(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（３）
【化１】
0004305597.tif 000021
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子を示す。〕
で表される弗素置換安息香酸をアルキル化することを特徴とする一般式（２）
【化２】
0004305597.tif 000022
〔式中、Ｒ1は前記に同じ。Ｒ2はＣ1-6アルキル基を示す。〕
で表される弗素置換安息香酸の製造法。
【請求項２】
アルキル化に用いられるアルキル化剤が、一般式（５）
Ｒ2Ｍ
〔式中、Ｒ2は前記に同じ。Ｍは基−ＭｇＸ（Ｘはハロゲン原子）、リチウム金属又は基ＺｎＸ（Ｘは前記に同じ）を示す。〕
で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルキル化剤が、一般式
Ｒ2ＭｇＸ
〔式中、Ｒ2及びＸは前記に同じ。〕
で表される化合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般式（５）で表される化合物におけるＲ2がメチル基である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
アルキル化剤の使用量が、一般式（３）で表される弗素置換安息香酸に対して少なくとも等モルである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化剤の使用量が、一般式（３）で表される弗素置換安息香酸に対して等モル〜５倍モルである請求項２に記載の方法。
【請求項７】
一般式（３）におけるＲ1が弗素原子、塩素原子又は臭素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
一般式（３）におけるＲ1が弗素原子又は臭素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
反応温度が−３０〜１５０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
反応温度が−１０〜７０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（４）
【化３】
0004305597.tif 000023
〔式中、Ｒ1は弗素原子を示す。Ｒ2はＣ1-6アルキル基を示す。〕
で表される弗素置換安息香酸を、塩基性化合物の存在下、接触還元触媒を用いて還元することを特徴とする一般式（２）
【化４】
0004305597.tif 000024
〔式中、Ｒl及びＲ2は前記に同じ。〕
で表される弗素置換安息香酸の製造法。
【請求項１２】
接触還元触媒が、パラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅及びラネーニッケルからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
接触還元触媒が水酸化パラジウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
接触還元触媒の使用量が、一般式（４）で表される弗素置換安息香酸に対して０．０２倍重量〜等重量である請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
接触還元の際の水素圧が１〜１０気圧である請求項１１項に記載の方法。
【請求項１６】
接触還元を−２０〜１００℃で行う請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
接触還元を０℃〜室温で行う請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、弗素置換安息香酸の製造法に関する。
背  景  技  術
一般式（１）
0004305597.tif 000002
〔式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基を示す。Ｒ３は５〜９員環の飽和又は不飽和の複素環残基を示す。該複素環残基は、置換基を有していてもよい。Ｒ４は置換基としてＣ１−６アルキル基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるシクロプロピル基；フェニル環上に置換基としてＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基なる群より選ばれた基を１〜３個有していてもよいフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基もしくは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルケニル基又はチエニル基を示す。Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表されるベンゾヘテロ環誘導体は、優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用な化合物である（特公平６−９６５５７号公報）。
より具体的には、上記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩は、広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を発揮し、各種病原細菌に起因する人、動物、魚等の疾病の治療薬として有用であり、また医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である。特に、マイコプラズマ、緑膿菌、嫌気性菌、各種抗菌剤の耐性菌、臨床分離株、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓやＳｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ｐｙｏｇｎｅｓ等のグラム陰性及びグラム陽性菌に対して顕著な抗菌活性を有しており、これらに起因する疾病に対する抗菌剤として有用である。また、上記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩は、細胞に対する毒性等の毒性も低く低毒性であり且つ副作用が弱く、吸収性がよく、持続時間も長いという特徴をも有している。また上記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩は、尿中排泄率が高いために尿路感染症の治療薬として、また胆汁からの排泄性に優れるために腸管感染症の治療薬として有用である。
