(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004338305.tif 000044
［式中、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは、独立して、ＣＨまたは窒素；
Ｄは、独立して、Ｃ−Ｗまたは窒素；
Ｒ１は、炭素数２〜７のアルカノイル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、
【化２】
0004338305.tif 000045
から選択される基、あるいは
【化３】
0004338305.tif 000046
からなる群から選択される部分；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；
Ｒ４は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、または、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノイル、アロイル、およびアリールアルカノイルからなる群から選択されるアシル置換基；
ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３、または炭素数２〜６のペルフルオロアルキル；
Ｗは、水素、ハロゲン、アルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ２ＮＲ６Ｒ７；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜７の有枝鎖アルキル；あるいは、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７の窒素原子と一緒になって、Ｒ６およびＲ７は、所望により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成する；
Ｒ９は、独立して、水素、トリメチルシリルまたは炭素数１〜６の直鎖アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７の窒素原子と一緒になって、
【化４】
0004338305.tif 000047
［式中、Ｒ８は、炭素数１〜６の直鎖アルキルである］
からなる群から選択される５または６員環を形成する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化５】
0004338305.tif 000048
［式中、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは、独立して、ＣＨまたは窒素；
Ｄは、独立して、Ｃ−Ｗまたは窒素；
Ｒ１は、炭素数２〜７のアルカノイル
【化６】
0004338305.tif 000049
からなる群から選択される部分；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；
Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ６およびＲ７は請求項１と同意義］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７の窒素原子と一緒になって、
【化７】
0004338305.tif 000050
［式中、Ｒ８は、炭素数１〜６の直鎖アルキルである］
からなる群から選択される５または６員環を形成する請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式：
【化８】
0004338305.tif 000051
［式中、ＡおよびＢは、独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｄは、Ｃ−ＷまたはＮ；
Ｒ１は、炭素数２〜７のアルカノイルまたは
【化９】
0004338305.tif 000052
から選択される基；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；
Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ６、およびＲ７は請求項１と同意義］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７の窒素原子と一緒になって、
【化１０】
0004338305.tif 000053
［式中、Ｒ８は、炭素数１〜６の直鎖アルキルである］
からなる群から選択される５または６員環を形成する請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式：
【化１１】
0004338305.tif 000054
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ＸおよびＹは請求項１と同意義］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７がＣＨ２ＮＲ６Ｒ７の窒素原子と一緒になって、
【化１２】
0004338305.tif 000055
［式中、Ｒ８は、炭素数１〜６の直鎖アルキルである］
からなる群から選択される５または６員環を形成する請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ＷがＨ；
ＡおよびＢが各々ＣＨ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＹが請求項１と同意義である請求項８記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化１３】
0004338305.tif 000056
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、ＸおよびＹは請求項１と同意義］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化１４】
0004338305.tif 000057
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは請求項１と同意義］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
［４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（２−クロロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−フェニル］−（３−メチル−５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−エタノン、
［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
１−｛３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノン、
１−｛３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−１−オン、
［４−（１−シクロプロパンカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
１−｛３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−ブタン−１−オン、
（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−｛４−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾリル−３−イル］フェニル｝−メタノン、
｛４−［１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
｛４−［１−（２−メチル−ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
｛４−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル｝−メタノン、
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノン、
｛４−［１−（ビフェニル−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン、
［４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［４−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノン、
［４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
３−クロロ−４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−安息香酸、
３−クロロ−４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−ベンズアミド、
［２−クロロ−４−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
４−［（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（３−ジメチルアミノメチル−５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（３−ブロモ−５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）［２−クロロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノン、
［２−ブロモ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ）−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
（２−クロロ−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−６−（３−メチルピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−６−（４−メチルピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−フェニル］（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−メトキシ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）メタノン、
（３−ジメチルアミノメチル−５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）［２−メトキシ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノン、
［２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル］（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン、
［２−クロロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）−メタノン、
２−クロロ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］（５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）−メタノン、
１−［４−（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−カルボニル）フェニル］−エタノン、
［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）メタノン、
［４−（２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］（４Ｈ，１０Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−イル）メタノン、
１−［４−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボニル）−３−クロロフェニル］−エタノンまたは
［２−クロロ−４−（３−メチル−４−エチニル−フェニル）（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン］
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
バソプレシンアゴニスト活性が必要とされる哺乳動物の疾患または症状を治療するのに有用な医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル、および適当な医薬用担体を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
バソプレシンアゴニスト活性が必要とされる哺乳動物の疾患または症状が、尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害、または排尿を一時的に遅らせることができない状態である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害、または排尿を一時的に遅らせることができない状態を治療するための医薬品の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、バソプレシンアゴニスト活性を有する新規化合物ならびにそれらを利用した治療方法および医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
バソプレシン(抗利尿ホルモン、ＡＤＨ)は、９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンおよび神経伝達物質であり、脳の視床下部で合成され、視策上核下垂体路を通って下垂体後葉に輸送され、そこに貯蔵される。脳の浸透圧受容体が血漿オスモル濃度の上昇を感知するか、あるいは圧受容体または容量受容体が血液量または血圧の減少を感知すると、バソプレシンが血液循環中に放出され、血管のバソプレシンＶ1a受容体を活性化し、血管の収縮を引き起こして、血圧を上昇させ、また、腎臓のネフロンのバソプレシンＶ2受容体を活性化し、主に水を保持し、電解質はより少なく保持して血液量を拡大する(チェルボニ・ピー(Cervoni P.)およびチャン・ピー・エス(Chan P.S.)、ダイアレティック・エイジェンツ(Diuretic Agents)、カーク・オスマー(Kirk-Othmer)のエンサイクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー(Encyclopedia of Chemical Technology)中、第４版、ワイリー(Wiley)、第８巻、398-432頁、1993年)。バソプレシンが下垂体に存在することは、1895年頃には知られていた(オリバー，エイチ(Oliver, H.)およびシェーファー(Schaefer)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physiol.)(ロンドン)18:277-279,1985)。バソプレシンの構造決定および全合成は、1954年にデュ・ヴィニョー(du Vigneaud)および共同研究者により達成された(デュ・ヴィニョー，ヴイ(du Vigneaud, V.)、ギッシュ，ディー・ティー(Gish，D.T.)およびカツォヤニス(Katsoyannis)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),76:4751-4752,1954)。
【０００３】
バソプレシンＶ1a受容体は、ホスファチジルイノシトール経路により媒介される。バソプレシンＶ1a受容体の活性化は、血管の平滑筋の収縮を引き起こして血圧を上昇させる。バソプレシンＶ2受容体の作用は、アデニルシクラーゼ系の活性化およびｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇により媒介される。バソプレシンまたはバソプレシン様(ペプチドまたは非ペプチド)化合物によるバソプレシンＶ2受容体の活性化は、ネフロンの集合管の水透過性を上昇させ、大量の遊離水の再吸収を可能にする。最終的な結果は、濃い尿の形成および排泄であり、尿量の減少および尿オスモル濃度の上昇を伴う。
【０００４】
バソプレシンは、腎集合管において尿を濃縮することにより、水の保存に極めて重要な役割を果たしている。腎集合管は、その受容体にバソプレシンが存在しなければ、比較的、水不透過性であり、それゆえ、糸球体を通って濾過した後に形成される低張液は、近位曲細管、ヘンレ係蹄および遠位曲細管を経て、薄い尿として排泄される。しかし、脱水状態、血量減少または出血の間に、バソプレシンが脳から放出され、腎集合管のバソプレシンＶ2受容体を活性化させて、該集合管を非常に水透過性とし、それゆえ、水が再吸収され、濃い尿が排泄される。中枢性または神経性尿崩症の患者および動物では、脳におけるバソプレシンの合成に欠陥があり、それゆえ、それらはバソプレシンを全くまたはほとんど生産しないが、それらの腎臓のバソプレシン受容体は正常である。それらは、尿を濃縮できないので、健康な対照者の尿量の１０倍も多く生産することがあり、バソプレシンおよびバソプレシンＶ2アゴニストの作用に対して非常に敏感である。バソプレシンおよびデスモプレシン(desmopressin；天然バソプレシンのペプチド類似体である)は、中枢性尿崩症の患者に用いられている。バソプレシンＶ2アゴニストは、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁の治療にも有用であり、受薬者に対して排尿を望ましい時にはいつでも一時的に遅らせる能力を提供するのに役立つ。
【０００５】
バソプレシンは、そのＶ1a受容体の活性化により、血管収縮効果を及ぼすので、血圧を上昇させる。バソプレシンＶ1a受容体アンタゴニストは、この効果を妨害する。バソプレシンおよびバソプレシンアゴニストは、第VIII因子およびフォン・ウィルブラント(von Willebrand)因子を放出し、それゆえ、それらは血友病などの出血障害の治療に有用である。バソプレシンおよびバソプレシン様アゴニストは、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)をも血液循環中に放出し、それゆえ、それらは、例えば、心筋梗塞および他の血栓性塞栓症の患者における血餅を溶解させるのに有用である(ジャクソン，イー・ケイ(Jackson, E.K.)、バソプレシン・アンド・アザー・エイジェンツ・アフェクティング・ザ・リーナル・コンザベイション・オブ・ウォーター(Vasopression and other agents affecting the renal conservation of water)、グッドマンズ・アンド・ギルマンズ・ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・テラピューティクス(Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)中、第９版、ハードマン(Hardman)、リンバード(Limbird)、モリノフ(Molinoff)、ラッドン(Ruddon)およびギルマン(Gilman)編、マグローヒル(McGraw-Hill)、ニューヨーク、第715-731頁、1996年；レーサジェン，エス(Lethagen, S.)、アナルズ・オブ・ヘマトロジー(Ann. Hematol),69:173-180(1994)；キャッシュ，ジェイ・ディー(Cash, J.D.)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー(Brit. J. Haematol.),27:363-364,1974；ダヴィド，ジェイ-エル(David, J-L.)、レギュラトリー・ペプタイズ(Regulatory Peptides),45:311-317,1993；およびバーグラーフ，ジェイ(Burggraaf, J.)ら、クリニカル・サイエンス(Clin. Sci.),86:497-503(1994))。
【０００６】
以下の先行技術文献には、ペプチドバソプレシンアタンゴニストが記載されている：エム・マニング(M. Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,382(1992)；エム・マニング(M. Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3895(1992)；エイチ・ガブラス(H. Gavras)およびビー・ラメック(B. Lammek)、米国特許第5,070,187号(1991年)；エム・マニング(M. Manning)およびダブリュー・エイチ・ソーヤー(W.H. Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；エフ・イー・アリ(F.E. Ali)、米国特許第4,766,108号(1988年)；アール・アール・ラッフォロ(R.R. Ruffolo)ら、ドラッグ・ニューズ・アンド・パースペクティブ(Drug News and Perspective),4(4),217,(1991年5月)。ピー・ディー・ウィリアムズ(P.D. Williams)らは、Ｖ1およびＶ2受容体に結合する際に弱いバソプレシンアンタゴニスト活性をも示す、有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストについて報告している[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3905(1992)]。ペプチドバソプレシンアンタゴニストには、十分な経口活性を有しないという欠点があり、また、これらのペプチドの多くは、部分的なアゴニスト活性をも示すことから、選択的なアンタゴニストではない。
【０００７】
最近、非ペプチドバソプレシンアンタゴニストが開示されている。オールブライト(Albright)らは、米国特許第5,516,774号(1996年5月14日)に、バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストである三環系ジアゼピンを記載している。バソプレシンアンタゴニストであるテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体は、特開平08-081460号公報(1996年3月26日)に開示されている；オガワ(Ogawa)らは、WO 9534540-Aに、バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストであり、また、バソプレシンアゴニストであるベンゾヘテロ環誘導体を開示している。オールブライト(Albright)らは、米国特許第5,512,563号(1996年4月30日)に、バソプレシンアンタゴニストである三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。また、ヴェンカテサン(Venkatesan)らは、米国特許第5,521,173号(1996年5月28日)に、バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストである三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。
【０００８】
上記のように、デスモプレシン(１-デスアミノ-８-Ｄ-アルギニンバソプレシン)(ユグニン(Huguenin)およびボアソナス(Boissonnas)、ヘルベチカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim. Acta),49,695(1966))は、バソプレシンアゴニストである。この化合物は、様々な生物学的利用能を有する合成ペプチドである。鼻腔内経路は許容量が低く、夜尿症用の経口製剤は鼻腔内投与に比べて１０〜２０倍多くの投与量を必要とする。
【０００９】
本発明の化合物は、非ペプチドであり、良好な経口生物学的利用能を有する。それらは、特異的なバソプレシンＶ2アゴニストであり、Ｖ1aアゴニスト効果を有さず、それゆえ、血圧を上昇させない。これに対して、オガワ，エイチ(Ogawa, H.)らによる先行技術の化合物(WO9534540-A)は、バソプレシン/オキシトシンアンタゴニストである。
【００１０】
（発明の開示）
本発明は、一般式(Ｉ)：
【００１１】
【化３３】
0004338305.tif 000002
【００１２】
［式中、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは、独立して、ＣＨまたは窒素；
Ｄは、独立して、Ｃ-Ｗまたは窒素；
Ｒ1は、炭素数２〜７のアルカノイル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、
【００１３】
【化３４】
0004338305.tif 000003
【００１４】
からなる群から選択される基、あるいは
【００１５】
【化３５】
0004338305.tif 000004
【００１６】
からなる群から選択される部分；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；
Ｒ4は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、または、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノイル、アロイル、およびアリールアルカノイルからなる群から選択されるアシル置換基；
ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ素など)、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ3、または炭素数２〜６のペルフルオロアルキル；
Ｗは、水素、ハロゲン(好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード)、アルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＲ6Ｒ7；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜７の有枝鎖アルキル；あるいは、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7の窒素原子と一緒になって、Ｒ6およびＲ7は、所望により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環(例えば、群：
【００１７】
【化３６】
0004338305.tif 000005
【００１８】
に属するものが挙げられるが、これらに限定されない)を形成する；
Ｒ8は、炭素数１〜６の直鎖アルキル；
Ｒ9は、独立して、水素、トリメチルシリルまたは炭素数１〜６の直鎖アルキル］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態から選択される新規化合物に関する。
【００１９】
ＥおよびＧは、好ましくは、ＣＨ；Ｄは、好ましくは、ＮまたはＣ-Ｗ［ここで、Ｗは、水素、アルキル、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7またはハロゲン、より好ましくは、Ｗは水素、メチル、ＣＨ2ＮＭｅ2またはブロモ］である。
【００２０】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、好ましくは、各々独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、より好ましくは、水素または炭素数１〜６の直鎖アルキル、最も好ましくは、水素またはメチルである。
【００２１】
Ｒ4は、好ましくは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたはアシル置換基、より好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、ｎ-プロピルカルボニル、２-チエニルカルボニル、２-メチル、５-フルオロフェニルカルボニル、２-メチルフェニルカルボニル、２-クロロ-４-フルオロフェニルカルボニル、２,４-ジフルオロフェニルカルボニルまたは２,４-ジフルオロベンジルカルボニルである。
【００２２】
ＸおよびＹは、好ましくは、各々独立して、水素、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロキシ、より好ましくは、水素、トリフルオロメチル、塩素、臭素、フッ素、メトキシまたはヒドロキシである。最も好ましくは、ＸおよびＹの少なくとも一方は水素である。
【００２３】
Ｒ6およびＲ7は、好ましくは、両方がメチルである。
【００２４】
Ｒ1の好ましい例としては、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、アセチルまたは下記のうちの一つが挙げられる：
−部分ａ［ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、各々独立して、水素または炭素数１〜６の直鎖アルキル、より好ましくは、該アルキルはメチル］；
−部分ａ［ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の２つは水素、３つ目は炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、より好ましくは、該３つ目はシクロプロピルまたはトリフルオロメチル］；
−部分ｂ、ｃ、ｄまたはｉ［ここで、Ｒ2は水素または炭素数１〜６の直鎖アルキル、より好ましくは、該アルキルはメチル］；
