(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ポリマー粒子を含有する懸濁液を製造する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）懸濁媒体中に結晶質または半晶質ポリマー粒子を含有する懸濁液を供給する工程であって、ここで、該ポリマー粒子が、２０μｍ未満の平均粒子サイズを有する、工程；
（ｂ）該ポリマーを非晶質にするために効果的な温度まで、該懸濁液を加熱する工程；および
（ｃ）該ポリマー粒子の実質的な合体を防止するために効果的な速度で、該ポリマーの融点より低い温度に、該懸濁液を冷却する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
工程（ｂ）の前記温度が、０℃と２５℃の間の温度だけ、前記結晶質ポリマーの融解温度よりも高い、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加熱工程が、前記懸濁媒体の沸騰を防止するに充分な圧力で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記懸濁液が、前記懸濁媒体の大気圧での沸点よりも低い温度まで冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）の前記ポリマー粒子が、５μｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の前記ポリマー粒子が、２μｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）の前記ポリマー粒子が、０．１μｍと１μｍの間の平均粒子サイズを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリマーが、ポリヒドロキシアルカノエートである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマーが、ポリ−３−ヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシプロピオネート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシプロピオネート、ポリ−４−ヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシヘキサノエート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシオクタノエート、ポリ−５−ヒドロキシバレレート、ポリ−６−ヒドロキシヘキサノエート、それらのコポリマー、およびそれらのブレンドからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記懸濁媒体が、水を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）の前記ポリマー粒子が、前記懸濁液中で、１％（重量／重量）と５０％（重量／重量）の間の濃度で存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）の前記懸濁液が、さらに、界面活性剤、分散剤および乳化剤からなる群から選択される添加剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記加熱工程および冷却工程が、連続フロープロセスで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
非晶質ポリマー懸濁液を製造するための装置であって、該装置は、以下：
ポンプであって、該ポンプは、懸濁媒体中に結晶質または半晶質ポリマー粒子を含有する懸濁液をポンピングするに適切であり、ここで、該粒子は、２０μｍ未満の平均粒子サイズを有する、ポンプ；
第一熱交換器であって、該第一熱交換器は、該ポンプの排出口と流体連絡した入口を有し、そして出口を有し、ここで、該第一熱交換器は、該懸濁液が該入口と該出口との間で流れるにつれて、該ポリマーを非晶質にするに効果的な温度まで、該懸濁液を加熱するに適切である、第一熱交換器；および
第二熱交換器であって、該第二熱交換器は、該第一熱交換器の該出口と流体連絡した入口を有し、そして出口を有し、ここで、該第二熱交換器は、該ポリマー粒子の実質的な合体を防止するに効果的な速度で、該ポリマーの融点より低い温度に、該懸濁液を冷却するに適切である、第二熱交換器、
を含む、装置。
【請求項１５】
前記第二熱交換器が、前記第一熱交換器に入る前記懸濁液を予熱する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記第二熱交換器の前記出口の下流に、圧力調整バルブをさらに含む、請求項１４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般に、ポリマー粒子の懸濁液の分野であり、さらに特定すると、非晶質ポリマー粒子、特にポリヒドロキシアルカノエートポリマーの懸濁液を製造する方法である。
【０００２】
