(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式（３）又は（４）で表わされるスフィンゴシン類  ０．００１〜１０重量％、
【化１】
0004220698.tif 000018
（式中、Ｒ12はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ8、Ｘ9及びＸ10は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ11は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ1がメチン基の時、Ｘ8とＸ9のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ11がオキソ基を形成する時はＸ10は存在しない。）；ａ個のＲ1は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
【化２】
0004220698.tif 000019
（式中、Ｒ17はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ2は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。ただし、Ｒ2のうち少なくとも一つは、ヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる置換基を有する総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。）
（Ｂ）無機酸又は炭素数５以下の有機酸  ０．００１〜１０重量％、
（Ｃ）一般式（５）又は（６）で表わされるセラミド類  ５０重量％以下
【化３】
0004220698.tif 000020
（式中、Ｒ21はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ12、Ｘ13、及びＸ14は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ15は水素原子を示すが、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基の時、Ｘ12とＸ13のいずれか一方が水素原子であり他方は存在しない。Ｘ15がオキソ基を形成する時はＸ14は存在しない。）を示し；Ｒ23は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ24はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し、破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【化４】
0004220698.tif 000021
（式中、Ｒ25は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ26はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ27はヒドロキシアルコキシ基が置換している総炭素数２〜８のアルキル基又はヒドロキシエチル基を示す。）
を含有した乳化物であって、その含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が０．０００１〜０．２６であって、アクリル酸ポリマー、リン脂質及びコレステロールのいずれも含有しないものであり、成分（Ａ）及び（Ｃ）を加熱溶解した後、これに成分（Ｂ）と水の一部を加熱溶解したものを添加し、冷却後、残部の水を加えることにより得られる皮膚外用剤。
【請求項２】
成分（Ｂ）が２５℃における１mol／Ｌ水溶液のpHが１以上７未満であって、成分（Ａ）と皮膚外用剤中で塩を形成するものである請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
粘度が２００００mPa・s以下である乳液状のものである請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はセラミド類を含有し、保存安定性、荒れ肌改善効果及び皮膚バリア性に優れ、安全性の高い皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の最外層に存在する角質層は、外部からの物質の進入・皮膚内部からの水分の蒸散を抑制すると同時に、自身が水分を保持することにより皮膚の柔軟性やなめらかな外観を保つ機能を持っている。角質層を構成する角質細胞の間隙には、角質細胞間脂質（以下、角層ＩＣＬと記載する。）と呼ばれる脂質が角質細胞のすきまを埋めるように存在している。
【０００３】
この角層ＩＣＬの脂質組成の約５０％はセラミドで、その他コレステロール、コレステロールエステル、脂肪酸等からなる。一般に角層ＩＣＬ、特にセラミドが減少すると、荒れ肌、乾燥肌、老化肌等の好ましくない肌状態を引き起こすことが知られており、角質層機能の改善成分としてセラミドを外用で補うことにより、機能が低下した角質層状態を改善することができる（J. Invest. Dermatol., 84：282(1985)、J. Invest. Dermatol., 87：758(1986)）。
【０００４】
しかし、セラミドは、結晶性が強く、また融点が高いため、製剤中で安定化が難しいという問題がある。そこで、皮膚外用剤に安定に配合するためには、界面活性剤や多種、多量の油剤等との併用が避けられず、その結果、使用感の低下、製剤の性状が限定されることは避けられなかった。
【０００５】
一方、スフィンゴシンもまた角層ＩＣＬに存在する脂質である（J. Invest. Dermatol., 94：159(1990)）。スフィンゴシンは、生体内では主としてガングリオシドなどに含まれる長鎖アミノアルコールで、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの類似体が存在し、抗にきびや抗炎症の生理活性を有する物質として知られている。この長鎖アミノアルコールは、一般にスフィンゴイドと総称され、スフィンゴイドと脂肪酸がアミド結合したものがセラミドである。しかし、スフィンゴシンの角質層内での機能は解明されていない。
【０００６】
特開２００１−４８７２１には、リン脂質と、角層ＩＣＬの主要成分であるセラミド、コレステロール、炭素数６〜２５の脂肪酸、及び生理活性物質であるフィトスフィンゴシン又はその誘導体からなる、非界面活性剤系皮膚保護用クリーム組成物が開示されている。しかしながら、安定なクリーム状組成物を得るためには、合成界面活性剤を使用しない系で、セラミドと、多種脂質とリン脂質とを併用しなければならない。リン脂質は、真皮や表皮深部側（Malpighian cells）の細胞膜の主成分であるが、角質層側に向かうにつれ徐々に減少し、角層ＩＣＬではほとんど存在しなくなり、セラミドが主成分となる（J. Lipid Res., 24：131(1983)）。したがって、角層ＩＣＬにおいては、本来リン脂質は不要な成分である上、界面活性性能を持つものである。特開２００１−４８７２１では、合成界面活性剤の代わりにリン脂質を用いたものであり、セラミドを配合した製剤の安定性、使用感の低下の点で不充分であった。
