(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ’−Ｄ−Ｂ’        （ＩＩ）
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
ここでＤは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ａ’は２−（４−ｔ−ブチル）ピリジルまたは２−（５−トリフルオロメチル）ピリジルであり；
Ｂ’は、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはハロゲン
で置換されたフェニル、
ｂ）ナフチル、または
ｃ）任意にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシもしくはハロゲン置換されたフェノキシ、ピリジルオキシまたはピリジルチオ基を有するフェニルである。
【請求項２】
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（２，３−ジクロフェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジルメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジルチオ）フェニル尿素、
Ｎ−（２−（４−ｔ−ブチル）ピリジル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素、
Ｎ−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジルメチル）フェニル）尿素、または
Ｎ−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素
から選ばれる請求項１の化合物またはその薬学的許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイトカイン仲介病およびタンパク分解酵素仲介病の処置における窒素ヘテロ原子含有ヘテロアリール尿素群の使用と、そのような療法に使用するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リウマチ性関節炎の進行にとって決定的なエフェクターの二つのクラスは、プロ炎症性サイトカインと組織分解プロテアーゼである。最近これらエフェクター分子をコードする構造遺伝子の転写および翻訳をコントロールする道具であるキナーゼのファミリーが記載された。
【０００３】
ミトゲン活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼファミリーは、成長因子（ＥＧＦのような）およびホルボールエステル（ＥＲＫ）によって活性させるか、またはＩＬ−１，ＴＮＦαもしくはストレス（ｐ３８，ＪＮＫ）によって活性化されるプロリン指向セリンノスレオニンキナーゼのシリーズから成り立っている。ＭＡＰキナーゼはサイトカイン生産の転写コントロールに関与する種々の転写因子およびタンパクの活性化に責任を持っている。サイトカイン合成の調節に関与する一対の新規なタンパクキナーゼが最近スミスクラインビーチャムのグループによって記載された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３７２，７３９）。これらの酵素はＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制抗炎症薬物）とＳＫＢによって命名された化合物のクラスに対して結合するそれらの親和性に基いて単離された。ＣＳＡＩＤである双環ピリジニルイミダゾールはインビトロおよびインビボの両方でサイトカイン阻害活性を持っていることが示された。単離された酵素ＣＳＢＰ−１および−２（ＣＳＡＩＤ結合タンパク１および２）がクローンされ、発現された。ＣＳＢＰ−２，ｐ３８に対するネズミ同族体も報告された（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６５，８０８）。初期の研究はＣＳＡＩＤはサイトカイン生合成の間ｍＲＮＡ翻訳イベントを妨害することによって機能することを示唆した。ｐ３８の阻害はインビトロおよびインビボにおいてサイトカイン生産（例えばＴＮＦα，ＩＬ−１，ＩＬ−６，ＩＬ−８）およびタンパク分解酵素生産（例えばＭＭＰ−１，ＭＭＰ−２）の両方を阻害することを示した。
【０００４】
臨床研究は、ＴＮＦα生産および／またはシグナリングをリウマチ性関節炎を含む多数の疾患へリンクさせた（Ｍａｉｎｉ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ  Ｃｏｌｌ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９６，３０，３４４）。加えてＴＮＦαの過剰レベルは、急性リウマチ熱（Ｙｅｇｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９７，３４９，１７０）、骨再吸収（Ｐａｃｉｆｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９７，８２，２９）、閉経後骨粗しょう症（Ｐａｃｉｆｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９６，１１，１０４３）、敗血症（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｔｈ．１９９６，７７，１１０），グラム陰性敗血症（Ｄｅｂｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８９，３０８，４６３），敗血症ショック（Ｔｒａｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３３０，６６２；Ｇｉｒａｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１９，３８７）、エンドトキシンショック（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８５，２２９，８６９；Ａｓｈｋｅｎａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８，１０５３５），毒性ショック症候群（Ｓａｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５７，３８６９；Ｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１３，８１），全身炎症応答症候群（Ａｎｏｎ，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２，２０，８６４），炎症性腸病（Ｓｔｏｋｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｆｆａｍｍ．１９９５−６，４７，９７），（クローン病（ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕ．１９９６，１０（Ｓｕｐｐｌ．２），１０７；ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９５，１０９，１２９），および潰瘍性大腸炎（Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５，４６，１１１）を含む），Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ反応（Ｆｅｋｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９６，３３５，３１１）、ぜん息（Ａｍｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖ．Ｍａｌａｄ．Ｒｅｓｐｉｒ．１９９６，１１３，５３９）、成人呼吸窮迫症候群（Ｒｏｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１，１４３，５９０；Ｓｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９２，１４５，１０１６），急性肺線維症（Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．１９９６，４６，９１），肺サルコイド−シス（Ｉｓｈｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ  Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓ．１９９６，１３，１３９），アレルギー性呼吸器病（Ｃａｓａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６，１５，３５）、ケイ肺症（Ｇｏｓｓａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５６，１５４０；Ｖａｎｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１９���５，８，８３４），炭鉱労働者塵肺症（Ｂｏｒｍ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８８，１３８，１５８９），肺胞傷害（Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６，１４，１０４４），肝不全（Ｇａｎｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９９７，２８０，５３），急性炎症の間の肝臓病（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，１４０２），重症アルコール性肝炎（Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９０，１１２，９１７），マラリア（Ｇｒａｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１９８９，１１２，４９；Ｔａｖｅｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｒａｓｔｔｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １９９６，１２，２９０），Ｐｌａｓｏｍｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍマラリア（Ｐｅｒｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔ．１９９７，６５，１１６）および脳マラリア（Ｒｕｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７，１５０，２５７），非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，９７１；Ｏｆｅｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９６，４５，８８１），うっ血性心不全（Ｄｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９６，５４，２１７；ＭｃＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９９１，６６，３５６），心臓病後損傷（Ｍａｌｋｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  １９９６，２，３３６），アテローム性動脈硬化症（Ｐａｒｕｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，１７９，Ａ４６），アルツハイマー病（Ｆａｇａｒａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９６，７２３，２３１；Ａｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  １９９７，４３，１４３），急性脳炎（Ｉｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．１９９６，２３４，４５７），脳傷害（Ｃａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２，２０，１４１４；Ｈａｎｓｂｒｏｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．１９８７，６７，６９；Ｍａｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔｒ．１９９０，１７０，３２），多発性硬化症（Ｍ．Ｓ．；Ｃｏｙｌｅ．Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，６，１４３），Ｍａｔｕｓｅｖｉｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，６６，１１５），多発性硬化症における脱髄および稀突起膠細胞損失（Ｂｒｏｓｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，６，２４３），進行がん（Ｍｕｃ  Ｗｉｅｒｚｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  １９９６，１０，２５），リンパ悪性腫瘍（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１６，３１），膵臓炎（Ｅｘｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  １９９２，３３，１１２６），急性膵臓炎における全身合併症（Ｍｃｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９６，８３，９１９），感染炎症およびがんにおける阻害さ���た創傷治癒（Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，１４９，１９５），脊髄形成異常症候群（Ｒａｚａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９６，６３，２６５），全身エリテマトーデス（Ｍａｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９８９，３２，１４６），胆汁性肝硬変（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ．１９９２，８７，４６５），腸壊死（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８８，８１，１３２８），乾癬（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ  Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９６，３７，Ｓ４），放射線傷害（Ｒｅｄｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５７，１７０５），およびＯＫＴ３のようなモノクローナル抗体投与後の毒性（Ｂｒｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９６，４６，１６３３）を含む、多種類の炎症性および／または免疫調節病に関係している。
【０００５】
ＴＮＦαレベルはまた、虚血性再潅流損害（Ｃｏｌｉｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９，８５，１３３３）を含むホスト対グラフト反応（Ｐｉｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｓｅｒ．１９９２，５６，４０９）および腎臓（Ｍａｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８７，１６６，１１３２），肝臓（Ｉｍａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９０，５０，２１９），心臓（Ｂｏｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９２，５３，２８３）および皮膚（Ｓｔｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９９２，２２，１９２４）を含む同種移植拒絶、肺同種移植拒絶（ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｒｏｎｃｈｉｔｉｓ；ＬｏＣｉｃｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９９０，９９，１０５９），および全ヒップ置換による合併症（Ｃｉｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９６，５９，８６）にも関係している。ＴＮＦαはまた、結核（Ｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄ．Ｍａｌａｄ．Ｉｎｆｅｃ．１９９６，２６，９０４），消化性潰瘍中のヘリコバクターピロリの感染（Ｂｅａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９７，１１２，１３６），Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染から発生するＣｈａｇａ病（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２２３，３６５），Ｅ．ｃｏｌｉ感染から発生するＳｈｉｇａ様トキシンの影響（Ｈａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２，５６，４０），Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染から来るエンテロトキシンＡの影響（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，１４４，４６６３），ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ感染（Ｗａａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  １９８７，３５５；Ｏｓｓｅｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉ  １９９６，１４４，１），およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉの感染（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，５８，９８３），Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，５７，２８７２），サイトメガロウイルス（ＣＭＶ；Ｇｅｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，３１），インフルエンザウイルス（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｉｎ．Ｒｅｓ．１９８６，３４，４９１ａ），センダイウイルス（Ｇｏｌｄｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８９，８７，１４９０），Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウイルス（Ｓｉｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｏｌｏｇｙ  １９９３，７８，３９９），およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；Ｐｏｌｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９０，８７，７８２；Ｖｙａｋａｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．ＡＩＤＳ  １９９０，４，２１；Ｂａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，５５）を含む、感染病（レビュー；Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９３，２１，５４２３；Ｄｅｇｒｅ，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９６，８，２１９）にも関連している。
