(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004339403.tif 000067
式中、
Ａはアルキルを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、各々が場合によってはハロゲンにより置換されてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、そしてＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、アルキル、ハロゲノアルキルもしくはヒドロキシァルキルを表すか、またはＺ1およびＺ2、またはＺ1およびＺ3、またはＺ3およびＺ4は、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に環式脂肪族環を形成する、
の化合物の製造法であって、
式（II）
0004339403.tif 000068
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-ヒドロキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で転位させることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（I）において、
Ａが、メチル、エチル、ｎ-もしくはｉ-プロピルを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノもしくはニトロを表すか、または各々が場合によっては１-５個のハロゲン原子により置換されてもよく、そして各々が１-６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルを表し、そして
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が同一または異なり、そして互いに独立して水素、１-４個の炭素原子を有するアルキルもしくはヒドロキシァルキルまたは１-４個の炭素原子および１-５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表すか、または
Ｚ1およびＺ2、またはＺ1およびＺ3、またはＺ3およびＺ4が、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に、５、６もしくは７個の炭素原子を有する環式脂肪族環を形成する、
請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ａがメチルもしくはエチルを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ-もしくはｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-もしくはｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-もしくはｉ-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルもしくはトリフルオロメチルスルホニルを表し、そしてＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、メチル、エチル、ｎ-もしくはｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-もしくはｔ-ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルを表すか、または
Ｚ1およびＺ2、またはＺ1およびＺ3、またはＺ3およびＺ4が、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に、５、６または７個の炭素原子を有する環式脂肪族環を形成する、
請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
式（II）
0004339403.tif 000069
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、それぞれ請求の範囲第１項に定義した通りである、
の化合物。
【請求項５】
請求の範囲第４項に定義した式（II）の化合物の製造法であって、
式（VII）
0004339403.tif 000070
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IV）
Ａ−Ｏ−ＮＨ2       （IV）
式中、
Ａは上記定義の通りである、
のアルコキシアミンまたはそれらの酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求の範囲第４項に定義した式（II）の化合物の製造法であって、
式（VIII）
0004339403.tif 000071
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ上記定義の通りである、の0-アルキル-ベンゾフランジオンジオキシムを、式（IX）
0004339403.tif 000072
式中、
Ｙ1は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシもしくはアルカノイルオキシを表し、そして
Ｇは、水素を表すか、あるいは
Ｙ1およびＧは互いに単結合により互いに結合し、ここで
Ｙ1は酸素を表し、そして
Ｇは
0004339403.tif 000073
を表すか、あるいは
Ｙ1およびＧは一緒に単結合を表し、そして
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記定義の通りである、
のエタン誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求の範囲第４項に定義した式（II）の化合物の製造法であって、
式（Ｘ）
0004339403.tif 000074
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、式（VI）
Ａ−Ｘ              （VI）
式中、
Ａは上記定義の通りであり、そして
Ｘは、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシを表す、
のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求の範囲第４項に定義した式（II）の化合物の製造法であって、
式（ＸIII）
0004339403.tif 000075
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りであり、そして
Ｅは、アシル基またはケタール保護基を表す、のO-オキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、水またはアルコールと、適当ならば希釈剤の存在中、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項９】
式（VII）
0004339403.tif 000076
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、請求の範囲第１項に定義した通りである、
の化合物。
【請求項１０】
請求の範囲第９項に定義した式（VII）の化合物の製造法であって、
式（ＸＩ）
0004339403.tif 000077
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ上記定義の通りである、のベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IX）のエタン誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、適当ならば塩基の存在下で反応させることを特徴とする上記方法。
【請求項１１】
請求の範囲第９項に定義した式（VII）の化合物の製造法であって、
式（ＸIV）
0004339403.tif 000078
式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、水またはアルコールと、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする上記方法。
【請求項１２】
式（ＸIV）
0004339403.tif 000079
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ請求の範囲第１項に定義の通りであり、そしてＥは、アシル基またはケタール保護基を表す、
の化合物。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項に定義した式（ＸIV）の化合物の製造法であって、
式（ＸＩ）のベンゾフランジオンモノオキシムを式（ＸＶ）
0004339403.tif 000080
式中、
Ｅ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りであり、そして
Ｙ2は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはアルカノイルオキシを表す、
のエタノール誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする上記方法。
【請求項１４】
式（VIII）
0004339403.tif 000081
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ請求の範囲第１項に定義のとおりである、
の化合物。
【請求項１５】
請求の範囲第１４項に定義した式（VIII）の化合物の製造法であって、式（ＸＩ）のベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IV）のアルコキシアミンと、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求の範囲第１４項に定義した式（VIII）の化合物の製造法であって、式（XII）
0004339403.tif 000082
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のベンゾフランジオンジオキシムを、式（VI）のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項１７】
式（Ｘ）
0004339403.tif 000083
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は各々、請求の範囲第１項に定義した通りである、
の化合物。
【請求項１８】
請求の範囲第１７項に定義した式（Ｘ）の化合物の製造法であって、
式（VII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、ヒドロキシァミンまたはその酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求の範囲第１７項に定義した式（Ｘ）の化合物の製造法であって、式（ＸVI）
0004339403.tif 000084
式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-オキシェチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、水またはアルコールと、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２０】
