(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004339547.tif 000043
［式中、Ｚは炭素または窒素原子であり；
【化２】
0004339547.tif 000044
は、ピペラジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンであり；
【化５】
0004339547.tif 000045
はフェニル基、イソキノリン−７−イル基、または１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル基であり；
R1は水素であり；
R2は水素であり；
R3はアリール、ヘテロアリール、または２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテニルであり、これらのアリール、ヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、オキソおよびハロからなる群から選択される環系置換基で置換されていてもよく、さらに環系置換基のアリール、ヘテロアリール部分はF、Cl、Br、＝O、−OH、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2N(CH3)2、−SO2NH2、−OCH3、−NH2、−CONH2、CH2NH2、−CH2N(CH3)2、−NO2からなる群から選択される基で置換されていても良く、
Ｘa、Ｘbは水素であり、
Ｘcはイソキノリル基の１−位もしくは１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジル基の４−位のH2N−、またはフェニル基の３−位のH2N−C(＝NH)−であり；
ｎは１である］
の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
下記の式、
【化２２】
0004339547.tif 000046
（式中、R3は下記の式、
【化２３】
0004339547.tif 000047
【化２４】
0004339547.tif 000048
【化２５】
0004339547.tif 000049
からなる群より選択される）
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−3−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(5−ブロモフラン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−チオフェン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−(1−[4−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリミジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピラジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4´−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(3´−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−(ピリミジン−5−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−3−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノン；
4´−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸アミド；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]メタノン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]チオフェン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル](4−ピリジン−4−イルフェニル)メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](6´−メトキシ−[2,3]ビピリジン−5−イル)メタノン；
5−[4−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オン；
3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；および
3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−(ピリミジン−5−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；および
3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；および
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
製薬上許容しうる量の請求項１記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
式Ｉの化合物は有用な薬理活性を示し、そのため医薬組成物に配合され、特定の病気にかかっている患者の治療に使用される。さらに詳しくは、式Ｉの化合物はＸａ因子阻害活性およびトリプターゼ阻害活性を示す。本発明は式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含有する組成物、およびＸａ因子阻害剤またはトリプターゼ阻害剤の投与により軽減することができる症状にかかっている、またはかかりやすい患者を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
Ｘａ因子は血液凝固カスケード反応の終わりから2番目の酵素である。遊離のＸａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体(Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質)中のＸａ因子は共に式Iの化合物により阻害される。Ｘａ因子の阻害は阻害剤と酵素の直接的な複合体生成により達成されるため、血漿の補因子アンチトロンビンIIIとは無関係である。Ｘａ因子の有効な阻害は本化合物を経口投与、連続静脈内注入、濃縮塊の静脈内投与により、またはプロトロンビンからトロンビンの生成を誘発するＸａ因子を妨げるのに所望の効果を与えるような他の非経口経路により投与することによって達成される。
【０００３】
抗凝固療法は静脈および動脈の脈管系の様々な血栓症の治療および予防において利用される。動脈系において、異常な血栓形成は主として冠状動脈、脳動脈および末梢の脈管系で起こる。これらの血管の血栓症性閉塞を伴なう疾患には主に急性心筋梗塞(AMI)、不安定型狭心症、血栓塞栓症；血栓融解療法および経皮的冠動脈形成術(PTCA)に伴なう急性血管閉塞、一過性虚血発作、卒中、間欠性跛行、並びに冠動脈(CABG)または末梢動脈のバイパス移植術がある。長期にわたる抗凝血療法もまた、PTCAおよびCABG後にしばしば起こる血管内腔の狭窄(再発狭窄症)の予防、並びに長期間の血液透析患者の血管開通性の維持において有益である。脈管静脈に関して、腹部、膝および臀部の外科手術後の下肢の静脈において病的な血栓形成がしばしば起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTは患者をさらに、より高いリスクの肺血栓塞栓症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害(DIC)は一般に敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンにかかっている間、両方の血管系で起こる。この症状は凝固因子およびそれらの血漿阻害物質の急速な消費を特徴とし、それにより幾つかの器官系の微小血管中で生命を脅かす血餅が形成する。上記で説明した適応症は抗凝固療法が保証される可能な臨床状態の幾つかを含むが、すべてではない。この分野の熟練者は短期間または長期間の予防的な抗凝固療法を必要とする状況をよく認識している。
【０００４】
トリプターゼは肥満細胞の分泌顆粒に蓄積され、ヒト肥満細胞の主要な分泌プロテアーゼである。トリプターゼは様々な生物学的プロセス、例えば血管拡張および気管支弛緩を引き起こす神経ペプチドの分解(CaugheyらのJ. Pharmacol. Exp. Ther., 244, 133〜137 (1988年)；FranconiらのJ. Pharmacol. Exp. Ther., 248, 947〜951 (1988年)；およびTamらのAm. J. Respir. Cell Mol. Biol., 3, 27〜32 (1990年))、並びにヒスタミンに対する気管支の反応性の軽減(SekizawaらのJ. Clin. Invest., 83, 175〜179 (1989年)を参照)に関与している。結果として、トリプターゼ阻害剤は特に慢性喘息の治療(M. Q. Zhang, H. TimmermanのMediators Inflamm., 112, 311〜317 (1997年))において抗炎症剤として有用であり(K. Rice, P. A. Sprenglerの「薬剤の発見および開発における最近の見解」、2(5)、463〜474 (1999年))、またアレルギー性鼻炎(S. J. WilsonらのClin. Exp. Allergy, 28, 220〜227 (1998年))、炎症性腸疾患(S. C. Bischoffらの「組織病理学」、28、1〜13 (1996年))、乾癬(A. NaukkarinenらのArch. Dermatol. Res., 285, 341〜346 (1993年))、結膜炎(A. A. IraniらのJ. Allergy Clin. Immunol. 86, 34〜40 (1990年))、アトピー性皮膚炎(A. JarvikallioらのBr. J. Dermatol., 136, 871〜877 (1997年))、リウマチ性関節炎（L. C. TetlowらのAnn. Rheum. Dis., 54, 549〜555 (1998年)）、骨関節炎(M. G. BuckleyらのJ. Pathol., 186, 67〜74 (1998年))、痛風性関節炎、リウマチ性脊椎炎、および関節軟骨破壊の疾患を治療または予防するのに有用である。
【０００５】
また、トリプターゼは線維芽細胞の強力な分裂誘発物質であることがわかっており、このことは喘息および間質性肺疾患の肺線維症への関与を示唆している(RuossらのJ. Clin. Invest., 88, 493〜499 (1991年))。したがって、トリプターゼ阻害剤は線維症性疾患、例えば線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫および肥厚性瘢痕を治療または予防するのに有用である(J. A. Cairns, A. F. WallsのJ. Clin. Invest., 99, 1313〜1321 (1997年))。
【０００６】
さらに、トリプターゼ阻害剤は心筋梗塞、卒中、狭心症、およびアテローム性動脈硬化症の斑破壊の結果生じる他の症状を治療または予防するのに有用である(M. JeziorskaらのJ. Pathol., 182, 115〜122 (1997年))。トリプターゼはまた、プロストロメリシンを活性化し、次にそれがコラゲナーゼを活性化し、それにより軟骨および歯の周囲の結合組織をそれぞれ破壊し始めることが見い出された。したがって、トリプターゼ阻害剤は関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、および腫瘍増殖の治療または予防において有用である(W. J. BeilらのExp. Hematol., 26, 158〜169 (1198年))。また、トリプターゼ阻害剤はアナフィラキシー(L. B. SchwarzらのJ. Clin. Invest., 96, 2702〜2710 (1995年))、多発性硬化症(M. SteinhoffらのNat. Med. (N.Y.), 6(2), 151〜158 (2000年))、消化性潰瘍、および合胞体性ウイルス感染症の治療において有用である。
【０００７】
肥満細胞が関与する炎症性疾患、特に喘息は増大しつつある公衆衛生問題である。喘息はしばしば、気管および気管支の免疫特異的アレルゲンおよび全身化した化学的または物理的刺激に対する過剰反応が次第に増進することを特徴とし、それにより慢性の炎症が発病する。IgE受容体を含有する白血球、特に肥満細胞および好塩基球は気管支の上皮および下層の平滑筋組織に存在する。これらの白血球は最初に特定の吸入抗原とIgE受容体の結合により活性化し、次に幾つかの化学的媒介物質を放出する。例えば。肥満細胞の脱顆粒はプロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼB、トリプターゼおよびチマーゼの放出を引き起こし、その結果細気管支の収縮が生じる。
【０００８】
本発明は式Ｉ
【化３０】
0004339547.tif 000002
［式中、Ｚは炭素または窒素原子であり；
【化３１】
0004339547.tif 000003
は４〜７−員のアザヘテロシクリルまたは４〜７−員のアザヘテロシクレニル基であり；
【化３２】
0004339547.tif 000004
は単または二重結合であるが、Ｚが窒素原子である場合、
【化３３】
0004339547.tif 000005
は単結合であり；
【化３４】
0004339547.tif 000006
はアリール基、単環式ヘテロアリール基、または
【化３５】
0004339547.tif 000007
部分と結合している近い方の第１環およびこの第１環より遠い方にある環を含有し、この遠い方の環は少なくとも１個の窒素原子を含有する二環式アザヘテロアリール基であり；
【０００９】
R1は水素、−CH2OR12、−CH2SR12、−CO2R13、−C(O)R13、または−CONR13R13であり；
R2は水素、アルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NCO−またはY1Y2NSO2−であり；
【００１０】
R3はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、アリール、縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合シクロアルケニルヘテロアリール、縮合ヘテロシクレニルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールであり；
【００１１】
Xa、Xb、Xcは独立して水素、R4R5N−、(ヒドロキシ)HN−、(アルコキシ)HN−、R6O−、R4R5NCO−、R4R5NSO2−、R6CO−、ハロ、シアノ、ニトロR7(O)C(CH2)q−および
【化３６】
0004339547.tif 000008
であり；また
【化３７】
0004339547.tif 000009
が二環式ヘテロアリール基である場合、Xcはこの遠い方の環の
【化３８】
0004339547.tif 000010
の窒素原子に関してα位にある置換基であり、そしてXcはＨ、ヒドロキシ、H2N−、(場合により置換される低級アルキル)HN(ヒドロキシ)HN−、および(アルコキシ)HN−からなる群より選択され；
【００１２】
R4およびR5は独立してＨまたは場合により置換される低級アルキルであるか、あるいはR4およびR5の一方はＨであり、R4およびR5の他方はR7(O)CCH2−または低級アシルであり；
R6はＨ、場合により置換される低級アルキル、低級アシルまたはR7(O)CCH2−であり；
R7はＨ、場合により置換される低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり；
R8およびR9は一緒になって=NR10であり；
R10は水素、R11O2C−、R11O−、HO−、シアノ、R11CO−、HCO−、低級アルキル、ニトロまたはY1aY2aN−であり；
【００１３】
R11はアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R12は水素、低級アルキル、アリール(低級アルキル)、ヘテロアリール(低級アルキル)、低級アシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり；
R13は水素、低級アルキルであり；
Y1およびY2は独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであるか、あるいは置換基がY1Y2N−またはY1Y2N−アルキル−である場合、Y1およびY2の一方はアシルまたはアロイルであり、Y1およびY2の他方は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Y1aおよびY2aは独立して水素またはアルキルであり；
ｎは１、２、３または４である］
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物に関する。
【００１４】
本明細書全体を通して、次の用語は特に断りがなければ次の意味を有する。
定義
「患者」は人間および他の哺乳動物を含む。
「有効量」はＸａ因子またはトリプターゼを阻害し、それにより所望の治療効果を達成するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００１５】
「アルキル」は炭素鎖に約1〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は炭素鎖に１〜約１２個の炭素原子を有する。分枝状とはメチル、エチルまたはプロピルのような1個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキルに結合していることを意味する。「低級アルキル」は直鎖状または分枝状の炭素鎖に約１〜約６個の炭素原子を有することを意味する。アルキル基は１個以上のハロ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルにより置換されうる。代表的なアルキル基はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルである。
【００１６】
「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有し、炭素鎖に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とはメチル、エチルまたはプロピルのような１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニルに結合していることを意味する。「低級アルケニル」は直鎖状または分枝状の炭素鎖に約２〜約４個の炭素原子を有することを意味する。アルケニル基は１個以上のハロにより置換されうる。代表的なアルケニル基はエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルである。
【００１７】
「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含有し、炭素鎖に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とはメチル、エチルまたはプロピルのような１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニルに結合していることを意味する。「低級アルキニル」は直鎖状または分枝状の炭素鎖に約２〜約４個の炭素原子を有することを意味する。代表的なアルキニル基はエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニルおよびデシニルである。
【００１８】
「シクロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子からなる非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約６個の環原子を含有する。シクロアルキルは場合により本明細書で定義されたような１個以上の同一または異なる「環系置換基」で置換される。代表的な単環式シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。代表的な多環式シクロアルキルは1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどである。
【００１９】
「シクロアルケニル」は約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子からなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキレン環は約５〜約６個の環原子を含有する。シクロアルケニルは場合により本明細書で定義されたような１個以上の同一または異なる「環系置換基」で置換される。代表的な単環式シクロアルケニルはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどである。代表的な多環式シクロアルケニルはノルボルニルエニルである。
【００２０】
「ヘテロシクレニル」は約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子からなり、環系の１個以上の原子は炭素以外の元素(複数可)、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は場合により相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。代表的な単環式アザヘテロシクレニル基は1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどである。代表的なオキサヘテロシクレニル基は3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどである。代表的な多環式オキサヘテロシクレニル基は７−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。代表的な単環式チアヘテロシクレニル環はジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどである。
【００２１】
「ヘテロシクリル」は約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子からなり、環系の１個以上の原子は炭素以外の元素(複数可)、例えば窒素、酸素または硫黄である非芳香族単環式または多環式飽和環系を意味する。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは場合により本明細書で定義されたような１個以上の同一または異なる「環系置換基」で置換される。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は場合により相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。代表的な単環式ヘテロシクリル環はピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどである。
【００２２】
「アリール」は６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子からなる芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリールは場合により本明細書で定義されたような１個以上の同一または異なる「環系置換基」で置換される。代表的なアリール基はフェニルおよびナフチルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」は約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子からなり、環系の１個以上の原子は炭素以外の元素(複数可)、例えば窒素、酸素または硫黄である芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は場合により本明細書で定義されたような１個以上の同一または異なる「環系置換基」で置換される。ヘテロアリールの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は場合により相当するN−オキシドに酸化される。代表的なヘテロアリールはピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどである。
【００２４】
「縮合アリールシクロアルケニル」はシクロアルケニル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合アリールおよびシクロアルケニルから誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルはアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約5〜約6個の環原子からなるものである。縮合アリールシクロアルケニルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。代表的な縮合アリールシクロアルケニルは1,2−ジヒドロナフチレン、インデンなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００２５】
「縮合シクロアルケニルアリール」はアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合アリールシクロアルケニルから誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルケニルアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば上記縮合アリールシクロアルケニルについて定義された通りである。
