(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
0004204808.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ６Ｒ７Ｎ−（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ８ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ８は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示される基を表し、Ｒ５はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれアルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基を表す。］で示されるＮ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタールを、Ｎ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲の水または水と芳香族炭化水素の混合溶媒中で、酸の存在下に環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化２】
0004204808.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりである。）で示される１−置換インドール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は１−置換インドール類の製造方法に関する。本発明により得られる１−置換インドール類は、医薬・農薬の原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１−置換インドール類の製造方法として、▲１▼インドール類を、塩基の存在下にアルキルハライドと反応させる方法［例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６５巻、５９０１頁（２０００年）など参照］、▲２▼Ｎ−置換フェニルヒドラジンとアルデヒド基を有する化合物を反応させるフィッシャーのインドール合成法（例えば特開昭５２−６５２６６号公報など参照）、▲３▼Ｎ−置換アニリン類を、遷移金属の酸化物、ケイ素の酸化物およびマグネシウムの酸化物を含む触媒の存在下に１，２−グリコール類と反応させる方法（特開平８−３１９２７３号公報参照）、▲４▼Ｎ−置換アニリン類を、ルテニウム触媒の存在下に１，２−グリコール類と反応させる方法（特開昭６２−９３２７３号公報参照）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼の方法および▲２▼の方法は、それぞれ原料であるインドール類、Ｎ−置換フェニルヒドラジンの入手が困難であるという問題点を有する。上記▲３▼の方法は、高温条件下（３５０℃）で反応を行なわなければならないという問題点を有する。また、上記▲４▼の方法は、高価なルテニウム触媒を使用しなければならないという問題点を有する。したがって、これらの方法はいずれも１−置換インドール類の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、比較的入手容易な原料から、１−置換インドール類を、温和な条件下で、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
（１）一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化７】
0004204808.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ６Ｒ７Ｎ−（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ８ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ８は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示される基を表し、Ｒ５はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれアルキル基を表すか、または一緒になってアルキレン基を表す。］で示されるＮ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタールを、水または水と芳香族炭化水素の混合溶媒中で、酸の存在下に環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
0004204808.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりである。）で示される１−置換インドール類［以下、１−置換インドール類（Ｉ）と称する］の製造方法を提供することにより達成される。
【００１３】
（式中、Ｒ５は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲン化合物［以下、ハロゲン化合物（ＩＶ）と称する］と反応させることによりＮ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を得、該Ｎ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を酸の存在下に環化させることを特徴とする１−置換インドール類（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸがそれぞれ表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ表すアルケニル基としては、炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアルコキシル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルコキシル基または炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアリールオキシ基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアリールカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンゾイル基などが挙げられ、アラルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルカルボニル基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアルコキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアリールオキシカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ９およびＲ１０が一緒になって表すアルキレン基としては、炭素数２〜６の鎖状のアルキレン基が好ましく、例えばエチレン基、トリメチレン基、２−メチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基などが挙げられる。
【００２５】
まず、アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、ハロゲン化合物（ＩＶ）と反応させてＮ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を得る工程（以下、これを工程ａと称する）について説明する。
【００２６】
ハロゲン化合物（ＩＶ）としては、例えばフッ化メチル、フッ化エチル、フッ化プロピル、フッ化ブチル、フルオロ酢酸メチル、フルオロ酢酸エチル、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨード酢酸メチル、ヨード酢酸エチル、１−フルオロ−２−プロペン、１−フルオロ−２−ブテン、１−クロロ−２−プロペン、１−クロロ−２−ブテン、１−ブロモ−２−プロペン、１−ブロモ−２−ブテン、１−ヨード−２−プロペン、１−ヨード−２−ブテン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、フッ化ベンジル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジルなどが挙げられる。ハロゲン化合物（ＩＶ）の使用量は、アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００２７】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン類；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類などが挙げられる。塩基の使用量は、アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００２８】
工程ａは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライムなどのエーテルなどが挙げられる。これらの中でもニトリル、アルコールが好ましい。また、溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲が好ましく、３〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００２９】
工程ａにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００３０】
