(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0004368950.tif 000021
0004368950.tif 000022
0004368950.tif 000023
0004368950.tif 000024
［式中：
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、式−（ＣＨ2）m−Ｍ−（ＣＨ2）n−Ｘ
［式中：
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｍは、不存在であるか、または
（ｉ）  −Ｏ−；
（ｉｉ）  −ＮＨ−；
（ｉｉｉ）  −ＮＲ4−［式中、Ｒ4は、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである。］；
（ｉｖ）  −Ｓ（Ｏ）q−［式中、ｑは、０、１または２である。］；
（ｖ）  −Ｃ（Ｏ）−；
（ｖｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｖｉｉ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｉｘ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｘ）  −ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｘｉ）  −Ｃ≡Ｃ−；
から成る群から選択され；および、
Ｘは、
（ｉ）  Ｈ；
（ｉｉ）  ＣＮ；
（ｉｉｉ）  ハロゲン；
（ｉｖ）  ＮＯ2；
（ｖ）  アリール；
（ｖｉ）  置換アリール；
（ｖｉｉ）  ヘテロアリール；
（ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリール；
（ｉｘ）  ヘテロシクロアルキル；および
（ｘ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｘｉ）  Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｘｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ6−アシル；
から成る群から選択される。］
で示される基であるか、または、
ＡおよびＢ、ＢおよびＤ、ならびにＤおよびＥから成る群から選択される、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの１つの対が、そのような組み合わせが可能な場合に、さらに、それらに結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、１，３−ジオキソシクロペンタ−２−エン、および１，４−ジオキソシクロヘキサ−２−エンから成る群から選択される環を形成し；
Ｒ1は、下記のものから成る群から選択され：
（ａ）  水素；
（ｂ）  ヒドロキシ；
（ｃ）  保護されたヒドロキシ基；
（ｄ）  メトキシ；
（ｅ）  Ｏ−Ｒ
［式中、Ｒは、下記のものから成る群から選択される：
（１）  下記のものから成る群から選択される成分によって置換されているメチル：
（ａ）  ＣＮ、
（ｂ）  Ｆ、
（ｃ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはアリール置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルである。］、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は、前記と同様に定義される。］、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5［式中、Ｒ5は、前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素およびＣ1〜Ｃ3−アルキルから選択される。］、
（ｇ）  アリール、
（ｈ）  置換アリール、
（ｉ）  ヘテロアリール、および
（ｊ）  置換ヘテロアリール；
（２）  Ｃ2〜Ｃ10−アルキル、
（３）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ2〜Ｃ10−アルキル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｄ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  −Ｎ3、
（ｇ）  −ＣＨＯ、
（ｈ）  Ｏ−ＳＯ2−（置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、
（ｉ）  −ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は、
（ｉ）  水素、
（ｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｖ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
（ｖ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
（ｖｉ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルキニル、
（ｖｉｉ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）  アリール、
（ｉｘ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｘ）  置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｘｉ）  置換アリール、
（ｘｉｉ）  ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）  置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）  アリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖ）  置換アリールよって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉ）  ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉｉ）  置換ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｉｘ）  置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｘ）  ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）  置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）  置換ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
から成る群から選択されるか、
または、Ｒ8およびＲ9が、それらに結合している原子と一緒になって、
（ｉ）  ハロゲン、
（ｉｉ）  ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｉｖ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｖ）  オキソ、
（ｖｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、
（ｖｉｉ）  ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、および
（ｖｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、
から成る群からそれぞれ選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。］、
（ｊ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｋ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｌ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｍ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｎ）  Ｏ−Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  置換アリール、
（ｑ）  ヘテロアリール、
（ｒ）  置換ヘテロアリール、
（ｓ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｔ）  置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
（ｕ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｖ）  ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）  置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｙ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｚ）  ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ａａ）  ＝Ｎ−Ｒ11［式中、Ｒ11は、前記と同様に定義される。］、
（ｂｂ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、および
（ｃｃ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様に定義される。］；
（４）  下記のものから成る群から選択される成分によって置換されているＣ3−アルケニル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨＯ、
（ｃ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｄ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ11［式中、Ｒ11は前記と同様に定義される。］、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｇ）  アリール、
（ｈ）  置換アリール、
（ｉ）  ヘテロアリール、
（ｊ）  置換ヘテロアリール、
（ｋ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、および
（ｌ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル；
（５）  Ｃ4〜Ｃ10−アルケニル；
（６）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ4〜Ｃ10−アルケニル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｃ）  オキソ、
（ｄ）  −ＣＨＯ、
（ｅ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｇ）  −ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ｈ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｉ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｊ）  Ｏ−Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｋ）  アリール、
（ｌ）  置換アリール、
（ｍ）  ヘテロアリール、
（ｎ）  置換ヘテロアリール、
（ｏ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、
（ｐ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｑ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｒ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｓ）  ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ｔ）  ＝Ｎ−Ｒ11［式中、Ｒ11は前記と同様に定義される。］、
（ｕ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｖ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様に定義される。］；
（７）  Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル；および
（８）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ3〜Ｃ10−アルキニル：
（ａ）  トリアルキルシリル、
（ｂ）  アリール、
（ｃ）  置換アリール、
（ｄ）  ヘテロアリール、および
（ｅ）  置換ヘテロアリール］；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシ保護基であり；
波腺は、任意の二重結合を表し；
Ｒ3は、任意の二重結合が存在する場合に、不存在、または酸素であり；
Ｒ3は、任意の二重結合が存在しない場合に、水素、ヒドロキシ、あるいは、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6−アシルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；および
ＹおよびＺは、両方とも水素であるか、または、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択され、または、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する。］
から成る群から選択される化合物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
0004368950.tif 000025
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になって、オキソ基を形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、二重結合が存在せず、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがシアノであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、二重結合が存在し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がアリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する；
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1がアリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである；および
式（Ｉ）の化合物：Ｒ1が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである；
から成る群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
0004368950.tif 000026
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
0004368950.tif 000027
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｄ、およびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
0004368950.tif 000028
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＶ）の化合物である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
0004368950.tif 000029
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＤがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｖ）の化合物である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩ）：
0004368950.tif 000030
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＢおよびＤがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩ）の化合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）：
0004368950.tif 000031
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＢおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩ）の化合物である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＶＩＩＩ）：
0004368950.tif 000032
