(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004240532.tif 000013
式中：
各Ｒ1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
各Ａは、ジオキサニルであり；
各Ｒ7は、独立して、Ｃ3−Ｃ7炭素環；Ｃ6−Ｃ10アリール；複素環と環縮合したフェニル；および複素環からなる群から選択され；ここで該Ｒ7のメンバーはいずれも、所望によりオキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−ＮＨＯＨ、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｒ6、および−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ2は、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選択され、ここで、該Ｒ3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｒ7、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して１または２であり；
各ＤおよびＤ’は、独立して、Ｒ6；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｓ−Ｒ6、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキル；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルケニル；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよいＣ3−Ｃ6炭素環からなる群から選択され；
各Ｅは、独立して、Ｒ7；−Ｏ−Ｒ7；Ｒ7−Ｒ7；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ2Ｒ3；所望によりＲ4およびＲ7からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；所望によりＲ4およびＲ7からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；５−７員複素環または炭素環と環縮合したフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロゲン、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、および−ＣＮからなる群から選択され；
各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；さらに、
各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され、ここで、該アリール、炭素環、または複素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
ここで、“アリール”は、６個ないし１４個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を表し；
“炭素環”は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員の炭素環基を表し；さらに、
“複素環”は、飽和または不飽和のいずれかの安定な３−７員の単環式複素環または８−１１員二環式複素環を表し（単環式ならば所望によりベンゾ縮合している）、１またはそれ以上の炭素原子および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１ないし４のヘテロ原子からなる、
で示される化合物。
【請求項２】
Ａが、１，３−ジオキサニルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、１，３−ジオキサン−５−イルである、請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、基Ｃ2−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ7炭素環、およびフェニルから選択される置換基で置換されているメチルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、ベンジル、イソブチル、およびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求の範囲第６項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｄ’が、所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ5アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ6が、独立して、アリール、３−６員炭素環、および５−６員複素環からなる群から選択され、ここで該アリール、複素環、または炭素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；さらに、
各Ｒ5が、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄ’が、イソブチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求の範囲第８項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｅが、独立して、所望により、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル；または５−７員複素環または炭素環と環縮合したフェニルであり；
各Ｒ2が、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ6が、独立して、アリール、３−６員炭素環、および５−６員複素環からなる群から選択され、ここで、該アリール、炭素環、または複素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；さらに、
各Ｒ5が、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3および−ＣＨ3からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル；または５−６員複素環または炭素環と環縮合したフェニルである、請求の範囲第１０項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅがメタまたはパラ位で−ＮＨ2で置換されているフェニルである、請求の範囲第１１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ））ブチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物１）；
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）；
４−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（化合物４）；
３−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（化合物５）；および
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）；
（ここで各化合物は表Ｉに示した式を有する）、からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）；
４−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（化合物４）；
３−アミノ−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（化合物５）；および、
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１，３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）、
からなる群から選択される、請求の範囲第１３項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求の範囲第１項または１３項に記載の化合物の医薬的に有効量および医薬的に許容され得るキャリアー、アジュバントまたは賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
該医薬組成物が経口投与可能である、請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更に、その他の抗ウイルス剤および免疫刺激剤からなる群から選択される１またはそれ以上の付加的薬剤を含んでなる、請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該その他の抗ウイルス剤または薬剤類がプロテアーゼ阻害剤類または逆転写酵素阻害剤類である、請求の範囲第１７項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該プロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類である、請求の範囲第１８項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がサキナビル（Ｒo３１−８９５９）、ＭＫ６３９、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４３、ＸＭ４１２、ＸＭ４５０、およびＢＭＳ１８６３１８からなる群から選択される、請求の範囲第１９項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がヌクレオシド類似体である、請求の範囲第１８項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該ヌクレオシド類似体または類似体類が、ジドブジン（AZT）、ジデオキシシチジン（ddC）、ジダノシン（ddI）、スタブジン（d４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、および５２４Ｗ９１からなる群から選択される、請求の範囲第２１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類が非ヌクレオシド類似体である、請求の範囲第１８項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がデラビルジン（Ｕ９０）またはネビラピンである、請求の範囲第２３項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳類におけるＨＩＶ感染の予防用の医薬を製造するための、請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳類におけるＨＩＶ感染の処置用の医薬を製造するための、請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
該医薬が、更に、その他の抗ウイルス剤類および免疫刺激剤類からなる群から選択される１またはそれ以上の付加的な薬剤類を含んでなる、請求の範囲第２５項または２６項のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
該その他の抗ウイルス剤または薬剤類がプロテアーゼ阻害剤類または逆転写酵素阻害剤類である、請求の範囲第２７項に記載の使用。
【請求項２９】
該プロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類である、請求の範囲第２８項に記載の使用。
【請求項３０】
該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がサキナビル（Ｒo３１−８９５９）、ＭＫ６３９、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４３、ＸＭ４１２、ＸＭ４５０、およびＢＭＳ１８６，３１８からなる群から選択される、請求の範囲第２９項に記載の使用。
【請求項３１】
該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がヌクレオシド類似体類である、請求の範囲第２８項に記載の使用。
【請求項３２】
該ヌクレオシド類似体または類似体類が、ジドブジン（AZT）、ジデオキシシチジン（ddC）、ディダノシン（ddI）、スタブジン（d４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、および５２４Ｗ９１からなる群から選択される、請求の範囲第３１項に記載の使用。
【請求項３３】
該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類が非ヌクレオシド類似体類である、請求の範囲第２８項に記載の使用。
【請求項３４】
該非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がデラビルジン（Ｕ９０）またはネビラピンである、請求の範囲第３３項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の技術背景
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子である新規スルホンアミド類に関する。一実施態様において、本発明は、構造的および物理化学的特徴により特徴付けられるＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害因子類の新規種に関する。本発明は、また、これらの化合物類を含んで成る医薬組成物類に関する。本発明の化合物類および医薬組成物類は、特に、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、このことから、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用できる。本発明は、本発明の化合物を使用してＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法にも関する。
本発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（“ＨＩＶ”）は、後天性免疫不全症候群（“ＡＩＤＳ”）‥‥免疫系、特にＣＤ４+Ｔ−細胞の破壊により特徴付けられ、随伴する日和見感染の感染性を伴う疾患‥‥およびその前段階のＡＩＤＳ関連症候群（“ＡＲＣ”）…‥持続性全身性リンパ節症、発熱および体重減少などの症状で特徴付けられる症候群の原因病原体である。
