(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容できる塩：
0004243352.tif 000006
式中、R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、アルケニル、アルキニル、CF3またはHalを表わし、基R1またはR2の一方は常にHでなく、R1およびR2はまた一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、NH2またはHalを表わし、R3およびR4はまた一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-を表わし、AおよびA’は、互いに独立して、それぞれHまたは炭素原子数１〜６のアルキルを表わし、R5は、-X-Yを表わし、Xは、CO、CSまたはSO2を表わし、Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されている飽和または不飽和５〜７員同素環式または複素環式環を表わし、HalはF、Cl、BrまたはIを表わし、およびnは０、１、２または３を表わす。但し、以下の化合物は除く。
0004243352.tif 000007
【請求項２】
（a）4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
（c）4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
（d）4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸である請求項１に記載の式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式（I）で示される化合物および生理学的に許容できる塩に関する:
0004243352.tif 000002
式中、
R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、アルケニル、アルキニル、CF3またはHalを表わし、基R1またはR2の一方は常にＨでなく、
R1およびR2はまた一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、
R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、NH2またはHalを表わし、
R3およびR4はまた一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-を表わし、
ＡおよびＡ’は、互いに独立して、それぞれＨまたは炭素原子数１〜６のアルキルを表わし、
R5は、-X-Yを表わし、
Ｘは、CO、CSまたはSO2を表わし、
Ｙは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されている飽和または不飽和５〜７員同素環式または複素環式環を表わし、
HalはF、Cl、BrまたはIを表わし、および
ｎは０、１、２または３を表わす。
本発明の目的は、価値ある特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製のために用いることのできる化合物を提供することであった。
式（I）で示される化合物およびそれらの塩が、優れた耐久性と合わさって非常に価値のある薬理学的特性を有することがわかった。
特に、それらはｃ GMPホスホジエステラーゼ（PDE V）の特異的阻害を示す。
ｃ GMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンが、例えば、J.Med.Chem.,第36巻,3765頁（1993年）および同書の第37巻,2106頁,（1994年）に記載されている。例えば、性交能障害の治療のために適当なピラゾロピリミドンがWO94/28902に記載されている。
式（I）で示される化合物の生物学的活性は、例えばWO93/06104またはWO94/28902に記載の方法により決めることができる。ｃ GMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明の化合物の親和性は、そのIC50値を決めることにより決められる（酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度）。この決定を行うために既知の方法により単離された酵素を用いることができる（例えば、W.J.Thompsonら著,Biochem.1971,第10巻,311頁）。試験を行うために、W.J.ThompsonおよびM.M.Applemanの修正「バッチ」法を用いることができる（Biochem.1979,第18巻,5228頁）。
従って、本化合物は、心臓血管系の病気、特に心筋不全の治療、および性交能障害の治療に好適である。
式（I）で示される化合物は、ヒトおよび獣医学における薬剤活性成分として用いることができる。さらに、これらは、さらなる薬剤活性成分の調製のための中間体として用いることができる。
従って、本発明は、請求項１の式（I）で示される化合物、および式（I）で示される化合物およびその塩の調製方法であって：
（a）下記式（II）で示される化合物
0004243352.tif 000003
（式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記意味を有する。）
を下記式（III）で示される化合物
L-R5      （III）
（式中、R5は前記意味を有し、ＬはCl、Br、I、OHまたは、エステル化により反応性になるOH基を表わす。）
と反応させる、
または
（b）下記式（IV）で示される化合物
0004243352.tif 000004
（式中、R1、R2、R5およびＡおよびは前記意味を有し、ＬはCl、Br、I、OHまたは、エステル化により反応性になるOH基を表わす。）
を下記式（Ｖ）で示される化合物
0004243352.tif 000005
（式中、R3、R4およびｎは前記意味を有する。）
と反応させる、
または
（c）式（I）で示される化合物中において、基R3、R4および／またはR5をエステルの加水分解またはニトロ基の還元により別の基R3、R4および／またはR5に転化する、ならびに／もしくは、式（I）で示される酸を塩基での処理によりその塩の一つに転化する
ことを特徴とする方法に関する。
以上および以下において、基R1、R2、R3、R4、R5、A、Lおよびｎは、特記しない限り、式（I）、（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の場合に述べた意味を有する。
ＡおよびＡ’は、互いに独立して、それぞれ好ましくはＨまたは炭素原子数１〜６のアルキルを表わす。
前記式において、アルキルは好ましくは直鎖であり、１、２、３、４、５または6個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルであり、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルも好ましいが、n-ペンチル、ネオペンチルまたはイソペンチルも好ましい。
アルキレンは、好ましくは直鎖であり、好ましくはプロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
基R1およびR2のうち、一方は好ましくはＨであり、他方は好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらに、R1およびR2はまた一緒になって好ましくはプロピレン、ブチレンまたはペンチレンを表わす。
Halは好ましくはF、ClまたはBrであるが、Ｉでもある。
アルキルは好ましくはビニル、1-または2-プロペニル、1-ブテニル、イソブテニルまたはsec-ブテニルであり、1-ペンテニル、イソペンテニルまたは1-ヘキセニルも好ましい。
アルキニルは好ましくはエチニル、プロピン-1-イルおよびさらに、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イルまたはペンチン-3-イルである。
