(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式１で表される５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンと、ブロモベンゼンとを、溶媒の不存在下、酸化第一銅、および、炭酸カリウムの存在下で反応させることを特徴とする下式２で表される５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンの製造方法。
【化１】
0004342940.tif 000003
【化２】
0004342940.tif 000004
【請求項２】
反応温度が８０℃〜１８０℃である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応温度が１００℃〜１６０℃である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応の生成物を、吸着剤またはキレート剤で処理する請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式１で表される５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンに対してブロモベンゼンを４〜１０倍モル反応させる請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
＜技術分野＞
本発明は、医薬原体や医薬中間体として有用な５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンの製造方法に関する。
＜背景技術＞
５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンの合成法としては、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンとヨードベンゼンを、亜鉛−銅（０価）触媒を用いて、炭酸カリウム共存下で加熱還流させ、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンを合成する方法が知られている（ＵＳ３８３９３４６）。
しかし、ヨードベンゼンを用いる方法は、経済的に不利である問題があった。また加熱還流条件にするには、反応器内温をヨードベンゼンの沸点（約１９０℃）付近になるまで加熱する必要があり、エネルギーを多量に消費する点や、また、環境上不利である点で問題があった。
該方法の欠点を解決する目的で、より低沸点のブロモベンゼン（沸点１５６℃）を用いて、亜鉛−銅（０価）触媒、および、炭酸カリウム共存下で加熱還流を行う試みをしたが、きわめて反応収率が低く、工業的製造方法としては採用できない方法であった。また、亜鉛−銅触媒（０価）は用時にその都度調製しなければならないため、製造工程が煩雑になる問題があった。また触媒活性が一定である触媒を調製することが困難であり、製造工程の条件設定が定まらない問題もあった。
本発明は上記の問題を解決するためになされたものであり、安価なブロモベンゼンを用いて、従来よりも低い温度で、調製しやすい触媒を用い、かつ、安定な製造条件で、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンを高収率で製造する方法を提供する。
＜発明の開示＞
すなわち本発明は、下式１で表される５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンと、ブロモベンゼンまたはクロロベンゼンとを、１価銅触媒および２価銅触媒から選ばれる少なくとも１種の銅触媒、および、塩基の存在下で反応させることを特徴とする下式２で表される５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンの製造方法を提供する。
0004342940.tif 000002
＜発明を実施するための最良の形態＞
式１で表される５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン、およびブロモベンゼン、とクロロベンゼンは公知の化合物であり、公知の方法で合成できる。
本発明においては、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンをブロモベンゼンまたはクロロベンゼンと反応させる。ブロモベンゼンまたはクロロベンゼンの量は５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンに対して１〜５０倍モルが好ましく、操作性および容積効率の面から１．０〜１５倍モルが特に好ましく、１．０〜１０倍モルがさらに好ましい。さらに、ブロモベンゼンまたはクロロベンゼンを４〜１０倍モル使用した場合には、反応条件が調節しやすくなる等の反応の操作性が向上し、かつ、反応後の塩基および銅触媒の除去がしやすくなる利点があり、とりわけ好ましい。ブロモベンゼンおよびクロロベンゼンを、それぞれ過剰量使用した場合には、反応生成物からこれらを回収して、次の反応または他の反応にリサイクルすることができる。
本発明の反応は溶媒の存在下で行ってもよいが、溶媒の不存在下に行うのが好ましい。溶媒の不存在下に反応を実施した場合には、後処理で溶媒を除去する工程が不要になり、生成する５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンへの溶媒の残留を防止でき、かつ、溶媒分の製造コストを抑えられること、等の利点がある。
溶媒を用いる場合には、反応条件下で不活性な溶媒から選ぶのが好ましい。該溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒や、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのグライム系溶媒、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。溶媒は、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン１ｇに対して０．５〜２０ｍｌを使用するのが好ましい。