他の様々なレトロウイルス類の場合のように、ＨＩＶは、感染性ビリオンの形成に必要な過程において前駆ポリペプチドの翻訳後切断を実行するプロテアーゼの生産をコードしている（Ｓ.クラウホード等、“ア・ディリーション・ミューテーション・イン・ザ・５’・パート・オブ・ザ・ポル・ジーン・オブ・モロニー・ミューリン・ロイケミア・ウイルス・ブロックス・プロテオリティック・プロセシング・オブ・ザ・ギャグ・アンド・ポル・ポリプロテインズ”、ジャーナル・オブ・ヴァイロロジー、５３巻、８９９頁（１９８５年））。これらの遺伝子産物には、ビリオンＲＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）をコードするpol、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ、およびビリオンのコアタンパク質をコードするgagがある（Ｈ.トオ等、“クロース・ストラクチャー・リゼンブランス・ビトゥイーン・ピュテーティブ・ポリメラーゼ・オブメア・ドロソフィリア・トランスポーサブル・ジェネティック・エレメント・１７.６・アンド・ポル・ジーン・プロダクト・オブ・モロニー・ミュリン・ロイケミア・ウイルス”、ＥＭＢＯ Ｊ.、４巻、１２６７頁（１９８５年）；Ｌ.Ｈ.パール等、“ア・ストラクチュラル・モデル・フォア・ザ・レトロヴァイラル・プロテアーゼス”、ネイチャー、３２９−３５１頁（１９８７年）；Ｍ.Ｄ.パワー等、“ヌクレオチド・シーケンス・オブ・ＳＲＶ−１、ア・タイプ・Ｄ・シミアン・アクァイアード・イミュン・デフィシエンシー・シンドローム・レトロヴァイラス”、サイエンス、２３１巻、１５６７頁（１９８６年）。
多くの合成抗ウイルス剤は、ＨＩＶの複製サイクルにおける様々な段階を標的とするように設計されている。これらの薬剤は、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球へのウイルス結合を遮断する化合物（例えば、可溶性ＣＤ４）、およびウイルスの逆転写酵素を阻害することによりウイルス複製を妨害し、ウイルスＤＮＡの細胞ＤＮＡへのインテグレーションを阻害する化合物（例えば、ジダノシンおよびジドブジン（ＡＺＴ））を含む（Ｍ.Ｓ.ハーシュおよびＲ.Ｔ.ダクリア、“セラピー・フォア・ヒューマン・イムノデフィシエンシー・ヴィラス・インフェクション”、Ｎ.Ｅng.Ｊ.Ｍed、３２８巻、１６８６頁（１９９３年））。しかしながら、そのような薬剤類は、主に、ウイルス複製の初期の段階を標的とするものであって、慢性的に感染した細胞における感染性ビリオンの生産を妨害するものではない。更に、これらの薬剤の中には、有効量投与すると、細胞毒性、および望ましくない副作用、例えば、貧血および骨髄抑制などを引き起こすものがある。
さらに最近では、薬剤設計研究は、ウイルスポリタンパク質前駆体のプロセッシングを妨害することにより感染性ビリオンの形成を阻害する化合物の創製に向いている。これらの前駆体タンパク質のプロセッシングは、複製に必須なウイルス−コード化プロテアーゼの作用を必要とする（コール、Ｎ.Ｅ.等、“アクティブ・ＨＩＶ・プロテアーゼ・イズ・リクァイアード・フォア・ヴァイラリ・インフェクティビティー”、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシィズ・ＵＳＡ、８５巻、４６８６頁（１９８８年））。ＨＩＶプロテアーゼ阻害が抗ウイルス性である可能性は、ペプチド阻害因子を用いて示されている。しかしながら、このようなペプチド化合物は、典型的に、大きく複雑な分子であって、バイオアベイラビリティーが乏しい傾向にあり、一般に、経口投与には適さない。従って、ウイルスプロテアーゼの作用を効果的に阻害でき、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置する薬剤として使用する化合物に対する要望が依然残っている。このような薬剤は、独自に有効治療剤として作用することが期待される。更に、それらは、ウイルスの生活環において、既に報告されている抗レトロウイルス剤とは別の段階で作用するので、薬剤を組み合わせて投与することにより、治療効率増大をもたらすことが期待される。
国際公開ＷＯ−Ａ−９４/０５６３９およびＷＯ−Ａ−９５/０６０３０は、それぞれある種のスルホンアミド含有プロテアーゼ阻害因子類を開示している。
発明の概要
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ、特にＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害因子として有用な新規種の化合物類および医薬的に許容され得るそれらの誘導体類を提供するものである。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤、例えば、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調整剤またはワクチンなどと組み合わせて、ウイルス感染の処置または予防に使用できる。
好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、Ｔ−細胞を含むヒトＣＤ４+Ｔ−細胞、マクロファージを含む単球系列、およびデンドロサイトおよび他の許容細胞におけるＨＩＶウイルス複製を阻害する能力がある。これらの化合物は、ＨＩＶ−１および無兆候性感染を生じることもある関連ウイルスによる感染、ＡＩＤＳ関連症候群（“ＡＲＣ”）、後天性免疫不全症候群（“ＡＩＤＳ”）または免疫系の類似の疾患を処置または予防するための治療剤および予防剤として有用である。
本発明の主たる目的は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子、特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害因子である新規スルホンアミド類を提供することである。このスルホンアミド種は、式Ｉ：
0004240532.tif 000002
式中：
各Ｒ1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
各Ａは、独立して、１〜３の環内酸素を含有する５−７員非芳香族単環式酸素化複素環類からなる群から選択され、所望によりベンゾ縮合していてもよく、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルリンカーを介して結合されており、さらに所望により１〜２の環内ヘテロ原子を含有する５−７員単環式複素環と環縮合しているが、ただし、特にテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフロテトラヒドロフランは除き、
各Ｒ7は、独立して、Ｃ3−Ｃ7炭素環；Ｃ6−Ｃ10アリール；複素環と環縮合したフェニル；および複素環からなる群から選択され；ここで該Ｒ7のメンバーはいずれも、所望によりオキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−ＮＨＯＨ、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｒ6、および−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ2は、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選択され、ここで、該Ｒ3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｒ7、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して１または２であり；
各ＤおよびＤ’は、独立して、Ｒ6；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｓ−Ｒ6、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキル；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルケニル；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよいＣ3−Ｃ6炭素環からなる群から選択され；
各Ｅは、Ｒ7；−Ｏ−Ｒ7；Ｒ7−Ｒ7；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ2Ｒ3；所望によりＲ4およびＲ7からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；所望によりＲ4およびＲ7からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；５−６員複素環と環縮合しているフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロゲン、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、および−ＣＮからなる群から選択され；および、
各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；さらに、
各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され、ここで、該アリール、炭素環、または複素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい、
により表される。
また、式Ｉのスルホンアミド類を含んで成る医薬組成物類およびＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害因子としてのそれらの使用法を提供することも本発明の目的である。
発明の詳細な説明
本明細書に記載した発明がより十分に理解されるために、以下に詳細な説明を記載する。記載中、下記略語を使用する：
記号 試薬またはフラグメント
Ａc                 アセチル
Ｍe                 メチル
Ｅt                 エチル
Ｂn                 ベンジル
Ｔrityl             トリフェニルメチル
Ａsn                Ｄ−またはＬ−アスパラギン
Ｉle                Ｄ−またはＬ−イソロイシン
Ｐhe                Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン
Ｖal                Ｄ−またはＬ−バリン
Ｂoc                tert−ブトキシカルボニル
Ｃbz                ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデク−７−エン
ＤＩＣ              ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  ヒドロクロリド
ＥtＯＡc            酢酸エチル
Ｆmoc               ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢt             １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳu             １−ヒドロキシスクシンイミド
iＢu                イソ−ブチル
ＮＣＡ              Ｎ−カルボキシ無水物
t−Ｂu              tert−ブチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＰ              テトラヒドロピラン
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣ1            クロロトリメチルシラン
本明細書では下記用語を採用する：
異なる旨を特記しない限り、本明細書で使用する用語“−ＳＯ2−”および“−Ｓ（Ｏ）2−”は、スルホンまたはスルホン誘導体（即ち、Ｓに結合した付随基の両方）を表しており、スルフィン酸エステル（sulfinate ester）ではない。
用語“主鎖（backbone）”は、本出願中に示した構造式に記載のように、本発明の化合物の構造表示を表す。
式Ｉの化合物類およびそれらの中間体では、明示されたヒドロキシルの立体化学は、分子を伸長ジクザク表示で描く場合（例えば、式ＶIの化合物の表示）、隣接炭素原子上のＤに対して定義している。ＯＨおよびＤのいずれもが、化合物の伸長主鎖により定められる平面の同じ側にあるならば、ヒドロキシルの立体化学は、“シン”として表されるであろう。ＯＨおよびＤがその平面の反対側にあるならば、ヒドロキシルの立体化学は、“アンチ”として表されるであろう。
本明細書で使用する用語“アルキル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子または数が特定されていない場合、好ましくは１−１０、より好ましくは１−５炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“アルケニル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子または数が特定されていない場合、好ましくは２−１０炭素原子、より好ましくは２−６炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例には、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ,Ｅ−、Ｅ,Ｚ−、Ｚ,Ｅ−およびＺ,Ｚ−ヘキサジエニルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“アリール”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、好ましくは６−１４炭素原子、より好ましくは６−１０炭素原子を含有する炭素環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を表す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“シクロアルキル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、好ましくは３−７炭素原子を含有する環式飽和炭化水素基を表す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“シクロアルケニル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの環内炭素−炭素結合を持つ環式炭化水素基を表す。炭素原子数が特定されていない場合、シクロアルケニルは、好ましくは５−７炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“ＴＨＦ”は、いずれかの環炭素で結合して安定な構造を取ったテトラヒドロフラン環を表す。
