(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004220827.tif 000012
（式中、−Ａ−は−ＣＨ2−ＣＨ2−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−基を示し、ＸはＳ（Ｏ）n基（ここで、ｎは０、１又は２の整数を示す））で表される安息香酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
安息香酸誘導体が、２−［７−（４−クロロフェニル）−６−ヘプテニルチオ］安息香酸又は２−［７−（４−クロロフェニル）ヘプチルチオ］安息香酸である請求項１記載の安息香酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α活性化剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１又は２記載の安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
請求項１又は２記載の安息香酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αを選択的に活性化する安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Peroxisome  Proliferator ActivatedReceptor；以下  PPARと記載する）は核内受容体ファミリーの一つで、現在までに3つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている(非特許文献１〜５参照)。
【０００３】
このうち、PPARαは主に肝臓に発現し、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばWy14643や、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤によって活性化される(非特許文献６〜７参照)。
PPARα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下する。ヒトでは低密度リポ蛋白（LDL）コレステロール、超低密度リポ蛋白（VLDL）コレステロール等の血中脂質が低下し、PPARα活性化剤は高脂血症等の予防及び/又は治療剤として有用である。また、PPARα活性化剤は高密度リポ蛋白（HDL）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるVCAM-1の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び/又は治療剤として有用である。更に、PPARα活性化剤は、糖尿病や炎症性疾患、更には心疾患等の予防及び/又は治療に有用である(非特許文献８〜１４参照)。
【０００４】
一方、PPARγは主に脂肪細胞に発現し、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている。PPARγの活性化剤としては、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する(非特許文献１５〜１８参照)。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有し(非特許文献１９参照)、最近ではPPARγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている(非特許文献２０〜２２参照)。
【０００５】
また、PPARδは体内に普遍的に存在し、脂質代謝に関与することが報告されている。しかしながら、高選択的PPARδ活性化剤の報告は少なく、PPARδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にPPARδ活性化剤の構造が報告され (非特許文献２３〜２４参照)、また、PPARδ活性化剤であるGW501516は、サルにおいてHDLを上昇させることが報告されている（非特許文献２５参照）。しかし一方では、PPARδ活性化剤である化合物F（特許文献１）は、ヒトマクロファージ内に脂質を蓄積し(非特許文献２６参照)、更に、PPARδ欠損マウスを用いた実験により、PPARδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２７参照）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、PPARδの治療上の意義については未だ解明されていない。
【０００６】
これらのことから、PPARγ及びδ活性の低いPPARα選択的活性化剤は、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療に有用であることが期待されている。
【０００７】
一方、次の一般式
【０００８】
【化２】
0004220827.tif 000002
【０００９】
[R1は炭素数1〜8アルキル基、炭素数1〜8アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を示し、R2は-COOR3（基中、R3は水素原子又は炭素数1〜4アルキル基を示す）又は1H-テトラゾール-5-イル基を示し、Ｊは単結合、炭素数1〜8アルキレン基（前記炭素数1〜8アルキレン基の1個の炭素原子は-S-基、-SO-基、-SO2-基、-O-基又はR4-基（基中、R4は水素原子又は炭素数1〜4アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）、炭素数2〜8アルケニレン（前記炭素数2〜8アルケニレン基の1個の炭素原子は-S-基、-SO-基、-SO2-基、-O-基又はR5-基（基中、R5は水素原子又は炭素数1〜4アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）を示し、＝C−基、＝C−（炭素数1〜8アルキレン）−基（前記炭素数1〜8アルキレン基の1個の炭素原子は-S-基、-SO-基、-SO2-基、-O-基又はR6-基（基中、R6は水素原子又は炭素数1〜4アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）又は ＝C−（炭素数2〜8アルケニレン）−基（前記炭素数2〜8アルケニレン基の1個の炭素原子は-S-基、-SO-基、-SO2-基、-O-基又はR7-基（基中、R7は水素原子、又は炭素数1〜4アルキル基を示す）から選択される基によって置き換えられてもよい）を示し、Gは炭素環基又はヘテロ環基を示し（前記G基中の炭素環基及びヘテロ環基は以下の(ｉ)〜(ｖ)から選択される1〜4個の基で置換されてもよい。(ｉ)炭素数1〜8アルキル基、(ii)炭素数1〜8アルコキシ基、(iii)ハロゲン原子、(iv)トリフルオロメチル基、(ｖ)ニトロ基）、E1は1）単結合、2）炭素数1〜8アルキレン基、3)炭素数2〜8アルケニレン基、又は4)炭素数2〜8アルキニレン基を示し、E2は1)−O−基、2)−S−基、又は3)−NR8−基（基中、R8は水素原子又は炭素数1〜4アルキル基を示す）を示し、E3は1)単結合、又は2)炭素数1〜8アルキレン基を示し、ｍは0又は1を示し、「Ｃｙｃｌ」は、１）環が存在しないか又は2)飽和、一部飽和又は不飽和の5〜7員の炭素環を表わす。]で表される化合物、それらの非毒性塩、それらの酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤が知られている（特許文献２参照）。
【００１０】
上記一般式において、R2が-COOR3、R3が水素原子、Ｊが単結合、Gがハロゲン原子で置換された炭素環基（ベンゼン環）、E1がC1〜8アルキレン基又は2〜8アルケニレン基、E2は−S−基、E3が単結合、ｍは0で Cyc1環が存在しない場合、後記一般式（1）の本発明の安息香酸誘導体に相当する。しかしながら、特許文献２には、本発明の安息香酸誘導体の具体的な記載はなく、更に本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩が、選択的なPPARα活性化作用を有することについても何ら具体的な記載及び示唆もなく、その効果については全く確認されていない。
【００１１】
【特許文献１】
国際公開第97/28149号
【特許文献２】
国際公開第99/11255号
【非特許文献１】
Nature, 347, 645-650, 1990
【非特許文献２】
Cell, 68, pp879-887, 1992
【非特許文献３】
Cell, 97, pp161-163, 1999
【非特許文献４】
Biochim. Biophys. Acta., 1302, pp93-109, 1996
【非特許文献５】
Journal of Medicinal Chemistry, 43,pp527-550, 2000
【非特許文献６】
Journal of the National Cancer Institute, 90, 1702-1709, 1998
【非特許文献７】
Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999
【非特許文献８】
Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp81-89, 1996
【非特許文献９】
Current Pharmaceutical Design, 3, pp1-14, 1997
【非特許文献１０】
Current Opinion in Lipidology, 10, pp151-159, 1999
【非特許文献１１】
Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999
【非特許文献１２】
The Lancet, 354, pp141-148, 1999
【非特許文献１３】
Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000
【非特許文献１４】
Journal of Cardiovascular Risk, 8, pp195-201, 2001
【非特許文献１５】
Journal of Bioligical Chemistry, 270, 12953-12956, 1995
【非特許文献１６】
Endocrinology, 137, pp4189-4195, 1996
【非特許文献１７】
Trends Endocrinol. Metab., 10, pp9-13, 1999
【非特許文献１８】
J. Clin. Invest., 101, pp1354-1361, 1998
【非特許文献１９】
The Lancet, 349, pp952, 1997
【非特許文献２０】
Proc. Natl. Acad. Sci., 96, pp6102-6106, 1999
【非特許文献２１】
The Journal of Biological Chemistry, 275, pp1873-1877, 2000
【非特許文献２２】
J. Clin. Invest.,108, 1001-1013, 2001
【非特許文献２３】
Diabetes, 46, 1319-1327, 1997
【非特許文献２４】
Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000
【非特許文献２５】
Proc. Natl. Acad. Sci., 98, pp5306-5311, 2001
【非特許文献２６】
Journal of Biological Chemistry, 276, pp44258-44265, 2001
【非特許文献２７】
Proc. Natl. Acad. Sci., 99, pp303-308, 2002
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用であるPPARα選択的活性化化合物を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、PPARのうちαタイプを選択的に活性化する化合物を見出すべく種々検討した結果、後記一般式(1)で表わされる安息香酸誘導体が、PPARαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
【００１５】
【化３】
0004220827.tif 000003
【００１６】
（式中、-A-は-CH2-CH2-基、-CH=CH-基、-CH(OH)-CH2-基又は-C(O)-CH2-基を示し、Xは酸素原子、NH基又はS(O)n基（ここでｎは０、１又は２の数を示す））で表される安息香酸誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(1)で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
本発明は上記一般式(1)で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α活性化剤を提供するものである。
本発明は上記一般式(1)で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
更にまた、本発明は上記一般式(1)で表わされる安息香酸誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体のうち、-A-が-CH2-CH2-基、-CH=CH-基又は-C(O)-CH2-基であり、XがS(O)n基（ここで、ｎは前記と同じ））であるのが好ましい。
更には、  次の一般式（１ａ）
【００１８】
【化４】
0004220827.tif 000004
【００１９】
（式中、-A'-は-CH2-CH2-基又は-CH=CH-基を示す）で表される2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸、2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸、又はこれらの塩が、特にPPARα選択的な活性化に優れ好ましい。
【００２０】
本発明の一般式(1)で表わされる安息香酸誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩のうち、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
【００２１】
また本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明の安息香酸誘導体は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００２２】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体は、例えば以下に記載の合成ルート、又はそれらの一部を適宜組み合わせることにより製造することができる。
【００２３】
（１）合成ルート１
【００２４】
【化５】
0004220827.tif 000005
【００２５】
（式中のRは炭素数１〜６のアルキル基若しくはアリール基又はアリル基を示し、Yはハロゲン原子を示し、X'は硫黄原子、酸素原子又はNH基を示す）
【００２６】
７−ハロ−１−ヘプタノール（２）を酸化してアルデヒド体（３）とし、これにグリニャール試薬によりクロロフェニル基を導入して化合物（４）を得、これにチオサリチル酸エステル、サリチル酸エステル又はアントラニル酸エステルを反応させて化合物（５）を得、次いでこれを加水分解することにより、化合物（１ｂ）が得られる。以下、工程毎に説明する。
【００２７】
第一工程：7-ハロ-１-ヘプタノール（２）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を添加後、冷却下又は加熱下に、３０分間〜数時間攪拌する。
第二工程：得られたアルデヒド体（３）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタン等の不活性溶媒に溶解後、不活性ガスの雰囲気下に4-クロロフェニルマグネシウムハライドの不活性溶媒溶液を添加し、冷却下又は室温以下にて３０分〜数時間攪拌する。
第三工程：チオサリチル酸エステル、サリチル酸エステル又はアントラニル酸エステルをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に前工程で得られたハロゲン体（４）を加え、室温又は加熱下に１〜２４時間加熱する。
第四工程：得られたエステル体（５）を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等の溶媒に溶解し、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を添加して、冷却下又は加熱下に １〜２４時間攪拌し、塩酸等の酸を加えて酸性にする。
【００２８】
（２）合成ルート２
【００２９】
【化６】
0004220827.tif 000006
【００３０】
（式中のR、X'は前記と同じものを示す）
【００３１】
1,7-ジハロヘプタン（６）にグリニャール試薬によりクロロフェニル基を導入して化合物（８）を得、これを加水分解することにより化合物（１ｃ）が得られる。
【００３２】
第一工程：1,7-ジハロヘプタン（６）をテトラヒドロフラン、エーテル、1,2-ジエトキシエタン等の無水溶媒に溶かし、不活性ガス雰囲気下に4-クロルフェニルマグネシウムハライドの不活性溶媒の溶液を加え、冷却下又は加熱下に、１〜４時間攪拌する。この際、塩化銅と塩化リチウム等を触媒として加えてもよい。
第二工程：合成ルート1の第三工程と同様の方法で行う。
第三工程：合成ルート1の第四工程と同様の方法で行う。
【００３３】
(3)合成ルート３
【００３４】
【化７】
0004220827.tif 000007
【００３５】
（式中のR及びAは前記と同じものを示し、n'は１又は２の整数を示す）
【００３６】
前記合成ルート１又は２によって得られる化合物（９）を酸化して化合物（１０）とし、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｆ）が得られる。
【００３７】
第一工程：原料のスルフィド体（９）をジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、更にm-クロロ過安息香酸、過酢酸、過安息香酸等の酸化剤を添加して、冷却下又は加熱下に３０分〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート1の第四工程と同様の方法で行う。
