(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸。
【請求項２】
１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸の塩、その水和物、またはそれらのメチルあるいはエチルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なスフィンゴシン−１−リン酸（以下Ｓ１Ｐと略記することがある。）受容体結合能を有する化合物およびそれらを有効成分とする医薬に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
【化１】
0004318087.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
（２）前記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造式を式（Ａ）に示すスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間および細胞内のメッセンジャーとして働くことが提唱されている（Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)）。
【化２】
0004318087.tif 000003
【０００３】
Ｓ１Ｐの受容体としては、Ｇタンパク共役型受容体のＥＤＧ−１とその類縁分子であるＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８（それぞれＳ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5とも命名されている。）が知られており、これらは、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体であるＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４およびＥＤＧ−７とあわせてＥＤＧファミリーと呼ばれている。Ｓ１Ｐ受容体はＳ１Ｐと結合し、同受容体にカップリングしたＧタンパクを介して細胞内にシグナルを伝える。Ｓ１Ｐ受容体に結合しうるＧタンパクとしてはＧs、Ｇi、Ｇq、Ｇ12/13等が知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、細胞増殖抑制作用、細胞遊走作用、細胞遊走抑制作用等の応答に関与すると考えられている。【０００４】
Ｓ１Ｐの生物学的作用として、インビトロ（in vitro）実験では平滑筋細胞や癌細胞の運動抑制作用、血小板凝集作用、細胞遊走促進作用、細胞遊走抑制作用等が、またインビボ（in vivo）実験では血圧調節作用、血管新生促進作用、腎血流減少作用、肺線維化抑制作用、リンパ球のリンパ器官へのホーミング促進作用等が知られている。このような様々な生理作用は、細胞膜に存在するＳ１Ｐ受容体を介して起こると考えられているが、実際にＳ１Ｐ受容体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは、一部を除いてほとんど明らかにされていなかった。【０００５】
近年、ＥＤＧ−１のノックアウトマウスの研究から、Ｓ１Ｐの血管新生作用がＥＤＧ−１を介している可能性が強く示唆された（J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)）。したがって、ＥＤＧ−１アゴニストは血管形成不全からくる疾患の治療薬として用いられる可能性がある。例えば、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、各臓器の虚血性異常、血液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患、例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、狭心症、ＤＩＣ（Disseminated intravascular coagulation：汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、輸血時の血液不適合によるショック等の予防および／または治療薬として利用できる。また、角膜、皮膚、消化器等の創傷治癒の亢進薬、例えば、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病の予防および／または治療薬としても利用できる。その他、各種臓器移植に伴う術前、術後および／または予後の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器の生着促進薬としても利用できる。【０００６】
一方、ＥＤＧ−６は、脾臓、白血球、リンパ腺、胸腺、骨髄、肺等のリンパ系および造血系の細胞および組織に局在して強く発現しており、炎症過程あるいは免疫系におけるＳ１Ｐの作用に深く関わっている可能性が示唆された（Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)）。【０００７】
また、ＥＤＧ−６ポリペプチドあるいはそのホモログが、ＥＤＧ−１と同様に免疫調節作用、抗炎症作用等に関与する可能性があり、それらが、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋ジストロフィー等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等）、喘息、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍（ガン等）、白血病、動脈硬化、多臓器不全、虚血再灌流障害等の組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、輸血時の血液不適合によるショック等の治療に利用できる可能性が知られている。【０００８】
一方、ＥＤＧ−８は神経細胞に多く発現することが知られていることから、各種神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等）の治療に利用できる可能性が知られている。【０００９】
したがって、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８に作用する薬剤は、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病（骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、筋ジストロフィー等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等）、喘息、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍（ガン等）、白血病、動脈硬化、多臓器不全、虚血再灌流障害等の組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、輸血時の血液不適合によるショック、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等）等の予防および／または治療薬として有用であると考えられる。【００１０】
近年、ＥＤＧ−１アゴニストが免疫抑制剤として有用であることが報告されたが、ＥＤＧ−６アゴニストまたはアンタゴニストが免疫抑制剤として有用であるとの記載は全くない（特許文献１参照）。【００１１】
一方、一般式（Ｓ）
【化３】
0004318087.tif 000004
［式中、ＡｒSはフェニル基またはナフチル基を表し、ＡSはカルボキシル基等を表し、ｎSは２、３または４を表し、Ｒ1SおよびＲ2Sはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ3Sは水素原子、または１〜３個のヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、それぞれのＲ4Sは独立してヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基等を表し、ＣSはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェニル基等を表すかまたは存在しないものとし、ＢSはフェニル基、Ｃ５〜１６アルキル基等を表す（必要な部分のみ抜粋）。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物、および一般式（Ｔ）
【化４】
0004318087.tif 000005
［式中、ＡｒTはフェニル基またはナフチル基を表し、ＡTはカルボキシル基等を表し、ｍTは０または１を表し、ｎTは０または１を表し、Ｒ1TおよびＲ2Tはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基またはフェニル基等を表し、Ｒ3Tは水素原子、またはヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基等を表し、それぞれのＲ4Tはハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基等を表し、ＣTはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェニル基等を表すか、または存在しないものとし、ＢTはフェニル基、Ｃ５〜１６アルキル基等を表す（必要な部分のみ抜粋）。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物がＥＤＧ−１アゴニストとして有用であることが開示されている（特許文献２および特許文献３参照）。【００１２】
また、一般式（Ｚ）
【化５】
0004318087.tif 000006
［式中、Ｒ1ZはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、環ＡZはＣ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表し、ＥZは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ6Z−を表し（基中、Ｒ6Zは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表す。）、Ｒ2ZはＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ3Zは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表し、Ｒ4Zは水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表すか、Ｒ2ZとＲ4Zは一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ＧZは−ＣＯＮＲ7Z−、−ＮＲ7ZＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ7Z−、−ＮＲ7ZＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7Z−または−ＮＲ7ZＣＨ2−を表し（基中、Ｒ7Zは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基等を表す。）、ＱZはＣ１〜４アルキレン基等を表し、ｐZは０または１〜５の整数を表し、ｑZは４〜６の整数を表し、ｒZは０または１〜４の整数を表し、
【化６】
0004318087.tif 000007
は一重結合または二重結合を表す。］
で示されるカルボン酸誘導体、それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒性塩がＥＤＧ−１アゴニストとして知られている（特許文献４参照）。【００１３】
また、一般式（Ｙ）
【化７】
0004318087.tif 000008
［式中、環ＡYは環状基を表し、環ＢYはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、ＸYは結合手またはスペーサーの原子１つが環ＢYの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、ＹYは結合手またはスペーサーの原子１つが環ＢYの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、ＺYは、保護されていてもよい酸性基を表し、ｎＹは０または１を表し、ｎＹが０の場合、ｍＹは１を表し、かつＲ1Yは水素原子または置換基を表し、ｎＹが１の場合、ｍＹは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1Yは置換基（ｍＹが２以上のとき複数のＲ1Yは同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳ１Ｐ受容体結合能を有することが開示されている（特許文献５参照）。【００１４】
【特許文献１】国際公開第０３／０６１５６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０６２２４８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０６２２５２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０９２０６８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
免疫抑制剤は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患および／または移植に対する拒絶反応の予防および／または治療に有用である。しかしながら、現在用いられている免疫抑制剤および自己免疫性疾患治療薬は、かなりの頻度で重篤な副作用が発現することが知られている。また、既存の免疫抑制剤には薬効の持続性が十分でないものも多い。そこで、免疫抑制剤および自己免疫性疾患治療薬として副作用の少ない、安全で、かつ代謝酵素に影響されず、薬効が十分に持続性する新しい薬剤が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、医薬として有用なスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体結合能を有する化合物について鋭意研究を行ったところ、意外にも本発明化合物がＳ１Ｐ受容体（特に、ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６）に対して強いアゴニスト作用を示すことを見出した。また本発明化合物の一部はＥＤＧ−８アゴニスト作用を有することも見出した。さらにこれらの本発明化合物が末梢血中のリンパ球数を減少させ、免疫抑制作用を発現することを見出した。加えて本発明化合物の免疫抑制作用が２４時間後も持続していることもあわせて見出したが、これは in vitro の活性からは全く予測できないことである。また驚くべきことにこれらの本発明化合物は、複数の動物種において副作用がなく安全であることも見出し、本発明を完成した。【００１７】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【化８】
0004318087.tif 000009
（式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｙは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表し、ｎは０または１を表す。ただし、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］  Ｚが、（１）保護されていてもよいカルボキシル基、（２）保護されていてもよい水酸基、（３）保護されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）保護されていてもよいスルホン酸基、（５）保護されていてもよいボロン酸基、（６）保護されていてもよいカルバモイル基、（７）保護されていてもよいスルファモイル基、（８）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）（ＯＲ3）（基中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基を表し、またはＲ2とＲ3が一緒になってＣ２〜４アルキレン基を表す。）、または（９）テトラゾリル基である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［３］  Ｙが
【化９】
0004318087.tif 000010
（式中、炭素原子上または窒素原子上の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよく、右向き矢印は、Ｚと結合するものとする。）である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［４］  環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン環である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［５］
【化１０】
0004318087.tif 000011
（式中、Ｒ4、Ｒ4-1、Ｒ5、Ｒ5-1およびＲ5-2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜８アルコキシ基、またはＣ１〜８アルキル基を表し、ｐは０または１〜４の整数を表し（ｐが２以上のとき複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。）、右向き矢印は、Ｚと結合するものとする。）である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［６］
【化１１】
0004318087.tif 000012
（式中、すべての記号は前項［１］および［５］記載と同じ意味を表す。）である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［７］  Ｘが
【化１２】
0004318087.tif 000013
（式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、または保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表し、またはＲ6とＲ7およびそれらが結合する炭素原子が一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよく、
【化１３】
0004318087.tif 000014
は、α配置に結合していることを表し、
【化１４】
0004318087.tif 000015
は、β配置に結合していることを表し、右向き矢印は、環Ｂと結合するものとする。）である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［８］  Ｘが
【化１５】
0004318087.tif 000016
（式中、すべての記号は前項［７］記載と同じ意味を表す。）である前項［７］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［９］  Ｘが
【化１６】
0004318087.tif 000017
（式中、すべての記号は前項［７］記載と同じ意味を表す。）である前項［８］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１０］  環Ａがベンゼンまたはピリジン環である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１１］  Ｒ1がハロゲン原子、Ｃ１〜８アルキル基、またはＣ１〜８アルコキシ基である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１２］
【化１７】
0004318087.tif 000018
（式中、すべての記号は前項［１］および［５］記載と同じ意味を表す。）である前項［５］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１３］  Ｚが保護されていてもよいカルボキシル基である前項［１２］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１４］  Ｘが
【化１８】
0004318087.tif 000019
（式中、右向き矢印は、環Ｂと結合するものとし、その他の記号は前項［７］記載と同じ意味を表す。）である前項［１２］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１５］  環Ａがベンゼンまたはピリジン環である前項［１２］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１６］  Ｒ1がハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１〜８アルコキシ基である前項［１２］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１７］  一般式（ＩＣ−２）
【化１９】
0004318087.tif 000020
（式中、すべての記号は前項［１］および［５］記載と同じ意味を表す。）で示される化合物である前項［１２］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１８］  １−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（４−イソブチル−３−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（２−エトキシ−４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛１−クロロ−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛１−クロロ−６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（４−エチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−プロピルベンジル］オキシ｝−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、または１−（｛６−［（２−メトキシ−６−プロピル−３−ピリジニル）メトキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸である前項［１］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１９］  １−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、または１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸である前項［１７］記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２０］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［２１］  ＥＤＧ−１アゴニスト、ＥＤＧ−６アゴニストおよび／またはＥＤＧ−８アゴニストである前項［２０］記載の医薬組成物；
［２２］  ＥＤＧ−１アゴニストである前項［２１］記載の医薬組成物；
［２３］  ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８が関与する疾患の予防および／または治療剤である前項［２０］記載の医薬組成物；
［２４］  ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８が関与する疾患が臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、喘息、多臓器不全、虚血再灌流障害、悪性腫瘍および／または神経変性疾患である前項［２３］記載の医薬組成物；
［２５］  臓器、組織および／または細胞の移植に対する拒絶反応が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚、角膜、血管、腱、骨、骨髄細胞、神経細胞および／または膵島細胞の移植に対する拒絶反応であり、自己免疫性疾患が膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、肺線維症および／または肝線維症であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、花粉症および／または食物アレルギーである前項［２４］記載の医薬組成物；
［２６］  免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤である前項［２０］記載の医薬組成物；
［２７］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［２８］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８が関与する疾患の予防および／または治療方法；
［２９］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における免疫抑制および／またはリンパ球減少方法；
［３０］  ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８が関与する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
［３１］  免疫抑制剤および／またはリンパ球減少作用剤を製造するための前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［３２］  前項［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。【００１８】
本明細書中、Ｓ１Ｐとは、スフィンゴシン−１−リン酸（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エニル−１−リン酸）を表す。また、ＥＤＧとは、Endothelial Differentiation Geneを表し、ＥＤＧ−１からＥＤＧ−８までを総称していう。そのうちＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８（別にそれぞれＳ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ4、およびＳ１Ｐ5と命名されている。）をＳ１Ｐ受容体という。【００１９】
本明細書中、受容体結合能を有する化合物としては、アゴニスト（作動薬・作動剤）、アンタゴニスト（拮抗薬・拮抗剤）およびインバースアゴニストが挙げられ、アゴニストには、フルアゴニスト、およびパーシャルアゴニストが含まれる。【００２０】
本発明中、Ｓ１Ｐ受容体結合能を有する化合物としては、ＥＤＧ−６アゴニスト活性を有していてもよいＥＤＧ−１アゴニスト（作動薬・作動剤）および／またはＥＤＧ−１アゴニスト活性を有していてもよいＥＤＧ−６アゴニスト（作動薬・作動剤）が好ましい。【００２１】
本明細書中、ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患としては、例えば、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病（骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋ジストロフィー等）、アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等）、喘息、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍（ガン等）、白血病、動脈硬化、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、輸血時の血液不適合によるショック、急性心不全、狭心症、脳卒中、外傷性傷害、遺伝病、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、輸血時の血液不適合によるショック、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、骨粗しょう症、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症等）、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症等が挙げられる。またＥＤＧ−１は各種臓器、組織および／または細胞の移植に伴う術前、術後および／または予後の血管賦活、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器、組織および／または細胞の生着促進にも関与している。【００２２】
本明細書中、ＥＤＧ−８が関与する疾患としては、例えば、神経変性疾患等が挙げられる。ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。本発明における神経変性疾患には、神経障害も含まれる。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、Ｐｉｃｋ病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）後の神経機能障害、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患（統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等である。また神経障害は、神経機能の障害であればすべて包含する。すなわち、神経障害には、一般に疾患時の症状として認識されるものも包含される。例えば、パーキンソン病やパーキンソン症候群においては、例えば、振戦、筋強剛（固縮）、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、精神症状等が含まれ、例えば、アルツハイマー病においては、例えば、痴呆症状等が含まれ、例えば、筋萎縮性側索硬化症や家族性筋萎縮性側索硬化症においては、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、歩行障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害等も含まれる。【００２３】
本明細書中でいう拒絶反応には、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病（例えば、骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等）を含む。【００２４】
本明細書中、移植片とは、移植臓器（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸等）、移植組織（例えば、皮膚（例えば、全層皮膚移植片、表皮移植片、真皮移植片、デーヴィス移植片等）、角膜、血管、腱、骨、胎児組織等）、または移植細胞（例えば、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、その一部であるランゲルハンス島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞等）をいう。臓器として好ましくは、腎臓、肝臓、心臓、肺が挙げられる。組織として好ましくは、皮膚、角膜、血管、腱、骨が挙げられる。細胞として好ましくは、骨髄細胞、神経細胞、膵島細胞が挙げられる。【００２５】
本明細書中、Ｔ細胞介在性とは、疾患の形成、増悪、または継続のいずれかの過程にＴ細胞が関与していることをいう。【００２６】
本明細書中、自己免疫性疾患とは、例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病等）、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、筋ジストロフィー、甲状腺中毒症、甲状腺炎および橋本病等をいう。【００２７】
本明細書中、アレルギー性疾患とは、例えばアトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎、花粉症、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等をいう。アレルギー性疾患として好ましくは、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギーが挙げられる。【００２８】
本明細書中、免疫抑制剤とは、おもに移植に対する拒絶反応の予防および／または治療の目的に用いられる薬剤をいう。例えば、代謝拮抗剤、アルキル化薬、Ｔ細胞活性化阻害薬（Ｔ細胞機能抑制薬）、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制に用いる抗体、その他の拒絶反応治療剤等が用いられる。これらは自己免疫性疾患に対しても臨床使用される。【００２９】
本明細書中、リンパ球減少作用剤とは、末梢血中のリンパ球の減少、循環リンパ球の減少、リンパ球の浸潤量の減少、リンパ球の二次リンパ系組織へのホーミング促進、リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制等の作用を有する薬剤をいう。
本明細書中、二次リンパ系組織とは、リンパ節、パイエル板（腸管リンパ組織）、脾臓等をいう。【００３０】
本明細書中、二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、リンパ球が二次リンパ系組織へ移行するのを促進すること、リンパ球の二次リンパ系組織への隔離を増強すること、リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるのを延長すること等をいい、これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部位等からリンパ球を減少させることができ、さらには、ガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用も期待できる。ここでガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用とは、ガンの治療（特に化学療法、放射線療法等）時に末梢血中のリンパ球をあらかじめ二次リンパ系組織へホーミングさせておくこと等によって、リンパ球を保護する作用をいう。本作用には移植前の抗ガン剤の大量投与時におけるリンパ球保護作用も含む。抗ガン剤を用いた化学療法等によるガンの治療時には、造血細胞の機能低下等の強い副作用がおこり易感染性になること等が知られているが、本作用によりこれらの副作用を軽減することができる。【００３１】
本発明化合物が有するリンパ球減少作用は、生体内に存在するすべてのリンパ球数を減少させるというものではないため、例えば、細菌感染予防作用のある拒絶反応抑制薬等として使用することも可能である。【００３２】
本明細書中、免疫抑制剤および自己免疫性疾患治療薬の使用に伴う副作用とは、腎障害、肝障害、感染症、リンパ腫、徐脈または高血圧等の循環器系障害、下痢、嘔吐、脱毛、多毛、高脂血症、呼吸器系障害、中枢神経系障害または臓器重量への影響等をいう。
本明細書中、「環状基」とは、例えば「炭素環」または「複素環」をいう。【００３３】
本明細書中、「炭素環」とは、例えば「Ｃ３〜１５の炭素環」をいう。「Ｃ３〜１５の炭素環」には、Ｃ３〜１５の単環、または多環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００３４】
本明細書中、「Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環」とは、Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環アリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。【００３５】
本明細書中、「Ｃ３〜７の単環式炭素環」とは、Ｃ３〜７の単環式炭素環アリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３〜７の単環式飽和炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。【００３６】
本明細書中、「複素環」とは、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」をいう。「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環または多環式複素環アリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチ���ゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．���］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または多環式複素環」とは、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または多環式複素環アリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」を表す。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ジヒドロベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等が挙げられる。【００３８】
本明細書中、「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」とは、１〜２個の窒素原子と、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」における「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」とは、前記した「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」と同じ意味を表す。
本明細書中、「さらに置換基を有していてもよい環状基」、「置換されていてもよい環状基」および「環状基で置換された」における「環状基」とは、前記した「環状基」と同じ意味を表す。【００４０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい」における「置換基」とは、置換基であれば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。（１）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、（２）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、（３）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、（４）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、（５）置換されていてもよい環状基、（６）オキソ基、（７）水酸基、（８）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、（９）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、（１０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、（１１）置換されていてもよい環状基で保護された水酸基、（１２）置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、（１３）チオキソ基、（１４）メルカプト基、（１５）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、（１６）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、（１７）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、（１８）置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、（１９）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、（２０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２１）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２２）置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、（２３）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、（２４）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２５）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２６）置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基、（２７）置換されていてもよいスルフィノ基、（２８）置換されていてもよいスルホ基、（２９）置換されていてもよいスルファモイル基（ただし、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（３０）置換されていてもよいカルボニル基、（３１）置換されていてもよいカルボキシ基、（３２）置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、（３３）置換されていてもよいカルバモイル基（ただし、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（３４）シアノ基、（３５）置換されていてもよいアミジノ基（ただし、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（３６）ニトロ基、（３７）ニトロソ基、（３８）置換されていてもよいイミノ基、（３９）置換されていてもよいアミノ基（ただし、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（４０）トリフルオロメチル基、（４１）トリフルオロメトキシ基、（４２）ハロゲン原子等が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換されていてもよい」における「置換」基としては、例えば、（１）Ｃ１〜２０アルキル基、（２）Ｃ２〜２０アルケニル基、（３）Ｃ２〜２０アルキニル基、（４）Ｃ１〜２０アルキリデン基、（５）環状基、（６）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、（７）オキソ基、（８）水酸基、（９）Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、（１０）Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、（１１）Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、（１２）環状基で保護された水酸基、（１３）Ｃ１〜２０アシルオキシ基、（１４）チオキソ基、（１５）メルカプト基、（１６）Ｃ１〜２０アルキルチオ基、（１７）Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、（１８）Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、（１９）環状基で置換されたメルカプト基、（２０）Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、（２１）Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２２）Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２３）環状基で置換されたスルフィニル基、（２４）Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、（２５）Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２６）Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２７）環状基で置換されたスルホニル基、（２８）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、（２９）スルフィノ基、（３０）スルホ基、（３１）スルファモイル基、（３２）カルボキシ基、（３３）Ｃ１〜２０アシル基、（３４）環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、（３５）環状基で置換されたカルボニル基、（３６）カルバモイル基、（３７）シアノ基、（３８）アミジノ基、（３９）ニトロ基、（４０）ニトロソ基、（４１）イミノ基、（４２）アミノ基、（４３）モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基、（４４）ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基、（４５）トリフルオロメチル基、（４６）トリフルオロメトキシ基、（４７）ハロゲン原子等をいい、これらは置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。【００４２】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。【００４３】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体である。【００４４】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体である。【００４５】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキリデン基とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体である。【００４６】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。【００４７】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体である。【００４８】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体である。【００４９】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体である。【００５０】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルチオ基とは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体である。【００５１】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルチオ基とは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体である。【００５２】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体である。【００５３】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基とは、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体である。【００５４】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基とは、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体である。【００５５】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体である。【００５６】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基とは、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体である。【００５７】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基とは、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体である。【００５８】
