(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004342101.tif 000019
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、但し、Ｒが２，２，２−トリフルオロエチル基である場合、Ｙはピバロイルオキシ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
0004342101.tif 000020
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表される請求項１記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
式
0004342101.tif 000021
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表される請求項１記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式
0004342101.tif 000022
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、但し、Ｒが２，２，２−トリフルオロエチル基である場合、Ｙはピバロイルオキシ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬品組成物。
【請求項５】
一般式
0004342101.tif 000023
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる請求項４記載の医薬品組成物。
【請求項６】
一般式
0004342101.tif 000024
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤。
【請求項７】
一般式
0004342101.tif 000025
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項６記載の眼圧降下剤。
【請求項８】
一般式
0004342101.tif 000026
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障または高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項９】
一般式
0004342101.tif 000027
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項８記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療剤。
【請求項１０】
一般式
0004342101.tif 000028
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の製剤の製造のための使用。
【請求項１１】
一般式
0004342101.tif 000029
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の請求項１０記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の製剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、医薬品として有用である新規なインドール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
［背景技術］
これまで眼圧降下剤として使用されている化合物としては、マレイン酸チモール、イソプロピルウノプロストン等が知られている。
また、最近これらの化合物とは全く異なるα１−アドレナリン受容体遮断作用（以下単にα１遮断作用という）を有する塩酸ブナゾシンが緑内障治療剤として開発され、注目を集めている。しかしながら、塩酸ブナゾシンは元来高血圧治療剤として開発されたものであり、その為、血圧に対する作用が強く、低血圧あるいは起立性貧血などの副作用を惹起することが懸念されるものである。
眼圧降下剤は、最も一般的には点眼剤として局所に投与されるが、この場合でも血液を通じて全身に分布し、全身的な作用を発現することが予想される。従って、局所投与剤であっても予想される全身的な副作用ができるだけ少ないことが望まれる。
また、できるだけ局所においてのみ作用するように、投与後速やかに眼内に取り込まれ、しかも持続的に作用するものが最も好適である。
以上の事から、眼圧降下剤としては、強い眼圧低下作用を有し、低血圧あるいは起立性貧血などの副作用の発現が少なく、しかも点眼後速やかに眼内に取り込まれ、持続的に作用する特性を示すものが最も推奨される。
［発明の開示］
本発明は、一般式
0004342101.tif 000002
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、但し、Ｒが２，２，２−トリフルオロエチル基である場合、Ｙはピバロイルオキシ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は、一般式
0004342101.tif 000003
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、但し、Ｒが２，２，２−トリフルオロエチル基である場合、Ｙはピバロイルオキシ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬品組成物に関するものである。
本発明は、一般式
0004342101.tif 000004
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤に関するものである。
本発明は、一般式
0004342101.tif 000005
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障または高眼圧症の予防または治療剤に関するものである。
本発明は、一般式
0004342101.tif 000006
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することによる緑内障または高眼圧症の予防または治療方法に関するものである。
本発明は、一般式
0004342101.tif 000007
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の製剤の製造のための使用によるに関するものである。
本発明は、一般式
0004342101.tif 000008
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療剤としての使用に関するものである。
更に、本発明は、一般式
0004342101.tif 000009