特公平６−９６５５７号公報によれば、上記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩は、一般式（２）
0004305597.tif 000003
〔式中、Ｒ２は前記に同じ。Ｒ１はハロゲン原子を示す。〕
で表される弗素置換安息香酸から製造されている。
しかしながら、特公平６−９６５５７号公報によれば、一般式（２）で表される弗素置換安息香酸は、下記反応式Ａ又は反応式Ｂに示すように、公知の原料化合物から５工程にも及ぶ多工程を経て製造されている。その結果、特公平６−９６５５７号公報記載の方法では、一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を製造するための反応操作が煩雑にならざるを得ず、しかも目的とする一般式（２）で表される弗素置換安息香酸が８．３％程度の低収率で得られるに過ぎない。
反応式Ａ
0004305597.tif 000004
［式中、Ｒ１は前記に同じ。Ｒａは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。ＲｂはＣ１−６アルキル基を示す。Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
反応式Ｂ
0004305597.tif 000005
［式中、Ｒ２は前記に同じ。ＲｃはＣ１−６アルキル基を示す。］
また、特開平２−２４３６９２号公報、特開平４−７４１６７号公報及びＥＰ３１９９０６には、下記反応式Ｃに示すように、一般式（Ａ）で表される化合物から一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を製造する方法が記されている。
反応式Ｃ
0004305597.tif 000006
しかしながら、この方法では、一般式（Ａ）で表される化合物から目的とする弗素置換安息香酸が製造するまで３工程を必要とし、しかも目的とする弗素置換安息香酸が一般式（Ａ）で表される化合物を基準にして７．５％程度という低収率で得られるに過ぎない。
また、特開平３−５０２４５２号公報、特開平１０−２９１９５９号公報及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，ｐ１６１０（１９９０）には、下記反応式Ｄに示すように、一般式（Ｂ）で表される化合物から一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を製造する方法が記されている。
反応式Ｄ
0004305597.tif 000007
［式中、Ｒｄはアルキル基を示す。］
しかしながら、この方法では、一般式（Ｂ）で表される化合物から目的とする弗素置換安息香酸が製造するまで７工程を必要とし、しかも目的とする弗素置換安息香酸が一般式（Ｂ）で表される化合物を基準にして４５．８％程度という低収率で得られるに過ぎない。
更に、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，ｐ１６１１（１９９０）及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３，ｐ１１５６には、下記反応式Ｅに示すように、一般式（Ｃ）で表される化合物から一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を製造する方法が記されている。
反応式Ｅ
0004305597.tif 000008
［式中、Ｒｅはメチル基又はエチル基を示す。］
しかしながら、この方法でも、一般式（Ｃ）で表される化合物から目的とする弗素置換安息香酸が製造するまで４工程を必要とし、しかも目的とする弗素置換安息香酸が一般式（Ｃ）で表される化合物を基準にして２５〜３０％程度という低収率で得られるに過ぎない。
発  明  の  開  示
本発明の一つの目的は、抗菌剤として有用な前記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体を製造するための中間体である一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を、多工程を必要とせず、１工程で製造し得る方法を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、入手が容易な化合物から、特別な試薬を用いることなく、安価に、しかも簡便な操作で、一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を製造し得る方法を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を高収率、高純度にて製造する方法を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、上記一般式（２）で表される弗素置換安息香酸の工業的に有利な製造法を提供することである。
本発明者は、このような現状に鑑み、上記目的を達成すべく種々の研究を重ねてきた。その研究過程において、下記一般式（３）
0004305597.tif 000009
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
で表される弗素置換安息香酸を出発原料として用いてみることを着想した。この一般式（３）で表される弗素置換安息香酸は、カルボキシル基に対して５位が無置換の化合物である。
ところで、Ｉｚｖ．Ｓｉｂ．Ｏｔｄ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．Ｎａｕｋ，Ｖｏｌ．５，ｐ１００（１９７５）には、下記反応式Ｆに示すように、一般式（Ｄ）で表される化合物にグリニヤール試薬（Ｅ）を反応させて一般式（Ｆ）で表される化合物を製造する方法が記されている。
反応式Ｆ
0004305597.tif 000010
この方法によれば、一般式（Ｆ）で表される化合物が収率よく製造されているが、これは出発原料として用いられている一般式（Ｄ）で表される化合物の化学構造に基づくものであると考えられる。即ち、一般式（Ｄ）で表される化合物は、ベンゼン環上の水素原子が全て置換基（弗素原子及びカルボキシル基）により置換されており、グリニヤール試薬（Ｅ）との置換反応により、カルボキシル基に対してオルソ位（即ち、２位又は６位）の弗素原子がＲｆ基に置き換えられる。カルボキシル基に対して２位又は６位のいずれの弗素原子がＲｆ基に置き換えられても、生成する化合物は一般式（Ｆ）で表される化合物になる。