本明細書中、Ｃ１〜２０アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体である。【００５９】
本明細書中、Ｃ１〜２０アシルオキシ基とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体である。【００６０】
本明細書中、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ基等およびそれらの異性体等である。【００６１】
本明細書中、「保護されていてもよい酸性基」、「保護されていてもよいカルボキシル基」、「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいヒドロキサム酸基」、「保護されていてもよいスルホン酸基」、「保護されていてもよいボロン酸基」、「保護されていてもよいカルバモイル基」、「保護されていてもよいスルファモイル基」、「保護されていてもよいアミノ基」における「保護」基としては、前記した「置換されていてもよい」における「置換」基と同じ意味を表す。【００６２】
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。【００６３】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜１０個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、Ｃ２〜１０アルケニレン基、Ｃ２〜１０アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基等が挙げられる。【００６４】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。【００６５】
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン基およびそれらの異性体である。【００６６】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜９のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜９個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜９のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜９アルキレン基、Ｃ２〜９アルケニレン基、Ｃ２〜９アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜９の二価基等が挙げられる。【００６７】
本明細書中、Ｃ１〜９アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜９アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜９アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン基およびそれらの異性体である。【００６８】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基、置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基等が挙げられる。【００６９】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびそれらの異性体である。【００７０】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜７のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜７個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜７のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜７アルキレン基、Ｃ２〜７アルケニレン基、Ｃ２〜７アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（置換されていてもよい炭素環）−、−（置換されていてもよい複素環）−基、置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜７の二価基等が挙げられる。【００７１】
本明細書中、Ｃ１〜７アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜７アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜７アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン基およびそれらの異性体である。【００７２】
本明細書中、酸性基としては、保護されていてもよい次に挙げる基、すなわち（１）カルボキシル基、（２）酸性を呈する水酸基（例えば、フェノール性水酸基等）、（３）ヒドロキサム酸基、（４）スルホン酸基、（５）ボロン酸基、（６）カルバモイル基、（７）スルファモイル基、（８）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基、（９）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）（ＯＲ3）基（基中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）、（１０）テトラゾリル基等が挙げられる。【００７３】
本明細書中、Ｘで示されるスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」とは、Ｘで示されるスペーサーの原子１つおよび環Ｂの置換基の１つが一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環」である。該「置換基を有していてもよい環」は、前記した「さらに置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。【００７４】
本明細書中、Ｙで示されるスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」とは、Ｙで示されるスペーサーの原子１つおよび環Ｂの置換基の１つが一緒になって形成する「置換基を有していてもよい環」である。該「置換基を有していてもよい環」としては例えば、「置換基を有していてもよい含窒素複素環」が挙げられる。該「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１５員の複素環」等が挙げられる。「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１５員の複素環」には、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環または多環式複素環アリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、インドリジノインドール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジ���ジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、テトラピリドナフチリジン、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾロナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール、ヘキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロベンゾジアゼピン、オクタヒドロインドロキノリジン、ヘキサヒドロイミダゾピリドインドール、ヘキサヒドロピロロチアゼピノインドール、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン等が挙げられる。【００７５】
本明細書中、「１個の窒素原子を含み、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、９〜１５員の多環式複素環」には、「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、一部または全部飽和されていてもよい９〜１５員の多環式複素環」が含まれる。例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。【００７６】
本明細書中、Ｒ1で表される「置換基」は、前記「置換基を有していてもよい」における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ4およびＲ4-1は、環Ｂの「さらに置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」と同じ意味を表す。【００７７】
本明細書中、Ｒ5、Ｒ5-1およびＲ5-2は、Ｙで示される「スペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」の「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ6とＲ7およびそれらが結合する炭素原子が一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」とは、前記「さらに置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。【００７８】
本発明において、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4-1、Ｒ5、Ｒ5-1、Ｒ5-2、Ｒ6およびＲ7が表すそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表す。【００７９】
本発明中、環Ａとして好ましくは、「Ｃ３〜１５の炭素環」または「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」等であり、より好ましくは「Ｃ３〜７の単環式炭素環」または「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環」等であり、特に好ましくはベンゼンまたはピリジン環等である。【００８０】
本発明中、環Ｂの「さらに置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」として好ましくは、「Ｃ３〜１５の炭素環」および「３〜１５員の複素環」等であり、より好ましくは「Ｃ５〜１２の単環または二環式炭素環」および「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１２員の単環または多環式複素環」等であり、特に好ましくはベンゼン、ジヒドロナフタレン、ピラゾール、ピリジン、ベンゾチオフェン環等である。【００８１】
本発明中、Ｙで示されるスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」における「環」として好ましくは、「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１５員の複素環」等であり、より好ましくは「１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、９〜１５員の多環式複素環」等であり、特に好ましくはテトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロ−β−カルボリン環等である。【００８２】
本発明中、Ｘとして好ましくは、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基等であり、より好ましくは
【化２０】
0004318087.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
等であり、さらに好ましくは
【化２１】
0004318087.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
等であり、特に好ましくは
【化２２】
0004318087.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
等である。【００８３】
本発明中、Ｙとして好ましくは、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（置換されていてもよいアジリジン）−、−（置換されていてもよいアゼチジン）−、−（置換されていてもよいピロリジン）−、−（置換されていてもよいピペリジン）−、−（置換されていてもよいピペラジン）−、−（置換されていてもよいテトラヒドロピリジン）−基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基等であり、より好ましくは−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−（アゼチジン）−、−ＣＨ2−（ピペリジン）−（ＣＨ2）2−、−（テトラヒドロピリジン）−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＲ5-1＝ＣＲ5-2−ＣＨ2−（アゼチジン）−（基中、Ｒ5-1およびＲ5-2は前記と同じ意味を表す。）等であり、最も好ましくは−ＣＨ2−（アゼチジン）−である。【００８４】
本発明中、Ｚとして好ましくは、保護されていてもよい酸性基等であり、より好ましくは保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基（例えば、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ2）（ＯＲ3）（基中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）等を含む。）、保護されていてもよいヒドロキサム酸基、保護されていてもよいスルホン酸基、保護されていてもよいボロン酸基、保護されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいスルファモイル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ2）（ＯＲ3）（基中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す）、またはテトラゾリル基等であり、特に好ましくは保護されていてもよいカルボキシル基等である。【００８５】
本発明中、Ｚの「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」として好ましくは、置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基等である。さらに、Ｚが保護されていない場合も好ましい。
本発明中、Ｒ1として好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、置換されていてもよいＣ１〜８アルコキシ基等であり、より好ましくは塩素原子、フッ素原子、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、イソプロポキシ基またはsec-ブトキシ基等である。【００８６】
本発明中、Ｒ2として好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
本発明中、Ｒ3として好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。【００８７】
本発明中、Ｒ4およびＲ4-1として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等であり、より好ましくは水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基等である。
本発明中、Ｒ5、Ｒ5-1およびＲ5-2として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等であり、より好ましくは水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基等である。【００８８】
本発明中、Ｒ6として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜８アルキル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは水素原子、メチル基、メトキシ基等である。
本発明中、Ｒ7として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜８アルキル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸基で置換されたＣ１〜８アルキル基等であり、より好ましくは水素原子、メチル基、メトキシ基等である。【００８９】
本発明中、Ｒ6とＲ7およびそれらが結合する炭素原子が一緒になって表す「置換基を有していてもよい環」として好ましくは、「Ｃ３〜７の単環式炭素環」等であり、より好ましくは「Ｃ３〜７の単環式飽和炭素環」等であり、特に好ましくはシクロプロパン、シクロブタン環等である。【００９０】
本発明中、ｍとして好ましくは、０、１または２であり、より好ましくは２である。
本発明中、ｎとして好ましくは、０または１であり、より好ましくは１である。
本発明中、ｐとして好ましくは、０、１または２である。【００９１】
本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙した意味の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。より好ましくは、例えば一般式（ＩＡ−１）
【化２３】
0004318087.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【００９２】
一般式（ＩＡ−２）
【化２４】
0004318087.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【００９３】
一般式（ＩＡ−３）
【化２５】
0004318087.tif 000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【００９４】
一般式（ＩＡ−４）
【化２６】
0004318087.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【００９５】
一般式（ＩＡ−５）
【化２７】
0004318087.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または【００９６】
一般式（ＩＡ−６）
【化２８】
0004318087.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等であり、【００９７】
特に好ましくは、例えば一般式（ＩＢ−１）
【化２９】
0004318087.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【００９８】
一般式（ＩＢ−２）
【化３０】
0004318087.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【００９９】
一般式（ＩＢ−３）
【化３１】
0004318087.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（ＩＢ−４）
【化３２】
0004318087.tif 000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【０１００】
一般式（ＩＢ−５）
【化３３】
0004318087.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または【０１０１】
一般式（ＩＢ−６）
【化３４】
0004318087.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等であり、【０１０２】
とりわけ好ましくは、例えば一般式（ＩＣ−１）
【化３５】
0004318087.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【０１０３】
一般式（ＩＣ−２）
【化３６】
0004318087.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【０１０４】
一般式（ＩＤ−１）
【化３７】
0004318087.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または【０１０５】
一般式（ＩＤ−２）
【化３８】
0004318087.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、【０１０６】
最も好ましくは、一般式（ＩＣ−１−１）
【化３９】
0004318087.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、【０１０７】
一般式（ＩＣ−２−１）
【化４０】
0004318087.tif 000041
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または【０１０８】
一般式（ＩＤ−２−１）
【化４１】
0004318087.tif 000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
また、前記した一般式（ＩＣ−１）、（ＩＣ−２）、（ＩＣ−１−１）および（ＩＣ−２−１）において、ｍは２が好ましく、そのときの２個のＲ1は同じでも異なっていてもよく、その置換位置は２，４位、３，４位、３，５位が好ましく、特に２，４位に置換しているものが好ましい。【０１０９】
また、本発明においては、実施例に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。特に好ましくは、１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（４−イソブチル−３−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（２−エトキシ−４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛１−クロロ−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛１−クロロ−６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（４−エチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛６−［（２−ジフルオロメトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−プロピルベンジル］オキシ｝−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、または１−（｛６−［（２−メトキシ−６−プロピル−３−ピリジニル）メトキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。とりわけ好ましくは、１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛１−クロロ−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−（｛１−クロロ−６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−プロピルベンジル］オキシ｝−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、１−［（６−｛［４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、または１−（｛６−［（２−メトキシ−６−プロピル−３−ピリジニル）メトキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられ、１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸、または１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが最も好ましい。【０１１０】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。【０１１１】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化４２】
0004318087.tif 000043
は、α配置に結合していることを表し、
【化４３】
0004318087.tif 000044
は、β配置に結合していることを表し、
【化４４】
0004318087.tif 000045
は、α配置、β配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。ただし、本発明において、表記したそれぞれの立体配置を有する化合物は実質的に純粋で単一なものに限定されず、その立体を優位に含むものであればよい。【０１１２】
［塩、Ｎ−オキシド体、および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられ、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムの塩または塩酸塩が好ましい。【０１１３】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ0基によって四級化されたものを表す。Ｒ0基は、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。【０１１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。【０１１５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましく、例えば、一水和物が好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。【０１１６】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊，「医薬品の開発」，第７巻，「分子設計」，163-198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。【０１１７】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性および経口吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性（リンパ球のホーミング促進作用および免疫抑制作用）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第17版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照］。【０１１８】
本発明化合物が、良好な溶解性および経口吸収性を有し、かつ長時間薬理活性が持続し、しかも安全性に優れ、とりわけ高い安全性指標（ＳＩ：safety index）を示す医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」，現代医療社，1998年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。【０１１９】
（Ｉ）化合物の物性を評価する実験系
本発明化合物の溶解性評価
［実験方法］
試験管にあらかじめ３７℃（実温度計測定）に加温しておいた被験化合物を約３〜５ｍｇ測り取り、ここにあらかじめ水浴中で３７℃に加温しておいた溶媒（日本薬局方記載の局方第Ｉ液、日本薬局方記載の局方第II液、人工胆汁（0.5％（w/w）のウシ胆汁酸（シグマ社）を局方第II液に加えて調製した。）、ｐＨ7.4緩衝液（マッキルバイン緩衝液を４倍希釈して調製した。）、pH4.0緩衝液（マッキルバイン緩衝液を４倍希釈して調製した。）、精製水または生理食塩水）を、それぞれ1.5ｍｇ／ｍＬの濃度になるように加える。３７℃の恒温下で３０分間撹拌後、フィルター（原則としてDISMIC-13cp、酢酸セルロース、hydrophilic、0.20μｍ、advantec）でろ過し、直ちにろ液を被験化合物が易溶な有機溶媒（アセトニトリルまたはメタノール）で２倍希釈し撹拌する。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による外部標準法にて濃度の算出を行なうことで、被験化合物の溶解性を評価できる。【０１２０】
本発明化合物のイヌ経口投与時の吸収実験
［実験方法］
絶食下のビーグル成犬に、ペンタガストリン（10μｇ／ｋｇ）を筋肉注射（i.m.）により投与し、１５分後に、被験化合物を、各々水（20mL）を用いて、経口投与する（100mg/body）。さらに、１５分後に、ペンタガストリン（10μｇ／ｋｇ）を筋肉注射（i.m.）により投与する。被験化合物を投与してから１５、３０分、１、２、３、４、６、８、１０、２４、４８および７２時間後に採血し、アセトニトリルで抽出し、ＨＰＬＣ（内部標準法）により、血漿中の化合物濃度を測定する。また、得られた血漿中の化合物濃度を用いて、血漿中濃度曲線下面積（AUC、μｇ・ｍｉｎ／ｍＬ）、最高血漿中濃度（Cmax、ng/mL）を求めることができる。【０１２１】
（ＩＩ）本発明化合物の有効性評価実験系（病態モデル）
本発明化合物が、免疫抑制作用を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、移植に対する拒絶反応の治療効果を有することは、心臓、腎臓、肝臓、膵臓、肺、骨髄、皮膚等の移植モデルによって確認することができる。例として、心移植モデルについて、以下に示す。【０１２２】
ラット異所性心移植モデル
［実験方法］
ラットを用いてドナーラットより心臓を摘出し、レシピエントラットの腹部に心臓を移植する。被験化合物をレシピエントラットに予防的に経口投与することにより、心臓の生着日数を評価することにより、治療的効果を測定することができる。
本発明化合物が、自己免疫性疾患の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、神経疾患（多発性硬化症等）の予防および／または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。【０１２３】
ＥＡＥ（実験的アレルギー性脳脊髄炎）モデル
［実験方法］
Lewisラットを用いて、Spinal cord、ＭＢＰ（myelin basic protein）またはＭＯＧ（myelin oligodendrocyteglycoprotein）など、各種抗原を用いて、実験的アレルギー性脳髄膜炎を発症させる。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定することができる。【０１２４】
（ＩＩＩ）本発明化合物の毒性評価実験系
本発明化合物のｈＥＲＧ  ＩKr電流に対する作用の評価
［実験方法］
Ｚｏｕらの報告（バイオフィジカル・ジャーナル（Biophys. J.），７４巻，230-241頁(1998年)）に従い、ヒト ether-a-go-go-relatedgene（hERG）を過剰発現したHEK293細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ  ＩKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出する。被験物質によるｈＥＲＧ  ＩKr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。  本発明化合物の命名は、IUPAC名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development社のＡＣＤ／ＮＡＭＥTMを用いて行った。例えば以下に示す化合物は、１−｛［１−クロロ−６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸と命名された。
【化４５】
0004318087.tif 000046
【０１２５】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレット、シンセティック・コミュニケーションズ（Synth. Commun.），３３巻，１９号，3347頁（2003年）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（第２版）（Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations，2nd Ed.）（Richard C. Larock著, John Wiley & Sons Inc.（1999））等に記載の方法、あるいは以下に示す方法および／またはそれに準じた方法、または実施例記載の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。【０１２６】
本発明化合物は、以下に示した［Ａ］〜［Ｈ］に記載した方法により製造することができる。
［Ａ］本発明化合物のうち、Ｘが環Ｂと酸素を介して結合している化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ）
【化４６】
0004318087.tif 000047
（式中、Ｘqは結合手または主鎖の原子数１〜７のスペーサーを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す［Ａ−１］あるいは［Ａ−２］の方法によって製造することができる。【０１２７】
［Ａ−１］一般式（Ｉ−１−Ａ）で示される化合物は、一般式（２）
【化４７】
0004318087.tif 000048
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（３）
【化４８】
0004318087.tif 000049
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を光延反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。【０１２８】
この光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、約０〜60℃で反応させることにより行なわれる。また、カルボキシル基、水酸基、ヒドロキサム酸、スルホン酸、ボロン酸、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホン酸、リン酸、テトラゾリル基の保護基の脱保護反応は、公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレットに記載の方法、それに準じた方法および／またはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著, John Wiley & Sons Inc, (1999)）に記載された方法を用いて行なうことができる。保護基としては、容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。【０１２９】
［Ａ−２］一般式（Ｉ−１−Ａ）で示される化合物は、一般式（２）で示される化合物と、一般式（４）
【化４９】
0004318087.tif 000050
（式中、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、あるいは、一般式（５）
【化５０】
0004318087.tif 000051
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（３）で示される化合物をエーテル化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。【０１３０】
このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことができる。【０１３１】
［Ｂ］本発明化合物のうち、Ｙが
【化５１】
0004318087.tif 000052
（式中、Ｙ2およびＹ3は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し（ただし、Ｙ2とＹ3の主鎖の原子数の総数は８を超えないものとする。）、Ｒ102は水素原子または置換基を表すか、Ｙ2で示されるスペーサーの原子１つはＲ102と一緒になって、置換基を有していてもよい少なくとも１つの窒素原子含有する複素環を形成してもよい。）である化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ｂ）
【化５２】
0004318087.tif 000053
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（６）
【化５３】
0004318087.tif 000054
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（７）
【化５４】
0004318087.tif 000055
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。【０１３２】
この還元的アミノ化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、脱水剤（トリメトキシメタン、トリエトキシメタン等）存在下または非存在下、有機酸（酢酸等）存在下または非存在下あるいは、塩基（トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等）存在下または非存在下、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、約０〜１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことができる。【０１３３】
［Ｃ］本発明化合物のうち、Ｙが
【化５５】
0004318087.tif 000056
（式中、Ｙ1およびＹ6は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜９のスペーサーを表し（ただし、Ｙ1とＹ6の主鎖の原子数の総数は９を超えないものとする。）、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）である化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ｃ）
【化５６】
0004318087.tif 000057
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（８）
【化５７】
0004318087.tif 000058
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（９）
【化５８】
0004318087.tif 000059
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、あるいは一般式（１０）
【化５９】
0004318087.tif 000060
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（１１）
【化６０】
0004318087.tif 000061
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をそれぞれアルキル化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することにより製造することができる。【０１３４】
このアルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことができる。【０１３５】
［Ｄ］本発明化合物のうち、Ｙが
【化６１】
0004318087.tif 000062
（式中、Ｙ4は結合手または主鎖の原子数１〜７のスペーサーを表し、Ｒ103、Ｒ104およびＲ105はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）である化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ｄ）
【化６２】
0004318087.tif 000063
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（１２）
【化６３】
0004318087.tif 000064
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（１３）
【化６４】
0004318087.tif 000065
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をアミンの付加反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。【０１３６】
