(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004220897.tif 000083
［式中、Ｘは−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−を示し；Ｒ1は水素原子又はアルキル基を示し；Ｒ2は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、アミノアルキル基又はグアニジノアルキル基を示す］
で表されるピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子又はＣ1−Ｃ6−アルキル基であり；Ｒ2が水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、１又は２個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、カルバモイル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基又はグアニジノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル基である請求項１記載のピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
請求項１又は２記載のピペラジン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
請求項１又は２記載のピペラジン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用なピペラジン化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤（Ｏｈｋａｗａｒａ  Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２，４−１２（１９９５））、動脈硬化症の血管へのマクロファージやＴ細胞の浸潤（Ｓａｋａｉ  Ａ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７，３１０−３１６（１９９７））、アトピー性皮膚炎患者（Ｗａｋｉｔａ  Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２１，３３−３９（１９９４））や接触皮膚炎患者の皮膚へのＴ細胞、好酸球の浸潤（Ｓａｔｏｈ  Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，８５−９１（１９９７））、及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤（Ｔａｋ  ＰＰ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７７，２３６−２４２（１９９５））などが報告されている。
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される（Ａｌｂｅｌｄａ  ＳＭ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．８，５０４−５１２（１９９４））。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）又はテータリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）する。その後、血管内皮を潜り抜け（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）炎症部位へと浸潤する（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７，８２７−８７２（１９９５））。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１など）、セレクチンファミリー（Ｅ−セレクチンなど）、インテグリンファミリー（ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４など）及びＣＤ４４などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており（臨床免疫，３０，Ｓｕｐｐｌ．１８（１９９８））、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
従って、細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎などのアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞側のＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチンなどに対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、ＶＣＡＭ−１とそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するＮＯＤマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる（Ｍｉｃｈｉｅ  ＳＡ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３１，６５−８３（１９９８））。また、ＶＬＡ−４、またはＩＣＡＭ−１とそのカウンター受容体ＬＦＡ−１に対する抗体は、モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し（Ｅｂｉｈａｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９，２０−２５（１９９９）、Ｗｈｉｔｃｕｐ  ＳＭ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３，１０７−１１３（１９９９））、ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスＤＳＳ誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている（Ｓｏｒｉａｎｏ  Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０，１５４１−１５５１（２０００））。更に、抗ＶＬＡ−４抗体、抗ＣＤ４４抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる（Ｚｅｉｄｌｅｒ  Ａ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ２１，２４５−２５２（１９９５））。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される（Ｂｅｎｄｊｅｌｌｏｕｌ  Ｆ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９，５７−６３（２０００）、Ｗｏｌｙｎｉｅｃ  ＷＷ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８，７７７−７８５（１９９８）、Ｂｕｌｌａｒｄ  ＤＣ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，３１５３−３１５８（１９９６））。
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている。ベンゾチオフェン誘導体（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ＤＨ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４５９７−４６１４（１９９５））、ナフタレン誘導体（特開平１０−１４７５６８号公報）、ヒドロキシ安息香酸誘導体（特開平１０−１８２５５０号公報）、リグナン類（特開平１０−６７６５６号公報）、２−置換ベンゾチアゾール誘導体（特開２０００−０８６６４１号公報）、縮合ピラジン化合物（特開２０００−３１９２７７号公報）、２，６−ジアルキル−４−シリル−フェノール（特表２０００−５０９０７０号公報）等であるが、必ずしも十分に目的を達成していない状況である。特開平９−１４３０７５号公報、特開平１１−９２２８２号公報に記載されている環状ジアミン化合物においては、十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく、更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、さらに優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用を有する物質を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情に鑑み、本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得るべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表される化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0004220897.tif 000002
［式中、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を示し；Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し；Ｒ２は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、アミノアルキル基又はグアニジノアルキル基を示す］で表されるピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記ピペラジン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とするさらに細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
Ｒ１及びＲ２で示されるアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が好ましい。
Ｒ２で示されるヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体例としてヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基が挙げられ、特にヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。アリールアルキル基としては、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、フェネチル基等のフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましい。より好ましくはピリジル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ピリミジル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ピロリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基等が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはカルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。カルバモイルアルキル基としては、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはカルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基等が挙げられる。アミノアルキル基としてはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。グアニジノアルキル基としてはグアニジノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはグアニジノメチル基、グアニジノエチル基、グアニジノプロピル基等が挙げられる。
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物（１）のうちＸが−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−であるものは、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
0004220897.tif 000003
［式中、Ｘは−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ。］
