(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004359016.tif 000032
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
ここで、
Ｙは、
【化２】
0004359016.tif 000033
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、および
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在せず、
但し、
１）Ｒ１がメチルチオであり、ＸがＯであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＮＨ２でなく、
２）Ｒ１がＣＣｌ３であり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＣＣｌ３でなく、
３）ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２ではない、化合物。
【請求項２】
下記式ＩＩ：
【化３】
0004359016.tif 000034
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、
ここで、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、そして
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、
但し、
１）Ｒ１がメチルチオであり、ＸがＯであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＮＨ２でなく、
２）Ｒ１がＣＣｌ３であり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＣＣｌ３でなく、
３）ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２でない、化合物。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、またはＡ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そしてＡ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ２はＣＲ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロゲンまたはヒドロキシにより任意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、およびＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、ここでＲ８は、請求項２に定義される通りである（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ２−６）アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系である）からなる群から選択され、ここでＲ９は、請求項２に定義する通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、およびニトロからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は水素であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、そしてＲ１はアミノカルボニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ１およびＡ３は、それぞれＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ３はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ１はＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項２に記載の化合物であって、下記式ＩＩＩ：
【化４】
0004359016.tif 000035
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物であり、
ここで、Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ８およびＸは、請求項２に定義する通りである、化合物。
【請求項１８】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、またはＡ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、そしてＡ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そしてＡ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ２はＣＲ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、およびニトロからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＲ９、アミノ、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系である）からなる群から選択され（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここでＲ９は、請求項２に定義する通りである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸはＯである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘは、Ｏであり、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、またはＡ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、そしてＡ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そしてＡ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ２はＣＲ２であり、
ここで、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、およびニトロからなる群から選択され、そして
Ｒ８はアミノである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ１およびＡ３は、それぞれＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ３はＮであり、Ａ２はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ１はＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ以外であり、そしてＡ３はＣＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２に記載の化合物であって、下記式ＩＶ：
【化５】
0004359016.tif 000036
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物であり、ここで
Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、およびＸは、請求項２に定義する通りであり、そして
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系である）からなる群から選択される、化合物。
【請求項３２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、またはＡ１がＮであり、そしてＡ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、そしてＡ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、そしてＡ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、そしてＡ２はＣＲ２であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であり、そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、およびニトロからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系である）からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘは、ＯまたはＳである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸはＯである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
以下：
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
１−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル］−エタノン、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジン、
２−メチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ヒドロキシメチレンアミド、
２−（５−イソオキサゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
３−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル｝ピリミジン−２−イル］プロペノン、
２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−ピリミジン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−メチル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン、
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン、
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸、
６−（４−フェノキシフェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３，５−ジアミノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、または
２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−［１，３，５］−トリアジン、
あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物である、化合物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記化合物が、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、または
６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物である、化合物。
【請求項４１】
下記式Ｖ：
【化６】
0004359016.tif 000037
を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物である、化合物であって、ここで、
Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ４、およびＲ７は、請求項１に定義する通りであり、そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
化合物。
【請求項４２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２であるか、またはＡ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ３がＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２であるか、またはＡ２がＮであり、Ａ１およびＡ３はＣＲ２であるか、またはＡ１およびＡ３がＮであり、Ａ２はＣＲ２である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３およびＲ４が、ともに水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘが、ＯまたはＳである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘが、Ｏである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、６−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボサミドまたはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
薬学的組成物であって、該組成物は、式：
【化７】
0004359016.tif 000038
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含み、
ここで、
Ｙは、
【化８】
0004359016.tif 000039
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、
Ｘは、ＹがＲ７である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、但し、
ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２でない、
化合物である、薬学的組成物。
【請求項４９】
前記化合物が、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
哺乳動物のナトリウムチャネルの遮断のための組成物であって、該組成物が、式：
【化９】
0004359016.tif 000040
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の有効量を含有し、ここで、
Ｙは、
【化１０】
0004359016.tif 000041
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであるか、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
組成物。
【請求項５１】
前記化合物が、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
全体的な虚血および限局性の虚血に続くニューロンの喪失を処置、予防または回復するための組成物；神経変性状態を処置、予防または回復するための組成物；疼痛もしくは耳鳴を処置、予防または回復するための組成物；躁鬱病を処置、予防または回復するための組成物；局所麻酔を提供するための組成物；あるいは不整脈を処置するための組成物、または痙攣を処置するための組成物であって、該組成物が、式：
【化１１】
0004359016.tif 000042
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の有効量を含有し、ここで、
Ｙは、
【化１２】
0004359016.tif 000043
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
化合物である、組成物。
【請求項５３】
前記化合物は、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は、疼痛を処置、予防または回復するためのものであり、そして該疼痛は、神経障害性疼痛、外科的疼痛または慢性疼痛のうちの１つである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
動物被験体において、痙攣状態を緩和または予防するための組成物であって、式：
【化１３】
0004359016.tif 000044
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の有効量を含有する組成物であって、ここで、
Ｙは、
【化１４】
0004359016.tif 000045
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
化合物である、組成物。
【請求項５６】
前記化合物は、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物である、化合物。
【請求項５８】
請求項５７に記載の化合物であって、該化合物が、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドである、化合物。
【請求項５９】
請求項４８に記載の薬学的組成物であって、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含有する、薬学的組成物。
【請求項６０】
請求項５９に記載の薬学的組成物であって、２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドを含有する、薬学的組成物。
【請求項６１】
哺乳動物のナトリウムチャネルの遮断のための医薬を製造するための化合物の使用であって、該医薬が、式：
【化１５】
0004359016.tif 000046
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含有し、ここで、
Ｙは、
【化１６】
0004359016.tif 000047
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであるか、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
使用。
【請求項６２】
前記化合物が、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
全体的な虚血および限局性の虚血に続くニューロンの喪失を処置、予防または回復するための医薬；神経変性状態を処置、予防または回復するための医薬；疼痛もしくは耳鳴を処置、予防または回復するための医薬；躁鬱病を処置、予防または回復するための医薬；局所麻酔を提供するための医薬；あるいは不整脈を処置するための医薬、または痙攣を処置するための医薬、を製造するための化合物の使用であって、該医薬が、式：
【化１７】
0004359016.tif 000048
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含有し、ここで、
Ｙは、
【化１８】
0004359016.tif 000049
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
化合物である、使用。
【請求項６４】
前記化合物は、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記使用は、疼痛を処置、予防または回復するためのものであり、そして該疼痛は、神経障害性疼痛、外科的疼痛または慢性疼痛のうちの１つである、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
動物被験体において、痙攣状態を緩和または予防するための医薬の製造における化合物の使用であって、該医薬は、式：
【化１９】
0004359016.tif 000050
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含有し、ここで、
Ｙは、
【化２０】
0004359016.tif 000051
またはＲ７であり（但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルである）、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではない）、
