(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004220674.tif 000023
〔式中、Ｒ1はエーテル結合で中断されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基（ただし、フェニル基及びベンジル基を除く）を示し；
【化２】
0004220674.tif 000024
Ｒ2及びＲ3は同一または異なって水素原子、アミジノ基、アルカノイル基、またはヒドロキシル基、アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を示すか、Ｒ2とＲ3が隣接する窒素原子と一緒になって５〜６員の含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ3とＲ4またはＲ3とＲ5とがカルボニル基を介して結合してオキサゾリドン環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5は同一または異なって水素原子又はホスホリル基を示すか、Ｒ3と一緒になって前記のオキサゾリドン環を形成してもよく；
ｎは０を示す〕
で表わされるアミン誘導体又はその皮膚外用剤として使用可能な酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1がエーテル結合で中断されていてもよい炭素数８〜３０の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4及びＲ5が水素原子である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3がどちらもメチル基または隣接する窒素原子と一緒になって５〜６員の含窒素複素環であり、Ｒ4及びＲ5が水素原子である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が炭素数８〜３０のアルキル基または炭素数８〜３０のアルコキシアルキル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、優れた皮膚老化防止効果（しわ予防・改善作用、色素沈着予防・改善作用など）及び角化異常に起因する皮膚異常の改善作用（角化改善作用、にきび予防・改善作用など）を有するアミン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
背景技術
皮膚は、紫外線などの外的刺激や加齢などにより、細胞増殖と角化のバランスが崩れ、その健全な形成が妨げられ、表皮肥厚や角化異常が誘起される。
従来、皮膚の異常を予防、改善する方法として、保湿剤、血行促進剤や色素沈着予防剤の塗布等が行われてきたが、生体の持つ恒常性を改善することが充分にはなされなかった。
また、しわ発生の予防・改善のため種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、ＷＯ９４／２１５９５等）が、さらに優れた効果を示す化合物の開発が望まれていた。
したがって本発明は、優れたしわ発生の予防、改善作用、色素沈着予防、改善作用、角化改善作用、にきび予防、改善作用等を有する新規化合物及びこれを含有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明は、一般式（１）
0004220674.tif 000002
〔式中、Ｒ１はエーテル結合で中断されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基（ただし、フェニル基及びベンジル基を除く）を示し；
0004220674.tif 000003
Ｒ２及びＲ３は同一または異なって水素原子、アミジノ基、アルカノイル基、またはヒドロキシル基、アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を示すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって５〜６員の含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ３とＲ４またはＲ３とＲ５とがカルボニル基を介して結合してオキサゾリドン環を形成してもよく；
Ｒ４及びＲ５は同一または異なって水素原子またはホスホリル基を示すか、Ｒ３と一緒になって前記のオキサゾリドン環を形成してもよく；
ｎは０または１の数を示す〕
で表わされるアミン誘導体、その４級アンモニウム塩またはその酸付加塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（１）で表わされるアミン誘導体、その４級アンモニウム塩またはその酸付加塩を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
本発明化合物は、上記一般式（１）において、Ｒ１の隣に酸素原子がある点に構造上の特徴がある。そして、当該化合物（１）を含有する本発明の皮膚外用剤を用いれば、皮膚老化が防止（しわ予防、改善、色素沈着予防、改善等）され、また角化異常に起因する皮膚トラブルが改善（角化改善、にきび予防、改善）される。
発明を実施するための最良の形態
前記一般式（１）中、Ｒ１がベンジル基である化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（５），９３５−９３９（１９８５）に記載されている。しかし、この文献においては当該Ｒ１がベンジル基である化合物がどのような技術分野で利用できるかについては全く言及されていない。
一方、前記のＷＯ９４／２１５９５には、種々のアミン誘導体が皮膚外用剤に有用であることが記載されているが、上記一般式（１）で表される化合物については具体的には示されていない。
一般式（１）中、Ｒ１で示されるエーテル結合で中断されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基としては、前記の皮膚に対する生理作用の点から、エーテル結合で中断されていてもよい炭素数８〜３０の炭化水素基が好ましく、エーテル結合で中断されていてもよい炭素数８〜３０のアルキル基又はアルケニル基がより好ましく、炭素数８〜３０のアルキル基、炭素数８〜３０のアルコキシアルキル基が特に好ましい。また、当該炭化水素基は、直鎖、分岐鎖及び環状を含むが、直鎖又は分岐鎖がより好ましい。