【０００６】
ｐ３８の阻害はＴＮＦα生産の阻害へ導くので、ｐ３８阻害は上に挙げた病気の治療に有用であろう。
【０００７】
多数の病気は、過剰のまたは望ましくないマトリックス破壊メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性によって、またはＭＭＰ対メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）の比のインバランスによって仲介されると考えられる。これらは変形性関節炎（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２５９，３６３３），リウマチ性関節炎（Ｍｕｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８３，６５９，１１７；Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９７７，２０，１２３１；Ｇｒａｖａｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９１，３４，１０７６），敗血症関節炎（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９０，３３，５３３），腫瘍転移（Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８８，４８，３３０７；Ｍａｔｒｉｓｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８６，８３，９４１３），歯周病（Ｏｖｅｒａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓ．１９８７，２２，８１），角膜潰瘍化（Ｂｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９８９，３０，１５６９），たんぱく尿（Ｂａｒｉｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８８，２５４，６０９），動脈硬化プラック破裂からの冠血栓（Ｈｅｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８，８１５４），動脈瘤大動脈病（Ｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１９９１，８１，２３３），産児制限（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １９８９，５４，４９１），ジストロフィー性表皮剥離水疱（Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２，７９，２０８），外傷関節傷害後の退化的軟骨損失、ＭＭＰによって仲介される骨減少症、温度下顎関節病および神経系の脱髄病（Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８８，５０，６８８）を含む。
【０００８】
ｐ３８の阻害はＭＭＰ生産の阻害へ導くので、ｐ３８インヒビターは上に挙げた病気の治療に有用であろう。
【０００９】
ｐ３８のインヒビターは、ＴＮＦα生産のネズミリポポリサッカライド（ＬＰＳ）モデルを含む、ＴＮＦα産生の動物モデルにおいて活性である。ｐ３８のインヒビターは、ラット肢のカラギーナン誘発浮腫ラット肢のアラキドン酸誘発浮腫、マウスのアラキドン酸誘発腹膜炎、胎児ラット長骨再吸収、ネズミタイプIIコラーゲン誘発関節炎、およびラットのＦｒｕｅｎｄアジュバンド誘発関節炎を含む、炎症病の多数の標準動物モデルにおいて活性である。このためｐ３８の阻害は上に述べたサイトカインおよび／またはたんぱく分解酵素の一以上によって仲介される病気の治療に有用であろう。
【００１０】
関節炎病の場合に新しい治療の必要性が特に重要である。変形性関節炎、リウマチ性関節炎および敗血症関節炎の主要な障害効果は関節軟骨そしてそれによる正常関節機能の進行性損失である。市販の薬剤はこの軟骨損失を防止または遅らせることはできないが、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）が痛みおよび膨潤をコントロールするために与えられている。これら病気の最終結果は関節取り換え手術によってのみ治療し得る関節機能の完全喪失である。ｐ３８は軟骨損失の進行を停止または逆転し、そして外科的介入を回避または遅らせるであろう。
【００１１】
いくつかの特許がｐ３８のインヒビターとしてポリアリールイミダゾール類および／またはポリアリールイミダゾールを含んでいる化合物（例えば、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／０７９２２，Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／０２５９１，Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／１３０６７；Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／３１４５１）をクレームしている。。アリールイミダゾールはチトクロームｐ４５０ｃａｍからの第２鉄形へ錯体化し（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｇ．１９９５，５，１４３およびその中の参考文献）、そしてこれら化合物は構造に関連して毒性を発現し得る懸念（Ｈｏｗａｒｄ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｄａｔｈｏｌ．１９８７，１５，３６９）を起こすことが報告されている。それ故、改良されたｐ３８インヒビターに対する需要が残っている。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、ｐ３８仲介イベントを阻害し、そしてそのためサイトカイン（ＴＮＦα，ＩＬ−１およびＩＬ−８のような）およびタンパク分解酵素（ＭＭＰ−１およびＮＭＰ−３のような）の産生を阻害する、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン尿素を含む窒素ヘテロ原子を含有する、ヘテロアリール尿素として一般的に記載される化合物を提供する。本発明はまた、ヘテロアリール尿素を含有する組成物と、サイトカインの産生がｐ３８によって影響される、ヒトまたは哺乳類におけるサイトカイン仲介病的状態をヘテロアリール尿素で治療する方法を提供する。本発明はまた、プロテアーゼの生産がｐ３８によって影響される、ヒトまたは哺乳類におけるプロテアーゼ仲介病的状態、例えばｐ３８仲介プロセスによって生産および／または活性化される１以上のサイトカインまたはタンパク分解酵素によって仲介される病的状態を治療する方法を提供する。そのようなプロテアーゼの例はコラーゲナーゼ（ＮＭＰ−１）およびストロメリシン（ＭＭＰ−３）を含むがこれに限らない。
【００１３】
従ってこれらの化合物は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、敗血症関節炎、リウマチ熱、骨再吸収、閉経後骨粗しょう症、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、毒性ショック症候群、全身性炎症応答症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸病、Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ反応、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺栓維症、肺サルコイド−シス、アレルギー性呼吸器病、ケイ肺症、炭鉱労働者塵肺症、肺胞傷害、肝不全、急性炎症中の肝臓病、重いアルコール性肝炎、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  マラリアおよび脳マラリアを含むマラリア、非インスリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、うっ血性心不全、心臓病後損傷、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症における脱髄および稀突起膠細胞損失を含む多発性硬化症、進行がん、リンパ悪性腫瘍、急性膵臓炎における全身合併症を含む膵臓炎、感染、炎症およびがんにおける阻害された創傷治癒、歯周病、角膜潰瘍化、たんぱく尿、脊髄形成異常症候群、全身エリテマトーデス、胆汁性肝硬変、腸壊死、乾癬、放射線傷害、ＯＫＴ３のようなモノクローナル抗体の投与後の毒性、虚血性再灌傷害および腎臓、肝臓、心臓、および皮膚同種移植拒絶を含む同種移植拒絶、急性肺同種移植拒絶（ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）を含む肺同種移植拒絶、全ヒップ置換による合併症、そして結核、消化性潰瘍病中のヘリコバクター・ピロリ感染、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染から来るｃｈａｇａ病、Ｅ．ｃｏｌｉ感染から来るシガ様トキシンの影響、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染から来るエンテロトキシンＡの影響、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ感染、およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ，Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ，サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染のような、急性および慢性炎症性および／または免疫変調病のための有用な治療剤である。
【００１４】
それ故発明は、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロアリール尿素化合物を提供する。
【００１５】
本発明は、式（ＩＩ）：
Ａ’−Ｄ−Ｂ’      （ＩＩ）
の窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリール尿素化合物を提供する。
【００１６】
ここでＤは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
そしてＡ’は２−（４−ｔ−ブチル）ピリジルまたは２−（５−トリフルオロメチル）ピリジルである。
【００１７】
Ｂ’は
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル、
ｂ）ナフチル、または
ｃ）任意にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェノキシ、ピリジルメチル、ピリジルオキシまたはピリジルチオ基を有するフェニルである。
【００４７】
全体を通じ好適なアルキル基および例えばアルコキシ等の基のアルキル部分はすべての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のような分枝異性体を含むメチル、エチル、プロピル、ブチル等を含む。
【００４８】
ヘテロ原子を含まない好適なアリール基は例えばフェニル、１−および２−ナフチルを含む。
【００４９】
ここで使用される術語“シクロアルキル”はアルキル置換基を持つまたは持たない環状構造を意味し、そのため例えばＣ4 シクロアルキルはメチル置換シクロプロピル基およびシクロブチル基を含む。ここで使用する術語“シクロアルキル”はまた飽和複素環基を含む。
【００５０】
好適なハロゲン基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒおよび／またはＩを含み、１からペル置換（すなわち基上のすべてのＨがハロゲン原子で置換される）までアルキル基がハロゲンによって置換される場合が可能であり、また与えられた基上にハロゲン原子タイプの混合置換も可能である。
【００５１】
本発明は式IIの化合物の薬学的に許容し得る塩に向けられる。好適な薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基塩を含む。加えて薬学的に許容し得る塩はアルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2，Ｃａ+2またはＢａ+2）、アンモニウムカチオンを含んでいる塩のような無機塩基の酸塩と、そして脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化から生ずるようなアンモニウムカチオンを含んでいる有機塩基の酸塩を含む。
【００５２】
式ＩおよびIIの化合物の多数は不斉炭素原子を有し、それ故ラセミ形および光学活性形で存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者には良く知られている。本発明は阻害効果を有する式IIに記載される化合物の単離されたラセミまたは光学活性形を包含する。
【００５３】
一般的調製方法
式ＩおよびIIの化合物は、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応および操作を使用して調製することができる。それにもかかわらず、当業者がこれら化合物を合成するのを助けるため以下に一般的調製法が提供される。もっと詳細な実施例は後続の実験の部に提供される。
【００５４】
置換アニリンは標準的方法を使用して発生させることができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５））。スキーム１に示すように、アリールアミンは共通にＮｉ，ＰｄまたはＰｔのような金属触媒とＨ2 を使用して、またはホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロハイドライドのような水素移動剤を使用してニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはまたＬｉＡｌＨ4 のような強力な水素源を使用し（Ｓｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））、またはしばしば酸性媒体中Ｆｅ，ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を使用し（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｓｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））、直接に還元することもできる。
【００５５】
【化５】
0004359817.tif 000002
【００５６】
スキームＩ．ニトロアリールのアリールアミンへの還元
ニトロアリールは共通してＨＮＯ3 または代りのＮＯ2 + 源を使用して求電子性芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに手を加えてもよい。このためニトロアリールは、
【００５７】
【化６】
0004359817.tif 000003
【００５８】
により置換され、可能性ある脱離基（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ等）はチオレート（スキームIIに例示）またはフエノキサイドのような求核試薬との処理において置換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイプのカップリング反応（スキームII）を受けることもできる。
【００５９】
【化７】
0004359817.tif 000004
【００６０】
スキームII．ニトロアリール使用する選択した求核芳香族置換
ニトロアリールは遷移金属仲介クロスカップリング反応を受けることもできる。例えば、ニトロアリールブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートのようなニトロアリール求核試薬は、アリールボロン酸（鈴木反応、以下に例示）、アリールスズ（ｓｔｉｌｌ反応）またはアリール亜鉛（根岸反応）のようなアリール求核試験とパラジウム仲介クロス反応を受け、ビアリール（５）を与える。
【００６１】
【化８】
0004359817.tif 000005
【００６２】
ニトロアリールまたはアニリンのどちらかもクロロスルホン酸との処理において対応するアレーンスルホニルクロライド（７）へ変換し得る。スルホニルクロライドとＫＦのようなフッ化物源との反応はその時スルホニルフロライド（８）を与える。スルホニルフロライド（８）のフッ化物源の存在下トリス（ジメルアミノ）スルホニウムジフロロトリメチルシリコネート（ＦＡＳＦ）のようなトリメチルシリルトリフロロメタンとの反応は対応するトリフロロメチルスルホン（９）へ導く。代って、スルホニルクロライド（７）は例えば亜鉛アマルガムによりアレーンチオール（１０）へ還元される。チオール（１０）の塩基の存在下ＣＨＣｌＦ2 との反応はジフロロメチルメルカプタン（１１）を与え、これはＣｒＯ3 無水酢酸（Ｓｅｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．１９７０，６，５６８）を含む任意の種類の酸化剤でスルホン（１２）へ酸化し得る。
【００６３】
【化９】
0004359817.tif 000006
【００６４】
スキームIII ．フッ化アリールスルホン合成の選択された方法
スキームIVに示すように、非対称尿素生成はアリールイソシアネート（１４）とアリールアミン（１３）との反応を含むことができる。ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲン、またはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、もしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物での処理によってヘテロアリールアミンから合成することができる。イソシアネートは、エステル、酸ハライドまたは無水物のような複素環カルボキシル酸誘導体からクルチウスタイプ転位によって得ることもできる。このように酸誘導体（１６）のアジト源との反応および続いての転位はイソシアネートを与える。対応するカルボキシル酸（１７）はジフェニルフォスフォリルアジト（ＯＰＰＡ）または類似の試薬を使用してクルチウムタイプ転位へかけることもできる。
【００６５】
【化１０】
0004359817.tif 000007
【００６６】
スキームIV．非対称尿素生成の選択された方法
最後に、尿素は当業者には良く知られた方法を使用してさらに処理することができる。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物を含んでいる。
【００６８】
