(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サイクロスポリン誘導体の製造における中間体であるポリアニオンの製造方法において、サイクロスポリンをヘキサメチルジシラザン金属塩と金属ハロゲン化物を用いて処理し、ここで該金属ハロゲン化物が塩化リチウム、塩化セシウム、フッ化セシウム、塩化銅（Ｉ）および塩化水銀（ＩＩ）から選択され、そして該処理が−４０℃から０℃の間の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
ポリアニオンが式：
【化１】
0004224213.tif 000013
〔式中、
【化２】
0004224213.tif 000014
は１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護された形態にあるサイクロスポリンを表す〕を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ポリアニオンが、一般式：
【化３】
0004224213.tif 000015
〔式中、
ｉ）置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 からＲ11およびＺ1 、Ｚ2 およびＺ4 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、あるいは
ｉｉ）置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 からＲ11およびＺ1 、Ｚ2 およびＺ4 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義されるが、ただし、４−位において、アミノ酸４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕを有すると定義されているＲ4 およびＺ4 を除かれる、あるいは
ｉｉｉ）置換基Ｒ2 およびＲ5 からＲ11およびＺ2 およびＺ5 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、そして
・Ｚ1 は、メチル基であり、そしてＲ1 は式：
【化４】
0004224213.tif 000016
を有し
−Ｒは、式−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基を表す）の基であり、または
−Ｒは、式−ＣＨ2 −Ｓ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）の基であり、そして
・Ｚ4 およびＲ4 は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕまたは４’−ヒドロキシＭｅＬｅｕが存在する基であり、あるいは
ｉｖ）Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、一般式：
Ｒi ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ3 ）−ＣＯＯＨ
（ＩＩＩｂ）
（式中、Ｒi は、ｎ−プロピルまたはプロペニルを表す）の置換されたホモトレオニンが存在する基であり、そして
・Ｒ2 およびＺ2 は、２−位において、α−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）またはトレオニン（Ｔｈｒ）が存在する基であり、そして
・Ｒ4 およびＺ4 は、４−位において、Ｎ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンまたはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在する基であり、そして
・Ｒ5 およびＺ5 は、５−位において、バリンが存在する基であり、そして
・Ｒ6 、Ｚ6 、Ｒ9 、Ｚ9 、Ｒ10およびＺ10は、６−、９−および１０−位において、Ｎ−メチルロイシンが存在する基であり、そして
・Ｒ7 およびＺ7 は、７−位において、アラニン（Ａｌａ）が存在する基であり、そして・Ｒ8 およびＺ8 は、８−位において、Ｄ−アラニンまたはＤ−セリンが存在する基であり、そして
・Ｒ11およびＺ11は、１１−位において、Ｎ−メチルバリンが存在する基であり、あるいは、
ｖ）Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、ＭｅＢｍｔ置換基または一般式：
【化５】
0004224213.tif 000017
（Ｒj は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、ヒドロキシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −メルカプトアルキルまたはヘテロアリールを表し、アリールおよびヘテロアリール基は１個またはそれ以上の下記の官能基で置換されていることも可能である：Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ6 −ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1 〜Ｃ3 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル−Ｓ（Ｏ）n （式中、ｎ＝０、１または２）、ＮＲb ＣＯＲc （式中、Ｒb およびＲc は独立してＨまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、−ＮＯ2 、−ＮＲb Ｒc 、−ＯＲb 、−ＣＯＮＲb Ｒc 、−ＣＯＲb 、−ＮＲb ＣＯＮＲb Ｒc 、ＮＲb ＣＯＲc 、−ＯＣＯＲb 、−ＳＣＯＲb または−ＯＣＨ2 Ｏ−を表す）、そしてＲa は低級アルキルであり、Ｚ1 は低級アルキル、低級フェニルアルキルまたはアリールであり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＯまたはＮＲb を表す）を有する置換基が存在する基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−トレオニンまたは１−位と同じアミノ酸がある置換基であり、そして
・Ｚ4 およびＲ4 は、４−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ5 およびＲ5 は、５−位において、アミノ酸Ｌ−バリンまたはノルバリンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ6 およびＲ6 は、６−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ7 およびＲ7 は、７−位において、アミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸またはＬ−フェニルアラニンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ8 およびＲ8 は、８−位において、アミノ酸Ｄ−アラニンまたはＬ−アラニンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ9 およびＲ9 は、９−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまたはＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ10およびＲ10は、１０−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまたはＬ−ロイシンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ11およびＲ11は、１１−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリンまたはＬ−２−アミノ酪酸が存在する置換基であり、あるいは
ｖｉ）置換基Ｒ4 から11ＲおよびＺ4 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、そして：
・Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、あるいは
ｖｉｉ）置換基Ｒ7 から11ＲおよびＺ7 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、そして：
・Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロＭｅＢｍｔまたは８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ＮｖａまたはＭｅＯＴｈｒが存在する置換基であり、そして
・Ｚ4 およびＲ4 は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅまたはＭｅａＴｈｒが存在する置換基であり、そして
・Ｚ5 およびＲ5 は、５−位において、アミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕが存在する置換基であり、そして
・Ｚ6 およびＲ6 は、６−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭｅＬｅｕ、またはＭｅＡｌａが存在する置換基であり、
ただし、Ｒ4 およびＺ4 がＭｅＬｅｕを表す場合には、Ｒ5 およびＺ5 はＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕを表すかあるいはＲ1 およびＺ1 は８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔを表し、あるいは
ｖｉｉｉ）置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 からＲ11およびＺ1 、Ｚ2 およびＺ4 からＺ11は、１−位における残基の３’炭素または２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルまたはオキソにより置換されているサイクロスポリンＡを意味する〕
を有し、該一般式（ＩＩ）中に存在する１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護された形態にあることができることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｚ1 およびＲ1 が、１−位において、一般式