Ｒ１の特に好ましい例としては、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、１２−メチルヘキサデシル基、メチルヘプタデシル基等のイソステアリル基、１２−メトキシオクタデシル基、９−（２−メチルヘキシルオキシ）ノニル基、９−（２−エチルヘキシルオキシ）ノニル基、９−（３，５，５−トリメチルヘキシルオキシ）ノニル基等が挙げられる。
0004220674.tif 000004
従って、上記一般式（１）の化合物は、次の式（１ａ）と（１ｂ）に分けられる。
0004220674.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは前記と同じ）
Ｒ２及びＲ３で示される炭素数１〜２０の炭化水素基としては、炭素数１〜１２の直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基が好ましく、特に炭素数１〜８のアルキル基または炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましい。当該炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。また、これらの炭化水素基には、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）が置換されていてもよい。ここでこれらの置換基のうちアルコキシ基としては炭素数１〜８のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基等が特に好ましい。
Ｒ２及びＲ３で示されるアルカノイル基としては炭素数１〜８のアルカノイル基が好ましく、特にアセチル基が好ましい。
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する５〜６員の複素環としては、ピロリジン及びピペラジンが挙げられ、ピロリジンが特に好ましい。
また、Ｒ３とＲ４またはＲ４とＲ５がカルボニル基を介して結合して形成するオキサゾリドン環は、２−オキサゾリドン環である。
また、Ｒ４及びＲ５は水素原子が好ましく、ｎは０または１の数を示すが、０がより好ましい。
アミン誘導体（１）の代表例を下記の表１〜６に示す。
0004220674.tif 000006
0004220674.tif 000007
0004220674.tif 000008
0004220674.tif 000009
0004220674.tif 000010
0004220674.tif 000011
アミン誘導体（１）の第４級アンモニウム塩としては、アミン誘導体（１）にアルキルハライドを反応させて得られる第４級アンモニウム塩が好ましい。ここでアルキルハライドとしては、炭素数１〜４のアルキルハライド、特にメチルクロリド、メチルブロミド等が好ましい。
本発明のアミン誘導体（１）の立体配置は、Ｄ−トレオ体、Ｌ−トレオ体、Ｄ−エリスロ体、Ｌ−エリスロ体のいずれでもよく、皮膚外用剤として用いる場合には、これらを単独で用いても、混合して用いても良い。
アミン誘導体（１）の酸付加塩としては例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、またはコハク酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、クエン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。このうち、塩酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩が好ましい。
本発明のアミン誘導体（１）は、例えば、下記製法１又は製法２に従って、製造することができる。
0004220674.tif 000012
0004220674.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基等の脱離基を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ。）
以下、前記反応式中の工程毎に説明する。
＜工程１＞
ブテンジオール（３）と水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基とを混合し、これに化合物（４）を加えて、反応させることにより化合物（４）が得られる。反応は、無溶媒またはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｔ−ブチルアルコール等の溶媒存在下のいずれで行ってもよい。
＜工程２＞
化合物（４）にｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の酸化剤を反応させることにより、オキシラン誘導体（５）が得られる。触媒として、オクトチタン酸テトライソプロピル、タングステン酸、タングステン酸ナトリウム、モリブテン酸などの触媒を用いてもよい。相間移動触媒として、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、硫酸水素トリオクチルメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩を用いても良い。ｐＨ調整剤として、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどを用いても良い。反応は、無溶媒または塩化メチレン、トルエン、キシレン、ヘキサン、水、アルコール等の溶媒の存在下のいずれで行ってもよい。
＜工程３＞
オキシラン誘導体（５）とアミン（６）とを反応させることによりアミン誘導体（１ａ−Ｈ）及び（１ｂ−Ｈ）が得られる。触媒として、オルトチタン酸テトライソプロピルなどを用いてもよい。反応は、無溶媒または塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水、アルコールなど溶媒存在下のいずれで行っても良い。得られた混合物は分離してもしなくともよいが、分離する場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等常法にしたがって行い得る。
＜工程４＞
アミン誘導体（１ａ−Ｈ）または（１ｂ−Ｈ）に、ピロリン酸、リン酸、五酸化二リン、オキシ塩化リンなどのリン酸エステル化剤とを反応させることにより、リン酸エステル誘導体（１ａ−Ｐ）または（１ｂ−Ｐ）が得られる。またアミン誘導体（１ａ−Ｈ）と（１ｂ−Ｈ）との混合物を反応させてもよい。塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