【０００７】
したがって、単純な組成で、セラミドを安定に配合でき、かつ十分な効果を発揮できる皮膚外用剤が望まれていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、セラミド又はその誘導体等のセラミド類を安定に乳化し、かつ荒れ肌改善効果の高い皮膚外用剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、セラミド類をスフィンゴシン類と酸とで乳化すると、セラミド類を結晶化することなく安定に保持できること、特に、天然又は合成の界面活性剤やリン脂質等を加えることなく、単純な組成によりセラミドを安定に保持させることが可能であること、さらにセラミド類量に対するスフィンゴシン類量及び酸の合計量の比率を変えることにより、外観色の透明性（透明〜白濁色）や性状を自在に変えることができ、用途の異なる皮膚外用剤が得られることを見出した。
【００１０】
本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）一般式(1)で表わされるスフィンゴシン類、
【００１１】
【化３】
0004220698.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｒ1はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示し；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基の時、Ｘ1とＸ2のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成する時、Ｘ3は存在しない。）；Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
（Ｂ）無機酸又は炭素数５以下の有機酸、
（Ｃ）一般式（２）で表わされるセラミド類
【００１３】
【化４】
0004220698.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ7はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示し；Ｘ5、Ｘ6及びＸ7は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚがメチン基の時、Ｘ5とＸ6のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成する時、Ｘ7は存在しない。）；Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ10はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｒ11は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
を含有した乳化物であって、その含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が０．０００１以上であって、アクリル酸ポリマー又はリン脂質を含有しない皮膚外用剤を提供するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明で使用する一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類（成分（Ａ））のＲ1は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。特に、炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｙ側末端にヒドロキシル基を持つ炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、分岐鎖アルキル基の場合は分岐鎖がメチル分岐のもの等が好ましい。具体的にはトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１−ヒドロキシトリデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソステアリル基が好ましい。
【００１６】
Ｙはメチレン基（ＣＨ2）、メチン基（ＣＨ）又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基、グリセリル基、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成する置換基を示す。特に、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及びＸ4が水素原子であるものが好ましい。なお、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2の一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ4がオキソ基を形成するときはＸ3は存在しない。
【００１７】
Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、特にＲ3は水素原子であることが好ましい。
【００１８】
また、ａは２又は３の数を示し、ａが２の時ＲはＲ4及びＲ5を示し、ａが３の時ＲはＲ4、Ｒ5及びＲ6を示す。
【００１９】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。ここで炭化水素基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。またアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6としては、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖アルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシから選ばれる１〜６個が置換した総炭素数１〜８の炭化水素基が挙げられる。
特に水素原子、又はメチル基、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
【００２０】
本発明で使用する一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類としては、好ましくは次の一般式（３）で表わされる天然又は天然型スフィンゴシン類、及びその誘導体（以下、天然型スフィンゴシンと記載する。）が挙げられる。
【００２１】
【化５】
0004220698.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ12はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ8、Ｘ9及びＸ10は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ11は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ1がメチン基の時、Ｘ8とＸ9のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ11がオキソ基を形成する時はＸ10は存在しない。）；ａ個のＲ1は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