【化６】
0004224213.tif 000018
（式中、−ｖ−ｗ−は、ＣＨ2 −ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨそしてＡＣＹＬ1 はアシル基を表す）の残基が存在する置換基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａまたはβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして
・Ｚ5 およびＲ5 は、５−位において、同時にアミノ酸Ｎｖａが２−位にある場合に、アミノ酸ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、そして
・Ｚ8 およびＲ8 は、８−位において、アミノ酸Ｄ−ＡｌａまたはＤ配置を有するβ−Ｏ−アシル化またはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして
・４−、６−、７−および９−から１１−位における置換基は、サイクロスポリンＡと同様に定義されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ヘキサメチルジシラザン金属塩がヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
該ヘキサメチルジシラザン金属塩がヘキサメチルジシラザンリチウム塩、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩およびヘキサメチルジシラザンカリウム塩から選択されていることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
さらに、ヘキサメチルジシラザン金属塩が、２０から３０モル当量の間の量で使用されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
金属ハロゲン化物がセシウムまたはリチウムの塩化物である場合に、後者は、さらに、２〜８モル当量の量で使用されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
さらに、サイクロスポリンの処理が脂肪族もしくは環状エーテル、芳香族炭化水素またはこれら溶剤の混合物中で行われることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、サイクロスポリンの処理が、１０％未満またはこれと等しい、溶液の総重量に関して含まれるサイクロスポリンの割合で実施されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
３−位において置換されているサイクロスポリン誘導体の製造方法において、サイクロスポリン上に存在する反応を阻害する可能性のあるヒドロキシル基があらかじめ保護されたサイクロスポリンを、ヘキサメチルジシラザン金属塩を用いて処理してサイクロスポリンポリアニオンを製造し、次いで求電子剤を加え、その後、保護基が存在する場合には保護基を除去し、または適切な場合には得られた生成物を塩に変換してもよいことを特徴とする方法。
【請求項１２】
得られた３−位において置換されているサイクロスポリン誘導体が、一般式
【化７】
0004224213.tif 000019
〔式中：
１）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｉ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0 （ここで、−Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキレン基を表し、そして
−Ｒ0 は
・カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、
・または−ＮＧ1 Ｇ2 基（ここで、同じかまたは異なっているＧ1 およびＧ2 は、水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより）フェニル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、アルケニル（２〜４Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ1 およびＧ2 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６環員数を含み、窒素、酸素または硫黄から選ばれている他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また場合によりアルキル、フェニルまたはベンジルにより置換されている飽和または不飽和の複素環を形成している）
・または一般式
【化８】
0004224213.tif 000020
（式中、Ｇ1 およびＧ2 は上記と同様に定義され、Ｇ3 は、水素原子またはアルキル基を表し、そしてｎは２〜４の整数、上記に定義のアルキル部分または基は、直鎖または分枝状であり、炭素原子１〜４個を含む）を表す）を表すか、あるいは
２）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｉｉ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は−Ｓ−ＣＨ3 または置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0 （ここで、−Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして
−Ｒ0 は
・ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、
・または−ＮＧ1 Ｇ2 基または一般式
【化９】
0004224213.tif 000021
の上記に定義したものと同様の基を表す）を表し、
３）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11の置換基は、請求項３中のｉｉｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0 （ここで、−Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭素原子３〜６個を組むシクロアルキレン基を表し、そして
−Ｒ0 は
・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、
・または−ＮＧ1 Ｇ2 基（ここで、同じかまたは異なっているＧ1 およびＧ2 は、水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより）フェニル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ1 およびＧ2 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６環員数を含み、窒素、酸素および硫黄から選ばれる他のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれらは場合によりアルキルにより置換されている５または６員複素環を形成している）
・または一般式
【化１０】
0004224213.tif 000022
の上記に定義のものと同様の基を表す）の基であるか、あるいは
４）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｉｖ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は下記：
−線状または分枝状アルキル（Ｃ2 〜Ｃ6 ）、アルケニルまたはアルキニルであって、これらの基は、さらにヒドロキシル、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ3 −ジアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアシルオキシ基により置換されていてもよく、または
−ＣＯＯＧ4 またはＣＯＮＨＧ4 であって、Ｇ4 は炭素原子１〜４個からなる線状または分枝状アルキルであり、または
−−Ｙ−Ｇ5 （式中、Ｙ＝ＳまたはＯ、そしてＧ5 は線状または分枝状Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、線状または分枝状アルケニルまたは線状または分枝状アルキニルであり、そして式中、Ｙ＝Ｓの場合には、Ｇ5 はまたアリールまたはヘテロアリールであってもよい）、または
−ハロゲンまたはシアノ基、または
−ＣＨＧ6 Ｇ7 （式中、Ｇ6 は水素原子またはメチル、エチルまたはフェニル基、そしてＧ7 は水素原子またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −ジアルキルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ−エトキシアセチルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基である）からの置換基であるか、あるいは
５）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｖ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は、３−位において、α−（メチルメルカプト）サルコシルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニル残基がある基であるか、あるいは