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｙは水酸基またはピバロイルオキシ基、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用することを特徴とする緑内障または高眼圧症の予防または治療用の薬剤の製造方法に関するものである。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明者らは、低血圧あるいは起立性貧血などの副作用の発現が少なく、しかも眼内移行率が高く、持続的かつ強力なα１遮断作用を有する薬剤を見出すべく研究を重ねた結果、選択的な尿道筋収縮抑制作用を有し、血圧に対し影響の少ない排尿困難症治療剤として先に開発されたインドール誘導体（特開平７−３３０７２６号公報）の中の化合物の１つの（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（以下化合物Ａという）および（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（以下化合物Ｂという）の塩酸塩が塩酸ブナゾシンの約７０倍以上という極めて強いα１遮断作用を示し、しかも低血圧あるいは起立性貧血などの副作用の発現が少なく、一旦、眼内に移行した後は排出が遅く、持続性が期待され、好適な眼圧降下剤となり得ることを見出した。
さらに、本発明者らは、化合物Ａおよび化合物Ｂは角膜等の膜透過性が低いため、膜透過性が高く、しかも透過後に速やかに膜透過性の低い化合物Ａまたは化合物Ｂに変換される誘導体を見出すべく検討を重ねた結果、驚くべきことに、一般式、
0004342101.tif 000010
（式中のＲはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示す）で表されるピバル酸エステル誘導体が極めて高い膜透過性を示し、透過後には加水分解酵素により速やかに膜透過性の低い化合物Ａまたは化合物Ｂに変換され、しかも通常の点眼剤の形態である水溶液の状態では極めて安定であることを見出し、本発明を成すに至った。
即ち、本発明者らは、化合物Ａおよび化合物Ｂが強力なα１遮断作用を有しており、眼圧降下剤として好適な化合物であることを見出した。しかしながら、これらの化合物は角膜透過性が悪く、そのままの形で点眼剤として局所投与した場合、低い房水中薬物濃度しか得られなかった。それ故、投与形態が点眼剤である場合でも房水中で充分な薬物濃度を獲得できる方法を見出すべく鋭意検討を行った。
本発明者らは、角膜透過時または房水中で化合物Ａまたは化合物Ｂに容易に変換され、作用効果を速やかに発現することができる化合物Ａまたは化合物Ｂの誘導体を見出すべく、種々の誘導体に変換して、その血中における化合物Ａまたは化合物Ｂへの変換率を経時的に測定し、体内の加水分解酵素による分解容易性を調べた。その結果、例えば、化合物Ａの各種カルボン酸エステル誘導体の３０分経過後の血中における化合物Ａへの変換率は、相当する２−エチル酪酸エステル誘導体が約１２％、相当する２，２−ジメチル吉草酸エステル誘導体が約４％、相当するα，α−ジメチルフェニル酢酸エステル誘導体が約２％、相当する２，２−ジメチル酪酸エステル誘導体が約６％と極めて低いのに対し、相当するピバル酸エステル誘導体は、３０分経過後で既に約６７％が化合物Ａに変換され、２時間経過後ではその殆どが化合物Ａに変換されるという驚くべき知見を得た。このように、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体が、その他のカルボン酸エステル誘導体とは異なり、角膜または房水中の体内加水分解酵素で化合物Ａまたは化合物Ｂに非常に変換され易い特異な化合物であることを見出した。
次に、このピバル酸エステル誘導体の角膜透過性を確認すべく、家兎を用いて点眼後の房水中での薬物濃度を経時的に測定した。例えば、化合物Ｂのピバル酸エステル誘導体の塩酸塩を点眼した場合の化合物Ｂの房水中薬物濃度は、２０分経過後で化合物Ｂの塩酸塩を点眼した場合の約７０倍であり、２時間経過後では約２７倍であった。このように、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体は、角膜透過性が非常に優れた化合物であり、また、持続的な作用を発揮することができる化合物である。
しかも、上記試験において、化合物Ｂのピバル酸エステル誘導体は、角膜透過時又は房水中において速やかに化合物Ｂに変換され、２０分経過後の段階で既に房水中において全く検出されなかった。即ち、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体は、角膜透過性が迅速かつ良好で、しかも速やかに化合物Ａまたは化合物Ｂに変換される特性を有しており、化合物Ａまたは化合物Ｂの作用効果を確実かつ速やかに発現させることができる極めて好適な化合物である。事実、家兎を用いた実験において、前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体が非常に強力かつ持続的な眼圧低下作用を示すことが確認された。従って、前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体は、緑内障ないし高眼圧症の予防または治療用の点眼剤として有用性が極めて高い化合物である。
さらに、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体は、点眼剤としての安定性においても、高温下でも殆ど分解が起きず、極めて安定な化合物である。例えば、化合物Ａのピバル酸エステル誘導体は、水溶液中、４０℃にて約１ヵ月放置した結果、僅か０．１％程度が化合物Ａに分解されるだけであり、７０℃でも同様に１．１％程度が化合物Ａに分解するだけである。このように、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体は、水溶液中の安定性が極めて高い化合物であり、当該化合物を含有する点眼剤は長期保存性に優れている。従って、本発明の前記一般式（Ｉａ）のピバル酸エステル誘導体は、点眼剤としての局所適用に非常に適した化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体は、例えば、一般式
0004342101.tif 000011
（式中のＲおよび（Ｒ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体の第二級窒素原子を常法に従いｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を用いて保護した後、パラジウム炭素等の金属触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、インドリン環を酸化し、一般式
0004342101.tif 000012
（式中のＰは窒素原子の保護基であり、Ｒおよび（Ｒ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドール誘導体を製造し、更に、所望に応じピバル酸ハライドと塩基の存在下に反応させた後、上記保護基を常法に従い除去することにより製造することができる。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体は、前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体の第二級窒素原子を常法に従いｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を用いて保護した後、ピバル酸ハライドと塩基の存在下に反応させ、一般式
0004342101.tif 000013
