(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004224629.tif 000010
［式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立であって、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基であるか、またはＲ1およびＲ2は炭素原子により結合されて、３員から７員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成し、Ｒ3はＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリール基であり、Ａ-は強酸のアニオンである。］
の４−オキソイミダゾリニウム塩の製造方法であって、一般式
【化２】
0004224629.tif 000011
［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は上に定義したとおり。］
のα−アシルアミノニトリルを、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはイソプロピルアルコールを溶媒として使用し、一般式ＨＡ〔式中、Ａは上に定義したとおり。］の強酸の存在下において環化することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
強酸ＨＡとして、ハロゲン化水素、硫酸、ギ酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸からなるグループからえらんだ酸を使用することを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
酸ＨＡとして塩酸を使用することを特徴とする請求項２の製造方法。
【請求項４】
α−アシルアミノニトリル（II）として使用する化合物が、Ｒ1およびＲ2がそれらに結合した炭素原子とともにシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成するものであることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
α−アシルアミノニトリル（II）として使用する化合物が、Ｒ3がＣ1-6アルキル基であるものであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化３】
0004224629.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立であって、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリールアルキル基であるか、またはＲ1およびＲ2は炭素原子により結合されて、３員から７員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成し、Ｒ3 はＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基または場合によっては置換されたアリール基、アリールアルキル基もしくはヘテロアリール基であり、Ａ- は強酸のアニオンである。〕
の４−オキソイミダゾリニウム塩の製造方法に関する。
【０００４】
Ｃ1-10アルキル基は、上の記載においても下の記載においても、１〜１０箇の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の第一級，第二級および第三級のアルキル基とする。  同様に、Ｃ2-10アルケニル基は、任意の位置に１箇以上の二重結合を有する直鎖および分岐鎖の第一級，第二級および第三級の炭化水素の基とする。アリール基は単環または多環の芳香族基で、とくにフェニル基およびナフチル基とする。  アリールアルキル基は、アリール基により置換された低級アルキル基で、とくにベンジル基およびフェニルエチル基とする。  ヘテロアリール基は、とくにフリル基またはチエニル(チオフェン−イル)基のような基とし、同様に、ヘテロアリールアルキル基は、フルフリル(フリルメチル)基またはテニル（チオフェニルメチル）基のような基とする。  アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基は、場合によっては１箇以上の置換基、たとえばＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基またはハロゲンを有していてもよい。
【０００５】