【００３８】
（４）合成ルート４
【００３９】
【化８】
0004220827.tif 000008
【００４０】
（R及びXは前記と同じ同じものを示す）
【００４１】
化合物（１１）を脱水反応に付して化合物（１２）を得、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｇ）が得られる。
【００４２】
第一工程：原料のアルコール体（１１）をトルエン、ベンゼン等の溶媒に溶解し、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加えて、室温又は加熱下に３０分〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート1の第四工程と同様の方法で行う。
【００４３】
（５）合成ルート５
【００４４】
【化９】
0004220827.tif 000009
【００４５】
（R及びXは前記と同じものを示す）
【００４６】
化合物（１１）を酸化して化合物（１３）を得、次いでこれを加水分解することにより化合物（１ｈ）が得られる。
【００４７】
第一工程：原料のアルコール体（１１）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶かし、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム、クロム酸等の酸化剤を添加し、1〜２４時間攪拌する。
第二工程：合成ルート1の第四工程と同様の方法で行う。
【００４８】
上記の合成ルートの各工程の反応後に常法に従い後処理及び精製をしてもよい。精製法は、再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて行うことができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
【００４９】
かくして得られる本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩は、後記実施例１５に示すように、選択的なPPARα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症( 糖尿病性腎症等)、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用である。
【００５０】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの製剤は、薬学的に許容される公知の担体を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。
【００５１】
経口用固形製剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等の担体を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等に調製する。
賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等が、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等が、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールが、着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等が、矯味剤としては白糖、橙皮等が挙げられる。
【００５２】
経口用液体製剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等に調製する。
矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００５３】
注射剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、pH調節剤、安定化剤、等張化剤等の担体を加えた後、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤に調製する。
pH調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００５４】
坐薬とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、基剤、界面活性剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
基剤としてはポリエチレングリコール、ハードファット等が、界面活性剤としてはポリソルベート８０等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００５５】
外用剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等に調製する。
基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
【００５６】
点眼剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、pH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
pH調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としてはクロロブタノール等が挙げられる。
【００５７】
点鼻剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、pH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
pH調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００５８】
点耳剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等の担体を加えた後、常法により調製する。
pH調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００５９】
貼付剤とする場合は、本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩に、粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等の担体を加えた後、常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等に調製する。
粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、架橋剤としてはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表される安息香酸誘導体として1日1〜1000mgを、1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００６１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
製造例１  7-ブロモヘプタナールの合成
クロロクロム酸ピリジニウム(9.94g, 純度90％として41.5 mmol)と酢酸ナトリウム(379mg、4.6mmol)を塩化メチレン150mLに懸濁し、氷冷下にて7-ブロモ-1-ヘプタノール(3.0g、15.4mmol)の塩化メチレン40mL溶液を30分間で滴下した。室温にて30分間攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテル300mLを加え希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ジエチルエーテル）で精製し、淡黄色油状の粗目的化合物（2.97g、収率99.9%）を得た。
【００６３】
製造例２  7-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-1-ヘプチルアルコールの合成
粗7-ブロモヘプタナール(2.97g、15.38mmol)をテトラヒドロフラン 110mLに溶解し、アルゴン雰囲気下0℃にて4-クロロフェニルマグネシウムブロミドの1.0 mol/L ジエチルエーテル溶液 15.5 mL (15.5 mmol)を滴下した。反応終了後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を20mL加えた後、ジエチルエーテルを加えて抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン/酢酸エチル＝５/1)で精製し、黄色油状の目的化合物(4.05g、収率86.2%)を得た。
【００６４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.28-1.42 (6H, m), 1.66-1.87 (4H, m), 3.39 (2H, t, J= 7Hz), 4.65 (1H, m), 7.27(2H, d, J= 9Hz) , 7.32 (2H, d, J= 9Hz).
