(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれが、有効成分を含んでなる有効層と、胃保護剤を含んでなる胃において保護される外部の層とを含んでなり、その有効層が少なくとも一つの、オメプラゾールの５〜４０重量％に相当するシリコーン油を含んでなることを特徴とする、オメプラゾール微粒子。
【請求項２】
有効層が少なくとも１種の保護層および１種の胃保護層で被覆されている、請求項１に記載の微粒子。
【請求項３】
保護層が希釈物質を含んでなる、請求項２に記載の微粒子。
【請求項４】
保護層が被覆剤をアセチル化モノグリセリドと組み合わせて含んでなる、請求項２に記載の微粒子。
【請求項５】
胃において保護される外部の層において、医薬業で使用されるワックスまたはオイルが胃保護剤と併用される、請求項１に記載の微粒子。
【請求項６】
各々の微粒子が、
オメプラゾールと、いずれかの医薬上許容される結合剤から選択される結合剤と、シリコーン油と、有効成分を溶解する可溶化物質とを含んでなる有効成分の層、
１種以上の医薬上許容される希釈物質および結合剤を含んでなる第一の保護層、
被覆剤およびアセチル化モノグリセリドを含んでなる第二の疎水性保護層、
腸溶性被膜形成剤、可塑剤、および疎水性剤を含んでなる胃において保護される層
を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の微粒子。
【請求項７】
可溶化物質が、ポリソルベート類から選択される非イオン性界面活性剤である、請求項６に記載の微粒子。
【請求項８】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６または７に記載の微粒子。
【請求項９】
第一の保護層が希釈物質としてマンニトールを含んでなる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の微粒子。
【請求項１０】
第二の保護層が、被覆剤およびアセチル化モノグリセリドからなる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の微粒子。
【請求項１１】
被覆剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１０に記載の微粒子。
【請求項１２】
胃において保護される層内に含まれる疎水性物質が疎水性グリセリドから選択される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の微粒子。
【請求項１３】
有効層が中性核上に被覆され、かつ、微粒子の粒径が０．５〜３ｍｍの間である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の微粒子。
【請求項１４】
水性媒質中で行われ、かつ
オメプラゾールおよびシリコーン油の水性懸濁液、
所望により希釈物質の水性懸濁液および／または
被覆剤およびアセチル化モノグリセリドの水性懸濁液、並びに
胃保護剤の水性懸濁液
を連続的に噴霧する工程を含んでなる、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の微粒子の製造方法。
【請求項１５】
各々の噴霧段階の後に、この段階で微粒子の組成の一部をなす各化合物の融解温度よりも低い温度で篩いに掛けおよび乾燥がなされる、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
被覆操作が流動気層中で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の微粒子、または請求項１４〜１６のいずれかの方法に従って得られた微粒子を含んでなり、５〜６０ｍｇのオメプラゾールを含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、経時安定性が改良された胃において保護される微粒子の形態にあるオメプラゾール医薬製剤に関する。
【０００２】
さらに本発明は、このような微粒子の製造方法およびそれらを含有する医薬製剤に適用される。
【０００３】
オメプラゾールまたは５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジ−メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１−ベンズイミダゾールは酸性の胃腸分泌液の強力な阻害剤として知られており（スウェーデン特許第７８  ０４２３１号）、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に使用できる。