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＡおよびＤがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩＩ）の化合物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＸ）：
0004368950.tif 000033
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＸ）の化合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｘ）：
0004368950.tif 000034
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＡおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｘ）の化合物である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＸＩ）：
0004368950.tif 000035
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＡおよびＢがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＸＩ）の化合物である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
0004368950.tif 000036
0004368950.tif 000037
0004368950.tif 000038
0004368950.tif 000039
［式中：
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、式−（ＣＨ2）m−Ｍ−（ＣＨ2）n−Ｘ
［式中：
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｍは、不存在であるか、または
（ｉ）  −Ｏ−；
（ｉｉ）  −ＮＨ−；
（ｉｉｉ）  −ＮＲ4−［式中、Ｒ4は、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである。］；
（ｉｖ）  −Ｓ（Ｏ）q−［式中、ｑは、０、１または２である。］；
（ｖ）  −Ｃ（Ｏ）−；
（ｖｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｖｉｉ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｉｘ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｘ）  −ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｘｉ）  −Ｃ≡Ｃ−；
から成る群から選択され；および、
Ｘは、
（ｉ）  Ｈ；
（ｉｉ）  ＣＮ；
（ｉｉｉ）  ハロゲン；
（ｉｖ）  ＮＯ2；
（ｖ）  アリール；
（ｖｉ）  置換アリール；
（ｖｉｉ）  ヘテロアリール；
（ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリール；
（ｉｘ）  ヘテロシクロアルキル；および
（ｘ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｘｉ）  Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｘｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ6−アシル；
から成る群から選択される。］
で示される基であるか、または、
ＡおよびＢ、ＢおよびＤ、ならびにＤおよびＥから成る群から選択される、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの１つの対が、そのような組み合わせが可能な場合に、さらに、それらに結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、１，３−ジオキソシクロペンタ−２−エン、および１，４−ジオキソシクロヘキサ−２−エンから成る群から選択される環を形成し；
Ｒ1は、下記のものから成る群から選択され：
（ａ）  水素；
（ｂ）  ヒドロキシ；
（ｃ）  保護されたヒドロキシ基；
（ｄ）  メトキシ；
（ｅ）  Ｏ−Ｒ
［式中、Ｒは、下記のものから成る群から選択される：
（１）  下記のものから成る群から選択される成分によって置換されているメチル：
（ａ）  ＣＮ、
（ｂ）  Ｆ、
（ｃ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはアリール置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルである。］、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は、前記と同様に定義される。］、
（ｅ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は、前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は独立に、水素およびＣ1〜Ｃ3−アルキルから選択される。］、
（ｇ）  アリール、
（ｈ）  置換アリール、
（ｉ）  ヘテロアリール、および
（ｊ）  置換ヘテロアリール；
（２）  Ｃ2〜Ｃ10−アルキル、
（３）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ2〜Ｃ10−アルキル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｄ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  −Ｎ3、
（ｇ）  −ＣＨＯ、
（ｈ）  Ｏ−ＳＯ2−（置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、
（ｉ）  −ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は、
（ｉ）  水素、
（ｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｖ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
（ｖ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
（ｖｉ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルキニル、
（ｖｉｉ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）  アリール、
（ｉｘ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｘ）  置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｘｉ）  置換アリール、
（ｘｉｉ）  ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）  置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）  アリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖ）  置換アリールよって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉ）  ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉｉ）  置換ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｉｘ）  置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｘ）  ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）  置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）  置換ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
から成る群から選択されるか、
または、Ｒ8およびＲ9が、それらに結合している原子と一緒になって、
（ｉ）  ハロゲン、
（ｉｉ）  ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｉｖ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｖ）  オキソ、
（ｖｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、
（ｖｉｉ）  ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、および
（ｖｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、
から成る群からそれぞれ選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。］、
（ｊ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｋ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｌ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｍ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｎ）  Ｏ−Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  置換アリール、
（ｑ）  ヘテロアリール、
（ｒ）  置換ヘテロアリール、
（ｓ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｔ）  置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
（ｕ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｖ）  ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）  置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｙ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｚ）  ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ａａ）  ＝Ｎ−Ｒ11［式中、Ｒ11は、前記と同様に定義される。］、
（ｂｂ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、および
（ｃｃ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様に定義される。］；
（４）  下記のものから成る群から選択される成分によって置換されているＣ3−アルケニル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨＯ、
（ｃ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｄ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ11［式中、Ｒ11は前記と同様に定義される。］、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｇ）  アリール、
（ｈ）  置換アリール、
（ｉ）  ヘテロアリール、
（ｊ）  置換ヘテロアリール、
（ｋ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、および
（ｌ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル；
（５）  Ｃ4〜Ｃ10−アルケニル；
（６）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ4〜Ｃ10−アルケニル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｃ）  オキソ、
（ｄ）  −ＣＨＯ、
（ｅ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｇ）  −ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ｈ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｉ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｊ）  Ｏ−Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｋ）  アリール、
（ｌ）  置換アリール、
（ｍ）  ヘテロアリール、
（ｎ）  置換ヘテロアリール、
（ｏ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、
（ｐ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｑ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｒ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｓ）  ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ｔ）  ＝Ｎ−Ｒ11［式中、Ｒ11は前記と同様に定義される。］、
（ｕ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｖ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様に定義される。］；
（７）  Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル；および
（８）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ3〜Ｃ10−アルキニル：
（ａ）  トリアルキルシリル、
（ｂ）  アリール、
（ｃ）  置換アリール、
（ｄ）  ヘテロアリール、および
（ｅ）  置換ヘテロアリール］；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシ保護基であり；
波腺は、任意の二重結合を表し；
Ｒ3は、任意の二重結合が存在する場合に、不存在、または酸素であり；
Ｒ3は、任意の二重結合が存在しない場合に、水素、ヒドロキシ、あるいは、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6−アシルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；および
ＹおよびＺは、両方とも水素であるか、または、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択され、または、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する。］
から成る群から選択される式で示される化合物の製造方法であって、
該方法が、
（ａ）  非プロトン溶媒中、塩基の存在において、式：
0004368950.tif 000040
［式中：
Ｒ2は、水素またはヒドロキシ保護基であり；および
Ｒ1、ＹおよびＺは、請求項１と同様に定義される。］
で示される化合物を、
（１）  式：ニトロアリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
［式中、ニトロアリール成分は、
0004368950.tif 000041
［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記と同様に定義される。］
から成る群から選択される。］
で示されるイソシアネート化合物；および
（２）  カルボニルジイミダゾールとの組み合わせにおける、式：ニトロアリール−ＮＨ2［式中、ニトロアリール成分は前記と同様に定義される。］で示されるアミン化合物；
から成る群から選択される試薬と反応させて、式：
0004368950.tif 000042
で示される化合物を得、
（ｂ）  任意に脱保護し；
（ｃ）  ステップ（ｂ）の化合物のニトロアリール成分のニトロ基を還元して、式：
0004368950.tif 000043
で示される化合物を得；
（ｄ）  希酸での処理によってステップ（ｃ）の化合物を環化して、任意の二重結合が存在し、およびＲ3が不存在である、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物を得；
（ｅ）  イミン窒素を任意に酸化し；イミンを任意に還元し；還元されたイミン窒素を任意に酸化し；還元されたイミン窒素を任意に誘導化し；任意に脱保護し；所望の化合物を抽出し単離する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２６】
ステップ（ａ）の試薬が、式：アリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示されるイソシアネート化合物である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ａ）の試薬が、カルボニルジイミダゾールとの組み合わせにおける、式：アリール−ＮＨ2で示されるアミン化合物である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩またはエステルを、医薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含んで成る、細菌感染治療の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗細菌活性を有し、細菌感染の治療および予防に有用な、半合成マクロライドに関する。本発明は特に、多環式エリスロマイシン誘導体、該化合物を含有する組成物およびそれらの使用方法、ならびに該化合物の製造方法に関する。
