(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004381003.tif 000016
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、−ＳｎＲ4Ｒ5Ｒ6、−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基を表す）、Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基（該フェニル基、ナフチル基、及びｐ−トリル基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｒ2及びＲ3は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基、Ｃ１〜７アシル基、ベンゾイル基、ベンゾイルホルミル基、ベンゾイルプロピオニル基、フェニルプロピオニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル基、又はトリフェニルシリル基を、又はＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−トリル基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ｐ−トリルオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕
で示されることを特徴とするホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物。
【請求項２】
前記Ｒ1が、水素原子、−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基を表す）、又はＣ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）を表す請求項１記載のホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物。
【請求項３】
前記Ｒ1が、水素原子、又は−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基を表す）を表す請求項１記載のホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物と、下記式（２）
Ｘ−Ｚ （２）
〔式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。
Ｚは、
【化３２】
0004381003.tif 000017
（式中、Ｍ1は水素原子、水酸基、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、又はトリフェニルシリルオキシを表す）である〕
で示される化合物とを反応させる、式（３）
【化３３】
0004381003.tif 000018
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ｗ、Ｙ及びＺは、前記と同じ意味を表す。）
で表されるビタミンＤ誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物及び該化合物を用いたビタミンＤ誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
従来、活性型ビタミンＤ誘導体の製造方法としては、（１）ステロイド化合物からの誘導（非特許文献１：J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6781等）、（２）Ａ環部のホスフィンオキシド体を用いたホーナーエモンズ反応による方法（非特許文献２：Tetrahedron Letters 1975, 3863等）、（３）Ａ環部のエンイン化合物を用いたStilleカップリング反応による方法（非特許文献４：Tetrahedron Letters 1988, 1203等）、（４）Ａ環部相当のエンイン化合物を用いたPdによるカップリング反応による方法（非特許文献４：J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9836等）等が知られている。
【０００３】
【非特許文献１】
ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９８１年、第１０３巻、ｐ．６７８１
【非特許文献２】
テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Letters）、１９７５年、ｐ．３８６３
【非特許文献３】
テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Letters）、１９８８年、ｐ．１２０３
【非特許文献４】
ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９９２年、第１１４巻、ｐ．９８３６
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの従来法は、出発物質からの工程数が長い、全工程のトータル収率が低い等、種々の課題を抱えており、より実用的な製造方法の開発が望まれており、現在も効率的な製造方法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、活性型ビタミンＤ誘導体の効率的、かつ、有用な製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記式（１）で示される光学活性ホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物を原料に用いることで、活性型ビタミンＤ誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］  下記式（１）
【化２】
0004381003.tif 000002
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、−ＳｎＲ4Ｒ5Ｒ6、−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基を表す）、Ｃ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基（該フェニル基、ナフチル基、及びｐ−トリル基はハロゲン原子又はＣ１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｒ2及びＲ3は互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基、水酸基、Ｃ１〜７アシル基、ベンゾイル基、ベンゾイルホルミル基、ベンゾイルプロピオニル基、フェニルプロピオニル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル基、又はトリフェニルシリル基を、又はＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｒa及びＲbは互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−トリル基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ｐ−トリルオキシ基若しくは水酸基を、又はＲaとＲbが一緒になってＣ２〜３アルキレンジオキシ（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシはＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。Ｗは水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。Ｙは水素原子又はＯＷ′（Ｗ′は水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表す。）を表す。〕で示されることを特徴とするホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物、
［２］  前記Ｒ1が、水素原子、−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基を表す）、又はＣ１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）を表す［１］のホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物、
［３］  前記Ｒ1が、水素原子、又は−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はｐ−トリル基を表す）を表す［１］のホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物、
［４］  ［１］記載の化合物と、下記式（２）
Ｘ−Ｚ （２）
〔式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。Ｚは、
【化３４】
0004381003.tif 000003
（式中、Ｍ1は水素原子、水酸基、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、又はトリフェニルシリルオキシを表す）である〕
