(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ソフトゼラチンシェル；および
(b)以下を含むシェル中の充填物質：
(i)所望により濃厚化したシリコーンオイル、
(ii)レチノールを内蔵させた微粒子（ここで、該レチノールを内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該レチノールを内蔵させるために微粒子中に染み込ませるレチノール含有組成物に対して０．０１％から１０重量％の範囲で含み得る）、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子（ここで、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子に対して１０から７０重量％含み得る）
を含む、レチノールおよびアスコルビン酸を含有する、ソフトゲル製剤。
【請求項２】
(a)ソフトゼラチンシェル；および
(b)以下を含むシェル中の充填物質：
(i)所望により濃厚化したシリコーンオイル、
(ii)充填物質中のレチノール含量が０.００５％から５％重量となるような、量およびレチノール含量を有するレチノールを内蔵させた微粒子、および
(iii)充填物質中のアスコルビン酸含量が０.０１％から１０％重量となるような、量およびアスコルビン酸含量を有するアスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
所望により濃厚化したシリコーンオイルが、ジメチコーン、シクロメチコーン、またはそれらの混合物を含むものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
所望により濃厚化したシリコーンオイルが、シクロメチコーンおよび高分子量ポリジメチルシロキサン、ポリシリコーン-11、シクロメチコーンおよびジメチコーン架橋ポリマー、またはそれらの混合物を含むものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
微粒子が重量平均直径５０μm以下のものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
微粒子が重量平均直径２０μmのものである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
微粒子が、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
該充填物質が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも１種の付加的成分を含むものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
充填物質のレチノール含量が０.０２％から１％重量である、請求項２に記載の製剤。
【請求項１０】
充填物質のアスコルビン酸含量が０.３％から３％重量である、請求項２に記載の製剤。
【請求項１１】
(a)ソフトゼラチンシェル；および
(b)以下を含むシェル中の充填物質：
(i) ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含むエマルジョン、
(ii)レチノールを内蔵させた微粒子（ここで、該レチノールを内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該レチノールを内蔵させるために微粒子中に染み込ませるレチノール含有組成物に対して０．０１％から１０重量％の範囲で含み得る）、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子（ここで、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子に対して１０から７０重量％含み得る）
を含む、ソフトゲル製剤。
【請求項１２】
(a)ソフトゼラチンシェル；および
(b)以下を含むシェル中の充填物質：
(i)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含むエマルジョン、
(ii)充填物質中のレチノール含量が０.００５％から５％重量となるような、量およびレチノール含量を有するレチノールを内蔵させた微粒子、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子において、充填物質中のアスコルビン酸含量が０.０１％から１０％重量となるような、量およびアスコルビン酸含量を有するアスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
微粒子が重量平均直径５０μm以下のものである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
微粒子が重量平均直径２０μmのものである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
微粒子が、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１６】
該充填物質が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも１種類の付加的成分を含むものである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１７】
エマルジョンがエマルジョン重量の１０％以下の水を含むものである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１８】
充填物質のレチノール含量が０.０２％から１％重量である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１９】
充填物質の全アスコルビン酸含量が０.３％から３％重量である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項２０】
(a)ソフトゼラチンシェル；および
(b)以下を含むシェル中の充填物質：
(i)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、および、充填物質重量の０.１％から１０％存在するアスコルビン酸を含むエマルジョン