すなわち、クロル体（２）と３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３）とをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の金属触媒及び炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、０℃より還流温度、好ましくは９０℃にて１０分より数日間、好ましくは５時間反応させることにより、縮合体（４）を得る。このものはＴＨＦ中−２０℃より室温、好ましくは０℃にて水素化リチウムアルミニウムと数秒間から数時間、好ましくは１時間反応させることにより、アルコール体（５）を与える。化合物（５）をクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、塩化チオニルと−２０℃より還流温度、好ましくは室温で１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することによりクロル体（６）を得る。化合物（６）とジアミン体（７）とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム存在下室温から１００℃、好ましくは８０℃にて１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することにより本発明化合物（１ａ）を得る。
また本発明化合物（１）のうちＸが−Ｃ（Ｏ）−であるものは、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
0004220897.tif 000004
［式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ］
すなわち、グリシンメチルエステル（８）を既知の方法により２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより、２−ニトロベンゼンスルホニル体（９）を得る。化合物（９）に前出のクロロ体（６）を前出と同様の条件で反応させ、化合物（１０）を得る。次いで化合物（１０）を既知の方法で処理することにより、化合物（１１）を得る。化合物（１１）は前出の条件と同様に水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、アルコール体（１２）を得る。化合物（１２）はジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）と０℃より還流温度、好ましくは５０℃にて１時間より数日間、好ましくは一夜反応させることによりＴＢＤＭＳ体（１３）を得る。化合物（１３）を、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、９−フルオニルメトキシカルボニル−アミノ酸（Ｆｍｏｃ−アミノ酸）（１４）とジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスヘイト（ＨＢＴＵ）等の脱水縮合剤存在下、０℃より還流温度、好ましくは室温にて１分間より数日間、好ましくは１０分間反応させることにより化合物（１５）を得る。化合物（１５）は既知の方法によりピペリジンと反応させることによりアミン体（１６）を得る。化合物（１６）は前出の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと前出と同一の条件で反応させ２−ニトロベンゼンスルホニル体（１７）を得る。化合物（１７）を既知の方法で処理しアルコール体（１８）を得る。化合物（１８）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒に溶解しトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキレート（ＤＥＡＤ）と０℃より還流温度、好ましくは室温にて１時間より数日間、好ましくは一夜反応させることにより化合物（１９）を得る。化合物（１９）は既知の方法により脱２−ニトロベンゼンスルホニル化を行い、化合物（２０）を得る。化合物（２０）に前出のクロル体（６）を前出と同一の条件で反応させることにより本発明化合物（１ｂ）を得る。
また本発明化合物（１）のうちＸが−ＣＨ２−であるものは、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
0004220897.tif 000005
［式中、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ］
すなわち、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（２１）とＦｍｏｃ−アミノ酸（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ酸）（２２）とを既知の方法で反応させジペプチド誘導体（２３）を得る。化合物（２３）は既知の方法で脱Ｆｍｏｃ化と環化とを同時に進行させ、ジケトピペラジン誘導体（２４）を得る。化合物（２４）は水素化リチウムアルミニウム等を用いた既知の還元方法で処理することによりピペラジン誘導体（２５）を得る。化合物（２５）はパラジウム−炭素を用いた既知の接触還元により脱ベンジル化を行い、化合物（２６）を得る。化合物（２６）と前出のクロルロ体（６）とを前出と同一の条件で反応させ、本発明化合物（１ｃ）を得る。
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。また、本発明化合物（１）が不斉炭素を有する場合は、本発明は何れの立体異性体をも包含する。
かくして得られる本発明化合物（１）、その塩又は溶媒和物は、後記実施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、ヒトを含む動物の喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
製造例１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004220897.tif 000006
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２０．６４ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１９．０６ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、２Ｍ−炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．９３ｇ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下９０℃にて一夜撹拌し、酢酸エチルを加えて有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２７．７０ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ）
製造例２
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004220897.tif 000007
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（２７．７０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にてアルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３．３１ｍｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に少量の水、続いて硫酸ナトリウムを加えて、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：１８．１５ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004220897.tif 000008
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１８．１５ｇ）をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し０℃にて塩化チオニル（１９．２ｍＬ）を加え、０℃にて３０分間、更に室温にて４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた結晶をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量：１７．８７ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例１
シス−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２，６−ジメチルピペラジン・４塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000009
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１２３ｍｇ）とシス−２，６−ジメチルピペラジン（２３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５８ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物の遊離塩基を得た。このものを酢酸エチルに溶解後、４Ｍ−塩化水素の酢酸エチル溶液を加えて塩酸塩とした。
収量：１０１ｍｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２８［Ｍ＋］
実施例２
トランス−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４  イル］メチル］−２，５−ジメチルピペラジン・４塩酸塩の合成：
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４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１２３ｍｇ）とトランス−２，５−ジメチルピペラジン（２３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、目的物を塩酸塩として得た。
収量：１１７ｍｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），７．２４（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６３（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２８［Ｍ＋］
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−ヒドロキシメチルピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．４４ｇ）と２−ヒドロキシメチルピペラジン（４６３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、目的物をマレイン酸塩として得た。
収量：１１６ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７−２．７９（ｍ，７Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，４Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６３０［Ｍ＋］
製造例４
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンメチルエステルの合成：
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グリシンメチルエステル塩酸塩（１５．０ｇ）をジクロロメタンに溶解し０℃にてトリエチルアミン（２６．４８ｇ）を加えた。次に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２３．５７ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。室温にて２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、無色標記化合物を得た。
収量：２６．２０ｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ）
製造例５
Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］グリシンメチルエステルの合成：
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Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンメチルエステル（５．６０ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１０ｇ）、ヨウ化カリウム（２．２９ｇ）を加え次いで４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６．００ｇ）を加えて８０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１１．３５ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例６
