(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
0004338217.tif 000030
式中、
Ｒ1は、水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルチオもしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4−アルキル、または(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチルを表し、
Ｒ2は、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メチル、構造-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3または-CH2COCH3(式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す)の基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-(式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルもしくは基-COO-tert-ブチルを表し、そしてR5は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１もしくは２である)の基を表し、
そして
Ｙは、酸素または硫黄である、
の場合によっては置換されてもよい８−シアノ−１−シクロプロピル−７−(２，８−ジアザビシクロ−[４．３．０]ノナン−８−イル)−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸またはそのエステル誘導体、またはそれらの医薬的に使用可能な水和物もしくは酸付加塩、または該カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀もしくはグアニジニウム塩。
【請求項２】
請求項１記載の式(Ｉ)の、場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸またはそのエステル誘導体の製造法であって、式(II)
0004338217.tif 000031
式中、
Ｒ1およびＹは、請求の範囲第１項に記載された意味を有し、そして
Ｘは、フッ素または塩素を表す、
の化合物を、式(III)
0004338217.tif 000032
式中、
Ｒ2は上記意味を有する、
の2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと、適当ならば酸−結合剤の存在下で反応させ；適当ならば、次にカルボン酸エステルを開裂し；適当ならば、Ｒ2が水素を表す式(Ｉ)の化合物を、次にＮ−アルキル化、Ｎ−アルケニル化またはＮ−アシル化して、水素以外のＲ2を導入することを特徴とする上記製造法。
【請求項３】
請求の範囲第１項に記載の式(Ｉ)のカルボン酸またはそのエステル誘導体、またはそれらの医薬的に使用可能な水和物もしくは酸付加塩、または該カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀もしくはグアニジニウム塩を含んで成る抗バクテリア薬剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、場合によっては置換されてもよい新規な8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体、それらの製造法およびそれらを含んで成る抗バクテリア組成物に関する。
キノリンカルボン酸およびそれらの抗バクテリア作用は、すでに開示されている。すなわち、オフロキサシン(ofloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、エンロフロキシン(enrofloxacin)およびダノフロキシン(danofloxacin)は、獣医学の医療に広く使用されている物質の種類からの活性化合物である。しかし、それらの使用が常に満足されるものであるとは限らない。
本発明は、一般式(Ｉ)
0004338217.tif 000002
式中、
Ｒ1は、水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルチオもしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4-アルキル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、
Ｒ2は、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、構造−CH=CH-COOR3、-CH2CH2-COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3または-CH2COCH3(式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す)を有する基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-(式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルもしくは基-COO-tert-ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１もしくは２である)の基を表し、そして
Ｙは、酸素または硫黄である、
の場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体に関する。
式(Ｉ)の化合物は、それらのラセミ体で、または鏡像異性体的に純粋な化合物として、そしてそれらの医薬的に使用可能な水和物および酸付加塩の状態で、ならびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム(guanidinium)塩の状態で存在できる。
本発明は、場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の製造法に関し、この方法は式(II)
0004338217.tif 000003
式中、
Ｒ1およびＹは、上記意味を有し、そして
Ｘは、ハロゲン、特にフッ素または塩素を表す、
の化合物を、式(III)
0004338217.tif 000004
式中、
Ｒ2は上記意味を有する、