このアミンの付加反応は公知であり、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中もしくは無溶媒で、塩基（ジイソプロピルエチルアミン等）存在下または非存在下、約−７８℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことができる。【０１３７】
［Ｅ］本発明化合物のうち、Ｚが保護されていてもよい水酸基を表し、かつＹが
【化６５】
0004318087.tif 000066
（式中、Ｙ5は結合手または主鎖の原子数１〜９のスペーサーを表す。）
を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−２−Ｅ）
【化６６】
0004318087.tif 000067
（すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した方法で製造され、かつＺが保護されていてもよいカルボキシル基、すなわち、一般式（Ｉ−１）
【化６７】
0004318087.tif 000068
（式中、Ｒ101は、水素原子または保護基（基中、保護基は、Ｚ基の「保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」と同じ意味を表す。）を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を還元反応に付し、次いで必要に応じて保護基を導入することで製造することができる。【０１３８】
この還元反応は公知であり、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中で還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）存在下、約−10℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。水酸基への保護基の導入反応は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著, John Wiley & Sons Inc, (1999)）に記載された方法を用いて行なうことができる。【０１３９】
［Ｆ］本発明化合物のうち、Ｚが保護されていてもよいヒドロキサム酸基を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−３−Ｆ）
【化６８】
0004318087.tif 000069
（式中、Ｒ121およびＲ122はそれぞれ独立して、水素原子または保護基（基中、保護基は、Ｚ基の「保護されていてもよいヒドロキサム酸」における「保護基」と同じ意味を表す。）を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した方法で製造され、かつＺがカルボキシル基、すなわち、一般式（Ｉ−１−１）
【化６９】
0004318087.tif 000070
（すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物と一般式（１４）
【化７０】
0004318087.tif 000071
（すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。【０１４０】
このアミド化反応は公知であり、例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と約−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、約０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（EDC）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（CDI）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt）を用いるか用いないで、約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。保護基の脱保護は、前記した方法に準じて行なうことができる。【０１４１】
［Ｇ］本発明化合物のうち、Ｚがテトラゾリルを表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−４−Ｇ）
【化７１】
0004318087.tif 000072
（すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（１５）
【化７２】
0004318087.tif 000073
（すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物をテトラゾール環形成反応に付すことで製造することができる。
このテトラゾール環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アジド化合物（アジ化ナトリウム、アジ化トリメチルシリル、アジ化トリブチルスズ等）の存在下、約−１０〜１５０℃で反応させることにより行なわれる。【０１４２】
［Ｈ］本発明化合物のうち、Ｚが−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ2）（ＯＲ3）（基中、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−５−Ｈ）
【化７３】
0004318087.tif 000074
（すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、以下に示す［Ｈ−１］および［Ｈ−２］の方法により製造することができる。【０１４３】
［Ｈ−１］一般式（Ｉ−５−Ｈ）で示される化合物のうち、Ｒ2およびＲ3が水素原子を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−５−Ｈ−１）
【化７４】
0004318087.tif 000075
（すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、前記した方法で製造され、かつＺが水酸基、すなわち、一般式（Ｉ−１−２）
【化７５】
0004318087.tif 000076
で示される化合物と、ジアルキルホスホロアミダイト化合物を反応に付し、酸化反応、次いで還元反応に付すことにより製造することができる。【０１４４】
このアルコール化合物とジアルキルホスホロアミダイト化合物との反応および酸化反応は公知であり、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中、テトラゾール存在下、ジアルキルホスホロアミダイト化合物（例えば、ジベンジルホスホロアミダイト、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン等）と反応させ、引き続き酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素、過酸化水素等）により行なわれる。また、この還元反応も公知であり、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム、ＡＳＣＡ−２触媒（エヌ・イーケムキャット（株）製、活性炭担持の4.5％パラジウム−0.5％白金触媒、ファインケミカル  2002年１０月１日号，5-14頁参照）等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。アルコール化合物とジアルキルホスホロアミダイト化合物との反応、酸化反応、次いで還元反応は、上記方法の他に「有機化学実験のてびき３−合成反応〔Ｉ〕−」（後藤俊夫、芝哲夫、松浦輝夫監修、化学同人、1990年）記載の方法によっても行なうことができる。【０１４５】
［Ｈ−２］一般式（Ｉ−５−Ｈ）で示される化合物のうち、Ｒ2およびＲ3が水素原子以外を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−５−Ｈ−２）
【化７６】
0004318087.tif 000077
（式中、Ｒ2H-2およびＲ3H-2はＲ2とＲ3と同じ意味を表す。ただし、水素原子は表さないものとする。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−１−２）で示される化合物と、一般式（１６）
【化７７】
0004318087.tif 000078
（すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、有機溶媒（テトラヒドロフラン、メチレン等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ブチルリチウム）存在下、約−７８℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０１４６】
本発明において、原料として用いられる一般式（１）〜（１６）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。【０１４７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。【０１４８】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。【０１４９】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ受容体（特に、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８、好ましくはＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６）結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病（例えば、骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、強皮症、ネフローゼ症候群、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、乾癬、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等）、炎症（例えば、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等）、呼吸器系疾患（例えば、肺線維症、喘息、間質性肺炎等）、代謝系疾患や内分泌系疾患（例えば、Ｉ型糖尿病等）、循環器系疾患（例えば、虚血再灌流障害、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性ニューロパチー、急性心不全、狭心症等）、血液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患（例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全等）、外傷性傷害（例えば、とこずれ、火傷等）、骨粗しょう症、肝硬変、肝線維症等の線維症、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍（例えば、ガン等）、白血病、脳卒中、各臓器の虚血性異常、輸血時の血液不適合によるショック、遺伝病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等）等の予防および／または治療薬として有用である。本発明化合物は、in vivo においてのみでなく、in vitro においても細胞の分化促進剤等の調製剤として有用である。【０１５０】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。【０１５１】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。【０１５２】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１５３】
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。【０１５４】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【０１５５】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアロゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。【０１５６】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１５７】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１５８】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１５９】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１６０】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１６１】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１６２】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。【０１６３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１６４】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（登録商標）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１６５】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。【０１６６】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。【０１６７】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【０１６８】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる。また時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【０１６９】
本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤の併用剤は、本明細書中に例示したものに限定されない。また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤の併用剤には、本明細書中に示したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。【０１７０】
上記併用剤により予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。例えば、ＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−６が関与する疾患である移植の拒絶反応の予防および／または治療効果の補完および／または増強のために用いる他の薬剤として、他の免疫抑制薬、抗生物質等が挙げられる。自己免疫性疾患の予防および／または治療効果の補完および／または増強のために用いる他の薬剤としては、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs、遅効性抗リウマチ薬）、他の免疫抑制薬、Ｔ細胞阻害薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬（抗ＩＬ−６受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）、ＴＮＦα阻害薬（抗ＴＮＦα抗体等の蛋白質製剤を含む）、インターフェロンγ作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬等が挙げられる。また、アレルギー性疾患の中で、例えばアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。【０１７１】
免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）、ミゾリビン（商品名：プレディニン）、メトトレキサート（商品名：メトトレキセート、リウマトレックス）、ミコフェノール酸モフェチル（商品名：セルセプト）、シクロホスファミド（商品名：エンドキサンＰ）、シクロスポリンＡ（商品名：ネオーラル、サンディミュン）、タクロリムス（FK506、商品名：プログラフ）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス（商品名：サーティカン）、プレドニゾロン（商品名：プレドニン）、メチルプレドニゾロン（商品名：メドロール）、オルソクローンＯＫＴ３（商品名：モロナブＣＤ３）、抗ヒトリンパ球グロブリン（ALG、商品名：アールブリン）、デオキシスパーガリン（DSG、塩酸グスペリムス、商品名：スパニジン）等が挙げられる。【０１７２】
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、PA-1806、IB-367、トブラマイシン、PA-1420、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生薬としては、例えば、PA-1806、IB-367、トブラマイシン、PA-1420、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。【０１７３】
ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST-126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。【０１７４】
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。【０１７５】
疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs、遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。【０１７６】
消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。【０１７７】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。【０１７８】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４−アミノサリチル酸、JTE-522、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。【０１７９】
ＩＬ−１阻害薬（ヒトＩＬ−１レセプターアンタゴニスト等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
ＩＬ−６阻害薬（抗ＩＬ−６受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、ＭＲＡ等が挙げられる。
ＴＮＦα阻害薬（抗ＴＮＦα抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。【０１８０】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Bay19-8004、NIK-616、ロフルミラスト（BY-217）、シパムフィリン（BRL-61063）、アチゾラム（CP-80633）、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485、ONO-6126等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。【０１８１】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP-294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【発明の効果】
【０１８２】
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ受容体（特に、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８）結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病（例えば、骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、強皮症、ネフローゼ症候群、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等）、炎症（例えば、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等）、呼吸器系疾患（例えば、肺線維症、喘息、間質性肺炎等）、代謝系疾患や内分泌系疾患（例えば、Ｉ型糖尿病等）、循環器系疾患（例えば、虚血再灌流障害、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性ニューロパチー、急性心不全、狭心症等）、血液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患（例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、ＤＩＣ（Disseminated intravascular coagulation：汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全等）、外傷性傷害（例えば、とこずれ、火傷等）、骨粗しょう症、肝硬変、肝線維症等の線維症、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍（例えば、ガン等）、白血病、脳卒中、各臓器の虚血性異常、輸血時の血液不適合によるショック、遺伝病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等）等の予防および／または治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１８３】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＴＬＣに用いたアンモニア水は28％アンモニア水を用いた。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の条件で測定した。
装置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS；ターゲット：Cu；フィルター：なし；電圧：40kV；電流：40mA；露光時間：5min。
なお、表中に示した相対強度は、最も大きなピークを100%とした時の割合である。
示差走査熱量（ＤＳＣ）は以下の条件で測定した。
装置：METTLER TOLEDO製DSC 822e；試料セル：アルミニウムオープンセル；アルゴンガス流量：40mL/min；昇温速度はそれぞれの実施例中に記載した。【０１８４】
実施例１：６−（ベンジロキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（24.3g）のアセトン（160mL）溶液に室温で臭化ベンジル（29.4mL）および炭酸カリウム（31.1g）を加え、４０℃で3.5時間撹拌した。不溶物をろ去後、濃縮し、tert-ブチルメチルエーテル−ヘキサン（１：４）混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（34.5g）を得た。
TLC : Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【０１８５】
実施例２：７−（ベンジロキシ）−４−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン
実施例１で製造した化合物（34.5g）のテトラヒドロフラン（300mL）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３mol/Lジエチルエーテル溶液、55mL）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え室温で３時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（24.8g）を得た。
TLC : Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）。【０１８６】
実施例３：６−（ベンジロキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
オキシ塩化リン（26.7g）に０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60mL）を滴下し、２０分撹拌した。ここに、実施例２で製造した化合物（24.8g）の塩化メチレン（60mL）溶液をゆっくり滴下し、室温で９０分撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷にあけしばらく放置後、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた固体をtert-ブチルメチルエーテルにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（19.9g）を得た。
TLC : Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【０１８７】
実施例４：６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
チオアニソール（35mL）に０℃でトリフルオロ酢酸（140mL）を加え、ここに実施例３で製造した化合物（9.17g）を少しずつ加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を氷にあけ、５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、tert-ブチルメチルエーテルにて洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（6.03g）を得た。
TLC : Rf 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。【０１８８】
実施例５：６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの代わりに実施例４で製造した化合物を、臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンを用いて、実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 10.32 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 2H)。【０１８９】
実施例６：メチル  １−（｛６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキシレート
【化７８】
0004318087.tif 000079
実施例５で製造した化合物（5.04g）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液に、トリエチルアミン（4.33mL）、メチル  アゼチジン−３−カルボキシレート・塩酸塩（4.71g本品は、後記する実施例３８で製造した。）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（9.88g）を氷冷下で順次加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた。混合物を濃縮し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：６）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（6.12g）を得た。
TLC : Rf 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.11-7.21 (m, 3H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.23-3.40 (m, 5H), 2.78 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H)。【０１９０】
実施例６（１）〜６（１０）
実施例５で製造した化合物の代わりに、相当するアルデヒドを用いて、実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０１９１】
実施例６（１）：メチル  １−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.09-7.28 (m, 5H), 6.62-6.75 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 5H), 2.78 (t, J=7.55Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H)。【０１９２】
実施例６（２）：メチル  １−（｛６−［２−（４−イソプロピルフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.89（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.12-7.24 (m, 5H), 6.63-6.76 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.91 (t, J=9.00Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.09-3.43 (m, 6H), 2.82-2.94 (m, 1H), 2.66 (t, J=9.00Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.95Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.95Hz, 6H)。【０１９３】
実施例６（３）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.46（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.06-7.23 (m, 3H), 6.89-7.02 (m, 2H), 6.63-6.75 (m, 2H), 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.22-3.41 (m, 6H), 2.84 (dd, J=13.5, 6.4Hz, 1H), 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.52 (dd, J=13.5, 7.9Hz, 1H), 2.12 - 2.31 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０１９４】
実施例６（４）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.18 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H), 6.64-6.74 (m, 2H), 3.76 (d, J=5.85Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.43-3.61 (m, 2H), 3.23-3.41 (m, 5H), 2.84 (dd, J=13.45, 6.50Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.52 (dd, J=13.45, 7.68Hz, 1H), 2.12-2.33 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H)。【０１９５】
実施例６（５）：メチル  １−（｛１−クロロ−６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.83（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.51 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.56Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (t, J=7.14Hz, 2H), 3.28-3.47 (m, 5H), 2.78 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H)。【０１９６】
実施例６（６）：メチル  １−［（６−｛［１−（４−フルオロベンジル）シクロプロピル］メトキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.73（クロロホルム：メタノール＝９：１）。【０１９７】
実施例６（７）：メチル  １−｛［６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.70-7.80 (m, 1H), 7.11-7.29 (m, 3H), 6.92-7.09 (m, 3H), 3.95-4.07 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 5H), 3.34-3.51 (m, 3H), 2.81 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.04-2.19 (m, 2H)。【０１９８】
実施例６（８）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.20（ヘキサン ： 酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.18 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 2H), 3.78 (d, J=6.00Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 5H), 2.85 (dd, J=14.00, 6.50Hz, 1H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.57 (dd, J=14.00, 7.50Hz, 1H), 2.17-2.31 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.50Hz, 3H)。【０１９９】
実施例６（９）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.20（ヘキサン ： 酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.18 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.65-6.72 (m, 2H), 3.78 (d, J=6.00Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 5H), 2.85 (dd, J=14.00, 6.50Hz, 1H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.58 (dd, J=14.00, 8.00Hz, 1H), 2.19-2.31 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.50Hz, 3H)。【０２００】
実施例６（１０）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシレート
TLC : Rf 0.33（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 3.75 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.23-3.41 (m, 6H), 2.85 (dd, J=13.5, 6.5Hz, 1H), 2.67 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.52 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.13-2.32 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２０１】
実施例７：１−（｛６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化７９】
0004318087.tif 000080
実施例６で製造した化合物（6.02g）のメタノール（120mL）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（40mL）を氷冷下で滴下した。反応混合物を氷冷下で３時間撹拌した。混合物に、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（40mL）を加え、生じた不溶物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。得られた固体を水−テトラヒドロフランから再結晶することで、以下の物性値を有する標題化合物（5.55g）を得た。
融点：154.0-155.3℃；
TLC : Rf 0.35（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.98-2.10 (m, 2H)。【０２０２】
実施例７（１）〜７（１０）
実施例６で製造した化合物の代わりに、実施例６（１）〜６（１０）で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作をし、さらに所望により、相当する塩に変換し、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２０３】
実施例７（１）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化８０】
0004318087.tif 000081
融点：165.4-166.9℃；
TLC : Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 4H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.99-2.11 (m, 2H)。【０２０４】
実施例７（２）：１−（｛６−［２−（４−イソプロピルフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
TLC : Rf 0.11（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 4H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.65Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65Hz, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 4.07 (dd, J=9.30, 6.30Hz, 1H), 3.98 (dd, J=9.30, 7.50Hz, 1H), 3.60-3.76 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.95Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.95Hz, 6H)。【０２０５】
実施例７（３）：１−［（６−｛［（２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化８１】
0004318087.tif 000082
TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 6.87-7.03 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.78 (d, J=6.04Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.45, 6.50Hz, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.54 (dd, J=13.45, 7.78Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-2.29 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０２０６】
実施例７（４）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化８２】
0004318087.tif 000083
融点：142.5-143.6℃；
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５：１：0.1）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 6.87-7.03 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.78 (d, J=6.04Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.45, 6.50Hz, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.54 (dd, J=13.45, 7.78Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-2.29 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０２０７】
実施例７（５）：１−（｛１−クロロ−６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC : Rf 0.12（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５：１：0.1）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.55 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.10-7.26 (m, 2H), 6.92-7.05 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.60, 2.38Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.38Hz, 1H), 4.22 (d, J=8.40Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 4H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 2H)。【０２０８】
実施例７（６）：１−［（６−｛［１−（４−フルオロベンジル）シクロプロピル］メトキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC : Rf 0.14（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５：１：0.1）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.29 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 2H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 5H), 0.52-0.68 (m, 4H)。【０２０９】
実施例７（７）：１−｛［６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
【化８３】
0004318087.tif 000084
