(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004244364.tif 000017
［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］で表わされる化合物１モルに対して、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを０．２〜１．４モル当量作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割することにより下記一般式（２）
【化２】
0004244364.tif 000018
［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの１対１のジアステレオマー塩を得ることを特徴とするスルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載のジアステレオマー塩のアミノ基の保護基を脱保護し、かつ（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを除去することを特徴とする下記一般式（３）
【化３】
0004244364.tif 000019
［式中、ｎ、Ｃ＊及びＰ＊は上記と同じ意味を示す。］で表わされる光学活性スルフォスチン又はその類縁体の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（１）
【化４】
0004244364.tif 000020
［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］で表わされる化合物１モルに対して、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを１．５〜１０．０モル当量作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割することにより下記一般式（２）
【化５】
0004244364.tif 000021
［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの１対２のジアステレオマー塩を得ることを特徴とするスルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載のジアステレオマー塩のアミノ基の保護基を脱保護し、かつ（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを除去することを特徴とする下記一般式（３）
【化６】
0004244364.tif 000022
［式中、ｎ、Ｃ＊及びＰ＊は上記と同じ意味を示す。］で表わされる光学活性スルフォスチン又はその類縁体の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）の前記Ｙがカルバメート型又はアミド型の保護基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）の前記Ｙが置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で、ｎが２である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（１）の前記Ｙが無置換のベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
下記一般式（５）
【化７】
0004244364.tif 000023
［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる化合物を三酸化硫黄でスルホン化し、得られる一般式（１）で表される化合物を、単離することなく、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用い分別結晶化法で分割し、下記一般式（２）
【化８】
0004244364.tif 000024
［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールの塩を得ることを特徴とする請求項１〜４に記載のスルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生理活性物質スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体並びに生理活性物質スルフォスチン及びその類縁体の新規製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スルフォスチン及びその類縁体はジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有する有機化合物であり、特に一般式（６）の絶対構造を有するスルフォスチンは医薬、例えば免疫調節剤、ホルモン調節剤、抗ＨＩＶ剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤等への応用が期待されている。（特許文献１）
【０００３】
【化１１】
0004244364.tif 000002
【０００４】
スルフォスチンの製造に関しては発酵又は合成による方法があるが、発酵法はその生産性が低く大量製造に適していない。合成による製造法は、特許文献２に報告されている。しかしながらこの製造法では、分割工程においてクロマトグラフィーを用いて分割している。そのため、分離が不完全であり高純度の生成物を得ることが難しく、大量製造することができない。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第９９／２５７１９号パンフレット
【特許文献２】
特開２０００−３２７６８９号
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来困難であった高い光学純度を有したスルフォスチン及びその類縁体の大量製造を指向した新規製造法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（３）で表されるスルフォスチン及びその類縁体の、製造中間体である下記一般式（１）で表される化合物に光学活性なアミンを作用させることで生成するジアステレオマー塩を、分別結晶化法により分割が実施できることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の（ｉ）から（ｘｖｉ）に関するものである。
【０００８】
（ｉ）下記一般式（１）
【０００９】
【化１２】
0004244364.tif 000003
【００１０】
［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］で表わされる化合物に光学活性なアミンを作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割することにより下記一般式（２）
【００１１】
【化１３】
0004244364.tif 000004
【００１２】
［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の光学活性なアミン塩を得ることを特徴とするスルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法。
（ｉｉ）下記一般式（１）
【００１３】
【化１４】
0004244364.tif 000005
【００１４】
［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］で表わされる化合物に光学活性なアミンを作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割して下記一般式（２）
【００１５】
