(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004313534.tif 000011
［式中、Ｘ1およびＸ2が同一または異なり、そしてそれぞれの場合に水素、塩素またはフッ素を表す］で表されるトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸の製造方法であって、
一般式（ＩＶ）
【化２】
0004313534.tif 000012
［式中、Ｘ1とＸ2は一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］で表されるメチル−置換ビフェニルカルボニトリルを一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004313534.tif 000013
［式中、Ｘ1とＸ2は一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］で表される対応するトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルに転化し、そのトリクロロメチル基をトリフルオロメチル基に転化し、こうして、一般式（ＩＩ）
【化４】
0004313534.tif 000014
［式中、Ｘ1とＸ2は一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］で表されるトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルを得、そして、それからの加水分解によって対応するカルボン酸を得ることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0004313534.tif 000015
［式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なり、そしてそれぞれの場合に、塩素またはフッ素を表す。］
で表される化合物であって、２−シアノ−４’−トリクロロメチル−ビフェニルおよび２−シアノ−３’−クロロ−４’−トリクロロメチル−ビフェニルからなる群より選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸の、対応するメチル−置換ビフェニルカルボニトリルからの製造方法、ならびに、新規トリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルおよびその中間体として発生する新規トリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
トリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸は、有効医薬成分の調製用の中間体である。４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸それ自体がキセナリピンとして既知の有効医薬成分である。
【０００３】
トリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸は、パラジウム、ニッケル、亜鉛またはグリニヤール試薬を使った適当なベンゾトリフルオライド誘導体のアリールカップリングによってトリフルオロメチル−置換ビフェニル系を構築して製造でき、そして前駆体（例えば、アルデヒドまたはエステル）のカルボキシル官能基が適当なカップリングの相手の適切な保護基でブロックされており、カップリング後に、カルボキシル前駆体の転位または保護基の脱離によってカルボン酸官能基が生成されることが知られている（例えば、Ｏｒｇａｎ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２７（３），３６７（１９９５），ＷＯ  ００／３２５８２およびＥＰ−Ａ  ５９９８３参照）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
これらの方法の工業的規模への適性は、いずれの場合も有機金属化合物を調製し、そして取扱はなければならず、これは大変な技術的複雑さによってのみ可能であるため、不十分である。さらに、カップリング法に依存し、高価で、および／または複雑な方法でしか製造できないベンゾトリフルオライド誘導体または置換型安息香酸誘導体が使用される。カルボキシル前駆体の選択に応じて、導入し、そして再度脱離させるべき追加の保護基必要である。
【０００５】
そのため、特別な複雑さを伴うことなく、かつ、容易に入手できる原料から開始するトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸の製造方法についてのニーズが依然として存在する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
0004313534.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｘ1およびＸ2は、同一または異なり、そして、それぞれの場合に、水素、塩素またはフッ素を表す。］のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸の製造方法であって、
一般式（ＩＶ）
【０００９】
【化７】
0004313534.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｘ1とＸ2が一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］のメチル−置換ビフェニルカルボニトリルを対応する
一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化８】
0004313534.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｘ1とＸ2が一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルに転化し、そのトリクロロメチル基をトリフルオロメチル基に転化し、こうして、
一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化９】
