(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004253126.tif 000135
式中、
Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１個の置換基を有し、環中に１〜２個の窒素原子を持つ単環式ヘテロアリール基；
Ｘは−Ｏ−；
Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｒ1は水素原子、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＣＯ2Ｒ14および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基（式中、Ｒ14は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子および（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる基；および
Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル；
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ2が置換フェニルであり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選ばれる１〜３個の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が１〜３個のハロゲン置換基を持つフェニル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
0004253126.tif 000136
で示される化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化３】
0004253126.tif 000137
で示される化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化４】
0004253126.tif 000138
で示される化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化５】
0004253126.tif 000139
で示される化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化６】
0004253126.tif 000140
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
薬理学的に許容される賦形剤と下記式の化合物からなる医薬組成物。
【化７】
0004253126.tif 000141
式中、
Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１個の置換基を有し、環中に１〜２個の窒素原子を持つ単環式ヘテロアリール基；
Ｘは−Ｏ−；
Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｒ1は−ＣＯ2Ｒ14（式中、Ｒ14は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；および
Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル。
【請求項１０】
Ｒ2が置換フェニル基であり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる１〜３個の基である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ2が１〜３個のハロゲン置換基を持つフェニル環である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が式：
【化８】
0004253126.tif 000142
で示される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
下記式の化合物を有効成分とする、代謝疾患または炎症疾患を伴う病態の調節剤。
【化９】
0004253126.tif 000143
式中、
Ａｒ1はハロゲン、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選ばれる１個の置換基を有し、環中に１〜２個の窒素原子を持つ単環式ヘテロアリール基；
Ｘは−Ｏ−；
Ｙは−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｒ1は−ＣＯ2Ｒ14（式中、Ｒ14は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）；および
Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＮＨ２および−ＮＯ２から選ばれる０〜３個の置換基を有するフェニル。
【請求項１４】
Ｒ2が置換フェニル基であり、該置換基がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選ばれる１〜３個の基である、請求項１３記載の調節剤。
【請求項１５】
Ｒ2が１〜３個のハロゲン置換基を持つフェニル環である、請求項１３記載の調節剤。
【請求項１６】
化合物が式：
【化１０】
0004253126.tif 000144
である、請求項１３記載の調節剤。
【請求項１７】
経口投与用である、請求項１３記載の調節剤。
【請求項１８】
ＰＰＡＲγ−介在病態の発症の予防用である、請求項１３記載の調節剤。
【請求項１９】
該疾病がＮＩＤＤＭ、肥満および炎症疾患から選ばれる疾病である、請求項１３記載の調節剤。
【請求項２０】
該代謝疾患がＰＰＡＲγで介在される、請求項１３記載の調節剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はＰＰＡＲγ受容体を調節し、ＩＩ型糖尿病(およびその合併症)と炎症疾患の診断と治療に有用な化合物に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(ＰＰＡＲｓ)はステロイド／チロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属する変換タンパク(transducer protein)である。ＰＰＡＲｓは元来既知のリガンドがないオーファン受容体として認識されていたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖剤の多面発現性効果を介在するその能力で命名された。これらの受容体は、ＲＸＲとのヘテロ２量体としてその応答性ＤＮＡ配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する、リガンド調節転写因子として機能する。標的遺伝子は脂質代謝と含脂肪細胞の分化に関与する酵素をコードする。よって、脂質代謝制御に関与する転写因子の発見により、脊椎動物のエネルギー恒常性の制御への洞察が提供され、さらには肥満、糖尿病および脂質代謝不全等の疾病の治療剤の開発のための標的が提供される。
【０００３】
ＰＰＡＲγはリガンド応答性転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員であり、脂肪組織特異的様式により発現することが知られている。その発現は数種の前脂肪細胞系の分化の工程において初期に誘導される。さらなる研究により、ＰＰＡＲγは脂肪生成信号カスケードにおいて中枢的役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲγはまたエネルギー恒常性制御と、抗肥満および糖尿病病態の標的となる重大なステップとして証明されている含脂肪細胞分化に関与しているob/leptin遺伝子を制御する。
【０００４】
含脂肪細胞分化におけるＰＰＡＲγの役割を理解する研究において、幾人かの研究者はＰＰＡＲγアクチベーターの同定に注目した。１クラスの化合物、チアゾリジンジオンは前含脂肪細胞と間葉性幹細胞に対しインビトロで脂肪生成作用と、インシュリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の動物モデルにおける抗糖尿病作用を持つことで知られているが、さらにＰＰＡＲγ感受性リガンドであることが示された。さらに近年、ネズミＰＰＡＲγを選択的に活性化する化合物がマウスにおいて抗糖尿病活性をインビボで持つことが証明された。
抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンクラスでなされた進歩にもかかわらず、その受け入れがたい副作用によりその臨床使用は制限されている。よって、ＮＩＤＤＭの治療および脂質代謝およびエネルギー恒常性に関する他の疾病の治療に有用な、強力でかつ選択的なＰＰＡＲγのアクチベーターが必要とされている。さらには、ＰＰＡＲγをブロックする化合物は前含脂肪細胞が含脂肪細胞に成熟するのを阻害するのに有用であろうし、さらには肥満および望ましくない含脂肪細胞成熟を伴う関連疾患の治療に有用であろう。驚いたことに、本発明はＰＰＡＲγ活性のアクチベーターおよび同時に拮抗剤といして有用な化合物、およびそれらを含有する組成物、さらにはその使用方法を提供するものである。
【０００５】
発明の要旨
一つの態様として、本発明はＰＰＡＲγが介在する病態を調節する方法を提供する。本方法は一般的には宿主とＰＰＡＲγ調節量の下記式の化合物を接触させることを特徴とする。
【化３９】
0004253126.tif 000002
式中、記号Ａｒ1はアリール基；文字Ｘは−(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンオキシ、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)k−および単結合から選ばれる２価の結合手であり、Ｒ11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きｋは０から２の整数を表す。上記式中、文字Ｙはアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)n−、単結合およびそれらの組合せから選ばれる２価の結合手であり、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きｍおよびｎはそれぞれ独立して０から２の整数を表す。
記号Ｒ1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯ2Ｒ14−、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17から選ばれる基であり、Ｒ14は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員、６員あるいは７員環を形成する。記号Ｒ17はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である。さらには、上記のＲ1基において、下付きｐは０から３の整数、および下付きｑは１から２の整数を表す。
記号Ｒ2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である。
【０００６】
他の態様として、本発明は上記式の化合物、および上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０００７】
発明の詳細な説明
略語および定義
下記の略語がここで用いられる。ＰＰＡＲγ：ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ；ＮＩＤＤＭ：インシュリン非依存性糖尿病；Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；ＭｅＯＨ：メタノール；およびＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【０００８】
単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しない限り、完全に飽和の、あるいはモノーあるいは多不飽和の、二価および多価の基を含む、指定の数(例えばＣ1−Ｃ10は１から１０個の炭素原子を意味する)の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、およびn−ペンチル、n−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体を意味する。不飽和アルキル基は１個または２個の二重結合または三重結合を持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」は特に言及しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから誘導される二価の基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。一般的には、アルキル基は１〜２４個の炭素原子を持つものであるが、１０あるいはそれ以下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には８個あるいはそれ以下の炭素数のものをいう。
【０００９】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選ばれる１または３個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。該へテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉはアルキル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。例として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3が含まれる。−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3などのように、２個までのヘテロ原子は連続的であってもよい。用語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−等のヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は鎖の１末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基においては、結合基の配向は意味しない。
【００１０】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらには、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は複素環基が分子の残りに結合する位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００１１】