で示される化合物とを反応させる、式（３）
【化３５】
0004381003.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ3、Ｗ、Ｙ及びＺは、前記と同じ意味を表す。）
で表されるビタミンＤ誘導体の製造方法
を提供する。
【０００７】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
【０００８】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【０００９】
C１〜９アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等を挙げることができる。
C１〜１８アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
【００１０】
C１〜２６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル等が挙げられる。
なお、上記各炭素数のアルキル基は、アルキル鎖の中ほどに、単環式又は縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、下記式で示される基が挙げられる。
【００１１】
【化２１】
0004381003.tif 000005
【００１２】
C２〜９アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｃ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｃ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、１−メチル−ｎ−ブテニル、２−メチル−ｎ−ブテニル、３−メチル−ｎ−ブテニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ペンテニル、２−メチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘキセニル、１−メチル−ｎ−ペンテニル、２−メチル−ｎ−ペンテニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブテニル、１−エチル−ｎ−ブテニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ヘキセニル、１−メチル−ｃ−ペンテニル、１−エチル−ｃ−ブテニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル等が挙げられる。
【００１３】
C２〜１８アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデセニル等が挙げられる。
C２〜２６アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデセニル、ｎ−エイコセニル等が挙げられる。
なお、アルケニル基の二重結合は２以上あってよく、また、アルケニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよく、該炭化水素基としては、上記の炭化水素基が挙げられる。
【００１４】
C２〜９アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｃ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、ｃ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、１−メチル−ｎ−ブチニル、２−メチル−ｎ−ブチニル、３−メチル−ｎ−ブチニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ペンチニル、２−メチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘキシニル、１−メチル−ｎ−ペンチニル、２−メチル−ｎ−ペンチニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチニル、１−エチル−ｎ−ブチニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ヘキシニル、１−メチル−ｃ−ペンチニル、１−エチル−ｃ−ブチニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル等が挙げられる。
【００１５】
C２〜１８アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシニル、ｎ−ウンデシニル、ｎ−ドデシニル、ｎ−トリデシニル、ｎ−テトラデシニル、ｎ−ペンタデシニル、ｎ−ヘキサデシニル、ｎ−ヘプタデシニル、ｎ−オクタデシニル等が挙げられる。
C２〜２６アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシニル、ｎ−エイコシニル等が挙げられる
なお、上記アルキニル基の三重結合は２個以上あってもよく、また、アルキニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、上述した炭化水素基が挙げられる。
【００１６】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜１０アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ等が挙げられる。
【００１７】
C１〜４アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
C１〜６アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、上記C１〜４アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、ｉ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００１９】
アリール基としては、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−トリルオキシ等が挙げられる。
C２〜３アルキレンジオキシ基（該Ｃ２〜３アルキレンジオキシ基はＣ１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）としては、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ等が挙げられる。
【００２０】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２１】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００２２】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２３】
上記式（１）で示される化合物において、置換基Ｒ1としては、水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基、水酸基等を用いることが好ましい。
置換基Ｒ2およびＲ3としては、水素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基等を用いることが好ましい。
ホウ素原子上の置換基Ｒa及びＲbは、上記のように、互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基若しくは水酸基を、又は、ＲaとＲbが一緒になってC２〜３アルキレンジオキシ（該C２〜３アルキレンジオキシはC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表す。
これらの中でも、特に、置換基Ｒa及びＲbとしては、特に、テトラメチルエチレンジオキシ基、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基であることが好ましい。
【００２４】
置換基Ｗとしては、水素原子、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
置換基Ｙとしては、水素原子、水酸基、C１〜７アシルオキシ基、C１〜４アルコキシカルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリルオキシ基、トリアルキルアリールシリルオキシ基、シリルオキシ基樹脂末端等である。
【００２５】
上記式（２）で示される化合物において、置換基Ｚは、上記のように、直鎖、分岐もしくは環状のC１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基、アリール基、フリル基、チエニル基、又はピロール基を表す。
ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、いずれもハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２６】
上記アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基は、いずれも任意の位置で、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２７】
