(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、並びにカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びアクリル酸デンプンからなる群から選ばれる１種以上の増粘性高分子と、結晶性セルロースを噴霧乾燥することにより得られるコロイド性セルロースを含んでなる粉末状経鼻投与組成物。
【請求項２】
前記薬物が、非ペプチド・蛋白質性薬物又はペプチド・蛋白質性薬物である請求項１記載の粉末状経鼻投与組成物。
【請求項３】
前記非ペプチド・蛋白質性薬物が、消炎ステロイドまたは非ステロイド系消炎薬、鎮痛消炎薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈薬、高血圧薬、抗不安薬、向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小板凝集抑制薬、糖尿病薬、筋弛緩薬、片頭痛薬および抗リウマチ薬からなる群から選ばれる１種または２種以上の薬物である請求項１または２に記載の粉末状経鼻投与組成物。
【請求項４】
前記ペプチド・蛋白質性薬物が、黄体形成ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子類、ソマトスタチン誘導体類、バゾプレッシン類、オキシトシン類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質刺激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類、カルシトニン類、インシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホルモン類、インシュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝子関連ペプチド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導体類、インターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形成刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、副甲状腺ホルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、およびアンギオテンシン類からなる群から選ばれる１種または２種以上の薬物である請求項１または２に記載の粉末状経鼻投与組成物。
【請求項５】
前記コロイド性セルロースが、結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとを89/11の重量比で噴霧乾燥して得られるコロイド性セルロース、結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとを85/15の重量比で噴霧乾燥して得られるコロイド性セルロース、及び結晶性セルロースと天然多糖類との混合物であるコロイド性セルロースからなる群から選ばれる１ないし２以上のコロイド性セルロースである請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉末状経鼻投与組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、鼻粘膜からの薬物の吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物に関する。更に詳しくは、薬物、コロイド性セルロースを用いることにより簡易に調製でき、かつ高い最高血中濃度を示すことのできる粉末状経鼻投与組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】
例えば消炎ステロイド薬等の非ペプチド・蛋白質性薬物においては、１．作用部位として鼻粘膜局所も対象になり得ること、２．速効性が望まれること、３．経口投与による吸収率が低いものがあること等の理由で、経鼻投与剤の開発が望まれている。
【０００３】
また、ペプチド・蛋白質性薬物の多くは、経口投与されて胃腸管内の蛋白質分解酵素により分解される等の理由で容易に体内吸収されない。そこで、これらの薬物を治療に使用するためには、注射により投与せざるを得ないことが多い。しかし注射は、苦痛、通院の必要性等により患者に負担をかけている。従って、経鼻投与剤のような注射に代る非侵襲的な投与方法の開発が望まれている。
【０００４】
経鼻投与は、薬物を鼻粘膜を通して循環血流に移行させる投与方法である。この経鼻投与は、例えば経皮投与、経眼投与、経直腸投与、経肺投与等とともに、非注射型の投与方法として精力的に研究されている。非注射型の投与方法のなかでも経鼻投与は投与もし易い。しかも鼻粘膜は皮膚、眼粘膜、直腸粘膜等と比較して血管系が発達しているので、非注射型の投与方法のなかでも経鼻投与は薬物の吸収性に優れていると考えられる。そこで、一部の薬物については経鼻投与製剤として実用化されているものもある。また、経口投与に比べ血中への薬物の移行が速いので、経鼻投与によって注射投与なみの即効性を期待することもできる。しかしながら、薬物の鼻粘膜からの吸収性は、脂溶性等の薬物の物理的性質及び分子量等に依存する。一般的に、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物、及び分子量の大きいペプチド・蛋白質性薬物等においては、それらの吸収性の低いことが指摘されている。そこで、これらの薬物の鼻粘膜からの吸収性を向上するための工夫が提案されている。