式（ＸVI）
0004339403.tif 000085
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、それぞれ請求の範囲第１項に定義した通りであり、そしてＥは、アシル基またはケタール保護基を表す、
の化合物。
【請求項２１】
請求の範囲第２０項に定義した式（ＸVI）の化合物の製造法であって、式（ＸIV）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２２】
式（ＸIII）
0004339403.tif 000086
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、それぞれ請求の範囲第１項に定義の通りであり、そして
Ｅはアシル基またはケタール保護基を表す、
の化合物。
【請求項２３】
請求の範囲第２２項に定義した式（ＸIII）の化合物の製造法であって、
式（ＸIV）の０-オキシェチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IV）のアルコキシアミンまたはその酸付加複合体と、適当ならぱ希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求の範囲第２２項に定義した式（ＸIII）の化合物の製造法であって、
式（ＸVI）の０-オキシエチル-ベンゾブランジオンジオキシムを、式（VI）のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求の範囲第２２項に定義した式（ＸIII）の化合物の製造法であって、
式（VIII）の０-アルキル-ベンゾフランジオキシムを、式（ＸＶ）のエタノール誘導体と・適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求の範囲第１項に定義した式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体としての式（II）、（VII）、（ＸIV）、（VIII）、（Ｘ）、（ＸVI）及び（ＸIII）の化合物の使用。
【請求項２７】
式（II-１）
0004339403.tif 000087
である請求項第４項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、殺菌・殺カビ特性を有する化合物を製造するための中間体として知られている3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジン（国際公開第95-04728号明細書）の複数の新規製造法および新規中間体に関する。
ある種の3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンが、対応するヒドロキシフェニルアセテートから出発して製造できることは既に開示されている（国際公開第95-04728号明細書を参照にされたい）。すなわち、例えば（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（1）は、メチルヒドロキシフェニルアセテート（a）をジヒドロピランと反応させ、このようにして得られたジヒドロピラニルエーテル（b）を、t-ブチル-ニトリットを用いてメチル2-［2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-フェニル］-2-ヒドロキシミノ-アセテート（c）に転換し、この化合物をヨードメタンを用いてアルキル化してメチル2-［2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-フェニル］-2-メトキシミノ-アセテート（d）を得、これをヒドロキシルアミンと反応させて2-［2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-フェニル］-2-メトキシミノ-N-ヒドロキシアセトアミド（e）を生成し、これをジブロモエタンを用いて3-｛1-［2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-フェニル］-1-メトキシミノ-メチル｝-5,6-ジヒドロ-1,2,4-ジオキサジン（f）に環化し、そして最後にテトラヒドロピラニル基を酸触媒を使用して除去することにより得る。この合成は以下のスキームにより説明できる：
0004339403.tif 000002
この方法の主な欠点は、多数の工程が必要であり、その工程のいくつかは収率が低いという事実であり、これがこの方法の収益性に有意な影響を及ぼしている。
今回、一般式
0004339403.tif 000003
式中、
Ａはアルキルを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、各々が場合によってはハロゲンにより置換されてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、そして
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、アルキル、ハロゲノアルキルもしくはヒドロキシアルキルを表すか、または
Ｚ1およびＺ2、またはＺ1およびＺ3、またはＺ3およびＺ4は、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に環式脂肪族環を形成する、
の3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンが、
ａ）式
0004339403.tif 000004
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-ヒドロキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で転位させるか、あるいは
ｂ）式
0004339403.tif 000005
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のヒドロキシベンゾイルジオキサジンを、式
Ａ−Ｏ−ＮＨ2       （IV）
式中、
Ａは上記定義の通りである、
のアルコキシアミンまたはそれらの酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
ｃ）式
0004339403.tif 000006
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のヒドロキシフェニル-ヒドロキシミノメチル-ジオキサジンを、式
Ａ−Ｘ              （VI）
式中、
Ａは上記定義の通りであり、そして
Ｘは、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシを表す、
のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させる時に得られることが分かった。
この定義において、アルキルまたヘテロ原子と結合しているアルコキシまたはアルキルチオのような飽和もしくは不飽和炭化水素鎖は、各々の場合で直鎖もしくは分枝である。
本発明の方法ａ−ｃ）の方法は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の製造に採用され、式中、
Ａはメチル、エチル、ｎ-もしくはｉ-プロピルを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、ハロゲン、シアノもしくはニトロを表すか、または各々が場合によっては１−５個のハロゲン原子により置換されてもよく、そして各々が１−６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルを表し、そして
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は同一または異なり、そして互いに独立して水素、１−４個の炭素原子を有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルまたは１−４個の炭素原子および１−５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを表すか、または
Ｚ1およびＺ2またはＺ1およびＺ3またはＺ3およびＺ4は、それらに結合している各々の炭素原子と一緒に、５、６もしくは７個の炭素原子を有する環式脂肪族環を形成する。
特に好適であるのは、式（Ｉ）
式中、
Ａはメチルもしくはエチルを表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ-もしくはｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-もしくはｔ-ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ-もしくはｉ-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはエチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルもしくはトリフルオロメチルスルホニルを表し、そして
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は同一または異なり、そして各々が互いに独立して水素、メチル、エチル、ｎ-もしくはｉ-プロピル、ｎ-、ｉ-、ｓ-もしくはｔ-ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルを表すか、または
Ｚ1およびＺ2、またはＺ1およびＺ3、またはＺ3およびＺ4は、それらが結合している各々の炭素原子と一緒に、５、６または７個の炭素原子を有する環式脂肪族環を形成する、
の化合物を製造することである。
本発明の方法a）を実施するのに出発材料として必要なO-ヒドロキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、式（II）により一般的様式で定義される。式（II）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（II）の出発材料はこれまでに記載されたことがなく、そして新規化合物としてそれらも本出願の主題の一部の構成する。
式（II）のO-ヒドロキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、
方法ｄ）式
0004339403.tif 000007
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
の0-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IV）のアルコキシアミンまたはそれらの酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｅ）式
0004339403.tif 000008
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ上記定義の通りである、
の0-アルキル-ベンゾフランジオンジオキシムを、式
0004339403.tif 000009
式中、
Ｙ1は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシもしくはアルカノイルオキシを表し、そして
Ｇは、水素を表すか、あるいは
Ｙ1およびＧは互いに単結合により連結し、ここで
Ｙ1は酸素を表し、そして
Ｇは
0004339403.tif 000010
を表すか、あるいは
Ｙ1およびＧは一緒に単結合を表し、そして