【０００４】
またオメプラゾールは酸性媒質および中性媒質中で容易に分解するということも公知である。オメプラゾールの分解半減期はｐＨが４未満では１０分であり、ｐＨが６．５では１８時間、またｐＨが１１では約３００日である。
【０００５】
このため、オメプラゾールの経口投与のための医薬投与形は胃において保護される形態であり、その結果、有効成分が分解されることなく小腸に到達する。
【０００６】
使用の標準条件下（温度２５℃、湿度ほぼ４０〜７５％程度）での長期貯蔵の際、従来の製剤は経時的に安定でなくなることが観察されている。オメプラゾールの分解、有害な分解産物の出現および製剤の着色が観察されている。
【０００７】
これはまた、オメプラゾールの安定性が水分、熱、たとえ痕跡の形であっても有機溶媒の存在、および、わずかであるが光に影響を受けるためでもある。オメプラゾール製剤の製造方法には一般的に有機溶媒が使用されるが、生態学的理由から避けることが望ましい。
【０００８】
オメプラゾールまたはオメプラゾールのアルカリ塩を含んでなる胃において保護される製剤の保存時の安定性持続時間を改良するために、有効成分は、
アルカリ物質（特許出願ＥＰ−２４７，９８３を参照）、例えばリン酸、炭酸またはクエン酸などの有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウムまたはアルミニウム塩、
制酸性物質、例えば酸化もしくは水酸化アルミニウム、マグネシウムまたはカルシウム、
塩基性アミノ酸またはそれらの塩の１種、特にトリヒドロキシメチルアミノメタンなどの医薬上許容される有機緩衝物質、
マンニトール（特許出願ＥＰ−６４６，００６を参照）または二酸化チタン（特許出願ＷＯ９６/３７  １９５を参照）などの不活性物質、
製剤の最終充填の際の乾燥剤
などの賦形剤とよく併用される。
【０００９】
しかしながら、先行技術の製剤の安定性は十分ではないことが認められており、本発明の目的はオメプラゾール微粒子の胃において保護される製剤を提供することであり、これは色が安定であり、長期の保存に対する安定性が向上し、またすなわち酸性媒質中での溶解にある程度耐性であり、かつ、中性媒質中で迅速に溶解するといういう所望の治療特性をさらに示す。
【００１０】
従って、本発明の目的は標的とされる治療適用に対応する溶解特性を示し、しかも有利なことに経時安定性がある胃において保護されるオメプラゾール微粒子を提供することである。
【００１１】
本発明は所望の溶解プロフィールを持ちながら、有効成分の安定性を高めるように選択された少なくとも１種の疎水性物質を含んでなる新規な胃において保護されるオメプラゾール製剤に関する。詳しくは、出願社は本発明の目的を達成するために、数種の疎水性物質の組合せを選択することによってかかる製剤の組成を最適化した。
【００１２】
本発明の主題であるオメプラゾール微粒子は、有利なことに、
塩の形態のアルカリ化合物、
オメプラゾールを安定化するのに一般的に使用される硫酸ラウリルなどのイオン性表面活性剤、および、
有機溶媒の痕跡
を欠いている。
【００１３】
本発明のオメプラゾール微粒子は、各々、有効成分を含んでなる有効層と、胃保護剤を含んでなる胃において保護される外部の層とを含んでなり、また少なくとも１種の疎水性物質を含んでなることを特徴とする。
【００１４】
疎水性物質はオメプラゾールと化学反応しないもの、調剤の際に容易に使用できるもの、使用される賦形剤と適合するもの、および目的とする治療適用に望ましい溶解および放出プロフィールを得ることを可能とするものから選択されるであろう。
【００１５】
有効層では、疎水性物質はオメプラゾールの５〜４０重量％の間に相当することが好ましい。
【００１６】
好ましい具体例では、オメプラゾールを含んでなる有効層は少なくとも１層の保護層で被覆されることが有利である。
【００１７】
この保護層は疎水性可塑剤と組み合わせた希釈物質または被覆剤を含んでなってもよい。
【００１８】
胃において保護される外部の層において、胃保護剤は、好ましくはグリセリド類から選択される疎水性剤と併用してもよい。
【００１９】
特に有利な具体例によれば、本発明の微粒子には製剤の安定性を向上させることができる種々の疎水性剤の組合せを用いる。
【００２０】
好ましい具体例によれば、本発明の微粒子は、
オメプラゾール、いずれかの医薬上許容される結合剤から選択される結合剤、疎水性物質、および有効成分を溶かす物質を含んでなる有効成分の層、
１種以上の医薬上許容される希釈物質およびいずれかの医薬上許容される結合剤から選択される結合剤を含んでなる第一の保護層、