基R3およびR4は同一または異なって良く、好ましくはフェニル環の3-または4-位に存在する。それらは、例えば、互いに独立して、それぞれＨ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、例えばメチルアミノのようなアルキルアミノ、例えばジメチルアミノのようなジアルキルアミノ、F、Cl、BrまたはＩである、または一緒になってエチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わす。それらは、それぞれ好ましくは、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシのようなアルコキシでもある。
基Ｙは好ましくは、非置換またはCOOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON（CH3）2、CONHCH3、CN、NHSO2CH3、N（SO2CH3）2またはSO2CH3により一置換もしくは三置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、1-、2-または3-ピロリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-、5-または6-ピリミジニルであり、さらに好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イルまたは1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イルまたは1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾル-4-イルまたは1,2,3-オキサジアゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-3-イルまたは1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-2-イルまたは1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,4-チアサジアゾル-3-イルまたは1,2,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,3-チアサジアゾル-4-イルまたは1,2,3-チアジアゾル-5-イル、3-あるいは4-ピリダジニルまたはピラジニルである。
特に、Ｙは例えば、4-メトキシカルボニルフェニル、4-カルボキシフェニル、4-メトキシカルボニルシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、4-メチルスルホンアミドフェニル、4-メチルスルホンアミドシクロヘキシル、4-アミノカルボニルフェニルまたは4-アミノカルボニルシクロヘキシルである。
Ｘは好ましくはCO、ならびにCSまたはSO2である。
発明全体において、複数表れる基は同一または異なってよい、すなわち互いに独立している。
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも一つが前記好ましい意味の一つを有する式（I）で示される化合物に関する。一部の好ましい化合物の基は、式（I）に相当する下記部分式Ia〜Ieにより表わすことができる。ここで、より詳しく定義されない基は式（I）の場合に述べた意味を有する。それ以外については、
Iaにおいて、
Ｙは非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキシル環を表わす；
Ibにおいて、
R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、CF3またはHalを表わし、基R1またはR2の少なくとも一方は常にＨでなく、
R3およびR4は一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-を表わし、
Ｘは、COを表わし、
Ｙは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキシルを表わし、
ｎは１を表わす;
Icにおいて、
R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、CF3またはHalを表わし、基R1またはR2の少なくとも一方は常にＨでなく、
R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、Hal、NO2またはNH2を表わし、
Ｘは、COを表わし、
Ｙは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキシルを表わし、
ｎは1を表わす;
Idにおいて、
R1およびR2は一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、
R3およびR4は一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-を表わし、
Ｘは、COを表わし、
Ｙは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキシルを表わし、
ｎは１を表わす;
Ieにおいて、
R1およびR2は一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、
R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、Hal、NO2またはNH2を表わし、
Ｘは、COを表わし、
Ｙは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N（SO2A）2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキシルを表わし、
ｎは１を表わす。
式（I）で示される化合物およびそれらの調製のための出発物質も、文献（例えば、Stuttgart在Georg-Thieme-Verlag編Houben-Weyl,Methoden  derorganischen Chemie[Methods of organic chemistry］のような標準的研究）に記載されているように、それ自体知られている方法によりさらに調製され、調製は、既知で前記反応に好適な反応条件下に行われる。それ自体しられており、ここにより詳細には記載したい変更を行うことも可能である。
式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合物において、R1、R2、R3、R4、R5およびｎは前記意味を有し、特に前記好ましい意味を有する。
Ｌが反応性エステル化OH基である場合、それは好ましくは炭素原子数１〜６のアルキルスルホニロキシ（好ましくはメチルスルホニロキシ）または炭素原子数６〜10のアリールスルホニロキシ（好ましくは、フェニルまたはp-トリルスルホニロキシ、およびまた2-ナフタレンスルホニロキシ）である。
出発材料は、要すれば、その場で形成することもでき、それにより反応混合物から単離されずに直ちにさらに反応して化合物（I）を提供する。一方、反応を段階的に行うことが可能である。
式（I）で示される化合物は、好ましくは、式（II）で示される化合物を式（III）で示される化合物と反応させることにより得ることができる。
式（II）で示される出発材料の一部は知られている。知られていないものは、それ自体既知の方法により調製することができる。式（II）で示されるアミドは、Houben-Weyl E6a,320に従って、イオウの存在下にアルデヒドまたはケトンと置換シアノアセトアミドから得ることができる。
特に、式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応は、不活性溶媒の存在または不存在下に、約−20℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃の温度で行われる。
酸受容体、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの別の弱酸の塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基の、または過剰のアミン成分の添加が有利となり得る。