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記定義の通りである、
のエタン誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｆ）式
0004339403.tif 000011
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
の0-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、式（VI）のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｍ）式
0004339403.tif 000012
式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りであり、そして
Ｅは、アシル基またはケタール保護基を表す、
のO-オキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、水またはアルコールと、適当ならば希釈剤の存在中、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｄ）の実施において、出発材料として必要なO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、式（VII）により一般的様式で定義される。この式（VII）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（VII）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（VII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、
方法ｇ）式
0004339403.tif 000013
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ上記定義の通りである、
のベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IX）のエタン誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｎ）式
0004339403.tif 000014
式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、水またはアルコールと、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｇ）の実施において、出発材料として必要なベンゾフランジオンモノオキシムは、式（XI）により一般的様式で定義される。この式（XI）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムは既知であるか、周知の方法（Beilstein,E（II）17,462;Mameli,G,56,768;Chem.Ber.35（1902）,1640-1646;Proc.Indian Acad.Sci.Sect.A（1976）83A（6）,238-242を参照にされたい）により製造できる。
本発明の方法ｎ）の実施において、出発材料として必要なO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、式（XIＶ）により一般的様式で定義される。この式（XIＶ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｅは好ましくは、または特に、本発明の式（ＸIII）の化合物の記載に関して、Ｅについて好適または特に好適であると以下に述べる意味を有する。
式（ＸIV）の出発材料はこれまでに開示されたことがなく、そして新規化合物としてそれらも本出願の主題の一部を構成する。
式（ＸIV）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、
方法ｏ）式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムを式
0004339403.tif 000015
式中、
Ｅ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りであり、そして
Ｙ2は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはアルカノイルオキシを表す、
のエタノール誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｏ）の実施において、出発材料として必要な式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムは、すでに本発明の方法ｇ）の説明で記載した。
本発明の方法ｅ）の実施において、出発材料として必要なO-アルキル-ベンゾフランジオンジオキシムは、式（VIII）により一般的様式で定義される。この式（VIII）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（VIII）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（VIII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、
方法ｈ）式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムを式（IV）のアルコキシアミンと、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｐ）式
0004339403.tif 000016
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のベンゾフランジオンジオキシムを、式（VI）のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｈ）の実施において、出発材料として必要な式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムは、すでに本発明の方法ｇ）の説明で記載した。
本発明の方法ｐ）の実施において、出発材料として必要なベンゾフランジオンジオキシムは、式（ＸII）により一般的様式で定義される。式（ＸII）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（ＸII）のベンゾフランジオンジオキシムは既知であり、そして周知方法（Chem.Ber.42（1909）202を参照にされたい）により製造できる。
本発明の方法ｆ）の実施において、出発材料として必要なO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、式（Ｘ）により一般的様式で定義される。式（Ｘ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（Ｘ）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（Ｘ）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、
方法ｉ）式（VII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｑ）式
0004339403.tif 000017
式中、
Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4はそれぞれ上記定義の通りである、
のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、水またはアルコールと、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｉ）の実施において、出発材料として必要な式（VII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、すでに本発明の方法d）の説明で記載した。
本発明の方法ｑ）の実施において、出発材料として必要なO-オキキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、式（ＸVI）により一般的様式で定義される。式（ＸVI）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｅは、好ましくは、または特に、本発明の式（ＸIII）の化合物の記載に関して、Ｅについて好適または特に好適であると以下に述べる意味を有する。
式（ＸVI）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（ＸVI）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、
方法ｒ）式（ＸIV）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｒ）の実施において、出発材料として必要な式（ＸIV）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、すでに本発明の方法ｎ）の説明で記載した。
本発明の方法ｍ）の実施において、出発材料として必要な式（ＸIII）のO-オキキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、式（III）により一般的様式で定義される。式（ＸIII）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｅはアシル基、好ましくはホルミル、アセチルもしくはベンゾイル、またはケタール保護基、好ましくは2-テトラヒドロピラニル、1-メトキシ-1-エチル、1-エトキシ-1-エチル、メトキシメチルもしくはエトキシメチルを表す。
式（ＸIII）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（ＸIII）のO-オキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、
方法ｓ）式（ＸIV）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、式（IV）のアルコキシアミンまたはその酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｔ）式（ＸVI）のO-オキシエチル-ベンゾブランジオンジオキシムを、式（VI）のアルキル化剤と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば塩基の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｕ）式（VIII）のO-アルキル-ベンゾフランジオンジオキシムを、式（ＸＶ）のエタノール誘導体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｓ）の実施において、出発材料として必要な式（ＸIV）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、すでに本発明の方法ｎ）の説明で記載した。
本発明の方法ｔ）の実施において、出発材料として必要な式（ＸVI）のO-オキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、すでに本発明の方法ｑ）の説明で記載した。
本発明の方法ｕ）の実施において、出発材料として必要な式（ＶIII）のO-アルキル-ベンゾフランジオンジオキシムは、すでに本発明の方法ｅ）の説明で記載した。