６）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｖｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 はＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、ハロゲン−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、ヒドロキシＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、メルカプトＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、アミノＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ5 −アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ニトロＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、シアノＣ1 〜Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルカノイルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −ジアゾアルカノイルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、カルボキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルコキシカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、アミノ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルカノイルオキシ）−（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、アミノ（Ｃ2 〜Ｃ9 −アルコキシカルボニル）（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルキルカルボニル、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ、ヒドロキシＣ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ）、Ｃ2 〜Ｃ11−アルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルチオ）、Ｃ2 〜Ｃ11−アルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル）、Ｃ2 〜Ｃ11−アルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルチオ）、Ｃ2 〜Ｃ11−アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルチオ）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル）、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル）、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル）、アミノカルボニル、Ｃ3 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ6 −アルキニル、ハロゲンＣ3 〜Ｃ6 −アルケニル、ハロゲンＣ3 〜Ｃ6 −アルキニル、ヒドロキシＣ3 〜Ｃ6 −アルケニル、アリール（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルケニル）、アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルキニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルケニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ2 〜Ｃ5 −アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ハロゲンまたはシアノ基または式Ｑ−（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ）n −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −（式中、ｎは１、２または３、Ｑはアミノである）であるか、あるいは
７）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｖｉｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 は、３−位において、アミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａがある基である、あるいは
８）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、請求項３中のｖｉｉｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 は、３−位において、α−位でＮ−メチル化されておりそしてＤ−配置を有するα−アミノ酸が存在する基である〕
を有することを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイクロスポリンのヘキサメチルジシラザン金属塩を用いる処理からなる、３−位において変性されたサイクロスポリン誘導体の新規製造方法に関する。
【０００２】
サイクロスポリン類は、環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの群を構成し、これらは多くの場合に免疫抑制性、抗炎症性および駆虫性を有するが、しかし非免疫抑制剤であることもあり、またＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）に対しても活性であることもできる。
【０００３】
単離された最初の天然サイクロスポリン類の一種は、サイクロスポリンＡの名称で知られており、その構造は下記である。
【０００４】
【化１１】
0004224213.tif 000002
【０００５】
今日では、多数の天然サイクロスポリン類が公知であり、単離されており（例えばサイクロスポリン類Ａ〜Ｚ、以後「サイクロスポリン類」とする）、多数の合成サイクロスポリン類が製造されている（以後「サイクロスポリン誘導体」とする）。
【０００６】
３−位で変性されたサイクロスポリン誘導体は、特許ＥＰ１９４，９７２中に開示された方法に従って最近得られている。この方法は、特には、第一段階で、サイクロスポリンを有機金属誘導体を用いて不活性雰囲気中で処理し、次いで、第二段階で、３−位で変性されたサイクロスポリン誘導体を求電子剤を加えて製造することからなる。この方法の主要な欠点は、総括収率が一般に極めて低いことである。さらに、大過剰の求電子剤の存在下で操作する必要がある。さらに、Ｒエピマーに対して著しい量のＳエピマーがこの方法で形成され、従って分離段階が必要となる。
【０００７】
本出願人の会社は、今や、本発明による方法が、３−位で変性されたサイクロスポリンを著しく改善された収率で得ることができることを明らかにした。本方法の別の利点は、反応が大幅に高い温度および著しく低い過剰の求電子剤を用いて実施されることにあり、これは工業規模での実施を容易とする。本出願人の会社は、また要求されるＲエピマーがさらに高い選択率で形成されることを明らかにしている。
【０００８】
このように、本発明は、サイクロスポリン誘導体の製造における中間体であるポリアニオンが、サイクロスポリンをヘキサメチルジシラザン金属塩を用い、場合により金属ハロゲン化物の存在下で、処理して製造されることを特徴とする。
【０００９】
得られるポリアニオンは、一般式：
【００１０】
【化１１】
0004224213.tif 000003
【００１１】
〔式中、
【００１２】
【化１３】
0004224213.tif 000004
【００１３】
は１個またはそれ以上の遊離ヒドロキシル基および／またはα−位において１個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護された形にあるサイクロスポリンを表す〕を有する。
【００１４】
反応は、一般に、脂肪族または環状エーテル、芳香族炭化水素またはこれらの溶剤の混合物中で実施される。例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アニソール、ジオキサンまたはトルエンが挙げられる。反応は好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル中またはテトラヒドロフラン中で、芳香族炭化水素の存在下で行われる。
【００１５】
サイクロスポリンの処理は、−４０〜０℃の間の温度で実施される。反応は、好ましくは−２５〜−１５の間の温度で開始される。
【００１６】
反応は、本発明によりヘキサメチルジシラザン金属塩の２０〜３０モル当量、好ましくは２３〜２８モル当量の存在下で実施される。ヘキサメチルジシラザン金属塩は、例示すればヘキサメチルジシラザンアルカリ金属塩であってもよい。特には、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩またはヘキサメチルジシラザンカリウム塩であってもよい。反応は、好ましくはヘキサメチルジシラザンリチウム塩の存在下でで行われる。
【００１７】
本発明の変法によると、サイクロスポリンポリアニオンの製造は、金属ハロゲン化物の存在下で実施できる。これらは、例えば、塩化リチウム、塩化セシウム、フッ化セシウム、塩化水銀（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）などであってもよい。反応は、好ましくは塩化セシウムまたは塩化リチウム２〜８モル当量およびさらに好ましくは塩化セシウム５〜７モル当量の存在下で実施される。
【００１８】
さらに、溶液の総重量に関して含められるサイクロスポリンの割合（重量／重量）は、一般に１０％未満またはこれと等しい。反応は、好ましくは６％未満またはこれと等しいサイクロスポリンの割合で実施される。好ましくは、サイクロスポリン２〜５％が導入される。
【００１９】
本発明の好ましくは態様によると、得られるサイクロスポリンは、式：
【００２０】
【化１２】
0004224213.tif 000005
【００２１】
〔式中、
ｉ）置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 からＲ11およびＺ1 、Ｚ2 およびＺ4 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、あるいは
ｉｉ）置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 からＲ11およびＺ1 、Ｚ2 およびＺ4 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義されるが、ただし、４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕを有すると定義されているＲ4 およびＺ4 を除き、あるいは