−部分ｆ［ここで、Ｒ2は水素、および/または、Ｒ4は水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、または、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノイル、アロイル、およびアリールアルカノイルからなる群から選択されるアシル置換基；より好ましくは、Ｒ4は、水素、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、ｎ-プロピルカルボニル、２-チエニルカルボニル、２-メチル、５-フルオロフェニルカルボニル、２-メチルフェニルカルボニル、２-クロロ-４-フルオロフェニルカルボニル、２,４-ジフルオロフェニルカルボニルまたは２,４-ジフルオロベンジルカルボニル］；
−部分ｆまたはｇ［ここで、Ｒ4は水素、および/または、Ｒ2は炭素数１〜６の直鎖アルキル、より好ましくは、該アルキルはメチル］；
−部分ｋまたはｈ［ここで、Ｒ2は水素］；
−部分ｍ［ここで、Ｒ2は水素］。
【００２５】
本発明のより好ましい化合物としては、式：
【００２６】
【化３７】
0004338305.tif 000006
【００２７】
［式中、ＡおよびＢは、独立して、ＣＨまたは窒素；
Ｄは、Ｃ-Ｗまたは窒素；
Ｒ1は、炭素数２〜７のアルカノイルまたは
【００２８】
【化３８】
0004338305.tif 000007
【００２９】
から選択される基；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；
Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｗ，Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同意義］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３０】
ここで用いる場合、部分または部分(例えば、アルコキシ)の一部であるアルキルという用語は、直鎖および有枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基を包含する。ここで用いる場合、シクロアルキルという用語は、飽和および不飽和の環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンを包含する。飽和シクロアルキルが好ましい。
【００３１】
上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、アロイル基としては、例えば、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられ、これらは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＦ3、およびフェニル(それ自体が所望により置換されてもよい)からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることができる。ヘテロアロイル基は、ここでは、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ環の炭素原子に直接結合したカルボニル(基)、例えば、２-チエノイルを意味する。ヘテロアロイル基のヘテロ環としては、ヘテロアリール部分がフラン、ピロール、２Ｈ-ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピラゾリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジン基である基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのヘテロアリール基は、ここでは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキルおよび炭素数３〜７の有枝鎖アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることができる。
【００３２】
アリールアルカノイル基は、ここでは、末端がアリール基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基に直接結合したカルボニル基、例えば、フェニル酢酸を意味する。このアリール基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＦ3、フェニルおよび置換フェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、およびＣＦ3から選択される)からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることができる。
【００３３】
ハロゲンは、ここでは、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択すればよい。
【００３４】
式(Ｉ)で示される化合物の定義は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＸまたはＹが不斉炭素を含有する場合、下で考察する活性を有する全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含するものと当該技術を実施する者により理解される。特に、それは、必要とされる活性を有する全ての光学異性体およびジアステレオマー；ラセミ体および分割されたエナンチオマーとして純粋なＲおよびＳ形の立体異性体；ＲおよびＳ形の立体異性体の他の混合物、ならびにその医薬上許容される塩を包含する。光学異性体は、標準的な分離技術により、純粋な形で得ればよい。また、式(Ｉ)で示される化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＸまたはＹの定義は、下で考察する活性を有する全ての可能な位置異性体およびその混合物を包含するものと理解される。かかる位置異性体は、当業者に公知の標準的な分離方法により、純粋な形で得ればよい。
【００３５】
また、本発明の好ましい化合物群の中には、下記のサブグループに属するものが存在する：
ａ）一般式：
【００３６】
【化３９】
0004338305.tif 000008
【００３７】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ＸおよびＹは上記と同意義］
で示される化合物；
ｂ）一般式：
【００３８】
【化４０】
0004338305.tif 000009
【００３９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、ＸおよびＹは上記と同意義］で示される化合物；
ｃ）一般式：
【００４０】
【化４１】
0004338305.tif 000010
【００４１】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、ＸおよびＹは上記と同意義］で示される化合物。
【００４２】
上記サブグループａ）〜ｃ）は、さらに下記サブグループを包含するものと理解される。
［ここで、ＡおよびＢは、独立して、ＣＨまたは窒素；
Ｒ1は、炭素数２〜７のアルカノイルまたは
【００４３】
【化４２】
0004338305.tif 000011
【００４４】
から選択される基；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；
Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同意義］
またはその医薬上許容される塩。
【００４５】
上記グループａ）の化合物の中で特に好ましいのは、ＷがＨ、ＡおよびＢが各々ＣＨ、Ｒ1が炭素数２〜７のアルカノイル基、あるいは上に列挙した部分(ａ)、(ｂ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)および(ｋ)から選択される基である化合物である。
【００４６】
医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などから誘導される塩である。
【００４７】
また、本発明によれば、バソプレシンアゴニスト活性が望まれる疾患、症状または障害を治療する方法が提供される。該方法は、それを必要とするヒトまたは他の哺乳動物に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを包含する。本発明の治療方法は、第VIII因子およびフォン・ウィルブラント(von Willebrand)因子を循環系に放出したり、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)を血液循環中に放出したり、あるいは、腎臓における水分および尿濃度の保存に影響を及ぼしたりするのが望ましい疾患、症状または障害の治療方法を包含する。かかる治療方法としては、ヒトまたは他の哺乳動物の尿崩病、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、または出血および凝固障害の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
これらの方法には、ここでは、ヒトまたは他の哺乳動物の排尿を一時的に遅らせることを容易にすることが包含されるが、これは排尿を望ましい時にはいつでも一時的に遅らせることができない状態を制御または治療することであると言ってもよい。この方法は、排尿を一時的に遅らせることを容易にする治療を包含するものと理解される。なお、これらの治療は、夜尿症として公知の症状の治療とは別のものであり、それに包含されるものではない。
【００４９】
本発明は、それゆえ、上記の疾患、症状または障害を治療するのに有用な医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、医薬上許容される担体と組み合わせた１種またはそれ以上の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。
【００５０】
これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかし、それらは、他の投与形態、例えば、心不全に罹患している患者に対する非経口投与用としてもよい。
【００５１】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好ましい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤および小袋やバイアル入りの散剤が挙げられる。かかる単位投与形態は、０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していればよい。さらに好ましい単位投与形態は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、約０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇの投与量の範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６回、より普通には１日に１〜４回投与すればよい。
【００５２】
本発明の組成物は、従来の担体または補形剤(例えば、充填剤)、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などを用いて製剤すればよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮断薬に用いられる方法に類似した方法で製剤される。
【００５３】
また、本発明によれば、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
【００５４】
本発明の方法
本発明の化合物は、以下に概説する一般的な方法のうちの１つに従って調製すればよい。
【００５５】
スキームＩに示すように、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、ピリジンなどの塩基またはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存在下、−４０℃から５０℃までの温度にて、式(２)で示される適当に置換されたハロゲン化アセチルアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化アロイル(ヘテロアロイル)で処理して、式(３)で示されるアセチル化誘導体を得る。リン(Lin)らの方法［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.),14,345(1977)］に従って、(３)を、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式(４)で示されるジアルキルアミドジアルキルアセタールで処理して、式(５)で示されるエノンを得る。式(５)を、酢酸中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、ヒドロキシルアミンまたは式(６)で示される置換ヒドラジンで処理して、式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2およびＲ4は上記と同意義、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基(ｆ)、(ｇ)および(ｊ)から選択されるヘテロ環部分］で示される目的化合物を得る。
【００５６】
【化４３】
0004338305.tif 000012
【００５７】
スキームＩの式(２)で示される好ましい置換された塩化アセチルアロイル(ヘテロアロイル)は、対応するカルボン酸を、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、塩化チオニルで処理することにより、あるいは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、０℃から４０℃までの範囲内の温度にて、塩化オキサリルで処理することにより便利に調製する。
【００５８】
好ましいジアルキルアミドジアルキルアセタールは、市販品を利用するか、文献に公知であるか、あるいは、文献の方法［カントレーナー，ダブリュー(Kantlehner, W.)、ヒェミッシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.),105,1340(1972)］に類似した方法に従って、便利に調製することができる。
【００５９】
式(１)で示される好ましい三環系ベンゾジアゼピンは、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(オールブライト(Albright)ら、米国特許第5,536,718号(1996年7月16日発行))、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピラゾール[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(セッキ，エル(Cecchi, L.)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het.Chem.),20,871(1983))および１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-テトラゾール[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(クラウベルト，ディー・エイチ(Klaubert, D.H.)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het.Chem.),22,333(1985))である。
【００６０】
【化４４】
0004338305.tif 000013
【００６１】
式(３)で示される中間体の別の調製方法を下記のスキームIIに示す。
【００６２】
【化４５】
0004338305.tif 000014
【００６３】
かくして、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、ピリジンなどの有機塩基またはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存在下、−４０℃から５０℃までの温度にて、式(８)で示される適当に置換されたハロゲン化ブロモアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化アロイル(ヘテロアロイル)で処理して、式(９)で示されるアシル化中間体を得る。引き続いて、中間体(９)を、マルチネス(Martinez)らの方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,620(1992)］に実質的に従って、密封加圧管内、溶媒としてのトリエチルアミンなどの有機塩基中、ピリジンおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよびヨウ化銅(Ｉ)などの触媒の存在下、周囲温度から１００℃までの範囲内の温度にて、トリメチルシリルまたは炭素数１〜６の直鎖アルキルなどの一置換末端アセチレンとカップリングさせる。次いで、得られた式(１０)で示されるアセチレン中間体を、リード(Reed)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),52,3491(1987)］に実質的に従って、硫酸水銀(II)で飽和させたテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、周囲温度にて、１％硫酸で処理することにより水和させて、式(３)［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹは上記と同意義、Ｒ9は水素または炭素数１〜６の直鎖アルキル］で示される所望のアシル化合物を得る。あるいは、化合物(９)［ここで、Ｒ9はトリメチルシリル］を、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、化合物(１０)［ここで、Ｒ9は水素］を得る。
【００６４】
スキームIIの式(８)で示される好ましいアシル化剤は、式(７)で示される適当に置換されたアリール(ヘテロアリール)カルボン酸を、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、塩化チオニルで処理することにより、あるいは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、０℃から４０℃までの範囲内の温度にて、塩化オキサリルで処理することにより便利に調製する。
【００６５】
スキームIIの保護されたアセチレン中間体は、市販品を利用するか、当該分野で公知であるか、あるいは、当該分野の方法に類似した方法により容易に調製することができる。
【００６６】
スキームIIIに示すように、スキームＩの中間体アセチル化合物(３)は、コスギ(Kosugi)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),60,767(1987)］に実質的に従って、スキームIIの式(９)で示されるブロモアリール(ヘテロアリール)化合物を、トルエンなどの非プロトン性有機溶媒中、触媒量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、(α-エトキシビニル)トリアルキルスズ、好ましくは(α-エトキシビニル)トリブチルスズとスティル(Stille)カップリングさせることにより調製することもできる。
【００６７】
【化４６】
0004338305.tif 000015
【００６８】
アセチル化合物(３)の調製は、カブリ(Cabri)らの方法［テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),32,1753(1991)］に従って、ビニルブチルエーテルなどのビニルアルキルエーテルを式(９)で示されるハロゲン化アリール中間体でパラジウム触媒アセチル化することにより実施することもできる。
【００６９】
スキームIIIの(α-アルコキシビニル)トリアルキルスズ中間体は、市販品を利用することができるか、当該分野で公知であるか、あるいは、当該分野の方法に類似した方法により容易に調製することができる。
【００７０】
スキームＩのＲ4が水素である場合、ヘテロ環窒素は、スキームIVに概説する反応に従ってアルキル化またはアシル化することができる。
【００７１】
【化４７】
0004338305.tif 000016
【００７２】
かくして、式(Ｉ、Ｒ4はＨ)で示されるピラゾール化合物を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基およびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化またはヨウ化)アルキルなどのアルキル化剤で処理することによりアルキル化して、化合物(Ｉ、Ｒ1は(ｆ)または(ｇ))［ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＲ2は上記と同意義、Ｒ4はアルキルまたはアシル部分］を得る。あるいは、化合物(Ｉ)を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、ピリジンまたはトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、ピリジンを塩基として用いた場合には、別の溶媒を用いることなく、−４０℃から周囲温度までの範囲内の温度にて、カルボン酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物、または無水カルボン酸で処理することによりアシル化して、化合物(Ｉ)［ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＲ2は上記と同意義、Ｒ4はアルキルまたはアシル部分］を得る。式(Ｉ、Ｒ4はＨ)で示される化合物をアルキル化またはアシル化して、位置異性体の混合物［ここで、Ｒ2は水素、Ｒ1は、各々、上に定義し下に示すヘテロ環基(ｆ)および(ｇ)から選択されるヘテロ環部分］を得る。
【００７３】
【化４８】
0004338305.tif 000017
【００７４】
スキームＩの一般式(Ｉ)［式中、ＡおよびＢは炭素、Ｒ2はＨ、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基(ｇ)から選択されるヘテロ環部分］で示される化合物は、スキームＶに概説する一般的な方法に従って調製することができる。
【００７５】
【化４９】
0004338305.tif 000018
【００７６】
【化５０】
0004338305.tif 000019
【００７７】
かくして、式(１１)で示される適当に置換されたハロアリール(ヘテロアリール)カルボン酸エステル、好ましくはブロモ(またはヨード)メチルエステルを、アラミ(Alami)らの方法［テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),34,6403(1993)］およびサノガシラ(Sanogashira)らの方法［テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),4467(1975)］に実質的に従って、溶媒としてのトリエチルアミンなどの有機塩基中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよびヨウ化銅(Ｉ)などの触媒の存在下、周囲温度から８０℃までの範囲内の温度にて、ジアルキルアミノプロピン、好ましくは１-ジメチルアミノプロピンとカップリングさせて、一般式(１２)で示される置換アセチレン中間体を得る。引き続いて、中間体(１２)を、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、周囲温度より低い温度にて、数多くの標準的な酸化的方法(アルビニ，エイ(Albini, A.)、シンセシス(Synthesis),263(1993))を用いて酸化剤で処理することにより、あるいは、ジオキシラン試薬(マーレイ，アール・ダブリュー(Murray, R.W.)、ケミカル・レビュー(Chem. Rev.),1187(1989))で処理することにより、そのＮ-オキシドに変換する。この中間体Ｎ-オキシドは、単離しないで、水、Ｃ1-Ｃ8直鎖もしくは有枝鎖アルキルアルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、１,２-プロピレンジオール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、２-メトキシエタノール、２-エトキシエタノール、２,２,２-トリフルオロエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、または、１個もしくはそれ以上の遊離ヒドロキシル(-ＯＨ)置換基を有する当業者に公知の等価な溶媒からなる、あるいはそれを含有する溶媒またはその組合わせを含むヒドロキシル溶媒で、好ましくは加熱しながら、処理することにより、その場で、一般式(１３)で示されるエノンに転位させる。
【００７８】
上記Ｎ-オキシドを所望のエナミノンに転位させるこの方法には、１種またはそれ以上の溶媒と共に、１種またはそれ以上の共溶媒を含有する溶媒系を用いてもよい。ここで言及される共溶媒は、主溶媒の希釈剤として定義され、ペンタン、ヘキサンまたはヘプタンなどの炭化水素；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、またはテトラクロロエタンなどの塩素化された炭化水素；および酢酸エチル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトンなどの他の一般的な溶媒から選択することができる。
【００７９】
上記アミンＮ-オキシドをエナミノンに変換するには、該アミンＮ-オキシドを適当なヒドロキシル溶媒中に、好ましくは攪拌しながら、ほぼ室温または周囲温度からほぼ溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて導入することにより実施してもよい。他の場合、上記アミンＮ-オキシドをヒドロキシル溶媒に、好ましくは攪拌しながら、導入するには、パラジウム(II)触媒または銅(Ｉ)触媒などの許容される触媒の存在下、室温から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて実施してもよい。
【００８０】
この方法は、反応の最終結果に影響を及ぼすヒドロキシル溶媒中においてプロパルギルアミンまたはそれらのＮ-オキシドからエナミノン化合物を合成する新規な方法を提供する。このエナミノン合成の新規方法は、既存の方法に対する便利な別法を提供し、エナミノン生成物に変換することができる原料の範囲をさらに拡大する。
【００８１】
プロパルギルアミンＮ-オキシドがエナミノン生成物に変換される正確な機構は、詳しく判明していないが、おそらく２つの公知方法、すなわちプロパルギルアミンＮ-オキシドの熱的[２,３]シグマトロピー転位(クライグ(Craig)ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),4025,1979；ハルストローム(Hallstrom)ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),667,1980；クティエール，エイ-エイチ(Khuthier, A-H)ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ(J. Chem. Soc. Chem. Commun.),9,1979)およびある種のイソオキサゾールのエナミノンへの変換(リグオリ(Liguori)ら、テトラヘドロン(Tetrahedron),44,1255(1988))に類似していると思われる。
【００８２】
酢酸中、周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、(１３)を置換ヒドラジン(６)で処理して、一般式(１４)および(１５)で示される位置異性体化合物の様々な割合の混合物を得る。式(１４)で示される主要な異性体は、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離し、引き続いて、式(１６)で示される所望のカルボン酸に加水分解する。
【００８３】
次いで、中間体(１６)を、上記方法に類似した方法により、式(１７)で示されるアシル化種、好ましくは酸塩化物(臭化物またはヨウ化物)または混合無水物に変換する。次いで、アシル化剤(１７)を用いて、上記方法のいずれかにより、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンをアシル化して、式(Ｉ)［式中、ＡおよびＢはＣＨ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＲ4は上記と同意義、Ｒ2は水素、Ｒ1は下に示すヘテロ環基(ｇ)から選択されるヘテロ環部分］で示される所望の化合物を得る。
【００８４】
【化５１】
0004338305.tif 000020
【００８５】
同様に、酢酸中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、(１３)を無置換ヒドラジン(６、Ｒ4はＨ)で処理して、式(１８)で示される中間体ピラゾールエステルを得る。この場合、ヘテロ環窒素は、スキームVIに示すように、アルキル化またはアシル化して、式(Ｉ)［式中、Ｒ2は水素、Ｒ1は上に定義されるへテロ環基(ｆ)から選択されるヘテロ環部分］で示される化合物を得ることができる。
【００８６】
【化５２】
0004338305.tif 000021
【００８７】
かくして、式(１８)で示される中間体エステルを、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基およびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化またはヨウ化)アルキルなどのアルキル化剤で処理することにより、アルキル化して、式(１４)および(１５)で示される位置異性体の様々な割合の混合物を得る。式(１５)で示される主要な位置異性体は、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離し、引き続いて、式(１９)で示される所望のカルボン酸に加水分解する。次いで、これを、上記方法に類似した方法により、アシル化剤、好ましくは塩化アシルまたは混合無水物に変換する。次いで、式(２０)で示されるアシル化種を用いて、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンをアシル化して、式(１)で示される所望の化合物［ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＲ4は上記と同意義、Ｒ2は水素、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基(ｆ)から選択されるヘテロ環部分］を得る。