の2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと、適当ならば酸−結合剤の存在下で反応させることを特徴とする。適当ならば、次にカルボン酸エステルを開裂する。適当ならば、Ｒ2が水素を表す式(Ｉ)の化合物を、次にＮ-アルキル化、Ｎ-アルケニル化またはＮ-アシル化する。
この種の構造の既知の代表的化合物と比較して、本発明の化合物は特に大腸菌(E.Coli)、ブドウ球菌(Staphylococci)、連鎖球菌(Streptococci)、サルモネラ(Salmonellae)およびマイコプラズマ(Mycoplasma)に対してより強力な抗バクテリア作用を有する。したがってそれらは、ヒトおよび獣医学の医療に活性な化合物として適する。処理した生物により排出された後の、それらの土壌中での急速な分解は有利である。
式(Ｉ)の好適な化合物は、式中、
Ｒ1が水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4-アルキル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、
Ｒ2が、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、構造-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CNまたは-CH2COCH3(式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す)の基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-(式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルもしくは基-COO-tert-ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１または２である)の基を表し、
そして
Ｙが、酸素を表す、
化合物、およびそれらの医薬的に使用可能な水和物および酸付加塩、ならびにこの化合物に基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩である。
式(Ｉ)の特に好適な化合物は、式中、
Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキルまたは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、構造−CH=CH-COOR3、-CH2CH2-COOR3、-CH2CH2CNもしくは-CH2COCH3(式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す)の基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-(式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたは基-COO-tert-ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１または２である)の基を表し、
そして
Ｙが、酸素を表す、
化合物、およびそれらの医薬的に使用可能な水和物および酸付加塩、ならびにこの化合物に基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩である。
例えば、7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸および2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを式(Ｉ)の化合物の製造に使用する場合には、反応過程は以下の式により表すことができる：
0004338217.tif 000005
式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物を2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと反応させた後、得られた生成物のさらなる反応を行うことにより得ることもできる。このように、Ｒ2が基-CH=CH=COOEtである化合物は、例えば以下の式に従い得ることができる：
0004338217.tif 000006
Ｒ1が水素を表す式(Ｉ)の化合物は、それ自体は既知の様式でＮ-アルキル化、Ｎ-アルケニル化またはＮ-アシル化され得る。
Ｎ-アルキル化のためには、基Ｒ2に対応するアルキルハリドもしくはヒドロキシド、または基Ｒ2に対応するアルケニルを使用する。
Ｎ-アルケニル化のためには、基Ｒ2に対応するアルキニルを使用する。
Ｎ-アシル化のためには、基Ｒ2に対応するアシルハリド、特に塩化物または無水物を使用する。
挙げることができるアルキルハリドは、ベンジルクロライド、Ｃ1-3-アルキルヨージド、ブロミドもしくはクロライド、メチルもしくはエチルクロロエタンカルボキシレートおよびクロロアセトンであり、
挙げることができるアルケニルもしくはアルキニルは、メチルもしくはエチルプロピニルカルボキシレート、エチルアクリレートおよびアクリロニトリルであり、そして
挙げることができるアシルハリドまたは無水物は、アセチルクロライド、ピバロイルクロライドおよびN-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニンN-カルボキシ無水物である。
アルキルハリドを用いたN-アルキル化は、好ましくは例えばジメチルスルフォキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、スルホランまたはアセトニトリルのような希釈剤中で行われる。
使用できる酸−結合剤は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属カーボネート類または有機アミン類のような通例の無機および有機酸結合剤である。
ここで反応温度は、実質的な範囲内で変動できる。反応は一般的に20から200℃、好ましくは50から150℃の間で行われる。
基Ｒ2に対応するアルケニルを用いたN-アルキル化、および基Ｒ2に対応するアルキニルを用いたN-アルケニル化は、例えばジメチルスルフォキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリドン、グリコール、メチルグリコールまたはジエチレングリコールのような希釈剤中で行われる。
ここで反応温度は、実質的な範囲内で変動できる。反応は一般的に20から200℃、好ましくは50から180℃の間で行われる。
基Ｒ2に対応するアシルハリドまたは無水物を用いたN-アシル化は、好ましくは例えばジメチルスルフォキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、スルホランまたはN-メチルピロリドンのような希釈剤中で行われる。