Ｒ１は、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２はそれぞれ、水素、ＯＨまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、およびＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＲ９、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルケニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、およびヘテロシクロ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、該ヘテロシクロが、炭素原子ならびにＯおよびＮからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の６員環系であり（但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない）、ここで、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され、そして
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであり、あるいは、
Ｘは、ＹがＲ７である場合は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない、
化合物である、使用。
【請求項６７】
前記化合物は、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物である、請求項６６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学分野に属する。特に、本発明は、アリール置換された新規のピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンに関連し、そしてこれらの化合物が抗痙攣薬であり、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用するという発見に関連する。
【０００２】
（関連技術）
局所麻酔薬（リドカインおよびブピバカインなど）、抗不整脈薬（プロパフェノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ）など）、抗痙攣薬（ラモトリジン、フェニトイン、およびカルバマゼピンなど）を含む治療上有用な薬物のいくつかのクラスは、Ｎａ＋チャネル活性の遮断または調節による共通の作用機構を共有することが示されている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの各薬剤は、Ｎａ＋イオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられる。
【０００３】
近年、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどの他のＮａ＋チャネル遮断薬が、全体および巣状虚血の動物モデルにおいて神経保護性であることが示されおり、現在臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４〜８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５−１４３２（１９９５））。
【０００４】
Ｎａ＋チャネル遮断薬の神経保護活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出の阻害による虚血中の細胞外グルタミン酸濃度の減少効果に起因する。研究により、グルタミン酸受容体アンタゴニストと異なり、Ｎａ＋チャネル遮断薬は哺乳動物の白質への低酸素性損傷を防止することが示されている（Ｓｔｙｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０−４３９（１９９２））。したがって、これらは白質領域の損傷が顕著である一定の型の脳卒中またはニューロン損傷の治療に利点を付与し得る。
【０００５】
Ｎａ＋チャネル遮断薬の別の臨床使用例は、リルゾールである。この薬物は、ＡＬＳ患者の一部の生存を延長することが示され（Ｂｅｎｓｉｍｍら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５−５９１（１９９４））、その後ＡＬＳ処置についてＦＤＡで承認された。上記の臨床上の使用に加えて、カルバマゼピン、リドカイン、フェニトインを時折使用して、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシーおよび他の神経損傷形態などからの神経障害性疼痛が処置されており（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９−３１６（１９９５））、カルバマゼピンおよびラモトリジンは、躁鬱病の処置に使用されている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５５：７０−７６（１９９４））。さらに、慢性疼痛と耳鳴との間の多数の類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７−５８５（１９９７）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１−２７５（１９８７））、耳鳴は慢性痛覚の形態と見なされることが提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．およびＤａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｔｉｐ．２０：１２−１８  （１９９９））。実際、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴の処置に有効であることが示されている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５〜１８０（１９８３）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７−９５１（１９８１））。
【０００６】
電位感受性Ｎａ＋チャネル上に神経毒に特異的に結合する少なくとも５〜６個の部位が存在することが確証されている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：５０−６１（１９８８））。研究により、その作用がＮａ＋チャネルに媒介される治療用抗不整脈薬、抗痙攣薬、および局所麻酔は、Ｎａ＋チャネルの細胞内側との相互作用によってその作用を発揮し、神経毒受容体部位２との相互作用をアロステリック阻害することがさらに明らかとなっている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５−４３（１９８０））。
【０００７】
Ｙｕｋｉｏら（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．，４７：１０３−１１３（１９９６））は、以下の式：
【０００８】
【化１５】
0004359016.tif 000002
の化合物を開示している。この化合物は除草剤として有用であることが開示されている。
【０００９】
ＦＲ１４７７０２１は、以下の式：
【００１０】
【化１６】
0004359016.tif 000003
の化合物を開示している。この化合物は、写真材料に含まれる。
【００１１】
ＦＲ１５３６０９３は、以下の式：
【００１２】
【化１７】
0004359016.tif 000004
の化合物を開示している。この化合物は、色素中間体として使用されている。
【００１３】
米国特許第４，９１２，２１８号は、以下の式：
【００１４】
【化１８】
0004359016.tif 000005
の化合物を開示している。この化合物は、光重合可能な組成物に使用されている。
【００１５】
ＷＯ９９３１０８８号は、以下の式：
【００１６】
【化１９】
0004359016.tif 000006
の化合物を開示し、ここで、Ｘは、ＯまたはＳである。これらの化合物は血管新生阻害剤として有用であることが述べられている。
【００１７】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉにより表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンが、抗痙攣薬であり、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用するという発見に関する。
【００１８】
本発明はまた、本明細書に記載するように有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、ナトリウムチャネルの過度の活性に罹患する哺乳動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害の処置に関連する。
【００１９】
本発明はまた、全体および巣状虚血に続く神経損傷の処置のための、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような神経変性症状の処置または予防のための、耳鳴の処置のための、抗躁鬱薬としての、局所麻酔としての、抗不整脈剤としての、抗痙攣薬としての、ならびに糖尿病性ニューロパシーの処置または予防のための、および急性および慢性疼痛、および片頭痛を含む疼痛の処置のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明において有用な多数の化合物は、これまでに報告されていない。したがって、本発明の１つの局面は、新規の式Ｉのアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンに関する。
【００２１】
本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルの遮断薬としての、式Ｉの新規化合物に関する。
【００２２】
本発明のさらなる局面は、以下のような治療または使用を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することによって、全体および巣状虚血に続く神経損傷の処置、予防または回復；急性および慢性疼痛ならびに神経障害性疼痛を含む疼痛の処置、予防または回復；痙攣および神経変性状態の処置、予防または回復；躁鬱病の処置、予防または回復；局所麻酔および抗不整脈剤としての使用、ならびに耳鳴の処置のための方法を提供することである。
【００２３】
また、本発明の局面は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と混合した有効量の式Ｉの化合物を含有する、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害の処置に有用な薬学的組成物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明にてある程度記載され、その説明からある程度明白である。あるいは、本発明の実施により習得されてもよい。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲の特記した要素および組合せを用いて、実現および達成されるである。
【００２５】
上述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、単なる例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求するように本発明を限定するものではないことを理解されるべきである。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンが抗痙攣薬であり、Ｎａ＋チャネルの遮断薬として作用するという発見から生じる。本発見の観点において、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害の処置に有用である。
【００２７】
本発明のこの局面に有用な化合物は、式Ｉによって表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンまたはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物であり：
【００２８】
【化２０】
0004359016.tif 000007
ここで、Ｙは、
【００２９】
【化２１】
0004359016.tif 000008
またはＲ７であり；
但し、ＹがＲ７である場合は、Ｒ１はアミノカルボニルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり（但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではなく）；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、アミノアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキル）、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオールからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルアミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノ（これらすべては必要に応じて置換され得る）からなる群から選択され、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではなく；ここで、
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され；そして、
Ｘは、ＹがＲ７以外である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つであるか；または
Ｘは、ＹがＲ７である場合には、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない。
【００３０】
したがって、本発明で有用な化合物は、式ＩＩによって表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであるか、またはこれの薬学的に受容可能な塩、プロドラックもしくは溶媒和物であり：
【００３１】
【化２２】
0004359016.tif 000009
ここで、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立して、ＣＲ２またはＮであり、但し、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同時にすべてがＮではなく；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、５−イソオキサゾリル、および３−（１，２，４）−トリアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例えば、アミノアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキル）、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、およびアルキルチオールからなる群から選択され；
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルアミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択され、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではなく；ここで、
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２のうちの１つである。
【００３２】
本発明のこの態様で有用な別の群の化合物は、一般式ＩＩによって表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンであり、ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１１は上記の通りであるが、但し、
１）Ｒ５がトリフルオロメチルであり、Ｒ６がＨであり、ＸがＯであり、そしてＲ１がＳＯ２ＣＨ２Ｐｈである場合、Ｒ２はメトキシでなく；
２）Ｒ１がメチルチオであり、ＸがＯであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＮＨ２でなく；
３）Ｒ１がＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８はメチルフェニルである）であり、Ｒ３およびＲ４がメトキシであり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はメチルでなく；
４）Ｒ１がＣＣｌ３であり、ＸがＳであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ２はＣＣｌ３でなく；または、
５）ＸがＯまたはＳであり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの２つがＮである場合、Ｒ１およびＲ２はともにＮＨ２でない。
【００３３】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する架橋の例は、−ＣＨ２ＮＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３４】
好ましくは、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＲ２（ピリジル）であるか；またはＡ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ３がＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ２がＮであり、Ａ１およびＡ３はＣＲ２（ピラジニル）であるか；またはＡ１およびＡ３がＮであり、Ａ２はＣＲ２（１，３，５−トリアジニル）である。より好ましくは、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれＣＲ２（ピリジル）であるか；またはＡ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ３がＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ２がＮであり、Ａ１およびＡ３はＣＲ２（ピラジニル）である。最も好ましくは、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれＣＲ２（ピリジル）であるか；またはＡ１がＮであり、Ａ２およびＡ３はＣＲ２（ピリミジル）であるか；またはＡ３はＮであり、Ａ１およびＡ２はＣＲ２（ピリミジル）である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンまたはヒドロキシで必要に応じて置換されたアルキル、チオメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、および５−イソオキサゾリルからなる群から選択される（ここで、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択され、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、およびアラルキルカルボニルアミノ、より好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、およびシアノからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、およびニトロからなる群から選択される。好ましいＲ１〜Ｒ６の基（ｖａｌｕｅ）には、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはカルボキシが挙げられる。基Ｒ３〜Ｒ６はそれぞれ水素原子と代わり、そうでない場合には、Ｒ基が結合されるアリール環上の任意の位置に存在する。Ｒ３およびＲ４がともに水素であり、Ｒ６が水素であり、そしてＲ５がパラ位でフルオロである化合物が特に好ましい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ７は、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびアルコキシで必要に応じて置換されたＣ１〜１０炭素原子の、好ましくはＣ１〜６炭素原子の直鎖または分枝アルキル基である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、ＯＲ９、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択され、ここで、Ｒ９は上述の定義通りであり、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ８である場合には、Ｒ８はＯＲ９ではない。
【００４０】
好ましくは、ＸはＯまたはＳであり、より好ましくは、ＸはＯである。
【００４１】
ＸがＣＨ２である場合、Ｒ１は、好ましくは、アミノカルボニルである。