また、特開平３−５０２４５２号公報及び特開平１０−２９１９５９号公報には、下記反応式Ｇに示すように、一般式（Ｇ）で表される化合物にアルキルリチウムを反応させて一般式（Ｈ）で表される化合物を製造する方法が記されている。
反応式Ｇ
0004305597.tif 000011
この方法によれば、一般式（Ｈ）で表される化合物が収率よく製造されているが、これは出発原料として用いられている一般式（Ｇ）で表される化合物の化学構造に基づくものであると考えられる。即ち、一般式（Ｇ）で表される化合物は、ベンゼン環上の水素原子が全て置換基（弗素原子及び２−オキサゾリル基）により置換されており、アルキルリチウムとの置換反応により、２−オキサゾリル基に対してオルソ位（即ち、２位又は６位）の弗素原子がＲｇ基に置き換えられる。２−オキサゾリル基に対して２位又は６位のいずれの弗素原子がＲｇ基に置き換えられても、生成する化合物は一般式（Ｈ）で表される化合物になる。
上記のような従来の反応から判断すれば、カルボキシル基に対して５位が無置換の一般式（３）で表される弗素置換安息香酸をグリニヤール試薬（Ｅ）やアルキルリチウムを用いてアルキル化した場合には、カルボキシル基に対して２位及び６位のいずれかの位置にアルキル基が導入された化合物が製造されることが容易に考えられる。即ち、一般式（３）で表される弗素置換安息香酸のカルボキシル基に対してオルソ位である２位にアルキル基が導入された化合物と一般式（３）で表される弗素置換安息香酸のカルボキシル基に対してオルソ位である６位にアルキル基が導入された化合物の２種類の化合物が生成するものと考えられていた。ところが、驚くべきことに、上記の反応では、一般式（３）で表される弗素置換安息香酸のカルボキシル基に対してオルソ位である６位にアルキル基が導入された化合物が全く又は痕跡量程度しか生成せず、一般式（３）で表される弗素置換安息香酸のカルボキシル基に対してオルソ位である２位にアルキル基が導入された化合物だけが選択的に製造されたのである。このような知見は、この分野の化学知識を有する当業者と言えども容易に類推することのできない、予想外のものであった。
また、本発明者は、下記一般式（４）
0004305597.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。］
で表される弗素置換安息香酸を出発原料として用い、この弗素置換安息香酸を還元することによっても、本発明の目的が達成されることを見い出した。
本発明は、このような知見に基づいて完成されたものである。
本発明によれば、一般式（３）
0004305597.tif 000013
〔式中、Ｒ１は前記に同じ。〕
で表される弗素置換安息香酸をアルキル化することを特徴とする一般式（２）
0004305597.tif 000014
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕
で表される弗素置換安息香酸の製造法（以下「製法Ａ」という）が提供される。
また、本発明によれば、一般式（４）
0004305597.tif 000015
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕
で表される弗素置換安息香酸を還元することを特徴とする一般式（２）
0004305597.tif 000016
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕で表される弗素置換安息香酸の製造法（以下「製法Ｂ」という）が提供される。
本明細書において、Ｒ２で示されるＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。Ｒ２で示されるＣ１−６アルキル基としては、メチル基が特に好ましい。
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子を挙げることができる。ハロゲン原子としては、弗素原子及び臭素原子が特に好ましい。
まず製法Ａにつき説明する。
反応式−１（製法Ａ）
0004305597.tif 000017
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｍは基−ＭｇＸ（Ｘはハロゲン原子）、リチウム金属又は基ＺｎＸ（Ｘは前記に同じ）を示す。〕
上記反応式−１において、出発原料として用いられる一般式（３）の化合物及び一般式（５）のアルキル化剤は、いずれも入手容易な公知の化合物である。
一般式（３）の化合物の具体例としては、例えば２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸、２，３，４−トリフルオロ−６−クロロ安息香酸、２，３，４−トリフルオロ−６−ブロモ安息香酸等を挙げることができる。一般式（３）の化合物としては、例えば２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸、２，３，４−トリフルオロ−６−ブロモ安息香酸等が好ましい。
一般式（５）のアルキル化剤の具体例としては、例えばメチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムアイオダイド、ｎ−プロピルマグネシウムブロマイド、ｎ−プロピルマグネシウムクロライド、ｎ−プロピルマグネシウムアイオダイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムアイオダイド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、ｎ−ブチルマグネシウムアイオダイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムアイオダイド、ｎ−ペンチルマグネシウムブロマイド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロライド、ｎ−ペンチルマグネシウムアイオダイド、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロマイド、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロライド、ｎ−ヘキシルマグネシウムアイオダイド等のグリニヤール試薬；メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ペンチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルリチウム；沃化メチル亜鉛、沃化エチル亜鉛等の亜鉛化合物等を挙げることができる。