【化１５】
0004244364.tif 000006
【００１６】
［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性化合物の光学活性なアミン塩を得て、次いで常法でアミノ基の保護基及び光学活性なアミンを除去することを特徴とする下記一般式（３）
【００１７】
【化１６】
0004244364.tif 000007
【００１８】
［式中、ｎ、Ｃ＊及びＰ＊は上記と同じ意味を示す。］で表わされる光学活性スルフォスチン又はその類縁体の製造方法。
（ｉｉｉ）光学活性なアミンが下記一般式（４）
【００１９】
【化１７】
0004244364.tif 000008
【００２０】
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表されるアミンである上記（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の製造方法。
【００２１】
（ｉｖ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソウドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソウドエフェドリン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチルプソウドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−メチルプソウドエフェドリン、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、エリトロ−１,２−ジフェニル−２−（プロピルアミノ）エタノール、エリトロ−２−（イソプロピルアミノ）−１,２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択される化合物である上記（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の製造方法。
【００２２】
（ｖ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、及び（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールから選択される化合物である上記（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の製造方法。
【００２３】
（ｖｉ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールである上記（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の製造方法。
（ｖｉｉ）一般式（１）の前記Ｙがカルバメート型又はアミド型の保護基である、上記（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかに記載の製造方法。
（ｖｉｉｉ）一般式（１）の前記Ｙが置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で、ｎが２である上記（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかに記載の製造方法。
（ｉｘ）一般式（１）の前記Ｙが無置換のベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２である上記（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかに記載の製造方法。
【００２４】
（ｘ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳである化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＳでＣ＊２の立体配置がＲである光学活性なアミンを０．２〜１．４モル当量作用させ、一般式（２）のＣ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＳである化合物を該光学活性なアミンとの１対１の難溶性の塩として得ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかに記載の製造方法。
（ｘｉ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳである化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＳでＣ＊２の立体配置がＲである光学活性なアミンを１．５〜１０．０モル当量作用させ、一般式（２）のＣ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＲである化合物を該光学活性なアミンとの１対２の難溶性の塩として得ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかに記載の製造方法。
【００２５】
（ｘｉｉ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＲである化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活性なアミンを０．２〜１．４モル当量作用させ、一般式（２）のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＲである化合物を該光学活性なアミンとの１対１の難溶性の塩として得ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかに記載の製造方法。
（ｘｉｉｉ）一般式（１）のＣ＊の立体配置がＲである化合物１モルに対して、一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活性なアミンを１．５〜１０．０モル当量作用させ、一般式（２）のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＳである化合物を該光学活性なアミンとの１対２の難溶性の塩として得ることを特徴とする上記（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれかに記載の製造方法。
【００２６】
（ｘｉｖ）下記一般式（５）
【００２７】
【化１８】
0004244364.tif 000009
【００２８】
［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる化合物を三酸化硫黄でスルホン化し、得られる一般式（１）で表される化合物を、単離することなく、光学活性なアミンを用い分別結晶化法で分割し、下記一般式（２）
【００２９】
【化１９】
0004244364.tif 000010
【００３０】
［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の光学活性なアミン塩を得ることを特徴とする上記（ｉ）に記載のスルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法。
（ｘｖ）下記一般式（２）
【００３１】
【化２０】
0004244364.tif 000011
【００３２】
［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性化合物と下記一般式（４）
【００３３】
【化２１】
0004244364.tif 000012
【００３４】
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表される光学活性なアミンとの塩。