単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含するものとする。
【００１２】
単独で、あるいは他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わされて用いられる用語「アリール」とは、特に言及しない限り、単環あるいは共に縮合しているか、あるいは共有的に結合している複数環(３環を上限として)である、芳香族置換基を意味する。環は各々、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を包含するアリール基は「ヘテロアリール」として呼ばれ、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合できる。これらに限定されないが、アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基からなる群から選ばれる。
【００１３】
用語「アリールアルキル」はアリール基がアルキル基に結合したもの(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)あるいへテロアルキル基に結合したもの(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−(１−ナフチルオキシ)プロピル等)が挙げられる。
上記の用語(つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の好ましい置換基は下記に示す。
【００１４】
アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基も含む)の置換基は、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選ばれる、０個から(２Ｎ＋１)(Ｎはその基の総炭素数である)個の基である。Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して、水素原子、非置換(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１−３個のハロゲン、非置換アルキル、アルコキシおよびチオアルコキシで置換されたアリール、あるいはアリール(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基を意味する。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは窒素原子と結合して５員、６員または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ'Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含するものである。用語「アルキル」がハロアルキル(例えば−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3)やアシル(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＣＨ3等)などの基を包含することを意味することは、置換基の上記検討から、本分野の技術者は理解するであろう。
【００１５】
同様に、アリール基の置換基は、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐｈ)2、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる、０個から芳香環系の開放原子価の総数個の基である。Ｒ'、Ｒ”およびＲ”'はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルを意味する。
【００１６】
アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)q−Ｕ−(式中ＴおよびＵはそれぞれ独立して−ＮＨ―、―Ｏ―、―ＣＨ2−、あるいは単結合であり、ｑは０から２の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。別法として、アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−Ａ−(ＣＨ2)r−Ｂ−(式中ＡおよびＢはそれぞれ独立して―ＣＨ2−、―Ｏ―、−ＮＨ―、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−あるいは単結合であり、ｒは１から３の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。新しい環の単結合のひとつは２重結合で置き換えられていてもよい。さらに、アリール環の隣接する原子の置換基の２つは、式：−(ＣＨ2)s−Ｘ−(ＣＨ2)t−(式中ｓおよびｔはそれぞれ独立して０から３の整数であり、Ｘは―Ｏ―、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、あるいは−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。−ＮＲ'−および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−中の置換基Ｒ'は水素原子または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキルから選ばれる。
【００１７】
ここで用いられる用語「ヘテロ原子」は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およびシリコン(Ｓｉ)を意味する。
【００１８】
用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性化合物との塩を意味し、それはここで開示する化合物に見られる特殊な置換基に依存する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、中性体の化合物を十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、中性体の化合物を十分量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる(バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル オブ ファーマシューティカル サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)。塩基性および酸性官能基を両方持つ本発明のある種の特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
【００１９】
本発明化合物の中性体は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
【００２０】
塩形態のほかに、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べる化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を起し、本発明の化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはex vivoの環境下で化学的ああるいは生化学的方法により本発明化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素あるいは化学試薬と経皮パッチ貯蔵器(transdermal patch reservoir)内に置くと、本発明化合物にゆっくりと変換できる。
【００２１】
本発明のある化合物は水和物を含めた溶媒和物と同様に非溶媒和物としても存在し得る。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含されるものである。本発明のある種の化合物はマルチプル結晶形あるいはアモルファスとして存在し得る。一般的に、すべての物理的形態は本発明で意図される使用において同等であり、本発明範囲に包含されるものである。
【００２２】
本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは２重結合を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー体、幾何学的異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲に包含されるものである。
【００２３】
本発明化合物は、そのような化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3Ｈ)、ヨウ素−１２５(125Ｉ)あるいは炭素−１４(14Ｃ)のような、放射性同位体を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
【００２４】
総論
ＰＰＡＲγと相互反応する新しい種類の化合物が現在発見されている。生物学的環境(つまり、細胞型、宿主の病理学状態等)により、これらの化合物はＰＰＡＲγの作用を活性化あるいはブロックできる。ＰＰＡＲγ受容体を活性化することにより、化合物はＰＰＡＲγ受容体により介在される症状を調節することができる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはＮＩＤＤＭがある。さらに、化合物は糖尿病の合併症(例えば、ニューロパシー、網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管障害)の予防および治療、および高脂血症の治療に有用である。さらには、化合物はＰＰＡＲγにより制御されることがごく最近発見された炎症疾患の調節に有用である(リコテら、ネイチャー、３９１：７９−８２(１９９８)およびジアングら、ネイチャー、３９１：８２−８６(１９９８)参照)。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症がある。
ＰＰＡＲγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
【００２５】
発明の態様
一つの態様として、本発明は下記式で示される化合物を提供する。
【化４０】
0004253126.tif 000003
式中、記号Ａｒ1はアリール基である。好ましくはＡｒ1は１〜３個のヘテロ原子を環中に包含するヘテロアリール基である。特に好ましい態様は、Ａｒ1が１〜２個の窒素原子を環中に包含する、単環式または２環式へテロアリール基であるものである。そのようなＡｒ1の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、３−ピラゾリル、２−フェニル−４−イソキサゾリル等が挙げられる。さらに好ましくは、Ａｒ1は、ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、あるいは−ＮＯ2から選ばれる１〜２個の置換基を持つ置換へテロアリール基である。最も好ましい態様は、Ａｒ1が環中に１〜２個の窒素原子を持ち、ハロゲン、−ＯＣＦ3、または−ＣＦ3から選ばれる１つの置換基で置換されている単環式へテロアリール基であるものである。
【００２６】
文字Ｘは(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレンオキシ、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ11)−、−Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)k−、および単結合から選ばれる２価の結合手(式中、Ｒ11は水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きｋは０から２の整数を表す)である。好ましい態様では、Ｘは−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、単結合、−Ｓ−、あるいは−Ｎ(Ｒ11)−(式中、Ｒ11は水素原子または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである)である。さらに好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または単結合である。
【００２７】
上記式中、文字Ｙはアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)m−Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)n−、単結合、およびこれらの組合せから選ばれる２価の結合手(式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキルから選ばれる基であり、下付きｍおよびｎはそれぞれ独立して０から２の整数を表す)である。好ましい態様では、Ｙは−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ(Ｒ12)−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ13)−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−であり、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、水素原子または(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである。最も好ましくは、Ｙは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−または−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−である。さらに、ここで述べる結合手(ＸおよびＹで表される)はいずれの配向であってもよい。
【００２８】