発明の背景
式（Ｅ）：
0004368950.tif 000002
で示されるＡ〜Ｄのエリスロマイシンは既知であり、有効な抗微生物剤であり、細菌感染の治療および予防に広範囲に使用されている。しかし、他の抗微生物剤に関しては、エリスロマイシンへの抵抗性および不充分な感受性を有する細菌が同定されている。エリスロマイシンＡも、グラム陰性細菌に対して弱い活性を有するに過ぎない。従って、向上した抗細菌活性を有し、抵抗性発現の低潜在力を有し、所望されるグラム陰性活性を有し、または標的微生物に対する意外な選択性を有する、新規エリスロマイシン誘導体化合物を同定することがなお求められている。従って、抗微生物活性の改質したまたは向上したプロフィールを有する類似体を得るために、多くの研究者がエリスロマイシンの化学誘導体を製造してきた。
１個またはそれ以上の縮合アリールまたはヘテロアリール環を有する多環式エリスロマイシン誘導体が、選択された微生物に対して有意な活性を有することを我々は発見した。
他の様々に改質されたエリスロマイシン化合物が既知であるが、それらは本発明の縮合アリールまたはヘテロアリール環成分を有していない（例えば、Ａｇｏｕｒｉｄａｓら、ヨーロッパ出願第ＥＰ６７６４０９号、１９９５年１０月１１日公開；Ａｇｏｕｒｉｄａｓら、米国特許第５５２７７８０号、１９９６年６月１８日発行；Ａｇｏｕｒｉｄａｓら、米国特許第５５４３４００号、１９９６年８月６日発行；Ｋａｓｈｉｍｕｒａら、米国特許第５４０３９２３号、１９９５年４月４日発行；および、Ａｓａｋａら、ＰＣＴ出願第ＷＯ９３／２１２００号、１９９３年１０月２８日公開を参照）。１９９６年１０月１日発行のＡｇｏｕｒｉｄａｓらの米国特許第５５６１１１８号は、３−クラジノース成分を除去したエリスロマイシン誘導体を記載している。
発明の要旨
本発明は、抗細菌活性を有する、新規種類の多環式エリスロマイシン誘導体を提供する。
本発明の１つの態様は、
0004368950.tif 000003
0004368950.tif 000004
0004368950.tif 000005
0004368950.tif 000006
から成る群から選択される式で示される化合物あるいは医薬的に許容されるそれらの塩またはエステルであり；
式中：
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、式−（ＣＨ2）m−Ｍ−（ＣＨ2）n−Ｘ
［式中：
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｍは、不存在であるか、または
（ｉ）  −Ｏ−；
（ｉｉ）  −ＮＨ−；
（ｉｉｉ）  −ＮＲ4−［式中、Ｒ4は、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである。］；
（ｉｖ）  −Ｓ（Ｏ）q−［式中、ｑは、０、１または２である。］；
（ｖ）  −Ｃ（Ｏ）−；
（ｖｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｖｉｉ）  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｉｘ）  −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｘ）  −ＣＨ＝ＣＨ−；
（ｘｉ）  −Ｃ≡Ｃ−；
から成る群から選択され；および、
Ｘは、
（ｉ）  Ｈ；
（ｉｉ）  ＣＮ；
（ｉｉｉ）  ハロゲン；
（ｉｖ）  ＮＯ2；
（ｖ）  アリール；
（ｖｉ）  置換アリール；
（ｖｉｉ）  ヘテロアリール；
（ｖｉｉｉ）置換ヘテロアリール；
（ｉｘ）  ヘテロシクロアルキル；および
（ｘ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｘｉ）  Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｘｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ6−アシル；
から成る群から選択される。］
で示される基であるか、または、
ＡおよびＢ、ＢおよびＤ、ならびにＤおよびＥから成る群から選択される、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの１つの対が、そのような組み合わせが可能な場合に、さらに、それらに結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、１，３−ジオキソシクロペンタ−２−エン、および１，４−ジオキソシクロヘキサ−２−エンから成る群から選択される環を形成し；
Ｒ1は、下記のものから成る群から選択され：
（ａ）  水素；
（ｂ）  ヒドロキシ；
（ｃ）  保護されたヒドロキシ基；
（ｄ）  メトキシ；
（ｅ）  Ｏ−Ｒ
［式中、Ｒは、下記のものから成る群から選択される：
（１）  下記のものから成る群から選択される成分によって置換されているメチル：
（ａ）  ＣＮ、
（ｂ）  Ｆ、
（ｃ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはアリール置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ1〜Ｃ3−アルキルである。］、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は、前記と同様に定義される。］、
（ｅ）  Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5［式中、Ｒ5は、前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は独立に、水素およびＣ1〜Ｃ3−アルキルから選択される。］、
（ｇ）  アリール、
（ｈ）  置換アリール、
（ｉ）  ヘテロアリール、および
（ｊ）  置換ヘテロアリール；
（２）  Ｃ2〜Ｃ10−アルキル、
（３）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ2〜Ｃ10−アルキル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｄ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｅ）  オキソ、
（ｆ）  −Ｎ3、
（ｇ）  −ＣＨＯ、
（ｈ）  Ｏ−ＳＯ2−（置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、
（ｉ）  −ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は、
（ｉ）  水素、
（ｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｉｉ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｉｖ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
（ｖ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、
（ｖｉ）  Ｃ1〜Ｃ12−アルキニル、
（ｖｉｉ）  置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）  アリール、
（ｉｘ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｘ）  置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｘｉ）  置換アリール、
（ｘｉｉ）  ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）  置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）  アリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖ）  置換アリールよって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉ）  ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉｉ）  置換ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｉｘ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｘｘ）  ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）  置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）  置換ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
から成る群から選択されるか、
または、Ｒ8およびＲ9が、それらに結合している原子と一緒になって、
（ｉ）  ハロゲン、
（ｉｉ）  ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｉｖ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｖ）  オキソ、
（ｖｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、
（ｖｉｉ）  ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、および
（ｖｉｉ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、
から成る群からそれぞれ選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成する。］、
（ｊ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｋ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｌ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｍ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｎ）  Ｏ−Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  置換アリール、
（ｑ）  ヘテロアリール、
（ｒ）  置換ヘテロアリール、
（ｓ）  Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｔ）  置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
（ｕ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｖ）  ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）  置換ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｙ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｚ）  ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ａａ）  ＝Ｎ−Ｒ11［式中、Ｒ11は、
（ｉ）
（ａａ）  アリール、
（ｂｂ）  置換アリール、
（ｃｃ）  ヘテロアリール、および
（ｄｄ）  置換ヘテロアリール、
から成る群から選択される置換基によって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル、
（ｉｉ）  アリール、
（ｉｉｉ）  置換アリール、
（ｉｖ）  ヘテロアリール、
（ｖ）  置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）  ヘテロシクロアルキル、
から成る群から選択される。］、
（ｂｂ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、および
（ｃｃ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様に定義される。］；
（４）  下記のものから成る群から選択される成分によって置換されているＣ3−アルケニル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  −ＣＨＯ、
（ｃ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｄ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ11［式中、Ｒ11は前記と同様に定義される。］、
（ｅ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｇ）  アリール、
（ｈ）  置換アリール、
（ｉ）  ヘテロアリール、
（ｊ）  置換ヘテロアリール、
（ｋ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、および
（ｌ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル；
（５）  Ｃ4〜Ｃ10−アルケニル；
（６）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ4〜Ｃ10−アルケニル：
（ａ）  ハロゲン、
（ｂ）  Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、
（ｃ）  オキソ、
（ｄ）  −ＣＨＯ、
（ｅ）  −ＣＯ2Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｇ）  −ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ｈ）  ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｉ）  −Ｃ≡Ｎ、
（ｊ）  Ｏ−Ｓ（Ｏ）nＲ5［式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｋ）  アリール、
（ｌ）  置換アリール、
（ｍ）  ヘテロアリール、
（ｎ）  置換ヘテロアリール、
（ｏ）  Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、
（ｐ）  ヘテロアリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、
（ｑ）  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、
（ｒ）  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は前記と同様に定義される。］、
（ｓ）  ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ8およびＲ9は前記と同様に定義される。］、
（ｔ）  ＝Ｎ−Ｒ11［式中、Ｒ11は前記と同様に定義される。］、
（ｕ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5［式中、Ｒ5は前記と同様に定義される。］、および
（ｖ）  ＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様に定義される。］；
（７）  Ｃ3〜Ｃ10−アルキニル；および
（８）  下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ3〜Ｃ10−アルキニル：
（ａ）  トリアルキルシリル、
（ｂ）  アリール、
（ｃ）  置換アリール、
（ｄ）  ヘテロアリール、および
（ｅ）  置換ヘテロアリール］；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシ保護基であり；
波腺は、任意の二重結合を表し；
Ｒ3は、任意の二重結合が存在する場合に、不存在または酸素であり；
Ｒ3は、任意の二重結合が存在しない場合に、水素、ヒドロキシ、あるいは、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールによって任意に置換されているＣ1〜Ｃ6−アシルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；および
ＹおよびＺは、両方とも水素であるか、または、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択され、または、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する。
本発明の他の態様においては、治療に有効な量の本発明の化合物量を、医薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含んで成る、細菌感染治療の医薬組成物が開示される。
本発明のさらに他の態様は、治療に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、細菌感染の治療方法である。
本発明の他の態様においては、前記式（Ｉ）〜（ＸＩ）の多環式マクロライド化合物の製造方法が提供される。
発明の詳細な説明
本発明の第一の実施態様は、前記式（Ｉ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の第二の実施態様は、前記式（ＩＩ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物である。