TLC : Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.71 (dd, J=9.0, 1.4Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.05 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.09 (d, J=2.0Hz, 2H), 4.02 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.72 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.50 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.23-3.35 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H)。【０２１０】
実施例７（８）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化８４】
0004318087.tif 000085
TLC : Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
[α]D25：＋30.6°（c 0.10；クロロホルム−エタノール，１：１）；
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) : δ 7.26 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.31 (dd, J=10.00, 5.00Hz, 2H), 4.00 (t, J=10.00Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (d, J=6.00Hz, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 2.85 (dd, J=14.00, 6.50Hz, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.58 (dd, J=14.00, 7.50Hz, 1H), 2.20-2.35 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.50Hz, 3H)。【０２１１】
実施例７（９）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化８５】
0004318087.tif 000086
TLC : Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
[α]D25：＋64.1°（c 0.10；クロロホルム−エタノール，１：１）；
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) : δ 7.26 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.72 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.99 (t, J=10.00Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.80 (d, J=6.00Hz, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 1H), 2.86 (dd, J=14.00, 6.50Hz, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.59 (dd, J=14.00, 7.50Hz, 1H), 2.21-2.36 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.50Hz, 3H)。【０２１２】
実施例７（１０）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化８６】
0004318087.tif 000087
融点：148.6-148.9℃；
[α]D25：＋43.2°（c 0.50，エタノール）；
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.66-6.78 (m, 2H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.84 (dd, J=13.5, 6.5Hz, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.12-2.31 (m, 6H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２１３】
実施例８：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化８７】
0004318087.tif 000088
アゼチジン−３−カルボン酸（46mg）と水酸化ナトリウム（18mg）をメタノール（4mL）に溶解した。この溶液に、氷冷下でトリメトキシメタン（0.050mL）、６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド（100mg）のテトラヒドロフラン（1mL）−メタノール（1mL）混合溶液を順次加えた。反応混合物を氷冷下で3.5時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（17mg）を氷冷下で加えた．反応混合物を氷冷下で２０分間撹拌した後，４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液を中性になるまで加え、濃縮した。得られた残さをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１→８０：２０：４）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（79mg）を得た。
TLC : Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.11-4.25 (m, 4H), 3.94 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H)。【０２１４】
実施例８（１）〜８（５）
６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例８と同様の操作をし、さらに所望により、相当する塩に変換し、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２１５】
実施例８（１）：１−（｛６−［４−（４−クロロフェニル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
（フリー体）
TLC : Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.74-1.81 (m, 4H)。
（塩酸塩）
TLC : Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.74-1.81 (m, 4H)。【０２１６】
実施例８（２）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
TLC : Rf 0.16（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.35 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 4.19-4.49 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.63-3.79 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.31 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)。【０２１７】
実施例８（３）：１−［（６−｛［１−（４−クロロベンジル）シクロプロピル］メトキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
TLC : Rf 0.14（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 6.71 (dd, J=8.60, 2.40Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.40Hz, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 0.54-0.69 (m, 4H)。【０２１８】
実施例８（４）：１−［（６−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
TLC : Rf 0.17（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.41 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.50Hz, 1H), 6.72 (dt, J=16.00, 1.50Hz, 1H), 6.46 (dt, J=16.00, 5.50Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5.50, 1.50Hz, 2H), 4.18-4.47 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 5H)。【０２１９】
実施例８（５）：１−（｛６−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
TLC : Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 5H), 1.72-1.82 (m, 4H)。【０２２０】
実施例９：tert-ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
tert-ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートと１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドと４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボランを用いて、テトラへドロンレターズ，2000年，41号，3705-3708頁（Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705-3708）に記載の方法と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 6.25-6.70 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 2H), 3.44 (t, J=5.58Hz, 2H), 2.12-2.34 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 9H), 1.26 (s, 12H)。【０２２１】
実施例１０：tert-ブチル  ４−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート
１−ブロモ−２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼン（641mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に実施例９で製造した化合物（620mg）、炭酸カリウム（829mg）、ジクロロ［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（88mg）を順次加えた。反応混合物を80℃で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水（20mL）とtert-ブチルメチルエーテル（30mL）を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２０：１→１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（180mg）を得た。
TLC : Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.24-7.38 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.23Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.56Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.23, 2.56Hz, 1H), 5.41-5.60 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.67Hz, 2H), 2.74-2.87 (m, 2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。【０２２２】
実施例１１：４−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩
実施例１０で製造した化合物（180mg）の塩化メチレン（0.5mL）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（2.0mL）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残さにジイソプロピルエーテルを加え、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（140mg）を得た。
TLC : Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：１：0.1）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.08-7.32 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.23Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.20Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.23, 2.20Hz, 1H), 5.54-5.62 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.46-2.64 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96-2.13 (m, 2H)。【０２２３】
実施例１２：tert-ブチル  ３−［４−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロパノエート
実施例１１で製造した化合物（100mg）のメタノール（2mL）溶液にtert-ブチルアクリレート（0.13mL）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.105mL）を室温で順次加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン、２０：１：０→６７：３３：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（116mg）を得た。
TLC : Rf 0.78（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.24-7.34 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.23Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 4H), 2.69 (t, J=5.58Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。【０２２４】
実施例１３：３−［４−［２−メチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化８８】
0004318087.tif 000089
実施例１２で製造した化合物（116mg）の塩化メチレン（0.5mL）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（1.0mL）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残さを水−アセトニトリル混合液に溶解し、凍結乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（100mg）を得た。
TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (d6-DMSO) : δ 7.11-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.23Hz, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 5.48-5.56 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 4H), 2.82 (t, J=7.32Hz, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95-2.11 (m, 2H)。【０２２５】
実施例１３（１）〜１３（４）
実施例１１で製造した化合物の代わりに、相当するアミン化合物を用いて、実施例１２→実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２２６】
実施例１３（１）：３−［４−［３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (d6-DMSO) : δ 7.11-7.35 (m, 6H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.83-6.93 (m, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 4.03 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.69-2.87 (m, 6H), 1.98-2.13 (m, 2H)。【０２２７】
実施例１３（２）：３−［６−（３−フェニルプロポキシ）−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イル］プロパン酸・二トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (d6-DMSO) : δ 8.24 (d, J=2.56Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.69, 2.56Hz, 1H), 7.11-7.34 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.69Hz, 1H), 6.04-6.15 (m, 1H), 4.31 (t, J=6.59Hz, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.44 (t, J=7.32Hz, 2H), 2.61-2.88 (m, 6H), 1.98-2.13 (m, 2H)。【０２２８】
実施例１３（３）：３−［４−［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロパン酸・二トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (d6-DMSO) : δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 5.83-5.94 (m, 1H), 4.10 (t, J=6.86Hz, 2H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.36-3.54 (m, 4H), 2.79 (t, J=7.32Hz, 2H), 2.54-2.70 (m, 4H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H)。【０２２９】
実施例１３（４）：３−［６−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 8.12 (d, J=8.23Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.86Hz, 2H), 3.29-3.39 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.61 (d, J=6.95Hz, 2H), 1.84-2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０２３０】
実施例１４：７−（ベンジルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
｛２−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミン（520mg）のメタノール−テトラヒドロフラン（1：1、10mL）溶液に氷冷下で３７％ ホルマリン水溶液（0.18mL）を加えた。反応液を２時間撹拌した後、リン酸緩衝液（pH 6.8）（1.0mL）を加えた。反応を１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水−メタノール混合液で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（300mg）を得た。
TLC : Rf 0.64（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (d6-DMSO) : δ 10.48 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.38Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.42, 2.38Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H)。【０２３１】
実施例１５：tert-ブチル  ７−（ベンジルオキシ）−２−（３−tert-ブトキシ−３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−β−カルボリン−９−カルボキシレート
実施例１１で製造した化合物の代わりに、実施例１４で製造された化合物を用いて、実施例１２と同様の操作をし、得られた化合物をジ−tert-ブチル  ジカーボネートを用いて、保護反応をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.80-7.86 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.42, 2.38Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.54 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。【０２３２】
実施例１６：tert-ブチル  ２−（３−tert-ブトキシ−３−オキソプロピル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−β−カルボリン−９−カルボキシレート
実施例１５で製造した化合物（290mg）のメタノール−酢酸エチル混合溶液（4：1、5mL）にアルゴンガス雰囲気下ASCA-II触媒（4.5%パラジウム−0.5%白金／カーボン）（140mg）を室温で加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をアルゴンガス雰囲気下に置換した。混合物をセライト（商品名）を用いてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（203mg）を得た。
TLC : Rf 0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.54-7.68 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.29Hz, 1H), 4.54-5.36 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.87-3.03 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。【０２３３】
実施例１７：tert-ブチル  ２−（３−tert-ブトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−フェニルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−β−カルボリン−９−カルボキシレート
実施例１６で製造した化合物（112mg）の無水テトラヒドロフラン（2.0mL）溶液に、アルゴンガス雰囲気下で３−フェニルプロパン−１−オール（0.074mL）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）（93mg）、トリフェニルホスフィン（141mg）を順次加えた。反応液を室温で４８時間撹拌した。反応液にtert-ブチルメチルエーテル（3mL）を加え、生じた不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（84mg）を得た。
TLC : Rf 0.71（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.66-7.76 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 6.86 (dd, J=8.42, 2.20Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.78-2.89 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.54 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。【０２３４】
実施例１８：３−［７−（３−フェニルプロポキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
0004318087.tif 000090
実施例１２で製造した化合物の代わりに、実施例１７で製造した化合物を用いて、実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.12（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.07-7.29 (m, 5H), 6.86 (d, J=2.20Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.60, 2.20Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.95Hz, 2H), 3.03-3.19 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.95Hz, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 2H)。【０２３５】
実施例１８（１）：３−｛７−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝プロパン酸
３−フェニルプロパン−１−オールの代わりに、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールを用いて実施例１７→実施例１８と同様の操作をし、さらに所望により塩酸塩へ変換し、以下の物性値を有する標題化合物をそれぞれ得た。
（トリフルオロ酢酸塩）
TLC : Rf 0.11（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.35 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.79Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.01Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.60, 2.01Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.95Hz, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.95Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.98-2.19 (m, 2H)。
（塩酸塩）
TLC : Rf 0.11（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.34 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.78Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.20Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.78, 2.20Hz, 1H), 4.40-4.65 (m, 2H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.57-3.78 (m, 4H), 3.05-3.16 (m, 2H), 2.94 (t, J=7.04Hz, 2H), 2.75-2.86 (m, 2H), 1.97-2.17 (m, 2H)。【０２３６】
実施例１９：３−［６−（３−フェニルプロポキシ）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル］プロパン酸
【化９０】
0004318087.tif 000091
｛２−［６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミンの代わりに、｛２−［５−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミンを用いて、実施例１４→実施例１２→実施例１３と同様の操作をし、さらにシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.16（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.4）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 6.99-7.28 (m, 6H), 6.83 (d, J=2.29Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.69, 2.29Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.88 (t, J=6.04Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.04Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.77Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.04Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.77Hz, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H)。【０２３７】
実施例２０：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミダミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（5.2g）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（5.0g）、炭酸水素ナトリウム（12.6g）のメタノール（50mL）溶液を２０時間加熱還流した。反応液を室温で冷却した後、セライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなしに次の反応に用いた。
TLC : Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.61 (d, J = 8.10Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.10Hz, 2H), 4.61 (s, 2H)。【０２３８】
実施例２１：｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝メタノール
実施例２０で製造した化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60mL）に溶解した。この溶液に４−イソブチル安息香酸（6.7g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（7.28g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  一水和物（5.1g）を室温で加えた。反応液を室温で３０分撹拌した後、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル−ヘキサン混合液（１０：１）で抽出した。抽出物を0.5ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.14g）を得た。
TLC : Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 8.13 (d, J=8.60Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.42Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.61 (d, J=7.14Hz, 2H), 1.86-2.04 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０２３９】
実施例２２：４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒド
塩化オキザリル（1.74mL）の塩化メチレン（40mL）溶液にアルゴンガス雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシド（2.13mL）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、実施例２１で製造した化合物（2.14g）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（14.6mL）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を0.5ｍｏｌ／Ｌ 硫酸水素カリウム水溶液、1ｍｏｌ／Ｌ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.4g）を得た。
TLC : Rf 0.61（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 10.11 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.23Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.42Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.23Hz, 2H), 2.59 (d, J=7.32Hz, 2H), 1.82-2.07 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０２４０】
実施例２３：２−（｛４−［５−（４−イソブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
【化９１】
0004318087.tif 000092
実施例２２で製造した化合物（100mg）の５％酢酸含有１，２−ジクロロエタン溶液（1.0mL）に２−アミノエタノール（0.030mL）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（138mg）を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１６０：１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（75mg）を得た。
TLC : Rf 0.48（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：１：0.1）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 8.12-8.16 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.23Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (t, J=5.50Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.50Hz, 2H), 2.60 (d, J=7.32Hz, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０２４１】
実施例２４：tert-ブチル  ３−（３−オキソ−１−ピペリジニル）プロパノエート
実施例１１で製造した化合物の代わりに、ピペリジン−３−オール用いて、実施例１２→実施例２２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.71（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 3.02 (s, 2H), 2.73 (t, J=7.14Hz, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.40 (t, J=7.14Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.77Hz, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。【０２４２】
実施例２５：tert-ブチル  ３−｛３−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジリデン］−１−ピペリジニル｝プロパノエート（Ｅ体、Ｚ体の混合物）
アルゴンガス雰囲気下でジメチルスルホキシド（20mL）に水素化ナトリウム（60%油中分散、800mg）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却した。得られた溶液のうち1.3mLを、トリフェニル［４−（４−フェニルブチル）ベンジル］ホスホニウム臭化物塩（830mg）のジメチルスルホキシド溶液（2.0mL）に室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、実施例２４で製造した化合物（830mg）のジメチルスルホキシド（2.0mL）溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物に水（10mL）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（112mg）を得た。
TLC : Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.16-7.35 (m, 5H), 7.04-7.16 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.87Hz, 2H), 6.24-6.34 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 2H), 2.98-3.21 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 1H), 1.51-1.67 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 9H)。【０２４３】
実施例２６（１）〜２６（１６）
実施例５で製造した化合物の代わりに、相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２４４】
実施例２６（１）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エニル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.27（ヘキサン： 酢酸エチル = １：３）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.17-7.30 (m, 3H), 6.98-7.07 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.25-3.41 (m, 5H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (d, J=1.46Hz, 3H)。【０２４５】
実施例２６（２）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ブチル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート
【化９２】
0004318087.tif 000093
TLC : Rf 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.20 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.86-7.01 (m, 2H), 6.51-6.77 (m, 2H), 3.88-4.05 (m, 2H), 3.78 (d, J=4.94Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 5H), 2.64 - 2.80 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.20Hz, 3H)。【０２４６】
実施例２６（３）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−３−メチルブチル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート
【化９３】
0004318087.tif 000094
TLC : Rf 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.07-7.21 (m, 3H), 6.80-7.02 (m, 2H), 6.49-6.72 (m, 2H), 3.80 (d, J=5.12Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 5H), 2.57-2.83 (m, 4H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.79-1.99 (m, 2H), 0.97-1.03 (m, 6H)。【０２４７】
実施例２６（４）：１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド
TLC : Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 10.33 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 6.89-7.04 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.78, 2.56Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.56Hz, 1H), 3.81 (d, J=5.85Hz, 2H), 2.75-2.89 (m, 3H), 2.47-2.68 (m, 3H), 2.10-2.32 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０２４８】