（式中のＰ、Ｒおよび（Ｒ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体を製造し、パラジウム炭素等の金属触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、インドリン環を酸化した後、上記保護基を常法に従い除去することによっても製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、安息香酸、アジピン酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、点眼剤等による局所投与が好ましいが、種々の投与形態でも適用可能である。点眼剤は一般的に行われる製剤学的手法により適宜調製することができる。例えば、滅菌精製水に本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピバル酸エステル誘導体を加え、必要に応じ加温して溶解し、防腐剤、等張化剤、ｐＨ調整剤などの医薬品添加物を適宜加え溶解後、除塵・除菌ろ過を行うことにより調製することができる。
その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定することができる。例えば、点眼剤の場合、好ましくは、０．００１〜０．５％の濃度の溶液を、１日１〜３回点眼する。
［実施例］
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
安息香酸（Ｒ）−３−〔７−シアノ−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル
炭酸カリウム３２．３ｇの蒸留水１２０ｍｌ水溶液に、酢酸エチル１２０ｍｌを加えた後、攪拌下に安息香酸（Ｒ）−３−〔５−（２−アミノプロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピルＬ−酒石酸塩１２．０ｇを少しずつ加え、１時間反応させた。反応混合物に酢酸エチルを加え、抽出後、酢酸エチル層を１０％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の安息香酸（Ｒ）−３−〔５−（２−アミノプロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル８．９８ｇを得た。
得られた安息香酸（Ｒ）−３−〔５−（２−アミノプロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル８．９８ｇをｔｅｒｔ−ブタノール４３ｍｌに溶かし、メタンスルホン酸２−（２−エトキシフェノキシ）エチル７．０２ｇと炭酸ナトリウム２．８６ｇを加え、一夜加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル及び酢酸エチル／メタノール＝１００／６）で精製後、得られた油状物をトルエンで共沸し、褐色油状の安息香酸（Ｒ）−３−〔７−シアノ−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル７．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−１４．８°（ｃ＝１．０４，メタノール）
参考例２
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
安息香酸（Ｒ）−３−〔７−シアノ−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル７．２３ｇをメタノール４６ｍｌに溶かした後、水酸化カリウム１．５４ｇを蒸留水９．２ｍｌに溶かした溶液に加え、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に蒸留水１００ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をトルエン３０ｍｌに溶かし、減圧下にトルエンを留去後、淡褐色油状の（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル６．０６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．８５−７．３０（ｍ，６Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−１９．４°（ｃ＝１．０６，メタノール）
参考例３
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル５．９５ｇをジメチルスルホキシド１６．４ｍｌに溶かした後、５規定水酸化ナトリウム水溶液０．２５ｍｌを加えた。反応混合物に３０％過酸化水素水１．５５ｍｌを内温２５℃以下に保ちながら加えた後、内温２５〜３０℃で一夜攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム２．３９ｇの蒸留水８２ｍｌ溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルから再結晶し、（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド４．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−１５．３°（ｃ＝０．９８，メタノール）
参考例４
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド１０．９ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解した後、氷冷撹拌下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．８７ｇの塩化メチレン２５ｍｌ溶液を滴下し、同条件下で３０分間撹拌した後、室温で１０時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶かし、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色アモルファスの（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２０−１．５０（ｍ，１５Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０−４．４０（ｍ，１８Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，６Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−５０．４°（ｃ＝１．２７，メタノール）
実施例１
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物Ｂ）