【００８８】
【化５３】
0004338305.tif 000022
【００８９】
一般式(Ｉ)［式中、Ｒ1は上に定義されるＲ1ヘテロ環基(ｈ)から選択されるヘテロ環部分］で示される化合物は、スキームVIIに概説するように調製することができる。
【００９０】
【化５４】
0004338305.tif 000023
【００９１】
まず、式(２１)で示される適当に置換されたマロンジアルデヒドを、酢酸中、周囲温度から溶媒の還流温度の範囲内の温度にて、ヒドラジンで処理し、次いで、中間体ピラゾールを、塩基水溶液中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、過マンガン酸カリウムで酸化して、式(２２)で示されるカルボン酸中間体を得る。酸(２２)を、上記方法と同様の方法により、アシル化剤、好ましくは酸塩化物(臭化物またはヨウ化物)または混合無水物に変換する。最後に、式(２３)で示されるアシル化剤を式(Ｉ)で示される三環系ベンゾジアゼピンと反応させて、一般式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＲ4は上記と同意義、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基(ｈ)から選択されるヘテロ環部分］で示される化合物を得る。
【００９２】
【化５５】
0004338305.tif 000024
【００９３】
スキームVIIのＲ4が水素である場合、ヘテロ環窒素は、上に概説した方法に従ってアルキル化またはアシル化することができる。
【００９４】
式(２１)で示される好ましいマロンジアルデヒドおよびスキームVIIのヒドラジンは、市販品を利用するか、当該分野で公知であるか、あるいは、クノール(Knorr)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),49,1288(1984)］およびコッポラ(Coppola)らの方法［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.),11,51(1974)］などの公知化合物に対する文献の方法に類似した方法により容易に調製することができる。
【００９５】
スキームVIIの式(２２)［式中、Ｙは上記と同意義、Ｒ4は水素以外］で示される中間体カルボン酸の別の調製をスキームVIIIに概説する。
【００９６】
【化５６】
0004338305.tif 000025
【００９７】
式(２５)で示される有機スズ試薬を、ファリナ(Farina)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),59,5905(1994)］に類似した方法に実質的に従って、ジメチルホルムアミドなどの有機非プロトン性溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの触媒の存在下、周囲温度から１５０℃までの範囲内の温度にて、式(２８)で示される適当に置換されたハロゲン化アリール(ヘテロアリール)、好ましくは臭化物またはヨウ化物によるスティル(Stille)カップリング反応で反応させる。得られた式(２６)で示されるエステルを、水性アルコールまたは水性テトラヒドロフラン中、周囲温度から溶媒の還流温度の範囲内の温度にて、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで塩基加水分解して、式(２２)で示される所望のカルボン酸を得る。
【００９８】
次いで、式(２５)で示される有機スズ試薬［ただし、Ｒ基は、好ましくはアルキル基］は、式(２４)で示される４-ブロモＮ-アルキルピラゾールを、マルチナ(Martina)らにより見出された方法［シンセシス(Synthesis),8,613(1991)］に類似した方法に従って、ジエチルエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中、アルキルリチウム、例えば、ｎ-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムなどの金属化剤の存在下、−４０℃から周囲温度までの範囲内の温度にて、塩化トリアルキルスズ、好ましくは塩化(または臭化)トリブチルスズで金属化することにより便利に調製する。
【００９９】
式(２４)で示される好ましいＮ-アルキル置換された４-ブロモピラゾールは、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基の存在下、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、ハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化またはヨウ化)アルキルでアルキル化することにより、４-ブロモピラゾールから便利に調製する。あるいは、４-ブロモピラゾールのアルキル化は、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリメチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒(ジョーンズ，アール・エイ(Jones, R.A.)、アルドリキミカ・アクタ(Aldrichimica Acta),9(3),35,1976)の存在下、上記アルキル化剤および水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強アルカリ塩基を用いて実施することができる。
【０１００】
式(２８)で示される好ましいヨウ化アリール(ヘテロアリール)は、ストリート(Street)らの方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),36,1529(1993)］およびコッフェン(Coffen)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),49,296(1984)］に実質的に従って、式(２７)で示される対応の置換アニリンをジアゾ化した後、対応のジアゾニウム塩を、水性の酸性媒体中にて、ヨウ素およびヨウ化カリウムと反応させることにより便利に調製する。
【０１０１】
一般式(Ｉ)で示される化合物の別の調製をスキームIXに概説する。
【０１０２】
【化５７】
0004338305.tif 000026
【０１０３】
式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、−４０℃から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式(２９)で示される適当に置換されたハロゲン化ハロアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化フルオロアロイルまたは塩化フルオロ(またはクロロ)ヘテロアロイルで処理して、アシル化誘導体(３０)を得る。
【０１０４】
あるいは、上記アシル化種は、上記カルボン酸の混合無水物、例えば、イナナガ(Inanaga)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),52,1989(1979)］に従って、ジクロロメタンなどの溶媒中、２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドと反応させることにより調製されるものとすることができる。一般式(２９)で示される該混合無水物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、４-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンで処理して、スキームIXの中間体アシル化誘導体(３０)を得る。
【０１０５】
次いで、式(３０)で示される化合物を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性有機溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式(３１)で示される適当に置換されたヘテロ環のリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩で処理して、一般式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記と同意義、Ｒ1は上に定義される(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｌ)、(ｎ)および(ｏ)からなる群から選択されるヘテロ環部分］で示される化合物を得る。
【０１０６】
【化５８】
0004338305.tif 000027
【０１０７】
式(３０)で示される中間体を式(３１)で示される中間体塩と縮合させて、様々な割合の一般式(Ｉ)で示される位置異性体を得る。これらは、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離する。
【０１０８】
式(２９)で示される好ましい置換された塩化フルオロアロイルおよび塩化フルオロ(またはクロロ)ヘテロアロイルは、市販品を利用するか、当該分野で公知であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法により容易に調製することができる。
【０１０９】
式(３１)で示されるヘテロ環のリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩は、該ヘテロ環を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、−４０℃から周囲温度までの範囲内の温度にて、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは金属アルコキシドなどの強塩基で処理することにより調製する。
【０１１０】
あるいは、スキームIXに記載の一般式(Ｉ)で示される化合物は、スキームＸに概説する方法に従って調製することができる。
【０１１１】
【化５９】
0004338305.tif 000028
【０１１２】
かくして、式(３２)で示される適当に置換されたフルオロアリールまたはフルオロ(またはクロロ)ヘテロアリールカルボン酸は、メタノールなどのアルコール溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリル(または塩化チオニル)で処理したり、あるいは、ｐ-トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、メタノールと縮合させるなどの当該分野で公知の方法を用いてエステル化する。
【０１１３】
得られた式(３３)で示されるエステルを、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性有機溶媒中、周囲温度から１５０℃までの範囲内の温度にて、式(３１)で示される適当に置換されたヘテロ環のリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩と反応させて、式(３４)で示される中間体エステルを得る。(３３)を(３１)と縮合させて、様々な割合の式(３４)で示される位置異性体を得る。これらは、クロマトグラフィーおよび/および結晶化により分離する。
【０１１４】
引き続いて、式(３４)で示される中間体エステルを、メタノールまたはテトラヒドロフラン中、リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの水性塩基で加水分解して、式(３５)で示されるカルボン酸を得る。
【０１１５】
次いで、中間体カルボン酸(３５)を、上記方法のいずれかを用いて、一般式(３６)で示されるアシル化剤、好ましくは酸塩化物または混合無水物に変換する。
【０１１６】
引き続いて、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンを、上記方法のいずれかに従って、式(３６)で示される中間体アシル化剤と反応させて、スキームIXの式(Ｉ)で示される所望の化合物を得る。
【０１１７】
あるいは、スキームＸに記載の式(３５)で示される置換カルボン酸は、スキームXIに概説する方法に従って調製することができる。
【０１１８】
【化６０】
0004338305.tif 000029
【０１１９】
かくして、式(３７)で示されるフルオロアリールまたはフルオロ(クロロ)ヘテロアリールニトリルを、ジメチルホルムアミドなどの非極性非プロトン性溶媒中、周囲温度から１５０℃までの範囲内の温度にて、式(３１)で示される置換へテロ環のリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩と反応させて、一般式(３８)で示される中間体を得る。(３７)を(３１)と反応させて、様々な割合の式(３８)で示される位置異性体を得る。これらは、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離する。式(３８、ＹはＣＦ3ではない)で示される中間体ニトリルの加水分解は、好ましくは、周囲温度から６０℃までの範囲内の温度にて、硫酸などの無機酸を用いて実施される。
【０１２０】
あるいは、ニトリル(３８)の加水分解は、エタノール中、必要に応じて、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒(ジョーンズ，アール・エイ(Jones, R.A.)、アルドリキミカ・アクタ(Aldrichimica Acta),9(3),35,1976)を用いて、水酸化ナトリウムなどの強アルカリ塩基の存在下で加熱することにより実施することができる。
【０１２１】
次いで、得られた式(３５)で示されるカルボン酸を、上記方法に類似した方法により、スキームIXの式(Ｉ)で示される所望の化合物に変換する。
【０１２２】
あるいは、スキームＸの式(３５)で示される置換カルボン酸は、スキームXIIに記載の方法に従って、式(３８)［式中、ＡおよびＢはＣＨ、Ｒ1は炭素数２〜７のアルカノイル、アルキニル、(ｂ)および(ｄ)のいずれでもない］で示されるニトリルを、カトリツキー(Katritzky)らの方法［シンセシス(Synthesis),949(1989)］に実質的に従って、ジメチルスルホキシド中、塩基性過酸化水素で順次処理した後、得られた式(３８)で示されるアミドを、ヘイルズ(Hales)らの方法［テトラヘドロン(Tetrahedron),51,7403(1995)］に従って、好ましくは希硫酸および亜硝酸ナトリウムで処理して、加水分解することにより調製することができる。
【０１２３】
【化６１】
0004338305.tif 000030
【０１２４】
スキームＸの式(３５)［式中、Ｒ1は上に定義されるＲ1ヘテロ環基(ａ)から選択されるヘテロ環部分］で示される中間体置換カルボン酸を調製する好ましい方法をスキームXIIIに概説する。
【０１２５】
【化６２】
0004338305.tif 000031
【０１２６】
式(４０)で示される適当に置換されたアニリンをジアゾ化した後、得られた式(４１)で示されるジアゾニウム塩を、ストリート(Street)らの方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Cheｍ.),36,1529(1993)］に従って、濃塩酸中、塩化スズ(II)で還元して、式(４２)で示される中間体ヒドラジン塩酸塩を得る。引き続いて、(４２)を、水性メタノールなどの溶媒中、周囲温度から１００℃までの範囲内の温度にて、式(４７)［式中、Ｒ2は上記と同意義、Ｒ3およびＲ5はＨ、Ｐはアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールなどのジアルキルアセタール］で示されるアルデヒド誘導体または式(４７)［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記と同意義、Ｐは＝Ｏまたは(Ｏ-アルキル)2］で示されるケトンと縮合させて、結晶化の後に、式(３４、Ｒ1は(ａ)、Ｒ5はＨ)で示される所望の中間体エステルを得る。次いで、これを、上記スキームＸに概説したように、式(Ｉ)で示される化合物に変換する。
【０１２７】
【化６３】
0004338305.tif 000032
【０１２８】
ＹがＯＣＨ3である場合、スキームＩの一般式(Ｉ)で示される化合物は、スキームXIVに概説したように、便利に脱メチル化することができる。
【０１２９】
【化６４】
0004338305.tif 000033
【０１３０】
かくして、化合物(Ｉ)［ただし、ＹはＯＣＨ3］を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、三臭素化ホウ素と反応させて、式(Ｉ)［式中、ＹはＯＨ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下に示すへテロ環基(ａ)から選択されるヘテロ環部分］で示される対応のフェノールを得る。
【０１３１】
【化６５】
0004338305.tif 000034
【０１３２】
Ｒ1が３個のヘテロ原子を含有する化合物は、スキームXVに従って調製する。
【０１３３】
【化６６】
0004338305.tif 000035
【０１３４】
かくして、式(１)で示される三環系ベンゾジアゼピンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、塩基の存在下、−４０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、式(４３)で示される適当に置換されたハロゲン化シアノアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化アロイル(ヘテロアロイル)で処理して、式(４６、スキームXVI)で示される中間体ニトリルを得る。次いで、これを、硫酸などの無機酸を用いて、周囲温度から５０℃にて、一般式(４４)で示されるアミド中間体に加水分解する。アミド(４４)を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、式(４)で示されるジアルキルアミドジアルキルアセタールで処理して、式(４５)で示される中間体を得る。(４５)を、酢酸中、周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、ヒドロキシルアミンまたは式(６)で示されるヒドラジンで処理して、式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2およびＲ4は上記と同意義、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基(ｅ)、(ｉ)および(ｋ)から選択されるヘテロ環部分］で示される所望の目的化合物を得る。
【０１３５】
【化６７】
0004338305.tif 000036
【０１３６】
式(４４)で示される中間体アミド［スキームXVを参照；ここで、ＡおよびＢはＣＨ、ＤはＣＨではない］を調製する別の好ましい方法をスキームXVIに概説する。この方法は、式(４６)で示されるニトリルを、カトリツキー(Katritzky)らの方法［シンセシス(Synthesis),949(1989)］に実質的に従って、ジメチルスルホキシド中にて、塩基性過酸化水素で処理することからなる。
【０１３７】
【化６８】
0004338305.tif 000037
【０１３８】
一般式(Ｉ)［式中、Ｒ1は４個のヘテロ原子を含有し、Ｒ4は水素］で示される化合物を調製する好ましい方法をスキームXVIIに概説する。
【０１３９】
【化６９】
0004338305.tif 000038
【０１４０】
スキームXVIの式(４６)で示されるニトリル中間体を、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して、式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹは上記と同意義、Ｒ4は水素、Ｒ1は上に定義されるへテロ環基(ｍ)から選択されるヘテロ環部分］で示される所望の化合物を得る。
【０１４１】
【化７０】
0004338305.tif 000039
【０１４２】
一般式(Ｉ)［式中、ＤはＣＷ、Ｗは水素］で示される化合物は、スキームXVIIIに示すように、マンニッヒ(Mannich)縮合することができる。
【０１４３】
【化７１】
0004338305.tif 000040
【０１４４】
かくして、式(Ｉ、ＤはＣＨ)で示される化合物を、メタノールなどのアルコール溶媒中、周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、水性ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒド、式(４７)で示される置換アミンおよび氷酢酸と反応させて、一般式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記と同意義、ＤはＣＷ、Ｗはジアルキルアミノアルキル残基、好ましくはジメチルアミノメチル残基、Ｒ1は上に定義されるへテロ環基(ａ)、(ｃ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、(ｎ)および(ｏ)から選択されるヘテロ環部分］で示される対応のマンニッヒ(Mannich)塩基を得る。
【０１４５】
同様に、一般式(Ｉ)で示される化合物［ただし、ＤはＣＨ］は、スキームXIXに示すように、ハロゲン化することができる。
【０１４６】
【化７２】
0004338305.tif 000041
【０１４７】
かくして、(Ｉ、ＤはＣＨ)で示される化合物を、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性有機溶媒中、−８０℃から周囲温度までの範囲内の温度にて、Ｎ-クロロ(ブロモまたはヨード)スクシンイミドなどのＮ-ハロスクシンイミドと反応させて、一般式(Ｉ)［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記と同意義、ＤはＣＷ、Ｗは塩素(臭素またはヨウ素)などのハロゲン、Ｒ1は上に定義されるへテロ環基(ａ)、(ｃ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)、(ｎ)および(ｏ)から選択されるヘテロ環部分］で示される対応のハロゲン化誘導体を得る。
【０１４８】
本発明の目的化合物は、下記の方法に従って、生物学的活性について試験した。
【０１４９】
正常意識水負荷ラットにおける試験化合物のバソプレシンＶ2アゴニスト効果  体重３５０〜５００ｇの雄または雌の正常血圧スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River Laboratories Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州)に標準的な齧歯類用の餌(プリナ・ロデント・ラボ(Purina Rodent Lab.)、チャウ(Chow)5001)および水を自由に与えた。試験の日に、糞便を尿と分離する装置および尿採取用の容器を備えた代謝カゴにラットを個別に入れた。試験化合物または参照薬剤を１０ｍＬ/ｋｇの容量中における１０ｍｇ/ｋｇの経口投与量で与えた。用いた賦形剤は、２.５％の予めボイルしたコーンスターチ中における２０％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)であった。試験化合物を投与してから３０分後、ラットに対して、その胃の中に３０ｍＬ/ｋｇの水を、給餌針を用いた胃管栄養法により与えた。試験の間、ラットには、水や食物を与えなかった。試験化合物を投与してから４時間にわたり尿を採取した。４時間の最後には、尿量を測定した。尿オスモル濃度は、フィスケ(Fiske)のワン-テン(One-Ten)浸透圧計(フィスケ・アソシエーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州02062)またはアドバンスド(Advanced)のクライオマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ２型(アドバンスド・インスツルメンツ (Advanced Instruments)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。Ｎａ+、Ｋ+およびＣｌ-イオンの定量は、ベックマン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー・エレクトロライト・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System analyzer)にイオン特異的電極を用いて実施した。尿オスモル濃度は、比例して増大するはずである。スクリーニング試験では、各化合物に対して、２匹のラットを用いた。これら２匹のラットの尿量の差が５０％より大きい場合には、第３のラットを用いた。
【０１５０】
中枢性尿崩症の正常意識同型接合体ブラトロバロ(Brettleboro)ラットにおける試験化合物のバソプレシンＶ2アゴニスト効果
体重２５０〜３５０ｇの雄または雌の同型接合体ブラトロバロ(Brettleboro)ラット(ハーラン・スプラーグ・ドーリー，インク(Harlan Sprague Dawley, Inc.)、インディアナポリス(Indianapolis)、インディアナ州)に標準的な齧歯類用の餌(プリナ・ロデント・ラボ(Purina Rodent Lab.)、チャウ(Chow)5001)および水を自由に与えた。試験の日に、糞便を尿と分離する装置および尿採取用の容器を備えた代謝カゴにラットを個別に入れた。試験化合物または参照薬剤を１０ｍＬ/ｋｇの容量中における１〜１０ｍｇ/ｋｇの経口投与量で与えた。用いた賦形剤は、２.５％の予めボイルしたコーンスターチ中における２０％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)であった。試験の間、ラットには、水を自由に与えた。試験化合物を投与してから６時間にわたり尿を採取した。６時間の最後には、尿量を測定した。尿オスモル濃度は、フィスケ(Fiske)のワン-テン(One-Ten)浸透圧計(フィスケ・アソシエーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州02062)またはアドバンスド(Advanced)のクライオマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ２型(アドバンスド・インスツルメンツ (Advanced Instruments)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。Ｎａ+、Ｋ+およびＣｌ-イオンの定量は、ベックマン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー・エレクトロライト・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System analyzer)にイオン特異的電極を用いて実施した。この動物モデルは、主に活性化合物の効力および作用持続時間の評価に用いた。この試験の結果を下記表１に示す。
【０１５１】
【表１】
0004338305.tif 000042
【０１５２】
【表２】
0004338305.tif 000043
【０１５３】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の範囲を限定するよりむしろ例示するために与えられる。
【０１５４】
実施例１
(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
塩化オキサリル(２.０ｇ)をジクロロメタン(２５ｍＬ)中における４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸(２.０ｇ)の懸濁液に加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固して、粗製の酸塩化物を得た。これをジクロロメタンに再溶解し、濾過した。この物を蒸発して、液体を得た。次いで、これをヘキサンに再溶解し、濾過し、蒸発して、上記酸塩化物を淡黄色の粘稠な液体として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０１５５】
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における上記酸塩化物(２.２６ｇ)を、氷浴中で冷却した１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(１.６６ｇ)、ジクロロメタン(１０ｍＬ)およびジイソプロピルエチルアミン(１.３０ｇ)の混合物に数回に分けて加えた。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、２.５７ｇの表題化合物を得た。融点１５４〜１５５℃。
【０１５６】
実施例２
[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]-[１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