一般式（５）のアルキル化剤としては、Ｍが基ＭｇＸを示す化合物（グリニヤール試薬）が好ましい。特に好ましい一般式（５）のアルキル化剤は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド及びメチルマグネシウムアイオダイドである。これらアルキル化剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上混合して使用してもよい。
一般式（３）の化合物及び一般式（５）のアルキル化剤の反応は、通常適当な溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものである限り従来公知のものを広く使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
一般式（３）の化合物と一般式（５）のアルキル化剤との使用割合としては、特に限定されるものではないが、通常前者１モルに対して、後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。
一般式（３）の化合物と一般式（５）のアルキル化剤との反応は、冷却下、室温下及び加温下のいずれでも行われるが、通常−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜７０℃付近にて行われ、一般に１〜２０時間程度にて該反応は終了する。
上記の反応で得られる一般式（２）の弗素置換安息香酸は、通常の分離手段により容易に単離することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラチブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
製法Ａによれば、一般式（５）のアルキル化剤が一般式（３）の化合物のベンゼン環の２位の位置に選択的に反応し、目的とする一般式（２）の弗素置換安息香酸を高収率且つ高純度で製造することができる。
次に製法Ｂにつき説明する。
反応式−２（製法Ｂ）
0004305597.tif 000018
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕
上記反応式−２において、出発原料として用いられる一般式（４）の化合物は、入手容易な公知の化合物である。
一般式（４）の化合物の具体例としては、例えば２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−エチル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ｎ−プロピル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−イソプロピル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ｎ−ブチル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ｎ−ペンチル安息香酸、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−ｎ−ヘキシル安息香酸等を挙げることができる。これらの中でも、２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸が好ましい。
一般式（４）の化合物を一般式（２）の化合物に導く反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下、一般式（４）の化合物を接触還元することにより行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものである限り従来公知のものを広く使用でき、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のアルコール類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
用いられる接触還元触媒としては、従来公知のものを広く使用でき、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられる。これら接触還元触媒は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。これら接触還元触媒の中でも、水酸化パラジウムが特に好ましい。触媒の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（４）の化合物に対して、一般に０．０２倍重量〜等重量程度用いるのがよい。
塩基性化合物としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、金属ナトリウム、金属カリウム、金属マグネシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基やナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム  ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、カリウム  ヘキサメチルジシラジド等の有機塩基を挙げることができる。これら塩基性化合物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。塩基性化合物の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（４）の化合物に対して、通常１〜１０倍モル程度、好ましくは１〜５倍モル程度とするのがよい。
接触還元に当たり、反応温度は、冷却下、室温下及び加温下のいずれでもよいが、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。