用語“炭素環”は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和であり得る安定な非芳香族３−ないし８−員炭素環を表す。この炭素環は、環内炭素原子で結合して安定な構造を取ることができる。好ましくは、炭素環は、５−６炭素を有する。炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“複素環”は、異なる旨を特記しない限り、安定な３−７員単環式複素環、または８−１１員二環式複素環で、飽和または不飽和のいずれかであり、かつ単環式ならば所望によりベンゼンと縮合し得るものを表している。各複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の炭素原子および１から４のヘテロ原子から成る。本明細書で使用する場合、用語“窒素および硫黄ヘテロ原子”は、窒素および硫黄の任意の酸化形および任意の塩基性窒素の４級化形を含む。更に、環窒素を所望により式Ｉの化合物のところで定義した置換基Ｒ2で置換してもよい。複素環を環内炭素またはヘテロ原子の位置で結合させることができ、その結果、安定な構造を生じる。好ましい複素環には、５−７員単環式複素環および８−１０員二環式複素環がある。上記定義の好ましい複素環は、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノクソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラニル、ジヒドロピラノテトラヒドロフラニル、スルホラニル、等を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を表す。
用語“リンカー”は、２つの他の部分を結合させる構造単位を表す。例えば、用語“Ｃ1−Ｃ3アルキルリンカー”は、２つの他の部分を互いに結合させる１−３炭素単位を表す。
用語“酸素化複素環”は、特に相反する変更がない限り、１〜３の、より好ましくは１〜２の環内酸素ヘテロ原子および０〜２の環内窒素または硫黄ヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族、好ましくは非芳香族、５−７員単環式または８−１１員二環式複素環を表す。好ましくは、このような酸素化複素環は、環内酸素ヘテロ原子のみを含有する。酸素化複素環の例には、これらに限定されないが、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラニル、およびジヒドロピラノテトラヒドロフラニルなどがある。
用語“ＨＩＶプロテアーゼ”および“ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ”は、互換的に用いられ、ヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされるアスパルチルプロテアーゼを表している。本発明の好ましい実施態様では、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパルチルプロテアーゼを表している。
用語“抗ウイルス剤”または“抗レトロウイルス剤”は、ウイルス阻害活性を有する化合物または薬剤を表す。かかる薬剤は、逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似体を含む）およびプロテアーゼ阻害剤を含む。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤の例には、ジゾブジン（ＡＺＴ）、ジデオキシシチジン（ddＣ）、ジダノシン（ddＩ）、スタブジン（d４Ｔ）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９および５２４Ｗ９１があるが、これらに限定されない。非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤の例には、デラビルジン（Ｕ９０）およびネビラピンがあるが、これらに限定されない。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、サーキナビル（saquinavir）（Ｒo３１−８９５９）、ＭＫ６３９、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４３、ＸＭ４１２、ＸＭ４５０、ＢＭＳ１８６３１８およびＣＰＧ５３,４３７があるが、これらに限定されない。
用語“脱離基”または“ＬＧ”は、アミン、アルコール、リン、またはチオール求核分子、またはこれらそれぞれのアニオンなどの求核分子により容易に置換可能な基を表す。このような脱離基はよく知られており、カルボキシレート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハライド）、トリフレート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシ、ホスフィネート、ホスホネートなどがある。その他、考えられる求核分子には、当業者には知られている有機金属試薬がある。更に、用語“脱離基”または“ＬＧ”は、脱離基前駆体（即ち、アルキル化、酸化、またはプロトン化などの単純合成操作時に容易に脱離基へと変わり得る部分）を包含することを意味する。このような脱離基前駆体およびそれらを脱離基へと変換する方法は、当業者にはよく知られている。脱離基前駆体は、例えば、第２級および第３級アミンを含む。例示すれば、部分−Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）は、これ自身は脱離基ではないが、−Ｎ+ＣＨ3（Ｒ3）（Ｒ4）などの脱離基へと容易に変わり得るので、用語“脱離基”または“ＬＧ”に包含される。
用語“保護基”は、官能基に結合させることができ、後の段階ではずして、その官能基を無傷で出現させることができる適切な化学基を表す。様々な官能基の適切な保護基の例は、Ｔ.Ｗ.グリーンおよびＰ.Ｇ.Ｍ.ウッツ、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９１年）；Ｌ.フィーサーおよびＭ.フィーサー、フィーサー・アンド・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９４年）；Ｌ.パケット編、エンサイクロペディア・オブ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９５年）に記載されている。
用語“シリル”は、置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ5−Ｃ7アリール、またはＣ5−Ｃ7炭素環である三置換ケイ素基を表す。シリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、シクロヘキシルジメチルシリルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“医薬的に有効量”は、単独療法としてまたは他の薬剤との組み合わせるかのいずれかで、患者におけるＨＩＶ感染の処置に有効な量を表している。本明細書で用いる場合、用語“処置する”は、患者の特定の疾患症状の軽減または特定疾患に関係する正確な測定の改善を表す。具体的には、ＨＩＶに関して、本発明の化合物類および組成物類を用いて効果的に処置すれば、ＨＩＶ関連の正確な測定の改善をもたらすであろう。このような測定には、例えば、ＲＴ−ＰＣＲまたは分枝鎖ＤＮＡ ＰＣＲまたは培養可能ウイルス測定、β２−ミクログロブリンまたはｐ２４レベル、ＣＤ４+細胞数またはＣＤ４+／ＣＤ８+細胞の比率、または生命質の改善などの機能的マーカーにより測定される血漿または他の特定の組織コンパートメント中のウイルス負荷の低減、正常機能実行能力、痴呆症の低減、またはこれらに限定されないが日和見感染および腫瘍を含む免疫抑制関連作用があるが、これらに限定されない。用語“予防的に有効量”は、患者におけるＨＩＶ感染を予防するのに有効な量を表している。本明細書で使用する場合、用語“患者”は、ヒトを含む哺乳類を表している。
用語“医薬的に許容され得るキャリアーまたはアジュバンド”は、本発明の化合物と共に患者に投与でき、それらの薬学的活性を破壊せず、抗レトロウイルス剤の治療量を輸送するのに十分な用量で投与した場合に非毒性であるキャリアーまたはアジュバントを表している。
用語“結合位置”は、ある部分が特定構造に結合するところの原子を表す。所望により結合位置をメチル化できるとき、その結合位置は、ある部分が特定構造に結合するところの炭素原子である。
用語“置換されている”は、明確にまたは暗示的にであっても、用語“所望により”が前についてもついていなくても、所定の構造中の１またはそれ以上の水素基が特定の置換基で置換されていることを表す。所定の構造中の１以上の位置を特定の基から選択される置換基で置換できる場合、その置換基は、その位置毎に同一かまた異なるかのいずれかであることができる。典型的には、ある構造が所望により置換できる場合、０−３の置換基が好ましく、０−１の置換基が最も好ましい。最も好ましい置換基は、哺乳類許容細胞または哺乳類不死化細胞系列におけるプロテアーゼ阻害因子活性また細胞内抗ウイルス活性を増強するか、または非置換化合物に比較して、溶解性特性を増強するか薬物動態プロフィールまたは薬力プロフィールを高めることにより輸送能力（deliverability）を増強するものである。その他の最も好ましい置換基は、表Ｉに示した化合物に使用したものを含む。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物類は、式Ｉの化合物類を含み、それらの医薬的に許容され得る誘導体またはプロドラッグを含むものと定義される。“医薬的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ”は、レシピエントに投与する場合、本発明の化合物またはそれらの阻害因子として活性な代謝物または残渣を（直接または間接的に）与え得る本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩、エステルまたはエステルの塩、またはその他の誘導体を意味している。特に好まれる誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物類を哺乳類に投与する（例えば、血液中により容易に吸収させるために化合物を経口投与させることによる）場合、かかる化合物のバイオアベイラビリティーを増大するものであり、または生物学的コンパートメント（例えば、脳、またはリンパ系）への親化合物の輸送を親種に比べて高めるものである。好ましいプロドラッグは、水溶解性または消化管膜を通る能動輸送を高める基を、式（Ｉ）に明示されたヒドロキシルまたは式（Ｉ）の“Ｅ”に付けた誘導体類を含む。
本発明の化合物類の医薬的に許容され得る塩類は、医薬的に許容され得る無機および有機酸類および塩基類から誘導されるものを含む。適切な酸類の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸がある。好ましい酸には、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸がある。メタンスルホン酸が最も好ましい。シュウ酸などの他の酸は、それら自身は医薬的に許容され得るものではないが、本発明の化合物類およびそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩類を得る際に中間体として有用な塩の製造において採用され得る。
適切な塩基から誘導される塩類は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1-4アルキル）4+塩を含む。
用語“チオカルバメート類”は、官能基Ｎ−ＳＯ2−Ｏを含有する化合物を表す。
本発明の化合物類は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、そのため、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物のこのような異性体形は全て、明らかに本発明に包含されるものである。それぞれのステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。明示されたヒドロキシルもまた、式Ｉの化合物類で示した窒素の間の伸長ジグザグコンホーメーションにおいて、Ｄに対しシンであることが好ましい。
本発明により構想される置換物および変形物の組み合わせは、安定な化合物類の形成をもたらすようなもののみである。用語“安定な”は、本明細書で用いる場合、製造に耐え得る十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述した目的（例えば、哺乳類への治療的または予防的投与、またはアフィニティークロマトグラフィー応用における使用）に役立つのに十分な期間、化合物の完全さを保持する化合物類を表している。典型的には、このような化合物類は、水分不在下または他の化学的反応条件下、４０℃またはそれ以下の温度で、少なくとも１週間安定である。
本発明の化合物類は、無機または有機酸に由来する塩の形で使用できる。このような酸塩の中には、例えば、下記のものが含まれる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフチレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。
本発明は、また本明細書に開示した化合物類のあらゆる塩基性窒素含有基の４級化も構想するものである。塩基性窒素は、当業者に知られている試薬、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド類、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルを含む硫酸ジアルキル類、塩化、臭化、およびヨウ化デシルラウシル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド類および臭化ベンジルおよびフェネチルを含むアラルキルハライド類で４級化できる。水溶性または油溶性もしくは水分散性または油分散性の生成物は、このような４級化により得ることができる。
本発明の新規スルホンアミド類は、式Ｉ：
0004240532.tif 000003
式中：
各Ｒ1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；最も好ましくは、Ｒ1は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ａは、独立して、１〜３の環内酸素を含有する５−７員非芳香族単環式酸素化複素環類からなる群から選択され、所望によりベンゾ縮合していてもよく、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルリンカーにより結合されており、好ましくはリンカーに結合されておらず、さらに所望により１〜２の環内ヘテロ原子を含有する５−７員単環式複素環と環縮合しており、好ましくは縮合しておらず、ただし、特にテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフロテトラヒドロフランは除き；好ましくはＡは、１〜２の環内酸素原子を含有する５−６員非芳香族単環式酸素化複素環類からなる群から選択され、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルリンカーを介して結合されており、さらに所望により５−６員単環式酸素化複素環と環縮合しており；より好ましくはＡはジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニルメチル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラノジヒドロフラニルであり；一層好ましくは、Ａは１,３−ジオキサニルであり；最も好ましくは、Ａは１,３−ジオキサン−５−イルであり；