(ii)レチノールを内蔵させた微粒子（ここで、該レチノールを内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該レチノールを内蔵させるために微粒子中に染み込ませるレチノール含有組成物に対して０．０１％から１０重量％の範囲で含み得る）、および
(iii)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子（ここで、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、アスコルビン酸を、該アスコルビン酸を内蔵させた微粒子に対して１０から７０重量％含み得る）
を含む、ソフトゲル製剤。
【請求項２１】
(a)ソフトゼラチンシェル；および
(b)以下を含むシェル中の充填物質：
(i)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイル、および充填物質重量の０.１％から１０％で存在するアスコルビン酸を含むエマルジョン、
(ii)充填物質中のレチノール含量が０.００５％から５％重量となるような、量およびレチノール含量を有するレチノールを内蔵させた微粒子、および
(iii) アスコルビン酸を内蔵させた微粒子において、充填物質中のアスコルビン酸含量が０.０１％から１０％重量となるような、量およびアスコルビン酸含量を有するアスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
微粒子が重量平均直径５０μm以下のものである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
微粒子が重量平均直径２０μmのものである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
微粒子が、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレートコポリマー、またはラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートコポリマーである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２５】
該充填物質が、さらに、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤および保存剤から選択される、少なくとも１種の付加的成分を含むものである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２６】
エマルジョンがエマルジョン重量の１０％以下の水を含むものである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２７】
充填物質のレチノール含量が０.０２％から１％重量である、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２８】
充填物質の全アスコルビン酸含量が０.３％から３％重量である、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２９】
エマルジョンのアスコルビン酸含量が充填物質の０.３％から３％重量である、請求項２８に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、レチノール含有ソフトゲル適合性組成物、並びにレチノールおよびアスコルビン酸の両方を含有するソフトゲル適合性組成物、およびこれらの組成物を有する投与コンテナーに関する。
【０００２】
レチノール、および他のレチノイドは、特ににきび、光線加齢、およびサンダメージ用のスキンケア組成物の有効成分としての汎用度が増している。しかし、レチノールは、他のレチノイドより、光、熱および酸素にさらすと分解する傾向が大である。分解の問題は、レチノールを酸化防止剤およびキレート剤と一緒に処方し、不透明なまたは着色コンテナー中に保存することによってある程度は対応されており、そして幾つかの特許および公開出願、例えばＰＣＴ国際出願公開番号 WO 93/00085および欧州特許出願公開番号 0 440 398 および 0 586 106(全てJohnson & Johnson)は、レチノールを含む油中水型エマルジョンについて記載しており、それらは安定であると主張されている。欧州特許出願公開番号 0 781 551(Advanced Polymer Systems)は、レチノールを含む水中油型エマルジョンについて記載しており、この中でレチノールは固体多孔性高分子微粒子の孔中に包蔵されている。本出願中で参照するこれらおよび他の文献中の記載は、出典明示により本明細書に組込まれている。
【０００３】
ソフトゲル(ソフトゼラチンカプセル)製剤は、皮膚への局所適用用製品の製剤で、最近、重要性が増大しているが、それは、ソフトゲルが該製品を投与するための、魅力のある単回使用方法を提供するためである。一般的にこれらのソフトゲルは、０.１mLから２mLの充填物質を含有し、そして充填物質を投与するために一端に“ねじ切り(twist off)”または他の取りはずしのきく要素を有する。このようなソフトゲルは、経口投与製剤用のソフトゲルの調製でよく知られている方法、すなわち、得られるソフトゲルの所望型を形成するように型どったへこみを、表面に有する一対のダイロール(die roll)間を通過するときに、充填物質を２枚のゼラチンシート間でカプセルに包み込む方法で調製することができる。
【０００４】
しかし、修飾していないソフトゲルが水に非適合性であり、一般的なエマルジョンは、油中水型または水中油型のいずれにせよソフトゲルのゼラチンシェルがゆっくりと崩れてゆくであろうことは当業者によく知られている。
【０００５】
米国特許番号 5,587,149 (Punto et al.)は、アスコルビン酸(ビタミンＣ)などの水溶性有効成分用のソフトゲル製剤を開示しており、この中で充填物質は、ポリエチレングリコール(この中に水溶性有効成分が溶解している)を含有する第１相とシリコーン液体を包含する第二相とを含むエマルジョンを含んでいる。
【０００６】
