(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004253787.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素または炭素数１から５のアルキル基または炭素数２から５のアルキレン基を表し、Ｒ２は、水素またはメチル基を表す）で示されるテトラヒドロナフタレン類および下記一般式（２）
【化２】
0004253787.tif 000008
（式中、Ｒ３は、炭素数１から５のアルキル基または炭素数２から５のアルキレン基を表し、波線はシス型、トランス型またはシス型とトランス型の混合物であることを表す）で示されるエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とすることを特徴とする抗がん剤。
【請求項２】
テトラヒドロナフタレン類が、１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノンであり、エポキシ化合物類が、１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンであることを特徴とする請求項１記載の抗がん剤。
【請求項３】
請求項１記載のテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物と、その他の抗悪性腫瘍剤とを併用することを特徴とする抗がん剤。
【請求項４】
請求項１記載のテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を含有する発がん予防薬もしくはがん再発防止薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に抗がん剤に関するものである。更に詳しくは、本発明は、テトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類の一種または二種以上を有効成分とする抗がん剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、例えば、ブレオマイシン、ペプレオスタチンおよびマイトマイシン（登録商標）等の数多くの抗がん剤が開発されているが、これらは細胞毒性等の副作用が強く、さらに十分な抗がん作用を発揮するには多量の投与を必要とするなど欠陥を有するものであった。
【０００３】
このような実情に鑑み、副作用の少ない化合物の開発に目が向けられるようになり、炭素、水素および酸素のみからなる、例えば、リノール酸やオレイン酸などの不飽和脂肪酸（日本特開昭６２−１２７１６号公報など）、ケトール型不飽和脂肪酸（日本特開平５−２７９２５２号公報）、ハイドロキシリノール酸（日本特開平７−２９１８６２号公報）、および新規なマクロライドである１０−オキソ−１１（Ｅ）−オクタデセン−１３−オリド（日本特開平６−２２００３７号公報）等が、抗腫瘍効果を有するものとしてそれぞれ提案されている。
【０００４】
しかしながら、これら従来の抗腫瘍剤は、単に腫瘍の殺傷作用のみを提案しているに過ぎず、また従来の抗腫瘍剤は、天然抽出物を原料としていることから、抗腫瘍剤として必要な純度を確保するためには極めて煩雑な精製工程を経なければならず、工業的規模での製造は困難なものであった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明の目的は、生産が簡便であり、ガン細胞の増殖抑制活性を有し、なおかつ副作用の少ない抗がん剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明でいう抗がん剤とは、殺がん、ガン細胞増殖抑制、がん転移防止、がん再発防止または発がん予防等の目的で使用されるものをいう。
【０００７】
本発明者らは、工業的規模で高純度に大量生産が可能であり、さらに安全性が高く、かつ細胞吸収性も良好な物質について鋭意検討を加えた結果、特定の化学構造を有するテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類がそれぞれ高いがん細胞の増殖抑制効果を有する抗がん剤であることを見いだし、本発明に到達した。
【０００８】
本発明の抗がん剤は、下記一般式（１）
【０００９】
【化３】
0004253787.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素または炭素数１から５のアルキル基または炭素数２から５のアルキレン基を表し、Ｒ２は、水素またはメチル基を表す）で示される、テトラヒドロナフタレン類および下記一般式（２）
【００１０】
【化４】
0004253787.tif 000003
（式中、Ｒ３は、炭素数１から５のアルキル基または炭素数２から５のアルキレン基を表し、波線はシス型、トランス型またはシス型とトランス型の混合物であることを表す）で示されるエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とすることを特徴とする抗がん剤である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の抗がん剤は、前記のテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類から選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とするものであり、また、本発明で用いられるこれらの化合物は、既存の抗悪性腫瘍剤と併用することもできる。