【００２３】
ここでＲ12としては、炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましく、特に炭素数１３〜１５の直鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましい。
ａは２が好ましく、Ｒ1は各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基が好ましい。
【００２４】
一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシンとしては、具体的には、天然のスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、及びこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）等が挙げられる。
これらのスフィンゴシンは天然型（Ｄ（＋）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（−）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。
特にPHYTOSPHINGOSINE(INCI名；8th Edition)及び次式で表わされるものが好ましい。
【００２５】
【化６】
0004220698.tif 000005
【００２６】
これらは、天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
天然型スフィンゴシン類の市販のものとしては、例えば、D-Sphingosine(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH社)、DS-phytosphingosine(DOOSAN社)、phytosphingosine（コスモファーム社）が挙げられる。
【００２７】
更に、本発明で一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類のもう１つの類型としては、次の一般式（４）で表わされるスフィンゴシン構造を持つ擬似型（以下、擬似型スフィンゴシンと記載する。）が挙げられる。
【００２８】
【化７】
0004220698.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ17はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ2は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。ただし、Ｒ2のうち少なくとも一つは、ヒドロキシル基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる置換基を有する総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。）
【００３０】
ここでＲ17としては、炭素数１４〜２０のイソ分岐アルキル基が好ましく、特にイソステアリル基が好ましい。イソステアリル基は、動植物油由来の脂肪酸を用いたダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステアルアルコールを原料油として得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、ａが２の時Ｒ2はＲ18及びＲ19を示し、ａが３の時Ｒ2はＲ18、Ｒ19及びＲ20である。
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシから選ばれる置換基を有した総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に、Ｒ18及びＲ19のいずれか１つが水素原子で、他方が２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである２級アミンが好ましい。
【００３１】
擬似型スフィンゴシン類としては、Ｒ17がイソステアリル基、Ｘ4は水素原子で、Ｒ18が水素原子、Ｒ19が２−ヒドロキシエチル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
【００３２】
擬似型スフィンゴシン類の具体例としては、次式のものが挙げられる。
【００３３】
【化８】
0004220698.tif 000007
【００３４】
成分（Ａ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ａ）の含有量は、０．００１〜１０重量％、更に好ましくは０．００５〜３重量％、特に０．０１〜１．５重量％であるのが好ましい。
【００３５】
本発明で使用する無機酸又は炭素数５以下の有機酸（成分（Ｂ））の無機酸としては、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、炭酸等が挙げられ、特にリン酸、塩酸が好ましい。
【００３６】
有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸等が挙げられる。
【００３７】
成分（Ｂ）の具体例としては、リン酸、塩酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましく、特に乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましい。
【００３８】
成分（Ｂ）は、２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｂ）の含有量は、０．００１〜１０重量％、更に好ましくは０．００５〜３重量％、特に０．００１〜１．５重量％であるのが好ましい。
【００３９】
成分（Ｂ）は、成分（Ａ）のアミンをカチオン化するために、成分（Ａ）１モルに対して０．３モル以上、好ましくは０．３〜５モル、更に好ましくは０．５〜３モル含有するのが好ましい。例えば、成分（Ａ）と等モル混合した水溶液のpHが、２５℃で２〜６になるのが好ましい（例えばフタル酸塩標準液で補正後、HORIBA  pH  METER  F-22で測定）。
【００４０】
本発明の一般式（２）で表わされる成分（Ｃ）セラミド類のＲ7は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ5、Ｘ6及びＸ7は、各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、又はアセトキシ基を示す。特にＸ5、Ｘ6、及びＸ7のうち０〜１個はヒドロキシル基であり、残余が水素原子であることが好ましい。Ｚがメチン基のとき、Ｘ6は存在しない。また、Ｘ4は水素原子かグリセリル基であることが好ましい。
