(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の体液試験デバイスと共に使用するためのモニターデバイスであって、試験デバイスを受容するための受容手段、試験デバイスにより提供される試験シグナルを読取るための前記受容手段と組合せた読取り手段、前記試験シグナルを解釈するための電子処理手段、及び哺乳動物の排卵周期中の最高受精率時を表示するための表示手段を含み、
ａ  ）前記した１つ以上の試験デバイスは、前記モニターデバイスにより読取り可能な、前記周期のほぼ排卵時に検出可能な濃度変化を示す体液中の第１アナライトの濃度に比例したシグナル、及び前記周期の開始後であるが第１アナライトの濃度変化が検出可能になる前に検出可能な濃度変化を示す体液試料中の第２アナライトの濃度に比例したシグナルを含めた試験シグナルを与え、
ｂ  ）前記周期の開始後実施する一連の試験で使用した前記した１つ以上の試験デバイスにより与えられる試験シグナルに応じて、前記モニターデバイスは、前記表示手段を介して、前記第２アナライトの濃度変化が検出されたときに受精率が高いとの表示、及び前記第１アナライトの濃度変化が検出されたときに受精率が最高であるとの表示を与え、且つ第２アナライトの濃度変化が現在の周期中に検出されていないかまたは第１アナライトの濃度変化が検出されたときよりも前に検出されない限り、最高受精率の表示は与えられないことを特徴とする前記モニターデバイス。
【請求項２】
第１アナライトが黄体形成ホルモン（ＬＨ）であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のモニターデバイス。
【請求項３】
第２アナライトがエストラジオールまたはその代謝産物であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載のモニターデバイス。
【請求項４】
第２アナライトがエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３Ｇ）であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載のモニターデバイス。
【請求項５】
体液が尿であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載のモニターデバイス。
【請求項６】
哺乳動物の排卵周期がヒト排卵周期であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載のモニターデバイス。
【請求項７】
表示手段は、受胎の可能性が高くなるにつれてその高さもしくは長さが連続的または段階的に変化する棒または類似の記号の形態の視覚表示を含み、前記高さもしくは長さが最大に達したときが周期中で受胎を試みるのに最も適当な時であることを示すことを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載のモニターデバイス。
【請求項８】
電子データ電送手段と通信するためにインターフェース手段を含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載のモニターデバイス。
【請求項９】
請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載のモニターデバイスを、読取り可能な試験シグナルを与えるための少なくとも１つの体液試験デバイスと共に含むことを特徴とする試験キット。
【請求項１０】
読取り可能な試験シグナルを与えるための複数の体液試験デバイスを含むことを特徴とする請求の範囲第９項に記載の試験キット。
【請求項１１】
各試験デバイスは１つの体液試料を使用することを特徴しする請求の範囲第１０項に記載の試験キット。
【請求項１２】
排卵周期はヒト排卵周期であり、体液は尿であり、第１アナライトはＬＨであり、第２アナライトはＥ３Ｇであることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の試験キット。
【請求項１３】
モニターデバイスが、電子データ電送手段と通信するためのインターフェース手段を含むことを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の試験キット。
【請求項１４】
電子データ電送手段が半導体メモリー手段であることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の試験キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の排卵周期中の最大受精能の時期を判定するための試験方法ならびにそのような方法に用いるデバイスおよび試験キットに関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒトの尿内の黄体形成ホルモン（LH）の濃度を試験するためのデバイスが既に商業的に入手可能である。典型的には、これらのデバイスは、目で読取れる着色シグナルを与え、その強度はLH濃度の増加と共に変化する。具体例は、EP-A-291194およびEP-A-383619に記載されている。排卵の事象に関連したLHサージまたはLHピークを特定するために、該周期中に一連の定期的な試験（例えば、毎日の試験）が行われる。この情報は、受胎を助けるために用いられる。それは、自然授精が妊娠に最もつながりやすい排卵周期中の短い期間を示す。その情報は、IVF療法を行う医療従事者にも有用である。
【０００３】
既存の試験はこの領域において重要な貢献をしているが、この生理的指標は本質的に一過性のものであるため、排卵事象が見逃されてしまうことがある。
【０００４】
さらに、少なくともいくつかの個体においては、排卵に関連しない該周期中の時期に、比較的高いLH濃度が観察されることがある。これは、例えば、尿内濃度における全体的なばらつきから生じうる。そのような原因で生じる高いLH濃度が、誤って排卵の事象に関連づけられることがある。
【０００５】
したがって、より正確に排卵を特定し、誤った指標の可能性を減少させうる改善された試験方法および試験キットが必要とされている。
【０００６】
LH、エストロン-3-グルクロニド（E3G）などの被検体を使用して主として避妊目的のために哺乳動物の排卵周期をモニターする方法が、EP-A-656118、EP-A-656119およびEP-A-656120に記載されている。
【０００７】
主として避妊目的のために受精能状態の指標としてE3Gを用いること（また、LHと併用すること）が既に提案されているが、そのような情報は、所望により、受胎を助けるためにも用いることができる。WO 95/01128においては、排卵周期の開始時に基線E3Gレベルが確立されており、妊性期の開始を示す上昇を検出するために後続のE3Gシグナルと比較するための基準として用いられている。受胎を避けるためには、妊性期の開始について十分早くから注意を促す必要があり、その開始に関連したE3Gの増加は、本発明の目的に望ましいものよりはるかに低いであろう。本発明の目的は、最大受精能の時期を可能な限り正確に特定することである。したがって、この場合のE3Gの試験シグナルと基線シグナルとの最適な比率は、避妊目的には全く不適当なものであろう。
【０００８】
（発明の全般的な説明）
本発明の1つの態様においては、排卵の事象を特定する第1被検体（例えば、LH）の濃度の測定に加えて更なる体液被検体も測定した場合に、より高い信頼度で排卵の事象の確認が達成されうる。この更なる被検体は、その体液内濃度が排卵事象の前に有意に変化するものであるべきである。これは、まもなく排卵が生じるという警告を与えるものである。したがって、この情報による備えがあれば、使用者は、LHサージ／ピークまたは他の指標がまもなく生じることに注意するため、これが見逃される可能性は低くなる。さらに、高いLH濃度または他の指標が、もう1つの被検体による陽性指標または予めの警告がない場合に検出されたとすると、これは臨床的に重要でないとみなされ無視されうる。この目的に特に有用な被検体は、エストラジオールまたはその代謝産物、特に、エストロン-3-グルクロニド（E3G）である。既存の技術により、単一のアッセイデバイスを使用して尿などの単一の体液サンプル中のE3GおよびLHの両方を測定することが可能である。適当な試験装置は、例えばEP-A-703454に記載されている。
【０００９】
本発明は、哺乳動物の排卵周期中の最大受精能の時期を判定するための方法であって、実際の排卵事象を示す被検体の濃度の変化を検出するために体液サンプルに関して現排卵周期中の数日間にわたり試験を行うこと、および差し迫った排卵事象を示す被検体の濃度の変化を検出するために体液サンプルに関して現排卵周期中の数日間にわたり試験を行うことを特徴とする方法を提供する。
【００１０】
本発明は、1つの実施形態として、哺乳動物の排卵周期中の最大受精能の時期の指標を与える1以上の体液試験デバイスと共に使用するためのモニター装置であって、
