(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
0004380160.tif 000007
（式中、Ｒはアルキル基、又はアリール基を表わす。）
で示される化合物、又は、式［ＩＩ］
【化２】
0004380160.tif 000008
（式中、Ｒは前記に同じ。）
で示される化合物を、式［ＩＩＩ］
【化３】
0004380160.tif 000009
（式中、Ｒ′及びＲ″はそれぞれ独立にアルキル基を表わす。）
で示されるホウ素化合物の存在下、水に可溶な溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られる反応混合物中に水と分離する溶媒を加えて前記水に可溶な溶媒を留去した後に、前記水と分離する溶媒との２相系で過酸化水素水で処理することを特徴とする、式［ＩＶ］、
【化４】
0004380160.tif 000010
（式中、Ｒは前記に同じ。）
で示される７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法。
【請求項２】
式［Ｉ］、又は式［ＩＩ］で表される化合物が光学活性体である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式［ＩＩＩ］のＲ′がメチル基、Ｒ″がエチル基である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
反応混合物を無機塩基の存在下、過酸化水素水で処理する請求項１記載の製造法。
【請求項５】
無機塩基が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである請求項１記載の製造法。
【請求項６】
水と分離する溶媒がトルエンである請求項１載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、コレステロール低下剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な、（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルを工業的に、有利に効率よく製造する方法に関する。
【０００３】
【背景技術】
（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な中間体であり、その製造法としては、特開平１−２７９８６６号公報、米国特許５８５６３３６号公報、欧州特許０３０４０６３Ｂ１号公報に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を使用した下記製造法が記載してある。
【０００４】
【化５】
0004380160.tif 000002
また本発明のように、β−ヒドロキシケトン類を水素化ホウ素ナトリウムで還元して１，３−ジオール類を製造する際に、ホウ素化合物を共存させておくことにより選択的な還元反応が進行することは従来から知られており、１）特開昭６１−４０２４３号公報、欧州特許０１６４０４９Ａ２号公報には、トリエチルボランの存在下での、２）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８０，  １４１５には、トリブチルボランの存在下での、また、３）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８７，  １９２３には、ジエチルメトキシボランの存在下での反応が記載されている。
【０００５】
更にその際に、還元反応終了後のホウ素化合物の処理のために、１）及び２）では、テトラヒドロフラン反応溶媒のまま反応液を３０％過酸化水素水中に注いだ後、水と分離する溶媒を加えて抽出操作を行ない生成物を得ており、また３）では、反応終了後メタノールを加え、メタノールとの共沸による操作を行ない、その後通常の抽出操作により生成物を得ている。
【０００６】
以上のように、ホウ素化合物を共存させたβ−ヒドロキシケトン類の還元反応では、生成物を効率良く得るためには還元反応終了後にホウ素化合物の処理を行なう必要がある。
【０００７】
しかし、上記１）、２）及び３）の報告にある反応終了後のホウ素化合物の処理方法では、少量の実験室レベルでの製造には特に大きな問題はないが、スケールアップに際しては、１）及び２）の方法では、過酸化水素水の大量使用による環境上の廃液処理の問題が、３）の方法では大量のメタノールを使用しなければ完全にはホウ素化合物の処理ができず生産効率の面で難点がある等、いずれも工業的に有利な製造法とは言い難い。
【０００８】
また本発明の化合物は、還元反応終了後に得られた生成物から目的物を単離するには、還元反応終了後のホウ素化合物の処理を行なわないと目的物が容易に単離できないことも判明した。
【０００９】
従って、本発明の目的は（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルを簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【００１０】
【発明の開示】
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討した結果、上記のような廃液処理や生産効率の面で工業的に有利な製造方法を見い出し、本発明に至った。
【００１１】
即ち、本発明は、式［Ｉ］、
【００１２】
【化６】
0004380160.tif 000003
（式中、Ｒはアルキル基、又はアリール基を表わす。）
で示される化合物、又は、式［ＩＩ］、
【００１３】
【化７】
0004380160.tif 000004
（式中、Ｒは前記に同じ。）
で示される化合物を、式［ＩＩＩ］、
【００１４】
【化８】
0004380160.tif 000005
（式中、Ｒ′及びＲ″はそれぞれ独立にアルキル基を表わす。）
