(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
0004339591.tif 000024
〔式中、
X-Y-Zは、2つの構造式CH＝C-CまたはCH2-C＝Cのうちの1つを有する基を表し；
R1は、水素を表すが、但し、X-Y-Zが基CH2-C＝Cを表す場合には、置換基R1はZに存在せず；
R6は、水素原子であり；
R7は、メチルであり；
R11はハロゲンを表し；
R13は、メチルであり；そして
R17は水素であるかまたはC(O)-R18を表し、ここで、R18は、直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニル、−アルキニル基またはアリール基であるか、あるいはTを介してC(O)基に結合されるT-U-Vを表し、ここでTおよびUは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基、脂環式C3〜C12基またはアリール基を表し、そして同一であるかまたは異なり、そしてVは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニルまたは−アルキニル基あるいはアリール基であり；あるいは、
R18は、直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニル、−アルキニル基またはアリール基であるか、あるいはTを介してC(O)基に結合されるT-U-Vを表し、ここでTおよびUは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基、脂環式C3〜C12基またはアリール基を表し、そして同一であるかまたは異なり、そしてVは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニルまたは−アルキニル基あるいはアリール基であり、さらに、１または複数の基NR19R20あるいは１または複数の基SOxR21(ここで、x＝0、1または2であり、そして各々の場合、R19、R20およびR21は水素、またはTを介してN又はSに結合されるT-U-Vであり、ここでTおよびUは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基、脂環式C3〜C12基またはアリール基を表し、そして同一であるかまたは異なり、そしてVは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニルまたは−アルキニル基あるいはアリール基である)で置換される〕
を有する11β-ハロゲンステロイド、ならびに無機および有機酸との生理学的適合性付加塩。
【請求項２】
R11がフッ素であることを特徴とする請求項1記載の11β-ハロゲンステロイド。
【請求項３】
R17が水素またはC(O)-R18(ここで、R18は直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル基である)である、請求項１又は２に記載の11β-ハロゲンステロイド。
【請求項４】
一般式Iの11β-ハロゲンステロイド、即ち、
11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
11β-クロロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
11β-フルオロ-17β-ヘプタノイルオキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-5(10)-エン-3-オン。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の一般式Iの11β-ハロゲンステロイドの製造方法であって、一般式B,D：
【化２】
0004339591.tif 000025
（式中、R11'はヒドロキシル基、ハロゲンまたは求核性脱離基を意味し、そしてR13はメチルである)
を有する化合物から出発して、一般式R7-MXまたはR7-M'(ここでMはアルカリ金属であり、M'はアルカリ土類金属であり、Xはハロゲン原子であり、そしてR7はメチルである)を有する金属化アルキルの1,6-付加により、一般式B',E：
【化３】
0004339591.tif 000026
を有する化合物が先ず生成され、次にこの化合物が、選択的に一般式Iを有する化合物に還元されるか、あるいはR11'がハロゲンでない場合には、ハロゲン化剤により11-位置で求核的に置換され、そして次に一般式I：
【化４】
0004339591.tif 000027
を有する化合物に選択的に還元されることを特徴とする方法。
【請求項６】
医薬製剤の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の11β-ハロゲンステロイドの使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも1つの11β-ハロゲンステロイドならびに少なくとも1つの製薬的適合性ビヒクルを含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、11β-ハロゲンステロイド、それらの製造、医薬製剤の製造のためのそれらの使用、11β-ハロゲンステロイドを含有する医薬製剤ならびにアンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分としてのある種の11β-ハロゲンステロイド誘導体の使用に関する。
男性更年期の治療のために、そして男性性器官の発達のために、ならびに男性避妊のために、アンドロゲン、特にテストステロンが用いられる。これらのホルモンは、とりわけ筋肉成長を促す部分的同化活性構成成分も有する。
男性更年期は、内因性アンドロゲン産生の加齢関連低減により特性化され、したがってホルモン置換(HRT：ホルモン置換療法)がその治療のために実施される。
【０００２】
精子形成の低減のほかに、男性避妊のためのLH-RH投与もLHの放出を、ならびにテストステロンレベルおよび性欲の低減を生じ、これらはテストステロン製剤作用物質の投与により補償される(D.E. Cummings et al., "Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-Nortestosterone： A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception, " Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, No. 12, pages 4212-4219 (1998))。
【０００３】
アンドロゲンおよびプロゲステロンを含む組合せを用いて、男性授精能を制御し得る(例えばWO 01/60376およびそこに引用された参考文献を比較)。
【０００４】