＜工程５＞
アミン誘導体（１ａ−Ｈ）または（１ｂ−Ｈ）にｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の酸化剤を反応させることにより、Ｎ−オキシド誘導体（１ａ−Ｏ）及び（１ｂ−Ｏ）が得られる。触媒として、タングステン酸、モリブテン酸などの触媒を用いてもよい。また、反応は、無溶媒または水、アルコール等の溶媒の存在下のいずれで行ってもよい。
＜工程６＞
アミン誘導体（１ａ−Ｈ）または（１ｂ−Ｈ）に炭酸ジメチルを水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、反応させることにより、カルバメート誘導体（１ａ−ＯＸ）及び（１ｂ−ＯＸ）が得られる。
＜工程７＞
オキシラン誘導体（５）にメチルイソシアネート、ベンジルイソシアネート、オクタデシルイソシアネートなどのイソシアネート誘導体（７）をトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、反応させることにより、化合物（８）が得られる。反応は無溶媒または塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トリエン等の溶媒存在下のいずれで行っても良い。
＜工程８＞
化合物（８）に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基を作用させることにより、カルバメート誘導体（１ａ−ＯＸ）を合成できる。溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン等の反応に不活性なものを用い得る。
＜工程９＞
化合物（１ａ−ＯＸ）を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の塩基存在化、加水分解することにより、アミン誘導体（１ａ−Ｈ）が得られる。
かくして得られるアミン誘導体（１）は、後記実施例に示すように皮膚の老化や角化異常に起因する種々の皮膚の症状、例えばしわの予防改善効果、色素沈着予防改善効果、角化改善効果、にきび予防改善効果等を有し、医薬及び化粧料用の皮膚外用剤として有用である。
本発明の皮膚外用剤は、軟膏等の薬用皮膚外用剤や化粧用皮膚外用剤、乳化化粧料、クリーム、乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛・育毛剤等の化粧料等の種々の使用形態をとることができる。本発明の皮膚外用剤は、かかる形態に一般的に用いられる植物油、動物油等の油性基剤、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を配合し、常法に従い製造できる。
前記アミン誘導体（１）の皮膚外用剤への配合量は、０．０００１〜１０重量％（以下単に％で示す）、特に０．００１〜１％が好ましい。また、本発明皮膚外用剤は、常法に従い、適量を皮膚に塗布して使用するのか好ましい。
実施例
合成例１
化合物（１ａ−１）及び化合物（１ｂ−１）の合成（合成法Ａ）：
（１）２，３−エポキシ−４−トリデシルオキシ−１−ブタノールの合成；
フラスコに、窒素雰囲気下水素化ナトリウム１９．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｇを入れ、氷冷下、ブテンジオール７５．８ｇ（０．８６ｍｏｌ）を加えたのち、６０℃まで昇温し、ハロゲン化アルキル体（１−ブロモトリデカン（７６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ））を２時間かけて滴下した。同条件下、１時間攪拌したのち、室温まで冷却して水を加え、ｎ−ヘキサンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、減圧蒸留を行って、４−トリデシルオキシ−２−ブテン−１−オール６４．４ｇ（８２％）を得た。
次いでフラスコに、得られた４−トリデシルオキシ−２−ブテン−１−オール５．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２５ｍｌを入れ、氷冷下、ｍ−クロロ安息香酸５．５ｇ（１．２ｅｑ）を加えたのち、室温にて４時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別し、塩基性アルミナ及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８０〜０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１２〜１．７８（ｍ，２２Ｈ），３
．１５〜３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３７〜３．９０（ｍ，６Ｈ）．
ｍ．ｐ．７４．２〜７３．１℃
（２）化合物（１ａ−１）及び化合物（１ｂ−１）の混合物の合成；
オートクレーブに、２，３−エポキシ−４−トリデシルオキシ−１−ブタノール４．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）、アミン（ジメチルアミン４０％水溶液）（０．１４ｍｏｌ）を入れ、１００℃、２時間攪拌したのち、室温まで冷却し、フラスコに移しかえて、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表記化合物３．７ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８０〜０．９８（ｍ，３Ｈ），１．１５〜１．７５（ｍ，２２Ｈ），２
．３５〜２．８０（ｍ，７Ｈ），３．３２〜３．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３４３２，２９２８，２８６０，１４６６，１４０６，１１１６，１０４７
．
（３）化合物（１ａ−１）及び化合物（１ｂ−１）の分離；
前述で得られた混合物をＨＰＬＣを用いて、分離した（分離条件；カラムＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ５００×２０ｍｍｌ．Ｄ．５μｍ，溶離液  メタノール：９０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液９０：１０）。
化合物（１ａ−１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１１〜１．６２（ｍ，２２Ｈ