で示されるホウ素化合物の存在下、水に可溶な溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、得られる反応混合物中に水と分離する溶媒を加えて前記水に可溶な溶媒を留去した後に、前記水と分離する溶媒との２相系で過酸化水素水で処理することを特徴とする、式［ＩＶ］、
【００１５】
【化９】
0004380160.tif 000006
（式中、Ｒは前記に同じ。）
で示される７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法に関する。
【００１６】
【発明を実施するための最良の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書における各語句について説明する。
本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」シクロを、「ｐ」はパラを、「ｏ」はオルトを意味する。
置換基Ｒは、アルキル基又はアリール基を表わす。
該アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であり、例えば、Ｃ１−４アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
該アリール基はフェニル基等が挙げられる。
置換基Ｒとして好ましくは、メチル及びエチル等が挙げられる。
置換基Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立にアルキル基を表わす。
該アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であり、例えば、Ｃ１−４アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
置換基Ｒ′及びＲ″として好ましくは、メチル及びエチル等が挙げられる。
原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で示される化合物は、特開平１−２７９８６６号公報、特開平８−９２２１７号公報及び特開平８−１２７５８５号公報に記載の方法等で製造することができる。
【００１７】
本発明は、原料である式［Ｉ］又は式［ＩＩ］で表される化合物が、光学活性体である製造法に適用することができる。このような光学活性体として、５Ｓ体［Ｉ］、３Ｒ体［ＩＩ］を挙げることができる。
【００１８】
式［ＩＩＩ］のホウ素化合物としては、通常、市販品を使用することができ、例えば、ジエチルメトキシボラン、ジブチルメトキシボラン、ジエチルエトキシボラン、ジブチルエトキシボラン等が挙げられ、好ましくは、ジエチルメトキシボランが挙げられる。
【００１９】
ホウ素化合物の使用量は、原料の基質に対して、０．１モル倍から５モル倍の範囲、好ましくは、０．８モル倍から３モル倍の範囲、より好ましくは、１モル倍から１．５モル倍の範囲である。
【００２０】
還元剤の水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、原料の基質に対して、０．５モル倍から５モル倍の範囲、好ましくは、０．８モル倍から２．５モル倍の範囲である。
【００２１】
還元反応で使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール等が挙げられ、より好ましくは、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
【００２２】
反応溶媒の使用量は、原料の基質に対して２質量倍から１００質量倍の範囲、好ましくは、５質量倍から３０質量倍の範囲である。
【００２３】
反応温度は、通常−１００℃から０℃の範囲、好ましくは、−１００℃から−３０℃の範囲、より好ましくは−９０℃から−６０℃の範囲である。
【００２４】
本発明における水素化ホウ素ナトリウムによる還元の反応様式は、式［Ｉ］又は式［ＩＩ］の基質と式［ＩＩＩ］のホウ素化合物を溶媒に溶解した後に、設定の温度で水素化ホウ素ナトリウムを添加してもよいし、式［ＩＩＩ］のホウ素化合物と水素化ホウ素ナトリウムを先に溶媒に入れた後、式［Ｉ］又は式［ＩＩ］の基質を滴下する方法のどちらでも構わない。
【００２５】
本発明は、還元反応が終了した後にホウ素化合物の処理のために過酸化水素水処理をすることが特徴であるが、還元反応にテトラヒドロフランやアルコール類等の水に可溶な溶媒を使用し、得られる反応混合物に対しトルエン等の水と分離する溶媒を加えて水に可溶な反応溶媒を留去した後に、過酸化水素水を加えて、処理される。
【００２６】
過酸化水素水で処理する際の溶媒としては、水と分離する溶媒が好ましく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、トルエンが挙げられる。
【００２７】
溶媒の使用量は、原料の基質に対して２質量倍から１００質量倍の範囲、好ましくは、５質量倍から３０質量倍の範囲である。
【００２８】
過酸化水素水は、濃度は特に限定はないが、取り扱い等の面から通常、市販されている、取り扱いの容易な３５％過酸化水素水が好ましい。
【００２９】
過酸化水素水の使用量は、反応を促進させるために大過剰を使用することができるが、環境の面から、基質に対して、等モル倍から５０モル倍の範囲、好ましくは、等モル倍から２０モル倍の範囲である。
温度は、０℃から１００℃の範囲、好ましくは、１０℃から５０℃の範囲である。
処理時間は、使用する溶媒、過酸化水素の量、及び温度によって異なるが、１から１００時間である。
【００３０】
更に、過酸化水素水の処理の際に、無機塩基を共存させておくことで、反応を促進させることができる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩、が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。
