(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩、吸収促進剤および発泡剤を含有する経口製剤。
【請求項２】
腸溶製剤である請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
吸収促進剤がＣ６〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
吸収促進剤が中鎖脂肪酸またはその塩である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
吸収促進剤がカプリン酸またはその塩である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
吸収促進剤が中鎖脂肪酸グリセリドである請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
発泡剤が炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸または酒石酸から成る請求項１または２に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、消化管吸収の優れたグリチルリチン（グリチルリチン酸、ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ、ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  ａｃｉｄまたはｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｃ  ａｃｉｄとも言われる；以下本明細書ではグリチルリチンという）の経口製剤、特に発泡性腸溶製剤に関する。
背景技術
グリチルリチンは、肝臓疾患用剤およびアレルギー用剤として賞用されている医薬活性成分であるが、特に、慢性肝疾患の治療においては、その優れた肝機能改善作用により医療上必須の薬剤となっている。現在、臨床で使用されているグリチルリチン含有製剤としては、注射剤と経口錠剤の２種類があるが、効果の面から圧倒的に注射剤が使用されている。すなわち、錠剤の場合、グリチルリチンは胃においてグリチルレチン酸に急速に分解されてしまい、薬理活性の高いグリチルリチン未変化体の血中への移行がほとんど見られず、注射剤に比べてはるかに効果が弱いものとなることが報告されている〔ＭＩＮＯＰＨＡＧＥＮ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＲＥＶＩＥＷ、臨時第３０号、１（１９９３）〕。
しかし、注射剤の場合は、１回の投与量が４０〜１００ｍｌと大量であり患者に苦痛を強いることに加え、長期に渡る治療が必要な慢性肝疾患においては、長期間の入院や注射のために連日または週数回の通院が必要であることなど患者に多大な負担をかけることから、これまでに注射剤に代わる製剤を見出すために、坐剤や吸収改善を図った経口剤の使用が提案されている。
例えば、坐剤としては、ウイテップゾールＨ−１５など従来知られている基剤を用いた坐剤（特開平１−２９４６１９号）、吸収促進剤として非イオン性界面活性剤または中鎖脂肪酸の少なくとも１種類を配合した坐剤（特開平４−２６１１１７号）、吸収促進剤として非イオン性界面活性剤を油脂性基剤に配合した坐剤（特開平５−９７６８０号）などが提案されている。また、吸収改善を図った経口剤としては、脂肪酸グリセリドを配合し、腸溶性皮膜でコーティングした製剤（特開平３−２５５０３７号）およびグリチルリチンを脂肪乳剤または複合脂質混合体もしくはそれらの乾燥粉末とした製剤（特開平６−１９２１０７号）が提案されている。
しかし、これらの従来の製剤は、次のような欠点を有している。
すなわち、上記坐剤については、前記したように慢性肝疾患の場合は治療期間が長期に渡るため、坐剤の長期使用は注射剤ほどではなくとも患者にはかなりの負担を強いることになる。また、上記の経口剤については、例えば、特開平３−２５５０３７号では、グリチルリチンを単に脂肪酸グリセリドの混合物に分散させたものを、経口投与ではなくラットの十二指腸内に投与してグリチルリチンの血中濃度を測定しており、開示された製剤の経口投与における有効性を科学的に明確に裏付けるデータは見られない。
一方、特開平６−１９２１０７号では、グリチルリチンの脂肪乳剤または複合脂質混合体を得ているが、このような液剤は、錠剤などの固形製剤と異なり必然的に安定性が懸念され、加えて取扱上も不便であり、たとえ、この様な乳化製剤を乾燥して粉末化したとしても製剤製造工程上極めて煩雑にならざるを得ない。
以上のように、従来の技術レベルでは、患者にとってより負担が少ない消化管吸収の優れたグリチルリチン経口剤を得ることは困難な状況にあった。
発明の開示
