(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタミンを有効成分として含有することを特徴とする胃の運動機能改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はグルタミンを有効成分として含有することを特徴とする消化管機能改善剤、特に胃または腸管内に存在する内容物を速やかに排出させることにより腹部不定愁訴および腹部膨満感を改善させる作用を有するグルタミン含有製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、５−ＨＴ４受容体作動活性を有するシサプリドやメトクロプラミドは、胃腸管の運動亢進作用を有し、慢性胃炎、腹部膨満感、逆流性食道炎、腹部不定愁訴および偽性腸閉塞の症状などの治療に使用されている。しかし、メトクロプラミドは、中枢のドーパミンＤ２受容体への作用による錐体外路症状の副作用が認められ、またシサプリドにおいてもパーキンソン症状が現れることが明らかにされている。従って、これらの薬物に副作用を発現させることなく期待する薬効を求めることは、極めて困難な状況にある。
【０００３】
一方、生体成分であるグルタミンに関しては、種々の報告があり、例えばDigestive Disease、20巻、626頁（1975）には、グルタミンの胃粘膜細胞保護作用について記載されている。
【０００４】
他方、グルタミンは、アミノ酸の中でも生理的活性が高いアミノ酸として良く知られ、グルタミンが小腸粘膜のエネルギー源となること、さらにはＴＰＮ離脱後の小腸粘膜萎縮を防止することが数多く報告されている。例えば、ウィルモアら（Wilmore et al）は、特表昭６３−５０１２１４号公報でグルタミンをアミノ酸輸液に添加して異化機能障害を治療することを開示している。
しかしながら、グルタミンが消化管運動機能改善作用を有することは全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、各種消化管運動機能が低下している患者の腹部不定愁訴や腹部膨満感を改善し、安全で、しかも消化管運動機能の改善効果の強い薬剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、グルタミンが副作用を発現せずに、各種消化管運動機能が低下している患者の腹部不定愁訴や腹部膨満感を改善すること見い出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明はグルタミンを有効成分として含有することを特徴とする消化管運動機能改善剤に関わる。
【０００８】
本発明の消化管運動機能改善剤は、各種消化管運動機能低下患者にグルタミン製剤として有効に適用でき、その適用により腹部不定愁訴や腹部膨満感の改善に優れた効果を発揮し、副作用等の心配はない。
【０００９】
本発明に用いられるグルタミンは、通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、薬理学的に許容される塩の形態で、または生体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエステル、ペプチドの形態で用いることもできる。グルタミンの塩の形態としてはその金属塩または酸付加塩が使用される。金属塩としてはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属の塩が好ましい。酸付加塩の形態としては塩酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩が使用される。また、光学異性体であるＤ−体、Ｌ−体およびＤＬ−体いずれのグルタミンも使用することができる。
【００１０】
本発明においてグルタミンを消化管運動機能改善剤として使用する場合は、グルタミンをそのまま経口投与しても良いが、他に経腸投与、静脈内投与も可能である。本発明で用いるグルタミンはこれのみを含む製剤として単独で用いることもできるが、他のアミノ酸（例えばアルギニン、分岐鎖アミノ酸、タウリン等）と併用することにより更に良好な効果を奏し得る。
【００１１】
投与剤型としては、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形態に調製することができる。その場合、医薬上許容し得る固体または液体状の適当な賦形剤、滑沢剤、風味補正剤、香料、充填剤、溶剤、乳化剤等の製剤学的添加物、また安定化剤やpH調整剤などの補助剤を加えて調製できる。
【００１２】
本発明の消化管運動機能改善剤は、各種消化管運動機能低下時の腹部不定愁訴や腹部膨満感のある患者に用いられ、その投与量は患者の性別、体型、体質、年齢および症状や用いる剤型により異なるが、経口投与する場合は、グルタミンを０.０２〜０.５ｇ／kg／日、好ましくは０.０５〜０.３ｇ／kg／日とするのが適当である。グルタミンの投与は、１日の投与量が上記範囲内となるように１日に１回〜数回に分けて投与すると好適である。
