(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含む中心錠の外殻層に、（Ａ）カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルスターチのアルカリ金属塩およびクロスカルボキシルメチルセルロースのアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種または２種以上、ならびに（Ｂ）マグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質からなる基剤を被覆したことを特徴とする時限放出型製剤。
【請求項２】
マグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸マグネシウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の時限放出型製剤。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルスターチのアルカリ金属塩およびクロスカルボキシルメチルセルロースのアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の１重量部に対して、マグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質の配合量が０．２〜５重量部である請求項１または２に記載の時限放出型製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は消化器官での溶解時間を遅延することができる基剤およびそれを利用した製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、薬剤を疾患部位に直接作用させるために様々な薬物送達方法（ドラッグデリバリーシステム）が提唱されている。経口剤としては時限放出型製剤、徐放化製剤などが知られている。時限放出型製剤とは薬物を一定のラグタイムの後に放出する製剤のことであり、経口投与してから一定の時間を経過した後に薬物を放出する製剤である。
【０００３】
時限放出型製剤としては、水不溶性物質で薬剤と膨潤剤を被覆し、時間経過と共に水分を吸収した膨潤剤が錠剤を内部から破裂させ、薬剤を放出する製剤が特開昭６２−３０７０９号公報などに記載されている。
【０００４】
時限放出型製剤の持つ利点としては、一定の周期性を持って日内変動を繰り返す血圧や心拍数などに異常をきたす疾患や、起床時あるいは早朝に高い薬物血中濃度を必要とする喘息、腰痛、低血圧などの疾患の治療において有効なことである。
【０００５】
また、近年これらの顆粒に腸溶性皮膜を施し、３〜４時間の小腸通過時間に相当するラグタイムを有するシステムにより、薬物の大腸への送達が試みられている。比較的消化酵素が少ない大腸へ薬物を送達することにより、従来経口投与しても胃−消化管経路を経るうちに酸や酵素により分解され不活性化される薬物（ペプチド剤など）の経口投与を可能にできるといった点で有用性は高い。大腸への薬物の送達は、錠剤または顆粒を大腸でのみ分解されるアゾ基を有するポリマーでコーティングするといった方法も提唱されているが、アゾ基を含むポリマーは、現在必ずしも安全性が確立されているとはいえない。また、生体内消化液のｐＨ変動（ｐＨ上昇）を利用して薬物を送達するシステムも提唱されているが、大腸への特異的な薬物送達の確実性には乏しい。
【０００６】
一方、一定時間薬物を放出し続ける徐放化製剤も種々のものが知られているが、従来知られているものは、製造作業が煩雑、使用できる薬剤に制限があるなどの難点があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
ここで、薬剤層の外殻に遅溶性物質層を設け、錠剤の外部から遅溶性物質が徐々に溶解し、薬剤層まで到達した時点で薬剤が一気に放出される時限放出型製剤を開発すれば新たな薬物送達方法として有用性は高いが、そのような方法は現在まで知られていない。
【０００８】
また、使用できる薬剤に制限が無く、簡便に製造できる徐放化製剤ができれば、医薬品の製剤として有用性は高い。
【０００９】
本発明の目的は、新たな時限放出型製剤、徐放化製剤を得ることが可能な基剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題の解決のため鋭意検討した結果、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルスターチのアルカリ金属塩およびクロスカルボキシルメチルセルロースのアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種または２種以上ならびにマグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質を配合した基剤は、消化器官における溶解に時間がかかり、かつ、基剤の構成およびその比率により溶解時間の調節が可能であることから時限放出型製剤、徐放化製剤の基剤として好ましいことを見いだし本発明を完成した。
【００１１】
すなわち本発明は、（Ａ）カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルスターチのアルカリ金属塩およびクロスカルボキシルメチルセルロースのアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種または２種以上、ならびに（Ｂ）マグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質からなる基剤である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において「マグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質」とは、医薬品添加物として使用可能な、マグネシウムを含有する水に可溶のアルカリ物質であり、溶解遅延効果の点から好ましいものとして、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび炭酸マグネシウムをあげることができる。また、それらを２種以上併用することも可能である。