レチノール含有、およびレチノールおよびアスコルビン酸含有組成物を含むソフトゲル適合性組成物、およびそれらの製剤を含有する投与コンテナーを得ることは価値があることであろう。
【０００７】
発明の要約
第一の態様において、本発明は、レチノール含有、および所望によりアスコルビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は：
(a)所望により濃厚化したシリコーンオイル、
(b)レチノールを内蔵させた(impregnated)微粒子、および所望により
(c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む。
【０００８】
第２の態様において、本発明は、レチノール含有、および所望によりアスコルビン酸含有ソフトゲル適合性組成物を包含し、該組成物は：
(a)ポリエチレングリコールおよびシリコーンオイルおよび所望により０.０１％から１０％重量のアスコルビン酸のエマルジョンを含むエマルジョン、および
(b)レチノールを内蔵させた微粒子、および所望により
(c)アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
を含む。
【０００９】
第３の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明の第１態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
第４の態様において、本発明は、ソフトゲルカプセル中に入っている、本発明の第２態様のソフトゲル適合性組成物に関する。
【００１０】
第５の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のソフトゲル適合性組成物が入っている投与コンテナーを包含する。
【００１１】
第６の態様として、本発明は、本発明の第２の態様のソフトゲル適合性組成物が入っている投与コンテナーを包含する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の第１の態様に従えば、レチノール用並びにレチノールおよびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノール、およびアスコルビン酸(もし存在すれば)は、該組成物中、多孔性微粒子中に満たされて存在している。本発明の第２の態様に従えば、レチノール並びにレチノールおよびアスコルビン酸用のソフトゲル適合性組成物が得られるが、それらの中でレチノールは多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在し、そしてアスコルビン酸は、もし存在すれば、遊離形態でおよび/または多孔性微粒子内に満たされて組成物中に存在する。本発明による組成物は、安定であり、局所的に化粧用として許容し得、そしてソフトゲル中でも安定であり、従って、レチノール用並びにレチノールおよびアスコルビン酸用の、便利な単回投与コンテナーに入れた魅力のある局所用形態を提供する。本発明の第３および第４の態様に従えば、本発明の第１および第２の組成物を含む投与コンテナーが得られる。
【００１３】
明細書中に記載したサイズの範囲などの数値域は、特記のない限りは概よその値として考慮されるべきである。
成分名はInternational Cosmetic ingredient Handbook, 3rd edition, l995に準拠している。
移行性用語である“含む(comprising)”は“包含する(including)”と同意の制限のない用語であり、付加的な列挙していない要素を排除するものではない。
【００１４】
投与コンテナー
“投与コンテナー(dispensing container)”の用語は、本発明の第１および第２態様の組成物を入れておくのに適切なコンテナーを意味する。投与コンテナーは包装技術でよく知られており；そして適切なコンテナーには、(局所用製剤、化粧品、および類似物の保持に広く使用される種類の)チューブ類、エアーレスポンプ、サツシェイ(sachet)またはパウチ(pouch)、およびその類似物が包含される。このようなコンテナーは、好ましくは“バリヤーコンテナー”であり、それらは組成物で満たして封止すると大気中の酸素および光に組成物が接触するのを効果的に防ぎ、そのようにして製剤の酸化的または光触媒的劣化を防ぐかまたは最小限にするような材料で組み立てられた投与コンテナーである。好ましくは、所望量の組成物を内蔵させた後、投与コンテナー中の全ての空き空間を、窒素または例えばアルゴンなどの希ガス等の不活性気体で満たす。好ましい不活性気体は窒素である。不活性気体で投与コンテナーを満たし封止することにより、酸素がコンテナーから十分に除去され、組成物の酸化的劣化が最小化される。
【００１５】
バリヤーコンテナーは包装技術でよく知られている；そして酸化的または光触媒的劣化にかかわる包装した物質の保管用として広く用いられている。このようなコンテナーは、一般的に、その中で１つまたはそれ以上のポリマー層が“バリヤーポリマー”(慣例的に、２３℃で約４０cm3・μm(m2・d・kPa)未満の酸素透過性を有するポリマーとして定義される)であるポリマー共押出(polymeric co-extrusion)で調製される。バリアーポリマーおよびそれらの使用は、例えば、The Wiley Encyclopedia of Packaging Technology, M. Baker, Ed., John Wiley and Sons, New York, 1986 中の題名“バリヤーポリマー”の論文に記載されている。このようなコンテナーは、一般的にホイルラミネート(１つまたはそれ以上の層が金属ホイル、特にアルミニウムホイル、または金属被覆高分子層である高分子ラミネート)でも調製することができる；そして他の非高分子層を含有させてもよい。バリヤーコンテナーは様々な形態で調製することができるが、しかし特に本発明に適切な形態は、予め形成させた、または形成-充填-および-封止サツシェイ、またはパウチ、チューブ、エアーレスポンプ、およびそれらの類似物である。これらは、包装技術でよく知られている方法で充填または封止することができる；例えば、底端部開口の閉栓したまたは封止し閉栓したチューブに開放端から充填し、適切な手段、典型的にはヒートシーリング(直接伝導による加熱・全ての物質に適用可能である、または誘導加熱・金属ホイルまたはホイルラミネートが封止するコンテナー部分に存在する場合に適用できるのいずれか)で封止する。