化合物は、投与単位製剤において経口、局所、非経口、吸入またはスプレー、経膣、経腸または舌下的に投与することができる。注射によって投与とは、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下および非経口注射と、それに注入技術の使用も含む。皮膚投与は局所的または経皮投与を含み得る。１以上の化合物が１種以上の非毒性の薬学的に許容し得る担体および、もし望むならば、他の活性成分と共に存在し得る。
【００６９】
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための任意の適切な既知方法に従って製造することができる。そのような組成物は服用し得る製剤を提供するため、希釈剤、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選ばれた１以上の剤を含有することができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤と混合された活性成分を含む。これら補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸、および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は未被覆か、または消化管内において崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間に亘って被覆することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これら化合物は固形の速放性形にも調製することができる。
【００７０】
経口使用のための製剤は硬ゼラチンカプセルとしても提供することができ、その場合は活性成分は不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７１】
水性懸濁液の製造のために適した補助剤との混合物に活性成分を含んでいる水性懸濁液も使用することができる。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガムであり、分散剤もしくは湿潤剤は天然フォスファチド例えばレシチン、または脂肪酸のアルキレンオキサイド縮合物例えばポリオキシエチレンステアレート、または長鎖脂肪族アルコールとのアルキレンオキサイド縮合物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルのアルキレンオキシド縮合物、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルのアルキレンオキシド縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液はまたは１種以上の保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロプルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような１種以上の甘味剤を含むことができる。
【００７２】
水の添加によって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末もしくは顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上で述べたものによって例示されている。追加の補助剤例えば甘味剤、矯味剤および着色剤も存在してよい。
【００７３】
化合物は非水性液状製剤の形、例えば活性成分を植物油例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤化することができる油性懸濁液でもよい。油性懸濁液は増粘剤例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上で述べたような甘味剤および矯味剤を服用容易な経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００７４】
本発明の薬剤組成物はＯ／Ｗエマルジョンの形でもよい。油相は例えばアラキス油もしくはオリーブ油のような植物油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアラビアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチジド例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンは甘味剤および矯味剤を含むことができる。
【００７５】
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖と共に処方することができる。そのような処方は刺激緩和剤、保存剤、矯味剤および着色剤を含むことができる。
【００７６】
化合物は薬物投与のため経直腸もしくは経膣坐剤の形で投与することもできる。これら組成物は常温では固体であるが、しかし直腸内温度もしくは膣内温度では液体であり、そして薬物を放出するように直腸もしくは膣内で溶融する適当な非刺激性補助剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００７７】
本発明の化合物は当業者に既知の方法 (例えば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，；１９８７．Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月３日を見よ。）を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含有する適当な揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液をマトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合わせることができる。滅菌後、生成した混合物は既知の操作に従って投与形に製剤化することができる。加えて、乳化剤および水との処理において、式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液をローションもしくはザルベに処方することができる。
【００７８】
経皮デリバリシステムへ加工するために適した溶媒は当業者に既知であり、そしてエタノールもしくはプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶媒は低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
【００７９】
経皮デリバリシステムのために適した浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートまたはジイソプロピルフマレートのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤はレシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、合計２４までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
【００８０】
経皮デリバリシステムのための好適な結合材料は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用することができる。粘性樹脂もしくはオイルのような追加の添加剤をマトリックスの粘度を上げるために添加することができる。
【００８１】
式ＩおよびIIの化合物のためのここに開示した使用のすべての療法において、１日経口投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による、そして注入技術の使用による投与のための１日投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。１日の直腸投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。１日の経膣投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。これらの１日投与量は日中間歇的に、１週または２週またはより長い期間ベースで投与することができる。長期間投与は典型的には１００−６００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、そして好ましくは１００−４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００８２】
経口、経膣および直腸投与および注入による投与量は０．０１ないし６００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であることができる。
【００８３】
１日の局所投与量は、好ましくは１日１ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。経皮濃度は好ましくは０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量を維持するのに要する濃度であろう。
【００８４】
１９９９年１月１３日に出願された仮出願Ｎｏ．６０／１１５，８７８および非仮出願  ２００１年２月７日出願Ｎｏ．０９／７７８，０３９
１９９９年２月２５日出願Ｎｏ．０９／２５７，２６５および
１９９９年１０月２２日出願Ｎｏ．０９／４２５，２２９
を含む以上および以下で引用した出願、特許および発表の全体の開示を参照としてここに取入れる。
【００８５】
式Ｉ，IIの化合物は既知化合物から（または既知化合物から製造し得る出発原料から）例えば以下に示した一般的調製方法を通って製造することができる。ｒａｆキナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、例えば以下に開示する操作に従って日常的にアッセイすることができる。以下の実施例は例証目的のみのためであり、本発明をいか様にも制限することを意図しないし、そのように解してはならない。
【実施例】
【００８６】
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオーブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌された。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そしてゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用語は約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用を指す。特記しない限り「高真空下」とは０．４〜１．０ｍｍＨｇを意味する。
【００８７】
すべての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量による。
【００８８】
市販グレードの試薬および溶媒がさらに精製することなく使用された。Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（メチルポリスチレン）カルボジイミドはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．から購入した。
【００８９】
５−（トリフロロメチル）−２−アミノピリジン、３−アミノキノリン、３−アミノイソキノリン、１−（４−メチルピペラジニル）−３−アミノイソキノリン、４−イソシアナート安息香酸エチル、Ｎ−アセチル−４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）アニリン、４−（４−ニトロベンジル）ピリジン、４−フェノキシアニリン、４−（４−メチルフェノキシ）アニリン、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン、および４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニルイソシアナートは購入し、それ以上精製することなく使用された。２−アミノー４−ｔ−ブチルピリジン（Ｃ．Ｋ．Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ／９６／１８６１６；Ｃ．Ｊ．Ｄｏｎａｈｕｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，１９９１，１５８８），３−アミノ−２−メトキシキノリン (Ｅ．Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９８／００４０２；Ａ．Ｃｏｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．ＥＰ５４２，６０９；ＩＢＩＤ  Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，１９９５，１２９），４−（３−カルバモイルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（Ｋ．Ｉｋａｗａ  薬学雑誌７９，１９５９，７６０；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５３，１９５９，１２７６１６），４−〔（４−メトキシフェニル）メチルアミノ〕アニリン (Ｐ．Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ  ３，８３９，５８２；ＩＢＩＤ  ＤＥ  １，９３５，３８８），４−（４−ピリジルカルボニル）アニリン（Ｍ．Ｌ．Ｃａｒｍｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．４５，１９９５，２２７），３−ｔ−ブチルフェニルイソシアネート（Ｏ．Ｒｏｈｒ  ｅｔ  ａｌ．ＤＥ  ２，４３６，１０８）および２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニルイソシアネート（Ｋ．Ｉｎｕｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．ＪＰ  ４２，０２５，０６７）；ＩＢＩＤ  工業化学雑誌７０，１９６７，４９１）の合成は以前に記載されている。
【００９０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎプレコートガラスバックシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４の２５０μｍプレートを使用して実施した。プレートの可視化は次の技術の一以上によって実施された。（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気へ曝露、（ｃ）エタノール中リンモリブデン酸１０％溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中プレートの浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンスシリカゲルを使用して実施された。
【００９１】
融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６６自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。フーリエ変換赤外スペクトルはＭａｔｔｓｏｎ  ４０２０  Ｇａｌａｘｙシリーズ分光光度計を使用して得られた。プロトン（ 1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータにより、標準としてＭｅ4 Ｓｉ（δ０．００）またはプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）で測定された。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータと、標準として溶媒（ＣＤＣｌ3 δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．５）で測定された。低解像質量スペクトル（ＭＳ）および高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子インパクト（ＥＩ）質量スペクトルとして、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得られた。電子インパクト質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はサンプル導入のためＶａｃｕｍｅｔｒｉｃ脱着化学的イオン化プローブを備えたヒューレット−パッカード５９８９Ａ質量スペクトル計で得られた。イオン源は２５０℃に維持された。電子インパクトイオン化は電子エネルギー７０ｅＶおよびトラップ電流３００μＡで実施された。液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）すなわち高速原子衝撃の最新型はＫｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １−Ｈスペクトル計を用いて得られた。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は試薬ガスとして（１×１０-4トルないし２．５×１０-4トル）メタンまたはアンモニアを使用し、ヒューレット−パッカードＭＳ−エンジン（５９８９Ａ）を使用して得られた。直接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は１０秒で０〜１５Ａから立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失するまで（〜１〜２分）１０Ａに保たれた。スペクトルは２秒／走査において５０〜８００ａｍｕから走査された。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、四級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラム、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量スペクトル計を備えたヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使用して得られた。スペクトルはソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜８００ａｍｕから走査された。ガスクロマトグラフィー／イオン選択性質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたヒューレット−パッカード５８９０ガスクロマトグラフ、およびヒューレット−パッカード５９７１質量選択性検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）で得られた。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ．Ｍａｄｉｓｏｎ  ＮＪによって実施された。
【００９２】
すべての化合物は、ディスプレーされたＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳおよび元素分析もしくはＨＲＭＳに一致した。
【００９３】
略号のリスト
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｎｈ                  無水
ｄｔｍ                  気圧
ＢＯＣ                  ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ                  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ                濃縮
ｄｅｃ                  分解