【００４２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣＲ２である場合、１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好ましくはＡ２の位置に存在する。Ａ１がＮである場合、Ａ２およびＡ３はともにＣＲ２であり、１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好ましくは、Ａ２の位置に存在する。Ａ３がＮである場合、Ａ１およびＡ２はともにＣＲ２であり、１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好ましくは、Ａ２の位置に存在する。Ａ２がＮである場合、Ａ１およびＡ３はともにＣＲ２であり、１つのＲ２はＨ以外であり、上記Ｒ２は、好ましくは、Ａ１の位置に存在する。
【００４３】
本発明の１つの局面では、式ＩＩの範囲内の好ましい化合物には、ＸがＯまたはＳである化合物が挙げられる。本発明のこの局面では、Ｒ１は好ましくはアミノカルボニルであり、Ｒ２は好ましくは水素である。好ましいＲ３〜Ｒ６基は、上記の通りである。
【００４４】
式Ｉの化合物はナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬であるので、これらの化合物を使用してナトリウムイオン流入によって媒介される多数の疾患および状態を処置し得る。したがって、本発明は、脳卒中、全体および巣状虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖症、および手術、脊髄損傷に関連するニューロンの損失の処置、予防または回復の方法、ならびにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含む神経変性疾患の治療または回復の方法、不安、痙攣、緑内障、片頭痛、および筋痙攣の治療または回復の方法に関する。式Ｉの化合物はまた、抗耳鳴薬、抗躁病薬として、局所麻酔として、および抗不整脈薬として有用であり；そして外科的疼痛、慢性疼痛および神経障害性疼痛を含む処置、予防または回復のために有用である。各場合において、本発明の方法は、かかる処置を必要とする動物へ、有効量の本発明のナトリウムチャネル遮断薬、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを投与することを必要とする。
【００４５】
本発明はまた、式ＩＩＩによって表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジン、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物に関連し、ここで：
【００４６】
【化２３】
0004359016.tif 000010
Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ８、およびＸは、式Ｉ〜ＩＩで先に定義している。
【００４７】
式ＩＩＩの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、Ｒ８がアミノであり、かつＸがＯおよびＳである化合物が含まれる。Ｒ３〜Ｒ６は、式ＩＩについて上記に記載したような好ましい基である。さらに、好ましくは、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択される。
【００４８】
さらに、本発明は、式ＩＶ：
【００４９】
【化２４】
0004359016.tif 000011
（式中、
Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ６、およびＸは、式Ｉ〜ＩＩＩで先に定義しており、そしてＲ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、およびアリールアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択される）
により表されるアリール置換されたピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。好ましくは、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノ（これらすべて、必要に応じて置換され得る）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ８は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、およびアミノからなる群から選択される。Ｒ３〜Ｒ６は、式ＩＩについて上記に記載するような好ましい基である。
【００５０】
式ＩＶの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、Ｒ８がアミノであり、かつＸがＯおよびＳである化合物が含まれる。
【００５１】
また、本発明は、式Ｖ：
【００５２】
【化２５】
0004359016.tif 000012
（式中、
Ａ１〜Ａ３、Ｒ２〜Ｒ４、およびＲ７は、式Ｉ〜ＩＶで先に定義され、そしてＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のうちの１つであるか、または存在しない）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【００５３】
式Ｖの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、かつＸがＯおよびＳである化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ７は必要に応じて１つまたはそれ以上のハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６、より好ましくはＣ１〜４アルキルである。Ｒ３およびＲ４は、式ＩＩについて上記に記載するような好ましい基である。
【００５４】
本発明のこの方法にて用いられ得る典型的な好ましい化合物としては、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
１−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル］−エタノン、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジン、
２−メチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸、
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ヒドロキシメチレンアミド、
２−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルアミド、
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン塩酸塩
２−（３−ピラゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−（５−イソオキサゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−（１−メチル−３−ピラゾリル）−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
３−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル｝ピリミジン−２−イル］プロペノン、
２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−ピリミジン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、および
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明のさらなる有用な化合物としては、
２−メチル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン、
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン、
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸、
６−（４−フェノキシフェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３，５−ジアミノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、および
２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−［１，３，５］−トリアジン
が挙げられる。
【００５６】
本発明のさらに有用な化合物としては、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド、
６−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、および
６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド
が挙げられる。
【００５７】
さらに、本発明の有用な化合物としては、
２−ジメチルアミノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルバメート、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸２−クロロエチルアミド、
１−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジブロモエタノン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸メチルアミノメチレンアミド塩酸塩、
２−［３−（１，２，４−トリアゾリル）］−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン、
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミド、
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−［３−（１，２，４−トリアゾリル）］ピリミジン、
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸ヒドロキシメチレンアミド、
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（４−フェノキシフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
２−メチル−３−シアノ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン、
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２，３−ジカルボキサミド、
２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
５−シアノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
５−ヒドロキシ−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド、および
５−メトキシ−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドが挙げられる。
【００５８】
有用なアリール基には、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が含まれる。
【００５９】
有用なシクロアルキル基には、Ｃ３〜８シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロへプチルが含まれる。
【００６０】
有用なハロまたはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００６１】
有用なアルキル基には、直鎖および分岐Ｃ１〜１０アルキル基、より好ましくはＣ１〜６アルキル基が含まれる。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基、およびオクチル基が含まれる。本発明の化合物のベンゼン環上の２つの隣接する位置に置換されるトリメチレン基もまた企図される。
【００６２】
有用なアルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルである。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓ−ブテニルが含まれる。
【００６３】
有用なアルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルである。典型的なＣ２〜４アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、および２−ブチニル基が含まれる。
【００６４】
有用なアリールアルキル基には、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれも含まれる。有用な基には、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。
【００６５】
有用なアリールアルケニル基には、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記のＣ２〜４アルケニル基のいずれも含まれる。
【００６６】
有用なアリールアルキニル基には、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記のＣ２〜４アルキニル基のいずれも含まれる。有用な基には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが含まれる。
【００６７】
有用なシクロアルキルアルキル基には、上記のシクロアルキル基のいずれかで置換された上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれも含まれる。
【００６８】
有用なハロアルキル基には、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、およびトリクロロメチル基）が含まれる。
【００６９】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基）が含まれる。
【００７０】
有用なアルコキシ基は、上記のＣ１〜１０アルキル基の１つで置換された酸素が含まれる。
【００７１】
有用なアルキルチオ基は、上記のＣ１〜１０アルキル基の１つで置換された硫黄が含まれる。
【００７２】
有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素に結合した任意のアシル基、特にＣ２〜６アルカノイルまたはＣ６〜１０アリール（Ｃ２〜６）アルカノイル（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド、およびベンゾイル）である。
【００７３】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）である。
【００７４】
ヘテロシクロという用語は、炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、飽和もしくは完全または部分的に不飽和の３〜７員環の単環式あるいは７〜１０員環の二環系であることを意味するために本明細書で使用され、ここで窒素および硫黄へテロ原子は必要に応じて酸化され得、窒素は必要に応じて四級化され得、また上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環式の基を含み、ここで、得られる化合物が安定である場合は複素環を炭素原子または窒素原子上にて置換することができる。例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
有用なヘテロシクロアルキル基には、上記の複素環基のいずれかで置換された上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれも含まれる。
【００７６】
有用なヘテロシクロアルキルアミノ基には、アミノ窒素に結合した上記のヘテロシクロアルキル基（Ｎ−ピペリジニルエチルアミノなど）のいずれも含まれる。
【００７７】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１はＣ１〜１０アルキル基である）である。
【００７８】
有用なジアルキルアミノアルキル基には、任意の上記のジアルキルアミノ基によって置換された任意の上記のＣ１〜１０アルキル基が含まれる。
【００７９】
有用なジアルキルアミノアルキルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意の上記のジアルキルアミノアルキル基（ジメチルアミノエチルアミノなど）が含まれる。
【００８０】
アミノカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８１】
有用なアルキルアミノカルボニル基は、−ＮＨＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｃ１〜１０アルキル基である）で置換されたカルボニル基である。
【００８２】
有用なアルキルチオール基には、−ＳＨ基で置換された任意の上記のＣ１〜１０アルキル基が含まれる。
【００８３】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００８４】
アジド基は、−Ｎ３である。
【００８５】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００８６】
アミノ基は、−ＮＨ２である。
【００８７】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機基である。
【００８８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７〜Ｒ１１上の任意の置換基には、上記のハロ基、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール基、複素環基、シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、アリール（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル基、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル基、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ウレイド基、シアノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、アシルオキシ基、アジド基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、およびＣ１〜６アルキルチオール基のいずれか１つが含まれる。好ましい任意の置換基には、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、およびアミノが含まれる。
【００８９】
式Ｉ〜Ｖの特定の化合物は、光学異性体として存在し得、本発明では、このような光学異性体のラセミ混合物ならびに当業者に周知の方法で分離することができる個々の鏡像異性体の両方が含まれる。
【００９０】
薬学的に許容可能な付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、およびシュウ酸塩などの無機酸付加塩および有機酸付加塩が含まれる。
【００９１】
プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６を有する式Ｉ〜Ｖのエステルまたはアミドが含まれ、そしてこれらはこのような化合物と無水コハク酸などの無水物との反応によって調製することができる。
【００９２】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害に罹患した動物においてその障害を治療する方法に関する。本発明の方法で使用するためのアリール置換されたへテロアリール化合物の特に好ましい実施形態は、先に定義した式Ｉ〜Ｖで表される。
【００９３】
本発明の化合物を、当該分野で既知の方法を用いて調製することができる。式ＩＩＩの化合物の４−アリールピリミジン誘導体を、スキーム１の例示的反応によって示すように調製することができる。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｇ．Ｗ．（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３０：１５１７−１５１９  （１９９３））、およびＤｏｍａｇａｌａ，Ｊ．Ｍ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．２６：１１４７−１１５８  （１９８９））に記載のように、ピリミジン環を形成した。メチルピリミジンの酸化には、Ｓａｋａｍｏｎｏ，Ｔ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８：５７１−５７７  （１９８０））の方法を使用した。