本発明の方法ｂ）の実施において、出発材料として必要なヒドロキシベンゾイルジオキサジンは、式（III）により一般的様式で定義される。式（III）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（III）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（III）のビドロキシベンゾイルジオキサジンは、
方法ｋ）式（ＶII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムを、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｋ）の実施において、出発材料として必要な式（ＶII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムは、すでに本発明の方法ｄ）の説明で記載した。
本発明の方法ｃ）の実施において、出発材料として必要なヒドロキシフェニル-ヒドロキシミノメチル-ジオキサジンは、式（Ｖ）により一般的様式で定義される。この式（Ｖ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。
式（Ｖ）の出発材料は、これまでに開示されたことがなく、そして新規化合物として、それらも本出願の主題の一部を構成する。
式（Ｖ）のビドロキシフェニル-ヒドロキシミノメチル-ジオキサジンは、
方法ｌ）式（III）のヒドロキシベゾイルジオキサジンを、ヒドロキシルアミン、またはその酸付加複合体と、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
方法ｖ）式（Ｘ）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムを、適当ならば希釈剤の存在下で、かつ適当ならば酸または塩基の存在下で反応させる時に得られる。
本発明の方法ｌ）の実施において、出発材料として必要な式（III）のヒドロキシベンゾイルジオキサジンは、すでに本発明の方法ｂ）の説明で記載した。
本発明の方法ｖ）の実施において、出発材料として必要な式（Ｘ）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンジオキシムは、すでに本発明の方法ｆ）の説明で記載した。
本発明の方法ｂ）、ｄ）、ｈ）およびｓ）の実施において、出発材料としてさらに必要なアルコキシアミンは、式（IV）により一般的様式で定義される。この式（IV）において、Ａは、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ａについて好適または特に好適であると述べた意味を有する。式（IV）のアルコキシアミンの好適な酸付加複合体は、その塩酸塩、硫酸塩および硫酸水素塩である。
式（IV）のアルコキシアミンおよびそれらの酸付加複合体は、合成に周知の化学薬品である。
本発明の方法ｃ）、ｆ）、ｐ）およびｔ）の実施において、出発材料としてさらに必要なアルキル化剤は、式（VI）により一般的様式で定義される。この式（VI）において、Ａは、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ａについて好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨー素、アルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、好ましくはメトキシスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、好ましくは4-トリルスルホニルオキシを表す。
式（VI）のアルキル化剤は、合成に周知の化学薬品である。
本発明の方法ｅ）およびｇ）の実施において、出発材料としてさらに必要なエタン誘導体は、式（IX）により一般的様式で定義される。この式（IX）において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｙ1は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨー素、アルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、好ましくは4-トリルスルホニルオキシ、またはアルカノイルオキシ、好ましくはアセチルオキシを表す。Ｇは水素を表すか、または単結合によりＹ1と連結し、Ｙ1は酸素であり、かつＧはカルボニルであるか、またはＧはＹ1と一緒に単結合を表す。
式（IX）のエタン誘導体は、合成に周知の化学薬品である。
本発明の方法ｉ）、ｌ）およびｒ）の実施において、出発材料としてさらに必要なヒドロキシルアミン、またはその酸付加複合体、好ましくはその塩酸塩、硫酸塩および硫酸水素塩は、合成に周知の化学薬品である。
本発明の方法ｏ）およびｕ）の実施において、出発材料としてさらに必要なエタノール誘導体は、式（ＸＶ）により一般的様式で定義される。この式（ＸＶ）において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、好ましくは、または特に、本発明に従い製造できる式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4について好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｅは好ましくは、または特に、本発明の式（ＸIII）の化合物の説明に関連して、すでに好適または特に好適であると述べた意味を有する。Ｙ2はハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨー素、アルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、好ましくは4-トリルスルホニルオキシ、またはアルカノイルオキシ、好ましくはアセチルオキシを表す。
式（ＸＶ）のエタノール誘導体は既知であり、そして周知方法により製造できる（例えば、Newkome,George R;Marston,Charles R.,J.Org.Chem.,50,22,1985,4238-4245;Henry,Chem.Ber.,7<1874>,70を参照にされたい）。
本発明の方法ａ）、ｋ）およびｖ）を酸の存在下で行うならば、適当な希釈剤は、すべての不活性な有機溶媒である。これらには好ましくは、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンのような脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素；例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタンもしくはアニソールのようなエーテル；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル、またはスルホランのようなスルホン、ならびにまた挙げた希釈剤の混合物を含む。特に好適な希釈剤は、ジエチルエーテル、1,2-ジエトキシエタンまたはアニソールのようなエーテル；および例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素である。
本発明の方法ａ）、ｋ）およびｖ）を塩基の存在下で行うならば、適当な希釈剤は、水およびすべての有機溶媒である。これらには好ましくは、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリンのような脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素；例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチル エーテル、メチルt-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタンまたはアニソールのようなエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、n-もしくはi-ブチロニトリルもしくはベンゾニトリルのようなニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル；またはジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；スルホランのようなスルホン；メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール、ならびにそれらの水との混合物を含む。好適な希釈剤は、水、メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール；およびそれらと水との混合物である。この場合、特に好適な希釈剤は、水またはメタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール、およびそれらと水との混合物である。
本発明の方法ｂ）、ｄ）、ｈ）、ｉ）、ｌ）、ｒ）およびｓ）の実施において、適当な希釈剤は、すべての不活性な有機溶媒である。これらには好ましくは、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチル エーテル、メチルt-アミル エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタンもしくはアニソールのようなエーテル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；酢酸のような有機酸；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；スルホランのようなスルホン：メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール、それらの水または純水との混合物を含む。好適な希釈剤は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール、酢酸のような酸、それらの水または純水との混合物である。さらに特に好適であるのは、例えば水／トルエンのような二−相混合物である。
本発明の方法ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｏ）、ｐ）、ｔ）およびｕ）の実施において、適当な希釈剤は、すべての不活性な有機溶媒である。これらには好ましくは、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはデカリンのような脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素；例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチル エーテル、メチルｔ-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタンもしくはアニソールのようなエーテル；アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトンもしくはシクロヘキサノンのようなケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、n-もしくはi-ブチロニトリルまたはベンゾニトリルのようなニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、スルホランのようなスルホン；メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール、ならびにそれらの水または純水との混合物を含む。特に好適な希釈剤は、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトンもしくはシクロヘキサノンのようなケトン；アセトニトリル、プロピオニトリル、n-もしくはi-ブチロニトリルまたはベンゾニトリルのようなニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコールである。さらに特に好適であるのは、例えば水／トルエンのような二−相混合物である。