【００１６】
特に好適な投与コンテナーはホイルラミネートで形成されたサツシェイまたはパウチであり、これらのコンテナーは局所医療用または化粧品用の単回用量コンテナーまたはサンプルコンテナーとして既に広く使用されており、組成物で好適に充填し自動包装機械で封止することができる。
【００１７】
微粒子(microparticles)
本発明に適切な微粒子は、粒子表面に開口している相互連結孔のネットワークを有し、内部孔空間と粒子外側表面との間に実質的に十分な導通が提供されている、固体水溶性高分子微粒子である。この型の微粒子およびそれらの調製方法は、米国特許番号 4,690,825 (Won)、4,873,091 (Jankower et al.)、5,073,365 (Katz et al.)、5,135,740 (Katz et al.)、および5,145,675 (Won)に記載されている。
【００１８】
多孔性微粒子は一般的に球形の形態であり、１μm未満から５００μmまたはそれ以上、好ましくは５μmから１００μm、さらに好ましくは１０μmから５０μm、特に好ましくは約２０μm、の重量平均直径を有する。微粒子中の孔の大きさは可変であり、最適な大きさは、微粒子を形成するのに使用したポリマーおよび満たされる物質の拡散特性に依存する。代表的な孔容積は、０.０１cm3/gから４cm3/g、特に０.１cm3/gから２cm3/gである；代表的な表面積は１m2/gから５００m2/g、特に２０m2/gから３５０m2/gである；そして代表的な孔直径は０.０００１μmから３μm、特に０.００３μmから１μmである。微粒子の平均直径は、沈殿法またはレーザーミクロサイザー(laser microsizer)で測定することができる；孔容積は水銀注入法で測定することができる；そして表面積は窒素吸着(BET方法)で測定することができる。
【００１９】
多孔性微粒子は有機ポリマーで構成されており、そしてそれらは、上に列挙した特許に記載されているような、ポロジェン(porogen、孔形成試薬)の存在下で、モノエチレン不飽和およびポリエチレン不飽和各モノマーの混合物の懸濁重合で形成される。本発明で使用する微粒子の形成に適切なモノエチレン不飽和モノマーは、スチレン、エチルビニルベンゼン、ビニルトルエン、アクリル酸およびそのエステル(エチルアクリレートなど)、メタクリル酸およびそのエステル(メタクリレートおよびラウリルメタクリレートなど)、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、およびラウリン酸ビニルなどのビニルエステル、ビニルメチルケトンおよびメチルイソプロピルケトンなどのビニル性ケトン、およびビニルメチルエーテルなどのビニルエーテル、およびそれらの類似物を包含する。本発明で使用する微粒子の形成に適切なポリエチレン不飽和モノマーは、ジビニルベンゼン、ジビニルケトン、ジビニルスルホン、セバシン酸ジビニル、アジピン酸ジアリル 、フタル酸ジアリル、セバシン酸ジアリルなどの二塩基または多塩基酸のポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジビニルエーテルおよびジエチレングリコールジアリルエーテルなどのジオールまたはポリオールのポリビニルまたはポリアリルエステル、エチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートなどのジオールまたはポリオールのポリアクリレートまたはポリメタクリレート、およびそれらの類似物、を包含する。一般的にモノマー混合物には、モノエチレン不飽和モノマーを２０％から８０％存在させ、混合物の残りをポリエチレン不飽和モノマーとする。好ましいモノマー混合物は、スチレン/ジビニルベンゼン、ステアリン酸ビニル/ジビニルベンゼン、メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート、およびラウリルメタクリレート/エチレングリコールジメタクリレートを包含する。
【００２０】
このモノマーの混合物を、ポロジェン、その代表的なものはヘプタンまたはトルエンなどの適度に低沸点の炭化水素である、および過酸化物などの重合触媒と共に水相、典型的には分散剤を包含する、に加え、撹拌して、生成粒子が所望サイズの液滴となっている、水相中に有機相の懸濁液を形成させる。撹拌しながら加熱を継続すると、モノマーは重合し、ポロジェンで満たされた孔を有する固体多孔性微粒子を形成する。微粒子を濾取し、水で洗浄して分散剤を除去し、次いでイソプロパノールなどの揮発性有機溶媒で洗浄して未反応モノマーとポロジェンを除去し、それから減圧下で乾燥して、多孔性微粒子を得る。
この型の微粒子は、Advanced Polymer Systems, Inc.（商標登録 Microsponge(登録商標)）で市販されている。
【００２１】
レチノールを内蔵させた微粒子
本発明での使用に適するレチノールを内蔵させた微粒子は、微粒子をレチノールを含有する溶液と混合し、次いで溶媒を除去して、調製することができる。一般的に、レチノールを内蔵させた微粒子のレチノール含量は、内蔵させた微粒子の重量の１％から５０％、特に１０％から３０％、とりわけ約２０％であろう；そして、貯蔵後の適切な効力を確保するため通常は規定以上のレチノール(２０％まで)を含有させる。
【００２２】
レチノールは、好ましくは、酸化防止剤および キレート剤などの付加的成分を含有する、レチノイド組成物として微粒子中に浸み込ませる。一般的に、レチノイド組成物は、レチノール重量で５％から９５％、さらに一般的には、１０％から７０％のレチノール重量を含む。しばしば、レチノールは、レチノールに加えて、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、およびポリソルベート 20などの分散剤を含有している、市販のレチノール混合物でもよい；さらに付加的成分をレチノール混合物に加えてもよい。
【００２３】