Ｒ8及びＲ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、又はアセトキシメチル基を示し、好ましいＲ8は水素原子又はヒドロキシメチル基であり、好ましいＲ9は水素原子である。
Ｒ10は、ヒドロキシル基、カルボキシ基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。好ましくは、ヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜３５の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基、又は該炭化水素基のω位に、ヒドロキシル基が置換してもよい炭素数８〜２２の直鎖、分岐又は環状の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合又はアミド結合したものが挙げられる。結合する脂肪酸としては、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸又はリノール酸が好ましい。
Ｒ11は、水素原子を示すか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。このうち水素原子あるいは、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい総炭素数１〜８の炭化水素基が好ましい。ここで、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００４１】
本発明の一般式（２）で表わされるセラミド類は、特に次の一般式（５）又は（６）で表わされるセラミド類であることが好ましい。
（Ｉ）一般式（５）で表わされる天然又は天然型セラミド類、及びその誘導体（以下、天然型セラミド類と記載する。）。
【００４２】
【化９】
0004220698.tif 000008
【００４３】
（式中、Ｒ21はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ12、Ｘ13、及びＸ14は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し；Ｘ15は水素原子を示すが、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基の時、Ｘ12とＸ13のいずれか一方が水素原子であり他方は存在しない。Ｘ15がオキソ基を形成する時はＸ14は存在しない。）を示し；Ｒ23は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ24はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し、破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００４４】
好ましくは、Ｒ21が炭素数７〜１９、更に好ましくは炭素数１３〜１５の直鎖アルキル基；、Ｒ24が炭素数９〜２７のヒドロキシ基が置換しても良い直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル結合した炭素数９〜２７の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。また、Ｘ15は水素原子を示すか、酸素原子とともにオキソ基を形成するのが好ましい。特に、Ｒ24としては、トリコシル、１−ヒドロキシペンタデシル、１−ヒドロキシトリコシル、ヘプタデシル、１−ヒドロキシウンデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したノナコシル基が好ましい。
【００４５】
天然型セラミド類の具体的な例示として、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミドType１〜７（例えば、、J. Lipid Res., 24：759(1983)の図2、及びJ. Lipid. Res.,35：2069(1994)の図4記載のブタ及びひとのセラミド類）が挙げられる。
【００４６】
【化１０】
0004220698.tif 000009
【００４７】
更にこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）も含まれる。これらは天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
これらのセラミドは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。特にCERAMIDE1、CERAMIDE2、CERAMIDE3、CERAMIDE5、CERAMIDE6IIの化合物(以上、INCI、8th Edition)及び次式で表わされるものが好ましい。
【００４８】
また、天然型セラミド類の市販のものとしては、Ceramide I、Ceramide III、Ceramide IIIＡ、Ceramide IIIＢ、Ceramide IIIＣ、Ceramide VI（以上、コスモファーム社製）、Ceramide TIC-001（高砂香料社製）、CERAMIDE II（Quest International社製）、DS-Ceramide VI、Ｃ6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S（DOOSAN社製）、CERAMIDE２(セダーマ社製)が挙げられる。
【００４９】
【化１１】
0004220698.tif 000010
【００５０】
（II）次の一般式（６）で表わされる擬似型セラミド類。
【００５１】
【化１２】
0004220698.tif 000011
【００５２】
（式中、Ｒ25は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ26はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ27はヒドロキシアルコキシ基が置換している総炭素数２〜８のアルキル基又はヒドロキシエチル基を示す。）
Ｒ26としては、特にノニル、トリデシル、ペンタデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したウンデシル基、ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位に、１２−ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したウンデシル基が好ましい。
【００５３】
一般式（６）としては、Ｒ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がペンタデシル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基のもの；Ｒ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がノニル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基のものが好ましく、一般式（６）のＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がペンタデシル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基のものが特に好ましい。