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）は、有用な生物分解性熱可塑性物質であり、これらは、微生物または植物から得られるか、あるいは化学的に合成される。ＰＨＡは、典型的には、生物起源であるものの、被覆物、フィルムおよび成形品を製造するために、通常のプラスチックのごとく加工され得る。特に有用な形態のＰＨＡは、水中に懸濁したポリマー粒子を含有する懸濁液であり、ここで、これらの粒子の大部分は、非晶質（すなわち、非結晶質）状態である。これらの懸濁液は、ＰＨＡのガラス転移温度（Ｔｇ）が一般に５℃未満であるので、室温フィルム形成で適用されている。非晶質ＰＨＡ懸濁液（これはまた、非晶質ラテックスまたは乳濁液とも呼ばれる）は、例えば、建築用ペイント（ＧＢ２，２９１，６４８）、陰極線管メタライゼーションラッカー（ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２７６１）、ならびに紙（米国特許第５，４５１，４５６号）、セルロースまたは不織布物（ＰＣＴ／ＧＢ９６／００２８４）および食品（ＰＣＴ／ＮＬ９５／００２２２）用の被覆剤において特に有用であることが見出されている。
【０００３】
非晶質ＰＨＡ粒子は、これらの粒子が充分に小さく、そして水性懸濁液中にあるように互いに独立して挙動するという条件で、その結晶融解温度よりも１００℃以上も低く冷却したときでも、ほぼ永久的に非結晶質のままであり得る（Ｈｏｒｏｗｉｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：２６９５−７０２（１９９４））。それらは、たとえこの温度がＴgよりもずっと高く保たれても（バルクポリマーであれば、急速に結晶化する条件）、非晶質のままである。この予想外の非晶質状態の安定性は、核形成動力学に基づいて、説明されている（ｄｅ  Ｋｏｎｉｎｇ  ＆  Ｌｅｍｓｔｒａ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３３：３２９２−９４（１９９２））。その理論的なモデルは、ポリマー粒子の集合に対して観察された結晶化速度が、その粒子の体積（すなわち、粒子直径の三乗）に反比例して変化すると予測している。この結晶化プロセスに対するハーフタイム（ｈａｌｆ−ｔｉｍｅ）は、従って、（ｌｏｇe２）／Ｉｖで表わすことができ、ここで、Ｉは、核形成速度定数であり、そしてｖは、個々の粒子の容量である。公知の核形成速度定数データ（Ｏｒｇａｎ  ＆  Ｂａｒｈａｍ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．，２６：１３６８−７４（１９９１））を使用して、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−７％−ヒドロキシバレレート（ＰＨＢＶ）（ＢＩＯＰＯＬ（登録商標））について種々の非晶質ＰＨＡ粒子サイズの懸濁液の３０℃での結晶化ハーフタイムが計算されており、これらを以下の表１に示す。
【０００４】
【表１】
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非晶質粒子は、水性懸濁液中では非常に安定であるものの、この懸濁液を表面に塗布して乾燥させたとき、粒子が合体して、所望の機能特性を有する干渉性または半干渉性の結晶質フィルムを形成する。生体分解性フィルム、加水分解可能フィルムまたは熱分解可能フィルムを形成するためにこのようなＰＨＡ懸濁液が有用であるにもかかわらず、一般には、これらの物質を商業規模で調製することは、困難であることが判明している。
【０００５】
実験室では、非晶質ＰＨＡ懸濁液は、溶媒乳化経路によって、結晶質ポリマーから調製されている。例えば、ＰＨＡであるポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート（ＰＨＢＶまたはＢＩＯＰＯＬ（登録商標））、およびポリ−３−ヒドロキシオクタノエート（ＰＨＯ）は、このポリマーをクロロホルムに溶解し、このポリマー溶液を水性界面活性剤溶液で乳化し、そしてこの乳濁液を加熱して有機溶媒を除去することにより、非晶質粒子として調製されている（米国特許第５，５９９，８９１号；ＨｏｒｏｗｉｔｚおよびＳａｎｄｅｒｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３５：５０７９−８４（１９９４））。非晶質ＰＨＯ粒子の懸濁液はまた、このポリマーのアセトン溶液を水に分散させ、次いでこのアセトンを蒸留により除去することにより、調製されている（Ｍａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．４１：１３８−４２（１９９５））。類似の方法は、Ｌｉｄｄｅｌｌらにより、ＰＣＴ／ＧＢ９６／００３０５で記述されており、ここで、非晶質ＰＨＢＶの懸濁液は、ポリマーのプロパンジオール溶液を高温で水および界面活性剤と混合し、次いで、その有機溶媒をダイアフィルトレーションで除去することにより、製造される。しかしながら、前述の全ての方法の欠点には、その粒子懸濁液が高度に希釈されているので、そのプロセスの最終時点で大規模な濃縮が必要になり、その結果、材料のスループットが低くなることである。それに加えて、有機溶媒がそのプロセスで使用され、除去されるので、商業規模で行うときには、溶媒の回収および精製のための高価な設備を使用する必要が生じる。
【０００６】