油中６０％水素化ナトリウム(０.１５ｇ)をヘキサンで洗浄し、乾燥ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を加えた後、３-メチルピラゾール(０.２５ｇ)を加えた。水素の発生が止んだ後、(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]べンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)を加えた。この反応混合物を砂浴中、１１０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を氷上に注ぎ、飽和食塩水溶液を加えた。沈殿を濾過により採取した。粗製の反応生成物をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、ヘキサンを徐々に加えながらホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、０.７７ｇの粗生成物を得た。さらに含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通してさらに濾過することによりさらに精製した後、ヘキサンを加えて、表題化合物を結晶性の固形物(０.６６ｇ)として得た。融点１９４〜１９５℃。
【０１５７】
実施例３
[４-(４-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２の方法において、(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.８ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.１５ｇ)、４-メチルピラゾール(０.２０ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、生成物(０.４７ｇ)を無色無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４３７.３(Ｍ＋Ｈ)+，８７３.２(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５８】
実施例４
(４-ピラゾール-１-イル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２の方法において、(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)、ピラゾール(０.２５ｇ)およびジメチルホルムアミド(３５ｍＬ)を用いることにより、生成物(０.６２ｇ)を無色無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４２３.２(Ｍ＋Ｈ)+，４４５.２(Ｍ＋Ｎａ)ー，８４５.３(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５９】
実施例５
[４-(３-シクロプロピル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２の方法において、(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.４２ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)、３-シクロプロピルピラゾール(０.４３ｇ)およびジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)を用いることにより、生成物(１.２２ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１６３〜１６４℃。
【０１６０】
実施例６
[４-(４-メチル-イミダゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２の方法において、(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)、４-メチルイミダゾール(０.２５ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.６６ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４３７.２(Ｍ＋Ｈ)+，８７３.２(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６１】
実施例７
(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-(４-[１,２,４]トリアゾール-１-イル-２-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン
実施例２の方法において、(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)、１,２,４-トリアゾール(０.２０ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.３６ｇ)を無色無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４２４.２(Ｍ＋Ｈ)+，８４７.３(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６２】
実施例８
(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
塩化オキサリル(２.６０ｇ)をジクロロメタン(５０ｍＬ)中における２-クロロ-４-フルオロ安息香酸(３.４４ｇ)の懸濁液に加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を蒸発して、粗製の２-クロロ-４-フルオロベンゾイルクロリドを粘稠な油状物(３.７２ｇ)として得た。
【０１６３】
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における粗製の２-クロロ-４-フルオロベンゾイルクロリド(３.６８ｇ)を、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(２.７６ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(２.４７ｇ)およびジクロロメタン(５０ｍＬ)の攪拌・氷冷溶液に数回に分けて加えた。室温で１８時間後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(３.８５ｇ)を得た。融点１１０〜１１２℃。
【０１６４】
実施例９
[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(異性体Ａ)および[２-クロロ-４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(異性体Ｂ)
方法１：ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.３ｇ、ヘキサンで油分を除去)に、３-メチルピラゾール(０.５５ｇ)を加えた。水素の発生が収まったとき、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７０ｇ)を加えた。この反応混合物を砂浴(内部温度１２５℃)中で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷上に注ぎ、さらに飽和食塩水溶液で希釈した。沈殿した固形物を濾過により回収した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた溶出液を、不透明な溶液が観察されるまでヘキサンを徐々に加えながらホットプレート上で還流した。冷却すると、無定形の固形物が得られた。この物を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの第２カラムに付し、溶媒を減圧下で蒸発させて、位置異性体９Ａおよび９Ｂの混合物(約９：１)を無定形のガラス質(１.１１ｇ)として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４０３.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６５】
方法２：乾燥ジメチルホルムアミド(２５０ｍＬ)中におけるヘキサン洗浄した６０％水素化ナトリウム(３.００ｇ)の予冷・攪拌懸濁液に、窒素下、０℃で、３-メチルピラゾール(５.５０ｇ)を滴下した。この混合物を室温に加温した。ガス発生が止んだ後、２-クロロ-４-フルオロフェニル-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１７.０ｇ)を固形物として加え、この混合物を１３０℃に１時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿を濾過により採取し、風乾した。この沈殿をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルの短いカラムに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。合わせた濾液を減圧下で蒸発して、残渣の発泡体(１８.５ｇ)を得た。位置異性体を酢酸エチル-ヘキサンの勾配混合物(１０：９０〜２５：７５)で溶出するシリカゲル上での低圧カラムクロマトグラフィーにより精製・分離して、２つの精製された位置異性体を得た。
【０１６６】
異性体Ａ、[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１３.５ｇ)、無色無定形の固形物として；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４０２(Ｍ)+。試料(０.５ｇ)をジエチルエーテルから結晶化させた後、エタノールから再結晶して、位置異性体Ａ(０.２７５ｇ)を無色結晶性の固形物として得た。融点１４１〜１４３℃；
【０１６７】
異性体Ｂ、[２-クロロ-４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.９３ｇ)、無色無定形の固形物として。試料をジエチルエーテルから結晶化させた後、メタノールから再結晶して、位置異性体Ｂを無色の針状結晶(１.４ｇ)として得た。融点１６０〜１６３℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４０２(Ｍ)+，ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：４０３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６８】
実施例１０
[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
工程ａ）２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)ベンゾニトリル：ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における水素化ナトリウム(油中６０％；２.０ｇ)の冷却(０℃)した懸濁液に、３-メチルピラゾール(３.３９ｇ)を数回に分けて加えた。水素ガスの発生が止んだ後、２-クロロ-４-フルオロベンゾニトリル(５.１７ｇ)を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を氷上に注ぎ、食塩水で希釈し、得られた沈殿を濾過により採取した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムのカラムに通して濾過し、ヘキサンを加えることにより結晶化させた。エタノールから再結晶して、４.４２ｇの生成物を得た。融点１４８〜１５０℃。
【０１６９】
工程ｂ）２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)ベンズアミド：炭酸カリウム(０.４０ｇ)を含有するジメチルスルホキシド(２０ｍＬ)中における工程ａ）の２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)ベンゾニトリル(４.３５ｇ)の懸濁液を氷浴中で冷却した。過酸化水素(３０％、２.４ｍＬ)を加え、この混合物を室温に１時間以上加温した。得られた沈殿を濾過により回収し、エタノールから再結晶して、２.４４ｇの生成物を細かい針状結晶として得た。融点１５９〜１６０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：２３５.９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７０】
工程ｃ）２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)安息香酸：７５％硫酸水溶液(２５ｍＬ)中における工程ｂ）の２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)ベンズアミド(１.０９ｇ)の溶液を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム(１.７３ｇ)を加えた。この混合物を室温に１時間以上加温し、氷上に注いだ。沈殿を濾過により採取し、次の反応に直接用いた。
【０１７１】
工程ｄ）[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ-１０,１１-ジヒドロ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン：工程ｃ）の２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)安息香酸(０.６９ｇ)、ジクロロメタン(２５ｍＬ)、塩化オキサリル(１.０ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドの混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を濃縮し、ジクロロメタン(２５ｍＬ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.７６ｇ)を含有するジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.５１ｇ)の混合物に加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を濃縮し、得られた物をジエチルエーテルから結晶化させて、０.６７ｇの生成物を得た。融点１３７〜１３８℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４０３.２(Ｍ＋Ｈ)+，８０５.８(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７２】
実施例１１
[２-クロロ-４-(４-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.３ｇ、ヘキサンで油分を除去)、４-メチルピラゾール(０.４８ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.７４ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４０３.２(Ｍ＋Ｈ)+，４２５.２(Ｍ＋Ｎａ)+，８０５.３(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７３】
実施例１２
[２-クロロ-４-(４-メチル-イミダゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.３ｇ、ヘキサンで油分を除去)、４-メチルイミダゾール(０.４８ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.３８ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４０３.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７４】
実施例１３
[２-クロロ-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.８ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２５ｇ、ヘキサンで油分を除去)、３-トリフルオロメチルピラゾール(０.６１ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４５７.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７５】
実施例１４
[２-クロロ-４-(１,２,４-トリアゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.５ｇ、ヘキサンで油分を除去)、１,２,４-トリアゾール(０.７０ｇ)およびジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.５１ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３９０.３(Ｍ＋Ｈ)+，７７９.３(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７６】
実施例１５
(２-クロロ-４-ピロロ-１-イル-フェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.３ｇ、ヘキサンで油分を除去)、ピロール(０.４２ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.６０ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３８８.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７７】
実施例１６
(２-クロロ-４-ピラゾール-１-イル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２ｇ、ヘキサンで油分を除去)、ピラゾール(０.２０ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３８９.２(Ｍ＋Ｈ)+，７７７.１(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７８】
実施例１７
[２-クロロ-４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-フェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(２.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.５０ｇ、ヘキサンで油分を除去)、イミダゾール(０.５０ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.５７ｇ)を黄褐色無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３８９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７９】
実施例１８
[２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)-フェニル]-(３-メチル-５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
工程ａ）１-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン：ジクロロメタン(７５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(５.６２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(４.０ｇ)の氷冷溶液に、ジクロロメタン中における無水トリフルオロ酢酸(７.０ｇ)を滴下した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、７.７０ｇの生成物を細かい針状結晶として得た。融点１３４〜１３５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：２８１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８０】
工程ｂ）１-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン：テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)およびメタノール(５０ｍＬ)の混合物中における工程ａ）の１-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン(２.８０ｇ)、ビス-ジメチルアミノメタン(２.０４ｇ)、パラホルムアルデヒド(２.７０ｇ)および酢酸(１.２０ｇ)の混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、この水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンから結晶化させて、２.０５ｇの生成物を無色の固形物として得た。融点１０９〜１１０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３３８.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８１】
工程ｃ）トリメチル-(１０-トリフルオロアセチル-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-イル-メチル)-アンモニウムヨージド：ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における工程ｂ）の１-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-２,２,２-トリフルオロエタノン(１.８３ｇ)およびヨードメタン(１.０ｇ)の混合物を室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿を濾過により採取して、２.５４ｇの生成物を無色の固形物として得た。融点１４０〜１５５℃(分解)。
【０１８２】
工程ｄ）１０,１１-ジヒドロ-３-メチル-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン：ホウ水素化ナトリウム(２.６ｇ)をエタノール中における工程ｃ）のトリメチル-(１０-トリフルオロアセチル-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-イル-メチル)-アンモニウムヨージド(２.６０ｇ)の還流混合物に２回に分けて加えた。４時間後、この混合物を減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンから結晶化させて、１.１４ｇの生成物を得た。融点１５０〜１５１℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：１９９.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８３】
工程ｅ）[２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)-フェニル]-(３-メチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン：ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における実施例１０の工程ｃ）の２-クロロ-４-(３-メチルピラゾール-１-イル)-安息香酸(０.１８ｇ)、塩化オキサリル(０.１８ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドの混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、減圧下で再濃縮して、２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-ベンゾイルクロリドを得た。ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における上記酸塩化物のスラリーをジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-３-メチル-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.１２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１０ｇ)の溶液に滴下した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、０.１１５ｇの生成物を無色の結晶として得た。融点１７８〜１８０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４１７.３(Ｍ＋Ｈ)+，８３３.３(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１８４】
実施例１９
(２-クロロ-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
２-クロロ-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-５-カルボニルクロリド(２.５７ｇ)をジクロロメタン(５０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(１.８４ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(１.３７ｇ)の氷冷溶液に徐々に加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(３.２２ｇ)を得た。融点２２１〜２２３℃。
【０１８５】
実施例２０
[２-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.１５ｇ、ヘキサンで油分を除去)に、３-メチルピラゾール(０.２５ｇ)を加えた。水素の発生が収まったとき、(２-クロロ-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.９８ｇ)を加えた。この反応混合物を砂浴(内部温度１１０℃)中で１８時間加熱した。次いで、この混合物を氷上に注ぎ、さらに飽和食塩水溶液で希釈した。沈殿を濾過し、ジクロロメタンに再溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。精製は、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出することにより行った。合わせた溶出液を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で還流した。冷却後、固形物を濾過により採取して、表題化合物(０.５４ｇ)を無色の結晶として得た。融点２０２〜２０４℃。
【０１８６】
実施例２１
[２(４-メチル-ピラゾール-１-イル)-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例９の方法１において、(２-クロロ-４-トリフルオロメチル-ピリミジン-５-イル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.９８ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.１５ｇ)、４-メチルピラゾール(０.４２ｇ)およびジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)を用いることにより、表題化合物(０.７３ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点２１４〜２１７℃。
【０１８７】
実施例２２
１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-エタノン
４-アセチル安息香酸(５.０ｇ)および塩化チオニル(１０ｍＬ)をアルゴン下、蒸気浴上で０.７５時間加熱し、揮発物を減圧下で除去した。トルエンを加え、揮発物を再び除去して、粗製の酸塩化物を赤-橙色の油状物として得た。この化合物は、固化しやすく、そのままさらなる変換に用いた。
【０１８８】
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における上記酸塩化物(４.５６ｇ)を、ジクロロメタン(１００ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(３.６８ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３.２５ｇ)の氷冷溶液に数回に分けて加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(１.７５ｇ)を得た。融点１３５〜１３７℃。
【０１８９】
実施例２３
３-ジメチルアミノ-１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-プロペン-１-オン
１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-エタノン(１.４０ｇ)、ｔ-ブトキシ-ビス-ジメチルアミノメタノン(５.０ｍＬ)およびジクロロメタン(１０ｍＬ)の反応混合物を１８時間攪拌した。赤-橙色の沈殿を濾過して、表題化合物(１.２２ｇ)を得た。融点２０３〜２０５℃。上記反応混合物から濃縮により、さらに生成物(０.１８ｇ)を単離した。
【０１９０】
実施例２４
[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
３-ジメチルアミノ-１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-プロパ-１-オン(１.０ｇ)、無水ヒドラジン(０.２０ｇ)および氷酢酸(２０ｍＬ)の反応混合物を７時間還流し、蒸発乾固した。粗製の残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、ジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取した。カラム操作を繰り返して、表題化合物(０.６５ｇ)を得た。融点２１９〜２２１℃。