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（DMF）のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、または前記溶媒の混合物である。
式（I）で示される化合物は、さらに、式（IV）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させることにより得ることができる。式（IV）および（Ｖ）で示される出発化合物は概して知られている。それらが知られていない場合、それ自体既知の方法により調製することができる。式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との反応は、反応時間、温度および溶媒に関して、式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応について記載したものと同様の条件下に行われる。
さらに、式（I）で示される化合物中の基R3および／またはR4を、ニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中で、ラニーニッケルまたはPd-炭素を水素化することにより）またはシアノ基をCOOH基に加水分解することにより別の基R3および／またはR4に転化することができる。COOA基は、例えば、水、水-THFまたは水-ジオキサン中、０〜100℃の温度でNaOHまたはKOHで加水分解することができる。さらに、遊離アミノ基を、一般的方法により酸塩化物または酸無水物でアシル化する、または、好ましくはジクロロメタンまたはTHFのような不活性溶媒中および／またはトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、−60〜＋30℃の温度で非置換もしくは置換アルキルハロゲン化物でアルキル化することができる。
式（I）で示される酸は、塩基を用いて関連する付加塩に転化することができる、例えば、エタノールのような不活性溶媒中、当量の酸と塩基とを反応させ、続いて濃縮することにより転化することができる。生理学的に許容できる塩を与える塩基が、この反応に特に好適である。すなわち、式（I）で示される酸を、塩基（たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、または炭酸ナトリウムまたはカリウム）を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に転化することができる。
一方、式（I）で示される塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる、例えば、エタノールのような不活性溶媒中、当量の塩基と酸とを反応させ、続いて濃縮することにより転化することができる。生理学的に許容できる塩を提供する酸が、この反応のために好ましい。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、またはスルファミン酸、および有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ならびにラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容できる酸との塩、例えばピクリン酸塩を用いて式（I）で示される化合物を単離および／または精製することができる。
本発明は、さらに、特に非化学的方法による、薬剤組成物の調製のための式（I）で示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する。ここで、それらを、少なくとも1種の固体、液体および／または半固体ビヒクルまたは賦形剤と共に、および要すれば1種または2種以上のさらなる活性成分と組み合わせて適当な投与形態にすることができる。
本発明は、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての式（I）で示される薬剤、および生理学的に許容できる塩にも関する。
本発明は、さらに、式（I）で示される少なくとも1種の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の1種を含む薬剤組成物に関する。
これらの組成物は、ヒトまたは獣医学における薬剤として用いることができる。適当なビヒクルは、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適しており新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、ペレット、顆粒、シロップ、エリキシルまたはドロップが経口使用に役立ち、座剤が直腸使用に役立ち、溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、エマルジョンまたはインプラントが非経口使用に役立ち、および軟膏、クリームまたは粉末が局所使用に役立つ。新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の製造に用いることができる。前記組成物は、滅菌することができる、および／または、滑剤、防腐剤、安定化剤および／または湿潤剤のような賦形剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、風味料および／または幾つかの他の活性成分、たとえば、1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容できる塩は病気の治療において用いることができ、ここで、cGMP（シクログアノシンモノホスフェート）水準の増加は、炎症および筋肉弛緩の抑制または防止につながる。本発明の化合物は、特に、心臓血管系の病気の治療において、および性交能障害の治療において用いられる。
これらの物質は、概して、好ましくは、投与単位当り約１〜500mg、特に約５〜100mgの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、約0.02〜10mg/kgである。しかしながら、各患者への特定の投与量は、非常に広い範囲の因子に、例えば、用いる特定化合物の効能、年齢、投与時間および経路、および分泌速度、薬剤組み合わせおよび、治療が適用されるそれぞれの病気の過酷度に依存する。経口適用が好ましい。
以上および以下において、全ての温度は℃で表わされる。以下の実施例において、「一般的処理」は次のことを意味する：最終生成物の構成により、要すれば水を添加し、要すればpHが２〜10の値に調節された場合、抽出が酢酸エチルおよびジクロロメタンを用いて行われ、相が分離され、有機相が硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮され、シリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製される。
質量分析（MS）：EI（電子衝撃イオン化）
M+FAB（高速原子衝突）
（M+H）+
実施例１
ジクロロメタン50mlおよびピリジン2m1中のN-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミド［シクロヘキサノンをイオウ存在下にN-ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル-2-シアノアセトアミドと反応させることにより得られる］1.5gの溶液に塩化メトキシカルボニルベンゾイル（「Ａ」）1.0gを添加し、攪拌を室温で2時間行う。溶媒を除去し、一般的に処理する。4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル1.3g（融点165℃）が得られる。
同様にして、「Ａ」と、