ＬｉｄｄｅｌｌらのＰＣＴ／ＧＢ９５／０１９２５はまた、結晶質ＰＨＢＶ粉末の水スラリーおよび清浄剤を、そのポリマーの融解温度よりも高い温度で、１０分間にわたって、圧力下で加熱することにより、「ＰＨＢＶラテックス」を製造する方法を開示している。これらの粒子が冷却時に非晶質状態のままであったかどうか、またはこのスラリーの最終粒子サイズがどの程度であるかは、開示されていない。この方法は、しかしながら、その最終生成物の粒子サイズが粉末出発物質のサイズ（これは、少なくとも２０〜５０μｍである）により左右されるという欠点がある。このサイズの粒子は、冷却時に急速に結晶化して（上記表１を参照）、初期には非晶質であった懸濁液にさえ、４日間未満の有効貯蔵寿命しか与えない。この場合における熱処理の持続時間もまた、これらの粒子のさらに著しい凝集を引き起こす。大きな粒子を含有する懸濁液は、一般に、フィルム形成用途には不適切である。
【０００７】
一般に、特に、商業規模のプロセスでは、水性（すなわち、有機溶媒を含まない）方法を使用してＰＨＡを精製することが好ましく、ここで、このポリマーは、微粒子状態のままであり、非ＰＨＡバイオマスは、機械的処理、化学的処理および／または酵素的処理で可溶化される。これらのＰＨＡ粒子は、次いで、遠心分離、濾過、浮上分離、または他の便利な方法を使用して、この可溶性物質から分離される。例えば、ＥＰ０１４５２３３は、微生物の３−ヒドロキシブチレートポリマーを精製する水性方法を開示しており、ここで、その細胞は、８０℃より高い温度で熱処理され、次いで、酵素、界面活性剤および／または過酸化水素を用いて消化される。
【０００８】
微生物細胞に含有されているＰＨＡ顆粒は、完全に非晶質であるものの（ＢａｒｎａｒｄおよびＳａｎｄｅｒｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：３２８６−９１（１９８９））、水性収集法で得られるポリマー懸濁液は、通常、相当な割合の結晶質粒子を有し、これらは、処理過程全体にわたって、蓄積する（Ｄ．Ｍ．Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９４）。これらのポリマー粒子の望ましくない結晶化は、比較的に速い結晶化速度を有するＰＨＡ（例えば、２０モル％以下の３−ヒドロキシバレレート含量を有するＰＨＢおよびＰＨＢＶコポリマー）を使うと、非常に顕著である。この結晶化の正確な機構は、完全には分かっていない；しかしながら、温度、剪断および／またはポリマー粒子間もしくは粒子と核形成表面との間の接触の一定条件が、全て、簡単な均一核形成動力学で予測されるものをはるかに超える速度で、結晶化を促進すると考えられている。この懸濁液中に僅かな割合の結晶質ポリマー粒子が存在しているだけでも、粒子の合体が起こらないので、室温条件下では、劣った多孔質の不規則性フィルムが生じることが実験的に発見されている。
【０００９】
水性採取中に起こる望ましくない結晶化は、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ９６／００２８４およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１９８６０で開示されているように、種々の安定剤（例えば、アルキルエトキシレート、アクリルグラフトコポリマー、およびある種のイオン性界面活性剤）を使用することにより、最小にされ得る。しかしながら、この方法は、高価であり得、また、いくつかの欠点がある。結晶化を防止する際の安定剤の成功は、ポリマー組成に依存する傾向があり、ＰＨＡを速く結晶化する程、結果は悪くなる。ＰＨＢおよびＰＨＢＶコポリマーの懸濁液は、例えば、これらの安定剤を使用して処理するとき、いつも、ある程度の結晶質粒子を含有する。さらに、有効な試薬の殆どは、立体的な安定剤（例えば、ＩＣＩ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓから入手できるアクリルグラフトコポリマーであるＨｙｐｅｒｍｅｒ  ＣＧ６）であり、これらは、そのポリマー粒子と密接に会合したままであり、その後のフィルム形成に悪影響がある。
【００１０】
従って、本発明の目的は、大部分は非晶質のポリマー粒子の懸濁液を製造する方法および装置を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、ＰＨＡ被覆物、フィルムおよび成形物を形成するに適切なサイズを有する非晶質ＰＨＡ粒子の水性懸濁液を提供することにある。
【００１２】
（発明の要旨）
大部分は非晶質のポリマー粒子の懸濁液を製造する方法および装置が提供されており、ここで、この方法は、結晶質または半晶質ポリマー粒子を含有する懸濁液を熱処理する工程を包含する。この熱処理は、（ａ）このポリマーを非晶質にするために効果的な温度まで、適切なサイズのポリマー粒子の懸濁液を加熱する工程；次いで、（ｂ）このポリマー粒子の実質的な合体を防止するに効果的な速度で、このポリマーの融点より低い温度に、この非晶質ポリマー粒子の懸濁液を冷却する工程を包含する。この方法は、連続様式、半連続様式またはバッチ様式の熱処理で行うことができ、また、選択されるポリマーおよび懸濁媒体に依存して、非大気圧条件で実行できる。
【００１３】
この方法および装置は、適切な結晶化パラメータを有する種々のポリマーと共に使用するに効果的であるが、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）ポリマーは、特に、水性懸濁媒体中で好ましい。ＰＨＡポリマーについては、処理を受けるポリマー粒子は、好ましくは直径５μｍ未満のサイズであり、またはさらに好ましくは、直径１．５μｍ未満のサイズである。