【００５４】
成分（Ｃ）は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の成分（Ｃ）の含有量は、５０重量％以下、更に０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
【００５５】
本発明の皮膚外用剤中に含有する成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）は０．０００１以上であるが、更に０．００１〜１０、特に０．０１〜６であるのが安定性の点で好ましい。
【００５６】
本発明の皮膚外用剤には、保存安定性の点でアクリル酸ポリマー（カルボキシビニルポリマー）及びリン脂質（レシチン）を含有しないが、成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び水による乳化が終了し、常温に冷却した後であれば、その他のアニオン性化合物を添加することもできる。
【００５７】
本発明の皮膚外用剤で使用する成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の組み合わせは、各成分の好ましいものの組み合わせが好ましいが、特に、成分（Ａ）が一般式（３）であれば、成分（Ｃ）は一般式(５)を、成分（Ａ）が一般式（４）であれば、成分（Ｃ）は一般式(６)を組み合わせるのが好ましい。特に成分（Ｃ）一般式（２）の窒素に結合したＣＯＲ10をＨに置換したものを、成分（Ａ）の一般式（１）として用いるのが安定性及び効果の点で好ましい。
【００５８】
本発明の皮膚外用剤は、これらの成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）と水との乳化物として製造されるが、更にアルコール類を加えると一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類、セラミド類及び成分（Ｂ）の酸で形成される液晶構造を安定に保つことができ、安定性がより向上するので好ましい。
【００５９】
アルコール類としては、例えばエチルアルコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。特にグリセリン、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリエチレングリコール、エチルアルコール等が好ましい。
アルコール類は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のアルコール類の含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜３０重量％であるのが好ましい。
【００６０】
更に、本発明の皮膚外用剤は、高級アルコール、フッ素系油剤又はシリコーンを加えると、乳化安定性及び使用感が向上するので好ましい。
高級アルコールとしては、ステアリルアルコール、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸ポリオキシエチレンラノリンアルコール、水素添加ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、バチルアルコール、ラノリンアルコール等が挙げられる。特にステアリルアルコール、セチルアルコール、バチルアルコール等が好ましい。
これら高級アルコールは２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の高級アルコールの含有量は、１０重量％以下、特に０．０１〜５重量％であるのが好ましい。
【００６１】
フッ素系油剤としては、次の一般式（７）
【００６２】
【化１３】
0004220698.tif 000012
【００６３】
（式中、Ｒ28は炭素数２〜３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を、ｎは１又は２の整数を、Ｒｆは末端炭素原子に水素原子を有していてもよい炭素数３〜２０の直鎖又は分岐鎖のフッ化炭素基を示す）で表わされる化合物が挙げられる。
【００６４】
一般式（７）において、Ｒ28は、炭素数６〜１８のアルキル基であるのが好ましく、特にヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基が好ましい。
また、Ｒｆで表わされる基としては、炭素数６〜１２の鎖長を持つフッ素置換アルキル基が好ましい。例えば、直鎖又は分岐鎖のパーフルオロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロノニル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロウンデシル基、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロブチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５−デカフルオロペンチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ドデカフルオロヘキシル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７−テトラデカフルオロヘプチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘキサデカフルオロオクチル基が挙げられる。特に、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロデシル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ドデカフルオロヘキシル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ヘキサデカフルオロオクチル基等が好ましい。
フッ素系油剤は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のフッ素系油剤の含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
【００６５】
シリコーンとしては、環状ジメチルポリシロキサン系、鎖状ジメチルポリシロキサン系、高分子ジメチルシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン系の他、アミノ変性シリコーン、カルボキシ変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、フッ素変性シリコーン等の変性シリコーンが挙げられる。
シリコーンは２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のシリコーンの含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
【００６６】