（ｘｖｉ）光学活性なアミンが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール又は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールである上記（ｘｖ）に記載の塩。
【００３５】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法について説明する。
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。
本発明においてアリール基とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基であり、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００３６】
又、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基において置換基は、例えば１〜５個有してよく、複数個の置換基は各々同一でも異なっていてもよく、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のアシル基、炭素数１〜５のアシルアミノ基、炭素数１〜３のハロゲノアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子から選ばれる基が挙げられる。
【００３７】
置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基としては、上記の置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基における置換基として示してある基が挙げられる。
【００３８】
本発明に使用する上記一般式（１）の化合物は、特許文献２に従い、Ｌ体又はＤ体の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アゼチジノン、オルニチン、２−アミノカプロラクタム等から製造することもできる。
【００３９】
上記一般式（１）で表される化合物の保護基であるＹとしては、通常の有機合成等に用いられるアミノ基の保護基であれば特に限定されないが、例えば置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環上に置換基を有する場合は例えば１〜５個の置換基を有してよく、置換基としては炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のカルバメート型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアミド型の保護基等が挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を有する場合は例えば１〜５個の置換基を有してよく、置換基としては炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のカルバメート型の保護基が挙げられる。
【００４０】
一般式（１）において、ｎは０〜３の整数を示す。好ましいｎは２である。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物の具体例を表１に示す。
【００４１】
0004244364.tif 000013
【００４２】
0004244364.tif 000014
【００４３】
0004244364.tif 000015
【００４４】
0004244364.tif 000016
【００４５】
本発明のスルフォスチン又はその類縁体の光学活性中間体の製造方法は、一般式（１）［式中、ｎは０〜３の整数を、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊の立体配置はＳ又はＲのいずれかを示す。］で表わされる化合物に光学活性なアミンを作用させて、生成したジアステレオマー塩を分別結晶化法で分割することにより一般式（２）［式中、ｎ及びＹは前記した通りであり、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性体の光学活性なアミン塩を得ることを特徴とする。
【００４６】
本発明において光学活性なアミンとしては、一般式（１）のジアステレオマー異性体と結晶性の塩を形成することができる、通常、商業的に入手可能なものであれば良いが、一酸塩基が好ましく、例えば一般式（４）［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表される（＋）−又は（−）−２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体が挙げられる。一般式（４）における各官能基及び置換基については前述した通りのものである。
【００４７】
具体的には、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソウドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソウドエフェドリン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチルプソウドエフェドリン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−メチルプソウドエフェドリン、（１Ｓ,２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、エリトロ−１,２−ジフェニル−２−（プロピルアミノ）エタノール、エリトロ−２−（イソプロピルアミノ）−１,２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール等が挙げられる。これらの中でも（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−４−ヒドロキシエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−２−ジブチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノールが好ましく、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが特に好ましい。
【００４８】
通常、ジアステレオマー塩の分別結晶化法による分割では、分割しようとする化合物と光学活性な分割剤をジアステレオマー塩として形成させ、形成させた２種類のジアステレオマー塩の結晶の溶解度差を利用して、一方のみの光学活性体を得ている。エナンチオマーの関係にある化合物を分別結晶化により光学分割する場合は、逆の立体配置を持つ分割剤を用いる。
【００４９】
一方、本発明に使用される一般式（１）で表されるジアステレオマーの関係にある化合物を分別結晶化により分割する場合は、上記エナンチオマーの関係にある化合物の光学分割とは違い、逆の立体配置を持つ分割剤を用いてももう一方のジアステレオマーが分割されるとは限らない。ところが驚くべきことに、本発明においては、分割剤として用いる光学活性なアミンのモル比を変えることによりいずれの光学活性体も得られることを見出した。以下に詳細に説明する。
【００５０】
一般式（１）の化合物と分割剤として用いる光学活性なアミンのモル比としては、一般式（１）の化合物が１モルに対して光学活性アミンを０．２〜１．４モル当量、もしくは１．５〜１０．０モル当量用いるのが分割効率の点から好ましい。特に好ましくは０．５〜１．２モル当量、もしくは１．８〜５．０モル当量である。前者と後者のモル比の違いにより、一般式（１）で表される化合物のリン原子上の立体配置が逆の異性体が得られる。