【００１４】
これらの方法および装置を使用して製造される安定な非晶質ポリマー懸濁液が提供される。これらの懸濁液のポリマーは、好ましくは、約８０％と１００％の間の非晶質であり、好ましくは、約０．１％（重量／重量）と約５０％（重量／重量）の間の濃度、さらに好ましくは、約５％（重量／重量）と４０％（重量／重量）の間の濃度で、懸濁媒体中に存在している。この非晶質ポリマー懸濁液は、好ましくは、室温でのフィルム形成で使用するに適切である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
極めて非晶質のポリマー粒子の懸濁液は、熱処理の持続時間を適切に最短にするという条件で、粒子サイズを著しく大きくすることなく、結晶質または半結晶質のポリマー粒子を含有する懸濁液を熱処理することにより、製造できることが発見された。
【００１６】
（Ｉ．ポリマー粒子の懸濁液）
これらのポリマー粒子は、好ましくは、熱処理前および熱処理後の両方において、この懸濁液中にて、約０．１％（重量／重量）と５０％（重量／重量）の間の濃度、さらに好ましくは、約５％（重量／重量）と４０％（重量／重量）の間の濃度で、存在している。
【００１７】
（ポリマー）
本明細書中で記述した方法および装置は、適切な結晶化パラメータを有する一定範囲のポリマー材料において有用であるが、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）は、特に好ましい。本明細書中で記述した方法、組成物および装置で使用できる他のポリマーの代表例には、ポリオレフィン、ポリイミド、ポリアミドおよびポリエステルのようなポリマーが挙げられる。これらの非晶質粒子の安定性は、その粒子サイズ、核形成速度、純度、ならびに界面活性剤およびコロイド安定剤の存在を含めて、多くの因子に依存する。
【００１８】
これらのＰＨＡは、細菌および遺伝工学農作物を含めた生体系から誘導できる。細菌系では、これらのＰＨＡは、顆粒封入体として、細胞内に蓄積される。ＰＨＡはまた、遺伝工学農作物にて、製造できる。植物バイオマスからＰＨＡを回収する方法は、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９７／１５６８１、ＰＣＴ  ＷＯ９７／０７２３９およびＰＣＴ  ＷＯ９７／０７２２９で記述されている。本明細書中で記述した方法は、同様に、起源となる有機体またはコモノマーの組成に関係なく、種々のＰＨＡを使って有用である。代表的なＰＨＡには、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート（ＰＨＢＶ；これは、Ｍｏｎｓａｎｔｏにより、ＢＩＯＰＯＬ（登録商標）として、販売されている）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシプロピオネート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシプロピオネート、ポリ−４−ヒドロキシブチレート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシヘキサノエート、ポリ−３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシオクタノエート、ポリ−５−ヒドロキシバレレート、およびポリ−６−ヒドロキシヘキサノエートが挙げられる。
【００１９】
この生成物懸濁液中のポリマーは、好ましくは、約８０％と１００％の間の割合で非晶質である。この非晶質ポリマー懸濁液は、好ましくは、室温でのフィルム形成で使用するに適切であり、好ましくは、安定である。本明細書中で使用する「安定である」とは、このポリマー粒子が商業上有用な期間にわたって非晶質のままであることを意味する。例えば、この懸濁液は、製造、出荷および保管の後、少なくとも数日間、好ましくは、数週間以上にわたって、常態で、安定なままであるべきであり、その結果、この懸濁液は、望ましいとき、特に、フィルム形成プロセスで使用するとき、使用できる。
【００２０】
（粒子サイズ）
この結晶質または部分結晶質ポリマースラリー供給原料の粒子サイズは、本明細書中で記述した方法での重要な要件である。一般に、水性単離プロセスに由来のＰＨＡ粉末は、少なくとも２０〜５０μｍの粒子サイズを有する結晶であって、これは、もし本明細書中で記述した熱処理プロセスにかけるなら、実用には速すぎる速度で結晶化する非晶質粒子を生じる。乾燥前（しかし、水性単離プロセスの終わり）には、高い結晶化度を有する５μｍの粒子サイズが、典型的である（Ｄ．Ｍ．Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９４）。従って、この粒子サイズは、しばしば、熱処理に着手する前に、小さくしなければならない。この結晶質スラリーを、ホモジナイザー、コロイドミル、ビードミルまたはＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒで処理することは、この粒子サイズを所望範囲まで小さくする適切な手段である。例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒに１回〜４回通して処理すると、平均サイズ約１μｍの結晶質微粒子の懸濁液となり、これは、本明細書中で記述した方法で使用するに適切である。粒子サイズ低下のための代替法または補助剤として、これらのポリマー粒子の水性単離過程中にて、界面活性剤、分散剤または乳化剤が添加され得、これは、このプロセス全体にわたって、さらに小さな粒子サイズを維持する効果がある。