【００６５】
製造例３  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸メチルの合成
チオサリチル酸メチル(660mg、3.92mmol)をアセトニトリル30mLに溶解し、炭酸カリウム(542mg、3.92mmol)、7-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)ヘプチルアルコール(1.0g、3.27mmol)、ヨウ化カリウム(54mg、3.92mmol)を加え80℃にて2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン/ 酢酸エチル=5/1)で分離し、淡黄色油状の目的化合物（999mg、収率77.7%）を得た。
【００６６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.27-1.49 (6H, m), 1.64-1.74 (4H, m), 1.95 (1H, bs), 2.89 (2H, t, J= 7Hz), 3.90 (3H, s), 4.64 (1H, t, J=6 Hz), 7.14 (1H, t, J= 7Hz), 7.25-7.31 (5H, m), 7.42 (1H, t, J= 9Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8, 2Hz).
【００６７】
製造例４  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸メチルの合成  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸メチル(863mg、2.196 mmol)をトルエン30mLに溶解し、次にp-トルエンスルホン酸一水和物(46mg、0.242 mmol)を加え120℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し、淡黄色油状の目的化合物（633mg、収率76.9%）を得た。
【００６８】
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ:1.52-1.58(4H, m), 1.75-1.77(2H, m), 2.20-2.22(2H, m), 2.93(2H, t, J= 7Hz), 3.91(3H, s), 6.18(1H, dt, J= 16, 7Hz), 6.32(1H, d, J= 16Hz), 7.14(1H, t, J= 8Hz), 7.25(4H, s), 6.32(1H, d, J= 8Hz), 7.43(1H, t, J= 7Hz), 7.95(1H, dd, J= 8, 1Hz).
【００６９】
製造例５  1-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)ヘプタンの合成
1,7-ジブロモヘプタン107.2 g (415.6 mmol) の無水テトラヒドロフラン 200 ｍL 溶液に塩化銅 198 mg ( 2.0 mmol )、塩化リチウム 170 mg (4.0 mmol) を加え、アルゴン置換した。この懸濁液にアルゴン雰囲気、水冷下、4-クロロフェニルマグネシウムブロミドの1.0 mol/L ジエチルエーテル溶液 300 mL (300 mmol)を30分かけて滴下し、滴下終了後室温で16時間攪拌した。反応液に水冷下、2 mol /L 塩酸 250ｍL、次いでクロロホルム 300 mLを加えた。得られた懸濁液より不溶物をセライトを用いてろ去した後、ろ液から有機層を抽出した。更にクロロホルム( 100 mL ×2)で抽出した有機層を合わせ、水洗（100 ｍL）、飽和食塩水洗（100mL）し硫酸ナトリウムにより除水した後、減圧濃縮した。得られた残留物を減圧蒸留し、126〜136℃/3mm Hgの留分を集め、無色油状の粗目的化合物(24.19 g、収率20.1%)を得た。
【００７０】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.70 (8H, m), 1.84 (2H, q, J= 7Hz), 2.57 (2H, t, J= 8Hz ), 3.40 ( 2H, t, J= 7Hz), 7.09 ( 2H, d, J= 8Hz ), 7.23 ( 2H, d, J= 8Hz ).