「縮合アリールシクロアルキル」はシクロアルキル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはアリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合アリールシクロアルキルは場合により1個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。代表的な縮合アリールシクロアルキルは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００２６】
「縮合シクロアルキルアリール」はアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキルから誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルキルアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば上記縮合アリールシクロアルキル基について定義された通りである。
【００２７】
「縮合アリールヘテロシクレニル」はヘテロシクレニル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合アリールおよびヘテロシクレニルから誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルはアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合アリールヘテロシクレニルの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合アリールヘテロシクレニルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子は場合により相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。代表的な縮合アリールヘテロシクレニルは3H−インドリニル、1H−2−オキソキノリル、2H−1−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００２８】
「縮合ヘテロシクレニルアリール」はアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合アリールヘテロシクレニルから誘導される基を意味する。代表的な縮合ヘテロシクレニルアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば上記縮合アリールヘテロシクレニル基について定義された通りである。
【００２９】
「縮合アリールヘテロシクリル」はヘテロシクリル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合アリールおよびヘテロシクリルから誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルはアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなるものである。ヘテロシクリルの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合アリールヘテロシクリルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は場合により相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。代表的な好ましい縮合アリールヘテロシクリルはフタルイミド、1,4−ベンゾジオキサン、インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1H−2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロベンズ[f]イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[g]イソキノリニルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００３０】
「縮合ヘテロシクリルアリール」はヘテロシクリル部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合アリールヘテロシクリルから誘導される基を意味する。代表的な好ましい縮合ヘテロシクリルアリール環系は芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば縮合アリールヘテロシクリルについて記載された通りである。
【００３１】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」はシクロアルケニル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合ヘテロアリールおよびシクロアルケニルから誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはヘテロアリールおよびシクロアルケニルがそれぞれ約５〜約６個の環原子を含有するものである。ヘテロアリールの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合により相当するN−オキシドに酸化される。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは5,6−ジヒドロキノリル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5−ジヒドロベンゾキサゾリルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００３２】
「縮合シクロアルケニルヘテロアリール」はヘテロアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合ヘテロアリールシクロアルケニルから誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルケニルヘテロアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば縮合ヘテロアリールシクロアルケニルについて記載された通りである。
【００３３】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」はシクロアルキル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。ヘテロアリールの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合により相当するＮ−オキシドに酸化される。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルキルは5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニリル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H−4−オキサ−1,5−ジアザナフタレン−2−オニル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−2−オニルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００３４】
「縮合シクロアルキルヘテロアリール」はヘテロアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合ヘテロアリールシクロアルキルから誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルキルヘテロアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば縮合ヘテロアリールシクロアルキルについて記載された通りである。
【００３５】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」はヘテロシクレニル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクレニルから誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルはそのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。ヘテロアリールの前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは場合により1個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合により相当するN−オキシドに酸化される。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素または硫黄原子は場合により相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００３６】
「縮合ヘテロシクレニルヘテロアリール」はヘテロアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから誘導される基を意味する。代表的な縮合ヘテロシクレニルヘテロアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルについて記載された通りである。
【００３７】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」はヘテロシクリル部分からの水素原子の除去により本明細書で定義されたような縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルはそのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前にあるアザ、オキサまたはチアはそれぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは場合により１個以上の環系置換基で置換され、「環系置換基」は本明細書で定義された通りである。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合により相当するＮ−オキシドに酸化される。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は場合により相当するN−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]キノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1,7]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1,6]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3−b]インドール−２−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−3−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−1−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニルなどであり、非芳香族炭素原子を通して親部分と結合する。
【００３８】
「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」はヘテロアリール部分からの水素原子の除去により上記で定義されたような縮合ヘテロアリールヘテロシクリルから誘導される基を意味する。代表的な縮合ヘテロシクリルヘテロアリールは芳香族炭素原子を通して親部分と結合することを除けば縮合ヘテロアリールヘテロシクリルについて記載された通りである。
【００３９】
「アラルキル」はアリールおよびアルキルが前記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含有する。代表的なアラルキル基はベンジル、２−フェニチルおよびナフタレンメチルである。
【００４０】
「アラルケニル」はアリールおよびアルケニルが前記の通りであるアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なアラルケニル基は2−フェネテニルおよび2−ナフチルエテニルである。
【００４１】
「アラルキニル」はアリールおよびアルキニルが前記の通りであるアリール−アルキニル−基を意味する。好ましいアラルキニルは低級アルキニル部分を含有する。代表的なアラルキニル基はフェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルである。
【００４２】
「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールおよびアルキルが前記の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル部分を含有する。代表的なアラルキル基はピリジルメチル、2−(フラン−3−イル)エチルおよびキノリン−3−イルメチルである。
【００４３】
「ヘテロアラルケニル」はヘテロアリールおよびアルケニルが前記の通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なヘテロアラルケニル基は2−(ピリド−3−イル)エテニルおよび2−(キノリン−3−イル)エテニルである。
【００４４】
「ヘテロアラルキニル」はヘテロアリールおよびアルキニルが前記の通りであるヘテロアリール−アルキニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキニルは低級アルキニル部分を含有する。代表的なヘテロアラルキニル基はピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−3−イルアセチレニルである。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」はアルキルが前記の通りであるHO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。代表的なヒドロキシアルキル基はヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルである。
【００４６】
「アシル」はアルキル基が前記の通りであるH−CO−またはアルキル−CO−基を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。代表的なアシル基はホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルである。
【００４７】
「アロイル」はアリール基が前記の通りであるアリール−CO−基を意味する。代表的な基はベンゾイル、１−および２−ナフトイルである。
「ヘテロアロイル」はヘテロアリール基が前記の通りであるヘテロアリール−CO−基を意味する。代表的な基はニコチノイルおよびピロール−2−イルカルボニル、1−および2−ナフトイルである。
【００４８】
「アルコキシ」はアルキル基が前記の通りであるアルキル−O−基を意味する。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシである。
「アリールオキシ」はアリール基が前記の通りであるアリール−O−基を意味する。代表的なアリールオキシ基はフェノキシおよびナフトキシである。
「アラルキルオキシ」はアラルキル基が前記の通りであるアラルキル−O−基を意味する。代表的なアラルキルオキシ基はベンジルオキシおよび1−または２−ナフタレンメトキシである。
【００４９】
「アルキルチオ」はアルキル基が前記の通りであるアルキル−S−基を意味する。代表的なアルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオである。
「アリールチオ」はアリール基が前記の通りであるアリール−S−基を意味する。代表的なアリールチオ基はフェニルチオおよびナフチルチオである。
「アラルキルチオ」はアラルキル基が前記の通りであるアラルキル−S−基を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
【００５０】
「Y1Y2N−」はY1およびY2が独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいはY1およびY2の一方がアシルまたはアロイルであり、Y1およびY2の他方が水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである置換または未置換アミノ基を意味する。代表的な基はアミノ(H2N−)、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノである。
【００５１】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−O−CO−基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基はメトキシ−およびエトキシカルボニルである。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−O−CO−基を意味する。代表的なアリールオキシカルボニル基はフェノキシ−およびナフトキシカルボニルである。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−O−CO−基を意味する。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【００５２】
「Y1Y2NCO−」はY1およびY2が独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである置換または未置換カルバモイル基を意味する。代表的な基はカルバモイル(H2NCO−)およびジメチルアミノカルバモイル(Me2NCO−)である。
「Y1Y2NSO2−」はY1およびY2が独立して水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである置換または未置換スルファモイル基を意味する。代表的な基はスルファモイル(H2NSO2−)およびジメチルスルファモイル(Me2NSO2−)である。
【００５３】
「アルキルスルホニル」はアルキル−SO2−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルスルフィニル」はアルキル−SO−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルである基である。
「アリールスルホニル」はアリール−SO2−基を意味する。
「アリールスルフィニル」はアリール−SO−基を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００５４】
「環系置換基」は芳香族または非芳香族環系に結合した場合により水素と置換する置換基を意味する。環系置換基はアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、アミジノ、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NCO−またはY1Y2NSO2−(ここで、Y1およびY2は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはY1Y2N−アルキル−であるか、あるいは置換基がY1Y2N−またはY1Y2N−アルキル−である場合、Y1およびY2の一方はアシルまたはアロイルであり、Y1およびY2の他方は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)からなる群より選択される。環系が飽和または部分的に飽和している場合、「環系置換基」はさらにメチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)を含む。
【００５５】
「溶媒和物」は本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合がある。特定の場合、溶媒和物は例えば１個以上の溶媒分子を結晶性固体の結晶格子に組み込む時に単離することができる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物はエタノラート、メタノラートなどである。「水和物」は溶媒分子(複数可)がH2Oである溶媒和物である。
【００５６】
「プロドラッグ」は患者に過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを与えることなく投与するのに適した、それらの使用目的において有効な式Iの化合物の形態、例えばケタール、エステルおよび両性イオン形態を意味する。プロドラッグは生体内で変換され、例えば血液中で加水分解により上記式の親化合物が生成する。詳細な説明はHiguchiおよびV.Stellaの「新しいデリバリーシステムとしてのプロドラッグ」, A.C.S.シンポジウムシリーズの第14巻、並びにEdward B. Roche編の「薬物設計における生物可逆性担体」, 米国薬剤師協会およびパーガモンプレス(1987年)に記載されており、これらは共に本明細書に加入される。
【００５７】
好ましい態様
好ましい本発明の態様は薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療する方法である。
他の好ましい本発明の態様は薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、トリプターゼ活性と関係がある炎症性疾患を予防および治療する方法である。
【００５８】
他の好ましい本発明の態様は薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、慢性喘息と関係がある後期気管支収縮を予防および治療する方法である。
他の好ましい本発明の態様は疾患状態がトリプターゼ活性と関係がある免疫性の炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、リウマチ性脊椎炎、関節軟骨破壊の疾患、眼の結膜炎、春季カタル、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎および間質性肺疾患からなる群より選択され、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療する方法である。
【００５９】
他の好ましい本発明の態様は疾患状態が線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、肥厚性瘢痕および様々な皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎および乾せんからなる群より選択され、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療する方法である。
【００６０】
他の好ましい本発明の態様は疾患状態が心筋梗塞、卒中、狭心症、およびアテローム性動脈硬化症の斑破壊の結果生じる他の症状；並びに歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍および合胞体性ウイルス感染症からなる群より選択される薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療する方法である。
【００６１】
他の好ましい本発明の態様はトリプターゼを阻害する量の式Ｉの化合物をトリプターゼを含有する組成物と接触させることからなる、トリプターゼ活性を阻害する方法である。
他の好ましい本発明の態様は薬学的に許容しうる量の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物である。
【００６２】
他の好ましい本発明の態様は治療の必要な患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、並びに場合によりβ−アドレナリン作用性アゴニスト化合物、抗炎症性コルチコステロイド化合物、抗コリン作用性化合物および抗炎症性化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなり、前記β−アドレナリン作用性アゴニスト化合物はアルブテロ−ル、テルブタリン、ホルモテロール、フェノテロールおよびプレナリンからなる群より選択され、前記抗炎症性コルチコステロイド化合物はベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリドおよびデキサメタゾンからなる群より選択され、前記抗コリン作用性化合物はイプラトロピウムブロミドであり、そして前記抗炎症性化合物はナトリウムクロモグリケートおよびネドクロミルナトリウムからなる群より選択される、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療する方法である。
【００６３】
さらに他の好ましい本発明の態様は式Iの化合物、１種以上の次の化合物：β−アドレナリン作用性アゴニスト化合物、抗炎症性コルチコステロイド化合物、抗コリン作用性化合物または抗炎症性化合物、および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物である。
さらに他の好ましい本発明の態様はトリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療するための式Ｉの化合物およびエアゾール化した薬学的に許容しうる担体または溶液または乾燥粉末を含有するエアゾール剤組成物である。