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル（融点138℃）が得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5,6-ジメチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5,6-ジメチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-クロロ-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-プロピルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-プロピルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-イソプロピルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-ブチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-ブチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチル（融点170℃）が得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-5-イソプロピルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチル（融点170〜172℃）が得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチルが得られる；
N-（３-クロロ-４-メトキシベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３-クロロ-４-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３-クロロ-４-メトキシベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３-クロロ-４-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３-クロロ-４-メトキシベンジル）-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３-クロロ-４-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３-クロロ-４-メトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３-クロロ-４-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３-クロロ-４-メトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３-クロロ-４-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３-クロロ-４-メトキシベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３-クロロ-４-メトキシベンジル）カルバモイル｝-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル（融点.175℃）が得られる；
N-（３,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-｛（３,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-｛（３,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（３,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（３,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-｛（３,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］-チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸メチルが得られる；
実施例２
実施例１と同様にして、N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドと塩化4-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボニル（“Ｂ”）との反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラ-ヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（融点173℃）が得られる。
同様にして「Ｂ」と、
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（油状物）が得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5,6-ジメチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5,6-ジメチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（油状物）が得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-ベンジル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-クロロ-4-メトキシベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-クロロ-4-メトキシベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-クロロ-4-メトキシベンジル）-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-クロロ-4-メトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン--2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-クロロ-4-メトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-クロロ-4-メトキシベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3,4-ジメトキジベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3,4-ジメトキシベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（4-クロロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（4-フルオロベンジル）カルバモイル］4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（4-フルオロベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-ニトロベンジル）カルバモイル］4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-（3-ニトロベンジル）-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェニルエチルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
N-フェネチル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；
実施例３
4-（3-クロロカルボニル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル）安息香酸メチルを、（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）アミンをジクロロメタンおよび1.1当量のピリジン中に含む溶液に添加し、溶液を攪拌する。溶媒を除去し、通常の方法により処理する。4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル（融点165℃）1.3gが得られる。