この種類の化合物、またはこれらの塩の基礎になる２−イミダゾリン−４−オン（１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン）は、薬理活性物質たとえばアンギオテンシンII拮抗剤の合成における重要な中間体である（ＷＯ−Ａ91／14679， ＵＳ−Ａ5424450)。  それらは今日まで、たとえばα−アミノニトリルの対応するアミドニトリル（＝α−アシルアミノニトリル、「脂肪族のReissert化合物」としてもまた知られる）へのアシル化、ニトリルからカルバモイルへの酸加水分解およびそれに続く生成されたアミドアミドの塩基触媒による環化により製造される（ＵＳ−Ａ5424450， スキーム３）。  アシル化および加水分解の順序を逆にすることもまた可能である（ＷＯ−Ａ91／14679，pp.２５〜２６）。  これらの製造方法の一つの不都合な点は、酸性と塩基性の間で反応条件を変更する必要があることであって、それには毎回中和することを要し、それに応じる大量の廃塩が形成されることである。
【０００６】
それゆえ、本発明の目的は廃棄物が少ない、より簡単な製造方法を供給することであった。
【０００７】
この目的は、本発明に従って、請求項１の製造方法により達成することができる。
【０００８】
驚くべきことに、４−オキソイミダゾリニウム塩（Ｉ）が、一般式
【０００９】
【化４】
0004224629.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は上に定義したとおり。〕
のα−アシルアミノニトリルから、非水溶媒中で、低級アルコールおよび一般式ＨＡ〔式中、ＡまたはアニオンＡ- は上に定義したとおり。〕の強酸の存在下において、一工程で、中間体を単離することなく、かつ中和工程も必要とせずに直接得ることができる、ということが見出された。
【００１１】
α−アシルアミノニトリル（II）は、既知の方法、たとえば対応するカルボニル化合物Ｒ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2とシアン化水素酸およびアンモニアとのストレッカー（Strecker）反応、およびそれに続く生成されたα−アミノニトリルのカルボン酸クロライドＲ3 ＣＯＣｌによるアシル化により、製造することができる。
【００１２】
無機酸（鉱酸）および有機酸、たとえば硫酸が、強酸ＨＡとして適当である。
【００１３】
ハロゲン化水素、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸からなるグループからえらんだ酸を使用することが好ましい。  塩酸がとくに好ましい。
【００１４】
酸は、出発物質の１モルに対して、１〜２倍の量を使用することが好ましく、とくに好ましくは１．１〜１．５倍の量を使用する。
【００１５】
非水溶媒として、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素からなるグループからえらんだ溶媒、またはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、からなるグループからえらんだ溶媒を使用することが好ましい。
【００１６】
とくに好ましい実施態様は、低級アルコールを同時に非水溶媒として使用するものである。  メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびイソプロピルアルコールが、この目的にとってとくに適当である。
【００１７】
本発明に従う製造方法は、スピロ化合物である４−オキソイミダゾリニウム塩（Ｉ）〔式中、Ｒ1およびＲ2がそれらに結合した炭素原子とともに、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成する。〕の製造のために、好ましく使用される。
【００１８】
４−オキソイミダゾリニウム塩(Ｉ)〔式中、Ｒ3はＣ1-6アルキル基である。〕を製造することもまた好ましい。
【００１９】
反応温度は０〜１２０℃が好都合であり、好ましくは２０〜１００℃である。
【００２０】
もちろん、４−オキソイミダゾリニウム塩(Ｉ)を対応するイミダゾリン−４−オンに、塩基を用いて転化することもまた、本発明の枠組の中にある。
【００２１】
以下の実施例が、本発明の製造方法をどのように実施するかを示すが、それにより限定されるものではない。
【００２２】
【実施例】
〔実施例１〕
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−２−エン−４−オンモノハイドロクロライド
（Ｉ，Ｒ1＋Ｒ2＝−（ＣＨ2）4−、Ｒ3＝ｎ−ブチル基）
新しく製造した、エタノール（１５．１５wt％）中の塩化水素溶液９．３９ｇ（３９mmol）を、無水エタノール２８ｇ中のＮ−(１−シアノシクロペンチル)ペンタンアミド（ストレッカー合成でシクロペンタノンから１−アミノシクロペンタンカルボニトリルを得、ペンタノイルクロライドでアシル化することにより製造したもの、含有量８５．７％）６．８０ｇ（３０mmol）に加えた。  混合物を窒素雰囲気下で５０℃に加熱し、この温度で３．１時間撹拌した。  それから、それを１℃に冷却し、この温度で１時間保持した。  沈殿した生成物を濾過し、氷冷エタノール１０mlで洗浄し、４０℃／２４mbarで乾燥した。
【００２３】
収率：無色の結晶4.05ｇ（58％）、含有量98.3％（ＨＰＬＣ）。
【００２４】
〔実施例２〕