本発明の第三の実施態様は、前記式（ＩＩＩ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＩＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物である。
本発明の第四の実施態様は、前記式（ＩＶ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＶ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＶ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＶ）の化合物である。
本発明の第五の実施態様は、前記式（Ｖ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（Ｖ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（Ｖ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｖ）の化合物である。
本発明の第六の実施態様は、前記式（ＶＩ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＶＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＶＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩ）の化合物である。
本発明の第七の実施態様は、前記式（ＶＩＩ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＶＩＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＶＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩ）の化合物である。
本発明の第八の実施態様は、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＶＩＩＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
本発明の第九の実施態様は、前記式（ＩＸ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＩＸ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＩＸ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＸ）の化合物である。
本発明の第十の実施態様は、前記式（Ｘ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（Ｘ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（Ｘ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（Ｘ）の化合物である。
本発明の第十一の実施態様は、前記式（ＸＩ）の化合物である。１つの好ましい実施態様は、ＹおよびＺが両方とも水素である式（ＸＩ）の化合物である。他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、およびクラジノースから成る群から選択される式（ＸＩ）の化合物である。さらに他の好ましい実施態様は、ＹおよびＺがそれらに結合している元素と一緒になってオキソ基を形成する式（ＸＩ）の化合物である。
本発明の代表的化合物は下記のものから成る群から選択される化合物である：
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、二重結合が存在せず、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがシアノであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がアリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がアリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｄ、およびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＩＶ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＤがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｖ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＢおよびＤがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＶＩ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＢおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＶＩＩ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＡおよびＤがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＶＩＩＩ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＤおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＩＸ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＡおよびＥがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｘ）の化合物；
Ｒ1がメトキシであり；Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、ＡおよびＢがＨであり、ならびに、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＸＩ）の化合物。
本発明の１つの態様は、前記式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物から成る群から選択される化合物の製造方法であって、該方法は、
（ａ）  非プロトン溶媒中、塩基の存在において、式：
0004368950.tif 000007
［式中：
Ｒ2は、水素またはヒドロキシ保護基であり；および
Ｒ１、ＹおよびＺは、前記と同様に定義される。］
で示される化合物を、
（１）  式：ニトロアリール−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
［式中、ニトロアリール成分は、
0004368950.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記と同様に定義される。］
から成る群から選択される。］
で示されるイソシアネート化合物；および
（２）  カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、およびトリホスゲンから成る群から選択される試薬との組み合わせにおける、式：ニトロアリール−ＮＨ2［式中、ニトロアリール成分は前記と同様に定義される。］で示されるアミン化合物；
から成る群から選択される試薬と反応させて、式：
0004368950.tif 000009
で示される化合物を得、
（ｂ）  任意に脱保護し；
（ｃ）  ステップ（ｂ）の化合物のニトロアリール成分のニトロ基を還元して、式：
0004368950.tif 000010
で示される化合物を得；
（ｄ）  希酸での処理によってステップ（ｃ）の化合物を環化して、任意の二重結合が存在し、およびＲ3が不存在である、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物を得；
（ｅ）  イミン窒素を任意に酸化し；イミンを任意に還元し；還元されたイミン窒素を任意に酸化し；還元されたイミン窒素を任意に誘導化し；任意に脱保護し；所望の化合物を抽出し単離する；
ことを含んで成る方法である。
定義
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ5−アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、または「Ｃ1〜Ｃ12−アルキル」という用語は、独立に１〜３個、１〜５個、１〜６個、または１〜１２個の炭素原子を有する飽和、直鎖、または分岐鎖炭化水素基を意味する。Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを包含し、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびネオペンチルを包含し、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルを包含し、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル基の例は、全ての前記の例および例えばｎ−ヘプチル、オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ−ドデシルを包含する。
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ6−アシル」という用語は、カルボニル基を介して親分子成分に結合している水素原子、または前記のように定義されるＣ1〜Ｃ5−アルキル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ6−アシルの例は、限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルを包含する。
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子成分に結合している、前記のように定義されるＣ1〜Ｃ6−アルキル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを包含する。
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子成分に結合している、前記のように定義される１個または２個のＣ1〜Ｃ3−アルキル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノの例は、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを包含する。
本明細書において使用される「非プロトン溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性な、即ちプロトン供与体として作用しない溶媒を意味する。その例は、限定されないが、ヘキサンおよびトルエンのような炭化水素、例えば、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンのような複素環式化合物、および、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルのようなエーテルを包含する。そのような化合物は当業者に既知であり、試薬の溶解性、試薬の反応性、および好ましい温度範囲などの要因に依存して、個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に関して好ましいことが当業者に明らかである。非プロトン溶媒に関する詳細な説明が、有機化学教本または専門研究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら発行、第二巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６年に記載されている。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、非置換炭素環式芳香族基を意味し、限定されないが、フェニル、１−または２−ナフチル等を包含する。
本明細書において使用される「Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル−およびＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル」という用語は、それぞれ３個〜５個または３個〜７個の炭素原子を有する炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
本明細書において使用される「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基上の水素原子の置換によって、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基に結合している前記のように定義されるＣ3〜Ｃ5−シクロアルキル基を意味する。
本明細書において使用される「ハロ」および［ハロゲン］という用語は、フッ素、塩素、臭素、および沃素から選択される原子を意味する。
本明細書において使用される「ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル」という用語は、１個、２個または３個の水素原子が独立にハロゲン原子によって置換されている、前記のように定義されるＣ1〜Ｃ3−アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；０個、１個、または２個の環原子が、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される追加ヘテロ原子であり；および、他の環原子が炭素である、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族基であって、該基が環原子によって分子の残部に結合している環式芳香族基を意味し、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等が包含される。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立に酸素、硫黄、および窒素から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、非芳香族５員、６員、または７員環、あるいは縮合６員環を有して成る二環式または三環式基であって、それらにおいて、（ｉ）各５員環が０個〜１個の二重結合を有し、および各６員環が０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化され、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子が任意に第四級化され、（ｉｖ）前記複素環がベンゼン環に縮合していてもよいものを意味する。代表的な複素環は、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを包含する。
本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の際の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護し、選択的に除去されることが当分野において既知の、容易に除去可能な基を意味する。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順の際の望ましくない反応から基を保護ために、当分野において既知であり、多くのそのような保護基が既知である。例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第二版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）参照。ヒドロキシ保護基の例は、限定されないが、メチルチオメチル、ｔ−ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されたアシル等を包含する。
「保護されたヒドロキシ」という用語は、前記のように定義されるヒドロキシ保護基によって保護されたヒドロキシ基を意味し、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を包含する。
本明細書において使用される「プロトジェニック有機溶媒（ｐｒｏｔｏｇｅｎｉｃ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコールのような、プロトンを供給する傾向を有する溶媒を意味する。そのような溶媒は当業者に既知であり、試薬の溶解性、試薬の反応性、好ましい温度範囲などのような要因に依存して、個々の溶媒またはそれらの混合物が、特定の化合物および反応条件に好ましいことが当業者に明らかである。プロトジェニック溶媒の詳細な説明が、有機化学教本または専門研究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら発行、第二卷、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６年に記載されている。
本明細書において使用される「置換アリール」という用語は、アリール基上の１個、２個または３個の水素原子が、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、チオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドによって置換されている、前記のように定義されるアリール基を意味し；但し、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルも「置換アリール」の定義に包含される）。