テストステロンによる治療の場合、副作用が、特に支質の細胞および腺の数の増大のための前立腺の膨大(BPH：良性前立腺肥大)が起こる、ということが示されている。5α-レダクターゼにより媒介されるテストステロンの代謝において、とりわけBPHの発生を生じ得るジヒドロテストステロン(DHT)が産生される(Cummings et al., 同書； WO 99/13883 A1)。したがって5α-レダクターゼの阻害は、臨床業務においてBPHを治療するために用いられる(finasterides)。
【０００５】
ヒト身体におけるアンドロゲン性ステロイドテストステロンの迅速代謝はさらに、望ましくないDHTの生成を引き起こすだけでなく、高用量の経口投与がテストステロンの望ましいレベルに達するために必要であることも生じる。したがって、投与のための代替的形態、例えばi.m.注射または大型パッチが必要である。
【０００６】
前記の適応域においてテストステロンを置換するために、7α-メチル-19-ノルテストステロン(MeNT)が提唱されたが、これは、一方で、アンドロゲン受容体とのより高い結合親和性のために、テストステロンとしてのより高い生物学的有効性を有する。他方、7α-メチル基による立体阻害のため、それはおそらくは5α-レダクターゼによる代謝化に影響されない(Cummings et al., 同書； WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1, US-A-5,342,834)。
【０００７】
テストステロンの代謝中、この化合物の小部分はステロイド系の環Aの芳香族化により反応して、特に脳、肝臓および脂肪組織においてエストラジオールも生成する。テストステロンおよびその代謝中間体の全体的作用に関して、エストラジオールは実質的に性特異的行動およびゴナドトロピン調節に関与する。したがって、成人男性に関するテストステロンの作用と同様のその作用は、有益であるとみなされる(Cummings et al., 同書)。
【０００８】
しかしながら、テストステロンの薬物動態は満足のいくものであるというわけではないことが観察された。特に経口投与の場合、テストステロンは迅速に排泄され、したがってこのように生成された製剤作用物質の作用の有効性および持続時間は不十分である。その他のテストステロン誘導体もしたがって合成された。
【０００９】
このような誘導体、特に19-ノルテストステロンの7α-、11β-ジメチル誘導体、即ち7α,11β-ジメチル-17β-ヒドロキシエストル-4-エン-3-オン、7α,11β-ジメチル-17β-ヘプタノイルオキシエストル-4-エン-3-オン、7α,11β-ジメチル-17β-[[(2-シクロペンチルエチル)-カルボニル]-オキシ]-エストル-4-エン-3-オン、7α,11β-ジメチル-17β-(フェニルアセチルオキシ)-エストル-4-エン-3-オンおよび7α,11β-ジメチル-17β-[[(トランス-4-[n-ブチル]シクロヘキシル)-カルボニル]-オキシ]-エストル-4-エン-3-オンは、とりわけ米国特許出願第5,952,319号に記載されている。
【００１０】
前記の7α,11β-ジメチル-誘導体は、改良型薬物動態を含めたMeNTのような前記の利点を有し、即ち、その作用の有効性および持続時間は、テストステロンと比較して改良される。しかしながらこれらの誘導体は、高価な合成方法によってのみ生成され得る。
本発明が基礎とする問題は、したがって、5α-レダクターゼによる還元に関して感受性でない、7α-メチル-19-ノルテストステロンと比較して改良された薬物動態も有し、そして同時に7α,11β-ジメチル誘導体より容易に産生され得るテストステロンの誘導体を見つけ出すことである。
【００１１】
本発明が基礎とする問題は、請求項1記載の11β-ハロゲンステロイドにより、請求項9記載のアンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分としての11-β-ハロゲンステロイドの使用により、請求項10記載のこれらの化合物の製造方法にもより、請求項11記載の製剤作用物質の生成のためのこれらのステロイドの使用により、ならびに請求項12記載の医薬製剤により解決される。本発明の好ましい実施態様は、サブクレームにより示される。
【００１２】
アンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分として、本発明の11β-ハロゲンステロイドは、以下の基本構造を有する：
【００１３】
【化６】
0004339591.tif 000002
（式中、X-Y-Zは、2つの構造式CH＝C-CまたはCH2-C＝Cのうちの1つを有する基を表し、他の結合は環Aにおいて飽和され、R7およびR13は水素でなく、そしてR11は水素である)。環骨格上の他の位置では、水素を含む任意のその他の置換基が、その結果、存在し得る。
【００１４】
したがって本発明は基本的に、以下の2つの基本構造、即ち11β-ハロゲン-エストル-5(10)-エン-3-オン：
【化７】
0004339591.tif 000003
【００１５】
ならびに11β-ハロゲン-エストル-4-エン-3-オン：
【化８】
0004339591.tif 000004
に関する。
【００１６】
特に本発明のアンドロゲン性ステロイドは、以下の一般式I：
【化９】
0004339591.tif 000005
【００１７】
（式中、
X-Y-Zは、2つの構造式CH＝C-CまたはCH2-C＝Cのうちの1つを有する基を表し、
R1は、α-またはβ-位置にあり、そして水素、RまたはP-Q-Rを表し、これはPを介して基本環構造に結合され、ここで、PおよびQは直鎖または分枝鎖の、任意に部分的または完全フッ素化されたC1〜C8のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基を表し、ならびに同一であるかまたは異なり得るし、そしてRは、CH3基またはCF3基を表すが、但し、X-Y-Zが基CH2-C＝Cを表す場合には、置換基R1はZに存在せず、
R6は、水素原子であるか、またはR7で示される意味を有し得るし、
R7は、Rを、またはPを介して基本環構造に結合されるP-Q-R(これらの基は前記の意味を有する)を表し、
【００１８】
R11はハロゲンを表し、
R13は、メチルまたはエチル基であり、そして
R17は水素であるかまたはC(O)-R18を表し、ここで、R18は、直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニル、−アルキニル基またはアリール基であるか、あるいはTを介してC(O)基に結合されるT-U-Vを表し、ここでTおよびUは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基、脂環式C3〜C12基またはアリール基を表し、そして同一であるかまたは異なり、そしてVは直鎖または分枝鎖のC1〜C18のアルキル、−アルケニルまたは−アルキニル基あるいはアリール基であり、あるいは、