ＤＭＡＣ                Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＤＭＰＵ                １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ                          ）ピリミジン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                ジフェニルフォスフォリルアジド
ＥＤＣＩ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ                        ミド
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール（１００％）
Ｅｔ2 Ｏ                ジエチルエーテル
Ｅｔ3 Ｎ                トリエチルアミン
ｈ                      時
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ−ＣＰＢＡ            ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ                メタノール
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ      石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）
ｔｅｍｐ                温度
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  トリフルオロＡｃＯＨ
Ｔｆ                    トリフルオロメタンスルホニル
【００９４】
Ａ．置換アニリンの一般的合成方法
Ａ１．ニトロアレーンの水素化による置換アニリン生成の一般的方法
【００９５】
【化１１】
0004359817.tif 000008
【００９６】
４−（４−ピリジニルメチル）アニリン；
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（７．０ｇ，３２．６８ｍｍｏｌ）の溶液へＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加え、得られたスラリーをＰａｒｒシェーカーを用いてＨ2 雰囲気（５０ｐｓｉ）下で振とうした。１ｈ後部分標本のＴＬＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲは完全な反応を指示した。混合物をＣｅｌｉｔｅの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、白色固体（５．４ｇ，９０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．７４（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６ｚ８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８４（Ｍ+ ）この物質はさらに精製することなく尿素生成反応に使用した。
Ａ２．ニトロアレーンの溶解する金属反応による置換アニリン生成の一般的方法
【００９７】
【化１２】
0004359817.tif 000009
【００９８】
４−（２−ピリジニルチオ）アニリン：
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−ピリジニルチオ）−１−ニトロベンゼン（Ｍｅｎａｉ  ＳＴ３３５５Ａ；０．２２０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ2 Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液へ鉄粉（０．３１７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ2 Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｋ2 ＣＯ3 を少しづつ加えて（注意：発泡）塩基性化した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。残留固体をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を粘稠オイル（０．１３５ｇ，７０％）として与えた。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．２０
Ａ３ａ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【００９９】
【化１３】
0004359817.tif 000010
【０１００】
ステップ１．１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，１．５０ｇ，５９ｍｍｏｌ）の室温のサスペンジョンへＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（７．３９ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１ｈかきまぜ、次にＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フロロ−４−ニトロベンゼン（７．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、暗緑色の溶液を得た。反応混合物を９５℃へ一夜加熱し、次に室温へ冷却し、Ｈ2 Ｏで反応停止し、そして減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ2 Ｏ（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層をＨ2 Ｏ（２×２００ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）とで順次洗い、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして減圧濃縮した。残渣をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．２ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
【０１０１】
【化１４】
0004359817.tif 000011
【０１０２】
ステップ２．４−（４−メトキシフェニル）アニリン；
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液へ５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加え、得られたスラリーをＨ2 雰囲気（５０ｐｓｉ）下１８ｈ振とうした。反応混合物をＥｔＯＡｃの助けによりＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、徐々に固化するオイル（１０．６ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ+ ）
Ａ３ｂ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーン生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１０３】
【化１５】
0004359817.tif 000012
【０１０４】
ステップ１．３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−メルカプトピリジン（２．８ｇ，２４ｍｍｏｌ），２−フロロ−５−ニトロベンゾトリフロライド（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でそしてアルゴン下一夜かきまぜた。ＴＬＣは完全な反応を示した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏでこね、所望生成物を褐色固体（３．８ｇ，５４％）として得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．０６； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，３Ｈ）
【０１０５】
【化１６】
0004359817.tif 000013
【０１０６】
ステップ２．３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリン：
３−トリフロロメチル−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（３．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．０ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）のスラリーを室温で４ｈかきまぜた。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ４に調節した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリカのパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンまでの勾配）を通して濾過し、所望の生成物を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．１０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．２１（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
Ａ３ｃ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１０７】
【化１７】
0004359817.tif 000014
【０１０８】
ステップ１．４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼン：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１−フロロ−４−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）次いでＫ2 ＣＯ3 （３．１８ｇ，２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約６５℃で一夜加熱した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液でこね、所望生成物を得た。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．４９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０９】
【化１８】
0004359817.tif 000015
【０１１０】
ステップ２．４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオアニリン：
４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼンを３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの製造に使用したのと同様な態様で還元した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｔ／７５％ヘキサン）Ｒｆ０．１８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，２Ｈ）
Ａ３ｄ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１１１】
【化１９】
0004359817.tif 000016
【０１１２】
ステップ１．４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）および１−フロロ−４−ニトロベンゼン（６．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物をかきまぜながら還流温度へ１８ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。生成した混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、所望生成物（８．７ｇ，８３％）を得た。この物質はさらに精製することなく次工程に使用した。                                                                    
【０１１３】
【化２０】
0004359817.tif 000017
【０１１４】
ステップ２．４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）アニリン：
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパットを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を褐色固体（３．２ｇ，９２％）として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２００（Ｍ+ ）
Ａ３ｅ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１１５】
【化２１】
0004359817.tif 000018
【０１１６】
ステップ１．４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェノール（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と１−フロロ−４−ニトロベンゼン（７００μＬ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物をかきまぜながら還流温度へ１８ｈ加熱し、室温へ冷却した。混合物を次に水（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して所望生成物（０．８ｇ，５４％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく次工程へ移した。
【０１１７】
【化２２】
0004359817.tif 000019
【０１１８】
ステップ２．４−（３，５−ジメトキシフェノキシ）アニリン：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を加え、生成した混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を白色固体（０．６ｇ，７５％）として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
Ａ３ｆ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いて還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１１９】
【化２３】
0004359817.tif 000020
【０１２０】
ステップ１．３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（２．８ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．９ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（５．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （８．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。生成した混合物をかきまぜながら還流温度へ１８ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯ／Ａｃ／７０％ヘキサン）で精製し、所望生成物（２．０ｇ，３２％）を得た。この物質はさらに精製することなく次工程に使用した。
【０１２１】
【化２４】
0004359817.tif 000021
【０１２２】
ステップ２．３−（３−ピリジルオキシ）アニリン：
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を赤色オイル（１．６ｇ，９４％）として得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８６（Ｍ+ ）
Ａ３ｇ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１２３】
【化２５】
0004359817.tif 000022
【０１２４】
ステップ１．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１２．０ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を還流温度へ１８ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。混合物を次に水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望生成物（１．２ｇ，１３％）を得た。
【０１２５】
【化２６】
0004359817.tif 000023
【０１２６】
ステップ２．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）アニリン：
３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８ｈかきまぜた。混合物を次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して所望生成物を赤色オイルとして（０．９ｇ，８６％）得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（Ｍ+ ）
Ａ３ｈ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリンの生成のための一般的方法
【０１２７】
【化２７】
0004359817.tif 000024
【０１２８】
ステップ１．５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液へ４−メチルフェノール（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ，１．２５当量）と、Ｋ2 ＣＯ3 （８．２８ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温で一夜かきまぜた。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で処理し、沈澱を生成させた。この混合物を１ｈかきまぜ、固体を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）と、水（２５ｍＬ）と、石油エーテル（２５ｍＬ）で順次洗い、所望生成物（７．０５ｇ，７６％）を得た。ｍｐ８０−８２℃；ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％石油エーテル）Ｒｆ０．７９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９４，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）２３１（Ｍ＋Ｈ+ ），１００％）