本明細書において使用される「置換ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基上の１個、２個または３個の水素原子が、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、またはＣ1〜Ｃ3−アルキル−アミノによって置換されている、前記のように定義されるヘテロアリール基を意味し、あるいは、４−オキソ−１Ｈ−キノリンのようなモノ−オキソ置換ヘテロアリール化合物も意味する。
本明細書において使用される「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基上の１個、２個または３個の水素原子が、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、チオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−）アミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドによって置換されている、前記のように定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。
本発明の化合物に、多くの不斉中心が存在し得る。特に記載のない限り、本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。従って、結合が波形線（ｗａｖｙ  ｌｉｎｅ）で示されている場合は、立体配置の混合物、あるいは指定のまたは非指定の配置の個々の異性体が存在することを意味する。
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」は、堅実な医学的判断の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示さずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、穏当な利益／リスク比を有する塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、引用によりここに援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において、医薬的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に系中で製造することができ、または遊離塩基官能基と好適な有機酸との反応によって別に製造することができる。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、および過塩素酸のような無機酸、または、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸、またはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換のような当分野で使用される方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを包含する。代表的なアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを包含する。他の医薬的に許容される塩は、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
本明細書において使用される「医薬的に許容されるエステル」は、生体内で加水分解するエステルを意味し、人体中で容易に分解して親化合物またはそれの塩を生成するエステルを包含する。好適なエステル基は、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、それらの各アルキルまたはアルケニル成分が６個以下の炭素原子を有するのが好ましいアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導されるエステル基を包含する。特定のエステルの例は、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチル琥珀酸エステルを包含する。
本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物、および１種類またはそれ以上の医薬的に許容される担体を含んで成る。本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、種々の、非毒性、不活性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入物質、または配合補助剤を意味する。医薬的に許容される担体としての役割を果たす物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロースおよびそれの誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびセルロースアセテート；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク：カカオ脂および坐薬ワックスのような賦形剤；油、例えば、ピーナツ油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；および、リン酸緩衝液であり、他の非毒性相溶性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、風味料および香料、防腐剤および酸化防止剤も、製剤者の判断によって該組成物中に含有することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽投与、膣投与、腹膜投与、局所投与（散剤、軟剤膏、または滴剤として）、口内投与、あるいは経口または鼻腔スプレーすることができる。
経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態は、活性化合物の他に、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グランドナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有する。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、風味料、および香料も含有することができる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁化剤を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。使用し得る許容される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液を包含する。さらに、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として使用するのが好ましい。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するどのような種類の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、注射用製剤の製造に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉注射剤からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって行われる。従って、薬剤の吸収速度は、結晶の大きさおよび結晶の形態に依存する薬剤の溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収が、油ビヒクル中に薬剤を溶解させるかまたは懸濁させることによって得られる。注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬剤とポリマーの比率、および使用される特定ポリマーの種類に依存して、薬剤放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。デポー注射用製剤は、身体組織と相溶性のリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤を捕捉することによって製造することもできる。
直腸または膣投与のための組成物は、周囲温度において固体であるが身体温度において液体であり、従って直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと、本発明の化合物を混合することによって製造することができる坐薬であるのが好ましい。
経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を包含する。そのような固体投与形態において、少なくとも１種類の不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二石灰、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および珪酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）分解剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と、活性化合物とを混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投与形態が緩衝剤も含有し得る。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態を、剤皮およびシェル、例えば、腸溶剤皮および医薬製剤分野において既知の他の剤皮を使用して、製造することができる。それらは任意に不透明剤を含有し、有効成分だけを、または有効成分を選択的に、腸管の特定部分において、任意に遅延して、放出する組成物にすることもできる。使用し得る埋封組成物の例は、高分子物質およびワックスを包含する。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
前記の１種類またはそれ以上の賦形剤を用いて、活性化合物を、マイクロカプセル封入形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態を、剤皮およびシェル、例えば、腸溶剤皮、放出制御剤皮、および医薬製剤分野において既知の他の剤皮を使用して、製造することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１種類の希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、または澱粉と混合することができる。そのような投与形態は一般に、不活性希釈剤の他に追加物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースも含んで成る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、その投与形態は緩衝剤も含んで成ることができる。それらは任意に、不透明剤を含有し、有効成分だけを、または有効成分を選択的に、腸管の特定部分において、任意に遅延して、放出する組成物にすることもできる。使用し得る埋封組成物の例は、高分子物質およびワックスを包含する。
本発明の化合物の局所または経皮投与形態は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤を包含する。医薬的に許容される担体および必要とされる防腐剤または必要であれば緩衝剤と、活性化合物とを滅菌条件下に混合する。眼用製剤、耳用滴剤、眼用軟膏剤、散剤、および液剤も、本発明の範囲に包含される。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、動物性または植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含有する。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロヒドロカーボンのような通常の液体発泡剤をさらに含有し得る。
経皮パッチ剤は、身体に化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって製造することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通る化合物の流動を高めることができる。速度調節膜を与えるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、速度を調節することができる。
本発明の治療法によれば、所望の結果を得るために必要な量および時間において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、ヒトまたは下等動物のような患者において細菌感染を治療し、予防する。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、どのような医学治療にも適用できる穏当な利益／リスク比において、細菌感染を治療するのに充分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の使用量の合計は、堅実な医学判断の範囲において担当医師によって決められる。特定の患者に関する特定の治療有効投与レベルは、治療される疾患および疾患の程度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別、食餌；投与時間、投与経路、使用される特定化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせてまたは同時的に使用される薬剤、および医学分野において既知の要因を包含する種々の要因に依存する。
単一投与または分割投与において、ヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の合計一日量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、または一般に０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。単一投与組成物は、そのような量またはその約数（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含有して一日用量を構成する。一般に、本発明による治療投薬計画は、そのような治療を必要とする患者に、単一投与または複数投与において、１日につき約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を投与することを含んで成る。
略語
反応図式および実施例の記載において使用される略号は下記のとおりである：
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル、Ｂｕ3ＳｎＨ：水素化トリブチルスズ、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＰＰＡ：アジ化ジフェニルホスホリル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ＮａＮ（ＴＭＳ）2：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮＭＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、下記反応図式１〜５に記載の一般的方法によって製造される。
反応図式１は、Ｒ1がメトキシまたはＯ−Ｒ［Ｒは、式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物に関して記載したように定義される。］である式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物の製造のための出発物質として有用な化合物（６）の製造を示す。
0004368950.tif 000011
Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し得るエリスロマイシンＡ（１）を初めにＣ−９−カルボニル位置において保護して、化合物（２）を生成する。保護されたエリスロマイシンＡの製造が、引用によりここに援用する米国特許第４９９０６０２号；第４３３１８０３号；第４６８０３６８号；および第４６７０５４９号に記載されている。ヨーロッパ特許出願第ＥＰ２６０９３８号も引用によりここに援用する。一般に、化合物（１）のＣ−９−カルボニル基は、オキシムとして保護される（Ｖは、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ12または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｒ12であり、式中、Ｒ12は下記のものから成る群から選択され：
（ｃ−１）１個〜６個の炭素原子を有するアルキル、
（ｃ−２）下記のものから成る群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されている１個〜６個の炭素原子を有するアルキル：
（ｃ−２−ａ）アリール、
（ｃ−２−ｂ）置換アリール、
（ｃ−２−ｃ）ヘテロアリール、
（ｃ−２−ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｃ−２−ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｃ−２−ｆ）ヒドロキシ、
（ｃ−２−ｇ）１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、
（ｃ−２−ｈ）−ＮＲ6Ｒ7［Ｒ6およびＲ7は前記のように定義される］、および
（ｃ−２−ｉ）−ＣＨ2−Ｍ*−Ｒ15［式中、Ｍ*は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｓ（Ｏ）n−［ｎは０、１または２である］、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−（Ｏ）−ＨＮ−から成る群から選択され、Ｒ15は、−（ＣＨ2）n−アリール［ｎは０、１または２である］、−（ＣＨ2）n−置換アリール［ｎは０、１または２である］、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール［ｎは０、１または２である］、−（ＣＨ2）n−置換ヘテロアリール［ｎは０、１または２である］、および−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル［ｎは０、１または２であり、但し、アルキル基がヒドロキシまたは−ＮＲ6Ｒ7によって置換されている場合は、それは２個〜６個の炭素原子を有する］から成る群から選択される。］、