【００７１】
製造例６  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸メチルの合成
1-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)ヘプタン38.49 g (132.9 mmol) のアセトニトリル 200 ｍL溶液に、炭酸カリウム 36.73 g (265.8 mmol)、ヨウ化カリウム 11.03 g (66.45 mmol)を加えた。この混合物にチオサリチル酸メチル33.5 g (純度97％, 199.4 mmol)のアセトニトリル20 mL 溶液を10分かけて滴下し、滴下終了後、室温で30分、ついで浴温60℃で4時間攪拌した。TLCで原料の消失を確認後、減圧濃縮し、残留物に水500 mL、クロロホルム500 mL、2 mol/L塩酸 300 mLを加え、有機層を抽出した。この有機層を水洗（200 ｍL）、飽和食塩水洗（200 ｍL）後、硫酸ナトリウムで除水し、減圧にて留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO21000 g、溶出液 ヘキサン/酢酸エチル = 30/1）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、白色油状の目的化合物(31.28 g、収率83.0%)を得た。
【００７２】
１H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.62 (8H, m), 1.72 (2H, q, J= 7Hz), 2.56 (2H, t, J= 7Hz), 2.91 (2H, t, J= 7Hz), 3.91 (3H, s), 7.09 (2H, d, J= 8Hz), 7.14 (1H, t, J= 8Hz), 7.23 (2H, d, J= 8Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, td, J= 8, 2Hz), 7.95 ( 1H, dd, J= 8, 2Hz ).
【００７３】
製造例７  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルスルフィニル]安息香酸メチルの合成
2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸メチル(320 mg、0.849 mmol)をクロロホルム 10 mL に溶解し、m-クロロ過安息香酸（183 mg、純度80％として0.849 mmol）を加え氷冷下90分間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液5mLを加え有機層を抽出した。この有機層を、水5mL、飽和食塩水5mLで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物(231 mg、収率 69.2 %)を得た。
【００７４】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.81 (9H, m), 1.96 (1H, m), 2.55 (2H, t, J= 8Hz), 2.66 (1H, m), 3.14 (1H, ddd, J= 13, 10, 7Hz), 3.94 (3H, s), 7.08 (2H, d, J= 8Hz), 7.23 (2H, d, J= 8Hz), 7.56 (1H, t, J= 8Hz), 7.81 (1H, t, J= 8Hz), 8.09 (1H, d, J= 8Hz), 8.25 (1H, d, J= 8Hz).
【００７５】
製造例８  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルスルフォニル]安息香酸メチルの合成
2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸メチル(320 mg、0.849 mmol)をクロロホルム 10 mL に溶解し、m-クロロ過安息香酸（366 mg、純度80％として1.70 mmol）を加え室温で90分間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液5mLを加え有機層を抽出した。この有機層を、水5mL、飽和食塩水5mLで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物(204 mg、収率 58.8 %)を得た。
【００７６】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.46 (6H, m), 1.46-1.66 (2H, m), 1.69-1.88 (2H, m), 2.54 (2H, t, J= 8Hz), 3.47 (2H, t, J= 8Hz), 3.96 (3H, s), 7.07 (2H, d, J= 7Hz), 7.22 (2H, d, J= 7Hz), 7.60-7.72 (3H, m), 8.06 (1H, d, J= 6Hz).
【００７７】
製造例９  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフィニル]安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸メチル(100 mg、0.254 mmol)から無色油状の目的化合物(69 mg、収率 66 %)を得た。
【００７８】
１H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.82 (9H, m), 1.96 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.12(1H, ddd, J= 13, 10, 7Hz), 3.94(3H, s), 4.64(1H, t, J= 7Hz), 7.26 (2H, d, J= 9Hz), 7.31 (2H, d, J= 9Hz), 7.55 (1H, t, J= 8Hz), 7.80 (1H, t, J= 9Hz), 8.08 (1H, d, J= 8Hz), 8.24 (1H, d, J= 8Hz).
【００７９】
製造例１０  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルスルフィニル]安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸メチル（3.08 g、8.22 mmol ） から無色油状の目的化合物(2.73 g、収率85.0%)を得た。
【００８０】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.62 (4H, m), 1.62-1.86 (1H, m), 1.86-2.12 (1H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.69 (1H, ddd, J= 13, 10, 7Hz), 3.17 (1H, ddd, J= 13, 10, 5Hz), 3.95 (3H, s), 6.17 (1H, dt, J= 16, 7Hz), 6.33 (1H, d, J= 16Hz), 7.21-7.31 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.81 (1H, td, J= 8, 1Hz), 8.09 (1H, dd, J= 8, 1 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 8, 1Hz).
【００８１】
製造例１１  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフォニル]安息香酸メチルの合成
製造例８と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸メチル(89 mg, 0.226 mmol)から白色固体の目的化合物(53.4 mg、収率 56 %)を得た。
【００８２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.19-1.47(6H, m), 1.57-1.83(4H, m), 3.46(2H, m), 3.96(3H, s), 4.63(1H, dd, J= 7, 6Hz), 7.26(2H, d, J= 8Hz), 7.31(2H, d, J= 8Hz), 7.63-7.71(3H, m), 8.05(1H, d, J= 7Hz).
【００８３】
製造例１２  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルスルフォニル]安息香酸メチルの合成
製造例４と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフォニル]安息香酸メチル (30.5 mg、0.075 mmol)から淡黄色油状の目的化合物(25.1 mg、収率86%)を得た。
【００８４】
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ:1.40-1.57(4H, m), 1.74-1.92(2H, m), 2.14-2.29(2H, m), 3.51(2H, m), 3.97(3H, s), 6.14(1H, dt, J= 16, 7Hz), 6.32(1H, d, J= 16Hz), 7.20-7.31(4H, m), 7.60-7.73(3H, m), 8.07(1H, d, J= 6Hz).
