(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキルまたは１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキルの１モルに対して、３０ｇ未満の硫酸を使用し、反応混合物を０．５〜８時間還流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び、場合によっては水の混合物を留去し、最後に、それぞれ製造された１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸または１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を単離することを特徴とする、水、酢酸及び硫酸の添加による対応するＣ1−Ｃ4−アルキルエステルの加水分解による、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸または１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
製造された１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸または１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の単離のために、２〜５の範囲のｐＨを塩基の添加により設定することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキルまたは１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキルが、それぞれ１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルまたは１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は対応するフルオロキノロンカルボン酸エステルの酸加水分解によるフルオロキノロンカルボン酸の有利な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フルオロキノロンカルボン酸はキノロン類からなる群からの、既知の製薬学的に有効な化合物の製造のための重要な中間体である。
【０００３】
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸エステルは酸性もしくは塩基性条件下で加水分解して、対応するキノロンカルボン酸を与えることができる（引用部分、１０ページ、４行〜７行）ことは知られている（欧州特許第１６９  ９９３号を参照されたい）。今度は、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル９４ｇの，水、氷酢酸及び濃硫酸７０ｍｌ＝１２８．８ｇ（これはフルオロキノロンカルボン酸エステル１モル当たり硫酸約４２０ｇに相当する）の添加による加水分解が、より具体的な用語で記載され、反応混合物は１．５時間還流加熱され、次いで、存在する懸濁物を氷上に注ぎ、次いで、存在する沈澱物を吸引濾過し、洗浄、乾燥する（引用部分、２８ページ、最後の節）。ここで収率は理論値の９６％である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
この方法の欠点は、大量の硫酸を必要とする、こうしてもたらされる大量の廃水及び廃棄の問題にあり、そしてかかる問題は大量の硫酸（これはその後希酸として得られる）及び氷の使用からもたらされ、そして付着している硫酸残留物を除去するために単離生成物を何回も洗浄する必要性、である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
ここに、フルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル１モルに対して、３０ｇ未満の硫酸を使用し、反応混合物を０．５〜８時間還流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び、場合によっては水の混合物を留去し、最後に、製造されたフルオロキノロンカルボン酸を単離することを特徴とする、水、酢酸及び硫酸の添加による対応するＣ1−Ｃ4−アルキルエステルの加水分解によるフルオロキノロンカルボン酸の製造方法が見いだされた。
【０００６】
使用することができる適切なＣ1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステルは例えば、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0004380963.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを表し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれハロゲンを表し、
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表し、そして
Ｙは、それぞれが場合によってはハロゲンにより置換されることができる、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロプロピルもしくはフェニルを表し、
ここで、Ｒ2及びＹはまた一緒に、Ｃ原子により窒素原子に結合されるＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ブリッジを表すことができ、
基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも１個はフッ素を表す］、
のものである。
【０００９】
例えば、使用することができる式（Ｉ）のＣ1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステルから出発することにより、式（II）
【００１０】
【化２】
0004380963.tif 000003
【００１１】
［式中、基Ｒ2〜Ｒ5及びＹは式（Ｉ）に記載した通りの意味をもつ］
の、対応するフルオロキノロンカルボン酸を得ることができる。
【００１２】
好ましくは、式（Ｉ）及び（II）において、
Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロもしくはシアノを表し、
Ｒ3がフッ素もしくは塩素を表し、
Ｒ4がフッ素を表し、
