(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004372256.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、モルフォリノ基、ピペリジノ基、ピローリル基、イミダゾーリル基、トリアゾーリル基、ニトロ基、ハロゲン原子を示すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成していてもよい。）で表される１, ２−エタンジオール誘導体の製造方法において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、又は当該アルコールに水を添加した混合溶媒に溶解させた下記一般式（２）
【化２】
0004372256.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有し、Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示す。）で表されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体を、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選ばれる少なくとも一種に、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はアルコキシ水素化ホウ素ナトリウムを懸濁させた懸濁液へ添加し、還元することを特徴とする１, ２−エタンジオール誘導体の製造方法。
【請求項２】
水素化ホウ素化合物の使用量が、一般式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体に対して、０.７５倍モル〜４倍モルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体が（Ｒ）体であり、一般式（１）で表される１, ２−エタンジオール誘導体が（Ｒ）体である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一般式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体が（Ｓ）体であり、一般式（１）で表される１, ２−エタンジオール誘導体が（Ｓ）体である請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体として有用な下記一般式（１）
【化３】
0004372256.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子を示すか、またはＲ1およびＲ2が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよいを示す。）
で表される１, ２−エタンジオール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１, ２−エタンジオール誘導体の製造法としては、α−ヒドロキシ酸エステル誘導体を、水素化アルミニウムリチウムで還元する方法、α−ヒドロキシ酸誘導体をジボランやボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス等で還元する方法などが一般的に良く知られている。
【０００３】
例えば、１−フェニル−１, ２−エタンジオールの製造法としては、マンデル酸メチルエステルを水素化アルミニウムリチウムで還元する方法 [Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１巻，６４５６頁，１９５９年] 、マンデル酸をジボランで還元する方法 [米国特許第４３９１８２６号の参考例に記載] 、また、１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオールの製造法としては、３−クロロマンデル酸をボラン・ジメチルスルフィドコンプレックスで還元する方法 [欧州特許出願公開第２８１０５号明細書の参考例に記載] が知られている。
【０００４】
しかしながら、水素化アルミニウムリチウムで還元する方法は、水分により発火の危険があるため、無水溶媒を使用する等などの湿気対策が必要となる。また、高価であることから経済的に不利である。
【０００５】
また、カルボキシル基を還元する方法として、ジボラン、ボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス等が実験室スケールでは好んで使用されるが、これらのボラン還元剤は、毒性が高いことから取り扱いに注意を要すること、無水条件を使用する点、高価であること、ジメチルスルフィドを使用する場合は悪臭対策を必要とすることなど工業的製法としては適さない。
【０００６】
現状では、安全面、価格等の制約条件から工業的に好んで使用される還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。反応溶媒として水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのプロトン性溶媒を用いて、水素化ホウ素ナトリウムをアルデヒド官能基またはケトン官能基の選択的還元剤として汎用されるが、エステル官能基は還元しにくいとされている。
【０００７】
また、前記 [Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１巻，６４５６頁，１９５９年] には、ジオキサン中、マンデル酸エチルエステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元する試みがなされているが全く反応は進行せず原料回収に終わっている。
【０００８】
そこで、特願平７-９７４９３号において、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、α−ヒドロキシ酸エステル誘導体から対応する１，２−エタンジオールへ容易に還元できる方法が提案されている。
【０００９】
この方法は従来の方法に比べて、安全性、経済性に優れ、悪臭を発生することがないため公害問題が発生する恐れもないなど様々な利点がある。しかしながら、水素化ホウ素ナトリウムはアルコール性溶媒と徐々に反応するため、水素化ホウ素ナトリウムを添加する際には大きな発熱が生じる。この発熱の危険を回避するため、水素化ホウ素ナトリウムを長時間添加、分割添加することが必要であったが、水素化ホウ素ナトリウムは吸湿化合物であるため、添加中に吸湿して還元能が失活する恐れがあった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
１，２−エタンジオール誘導体は、医農薬中間体として有用であるが、その製法は上述のごとき種々の問題点を有しており、安全性が高く、簡便かつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことに水素化ホウ素ナトリウムと反応しないトルエンなどの非プロトン性溶媒中に水素化ホウ素ナトリウムを冷却下懸濁させ、そこにメタノールなどのプロトン性溶媒に溶解させたα−ヒドロキシ酸エステル誘導体を添加することにより、容易に還元でき、急激な発熱もなく、安全かつ経済的に目的とする１，２−エタンジオール誘導体を製造する方法を見出し、本発明に到達した。
【００１２】
すなわち、本発明は下記一般式（１）
【化４】
0004372256.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子を示すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよいを示す。）で表される１，２−エタンジオール誘導体の製造方法において、プロトン性溶媒に溶解させた下記一般式（２）
【化５】
0004372256.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子を示すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよい。Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示す。）で表されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体を、トルエンなどの非プロトン性溶媒に水素化ホウ素化合物を懸濁させた懸濁液に添加することを特徴とする１, ２−エタンジオール誘導体の製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。本発明で原料として用いるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体は、上記一般式（２）で表されるが、式中、Ｒ1およびＲ2で示されるハロゲン置換してもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。ハロゲン置換してもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。置換基を有してもよいアミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、モルフォリノ基、ピペリジノ基、ピローリル基、イミダゾーリル基、トリアゾーリル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が挙げられる。また、Ｒ1およびＲ2が一緒になって形成する低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１４】
