(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
0004253371.tif 000005
（式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、又はＣ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基を示し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）又は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）k −ＣＯＯＨ（式中、ｋは１〜３の整数を示す）を示し、Ｒ4 は式：−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式中、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1 〜Ｃ8 のアルキル基を示す）又は式：
【化２】
0004253371.tif 000006
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3 〜Ｃ5 のアルキレン基を示す）で表される基を示し、ｍは０〜５の整数を示す）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む筋クランプの予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
( ±)-1-[o-[2-(m- メトキシフェニル) エチル] フェノキシ]-3-( ジメチルアミノ)-2-プロピル水素サクシナート塩酸塩を有効成分として含む、請求項１に記載の筋クランプの予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、筋クランプの予防及び／又は治療に有用な医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
筋クランプ（いわゆる「こむら返り」）は、ふくらはぎの腓腹筋や神経が異常緊張を起こし、筋肉が収縮したまま弛緩しない状態のことであり、ふくらはぎのほか、太ももにも発生する場合もある。筋クランプは、急に全力疾走したり、準備運動せずに水泳を始めたときなどに不意に発生し、身動きできないほどの痛みを伴うことも多いため、スポーツ医学の観点からその予防や治療方法が種々提案されてきた。例えば、こむら返りを予防するためには、運動前に十分なストレッチングを行うことや、汗をかいたときには水分や塩分を補給し、筋肉を極度に疲労させないようにすることなどが推奨されている。また、こむら返りが発生した場合には、安静にして患部を冷却したり、収縮した筋肉を伸ばす方法が一般的である。
【０００３】
運動中に発生するこむら返りのほとんどは病的とは言えず、数秒から数時間で回復する。このため、こむら返りに対する薬物療法は従来全く開発されていない。もっとも、こむら返りは習慣化しやすく、夜間に頻繁に発生する場合もある。このように繰り返してこむら返りが起こる場合には、筋肉や神経系の疾患、血液中のカルシウムイオンやマグネシウムイオンの低下、甲状腺疾患や糖尿病などの疾患が関与している場合もある。このような患者に対しては基礎疾患の治療を行う必要があるが、こむら返り自体を予防又は治療するための薬剤を提供することができれば、患者の苦痛を排除するために有用であることが期待される。
【０００４】
一方、血小板凝集阻害作用を有する（３−アミノプロポキシ）ビベンジル類が知られている（特公昭63-13427号公報）。この化合物はセトロニン拮抗作用を介して血管収縮抑制作用を発揮することが知られており（特公平5-44926 号公報）、緑内障治療剤及び眼圧降下剤（特開平8-20531 号公報）、間歇性跛行改善薬（特開平9-286722号公報）、及び涙液分泌促進剤（特開平10-67684号公報）としても有用であることが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、筋クランプに対して有効な薬物療法を可能にする医薬を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、従来、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍や疼痛などの症状の改善のための治療剤として用いられている( ±)-1-[o-[2-(m- メトキシフェニル) エチル] フェノキシ]-3-( ジメチルアミノ)-2-プロピル水素サクシナート塩酸塩などのアミノアルコキシビベンジル類が、筋クランプの予防及び／又は治療に優れた有効性を発揮できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００６】
すなわち本発明は、下記の式：
【化３】
0004253371.tif 000002
（式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、又はＣ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基を示し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）又は−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）k −ＣＯＯＨ（式中、ｋは１〜３の整数を示す）を示し、Ｒ4 は式：−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式中、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1 〜Ｃ8 のアルキル基を示す）又は式：
【化４】
0004253371.tif 000003
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3 〜Ｃ5 のアルキレン基を示す）で表される基を示し、ｍは０〜５の整数を示す）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む筋クランプの予防及び／又は治療剤を提供するものである。この発明の好ましい態様として、( ±)-1-[o-[2-(m- メトキシフェニル) エチル] フェノキシ]-3-( ジメチルアミノ)-2-プロピル水素サクシナート塩酸塩を有効成分として含む上記予防及び／又は治療剤が提供される。