記号Ｒ1は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)q−ＮＲ15Ｒ16、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ15Ｒ16、および−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基；Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員、６員あるいは７員環を形成する；Ｒ17はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基)である。さらに、上記のＲ1基において、下付きｐは０から３の整数、および下付きｑは１から２の整数を表す。好ましい態様において、Ｒ1は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、アリール、−ＣＯ2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ(Ｒ14)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、あるいは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17から選ばれる基(式中、Ｒ14は水素原子、アルキル、またはアリールアルキル；Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員あるいは６員環を形成する；Ｒ17はアルキルまたはアリールアルキルである)である。さらに好ましくは、Ｒ1はＨ、−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ14、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16から選ばれる基である。Ｒ1がアリール基である態様中、アリール基は好ましくは１〜３個のヘテロ原子を包含する。最も好ましいＲ1のアリール基は２〜３個のヘテロ原子を包含するものであり、下記式で例示される。
【化４１】
0004253126.tif 000004
(式中、Ｒ18は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、非置換アリール、−ＯＲ19、−ＳＲ19および−ＮＲ20Ｒ21から選ばれる基であり、Ｒ19はＨまたは(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立して、水素原子および(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員、６員、または７員環系を形成している)。
最も好ましいＲ18は水素原子、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または−ＮＨ2である。
【００２９】
記号Ｒ2はアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる基である。好ましい態様では、Ｒ2はアリールまたはアリールアルキル基であり、さらに好ましくはアリール基である。最も好ましくは、Ｒ2はハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＮＨ2から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジル基である。
【００３０】
特に好ましい態様において、化合物は式Ｉの化合物で、式中、Ａｒ1がハロゲン、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3から選ばれる一つの置換基を持つピリジル基であり、Ｘは−Ｏ―、―Ｓ―、―ＮＨ−、および単結合から選ばれる２価の結合手であり、Ｙは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−および−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−から選ばれる２価の結合手であり、Ｒ1は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16(Ｒ15およびＲ16は水素原子、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1−Ｃ8)アルキルから選ばれる基)から選ばれる基であり、Ｒ2はハロゲン、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよび−ＣＮから選ばれる０〜３個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基である。
【００３１】
本分野の技術者であれば多くの構造異性体が式Ｉで表されることを理解するであろう。好ましい異性体はフェニル環上の基が隣接しない位置を占めるものである。特に好ましい化合物は下記式で表される構造配向を持つものである。
【化４２】
0004253126.tif 000005
最も好ましい化合物は式(Ｉａ)で表される構造配向を持つものである。
【００３２】
他の態様として、本発明は薬理学的に許容される賦形剤と混合して、上記の化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物を提供する。
他の態様として、本発明は宿主のＰＰＡＲγ介在病態を調節する方法を提供する。さらに詳しくは、病態はインシュリン非依存性糖尿病、肥満、およびリュウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患である。
他の態様として、本発明は、ベンズブロマロンのＰＰＡＲγ介在量を宿主に投与することにより、宿主におけるＰＰＡＲγ介在疾患を調節する方法を提供する。
【００３３】
化合物の調製
本発明の化合物は標準的な合成手法により合成される。例示を目的として、反応工程式１−５は構造式(Ｉａ)の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者は、同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを理解できるであろう。
反応工程式１によれば、本発明化合物は市販の２−クロロ−５−ニトロ安息香酸(ｉ)のエチルエステルを出発物質として合成できる。ｉをフェノール、チオフェノール、あるいは保護されていてもよいアニリンで、塩基の存在下、加熱して処理し、付加物(ｉｉ)とする。ｉｉのニトロ基を、Ｈ2およびＰｄ／Ｃ触媒あるいはＦｅ／ＨＣｌにより還元して、アニリン誘導体(ｉｉｉ)を得る。ｉｉｉを適当なアリールスルホニルハライド(Ａｒ'ＳＯ2Ｃｌ)により、塩基(一般的には３級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(ｉｖ)を得る。化合物ｉｖは、カルボン酸エステルが２−アミノ−１,３,４−オキサジアゾール環で置換した式(ｖ)の関連化合物に、セミカルバジドで処理することにより変換できる。
反応工程式１
【化４３】
0004253126.tif 000006
【００３４】
本発明の他の化合物はｉ(および関連化合物)を出発物質として、反応工程式２に示すように合成できる。ｉをアリールリチウム化合物あるいはアリールマグネシウムハライド(対応するアリールハライドから合成)で、銅触媒(ＣｕＣＮまたはＣｕＣｌ)の存在下に処理して、ビアリール付加物(ｖｉ)とする。別法として、ｖｉのようなビアリール付加物はアリールハライド(Ａｒ'−ＣｌまたはＡｒ'−Ｂｒ)とｉから、既知のヘック反応(Heck reaction)(パラジウムの存在下)で直接合成することができる。ｖｉから適当な目的物への変換は、反応工程式１に概略した方法と同様にして行う。ｖｉのニトロ基を、Ｈ2およびＰｄ／Ｃ触媒あるいはＦｅ／ＨＣｌにより還元して、アニリン誘導体(ｖｉｉ)を得る。ｖｉｉを適当なアリールスルホニルハライド(Ａｒ”ＳＯ2Ｃｌ)による、塩基(一般的には３級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(ｖｉｉｉ)を得る。化合物ｖｉｉｉは、セミカルバジドで処理することにより、異なる目的的化合物(ｉｘ)に変換できる。
反応工程式２
【化４４】
0004253126.tif 000007
【００３５】
スルフォンアミド結合の配向が逆の式Ｉａの化合物の合成は反応工程式３に示す。簡単にいえば、ベンゼンスルホン酸ｘ(市販の２−クロロ安息香酸エチルをスルホニル化して合成)をフェノール、チオフェノール、あるいは保護されたアニリンと、塩基の存在下、加熱下処理して付加物ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉを得る。付加物ｘｉ−ｘｉｉｉのいずれのスルホニルクロリド(ｘｉｖ)への変換は、標準試薬(例えば、チオニルクロリド、ＰＯＣｌ3等)を用いて行う。スルホニルクロリド(ｘｉｖ)を置換アミンで処理して、スルホンアミド(ｘｖ)を得る。別法として、スルホニルクロリド(ｘｉｖ)は適当なグリニャール試薬(Ｒ−ＭｇＢｒ)、あるいはアルキルまたはアリールリチウム試薬(Ｒ−Ｌｉ)で処理して、スルフォン(ｘｖｉ)に変換できる。
反応工程式３
【化４５】
0004253126.tif 000008
Ｒ1基の変更は多くの方法で行うことができる。反応工程式４は、目的化合物の合成過程におけるエステル基をカルバメート基への変換方法を例示する。本分野の技術者であれば、他の化学的工程も本発明の関連化合物の合成に用いることができることを理解するであろう。ｉｉの加水分解により、クルチウス転位(Curtius Rearrangement)を介してアミン(ｘｖｉｉ)に変換できるカルボン酸を得る。ｘｖｉｉをクロロホルメートエチルで塩基(一般的には３級アミン)の存在下で処理して、カルバメート(ｘｖｉｉｉ)を得る。ｘｖｉｉｉのニトロ基の次なる還元は上記の方法を用いて行うことができ、ｘｉｘを得る。ｘｉｘのスルホンアミド目的物(ｘｘ)への変換は、すでの上述した方法を用いて行う。
反応工程式４
【化４６】
0004253126.tif 000009
【００３６】
本発明の他の化合物は、反応工程式５に示すように、ｉｉから得ることができる。よって、ｉｉをメチルリチウム(１.０当量)または水酸化カリウム、ついでメチルマグネシウムブロミドで処理して、ケトンｘｘｉを得る。バイヤー−ビリガー(Baeyer-Villegar)酸化(メタクロロ過安息香酸を用いて)により、エステルｘｘｉｉを得る。ｘｘｉｉのニトロ基を、Ｈ2およびＰｄ／Ｃ触媒あるいはＦｅ／ＨＣｌにより還元して、アニリン誘導体(ｘｘｉｉｉ)を得る。ｘｘｉｉｉをアリールスルホニルハライド(Ａｒ'ＳＯ2Ｃｌ)により塩基(脱酸剤として)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(ｘｘｉｖ)を得る。本発明の他の化合物はｘｘｉｖのアセテート基を除き、得られた水酸基をメチルイソシアネートなどの試薬と反応させて、ｘｘｖを得ることにより、得られる。
反応工程式５
【化４７】
0004253126.tif 000010
【００３７】
化合物の分析
本発明の化合物はＰＰＡＲγ受容体の調節能で、ジアングら、ネイチャー、３９１：８２−８６(１９９８)、リコテら、ネイチャー、３９１：７９−８２(１９９８)およびレーマンら、J. Biol. Chem., 270 (12): 12953-12956 (1995)に開示の分析法を用いて評価できる。別法として、化合物は放射性標識したＢＲＬ ４９６５３をＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインから以下のとおり転置する能力で評価できる。
材料：
ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテイン(標準工程により調製)；５０Ｃｉ／ミリモル特異活性を持つ［3Ｈ］−ＢＲＬ ４９６５３；ポリフィルトロニックス ユニフィルター３５０濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース(登録商標)ビーズ(ファルマシアから、ＢＳＡおよびＤＴＴが除かれた１０倍量の結合緩衝液で２回洗浄)
方法：
結合緩衝液(１０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８.０、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０.０２％ＢＳＡおよび０.０１％ＮＰ−４０)を濾過プレートの各ウェルに８０μｌずつ加える。試験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μｌを加える。ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインおよび放射性標識ＢＲＬ化合物を１０ｍＭ ＤＴＴ含有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに１０μｌずつ加え、ＰＰＡＲγ−ＧＳＴ融解プロテインの最終濃度を１μｇ／ウェル、および［3Ｈ］−ＢＲＬ ４９６５３化合物の最終濃度を１０ｎＭとする。プレートを１５分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズの結合緩衝液溶液５０μｌを加え、プレートを１時間激しく振とうする。プレートをＢＳＡおよびＤＴＴを含まない結合緩衝液の２００μｌ／ウェルで４回洗浄する。プレートの底を密閉し、シンチレーションカクテルを２００μｌ／ウェルで加える。プレートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
【００３８】
化合物(組成物)の製剤および投与
本発明の化合物は種々の経口および非経口投与製剤として調製、投与できる。例えば、本発明の化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここの開示の化合物は吸入、例えば、鼻腔内投与できる。さらに本発明化合物は経皮投与できる。さらに、本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。
本発明化合物から医薬組成物の調製において、薬理学的に許容される担体は固体あるいは液体のいずれでもよい。固体状製剤として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および飛散性顆粒が挙げられる。固体状担体は希釈剤、風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、あるいはカプセル剤としても作用することができる。
粉末剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し、所望の形および大きさに成形される。
粉末および錠剤は活性化合物を好ましくは５％あるいは１０％から７０％の割合で包含する。適当は担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は活性化合物を担体としてのカプセル用物質と製剤化してカプセルを生成し、そのカプセル中、活性成分は他の担体と、あるいは他の担体を含まず、担体に包囲されてその担体と関連することを、意味するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適当な固体投与形として使用できる。
【００３９】
坐剤の調製において、脂肪酸グリセリドあるいはココアバターの混合物のような低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を攪拌することにより、その中に均一に分散させる。融解した均一な混合物は適当なサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、よって、固化させる。