【００１９】
R18は、前記の意味のうちの1つを有し、さらに、1または複数の基NR19R20あるいは1または複数の基SOxR21(ここで、x＝0、1または2であり、そして各々の場合、R19、R20およびR21派水素またはTを介してNに結合されるT-U-Vであり、Sは前記の意味を有する)で置換される)
を有する11β-ハロゲンステロイド、ならびに無機および有機酸との生理学的適合性付加塩が含まれる。R11は、好ましくはフッ素である。しかしながら代替物として、この場合、それは塩素、臭素またはヨウ素でもあり得る。
特にR6基は、水素、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり得る。R6は、好ましくは水素を表す。
【００２０】
特にR7基は、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり得る。R7は、好ましくはメチルである。
R1が水素である場合、これが19-ノルテストステロン誘導体であるのが特に有益である。しかしながら基本的には、R1はメチル、エチル、プロピルまたはブチルあるいはこれらの基のフッ素化、特に過フッ素化誘導体でもあり得る。
R13は、メチルまたはエチルであり得る。特にR13はメチルである。
R17は、好ましくは水素またはC(O)-R18(ここでR18は直鎖または分枝鎖のアルキル基である)である。
【００２１】
R17に関する基C(O)-R18中の置換基R18がアルキルである場合、これと関連して、これは特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシルであり、この場合、非分枝鎖および分枝鎖の両誘導体であって、したがって特にイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、tert-ペンチルおよびネオペンチルが適している。前記のアルキル残基の中で、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが特に好ましい。
【００２２】
R18がアルケニルである場合、これは特にエテニル、ならびに1-または2-プロペニルであり得る。R18がアルキニルである場合、これは特にエチニル、ならびに1-または2-プロピニルであり得る。
R18が基T-U-Vにより表される場合、この場合はこれは主としてメチレン基を介してCO基に結合されるメチレンシクロヘキシル、あるいは1-または2-位置でエチレン基を介してCO基に結合されるエチレンシクロヘキシルであり得る。
P-Q-RおよびT-U-Vの直鎖中の炭素の上限は22である。
【００２３】
C(O)-R18置換基中のアリール基としては、特にフェニルおよび1-ナフチルまたは2-ナフチルが適している。同様に、アラルキル基T-U-Vは特に、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルであり得る。
C(O)-R18置換基中のアリールは、同様に、ヘテロアリールを意味し得る。ヘテロアリール基の例は、特に2-、3-および4-ピリジニル、2-および3-フリル、2-および3-チエニル、2-および3-ピロリル、2-、4-および5-イミダゾリル、ピリダジニル、2-、4-および5-ピリミジニルならびに2-および4-ピリダジニルである。
【００２４】
R18がさらに基NR19R20で置換される場合、これと関連して、これはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ベンジルアミノまたはジベンジルアミノ基であり得る。この場合、無機および有機酸との対応する生理学的適合性付加塩も含まれる。無機酸との生理学的適合性付加塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩が適している。
【００２５】
特に以下の11β-ハロゲンステロイドが好ましい：
11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
11β-クロロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
11β-ブロモ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
17β-ヒドロキシ-11β-ヨード-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
【００２６】
7α-エチル-11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-エストル-4-エン-3-オン、
11β-フルオロ-7α-(フルオロメチル)-17β-ヒドロキシ-エストル-4-エン-3-オン、
11β-フルオロ-17β-ハプタノイルオキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン、
11β-フルオロ-7α-メチル-17β-ウンデカノイルオキシ-エストル-4-エン-3-オン、
11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-5(10)-エン-3-オン。
【００２７】
一般式Iを有する前記の11β-ハロゲンステロイドは、製剤作用物質の製造に特に適している。
さらに本発明は、少なくとも1つの製薬的適合性ビヒクルを少なくとも1つの前記の11β-ハロゲンステロイドのほかに含有する医薬製剤に関する。
【００２８】
本発明の一般式Iの11β-ハロゲンステロイドは、例えば前立腺の刺激(特に非良性前立腺過形成)のような前記の副作用を伴わずに強いアンドロゲン性作用を有する化合物である。それらは容易に合成され得る。11β-ハロゲンステロイドは、男性HRTのために用いられるだけでなく、十分にLHの、身体中で産生されるテストステロンの、ならびにFSH(卵胞刺激ホルモン)の血中レベルを低下させるのに十分な投与量が作られる場合に、有効な男性避妊剤としての付加的活性成分の付加的投与を伴うことなく適している、ということが示されている。
【００２９】
これは、LHおよびFSHの放出を阻害する本発明の11β-ハロゲンステロイドによっている。LHはライディッヒ細胞を刺激し、したがってテストステロンが分泌される。LHの血中レベルが低く維持される場合、内因性テストステロン放出も低下する。テストステロンは精子形成に必要とされるが、一方、FSHは生殖細胞を刺激する。したがって十分に高いFSHおよびLH血中レベルは、有効な精子形成に必要であり、この場合、十分に高いLH血中レベルは精子形成に必要であるテストステロン放出を生じる。
【００３０】
滅菌のための付加的活性成分を伴わずに11β-ハロゲンステロイドだけによる治療は有効な男性避妊を提供し得るため、この目的に適した製剤作用物質の投与は有意に簡便化され、治療コストはかなり低減される。
