(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物品の表面を改質するための方法であって、
（ａ）有機溶剤、および、
（ｂ）改質された表面を形成するための実質的に水不溶性のポリマーとポリアルキレンイミンとの反応生成物、
を含み、前記実質的に水不溶性のポリマーがイソオクチルアクリレートとメチルメタクリレートとの反応生成物を含む溶液により表面を処理することを含む、方法。
【請求項２】
物品の表面を改質するための方法であって、
（ａ）有機溶剤、および、
（ｂ）改質された表面を形成するための実質的に水不溶性のポリマーとポリアルキレンイミンとの反応生成物、
を含み、前記実質的に水不溶性のポリマーがアルキルメタクリレートとアルキルアクリレートとＮ−ビニルピロリドンとの反応生成物を含む溶液により表面を処理することを含む、方法。
【請求項３】
物品の表面を改質するための方法であって、
（ａ）有機溶剤、および、
（ｂ）改質された表面を形成するための実質的に水不溶性のポリマーとポリアルキレンイミンとの反応生成物、
を含み、前記実質的に水不溶性のポリマーがアルキルアクリレートとアルキルメタクリレートとヒドロキシアルキルメタクリレートとの反応生成物を含む溶液により表面を処理することを含む、方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の方法を用いて改質された表面を有する基材を含む物品。
【請求項５】
改質された表面を有する基材を含む物品であって、
（ａ）(i)アルキルアクリレートとアルキルメタクリレートとＮ−ビニルピロリドンとの反応生成物を含む実質的に水不溶性のポリマーと(ii)ポリエチレンイミンとの反応生成物を含むプライマーと、
（ｂ）前記プライマーと共有結合した、ヘパリンを含む生物学的活性剤、
を含み、該物品は(i)アルキルアクリレートとアルキルメタクリレートとＮ−ビニルピロリドンとの反応生成物を含む実質的に水不溶性のポリマーと(ii)ポリエチレンイミンとの反応生成物を含む溶液を形成し、該溶液を物品の表面に塗布して、改質された表面を形成することを含む方法により形成される、前記物品。
【発明の詳細な説明】
本発明は物品の表面の改質に関する。
例えば、医療装置の表面はしばしば改質されなければならない。例えば、血液または血液製品と直接接触する医療装置（例えば、血液オキシジェネータ、血液ポンプ、カテーテルおよびチュービングの表面はヘパリンまたはその誘導体のような生物学的活性剤により処理されており、それにより、このような表面を非トロンボゲン性とし、血液または血液製品と表面との接触に関連する閉塞または閉塞物形成を防止しようとしている。
１つの態様において、本発明は物品の表面の改質方法であって、（ａ）有機溶剤および（ｂ）実質的に水不溶性のポリマーとポリアルキレンイミン（例えば、ポリエチレンイミン）との反応生成物を含む溶液によって表面を処理し、改質された表面を形成することを含む方法である。
１つの好ましい態様において、処理された表面は生物学的活性剤とさらに反応されてもよい。生物学的活性剤は負に帯電した材料を含むことができる。生物学的活性剤の特定の例は、抗血栓剤（例えば、グリコスアミノグリカン（またはその誘導体）、例えば、ヘパリンまたはヘパリン誘導体）を含む。適切な生物学的活性剤の他の例はヘパリンスルフェート、ヒアルロン酸、デルマタンスルフェート、キトサン、それらの誘導体およびそれらの組み合わせを含む。
好ましい実質的に水不溶性のポリマーはポリアルキレンイミンと共有結合を形成することができるエステル基のような官能基を含む。特定の例は、アルキルアクリレートおよびアルキルメタクリレート（例えば、イソオクチルアクリレートおよびメチルメタクリレート）の反応生成物、アルキルメタクリレート、アルキルアクリレートおよびＮ−ビニルピロリドン（例えば、メチルメタクリレート、イソオクチルアクリレートおよびＮ−ビニルピロリドン）の反応生成物、並びに、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレートおよびヒドロキシアルキルメタクリレート（例えば、イソオクチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびヒドロキシプロピルメタクリレート）の反応生成物を含む。アクリレート、メタクリレートおよびＮ−ビニルピロリドンはモノマー、オリゴマーまたはそれらの組み合わせの形態で提供されてよい。
本発明は、また、実質的に水不溶性のポリマーおよびポリアルキレンイミンの反応生成物を含む改質された表面を有する基材を含む物品である。この物品は表面に結合された生物学的活性剤をさらに含んでよい。
本明細書全体にわたって、次の定義を適用する。