各Ｒ7は、独立して、Ｃ3−Ｃ7炭素環；Ｃ6−Ｃ10アリール；複素環と環縮合したフェニル；および複素環からなる群から選択され；ここで該Ｒ7のメンバーはいずれも、所望によりオキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−ＮＨＯＨ、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｒ6、および−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ2は、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選択されるが、ここで、該Ｒ3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｒ7、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
各ｎは、独立して１または２であり；
各ＤおよびＤ’は、独立して、Ｒ6；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｓ−Ｒ6、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキル；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルケニル；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよいＣ3−Ｃ6炭素環、からなる群から選択され；好ましくは、各Ｄは、所望により１またはそれ以上のＲ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキルであり、より好ましくはＤは、所望によりＣ6−Ｃ10アリールおよびＣ3−Ｃ6炭素環かり選択される１つの基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキルであり；更に一層好ましくは、Ｄは、ベンジル、イソブチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｄはベンジルまたはイソブチルであり；好ましくは各Ｄ’は、所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ5アルキルからなる群から選択され（ここで、各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され、該アリール、複素環、または炭素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、各Ｒ5は独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択される）、より好ましくは、Ｄ’は、所望により、１つの３−６員炭素環または１つの５−６員複素環で置換されているＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、最も好ましくは、Ｄ’は、イソブチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルからなる群から選択され；
各Ｅは、独立して、Ｒ7；−Ｏ−Ｒ7；Ｒ7−Ｒ7；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ2Ｒ3；所望によりＲ4およびＲ7からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；所望によりＲ4およびＲ7からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル；および複素環または炭素環と環縮合したフェニルからなる群から選択され；好ましくは各Ｅは、Ｒ7であり、より好ましくは、Ｅは、所望により−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフェニル；または５−７員複素環または炭素環と環縮合したフェニルであり、一層好ましくは、Ｅは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＳＣＨ3、および−ＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；または５−６員複素環と環縮合したフェニルであり、最も好ましくは、Ｅは、−ＮＨ2で（好ましくはメタ−またはパラ−位で）置換されているフェニルであり；
各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロゲン、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、および−ＣＮからなる群から選択され；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；さらに、
各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され、ここで、該アリール、炭素環、または複素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5）、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい、
で示されるものである。
本発明の別の実施態様では、Ａは、１〜３のヘテロ原子を含有する５−７員単環式複素環類からなる群から選択され、結合位置でメチル化され、さらに所望によりベンゾ環縮合していてもよく、所望によりＣ1−Ｃ3アルキルリンカーを介して結合されており、さらに、所望により１〜２の環内ヘテロ原子を含有する５−７員単環式複素環と環縮合しており；好ましくは、Ａは１〜２の環内酸素原子を含有する５−６員非芳香族単環式酸素化複素環類からなる群から選択され、結合位置でメチル化され、さらに所望によりＣ1−Ｃ3アルキルリンカーを介して結合されていてもよく、さらに所望により５−６員単環式酸素化複素環と環縮合しており；より好ましくは、Ａは３−メチルテトラヒドロフラニル、４−メチルテトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、または５−メチル−１，３−ジオキサニルである。
異なる旨を特記しない限り、用語“式Ｉについて定義した［変動記号］”は、直接上記に示した定義を表す。
式Ｉの好ましい化合物類は、上記の好ましい、より好ましい、一層好ましい、または最も好ましい定義として定義された少なくとも１つの変動記号を有する化合物類を含む。式Ｉのより好ましい化合物類は、上記の好ましい、より好ましい、一層好ましい、または最も好ましい定義として独立して定義された少なくとも２ないし３の変動記号を有する化合物類を含む。式Ｉの最も好ましい化合物類は、上記の好ましい、より好ましい、一層好ましい、または最も好ましい定義として独立して定義された少なくとも４ないし５の変動記号を有する化合物類を含む。
表Ｉは、本発明の好ましい化合物類を例示するものである。
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本発明のより好ましい化合物は、化合物３、４、５、および６からなる群から選択され、ここで、各化合物は表Ｉに示した式を有する。
本発明のスルホンアミド類は、従来技術を用いて合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から適宜合成される。
本発明の化合物類は、最も容易に合成される知られているＨＩＶプロテアーゼ阻害因子と同等に合成し易い。これまで記載されているＨＩＶプロテアーゼ阻害因子は、しばしば、４またはそれ以上のキラル中心や、おびただしい数のペプチド結合を含み、および／またはそれらを効率良く合成するには空気感受性試薬（有機金属錯体類のような）を必要とする。本発明の化合物類が比較的容易に合成できることは、これらの化合物の大規模生産における莫大な利点を示す。
一般に、式Ｉのスルホンアミド類は、一般式II
（Ｗ）（Ｑ）Ｎ−ＣＨ（Ｄ）−Ｙ      （II）
式中、Ｗは水素またはＰであり；Ｐは適切なアミノ保護基であり；Ｑは水素、ベンジル、またはＡ−Ｒ1−であり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＨ2ＯＨであり；そしてＤおよびＡ−Ｒ1−は式Ｉの化合物類について上記定義のとおりである、を有するα−アミノ酸およびそれらのホルマール誘導体から適宜得る。ＷおよびＱは、それらが結合している窒素と共に複素環を形成してもよく、そのような構造物の例は、フタルイミドである。適切なアミノ保護基は、Ｔ.Ｗ.グリーンおよびＰ.Ｇ.Ｍ.ウッツ、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９１年）；Ｌ.フィーサーおよびＭ.フィーサー、フィーサー・アンド・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９４年）；Ｌ.パケット編、エンサイクロペディア・オブメリージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９５年）を含む、多くの文献に記載されている。このようなアミノ保護基の例には、Ｂoc、Ｃbz、およびＡllocなどの基があるが、これらに限定されない。またあるいは、アミンは、Ｎ,Ｎ−ジベンジルまたはトリチルなどのアルキル誘導体として保護することもできる。このようなα−アミノ酸誘導体類は、たいてい市販されているか、または市販のα−アミノ酸誘導体から既知技術を用いて適宜調製できる。本発明は、このような出発物質のラセミ混合物の使用を構想しているが、Ｓ配置の単一エナンチオマーが好ましい。
知られている技術を用いて、一般式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−ＣＨ（Ｄ）−ＣＯＯＨのα−アミノ酸誘導体を容易に、一般式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−ＣＨ（Ｄ）−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘ、ここで、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合物について定義した通りであり、Ｘは適切にα炭素を活性化する（すなわち、求核攻撃に対するメチレンの感受性を増大する）脱離基である、のアミノケトン誘導体に変換できる。適切な脱離基は、当該技術分野ではよく知られており、ハライド類、ジアルキルスルホニウム塩類、およびスルホネート類、例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、または４−トルエンスルホネートを含む。Ｘは、その場所で脱離基に変換される（例えば、ジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、トリアルキルまたはトルアリールホスフィンでの処理による）ヒドロキシルであることもできる。このようなアミノケトン誘導体の形成法もまた、当業者にはよく知られている（例えば、Ｓ.Ｊ.フィットカウ、ジャーナル・フュア・プラクティッシェ・シェミー、３１５巻、１０３７頁（１９７３年）参照）。また、ある種のアミノケトン誘導体は、市販されている（例えば、ベイケム・バイオサイエンシィズ・インコーポレイテッド、フィラデルフィア、ペンシルバニアから）。
次いで、アミノケトン誘導体は、式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−ＣＨ（Ｄ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘ、ここで、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合物について上記定義の通りであり、Ｘは脱離基である、で表される対応するアミノアルコールに還元できる。あるいは、アミノケトン誘導体をその合成スキームにおいて、後に還元できる。Ｐ−Ｎ（Ｑ）−ＣＨ（Ｄ）−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘのようなアミノケトン誘導体の還元技術の多くは、当業者にはよく知られている（Ｇ.Ｊ.クアリッヒおよびＴ.Ｍ.ウッドオール、テトラヘドロン・レター、３４、７８５頁（１９９３年）およびこれに引用されている文献；およびラロック、Ｒ.Ｃ.、“コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスホーメーションズ”、５２７−５４７頁、VCHパブリッシャーズ・インコーポレイテッド、１９８９年およびこれに引用されている文献）。好ましい還元剤は、ホウ化水素ナトリウムである。還元反応は、例えば、水性またはニートのテトラヒドロフランまたはメタノールまたはエタノールなどの低級アルコールなどの適切な溶媒系中、約−４０℃から約４０℃の温度（好ましくは、約０℃ないし約２０℃）で行われる。本発明は、アミノケトン誘導体Ｐ−Ｎ（Ｑ）−ＣＨ（Ｄ）−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘの立体選択的および非立体選択的還元のいずれもを構想するものであるが、立体選択的還元が好ましい。立体選択的還元は、当該技術分野では知られているキラル試薬の使用により、またはキラル基質に対するアキラル還元剤の使用により達成できる。本発明では、立体選択的還元は、例えば、非キレート還元条件下、ここで新しく形成されたヒドロキシル基のキラル導入はＤ基の立体化学（すなわち、フェルキン−アンの水素化物付加）により設定される、で適宜達成され得る。特に、得られたヒドロキシルがＤに対しシンとなるような立体選択的還元が好ましい。ヒドロキシル基がＤに対しシンであるとき、最終スルホンアミド生成物がそのアンチ ジアステレオマーよりも強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害因子であることを見い出した。
アミノアルコールのヒドロキシル基を、所望により、知られているいずれかの酸素保護基（トリアルキルシリル、ベンジル、アセタール、またはアルキルオキシメチルなど）で保護し、式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−ＣＨ（Ｄ）−Ｃ（ＯＲ7）−ＣＨ2−Ｘ、ここで、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合物について定義した通りであり、Ｘは脱離基であり、Ｒ7はＨまたは適切なヒドロキシ保護基である、を有する保護アミノアルコールを得ることができる。いくつかの有用な保護基がＴ.Ｗ.グリーンおよびＰ.Ｇ.Ｍ.ウツ、“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス・セカンド・エディション”、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９１年）；Ｌ.フィーサーおよびＭ.フィーサー、フィーサー・アンド・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オーガニックシンセシス、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９４年）；およびＬ.パケット編、エンサイクロペディア・オブ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９５年）に記載されている。
次いで、アミノアルコールを求核アミン化合物と反応させて、式III：
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式中、Ｗ、ＱおよびＤは、式IIで定義のとおりであり、Ｒ7はＨまたは適切な酸素保護基であり、ＬはＤ’（式Ｉの化合物のところで記載のとおり）または水素のいずれかである、