【０１２９】
【化２８】
0004359817.tif 000025
【０１３０】
ステップ２．５−アミノ−２ー（４−メチルフェノキシ）ピリジンジ塩酸塩：
ＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン（６．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ，１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液をアルゴンでパージし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）で処理した。反応混合物を次にＨ2 雰囲気下に置き、２．５ｈ激しくかきまぜた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。Ｅｔ2 Ｏ中のＨＣｌ溶液を濾液へ滴下した。生成する沈澱を分離し、ＥｔＯＡｃで洗い、所望生成物（７．５６ｇ，９２％）を得た。ｍｐ２０８−２１０℃（分解）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）Ｒｆ０．４２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）（Ｍ+ ，１００％）
Ａ３ｉ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリンの生成のための一般的方法
【０１３１】
【化２９】
0004359817.tif 000026
【０１３２】
ステップ１：４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロチオフェノール（純度８０％，１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）と、３−ブロモチオフェン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）と、酸化銅（ＩＩ）０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液へＫＯＨ（０．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１３０℃でかきまぜながら４２ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。反応混合物を次に氷と６Ｎ  ＨＣｌ溶液との混合物（２００ｍＬ）へ注ぎ、生成する水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物（０．５ｇ，３４％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２３７（Ｍ+ ）
【０１３３】
【化３０】
0004359817.tif 000027
【０１３４】
ステップ２．４−（３−チエニルチオ）アニリン：
４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ１に記載した同様な方法により置換アニリンへ還元した。
Ａ３ｊ．求核芳香置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１３５】
【化３１】
0004359817.tif 000028
【０１３６】
４−（５−ピリミジルオキシ）アニリン：
４−アミノフェノール（１．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、次に５−ブロモピリミジン（１．４６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （１．９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃において１８ｈそして１３０℃において４８ｈ加熱し、その時ＧＣ−ＭＳはいくらかの出発物質を示した。反応混合物を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。生成する溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣の固体をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、所望のアミン（０．６５０ｇ，３８％）を得た。
Ａ３ｋ．求核芳香族置換を経由するニトロアレーンの生成
次いで還元による置換アニリン生成のための一般的方法
【０１３７】
【化３２】
0004359817.tif 000029
【０１３８】
ステップ１．５−ブロモー２−メトキシピリジン：
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（５．５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（３．７６ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）の混合物を密封反応容器中で７０℃で４２ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧濃縮して淡黄色揮発性オイル（４．１ｇ，９５％収率）を得た。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒｆ０．５７
【０１３９】
【化３３】
0004359817.tif 000030
【０１４０】
ステップ２．５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン：
−７８℃においてＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジンの攪拌溶液へｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，２８．７ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃において４５分かきまぜた。シリンジによりホウ酸トリメチル（７．０６ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を追加の２ｈかきまぜた。明るいオレンジ色の反応混合物を０℃へ暖め、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ，７１．７７ｍｍｏｌ）と過酸化水素水（３０％, 約５０ｍＬ）との混合物で処理した。生成する黄色の少し濁った反応混合物を室温へ３０分暖め、次に還流温度へ１ｈ加熱した。反応混合物を次に室温へ冷却した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、Ｅｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、粘稠な黄色オイル（３．５ｇ，６０％）を得た。
【０１４１】
【化３４】
0004359817.tif 000031
【０１４２】
ステップ３．４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシ−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９７％，１．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン（３．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１ｈかきまぜ、４−フロロニトロベンゼン（３ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。反応混合物を９５℃へ加熱し、水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣の褐色オイルを結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、黄色結晶（５．２３ｇ，７５％）を得た。
【０１４３】
【化３５】
0004359817.tif 000032
【０１４４】
ステップ４．４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシアニリン：
４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシ−１−ニトロベンゼンを方法Ａ３ｄ，ステップ２と同様な方法でアニリンへ還元した。
Ａ４ａ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリン合成のための一般的方法
【０１４５】
【化３６】
0004359817.tif 000033
【０１４６】
３−（４−ピリジニルチオ）アニリン：
無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３−アミノチオフェノール（３．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）の溶液へ４−クロロピリジン塩酸塩（５．４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）と次いでＫ2 ＣＯ3 （１６．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５ｈかきまぜ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。残渣をシリカパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンまでの勾配）を通して濾過し、得られる物質をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液でこね、所望生成物（４．６ｇ，６６％）を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．２９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．４１（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
Ａ４ｂ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリン合成のための一般的方法
【０１４７】
【化３７】
0004359817.tif 000034
【０１４８】
４−（２−メチル−４−ピリジニルオキシ）アニリン：
無水ＤＭＰＵ（５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（３．６ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）と４−クロロピコリン（５．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）の溶液へカリウムｔ−ブトキサイド（７．４ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られるオイルをフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、所望生成物を黄色オイル（０．７ｇ，９％）として得た。ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）+ 
Ａ４ｃ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリン合成のための一般的方法
【０１４９】
【化３８】
0004359817.tif 000035
【０１５０】
ステップ１．メチル（４−ニトロフェニル）−４−ヒリジルアミン：
ＤＭＰＵ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （７．２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）のサスペンジョンへ４−クロロピリジン塩酸塩（２．３６ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃において２０ｈ加熱し、次に室温へ冷却した。生成した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまで勾配）により精製し、メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミン（０．４２ｇ）を得た。
【０１５１】
【化３９】
0004359817.tif 000036
【０１５２】
ステップ２．メチル（４−アミノフェニル）−４−ピリジルアミン：
メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミンを方法Ａ１に記載したのと類似の方法で還元した。
Ａ５．フェノールアルキル化次いでニトロアレーンの還元による置換アニリン合成の一般的方法
【０１５３】
【化４０】
0004359817.tif 000037
【０１５４】
ステップ１．４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロベンゼン：
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニルチオ）フェノール（１．５０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液へＮａＨ（鉱油中６０％，０．２６７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。褐色のサスペンジョンをガス発生が止むまで（１５分）０℃でかきまぜ、次に無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化ブタン（１．１２ｇ，６９０ｍＬ，６．０７ｍｍｏｌ）を０℃で１５分にわたって滴下した。反応混合物を室温で１８ｈかきまぜ、その時ＴＬＣは未反応フェノールを指示し、追加のヨウ化ブタン（５６ｍｇ，０．０３５ｍＬ，０．３０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）とＮａＨ（１３ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の追加の６ｈ室温でかきまぜ、次に水（４００ｍＬ）の添加により停止した。生成した混合物をＥｔ2 Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して透明な黄色オイルを取得し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物を黄色固体（１．２４ｇ，６７％）として得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．７５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ａｐｐ  ｈｅｘ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１５５】
【化４１】
0004359817.tif 000038
【０１５６】
ステップ２．４−（４−ブトキシフェニル）チオアニリン：
４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロアニリンを３−（トリフロロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの製造（方法Ａ３ｂ．ステップ２）に使用したのと類似の方法でアニリンに還元した。ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．３８
Ａ６．ジアミノアレーンのアシル化による置換アニリンの合成のための一般的方法
【０１５７】
【化４２】
0004359817.tif 000039
【０１５８】
４−（４−ｔ−ブトキシカルバモイルベンジル）アニリン：
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，４’−メチリデンジアニリン（３．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を還流温度で３ｈ加熱し、その時ＴＬＣは未反応メチレンジアニリンの存在を示した。追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．６６４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）を加え、反応混合物を還流温度で１６ｈ加熱した。生成した混合物をＥｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 （１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。生成する白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、所望生成物を白色固体（２．０９ｇ，４６％）として得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．４５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ+ ）
【０１５９】
【化４３】
0004359817.tif 000040
【０１６０】
Ａ７．求電子的ニトロ化次いで還元によるアリールアミン合成の一般的方法
ステップ１．３−（４−ニトロシベンジル）ピリジン：
３−ベンジルピリジン（４．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（３０ｍＬ）の溶液を５０℃に一夜加熱した。生成する混合物を室温へ冷却し、氷水（３５０ｍＬ）へ注いだ。水性混合物を次に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基化し、Ｅｔ2 Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣のオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）で精製し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して所望生成物（１．０ｇ，２２％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４（Ｍ+ ）
【０１６１】
【化４４】
0004359817.tif 000041
【０１６２】
ステップ２．３−（４−ピリジニル）メチルアニリン：
３−（４−ニトロベンジル）ピリジンを方法Ａ１に記載に類似の方法によって還元した。
Ａ８．ニトロベンジルハライドによる還元次いで還元によるアリールアミン合成の一般的方法
【０１６３】
【化４５】
0004359817.tif 000042
【０１６４】
ステップ１．４−（１−インダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼン：
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中のインダゾール（０．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンジルブロマイド（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成する混合物を室温で１８ｈかきまぜ、次に水（２００ｍＬ）へ注ぎ、生成する水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．０ｇ，９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ+ ）
【０１６５】
【化４６】
0004359817.tif 000043