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］グリシンメチルエステルの合成：
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Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］グリシンメチルエステル（１１．３５ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し炭酸カリウム（３．３９ｇ）を加えた。次いでチオフェノール（２．３７ｇ）を加えて室温にて一夜撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：６．５４ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，５Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例７
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミンの合成：
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Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］グリシンメチルエステル（６．５４ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し０℃アルゴン雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（７１７ｍｇ）を少量ずつ加え、４時間撹拌した。少量の水を加え発泡が終わったら硫酸ナトリウムを過剰に加えた。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５．０３ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例８
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミンの合成：
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Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（５．０ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２２ｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５０ｍｇ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０８ｇ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：６．８９ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９３（ｂｒ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，５Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例９
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシンアミドの合成：
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Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（３．４０ｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシン（２．３４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９６１ｍｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（３．１３ｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５．１５ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３４−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１０
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］グリシンアミドの合成：
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Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ  ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシンアミド（５．１５ｇ）をピペリジンの２０％アセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応終了後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．７６ｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１１
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンアミドの合成：
0004220897.tif 000019
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］グリシンアミド（２．５２ｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：３．４１ｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
製造例１２
Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンアミドの合成：
0004220897.tif 000020
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンアミド（３．４１ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（６．１ｍＬ）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．２２ｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３８（ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０４（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
製造例１３
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジンの合成：
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Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）グリシンアミド（２．２２ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．５５ｇ）を加えた。室温にてＤＥＡＤ（１．０３ｇ）をゆっくりと加え、アルゴン雰囲気下室温にて一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２．０１ｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１４
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000022
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジン（１．８３ｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１１８ｍｇ（１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例４
２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２．５塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000023
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジン（６２ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し炭酸カリウム（２４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５１ｍｇ）を加え８０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。油状物をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：９２ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２２（ｂｒ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６４（ｍ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例１５
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000024
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（７５６ｍｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（５４４ｍｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。不純物との分離不能であったので、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
製造例１６
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−アラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000025
製造例１５で得られた混合物全量を製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３４０ｍｇ（２段階で３９％）
製造例１７
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−アラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000026
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−アラニンアミド（３４０ｍｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：３０３ｍｇ（６５％）
製造例１８
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−アラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000027
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド（６６９ｍｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５４６ｍｇ（９８％）
製造例１９
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−メチル−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000028
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド（５４６ｍｇ）を製造例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例２０
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−メチル−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000029
製造例１９の混合物の全量を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７４ｍｇ（２段階で５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８（ｂｒ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
実施例５
（３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２．５塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000030
