(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式のアミノアルコールを、ラセミ体または光学活性体のひとつの形で製造する方法であって、
【化１】
0004372873.tif 000030
下記の式の２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものを、金属ボロハイドライドを用いて還元することからなるアミノアルコールの製造方法。
【化２】
0004372873.tif 000031
【請求項２】
還元を、−２０ないし２００℃の温度において行なうことを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
還元を、アプロティックな、またはプロティックな有機溶媒の中で、または対応する溶媒混合物の中で行なうことを特徴とする請求項１ないし２いずれかの製造方法。
【請求項４】
還元を、水またはモノ−もしくはポリ−Ｃ1-6アルコールのような添加剤の存在下に行なうことを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記の式の（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンもしくはその塩に関し、
【０００２】
【化２４】
0004372873.tif 000002
【０００３】
また、そのＤ−またはＬ−酒石酸水素塩に関し、さらにそれを転化して、（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテンとする方法に関する。式IVの（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンは、カルボキシル系のヌクレオサイドたとえばカルボビルCarbovir(R)製造の、重要な中間体である（Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616）。
【０００４】
【従来の技術】
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンを製造する方法は、たとえば、キャンベルら（前掲書）、パークおよびラポポート（K.H. Park, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399）に記述されている。それらの方法においては、出発物質はどちらもＤ−グルコノ−δ−ラクトンまたはＤ−セリンであり、おおよそ１５の段階を踏んで（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンに到達し、ついで保護基を取り除いて（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンに至る。
【０００５】
これらの方法はともにコストが高く、複雑であって、工業的な実施には適さない。ＷＯ９３／１７０２０には（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造方法が記載されていて、そこでは（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸を、リチウムアルミニウムハイドライドを使用して還元し、所望の生成物にする。
【０００６】
この方法の不利な点は、第一に、シクロペンテン環の二重結合もまた還元されることと、リチウムアルミニウムハイドライドの取り扱い難さであり、第二に、あまりにコストがかかることである。
【０００７】
テイラーら（S．J．Taylor et al., Tetrahetron: Asymmetry vol.4, No.6, 1993, 1117-1128）は、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを原料とし、これから出発する（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造方法を開示している。この方法は、出発物質を、シュードモナス・ソラナセアルムPseudomonas solanacearum種またはシュードモナス・フルオレッセンスP. fluorescens種の微生物を使用して、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンに変換し、これをついでジ−tert-ブチルジカーボネートと反応させて（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンとし、これをナトリウムボロハイドライドおよびトリフルオロ酢酸を用いて還元し、所望の化合物にする。この方法もまた、あまりにコスト高である。
【０００８】
このほか、マルチネら（Martinez et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966）は、ジエチルジアルキルマロネートから出発する１０工程の（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造方法を開示している。この方法もまた、複雑であって工業的な実施には適しないという欠点がある。
【０００９】
Ｎ−置換−（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、電子吸引性の置換基を有するから、金属水素化物を使用して還元し、対応するアミノアルコールに変換できるということも知られている（Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor et al., 前掲書）。
【００１０】
これと反対に、下記の式の置換されていない（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが、
【００１１】
【化２５】
0004372873.tif 000003
【００１２】
リチウムアルミニウムハイドライドにより還元されて、（±）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクテンを与えることが知られており（Malpass & Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874-884）、また今日まで、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを直接還元して対応するアミノアルコールにすることは、不可能であることが知られていた。（Katagiri et al., 前掲書; Taylor et al., 前掲書）
【００１３】
さらに、ラセミ体の１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンを、（−）−ジベンジル酒石酸を使用して光学分割することも知られている（ＵＳ−Ａ５０３４３９４）。この反応は、一方で（−）−ジベンジル酒石酸が高価であること、および他方で、正確に配合されたアセトニトリルとエタノ−ルとの混合物の存在下に分割を行なわなければならない、という欠点がある。この溶媒混合物は分離できず、従って焼却処理するほかない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、簡単で経済的であり、コスト的に効率のよい方法を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、下記の式をもつ（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものが、
【００１６】
【化２６】
0004372873.tif 000004
【００１７】
金属水素化物によって還元されて、下記の式をもつアミノアルコールの、ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものが、簡単に与えられることがわかった。ラセミ体の cis−アミノアルコールが好適に得られる。
【００１８】
【化２７】
0004372873.tif 000005
【００１９】
当業者は承知しているとおり、式Ｉのアミノアルコールは、酸を用いて対応する塩、たとえばハロゲン化水素酸塩にすることができる。適切なハロゲン化水素酸塩は、臭化水素酸塩および塩化水素酸塩である。
【００２０】
出発原料である（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、ＥＰ−Ａ０５０８３５２に記載の方法によって製造することができる。
【００２１】
使用することのできる金属水素化物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ならびにホウ素およびアルミニウム族の二元系または錯体の金属水素化物、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属のボロハイドライドである。適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物は、ＬｉＨ，ＮａＨ，ＫＨ，ＢｅＨ2，ＭｇＨ2またはＣａＨ2である。
【００２２】
使用することのできるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の二元系ボロハイドライドは、ＮａＢＨ4，ＬｉＢＨ4，ＫＢＨ4，ＮａＡｌＨ4，ＬｉＡｌＨ4，ＫＡｌＨ4，Ｍｇ(ＢＨ4)2，Ｃａ(ＢＨ4)2，Ｍｇ(ＡｌＨ4)2、およびＣａ(ＡｌＨ4)2である。ホウ素およびアルミニウム族の錯体の金属水素化物は、一般式
Ｍ1Ｍ2ＨnＬmを有し、ここでｎは１ないし４の整数であり、ｍは１ないし４マイナス対応するｎの整数であり、Ｍ1はアルカリ金属原子、Ｍ2はホウ素またはアルミニウムであり、ＬはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮまたはアミンであり、あるいはまた、錯体である金属水素化物は、一般式Ｍ2ＨoＬpを有し、ここでＭ2は前記した意味を有し、ｏは０ないし３の整数であり、ｐは３ないし３マイナス対応するｐの整数である。可能なＭ1Ｍ2ＨnＬmの化合物は、ＬｉＢＨ(Ｃ2Ｈ5)3，ＬｉＢＨx(ＯＣＨ3)4-x，ＬｉＡｌＨ(ＯＣ(ＣＨ3)3)3，ＮａＡｌＨ2(ＯＣ2Ｈ4ＯＣＨ3)2，ＮａＡｌＨ2(Ｃ2Ｈ5)2およびＮａＢＨ3ＣＮである。好ましくは、還元は金属ボロハイドライドを使用して行なう。当業技術に通じた者は知っているとおり、上記した金属ハイドライドたとえばＬｉＢＨ4もまた、その場で（in situ）製造することができる。ＬｉＢＨ4の常用されている製造方法は、たとえば、アルカリ金属ボロハイドライドとハロゲン化リチウムとの反応（H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457）、ＬｉＨとＢ2Ｏ3との反応（ＥＰ−Ａ０５１２８９５）、さらにＬｉＨと（Ｈ5Ｃ2）ＯＢＦ3との反応（ＤＥ−Ａ９４７７０２）およびＬｉＨとＢ(ＯＣＨ3)3との反応である（ＵＳ−Ａ２，５３４，５３３）。
【００２３】
金属水素化物は、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの１モルあたり、１ないし５モルの比で使用することが好都合である。