0004313534.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｘ1とＸ2が一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルを得、そして最終的に、それからの加水分解によって対応するカルボン酸を得ることを特徴とする、上記方法が、今ここに、見出された。
【００１５】
一般式（Ｉ）から（ＩＶ）までのＸ1とＸ2は、好ましくは水素を表す。一般式（Ｉ）と（ＩＩ）のトリフルオロメチル基、一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル基、ならびに一般式（ＩＶ）のメチル基は、好ましくは、ビフェニル結合のパラ位に位置する。一般式（Ｉ）のカルボキシル基、ならびに一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のニトリル基は、ビフェニル結合のオルト位に位置するのが好ましい。本発明によれば、４′−メチル−２−ビフェニルカルボニトリルから４′−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸を製造することが特に好ましい。
【００１６】
一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルの製造において、本発明の方法の第一段階は、例えば、対応する一般式（ＩＶ）のメチル−置換ビフェニルカルボニトリルのフリーラジカル側鎖塩素化の方式で実施することができ、その場合、高温、光源での照射および／またはラジカル開始剤の添加を使用する。特に適した光源はハロゲンランプおよび中圧および高圧水銀ランプである。適切なラジカル開始剤の例は、ベンゾイルパーオキサイド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、２，２′−アザ−ビス−（イソブチロニトリル）、２−フェニール−アゾ−２，４−ジメチル−４−メトキシバレロニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエートなどである。高温下で光源を使用するのが好ましい。
【００１７】
反応温度は、例えば、８０℃から２５０℃までとすることができる。１００℃から２００℃、特に１１０℃から１６０℃であるのが好ましい。
【００１８】
本発明の方法の第一段階に使用するのが好ましい塩素化剤は、塩素元素である。フリーラジカル側鎖塩素化に適した他の塩素化剤も適宜使用できる。
【００１９】
一般式（ＩＶ）のメチル置換−ビフェニルカルボニトリル１モル当たり、例えば２−１０当量、好ましくは４−７当量の塩素化剤を使用するのがよい。
【００２０】
フリーラジカル側鎖塩素化は、溶媒の存在下で実施するのが好ましい。使用する一般式（ＩＶ）のメチル置換−ビフェニルカルボニトリルが反応条件下で固体物質である場合、溶媒が不可欠である。適切な溶媒の例は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびトリクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、４−クロロベンゾトリフルオライドなどのハロゲン化ベンゾトリフルオライド、ハロゲン化ビス−（トリフルオロメチル）−ベンゼンおよびオキシ塩化リンである。一般式（ＩＶ）のメチル置換−ビフェニルカルボニトリル１ｇ当たり、例えば０．５−２．５ｇの溶媒を使用することが可能である。好ましい溶媒は、２−クロロ−および４−クロロベンゾトリフルオライドである。
【００２１】
フリーラジカル側鎖塩素化は、適宜、ガスクロマトグラフィーで追跡でき、好ましくは、使用する一般式（ＩＶ）のメチル置換−ビフェニルカルボニトリルが、できるかぎり、望みの生成物に転換されるまで実施するのがよい。
【００２２】
第一段階実施後の反応混合物は、例えば未だ残っている塩素を、例えば不活性ガスを通すか真空にして最初に除去することによって仕上げることができる。生じる粗生成物は、直接、次の反応段階で使用できる。所望により、生じる一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルを、例えば結晶化や減圧蒸留によってさらに精製することもできる。本発明の方法の目的のために、過剰の塩素の除去後に残っている原料は、さらに処理するのが好ましい。
【００２３】
本発明の方法の第二段階、一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルの対応するトリフルオロメチル化合物への転化は、適宜、五フッ化アンチモン、五塩化アンチモン、三フッ化ホウ素または四塩化チタンのようなフッ素化触媒の存在下で、例えば、無水フッ化水素酸のようなフッ素化剤を用いる反応によって実施できる。この目的のためには、無水フッ化水素酸を使用するのが好ましい。
【００２４】
一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル置換ビフェニルカルボニトリル１モル当たり、例えば、無水フッ化水素酸２００−５００ｍｌまたは相当する量の別のフッ素化剤を使用することが可能である。フッ素化触媒量は、例えば、トリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリル１モル当たり０−０．２モルであることができる。
【００２５】
フッ素化は、例えば、フッ化水素の沸点（大気圧下）以下の温度、例えば−２０℃−＋１５℃で開始し、より高い温度、例えば５０℃−１５０℃で完了することによって実施できる。これは、高温でのフッ化水素の蒸気圧のために、例えば１００バールの圧力を生じる場合があり、適宜、耐圧反応容器を使用することが必要になる。遊離される塩化水素は、＋２０℃以上の温度で圧力維持バルブを通して減圧できる。
【００２６】
反応混合物は、反応完了、冷却および塩化水素の減圧後、例えば、蒸留などによって過剰の塩化水素酸を最初に除去することによって処理することができる。製造された一般式（ＩＩ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルのさらなる精製は、例えば蒸留、結晶化またはゲルクロマトグラフィーによって行うことができる。
【００２７】