液体製剤は溶液、懸濁液、および乳剤を含み、例えば、水あるいは水／プロピレングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状に製剤化できる。
経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色料、風味料、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良く知られた懸濁剤などと共に分散して調製できる。
使用直前に経口投与用液体製剤に変換するようにしてある固体製剤も包含される。そのような液体製剤としては溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を包含していてもよい。
医薬組成物は好ましくは単位投与形である。そのような形において、製剤は適当な量の活性成分を含んだ単位投与形にさらに分割される。単位投与形は包装された製剤であり、包装は別々の量の製剤、例えばバイアル瓶やアンプルに包装された錠剤、カプセル剤、および粉末を含む。さらに、単位投与形はカプセル、カシェ剤、あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは、包装された形式のこれらのいくつかであってもよい。
単位投与製剤中の活性化合物の量は０.１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１.０ｍｇから１００ｍｇの間に、投与方法および活性成分の力価によって、変更あるいは調節される。製剤は要すれば他の融和性の治療薬を含んでいてもよい。
【００４０】
肥満、ＮＩＤＤＭ、あるいは炎症疾患の治療において、本発明の薬理学的使用に用いる化合物は１日あたり約０.００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与する。１日あたりの投与量は約０.１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの間が望ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療する疾病の程度、および用いる化合物によって変動する。特殊な状況での適当な投与量の決定は開業医の技術範囲である。一般的には化合物の最適投与量より少ない小量投与量から治療を始める。その後、投与量は、その状況下で最適効果が得られるまで、少量ずつ増加していく。便宜上、１日あたりの総投与量は要すれば、分割され、１日中に少しずつ投与される。
【００４１】
以下の実施例は例示のためのものであり、本発明範囲を限定するものではない。
実施例
以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ ケミカル社(ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ)から得られる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン ジェミニ ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする：プロトン数、多重度(ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ,広い一重線)、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒュレット パッカード ５９８９Ａ質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、各イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単ｍ／ｅ値は最も一般的な原子アイソトープを含むＭ＋Ｈ(あるいはＭ−Ｈとして記録)イオン用に記録する。アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。電子スプレイイオン化(ＥＳＩ)質量スペクトル分析はヒュレット パッカード １１００ＭＳＤ電子スプレイ分光計で、ＨＰ１１００ＨＰＬＣを試料輸送に用いて行った。通常は、分析物は０.１ｍｇ／ｍｌにメタノールに溶解し、１μｌを輸送溶媒と共に、１００から１５００ダルトンまでスキャンする質量分光計に注いだ。すべての化合物は、１％酢酸を含む１：１アセトニトリル／水を輸送溶媒として用いて陽性ＥＳＩモードで測定できた。以下の示す化合物もまた２ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃのアセトニトリル／水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブＥＳＩモードで測定した。
【００４２】
実施例１
この実施例は５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化４８】
0004253126.tif 000011
ピリジンオキシド(２６２ｍｇ、０.８４６ミリモル、メイブリッジケミカル社、コーンウォール、ＵＫから入手)のメタノール(５ｍｌ)溶液に攪拌下ラネーニッケル(１ｇ、８.５ミリモル、５０％水中スラリー)を滴下した。２時間後、混合物をセライト濾過し、溶液を蒸発させて１６９ｍｇの標記化合物を油状で得、これをさらに精製することなく用いた。
0004253126.tif 000012
【００４３】
実施例２
この実施例は５−アミノ−２−(３−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化４９】
0004253126.tif 000013
実施例１で得た化合物(１０１ｍｇ、０.３４４ミリモル)のメタノール(４ｍｌ)溶液に攪拌下パラジウム炭素の触媒量を加えた。フラスコの空気を抜き、水素ガスのバルーン下に置いた。１時間後、混合物をセライト濾過し、濾液を蒸発させて８５ｍｇの標記化合物を得た(９６％)。
0004253126.tif 000014
【００４４】
実施例３
この実施例は５−(２−メトキシ−５−ブロモベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５０】
0004253126.tif 000015
実施例１で得たアニリン(２５０ｍｇ、０.８５ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍｌ)溶液に５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(２４４ｍｇ、０.８５ミリモル)を加えた。混合物を１０時間攪拌した。標記化合物(９４ｍｇ、２０％)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で単離した。
0004253126.tif 000016
【００４５】
別法として、ポリ(４−ビニルピリジン)(２５０ｍｇ、６０メッシュ)をジクロロメタン(２×７ｍｌ)で洗浄し、ジクロロメタン(２ｍｌ)で希釈した。実施例１で得たアニリン(２９.２ｍｇ、０.１ミリモル)を加え、ついで５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(５９ｍｇ、０.２５ミリモル)を加えた。反応容器をついで１０時間振動させ、ＡｇｒｏＰｏｒｅ−ＮＨ2(０.５０ｇ、１.１１ミリモル／グラム負荷)をジクロロメタン(６ｍｌ)と共に加える。反応容器を３時間振動させ、溶媒を集める。樹脂をジクロロメタン(２×６ｍｌ)で洗浄し、ジクロロメタンを集め、蒸発させて標記化合物を得る。
【００４６】
実施例４
この実施例は５−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５１】
0004253126.tif 000017
実施例３と同様にして、実施例１のアニリン(０.１ｇ)と３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発物質として、反応混合物にピリジン(０.２ｍｌ)を加えて、標記スルホンアミド(０.１１５ｇ、６８％)を得た。
0004253126.tif 000018
【００４７】
実施例５
この実施例は５−(２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５２】
0004253126.tif 000019
実施例３の工程を用い、実施例１のアニリン(０.１ｇ)と２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを出発物質とし、反応混合物にポリ(４−ビニルピリジン)(２５０ｍｇ、６０メッシュ)を加えて標記化合物を合成した。ワークアップ後、標記スルホンアミド(０.１５ｇ、８９％)を得た。
0004253126.tif 000020
【００４８】
実施例６
この実施例は５−(２,６−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５３】
0004253126.tif 000021
実施例３の工程を用い、実施例１のアニリン(０.１ｇ)と２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを出発物質とし、ＣＨ2Ｃｌ2の代わりに、ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて、標記化合物を合成した。ワークアップ後、標記スルホンアミド(０.０２４ｇ、１４％)を得た。
0004253126.tif 000022
【００４９】
実施例７
この実施例は５−(２,４−ジクロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５４】
0004253126.tif 000023
実施例３の別法を用いて標記化合物を得た。この方法では、実施例１のアニリン(０.１ｇ)を２,４−ジクロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリドとポリビニルピリジンを反応させて、標記スルホンアミド(０.１６２ｇ、９２％)をクロマトグラフィーして得た。
0004253126.tif 000024
【００５０】
実施例８
この実施例は５−(４−クロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５５】
0004253126.tif 000025
実施例１で得たアニリン(１６８ｍｇ、０.５７４ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍｌ)溶液に攪拌下４−クロロベンゼンスルホニルクロリド(１５７ｍｇ、０.７４６ミリモル、アルドリッチ社からの市販品)を一度に加えた。２０分後、追加量(４８ｍｇ、０.２３０ミリモル)の４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加え、溶液を一晩攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／ジエチルエーテル)で単離した。収量：１６０ｍｇ(６０％)。
0004253126.tif 000026
【００５１】
実施例９
この実施例は５−(４−クロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５６】
0004253126.tif 000027
実施例２で得たアニリン(８２ｍｇ、０.３２ミリモル)のＭｅＯＨ(３ｍｌ)とＴＨＦ(１ｍｌ)溶液に攪拌下４−クロロベンゼンスルホニルクロリド(７４ｍｇ、０.３５ミリモル)を、ついでＥｔ3Ｎ(８９μｌ、０.６４ミリモル)を加えた。２０分後、追加量(１ｍｌ)のＭｅＯＨを加えて試薬の溶解を助け、反応混合物を一晩攪拌下放置した。このとき、溶媒を除き、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。得られた溶液を水で３回、食塩水で１回洗浄した。有機層を蒸発させ、得られた残渣をクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(４３.６ｍｇ、３２％収率)を得た。
0004253126.tif 000028
【００５２】
実施例１０
この実施例は５−(４−クロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸の合成を例示する。
【化５７】
0004253126.tif 000029
実施例８で得た生成物(８１ｍｇ、０.１７０ミリモル)のＭｅＯＨ(３ｍｌ)と水(１.０ｍｌ)溶液に攪拌下ＬｉＯＨ(８９.６ｍｇ、３.７４ミリモル)を加えた。溶液を一晩攪拌し、溶媒を蒸発させて白色固体を得、これをクロロホルム／エタノールで再結晶した。標記化合物の単離収量：４６.５ｍｇ、６１％。
0004253126.tif 000030
【００５３】
実施例１１
この実施例は５−(４−クロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化５８】
0004253126.tif 000031
実施例１０で得た酸(２０ｍｇ、０.０４６ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(０.５ｍｌ)とピリジン(０.５ｍｌ)溶液に攪拌下チオニルクロリド(１７ｍｌ、０.２２８ミリモル)を加えた。１時間後、溶液を蒸発させ、真空下に一晩置いた。残渣をついでＭｅＯＨ(１ｍｌ)とＣＨ2Ｃｌ2(１ｍｌ)に溶解し、ＮＨ3(０.１２ｍｌ、０.２２７ミリモル、０.７５７Ｍエタノール溶液)を滴下した。混合物を８時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(７.３ｍｇ、３７％)を得た。
0004253126.tif 000032
【００５４】
実施例１２
この実施例は５−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化５９】
0004253126.tif 000033
標記化合物は実施例３と同様の方法で、２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドを出発物質として合成できるか、あるいはメイブリッジケミカル社から購入できる。
0004253126.tif 000034
【００５５】
実施例１３
この実施例は２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)ベンズアミドの合成を例示する。簡単には、前駆体安息香酸(０.０５０ｇ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解し、ＰｙＢｒｏＰ(５当量、２３０ｍｇ)を加え、ついでアミン(５当量)とジイソプロピルエチルアミン(２当量)を加える。得られた溶液を室温で８時間攪拌し、シリカゲルパッドで濾過する。生成物をプレパラティブスケールＨＰＬＣで集めて、白色固体状で得た。
【表１】
0004253126.tif 000035