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．９３ｇをメタノール１５０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素４９０ｍｇおよびギ酸アンモニウム２．９６ｇを加え、３６時間加熱還流した。冷後、不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をメタノール１５０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素４９０ｍｇおよびギ酸アンモニウム２．９６ｇを加え、２４時間加熱還流した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、白色アモルファスの（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０５−１．５０（ｍ，１５Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８０−４．６５（ｍ，７Ｈ），５．７５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．５５（ｍ，７Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−４７．８°（ｃ＝１．０５，メタノール）
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．４５ｇをイソプロパノール５０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に濃塩酸２５ｍｌを少量づつ加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、白色アモルファスの（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド１．２７ｇを得た。更に、分離精製できなかった混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝７／１）で精製し、先に精製した化合物と合わせて白色アモルファスの（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド２．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１５．５°（ｃ＝１．０２，メタノール）
実施例２
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩）
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド８６２ｍｇをエタノール５ｍｌに溶かし、２規定塩酸９８５μｌを加えた後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をエタノール３ｍｌに溶解後、酢酸エチル１２ｍｌを加えた。放置後、析出結晶をろ取し、（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩８２１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０５−９．３０（ｍ，２Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−７．８°（ｃ＝１．１６，メタノール）
実施例３
ピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル（化合物Ｃ）
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル６．２４ｇを乾燥ピリジン９．４ｍｌに溶かし、ピバル酸クロリド１．５４ｍｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、無色アモルファスのピバル酸（Ｒ）−３−〔５−〔２−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−７−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル４．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１５−１．５０（ｍ，２４Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．５５−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．８５−４．４０（ｍ，７Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０−７．４０（ｍ，７Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−３８．３°（ｃ＝１．０３，メタノール）
ピバル酸（Ｒ）−３−〔５−〔２−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−７−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル８．５３ｇをメタノール２８０ｍｌに溶かした後、１０％パラジウム炭素８５３ｍｇおよびギ酸アンモニウム３．９７ｇを加え、１３時間加熱還流した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、淡緑色アモルファスのピバル酸（Ｒ）−３−〔５−〔２−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル８．２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０５−１．５０（ｍ，２４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．７０（ｍ，９Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．５５（ｍ，７Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−４４．５°（ｃ＝１．０６，メタノール）
ピバル酸（Ｒ）−３−〔５−〔２−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル７．８１ｇをイソプロパノール７８ｍｌに溶かした後、氷冷攪拌下に濃塩酸３９ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で４時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム粉末をｐＨ８になるまで加えた後、水２００ｍｌで希釈後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製後、ジエチルエーテル／ヘキサン＝２／１より再結晶し、無色透明結晶のピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル５．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，４Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０５−６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−１５．８°（ｃ＝１．０６，メタノール）