【００６４】
さらに他の好ましい本発明の態様はトリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療または予防するための医薬キットであり、前記キットは複数の分離容器からなり、前記容器のうち少なくとも1個は式Iの化合物を含有し、さらに前記容器のうち少なくとも１個はβ−アドレナリン作用性アゴニスト化合物、抗炎症性コルチコステロイド化合物、抗コリン作用性化合物および抗炎症性化合物からなる群より選択される１種以上の化合物を含有し、そして前記容器は場合により薬用担体を含有する。
【００６５】
他の好ましい本発明の態様は薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、Ｘａ因子産生を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療する方法である。
他の好ましい本発明の態様はＸａ因子を阻害する量の式Ｉの化合物をＸａ因子を含有する組成物と接触させることからなる、Ｘａ因子を阻害する方法である。
他の好ましい本発明の態様はＸａ因子を阻害する量の式Ｉの化合物をＸａ因子を含有する組成物と接触させることからなる、トロンビンの生成を阻害する方法である。
【００６６】
他の好ましい本発明の態様は病的状態が静脈の脈管系、動脈の脈管系における異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓塞栓症；血栓融解療法、経皮的冠動脈形成術、一過性虚血発作、卒中、間欠性跛行、冠動脈または抹消動脈のバイパス移植術に伴なう急性血管閉塞、血管内腔の狭窄、冠動脈または静脈の血管形成術後の再発狭窄症、長期間の血液透析患者の血管開通性の維持；腹部、膝および臀部の外科手術後の下肢の静脈において起こる病的な血栓形成、危険な肺血栓塞栓症、あるいは敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症またはガンにかかっている間に血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害であり、薬学的に有効な量の式Iの化合物を患者に投与することからなる、Ｘａ因子産生を阻害することにより軽減することができる病的状態の患者を治療する方法である。
【００６７】
さらに他の好ましい本発明の態様は式Ｉの化合物、１種以上の次の化合物：ワルファリン、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンのような抗凝固剤；合成五糖；アスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジンのような抗血小板剤；直接トロンビン阻害剤(例えばボロアルギニン誘導体、ヒルジンまたはアルガトロバン(ノバスタン(登録商標)))；フィブリノーゲン受容体拮抗剤；スタチン/フィブラート；あるいは組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ(エミナーゼ(登録商標))、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼのようなフィブリン溶解剤(血栓融解剤)、Ｘａ因子阻害剤またはVIIａ因子阻害剤から選択される心臓保護剤、直接トロンビン阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤またはフィブリン溶解剤、および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物である。
【００６８】
さらに他の好ましい本発明の態様はＸａ因子活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の患者を治療または予防するための医薬キットであり、前記キットは複数の分離容器からなり、前記容器のうち少なくとも１個は式Ｉの化合物を含有し、さらに前記容器のうち少なくとも1個は心臓保護剤、直接トロンビン阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤またはフィブリン溶解剤からなる群より選択される１種以上の化合物を含有し、そして前記容器は場合により薬用担体を含有する。
【００６９】
好ましい本発明の化合物は
【化３９】
0004339547.tif 000011
が単結合である式Ｉの化合物である。
【００７０】
好ましい本発明の化合物は
【化４０】
0004339547.tif 000012
が二重結合である式Ｉの化合物である。
【００７１】
好ましい本発明の化合物はXaおよびXbが水素であり、XcがR4R5N−、(ヒドロキシ)HN−、(アルコキシ)HN−、R6O−、R4R5NCO−、R4R5NSO2−、R6CO−、ハロ、シアノ、ニトロ、R7(O)C(CH2)q−および
【化４１】
0004339547.tif 000013
からなる群より選択され、より好ましくはXcが
【化４２】
0004339547.tif 000014
であり、そしてR10が水素、R11O−またはHO−である式Ｉの化合物である。
【００７２】
さらに好ましい本発明の化合物はＺが炭素原子であり、
【化４３】
0004339547.tif 000015
が６−員のアザヘテロシクリルまたは６−員のアザヘテロシクレニル基であり、そしてR1およびR2が水素である式Ｉの化合物である。
【００７３】
さらに好ましい本発明の化合物はＺが窒素原子であり、
【化４４】
0004339547.tif 000016
が６−員のアザヘテロシクリルまたは６−員のアザヘテロシクレニル基であり、
【化４５】
0004339547.tif 000017
が単結合であり、そしてR1およびR2が水素である式Ｉの化合物である。
【００７４】
さらに好ましい本発明の化合物はＺが窒素原子であり、
【化４６】
0004339547.tif 000018
が６−員のアザヘテロシクリルまたは６−員のアザヘテロシクレニル基であり、
【化４７】
0004339547.tif 000019
が単結合であり、そしてR1が水素、−CH2OR12、−CH2SR12、−CO2R13、−C(O)R13および−CONR13R13からなる群より選択される式Ｉの化合物である。
【００７５】
さらに好ましい本発明の化合物はＺが炭素原子であり、
【化４８】
0004339547.tif 000020
が６−員のアザヘテロシクリルまたは６−員のアザヘテロシクレニル基であり、そしてR1が水素、−CH2OR12、−CH2SR12、−CO2R13、−C(O)R13および−CONR13R13からなる群より選択される式Ｉの化合物である。
【００７６】
さらに好ましい本発明の化合物はＺが炭素原子であり、
【化４９】
0004339547.tif 000021
が６−員のアザヘテロシクレニル基であり、
【化５０】
0004339547.tif 000022
が二重結合であり、そしてR1およびR2が水素である式Ｉの化合物である。
【００７７】
好ましい本発明の化合物はR3がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、より好ましくはR3が置換フェニルである式Ｉの化合物である。
さらに好ましい本発明の化合物はR3が場合により置換される(フェニル置換アラルキル)、場合により置換される(ヘテロアリール置換アラルキル)、場合により置換される(フェニル置換ヘテロアラルキル)、または場合により置換される(ヘテロアリール置換ヘテロアラルキル)(ここで、括弧の前の「場合により置換される」なる用語はそのフェニル、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル部分がさらにそれらの定義で述べたように置換されうることを意味する)である式Ｉの化合物である。
【００７８】
さらに好ましい本発明の化合物はR3が場合により置換される(フェニル置換アラルケニル)、場合により置換される(ヘテロアリール置換アラルケニル)、場合により置換される(フェニル置換ヘテロアラルケニル)、または場合により置換される(ヘテロアリール置換ヘテロアラルケニル)(ここで、括弧の前の「場合により置換される」なる用語はそのフェニル、ヘテロアリール、アラルケニルまたはヘテロアラルケニル部分がさらにそれらの定義で述べたように置換されうることを意味する)である式Ｉの化合物である。
【００７９】
さらに好ましい本発明の化合物はR3が場合により置換される(フェニル置換アラルキニル)、場合により置換される(ヘテロアリール置換アラルキニル)、場合により置換される(フェニル置換ヘテロアラルキニル)、または場合により置換される(ヘテロアリール置換ヘテロアラルキニル)(ここで、括弧の前の「場合により置換される」なる用語はそのフェニル、ヘテロアリール、アラルキニル、ヘテロアラルキニル部分がさらにそれらの定義で述べたように置換されうることを意味する)である式Ｉの化合物である。
【００８０】
より好ましい本発明の化合物はR3が場合により置換される(フェニル置換フェニル)、場合により置換される(ヘテロアリール置換フェニル)、場合により置換される(フェニル置換ヘテロアリール)、または場合により置換される(ヘテロアリール置換ヘテロアリール)(ここで、括弧の前の「場合により置換される」なる用語はそのフェニルまたはヘテロアリール部分がさらにそれらの定義で述べたように置換されうることを意味する)である式Ｉの化合物である。
【００８１】
好ましい本発明の化合物はR1が水素、−CO2R12、−C(O)R12、−CH2OR13または−CH2SR13であり、より好ましくは水素、−CO2R12、−CH2OR13または−CH2SR13であり、さらに好ましくはR1が水素、−CO2R12または−CH2OR13であり、そしてR12およびR13が水素または低級アルキルである式Ｉの化合物である。
【００８２】
他の好ましい本発明の化合物はXcが
【化５１】
0004339547.tif 000023
部分であり、そして
【化５２】
0004339547.tif 000024
がアリール基、単環式ヘテロアリール基であり、より好ましくはXcが
【化５３】
0004339547.tif 000025
であり、
【化５４】
0004339547.tif 000026
の結合の位置に関してメタ位にある式Ｉの化合物である。
【００８３】
他の好ましい本発明の化合物は
【化５５】
0004339547.tif 000027
がアリールまたは単環式ヘテロアリール基であり、そしてXcがR4R5N−、(ヒドロキシ)HN−、(アルコキシ)HN−、R6O−、R4R5NCO−、R4R5NSO2−、R6CO−、ハロ、シアノ、ニトロ、R7(O)C(CH2)q−および
【化５６】
0004339547.tif 000028
からなる群より選択され、より好ましくはXcが
【化５７】
0004339547.tif 000029
である式Ｉの化合物である。
【００８４】
他の好ましい本発明の化合物は
【化５８】
0004339547.tif 000030
が
【化５９】
0004339547.tif 000031
部分と結合している近い方の第１環およびこの第１環より遠い方にある環を含有する二環式アザヘテロアリール基であり、XcがR4R5N−、(ヒドロキシ)HN−または(アルコキシ)HN−であり、そしてXcがこの遠い方の環の窒素原子に関してα位にあり、例えば
【化６０】
0004339547.tif 000032
（式中、Ar1は二環式ヘテロアリール基のうち結合に近い方の環部分である）は
【化６１】
0004339547.tif 000033
からなる群より選択される式により表すことができる式Ｉの化合物である。
【００８５】
本発明の化合物は次の化合物から選択される：
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−3−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(5−ブロモフラン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−チオフェン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
【００８６】
3−(1−[4−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリミジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピラジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4´−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(3´−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−(ピリミジン−5−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−3−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
【００８７】
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノン；
4´−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸アミド；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]]メタノン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]チオフェン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル](4−ピリジン−4−イルフェニル)メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](6´−メトキシ−[2,3´]ビピリジン−5−イル)メタノン；
5−[4−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オン；
【００８８】
3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；および
3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミジン。
【００８９】
本発明が本明細書で言及した特定の基および好ましい基のすべての適当な組合せを包含することは理解されよう。
Ｚが炭素原子である式Iの化合物は既知方法、すなわち従来から使用されている方法または文献記載の方法の適用または適合により、あるいは本発明の方法により製造することができる。
【００９０】
スキーム１
【化６２】
0004339547.tif 000034
【００９１】
スキーム１に例示されるように、場合により置換されるハロベンゾニトリルIを低温において非プロトン性溶媒中でアルキルリチウム、次にトリアルキルボレートで処理して化合物IIを得る。適当に活性化した結合パートナー、例えば開示方法により製造される保護４−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンおよび化合物IIをアセトニトリルのような極性溶媒に溶解し、高温(80〜100℃)において炭酸ナトリウムのような水性塩基およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒で約0.5〜2時間処理する。このようにして得られる保護1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルベンゾニトリルIIIを幾つかの方法で処理して本発明の化合物を得ることができる。
【００９２】
場合により化合物IIIの窒素保護基(すなわちＰ)を除去して化合物IVを得ることができる；例えば窒素保護基がBOC基である場合、IIIを酢酸エチル中、HClのような鉱酸で処理してIVをHCl塩として得る。この物質を塩基およびTBTUのような適当なカップリング試薬の存在下でVのようなアリールカルボン酸と反応させて化合物VIを得ることができる。次に、化合物VIをPinner条件(HCl/ROH、ここでROHはメタノールまたはエタノールである)下で処理し、周囲温度〜65℃においてメタノールのようなプロトン性溶媒中で加安分解することによりベンズアミジンVIIに変換することができる。
【００９３】
別法として、PがBOC基である化合物IIIをPinner条件下で処理し、次に加安分解して化合物IXを直接得ることができる。Pが酸に安定な保護基である場合、その保護基は上記方法を使用してアミジンVIIIの製造直後に別の工程で除去することができる。何れの場合も、化合物IXを遊離アミンを生成するのに十分な塩基およびアリールカルボン酸ＶおよびTBTUのようなカップリング試薬で処理して化合物VIIを得ることができる。
【００９４】
XIのような本発明の化合物は前記中間体IXから二重結合を水素気体雰囲気下でパラジウム/炭素のような幾つかの還元試薬のうち何れか１つにより還元して得ることができる。次に、上記のようにしてアリールカルボン酸Vと結合させて化合物XIを得る。別法として、化合物VIIを最終工程で還元して化合物XIを得ることができる。特定の式Ｉの化合物が異性、例えば幾何異性、例えばEまたはZ異性、さらに光学異性、例えばRまたはS配置を示すことは当業者ならば理解されよう。幾何異性体はアルケニル部分を有するシスおよびトランス形の本発明の化合物を包含する。式Ｉの化合物の個々の幾何異性体、立体異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【００９５】
このような異性体は既知方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法の適用または適合によりそれらの混合物から分離することができ、あるいはそれらの中間体の適当な異性体から例えば本明細書に記載の方法の適用または適合により別々に製造される。
【００９６】
さらに、スキーム２に例示されるように、場合により置換される3−(4−ブロモフェニル)アクリル酸XIIを適当に活性化した酸無水物中間体に変換し、アジ化ナトリウムで処理して化合物XIIIを得る。この物質は熱的に誘導されるカーティウス転位を行ない、塩基が触媒する環化によりイソキノロンXIVが得られる。XIVをその塩化物XVに変換し、次にリチウム化し、ホウ酸トリアルキルで処理して化合物XVIを得る。適当に活性化したカップリング相手、例えば保護4−トリフルオロスルホニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンXVIIおよび化合物XVIを標準Suzukiカップリング条件に付して鍵となる中間体XVIIIを得る。化合物XVIIIを脱保護して化合物XIXを得ることができ、または加安分解条件に付して化合物XXIを得ることができる。化合物XIXを予めTBTUのような適当なカップリング剤で活性化した適当なカルボン酸誘導体と反応させて化合物XXを得ることができる。XXの加安分解により１種の潜在的な最終生成物である化合物XXIVが得られる。化合物XXIVを注意しながら選択的な還元条件、例えばH2/炭素上のパラジウムで還元して最終生成物XXVを得ることができる。化合物XXI(前記XVIIIから得られる)を脱保護して化合物XXIIを得ることができる。化合物XXIIを上記のように還元して化合物XXIIIを得ることができ、または別法として適当なカルボン酸と結合させて最終生成物XXIVを得ることができる。化合物XXIIIを(前記と同様に)適当なカルボン酸と結合させて最終生成物XXVを得ることができる。
【００９７】
スキーム２
【化６３】
0004339547.tif 000035
Ｚが窒素原子である式Ｉの化合物は既知方法、すなわち従来から使用されている方法または文献記載の方法の適用または適合により、あるいは本発明の方法により製造することができる。
【００９８】
スキーム３
【化６４】
0004339547.tif 000036
［式中、Xa,Xb＝環系置換基；R3＝アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルである。試薬：a) ピペラジン、DMSO、100℃；b) R3CO2H、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、DMF；c) HCl(気体)、MeOH、次にNH3(気体)、MeOH]
【００９９】
上記スキーム3に例示されるように、式XXVIの適当に置換されたフルオロベンゾニトリル化合物をジメチルスルホキシド(20ml)中、場合により置換されるピペラジン化合物で処理し、窒素雰囲気下で100℃に48時間加熱して式XXVIIのピペラジン中間体化合物を得ることができる。次に、既知の精製法、例えばフラッシュクロマトグラフィーを使用して式XXVIIのピペラジン中間体化合物を単離することができる。
【０１００】
次に、単離した式XXVIIのピペラジン中間体化合物を式R3COOHの適当なカルボン酸化合物と無水ジメチルホルムアミド中、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、周囲温度で18時間反応させると所望の式XXVIIIのアミド中間体化合物が得られる。
【０１０１】
式XXVIIIのアミド中間体化合物のメタノール性溶液を0℃まで冷却し、塩化水素気体で飽和させる。反応容器を密閉し、0℃で18時間放置する。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、メタノール(20ml)に再溶解し、0℃まで冷却する。溶液をアンモニア気体で飽和させ、容器を密閉し、0℃で48時間放置する。次に、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、所望の化合物XXIXを既知の精製法により単離する。
【０１０２】
本発明の化合物は遊離塩基または酸の形態、あるいはその薬学的に許容しうる塩の形態で有用である。すべての形態が本発明の範囲内である。
本発明の化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩が製造され、それらは使用するのに容易でより好都合な形態であり；実際、固有の塩形態の使用は遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸は好ましくは遊離塩基と化合させた時に薬学的に許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者にとって非毒性であり、それにより遊離塩基に固有のＸａ因子に対する有益な阻害効果がアニオンによる副作用のため低下しない塩を生成するものである。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は特定の塩そのものが中間体生成物としてだけ必要な場合でも、例えば塩が精製や同定のためにだけ製造される場合、またはイオン交換法により薬学的に許容しうる塩を製造するための中間体として使用される場合、遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩は次の酸：塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような鉱酸；並びに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などから誘導されるものである。相当する酸付加塩はそれぞれハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−B−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、メシレート、イセチオン酸塩およびジ−p−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩である。
【０１０３】
本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造され、後者の場合、塩は直接分離され、または溶液の濃縮により得られる。
【０１０４】
本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液で処理することによりそれらの酸付加塩から再生することができる。
【０１０５】
本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩が製造され、それらは使用するのに容易でより好都合な形態であり；実際、固有の塩形態の使用は遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は好ましくは遊離酸と化合させた時に薬学的に許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において動物にとって非毒性であり、それにより遊離酸に固有のＸａ因子に対する有益な阻害効果がカチオンによる副作用のため低下しない塩を生成するものである。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩は次の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものである。
【０１０６】
本発明の化合物の金属塩は選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を水性または有機溶媒中で遊離酸形態の本化合物と接触させることにより得られる。使用される水性溶媒は水であるか、あるいは水と有機溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、または酢酸エチルのようなエステルとの混合物である。このような反応は通常、周囲温度で行なわれるが、所望により加熱しながら行なうこともできる。
【０１０７】
本発明の化合物のアミン塩はアミンを水性または有機溶媒中で遊離酸形態の本化合物と接触させることにより得られる。適当な水性溶媒は水および水とメタノールまたはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、またはアセトンのようなケトンとの混合物である。アミノ酸塩も同様に製造される。