【０１９１】
実施例２５
[４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
油中６０％水素化ナトリウム(０.３５ｇ、ヘキサンで油分を除去)およびジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)の混合物に、[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.９８ｇ)を加えた後、数分以内にヨードメタン(０.５０ｇ)を加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、有機層を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、ジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で還流した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.７０ｇ)を得た。融点１９４〜１９５℃。
【０１９２】
実施例２６
[４-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２５の方法において、[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.２７ｇ)、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)およびヨウ化エチル(０.８７ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.６９ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１８０〜１８３℃。
【０１９３】
実施例２７
[４-(１-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２５の方法において、[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.９８ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.３０ｇ)、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)および１-ヨードプロパン(０.６０ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.３２ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１５９〜１６１℃。
【０１９４】
実施例２８
[４-(１-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２５の方法において、[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.９８ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.３０ｇ)、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)および１-ヨードブタン(０.６０ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.３２ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１２２〜１２３℃。
【０１９５】
実施例２９
[４-(１-メトキシメチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例２５の方法において、[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)、油中６０％水素化ナトリウム(０.１５ｇ)、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)およびヨードメチルメチルエーテル(０.５０ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.２６ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３９９.２(Ｍ＋Ｈ)+，７９７.２(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０１９６】
実施例３０
１-{３-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ピラゾール-１-イル}-エタノン
乾燥ピリジン(１０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.５０ｇ)の溶液に、無水酢酸(０.２０ｇ)を加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿を濾過により採取した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、ジクロロメタンで数回溶出した。溶出液を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で還流した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.４６ｇ)を得た。融点１９２〜１９４℃。
【０１９７】
実施例３１
１-{３-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ピラゾール-１-イル}-プロパン-１-オン
実施例３０の方法において、乾燥ピリジン(１０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.１６ｇ)および無水プロピオン酸(０.１０ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.１７ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１５０〜１５２℃。
【０１９８】
実施例３２
[４-(１-シクロプロパンカルボニル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン  乾燥ピリジン(１０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(０.４４ｇ)を加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿を濾過により採取した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、ジクロロメタンで数回溶出した。溶出液を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.８８ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１９７〜１９９℃。
【０１９９】
実施例３３
１-{３-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ピラゾール-１-イル}-ブタン-１-オン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(１０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.７１ｇ)および塩化ブチリル(０.３２ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.５４ｇ)を固形物として得た。融点１０５〜１１０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４２４(Ｍ)+。
【０２００】
実施例３４
(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-{４-[１-(チオフェン-２-カルボニル)-１Ｈ-ピラゾリル-３-イル]フェニル}-メタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(１０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.５ｇ)およびチオフェン-２-カルボニルクロリド(０.２５ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.４１ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１９５〜１９７℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４６４(Ｍ)+。
【０２０１】
実施例３５
{４-[１-(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-フェニル}-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(１０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.３５ｇ)および２-メチル-５-フルオロベンゾイルクロリド(０.２２ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.１１ｇ)を無定形淡黄色の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４９０(Ｍ)+。
【０２０２】
実施例３６
{４-[１-(２-メチル-ベンゾイル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-フェニル}-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(２０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.７１ｇ)およびｏ-トリルクロリド(０.３９ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.５９ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１７０〜１７３℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４７２(Ｍ)+。
【０２０３】
実施例３７
{４-[１-(２-クロロ-４-フルオロ-ベンゾイル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-フェニル}-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
数回に分けて、２-クロロ-４-フルオロベンゾイルクロリド(０.８２ｇ)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(２５ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.０ｇ)およびジイソプロピルアミン(０.５５ｇ)の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、ジクロロメタンで数回溶出した。溶出液を、蒸発乾固して、１.０６ｇの生成物を固形物として得た。融点１５０〜１５７℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：５１０(Ｍ)+。
【０２０４】
実施例３８
{４-[１-(２,４-ジクロロ-ベンゾイル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-フェニル}-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(２０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.７１ｇ)および２,４-ジクロロベンジルクロリド(０.５２ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.６６ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１８０〜１８２℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：５２８(Ｍ)+。
【０２０５】
実施例３９
２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-１-{３-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ピラゾール-１-イル}-エタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(２５ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.７１ｇ)および２,４-ジクロロフェニルアセチルクロリド(０.５６ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.２０ｇ)を結晶性の固形物として得た。融点１３０〜１４０℃。再固化、融点１８０〜１８２℃。
【０２０６】
実施例４０
{４-[１-(ビフェニル-２-カルボニル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-フェニル}-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(２０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.７１ｇ)および２-ビフェニルカルボニルクロリド(０.６５ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.４９ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：５３４(Ｍ)+。
【０２０７】
実施例４１
{４-[１-(４'-トリフルオロメチル-ビフェニル-２-カルボニル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-フェニル}-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例３２の方法において、乾燥ピリジン(２０ｍＬ)中における[４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.７１ｇ)および４'-トリフルオロメチル-２-ビフェニルカルボニルクロリド(０.７１ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.５９ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：６０２(Ｍ)+。
【０２０８】
実施例４２
３-ジメチルアミノ-１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ブテン-１-オン
１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-エタノン(２.０ｇ)およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１５ｍＬ)の混合物を不活性雰囲気下で１５時間還流し、揮発物を減圧下で除去した。粗製の固形物をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した後、ジクロロメタンで数回溶出した。合わせた溶出液を濃縮し、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えた。この冷却した溶液を濾過して、表題化合物(１.０３ｇ)を結晶性の固形物として回収した。融点１８３〜１８５℃。
【０２０９】
実施例４３
[４-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
無水ヒドラジン(０.１０ｇ)を氷酢酸(２５ｍＬ)中における３-ジメチルアミノ-１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ブテン-１-オン(０.５０ｇ)の溶液に加えた。この反応混合物を１８時間還流した後、減圧下で濃縮した。固形物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、ヘキサンを徐々に加えながら、蒸気浴上で濃縮して、不透明な溶液を得た。冷却後、無定形の固形物を濾過により回収して、生成物(０.３３ｇ)を得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３６８(Ｍ)+。
【０２１０】
実施例４４
４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンゾニトリル
４-シアノ安息香酸(５.０ｇ)および塩化チオニル(５.０ｍＬ)を蒸気浴上で１時間加熱し、揮発物を減圧下で全て除去した。ヘキサンを加えて、粗製の結晶性酸塩化物(５.３０ｇ)を濾過により回収し、さらに精製することなく用いた。
【０２１１】
１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(３.６８ｇ)、ジクロロメタン(１００ｍＬ)およびジイソプロピルエチルアミン(２.８０ｇ)の反応混合物に、４-シアノベンゾイルクロリド(２.９７ｇ)を加えた。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(５.０５ｇ)を得た。融点１８４〜１８６℃。
【０２１２】
実施例４５
４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド
実施例４４の４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンゾニトリル(０.５ｇ)を濃硫酸(５ｍＬ)に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌して、明るい黄色の溶液を得た。この溶液を氷上に注ぎ、濃アンモニア水を加えて塩基性とした。得られた固形物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(５.０５ｇ)を得た。融点２２６〜２２８℃。
【０２１３】
実施例４６
Ｎ-(ジメチルアミノメチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド
実施例４５の４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.２５ｇ)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２０ｍＬ)の混合物を４時間還流し、揮発物を減圧下で除去して、固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(１.４０ｇ)を得た。融点２３２〜２３４℃。
【０２１４】
実施例４７
Ｎ-(１-ジメチルアミノエチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド
実施例４５の４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.２４ｇ)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(５.０ｍＬ)の混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。１８時間冷却すると、結晶性の固形物が沈殿した。これを濾過により回収した。この固形物をヘキサンで洗浄して、生成物(１.５４ｇ)を得た。融点２１０〜２１２℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４００(Ｍ)+。
【０２１５】
実施例４８
(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[４-(２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル]-メタノン
実施例４６のＮ-(ジメチルアミノメチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.０ｇ)、氷酢酸(１５ｍＬ)および無水ヒドラジン(０.１６ｇ)の混合物を１５時間還流し、揮発物を減圧下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた固形物を濾過により回収した。この固形物を４時間還流し、揮発物を減圧下で除去して、固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、蒸気浴上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.３９ｇ)を得た。融点２２５〜２２７℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３５５(Ｍ)+。
【０２１６】
実施例４９
[４-(２-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例４８と同様にして、氷酢酸(７５ｍＬ)中における実施例４６のＮ-(ジメチルアミノメチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.５６ｇ)およびメチルヒドラジン(０.３２ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.１０ｇ)を固形物として得た。融点１５５〜１５８℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３６９(Ｍ)+。
【０２１７】
実施例５０
[４-(５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例４８と同様にして、氷酢酸(７５ｍＬ)中における実施例４７のＮ-(１-ジメチルアミノエチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.００ｇ)および無水ヒドラジン(０.２５ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.２０ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３６９(Ｍ)+。
【０２１８】
実施例５１
[４-(２,５-ジメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例４８の方法において、氷酢酸(７５ｍＬ)中における実施例４７のＮ-(１-ジメチルアミノエチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.１８ｇ)およびメチルヒドラジン(０.３０ｇ)を用いることにより、表題化合物(０.３３ｇ)を固形物として得た。融点１９３〜１９５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３８３(Ｍ)+。
【０２１９】
実施例５２
[４-(３-メチル[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ-[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.４０ｇ)および酢酸カリウム(１.０ｇ)を含有する氷酢酸(５０ｍＬ)中における実施例４７のＮ-(１-ジメチルアミノエチレン)-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.１５ｇ)の溶液を２時間還流した。揮発物を減圧下で全て除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、蒸気浴上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.３８ｇ)を得た。融点１７７〜１７９℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３７１.３(Ｍ)+，７４１.３(２Ｍ)+。
【０２２０】
実施例５３
１-メチル-４-(４-メチルフェニル)-１Ｈ-ピラゾール
２-(４-メチルフェニル)-マロンジアルデヒド(３.０５ｇ)、無水エタノール(４０ｍＬ)およびメチルヒドラジン(１.０９ｇ)の混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物を室温で除去した。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶液を含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、蒸気浴上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(２.９１ｇ)を得た。融点１０７〜１０８℃。
【０２２１】
実施例５４
４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸
１-メチル-４-(４-メチルフェニル)-１Ｈ-ピラゾール(１.７０ｇ)、過マンガン酸カリウム(９.７０ｇ)および１Ｎ水酸化ナトリウム(１００ｍＬ)の混合物を１８時間還流した。この懸濁液を珪藻土に通して濾過し、冷却した。この水溶液をジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタンは捨てた。この水溶液を酸性(ｐＨ５.５)とした。得られた沈殿は濾過するのが困難であり、それゆえ、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた固形物をアセトンから再結晶化して、表題化合物(０.６０ｇ)を得た。融点２７４〜２７５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：２０２(Ｍ)+。
【０２２２】
実施例５５
[４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
塩化オキサリル(０.３０ｇ)をジクロロメタン(２５ｍＬ)中における４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸(０.４６ｇ)の懸濁液に加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固して、粗製の酸塩化物(０.５７ｇ)を得た。これは、さらに精製することなく利用した。
【０２２３】
上記酸塩化物をジクロロメタン(５０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.３７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５８ｇ)の溶液に加えた。室温で１８時間後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.３８ｇ)を得た。融点２００〜２０１℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３６８(Ｍ)+。
【０２２４】
実施例５６
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-ピリジン-３-カルボン酸
無水エタノール(５０ｍＬ)中における６-(１-ホルミル-２-ヒドロキシビニル)ピリジン-３-カルボン酸(１.９３ｇ)(エーストマン・ケミカルズ(Eastman Chemicals))およびメチルヒドラジン(０.５０ｇ)の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を濾過して、生成物(１.３０ｇ)を得た。濾液を蒸発して固形物を得た。これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(０.５５ｇ)の分析試料を得た。融点２６２〜２６４℃。
【０２２５】
実施例５７
６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-ピリジン-３-イル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１-イル)-メタノン
塩化チオニル(５.０ｍＬ)中における６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピリジン-３-カルボン酸(０.４８ｇ)の懸濁液を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピリジン-３-カルボニルクロリドを固形物として得た。これは、さらに精製することなく利用した。
【０２２６】
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.３７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６１ｇ)の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピリジン-３-カルボニルクロリドの溶液を数回に分けて加えた。室温で１８時間後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.３１ｇ)を得た。融点１７３〜１７５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３７０.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２２７】
実施例５８
[４-(ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における４-(ピラゾール-１-イル)安息香酸(１.５６ｇ)の懸濁液に、塩化オキサリル(１.０４ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌して、透明な溶液を得た。揮発物を減圧下で除去して、４-(ピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリドを淡黄色の固形物(１.５８ｇ)として得た。これは、さらに精製することなく利用した。