（ｃ−３）３個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、
（ｃ−４）アリール、
（ｃ−５）置換アリール、
（ｃ−６）ヘテロアリール、および
（ｃ−７）置換ヘテロアリール；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）非置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、（ｃ）アリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、および（ｄ）置換アリールによって置換されているＣ1〜Ｃ12−アルキル、から成る群から選択され；
あるいは、
Ｒ13およびＲ14がそれらに結合している炭素と一緒になってＣ3〜Ｃ12−シクロアルキル環を形成する）。
特に好ましいカルボニル保護基Ｖは、Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシムである。
次に、好適なヒドロキシ保護試薬、例えば、引用によりここに援用するＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第二版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている試薬、例えば、無水酢酸、無水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、または塩化トリアルキルシリルとの非プロトン溶媒中における反応によって、（２）の２’−および４”−ヒドロキシ基が、保護される。非プロトン溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、それらの混合物、または、これらの溶媒の１つと、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等との混合物である。非プロトン溶媒は、反応に不利な影響を与えないものであり、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれらの混合物である。（２）の２’−および４”−ヒドロキシ基の保護を連続的にまたは同時に行って、Ｒpがヒドロキシ保護基である化合物（３）を生成することができる。好ましい保護基Ｒpはトリメチルシリルである。
次に、化合物（３）の６−ヒドロキシ基を、塩基の存在におけるアルキル化剤との反応によってアルキル化して、化合物（４）を生成する。アルキル化剤は、アルキル塩化物、臭化物、沃化物、またはアルキルスルホネートである。アルキル化剤の特定の例は、沃化メチル、臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、２−フルオロエチルブロミド、４−ニトロベンジルブロミド、４−クロロベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロミド、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル、臭化シンナミル、メチル４−ブロモクロトネート、臭化クロチル、１−ブロモ−２−ペンテン、３−ブロモ−１−プロペニルフェニルスルホン、３−ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピン、３−ブロモ−２−オクチン、１−ブロモ−２−ブチン、２−ピコリルクロリド、３−ピコリルクロリド、４−ピコリルクロリド、４−ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、メチルブロモアセテート、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、２−ブロモアセトフェノン、１−ブロモ−２−ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、１，３−ジブロモ−１−プロペン等を包含する。アルキルスルホネートの例は、アリルＯ−トシレート、３−フェニルプロピル−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、ｎ−ブチル−Ｏ−メタンスルホネート等である。使用される溶媒の例は、非プロトン溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、それらの混合物、またはこれらの溶媒の１つと、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン等との混合物である。使用できる塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムイソブトキシド等を包含する。
次に、化合物（５）を生成するための２’−および４’−ヒドロキシル基の脱保護が、文献、例えば、引用によりここに援用するＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第二版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている方法によって行われる。２’−および４’−ヒドロキシル基の脱保護に使用される条件により一般に、Ｘの＝Ｎ−ＯＨへの変換が生じる。例えば、アセトニトリルおよび水中において酢酸を使用することによって、２’−および４’−ヒドロキシル基の脱保護、ならびに、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ12または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｒ12［式中、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は前記のように定義される。］から＝Ｎ−ＯＨへのＸの変換が生じる。そうでない場合は、変換が別のステップにおいて行われる。
脱オキシム反応は、文献、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ（前記に引用）による文献および他の文献に記載の方法によって行うことができる。脱オキシム剤は、無機酸化硫黄化合物、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム等である。使用される溶媒の例は、プロトン溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノール、または前記溶媒の１つまたはそれ以上の混合物などである。脱オキシム反応は、蟻酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の存在下に行うのがより好ましい。使用される酸の量は、使用される化合物（５）の量の約１〜約１０当量である。好ましい実施態様においては、脱オキシム化を、エタノールおよび水中で、蟻酸のような有機酸を使用して行い、目的生成物（６）を得る。
0004368950.tif 000012
反応図式２において、６−置換エリスロマイシン誘導体出発物質（６）を３−ケト誘導体（１０）に変換する方法が示されている。この方法は、化合物（６）に代わって６−デオキシエリスロマイシン（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を使用することによって、６−デオキシエリスロマイシンにも適用することができ、従って、Ｒ1がＨである式（Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物の中間体である化合物（１０）のデオキシ類似体を得ることができる。マクロライド（６）のクラジノース成分を緩慢な水性酸加水分解または酵素加水分解によって除去して、脱クラジノース化合物（７）を得る。代表的な酸は、希塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸を包含する。この反応に好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等を包含する。反応時間は一般に０．５〜２４時間である。反応温度は−１０℃〜３５℃であるのが好ましい。
次に、前記の非プロトン溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれらの混合物中において、無水酢酸、無水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジル、または塩化トリアルキルシリルのような好適なヒドロキシ保護試薬を使用して、（７）の２’−ヒドロキシ基を保護して化合物（８）を得る。特に好ましい保護基Ｒpはベンゾエートである。
修飾Ｓｗｅｒｎ酸化法を使用して、化合物（８）の３−ヒドロキシ基を酸化してケトン（９）を得る。好適な酸化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスルホキシドである。典型的な例においては、塩化メチレンのような塩素化溶媒中の、前もって製造したＮ−クロロスクシンイミドおよび硫化ジメチル錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）に、（８）を−１０℃〜２５℃において加える。約０．５〜約４時間攪拌した後、トリエチルアミンのような第三級アミン、またはＨｕｎｉｇ塩基を加えて、対応するケトンを得る。
例えば、Ｋ2ＣＯ3のような無機塩基の存在下に、トリエチルアミン中の還流炭酸エチレン、またはＤＭＦ中において加熱した炭酸エチレンで処理することによって、化合物（９）を１１−ヒドロキシ位置において脱水して、Ｃ10〜Ｃ11二重結合を有する化合物（１０）を得る。あるいは、ピリジン中における無水メタンスルホン酸との反応によって、（９）を対応する１１−Ｏ−メシレートに変換し、次に、アセトンまたはアセトニトリル中における１，８−ジアゾビシクロ［５．５．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のようなアミノ塩基で処理することによって、該メシレートを（１０）に変換する。
他の脱水反応は、引用によりここに援用するＢａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２３４０に記載の方法によって行う。特に、カルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドとの反応によって、２’−保護ケトライド誘導体（９）を中間体環状カーボネート（示さず）に変換する。無水条件における、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム、およびホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンとの反応、次いで、水性ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）によって、環状カーボネートを（９）から製造することもできる。次に、ベンゼンまたはアセトニトリルのような溶媒中において、ＤＢＵのようなアミン基で処理することによって、環状カーボネートを脱水しうる。
化合物（８）を製造する他の手順、即ち、初めに化合物（６）の２’および４”ヒドロキシ基を前記の手順よって保護して化合物（６Ａ）を生成する方法も、反応図式２に示されている。次に、前記の酸での処理による保護クラジノース成分の加水分解除去によって、化合物（６Ａ）を所望の化合物（８）に変換する。
0004368950.tif 000013
反応図式３は、充分に保護された化合物（６Ａ）のＣ10〜Ｃ11不飽和マクロライド（１１）への変換を示す。この変換は、反応図式２において化合物（９）の化合物（１０）への変換に関して記載した手順によって、行うことができる。この反応は、（６Ａ）の６−デオキシ類似体にも適用することができる。
反応図式４に示されるように、前記のヒドロキシ保護試薬により、化合物（８）を３−ヒドロキシ位置において保護して、化合物（１２）を得る。次に、化合物（９）の化合物（１０）への変換に関して前記反応図式２に記載した手順によって、化合物（１２）を化合物（１３）に変換しうる。
さらに、非プロトン溶媒中、約０℃〜−３０℃における不活性雰囲気中での過剰のＮａＨによる処理、次いで、約−５℃〜１０℃における中間体アニオン（示さず）とＣＳ2およびＣＨ3Ｉとの反応によって、化合物（８）をデオキシ化合物（１４）に変換して、３−Ｏ−キサンチル化合物を得る。次に、このキサンテート中間体（示さず）を、不活性雰囲気中、触媒量のＡＩＢＮまたは他の好適なラジカル開始剤の存在下に、約１．１〜１．３当量のＢｕ3ＳｎＨと反応させて、所望の化合物（１４）を得る。この反応は、ベンゼンまたはトルエンのような遊離基反応に好適な溶媒中で、例えば還流条件下に行われる。次に、化合物（９）を化合物（１０）に変換するために前記反応図式２に記載した手順によって化合物（１４）を化合物（１５）に変換しうる。この反応は、（１５）の６−デオキシ類似体の製造にも適用できる。
0004368950.tif 000014
0004368950.tif 000015
反応図式５は、化合物（１０）、（１１）、または（１５）、あるいはそれらの６−デオキシ類似体を、本発明の所望の化合物に変換する方法を示す。反応図式５は、試薬として、適切に１，２−置換されたベンゼン化合物を使用し、それによって、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨである式（Ｉ）の化合物を生成する方法を示しているが、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれらの化合物に関して定義されたものである式（ＩＩ）〜（ＸＩ）の構造を有する化合物を生成するために必要とされる適切に置換された先駆物質ヘテロアリール化合物を使用して、この反応を行うこともできる。これらの適切に置換されたヘテロアリール化合物は、アミノまたはイソシアナト基に隣接するニトロ基を有していなければならない。そのような化合物の例は、限定されないが、２−ニトロアニリン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、４−メチル−２−ニトロフェニルイソシアネート、４−メトキシ−２−ニトロアニリン、４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル、２−ニトロフェニルイソシアネート、２−アミノ−３−ニトロピリジン、３−アミノ−４−ニトロピリジン、４−アミノ−３−ニトロピリジン、３−アミノ−２−ニトロピリジン、２−アミノ−３−ニトロピラジン、４−アミノ−５−ニトロピリミジン、５−アミノ−４−ニトロピリミジン、３−アミノ−４−ニトロピリダジン、４−アミノ−５−ニトロピリダジン、４−アミノ−３−ニトロピリダジン、２−イソシアナト−３−ニトロピリジン、３−イソシアナト−４−ニトロピリジン、４−イソシアナト−３−ニトロピリジン、３−イソシアナト−２−ニトロピリジン、２−イソシアナト−３−ニトロピラジン、４−イソシアナト−５−ニトロピリミジン、５−イソシアナト−４−ニトロピリミジン、３−イソシアナト−４−ニトロピリダジン、４−イソシアナト−５−ニトロピリダジン、および４−イソシアナト−３−ニトロピリダジンを包含する。
化合物（１０）、（１１）、または（１５）は、化合物（Ｉ）〜（ＸＩ）の製造に好適な出発物質である。出発物質が化合物（１１）である場合は、下記のような処理を行う前に、それを４”−ヒドロキシ位置において保護するのが好ましい。好適なヒドロキシ保護基は、反応図式２に記載のように選択され、下記の手順の後に最終ステップとして任意に除去される。
化合物（１０）、（１１）、または（１５）を、初めに、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ＤＭＡＰなどの塩基、次に、２種類の試薬のどちらかで処理して、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、およびＺが前記のように定義される化合物（１６）を得る。１つの試薬は２−ニトロ置換アリールイソシアネートから成る。水素化物塩基が使用される場合は、反応を、約０℃〜室温において、ＣｕＩの存在下に行うのが好ましく；ＤＭＡＰが使用される場合は、反応温度は室温〜還流温度である。他の試薬は、カルボニルジイミダゾールとの組み合わせにおける２−ニトロ置換アリールアミンから成り、これが反応して中間体イソシアネートを系中で生成し、次に、この中間体を化合物（１０）、（１１）、または（１５）と反応させる。この反応は、室温〜還流温度で行われる。（１６）を生成する反応は、無水条件下に、反応に不利な影響を与えない非プロトン溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはそれらの混合物中で行われる。
初めに化合物（１６）を、メタノールと一緒に約１〜４日間攪拌することによって、２’−ヒドロキシ基において脱保護する。次に、緩酸の存在において、例えば、メタノールおよび酢酸中のＰｄ／Ｃ、またはメタノール中のＺｎ／ＨＣｌを用いて、脱保護された化合物（示さず）のニトロ基をアミノ基に還元する。次に、そのアミノ中間体を環化して、本発明の式（Ｉ）の化合物である三環式化合物（１７）を得る。環化は、還元条件下に行われるが、単離、ならびに還流エタノール中の酢酸のような、緩酸および熱によるアミンの処理も必要である。化合物（１７）を、イミン位置において、ナトリウムシアノボロハイドライドのような水素化硼素還元剤によって還元して、本発明の化合物である化合物（１８）を得る。化合物（１７）を酸化剤で処理して、Ｎ−オキシド化合物（１９）を得る。化合物（１８）を酸化剤で処理して、Ｒ3が水素である化合物（２０）を得る。あるいは、アルキル基がハロゲン、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル化剤で、化合物（１８）を処理することもできる。好適なアルキル化剤は、限定されないが、沃化メチル、臭化エチル、塩化プロピル、臭化ブチル、沃化ペンチル、臭化ヘキシル、臭化ベンジル、沃化トリフルオロメチル、および２−（４−ピリジル）エチルブロミドを包含する。さらに、水素化硼素還元剤およびアルキルアルデヒドの存在下に、還元アルキル化剤を使用することもできる。