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−メチル−２−オキソピペラジン（８０ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６３ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１２４ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，７Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６２８［Ｍ＋］
製造例２１
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000031
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（６７９ｍｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（８６５ｍｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．１１ｇ（７４％）
製造例２２
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000032
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド（１．１１ｇ）を製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７０５ｍｇ（９０％）
製造例２３
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000033
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｌ−バリンアミド（７０５ｍｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：８７７ｍｇ（９２％）
製造例２４
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000034
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−バリンアミド（８７７ｍｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６９８ｍｇ（９５％）
製造例２５
（３Ｓ）−３−イソプロピル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000035
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−バリンアミド（５４６ｍｇ）を製造例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例２６
（３Ｓ）−３−イソプロピル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000036
製造例２５の混合物の全量を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３６５ｍｇ（２段階で７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例６
（３Ｓ）−３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・１．５塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000037
（３Ｓ）−３−イソプロピル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジン（８０ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５９ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：９８ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６５６［Ｍ＋］
製造例２７
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000038
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（１．２７ｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−バリン（１．００ｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。不純物が除去できなかったので、それ以上の精製は行わず、次のステップへ進んだ。
製造例２８
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｄ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000039
製造例２７で得られた粗Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−バリンアミドを製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．００ｇ（２段階で６４％）
製造例２９
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000040
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｄ−バリンアミド（１．００ｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：１．３６ｇ（９４％）
製造例３０
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンアミドの合成：
0004220897.tif 000041
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンアミド（１．３６ｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．０８ｇ（９４％）
製造例３１
（３Ｒ）−３−イソプロピル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000042
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｄ−バリンアミド（２５８ｍｇ）を製造例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例３２
（３Ｒ）−３−イソプロピル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000043
製造例３１の混合物の全量を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１０９ｍｇ（２段階で６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
実施例７
（３Ｒ）−３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000044
（３Ｒ）−３−イソプロピル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジン（１０９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１０４ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：５８ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９０−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．９６−３．９７（ｍ，１５Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，５Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６５６［Ｍ＋］
製造例３３
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成：
0004220897.tif 000045
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］アミン（１．４０ｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．１６ｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．３２ｇ（９３％）
製造例３４
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−ロイシンアミドの合成：
0004220897.tif 000046
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド（２．３２ｇ）を製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．５７ｇ（９６％）
製造例３５
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成：
0004220897.tif 000047
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−ロイシンアミド（１．５７ｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：２．０５ｇ（９８％）
製造例３６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−ロイシンアミドの合成：
0004220897.tif 000048
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−ロイシンアミド（２．０５ｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．６１ｇ（９３％）
製造例３７
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−（２−メチルプロピル）−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000049
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−ロイシンアミド（１．５７ｇ）を製造例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例３８
（３Ｓ）−１−［（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル）メチル］−３−（２−メチルプロピル）−２オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000050
製造例３７の混合物の全量を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６８９ｍｇ（２段階で４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ），１．７１（ｂｒ，１Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．７Ｈｚ）
実施例８
（３Ｓ）−３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２．５塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000051
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−３−（２−メチルプロピル）−２オキソピペラジン（１００ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７１ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：５８ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４．９Ｈｚ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｍ，１３Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６７０［Ｍ＋］
製造例３９
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000052
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（９７３ｍｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（８７１ｍｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．３５ｇ（７５％）
製造例４０