レチノイド組成物中の代表的な任意の付加的成分には酸化防止剤が包含される。水溶性および油溶性の酸化防止剤が両方とも使用できる。水溶性酸化防止剤の例として、アスコルビン酸およびその塩(例えばアスコルビン酸ナトリウム)、イソアスコルビン酸およびその塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、およびシステインなどのチオール、およびそれらの類似物が含まれる。油溶性酸化防止剤の例として、ＢＨＴ(ブチルヒドロキシトルエン)、ＢＨＡ(ブチルヒドロキシアニソール)、トコフェロール(ビタミンＥ)、トコフェリル酢酸、アスコルビルパルミテート、ヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、没食子酸プロピル、およびそれらの類似物が包含される。酸化防止剤の量は、変えることができ、レチノールの所望の安定性が得られるだけの十分量がある限り、本発明では重要ではない。多くの適用において、レチノイド組成物に対して０.０１％から１０％重量の範囲の量が適量である。
【００２４】
レチノイド組成物中の他の任意成分には、ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸)およびその塩(例えばＥＤＴＡジナトリウム)、ＮＴＡトリナトリウム、エチドロン酸(etidronic acid)およびその塩、ナトリウム ジヒドロキシエチルグリシネート(sodium dihydroxyethylglycinate)、クエン酸およびその塩、およびそれらの類似物などのキレート剤が包含される。キレート剤の量は、同様に変えることができ、本発明では重要ではない；そして多くの適用において、レチノイド組成物重量の、０.０１％から１％の範囲の量で十分である。
【００２５】
一般的に、レチノール(レチノール混合物)および任意の添加成分は、例えばイソプロパノールまたはアセトン等の低級アルコールまたは低級ケトンなどの揮発性有機溶媒に溶解させ、そして溶液を微粒子と混合して、溶液が微粒子の孔内に吸収されるようにする。一旦、微粒子が溶液を吸収すると、一般的には減圧下の蒸発により、また所望によりレチノールの分解または酸化を促進するような高すぎる温度を避けて穏やかに加熱して、溶媒を除去する。
【００２６】
レチノールの光、特に紫外線、熱および酸素に対する感受性のため、レチノールおよびそれを含有する全ての組成物を、一般的に、黄色灯の下、そして不透明または着色コンテナー中、そして例えば窒素中または他の不活性気体中など酸素を含まない雰囲気中で扱うのがよい。溶媒は、一般的に脱気し、および/または使用前に窒素でパージし、組成物および中間体組成物は脱気し、保管コンテナーは、レチノールを内蔵させたミクロスフェアおよびレチノール含有組成物などのレチノール含有組成物の充填前および充填後の両方で、窒素でパージする。
【００２７】
アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
アスコルビン酸を内蔵させた微粒子は、レチノールを内蔵させたミクロスフェアについて記載したのと同様の方法(但しアスコルビン酸の比較的高い安定性およびその水溶性による違いを除く)で調製することができる。それゆえに、一般的に、アスコルビン酸、並びに酸化防止剤およびキレート剤などの任意の添加成分を、水(所望により低級アルコールを含有)中に溶かし、得られた溶液と微粒子を混合し、溶液が微粒子の孔中に吸収されるようにする。溶媒は減圧下に除去する。一般的に、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子のアスコルビン酸含有量は、内蔵させた微粒子の重量に対して１０％から７０％、特に３０％から６０％、とりわけ約５０％である。
【００２８】
シリコーンオイル
用語“シリコーンオイル”は、本明細書中、液体シロキサン含有ポリマーという通常の意味で使用される。本発明での使用に適したシリコーンオイルは、２５℃で１未満から１０7程のセンチストークスの範囲の動的粘性を有する、ポリアルキルシロキサンおよびポリアルキルフェニルシロキサンである。適切な低粘度シリコーンオイルは、環内に３から６(一般的に４または５)のシロキサンユニットを含有するジメチルシロキサンの環状ポリマー（一般にシクロメチコーン(cyclomethicone)といわれる）である。三量体、四量体、五量体、および六量体成分の比率が異なる、様々なシクロメチコーンが入手可能である。他の適切な低粘度シリコーンオイルには、ヘキサメチルジシロキサンなどの低級ポリジメチルシロキサン(ジメチコーン(dimethicones))、およびフェニルジメチコーンなどの低級ポリアルキルフェニルシロキサンが包含される。他の適切なシリコーンオイルには、ジメチコノール(dimethiconol)、ジメチコーンコポリオール、ラウリルメチコーン、ラウリルメチコーンコポリオール、セチルジメチコーンコポリオール、およびそれらの類似物が包含される。例として、Dow Corning 200(ジメチコーン、様々な粘度のものを入手できる)、244、245、344、および345(シクロメチコーン)、Q2-5200(ラウリルジメチコーンコポリオール)、3225C(シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール)、および他のシクロメチコーン並びにジメチコーンコポリオール混合物、1401(シクロメチコーンおよびジメチコーン)、および他のシクロメチコーンおよびジメチコーノールジメチコノール混合物、1403(ジメチコーンおよびジメチコノール)、およびAbil WE09(グリセロール-４ イソステアレート/セチルジメチコーン コポリオール/ラウリン酸ヘキシル)が包含される。
【００２９】
所望により、そして好ましくはそれがエマルジョンの１部でない場合、本発明では、粘度を増加させるため濃縮したまたはゲル化したシリコーンオイルを使用する。好適な増粘剤には、フュームドシリカ(fumed silica)および他の無水増粘剤が包含され、特にシリコーンオイルがエマルジョンの１部でない場合は、高分子量ジメチコーンおよびフェニルジメチコーンなどの高粘度ポリシロキサンが好ましい増粘剤である。好適な増粘剤は、General Electric SE-30、１０5および４×１０6 センチポイズの範囲の粘度を有するゴム状高分子量ジメチコーン、およびGeneral Electric Vicasil、他の高分子量 ジメチコーンである。一般的に、シリコーンオイル中に存在させる増粘剤の量は、全シリコーンオイル含有量の重量に対して約０.５％から４０％、さらに一般的には約１０％であろう。