【００１３】
本発明のアルカリ金属塩とは、ナトリウム、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩であるが、最も好ましいものとしてナトリウム塩をあげることができる。
【００１４】
本発明における各成分の配合量は、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルスターチのアルカリ金属塩およびクロスカルボキシルメチルセルロースのアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種または２種以上を１重量部に対して、マグネシウムを含有する水溶性のアルカリ物質を０．２〜５重量部となる量を配合することが好ましい。
【００１５】
薬物放出パターンの調節は基剤の添加量、構成、その比率などの組合せで達成することが可能であり、具体的な方法として時限放出型製剤に用いるには、薬物を含有する中心錠の周囲を本発明の基剤により被覆し外殻層を設ければよい。製造法としては、薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを混合して、常法により造粒、整粒して得られた造粒物に滑沢剤などを添加して得られた中心錠に、本発明の基剤を圧縮被覆する方法、または、常法により製造した薬物を含む中心顆粒または錠剤に、本発明の基剤、賦形剤、結合剤などを水などに溶解または懸濁したものを、スプレー被覆する方法などにより、時限放出型製剤が得られる。
【００１６】
本発明の基剤を徐放化製剤として用いるには、薬物および本発明の基剤を混合し造粒すれば得られる。該徐放化製剤は徐々に溶解する基剤と共に、薬物も長時間放出され続ける。製造法は、本発明の基剤と薬物、必要で有れば賦形剤、崩壊剤、結合剤などの通常必要な物質を混合して、常法により造粒、整粒することによって得られるが、造粒物をそのまま用いるだけでなく、適当な滑沢剤、賦形剤、薬物の速放顆粒などを添加したものを、カプセルに詰めてカプセル剤にしたり、圧縮成形することで錠剤とすることもできる。
【００１７】
本発明の基剤を用いた時限放出型製剤では、薬剤層、外殻層を繰り返すことにより１回の服用で、定期的に数回の薬剤投与を行ったのと同様の効果を得ることも可能である。また、本発明の基剤を用いた徐放化製剤の外殻をさらに本発明の基剤で被覆すれば、特定の部位（大腸など）のみに薬物を徐々に投与することも可能である。なお、本発明の基剤を用いた製剤は製造方法、製造順序については特に制限はなく、一般に医薬品製造法として用いられる製造機器や手法を用いて製造することができる。
【００１８】
本発明の基剤を用いた製剤は、消炎剤、血管拡張剤、中枢神経系薬物、向精神剤、抗そう鬱剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、鎮痛剤、ビタミン剤、制酸剤、高血圧防止剤、抗血小板凝集剤、解熱剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮痙剤、利尿剤、喘息防止薬、栄養添加物、抗ガン剤、ペプチド性薬剤、駆虫薬、抗生物質などの経口投与可能な薬物に使用可能である。
【００１９】
本発明の基剤を用いて製剤とするときは、その効果を損なわない範囲で、医薬品添加物として使用可能な他の基剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤、糖衣剤、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）などの通常使用される成分が使用可能である。
【００２０】
また、製剤の崩壊性の調節、顆粒強度の向上、粉体流動性の改善など製造効率の改善のために、賦形剤、崩壊剤など一般に医薬品添加物として使用が可能なものを添加することができ、必要に応じて薬物放出を調節、薬物の苦味マスキング、光による分解防止などを目的として、腸溶性皮膜、フィルムコート、疎水性皮膜または糖衣層などを施すこともできる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
実施例１：時限放出型製剤
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）低粘度  １５０ｇ、酸化マグネシウム軽質（協和化学）  １５０ｇ、ニュウトウ  ２００ｇ、トウモロコシデンプン  ５０ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後、ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターにより水を用いて造粒し、造粒物を乾燥後、スピードミルで粗砕、篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加え外殻層構成物を得た。
【００２３】
テオフィリン ５０ｍｇを含有する６ｍｍ径錠剤（錠剤重量 ８５ｍｇ）を中心錠とし、上記で得られた外殻層構成物約２８０ｍｇを９ｍｍ径普通面の杵で圧縮被覆し時限放出型錠剤を得た。
【００２４】
実施例２：時限放出型製剤
ＣＭＣ−Ｎａ低粘度  ２００ｇ、酸化マグネシウム軽質  ２００ｇ、ニュウトウ  １６ｇ、トウモロコシデンプン  ２０ｇ、結晶セルロース  ８０ｇ、軽質無水ケイ酸  ２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ５６ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後、ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターにより水を用いて造粒した。造粒物を乾燥後、スピードミルで粗砕、篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ４ｇを加え外殻層構成物を得た。
