(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ａ）
【化１】
0004287570.tif 000065
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素原子を示す）
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。
【請求項２】
次式（ａ）
【化２】
0004287570.tif 000066
で表わされる請求項１のＦＲ９００４８２類縁体。
【請求項３】
次式（Ｂ）
【化３】
0004287570.tif 000067
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素原子を示す）
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。
【請求項４】
次式（ｂ）
【化４】
0004287570.tif 000068
で表わされる請求項３のＦＲ９００４８２類縁体。
【請求項５】
請求項１または２の類縁体の合成方法であって、次式（１）
【化５】
0004287570.tif 000069
のエポキシド化合物を次式（２）
【化６】
0004287570.tif 000070
のカーボネート化合物とし、次いで加アンモニアもしくは加アミン分解し、必要に応じてカルバモイル基およびヒドロキシル基に低級アルキル基を導入することを特徴とするＦＲ９００４８２類縁体の合成方法。
【請求項６】
請求項３または４の類縁体の合成方法であって、次式（１）
【化７】
0004287570.tif 000071
のエポキシド化合物をアジド化合物とした後に次式（３）
【化８】
0004287570.tif 000072
のカーボネート化合物とし、アジド基を還元して次式（４）
【化９】
0004287570.tif 000073
のアジリジン化合物とした後に、加アンモニアまたは加アミン分解し、必要に応じてカルバモイル基もしくはヒドロキシル基に低級アルキル基を導入することを特徴とするＦＲ９００４８２類縁体の合成方法。
【請求項７】
請求項５および６の合成方法における出発物質のエポキシド化合物（１）を合成する方法であって、次式（５）
【化１０】
0004287570.tif 000074
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
の４環性化合物を次式（６）
【化１１】
0004287570.tif 000075
の１，２−ジオール化合物に変換し、この化合物より、次式（１）
【化１２】
0004287570.tif 000076
のエポキシド化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【請求項８】
請求項７の合成方法における出発物質の４環性化合物（５）を合成する方法であって、次式（７）
【化１３】
0004287570.tif 000077
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
の二級アミン化合物のアミノ基を保護ヒドロキシアミン化合物に変換し、渡環反応させて、次式（５）
【化１４】
0004287570.tif 000078
の４環性化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【請求項９】
請求項８の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（７）を合成する方法であって、次式（８）
【化１５】
0004287570.tif 000079
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
のトリオール化合物より、グリコール開裂反応、還元、そしてＴＢＳ保護反応で次式（７）
【化１６】
0004287570.tif 000080
の二級アミン化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【請求項１０】
請求項９の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（８）を合成する方法であって、次式（９）
【化１７】
0004287570.tif 000081
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
の二級アミン化合物のアミノ基を保護した後に、還元的にＮ−Ｏ結合を開裂し、次式（１０）
【化１８】
0004287570.tif 000082
のジヒドロキシケトン化合物に変換し、次いで還元反応、脱保護基反応を経由して、次式（８）
【化１９】
0004287570.tif 000083
のトリオール化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【請求項１１】
請求項１０の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（９）を合成する方法であって、次式（１１）
【化２０】
0004287570.tif 000084
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示す）
の二級アミン化合物のエトキシカルボニル基を還元して、次式（９）
【化２１】
0004287570.tif 000085
の二級アミン化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【請求項１２】
請求項１１の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（１０）を合成する方法であって、次式（１２）
【化２２】
0004287570.tif 000086
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示し、Ｒは保護基を示す）
の桂皮酸誘導体から酒石酸誘導体との反応を経由して次式（１３）
【化２３】
0004287570.tif 000087
のオキシム化合物を誘導し、これを環化反応させた後に脱保護基反応させて次式（１１）