【０１６６】
ステップ２．４−（１−イミダゾリルメチル）アニリン：
４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ２に記載のと同様な態様で還元した。
Ａ９．ニトロベンジル化合物の酸化次いで還元による置換ヒドロキシメチルアニリンの生成
【０１６７】
【化４７】
0004359817.tif 000044
【０１６８】
ステップ１．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼン：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （９０ｍＬ）中の３−（４−ニトロベンジル）ピリジンのかきまぜた溶液へ１０℃においてｍ−ＣＰＢＡ（５．８０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜かきまぜた。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で次々に洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。生成した黄色オイル（２．６８ｇ）を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶かし、還流温度へ一夜加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、２０％ＮＨ3 溶液（３０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１ｈかきまぜ、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）の混合液へ注いだ。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）により精製し、白色固体として所望の生成物（０．５３ｇ，８％）を得た。ｍｐ１１０−１１８℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）Ｒｆ０．１２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％
【０１６９】
【化４８】
0004359817.tif 000045
【０１７０】
ステップ２．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチルアリニン：
４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼンを方法Ａ３ｄ，ステップ２に記載のものと類似の態様で還元した。
Ａ１０．Ｍｅｎｉｓｃｉ反応による２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ピリジンの生成
【０１７１】
【化４９】
0004359817.tif 000046
【０１７２】
ステップ１．２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン（注意：これは高度に危険であり、爆発反応の可能性がある。）：
環境温度におけるアルゴン下のＮ−メチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−クロロピリジン（１０．０ｇ）の溶液へＨ2 ＳＯ4 （３．５５ｍＬ）を加えた（発熱）。これへＨ2 Ｏ2 （１７ｍＬ，Ｈ2 Ｏ中３０ｗｔ％）とＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ（０．５５ｇ）を加え、発熱反応させた。反応混合物を暗所で１ｈ環境温度においてかきまぜ、次に４５℃において４ｈにわたって徐々に加熱した。発泡が静まった時、混合物を６０℃で１６ｈ加熱した。不透明な褐色溶液をＨ2 Ｏ（７００ｍＬ）と次いで１０％ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１５０ｍＬ）で別々に洗った。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧留去し、褐色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンまでの勾配）により精製した。生成した黄色オイルを０℃において７２ｈで結晶化し、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン０．６１ｇ（５．３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＮ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＣＯ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，ＣｌＣＨＣＮ），３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，メチル）；ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ１７１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１７３】
ステップ１ｂ．ピコリン酸を経由する２−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩の合成：
無水DMＤＭＦ（０．６ｍＬ）を４０〜５０℃の間でＳＯ2 Ｃｌ（１８０ｍＬ）へゆっくり加えた。溶液を該温度で３０分間かきまぜ、次にピコリン酸（６０．０ｇ，４８８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって少しづつ加えた。反応溶液を７２℃で１６ｈ加熱し（激しいＳＯ2 発生）、黄色沈澱を生成させた。生成した混合物を室温へ冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈し、２００ｍＬへ濃縮した。トルエンの添加／濃縮プロセスは２回くり返した。生成した殆んど乾燥した残渣をトルエンで洗い（２×２００ｍＬ）、４ｈ減圧乾燥して４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩を黄橙色固体（９２．０ｇ，８９％）として得た。
【０１７４】
【化５０】
0004359817.tif 000047
【０１７５】
ステップ２．４−クロロピリジン−２−カルボキシル酸メチルＨＣｌ塩の合成：
無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を４０−４８℃においてＳＯ2 Ｃｌへゆっくり加えた。溶液をその温度範囲で１０分間かきまぜ、次にピコリン酸（１００ｇ，８１２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加えた。生成した容器を７２℃へ１６ｈ加熱し（激しいＳＯ2 発生）、黄色固体を生成させた。生成した混合物を室温で冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈し、２００ｍＬへ濃縮した。トルエンの添加／濃縮プロセスは２回くり返した。生成した殆んど乾燥した残渣を濾過し、固体をトルエン（５０ｍＬ）で洗い、４時間高真空下乾燥して４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩を灰白色固体（２７．２ｇ，１６％）として得た。この物質は別に取って置いた。
【０１７６】
赤色の濾液をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）へ内温を５５℃に保つ速度で加えた。中味を室温で４５分間かきまぜ、５℃へ冷却し、そしてＥｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）を滴下して処理した。生成した固体を濾過し、Ｅｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）で洗い、３５℃で減圧乾燥して４−クロロピリジン−２−カルボキシル酸メチルＨＣｌ塩を白色固体（１１０ｇ，６５％）として得た。ｍｐ１０８−１１２℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１７２（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１７７】
【化５１】
0004359817.tif 000048
【０１７８】
ステップ３ａ．４−クロロピリジン−２−カルボキシル酸メチルから４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドの合成：
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルボキシル酸メチルＨＣｌ塩（８９．０ｇ，４２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃において内温を５℃以下に保ってＴＨＦ（１Ｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液で処理した。生成した混合物を３℃において５ｈ貯え、減圧下濃縮した。生成した固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを淡黄色結晶（７１．２ｇ，９７％）として得た。ｍｐ４１−４３℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ１７１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１７９】
【化５２】
0004359817.tif 000049
【０１８０】
ステップ３ｂ．４−クロロピリジン−２−カルボキシル酸メチルから４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドの合成：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液へ０℃において４−クロロピリジン−２−カルボニルＨＣｌ塩（７．０ｇ，３２．９５ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。生成した混合物を３℃において４ｈ貯え、減圧濃縮した。生成した殆んど乾燥した固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い（２×１００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを黄色結晶性固体（４．９５ｇ，８８％）として得た。ｍｐ３７−４０℃
【０１８１】
【化５３】
0004359817.tif 000050
【０１８２】
ステップ４．４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンの合成：
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（９．６０ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキサイド（１０．２９ｇ，９１．７ｍｍｏｌ）で処理し、赤褐色混合物を室温で２ｈかきまぜた。中味を４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（１５．０ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （６．５０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に８０℃へ８ｈ加熱した。混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で逆抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い（４×１０００ｍＬ）、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。生成した固体を３５℃において３ｈ減圧乾燥し、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを明るい褐色固体（１７．９ｇ，８４％）として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６４，６．８６（ＡＡ’ＢＢ’カルテット、Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２４４（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ａ１１．５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成のための一般方法
【０１８３】
【化５４】
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【０１８４】
ステップ１．５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンの合成：
濃ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（５．２８ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の混合物へ４−ヒドロキシフタル酸（５．０ｇ，２７．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生成した混合物を１２０℃へ４５分加熱し、次に透明な明るい黄色混合物を１６０℃で２ｈ加熱した。生成した混合物を１６０℃に保ち、約１５ｍＬへ濃縮し、室温へ冷却し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０へ調節した。この混合物を０℃へ冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてゆっくりｐＨ５へ酸性化した。生成した沈澱を濾過によって集め、減圧乾燥して淡黄色粉末（３．２４ｇ，７２％）として５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８５】
【化５５】
0004359817.tif 000052
【０１８６】
ステップ２．５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン合成：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のかきまぜスラリーへ、０℃においてＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３．２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。明るい黄緑色混合物を室温へ戻し、１ｈかきまぜ、次に１−フロロ−４−ニトロベンゼン（２．６７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）をシリンジから３〜４回に分けて加えた。生成した混合物を一夜７０℃で加熱し、室温へ冷却し、水（１５０ｍＬ）でゆっくり希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色固体（３．３ｇ，６２％）として得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．２８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝（２Ｈｚ，２Ｈ），２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１１．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２８５（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
【０１８７】
【化５６】
0004359817.tif 000053
【０１８８】
ステップ３．５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
濃ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）中の５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を鉄粉（０．５９ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えながらアルゴン気流下かきまぜた。この混合物を室温で７２ｈかきまぜ、次に水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して茶褐色固体として５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４ｇ，７５％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．２７； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２５５（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
Ａ１２．δ−スルホニルフェニルアニリンの合成のための一般的方法
【０１８９】
【化５７】
0004359817.tif 000054
【０１９０】
ステップ１．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
０℃におけるＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍＬ）中の４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の溶液へｍＣＰＢＡ（５７−８６％，４ｇ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で５ｈかきまぜた。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を水（２５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを固体（２．１ｇ）として得た。
ステップ２．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリン：
４−（４−メチルスルホニルフェノシキ）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ３ｄ，ステップ２に記載したのと類似の態様で還元した。
Ａ１３．δ−アルコキシ−δ−カルボキシフェニルアニリンの合成のための一般的方法
【０１９１】
【化５８】
0004359817.tif 000055
【０１９２】
ステップ１．４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
アセトン（５０ｍＬ）中のδ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（方法Ａ３ａ，ステップ１に記載した方法と類似の方法により調製、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ2 ＣＯ3 （５ｇ）とジメチル硫酸（３．５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を還流温度で一夜加熱し、室温へ冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルへ吸収させ、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、黄色粉末（３ｇ）として４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。ｍｐ１１５−１１８℃