本発明者らは、上記従来技術に鑑み、簡便な方法で製造可能で、消化管吸収の優れたグリチルリチンの経口剤を得ることを課題に、鋭意研究を重ねた結果、グリチルリチンに吸収促進剤とともに発泡剤を加えた経口製剤を腸溶製剤とすることにより本課題を解決できることを見出し、さらに検討を加えた結果、本発明を完成した。
本発明は、
（１）グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩、吸収促進剤および発泡剤を含有する経口製剤；
（２）腸溶製剤である上記（１）に記載の経口製剤；
（３）吸収促進剤がＣ６〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩である上記（１）または（２）に記載の製剤；
（４）吸収促進剤が中鎖脂肪酸またはその塩である上記（１）または（２）に記載の製剤；
（５）吸収促進剤がカプリン酸またはその塩である上記（１）または（２）に記載の製剤；および
（６）吸収促進剤が中鎖脂肪酸グリセリドである上記（１）または（２）に記載の製剤；および
（７）発泡剤が炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸または酒石酸から成る上記（１）または（２）に記載の製剤を提供する。
別の観点では、本発明は、
（８）吸収促進剤が脂肪酸アルキルエステルである上記（１）または（２）に記載の製剤；
（９）吸収促進剤が非イオン性界面活性剤である上記（１）または（２）に記載の製剤；
（１０）吸収促進剤が胆汁酸塩である上記（１）または（２）に記載の製剤；
（１１）吸収促進剤が非ステロイド性抗炎症剤である上記（１）または（２）に記載の製剤；
（１２）吸収促進剤が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸またはそれらのナトリウム塩、カリウム塩若しくはカルシウム塩から成る群から選ばれたものである上記（１）〜（３）のいずれか一に記載の製剤；
（１３）吸収促進剤が、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸またはその塩である上記（１）〜（４）のいずれか一に記載の製剤；
（１４）吸収促進剤が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸またはそれらのナトリウム塩、カリウム塩若しくはカルシウム塩から成る群から選ばれたものである上記（１）〜（４）および（１３）のいずれか一に記載の製剤；
（１５）吸収促進剤が、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のモノ−、ジ−または／およびトリ−グリセリドから成る群から選ばれたものである上記（１）、（２）または（６）に記載の製剤；
（１６）吸収促進剤が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸から成る群から選ばれたもののモノ−、ジ−または／およびトリ−グリセリドから成る群から選ばれたものである上記（１）、（２）、（６）または（１５）に記載の製剤；
（１７）発泡剤が、投与した製剤が消化管内で溶解ないし崩壊する際に、炭酸ガスなどのガス状物質を発生させ薬物を分散させるなどの効果を有する物質である、上記（１）〜（６）および（８）〜（１６）のいずれか一に記載の製剤；
（１８）発泡剤が、有機酸と塩基性物質をそれぞれ１種または２種以上組み合わせて用いているものである、上記（１）〜（６）および（８）〜（１７）のいずれか一に記載の製剤；および
（１９）発泡剤が、（Ａ）クエン酸（無水クエン酸を含む）、酒石酸およびフタール酸から成る群から選ばれた有機酸と、（Ｂ）炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウムなどアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩から成る群から選ばれた塩基性物質をそれぞれ１種または２種以上組み合わせて用いているものである、上記（１）〜（６）および（８）〜（１８）のいずれか一に記載の製剤を提供する。
さらに、別の観点では、本発明は、
（２０）グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩、吸収促進剤および発泡剤を含有する腸溶製剤；
（２１）錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、硬カプセル剤および軟カプセル剤から成る群から選ばれたものである、上記（１）〜（２０）のいずれか一に記載の製剤；
（２２）腸溶性コーティング基剤でコーティングされていることを特徴とする、上記（１）〜（２１）のいずれか一に記載の製剤；
（２３）皮膜中に腸溶性コーティング基剤を含むカプセルを使用した硬カプセル剤および軟カプセル剤から成る群から選ばれたものである、上記（１）〜（２０）のいずれか一に記載の製剤；
（２４）グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する経口製剤であって、経口投与により、優れたグリチルリチンの未変化体の血中濃度推移動態あるいはそれと実質的に同等な性状を示すものであることを特徴とする経口製剤；