【化２４】
0004287570.tif 000088
の二級アミン化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【請求項１３】
請求項５または６の合成方法において、出発物質が次式（１ａ）
【化２５】
0004287570.tif 000089
で表わされるエポキシド化合物である合成方法。
【請求項１４】
請求項８の合成方法において、出発物質が次式（７ａ）
【化２６】
0004287570.tif 000090
で表わされる二級アミン化合物である合成方法。
【請求項１５】
請求項９の合成方法において、出発物質が次式（８ａ）
【化２７】
0004287570.tif 000091
で表わされるトリオール化合物である合成方法。
【請求項１６】
請求項１０の合成方法において、出発物質が次式（９ａ）
【化２８】
0004287570.tif 000092
で表わされる二級アミン化合物である合成方法。
【請求項１７】
請求項１１の合成方法において、出発物質が次式（１１ａ）
【化２９】
0004287570.tif 000093
で表わされる二級アミン化合物である合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ＦＲ９００４８２類縁体とその合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、Ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃに類似した作用機序をもつ抗腫瘍性物質であるＦＲ９００４８２の類縁体とその合成方法、並びに合成中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、次式
【０００３】
【化３０】
0004287570.tif 000002
【０００４】
で表わされるＦＲ９００４８２は、Ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃに類似した作用機序を持つ抗腫瘍活性物質として知られており、この出願の発明者らによって、そのラセミ体の全合成法が確立している。
【０００５】
しかしながら、このＦＲ９００４８２については、その類縁体やそれらの合成方法についてはあまり検討が進められていない。
【０００６】
そこで、抗腫瘍性抗生物質の新規な展開とその応用が期待されるＦＲ９００４８２の類縁体やそれらの合成方法の探索、確立が極めて重要な課題になっている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、以下のことを特徴としている。
【０００８】
第１：次式（Ａ）
【化１】
0004287570.tif 000003
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素原子を示す）
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。
【０００９】
第２：次式（ａ）
【化２】
0004287570.tif 000004
で表わされる上記第１のＦＲ９００４８２類縁体。
【００１０】
第３：次式（Ｂ）
【化３】
0004287570.tif 000005
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素原子を示す）
で表わされるＦＲ９００４８２類縁体またはその鏡像体もしくはジアステレオマー。
【００１１】
第４：次式（ｂ）
【化４】
0004287570.tif 000006
で表わされる上記第３のＦＲ９００４８２類縁体。
【００１２】
第５：上記第１または第２の類縁体の合成方法であって、次式（１）
【化５】
0004287570.tif 000007
のエポキシド化合物を次式（２）
【化６】
0004287570.tif 000008
のカーボネート化合物とし、次いで加アンモニアもしくは加アミン分解し、必要に応じてカルバモイル基およびヒドロキシル基に低級アルキル基を導入することを特徴とするＦＲ９００４８２類縁体の合成方法。
【００１３】
第６：上記第３または第４の類縁体の合成方法であって、次式（１）
【化７】
0004287570.tif 000009
のエポキシド化合物をアジド化合物とした後に次式（３）
【化８】
0004287570.tif 000010
のカーボネート化合物とし、アジド基を還元して次式（４）
【化９】
0004287570.tif 000011
のアジリジン化合物とした後に、加アンモニアまたは加アミン分解し、必要に応じてカルバモイル基もしくはヒドロキシル基に低級アルキル基を導入することを特徴とするＦＲ９００４８２類縁体の合成方法。
【００１４】
第７：上記第５および第６の合成方法における出発物質のエポキシド化合物（１）を合成する方法であって、次式（５）
【化１０】
0004287570.tif 000012
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
の４環性化合物を次式（６）
【化１１】
0004287570.tif 000013
の１，２−ジオール化合物に変換し、この化合物より、次式（１）
【化１２】
0004287570.tif 000014
のエポキシド化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【００１５】
第８：上記第７の合成方法における出発物質の４環性化合物（５）を合成する方法であって、次式（７）
【化１３】
0004287570.tif 000015
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
の二級アミン化合物のアミノ基を保護ヒドロキシアミン化合物に変換し、渡環反応させて、次式（５）
【化１４】
0004287570.tif 000016
の４環性化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【００１６】
第９：上記第８の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（７）を合成する方法であって、次式（８）