【００２１】
このポリマーがＰＨＡであるとき、処理を受けるポリマー粒子は、直径５μｍ未満であるのが好ましく、またはさらに好ましくは、直径１．５μｍ未満である。それより小さい粒子では、非晶質状態にて、さらにより長い寿命が観察され（表１を参照）、観察可能な結晶化を生じることなく、Ｔmよりも１００℃以上低い温度まで過冷却（ｕｎｄｅｒｃｏｏｌｅｄ）できる。しかしながら、一部の核形成の遅い物質については、さらに大きな粒子サイズが適切であり得、安定な非晶質粒子を生じ得る。
【００２２】
（懸濁媒体）
この懸濁媒体は、好ましくは、水であるが、少なくとも約５０重量％の水を有する水溶液であり得、その残りは、１種またはそれ以上の水混和性有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、アセトンおよびＤＭＳＯ）を含有する。この懸濁液は、１種またはそれ以上の添加剤（例えば、界面活性剤、分散剤、乳化剤、石鹸または清浄剤）を含有でき、それらはいずれも、熱処理前、熱処理中または熱処理後に添加できる。このような添加剤なしでも充分な結果が得られるものの、界面活性剤は、この熱処理中にこれらの粒子が合体したり、凝集したり、または容器に付着するあらゆる傾向を少なくするに有用であり得る。適切な界面活性剤の代表例には、オレイン酸カリウム、およびＢＲＩＪ（登録商標）７２１（ＩＣＩ、英国）が挙げられる。界面活性剤の好ましい量は、約０．１％（界面活性剤の重量／ポリマーの重量）と１０％（界面活性剤の重量／ポリマーの重量）の間であり、例えば、約３．４％である。
【００２３】
任意の界面活性剤は、このピーク処理温度でその表面活性および溶解性が維持されるように、選択されるべきである。例えば、その試薬の曇り点がこの結晶質ポリマーの融解温度より低い場合、ポリエーテル含有試薬（これには、多くの非イオン性界面活性剤およびブロック−またはグラフトコポリマー安定剤が含まれる）の使用は避ける必要があるかもしれない。界面活性剤はまた、意図された最終用途に適合するように選択されるべきである。例えば、殆どのフィルム形成用途には、いずれかの鉱物残渣の導入は、このフィルムの水感受性を高めるおそれがあるので、避けるのが望ましい。
【００２４】
（ＩＩ．熱処理プロセス）
この熱処理方法は、（ａ）懸濁媒体中に結晶質または半晶質ポリマー粒子を含有する懸濁液を供給する工程；（ｂ）このポリマーを非晶質にするために効果的な温度まで、この懸濁液を加熱する工程；および（ｃ）このポリマー粒子の実質的な合体を防止するために効果的な速度で、このポリマーの融点より低い温度に、この懸濁液を冷却する工程を包含する。
【００２５】
熱処理を成功させるには、典型的には、これらの結晶質ポリマー粒子の融解温度（Ｔm）、その近くまたはそれより高い温度で行わなければならない。本明細書中で使用するＴmに関連した「近く」との用語は、Ｔm±１０℃を意味し、好ましくは、Ｔmの約２〜５℃以内である。この熱処理温度は、一般に、上限はないが、温度が高くなると、ポリマーの分解を誘発し得、および／またはこの懸濁媒体を沸騰させることなく熱処理を行うために、高圧プロセス設備を使用する必要があり得る。従って、好ましい処理温度は、一般に、この結晶質ポリマーのＴmよりも約０℃と２５℃の間だけ高い温度である。
【００２６】
多くの場合、このポリマーのＴmは、この懸濁媒体の通常の沸点を超える。例えば、ＰＨＢに対する融解温度は、１８０℃程度であり、そして市販のＰＨＢＶコポリマーは、典型的には、約１４０℃と１７５℃の間で融解し、この温度は、水の通常の沸点をはるかに超える。それゆえ、この熱処理プロセスは、この懸濁液から水または他の懸濁液が沸騰し蒸発しないように、実行するべきである。好ましい実施態様では、この効果は、好都合には、このプロセスを閉鎖系または圧力調整系で実行することにより、達成できる。
【００２７】
この熱処理の持続時間は、これらの粒子を結晶質状態から非晶質状態まで転化するに必要な時間より長くするべきではない；この融解温度近くまたはそれ以上では、数秒で充分なことが分かった。加熱時間が長くなると、これらの粒子の合体が多くなり、最終的に、別個の溶融層として、このポリマーが相分離する。従って、このポリマー懸濁液が受ける加熱および冷却勾配は、実行可能な限り急であることも望ましい。
【００２８】
この熱処理は、連続プロセス、バッチプロセスまたは半連続プロセスで行うことができる。好ましい実施態様では、結晶質または半結晶質ポリマー粒子の懸濁液は、連続フロー熱プロセスにかけられ、非晶質粒子の懸濁液が生じる。１実施態様では、この処理は、閉鎖圧力系を使用したバッチ様式で、実行される。例えば、適切な粒子サイズのポリマー懸濁液は、撹拌装置を取り付けた密封可能な圧力定格（ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｒａｔｅｄ）チューブ、オートクレーブまたは他の類似の容器中で、加熱できる。この装置は、次いで、例えば、油浴、蒸気または他の適切な手段を使用して、加熱される。必要最小時間の処理後、この装置は、冷却され、その生成懸濁液は、排出される。