（２５）該グリチルリチンの未変化体の血中濃度推移動態が、表７で代表されるものあるいはそれと同様な形態の性状を示すものであることを特徴とする上記（２４）記載の製剤；
（２６）該グリチルリチンの未変化体の血中濃度推移動態が、肝臓疾患用剤あるいはアレルギー用剤として有効なものであることを特徴とする上記（２４）または（２５）記載の製剤；
（２７）該グリチルリチンの未変化体の血中濃度推移動態が、慢性肝疾患の治療において有効なものであることを特徴とする上記（２４）または（２５）記載の製剤；
（２８）グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する経口製剤であって、経口投与により、優れたグリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態パラメータあるいはそれと実質的に同等な性状を示すものであることを特徴とする経口製剤；
（２９）該グリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態パラメータのうちの少なくとも一つが、表８で代表されるもののうちのいずれか一つあるいはそれと同様な形態の性状を示すものであることを特徴とする上記（２８）記載の製剤；
（３０）該グリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態パラメータのうちの少なくとも一つが、肝臓疾患用剤あるいはアレルギー用剤として有効な値を示すものであることを特徴とする上記（２８）または（２９）記載の製剤；
（３１）該グリチルリチンの未変化体の血中移行に関する薬物動態パラメータのうちの少なくとも一つが、慢性肝疾患の治療において有効な値を示すものであることを特徴とする上記（２８）または（２９）記載の製剤；および
（３２）グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する経口製剤であって、経口投与により、肝臓疾患用剤、例えば、慢性肝疾患用剤あるいはアレルギー用剤として有効なバイオアベイラビリティを提供するものであることを特徴とする製剤を提供する。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例、試験例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
本明細書において、用語「または／および」とは、（１）選択的接続関係と（２）併合的接続関係の両方が存在することを意味しており、例えば「ジ−または／およびトリ−グリセリド」の場合では（１）ジ−グリセリドまたはトリ−グリセリド並びに（２）ジ−グリセリドおよびトリ−グリセリドの両方を包含する意味で使用されている。その他においても用語「または／および」は同様に（１）選択的接続関係と（２）併合的接続関係の両方を包含する意味で使用されている。
発明を実施するための最良の形態
本発明の具体的な実施の態様としては、消化管吸収の優れたグリチルリチンの経口製剤、特に発泡性腸溶製剤が挙げられる。また、更なる本発明の具体的な実施の態様としては、
（Ａ）  グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩、吸収促進剤および発泡剤を含有する経口製剤および腸溶製剤；
（Ｂ）  吸収促進剤がＣ６〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩である上記（Ａ）に記載の製剤；
（Ｃ）吸収促進剤が中鎖脂肪酸またはその塩である上記（Ａ）に記載の製剤；
（Ｄ）吸収促進剤がカプリン酸またはその塩である上記（Ａ）に記載の製剤；
（Ｅ）吸収促進剤が中鎖脂肪酸グリセリドである上記（Ａ）に記載の製剤；および
（Ｆ）発泡剤が炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸または酒石酸から成る上記（Ａ）に記載の製剤が挙げられる。
上記グリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩とは、グリチルリチン、グリチルリチンのモノまたはジ−アンモニウム塩、グリチルリチンのモノまたはジ−ナトリウム塩およびグリチルリチンのモノまたはジ−カリウム塩などであり、本発明ではこれらを単独または複数用いることができる。
上記吸収促進剤としては、生体に対して安全で、消化管の吸収部位である生体膜へ何らかの作用を与えることにより医薬活性成分の膜透過性を改善する作用を有するものが用いられ、このような吸収促進剤として使用する量ではそれ自身には目立った薬理作用がなく、かつ医薬活性成分や他の製剤添加物と相互作用がないものが便宜に選択される。当該吸収促進剤として、具体的には、ａ）Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩、ｂ）中鎖脂肪酸またはその塩、ｃ）中鎖脂肪酸グリセリド、ｄ）脂肪酸アルキルエステル、ｅ）非イオン性界面活性剤、ｆ）胆汁酸塩、ｇ）非ステロイド性抗炎症剤などが挙げられる。上記ａ）〜ｇ）のより具体的な物質としては、次のものが例示される。