【化１５】
0004287570.tif 000017
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
のトリオール化合物より、グリコール開裂反応、還元、そしてＴＢＳ保護反応で次式（７）
【化１６】
0004287570.tif 000018
の二級アミン化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【００１７】
第１０：上記第９の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（８）を合成する方法であって、次式（９）
【化１７】
0004287570.tif 000019
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異に低級アルキル基を示す）
の二級アミン化合物のアミノ基を保護した後に、還元的にＮ−Ｏ結合を開裂し、次式（１０）
【化１８】
0004287570.tif 000020
のジヒドロキシケトン化合物に変換し、次いで還元反応、脱保護基反応を経由して、次式（８）
【化１９】
0004287570.tif 000021
のトリオール化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【００１８】
第１１：上記第１０の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（９）を合成する方法であって、次式（１１）
【化２０】
0004287570.tif 000022
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示す）
の二級アミン化合物のエトキシカルボニル基を還元して、次式（９）
【化２１】
0004287570.tif 000023
の二級アミン化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【００１９】
第１２：上記第１１の合成方法における出発物質の二級アミン化合物（１０）を合成する方法であって、次式（１２）
【化２２】
0004287570.tif 000024
（式中のＲ１およびＲ２は、各々、同一または別異の低級アルキル基を示し、Ｒは保護基を示す）
の桂皮酸誘導体から酒石酸誘導体との反応を経由して次式（１３）
【化２３】
0004287570.tif 000025
のオキシム化合物を誘導し、これを環化反応させた後に脱保護基反応させて次式（１１）
【化２４】
0004287570.tif 000026
の二級アミン化合物を導くことを特徴とする合成方法。
【００２０】
第１３：上記第５または第６の合成方法において、出発物質が次式（１ａ）
【化２５】
0004287570.tif 000027
で表わされるエポキシド化合物である合成方法。
【００２１】
第１４：上記第８の合成方法において、出発物質が次式（７ａ）
【化２６】
0004287570.tif 000028
で表わされる二級アミン化合物である合成方法。
【００２２】
第１５：上記第９の合成方法において、出発物質が次式（８ａ）
【化２７】
0004287570.tif 000029
で表わされるトリオール化合物である合成方法。
【００２３】
第１６：上記第１０の合成方法において、出発物質が次式（９ａ）
【化２８】
0004287570.tif 000030
で表わされる二級アミン化合物である合成方法。
【００２４】
第１７：上記第１１の合成方法において、出発物質が次式（１１ａ）
【化２９】
0004287570.tif 000031
で表わされる二級アミン化合物である合成方法。
【００５８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００５９】
この出願の発明の前記類緑体（Ａ）（Ｂ）、特にその具体的形態例とした化合物は、注目すべき抗腫瘍活性を示すものであり、この発明の類緑体とその合成中間体、そしてそれらの合成方法は、医薬品、その製造に大きく貢献することになる。
【００６０】
この発明の前記したとおりのＦＲ９００４８２類縁体（Ａ）（Ｂ）並びにその合成中間体について表記している化学式においては、Ｒ１およびＲ２は同一または別異の低級アルキル基であって、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ブチル基等の低級アルキル基などが挙げられる。
【００６１】
そしてベンゼン環に結合するＲ１Ｏ−およびＲ２は、各種位置で結合されていてもよく、さらにベンゼン環にはこの発明の合成法を阻害することのない許容される他の置換基が結合されていてもよい。
【００６２】
合成方法においては、立体異性体、鏡像体を選択的に合成することがこの発明において可能とされる。たとえば、前記合成方法においては、後述の実施例にも示したように、桂皮酸誘導体［化２２］と酒石酸誘導体との反応においてＬ体またはＤ体の酒石酸誘導体を使用することで、同じ合成経路で鏡像体が合成でき、さらには、前記の［化１１］から［化１２］の化合物への変換において、［化１１］の化合物の水酸基は容易に区別可能であるので［化１２］の化合物の立体異性体の合成も容易である。
【００６３】
このため、この出願の発明においては、前記の類縁体化合物（Ａ）（Ｂ）、そしてその実施の形態の各種化合物について、その鏡像体、立体異性体が容易に合成されることになる。
【００６４】
以下、合成例について、また生理活性試験について実施例として説明する。
【００６５】
【実施例】
＜実施例１＞
次の反応式
【００６６】
【化５５】
0004287570.tif 000032
【００６７】
に従って、この出願の発明化合物（Ａ）として、化合物１１６を合成した。
【００６８】
すなわち、エポキシド１１４（５．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の酸処理（１５μｌ）によりアセトナイドを除去し、トリホスゲン（２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）でカーボネート１１５（１．５ｍｇ、収率６２％）とし、これを加アンモニア分解してＦＲ−９００４８２類緑体１１６（１．３ｍｇ、収率７９％）の合成に成功した。