【００２４】
金属水素化物、とくにＮａＢＨ4は、リチウム塩を添加剤とし、これとともに使用することが好ましい。使用できるリチウム塩は、ＬｉＣｌ，ＬｉＦ，ＬｉＢｒ，ＬｉＩ，Ｌｉ2ＳＯ4，ＬｉＨＳＯ4，Ｌｉ2ＣＯ3，ＬｉＯＣＨ3およびＬｉＣＯ3である。
【００２５】
還元は、不活性ガス、たとえばアルゴンガスまたは窒素ガスの雰囲気下に行なうことが好都合である。
【００２６】
還元は、−２０ないし２００℃の温度において行なうことができ、好ましい温度は６０ないし１５０℃である。
【００２７】
適切な溶媒は、アプロティックな、またはプロティックな有機溶媒である。適切なアプロティックな有機溶媒は、エーテルまたはグリコールエーテル、たとえばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ダイグライムおよびホルムアルデヒドジメチルアセタールである。適切なプロティックな有機溶媒は、Ｃ1-6アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、tert−アミルアルコールまたはヘキサノールであり、また、これらと水との混合物である。適切なプロティックな有機溶媒はまた、上記のエーテルまたはグリコールエーテルと、水または上記のアルコールのいずれかとの混合物でもある。例を挙げれば、Ｃ1-6アルコールとエーテルまたはグリコールエーテルとの混合物、とりわけメタノール、エタノールまたは水と、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライムまたはダイグライムとの混合物である。好ましいのは、プロティックな有機溶媒であって、たとえば、Ｃ1-6アルコールまたは水とエーテルまたはグリコールエーテルとの混合物である。
【００２８】
好ましい態様においては、還元は添加剤の存在下に、たとえば水またはモノ−もしくはポリ−Ｃ1-6アルコールのような添加剤の存在下に行なう。モノ−Ｃ1-6アルコールは、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノール、ｎ−ブタノールであってもよい。ポリ−Ｃ1-6アルコールは、ブタンジオールのようなジオールであってもよいし、グリセロールのようなトリオールであってもよい。とくに、低級脂肪族アルコールはメタノールまたはエタノールである。本発明で、低級脂肪族アルコールは、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの１モル当たり、２ないし１５モルの比率で使用することが好都合である。
【００２９】
反応を上記のアルコールの存在下に実施する場合、対応するアミノ酸エステルは、その場で（中間体として）生成させることができる。すなわち、使用する出発物質が（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンである場合、本発明によれば、対応する（±）−アミノ酸エステルが形成されるであろう。もし使用する出発物質が（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンであるならば、本発明によれば、これに対応して、（−）−アミノ酸エステルが中間体として形成されるであろう。
【００３０】
驚くべきことに、下記の一般式をもつシクロペンテン誘導体の、
【００３１】
【化２８】
0004372873.tif 000006
（式中、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリールまたはアリロキシである。）
ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものを、アルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することにより、下記の式のアミノアルコールの、
【００３２】
【化２９】
0004372873.tif 000007
ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものが、単純な工程で得られることがわかった。
【００３３】
Ｃ1-4アルキルは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。この明細書で、置換されたＣ1-4アルキルの語は、１個または２個以上のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキルを意味する。ハロゲン原子は、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである。Ｃ1-4アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソプロピル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチルおよびジブロモメチルである。Ｃ1-4アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはクロロメチルである。
【００３４】
使用するＣ1-4アルコキシは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。使用するアリールは、たとえば、フェニルまたはベンジルであり、置換されているものも、置換されていないものも含む。この明細書において、置換されたフェニルおよびベンジルの語は、１個または２個以上のハロゲン原子で置換されたもの、たとえばクロロベンジル、ジクロロベンジル、ブロモフェニルまたはジブロモフェニルを意味する。使用されるアリロキシは、たとえば、ベンジロキシまたはフェノキシであって、置換されているものも、置換されていないものも含む。
【００３５】
使用されるアルカリ金属水酸化物は、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物である。
【００３６】
プロセスの変形として、一般式IIIのシクロペンテン誘導体は、好ましくは，下記の一般式の
【００３７】
【化３０】
0004372873.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｒは前記したとおりである。）
対応するアシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものから、すでに記述した金属水素化物を使用して、無水の溶媒中で製造する。
【００３９】
無水の溶媒は、プロティックまたはアプロティックな有機溶媒であればよく、とくに、無水のプロティックな有機溶媒たとえば第三級アルコールである。第三級アルコールは、tert−ブチルアルコールまたはtert−アミルアルコールであることができる。
【００４０】
すでに上述したように、本発明の還元は、好ましくは、添加剤の存在下に、たとえばメタノールのようなＣ1-6アルコールの存在下、ことに、アシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（式IV）１モル当たり２モルのメタノールの存在下に行なう。
【００４１】
反応は、好都合には０ないし５０℃、好ましくは１５ないし３０℃の温度で実施する。
【００４２】
式Ｉのアミノアルコールのラセミ体、好ましくは cis−アミノアルコールのラセミ体は、ついで本発明に従って、光学活性な酒石酸を用いた化学的な手法によるか、または加水分解酵素を用いたバイオテクノロジー的な手法により、アシル化剤の存在下に転化して、次式の（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
【００４３】
【化３１】
0004372873.tif 000009
もしくはその塩、および（または）次式の（１Ｓ，４Ｒ）−もしくは（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘導体
【００４４】
【化３２】
0004372873.tif 000010
（式中、ＸおよびＹは、同一または異なるものであって、アシル基またはＨであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｈを除く。）
となる。
【００４５】
使用される加水分分解酵素は、リパーゼ、プロテアーゼ、アミダーゼまたはエステラーゼであり、リパーゼが好ましく用いられる。
【００４６】
この明細書において、塩の語は、ハロゲン化水素酸塩たとえば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩または酒石酸塩を意味する。
【００４７】
当業者は知っているとおり、加水分解酵素により触媒されたアシル化であって、光学的に活性な化合物が生成する反応は、適切なアシル化剤の存在下に実施される（Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Faber, “Biotransformation in Organic Chemistry” ２nd ed., Berlin 1995, 270-305）。適切なアシル化剤は、一般にカルボン酸誘導体たとえばカルボキサミド、カルボン酸無水物またはカルボン酸エステルである。カルボン酸エステルは、たとえばつぎのようなものであることができる：アルコキシカルボン酸エステルたとえばエチルメトキシアセテートおよびイソプロピルメトキシアセテート；Ｃ1-6カルボン酸エステルたとえば酢酸ブチル、酪酸エチルおよびエチルヘキサノエート、グリセリルエステルたとえばトリブチリン（グリセリルトリブチレート）、グリコールエステルたとえばグリコールジブチレートおよびジエチルジグリコレート、ジカルボン酸エステルたとえばジエチルフマレートおよびマレエート、シアノカルボン酸エステルたとえばシアノアセテート、または環状エステルたとえば６−カプロラクトンである。
【００４８】
したがって、式VIIおよびVIIIにおけるアシル基は、使用するカルボン酸誘導体の酸成分に対応する。
【００４９】
使用できるリパーゼは、常用の市販のリパーゼたとえば、アスペルギルス・オリゼAspergillus oryzaeからのノボNovoリパーゼＳＰ５２３（ノボチムNovozym ３９８）、アスペルギルス・オリゼからのノボリパーゼＳＰ５２４（リパーゼ＝パラターゼPalatase 20000L、ノボ社）、カンジダ・アンタルクチカCandida antarcticaからのノボリパーゼＳＰ５２５（リパーゼＢ＝ノボチム４３５、固定化）、カンジダ・アンタルクチカからのノボリパーゼＳＰ５２６（リパーゼＡ＝ノボチム７３５、固定化）、フルカFluka社のリパーゼキット(１および２)、アマノＰリパーゼ、シュードモナスPseudomonas ｓｐからのリパーゼ、カンジダ・キリンドケアC. cylindraceaからのリパーゼ、カンジダ・リポリチカC. lypolyticaからのリパーゼ、ムコール・ミーヘイMucor mieheiからのリパーゼ、アスペルギルス・ニガーAspergillus nigerからのリパーゼ、バチルス・テルモカテヌラツスBacillus thermocatenulatusからのリパーゼ、カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼ、リパーゼＡＨ（アマノ、固定化）、リパーゼＰ（ナガセ）、カンジダ・ルゴサC. rugosaからのリパーゼＡＹ、リパーゼＧ（アマノ５０）、リパーゼＦ（アマノＦ−ＡＰ１５）、リパーゼＰＳ（アマノ）、リパーゼＡＨ（アマノ）、リパーゼＤ（アマノ）、シュードモナス・フルオレセンスP.fluorescensからのリパーゼＡＫ、シュードモナス・ケパキアP.cepaciaからのリパーゼＰＳ、リゾープス・ニベウスRhizopus niveusからのニューラーゼnewlaseＩ、リパーゼＰＳ−ＣＩ（シュードモナス・ケパキアからのリパーゼ、固定化）である。これらのリパーゼは、当業者は知っているとおり、細胞を含まない酵素エキスの形でも、また対応する微生物の細胞の中に存在する状態でも使用できる。