），２．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６０〜２．８
０（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．５８（ｍ，６Ｈ），３．６２〜３．８８（
ｍ，１Ｈ）．
化合物（１ｂ−１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８〜１．６８（ｍ，２２Ｈ
），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４５〜２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７２（
ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８〜３．８０（ｍ，７Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３４２８，２９３２，２８６０，１４６４，１１２０．
合成例２〜９：
表７〜１０に示す本発明化合物を、表７〜１０に示すハロゲン化アルキル体及びアミンを用い、合成法（Ａ）に準じて合成した。
0004220674.tif 000014
0004220674.tif 000015
0004220674.tif 000016
0004220674.tif 000017
合成例２０
化合物（１ａ−２０）及び化合物（１ｂ−２０）の合成
（１）７−メトキシ−１２−メタンスルホニルオキシオクタデカンの合成
５０ｍｌナスフラスコに、窒素要因気下、１２−メトキシオクタデカノール５．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１０ｇを入れ、攪拌しながら、塩化メタンスルホニル２．２９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１４ｈｒ攪拌したのち、水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物５．１５ｇ（収率８２％）を得た。
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０５
〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）
２９３２，２８６０，１４６８，１３６０，１１７６，１０９８，９５６．
（２）化合物（１ａ−２０）及び化合物（１ｂ−２０）の混合物の合成：
合成例１のハロゲン化アルキル化体の代りに、上記メタンスルホニル誘導体（１２−メトキシ−１−メタンスルホニルオキシオクタデカン）を用いることにより、表記化合物を得た。
合成例２１〜２６
表１１に示す本発明化合物を、合成例２０と同様に対応するアルコールから合成したメタンスルホニル誘導体及び表１１に示すアミンを用い合成した。なお、表１１には合成例２０の化合物も示した。
0004220674.tif 000018
合成例２７
化合物（１ａ−２７）及び化合物（１ｂ−２７）の混合物の合成
５０ｍｌナスフラスコに、窒素要因気下、グリシン０．５３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム０．３９ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール５ｇを入れ、攪拌下、還流するまで昇温した。２，３−エポキシ−４−トリデシルオキシ−１−ブタノール０．２０ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、同条件下３０時間攪拌したのち、室温まで冷却し、水を加え、６Ｎ塩酸にてｐＨ４に調製した後、クロロホルム−メタノールにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物０．４６ｇ（収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５〜１．６８（ｍ，２２Ｈ
），３．３０〜４．２６（ｍ，１３Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３２８０，２９２８，２８６０，１７３０，１４７０，１３９８，１１１６
．
合成例２８
化合物（１ａ−２８）及び化合物（１ｂ−２８）の混合物の合成
合成例２７と同様の手法により、グリシンを塩酸グアニシンに代えて化合物（１ａ−２８）及び化合物（１ｂ−２８）の混合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０９〜１．７５（ｍ，２２Ｈ
），３．２２〜４．８８（ｍ，１０Ｈ），６．６８〜７．５５（ｍ，４Ｈ）
．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３３６４，２９２８，２８６０，１６６６，１４６８，１１１２．
合成例２９
化合物（１ａ−２９）及び化合物（１ｂ−２９）の混合物の合成
１０ｍｌ−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物（１ａ−１）及び化合物（１ｂ−１）の混合物０．２０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１ｍｌを入れ、７０％ｍ−クロロ過安息香酸０．１８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、１０分程攪拌したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物０．１４ｇ（収率６８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．６５（ｍ，２２Ｈ
），３．０８〜４．０５（ｍ，１５Ｈ），４．２０〜４．５２（ｍ，１Ｈ）
．
１３Ｃ−ＮＭＲ
１４．１，２２．６，２６．０，２９．３〜２９．６，３１．９，５６．０
，５９．０，５９．６，６８．４，７２．０，７３．５，８０．９．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３２１２，２９２８，２８５６，１４７２，１１３４．
合成例３０
化合物（１ａ−３０）及び化合物（１ｂ−３０）の混合物の合成