本発明の11β-ハロゲンステロイドは、男性授精能を制御するためにプロゲステロンと組合せても用いられ得る。
【００３１】
さらに本発明の11β-ハロゲンステロイドは5α-レダクターゼおよびステロイド-11-ヒドロキシラーゼを有効に阻害し(CYP11B (P450c11), G. Zhang, W.L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 81, pages 3254-3256 (1996))、したがって例えば前立腺の刺激が選択的方法で回避され、そしてこれらの化合物は薬物動態改善を示す。11-ヒドロキシラーゼの阻害は、アンドロゲン性化合物の奪活低減を、そしてヒト身体からのそれらの排出低減を生じる。その結果、既知の化合物と比較した場合のこれらの化合物の作用の有効性および持続時間は、特に経口投与後に改善される。
【００３２】
前記の理由のために、これらの化合物は、男性避妊に用いるために、ならびにアンドロゲン置換療法のために特に適していて、5α-還元傾向を低減し、エストロゲン性ステロイドを生成するための芳香族化可能性と血清脂質および中枢神経系に及ぼす有益な影響とが同時に得られる。
アンドロゲン性作用および前記の副作用は起きないという観察は、ラットにおいて「in vivo」で確定された。
【００３３】
若年雄ラットにおける同化およびアンドロゲン活性
Hershberger等(1953)による検定は、アンドロゲン特性を検出するためのスクリーニング検定法として用いられる：
原理：補助生殖細胞(精嚢、前立腺)の、そして筋肉(例えば肛門挙筋)の機能およびサイズは、アンドロゲン依存性である。去勢はこれらの器官の萎縮をもたらし、アンドロゲン性化合物による置換は用量依存的方法で成長および機能を刺激する。
【００３４】
検定の説明：若年雄ラットにおいて、アンドロゲンの薬理学的活性アゴニストは、前立腺、精嚢(アンドロゲン特性)および肛門挙筋(同化特性)の成長を刺激する。それぞれ化合物A：11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(異なる用量)、化合物B：7α-メチル-19-ノルテストステロン(異なる用量)、テストステロンプロピオネート(参照)およびベンジルベンゾエート/ヒマシ油(溶媒および対照)の毎日投与による若年去勢雄ラットの7日間治療を用いて、eF-MENTのアンドロゲンおよび同化能力を確定した。分析：前立腺、精嚢および肛門挙筋の相対重量(Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83： 175-180)。
【００３５】
化合物A：11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オンおよび化合物B：7α-メチル-19-ノルテストステロンの比較
前立腺：
【表１】
0004339591.tif 000006
動物：ORX、若年ラット、治療期間：7日。
【００３６】
精嚢：
【表２】
0004339591.tif 000007
動物：ORX、若年ラット、治療期間：7日。
【００３７】
肛門挙筋：
【表３】
0004339591.tif 000008
動物：ORX、若年ラット、治療期間：7日。
【００３８】
これらの試験において、本発明の化合物の一代表としての化合物Aは、従来技術の化合物Bに匹敵する活性プロフィールを示し、このことは、本発明の化合物が既知の化合物と同様に用いられ得ることを実証する。
【００３９】
肝臓ミクロソームにおける安定性
化合物の代謝安定性は、種々の種の肝臓ミクロソーム(市販)で試験されている。ヒト試験物質を用いることにより、ヒトにおけるフェーズI代謝にしたがって予測することができる。試験物質の急速分解は、試験される物質の低経口生物利用能でのヒントを示す。
【００４０】
種々の種からの単離ミクロソームは、匹敵する代謝活性(シトクロムP450酵素)で2つの異なる時間、少なくとも2つの濃度の試験化合物の存在下でインキュベートされる。時間の点は、参照化合物の分解が実証され得る時点に対応する。残存化合物量は、0分後に残存する量と比較することにより定量される。
対応する態様において、フェーズIの代謝物及び関与するCYPアイソエンザイムに言及することができる。肝臓、ミクロソームに添加物が補充される場合、フェーズIの反応のみならずグルクロニド化(フェーズII反応)を観察することができる。
【００４１】
【表４】
0004339591.tif 000009
本発明の化合物を代表する化合物Aの代謝安定性は、従来技術の化合物よりも高いことを立証した。
【００４２】
本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する本発明の医薬製剤は、非不妊性男性患者を、ならびに基本的には雄哺乳類をも治療するのに非常によく適している。避妊のための治療は、治療される男性患者が単に一時的に不妊になることを引き起こす。本発明の活性成分または医薬製剤による治療が完了した後、元の状態が再び生じて、したがって以前治療された男性患者はもはや不妊ではなく、精子形成が再び元の程度に起こる。
【００４３】
一過性不妊の状態を所望期間に亘って一定に保持するために、活性成分または製剤の投与が継続的に実施されるが、この場合、投与は投与形態によって、毎日、短期間またはさもなくば長期間定期的に反復される。活性成分または製剤の1回または反復投与後、男性患者の非不妊状態は、任意に、直ちに復旧されるわけではなく、むしろ徐々に回復されるに過ぎず、この場合、この目的のために必要な時間の長さは、種々の因子、例えば投与量、処置される患者の体質、ならびにその他の製剤作用物質の平行投与によっている。
【００４４】
治療の目的が避妊にある場合、11β-ハロゲンステロイドの投与量は、各場合におけるLHおよびFSHの血中レベルが多くて2.5 I.E./ml(I.E.：国際単位)、特に多くて1.0 I.E./mlであり、そしてテストステロンの血中レベルが多くて10 nmol/l、特に多くて3 nmol/lであるよう、高く設定されねばならない。
本発明の化合物がHRTのために用いられて避妊達成を伴わない場合、投与量は低く設定される。この場合に関しては、LHおよびFSHに関してはそれぞれ2.5 I.E./ml、そしてテストステロンに関しては10 nmol/lより高い血中レベルを可能にする作用レベルを達成するための試みがなされる。
【００４５】
LH、FSHおよびテストステロンの血中レベルを設定するために必要な本発明の11β-ハロゲンステロイドの投与量は多数の因子によっており、したがって用途特異的方法で確定されねばならない。第一に、投与量は当然、治療の種類によっている。男性避妊用の化合物が用いられる場合、HRTのための使用の場合より有意に高い用量が投与されねばならない。投与量は、11β-ハロゲンステロイドの種類およびその生物学的利用能にもよっている。使用の種類も、投与される量に関して不可欠である。最後に、投与量は、処置される患者の体質およびその他の因子、例えば他の製剤作用物質が平行して提供されるか否かという状況にもよっている。