【００６９】
化合物１１５および化合物１１６の同定物性値は次の表１および表２のとおりである。
【００７０】
【表１】
0004287570.tif 000033
【００７１】
【表２】
0004287570.tif 000034
【００７２】
＜実施例２＞
次の反応式
【００７３】
【化５６】
0004287570.tif 000035
【００７４】
に従って、この発明化合物（Ｂ）として、化合物１２１を合成した。
【００７５】
すなわち、エポキシド１１４（１２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＬｉＮ３（３６．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理してアジド基を導入し、遊離の水酸基をメシル化して１１８（９．８ｍｇ、収率７９％）を得た。１１８をＴＦＡで処理してアセトナイドを除去し、トリホスゲン（６．１ｍｇ）でカーボネート１１９（５．８ｍｇ、７５％）とした。次にトリフェニルホスフィン（１４ｍｇ）でアジドを還元してアジリン１２０（２．８ｍｇ、７０％）とした。最後にカーボネートをアンモニアガスにより２分間バブルして加アンモニア分解によりカルバモイル基として、ＦＲ９００４８２類緑体１２１（１．９ｍｇ、７５％）の合成に成功した。
【００７６】
化合物１１８、１１９、１２０、１２１の固定物性値は次の表３〜６のとおりであった。
【００７７】
【表３】
0004287570.tif 000036
【００７８】
【表４】
0004287570.tif 000037
【００７９】
【表５】
0004287570.tif 000038
【００８０】
【表６】
0004287570.tif 000039
【００８１】
＜実施例３＞
前記実施例１および２において出発物質としている化合物１１４を合成した。
（１）まず、次の反応式
【００８２】
【化５７】
0004287570.tif 000040
【００８３】
に従って、この化合物９８から化合物１０３を合成した。
【００８４】
すなわち、化合物９８の二級アミン（５８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（４９５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で酸化しヒドロキシルアミンとした後、無水酢酸（１２．０ｍｌ）で処理することでヒドロキシルアミンのみをアセチル基で選択的に保護して１０１（４２３ｍｇ）とした。１０１の水酸基をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化（１．０３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）してケトン１０２（４１０ｍｇ）とした後、ヒドラジンでアセチル基を除去すると、速やかに渡環反応が進行し、ヘミケタール構造を有する４環性化合物１０３（０．２９ｍｇ）を単一化合物として得ることに成功した。
【００８５】
その後、１０３をＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ溶液、０．７７ｍｌ）と当量の酢酸で処理して、脱ＴＢＳ体１０５（４．２１ｍｇ）を得た。
【００８６】
化合物１０１、１０２および１０５の同定物性値は次のとおりであった。
【００８７】
【表７】
0004287570.tif 000041
【００８８】
【表８】
0004287570.tif 000042
【００８９】
【表９】
0004287570.tif 000043
【００９０】
（２）次に、反応式
【００９１】
【化５８】
0004287570.tif 000044
【００９２】
に従って、化合物１０５（１００ｍｇ）を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５Ｅを用いてアセトナイドを除去し、得られたテトラオールは単離生成することなく、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、ＰＰＴＳで処理して、アセトナイドが掛け変わった１，２−ジオール１１０（７７．２ｍｇ）を単一化合物として得ることに成功した。望む立体化学を有するエポキシドを得るため、ジオール１１０の空いている方の水酸基を選択的にＴＥＳ基で保護し、残りの水酸基をメシル化して脱離基とした後に、ＴＢＡＦでＴＥＳ基を除去した。次に、水素化ナトリウムで処理し、エポキシド１１４（１４ｍｇ）を得ることができた。
【００９３】
化合物１１０、１１２および１１４の同定物性値は次のとおりである。
【００９４】
【表１０】
0004287570.tif 000045
【００９５】
【表１１】
0004287570.tif 000046
【００９６】
【表１２】
0004287570.tif 000047
【００９７】
＜実施例４＞
次の反応式
【００９８】
【化５９】
0004287570.tif 000048
【００９９】
に従って、実施例３の出発物質である化合物９８を合成した。
【０１００】
まず、化合物８８の二級アミン（８．２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロアセチル基で保護して得た９２のうちの一部（２２８ｍｇ）を水素雰囲気下、用時調整したＲａｎｅｙ  Ｎｉで処理することにより還元的にＮ−Ｏ結合を開裂し、望むβ，γ−ジヒドロキシケトン９３（１１４ｍｇ，６２％）を得た。β，γ−ジヒドロキシケトン９３（３．３ｍｍｏｌ）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）を用いると立体選択的に還元が起こり、単一のトリオール体を与え、精製することなく、メタノール中水酸化ナトリウム水溶液で処理し、トリフルオロアセチル基を除去して化合物９６（８５％）を得た。
【０１０１】
そこで、得られたトリオール９６を過ヨウ素酸ナトリウムで処理してグリコール開裂反応を行ない、生じたアルデヒドは後処理後、単離精製することなく水素化ホウ素ナトリウムで還元を行ないジオール９７に変換した。次に、一級アルコールのみをＴＢＳ基で保護し、９８とした。