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−フェニルアラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000053
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．３５ｇ）を製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８６５ｍｇ（８９％）
製造例４１
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000054
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（８６５ｍｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：１．０７ｇ（９４％）
製造例４２
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドの合成：
0004220897.tif 000055
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．０６ｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９８３ｍｇ（理論量）
製造例４３
（３Ｓ）−３−ベンジル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000056
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（９２１ｍｇ）を製造例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例４４
（３Ｓ）−３−ベンジル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジンの合成：
0004220897.tif 000057
製造例４３の混合物の全量を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３０ｍｇ（２段階で６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｂｒ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４．３Ｈｚ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例９
（３Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・１．５塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000058
（３Ｓ）−３−ベンジル−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソピペラジン（８９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５９ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１０２ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４．５Ｈｚ），３．１１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，４．３Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１７−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８，５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：７０４［Ｍ＋］
製造例４５
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミドの合成：
0004220897.tif 000059
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］アミン（７２５ｍｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギン（１．００ｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５６３ｍｇ（３３％）
製造例４６
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミドの合成：
0004220897.tif 000060
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミド（５６３ｍｇ）を製造例１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３９６ｍｇ（９０％）
製造例４７
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミドの合成：
0004220897.tif 000061
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミド（３９６ｍｇ）を製造例４と同様に処理して、標記化合物を得た。
収量：４６５ｍｇ（９５％）
製造例４８
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミドの合成：
0004220897.tif 000062
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミド（４６５ｍｇ）を製造例１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１０ｍｇ（８８％）
製造例４９
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソ−３−［２−（トリチルアミノカルボニル）メチル］ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000063
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎα−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎω−トリチル−Ｌ−アスパラギンアミド（４１０ｍｇ）を製造例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。副生成物の除去が完全に行われなかったため、これ以上の精製をすることなく、次の反応に用いた。
製造例５０
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソ−３−［２−（トリチルアミノカルボニル）メチル］ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000064
製造例４９の混合物の全量を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２３３ｍｇ（２段階で７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４（ｂｒ，１Ｈ），２．８７−３．０８（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，６．５Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，７．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８−７．２８（ｍ，１８Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５１
（３Ｓ）−２−オキソ−３−［２−（トリチルアミノカルボニル）メチル］−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000065
（３Ｓ）−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−２−オキソ−３−［２−（トリチルアミノカルボニル）メチル］ピペラジン（２３３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１０４ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２９２ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９１−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１９Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１６−７．２６（ｍ，１９Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
実施例１０
（３Ｓ）−３−カルバモイルメチル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000066
（３Ｓ）−２−オキソ−３−［２−（トリチルアミノカルボニル）メチル］−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２９２ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解しトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えて８０℃にて撹拌した。減圧濃縮しクロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）で精製し、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１０８ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．３７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６７１［Ｍ＋］
製造例５２
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステルの合成：
0004220897.tif 000067
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃にてオキサリルクロリド（３７４ｍｇ）を滴下し、３０分間撹拌した。混合物をＮ−（ベンジル）グリシンエチルエステル（５８７ｍｇ）とトリエチルアミン（４７７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中に０℃にて滴下した。混合物を室温にて２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．３７ｇ（９１％）
製造例５３
シクロ−［Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｌ−バリル］の合成：
0004220897.tif 000068
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステル（１．２３ｇ）をピペリジンの２０％アセトニトリル溶液（１２ｍＬ）に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５５８ｍｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）
製造例５４
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−イソプロピルピペラジンの合成：
0004220897.tif 000069
シクロ−［Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｌ−バリル］（５５８ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（４３０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１２時間撹拌した。０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３８６ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ），２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．８５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．２３−７．３１（ｍ，５Ｈ）
製造例５５
（２Ｓ）−２−イソプロピルピペラジンの合成：
0004220897.tif 000070
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−イソプロピルピペラジン（３５８ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下１０％パラジウム−活性炭（４０ｍｇ）を加え、次いで水素雰囲気下５０℃にて４時間撹拌した。、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１６１ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ）