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ）エトキシフェノキシ〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例３と同様の方法により以下の化合物を製造した。
ピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル（化合物Ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−１７．５°（ｃ＝０．７９，メタノール）
実施例５
ピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル塩酸塩（化合物Ｃの塩酸塩）
ピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル６．０７ｇのエタノール５８ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、１規定塩酸１１．６ｍｌを滴下し、同条件下に１５分間攪拌した。減圧下に反応混合物を濃縮後、残留物にエタノールを加え、水を共沸除去した。残留物をエタノール６ｍｌに溶かし、酢酸エチル６０ｍｌを加え、室温で１６時間静置し、無色透明結晶の粗結晶５．１４ｇを得た。同様にして得た別ロットの粗結晶と合わせた粗結晶８．１２ｇをエタノール／酢酸エチル＝１５／１より再結晶し、無色透明結晶のピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル塩酸塩７．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０−９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５０−９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２８＝−７．０°（ｃ＝１．２２，メタノール）
参考例５
２−エチル酪酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル（化合物ａ）
（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド３．０ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、氷冷下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．３２ｇを加え、３０分間撹拌した後、室温にて一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色アモルファスの（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．９９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０−４．５０（ｍ，１８Ｈ），５．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０−７．２０（ｍ，６Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−４１．６°（ｃ＝１．１２，メタノール）
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．０ｇとギ酸アンモニウム１２．７ｇをメタノール３００ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素１．２０ｇを注意深く加え、一夜加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモルファスの（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１−１．４（ｍ，１２Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，２Ｈ），２．７−３．０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．７（ｍ，４Ｈ），３．８−４．２（ｍ，３Ｈ），４．３−４．６（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４５−６．６（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．６（ｍ，７Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２７＝−４４．５°（ｃ＝１．１１，メタノール）
（Ｒ）−Ｎ−〔２−〔７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１−メチルエチル〕−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．００ｇを乾燥ピリジン３ｍｌに溶かし、２−エチル酪酸およびオキザリルクロリドより調製した２−エチル酪酸クロリド０．５４ｇを加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色アモルファスの２−エチル酪酸（Ｒ）−３−〔５−〔２−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル１．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．７０（ｍ，７Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−４１．８°（ｃ＝０．９９，メタノール）
２−エチル酪酸（Ｒ）−３−〔５−〔２−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−７−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル１．５６ｇをイソプロパノール１０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下、濃塩酸５．０ｍｌを滴下後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶の２−エチル酪酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル１．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１６．４°（ｃ＝１．００，メタノール）
参考例６
２−エチル酪酸クロリドの代わりに相当する酸ハライドを用いて、参考例５と同様の方法により以下の化合物を製造した。
２，２−ジメチル吉草酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル（化合物ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３０＝−１６．２°（ｃ＝０．８２，メタノール）
α，α−ジメチルフェニル酢酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノプロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル（化合物ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），４．０３−４．２８（ｍ，６Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２９＝−１３．７°（ｃ＝１．１５，メタノール）