a）体液中の第1被検体（該第1被検体は、該周期中のおよその排卵の時期における検出可能な濃度変化を示す）の濃度に比例するシグナル、および体液サンプル中の第2被検体（該第2被検体は、該周期の開始後には検出可能な濃度変化を示すが、該第1被検体の濃度変化の前には検出不能となる）の濃度に比例するシグナルを含む、該モニターデバイスにより読取られうる試験シグナルを、前記の1以上の試験デバイスが与え、
b）該周期の開始後に行う一連の試験において使用する前記の1以上の試験デバイスにより与えられる試験シグナルに応答して、該モニターデバイスが、該第2被検体の濃度変化が検出されている場合には受精能が上昇しているという指標を、そして該第1被検体の濃度変化が検出されている場合には受精能が最大であるという指標を与えることを特徴とするモニターデバイスを提供する。
【００１１】
好ましくは、第1被検体は黄体形成ホルモン（LH）である。好ましくは、第2被検体はエストラジオールまたはその代謝産物である。
【００１２】
特に適当な体液は尿である。
【００１３】
好ましくは、第2被検体の濃度変化が現周期において既に検出されている又は第1被検体の濃度変化の検出時以前に検出される場合を除き、最大受精能の指標は得られない。
【００１４】
典型的には、該モニター装置は、試験装置を収容するための収容手段、該試験シグナルを読取るための、該収容手段と結合している読取り手段、該試験シグナルを解釈するための電子的処理手段、および受精能の指標を与えるための表示手段を含む。好ましい実施形態においては、該表示手段は、棒線または同様の記号の形態の可視表示を含み、その高さ又は長さは、受胎の可能性が増加するにつれて連続的または段階的に変化し、受胎を試みるための該周期中の最も適当な時期を示す最大の高さ又は長さに達する。
【００１５】
もう1つの実施形態においては、本発明者らは、前記の読取り可能な試験シグナルを与える少なくとも1つの体液試験装置と共にモニター装置を提供する。
【００１６】
該試験キットは、前記の読取り可能な試験シグナルを与える複数の体液試験装置を含んでいてもよい。好ましくは、該試験装置のそれぞれは、第1被検体の濃度に比例する試験シグナル、および第2被検体の濃度に比例する試験シグナルを与える。
【００１７】
本発明は、1つの実施形態として、哺乳動物の排卵周期中の最大受精能の時期の指標を与える1以上の体液試験装置と共に使用するためのモニター装置であって、
a）体液中の第1被検体（該第1被検体は、該周期中のおよその排卵時における検出可能な濃度変化を示す）の濃度に比例するシグナル、および体液サンプル中の第2被検体（該第2被検体は、該周期の開始後には検出可能な濃度変化を示すが、該第1被検体の濃度変化の前には検出不能となる）の濃度に比例するシグナルを含む、該モニター装置により読取られうる試験シグナルを、前記の1以上の試験装置が与え、
b）該周期の開始後に行う一連の試験において使用する前記の1以上の試験装置により与えられる試験シグナルに応答して、該モニター装置が、該第2被検体の濃度変化が検出されている場合には受精能が上昇しているという指標を、そして該第1被検体の濃度変化が検出されている場合には受精能が最大であるという指標を与えることを特徴とするモニター装置を提供する。
【００１８】
好ましくは、第1被検体は黄体形成ホルモン（LH）である。好ましくは、第2被検体はエストラジオールまたはその代謝産物である。
【００１９】
特に適当な体液は尿である。
【００２０】
好ましくは、第2被検体の濃度変化が現周期において既に検出されている又は第1被検体の濃度変化の検出時以前に検出される場合を除き、最大受精能の指標は得られない。
【００２１】
典型的には、該モニター装置は、試験装置を収容するための収容手段、該試験シグナルを読取るための、該収容手段と結合している読取り手段、該試験シグナルを解釈するための電子的処理手段、および受精能の指標を与えるための表示手段を含む。好ましい実施形態においては、該表示手段は、棒線または同様の記号の形態の可視表示を含み、その高さ又は長さは、受胎の可能性が増加するにつれて連続的または段階的に変化し、受胎を試みるための該周期中の最も適当な時期を示す最大の高さ又は長さに達する。
【００２２】
もう1つの実施形態においては、本発明者らは、前記の読取り可能な試験シグナルを与える少なくとも1つの体液試験装置と共にモニター装置を提供する。
【００２３】
該試験キットは、前記の読取り可能な試験シグナルを与える複数の体液試験装置を含んでいてもよい。好ましくは、該試験装置のそれぞれは、第1被検体の濃度に比例する試験シグナル、および第2被検体の濃度に比例する試験シグナルを与える。
【００２４】
より具体的な実施形態においては、本発明は、ヒトの排卵周期中の最大受精能の時期を判定するための方法であって、排卵事象を示す黄体形成ホルモン（LH）の濃度上昇を検出するために、個々のヒト被験者から得た体液サンプルに関して現排卵周期中の数日間にわたり試験を行い、さらに、差し迫った排卵事象を示すエストラジオールまたはその代謝産物の濃度上昇を検出するために、個々のヒト被験者から得た体液サンプルに関して現排卵周期中の数日間にわたり試験を行うことを特徴とする方法を提供する。
【００２５】
したがって、好ましくは、差し迫った排卵事象を示すエストラジオールまたはその代謝産物の濃度上昇を検出するために、個々のヒト被験者から得た体液サンプルに関して現排卵周期の数日間にわたり試験を行う。本発明のこの実施形態においては、LH試験に使用するのと同じ体液サンプル中でエストラジオールまたはその代謝産物が検出されれば、簡便かつ好都合である。単一の体液サンプル中のLHおよびエストラジオール／代謝産物の両方を測定するために、単一の試験を用いるのが簡便である。
【００２６】
好ましくは、エストラジオールまたはその代謝産物の濃度上昇が現周期において検出されていない限り、排卵の事象を見掛け上示すLHの濃度上昇を無視する。
【００２７】
本発明の重要な実施形態は、
a）体液サンプル中のLH濃度に比例する読取り可能なシグナルを与える少なくとも1つの体液試験装置、
b）体液サンプル中のエストラジオール／代謝産物濃度に比例する読取り可能なシグナルを与える少なくとも1つの体液試験装置、
c）読取り可能なシグナルを読取るための読取り手段を有する電子モニター、およびその読取り可能なシグナルを解釈し、現周期中の排卵事象がまさに生じようとしているのか又は生じたばかりなのかを、先行する体液試験からのデータと共に該シグナルから判定するための組込みコンピューター手段を含んでなる試験キットである。
【００２８】
好ましくは、該試験キットは、複数の試験装置を含み、それらのそれぞれは、LH濃度に比例する読取り可能なシグナルおよびエストラジオール／代謝産物濃度（単一の体液サンプル中のもの）に比例する読取り可能なシグナルを与える。
【００２９】
この場合、被検体濃度または濃度関連試験シグナルに関する有意な量は、該アッセイを組織化する方法および採用するシグナル読取り系に左右されるであろう。目的は、排卵の事象に関連したLH濃度における大きな上昇を示さないLH濃度における毎日の小さな変動から生じる、誤解を招く情報を、可能な限り排除することにある。一般に、約10％未満、好ましくは約15％未満の閾値からの変動は無視すべきである。望ましくは、本発明で使用する試験キットにおいて選択する試験方式および読取り系は、そのような有意でない変動に関連したシグナルと臨床的に明らかに有意なそれより大きな変化とを直ぐに判別できる程度に十分に広い試験シグナル範囲を与えるべきである。特に、本発明者らは、該試験系が、多孔性試験ストリップを介する光学的伝達を利用する場合には（この場合、該シグナルは、検出ゾーン内の粒子標識試薬の特異的結合により生成する）、少なくとも約15％の光学的伝達の変化が、試験されている尿サンプル中のLHの関連濃度に関して潜在的に有意とみなされうることを見出した。
【００３０】
本質的には、本発明の方法においては、適度に上昇したレベルのエストラジオールまたはその代謝産物が該周期中で既に確認されている又は上昇したLHレベルと同時に確認される場合を除き、高濃度のLHは、排卵を示すものとしては確認されない。
【００３１】
これを容易にするためには、エストラジオールまたはその代謝産物のレベルの適度な上昇が何であるかを決定する必要がある。これは、2以上の方法で達成されうる。1つの選択肢は、集団研究から又は同じ個々の被験者における予めの試験から、排卵時前後の被検体に関する閾値を確定することである。これは、エストラジオール／代謝産物の試験シグナルの最小レベルまたは強度を定めうるものであり、観察されるシグナルは、適度に上昇したとみなされる前にこの閾値に達しなければならないというアルゴリズム則を確立することができる。その代わりに又はそれに加えて、被検体に関する基線を該周期の初期に及び／又は同じ個体におけるそれまでの周期の情報から確立し、基線シグナルに対する現在のシグナルの比率を、適度に上昇した被検体濃度の指標として用いることができる。これらのシグナルの間の適当な関係は、試験を受けている個体に関するそれまでの経験から確立することができる。
【００３２】
この目的に適した被検体の一例としてエストロン-3-グルクロニド（E3G）を挙げると、基線シグナルに対する試験シグナルの比率は、好ましくは、約0.7未満、より好ましくは約0.65未満である。この場合、競合型反応によりE3Gが検出され、該シグナルの強度がE3G濃度の増加と共に減少すると仮定されている。
【００３３】