本発明の方法ｍ）、ｎ）およびｑ）の実施において、適当な希釈剤は水およびすべての有機溶媒である。これらには好ましくは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチル エーテル、メチルt-アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタンもしくはアニソールのようなエーテル；アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトンもしくはシクロヘキサノンのようなケトン；アセトニトリル、プロピオニトリル、n-もしくはi-ブチロニトリルまたはベンゾニトリルのようなニトリル；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；スルホランのようなスルホン；メタノール、エタノール、n-もしくはi-プロパノール、n-、i-、sec-もしくはtert-ブタノール、エタンジオール、プロパン-1,2-ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなアルコール、およびそれらと水または純水との混合物である。
本発明の方法ａ）、ｋ）およびｖ）は、適当ならば酸または塩基の存在下で行う。適当な酸には、すべての無機または有機プロトン性酸およびルイス酸、そしてまたすべてのポリマー性酸を含む。これらには例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素（エテレートとしても）、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄（III）、五塩化アンチモン、酸性イオン交換体、酸性クレーおよび酸性シリカゲルを含む。好適なのは、塩化水素または臭化水素である。適当な塩基は、通例の無機および有機塩基である。これらは好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸アンモニウムのようなアルカリ土類金属またはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩または重炭酸塩、ならびに例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチル-ベンジルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）またはジアザビシクロウンデセン（DBU）のような第三アミンを含む。特に好適な塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチルベンジルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）またはジアザビシクロウンデセン（DBU）のような第三アミンである。
適当ならば、本発明の方法ｂ）、ｄ）、ｈ）、ｉ）、ｌ）、ｒ）およびｓ）は、適当な酸受容体の存在下で行われる。これらにはすべての通例の無機または有機塩基を含む。それらは好ましくは、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸アンモニウムのようなアルカリ土類金属またはアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、酢酸塩、炭酸塩または重炭酸塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチル-ベンジルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）またはジアザビシクロウンデセン（DBU）のような第三アミンを含む。
適当ならば、方法ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｏ）、ｐ）、ｔ）およびｕ）は、適当な酸受容体の存在下で行われる。これらにはすべての通例の無機または有機塩基である。これらは好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ土類金属またはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド、アルコキシド、炭酸塩または重炭酸塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジメチル-ベンジルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノネン（DBN）またはジアザビシクロウンデセン（DBU）のような第三アミンを含む。
本発明の方法ａ）、ｋ）およびｖ）の実施において、反応温度は比較的広い範囲で変動してよい。反応は一般的に−20℃〜100℃の温度、好ましくは−10℃〜80℃の温度で行われる。
本発明の方法ｂ）、ｄ）、ｈ）、ｉ）、ｌ）、ｒ）およびｓ）の実施において、反応温度は比較的広い範囲で変動してよい。反応は一般的様式で０℃〜200℃の温度、好ましくは20℃〜150℃の温度で行われる。
本発明の方法ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｏ）、ｐ）、ｔ）およびｕ）の実施において、反応温度は比較的広い範囲で変動してよい。反応は一般的に−20℃〜100℃の温度、好ましくは０℃〜80℃の温度で行われる。
本発明の方法ａ）〜ｖ）は、一般的に大気圧で行われる。しかし、加圧または減圧下、一般的に0.1バールから10バールの間で行うことも可能である。
好適な変更方法（Ａ）では、方法ｇ）に記載したように、式（IX）のエタン誘導体を用いた反応により、式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムを最初に式（VII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムに転換する。さらに精製することなく、次にこれを式（IV）のアルコキシアミンまたはそれらの酸付加複合体と、適当ならば例えば酢酸ナトリウム／酢酸のようなバッファー系中で、方法ｄ）に記載のように反応させて、式（II）のO-ヒドロキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムを得、これを次にさらに精製せずに方法ａ）により酸または塩基を用いて処理して、式（Ｉ）の所望の3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンを得る。
さらに好適な変更方法（Ｂ）では、方法ｇ）に記載したように、式（IX）のエタン誘導体を用いた反応により、式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムを最初に（VII）のO-ヒドロキシエチル-ベンゾフランジオンモノオキシムに転換する。酸または塩基で処理すると、式（III）のヒドロキシベンゾイルジオキサジンを生じ、これを次に式（IV）のアルコキシアミンまたはそれらの酸付加複合体と反応させ、所望の式（Ｉ）の3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンを得る。
さらに好適な第三の変更方法（Ｃ）では、式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムは、式（IV）のアルコキシアミンまたはそれらの酸付加複合体と反応させることにより、最初に（VIII）のO-アルキル-ベンゾフランジオンジオキシムに転換される。これを次に式（IX）のエタン誘導体と反応させて、式（II）のO-ヒドロキシエチル-O’-メチル-ベンゾフランジオンジオキシムを得、これを酸または塩基で処理すると、所望の式（Ｉ）の3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンを得る。
驚くべきことには本発明の方法は、特に組み合わせると高純度の生成物が高収量で得られる。Chem.Ber.1902,1640は、例えば式（XI）のベンゾフランジオンモノオキシムを開裂して、酸および塩基を用いた処理により、サリチル酸誘導体またはヒドロキシフェニルグリオキシル酸誘導体を得ることを記載する。さらに、3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンを、有意な副反応なしにわずか３工程から成る反応で製造できることがわかる。
本発明の方法には多数の利点がある。それらは例えば、大量の3-（1-ヒドロキシフェニル-1-アルコキシミノメチル）ジオキサジンを、高収量かつ高純度で得ることを可能にする。さらなる利点は、出発材料として必要なベンゾフランジオンモノオキシムが、大半の量を占めても簡単に得られるということである（Beilstein E（II）17,462;Mameli,G.56,768）。
方法および製造例
実施例１
変更法（Ａ）
0004339403.tif 000018
工程１
化合物（VII−１）
0004339403.tif 000019
方法ｇ）
11.8g（0.0725モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-オキシム（XI−１）（Stoermer,Kahlert,B.35,1644）を、75mlのジメチルホルムアミドに溶解する。冷却しながら、３g（0.075モル）の60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁液）を少しずつ加え、そして撹拌を25℃で約１時間、ガス生成がおさまるまで続ける。次に混合物を０℃に冷却し、そしてこの温度で、9.3g（0.0744モル）の2-ブロモエタノールを滴下し、そして撹拌を25℃でさらに約24時間続ける。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。残渣を150mlのトルエンおよび100mlのシクロヘキサンの混合物から再結晶する。11.5g（理論値の64％）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］（VII−１）を得る（HPLC分析による含量:83.5％）。トルエンから再結晶した試料は、110−111℃の融点を有する。
工程２
化合物（II−１）
0004339403.tif 000020
方法ｄ）
11.5gの粗ベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］（VII−１）および5.15g（0.0616モル）のO-メチルヒドロキシルアミンヒドクロライドを、60mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして80℃で30分間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。40.5％のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-（O-メチル-オキシム）（II−１）および14％の（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシフェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（1）を含有する14.1gの油を得る。