【００４６】
化合物は、経口的に、ならびに非経口的に、例えばi.p.(腹腔内)、i.v.(静脈内)、i.m.(筋内)、または経皮的に投与され得る。化合物はまた、組織中に移植され得る。投与される化合物の量は、有効量が投与される場合には、広範囲内で変動し得る。治療される状態に基づいて、または達成される作用および投与の種類に基づいて、投与化合物の量は広範囲内で変わり得る。ヒトにおいては、1日用量は0.1〜100 mgの範囲である。ヒトにおける好ましい1日投与量は、0.1〜10 mgである。処置持続期間は、達成される目的によっている。
【００４７】
カプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤、クリーム、軟膏、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、注射用液、例えばi.p.、i.v.、i.m.または皮下注射等が使用に適しており、この場合、投与のための個々の形態は、その種類によって、本発明の化合物を徐々にまたは短時間内に全量で身体に放出する。
【００４８】
経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤および液体または投与のためのその他の既知の経口形態が医薬製剤として用いられる。この場合、製剤作用物質は、それらが短時間で活性成分を放出し、そして身体にそれらを送達するか、あるいはそれらはデポー製剤作用を有し、したがって身体への活性成分の長期緩徐供給が達成される。11β-ハロゲンステロイドのほかに、投与量単位は、1つまたはそれ以上の製薬的適合性ビヒクル、例えば製剤作用物質のレオロジーを調整するための物質、界面活性剤、可溶化剤、マイクロカプセル、微小粒子、粒質物、希釈剤、結合剤、例えばデンプン、糖、ソルビトールおよびゼラチン、ならびに充填剤、例えばケイ酸およびタルク、滑剤、染料、香料およびその他の物質を含有し得る。
【００４９】
特に本発明の11β-ハロゲンステロイドは、経口投与のために意図される、そして活性11β-ハロゲンステロイドのほかに、以下の構成成分：製薬的適合性油および/または製薬的適合性親油性界面活性剤および/または製薬的適合性親水性界面活性剤および/または製薬的適合性水混和性溶媒として含有する溶液の形態でも処方され得る。この点で、WO-A-97/21440が参照される。
【００５０】
ステロイドのより良好な生物学的利用能を達成するために、化合物はシクロデキストリン包接体としても処方され得る。この目的のために、化合物はα-、β-またはγ-シクロデキストリンまたはその誘導体と反応される(PCT/EP95/02656)。
【００５１】
局所的に適用され得るクリーム、軟膏、ローションおよび液体が用いられる場合、後者は、本発明の化合物が十分量で身体に供給されるように構成されねばならない。投与のためのこれらの形態では、アジュバント、例えば製剤作用物質のレオロジーを調整するための物質、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、希釈剤、皮膚を通す本発明のステロイドの浸透性を増大するための物質、染料、香料および皮膚保護剤、例えばコンディショナーおよびモイスチャライザーが含入される。本発明のステロイドと一緒に、その他の活性成分も製剤作用物質中に含入され得る。
【００５２】
非経口投与に関しては、活性成分は生理学的適合性希釈剤中に溶解または懸濁され得る。希釈剤として、非常にしばしば油が、可溶化剤、界面活性剤、沈殿防止剤または乳化剤の付加を伴って、または伴わずに、用いられる。用いられる油の例は、オリーブ油、落花生油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油およびゴマ油である。注射用製剤を処方するために、本発明の化合物が溶解または乳化される任意の液体ビヒクルが用いられ得る。これらの液体は、しばしば、粘度を調節するための物質、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、希釈剤、およびそれにより溶液が等張にされるその他の添加剤も含有する。その他の活性成分も、11β-ハロゲンステロイドと一緒に投与され得る。
【００５３】
11β-ハロゲンステロイドは、デポー製剤注射または移植片調製物の形態で、例えば皮下に投与され、これらは、活性成分の遅延放出がなされ得るように処方され得る。この目的のために、既知の技法、例えば溶解するかまたは膜とともに働くデポー製剤が用いられ得る。移植片は、不活性物質、例えば生分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムとして含有し得る。11β-ハロゲンステロイドは、経皮投与のために、例えばパッチ中にも混入され得る。
本発明の11β-ハロゲンステロイドの合成のためには種々の方法がある。以下に、これらの方法のうちの2つが例として示される：
【００５４】
一般式B,D：
【化１０】
0004339591.tif 000010
【００５５】
（式中、R11はヒドロキシル基、ハロゲンまたは求核性脱離基を表し、そしてR13は前記の意味を有する)
を有する化合物から出発して、一般式R7-MXまたはR7-M’X(ここでMはアルカリ金属であり、M’はアルカリ土類金属であり、Xはハロゲン原子であり、そしてR7は前記の意味を有する)を有する金属化アルキルの1,6-付加により、一般式B',E：
【００５６】
【化１１】
0004339591.tif 000011
【００５７】
を有する化合物が先ず生成され、次にこの化合物が選択的に一般式Iを有する化合物に還元されるか、あるいはR11がハロゲンでない場合には、ハロゲン化剤により11-位置で求核的に置換され、そして次に一般式I：
【００５８】
【化１２】
0004339591.tif 000012
を有する化合物に選択的に還元される。
【００５９】
合成のためには、本方法は化合物Aの第一の実施態様、例えば11β-ヒドロキシ-19-ノルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン(J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, pages 129 ff. (1963))から出発する：
【００６０】
【化１３】
0004339591.tif 000013
【００６１】
11α-ヒドロキシ-19-ノルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオンに関しては、R11＝OHおよびR13＝メチルである。