【０１９３】
【化５９】
0004359817.tif 000056
【０１９４】
ステップ２．４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ）と、ＫＯＨ（０．３３ｇ）と、水（５ｍＬ）の混合物を室温で一夜かきまぜ、次に還流温度で４ｈ加熱した。得られた混合物を室温で冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．０４ｇ）を得た。
【０１９５】
【化６０】
0004359817.tif 000057
【０１９６】
ステップ３．４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２ｍＬ）中の４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．５０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液へＳＯ2 Ｃｌ2 （０．６４ｍＬ，８．７７ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。生成した溶液を還流温度で１８ｈ加熱し、室温へ冷却して減圧濃縮した。生成した黄色固体をＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）に溶かし、生成した溶液をメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３．５ｍＬ，７．０２ｍｍｏｌ）で少しづつ処理し（注意：ガス発生）、室温で４ｈかきまぜた。生成した混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して黄色固体（０．５０ｇ，９５％）として４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。
【０１９７】
【化６１】
0004359817.tif 000058
【０１９８】
ステップ４．４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリン：
ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中の４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．７８ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）のスラリーを１気圧Ｈ2 （バルーン）下２．５日かきまぜ、次にＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。生成した溶液を減圧濃縮し、灰白色固体（０．６８ｇ，９６％）として４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンを得た。ＴＬＣ（０．１％Ｅｔ3 Ｎ／９９．９％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．３６
Ａ１４．４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンの合成のための一般的方法
【０１９９】
【化６２】
0004359817.tif 000059
【０２００】
ステップ１．４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンの合成：
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の４−フロロ−１−ニトロベンゼン（１６ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）と、３−ヒドロキシ安息香酸エチル（２５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）と、Ｋ2 ＣＯ3 （４１ｇ，３００ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で一夜加熱し、室温へ冷却し、水（２５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）により精製し、４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンをオイル（３８ｇ）として得た。
【０２０１】
【化６３】
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【０２０２】
ステップ２．４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンの合成：
３：１  ＴＨＦ／水溶液（７５ｍＬ）中の４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（５．１４ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の激しくかきまぜた混合物へ水（３６ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏ（１．５０ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成する溶液を５０℃で一夜加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２へ調節した。生成した明るい黄色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗い、４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（４．４ｇ，９５％）を得た。
【０２０３】
【化６４】
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【０２０４】
ステップ３．４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼンの合成：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （４５ｍＬ）中の４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（３．７２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３．６３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（１．６ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）と、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間かきまぜ、次に減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、生成する混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で逆抽出し、合併した有機層を減圧濃縮し、４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼンをオイル（１．８９ｇ）として得た。
【０２０５】
【化６５】
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【０２０６】
ステップ４．４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）アニリンの合成：
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．８９ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気（バルーン）下一夜かきまぜた。生成した混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製した。得られたオイルを真空下一夜固化させ、４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）アニリンを黄色固体（０．９５ｇ，５６％）として得た。
Ｂ. 尿素生成の一般的方法
Ｂ１．複素環アミンとアリールイソシアネートの反応
【０２０７】
【化６６】
0004359817.tif 000063
【０２０８】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素：
無水トルエン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４−ｔ−ブチルピリジン（１９２ｍｇ）と２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（２４０ｍｇ）の溶液をアルゴン下７０℃で２４ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次に水（１２５ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮してガムを得た。このガムをヘキサンとこね、Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素を白色固体（３９４ｍｇ，９１％）として得た。ＴＬＣ（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．４０；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３３８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ２ａ．複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応次いて置換アニリンとの反応
【０２０９】
【化６７】
0004359817.tif 000064
【０２１０】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジン（１９２ｍｇ）のかきまぜ溶液へ、アルゴン下０℃においてＣＤＩ（２０７ｍｇ）を加えた。生成した溶液を２ｈにわたって環境温度へ暖めた。この混合物へ４−（４−ピリジニルメチル）アニリン（方法Ａ１に従って調製、２３５ｍｇ）を加えた。生成した溶液を室温で２４ｈかきまぜ、水（１２５ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素を白色固体（２００ｍｇ，４３％）として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．４３；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ２ｂ．複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応次いで置換アニリンとの反応
【０２１１】
【化６８】
0004359817.tif 000065
【０２１２】
Ｎ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル））尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ（１５ｍＬ）中の３−アミノー２−メトキシキノリン（１３８ｍｇ）のかきまぜ溶液へ、アルゴン下０℃においてＣＤＩ（１２８ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１ｈにわたって室温へ温めた。１６ｈ後４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルキシ）アニリン（１７５ｍｇ）を加え、生成した黄色溶液をアルゴン下室温で７２ｈかきまぜた。この溶液を水（１２５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を１０％ヘキサン／９０％ＥｔＯＡｃでこねた。得られた白色結晶をＥｔＯＡｃで洗った。濾液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、Ｎ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル）尿素（３０ｍｇ，２０％収率）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．４５；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７５（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ２ｃ．複素環アミンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応次いで置換アニリンとの反応
【０２１３】
【化６９】
0004359817.tif 000066
【０２１４】
Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．２ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジン（０．１７７ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液をＣＤＩ（０．２００ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．０５当量）へ加え、混合物をアルゴン下室温で１日かきまぜた。得られた溶液へ４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（０．２５９ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で１日かきまぜ、次に１０％クエン酸溶液（２ｍＬ）で処理し、１ｈかきまぜた。有機層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を一夜かきまぜた。得られた有機層をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、１５分間超音波処理した。得られた白色固体を乾燥し、Ｎ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素（４２ｍｇ，９％）を得た。ｍｐ１９８−１９９℃
Ｂ３．置換アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応次いで複素環アミンとの反応
【０２１５】
【化７０】
0004359817.tif 000067
【０２１６】
Ｎ−（２−（５−トリフロロメチル）ピリジル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２ｍＬ）中の３−（４−ピリジルチオ）アニリン（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液をＣＤＩ（２５３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液をアルゴン下室温で２ｈかきまぜた。得られた溶液を２−アミノ−５−（トリフロロメチル）ピリジン（２３８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で一夜加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ＣＨ2 Ｃｌ2 から１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、Ｎ−（２−（５−トリフロロメチル）ピリジル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素（１０３ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．３３； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｂｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３９１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ４．複素環アミンとホスゲンの反応次いで置換アニリンとの反応
【０２１７】
【化７１】
0004359817.tif 000068
【０２１８】
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−メチルカルバミル−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％、１．３８ｍＬ）のかきまぜ溶液へ、アルゴン下０℃で無水ピリジン（２０７ｍｇ）続いて３−アミノ−２−メトキシキノリン（４５６ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１ｈにわたって環境温度へ暖め、白色固体を得た。この固体を減圧下１５分乾燥し、次に無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。得られたスラリーへ４−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジルオキシ）アニリン（方法Ａ２により調製、３００ｍｇ）を加え、反応混合物をアルゴン下８０℃において２０ｈ加熱した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体の黄色残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、次いでジエチルエーテルとヘキサンから再結晶し、Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−Ｎ−メチルカルバミル−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を白色固体（１４０ｍｇ，２５％）として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．５２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４３０（（Ｍ＋Ｈ）+ ）Ｂ５ａ．アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応次いで第２のアニリンの付加：
【０２１９】
【化７２】
0004359817.tif 000069
【０２２０】
ビス（４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素：
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）中の３−アミノ−２−メトキシキノリン（０．１４ｇ）のかきまぜ溶液へ０℃においてＣＤＩ（０．１３ｇ）を加えた。生成した溶液を１時間にわたって室温へ暖め、室温で１６ｈかきまぜた。生成した混合物を４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（０．１８ｇ）で処理した。生成した黄色溶液を室温で７２ｈかきまぜ、次に水（１２５ｍＬ）で処理した。生成した水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして減圧濃縮し、残渣をこねた（９０％ＥｔＯＡｃ／１０％ヘキサン）。生成した白色固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗い、ビス（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（０．０８１ｇ，４４％）を得た。
ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），７．１−７．６（ｍ，１２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５１３（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