接触還元の反応系内には、反応促進剤を添加することができる。反応促進剤としては、例えば１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン等のポリオキシアミン類、ペンタエチレンテトラミン、ペンタエチレンヘキサミン等のポリアミン類が挙げられる。これら反応促進剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。
上記の還元反応で得られる一般式（２）の弗素置換安息香酸は、通常の分離手段により容易に単離することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラチブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
本発明の方法で製造される一般式（２）の弗素置換安息香酸から、下記反応式−３及び反応式−４に示す方法に従い、抗菌剤として有用なベンゾヘテロ環誘導体（１）に誘導することができる。
反応式−３
0004305597.tif 000019
〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ５は基−ＣＯＲ１０（Ｒ１０はＣ１−６アルキル基）又は基−ＣＯＯＲ１１（Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はナトリウム、カリウム、リチウム、１／２マグネシウム、１／２亜鉛等の金属）を示す。Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示す。Ｒ７は基−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は各々Ｃ１−６アルキル基）又はＣ１−６アルコキシ基を示す。Ｘ２はハロゲン原子を示す。Ｒ８及びＲ９は各々Ｃ１−６アルキル基を示す。〕
一般式（２）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下、一般式（２）の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより行われる。ここで使用される溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される。化合物（２）とハロゲン化剤との使用割合としては、特に限定されず広い範囲から適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは２〜４倍モル量を用いるのがよい。その反応温度及び反応時間も特に限定されないが、通常室温〜１００℃程度にて３０分〜６時間程度で行われる。
一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば従来公知のものをいずれも使用できるが、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、金属マグネシクム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化マグネシウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類、ピリジン、ピペリジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基等を例示できる。これら塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃付近とするのがよく、一般に０．５〜２０時間程度で反応は終了する。一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との使用割合としては、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。塩基性化合物の使用量としては、一般式（６）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
一般式（８）の化合物中、Ｒ５が基−ＣＯＲ１０を示す化合物である場合、該化合物の脱ＣＯＲ１０反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。塩基性化合物としては、アンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩、エチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン等の１級又は２級アミン等を例示できる。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近であり、該反応は一般に１〜２０時間程度にて終了する。
一般式（８）の化合物中、Ｒ５が基−ＣＯＯＲ１１を示す化合物である場合、該化合物の脱ＣＯＯＲ１１化反応は、水溶液中酸触媒の存在下に行われる。ここで使用される酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近であり、該反応は一般に１〜２０時間程度にて終了する。
次いで得られる脱Ｒ５化された化合物と一般式（９）の化合物との反応は、両者を適当な溶媒中にて反応させることにより行われる。ここで使用される溶媒としては、無水酢酸等の無水アルカン酸や酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類に加えて、前記脱Ｒ５化反応（脱ＣＯＲ１０反応）に使用されるものをいずれも使用できる。反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃付近であり、該反応は一般に０．５〜１０時間程度にて終了する。一般式（９）の化合物の使用量としては、一般式（８）の化合物に対して通常等モル〜大過剰量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。Ｒ７がＣ１−６アルコキシ基である一般式（９）の化合物を使用する場合には、上記溶媒の他、無水酢酸等の酸無水物を溶媒として用いることができ、またその反応温度も通常０〜２００℃、好ましくは０〜１７０℃付近とするのがよい。