ａ）Ｃ６〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩：カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸またはそれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩。
ｂ）中鎖脂肪酸またはその塩：Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸である、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸またはそれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩。
ｃ）中鎖脂肪酸グリセリド：Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸であるカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸のモノ−、ジ−または／およびトリ−グリセリド。
ｄ）脂肪酸アルキルエステル：カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などのＣ６〜Ｃ２０脂肪酸のアルキルエステル（例：メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、セチルエステル、イソセチルエステル）；セバシン酸、アジピン酸などのジ脂肪酸のジアルキルエステル（例：ジメチルエステル、ジエチルエステル、ジ−ｎ−プロピルエステル、ジイソプロピルエステル）。
ｅ）非イオン性界面活性剤：ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例：ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル（例：ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例：モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール）、ソルビタン脂肪酸エステル（例：セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例：ジオレイン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例：モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、グリセリン脂肪酸エステル（例：モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール。
ｆ）胆汁酸塩：デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコウルソコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム。
ｇ）非ステロイド性抗炎症剤：サリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸ナトリウム、インドメタシン。
上記吸収促進剤は、単独でまたは適宜組み合わせて使用することができるが、これらの中で特に好ましい吸収促進剤としては、上記の中鎖脂肪酸またはその塩、中鎖脂肪酸グリセリドなどが挙げられる。
上記発泡剤としては、投与した製剤が消化管内で溶解ないし崩壊する際に、ガス状物質（炭酸ガス）を発生させ薬物を分散させるなどの効果を有する物質であり、典型的なものとしては、有機酸と塩基性物質をそれぞれ１種または２種以上組み合わせて用いることができる。当該有機酸としては、クエン酸（無水クエン酸を含む）、酒石酸、フタール酸などが挙げられ、また、当該塩基性物質としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウムなどアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられる。
以上の吸収促進剤および発泡剤を使用し、自体公知の方法により製剤化し所望の経口製剤（例：錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤）を得ることができるが、その際に腸溶製剤としての加工を施すことが好ましい。上記腸溶製剤とは、胃で崩壊せず腸内で崩壊させることを目的とする腸溶性コーティング基剤でコーティングした経口用の錠剤・顆粒剤・散剤・粉末剤並びに皮膜中に腸溶性コーティング基剤を含むカプセルを使用した硬カプセル剤および軟カプセル剤をいう。当該腸溶性コーティング基剤に使用する具体的な物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル・コポリマー、セルロースアセテート  トリメリテート、ポリビニルアセテート  フタレートおよびセラックなどが挙げられる。上記腸溶性コーティング基剤は単独でまたは適宜混合して使用することができる。