【００９４】
【化２６】
0004359016.tif 000013
式ＩＩＩの化合物のピラジン誘導体を、Ｏｈｔａ，Ａ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２０：３１１−３２０（１９８３））、Ｓａｔｏ，Ｎ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２１：３１６７−３１７２（１９９７））、およびＧａｉｎｅｒ，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４：６９１（１９５９））の方法を使用したスキーム２の例示的反応に示すように調製し得る。
【００９５】
【化２７】
0004359016.tif 000014
式ＩＩＩの化合物の２−アリールピリミジン誘導体を、スキーム３に記載のように調製し得る。ピリミジン環を、Ｂｕｒｄｅｓｋａ，Ｋ．ら（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．６４：１１３−１５２（１９８１））に記載のように調製した。
【００９６】
【化２８】
0004359016.tif 000015
２−アリールピリミジン−４−カルボキシアミドをまた、スキーム４に記載のように２−クロロピリミジン−４−カルボキシアミドとボロン酸またはボロネートとのカップリングによって調製し得る。
【００９７】
【化２９】
0004359016.tif 000016
２−クロロピリミジン−４−カルボキシアミドを、Ｄａｖｅｓら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１：１３０−１３３（１９６４））の手順を使用して４−メチル−２−ピリミジノール塩酸塩から調製する。次に、塩化物を、上述の手順を使用して、ボロン酸またはボロネートとカップリングする。
【００９８】
式ＩＩＩのピリジンアミドを、スキーム５に記載のように合成し得る。
【００９９】
【化３０】
0004359016.tif 000017
６−ブロモピコリン酸（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈで市販されている）を、対応するアミドに変換し、そして触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、アリールボロン酸とカップリングする。例えば、Ｄａｉｎｅｓ，Ｒ．Ａ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７：２６７３−２６７６（１９９７））を参照のこと。ボロン酸は市販品であるか、あるいはＢｅｔｔｍａｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５６：１８６５−１８６６（１９３４））、Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．  Ｅ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：７０７−７１０（１９９８））、Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４５７０−４５７８（１９９５））、およびＰｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：４２０８−４２２１（１９９７））の手順を使用したグリニャール試薬または有機リチウム種による対応する臭化物またはヨウ化物からもまた調製し得る。ボロン酸を使用するよりも、臭化アリールを使用し得、そしてＭｕｒａｔａ，Ｍ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４−１６８（２０００））の方法を使用して臭化アリール、ヨウ化アリール、およびアリールトリフレートから調製し、そしてＧｉｒｏｕｘ，Ａ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３８：３８４１（１９９７））の方法を使用して、カップリングする。
【０１００】
あるいは、２−ブロモ−６−メチルピリジンを、４−ブロモボロン酸とカップリングし、そして形成されたブロミドを、Ｃｓ２ＣＯ３および銅粉の存在下でのフェノールとのウルマンカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：１０５３９−１０５４０（１９９７））に供し得る。次いで、上記の方法を使用して、ピリジン上のメチル基を、２つの工程で所望のアミドに変換する。
【０１０１】
【化３１】
0004359016.tif 000018
以下のスキーム７に記載の対応するピリジンの合成に記載の方法を使用して、適切に置換した６−ハロピラジンとアリールボロン酸とのカップリングによってピラジンを調製し得る。
【０１０２】
【化３２】
0004359016.tif 000019
本発明の１，３，５−トリアジンを、例えば、Ｃｈｅｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：８４２８−８４３０（１９９５））の以下のような方法を使用して調製し得る。
【０１０３】
【化３３】
0004359016.tif 000020
本発明の５−アリール−１，２，４−トリアジンを、スキーム９に記載のＢｅｎｓｏｎ，Ｓ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：３２５７−３２６９（１９９０））の手順を使用して調製し得る。チオオキサミン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＲａｅｔｚおよびＳｃｈｒｏｅｄｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３：１９３１−１９３３（１９５８））の方法を使用して、対応するヒドラゾンに変換し得る。
【０１０４】
【化３４】
0004359016.tif 000021
本発明の３−アリール−１，２，４−トリアジンを、スキーム１０に記載のように調製し得る。Ｋａｕｆｆｍａｎｎ，Ｔ．ら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７５：３４４（１９６３））の方法を使用してヒドロアジンのナトリウム塩をベンゾニトリルに添加し得る。Ｓｈｋｕｒｋｏ，Ｏ．Ｐ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英語版）２３：２１６−２２１（１９８７））に記載のようにトリアジン環の形成を達成し得る。ＲｙｋｏｗｓｋｉおよびＭａｋｏｓｚａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５：４７９５−４７９６（１９８４）ならびにＲｙｋｏｗｓｋｉ，Ａ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３３：１５６７−１５７２（１９９６））に開示のように、所望のアミドへの変換を実施し得る。
【０１０５】
【化３５】
0004359016.tif 000022
式Ｖの化合物を、適切な出発化合物を使用した上記の方法によって調製し得る。
【０１０６】
本発明の化合物を、ナトリウムチャネル遮断薬の活性について解離海馬ニューロンの電気生理学的アッセイによって評価した。これらの化合物をまた、ラット前脳膜および［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用したニューロンの電位依存性ナトリウムチャネルへの結合についてアッセイし得る。
【０１０７】
ナトリウムチャネルは、種々の組織で発現する巨大な膜貫通タンパク質である。それらは、電位感受性チャネルであり、そして筋肉、神経、および心臓の細胞を含む多数の興奮細胞（ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｃｅｌｌ）の活動電位に関連する脱分極に応答する急速なＮａ＋浸透性の増加を担う。
【０１０８】
本発明の１つの態様は、特異的Ｎａ＋チャネル遮断薬として本明細書中に記載の化合物の作用機構の発見である。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、限局性および全体性虚血によるニューロン損失の治療または予防、ならびにＡＬＳ、不安症、および癲癇を含む神経変性障害の治療および予防に有用である予想される。これらはまた、神経障害性疼痛、手術による疼痛、慢性疼痛、および耳鳴の治療、予防、および緩和に有効であると予想される。化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬、および抗躁病抑制剤として有用であると予想される。
【０１０９】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャネルの遮断薬である式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。本発明に従って、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有するこれらの化合物は、本明細書中に記載の電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物を、以下に記載の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイによってそれらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験し得る。
【０１１０】
（電気生理学的アッセイ１：）
細胞の調製：Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定に発現するＨＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、研究所内で確立した。細胞を、先に記載の標準的技術（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ４：９１９−９２８（１９９０））を使用して培養した。電気生理学のために、細胞を、コンフルエントな培養物の再播種日にポリ−Ｄ−リジンプレコートＣｅｌｌｗａｒｅ３５ｍｍペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に約１０４細胞／皿の密度でプレートした。本発明者らの経験では、細胞はプレーティングから２〜３日後が記録に適切である。
【０１１１】
電圧感受性Ｎａ＋電流のパッチクランプレコーディング：Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用した従来のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を使用して、ホールセル電位−クランプ記録を行った。記録室に、約１ｍＬ／分の速度の外部液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース（ｐＨ７．４、ＮａＯＨで調整）、オスモル濃度約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇ）を継続的に灌流した。記録ピペットを、厚壁キャピラリー（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＩ）から引いて、そして火造りした。ピペットの抵抗範囲は、ピペットが１３０  ＣｓＦ、２０  ＮａＣｌ、２  ＭｇＣｌ２、１０  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ（ＣｓＯＨでｐＨ７．４に調整）、オスモル濃度約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇを含む（ｍＭで）内部溶液で充填されている場合、１〜３ＭΩである。薬物およびその間の洗浄物を、直線配列のフローパイプ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ、２μＬ、長さ６４ｍｍ）を介して適用した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭのストック溶液を作製し、その後これを外部溶液中に希釈して最終濃度を０．１〜１００μＭとした。最高濃度（１％）では、ＤＭＳＯは、Ｎａ＋電流の大きさのみをわずかに阻害した。電流を、室温（２２〜２５℃）で記録し、活性な８極（８−ｐｏｌｅ）Ｂｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，  ＭＡ）にて３ｋＨｚで濾過し、１０〜５０μｓ間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）とのＤｉｇｉｄａｔａ  １２００アナログ／デジタルインターフェースを使用して保存した。一連の抵抗は、必要ならば典型的には約７５％キャンセルした。
【０１１２】
以下の電圧パルスプロトコルを使用して、化合物によるＮａ＋チャネル阻害の可能性およびキネティックスを評価した（図１）。
【０１１３】
【表１】
0004359016.tif 000023
電流−電圧の関係（ＩＶ曲線）、プロトコルＡを使用して、最大内部Ｎａ＋電流を達成した電圧を報告した。この電圧を、本実験を通して試験電圧Ｖｔとして使用した。定常状態不活性化（または、有効性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ））曲線（プロトコルＣ）を使用して、ほとんど完全に（９５％以上）Ｎａ＋チャネルが不活性化される電圧が得られ、これを本実験を通して馴化プレパルス（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ）の電圧（Ｖｃ）として使用した。プロトコルＢは、どのぐらいの速さでチャネルが過分極化電圧での不活性化から回復するかを報告する。これにより、過分極化ギャップの継続時間を設定し、それを、不活性化Ｎａ＋チャネルに対する化合物の結合キネティックスの測定（プロトコルＤ）に使用する。コントロール条件下でのチャネルのリプライミング（ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ）は速かった（最初の５〜１０分間で９０％以上の回復）。薬物がリプライミングプロセスを実質的に遅らせる場合、不活性化チャネルに対するインヒビターの結合キネティックスおよび定常状態親和性（ｋ＋およびＫｉ）を正確に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ＋値を評価するために、種々のプレパルスの継続時間での一連の試験でのピーク電流の減少を、一指数関数（ｍｏｎｏ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）の適合度によって測定したプレパルス継続時間と時間定数（τ）の関数としてプロットした。次いで、アンタゴニスト濃度の関数としての１／τのプロットから、アンタゴニストの巨視的結合速度を計算した。Ｋｉ値を決定するために、定常状態の部分的応答（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）によって測定した部分的阻害曲線を、以下のロジスティック式に適合した：
Ｉ／Ｉコントロール＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋｉ）ｐ）
式１
ここで、Ｉコントロールは、アンタゴニストの非存在下での最大Ｎａ＋電流であり、［アンタゴニスト］は薬物濃度であり、Ｋｉは半分の最大阻害を生じるアンタゴニスト濃度であり、そしてｐは傾斜因子である。
【０１１４】
（電気生理学的アッセイ２：）
電気生理学的アッセイ２を使用して、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞で発現する本発明の化合物ｒＢＩＩａ／β１ナトリウムチャネルの有効性を測定した。
【０１１５】
クローン化ラット脳ＩＩａ型（ｒＢＩＩａ）およびβ１型（β１）をコードするｃＲＮＡの調製：ラット脳β１サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンを、標準的な方法を使用して研究室でクローン化し、ｍＲＮＡを標準的な方法によって調製し、ｒＢＩＩａをコードするｍＲＮＡは、Ａ．Ｇｏｌｄｅｎ博士（ＵＣ  Ｉｒｖｉｎｅ）から提供された。ｍＲＮＡを希釈し、注射まで１μＬアリコートを−８０℃で保存した。
【０１１６】
卵母細胞の調製：成熟雌Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｉａｅｖｉｓを、確立された手順（Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：８９−１０３  （１９９２））に従って、０．１５％  ３−アミノ安息香酸エチルエステル（ＭＳ−２２２）を使用して麻酔した（２０〜４０分）。
【０１１７】
２〜６個の卵巣葉を手術によって取り出した。発生期Ｖ〜ＶＩの卵母細胞を卵巣から切り出したが、卵母細胞は依然として卵巣組織に包囲されていた。卵母細胞を、手術日にコラゲナーゼ処理（０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｓｉｇｍａ  Ｔｙｐｅ  Ｉ  またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｔｙｐｅ  Ａ、０．５〜１時間）により脱濾胞（ｄｅｆｏｌｌｉｃｕｌａｔｅ）した。処理した卵母細胞をボルテックスして上皮を取り除き、繰り返し洗浄し、８８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、０．４１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．３３ｍＭ  Ｃａ（ＮＯ３）２、０．８２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンで調整）を含むバース培地に保存した。
【０１１８】
卵母細胞の微量注入：脱濾胞卵母細胞を、Ｎａｎｏｊｅｃｔ注射システム（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．，Ｂｒｏｏｍａｌｌ，ＰＡ）を使用して微量注射した。注射ピペットを傾けて詰まりを最小にした。注射用ピペットのチップ直径は、１５〜３５μｍであった。ｒＢＩＩａおよびβ１に対してそれぞれ１：１０のｃＲＮＡの混合比で卵母細胞を約５０ｎＬ微量注射した。
【０１１９】
電気生理学：膜電流反応を、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むカエルリンガー液中で記録した。注射から１〜７日間にわたり、従来の２電極電圧クランプ（Ｄａｇａｎ  ＴＥＶ−２００）を使用して電気的に記録した。記録室は、簡単な重力送り貫流室であった（体積は吸引装置の調整にしたがって１００〜５００ｍＬ）。卵母細胞を記録室におき、電極を突き刺し、カエルリンガー液で継続的に灌流した（５〜１５ｍＬ／分）。試験化合物を、浴灌流（ｂａｔｈ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）に適用した。
【０１２０】
ナトリウムチャネル電流誘導用の電圧プロトコル：完全な卵母細胞クランプの標準的な保持電位は、−１２０ｍＶであった。標準的な電流−電圧関係を、６０ｍＶから＋５０ｍＶまで１０ｍＶ毎の４０ｍｓ減極ステップによって惹起した。ピーク電流を、減極電圧ステップ後の最大負電流として測定した。最大電流反応由来の電圧を記録し、次の電圧プロトコルに使用した。
【０１２１】
目的は、ニューロンのナトリウムチャネルの状態依存性変更因子である化合物を見出すことであった。好ましくは、化合物は、チャネルの静止／閉じた状態で低親和性であるが、不活性化状態では高親和性である。以下の電圧プロトコルを使用して、不活性化状態の化合物の親和性を測定した。卵母細胞の保持電位（ｈｏｌｄｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）は、−１２０ｍＶに保持した。この膜電圧では、ほとんど全てのチャネルが閉じた状態であろう。次に、最大電流が惹起される電圧に４秒間減極させた。この減極の終わりには、ほとんど全てのチャネルが不活性化状態であろう。ついで、１０ｍｓ過分極ステップを行い、不活性状態からいくつかのチャネルを取り除いた。最後の減極試験のパルスを使用して、この延長した減極後のナトリウム電流をアッセイした（以下の分析を参照のこと）。ナトリウム電流を、試験化合物の適用前および適用後にこの試験パルスで測定した。データを、ｐＣｌａｍｐ８．０ソフトウェアを用いて取得し、クランプ適合ソフトウェア（Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で分析した。
【０１２２】