実施例２６（５）：メチル  １−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.08-7.18 (m, 2H), 6.89-7.02 (m, 3H), 6.83 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.23-3.43 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.86 (dd, J=13.4, 6.0Hz, 1H), 2.52 (dd, J=13.4, 7.7Hz, 1H), 2.07-2.26 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２４９】
実施例２６（６）：メチル  １−（｛６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 2H), 6.88-7.06 (m, 4H), 3.99 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.29-3.45 (m, 3H), 2.80 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H)。【０２５０】
実施例２６（７）：メチル  １−｛［１−クロロ−６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.51 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.27-3.49 (m, 5H), 2.76 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.60-1.88 (m, 7H), 1.09-1.39 (m, 6H), 0.82-1.01 (m, 2H)。【０２５１】
実施例２６（８）：メチル  １−（｛１−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.51 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.28-3.47 (m, 5H), 2.70-2.83 (m, 4H), 2.43 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H)。【０２５２】
実施例２６（９）：メチル  １−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート
【化９４】
0004318087.tif 000095
TLC : Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.51 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.72 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.7Hz, 1H), 3.76 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.28-3.49 (m, 6H), 2.84 (dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.52 (dd, J=13.5, 7.7Hz, 1H), 2.43 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.13-2.28 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２５３】
実施例２６（１０）：メチル  １−（｛６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.19 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.84-7.01 (m, 4H), 6.70-6.79 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 5H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。【０２５４】
実施例２６（１１）：メチル  １−（｛６−［２−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：６）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.19 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.87-7.01 (m, 4H), 6.67-6.75 (m, 2H), 4.56-4.69 (m, 1H), 4.14 (dd, J=9.79, 5.67Hz, 1H), 3.99 (dd, J=9.79, 5.03Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 5H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.40Hz, 3H)。【０２５５】
実施例２６（１２）：メチル  １−（｛６−［（４−イソブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.12（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.39 (t, J=1.00 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 -3.57 (m, 2H), 3.25 -3.37 (m, 5H), 2.64 -2.71 (m, 2H), 2.39 (dd, J=7.00, 1.00Hz, 2H), 2.22 -2.30 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.91 -2.03 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０２５６】
実施例２６（１３）：メチル  １−（｛６−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.42（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.66-6.74 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, 6H), 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 5H)。【０２５７】
実施例２６（１４）：メチル  １−（｛６−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.19 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.42, 2.74Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.07-4.19 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 5H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。【０２５８】
実施例２６（１５）：メチル １−（｛６−［３−｛［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロベンジル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.08-7.19 (m, 3H), 6.89-6.98 (m, 2H), 6.61-6.71 (m, 2H), 3.87 (dd, J=5.67, 2.20Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 5H), 2.73 (d, J=7.68Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。【０２５９】
実施例２６（１６）：メチル１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）ブタ−２−エニル］アゼチジン−３−カルボキシレート
TLC : Rf 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.82 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.63 (tq, J=7.00, 1.00Hz, 1H), 3.75 (d, J=6.00Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.54 -3.60 (m, 2H), 3.30 -3.37 (m, 3H), 3.26 (d, J=7.00 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.50, 6.50Hz, 1H), 2.52 (dd, J=13.50, 7.50Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.04 (d, J=1.00Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.00Hz, 3H)。【０２６０】
実施例２７（１）〜２７（１６）
実施例６で製造した化合物の代わりに、実施例２６（１）〜２６（１６）で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２６１】
実施例２７（１）：１−［（６−｛［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エニル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水= ８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.13-7.24 (m, 3H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.40, 2.54Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.54Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10-4.21 (m, 2 H), 3.95-4.07 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.16-3.30 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.86 (d, J=1.10Hz, 3H)。【０２６２】
実施例２７（２）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ブチル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化９５】
0004318087.tif 000096
TLC : Rf 0.13（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.29 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.90-7.01 (m, 2H), 6.72 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.09 - 4.25 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (d, J=5.12Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 1.83-2.03 (m, 1H), 1.37-1.58 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０２６３】
実施例２７（３）：１−［（６−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−３−メチルブチル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化９６】
0004318087.tif 000097
TLC : Rf 0.13（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.28 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 6.88-7.03 (m, 2H), 6.68 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.08-4.23 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 1H), 2.61-2.83 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.30Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.60Hz, 3H)。【０２６４】
実施例２７（４）：１−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化９７】
0004318087.tif 000098
TLC : Rf 0.16（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.55 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.60, 2.38Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.38Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.77- 2.90(m, 3H), 2.55 (dd, J=13.36, 7.68Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０２６５】
実施例２７（５）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.27（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.17 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.08-4.27 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.84 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.55 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.08-2.27 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２６６】
実施例２７（６）：１−（｛６−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 5.5Hz, 2H), 6.92-7.06 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.18 (m, 4H), 4.01 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.32-3.47 (m, 1H), 2.80 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H)。【０２６７】
実施例２７（７）：１−｛［１−クロロ−６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.73-6.84 (m, 2H), 4.24 (d, J=8.1Hz, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.34-3.53 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 7H), 1.13-1.41 (m, 6H), 0.83-1.02 (m, 2H)。【０２６８】
実施例２７（８）：１−（｛１−クロロ−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.55 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.80 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.23 (d, J=8.2Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.35-3.51 (m, 1H), 2.72-2.88 (m, 4H), 2.40-2.51 (m, 2H), 1.96-2.17 (m, 2H)。【０２６９】
実施例２７（９）：１−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化９８】
0004318087.tif 000099
TLC : Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 3H), 2.55 (dd, J=13.4, 7.9Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２７０】
実施例２７（１０）：１−（｛６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水=８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 6.83 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.13-4.37 (m, 8H), 4.10 (s, 2H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H)。【０２７１】
実施例２７（１１）：１−（｛６−［２−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.31（クロロホルム：メタノール：アンモニア水=８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.32 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 4H), 6.78 (d, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.00-4.30 (m, 8H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.20 (s,3H), 1.37 (d, J=6.40Hz, 3H)。【０２７２】
実施例２７（１２）：−（｛６−［（４−イソブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.14（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.65 (t, J=1.00Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.09-4.23 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.39 (dd, J=7.00, 1.00Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 5H), 1.89-2.02 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.50 Hz, 6H)。【０２７３】
実施例２７（１３）：１−（｛６−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.04-4.21 (m, 4H), 4.02 (s, 2 H), 3.94 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.32-3.47 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3 H), 1.95-2.08 (m, 2H)。【０２７４】
実施例２７（１４）：１−（｛６−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水=８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.85-7.02 (m, 4H), 6.79 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.06-4.27 (m, 10H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.29 (m, 4H)。【０２７５】
実施例２７（１５）：１−（｛６−［２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
TLC : Rf 0.17（１−ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.91-7.04 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.60, 2.38Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.38Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (d, J=5.31Hz, 2H), 3.63 (d, J=5.85Hz, 2H), 3.34-3.52 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.28 (m, 3H)。【０２７６】
実施例２７（１６）：１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）ブタ−２−エニル］アゼチジン−３−カルボン酸
【化９９】
0004318087.tif 000100
TLC : Rf 0.22（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.38 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.50Hz, 2H), 5.64 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 3.98 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.79 (d, J=6.00Hz, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.85 (dd, J=13.50, 6.50Hz, 1H), 2.55 (dd, J=13.50, 7.50Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 4H), 1.01 (d, J=7.00Hz, 3H)。【０２７７】
実施例２８：１−（（２Ｅ）−３−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタ−２−エニル）アゼチジン−３−カルボン酸
６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 7.34 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.60-5.67 (m, 1H), 4.23 (dd, J=10.00, 6.00Hz, 2H), 4.05 (t, J=10.00Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.15 (d, J=1.00Hz, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H)。【０２７８】
実施例２９（１）〜２９（５）
実施例１１で製造した化合物の代わりに、相当するアミン化合物を用いて、実施例１２→実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２７９】
実施例２９（１）：３−［４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.60Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.97Hz, 2H), 5.97-6.08 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 4H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.59 Hz, 2H), 2.82-2.93 (m, 4H), 2.74-2.83 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 2H)。【０２８０】
実施例２９（２）：３−［４−（４−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.41Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.41Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.97Hz, 2H), 5.94-6.11 (m, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.79 (d, J=5.85Hz, 2H), 3.45-3.64 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 5H), 2.44-2.66 (m, 1H), 2.10-2.33 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０２８１】
実施例２９（３）：３−｛７−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル｝プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.38（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.23Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.83 (d, J=2.56Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.23, 2.56Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.41-3.69 (m, 2H), 3.14-3.39 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 2.82 (t, J=6.95Hz, 2H), 2.55-2.70 (m, 2H), 1.86-2.19 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.42-1.57 (m, 2H)。【０２８２】
実施例２９（４）：３−｛７−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル｝プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.27（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.37 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.78Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.01Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.01Hz, 1H), 4.55-4.69 (m, 2H), 4.01 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.76 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.14Hz, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H)。【０２８３】
実施例２９（５）：３−｛５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル｝プロパン酸・トリフルオロ酢酸塩
TLC : Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.19-7.31 (m, 3H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.51-4.79 (m, 4H), 3.97 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.42-1.57 (m, 2H)。【０２８４】
実施例３０：メチル  Ｎ−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−β−アラニエート
【化１００】
0004318087.tif 000101
実施例５で製造した化合物の代わりに、６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルバルデヒドを、メチル  アゼチジン−３−カルボキシレート・塩酸塩の代わりにメチル  β−アラニエートを用いて、実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.62（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）。【０２８５】
実施例３１：Ｎ−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）メチル］−β−アラニン
実施例６で製造した化合物の代わりに、実施例３０で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.27（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.28 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.6, 2.8Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.4, 6.4Hz, 1H), 2.75 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.47-2.60 (m, 3H), 2.33 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.11-2.25 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０２８６】
実施例３２：１−（メトキシメトキシ）−３−プロピルベンゼン
３−プロピルフェノール（10g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150mL）溶液に室温でメトキシメチルクロリド（8.4mL）および炭酸カリウム（30g）を加え、５０℃で１日撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、不溶物をろ去後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（8.0g）を得た。
TLC : Rf 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.18 (dd, J=8.50, 7.50Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.56 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０２８７】
実施例３３：２−（メトキシメトキシ）−４−プロピルベンズアルデヒド
実施例３２で製造した化合物（7.95g）のヘキサン（100mL）溶液に０℃でtert-ブチルリチウム（1.56mol/L ペンタン溶液，33.9mL）を加え、３０分間撹拌した。ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.12mL）を滴下した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１４：１→１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.94g）を得た。
TLC : Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 10.44 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.62 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.58-1.75 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)。【０２８８】
実施例３４：２−ヒドロキシ−４−プロピルベンズアルデヒド
実施例３３で製造した化合物（4.50g）の１，４−ジオキサン（10mL）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（50mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（3.48g）を得た。
TLC : Rf 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 11.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.58-1.74 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H)。【０２８９】
実施例３５：２−メトキシ−４−プロピルベンズアルデヒド
実施例３４で製造した化合物（3.00g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に室温で炭酸カリウム（3.79g）およびヨウ化メチル（1.71mL）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（8.0g）を得た。
TLC : Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 10.41 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.59-1.77 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H)。【０２９０】
実施例３６：１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−４−プロピルベンゼン
実施例３５で製造した化合物（3.02g）のメタノール（40mL）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（958mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.87g）を得た。
TLC : Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.16 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H)。【０２９１】
実施例３７：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０１】
0004318087.tif 000102
１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−４−プロピルベンゼン（本品は実施例３６で製造した化合物にジエチルエーテル中、三臭化リンを０℃で加え、室温で１時間反応させることで製造した。）を用いて、実施例５→実施例６→実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, 5H), 1.57-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)；
アモルファス。【０２９２】
実施例３７（１）〜３７（１６）
実施例４で製造した化合物の代わりに相当するフェノール化合物を、実施例３６で製造した化合物の代わりに相当するアルコール化合物を用いて、実施例３７と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０２９３】
実施例３７（１）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０２】
0004318087.tif 000103
TLC : Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.32 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.68Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.77Hz, 6H)。【０２９４】
実施例３７（２）：１−（｛６−［（４−イソブチル−３−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０３】
0004318087.tif 000104
TLC : Rf 0.17（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.50Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.34-3.47 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.46 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H), 1.81-1.95 (m, 1H), 0.86 (d, J=7.00Hz, 6H)。【０２９５】
実施例３７（３）：１−（｛６−［（２−エトキシ−４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０４】
0004318087.tif 000105
TLC : Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.68-6.88 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.12-4.30 (m, 4H), 4.03-4.14 (m, 4H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.46 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.78-1.96 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6Hz, 6H)。【０２９６】
実施例３７（４）：１−［（６−｛［４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０５】
0004318087.tif 000106
TLC : Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.58 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.50Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.33 (d, J=6.00Hz, 6H)。【０２９７】
実施例３７（５）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０６】
0004318087.tif 000107
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.96-8.03 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.37-3.49 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 5H)；
アモルファス。【０２９８】
実施例３７（６）：１−（｛１−クロロ−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０７】
0004318087.tif 000108
TLC : Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.55 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (d, J=8.2Hz, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.51 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.56-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)；
結晶；
融点157.9-158.0℃。【０２９９】
実施例３７（７）：１−（｛１−クロロ−６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０８】
0004318087.tif 000109
TLC : Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.56 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.74 (dd, J=7.5, 1.3Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.24 (d, J=8.2Hz, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.37-3.50 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.41-2.52 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.8Hz, 6H)；
アモルファス。【０３００】
実施例３７（８）：１−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１０９】
0004318087.tif 000110
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.53 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 3.97-4.18 (m, 6H), 3.83 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.31-3.46 (m, 1H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.59 (dd, J=14.1, 7.9Hz, 1H), 2.44 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H)。【０３０１】
実施例３７（９）：１−［（６−｛［４−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１０】
0004318087.tif 000111
TLC : Rf 0.33（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.59 (d, J=8.80Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.60Hz, 1H) 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H) 6.74-6.87 (m, 2H) 5.14 (s, 2H) 4.11-4.31 (m, 4H) 4.02-4.15 (m, 4H) 3.34-3.50 (m, 1H) 2.73 (t, J=6.80Hz, 2H) 2.14-2.32 (m, 5H) 1.40 (t, J=7.00Hz, 3H)。【０３０２】
実施例３７（１０）：１−（｛６−［（４−エチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１１】
0004318087.tif 000112