本発明の基本目的は受胎を助けることにあるため、試験方法に課される要件は、受胎を避けるという目的に集中している従前の提案に適用可能なものとは異なる。本発明者らは、受胎を有効に助けるためには、排卵事象についての1〜5日間の注意を使用者に与える必要があると考えている。排卵事象がLHサージの検出により定められる場合には、この現象について1〜5日間の注意を使用者に与えるべきである。本発明の好ましい実施形態においては、この注意は、E3Gのモニターにより与えられる。事前の注意の期間は、「高い受精能」の期間とみなすことができる。これは、実際の排卵に関連した「最高の受精能」の時点に先行する。したがって、ヒトの排卵周期においては、高い及び最高の受精能状態を含む全期間は、受胎を避ける目的の場合のモニター系に要求される「安全期」より実質的に短いと予想される。本発明の必要性のため、高い受精能の時期が始まる切っかけ（trigger）として用いられるE3Gの濃度の上昇は、避妊目的のために安全期が始まるのに要求されるものより大きくならざるを得ない。
【００３４】
本目的のために、ヒト排卵周期中のE3Gに関する基線を確立する簡便な方法は、例えば、周期の第6日またはその前後に尿内のE3G濃度を測定することである。必要に応じて、この基線は、この早い時点における更なる試験に基づき後続の各周期において再設定することができる。しかし、本発明者らは、特定の使用者について基線を一旦設定したら、一般には、これを周期ごとに繰返す必要がないことを見出した。したがって、高い受精能状態の切っかけとなるのに必要なE3G濃度の有意な上昇が現周期で生じているか否かを判定するために、後続の周期において、それぞれのE3Gの測定を、それまでに確立されている基線に関連づけることができる。
【００３５】
また、排卵を特定するためにLHの測定を用いる場合には、これを基線濃度に関連づけることができる。しかし、本発明者らは、LHに関しては、例えばCUSUM方式の計算によりLH濃度の変化を漸次的に計算する連続的試験（各周期の適当な試験期間中）の方法を用いることを好む。前記のとおり、該試験方式が、連続的な各周期においてE3Gの基線の確立を必要としない場合には、該連続的周期の第6日頃という早い時点で試験を開始する必要はないかもしれない。1以上の先行周期において排卵事象（例えば、LHサージ）が記録されている典型的な数字上の日付より所定の日数だけ前の日に、試験の開始日を関連づけることができる。
【００３６】
再びヒトの排卵周期中のE3GおよびLHの測定を例に挙げると、典型的な個体においては、E3Gの基線レベルは、尿1ml当たり約5〜約15ngの範囲内と考えられる。高い受精能状態に入る切っかけは、個々の個体についての実際の基線シグナルに応じて、尿1ml当たり約20〜約40ngのE3G濃度の時点に生じうる。典型的には、基線濃度と、切っかけとなる（trigger）濃度との比率は、少なくとも約2.5であるべきであり、好ましくは、少なくとも約3である。
【００３７】
LHの場合、最高受精能を確認するための切っかけとなる濃度は、尿1ml当たり約35〜約45mIUの範囲内にあると考えられる。
【００３８】
ある周期において試験開始日を割り当てるための好ましい規則は、LHサージ／最大が検出された1以上の先行周期における平均的な数字上の日付より所定の日数だけ前の日を開始日とすべきだというものである。好ましくは、これは、平均LHサージ日より少なくとも6日前であるが、好ましくは、多くても9日前、より好ましくは、約7日前である。好ましくは、これらの目的のためにLHサージ／最大日の履歴データを得るために、同じ個体における先行する約6周期までを用いる。これは、LHサージが確認されなかった周期を含んでいてもよい。そのような周期に関しては所望により、周期の長さが、典型的には、「正常」な持続期間（すなわち、約23〜約37日間）である場合には、名目上のLHサージ／最大日を割り当てることができる。
【００３９】
ある与えられた周期中のLHサージ／最大日を確認するために、この事象を示すLHシグナルを、集団研究から確認したり、あるいは予め該個人から導き出された情報から確認することができる。これは、最小シグナルレベル（それ未満ではLHサージ／最大が示されないもの）を決定しうる。それに代る又はそれを補うアプローチは、該周期の前半においてLH濃度の漸進的増加を観察し、累加平均に対するLH濃度の有意な上昇を検出するというものである。検出LH濃度の急激な上昇を、今説明した最小シグナルレベルと所望により関連づけて一緒に用いて、排卵事象の明らかな証拠を得ることができる。該周期において一連の試験を用いてLHおよびE3Gを同時に検出する本発明の方法を採用する場合には、各周期において10以上の試験が必要になると予想される。しかし、試験方式は柔軟に変更することができる。本発明の方法は、LHサージ／最大事象に関する、少なくとも1日、一般には1日を超える注意を与えると予想される。したがって、受胎を達成する可能性が増大しうる。
【００４０】
所望により、本発明の方法は、受胎が生じた可能性があるか否かを判定するために該周期の終了まで試験を継続することにより洗練されうる。モニター装置の電子メモリー内に組込まれたカレンダーは、試験を受けている個体の正常な周期がいつ終了すると予想されるかを定めうる。次の周期が遅れている場合には、これは妊娠を示すものであるかもしれない。妊娠を確認するために、hCGを検出する試験装置を使用することができる。
【００４１】
本発明者らは、排卵事象の指標としてLHを使用することを好むが、排卵が生じていることについての指標として他の被検体、特に、プレグナン-3-グルクロニド（P3G）を使用することも可能である。一般に、これは（もし使用するのであれば）、LH試験の結果により既に得られている指標を確認するだけのために使用すべきである。
【００４２】
LH濃度の情報および得られた他のデータから最大の利益を得るために、本発明の一般原理の範囲内で種々の方策を採用することができる。
【００４３】
該周期中の試験期間は、比較的限られたものとすることができる。例えば、これは、LHサージまたはピークが検出された先行する1以上の周期中の最も早い数値上の日から、または平均LHサージ日から始まる数日間にわたるものであってもよい。あるいは、それは、各周期中の一定の決められた日（例えば、第6日）から始まるものであってもよい。しかし、所望により、各周期の開始からの、更にはすべての周期の全体にわたる連続試験を行うことができる。選択した試験期間中、試験は、48時間ごとに少なくとも1回は行うべきであるが、通常は、12時間に1回以下である。通常、毎日の試験が最も簡便である。これは、使用者にとって簡便な日課となるよう、毎日同じ時刻に行うことができる。
【００４４】
E3Gの尿内濃度の上昇を正確に測定するための試験方式は、例えば、EP-A-706346に記載されている。例えば、該周期の初めに（例えば該周期の第6日またはその前後の試験により）E3G濃度の閾値を確立し、後続の毎日のE3Gの試験をこの閾値と比較して、有意な上昇が生じているか否かを判定することが可能であり、したがってLH濃度が数日以内に上昇することを予想することができる。あるいは、CUSUM技術を用いてE3G濃度の上昇を計算することができる。
【００４５】
望ましい任意的な特徴として、電子モニターは、スマートカード、フロッピーディスクなどの電子データ伝送手段と連絡するためのインターフェース手段を含む。該データ伝送手段は、PCなどのコンピューター手段に情報を送るため使用する。該モニターが記録しているものを使用者が理解するのを助けるために、これは家庭内にあってもよい。通常は、家庭内での使用場面から医療従事者（例えば、家族計画クリニックの医療従事者）に情報を伝えるために、そのような電子データ伝送手段を用いる。電子モニター内に保存された患者の情報をクリニック内のPCなどのコンピューター手段で処理して、患者の最近の排卵周期の記録が医療従事者に提供されうる。これは、適当な医学的助言または治療の提供を促進しうる。また、それは、該モニター内のアルゴリズムまたはデータ保存を変更または補足するために使用することができる。
【００４６】
スマートカードは電子モニターと相互作用する。本発明の場合、「スマートカード」なる表現は、最低限度において、半導体記憶装置を意味するものとして使用されている。これらのカードは、いくつかの製造業者からブランクとして商業的に入手可能である。例えば、多くは、「ISOフォーマット」と称される標準的な物理的フォーマットである。典型的なカードは、不揮発性メモリーを含有するであろう。すなわち、該カードは電源を含有する必要がないのである。したがって該カードは単なるメモリーを有し、一般には、選ばれた方法で作動するようにコード化される必要がある。そのようなカードのコード化に必要な方法は、今や常套手段である。コード化は、該モニターが該カードの機能または目的を認識するのを可能にする。本発明の目的には、記憶容量は非常に小さなもの、例えば、僅か数百バイトであってもよいが、高いメガバイトの容量を有するブランクカードが入手可能であり、所望により、これらを使用することができる。再び単なる例示として説明すると、I2Cプロトコールによりアクセスされる512バイトの不揮発性メモリーを有するカードが非常に適している。一般には、製造業者により供給されるとおり、典型的なカードは単なるデータカードとして最も有用である。機能を変更するためには、該カードを初期化すべきである。適当なコード化方法は常套的なものであり、本発明に決定的に重要なものではない。本発明の場合、そのようなカードは、いくつかの異なる目的に使用することができる。