【０００５】
例えば、鈴木ら（特公昭60-34925号公報）は、セルロースエステルと薬物とからなる持続性鼻腔用製剤について報告している。
【０００６】
同公報の持続性鼻腔用製剤は、鼻粘膜に粘着し、徐々に長時間薬物を放出することを目的とした製剤であり、薬物を鼻粘膜から吸収させてその有効量を持続的に放出させることが可能である。しかしながら、同公報の持続性鼻腔用製剤では、薬物の徐放に主眼をが置かれているため、薬物の吸収を促進させるという機能が、必ずしも十分に備わっていないと考えられる。そして、具体的に好ましい薬物として例示されているものは、消炎ステロイド薬、鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー作用を有する薬物等、全身血への吸収性よりもむしろ、局所での薬物濃度の維持が重要な薬物である。
【０００７】
従って同公報の持続性鼻腔用製剤では、水溶性の高い薬物や脂溶性の高い薬物、分子量の大きいペプチド・蛋白質性薬物について、高い経鼻吸収率は認められにくいと思われる。そこで、これらの薬物を治療効果、治療効率の点から有効利用できる鼻粘膜投与用組成物の開発が望まれている。
【０００８】
また Nolteら(Hormone Metabolic Research Vol.22, 170-174, 1991), Bruiceら (Diabetic Medicine Vol.8, 366-370, 1991) は、グリコール酸ナトリウムもしくはタウロフシジン酸ナトリウムの吸収促進剤を含有させたインシュリン経鼻投与製剤について報告している。しかし、これらの吸収促進剤は鼻粘膜への刺激性が問題になっており、実用化には至っていない。
【０００９】
またコロイド性セルロースの構成成分である結晶性セルロースと増粘剤の組み合わせが経鼻投与に有効であることは、すでに特公昭62-42888号公報およびWO97／31626 号明細書に開示されている。
【００１０】
鈴木ら（特公昭62-42888号公報）は、ポリペプチド類と水吸収性でかつ水難溶性の基剤とからなる鼻粘膜からの吸収性に優れた粉末状経鼻投与組成物について報告している。そして、かかる組成物が吸収促進剤を使用しなくとも、ポリペプチド類を経鼻吸収させることができることを報告している。
【００１１】
しかしながら同公報の組成物の場合でも、ポリペプチド類の経鼻吸収率（経鼻投与後の血中濃度・時間曲線下面積(AUC))は未だ注射投与後のそれの10〜20％を越えることはない。例えば、同公報の実施例４によると、家兎へのインシュリン10単位投与時の最高血中濃度は 200μＵ／ml以下と同単位の注射投与の20％程度であり、またその AUCから求めた吸収率は10％以下と推定される。
【００１２】
さらに同公報には、水吸収性でかつ水難溶性の基剤に水吸収性でかつ水易溶性の基剤を、水吸収性でかつ水難溶性の基剤に対して 0.1〜60重量％、特に好ましくは１〜50重量％の割合で併用することが記載されている。しかしながら、そのような併用の目的ないし効果としては、水吸収性でかつ水難溶性の基剤単独に比べての徐放効果（徐放性ないし持続性）のみしか記載されていない。さらに、同公報には、ポリペプチド類に替えて非ペプチド・蛋白質性薬物を用いることについては全く記載されていない。
【００１３】
またWO97／31626 号明細書には、結晶セルロースを初めとする多数の水吸収性でかつ水難溶性の基剤やヒドロキシプロピルセルロースを初めとする多数の水吸収性でかつ水易溶性の基剤を組み合わせることにより種々の薬物すなわちペプチド・蛋白質性薬物および非ペプチド・蛋白質性薬物について、優れた最高血中濃度を示す粉末状経鼻投与組成物を提供できることを記載している。
【００１４】
しかしながら、これらの場合、コロイド性セルロースと構成成分が同じであるというだけであり、この成分を上記２つの公報に開示されているようにただ混合するだけでは、本発明の構成成分であるコロイド性セルロースとは別物であり、本発明を何ら示唆するものではない。例えば、コロイド性セルロースの特徴の一つとして、水性媒体中に非常に良く分散し、安定なサスペンジョンを形成することを挙げることができるが、その効果は、旭化成工業社製のAvicelパンフレット中にも記載されているように、結晶性セルロースと増粘剤との単純混合物とは異なり、格段に優れていることは当該業者にとっては公知の事実である。よって上記の公報による開示内容が、本発明を示唆しているとは考えられない。
【００１５】
一般的に、ペプチド・蛋白質性薬物は高価である。また、吸収率が低いと血中濃度のバラツキが大きいことになり期待された治療効果が安定して得られないことが多い。従って、より吸収率の高いペプチド・蛋白質性薬物の経鼻投与用組成物の提供が求められている。また、安全でかつ、より吸収率の高い経鼻投与用組成物の提供が強く求められている。またさらに、より高い最高血中濃度を提供できる経鼻投与用組成物の提供が求められている。このことは非ペプチド・蛋白質性薬物でも同様である。
【００１６】