２，２−ジメチル酪酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル（化合物ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
比旋光度：〔α〕Ｄ３１＝−１５．４°（ｃ＝１．００，メタノール）
試験例１
α１−アドレナリン受容体遮断作用測定試験
ウィスター系雄性ラット（約３００〜３５０ｇ）より睾丸側から約１．５ｃｍの長さで輸精管を摘出し、血管および結合組織を取り除いた後、１０ｍｌのｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たしたマグヌス槽に３７℃、９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合気体通気下で静止時１ｇの張力で懸垂した。プロプラノロール−ヨヒンビン混合液（最終濃度：プロプラノロール１μＭ，ヨヒンビン０．１μＭ）を添加し、３０分後に最終濃度１０μＭのノルエピネフリンを添加し、収縮がピークになった後洗浄した。この操作を数回繰り返した後、収縮の高さが安定したら、被験化合物を含む溶液を３０分前処置し、１０μＭノルエピネフリン添加による収縮高を測定した。被験薬物非添加時の１０μＭノルエピネフリンによる収縮を１００％とし、この収縮を５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め、被験化合物のα１−アドレナリン受容体遮断作用の指標とした。その結果は表１の通りである。
0004342101.tif 000014
試験例２
房水中薬物濃度測定試験（その１）
（１）方法
日本白色家兎（体重３ｋｇ前後、日本ＳＬＣ製）に（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩）の０．１％溶液５０μｌを点眼し、経時的に房水を採取した。この房水０．１ｍｌに内部標準物質〔（Ｒ）−３−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド〕１０ｎｇを添加し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）および塩化ナトリウム約１ｇを加え、ジエチルエーテル５ｍｌにて抽出した。ジエチルエーテル層を分離し、窒素気流下にて溶媒を留去した後、残留物を移動相２００μｌに溶解し、その１００μｌを高速液体クロマトグラフィーに注入後、下記の条件にて測定し、化合物Ｂを定量した。その結果は表２の通りである。
（２）測定条件
使用カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＋２ｍＭラウリル硫酸ナトリウム＝１：１
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍｌ／分
蛍光検出法：励起波長２７０ｎｍ，蛍光波長４３５ｎｍ
0004342101.tif 000015
試験例３
体内酵素による加水分解率測定試験
（３）方法
ウィスター系雄性ラットよりヘパリン血として採血した全血０．５ｍｌに（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物Ａ）の各種カルボン酸エステル誘導体１μｇおよび内部標準物質〔（Ｒ）−３−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド〕１μｇを添加し、３７℃でインキュベートした。１５分、３０分、１時間および２時間後にそれぞれエステラーゼ阻害剤として０．７Ｍフッ化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え反応を停止した後、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）および塩化ナトリウム約１ｇを加え、ジエチルエーテル５ｍｌにて抽出した。ジエチルエーテル層を分離し、窒素気流下にて溶媒を留去した後、残留物を移動相３００μｌに溶解し、その１０μｌを高速液体クロマトグラフィーに注入後、下記の条件にて測定し、被験化合物および化合物Ａを定量した。その結果は表３の通りである。
（２）測定条件
使用カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／２０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）＝４０：６０
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍｌ／分
蛍光検出法：励起波長２７０ｎｍ，蛍光波長４３５ｎｍ
0004342101.tif 000016
試験例４
房水中薬物濃度測定試験（その２）
（１）方法
日本白色家兎（体重３ｋｇ前後、日本ＳＬＣ製）にピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル塩酸塩（化合物Ｃの塩酸塩）の０．１％溶液５０μｌを点眼し、経時的に房水を採取した。この房水０．１ｍｌに内部標準物質〔（Ｒ）−３−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド〕１０ｎｇを添加し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）および塩化ナトリウム約１ｇを加え、ジエチルエーテル５ｍｌにて抽出した。ジエチルエーテル層を分離し、窒素気流下にて溶媒を留去した後、残留物を移動相２００μｌに溶解し、その１００μｌを高速液体クロマトグラフィーに注入後、下記の条件にて測定し、化合物Ｃおよび（Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物Ｂ）を定量した。その結果は表４の通りである。
（２）測定条件
使用カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸＋２ｍＭラウリル硫酸ナトリウム＝１：１
カラム温度：５０℃
流速：１．０ｍｌ／分
蛍光検出法：励起波長２７０ｎｍ，蛍光波長４３５ｎｍ
0004342101.tif 000017
試験例５
安定性試験
ｐＨ５．０の０．１Ｍ酢酸緩衝液に被験化合物を溶解し０．１％溶液を調製した後、暗所にて４０℃、５０℃、６０℃または７０℃でそれぞれ２８日間放置した。その結果は表５の通りである。
0004342101.tif 000018
試験例６
急性毒性試験
７週齢ＳＤ系雄性ラット５匹（体重１９０〜２１０ｇ）を１８時間絶食後、ピバル酸（Ｒ）−３−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロピル塩酸塩を０．５％メチルセルロース水溶液に１００ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁し、１０００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に単回投与した。その結果、投与後２４時間において死亡例は観察されなかった。