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−２−エン−４−オンモノハイドロクロライド
（Ｉ，Ｒ1＋Ｒ2＝−（ＣＨ2）4−、Ｒ3＝ｎ−ブチル基）
Ｎ−(１−シアノシクロペンチル)ペンタンアミド(含有量８４．７％)６．８８ｇ（３０mmol）の溶液を、１５分間にわたり、７０℃において窒素雰囲気下で、プロパノール中の塩化水素１６．７％溶液９．８４ｇ(４５mmol)および乾燥したプロパノール１１．７１ｇの混合物に滴下して加えたところ、固体が沈殿した。混合物を１．７時間以上、７０℃において撹拌し、１℃に冷却して１時間この温度に保持した。  それから生成物を濾過し、氷冷プロパノール１０mlで洗浄し、４０℃／２４mbarで乾燥した。
【００２５】
0004224629.tif 000004
〔実施例３〕
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−２−エン−４−オンモノハイドロクロライド
（Ｉ，Ｒ1＋Ｒ2＝−（ＣＨ2）4−、Ｒ3＝ｎ−ブチル基）
Ｎ−(１−シアノシクロペンチル)ペンタンアミド(含有量８４．７％)６．８８ｇ（３０mmol）を４４時間、室温において、窒素雰囲気下で、乾燥したイソプロピルアルコール２７．３ｇおよび新しく製造したイソプロピルアルコール中の塩化水素１４．３３％溶液９．９２ｇ（３９mmol）とともに撹拌した。  それから混合物を１℃に冷却し、０．５時間、この温度に保持した。  沈殿した生成物を濾過し、氷冷イソプロピルアルコール１０mlで洗浄し、４０℃／２４mbarで乾燥した。
【００２６】
収率：3.04ｇ（44％）、含有量99.7％（ＨＰＬＣ）。
【００２７】
〔実施例４〕
２−ブチル−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−２−エン−４−オンモノハイドロクロライド
（Ｉ，Ｒ1＋Ｒ2＝−（ＣＨ2）4−、Ｒ3＝ｎ−ブチル基）
Ｎ−(１−シアノシクロペンチル)ペンタンアミド(含有量８４.７％)６.８８ｇ（３０mmol）、乾燥したブタノール１６．６６ｇおよび新しく製造した、ブタノール中の塩化水素１４．１３％溶液１０．０６ｇ（３９mmol）を、窒素雰囲気下で、撹拌しながら還流温度に加熱し（あらかじめ温められたオイルバスで）たところ、内部温度が約１００℃に達すると直ちに生成物が沈殿した。  ２．９時間の還流(１１５℃)の後、混合物を１℃に冷却し、１時間この温度で保持した。  沈殿した生成物を濾過し、氷冷ブタノール１０mlで洗浄し、４０℃／２４mbarで乾燥した。
【００２８】
収率：4.93ｇ（66％）、含有量92.7％（ＨＰＬＣ）。
【００２９】
〔実施例５〕
２−アミノ−２−メチルブタンニトリル
シアン化ナトリウム４０．０ｇ(８００mmol)を、水７８mlに溶解した。  濃アンモニア水溶液７０ml（ＮＨ3 ０．９２mol)と水１１８mlとの混合物中の塩化アンモニウム４７．５ｇ(８８０mmol)の溶液を、室温において、窒素雰囲気下で、前述のシアン化ナトリウム溶液に加えた。  それから、ブタノン５１.８ｇ(７１４mmol）およびメタノール（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）７６mlの混合物を、２０〜２５℃において（水浴中）滴下して加えた。  反応混合物を約２時間、室温において撹拌し、それから６０℃に加熱してこの温度で約１時間保持した。  冷却後、反応混合物をジクロロメタンを用いて、まず２００mlで１回、次に１００mlで２回、抽出した。  合わせた有機相を硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥して濾過し、ジクロロメタンで希釈して７００ｇの溶液とした。  得られた溶液を、それ以上の処理をすることなくアシル化に使用した。
【００３０】
収率：94％（ＧＣ）。
【００３１】
〔実施例６〕
Ｎ−（１−シアノ−１−メチルプロピル）ペンタンアミド
（II，Ｒ1＝エチル基、Ｒ2＝メチル基、Ｒ3＝ｎ−ブチル基）
トリエチルアミン３９．６ｇ(３８９mmol)を、室温において窒素雰囲気下で、ジクロロメタン中の２−アミノ−２−メチルブタンニトリルの溶液３５０ｇ（実施例５で得たもの、最大３５７mmol）に加え、それからペンタノイルクロライド４７．９ｇ(３８９mmol)を、１時間にわたり１０〜２５℃において（冷却しながら）滴下して加えたところ、固体(トリエチルアンモニウムクロライド)が沈殿した。  添加が終了したのち、反応混合物を２時間以上、室温において撹拌した。それから水１００mlを加え、二相を分離した。  有機相をまず１Ｎ塩酸１００mlで、次に水１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥し、最後に水流真空下に濃縮した。
【００３２】
0004224629.tif 000005
【００３３】
〔実施例７〕
２−ブチル−４−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンハイドロクロライド
（Ｉ，Ｒ1＝エチル基、Ｒ2＝メチル基、Ｒ3＝ｎ−ブチル基、Ａ-＝Ｃｌ-）
実施例６で得たＮ−(１−シアノ−１−メチルプロピル)ペンタンアミド１９．０５ｇ（９０mmol）を、３０℃において、６．５時間、プロパノール中の塩化水素１６．７％溶液２５．６ｇ（ＨＣｌ  １１７mmol）とプロパノール（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）５３．８ｇとの混合物中で、窒素雰囲気下に撹拌した。  それから、得られた透明な黄色溶液を冷蔵庫中に一晩置いた。  沈殿した結晶を濾過して氷冷プロパノール１０mlで洗浄し、４０℃／２４mbarで乾燥した。
【００３４】
0004224629.tif 000006
【００３５】
〔実施例８〕
２−アミノ−２−フェニルプロパンニトリル
シアン化ナトリウム４０．０ｇ(８００mmol)および塩化アンモニウム４７．５ｇ（８８０mmol）を、メタノール１９６ml中に窒素雰囲気下で懸濁させた。  それから、アセトフェノン８７．５ｇ（７１４mmol）とメタノール（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）７６mlとの混合物を、１５分間にわたり、室温において滴下して加えた。  反応混合物を１時間以上室温において撹拌し、それから４０℃に加熱して、この温度に５．５時間保持し、２２℃において２時間以上撹拌した。  生成したオレンジ色の懸濁液をガラスフィルターを通して濾過し、濾液を真空下で、最高温度３５℃で、１／４の量になるまで濃縮してから再度濾過した。  この濾液(約１００ｇ)をジエチルエーテルで４００ｇに希釈し、もう一度濾過した。  生成した透明な橙赤色の溶液に、塩化水素１１．４ｇ(１．１当量)を７０分間にわたって加えたところ、淡色の固体が沈殿した。  混合物を冷蔵庫中に一晩保持し、それから上澄み液を沈殿物から傾斜した。  沈殿物をジエチルエーテル５０mlで洗浄し、水１００mlに溶解させた。  水溶液(pH≒２．５)に濃い水酸化ナトリウム溶液を加えてpH８．７に調整し、それからジエチルエーテル１００ml×３で抽出した。  合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥し、真空下で蒸発させた。  残渣にトルエン１５mlを２回加えて懸濁させ、再度真空下で蒸発乾固させた。
【００３６】
0004224629.tif 000007
【００３７】
〔実施例９〕
Ｎ−（１−シアノ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド
（II，Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝メチル基、Ｒ3＝ｎ−ブチル基）
ペンタノイルクロライド４６．１ｇ(３７５mmol)を、５５分間にわたり、１２〜２３℃において(冷却しながら)窒素雰囲気下で、２−アミノ−２−フェニルプロパンニトリル５５．８ｇ（実施例８で得たもの、約０．３４mol)およびジクロロメタン２８０ｇ中のトリエチルアミン３８．１ｇ（３７５mmol）に滴下して加えたところ、固体（トリエチルアンモニウムクロライド）が沈殿した。  添加が終了した時、反応混合物を２時間以上、室温において撹拌した。  それから水１００mlを加え、二相を分離した。  有機相を１Ｎ塩酸１００mlで、その後水１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥し、最後に５０℃において水流真空下で濃縮した。  精製のために、残渣４０．０ｇ（ベージュ色固体状物の合計量８４．１ｇ）を沸騰した酢酸エチル／シクロヘキサン（７０：３０）２３０mlから再結晶し、室温に冷却してガラスフィルターで濾過し、シクロヘキサン５０mlで洗浄してから４０℃／３０mbarで乾燥させた。
【００３８】
0004224629.tif 000008
【００３９】
〔実施例１０〕
２−ブチル−４−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンハイドロクロライド
（Ｉ，Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝メチル基、Ｒ3＝ｎ−ブチル基、Ａ-＝Ｃｌ-）
実施例９で得たＮ−(１−シアノ−１−フェニルエチル)ペンタンアミド８．４９ｇ(３０mmol)を、プロパノール中の塩化水素１５．５％溶液９．２ｇ（ＨＣｌ３０mmol）およびプロパノール(モレキュラーシーブで乾燥させたもの)３３．３ｇの混合物中で、窒素雰囲気下に５０℃に加熱し、この温度において、３．２５時間撹拌した。  得られた透明な黄色溶液を一晩室温に保持し、その後５０℃／１６mbarで蒸発乾固した。  残渣(１７．７６ｇ)をアセトン３０ml中に、１．２５時間、室温において懸濁させた。  懸濁液をガラスフィルターを通して濾過し、フィルターケークをアセトン１０mlで洗浄して４０℃／２４mbarで乾燥した。
【００４０】
0004224629.tif 000009