の中間体を生成できる。
あるいは、アミノ酸誘導体を求核ニトロ化合物（例えば、ニトロメタンアニオンまたはその誘導体）と反応させてもよく、これを１またはそれ以上の工程で還元して式IIIの中間体を得ることができる。
特に有利な合成スキームでは、酸素とその隣接メチレンからＮ−保護アミノエポキシドを生成し、式IＶ：
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式中、Ｗ、ＱおよびＤは、式IIの化合物類のところで上記定義した通りである、の中間体を得ることにより、メチレンの活性化とアルコールの保護を同時に達成できる。Ｎ−保護アミノエポキシドを調製する適切な溶媒系には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよび同等物（それらの混合物を含む）がある。エポキシドの製造に適した塩基には、アルカリ金属水酸化物、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵおよび同等物がある。好ましい塩基は、水酸化カリウムである。
あるいは、（アルキルチオ）または（フェニルチオ）酢酸ジアニオンを保護α−アミノ酸の環状Ｎ−カルボキシ無水物（例えば、ＢＯＣ−Ｐhe−ＮＣＡ、プロペプチドから入手）と反応させることにより、Ｎ−保護アミノエポキシドを調製できる。好ましい酢酸ジアニオンは、（メチルチオ）酢酸ジアニオンである。次いで、得られたアミノケトンを（例えば、ホウ化水素ナトリウムで）還元してもよい。得られたアミノアルコールは、４級化（例えば、ヨウ化メチルによる）、続く閉環（例えば、水素化ナトリウムを用いる）により容易にアミノエポキシドへ変換される。
Ｎ−保護アミノエポキシド（または他の適切な活性化中間体）とアミンとの反応は、ニート、即ち、溶媒なしで、または低級アルカノール類、水、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒の存在下で実施する。反応は、約−３０℃と１２０℃の間、好ましくは約−５℃と１００℃の間で適宜、実施できる。別法として、ポスナーおよびロジャーズ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、９９巻、８２０８頁（１９７７年）に記載のように、反応を、不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはtert−ブチルメチルエーテルなどのエーテル中、活性化アルミナなどの活性化剤の存在下、ほぼ室温から約１１０℃で適宜実施することもできる。他の活性化剤として、トリエチルアルミニウムなどの低級トリアルキルアルミニウム種、またはジエチルアルミニウムクロリドなどのジアルキルアルミニウムハライド種（オーバーマンおよびフリピン、テトラヘドロン・レターズ、１９５頁（１９８１年））がある。これらの種を含む反応は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トルエン、またはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、約０℃と約１１０℃の間で実施できる。更に脱離基をはずす方法、またはエポキシド類をアミン類またはそれらの同等物、例えば、アジド類またはトリメチルシリルシアニドで開環する方法（ガスマンおよびグッゲンハイム、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１０４巻、５８４９頁（１９８２年））は、知られており、当業者には自明である。
式II、IIIおよびIＶの化合物類および官能的に保護されたそれらの誘導体は、式Ｉの化合物類製造のための中間体として有用である。ＬがＤ’を表すような場合では、式IIIの化合物類は、スルホニル活性化種と反応させてスルホンアミド類、スルホニル尿素類、チオカルバメート類および同等物を生成することにより、式Ｉの化合物類に変換できる。このようなスルホニル活性化種を製造する方法は、充分に当該技術分野の範囲内である。代表的には、スルホニルハライド類を使用してスルホンアミド類を得る。多くのスルホニルハライド類は、市販されている；その他は、常用の合成技術を用いて容易に得ることができる（ギルバート、Ｅ.Ｅ.、“リーセント・デベロップメンツ・イン・プリパラティブ・スルホネーション・アンド・スルフェーション”、シンセシス、１９６９年：３巻（１９６９年）およびそこに引用されている文献類；ホフマン，Ｒ.Ｖ.、“Ｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド”、オーガニック・シンセシス・コレクション、ＶII巻、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９０年）；ハートマン，Ｇ.Ｄ.等、“４−サブスティテューテッド・チオフェン・アンド・フラン−２−スルホンアミズ・アズ・トピカル・カルボニック・アンヒドラーゼ・インヒビターズ”、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、３５巻、３８２２頁（１９９２年）およびそこに引用されいている文献類）。スルホニル尿素類は、通常、アミンをスルフリルクロリドまたはスルフリル−ビス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−メチルイミダゾールなどの適当な同等物と反応させることにより得られる。チオカルバメート類は、代表的には、アルコールをスルフリルクロリドまたはスルフリル−ビス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−メチルイミダゾールなどの適当な同等物と反応させることにより得られる。
Ｌが水素である式IIIの化合物類の場合、知られている技術により、生じた第１級アミンの第２級アミンへの変換を実施できる。このような技術は、アルキルハライドまたはアルキルスルホネートとの反応、または例えば、触媒的水素化またはシアノホウ化水素ナトリウムを用いる、アルデヒドまたはカルボン酸またはそれらの活性化誘導体との還元的アルキル化を含む（ボーチ等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、９３巻、２８９７頁（１９７１年））。別法として、第１級アミンをアシル化し、その後、ホウ素または、例えば、クシュマン等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５６巻、４１６１頁（１９９１年）に記載のように別の適切な還元剤で還元してもよい。この技術は、特に、Ｗがtert−ブトキシカルボニル（Ｂoc）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃbz）などの保護基を表しており、ＱがＨであるか、またはＷおよびＱの両方がベンジルである式IIIの化合物類において有用である。
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式Ｖの特定の化合物のうち変動記号のＷおよびＱが、除去可能な保護基を表すならば、その各基のいずれかまたは両方を除去し、続いて生じたアミンを適切な活性化剤と反応させることにより、有利に式Ｖの異なる化合物を得るであろう。例えば、アシルハライド（例えば、酸フルオリド類、酸クロリド類および酸ブロミド類）などの活性化カルボキシレート、２−または４−ニトロフェニルエステル、ハロアリールエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルまたはペンタクロロフェニル）または１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳu）エステルなどの活性化エステル、カルボジイミド活性化種、対称無水物（例えばイソブチル無水物）などの無水物、または混合した炭素−リンまたは炭素−ホスフィン無水物類との反応により、対応するアミドを得るであろう。尿素類は、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾール（“ＣＤＩ”）などのビス活性化炭酸誘導体類の存在下、イソシアネート類またはアミン類との反応により得ることができる。カルバメート類は、クロロカーボネート類との反応、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（“ＨＯＢＴ”）、ＨＯＳu、または４−ニトロフェノールなどの脱離基でエステル化されたカーボネート類との反応、またはホスゲンまたはジホスゲンおよびトリホスゲンを含むその合成均等物、またはカルボニルジイミダゾールなどのビス活性化炭酸誘導体の存在下アルコールとの反応により得ることができる。かかるカーボネート類の例は、１,３−ジオキサン−５−イル−４−ニトロフェニルカーボネート、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート、４−ニトロフェニル−テトラヒドロピラン−４−イルカーボネート、１,３−ジオキソラン−４−イルメチル−４−ニトロフェニルカーボネート、４−ニトロフェニル−テトラヒドロフロジヒドロフラン−４−イルカーボネート、および４−ニトロフェニル−テトラヒドロピラノジヒドロフラン−４−イルカーボネートなど（Ａ.Ｋ.ゴーシュ等、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３７巻、２５０６頁（１９９４年）も参照）があるが、これらに限定されない。４−ニトロフェニルカーボネートは、アルコールと４−ニトロフェニルクロロホルメートとを当業者には知られている方法により反応させることにより得ることもできる。４−ニトロフェニルクロロホルメートとグリセロールホルマールとを反応させて１,３−ジオキサン−５−イル−４−ニトロェニルカーボネートおよび１,３−ジオキソラン−４−イルメチル−４−ニトロフェニルカーボネートを得る際に、より塩基性の条件を利用するか、またはビス−４−ニトロフェニルカーボネートを４−ニトロフェニルホルメートの代わりに使用すれば、ジオキソラニル生成物に比べてより多くのジオキサニル生成物が生成される。１,３−ジオキサン−５−イル−４−ニトロフェニルカーボネート生成物と１,３−ジオキソラン−４−イルメチル−４−ニトロフェニルカーボネート生成物とをその他のアミン類と更に反応させる前に分離するのが好ましいが、２つのカーボネートの混合物を単一アミンと反応させ、その２つの生成物をその段階で分離してもよい。特定の反応を促進するために、反応性である可能性のある１またはそれ以上��基を保護し、次いで、その基を除去することが要求され得ることは、容易に認識されるであろう。このような上記概略説明した反応スキームに対する修飾は、当該技術分野の範囲内である。
式ＶIIIの好ましいスルホンアミド中間体を製造するための特に有用な合成スキームは、下記に示すが、ここで、式ＶI、ＶIIおよびＶIIIの化合物について、ＷおよびＱは式IIの化合物のところで上記定義の通りであり、Ｄ’およびＥは式Ｉの化合物のところで定義の通りであり、Ｐ’はＨまたはアミノ保護基である：
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式ＶIIIの化合物類は、エポキシドＶIなどの容易に入手できる出発物質から有利に合成することができる（Ｄ.Ｐ.ゲットマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３６、２８８頁（１９９３年）およびＢ.Ｅ.エバンス等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５０、４６１５頁（１９９５年）参照）。上記合成スキームの各工程は、上記総括的に記載したようにして実施できる。
当業者には認識され得るように、上記合成スキームは、本出願で記載および請求した化合物類を合成し得る全ての方法を包括的に列挙して成ることを意図していない。更なる方法も当業者には明らかであろう。更に、上記の様々な合成工程は、所望の化合物を得るために順序を変えて実施することもできる。
本発明の化合物類は、適正な官能性を与えて修飾し、選択的生物学的特性を高めることができる。このような修飾は、当該技術分野では知られており、与えられた生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透力を増大するもの、経口利用可能性を増大するもの、注射による投与を可能にする溶解性を増加するもの、代謝を変化させるもの、および排出速度を変化させるものを含む。
本発明の新規化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの優れたリガンドである。したがって、これらの化合物は、ＨＩＶ複製の後期事象、すなわちＨＩＶがコードするプロテアーゼによるウイルスポリタンパク質のプロセッシングを標的化し、阻害することができる。このような化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することにより、ウイルスのポリタンパク質前駆体のタンパク質分解プロセッシングを阻害する。アスパルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの産生に不可欠であるため、このプロセッシングの阻害は、特に慢性感染細胞からの感染性ビリオンの産生を阻害することにより、ウイルスの拡散を効果的に遮断する。本発明による化合物は、細胞外ｐ２４抗原…ウイルス複製の特異的マーカー…のアッセイにより測定したところ、ＨＩＶ−１ウイルスが不死化ヒトＴ細胞に感染する能力を数日間にわたって有利に阻害する。その他の抗ウイルスアッセイによっても、これらの化合物の有効性が確認された。
本発明の化合物は、生活環中の必須事象がアスパルチルプロテアーゼに依存するＨＩＶおよびＨＴＬＶのようなウイルスを処置するために常用されている方法で使用することができる。このような処置方法、その投与量水準および要件は、利用できる方法および技術の中から当業者が選択することができる。例えば、本発明の化合物は、医薬的に許容される方法およびウイルス感染の重さを軽減する、または日和見感染または様々な癌などのＨＩＶ感染または免疫抑制に関連する病的作用を緩和するのに有効な量で、ウイルス感染患者に投与するための医薬的に許容されるアジュバントと配合することができる。
あるいは、本発明の化合物は、出産などの特定事象の最中に、または長期間にわたり、個人をウイルス感染から保護するための予防薬および方法に採用することができる。これらの化合物は、単独でまたは他の抗レトロウイルス剤と共にのいずれかで、各薬剤の効能を増大するような予防薬に採用することができる。このように、本発明の新規プロテアーゼ阻害因子は、哺乳類におけるＨＩＶ感染の処置または予防剤として投与することができる。
式Ｉの化合物類、特に分子量約７００g／モル未満のものは、経口投与すると容易に哺乳類の血流に吸収され得る。分子量約６００g／モル未満および０．１mg／ml以上またはこれに等しい水溶性を有する式Ｉの化合物は高度かつ一貫した経口アベイラビリティーを示すようである。この驚くべき見事な経口アベイラビリティーは、これらの化合物を、ＨＩＶ感染に対する経口投与処置および予防のための優れた薬剤とするものである。
経口バイオアベイラビリティーに加えて、本発明の化合物類は、見事に高い（抗ウイルス作用に対する毒性を測定する）治療的指標を有する。従って、本発明の化合物類は、前記した従来の多くの抗レトロウイルス剤よりも低い投与量レベルで効果的であり、それらの薬剤に関係する深刻な毒性作用の多くを回避する。これらの化合物類をその有効抗ウイルスレベルをはるかに越える用量で送達できるとすれば、起こり得る耐性変異体発生を遅延させる、または妨げるのに有利である。