本発明の経口製剤に使用される成分としては、上記の吸収促進剤および発泡剤に加えて、他の医薬的に配合可能な成分を加えることができ、むしろ、その方が本発明の目的達成に好ましいことがある。そのような追加の成分としては、アミノ酢酸、Ｌ−システイン、ＤＬ−メチオニンなど各種アミノ酸またはその塩（例：塩酸塩、アルカリ金属塩）が挙げられる。
本発明の経口製剤は、通常の錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤およびカプセル剤の製造方法、例えば、第１３改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法および腸溶性コーティング基剤によるコーティングにおいて通常使用される公知の方法で製造することができる。この際、上記吸収促進剤、発泡剤などに加えて、製剤製造上通常使用される賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、矯味剤、着色剤等を所望により配合することができる。
本発明の経口製剤に含まれるグリチルリチンまたはその医薬的に許容される塩の量は、所望の薬効を発現する量であればよく、患者の症状、年齢、体重等によって異なるが、グリチルリチンに換算して、１回量は１〜１，０００ｍｇ程度であり、これを１日１〜数回投与することができる。
本発明の経口製剤に含まれる吸収促進剤の量は、吸収促進の目的達成に十分な量であればよいが、グリチルリチン１重量部に対して通常は０．１〜３０重量部、好ましくは０．２〜２０重量部程度である。また、本発明の経口製剤に含まれる発泡剤の量は、グリチルリチン１重量部に対して０．１〜２０重量部、好ましくは０．２〜１０重量部程度である。さらに、本発明の腸溶製剤における腸溶性コーティング基剤の量は、胃での崩壊を起こさないのに十分な量であればよく、通常は本発明経口製剤（例：錠剤）の外面に５０〜５００ミクロン程度の腸溶性皮膜を施すか、もしくは、通常の腸溶性硬カプセルまたは軟カプセルをそのまま用いることが可能であり、むしろその方が便宜である。
本発明の製剤は、グリチルリチンの消化管吸収を高めるために、吸収促進剤の添加および腸溶皮膜コーティング技術を採用したほか、これまで全く試みられなかった発泡剤を使用することにより目的とするグリチルリチンの腸内吸収を達成させ、初めて実用的なグリチルリチン経口剤を完成したものである。すなわち、小腸において腸溶皮膜が溶解した後、腸内液との接触により発泡と同時に一挙にグリチルリチンが放出されるが、この発泡段階がグリチルリチン未変化体の血中への移行に大きく寄与していることが後述する試験によって推察、確認されている。
実施例
以下に、実施例、比較例および試験例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例示に限定されない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例、比較例および試験例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
実施例１
表１（実施例１）の核錠処方成分を混合して得られた打錠用粉末を、打錠機により径約９．０ｍｍ，厚み約５ｍｍの錠剤に直打製錠した。さらに、得られた錠剤をフィルムコーティング装置により、皮膜処方成分のヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いて腸溶性皮膜を施した。
0004372347.tif 000002
比較例１
表１（比較例１）の処方成分（カプリン酸ナトリウム不使用）について、実施例１と同様に処理し、腸溶性皮膜コーティング錠を得た。
実施例２〜４
表２（実施例２〜４）の各処方成分について、実施例１と同様に処理し、腸溶性皮膜コーティング錠を得た。
0004372347.tif 000003
実施例５および６
表３に示した実施例５および６の処方成分を混合して得られた粉末を、それぞれ市販の腸溶性カプセルＡＳ−Ｌ〔商品名：フロイント産業（株）製〕第０号および第３号に充填し、腸溶性カプセル剤を得た。
0004372347.tif 000004
実施例７
表４（実施例７）のＨＰＭＣＡＳを除く処方成分を混合して得られた粉末を、押し出し造粒機を用いて造粒し、直径約１．２ｍｍの円形顆粒に整粒後、遠心流動型コーティング装置によりＨＰＭＣＡＳを用いて腸溶性皮膜を施し、腸溶性顆粒を得た。
0004372347.tif 000005
比較例２