本発明の反応は、１価銅触媒および２価銅触媒から選ばれる少なくとも１種の銅触媒の存在下に行い、これらは触媒として作用する。１価銅触媒としては、酸化第一銅、酸化第二銅、ヨウ化第一銅、硫酸第一銅等が挙げられる。２価銅触媒としては、ヨウ化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、塩化第一銅、塩化第二銅、硫酸第二銅等が挙げられる。なかでも反応性が良好なことから酸化第一銅が好ましい。本発明の方法で用いる銅触媒は、安価に市販されており、入手容易な触媒である。また、本発明の反応に用いる銅触媒は、精製することなしにそのまま使用でき、またその都度調製する必要のない点で、従来の方法で採用されていた触媒よりも使用しやすい触媒である。
５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（式１）に対する銅触媒の量は、銅１原子あたりの量に換算した場合、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（式１）に対する銅触媒の量が０．００５倍モル〜１倍モルであるのが好ましく、０．０２倍モル〜０．５倍モルであるのがより好ましく、特に０．０５倍モル〜０．２倍モルであるのが好ましい。
また本発明の反応には塩基を存在させる。塩基としては、副生する臭化水素または塩化水素を捕捉できるものであれば特に限定されず、無機塩基であっても、有機塩基であってもよい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイロプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、後処理の容易さから無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが特に好ましい。
このような塩基の量は、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（式１）に対して、０．５倍モル〜１０倍モルが好ましく、０．８倍モル〜３倍モルが特に好ましい。
本発明の反応において使用される、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、銅触媒、塩基の入手経路は特に限定されず、通常は市販品を用いるのが好ましい。市販品は必要に応じて精製してもよいが、通常の場合には精製せずに用いることができる。
本発明の反応は、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（式１）、銅触媒、塩基、および、ブロモベンゼンまたはクロロベンゼンを反応容器に入れて、通常は加熱することにより容易に実施できる。本発明の反応の温度は、８０℃〜１８０℃が好ましく、特に１００℃〜１６０℃が好ましい。反応の圧力は通常は常圧であるのが好ましいが、場合によっては加圧であってもよい。反応時間は１〜３０時間が好ましく、特に２〜２４時間が好ましい。
本発明の反応で生成する反応生成物は、通常の後処理方法や、目的に応じた精製を行うのが好ましい。具体的には、下記方法１〜４によるのが好ましい。
（方法１）；反応生成物を水で希釈し、つぎにジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、必要に応じて有機層に活性炭等の吸着剤を加えて吸着処理した後に、該有機層を濃縮し単離する方法。
（方法２）；反応生成物を水で希釈し、つぎにジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、必要に応じて有機層に活性炭等の吸着剤を加えて吸着処理した後に、該有機層から晶出させる方法。
（方法３）；反応生成物にジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒を加えて目的物を抽出したのち、該有機層を水や食塩水で洗浄する。さらに必要に応じて活性炭などの吸着剤を添加した後に、該有機層から晶出させる方法。
（方法４）；反応生成物にアルカリ水溶液などを加え、無機塩や銅触媒を溶解させ、つぎにジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等の非水溶性有機溶媒を加えて目的物を抽出したのち、該有機層を水や食塩水で洗浄する。さらに必要に応じて活性炭などの吸着剤、またはキレート剤を添加した後に、該有機層から晶出させる方法。
上記方法における、吸着剤（たとえば、活性炭など）の添加は、反応生成物中に含まれる、タール状物質などの不純物を除去できる。キレート剤（たとえば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）など）の添加は、触媒に由来する重金属を除去できる。本発明の方法においては、反応生成物を吸着剤またはキレート剤で処理するのが好ましく、特に活性炭で処理するのが好ましい。
本発明の製造方法により得られる５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノン（式１）は医薬原体または医薬の中間体として有用な公知の化合物である。本発明によれば、特別な装置や試薬を使用することなく、安定にかつ温和な反応条件で該化合物を製造できる。
（実施例）
以下に実施例を示して、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
［実施例１］