工程３
化合物（１）
0004339403.tif 000021
方法ａ）
化合物（II−１）および（１）を含有する方法Ａの工程２からの油14.1gを、200mlのジエチルエーテル（これは予め、塩化水素ガスにより０℃で飽和した）に溶解する。この混合物をさらに冷却することなく30分間撹拌し、そして次に０℃に冷却した重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。有機相を分離し、そして水性相をジエチルエーテルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をtert-ブチルメチルエーテルを用いて撹拌し、ここで生成物が結晶する。5.4g（ベンゾフラン-2,3-ジオン2-オキシムに基づく理論値で28％）の結晶（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシフェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（1）を得る（HPLC分析による含量:88.8％）。
0004339403.tif 000022
実施例２
変更法Ｂ
0004339403.tif 000023
工程１
化合物（VII−１）：
0004339403.tif 000024
この工程はすでに、変更法（Ａ）の工程１の方法ｇ）として記載した。
工程２
化合物（III−１）：
0004339403.tif 000025
方法ｋ）
20℃で乾燥塩化水素ガスを、19g（0.0917モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］（VII−１）および439mlのジエチルエーテルとの混合物に通し、ここで混合物を35℃に暖める。７時間後、混合物を未溶解物質からデカントし、そして溶媒を減圧下で留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして最初に50mlの水、次に20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。17gの粗生成物を得る。生成物をシリカゲルで、ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーにかける。純度98.7％（HPLC）の10g（化合物（VII−１）に基づき理論値で51.9％）の（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（III−１）を得る。
0004339403.tif 000026
工程３：
化合物（１）：
0004339403.tif 000027
方法ｂ）
4.4g（0.021モル）の（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（III−１）および1.87g（0.022モル）のO-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（22mlのジメチルホルムアミド中）を、100℃に２時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。HPLCにより17.5％のＥ異性体および38％のＺ異性体を含んで成る5.7gの粗（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（１）を得る。この粗生成物をシリカゲルで、石油エーテル／tert-ブチルメチルエーテル（1:1）混合物を使用してクロマトグラフィーにかける。1.55gのＺ-（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（１）を、91.5％純度（HPLC）＝28.27％の理論値で得る。
0004339403.tif 000028
さらに0.9gのＥ-（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（１）を、93.7％の純度（HPLC）＝16.8％の理論値で得る。
0004339403.tif 000029
実施例３：
変更法Ｃ
0004339403.tif 000030
工程１
化合物（VIII−１）：
0004339403.tif 000031
方法ｈ）
3.26g（0.02モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-オキシム（XI−１）および3.36g（0.04モル）のO-メチルヒドロキルシアミンヒドロクロライド（20mlのジメチルホルムアミド中）を、20℃で20分間撹拌し、そして次に80℃で45分間撹拌する。反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。残渣をジエチルエーテルで撹拌する。HPLC分析により70.7％の立体異性体Ａおよび8.5％の立体異性体Ｂを含有する1.4gの結晶ベンゾフラン-2,3-ジオン3-（O-メチル-オキシム）2-オキシム（VIII−１）を得る。
0004339403.tif 000032
工程２
化合物（II−１）：
0004339403.tif 000033
方法ｅ）
4.49g（0.0234モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン3-（O-メチル-オキシム）2-オキシム（VIII−１）を、25mlのジメチルホルムアミドに溶解する。１g（0.025モル）の60％水素化ナトリウムをこの溶液に加え、これを次に室温で１時間撹拌する。3.1g（0.0248モル）の2-ブロモエタノールを加え、そして混合物を25℃で12時間撹拌する。0.5gのナトリウムメトキシドおよび1.22gの2-ブロモエタノールを加えた後、混合物を室温で２時間撹拌する。さらに0.5gのナトリウムメトキシドおよび1.22gの2-ブロモエタノールを加え、そして混合物をさらに室温で２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を20mlの２N水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカゲルでジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）を使用してクロマトグラフィーにかける。溶出液を減圧下で留去し、2.26g（理論値の39.6％）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシエチル）-オキシム］3-（O-メチル-オキシム）（II−１）を得、これはHPLCによれば、84.29％の立体異性体Ａおよび12.58％の立体異性体Ｂを含んで成る。
0004339403.tif 000034
工程３
化合物（１）：
0004339403.tif 000035
方法ａ）
方法ｅ）の方法により製造した２gのベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-（O-メチル-オキシム）（II−１）（HPLC分析による含量96.88％、0.0082モル）を、50mlのジエチルエーテル（予め、塩化水素ガスで０℃にて飽和した）に溶解する。さらに冷却することなく、混合物を30分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をもう１度ジエチルエーテルに溶解する。生成物のいくらかが晶出し、そして濾過する。母液を減圧下で濃縮し、残渣を25mlのジエチルエーテル（予め、塩化水素ガスで０℃にて飽和した）に溶解する。さらに冷却することなく、溶液をさらに30分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をもう１度ジエチルエーテルに溶解する。さらに生成物の画分が晶出し、そして同様に濾過する。全部で1.37g（理論値の69％）の（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンO-メチル-オキシム（１）を得る（HPLC分析により含量:97.59％）。
0004339403.tif 000036
実施例４
変更法（Ｄ）
0004339403.tif 000037
工程１
化合物（ＸIV−１）：
0004339403.tif 000038
方法ｏ）
1.63g（0.01モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-オキシム（XI−１）（５mlのN-メチル-2-ピロリジノン中）を、20℃で1.14g（0.0108モル）の炭酸ナトリウムと30分間撹拌する。1.7g（0.0102モル）の2-ブロモエチルアセテートを加えた後、撹拌を70℃で２時間続ける。混合物を30mlの水に注ぎ、そして生成物を濾過する。生成物を乾燥して1.57g（理論値の63％）の結晶2-（3-オキソ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIV−１）を得る。
0004339403.tif 000039
工程２：
化合物（ＸIII−１）：
0004339403.tif 000040
方法ｓ）
10g（0.04モル）の2-（3-オキソ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIV−１）および4.18g（0.05モル）のO-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを、40mlのN-メチル-2-ピロリジノンに溶解し、そして80℃で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。10.6gの粗生成物を得、これをシリカゲルで、tert-ブチルメチルエーテル／石油エーテル（1:1）を使用してクロマトグラフィーにかける。82.15％の異性体Ａおよび13.38％の異性体Ｂ含量（HPLC）を有する6.9g（理論値の59.1％）の2-（3-メトキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIII−１）を得る。
0004339403.tif 000041
工程３：
化合物（II−１）
0004339403.tif 000042
方法ｍ）
２g（0.00718モル）の2-（3-メトキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIII−１）（８mlのジメチルホルムアミド中）を、7.2ml（0.0144モル）の２N水酸化ナトリウム水溶液で20℃で処理し、そして20℃で16時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。HPLCにより56.8％の立体異性体Ａおよび10.7％の立体異性体Ｂを含む、1.7g（理論値の67.6％）のベンゾフラン-2,3-ジオン2［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-（O-メチル-オキシム）（II−１）を得る。
GC/MS分析データ（分析前に、物質をN-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドでシリル化した）：
立体異性体Ａ：
リテンションインデックス＝2062
Ｍ+＝309,308,293,249,233,192,176,145,132,89,73,45,26.
立体異性体Ｂ：
リテンションインデックス＝2000
Ｍ+=309,308,293,249,218,192,176,145,132,90,73,45.