【００５０】
プロテアーゼもまた市場で入手できる。たとえば、スブチリシンのようなセリンプロテアーゼである。このスブチリシンは、バチルスｓｐ．からのサビナーゼsavinase、アルカラーゼalcalase、バチルス・リケニフォルミスB. licheniformisからのスブチリシンであってもよいし、またアスペルギルス、リゾープス、ストレプトミセスStreptomycesまたはバチルスｓｐ．からのプロテアーゼであってもよい。
【００５１】
バイオテクノロジーによるラセミ体の光学分割は、温度は１０ないし８０℃、ｐＨは４ないし９で好都合に実施することができる。
【００５２】
バイオテクノロジーによるラセミ体の光学分割は、プロティックな、またはアプロティックな有機溶媒の中で、好都合に実施することができる。適切なアプロティックな有機溶媒は、エーテルたとえばtert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、脂肪族炭化水素たとえばヘキサン、有機塩基たとえばピリジン、およびカルボン酸エステルたとえば酢酸エチルであり、適切なプロティックな有機溶媒は、すでに記述したＣ1‐6アルコール、たとえばペンタノールである。
【００５３】
本発明に従うラセミ体のバイオテクノロジー的な光学分割の間に生成する、一般式VIIおよびVIIIの（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘導体は、所望する目的化合物（式ＶまたはVIのアミノアルコール）によって、化学的な手段で加水分解されて、式ＶまたはVIのアミノアルコールになる。化学的な加水分解は、水性の塩基溶液の中で、または塩基性のイオン交換体を使用して、好都合に実施することができる。水性の塩基溶液は、好ましくは、一般式IIIのシクロペンテン誘導体の加水分解に関して上述したように、アルカリ金属水酸化物のそれである。塩基性のイオン交換体は、たとえば、ダウエックスDowex １×８（ＯＨ-）およびデュオライトDuolite Ａ１４７である。
【００５４】
ラセミ体の化学的な光学分割は、光学的に活性な酒石酸たとえばＤ−（−）−酒石酸またはＬ−（＋）−酒石酸を使用して実施する。
【００５５】
Ｄ−（−）−酒石酸を使用して実施するラセミ体の光学分割は、まずラセミ体の１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンをＤ−（−）−酒石酸と、Ｃ1-6アルコールの存在下に反応させることにより、好都合に実施できる。適切なＣ1-6アルコールは、上に記述したものと同じである。メタノールを使用することが好ましい。塩の形成に至る反応は、通常、温度が２０℃から溶媒の還流温度まで、好ましくは還流温度において実施する。所望であれば、反応の間に生成した１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−酒石酸を、Ｃ1-6アルコールたとえばメタノールから再結晶することにより精製する。
【００５６】
Ｌ−（＋）−酒石酸を使用するラセミ体の光学分割は、Ｄ−（−）−酒石酸を使用するそれと同様に実施する。すなわち、Ｌ−（＋）−酒石酸を使用するラセミ体の光学分割は、低級脂肪族アルコールの存在下に、２０℃から溶媒の還流温度までの温度において、好ましくは還流温度において実施する。冷却にしたがって、（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素が晶出する。
【００５７】
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素は、とくに、母液中に溶解した状態で存在する。
【００５８】
（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの単離、さらなる精製（放出）および対応する塩への転換は、塩基処理およびそれに続く酸処理によって行なわれる。適切な塩基はアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物である。アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムまたはカリウムのアルコキシドでよい。アルカリ金属の炭酸塩は、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムの炭酸水素塩であり、アルカリ土類金属の炭酸塩は、マグシウムまたはカルシウムの炭酸塩である。アルカリ金属の水酸化物は、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物であり、アルカリ土類金属の水酸化物は、カルシウムの水酸化物である。対応する塩への転換は、通常、硫酸、塩酸またはリン酸のような鉱酸、好ましくは塩酸を使用して行なう。
【００５９】
（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−Ｄ−酒石酸水素塩および（１Ｒ，４Ｓ）−または
（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−Ｌ−酒石酸水素塩は、文献未載の新規化合物であって、本発明によりはじめて提供されたものである。
【００６０】
Ｄ−（＋）−酒石酸を使用するラセミ体の化学的な光学分割の方が、より高い性能、技術的な容易さおよびより大きな分割効率の点で、有利である。
【００６１】
アミノアルコールのラセミ体に関しては、光学的に活性な（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンを、Ｄ−（−）−またはＬ−（＋）−酒石酸と反応させて、対応する酒石酸塩を得ることは、もちろん可能である。
【００６２】
本発明のさらなる構成部分は、さらなる転化すなわち（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンをアシル化して、下記の一般式の（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘導体
【００６３】
【化３３】
0004372873.tif 000011
とすることである。
【００６４】
ここで、置換基Ｒは、一般式IIIのシクロペンテン誘導体に関して定義したとおりである。
【００６５】
アシル化は、一般式
【００６６】
【化３４】
0004372873.tif 000012
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは前記したとおりである。）
のハロゲン化カルボニルを使用するか、または一般式
【００６７】
【化３５】
0004372873.tif 000013
（式中、Ｒは前記したとおりである。）
のカルボン酸無水物を使用して、実施することができる。ハロゲン原子ＸはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである。ＣｌおよびＦが好ましい。
【００６８】
ハロゲン化カルボニルの例は、アセチルクロライド、クロロアセチルクロライド、ブチリルクロライド、イソブチリルクロライド、フェニルアセチルクロライド、ベンジルクロロホルメート、プロピオニルクロライド、ベンゾイルクロライド、アルキルクロロホルメートまたはtert−ブチロキシカルボニルフルオライドである。
【００６９】
カルボン酸無水物の例は、tert−ブトキシカルボニルアンハイドライド、ブチリックアンハイドライド、アセチックアンハイドライドまたはプロピオニックアンハイドライドである．アシル化は、カルボン酸無水物、とくにtert−ブトキシカルボニルアンハイドライドを使用して実施することが好ましい。
【００７０】
アシル化は、溶媒なしでも、またアプロティックな有機溶媒を使用しても実施できる。アシル化を、アプロティックな有機溶媒中で行なうのが好都合である。適切なアプロティックな有機溶媒は、たとえば、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロライド、Ｎ−メチルピロリドン、トリエチルアミン、クロロホルム、エチルアセテート、無水酢酸およびこれらの混合物である。
【００７１】
アシル化は、温度−２０ないし１００℃で好都合に実施することができ、好ましくは０ないし８０℃で実施する。
【００７２】
本発明にしたがう、（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−またはＬ−酒石酸水素の、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−１−メタノールまたはその塩
【００７３】
【化３６】
0004372873.tif 000014
への転換は、（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−またはＬ−酒石酸水素を、下記の式のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド
【００７４】
【化３７】
0004372873.tif 000015
と反応させて、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノールとし、
【００７５】
【化３８】
0004372873.tif 000016
ついで後者を既知の方法に従って環化し、式XIおよびXIIに従う化合物にすることによって実施する。
【００７６】
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドは、ＷＯ９５／２１１６１に開示の方法によって製造することができる。
【００７７】
反応は、塩基の存在下に好都合に実施される。好適な塩基は、（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、対応する酒石酸塩からの解放に関して記述したものと同じである。
【００７８】
反応は、プロティックな溶媒中で好都合に実施できる。プロティックな溶媒の例は、Ｃ1-6アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはイソブタノールである。
【００７９】
式XIVまたはXVの（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノールは、つぎに、ＷＯ９５／２１１６１に開示された既知の方法によって環化され、式XIまたはXIIの、最終生成物となる。
【００８０】