【００８５】
製造例１３  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルチオ]安息香酸メチルの合成
2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸メチル(99.6mg、0.254mmol)を塩化メチレン2mL溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(60.9 mg、純度90％として0.254mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル10mLを加えた溶液部分をシリカゲルカラムにて溶出した（溶出液 ジエチルエーテル）。溶出液を減圧濃縮した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン/酢酸エチル = 10/1）を用いて精製した。目的化合物を含むフラクションを減圧濃縮し、無色油状の目的化合物(65.0 mg、収率 66 %)を得た。
【００８６】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.49 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.66-1.84 (4H, m), 2.88-2.99 (4H, m), 3.91 (3H, s), 7.14 (1H, t, J= 8Hz), 7.30 (1H, d, J= 8 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.89 (2H, d, J= 8Hz), 7.96 (1H, d, J= 8Hz).
【００８７】
製造例１４  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルスルフィニル]安息香酸メチルの合成
製造例７と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルチオ]安息香酸メチル(200 mg、0.513 mmol)から白色固体の目的化合物(156 mg、収率 74.7 %)を得た。
【００８８】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.85 (7H, m), 1.98 (1H, m), 2.69 (1H, ddd, J= 13, 10, 5Hz), 2.93 (2H, t, J= 7Hz), 3.16 (1H, ddd, J= 13, 10, 7Hz), 3.95 (3H, s), 7.43 (2H, d, J= 8Hz), 7.56 (1H, t, J= 8Hz), 7.81 (1H, t, J= 8Hz), 7.88 (2H, d, J= 8Hz), 8.09 (1H, d, J= 8Hz), 8.27 (1H, d, J= 8Hz).
【００８９】
製造例１５  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルスルフォニル]安息香酸メチルの合成
製造例８と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルチオ]安息香酸メチル(200 mg、0.513 mmol)から白色固体の目的化合物(128 mg、収率 59.0 %)を得た。
【００９０】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.58 (4H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.92 (2H, t, J= 7Hz), 3.50 (2H, t, J= 8Hz), 3.97 (3H, s), 7.43 (2H, d, J= 8Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 7.88 (2H, d, J= 8Hz), 8.06 (1H, d, J= 6Hz).
【００９１】
実施例１  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸の合成
2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸メチル(1.80g、4.80mmol)をメタノール10mL-テトラヒドロフラン10mLに溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え室温にて攪拌した。反応終了後、水250ｍＬを加え、0℃にて濃塩酸を加え弱酸性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で分離し、無色結晶の目的化合物(1.50g、収率86.7％)を得た。
【００９２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.53-1.54(4H, m), 1.74-1.79(2H, m), 2.20-2.25(2H, m), 2.94(2H, t, J= 7Hz), 6.18(1H, dt, J= 16, 6Hz), 6.33(1H, dd, J= 16, 1Hz), 7.20(1H, t, 8Hz), 7.25(2H, d, J= 1Hz), 7.26(2H, d, J= 1Hz), 7.35(1H, d, J= 8Hz), 7.48(1H, t, J= 8Hz), 8.13(1H, dd, J= 8, 1Hz).
【００９３】
実施例２  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸ナトリウム塩の合成
2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸(1.25g、3.450mmol)をメタノール20 mLに溶解し、ナトリウムメトキシド(205mg、3.795mmol)のメタノール20mL溶液を加えた。全てを溶解し均一にした後、減圧濃縮し、エタノールより再結晶し、無色結晶の目的化合物（1.24g、収率93.9%）を得た。
【００９４】
1H-NMR(400MHz, CDCl3+CD3OD)δ:1.50-1.52 (4H, m), 1.71-1.75 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J= 8Hz), 6.18 (1H, dt, J= 16, 7Hz), 6.34 (1H, d, J= 16Hz), 7.13 (1H, dt, J= 8, 1Hz), 7.25 (4H, s), 7.27 (1H, d, J= 8Hz), 7.35 (1H, dt, J= 8, 1Hz), 8.13 (1H, dd, J= 8, 2Hz).
【００９５】
実施例３  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸メチル（31.28 g、83.0 mmol ）から白色結晶性粉末の目的化合物(19.41 g、収率 64.5 %)を得た。
【００９６】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.85 (10H, m), 2.57 (2H, t, J= 8Hz), 2.92 (2H, t, J= 8Hz),  7.09 (2H, d, J= 8Hz), 7.20 (1H, t, J= 8Hz), 7.23 (2H, d, J= 8Hz), 7.34 (1H, d, J= 8Hz), 7.49 (1H, td, J= 8, 1Hz), 8.13 ( 1H, dd, J= 8, 1Hz ).