工程４：
化合物（１）
0004339403.tif 000043
この工程は、変更法（Ａ）の工程３および変更法（Ｃ）の工程３で方法ａ）としてすでにに記載した。
個々の方法のさらなる実施例
実施例５
化合物（１）：
0004339403.tif 000044
方法ｃ）
1.2g（0.0054モル）のZ-（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンオキシム（Ｖ−１）（５mlのジメチルホルムアミド中）を、20℃で0.66g（0.0062モル）の炭酸ナトリウムと始めに30分間撹拌する。0.83g（0.00658モル）のジメチルサルフェートを次に加え、撹拌を20℃でさらに16時間続ける。反応混合物を２Nの塩酸水を使用してわずかに酸性pHに調整し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。純度80.3％（HPLC）の、0.8g（理論値の50.35％）のZ-（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン-O-メチル-オキシム（１）を得る。
0004339403.tif 000045
実施例６
化合物（II−１）：
0004339403.tif 000046
方法ｅ）
3.19g（0.0166モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン3-（O-メチル-オキシム）2-オキシム（VIII−１）（２立体異性体Ａ：Ｂ＝13：86の混合物）を、20mlのメタノールに懸濁し、そして8.3gの２モルナトリウムメトキシド溶液で20℃にて滴下処理する。混合物が均一になった後、メタノールを減圧下で留去し、そして結晶残渣をデシケーター中で12時間乾燥する。3.55gのベンゾフラン-2,3-ジオン3-（O-メチル-オキシム）2-オキシム（VIII−１）のナトリウム塩を得る。この塩を16mlのN-メチル-2-ピロリジノンに20℃で懸濁し、そして2.1g（0.0168モル）の2-ブロモエタノールを加える。混合物を20℃で、48時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を20mlの２N水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカゲルでジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）を使用してクロマトグラフィーにかける。溶出液を減圧下で留去し、88.6％の立体異性体Ｂ、7.7％の立体異性体Ａおよび3.2％の立体異性体Ｃから成る（HPLC）、2.91g（理論値の73.8％）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-（O-メチル-オキシム）（II−１）を得る。
0004339403.tif 000047
実施例７
化合物（II−１）：
0004339403.tif 000048
方法ｆ）
20℃で、0.44g（0.002モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-オキシム（Ｘ−１）（５mlのジメチルホルムアミド中）を、0.08g（0.002モル）の60％水素化ナトリウムと20分間撹拌する。ガス生成が終わった後、0.28g（0.002モル）のヨー化メチルを加え、そして混合物を20℃で16時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去して、0.5g（理論値の35％）の粗生成物を得る。HPLC分析によれば、粗生成物はベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-（O-メチル-オキシム）（II−１）の23％の立体異性体Ａおよび10.1％の立体異性体Ｂを含む。
GC/MS分析データ（分析前に、物質をN-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドでシリル化した）：
リテンションインデックス＝2053（異性体Ａ）
Ｍ+＝309,308,293,249,233,192,176,145,132,89,73,45,26.
リテンションインデックス＝1997（異性体Ｂ）
Ｍ+＝309,308,293,249,218,192,176,145,132,90,73,45.
さらに、粗生成物は20.5％（HPLC）のN-［2-（2-ヒドロキシ-エトキシイミノ）-ベンゾフラン-3-イリデン］-N-メチルアミンN-オキシドを含む。
GC/MS分析（シリル化試料）
リテンションインデックス＝2234
Ｍ+＝310,308,233,192,175,159,132,102,73,45,26.
実施例８
化合物（Ｘ−１）：
0004339403.tif 000049
方法ｉ）
80℃で、10.1g（0.05モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］（VII−１）（50mlのN-メチル-2-ピロリジノン中）を、3.5gのヒドロキシルアミンヒドロクロライドと２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルでtert-ブチルメチルエーテル／石油エーテル（１：１）を使用してクロマトグラフィーにかける。溶出液を減圧下で留去し、62.4％の異性体Ａ、15.8％の異性体Ｂから成る（HPLC）、4.2g（理論値の29.6％）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-オキシムを得る。
0004339403.tif 000050
実施例９
化合物（Ｖ−１）：
0004339403.tif 000051
方法ｌ）
80℃で、4.14g（0.02モル）の（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン（III−１）（20mlのジメチルホルムアミド中）を、2.1g（0.03モル）のヒドロキシルアミンヒドロクロライドと２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で濃縮する。15％のＥ異性体および57.5％のＺ異性体（HPLC）から成る4.7gの粗生成物を得る。この粗生成物をシリカゲルでジエチルエーテルおよび石油エーテル（１：１）混合物を使用してクロマトグラフィーにかける。2.7g（理論値の60.8％）の（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン オキシム（Ｖ−１）を得る（HPLC分析による含量：93.4％）。
0004339403.tif 000052
実施例１０
化合物（VII−１）
0004339403.tif 000053
方法ｎ）
2.07g（0.01モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-｛O-［2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-エチル］-オキシム｝（ＸIV−２）を、12mlのメタノールに溶解し、そして室温で100mgの酸性イオン交換樹脂と16時間撹拌する。40mlのメタノールを反応混合物に加え、次にこれを結晶が溶解するまで温める。酸性イオン交換樹脂を濾去し、濾液を濃縮し、そして残渣を10mlのトルエンから再結晶する。融点が110−111℃の1.69g（理論値の81.5％）の結晶ベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］（VII IV−１）を得る。
0004339403.tif 000054
実施例１１
化合物（ＸIV−２）：
0004339403.tif 000055
方法ｏ）
５g（0.03モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-オキシム（XI−１）を30mlのメタノールに溶解し、そして20℃で15mlの２モルナトリウムメトキシド溶液（メタノール中）を滴下する。溶媒を減圧下で留去する。結晶残渣を30mlのN-メチル-2-ピロリジノンに溶解し、そして6.27g（0.03モル）の2-（2-ブロモエトキシ）-テトラヒドロピランで20℃にて処理する。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、100mlの水に注ぎ、そして生成した混合物を各100mlのジクロロメタンで２回抽出する。溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカゲルでジエチルエーテル／ジクロロメタン／石油エーテル（１：１：２）混合物を使用してクロマトグラフィーにかける。5.55g（理論値の62.1％）のベンゾフラン-2,3-ジオン2-｛O-［2-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-エチル］-オキシム｝（XIＶ−１）を得る。
0004339403.tif 000056
実施例１２
化合物（VIII−１）：