この環化は、通常、オルト蟻酸トリアルキルに溶解した状態で、濃厚な水性の酸の存在下に実施する。使用するオルト蟻酸トリアルキルは、たとえば、オルト蟻酸トリメチルはたはトリエチルである。
【００８１】
水性の酸は、たとえば、フッ化水素酸、硫酸またはメタンスルホン酸である。
【００８２】
本発明のさらなる構成部分は、式XIIの（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−１−メタノールまたはその塩を、下記の式の（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンまたは（−）−アシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン
【００８３】
【化３９】
0004372873.tif 000017
（式中、Ｒは前記した意味を有する。）
から出発して、これを金属水素化物で還元し、式
【００８４】
【化４０】
0004372873.tif 000018
のアミノアルコールとするか、または一般式
【００８５】
【化４１】
0004372873.tif 000019
（式中、Ｒは前記した意味を有する。）
のシクロペンテン誘導体とし、ついで、これらを対応するハロゲン化水素酸塩にし、さらに下記の式のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−ホルムアミド
【００８６】
【化４２】
0004372873.tif 000020
と反応させて、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノール
【００８７】
【化４３】
0004372873.tif 000021
とし、最後にこれを既知の方法で環化して、下記の式の化合物にする、総括的なプロセスである。
【００８８】
【化４４】
0004372873.tif 000022
このプロセスの変更態様は、その中で生成するハロゲン化水素酸塩が、式XIIの化合物の生成における粗混合物として使用できるという利益がある。
【００８９】
【実施例】
［実施例１］
アシル−または置換されていない−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの還元
１．１
cis−（±）−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、無水プロティック有機溶媒中におけるナトリウムボロハイドライドを用いた還元
２−メチル−２−ブタノール（アミルアルコール）２８０ｇおよびナトリウムボロハイドライド１５．２ｇ（０．４mol）を、スルホン化フラスコに、２０℃で装入した。その結果生じた懸濁液に、（±）−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン９０７ｇ（０．６mol）とメタノール３７．５ｇ（（±）−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン基準で２当量）との混合物を、２時間にわたって、２０℃で計り入れた。反応混合物をさらに３時間、２０℃で攪拌した。溶剤をできるだけ蒸発させ除去した（４０℃）。メタノール２８０ｇおよび蟻酸２７．２ｇを入れ、混合物を２５〜３０℃に温め、この温度（１３０〜８０mbar）においてホウ酸メチル／メタノールの共沸混合物を蒸留除去することによって、ホウ素を除去した。沈殿した蟻酸ナトリウムを濾過により分離し、濾液を蒸発により減容して、９３．４ｇの粗生成物を、透明でねばい油状物として得た。
粗生成物の収率：約８４〜８５％。
【００９０】
１．２
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３ −オン（１０．００ｇ，９１．６mmol）とリチウムボロハイドライド（４．００ｇ，１８３．７mmol）との乾燥ジオキサン（１００ml）中の懸濁液を、不活性ガス（アルゴン）雰囲気下に４時間、還流温度より低い１１０℃に加熱した。この反応時間をへて、約２０〜２５％の出発物質が反応し、生成物となった。（反応混合物の処理後、ベンゾフェノンを内部標準とするＧＣ分析による。処理は、０．０５mlの反応混合物を１M−HCｌの０．１mlでクエンチし、ただちに１M−NaOHを用いてアルカリ性にすることにより行なった。）
生成物の構造の確認は、H−ＮＭＲ、ＧＣおよびＧＣ−ＭＳにより行なった。
【００９１】
１．３
cis−（＋）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
容量２５mlの丸底フラスコ内で、（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１．０ｇ（９．２mmol）およびリチウムボロハイドライド０．４ｇ（１８．４mmol）を、不活性ガス雰囲気下にジオキサン１０ml中に入れ、混合物を３時間、１１０℃において還流させた。約５mlの半濃塩酸を加えて（ｐHを３に調整）、過剰の還元剤を破壊した。この混合物に直ちに約１mlのＮａＨＣＯ3溶液を加えて、緩衝した（ｐH８）。ＧＣ分析の結果は、目的物が生成したことを示していた。全体の反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。（勾配：ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：１→ＭｅＯＨ）  このようにして cis−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンおよび対応する（＋）−アミノアルコールが得られた。
【００９２】
１．４
cis−（−）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
容量２５mlの丸底フラスコ内で、（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１．０ｇ（９．２mmol）およびリチウムボロハイドライド０．４ｇ（１８．４mmol）を、不活性ガス雰囲気下にジオキサン１０ml中に入れ、混合物を３時間、１１０℃において還流させた。約５mlの半濃塩酸を加えて（ｐHを３に調整）、過剰の還元剤を破壊した。この混合物に直ちに約１mlのＮａＨＣＯ3溶液を加えて、緩衝した（ｐH８）。ＧＣ分析の結果は、目的物が１８％の収率で（ＧＣ標準はベンゾフェノン）生成したことを示していた。全体の反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。（勾配：ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：１→ＭｅＯＨ）  このようにして０．４３ｇ（４３％）の cis−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが単離され、０．０４ｇ（４％）の対応する（−）−アミノアルコールが得られた。
【００９３】
ＨＰＬＣによれば、アミノアルコールの（−）−エナンチオマーだけが検出可能であった。生成物のｅｅは、このようなわけで、９８％以上であった。
【００９４】
１．５
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのアルコール中における製造
電磁攪拌機をそなえた容量１００mlの丸底フラスコ内で、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン３．０ｇ（２７．５mmol）およびリチウムボロハイドライド１．２ｇ（２８．３mmol）を、不活性ガス雰囲気下に２−ブタノール３５ｇ中に入れ、混合物を３時間、６０℃において攪拌した。サンプルのＧＣ分析（処理：０．１ｇのサンプルをとり、０．２mlの１M−HCｌを用いて酸性にし、ついで速やかに０．１mlの飽和ＮａＨＣＯ3を加えてアルカリ性にする）の結果は、この時点で目的物が１２％の収率をもって生成していたことを示していた（ＧＣ標準はベンゾフェノン）。
【００９５】
１．６
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのアルコール／エーテル混合物中における製造
容量１０mlの丸底フラスコに、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン０．５ｇ（４．６mmol）およびメタノール０．５９ｇ（１８．４mmol）のジオキサン（無水）７．５ml中の溶液を、不活性ガス雰囲気下に入れた。リチウムボロハイドライド０．２１ｇ（９．２mmol）を添加し、混合物を４時間、６０℃に加熱した。ついで混合物を、氷浴を用いて５℃に冷却し、約１０mlの半濃塩酸を反応混合物に注意深く加えた（激しい反応が起こって、ガスが発生）ところ、黄色味がかった透明な溶液が形成された。この溶液を直接、定量的イオンクロマトグラフィー法により分析した。反応溶液は、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン０．６０mmol（１３．１％、対応するアミノ酸、すなわち cis−（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの酸加水分解生成物の塩酸塩として定量）および、目的生成物であるアミノアルコール３．０６mmolが、６６．８％の収率で得られた。
【００９６】
１．７
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、添加物、たとえば水または種々のアルコールの存在下における製造
容量１０mlの丸底フラスコに、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン０．５０ｇ（４．６６mmol）およびリチウムボロハイドライド０．３０ｇ（１３．７mmol）の無水ジオキサン７．５ml中の溶液を入れ、混合物を６０℃に加熱した。
【００９７】
この温度において、３０分間にわたって、Ｘ mmolの添加剤Ｙ（アルコールまたは水）を、注入器を用いて滴下して加えた。ついで混合物を２時間、６０℃に加熱したのち、約２０℃に冷却し、約１０mlの半濃塩酸の上に注いだ。目的物の生成量を直接、定量的イオンクロマトグラフィー法により分析し、その結果を表１に示した。
0004372873.tif 000023
【００９８】
１．８
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの種々のメタノール量の下における製造
実施例１．７で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添加剤Ｙの変更に代えて、メタノール濃度を変化させ、反応を実施した。結果を、表２に示す。
【００９９】
0004372873.tif 000024
【０１００】
１．９
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの種々の溶媒中における製造
実施例１．７で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添加剤Ｙとして１１ｇのメタノールを用い、ジオキサンそのほかの種々の溶媒（７．５ml）中において反応を実施し、生成物の含有量を測定した。結果を、表３に示す。
【０１０１】
0004372873.tif 000025