実施例４
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル1.3g、メタノール100mlおよび1NのNaOH30mlからなる溶液を50℃で4時間攪拌する。通常の方法により処理して、4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸（融点259〜261℃）を得る。
実施例１および２で得られたエステルの加水分解により同様の方法で下記カルボン酸を得る。
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸水和物（融点＞270℃）；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5,6-ジメチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸（融点＞270℃）；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-プロピルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸（融点＞270℃）；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-ブチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸（融点245℃）；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸（融点275〜277℃）；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸水和物（融点＞270℃）；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸（融点265℃）；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩二水和物（融点130℃）；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5,6-ジメチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩三水和物（融点133℃）；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸（融点266℃）；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-クロロ-4-メトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（4-フルオロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸；
4-［3-（フェネチルカルバモイル）-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸。
同様にして下記化合物を得る。
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸（融点198℃）；
4-［3-（ベンジルカルバモイル）-5-プロピルチオフェン-2-イルカルバモイル］安息香酸（融点268℃）；
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩（融点240℃）。
実施例５
4-｛3-［（3-ニトロベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸をメタノール中に含む溶液を、ラニーニッケルの存在下に水素化する。触媒を濾去し、溶液を濃縮する。再結晶後、4-｛3-［（3-アミノベンジル）カルバモイル］-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸を得る。
実施例６
実施例１と同様にして、N-（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-3-カルボキサミドおよび塩化3-ニトロベンゾイルを反応させることにより、4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝-3-ニトロベンゼンを得る。
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝-3-ニトロベンゼンを同様にして得る。
実施例５と同様にして、3-ニトロ誘導体の接触還元により下記化合物を得る。
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝-3-アミノベンゼン、および
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝-3-アミノベンゼン。
ジクロロメタン中で当量の塩化メチルスルホニルおよびピリジンと反応させることにより
4-｛3-［（ベンゾ［1,3］ジオキソル-5-イルメチル）カルバモイル］-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン-2-イルカルバモイル｝-2-メチルスルホンアミドベンゼン、および
4-｛3-［（3,4-ジメトキシベンジル）カルバモイル］-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝-3-メチルスルホンアミドベンゼン
を得る。
以下の実施例は、薬剤組成物に関する。
実施例Ａ：注射バイアル
式（I）で示される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを2回蒸留した水３リッター中に含む溶液を、２Ｎ塩酸でpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に満たし、滅菌条件下に凍結乾燥し、バイアルを滅菌条件下に閉じた。各注射バイアルは活性成分5mgを含んでいる。
実施例Ｂ：座剤
式（I）で示される活性成分20gの混合物を大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと溶解し、型に注入し、冷却させる。各座剤は活性成分20mgを含む。
実施例Ｃ：溶液
２回蒸留した水940ml中の活性成分（I）1g、NaH2PO4・２H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンズアルコニウム0.1gから溶液を調製する。これを、pH6.8に調整し、１リッター量にし、照射滅菌する。この溶液を点眼液として用いることができる。
実施例Ｄ：軟膏
式（I）で示される活性成分500mgを、無菌状態下にワセリン99.5gと混合する。
実施例Ｅ：錠剤
式（I）で示される活性成分1kg、ラクトース4kg、ポテト澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を一般的方法で圧縮して、各錠剤が活性成分10mgを含むように錠剤を得る。
実施例Ｆ：糖被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして圧縮により錠剤を製造し、次に、従来法により、スクロース、ポテト澱粉、タルク、トラガカントおよび着色剤を含む被覆剤で覆う。
実施例Ｇ：カプセル
式（I）で示される活性成分2kgを、従来法により、各カプセルが活性成分20mgを含むように硬質ゼラチンカプセル中に満たす。
実施例Ｈ：アンプル
式（I）で示される活性成分1kgを2回蒸留した水60リッター中に含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に満たし、滅菌条件下に凍結乾燥し、アンプルを滅菌条件下に閉じる。各アンプルは活性成分10mgを含む。
実施例Ｉ：吸引スプレー
式（I）で示される活性成分14gを、等張のNaCl溶液10リッターに溶解し、溶液をポンプ機構を有する市販スプレー容器中に満たす。溶液は、口または鼻内にスプレーすることができる。一回のスプレー動作（約0.1ml）は約0.14mgの投与量に相当する。