IR( KBr ): 2925, 1674, 1561, 1492, 1464, 1409, 1317, 1253, 1047, 915, 756 cm-1
mp 109.1-109.5℃
【００９７】
実施例４  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸ナトリウム塩の合成実施例２と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸（7.23 g、19.9 mmol ）から白色結晶性粉末の目的化合物(4.25 g、収率 55.4 %)を得た。
【００９８】
１H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 7.59 ( 1H, d, J= 8Hz ), 7.33-7.03 ( 7H, m ), 2.84 (2H, t, J= 7Hz), 2.56 (2H, t, J= 8Hz), 1.71-1.23 (10H, m).
【００９９】
実施例５  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルチオ]安息香酸メチル(134mg、0.341mmol)から淡黄色油状の目的化合物(108 mg, 収率83.6%)を得た。
【０１００】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.90 (10H, m), 2.91 (2H, t, J= 7Hz), 4.66 (1H, t, J= 7Hz),  7.10-7.39 (6H, m), 7.48 (1H, t, J= 7Hz), 8.11 (1H, d, J= 7Hz).
【０１０１】
実施例６  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルスルフィニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルスルフィニル]安息香酸メチル(69 mg、0.18 mmol)から無色油状の目的化合物(68 mg、収率 定量的)を得た。
【０１０２】
１H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.63 (8H, m), 1.68(1H, m), 1.93(1H, m), 2.53 (2H, t, J= 8Hz), 2.75(1H, m), 3.17(1H, ddd, J= 13, 10, 7Hz), 7.06 (2H, d, J= 8Hz), 7.20 (2H, d, J= 8Hz), 7.58 (1H, t, J= 8Hz), 7.83 (1H, t, J= 8Hz), 8.16 (1H, d, J= 8Hz), 8.27 (1H, d, J= 8Hz).
【０１０３】
実施例７  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルスルフォニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルスルフォニル]安息香酸メチル(107 mg、0.262 mmol)から無色油状の目的化合物(103 mg、収率 定量的)を得た。
【０１０４】
１H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.93-1.89 (10H, m), 2.52 (2H, t, J= 8Hz), 3.56 (2H, t, J= 8Hz), 7.05 (2H, d, J= 8Hz), 7.20 (2H, d, J= 8Hz), 7.46-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, m), 8.11 (1H, m).
【０１０５】
実施例８  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフィニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフィニル]安息香酸メチル(10.0 mg、0.024 mmol)から無色油状の目的化合物(10.0 mg、収率 定量的)を得た。
【０１０６】
１H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.82 (9H, m), 1.97 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.19(1H, m), 4.65(1H, t, J= 7Hz), 7.21 (2H, d, J= 9Hz), 7.25 (2H, d, J= 9Hz), 7.56 (1H, t, J= 8Hz), 7.78 (1H, t, J= 8Hz), 8.13 (1H, d, J= 8Hz), 8.21 (1H, d, J=  8Hz).
【０１０７】
実施例９  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルスルフィニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルスルフィニル]安息香酸メチル（2.71 g、6.93 mmol ）から白色結晶性粉末の目的化合物(2.55 g、収率97.6%)を得た。
【０１０８】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.60 (4H, m), 1.60-1.86 (1H, m), 1.86-2.10 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.77 (1H, m), 3.20 (1H, m), 6.13 (1H, dt, J= 16, 7Hz), 6.16 (1H, d, J= 16Hz), 7.10-7.35 (4H, m), 7.56 (1H, t, J= 8Hz), 7.81 (1H, t, J= 8Hz), 8.15 (1H, d, J= 8Hz), 8.26 (1H, d, J= 8Hz).
【０１０９】
実施例１０  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフォニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプチルスルフォニル]安息香酸メチル(10 mg、0.0236 mmol)から無色油状の目的化合物(7.4 mg、収率 77 %)を得た。
【０１１０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.19-1.58(6H, m), 1.58-1.95(4H, m), 3.51(2H, m), 4.67(1H, dd, J= 8, 5Hz), 7.26-7.49(4H, m), 7.63-7.76(2H, m), 7.97(1H, d, J= 8Hz), 8.08(1H, dd, J= 8, 1Hz).
【０１１１】
実施例１１  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルスルフォニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルスルフォニル]安息香酸メチル(25.1 mg、0.0617 mmol)から無色油状の目的化合物(32 mg、収率 定量的)を得た。
【０１１２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.39-1.52(4H, m), 1.72-1.96(2H, m), 2.10-2.32(2H, m), 3.57(2H, t, J= 8Hz), 6.13(1H, dt, J= 16, 7Hz), 6.29(1H, d, J= 16Hz), 7.13-7.37(4H, m), 7.61-7.75(2H, m), 7.83(1H, d, J= 7Hz), 8.10(1H, d, J= 7Hz).
【０１１３】
実施例１２  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルチオ]安息香酸の合成 実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルチオ]安息香酸メチル(136mg、0.348mmol)から白色固体の目的化合物(128 mg、収率97.6%)を得た。
【０１１４】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.86 (8H, m), 2.85-3.14 (4H, m), 7.22 (1H, m), 7.32-7.54 (2H, m), 7.43 (2H, d, J= 9Hz), 7.89 (2H, d, J= 9Hz), 8.13 (1H, d, J= 8Hz).