被覆剤および疎水性可塑剤を含んでなる第二の疎水性保護層、
腸溶性被膜形成剤、可塑剤および疎水性物質を含んでなる胃において保護される層
を含んでなる。
【００２１】
有効成分の層はシリコーン油類から選択されることが有利である脂肪物質系の疎水性物質を含んでなることが有利であり、それは有効成分の５〜４０重量％の間に相当することが好ましい。
【００２２】
ポリソルベート類（Ｍｏｎｔａｎｏｘ８０（登録商標）またはＭｏｎｔａｎｅ２０−６０（登録商標））から選択されることが好ましい非イオン性界面活性剤も、有効成分の重量に対し５〜１５％の割合でこの層に含まれる。
【００２３】
有効層は医薬上許容される結合剤から選択される結合剤、この場合にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなることが有利であり、その質量割合は有効成分の重量に対し３０〜５０％に相当する。
【００２４】
第一の保護層はマンニトール（これは非吸湿性である）をはじめとする医薬上許容される希釈剤から特に選択される不活性物質を、有効成分の重量の１００〜３００％、好ましくは２００％の質量割合で含んでなることが有利である。
【００２５】
また、この層は医薬上許容される結合剤から選択される結合剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、マンニトールの重量の１０〜３０％、好ましくは２０％の割合で含んでなる。
【００２６】
所望により、この保護層に医薬上許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、この場合にはタルク（これは非吸湿性である）を、有効成分の重量の０〜１００％の割合で含むことが可能である。
【００２７】
第二の保護層は医薬上許容される被膜形成剤から選択される水溶性被覆剤、有利には第一の保護層上に被覆した後に得られる微粒子の重量の１〜１０％、好ましくは５％の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【００２８】
第二の保護層では、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）などの疎水性可塑剤を、使用した被覆剤の乾燥ワニスの１０〜３０％の割合で使用することが有利であろう。
所望により医薬上許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、有利にはタルク（これは非吸湿性である）を、使用した被覆剤の乾燥ワニスの１０〜５０％、好ましくは１５％の割合で使用されよう。
【００２９】
胃において保護される外部の層は胃において保護される被膜形成剤、有利にはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ（登録商標）などのメタクリル酸共重合体を、処理される微粒子の質量に対し、乾重をもとに重合体の１５〜３０％、好ましくは２０％の割合で含んでなる。
【００３０】
胃において保護される被膜形成剤とともに医薬産業によく使用されるワックス類およびオイル類から選択される１種以上の疎水性物質、好ましくはＧｅｌｕｃｉｒｅ５０−１３（登録商標）を、使用される被膜形成剤の乾燥ワニスの５〜２０％の割合で含むことが有利であろう。
【００３１】
所望により胃において保護される外部の層に医薬上許容される可塑剤から選択される可塑剤を使用することができ、使用される被膜形成剤の乾燥ワニス重量の５〜２０％、有利には１０％に相当する、トリエチルシトレートが好ましい。
【００３２】
所望により胃保護層の水分に対する耐性を強化するために、医薬上許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、有利にはタルクが使用できる。
【００３３】
本発明の好ましい具体例によれば、有効層は例えばスクロースおよびデンプンからなり、その直径が７００〜９００ミクロンの間である中性核上に被覆される。
【００３４】
本発明の微粒子は粒径が０．５〜３ｍｍの間であることが好ましく、０．７〜２ｍｍの間であることがより好ましいであろう。
【００３５】
本発明のもう１つの主題は、本発明の微粒子の製造方法である。この方法はいずれの有機溶媒も使用せずに、水性媒質中で行われることを特徴とする。
【００３６】
本発明に記載の微粒子は、当業者には十分に公知の微粒子を製造および被覆するのに適当ないずれかの器材、特に通常のターボミキサー、有孔ターボミキサーまたは流動気層型器材を使用することによって得られるであろう。