例えば、一般式（１）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＳの化合物に、光学活性なアミンとして（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを作用させる場合、前者のモル比では、一般式（２）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＳである化合物と（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対１の比で難溶性の塩を形成し、該異性体のアミン塩を収率よく得ることができる。
【００５１】
この際、該光学活性なアミンを後者のモル比で用いると、一般式（２）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＳでＰ＊の立体配置がＲである化合物と（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対２の比で難溶性の塩を形成し、リン原子上の立体配置が上記と逆の異性体のアミン塩を収率よく得ることができる。本異性体は天然のスルフォスチンと同じ絶対立体配置を有し、スルフォスチンへと導き得る中間体である。
該光学活性なアミンと逆のエナンチオマーである（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを、一般式（１）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＳの化合物に作用させる場合、アミンの添加当量に拘わらずに塩の結晶は得られるが、立体異性体間の塩に溶解度の差が少なく、光学分割ができない。
【００５２】
一般式（１）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基であり、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＳの化合物と光学活性アミンである（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対１、１対２のいずれにおいても塩を形成し、且つその形成した塩の溶解度が逆転した現象は、次のように推定される。一般式（１）の化合物はスルホン酸を持つため、１分子の光学活性アミンと塩を形成する。１対１の塩を形成すると、スルホン酸が光学活性なアミンにより安定化され、一般式（１）の化合物の酸性度が上昇し、更にもう１モル当量の光学活性アミンと塩を形成する。２モル当量塩は、２分子塩による結晶構造上の変化により溶解度の逆転現象が引き起こされたと考えられる。この現象は、一般式（１）の構造においてアミンと塩を形成する部位は特定されるため、一般式（１）のＣ＊の立体配置がＳである化合物と光学活性なアミン、特に一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＳ、Ｃ＊２の立体配置がＲである光学活性なアミンに当てはまると考えられる。
【００５３】
一方、一般式（１）の化合物のＣ＊の立体配置がＲである時、一般式（１）の化合物１モルに対して、例えば一般式（４）のＣ＊１の立体配置がＲでＣ＊２の立体配置がＳである光学活性なアミンを０．２〜１．４モル当量、もしくは１．５〜１０．０モル当量、好ましくは０．５〜１．２モル当量、もしくは１．８〜５．０モル当量反応させると、前者では一般式（２）のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＲを示す化合物と該光学活性アミンが１対１の難溶性の塩を、後者では一般式（２）のＣ＊の立体配置がＲでＰ＊の立体配置がＳを示す化合物と該光学活性アミンが１対２の難溶性の塩を形成する。
【００５４】
具体的には、一般式（１）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＲの化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを分割剤として用いた場合、前者のモル比では、一般式（２）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＲ、Ｐ＊の立体配置がＲである化合物と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対１の比で難溶性の塩を、又、後者のモル比では、一般式（２）における保護基Ｙがベンジルオキシカルボニル基で、ｎが２であり、且つＣ＊の立体配置がＲ、Ｐ＊の立体配置がＳである化合物と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが１対２の比で難溶性の塩を形成し、各々の異性体のアミン塩を収率よく得ることができる。
【００５５】
分別結晶化を行う溶媒としては、通常、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類，クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、及びこれらの溶媒の適当な組み合わせからなる混合溶媒等が挙げられるが、好ましくは、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、及びこれらの混合溶媒である。又、その使用量は用いる溶媒、一般式（１）の化合物及び光学活性なアミンによって変化するが、当該溶媒中でより溶解度の低いジアステレオマーの塩の大半が晶析する溶媒量が目安になる。おおよそ、ジアステレオマー塩１ｇに対して約１〜１０００ｍＬ程度がよく、好ましくは、約２〜２００ｍＬ程度である。
【００５６】
結晶化は、−５０℃から用いる溶媒の沸点程度の温度、好ましくは、−１０℃〜１１０℃で、１分〜１２０時間攪拌し、２種類のジアステレオマー塩のうち当該溶媒に対する溶解度がより小さい方のジアステレオマー塩を蓄積させた後、−３０℃〜４０℃に冷却し、析出したジアステレオマー塩を分離すればよい。
【００５７】
このようにして得られたジアステレオマー塩は、アミノ基の保護基Ｙ及び光学活性なアミンを除去し、一般式（３）で表されるスルフォスチン又はその類縁体に導くことができ、本製造方法も本発明に含まれる。保護基の除去方法はそれぞれ保護基に適した方法を用いればよく、公知の方法によって行われる。例えば、ベンジルオキシカルボニル基は接触還元による加水素分解により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は酸処理により、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基は接触還元による加水素分解又は酸処理により除去することができる。
【００５８】
以上の方法により製造された一般式（３）で表される化合物は、クロマトクラフィーでの挙動、物理化学的性質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶに対する阻害作用が特許文献２記載のスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体と一致した。
【００５９】
又、特許文献２記載の方法により得られる一般式（５）［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる化合物をＤＭＦ等の溶媒に溶解して、三酸化硫黄、具体的には三酸化硫黄、三酸化硫黄−ピリジン錯体、三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体、三酸化硫黄−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体等でスルホン化後、生成する一般式（１）の化合物を単離することなく上記記載の光学活性アミンを用いる分別結晶化法で分割し、更にアミノ基の脱保護等の工程を経て光学活性スルフォスチン又はその類縁体を製造することができ、本製造方法も本発明に含まれる。
【００６０】