実施例１１
（２Ｓ）−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000071
（２Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン（２５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１２９ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，４．５Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６４２［Ｍ＋］
製造例５６
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステルの合成：
0004220897.tif 000072
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．３１ｇ）とＮ−（ベンジル）グリシンエチルエステル（７３８ｍｇ）を製造例５２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．６５ｇ（８４％）
製造例５７
シクロ−［Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｌ−ロイシル］の合成：
0004220897.tif 000073
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステル（１．７９ｇ）を製造例５３と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７７５ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．０４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３．２Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ）
製造例５８
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−メチルプロピル）ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000074
シクロ−［Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｌ−ロイシル］（７７５ｍｇ）を製造例５４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７００ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３．６Ｈｚ），２．７３−２．９６（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．５８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，５Ｈ）
製造例５９
（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000075
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（２−メチルプロピル）ピペラジン（７００ｍｇ）を製造例５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３０８ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），２．６４−２．９８（ｍ，６Ｈ）
実施例１２
（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000076
（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）ピペラジン（２８ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１２９ｍｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５０−１．５６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．７８（ｍ，７Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｂｒ，１３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６５６［Ｍ＋］
製造例６０
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステルの合成：
0004220897.tif 000077
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（１．３６ｇ）とＮ−（ベンジル）グリシンエチルエステル（７７０ｍｇ）を製造例５２と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．７３ｇ（８５％）
製造例６１
シクロ−［Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｌ−イソロイシル］の合成：
0004220897.tif 000078
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステル（１．６３ｇ）を製造例５３と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：９７３ｍｇ（不純物を含む）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．２５−７．３６（ｍ，６Ｈ）
製造例６２
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−メチルプロピル）ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000079
シクロ−［Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｌ−イソロイシル］（９７３ｍｇ，不純物を含む）を製造例５４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５０６ｍｇ（２段階で７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７０（ｂｒ，２Ｈ），１．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），７．２４−７．３１（５Ｈ，ｍ）
製造例６３
（２Ｓ）−２−（１−メチルプロピル）ピペラジンの合成：
0004220897.tif 000080
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−メチルプロピル）ピペラジン（５０６ｍｇ）を製造例５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２０２ｍｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１２−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ），２．８０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ），２．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１３
（２Ｓ）−２−（１−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成：
0004220897.tif 000081
（２Ｓ）−２−（１−メチルプロピル）ピペラジン（２８ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１１７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１１７ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．２１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６５６［Ｍ＋］
試験例１
（細胞接着阻害作用）
ロス（Ｒｏｓｓ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，８５３７−８５４３（１９９２））を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を４８穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、ＴＮＦαを添加した。添加５時間後にＰＫＨ２（大日本製薬社製）にて蛍光標識したヒト単球／組織球由来細胞であるＵ９３７を各ウェルに１×１０６細胞添加した。１時間室温で静置後、接着していないＵ９３７を洗い出し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で細胞を溶解して、残存している蛍光強度を測定した（励起波長４８５ｎｍ，測定波長５３０ｎｍ）。ＨＵＶＥＣはＥＧＭ−２（三光純薬）で、また、Ｕ９３７は１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０にて培養した。ＨＵＶＥＣへの薬物の添加はＴＮＦα添加時に、Ｕ９３７へは細胞接着試験の２４時間前に行なった。阻害活性は、Ａ＝（薬物無添加でＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｂ＝（薬物無添加で無刺激のＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｃ＝（薬物添加でＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）であるとき、［１００−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）×１００（％）］として算定した。この結果を表１に示す。対照化合物として、特開平９−１４３０７５号公報の試験化合物１及び特開平１１−９２３８２号公報のジラゼプを同時に評価した。
0004220897.tif 000082
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤）
（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・１．５塩酸塩                                                    ３０ｍｇ
微結晶セルロース                                          ３０ｍｇ
乳糖                                                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｍｇ
全量                                                      ９３ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
製剤例２（錠剤）
（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・１
．５塩酸塩                                                ３０ｍｇ
でん粉                                                    ４４ｍｇ
でん粉（のり用）                                            ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                      ２０ｍｇ
全量                                                    １００ｍｇ
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例３（注射剤）
（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・１．５塩酸塩（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量１００ｍＬにする。これを無菌濾過した後遮光アンプル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明化合物（１）は優れた細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、アレルギー、喘息、リウマチ、動脈硬化症、炎症等の予防及び治療に有用である。