データ分析：アンタゴニストの見かけの阻害定数（Ｋｉ値）を、以下の式（チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式の一般式）（Ｌｅｆｆ，Ｐ．ａｎｄ  Ｉ．Ｇ．Ｄｏｕｇａｌｌ，ＴＩＰＳ  １４：１１０−１１１２  （１９９３））を使用した一点（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ）阻害データから決定した：
Ｋｉ＝（ＦＲ／１−ＦＲ）＊［薬物］          式２
（式中、ＦＲは、部分反応であり、薬物の存在下で測定したナトリウム電流で除した薬物適用前の最終減極試験パルスから誘導したナトリウム電流と定義する。［薬物］は、使用薬物濃度である。）。
【０１２３】
薬物：薬物を、最初に２〜１０ｍＭの濃度のＤＭＳＯ溶液として作製した。ついで、化合物の有効性に依存して０．３μＭ〜１０ｍＭまでの範囲で一連のＤＭＳＯストックを作製した。ストックのリンガー液への１０００〜３０００倍希釈によって検量線用（ｗｏｒｋｉｎｇ）溶液を作製した。これらの希釈では、ＤＭＳＯのみでは膜電流反応に対する測定可能な効果はほとんどないか、全くなかった。薬物のＤＭＳＯストックを４℃の暗所で保存した。薬物のリンガー液を、各使用日に新たに作製した。
【０１２４】
インビトロ結合アッセイ：
本発明の化合物のＮａ＋チャネルの部位１または部位２のいずれかを調整する能力を、それぞれＹａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９−６１５２  （１９８６）、およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０−３５８  （１９８３）に完全に記載の手順にしたがって決定した。ラット前脳膜を、Ｎａ＋チャネルタンパク質供給源として使用した。部位１および部位２について、それぞれ１３０μＭの塩化コリン中で、放射性リガンドとして［３Ｈ］サキシトキシンおよび［３Ｈ］バトラコトキシンを用いて３７℃で６０分間インキュベートして結合アッセイを行った。
【０１２５】
インビボ薬理学：
本発明の化合物を、最大電気ショック発作試験（ｍａｘｉｍｕｍ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｅｓｔ）（ＭＥＳ）を含む、マウスにおける多数の抗痙攣薬試験を使用した静脈内、経口、腹腔内注射後のｉｎ  ｖｉｖｏ抗痙攣薬活性について試験することができる。体重１５〜２０ｇの雄ＮＳＡマウスおよび体重２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの最大電気ショック発作を、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ  ７８０１）を使用した電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅０．８ｍ秒、継続時間１秒、Ｄ．Ｃ．，マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、パルス幅０．８ｍ秒、継続時間２秒、Ｄ．Ｃ．、ラット）の印加によって誘導した。背側表面の弛緩性皮膚を保持してマウスを押さえ、生理食塩水でコートした角膜電極を、２つの角膜に当てて軽く保持した。ラットをベンチ上で自由に運動させ、イヤークリップ式の電極を使用した。電流を印加し、動物を緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒間まで観察した。強直発作を、身体面から９０°を超える場合に後肢伸筋と定義する。結果を量子様式で処理した。
【０１２６】
化合物を、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ，ａｎｄ  Ｋ．Ｈｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４，６９−７６  （１９８５）に記載のホルマリンモデルにおける抗侵害受容活性について試験することができる。雄Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ、Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を、全実験に使用した。実験日は飼料を与えなかった。マウスを、環境に順応させるために少なくとも１時間プレキシグラスジャーに置いた。順応期間後、マウスを秤量し、目的の化合物を腹腔内もしくは経口で投与するか、または適切な体積の賦形剤（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかを投与する。腹腔内投与から１５分後および経口投与から３０分後、マウスの後右足の背側表面にホルマリン（２０μＬの５％ホルムアルデヒドの生理食塩水溶液）を注射した。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した脚を舐めるか噛むのに費やされた時間を監視した。舐める時間および噛む時間を、ホルマリン注射後１時間、５分間隔で記録した。全ての実験を、明サイクル（ｌｉｇｈｔ  ｃｙｃｌｅ）の間に盲検様式で行った。初期段階のホルマリン反応を、０〜５分間の間に舐め／噛みとして測定したが、後期では１５〜５０分測定した。賦形剤処置群と薬物処置群との間の差違を、一元分散分析法（ＡＮＯＶＡ）によって分析した。０．０５以下のＰ値を有意であるとみなした。急性期および第２期のホルマリン誘導脚舐め活性（ｐａｗ−ｌｉｃｋｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の阻止における活性を有すると、化合物は急性および慢性疼痛に有効であるとみなされる。
【０１２７】
化合物を、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおける慢性疼痛治療に関する有効性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について試験することができる。体重２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ハロタンで麻酔し（７０％空気および３０％酸素の混合気において１〜３％）、麻酔の間その体温を恒温ブランケットの使用によって調節した。次にＬ５およびＬ６レベルで２ｃｍの背側正中切開を行い、脊椎傍（ｐａｒａ−ｖｅｒｔｉｂｒａｌ）の筋肉群を左右対称に収縮させた。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出し、単離し、６−０シルク縫合糸で強く結紮した。ネガティブコントロールとして反対側のＬ５およびＬ６脊髄神経を露出する見せかけの操作を行った。
【０１２８】
触覚異痛：ラットを、ワイヤ製のメッシュの底を備える高架試験ケージに移し、５〜１０分間馴化させた。一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを、後足の足底表面に適用して動物の引込め（ｗｉｔｄｒａｗａｌ）の閾値を決定した。使用した第１のフィラメントは、９．１ｇ（０．９６対数値）の座屈重量を有し、引込め反応を誘導するかどうかを観察するために５回までこれを適用した。次いで、動物が引込め反応を有する場合、一連のフィラメントで次に軽いフィラメントを、５回まで適用して、反応を惹起することができるかどうかを決定する。反応を示さなくなるまで次に小さいフィラメントを使用してこの手順を繰り返し、反応を惹起した最も軽いフィラメントを記録した。動物が最初の９．１ｇフィラメント由来の引込め反応を有さない場合、その後の重量が増加したフィラメントを、フィラメントが反応を惹起するまで適用し、次いで、このフィラメントを記録した。各動物について、各時点で３つの測定を行い、平均引込め閾値を決定した。薬物投与前、投与から１、２、４、および２４時間後に試験を行った。触覚異痛試験および機械的痛覚過敏症の試験を同時に行った。
【０１２９】
機械的痛覚過敏症：ラットを、ワイヤ製のメッシュの底を備える上部の試験ケージに移し、５〜１０分間馴化させた。わずかに先の丸いニードルを後ろ足の足底表面に接触させて、皮膚を貫通することなく皮膚を窪ませる。コントロール足にニードルを接触させて、典型的には、急速な引込め（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）反応が起こり、ストップウォッチで時間を計るには短すぎるので、任意に０．５秒間の引込め時間とした。神経障害動物の手術した方の足は、先の丸いニードルに対して強い引込め反応が示された。１０秒間の最大引込め時間を、カットオフ時間として使用した。動物の両足の引込め時間を、適用間の５分間の回復期間を空けて各時点で、３回測定した。３つの測定値を使用して、各時点の平均引込め時間を得た。触覚異痛および機械的痛覚過敏症試験を、同時に行った。
【０１３０】
Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ、補遺、１４８−１５２、１９９３）、Ｓｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７−３５３  （１９９３））、およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１−４  （１９９６））に記載の手順に従って、ラットまたはアレチネズミにおいて生じる限局性および全体性虚血後の神経保護活性について化合物を試験できる。
【０１３１】
Ｗｒａｔｈａｌｌ  他（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３７：１１９−１２６  （１９９６））およびＩｗａｓａｋｉ  他（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｓｃｉ．１３４：２１−２５  （１９９５））に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷後のその神経防護活性について化合物を試験することができる。
【０１３２】
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図される目的の達成に有効な量で含まれる全ての組成物が含まれる。個体の必要量はさまざまであるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当該分野の技術の範囲内である。典型的には、化合物を、癲癇、神経変性疾患、感覚脱失、不整脈、躁鬱病、および疼痛の処置を受ける哺乳動物（例えば、ヒト）の体重の１日あたりとして、哺乳動物に０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量または等量のその薬学的に許容可能な塩を経口投与することができる。筋肉内注射では、一般に、用量は経口投与の約半分である。
【０１３３】
全体および限局性虚血、脳損傷および脊髄損傷、低酸素症、低血糖、癲癇持続状態および手術におけるニューロン損失の治療および予防法では、化合物を、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内注射によって投与することができる。
【０１３４】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量を、約０．１〜約１０、便利には約０．２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物をそれぞれ含む１個または複数個の錠剤として毎日１回または複数回投与することができる。
【０１３５】
原料化学物質としての化合物の投与に加えて、本発明の化合物を、化合物の薬学的に使用することができる調製物への処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与することができる。好ましくは、調製物、特に経口投与することができ、好ましい型の投与に使用することができる調製物（錠剤、糖剤、およびカプセルなど）、および直腸投与できる調製物（坐剤など）ならびに注射および経口投与に適切な溶液は、約０．０１〜９９％、好ましくは約０．２５〜７５％の活性化合物（単数または複数）を賦形剤と共に含む。
【０１３６】
本発明の化合物の無毒の薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内である。酸付加塩を、本発明の特定のヘテロアリール化合物溶液と、薬学的に許容可能な無毒の酸（塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液との混合によって形成する。塩基性塩を、本発明のヘテロアリール化合物溶液と、薬学的に許容可能な無毒の塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液との混合によって形成する。
【０１３７】
本発明の薬学的組成物を、本発明の化合物の有利な効果を得ることができる任意の動物に投与することができる。このような動物のうち最も重要なのは哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。
【０１３８】
本発明の薬学的組成物を、その意図する目的を達成する任意の手段で投与することができる。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、または頬側経路で投与することができる。あるいは、または同時に、経口経路で投与することができる。投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、同時に行う治療の種類（もしあれば）、処置頻度、および所望の効果の性質に依存する。
【０１３９】
本発明の薬学的調製物を、それ自体が公知の様式、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣化、溶解、または凍結乾燥プロセスによって製造する。したがって、経口用薬学的調製物を、活性化合物と固体賦形剤との組み合わせ、必要に応じて得られた混合物の粉砕、および顆粒混合物の処理によって得ることができ、所望であるか必要であれば適切な賦形剤の添加後に錠剤コアまたは糖剤コアを得ることができる。
【０１４０】
適切な賦形剤は、特に、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などのフィラーならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを使用したデンプン粉および／またはポリビニルピロリドン）である。所望ならば、上記のデンプンならびにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加することができる。補助剤は、とりわけ、流動調節剤、および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなど）、および／またはポリエチレングリコール）である。所望ならば、胃液に耐性を示す適切なコーティングを備えた糖剤コアを得る。この目的では、必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる濃縮糖類溶液を使用することができる。胃液に耐性を示すコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物（アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなど）の溶液を使用する。例えば、活性化合物の用量の組み合わせの同定または特徴付けのために、染料および色素を、錠剤または糖剤コーティングに添加することができる。
【０１４１】
経口で使用することができる他の薬学的調製物には、ゼラチンで作製した押し出し嵌合（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびにゼラチンで作製した軟質密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。押し出し嵌合用カプセルは、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、必要に応じて安定化剤と混合することができる顆粒形態の活性化合物を含み得る。軟質カプセルでは、活性化合物を脂肪油または液体パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁することが好ましい。さらに、安定化剤を添加することができる。
【０１４２】
直腸で使用することができる可能な薬学的調製物には、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤用基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。適切な坐剤用基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１４３】
適切な非経口投与用処方物には、水溶性形態（例えば、水溶性の塩およびアルカリ溶液）の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与することができる。適切な親油性溶媒または賦形剤には、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ４００に溶解する）が含まれる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む）を含み得る。必要に応じて、懸濁液はまた、安定化剤を含み得る。
【０１４４】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、これらに限定されない。当業者に自明の他の適切な修正および種々の条件の適用、および臨床治療で通常直面するパラメータは、本発明の精神および特許請求の範囲内である。
【０１４５】
実施例１
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド
ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（４．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロアセトフェノン（４．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配させた。分離した水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、水で２回（それぞれ２００ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、黒いオイルを得た。このオイルは、室温にて一晩放置することにより凝固した。粗製１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノンの重量は、６．７ｇ（８０％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０１４６】
ｂ）３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の粗製１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン（１７．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流させた。次に、酢酸エチルおよび水間で分配させた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノンを、黄色固体として得た（ｍｐ１１５〜１１８℃）。
【０１４７】
ｃ）２−メチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩酸アセトアミジン（２．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を５０分間還流させた。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（３．９６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、反応物に添加し、さらに４時間還流させた。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、固体を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（７：３  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題の化合物１．７ｇ（４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１４８】
ｄ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸：ピリジン（４０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−メチル−ピリミジン（１．７０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（１．１６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を一晩還流させた。混合物を濾過して、形成した固体を除去した。濾液を減圧下にてエバポレートした。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に添加した。得られた固体を濾過により収集し、塩酸水（２Ｎ）および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、上記酸１．５ｇ（８０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４９】