【００２９】
沈降を防止し均一かつ急速な加熱を保証するためには、一般に、熱処理中にて、この懸濁液を攪拌（ｓｔｉｒｒ）またはかき混ぜる（ａｇｉｔａｔｅ）のが望ましい。しかしながら、この非晶質粒子を著しく剪断することは、この物質の合体、凝集および／または再結晶を促進し得るので、避けるべきである。
【００３０】
ある場合には、熱処理前または熱処理後にて、合体した大粒子の画分を除去するのが望ましい。このような画分は、例えば、標準的な処理設備を使用して、デカンテーション、濾過または遠心分離により、除去できる。
【００３１】
（ＩＩＩ．熱処理装置）
上記のように、この方法の好ましい実施態様は、連続フロー熱プロセスで実行される。例えば、このポリマー懸濁液は、液体導管を通って、連続的または半連続的にポンピングされ、ここで、この懸濁液は、短い間隔をおいて、適切に高い温度に曝される。この導管は、典型的には、圧力下にて操作されて、この懸濁媒体の沸騰を防止する。
【００３２】
（装置）
好ましい実施態様では、非晶質懸濁液を製造する装置は、以下を含む：（ａ）ポンプであって、このポンプは、懸濁媒体中に結晶質または半晶質ポリマー粒子を含有する懸濁液をポンピングするに適切である、ポンプ；（ｂ）第一熱交換器であって、この第一熱交換器は、このポンプの排出口と流体連絡した入口を有し、そして出口を有し、ここで、この第一熱交換器は、この懸濁液が入口と出口との間で流れるにつれて、このポリマーを非晶質にするに効果的な温度まで、この懸濁液を加熱するに適切である、第一熱交換器；および（ｃ）第二熱交換器であって、この第二熱交換器は、この第一熱交換器の出口と流体連絡した入口を有し、ここで、この第二熱交換器は、このポリマー粒子の実質的な合体を防止するために効果的な速度で、このポリマーの融点より低い温度に、この懸濁液を冷却するに適切である、第二熱交換器。
【００３３】
連続フロー加圧熱処理装置の好ましい実施態様は、図１で示されている。熱処理装置１０は、ポンプ１２；液体導管１４（これは、少なくとも１個の加熱ゾーン１６（すなわち、加熱できるゾーン）、すなわち、この装置の第一熱交換器を含む）；および圧力調整バルブまたは圧力逃しバルブ１８を含む。好ましい装置はまた、懸濁液熱交換器２０を含み、これは、この非晶質ポリマー粒子（生成物）懸濁液から結晶質ポリマー粒子（供給）懸濁液へと効率的に熱を移動させる。あるプロセスでは、外部冷却媒体を使用して、この加熱ゾーンからの排出物を冷却することが望まれ得るので、この装置は、必要に応じて、この加熱ゾーンの下流に、１個以上の補助冷却装置（図示せず）を含むことができる。懸濁液熱交換器２０および／または補助冷却装置は、この装置の第二熱交換器として、機能する。熱処理装置１０は、単一の懸濁液熱交換器２０を有するものの、この装置が、この目的のために複数の熱交換器を使用するように改良できることは、当業者に容易に明らかとなる。あるいは、この装置の加熱および冷却機能が働く限り、選択されるプロセス設計条件およびプロセス設備に依存して、懸濁液熱交換器２０をなくすことができる。加熱ゾーン１６、懸濁液熱交換器２０、および任意の補助冷却装置には、標準的な熱交換設備が使用できる。
【００３４】
（装置の操作）
好ましい実施態様では、熱処理装置１０は、以下のようにして操作される。結晶質または部分的結晶質ポリマー粒子の懸濁液は、ポンプ１２によって、液体導管１４を含む高圧ループに供給され、ここで、熱処理が起こる。この供給原料は、この懸濁媒体が液体状態のままであるという条件で、任意の温度であり得る。このループの加圧部分内では、圧力調整バルブ１８（これは、このループの終端にあり、この懸濁媒体が沸騰しない温度および圧力で、この非晶質生成物を排出する）によって、圧力が維持される。この圧力調整バルブは、このポリマー懸濁液の沸騰を防止するために、最大処理温度におけるこの懸濁媒体の蒸気圧に等しいかそれより高い内圧を維持するように設定される。ポンプ１２は、明らかに、圧力逃しバルブ１８の設定圧力で、正の流れを発生できなければならない。
【００３５】
この装置は、必要に応じて、装置の種々の箇所で、圧力および温度モニターデバイス、ならびに／あるいはさらに均一な流れおよび圧力挙動を与えるための気体袋（ｇａｓ  ｂｌａｄｄｅｒ）を備え得る。この最大処理温度がこの懸濁媒体の沸点を超えない場合には、この圧力調整バルブは、省かれ得る。
【００３６】
ポンプ１２から、この供給原料は、懸濁液熱交換器２０の一方の側またはチャンネルを通って流れ、次いで、加熱ゾーン１６に入り、ここで、この懸濁液中で、この結晶質ポリマーの融解温度、その近くまたはそれより高い温度が誘導される。この熱は、例えば、直接的かまたは伝達媒体を介するかいずれかで、水蒸気、気体または電熱として、供給され得る。例えば、このポリマー懸濁液は、熱交換器、金属チューブ、貫流容器、または好ましい熱伝導度を有する他のデバイスを通って、ポンピングされ得る。いずれの場合にも、その目標は、このポリマー懸濁液への急速かつ効率的な熱移動を保証して、このポリマー粒子を、結晶質融解温度、その近くまたはそれより高い温度にすることである。非晶質ポリマー粒子の加熱懸濁液は、次いで、加熱ゾーン１６から、懸濁液熱交換器２０の第二チャンネルを通って流れ、それにより、加熱ゾーン１６の必要熱容量を最小にし、そして／または加熱ゾーン１６での滞留時間を短くするために、加熱ゾーン１６に入る前に、この供給懸濁液を予熱する。この懸濁液熱交換器２０はまた、加熱ゾーン１６から排出された生成物懸濁液を、好ましくは、圧力逃しバルブ１８から排出した際の懸濁液の沸騰を防止するに充分に低い温度まで冷却する。