この反応は、酸−結合剤無しで、あるいはそのような試薬の存在下で行うことができる。
使用できる酸−結合剤は、例えばトリエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよびジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンのような通例の無機または有機酸結合剤である。
ここで反応温度は、実質的な範囲内で変動できる。反応は一般的に−10から200℃、好ましくは0から150℃の間で行われる。
出発化合物として使用する式(II)の化合物は、米国特許第4 990 517号明細書から既知であるか、あるいは既知の方法により製造できる。
挙げることができる例は、
7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、
メチル 7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート、
8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、
エチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである。
このように、式(II)の化合物は、例えば式(IV)の化合物を式(Ｖ)のβ-ジメチルアミノ-アクリル酸エステルと反応させ、そして得られた式(VI)の生成物をシクロプロピルアミンと反応させて、式(VII)の化合物を得、そして次に式(II)の化合物を得ることにより製造できる：
0004338217.tif 000007
上記式において、
Ｘは、ハロゲン、特にフッ素または塩素を表し、そして
Ｒ6は、Ｒ1について記載したように、場合によっては置換されてもよいＣ1-4-アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。
式(IV)の化合物を、β-シクロプロピルアミノ-アクリル酸エステルと直接反応させることも可能である。
0004338217.tif 000008
(式において、ＸおよびＲ6は上記意味を有する。)
この場合、例えばＸ＝Ｆである式(IV)の中間体生成物は、以下の式に従い製造できる：
0004338217.tif 000009
式(VIII)の出発材料は、独国特許第3 631 906号明細書から既知である。
式(II)の化合物の式(III)の化合物との反応は(この場合、化合物(III)は例えば塩酸塩のようなそれらの塩の状態でも使用できるが)、好ましくはジメチルスルフォキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチル-リン酸トリスアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、メタノール、エタノール、n-プロパノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジンのような希釈剤中で行われる。これら希釈剤の混合物も使用できる。
使用できる酸−結合剤は、すべての通例の無機および有機酸結合剤である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属カルボネート、有機アミンおよびアミジンを含む。特別に挙げることができる特に好適な試薬は、トリエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)または過剰なアミン(III)である。
反応温度は、実質的範囲内で変動できる。一般的に、反応は約０から200℃、そして好ましくは20から180℃の間で行われる。
反応は常圧下で行うことができるが、加圧下で行うこともできる。一般的に、反応は１バールから100バールの間、好ましくは１から10バールの間で行われる。
本発明の方法の実施において、式(II)の化合物１モルあたり１−15モル、好ましくは１−６モルの式(III)の化合物を使用する。
遊離のアミノ基は、反応中に例えばtert-ブトキシカルボニル基によるような適当なアミノ−保護基により保護することができ、そして反応が終了した時、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸を用いて処理することにより再度、遊離することができる[Houben-Weyl、有機化学の方法(Methods of Organic Chemistry)、E4巻、第144頁(1983)；およびJ.F.W.McOmie、有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry(1973)、第43頁を参照にされたい)。
本発明のエステルは、基本となるカルボン酸のアルカリ金属塩の反応により得ることもでき、これは場合によってはＮ原子上をtert-ブトキシカルボニル基のような保護基により、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはトリメチルウレアのような溶媒中で、適当なハロゲノアルキル誘導体を用いて、約０−100℃、好ましくは０−50℃の温度で保護することもできる。
本発明の化合物の酸付加塩は、例えばベタインを十分量の水性の酸に溶解し、そして塩をメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルのような水−混和性の有機溶媒を用いて沈殿させることにより、通例の様式で製造される。当量のベタインおよび酸を、水またはグリコールモノエチルエーテルのようなアルコール中で加熱し、そして次に混合物を蒸発乾固するか、または沈殿した塩を吸引濾過することも可能である。医薬的に使用可能な塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボニック アシッド(embonic acid)、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味するものと考える。本発明の化合物は、さらに酸または塩基性イオン交換体に結合させることができる。
本発明の化合物の酸付加塩は、Ｒ1が例えばメチル、エチルである式(Ｉ)のカルボン酸エステルを、十分量の対応する酸を用いて加水分解して、Ｒ1が水素である式(Ｉ)のカルボン酸を生成し、そして酸付加塩を単離することにより得ることもできる。