【００５６】
実施例１４
この実施例は５−(４−トルエンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化６０】
0004253126.tif 000036
標記化合物は実施例３と同様の方法で、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを出発物質として合成できるか、あるいはメイブリッジケミカル社から購入できる。
0004253126.tif 000037
【００５７】
実施例１５
この実施例は５−(４−(４−クロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンの合成を例示する。
【化６１】
0004253126.tif 000038
１５.１  ５−(４−ニトロフェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
４−フルオロ−ニトロベンゼン(９１３μｌ、８.６１ミリモル、アルドリッチから入手)のジオキサン(１ｍｌ)溶液に攪拌下３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(５５８ｍｇ、４.３１ミリモル、アルドリッチから入手)、ついでトリエチルアミン(６６１μｌ、４.７４ミリモル)を加えた。溶液を４.５時間還流し、蒸発させて、粗固体を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で３回、食塩水で１回洗浄し、酢酸エチルで逆抽出した。２つの有機溶液を集め、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液としてジエチルエーテル)で精製して標記化合物４８１ｍｇを得た。
0004253126.tif 000039
【００５８】
１５.２  ５−(４−アミノフェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
５−(４−ニトロフェノキシ)−３−クロロピリジン(２１９ｍｇ、０.８７３ミリモル)のＥｔＯＨ(４ｍｌ)溶液に攪拌下ＳｎＣｌ2(７３０ｍｇ、３.２４ミリモル)を加えた。溶液を１.２５時間還流し、溶媒を蒸発して除いた。得られた粗固体をクロマトグラフィー(９７.５：２.５ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(１８７.７ｍｇ、７８％収率)を得た。
0004253126.tif 000040
【００５９】
１５.３  ５−(４−(４−クロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
５−(４−アミノフェノキシ)−３−クロロピリジン(１５０ｍｇ、６０.７ミリモル)のＴＨＦ(２ｍｌ)とＭｅＯＨ(２ｍｌ)溶液に攪拌下４−クロロスルホニルクロリド(２１５ｍｇ、１.０２ミリモル)、ついでトリエチルアミン(１４２μｌ、１.０２ミリモル)を加えた。溶液を７時間攪拌後濃縮した。粗固体を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で３回、食塩水で１回洗浄し、ついで酢酸エチルで逆抽出した。有機部を集め、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液；５０：５０ ヘキサン：ジエチルエーテル)で精製して、標記化合物(１７８.７ｍｇ、５１％)を得た。
0004253126.tif 000041
【００６０】
実施例１６
表Ｂおよび表Ｃの化合物を実施例９−１５の方法と同様にして、適当な出発物質から合成した。
【表２】
0004253126.tif 000042
【００６１】
【表３】
0004253126.tif 000043
【００６２】
実施例１７
この実施例はＮ−エチル ５−(４−ヨードベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化６２】
0004253126.tif 000044
１７.１  Ｎ−エチル ２−クロロ−５−ニトロベンズアミドの合成
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸(２０ｇ、１００ミリモル)のＴＨＦ(２００ｍｌ)溶液をカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ、１７.８ｇ、１１０モリモル)とトリエチルアミン(１６ｍｌ、１１０ミリモル)で室温下処理した。１時間後、エチルアミン溶液(７０％水溶液、１０ｍｌ)を加え、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて除き、残渣をメチレンクロリドに溶解し、３％ＫＯＨ溶液で洗浄し、水相抽出物が無色になるまで、水(３回)で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮してＮ−エチル−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド(１０.４ｇ)を淡黄色結晶で得た。
別法として、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド(１０ｇ、４５.５ミリモル)の無水ジクロロメタン(２５０ｍｌ)のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂(１７ｇ)含有溶液をエチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液(４５ｍｌ)で処理した。混合物を室温で、窒素下一晩攪拌した。濾過後、濾液を濃縮して、黄色固体状のＮ−エチル−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド(９.０ｇ、３９ミリモル、８６％収率)を得た。
【００６３】
１７.２  Ｎ−エチル ５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
カリウムｔ−ブトキシド(１.５ｇ)のＴＨＦ(１５ｍｌ)懸濁液に３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(１.７９ｇ、ミリモル)を加えた。この溶液にＮ−エチル−２−クロロ−５−ニトロベンズアミド(２.７６ｇ、ミリモル)のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で８４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水とエーテルの混合物で希釈した。固体を濾過して集め、水ついでエーテルで洗浄し、真空乾燥してＮ−エチル ５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミド(２.０ｇ、５２％)を得た。融点：１６５−１６７℃。
0004253126.tif 000045
【００６４】
１７.３  Ｎ−エチル ５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
実施例１７.２で得た中間体(２.４７ｇ)のエタノール(１００ｍｌ)とＴＨＦ(２０ｍｌ)の溶液を５００ｍｌ容量の丸底フラスコ内で激しく攪拌しながら、ラネーニッケル(〜１００ｍｇ、アルドリッチ)のスラリーを加えた。フラスコを常圧下Ｈ2で満たし、ＴＬＣで還元をモニターした。出発物質が素早く消失し、ニトロソ中間体を形成し、これは徐々に約５時間かけて所望のアニリンへと変換した。攪拌をやめ、できるだけ多くのラネーニッケルを磁石攪拌棒に吸着させた。溶液をセライト濾過し、エタノールとメチレンクロリドで洗浄した。集めた有機部を濃縮して固体状物を得、これをエーテルでトリチュレーションした。固体を集め、真空乾燥してアニリン生成物(２.０２ｇ)を得た。融点：１２６−１２８℃。
0004253126.tif 000046
【００６５】
１７.４  Ｎ−エチル ５−(４−ヨードベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
実施例１７.３で得たＮ−エチル ５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミド(０.９ｇ)のメチレンクロリド(１０ｍｌ)の懸濁液に４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(１.０３ｇ)、ついでピリジン(２７５μｌ)を加えた。反応経過をＴＬＣでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。得られた残渣をメチレンクロリドと水に分配した。有機層を吸引乾燥し、濃縮して桃色結晶を得た。結晶を酢酸エチル(２００ｍｌ)とメタノール(１０ｍｌ)に溶解し、活性炭で脱色した。濾過後、溶液を濃縮して油状物を得、残渣をエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の標記化合物(１.２６ｇ)を得た。融点：１５４−１５６℃。
0004253126.tif 000047
【００６６】
１７.５  Ｎ−エチル ５−(４−ヨードベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドナトリウム塩の合成
【化６３】
0004253126.tif 000048
実施例１７.４で得た化合物(１.２３ｇ)のメタノール(１５ｍｌ)懸濁液に１当量のＮａＯＨ溶液(２.２３ｍｌ、０.９９Ｎ)を加えた。完全溶解後、溶媒を真空除去した。得られた油状物を２０％アセトニトリル水溶液１１ｍｌに溶解し、凍結乾燥して、ナトリウム塩１水和物として標記化合物(１.３３)ｇを得た。
0004253126.tif 000049
【００６７】
実施例１８
表Ｄ記載の化合物を実施例１７と同様な方法を用いて、５−クロロ−３−ピリジノールの代わりに適当なフェノール、ナフトール、ピリジノール、あるいはキノリノールを用い、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、合成した。
【表４】
0004253126.tif 000050
【００６８】
実施例１９
この実施例はＮ−エチル ５−(４−メトキシベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化６４】
0004253126.tif 000051
実施例１７.３で得た化合物(０.４２ｇ)を４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(０.２９７ｇ)と実施例１７.４と同様の条件下で反応させて、フラッシュクロマトグラフィーして結晶性の標記化合物(０.３ｇ)を得た。融点：１４６−１４７℃。
【００６９】
0004253126.tif 000052
【００７０】
実施例２０
表Ｅ記載の化合物を実施例１７の方法と同様にして、適当なアリールスルホニルクロリドから得た。
【表５】
0004253126.tif 000053
【００７１】
実施例２１
この実施例は５−(５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化６５】
0004253126.tif 000054
２１.１  ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸エチルの合成
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸(２６ｇ)のエタノール(２６０ｍｌ)と濃硫酸(１ｍｌ)溶液を１８時間還流下加熱した。反応混合物を冷却し、Ｋ2ＣＯ3を加えて反応を止めた。得られた混合物を濾過し、濃縮した。残渣をついでエーテルに懸濁し、濾過して不溶出発物質を除いた。濾液を４％ ＫＯＨ(１１０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して２−クロロ−５−ニトロ安息香酸エチル(１６.２ｇ)を無色油状物で得、これは放置すると固化した。
【００７２】
２１.２  ５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成
実施例２１.１で得たエステル(３ｇ)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(１.７９ｇ)のＤＭＦ(２０ｍｌ)溶液にＫ2ＣＯ3(２ｇ)を加えた。得られた混合物を５０℃で加熱し、反応進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物４.１９ｇを得た。
0004253126.tif 000055
【００７３】
２１.３  ５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成
実施例１７.３の方法を用い、実施例２１.２で得た化合物(４.１ｇ)のエタノール(１２０ｍｌ)溶液を５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチル(１.７９ｇ、融点：１１０−１１２℃)に変換した。
0004253126.tif 000056
【００７４】
２１.４  ５−トリフロオロメチル−２−ピリジンチオールの合成
５−トリフロオロメチル−２−クロロピリジン(１４.７５ｇ)を５−トリフルオロメチル−２−ピリジンチオール(７.１２ｇ、融点：１６５−１６７℃)に、ランスブリー(J. Amer. Chem. Soc., 92: 5649 (1970))の方法で変換した。
【００７５】
２１.５  ５−トリフルオロメチル−２−ピリジルスルホニルクロリドの合成
実施例２１.４のピリジンチオールを対応するスルホニルクロリドに、フォースら、J. Org. Chem. 63: 7348 (1998)の方法を用いて変換した。簡単には、ピリジンチオール(３.５ｇ)を１Ｍ ＨＣｌ(５３ｍｌ)に懸濁し、氷冷した。３当量(４.２ｇ)を添加するまで、塩素ガスをテアド(tared)反応フラスコ中に吹き込んだ。得られた白い固体を冷メチレンクロリド(２５ｍｌ)に溶解し、ＨＣｌ溶液で抽出した。水相をメチレンクロリドの追加１２.５ｍｌで洗浄した。活性塩素の存在をＫＩ溶液でモニターし、イソプレン(８００μｌ)を加えて残留塩素を分解した。総量３７.５ｇのスルホニルクロリドのメチレンクロリド溶液を得た。この溶液をアニリンで粗滴定すると、約０.１５ｇ／ｍｌの有効濃度を示した。滴定溶液を使用時まで冷蔵(ドライアイス)した。
【００７６】
２１.６  ５−(５−トリフルオロメチル−２−ピリジルスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成
実施例１７.４と同様にして、実施例２１.３で得たアニリン(０.２３ｇ)をメチレンクロリド(２.５ｍｌ)とピリジン(０.２５ｍｌ)に溶解し、実施例２１.５で得た溶液１.５ｍｌで処理した。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーション後、標記スルホンアミド(５８ｍｇ)を得た。融点：１３３−１３５℃。