【００１２】
本発明の抗がん剤であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類は、いずれも化合物自体としては公知の化合物を含み、主として香料化合物の原料や香料化合物として、従来から工業的な大量生産がなされている。
【００１３】
すなわち、本発明で用いられる化合物は、それ自体が工業的製造方法が確立され香料などの他の用途で使用されている化合物であり、すなわち極めて容易に入手可能な高純度の化合物である。
【００１４】
例えば、本発明のテトラヒドロナフタレン類を得る方法としては、例えば、ｐ−サイメンと２，３−ジメチル−ブタ−２−エンまたは３，３−ジメチルブタン−２−オールなどを反応させて１，１，２，４，４，７−ヘキサメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンを得、これとアセチルクロライドを反応させる方法が知られている。
【００１５】
また、本発明のエポキシ化合物類を得る方法としては、下記式（３）に示すように、クロロシクロドデカノンにグリニヤール試薬を作用させ、クロルヒドリンとした後、塩基を用いてエポキシ化する方法が知られている。
【００１６】
【化５】
0004253787.tif 000004
本発明で用いられるテトラヒドロナフタレン類としては、１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，６，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−ブチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−ペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−アリル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（５，５，８，８−テトラメチル−６−プロペニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−エチル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−ブチル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−ペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−ビニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（６−アリル−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン、１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−６−プロペニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノンなどが挙げられる。これらの中でも、特に１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノンが好ましく用いられる。
【００１７】
また、本発明で用いられるエポキシ化合物類としては、１−メチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−エチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−プロピル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ブチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ｔ−ブチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン、１−ペンチル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンなどが挙げられる。これらの中でも特に１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンが好ましく用いられる。
【００１８】
本発明の抗がん剤として用いられる化合物は、例えば、光学異性体を有するものであればラセミ体でもよいし、光学純度１００％のものまで任意にそれらの割合を選択することができる。また、例えば、幾何異性体を有する化合物であれば、その比率は０から１００％まで任意に選択することができる。
【００１９】
これらのテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類は、従来の抗がん剤に比較して細胞毒性が非常に低いため、ヒトを含む哺乳動物に経口的または吸入、経皮吸収、鼻粘膜吸収、直腸吸収、点眼、血管投与、皮下注射など非経口的に投与することが可能である。
【００２０】
本発明の抗がん剤は、常法で薬学的に許容される液体、固体の公知の各種担体と混合し、また必要に応じて安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、賦形剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保湿剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、崩壊剤などを加え、液剤、経口投与剤、錠剤、粉剤、坐剤、外用剤、浴剤、軟膏、貼布剤、点眼剤、静脈注射剤、散剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル、懸濁剤、アンプル、注射液、吸入剤などあらゆる医薬品としての製剤が可能である。