【００１３】
【実施例】
以下、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
常法により、以下の組成を有する錠剤を製造する。
１錠（２００mg）中の組成
Ｌ−グルタミン                  １００mg
コーンスターチ                    ４０mg
乳糖                              ５４mg
ヒドロキシプロピルセルロース        ５mg
ステアリン酸マグネシウム            １mg
【００１５】
実施例２
常法により、以下の組成を有するカプセル剤を製造する。
１カプセル（２００mg）中の組成
Ｌ−グルタミン                  １００mg
コーンスターチ                    ６５mg
乳糖                              ２５mg
ヒドロキシプロピルセルロース      １０mg
【００１６】
実施例３
常法により、以下の組成を有する顆粒剤を製造する。
顆粒剤２００mg中の組成
Ｌ−グルタミン                    ５０mg
コーンスターチ                    ４０mg
乳糖                              ５９mg
微結晶セルロース                  ３９mg
ヒドロキシプロピルセルロース        ２mg
カルボキシメチルセルロース        １０mg
【００１７】
試験例１  消化管運動機能試験
一夜絶食した７週齢のＣｒｊ：ＣＤ系雄性ラットを用い（１群７匹）、コントロール群は蒸留水を、グルタミン投与群はＬ−グルタミン１００mg／kgを、シサプリド投与群はシサプリド１０mg／kgを各々経口投与し、アトロピン投与群はアトロピン５mg／kg皮下投与し、薬物投与１時間後に直径１mmのビーズを１００個経口投与した。ビーズ投与３０分後、エーテル麻酔下にて開腹し、腹部大動脈より放血致死させ、直ちに胃および十二指腸・小腸を摘出する。胃はＧ、十二指腸〜小腸は４等分し、十二指腸側よりそれぞれＢ１〜Ｂ４で表わした。各部位に存在するビーズ数を図１〜４に示した。
【００１８】
図１はコントロール群（蒸留水投与）、図２はＬ−グルタミン投与群、図３はシサプリド投与群（消化管の運動改善作用を有する）および図４はアトロピン投与群（消化管などの弛緩と運動の抑制作用を有する）における消化管中のビーズの推移をそれぞれ示す。コントロール群、アトロピン投与群では、ビーズが胃（Ｇ）に多く観察されるが、Ｌ−グルタミン投与群ではシサプリド投与群と同様ビーズが小腸部位（Ｂ３）に多く観察され消化管運動が促進されることが明らかとなった。
【００１９】
試験例２  抗ドーパミン試験
一夜絶食した５週齢のＣｒｊ：ＣＤ系雄性ラットを用い（１群４匹）、グルタミン投与群はＬ−グルタミン１００、１０００mg／kgを、シサプリド投与群はシサプリド１００および１０００mg／kgを、メトクロプラミド投与群はメトクロプラミド１００および１０００mg／kgを各々経口投与し、投与１時間後のカタレプシーおよび投与１時間後までの眼瞼下垂等を含む一般症状を観察した。なおカタレプシーは、ラットの片前肢を直径５cm、高さ４cmの円柱台に乗せ、静止している時間をスコアー（０秒：０点、１〜１０秒：１点、１１〜２０秒：２点、２１〜３０秒：３点、３１秒以上：４点）によって評価し、３回の平均値で表した。それらの結果を表１に示した。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
表１の結果より、Ｌ−グルタミンはドーパミンＤ２受容体に対する作用がないことが確認された。
【００２２】
試験例３  急性毒性試験
一夜絶食した５週齢のＣｒｊ：ＣＤ系雄性ラットを用い（１群８匹）、Ｌ−グルタミン１０００mg／kgを経口投与し、１週間にわたって観察を行ったが、死亡例はなくＬ−グルタミンの副作用は認められなかった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の消化管運動機能改善剤は、胃または腸管内に存在する内容物を速やかに排出させることにより腹部不定愁訴および腹部膨満感を改善し、しかも、安全で優れた消化管運動機能改善効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１におけるコントロール群の消化管中のビーズの推移を表すグラフである。
【図２】試験例１におけるＬ−グルタミン投与群ラットの消化管中のビーズの推移を表すグラフである。
【図３】試験例１におけるシサプリド投与群ラットの消化管中のビーズの推移を表すグラフである。
【図４】試験例１におけるアトロピン投与群の消化管中のビーズの推移を表すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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