ｉｉｉ）置換基Ｒ2 およびＲ5 からＲ11およびＺ2 およびＺ5 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義され、そして
・Ｚ1 は、メチル基であり、そしてＲ1 は式：
【００２２】
【化１５】
0004224213.tif 000006
【００２３】
を有し
−Ｒは、式−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノまたは２−オキソピリミジン−１−イル基である）の基であり、または
−Ｒは、式−ＣＨ2 −Ｓ−Ａｌｋ（式中、Ａｌｋはアルキル基を表す）の基であり、そして
・Ｚ4 およびＲ4 は、４−位において、アミノ酸メチルロイシン（ＭｅＬｅｕ）または４’−ヒドロキシＭｅＬｅｕが存在する基であり、あるいは
ｉｖ）
・Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、一般式：
Ｒi ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ3 ）−ＣＯＯＨ
（ＩＩＩｂ）
（式中、Ｒi は、ｎ−プロピルまたはプロペニルを表し、そして二重結合は好ましくはトランス配置を示す）の置換されたホモトレオニンが存在する基であり、そして
・Ｒ2 およびＺ2 は、２−位において、α−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）またはトレオニン（Ｔｈｒ）が存在する基であり、そして
・Ｒ4 およびＺ4 は、４−位において、Ｎ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンまたはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在する基であり、そして
・Ｒ5 およびＺ5 は、５−位において、バリンが存在する基であり、そして
・Ｒ6 、Ｚ6 、Ｒ9 、Ｚ9 、Ｒ10およびＺ10は、６−、９−および１０−位において、Ｎ−メチルロイシンが存在する基であり、そして
・Ｒ7 およびＺ7 は、７−位において、アラニン（Ａｌａ）が存在する基であり、そして
・Ｒ8 およびＺ8 は、８−位において、Ｄ−アラニンまたはＤ−セリンが存在する基であり、そして
・Ｒ11およびＺ11は、１１−位において、Ｎ−メチルバリンが存在する基であり、あるいは、
ｖ）Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、ＭｅＢｍｔ置換基または一般式：
【００２４】
【化１６】
0004224213.tif 000007
【００２５】
（Ｒj は、水素原子または低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、ヒドロキシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −メルカプトアルキルまたはヘテロアリールを表し、アリールおよびヘテロアリール基は１個またはそれ以上の下記の官能基で置換されていることも可能である：Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ6 −ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1 〜Ｃ3 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル−Ｓ（Ｏ）n （式中、ｎ＝０、１または２）、ＮＲb ＣＯＲc （式中、Ｒb およびＲc は独立してＨまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、−ＮＯ2 、−ＮＲb Ｒc 、−ＯＲb 、−ＣＯＮＲb Ｒc 、−ＣＯＲb 、−ＮＲb ＣＯＮＲb Ｒc 、ＮＲb ＣＯＲc 、−ＯＣＯＲb 、−ＳＣＯＲb または−ＯＣＨ2 Ｏ−を表す）、そしてＲa は低級アルキルであり、Ｚ1 は低級アルキル、低級フェニルアルキルまたはアリールであり、またＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＯまたはＮＲb を表す）を有する置換基が存在する基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−トレオニンまたは１−位と同じアミノ酸が存在する置換基であり、そして
・Ｚ4 およびＲ4 は、４−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ5 およびＲ5 は、５−位において、アミノ酸Ｌ−バリンまたはノルバリンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ6 およびＲ6 は、６−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ7 およびＲ7 は、７−位において、アミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸またはＬ−フェニルアラニンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ8 およびＲ8 は、８−位において、アミノ酸Ｄ−アラニンまたはＬ−アラニンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ9 およびＲ9 は、９−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまたはＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ10およびＲ10は、１０−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンまたはＬ−ロイシンが存在する置換基であり、そして
・Ｚ11およびＲ11は、１１−位において、アミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリンまたはＬ−２−アミノ酪酸が存在する基であり、あるいは
ｖｉ）置換基Ｒ4 から11ＲおよびＺ4 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義されるものであり、そして：
・Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、あるいは
ｖｉｉ）置換基Ｒ7 から11ＲおよびＺ7 からＺ11は、サイクロスポリンＡと同様に定義されるものであり、そして：
・Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、アミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロＭｅＢｍｔまたは８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在する置換基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ＮｖａまたはＭｅＯＴｈｒが存在する置換基であり、そして
・Ｚ4 およびＲ4 は、４−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅまたはＭｅａＴｈｒが存在する置換基であり、そして
・Ｚ5 およびＲ5 は、５−位において、アミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕが存在する基であり、そして
・Ｚ6 およびＲ6 は、６−位において、アミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシＭｅＬｅｕ、またはＭｅＡｌａが存在する置換基であり、
ただし、Ｒ4 およびＺ4 がＭｅＬｅｕを表す場合には、Ｒ5 およびＺ5 はＭｅＶａｌまたはＭｅＬｅｕを表すかあるいはＲ1 およびＺ1 は８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔを表し、あるいは
ｖｉｉｉ）置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 からＲ11およびＺ1 、Ｚ2 およびＺ4 からＺ11は、１−位における残基の３’炭素または２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルまたはオキソにより置換されているサイクロスポリンＡを意味し、そして特には
・Ｚ1 およびＲ1 は、１−位において、一般式
【００２６】
【化１７】
0004224213.tif 000008
【００２７】
（式中、−ｖ−ｗ−は、ＣＨ2 −ＣＨ2 またはトランスＣＨ＝ＣＨそしてＡＣＹＬ1 はアシル基を表す）の残基が存在する置換基であり、そして
・Ｚ2 およびＲ2 は、２−位において、アミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａまたはβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして
・Ｚ5 およびＲ5 は、５−位において、同時にアミノ酸Ｎｖａが２−位にある場合に、アミノ酸ＶａｌまたはＮｖａが存在する置換基であり、そして
・Ｚ8 およびＲ8 は、８−位において、アミノ酸Ｄ−ＡｌａまたはＤ配置を有するβ−Ｏ−アシル化またはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在する置換基であり、そして
・４−、６−、７−および９−から１１−位における置換基は、サイクロスポリンＡと同様に定義される〕
を有し、１個またはそれ以上のヒドロキシル基および／またはα−位において１個またはそれ以上の非メチル化窒素原子および／またはいずれかのその他の脱プロトン化が可能な酸性基が、場合により脱プロトン化されているかまたは保護された形で該一般式（ＩＩ）中に存在する。
【００２８】
本発明による方法から得られた一般式（ＩＩ）のポリアニオンは、一般式
【００２９】
【化１８】
0004224213.tif 000009
【００３０】
〔式中：
１）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｉ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0 （式中：
−Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭素原子３〜６個を有するシクロアルキレン基を表し、そして