【００２１】
本発明の抗がん剤であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物は、製剤または組成物中に０．００１〜１００重量％含まれることが好ましい。
【００２２】
本発明で用いられるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物の有効投与量は、症状、年齢、性別、体重、剤形あるいは投与形態により異なるが、経口的投与、坐剤投与および外用剤等の場合、通常成人１日当たり０．００１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、また静脈注射ならびに点滴の場合、通常成人１日当たり０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５〜１００ｍｇ／ｋｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【００２３】
本発明の抗がん剤は、腫瘍を保持する哺乳動物全般の治療に有用であり、これら担癌動物の延命に著効を有する医薬である。
【００２４】
本発明の抗がん剤の対象疾患としては、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、咽頭がん、喉頭がん、胃癌、カポジ肉腫、肝臓がん、筋肉腫、結腸がん、血管腫、骨髄腫、甲状腺がん、睾丸腫瘍、膵臓がん、消化器がん、食道がん、大腸がん、上顎がん、舌癌、口唇がん、口腔がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、直腸がん、乳癌、尿管腫瘍、肉腫、骨肉腫、脳腫瘍、白血病、肺癌、神経芽腫、真性多血症、膀胱腫、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、筋肉腫、皮膚がん、基底細胞がん、皮膚付属器がん、皮膚転移がんおよび皮膚黒色腫などの各種良性および悪性腫瘍を例示することができる。
【００２５】
本発明の抗がん剤の有効成分であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物は、特定の既知の抗腫瘍剤と併用することにより抗がん効果を高めることが可能である。
【００２６】
これらの相乗効果を示す既知の抗腫瘍剤としては、ヘパリン共存下でのアンギオスタチックステロイド、アセグラトン、アクチノマイシン（Ｄ）、アドリアマイシン、イフォスファミド、エストラサイト（登録商標）、エトポシド、エノシタビン、エピチオスタノール、塩酸アクラルビシン、塩酸アンシタビン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ニムスチン、塩酸プロカルバジン、カルボコン、カルボプラチン、カルモフール、クエン酸タモキシフェン、クレスチン（登録商標）、クロモマイシンＡ３、抗がんポリサッカライド、抗がん血小板因子、シクロフォスファミド、シスプラチン、ジゾフィラン、シタラビン、ダカルバジン、チオイノシン、チオテパ、テガフール、ナイトロミン（登録商標）、ネオカルチノスタチン、ＯＫ−４３２、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、フルオロウラシル、フルツロン、プロクスウリジン、プロテクトン（登録商標）、ブスルファン、ペプレオマイシン、ホンパン、マイトマイシンＣ（登録商標）、メトトレキサート、ペプロマイシン、ベプシド（登録商標）、ベスタチン（登録商標）、インターフェロン・ベータ、メピチオスタン、ミトプルニトール、メルカプトプリン、メルファラン、ラミニンペプチド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸プレオマイシン、硫酸ペブロマイシン、レンチナン、ＭＤＳコーワ３０００（登録商標）およびＵＦＴ（登録商標）、各種のインターフェロン等から選択される一種または二種以上の混合物から選択される抗悪性腫瘍剤が例示される。
【００２７】
なお、他の抗悪性腫瘍剤と本発明で用いられるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を併用する場合の本発明化合物の投与量は、前記の有効成分として単独投与の量の範囲から選ばれ、併用する抗悪性腫瘍剤の投与の量も臨床的に実施されている単独投与の量（濃度）の範囲から選ばれ、適宜投与量を調節することができる。
【００２８】
なお、既存の抗悪性腫瘍剤を生体に投与すると、ヒトの場合各種の副作用、例えば白血球減少、血小板減少、食欲不振、嘔吐、口内炎、下痢、発疹、脱毛、皮膚の色素沈着、発熱、頭痛、肝機能障害、蛋白尿または浮腫等の副作用が見られることがあるが、本発明の有効成分であるテトラヒドロナフタレン類およびエポキシ化合物類から選択される一種または二種以上の混合物からなる群から選択される一種または二種以上の混合物を併用すると、本発明で用いられる化合物は比較的微量で抗がん作用があることから、自ずと既存の抗悪性腫瘍剤の配合量を減ずることができ、結果として既存抗悪性腫瘍剤の副作用を軽減することができる。
【００２９】