本発明の化合物は、単剤としてまたはＨＩＶ複製サイクルを妨害する他の抗ウイルス剤と組み合わせて、健常者またはＨＩＶ感染患者に投与することができる。本発明の化合物を、ウイルスの生活環中の異なる事象を標的とする別の抗ウイルス剤と共に投与することにより、これらの化合物の治療効果が強化される。例えば、平行投与する抗ウイルス剤は、細胞への侵入、逆転写および細胞ＤＮＡへのウイルスＤＮＡインテグレーションのような、ウイルス生活環中の早期事象を標的とするものであり得る。このような早期生活環事象を標的とする抗ＨＩＶ剤には、ジダノシン（ddI）、ジデオキシシチジン（ddC）、d４Ｔ、ジドブジン（AZT）、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、多硫酸化多糖類、sＴ４（可溶性ＣＤ４）、ガニクロビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、アルファインターフェロンおよびトリメトレキセートが含まれる。さらに、ＴＩＢＯ、デラビルジン（Ｕ９０）またはネビラピンのような逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤も、ウイルス脱殻阻害因子、tatもしくはrevのようなトランス活性化タンパク質の阻害因子またはウイルスのインテグラーゼの阻害因子である可能性のある本発明の化合物の効果を強化するために使用することができる。
本発明による組み合わせ療法は、組み合わせの各構成薬剤がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するので、ＨＩＶの複製阻害において付加的または相乗的作用を示す。また、このような組み合わせの使用は、薬剤が単独療法で投与される場合に較べて、所望の治療または予防効果に要する従来の抗レトロウイルス剤の用量を減少させるという利点がある。これらの組み合わせは、薬剤の抗レトロウイルス活性を損なうことなく、従来の単剤抗レトロウイルス剤療法の副作用を減少または解消する。これらの組み合わせは、随伴する毒性を最小化すると同時に、単剤療法に対して耐性が生じる可能性を減少させる。また、これらの組み合わせは、随伴する毒性を増加することなく、従来の薬剤の効果を向上する。特に、我々は、他の抗−ＨＩＶ剤と組み合わせた場合、本発明の化合物が、ヒトＴ細胞におけるＨＩＶ複製の妨害に付加的または相乗的に作用することを見いだした。好ましい組み合わせ療法には、本発明の化合物とＡＺＴ、ddＩ、ddＣ、d４Ｔ、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、またはそれらの組み合わせとの投与が含まれる。
別法として、本発明の化合物は、種々のウイルス変異株または他のＨＩＶ準種構成員に対する治療または予防効果を向上するために、サキナビル（Ｒo３１−８９５９、ロッシュ）、ＭＫ６３９（メルク）、ＡＢＴ５３８（Ａ−８０５３８、アボット）、ＡＧ１３４３（アグロン）、ＸＭ４１２（デュポン・メルク）、ＸＭ４５０（デュポン・メルク）、ＢＭＳ１８６３１８（ブリストル−マイヤーズ・スクイーブ）およびＣＰＧ５３,４３７（チバ・ガイギー）またはこれらのプロドラッグまたは関連化合物のような他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と平行投与することもできる。
本発明の化合物は、単剤として、または、３ないし５の薬剤からなる多剤組み合わせを含む、ヌクレオシド誘導体もしくは他のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤のようなレトロウイルス逆転写酵素阻害剤との組み合わせとして投与するのが好ましい。我々は、本発明の化合物とレトロウイルス逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の平行投与が実効ある付加的または相乗的効果を発揮し、それによりウイルスの複製または感染またはその両方、およびそれに伴う症状を阻害し、実質的に減少し、または完全に消失させることができると考える。更に、ウイルスは、ある種のアスパルチルプロテアーゼ阻害因子に対する耐性をかなり迅速に発生できるため、薬剤の組み合わせ投与は、単剤単独に比べて耐性ウイルスの発生を遅らせるのに役立ち得ると考える。
また、本発明の化合物は、ＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＨＩＶ−関連癌のようなＨＩＶ感染に伴う感染症および疾患を防止し排除するために、免疫調節剤および免疫刺激剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロンアルファ、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、トゥスカラゾル（tuscarasol）およびrＥＰＯ）および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物を他の薬剤との組み合わせ療法に使用する場合、これらは連続してまたは同時に患者に投与することができる。別法として、本発明の医薬組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼ阻害因子および１またはそれ以上の治療または予防剤の組み合わせを含むものであり得る。
本発明は、この明細書中に記載した化合物のＨＩＶ感染症の予防処置のための使用を目的とするものであるが、本発明の化合物はまた、その生活環に必須の事象において同様なアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスの阻害剤としても使用することができる。これらのウイルスには、サル免疫不全症ウイルス、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−IIのようなレトロウイルスにより引き起こされる他のＡＩＤＳ様疾患がある。さらに、本発明の化合物類は、他のアスパルチルプロテアーゼ、特に、レニンおよびエンドセリン前駆体をプロセッシングするアスパルチルプロテアーゼを含む他のヒトアスパルチルプロテアーゼの阻害にも使用することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩類と、医薬的に許容されるキャリアー、アジュバントまたは賦形剤とを含有する。本発明の医薬組成物に使用し得る医薬的に許容し得るキャリアー、アジュバントまたは賦形剤には、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄα−トコフェロールポリエチレングルコール１０００スクシネートなどの自己乳化（self-emulsifying）薬剤輸送システム（ＳＥＤＤＳ）またはその他類似のポリマー輸送マトリックス類、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェートのような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質塩類、コロイドシリカ、トリ珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されるものではない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的修飾誘導体、その他可溶性化誘導体もまた、式Ｉの化合物の輸送を増強するのに有利に使用できる。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入スプレイにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、舌下的に、経膣的にまたは植え込みレザーバーにより、投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、いかなる常用の非毒性の医薬的に許容されるキャリアー、アジュバント、または賦形剤も含むことができる。ある場合では、製剤のｐＨを医薬的に許容され得る酸類、塩基類、または緩衝剤類を用いて調節し、製剤化合物またはその輸送形態の安定性を増大することができる。この明細書にいう非経腸の語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、病変内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。
医薬組成物は、例えば無菌注射用水性または油性懸濁剤のような無菌注射用製剤の形であり得る。この懸濁剤は、（例えばツイーン８０のような）適当な分散または湿潤剤を用いて、当業界で既知の技術により製剤することができる。また、無菌注射用製剤は、例えば１,３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用し得る許容可能な賦形剤または溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒として常用できる。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油を使用できる。オレイン酸のような脂肪酸またはそのグリセリド誘導体は、注射用製剤の製造に使用でき、オリーブ油またはひまし油のような天然の医薬上許容される油、特にそれらのポリオキシエチレン化型も同様である。これらの油性溶液または懸濁液は、スイス局方品または類似のアルコールのような長鎖アルコール性希釈剤または分散剤をも含むことができる。
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤並びに水性懸濁剤および液剤を含む、ただしこれらに限定されない、あらゆる経口的に許容される用量形態で、経口投与することができる。経口用錠剤の場合、一般に使用されるキャリアーには乳糖およびトウモロコシ澱粉が含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた普通に使用される。カプセルでの経口投与に使用される希釈剤には、乳糖および乾燥トウモロコシ澱粉が含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分を乳化および懸濁剤に配合する。所望ならば、ある種の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤を加えることができる。
また、本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体である、適当な非刺激性賦形剤と混合して製造することができ、したがって直腸内で溶融して有効成分を放出する。このような材料には、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の試薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所施用により容易に接近し得る領域または器官に関連する場合に、特に有用である。皮膚への局所施用の場合、医薬組成物は、キャリアー中に懸濁または溶解した有効成分を含む適当な軟膏で製剤する。本発明の化合物の局所投与用キャリアーには、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水があるが、これらに限定されない。別法として、医薬組成物は、キャリアー中に懸濁または溶解した有効成分を含む適当なローションまたはクリームで製剤することができる。適当なキャリアーには、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル類ワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の医薬組成物は、直腸坐剤または適当な浣腸製剤として下部腸管に適用することができる。局所経皮パッチ剤もまた、本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、鼻用エアゾルまたは吸入により投与することができる。このような組成物は、医薬製剤分野でよく知られた技術によって製造され、ベンジルアルコールまたはその他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／またはその他の当業界で知られた溶解剤もしくは分散剤を使用し、食塩水溶液として製造することができる。
１日当たり約０.０１ないし約１００mg／体重kgの間、好ましくは１日当たり約０.５ないし約５０mg／体重kgの間の投与量水準が、ＨＩＶ感染症を含めたウイルス感染症の予防および処置に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日約１回ないし約５回、または別法として、連続注入により、投与される。このような投与は、慢性または急性療法に使用することができる。キャリアー物質と配合して単一用量形態を製造できる有効成分の量は、処置される宿主および具体的投与方法によって異なる。代表的な製剤は、有効成分約５％ないし約９５％（w/w）を含有する。好ましくは、このような製剤は活性化合物約２０％ないし約８０％を含有する。
患者の症状が改善されると、必要に応じて本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与することができる。その後、症状と相関して、投与の用量、頻度またはその両方を、改善した症状が維持される水準まで減少することができ、症状が所望の水準まで緩和したとき、処置を終わる。しかし、病気の症状が再発したとき、患者に長期的間欠治療が必要になることがある。
当業者ならば理解できるように、上に引用したものより低いまたは高い用量が必要とされることがある。特定の患者に対する具体的用量および処置法は、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感染の重さおよび経路、感染に対する患者の考え方および処置する医師の判断を含む種々の要因によって異なる。
また、本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ類、特にＨＩＶのアスパルチルプロテアーゼに有効に結合する市販用試薬としても有用である。市販用試薬としては、本発明の化合物およびその誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解を封鎖するために使用することができ、また誘導体化して、アフィニティークロマトグラフィー用途の束縛基質（tethered substrate）として安定な樹脂に結合させることができる。例えば、式Ｉの化合物をアフィニティーカラムにつなげて、組換え的に生産したＨＩＶプロテアーゼを精製することもできる。アフィニティークロマトグラフィー樹脂生産のための本発明の化合物類の誘導体化およびかかる樹脂を用いるプロテアーゼの精製に使用される方法は、十分に知られており、当分野の技術内である。市販のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を特徴づける上記およびその他の用途は、当業者には明らかである。（リッテンハウス,Ｊ.等、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、１７１、６０頁（１９９０年）およびハイムバッハ,Ｊ.Ｃ.等、上記１６４、９５５頁（１９８９年））。