−Ｒ0 は
・カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、
・または−ＮＧ1 Ｇ2 基（式中、同じかまたは異なっているＧ1 およびＧ2 は、水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによる）フェニル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）、アルケニル（２〜４Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ1 およびＧ2 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６環員数を含み、窒素、酸素または硫黄から選ばれている他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また場合によりアルキル、フェニルまたはベンジルにより置換されている飽和または不飽和の複素環を形成している）
・または一般式
【００３１】
【化１９】
0004224213.tif 000010
【００３２】
（式中、Ｇ1 およびＧ2 は上記と同様に定義され、Ｇ3 は、水素原子またはアルキル基を表し、そしてｎは２〜４の整数、上記に定義のアルキル部分または基は、直鎖または分枝状であり、炭素原子１〜４個を含む）を表す）を表すか、あるいは
２）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｉｉ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は−Ｓ−ＣＨ3 または置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0 （式中：
−Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして
−Ｒ0 は
・ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、
・または−ＮＧ1 Ｇ2 基または一般式
【００３３】
【化２０】
0004224213.tif 000011
【００３４】
の上記に定義したものと同様の基を表す）を表し、
３）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11の置換基は、上記のｉｉｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0 （式中：
−Ａｌｋは直鎖または分枝鎖状の炭素原子２〜６個を含むアルキレン基または炭素原子３〜６個を含むシクロアルキレン基を表し、そして
−Ｒ0 は
・水素原子またはヒドロキシル、カルボキシルまたはアルキルオキシカルボニル基か、
・または−ＮＧ1 Ｇ2 基（式中、同じかまたは異なっているＧ1 およびＧ2 は、水素原子または場合により置換（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによる）フェニル、シクロアルキル（３〜６Ｃ）またはアルキル基を表すか、またはベンジル基または５または６環員数およびヘテロ原子１〜３個を含む飽和または不飽和の複素環基を表すか、または式中、Ｇ1 およびＧ2 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって５あたは６環員数を含み、窒素、酸素または硫黄から選ばれている他のヘテロ原子を含んでいてもよく、またこれらは場合によりアルキルにより置換されている５または６員複素環を形成している）
・または一般式
【００３５】
【化２１】
0004224213.tif 000012
【００３６】
の上記に定義のものと同様の基を表す）の基であるか、あるいは
４）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｉｖ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は下記：
−線状または分枝状アルキル（Ｃ2 〜Ｃ6 ）、アルケニルまたはアルキニルであって、これらの基は、さらにヒドロキシル、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ3 −ジアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアシルオキシ基により置換されていてもよく、または
−ＣＯＯＧ4 またはＣＯＮＨＧ4 であって、Ｇ4 は炭素原子１〜４個からなる線状または分枝状アルキルであるか、または
−−Ｙ−Ｇ5 （式中、Ｙ＝ＳまたはＯ、そしてＧ5 は線状または分枝状Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、線状または分枝状アルケニルまたは線状または分枝状アルキニルであり、そして式中、Ｙ＝Ｓの場合には、Ｇ5 はまたアリールまたはヘテロアリールであってもよい）、または
−ハロゲンまたはシアノ基、または
−ＣＨＧ6 Ｇ7 （式中、Ｇ6 は水素原子またはメチル、エチルまたはフェニル基、そしてＧ7 は水素原子またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4 −ジアルキルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ−エトキシアセチルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基である）からの置換基であるか、あるいは
５）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｖ）中に定義のものと同様であり、そしてＲ3 は、３−位において、α−（メチルメルカプト）サルコシルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニル残基がある基であるか、あるいは
６）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｖｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 はＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、ハロゲン−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、ヒドロキシＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、メルカプトＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、アミノＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ2 〜Ｃ5 −アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ニトロＣ1 〜Ｃ6 −アルキル、シアノＣ1 〜Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルカノイルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −ジアゾアルカノイルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、カルボキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルコキシカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、アミノ（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルカノイルオキシ）−（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、アミノ（Ｃ2 〜Ｃ9 −アルコキシカルボニル）（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルキルカルボニル、Ｃ2 〜Ｃ7 −アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ、ヒドロキシＣ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ6 −アルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルチオ）、Ｃ2 〜Ｃ11−アルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルチオ）、Ｃ2 〜Ｃ11−アルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル）、Ｃ2 〜Ｃ11−アルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルチオ）、Ｃ2 〜Ｃ11−アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルチオ）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル）、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルフィニル）、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルスルホニル）、アミノカルボニル、Ｃ3 〜Ｃ6 −アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ6 −アルキニル、ハロゲンＣ3 〜Ｃ6 −アルケニル、ハロゲンＣ3 〜Ｃ6 −アルキニル、ヒドロキシＣ3 〜Ｃ6 −アルケニル、アリール（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）、アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルケニル）、アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルキニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルケニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ3 〜Ｃ6 −アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ2 〜Ｃ5 −アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル）、ハロゲンまたはシアノ基または式Ｑ−（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ）n −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −（式中、ｎは１、２または３、Ｑはアミノである）であるか、あるいは