【００４７】
第1の実施形態においては、該カードは、記憶されたデータを電子モニターから医療従事者の仕事場のコンピューター（PC）などの他の装置へ転送するための手段として働きうる。該モニターの収容スロットまたは他のインターフェース手段内に該カードを挿入すると、該カードは、該モニターのメモリー内の内部記憶データを記録しうる。また、必要に応じて、該カードは、該モニター内にデータを転送しうる。該カードに転送されたデータは、バックアップ用に使用者が保持したり、あるいは医療従事者が使用することができる。
【００４８】
もう1つの実施形態においては、該周期中の1以上の事象を記録するために該カードを使用する。使用者は該カードを該モニターにインターフェースして、該モニターに記録された被検体の試験情報として、該事象を同時に記録する。該カードは、それが該モニターにインターフェースされるたびに、モニター時計またはカレンダーの数字を記録するであろう。該事象カード上に保持されたデータは、適当なコンピューターソフトウェアにより分析することができ、必要に応じて、前記のデータカードにより該モニターメモリーから引き出された試験情報と相関させることができる。指定されたカードに通常要求されるであろう典型的な事象には、性交の行為の時機、患者の症状、または治療用投与の時機が含まれる。
【００４９】
もう1つの実施形態においては、該モニターが設定されている通常の試験計画の一部を構成しない異なる追加的な試験に関連した静的測定カードとして、カードを使用する。該静的測定カードを該モニターにインターフェースし、関連した特別の試験を行い（一般には、異なる試験装置を使用する）、試験結果を該カード上に記録する。所望により、該試験結果を、該モニターの表示装置上に表すことができるが、通常は、正常なモニター機能を損なうことなくこれを行う。本発明の場合に有用な追加的な試験としては、例えば、体液中の1以上の他の被検体の存在または濃度に関する試験が挙げられる。典型的な被検体は、妊娠に関連したヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）、プレグナンジオール-3-グルクロニド（P3G）および濾胞刺激ホルモン（FSH）が挙げられる。
【００５０】
したがって、本発明の重要な態様は、患者の処置方法であって、該患者または他の使用者（通常は家庭内）が、モニターおよび1以上の試験装置を使用して、本明細書中に既に記載のとおりに排卵周期の情報を試験し記録し、データ（記録されているメモリーおよび／または事象の時機および／または静的試験データ）を、医療従事者が操作するコンピューター手段（例えば、PC）に該記憶情報を中継し入力するのに使用される1以上のデータ伝送手段上にダウンロードする。該医療従事者は、転送された情報に基づき患者に助言する。典型的には、該助言は、受胎の最大の可能性を得るための性交の時機、あるいは受胎の可能性を高めるための又は転送されたデータにより示される健康上の問題もしくは状態を軽減もしくは調節するための治療および／またはライフスタイルの変化に関するものでありうる。
【００５１】
PCなどへのデータ転送を含む本発明の前記実施形態のいずれかを支持するために必要なコンピューターソフトウェアのタイプは、本質的には、複雑ではなく、また、特異でもない。該PCには、電子データ伝送装置を読取るための手段が組込まれる又は接続されるべきである。そのような読取り手段は商業的に入手可能である。これは、標準フォーマットのデータ伝送手段（例えば、前記のスマートカード）の使用により促進される。PC内では、該ソフトウェアは、転送される電子情報の形態に適合したものでなければならない。その基本要件は、PCが、医療従事者または他の使用者に、患者の状態に関する情報を伝える可視的表示を提供することである。本発明の場合、この可視的表示は、1以上の排卵周期（所望により、現周期を含む）の表示を、例えばグラフまたはカレンダーのレイアウトとして含むものであってもよい。該伝送データは、選択されたレイアウト内に取込まれ、それにより、医療従事者または他の使用者が特定の個体の受精能状態または1以上の他の特性が一見して分かるようにすべきである。適宜、これは、該個体に関する記憶されている他の健康記録と組合せることができる。
【００５２】
本発明の実施に有用なモニターおよび試験装置の特定の実施形態は、単なる例示として、添付図面の図1〜12を参照して以下で詳しく説明する。これらの図面は、全般的な単なる例示を目的としたものであり、正確な縮尺率で描かれているわけではない。また、本明細書の読者は、読取り可能なアッセイシグナルを該試験装置が生成する様態および該読取り装置がこのシグナルを読取り解釈し使用者に情報を提供する過程を具体例を記載しているWO 95/13531の技術内容にも注目すべきである。最適化された試験装置／読取り装置の組合せは、EP-A-833145にも詳細に記載されている。
【００５３】
図面の詳細な説明
図１ａを参照すると、読取りデバイスは通常平らな楕円形本体１００を含む。本体の全体的形状及び比率は主に美的感覚であり、本発明と関係がない。場合により、前記デバイスは蓋（図示せず）を備えてもよい。図示するように、本体１００は前端１０１、後端１０２、左端１０３及び右端１０４を有する。本体１００の上面１０５は、前後にゆるやかに湾曲した断面を有する左側高架区域１０６、及び左側部分よりも低い平らな表面または面１０８を含む右側部分１０７に分かれている。表面１０８の後端１０２に向かって、使用者にとって重要な幾つかの操作特徴がある。これらには表示パネル１０９が含まれ、ここでは丸みのある長方形で図示されているが、これに限定されない。プッシュボタン１１０が右端１０４に隣接して設けられている。ボタン１１０は、使用者が排卵周期が始まったこと、通常は月経の始まりをデハイスに合図し得る手段を備えてもよい。本体１００の全体的形状は、任意に、デバイスに美的外観を与えるかまたはデバイスを手で握れる大きさのデバイスとして人間工学的により魅力あるものとするために、１１１及び１１２で示す１個以上のくぼみまたはカスプを含み得る。使用者は前記デバイスを左手で持つと想定し、このために親指グリップとして機能するように上部左区域１０６に１１３で示すくぼみを任意に設けることができる。上記した美的特徴は本発明において決して限定的でない。表面１０８の左側に、表面１０８と高架区域１０６を繋ぐ傾斜面１１４がある。この面１１４の中心から、収容スロット１１５がデバイスの左端１０３に向かって水平に延びている。スロット１１５は、ほぼ左端１０３まで延びており、デバイスの高架部分１０６に成形されている小カノピー１１７の下で停止している。図１ａには、スロット１１５の後壁１１８が示されており、スロットに挿入したときにアッセイデバイス（図示せず）の読取りを開始するためのスイッチ作動機構１１９、及び挿入したアッセイデバイスから情報を得るための読取りシステム（読取りデバイスの本体の中に隠れている）の長方形カバー１２０の特徴が描かれている。スイッチ１１９については図３、９及び１０を参照して以下に詳細に記載する。表面１０８はスロットにまで延びている。図１ａに見られるスロットの他の特徴は、その長さのほぼ全体に亘り実質的に平行側面であるが、カノピーに近づくにつれてより近い面の区域１２６は僅かに内側に先細になることである。スロットの開口他端１２２には、後壁１１８の上端１２８で前方に延びるリップ１２７がある。スロットの幅はその開口端１２２で最大である。なぜならば、前壁及び後壁にそれぞれ区域１２９及び１３０において外向きに段がつけられているからである。
【００５４】
図１ｂを参照すると、スロット１１５の前壁１２６には２つの突出したばねボタン１４０及び１４１があり、１つのボタン（１４０）は作動スイッチ１１９のちょうど反対側にあり、他のボタン（１４１）は後壁１１８から延びるリップ１２７の反対側のスロットの口１２２の近くにある。２つのボタンの間に長方形凹部１４２が水平に設けられており、前記凹部１４２の後にアッセイ読取り機構の一部をなす照明システム（図示せず）がある。凹部１４２は、スロットの反対側の壁の読取りシステムの突起カバー１２０のちょうど反対側にある。この背面図に示すように、前記デバイスは、デバイスの端部１０３に、該デバイスを保持している使用者が左手で簡単に作動し得るプッシュボタン１４３をも含む。ボタン１４３はデバイスのオン−オフスイッチである。高架区域１０６に隣接するデバイスの端部１０２は、スマートカードまたはその他（図示せず）を入れるために水平スロット１４４を含む。
【００５５】
図２を参照すると、スロット１１５の特徴がより明確に示されている。図２に示されている別の特徴は、読取りシステム用長方形カバー１２０はスロット１１５の後壁１１８から外向きに延びており、鋭角に面取りした端部２００を有することである。ボタン１４１は、スロットの口に隣接して面取り面２０１を有する。
【００５６】
