(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0004287523.tif 000006
で表わされる化合物と、エトポシド又はパクリタキセルとを組み合わせたことを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
請求項１に記載の抗腫瘍剤、及びそれらを組み合わせて使用することが記載された表示又は文書を包装材料上又は包装材料内に有することを特徴とする医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（以下「Ａ成分」ということがある）を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる１又は２種の化合物（以下「Ｂ成分」ということがある）を有効成分とする抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤、これらのＡ成分とＢ成分の抗腫瘍剤の組み合わせ、及びそれらを組み合わせて使用することが記載された表示又は文書を包装材料上又は包装材料内に有する医薬製品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドラスタチン１０は、ペチット（Ｐｅｔｔｉｔ）等によりインド洋産のタツナミガイから抽出されたペンタペプチドであり、非常に強い細胞増殖抑制作用（抗腫瘍作用）を有する化合物として知られている（特開平２−１６７２７８号公報参照）。また、その類縁化合物も種々合成されており、それらもまたドラスタチン１０と同様に優れた抗腫瘍作用を有することが知られている（例えば、国際公開ＷＯ９３／０３０５４号パンフレット参照）。
【０００３】
一方、Ｂ成分の５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポシド又はパクリタキセルも抗腫瘍作用を示す化合物として公知であり、それらの化合物は既に抗腫瘍剤として上市されている。
【０００４】
しかしながら、抗腫瘍作用を示す化合物は、一般に、細胞毒性物質であるために正常細胞に対しても増殖抑制等の毒性を示し、このため抗腫瘍剤の使用に際しては、なるべく少ない投与量で用いることが望まれている。そのため、実際の医療の現場においては、化学療法と免疫療法、放射線療法、温熱療法、ホルモン療法等を組み合わせて抗腫瘍剤の投与量を減らす試みや、作用機序の異なる抗腫瘍剤を併用することにより、全体として、投与された抗腫瘍剤の副作用を軽減しようとする試み等、種々の試みがなされているが、抗腫瘍剤の併用による化学療法において、未だ十分に満足できるような薬剤の組み合わせは確立されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（Ａ成分）を、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる１又は２種の化合物（Ｂ成分）と組み合わせて使用することによる、癌の処置のための非常に効果の優れた抗腫瘍剤を提供することである。
【０００６】
また、本発明の別の目的は、これらのＡ成分とＢ成分の抗腫瘍剤の組み合わせ、及び包装材料上又は包装材料内にそれらを組み合わせて使用することが記載された表示又は文書を有する医薬製品を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ドラスタチン１０及びその類縁化合物の抗腫瘍作用について種々研究を重ねた結果、意外にも、ドラスタチン１０又はその類縁体に、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる１又は２種の化合物を組み合わせて使用することにより、ドラスタチン１０又はその類縁体の抗腫瘍作用が著しく増強されることを見出した。
【０００８】
【発明の実施の形態】
しかして、本発明によれば、（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（Ａ成分）を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる１又は２種の化合物（Ｂ成分）を有効成分とする抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤が提供される。
【０００９】
また、本発明によれば、Ａ成分とＢ成分を一緒に又は別々に投与して腫瘍を処置するためのＡ成分とＢ成分からなる抗腫瘍剤の組み合わせ、及びそれらを組み合わせて使用することが記載された表示又は文書を包装材料上又は包装材料内に有する医薬製品が提供される。
【００１０】
本明細書において、「ドラスタチン１０類縁体」なる語は、ペンタペプチドであるドラスタチン１０の構成アミノ酸又はペプチドの一部が他のアミノ酸又はペプチドで置換されている化合物、その構成アミノ酸又はペプチドの一部が欠失している化合物、そのペンタペプチドに他のアミノ酸又はペプチドが付加されている化合物、そのペンタペプチドが置換基で修飾されている化合物等であってドラスタチン１０と同種の抗腫瘍作用を発現する化合物を全て包含する意味で用いる。これらのドラスタチン１０又はその類縁体の具体例としては、前記した特開平２−１６７２７８号公報及び国際公開ＷＯ９３／０３０５４号パンフレットの他に、例えば、国際公開ＷＯ９５／０９８６４号パンフレット、国際公開ＷＯ９６／３３２１２号パンフレット、特開平６−２９３７９５号公報、特開平７−７０１７３号公報、特開平８−５９６９３号公報、特開平８−８１４９３号公報、特開平８−１１９９９０号公報、特開平８−１８８５９４号公報、特開平９−７７７９１号公報、特表平７−５０６５８０号公報、特表平８−５０４４１５号公報等の文献に記載されているものが挙げられる。このなかで特に好ましい化合物としては、下記式