TLC : Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.30 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.08-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.24 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３０３】
実施例３７（１１）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１２】
0004318087.tif 000113
TLC : Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.27 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J=7.50, 1.00Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 8H), 1.59-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３０４】
実施例３７（１２）：１−（｛６−［（２−ジフルオロメトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１３】
0004318087.tif 000114
TLC : Rf 0.15（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.42 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.82 (t, J=74.00Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３０５】
実施例３７（１３）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１４】
0004318087.tif 000115
TLC : Rf 0.35（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.92-8.08 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.07-4.25 (m, 6H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H)；
結晶。【０３０６】
実施例３７（１４）：１−［（６−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−プロピルベンジル］オキシ｝−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１５】
0004318087.tif 000116
TLC : Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.43 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82 (t, J=74.00Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 8H), 1.59-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)；
結晶。【０３０７】
実施例３７（１５）：１−［（６−｛［４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１６】
0004318087.tif 000117
TLC : Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.58-7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.00Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 5H), 1.41 (t, J=7.00Hz, 3H)；
結晶。【０３０８】
実施例３７（１６）：１−（｛６−［（２−メトキシ−６−プロピル−３−ピリジニル）メトキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
【化１１７】
0004318087.tif 000118
TLC : Rf 0.40（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：４）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 7.62 (d, J=7.32Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.78Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.78Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.32Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.08-4.24 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 8H), 1.64-1.85 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H)；
結晶。【０３０９】
実施例３８：メチル  アゼチジン−３−カルボキシラート・塩酸塩
塩化チオニル（23.4mL）に０℃でメタノール（70mL）を撹拌しながら滴下し、ここにアゼチジン−３−カルボン酸（CAS No.36476-78-5、25g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（36g）を得た。
TLC : Rf 0.68（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (CD3OD) : δ 4.18-4.33 (m, 4H), 3.72-3.81 (m, 4H)。【０３１０】
実施例３８（１）：エチル  アゼチジン−３−カルボキシラート・塩酸塩
メタノールの代わりにエタノールを用いて、実施例３８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 9.19-9.59 (m, 1H), 9.01-9.26 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.95-4.15 (m, 4H), 3.60-3.76 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.1Hz, 3H)。【０３１１】
実施例３９：エチル  １−ベンジルアゼチジン−３−カルボキシラート
ジエチル  １−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシラート（7.00g、本品はシンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）、33巻19号、3347頁、2003年に記載の方法に従って製造した。）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（DMPU、40mL）溶液に酢酸テトラエチルアンモニウム  四水和物（9.42g）を加え、１３０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を水洗後、ヘキサンを加え、0.5ｍｏｌ／Ｌ 塩酸にて抽出した。水層をtert-ブチルメチルエーテルにて洗浄後、５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液にてpH８とし、酢酸エチルにて再度抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（3.21g）を得た。
TLC：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.11-7.41 (m, 5H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.23-3.41 (m, 3H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H)。【０３１２】
実施例４０：エチル  アゼチジン−３−カルボキシラート・塩酸塩
実施例３９で製造した化合物（2.00g）の１，４−ジオキサン（5mL）溶液に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（4.6mL）を加え、しばらく撹拌後濃縮した。ここにエタノール（30mL）および２０％水酸化パラジウム／炭素（約50%wet、200mg）を加え、水素雰囲気下７０℃で７時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.60g）を得た。
TLC : Rf 0.14（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）。【０３１３】
実施例４１：２−メトキシ−４−プロピルフェノール
アルゴン雰囲気下、オイゲノール（CAS No.97-53-0、500mg）の２−プロパノール（2.5mL）溶液に、パラジウム−炭素（5質量%、54mg）を加えた。水素気流下、外温５０℃で約4.5時間激しく撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（447mg）を得た。
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）。【０３１４】
実施例４２：２−メトキシ−４−プロピルフェニル  トリフルオロメタンスルホナート
実施例４１で製造した化合物（100.0g）のアセトニトリル（450mL）溶液に、ピリジン（63.3mL）を加えた。反応液を内温−４℃まで冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（108.6mL）をゆっくり滴下後、内温０〜１０℃付近で約３０分撹拌した。反応液に、0.5ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（400mL）を加え、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（178.7g）を得た。
TLC：Rf 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.00Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.40, 2.00Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (t, J=7.60Hz, 2H), 1.59-1.73 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.20Hz, 3H)。【０３１５】
実施例４３：メチル  ２−メトキシ−４−プロピルベンゾアート
実施例４２で製造した化合物（5.00g）のジメチルスルホキシド（20mL）−メタノール（15mL）混合溶液に、トリエチルアミン（4.70mL）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（DPPP、346mg）および酢酸パラジウム（94mg）を加え、一酸化炭素雰囲気下、内温７０℃付近で約2.5時間激しく撹拌した。反応液を冷却し，メチルtert-ブチルエーテル（20mL）にて希釈し、3.5％ 重曹水溶液（67.5mL）、チオシアヌル酸（201mg）、活性炭（500mg）を加え、室温で約３０分間激しく撹拌した。沈殿をろ別し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（3.10g）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.73 (d, J=8.00Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.61 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.59-1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３１６】
実施例４４：（２−メトキシ−４−プロピルフェニル）メタノール
実施例４３で製造した化合物（1.00g）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液に、内温５℃で、Ｒｅｄ−Ａｌ／トルエン溶液（含量66.5%、2.05g）をゆっくり加え、内温35℃付近で約2.5時間撹拌した。反応液に内温９℃でメタノール（0.5mL）を加え、反応を停止させた。反応液を５０％酒石酸ナトリウムカリウム  四水和物水溶液中にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（0.91g）を得た。
TLC：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.16 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.50Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３１７】
実施例４５：１−（クロロメチル）−２−メトキシ−４−プロピルベンゼン
実施例４４で製造した化合物（160g）のジメトキシエタン（640mL）溶液にピリジン（79mL）を加え撹拌下、塩化チオニル（71.3mL）をゆっくり滴下し、さらに30分撹拌した。反応液を冷却し、氷水を加え、メチル  tert-ブチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（169g）を得た。
TLC：Rf 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.24 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.50Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３１８】
実施例４６：６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボアルデヒド
実施例４で製造した化合物（146g）と実施例４５で製造した化合物（162g）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（584mL）溶液に、リン酸カリウム（189g）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加え、析出物をろ過後、乾燥した。得られた粗生成物（263g）を酢酸エチル（520mL）−ヘプタン（2600mL）混合溶媒にて再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（213g）を得た。
TLC：Rf 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 10.30 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.50Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.50Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 5H), 1.58-1.73 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３１９】
実施例４６（１）：６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボアルデヒド
実施例４５で製造した化合物の代わりに２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（CAS No.195136-46-0）を用いて、実施例４６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 10.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 5H)。【０３２０】
実施例４７：エチル  １−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキシラート
実施例４６で製造した化合物（200g）のテトラヒドロフラン（800mL）溶液に０℃でトリエチルアミン（95.5mL）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（145g）を加え、１０分撹拌した。ここに実施例３８（１）で製造した化合物（113g）のアセトニトリル（400mL）溶液を滴下し、３０〜４０℃で1.5時間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（281g）を得た。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.33 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.00Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.25-3.38 (m, 5H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.00Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.00Hz, 3H)。【０３２１】
実施例４７（１）：エチル  １−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボキシラート
実施例４６で製造した化合物の代わりに実施例４６（１）で製造した化合物を用いて、実施例４７と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.13（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.91-7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.00Hz, 2H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.23-3.37 (m, 5H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.00Hz, 3H)。【０３２２】
実施例４８：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
実施例４７で製造した化合物（262g）のメタノール（1320mL）溶液に水酸化ナトリウム（28g）の水（135mL）溶液を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液に５ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（135mL）および水（1050mL）を加え、析出物をろ過した。得られた析出物を、メタノール−水（１：１）混合溶媒（470mL）にて洗浄後乾燥した。得られた粉末をアセトン（2.0L）に懸濁させ、６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ過し、アセトン（390mL）にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（191g）を得た。
融点158-163℃；
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.72 (t, J=8.06Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H)；
IR（KBｒ）：3418, 2957, 2931, 2820, 1605, 1500, 1382, 1250, 993, 489 cm-1；
粉末Ｘ線回折スペクトル：測定結果を表１に、チャートを図１に示す。
【表１】
0004318087.tif 000119
示差走査熱量測定（ＤＳＣ、昇温速度：5℃/min）：170℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。チャートを図２に示す。【０３２３】
実施例４８（１）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
実施例４７で製造した化合物の代わりに実施例４７（１）で製造した化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
融点155-165℃；
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.89-8.02 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.43Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 5H)；
粉末Ｘ線回折スペクトル：測定結果を表２に、チャートを図３に示す。
【表２】
0004318087.tif 000120
示差走査熱量測定（ＤＳＣ、昇温速度：10℃/min）：172℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。チャートを図４に示す。【０３２４】
実施例４９：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  一水和物
実施例４８で製造した化合物（3.10g）にメタノール（150mL）−水（15mL）混合溶媒を加え、60℃に加熱し、完全に溶解させた。ここに水（210mL）を加え、０℃で１時間静置し、析出物をろ過した。得られた析出物をメタノール−水（２：３）混合溶媒で洗浄後、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（Ａ型晶）（2.89g）を得た。
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.70-6.87 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.57-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)；
粉末Ｘ線回折スペクトル：測定結果を表３に、チャートを図５に示す。
【表３】
0004318087.tif 000121
示差走査熱量測定（ＤＳＣ、昇温速度：5℃/min）：123℃付近および168℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。チャートを図６に示す。
また、本実施例で製造した標題化合物（Ａ型晶）（500mg）に７０℃で加熱しながら、メチルエチルケトン−水（１０：１）混合溶液（3.75mL）を加え、完全に溶解後、室温にて一晩静置し、次いで低温（約5℃）で二日間静置した。得られた固体をフィルターでろ取し、４０℃にて減圧（約6 mmHg）下、４時間乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（Ｂ型晶）（305mg）の白色固体を得た。
粉末Ｘ線回折スペクトル：測定結果を表４に、チャートを図７に示す。
【表４】
0004318087.tif 000122
示差走査熱量測定（ＤＳＣ、昇温速度：5℃/min）：115℃付近および167℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。チャートを図８に示す。【０３２５】
実施例４９（１）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸  一水和物
実施例４８で製造した化合物の代わりに実施例４８（１）で製造した化合物を用いて、実施例４９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.91-8.03 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 5H)；
粉末Ｘ線回折スペクトル：測定結果を表５に、チャートを図９に示す。
【表５】
0004318087.tif 000123
示差走査熱量測定（ＤＳＣ、昇温速度：10℃/min）：チャートを図１０に示す。【０３２６】
実施例５０：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
実施例４８で製造した化合物（201mg）のメタノール（8mL）−水（2mL）の混合溶液に、氷浴で0.1mol/L塩酸（5.54mL）を徐々に加えた。その溶液を凍結乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（218mg）を得た。
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.17-7.48 (m, 2H), 6.63-6.92 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.23-4.71 (m, 12H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.41Hz, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.50-1.79 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.32Hz, 3H)。【０３２７】
実施例５０（１）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸・塩酸塩
実施例４８で製造した化合物の代わりに実施例４８（１）で製造した化合物を用いて、実施例５０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.87-8.09 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.05Hz, 1H), 6.76-6.95 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.21-4.50 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.57-3.82 (m, 1H), 2.58-2.83 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 5H)。【０３２８】
実施例５１：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸ナトリウム
実施例４８で製造した化合物（200mg）に0.1ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（4.56mL）を加え、その溶液を凍結乾燥した。得られた残さを水に溶解し、再度凍結乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（209mg）を得た。
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.21-7.30 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 1H), 6.59-6.78 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 2H), 3.07-3.30 (m, 5H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.51-1.68 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.23Hz, 3H)。【０３２９】
実施例５１（２）〜５１（５）
水酸化ナトリウム水溶液の代わりに水酸化カリウム水溶液または水酸化カルシウム水溶液を用い、実施例４８で製造した化合物の代わりに実施例４８（１）で製造した化合物を用いて、実施例５１と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０３３０】
実施例５１（２）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸カリウム
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.21-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.15Hz, 1H), 6.50-6.87 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 4H), 2.82-2.99 (m, 1H), 2.41-2.68 (m, 4H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.46-1.71 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.32Hz, 3H)。【０３３１】
実施例５１（３）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  １／２カルシウム
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.17-7.40 (m, 2H), 6.67-6.90 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.94-4.42 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.56 (m, 1H), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H)。【０３３２】
実施例５１（４）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸ナトリウム
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.89-8.10 (m, 3H), 7.18-7.36 (m, 1H), 6.73-6.85 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.51-3.73 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.56-2.78 (m, 2H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)。【０３３３】
実施例５１（５）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸カリウム
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.84-8.12 (m, 3H), 7.16-7.38 (m, 1H), 6.65-6.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.13-3.27 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)。【０３３４】
実施例５２：エチル  １−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキシラート  １−オキシド
実施例４７で製造した化合物（100mg）のジクロロメタン（2mL）溶液に、氷浴でメタクロロ過安息香酸（57.3mg）を加え、３０分撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮した。得られたアモルファス（128mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物をそれぞれ単離した。
低極性体
TLC：Rf 0.26（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.24-7.38 (m, 2H), 6.65-6.92 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.42-4.69 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.18-3.34 (m, 1H), 2.51-2.85 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)。
高極性体
TLC：Rf 0.13（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.19-7.39 (m, 2H), 6.60-6.98 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.49-4.67 (m, 2H), 4.03-4.26 (m, 6H), 3.81-3.98 (m, 4H), 2.47-2.95 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.55-1.74 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０３３５】
実施例５３：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸  １−オキシド
実施例５２で製造した化合物（低極性体、43mg）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合溶液（2.8mL）に、氷浴で５mol/L水酸化ナトリウム水溶液（700μＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（27mg）を得た。
低極性体
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.20-7.37 (m, 2H), 6.65-6.92 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.82-5.00 (m, 2H), 4.40-4.59 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.53-1.75 (m, 2H), 0.90-0.99 (m, 3H)。
また、実施例５２で製造した化合物（高極性体）を上記と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
高極性体
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.21-7.35 (m, 2H), 6.66-6.90 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.49-4.77 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.52-3.69 (m, 1H), 2.37-2.77 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.52-1.75 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０３３６】
実施例５４：rel−１−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸（ｃｉｓ体、ＲＳ未決定）
実施例４８で製造した化合物（100mg）のメタノール−酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１：１）溶液（8.0mL）に、10%パラジウム−炭素（wet，10mg）を加えた後、水素気流下、室温で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１→２０：５：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（45mg）を得た。
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.24 (d, J=7.68Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.63-6.69 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.12-4.30 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.50 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.16 (dd, J=12.81, 8.23Hz, 1H), 2.75-2.96 (m, 3H), 2.51-2.63 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 1H), 1.55-1.81 (m, 4H), 1.09 (d, J=7.14Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.32Hz, 3H)。【０３３７】
実施例５５：１−｛［６−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸（化合物５５（ａ））および１−｛［６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸（化合物５５（ｂ））
実施例４８で製造した化合物（200mg）に第１４改正日本薬局方崩壊試験法第１液（200mL）を加え、３７℃で１日撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液にてpH４〜５に調整し、析出物をろ過した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１→２０：５：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物５５（ａ）（60mg）および化合物５５（ｂ）（9mg）を得た。
化合物５５（ａ）：
TLC：Rf 0.22（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.46Hz, 1H), 6.64 (dd, J=7.50, 1.46Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.08-4.24 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.32-3.45 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.55-1.69 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.32Hz, 3H)。
化合物５５（ｂ）：
TLC：Rf 0.22（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.20 (d, J=8.45Hz, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.45Hz, 1H), 6.48-6.56 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.41Hz, 3H)。【０３３８】
実施例５６（１）〜５６（９）
１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンの代わりに相当するベンジルブロミド化合物を用い、メチル  アゼチジン−３−カルボキシレート・塩酸塩の代わりに相当するアゼチジン化合物を用いて、実施例５→実施例６および所望により実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０３３９】
実施例５６（１）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキサミド
TLC：Rf 0.38（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２８０：３０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.25 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.68-6.81 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 5H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.14Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.78-1.98 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０３４０】
実施例５６（２）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンカルボキサミド
TLC：Rf 0.47（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２８０：３０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.26 (d, J=7.68Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.23Hz, 1H), 6.68-6.82 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.19-3.41 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81-1.96 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０３４１】
実施例５６（３）：Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボキサミド
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.26 (d, J=7.68Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.66-6.83 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 4H), 3.10-3.26 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 2H), 2.47 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80-1.96 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０３４２】
実施例５６（４）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−２−ナフチル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD:CDCl3=3.6:1）：δ 8.03 (d, J=10.06Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 4H), 6.73-6.82 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.31-3.46 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.70Hz, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.32Hz, 3H)。【０３４３】
実施例５６（５）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−２−ナフチル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.14 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.96-8.10 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.14-4.25 (m, 4H), 3.33-3.48 (m, 1H), 2.75 (s, 3H)。【０３４４】