一般式（１０）の化合物と一般式（１１）の化合物との反応は、適当な溶媒中にて両者を反応させることにより行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば従来公知のものをいずれも使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。一般式（１１）の化合物の使用量としては、一般式（１０）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃付近がよく、一般に０．１〜１５時間程度にて反応は終了する。該反応の反応系内には、所望により塩基性化合物を加えてもよい。使用される塩基性化合物としては、前記反応式−３における一般式（６）の化合物から一般式（７）の化合物を導く反応において使用される塩基性化合物をいずれも使用できる。
一般式（１２）の化合物の環化反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば従来公知のものをいずれも使用でき、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、リグロイン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキシド、テトラブチルアンモニウムハイドロオキシド等の有機塩基等を例示できる。塩基性化合物の使用量としては、一般式（１２）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近がよく、該反応は一般に０．５〜１５時間程度にて終了する。
一般式（１３）の化合物の加水分解反応には、通常の加水分解の反応条件をいずれも適用でき、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行われる。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて進行し、一般に０．１〜３０時間程度にて終了する。
斯くして一般式（１４）の化合物が製造される。
反応式−４
0004305597.tif 000020
〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲは前記に同じ。〕
一般式（１５）の化合物には、上記反応式−３で得られる一般式（１３）の化合物と一般式（１４）の化合物とが含まれている。
一般式（１５）の化合物と一般式（１６）の化合物との反応において、両者の使用割合は特に限定がなく広い範囲から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度使用するのがよい。該反応は不活性溶媒、具体的には水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジメチルアセタミド、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ＮＭＰ等又はこれらの混合溶媒中で行われる。これらのうち、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ及びＮＭＰが好ましい。また反応は、脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等の有機塩基類等の存在下に行うこともできる。また弗化カリウム、塩化リチウム等のアルカリ金属ハロゲン化物や塩化マグネシウム等のアルカリ土類金属ハロゲン化物等を反応系内に添加してもよい。該反応は通常１〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧の圧力下、室温〜２５０℃程度、好ましくは室温〜２００℃の温度下にて行われ、一般に１０分〜３０時間程度で終了する。
ＲがＣ１−６アルキル基を示す一般式（１）の化合物の場合には、該化合物を加水分解することにより、対応するＲが水素原子である化合物（１）の化合物に導くことができる。この加水分解は、前記反応式−３における化合物（１３）の加水分解反応と同様の反応条件下に行われる。
上記各反応式で得られる化合物は、通常の分離手段により容易に単離することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラチブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
本発明によれば、抗菌剤として有用な前記一般式（１）で表されるベンゾヘテロ環誘導体を製造するための中間体である一般式（２）で表される弗素置換安息香酸を、多工程を必要とせず、１工程で、工業的規模にて、安価に、しかも簡便な操作で、高収率、高純度にて製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び参考例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
実施例１
２，３，４，６−テトラフルオロ安息香酸２００ｍｇをジエチルエーテル１０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、−１０℃まで冷却した。そこへ、メチルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液（３モル／リットル）１．７２ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し、そのまま１７時間攪拌した。反応液を冷水約５０ｍｌにあけ、更に濃塩酸を反応液がｐＨ１になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を分離し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、３，４，６−トリフルオロ−２−メチル安息香酸１８１ｍｇを得た（収率：９２％）。
純度：９８％、ｍｐ：１０４．０〜１０５．０℃、白色粒状晶
実施例２
２，３，４，５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸１．０４ｇのエタノール１５ｍｌ溶液に水酸化カリウム８４０ｍｇ、ペンタエチレンヘキサミン２３２ｍｇ及び２０％水酸化パラジウム２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加えてセライト濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ１とし、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して、３，４，６−トリフルオロ−２−メチル安息香酸７６１ｍｇを得た（収率：８０％）。
純度：９８％、ｍｐ：１０４．０〜１０５．０℃、白色粒状晶