【００３７】
好ましい具体例によれば、本発明の微粒子は、好ましくは流動気層中で、
オメプラゾールおよび疎水性物質の水性懸濁液、
所望により希釈物質の水性懸濁液および／または、
被覆剤および疎水性可塑剤の水性懸濁液、ならびに、
腸溶性被膜形成剤としても知られている胃保護剤の水性懸濁液
を連続的に噴霧することにより中性核上に被覆することによって得られる。
極めて特に価値のある具体例によれば、本発明の微粒子は流動気層中で、
オメプラゾールおよびシリコーンオイルの水性懸濁液、
マンニトールの水性懸濁液、
ヒドロキシプロピルセルロースの水性懸濁液、および、
胃保護剤の水性懸濁液
を連続的に噴霧することによって中性核上に被覆される。
【００３８】
各々の噴霧段階の後、篩いにかけ、またこの段階で微粒子の組成の一部をなす各化合物の融解温度以下で乾燥させることが有利である。
本方法に従って得られた微粒子は水を１．５重量％、好ましくは０．５重量％未満しか含まないことが有利である。
最後に、本発明の主題は前記の方法によって得ることができる本発明の微粒子を含んでなる医薬製剤であり、これらの製剤は約５〜６０ｍｇのオメプラゾールを含んでなるゼラチンカプセル剤の形態であることが有利であろう。
【００３９】
本発明の他の特徴および利点は下記の実施例および図面により明らかになるであろう。
【００４０】
実施例１
Ｏｈｌｍａｎ型の流動気層装置中で微粒子を製造する。
【００４１】
ａ）成分の被覆
以下の組成の有効成分の懸濁液を調製する。
【表１】
0004286452.tif 000002
【００４２】
精製水を攪拌し、ファルマコート(Pharmacoat)６０３（登録商標）（Ｓｅｐｐｉｃ製）、ポリソルベート８０（登録商標）（Ｓｅｐｐｉｃ製）、ジメチコン(Dimethicone)（Ｌａｍｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｒｉｖｉｅｒｅ製）およびオメプラゾールを逐次加える。
【００４３】
流動気層中に置かれたＮｅｕｔｒｅｓ２０（登録商標）（ＮＰ  Ｐｈａｒｍ製）の被覆の間、懸濁液を攪拌し続ける。
次いで、被覆されたＮｅｕｔｒｅｓ（登録商標）を篩いにかけ、約５０℃で４時間乾燥させる。
【００４４】
ｂ）ファルマコート（登録商標）／マンニトールの予備被覆
４重量％のファルマコート６０３（登録商標）、２０重量％のマンニトール２５（登録商標）（双方ともＲｏｑｕｅｔｔｅ製）および７６％の精製水からなる前被覆懸濁液を調製する。
【００４５】
前記で得られた、被覆、乾燥されたＮｅｕｔｒｅｓにこの予備被覆懸濁液を噴霧する。
【００４６】
次いで、予備被覆されたＮｅｕｔｒｅｓを篩いにかけ、さらに約５０℃で１〜４時間乾燥させる。
【００４７】
ｃ）ファルマコート（登録商標）/Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）の予備被覆
以下の組成の予備被覆懸濁液を調製する。
【表２】
0004286452.tif 000003
【００４８】
ファルマコート（登録商標）／マンニトールの予備被覆段階と同様の条件下でこの予備被覆段階を行う。
【００４９】
段階ａ）、ｂ）およびｃ）の際、懸濁液の噴霧の間は粒子の温度を２６〜２８℃の間に維持する。
【００５０】
ｄ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ（登録商標）／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の被覆
以下の組成の被覆懸濁液を調製する。
【表３】
0004286452.tif 000004
融解Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）は５０℃で加える。
【００５１】
次いで、被覆された微粒子を篩いにかけ、約４５℃で４時間乾燥させ、さらにタルクで滑らかにする。
【００５２】
ａ）〜ｄ）の各々の段階の終了時に、９５℃で１５分、微粒子を乾燥した際の損失はほぼ０．５〜１％程度である。
【００５３】
実施例２
実施例１の方法に従って微粒子を製造し、以下の製剤ＡおよびＢを得る。
【表４】
0004286452.tif 000005
【表５】
0004286452.tif 000006
【００５４】
欧州薬局方に従い、３７℃±０．５℃、ｐＨ＝１．２の水７５０ｍｌ中で１００回転／分の速度で櫂が回転する装置を用いてin vitro溶解試験を行い、２時間後、標準的な操作を行った後、これにｐＨ＝１２．５のＮａ３ＰＯ４水溶液２５０ｍｌを加え、ｐＨ＝６．８の溶液１ｌを得る。
【００５５】