反応図式５に記載の手順によって、化合物（１３）を、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシである所望の化合物（１７）に変換し得るが、これらの化合物の製造に好ましい経路においては、初めに、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである化合物（１７）を製造し、次に前記のような酸処理によってクラジノース成分を加水分解によって除去する。
本発明の所望の化合物を、前記反応図式１〜５に記載のように直接的に製造するか、または、初めに製造された６−Ｏ−置換化合物の化学修飾によって得ることができる。６−Ｏ−置換基位置のさらなる合成（ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の代表的な例が、反応図式６に示されている。例えば、Ｒが６−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｍ1がマクロライド環系を表す化合物（１７）を、さらに誘導化することができる。アリル化合物の二重結合を、（ａ）還元して、６−Ｏ−プロピル化合物（２７）を得；（ｂ）四酸化オスミウムで処理して、２，３−ジヒドロキシプロピル化合物（３１）を得、次に、これを第一級ヒドロキシル基において官能化して、Ｒ*がＣ1〜Ｃ3−アルキルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキルである（３２）を得；（ｃ）ｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、エポキシメチル化合物（２９）を得、これを求核化合物、例えば、アミンまたはＮ−含有ヘテロアリール化合物で開環して、Ｎ含有側鎖を有する化合物（３０）を得；（ｄ）Ｈｅｎｒｙによって「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ」、Ｒｅｉｄｅｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ、Ｈｏｌｌａｎｄ（１９８０）に記載されているＷａｃｋｅｒ条件下で酸化して、６−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3化合物（２８）を得；および、（ｅ）オゾン化してアルデヒド（２１）を得、次に、これを、（ａ）それぞれＨ2ＮＯＲ5またはＨ2ＮＯＨとの反応によってオキシム（２２）および（２４）に変換するか、または還元によってアミノ化してアミン（２３）を得る。ＣｕＣｌの存在における、オキシム（２４）とジイソプロピルカルボジイミドとの反応は、ニトリル（２５）を生成する。Ｈｅｃｋ条件（Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）、ホスフィン、およびアミンまたは無機塩基、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，２７，３４５−３９０参照）下の、（１７）とハロゲン化アリールとの反応により、（２６）が生成する。例えばＨ2および炭素上パラジウムを使用して（２６）の二重結合を還元して、（３３）を得る。
0004368950.tif 000016
例として示されるものであり、本発明の範囲を制限するものではない下記実施例よって、前記説明がより深く理解されるであろう。
実施例
例として示されるものであり、本発明の範囲を制限するものではない下記実施例において、本発明の化合物を製造する前記手順が、より深く理解されるであろう。開示されている実施態様に対する種々の変更および改質が、当業者に明らかである。限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合、および／または本発明の使用法に関する変更および改質を包含するそのような変更および改質を、本発明の意図および範囲を逸脱することなく行うことができる。
下記に例示される選択化合物の中心部分に関するＮＭＲデータが、実施例２０の後の表２に示されている。
実施例１
出発物質の製造
Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式２の化合物（１０）
ステップ１ａ．Ｒがメチルである反応図式２の化合物（７）
クラリスロマイシン（Ｒがメチルである反応図式２の化合物（６）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）、９００ｇ、１．２モル）の試料を、水（１０．８Ｌ）およびエタノール（４．０Ｌ）に懸濁し、得られるスラリーを均質になるまで（約２０分間）室温で攪拌した。ＨＣｌ（１．００Ｍ、２．１６Ｌ）を１５分間で加え、その反応混合物を２０時間攪拌した。ｐＨが１０．５〜１１．０になるまでＮａＯＨ溶液（２．００Ｍ、１．２０Ｌ）を３０分間にわたって加え、その反応混合物を２時間攪拌した。沈殿物を採集し、冷水で洗浄し、真空下に４０℃で乾燥して、６０１ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：５９０。
ステップ１ｂ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式２の化合物（８）
塩化メチレン（２．０Ｌ）中の、ステップ１ａからの化合物（６００ｇ、１．０１モル）の溶液に、９０％の工業銘柄無水安息香酸（３８０ｇ、１．５９モル）を加えた。トリエチルアミン（２２２ｍＬ、１．５９モル）を１０分間で加え、濃厚溶液を４８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液（１０％、１．５Ｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、有機画分を水（３ｘ６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発物を回転蒸発器で乾燥して、シロップを得た。ヘキサン（２．０Ｌ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の温溶液でトリチュレーションして、生成物を白色結晶に変換した。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空炉で周囲温度において一晩乾燥して、標記化合物（６９１ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：６９４。
ステップ１ｃ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式２の化合物（９）
Ｎ−クロロスクシンイミド（５７．０ｇ、０．４２モル）の試料を、無水塩化メチレン（６００ｍＬ）中においてスラリーにし、硫化ジメチル（３６．０ｍＬ、０．４９モル）を３０分間で滴下した。ステップ１ｂからの化合物の試料（２００．０ｇ、０．２９モル）を塩化メチレン（１．２０Ｌ）に溶解し、この溶液を反応混合物に４５分間で加えた。３０分間攪拌後、塩化メチレン（２００ｍＬ）中のトリエチルアミン（４０．０ｍＬ）の溶液を、窒素下に０℃で３０分間にわたって滴下した。得られる溶液を重炭酸ナトリウム（１０％、３ｘ６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発物を回転蒸発器で除去して、濃厚シロップを得、静置により固形物を得た。その固形物を砕き、真空炉で周囲温度において一晩乾燥して、標記化合物（１９６ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：６９２。
ステップ１ｄ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式２の化合物（９）の１１−Ｏ−メタンスルホニル誘導体
０℃に冷却し、Ｎ2下に維持したピリジン（４０ｍＬ）中の前記ステップ１ｃの化合物（２０．００ｇ、２８．９ミリモル）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（１４．６ｇ、８３．８１ミリモル）を加え、その反応を室温で１７時間攪拌した。ピリジンを真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、木炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）で脱色し、珪藻土濾過助剤で濾過した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物（２４．４６ｇ）を得た。この物質を精製せずに次に段階に使用した。
ステップ１ｅ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式２の化合物（１０）
前記ステップ１ｄからのメシレートを、アセトン（７０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（５．２２ｍＬ、３４．９ミリモル）を加えた。室温で２２時間攪拌後、アセトンを真空下に除去し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、有機層を各１００ｍＬの飽和ＮａＨＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、木炭で脱色し、珪藻土濾過助剤で濾過した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物（１８．５４ｇ）を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０．２５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮して、生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+：６７４。
実施例２
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
ステップ２ａ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルであり、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、反応図式５の化合物（Ｉ６）
ＮａＨ（３９２ｍｇ、９．８０ミリモル、ヘキサン中６０％分散液）を反応器に入れ、ヘキサン（３ｘ）で洗浄した。洗浄したＮａＨにＴＨＦを加え、溶液を窒素下に０℃に冷却した。この溶液に、前記実施例１からの化合物の試料（３．００ｇ、４．４５ミリモル）を２回に分けて加えた。その溶液を１０分間攪拌し、次に、２−ニトロフェニルイソシアネート（１．４６ｇ、８．９０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（１４６ｍｇ、１．４７ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液中の１０％水酸化アンモニウム水溶液を加えて、反応を停止した。その混合物をエーテルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０％アセトン／ヘキサンで溶離して、１．５８ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：８３８（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ２ｂ．Ｒがメチルであり、ＲpがＨであり、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨである、反応図式５の化合物（１６）
ステップ２ａからの物質をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温で窒素下に４８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４：９５：１〜５：９４：１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ4ＯＨで溶離して、０．９４ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：７３４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ２ｃ．Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
１０：１のメタノール／酢酸（１６．５ｍＬ）中の、ステップ２ｂからの化合物の試料（５３０ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、その混合物を１気圧の水素下に２３時間攪拌した。触媒を除去し、その混合物を１Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルの間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５：９４：１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ4ＯＨで溶離して、３９１ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：６８６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ55Ｎ3Ｏ9に関する分析：
理論値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，８．０８；Ｎ，６．１３
実測値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，８．０６；Ｎ，６．０９
実施例３
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、二重結合が存在せず、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
実施例２からの化合物の試料（２２９ｇｍｇ）を、メタノール（７ｍＬ）中で攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（８７ｍｇ）およびブロモクレゾール緑色指薬を加えた。示薬が淡緑色になるまで、この混合物に酢酸を滴下した。その混合物を６．５時間攪拌し、次に、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えて反応を停止した。次に、その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５：９４：１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ4ＯＨで溶離して、２２２ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ37Ｈ57Ｎ3Ｏ9に関する分析：
理論値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１
実測値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，８．４９；Ｎ，５．９０
実施例４
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
ステップ４ａ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルであり、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルである、反応図式５の化合物（１６）
実施例１の化合物の試料（１．０２ｇ、１．５２ミリモル）に、ＤＭＡＰ（１８２ｍｇ、１．４９ミリモル）、４−メチル−２−ニトロフェニルイソシアネートおよびトルエン（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を還流において１７時間攪拌し、追加のイソシアネート試薬（１００ｍｇ）を加え、その混合物を還流において２６時間攪拌した。その反応を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０％アセトン／ヘキサンで溶離して、９００ｍｇの標記化合物を得た。
ステップ４ｂ．Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメチルであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
実施例２のステップｂおよびｃの手順によって、標記化合物を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ38Ｈ57Ｎ3Ｏ9に関する分析：
理論値：Ｃ，６５．２１；Ｈ，８．２１；Ｎ，６．００
実測値：Ｃ，６５．００；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．９６
実施例５
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
ステップ５ａ．Ｒがメチルであり、Ｒpがベンゾイルであり、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシである、反応図式５の化合物（１６）