１０ｍｌ−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物（１ａ−７）及び化合物（１ｂ−７）の混合物０．２０ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、トルエン１ｍｌを入れ、室温下、攪拌しながら６０％水素化ナトリウム５５ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を入れたのち、炭酸ジメチル５６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃、３時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出したのち、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物０．１６ｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
０．８０〜０．９８（ｍ，３Ｈ），１．２０〜１．７８（ｍ，２２Ｈ），２
．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．９５（ｍ
，７Ｈ），４．２５〜４．５４（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ
３４３６，２９２８，２８５６，１７４８，１７２４，１４７４，１４１８
，１１３４，１１０６．
合成例３１
化合物（１ａ−３１）及び化合物（１ｂ−３１）の混合物の合成
１０ｍｌ−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物（１ａ−７）及び化合物（１ｂ−７）の混合物０．２０ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１ｍｌを入れ、室温下、攪拌しながら無水酢酸７６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、同条件下、３時間攪拌した。減圧濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物０．１５ｇ（収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５〜１．６５（ｍ，２２Ｈ
），１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３
Ｈ），３．２０〜４．１５（ｍ，７Ｈ），４．３５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）
．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３３７６，２９２４，２８５６，１６２２，１４７０，１４１０，１１１４
，１０３６．
合成例３２
化合物（１ａ−３２）及び化合物（１ｂ−３２）の混合物の合成
３００ｍｌ−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物（１ａ−８）及び化合物（１ｂ−８）の混合物１０．０ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）、エタノール５０ｍｌを入れ、攪拌しながらコハク酸１．７８ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌したのち、減圧濃縮し、表記化合物１１．７ｇを得た。
無色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）
０．７５〜０．９８（ｍ，３Ｈ），１．０５〜１．８０（ｍ，２４Ｈ），２
．３８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．０５〜４．１０（ｍ，８
Ｈ）．
ＩＲ（ＣＤＣｌ３）
３３８０，２９２８，２８５６，１５７２，１４７０，１４１６，１１２６
．
合成例３３
化合物（１ａ−３３）及び化合物（１ｂ−３３）の混合物の合成：
ナスフラスコに、合成例１で得た化合物（１ａ−１）及び（１ｂ−１）の混合物０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１ｍｌ、８５％リン酸３５ｍｇ（１ｅｑ）、五酸化二リン７５ｍｇ（１．８ｅｑ）を入れ、２時間加熱還流した。室温まで放冷したのち、水を加え、ｎ−ヘキサン−２−プロパノール混合溶媒で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、濾過、減圧濃縮して表記化合物５２ｍｇ（収率４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８０〜０．９５（ｍ，３Ｈ），１．０２〜１．８０（ｍ，２２Ｈ），２
．６４〜４．４８（ｍ，１５Ｈ），７．７２（ｂｒｓ．２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３４０４  ２９３２，２８６０，１４７０，１１２２，１０１２．
合成例３４
化合物（１ａ−３４）及び化合物（１ｂ−３４）の混合物の合成：
合成例８で得られた化合物（１ａ−８）及び（１ｂ−８）の混合物０．５０ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、パラジウム−活性炭素（１０％）２５ｍｇ、エタノール２ｍｌをオートクレーブに入れ、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ２、８０℃にて２４時間水素化分解した。常圧に戻したのち、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物０．２２ｇ（収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）
０．８０〜０．９８（ｍ，３Ｈ），１．０５〜１．７５（ｍ，２２Ｈ），２
．２５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４４〜２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３
．９５（ｍ，７Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）
３３８４，２９２８，２８６０，１４６８，１１１０．
試験例１  表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性の検討
