(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0004303792.tif 000005
（式中、Ａ〜Ｄは各々独立に水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルカルボニル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジ-炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選ばれる）で表わされるキノロン誘導体の製造方法において、
一般式（II）
0004303792.tif 000006
（式中、Ａ〜Ｄは上記定義と同一）で表わされる化合物と、ギ酸エステルとを、水素化ナトリウムおよびナトリウムメトキシドから選ばれる塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で作用させ、次いでプロトン性溶媒を添加することを特徴とする上記キノロン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ａ〜Ｄが水素または炭素数１〜６のアルコキシである、請求項１記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項３】
ギ酸エステルとして、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸sec-ブチル、ギ酸tert-ブチルあるいはギ酸フェニルを用いる、請求項１または２記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項４】
ギ酸エステルの使用量が、一般式（II）で表わされる誘導体に対して３〜１００当量である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項５】
塩基の使用量が、一般式（II）で表わされる誘導体に対して１〜２０当量である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項６】
非プロトン性溶媒として、ベンゼン、トルエンおよびクロロベンゼンから選ばれる芳香族炭化水素；ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選ばれるエーテル系溶媒；アセトニトリル；あるいはジメチルホルムアミドを用いる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項７】
反応温度が−７０℃〜１５０℃の範囲内であり、反応時間が１０分〜２０時間以内である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項８】
非プロトン性溶媒の容量の０．０１〜２倍のプロトン性溶媒を添加する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項９】
プロトン性溶媒として、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、または酢酸を用いる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
プロトン性溶媒の添加後得られた混合液に、更に酸性水溶液を加えて反応生成物を結晶化する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
プロトン性溶媒の添加後得られた混合液から反応生成物を有機溶媒抽出する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
得られた反応生成物を、カラムクロマトグラフイー、蒸留、あるいは再結晶に付して精製する、請求項１０または１１記載のキノロン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
得られる反応生成物が４−キノロン誘導体の水和物、アルカリ塩あるいは酸性塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、キノロン誘導体の新規製造方法に関するものであり、詳しくは、２，３位無置換４−キノロン誘導体の新規製造方法に関するものである。本発明の方法により製造されるこれら誘導体は、医薬あるいは農薬などとして用いられる最終製品の製造に際して重要な中間体として利用できる。
背景技術
２，３位無置換４−キノロン誘導体の製造方法としては、以下に記載の方法が一般的である。例えば、７−クロロキノロン、５，６，７，８−ポリ置換キノロン類の製造方法としては、溶媒中高温条件下でアニリン誘導体に対しアルコキシメチレンマロン酸エステルを作用させる方法（Organic Synthesis、３巻、２７２〜２７５頁、１９５５；Acta Chim. Hung.、１１２巻、２４１〜２４７頁、１９８３）、溶媒中高温条件下でアニリン誘導体に対しプロピオール酸エステルを作用させる方法（Tetrahedron、４１巻、３０３３〜３０３６頁、１９８５）、および、気相中において高温条件下で行う方法（J.Chem.Soc.Chem.Commun.、９５７〜９５８頁、１９８３）などが知られている。これら従来の方法を下表にまとめて示す。
0004303792.tif 000002
上記した従来の方法は、工程数が多いか、あるいは、溶媒のジフェニルエーテルを還流させるなどいずれも高温反応を必要とするなどの問題点を有することから、２，３位無置換４−キノロン誘導体の工業的大量生産の方法としては適当でない。これらの問題点のない、より簡便な方法が望まれているのが現状である。
よって、本発明はこれら従来法の問題点を克服した２，３位無置換キノロン誘導体の新規製造方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは上記した目的に即して鋭意研究を重ねた結果、２，３位無置換４−キノロン誘導体は、非プロトン性溶媒中において適当な塩基の存在下、ｏ−アミノアセトフェノン誘導体にギ酸エステルを作用させた後、プロトン性溶媒を添加することにより温和な条件下で製造しうることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
一般式（Ｉ）
0004303792.tif 000003
（式中、Ａ〜Ｄは各々独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選ばれる）で表わされるキノロン誘導体の製造方法において、
一般式（II）
0004303792.tif 000004