本発明の抗がん剤は、香粧品に添加することができる。本発明の抗がん剤が添加される香粧品としては、香水、コロン、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、美容液、パック剤、ひげそり用化粧料、ファンデーション、白粉、口紅、頬紅、ネールトリートメント、シャンプー、リンス、育毛剤、染毛剤、石鹸、洗顔料、サンケア製品、防臭化粧品、歯磨および洗口剤などが挙げられる。
【００３０】
これらの香粧品に対する本発明の抗がん剤の添加量としては、０．００１から１０．０質量％が好ましい。
【００３１】
また、これら香粧品に対して、本発明の抗がん剤と他の薬効成分などを併用することが出来る。
【００３２】
また、本発明の抗がん剤は、飲食品に添加することもできる。本発明の抗がん剤が添加される飲食品としては、清涼飲料、果実飲料、アルコール飲料、乳飲料、嗜好飲料などの飲料類、チョコレート、クッキー、チューイングガム、キャンディ、スナック、ゼリーなどの菓子類、シリアル類、調味料、香辛料、食用油、調理食品、農産加工品、畜肉加工品、水産加工品、病院食および流動食などが挙げられる。これら飲食品に対する、本発明の抗がん剤の添加量としては、０．００１から１０．０質量％が好ましい。
【００３３】
また、これら飲食品に対して、本発明の抗がん剤と他の薬効成分などを併用することが出来る。
【００３４】
これら香粧品および飲食品に本発明の抗がん剤を添加することにより、特に発がんの予防効果、がん再発の予防効果が期待できる。このため、がん予防用の食品、香粧品、がん治療中、治療後の健康食品、病院食、入浴剤、皮膚外用剤などとして利用することができる。
【００３５】
【実施例】
（抗がん活性の測定）
抗がん活性の測定は、エルリッヒ腹水がん細胞の増殖を簡易セルカウント法で測定した。抗がん活性の強度は、抗がん剤を加えずに培養した試料（対照品）のカウント数との比率で求めた。
【００３６】
（試料の調製）
エルリッヒ腹水がん細胞浮遊液（細胞数２×１０５個／ｍｌ）０．５ｍｌと、抗がん試験用化合物の、１０％牛胎児血清溶液２００μＭ／ｍｌ（対照は、１０％牛胎児血清溶液のみ）を０．５ｍｌを混合し、１ｍｌ（細胞数：１×１０５個、化合物：１００μＭ／ｍｌ）とした。これを密栓して水浴で５分間加温し、３７℃に温度調製した。続いて３０分間加温し、１グループを３７℃に保持し、他の１グループを４２℃に調整した。
【００３７】
温度調整後の試料の密栓を解除し、蓋を変えて炭酸ガス培養器で、それぞれ３７℃と４２℃で２０時間培養した。
【００３８】
（簡易セルカウンティング）
培養した細胞浮遊液を遠心分離し、上清を除去した。残存した細胞に８％の市販テトラゾリウム塩溶液（株式会社同仁化学研究所製ＷＳＴ−１試薬）１００μｌを加え、マイクロテストプレートに移し、炭酸ガス培養器内で１時間培養した。培養後のプレートをマイクロプレートリーダーに装着し、細胞のデヒドロゲナーゼ活性による着色を波長４５０ｎｍの吸光度測定により分析した。測定結果より、対商品を１００とした比率を算出し、各試料の細胞増殖率の指標とした。結果（抗がん活性）を表１に示す。
【００３９】
【表１】
0004253787.tif 000005
（製剤例１）  錠剤
１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカン    １０ｇ
６％ＨＰＣ乳糖                                                ８０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ４ｇ
バレイショデンプン                                              ６ｇ
上記の各成分をよく混合し、得られた混合物を打錠機にて打錠し、１−ビニル−１３−オキサビシクロ［１０．１．０］トリデカンを２５ｍｇ含有する２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４０】
（製剤例２）  注射剤
滅菌処理した、１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン１ｇを注射用生理的食塩水に分散させて全量を１００ｍｌとし、次いで０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、この溶液を注射用アンプルに１０ｍｌ詰めて注射剤を得た。
【００４１】
（製剤例３）カプセル剤
１−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−エタノン２００ｍｇ、コーンスターチ７５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５０ｍｇを混合し、得られた混合物をゼラチンカプセルに詰め、カプセル剤を得た。
【００４２】
（製剤例４）  軟膏剤
下記の各成分を常法により処方し軟膏剤を得た。
【００４３】
0004253787.tif 000006
【００４４】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的規模で高純度に大量生産が可能であり、がん細胞の増殖抑制活性を有し、なおかつ副作用の少ない抗がん剤が得られる。
【００４５】
本発明で得られる抗がん剤は、がん細胞増殖抑制作用が高く、がん再発防止と発がん防止効果があり、かつ細胞毒性も低いことおよび比較的微量で効果があるなど、副作用も少ない抗がん剤を提供することができる。また、既知の抗悪性腫瘍剤との併用によって抗がん活性を一層高めることもできる。