Ｒ5が水素、メチル、フッ素、塩素もしくはニトロを表し、そして
Ｙがメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルを表す。
【００１３】
好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ1はメチルもしくはエチルを表す。
【００１４】
本発明に従う方法において、酢酸及び硫酸は含水形態でもしくは無水形態で使用することができる。記載の量的データは１００％濃度の酢酸及び１００％濃度の硫酸に関する。含水酢酸及び／もしくは含水硫酸が使用される場合は、それらの含水量に応じてより少量の水分を使用しなければならない。酢酸は好ましくは、氷酢酸の形態で使用され、硫酸は好ましくは９６〜１００％濃度の硫酸の形態で使用される。
【００１５】
本発明の方法に従う方法においては、Ｃ1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステル１モルに対して、例えば、水２０〜２５０ｍｌ、酢酸２００〜２０００ｍｌ及び硫酸２〜２５ｇを使用することができる。好ましくは、これらの量は水１００〜２００ｍｌ、酢酸３００〜１０００ｍｌ及び硫酸３〜１５ｇである。
【００１６】
水、酢酸及び硫酸の添加は好ましくは、Ｃ1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステル、水及び酢酸が導入され、次に硫酸を添加するように、実施される。
【００１７】
反応混合物は好ましくは、１〜５時間還流加熱される。
【００１８】
還流加熱の終結後、酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び水を反応混合物から留去する。蒸留は例えば、１０７〜１１３℃の範囲の底温度がもたらされるまで、実施することができる。蒸留は好ましくは、１０８〜１１０℃の範囲の底温度がもたらされるまで実施される。これらの温度は常圧に関する。反応が他の圧力下で実施される場合は、これらの温度はそれに応じてより低くもしくはより高く設定しなければならない。
【００１９】
蒸留において留去している３〜４成分は、とりわけ、その組成物が蒸留中に変化することができる共沸混合物の形態で留出する。
【００２０】
反応混合物の還流加熱及びその後の蒸留は減圧下、大気圧下もしくは高圧下で実施することができる。例えば０．５〜３バールの範囲の圧力が可能である。好ましくは、双方の処理段階が大気圧下で実施される。
【００２１】
蒸留後、存在する混合物から製造されたフルオロキノロンカルボン酸は例えば、この混合物を水で希釈し、次に存在する沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、それを乾燥することにより単離することができる。この場合硫酸を付着せずに、それを十分に純粋で大量を得るために、単離生成物を何回も洗浄することが有利である。
【００２２】
好ましくは、製造されたフルオロキノロンカルボン酸の単離は、塩基の添加により、蒸留後存在する混合物中で、２〜５、好ましくは３〜４の範囲にｐＨを設定することにより実施される。これは例えば、適量の水酸化ナトリウム溶液もしくは酢酸ナトリウムの添加により達成することができる。好ましくは、本明細書においては、１〜２０重量％濃度の酢酸ナトリウム水溶液が使用される。特定のフルオロキノロンカルボン酸の単離のための至適なｐＨは簡単な滴定により決定することができる。従って、一方で、できるだけ高く、しかし他方で、それぞれのフルオロキノロンカルボン酸の塩の沈澱をまだもたらさない、滴定からもたらされるｐＨが採用される。ｐＨ設定後、混合物を例えば０〜３５℃に冷却し、次いで存在する沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。乾燥は好ましくは、高温、減圧下で実施する。次いで、１回の洗浄によってすら、概括的に、適当に純粋な生成物を得る。
【００２３】
本発明に従う方法を使用することにより、一般に、フルオロキノロンカルボン酸は理論値の９８％以上の収率で得られる。
【００２４】
本発明に従う方法において、有利な方法で、とりわけ以下のフルオロキノロンカルボン酸を得ることができる、すなわち
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、
１−（２−フルオロ）シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、
１−シクロプロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸及び
１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸。
【００２５】
本発明に従う方法は先行技術に比較して、そこで非常に少量の硫酸（以前使用された量の約１〜１０％のみ）を使用するので、形成される希酸の量が著しく少ないという利点をもつ。製造されたフルオロキノロンカルボン酸の単離のための有利な、ｐＨ調整された方法も使用される場合は、洗浄操作を省略することができ、廃水量の更なる減少が実現する。最後に所望の生成物の収率が先行技術より高い。
【００２６】
本発明に従ってもたらされる利点は、硫酸の量が先行技術に比較して減少されるのみであるが、蒸留が実施されないかまたは硫酸の量が減少されそして混合物がごく短時間還流加熱される場合には、加水分解はもはやほとんど定量的に進行せず、ごく不完全に進行し、それが収率の減少及び生成物の不純物をもたらす（比較例を参照されたい）ので、非常に驚くべきことである。
【００２７】
【実施例】
（実施例１）
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添加した。混合物を３時間還流加熱した。次いで、留出物３１０ｍｌを、１０９℃の底温度に達するまで留去した。次いで混合物を８０℃に冷却し、４．８重量％濃度の酢酸ナトリウム溶液１５７．５ｇを滴下した。その際ｐＨは３〜４の範囲にあった。次いで混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸２７０．３ｇを単離し、それは理論値の９９％の収率に相当する。
【００２８】
（実施例２）