0004253126.tif 000057
【００７７】
実施例２２
この実施例は５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化６６】
0004253126.tif 000058
実施例２１.３で得た化合物(１.５ｇ)を、２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(１.２６ｇ)を用い、実施例１７.４と同様の方法で標記化合物に変換した。これをフラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物(１.９９ｇ)を結晶物として得た。
0004253126.tif 000059
【００７８】
実施例２３
表Ｆ記載の化合物を、実施例２２の方法および適当なアリールスルホニルクロリドを用いて合成した。
【表６】
0004253126.tif 000060
【００７９】
実施例２４
この実施例は５−(６−クロロ−３−ピリジンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化６７】
0004253126.tif 000061
実施例２１.３で得たアニリンを、２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリドを用い、実施例１７.４と同様の方法で標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を結晶物として得た。融点：１６６−１６８℃。
0004253126.tif 000062
【００８０】
実施例２５
この実施例は５−(３−ピリジンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化６８】
0004253126.tif 000063
実施例２１.３で得たアニリンを、ピリジン−３−スルホニルクロリドを用い、実施例１７.４と同様の方法で標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィーと酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を結晶物として得た。融点：１２０−１２２℃。
0004253126.tif 000064
【００８１】
実施例２６
この実施例はＮ−エチル ５−(５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化６９】
0004253126.tif 000065
実施例１７.３で得たアニリン(５６ｍｇ)を、実施例２１.５で得たスルホニルクロリドを用い、実施例２１.６と同様の方法で標記化合物に変換した。標記化合物(３３ｍｇ)は結晶物として得た。融点：１４７−１４８℃。
0004253126.tif 000066
【００８２】
実施例２７
この実施例は５−(２,４−ジクロロフェニルスルホンアミド)−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化７０】
0004253126.tif 000067
２７.１  ５−ニトロ−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例２１.２の方法を用い、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸エチル(０.６ｇ)と３,５−ジフルオロフェノール(０.３４ｇ)を反応させて、標記化合物(０.８ｇ)を得た。
0004253126.tif 000068
【００８３】
２７.２  ５−アミノ−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例１７.３の方法を用い、５−ニトロ−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチル(０.７６ｇ)のエタノール(７ｍｌ)とＴＨＦ(３ｍｌ)溶液を、油状物の対応するアニリン誘導体(０.６９６ｇ)に変換した。
0004253126.tif 000069
【００８４】
２７.３  ５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例２７.２で得たアニリン(０.１７５ｇ)に２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.１４９ｇ)を、実施例１７.４と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物(０.２２７ｇ)を結晶物として得た。融点：１００−１０２℃。
0004253126.tif 000070
【００８５】
実施例２８
この実施例は５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化７１】
0004253126.tif 000071
２８.１  ５−ニトロ−２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例２１.２の方法を用いて、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸エチル(０.６ｇ)と３,４−ジフルオロフェノール(０.３４ｇ)を反応させて油状物の標記化合物を得た。
0004253126.tif 000072
【００８６】
２８.２  ５−アミノ−２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例１７.３の方法を用いて、５−ニトロ−２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチル(０.７６ｇ)のエタノール(８ｍｌ)溶液を油状物の対応するアニリン誘導体(０.６７ｇ)に変換した。
0004253126.tif 000073
【００８７】
２８.３  ５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−２−(３,４−ジフルオロフェノキシ)安息香酸エチルの合成
実施例２８.２で得たアニリン生成物(０.１７ｇ)に２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.１５ｇ)を、実施例１７.４と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションすることにより、標記化合物(８０ｍｇ)を得た。融点：１０６−１０８℃。
0004253126.tif 000074
【００８８】
実施例２９
この実施例は４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)トルエンの合成を例示する。
【化７２】
0004253126.tif 000075
２９.１  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−ニトロトルエンの合成
２−フルオロ−５−ニトロトルエン(５.０８ｇ)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(４.２５ｇ)を、実施例２１.２と同様の方法で８０℃で反応させて、２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−ニトロトルエン(７.１ｇ)を得た。融点：８０−８２℃。
0004253126.tif 000076
【００８９】
２９.２  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−アミノトルエンの合成
実施例２９.１で得たニトロトルエン誘導体(２.９６ｇ)を実施例１７.３の方法(溶媒：メタノール／ＴＨＦ)を用いて、対応するアミン誘導体に変換した。標記化合物(２.６７ｇ)は固体状で得られた。融点：４８−５０℃。
0004253126.tif 000077
【００９０】
２９.３  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)トルエンの合成
実施例２９.２で得たアミノトルエン生成物(０.４２ｇ)に２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.４４４ｇ)を、実施例１７.４と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションすることにより、結晶物の標記化合物(０.４７３ｇ)を得た。融点：１２６−１２８℃。
0004253126.tif 000078
【００９１】
実施例３０
この実施例は１−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化７３】
0004253126.tif 000079
３０.１  ４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−ニトロトベンゼンの合成
４−フルオロ−ニトロトルエン(５.０ｇ)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(４.５９ｇ)を、実施例２１.２と同様の方法で６０℃で反応させて、４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(７.７８ｇ)を得た。融点：８０−８２℃。
0004253126.tif 000080
【００９２】
３０.２  ４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−アニリンの合成
実施例３０.１で得たニトロベンゼン誘導体(７.７ｇ)を実施例１７.３の方法(溶媒：メタノール／ＴＨＦ)を用いて、対応するアニリン誘導体に変換した。標記化合物(６.７ｇ)は固体状で得られた。
【００９３】
３０.３  １−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−４−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成
実施例３０.２で得たアニリン生成物(０.４５ｇ)に２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.５３３ｇ)を、実施例１７.４と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーと酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションすることにより、結晶物の標記化合物(０.６４３ｇ)を得た。融点：１３２−１３４℃。
0004253126.tif 000081
【００９４】
実施例３１
この実施例は２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホンアミド)トルエンの合成を例示する。
【化７４】
0004253126.tif 000082
実施例２９.２で得たアニリン化合物(０.１９５ｇ)を、実施例２１.５で得たスルホニルクロリド(１.５ｍｌ溶液)を用い、実施例２１.６と同様の方法で標記化合物に変換した。粗生成物をシリカ濾過し、エーテルでトリチュレーションして、結晶物として標記化合物(８５ｍｇ)を得た。融点：１４７−１４８℃。
0004253126.tif 000083
【００９５】
実施例３２
この実施例は１−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−２−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化７５】
0004253126.tif 000084
３２.１  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ニトロベンゼンの合成
２−フルオロ−ニトロベンゼン(５.０ｇ)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(４.５９ｇ)を、実施例２１.２と同様の方法で８０℃で１時間反応させて、２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(８.５６ｇ)を得た。
【００９６】
３２.２  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)アニリンの合成
実施例３２.１で得たニトロベンゼン誘導体(８.５６ｇ)を実施例１７.３と同様の方法で対応アニリン誘導体に変換した。標記化合物(４.９６ｇ)は固体物として得た。融点：９０−９２℃。
【００９７】
３２.３  １−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−２−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成
実施例３２.２で得たアニリン化合物(０.４１ｇ)に、２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.４５２ｇ)を、実施例１７.４と同様の条件下で加えた。フラッシュクロマトグラフィーとメチレンクロリド／メタノールでトリチュレーションして、標記化合物(０.２７８ｇ)を結晶物として得た。融点：１６８−１７０℃。
0004253126.tif 000085
【００９８】
実施例３３
この実施例は１−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−２−(４−メトキシベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化７６】
0004253126.tif 000086
実施例３２.２で得たアニリン化合物(０.４１ｇ)を、実施例１７.４と同様の方法で、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(０.３８４ｇ)を用いて標記化合物に変換した。フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーションして、結晶物の標記化合物(０.２８ｇ)を得た。融点：１２８.５−１３１℃。
0004253126.tif 000087
【００９９】
実施例３４
この実施例は１−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−２−(４−ヨードベンゼンスルホンアミド)ベンゼンの合成を例示する。
【化７７】
0004253126.tif 000088
実施例３２.２で得たアニリン化合物(０.４ｇ)を、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(０.５５７ｇ)を用いて標記化合物に変換した。標記化合物(０.５４ｇ)は結晶物として得た。融点：１６８−１７０℃。
0004253126.tif 000089
【０１００】
実施例３５
この実施例はＮ−(２−フラニルメチル)５−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化７８】