（式中、Ａ〜Ｄは上記定義と同一）で表わされるｏ−アミノアセトフェノン誘導体と、ギ酸エステルとを塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で作用させ、次いでプロトン性溶媒を添加することを特徴とする上記キノロン誘導体の製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は上記したように、上記一般式（II）で表わされる化合物と、ギ酸エステルとを塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で作用（反応）させ、次いでプロトン性溶媒を添加することを特徴とする上記一般式（Ｉ）で表わされるキノロン誘導体の製造方法を提供するものである。
上記一般式（I）および（II）のＡ〜Ｄの定義における、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、いずれも直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを表わす。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表わす。
本発明の方法において用いるギ酸エステルとしては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸sec-ブチル、ギ酸tert-ブチル、ギ酸フェニル等を挙げることができ、好ましくはギ酸メチル、ギ酸エチルである。これらはいずれも市販品であっても、あるいは、常法により製造したものであってもよい。
これらギ酸エステルの使用量は、一般式（II）で表わされる誘導体に対して３〜１００当量であり、好ましくは５〜１０当量である。また、ギ酸エステルは上記の範囲を超えて大量に使用しても差し支えないことが多いが経済的利点は少ない。
本発明の方法において用いる塩基としては、例えば、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど）、金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど、好ましくは水素化ナトリウム）、金属アルコキシド（例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムイソブトキシド、ナトリウムsec-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムイソブトキシド、カリウムsec-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）等を挙げることができる。
これら塩基の使用量は、一般式（II）で表わされる誘導体に対して１〜２０当量であり、好ましくは２〜６当量である。また、塩基は上記の範囲を超えて大量に使用しても差し支えないことが多いが、反応速度がそれに応じて実質的に改善されないことから経済的利点は少ないといえる。
本発明の方法において用いる非プロトン性溶媒としては、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ、好ましくは、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンである。また、これらの混合溶媒を用いても差し支えない。
反応温度は、用いる溶媒や塩基によっても異なるが、通常−７０℃〜１５０℃の範囲内であり、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内である。また、反応時間もその他の反応条件によって異なるが、通常１０分〜２０時間以内である。
上記の反応時間の経過後、反応混合物に、用いた非プロトン性溶媒の容量の０．０１〜２倍、好ましくは０．０２〜１倍量のプロトン性溶媒を添加し、反応を停止させる。プロトン性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、酢酸等を挙げることができる。好ましくは水である。こうして得られた混合液に酸性水溶液（例えば、塩酸など）を加えて結晶化させる場合は、濾取することにより、あるいは、結晶化させない場合は、例えば、クロロホルムなどの有機溶媒を用いて抽出することにより、反応生成物を回収する。こうして得られた反応生成物は、必要に応じて、常法に従い、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶などの操作によって単離精製を行う。
本発明の方法により得られる反応生成物は、４−キノロン誘導体、４−キノロン誘導体の互変異性体である４−キノリノール誘導体、またはそれらの混合物である。また、本発明の方法により得られる反応生成物は、４−キノロン誘導体の水和物、アルカリ塩、酸性塩であってもよい。
実施例
以下、実施例を示し、本発明を更に詳しく説明する。
実施例１
６，７−ジメトキシ−４−キノロンの製造方法
方法１：
２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン（10.0g, 51mmol）にジメトキシエタン（250ml）を加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（8.3g,154mmol）を加えて室温で７０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（21ml,261mmol）を加えてさらに室温で２時間撹拌した。反応液に水（10ml）を加えて２５分間撹拌した後、１０％塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。沈澱物を濾取し、水（50ml×2）で洗浄した。得られた生成物を４０℃で一晩減圧乾燥させて目的物を１０．０ｇ、収率９５％で得た。
方法２：
２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン（5.0g, 26mmol）に１，４−ジオキサン（100ml）を加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（4.2g, 77mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（11ml, 131mmol）を加えてさらに室温で５５分間撹拌した。反応液に水（10ml）を加えて１０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。沈澱物を濾取し、水（25ml×2）で洗浄した。得られた生成物を４０℃で減圧乾燥させて目的物を５．２ｇ、収率９８％で得た。
方法３：