これらの置換基Ｚとしては、例えば、下記式で示されるものを挙げることができる。
【００２８】
【化２２】
0004381003.tif 000006
〔式中、Ｒ7は、水素原子又はC１〜６アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ8はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基、又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ9は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基、又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。〕
【００２９】
特に、置換基Ｚとして、下記式で示されるものを用いることが好ましい。
【００３０】
【化２３】
0004381003.tif 000007
〔式中、Ｍ1は、水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表す。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す。〕
【００３１】
本発明に係る製造法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で目的とする反応を妨げないものであれば特に制限はない。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００３２】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００３３】
次に、上記式（１）で示されるホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
例えば、化合物４（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｒa及びＲb＝テトラメチルエチレンジオキシ基、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）は下記スキーム１に示す方法により製造することができる。
【００３４】
【化２４】
スキーム１
0004381003.tif 000008
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００３５】
すなわち、既知化合物であるエンイン化合物１をチタンで環化した後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を得、これを、脱臭化水素と脱トリメチルシリルを行ない、続いて水酸基をシリル化することによりブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を得、最後にブロムをホウ素化することによりホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４を製造することができる。
【００３６】
最初のエンイン化合物１は、チタン化合物とグリニャール試剤との存在下に環化反応させた後、臭素化することによりブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２とする。
ここで、チタン化合物としては、テトラ−ｉ−プロポキシチタン、クロロトリ−ｉ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉ−プロポキシチタン等が挙げられる。チタン化合物の使用量は、通常、基質に対して、０．０１〜５．０モル倍の範囲であり、特に、０．５〜２．０モル倍の範囲が好ましい。
【００３７】
グリニャール試剤としては、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
グリニャール試剤の使用量は、使用するチタン化合物に対して、１〜１０モル倍の範囲であり、特に、反応基質との副反応を避けるという点から、１．５〜２．５モル倍の範囲が好ましい。
各原料の添加順序は、チタン化合物とグリニャール試剤とを混合した後、基質のエンイン化合物を加える方法、基質のエンイン化合物にチタン化合物を加えた後、グリニャール試剤を加える方法等があるが、特に限定されるものではない。
【００３８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、非プロトン性極性有機溶媒類、ケトン類、低級脂肪酸エステル類、ニトリル類以外の溶媒を用いることができ、特に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルを用いることが好ましい。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜４０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００３９】
反応終了後は、環化した化合物を単離せずに、反応系にそのまま臭素化剤を加えて臭素化を行う。
この場合、臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントイン、臭素等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロムコハク酸イミドである。
また、臭素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４０】
臭素化に用いる反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定はなく、上記環化反応に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、特に限定はなく、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４１】
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
得られた粗物について、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を単離することができる。
【００４２】
なお、上記反応において、臭素化剤の替わりに、Ｎ−クロルコハク酸イミド，塩素等の塩素化剤、又はＮ−ヨードコハク酸イミド，ヨウ素等のヨウ素化剤を使用することで、クロルビニリデンクロルメチルシクロヘキサン化合物又はヨードビニリデンヨードメチルシクロヘキサン化合物を得ることもできる。
【００４３】
次に、得られた化合物２を、脱臭化水素化及び脱トリメチルシリル化し、さらに、水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル化することにより、ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を製造することができる。
脱臭化水素の試剤としては、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）等のアミン類、リチウムジイソプロピルアミド，カリウムビストリメチルシリルアミド等のアミン金属塩類等が挙げられ、好ましくは、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）である。
【００４４】
脱臭化水素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱臭化水素体を単離することができる。
【００４５】
一方、脱トリメチルシリル化剤としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化マグネシウム，水酸化カルシウム，水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム，炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸セシウムが好ましい。
【００４６】
脱トリメチルシリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な脱トリメチルシリル体を単離することができる。
【００４７】
次に、ｔ−ブチルジメチルシリル化する試剤としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドが挙げられる。
このｔ−ブチルジメチルシリルクロライドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミン，ＤＢＮ（ジアザビシクロノナン），ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン），Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン，メチルエチルピリジン，ルチジン，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、特に、イミダゾールが好適である。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を単離することができる。
【００４９】