本発明には一般式（２）［式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ｃ＊及びＰ＊の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表わされる光学活性化合物と一般式（４）［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２とＲ３は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｃ＊１及びＣ＊２の立体配置は各々同一か異なってもよくＳ又はＲを示す。］で表される光学活性なアミンとの塩も含まれる。一般式（２）のＹにおけるアミノ基の保護基としては、上記の一般式（１）のＹにおけるアミノ基の保護基としてあげた基と同様な基が挙げられ、好ましい基も上記した通りである。一般式（２）のｎとしては、上記の一般式（１）のｎと同様であり、２が好ましい。一般式（４）で表される光学活性なアミンとしては、上記の製造方法において記載したアミン化合物が挙げられ、好ましい化合物も上記した通りである。当然ながら１アミン塩、２アミン塩等も本発明に含まれる。
【００６１】
具体的には例えば、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラブロモベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラクロロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（９−アンスリルメチルオキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラブロモベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−パラクロロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−（９−アンスリルメチルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラブロモベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラクロロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（９−アンスリルメチルオキシカルボニル）アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラニトロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラブロモベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−パラクロロベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−（９−アンスリルメチルオキシカルボニル）アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩等が挙げられる。
【００６２】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。又、以下で室温とは１０℃〜３０℃を示す。なお、実施例のＮＭＲ値は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）もしくは３−（トリメチルシリル）プロピオニック−２，２，３，３−ｄ４−アシッド  ナトリウム塩（ＴＳＰ）を内部標準として測定した値δ（ｐｐｍ）である。
【００６３】
リン原子上の光学純度（ｄ．ｅ．）は以下の方法で測定した。
得られた化合物２０ｍｇ（１．０ｅｑ．）及び炭酸水素ナトリウム３３ｍｇ（５．０ｅｑ．）を水１０ｍＬに溶解し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬを加えた。その後、塩化ベンジルオキシカルボニル２５μＬ（２．５ｅｑ．）を加え、３０分間撹拌し、アミノ基をベンジルオキシカルボニル化した。その反応液をＯＤＳカラム（ＳＳＣ株式会社センシュー科学製ＰＥＧＡＳＩＬ  ＯＤＳ）を用いる高速液体クロマトグラフィーにより分析した。
【００６４】
実施例１  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩の製造
特許文献２に従い得られる（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩と（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩の約１：１の混合物１．０５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール５２２ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）に水５０ｍＬと１規定塩酸２．４５ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約９０℃で完全に溶解させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放置した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩６５６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９０％，収率４５％）を得た。濾液の光学純度（ｄ．ｅ．）を測定したところ、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンが９０％（ｄ．ｅ．）であった。
【００６５】
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）
１．６５−２．００（３Ｈ，ｍ）、
２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ）、
３．５０−３．８８（２Ｈ，ｍ）、
４．１６−４．３０（１Ｈ，ｍ）、
４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、
５．０８（２Ｈ，ｓ）、
５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、
７．０４−７．４２（１５Ｈ，ｍ）
【００６６】
実施例２  （３Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの製造
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩７３．５６ｇ（１１９ｍｍｏｌ）に酢酸１５０ｍＬと水３７５ｍＬを加えて懸濁した溶液に、パラジウム黒３．６８ｇを加え、水素気流下室温２４時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水５００ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール２．０Ｌを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン２４．５ｇ（８４．４ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９８．５％，収率７１％）を得た。
【００６７】
（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
１．８５−２．１２（３Ｈ，ｍ）、
２．３７−２．４５（１Ｈ，ｍ）、
３．６３−３．７４（２Ｈ，ｍ）、
４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