ｅ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次に、固形酢酸アンモニウム（２．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。室温にて一晩攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートした。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルから９５：５の酢酸エチル／メタノールまでの勾配）により精製して、所望の生成物６６９ｍｇ（６７％）を黄色固体として得た（ｍｐ１８０〜１８２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２、（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５０】
以下の化合物を同様に調製した：
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド；
４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド；および
４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド。
【０１５１】
さらに、以下の化合物を同様に調製し得る：
４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド、および
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２−カルボキサミド。
【０１５２】
（実施例２）
２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン
ａ）２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン：エタノール５ｍＬ中に懸濁させた、３−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−プロペノン（５５１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２９４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、シリンジにより滴下して、エタノール５ｍＬ中の８５％ＫＯＨ  ３８２ｍｇから調製したストック溶液１．６ｍＬ（１．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４時間、還流下にて加熱した。一旦室温に冷却し、形成した黄色い沈殿物（３４８ｍｇ）を濾過により単離し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄した。次に、固体（３３８ｍｇ）を水５ｍＬ中に懸濁させて、硫酸ジメチル０．２５ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２ＮのＮａＯＨ水溶液１．６ｍＬを添加した。一晩攪拌した後、混合物をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３：１  ヘキサン／酢酸エチル）により、上記チオール２２６ｍｇをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１１〜７．００（ｍ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
ｂ）２−メタンスルホニル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン：ＣＨ２Ｃｌ２８ｍＬ中の２−チオメチル−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン２０５ｍｇ（０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％）３２１ｍｇの溶液で処理した。室温にて２時間攪拌した後、反応物を水、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、および塩水それぞれ２０ｍＬで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）でさせた後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３：１  ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製し、表題の化合物１８３ｍｇ（８１％）を白色固体として得た（ｍｐ１４６〜１４７℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１３〜７．０９（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例３）
１−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−イル］−エタノン
ａ）４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸（３．１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０〜８０℃にて１６時間保持した。次に、混合物を水および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、オイルを得た。クロマトグラフィ（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、所望の生成物（２．１４ｇ、６２％）がオイルとして得られ、それを室温にて一晩放置することにより凝固させた（ｍｐ６１〜６３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ、６Ｈ）、４．５５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５５】
ｂ）１−［４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−イル］−エタノン：窒素下にて−７８℃での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド１．４Ｍ溶液（１．４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、水でクエンチして、水および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過して、減圧下にてエバポレートして、固体を得た。次に、粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（６：４  ヘキサン／酢酸エチル）に供し、所望の生成物０．３６ｇ（６０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．０６（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】
（実施例４）
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
ａ）４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェノール（４．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）。および炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、非常に淡い黄色固体を得た。粗製生成物の重量は、７．５６ｇ（７４％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５７】
ｂ）２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−ピリミジン：塩化水素ガスを、Ｎ２下にて０℃で１５分間、エタノール（１００ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（１．６４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を通してバブリングした。溶液に栓をし、室温にて２４時間攪拌して、濃縮乾固させた。残渣をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解させて、炭酸アンモニウム（６．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下にてエバポレートして、白色固体を得た。粗製中間体は精製せず、次の工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５８】
メタノール（１００ｍＬ）中の粗製アミジンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流させた。アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＡＡＤＤＡ、０．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を還流下にて一晩加熱した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＡＡＤＤＡ（０．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。還流下にて６時間後、反応物を室温に冷却して、水および酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、濃褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィ（８５／１５のヘキサン／酢酸エチルから８／２のヘキサン／酢酸エチル）により、所望の生成物０．９０ｇ（ベンゾニトリルからの収率４３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．０２（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０１５９】
ｃ）２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸：ピリジン（５０ｍＬ）中の２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−ピリミジン（０．９０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、および二酸化セレン（０．６２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。混合物を室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過した。濾液を減圧下にてエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解して、２Ｎの塩酸水溶液で２回洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、淡黄色固体０．８０８ｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６０】
ｄ）２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびカルボニルジイミダゾール（０．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて室温で３０分間攪拌した。固形酢酸アンモニウム（２．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩攪拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈して、水で３回洗浄して、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、黄色固体を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ（４：１  ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、最終生成物３３１ｍｇ（５５％）を白色固体として得た（ｍｐ１９８〜２００℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６１】
以下の化合物を同様に調製した：
２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド。
【０１６２】
（実施例５）
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
ａ）２−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキサルデヒド，オキシム：１２℃での５０％ＨＯＡｃ水溶液１００ｍＬ中の４−メチル−２−ピリミジノール塩酸塩（１４．７ｇ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を、一度に添加して、固形ＮａＮＯ２（１０．４７ｇ、０．１５０ｍｏｌ）で処理した。反応温度が４２℃に上昇すると、褐色気体が放出し、黄色沈殿物を形成した。室温にて３時間攪拌した後、固体沈殿物を濾過により単離し、冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を沸騰水５５０ｍＬから再結晶させて、上記オキシム１１．９ｇ（８５％）を黄褐針状結晶として得た（ｍｐ２２２〜２２６℃（分解））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６３】
ｂ）２−クロロ−４−シアノピリミジン：氷水浴中で冷却したニートのＰＯＣｌ３（４０ｍＬ、６５．８ｇ、０．４２９ｍｏｌ）に、粉末固体２−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキサルデヒド，オキシム（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を数回で添加した。冷却浴を取り外し、混合物を還流するまで徐々に加熱した。反応がそのままで還流し始めたときに、加熱をやめた。いったん還流が静まったら、ニートのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍＬ、４．７８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。得られた黒い溶液を還流下にて３０分間加熱した。一旦室温にして、反応物に砕いた氷３００ｇを徐々に添加した。得られた黒い混合物をエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。次に、プールしたエーテル層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。得られた赤色オイル１．５ｇを最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させて、直径４ｃｍのカラム中のフラッシュシリカ１５ｃｍまで添加した。１００％で溶出させて、黄色固体１．４ｇを得た。赤色オイルの残り（３．６ｇ）に対して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィを行い、上記ニトリル合計４．７２ｇ（４７％）を黄色固体として得た（ｍｐ４９．５〜５２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１６４】
ｃ）２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：１５℃での濃Ｈ２ＳＯ４１５ｍＬに、微粉砕した２−クロロ−４−シアノピリジン（４．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温にまで加温して、５時間攪拌した。次に、得られた淡黄色溶液を砕いた氷８０ｇに徐々に添加した。混合物を濾過して、冷水（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄して、上記アミド４９０ｍｇを黄色固体として得た（ｍｐ１５１〜１５２℃）。母液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。プールした有機層を水（２５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下でＥｔＯＡｃを除去して、上記アミドのさらに２．５ｇを黄色固体として得た。表題の化合物の全収率は、２．９９ｇ（６６％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１６５】
（実施例６）
６−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
ａ）６−ブロモピリジン−２−カルボキサミド：ＤＭＦ中での６−ブロモピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のカルボニルジイミダゾールとの反応、続く過剰の酢酸アンモニウムの添加を、上述のように実施して、上記アミドを白色固体として得た（ｍｐ１３０〜１３５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】
ｂ）６−［（４トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド：トルエン１０ｍＬならびに水およびＥｔＯＨ各２．５ｍＬ中の６−ブロモピリジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を還流下にて一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、プールした有機層を水（３回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濾過して、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィ（６：４  ヘキサン／アセトン）により、表題の化合物１２２ｍｇ（７９％）を白色固体として得た（ｍｐ１３３〜１３５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
（実施例７）
３−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝プロペノン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝エタノン（０．３６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９４％、０．２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を数時間還流させた。反応物を室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチルから８：２の酢酸エチル／メタノールまで）により精製して、最終生成物１８２ｍｇ（収率４３％）を茶色がかった黄色固体として得た（ｍｐ１５１〜１５３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｍ、６Ｈ）、６．４３（ｂｄ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例８）
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
窒素下にて０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．３１ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルモルホリン（０．７６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に一晩加温した。反応物を酢酸エチルで希釈して、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下にてエバポレートして、所望の生成物をオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
（実施例９）