本発明の最終第三段階では、好ましくは、ニトリル基をアルカリ加水分解に供し、そして対応するカルボキシル化合物が得られる。加水分解は、例えば水性アルカリ溶液、好ましくは水酸化カリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液で行うことができる。例えば２．５−６モルのアルカリ金属水酸化物を、一般式（ＩＩ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリル１モル当たり、例えば５−５０重量％の範囲の濃度の水溶液として使用することができる。
【００２８】
加水分解は、例えば１３０−２００℃で、例えば５−４０時間の間、耐圧反応容器中で水性アルカリ金属水酸化物と合わせて、一般式（ＩＩ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルを例えば加熱することによって実施できる。この時間中、例えば１００バールまでの圧力が生じる場合があり、適当な耐圧反応容器を使用することが必要になる。
【００２９】
アルカリ加水分解後の反応混合物の処理は、例えば、適宜存在する固体成分を、初めに、例えば、好ましくはセルロース、セライトRまたはゼオライトなどの濾過助剤を添加した後の濾過によって除去することによって実施できる。
【００３０】
さらなる精製には、水性濾液を水不混和有機溶媒で抽出することができる。この目的に適した例は、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素、並びに、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンおよび１，２−ジエトキシエタンなどの水不混和エーテルである。
【００３１】
その後、水相から、例えば、水性塩化水素酸または硫酸などの酸を添加して、一般式（Ｉ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸を得ることができる。特に純粋な一般式（Ｉ）の生成物を得るためには、アルカリ反応液に酸を添加して、ｐＨを例えば７から１に、好ましくは７から６に調整することが有利である。次に、沈殿生成物を、例えば濾過して単離することができる。
【００３２】
本発明の方法によれば、容易に入手でき、一部には市販されている一般式（ＩＶ）のメチル−置換ビフェニルカルボニトリルから、容易に、かつ、工業的にも申し分なく実施できる方法で一般式（Ｉ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸を好収率で製造することができる。全反応段階を考慮すると、収率は明らかに理論値の６５％より高い。
【００３３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、一部新規である。そのため、本発明は、一般式（Ｉ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸、一般式（ＩＩ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルおよび一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルか［各式中、Ｘ1とＸ2は同じかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合に、塩素またはフッ素を表す。］にも関する。ビフェニル骨格上の置換基の好ましい位置は、上記の通りである。同様に、新規化合物の製造は上述の通りである。
【００３４】
新規化合物は、本発明の方法による、一般式（Ｉ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸の製造のための新規中間体を含んで成る。それらを用いると、トリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸に基づく中間体の範囲を拡大することが可能であり、それによって、有効医薬成分としての適性を検討できる製品の製造の可能性が増加する。
【００３５】
【実施例】
実施例１
２−シアノ−４′−トリクロロメチル−ビフェニル
２−シアノ−４′−メチル−ビフェニル５０４０ｇを、１０Ｌのガラスフラスコ中の４−クロロベンゾトリフルオライド４０００ｇに導入し、攪拌しながら１３０℃まで加熱した。反応容器にＵＶランプを照射しながら、塩素ガス７４３０ｇを３３時間に渡って通した。次に、窒素を使って、残留する塩素を吹き出し、４−クロロベンゾトリフルオライド３０．８％（ＧＣ、面積％）、２−シアノ−４′−トリクロロメチル−ビフェニル６７％（ＧＣ、定量的）を含む混合物１１５６０ｇが残った。真空中で反応混合物を濃縮した後、２．５日後に２−シアノ−４′−トリクロロメチル−ビフェニルが沈殿した（融点６７−６８℃）。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、次の特徴的吸収（δ／ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）を含んだ：７．５２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、J＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ｈ−４）；７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ｈ−６）；７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−２’、Ｈ−６’）；７．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、Ｈ−３）；８．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−３’、Ｈ−５’）。
【００３６】
実施例２
２−シアノ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル
無水フッ化水素酸１６００ｍｌを、垂直冷却器（−１０℃の冷却液で操作）付き５Ｌステンレス鋼の攪拌オートクレーブ中に導入し、圧力を調節した。次に、実施例１で得た混合物２１００ｇを、−２−０℃で５０分に渡って滴下した。塩化水素がゆっくりと発生し始めた。その後、温度を１９℃に上昇させ、３バールの窒素を注入し、混合物を６０℃まで加熱し、６０℃で５時間攪拌した。次に、オートクレーブを冷却、減圧した後、過剰のフッ化水素を減圧留去した。残渣を氷水３０００ｇに流し込み、ｎ−ヘキサン２７００ｍｌを添加して沈殿させた。