Dow Corning X2-1 146Aなどの高および低粘度ジメチコーンの混合物を使用してもよい。
【００３０】
好ましいシリコーンオイルは、高分子量ジメチコーンまたはポリシリコーン-１１で濃厚化したシクロメチコーンなどの濃厚化したシクロメチコーン組成物、またはDow Corning 9040 エラストマー混合物(先の2-940)などのシクロメチコーンおよびジメチコーン架橋ポリマーである。
【００３１】
とりわけ、本発明の第２、第４および第６の態様のように、シリコーンオイルがエマルジョン中に存在する場合、例えば１２から３０の炭素原子を有する鉱油およびイソパラフィンのような低分子量炭化水素オイル、または植物油、またはそれらの混合物と併用してもよい。
【００３２】
シリコーンオイル組成物
本発明の第１の態様のシリコーンオイル組成物では、一般的にソフトゲル適合性組成物は、１種またはそれ以上の所望により上記のとおり濃厚化されているシリコーンオイル、およびレチノールを内蔵させた微粒子、および所望によりアスコルビン酸を内蔵させた微粒子を含有する。一般的に、得られる組成物は、レチノール含量が、組成物の重量の少なくとも０.００５％、特に少なくとも０.０１％、とりわけ少なくとも０.０２％であり；かつ５％未満、特に２％未満、とりわけ１％未満である。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも０.０１％、特に少なくとも０.１％、とりわけ少なくとも０.３％であり；かつ１０％未満、特に５％未満、さらには３％未満、とりわけ約２％以下である。
【００３３】
この組成物は、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分を、必要であればまたは所望により、一般的に組成物重量の１％未満の量で含有してもよく；さらにエステル類、オイル類、および可溶化剤を、一般的に組成物重量の１０％未満の量で含有していてもよい。好適な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたようなものであり、；そして好適な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、並びにイソプロピルパラベンなどのパラベンおよびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびその塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびＤＭＤＭヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などを包含する。好適な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性がありさえすれば自由に選択することができる。
【００３４】
この組成物は、一般的に、低粘度シリコーンオイル成分(群)およびレチノールを内蔵させた微粒子(さらに、存在すればアスコルビン酸を内蔵させた微粒子)および所望による付加的成分を混合して、均一にし、次いで高粘度シリコーンオイル成分(群)と混合して再び均一にし、芳香剤などの任意の揮発性成分を加え、脱気し、そして最終的に得られた組成物をソフトゲルカプセルまたは適切な投与コンテナー中に充填して調製する。
【００３５】
ソフトゲルカプセルの充填は、当業者によく知られている方法で行なうことができ；一般的には、カプセル化する周囲に封鎖空間を形成する２枚の可塑化ゼラチンシートが供給される、回転式鋳型(rotary die)を使用して行なう。ソフトゲルのサイズは、長さ０.５cmから５cm、特に１cmから３cm、の範囲であり得；そして得られるカプセルのサイズは、０.１gから５g、特に０.３gから２g、とりわけ約１gであり得る。好ましくは、ソフトゲルを一端に“ねじ切り”または容易に切断できる“ネック”などの他の除去し得る要素を有するように形成し、組成物をソフトゲルから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。
【００３６】
投与コンテナーの充填および封止は、上記したThe Wiley Encyclopedia of Packaging Technologyに記載されているように包装技術でよく知られている方法、または当分野の他の文献方法で行なうことができる。サツシェイまたはパウチは、一般的に０.１gから５g、特に０.３gから２g、とりわけ約１gの収容力を有するであろう。好ましくは、サツシェイまたはパウチは、封止領域に刻み目またはカットを入れて形成させて、容易に開封できるようにし、組成物をコンテナーから皮膚上へ簡単にかつ便利に投与できるようにする。チューブおよびエアーレスポンプなどの複数用量の投与コンテナーは、一般的に５gから２５０g、特に１０gから１００g、とりわけ２０gから５０gの収容力を有するであろう。これらは通常の方法で充填し封止できる。何れの場合でも、組成物を光および酸素から保護する予防措置をとるのが好ましい。
【００３７】
エマルジョン組成物
本発明の第２態様のエマルジョン組成物では、一般的に、ソフトゲル適合性組成物は、ポリエチレングリコールを含有する第１相および１種またはそれ以上のシリコーンオイルを含有する第２相を有するエマルジョン、レチノールを内蔵させた微粒子も含有するエマルジョン、および所望により、エマルジョンの第１相中に溶解または懸濁させた(“遊離”アスコルビン酸)、および/または、アスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在するアスコルビン酸、を含有するであろう。一般的に、得られる組成物中のレチノールの含量は、組成物の重量に対して、少なくとも０.００５％、特に少なくとも０.０１％、とりわけ少なくとも０.０２％であり；かつ５％未満、特に２％未満、とりわけ１％未満であろう。アスコルビン酸が存在する場合、アスコルビン酸含量は、一般的に、組成物の重量に対して、少なくとも０.０１％、特に少なくとも０.１％、とりわけ少なくとも０.３％であり；かつ１０％未満、特に５％未満、さらには３％未満、とりわけ約２％以下であり、エマルジョン中に、および/またはアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中に存在する。