化合物A(R11＝OHを有する)は、一次反応において、ハロデヒドロキシル化試薬、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、塩化チオニルまたは臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、N-クロロスクシンイミド、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、HF/ピリジンまたは三フッ化ジエチルアミノイオウまたは好ましくはフッ化ノナフリル/1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセンと反応して、ハロ-ノルアンドロステネジオンを生成する。11β-ハロゲン-ノルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオンは、前記の一般式A’(R11＝ハロゲン)にしたがって生成される。
【００６２】
次に、例えばまず陽子触媒反応下で3,5-ジエン-3-オール-エーテルA"：
【化１４】
0004339591.tif 000014
【００６３】
（式中、Hal＝F、Cl、Br、I)
に転換され、次に例えば臭素化/デヒドロ臭素化により、特にN-ブロモスクシンイミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを用いて、ならびにピリジン処理または臭化リチウム/炭酸リチウム処理により、一般式B：
【００６４】
【化１５】
0004339591.tif 000015
を有するΔ4,6-ケトンに転換される3-ケトΔ4系により、Δ6-二重結合が導入される。
【００６５】
金属化アルキル、例えば臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムの銅触媒化1,6-付加により、Bは次に7-位置において化合物B'：
【化１６】
0004339591.tif 000016
にアルキル化される。
【００６６】
次の段階では、生成された7α-アルキル-11β-ハロゲン-ノルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオンB’は、低温で、例えばTHFまたはジエチルエーテル中で、ホウ水素化ナトリウムで処理されるが、この場合、17-ケトンが選択的に還元される。この場合、本発明の7α-アルキル-11β-ハロゲン-17β-ヒドロキシ-ノルアンドロスト-4-エン-3-オンIが生成される：
【００６７】
【化１７】
0004339591.tif 000017
【００６８】
次に、ヒドロキシ基は17-位置で、無水アシルまたは塩化アシルを用いて、例えば塩化アセチル、塩化ブタノイルまたは塩化エナントイルを用いて、適切な塩基、例えばピリジンの存在下で任意にエステル化される。この場合、本発明の対応するエステルI’が生成される：
【００６９】
【化１８】
0004339591.tif 000018
【００７０】
代替的11β-ハロゲンステロイドI"、即ち7α-アルキル-11β-ハロゲン-17β-ヒドロキシ-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3-オンの生成のために、化合物IのΔ4-3-ケトン基がまずケタール化され、それによりΔ5-およびΔ5(10)二重結合異性体ケタールCが生成される：
【００７１】
【化１９】
0004339591.tif 000019
【００７２】
これらの混合物は注意深く脱ケタール化され、異性体が分離されて、それにより本発明の7α-アルキル-11β-ハロゲン-17β-ヒドロキシ-ノルアンドロスト-5(10)-エン-3-オンI"が単離される：
【００７３】
【化２０】
0004339591.tif 000020
【００７４】
他の合成方法では、式Iの化合物は、11α-アセトキシ-19-ノルアンドロスタ-4,6-ジエン-3,17-ジオンD(CAS： 228570-21-6)：
【化２１】
0004339591.tif 000021
（式中、R13＝メチル)
から出発して、
【００７５】
金属化アルキル、例えば臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムの銅触媒化1,6-付加により、低温で、例えばTHFまたはジエチルエーテル中で反応されて、一般式E：
【００７６】
【化２２】
0004339591.tif 000022
を有する化合物を生成する。
【００７７】
次に化合物Eは、例えばメタノール性KOH溶液で鹸化され、それにより11β-ヒドロキシ誘導体Fが生成される：
【化２３】
0004339591.tif 000023
【００７８】
後者は次に、ハロデヒドロキシル化試薬、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、塩化チオニルまたは臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、N-クロロスクシンイミド、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、HF/ピリジンまたは三フッ化ジエチルアミノイオウまたは好ましくは塩化ノナフリル/1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセンと反応して、7α-アルキル-11β-ハロゲン-17β-ヒドロキシアンドロスト-4-エン-3,17-ジオンを生成し、これは次に低温で、例えばTHFまたはジエチルエーテル中で、17-位置でホウ水素化ナトリウムにより選択的に7α-アルキル-11β-ハロゲン-17β-ヒドロキシ-アンドロスト-4-エン-3-オンIに還元される。
【００７９】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１．11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(I)の生成(ダイアグラムA、図1)
ａ）11β-フルオロ-エストル-4-エン-3,17-ジオン(A')：
フッ化ペルフルオロブタン-1-スルホン酸4.6 mlを0℃で、トルエン100 mlおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン7.3 ml中の11β-ヒドロキシ-エストル-4-エン-3,17-ジオン(A)(J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, pages 129 ff. (1963))5.0 gに滴下した。30分後、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。次にそれを真空蒸発により濃縮した。粗製生成物をヘキサン-酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、173〜174℃の融点を有する11β-フルオロ-エストル-4-エン-3,17-ジオン(A')3.8 gを得た。
【００８０】