本発明をさらに充分に理解させるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明のみを目的とするものであり、如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものと理解してはならない。
一般材料および方法
温度はすべてセ氏温度で記載する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、厚さ０.２５mmのＥ.メルクシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび指示した溶媒系を使用して行った。化合物の検出は、プレートを１０％ホスホモリブデン酸エタノール溶液または０．１％ニンヒドリンエタノール溶液のような適当な可視化剤で処理し、ついで加熱するか、および／または適当ならば紫外線またはヨード蒸気にさらすことにより行った。厚層シリカゲルクロマトグラフィーもまた、厚さ０.５、１.０または２.０mmのＥ.メルク６０Ｆ254プレート（“分取プレート”）を使用して行った。プレートの展開後、目的化合物を含むシリカバンドを分離し、適当な溶媒で溶離した。分析用ＨＰＬＣは、ウォーターズ・デルタ・パック、５μＭシリカ、Ｃ１８逆相カラム、３.９mmＩＤ×１５cmＬを用い、下表により流速１.５mL／分で行った。
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０．１％ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ中０．１％ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ
勾配：  Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％）
Ｔ＝２０分、Ａ（０％）、Ｂ（１００％）
Ｔ＝２２．５分、Ａ（０％）、Ｂ（１００％）
分取ＨＰＬＣもまた、Ｃ18逆相媒体で行った。ＨＰＬＣの保持時間は、分で示した。ＮＭＲスペクトルデータは、指示した溶媒に溶かしたものを逆相またはＱＮＰプローブを備えたブルカーＡＭＸ５００を用いて５００ＭＨzで記録した。
我々は、基本的にＭ.Ｗ.ペニントン等、ペプタイズ１９９０、Ｅ.ギメットおよびＤ.アンドリュウ編集、エスコム、オランダ国ライデン（１９９０年）に記載された方法を用いて各化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害定数を測定した。
式Ｉの化合物の抗ウイルス効果を、数種のウイルス学的アッセイで測定した。第１のアッセイでは、化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液の形で、標準プロトコル（Ｔ.Ｄ.ミーク等、「合成ペプチド類似体による感染Ｔリンパ球のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害」、ネイチャー３４３、９０頁（１９９０年）参照）を用いて予めＨＩＶIIIbで急性感染させたＣＣＲＭ−ＣＥＭ細胞、すなわちＣＤ４+ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株の試験細胞培養物に加えた。好ましい化合物は、１μＭ以下の濃度でウイルス感染を９０％阻害し得るものである。さらに好ましい化合物は、１００nＭ以下の濃度でウイルス感染を９０％阻害し得るものである。
ウイルスの複製阻害に対する本発明の化合物の効果は、市販の酵素イムノアッセイ（クールター・コーポレイション、フロリダ州ハイアレアから入手）を用いてＨＩＶ細胞外ｐ２４抗原濃度を定量することにより測定した。
細胞の型および目的とする読み出し情報に応じて、多核体生成、逆転写酵素（ＲＴ）活性または色素取り込み法で測定した細胞変性作用も、抗ウイルス活性の読み出し情報として使用した。Ｈ.ミツヤおよびＳ.ブローダー、「２’,３’−ジデオキシヌクレオシドによるヒトＴリンパ球性ウイルスIII型／リンパ節腫症関連ウイルス（ＨＴＬＶ−III／ＬＡＶ）のインビトロ感染および細胞変性作用の阻害」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ＵＳＡ、８３巻１９１１−１９１５頁（１９８６年）参照。他のＨＩＶ−１株の臨床用分離体に対する式Ｉの化合物の効果は、ＨＩＶ感染患者から低継代ウイルスを得て、新製したヒト末梢血単球細胞（ＰＢＭＣ）で阻害因子のＨＩＶウイルス感染阻害作用をアッセイすることにより測定した。
式Ｉの化合物がヒトＴ細胞におけるＨＩＶウイルス複製を阻害することができ、哺乳類に経口送達できる限り、これらはＨＩＶ感染の処置に関する明かな臨床的用途を有する。これらの試験は、化合物のインビボＨＩＶプロテアーゼ阻害能力の予測に役立つ。
実験セクション
実施例１
Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ））ブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）。
Ａ．グリセロールホルマール（１.２mＬ、１０．０mmol）およびＮ−メチルモルホリン（１．１mＬ、１０．０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2２０mＬ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０１g、１０．０mmol）の溶液に０℃で添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、０．５Ｎ水性ＨＣl、水および食塩水で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥtＯＡc、４：１）による精製により、１,３−ジオキサン−５−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（０．８５g）および１,３−ジオキソラン−４−イルメチル−４−ニトロフェニルカーボネート（０．６８g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．１,３−ジオキサン−５−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（０．０７９g、０．２６mmol）を、ＴＨＦ１mＬ中のＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノ）ブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．０９３g、０．１９８mmol）およびＤＩＥＡ（０．０８６mＬ、０．４９６mmol）の溶液に添加した。混合物を一晩Ｒ.Ｔ.で撹拌し、溶媒を真空で除去した。この物質のクロマトグラフィー（１０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2）により、標題化合物（０．１１９g）を得た。Ｒf＝０．７７；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、６：４。ＨＰＬＣ保持時間＝１４．９９分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例２
４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ））ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）。
Ａ．Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ））ブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０.１２３g、０．２１３mmol）およびＭeＯＨ ５mＬ中の触媒量の１０％Ｐd／Ｃを一晩、水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この物質のクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2）により、標題化合物（０．０８２g）を得た。Ｒf＝０．４３；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、６：４。ＨＰＬＣ保持時間＝１４.０９分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例３
４−アミノ−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）。
Ａ．Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０.１２８g、０．２３２mmol）を使用して実施例２Ａに記載の方法を行い、標題化合物（０．０４８g）を得た。Ｒf＝０.３８；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、６：４。ＨＰＬＣ保持時間＝１３.１１分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例４
３−アミノ−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）。
Ａ．Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０.１１８g、０.２１３mmol）を使用して実施例２Ａに記載の方法を行い、標題化合物（０.０５１）を得た。Ｒf＝０.２３；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９５：５。ＨＰＬＣ保持時間＝１３.３３分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例５
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ））ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）。
Ａ．Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１,３−ジオキサン−５−イル−オキシカルボニルアミノ））ブチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０.１２８ｇ、０.２２１mmol）を使用して実施例２Ａに記載の方法を行い、標題化合物（０.０３７g）を得た。Ｒf＝０.３５；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９５：５。ＨＰＬＣ保持時間＝１４.１６分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例６
Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（１,３−ジオキソラン−４−イル−メトキシカルボニルアミノ））ブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）。
Ａ．１,３−ジオキソラン−４−イルメチル−ニトロフェニルカーボネート（０.０８６g、０.２８mmol）（実施例１Ａで製造）を、ＴＨＦｌmＬ中のＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノ）ブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.１０２g、０.２１７mmol）およびＤＩＥＡ（０.０８７mＬ、０.５４４mmol）の溶液に添加した。混合物を一晩Ｒ.Ｔ.で撹拌し、溶媒を真空で除去した。この物質のクロマトグラフィー（４０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2）により、標題化合物（０.１３０g）を得た。Ｒf＝０.７１；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、６：４。ＨＰＬＣ保持時間＝１６.０２分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例７
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）オキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）。
Ａ．ヨウ化マグネシウムメチル（Ｅt2Ｏ中に２.０Ｍ、２０mＬ）を、Ｅt2Ｏ １５mＬ中のテトラヒドロフラン−３−オン（１.６g、１８.６mmol）の溶液に０℃で添加した。４時間、０℃で撹拌後、混合物の反応を飽和水性ＮＨ4Ｃl溶液で停止させ、Ｅt2Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2から２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）での精製により、３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン（０.２９０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．ＣＨ2Ｃl2 １０mＬ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．８６g、４.２７mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃl2 ５mＬ中のＮ−メチルモルホリン（０.４３g、４.２５mmol）および３−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン（０.２９０g、２.８４mmol）を添加した。混合物を一晩、Ｒ.Ｔ.で撹拌した。溶液を減圧下濃縮して、得られた物質をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１０％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2）で精製し、３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（０.５６０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｃ．３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（０.１００g、０.３７４mmol）を、ＣＨ2Ｃl2 ５mＬ中のＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.２００g）およびトリエチルアミンの溶液に添加した。混合物を一晩Ｒ.Ｔ.で撹拌し、溶媒を真空で除去した。この物質のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１０％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2から１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）により、ニトロスルホンアミド（０.２００g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｄ．ＥtＯＡc５mＬ中の実施例７Ｃで製造したニトロスルホンアミド（０.２００g、０.３４７mmol）および１０％Ｐd／Ｃ（５０mg）の溶液を、水素雰囲気下２時間撹拌した。粗生成物を、混合物の濾過および濾液の濃縮により単離した。クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2から３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）による精製により、標題化合物（０.１４１g）を得た。Ｒf＝０.３５；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、８：２。Ｒf＝０.６３；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１。ＨＰＬＣ保持時間＝１３.７５分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例８