本発明のエマルジョン組成物として特に有利であるのは、；エマルジョンの第１相中に遊離アスコルビン酸を含み得ること、そのためアスコルビン酸が組成物中に存在する場合、少なくともその１部が一般的に“遊離”アスコルビン酸として存在することである。この組成物は、必要であればまたは所望により、酸化防止剤、キレート剤、着色剤、芳香剤、保存剤などの付加的成分を、一般的に、第１および第２エマルジョン相の両方または何れかに存在する組成物重量の１％未満の量で含有してもよい；そして各相に、相に適切な増粘剤を含有させてもよい。適切な酸化防止剤およびキレート剤は、前記のレチノールを内蔵させた微粒子について述べたものであり；第１エマルジョン相用の水溶性酸化防止剤(とりわけメタ重亜硫酸ナトリウム)、および第２エマルジョン相用の油溶性酸化防止剤を用いる。適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、およびイソブチルパラベンなどのパラベン類、およびナトリウムブチルパラベンなどのそれらの塩、安息香酸およびそれらの塩並びにエステル、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素などの尿素誘導体、およびＤＭＤＭヒダントイン、ソルビン酸およびその塩などが含まれる。適切な着色剤および芳香剤は、組成物、ソフトゲルカプセルのゼラチンおよび投与コンテナーとの適合性さえあれば、自由に選択することができる。
【００３８】
第１のエマルジョン相は、PEG-8、PEG-20など、平均で１分子あたり４から１５０、好ましくは８から２０のエチレンオキシドユニットを有する、１種またはそれ以上の低分子量ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含んでおり、そしてこの相には、“遊離”アスコルビン酸、すなわちアスコルビン酸を内蔵させた微粒子中には見出せないアスコルビン酸、が溶解している。この第１相はグリセリンを含んでいてもよく、そしてエマルジョン重量に対して約１０％までの水を含んでいてもよい。しかし、水は、ゼラチンのとりわけ昇温時の水中での溶解性のため、ソフトゲルカプセルの保存に一般的に有害であるので、本発明のエマルジョン中の実質量の水の使用をしっかりと監視しなければならない。水の量は、存在させる場合は、一般的に、エマルジョン重量の５％以下とする。第１相のポリエチレングリコールは、エマルジョン重量の２０％から８０％、好ましくは２０％から５０％存在させればよい。
【００３９】
第２エマルジョン相は、前記の種類のシリコーンオイルを含むが、前記したように、所望により低分子量炭化水素オイルおよび/または植物油を含んでいてもよい。このシリコーンオイルは、一般的に、エマルジョンの重量の１０％から５０％、好ましくは２０％から４０％含ませる。
このエマルジョンは、エマルジョンを安定化させる目的で、通常ポリソルベート２０またはポリソルベート８０などのポリソルベート等の分散剤を含んでもよい。
【００４０】
エマルジョンは、当業者によく知られている方法で調製することができる：一般的に第１(ポリエチレングリコール)相成分および分散剤を均一な溶液または分散液が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で、実施例３および４でさらに詳記するように)、第２(シリコーンオイル)相成分を均一な溶液または分散が得られるまで加熱しながら混合し(所望により多くの段階で)、それから第２相に第１相を撹拌しながら加え、第２相中に第１相があるエマルジョンを形成する。これらおよび全ての他の処理段階は、通常、例えば窒素などの不活性成分雰囲気下で行なわれ、そしてレチノールを含む全ての段階は、レチノールが紫外線にさらされるのを防ぐために黄色灯の下で行なわれる。このエマルジョンを撹拌しながら冷却する。一旦このエマルジョンを十分に冷却すると、均質化される；そしてレチノールおよびアスコルビン酸を内蔵させた微粒子、および芳香剤などの温度感受性または揮発性成分を加え、エマルジョン中に均一に分散させ、ソフトゲル適合性組成物を形成させる。このエマルジョン組成物は、シリコーンオイル組成物と同様の方法で脱気することができる。このソフトゲルカプセルおよび投与コンテナーにエマルジョンを前記の方法で充填することができる。
【００４１】
本発明を下記の“調製”および“実施例”で例示説明する。
【００４２】
調製１  ２２.５％ レチノールを内蔵させた微粒子
レチノールを内蔵させた微粒子を以下の処方で調製した：
【表１】
0004338894.tif 000002
1  レチノール混合物は、およそ、レチノール ４５.０％、ポリソルベート２０ ５１.２５％、ＢＨＴ ３.０％、およびＢＨＡ ０.７５％を含む。
2  使用した微粒子はMicrosponge(登録商標)(Advanced Polymer Systems, Ine.)であり、重量平均粒子直径 ２０μm、表面積 ２２５m2/g、および孔容積 １cm3/gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子である。
【００４３】
黄色灯の下で、このレチノール混合物、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸、ＥＤＴＡジナトリウム、および没食子酸プロピルを、レチノール混合物５０gに対してイソプロパノール ５０gを使用して、イソプロパノール中に溶かした。この得られた溶液を窒素でパージし、微粒子と混合し、溶液が吸収されるまで撹拌した。一旦、溶液を微粒子に完全に吸収させ、溶媒を減圧下で取り除き、そしてを内蔵させた微粒子を窒素雰囲気下で褐色ガラスジャー中に保存した。
【００４４】
調製２  ５０％ アスコルビン酸を内蔵させた微粒子
アスコルビン酸を内蔵させた微粒子を以下の処方で調製した：
【表２】
0004338894.tif 000003
1  使用した微粒子はMicrosponge(登録商標)(Advanced Polymer Systems, Ine.)であり、重量平均粒子直径 ２０μm、表面積 ２２５m2/g、および孔容積 １cm3/gの多孔性メタクリル酸メチル/エチレングリコールジメタクリレート微粒子である。
【００４５】