実施例５６（６）：１−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.50Hz, 1H), 6.77-6.85 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.63-2.82 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.15 (d, J=6.00Hz, 3H)。【０３４５】
実施例５６（７）：１−［（６−｛［４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.14（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.26-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.28Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.78, 1.28Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.41, 2.74Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.74Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.52 (t, J=6.50Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 5H), 1.64-1.83 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.41Hz, 3H)。【０３４６】
実施例５６（８）：１−（｛６−［（５−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
実施例５６（９）：１−（｛６−［（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
実施例５７（１）〜５７（８７）
１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンの代わりに相当するハロゲン化物を用いて、実施例５→実施例６→実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。【０３４７】
実施例５７（１）：１−｛［６−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロポキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.13（ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.08-7.28 (m, 5H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.70Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.70Hz, 1H), 4.08-4.24 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (dd, J=9.60, 3.90Hz, 1H), 3.85 (dd, J=9.60, 5.70Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.96 (dd, J=13.50, 6.30Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.50, 7.20Hz, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, 2H)。【０３４８】
実施例５７（２）：１−（｛６−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.15（ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.32 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.92-7.05 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (dd, J=9.90, 3.90Hz, 1H), 3.89 (dd, J=9.90, 5.10Hz, 1H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.48 (m, 1H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 2H)。【０３４９】
実施例５７（３）：１−（｛１−クロロ−６−［（４−イソブチルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (d, J=8.1Hz, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.36-3.51 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.41-2.51 (m, 4H), 1.77-1.94 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H)。【０３５０】
実施例５７（４）：１−［（２Ｚ）−３−クロロ−３−（４−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）−２−プロペニル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.22（ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.54 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.69Hz, 2H), 6.85 (d, J=9.00Hz, 2H), 6.15 (t, J=6.86Hz, 1H), 4.16-4.32 (m, 2H), 3.89-4.05 (m, 4H), 3.78 (d, J=5.85Hz, 2H), 3.18-3.35 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.50, 6.60Hz, 1H), 2.54 (dd, J=13.50, 7.80Hz, 1H), 2.08-2.30 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０３５１】
実施例５７（５）：１−（｛６−［２−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシプロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.15（ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.26 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 6.91-7.04 (m, 2H), 6.72 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.56Hz, 1H), 3.75-4.02 (m, 7H), 3.41 (d, J=5.85Hz, 2H), 3.25-3.38 (m, 5H), 2.76 (d, J=7.68Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 3H), 2.16 (s, 3H)。【０３５２】
実施例５７（６）：１−（｛６−［（３−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.74Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.47 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.77-1.92 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０３５３】
実施例５７（７）：１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−２−メチルフェニル）−２−ブテニル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.00Hz, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 5.23 (t, J=7.00Hz, 1H), 4.15-4.26 (m, 4H), 3.97 (d, J=7.00Hz, 2H), 3.75 (d, J=5.50Hz, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.50, 6.50Hz, 1H), 2.55 (dd, J=13.50, 7.50Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.00 (d, J=7.00Hz, 3H)。【０３５４】
実施例５７（８）：１−［（１−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.51 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.20Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.60, 2.70Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.70Hz, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 6H), 3.24-3.41 (m, 1H), 2.87 (dd, J=12.40, 5.30Hz, 1H), 2.79 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.60 (dd, J=12.40, 8.00Hz, 1H), 2.43 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.80Hz, 3H)。【０３５５】
実施例５７（９）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.26-7.39 (m, 5H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.70Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.70Hz, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 4.07-4.25 (m, 5H), 4.04 (s, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 2.71 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.00-2.29 (m, 7H)。【０３５６】
実施例５７（１０）：１−［（２Ｚ）−３−クロロ−３−（４−｛［（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−２−メチルフェニル）−２−プロペニル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.12-7.21 (m, 3H), 6.89-7.03 (m, 2H), 6.67-6.78 (m, 2H), 5.79 (t, J=6.90Hz, 1H), 4.16-4.32 (m, 4H), 4.09 (d, J=6.90Hz, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.34-3.51 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.54, 6.40Hz, 1H), 2.54 (dd, J=13.54, 7.68Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.77Hz, 3H)。【０３５７】
実施例５７（１１）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.22（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.24-7.41 (m, 5H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.42 (dd, J=7.9, 5.3Hz, 1H), 4.06-4.23 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.71 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.10-2.29 (m, 5H), 1.92-2.07 (m, 2H)。【０３５８】
実施例５７（１２）：１−（｛１−クロロ−６−［（３−イソブチルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.22（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.56 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.07-7.13 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.21 (d, J=7.7Hz, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.41-2.52 (m, 4H), 1.78-1.93 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 6H)。【０３５９】
実施例５７（１３）：１−（｛６−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロポキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.03-4.22 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.71 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.23 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.91-2.09 (m, 2H), 1.58-1.88 (m, 7H), 1.33-1.49 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 2H)。【０３６０】
実施例５７（１４）：１−（｛６−［（６−イソブチル−３−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸ナトリウム
TLC：Rf 0.15（ブタノール：酢酸：水＝２０：４：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.49 (d, J=1.46Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.05, 1.46Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.05Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.23Hz, 1H), 6.72-6.86 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.54 (t, J=7.59Hz, 2H), 3.14-3.39 (m, 3H), 2.55-2.73 (m, 5H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96-2.15 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０３６１】
実施例５７（１５）：１−（｛６−［（２−フルオロ−４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31-7.42 (m, 2H), 6.90-7.01 (m, 2H), 6.86 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.11-4.24 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.49 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.79-1.94 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３６２】
実施例５７（１６）：１−（｛６−［（５−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.00Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.50, 2.00Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.11-4.23 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.70-1.84 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３６３】
実施例５７（１７）：１−（｛６−［（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 5H)。【０３６４】
実施例５７（１８）：１−［（６−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.23-7.48 (m, 7H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.9Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.10-4.29 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.17-2.29 (m, 5H)。【０３６５】
実施例５７（１９）：１−（｛６−［（３−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.50, 2.00Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.50, 2.00Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.50Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.10-4.24 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.54 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.87-2.02 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３６６】
実施例５７（２０）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.01-4.18 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.44 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 5H), 1.77-1.93 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３６７】
実施例５７（２１）：１−（｛６−［（４−ブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.72-6.86 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, 5H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。【０３６８】
実施例５７（２２）：１−［（６−｛［４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メトキシベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.68-6.88 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 0.92 (s, 9H)。【０３６９】
実施例５７（２３）：１−（｛６−［（４−イソプロポキシ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.53-4.66 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 6H)。【０３７０】
実施例５７（２４）：１−（｛６−［（４−シクロヘキシル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.73-6.88 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.30 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 1H), 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.40-2.62 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 5H), 1.69-1.93 (m, 5H), 1.22-1.56 (m, 5H)。【０３７１】
実施例５７（２５）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−イソプロポキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.67-6.88 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.45 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.77-1.95 (m, 1H), 1.31 (d, J=5.9Hz, 6H), 0.90 (d, J=6.8Hz, 6H)。【０３７２】
実施例５７（２６）：１−［（６−｛［４−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.17（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.62 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.57 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.19-2.27 (m, 5H), 1.84-1.97 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３７３】
実施例５７（２７）：１−（｛６−［（２−クロロ−４−イソブチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.23（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.43 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.50Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.00, 1.50Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10-4.24 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.81-1.92 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３７４】
実施例５７（２８）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.29-4.45 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.16-2.29 (m, 5H), 1.54-1.79 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)。【０３７５】
実施例５７（２９）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.29-4.45 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.16-2.29 (m, 5H), 1.54-1.79 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)。【０３７６】
実施例５７（３０）：１−（｛６−［（３−イソブチル−５−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 4H), 6.62-6.66 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.44 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 5H), 1.79-1.91 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３７７】
実施例５７（３１）：１−（｛６−［（３−イソブチル−４−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.00, 2.00Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.00Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.00Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.07-4.22 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.46 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 5H), 1.81-1.96 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３７８】
実施例５７（３２）：１−［（１−メチル−６−｛［４−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.60 (d, J=8.80Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.60Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.74-1.89 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.40Hz, 3H)。【０３７９】
実施例５７（３３）：１−［（６−｛［４−ブトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.59 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.60Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16-2.31 (m, 5H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.40Hz, 3H)。【０３８０】
実施例５７（３４）：１−［（６−｛［４−（シクロブチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.58 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.70Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.40, 2.70Hz, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.68-4.81 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.39-2.57 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 7H), 1.65-1.97 (m, 2H)。【０３８１】
実施例５７（３５）：１−［（６−｛［４−（シクロペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.58 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.70Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.60, 2.70Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H),, 5.14 (s, 2H) 4.80-4.94 (m, 1H), 4.12-4.30 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.30Hz, 2H), 2.16-2.32 (m, 5H), 1.56-2.07 (m, 8H)。【０３８２】
実施例５７（３６）：１−［（６−｛［４−イソブトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.60 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.60Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.40, 2.60Hz, 1H), 6.73-6.88 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (d, J=6.40Hz, 2H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.30Hz, 2H), 2.16-2.32 (m, 5H), 1.99-2.16 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.60Hz, 6H)。【０３８３】
実施例５７（３７）：１−（｛６−［（２−クロロ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.15（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.43 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.50Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.00, 1.50Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.11-4.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.56-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０３８４】
実施例５７（３８）：１−［（１−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.14（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.66 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H)。【０３８５】
実施例５７（３９）：１−（｛６−［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.15（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.12-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.28 (m, 5H)。【０３８６】
実施例５７（４０）：１−［（６−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.15（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.74 (dd, J=7.50, 7.50Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.36-3.48 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 5H)。【０３８７】
実施例５７（４１）：１−（｛６−［（２−イソブチル−６−メトキシ−４−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.53 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 2.03-2.15 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３８８】
実施例５７（４２）：１−（｛６−［（５−クロロ−６−イソブチル−３−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.46 (d, J=2.00Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.00Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.83 (d, J=7.50Hz, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.11-2.29 (m, 6H), 0.95 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０３８９】
実施例５７（４３）：１−（｛６−［（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.28-7.42 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.64-6.76 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.53-4.67 (m, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 6H)。【０３９０】
実施例５７（４４）：１−（｛６−［（４−イソプロピル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.23-7.33 (m, 2H), 6.74-6.88 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.82-2.96 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 5H), 1.25 (d, J=6.95Hz, 6H)。【０３９１】
実施例５７（４５）：１−（｛６−［（２−シアノ−４−イソプロポキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.54 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.58-4.74 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.33-3.48 (m, 1H), 2.74 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.17-2.31 (m, 5H), 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H)。【０３９２】
実施例５７（４６）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.18-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.50Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (d, J=5.50Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.88 (dd, J=13.00, 6.50Hz, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.60 (dd, J=13.00, 7.50Hz, 1H), 2.18-2.28 (m, 9H), 1.05 (d, J=7.00Hz, 3H)。【０３９３】
実施例５７（４７）：１−［（６−｛［４−イソブチル−２−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.87 (d, J=1.80Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.90Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.90, 1.80Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.40Hz, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.75 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.61 (d, J=7.10Hz, 2H), 2.17-2.31 (m, 5H), 1.84-1.99 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.60Hz, 6H)。【０３９４】
実施例５７（４８）：１−［（６−｛［４−イソプロポキシ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.62 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.60Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.40, 2.60Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.40, 2.40Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.40Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64-4.78 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (t, J=8.20Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 5H), 1.35 (d, J=6.00Hz, 6H)。【０３９５】
実施例５７（４９）：１−［（６−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.70Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 6.80-6.93 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.74 (t, J=8.10Hz, 2H), 2.14-2.31 (m, 5H)。【０３９６】
実施例５７（５０）：１−［（６−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.71-7.83 (m, 1H), 7.52 (dd, J=9.20, 2.70Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 2H), 6.76-6.88 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.33-3.48 (m, 1H), 2.74 (t, J=6.60Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H)。【０３９７】
実施例５７（５１）：１−（｛６−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.32Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.50-4.64 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.04Hz, 6H)。【０３９８】
実施例５７（５２）：１−［（６−｛［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.53-7.66 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.66-4.80 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.34-3.51 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.04Hz, 6H)。【０３９９】
実施例５７（５３）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.28 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (d, J=1.50Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.18-2.26 (m, 8H), 1.59-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０４００】
実施例５７（５４）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−１，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.25 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.14-7.18 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.10-4.24 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.50, 6.50Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.59 (dd, J=13.50, 7.50Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 9H), 1.05 (d, J=7.00Hz, 3H)。【０４０１】
実施例５７（５５）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−５−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.70-3.89 (m, 5H), 3.34-3.51 (m, 1H), 2.90 (dd, J=14.3, 6.6Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.58 (dd, J=14.3, 7.5Hz, 1H), 2.12-2.30 (m, 6H), 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H)。【０４０２】
実施例５７（５６）：１−［（６−｛［（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.24 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (d, J=5.90Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.87 (dd, J=13.40, 6.80Hz, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.40, 7.70Hz, 1H), 2.14-2.29 (m, 6H), 1.01 (d, J=6.80Hz, 3H)。【０４０３】