「生物学的活性剤」とは、生体条件下に患者の血液、プラズマもしくは他の体液または組織と接触したときに、生物学的活性を示す材料である。例えば、ヘパリンのような材料は、それが血液の存在下に非凝固剤として作用するという意味で「生物学的に活性」である。
本発明は、例えば、患者の血液、プラズマもしくは他の体液と接触したときに、表面が有害な生理学的反応を生じないように、物品の表面を改質するための単純でかつ有効な手段を提供する。
本発明は、改質された表面（例えば、フィルター、メンブレン、チューブ、カテーテル、オキシジェネータ、脈管内プローブ、血液ポンプ、血液ガス感知装置等のような医療装置の表面）を形成するための方法を提供する。この表面はポリマー、セラミックまたは金属表面であってよい。適切なポリマー表面の例はポリプロピレン、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスルホン、シリコーンゴム、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリウレタンを含む。
一般に、表面は、有機溶剤、および、ポリアルキレンイミン、例えば、ポリエチレンイミンと、実質的に水不溶性のポリマーとの反応生成物を含む、プライミング溶液と接触され、その後、乾燥される。得られたプライム処理された表面は生物学的活性剤と結合することができる。システムは一回の塗布工程の後に機能するように設計されるが、表面上の官能基の所望の濃度を得るために必要な回数だけ、溶液が表面に塗布され、そして乾燥されてよい。表面上のコーティングの特定の量および官能基の濃度は処理される表面に意図される特定の用途により決まるであろう。
その後、表面は生物学的活性剤と接触されて、プライム処理された表面に生物学的活性剤が結合されてよい。生物学的活性剤は抗血栓剤（例えば、グリコスアミノグリカン（またはその誘導体）、例えば、ヘパリンまたはヘパリン誘導体）、抗微生物剤、治療剤（例えば、医薬または成長因子）、酵素または細胞結合タンパクであってよい。適切な生物学的活性剤の他の例はヘパリン、ヘパランスルフェート、ヒアルロン酸、デルマタンスルフェート、キトサンおよびそれらの誘導体を含む。この活性剤は単独で用いてもまたは互いに組み合わされて用いてもよい。
結合は、イオン結合であってもまたは共有結合であってもよく、共有結合が好ましい。イオン結合の場合には、生物学的活性剤は１以上の負に帯電した基を含むことが好ましい。生物学的活性剤の添加の後に、生物学的活性剤は、所望ならば、架橋剤により処理されてよい。
共有結合の場合には、ナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下に、遊離アルデヒド基（例えば、過ヨウ素酸酸化により生じる）を有する生物学的活性剤と、プライム処理された表面を接触させることが好ましい。共有結合は、最初にシッフ塩基を形成させ、その後に、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下に第二級アミンに容易に還元することにより最も生じやすい。
共有結合は、ナトリウムシアノボロハイドライドでなく、カルボジイミドのようなカップリング剤を使用しても得ることもできる。この場合には、共有結合は、生物学的活性剤上のカルボキシレート基と、プライム処理された表面上のアミン基との間に生じる。
好ましいプライミング溶液は、約５０〜約９９．９％の有機溶剤および５０％以下の水を含む溶液中に約０．１〜約２０％固形分を含む。実質的に水不溶性のポリマー／ポリエチレンイミンの重量／重量比は好ましくは約０．１：１〜約１０：１であり、より好ましくは約４：１である。
適切なポリアルキレンイミンは、約３００〜１，０００，０００の平均分子量を有するものである。適切なポリアルキレンイミンの１つの例はAldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsinから入手可能な、７５０，０００の平均分子量を有するポリエチレンイミンである。
好ましい実質的に水不溶性のポリマーはポリアルキレンイミンのアミン基と共有結合を形成することができるが、ポリアルキレンイミンが生物学的活性剤と結合する能力を阻害しない官能基を提供するポリマーである。ポリマーは、好ましくは、ポリアルキレンイミンが可溶性である有機溶剤中に可溶性である。
適切な実質的に水不溶性のポリマーは、実質的に水不溶性のアクリレートポリマー、例えば、アルキルアクリレート−アルキルメタクリレートコポリマー（例えば、イソオクチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー）、アルキルメタクリレート−アルキルアクリレート−Ｎ−ビニルピロリドンターポリマー（例えば、メチルメタクリレート−イソオクチルアクリレート−Ｎ−ビニルピロリドン）、および、アルキルアクリレート−アルキルメタクリレート−ヒドロキシアルキルメタクリレートターポリマー（例えば、イソオクチルアクリレート−メチルメタクリレート−ヒドロキシプロピルメタクリレート）を含む。