【００３１】
無機塩基の使用量は、基質に対して、０．１モル倍から２０モル倍の範囲、好ましくは、０．５モル倍から５モル倍の範囲である。
【００３２】
反応終了後は、過酸化水素水を分離した後、更に水洗処理し、必要であれば亜硫酸ナトリウム等の還元剤で処理した後、トルエン又はトルエンと他の混合溶媒から再結晶する事により、（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルを単離する事が出来る。
【００３３】
更に、必要に応じて、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合溶媒から再結晶する事により、高純度の（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルを得ることができる。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いた定量分析は、以下に示す条件で行った。
カラム    ：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
溶離液    ：エタノール／ＴＨＦ／０．０１Ｍ  酢酸アンモニウム＝４５／３／
５２
カラム温度：４０℃
流速      ：１．０ｍＬ／分
測定波長  ：２５４ｎｍ
保持時間  ：約２７分
【００３５】
実施例１
反応フラスコを窒素置換後、（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エチルエステル（以後、ＭＯＬＥと略す。）（２９．９０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４８．７ｇ）とメタノール（５４．９ｇ）に溶解して−７５℃に冷却する。
【００３６】
別の反応フラスコを窒素置換後、ＴＨＦ（４３．２ｇ）、ジエチルメトキシボラン（１．０Ｍ／ＴＨＦ液、８０ｍＬ）を仕込、更に水素化ホウ素ナトリウム（３．３１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を加えてその懸濁液を−７５℃に冷却し、これに、先のＭＯＬＥ／ＴＨＦ／メタノール溶液を−７５℃〜−７０℃で滴下した。
【００３７】
滴下終了後、更に−７５℃で１時間撹拌した後、酢酸（６．５ｍＬ）とトルエン（１０ｇ）を仕込んだ反応フラスコに滴下し、反応をクエンチした。
反応液を３５℃〜４０℃に昇温後、減圧下でＴＨＦ及びメタノールを留去した。
留去後、トルエン（３１１ｇ）を加え溶解した後、水（２３０ｇ）で水洗を２回行なった。
その結果、３７９．６ｇの有機層が得られた。
得られた有機層をＨＰＬＣで定量したところ、生成物の還元体（ボラン配位体を含む）は２７．９３ｇ（収率９３％）含まれていた。
【００３８】
また、その有機層をＮＭＲにより、生成物の（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エチルエステル（以後、ＤＯＬＥと略す。）とそのボラン配位体を確認したところ、ボラン配位体が２０％存在していた。
【００３９】
次に、得られた有機層のうち１７．７ｇ（ＤＯＬＥとして１．３０ｇ、２．９ｍｍｏｌ含有）をとり、それに無水炭酸ナトリウム（３０７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えて、３０℃〜３５℃で３時間撹拌した。
反応液をＮＭＲによりボラン配位体を確認したところ、０％であった。
過酸化水素水処理終了後、分液し、更に水（３．８ｇ）を加えて水洗し、４％ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（４．０ｇ）で洗浄後、更に水（３．８ｇ）で水洗を２回行なった。
得られた有機層をＨＰＬＣで定量したところ、ＤＯＬＥは１．２８ｇ含まれていた。
有機層を４０℃〜５０℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル（２．５６ｇ）とｎ−ヘプタン（４．３９ｇ）から再結晶することにより、１．２２ｇのＤＯＬＥを結晶として得た。
【００４０】
実施例２
実施例１で得られた、生成物を２７．９３ｇ（ボラン配位体２０％を含む）含んだ有機層３７９．６ｇのうち、１７．７ｇ（ＤＯＬＥとして１．３０ｇ、２．９ｍｍｏｌ含有）をとり、それに５０％炭酸カリウム水溶液（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えて、３０℃〜３５℃で３時間撹拌した。
反応液をＮＭＲによりボラン配位体を確認したところ、０％であった。
過酸化水素水処理終了後、実施例１と同様に水洗等を行なった。
得られた有機層をＨＰＬＣで定量したところ、ＤＯＬＥは１．２０ｇ含まれていた。
有機層を４０℃〜５０℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル（２．５６ｇ）とｎ−ヘプタン（４．３９ｇ）から再結晶することにより、１．１４ｇのＤＯＬＥを結晶として得た。
【００４１】
参考例１
実施例１で得られた、生成物を２７．９３ｇ（ボラン配位体２０％を含む）含んだ有機層３７９．６ｇのうち、１７．７ｇ（ＤＯＬＥとして１．３０ｇ、２．９ｍｍｏｌ含有）をとり、本発明の過酸化水素水処理をせずにそのまま４０℃〜５０℃に昇温後、減圧下でトルエンを留去した。
留去後、酢酸エチル（２．５６ｇ）とｎ−ヘプタン（４．３９ｇ）から再結晶を試みたが、結晶化せず、油層が分離しただけであり、ＤＯＬＥを結晶として単離することができなかった。
【発明の効果】
【００４２】
本発明に従えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有用な合成中間体である（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルを好収率でかつ工業的に有利に製造することができる。