0004339403.tif 000057
方法ｐ）
11g（0.0617モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン ジオキシム溶液（50mlのジメチルホルムアミド中）を、2.4g（0.06ml）の60％水素化ナトリウム懸濁液（25mlのジメチルホルムアミド中）に滴下し、そして撹拌を20℃で１時間行う。次に7.55g（0.06モル）のジメチルサルフェートを滴下し、そして撹拌を20℃でさらに16時間行う。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルでヘキサン／アセトン（７：３）を使用してクロマトグラフィーにかける。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、0.7gのベンゾフラン-2,3-ジオン3-（O-メチル-オキシム）2-オキシム（VIII−１）を、90.6％の異性体Ａおよび９％の異性体Ｂ（HPLC）から成る立体異性体の混合物として得る。
実施例１３
化合物（Ｘ−１）：
0004339403.tif 000058
方法ｑ）
20℃で、5.28g（0.02モル）の2-（3-ヒドロキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸVI−１）（20mlのジメチルホルムアミド中）を、4.24g（0.048モル）の45％水酸化ナトリウム水溶液と３時間撹拌する。混合物を２N塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で留去する。HPLC分析によれば、粗生成物はベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-オキシム（Ｘ−１）の23.4％の立体異性体Ａおよび4.1％の立体異性体Ｂを含む。粗生成物をジエチルエーテルと撹拌して、84.7％の立体異性体Ａおよび６％の立体異性体Ｂ（HPLC）から成る1.4g（理論値の28.5％）の結晶ベンゾフラン-2,3-ジオン2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-オキシム（Ｘ−１））を得る。
0004339403.tif 000059
実施例１４
化合物（ＸVI−１）：
0004339403.tif 000060
方法ｒ）
５g（0.02モル）の2-（3-オキソ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIV−１）および1.74g（0.025モル）のヒドロキシルアミンヒドロクロライドを、20mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして100℃で２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルでtert-ブチルメチルエーテル／石油エーテル（１：１）を使用してクロマトグラフィーにかける。64.23％の立体異性体Ａおよび14.9％の立体異性体Ｂ（HPLC）から成る2.7g（理論値の38.5％）の2-（3-ヒドロキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチル アセテート（ＸVI−１）を得る。
0004339403.tif 000061
実施例１５
化合物（ＸIII−１）：
0004339403.tif 000062
方法ｓ）
10g（0.04モル）の2-（3-オキソ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIV−１）および4.18g（0.05モル）のO-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを、40mlのN-メチル-2-ピロリジノンに溶解し、そして80℃で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。10.6gの粗2-（3-メトキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIII）を得、これをシリカゲルでtert-ブチルメチルエーテルおよび石油エーテル（１：１）の混合物を使用してクロマトグラフィーにかける。82.15％の立体異性体Ａおよび13.38％の立体異性体Ｂの含量を有する6.9g（理論値の59.1％）の2-（3-メトキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIII−１）を得る。
0004339403.tif 000063
実施例１６
化合物（ＸIII−１）：
0004339403.tif 000064
方法ｔ）
0.26g（0.001モル）の2-（3-ヒドロキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸVI−１）を、２mlのジメチルホルムアミドに溶解する。20℃で、0.04g（0.001モル）の60％水素化ナトリウムを加え、そして混合物をガス生成が終わるまで撹拌する。0.05g（0.0005モル）の炭酸ナトリウムおよび0.13g（0.001モル）のジメチルサルフェートを次に反応混合物に加え、そしてこれを次に20℃に２日間静置する。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で留去する。HPLC分析によれば、33.9％の立体異性体Ａおよび15.4％の立体異性体Ｂを含む0.24g（理論値の42.5％）の粗2-（3-メトキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIII−１）を得る。
GC/MS分析データ：
リテンションインデックス＝2097（立体異性体Ａ）
Ｍ+＝279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26.
リテンションインデックス＝2036（立体異性体Ｂ）
Ｍ+＝279,278,218,187,160,144,130,87,63,43,26.
実施例１７
化合物（ＸIII−１）：
0004339403.tif 000065
方法ｕ）
20℃で、1.92g（0.01モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン-3-（O-メチル-オキシム）2-オキシム（VIII−１）を、10mlのジメチルホルムアミドに溶解する。0.4g（0.01モル）の60％水素化ナトリウムをこの溶液に加え、そして混合物を20℃で１時間撹拌する。1.67g（0.01モル）の2-ブロモエチルアセテートを次に加え、そして20℃で撹拌を16時間続ける。反応混合物を水に注ぎ、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。51.17％の立体異性体Ａおよび12.49％の立体異性体Ｂから成る（HPLC）2.3g（理論値の52.6％）の2-（3-メトキシイミノ-3H-ベンゾフラン-2-イリデンアミノオキシ）-エチルアセテート（ＸIII−１）を得る。
GC/MS分析データ（分析前に物質をN-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオアセトアミドでシリル化した）：
リテンションインデックス＝2097（立体異性体Ａ）
Ｍ+＝279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26.
リテンションインデックス＝2035（立体異性体Ｂ）
Ｍ+=279,278,218,187,160,144,130,87,75,43,26.
実施例１８
化合物（Ｖ−１）：
0004339403.tif 000066
方法ｖ）
1.11g（0.005モル）のベンゾフラン-2,3-ジオン-2-［O-（2-ヒドロキシ-エチル）-オキシム］3-オキシム（Ｘ−１）を、20mlのジエチルエーテル（これは予め塩化水素ガスで０℃にて飽和した）に溶解する。さらに冷却せずに、混合物を３時間撹拌し、そして０℃に冷却した重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。有機相が分離し、そして水相を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。19.7％のＥ異性体および21.8％のＺ異性体から成る（HPLC）0.8g（理論値の29.9％）の粗（5,6-ジヒドロ-1,4,2-ジオキサジン-3-イル）-（2-ヒドロキシ-フェニル）-メタノンオキシム（Ｖ−１）を得る。
GC/MS分析データ（分析前に物質をN-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオアセトアミドでシリル化した）：
リテンションインデックス＝1980（Ｅ異性体）
Ｍ+＝368,351,307,292,250,235,203,176,147,117,100,73,45.
リテンションインデックス＝2036（Ｚ異性体）
Ｍ+＝367,351,306,292,250,235,203,176,147,117,100,73,45.