本発明のカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えばベタインを当量未満のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、そして未溶解ベタインを濾去し、そして濾液を蒸発乾固させることにより得られる。ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩は、医薬的に適している。対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を、硝酸銀のような適当な銀塩と反応させることにより得られる。
本発明のカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、Ｒ1が例えばメチルまたはエチルである式(Ｉ)のカルボン酸エステルを、十分量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液を用いて加水分解し、そして対応するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を単離することにより得ることもできる。
本発明の化合物は、低毒性と共に、強力な抗生物質作用を有し、そしてグラム−陽性およびグラム陰性微生物に対して、また特に例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミドおよびテトラサイクリンのような種々の抗生物質に耐性である微生物に広い抗バクテリアスペクトルを示す。
これらの価値ある特性により、本発明の化合物を医療および獣医学医療における化学療法的な活性化合物として、ならびに無機または有機材料、特に例えばポリマー、潤滑剤、塗料、繊維、革、紙および木材のようなすべての種類の有機材料を保護するための物質として、ならびに食料および水に使用することが可能となる。
本発明の化合物は、大変広いスペクトルの微生物に対して活性である。これらの化合物により、グラム−陰性およびグラム−陽性バクテリア、およびバクテリア−様微生物を防除でき、そしてこれらの病原体により引き起こされる疾患を防止、緩和および／または治癒できる。
本発明の化合物は、とりわけ耐性微生物およびマイコプラスマに対して強化された作用が顕著である。
本発明の化合物は、比較化合物に対する感受性が低いと分類されているバクテリア、特に耐性の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、大腸菌(E.Coli)に対する作用が驚くほど増大している。
本発明の化合物は、特にバクテリアおよびバクテリア−様微生物に対して活性である。したがってこれらの化合物は、特にヒトおよび獣医学の医療において、このような病原体により引き起こされる局所的および全身性感染の予防および化学療法に適している。
この化合物は、さらに原生動物症(protozoonoses)および蠕虫病(helminthoses)を防除するためにも適する。
本発明の化合物は、種々の医薬製剤に使用できる。挙げることができる好適な医薬製剤は、錠剤、コート錠剤、カプセル、ピル、粒剤、坐薬、注射溶剤、懸濁液および乳液および溶液、経口投与できる懸濁液および乳液、ならびにさらに糊状剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末およびスプレーである。
活性化合物は、好ましくは飼育、育種、動物園、研究用および試験動物ならびに愛玩動物の動物管理および動物育種で起こるバクテリア性疾患を防除するために適し、しかも温血動物に対しては好ましい毒性を有する。本明細書において活性化合物は、発育のすべての、または個々の段階に対して、ならびに耐性および通常は感受性の株に対して活性である。バクテリア性の疾患を防除することにより、死亡例および生産性(例えば肉、ミルク、ウール、皮、卵、ハチミツ等に関して)の低下が減じるはずであり、その結果、本発明の活性化合物を使用することにより、より経済的かつ簡単な動物管理が可能になる。
飼育および育種動物には、例えば畜牛、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、バッファロー、ロバ、ウサギ、シマジカ、トナカイ、毛皮動物には例えば、ミンク、チンチラおよびラッコ、ならびに鳥には例えば、ニワトリ、七面鳥、カモ、アヒル、ガンおよび愛玩動物としておよび動物園で飼われている鳥種を含む。またこのような動物には、飼育および観賞用の魚を含む。
研究用および試験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコを含む。
愛玩動物には、イヌおよびネコを含む。
一般的に、効果的な結果を達成するためには、１日に体重１kgあたり約0.5−約50mg、好ましくは１−20mgの活性化合物を投与することが有利であると分かった。
活性化合物は、動物に飼料および飲料水と一緒に投与することもできる。
飼料および食糧は、適当な可食性材料と組み合わせて0.01−100ppm、0.5−50ppmの活性化合物を含んで成る。
そのような飼料および食糧は、治癒および予防の両方を目的として使用することができる。
そのような飼料および食糧は、可食性の有機もしくは無機キャリアーと混合した0.5−30重量％、好ましくは１−20重量％の活性化合物を含んで成る濃縮物またはプレミックスを、通例の飼料と混合することにより調製する。可食性キャリアーは、例えばトウモロコシ粉またはトウモロコシおよびダイズ粉またはミネラル塩であり、これらは例えばメイズ油およびダイズ油のような、好ましくは少量の防塵油を含んで成る。本明細書で得られるプレミックスは、次に動物に給餌する前に完全な飼料に加えることができる。
本発明の化合物の最少発育阻止濃度(MIC)は、Iso-Sensitest寒天(オキソイド:Oxoid)での段階希釈法により決定される。各試験物質に関して、各々の場合で２倍希釈することにより減少した化合物濃度を含む一連の寒天プレートを調製した。寒天プレートに、マルチポイントイノキュレーター(Multipoint inoculator)(デンレイ:Denley)で接種した。病原菌の一晩のカルチャーは、各接種点が約104コロニー−形成粒子から成るように、予め希釈したものを接種に使用した。接種した寒天プレートを、37℃でインキューベーションし、そして次に微生物の成長を約20時間後に読んだ。MIC値(μg/ml)は、裸眼では成長が検出できない活性化合物の最低濃度を示す。マイコプラスマのMIC値は、５−７日間のインキューベーション期間の後に顕微鏡下で記録した。
本発明の化合物のMIC値を、参照化合物としてエンロフロキサシンと比較して以下の表に示す。
0004338217.tif 000010