カルボニルジイミダゾールの試料（７２４ｍｇ、４．４７ミリモル）およびＤＭＡＰ（５４４ｍｇ、４．４６ミリモル）を、乾燥キシレン（３０ｍＬ）に懸濁し、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（７４９ｍｇ、４．４６ミリモル）を加えた。その混合物を窒素下に還流において２時間攪拌し、次に、５０℃に冷却した。この溶液に実施例１の化合物の試料（１．００ｇ、１．４９ミリモル）を加え、その混合物を１２５℃で一晩加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３０％アセトン／ヘキサンで溶離して、５８０ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：７６４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ５ｂ．Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがメトキシであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
実施例２のステップｂおよびｃの手順によって、標記化合物（３１１ｍｇ）をステップ５ａの化合物の試料４３０ｍｇから製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：７１６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ38Ｈ57Ｎ3Ｏ10に関する分析：
理論値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，８．０３；Ｎ，５．８７
実測値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，７．８１；Ｎ，５．７７
実施例６
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、およびＥがＨであり、Ｄがシアノであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
実施例５のステップａの手順によって、４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに４−シアノ−２−ニトロアニリンを使用し、次に、実施例２のステップｂによってメタノールで処理し、次に、脱保護化合物を、メタノール中で室温においてＺｎおよび塩酸で１９時間にわたって処理し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９５：５：０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離して、標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：７１１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ38Ｈ54Ｎ4Ｏ9に関する分析：
理論値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．８８
実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，７．７８；Ｎ，７．７５
実施例７
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（ＩＩ）の化合物
実施例５の手順によって、４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに２−アミノ−３−ニトロピリジンを使用して、標記化合物（２００ｍｇ）を製造した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：６８７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例８
Ｒ1がアリルオキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
Ｒがアリルである反応図式２の式（１０）の化合物（１０ｇ）を、実施例１のステップ１ｄおよび１ｅの手順によって処理して、反応図式３の式（１１）の化合物を得た。この化合物（１．０４ｇ）を実施例５のステップ５ａの手順によって２−ニトロアニリンで処理し、得られる化合物（０．６２ｇ）を、初めに、実施例２のステップｂの方法によって２’位置においてメタノールで脱保護し、次に、メタノール中でＺｎおよびＨＣｌによって室温で２０時間処理した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９５：５：０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離して、標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：７１２（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ39Ｈ57Ｎ3Ｏ9に関する分析：
理論値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，８．０７；Ｎ，５．９０
実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，８．０７；Ｎ，５．７６
出発物質（Ｒがアリルである、反応図式３の式（１０）の化合物）を下記のように製造した。
ステップ８ａ．６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム（Ｒがアリルであり、Ｒpがトリメチルシリルであり、ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）である、反応図式１の化合物（４））
５ｍＬのＤＭＳＯおよび５ｍＬのＴＨＦ中の、２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム（１．０３２ｇ、１．００ミリモル、米国特許第４９９０６０２号の方法によって製造）の０℃溶液に、新たに蒸留した臭化アリル（０．７３ｍＬ、２．００ミリモル）を加えた。約５分後、５ｍＬのＤＭＳＯおよび５ｍＬのＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ２．０ｍＬ、２．０ｍＬ）の溶液を４時間にわたって滴下した。その反応混合物を酢酸エチル中に採取し、水およびブラインで洗浄した。有機相を真空濃縮して、所望の化合物（１．０６２ｇ）を白色泡状物として得た。
ステップ８ｂ．６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ９−オキシム（Ｒがアリルである、反応図式１の化合物（５））
１７ｍＬのアセトニトリルおよび８．５ｍＬの水中の、ステップ８ａから得られる化合物（１．７ｇ）の溶液に、９ｍＬの酢酸を周囲温度で加えた。周囲温度において数時間後、その反応混合物を２００ｍＬのトルエンで希釈し、真空濃縮した。得られる残渣が未反応出発物質を含有することがわかり、従って、追加のアセトニトリル（１５ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、追加の１ｍＬのアリコートのＨＯＡｃを加えた。約３時間後、その反応混合物を冷凍庫に一晩入れた。その反応混合物を周囲温度に温め、２００ｍＬのトルエンで希釈し、真空濃縮した。残渣をトルエンで２回追跡し、恒量（１．５２４ｇ）に乾燥した。
ステップ８ｃ．６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ（Ｒがアリルである、反応図式１の化合物（６））
１６ｍＬの１：１のエタノール／水中の、ステップ８ｂから得られる化合物（１．２２５ｇ）を、ＮａＨＳＯ3（７００ｍｇ）および蟻酸（１４１μＬ）で処理し、８６℃において２．５時間温めた。その反応混合物を周囲温度に冷却し、５〜６ｍＬの水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ９〜１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中の１％ＭｅＯＨで溶離して、６８６ｍｇ（５７％）の標記化合物を得た。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１９．３（Ｃ−９）、１７４．８（Ｃ−１）、１３５．５（Ｃ−１７）、１１６．３（Ｃ−１８）、１０１．９（Ｃ−１’）、９５．９（Ｃ−１”）、７９．７（Ｃ−５）、７８．８（Ｃ−６）、７８．５（Ｃ−３）、７４．１（Ｃ−１２）、７２．４（Ｃ−３”）、７０．６（Ｃ−１１）、６８．１（Ｃ−５’）、６５．５（Ｃ−１６）、６５．１（Ｃ−２’）、４９．０（Ｃ−３”Ｏ−ＣＨ3）、４５．０（Ｃ−２）、４４．１（Ｃ−８）、３９．７（ＮＭｅ2）、３７．９（Ｃ−４）、３７．１（Ｃ−１０）、３４．６（Ｃ−２”）、２８．４（Ｃ−４’）、２１．０、２０．６（Ｃ−３”ＣＨ3，Ｃ−６’ＣＨ3）、２０．８（Ｃ−１４）、１８．３（Ｃ−６”）、１８．１（Ｃ−８  ＣＨ3）、１５．７，１５．６（Ｃ−２  ＣＨ3，Ｃ−６  ＣＨ3）、１１．９（Ｃ−１０  ＣＨ3）、１０．１（Ｃ−１５）、８．９（Ｃ−４  ＣＨ3）。
ＭＳ（ＦＡＢ）＋ｍ／ｅ  ７７４（Ｍ＋Ｈ）+、８１２（Ｍ＋Ｋ）+。
ステップ８ｄ．６−Ｏ−アリル−３−Ｏ−デスクラジノースエリスロマイシンＡ（Ｒがアリルである、反応図式２の化合物（７））
エタノール（２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の、ステップ８ｃの化合物（７．７３ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液に、１Ｍ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）水溶液を１０分間で加えた。その反応混合物を周囲温度において９時間攪拌し、次に、冷蔵庫に一晩静置した。２Ｍ  ＮａＯＨ（９ｍＬ、１８ミリモル）を加え、白色沈殿物を形成した。その混合物を水で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空乾燥して、デスクラジノシル化合物７（３．１１ｇ）を得た。
ステップ８ｅ．６−Ｏ−アリル−２’−ベンゾイル−３−Ｏ−デスクラジノースエリスロマイシンＡ（Ｒがアリルであり、Ｒpがベンソイルである、反応図式２の化合物（８））
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、ステップ８ｄの生成物（２．４９ｇ、４．０５ミリモル）の溶液に、無水安息香酸（９８％、１．４６ｇ、６．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４８ミリモル）を加え、白色懸濁液を周囲温度において２６時間攪拌した。５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を２０分間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を５％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、白色泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）によって、標記化合物（２．４６ｇ）を白色固形物として得た。
ステップ８ｆ．６−Ｏ−アリル−２’−ベンゾイル−３−オキソ  ３−Ｏ−デスクラジノースエリスロマイシンＡ（Ｒがアリルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式３の化合物（９））
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６８ｇ、５．０７ミリモル）のＮ2下の−１０℃の溶液に、ジメチルスルフィド（０．４３ｍＬ、５．９２ミリモル）を５分間で加えた。得られる白色スラリーを、−１０℃において２０分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップ８ｅから得られる化合物（２．４３ｇ、３．３８ミリモル）を加え、その反応混合物を−１０℃〜−５℃において３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３８ミリモル）を５分間で滴下し、その反応混合物を０℃において３０分間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を５％重炭酸ナトリウムで２回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、白色泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）によって、標記化合物（２．２７ｇ）を白色泡状物として得た。
ステップ８ｇ．６−Ｏ−アリル−２’−ベンゾイル−３−オキソ  ３−Ｏ−デスクラジノースエリスロマイシンＡ（Ｒがアリルであり、Ｒpがベンゾイルである、反応図式３の化合物（１０））
ステップ８ｆによって製造される化合物（１０．０ｇ、１３．９ミリモル）のＮ2下の０℃のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニル無水物（４．８２ｇ、２７．７ミリモル）を加え、その混合物を室温で４．５時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＫＨ2ＰＯ4で反応を停止した。その混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２．３ｍＬ）を加えた。その混合物を窒素下に６４時間攪拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）によって、標記化合物（８．１ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ７００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９
Ｒ1が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹおよびＺがそれらに結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物
アセトニトリル中において、Ｈｅｃｋ反応条件下で、実施例８の化合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、および３−ブロモキノリンで処理して、標記化合物を製造した。
実施例１０
Ｒ1がアリルオキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである、式（Ｉ）の化合物
実施例８のステップｃの化合物（６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ、Ｒがアリルである反応図式１の化合物（６））を無水安息香酸で処理して、２’，４”−ジ−Ｏ−ベンゾイル化合物を生成し、次に、この保護された化合物を、実施例１のステップｄおよびｅの手順によって処理し、次に、得られる化合物を実施例５のステップａの手順によって２−ニトロアニリンで処理し、次に、メタノールで脱保護し、得られる化合物を１０％酢酸／エタノール中でＨ2およびＰｄ／Ｃで処理して、標記化合物を製造した。
実施例１１
Ｒ1が３−（３−キノリニル）アリルオキシであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が不存在であり、二重結合が存在し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである、式（Ｉ）の化合物
実施例８のステップ８ｃの化合物（６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ、Ｒがアリルである反応図式１の化合物（６））を無水安息香酸で処理して、２’，４”−ジ−Ｏ−ベンゾイル化合物を生成し、次に、この保護された化合物を、アセトニトリル中、Ｈｅｃｋ反応条件下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、および３−ブロモキノリンで処理し、次に、その生成物を実施例１のステップｄおよびｅの手順によって反応させ、次に、得られる化合物を実施例５のステップａの手順によって２−ニトロアニリンで処理し、次に、メタノールで脱保護し、得られる化合物を１０％酢酸／エタノール中でＨ2およびＰｄ／Ｃで処理して、標記化合物を製造した。
実施例１２〜２０
実施例５の４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに、指定の出発物質を使用する以外は、実施例５の手順に従って実施例１２〜２０の化合物を表１に示されるように製造した。
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生物学的データ
実施例２１
抗細菌活性の生体外アッセイ
下記のように、本発明の代表的な化合物を、細菌活性に関して生体外で検定した。１０ｍＬの滅菌Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）寒天（Ｄｉｆｃｏ  ０４１８−０１−５）と混合した試験化合物の連続水性希釈を含有する１２個のペトリ皿を準備した。Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターブロックを使用して、１：１００（または、ＭｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓのような遅い増殖の菌株に関しては１：１０）の希釈の最高３２種類の微生物を、ペトリ皿に接種した。接種したペトリ皿を３５℃〜３７℃で２０〜２４時間培養した。さらに、各試験の初めおよび終わりに、試験化合物を含有しないＢＨＩ寒天を使用して対照ペトリ皿を準備し、培養した。
試験される微生物に対して既知の感受性パターンを有し、試験化合物と同じ抗生物質の種類に属する化合物を含有する追加のペトリ皿も準備し、さらなる対照として、および各試験の比較のために、培養した。エリスロマイシンＡをこの目的に使用した。
培養後、各ペトリ皿を視覚検査した。最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、増殖対照と比較して、増殖、僅かな濁り、または植え込み位置における散剤する孤立コロニーを生じない薬剤の最低濃度として定義した。下記表３に示される、選択化合物に関するこのアッセイの結果は、本発明の化合物の抗微生物活性を示している。
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