２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン（20.0g, 103mmol）にトルエン（1.2リットル）を加えて溶解させ、水素化ナトリウム（油中60%；3.1g, 76mmol）を加えて室温で８０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（42ml, 520mmol）を加えてさらに室温で１９時間撹拌した。反応液に水（400ml）を加えて１５分間撹拌した後、トルエン層と水層とに分液した。トルエン層に更に水（100ml）を加えて分液した後、水層を一緒にし、１０％塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。沈殿物を濾取し、１，４−ジオキサン（100ml）、次いでジエチルエーテル（100ml）で洗浄した。得られた生成物を減圧乾燥させて目的物を１８．４ｇ、８７％で得た。
方法４：
２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン（300mg, 1.5mmol）にテトラヒドロフラン（6ml）を加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（250mg, 4.6mmol）を加えて室温で６０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（0.5ml, 7.7mmol）を加えてさらに室温で１５０分間撹拌した。反応液に水（3ml）を加えて３０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。沈澱物を濾取し、水（3ml×2）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を３１０mg、収率９８％で得た。
1H-NMR（DMSO-d6, 500MHz）:δ3.82（s, 3H）, 3.86（s, 3H）, 5.94（d, J=7.3Hz, 1H）, 6.96（s, 1H）, 7.44（s, 1H）, 7.76（d, J=7.3Hz, 1H）, 11.52（s,1H）
質量分析値（FD-MS, m/z）：205（M+）
実施例２
４−キノロンの製造方法
２−アミノアセトフェノン（7.0g, 52mmol）を１，４−ジオキサン（100ml）に加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（8.4g, 156mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（21ml, 261mmol）を加えてさらに室温で１２５分間撹拌した。反応液に水（5ml）を加えて１０分間撹拌し、１０％塩酸を加えて中性にした後、反応液を減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をクロロホルム（100ml）に懸濁させ、濾取し、クロロホルム（100ml）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を４．５ｇ、収率６０％で得た。
1H-NMR（DMSO-d6, 400MHz）：δ6.02（d, J=7.6Hz, 1H）, 7.30（m, 1H）, 7.53（d,J=8.1Hz, 1H）, 7.63（m, 1H）, 7.89（dd, J=6.1Hz, 7.3Hz, 1H）, 8.08（dd, J=1.5Hz, 8.1Hz, 1H）, 11.74（brs, 1H）
質量分析値（FD-MS, m/z）：145（M+）
実施例３
６，７−メチレンジオキシ−４−キノロンの製造方法
６−アミノ−３，４−（メチレンジオキシ）−アセトフェノン（5.0g, 28mmol）をジメトキシエタン（150ml）に加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（4.5g, 84mmol）を加えて室温で３０分間撹拌した。次いでギ酸エチル（12ml, 143mmol）を加えてさらに室温で１６０分間撹拌した。反応液に水（5ml）を加えて１０分間撹拌した後、１０％塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。沈澱物を濾取し、水（25ml×2）で洗浄した。得られた生成物を４０℃で減圧乾燥させて目的物を４．９ｇ、収率９４％で得た。
1H-NMR（DMSO-d6, 500MHz）：δ5.93（d, J=7.3Hz, 1H）, 6.12（s, 2H）, 6.97（s, 1H）, 7.38（s, 1H）, 7.75（d, J=7.3Hz, 1H）, 11.59（s, 1H）
質量分析値（FD-MS, m/z）：189（M+）
実施例４
６−メチル−４−キノロンの製造方法
２−アミノ−５−メチルアセトフェノン（99mg, 0.67mmol）にトルエン（8ml）を加えて溶解させ、水素化ナトリウム（油中60％；80mg, 2mmol）を加えて室温で３０分間攪拌した。次いでギ酸エチル（0.27ml, 3.3mmol）を加えてさらに室温で一晩攪拌した。反応液に水（3ml）を加え５分間攪拌した後、１０％塩酸を加えて中性にして結晶を析出させた。結晶を濾取し、水（3ml×2）で洗浄、乾燥して目的物を５６mg、収率５３％で得た。
1H-NMR（DMSO-d6, 400MHz）：δ2.40（s, 3H）, 5.99（dd, J=1.2, J=7.3Hz, 1H）, 7.41-7.49（m, 2H）, 7.84（dd, J=5.9, 7.3Hz, 1H）, 7.87（s, 1H）, 11.7（brs, 1H）
質量分析値（FD-MS, m/z）：159（M+）
実施例５
７−フルオロ−４−キノロンの製造方法
２−アミノ−４−フルオロアセトフェノン（100mg, 0.65mmol）にテトラヒドロフラン（4ml）を加えて溶解させ、ナトリウムメトキシド（106mg, 1.96mmol）を加えて室温で６０分間攪拌した。次いでギ酸エチル（0.26ml, 3.27mmol）を加えてさらに室温で１５０分間攪拌した。反応液に水（1ml）を加えて３０分間攪拌した後、１０％塩酸を加えて中性にした。ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を５３mg、収率５０％で得た。
1H-NMR（DMSO-d6, 400MHz）：δ6.04（d, J=7.3Hz, 1H）, 7.17（dt, J=2.4, 8.8Hz, 1H）, 7.29（dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H）, 7.91（d, J=7.6Hz, 1H）, 8.14（dd, J=6.6, 8.8Hz, 1H）, 11.7（brs, 1H）
質量分析値（FD-MS,m/z）：163（M+）
産業上の利用可能性
本発明の方法により、従来より簡便に、しかも温和な条件下で２，３位無置換４−キノロン誘導体を製造することが可能となり、よって、本発明の方法は工業的かつ実用的価値が大きいといえる。