シャーレ中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加していないＫ−ＧＭを１０ｍｌ加えて培地交換を行った。その後、前記で得られた各アミン誘導体を１０μｌ添加した。２４時間後各ウエルをＰＢＳ（−）で３回洗浄した後、ラバーポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸濁液を２，５００ｒ／ｍｉｎ、１０分間遠心分離して沈渣を回収した。沈渣に緩衝液（ａ）〔１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＤＴＴ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ；ｐＨ７．４〕２００μｌを加え、１分間、２回超音波によりソニケーションした。得られた懸濁液を２５，０００ｒ／ｍｉｎ、３０分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量ずつ分配した後、それぞれに反応液〔３００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．１、６０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２１００μｌ、３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ  １００μｌ、ジメチルカゼイン５４０μｇを含む蒸留水１００μｌ、１２ｍｍｏｌ／Ｌ  プトレシン５０μｌ、２．５μＣｉ〔１４Ｃ〕プトレシン５０μｌ、蒸留水１００μｌを混合した溶液〕を加え、３７℃で１時間インキュベートした。次に１０％トリクロロ酢酸を加え、３０分間静置した後、０．４５μｍニトロセルロースメンブランを用いて２００μｌの沈渣を回収した。このメンブランを５％濃度の氷冷トリクロロ酢酸１５ｍｌ（１％プトレシン含有）で洗浄後、メンブラン上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより算定した。図１及び２に各アミン誘導体（１）を添加したときのトランスグルタミナーゼ活性を、コントロールを１００％とする比で示した。この結果より明らかなように、本発明のアミン誘導体（１）は、トランスグルタミナーゼ活性化作用を有していた。
試験例２  培養表皮細胞のカテプシンＤの産生促進作用
正常ヒト表皮細胞（極東製薬）を１０μＭ濃度の表１２に示す各アミン誘導体（１）で処理し、培地中に遊離する層板顆粒由来プロテアーゼであるカテプシンＤをウエスタン・ブロッティング法により検出し、そのバンドの強度を対照（無添加コントロール）と比較した。結果を３回試行の平均値として表１２に示す。
0004220674.tif 000019
試験例３  テトラデカンによる実験的面皰形成に対するアミン誘導体（１）の効果の検討
ニュージーランドホワイトウサギ（雄、体重２．０〜２．５ｋｇ）の耳介内側皮膚を使用した。５０％テトラデカン（スクワラン溶液）、及びアミン誘導体（１）０．０１％含有する５０％テトラデカン（スクワラン溶液）を、０．３ｍｌずつ、１日各１回２週間連続塗布した。２週間後、毛孔一致性の皮疹部（実験的面皰）の面積を表面顕微鏡を用いて測定した。対照として何も塗布しなかった場合（非塗布）、アミン誘導体（１）を含有しない５０％テトラデカンのみを塗布した場合（コントロール）を用いた。結果を図３に示す。アミン誘導体（１）は、実験的面皰の形成を抑制することかわかる。
試験例４  ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのアミン誘導体（１）の効果の検討
ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ、実験開始時９週齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８ｍＷ／ｃｍ２のエネルギー量で６５ｍＪとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認した後、１群８匹ずつとし、アミン誘導体（１）を０．０２５％含有するエタノール溶液を、８０μｌずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールとしてアミン誘導体を含有しないエタノールを同様に塗布した。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価した。結果を表１３に示す。
（しわ指数評価基準）
１：しわが完全に消滅した。
２：しわがあるのかないのかわからない。
３：しわが少しある。
４：しわが非常にある。
さらに、しわの詳細を解析するため、各マウスについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直径１ｃｍの大きさで３ケ所から採取した。このレプリカを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を用いて測定し、しわ面積率として求めた。結果を表１３に示す。
0004220674.tif 000020
本発明のアミン誘導体はしわ形成を改善することがわかる。
実施例１  Ｗ／Ｏクリームの製造
下記に示す配合で皮膚外用剤を常法により製造した。
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実施例２  軟膏の製造
下記に示す配合で皮膚外用剤を常法により製造した。
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実施例１及び２で製造した本発明の皮膚外用剤は、いずれも皮膚老化防止効果及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果を有するものであった。
産業上の利用可能性
本発明の皮膚外用剤は、皮膚老化防止効果（しわ予防・改善作用、色素沈着予防・改善作用など）及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果（角化改善効果、にきび予防・改善効果など）を有し、医薬及び化粧料として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１及び図２は本発明アミン誘導体（１）のトランスグルタミナーゼ活性を示す図である。図３は、本発明アミン誘導体（１）の毛孔性皮疹部の面積を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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