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
カップリング試薬としてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、６−ブロモピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をメチルアミンとカップリングさせて、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。触媒としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下にて、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、４−フェノキシフェニルボロン酸とＳｕｚｕｋｉカップリングさせて、６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．０６（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１０）
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
ａ）２−メチル−６−（４−ブロモフェニル）ピリジン：トルエン（６０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（３．１４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．７ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）、固形炭酸ナトリウム（５．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流した（１１０〜１１０℃）。反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配させた。水層を酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；４％  ＥｔＯＡｃ／へキサン）による精製により、生成物２．５ｇ（８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
ｂ）２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−メチル−６−（４−ブロモフェニル）ピリジン（３．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、および銅粉末（４．５ｇ）の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却し、濾過して、酢酸エチルと水との間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートし、固体を得て、それに対してフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；４％  ＥｔＯＡｃ／へキサン）を行い、生成物１．８ｇ（５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８−７．０１（ｍ，７Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
ｃ）６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド：ピリジン（３０ｍＬ）中の２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン（１．８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、および二酸化セレン（３．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下にて一晩加熱した。一旦室温に冷却して、セライトを通してこの反応物を濾過した。濾液を酢酸エチルと塩酸水溶液（２Ｎ）との間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。有機層を合わせて、塩酸水溶液（２Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗酸１．８ｇ（９０％）を黄色固体として得た。この粗酸（１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。固形酢酸アンモニウム（３．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を一晩攪拌した。この反応物を、酢酸エチルと水との間で分配させた。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルカラム；６５／３５  ヘキサン／アセトン）による精製により、表題の化合物５０９ｍｇ（４２％）を得た（ｍｐ１５０〜１５２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）。
【０１７３】
以下の化合物を同様に調製することができる：
６−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；および
６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１７４】
（実施例１１）
（６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド）
６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドを、実施例１０において、その４−フルオロアナログのために使用される方法により調製した。但し、４−フェノキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、４−ブロモフェニルボロン酸の代わりに使用した。
【０１７５】
ａ）２−メチル−６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
ｂ）６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１７７】
ｃ）６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、ｍｐ１７．８〜１８０℃、出発原料からの収率４５％（３工程）。
【０１７８】
（実施例１２）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド）
ａ）４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（５．１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾニトリル（４．５８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却して、酢酸エチルと水との間に分配させた。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル７．５ｇ（９３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ，６Ｈ）。Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４０８−４４２０（１９９８））を参照のこと。
【０１７９】
ｂ）酢酸４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミジン：４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（４．７ｇ、２２．４ｍｏｌ）をエタノール中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、２０分間溶液を通してＨＣｌガスをバブリングした。この反応を停止し、室温にて一晩攪拌した。この溶液を減圧下でエバポレートし、形成した固体残渣をエタノール中に溶解して、固形酢酸アンモニウム（６．０ｇ、７５．５ｍｏｌ）で処理した。一晩攪拌した後、濾過により純粋なアミジンを単離した。濾液からさらなる生成物を単離した。濾液を濃縮乾固させた後に得られた固体をヘキサン（４回）で粉砕し、ＥｔＯＨから２度再結晶させた。得られたアミジンの総重量は、２．９２ｇ（収率４５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８０】
ｃ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジン：ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミジンアセテート（２．９２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介して添加した。得られた混合物を１００℃にて２時間加熱した。アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。ＴＬＣが反応の完了を示す場合、この反応物を１１０〜１１０℃の間で一晩保持した。この反応物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、所望の生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、７Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。この物質をさらに精製することなく進めた。
【０１８１】
ｄ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸：２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−メチルピリミジン（先の工程からの黄色油状物）、二酸化セレン（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却して、濾過して、セレン金属を除去した。濾液を減圧下でエバポレートし、残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で処理した。得られた固体をヘキサンで粉砕して（３回）、真空で乾燥させて、この酸の２．７２ｇ（８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｂｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８２】
ｅ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド：ＤＭＦ中の２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボン酸（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間攪拌した後、固形酢酸アンモニウム（５．００ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて一晩攪拌した後、この反応物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この水層を酢酸エチルで抽出し、このプールした有機層を水で洗浄し（３回）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を固体として得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により、所望の生成物１．１ｇ（５５％）を淡黄褐色固体（ＨＰＬＣにより９９．８０％純度）を得た（ｍｐ１９５〜１９７℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、６Ｈ）、５．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
以下の化合物は、同様に調製することができる：
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
（実施例１３）
（３，５−ジアミノ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）
トルエン（１４ｍＬ）、エタノール（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の４−フェノキシフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（０．１７６ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）を添加した。この混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。この水層を酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；６：４の酢酸エチル／ジクロロメタンから７：３の酢酸エチル／ジクロロメタン）、続くクロロホルムからの再結晶により、所望の生成物８１ｍｇ（２７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、４Ｈ）。
【０１８４】
（実施例１４）
（６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）
ａ）２−クロロ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン：トルエン（５０ｍＬ）、エタノール（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の４−フェノキシフェニルボロン酸（０．５４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（１．２８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下にて一晩加熱した。この反応物を室温に冷却して、次いで水とおよび酢酸エチルとの間に分配した。この水層を酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を固体として得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、２−クロロ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン０．４９ｇ（６９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、４Ｈ）。
【０１８５】
ｂ）６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド：ＤＭＦ中の２−クロロ−６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン（０．４９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（９８％、０．３０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。上述の後処理およびカラムクロマトグラフィにより、６−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド３５ｍｇ（７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ、５Ｈ）、５．８４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１５）
（２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−４−メチル−［１，３，５］トリアジン）
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアミド：４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（０．９０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の溶液を数時間還流した。この反応物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。分離した有機層を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートし、アミド中間体を固体として得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のこのアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを１００〜１２０．０℃に２時間加熱した。一旦室温にし、水を添加して、濾過によりこのアミド０．９３ｇ（７９％）を黄色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
ｂ）２−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェノル］−４−メチル−［１，３，５］トリアジン：ジオキサン中のＮ−ジメチルアミノメチレン−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアミド（０．９３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、塩酸アセトアミジン（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５％、０．３３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。この反応物を室温に冷却し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで１回以上抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、表題の化合物２４ｍｇ（３％）を淡黄色固体といて得た（ｍｐ１４８〜１４９℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１６）
（６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド（３））
【０１８９】
【化３６】
0004359016.tif 000024
ａ）６−ブロモピリジン−２−カルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド（２）：ＤＭＦ中の６−ブロモピコリン酸（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）（１）および１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（３．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）および５−（３，４−ジメチル−１−トリアゼニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＤＩＣ）（３．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を外気温にて２４時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで水を添加した。この相を分離して、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶液を濾過し、続いて濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た。次いで、化合物２の精製をシリカゲルクロマトグラフィにより行った。
【０１９０】
ｂ）６−［４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド（３）：４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（５５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）６ｍＬ）中の化合物２（６２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、水（２ｍＬ）および炭酸カリウム（７４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加して、この反応物をアルゴン雰囲気下にて８５℃で１６時間加熱した。この反応物を外気温に冷却して、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶液を濾過して、濃縮して、続いてフロリジル層上で濾過して、粗化合物３を得た。次いで、化合物３の精製をシリカゲルクロマトグラフィにより行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｂｓ，２Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｂｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０５−７．０７（ｍ，５Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．９１（ｍ，５Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１７）