【００２５】
テオフィリン  ５０ｍｇを含有する６ｍｍ径錠剤（錠剤重量 ８５ｍｇ）を中心錠とし、上記で得られた外殻層構成物約２８０ｍｇを９ｍｍ径普通面の杵で圧縮被覆し時限放出型錠剤を得た。
【００２６】
対照例１
実施例１の「酸化マグネシウム軽質」に変えて「トウモロコシデンプン」を増量した処方（トウモロコシデンプン  ２００ｇ）で実施例１と同様の方法で対照用錠剤を得た。
【００２７】
実施例３：時限放出型製剤
クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム  １２０ｇ、酸化マグネシウム軽質  １２０ｇ、ニュウトウ  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  ８０ｇ、軽質無水ケイ酸  ２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ５２ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後、ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターにより水を用いて造粒した。造粒物を乾燥後、スピードミルで粗砕、篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加え外殻層構成物を得た。
【００２８】
テオフィリン  ５０ｍｇを含有する６ｍｍ径錠剤（錠剤重量  ８５ｍｇ）を中心錠とし、上記で得られた外殻層構成物約２８０ｍｇを９ｍｍ径普通面の杵で圧縮被覆し時限放出型錠剤を得た。
【００２９】
対照例２
実施例３の「酸化マグネシウム軽質」に変えて「ニュウトウ」および「トウモロコシデンプン」をそれぞれ６０ｇずつ増加した処方（ニュウトウ  １６０ｇ、トウモロコシデンプン  １６０ｇ）で実施例３と同様にして対照用錠剤を得た。
【００３０】
実施例４：徐放化製剤
酸性薬物のイブプロフェン  ２００ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ低粘度  １５０ｇ、酸化マグネシウム軽質  １５０ｇ、トウモロコシデンプン  ５０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後、ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターにより水を用いて造粒した。造粒物を乾燥後、スピードミルで粗砕、篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７ｍｍ径普通面の杵を用い、１５０ｍｇの粉体に対して１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３１】
対照例３
実施例４の「酸化マグネシウム軽質」を「炭酸水素ナトリウム」に変えた処方で実施例４と同様の方法で対照用錠剤を得た。
【００３２】
対照例４
実施例４の「酸化マグネシウム軽質」を「ニュウトウ」に変えた処方で実施例４と同様の方法で対照用錠剤を得た。
【００３３】
実施例５：徐放化製剤
酸性薬物のイブプロフェン  ２００ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １５０ｇ、酸化マグネシウム軽質  ７５ｇ、炭酸水素ナトリウム  ７５ｇ、トウモロコシデンプン  ５０ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３４】
対照例５
酸性薬物のイブプロフェン  １６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １２０ｇ、ニュウトウ  ６０ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース８０ｇ、軽質無水ケイ酸  ２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ５２ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後、ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターにより水を用いて造粒した。造粒物を乾燥後、スピードミルで粗砕、篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ４ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い、１５０mgの粉体に対して１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３５】
実施例６：徐放化製剤
塩基性薬物のメトクロプラミド  ５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業）  １５０ｇ、酸化マグネシウム軽質（協和化学）  １５０ｇ、Ｄ−マンニトール  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３６】
実施例７：徐放化製剤
塩基性薬物のメトクロプラミド  ５ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ  １５０ｇ、酸化マグネシウム軽質  １５０ｇ、Ｄ−マンニトール  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３７】
実施例８：徐放化製剤