【０００７】
別の観点からは、上記筋クランプの予防及び／又は治療剤の製造のための上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；及び、筋クランプの予防及び／又は治療方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量を患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本明細書において、ハロゲン原子という場合にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。アルコキシ基としては直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。ジアルキルアミノ基における２つのアルキル基は同一でも異なっていてもよく、直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよい。ジアルキルアミノ基として、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などを挙げることができる。
【０００９】
Ｒ4 はアミノ基、モノアルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基を示すが、Ｒ5 及びＲ6 がそれぞれアルキル基を示す場合には、それらのアルキル基は同一でも異なっていてもよく、直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよい。Ｒ4 として、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などを用いることができる。また、Ｒ4 が示すポリメチレンアミノ基としては、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基などを挙げることができ、これらのポリメチレンアミノ基の環上にカルボキシル基が置換する例としては、例えば、４−カルボキシ−１−ピペリジニル基などを挙げることができる。
【００１０】
上記式（Ｉ）において、−ＯＣＨ2 ＣＨ（Ｒ3 ）−（ＣＨ2 ）m −Ｒ4 で表されるアミノアルコキシ基はフェニル基の２−位に結合していることが好ましい。Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基であることが好ましく、Ｒ2 は水素原子であることが好ましく、Ｒ4 はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アゼチジニル基、又はピペリジニル基であることが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1 がメトキシ基であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 が水酸基であり、Ｒ4 がジメチルアミノ基である化合物、及びそのコハク酸エステルである。本発明の医薬に好適に用いられる化合物としては、例えば、特開平１０−６７６８４号公報の表−１に具体的に示された化合物を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００１１】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。このような塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸類、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。
【００１２】
また、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の溶媒和物や水和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノールなどを例示することができる。また、本発明の医薬の有効成分としては、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体など、任意の形態の異性体又は異性体混合物を用いることが可能である。本発明の医薬の有効成分として用いられる式（Ｉ）の化合物又はその塩は、例えば、特公昭６３−１３４２７号公報などに記載された方法により容易に製造することができる。
【００１３】
本発明の医薬の有効成分として特に好適には、下記の式：
【化５】
0004253371.tif 000004
で表される( ±)-1-[o-[2-(m- メトキシフェニル) エチル] フェノキシ]-3-( ジメチルアミノ)-2-プロピル水素サクシナート塩酸塩（一般名「塩酸サルポグレラート」）を用いることができる。
【００１４】
本発明の医薬は、筋クランプの予防及び／又は治療剤として有用である。筋クランプは一般的にはこむら返りと呼ばれており、ふくらはぎ又は太ももに発生することが多い。本発明の筋クランプの予防及び／又は治療剤の好適な適用対象はふくらはぎ又は太ももであり、より好適にはふくらはぎ（下腿）である。本発明の予防及び／又は治療剤は、例えば、筋クランプの発生回数を減少させ、筋クランプの持続時間を短縮し、及び／又は筋クランプ発生時の疼痛を軽減する作用を有している。上記式（Ｉ）の化合物については、抗血液凝固作用、特に血小板凝集阻害作用を有し、血栓症の治療及び予防に有用であることが示唆されている。また、これらの化合物については、眼圧降下作用、涙液増加作用、溶血抑制作用、血管収縮抑制作用、偏頭痛の症状緩和作用、血管平滑筋増殖抑制作用等が期待できることも知られている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物が筋クランプの予防及び／又は治療に有用であることは、従来知られていない。
【００１５】