【０１０２】
１．１０
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの種々のＬｉＢＨ4添加量における製造
実施例１．７で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添加剤Ｙとして２．５モルのメタノールを使用し、種々のＬｉＢＨ4濃度において反応を実施し、生成物の含有量を測定した。結果を、表４に示す。
【０１０３】
0004372873.tif 000026
【０１０４】
１．１１
cis−（＋）−または（−）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、種々の溶媒中における、各種アルコールの存在下および水の存在下での製造
電磁攪拌機を備えた容量１０mlの丸底フラスコに、（＋）−または（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン０．５０ｇ（４．６mmol）と、リチウムボロハイドライド０．３０ｇ（１３．７mmol）の種々の溶媒６ml中の溶液とを入れ、混合物を６０℃に加熱した。この温度において、３０分間にわたって、３４．３ mmolの添加剤Ｙを、注入器を用いて滴下して加えた。ついで混合物を２時間、６０℃に加熱した後、約２０℃に冷却し、約１０mlの半濃塩酸上に注いだ。
【０１０５】
目的物の生成量を直接、定量的イオンクロマトグラフィー法によって分析した（表５を参照）
【０１０６】
0004372873.tif 000027
0004372873.tif 000028
【０１０７】
１．１２
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、ナトリウムボロハイドライドを使用しての、種々のアルコール中での製造
実施例１．７の方法に従って、反応を、種々の添加剤（アルコールまたは水）の中で実施した。ただし、実施例１．７と違って、ナトリウムボロハイドライド（０．５１ｇ、１３．７mmol）を還元剤として使用した。結果を、表６に示す。
【０１０８】
0004372873.tif 000029
【０１０９】
１．１３
cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの、ＮａＢＨ3ＣＮを使用しての製造
ジオキサン６０ml、ナトリウムシアノボロハイドライド８．６ｇ（１３７mmol）およびリチウムブロマイド１１．９ｇ（１３７mmol）を、１５時間にわたって、１１０℃で、容量１００mlのスルフォネーションフラスコ中で還流させた。ついで混合物を６０℃に冷却し、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン５．０ｇ（４５．８mmol）のメタノール１５ml溶液を、３０分間にわたって、滴下して加えた。白色の懸濁液を３時間、６０℃で攪拌した後、約５℃に冷却し、約１００mlの半濃塩酸上に注いだ。生成物の含有量を、直接、定量イオンクロマトグラフィー法により測定した。アミノアルコールの収率は約４％であった。
【０１１０】
［実施例２］
アセチル−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのアルカリ加水分解
アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン（含有量７７．２％）の８８．９ｇを、７０ｇの水の中に分散させた（一部は溶解した）。３０％ＮａＯＨの８４ｇ（１．１当量）をこれに加え、溶液を３時間還流させた。ＴＬＣによれば、加水分解は完全であった。生成した酢酸塩を、電気透析により除去した。その結果得られた水性溶液を蒸発により減容し、ブタノールとの共沸により乾燥した。残さを、ラセミ体の光学分割のため、メタノールにとった。加水分解による（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの収率は９０％であった。
【０１１１】
［実施例３］
（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
３．１
加水分解酵素を使用したラセミ体の光学分割
【０１１２】
３．１．１
リパーゼ類を使用した（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
【０１１３】
３．１．１．１
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体２５ｍMを、ノボチムNovozym４３５の１０００単位のジオキサン５ml溶液中に、室温で分散させた。メトキシ酢酸エチル２５ｍMを、アセチル化剤として添加した。N−メトキシアセチルアミノアルコールの生成が、不明瞭でなくＴＬＣにより検出された。転化率は５０％（ＴＬＣによる推定）であった。この反応で、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが製造された。
【０１１４】
３．１．１．２
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体５０ｍMを、ノボチム４３５の１０００単位のテトラヒドロフラン５ml溶液中に分散させた。ＮａＯＨの５０ｍMおよびメトキシ酢酸エチル５０ｍMを添加し、混合物を、３０℃で培養した。N−メトキシアセチルアミノアルコールが、ＴＬＣを用いて検出された。推定された転化率は、５０％であった。この反応により、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが製造された。
【０１１５】
３．１．１．３
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、トリブチリン（グリセリルトリブチレート）０．０６ml、およびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカCandida antarcticaからのリパーゼを固定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪拌した。３日後、ＨＰＬＣによればエナンチオマー的に純粋な（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、４３％の収率をもって得られた。
【０１１６】
３．１．１．４
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、６−カプロラクトン０．０２mlおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、８７％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、４９％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１１７】
３．１．１．５
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１００mgを、ヘキサン１ml、トリブチリン０．３mlおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪拌した。１週間後、７７％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、２８％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１１８】
３．１．１．６
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１００mgを、tert−ブタノール１ml、トリブチリン０．３mlおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の２０単位とともに、３０℃で攪拌した。１週間後、７８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１５％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１１９】
３．１．１．７
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、カプロン酸メチル０．２molおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、６８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、５２％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２０】
３．１．１．８
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、グリコールジブチレート０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、８９％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３１％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２１】
３．１．１．９
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、８６％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２２】
３．１．１．１０
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、ジエチルマロネート０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、８６％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、２１％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２３】
３．１．１．１１
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエーテル１ml、トリブチリン０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、エナンチオマー的に純粋な（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１５％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２４】
３．１．１．１２
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエーテル１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、８８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、２４％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２５】
３．１．１．１３