【発明の開示】
上述のように、薬物の経鼻投与は、投与方法として多々メリットがあるものの、吸収性、最高血中濃度などの点にまだ改善の余地がある。そこで本発明の目的は、薬物の吸収性に優れた経鼻投与組成物を提供することにある。
【００１７】
また本発明の目的は、薬物の吸収性、なかでもより高い最高血中濃度を示す経鼻投与組成物を提供することにある。
さらに本発明の目的は、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド・蛋白質性薬物についてもその吸収性に優れた、なかでもより高い最高血中濃度を示す経鼻投与組成物を提供することにある。
【００１８】
またさらに本発明の目的は、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物以外の薬物や、非ペプチド・蛋白質性薬物などのもともと良好な経鼻吸収性を示す薬物についてもその吸収性のより優れた、なかでもより高い最高血中濃度を示す経鼻投与組成物を提供することにある。
さらに本発明の目的は、これらの経鼻投与組成物において、安全な経鼻投与組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬物およびコロイド性セルロースを用いることにより、鼻粘膜からの吸収性の低かった薬物及び非ペプチド・蛋白質性薬物についても、その吸収性に優れた新規な粉末状経鼻投与組成物を提供できること、特に著しく高い最高血中濃度が得られる新規な粉末状経鼻投与組成物を提供できることを見出して、本発明に到達したものである。
【００２０】
すなわち本発明は、薬物、並びにカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びアクリル酸デンプンからなる群から選ばれる１種以上の増粘性高分子と、結晶性セルロースを噴霧乾燥することにより得られるコロイド性セルロースとからなる粉末状経鼻投与組成物を提供するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の薬物としては、例えば非ペプチド・蛋白質性薬物およびペプチド・蛋白質性薬物を好ましいものとして挙げることができる。
【００２２】
本発明の非ペプチド・蛋白質性薬物としては、幅広く非ペプチド・蛋白質性薬物について利用可能である。その具体例としては、消炎ステロイドまたは非ステロイド系消炎薬、鎮痛消炎薬、鎮静剤、鬱病治療薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈薬、高血圧薬、抗不安薬、向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小板凝集抑制薬、糖尿病薬、筋弛緩薬、片頭痛薬および抗リウマチ薬等を挙げることができる。非ペプチド・蛋白質性薬物としては、これらからなる群より選ばれる１種または２種以上のものを用いることができる。なかでも、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、性ステロイドホルモン薬、片頭痛薬および鎮痛薬からなる群より選ばれる１種または２種以上のものを好ましいものとして挙げることができる。
【００２３】
そのような非ペプチド・蛋白質性薬物として詳しくは、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フルオコルチン、ブデソニド、サルブタモール、サルメテロールなどの消炎ステロイドまたは非ステロイド系消炎薬；アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、アミノピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、メフェナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフェン、アルクロフェナック、ジクロフェナック、インドメタシンなどの鎮痛消炎薬；スコポラミンなどの鎮静剤；イミプラミンなどの鬱病治療薬；クロモグリク酸ナトリウム、リン酸コデイン、塩酸イソプロテレノール等の鎮咳去痰薬；ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、イソチペンジル、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；アンレキサノクス、アゼラスチン、オザクレル、トラニラスト、ケトチフェン等の抗アレルギー薬；オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、シサプリド、ドンペリドン等の制吐薬；ブロチゾラム、メラトニン等の催眠導入薬；シアノコバラミン、メコバラミン等のビタミン剤；エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、テストステロン等の性ステロイドホルモン薬；タモキシフェン、テガフール等の抗腫瘍薬；プロプラノロール、アテノロール等の抗不整脈薬；ニカルジピン等の高血圧薬；ジアゼパム等の抗不安薬；ニトラゼパム等の向精神薬；シメチジン、ラニチジン等の抗潰瘍薬；ドパミン等の強心薬；モルヒネ、ブプレノルフィン等の鎮痛薬；オキシトロピウム、オザクレル等の気管支拡張薬；マジンドール等の肥満治療薬；ベラプロスト、カルバシクリン等の血小板凝集抑制薬；アカルボース、ソルビニール等の糖尿病薬；ピナベリウム、イナペリゾン等の筋弛緩薬；エルゴタミン、イミグラン、アルニジタンなどの片頭痛薬；アクタリット、プラトニン等の抗リウマチ薬等からなる群より選ばれる１種または２種以上の非ペプチド・蛋白質性薬物を挙げることができる。