２３．１、２６．７、４７．８、５３．４、１７４．５
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０＝＋４３．８°（水，ｃ＝０．５）
【００６８】
実施例３  （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩の製造
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩と（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩の約１：１の混合物６．９４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール７．９６ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）にエタノール３５０ｍＬと水２００ｍＬ、及び１規定塩酸１６．２ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約５５℃で完全に溶解させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放置した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩５．４ｇ（６．４８ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９５％，収率４０％）を得た。濾液の光学純度（ｄ．ｅ．）を測定したところ、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンが８０％（ｄ．ｅ．）であった。
【００６９】
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）
１．６５−１．９０（２Ｈ，ｍ）、
１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ）、
３．５０−３．６８（１Ｈ，ｍ）、
３．７５−３．９４（１Ｈ，ｍ）、
４．２０−４．３４（３Ｈ，ｍ）、
５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
５．０９（２Ｈ，ｓ）、
７．１０−７．４０（２５Ｈ，ｍ）
【００７０】
実施例４  （３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（スルフォスチン）の製造
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩１．０ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）に酢酸２ｍＬと水５ｍＬを加えた懸濁した溶液に、パラジウム黒５０ｍｇを加え、水素気流下室温２時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水６ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール２１ｍＬを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン２８１ｍｇ（０．９６８ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９８．６％，収率８１％）を得た。その後、水−エタノールから再結晶し、目的物（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（スルフォスチン）（化学純度＞９９％、光学純度（ｄ．ｅ．）＞９９％）を得た。
【００７１】
（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（スルフォスチン）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
１．８５−２．０２（２Ｈ，ｍ）、
２．０６−２．１７（１Ｈ，ｍ）、
２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ）、
３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ）、
３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ）、
４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．９Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
２２．６、２６．３、４７．５、５３．４、１７４．５
ＭＳ（ＥＳＩ，ＮＥＧ）
ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ−Ｈ］−
［α］Ｄ２０＝−２１．８°（水，ｃ＝５．０３）
【００７２】
実施例５  （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩の製造
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩と（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩の約１：１の混合物９０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール４２．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）に水５．０ｍＬと１規定塩酸０．２１ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約９０℃で完全に溶解させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放置した。析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩２５ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９５％，収率１９％）を得た。
【００７３】
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）
１．６３−２．０２（３Ｈ，ｍ）、
２．１２−２．３０（１Ｈ，ｍ）、
３．５０−３．８８（２Ｈ，ｍ）、
４．１７−４．３０（１Ｈ，ｍ）、
４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
５．０８（２Ｈ，ｓ）、
５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
７．０４−７．４1（１５Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例６  （３Ｒ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの製造
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール塩１．３５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）に酢酸３ｍＬと水１５ｍＬを加えた懸濁した溶液に、パラジウム黒９０ｍｇを加え、水素気流下室温２４時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水１５ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール８０ｍＬを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン３０４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９５．４％，収率４８％）を得た。