塩基性薬物のメトクロプラミド  ５ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ  １５０ｇ、合成ヒドロタルサイト（協和化学工業）  １５０ｇ、Ｄ−マンニトール  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３８】
実施例９：徐放化製剤
塩基性薬物のメトクロプラミド  ５ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ  １５０ｇ、水酸化マグネシウム  １５０ｇ、Ｄ−マンニトール  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００３９】
実施例１０：徐放化製剤
塩基性薬物のメトクロプラミド  ５ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ  １５０ｇ、炭酸マグネシウム  １５０ｇ、Ｄ−マンニトール  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００４０】
実施例１１：徐放化製剤
塩基性薬物のメトクロプラミド  ５ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ  １５０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム  １５０ｇ、Ｄ−マンニトール  １００ｇ、トウモロコシデンプン  １００ｇ、結晶セルロース  １００ｇ、軽質無水ケイ酸  ３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  ６５ｇをビニール袋で混合し、サンプルミルで粉砕した後再度ビニール袋で混合し合剤を得た。この合剤をバーチカルグラニュレーターで水を用いて造粒し、乾燥、スピードミルで篩過し、ステアリン酸マグネシウム  ５ｇを加えた後、コレクト１２打錠機（菊水製作所）で、７mm径普通面の杵を用い１．０ton／cm2の圧力で圧縮成形し錠剤を得た。
【００４１】
対照例６
実施例６の「酸化マグネシウム軽質」に変えて「Ｄ−マンニトール」および「トウモロコシデンプン」を７５ｇずつ増量した処方（Ｄ−マンニトール  １７５ｇ、トウモロコシデンプン  １７５ｇ）で実施例６と同様にして対照用錠剤を得た。
【００４２】
対照例７
実施例７の「酸化マグネシウム軽質」に変えて「Ｄ−マンニトール」および「トウモロコシデンプン」を７５ｇずつ増量した処方（Ｄ−マンニトール  １７５ｇ、トウモロコシデンプン  １７５ｇ）で実施例７と同様にして対照用錠剤を得た。
【００４３】
試験例１
実施例１および対照例１の錠剤について、第１２改正日本薬局方溶出試験法第２法（試験液として、ｐＨ１．２の日局１液に浸漬し、適時試料を採取してテオフィリンの溶出量をＨＰＬＣ法により測定）により、テオフィリンの溶出量を測定した。経時的な薬物溶出量の結果を図１に示した。
【００４４】
試験例２
実施例２および対照例１の錠剤について、第１２改正日本薬局方溶出試験法第２法（試験液として、ｐＨ６．５の日局リン酸塩緩衝液を用い、適時試料を採取してテオフィリンの溶出量をＨＰＬＣ法により測定）により、テオフィリンの溶出量を測定した。経時的な薬物溶出量の結果を図２に示した。
試験例３
実施例３および対照例２の錠剤について、試験例２と同様の試験により、テオフィリンの溶出量を測定した。経時的な薬物溶出量の結果を図３に示した。
【００４５】
試験例４
実施例４ならびに対照例３および４の錠剤について、第１２改正日本薬局方溶出試験法第２法（試験液として、ｐＨ１．２の日局１液を用い、適時試料を採取してイブプロフェンの溶出量をＨＰＬＣ法により測定）により、イブプロフェンの溶出性を調べた。経時的な薬物溶出量の結果を図４に示した。
【００４６】
試験例５
実施例５および対照例５の錠剤について、第１２改正日本薬局方溶出試験法第２法（試験液として、ｐＨ７．２の日局リン酸塩緩衝液を用い、適時試料を採取してイブプロフェンの溶出量をＨＰＬＣ法により測定）により、イブプロフェンの溶出性を調べた。経時的な薬物溶出量の結果を図５に示した。
【００４７】
試験例６
実施例６および対照例６の錠剤について、第１２改正日本薬局方溶出試験法第２法（試験液として、ｐＨ６．５の日局リン酸塩緩衝液を用い、適時試料を採取してメトクロプラミドの溶出量を測定）により、メトクロプラミドの溶出性を調べた。経時的な薬物溶出量の結果を図６に示した。
【００４８】
試験例７
実施例７〜１１および対照例７の錠剤について、第１２改正日本薬局方溶出試験法第２法（試験液として、ｐＨ６．５の日局リン酸塩緩衝液を用い、適時試料を採取してメトクロプラミドの溶出量をＨＰＬＣ法により測定）により、メトクロプラミドの溶出性を調べた。経時的な薬物溶出量の結果を図７に示した。
【００４９】
【発明の効果】
本発明により、製造が容易で、かつ、全く新しい発想の時限放出型製剤、徐放化製剤などが提供可能になった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１および対照例１のｐＨ１．２でのテオフィリンの溶出量の経時変化を示した図である。
【図２】  実施例２および対照例１のｐＨ６．５でのテオフィリンの溶出量の経時変化を示した図である。
【図３】  実施例３および対照例２のｐＨ６．５でのテオフィリンの溶出量の経時変化を示した図である。
【図４】  実施例４、対照例３および対照例４のｐＨ１．２でのイブプロフェンの溶出量の経時変化を示した図である。
【図５】  実施例５および対照例５のｐＨ７．２でのイブプロフェンの溶出量の経時変化である。
【図６】  実施例６と対照例６のｐＨ６．５でのメトクロプラミドの溶出量の経時変化を示した図である。
【図７】  実施例７〜１１および対照例７のｐＨ６．５でのメトクロプラミドの溶出量の経時変化を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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