ｂ）11β-フルオロ-3-メトキシ-エストラ-3,5-ジエン-17-オン(A")：
11β-フルオロ-エストル-4-エン-3,17-ジオン(A')7.8 gを、780 mgのピリジニウム-トルエン-4-スルホネートを含有する2,2-ジメトキシプロパン40 ml中で80℃で5時間撹拌した。次にトリエチルアミン1.5 mlを付加した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。メタノールから結晶化後、173℃の融点を有する11β-フルオロ-3-メトキシ-エストラ-3,5-ジエン-17-オン(A”)5.3 gを得た。
【００８１】
ｃ）11β-フルオロ-エストラ-4,6-ジエン-3,17-ジオン(B)：
5 mlの10重量%酢酸ナトリウム溶液および2.5 gの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを一部ずつ、連続して、0℃で、DMF50 ml中の5.0 gの11β-フルオロ-3-メトキシ-エストラ-3,5-ジエン-17-オン(A“)に付加した。30分後、亜硫酸ナトリウム2.3 g、次に臭化リチウム2.5 gおよび炭酸リチウム2.0 gを付加し、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水中で撹拌した。沈殿生成物を吸引し、酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄し、乾燥し、真空蒸発により濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化後、198℃の融点を有する11β-フルオロ-エストラ-4,6-ジエン-3,17-ジオン(B)3.6 gを得た。
【００８２】
ｄ）11β-フルオロ-7α-メチルエストル-4-エン-3,17-ジオン(B')：
塩化銅(I)68.7 mgを室温で、テトラヒドロフラン36 ml中の2 gの11β-フルオロ-エストラ-4,6-ジエン-3,17-ジオン(B)の溶液に付加した。次に溶液を10分間撹拌した後、反応混合物を-15℃に冷却した。次にそれを塩化アルミニウム427 mgと混合し、この温度で30分間撹拌し、臭化メチルマグネシウム溶液4.63 mlと1滴ずつ混合して、-10℃でさらに5時間撹拌した。
【００８３】
混練のために、反応混合物を-10℃で4 N塩酸と室温で1.5時間混合し、水に付加して、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。101.4℃の融点を有する純11β-フルオロ-7α-メチルエストル-4-エン-3,17-ジオン(B’)1.0 gを得た([α]D20＝＋135.8°(c＝クロロホルム中0.525%))。後期分画から、84.8℃の融点を有する異性体11β-フルオロ-7β-メチルエストル-4-エン-3,17-ジオン0.17 gを得た([α]D20＝＋93.7°(c＝クロロホルム中0.525%))。
【００８４】
ｅ）11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン(I)：
テトラヒドロフラン10 ml、エタノール5.8 mlおよび水1.15 ml中の500 mgの11β-フルオロ-7α-メチルエストル-4-エン-3,17-ジオン(B’)の溶液を、ホウ水素化ナトリウム175.6 mgとともに-55℃で2.5時間撹拌した。さらに351.2 mgのホウ水素化ナトリウムを付加後、それを-55℃でさらに1.5時間撹拌し、次に氷水に付加して、酢酸エチルで3回抽出し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮した。次にそれをヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。126.7℃の融点を有する純11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(I)230 mgを得た([α]D20＝＋79.9°(c＝クロロホルム中0.53%))。
【００８５】
前記の合成は、臭化メチルマグネシウム溶液の代わりに合成過程d)において用いられる対応する臭化アルキルマグネシウム溶液または対応するその誘導体により、7α-メチル基のより高い相同物およびその誘導体をステロイド骨格中に導入するようにも修飾され得る。したがって例えば7α-エチル-11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-エストル-4-エン-3-オンおよび11β-フルオロ-7α-(フルオロメチル)-17β-ヒドロキシ-エストル-4-エン-3-オンも生成され得る。
【００８６】
実施例２．11β-フルオロ-17β-ヘプタノイルオキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(I')の生成(ダイアグラムB、図2)
テトラヒドロフラン5 mlおよびピリジン1.09 ml中の11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(I)220 mgの溶液を、0℃で、塩化ヘプタノイル1.09 mlと1滴ずつ混合し、1時間撹拌した。次にそれを重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで3回抽出して、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。純11β-フルオロ-17β-ヘプタノイルオキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(I’)210 mgを発泡体として得た([α]D20＝＋40.8°(c＝クロロホルム中0.56%))。
【００８７】
前記の合成は、塩化ヘプタノイルの代わりに用いられる対応する塩化アルカノイルにより、17β-ヘプタノイル基のより高い相同物を導入するようにも修飾され得る。したがって例えば11β-フルオロ-7α-メチル-17β-ウンデカノイルオキシ-エストル-4-エン-3-オンも生成され得る。
【００８８】
実施例３．11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-5(10)-エン-3-オン(I")の生成(ダイアグラムC、図3)
ａ）3-エチレンジオキシ-11β-フルオロ-7α-メチルエストル-5(10)-エン-17β-オール(C)：
エチレングリコール3.63 ml、ならびにトリメチルオルトホルメート1.82 mlおよびパラ-トルエンスルホン酸水和物23.6 mlを、ジクロロメタン6.35 ml中の500 mgの11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3-オン(I)の溶液に付加した。
【００８９】