表５（比較例２）に示した処方成分について、前記した腸溶性カプセルＡＳ−Ｌ第０号に充填し、吸収促進剤および発泡剤を含まない腸溶性カプセル剤を製造した。
比較例３
表５（比較例３）に示した処方成分について、カプリン酸にグリチルリチンを加えて均一に懸濁させ、比較例２と同一の腸溶性カプセルに充填し、発泡剤を含まない腸溶性カプセル剤を製造した。
0004372347.tif 000006
比較例４
表６（比較例４）の処方成分について、実施例１と同様に処理し、発泡剤を含まない腸溶性皮膜コーティング錠を得た。
0004372347.tif 000007
試験例１
＜試験法＞１群３頭のビーグル犬（雄、体重１０〜１２ｋｇ）を用いて、実施例１および比較例１で製造した発泡性腸溶錠を、１頭につき１錠（グリチルリチン４０ｍｇ含有）経口投与後、経時的に採血し、グリチルリチンの未変化体の血中濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。表７に得られた血中濃度推移を示し、さらに、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）、Ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間）および投与後１０時間のＡＵＣ（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ、曲線下面積）を求め、表８に示した。表７および８に示した値はいずれも３頭の平均値である。
0004372347.tif 000008
0004372347.tif 000009
＜結果＞
実施例１および比較例１は、ともに発泡性腸溶錠であるが、表７および８より明らかなように、投与後３〜１０時間におけるグリチルリチン未変化体の血中濃度は、吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム）を含まない比較例１の製剤の場合は、０．２４〜０．３６μｇ／ｍｌと低く推移したのに対し、実施例１の製剤では、３．６０〜７．２２μｇ／ｍｌと極めて高く推移し、本発明の製剤は優れた吸収促進効果を示すことが認められた。
試験例２
＜試験法＞比較例２および３で製造した腸溶性カプセル剤について、１群３頭のビーグル犬（雄、体重１０〜１２ｋｇ）を用い、１頭につき１カプセル（グリチルリチン４０ｍｇ含有）経口投与後、経時的に採血し、グリチルリチンの未変化体の血中濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。表９に血中濃度推移を示し、また、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび投与後１０時間のＡＵＣを求め、表８に示した。なお、表８および９に示した値はいずれも３頭の平均値である。
0004372347.tif 000010
＜結果＞
比較例２および３の製剤は、いずれも発泡剤を含まない腸溶性カプセル剤であるが、表８および９から明らかなように、吸収促進剤も含まない比較例２の製剤の場合は、血中においてグリチルリチン未変化体は検出されず、一方、吸収促進剤を配合した比較例３の製剤の場合は、投与後１〜１０時間においてグリチルリチン未変化体の血中濃度が０．１０〜１．５１μｇ／ｍｌで推移し、やや吸収促進効果が認められた。しかし、比較例３の製剤は、吸収促進剤とともに発泡剤を含有する実施例１の製剤に比べ、グリチルリチンの吸収促進効果は低いことが判明した。
試験例３
＜試験法＞１群３頭のビーグル犬（雄、体重１０〜１２ｋｇ）を用いて、比較例４で製造した腸溶錠を、１頭につき１錠（グリチルリチン４０ｍｇ含有）経口投与後、経時的に採血し、グリチルリチンの未変化体の血中濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。その血中濃度推移から、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび投与後１０時間のＡＵＣを求め、表８に示した。表８に示した値はいずれも３頭の平均値である。
＜結果＞
比較例４の製剤は、吸収促進剤を含有するものの発泡剤を含まない腸溶錠であり、表８から明らかなように、グリチルリチン未変化体の最高血中濃度は０．４２μｇ／ｍｌと低く、吸収促進剤および発泡剤を含有する実施例１の製剤に比べ、グリチルリチンの吸収促進効果は極めて低いことが判明した。
産業上の利用可能性
本発明によるグリチルリチンの発泡性腸溶製剤は、吸収改善を意図した従来の経口剤に比べ、発泡剤を加えることによって優れたグリチルリチンの消化管吸収を達成することが可能であり、加えて特殊な工程を必要とせず簡便な方法で得られ製剤製造上有利である。本発明は、患者負担が少なく、効果の面でも注射剤に劣らない実用的なグリチルリチン経口剤を提供するものである。
本発明は、前述の説明及び実施例、試験例などに特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。