【００３７】
このようにして得られた沈殿を濾過し、ｎ−ヘキサンで２回洗浄し、乾燥した。これによって、純度９８．９％、（ＧＣ、面積％）、融点１０１−１０２℃の薄いベージュ色の固体７３５ｇ（理論値の６３％）が生じた。濾液から有機溶媒を除去し、真空下で容積を１／３に濃縮することによって、得られる生成物を増量することが可能であった。ｎ−ヘキサン５００ｍｌを追加すると、生成物がさらに沈殿し、これを、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。このように、純度９９．２％（ＧＣ、面積％）、融点１０１−１０２℃の薄いベージュ色の固体１６１ｇ（理論値の１４％）がさらに得られた。
【００３８】
その後に得られた濾液を別に同様に処理し、生成物をさらに得ることができるので、本化合物は、理論値の８６％の総収率で得られた。
【００３９】
実施例３
４′−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸
２−シアノ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル１１３ｇを、５８７ｇの１４重量％水酸化カリウム水溶液と混合し、オートクレーブ中、自生圧力（autogenous pressure)下１６０℃で２４時間攪拌した。次に、オートクレーブを冷却し、水性反応混合物をトルエンで３回抽出した。その後、水相のｐＨを水性塩化水素酸で７−６の範囲に調整した。生じた沈殿を濾過し、乾燥した。１１７ｇ（理論値の９５％）の、純度９７．２％（ＨＰＬＣ、面積％）、融点１６９−１７０℃の薄い褐色の固体が得られた。
【００４０】
実施例４
２−シアノ−３′−クロロ−４′−トリクロロメチル−ビフェニル
２−シアノ−３′−クロロ−４′−メチル−ビフェニル１８０ｇを、１Ｌガラスフラスコ中の４−クロロベンゾトリフルオライド１８０ｇに導入し、攪拌しながら１２０−１４０℃に加熱する。反応容器にＵＶランプを照射しながら、塩素ガス２１１４ｇを３１時間かけて通す。窒素を使って、過剰の塩素を吹き出すと、４２１ｇの４−クロロベンゾトリフルオライド４０．４％（ＧＣ面積％）と２−シアノ−３′−クロロ−４′−トリクロロメチル−ビフェニル４３．６％（ＧＣ）の混合物が残る。その混合物をフッ素化の粗生成物として使用する。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、次の特徴的吸収を含む（ＣＤＣｌ3、δ／ｐｐｍ）：８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、Ｈ−５’）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、Ｈ−３）；７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、Ｈ−２’）；７．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．３５Ｈｚ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、Ｈ−５）；７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、Ｈ−６’）；７．５６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、Ｈ−４）；７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−６）；以下のＧＣ−ＭＳスペクトルが得られる（ＥＩ、７０ｅＶ、Ｉ／％）：３３１（５．０、Ｍ+）；２９６（１００、Ｍ−Ｃｌ）+）；２６０（１１、Ｍ−２Ｃｌ）+）；２２４（２０、（Ｍ−３Ｃｌ）+）；１８８（１３、（Ｍ−４Ｃｌ）+）。
【００４２】
実施例５
２−シアノ−３′−クロロ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル
２−シアノ−３′−クロロ−４′−トリクロロメチル−ビフェニルの４３．６％溶液（ＧＣ）３８１ｇを、垂直冷却器（−１０℃の冷却液で操作）と圧力調節器を備えた２Ｌステンレス鋼の攪拌オートクレーブに導入する。０℃で、無水フッ化水素酸３００ｍｌを通した後、混合物を室温で２２時間攪拌する。塩化水素発生の停止後、５バールの窒素を注入し、混合物を６０℃に加熱し、６０℃で４時間反応させる。オートクレーブを冷却、減圧し、過剰のフッ化水素酸を真空で留去する。残渣に最初に、氷水５００ｍｌを慎重に添加し、次に、ジクロロメタン２Ｌを添加する。有機相を分離し、乾燥後、真空濃縮する。勢い良く攪拌しながら、ｎ−ヘキサン１Ｌを残渣に添加して粗生成物を得て、ｎ−ヘキサン１Ｌから再結晶する。乾燥後、融点１３８−１４０℃の薄い褐色の固体１２０ｇ（理論値の７１％）を生じる。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の特徴的吸収を含む（ＣＤＣｌ3、δ／ｐｐｍ）：７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、Ｈ−３）；７．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、Ｊ＝１．５８Ｈｚ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、Ｈ−５’）；７．７４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）；７．６１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６’）；７．５８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、Ｈ−４）；７．５５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．５４Ｈｚ、１．２４Ｈｚ、７．８１Ｈｚ、Ｈ−６）。次のＧＣ−ＭＳスペクトルが得られる（ＥＩ、７０ｅＶ、Ｉ／％）：２８１（１００、Ｍ+）；２４６（３５、（Ｍ−Ｃｌ）+）；２２６（２９、（Ｍ−Ｃｌ−ＨＦ）+）。
【００４４】
実施例６
４′−（トリフルオロメチル）−３′−クロロ−２−ビフェニルカルボン酸