工程ａは、例えばアニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩＩ）、ハロゲン化合物（ＩＶ）、塩基および溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。
【００３１】
工程ａで得られたＮ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えて有機層と水層を分離し、水層をトルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液および先の有機層を合わせて濃縮した後、残留物をさらに蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また、得られた残留物を精製せずに、そのまま後述する次工程（工程ｂ）の反応に供することもできる。
【００３２】
次に、工程ａで得られたＮ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を酸の存在下に環化させて１−置換インドール類（Ｉ）を得る工程（以下、これを工程ｂと称する）について説明する。
【００３３】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。これらの中でも硫酸が好ましい。酸の使用量は、Ｎ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）１モルに対して、０．０１〜５モルの範囲が好ましく、０．０５〜０．５モルの範囲がより好ましい。
【００３４】
工程ｂは水または水と芳香族炭化水素との混合溶媒の存在下に行う。２種類以上の溶媒を混合して用いる場合の混合比には特に制限はない。溶媒の使用量は特に制限されないが、Ｎ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲が好ましく、２〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００３５】
工程ｂにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００３６】
工程ｂは、例えば、Ｎ−置換アニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）、酸および溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。反応の進行に伴いアルコールが生成するが、好ましくは該アルコールを反応系外に除去しながら反応を行うと、収率よく１−置換インドール類（Ｉ）を得ることができる。アルコールを反応系外に除去する方法は特に制限されないが、例えば、生成するアルコールよりも高沸点の溶媒を使用し、該アルコールの沸点以上の温度に加熱して、該アルコールを留去しながら反応を行う方法などが挙げられる。
【００３７】
こうして得られた１−置換インドール類（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、反応系中に残存している酸を炭酸水素ナトリウム水溶液などを用いて中和した後、有機層と水層を分離し、水層をトルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液および先の有機層を合わせて濃縮した後、残留物をさらに蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００３８】
なお、本発明の方法で原料として用いるアニリノアセトアルデヒドアセタール（ＩＩＩ）は、例えば、アニリン類を、塩基の存在下にハロゲノアセトアルデヒドアセタールと反応させることにより容易に合成することができる［ジャーナルオブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４６巻、７７８頁（１９８１年）参照］。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００４０】
実施例１
（ａ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール９．７３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル１４．５３ｇ（８５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．０７ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル５０ｍｌを入れ、６０℃で５時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却した後、水８０ｍｌを加えて有機層と水層を分離し、水層をトルエンで抽出した（８０ｍｌ×２）。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物１３．８９ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−ベンジル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール７．０９ｇを得た（２４．９ｍｍｏｌ、収率５０％）。
【００４１】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られたＮ−ベンジル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール３．７１ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）、硫酸１２７ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）および水１３ｇを入れ、９０℃で７時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１３ｍｌを加えた後、有機層と水層を分離し、水層をトルエンで抽出した（１３ｍｌ×２）。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物３．１４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−ベンジル−５−メチルインドール１．９３ｇを得た（８．７ｍｍｏｌ、収率６７％）。
【００４２】
比較例１
蒸留装置、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、実施例１（ａ）の方法で得られたＮ−ベンジル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール２．８５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、８５質量％オルトリン酸１１５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン２６ｇを入れ、１１５℃において、生成するメタノールを分離除去しながら１８時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた後、有機層と水層とを分離し、水層をトルエン１０ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物２．６０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−ベンジル−５−メチルインドール０．８９ｇを得た（４．０ｍｍｏｌ、収率４０％）。
【００４３】
実施例３
（ａ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．５４ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル８．４４ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム６．０２ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）およびメタノール８０ｍｌを入れ、６０℃で３時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却した後、固形物を濾過し、得られた濾液よりメタノールを留去した。残留物にトルエン５０ｍｌおよび水５０ｍｌを加えて有機層と水層とを分離し、さらに水層をトルエン３０ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物１０．４５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール８．１４ｇを得た（３８．９ｍｍｏｌ、収率７２％）。
【００４４】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られたＮ−メチル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール１．４６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、硫酸６９ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）および水７ｇを入れ、７５℃で２０時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液７ｍｌを加えた後、有機層と水層を分離し、水層をトルエンで抽出した（１０ｍｌ×２）。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物１．１８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１，５−ジメチルインドール０．６４ｇを得た（４．４ｍｍｏｌ、収率６３％）。