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエーテル１ml、ジエチルマロネート０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、８２％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１４％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２６】
３．１．１．１４
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエーテル１ml、ジエチルジグリコレート０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。4日後、８８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、７％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２７】
３．１．１．１５
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ジブチルエーテル１ml、トリブチリン０．２mmolおよびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、９５％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１３％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２８】
３．１．１．１６
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ピリジン１ml、２−メトキシ酢酸エチル０．０２mmolおよびリパーゼＡＫ（シュードモナス・フルオレッセンスPseudomonas fluorescensからのリパーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、８４％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１８％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２９】
３．１．１．１７
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、シアノ酢酸エチル０．２mmolおよびリパーゼＰＳ（シュードモナス・ケパキアP. cepaciaからのリパーゼ）の1０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、６７％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、４０％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３０】
３．１．１．１８
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよびリパーゼＰＳ（シュードモナス・ケパキアからのリパーゼ）の1０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、８６％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１８％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３１】
３．１．２
プロテアーゼ類を使用した（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
【０１３２】
３．１．２．１
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブタノール１ml、ジエチルマレエート０．２mmolおよびアルカラーゼAlcalase（バチルス・リチェニフォルミスBacillus licheniformisからのプロテアーゼ）の４０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、２８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３９％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３３】
３．１．２．２
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブタノール１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよびサビナーゼSavinase（バチルスsp. Bacillus sp.からのプロテアーゼ）の４０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、３２％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、４２％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３４】
３．１．２．３
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブタノール１ml、トリブチリン０．０６mlおよびサビナーゼ（バチルスsp.からのプロテアーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、２２％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３９％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３５】
３．１．２．４
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブタノール１ml、トリブチリン０．０６mlおよびスブチリシンsubtilisin（バチルス・リチェニフォルミスからのプロテアーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、２３％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３６】
３．１．３
プロテアーゼ類を使用した（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
【０１３７】
３．１．３．１
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ヘキサン１ml、トリブチリン０．０６mlおよびサビナーゼ（バチルスsp.からのプロテアーゼ）の１２０単位とともに、室温で攪拌した。３〜６日後、４４％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、４６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３８】
３．１．３．２
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ヘキサン１ml、トリブチリン０．０６mlおよびアルカラーゼAlcalase（バチルス・リチェニフォルミスからのプロテアーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。３〜６日後、４４％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３５％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３９】
３．１．４
リパーゼ類を使用した（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
【０１４０】
３．１．４．１
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブタノール１ml、酪酸エチル０．０３mlおよびニューラーゼNewlase Ｆ（リゾープス・ニベウスRhizopus niveusからのリパーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、３９％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、３７％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４１】
３．１．４．２
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、ピリジン１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパーゼＡＫ（シュードモナス・フルオレッセンスからのリパーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、３０％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１０％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４２】
３．１．４．３
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブタノール１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパーゼＡＹ（カンジダ・ルゴサCandida rugosaからのリパーゼ）２０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、３２％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１３％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４３】
３．１．４．４
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパーゼＰＳ−ＣＩ（シュードモナス・ケパキアからのリパーゼを固定化したもの）２０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、２９％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４４】
３．１．４．５
cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチルエーテル１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパーゼＰＳ（シュードモナス・ケパキアからのリパーゼ）２０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、２４％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、２２％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４５】