参考化合物エンロフロキサシンと比較して、改良された本発明の実施例１の物質の薬物速度論的特性を、イヌについて血清速度論実験で示した。物質は各々の場合でビーグル種の６匹のイヌを対象として、投与量５mg/kg体重で試験した。静脈(i.v.)、筋肉(i.m)および経口の投与様式を、１回のクロス−オーバーデザイン(cross-over design)で使用した。すべての投与様式で、血清濃度のより高いピーク値(Ｃmax)、より長い半減期(ｔ1/2)およびより長い残存時間(MRT)が本発明の実施例１の物質により達成されることを示すことができ、すなわちより大量の物質が生物内で利用可能である(血清レベル曲線下の面積、ＡＵＣ0-24)。
0004338217.tif 000011
エンロフロキサシンと比較して、改良された本発明の実施例１の物質の摂取許容量(consumption acceptance)が、体重20kgの若いブタに150ppmの投与量で給餌することにより示された。動物は、わずか50ppmのエンロフロキサシン−含有飼料さえ食べることを拒んだが、本発明の化合物については問題無く15分以内に残すことなく食べた。
活性化合物の製造
実施例１
0004338217.tif 000012
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
690mg(2.25ミリモル)の7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フロオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を、312mg(2.47ミリモル)の(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよび504mg(4.50ミリモル)の1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]-オクタン(DABCO)と、混合物(6.6mlのジメチルホルムアミドおよび6.6mlのアセトニトリル)中で室温にて一晩撹拌する。すべての揮発性成分が真空中で除去された後、残渣を水に溶解し、そして生成した溶液を希釈した塩酸でpH７とする。形成された沈殿を吸引濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。
収量：650mg(73％)
融点：246−248℃(分解)
実施例２
8-シアノ-1-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
5.00g(12.6ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を、95mlの４N塩酸／ジオキサン(１：１)中で、60℃にて2時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をエタノールから再結晶する。
収量：4.45g(理論値の82％)
融点：280℃(分解)
実施例３
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸メシレート
250mg(0.63ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を、２mlの水に溶解し、そして１当量のメタンスルホン酸を加える。溶液を室温で30分間撹拌し、そして20mlのエタノールに注ぐ。生成した沈殿を吸引濾過し、そして次に乾燥する。
収量：201mg(理論値の65％)
融点：118−124℃
実施例４
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸トシレート
250mg(0.63ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を２mlの水に溶解し、そして１当量のトルエンスルホン酸を加える。溶液を室温で30分間撹拌し、そして次に20mlのエタノールに注ぐ。生成した沈殿を吸引濾過し、そして次に乾燥する。
収量：309mg(理論値の86％)
融点：222−230℃
実施例５
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート
200mg(0.50ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を３mlのエタノールに懸濁し、そして１当量のトリフルオロ酢酸を加える。形成された溶液を30分間加熱還流し、そして次に冷却する。生成した沈殿を吸引濾過し、そしてエーテルで洗浄する。
収量：208mg(理論値の81％)
融点：170−178℃
実施例６
0004338217.tif 000013
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-エトキシカルボニル-ビニル)2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
400mg(1.01ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸および1.03ml(10.1ミリモル)のエチルプロピロレートを、120℃にて7.5mlのメチルグリコール中で１時間加熱する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣を水で撹拌し、そして吸引濾過する。生成した粗生成物をエタノールから再結晶する。
収量：302mg(理論値の61％)
融点：180−182℃
実施例７
0004338217.tif 000014
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
100mg(0.25ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、59mg(0.30ミリモル)の4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンおよび30mgの重炭酸カリウムを、140℃にて２mlのジメチルホルムアミド中で30分間加熱する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣を塩化メチレンに溶解し、そして混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮する。生成した残渣を水で撹拌し、吸引濾過し、そして乾燥する。
収量：99mg(理論値の77％)
融点：175℃(分解)
実施例８
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8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(3-オキソ-ブチル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