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル１５００ｇ、水１２８．４ｇ及び酢酸４５００ｇを導入し、硫酸５３ｇを添加した。混合物を４時間還流加熱した。次いで留出物２０２０ｍｌを底温度１０９℃に達するまで留去した。次いで懸濁液を８０℃に冷却し、４重量％濃度の酢酸ナトリウム溶液２２０４ｇを滴下した。そこでｐＨは３〜４の範囲にあった。次いで混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引濾過した。固体を水２０００ｍｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸１３２９ｇを単離し、それは９８％の収率に相当する。
【００２９】
（比較実験１）
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添加した。混合物を還流加熱し、留出物３１０ｍｌを即座に留去した。懸濁液を８０℃に冷却し、４．８％濃度の酢酸ナトリウム水溶液１５７．５ｇを滴下した。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。固体は、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル（８％）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸（９２％）の混合物から成った。
【００３０】
この比較実験は、少量の硫酸の使用及びごく短時間の還流加熱は先行技術より少量の収率をもたらすことを示している。
【００３１】
（比較実験２）
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添加した。混合物を１．５時間還流加熱し、次いで８０℃に冷却し、４．８％濃度の酢酸ナトリウム水溶液１５７．５ｇを滴下した。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。固体は、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル（１１％）及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸（８９％）の混合物から成った。
【００３２】
この比較実験は、本発明に従って実施される予定の蒸留を伴わない、少量の硫酸の使用は先行技術より少量の収率をもたらすことを示している。
【００３３】
本発明の主な特徴及び態様を以下に示す。
【００３４】
１．  フルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル１モルに対して、硫酸３０ｇ未満を使用し、反応混合物を０．５〜８時間還流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び、場合によっては水の混合物を留去し、最後に、製造されたフルオロキノロンカルボン酸を単離することを特徴とする、水、酢酸及び硫酸の添加による対応するＣ1−Ｃ4−アルキルエステルの加水分解によるフルオロキノロンカルボン酸の製造方法。
【００３５】
２．  式
【００３６】
【化３】
0004380963.tif 000004
【００３７】
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを表し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれハロゲンを表し、
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表し、そして
Ｙは、それぞれが場合によってはハロゲンにより置換されることができるＣ1−Ｃ6−アルキル、シクロプロピルもしくはフェニルを表し、
ここで、Ｒ2及びＹはまた、一緒に、Ｃ原子により窒素原子に結合されるＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ブリッジを表すことができ、
基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも１個はフッ素を表す］、
のフルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキルが使用されて、式
【００３８】
【化４】
0004380963.tif 000005
【００３９】
［式中、基Ｒ2〜Ｒ5及びＹが式（Ｉ）に記載した通りの意味をもつ］
のフルオロキノロンカルボン酸が製造されることを特徴とする、第１項記載の方法。
【００４０】
３．  式（Ｉ）及び（II）において、
Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロもしくはシアノを表し、
Ｒ3がフッ素もしくは塩素を表し、
Ｒ4がフッ素を表し、
Ｒ5が水素、メチル、フッ素、塩素もしくはニトロを表し、そして
Ｙがメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルを表し、そして式（Ｉ）において、
Ｒ1がメチルもしくはエチルを表す、
ことを特徴とする、第２項記載の方法。
【００４１】
４．  １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−（２−フルオロ）シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が製造されることを特徴とする、第１〜３項記載の方法。
【００４２】
５．  フルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル１モルに対して、水２０〜２５０ｍｌ、酢酸２００〜２０００ｍｌ及び硫酸２〜２５ｇを使用し、酢酸の量は１００％濃度の酢酸に関し、硫酸の量は１００％濃度の硫酸に関することを特徴とする、第１〜４項記載の方法。
【００４３】
６．  酢酸が氷酢酸の形態で、そして硫酸が９６〜１００％濃度の硫酸の形態で使用されることを特徴とする、第１〜５項記載の方法。
【００４４】
７．  常圧で、１０７〜１１３℃の範囲の底温度になるまで蒸留を実施することを特徴とする、第１〜６項記載の方法。
【００４５】
８．  製造されたフルオロキノロンカルボン酸の単離のために、２〜５の範囲のｐＨを塩基の添加により設定することを特徴とする、第１〜７項記載の方法。
【００４６】
９．  ｐＨ設定のために、１〜２０重量％濃度の酢酸ナトリウム水溶液を使用することを特徴とする、第８項記載の方法。
【００４７】
１０．  ｐＨの設定後、混合物を０〜３５℃に冷却し、次いで存在する沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することを特徴とする、第８項及び９項記載の方法。