図３は、スロット１１５の後壁１１８を示す。スイッチアクチュエータ１１９は３つの構成部分に分けられる。スイッチアクチュエータの全体的形状は円形であるが、スイッチアクチュエータはその全幅にわたり延びている対角中央部分３００、及びその対角部分の各側にある２つのアーチ形部分３０１及び３０２を含む。アーチ形部分は固定されているが、中央対角部分はデバイスによる読取りを作動するために内側にへこみ得る。図３は、スロットの平らな床１３１のカノピー１１７に隣接する区域３０３がカノピーの下のスロットの端部壁３０４に適合するように上向きに鋭角に傾斜していることをも示す。
【００５７】
図４は、２つのばねボタン１４０及び１４１を含めたスロット１１５の反対側の壁１２６を示す。スロットの口１２２に隣接するボタン１４１は非対称形であり、その上部４００は下向きに面取りされている。スロットの床１３１の上向き傾斜区域３０３はカノピー１１７の下に見られ得る。
【００５８】
図５に示すようなスロット１１５に沿った図は、突出しているリップの下面５００が凸に湾曲した表面を有することを示す。図５に示されている他の特徴は、面取りした圧力ボタン１４１、突出している読取りシステムカバー１２０、スロットの遠端部のカノピー１１７、及びカノピーの下の下向きに傾斜している床３０３である。
【００５９】
図６は、細長い本体６００及び取外し自在のキャップ６０１からなるアッセイデバイスを示す。本体６００の（図６に示す）左側部分６０２は主要部分６０３よりも狭い断面を有し、その最左端部６０４で鋭く先細りしている。このような先細りは、
ａ）デバイスの前面６０５が左端に向かって面取りされていること、及び
ｂ）下方表面６０６が左端で上向きに鋭く曲げられていること
により生ずる。
【００６０】
本体の狭い部分６０２の前面６０５に、本体成形部に延びている山形側部６０８を有する長い長方形の窓６０７がある。この窓からデバイス内のアッセイストリップ６０９が見られ、この窓は図示するように２つのアッセイ結果ゾーン６１０及び６１１を含む。
【００６１】
アッセイデバイスの反対側を示す図７を参照すると、本体の狭い部分６０２の反対面７００は本体にくぼんでいる長方形窓７０１をも含む。この窓からも、他の窓を通して見られる同一のストリップ６０９及び検出ゾーン６１０及び６１１が見られる。デバイスのこの同一面に、窓７０１と最先端７０２との間に、この点で残りのデバイス表面と同じ高さにある対角部分７０５により分かれている一対のアーチ形凹部７０３及び７０４がある。
【００６２】
図８は、読取り装置に挿入したアッセイデバイス６００を示す。アッセイデバイス本体の先端７０２はカノピー１１７の下に置かれ、この図に示されてはいないが、本体の狭い部分６０２のほぼ中間点で圧力ボタン１４０の上部部分と接触し、静止している。これは安定な位置であり、圧力ボタン１４１により生じる抵抗に抗してデバイスをスロット内により水平方向に押すためには使用者が指でデバイスの本体６０３及び／またはキャップ６０１に下向き圧力を加える必要がある。こうした動作により前記抵抗は排除される。この図は、破線で、正確に読取るために読取りデバイスに正しく挿入したときにアッセイデバイスが占めなければならない位置をも示す。この正しい位置のために、先端７０２がカノピー１１７の下の完全に納められ、アッセイデバイスが（読取りデバイスの床に対して）完全に水平でなければならない。アッセイデバイスの先端７０２の上向き傾斜部分６０６がカノピーの下のスロットの床の上向きスロープ３０３と整合することも認められ得る。アッセイデバイスがスロットに正しく挿入されると、本体の広い部分６０３はスロットの後壁１１８の突出リップ１２７の下にぴったりと保持される。
【００６３】
図９を参照すると、正しく挿入されたアッセイデバイスは特徴の組合せにより適所に固定される。前記デバイスは、２つの圧力ボタン１４０及び１４１からの圧力によりスロットの後壁１１８に対して押圧される。読取りシステムの突出カバー１２０はアッセイデバイス本体の窓凹部７０１に正確に嵌合する。スイッチアクチュエータの固定アーチ形部分３０１及び３０２はアッセイデバイス本体のアーチ形凹部７０３及び７０４に正確に嵌合し、スイッチの中央対角部分３００は２つの凹部間の対角本体部分７０５によりくぼんでいる。スイッチアクチュエータの部分３００のくぼみにより、アッセイデバイスは図１０を参照して下記する機構により読取られる。目的は、スイッチアクチュエータを収容したアッセイデバイスにより作動させる独自の三次元構造を提供することである。カノピー１１７及び突出リップ１２７の位置は破線で示されている。アッセイデバイスの本体の広い部分６０３は、スロットの外向きに開く口内に収容されている。
【００６４】
図９に示されている他の特徴は、スロットの前壁１２６の散光器９０１の後にある照明システム９００、及びスロットの後壁１１８上のカバー１２０の後にある一連の光学センサー９０２である。
【００６５】
これらの特徴は、本発明にとって臨界的でないので単に概略的に示している。前記した特徴の適当な例はＷＯ  ９５／１３５３１に記載されている。
【００６６】
アッセイデバイスの部分断面に見られる特徴は、各面を透明なプラスチックシート９０３及び９０４で覆ったアッセイストリップ６０９、ストリップ内の２つの検出ゾーン６１０及び６１１、及びデバイスの作製中に２つの検出ゾーンを正確に位置決めするための手段を与えるための、アッセイストリップ及びカバーシート中に延びるアッセイデバイス成形物中のピン９０５である。これらの特徴の例もＷＯ  ９５／１３５３１に詳記されている。
【００６７】
図１０は、読取りデバイスのスイッチ作動機構を詳細に示す。読取りデバイス内の電子プロセッサに接続させた作動スイッチ１０００はデバイス本体１００の内部にあり、前の図面中では部分破断図９にのみ示されている。スロットの後面上に見える作動ユニット１１９は、使用中スイッチ１０００と接触し、操作する別の機構である。図１０に示すように、スイッチ１０００はプリント回路基板１００１上に設けられている。回路基板１００１の背部には、２つのスイッチ接点１００２及び１００３がある。
【００６８】
正しく挿入された試験デバイスと相互作用する機構は、スロットの後壁に位置している。上記したように、機構は２つの外部固定部分３０１及び３０２、並びに試験デバイスを正しく挿入したときに内側に変位する中央可動部分３００からなる。図１０に示すように、作動機構の可動部分３００は機構の２つの固定部分の間に静止している中空軸１００４を含み、３０１と３０２間で自由にスライドするベアリングを形成している。ねじ込み通路１０５は軸方向に軸全体に延び、軸内に保持されている長いねじ込みスクリュー１００６と係合している。軸はスロット壁の内面１００７を越えて延びており、フランジ１００８内で停止する。軸のフランジ部分の幅は、スピンのバルクを収容する機構の２つの固定部分間のチャネルの幅よりも広い。ギャップ１００９はフランジとスロットの壁との間に存在し、このギャップ内に螺旋スプリング１０１０がある。このスプリングの端部はフランジ及び内壁表面に隣接している。スプリング１０１０は、軸の位置をわずかに斜めにして、機構が図１０に示すような静止位置にあるときにはスクリューの端部１０１１がスイッチに隣接するように作用する。スプリング１０１０の力はスイッチを作動するのに必要な力よりも少ない。ねじ込みスクリュー１００６はフランジ１００８を越えて延びている。読取りデバイスの作製中、接触がスイッチ内で確立されたときに中心軸３００の外面が固定部分３０１及び３０２の先端から距離Ａ離れるようにスクリュー１００６を調節することができる。この作製中の調節は、スイッチ接点を検知することにより達成され得る。
【００６９】
図８に概略的に図示するようなアッセイデバイスを読取りデバイスに挿入する推奨モードでは、アッセイデバイスの「先」をカノピー１１７の下に置き、指でアッセイデバイスを下向きに押圧して、カノピーのリップにより生じる支点に対して回転させ、各壁からスロットの穴に突出する各種特徴を越えて「はめる(snap)」。突出カバー１２０、及びより少ないが作動スイッチの固定部分及び突出リップ１２７は、デバイスの本体を後壁から２つの圧力ボタンに対して押しやるカムとして作用する。アッセイデバイスを下向きに回転させ、突出カバー及び作動スイッチの固定部分がアッセイデバイス本体中の適当な凹部に係合し始めると、圧力ボタンにより生じた圧力によりアッセイデバイスはスロットの後壁に対して押込まれ、突出リップの下の位置にはまる。突出リップの下面のカーブにより、このアッセイデバイスの適当な読取り位置への最終動作が容易になる。大量生産される診断デバイスで現在慣用されているようなプラスチック材料（例えば、ポリスチレン）からアッセイデバイスを成形するならば、歪め、この動作を促進するのに十分な可撓性を有し得る。実際、アッセイデバイス成型物の本来のレジリエンスは有利に利用され得る。なぜならば、アッセイデバイスを読取りデバイス内に正しく収容したときの変形及びその後の開放により２つのキット構成部分間の「スナップ」係合が強化され得る。アッセイデバイス成形物及び読取りデバイス上の接点の端部に、前記構成部分間のスライド動作を容易にし、２つの構成部分が一緒にロックされる状況を避けるために丸みを付けてもよい。
【００７０】
デバイスの先端をスロットの開放端部に置き、デバイスがスロット中に完全に納められるまでデバイスを水平に押すことにより、使用者は正しい読取り位置に達するまでアッセイデバイスをスロットに挿入することも可能である。この代替方法の結果として、アッセイデバイスは上記した各種相互作用により正確に適所に保持される。