300mg(0.76ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸および0.63ml(7.6ミリモル)のメチルビニルケトンを、５mlのメチルグリコール中で２時間、加熱還流する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣を水で撹拌し、そして吸引濾過する。
収量：245mg(理論値の69％)
融点：158−160℃
実施例９
0004338217.tif 000016
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-シアノエチル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
400mg(1.01ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸および1.03ml(10.1ミリモル)のアクリロニトリルを、120℃にて7.5mlのメチルグリコール中で１時間、加熱する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣を水で撹拌し、そして吸引濾過する。生成した粗生成物をエタノールから再結晶する。
収量：136mg(理論値の91％)
融点：250℃
実施例１０
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8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-オキソプロピル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
標題化合物は、クロロアセトンと反応させることにより実施例７に準じて得られる。
融点：74-75℃
実施例１１
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8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-エトキシカルボニル-エチル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
標題化合物は、エチルアクリレートと反応させることにより実施例８に準じて得られる。
融点：148-150℃
実施例１２
0004338217.tif 000019
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-アラニル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
250mg(0.63ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、150mg(0.69ミリモル)のN-tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニン-N-カルボキシ無水物および12.5mgのN,N-ジメチルアミノピリジンを、7.5mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。この溶液を室温にて３時間撹拌し、そして次に真空濃縮する。20mlの４N塩酸／ジオキサン(１：１)を残渣に加え、そして混合物を60℃にて３時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、そして生成した残渣をアセトニトリルから再結晶する。
収量：164mg(理論値の52％)
融点：245℃(分解)
実施例１３
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((R)-アラニル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-アラニン N-カルボキシ無水物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：213℃(分解)
実施例１４
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-バリニル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-バリン N-カルボキシ無水物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：255℃(分解)
実施例１５
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-フェニルアラニル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-フェニルアラニンN-カルボキシ無水物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：230℃(分解)
実施例１６
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-ロイシニル)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-ロイシン N-カルボキシ無水物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：270−274℃(分解)
実施例１７
メチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
0004338217.tif 000020
200mg(0.625ミリモル)のメチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、86mg(0.683ミリモル)の(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよび150mg(1.34ミリモル)の1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]-オクタンを、室温にて６mlのアセトニトリル中で48時間撹拌する。その後、混合物を蒸発させ、そして残渣を15mlのクロロホルムと20mlの飽和炭酸ナトリウム溶液との間に分配する。有機相を分離し、水性相をクロロホルムで再度抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した後、合わせた抽出物を蒸発させる。さらに精製するために、残渣を酢酸エチル／エタノール／25％アンモニア水溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供する。
収量：140mg
融点：231℃(分解)
実施例１８
エチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
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14.32g(45ミリモル)のエチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート、6.31g(50ミリモル)の(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよび10.22g(101ミリモル)のトリエチルアミンを、270mlのアセトニトリル中で４時間、煮沸還流する。反応混合物を室温で数時間静置し、そして晶出した固体を吸引濾過し、アセトニトリルですすぎ、そして乾燥させる。15.6gのベージュ色の固体が得られる(理論値の82％)。
融点：209−210℃
実施例１９
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸ナトリウム塩
0004338217.tif 000022
2.12g(５ミリモル)のエチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートおよび0.21g(5.2ミリモル)の水酸化ナトリウムを、10mlのエタノール中で２時間、加熱還流する。ほとんどのエタノールを真空で除去する。残渣にヘキサンを注ぎ足し、そして生成した固体を吸引濾過し、そして乾燥させる。2.07gのベージュ色の固体を得る(理論値の98.9％)。
融点：235℃(分解)
実施例２０
エチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
工程ａ：メチル 3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロベンゾエート
0004338217.tif 000023
772gの3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル フルオリドを、氷冷しながら1460mlのメタノールおよび340gのトリエチルアミンに滴下する。混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、そして生成した残渣を水および塩化メチレンに溶解する。水を塩化メチレンでもう１度抽出する。有機相をNa2CO3で乾燥し、そして真空濃縮する。生成した残渣を真空で蒸留する。
収量：752.4g；沸点：122℃／20ミリバール
工程ｂ：メチル 3-シアノ-2,4,5-トリフルオロベンゾエート
0004338217.tif 000024
269gのメチル 3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾエート、108gのシアン化銅および400mlのジメチルホルムアミドを、５時間加熱還流する。すべての揮発性成分を真空蒸留する。生成した混合物の分別蒸留の結果、133gの標題化合物を得る。
沸点：88−89℃／0.01ミリバール
工程Ｃ：3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸
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156gのメチル 3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾエート溶液(960mlの氷酢酸、140mlの水および69mlの濃硫酸混合物中)を、８時間加熱還流する。酢酸を蒸留し、そして生成した残渣を水で処理する。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させる。
収量：118.6gの白色固体
融点：187−190℃
工程ｄ：3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライド
0004338217.tif 000026
111gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-安息香酸、84gの塩化オキサリルおよび数滴のジメチルホルムアミドを、930mlの塩化メチレン中で室温にて５時間撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、そして残渣を真空蒸留する。
収量：117.6gの黄色油。
工程ｅ：エチル 2-(3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル)-3-ジメチルアミノアクリレート
0004338217.tif 000027
55gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライド溶液(50mlのトルエン中)を、36.5gのエチル 3-ジメチルアミノ-アクリレートおよび26.5gのトリエチルアミン溶液(140mlのトルエン中)に、50から55℃の間の温度で滴下する。50℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮する。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程ｆ：エチル 2-(3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル)-3-シクロプロピルアミノアクリレート
0004338217.tif 000028
30gの氷酢酸を、20℃で工程ｅからの粗生成物に滴下する。15.75gのシクロプロピルアミン溶液(30mlのトルエン中)を滴下する。反応混合物を30℃で１時間撹拌する。200mlの水を加えた後、混合物を15分間撹拌する。有機相を分離し、100mlの水で抽出し、Na2CO3で乾燥し、そして真空濃縮する。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程ｇ：エチル 8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン-3-カルボキシレート
0004338217.tif 000029
工程ｆの粗生成物、27.6gのK2CO3および80mlのジメチルホルムアミド混合物を、室温で16時間撹拌する。反応混合物を750mlの氷／水上に注ぎ、そして沈殿を吸引濾過し、80mlの冷メタノールで洗浄し、そして乾燥させる。
収量：47gの標題化合物
融点：209−211℃