【０１０８】
本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は酸、例えば塩酸で処理することによりそれらの塩基付加塩から再生することができる。
薬学的に許容しうる塩は第４低級アルキルアンモニウム塩もまた包含する。第４塩は非芳香族および芳香族の塩基性窒素原子を含む本発明の化合物の塩基性窒素原子の徹底的なアルキル化により、すなわち窒素部分の非結合対電子をハロゲン化メチル、特に沃化メチル、または硫酸ジメチルのようなアルキル化剤でアルキル化することにより製造される。第4級化により窒素部分は正に帯電し、それに伴なって負のカウンターイオンを有する。
【０１０９】
当業者にとって自明なように、幾つかの本発明の化合物は安定な塩を生成しない。しかしながら、酸付加塩はおそらく窒素を含有するヘテロアリール基および/または置換基としてのアミノ基を有する本発明の化合物により製造される。好ましい本発明の化合物の酸付加塩は酸に不安定な基のないものである。
【０１１０】
本発明の化合物の塩はそのまま活性化合物として有用であるだけでなく、例えば塩と親化合物、副生成物および/または出発物質との溶解度の差を利用して当業者によく知られている方法により本化合物を精製するためにも有用である。
出発物質および中間体は既知方法、例えば参照例に記載のような方法または化学的にそれらに相当する方法の適用または適合により、あるいは本発明の方法により製造される。
【０１１１】
次の実施例により本発明の化合物の製造を例示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、化学シフトはテトラメチルシランを基準とするppmで表す。略語は次の意味を有する：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝多重項；dd＝二重項の二重項；ddd＝二重項の二重項の二重項；dt＝三重項の二重項；ｂ＝幅広い。
【０１１２】
【実施例】
実施例１
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
Ａ．3−シアノフェニルボロン酸
無水THF(100ml)中の３−ブロモベンゾニトリル(3.6ｇ、20ミリモル)を−78℃で15分にわたってホウ酸トリイソプロピル(13ml、56ミリモル)、次にヘキサン中の1.6Mブチルリチウム(14ml、22ミリモル)で処理した。反応混合物を−78℃で45分間攪拌し、次に60分にわたって室温まで加温した。反応混合物を40mlの2N HClに注ぎ、沈殿した固体を集めた。ろ過ケークを水(３回)および塩化メチレン(３回)で洗浄して3−シアノフェニルボロン酸(2.3ｇ、15.6ミリモル)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.4(br, 2H), 8.13(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.55(t, 1H)
EI MS M+ 147
【０１１３】
Ｂ．3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−シアノフェニルボロン酸(3.0ｇ、20.4ミリモル)および4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.0ｇ、21.1ミリモル)をアセトニトリル(100ml)および0.4M炭酸ナトリウム水溶液(100ml)に溶解した。溶液をガス抜きし、90℃で１時間パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.2ｇ、1.04ミリモル)で処理した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して油状物を得た。油状物を塩化メチレン(３回)で抽出し、溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(15％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物を白色の固体(6.0ｇ、21.1ミリモル)として得た。この物質を周囲温度で２時間塩化メチレン(100ml)および40％ TFA／塩化メチレン(100ml)で処理した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィー(NH4OH／MeOH／CH2Cl2、１：５：94)により処理して無機塩を含む褐色の固体(4.6ｇ)として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.58(t, 1H), 6.28(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.49(t, 2H), 2.83(m, 2H)
EI MS M+ 184
【０１１４】
Ｃ．3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンゾニトリル
6−メトキシピリジン−3−イル安息香酸(0.7ｇ、2.6ミリモル)をDMF (５ml)中のトリエチルアミン(0.7ml、５ミリモル)およびTBTU (0.95ｇ、3.0ミリモル)で処理した。上記で製造した3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(0.9ｇ)をこの懸濁液に加え、反応混合物を1.5時間攪拌しながら35℃まで加熱した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を1N HCl(２×５ml)で洗浄した。沈殿した固体、3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリルを集め(0.60ｇ)、有機層をHClで飽和させることにより二回目の収量(0.15ｇ)を得た。
1H NMR (DMSO) δ 8.53(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.75(m, 4H), 4.30(m, 3H), 6.95(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.87(s, 3H), 3.5(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1：396
【０１１５】
Ｄ．3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンゾニトリル
パートＣからの合一した固体(0.75ｇ、1.7ミリモル)をピリジン塩酸塩(2.0ｇ、17ミリモル)で処理し、15分間160℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、氷水で処理し、得られた白色の固体を集め、水および酢酸エチルで繰り返し洗浄した。真空乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体(0.55ｇ、1.4ミリモル)として得た。
イオンスプレーMS M++1：382
【０１１６】
Ｅ．3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
上記工程を繰り返して得られた3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンゾニトリル(1.5ｇ、3.9ミリモル)をメタノール(200ml)に溶解し、氷浴で冷却し、HCl気体で飽和させた。反応容器を密閉し、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノールに再溶解した。溶液をアンモニアで飽和させ、反応容器を密閉し、周囲温度で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残留物を0.1％水性TFA／アセトニトリル／メタノールで処理した。沈殿した固体を除去し、ろ液を逆相HPLC精製に付した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して表題化合物を非晶質固体(0.35ｇ、0.68ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 11.9(br, 1H), 9.30(s, 2H), 9.12(s, 2H), 7.8(m, 4H), 7.7(m, 4H), 7.47(d, 2H), 6.42(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1：399
【０１１７】
実施例２
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩(0.028ｇ、0.10ミリモル)をDMF (１ml)中における4−(1−オキシピリジン−2−イル)−安息香酸(0.027ｇ、0.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.045ml、0.33ミリモル)およびTBTU (0.035ｇ、0.11ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を窒素流で除去した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を非晶質固体(0.023ｇ、0.037ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 9.0(s, 2H), 8.36(m, 1H), 7.93(d, 2H), 7.8(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.42(m, 2H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1：399
【０１１８】
実施例３
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
4−(1−オキシピリジン−4−イル)−安息香酸(0.027ｇ、0.10ミリモル)を使用して実施例２に記載のようにして表題化合物(0.013ｇ、0.021ミリモル)を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.32(s, 2H), 8.98(s, 2H), 8.39(d, 2H), 7.5-7.9(m, 10H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1：399
【０１１９】
実施例４
３−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
Ａ．4−(3−シアノフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3−シアノフェニルボロン酸(1.8ｇ、12.2ミリモル)および4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.0ｇ、15.2ミリモル)をアセトニトリル(60ml)および0.4M炭酸ナトリウム水溶液(60ml)に溶解した。溶液をガス抜きし、90℃で１時間パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.81ｇ、0.7ミリモル)で処理した。反応混合物を冷却し、ろ過し、加温し、ろ液を濃縮して油状物を得た。油状物を塩化メチレン(３回)で抽出し、溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(15％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物を白色の固体(2.7ｇ、9.5ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.44(t, 1H), 6.10(br, 1H), 4.09(m, 2H), 3.63(t, 2H), 2.50(br, 2H)
EI MS M++1: 285
【０１２０】
Ｂ．3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩
4−(3−シアノフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.4ｇ、12.0ミリモル)を無水メタノール(300ml)に溶解し、氷浴で冷却し、HCl気流で飽和させた。反応容器を密閉し、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をメタノール(300ml)に再溶解した。得られた溶液をアンモニア気体で飽和させ、容器を密閉し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を希HCl水溶液に溶解し、逆相HPLC (アセトニトリル／H2O、２：98)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体(1.7ｇ、6.2ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.48(s, 2H), 9.38(s, 2H), 9.15(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.58(t, 1H), 6.39(s, 1H), 3.76(br, 2H), 3.3(br, 2H), 1.9(m, 4H)
EI MS M+: 201
【０１２１】
Ｃ．3−ピペリジン−4−イルベンズアミジン二塩酸塩
3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩(1.0ｇ、5.0ミリモル)を５％ Pd／炭素で処理したメタノール(50ml)に溶解し、水素気体の雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して3−ピペリジン−4イルベンズアミジン二塩酸塩を白色の泡状物(1.30ｇ、4.7ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.40(s, 2H), 9.2(br, 4H), 7.67(br, 2H), 7.56(br, 2H), 3.4(br, 2H), 3.0(m, 3H), 2.7(br, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 204
【０１２２】
Ｄ．3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−安息香酸(0.86ｇ、4.0ミリモル)をDMF (８ml)中で懸濁し、TBTU (1.4ｇ、4.4ミリモル)、トリエチルアミン(1.7ml、12ミリモル)および3−ピペリジニルベンズアミジン二塩酸塩(1.1ｇ、4.0ミリモル)で処理した。反応混合物を35℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLC精製に付して表題化合物を非晶質固体(1.3ｇ、2.5ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 11.8(br, 1H), 9.30(s, 2H), 9.12(s, 2H), 7.9-7.4(m, 10H), 6.47(d, 1H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 401
【０１２３】
実施例５
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
3−ピペリジン−4−イルベンズアミジン二塩酸塩(0.028ｇ、0.10ミリモル)をDMF (１ml)中における4−(1−オキシピリジン−4−イル)安息香酸(0.027ｇ、0.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.045ml、0.33ミリモル)およびTBTU (0.035ｇ、0.11ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を窒素流で除去した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を非晶質固体(0.012ｇ、0.019ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.27(s, 2H), 8.95(s, 2H), 8.27(d, 2H), 7.88-7.50(m, 10H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 401
【０１２４】
実施例６
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
4−(1−オキシピリジン−2−イル)−安息香酸(0.027ｇ、0.10ミリモル)を使用して実施例５に記載のようにして表題化合物(0.028ｇ、0.045ミリモル)を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.27(s, 2H), 8.95(s, 2H), 8.35(m, 1H), 7.88(d, 2H), 7.70-7.40(m, 9H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 401
【０１２５】
実施例７
3−[1−(4−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
4−ピリジン−2−イル−安息香酸(0.012ｇ、0.05ミリモル)を新しく製造したDMF中の0.25M TBTU溶液(0.20ml、0.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.015ml、0.10ミリモル)、およびDMF (0.2ml)中における3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩(0.011ｇ、0.04ミリモル)およびトリエチルアミン(0.015ml、0.10ミリモル)のスラリーで連続して処理した。反応混合物を35℃で1.5時間攪拌し、溶媒を窒素流で除去した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を非晶質固体(0.007ｇ、0.012ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.70(d, 1H), 8.13(d, 2H), 8.02(d, 1H), 7.95-7.53(m, 9H), 7.42(m, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 383
【０１２６】
実施例７に記載の方法と同様にして実施例８〜23の化合物を製造した：
実施例８
3−[1−(4−ピリジン−3−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−ピリジン−3−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(d, 3H), 8.52(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.85-7.52(m, 9H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 383
【０１２７】
実施例９
3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−ピリジン−4−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.70(d, 2H), 7.95-7.53(m, 11H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 383
【０１２８】
実施例１０
3−[1−[4−(5−ブロモフラン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(5−ブロモフラン−2−イル)−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(s, 2H), 7.85-7.48(m, 8H), 7.13(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 450，452
【０１２９】
実施例１１
3−[1−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.98(s, 2H), 7.82-7.48(m, 9H), 7.22(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 422，423
【０１３０】
実施例１２
3−[1−(4−チオフェン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−チオフェン−2−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.98(s, 2H), 7.82-7.60(m, 8H), 7.48(d, 2H), 7.20(t, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 388
【０１３１】
実施例１３
3−[1−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−アクリル酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 9.0(s, 2H), 7.87-7.54(m, 5H), 7.37(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.95(m, 1H), 6.37(br, 1H), 4.38(br, 1H), 4.25(br, 1H), 3.86(br, 1H), 3.76(br, 1H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 372，374
【０１３２】
実施例１４
3−[1−(4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(br, 3H), 9.02(s, 2H), 8.49(d, 1H), 8.24(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.90-7.70(m, 3H), 7.56(d, 2H), 7.30(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 4.05(m, 2H), 3.7(br, 2H), 3.38(m, 4H), 3.20(s, 3H), 2.90(s, 6H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 484
【０１３３】
実施例１５
3−(1−[4−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.49(br, 1H), 9.30(br, 2H), 9.0(s, 2H), 8.20(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.80-7.50(m, 8H), 6.55(dd, 1H), 6.3(br, 1H), 4.30(m, 2H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.86(s, 6H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 470
【０１３４】
実施例１６
3−[1−(4−ピリミジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(ピリミジン−2−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.95(m, 4H), 8.49(d, 2H), 7.87-7.53(m, 6H), 7.50(t, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 384
【０１３５】
実施例１７
3−[1−(4−ピラジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(ピラジン−2−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 3H), 8.98(s, 2H), 8.75(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.24(d, 2H), 8.49(d, 2H), 7.82-7.55(m, 4H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 384
【０１３６】
実施例１８
3−[1−(4′−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4′−スルファモイルビフェニル−4−カルボン酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.88(s, 2H), 7.87-7.52(m, 12H), 7.40(s, 2H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 461
【０１３７】
実施例１９
3−[1−(3′−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および3′−スルファモイルビフェニル−4−カルボン酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.88(s, 2H), 8.12(s, 1H), 7.93-7.52(m, 11H), 7.40(s, 2H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 461