【００４５】
参考例１
冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積３００ｍｌの３口フラスコに、Ｎ−メチルアニリン１６．１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール２７．９ｇ（１６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリドン７５ｍｌを入れ、１３０℃で１０時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却した後、固形物を濾過した。濾液にトルエン１００ｍｌおよび水１５０ｍｌを加えて有機層と水層とを分離し、さらに水層をトルエン５０ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物３５．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−メチルアニリノアセトアルデヒドジメチルアセタール２４．１ｇを得た（１２４ｍｍｏｌ、収率８３％）。
【００４６】
実施例４
冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、上記参考例１の方法で得られたＮ−メチルアニリノアセトアルデヒドジメチルアセタール４．８８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）、硫酸２４５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トルエン１９ｇおよび水２５ｇを入れ、８３℃で８時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えた後、有機層と水層を分離し、水層をトルエン２５ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物３．２８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−メチルインドール２．１７ｇを得た（１６．６ｍｍｏｌ、収率６６％）。
【００４７】
実施例５
（ａ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積３００ｍｌの３口フラスコに、４−クロロアニリノアセトアルデヒドジメチルアセタール１４．０１ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル１３．８４ｇ（９７．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム７．２３ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）およびメタノール１００ｍｌを入れ、６０℃で８時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、固形物を濾過し、次いでメタノールを留去した。残留物にトルエン６５ｍｌおよび水６５ｍｌを加えて有機層と水層とを分離し、さらに水層をトルエン６５ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物１５．２８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−メチル−４−クロロアニリノアセトアルデヒドジメチルアセタール９．７０ｇを得た（４２．３ｍｍｏｌ、収率６５％）。
【００４８】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られたＮ−メチル−４−クロロアニリノアセトアルデヒドジメチルアセタール４．５９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、硫酸１９６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、トルエン２１ｇおよび水２０ｇを入れ、８３℃で３０時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えた後、有機層と水層とを分離し、水層をトルエン２０ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物３．８９ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−メチル−５−クロロインドール１．７５ｇを得た（１０．６ｍｍｏｌ、収率５３％）。
【００４９】
実施例６
（ａ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール６．０５ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−プロペン５．５８ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム３．４５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、６０℃で４時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却した後、固形物を濾過し、得られた濾液よりメタノールを留去した。残留物にトルエン３１ｍｌおよび水３１ｍｌを加えて有機層と水層とを分離し、さらに水層をトルエン３１ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物９．００ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−（２−プロペン−１−イル）−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール６．８６ｇを得た（２９．２ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【００５０】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られたＮ−（２−プロペン−１−イル）−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール３．９８ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）、硫酸１６６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、トルエン１９ｇおよび水１７ｇを入れ、８３℃で４０時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１７ｍｌを加えた後、有機層と水層とを分離し、水層をトルエン１７ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物３．４５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−（２−プロペン−１−イル）−５−メチルインドール１．６０ｇを得た（９．４ｍｍｏｌ、収率５５％）。
【００５１】
実施例７
（ａ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール６．３１ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル７．４２ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム３．６０ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを入れ、６０℃で８時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却した後、固形物を濾過し、得られた濾液よりメタノールを留去した。残留物にトルエン３２ｍｌおよび水３２ｍｌを加えて有機層と水層とを分離し、さらに水層をトルエン３２ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層をあわせて濃縮し、得られた粗生成物９．９６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−メトキシカルボニルメチル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール８．２９ｇを得た（３１．０ｍｍｏｌ、収率９７％）。
【００５２】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られたＮ−メトキシカルボニルメチル−ｐ−トルイジノアセトアルデヒドジメチルアセタール２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、硫酸９８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トルエン１４ｇおよび水１０ｇを入れ、８３℃で１８時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた後、有機層と水層とを分離し、水層をトルエン１０ｍｌで抽出した。抽出液および先の有機層を合わせて濃縮し、得られた粗生成物１．９０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、１−メトキシカルボニルメチル−５−メチルインドール０．７０ｇを得た（３．４ｍｍｏｌ、収率３５％）。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によれば、１−置換インドール類（Ｉ）を、温和な条件で、工業的に有利に製造することができる。