７）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｖｉｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 は、３−位において、アミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａがある基であるか、あるいは
８）置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11は、上記のｖｉｉｉ）中に定義のものと同様であり、またＲ3 は、３−位において、α−位でＮ−メチル化されておりそしてＤ−配置を有するα−アミノ酸がある基である〕
のサイクロスポリン誘導体の製造の際の中間体として特に好ましい。
【００３７】
一般式（ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体は、求電子剤を一般式（ＩＩ）のポリアニオンに付加して得ることができる。本剤の置換基が反応を阻害できる場合には、所要位置への挿入が可能であり、そして分子の他の部分に影響を与えないで除去できる相容性の基を用いてあらかじめこれらを保護することが好ましい。付加には、適切な場合には、当該技術分野の熟練者には公知の方法に従って式（ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体の分離および精製の段階を続けることができる。
【００３８】
その置換基が１）、２）、３）または４）（式中、Ｒ3 はＳ−Ｇ5 ）中のように定義されている一般式ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体は、一般式（ＩＩ）のポリアニオンへの一般式
Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ                  （ＶＩ）
〔式中、ＧはＡｌｋ−Ｒ0 または上記の１）、２）、３）または４）中に定義のものと同様のＧ5 である〕の二硫化物の付加により得ることができ、反応を阻害できるポリアニオンの官能基は、適切な場合には、あらかじめ保護されており、引き続いて、適切な場合には、保護基（１個／複数個）の除去を行う。
【００３９】
一般式（ＶＩ）の二硫化物は、一般に純粋または有機溶剤、例えば脂肪族または環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジメトキシエタン）または炭化水素（例えばトルエン）中の溶液中に、−４０〜０℃の温度において添加される。
【００４０】
二硫化物の添加は、好ましくは−２５から−１５℃までを含む温度で行われる。
【００４１】
一般式（ＶＩ）の二硫化物の添加の後、反応混合物を好ましくは０℃を越える温度に上げる。反応混合物は、好ましくは０〜３０℃に維持され、また反応の進行は、当該技術分野の熟練者には公知の方法に従って監視される。さらに好ましくは、反応混合物を１５から２５℃までの温度を含む温度に維持される。
【００４２】
一般式（ＶＩ）の二硫化物は、一般式Ｇ−ＳＨ〔式中、ＧはＡｌｋ−Ｒ0 または上記の１）、２）、３）または４）中お定義と同様のＧ5 である〕の化合物の２当量から得ることができる。この反応は、酸化性媒体内、有機溶剤中（例えばジエチルエーテル中またはジクロロメタン中）またはアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）中、およびアルカリ金属水酸化物の存在下で実施される。酸化性媒体は、特には有機溶剤、例えばジエチルエーテル中に酸素を通過させるか、または二ヨウ素の添加により得られる。アルカリ金属水酸化物は、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００４３】
Ｇ基の置換基が反応を阻害できる場合には、所要位置に挿入が可能でそして分子の他の部分に影響を及ぼさないで除去できる相容性の基を用いてあらかじめこれらを保護することが好ましい。さらに、サイクロスポリン上に存在するヒドロキシル基は、場合により反応を阻害しないいかなる基を用いても保護できる。
【００４４】
例示として、保護基は、Ｔ．Ｗ．グリーン「有機合成における保護基」〔 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-IntersciencePublication (1991)) またはマコミー「有機合成における保護基」(McOmie, Protective Groups in Organic Synthesis, Plenum Press (1973)〕により記載されている基から選択できる。
【００４５】
一般式（Ｖ）内で、Ｇ1 および／またはＧ2 が複素環状置換基を表す場合に、後者は、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルから有利に選定できる。
【００４６】
Ｇ1 およびＧ2 が、これらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成している場合には、複素環基は、例示として、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば、４−メチルテトラヒドロピリジル）またはフェニルテトラヒドロピリジル（例えば、４−フェニルテトラヒドロピリジル）から選択できる。
【００４７】
チオアルキル化反応は、適切な場合には、当該技術分野の熟練者には公知の方法により、一般式（ＩＶ）のサイクロスポリン誘導体の分離および精製の段階を後に続けることができる。特には、これらは結晶化またはクロマトグラフィーなどの方法により実施できる。
【００４８】
Ｒ3 がＳ−Ｇ5 を表すことを除き置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11が４）に定義されている一般式（ＩＶ）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＷＯ９７／０４００５中に開示された方法またはその他の同等の方法により得ることができる。
【００４９】
置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11が５）に定義されている一般式（ＩＶ）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２中に開示された方法との類推により、得ることができる。
【００５０】
置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11が６）に定義されている一般式（ＩＶ）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２中に開示された方法またはその他の同等の方法により得ることができる。
【００５１】
置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11が７）に定義されている一般式（ＩＶ）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２中に開示された方法との類推により得ることができる。
【００５２】
置換基Ｒ1 からＲ11およびＺ1 からＺ11が８）に定義されている一般式（ＩＶ）の誘導体は、本発明によるポリアニオンから、特許出願ＥＰ１９４，９７２流に開示された方法との類推により得ることができる。
【００５３】
得られたサイクロスポリン誘導体は、場合により、存在する場合には塩に変換できると理解される。
【００５４】
１）、２）、３）、４）または７）に定義されているサイクロスポリン誘導体は、レトロウイルス感染およびさらに具体的にはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連する症候群〔ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）〕の治療および／または予防に有用である。これらは、非常に弱い免疫抑制作用という利点を有する。
【００５５】
５）に定義されているサイクロスポリン誘導体は、免疫抑制作用を示し、従って各種の慢性炎症疾患および自己免疫疾患の治療に有用である。
【００５６】
６）および８）に定義されているサイクロスポリン誘導体は、
−免疫抑制作用を有し、従ってこれらは特には自己免疫疾患の治療および／または予防または移植器官の拒絶を防ぐために有用であるか、
−または抗炎症作用を有し、従ってこれらは特には炎症、例えば関節炎およびリウマチ疾患の治療に有用であるか、
−または駆虫作用を有し、従ってこれらは特には、例えば住血吸虫症、住血糸状虫症、リーシュマニア症、コクシジオイデス症またはマラリアの治療に有用である。
【００５７】
以下の実施例は、限定を意図するものではなく、本発明を説明するものである。
【００５８】
実施例１：〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡの製造。トルエン６８ｃｍ3 およびｔ−ブチルメチルエーテル４０ｃｍ3 を、窒素雰囲気中、−２０℃に維持され、ｔ−ブチルメチルエーテル１０４ｃｍ3 中のヘキサメチルジシラザンリチウム塩３６．８ｇの溶液を入れてある反応器内に導入する。９．６ｇの〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡを攪拌しながら加える。この混合物を１５分間、約−２０℃の温度で攪拌し、次いで塩化セシウム８．３ｇを一回で加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでジ〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕ジスルフィド２５．５ｇを３０分間で加える。次いで、反応混合物を約１時間３０分間で約２５℃の温度とする。２時間攪拌した後、反応混合物を約−１０℃のの温度に冷却し、酢酸１４．４ｃｍ3 を注加する。最後に、水２００ｍｌを温度を維持しないで加え、次いで有機相を沈降して分離した後に除去する。