撹拌器、内温計を備えた１Ｌのフラスコに、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（１００．０６ｇ）、酸化第一銅（６．５６６ｇ）、炭酸カリウム（１３９．５ｇ）、ブロモベンゼン（２５９．４ｇ）をはかりとり、大気圧下、１７５℃に調整した油浴中、内温を１５６℃にして加熱還流を３．５時間行った。反応終了後、生成物に酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層における不溶物をろ別した。ろ過後の酢酸エチル層を１０％食塩水で洗浄し、活性炭で処理したのち、晶析を行った。析出した結晶を濾別し、９０℃で５％酢酸に溶解させ、２５％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後、５℃まで冷却し、４時間保持した。析出した結晶をろ別し、充分に水洗した後に乾燥し、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノン（１１０．０５ｇ）を得た。５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンからの収率は６４．８％であった。
［実施例２］
撹拌器、内温計、コンデンサを備えた５０ｍＬのフラスコに、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（５．００ｇ）、酸化第一銅（０．３３ｇ）、炭酸カリウム（６．９７ｇ）、ブロモベンゼン（１２．９５ｇ）をはかりとり、大気圧下、内温を１２０℃にして２２時間加熱した。反応終了後、生成物に酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層における不溶物をろ別した。ろ過後の酢酸エチル層を１０％食塩水で洗浄し、活性炭で処理したのち、晶析を行った。析出した結晶を濾別し、９０℃で５％酢酸に溶解させ、２５％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後、５℃まで冷却し、５時間保持した。析出した結晶をろ別し、充分に水洗した後に乾燥し、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノン（５．７０ｇ）を得た。５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンからの収率は６７．２％であった。
［実施例３］
撹拌器、内温計、コンデンサを備えた５０ｍＬのフラスコに、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（５．００ｇ）、酸化第一銅（０．６６ｇ）、炭酸カリウム（６．９７ｇ）、ブロモベンゼン（１２．９５ｇ）をはかりとり、大気圧下、内温を１２０℃にして９時間加熱した。反応終了後、生成物に酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層における不溶物をろ別した。ろ過後の酢酸エチル層を１０％食塩水で洗浄し、活性炭で処理したのち、晶析を行った。析出した結晶を濾別し、９０℃で５％酢酸に溶解させ、２５％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後、５℃まで冷却し、５時間保持した。析出した結晶をろ別し、充分に水洗した後に乾燥し、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノン（５．４１ｇ）を得た。５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンからの収率は６３．７％であった。
［実施例４］
撹拌器、内温計、コンデンサを備えた５００ｍＬのフラスコに、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（４０．００ｇ）、酸化第一銅（２．６２ｇ）、炭酸カリウム（５５．７３ｇ）、ブロモベンゼン（３４７．３９ｇ）をはかりとり、大気圧下、１７５℃に調整した油浴中、内温を１５６℃にして加熱還流を４時間行った。反応終了後、生成物に酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層における不溶物をろ別した。ろ過後の酢酸エチル層を１０％食塩水で洗浄し、活性炭で処理したのち、晶析を行った。析出した結晶を濾別し、９０℃で５％酢酸に溶解させ、２５％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１３になるまで滴下した後、５℃まで冷却し、４．５時間保持した。析出した結晶をろ別し、充分に水洗した後に乾燥し、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノン（４６．２４ｇ）を得た。５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノンからの収率は６８．１％であった。
［参考例］
撹拌器、内温計、コンデンサを備えた５０ｍＬのフラスコに、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（５．４６ｇ）、亜鉛−銅（０価）触媒（６３．８ｍｇ）、炭酸カリウム（７．６２ｇ）、ブロモベンゼン（１４．１６ｇ）をはかりとり、１８０℃の油浴中で、４０時間、加熱還流させた。生成物をメタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンの収率は９．８５％であった。
＜産業上の利用可能性＞
本発明の方法によれば、５−メチル−２（１Ｈ）ピリジノン（式１）から短工程で、医薬原体または中間体として有用な５−メチル−１−フェニル−２（１Ｈ）ピリジノンを得ることができる。本発明の方法は、より安価で使用しやすい試薬を用いて、低い反応温度で実施できることから、経済性に優れた方法である。また、本発明の製造方法は、特別な反応条件や反応装置を用いることなしに実施でき、反応の収率も高いことから、工業的な大容量の製造方法として有用な方法である。