３−アミノ−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）オキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）。
Ａ．Ｎ−（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル−Ｎ−イソブチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.１９０g、０.４１５mmol）および３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（０.１００g、０.３７４mmol）を使用して、実施例７Ｃに記載の方法を行い、ニトロスルホンアミド（０.１６０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．実施例８Ａで製造したスルホンアミド（０.１６０ｇ、０.２９１mmol）を使用して実施例７Ｄに記載の方法を行い、一晩撹拌して標題化合物（０.０９５g、６３％）を得た。Ｒf＝０.３３；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。Ｒf＝０.５８；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１。ＨＰＬＣ保持時間＝１２.９３分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例９
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（Ｓ）−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物７）および３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（Ｒ）−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物８）。
Ａ．４−ニトロフェニル−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルカーボネート（０.２３０g、０.７４mmol）およびＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.３６０g、０.７４mmol）を使用して、実施例７Ｃに記載の方法を行い、ニトロスルホンアミド（０.３９０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．実施例９Ａで製造したスルホンアミド（０.３５０g、０.５６７mmol）を使用して実施例７Ｄに記載の方法を行い、一晩撹拌して化合物７（０.０５５g、１６％）および化合物８（０.０２９g、９％）および二つの化合物の混合フラクション（０.１３１g、３９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。８に関して：Ｒf＝０.２１；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。Ｒf＝０.２４；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９７：３。ＨＰＬＣ保持時間＝１４.６９分。
実施例１０
３−アミノ−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（Ｓ）−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物９）および３−アミノ−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３-（Ｒ）−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）。
Ａ．４−ニトロフェニル−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルカーボネート（０.２５０g、０.８１mmol）およびＮ−（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル−Ｎ−イソブチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.３８０g、０.８０mmol）を使用して、実施例７Ｃに記載の方法を行い、ニトロスルホンアミド（０.３１０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．実施例１０Ａで製造したニトロスルホンアミド（０.３１０g、０.５２４mmol）を使用して実施例７Ｄに記載の方法を行い、一晩撹拌して化合物９（０.０３４g）および化合物１０（０.０４７g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。９に関して：Ｒf＝０.２９；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。Ｒf＝０.２４；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９７：３。ＨＰＬＣ保持時間＝１３.５８分。１０に関して：Ｒf＝０.２５；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。Ｒf＝０.２３；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９７：３。ＨＰＬＣ保持時間＝１３.７２分。
実施例１１
４−アセトアミド−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）。
Ａ．４−アセトアミド−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−３−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル）ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０.１００g、０.２３０mmol）およびＥtＯＡc（２０mＬ）中の１０％ＨＣlを３時間撹拌した。反応はＴＬＣ分析で判定したところ完了していた。溶液を減圧下濃縮して、粗アミン−ＨＣｌ塩１３０gを得、それを更なる反応に使用するためにＣＨ2Ｃl2 ５mlに取り込んだ。
Ｂ．実施例１１Ａで製造したアミン−ＨＣｌ塩（２.５mＬの溶液）を使用して、実施例１０Ａの方法を行い、標題化合物（０.０５１g）を得た。Ｒf＝０.０５；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９７：３。Ｒf＝０.４７；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１。ＨＰＬＣ保持時間＝１２.２分および１２.５４分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例１２
３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（Ｓ）−テトラヒドロピラノ−［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）。
Ａ．３−ニトロフェニルスルホニルクロリド（０.２７０g、１.２２mmol）および固体ＮaＨＣＯ3（０.１４０g、１.５７mmol）を、ＣＨ2Ｃl2 １０mＬおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3 １０mＬ中のＮ−（３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミン（０.３１０g、０.８２３mmol）の溶液に添加した。一晩、Ｒ.Ｔ.で撹拌後、溶液をＣＨ2Ｃl2（１００mＬ）で希釈し、有機層を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）を精製し、Ｃbz−アミンスルホンアミド（０.３４０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．ＣＨ3ＣＮ中の実施例１２Ａで製造したＣbz−アミンスルホンアミド（０.３４０g、０.６０５mmol）およびＮaＩ（０.４００g、２.６７mmol）の溶液に、ＴＭＳＣl（１.５mＬ、１１.８mmol）をゆっくり添加した。８時間、Ｒ.Ｔ.で撹拌後、有機相を濃縮し、残渣をＥtＯＡcと水に分配した。有機相を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られたアミンを、更なる反応に使用するためにＣＨ2Ｃl2 ５mＬに取り込んだ。
Ｃ．実施例１２Ｂで製造したアミン（２.５mＬの溶液）を使用して、実施例１０Ａに記載の方法を行い、ニトロスルホンアミド（０.１２０g、６６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｄ．実施例１２Ａで製造したニトロスルホンアミド（０.１２０g、０.２０１mmol）を使用して実施例７Ｄに記載の方法を行い、一晩撹拌して標題化合物（０.０２９g）を得た。Ｒf＝０.２５；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ、９７：３。Ｒf＝０.３２；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。ＨＰＬＣ保持時間＝１５.３６分および１６.７９分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例１３
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）。
Ａ．ＣＨ2Ｃl2 ５mＬ中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０.５００g、４９.３mmol）を、ＣＨ2Ｃl2 １０mＬ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１.１８g、５.９mmol）およびＮ−メチルモルホリン（０.５９g、５.８３mmol）の溶液に添加した。一晩、Ｒ.Ｔ.で撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１０％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2）で精製し、４−ニトロフェニル−テトラヒドロピラン−４−イルカーボネート（１.２８）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．４−ニトロフェニル−テトラヒドロピラン−４−イルカーボネート（０.１００g、０.３７４mmol）を、ＣＨ2Ｃl2 ５mＬ中のＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.２００g、０.４１３mmol）およびトリエチルアミン（１mＬ、７.１７mmol）の溶液に添加した。一晩、Ｒ.Ｔ.で撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2から１０％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2から１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）で精製し、ニトロスルホンアミド（０.１１０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｃ．実施例１３Ｂで製造したニトロスルホンアミド（０.１１０g、０.１９１mmol）を使用して実施例７Ｄに記載の方法を行い、一晩撹拌して標題化合物（０.０５０g、４８％）を得た。Ｒf＝０.２４；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。Ｒf＝０.６６、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１。ＨＰＬＣ保持時間＝１３.３９分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例１４
３−アミノ−Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）。
Ａ．Ｎ−（（２シン,３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル−Ｎ−イソブチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０.１９０g、０.４１５mmol）を使用して、実施例１３Ｂに記載の方法を行い、ニトロスルホンアミド（０.１４０g）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
Ｂ．実施例１４Ａで製造したスルホンアミド（０.１４０g、０.２５４mmol）を使用して実施例７Ｄに記載の方法を行い、一晩撹拌して標題化合物（０.０９０g）を得た。Ｒf＝０.２４；ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc、８：２。Ｒf＝０.５９；ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１。ＨＰＬＣ保持時間＝１２.５５分。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
実施例１５
本発明者等は、上記に引用したペニントン等の方法を用いて、表IIに列挙された化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害定数を測定した。
さらに本発明者等は、上記に引用したミーク等の方法により、ＣＣＲＭ−ＣＥＭ細胞における当該化合物の抗ウイルス能力を測定した。結果は表IIに示す。ＫiおよびＩＣ90値はｎＭで表す。記号“ＮＤ”は、所定の化合物を試験しなかった場合に用いる。
0004240532.tif 000012
表IIで示したように、試験した全ての化合物が阻害活性および抗ウイルス活性を表した。更に、これらの化合物類の幾つかは、これまでに知られているＨＩＶプロテアーゼ阻害因子の活性レベルよりはるかに大きい活性レベルを示した。
本発明の多くの実施態様を記載したが、本発明の生成物および方法を利用する他の実施態様を提供するために基本構造を変えることもできることは、明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例として表した特定の実施態様よりもむしろ添付の請求の範囲により定義されるものであると認識されるであろう。