【００２４】
本発明のペプチド・蛋白質性薬物としては、その分子量が30,000以内であるものが好ましい。分子量30,000以内のペプチド・蛋白質性薬物としては、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子類、ソマトスタチン誘導体類、バゾプレッシン類、オキシトシン類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質刺激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類、カルシトニン類、インシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホルモン類、インシュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝子関連ペプチド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導体類、インターフェロン類、インターロイキン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形成刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、副甲状腺ホルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、及びアンギオテンシン類等を挙げることができる。本発明のペプチド・蛋白質性薬物としては、これら具体例からなる群から選ばれる１種または２種以上のものを用いることができる。
【００２５】
本発明において薬物の粒子径は 150μｍ未満であることが好ましい。さらには50μｍ未満であるとその効果は更に高まるので好ましい。しかしながら、あまりにも微粉の薬物では吸収促進効果は認められるものの、飛散性などのため製剤上の取り扱いが難しくなるという問題が生じることがあり、より好ましい薬物の粒子径は 0.5μｍ以上10μｍ未満である。
【００２６】
また薬物の粒子径を10μｍにする方法としては、乳鉢などによる押し付け型の粉砕、遠心粉砕機などによる回転衝突型の粉砕の他、噴霧乾燥機、凍結乾燥機などによる再結晶化などが挙げられる。
【００２７】
本発明のコロイド性セルロースは、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びアクリル酸デンプンなどの１種以上の増粘性高分子と結晶性セルロースを噴霧乾燥することなどにより得られたコロイド性セルロースであり、なかでも結晶性セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムなどからなるコロイド性セルロースは、旭化成工業より Avicel RC−581 、 Avicel RC−591 および Avicel CL−611 、 Avicel RC−N81 などとして市販されており、既に製剤中に使用されている実績もあるので好ましい。
【００２８】
ここで、 Avicel RC−581 、 Avicel RC−591 とは、それぞれ結晶セルロースと CMCNaの混合重量比が89／11、 Avicel CL−611 とは85／15の組成からなるものであり、旭化成社製品の登録商標である。同様に Avicel RC−N81 とは結晶セルロースと天然多糖類との特殊混合物であり、旭化成社製品の登録商標である。これらは、上述のような製法で作られたコロイダルセルロースであり、セルロースと CMCNaとの物理混合物とは明らかに異なった性質を有している。例えば、旭化成社の技術資料によると、コロイダルセルロースの特徴として１．懸濁安定性が優れていること、２．乳化安定性が優れていること、３．その分散液はチキソトロピー性を示すことなどが挙げられ、これらの特徴は明らかに結晶セルロース自体もしくはセルロースと CMCNaとの物理混合物とは異なることは当該業者にとって明らかなことである。
【００２９】
本発明の組成物は、例えば、コロイド性セルロースと薬物とを機械的に混合する方法によって製造される。
ここで機械的混合とはハイスピードミキサーのような容器固定型の混合機やＶ型混合機のような回転型の混合機による混合を示し、特に容器固定型の混合機による混合が本発明の効果を顕著に高めるので好ましい。
【００３０】
ここで、容器固定型の混合機とは、万能混合機、リボンミキサー、自動乳鉢、ボールミル等やその他の混合機であるハイスピードミキサー、パワーフルオートミキサー等のほか、乳鉢による手動の押しつけ混合をも含む。また容器回転型の混合機とはＶ型混合機、クロスロータリーミキサー、二重円錐型混合機等、である。
【００３１】
なお本発明で使用される薬物の量は有効治療量であり、それぞれの薬物、疾患の種類や程度、患者の年齢や体重等に応じて決めることができる。通常それぞれの薬物が注射投与に用いられている量の同量から20倍量、より好ましくは同量から10倍量である。