【００３７】
本明細書中で記述した組成物、方法および装置は、以下の非限定的な実施例により、さらに記述する。
【００３８】
（実施例１：  ９２：８のＨＢ／ＨＶモノマー比を有するＰＨＢＶコポリマーの非晶質粒子の懸濁液の調製）
粒子サイズは、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ１３０粒子分析器を使用して、レーザー光散乱により、測定した。結晶化度指数は、全反射減衰（ＡＴＲ）試料デバイス（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．）を使用して水性懸濁液で決定を行ったこと以外は、Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９：２８６５−７０（１９８６）で記述された方法により、ＦＴＩＲを使用して測定した。非晶質粒子は、１１８５ｃｍ-1および１３０３ｃｍ-1において、特徴的なＩＲバンドを示したのに対して、結晶質粒子は、１２２８ｃｍ-1、１２８０ｃｍ-1および１２８８ｃｍ-1において、特徴的なバンドを示した。結晶化度指数パーセントは、標準（これは、水懸濁液中で既知量の完全に非晶質の粒子および完全に結晶化した粒子を組み合わせることにより、調製した）を使用して、概算した。完全に非晶質の粒子は、Ｈｏｒｏｗｉｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：２６９５−７０２（１９９４）で記述されているように調製し、一方、完全に結晶化した粒子は、噴霧乾燥ＰＨＡ粉末から誘導した。それゆえ、１００％の結晶化度指数は、このポリマーが通常達成できる最大結晶化度を表わす。ＰＨＢについては、これは、およそ７０％のＸ線結晶化度に相当している。
【００３９】
リン限定条件下にて、グルコースおよび吉草酸の混合物上にて、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ  ＮＣＩＭＢ  ４０１２４の細胞を高密度まで発酵させた。これらの細胞は、６８％（細胞乾燥重量基準）のＰＨＡを含有し、これは、９２：２のＨＢ／ＨＶモノマー比を有するＰＨＢＶコポリマーであった。このＰＨＡは、以下のようにして、水性プロセスで回収した。これらの細胞を、蒸留水を用いたダイアフィルトレーションにより洗浄し、１５，０００ｐｓｉで２回微小流動化し（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）、次いで、０．５％（重量／容量）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および０．２５％（重量／容量）Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＣＧ−６（ＩＣＩ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）の存在下にて、５０℃（ｐＨ９）で、１時間にわたって、工業用プロテアーゼ（Ａｌｃａｌａｓｅ、１ｍＬ／Ｌ、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）を用いて消化した。得られたＰＨＡ懸濁液を、０．５％（重量／容量）ＳＤＳおよび０．２５％  （重量／容量）Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＣＧ−６を含有する水２容量を用いたダイアフィルトレーション（０．１μｍの名目上のカットオフを有するＵ．Ｓ．Ｆｉｌｔｅｒ  Ｍｅｍｂｒａｌｏｘセラミック要素）により洗浄した。ダイアフィルトレーション後、この懸濁液を、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ、１００ｍｇ／Ｌ）の存在下にて、８０℃で、３時間にわたって、過酸化水素（３％重量／容量）で処理した。そのｐＨは、水酸化アンモニウムを用いて、７に維持した。その生成物を、０．５％（重量／容量）ＳＤＳおよび０．２５％（重量／容量）Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＣＧ−６を含有する水６容量で上記のようにダイアフィルレートョンし、続いて、純水６容量でダイアフィルレートョンした。これらの粒子を遠心分離で集め、そして１３％（重量／重量）の濃度で、水に再懸濁した。このＰＨＡ懸濁液は、３．９μｍの平均粒子サイズおよび１００％の結晶化度指数を有しており、非晶質ポリマー粒子の懸濁液を製造するプロセスでの出発物質として使用した。
【００４０】
このＰＨＡ懸濁液を、次いで、１５，０００ｐｓｉの操作圧力で、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０ＥＨ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ）によって、４回処理した。得られた懸濁液は、０．５０μｍの平均粒子サイズで、１００％の結晶化度指数を有していた。この結晶質ポリマーの融解温度は、１６９℃であると確認した。
【００４１】