本発明の皮膚外用剤には、これらの成分の他に必要に応じて、皮膚外用剤で使用される成分を適宜用いることができる。例えば、グリシンベタイン、キシリトール、トレハロース、尿素、中性アミノ酸、塩基性アミノ酸等の保湿剤；キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアガム等の水溶性増粘剤；スクワラン、流動パラフィン、イソノナン酸イソトリデシル、コレステロール、フィトステロール、高級脂肪酸、イソステアリン酸コレステリル等の油剤；アラントイン、酢酸トコフェロール等の薬効剤；塩化ジメチルジステアリルアンモニウム等のカチオン性界面活性剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤；セルロースパウダー、ナイロンパウダー、架橋型シリコーン末、架橋型メチルポリシロキサン、多孔質セルロースパウダー、多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体；無水シリカ、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機粉体；メントール、カンファー等の清涼剤などの他；植物エキス、pH緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素等が挙げられる。
【００６７】
本発明の皮膚外用剤は、成分（Ａ）〜（Ｃ）、水、及び高級アルコール、フッ素系油剤、シリコーン、水溶性高分子、液体油等の適宜使用される成分を混合、乳化して製造される。この乳化物は、透明、半透明又は白濁した状態に製造される。ここで透明、半透明とは積分球光電散乱光度計により測定した濁度（カオリン標準：精製カオリン１ng／１リットル水の濁りを濁度１ppmとする。）が１〜１５００ppmのものをいう。成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が０．２以上で透明、半透明の乳化物が得られ、０．２未満では白濁した乳液状となる。また、乳化物の油滴の平均粒子径は、３nm〜２００μmの範囲で外観、用途に応じて適宜製造されるが、乳化物の外観の安定性の点で５ｎｍ〜５０μm、特に５ｎｍ〜１０μmであるのが好ましい。平均粒子径は、動的光散乱式粒径分布測定装置（例えば、HORIBA LB-500）又はレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（例えば、HORIBA LA-920）で測定される。
【００６８】
本発明において、乳化物の粘度はセラミド類等の固体脂質、又はその他の成分の配合量によって、また製造方法により影響をうける。シリコーン油を除く油相が全体の１０重量％以上含むクリーム状の組成物において固体脂質が全油相の３０重量％以上の場合は、おおよそ２００００mPa・s以上の組成物となる。使用感、のびの良さの点から、本発明においては、粘度が２００００mPa・s以下の化粧水又は乳液状であることが好ましい。
【００６９】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、入浴剤、清拭剤、頭皮ケア剤として使用するのが好ましく、特に化粧料、例えば、半透明化粧水、半透明乳液、保湿美容液、美白美容液、保湿乳液等として使用するのが好ましい。
【００７０】
【実施例】
実施例１〜２１及び比較例１〜４
表１〜５に示す組成の皮膚外用剤を製造した。
使用した化合物：
擬似型スフィンゴシン（ｉ）；式（４）でＲ17がイソステアリル基、Ｘ4が水素原子、ａが２であって、Ｒ19が１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、Ｒ18が水素原子であるもの。
擬似型スフィンゴシン（ii）；式（４）でＲ17がイソステアリル基、Ｘ4が水素原子、ａが２であって、Ｒ18が２−ヒドロキシエチル基、Ｒ19が水素原子であるもの。
擬似型スフィンゴシン（iii）；式（４）でＲ17がイソステアリル基、Ｘ4が水素原子、ａが２であって、Ｒ18が２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、Ｒ19が水素原子であるもの。
擬似型スフィンゴシン（iv）；式（４）でＲ17がイソステアリル基、Ｘ4が水素原子、ａが２であって、Ｒ18が１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、Ｒ19が水素原子であるもの。
擬似型セラミド類（ｉ）；式（６）でＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がペンタデシル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基であるもの。
擬似型セラミド類（ii）；式（６）でＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がノニル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基であるもの。
【００７１】
（実施例１〜４）
製造法：Ａ、Ｃ及びその他成分の１３−２１を８０〜９０℃に加熱撹拌して溶解させ、これに撹拌（３００r/min）しながら、Ｂ成分と水の一部を加熱溶解したものを添加した。添加後、撹拌しながら、必要に応じホモミキサー（９０００r/min）にかけ、３０〜４０℃に冷却した後、２２〜２９の成分を加え混合した。なお、比較例４のＬ−グルタミン酸水溶液は冷却後添加した。
【００７２】
安定性評価：５０℃、室温（２５℃）、−５℃に１週間静置した後の外観を肉眼で判定した。
評価  ○：いずれの温度でも安定性がよく、乳化分離、結晶後析出は認められなかった。
評価  ×：いずれかの温度で不安定で乳化の分離又は結晶析出を認めた。
【００７３】
【表１】
0004220698.tif 000013
【００７４】
実施例５〜１０について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。
【００７５】
【表２】
0004220698.tif 000014
【００７６】
実施例１１〜１７について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。なお、実施例１３及び１６は参考例であって、特許請求の範囲に包含されるものではない。
【００７７】
【表３】
0004220698.tif 000015
【００７８】
実施例１８〜２１について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。
【００７９】
【表４】
0004220698.tif 000016
【００８０】
比較例１〜３について実施例１〜４と同様の方法で皮膚外用剤を製造し、安定性の評価をした。
【００８１】
【表５】
0004220698.tif 000017
【００８２】
本発明の皮膚外用剤はいずれも安定であった。
【００８３】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、界面活性剤やリン脂質等を使用しなくともセラミド類が分離析出せず、保存安定性に優れ、外観が透明〜白濁のものが成分の調整で容易に得られる。