最後に、得られたブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３のブロムをホウ素で置換し、目的とするホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４を製造することができる。
具体的には、化合物３をリチオ化した後、ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。
【００５０】
ここで、リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウム等を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００５１】
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物４を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等が挙げられる。ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して、０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５２】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４を単離することができる。
【００５３】
上記スキーム１において、ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２の水酸基を反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物３’を合成し、ホウ素で置換することにより化合物４’（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素原子、Ｒa及びＲb＝テトラメチルエチレンジオキシ基、Ｗ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｙ＝シリルオキシ基樹脂末端）を製造することができる。
この様な化合物４’は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００５４】
【化２５】
スキーム２
0004381003.tif 000009
【００５５】
次に、一般式（２）で示されるハロゲン化合物の製造方法について説明する。
一般的には、市販のハライド化合物を用いることができるが、例えば、下記化合物５は、公知の方法（J. Org. Chem., 1992, 57, 3173、Chem. Lett., 1993, 3, 1845及びJ. Org. Chem., 1988, 53, 3450等）に準じて製造することができる。
【００５６】
【化２６】
0004381003.tif 000010
（式中、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【００５７】
次に、一般式（３）で示されるビタミンＤ誘導体の製造方法について説明する。
上記一般式（３）で示されるビタミンＤ誘導体は、一般式（１）で示されるホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物と、一般式（２）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
例えば化合物６は、上記で得られた化合物４と化合物５を反応させることにより製造することができる。
【００５８】
【化２７】
0004381003.tif 000011
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【００５９】
上記反応においてハロゲン化物の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２．０モル倍の範囲である。
上記反応を進行させるためには、パラジウム触媒又はニッケル触媒が必要である。この場合、いわゆる低原子価のパラジウム錯体又はニッケル錯体を好適に用いることができ、特に、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましいが、反応系中で容易にゼロ価錯体に変換される適当な前駆体を用いてもよい。
また、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンや３級ホスファイトとを混合し、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生させることもできる。
【００６０】
ここで、３級ホスフィンや３級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等が挙げられ、これらの配位子の２種以上を混合して含む錯体も好適に用いられる。
【００６１】
また、３級ホスフィンや３級ホスファイトを含まない錯体としては、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酢酸ニッケル、塩化ニッケル等が挙げられる。
具体的なホスフィン錯体又はホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。
【００６２】
これらのパラジウム触媒又はニッケル触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよく、一般的には基質に対して、２０モル％以下で十分である。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−３０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なビタミンＤ誘導体を単離することができる。
【００６３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼1H NMR（300MHz）及び13C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl3
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl3（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
【００６４】
［実施例１］  光学活性ホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４の合成
（１）光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２の合成
【００６５】
【化２８】
0004381003.tif 000012
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００６６】
光学活性エンイン化合物１（４９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，０．７８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
−７８℃に冷却し、テトラ−ｉ−プロポキシチタン（０．８９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（１．２９Ｍ／エーテル液，４．６５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
３時間以上かけて−４０℃に昇温した後、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（１．０７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した。
【００６７】
そのまま−４０℃で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて出てきた固体をろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンブロムメチルシクロヘキサン化合物２を収率８９％（６５７ｍｇ）で得た。
【００６８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20−4.26 (m, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.93−4.00 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.3, 10.2Hz, 1H), 3.26 (t, J=10.2Hz, 1H), 2.83 (d, J=15.0Hz, 1H), 2.18 (dd, J=3.0, 15.0Hz, 1H), 1.94−2.01 (m, 1H), 1.79 (dt, J=14.7, 3.0Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.30 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ144.2, 131.6, 69.8, 69.0, 52.1, 36.9, 32.7, 31.8, 25.9, 18.0, 1.49, -4.83, -5.03.
IR (neat) 3468, 2953, 2858, 1464, 1362, 1251, 1158, 839 cm-1.