Ｂ５ｂ．イソシアネートとアニリンの反応
【０２２１】
【化７３】
0004359817.tif 000070
【０２２２】
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニルーＮ’−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−５ーイルオキシ）フェニル）尿素：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニルイソシアネート（０．１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のかきまぜ溶液へ５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（方法Ａ３，ステップ３；０．１２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した混合物を１２ｈかきまぜ、次にＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。白色固体としてＮ−（２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル−Ｎ’−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）尿素（０．１ｇ，９６％）が得られた。ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４７２．０（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
Ｂ６．アニリンとホスゲンの反応次いで第２のアニリンの付加
【０２２３】
【化７４】
0004359817.tif 000071
【０２２４】
Ｎ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素：
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％，１．３８ｍＬ）溶液へ０℃においてアルゴン下無水ピリジン（２０７ｍｇ）次いで３−アミノ−２−メトキシキノリン（４５６ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１時間を要して環境温度へ得め、環境温度において減圧濃縮し、白色固体を得た。この固体を減圧下１５分乾燥し、トルエン（２０ｍＬ）に懸濁した。得られたスラリーへ４−（４−（２−メチルカルバモイル）アニリン（方法Ａ２によって調製，３００ｍｇ）を加え、アルゴン下８０℃で２０ｈ加熱した。生成した混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体の黄色残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）より精製し、次いでジエチルエーテルとヘキサンから再結晶し、白色固体としてＮ−（３−（２−メトキシキノリニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（１４０ｍｇ，２５％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．５２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４３０（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２２５】
特定化合物の製造
表１−８に掲げた特定化合物を製造するために使用した詳細な製造ステップの記載が以下に与えられる。表に掲げた化合物の多数は種々の方法に従って合成することができる。それ故以下の特定実施例は例証のみとして与えられ、本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
【０２２６】
エントリー１：４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−トリルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー２：４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−フロロフェニルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー３：方法Ｂ１に従ってＮ−（４−ｔ−ブチルピリジニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素を製造した。
エントリー４：４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを１−ナフチルイソシアネートと方法Ｂ１に従って反応させ、尿素を得た。
エントリー５：方法Ｂ２ａに従ってＮ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル尿素を製造した。
エントリー６：方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチルー２−アミノピリジンを４−フェノキシアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー７：方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−（４−メトキシフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー８：方法Ｂ２ｃに従ってＮ−（４−ｔ−ブチルピリジル）−Ｎ’（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）尿素を製造した。
エントリー９：方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−（４−メトキシフェノキシ）アリニンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０：方法Ａ３ｆに従って４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを４−ヒドロキシピリジンと１−ブロモ−３−ニトロベンゼンから出発して製造した。方法Ｂ２ａに従って４−ｔ−ブチルー２−アミノピリジンを４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１１：方法Ａ４ａに従って４−アミノチオフェノールと４−クロロピリジンから出発して４−（４−ピリジルチオ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを４−（４−ピリジルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１２：方法Ａ４ａに従って４−アミノチオフェノールと４−クロロピリジン塩酸塩から出発して４−（４−ピリジルチオ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ｃに従って４−ｔ−ブチル−２−アミノピリジンを３−（４−ピリジルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１３：方法Ｂ３に従って２−アミノー５−（トリフロロメチル）ピリジンと４−（４−ピリジルメチル）アニリンを反応させ、尿素を得た。
エントリー１４：方法Ｂ３に従ってＮ−（２−（５−トリフロロメチル）ピリジルオキシ）−Ｎ’−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）尿素を製造した。
エントリー１５：方法Ｂ１に従って３−アミノイソキノリンを４−トリルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー１６：方法Ｂ１に従って３−アミノイソキノリンを４−フロロフェニルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー１７：方法Ｂ１に従って３−アミノイソキノリンを２，３−ジクロロイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー１８：方法Ｂ１に従って３−アミノイソキノリンを１−ナフチルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー１９：方法Ｂ２ａに従って３−アミノイソキノリンを４−（４−ピリジンメチル）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２０：方法Ａ３ｆに従って４−ヒドロキシピリジンと１−ブロモ−３−ニトロベンゼンから出発して４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンを製造した。方法Ｂ２ａに従って３−アミノイソキノリンを４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２１：方法Ｂ３に従って３−アミノイソキノリンを４−（４−ピリジルメチル）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２２：方法Ｂ２ｂに従ってＮ，Ｎ’−（ビス（３−（２−メトキシキノリニル）尿素）を製造した。
エントリー２３：方法Ｂ３に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（４−ピリジルメチル）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２４：方法Ｂ４に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（４−ピリジルカルボニル）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２５：方法Ａ３ｄに従って４−ヒドロキシピリジンと１−フロロ−４−ベンゼンから出発して４−（４−ピリジルオキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ｃに従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２６：方法Ｂ４に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２７：方法Ａ２ａに従って３−（４−ピリジルチオ）アニリンを製造した。方法Ｂ３に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンと３−（４−ピリジルメチル）アニリンを反応させ、尿素を得た。
エントリー２８：方法Ａ３ｄに従って４−ヒドロキシピリジンと１−フロロ−４−ニトロベンゼンから出発して４−（４−ピリジルオキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ２ａに従って１−（４−メチルピペラジニル）−３−アミノイソキノリンを４−（４−アミノフェノキシ）ピリジンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０４：方法Ａ１０に従って４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジルオキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ４に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０５：方法Ａ１４に従って４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ４に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０６：方法Ａ１０, ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをイソプロピルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ１０，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ５ｂに従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０７：方法Ａ１０, ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩をアンモニアと反応させ、４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを得た。方法Ａ１０に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ６に従って４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０８：方法Ａ１０, ステップ３ｂに従って４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを合成した。方法Ａ１０，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ６に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０９：方法Ａ１０, ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−エルボニルクロライドＨＣｌ塩をアンモニアと反応させ、４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを得た。方法Ａ１０，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ６に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを反応させ、尿素を得た。
エントリー１１０：方法Ａ１０, ステップ３ａに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ１０、ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジル）アニリンを得た。方法Ｂ６に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１１１：方法Ａ１３に従って４−（４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−メトキシフェノキシ）アニリンを製造した。方法Ｂ６に従って３−アミノ−２−メトキシキノリンを４−（４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−メトキシフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１１２：方法Ａ１１に従って５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。３−アミノ−２−メトキシキノリンを方法Ｂ５ａに従って５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１, ３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
【０２２７】
上に掲げた一般的方法に従って以下の化合物が合成された。
４−ｔ−ブチルー２−ピリジル尿素
【０２２８】
【化７５】
0004359817.tif 000072
【０２２９】
【表１】
0004359817.tif 000073
【０２３０】
５−（トリフロロメチル）−２−ピリジル尿素
【０２３１】
【化７６】
0004359817.tif 000074
【０２３２】
【表２】
0004359817.tif 000075
【０２３３】
３−イソキノリニル尿素
【０２３４】
【化７７】
0004359817.tif 000076
【０２３５】
【表３】
0004359817.tif 000077
【０２３６】
３−キノリニル尿素
【０２３７】
【化７８】
0004359817.tif 000078
【０２３８】
【表４】
0004359817.tif 000079
【０２３９】
２−メトキシ−３−キノリル尿素
【０２４０】
【化７９】
0004359817.tif 000080
【０２４１】
【表５】
0004359817.tif 000081
【０２４２】
３−キノリル尿素
【０２４３】
【化８０】
0004359817.tif 000082
【０２４４】
【表６】
0004359817.tif 000083
【０２４５】
追加のイソキノリル尿素
【０２４６】
【表７】
0004359817.tif 000084
【０２４７】
オメガカルボニルを有する２−メトキシ−３−キノリル尿素
【０２４８】
【化８１】
0004359817.tif 000085
【０２４９】
【表８】
0004359817.tif 000086
【０２５０】
生物学的実施例
ｐ３８キナーゼアッセイ：
化合物のインビトロ阻害性はｐ３８キナーゼ阻害アッセイを使用して決定された。ｐ３８活性は９６ウエルマイクロタイタープレート中で行われたインビトロキナーゼアッセイを用いて検出された。組替えヒトｐ３８（０．５μｇ／ｍＬ）をキナーゼバッファー（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2 および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中の基質（ミエリン塩基性タンパク）および化合物と混合した。33Ｐ標識ＡＴＰ（１０μＭ）の１μＣｉ／ウエルを最終容積１００μＬへ加えた。反応は３２℃で３０分実施され、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で停止された。基質に取込まれた放射活性の量が１％リン酸溶液を用いて負に帯電したガラス繊維ペーパー上に標識基質をトラップし、そしてシンチレーションカウンターで読み取ることによって決定された。陰性対照は基質プラスＡＴＰ単独を含んでいる。
例示したすべての化合物は１ｎＭないし１０μＭのｐ３８  ＩＣ50を示した。
【０２５１】
マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα生産
選んだ化合物のインビボ阻害性は、インビボモデルにおけるネズミＬＰＳ誘発ＴＮＦα生産を用いて決定された。１群１０匹のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）が記載したルートによってビヒクルのみまたは化合物で処理された。１時間後、エンドトキシン（Ｅ．ｃｏｌｉリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１００μｇ）が腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された。９０分後動物を二酸化炭素窒息により安楽死させ、そして血漿を個々の動物からヘパリン処理チューブへ心臓穿刺によって得た。サンプルを４℃において１２, ５００×ｇ５分間遠心することによって清澄化した。上清を新しいチューブへ傾しゃし、必要に応じ−２０℃で貯蔵した。血清中のＴＮＦαレベルを市販のネズミＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いて測定した。
【０２５２】
以上の実施例は、本発明の一般的にまた特定的に記載した反応剤および／または作業条件により以上の実施例に使用したそれらを置換することによって類似の成功度をもってく返すことができる。
【０２５３】
以上の議論から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなくそれを種々の用途および条件に適応させるための本発明の種々の変更および修飾をつくることができる。