【００５９】
外標準法を用いる有機相のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析から、反応混合物は３．９５ｇの〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡを含んでいることが分かり、これはモル収率３８％に相当する。
【００６０】
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡは下記の方法により単離される。
【００６１】
有機相に蒸留水１００ｃｍ3 を加えた後、混合物を５℃に冷却する。約３０分間で攪拌しながらメタンスルホン酸を滴下して（約２１ｃｍ3 ）、水相のｐＨを６．５とする。次いでアルミナ２０ｇを有機相に加え、沈降により分離し、混合物を１０分間攪拌する。混合物を濾過し、回収された固体をｔ−ブチルメチルエーテルを用いて洗浄する。引き続いて有機相を一緒にし、蒸留水２００ｍｌを加える。次いで、メタンスルホン酸を攪拌しながら加えて、ｐＨを２に調整する。混合物を１時間攪拌し、アセトニトリル５０ｃｍ3 を加える。最後に、有機相を沈降により分離し、次いで廃棄する。水相を減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３０℃で、有機溶剤が完全に除去されるまで濃縮する。次いで２０％アンモニア水を攪拌しながら加えて水相のｐＨを９とする。これにより、粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡが水相から沈殿する。沈殿物を濾過により単離し、次いで４０℃で約１２時間、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥した後、６ｇの粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡが得られる。
【００６２】
粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡの１ｇの部分をシリカカラム上でガスクロマトグラフィーにより精製する（０．６３〜０．２０ｍｍ、溶離剤：８５／１５／１アセトニトリル／メタノール／２０％アンモニア水、体積基準）。予想される製品を含む画分を、乾燥するまで減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮すると、白色固体の形の〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡが０．４ｇが得られる。
【００６３】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、δ（ｐｐｍ））：１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８βＣＨ3 ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７βＣＨ3 ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１ηＣＨ3 ）、１．６８および２．３６（２  ｄｄ，Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ，いずれも１Ｈ，４βＣＨ2 ）、２．２３（ブロード  ｓ，６Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＮ（ＣＨ3 ）2 ）、２．４０（ｍｔ，１Ｈ，５βＣＨ）、２．５０〜２．８５（ｍｔ，４Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ）、２．６８、３．０９、３．１６、３．２２、３．４２および３．４７（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈおよび３Ｈ，７  ＮＣＨ3 ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ）、３．７２（ｍｔ，１Ｈ，１βＣＨ）、４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７αＣＨ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５αＣＨ）、４．８１（ｍｔ，１Ｈ，８αＣＨ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９および６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，２αＣＨおよびロイシンのαＣＨ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１αＣＨ）、５．２０〜５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４αＣＨ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１αＣＨ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．９６（ｓ，１Ｈ，３αＣＨ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８にあるＣＯＮＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５にあるＣＯＮＨ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７にあるＣＯＮＨ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２にあるＣＯＮＨ）。
【００６４】
実施例２：〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡのメタンスルホン酸塩の製造。トルエン３８ｃｍ3 およびｔ−ブチルメチルエーテル２５ｃｍ3 を、窒素雰囲気中、−２０℃に維持され、ｔ−ブチルメチルエーテル５８ｃｍ3 中のヘキサメチルジシラザンリチウム塩２０．８ｇの溶液を入れてある反応器内に導入する。サイクロスポリンＡ  ５．１ｇを攪拌しながら１回で加え、引き続いてｔ−ブチルメチルエーテル１５ｃｍ3 を加える。この混合物を１５分間、約−２０℃の温度で攪拌し、次いで塩化セシウム４．４ｇを一回で加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでジ〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕ジスルフィド１３．９ｇを１０分間で加える。次いで、反応混合物を約１時間３０分間で約２５℃の温度とする。１時間攪拌した後、反応混合物を約−１０℃の温度に冷却し、酢酸１０ｃｍ3 を注加する。最後に、水７５ｃｍ3 を温度を維持しないで加え、次いで有機相を沈降させて分離する。
【００６５】
外標準法を用いる有機相のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析から、反応混合物は２．９ｇの〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡを含むことが分かり、これはモル収率５３％に相当する。
【００６６】
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡのメタンスルホン酸塩は下記の方法により分離される。
【００６７】
上記で得られた有機相を、温度約３５℃、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。得られた橙色の油状残留物（１６．１３ｇ）をジエチルエーテル２４０ｃｍ3 、蒸留水１．３  ｌおよび５Ｎ塩酸４０ｃｍ3 を用いて処理する。有機相を沈降により分離し、廃棄する。
【００６８】
水相をジエチルエーテル２５０ｃｍ3 を用いて抽出し、次いで固体の炭酸水素ナトリウムを飽和するまで加えて中和する。次いで、上記の中和した水相をジエチルエーテル２５０ｃｍ3 を用いて抽出する。有機相を沈降により分離して除去し、水相を再びジエチルエーテル２５０ｃｍ3 を用いて抽出する。
【００６９】
一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を全体で１８０ｃｍ3 用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過する。濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３０℃で乾燥するまで濃縮すると、４．５ｇの粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡがクリーム状発泡体の形で得られる。粗〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡの１ｇの部分を中性アルミナのカラムでガスクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：１／４シクロヘキサン／酢酸エチル、体積基準）。予想される製品を含む画分を一緒にし、乾燥するまで減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３５℃で濃縮すると、白色発泡体０．４ｇが得られる。得られた〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡを、中性アルミナカラム上で再クロマトグラフィーする（溶離剤：１／４シクロヘキサン／酢酸エチル、体積基準）。予想される製品を含む画分を一緒にし、減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３５℃で乾燥するまで濃縮すると、白色発泡体０．１ｇが得られる。
【００７０】
上記の白色発泡体をジエチルエーテル０．５ｃｍ3 中に溶かす。ジエチルエーテル中の０．２Ｎメタンスルホン酸溶液０．４ｃｍ3 をこの溶液中に加える。１時間、温度約２０℃で攪拌した後、混合物を濾過する。固体を２回、ジエチルエーテル０．１ｃｍ3 を用いて洗浄する。減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３０℃で２４時間、固体を一定重量となるまで乾燥した後、〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡのメタンスルホン酸塩０．０６ｇが、白色固体の形で得られる。