[α]25D 14.8 (c 1.48 CHCl3)
【００６９】
（２）光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３の合成
【００７０】
【化２９】
0004381003.tif 000013
（式中、TMSはトリメチルシリル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００７１】
上記で得られた化合物２（２９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま３日間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００７２】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１５時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、エーテル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００７３】
上記で得られた粗生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、クエン酸（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物はそのまま次の反応に使用した。
【００７４】
上記で得られた粗生成物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温下で加え、そのまま１２時間攪拌した。
飽和重曹水溶液を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性ブロムビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物３を収率６３％（１６９ｍｇ）で得た。
【００７５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.11 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.48 (t, J=2.1Hz, 1H), 5.18 (t, J=2.1Hz, 1H), 3.93−4.01 (m, 1H), 3.64−3.74 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=2.1, 4.5, 12.9Hz, 1H), 2.12−2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=2.4, 10.8, 12.9Hz, 1H), 1.55 (q, J=11.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ145.8, 140.0, 111.4, 101.5, 69.3, 67.8, 46.2, 45.7, 25.93, 25.89, 18.2, 18.4, -4.5, -4.6, -4.8, -4.9.
IR (neat) 2951, 2862, 1619, 1471, 1361, 1258, 1080, 911, 835, 675 cm-1.
[α]30D 58.1 (c 3.42 CHCl3)
【００７６】
（３）光学活性ホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４の合成
【００７７】
【化３０】
0004381003.tif 000014
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００７８】
上記で得られた化合物３（１７０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０．８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．６２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そのまま−７８℃で０．５時間撹拌した。
続いて、トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／ジエチルエーテル液，０．２８５ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応液を１時間かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ）で２回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。
【００７９】
残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて溶解し、これに、ピナコール（５４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（６０ｍｇ）とを加えて、室温下１２時間撹拌した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性ホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４を収率７５％（１３２ｍｇ）で得た。
【００８０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.19 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.07 (t, J=2.4Hz, 1H), 4.97 (t, J=2.4Hz, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 2.1, 4.5, 12.3 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 2.4, 10.8, 12.3Hz, 1H), 2.12-2.20 (m,1H), 1.54 (q, J=11.7Hz, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), 0.04 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ155.8, 150.8, 116.9 (br s), 108.6, 83.0, 69.8, 68.1, 48.6, 46.1, 25.79, 25.73, 24.7, 24.4, 18.3, 18.0, -4.9, -5.2, -5.3.
IR (neat) 2955, 2862, 1631, 1472, 1371, 1259, 1077, 836, 675 cm-1
[α]26D -76.1 (c 9.86, CHCl3)
【００８１】
［実施例２］  ビタミンＤ誘導体７の合成
【００８２】
【化３１】
0004381003.tif 000015
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、TMSはトリメチルシリル基を表す。）
【００８３】
実施例１で得られた光学活性ホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物４（０.１４７ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）と３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０.１１ｍＬ）とのＴＨＦ（０.３ｍＬ）溶液に、ハロゲン化合物５（０.０８６ｇ，０.２ｍｍｏｌ）と、塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１２.３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.３ｍＬ）溶液とを室温下で加えた。
そのまま室温下で５時間撹拌した後、５５℃に昇温し、さらに２２時間撹拌した。反応液を冷却後、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【００８４】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた６の粗生成物をそのまま次の脱シリル化反応に用いた。
得られた６の粗生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウム・フロリドＴＨＦ溶液（１.０ｍＬ）を室温下加え、２４時間撹拌した。
反応溶液を減圧下濃縮した後、水（５ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。
有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して，ビタミンＤ誘導体７を収率７０％（５８.３ｍｇ）で得た。
【００８５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.43 (d, J=11.1Hz, 1H), 6.02 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.39 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.99 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.6Hz, 1H), 2.56 (dd, J=2.7, 13.5Hz, 1H), 2.43 (dd, J=5.7, 13.5Hz, 1H), 0.85-2.09 (m, 32H), 1.20 (s, 6H), 0.93 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.54 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.0, 143.1, 131.5, 125.4, 116.9, 112.8, 73.1, 71.1, 68.2, 56.5, 56.4, 45.9, 45.5, 44.4, 40.7, 40.5, 36.4, 36.2, 29.4, 29.2, 29.1, 27.7, 23.6, 22.3, 20.9, 18.9, 12.1.
Rf値  0.32 (シリカゲルTLC, 酢酸エチル)
【００８６】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性ホウ素ビニリデンメチレンシクロヘキサン化合物を原料として用いることで、ビタミンＤ誘導体を、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。