0004253126.tif 000090
３５.１  Ｎ−(２−フラニルメチル)２−フルオロ−５−５−ニトロベンズアミドの合成
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸(１.０ｇ、５.４ミリモル、アルドリッチ)の０.２Ｍ無水ＴＨＦ溶液に常温でフルフリルアミン(１.１ｇ、５.９ミリモル)、ＨＢＴＵ(２.２４ｇ、５.９ミリモル、ケム−インペックス)、ＨＯＢＴ(０.８ｇ、５.９ミリモル、ノババイオケム)およびＮＭＭ(０.５９ｍｌ、５.４ミリモル、アルドリッチ)を加えた。得られた溶液を１８時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液(３０ｍｌ)を加えた。粗混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ)で３回抽出した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１００ｍｌ)で１回洗浄し、食塩水(１００ｍｌ)で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空濃縮してオフホワイト固体の生成物(１.４ｇ、１００％)を得、これを更に精製することなく用いた。
0004253126.tif 000091
【０１０１】
３５.２  Ｎ−(２−フラニルメチル)５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−(２−フラニルメチル)２−フルオロ−５−ニトロベンズアミド(２.６４ｇ、１０ミリモル、実施例３５.１で得た)の０.０８Ｍ無水ＤＭＳＯ溶液に、５−クロロ−３−ピリジノール(１.３６ｇ、１０.５ミリモル、アクロス)、ついでＫ2ＣＯ3(１.３８ｇ、１０ミリモル)を加えた。得られた混合物を常温で１時間攪拌した。粗反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液(１２５ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(１２５ｍｌ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(２００ｍｌ)で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮してＮ−(２−フラニルメチル)５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミド(３.７ｇ、１００％)を淡黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
0004253126.tif 000092
【０１０２】
３５.３  Ｎ−(２−フラニルメチル)５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−(２−フラニルメチル)５−ニトロ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミド(３.７ｇ、１０ミリモル、実施例３５.２で得た)の０.０８Ｍメタノール溶液に、ラネーニッケル(〜６ｍｌ)の５０％水性スラリーを加えた。水素ガスを得られた溶液に１分間吹き込んだ。得られた混合物を常温で水素ガス１気圧下で１６時間攪拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをメタノールで３回洗浄した。注：ラネーニッケルは自然発火し易いので、濾過中は常に溶媒で湿潤した状態に保つべきである。ラネーニッケルは６Ｍ塩酸水溶液を加えて反応を止めることができる。濾液をベンゼンの存在下で濃縮し、共沸して水を除いた。残渣をクロマトグラフィー(メタノールの１−３％ＣＨ2Ｃｌ2溶液)で精製して、Ｎ−(２−フラニルメチル)５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミド(２.６ｇ、７６％)を淡茶色固体で得た。
0004253126.tif 000093
【０１０３】
３５.４  Ｎ−(２−フラニルメチル)５−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−(２−フラニルメチル)５−アミノ−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミド(２.６ｇ、７.６ミリモル、実施例３５.３で合成)の０.２Ｍ ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2(１：１)溶液に、ピリジン(０.６７ｍｌ、８.３ミリモル)、ついで２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド(２.１６ｇ、８.３ミリモル)を加えた。得られた混合物を２１時間攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液(１００ｍｌ)を加え、粗反応混合物を酢酸エチル(１００ｍｌ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(２００ｍｌ)で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(酢酸エチルの１０−４０％ヘキサン溶液)で精製してオフホワイト固体の生成物(３.８６ｇ、９０％)を得た。
【０１０４】
実施例３６
この実施例はＮ−エチル ３−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンベンゼンスルホンアミド)−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化７９】
0004253126.tif 000094
３６.１  Ｎ−エチル ４−フルオロ−３−ニトロベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ４−フルオロ−３−ニトロベンズアミドを実施例３５.１と同様の方法で、フルフリルアミンの代わりにエチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液を用いて、合成した(１００％)。
0004253126.tif 000095
【０１０５】
３６.２  Ｎ−エチル ３−ニトロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ３−ニトロ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例３５.２と同様の方法で、Ｎ−エチル ４−フルオロ−３−ニトロベンズアミドを出発物質として用いて合成した(１００％)。
0004253126.tif 000096
【０１０６】
３６.３  Ｎ−エチル ３−アミノ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ３−アミノ−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例３５.３と同様の方法で、実施例３６.２で得た化合物を出発物質として用いて合成した(１００％)。
0004253126.tif 000097
【０１０７】
３６.４  Ｎ−エチル ３−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ３−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)−４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例３５.４と同様の方法で、実施例３６.３で得た化合物を出発物質として用いて合成した(７１％)。
0004253126.tif 000098
【０１０８】
実施例３７
この実施例はＮ−エチル ２−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンベンゼンスルホンアミド)−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成を例示する。
【化８０】
0004253126.tif 000099
３７.１  Ｎ−エチル ５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ５−フルオロ−２−ニトロベンズアミドを実施例３５.１と同様の方法で合成した(１００％)。
0004253126.tif 000100
【０１０９】
３７.２  Ｎ−エチル ２−ニトロ−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ２−ニトロ−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例３５.２と同様の方法で合成した(１００％)。
0004253126.tif 000101
【０１１０】
３７.３  Ｎ−エチル ２−アミノ−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ２−アミノ−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例３５.３と同様の方法で合成した(８８％)。
0004253126.tif 000102
【０１１１】
３７.４  Ｎ−エチル ２−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドの合成
Ｎ−エチル ２−(２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド)−５−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)ベンズアミドを実施例３５.４と同様の方法で合成した(３５％)。
0004253126.tif 000103
【０１１２】
実施例３８
この実施例は５−(３−(４−メトキシベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンおよび５−(３−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンの合成を例示する。
【化８１】
0004253126.tif 000104
３８.１  ５−(３−ニトロフェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
標記化合物は米国特許第３５７６６１６号に記載の方法により合成した。簡単には、ＫＯＨ(２.２ｇ、３９.６ミリモル)の１６.５Ｍ水溶液に３−ニトロフェノール(５ｇ、３６ミリモル)、ついでＮ−メチルピロリジノン(１１ｍｌ)とトルエン(３.６ｍｌ)を加えた。得られた混合物を１１０℃まで加熱し、水をディーンスターク装置を用いて共沸して除いた。過剰のトルエンを除き、トラップ内に集め、ついでＮ−メチルピロリジノン(１８ｍｌ)と３,５−ジクロロピリジン(１０.６６ｇ、７２ミリモル、アルドリッチ)を追加し、混合物を１６０℃で５時間攪拌した。温度をついで２００℃まで上げ、混合物をさらに１５時間攪拌した。粗反応混合物を冷却し、水(１００ｍｌ)ついで酢酸エチル(１００ｍｌ)を加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、各相を分離し、水相を酢酸エチル(１００ｍｌ)で３回抽出した。有機相を集め、水(１００ｍｌ)で２回、ついで食塩水(１００ｍｌ)で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチルの１０−２５％ヘキサン溶液)で精製して橙色固体の生成物(３.８ｇ、４２％)を得た。
0004253126.tif 000105
【０１１３】
３８.２  ５−(３−アミノフェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
５−(３−アミノフェノキシ)−３−クロロピリジンを実施例３５.３と同様の方法で合成した(１００％)。
0004253126.tif 000106
【０１１４】
３８.３  ５−(３−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
５−(３−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンを実施例３５.４と同様の方法で合成した(７０％)。
0004253126.tif 000107
【０１１５】
３８.４  ５−(３−(４−メトキシベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンの合成
５−(３−(４−メトキシベンゼンスルホンアミド)フェノキシ)−３−クロロピリジンを実施例３５.４と同様の方法で合成した(７９％)。
0004253126.tif 000108
【０１１６】
実施例３９
この実施例は２'−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)−５'−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−１−フェニルエタノンの合成を例示する。
【化８２】
0004253126.tif 000109
２−フルオロ−５−ニトロアセトフェノン(３.６ｇ、２０ミリモル、クーパーら、J. Med. Chem. 33: 1246-1252 (1990))と５−クロロ−３−ピリジノール(３.２ｇ、２５ミリモル)をアセトン(２０ｍｌ)に溶解した。固体状のＫ2ＣＯ3(３.５ｇ、２６ミリモル)を添加後、反応混合物を還流下４時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを減圧除去した。残渣を脱イオン化水(５０ｍｌ)に懸濁し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で３回抽出した。集めた有機部を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；４：１  ヘキサン：酢酸エチル)で部分的に精製して、２'−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)−５'−ニトロ−１−フェニルエタノン(４ｇ)を得た。この物質をエタノール(４０ｍｌ)と酢酸(５.３ｍｌ、９３ミリモル)に溶解し、そこに鉄粉(３００メッシュ、２.６ｇ、４６.５ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下２日間加熱した。過剰の鉄を磁石攪拌棒レトリーヴァーで除去後、反応混合物を脱イオン化水(３００ｍｌ)中に注ぎ、酢酸エチル(１００ｍｌ)で３回抽出した。集めた有機部を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；４：１ ヘキサン：酢酸エチル)で精製した。生成物５'−アミノ−２'−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)−１−フェニルエタノン(１.０３ｇ)を黄色油状物として得た。
MS ESI m/e: 262.9 (M+H)
【０１１７】
５'−アミノ−２'−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)−１−フェニルエタノン(１００ｍｇ、０.３８ミリモル)、２,６−ルチジン(４９μｌ、０.４２ミリモル)、ＤＭＡＰ(２ｍｇ、０.０１９ミリモル)および２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(１０３ｍｇ、０.４２ミリモル)を室温下ＣＨ2ＣＬ2(２ｍｌ)中で反応させた。１４時間後、反応混合物を放射性クロマトグラフィー(クロマタトロン(Chromatatron)、２ｍｍシリカゲル層、２：１ ヘキサン：酢酸エチル、０.２５％メタノール含有)で直接精製して透明な油状物の標記生成物(１４４ｍｇ)を得、これは放置すると固化した。
0004253126.tif 000110
【０１１８】
実施例４０
この実施例は２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロフェニルアミノスルホニル)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化８３】
0004253126.tif 000111
４０.１  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−クロロスルホニル安息香酸エチルの合成
実施例１で得たアニリン(２５０ｍｇ、０.８６ミリモル)を、Ｒ.Ｖ.ホフマン(Org. Syn. Coll. Vol. VII, 508-511)の工程を用いて、対応するスルホニルクロリドに変換し、白色固体の生成物(１９６ｍｇ、６１％)を得た。
MS ESI m/e: 376.0 (M+H)
【０１１９】
４０.２  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロフェニルアミノスルホニル)安息香酸エチルの合成
上記で得たスルホニルクロリド(４０ｍｇ、０.１１ミリモル)、２,４−ジクロロアニリン(８３ｍｇ、０.２２ミリモル)およびメタノール(２.０ｍｌ)を集め、４.０時間室温下で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液と食塩水で洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ18パッキング、ＣＨ3ＣＮの５−９５％水溶液)を用いて精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥して白色固体(１９ｍｇ、３６％)を得た。融点:１５３−１５５℃。
0004253126.tif 000112
【０１２０】
実施例４１
この実施例は５−(２,４−ジクロロベンズアミド)−２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)安息香酸エチルの合成を例示する。
【化８４】
0004253126.tif 000113
実施例１で得たアニリン(１００ｍｇ、０.３４ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2溶液にピリジン(８１μｌ、１ミリモル)と２,４−ジクロロベンゾイルクロリド(１４０ｍｇ、０.６８ミリモル)を加えた。混合物を９０分間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出；３０：１ ヘキサン／酢酸エチル〜７：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶して標記化合物(１２６ｍｇ、７９％)を得た。融点：１２５−１２７℃。
0004253126.tif 000114
【０１２１】
実施例４２
この実施例は４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化８５】
0004253126.tif 000115
４２.１  ４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−ニトロベンゾトリフルオリドの合成
実施例２１.２の方法を用いて、４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド(７.４ｇ)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(４.５９ｇ)を炭酸カリウム(５.４ｇ)とＤＭＦ中で８０℃で１時間加熱し、ついで６０℃で一晩加熱した。ワークアップ後、標記化合物(１０.９ｇ)を黄色固体状で得た。
0004253126.tif 000116
【０１２２】
４２.２  ４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−アミノベンゾトリフルオリドの合成
実施例１７.３の方法を用いて、４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−ニトロベンゾトリフルオリド(１０.９ｇ)を還元して淡黄褐色固体物の標記化合物(９.５ｇ)を得た。融点：１１７−１２０℃。
0004253126.tif 000117
【０１２３】
４２.３  ４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成
実施例１７.４の方法を用いて、４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−アミノベンゾトリフルオリド(０.４ｇ)と４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(０.３３９ｇ)を反応させ、エーテルでトリチュレーション後、標記スルホンアミド(０.１９８ｇ)を結晶固体として得た(０.１９８ｇ)。融点：１６９−１７１℃。
0004253126.tif 000118
【０１２４】
実施例４３
この実施例は４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化８６】
0004253126.tif 000119
実施例１７.４の方法を用いて、４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−アミノベンゾトリフルオリド(０.４ｇ)と２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.３８ｇ)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(０.２６ｇ)を得た。融点：１５０−１５１.５℃。
0004253126.tif 000120
【０１２５】
実施例４４
この実施例は４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(４−メトキシベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化８７】
0004253126.tif 000121
実施例１７.４の方法を用いて、４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−アミノベンゾトリフルオリド(０.４１ｇ)と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(０.３０ｇ)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとエーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(０.２３６ｇ)を得た。
0004253126.tif 000122
【０１２６】
実施例４５
この実施例は４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(４−ヨードベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化８８】
0004253126.tif 000123
実施例１７.４の方法を用いて、４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−アミノベンゾトリフルオリド(０.４１ｇ)と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(０.３０ｇ)を反応させ、反応混合物から直接に結晶状の標記化合物(０.３４ｇ)を得た。融点：１９２−１９３℃。
0004253126.tif 000124
【０１２７】
実施例４６
この実施例は４−(Ｎ−オキシ−３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化８９】
0004253126.tif 000125
実施例４３で得た４−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−３−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドのメチレンクロリド溶液を３−クロロ過安息香酸(約１.２当量)で室温下、反応が完了するまで処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をメチレンクロリドに溶解し、ヘキサンで希釈して白色固体の標記化合物(０.０７８ｇ)を得た。
0004253126.tif 000126
【０１２８】
実施例４７
この実施例は２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化９０】
0004253126.tif 000127
４７.１  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−ニトロベンゾトリフルオリドの合成
実施例２１.２の方法を用いて、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド(５.０ｇ)と３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン(３.１ｇ)を炭酸カリウム(５.４ｇ)とＤＭＦ中で反応させ、６０℃で一晩加熱した。ワークアップ後、粗黄色固体の標記化合物(８.４ｇ)を得、これを次反応に直接用いた。
0004253126.tif 000128
【０１２９】
４７.２  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−アミノベンゾトリフルオリドの合成
実施例１７.３の方法を用いて、２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−ニトロベンゾトリフルオリド(粗製、８.４ｇ)を還元して橙色油状物の標記化合物(７.５ｇ)を得、これを後の反応に直接用いた。
【０１３０】
４７.３  ２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成
実施例１７.４の方法を用いて、２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−アミノベンゾトリフルオリド(０.３９４ｇ)と２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(０.３４ｇ)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとヘキサン／エーテルでトリチュレーション後、結晶固体の標記化合物(０.１４６ｇ)を得た。融点：１２９−１３０℃。
0004253126.tif 000129
【０１３１】
実施例４８
この実施例は２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(４−メチルチオベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化９１】
0004253126.tif 000130
実施例１７.４の方法を用いて、２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−アミノベンゾトリフルオリド(０.３９４ｇ)と４−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド(０.３４ｇ)(Ｈ.バートンら、J. Chem. Soc., 1948, 604-605)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィーとヘキサン／エーテルのトリチュレーション後、結晶の標記化合物(０.２２ｇ)を得た。融点：１０９.５−１１１℃。
0004253126.tif 000131
【０１３２】
実施例４９
この実施例は２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(４−メチルスルフィニルベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリドの合成を例示する。
【化９２】
0004253126.tif 000132
２−(３−クロロ−５−ピリジルオキシ)−５−(４−メチルチオベンゼンスルホンアミド)ベンゾトリフルオリド(０.２１ｇ)のアセトン(５ｍｌ)溶液に、オキソン(Oxone、登録商標、０.１３６ｇ)の水(１ｍｌ)溶液を加えた。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液をメチレンクロリドで希釈し、水で抽出した。有機抽出液から得た固体をシリカクロマトグラフィーで精製した。ヘキサンでトリチュレーションして、白色固体のスルホキシド(０.１４４ｇ)を得た。融点：１５６−１５９℃。
0004253126.tif 000133
【０１３３】
実施例５０
レーマンら、同書の方法を用いて、選択した化合物は、[3Ｈ］−ＢＲＬ ４９６５３を放射性リガンドとして用いたＰＰＡＲγリガンド結合試験において以下のＩＣ50値を示した。ＩＣ50値は［3Ｈ］−ＢＲＬ ４９６５３の特異結合を５０％減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義される。
【表７】
0004253126.tif 000134
【０１３４】
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、あたかも各出版物あるいは特許出願が特別にまた個別的にそれぞれ参照により組み込まれると示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。
【図面の簡単な説明】
図１−４は本発明の種々の化合物の構造式を提供する。
【図１】
0004253126.tif 000145
【図２】
0004253126.tif 000146
【図３】
0004253126.tif 000147
【図４】
0004253126.tif 000148