（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ａ））
（６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｂ））
（６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｃ）
（６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｄ））
（６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｅ））
（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｆ））
【０１９２】
【化３７】
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ａ）化合物６：ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを、固相反応容器中で、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）保護基を有するポリスチレン−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂（ＰＳ−ｒｉｎｋ−ＮＨ−ＦＭＯＣ樹脂）（４）（４．４５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）に添加し、この反応物を外気温にて１．５時間振とうした。この樹脂を洗浄（ＤＭＦで２回、ジクロロメタンで２回、ＤＭＦ）し、次いでＤＭＦ中の２０％ピペリジンで再び処理した。それをさらに１時間振とうし、一連の洗浄を繰り返した。この樹脂にＤＭＦを添加し、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、６−ブロモピコリン酸（１、５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中の５−（３，４−ジメチル−１−トリアゼニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＤＩＣ）（３．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を外気温で２４時間振とうし、排出した。この樹脂を洗浄（ＤＭＦで２回、ジクロロメタンで２回、ＤＭＦ）して、乾燥した。化合物６を個々の反応容器に分割した。
【０１９３】
ｂ）化合物７ａ〜７ｆ：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２．５ｍＬ）を化合物６（０．２５ｍｍｏｌ）を含む個々の反応容器に添加して、続いてフェニルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、水（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８５℃にて１６時間加熱した。外気温に戻した後、この反応物を排出し、樹脂を洗浄（１：１のＤＭＥ−水で２回、水、１：１のＤＭＥ−水で２回、ＤＭＥで２回、水で２回、ＴＨＦで２回、ジクロロメタンで２回）して、７ａ〜７ｆを得た。
【０１９４】
ｃ）化合物８ａ〜８ｆ：化合物７ａ〜７ｆを、１：１のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−ジクロロメタンの存在下にて、１．５時間振盪した。上記反応物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、続いてその溶媒をエバポレートした。まずフロリジル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ）層上を濾過した後に、シリカゲルクロマトグラフィを行うことにより、化合物８ａ〜８ｆの精製を行った。
【０１９５】
６−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１９６】
６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９７】
６−（４−ｉ−プロピルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｃ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１９８】
６−（４−チオメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｄ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５６（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３−８．０９（ｍ，５Ｈ）。
【０１９９】
６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｅ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１，Ｊ＝８．６Ｈｚ  Ｈ）。
【０２００】
６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（８ｆ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０−８．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１８）
（２−メチル−４−ジメチルアミノ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン（１４）
４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１８）
４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミノエチルアミド（１９））
【０２０２】
【化３８】
0004359016.tif 000026
上記反応の収率は、最適化しなかった。化合物全てのＭＳスペクトルは、ＬＣＭＳを用いて得られた。反応後、ＴＬＣまたは／およびＬＣＭＳまたは／および１Ｈ  ＮＭＲを行った。
【０２０３】
ａ）化合物１０：トルエン１００ｍＬ中の、１０ｇの２，４−ペンタジオン（９）（１００ｍｍｏｌ）および１１．２ｇのアニリン（１２０ｍｍｏｌ）溶液、ならびに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、共沸（ａｚｏｔｒｏｐｉｃ）装置およびコンデンサーを装備した丸底フラスコ中で、１２時間還流させた。溶液を濃縮乾固させ、生成物は、精製しないで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
ｂ）２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ピリジノン（１２）：３１ｍＬの１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下にて、−７８℃でＴＨＦ８０ｍＬ中の７．２１ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加後、反応混合物を同じ温度にて３０分間攪拌した。−７８℃でのＴＨＦ１０ｍＬ中の３ｇの化合物１０（１７ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液に滴下した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌した。得られた濃赤色溶液に、−７８℃でのＴＨＦ１３ｍＬ中の２．７ｇの化合物１１（１７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加後、混合物をゆっくりと−５０℃まで加温し、その温度で１時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの冷飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮乾固させた。２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ピリジノンは、精製しないで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｈ＝３．８Ｈｚ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，ｌＨ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
ｃ）４−クロロ−２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン（１３）：１２０℃の油浴中のＰＯＣｌ３２０ｍＬを含有するフラスコに、塩化メチレン２０ｍＬ中の５ｇの粗製化合物１２（１７ｍｍｏｌ）およよび２．６ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１７ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。添加後、反応混合物を１時間還流させた。反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液に慎重に添加して、ｐＨを５〜６に調整した。有機相を分離して、水相を同容量のＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製して、１．８ｇの化合物１３、ならびに化合物１３および未反応の化合物１１の混合物を８５０ｍｇ得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．００（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３１４．１．
ｄ）２−メチル−１，４−ジメチルアミノ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン（１４）：
【０２０６】
【化３９】
0004359016.tif 000027
方法１：Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン５ｍＬ中の８００ｍｇの化合物１３（２．５ｍｍｏｌ）および１０１ｍｇの６０％ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管中で、１２０℃にて６時間加熱した。冷却した反応混合物に、メタノールを慎重に添加して、ＮａＨをクエンチした。得られた混合物を濃縮乾固させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１％ＮＨ４ＯＨを伴った１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１００ｍｇの化合物１４を得た。
【０２０７】
方法２：−７８℃で三つ口丸底フラスコに、ジメチルアミンを凝縮させた後、−７８℃での化合物１３を含有する密封容器に移した。密封容器を徐々に室温にまで加温し、４８時間攪拌して、１０％の不純物のない変換物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３２３．２。
【０２０８】
ｅ）２−メチル−４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリミジン（１５）：メタノール中の２５重量％ＮａＯＭｅ１０ｍｌ中の１．８ｇの化合物１３（４．８ｍｍｏｌ）を含むシールド管を８５℃にて４時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮乾固させて、不純物のない化合物１５  １．５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．００（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）ＭＳ：３１０．２。
【０２０９】
ｆ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸（１６）：ピリジン３６ｍｌ中の１．５ｇの化合物１５（４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．１ｇのＳｅＯ２（１９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた溶液を３日間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮乾固させて、メタノールで希釈して、濾過して、濃縮して、１００％変換物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３２０．９。
【０２１０】
ｇ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７）：粗製化合物１６のメタノール溶液に、塩化チオニル０．７０１ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）を慎重に、ゆっくりと添加した。添加後、得られた溶液を１２時間還流させた。冷却した反応混合物を濾過して、濃縮乾固させた。次に、残渣をＥｔＯＡｃ中の１０％Ｅｔ３Ｎを用いたシリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させて、不純物のない化合物１７  １．６ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３５４．１。
【０２１１】
ｈ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１８）：１４０ｍｇの化合物１７（０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール中の２ＭのＮＨ３の１０ｍｌ溶液に添加して、得られた溶液を１２時間攪拌した。次に、混合物を濃縮乾固させて、得られた固体をメタノール中で再結晶させて、６７ｍｇの不純物のない４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（ｔ，２Ｈ，８．７Ｈｚ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３９．２。
【０２１２】
ｉ）４−メトキシ−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミノエチルアミド（１９）：過剰のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを、メタノール１０ｍｌ中の２００ｍｇの化合物１７（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、得られた溶液を室温にて４日間攪拌し、その時点で変換は完了した。反応混合物を濃縮乾固させた。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを残渣に添加して、固体を再結晶させて、不純物のない化合物１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３２（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０５（ｍ，６Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４１０．２。
【０２１３】
（実施例１９）
抗痙攣薬としての４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミド
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボキサミドの、最大電気ショックにより誘発された発作（ＭＥＳ）を阻止する能力を、上記方法に従って測定した。
【０２１４】
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミドは、試験処置の３０分前にマウスに経口投与した。化合物は、１．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（動物の５０％を保護する用量）で、ＭＥＳに対する保護を示した。
【０２１５】
以下の表１の化合物を、上記に従って、経口投与後、また静脈内注射後に試験した。化合物は、試験処置の１５分前に静脈内注射した。
【０２１６】
【表２】
0004359016.tif 000028
（実施例２０）
（ナトリウムチャネル遮断薬としての４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミドの活性）
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミドを、上述の電気生理学的アッセイ１および結合アッセイにて試験し、Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡアイソフォームを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞にて記録された電圧ゲートナトリウム電流の用量依存阻害をもたらした。この化合物のＮａ＋流に対する遮断効果は、保持電圧に非常に感受性が高く、４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミドは、不活性化状態にある電圧感受性のＮａ＋チャネルに結合し、活動していない状態にあるＮａ＋チャネルに対して弱い効力を有することを示す（Ｒａｇｓｄａｌｅら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４０：７５６〜７６５（１９９１）；ＫｕｏおよびＢｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６〜７２５（１９９４））。不活性化ナトリウムチャネルに関するこの化合物の見かけのアンタゴニスト解離定数（Ｋｉ）は、０．４９μＭである。
【０２１７】
４−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキサミドおよび他の試験化合物に関するＫｉ（最大の半分の抑制をもたらす化合物濃度）値を表２に示す。
【０２１８】
【表３】
0004359016.tif 000029
（実施例２１）
（ナトリウムチャネル遮断薬としての６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミドの活性）
６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミドを、上述のように電気生理学的アッセイ２にて試験した。６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミド、および他の化合物の結果を表３に表す。
【０２１９】
【表４】
0004359016.tif 000030
（実施例２２）
（ナトリウムチャネル遮断薬としての６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］ピリジンカルボン酸Ｎ−ピペリジニルエチルアミドの活性）
表４に列挙した化合物の触感抗異痛効果を、上述およびＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（Ｐａｉｎ  ５０：３５５〜３６３（１９９２））により記載されるようにラットにおける神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデルにて試験した。試験化合物は、Ｃｈｕｎｇモデルにて活性を示した。各試験化合物に関する結果を、表４にて最小有効用量（ＭＥＤ）として示す。
【０２２０】
【表５】
0004359016.tif 000031
いまや本発明を完全に説明してきたが、本発明の範囲およびそれらのいかなる実施形態にも影響を及ぼすことなく、条件、処方および他の規定要因の広い範囲および同等範囲で、同じことが実施され得ることを当業者は理解するであろう。
【０２２１】
本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書中に開示した本発明の実施の考察から当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、単なる例示であり、本発明の真の範囲および精神は上記特許請求の範囲により示されることが意図される。
【０２２２】
本明細書中で引用したすべての特許および刊行物は、それら全体が参照により本明細書に完全に援用される。