本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができる。好ましくは、経口的に投与すればよい。本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１又は２以上の物質を用いることができ、それらを有効成分としてそのまま用いることができる。好ましくは、有効成分である上記物質に対して、薬理学的および製剤学的に許容される１又は２種以上の製剤用添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供することができる。薬理学的および製剤学的に許容し得る製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、および粘着剤等を用いることができる。
【００１６】
経口投与に適する製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、またはシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、貼付剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は経皮吸収用テープ剤等を挙げることができる。もっとも、本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。
【００１７】
経口投与、あるいは経皮または経粘膜投与に適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、または結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、またはカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、またはハードファット等の基剤を用いることができる。また、フロン、ジエチルエーテル、または圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布またはプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて製剤を製造してもよい。
【００１８】
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤または溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基等のpH調節剤の製剤用添加物を添加してもよい。なお、上記（Ｉ）式で表される化合物を有効成分とする慢性動脈閉塞症に伴う虚血性諸症状の改善剤（錠剤）が、すでに臨床上使用されているので（一般名「塩酸サルポグレラート」；商品名「アンプラーグ」、三菱化学株式会社製造、東京田辺製薬株式会社販売）、本発明の筋クランプの予防及び／又は治療剤として、上記市販製剤をそのまま使用することもできる。
【００１９】
本発明の筋クランプの予防及び／又は治療剤の投与量は特に制限されず、投与形態や、患者の年齢、症状の程度や発生頻度、体重等の条件に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤等による経口投与の場合には、成人１日あたり、有効成分量として0.5 〜50mg/kg 、好ましくは1 〜30mg/kg を投与すればよい。なお、本発明の医薬は、筋クランプの発生に関連する基礎疾患の治療のための薬剤と併用することが可能である。例えば、血栓症、静脈瘤などの静脈疾患、糖尿病などの代謝異常、甲状腺疾患などのホルモン異常などの疾患の治療剤と併用することが可能である。上記式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬を血栓症や静脈疾患の治療に用いる場合には、単一の医薬により、基礎疾患を治療しつつ、筋クランプの予防及び／又は治療を達成することが可能になる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、本発明の医薬の有効成分として塩酸サルポグレラートを用い、上記市販製剤（アンプラーグ）をそのままの形態で投与した。
例１
７５歳の女性。平成５年３月に左下肢腫脹が発生し、左下肢深部静脈血栓症と診断された。弾力ストッキングの着用を行い外来経過観察していたが、平成８年になってから、夜間に左下肢のこむら返りが発生するようになり、激痛のため睡眠不良になり同年１０月に来院した（主訴は左下腿のこむら返り）。塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日を投与した結果、こむら返りの発生頻度が２回／月から０．５回／月に減少し、疼痛度はペインスコアで１０から３に低下した。
【００２１】
例２
６３歳の女性。数年前より両下腿浮腫、湿疹が発生し、平成６年９月に両下肢静脈血栓症と診断された。弾力ストッキングの着用と利尿剤の投与を行って外来経過観察していたが、平成７年６月ごろより夜間のこむら返りが発生するようになり、激痛により嘔気も発生するため、平成７年１２月に来院した（主訴は両下腿こむら返り）。塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日を投与した結果、疼痛度がペインスコアで１０から１に低下し、疼痛による嘔気も消失した。こむら返りの発生頻度には改善は認められなかった。
【００２２】
例３
５５歳の男性。平成７年７月末ごろスゴレッチ運動をすると両側の腓腹筋のこむら返りが発生するようになり、整形外科医を受診し下肢静脈瘤が原因と指摘された。弾力ストッキングの着用と理学療法を受けたが症状の改善がみられないため、平成８年８月に来院した（主訴は運動時両下腿こむら返り）。塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日を投与した結果、こむら返りは完全に消失し、ストレッチ運動が可能になった。投与中止後にもこの効果は持続した。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の医薬は、筋クランプの予防及び／又は治療剤として有用である。筋クランプに対しては有効な薬物療法が開発されておらず、繰り返し発生する筋クランプに対しては、従来、基礎疾患の治療によりその発生を予防するにとどまっていた。本発明の医薬は、筋クランプの発生を軽減ないし完全に排除し、筋クランプ時の疼痛を軽減できるので、筋クランプに対する直接の薬物療法を可能にする医薬として極めて有用である。