３．２
Ｄ−（−）−酒石酸を使用したラセミ体の光学分割
【０１４６】
３．２．１
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体８ｇ（７０．６mmol）と、メタノール１８６ｇ中のＤ−（−）−酒石酸１０．６ｇ（７０．６mmol）との混合物を、還流温度で溶解した。ついで混合物を、２時間かけて２０℃に冷却した。４３℃において、純粋な（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−酒石酸水素塩の種結晶を加えた。結晶化した生成物を濾過分離し、乾燥した。収量：（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−酒石酸水素塩８．４９ｇ（出発物質のラセミ体を基準とする収率４５．６％）  ｅｅ値：９１．１％。
【０１４７】
精製のため、上記酒石酸水素塩８．４９ｇ（３２．２５mmol）をメタノール３０ml中に懸濁させ、２当量の３０%ナトリウムメトキシドを添加した。酒石酸ナトリウムを濾過分離し、メタノールを蒸留除去した。
【０１４８】
残さを３５mlのペンタノールにとった。５５℃において、１．５ｇのＨＣｌを導入し、溶液をゆっくりと冷却した。４０℃において、溶液に（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩を接種した。ついで４５mlのアセトンを計り入れ、懸濁液をゆっくりと０℃に冷却して濾過し、固体分を乾燥した。（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩のｅｅ値＞９８％のものが得られた。これは、使用したラセミ体の（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンを基準にした収率３７％に相当する。
【０１４９】
３．２．２
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体６４ｇ（０．５mol）と、メタノール１３３０ｇ中のＤ−（−）−酒石酸７５．２ｇとの混合物を、還流温度で溶解し、ついで混合物を、２時間かけて２０℃に冷却した。４３℃において、純粋な（１Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーの種結晶を加えた。結晶化した生成物を濾過分離し、乾燥した。収量：（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン酒石酸水素塩６３．２ｇ（出発物質の１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体基準で収率４８．０％）  ｅｅ値：９１．１％  母液中の化合物のｅｅ値は７６．０％であった。
【０１５０】
３．２．３
（１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素の再結晶
（１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素６１．８４ｇ（０．２３５mol、ｅｅ値９１．１％）を、メタノール７５２ｇ中に、還流下に溶解した。その溶液を９０分以内に２０℃に冷却し、生成物を濾過分離して、６４ｇの冷メタノールで洗浄した。乾燥して、（１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素５４．５６ｇを得た。ｅｅ値：９９．４％  収率：８８．２％（１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体基準では４２．３％）。これは、そのまま、クロロプリン合成に使用した。
【０１５１】
３．２．４
実施例３．３．２の手順に従い、ただしメタノール２２３gを使用し、かつ５０℃で接種を行ない、ラセミ体を分離した。収量は７．９８ｇ（使用した（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体基準の収率は４２．９％）。
【０１５２】
３．３
Ｌ−（＋）−酒石酸を用いたラセミ体の光学分割
【０１５３】
３．３．１
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体８ｇ（７０．６mmol）とＬ−（＋）−酒石酸１０．６ｇ（７０．６mmol）との、メタノール１８６ｇ中の混合物を、還流温度で溶解した。ついで混合物を、２時間かけて２０℃に冷却した。４３℃において、純粋な（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素塩の種結晶を加えた。結晶化した（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素塩を濾過分離し、乾燥した。（ｅｅ値：９１．１％）。
【０１５４】
ナトリウムメトキシドの３０％メタノール溶液１４ｇを母液に添加し、そこからメタノールを蒸発させた。残さを３５mlのイソブタノールにとり、不溶性の酒石酸ナトリウムを濾過により分離した。５５℃において、濾液中にガス状のＨＣｌを２ｇ導入した。ついで３８mlのアセトンを添加し、混合物を１時間かけて１０℃に冷却した。１時間後、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩を吸引濾過により分離し、８mlのアセトンで洗浄した。減圧下に乾燥し、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩の、ｅｅ値＞９８％のものを、収量３４ｇ、１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン基準の収率３１．６％で得た。
【０１５５】
［実施例４］
（１Ｒ，４Ｓ）−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩の製造
【０１５６】
４．１
（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの還元
Ｎ2ガスで不活性にした２リットルのオートクレーブ（ステンレス製、タイプＶ４Ａ）に、純度９７．５％のナトリウムボロハイドライド６１．４ｇ（１．６２３mol）、純度９８．５％の塩化リチウム７０．２ｇ（１．６５６mol）、セライトCelite１３．２ｇおよびテトラヒドロフラン１４１０ｇを入れた．オートクレーブを閉じて内部温度１３０℃まで加熱し、内容物を４．５時間この温度で攪拌した（最大８気圧）。
【０１５７】
オートクレーブを約６０℃に冷却したのち、テトラヒドロフランに不溶なナトリウム塩（ＮａＣｌ，ＮａＢＨ4）を濾過により分離した。これらはテトラヒドロフラン３５３ｇで洗浄し、一体にした濾液を、攪拌されている１リットルのガラス容器内で大気圧下に蒸留することにより、約半分に減容した（留出物１：約７１０ｇのテトラヒドロフラン）。さらに蒸留を続け、全体で９３６ｇのジオキサンを分割して加えることにより、溶媒の交換を完了した（留出物２：約１２８９ｇのテトラヒドロフラン／ジオキサン）。
【０１５８】
このＬｉＢＨ4懸濁液を約６０℃に冷却し、（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン５６．７ｇ（９７．５％）を添加した。
【０１５９】
約６０℃から出発して、メタノール１３２．５ｇを、温度範囲５８〜６２℃が維持できるような速度で、きっかり１時間で計り入れた。この混合物を、さらに１時間、６０℃で反応するに任せた。さらに３９７ｇのメタノールを加え、（サンプルの分析値は、収率７０．５％を示していた）、ついで攪拌下にある容器の内容物を０℃に冷却した。この温度において、９０ｇのＨＣｌを反応混合物中に導入し（わずかに発熱的）、攪拌をさらに１時間、約０℃で継続した。大気圧下に蒸留し（塔頂の温度が７５℃に達するまで）て低沸点留分（メタノール、ホウ酸塩）およびジオキサンの約７０％を除去した（留出物３：約１０９３ｇ）。減圧（約３０mbar）下の蒸留および全部で２８２ｇの１−ペンタノールを分割して添加することにより、溶媒交換を完了した（留出物４：約２４０ｇのジオキサン／ペンタノール）。
【０１６０】
さらに３０２ｇの１−ペンタノールを添加し、混合物を１時間、５０℃で攪拌した。沈殿した塩、湿潤重量３９ｇを濾過により分離し、２００ｇの１−ペンタノールで洗浄した。一体にした濾液を減圧下（約２０mbar）の再蒸留により減容した（留出物５：２３５ｇの１−ペンタノール）。ついで、約５０℃において、２３６ｇのアセトンを計り入れ、反応混合物に、（１Ｒ，４Ｓ）−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの結晶数個を接種した。混合物を約１時間かけて５℃に冷却した。結晶化は、混合物をさらに６時間、５℃で攪拌を続けることにより完了した。
【０１６１】
この結晶を濾過分離し、６３ｇのアセトンで洗浄し、最高温度５０℃で、真空乾燥キャビネット（１０mbar）内で乾燥した。これにより、粗生成物８３．５ｇ（純度５６．５％）を得た。これは、使用した（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン基準の収率６１．４%に相当する。
【０１６２】
４．２
（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの還元
Ｎ2ガスで不活性にした２リットルのオートクレーブ（ステンレス製、タイプＶ４Ａ）に、純度９７．５％のナトリウムボロハイドライド４１．５６ｇ（１．０７１mol）、純度９８．５％の塩化リチウム５１．４８ｇ（１．１９６mol）、セライトCelite９．３０ｇおよびテトラヒドロフラン９５５ｇを入れた．オートクレーブを閉じて内部温度１３０℃まで加熱し、内容物を６時間この温度で攪拌した（最大６．３気圧）。
【０１６３】
オートクレーブを約６０℃に冷却したのち、テトラヒドロフランに不溶なナトリウム塩（ＮａＣｌ，ＮａＢＨ4）を濾過により分離した。これらはテトラヒドロフラン２３９．０ｇで洗浄し、一体にした濾液を、攪拌されている１リットルのガラス容器内で大気圧下に蒸留することにより、約半分に減容した（留出物１：約５９０ｇのＴＨＦ）。さらに蒸留を続け、全体で６６１．０ｇのジオキサンを分割して加えることにより、溶媒の交換を完了した（留出物２：約６８５ｇのテトラヒドロフラン／ジオキサン）。
【０１６４】
このＬｉＢＨ4懸濁液を約６０℃に冷却し、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン３６．０ｇ（９７．５％）を添加した。
【０１６５】
約６０℃から出発して、メタノール７７．６ｇを、温度範囲５８〜６２℃が維持できるような速度で、きっかり１時間で計り入れた。この混合物を、さらに１時間、６０℃で反応するに任せた。さらに２３３．０ｇのメタノールを加え、ついで攪拌下にある容器の内容物を０℃に冷却した。この温度において、５２．９ｇのＨＣｌを反応混合物中に導入し（わずかに発熱した）、攪拌をさらに１時間、約０℃で継続した。大気圧下に蒸留して（塔頂の温度が７５℃に達するまで）低沸点留分（メタノール、ホウ酸塩）およびジオキサンの約７０％を除去した（留出物３：約７００ｇ）。減圧（約３０mbar）下に蒸留し、かつ全部で１６９．４ｇの１−ペンタノールを分割して添加することにより、溶媒交換を完了した（留出物４：約１８３ｇのジオキサン／ペンタノール混合物）。さらに１２７．１ｇの１−ペンタノールを添加し、混合物を１時間、５０℃で攪拌した。沈殿した塩、湿潤重量約４１ｇを濾過により分離し、６３．５ｇの１−ペンタノールで洗浄した．一体にした濾液を減圧下（約２０mbar）の再蒸留により減容した（留出物５：２３５ｇの１−ペンタノール）。ついで、約５０℃において、２３８．０ｇのアセトンを計り入れ、反応混合物に、アミノアルコール塩酸塩の結晶数個を接種した。約１時間かけて、混合物を５℃に冷却した。結晶化は、混合物をさらに６時間、５℃で攪拌を続けることにより完了した。
【０１６６】
この結晶を濾過分離し、６１．０ｇのアセトンで洗浄し、最高温度５０℃で、真空乾燥キャビネット（１０mbar）内で乾燥した。これにより、粗生成物５０．０ｇを得た（純度：アミノアルコール塩酸塩として約５０％）。これは、使用した  ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン基準で５２．０％の収率に相当する。
【０１６７】
［実施例５］
アシル化アミノアルコールの製造
【０１６８】
５．１
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造（ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル）
（１Ｒ，４Ｓ）−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの溶液７５ｇを、濃度３０％のＮａＯＨ溶液を用いてｐH８に調節し、この混合物にＮａＨＣＯ3を６ｇ添加した。混合物を５２℃に加熱した。混合物を十分に攪拌しながら、ジイソプロピルエーテル６０mlを添加し、ついで２時間かけて、BOCアンハイドライド１１．１２ｇのジイソプロピルエーテル１８．２ml中の溶液を計り入れた。混合物をセライトで濾過し、二層を分けた。水性層を６５mlのジイソプルピルエーテルで抽出した。一体にした有機層を４５mlの水で洗浄し、ついで蒸発させて３７．５ｇに減量し、５０℃に加熱した。この溶液に、ｎ−ヘキサン３１mlを滴下して加えた。混合物をゆっくりと（２時間）０℃に冷却し、表題の化合物を濾別して、ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルの１／１混合液１２mlで洗浄し、乾燥した。６．７５ｇの生成物を得た．収率は７１％であった。
【０１６９】
５．２
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
（１Ｒ，４Ｓ）−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩２５ｇを、無水酢酸１８２mlに溶解し、０℃において、トリエチルアミン１８．２５ｇの無水酢酸６０ml中の溶液をこれに添加した。混合物を３時間、８０℃において攪拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過分離し、ｎ−ヘキサン１２０mlで洗浄した。濾液は蒸発させて濃縮した。トルエン３００mlを残さに加え、混合物を、活性炭５．２ｇおよびセライト１３ｇの存在下に、室温で２０分間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを洗浄し（トルエン３×４０ml）、溶媒を完全に蒸発させた。メタノール１８０mlおよびＫ2ＣＯ3１５．５ｇを残さに加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。懸濁液を蒸発させ、濾液を蒸発させ濃縮した。残さを酢酸イソプロピル７５０mlに懸濁させ、活性炭０．５ｇの存在下に沸騰させ、１．５時間還流させた。活性炭の濾過（７０〜８０℃）による除去に続いて、濾液を０℃に一夜冷却した。表題の化合物を濾別し、冷酢酸イソプロピル８０mlで洗浄してから、減圧下に乾燥することにより、製品１７．２ｇを得た。収率は６６％であった。
【０１７０】
５．３
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ブチリル−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
（１Ｒ，４Ｓ）−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩３４．７ｇおよびＮ，Ｎ−４−ジメチル−アミノピリジン２ｇを、メチレンクロライド６００mlに溶解した。溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン５２ｇを、これに滴下して（５分間）加えた。混合物を、さらに３０分間攪拌した。０℃において、ブチリルクロライド３５．２ｇのメチレンクロライド６０ml中の溶液を、この混合物に１時間かけて計り入れた。混合物をさらに１．５時間、０℃から２０℃の間の温度で攪拌し、ついで水６００mlをこれに加えた。相分離に続いて、水性層をメチレンクロライド６００mlで抽出した。一体にした有機層を、濃度１０％ＮａＯＨの３×５００mlで洗浄した後、溶媒を完全に蒸発させた。乾燥した固体を、メタノール１２０mlに溶解した。この溶液にＫ2ＣＯ3５ｇを加え、混合物をさらに２時間、室温で攪拌した。無機塩を濾過分離し、メタノール２０mlで洗浄した。濾液を２Ｎ−ＨＣｌで中和した。懸濁液を濾過し、フィルターケークをメタノール２０mlで洗浄した。濾液は完全に蒸発させた。固体の残さを乾燥し、トルエン１５０mlから再結晶させて、表題化合物２８．５ｇを得た。収率は６７％であった。
【０１７１】
［実施例６］
［４（Ｒ）−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）シクロペント−２−エン−１（Ｓ）−イル］メタノールの製造
６．１
（１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−１−イル）メタノールＤ−酒石酸水素から出発する［４（Ｒ）−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）シクロペント−２−エン−１（Ｓ）−イル］メタノールの製造
（１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素４７．４ｇ（０．１８mol、ｅｅ値＞９８％）のエタノール２００ml中の溶液を、まず反応器に導入した。室温において、ＮａＨＣＯ3５４．６ｇ（０．６５mol）およびＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−４−ピリミジル）−ホルムアミド３７．３ｇ（０．１８mol）を添加し、還流下に９時間沸騰させたのち、室温に冷却した。塩を濾過分離し、エタノール５０mlで洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーターで蒸発させて２８０ｇにした。その結果得られた濃縮溶液に、ＨＣｌガスを１８．４ｇ、Ｔ＜２５℃で導入し、ついでオルト蟻酸トリメチル９５．５ｇ（０．９mol）を添加し、全体を４０℃に加熱した（１０分間）。この温度において、混合物にクロロプリンハイドロクロライドを接種した。２時間後、４２℃において、生成物が結晶化した。懸濁液を１５℃に冷却した。製品を濾過し、エタノール３×５０mlで洗浄したのち、５０℃において減圧下に乾燥した。収量は４１．９ｇ（７５．８％）であった。ベージュ色の粉末。純度：９５％（ＨＰＬＣ）。
【０１７２】
６．２
（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンから出発する［４（Ｒ）−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）シクロペント−２−エン−１（Ｓ）−イル］メタノールの製造
Ｎ2ガスで不活性にした２リットルのオートクレーブ（ステンレス製、タイプＶ４Ａ）に、純度９７．５％のナトリウムボロハイドライド６１．４ｇ（１．６２３mol）、純度９８．５％の塩化リチウム７０．２ｇ（１．６５６mol）、セライト１３．２ｇおよびテトラヒドロフラン１４１０ｇを入れた。オートクレーブを閉じて内部温度が１３０℃に至るまで加熱し、内容物を４．５時間この温度で攪拌した（最大８．０気圧）。オートクレーブを約６０℃に冷却したのち、テトラヒドロフランに不溶なナトリウム塩（ＮａＣｌ，ＮａＢＨ4）を濾過により分離した。これらはテトラヒドロフラン３５３ｇで洗浄し、一体にした濾液を、攪拌されている１リットルのガラス容器内で大気圧下に蒸留して、約半分に減容した（留出物１：約７１０ｇのテトラヒドロフラン）。さらに蒸留を続け、全体で９３６ｇのジオキサンを分割して加えることにより、溶媒の交換を完了した（留出物２：約１２８９ｇのテトラヒドロフラン／ジオキサン）。
【０１７３】
このＬｉＢＨ4懸濁液を約６０℃に冷却し、（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン５６．７ｇ（９７．５％、０．５０７mol）を添加した。
【０１７４】
約６０℃から出発して、メタノール１３２．５ｇを、温度範囲５８〜６２℃が維持できるような速度で、きっかり１時間で計り入れた。この混合物を、さらに１時間、６０℃で反応するに任せた。さらに３９７．０ｇのメタノールを加え（サンプルを分析した結果、収率７０．５％であった）、ついで攪拌下にある容器の内容物を０℃に冷却した。この温度において、９０．０ｇのＨＣｌを反応混合物中に導入し（わずかに発熱）、攪拌をさらに１時間、約０℃で継続した。溶液をロータリーエバポレーター中、５０℃において減圧下に濃縮し、メタノール２００mlを添加し、またこのメタノールを除去（ホウ酸メチルの吸引濾過により）した。この処理を、メタノールのさらに２００mlを用いて繰り返した。得られた油状物（２５３．４ｇで、３．１６％のアミノアルコールを含む。これは０．３６０molに相当する）にエタノール２５０mlを加えて、混合物を１リットルのニ重ジャケット付き攪拌容器に注いだ。室温で、ＮａＨＣＯ3７２．６ｇ（０．８６mol）およびＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−４−ピリミジル）ホルムアミド７４．６ｇ（０．３６０mol）を加え、混合物を９時間還流させた後、室温まで冷却し、塩を濾過分離してエタノール１００mlで洗浄した。ロータリーエバポレータ上の濾液を５６０ｇに濃縮した。その結果得られた溶液にＨＣｌガス６３．４ｇを、Ｔ＜２５℃で導入し、オルト蟻酸トリメチル１９１．０ｇ（１．８０mol）を添加し、混合物を４０℃に加熱した（１０分間）。この温度において、混合物にクロロプリンハイドロクロライドを接種し、２時間、４２℃において、結晶化するに任せた。この懸濁液を１５℃に冷却した。生成物を濾過し、エタノール３×５０mlで洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥した。収量は６６．０ｇ（５９．７％）であった。ベージュ色の粉末。純度：８９．３％（ＨＰＬＣ）。これは、使用したビンスVinceラクタム基準で４２．４％の収率に相当する。