【００１１】
【化２】
0004287523.tif 000002
で示される化合物（以下「ＴＺＴ−１０２７」という）を挙げることができる。
【００１２】
一方、Ａ成分と組み合わせて使用されるもう一方の抗腫瘍剤であるＢ成分は、いずれも公知のものであり、例えば、メルク  インデックス（THE MERCK INDEX 12th EDITION）の以下のモノグラフナンバーの項に記載されている：５−フルオロウラシル（No.4219）、ドキソルビシン（No.3495）、イリノテカン（No.5104）、シスプラチン（No.2378）、サイクロホスファミド（No.2816）、エトポシド（No.3931）、パクリタキセル（No.7117）。
【００１３】
本発明のＡ成分及びＢ成分は、必要に応じて、無機酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは有機塩基と製薬学的に許容しうる塩を形成させて用いることができる。塩を形成させるのに用られる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、こはく酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。一方、塩を形成させるのに用いられる無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム等が挙げられ、有機塩基としては、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、モルホリン等を挙げることができる。
【００１４】
本発明の抗腫瘍剤は、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、エリキシル剤、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造の際に使用しうる添加物としては、例えば、でん粉、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖、マルトース、マンニット、ソルビット、シクロデキストリン、ケイ酸誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、セチルアルコール、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコール酸等が挙げられる。
【００１５】
なお、上記製剤は、有効成分であるＡ成分とＢ成分を一つの製剤中に両方とも含有する製剤として調製してもよく、また、Ａ成分とＢ成分とをそれぞれ別々の製剤として調製することもできる。
【００１６】
本発明の抗腫瘍剤は、Ａ成分とＢ成分を組み合わせて使用しさえすれば、それらを一緒に投与すること又は所定の時間間隔で別々に投与することのいずれも可能であり、医師の判断や患者の症状等に応じて、これらの投与方法を適宜選択することができる。なお、別々に投与する場合、Ａ成分とＢ成分はいずれを先に投与してもよい。
【００１７】
また、本発明の抗腫瘍剤において、Ａ成分及び／又はＢ成分を含む医薬製品の包装材料上又は包装材料内には、Ａ成分とＢ成分の組み合わせに関するこれらの使用法が記載された表示又は文書が存在していることが好ましい。
【００１８】
本発明の製剤中におけるＡ成分及びＢ成分の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の範囲内の濃度で抗腫瘍剤を含有することが望ましい。
【００１９】
本発明に従う抗腫瘍剤の投与量は、投与経路、症状の種類及びその軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、Ａ成分については、一般に許容される有効な用量は約０．１〜約１０ｍｇ／回であり、好適には約０.２〜約５ｍｇ／回とすることができる。また、Ｂ成分については、その種類によりそれぞれ投与量は異なり、一般に、５−フルオロウラシルについては約５〜約２０ｍｇ／回、ドキソルビシンについては約１０〜約３０ｍｇ／回、イリノテカンについては約５０〜約２５０ｍｇ／回、シスプラチンについては約２０〜約１２０ｍｇ／回、サイクロホスファミドについては約１００〜約１０００ｍｇ／回、エトポシドについては約８０〜約２００ｍｇ／回、パクリタキセルについては約１００〜約３５０ｍｇ／回とすることができる。
【００２０】
しかし、上記の如く患者の症状の種類及びその軽重、医師の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量の薬剤は数時間乃至１ヶ月に１回投与することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、試験例及び実施例により本発明を更に具体的に説明する。
【００２２】
試験例
７週齢のＣＤＦ１マウス（１群６匹、なお対照群は１２匹）の腹腔内に、マウス白血病Ｌ１２１０細胞を０.１ｍｌ（１０6 cells ／マウス）づつ移植し、移植第一日目（移植翌日）及び第五日目に薬物を静脈内に投与した。また別々に、７週齢のＣＤＦ１マウス（１群６匹）の皮下に、マウス肺癌細胞Ｍ１０９を０.１ｍｌ（２％ホモジネート／マウス）づつ移植し、移植第一日目（移植翌日）第五日目及び第九日目に薬物を静脈内に投与した。
【００２３】
抗腫瘍作用は、マウスの生死を６０日間観察した結果から下記式により延命率（ＩＬＳ,％）を求め評価した。なお、下記式中、Ｔは薬物投与群のメディアン生存日数、Ｃはコントロール群のメディアン生存日数を意味する。
【００２４】
延命率＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］Ｘ１００
マウス白血病Ｌ１２１０細胞に対する薬物投与群の延命率を下記表１に、マウス肺癌細胞Ｍ１０９に対する薬物投与群の延命率を下記表２に示す。
【００２５】
表  １（マウス白血病Ｌ１２１０細胞）
Ａ成分                 Ｂ成分                           延命率（％）
TZT-1027(0.75mg/kg)   なし                             ６２    
なし                   ５−フルオロウラシル(37.5mg/kg)     ５４
TZT-1027(0.75mg/kg)    ５−フルオロウラシル(37.5mg/kg)     ９５    
なし                   ドキソルビシン(7.5mg/kg)            ７０
TZT-1027(0.75mg/kg)  ドキソルビシン(7.5mg/kg)  ９８
なし                   イリノテカン(25mg/kg)               ７８
TZT-1027(0.75mg/kg)    イリノテカン(25mg/kg)  １２１
なし                   シスプラチン(3.75mg/kg)             ５４
TZT-1027(0.75mg/kg)   シスプラチン(3.75mg/kg)  １１１
なし                   サイクロホスファミド(75mg/kg)       ６６
TZT-1027(0.75mg/kg)   サイクロホスファミド(75mg/kg)      ９６
表  ２（マウス肺癌細胞Ｍ１０９）
Ａ成分                 Ｂ成分                           延命率（％）
TZT-1027(0.5mg/kg)    なし                         ４０    
なし                   イリノテカン(50mg/kg)               ２８
TZT-1027(0.5mg/kg)    イリノテカン(50mg/kg)  ６０    
なし                   エトポシド(30mg/kg)                 ２４
TZT-1027(0.5mg/kg)    エトポシド(30mg/kg)                 ８２    
なし                   パクリタキセル(40mg/kg)             ６５
TZT-1027(0.5mg/kg)   パクリタキセル(40mg/kg)           １０６    
実施例１  Ａ成分とＢ成分が別々の製剤である例
Ａ成分注射剤：
0004287523.tif 000003
Ｂ成分注射剤：
0004287523.tif 000004
注射用水に塩化ナトリウム及び乳酸を溶かし、その溶液に主薬を溶解する。
水酸化ナトリウムでｐＨを４〜５に調整後、注射用水を加え、規定量にする。
実施例２  Ａ成分とＢ成分が１つの製剤中に同時に含まれている例
注射剤：
0004287523.tif 000005
実施例３  （Ａ成分とＢ成分が１つの製剤中に同時に含まれている例）
徐放性注射剤：
ＴＺＴ−１０２７ ２ｍｇ、シスプラチン２０ｍｇ及び乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グリコール酸＝５０：５０、分子量約５０００；商品名「ＰＬＧＡ５００５」、和光純薬工業株式会社製）６００ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１５０ｍｌ中に小型ホモジナイザーで乳化分散後、約２時間撹拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフェアを遠心分離で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して凍結乾燥しマイクロスフェアを得た。得られたマイクロスフェアは、使用時に、Ｄ−マンニトール  ５０ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５ｍｇ／ｍｌ及びポリソルベート８０  １ｍｇ／ｍｌを含有する懸濁液に懸濁させる。