アルキルメタクリレート−アルキルアクリレート−Ｎ−ビニルピロリドンターポリマーおよびその製造方法の例は米国特許第４，５８４，１９２号（Dell）明細書に記載されており、それを参照により本明細書中に取り入れる。
好ましい有機溶剤は、実質的に水不溶性のポリマーおよびポリアルキレンイミンの両方を溶解することができ、かつ、基材の表面にプライム溶液を適用した後に急速に蒸発することができるものである。適切な有機溶剤は、テトラヒドロフランおよびアルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールを含む。
本発明は、以下において、次の制限しない例によりさらに説明されるであろう。
例１
メチルメタクリレートモノマー、イソオクチルアクリレートモノマーおよびＮ−ビニルピロリドンモノマーを米国特許第４，５８４，１９２号明細書の例２〜８の配合物Ｄに記載される通りに重合し、ターポリマーを形成した。その後、ターポリマーを繰り返し洗浄し、そして蒸留してアセトンを除去した。いったんアセトンが除去されたら、ターポリマーをイソプロピルアルコール中に入れた。
このターポリマー溶液およびポリエチレンイミンを、その後に、イソプロピルアルコールおよび水の溶液中に入れた。得られた溶液は、８２．５％イソプロピルアルコールおよび１５％水中の２．５％固形分として、４：１のポリエチレンイミン／ターポリマーを含んだ。この溶液を５０ＥＣで４時間反応させ、その後に、織物のポリエステル片の上に塗布した。溶剤の蒸発の後に、サンプルの一部分を分離し、水で濯いだ。その後、それを８−ヒドロキシ−７−（４−スルホ−１−ナフチルアゾ）−５−キノリンスルホン酸（ＳＮＡＺＯＸＳ）で汚染し、それはＰＥＩの存在を示した。
サンプルの残りの部分を２５％の塩類溶液で濯ぎ、その後、ＳＮＡＺＯＸＳで汚染した。この汚染でもＰＥＩの存在を示し、ＰＥＩが塩類溶液で洗い落とされないことを示す。
例２
５５部のＩＯＡおよび４５部のＭＭＡを有するイソオクチルアクリレート／メチルメタクリレート（ＩＯＡ／ＭＭＡ）コポリマー２ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５ｇ中に溶解させた。２ｇのポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（７５０，０００の平均分子量、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsinから入手可能）をＩＯＡ／ＭＭＡのＴＨＦ溶液に添加し、そして混合物を５０ＥＣで４時間反応させた。この溶液を織物のポリエステル片の上に塗布した。溶剤の蒸発の後に、ポリエステルサンプルを２５％の塩類溶液で濯いだ。その後、ポリエステルサンプルを８−ヒドロキシ−７−（４−スルホ−１−ナフチルアゾ）−５−キノリンスルホン酸（ＳＮＡＺＯＸＳ）で汚染し、それはＰＥＩの存在を示した。
例３
５０部のＩＯＡ、４０部のＭＭＡおよび１０部のヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）を有するＩＯＡ／ＭＭＡ／ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）ターポリマー２ｇをＴＨＦ３５ｇ中に溶解させた。２ｇのＰＥＩをＩＯＡ／ＭＭＡ／ＨＰＭＡのＴＨＦ溶液に添加し、そして混合物を５０ＥＣで４時間反応させた。この溶液を織物のポリエステル片の上に塗布した。溶剤の蒸発の後に、ポリエステルサンプルを２５％塩類溶液で濯いだ。ポリエステルサンプルを、その後、ＳＮＡＺＯＸＳで汚染し、それはＰＥＩの存在を示した。
例４
イソオクチルアクリレート−メチルメタクリレート−Ｎ−ビニルピロリドンターポリマーを例１の手順に従って製造したが、ポリカーボネートサンプルを溶液中でディップコートし、そして乾燥させた。次に、乾燥したサンプルを水で完全に濯ぎ、その後、０．０４％過ヨウ素酸酸化されたヘパリンおよび０．００４％のナトリウムシアノボロハイドライドを含む、シトレート緩衝された塩類溶液（ｐＨ＝３．９）中にサンプルを５０ＥＣで３０分間浸漬することにより、プライム処理されたポリカーボネート表面にヘパリンを結合させた。ヘパリン化されたサンプルを、その後、２５％の塩類溶液中で５分間濯ぎ、イオン結合したヘパリンを除去し、共有結合したヘパリンのみを残した。サンプルをSirvioらの米国特許第５，５３２，３１１号明細書（参照により本明細書中に取り入れる）に記載されている手順に従ってトロンビン抑制アッセイに付す。アッセイの結果はサンプル表面上におけるヘパリンの活性が０．１４マイクログラム／ｃｍ2であることを示した。