２−シアノ−３′−クロロ−４′−トリフルオロメチル−ビフェニル６０ｇを、水３２５ｍｌ中で水酸化カリウム３８．７ｇの溶液と混合し、オートクレーブ中自生圧力（autogenous pressure)下、１６０℃で２４時間攪拌する。次に、オートクレーブを冷却し、水性反応混合物をセライトで濾過し、その後、トルエン各回２００ｍｌで２回抽出する。
【００４５】
水相のｐＨを１０％塩化水素酸で６−７にする。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した後、乾燥する。融点１８１−１８４°の薄いベージュ色の固体３０ｇ（理論値の４７％）が、純度９２．７％（ＨＰＬＣ、面積％）で得られた。
【００４６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の特徴的吸収を含む（ＭｅＯＨ−ｄ４、δ／ｐｐｍ）：７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、Ｈ−３）；７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、Ｈ−５’）；７．６４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、Ｈ−５）；７．５６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）；７．５４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．３３Ｈｚ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、Ｈ−４）；７．４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−６’）；７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２９Ｈｚ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、Ｈ−６）。
本発明の主な特徴および態様を示せば以下のとおりである。
【００４７】
１．一般式（Ｉ）
【００４８】
【化１０】
0004313534.tif 000006
【００４９】
［式中、Ｘ1およびＸ2が同一または異なり、そして各場合に水素、塩素またはフッ素を表す。］で表されるトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸の製造方法であって、
一般式（ＩＶ）
【００５０】
【化１１】
0004313534.tif 000007
【００５１】
［式中、Ｘ1とＸ2は一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］のメチル−置換ビフェニルカルボニトリルが
一般式（ＩＩＩ）
【００５２】
【化１２】
0004313534.tif 000008
【００５３】
［式中、Ｘ1とＸ2は一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］の対応するトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルに転換され、そのトリクロロメチル基がトリフルオロメチル基に転換され、それによって、
一般式（ＩＩ）
【００５４】
【化１３】
0004313534.tif 000009
【００５５】
［式中、Ｘ1とＸ2は一般式（Ｉ）について述べた意味を持つ。］のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルが得られ、最後に、それから加水分解によって対応するカルボン酸が得られることを特徴とする、上記方法。
【００５６】
２．一般式（Ｉ）から（ＩＶ）までのＸ1とＸ2が水素を表すことを特徴とする、第１項に記載の方法。
【００５７】
３．一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のトリフルオロメチル基、一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル基および一般式（ＩＶ）のメチル基がビフェニル結合のパラ位に位置し、一般式（Ｉ）のカルボキシル基および一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のニトリル基がビフェニル結合のオルト位に位置することを特徴とする、第１および２項に記載の方法。
【００５８】
４．一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルの調製を、光源を照射しながらおよび／またはラジカル開始剤を添加しながら、塩素化剤として塩素を使って、８０−２５０℃でフリーラジカル側鎖塩素化の方式で実施することを特徴とする、第１−３項に記載の方法。
【００５９】
５．一般式（ＩＶ）のメチル−置換ビフェニルカルボニトリル１モル当たり２−１０当量の塩素化剤を使用することを特徴とする、第１−４項に記載の方法。
【００６０】
６．一般式（ＩＩＩ）のトリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリルの対応するトリフルオロメチル化合物への転換を無水フッ化水素酸との反応によって実施することを特徴とする、第１−５項に記載の方法。
【００６１】
７．トリクロロメチル−置換ビフェニルカルボニトリル１モル当たり０−０．２モルの、五フッ化アンチモン、五塩化アンチモン、三フッ化ホウ素および四塩化チタンの群から選択したフッ素化触媒を使用することを特徴とする、第６項に記載の方法。
【００６２】
８．アルカリ加水分解を実施することを特徴とする、第１−７項に記載の方法。
【００６３】
９．アルカリ加水分解後、最初に適宜存在する固体成分を反応混合物から除去し、得られた水性濾液を水不混和有機溶媒で抽出し、酸を添加することによって抽出水相から一般式（Ｉ）のトリフルオロメチル−置換ビフェニルカルボン酸を得ることを特徴とする、第８項に記載の方法。
【００６４】
１０．一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１４】
0004313534.tif 000010
【００６６】
［式中、Ｘ1とＸ2は同一または異なり、それぞれ、塩素とフッ素を表す。］の化合物。