【００７１】
何らかの理由によりアッセイデバイスが通常の使用中スロットに正しく挿入されないときには、前記した各種特徴の正確な位置合わせが実現されない。作動スイッチは押し下げられない。所望により、アッセイデバイスが正確に挿入されなかったことを検知して、警告シグナルで使用者にアッセイデバイスが正しい位置にないことを伝えるために補助の検知機構を加えることができる。
【００７２】
スロットの壁及び床を含めた読取りデバイスの本体は、耐久性プラスチック材料（例えば、ポリスチレン）から成形され得る。圧力ボタン及びスイッチ作動機構の突出部分は、好ましくはより強靱な材料から成形される。なぜならば、これらは長い使用期間にわたる使い捨て試験デバイスとの繰り返し接触に耐えなければならないからである。所謂「ハードエンジニアリングプラスチック」（例えば、ＡＢＳ）が理想的である。これは、良好な寸法安定性を有し、ポリスチレンよりも硬い。前記材料は固有の支持性を有していなければならない。理想的な市販ＡＢＳは“Ｄｅｌｒｉｎ”である。
【００７３】
アッセイデバイスを正しく挿入したときに正の三次元インターロックを与える各種特徴の正確な形状及び関係を上記したが、これは単なる例示にすぎない。当業者が容易に認識するように、各種の代替プロフィール及び構造を機能的に匹敵する正のインターロック作用を達成するために使用し得る。
【００７４】
多くのアッセイデバイスは技術文献に記載されており、ここにはアッセイ結果は光学機器を用いて読取ることができることが示唆されている。蛍光発光または光反射の使用がしばしば示唆されている。光反射が市販の血液グルコース試験で使用されているが、前記技術は複雑な実験室で使用するため高く評価されている。ＷＯ  ９５／１３５３１において、本出願人はアッセイストリップまたは類似の膜を通る光透過率を使用する読取りシステムを開示している。
【００７５】
アッセイデバイス／リーダーの組合せは、単一の試験キットとして消費者に提供され得る。しかしながら、一般的に、リーダーは消費者が数回及び繰返し使用し得る（そして、多くの逐次アッセイ結果を評価できる電子メモリー／データ処理装置を備えることができる）比較的永久のユニットであるが、試験デバイスは１回だけ使用し、その後破棄されると想定されている。従って、試験デバイスは、リーダーとは別に、例えばマルチパックとして消費者に提供され得る。
【００７６】
試験デバイスとリーダーとを正確にインターロックすることにより、また試験デバイス内の検出ゾーンの位置を正しく位置合わせすることにより、試験デバイスをリーダーに挿入する度に試験ゾーンはリーダーに対して常に所定位置で現れる。従って、リーダー（光源及びセンサー）内の光学システムの構造は、できるだけ簡単に保たれ得る。なぜならば、センサーに、例えば検出ゾーンの正確な位置がわからないときには必要である監視手段を備えなくてもよいからである。複雑な光学読取りシステムを必要としないことにより、リーダー／モニターの費用が低減され得る。光学読取りシステムを単純化することにより、リーダー／モニターを小型にすることもでき、これにより家庭で簡便に使用することができる。勿論、所望により監視手段をリーダーに加えてもよい。
【００７７】
検出ゾーンを試験デバイス内に正しく配置する内部位置合わせシステムを備える別の利点は、試験デバイスの自動化製造及び品質管理を容易とし得ることである。例えば排卵周期をモニターする場合に消費者は毎月数個の試験デバイスを使用する必要があると考えられるので、試験デバイスは低コストで多数製造することが必要であり得る。内部位置合わせにより、自動化製造及び高い生産量が促進され得る。
【００７８】
原則として、透過率測定のために任意の電磁線を使用することができる。電磁線は、好ましくは拡散され得るべきである。好ましくは、電磁線は可視光線または近可視光線範囲の光である。この中には、赤外線及び紫外線が含まれる。通常、アッセイ中に標識として使用される検出可能物質として、可視光線または近可視光線範囲の光と例えば吸収により相互作用するものが考えられる。選択される電磁線の波長は、標識により強く影響される、例えば吸収される波長またはその近くであることが好ましい。例えば、標識が強く着色された物質、すなわち物質を濃縮したときにヒトの肉眼で見ることができる物質ならば、理想的な電磁線は補色主波長の光である。粒状直接標識、例えば金属（例えば、金）ゾル、非金属元素（例えば、セレン、炭素）ゾル、染料ゾル及び着色ラテックス（ポリスチレン）粒子が理想的な例である。例えば、青色ラテックス粒子の場合には、青色粒子により強く吸収される可視赤色光が理想的な電磁線である。
【００７９】
本発明において拡散光または他の放射線を使用する主な利点は、アッセイ結果の読取りがアッセイデバイス上の欠陥または汚染物質により悪影響を受ける可能性が非常に少なくなることである。例えば、アッセイデバイス上の放射線が透過しなければならない区域にある汚れまたはきずは、拡散光よりも焦点光を使用したときには測定結果の精度を大きく低下させる。拡散光源を使用すると、アッセイ結果がアッセイデバイス上の僅かな汚染または損傷（例えば、表面のきず）により悪影響を受けることなく、たとえ本質的に透明なアッセイデバイスで実施してもアッセイ結果を正確に解釈し得るアッセイ結果リーダーを提供することが可能である。
【００８０】
望ましくは、光源からの電磁線はパルスである。検出器（センサー）がパルス放射線源と同位相のみで機能するように前記検出器（センサー）を同期させることにより、外部光線、例えば周囲光により生じる恐れがあるバックグラウンド干渉を除くことが可能である。家庭用アッセイは、自然日光、またはよりしばしば人工光の下で行われることが多い。人工光は、通常、電気が交互に供給されるためにパルス性（典型的には、５０〜１００Ｈｚ）である。リーダー内のアッセイデバイスを照明するためにパルス放射線源を使用することにより、自然日光の妨害を無視することができる。一般的な人工光とは明確に異なるようにパルス周波数を選択することにより、人工光による干渉を避けることもできる。好ましくは、エネルギーのパルス周波数は少なくとも約１ｋＨｚでなければならない。理想的なパルス周波数は約１６ｋＨｚである。同期パルス検知を達成するために必要なエレクトロニックスは当業者に公知である。パルス光を使用することは非常に有利である。なぜならば、モニターが「耐光性(light tight)」である必要はなく、よってその構造は簡素化される。
【００８１】
光または他の電磁線の源は、完全に慣用の構成部分からなり得る。理想的な例は市販のＬＥＤであり、好ましくは試験ゾーンで濃縮される検出可能物質により強く吸収される好適な波長の光を与えるように選択される。ＬＥＤからの光は、アッセイデバイスに達する前に強い散光器を通過しなければならない。所望により、順次エネルギーを与えるＬＥＤアレーを使用し得る。
【００８２】
好適な散光器は、例えばプラスチック材料から製造され得、市販されている。所要により、拡散物質の光散乱性は、二酸化チタンや硫酸バリウムのような粒状物質を配合することにより強化され得る。理想的な拡散物質は、二酸化チタンを含有するポリエステルまたはポリカーボネートからなる。粒状物質の良好な配合レベルは、少なくとも約１重量％、好ましくは約２重量％である。散光器を使用することにより、アッセイストリップの当該区域を同時に測定することができ、源からの光出力の差がなくなる。
【００８３】
現れた光を検出するためのセンサーは、フォトダイオード（例えば、シリコーンフォトダイオード）のような慣用の構成部分であり得る。
【００８４】
主要散光器と同じ材料から製造され得る第２の散光器をセンサーの前に配置することが好ましい。これにより、センサーで見られる視野は読取りヘッド中に試験ストリップが存在するかまたは存在しないかにより影響されない。従って、モニターは試験ストリップの非存在下で較正され、その後アッセイストリップの存在下でアッセイ結果を測定する。
【００８５】
均一の光源を使用することにより、走査センサーの非存在下で１つのストリップから別のストリップへの試験ゾーンの配置の変更に比較的耐える試験ストレップ等に対する読取りシステムを提供することができる。しかしながら、試験ゾーンの配置を本明細書に記載のようにコントロールするならば、アッセイ精度の点で非常に実質的な利点が得られる。
【００８６】
本明細書において上記したように、受胎の可能性を高める目的で、使用者が排卵のほぼ１日前に急にピークに達する黄体形成ホルモン（ＬＨ）の尿濃度をモニターすることができるアッセイデバイスは既に市販されている。尿ＬＨ濃度を毎日、例えばアッセイ結果がＬＨ濃度に比例して色濃度が現れる着色終点により得られる「ディップスティック」法を用いて検査する。毎日の結果を標準と比較することができるカラーチャートを消費者に与えることにより、「ＬＨサージ」を簡単に肉眼で検出することができる。しかしながら、現在市販されている定性の家庭での試験法を正確な定量試験法の分野に広げる必要がなお存在する。
【００８７】