【０１３８】
実施例２０
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.22(d, 1H), 8.17(d, 2H), 7.85-7.52(m, 6H), 7.32(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 4.07(s, 3H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 414
【０１３９】
実施例２１
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.3(br, 1H), 9.30(s, 2H), 8.88(s, 2H), 8.04(s, 1H), 7.95-7.52(m, 8H), 7.00(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 400
【０１４０】
実施例２２
3−[1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(2−アミノピリミジン−5−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.60(s, 2H), 7.85-7.50(m, 8H), 6.85(br, 2H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 399
【０１４１】
実施例２３
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩および4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.53(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.82-7.52(m, 8H), 6.90(d, 1H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.88(s, 3H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 413
【０１４２】
実施例２４
3−[1−(4−(ピリミジン−5−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンズアミジントリフルオロアセテート
実施例５に記載のようにして4−ピリミジン−5−イル安息香酸(0.012ｇ、0.08ミリモル)をDMF中のトリエチルアミン(0.030ml、0.22ミリモル)、TBTU (0.018ｇ、ミリモル)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン二塩酸塩(0.022ｇ、0.08ミリモル)で処理した。標準精製に付して表題化合物を得た。
δ 9.30(s, 2H), 9.21(s, 1H), 9.18(s, 2H), 8.98(s, 2H), 7.90-7.53(m, 8H), 6.3(br, 1H), 4.2(br, 2H), 3.7(br, 2H), 2.6(br, 2H)
イオンスプレーMS M++1: 384
【０１４３】
実施例２５
3−[1−(4−ピリジン−2−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
Ａ．3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
4−(3−シアノフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.2ｇ、ミリモル)を実施例４、パートＢに記載のようにして製造した。逆相HPLC精製(0.1％水性トリフルオロ酢酸中の５〜40％アセトニトリル)に付して表題化合物を白色の固体(1.4ｇ、2.6ミリモル)として得た。
EI MS M+: 201
【０１４４】
Ｂ．3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテート
3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジンジトリフルオロアセテート(0.44ｇ、1.02ミリモル)を実施例２、パートＤに記載のようにして処理して表題化合物を白色の固体(0.44ｇ、1.02ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.30(s, 2H), 9.02(s, 2H), 8.80(br, 1H), 8.60(br, 1H), 7.70-7.53(m, 4H), 3.37(br, 1H), 2.95(m, 4H), 1.90(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 204
【０１４５】
Ｃ．3−[1−(4−ピリジン−2−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
4−ピリジン−2−イル−安息香酸(0.012ｇ、0.05ミリモル)をTBTU (0.017ｇ、0.05ミリモル)、DMF (0.4ml)、トリエチルアミン(0.030ml、0.20ミリモル)および3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテート(0.022ｇ、0.05ミリモル)で連続して処理した。反応混合物を35℃で１時間攪拌し、溶媒を窒素流で除去した。残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色の非晶質固体(0.007ｇ、0.011ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.25(s, 2H), 8.87(s, 2H), 8.68(d, 1H), 8.15(d, 2H), 8.00(d, 1H), 7.90-7.50(m, 7H), 7.35(m, 1H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 385
実施例25に記載の方法と同様にして実施例26〜30の化合物を製造した：
【０１４６】
実施例２６
3−[1−(4−ピリジン−3−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテートおよび4−ピリジン−3−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.24(s, 2H), 8.90(m, 3H), 8.60(d, 1H), 8.20(dd, 1H), 7.80-7.48(m, 9H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 385
【０１４７】
実施例２７
3−[1−(4−ピリジン−4−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジンジトリフルオロアセテート
表題化合物を3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテートおよび4−ピリジン−4−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.24(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.70(d, 2H), 7.90-7.52(m, 10H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 385
【０１４８】
実施例２８
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテートおよび4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.27(s, 2H), 9.02(s, 2H), 8.51(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.75-7.50(m, 8H), 6.88(d, 1H), 4.6(br, 1H), 3.87(s, 3H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 415
【０１４９】
実施例２９
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテートおよび4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.27(s, 2H), 8.90(s, 2H), 8.23(d, 1H), 8.13(d, 2H), 7.72-7.52(m, 6H), 7.30(d, 1H), 4.6(br, 1H), 4.08(s, 3H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 416
【０１５０】
実施例３０
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジントリフルオロアセテート
表題化合物を3−ピペリジン−4−イルベンズアミジンジトリフルオロアセテートおよび4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)安息香酸から製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.2(s, 1H), 9.25(s, 2H), 8.98(s, 2H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.75-7.50(m, 6H), 7.00(d, 1H), 4.6(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.2(br, 1H), 2.9(m, 2H), 1.75(m, 4H)
イオンスプレーMS M++1: 402
【０１５１】
実施例３１
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
Ａ．3−(4−ブロモフェニル)アクリロイルアジド
4−ブロモ桂皮酸(7.45ｇ、32.8ミリモル)をアセトン(150ml)に溶解し、トリエチルアミン(5.5ml、39.4ミリモル)、次にエチルクロロホルメート(3.76ml、39.4ミリモル)を加えながら窒素下０℃で攪拌した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、水(16ml)中におけるアジ化ナトリウム(3.19ｇ、49.2ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した後、水(１Ｌ)に注いだ。白色の沈殿物を集め、水で繰り返し洗浄し、乾燥(高真空、P2O5)して3−(4−ブロモフェニル)アクリロイルアジド(7.91ｇ、31.3ミリモル)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.66(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.40(d, 2H), 6.41(d, 1H)
ESI MS (M+H)+: 251, 253 (Br)
【０１５２】
Ｂ．7−ブロモ−2H−イソキノリン−1−オン
２つの別々の油浴を240℃まで予備加熱した。トリブチルアミン(6.68ｇ、36.1ミリモル)およびジフェニルエーテル(80ml)を含有するフラスコを一方の油浴(Ａ)に入れ、そして3−(4−ブロモフェニル)アクリロイルアジド(7.91ｇ、31.3ミリモル)およびジフェニルエーテル(80ml)を含有するフラスコを他方の油浴(Ｂ)に入れた[激しい気体の発生−内部温度は急速に200℃以上に達した]。10分後、フラスコＢの内容物をフラスコＡに注ぎ、反応混合物を30分間230〜240℃(内部温度)で放置した。反応混合物を約100℃まで冷却し、ヘキサン(２Ｌ)に注ぎ、攪拌して室温まで冷却し、沈殿物をろ過した。沈殿物を塩化メチレン／ヘキサン(１／50の比率)で洗浄し、高真空下で乾燥して無色の粉末(4.20ｇ、18.8ミリモル)を得た。
1H NMR (DMSO) δ 11.41(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.20(t, 1H), 6.54(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 224, 226 (Br)
【０１５３】
Ｃ．7−ブロモ−1−クロロイソキノリン
7−ブロモ−2H−イソキノリン−1−オン(3.0ｇ、13.4ミリモル)、オキシ塩化リン(8.22ｇ、53.6ミリモル)およびクロロホルム(25ml)を密閉した試験管中で化合させ、100℃で４時間攪拌しながら加熱した。約60℃まで冷却し、氷水(100ml)に注ぎ、注意しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより処理して生成物を薄クリーム色の固体(2.01ｇ、8.3ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.51(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.57(dd, 1H)
ESI MS (M+1)+: 242, 244, 246 (Br, Cl)
【０１５４】
Ｄ．1−クロロイソキノリン−7−イルボロン酸
窒素下、−78℃でTHF (15ml)中の7−ブロモ−1−クロロイソキノリン(1.38ｇ、5.69ミリモル)およびホウ酸トリイソプロピル(2.99ｇ、15.93ミリモル)を加え、次にｎ−ブチルリチウム(7.11mlの1.6Mヘキサン溶液、11.38ミリモル)を滴加した。反応混合物を30分にわたって−20℃まで加温し、1N HCl (30ml)で急冷した。トリエチルアミンを加えてpH７にし、溶液を直接シリカに吸着させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理して生成物を淡黄色の固体(0.78ｇ、3.8ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 8.73(s, 1H), 8.48(br s, 2H), 8.35-8.28(m, 1H), 8.25-8.13(m, 1H), 8.06-7.92(m, 1H), 7.91-7.82(m, 1H)
ESI MS (M+1)+: 208, 210 (Cl)
【０１５５】
Ｅ．4−(1−クロロイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1−クロロイソキノリン−7−イルボロン酸(0.55ｇ、2.67ミリモル)、4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.68ｇ、2.05ミリモル)、塩化リチウム(0.26ｇ、6.16ミリモル)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2.9ml、5.8ミリモル)およびアセトニトリル(15ml)を窒素下で化合させ、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.12ｇ、0.103ミリモル)を加えた。反応混合物を90分間還流し、室温まで冷却し、真空下で濃縮して湿った固体を得た。水酸化アンモニウム(３mlの30％水溶液)を加え、その物質を塩化メチレン(150ml)および2M炭酸ナトリウム水溶液(25ml)に分配した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで連続して抽出した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体(0.43ｇ、1.25ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26-8.20(m, 2H), 7.88-7.75(m, 2H), 7.57(d, 1H), 6.28(br s, 1H), 4.20-4.12(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 2.75-2.62(m, 2H), 1.56(s, 9H)
ESI MS (M+1)+: 259, 261 (Cl)
【０１５６】
Ｆ．4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルトリフルオロアセテート
4−(1−クロロイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.10ｇ、0.29ミリモル)、無水酢酸アンモニウム(0.23ｇ、３ミリモル)およびフェノール(0.36ｇ、3.8ミリモル)をガス抜き可能な(数回穴を開けた隔壁を有する)密閉した試験管中で化合させ、(攪拌しながら)100℃で28時間加熱した。室温まで冷却し、アセトニトリル／水(50／50、50ml)に溶解し、溶液を濃縮乾固した(添加および濃縮を繰り返して共沸蒸留によりフェノールを除去した)。粗生成物を分取用逆相HPLCにより精製し、生成物を凍結乾燥して白色の非晶質固体(84mg、0.26ミリモル)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.57(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.22(br s, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.75-3.68(m, 2H), 2.68-2.58(m, 2H), 1.48(s, 9H)
ESI MS (M+1)+: 326
【０１５７】
Ｇ．7−(1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソキノリン−1−イルアミンジトリフルオロアセテート
4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルトリフルオロアセテート(84mg、0.26ミリモル)を塩化メチレン(7.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.5ml)を滴加しながら０℃で冷却した。０℃で１時間後、反応混合物を濃縮乾固し、一晩高真空下に置いて生成物を淡黄色の固体(87mg、0.26ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 9.24-9.05(m, 2H), 9.04-8.88(m, 2H), 8.56(s, 1H), 8.18-8.10(m, 1H), 7.93(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.22(d, 1H), 6.50(br s, 1H), 3.90-3.78(m, 2H), 3.52-3.35(m, 2H), 2.85-2.71(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 226
【０１５８】
Ｈ．7−ピペリジン−4−イルイソキノリン−1−イルアミンジトリフルオロアセテート
7−(1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソキノリン−1−イルアミンジトリフルオロアセテート(87mg、0.26ミリモル)をメタノール(20ml)に溶解し、５％パラジウム／炭素(10mg)を加え、水素雰囲気(バルーン)下、室温で５時間攪拌した[NMRにより監視して確実に過剰な還元が起こらないようにした]。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して生成物を無色の固体(80mg、0.25ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 8.90-8.71(m, 1H), 8.60-8.42(m, 1H), 8.38(s, 1H), 7.96-7.84(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.20(d, 1H), 3.48-3.33(m, 2H), 3.17-2.93(m, 3H), 2.13-2.02(m, 2H), 1.95-1.77(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 228
【０１５９】
Ｉ．4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸
4−カルボキシベンゼンボロン酸(2.87ｇ、17.3ミリモル)、5−ブロモ−2−メトキシピリジン(3.25ｇ、17.3ミリモル)、0.4M炭酸ナトリウム水溶液(87ml、34.8ミリモル)およびアセトニトリル(86ml)を窒素下で化合させ、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.00ｇ、0.87ミリモル)を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した(セライトを50：50のアセトニトリル／水で洗浄した)。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を水(100ml)で希釈し、2M HClで酸性にしてpH２とした。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥して生成物を白色の粉末(3.6ｇ、15.7ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 12.90(br s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.08(dd, 1H), 7.98(d, 2H), 7.75(d, 2H), 6.94(d, 1H), 3.90(s, 3H)
ESI MS (M+1)+: 230
【０１６０】
Ｊ．4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸
4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸(3.34ｇ、14.6ミリモル)、ジメチルスルホキシド(６ml)およびピリジニウム塩酸塩(8.43ｇ、72.9ミリモル)を一緒に攪拌しながら160℃で15分間加熱した。反応混合物を約90℃まで冷却し、水(100ml)をゆっくりと加えた。溶液／懸濁液を０℃まで冷却し、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。残留の水をメタノールと共沸させることにより湿った生成物を乾燥して生成物を白色の固体(2.38ｇ、11.1ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 7.93(d, 2H), 7.91-7.78(m, 2H), 7.68(d, 2H), 6.43(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 216
【０１６１】
Ｋ．5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸(25mg、0.11ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(57mg、0.44ミリモル)をジメチルホルムアミド(１ml)中に溶解／懸濁し、TBTU (35.6mg、0.11ミリモル)を加えた。溶液を15分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(１ml)中における7−ピペリジン−4−イルイソキノリン−1−イルアミンジトリフルオロアセテート(50.5mg、0.11ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(57mg、0.44ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を除去し、残留物を分取用逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥して生成物を白色の非晶質粉末(22.3mg、0.042ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 8.43(s, 1H), 7.98-7.80(m, 3H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.70-7.56(m, 3H), 7.46(d, 2H), 7.21(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.85-4.50(m, 1H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.33-3.10(m, 1H), 3.09-2.94(m, 2H), 2.10-1.58(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 424
【０１６２】
実施例３２
5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オントリフルオロアセテート
Ａ．6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸塩酸塩