【０２２８】
４-(ピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(０.７５ｇ)をジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.６１ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４７ｇ)の溶液に加えた。室温で１８時間後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.９０ｇ)を得た。融点１７９〜１８１℃。
【０２２９】
実施例５９
[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における４-(３-メチルピラゾール-１-イル)安息香酸(１.８４ｇ)の懸濁液に、塩化オキサリル(１.１６ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。ジクロロメタンを加え、この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、４-(３-メチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリドを黄色の油状物(１.７６ｇ)として得た。これは、さらに精製することなく利用した。
【０２３０】
上記４-(３-メチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリドをジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.５５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４４ｇ)の氷冷溶液に加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、表題化合物(０.９０ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３６９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３１】
実施例６０
[４-(４-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジクロロメタン(１５ｍＬ)中における４-(４-メチルピラゾール-１-イル)安息香酸(０.７５ｇ)の懸濁液に、塩化オキサリル(０.５０ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をヘキサンに溶解し、珪藻土に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４-(４-メチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(０.７７ｇ)を得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２３２】
上記４-(４-メチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(０.７２ｇ)をジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.６０ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４８ｇ)の氷冷溶液に加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.７５ｇ)を得た。融点１７９〜１８１℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３６９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３３】
実施例６１
[４-(３,５-ジメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における４-(３,５-ジメチルピラゾール-１-イル)安息香酸(１.３４ｇ)の懸濁液に、塩化オキサリル(１.０ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をヘキサンに溶解し、珪藻土に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４-(３,５-ジメチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(０.８０ｇ)を得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２３４】
上記４-(３,５-ジメチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(０.７５ｇ)をジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.５５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.４２ｇ)の氷冷溶液に加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、表題化合物(０.７９ｇ)を無定形の固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３８３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３５】
実施例６２
(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン
塩化チオニル(５.０ｍＬ)中における４-(３-トリフルオロメチルピラゾリル-１-イル)安息香酸(１.４５ｇ)の懸濁液を３時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、珪藻土に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４-(３-トリフルオロメチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(１.４５ｇ)を得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２３６】
ジクロロメタン(５０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.８８ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６６ｇ)の溶液に、上記４-(３-トリフルオロメチルピラゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(１.４０ｇ)を加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(１.７０ｇ)を得た。融点１６６〜１６７℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４２３.３(Ｍ＋Ｈ)+，８４５.４(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３７】
実施例６３
[４-(イミダゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
塩化チオニル(２.０ｍＬ)中における４-(イミダゾール-１-イル)安息香酸(０.９０ｇ)の懸濁液をアルゴン下、蒸気浴上で１時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させて残渣を得た。これは、ヘキサンを加えると結晶化して、４-(イミダゾール-１-イル)ベンゾイルクロリドを塩酸塩(１.１７ｇ)として得た。融点２４２〜２４７℃。
【０２３８】
ジクロロメタン(５０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.７５ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(１.２０ｇ)および４-ジメチルアミノピリジン(０.１ｇ)の溶液に、４-(イミダゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド・塩酸塩(１.１２ｇ)を加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、表題化合物(０.５７ｇ)を得た。融点１７１〜１７２℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３５４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３９】
実施例６４
[４-(４-メチル-イミダゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における４-(４-メチルイミダゾール-１-イル)安息香酸(０.８０ｇ)の懸濁液に、塩化オキサリル(０.５０ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去して、４-(４-メチルイミダゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(１.０２ｇ)を得た。これは、さらに精製することなく利用した。
【０２４０】
上記４-(４-メチルイミダゾール-１-イル)ベンゾイルクロリド(０.９９ｇ)をジクロロメタン(２５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.６４ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６０ｇ)の氷冷溶液に加えた。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、含水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過し、さらにジクロロメタンで数回溶出した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながら、ホットプレート上で濃縮した。冷却後、表題化合物(０.５２ｇ)を固形物として得た。融点１４０〜１４５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３６９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４１】
実施例６５
４-ブロモ-２-クロロ-安息香酸メチルエステル
塩化チオニル(１.６４ｍＬ)をメタノール中における４-ブロモ-２-クロロ安息香酸(６.９２ｇ)の懸濁液に滴下し、６０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム(２回)、水、食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(７.８ｇ)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)，(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ：３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.６８-７.９(ｍ,３Ｈ)。
【０２４２】
実施例６６
２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-プロピン-１-イル)安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(１１０ｍＬ)中における４-ブロモ-２-クロロ安息香酸メチルエステル(１８.６９ｇ)の攪拌溶液に、１-ジメチルアミノ-２-プロピン(１２.１ｍＬ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(１.２６ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.１３６ｇ)を加えた。この混合物を６０℃にゆっくり加熱し、この温度を１時間維持した。この反応物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過し、採取した固形物を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で(３回)洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を４０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(２２５ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、表題化合物を粘稠な油状物(１７.７ｇ)として得た。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：２５２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４３】
実施例６７
２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-２-プロペン-１-オン-１-イル)-安息香酸メチルエステル
徐々に、３-クロロペルオキシ安息香酸(１０.７６ｇ)をジクロロメタン(４０ｍＬ)中における２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-プロピン-１-イル)-安息香酸メチルエステル(１５.０７ｇ)の溶液に、反応温度を−２０℃に維持するような速さで加えた。この混合物を１０〜１５分間攪拌した。得られたＮ-オキシドを１０％メタノール/ジクロロメタンで溶出する活性度Ｉの塩基性アルミナ(２１５ｇ)上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下、１２〜１８℃で蒸発させた。得られた残渣をメタノール(１００ｍＬ)に溶解し、６０〜６５℃で攪拌しながら１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物を７０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(１９０ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンをいくらか含有するジエチルエーテルと共に摩砕して、表題化合物を固形物(５.６８ｇ)として得た。融点９２〜９６℃。
【０２４４】
実施例６８
２-クロロ-４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル
エタノール(５３ｍＬ)中における２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-２-プロペン-１-オン-１-イル)-安息香酸メチルエステル(１３.６７ｇ)の懸濁液に、ヒドラジン一塩酸塩(７.０ｇ)を加えた。この混合物を油浴中、７５〜７８℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を粗製の固形物(１２ｇ)として得た。生成した試料は融点が１３０〜１３１℃であった。
【０２４５】
実施例６９
２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル
窒素下、ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中におけるヘキサン洗浄した水素化ナトリウム(３.０５ｇ、６０％分散体)の懸濁液に、ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)中における２-クロロ-４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル(１２.０ｇ)の溶液を１５分間かけて加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン(９.５ｍＬ)を１５分間かけて滴下した。この混合物を室温で４５分間攪拌した。さらにヨードメタン(５.１６ｍＬ)を加え、この反応物をさらに７５分間攪拌した。この反応物を少量の水で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を水(５００ｍＬ)で希釈し、少量の酢酸エチル(５回)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発して、粗生成物(１３.４８ｇ)を得た。この粗生成物を１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(１９５ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１-メチル位置異性体(４.２９ｇ)を得た後、１-メチルおよび２-メチル位置異性体の混合物(４.６ｇ)を得た。この異性体の混合物をヘキサンと共に３回摩砕して、純粋な１-メチル位置異性体のさらなる試料(２.５５ｇ)を得た。融点６６.５〜６７℃；ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：２５１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４６】
実施例７０
２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸
メタノール(３２ｍＬ)中における２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル(６.８５ｇ)の溶液に、２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１５.３ｍＬ)を加えた。この反応物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(２５０ｍＬ)に溶解し、氷浴中で冷却し、２Ｎ塩酸(２４ｍＬ)で酸性とした。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、無色の固形物(６.３ｇ)を得た。融点２３２〜２３３℃；ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：２３６(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４７】
実施例７１
[２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]-[１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
充分に粉末化した２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸(６.３ｇ)およびジメチルホルムアミド(２.１６ｍＬ)を窒素下でテトラヒドロフラン(７０ｍＬ)およびジクロロメタン(１５ｍＬ)の混合物に懸濁した。ジクロロメタン(５ｍＬ)中における塩化オキサリル(２.４３ｍＬ)の溶液を滴下し、この反応物を１時間攪拌した。得られた２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-ベンゾイルクロリドの懸濁液は、さらに精製することなく利用した。
【０２４８】
ジクロロメタン(１５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(４.９３ｇ)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(７ｍＬ)を加えた。新たに調製した上記酸塩化物の懸濁液を窒素気流下、１５分間かけて徐々に加えた。わずかに温かいこの反応混合物を窒素下で５０分間攪拌した。１時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、５％重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(１０.９５ｇ)を得た。この粗生成物をシリカゲル(２００ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーに付し、このカラムに２５％酢酸エチル/ヘキサンを加えることにより精製した。極性の低い不純物は、２５〜３０％酢酸エチル/へキサンで溶出させた。生成物は、３０〜４０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて、純粋な試料(７.４２ｇ)を得た。これは、結晶を種付けした後、ヘキサンをいくらか含有するジエチルエーテルと共に２４時間摩砕した。濾過して、表題化合物を結晶性の固形物(６.８８ｇ)として得た。融点１４８.５〜１５０℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４０２(Ｍ)+。
【０２４９】
実施例７２
２-クロロ-４-(２-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル
表題化合物は、実施例６８に記載したのと同様にして、２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-２-プロペン-１-オン)-安息香酸メチル(０.８ｇ)およびメチルヒドラジン(０.３１９ｍＬ)を用いることにより調製した。主要な２-メチル位置異性体は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで単離した。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)，(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ：３.８７(ｓ,３Ｈ)，３.８９(ｓ,３Ｈ)，６.５８(ｄ,１Ｈ)，７.５(ｄ,１Ｈ)，７.６２-７.９３(ｍ,３Ｈ)。
【０２５０】
実施例７３
２-クロロ-４-(２-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸
表題化合物は、実施例７０に記載したのと同様にして、２-クロロ-４-(２-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル(０.４６４ｇ)および２.５Ｎ水酸化ナトリウム(１.０４ｍＬ)を用いることにより調製した。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)，(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ：３.８９(ｓ,３Ｈ)，６.５６(ｄ,１Ｈ)，７.４９(ｄ,１Ｈ)，７.５９-７.９０(ｍ,３Ｈ)。
【０２５１】
実施例７４
[２-クロロ-４-(２-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
表題化合物は、実施例７１に記載したのと同様にして調製した。２-クロロ-４-(２-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸(３.９８ｇ)を用いて、対応の酸塩化物を得、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.２９３ｇ)でアシル化して、表題化合物を発泡体として得た。融点７８〜７９℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４０２(Ｍ)+。
【０２５２】
実施例７５
２-クロロ-４-シアノ安息香酸メチルエステル
２-クロロ-４-アミノ安息香酸メチルエステル(１３.９５ｇ)を水(６５ｍＬ)および濃塩酸(１５.７ｍＬ)の混合物に懸濁した。室温で１０分間攪拌した後、この懸濁液を０℃に冷却した。水(３７ｍＬ)中における亜硝酸ナトリウム(５.７１ｇ)の溶液を、反応温度を０℃に維持しながら、２０分間かけて徐々に加えた。０℃で３５分間攪拌した後、この反応混合物を固形の炭酸ナトリウム(３.１６ｇ)を加えることにより部分的に中和して、ジアゾニウム塩の冷たい溶液を得た。
【０２５３】
水(１１２ｍＬ)中におけるシアン化銅(Ｉ)(８.４ｇ)およびシアン化ナトリウム(９.１９ｇ)の予冷溶液に、上記ジアゾニウム塩溶液を４５〜５０分間かけて徐々に加えた。添加の間、このジアゾニウム塩溶液を０℃で維持した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿を濾過し、風乾し、酢酸エチル(２５０ｍＬ)に溶解し、濾過して不溶物を除去した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色の固形物(１３.２ｇ)として得た。この粗生成物を５〜１０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(２５０ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１０.９ｇ)を固形物として得た。融点９０〜９２℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：１９５(Ｍ)+。
【０２５４】
実施例７６
２-クロロ-４-シアノ安息香酸
メタノール(１５０ｍＬ)中における２-クロロ-４-シアノ安息香酸メチルエステル(２４.３ｇ)の攪拌溶液に、２.５Ｎ水酸化ナトリウム(５４.５ｍＬ)を加えた。室温で４５分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、氷浴中で冷却し、２Ｎ塩酸(１４ｍＬ)で酸性とした。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、表題化合物を固形物(２２.５５ｇ)として得た。融点１５４〜１５８℃。
【０２５５】
実施例７７
３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンゾニトリル
ジクロロメタン(４０ｍＬ)およびジメチルホルムアミド(３.８８ｍＬ)の混合物中における２-クロロ-４-シアノ安息香酸(９.２ｇ)の冷却した懸濁液に、０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における塩化オキサリル(４.６ｍＬ)の溶液を滴下した。この攪拌溶液を室温に１時間かけて加温した。２-クロロ-４-シアノベンゾイルクロリドの濁った溶液は、さらに精製することなく利用した。
【０２５６】
ジクロロメタン(３５ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(７.３２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(１３.６ｍＬ)の攪拌懸濁液に、窒素下で、２-クロロ-４-シアノベンゾイルクロリドの濁った溶液を加えた。室温で１時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、５％重炭酸ナトリウム、５０％飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(１８.０ｇ)を得た。２０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出した後、２５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(２５０ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１３.５６ｇ)を淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：３４７(Ｍ)+。
【０２５７】
実施例７８
３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-安息香酸
エタノール中における３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ-[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンゾニトリル(９０.７２ｇ)の懸濁液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム(１.０２ｍＬ)を加え、この混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、２Ｎ塩酸(４.７ｍＬ)で酸性とした。得られた沈殿を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、発泡体をジエチルエーテルと共に１８時間摩砕し、濾過して、粗生成物(０.６９ｇ)を得た。この粗生成物をメタノール中における活性炭で処理することにより精製した。メタノール/エーテルから結晶化させて、表題化合物を精製された固形物(０.２９ｇ)として得た。融点１９８〜１９９℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：３６６(Ｍ)+。
【０２５８】
実施例７９
３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド
濃硫酸(７０ｍＬ)を３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ-[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-べンゾニトリル(１２.８５ｇ)に加えた。この混合物を６０℃で３時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、０℃にて、３０％アンモニア水(１８４ｍＬ)で中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。この水性混合物を濾過し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル(５０〜６０ｍＬ)および少量の酢酸エチルの混合物と共に摩砕した。沈殿を濾過して、表題化合物を結晶性の固形物(１０.４４ｇ)として得た。融点２１１〜２１２℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：３６５(Ｍ)+。
【０２５９】
実施例８０
Ｎ-(１-ジメチルアミノエチレン)-３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド
３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(５.４８ｇ)およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１０.９７ｍＬ)の懸濁液を９０℃で２０分間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去し、表題化合物は、さらに精製することなく利用した。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４３４(Ｍ)+。
【０２６０】
実施例８１
[２-クロロ-４-(５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-メタノン
酢酸(４ｍＬ)中におけるＮ-(１-ジメチルアミノエチレン)-３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(３.０１ｇ)の溶液に、酢酸(４ｍＬ)中における無水ヒドラジン(０.４３５ｍＬ)の溶液を加えた。この反応混合物を８５〜９０℃で４５分間攪拌した。酢酸を減圧下で除去した後、この反応混合物を水(３５〜４０ｍＬ)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７.０に中和し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(２.６８ｇ)を得た。この粗生成物を７０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(４５ｇ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製された生成物(２.５ｇ)を得た。これは、ジエチルエーテルと共に摩砕した後、表題化合物を固形物(２ｇ)として得た。融点２１１〜２１２℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４０３(Ｍ)+。
【０２６１】
実施例８２
Ｎ-(ジメチルアミノメチレン)-３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド
表題化合物は、実施例８０に記載したのと同様にして、３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(１.８３ｇ)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(５.３ｍＬ)を用いることにより調製した。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４２０(Ｍ)+。
【０２６２】
実施例８３
[２-クロロ-４-(２Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
表題化合物は、実施例８１に記載したのと同様にして、Ｎ-(ジメチルアミノメチレン)-３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(２.５３ｇ)およびヒドラジン(０.３８ｍＬ)を用いることにより調製した。融点１７４〜１７７℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：３８９(Ｍ)+。
【０２６３】
実施例８４
[２-クロロ-４-(２-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-メタノン
表題化合物は、実施例４８に記載したのと同様にして、Ｎ-(ジメチルアミノメチレン)-３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(０.５７２ｇ)およびメチルヒドラジン(０.１４９ｍＬ)を用いることにより調製した。融点１４１〜１４３℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４０３(Ｍ)+。
【０２６４】
実施例８５
４-[(２,５-ジメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-２-クロロ-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-メタノン
表題化合物は、実施例４８に記載したのと同様にして、Ｎ-(１-ジメチルアミノエチレン)-３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンズアミド(０.５１ｇ)およびメチルヒドラジン(０.１２５ｍＬ)を用いることにより調製した。融点１９７〜１９９℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４１７(Ｍ)+。
【０２６５】
実施例８６
[２-クロロ-４-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ−ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中における３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-ベンゾニトリル(０.３４８ｇ)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.０７８ｇ)および塩化アンモニウム(０.０６５ｇ)を加えた。この混合物を１００℃に１８時間加熱した。
【０２６６】
大部分のジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。残渣を水(約８ｍＬ)に溶解し、２.５Ｎ水酸化ナトリウム(０.６ｍＬ)で塩基性(ｐＨ９.０)とし、酢酸エチルで抽出した。この水性抽出物を２Ｎ塩酸(１.１ｍＬ)で酸性とし、酢酸エチルで再抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(０.３５０ｇ)を油状物として得た。この油状生成物をジエチルエーテルと共に摩砕し、酸処理したシリカゲルに通して濾過し、４０％酢酸エチル/へキサンで溶出して、純粋な試料を得た。これをジエチルエーテルと共にさらに摩砕し、濾過して、試料(０.８８ｇ)を得た。融点２１８〜２２０℃；ＭＳ(＋ＦＡＢ)，３９１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２６７】
実施例８７
[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
メタノール(２５ｍＬ)中における[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ-[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.６１ｇ)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルジアミノ-メタン(０.８２ｇ)および氷酢酸(０.４８ｇ)の攪拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液(４ｍＬ)を加えた。この混合物を４０℃に１０分間加温した。室温で１時間攪拌した後、この反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水(４回)で順次抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。これをヘキサンと共に摩砕して、０.３６ｇの表題化合物を無色の粉末として得た。融点１００〜１０２℃；ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：４８２(Ｍ＋Ｎａ)+，４６０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２６８】
実施例８８
(３-ブロモ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[２-クロロ-４-(３-メチル-ピロロ-１-イル)-フェニル]-メタノン
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.６１ｇ)の攪拌・予冷溶液に、固形のＮ-ブロモスクシンイミド(０.７１２ｇ)を−７８℃で１０分間かけて加えた。この反応物を−４０℃に３０分間かけて加温した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００ｍＬ)、水(１００ｍＬ)で順次抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、減圧下で蒸発して残渣を得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、１.４７ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１４８〜１４９℃(分解)；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：４８０(Ｍ)+。
【０２６９】
実施例８９
(４-ブロモ-２-クロロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタン
ジメチルホルムアミド(１滴)を無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における４-ブロモ-２-クロロ安息香酸(２.２０ｇ)の溶液に加えた。塩化オキサリル(１.４６ｇ)を加え、この混合物を還流するまで加温した。得られた溶液を周囲温度に冷却した後、蒸発乾固して、粗製の４-ブロモ-２-クロロベンゾイルクロリドを金色の粘稠な液体として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２７０】
氷浴中で冷却したジクロロメタン(４０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(１.４４ｇ)およびトリエチルアミン(０.９５ｇ)の混合物に、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における４-ブロモ-２-クロロベンゾイルクロリド(２.４２ｇ)の溶液を滴下した。冷却浴を取り外し、２２時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、０.５Ｎ塩酸、水で順次洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して、オフホワイト色の発泡体を得た。ヘキサン-酢酸エチル(２：１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の発泡体(３.０２ｇ)を得た。融点７７〜８０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４００(Ｍ)+。
【０２７１】
実施例９０
[２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
工程ａ）４-フルオロ-２-ブロモベンゾイルクロリド：ジメチルホルムアミド(２滴)を無水テトラヒドロフラン(５５ｍＬ)中における４-フルオロ-２-ブロモ安息香酸(４.９１ｇ)の溶液に加えた。塩化オキサリル(３.４１ｇ)を加え、この混合物を還流するまで加温した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で蒸発して、粗製の酸塩化物を金色の粘稠な液体として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２７２】
工程ｂ）(４-フルオロ-２-ブロモフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン：ジクロロメタン(３５ｍＬ)中における工程ａ）の４-フルオロ-２-ブロモベンゾイルクロリド(５.３２ｇ)の溶液をジクロロメタン(８０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(３.４４ｇ)およびトリエチルアミン(２.２７ｇ)の溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、１６時間攪拌した後、この反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、淡紫色の発泡体を得た。ヘキサン-酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体(４-フルオロ-２-ブロモフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノンを黄褐色の発泡体(６.９１ｇ)として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３８４(Ｍ)+。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２７３】
工程ｃ）[２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ)-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン：油中６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)の懸濁液をヘキサンで洗浄した後、ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)に懸濁した。この懸濁液に、３-メチルピラゾール(０.４１ｇ)を加えた。水素ガスの発生が収まったとき、工程ｂ）の(４-フルオロ-２-ブロモフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７４ｇ)を加えた。この反応混合物を１３０℃に６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、褐色の油状物を得た。ヘキサン-酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の固形物(０.７５ｇ)を得た。メタノールから再結晶して、オフホワイト色の結晶性固形物(０.５３ｇ)を得た。融点１４１〜１４２.５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４４６(Ｍ)+。
【０２７４】
実施例９１
(２,４-ジフルオロ-フェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
工程ａ）２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド：ジクロロメタン(４０ｍＬ)中における数滴のジメチルホルムアミドを含有する２,４-ジフルオロ安息香酸(３.６ｇ)の懸濁液を、窒素下で塩化オキサリル(２.４ｍＬ)を滴下して処理した。ガス発生が収まったとき、この反応混合物をさらに１５分間還流した。この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残渣をさらに精製することなく利用した。
【０２７５】
工程ｂ）(２,４-ジフルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン：窒素下、ジクロロメタン中における工程ａ）の粗製２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド酸塩化物の溶液に、固形の１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンアミン(２.０ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３.４ｍＬ)を加えた。この反応混合物は、黄色-橙色に変化した。室温で１０間攪拌した後、この反応混合物を水、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、褐色の固形物を得た。この粗生成物を２０％酢酸エチル-ヘキサンを用いるシリカゲル(メルク(Merck)-６０)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２.９ｇの表題化合物を白色の発泡体として得た。ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３２４(Ｍ)+。
【０２７６】
実施例９２
[２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
乾燥ジメチルホルムアミド中におけるヘキサン洗浄した６０％水素化ナトリウム(０.３１ｇ)の懸濁液を、窒素下、室温で、３-メチルピラゾール(０.６２ｍＬ)を滴下することにより処理した。ガス発生が収まるまで(１０分間)、攪拌し続けた。実施例９１の工程ｂ）の(２,４-ジフルオロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(２.５ｇ)を一度に加え、透明な溶液が得られるまで攪拌し続けた。この混合物を予め１３０℃に加熱した油浴中で１時間加熱した。冷却後、この混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この粗生成物を２０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲル(メルク-６０)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０.８２ｇの表題生成物を発泡体として得た。これをエタノール/ヘキサンから超音波処理により結晶化させた。融点１９２〜１９３℃；ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ：３８６(Ｍ)+。
【０２７７】
実施例９３
４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
工程ａ）４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸メチル：ジクロロメタン(２５０ｍＬ)中における４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸(２５.６ｇ)および数滴のジメチルホルムアミドの懸濁液を、窒素下、塩化オキサリル(１１.３ｍＬ)を滴下することにより処理した。ガス発生が収まった後、この反応混合物をさらに１５分間還流した。この反応物を冷却し、メタノール(５０ｍＬ)を加えた。２時間攪拌した後、この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、１８.０ｇの表題化合物を金色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：２２２(Ｍ)+。
【０２７８】
上記水層を２Ｎ塩酸で酸性として、無色の固形物を得た。これを濾過により採取して、７.５ｇの原料安息香酸を得た。
【０２７９】
工程ｂ）４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル安息香酸メチル：乾燥ジメチルホルムアミド(１５０ｍＬ)中におけるヘキサン洗浄した６０％水素化ナトリウム(３.８５ｇ)の懸濁液を、窒素下、室温で、ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における３-メチルピラゾール(７.７５ｍＬ)の溶液を滴下することにより処理した。ガス発生が収まるまで(１０分間)、攪拌し続けた。ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における工程ａ）の４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸メチル(１７.８ｇ)の溶液を上記透明な溶液に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物(３回)を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この粗生成物を、ジクロロメタン-ヘキサンの勾配(５０％〜７５％)を用いるシリカゲル(メルク-６０)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３.６ｇの表題生成物を無色の固形物として得た。融点５９〜６１℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：２８４(Ｍ)+。
【０２８０】
実施例９４
４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸
実施例９３の工程ｂ）の４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸メチル(１.１９ｇ)をメタノール(１０ｍＬ)に溶解し、２.５Ｎ水酸化ナトリウム(３.３ｍＬ)の溶液を加えた。この反応物を９０分間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１.１４ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。ＭＳ(ＦＡＢ)，ｍ/ｚ：２７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８１】
実施例９５
[４-(３-メチルピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチルフェニル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ]-[１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中における実施例９４の４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル安息香酸(０.２６ｇ)の溶液をジメチルホルムアミド(０.０２０ｍＬ)で処理した後、塩化オキサリル(０.０９０ｍＬ)で処理した。この溶液をガス発生が止むまで室温で攪拌した後、この溶液を還流するまで１０分間加温した。この試料を室温に冷却し、濃縮して固形物とし、この固形物をテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)に溶解した。この溶液をテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における５Ｈ-１０,１１-ジヒドロピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.１４３ｇ)およびトリエチルアミン(０.１５０ｍＬ)の溶液に加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。沈殿が形成した。この試料をジクロロメタンで希釈して沈殿を溶解した後、この試料を減圧下で最初の容量の約１/３に濃縮した。この試料をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。この試料をジクロロメタンで抽出し、有機層をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物を、４０％酢酸エチル/ヘキサンから１００％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、表題化合物を発泡体(０.３０ｇ)として得た。この物の一部をアセトン/ヘキサンから再結晶して、重い板状結晶を得た。融点１００〜１０２℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４３７(Ｍ)+。
【０２８２】
実施例９６
２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステルおよび２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中におけるヘキサン洗浄した水素化カリウム(０.４２４ｇ)の懸濁液を、攪拌しながら、３-メチルピラゾール(０.８５ｍＬ)で一度に処理した。ガス発生が止んだ後、２-クロロ-４-フルオロ安息香酸メチルエステル(２.０ｇ、１０.６)を上記透明な溶液に加え、１３０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと食塩水とに分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、２.２ｇの黄色油状物を得た。(注：粗生成物のＮＭＲスペクトル分析により、上記エステルの２０％加水分解を検出した)。所望の位置異性体２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステルを、ジクロロメタン-ヘキサン(２：１)で溶出するシリカゲル(メルク-６０)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、他方の異性体(下記)から単離して、１.５５ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：２５０/２５２(Ｍ)+。
【０２８３】
５-位置異性体、すなわち２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステルは、ジクロロメタン-ヘキサン(２：１)でさらに溶出することにより、シリカゲル(メルク-６０)上での上記フラッシュカラムクロマトグラフィーから単離して、０.２０ｇの生成物を無色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：２５０/２５２(Ｍ)+。
【０２８４】
実施例９７
２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における実施例９６の２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル(１.４２ｇ)および６ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム水溶液の溶液を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１.０５ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１９２〜１９３℃；ＭＳ(ＥＩ)，ｍ/ｚ：２３６/２３８(Ｍ)+。
【０２８５】
実施例９８
(２,６-ジクロロピリジン-３-イル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジクロロメタン(２５ｍＬ)中における２,６-ジクロロニコチン酸(３.８４ｇ)、塩化オキサリル(２.０ｇ)および１滴のジメチルホルムアミドの溶液を室温で１８時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、３.５０ｇの２,６-ジクロロニコチニルクロリドを得た。これをジクロロメタン(２５ｍＬ)中で、ジクロロメタン(５０ｍＬ)中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,1-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(２.１５ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(２.０３ｇ)の氷冷溶液に数回に分けて加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。合わせた有機相を、結晶化が起こるまでヘキサンを徐々に加えながらホットプレート上で濃縮した。冷却後、結晶を濾過により採取して、２.６５ｇの表題化合物を無定形の固形物として得た。融点１１５〜１３０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３５８.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８６】
実施例９９
(２-クロロ-６-ピラゾール-１-イル-ピリジン-３-イル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.１ｇ)の懸濁液に、ピラゾール(０.１５ｇ)を滴下した。水素ガスの発生が止んだ後、(２,６-ジクロロピリジン-３-イル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.６７ｇ)を加え、この反応混合物を砂浴中、１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕して、０.１８ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１３３〜１３５℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３９０.８(Ｍ＋Ｈ)+，７７９.１(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８７】
実施例１００
[２-クロロ-６-(３-メチルピラゾール-１-イル)-ピリジン-３-イル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.１ｇ)の懸濁液に、３-メチルピラゾール(０.１５ｇ)を滴下した。水素ガスの発生が止んだ後、(２,６-ジクロロピリジン-３-イル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.６７ｇ)を加え、この反応混合物を砂浴中、１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。粗生成物を、ヘキサン中における４０％酢酸エチルで溶出する分取ＨＰＬＣ(ダイナマックス(Dynamax)ｃ６０・シリカ・カートリッジ)により精製して、０.２１ｇの無色結晶を得た。融点１７１〜１７２℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４０４.２(Ｍ＋Ｈ)+，８０７.１(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８８】
実施例１０１
[２-クロロ-６-(４-メチルピラゾール-１-イル)-ピリジン-３-イル]-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.１ｇ)の懸濁液に、３-メチルピラゾール(０.４５ｇ)を滴下した。水素ガスの発生が止んだ後、(２,６-ジクロロピリジン-３-イル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７９ｇ)を加え、この反応混合物を砂浴中、１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。粗生成物を、ヘキサン中における４０％酢酸エチルで溶出する分取ＨＰＬＣ(ダイナマックス(Dynamax)ｃ６０・シリカ・カートリッジ)により精製して、０.２６ｇの無色結晶を得た。融点１５５〜１５６℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４０４.２(Ｍ＋Ｈ)+，８０７.０(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０２８９】
実施例１０２
[２-クロロ-４-(３-メチル-１,２,４-トリアゾール-１-イル)-フェニル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]-[１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.３ｇ)の懸濁液に、３-メチル-１,２,４-トリアゾール(０.４５ｇ)を滴下した。水素ガスの発生が止んだ後、２-クロロ-４-フルオロフェニル-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７０ｇ)を加え、この反応混合物を砂浴中、１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、１.２５ｇの表題化合物を無色の結晶として得た。融点１９１〜１９３℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４０４.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９０】
実施例１０３
[４-(３-メチル-１,２,４-トリアゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における油中６０％水素化ナトリウム(０.３ｇ)の懸濁液に、３-メチル-１,２,４-トリアゾール(０.４５ｇ)を滴下した。水素ガスの発生が止んだ後、４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.７６ｇ)を加え、この反応混合物を砂浴中、１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無水ケイ酸ナトリウムマグネシウムの短いカラムに通して濾過した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、０.８１ｇの表題化合物を無色の結晶として得た。融点１４８〜１５０℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：４３８.２(Ｍ＋Ｈ)+，８７５.８(２Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９１】
実施例１０４
４-ヒドラジノ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル・塩酸塩(１：１)・水和物(２：１)
−１０℃に冷却した濃塩酸(１１０ｍＬ)中における４-アミノ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル(２１.７４ｇ)の攪拌懸濁液を、反応温度を０℃より低く維持するのに必要な速さで、水(４５ｍＬ)中における亜硝酸ナトリウム(８.５ｇ)の予冷溶液で処理した。添加が完了した後、この反応混合物を−２℃で１０分間攪拌した。この濁った橙色の溶液を、−１０℃で濃塩酸(６７ｍＬ)中における塩化スズ(II)二水和物(１０１ｇ)のよく攪拌した予冷溶液に滴下した。添加の速さは、反応温度を−５℃より低く維持するように調節した。添加が完了した後、クリーム色の懸濁液を室温に加温し、固形物を濾過した。この固形物をジエチルエーテルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、５２ｇの粗生成物を得た。この粗生成物(２０ｇ)を２.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機相を珪藻土に通して濾過し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、クリーム色の固形物(７.１ｇ)を得た。これは、ジエチルエーテル中における一当量の無水塩化水素溶液で処理すると、表題化合物を一塩酸塩として与えた。融点７６〜７９℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：１９７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２９２】
実施例１０５
２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル
水/メタノール(１０ｍＬ)混合物(１：１)中における実施例１０４の４-ヒドラジノ-２-メトキシ安息香酸メチルエステル・塩酸塩(０.８８ｇ)および１滴の濃塩酸の攪拌溶液に、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(０.５３ｇ)を加えた。この反応物を９０℃に５分間加熱した。この反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム(１０ｍＬ)と酢酸エチル(５０ｍＬ)とに分配した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を得た。これを以前のもの(０.５４ｇ)と合わせ、ジイソプロピルエーテルから３回再結晶して、２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル(０.５ｇ)を得た。融点１６７〜１６９℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：２４６(Ｍ)+。
【０２９３】
実施例１０６
２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-安息香酸
テトラヒドロフラン(２.５ｍＬ)中における実施例１０５の２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル(０.５ｇ)の溶液を室温で１Ｎ水酸化リチウム(２.１３ｍＬ)で処理した。１４時間後、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を０℃で１Ｎ塩酸を加えることにより沈殿させた。減圧下で乾燥した後、０.４２ｇの表題化合物を固形物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：２３２(Ｍ)+。
【０２９４】
実施例１０７
[２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾールー１-イル)-フェニル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン
塩化オキサリル(０.１７ｍＬ)を無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中における実施例１０６の２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-安息香酸(０.４１ｇ)およびジメチルホルムアミド(０.００４ｍＬ)の攪拌溶液に加えた。この反応物を３５℃で１０分間加熱した。得られた溶液を減圧下で蒸発して、粗製の２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-安息香酸カルボニルクロリドを得た。ジクロロメタンと共に蒸発した後、上記酸塩化物をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶解し、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.３１ｇ)を加えた。ジイソプロピルエチルアミン(０.３７ｍＬ)を加え、この反応物を室温で２時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。固形の残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(２/１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０.３５ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点９２〜９４℃。
【０２９５】
実施例１０８
(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)[２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン
温メタノール(１０ｍＬ)中における実施例１０７の[２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン(０.５７ｇ)の攪拌溶液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'-テトラメチルジアミノメタン(０.３９２ｍＬ)および酢酸(０.１６４ｍＬ)を加えた。３７％ホルマリン水溶液(２.９ｍＬ)を加えた後、この反応物を１５分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、クロロホルム/メタノール(５０/１)で溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物を得た。この固形物をアセトンから再結晶して、表題化合物を無色の固形物として得た。融点１９６〜１９８℃。
【０２９６】
実施例１０９
[２-ヒドロキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例１０７の[２-メトキシ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル](５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン(０.８２ｇ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素(６.２ｍＬ)を加え、この反応物を０℃で５分間攪拌した。アンモニア水(１５ｍＬ)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(３/１、次いで２/１)で加圧溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０.１９ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１３４〜１３６℃。
【０２９７】
実施例１１０
２-クロロ-４-ヨード-安息香酸メチルエステル
４-アミノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(２２.９７ｇ)を濃塩酸(１１０ｍＬ)中で内部温度−１０℃に冷却し、懸濁液として攪拌した。水(４５ｍＬ)中における亜硝酸ナトリウム(９８.７１ｇ)の予冷溶液を、反応温度を０℃より低く維持するような速さで、この混合物に加えた。０℃で２５分間攪拌した後、この反応物を、反応温度を−４℃より低く維持するような速さで、水(５０ｍＬ)中におけるヨウ化カリウム(２４.４４ｇ)およびヨウ素(１８.３７ｇ)の溶液で処理した。添加の間に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加え、暗色の混合物を０℃で１時間攪拌した。有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で充分に洗浄した。得られた橙色の溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。これをシリカゲルに通して吸引濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(５０/１)で溶出することにより精製した。得られた精製油状物は、冷却すると固化して、３３.７１ｇの表題化合物を与えた。ＭＳ，ｍ/ｚ：２９６(Ｍ)+。
【０２９８】
実施例１１１
４-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール
テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)中における(テトラヒドロフランで)予め洗浄した油中６０％水素化ナトリウム(１１.６７ｇ)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中における４-ブロモピラゾール(３９.７７ｇ)の溶液を滴下した。この溶液を室温で２時間攪拌した。テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中における過剰のヨードメタン(３３ｍＬ)を、温度のわずかな上昇を維持するような速さで加えた。この反応物をさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル中で攪拌した。沈殿を吸引濾過で除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発して、４２.２２ｇの表題化合物を油状物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：１６０(Ｍ)+。
【０２９９】
実施例１１２
１-メチル-４-トリブチルスタンニル-１Ｈ-ピラゾール
アルゴン下、無水ジエチルエーテル(１００ｍＬ)中におけるヘキサン(１００ｍＬ)中の１.６Ｍ ｎ-ブチルリチウムの予冷(＜−１０℃内部温度)溶液に、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)中における実施例１１１の４-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール(２３.４２ｇ)の溶液を、温度を維持する速さで加えた。この反応物をさらに２０分間攪拌した後、塩化トリブチルスズ(４３.４ｍＬ)をジエチルエーテル(５０ｍＬ)中で加えた。反応温度を２０℃に上昇させた。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を吸引濾過により除去した。溶媒を減圧下で蒸発させて、５６ｇの表題化合物を油状物として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３７３[Ｍ＋Ｈ]+。残留量のスズ残渣を、この油状物から、高真空下、１７０℃で、クーゲルロール(kugelrohr)装置を用いる蒸留により除去した。
【０３００】
実施例１１３
２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸メチルエステル
実施例１１０の２-クロロ-４-ヨード-安息香酸メチルエステル(２５.４ｇ)、１-メチル-４-トリブチルスタンニル-１Ｈ-ピラゾール(３１.７７ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.８ｇ)および触媒のヨウ化銅(Ｉ)のアルゴンで脱ガスしたジメチルホルムアミド溶液(７０ｍＬ)を８０℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルのパッドに通して吸引濾過し、ヘキサン、次いでヘキサン/酢酸エチル(２/１)で順次溶出することにより精製して、溶媒を蒸発させた後に、固形の残渣を得た。これをジイソプロピルエーテルから再結晶して、７.８２ｇの表題化合物を得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：２５０(Ｍ)+。
【０３０１】
実施例１１４
２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸
メタノール(８０ｍＬ)中における実施例１１３の２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸メチルエステル(６.２５ｇ)の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(３０ｍＬ)を加えた。この反応物を１時間加熱還流した。溶媒量を減圧下で３/４だけ減少させ、残渣を０℃にて２Ｎ塩酸で処理した。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、５.８４ｇの表題化合物を得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：２３７[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０２】
実施例１１５
[２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
塩化オキサリル(０.４９ｍＬ)を無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における実施例１１４の２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸(０.４１ｇ)およびジメチルホルムアミド(０.０１２ｍＬ)の溶液に加えた。この反応物を３５℃で１０分間加熱した。得られた溶液を減圧下で蒸発乾固して、粗製の２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-安息香酸カルボニルクロリドを得た。無水塩化メチレンと共に蒸発した後、上記酸塩化物をジクロロメタン(２０ｍＬ)に溶解した後、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.８８８ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(１.０６ｍＬ)を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(２/１)で加圧溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.４ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１０５〜１０９℃。
【０３０３】
実施例１１６
[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-イル)-メタノン
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における実施例１８の工程ｅ）の２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-ベンゾイルクロリド(０.２１４ｇ)の溶液に、５Ｈ-１０,１１-ジヒドロピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.１５３ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１７３ｍＬ)を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(１/１)で加圧溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０.３ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１８７〜１８８℃。
【０３０４】
実施例１１７
２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-テトラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-イル)-メタノン
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における実施例１８の工程ｅ）の２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-ベンゾイルクロリド(０.１８ｇ)の溶液に、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-テトラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.１３ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１４５ｍＬ)を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(１/１)で溶出するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０.１４ｇの表題化合物を無色の固形物として得た。融点１１０〜１１４℃。
【０３０５】
実施例１１８
１-[４-(４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-カルボニル)フェニル]-エタノン
ジクロロメタン(１５ｍＬ)中における５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.５５５ｇ)、４-アセチルベンゾイルクロリド(０.６５７ｇ)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.４６４ｇ)の混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出物を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、この濾過パッドをジクロロメタンで洗浄する。この濾液を減圧下で濃縮して、１.５３ｇの黄色固形物を得る。この固形物を酢酸エチルと共に摩砕して、０.７４７ｇの表題化合物をガラス質として得た。融点２０１〜２１０℃。摩砕した際の母液を蒸発し、残渣(０.３０ｇ)を、ヘキサン-酢酸エチル(１：１)を溶媒として用いる厚層シリカゲルプレート(２００ミクロン)上でのクロマトグラフィーに付した。固形物を酢酸エチルと共に摩砕し、０.７４７ｇの最初に単離した生成物と合わせる。合わせた固形物をジクロロメタン-ヘキサンの混合物から沈殿させて、０.７３ｇの生成物をガラス質として得た。
【０３０６】
実施例１１９
１-[４-(４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-カルボニル)フェニル]-３-(ジメチルアミノ)-プロパ-２-エン-１-オン
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における１-[４-(４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-カルボニル)フェニル]エタノン(０.７３ｇ)、tert-ブトキシビス-[ジメチルアミノ]メタン(０.９６４ｇ)の混合物を室温で２日間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン-ヘキサンから結晶化させて、０.６５ｇの表題化合物を黄色の結晶として得る。融点２２５〜２３０℃。
【０３０７】
実施例１２０
[４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)フェニル](４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-イル)メタノン(異性体Ａ)および[４-(２-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)フェニル](４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-イル)メタノン(異性体Ｂ)
１０ｍＬのエタノール中における１-[４-(４Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-カルボニル)フェニル]-３-(ジメチルアミノ)-プロパ-２-エン-１-オン(０.８３ｇ)、ヒドラジン(０.１９８ｇ)および酢酸(０.３３６ｇ)の混合物を４時間還流する。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を水、１Ｎ炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、この濾過パッドを酢酸エチルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、０.５６ｇの明るい黄色の固形物を得る。この固形物を、酢酸エチルを溶媒とする厚層シリカゲルプレート(２００ミクロン)上でのクロマトグラフィーに付して、０.３５ｇの白色固形物をＡおよびＢの混合物(１：４)として得た。酢酸エチルから多重分別結晶を行って、８９ｍｇの結晶(融点１５５〜１５６℃)をＡおよびＢの混合物(９：１)として、また、６５ｍｇのガラス質をＡおよびＢの混合物(１：６)として得る。
【０３０８】
実施例１２１
１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロフェニル]-エタノン
工程ａ）トリエチルアミン(８.８０ｍＬ)を、２０ｍＬのカリウス(Carrius)管に入れたピリジン(１.８０ｍＬ)中における(４-ブロモ-２-クロロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(２.３７ｇ)の溶液に加えた。得られた溶液を窒素で２５分間パージした後、(トリメチルシリル)アセチレン(１.６７ｍＬ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(０.０８ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０１ｇ)を加えた。この管を、窒素でパージしたトリエチルアミンで満たし、密封し、油浴上、９０℃で８０時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。このジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、褐色の発泡体になるまで減圧下で蒸発した。ヘキサン-酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体アセチレンをオフホワイト色の発泡体(２.１１ｇ)として得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：４１８(Ｍ)+。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３０９】
工程ｂ）テトラヒドロフラン中における１％硫酸の溶液を硫酸水銀(II)で飽和させた。テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中における中間体アセチレン(１.００ｇ)を３０ｍＬの上記硫酸水銀(II)-テトラヒドロフラン溶液と共に５０時間攪拌した。追加量の硫酸水銀(II)(０.０１ｇ)および水(０.３ｍＬ)を加えた。１２０時間攪拌した後、この反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、褐色の固形物を得た。ヘキサン-酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物(０.３０ｇ)を得た。融点９８〜１００℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３６４(Ｍ)+。
【０３１０】
実施例１２２
１-[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロフェニル]-エタノン
トリブチル(エトキシビニル)スズ(１.１７ｇ)をトルエン(１０ｍＬ)中における(４-ブロモ-２-クロロフェニル)-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.２４ｇ)の溶液に加えた。得られた溶液を窒素で１０分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(０.１１ｇ)を加えた。この反応混合物を２４時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、５％塩酸水溶液(１０ｍＬ)を加えた。１時間攪拌した後、この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。ジエチルエーテル(５ｍＬ)を濾液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、褐色のガラス質を得た。ヘキサン-酢酸エチル(１：１)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物(０.３０ｇ)を得た。ＭＳ，ｍ/ｚ：３６４(Ｍ)+。
【０３１１】
実施例１２３
[２-クロロ-４-(３-メチル-４-エチニル-フェニル)(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン
実施例１２１の工程ａ）の中間体アセチレンを室温のテトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液で処理して、溶媒を除去した後に、表題化合物を収率８４％で橙色-黄色の固形物として得た。融点８４〜８６℃；ＭＳ，ｍ/ｚ：３４６(Ｍ)+。