上記のように定義されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体の具体例としては、マンデル酸メチルエステル、２−クロロマンデル酸エチルエステル、３−クロロマンデル酸イソプロピルエステル、４−クロロマンデル酸ｎ−プロピルエステル、２−メチルマンデル酸ｎ−ブチルエステル、３−メチルマンデル酸イソブチルエステル、４−メチルマンデル酸ｓｅｃ−ブチルエステル、２−ヒドロキシマンデル酸ｔ−ブチルエステル、３−ヒドロキシマンデル酸メチルエステル、４−ヒドロキシマンデル酸エチルエステル、２−メトキシマンデル酸イソプロピルエステル、３−メトキシマンデル酸ｎ−プロピルエステル、４−メトキシマンデル酸ｎ−ブチルエステル、２−トリフルオロメチルマンデル酸イソブチルエステル、３−トリフルオロメチルマンデル酸ｓｅｃ−ブチルエステル、４−トリフルオロメチルマンデル酸ｔ−ブチルエステル、２−アミノマンデル酸メチルエステル、３−アミノマンデル酸エチルエステル、４−アミノマンデル酸ｎ−プロピルエステル、２−ニトロマンデル酸イソプロピルエステル、３−ニトロマンデル酸ｎ−ブチルエステル、４−ニトロマンデル酸イソブチルエステル、２，４−ジクロロマンデル酸ｓｅｃ−ブチルエステル、２，４−ジフルオロマンデル酸ｔ−ブチルエステル、３，４−メチレンジオキシマンデル酸メチルエステルなどを挙げることができる。また、以上に挙げたα−ヒドロキシ酸エステル誘導体は、それぞれ光学活性体であってもよい。
【００１５】
上記のように定義されるα−ヒドロキシ酸エステル誘導体は、対応するα−ヒドロキシ酸誘導体を公知の方法でエステル化することによって容易に製造することができる。例えば酸触媒の存在下にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール中で容易に製造することができる。酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いることができる。また、ジアゾアルカンやジアルキル硫酸のようなアルキル化剤による方法によっても製造することができる。
【００１６】
本発明で好適に用いられる還元剤は、水素化ホウ素化合物であるが、具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アルコキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。経済的な面から水素化ホウ素ナトリウムが最も好ましい。
【００１７】
本発明における水素化ホウ素化合物の使用量は、原料のα−ヒドロキシ酸エステル誘導体に対して０．７５倍モル〜４倍モルの範囲である。
【００１８】
本発明の方法において水素化ホウ素化合物を懸濁させるために使用される溶媒としては、水素化ホウ素化合物と反応しない、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒もしくは、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒などの非プロトン性溶媒が好ましい。
【００１９】
本発明の方法においてα−ヒドロキシ酸エステル誘導体を添加する際に使用される溶媒としては、原料のα−ヒドロキシ酸エステル誘導体を溶解するものであれば何であっても構わないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの脂肪族アルコール、または水、さらには脂肪族アルコール類に水を添加した混合溶媒系が好適に使用される。
【００２０】
本発明の方法において、反応温度としては、−５０℃から溶媒の沸点の範囲で行われるが、好適には−２０〜５０℃である。反応時間は主に反応温度、原料化合物または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜７時間の範囲で適用される。
【００２１】
なお、目的とする１，２−エタンジオール誘導体は、反応の終了後、常法に従って反応混合物から単離される。例えばホウ素−アルコキシド結合を有する反応中間体を酸によって処理したのち、水と混和しない酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒を加えて抽出後、溶媒を留去することによって得られる。
【００２２】
得られた１，２−エタンジオール誘導体は、必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留、またはクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【００２３】
原料化合物として、光学活性α−ヒドロキシ酸エステル誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られる１，２−エタンジオール誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のα−ヒドロキシ酸エステル誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性１，２−エタンジオール誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性１，２−エタンジオール誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
【００２４】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇをトルエン１８ｍｌに懸濁し、次にマンデル酸エチル１８ｇをメタノール３０ｍｌに溶解した混合液を氷冷下加え、室温（約２０℃）でさらに２時間攪拌した。反応後、２Ｎ−硫酸にて中和したのち、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、無色油状物１３．１ｇを得た。更に精製し、１−フェニル−１，２−エタンジオールの無色結晶１６．３ｇ（収率９５％）を得た。
【００２６】
実施例２
水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇをトルエン１８ｍｌに懸濁し、次に（Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチル２０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解した混合液を氷冷下加え、室温（約２０℃）でさらに２時間攪拌した。反応後、２Ｎ硫酸にて中和したのち、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、無色油状物１７．０ｇを得た。更に精製し（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１，２−エタンジオールの無色結晶１６．３ｇ（収率９５％）を得た。本化合物の光学純度は９８．５％ｅｅであった。
【００２７】
実施例３
水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇをトルエン１８ｍｌに懸濁し、次に（Ｓ）−３−クロロマンデル酸メチル２０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解した混合液を氷冷下加え、室温（約２０℃）でさらに２時間攪拌した。反応後、２Ｎ硫酸にて中和したのち、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮して、無色油状物１６．８ｇを得た。更に精製し（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニル−１，２−エタンジオールの無色結晶１６．０ｇ（収率９３％）を得た。本化合物の光学純度は９８．５％ｅｅであった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、非プロトン性溶媒に水素化ホウ素化合物を懸濁させた懸濁液に、プロトン性溶媒で溶解させたα−ヒドロキシ酸エステル誘導体を滴下して還元する方法により、高収率で１，２−エタンジオール誘導体に導くことができる。また、本発明の方法は安価かつ安全性の高い水素化ホウ素化合物を用いて還元するため、簡便かつ経済的に有利な工業的製法として適している。