ｎ−ブチルリチウム(13.1mlの1.6Mヘキサン溶液、21ミリモル)を窒素下、−100℃でTHF (100ml)中における5−ブロモ−2−メトキシピリジン(3.76ｇ、20ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。この温度で１時間放置した後、ホウ酸トリイソプロピル(11.28ｇ、60ミリモル)を加え、反応混合物を一晩室温まで加温した。1N HCl (40ml)で急冷し、全溶液を直接シリカに吸着させ、シリカゲル上のフラッシュカラムで処理した。生成物を淡黄色の粉末(3.01ｇ、16ミリモル)として得た。
1H NMR (DMSO) δ 8.51(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.80(br s, 2H), 3.84(s, 3H)
ESI MS (M+1)+: 154
【０１６３】
Ｂ．6−ブロモニコチン酸塩酸塩
ｎ−ブチルリチウム(8.0mlの2.5Mヘキサン溶液、20ミリモル)を窒素下、−100℃でTHF (100ml)中における2,5−ジブロモピリジン(4.74ｇ、20ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。この温度で30分間放置した後、反応混合物中で無水二酸化炭素気体を(20分間)泡立たせ、−20℃まで加温した。1N HCl (20ml)およびブライン(20ml)で急冷し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。生成物を淡黄色の粉末(3.8ｇ、16ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3＋d4-MeOH) δ 8.86(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.52(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 202, 204
【０１６４】
Ｃ．6′−メトキシ[2,3′]ビピリジニル−5−カルボン酸
出発物質としての6−ブロモニコチン酸塩酸塩および6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸、および10モル当量の0.4M炭酸ナトリウム水溶液を使用することを除けば、実施例31、パートＩに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.40(br s, 1H), 9.10(d, 1H), 8.95(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 6.95(d, 1H), 3.91(s, 3H)
ESI MS (M+1)+: 231
【０１６５】
Ｄ．6′−オキソ−1′,6′−ジヒドロ−［2,3′]−ビピリジニル−5−カルボン酸
出発物質として6′−メトキシ[2,3′]ビピリジニル−5−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＪに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.00(br s, 1H), 12.10(br s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.31-8.12(m, 3H), 7.91(d, 1H), 6.42(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 217
【０１６６】
Ｅ．5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1′H−[2,3′]−ビピリジニル−6′−オントリフルオロアセテート
出発物質として6′−オキソー1′,6′−ジヒドロ−[2,3′]−ビピリジニル−5−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.08(br s, 1H), 12.00(br s, 1H), 9.00(br s, 2H), 8.63(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.24-8.16(m, 2H), 7.98-7.82(m, 4H), 7.60(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.43(d, 1H), 4.72-4.56(m, 1H), 3.79-3.64(m, 1H), 3.35-3.21(m, 1H), 3.10-2.86(m, 2H), 2.00-1.61(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 426
【０１６７】
実施例３３
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノントリフルオロアセテート
Ａ．2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸
出発物質としての4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸および6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸塩酸塩、および10モル当量の0.4M炭酸ナトリウム水溶液を使用することを除けば、実施例31、パートＩに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.30(br s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.90(t, 1H), 7.68-7.57(m, 2H), 6.91(d, 1H), 3.88(s, 3H)
ESI MS (M+1)+: 248
【０１６８】
Ｂ．[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノントリフルオロアセテート
出発物質として2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.08-8.85(m, 2H), 8.58(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.15-8.05(m, 1H), 7.91(s, 2H), 7.72-7.58(m, 3H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.20(d, 1H), 6.93(d, 1H), 4.80-4.65(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.68-3.51(m, 1H), 3.33-3.15(m, 1H), 3.12(m, 2H), 2.05-1.50(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 457
【０１６９】
実施例３４
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノンジトリフルオロアセテート
Ａ．2−フルオロ−4−ピリジン−3−イル安息香酸
出発物質として4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸および3−ピリジニルボロン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＩに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.97(d, 1H), 8.66-8.58(m, 1H), 8.22-8.12(m, 1H), 8.00-7.91(m, 1H), 7.81-7.62(m, 2H), 7.55-7.45(m, 1H)
ESI MS (M+1)+: 218
【０１７０】
Ｂ．[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノンジトリフルオロアセテート
出発物質として2−フルオロ−4−ピリジン−3−イル安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 9.02(s, 1H), 8.66(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.26(d, 1H), 7.98-7.86(m, 2H), 7.84-7.66(m, 2H), 7.64-7.50(m, 3H), 7.20(d, 1H), 4.72(d, 1H), 3.65-3.52(m, 1H), 3.35-3.18(m, 1H), 3.12-2.86(m, 2H), 2.03-1.55(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 427
【０１７１】
実施例３５
4′−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸アミドトリフルオロアセテート
Ａ. 3′−カルバモイルビフェニル−4−カルボン酸
出発物質として3−ブロモベンゼンカルボキサミドを使用することを除けば、実施例31、パートＩに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.20(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.93-7.80(m, 4H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.48-7.43(br s, 1H)
ESI MS (M+1)+: 242
【０１７２】
Ｂ．4′−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸アミドトリフルオロアセテート
出発物質として3′−カルバモイルビフェニル−4−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.43(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.96-7.78(m, 6H), 7.65-7.50(m, 4H), 7.43(s, 1H), 7.21(d, 1H), 4.80-4.60(m, 1H), 3.92-3.70(m, 1H), 3.35-3.15(m, 1H), 3.10-2.83(m, 2H), 2.03-1.55(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 451
【０１７３】
実施例３６
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]]メタノントリフルオロアセテート
Ａ．5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸
出発物質としての5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸および6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸塩酸塩、および10モル当量の0.4M炭酸ナトリウム水溶液を使用することを除けば、実施例31、パートＩに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.10(br s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.50(d, 1H), 6.90(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 236
【０１７４】
Ｂ．[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]]メタノントリフルオロアセテート
出発物質として5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.30(br s, 1H), 9.06(br s, 2H), 8.52(d, 1H), 8.44(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.95-7.87(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.18(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.52-4.42(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.28-3.01(m, 3H), 1.96-1.88(m, 2H), 1.77-1.60(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 445
【０１７５】
実施例３７
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
Ａ．2−フルオロ−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸
出発物質として2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＪに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.25(br s, 1H), 12.10(br s, 1H), 7.96-7.88(m, 2H), 7.84(t, 1H), 7.58-7.47(m, 2H), 6.42(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 234
【０１７６】
Ｂ．5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
出発物質として2−フルオロ−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.12(br s, 1H), 11.96(br s, 1H), 9.02(br s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.95-7.82(m, 4H), 7.63-7.40(m, 4H), 7.19(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.74-4.66(m, 1H), 3.60-3.51(m, 1H), 3.32-3.20(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 2.02-1.55(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 443
【０１７７】
実施例３８
5−[5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]チオフェン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
Ａ．5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸
出発物質として5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＪに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.00(br s, 1H), 12.10(br s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.41(d, 1H)
ESI MS (M+1)+: 222
【０１７８】
Ｂ．5−[5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]チオフェン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
出発物質として5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.11(br s, 1H), 11.96(br s, 1H), 8.98(br s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.95-7.87(m, 2H), 7.80-7.74(m, 2H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.52-4.42(m, 2H), 3.26-3.00(m, 3H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.82-1.67(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 431
【０１７９】
実施例３９
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
出発物質として7−(1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソキノリン−1−イルアミンジトリフルオロアセテートを使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.52(s, 1H), 8.18-8.05(m, 1H), 7.98-7.83(m, 3H), 7.80(d, 1H), 7.71-7.63(m, 3H), 7.47(d, 2H), 7.22(d, 1H), 6.65-6.35(m, 2H), 4.41-4.15(m, 2H), 3.95-3.55(m, 2H), 2.85-2.73(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 423
【０１８０】
実施例４０
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル](4−ピリジン−4−イルフェニル)メタノンジトリフルオロアセテート
出発物質として7−(1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソキノリン−1−イルアミンジトリフルオロアセテートおよび4−ピリジン−4−イル安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.82-8.70(m, 4H), 8.53(s, 1H), 8.18-8.05(m, 1H), 8.03-7.83(m, 6H), 7.65(d, 2H), 7.22(d, 1H), 6.64-6.31(m, 1H), 4.42-4.38(m, 2H), 4.36-4.10(m, 2H), 2.78-2.63(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 407
【０１８１】
実施例４１
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノントリフルオロアセテート
出発物質として4−(6−メトキシピリジン−3−イル)安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.53(d, 1H), 8.43(s, 1H), 8.08-8.02(m, 1H), 7.98-7.87(m, 2H), 7.76(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.53(d, 2H), 7.21(d, 1H), 6.92(d, 1H), 4.68(br s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.35-3.13(m, 1H), 3.11-2.85(m, 2H), 2.03-1.60(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 439
【０１８２】
実施例４２
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノンジトリフルオロアセテート
出発物質として4−ピリジン−3−イル安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 8.83(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.98-7.87(m, 4H), 7.66-7.50(m, 4H), 7.22(d, 1H), 4.80-4.61(m, 1H), 3.88-3.70(m, 1H), 3.32-3.15(m, 1H), 3.10-2.85(m, 2H), 2.04-1.60(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 409
【０１８３】
実施例４３
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](6′−メトキシ−[2,3′]ビピリジン−5−イル)メタノンジトリフルオロアセテート
出発物質として6′−メトキシ−[2,3′]ビピリジニル−5−カルボン酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) 8.91(d, 1H), 8.73(d, 1H), 8.48-8.38(m, 2H), 8.07(d, 1H), 8.00-7.87(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.22(d, 1H), 6.96(d, 1H), 4.80-4.60(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.80-3.71(m, 1H), 3.35-3.20(m, 1H), 3.13-2.85(m, 2H), 2.01-1.65(m, 4H)
ESI MS (M+1)+: 440
【０１８４】
実施例４４
5−[4−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
Ａ．(2−クロロピリジン−4−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(90mlの1M THF溶液、90ミリモル)を窒素下、室温でTHF (100ml)中における4−アミノ−2−クロロピリジン(5.79ｇ、45ミリモル)の攪拌溶液にゆっくりと加えた。室温で15分間放置した後、THF (50ml)中におけるジカルボン酸ジ−t−ブチル(8.95ｇ、41ミリモル)の溶液を滴加した。２時間後、溶媒を真空下で除去し、0.1N HCl (100ml)を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを0.1N HClで洗浄し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。僅かに粗製の黄色の固体を冷ジエチルエーテル(３×20ml)で洗浄して純粋な生成物をクリーム色の固体(6.43ｇ、28ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.17(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.95(br s, 1H), 1.51(s, 9H)
ESI MS (M+1)+: 229, 331 (Cl)
【０１８５】
Ｂ．(2−クロロ−3−メチルピリジン−4−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル
ｔ−ブチルリチウム(29mlの1.7Mペンタン溶液、50ミリモル)を窒素下、−78℃でTHF (150ml)中における(2−クロロピリジン−4−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(4.57ｇ、20ミリモル)の激しく攪拌した溶液に滴加した。反応混合物をこの温度で４時間放置した後、THF (20ml)中における沃化メチル(3.41ｇ、24ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を２時間にわたって０℃まで加温し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)で急冷した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理して生成物を白色の固体(2.93ｇ、12ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.11(d, 1H), 7.98(d, 1H), 6.58(br s, 1H), 2.30(s, 3H), 1.52(s, 9H)
ESI MS (M+1)+: 243, 245 (Cl)
Ｃ．4−(メトキシメチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(9.20ｇ、48ミリモル)を窒素下、０℃で塩化メチレン(200ml)中における1−t−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸(10.0ｇ、43.6ミリモル)の攪拌溶液に加えた。この温度で５分後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、次にピリジン(11.39ｇ、144ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した後、1N HCl (100ml)で急冷した。有機相を分離し、1N HCl (２×100ml)、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×100ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固して生成物を無色の油状物(8.61ｇ、31.6ミリモル)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.15-4.04(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.15(s, 3H), 2.82-2.56(m, 3H), 1.73-1.58(m, 4H), 1.42(s, 9H)