【００３２】
また本発明の組成物の薬物と、コロイド性セルロースの量は、鼻腔に適用できる粉の量に限界があるため、薬物の治療必要量に依存してくるので一概に限定できないが、薬物１重量部に対し、同量以上が好ましく、特に好ましくは薬物１重量部に対し５重量部以上、さらに好ましくは10重量部以上である。
【００３３】
また、本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の滑沢剤、結合剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤等を添加してもよい。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸およびその塩、ワックス等が；結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン等が；希釈剤としては、例えばデンプン、乳糖等が；着色剤としては、例えば赤色２号等が；保存剤としては、アスコルビン酸等が；防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類等が；矯臭剤としては、例えばメントール等が挙げられる。
【００３４】
また、本発明の組成物は製剤として投与されるために適当な投与形態とされる。そのような形態としては、本発明を投与単位ごとに充填したカプセル剤があり、これを適当な投与器により鼻腔内に噴霧する。また、投与単位量の本発明の組成物もしくは複数回分の投与単位量の本発明の組成物を、適当な容器に収納し、投与操作時に投与単位量の本発明の組成物を、単回投与もしくは分割投与してもよい。
【００３５】
かくして本発明により、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物、分子量の大きいペプチド・蛋白質性薬物についても、鼻腔からの吸収性に優れ、最高血中濃度が従来の経鼻投与組成物よりも著しく増加された、粉末状経鼻投与組成物が提供される。
【００３６】
このような本発明の粉末状経鼻投与組成物により、高価なペプチド・蛋白質性薬物だけでなく非ペプチド・蛋白質性薬物についても、従来と同様の使用量でも、より著しく高い最高血中濃度を得ることが可能となる。従って、薬物の使用量を低減することができる。更に、血中濃度のバラツキを小さくして、所望の治療効果を安定して得ることができる。
【００３７】
さらに本発明の粉末状経鼻投与組成物は、従来の粉末状経鼻投与組成物と同様に薬物の吸収性（血中濃度の持続性）にも優れ、刺激性のある吸収促進剤などを特に用いる必要がなく安全で、所望の治療効果を安定して得られることが予想される。
従って、本発明は、非注射型の薬物の投与による薬物療法にとっても極めて高い意義があるものと考える。
【００３８】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明する。これらは本発明を何ら限定するものではない。
実施例１〜８
表１に従い、各種薬物とコロイド性セルロース(Avicel RC−591)を乳鉢により混合し本発明の組成物を作製した。
【００３９】
【表１】
0004338313.tif 000002
【００４０】
比較例１〜８
実施例１〜８で使用した各薬物と、コロイド性セルロースの代りに結晶性セルロースとにより調製した粉末状組成物（実施例１〜８に対応して、それぞれ比較例１−１〜８−１とする）、及び実施例１〜８で使用した各薬物を水に溶解又は分散させて調製した溶液又は分散液（実施例１〜８に対応して、それぞれ比較例１−２〜８−２とする）を調製した。さらに、実施例１，５及び６で使用した各薬物と、コロイド性セルロースの代りに結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa）との物理的混合物と、から調製した粉末状組成物（実施例１，５及び６に対応して、それぞれ比較例１−３，５−３、及び６−３とする）を調製した。
【００４１】
上記の調製物を、白色在来種雄性家兎（体重 2.5〜3.0 kg）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブライザー）にて組成物の投与量が、８mg／kgとなるように投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、それぞれの血中濃度をHPLC法もしくは RIA法により測定した。結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
0004338313.tif 000003
【００４３】
上記の表２から明らかな通り、薬物とコロイド性セルロース(MCC＋CMCNa ； Avicel RC−591)とから調製された本発明の医薬組成物の鼻腔内投与により提供される薬物血中濃度に比べて、同じ薬物と MCCとの混合物からなる粉剤、及び同じ薬物の水溶液又は水性分散体である液剤による薬物血中濃度は非常に低く、また、コロイド性セルロースに代えて MCCと CMCNaとの物理的混合物を用いて調製した粉剤による薬物血中濃度も本発明の医薬組成物のそれには及ばなかった。
【００４４】
このことは、薬物の経鼻吸収に関し、コロイド性セルロースが、 MCCと CMCNaとの物理的混合物からは予想できない相乗効果を示すことを意味する。