実施例５７（５７）：１−（｛５−メトキシ−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=7.70Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.30Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.70, 1.30Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.13-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.30Hz, 2H), 2.11-2.27 (m, 5H), 1.57-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.30Hz, 3H)。【０４０４】
実施例５７（５８）：１−（｛７−メトキシ−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.27 (d, J=8.10Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.10, 1.60Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.06-4.23 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.45 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 4H), 2.15-2.26 (m, 5H), 1.59-1.71 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.40Hz, 3H)。【０４０５】
実施例５７（５９）：１−（｛６−［（４−sec−ブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.22-7.35 (m, 2H), 6.72-6.87 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.14-2.31 (m, 5H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.95Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.32Hz, 3H)。【０４０６】
実施例５７（６０）：１−（｛１−クロロ−６−［（４−エチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.55 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.70Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 3H), 6.78 (dd, J=7.70, 1.60Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (d, J=8.20Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.64 (q, J=7.50Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０４０７】
実施例５７（６１）：１−［（１−クロロ−６−｛［４−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.59 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.60Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.60, 2.60Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.23 (d, J=8.10Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.00Hz, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.85 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.46 (t, J=7.10Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.00Hz, 3H)。【０４０８】
実施例５７（６２）：１−［（１−クロロ−６−｛［４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.52-7.64 (m, 2H), 7.19 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.23 (d, J=8.4Hz, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.36-3.51 (m, 1H), 2.85 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.46 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H)。【０４０９】
実施例５７（６３）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−メチルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.69-6.88 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 5H)。【０４１０】
実施例５７（６４）：１−（｛６−［（４−クロロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.28-7.38 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.65Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.14, 1.65Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.09-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.14-2.31 (m, 5H)。【０４１１】
実施例５７（６５）：１−（｛６−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.21-7.43 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.08-4.26 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 2H), 2.12-2.31 (m, 5H)。【０４１２】
実施例５７（６６）：１−｛［６−（ベンジルオキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.22-7.46 (m, 6H), 6.85 (dd, J=8.72, 2.74Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.74Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.12-4.30 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 5H)。【０４１３】
実施例５７（６７）：１−（｛６−［（２−メトキシ−６−プロピル−３−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.61 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.73-6.87 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.10-4.29 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.49 (m, 1H), 2.57-2.81 (m, 4H), 2.15-2.31 (m, 5H), 1.67-1.82 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H)。【０４１４】
実施例５７（６８）：１−［（６−｛［６−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メトキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.14-4.29 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.51 (m, 1H), 2.77 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。【０４１５】
実施例５７（６９）：１−（｛６−［（４−クロロ−６−イソブチル−３−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.42Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.56Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.66 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.77Hz, 6H)。【０４１６】
実施例５７（７０）：１−［（６−｛［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.11（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.58 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.23Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.76-6.90 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 5H)。【０４１７】
実施例５７（７１）：１−（｛６−［（５−クロロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.13（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.29-7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J=8.78, 2.74Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.78Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.36-3.52 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 5H)。【０４１８】
実施例５７（７２）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.24 (d, J=7.70Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.69-6.82 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.81 (t, J=8.10Hz, 2H), 2.48 (d, J=7.10Hz, 2H), 2.26 (t, J=8.10Hz, 2H), 1.79-1.97 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.80Hz, 6H)。【０４１９】
実施例５７（７３）：１−（｛６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.24 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.71-6.85 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.81 (t, J=8.10Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.10Hz, 2H), 2.26 (t, J=8.10Hz, 2H), 1.56-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.30Hz, 3H)。【０４２０】
実施例５７（７４）：１−（｛６−［（４−イソブチル−２−メトキシベンジル）オキシ］−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.27 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.50Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.00Hz, 2H), 2.17-2.27 (m, 8H), 1.81-1.95 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.50Hz, 6H)。【０４２１】
実施例５７（７５）：１−［（６−｛［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.58-7.65 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.00Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.50Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.68-4.81 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 8H), 1.34 (d, J=6.00Hz, 6H)。【０４２２】
実施例５７（７６）：１−［（１−メチル−６−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.62-7.74 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.66 (q, J=8.2Hz, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.35-3.51 (m, 1H), 2.74 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H)。【０４２３】
実施例５７（７７）：１−［（１−メチル−６−｛［４−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.53-7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.46-4.60 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.73 (t, J=8.1Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 5H), 1.61-1.81 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H)。【０４２４】
実施例５７（７８）：１−［（６−｛［６−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メトキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.39 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.56Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.22Hz, 6H)。【０４２５】
実施例５７（７９）：１−（｛６−［（４−クロロ−６−イソプロポキシ−３−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.20 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.56Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.78-4.87 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.04Hz, 6H)。【０４２６】
実施例５７（８０）：１−［（６−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メトキシベンジル］オキシ｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.50Hz, 1H), 6.77-6.85 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 5H), 1.18 (s, 6H)。【０４２７】
実施例５７（８１）：１−（｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.27（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.35 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.50Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.03-4.23 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H)。【０４２８】
実施例５７（８２）：１−［（１−メチル−６−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.69 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.42, 2.74Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.60, 2.54Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.54Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (q, J=8.29Hz, 2H), 4.10-4.27 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。【０４２９】
実施例５７（８３）：１−（｛６−［（４−メトキシ−６−プロピル−３−ピリジニル）メトキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.27（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.28 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.09-4.28 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 4H), 2.15-2.32 (m, 5H), 1.65-1.83 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.32Hz, 3H)。【０４３０】
実施例５７（８４）：１−（｛５−ヨード−６−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.38（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.44 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.13-2.33 (m, 5H), 1.55-1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H)。【０４３１】
実施例５７（８５）：１−［（６−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 8.24-8.30 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.60Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15-4.32 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。【０４３２】
実施例５７（８６）：１−｛［１−エチル−６−（４−フェニルブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.30 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.08-7.27 (m, 5H), 6.74 (dd, J=8.60, 2.70Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.70Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 6H), 2.15-2.24 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.41Hz, 3H)。【０４３３】
実施例５７（８７）：１−（｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−１−エチル−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル｝メチル）−３−アゼチジンカルボン酸
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：５：１）；
1H-NMR（CD3OD）：δ 7.29 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.60, 2.70Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.70Hz, 1H), 4.07-4.24 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.46 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.41Hz, 3H)。【０４３４】
［生物学的実施例］
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明化合物を評価するための、本発明の測定方法は、測定方法、測定精度および／または測定感度に改良等を加えたものである。以下に詳細を示す。組織プレパラートの作製についても、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し、適宜改良等を加えた。【０４３５】
生物学的実施例１：［3Ｈ］−ＰｈＳ１ＰのＥＤＧ−６への結合に対する本発明化合物の阻害作用の測定
［実験方法］
ＥＤＧ−６を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（CHO）細胞膜画分を用いて、膜各分１ｍｇ protein／ｍＬを使用し、９６穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルに２×Binding Buffer（100mmol/L Tris pH7.5，200mM ＮａＣｌ，30mM ＮａＦ，1% BSA）で希釈したvehicle（DMSO）溶液または２倍濃度のリガンド溶液８０μＬと４０μＬの１０ｎｍｏｌ／Ｌ ［3Ｈ］−ＰｈＳ１Ｐ（５，５，６，６−テトラトリチウムフィトスフィンゴシン１リン酸：本品は以下の方法に従って製造した。文献（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.），38(34)，6027-6030 (1997)）記載の方法に準じて製造した化合物（anti-7：tert-ブチル  （４Ｓ）−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−２−ヒドロキシヘキサデカ−３−イン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート）を、カリウムヘキサメチルジシリルアミド存在下テトラヒドロフラン中臭化ベンジルと反応させることにより水酸基を保護し、続いて塩化水素／メタノール溶液で処理し、アセトニド基を脱保護した。得られた化合物を塩化メチレン中テトラゾール存在下Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミンと反応させた後、メタクロロ過安息香酸により酸化後、ＡＳＣＡ−２触媒（エヌ・イーケムキャット（株）製、活性炭担持の4.5％パラジウム−0.5％白金触媒、ファインケミカル，2002年10月１日号，5-14頁参照）存在下メタノール中トリチウム雰囲気下で反応させた。得られた化合物を塩化メチレン中、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液で処理して、目的とする化合物を得た。）を加えた後、膜画分溶液４０μＬを加えて室温で６０分反応させた。反応後、９６穴UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー（50mmol/L Tris pH7.5，0.5％ BSA）５０ｍＬで３回洗浄した後、６０℃で４５分間乾燥させた。MicroScint20 ５０μＬ／ｗｅｌｌを加えて、プレートをTopSeal-Pでカバーした後、TopCount（Perkin Elmer社製）で放射活性を計測した。
［結果］
本発明化合物は、［3Ｈ］−ＰｈＳ１ＰのＥＤＧ−６への結合に対して阻害活性を示した。【０４３６】
生物学的実施例２：血中リンパ球数の測定
雄性BALB/c系マウスまたは雄性Sprague-Dawleyラット（日本チャールス・リバー（株）、使用時６週齢）を用いて、被験化合物を経口投与し、４時間後から７２時間後に、エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。血液中の総白血球数、リンパ球数、好中球数、赤血球数、血小板数、ヘマトクリット値を多項目自動血球計数装置（SF-3000， Sysmex社製）にて測定した。評価方法は、溶媒投与群（Vehicle群）における平均血球数を100％とし、各化合物投与群の平均血球数から% of Vehicle値を算出した。被験化合物投与量とその用量での% of Vehicle値から、血中血球数を５０％にまで落とすのに必要な化合物投与量をＥＤ50値として算出した。
［結果］
本発明化合物は、血中リンパ球数を１０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で有意に減少させた。例えば、実施例２７（７）で製造した化合物および実施例３７で製造した化合物の投与２４時間後のＥＤ50値は、それぞれ1.6ｍｇ／ｋｇ、および0.029ｍｇ／ｋｇであった。【０４３７】
生物学的実施例３：細胞内カルシウムイオン［Ｃａ2+］iの濃度変化をモニターすることによる本発明化合物のＥＤＧアゴニスト活性の評価
ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５またはＥＤＧ−８遺伝子をそれぞれ過剰発現させたＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびブラストサイジン（５μｇ／ｍｌ）含有のＨａｍ’ｓＦ１２培地（GIBCO BRL社製）で培養した。培養した細胞を５μＭ Fura2-AM溶液（10%FBS、20ｍＭ HEPES緩衝液（pH7.4）、および2.5ｍＭ プロベネシド含有のＨａｍ’ｓＦ１２培地）中で、３７℃、６０分間インキュベートした。２０ｍＭ HEPES緩衝液（pH7.4）および2.5ｍＭ プロベネシドを含むHanks液で１回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（FDSS6000；浜松ホトニクス（株））にプレートをセットし、３０秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験薬（終濃度：１ｎＭ〜10μＭ、ジメチルスルホキシド（DMSO）溶液）を添加し、その５分後にＳ１Ｐ（終濃度：100ｎＭ）を添加して、Ｓ１Ｐ添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を３秒間隔で測定した（励起波長340nmおよび380nm、蛍光波長500nm）。【０４３８】
化合物の各ＥＤＧに対するアゴニスト活性は、評価化合物の代わりにDMSOを添加したウェルでのＳ１Ｐ刺激でのピーク値をコントロール値（Ａ）とし、評価化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値（Ｂ）とを比較し、細胞内カルシウムイオン［Ｃａ2+］i濃度上昇率を％で、上昇率（％）＝（Ｂ／Ａ）×１００で算出した。化合物の各濃度での上昇率を求めＥＣ50値を算出した。
［結果］
本発明化合物は、ＥＤＧ−１アゴニスト活性を示すことがわかった。例えば実施例１８で製造した化合物のＥＣ50値は、６６２ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例１３（４）で製造した化合物のＥＣ50値は、４１ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２９（１）で製造した化合物のＥＣ50値は、１３３ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例２７（７）で製造した化合物のＥＣ50値は、0.7ｎｍｏｌ／Ｌ、実施例３７で製造した化合物のＥＣ50値は、1.0ｎｍｏｌ／Ｌ、および実施例３７（６）で製造した化合物のＥＣ50値は、0.7ｎｍｏｌ／Ｌであった。【０４３９】
生物学的実施例４：マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
［実験方法］
マウス（雄性BALB/c）の耳介（右耳両側）に１％（w/v）４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（以下、オキザロンと略記する。）溶液を塗布（20μＬ）し、初回感作を行った。感作から７日後、マウス耳介に１％（w/v）オキザロン溶液を塗布（20μＬ）することにより惹起を行った（Ｄａｙ０）。さらにＤａｙ２、４、６、８、１０、１２、１４、１６に、Ｄａｙ０と同様の操作を繰り返した。被験化合物は溶媒に溶解し、オキザロン塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布（20μＬ）した。対照群には溶媒のみを塗布した。被験化合物投与の直前およびオキザロン塗布２４時間後に、Dialthicknessgauge（（株）尾崎製作所）を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とした。【０４４０】
生物学的実施例５：アジュバント惹起関節炎モデル
［実験方法］
７週齢のLewis雄性ラットもしくは、雌性ラットを用いて評価した。ラット左後肢容積を測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウムブチリカム乾燥菌体（Difco）５００μｇ／個体を右後肢足蹠皮内に注射し、アジュバント関節炎ラットを作製した。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定した。【０４４１】
生物学的実施例６：実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
（その１）感作日より本発明化合物を投与した場合
［実験方法］
結核死菌（M. tuberculosis H37 Ra、Difco、Cat No.231141）を注射用蒸留水に懸濁し、ＭＢＰ（Myelin basic protein、SIGMA、Cat No.M-2295）を溶解させた（結核死菌：1000μｇ／ｍＬ、ＭＢＰ：60μｇ／ｍＬ）。この溶液をＦＣＡ（フロイント完全アジュバント、CHEMICON、Cat No.AR001）と等量混合してエマルジョンを調製し、そのエマルジョンをエーテル軽麻酔下の雌性LEW/CrlCrljラット（日本チャールス・リバー（株）、購入時６週齢、感作時７週齢）の右足蹠に単回皮下注入（0.1ｍＬ／ラット）して抗原感作することで実験的アレルギー性脳脊髄炎を発症させた。感作当日をＤａｙ０とした。
Ｄａｙ８からＤａｙ２０まで毎日ラットの症状を観察し、尾弛緩にスコア：１、後肢麻痺（不完全）にスコア：１、後肢麻痺（完全）に進行するとさらにスコア：１、失禁にスコア：１、最大スコア：４として症状評価を行った。ただし死亡時はスコア：５をつけた。
被験化合物は0.5％ＭＣ溶液（0.5 w/v% Methyl Cellulose 400cP Solution、和光純薬工業（株）、Cat No.133-14255）を溶媒とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で感作前よりＤａｙ１９まで１日１回強制経口投与を行った。対照群は0.5％ ＭＣ溶液を同容量及び同期間、１日１回強制経口投与した。体重はＤａｙ０より毎日測定し、投与量はその日の体重をもとに算出した。
［結果］
被験化合物を経口投与した群と溶媒のみを経口投与した対照群を比較することにより、被験化合物の有効性を評価した。今回の投与期間で実施例３７で製造した化合物は0.1ｍｇ／ｋｇの経口投与量でほぼ完全にその発症を抑制し、0.3ｍｇ／ｋｇの経口投与量で完全にその発症を抑制した。実施例３７（５）で製造した化合物は0.3ｍｇ／ｋｇの経口投与量でほぼ完全にその発症を抑制した。【０４４２】
（その２）発症直前より本発明化合物を投与した場合
［実験方法］
結核死菌（M. tuberculosis H37 Ra、Difco、Cat No.231141）を注射用蒸留水に懸濁し、ＭＢＰ（Myelin basic protein、SIGMA、Cat No.M-2295）を溶解させた（結核死菌：1000μｇ／ｍＬ、ＭＢＰ：60μｇ／ｍＬ）。この溶液をＦＣＡ（フロイント完全アジュバント、CHEMICON、Cat No.AR001）と等量混合してエマルジョンを調製し、そのエマルジョンをエーテル軽麻酔下の雌性LEW/CrlCrljラット（日本チャールス・リバー（株）、購入時６週齢、感作時７週齢）の右足蹠に単回皮下注入（0.1ｍＬ／ラット）して抗原感作することで実験的アレルギー性脳脊髄炎を発症させた。感作当日をＤａｙ０とした。【０４４３】
Ｄａｙ７からＤａｙ２０まで毎日ラットの症状を観察し、尾弛緩にスコア：１、後肢麻痺（不完全）にスコア：１、後肢麻痺（完全）に進行するとさらにスコア：１、失禁にスコア：１、最大スコア：４として症状評価を行った。ただし死亡時はスコア：５をつけた。【０４４４】
被験化合物は0.5％ＭＣ溶液（0.5 w/v% Methyl Cellulose 400cP Solution、和光純薬工業（株）、Cat No.133-14255）を溶媒とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で発症前のＤａｙ９よりＤａｙ１９まで１日１回強制経口投与を行った。対照群は0.5％ＭＣを同容量及び同期間、１日１回強制経口投与した。体重はＤａｙ９より毎日測定し、投与量はその日の体重をもとに算出した。
［結果］
被験化合物を経口投与した群と溶媒のみを経口投与した対照群を比較することにより、被験化合物の有効性を評価した。今回の投与期間で実施例３７で製造した化合物は0.3ｍｇ／ｋｇの経口投与量でほぼ完全にその発症を抑制した。実施例３７（５）で製造した化合物は0.3ｍｇ／ｋｇの経口投与量でその発症抑制効果が認められた。【０４４５】
（その３）発症後から本発明化合物を投与した場合
［実験方法］
結核死菌（M. tuberculosis H37 Ra、Difco、Cat No.231141）を注射用蒸留水に懸濁し、ＭＢＰ（Myelin basic protein、SIGMA、Cat No.M-2295）を溶解させた（結核死菌：1000μｇ／ｍＬ、ＭＢＰ：60μｇ／ｍＬ）。この溶液をＦＣＡ（フロイント完全アジュバント、CHEMICON、Cat No.AR001）と等量混合してエマルジョンを調製し、そのエマルジョンをエーテル軽麻酔下の雌性LEW/CrlCrljラット（日本チャールス・リバー、購入時６週齢、感作時７週齢）の右足蹠に単回皮下注入（0.1ｍＬ／ラット）して抗原感作することで実験的アレルギー性脳脊髄炎を発症させた。感作当日をＤａｙ０とした。
Ｄａｙ１０からＤａｙ２０まで毎日ラットの症状を観察し、尾弛緩にスコア：１、後肢麻痺（不完全）にスコア：１、後肢麻痺（完全）に進行するとさらにスコア：１、失禁にスコア：１、最大スコア：４として症状評価を行った。ただし死亡時はスコア：５をつけた。
被験化合物は0.5％ＭＣ溶液（0.5 w/v% Methyl Cellulose 400cP Solution、和光純薬工業、Cat No.133-14255）を溶媒とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で全例発症後のＤａｙ１１もしくはＤａｙ１２よりＤａｙ１９まで１日１回強制経口投与を行った。対照群は0.5％ＭＣを同容量及び同期間、１日１回強制経口投与した。体重はＤａｙ１０より毎日測定し、投与量はその日の体重をもとに算出した。
［結果］
被験化合物を経口投与した群と溶媒のみを経口投与した対照群を比較することにより、被験化合物の有効性を評価した。【０４４６】
生物学的実施例７：心毒性作用（徐脈）の評価
［実験方法］
哺乳動物（例えば、SDラット、ウサギ等）を用い、頸静脈および頸動脈（あるいは大腿静脈および大腿動脈）にカテーテルを挿入し、動脈カニューレの先端を圧トランスデューサー（DX-100，日本光電工業（株））に接続し、ひずみ圧力用アンプ（AP-641G，日本光電工業（株））を介して血圧を、また瞬時心拍計ユニット（AT-601G，日本光電工業（株））を介して心拍数をそれぞれ測定した。あるいは心電図により心拍数を計測した。麻酔下にて、または覚醒を促して覚醒下にて、被験物質を静脈内投与、または経口投与して血圧および心拍数の変動を測定した。
［結果］
本発明化合物の心毒性に対する影響は軽微であった。例えば、実施例３７で製造した化合物は0.01mg/kgの静脈内投与量で、ウサギに対して２０％以上の心拍数の低下を認めなかった。
また、生物学的実施例２に記載の方法で算出した化合物投与２４時間後のＥＤ50値をＣｍｇ／ｋｇとし、本生物学的実施例に記載の方法で測定した心拍数が２０％低下する投与量をＤAｍｇ／ｋｇとしたとき、その比（ＤA／Ｃ）を化合物の安全性指標（Ａ）（ＳＩA：safety index A）とすることができる。【０４４７】
生物学的実施例８：安全性評価
［実験方法］
本発明化合物を１日１回、４日間〜14日間、SDラット（Crj:CD (SD) IGS系，雄，6週齢）を用いて経口ゾンデにて胃内に強制経口投与した。投与終了翌日に解剖し、各種器官重量測定、病理組織学的検査、血液学検査および血液生化学検査を実施した。
[結果]
本発明化合物は十分な安全性を有していることがわかった。【０４４８】
また、生物学的実施例２に記載の方法で算出した化合物投与２４時間後のＥＤ50値をＣｍｇ／ｋｇとし、本生物学的実施例に記載の方法で有意に肝重量の増加を認めた投与量をＤBｍｇ／ｋｇとしたとき、その比（ＤB／Ｃ）を化合物の安全性指標（Ｂ）（ＳＩB：safety index B）とすることができる。【０４４９】
［製剤例］
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例１：
１−｛［１−クロロ−６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸（100g）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（20.0g）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（10.0g）、微結晶セルロース（870g）の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。【０４５０】
製剤例２：
１−｛［１−クロロ−６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸（100g）、マンニトール（2kg）、蒸留水（50L）の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中１０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０４５１】
本発明化合物は、以下に示すような医薬品への適用が可能である。
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＥＤＧ−１、ＥＤＧ−６および／またはＥＤＧ−８）結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病（例えば、骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、強皮症、ネフローゼ症候群、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等）アレルギー等）、炎症（例えば、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等）、呼吸器系疾患（例えば、肺線維症、喘息、間質性肺炎等）、代謝系疾患や内分泌系疾患（例えば、Ｉ型糖尿病等）、循環器系疾患（例えば、虚血再灌流障害、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性ニューロパチー、急性心不全、狭心症等）、血液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患（例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、ＤＩＣ（Disseminated intravascular coagulation：汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全等）、外傷性傷害（例えば、とこずれ、火傷等）、骨粗しょう症、肝硬変、肝線維症等の線維症、慢性腎不全、腎糸球体硬化症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍（例えば、ガン等）、白血病、脳卒中、各臓器の虚血性異常、輸血時の血液不適合によるショック、遺伝病、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等）等の予防および／または治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０４５２】
【図１】実施例４８で製造した化合物の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルチャートを示す。
【図２】実施例４８で製造した化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図３】実施例４８（１）で製造した化合物の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルチャートを示す。
【図４】実施例４８（１）で製造した化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図５】実施例４９で製造した化合物（Ａ型晶）の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルチャートを示す。
【図６】実施例４９で製造した化合物（Ａ型晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図７】実施例４９で製造した化合物（Ｂ型晶）の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルチャートを示す。
【図８】実施例４９で製造した化合物（Ｂ型晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図９】実施例４９（１）で製造した化合物の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルチャートを示す。
【図１０】実施例４９（１）で製造した化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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