【００７５】
（３Ｒ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
１．７９−２．１２（３Ｈ，ｍ）、
２．３３−２．４８（１Ｈ，ｍ）、
３．６５−３．７４（２Ｈ，ｍ）、
４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０＝−４３．６°（水，ｃ＝０．５）
【００７６】
実施例７  （３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩の製造
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩と（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ナトリウム塩の約１：１の混合物２．４ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール２．６３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）にエタノール１２５ｍＬと水９５ｍＬ、及び１規定塩酸５．６ｍＬを加え、加熱攪拌した。内温約５０℃で完全に溶解させた後、加熱をやめ内温が室温になるまで放置した。析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩１．９５ｇ（２．３４ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９５．６％，収率４２％）を得た。濾液の光学純度（ｄ．ｅ．）を測定したところ、（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンが８３．４％（ｄ．ｅ．）であった。
【００７７】
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ,ＴＭＳ，ＣＤ３ＯＤ）
１．５５−１．７７（２Ｈ，ｍ）、
１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ）、
３．００−３．８０（２Ｈ，ｍ）、
４．１８−４．３０（３Ｈ，ｍ）、
４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、
５．０８（２Ｈ，ｓ）、
７．０７−７．４３（２５Ｈ，ｍ）
【００７８】
実施例８  （３Ｒ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドンの製造
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩２．７ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）に酢酸５ｍＬと水２５ｍＬを加えた懸濁した溶液に、パラジウム黒１４０ｍｇを加え、水素気流下室温２４時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水１５ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール８０ｍＬを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｒ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン７１１ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９８．８％，収率７６％）を得た。
【００７９】
（３Ｒ）−３−アミノ−（Ｓ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＳＰ，Ｄ２Ｏ）
１．７９−２．２４（３Ｈ，ｍ）、
２．３０−２．４７（１Ｈ，ｍ）、
３．５６−３．９０（２Ｈ，ｍ）、
４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）
ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２０＝＋２１．５°（水，ｃ＝０．５）
【００８０】
実施例９  （３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（スルフォスチン）の製造
特許文献２に記載の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン２９４ｇ（０．９０１ｍｏｌ）をＤＭＦ３．０Ｌに６０℃で加熱溶解後、１０℃以下まで冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体（サルファートリオキシドピリジンコンプレックス）１７２ｇ（１．０８ｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。水１００ｍLを加えた後、メタノール１．０Ｌとあらかじめ調整しておいた（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール４８０ｇ（２．２５ｍｏｌ）のメタノール４．０Ｌ溶液の半量を加え、内温を５０ ℃まで加温した。さらに残りの（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールのメタノール溶液をすべて加え３０分攪拌後、析出した結晶を濾去し、濾液のメタノールを減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール１５．０Ｌ及び水６．０Ｌを加え１６時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩２５７ｇ（光学純度９２％ｄ．ｅ．）を得た。
【００８１】
得られた（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン  ２｛（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール｝塩２５７ｇに酢酸４００ｍＬと水２．０Ｌを加えた懸濁した溶液に、パラジウム黒１１ｇを加え、水素気流下室温３時間攪拌した。反応液から触媒を濾去（洗浄に水５００ｍＬ使用）し、得られた濾液にエタノール５．０Ｌを滴下した。析出した結晶を濾取し、（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン５９．５ｇ（０．２０５ｍｏｌ，光学純度（ｄ．ｅ．）９７．６％，（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドンからの収率２３％）を得た。その後、水−エタノールから再結晶し、目的物（３Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−１−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル−２−ピペリドン（スルフォスチン）（化学純度＞９９％、光学純度（ｄ．ｅ．）＞９９％）を得た。
【００８２】
【発明の効果】
本発明により、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有する光学活性な一般式（３）で示されるスルフォスチン及びその類縁体、並びにその製造中間体である一般式（２）で表される化合物を、従来技術に比べて容易に大量に且つ優れた純度と収率での製造が可能となった。即ち、一般式（１）で表される化合物と光学活性なアミンとの塩とすることにより、クロマトグラフィーを使用することなく製造が可能となった。加えて、光学活性なアミンの当量数を変えることにより目的とする立体異性体を自由に分割することが可能となった。