参考例１
２−メチル−３，４，６−トリフルオロ安息香酸３．２ｇにチオニルクロリド７ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリド３．３ｇを得た。次に得られる２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリドにトルエン５ｍｌを加えて、トルエン溶液を調製した。
別途、金属マグネシウム０．４ｇに無水エタノール０．９ｍｌ及び四塩化炭素２滴を加えた。反応が開始したら、この反応液に６０℃以下でマロン酸ジエチル２．６ｍｌ、無水エタノール１．６ｍｌ及びトルエン６ｍｌの混合液を滴下した。更に６０℃で１時間撹伴し、エトキシマグネシウム  マロン酸エチルエステルを調製した。
このエトキシマグネシウム  マロン酸エチルエステルを含む溶液に、０℃以下で、上記で得られた２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリドのトルエン溶液を滴下し、３０分攪拌後、濃硫酸０．４ｍｌ及び水６ｍｌの混液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチル５．２ｇを得た。
参考例２
２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチル５．１ｇに水２０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。冷却後、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を硫酸マグネジウムで乾燥後、濃縮し、２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル３．３ｇを得た。
参考例３
２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル３．２ｇに、無水酢酸３．０ｇ及びオルトギ酸エチル２．７ｇを加え、１時間加熱還流した。濃縮後、２−（２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル３．５ｇを得た。
参考例４
２−（２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル３．５ｇをエタノール２５ｍｌに溶解し、シクロプロピルアミン０．８４ｍｌを氷冷下滴下した。室温下、３０分攪拌後、濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、２−（２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル２．７ｇを得た。
参考例５
２−（２−メチル−３，４，６−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル２．６ｇを無水ジオキサン２６ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム０．３８ｇを氷冷下少しずつ加えた。室温下、３０分攪拌後、氷水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取した。エタノールより再結晶して１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル２．０ｇを得た。
ｍｐ：１８５〜１８７℃
参考例６
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル１．９ｇに９０％酢酸２０ｍｌ及び濃塩酸５ｍｌを加え、２時間還流した。冷却後、析出する結晶を濾取し、水洗、次いでエタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．６ｇを得た。
ｍｐ：２９４〜２９８℃、無色針状晶
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δｐｐｍ：
１．４３〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、
１．６５〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、
３．０６（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝２．８Ｈｚ）、
４．０８〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、
８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１０．３Ｈｚ）、
９．４６（１Ｈ，ｓ）
参考例７
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．４８ｇのＮ−メチル−２−ピロリドン５ｍｌ溶液に、２−メチルピペラジン０．６５ｇを加え、９０℃にて２０分間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣にエタノールを加えて結晶を濾取した後、酢酸エチル−エタノールより再結晶して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２３１ｍｇを得た。
ｍｐ：２０６〜２０８℃、白色粉末状
参考例８
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１．２３ｇ及び塩化リチウム２５４ｍｇのアセトニトリル懸濁液に、２−メチルピペラジン１．００ｇを加え、４時間加熱還流した。反応液に温水２４ｍｌを加え、放冷し、結晶を析出させた。結晶を濾取し、水で洗浄した後、結晶をイソプロピルアルコール８ｍｌ及び１Ｎ−ＮａＯＨ８ｍｌに懸濁させ、５０〜６０℃で１時間攪拌した。イソプロピルアルコールを留去し、残渣に水４０ｍｌ及び濃塩酸１．２４ｍｌを加え、ジクロロメタンにて洗浄した。水層を１００℃で１時間加熱し、残存するジクロロメタンを留去した。水層を放冷後、炭酸水素ナトリウム１．０４ｇを加え、６０℃で１時間加熱攪拌して中和した。更に水層を放冷後、０℃で１時間攪拌し、結晶を濾取し、水で洗浄した後、８０℃で１６時間乾燥して、１．４０ｇの１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得た。
ｍｐ：２０６〜２０８℃、白色粉末状