(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）〔化１〕：
【化１】
0004286921.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素原子であり、そしてＲ3は塩素原子であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素原子であり、そしてＲ3は臭素原子であり；或いはＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、そしてＲ2がトリフルオロメチル基である）
で示される化合物の製造において、一般式（２）〔化２〕：
【化２】
0004286921.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素原子であり、そしてＲ3は塩素原子であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素原子であり、そしてＲ3は臭素原子であり；或いはＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、そしてＲ2がトリフルオロメチル基である）
で示される化合物と、1,1−シクロプロパンジカルボン酸とを直接反応させることを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬の有用な中間体である、３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体の製造法については、Org.Synth.,60,66-71によるDanishefskyらの方法および特開平９−４０６６７号公報に記載の方法により得られるエステル化合物を加水分解して得られる方法などが知られている。
【０００３】
前者の方法によれば、原料に6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octane-4,8-dioneを用いており、高価である。また、後者のエステル体を加水分解する方法によれば、原料のエステル体を合成する際に禁水性の塩基を使用する場合があるため安全上好ましくない。いずれの場合も、工業的には満足しうるものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、高価な原料を用いずに、医薬、農薬の有用な中間体である３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体の製造法を提供することである。また、別の課題は禁水性物質を用いずに、医薬、農薬の有用な中間体である３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体の製造法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、一般式（２）で示される化合物と１，１−シクロプロパンジカルボン酸を反応させることにより、３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、
［１］  一般式（１）［化３］
【０００６】
【化３】
0004286921.tif 000002
（式中、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４の低級アルキル置換アミノ基、低級アシル基、カルボキシ基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、チオール基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、スルホ基、カルバモイル基、または炭素数１〜４の低級アルキル置換カルバモイル基を表す。）で示される化合物の製造において、一般式（２）［化４］で示される化合物
【０００７】
【化４】
0004286921.tif 000003
（式中、Ｒ１−Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４の低級アルキル置換アミノ基、低級アシル基、カルボキシ基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、チオール基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、スルホ基、カルバモイル基、または炭素数１〜４の低級アルキル置換カルバモイル基を表す。）と１，１−シクロプロパンジカルボン酸とを原料に用いることを特徴とする製造法であり、また、
［２］  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５が水素原子、Ｒ３が塩素原子、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５が水素原子、Ｒ３が臭素原子およびＲ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５が水素原子、Ｒ２がトリフルオロメチル基で表される［１］に記載の化合物の製造法であり、また、
［３］  一般式（１）で表される化合物（但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５が水素原子、Ｒ３がメトキシ基で表される化合物、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５が水素原子、Ｒ４がトリフルオロメチル基で表される化合物、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５が水素原子で表される化合物、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４が水素原子、Ｒ５がメチル基で表される化合物、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５が水素原子、Ｒ３，Ｒ４が塩素原子で表される化合物を除く。）であり、また、
［４］  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５が水素原子、Ｒ３がハロゲン原子で表される［３］に記載の化合物であり、また、
［５］  Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５が水素原子、Ｒ３が塩素原子で表される［４］に記載の化合物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
次に本発明化合物についてさらに詳細に説明する。
一般式（１）および一般式（２）におけるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
炭素数１〜４の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【０００９】
炭素数１〜４の低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【００１０】
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、ノナフルオロブチル基などを挙げることができる。
【００１１】
炭素数１〜４の低級アルキル置換アミノ基としては、例えば、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、モノプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、モノ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基などが挙げられる。
【００１２】
低級アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ｓｅｃ−ブチリル基、ｔｅｒｔ−ブチリル基などが挙げられる。
【００１３】
炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００１４】
炭素数１〜４の低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。
【００１５】
炭素数１〜４の低級アルキル置換カルバモイル基としては、例えば、モノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、モノエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、モノ−ｎ−プロピルカルバモイル基、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル基、モノ−ｎ−ブチルカルバモイル基、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル基などが挙げられる。
【００１６】
反応は無溶媒または溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン含有溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、水、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルを単独であるいは混合して使用することができる。
【００１７】
用いる一般式（２）の化合物と１，１−シクロプロパンジカルボン酸の量的関係は、反応性、副生物の生成、経済性を加味して決められるべきであるが、一般的には、１，１−シクロプロパンジカルボン酸に対して一般式（２）の化合物を０．１〜１０倍モル使用する、好ましくは０．３〜３倍モル、さらに好ましくは０．６〜１．５倍モルである。
【００１８】
反応温度は、溶媒使用の場合は室温付近から還流温度までで行えばよい。好ましくは６０〜１００℃、さらに好ましくは７０〜９５℃である。無溶媒の場合は室温付近から溶融温度付近で行えばよい。
【００１９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
〔実施例１〕  ３−カルボキシ−１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノンの製造
水２．７ｇ中に、１，１−シクロプロパンジカルボン酸２．０ｇおよび４−クロロアニリン２．９ｇを加え、８０℃にて２０時間攪拌した。
反応液に２５％ＮａＯＨ水２０mlと酢酸エチル２０mlとを加えよく攪拌した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで水層を塩酸を用いて酸性にした。析出晶を濾取後水洗し、得られた結晶を乾燥し目的物２．２ｇ（収率５９．７％）を得た。
【００２０】
実施例２  １−（４−ブロモフェニル）−３−カルボキシ−２−ピロリジノンの製造
アセトニトリル５０ml中に、１，１−シクロプロパンジカルボン酸３０ｇおよび４−ブロモアニリン５０ｇ加え、攪拌下に７時間加熱還流した。
反応液を減圧下に脱溶媒した後、炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加えよく攪拌した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで水層を塩酸を用いて酸性した後、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮を行い、得られた減圧濃縮物をジエチルエーテルでスラッジして目的物３２．８ｇ（粗収率５０．２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．３９−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｍ），７．５１（４Ｈ，ｓ）
【００２１】
実施例３  ３−カルボキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノンの製造
アセトニトリル１５ml中に、１，１−シクロプロパンジカルボン酸１０．０ｇおよび３−トリフルオロメチルアニリン１２．４ｇを加え、攪拌下に７時間加熱還流した。以下実施例２と同様の方法で処理し、目的物７．１ｇ（収率３８．８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．４３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８７（２Ｈ，ｍ）
【００２２】
【発明の効果】
本発明は一般式（１）で表されるピロリジノン誘導体を製造するための経済的、かつ安全な方法を提供するものである。