本発明の改良された試験キットは、例えば体液（例えば、尿）中の１つ以上のホルモンまたはその代謝産物、例えばＬＨ及び／またはエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３Ｇ）を測定することによりヒト排卵周期をモニターするのに有用な体液アナライトの測定において使用され得る。過去数十年間では、排卵周期の状態を示す生理学的パラメータをモニターする「自然」産児制限を強化する方法につながる研究が多くなされてきた。ＥＰ−Ａ−７０６３４６において、本出願人は特に、受精フェーズの開始を警告するために尿エストラジオールまたはその代謝産物、特にエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３Ｇ）の測定を利用する前記方法を記載している。関連する方法は、ＥＰ−Ａ−６５６１１８、ＥＰ−Ａ−６５６１１９及びＥＰ−Ａ−６５６１２０に記載されている。関連する試験デバイス及び試験キットは、前記明細書及びＷＯ  ９６／０９５５３に記載されている。
【００８８】
本発明の範囲内で、家庭用試料液体試験デバイスは、通常、尿のような適用した液体試料が浸透し得、そこで固定化された特異的結合試薬を含有する担体の正確に規定される区域（検出ゾーン）、例えば狭い線または小さなドット中の検出可能な物質の特異的結合によりアッセイ結果を生ずる多孔質担体材料（例えば、ストリップ）を含むことが考えられる。前記検出ゾーンにおける検出可能な物質の局在化は、簡単で原価効率的方法で正確に測定することができる。例えば妊娠試験及び排卵予測試験において尿を分析するための家庭用デバイスは現在広く市販されている。前記した多くのデバイスは、免疫クロマトグラフィーの原理に基づいており、通常予め添加した試薬を有する多孔質アッセイストリップを収容したプラスチック材料製中空ケーシングから構成されている。前記デバイス内の試薬は、ストリップの比較的狭い試験区域において濃縮されたとき肉眼で見ることができる直接標識［例えば、染料ゾル、金属（例えば、金）ゾルまたは着色ラテックス（例えば、ポリスチレン）微粒子］で標識した１つ以上の試薬を含み得る。使用者は、単にアッセイを開始するためにケーシングの１ヶ所に尿試料を適用すればよい。アッセイ結果は、使用者が更に行動を起こさなくても、数分以内に目視できるようになる。前記デバイスの例は、ＥＰ−Ａ−２９１１９４及びＥＰ−Ａ−３８３６１９に記載されている。デバイスの一部をなし、例えば尿から試料液体を容易に吸収しることができる吸湿性部材を用いて試料を採取することが好都合である。場合により、試料の適用を容易にするために吸湿性部材をデバイスのケーシングから突出させてもよい。上記した検出可能な物質の特定例に加えて、電磁線を吸収するよりむしろ遮蔽または反射する他の物質、例えば自然の未着色状態のラテックス粒子のような「白色」粒子を使用することができる。或いは、標識は、検出ゾーンにおいて放射線吸収または放射線遮蔽物質の生成に関与する試薬または触媒、例えば物質と反応して検出可能な物質、例えば着色物質を生成する酵素であり得る。
【００８９】
通常、ケーシングの材料は不透明の、例えば白色または着色プラスチック材料であるが、所望によりケーシングは半透明であるかまたは実際透明であってもよい。
【００９０】
照明装置は、参照またはシグナルゾーンを覆う試験ストリップを均一に拡散照明する散乱メディア中に埋込まれているかまたはその後に配置されている一連のＬＥＤから構成され得る。
【００９１】
開口と試験ストリップの間に散光器を挿入することが較正の目的で有利である。試験ストリップの非存在下で光学チャネルのそれぞれを較正するためには、各検出器が、照明装置の試験デバイスを存在させたときと同じ区域から光を集めることが非常に望ましい。散光器は、試験ストリップを導入しても検出器で観察される照度分布が有意に変化しないように光路中の主散光器であるように選択され得る。更に、散光器素子により、光学アセンブリは該光学アセンブリの長期間繰り返し性能にとって望ましい「ワイプクリーン」を有することができる。照明装置の強度を調節することにより、光学チャネルを、試験デバイスを挿入する前に可動部品を用いることなく使用者に目に見えないほどに較正することができる。
【００９２】
試験ストリップは、ニトロセルロース等の光学的拡散層から構成され得、ポリエステル（例えば、“Ｍｙｌａｒ”）のような光学的に透明なフィルムの２層間に介在させることが好ましい。透明フィルムにより、そこでアッセイ反応が起こるニトロセルロースが保護される。鏡面反射から生ずる問題のために、薄い透明フィルムを介して反射率を測定することは特に難しい。透明率の測定により、光学素子を測定表面に対して直角に構成することができ、反射の悪影響は最小限となる。理想的な試験ストリップは、ニトロセルロース及び類似の拡散膜で作成され得る。好ましくは、その厚みは約１ｍｍを越えない。
【００９３】
ケーシングの構成部分は、高衝撃性または類似のプラスチック材料（例えば、ポリスチレン及びポリカーボネート）から成形され、クリップ、ねじ込みスクリューまたは他の適当な機構を「押込み嵌め」して保持され得る。
【００９４】
モニターの全体的レイアウト及び概略的形状は、本発明の範囲を逸脱せずに上記したものからかなり変更させることができると解釈される。読取りヘッドの一般的形状及びレイアウトはアッセイデバイスと効率的に協働させる必要により決められるが、この形状はかなり自由であり得る。使用者が使用可能なコントロール及び情報ディスプレーのレイアウト及び種類も同様にかなり変更することができ、美的考慮にかなり依存する。
【００９５】
アナライト濃度データを同化、記憶及び処理することができ、本明細書に記載のデバイスの好ましい電子的特徴を与えることができ、適当ならば前記データに基づいて排卵周期の受精率状態のような将来の事象を予測することができるモニターデバイスの詳細なエレクトロニックスは、前記デバイスを考慮しなければならないという要因及びデバイスが使用者に対して与えなければならない情報が助言されたなら、エレクトロニクス分野の当業者により容易に提供され得る。個々の特徴は完全に一般的であり、エレクトロニックスの分野の当業者は前記した特徴の他の組合せ及び配置を本発明の目的を達成するために使用し得ることを認識している。例えば、所謂配線システム及びニュートラルネットワークを「チップ」技術に基づく従来のマイクロプロセッサーに代えて使用することができる。
【００９６】
情報は、例えば液晶またはＬＥＤディスプレーを用いて使用者に伝えられ得る。所望により、受精率状態の情報は簡単な視覚表示により、例えば不妊のときには緑色、受精のときには赤色を示すような色の組合せにより伝えられ得る。上記方法に代えてまたはそれに加えて、表示パネルにより、その長さもしくは高さが連続的または段階的に変化する棒のような着色または他の独特の区域により相対的ＬＨ濃度または受精率を視覚表示してもよい。よって、例えば、独特に着色された棒は、受胎を試みるのに最も適当な時を示す最大の高さもしくは長さに達することができる。所望により、この種類の簡単な視覚情報に、前記表示パネルに現れる記号または言葉のような他の視覚もしくは聴覚情報を補充してもよい。
【００９７】
図１１は、一定縮尺でないが、前記視覚ディスプレーにおいて使用され得る記号の典型的な選択を示す。通常の使用では、すべての記号が使用者に対して同時に現れるのではない。ディスプレーに示される記号の種類及び配置は本発明では重要でない。しかしながら、受精状態の幾つかの明確な表示があることが好ましい。好ましくは、サイズ、形または中身が変化する記号（１１００）により表示する。通常使用者に与えられ得る他の指示または表示には、
試験デバイスの挿入または除去（１１０１）、
新しい排卵周期が始まりつつあるとのヒント（１１０２）、
周期の日数（１１０３）、
スマートカードまたはその他の挿入（１１０４）、
フラット電池（１１０５）、
デバイスをきれいにする（１１０６）、
「ヘルプライン」アドバイスを求める（１１０７）
が含まれる。
【００９８】
図１２ａ〜１２ｃは、排卵状態を示す逐次ディスプレーを示す。このディスプレーの第１の特徴は境界付き棒（１２００）またはその他の形状であり、その面積は受精状態を示すべく段階的に埋められる。よって、これらの図に図示されるように、図１２ａは低い受精率レベルを示し、棒の１／３（１２０１）のみが埋められることで表示される。これは、周期の非常に早期段階、例えば３日目で起こり得る。排卵事象が近づくような周期の１０日目まで、受精率状態はより高く、棒の２／３（１２０２）が満たされることで表示される。試験が排卵事象が起こったばかりであること（または、排卵事象がまさに起こりそうであること）を表示したときには、棒の全体が埋められ得る。これは、受精率がピークであることを示す。棒内のこの区域の最終部分（１２０３）に、場合により使用者にこの状態を強調すべく「卵」（１２０４）のような追加の記号を加えてもよい。任意に、この視覚ディスプレーに棒と一緒に並べた、例えば「低」、「高」及び「ピーク」の言葉を加えることもできる。
【００９９】
図１３は、下記実施例において参照される。
【０１００】
実施例
下記実施例は、排卵事象を同定する際に有用な本発明の試験キットである。
【０１０１】
この試験キットは、同一の使い捨て試験デバイスに図番、例えば１０を付した添付図面を参照して上記した電子モニターを含む。
【０１０２】