安定性研究
実際の保存条件下（すなわち２５℃、相対湿度４０％）での、充填されていない製剤Ａの経時安定性を評価する。
【表６】
0004286452.tif 000007
【００５６】
実施例２で製造された微粒子ＡおよびＢをサイズ２のゼラチンカプセルに充填し、それぞれをＧＡおよびＧＢと記録する。
【００５７】
第一の研究は、規格化されたＩＣＨ試験に従い、加速老化条件下（４０℃、相対湿度７５％）で行う。
【００５８】
ゼラチンカプセルを不透明のポリエチレン容器に入れることにより、ゼラチンカプセルＧＡおよびＧＢに対する時間の関数としての安定性試験を行う。
【００５９】
高性能液体クロマトフラフィーによって分離した後、紫外線分光計により不純物を定量する。
【００６０】
胃耐性試験は実施例２と同様の条件下で行い、陽性と判定されるためには以下の基準を証明しなければならない。
ｐＨ１．２で２時間後に１０％またはそれ未満
かつ、ｐＨ６．８で３０分後に７５％以上
【００６１】
有効成分および水分含量の定量は、それぞれ規格ＵＳＰ＜９０５＞およびＵＳＰ＜９２１＞に従って行う。
【００６２】
加速老化条件下でのゼラチンカプセルＧＡおよびＧＢの安定性の結果は、それぞれ表１および２に要約されている。
【表７】
0004286452.tif 000008
【表８】
0004286452.tif 000009
【００６３】
次いで、微粒子ＧＡと先行技術の製剤の安定性の比較研究は、やはり加速老化条件下で行う。
【００６４】
表３はＡｓｔｒａ社から商品名Ｍｏｐｒａｌ（登録商標）（特許ＥＰ−２４７，９８３）で販売されている先行技術の製剤に対し、本発明の微粒子の高められた安定性を示す。
【表９】
0004286452.tif 000010
【００６５】
臨床試験
これらの試験は本発明の製剤がバイオアベラビリティーの低下を引き起こさないことを確認することを目的とする。
【００６６】
第一の研究は、Ａ１として記録される本発明の製剤のバイオアベラビリティーのパラメーターと、Ｌｏｓｅｃ（登録商標）の商品名でＡｓｔｒａ社から販売されている、Ｂとして記録される先行技術の製剤のものとを比較することにより行う。
【００６７】
２０ｍｇの本発明の微粒子の一回用量を投与される１０人の患者に対し、この無作為化された研究を行う。投与後８時間の間、オメプラゾールの血漿濃度をモニターする。
【００６８】
７日間の休止の後、これらの同一の１０人の患者は２０ｍｇの技術の製剤Ｂの一回用量を受容させる。同様にして、投与後８時間の間、オメプラゾールの血漿濃度を定期的に測定する。
【００６９】
Ａ１、次いでＢに関して計算したオメプラゾールの平均血漿濃度（１０人の患者に関して測定）の変化を図３に示す。
【００７０】
表４は、２つの曲線Ａ１およびＢに対応する主要なバイオアベラビリティーパラメーターの平均値を示す。
【表１０】
0004286452.tif 000011
【００７１】
第二の研究は、Ａ２として記録される本発明の製剤、次いで商品名Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）でＭｅｒｃｋ社から販売されており、Ｃとして記録される先行技術の製剤を投与することにより、前記と同様の条件下で行う。
【００７２】
Ａ２およびＣに関して測定される１０人の患者におけるオメプラゾールの平均血漿濃度の経時変化を図４に示す。
【００７３】
表５は２つの曲線Ａ２およびＣに対応する主要なバイオアベラビリティーパラメーターの平均値を示す。
【表１１】
0004286452.tif 000012
【図面の簡単な説明】
【図１】  先行技術の経口オメプラゾール製剤のもの（曲線ｂ）と比較した、ｐＨ６．８での本発明のゼラチンカプセル剤のin vitro溶解曲線（曲線ａ）を示す。
【図２】  先行技術の経口オメプラゾール製剤のもの（曲線２）と比較した、本発明のゼラチンカプセル剤のin vivo溶解曲線（曲線１）を示す。
【図３】  本発明の製剤が投与された１０人の患者におけるオメプラゾールの平均血漿濃度の時間の経時変化（曲線Ａ１）、および先行技術の製剤が投与された同一の１０人の患者におけるもの（曲線Ｂ）を示す。
【図４】  本発明の製剤が投与された１０人の患者におけるオメプラゾールの平均血漿濃度の経時変化（曲線Ａ２）、および先行技術の製剤が投与された同一の１０人の患者におけるもの（曲線Ｃ）を示す。
【図１】
0004286452.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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