【００７１】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、（ＣＤ3 ）2 ＳＯ、δ（ｐｐｍ））：１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８βＣＨ3 ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７βＣＨ3 ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１ηＣＨ3 ）、１．９９（ｍｔ，１Ｈ，５βＣＨ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，メタンスルホン酸のＣＨ3 ）、２．４５〜２．７０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ2 ）、２．６４、２．８０、２．８６、２．９３、２．９９および３．１７（６ｓ，それぞれ３Ｈ，６Ｈ，９Ｈ，３Ｈ，３Ｈおよび３Ｈ，７  ＮＣＨ3 および３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＮＣＨ3 ）、３．２５〜３．４０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＣＨ2 Ｎ）、３．９９（ｍｔ，１Ｈ，１βＣＨ）、４．１５（ｍｔ，１Ｈ，７αＣＨ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５αＣＨ）、４．４２（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨにおける１β）、４．７９（ｍｔ，１Ｈ，８αＣＨ）、４．８９（ｍｔ，１Ｈ，２αＣＨ）、５．００〜５．１５（ｍｔ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１αＣＨ）、５．２３（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンの１αＣＨおよびαＣＨ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０および５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．３０〜５．５０および５．６２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１および５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、６．８７（ｓ，１Ｈ，３αＣＨ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７におけるＣＯＮＨ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２におけるＣＯＮＨ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８におけるＣＯＮＨ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５におけるＣＯＮＨ）、９．２８（分解されないピーク、１Ｈ，メタンスルホン酸のＳＯ3 Ｈ）。
【００７２】
実施例３：〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡの製造。
【００７３】
テトラヒドロフラン８５ｃｍ3 およびトルエン２２．５ｃｍ3 を、窒素雰囲気中、−２０℃に維持され、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩１９ｇを入れてある反応器内に導入する。サイクロスポリンＡ４．８ｇを攪拌しながら一回で、そして引き続いてテトラヒドロフラン１０ｃｍ3 を加える。この混合物を１５分間、約−２０℃の温度で攪拌し、次いで塩化セシウム４．４６ｇを一回で加える。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで二硫化ジメチル５．８ｇを約１５分間で加える。反応混合物を約２時間３０分間で約２５℃の温度とする。４時間攪拌した後、反応混合物を約−１０℃の温度に冷却し、酢酸１０ｃｍ3 を注加する。水７５ｃｍ3 を温度を維持しないで加え、次いで有機相を沈降させて分離する。外標準法を用いる有機相のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析から、反応混合物は２．３ｇの〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡを含むことが分かり、これはモル収率４６％に相当する。
【００７４】
〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡは下記の方法により分離できる。
【００７５】
水５００ｃｍ3 を上記で得られた有機相に加える。５Ｎ塩酸４０ｃｍ3 を攪拌しながら約１５分間で注加する。１５分間攪拌した後、有機相を沈降して分離し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３５℃で乾燥するまで濃縮する。これにより６．３ｇの粗〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡが黄色の発泡体の形で得られる。
【００７６】
粗〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡの０．１ｇの部分を分取シリカ薄層ガスクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：６５／２５／１０ジクロロメタン／アセトニトリル／２−プロパノール、体積基準）。予想される製品を含むシリカを取り出し、ジクロロメタン５ｃｍ3 と一緒に攪拌する。減圧下（２．７ｋＰａ）、温度約３０℃で濾過および蒸発させると、０．０３５ｇの無色膜状の形の〔（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡが得られる。
【００７７】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、δ（ｐｐｍ））：１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８βＣＨ3 ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７βＣＨ3 ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１ηＣＨ3 ）、１．６５〜１．８０および２．４１（それぞれｍｔおよびｄｄ，Ｊ＝１５および６．５Ｈｚ，いずれも１Ｈ，４βＣＨ2 ）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3 ）、２．４７（ｍｔ，１Ｈ，５βＣＨ）、２．７１、３．１３、３．１８、３．２７、３．４６および３．５２（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈおよび３Ｈ，７  ＮＣＨ3 ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ）、３．７８（ｍｔ，１Ｈ，１βＣＨ）、４．５６（ｍｔ，１Ｈ，７αＣＨ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５αＣＨ）、４．８６（ｍｔ，１Ｈ，８αＣＨ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝９および６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．０５〜５．１５（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンの２αＣＨおよびαＣＨ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１αＣＨ）、５．２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、５．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４αＣＨ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１αＣＨ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのαＣＨ）、５．７５（ｓ，１Ｈ，３αＣＨ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８におけるＣＯＮＨ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５におけるＣＯＮＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７におけるＣＯＮＨ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２におけるＣＯＮＨ）。
【００７８】
実施例４
上記の実施例に記載の方法と同様の方法で製造を行うと、下記の製品が製造される：
〔（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−ピペリリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−ピペリジル−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−２−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕エチルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
〔（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ〕3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−ベンジルピペラジノ）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；
｛（Ｒ）−３−〔１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）〕プロピルチオ−Ｓａｒ｝3 −〔４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ〕4 −サイクロスポリンＡ；