各試験デバイスの外観は図６及び７に示した通りである。検出ゾーン６１０及び６１１を含むニトロセルロース試験ストリップは、試験デバイスのケーシング６０２の窓を通して部分的に見ることができる。試験ストリップの残りの部分及び試料コレクタはデバイスケーシング及びキャップ６０１の中に隠れている。本質的に、完全試験ストリップは、下記するような２つのラテックス粒子集団を含有するＥＰ−Ａ−８３３１６０に記載されているプラスチック材料で裏打ちされた不織ポリエステル／ビスコース繊維からなる試料コレクタから構成した。この試料コレクタは、キャップ６０１を外したときデバイスから突き出る。前記試料コレクタは、ケーシングの外部から見ることができ、上記したような光透過率により読みとることができる２つの検出ゾーンを含む裏打ちされたニトロセルロースストリップに入れる。本発明の目的では、各試験デバイスが尿試料を受容することができ、各検出ゾーン中の試料から該試料中のＥ３Ｇ及びＬＨ濃度に比例した光学的に読取り可能なシグナルを与えることができるならば、試験デバイスの詳細な構造は限定的でない。本実施例の目的では、２つの検出ゾーン中の着色ラテックス粒子の結合により読取り可能なシグナルを発生させる。Ｅ３Ｇ関連シグナルは、「競合」反応の結果であり、よってＥ３Ｇ濃度が増加するにつれてＥ３Ｇ関連シグナルの強度は低下する。ＬＨ関連シグナルは、「サンドイッチ」反応により発生し、その強度はＬＨ濃度の増加により上昇する。
【０１０３】
所望により、デバイスにより発生したシグナルを公知濃度のＥ３Ｇ及びＬＨに対して標準化することができる。しかしながら、本発明の目的は通常、周期中の異なる時に実施した試験間のシグナル強度を比較することにより達成され、この情報を絶対濃度図に戻して相関させる必要はない。この理由で、本実施例ではシグナルを任意透過率値で表すことが便利である。周期中に異なる試験で得たシグナルの差は、検出した透過率レベルの変化率（パーセンテージ）として表すことができる。
【０１０４】
図６に示すアッセイデバイスに収容されている完全試験ストリップを図１３に示す（一定縮尺でない）。ここには、試験ストリップの基本的構造のみを示す。前記ストリップは、透明プラスチックシート１３０２で裏打ちされた吸湿性試料受容部材１３０１を含む。試料受容器の多孔質部分は不織布（例えば、ポリエスル／ビスコース混合布）から作成される。（図１３に示す）その左端１３０３では、多孔質試料コレクタが、同様に透明プラスチック材料１３０５で裏打ちされている多孔質ニトロセルロースからなるストリップ６０９の一端１３０４と重なっている。ニトロセルロースストリップの重なり部分から遠くに、２つの試薬堆積ライン６１０及び６１１が設けられており、これらがそれぞれＬＨ及びＥ３Ｇの検出ゾーンとなる。ケーシングを含めた組立てデバイス（図６参照）おいて、これらの２つのゾーンは外部から見ることができる。試料コレクタの右端１３０６はケーシングから突き出ており、図６に示すキャップ６０１を外すことにより試料採取のためにむき出しとなる。重なり端部と試料コレクタのむき出し端部との間の中間位置に、移動可能な粒子標識試薬を含有する区域１３０７がある。この試薬は、２つの、それぞれ抗−ＬＨ抗体及び抗−Ｅ３Ｇ抗体を有する粒子の集団を過剰に含む。図１３に示すように、これらの２集団は試料コレクタの同一部分に例えば予備混合物として適用したが、所望により２集団を別々に保持し、コレクタの別々の部分に適用してもよい。或いは、粒子集団の１方または両方をニトロセルロースストリップの区域に適用することができる。しかしながら、全デバイスの作製を容易とするために、粒子標識試薬を試料コレクタに堆積することが好ましい。採取した尿試料が試料コレクタのむき出し端部から検出ゾーンに移行すると、粒子標識試薬が湿って移動し、前記試薬は検出ゾーンまで、そして該ゾーンを越えて運ばれる。特異的結合反応により、適用した尿試料中のＬＨ及びＥ３Ｇの濃度に依存して２つの検出ゾーンに粒子が蓄積される。試験のために適当な時間操作させた後、検出ゾーン中の粒子の蓄積度を本明細書に記載の電子モニターにより読みとることができる。こうして、前記した２つのアナライトの濃度の表示をモニターする。
【０１０５】
従って、各試験デバイスは、複合ＬＨ／Ｅ３Ｇアッセイである。試薬の作成を含めた適当なデバイスの物理的構造及び作製方法の例は、ＥＰ−Ａ−２９１１９４、ＥＰ−Ａ−３８３６１９、ＥＰ−Ａ−７０３４５４及びＥＰ−Ａ−８３３１６０に詳細に記載されている。
【０１０６】
好適なＥ３Ｇラテックスは、青色ラテックス粒子（平均径３８０ｎｍ）を溶液中で約１０１０リットル／モルのアフィニティーを有する抗−Ｅ３Ｇモノクローナル抗体と混合して作成される。前記抗体（１７０ｉｇ／ｍｌ）を、ｐＨ８．５のホウ酸ナトリウム緩衝液中でラテックス粒子（０．５％固体）と混合する。ラテックス表面上の空の結合サイトをＢＳＡ（２５ｍｇ／ｍｌ）でブロックする。次いで、非吸着材料を除去するためにラテックスを洗浄する。
【０１０７】
好適なＬＨ粒子は、青色ラテックス粒子（３８０ｎｍ）上に吸着させた抗−βＬＨモノクローナル抗体から作製される。この方法は、エタノールを含有するホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．５）（６：１ｖ／ｖ比）中で１００ｉｇ／ｍｌ：０．５％固体の抗体対ラテックス比で混合し、その後空の結合サイトをＢＳＡ（２５ｍｇ／ｍｌ）でブロックすることにより実施される。次いで、非吸着材料を除去するためにラテックスを洗浄する。
【０１０８】
３％ＢＳＡ及び１％糖を含有するｐＨ８．５のトリス緩衝液中に上で作製したラテックス粒子の両集団を当量ずつ、総固体０．００８％で含む水性懸濁液を、試料受容器中に前記ラテックス粒子を堆積させるために使用することができる。
【０１０９】
Ｅ３Ｇ及びＬＨのレベルを検出する固相ストリップは、ポリエステル裏打ちシートに結合させた公称孔径８ｉのニトロセルロースである。Ｅ３Ｇ−タンパク質（卵白アルブミン）コンジュゲート及び抗−αＬＨ抗体をそれぞれ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中に各試薬を２ｍｇ／ｍｌ含有する溶液を用いてニトロセルロース上の（図６に６１０及び６１１として示す）異なる位置にラインとして別々にプロットする。ニトロセルロースをＰＶＡで裏打ちしてから、ストリップに切断する。
【０１１０】
例として、数種の好適なアルゴリズムルールを下記する。
【０１１１】
ＬＨサージを同定するため
１５％  Ｔ（すなわち、透過率の１５％低下）より大きいＬＨシグナル。
ＬＨシグナルの累積平均に対して５％増加。
２０％  Ｔ未満のＥ３Ｇシグナル。
９日目までにＬＨサージが同定できない。
【０１１２】
Ｅ３Ｇ上昇を同定するため
１５％  Ｔ未満のＥ３Ｇシグナル。
０．６５未満のＥ３Ｇシグナル／Ｅ３Ｇ基線シグナルの比。
【０１１３】
試験レジメ
６日目に開始し、排卵が検出されるまで、またはその後まで継続する。
（平均ＬＨサージ）−（７日）に開始する。
【０１１４】
受精状態の表示
受精状態を示すときはいつも低い受精率アイコン。
Ｅ３Ｇの上昇またはＬＨサージ日が同定されたならば高い受精率アイコン。ＬＨサージの検出から３日目に消失し得る。
第１のＬＨサージ日が同定された日及びその翌日にピーク受精率。
【０１１５】
アルゴリズムは、上記ルールのサブコンビネーションから一緒に適用され得、そのうちの幾つかは他のルールを強化するために変更されたり、使用され得る。
【０１１６】
試料の量が不十分といった幾つかの理由のために試験デバイスが正しく操作できなかったことを警告するために、最低シグナル（例えば、２％  Ｔ未満のＥ３Ｇレベル）を使用することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１ａは本発明の電子モニターまたは読取りデバイスの上面を正面から見た概略図であり、前記デバイスの主な使用者に関連した特徴を示し、図１ｂは同一デバイスの上面を背面から見た概略図である。
【図２】  図１ａ及び１ｂに図示したデバイスの部分平面図であり、アッセイデバイスを収容するためのスロットを詳細に示す。
【図３】  スロットの縦軸で取った読取りデバイスの部分断面図であり、スロットの後壁を示す。
【図４】  同様にスロットの縦軸で取り、ただし逆方向で見た読取りデバイスの部分断面図であり、スロットの反対側の壁を示す。
【図５】  右端からスロットに沿ってスロットの中を見た部分立面図である。
【図６】  使用者が読取りデバイスに挿入するのに適当な向きで保持したときのアッセイデバイスの概略図である。
【図７】  アッセイデバイスの反対側の概略図である。
【図８】  挿入中の読取りデバイス及びアッセイデバイスを読取りデバイスの正面から見た部分断面立面図である。
【図９】  スロットに正しく挿入したアッセイデバイスを含むスロットの部分断面・部分破断平面図である。
【図１０】  読取りデバイスのスイッチ作動機構の部分断面の拡大平面図である。
【図１１】  読取りデバイスにより表示され得る視覚記号の選択を示す。
【図１２】  相対的受精率を示す各種表示の段階を示す。
【図１３】  図６に示すアッセイデバイスの一部をなす試験ストリップを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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