ESI MS (M+1)+: 273
【０１８６】
Ｄ 4−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
n−ブチルリチウム(3.36mlの2.5Mヘキサン溶液、8.4ミリモル)を窒素下、−78℃でTHF (50ml)中における(2−クロロ−3−メチルピリジン−4−イル)カルバミン酸t−ブチルエステル(0.971ｇ、4ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。反応混合物を−20℃に15分間加温した後、冷却して−78℃まで戻し、THF (10ml)中における4−(メトキシメチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.089ｇ、４ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を２時間にわたってゆっくりと室温まで加温し、1N HCl (50ml)で急冷した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理して所望の中間体である開環および閉環した互変異性体[4[(t−ブトキシカルボニルアミノ−2−クロロピリジン−3−イル)アセチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび2−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸ｔ−ブチルエステル]の１：１混合物(NMRにより)を得た。この物質(845mg、1.88ミリモル)を塩化メチレン(40ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４ml)を滴加しながら室温で激しく攪拌した。２時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水酸化アンモニウム／塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理して純粋な遊離塩基生成物を白色の粉末(420mg、1.76ミリモル)として得た。
1H NMR (d4-MeOH) δ 7.87(d, 1H), 7.31(d, 1H), 6.39(s, 1H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.20-3.09(m, 3H), 2.36-2.25(m, 2H), 2.04-1.88(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 236, 238 (Cl)
【０１８７】
Ｅ．5−[4−[4−(4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン
出発物質として4−クロロ−2−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンおよび4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸を使用することを除けば、実施例31、パートＫに記載のようにして表題化合物を製造した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (d4-MeOH) δ 7.99(dd, 1H), 7.87(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.66-7.63(m, 2H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.30(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 6.41(s, 1H), 3.96-3.84(m, 1H), 3.45-3.05(m, 4H), 2.22-2.01(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 433, 435 (Cl)
【０１８８】
Ｆ．5−[4−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オントリフルオロアセテート
出発物質として5−[4−[4−(4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オンを使用することを除けば、実施例31、パートＦに記載のようにして表題化合物を製造した。110℃で４日間(攪拌しながら)加熱して完全に変換した。
1H NMR (d4-MeOH) δ 7.98(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.40(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.70-6.48(m, 2H), 4.83-4.70(m, 1H), 3.99-3.84(m, 1H), 3.40-3.01(m, 3H), 2.24-1.95(m, 2H), 1.90-1.65(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 414
【０１８９】
実施例４５
5−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1′H−[2,3′]ビピリジニル−6′−オントリフルオロアセテート
それぞれ出発物質として6′−オキソー1′,6′−ジヒドロ−[2,3′]ビピリジニル−5−カルボン酸および5−[4−(4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1′H−[2,3′]ビピリジニル−6′−オントリフルオロアセテートを使用することを除けば、実施例44、パートＡおよびBに記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR (d4-MeOH) δ 8.67-8.65(m, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.68-6.63(m, 2H), 4.85-4.70(m, 1H), 3.99-3.82(m, 1H), 3.42-3.03(m, 3H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.88-1.68(m, 2H)
ESI MS (M+1)+: 415
【０１９０】
実施例４６
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン塩酸塩
Ａ．3−(ピペリジン−4−イル)−ベンゾニトリル
−78℃で無水テトラヒドロフラン(50ml)中におけるリチウムジイソプロピルアミン(54ミリモル)の溶液を無水テトラヒドロフラン(50ml)中におけるベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(11.4ｇ、49ミリモル)の溶液で滴加処理した。次に、反応混合物を−78℃でさらに20分攪拌し、無水テトラヒドロフラン(55ml)中におけるＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(19.26ｇ、54ミリモル)の溶液で処理した。得られたオレンジ色の懸濁液を０℃まで加温し、２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2)により処理してベンジル1,2,3,6−テトラヒドロ−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−ピリジン−1−カルボキシレートを黄色の油状物(11.34ｇ)として得た。この物質の一部(3.65ｇ、10ミリモル)を無水1,2−ジメトキシエタン(30ml)に溶解し、3−シアノフェニルボロン酸(1.47ｇ、10ミリモル)、塩化リチウム(1.27ｇ、30ミリモル)、2.0M炭酸ナトリウム水溶液(10ml)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.73ｇ、0.6ミリモル)で処理した。反応混合物を2.5時間加熱還流し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(２×100ml)および濃水酸化アンモニウム(６ml)を含有する2.0M炭酸ナトリウム水溶液(100ml)に分配した。合一した有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮し、得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ペンタン ２：５)により処理して黄色の油状物(2.31ｇ)を得た。この物質をエタノール(70ml)に溶解し、10％パラジウム／炭素(1.0ｇ)で処理し、水素雰囲気下、周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物をハイフロの短パッドを通してろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を無色の油状物(1.26ｇ)として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.78(br m, 1H), 7.50(m, 4H), 4.49(br m, 1H), 3.65(br m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.21-1.75(m, 4H)
EI MS M++H: 187
【０１９１】
Ｂ．3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンゾニトリル
無水ジメチルホルムアミド(９ml)中における5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボン酸(0.75ｇ、3.3ミリモル)の溶液をHATU (1.27ｇ、3.3ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.1ml、6.1ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で15分攪拌した後、ジメチルホルムアミド(６ml)中における3−(ピペリジン−4−イル)−ベンゾニトリル(0.6ｇ、３ミリモル)の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(45ml)に分配した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール39：１)により処理して表題化合物を黄色の油状物(0.53ｇ)として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.50(m, 9H), 4.90(br m, 1H), 3.85(br m, 1H), 3.28(m, 1H), 2.90(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.75(m, 3H)
EI MS M++H: 392
【０１９２】
Ｃ．3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン塩酸塩
メタノール(20ml)中における3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンゾニトリル(0.51ｇ、1.3ミリモル)の溶液を０℃まで冷却し、塩化水素気体で飽和させた。反応容器を密閉し、０℃で18時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、メタノール(20ml)に再溶解し、０℃まで冷却した。溶液をアンモニウム気体で飽和させ、容器を密閉した後、０℃で48時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール ９：１)により処理して表題化合物を明黄色の非晶質固体(0.42ｇ)として得た。
1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8.85(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.47(m, 1H), 4.67(br m, 1H), 3.65(br m, 1H), 2.94(m, 3H), 1.96(m, 1H), 1.68(m, 3H)
EI MS M++H: 409
【０１９３】
実施例４７
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン塩酸塩
無水ジメチルホルムアミド(７ml)中における5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボン酸(0.46ｇ、2.1ミリモル)の溶液をHATU (0.78ｇ、2.1ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.98ml、5.6ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で15分攪拌した後、ジメチルホルムアミド(６ml)中における3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンゾニトリル(1.9ミリモル)の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(45ml)に分配した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール 39：１)により処理して3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンゾニトリルを黄色の油状物(0.23ｇ)として得た。この物質をメタノール(15ml)に溶解し、０℃まで冷却し、塩化水素気体で飽和させた。反応容器を密閉し、０℃で18時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、メタノール(15ml)に再溶解し、０℃まで冷却した。溶液をアンモニア気体で飽和させ、容器を密閉した後、０℃で48時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール ９：１)により処理して表題化合物を黄色の非晶質固体(0.2ｇ)として得た。
1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8.85(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.48(m, 3H), 6.38(m, 1H), 4.38(br m, 1H), 4.19(br m, 1H), 3.90(br m, 1H), 3.60(br m, 1H), 2.63(br m, 2H)
EI MS M++H:407
【０１９４】
実施例４８
3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン塩酸塩
エタノール(５ml)中における3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン塩酸塩(実施例46) (150mg)の溶液を10％パラジウム／炭素(15mg)で処理し、水素雰囲気下、周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物をハイフロの短パッドを通してろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を無色の油状物(150mg)として得た。
1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 8.48(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.65(m, 3H), 7.59(m, 1H), 7.20(m, 5H), 4.63(br m, 1H), 3.57(br m, 1H), 3.18(br m, 1H), 2.90(m, 6H), 1.70-1.90(br m, 4H)
EI MS M++H: 413
【０１９５】
実施例４９
3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミジン二塩酸塩
Ａ．1−(3−シアノフェニル)ピペラジン
3−フルオロベンゾニトリル(3.0ｇ、25ミリモル)、ピペラジン(11.8ｇ、137ミリモル)およびジメチルスルホキシド(20ml)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で48時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、水(200ml)に注ぎ、得られた沈殿物を集めた。この固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により処理して表題化合物を白色の固体(6.7ｇ)として得た。
1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 7.15-7.40(m, 4H), 3.28(m, 3H), 3.12(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 3H)
【０１９６】
Ｂ．3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゾニトリル
無水ジメチルホルムアミド(３ml)中における5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボン酸(0.4ｇ、1.8ミリモル)の溶液をHATU (0.7ｇ、1.8ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.6ml、3.3ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で10分攪拌した後、ジメチルホルムアミド(５ml)中における1−(3−シアノフェニル)ピペラジン(0.3ｇ、1.6ミリモル)の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(２×40ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)に分配した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル)により処理して表題化合物を黄色の油状物(0.33ｇ)として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.82(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.39(m, 4H), 7.16(m, 3H), 3.95(br m, 2H), 3.63(br m, 2H), 3.30(br m, 4H)
EI MS M++H: 393
【０１９７】
Ｃ．3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミジン塩酸塩
メタノール(20ml)中における3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンゾニトリル(0.32ｇ、0.8ミリモル)の溶液を０℃まで冷却し、塩化水素気体で飽和させた。反応容器を密閉し、０℃で18時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、メタノール(20ml)に再溶解し、０℃まで冷却した。溶液をアンモニア気体で飽和させ、容器を密閉した後、０℃で48時間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール ４：１)により処理して表題化合物を黄色の非晶質固体(45mg)として得た。
1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 9.25(br s, 1H), 8.92(br s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.45(m, 4H), 7.32(m, 2H), 7.20(m, 1H), 3.80(br m, 2H), 3.52(br m, 2H), 3.30-3.40(br m, 4H)
EI MS M++H: 410
【０１９８】
上記の方法により、次の化合物が製造される：
【化６５】
0004339547.tif 000037
（式中、R3は
【化６６】
0004339547.tif 000038
【０１９９】
【化６７】
0004339547.tif 000039
【０２００】
【化６８】
0004339547.tif 000040
【０２０１】
【化６９】
0004339547.tif 000041
からなる群より選択される）。
【０２０２】
本明細書で開示した分子はトロンビンよりも血液凝固カスケード反応の終わりから２番目の酵素、すなわちＸａ因子を阻害することができるため血液凝固を阻害する。遊離のＸａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体(Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質)中のＸａ因子は共に阻害される。Ｘａ因子の阻害は阻害剤と酵素の直接的な複合体生成により達成されるため、血漿の補因子アンチトロンビンIIIとは無関係である。Ｘａ因子の有効な阻害は本化合物を経口投与、連続静脈内注入、濃縮塊の静脈内投与により、またはプロトロンビンからトロンビンの生成を誘発するＸａ因子を妨げるのに所望の効果を与えるような他の非経口経路により投与することによって達成される。
【０２０３】
抗凝固療法は静脈および動脈の脈管系の様々な血栓症の治療および予防において利用される。動脈系において、異常な血栓形成は主として冠状動脈、脳動脈および末梢の脈管系で起こる。これらの血管の血栓症性閉塞を伴なう疾患には主に急性心筋梗塞(AMI)、不安定型狭心症、血栓塞栓症；血栓融解療法および経皮的冠動脈形成術(PTCA)に伴なう急性血管閉塞、一過性虚血発作、卒中、間欠性跛行、並びに冠動脈(CABG)または末梢動脈のバイパス移植術がある。長期にわたる抗凝血療法もまた、PTCAおよびCABG後にしばしば起こる血管内腔の狭窄(再発狭窄症)の予防、並びに長期間の血液透析患者の血管開通性の維持において有益である。脈管静脈に関して、腹部、膝および臀部の外科手術後の下肢の静脈において病的な血栓形成がしばしば起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTは患者をさらに、より高いリスクの肺血栓塞栓症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害(DIC)は一般に敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンにかかっている間、両方の血管系で起こる。この症状は凝固因子およびそれらの血漿阻害物質の急速な消費を特徴とし、それにより幾つかの器官系の微小血管中で生命を脅かすトロンビンが形成する。上記で説明した適応症は抗凝固療法が保証される可能な臨床状態の幾つかを含むが、すべてではない。この分野の熟練者は短期間または長期間の予防的な抗凝固療法を必要とする状況をよく認識している。
【０２０４】
本明細書で開示した化合物はヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラットおよびマウスを含む霊長類のような種々の動物において血栓症性合併症を治療するために投与することができる。Ｘａ因子の阻害は血栓症の症状を有する個体の抗凝固療法において有用なだけでなく、例えば保存した全血の凝固を防止するため、さらに試験または保存用の他の生物試料の凝固を防止するため血液凝固の阻害が必要な時はいつでも有用である。したがって、何れかのＸａ因子阻害剤をＸａ因子を含有する、または含有すると思われる、血液凝固の阻害が望ましい媒質に加えたり、それと接触させたりすることができる。
【０２０５】
抗凝固療法での使用の他に、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成が病理学的な役割を果たしていると考えられる他の疾患の治療または予防において有用である。例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的な分解および活性化を通して多種多様の細胞を調節することができるため、関節炎、ガン、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような慢性および変性疾患の罹患率および死亡率に寄与すると言われている。Ｘａ因子の阻害はトロンビンの生成を有効にブロックするため、様々な細胞におけるトロンビンの病理学的作用を中和する。
したがって、本発明はＸａ因子を阻害する量の式Ｉの化合物をＸａ因子を含有する組成物と接触させることからなる、Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。
【０２０６】
本発明の別の特徴によれば、Ｘａ因子を阻害する量の式Ｉの化合物をＸａ因子を含有する組成物と接触させることからなる、トロンビンの生成を阻害する方法が提供される。
本発明の別の特徴によれば、有効な量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する組成物を患者に投与することからなる、Ｘａ因子阻害剤の投与により軽減することができる症状、例えば前記で説明したような症状にかかっている、またはかかりやすいヒトまたは動物の患者を治療する方法が提供される。
【０２０７】