反応混合物を室温で20時間撹拌した。次にそれを炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで希釈して、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮して、ヘキサン-酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。二重結合異性体3-エチレンジオキシ-11β-フルオロ-7α-メチルエストル-5-エン-17β-オール(C)の一部を含有する3-エチレンジオキシ-11β-フルオロ-7α-メチルエストル-5(10)-エン-17β-オール(C)170 mgを得た。
【００９０】
ｂ）11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-5(10)-エン-3-オン(I")：
メタノール22.5 ml中の3a)で得た生成物(C)の溶液を、シュウ酸300 mgおよび水3 mlとともに室温で24時間撹拌した。次にそれを重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで3回抽出して、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮して、ヘキサン-酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。純11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-5(10)-エン-3-オン(I")62.7 mgを得た。ヘキサンからの結晶化により、169.9℃の融点を有する化合物I"47.6 mgを得た([α]D20＝＋134.4°(c＝クロロホルム中0.56%))。
【００９１】
実施例４．11β-クロロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン(I)の生成(ダイアグラムD、図4)
ａ）11α-アセトキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(E)：
テトラヒドロフラン500 ml、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン20 mlおよびトリメチルクロロシラン20 ml中の20 gの11α-アセトキシ-エストラ-4,6-ジエン-3,17-ジオン(D)の溶液を、テトラヒドロフラン200 mlおよび臭化メチルマグネシウム70 ml中の20 gのヨウ化銅(I)の調製溶液中に、-30℃で1時間以内に滴下した。それを-20℃で1時間撹拌した。
【００９２】
混練のために、反応混合物を次に-20℃で氷酢酸20 mlと混合し、室温で1時間撹拌して、水に付加し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。182.7℃の融点を有する純11α-アセトキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3,17-ジオン(E)12.8 gを得た([α]D20＝＋24.7°(c＝クロロホルム中0.525%))。
【００９３】
ｂ）11α-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(F)：
0.2モルメタノール性水酸化カリウム溶液20 ml中の1 gの11α-アセトキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(E)の溶液を、室温で3時間撹拌した。次にそれを水に付加し、酢酸エチルで3回抽出し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ジエチルエーテル/アセトンから再結晶化した。202.3℃の融点を有する純11α-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(F)878 mgを得た([α]D20＝＋44.8°(c＝クロロホルム中0.5%))。
【００９４】
ｃ）11β-クロロ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(F')：
ジクロロメタン8 ml中の800 mgの11α-ヒドロキシ-7α-メチルエストル-4-エン-3,17-ジオン(F)の溶液を、0℃でヘキサクロロアセトン1.21 mlおよびトリフェニルホスフィン764 mgと混合し、室温で4時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。215.1℃の融点を有する純11β-クロロ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(F')430 mgを得た([α]D20＝＋182.7°(c＝クロロホルム中0.5%))。
【００９５】
ｄ）11β-クロロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン(I)：
テトラヒドロフラン7.6 ml、エタノール4.4 mlおよび水1.15 ml中の380 mgの11β-クロロ-7α-メチル-エストル-4-エン-3,17-ジオン(F’)の溶液を、ホウ水素化ナトリウム596 mgとともに一部ずつ-55℃で混合し、-55℃で7時間撹拌した。次に混合物を氷水に付加して、酢酸エチルで3回抽出し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。純11β-クロロ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オン(I)130 mgを得た([α]D20＝＋136.9°(クロロホルム中)、FD＝183.2℃)。
【００９６】
前記の合成は、用いられる臭化またはヨウ化剤により、11β-臭素および11β-ヨウ素誘導体を生成するようにも修飾され得る。したがって例えば11β-ブロモ-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オンおよび17β-ヒドロキシ-11β-ヨード-7α-メチル-エストル-4-エン-3-オンも生成され得る。
実施例1と同様にして、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いて、7α-エチル-11β-フルオロ-17β-ヒドロキシ-エストル-4-エン-3-オンを得る；Fp.115.1℃、[α]D20＝＋107.1°(クロロホルム中)。
【００９７】
記述した従来技術と同様に操作を実施することにより、本発明のさらに別の化合物が利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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