(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オウゴン又はその抽出物、オウバク又はその抽出物、オウレン又はその抽出物、およびショウキョウ又はその抽出物を含有することを特徴とする二日酔の予防・治療用組成物。
【請求項２】
オウゴン又はその抽出物、オウバク又はその抽出物、オウレン又はその抽出物、およびショウキョウ又はその抽出物を含有することを特徴とするアルコール摂取による血糖値の低下抑制用組成物。
【請求項３】
更に動物胆を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、医薬用組成物、特に胃腸病用組成物、二日酔の予防・治療用組成物、アルコール消失促進用組成物、鎮痛用組成物及びアルコール摂取による血糖値の低下抑制用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルコールの過剰摂取に因るところが大きい二日酔の原因について、これまで数多くの研究がなされてきた。その原因としてエタノール代謝物であるアセトアルデヒドによる嘔吐、悪心、頭痛、心悸亢進やエタノール摂取による血糖値の低下等が原因であるとされているが、未だに不明なところも多い。
現在まで、二日酔の予防・治療用の薬剤として、種々のものが知られているが、その効果に満足できるものは存在しなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、二日酔の予防・治療に優れた医薬用組成物、特に胃腸病用組成物、二日酔の予防・治療用組成物、アルコール消失促進用組成物、鎮痛用組成物及びアルコール摂取による血糖値の低下抑制用組成物を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の構成よりなる。
１）オウゴン又はその抽出物、オウバク又はその抽出物、オウレン又はその抽出物、およびショウキョウ又はその抽出物を含有することを特徴とする医薬用組成物。
２）更に動物胆を含有することを特徴とする上記１）記載の医薬用組成物。
３）更にニンジン又はその抽出物を含有することを特徴とする上記１）または２）記載の医薬用組成物。
４）胃腸病用組成物であることを特徴とする上記１）〜３）のいずれかの医薬用組成物。
５）二日酔の予防・治療用組成物であることを特徴とする上記１）〜３）のいずれかの医薬用組成物。
６）鎮痛用組成物であることを特徴とする上記１）〜３）のいずれかの医薬用組成物。
７）アルコール摂取による血糖値の低下抑制用組成物であることを特徴とする上記１）〜３）のいずれかの医薬用組成物。
【０００５】
本発明の医薬用組成物（以下、本発明組成物ともいう）はオウゴン、オウバク、オウレン及びショウキョウを必須に含有し、好ましくは、さらに動物胆、ニンジンを含有する組成物であるが、この組成物は特に二日酔に関連のあると考えられる生理的現象に対して、以下の作用を有することを見出した結果、胃腸病、二日酔の予防・治療、アルコール消失促進、鎮痛及びアルコール摂取による血糖値の低下抑制に効果があることが分った。
▲１▼鎮痛作用（二日酔の頭痛等を予防乃至治療する）
▲２▼血糖低下抑制作用（アルコールを摂取すると血糖値が低下し、脱力感が生じるが、この血糖値低下を抑制する）
▲３▼エタノールの代謝促進作用
▲４▼肝臓におけるＡＤＨおよびＡＬＤＨ活性低下抑制作用
▲５▼抗潰瘍作用
▲６▼胃粘膜中の酵素活性、例えば、ＭＰＯ活性亢進抑制作用及びＳＯＤ活性低下抑制作用
尚、本発明組成物の上記作用は、アルコール摂取に依存するものに限定されない。例えば、特に抗潰瘍作用、鎮痛作用等はアルコール摂取を原因とするものに限らない。
【０００６】
次に本発明組成物の各成分について説明する。
オウゴン（黄ごん）は、シソ科コガネバナの周皮を除いた根で、抗菌、鎮静、利胆、抗炎症作用が知られている。
オウバク(黄柏)は、ミカン科キハダ又はその他同属植物の周皮を除いた樹皮で、抗菌、収斂、消炎、健胃、利尿作用が知られている。
オウレン(黄連)は、キンポウゲ科オウレン又はその他同属植物の根を除いた根茎で、抗菌、抗炎症、健胃、利胆作用が知られている。
ショウキョウ(生姜)は、ショウガの根茎で、健胃、鎮痛、止嘔作用が知られている。
【０００７】
動物胆は、非ヒト動物（牛、熊、豚、鶏等）の胆嚢で、アルコールの吸収抑制作用が知られている。熊のものが良いが入手困難で、牛のものが汎用される。通常、乾燥した粘ちょうなもの、または粉末が汎用される。胆嚢に含まれる胆汁や胆汁中の成分（胆汁酸：コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデスオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、デヒドロコール酸など）も代用可能である。
Jateorhiza columba Miers(Menispermaceae)の根を横切したコロンボは、オウバク、オウレンの代用として本発明組成物に含まれるオウバク及び／又はオウレンの一部又は全部に代えて用いることができる（このものは、オウバク、オウレンの類薬として知られている。）。
【０００８】
本発明は上記各種生薬を含有する医薬用組成物に関するもので、生薬は必要に応じて自由にその形態を調節することができ、小片、小塊に切断または破砕することができ、もしくは粉末に粉砕することもできる。
生薬の粉末を通例「生薬末」といい、例えば「ショウキョウ」の粉末は「ショウキョウ末」という。
【０００９】
本発明において、生薬の抽出物とは、生薬に適当な浸出剤を加えて浸出した液、または浸出液を濃縮した液をいい、具体的には「エキス」及び「チンキ」等を挙げることができる。例えば「オウレン」の抽出物としては「オウレンエキス」及び「オウレンチンキ」等を挙げることができる。浸出剤としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級１価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、水等を挙げることができる。これらの浸出剤はそれぞれ単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよく、また加温して用いてもよい。なお、抽出物の製し方は公知の方法（例えば、日本薬局方記載の方法）を用いればよい。
【００１０】
また、「エキス」を乾燥したものも本発明の抽出物に含まれ、これを通例「乾燥エキス」といい、例えば「オウゴン」の乾燥エキスを「オウゴン乾燥エキス」という。乾燥エキスの製し方は公知の方法を用いればよい。一般に、生薬は基原が同一であれば、いずれの形態であっても同様の効果を得ることができる。
【００１１】
本発明組成物は、経口または非経口的に投与することができるが、経口的に投与することが好ましい。経口的に投与するための製剤の剤形としては、エキス剤、エリキシル剤、シロップ剤、チンキ剤、リモナーデ剤等の液状のものとカプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の固形のものとを挙げることができる。
本発明においては、剤形として固形製剤が好ましい。
本発明組成物を含む製剤は、公知の製剤技術により種々の剤形に製剤化することができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物の具体例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤等を挙げることができる。製剤添加物は、製剤の投与量において人体等の生体にとって無害である必要があり、また有効成分の効果を妨げない必要がある。
【００１２】
例えば、賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、アラビアゴム末、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が挙げられ、崩壊剤としては、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポピドン等が挙げられ、懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられ、抗酸化剤としては、アスコルビン酸、トコフェロール等が挙げられ、矯味剤としては、白糖、ハチミツ、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸ニカリウム等が挙げられる。
【００１３】
本発明組成物の各生薬の１日量としての原生薬換算での投与量は次のとおりであり、病症の種類、症状に応じて種々選定され得る。
オウゴンは、通常、５０ｍｇ〜１５ｇ、１００ｍｇ〜２５００ｍｇが好ましい。オウレンは、通常、２５ｍｇ〜１０ｇ、５０ｍｇ〜２５００ｍｇが好ましい。オウバクは、通常、２５ｍｇ〜１０ｇ、５０ｍｇ〜２５００ｍｇが好ましい。コロンボは、通常、２５ｍｇ〜１０ｇ、５０ｍｇ〜２５００ｍｇが好ましい。ショウキョウは、通常、１０ｍｇ〜１０ｇ、５０ｍｇ〜２５００ｍｇが好ましい。動物胆は、通常、５ｍｇ〜１ｇ、２５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましい。ニンジンは、５０ｍｇ〜１５ｇ、１００ｍｇ〜５０００ｍｇが好ましい。
【００１４】
本発明組成物は、その配合比を限定されるべきものではないが、原生薬換算でオウゴン１質量部に対して、オウレン０．５〜２質量部、オウバク０．５〜２質量部、ショウキョウ０．５〜２質量部、動物胆０．３〜１質量部、ニンジン０．３〜２質量部を配合したものが挙げられる。また、原生薬換算でオウゴン１質量部に対して、オウレン０．７〜１．５質量部、オウバク０．７〜１．５質量部、ショウキョウ０．７〜１．５質量部、動物胆０．３〜０．８質量部、ニンジン０．４〜１．５質量部を配合したものが好ましく、更にはオウゴン：オウレン：オウバク：ショウキョウ：動物胆：ニンジン＝１２：１２：１２：１２：５：６の割合で配合された組成物が特に好ましい。
【００１５】
本発明組成物を経口的に服用するには、１〜４回に分割して服用すればよく、服用時期としては、食前、食間、食後、就寝前等が挙げられる。投与（服用）量は、年齢、性別、体重、症状により適宜増減することができる。
本発明組成物は、飲み過ぎ、はきけ（二日酔・悪酔のむかつき）、嘔吐、食欲不振、もたれ、胃弱、食べ過ぎ、胸つかえ、胸やけ、消化不良による胃部・腹部膨満感、消化不良、各種痛み、アルコール摂取による血糖値の低下等に効果がある。
【００１６】
【実施例】
以下、本発明組成物及びその試験例を挙げてより本発明をより具体的に説明する。
【００１７】
（試験例１）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
・方法
一夜絶食したddy系雄性マウスを１群１０〜１２匹とし、以下に示した構成生薬、配合比でなる試験薬物を０．２ｍｌ／匹で経口投与した。なお、対照群には精製水を０．２ｍｌ／匹投与した（以下同様）。その３０分後に０．７％酢酸水溶液を０．２ｍｌ／匹で腹腔内投与し、腹腔内投与後１５分間に生じるライジングの回数を痛みの指標として測定した。抑制率を以下の式により求め、表1に示した。
試験薬物
処方Ａ（本発明組成物）：生姜、黄ごん、黄柏、黄連、牛胆（１：１：１：１：０．５）
処方Ｂ（比較組成物）：黄ごん、黄柏、黄連、牛胆（１：１：１：０．５）
処方Ｃ：生姜
なお、試験薬物のうち、黄連、黄柏は黄連エキス（市販品）、黄柏エキス（市販品）を用い、黄ごんは黄ごん乾燥エキス（市販品）を用いた。
表１中の投与量１００（ｍｇ／ｋｇ）とは、例えば、処方Ａの場合、原生薬換算で、生姜１００（ｍｇ／ｋｇ）、黄ごん１００（ｍｇ／ｋｇ）、黄柏１００（ｍｇ／ｋｇ）、黄連１００（ｍｇ／ｋｇ）、牛胆５０（ｍｇ／ｋｇ）を含むように調製したものを投与したことを意味するものであり、本試験例以降も同様である。
抑制率（％）＝（（対照群のライジング数−試験薬物投与群のライジング数）／対照群のライジング数）×１００
【００１８】
【表１】
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【００１９】
・結果
上記表から明らかなように、生姜は用量に依存して鎮痛作用を示したが、本発明に係る処方Ａは生姜と他の生薬成分処方Ｂを併用したために処方中の生姜の配合量が処方Ｃに比べて少量であっても、処方Ｃ以上の鎮痛作用を示した。
【００２０】
（試験例２）エタノール投与後の血中エタノール濃度に対する作用（アルコール消失促進作用）
・方法
一夜絶食したddy系雄性マウスを１群１０〜１２匹とし、以下に示した構成生薬、配合比でなる試験薬物を０．２ｍｌ／匹で経口投与した。投与３０分後に30%エタノールを０．４ｍｌ／匹経口投与した。エタノール投与後１、３及び６時間に500Ｕヘパリン含有注射筒を用い、動物より血液0.7mlを採血した。採血液0.4mlに冷1mol/l-過塩素酸0.4mlを加えて混合し、１５分間氷冷下に放置後遠心分離し、上清部を分取してエタノール濃度を測定した。すなわち、上清部0.1mlに0.2mol/l-グリシン緩衝液(pH10.6)3mlを加え、更にNAD(5mg/ml)0.05mlを加えて25℃で5分間放置後340nmにおける吸光度(Ｅ0)を測定した。その後、ADH(500Ｕ/ml)を0.05ml加え、10分後に再度340nmの吸光度(Ｅ1)を測定し、（Ｅ1−Ｅ0）の吸光度差を求め、それより検量線を用いて血中エタノール濃度を求めた。エタノール投与後６時間のデータを表２に示した。
【００２１】
試験薬物
処方Ａ−１：生姜
処方Ａ−２（比較組成物）：黄ごん、黄柏、黄連（１：１：１）
処方Ａ−３：牛胆
処方Ａ−４（本発明組成物）：生姜、黄ごん、黄柏、黄連（１：１：１：１）
処方Ｓ−１（本発明組成物）：生姜、黄ごん、黄柏、黄連、牛胆（１：１：１：１：０．５）
結果
【００２２】
【表２】
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【００２３】
上記表から、黄ごん、黄柏、黄連に生姜を配合した本発明に係る処方Ａ−４及びＳ−１は、血中からのアルコール消失作用が生姜を含まない処方Ａ−２より高いことが示された。また、新たに生姜がアルコール消失作用を有し、かつ処方Ａ−２と併用することでその作用を増強することが判明した。
【００２４】
（試験例３）エタノール投与後の血糖値に対する作用
・方法
前記方法と同様にして、以下に示した構成生薬、配合比でなる試験薬物を経口投与し、エタノール投与６時間後に採取した採血液0.3mlを遠心分離し、得られた上清部20μlに蒸留水0.2mlを加えて混合希釈した。この液0.025mlにつきグルコースオキシダーゼを用いる測定キット(グルコース測定テスト−Ｂ 和光)を用いて血糖値を測定した。結果を表3に示す。
試験薬物
処方Ａ：生姜
処方Ｂ（比較組成物）：黄ごん、黄柏、黄連（１：１：１）
処方Ｃ：牛胆
処方Ｄ（本発明組成物）：生姜、黄ごん、黄柏、黄連（１：１：１：１）
処方Ｅ（比較組成物）：黄ごん、黄柏、黄連、牛胆（１：１：１：０．５）
処方Ｆ（本発明組成物）：生姜、黄ごん、黄柏、黄連、牛胆（１：１：１：１：０．５）
結果
【００２５】
【表３】
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【００２６】
上記表から明らかなように、アルコール摂取は血糖値を低下させる作用があり、かつ比較組成物の処方Ｂは、その低下作用を助長するが、この処方Ｂに生姜を配合した本発明に係る処方Ｄ及び処方Ｆは、優れたアルコール摂取による血糖値の低下抑制作用を示した。
【００２７】
（試験例４）エタノール投与後の肝薬物代謝酵素（アルコール代謝酵素）の活性低下抑制作用
・方法
一夜絶食したddy系雄性マウスを１群１０〜１２匹とし、（試験例２）に示した構成生薬、配合比でなる試験薬物の投与後30分に30%エタノールを0.4ml/匹経口投与した。エタノール投与後１時間に肝臓を摘出し、冷水を加えてホモジネートした。ホモジネート液は０℃、10,000rpmで30分間遠心分離し、上清部を分取して酵素液とした。この酵素液に25mg/mlのNADを含むリン酸緩衝液（pH 8.3）を加えた後、10%エタノール或いは10%アセトアルデヒドを10μｌ加え、340nmにおける吸光度の時間的変化を分光光度計用いて測定した。酵素活性は1分間当りの吸光度の変化が0.001を1Uとし、蛋白1mg当りの比活性として表した。結果を表４に示した。
・結果
【００２８】
【表４】
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【００２９】
上表より、本発明組成物は効果的にＡＤＨ及びＡＬＤＨの活性低下を抑制し、二日酔の予防・治療に有効であることが分る。
【００３０】
（試験例５）抗潰瘍作用（胃粘膜保護作用）及び酵素胃粘膜中のＭＰＯ活性亢進抑制作用及びＳＯＤ活性低下抑制作用
生後6週令のddy系雄性マウスを金網製ケージにて18時間絶食後、（試験例２）に示した構成生薬、配合比でなる試験薬物を経口投与した（ｎ＝１９）。試験薬物投与後30分に150mM塩酸含有60％エタノールを0.2ml/匹経口投与した。エタノール投与後90分に動物を頚椎脱臼にて屠殺し、開腹して胃を摘出した。摘出した胃は2群に分け、1群は10％ホルマリン1mlを注入して30分間固定後、大湾部に切開し、胃底部に発生した潰瘍を測定した（n=9）。
また、他の1群の胃については胃底部を細片後冷水1mlを加えてホモジナイズし、0℃、10，000rpmで30分間遠心分離し、上清部を分取してミエロペルオキシダーゼ（Myeloperoxdase）（以下、MPO）及びスーパーオキシドジスムターゼ（superoxide disumutase）（以下、SOD）活性を測定した（n=10）。尚、酵素活性は蛋白1mg当りの比活性として表した。MPO活性はSuzukiらの方法(Anal. Biochem. 132, 345-352, 1983)に準じ、1.6mMテトラメチルベンチジン、15mM過酸化水素水、80mMリン酸緩衝液（ｐH 5.4）、8%ジメチルホルムアミド40%PBSからなる液に酵素液5μlを加え、37℃、20分間インキュベートした後、200mM酢酸（ｐH 3.0）を加えて反応を停止させた。この液につき、650nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて測定した。酵素活性は1分間あたりの吸光度の変化が0.001を1Uとし、蛋白1mg当りの比活性で表した。SOD活性はOyanagiの方法(Anal. Biochem. 142, 290-296, 1984)に準じ、0.25mM塩酸ヒドロキシルアミン、0.25mMキサンチン、0.025mM EDTAを含む20mMリン酸緩衝液（ｐH 8.2）に酵素液10μｌを加えた後、キサンチンオキシダーゼ(25U/ml)を100μｌ加えて、37℃、45分間反応後、エチレンジアミン及びスルファニル酸からなる酢酸溶液100μｌを加えて反応を停止させ、その後570nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて測定した。酵素活性は牛血清SOD標準品から検量線を作成し、それより蛋白1mg当りの比活性を求めた。尚、蛋白量はビューレット法により測定した。結果を表５〜７に示す。・結果
【００３１】
【表５】
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【００３２】
【表６】
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【００３３】
【表７】
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【００３４】
塩酸−エタノールを投与した場合、対照では腺胃部には出血を伴う潰瘍が発生した。しかし、本発明組成物の処方Ｓ−１を投与したものは、優れた抗潰瘍作用を示した。また、本発明組成物は対照に見られるＭＰＯ活性の亢進を抑制する作用を有し、かつ本発明組成物は対照に見られるＳＯＤ活性を低下させる作用を抑制する作用を有することがわかり、本発明組成物は胃粘膜保護に有効であることが判明した。
【００３５】
（製剤例）
以下の成分を主成分とする本発明組成物を含む丸剤を製した。
（１日量（９丸）中）
オウゴン乾燥エキス      ５０ｍｇ（原生薬として３００ｍｇ）
オウバク乾燥エキス      ５０ｍｇ（原生薬として３００ｍｇ）
オウレンエキス          ５０ｍｇ（原生薬として３００ｍｇ）
ニンジン末            １５０ｍｇ
ショウキョウ末        ３００ｍｇ
ウルソデスオキシコール酸  ４５ｍｇ
動物胆（牛胆）        １２５ｍｇ
【００３６】
（試験例６）投与試験
健常な成人男性２０名を被験者とし、１０名ずつに２つのグループに分けた。一方のグループには、午後７時に上記製剤を３丸服用してもらい、服用後２０分後に、日本酒５合に相当する量のアルコール（日本酒、ビール、ウイスキー）とともに夕食をとらせた。飲酒終了後３０分に上記製剤を再度３丸服用し、午後１０時に就寝させ、翌朝午前７時における自覚症状を検査した。上記製剤を服用しない場合には、頭が痛い、気分が悪いといった二日酔症状が残るのに対し、上記製剤を服用した場合には、二日酔症状が少ないことが被験者１０名全員の自覚症状の検査の結果、判明した。
もう一方のグループには、午後７時２０分から、日本酒５合に相当する量のアルコール（日本酒、ビール、ウイスキー）とともに夕食をとらせ、午後１０時に就寝させた。翌朝午前７時に自覚症状を検査し、頭が痛い、気分が悪いといった二日酔症状が残った９名に対し、上記製剤を３丸服用させた。上記製剤を服用させると、二日酔症状の回復が上記製剤を服用しない場合と比較して、大きいことが自覚症状の検査の結果、判明した。
【００３７】
【発明の効果】
本発明は特定の生薬成分を配合したもので、胃腸病の改善、二日酔の予防・治療、アルコール消失促進、鎮痛及びアルコール摂取による血糖値の低下抑制に効果を発揮する。