式Ｉの化合物は単独で、あるいはワルファリン、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンのような抗凝固剤；合成五糖；アスピリン、ピロキシカムまたはチクロピジンのような抗血小板剤；直接トロンビン阻害剤(例えばボロアルギニン誘導体、ヒルジンまたはアルガトロバン(ノバスタン(登録商標))；フィブリノーゲン受容体拮抗剤；スタチン／フィブラート；あるいは組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ(エミナーゼ(登録商標))、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼのようなフィブリン溶解剤(血栓融解剤)、Ｘａ因子阻害剤またはVIIａ因子阻害剤；またはこれらの組合せから選択される他の診断剤、心臓保護剤、直接トロンビン阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤またはフィブリン溶解剤と組合せて使用することができる。大抵、患者は介在する処置を安全に行なうために、または血栓形成の有害な効果を防止するために、これらの種類の薬剤を用いて介在する処置の前、その間、その後に同時に治療される。
【０２０８】
本明細書で使用される「心臓保護剤」なる用語は虚血中の心筋を保護するよう作用する薬剤を意味する。これらの心臓保護剤にはアデノシン作動薬、β−ブロッカーおよびNa／H交換阻害剤があるが、これらに限定されない。アデノシン作動薬にはSpadaらの米国特許第5,364,862号およびSpadaらの米国特許第5,736,554号(これらの開示は参照により本明細書に加入される)に開示されている化合物がある。アデノシン作動薬の例はAMP579(Rhone−Poulenc Rorer)である。Na／H交換阻害剤の例はカリポリド(Cariporide；HOE642)である。
本明細書で使用される「抗凝固剤」なる用語は血液凝固を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤にはワルファリン(クマジン(登録商標))およびヘパリンがある。
【０２０９】
本明細書で使用される「抗血小板剤」なる用語は例えば血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には様々な知られている非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS)、例えばその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含むアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカム(フェルダン(登録商標))がある。他の適当な抗血小板剤にはチクロピジン(チクリド)、トロンボキサン−A2−受容体拮抗剤およびトロンボキサン−A2−シンテターゼ阻害剤、並びにその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグがある。
【０２１０】
本明細書で使用される「直接トロンビン阻害剤(すなわちIIａ因子阻害剤)」なる用語はセリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを直接阻害することにより、フィブリノーゲンのフィブリンへの分解、XIIIａ因子の活性化、血小板の活性化、およびトロンビンをさらに生成する血液凝固カスケード反応へのトロンビンのフィードバックの阻害が起こる。このような直接阻害剤にはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含むボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヒルジンおよびアルガトロバン(ノバスタン(登録商標))がある。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドにはボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその相当するイソチオウロニウム類似体のＣ−末端α−アミノボロン酸誘導体がある。本明細書で使用される「ヒルジン」なる用語にはジスルファトヒルジンのような本明細書でヒル類似体と呼ばれるヒルジンの適当な誘導体または類似体が含まれる。
【０２１１】
本明細書で使用される「フィブリン溶解剤(または血栓融解剤またはフィブリン溶解物質)」なる用語は血餅を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤にはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含む組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ(エミナーゼ(登録商標))、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼがある。組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)はカリフォルニア州南サンフランシスコのGenentech社から商業的に入手できる。本明細書で使用される「ウロキナーゼ」なる用語は二重鎖および一重鎖ウロキナーゼの両方を意味し、後者は本明細書でプロウロキナーゼとも呼ばれる。
【０２１２】
本発明の化合物は何れかの降圧剤、コレステロールまたは脂質調節剤と組合せて、あるいは再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の治療において同時に使用することができる。高血圧症の治療において本発明の化合物と組合せて使用される薬剤の幾つかの例は次の化合物：β−ブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤およびα−受容体拮抗剤である。高コレステロール値または無調節な脂質レベルの治療において本発明の化合物と組合せて使用される薬剤の幾つかの例はHMGCoAレダクターゼ阻害剤であることが知られている化合物、フィブラート類の化合物である。
【０２１３】
治療する疾患に応じて他の薬学的に活性な薬剤を本発明の化合物と組合せて使用することができる。例えば、アルブテロ−ル、テルブタリン、ホルモテロール、フェノテロールまたはプレナリンのようなβ−アドレナリン作用性アゴニスト化合物；ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリドまたはデキサメタゾンのような抗炎症性コルチコステロイド化合物；イプラトロピウムブロミドのような抗コリン作用性化合物；およびナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムのような抗炎症性化合物である。
本発明は本発明の化合物と１種以上の上記治療剤との組合わせを包含することは理解されよう。
【０２１４】
さらに、本発明の目的は本発明の新規な組合わせ治療を行なうために有効に利用することができる複数の活性成分を(担体と共に、またはそれなしで)有するキットを提供することである。
本発明の他の目的は本発明に従って利用することができる複数の活性成分を含有するため有益な組合わせ治療において使用するのにそれ自体が単独で有効である新規な医薬組成物を提供することである。
【０２１５】
別の面において、本発明は治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する処置および治療的に有効な量の上記治療剤の１つを投与する処置を含む、このような処置が必要な患者のＸａ因子またはトリプターゼ活性と関係がある疾患の治療法を提供することである。
【０２１６】
本発明はまた、Ｘａ因子またはトリプターゼ活性と関係がある疾患を治療するのに有用な２種以上の活性成分を組合せたキットまたは単一パッケージを提供する。(単独で、あるいは薬学的に許容しうる希釈剤または担体と組合せて)、式Ｉの化合物および上記治療剤の１つを(単独で、あるいは希釈剤または担体と組合せて)含有するキットが提供される。
【０２１７】
本発明はまた、薬学的に許容しうる担体またはコーチングと結合した少なくとも１種の式Ｉの化合物からなる医薬製剤をその範囲内に包含する。
実際上、本発明の化合物は一般に非経口的、静脈内的、皮下的、筋肉内的、結腸的、鼻内的、腹腔内的、直腸的または経口的に投与することができる。
【０２１８】
本発明の生成物は最も適した経路による投与を可能にする形態で存在することができ、本発明はまた、人間医学または獣医学において使用するのに適した少なくとも１種の本発明の生成物を含有する医薬組成物生物に関する。これらの組成物は１種以上の薬学的に許容しうる補助剤または賦形剤を使用して慣用の方法に従って製造することができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および様々な非毒性有機溶媒からなる。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性の液剤または懸濁剤、注射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で存在することができ、薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤からなる群より選択される１種以上の物質を含有することができる。
【０２１９】
ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与方法、並びに製薬実務で遂行されている規定に従って決定される。例えば、錠剤を製造する場合、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤やスターチ、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組合せて使用することができる。カプセル剤を製造する場合、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【０２２０】
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油またはオリーブ油、あるいは水およびプロピレングリコールのような水性有機溶液、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液、並びにその薬学的に許容しうる塩の無菌水溶液が使用される。本発明の生成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。そのpHが適当に調整され、緩衝剤で処理され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線照射またはミクロろ過により滅菌された純粋な蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた、静脈内投与において使用することができる。
【０２２１】
本発明の化合物を含有する適当な組成物は慣用の手段により製造することができる。例えば、本発明の化合物は噴霧器、すなわち懸濁液または溶液のエアゾル剤で使用するのに適した担体に溶解したり、その中で懸濁したりすることができ、あるいは乾燥粉末吸入器で使用するのに適した固体状担体上に吸収または吸着させることができる。
経腸投与のための固体組成物には既知方法に従って製剤化された、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する坐剤がある。
【０２２２】
本発明の組成物中における活性成分の割合は適当な投与量が得られるような割合を構成することが必要であるため変動する。明らかに、幾つかの投与単位形態をほぼ同時に投与することができる。使用される投与量は医者により決定され、所望の治療効果、投与経路、治療期間、および患者の症状に依存する。成人に対して、その投与量は一般に、吸入の場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10mg／kg体重であり、経口投与の場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、とりわけ0.5〜10mg／kg体重であり、そして静脈内投与の場合は１日あたり約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10mg／kg体重である。それぞれの症例において、その投与量は治療対象に特有の因子、例えば年令、体重、全身の健康状態、および薬剤の効力に影響を与えることができる他の特徴に従って決定される。
【０２２３】
本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与することができる。患者によっては高めまたは低めの投与量に迅速に反応することもあり、また非常に弱い維持量で十分な場合もある。それぞれの患者の生理学的要件に従って１日あたり１〜４回の投与で長期間の治療が必要な患者もいる。一般に、活性生成物は１日あたり１〜４回経口投与することができる。言うまでもなく、１日あたり１または２回以下の投与を処方する必要のある患者もいる。
【０２２４】
本発明の化合物はまた、薬剤のような他の治療剤と共に、または下記で説明するように式Ｉの化合物の適用により改善することができる薬理学的条件を処理する治療技術の適用と共に使用するために製剤化することができる。
本発明の範囲内の化合物は試験結果がヒトおよび他の哺乳動物における薬理活性と相関すると考えられている文献記載の下記試験において著しい薬理活性を示す。
【０２２５】
酵素アッセイ：
Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織−プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)、ウロキナーゼ−プラスミノーゲン活性化因子(u−PA)、プラスミンおよび活性プロテインＣの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は精製した酵素を使用して酵素活性の50％低下をもたらす阻害剤の濃度(IC50)を測定することにより評価される。
【０２２６】
すべての酵素アッセイは１nMの最終酵素濃度を使用して96−ウエルマイクロタイタープレートにおいて室温で行なわれる。Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は活性部位滴定により測定され、すべての他の酵素の濃度は製造業者により供給されるタンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をDMSO中に溶解し、それぞれの緩衝剤で希釈し、最大の最終DMSO濃度1.25％でアッセイする。化合物の希釈液を緩衝剤および酵素を含有するウェルに加え、５〜30分間予備平衡させる。基質を加えて酵素反応を開始し、ペプチド−p−ニトロアニリド基質の加水分解により発現した色をVmaxマイクロプレート読取り器(モレキュラーデバイス)において405nmで連続的に５分間モニターする。これらの条件下で、10％未満の基質がすべてのアッセイにおいて使用される。測定した初期速度を使用して対照速度の50％減少をもたらす阻害剤の量(IC50)を計算する。次に、見掛けのKi値を競合的な阻害反応速度論を想定するCheng−Prusoff式(IC50＝Ki[1＋[S]／Km])に従って求める。Ｘａ因子に関する特定の本発明の化合物のKi値、およびトリプターゼに関する特定の本発明の化合物のKi値を下表に示す。
【０２２７】
【表１】
0004339547.tif 000042
【０２２８】
別の試験管内アッセイを使用して正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を評価することができる。活性化した部分トロンボプラスチン時間は現場でのＸａ因子生成、そのプロトロンビナーゼ複合体への構成、そして結局はアッセイの終点として血餅の形成をもたらすトロンビンおよびフィブリンの生成に依存する血漿に基づく血餅形成アッセイで定量される。このアッセイは現在、臨床上の評価を行なうため一般に使用される抗凝固剤ヘパリンおよび直接作用する抗トロンビン剤の生体外効果をモニターするのに臨床的に使用されている。したがって、この試験管内アッセイでの活性は生体内での抗凝固剤の活性に対する代用マーカーとして考えられる。
【０２２９】
ヒト血漿に基づく血餅形成アッセイ：
活性化した部分トロンボプラスチンの血餅形成時間はMLAエレクトラ800測定器において２回測定される。容量が100μlのクエン酸処理した正常ヒト合同血漿(ジョージキングバイオメディカル)をトリス／NaCl緩衝液(pH7.5)中における本発明の化合物100μlを含有するキュベットに加え、測定器に入れる。３分間の加温期間後、測定器は自動的に100μlの活性化したセファロプラスチン試薬(アクチン、Dade)、次に100μlの0.035M CaCl2を加えて血餅形成反応を開始する。血餅形成は分光光度法により測定され、秒で表される。化合物の効力は本発明の化合物の不在下でヒト血漿を用いて測定した対照の血餅形成時間を２倍にするのに必要な濃度として定量される。
【０２３０】
本発明の化合物はまた、急性血管血栓症の確立した２つの動物実験モデルにおいて生体内での抗血栓症作用を評価することができる。ウサギ頚静脈血栓症モデルおよびラット頚動脈血栓症モデルを使用して、それぞれヒト静脈血栓症および動脈血栓症の異なる典型的な動物モデルにおけるこれらの化合物の抗血栓症活性が証明される。
【０２３１】
ウサギ静脈血栓症モデルにおける生体内実験：
これは文献で確認された、ヘパリンを含む幾つかの抗凝固剤に対して感受性のあることがわかっているフィブリンに富んだ静脈血栓症のよく特徴づけられたモデルである(実験上の静脈血栓症における再結合切断組織因子経路阻害剤(TFPI 1−161)の抗血栓症作用−低分子量ヘパリンとの比較；J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. NielsenおよびU. Hednerの「血栓症および止血」、71、214〜219 (1994年))。このモデルを使用する目的は生体内の損傷部位で起こる静脈血栓(血餅)の形成および頚静脈の部分うっ血を予防する化合物の能力を評価することである。
【０２３２】
体重が1.5〜２kgの雄および雌のニュージーランド産白ウサギに35mg／kgのケタミンおよび５mg／kgのキシラジンを１ml／kgの容量(筋肉内)で用いて麻酔をかけた。右頚静脈に麻酔剤の注入(約0.5ml／時の速度で17／2.5mg／kg／時のケタミン／キシラジン)および試験物質の投与のためのカニューレを挿入する。右頚動脈に動脈の血圧を記録し、血液試料を集めるためのカニューレを挿入する。体温をGAYMAR T−PUMPで39℃に維持する。左外頚静脈を分離し、すべての側枝を露出した２〜３cmの血管に沿って結紮する。共通の頚静脈の分岐部のすぐ上の内頚静脈にカニューレを挿入し、カニューレの先端を共通の頚静脈のすぐ近くに出す。静脈の一部分(１cm)を外傷を与えない血管クランプで分離し、最端部のクランプのすぐ下の静脈の周囲を18G針および結紮糸で結びつけることにより相対狭窄を形成する。これにより損傷部位で血流低下領域および部分うっ血が生じる。分離した静脈部分を内頚静脈のカニューレを通して塩水で２〜３回穏やかに洗浄する。その後、分離した静脈部分を0.5mlの0.5％ポリオキシエチレンエーテル(W−1)で５分間満たす。W−1は静脈部分の内張りをなす内皮細胞を破壊する洗浄剤であり、それにより血餅形成を開始するための凝塊形成表面が得られる。５分後、W−1を静脈部分から除去し、静脈部分を再び塩水で２〜３回、穏やかに洗浄する。次に、血管クランプを取り外し、この部分の血管を通る血流を元に戻す。血餅形成を開始し、30分間成長させ、その後、狭窄結紮のすぐ下の静脈を切断し、血流を検査する(血液が流れていない時は完全閉塞と記録する)。次に、分離した静脈部分の全体を結紮し、形成した血餅を取り出し、計量する(湿量)。最終血餅量における試験物質の効果を第１終点とみなす。動物をさらに30分間維持して抗凝固の最終薬力学的測定値を得る。薬物投与をW−1での血管損傷の15分前に開始し、血餅形成および成熟の期間中継続する。止血パラメーターを評価するための３つの血液試料(各３ml)を採取する：第１試料はW−1の投与直前に、第２試料は血管クランプを取り外してから30分後に、そして第３試料は実験終了時に採取する。抗血栓症作用はビヒクルで処理した対照動物と比較した本発明の化合物で処理した組織標本の最終血餅量の減少率として表される。
【０２３３】
ラット動脈血栓症モデルにおける生体内実験：
血小板に富んだ動脈血栓症に対するＸａ因子阻害剤の抗血栓症作用はよく特徴づけられたラット頚動脈のFeCl2誘発血栓症モデルを使用して評価することができる(ラット動脈および静脈血栓症モデルにおけるアスピリンと比較したトロンボキサン受容体拮抗剤のすぐれた活性：W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. YoussefおよびM.L. Ogletreeの「心臓血管薬理学ジャーナル」、22、526〜533 (1993年)；塩化鉄が誘発するラット動脈血栓症モデル：K.D. Kurtz, B.W. MainおよびG.E. Sanduskyの「血栓症の研究」、60、269〜280 (1990年)；ラット動脈血栓症モデルにおけるトロンビン阻害の効果：R.J. Broersma, L.W. KutcherおよびE.F. Hemingerの「血栓症の研究」、64、405〜412 (1991年))。このモデルはヘパリンを含む種々の物質および直接作用するトロンビン阻害剤の抗血栓症作用を評価するために幅広く使用されている。
【０２３４】
体重が375〜450ｇのSprague Dawleyラットにナトリウムペントバルビタール(50mg／kg、腹腔内)で麻酔をかける。許容レベルの麻酔状態に達してから、首の腹面の毛をそり、無菌手術の準備をする。心電計の電極を接続し、第II誘導を実験の間モニターする。右大腿静脈および動脈にそれぞれ本発明の化合物を投与するための、および血液試料を採取し、血圧を測定するためのPE−50チューブを用いてカニューレ挿入する。首の腹面の正中線を切開する。気管を露出させ、PE−240チューブを挿管して気道の開通性を確実にする。右頚動脈を分離し、計測を容易にするため２つの４−０絹糸を血管の周囲に置く。血流を測定するために電磁フロープローブ(内腔0.95〜1.0mm)を血管の周囲に配置する。取り囲んでいる筋床からそれを分離するために、プローブから遠く離れた血管下に４×４mmのパラフィルム片を配置する。ベースラインの流量を測定した後、予め35％ FeCl2で飽和させた２×５mmのろ紙片をプローブの下流にある血管の上部に10分間置き、その後取り除く。FeCl2は動脈の下層部分に拡散して非内皮化をひき起こし、急性の血栓形成をもたらす。FeCl2で飽和させたろ紙を施した後、血圧、頚動脈の血流および心拍数を60分の観察時間モニターする。血管の閉塞(血流０に到達したと定義される)後、または開通性が維持されている場合はろ紙を施してから60分後、動脈の損傷領域から最も近い所および遠く離れた所を結紮し、血管を切除する。血栓を取り出し、すぐ計量し、試験の第１終点として記録する。
【０２３５】
外科的な計測後、対照血液試料(B1)を採取する。すべての血液試料を動脈カテーテルから集め、血餅形成を防止するためにクエン酸ナトリウムと混合する。それぞれの血液試料を採取した後、カテーテルを0.5mlの0.9％塩水でフラッシする。FeCl2を施す５分前に本発明の化合物を静脈内的に投与する。FeCl2を施す時間と頚動脈の血流が０に到達する時間の間の時間を閉塞までの時間(TTO)として記録する。60分以内で閉塞しなかった血管については、TTO値を60分とする。FeCl2を施してから５分後、第２の血液試料(B2)を採取する。FeCl2暴露の10分後、ろ紙を血管から取り除き、残りの実験について動物をモニターする。血流が０に到達してから第３の血液試料(B3)を採取し、血餅を取り出し、計量する。血液試料の採取と同時に、テンプレート出血時間の測定を前足の指のふくらみにおいて行なう。活性化した部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)からなる凝固プロフィールをすべての血液試料において行なう。本発明の化合物を経口的に投与することができる場合もある。標準法を使用してラットを手で拘束し、18ゲージの曲った投与針を使用して胃内ガバージュにより本化合物を投与する(５ml／kgの容量)。胃内投与の15分後、動物に麻酔をかけ、前記のように計測する。次に、実験を上記のプロトコルに従って行なう。
【０２３６】
例えば、化合物184はＸａ因子、トリプシンおよびトロンビンアッセイにおいてそれぞれ27.0nM、1.72μMおよび2.71μMのKi値を示す。化合物45はＸａ因子、トリプシンおよびトロンビンアッセイにおいてそれぞれ94.0nM、129nMおよび477nMのKi値を示す。化合物167はＸａ因子、トリプシンおよびトロンビンアッセイにおいてそれぞれ19.0nM、46nMおよび1.228μMのKi値を示す。
【０２３７】
トリプターゼ阻害活性：
単離したヒト肺トリプターゼまたは酵母細胞で発現した組み換えヒトβトリプターゼを使用してトリプターゼ阻害活性を確認する。単離した天然酵素または発現した酵素を使用しても本質的に同じ結果が得られる。本アッセイでは、基質としてL―ピログルタミル―L―プロリル―L―アルギニン―パラ―ニトロアニリド(S2366：クアドラテック)を96ウエルのマイクロプレート(コスター3590)において(本質的にMcEuenらのBiochem Pharm，52，第331〜340頁(1996年)に記載のようにして)使用する。室温で0.5mMの基質(２×Km)を使用してアッセイを行ない、マイクロプレートをマイクロプレート読取り器(ベックマン バイオメク プレート読取り器)において405nmの波長で読取る。酵素活性を半分阻害する化合物濃度(IC50)を測定するために、対照活性フラクション(FCA)を阻害剤濃度(Ｉ)の関数としてプロットする。
本発明をその精神または本質的属性を逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができる。