(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造する方法において、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水条件下で、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換し、次いで、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法。
【請求項２】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造する方法において、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法。
【請求項３】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を製造する方法において、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水条件下で、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換し、次いで、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行った後、更に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法。
【請求項４】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を製造する方法において、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行った後、更に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法。
【請求項５】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水条件下で、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換する工程が、４０℃以上の加熱下に行われる請求項１又は３に記載の製造法。
【請求項６】
塩基性条件下で水と接触させて処理する工程が、４０℃以上の加熱下に行われる請求項３又は４に記載の製造法。
【請求項７】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水条件下で、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換する工程が、４０℃以上の加熱下に行われ、且つ、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程が、４０℃以上の加熱下に行われる請求項３に記載の製造法。
【請求項８】
酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を、中性条件から徐々に酸性条件に移行させつつ実施する請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】
酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を、酸性条件下に行う請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項１０】
酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を、強酸性条件下に行う請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を、酸性物質共存下に行う請求項１〜１０のいずれかに記載の製造法。
【請求項１２】
脱離基が、スルホニルオキシ基である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
脱離基が、ハロスルフィニルオキシ基である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
脱離基が、ハロゲン原子である請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物が、３−(アルコキシカルボニル)アミノ−２−(脱離基)−４−フェニル酪酸である請求項１〜１４のいずれかに記載の製造法。
【請求項１６】
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物が、３−(アルコキシカルボニル)アミノ−１−クロロ−２−(脱離基)−４−フェニルブタンである請求項１〜１４のいずれかに記載の製造法。
【請求項１７】
アルコキシカルボニル基が、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、又は、置換若しくは無置換の炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボニル基である請求項１〜１６のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法に関する。また、本発明は、高品質かつ高収率のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法にも関する。
本発明におけるβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体は、特に限定されず、２−オキサゾリジノンを基本骨格として、その４位ならびに５位の炭素原子上の水素原子が任意に置換されていて良く、また、無置換であっても良い。また、本発明におけるβ−ヒドロキシエチルアミン化合物も、特に限定されず、β−ヒドロキシエチルアミンを基本骨格として、そのα位ならびにβ位の炭素原子上の水素原子が任意に置換されていて良く、また、無置換であっても良い。
本発明の製造法により得られるβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体は、塩基性条件下で水と接触させる（加水分解する）ことにより、対応するβ−ヒドロキシエチルアミン化合物に容易に誘導できることから、β−ヒドロキシエチルアミン化合物の等価体として知られている。
上記のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物、特に光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物は、例えば、エナンチオ選択的なシクロプロパン化、還元、ヒドロシリル化、ディールス−アルダー反応などのキラル触媒の製造［アンゲバンデ・ケミー（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．），１０３巻，５５６頁（１９９１）］に利用されている。また、光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を用いた不斉誘起反応では、例えば、γ−又はδ−ケトカルボン酸との縮合反応による二環式ラクタムの合成［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），４７巻，９５０３頁（１９９１）］など、しばしば著しく高いエナンチオ選択性又はジアステレオ選択性が発現されている。
更に、光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物は、アミノグリコシド抗生物質をはじめとする各種の天然物中に見出されており、また、ペプチドアイソスターとして、高い生理学的活性を有する化合物群が多数報告されている。中でも、β−カルボキシ−β−ヒドロキシ−α−ベンジルエチルアミン化合物、即ち、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、（２Ｓ，３Ｒ）体（即ち、スレオ体）の場合は、例えば免疫賦活制ガン剤であるベスタチン［ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），２９巻，６００頁（１９７６）］に導くことができ、一方、（２Ｓ，３Ｓ）体（即ち、エリスロ体）の場合は、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるＫＮＩ−２２７（特開平５−１７０７２２号）に導くことができるなど、医薬品の中間体として有用な化合物である。従って、上記のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物、特に光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の立体選択的な製造法は、重要な意義を有している。
背景技術
光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物、特に、所望の立体異性の光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物、或いは、その等価体であるβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の合成法については、これまで様々な方法論が精力的に検討されている。その方法論の一つとして、光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を、そのエナンチオマー又はジアステレオマーへと変換する方法が挙げられる［特開平９−１６９７４４号；特開昭５５−１４５６５０号；アドバンシズ・イン・カルボハイドレート・ケミストリー・アンド・バイオケミストリー（Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．），２２巻，１０９頁（１９６７）］。
この方法論による製造例の一つとして、光学活性なβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の水酸基を脱離基に変換して得た、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換する方法［アドバンシズ・イン・カルボハイドレート・ケミストリー・アンド・バイオケミストリー（Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．），２２巻，１３９頁（１９６７）］が知られている。
しかしながら、この方法で得られたβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を、工業的生産における作業上、及び／又は、経済上の観点から、純粋又はほぼ純粋な形に単離及び精製することなく、塩基と接触させた場合には、例えば、塩基性条件下での更なる誘導化に供した場合には、不純物の副生や収率低下といった問題があった。より具体的には、例えば、塩基性条件下で水と接触させてβ−ヒドロキシエチルアミン化合物に誘導する際にも、不純物が副生すると共に収率が低下する傾向があった。このように、塩基との接触に適したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の、経済的に有利かつ工業的生産に適した製造法の確立が強く望まれていた。
発明の開示
本発明は、上記現状に鑑み、経済的に有利かつ工業的生産に適したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法を提供し、更に、これにより、経済的に有利かつ工業的生産に適した、高品質かつ高収率のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため、上記β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造する方法において、得られたβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を塩基と接触させた場合（例えば、塩基性条件下で水と接触させてβ−ヒドロキシエチルアミン化合物に誘導するなどの、塩基性条件下での更なる誘導化など）に副生する上記不純物の抑制について鋭意検討した。
その結果、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造する方法において、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程を組み入れることにより、上記塩基との接触の際に副生する不純物の原因となる成分を無害化できること、ならびに、引き続いて塩基性条件下での更なる誘導化に供した場合に、当該不純物の副生が抑制され、高品質かつ高収率の誘導が可能になることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の第１の発明は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造する方法において、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水条件下で、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換し、次いで、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法；ならびに、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法；
に関する。
また、本発明の第２の発明は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を製造する方法において、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水条件下で、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換し、次いで、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行った後、更に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法；ならびに、
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を行った後、更に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程を行うことを特徴とする、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法；
に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を詳述する。
本発明は、より具体的には、例えば、下記一般式（１）：
0004372538.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のアラルキル基、置換若しくは無置換のアシル基、置換若しくは無置換のカルボキシル基、置換若しくは無置換のカルバモイル基、置換若しくは無置換のアミジノ基、又は、シアノ基などを表すか、あるいは、Ｒ１〜Ｒ４のうち２〜４個が一緒になって、置換若しくは無置換の多価アルキル基などを表す］
で表される、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体（以下、単にオキサゾリジノン誘導体とも称する）を製造するにあたり、
β位炭素の立体配置が上記オキサゾリジノン誘導体と逆の立体配置を有する、例えば、下記一般式（２）：
0004372538.tif 000003
［式中、Ｒ０は、置換若しくは無置換の炭素数１〜３０のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜３０のアリール基、又は、置換若しくは無置換の炭素数７〜３０のアラルキル基を表し；
Ｒ５は、Ｒ１を表すか、又は、Ｒ１に誘導され得る基を表し；
Ｒ６は、Ｒ２を表すか、又は、Ｒ２に誘導され得る基を表し；
Ｒ７は、Ｒ３を表すか、又は、Ｒ３に誘導され得る基を表し；
Ｒ８は、Ｒ４を表すか、又は、Ｒ４に誘導され得る基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じであり；
Ｌは、脱離基を表す］
で表される、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物（以下、単にＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物とも称する）を、上記式（１）のオキサゾリジノン誘導体に変換する工程に、４０℃以上の加熱下、酸性〜中性条件下に、５倍モル量以上の水と接触させて処理する工程を組み入れることを特徴とする、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の製造法に関する。
更に、本発明は、上記製造法により得られたオキサゾリジノン誘導体を塩基性条件下で水と接触させて処理することを特徴とする、例えば、下記一般式（３）：
0004372538.tif 000004
［式中、Ｒ９は、Ｒ１を表すか、又は、Ｒ１より誘導される基を表し；
Ｒ１０は、Ｒ２を表すか、又は、Ｒ２より誘導される基を表し；
Ｒ１１は、Ｒ３を表すか、又は、Ｒ３より誘導される基を表し；
Ｒ１２は、Ｒ４を表すか、又は、Ｒ４より誘導される基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じである］
で表されるβ−ヒドロキシエチルアミン化合物（以下、単にβ−ヒドロキシエチルアミン化合物とも称する）の製造法にも関する。
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のアラルキル基、置換若しくは無置換のアシル基、置換若しくは無置換のカルボキシル基、置換若しくは無置換のカルバモイル基、置換若しくは無置換のアミジノ基、シアノ基などを表すか、又は、Ｒ１〜Ｒ４のうち２〜４個が一緒になって、置換若しくは無置換の多価アルキル基などを表す。
上記の置換若しくは無置換のアルキル基としては、特に限定されないが、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換の飽和脂肪族炭化水素から、又は、炭素数２〜３０の置換若しくは無置換の不飽和脂肪族炭化水素から水素原子を１個取り除いた１価の有機基を挙げることができる。炭素数１〜３０の置換若しくは無置換の飽和脂肪族炭化水素から水素原子を１個取り除いた１価の有機基としては、例えば、メチル基、カルバモイルメチル基、クロロメチル基、エチル基、カルバモイルエチル基、メチルチオエチル基、プロピル基、イソプロピル基、グアニジノプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、シクロヘキシルメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、５−イミダゾリルメチル基、３−インドリルメチル基などを挙げることができる。炭素数２〜３０の置換若しくは無置換の不飽和脂肪族炭化水素から水素原子を１個取り除いた１価の有機基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテン−４−イニル基、ヘキシニル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換のアリール基としては、特に限定されないが、炭素数６〜３０の置換若しくは無置換の芳香族炭化水素、又は、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換の芳香族複素環化合物の環に結合する水素原子を１個取り除いた１価の有機基を挙げることができる。炭素数６〜３０の置換若しくは無置換の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子を１個取り除いた１価の有機基としては、例えば、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。炭素数１〜３０の置換若しくは無置換の芳香族複素環化合物の環に結合する水素原子を１個取り除いた１価の有機基としては、例えば、２−ピリジル基、２−オキサゾリル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換のアラルキル基としては、特に限定されないが、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の芳香族炭化水素の側鎖炭化水素鎖から水素原子を１個取り除いた１価の有機基を挙げることができる。具体的には、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェネチル基、スチリル基、２−フェニルエチニル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、シンナミル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換のアシル基としては、特に限定されないが、ホルミル基、クロロホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換のカルボキシル基としては、特に限定されないが、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換のカルバモイル基としては、特に限定されないが、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換のアミジノ基としては、特に限定されないが、アミジノ基、Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルアミジノ基、２−イミダゾリン−２−イル基などを挙げることができる。
上記の置換若しくは無置換の多価アルキル基としては、特に限定されないが、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換の飽和脂肪族炭化水素から、又は、炭素数２〜３０の置換若しくは無置換の不飽和脂肪族炭化水素から水素原子を２〜４個取り除いた２〜４価の有機基を挙げることができる。このような有機基としては、例えば、炭素数１〜３０の置換若しくは無置換の飽和脂肪族炭化水素から水素原子を２個取り除いた２価の有機基、例えば、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、プロピレン基、イソプロピリデン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、あるいは、炭素数２〜３０の置換若しくは無置換の不飽和脂肪族炭化水素から水素原子を２個取り除いた２価の有機基、例えば、ビニリデン基、プロペニレン基、２−プロピニル基、４−ペンテニレン基などを挙げることができる。また、以上に列記した有機基の炭素原子の一部を、例えば、窒素原子、酸素原子、燐原子、硫黄原子などのヘテロ原子に置き換えることによって得られる有機基、例えば、２−オキサ−１，３−ブタンジイル基、２−オキサ−１，４−ブタンジイル基などの有機基も、本発明の選択の範囲内である。
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のなかで、Ｒ１及びＲ２として用いられる有機基としては、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、置換若しくは無置換のアシル基が好ましく、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は、置換若しくは無置換のアラルキル基がより好ましい。なかでも、アミノ酸側鎖、又は、その誘導体である有機基が好ましく用いられる。具体的には、アミノ酸側鎖である有機基としては、例えば、メチル基、カルバモイルメチル基、エチル基、カルバモイルエチル基、メチルチオエチル基、プロピル基、イソプロピル基、グアニジノプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、５−イミダゾリルメチル基、３−インドリルメチル基などを挙げることができ、アミノ酸側鎖の誘導体である有機基としては、フェニルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、シクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。
また、Ｒ３及びＲ４として用いられる有機基としては、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアシル基、置換若しくは無置換のカルボキシル基、置換若しくは無置換のカルバモイル基、置換若しくは無置換のアミジノ基、又は、シアノ基が好ましく、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のアシル基、置換若しくは無置換のカルボキシル基、又は、シアノ基がより好ましい。より具体的には、例えば、シアノ基、無置換のカルボキシル基（即ち、カルボン酸）、メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基（即ち、カルボン酸エステル）、クロロメチル基などのハロメチル基などを挙げることができる。
更に、上記のＲ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一緒になって、あるいは、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方とＲ３及びＲ４のいずれか一方とが一緒になって、置換若しくは無置換の２価の有機基である場合も好適である。このような置換若しくは無置換の２価の有機基としては、例えば、置換若しくは無置換のテトラメチレン基（１，４−ブタンジイル基）、２−オキサ−１，３−ブタンジイル基、２−オキサ−１，４−ブタンジイル基などの２価の有機基などを挙げることができる。
当然ながら、上記のＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８として用いられる有機基、ならびに、上記のＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２として用いられる有機基は、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４として用いられる有機基に準ずる。
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の組み合わせとしては、特に限定されないが、Ｒ１とＲ２が異なる場合、及び／又は、Ｒ３とＲ４が異なる場合が好ましく、Ｒ１とＲ２のいずれか一方が水素原子である場合、及び／又は、Ｒ３とＲ４のいずれか一方が水素原子である場合がより好ましく、とりわけ、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が水素原子である場合が特に好ましい。当然ながら、上記のＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせ、ならびに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の組み合わせは、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の組み合わせに準ずる。
尚、本発明の一連の操作において、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の内、少なくとも１つの有機基、又は、有機基における置換基が、例えば、メトキシカルボニル基（カルボン酸メチルエステル）の場合には、処理中にカルボキシル基（カルボン酸）に誘導されるなど、置換、脱離、分解、縮合などの副反応により誘導化される場合があるが、そのような場合においても、本発明の本質を損なわない限りは、本発明の範疇である。
上記のＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物におけるアルコキシカルボニル基は、−ＣＯＯＲ０で表されるアミノ基のウレタン型保護基である。このＲ０は、１価の有機基を表し、具体的には、置換若しくは無置換の炭素数１〜３０のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜３０のアリール基、又は、置換若しくは無置換の炭素数７〜３０のアラルキル基を表す。上記のアルコキシカルボニル基は特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＬＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されているアミノ基のウレタン型保護基から選ぶことができる。一般に、取り扱いの容易さ、安価である点、基質化合物の合成面の便利さなどの観点から、例えば、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、又は、置換若しくは無置換の炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボニル基が好ましく用いられる。なかでも、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが好ましく、特に、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましく、とりわけ、エトキシカルボニル基が好ましい。
β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物（２）において、Ｌは脱離基を表す。この脱離基Ｌとしては、特に制限されないが、例えば、スルホニルオキシ基、ハロスルフィニルオキシ基、又は、ハロゲン原子が好ましい。スルホニルオキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは無置換の炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基が好ましい。低級アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などを挙げることができ、アリールスルホニルオキシ基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｏ−、ｐ−或いはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などを挙げることができる。なかでも、メタンスルホニルオキシ基が好適に用いられる。ハロスルフィニルオキシ基としては、例えば、クロロスルフィニルオキシ基、ブロモスルフィニルオキシ基などを挙げることができ、クロロスルフィニルオキシ基が特に好ましい。ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができ、塩素原子が特に好ましい。
次に、本発明の製造法の出発物質である、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物の製造法について説明する。
Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物の製造法は、特に限定されず、種々の方法を用いることができるが、従来の技術として例示したように、対応するＮ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物の水酸基を上記脱離基に変換する方法が一般的である。Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物の水酸基を上記脱離基に変換する際には、公知の脱離基導入剤を、特に制限なく用いることができる。
脱離基がスルホニルオキシ基である場合は、脱離基導入剤として、例えば、対応するハロゲン化スルホニル化合物を反応させるのが特に好ましい。ハロゲン化スルホニル化合物としては、通常、安価で入手容易な塩化スルホニル化合物が好適に用いられる。なかでも、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ニトロベンゼンスルホニルなどが好適に用いられ、とりわけ、塩化メタンスルホニルが好適である。ハロゲン化スルホニル化合物の使用量は、特に制限されないが、Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物に対して、通常は１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量、更に好ましくは１〜２倍モル量である。
また、ハロゲン化スルホニル化合物との反応を円滑に進行させるために、上記反応を、塩基の共存下に行うことができる。塩基としては、特に限定されないが、アミン類、とりわけ、第三級アミンを好適に用いることができる。アミンとしては、特に限定されず、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを挙げることができる。実用面より、安価な塩基が好ましく、普通にはトリエチルアミンが好適に用いられる。アミンの使用量は、特に制限されないが、Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物に対して、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量、更に好ましくは１〜３倍モル量である。反応温度は、一律に規定することはできないが、通常は−２０〜８０℃、好ましくは−１０〜５０℃であって良い。
Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物への上記脱離基の導入において、脱離基がハロスルフィニルオキシ基、又は、ハロゲン原子である場合は、脱離基導入剤として、例えば、ハロゲン化チオニルを反応させるのが特に好ましい。ハロゲン化チオニルとしては、通常、安価で入手容易な塩化チオニルが好適に用いられる。ハロゲン化チオニルの使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物に対して、通常は１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量、更に好ましくは２〜３倍モル量である。反応温度は、一律に規定することはできないが、通常は−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃であって良い。
上記脱離基の導入に使用する反応溶媒は、上記ハロゲン化スルホニル化合物、又は、上記ハロゲン化チオニルなどの脱離基導入剤に対して、本質的に不活性な溶媒であれば特に限定されない。反応溶媒の例としては、例えば、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。なかでも、芳香族炭化水素類、エーテル類、又は、脂肪酸エステル類が好ましく用いられる。芳香族炭化水素類としてはトルエンが特に好ましく、エーテル類としてはテトラヒドロフランが特に好ましく、また、脂肪酸エステル類としては酢酸エチルが特に好ましい。これらの溶媒は、単一で使用しても良く、また、２種以上を混合して使用しても良い。尚、Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物と上記ハロゲン化スルホニル化合物又は上記ハロゲン化チオニルとの反応混合物が、流動性である場合（例えば、溶液状態にある場合など）は、反応溶媒は必ずしも必要ではない。
上記の方法、又は、他の方法により合成したβ位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、抽出、晶析、蒸留、或いは、クロマトグラフィーなどの常法により単離及び／又は精製することができる。しかしながら、工業的生産における作業上、及び／又は、経済上の観点から、常法による単離及び／又は精製をすることなく、そのまま本発明の製造法に用いることもできる。尚、上記の方法などにおいて、合成した上記Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物が、その反応条件下で、引き続き、上記オキサゾリジノン誘導体にまで変換される場合もあるが、一旦、上記Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物が中間体として形成される限り、該オキサゾリジノン誘導体を、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理すること、並びに、引き続きβ−ヒドロキシエチルアミン化合物へ誘導することは本発明の範疇である。
次に、本発明の第１の発明である、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造する方法について説明する。
第１の発明は、更に分類すると、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、加熱処理、酸処理、又は、塩基処理して、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換する工程（以下、反転工程とも称する）、及び、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程（以下、水処理工程とも称する）の２つの工程からなる。後者の水処理工程は、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を塩基と接触させたときに副生する不純物の原因となる成分を無害化する、本発明の鍵となる工程である。
反転工程と水処理工程の組み合わせとしては、下記の２つの態様がある：
第１の態様：β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水性条件下で加熱処理、酸処理、又は、塩基処理して、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換した後に、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程を行う態様（即ち、反転工程と水処理工程を順次実施する態様）；
第２の態様：β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、加熱処理、又は、酸処理して、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換するのと同時に、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程を行う態様（即ち、反転工程と水処理工程を同時に実施する態様）。
まず、上記第１の態様について説明する。この態様は、反転工程と水処理工程を順次実施するが、はじめに、反転工程について説明する。
第１の態様における反転工程は、加熱処理、酸処理、又は、塩基処理により行うことができる。
反転工程を加熱処理により行う場合の温度は、特に制限されないが、好ましくは、約４０℃以上であり、より好ましくは、約６０℃以上であり、特に好ましくは、約８０℃以上である。一般に、反応温度が高いほど反応は速やかに進行する。反応温度の上限は、反応混合物の沸点以下であれば、特に制限されない。
この反転工程において、反応を促進する目的で、必要に応じて酸性物質又は塩基性物質を適当量共存させるか、又は、添加して、酸処理、又は、塩基処理を行っても良い。これによって、より低い温度で反応を速やかに進行させることができるので、より穏和な処理温度、或いは、はるかに穏和な処理温度で反転工程を実施することができる。この場合の処理温度は、好ましくは約４０℃以下であり、更には、約２０℃以下で実施することも可能である。尚、本工程においては、反応を促進する効果が高く、後の水処理工程を容易に酸性〜中性条件下に行うことができることから、酸性物質を共存させるのが特に好ましい。
酸性物質は特に限定されない。例えば、有機酸類としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−、ｐ−或いはｍ−ニトロベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などのカルボン酸類などを挙げることができ、無機酸類としては、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸などを挙げることができる。酸性物質の使用量は、特に制限されないが、例えば、Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対し、通常は０．０１〜１００倍モル量、好ましくは０．０５〜５０倍モル量、更に好ましくは０．１〜２０倍モル量である。
塩基性物質も特に限定されないが、弱塩基が好ましく用いられる。弱塩基としては、特に制限されないが、一般に共役酸の水溶液中におけるｐＫａが、例えば、１０以下を示すものが特に好ましく、なかでも、５以下を示すものが更に好ましい。具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどのアミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩類などを挙げることができる。また、弱い塩基性を呈する溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなども選択の範囲である。塩基性物質の使用量は、特に制限されないが、例えば、Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対し、通常は０．０１〜１００倍モル量、好ましくは０．０５〜５０倍モル量、更に好ましくは０．１〜２０倍モル量である。
尚、上記反応において共存させたか、又は、添加した、酸性物質又は塩基性物質は、反応終了後に、必要に応じて、常法により除去することができる。
本工程において用いる反応溶媒としては、特に限定されず、一般に用いられる各種溶媒を使用することができる。反応溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類などを挙げることができる。なかでも、芳香族炭化水素類、エーテル類、又は、脂肪族エステル類が好ましく用いられる。芳香族炭化水素類としてはトルエンが特に好ましく、エーテル類としては１，４−ジオキサンが特に好ましく、脂肪族エステル類としては酢酸エチルが特に好ましい。これらの溶媒は、単一で使用しても良く、また、２種以上を混合して使用しても良い。尚、前記の酸性物質又は塩基性物質が前記の反応温度において液体である場合には、前記の酸性物質又は塩基性物質を、反応溶媒を兼ねて用いることもできる。
本工程の処理時間は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物の種類や処理方法などにより異なるため、一律に規定することはできないが、通常は６０時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内で処理を完了することができる。処理時間は、簡単な実験により決定することができる。
本工程の収率は、通常は９５％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上が期待できる。
本工程においては、β位炭素の立体配置が実質的に反転する。前記Ｒ７とＲ８が異なる場合には、β位炭素が不斉炭素であるため、β位炭素の立体配置が見かけ上も反転するが、Ｒ７とＲ８が、それぞれ独立した全く同一の有機基であるか、又は、それらが一緒になってβ位炭素に対して完全に対称な２価の有機基である場合には、β位炭素の立体配置が実質的に反転しても、見かけ上の変化はない。
本態様では、上記反転工程において、前記脱離基（Ｌ）と、前記アルコキシカルボニル基の１価の有機基（Ｒ０）とからなる、下記一般式（４）：
0004372538.tif 000005
［式中、Ｌ及びＲ０は前記に同じである］
で表される副生物が副生する。この副生物が一種のアルキル化剤として作用し得ることから、窒素原子上の水素原子がアルコキシカルボニル基の１価の有機基（Ｒ０）で置換された不純物を副生させることがある。
例えば、上記反転工程により合成したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を、塩基性条件下で更なる誘導化に供する際に、より具体的には、例えば、塩基性条件下で水と接触させて処理してβ−ヒドロキシエチルアミン化合物に誘導する際に、例えば、下記一般式（５）：
0004372538.tif 000006
［式中、Ｒ１３は、Ｒ１を表すか、又は、Ｒ１より誘導される基を表し；
Ｒ１４は、Ｒ２を表すか、Ｒ２より誘導される基を表し；
Ｒ１５は、Ｒ３を表すか、Ｒ３より誘導される基を表し；
Ｒ１６は、Ｒ４を表すか、Ｒ４より誘導される基を表し；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じである］
で表されるＮ−置換−β−ヒドロキシエチルアミン化合物が不純物として副生すると共に、β−ヒドロキシエチルアミン化合物の収率が低下する傾向があった。
従って、本発明においては、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を塩基性条件下で更なる誘導化に供する際に、副生する不純物を最少化し、高収率で誘導化を行うために、例えば、上記反転工程により得られたβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を含有する反応混合物中に共存する、上記アルキル化剤として作用し得る副生物を、分解又は除去するなどして無害化するのが好ましい。なかでも、上記アルキル化剤として作用し得る副生物を、加水分解により無害化する方法が、最も簡便かつ効率的であり、経済的に有利な、工業的生産に適した製造法として特に好ましい。従って、本態様においては、上記反転工程により合成したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を、蒸留又は晶析などにより純粋な形に単離及び／又は精製することなく、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程（水処理工程）に供する。
次に、上記第１の態様における水処理工程について説明する。
本工程で用いる水は、上記β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を、塩基と接触させた場合に副生する不純物の原因となる上記副生物を無害化するために必要である。本工程における水の使用量は、特に制限されないが、前記反転工程において使用したβ位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対して、通常は５倍モル量以上である。好ましくは１０倍モル量以上であり、より好ましくは２０倍モル量以上であり、特に好ましくは５０倍モル量以上である。一般に、水の使用量が多いほど、水処理の効果を高め、処理に要する時間を短縮することができる。尚、水の使用量は、多すぎても特に支障はないが、生産性の観点から、普通、１０００倍モル量以下であるのが好ましく、５００倍モル量以下であるのがより好ましく、１００倍モル量以下であるのが特に好ましい。
本工程における処理温度は、反応混合物の沸点以下であれば特に制限されないが、一般に、高温ほど、水処理の効果を高め、処理に要する時間を短縮することができる。処理温度は、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の種類、接触させる水の使用量、水との接触時間、酸性度などの諸条件によって異なるため、一律に規定することはできないが、好ましくは約４０℃以上であり、より好ましくは約６０℃以上であり、特に好ましくは約８０℃以上である。
本工程は酸性〜中性の条件下に行われる。本工程は、一般に、酸性度が強くなるほど、水処理の効果を高め、処理に要する時間を短縮することができる。通常、酸性〜中性条件下で実施するが、酸性条件下で実施するのがより好ましく、強酸性条件下で実施するのが特に好ましい。また、本工程は、反応の進行と共に、中性から徐々に酸性に移行させることにより、好適に行うこともできる。
本工程は、酸性〜中性条件下、より好ましくは酸性条件下、特に好ましくは強酸性条件下に移行させるために、及び／又は、酸性〜中性条件下、より好ましくは酸性条件下、特に好ましくは強酸性条件下を維持するために、必要に応じて酸性物質の共存下に行うことも好適である。酸性物質は特に限定されず、有機酸類としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−、ｐ−或いはｍ−ニトロベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などのカルボン酸類などを挙げることができ、無機酸類としては、塩酸、硫酸、リン酸などを挙げることができる。酸性物質の使用量は、特に制限されないが、例えば、前記反転工程において使用したβ位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対し、通常は０．０１〜１００倍モル量、好ましくは０．０５〜５０倍モル量、更に好ましくは０．１〜２０倍モル量である。
尚、本工程における酸性度をｐＨを指標（目安）として表す場合、酸性〜中性条件下とは、ｐＨ９以下の範囲を指し、好ましくはｐＨ８以下の範囲を指し、より好ましくはｐＨ７以下の範囲を指す。また、酸性条件下とは、ｐＨ４以下の範囲を指し、強酸性条件下とは、ｐＨ２以下の範囲を指す。
本工程において用いる反応溶媒は特に限定されず、前記反転工程において用いる反応溶媒として例示した一般に用いられる各種溶媒を使用することができる。通常は、前記反転工程において用いた反応溶媒をそのまま使用するのが簡便であり、また、一般的である。
本工程の処理時間は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物、又は、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体の種類、接触させる水の使用量、処理温度、酸性度などの諸条件によって異なるため、一律に規定することはできないが、通常は１時間以上、好ましくは５時間以上が必要であり、通常は６０時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内で処理を完了することができる。処理時間は、簡単な実験により決定することができる。
次に、上記第２の態様について説明する。本態様は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を加熱処理、又は、酸処理して、β位炭素の立体配置が反転したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換するのと同時に、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させる態様である。即ち、本態様は、反転工程と水処理工程を同時に実施する、いわば反転−水処理工程とも言うべき態様である。
第２の態様においても、前記第１の態様と同様、Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体への変換の際に、β位炭素の立体配置が実質的に反転する。前記Ｒ７とＲ８が異なる場合には、β位炭素が不斉炭素であるため、β位炭素の立体配置が見かけ上も反転するが、Ｒ７とＲ８が、それぞれ独立した全く同一の有機基であるか、又は、それらが一緒になってβ位炭素に対して完全に対称な２価の有機基である場合には、β位炭素の立体配置が実質的に反転しても、見かけ上の変化はない。
第２の態様で用いる水は、上記β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を、塩基と接触させた場合に副生する不純物の原因となる上記副生物を無害化するために必要である。本工程における水の使用量は、特に制限されないが、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対して、通常は５倍モル量以上である。好ましくは１０倍モル量以上であり、より好ましくは２０倍モル量以上であり、特に好ましくは５０倍モル量以上である。一般に、水の使用量が多いほど、水処理の効果を高め、処理に要する時間を短縮することができる。尚、水の使用量は、多すぎても特に支障はないが、生産性の観点から、普通、１０００倍モル量以下であるのが好ましく、５００倍モル量以下であるのがより好ましく、１００倍モル量以下であるのが特に好ましい。
第２の態様における処理温度は、反応混合物の沸点以下であれば特に制限されないが、一般に、高温ほど、水処理の効果を高め、処理に要する時間を短縮することができる。処理温度は、Ｎ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物の種類、接触させる水の使用量、水との接触時間、酸性度などの諸条件によって異なるため、一律に規定することはできないが、好ましくは約４０℃以上であり、より好ましくは約６０℃以上であり、特に好ましくは約８０℃以上である。
第２の態様は酸性〜中性の条件下に行われる。本態様は、一般に、酸性が強くなるほど、水処理の効果を高め、処理に要する時間を短縮することができる。通常、酸性〜中性条件下で実施するが、酸性条件下で実施するのがより好ましく、強酸性条件下で実施するのが特に好ましい。また、本態様は、反応の進行と共に、中性から徐々に酸性へと移行させることにより、好適に行うこともできる。
第２の態様は、酸性〜中性条件下、より好ましくは酸性条件下、特に好ましくは強酸性条件下に移行させるために、及び／又は、酸性〜中性条件下、より好ましくは酸性条件下、特に好ましくは強酸性条件下を維持するために、必要に応じて酸性物質の共存下に行うことも好適である。酸性物質は特に限定されず、有機酸類としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−、ｐ−或いはｍ−ニトロベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などのカルボン酸類などを挙げることができ、無機酸類としては、塩酸、硫酸、リン酸などを挙げることができる。酸性物質の使用量は、特に制限されないが、例えば、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対し、通常は０．０１〜１００倍モル量、好ましくは０．０５〜５０倍モル量、更に好ましくは０．１〜２０倍モル量である。
尚、第２の態様における酸性度をｐＨを指標（目安）として表す場合、酸性〜中性条件下とは、ｐＨ９以下の範囲を指し、好ましくはｐＨ８以下の範囲を指し、より好ましくはｐＨ７以下の範囲を指す。また、酸性条件下とは、ｐＨ４以下の範囲を指し、強酸性条件下とは、ｐＨ２以下の範囲を指す。
第２の態様において用いる反応溶媒は、特に限定されず、一般に用いられる各種溶媒を使用することができる。反応溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類や水などを挙げることができる。なかでも、芳香族炭化水素類、エーテル類、又は、脂肪族エステル類が好ましく用いられる。芳香族炭化水素類としてはトルエンが特に好ましく、エーテル類としては１，４−ジオキサンが特に好ましく、脂肪族エステル類としては酢酸エチルが特に好ましい。これらの溶媒は、単一で使用しても良く、また、２種以上を混合して使用しても良い。尚、前記酸性物質が前記反応温度において液体である場合には、前記酸性物質を、反応溶媒を兼ねて用いることもできる。
第２の態様の処理時間は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物の種類、接触させる水の使用量、処理温度、酸性度などの諸条件によって異なるため、一律に規定することはできないが、通常は１時間以上、好ましくは５時間以上が必要であり、通常は６０時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内で処理を完了することができる。処理時間は、簡単な実験により決定することができる。
上記第２の態様においては、反転工程に要する時間が比較的長時間化する傾向にあるため、反応促進剤の存在が必要になる。ところが、反応促進剤を使用した場合には、反応後に余分な後処理が必要になる。従って、第１の発明においては、上記第１の態様が、より好ましい態様である。
尚、言うまでもなく、上記の第１及び第２の態様における水と接触させて処理する工程（水処理工程）は、前記の好ましい処理温度を維持する限りは、例えば、還流、濃縮、溶媒置換、蒸留、晶析、抽出などの各種操作を、如何なる制限も無く、任意に組み合わせて行うことができる。
上記した第１の発明により得られたβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体は、塩基性条件下での更なる誘導化に供した場合に、不純物の副生が抑制され、高品質かつ高収率で誘導化することができる。例えば、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を、塩基性条件下で水と接触させて処理する（加水分解する）ことにより、高品質かつ高収率のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を製造することができる。
第１の発明においては、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物からβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体までの収率として、通常は９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上が期待できる。
続いて、本発明の第２の発明である、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、高品質かつ高収率でβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を製造する方法について説明する。
第２の発明では、前記第１の発明における、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を加熱処理、酸処理、又は、塩基処理する工程（反転工程）、及び、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程（水処理工程）に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程（以下、加水分解工程とも称する）が加わる。
上記３工程の組み合わせとしては、下記の２つの態様がある：
第１の態様：β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、非水性条件下で加熱処理、酸処理、又は、塩基処理し、次いで、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程を行った後に、即ち、反転工程と水処理工程を順次実施した後に、更に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程を行う態様；
第２の態様：β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、加熱下、酸性〜中性条件下で水と接触させて処理する工程を行った後に、即ち、反転工程と水処理工程を同時に実施した後に、更に、塩基性条件下で水と接触させて処理する工程を行う態様。
上記の２つの態様における反転工程ならびに水処理工程の処理条件は、上記の第１の態様については、前記第１の発明の第１の態様に準じ、また、上記の第２の態様については、前記第１の発明の第２の態様に準じ、前記第１の発明における当該工程の処理条件を何ら制限されることなく使用することができる。
尚、前記第１の発明の第２の態様で得られるオキサゾリジノン誘導体は、処理条件によって量比は異なるが、副生物として、上記オキサゾリジノン誘導体と立体配置が同じであるＮ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物、より具体的には、例えば、下記一般式（６）：
0004372538.tif 000007
［式中、Ｒ１７は、Ｒ５を表すか、又は、Ｒ５より誘導される基を表し；
Ｒ１８は、Ｒ６を表すか、又は、Ｒ６より誘導される基を表し；
Ｒ１９は、Ｒ７を表すか、又は、Ｒ７より誘導される基を表し；
Ｒ２０は、Ｒ８を表すか、又は、Ｒ８より誘導される基を表し；
Ｒ０、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は前記に同じである］
で表される、Ｎ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物を含んでいる場合がある。しかしながら、このＮ−アルコキシカルボニル−β−ヒドロキシエチルアミン化合物は、塩基性条件下で水と接触させて処理することにより、上記オキサゾリジノン誘導体と同様に、上記β−ヒドロキシエチルアミン化合物に誘導できるため、第２の発明において全く支障となることはない。
以下に、第２の発明における加水分解工程の処理条件について説明する。
本工程において使用する水の量は、特に制限されないが、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対して、通常は５倍モル量以上である。好ましくは１０倍モル量以上であり、より好ましくは２０倍モル量以上であり、特に好ましくは５０倍モル量以上である。水は、反応溶媒を兼ねて過剰量で使用することができるし、また、そうすることが一般的である。尚、水の使用量は、多すぎても特に支障はないが、生産性の観点から、普通、１０００倍モル量以下であるのが好ましく、５００倍モル量以下であるのがより好ましく、１００倍モル量以下であるのが特に好ましい。言うまでもなく、前記水処理工程において使用した水を、そのまま本工程に使用しても一向に差し支えない。
加水分解工程においては、反応試剤として使用する水以外に、悪影響のない範囲で、一般に用いられる各種溶媒が共存していても良い。例えば、反応の促進、反応液性状の改善などを目的として、溶解力の高い有機溶媒を併用しても良い。各種有機溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類などを挙げることができる。なかでも、芳香族炭化水素類、又は、エーテル類が好ましく用いられる。芳香族炭化水素類としてはトルエンが特に好ましく、エーテル類としては１，４−ジオキサンが特に好ましい。これらの溶媒は、単一で使用しても良く、また、２種以上を混合して使用しても良い。言うまでもなく、これらの有機溶媒の使用は、前記水処理工程で使用した有機溶媒を、そのまま溶媒置換することなく使用する場合を含む。
本工程は塩基性の条件下に行われる。本工程は、一般に、塩基性度が強くなるほど、処理に要する時間を短縮することができる。通常、塩基性条件下に実施するが、強塩基性条件下に実施するのがより好ましく、超強塩基性条件下に実施するのが特に好ましい。
本工程において、前記水処理工程における酸性〜中性条件から塩基性条件に移行させるために、及び、塩基性条件を維持するために、塩基性物質を添加するのが簡便かつ効率的であり、また、そうすることが一般的である。塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などの強塩基が好ましく用いられる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、とりわけ、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されず、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物に対し、通常は１〜１００倍モル量、好ましくは２〜５０倍モル量、更に好ましくは５〜２０倍モル量である。
尚、本工程における塩基性度をｐＨを指標（目安）として表す場合、塩基性条件下とは、ｐＨ１０以上の範囲を指し、強塩基性条件下とは、ｐＨ１２以上の範囲を指し、超強塩基性条件下とは、ｐＨ１４以上の範囲を指す。
本工程の反応温度は、好ましくは約４０℃以上であり、より好ましくは約６０℃以上であり、特に好ましくは約８０℃以上である。一般に、反応温度が高いほど、反応は速やかに進行する。反応温度の上限は、反応混合物の沸点以下であれば、特に制限されない。
本工程の処理時間は、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物の種類、接触させる水の使用量、処理温度、塩基性度などの諸条件によって異なるため、一律に規定することはできないが、通常は１時間以上、好ましくは５時間以上が必要であり、通常は６０時間以内、好ましくは２４時間以内、より好ましくは１２時間以内で処理を完了することができる。処理時間は、簡単な実験により決定することができる。
以上のようにして合成したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物は、本発明の一連の操作により不純物の副生を高度に抑制することができるため、例えば、副生する塩、及び、反応溶媒を含有することを除けば、本質的に高品質のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物である。従って、単離を行わずとも、引き続く誘導化などに好適に用いることが充分に可能である。また、単離を行うのが好ましい場合においても、比較的簡便に高品質のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を単離することができる。
第２の発明においては、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物からβ−ヒドロキシエチルアミン化合物までの収率として、通常は９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上が期待できる。
以下に、実施例、参考例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
（参考例１）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（エリスロ体）の合成
（Ｓ）−１，１−ジブロモ−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−４−フェニルブタン６７．６５ｇを含有するトルエン溶液６７７．２ｇを、氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液６９１．３ｇ中に、１０時間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた反応液を、更に６０℃で６時間攪拌して反応を継続した。得られた反応混合物より有機相を分離し、得られた水相に酢酸エチル４００ｍｌを加え、濃塩酸１５０ｇでｐＨ２に調整した。得られた有機相を分離して、エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸２６．５２ｇ及びスレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸５．４４ｇを含有する水溶液９４４．７ｇを得た。エリスロ体／スレオ体の比は８３／１７、ジアステレオマー過剰率は６６％ｄ．ｅ．であった。
このようにして得られた水溶液９４０．４ｇ［エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸２６．４０ｇ及びスレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸５．４２ｇを含有］を、氷冷下、３０％水酸化ナトリウム水溶液９１ｇでｐＨ１０に調整した。これに、３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０程度を維持しながら、内温５℃以下でクロロギ酸エチル１９．５２ｇを３時間かけて滴下し、同温度で更に１時間攪拌して反応を継続した。反応液を、室温まで昇温させ、トルエン６４ｍｌで洗浄し、酢酸エチル８４９．３ｍｌを加え、濃塩酸６０ｇでｐＨ２に調整し、水相を分離した。次いで、得られた有機相を水９６ｍｌで洗浄して、酢酸エチル抽出液９７１．９ｇを得た。ＨＰＬＣにて定量したところ、得られた抽出液中の３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸のジアステレオマー混合物は、エリスロ体換算で４３．０７ｇであった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は８３／１７、ジアステレオマー過剰率は６６％ｄ．ｅ．であった。
このようにして得られた酢酸エチル抽出液８７０．３ｇ［３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸のジアステレオマー混合物３８．５７ｇを含有］を減圧下に濃縮し、更に、トルエンに溶媒置換したところ、結晶が析出した。濃縮液総量７７０．５ｇに調整した後、アセトニトリル１１８．３ｇを添加し、７０℃まで加温して結晶を完全に溶解させた。同温度で１時間以上保持した後、１０℃／時間の冷却速度で冷却して晶析し、析出した結晶を吸引濾過で濾取した。この結晶を冷トルエン２００ｍｌで洗浄した後、真空乾燥して、白色結晶３０．２３ｇを得た。（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の純度は９９重量％であった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。また、（２Ｒ，３Ｒ）体（エナンチオマー）は検出されなかった。
（参考例２）３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸のジアステレオマー混合物の合成
参考例１で得られた酢酸エチル抽出液９６．５ｇ［３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸のジアステレオマー混合物４．２８ｇを含有；エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は８３／１７］を減圧下に濃縮、乾固した。この固体を磁性乳鉢で粉砕後、更に真空乾燥して、粉末状固体４．４３ｇを得た。エリスロ−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の純度は７８重量％であった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は８３／１７、ジアステレオマー過剰率は６６％ｄ．ｅ．であった。
（参考例３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（エリスロ体）の合成
（Ｓ）−１，１−ジブロモ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−４−フェニルブタン４２．１２ｇを、トルエン４２０ｍｌ及び水２８０ｍｌに懸濁し、氷冷した。これに、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｇを１時間かけて滴下し、同温度で２０時間攪拌した。得られた反応混合物より有機相を分離し、水相に酢酸エチル６００ｍｌを加え、濃塩酸１１５ｇでｐＨ２に調整し、水相を分離した。次いで、得られた有機相を水７０ｍｌで洗浄して、酢酸エチル抽出液５９１．９ｇを得た。ＨＰＬＣにて定量したところ、得られた抽出液中の３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸のジアステレオマー混合物は、エリスロ体換算で２７．１４ｇであった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は８３／１７、ジアステレオマー過剰率は６６％ｄ．ｅ．であった。
酢酸エチル抽出液５８９．２ｇ［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸のジアステレオマー混合物２７．０２ｇを含有］を減圧下に濃縮し、更に、トルエンに溶媒置換したところ、結晶が析出した。濃縮液総量５４４．５ｇに調整した後、アセトニトリル１２０．３ｇを添加し、７０℃まで加温して結晶を完全に溶解させた。同温度で１時間保持した後、２．５℃／時間の冷却速度で−１０℃まで冷却して晶析し、析出した結晶を吸引濾過で濾取した。この結晶を冷トルエン１５０ｍｌで洗浄した後、真空乾燥して、白色結晶２０．２３ｇを得た。（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の純度は９９重量％であった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。また、（２Ｒ，３Ｒ）体（エナンチオマー）は検出されなかった。
（実施例１）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルから（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルへの変換
参考例１の方法で得られた、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１）６６．８７ｇを、メタノール３４０ｍｌ及びトルエン３００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸２．４１ｇを加えて、還流下で５時間反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４２．０４ｇでｐＨ６に調整し、減圧下にメタノールを留去した。得られた濃縮液３３０．６ｇに、酢酸エチル３６０ｍｌ及び水１３０ｍｌを添加し、更に５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２．５１ｇでｐＨ８に調整して、水相を分離した。次いで、得られた有機相を水１３０ｍｌで洗浄し、減圧下に濃縮して、酢酸エチル抽出液４６２．７ｇを得た。ＨＰＬＣにて定量したところ、得られた抽出液中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルは、６８．２７ｇであった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄ．ｅ．であった。
このようにして得られた酢酸エチル抽出液４５０．３ｇ［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル６６．４４ｇを含有］に、氷冷下、トリエチルアミン３３．４６ｇを加えた後、塩化メタンスルホニル３２．４６ｇを２時間かけて添加し、同温度で１時間反応させた。得られた反応液に水６６０ｍｌを添加し、水相を分離した。次いで、得られた有機相を水３３０ｍｌで洗浄し、減圧下に酢酸エチルを留去し、トルエンに溶媒置換した。得られた溶媒置換液を、１１０℃で１２時間反応させて、トルエン溶液６６８．５ｇを得た。ＨＰＬＣにて定量したところ、得られたトルエン溶液中の（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルは、５４．３９ｇであった。尚、スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。
（実施例２）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの水共存下の反転反応を経る（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換
実施例１で得られた、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの酢酸エチル抽出液１０．１７ｇ［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル１．５０ｇを含有；エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１］に、氷冷下、トリエチルアミン７５６ｍｇを加えた後、塩化メタンスルホニル７３３ｍｇを１０分かけて添加し、同温度で２時間反応させた。得られた反応液に水１５ｍｌを添加し、水相を分離した。次いで、得られた有機相を水８ｍｌで洗浄し、減圧下に酢酸エチルを留去し、トルエンに溶媒置換し、溶媒置換液７．５９ｇを得た。これに、水１．５ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．９８ｇを加えた（ｐＨ９）。この混合物を８５℃で１２時間反応させて得られた反応液１４．８８ｇはｐＨ４であった。このようにして得られた反応液をＨＰＬＣにより定量したところ、反応液中の（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルの含量は０．３５ｇであり、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの含量は１．０４ｇであった。尚、２種の反転生成物を合計した際のスレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄ．ｅ．であった。
このようにして得られた反応液１４．０５ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル０．３３ｇ、及び、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル０．９８ｇを含有］を減圧下に濃縮し、トルエンに溶媒置換した。不溶物を濾別して得られたトルエン溶液に、水５ｍｌ及び３０％水酸化ナトリウム水溶液６．６１ｇを加えて、攪拌下、６０℃で１２時間反応させた。得られた反応液（ｐＨ１４）より有機相を分離し、この有機相に水２ｍｌを加え、６０℃で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離して先の水相と合わせた。このようにして得られた水相をＨＰＬＣにて定量したところ、水相中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は０．９５ｇ、収率は９７％、純度は９９％（面積百分率法）であった。尚、スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。
（実施例３）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルの精製
実施例１で得られたトルエン溶液６６．９ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル５．４４ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１］を減圧下に濃縮して、油状物７．７９ｇを得た。この油状物にトルエンを加えて５４．７ｇとし、７０℃で３時間攪拌して再溶解させた。このトルエン溶液を放冷した後、３日間攪拌したところ、結晶が析出していることが分かった。更に−１０℃まで冷却して、析出した結晶を吸引濾過で濾取した。この結晶を冷トルエン１５０ｍｌで洗浄した後、真空乾燥して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルの精製品５．０６ｇを白色結晶として得た。（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルの純度は９９％（面積百分率法）であった。尚、スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。
得られた（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルの、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準）は、δ：２．７９（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ（ＣＨ２Ｐｈ）、１０Ｈｚ（Ｈ−４））、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ（ＣＨ２Ｐｈ）、４．４Ｈｚ（Ｈ−４））、３．８６（３Ｈ、ｓ、ＣＯ２ＣＨ３）、４．０１−４．０９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５、Ｊ＝４．４Ｈｚ（Ｈ−４））、７．１５−７．３８（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）であった。
一方、晶析母液及びトルエン洗浄液を合わせた後に、減圧下に濃縮してトルエンを留去した。残留物を更に真空乾燥して、メタンスルホン酸エチルエステル２．６９ｇを油状物として得た。
得られたメタンスルホン酸エチルエステルの、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準）は、δ：０．９２（３Ｈ、ｔ、ＣＨ３、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＳＯ２）、３．７７（２Ｈ、ｑ、ＣＨ２、Ｊ＝６．８Ｈｚ）であった。
（実施例４）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル精製品から（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換
実施例３で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを、トルエン２５ｍｌ及び水１０ｍｌに懸濁し、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．３３ｇを加えて、攪拌下、６０℃で１２時間反応させた。得られた反応液をＨＰＬＣにて定量したところ、反応液中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は１．９１ｇ、収率は９８％、純度は９８％（面積百分率法）であった。尚、スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。
（実施例５）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルから（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換（水処理あり）
実施例１で得られたトルエン溶液２８．８８ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］と水１０ｍｌを混合し、攪拌下、８０℃で１２時間反応させた（ｐＨ１）。得られた反応液をＧＣにて分析したところ、メタンスルホン酸エチルエステルは不検出であった。これに、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．３３ｇを加えて、攪拌下、６０℃で１２時間反応させた。得られた反応液より有機相を分離し、この有機相に水５ｍｌを加え、６０℃で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離して先の水相と合わせた。このようにして得られた水相３０．７２ｇをＨＰＬＣにて定量したところ、水相中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は１．９２ｇ、収率は９８％、純度は９９％（面積百分率法）であった。尚、スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄ．ｅ．であった。
（比較例１）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルから（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換（水処理なし）
３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．３３ｇを、攪拌下、５℃に冷却し、これに実施例１で得られたトルエン溶液２８．８８ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］を３０分間かけて滴下した（ｐＨ１４）。更に、６０℃まで昇温して、攪拌下、１２時間反応させた後に、水１０ｍｌを加えた。得られた反応液より有機相を分離し、この有機相に水４ｍｌを加え、６０℃で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離して先の水相と合わせた。このようにして得られた水相２７．９８ｇをＨＰＬＣにて定量したところ、水相中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は１．２４ｇ、収率は６４％、純度は６４％（面積百分率法）であった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄ．ｅ．、副生した（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は３５％（面積百分率法）であった。
（比較例２）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルから（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換（水処理なし）
実施例１で得られたトルエン溶液２８．８８ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］と水１０ｍｌを混合し、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．３３ｇを加え（ｐＨ１４）、攪拌下、６０℃で１２時間反応させた。得られた反応液より有機相を分離し、この有機相に水４ｍｌを加え、６０℃で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離して先の水相と合わせた。このようにして得られた水相をＨＰＬＣにて定量したところ、水相中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は１．５６ｇ、収率は８０％、純度は７９％（面積百分率法）であった。尚、エリスロ体／スレオ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄ．ｅ．、副生した（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は１８％（面積百分率法）であった。
以上の結果から、水処理により、収率、及び、純度が向上することが分かる。
（比較例３／実施例６〜７）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルから（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換（水処理工程：水量の効果）
実施例１で得られたトルエン溶液９２．４２ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル７．５２ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１］を濃縮し、１，４−ジオキサンに溶媒置換して、１，４−ジオキサン溶液９２．５０ｇを得た。
このようにして得られた１，４−ジオキサン溶液２８．８９ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］と水０．２ｍｌ、４ｍｌ、１０ｍｌ［実施例１で使用した原料（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルに対して、１、２０、５０倍モル量］をそれぞれ混合し、攪拌下、６０℃で４８時間反応させた。こうして得られた反応液に、水量が１０ｍｌとなるようにそれぞれ水を追加し、更に、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．３３ｇを加えて、攪拌下、６０℃で１２時間反応させた。２層に分離した反応液に水１５ｍｌを加えて均一化し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量、収率、純度（面積百分率法）をＨＰＬＣにより定量した。結果を表１に示す。
0004372538.tif 000008
以上の結果から、水量を増量するほど水処理の効果が増大することが分かる。
（比較例４／実施例８〜１０）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルから（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換（水処理時間の効果）
実施例１で得られたトルエン溶液２８．８８ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］と水１０ｍｌを混合し、攪拌下、６０℃でそれぞれ１時間、１２時間、２４時間、及び、４８時間反応させた。これに、３０％水酸化ナトリウム水溶液１３．３３ｇを加えて、攪拌下、６０℃で１２時間反応させた。得られた反応液より有機相を分離し、この有機相に水５ｍｌを加え、６０℃で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離して先の水相と合わせた。このようにして得られた水相中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量、収率、純度（面積百分率法）をＨＰＬＣにより定量した。結果を表２に示す。
0004372538.tif 000009
以上の結果から、時間を延長するほど水処理の効果が増大することが分かる。
（実施例１１）水処理による（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル反応液中に含まれるメタンスルホン酸エチルエステルの無害化
実施例１で得られたトルエン溶液（反応液）２８．８８ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル２．３５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］と水１０ｍｌを混合し、攪拌下、６０℃で反応させた。反応時間０時間、１２時間、２４時間、及び、４８時間目の反応液をサンプリングし、反応液中のメタンスルホン酸エチルエステルの残存率をＧＣにより定量した。結果を表３に示す。
0004372538.tif 000010
以上の結果から、水処理により、メタンスルホン酸エチルエステルが加水分解により無害化されていることが分かる。（実施例１２）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の晶析例
実施例５で得られた水相２９．９７ｇ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸１．８５ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１］に、６０℃にて濃塩酸を少しずつ添加したところ、徐々に結晶が析出した。最終的にｐＨ５に調整した。次いで、５℃／時間の冷却速度で冷却して晶析し、析出した結晶を吸引濾過で濾取した。この結晶を冷水８ｍｌで洗浄した後、真空乾燥して、白色結晶１．７７ｇを得た。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（スレオ体）の純度は９８重量％、水分は２重量％であった。尚、エリスロ体（ジアステレオマー）及び（２Ｓ，３Ｒ）体（エナンチオマー）は共に検出されなかった。
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の結晶の、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ）内部標準）は、δ：２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−４、Ｊ＝１４Ｈｚ（Ｈ−４）、Ｊ＝８．８Ｈｚ（Ｈ−３））、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−４、Ｊ＝１４Ｈｚ（Ｈ−４）、Ｊ＝６．８Ｈｚ（Ｈ−３））、３．７６−３．８３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２、Ｊ＝２．８Ｈｚ（Ｈ−３））、７．３５−７．４８（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）であった。
また、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、ＤＳＳ内部標準）は、δ：３８．２、５８．２、７３．４、１３０．５、１３２．０、１３２．３、１３８．４、１７９．９であった。
（参考例４）（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステルから（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸への変換
実施例１で得られたトルエン溶液８８．７３ｇ［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸メチルエステル７．２２ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；メタンスルホン酸エチルエステルを含有］から、減圧下にトルエンを留去した後に、テトラヒドロフランを加えて、溶媒置換液９０．１１ｇを得た。この溶媒置換液を、５℃に冷却した水素化ナトリウム（油性、６０重量％）１．４８ｇとテトラヒドロフラン１５ｍｌとから成る懸濁液に１５分間かけて滴下し、更にＴＨＦ３０ｍｌを加え、同温度で１時間反応させた。得られた反応液をデカントし、大量の白色沈殿の大部分を除いて得られた上澄み液を更に濾過して不溶物を除去した。濾液の溶媒を減圧下に留去し、更に真空乾燥して、油状物３．９４ｇを得た。
このようにして得られた油状物３．３５ｇに、水３０ｍｌおよび３０％水酸化ナトリウム３０．４２ｇを加え、６０℃で２０時間反応させた。得られた反応液［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸１７％、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸１％、副生（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸７６％を含有（何れも面積百分率法）］に、６０℃下、濃塩酸を少しずつ添加したところ、徐々に結晶が析出した。最終的にｐＨ５に調整した。次いで、５℃／時間の冷却速度で冷却晶析し、析出した結晶を吸引濾過した。この結晶を冷水４ｍｌで洗浄した後、真空乾燥して、白色結晶１．１８ｇを得た。（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は９７％（面積百分率法）であった。
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ−Ｋ２ＣＯ３、２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ）内部標準）は、δ：１．０３（３Ｈ、ｔ、ＣＨ３、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６３−２．７４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−４、Ｊ＝１４Ｈｚ（Ｈ−４）、Ｊ＝８．８Ｈｚ（Ｈ−３））、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−４、Ｊ＝１４Ｈｚ（Ｈ−４）、Ｊ＝６．４Ｈｚ（Ｈ−３））、３．３５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、３．８５（１Ｈ、ｄ、Ｈ−２、Ｊ＝２．０Ｈｚ（Ｈ−３））、７．３０−７．４４（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）であった。
また、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ−Ｋ２ＣＯ３、ＤＳＳ内部標準）は、δ：１６．１、４０．３、４４．０、６３．６、７４．１、１２９．５、１３１．６、１３２．３、１４１．６、１６７．４であった。
（参考例５）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸と（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸との混合物の晶析例
比較例１で得られた水相２５．５０ｇ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸１．１３ｇを含有；スレオ体／エリスロ体のＨＰＬＣ面積比は９９／１；副生（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸３５％（面積百分率法）を含有］に水７５ｍｌを加え、６０℃下、濃塩酸を少しずつ添加したところ、徐々に結晶が析出した。最終的にｐＨ５に調整した。次いで、５℃／時間の冷却速度で冷却晶析し、析出した結晶を吸引濾過した。この結晶を冷水４ｍｌで洗浄した後、真空乾燥して、白色結晶１．０７ｇを得た。（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の含量は７２％（面積百分率法）であった。
得られた結晶の、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ−Ｋ２ＣＯ３、２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ）内部標準）において、参考例４で示した（２Ｒ，３Ｓ）−３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸に特徴的なシグナルを確認した。
（実施例１３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの水共存下での反転反応を経る（４Ｓ，５Ｒ）−５−クロロメチル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンへの変換
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン２．５０ｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下、トリエチルアミン１．１１ｇを加えた後、塩化メタンスルホニル０．９９ｇを３０分間かけて添加し、同温度で１時間反応させた。得られた反応液を水１５ｍｌに添加し、濃塩酸でｐＨ５に調整した後、酢酸エチル１５ｍｌを加え、室温で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離し、この水相に酢酸エチル１５ｍｌを加え、室温で充分に攪拌混合した。得られた有機相を分離して先の有機相と合わせた。次いで、得られた有機相を水５ｍｌで洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、トルエンに溶媒置換し、溶媒置換液５．５６ｇを得た。これに水２ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌを加えた（ｐＨ９）。この混合物を８５℃で１２時間反応させて得られた反応液はｐＨ４であった。このようにして得られた反応液をＨＰＬＣにて定量したところ、反応液中の（４Ｓ，５Ｒ）−１−クロロメチル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは１．６９ｇであった。
（実施例１４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンから（４Ｓ，５Ｒ）−５−クロロメチル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンへの変換
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン２．２３ｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下、トリエチルアミン１．１０ｇを加えた後、塩化メタンスルホニル１．０１ｇを３０分間かけて添加し、同温度で１時間反応させた。得られた反応液を水１５ｍｌに添加し、濃塩酸でｐＨ５に調整した後、酢酸エチル１５ｍｌを加え、室温で充分に攪拌混合した。得られた水相を分離し、この水相に酢酸エチル１５ｍｌを加え、室温で充分に攪拌混合した。得られた有機相を分離して先の有機相と合わせた。次いで、得られた有機相を水５ｍｌで洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、トルエンに溶媒置換し、溶媒置換液５．３５ｇを得た。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌを加え、１００℃で１２時間反応させた。このようにして得られた反応液を減圧下に濃縮し、油状物２．６８ｇを得た。これに、酢酸エチル３０ｍｌ及び水１５ｍｌを加え、８０℃で１２時間攪拌した。得られた有機相を分離し、水１５ｍｌで２回洗浄した。このようにして得られた有機相をＧＣにて分析したところ、メタンスルホン酸エチルエステルは不検出であった。この有機相より、減圧下に溶媒を留去して、（４Ｓ，５Ｒ）−１−クロロメチル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１．６９ｇを油状物として得た。
得られた（４Ｓ，５Ｒ）−１−クロロメチル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準）は、δ：２．８７−２．９８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｐｈ）、３．５２（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｊ＝１２Ｈｚ（ＣＨ２Ｃｌ）、４．４Ｈｚ（Ｈ−５））、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｊ＝１２Ｈｚ（ＣＨ２Ｃｌ）、４．９Ｈｚ（Ｈ−５））、３．９８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｈ−４、Ｊ＝６．８Ｈｚ（Ｈ−５）、Ｊ＝５．９Ｈｚ（ＣＨ２Ｐｈ）、Ｊ＝５．４Ｈｚ（ＣＨ２Ｐｈ））、４．５０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｈ−５、Ｊ＝６．８Ｈｚ（Ｈ−４）、Ｊ＝４．９Ｈｚ（ＣＨ２Ｃｌ）、Ｊ＝４．４Ｈｚ（ＣＨ２Ｃｌ））、５．５７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−３）、７．１８−７．３８（５Ｈ、ｍ、Ｐｈ）であった。
産業上の利用の可能性
以上のように、本発明によれば、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物を、β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体に変換すると共に、該オキサゾリジノン誘導体を塩基と接触させた場合に副生する不純物の原因となる成分を無害化することにより、塩基との接触に適したβ−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体を製造することができる。また、β位に脱離基を有するＮ−アルコキシカルボニル−エチルアミン化合物から、不純物の副生を抑制しつつ、高品質かつ高収率のβ−ヒドロキシエチルアミン化合物を製造することができる。