【０１０２】
化合物９２、９３、９６、９７、および９８の同定物性値は次のとおりである。
【０１０３】
【表１３】
0004287570.tif 000049
【０１０４】
【表１４】
0004287570.tif 000050
【０１０５】
【表１５】
0004287570.tif 000051
【０１０６】
【表１６】
0004287570.tif 000052
【０１０７】
【表１７】
0004287570.tif 000053
【０１０８】
＜実施例５＞
実施例４の出発物質である化合物８８は、次の反応式
【０１０９】
【化６０】
0004287570.tif 000054
【０１１０】
に従って、化合物８４（８．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）−ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４６５ｍｇ）を添加して還元することにより得た（収率９９％）。
【０１１１】
化合物８８の同定物性値は次のとおりである。
【０１１２】
【表１８】
0004287570.tif 000055
【０１１３】
＜実施例６＞
次の反応式
【０１１４】
【化６１】
0004287570.tif 000056
【０１１５】
に従って、前記化合物８４を合成した。
【０１１６】
すなわち、ベンズアルデヒド化合物５３（５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応させることにより桂皮酸アジド化合物７８（１４．６ｇ、９６％）を得る。この化合物７８（４４．０ｍｍｏｌ）の酢酸−ジクロロメタン溶液に亜鉛粉末を加えて反応させ、その後、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド：ｐ−ＮｓＣｌ（５３．０ｍｍｏｌ）をピリジンとともに添加し、スルホンアミド化合物７９（８７％）を得る。
【０１１７】
次式
【０１１８】
【化６２】
0004287570.tif 000057
【０１１９】
に従って、生成されたスルホンアミド化合物７９（２８．６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液と、トリフェニルホスフィン（７．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、並びにＬ−酒石酸誘導体４６のアルコール溶液を、ＤＥＡＤ（４０％トルエン溶液、１２．４ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃の温度で３０分間反応させた。
【０１２０】
化合物８０（１３．９ｇ、９３％）を得た。
【０１２１】
その後、この化合物８０（２０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中においてＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．５ｍｌ）を添加して反応させ化合物８１（１１．０ｇ、９５％）を得た。
【０１２２】
化合物８１（１１．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、オキサリルクロリド（３５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液とＤＭＳＯとの混合液と撹拌混合し、Ｓｗｅｒｎ酸化した。
【０１２３】
反応後、酢酸ナトリウム（３９，０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（２９．２ｍｍｏｌ）を添加し化合物８２を得た。
【０１２４】
さらに、この化合物８２のジクロロメタン溶液に過塩素酸ナトリウム溶液を加え、イソオキサゾリン化合物８３（６．４３ｇ、５７％）を得た。次いで、この化合物８３（６．４３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（１０．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にチオフェノール（１．７０ｍ１、１６．７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で３０分間反応させた。
【０１２５】
化合物８４（３．２３ｇ、７４％）を得た。
【０１２６】
化合物７８、７９、８０、８１、８３、および８４の同定物性値は次のとおりである。
【０１２７】
【表１９】
0004287570.tif 000058
【０１２８】
【表２０】
0004287570.tif 000059
【０１２９】
【表２１】
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【０１３０】
【表２２】
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【０１３１】
【表２３】
0004287570.tif 000062
【０１３２】
【表２４】
0004287570.tif 000063
【０１３３】
＜実施例７＞
実施例１および２において合成したＦＲ−９００４８２類縁体１１６および１２１に関し、ヒト白血病細胞Ｕ９３７を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性試験を試行した。また、比較のため、（＋）−ＦＲ−９００４８２及びＦＫ３１７についても同様に細胞毒性試験を試行した。測定したＩＣ５０を表に示した。
【０１３４】
【表２５】
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【０１３５】
細胞毒性試験において、殺細胞効果の強さは、ＦＫ３１７の活性が最も高く、次にＦＲ−９００４８２、そして、１２１はＦＲ−９００４８２と同程度の活性を有していることが確認された。
【０１３６】
【発明の効果】
この出願の発明によって、抗腫瘍性抗生物質の新規な展開とその応用が期待されるＦＲ９００４８２の類縁体やそれらの合成方法が提供される。