【０１１５】
実施例１３  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルスルフィニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルスルフィニル]安息香酸メチル(156mg、0.383mmol)から白色固体の目的化合物(154 mg、収率 定量的)を得た。
【０１１６】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.84 (7H, m), 2.02 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.94 (2H, t, J= 7Hz), 3.21 (1H, m), 7.41 (2H, d, J= 9Hz), 7.58 (1H, t, J= 8Hz), 7.81 (1H, t, J= 8Hz), 7.87 (2H, d, J= 9Hz), 8.17 (1H, d, J= 8Hz), 8.26 (1H, d, J= 8Hz).
【０１１７】
実施例１４  2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルスルフォニル]安息香酸の合成
実施例１と同様にして、2-[7-(4-クロロフェニル)-7-オキソヘプチルスルフォニル]安息香酸メチル(128 mg、0.303 mmol)から淡黄色固体の目的化合物(113 mg、収率 91.2 %)を得た。
【０１１８】
１H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.59 (4H, m), 1.62-1.93 (4H, m), 2.93 (2H, t, J= 7Hz), 3.56 (2H, t, J= 8Hz), 7.42 (2H, d, J= 9Hz), 7.65-7.76 (2H, m), 7.81-7.92 (3H, m), 8.10 (1H, d, J= 7Hz).
【０１１９】
実施例１５
本発明の一般式（1）で表される安息香酸誘導体及び比較化合物として 特許文献２の実施例６（３）と実施例１０（１）に記載されている化合物（以下、それぞれ化合物A、化合物Bと記載する）のPPAR受容体活性化作用を、以下の方法で測定した(Proc.Natl.Acad.Sci., 92, pp7297-7301, 1995, Journal of Biological Chemistry, 269, pp31012-31018, 1994, Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306-5311, 2001)。
【０１２０】
【化１０】
0004220827.tif 000010
【０１２１】
トランスフェクションアッセイ測定
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるCOS細胞を用いて行った。COS細胞の培養は5％のCO2濃度で行い、培養液には10％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するDMEM培地を用いた。
細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法で行った。野生型ヒト型PPARの発現ベクターとしてpSG5hPPARα, pSG5hPPARg,及びpcDNA3hPPARδを用いた。レポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域に6個のヒトapoAIIプロモーター上のPPAR応答配列を含んでいる。更にβ-ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後，化合物を添加したDMEM培地(0.2％血清含有)に交換し、更に16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ-ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、化合物の溶解、希釈にはジメチルスルホキシドを用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（0.2％血清含有）にジメチルスルホキシド濃度が0.1％になるように調整した。陽性化合物としてPPARαにはWY14643を、PPARγにはトログリタゾンを( Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000 )、PPARδにはGW501516（ Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306-5311, 2001 ）を用いた。
【０１２２】
これらの化合物のhPPARα、hPPARγ、hPPARδアゴニスト活性測定結果を、表１に示す。
【０１２３】
【表１】
0004220827.tif 000011
【０１２４】
化合物AはhPPARδだけに活性化作用を示し、化合物BはhPPARαとγのEC50値に３倍の選択性を示すにすぎない。一方、本発明の安息香酸誘導体は優れたhPPARα活性化作用と選択性を示し、明らかに化合物A及び化合物Bよりも優れたhPPARα選択性を有する。
【０１２５】
図１に実施例１及び実施例３の安息香酸誘導体のhPPARαを活性化するEC50値の濃度と、その１０及び１００倍の濃度における各アイソフォームの活性化倍率を示す。ここで、No.１はPPARα活性化EC50値の濃度における活性化率を示し、No.２はPPARα活性化EC50値の10倍濃度における活性化率を示し、No.３はPPARα活性化EC50値の100倍濃度における活性化率を示す。
なお、活性化倍率は、化合物を含まない溶媒(ジメチルスルホオキシド)のみを処理した時の活性値をコントロールとし、コントロールに対する倍率で示した。実施例１及び実施例３の化合物はhPPARαを活性化するEC50値の濃度の１０、及び１００倍の濃度においても、hPPARγ及びδを活性化しないことがわかる。
【０１２６】
本発明の一般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩は、従来公知の化合物よりも明らかに優れたhPPARα選択的活性化作用を有する。
【０１２７】
【発明の効果】
本発明化合物は、PPARのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴なわない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  2-[7-(4-クロロフェニル)-6-ヘプテニルチオ]安息香酸のPPARα活性化EC50値の濃度とその１０倍、１００倍の濃度におけるPPAR活性化率を示す図である。
【図２】  2-[7-(4-クロロフェニル)ヘプチルチオ]安息香酸のPPARα活性化EC50値の濃度とその１０倍、１００倍の濃度におけるPPAR活性化率を示す図である。
【図１】
0004220827.tif 000013
【図２】
0004220827.tif 000014