懸濁液の一部（５ｍＬ）を圧力定格ガラスチューブ（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ）に充填し、磁気攪拌棒を取り付け、次いで、１９０℃のシリコーン油浴中に５分間浸した。次いで、このチューブを取り除き、そして室温まで冷やした。その生成物は、０．５３μｍの平均粒子サイズを有する非晶質粒子（ＦＴＩＲによる０％の結晶化度指数）の懸濁液であった。クロロホルム中でのゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、このＰＨＡの分子量は約３００ｋＤａ（これは、この熱処理前の分子量と類似している）のままであることがわかった。重要なことに、上記条件下で結晶質ＰＨＡ粒子を溶融するには、２．５分間以下の熱処理は不充分であったのに対して、１０分間の持続時間の処理により、このＰＨＡの大部分が、凝固して固形塊となった。
【００４２】
この熱処理を、１３％（重量／重量）よりもむしろ３０％（重量／重量）の固形分にて、水中での結晶質ＰＨＡの懸濁液を使用して、繰り返した。得られた生成物は、再度、非晶質ＰＨＡ粒子を含有する懸濁液であった。
【００４３】
（実施例２：  ７５：２５のＨＢ／ＨＶモノマー比を有するＰＨＢＶコポリマーの非晶質粒子の懸濁液の調製）
リン限定条件下にて、グルコースおよび吉草酸の混合物上にて、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ  ＮＣＩＭＢ  ４０１２４の細胞を高密度まで発酵させた。これらの細胞は、３２％（細胞乾燥重量基準）のＰＨＡを含有し、これは、７５：２５のＨＢ／ＨＶモノマー比を有するＰＨＢＶコポリマーであった。このＰＨＡは、過酸化物処理に続いて、このＰＨＡを遠心分離および水中での再懸濁により単離して６％（重量／重量）固形分のポリマースラリーを得たこと以外は、実施例１のようにして単離した。この段階で、このＰＨＡは、およそ７０％の結晶化度指数を有していた。このスラリーを、次いで、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ１１０ＥＨによって、２０，０００ｐｓｉで、４回処理して、その粒子サイズを小さくし、次いで、密封チューブ中で２００℃の油浴に５分間浸漬した。得られた生成物は、０．７３μｍの平均粒子サイズで、非晶質ＰＨＡ（ＦＴＩＲによる０％の結晶化度指数）の懸濁液であった。
【００４４】
（実施例３：  ９２：８のＨＢ／ＨＶモノマー比を有するＰＨＢＶコポリマーの非晶質粒子の懸濁液を調製するための連続フロー熱処理装置の使用）
図１で説明したような連続フロー装置を使用して、非晶質ポリマー粒子の懸濁液を形成した。この装置は、電子ダイアフラム計器測定ポンプ（Ｐｕｌｓａｔｒｏｎ  Ｅ  ｓｅｒｉｅｓ，２５０ｐｓｉ定格、最大流速０．７９Ｌ／時間）、熱交換器（入口外径３／８インチ×１２インチのステンレス製パイプ；出口外径１／８インチ×１２インチの銅製パイプ）、加熱ゾーン（外径１／８インチ×内径１／１６インチの銅製パイプ、約４インチの直径の４箇所の屈曲点、自動調温制御油浴（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ５５０シリコーン）に浸漬）、および圧力調整バルブ（Ｓｗａｇｅｌｏｋ、５０〜３５０ｐｓｉで調節可能）を有した。この装置はまた、圧力計および２個の熱電対型電子温度計を備えていた。
【００４５】
この油浴を１７５℃まで予熱し、その装置を、純水供給流にて、１５分間にわたって操作して、気泡を一掃し、熱平衡に近づけた。流体圧力は、この水の沸騰を防止するために充分であった。１５分後、この供給をＰＨＡ懸濁液（上記実施例１からのＰＨＢ−ｃｏ−８％ＨＶ、１３％（重量／重量）固形分、約０．５μｍの平均粒子サイズ、１００％の結晶化度指数、１％（重量／容量）オレイン酸カリウムで補充）へと変えた。２２０〜２３０ｐｓｉの圧力で、１６．５ｍＬ／分の流速を達成したが、これは、この懸濁液の沸騰を防止するに充分であった。この流速では、加熱ゾーンでの懸濁液の滞留時間は、およそ９秒間であった。この加熱ゾーンを離れる懸濁液の測定温度は、１７６℃であったのに対して、この熱交換器の出口を離れる懸濁液は、６６℃の温度であった。この生成物懸濁液は、ＦＴＩＲによる０％の結晶化度指数で、１３％（重量／重量）の固形分を含有していた。光学顕微鏡により、球形粒子のサブミクロン懸濁液が示された。
【００４６】
（実施例４：非晶質ＰＨＢ粒子の懸濁液を調製するための連続流熱処理装置の使用）
グルコース上でのＲａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈａの発酵から得た結晶質ＰＨＢ粒子（７．５％（重量／重量）の固形分、０．６１μｍの平均粒子サイズ、５０％の結晶化度指数）を含有する懸濁液を使用して、上記実施例３で記述した手順を繰り返した。この連続流装置の加熱浴を、１９７℃に維持した。この懸濁液は、この加熱ゾーンを離れる際、１８０℃の温度であるのに対して、この熱交換器の出口を離れる懸濁液は、６１℃の温度であった。排出された生成物は、非晶質ＰＨＢ粒子（０．８３μｍの平均粒子サイズ、０％の結晶化度指数）を含有していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、結晶質ポリマー粒子の懸濁液の熱処理用の装置の好ましい実施態様のプロセス系統線図である。
【図１】
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