アスコルビン酸、クエン酸、ＥＤＴＡジナトリウム、没食子酸プロピル、およびメタ重亜硫酸ナトリウムを、アスコルビン酸 ５０gに対して水 ８３.３gを使用して水に溶かした；そして得られた溶液に微粒子を加えた。この溶液が微粒子に完全に吸収されたとき、微粒子を減圧下で乾燥して水を取り除いた。
【００４６】
実施例１  シリコーン中にレチノール ０.３％を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表３】
0004338894.tif 000004
【００４７】
このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。このレチノールを内蔵させた微粒子をシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した；そして得られた混合物をシクロメチコーンおよびシリコーン-11に加え、混合して均一にした。芳香剤を加え、さらに混合して均一にした。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)６ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 ０.３２gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 ０.５gをそれぞれ充填する。
【００４８】
実施例２  シリコーン中にレチノール ０.３％を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表４】
0004338894.tif 000005
【００４９】
このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。このレチノールを内蔵させた微粒子、Ｃ12-15安息香酸アルキル、およびＢＨＴをシクロメチコーン中に分散させ、均一に混合した；そしてこの得られた混合物をシクロメチコーンおよびポリシリコーン-11に加え、均一に混合した。芳香剤を加えて均一に混合した。得られた組成物を減圧下で脱気し、(1)６ミニムねじ切りソフトゲルカプセル中に組成物 ０.３２gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る、または(2)ホイルラミネートサツシェイ中に組成物 ０.５gをそれぞれ充填し、組成物の重量に対して０.３０％(２０％過多量を有する)レチノールを含む生成物を得る。
【００５０】
実施例３  シリコーン中にレチノール ０.１５％、およびアスコルビン酸 ２％を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表５】
0004338894.tif 000006
【００５１】
この組成物を調製し、レチノール浸漬ミクロスフェアおよびアスコルビン酸浸漬ミクロスフェア両方をシクロメチコーン中に分散したものを除いて、実施例１に記載の通りサツシェイ中に充填し、組成物の重量に対してアスコルビン酸 ２％およびレチノール ０.１５％(２０％過多量)を含む生成物を得た。
【００５２】
実施例４  エマルジョン中にレチノール ０.１５％を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表６】
0004338894.tif 000007
【表７】
0004338894.tif 000008
【００５３】
このプロセスを窒素下および黄色灯の下で行なった。PEG-20、PEG-8、およびグリセリンを６５℃に加熱し、均一に混合した(相１Ａ)。水、ＥＤＴＡジナトリウム、およびクエン酸を連続的に撹拌しながら４５℃に加熱し、全ての成分を溶かし(相１Ｂ)、そして相１Ｂを相１Ａに６５℃加熱で撹拌しながら加えた。glycereth-7 トリアセテート、ポリソルベート２０、およびベンジルアルコールを６５℃に加熱し、均一に混合し(相１Ｃ)、そして相１Ｃを相１Ａ/Ｂに撹拌しながら加えた。シクロメチコーンおよびジメチコーンコポリオール、tribehenin、シクロメチコーンおよびジメチコノール、フェニルトリメチコーン、およびＢＨＴを６５℃に加熱し、均一に撹拌した(相２Ａ)。シクロメチコーン、酢酸トコフェロール、イソプロピルパラベン/イソブチルパラベン/ブチルパラベン、およびビサボロールを６５℃に加熱して撹拌し(相２Ｂ)、そして相２Ｂを相２Ａに均一に撹拌しながえら加えた。相１Ａ/１Ｂ/１Ｃを相２Ａ/２Ｂに激しく撹拌しながら加えてきめの粗いエマルジョンを形成し、そしてaluminum starch octenylsuccinateを加えて撹拌した。このエマルジョンを３５℃に冷却する。このエマルジョンを均一化し、レチノールを内蔵させた微粒子を加える。得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカプセルに実施例１のとおり充填する、または(2)組成物15gをバリヤーポリマーチューブに充填する。
【００５４】
実施例５  エマルジョン中にレチノール ０.１５％、およびアスコルビン酸 １％(遊離)を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表８】
0004338894.tif 000009
【表９】
0004338894.tif 000010
【００５５】
様々な成分を、アスコルビン酸を相１Ａに加える以外は実施例３のとおり混合する；そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカプセルに実施例１のとおり充填する、または(2)組成物30gをエアレスポンプに充填する。
【００５６】
実施例６  エマルジョン中にレチノール ０.１５％、およびアスコルビン酸 １％(遊離)/１％(浸漬)を含む組成物
ソフトゲル適合性組成物を以下の処方で調製した：
【表１０】
0004338894.tif 000011
【表１１】
0004338894.tif 000012
【００５７】
様々な成分を、アスコルビン酸を相１Ａに加えそしてアスコルビン酸を内蔵させた微粒子をレチノールを内蔵させた微粒子に加える以外は実施例３のとおり混合する；そして得られた組成物を減圧下で脱気し、そして(1)６ミニムねじ切りカプセルに充填する、または(2)実施例１のとおりホイルサツシェイに充填する。
【００５８】
本発明を特定の実施態様および実施例と関連させて記載しているが、当業者に明らかであるように、この開示に関して、開示した特定の物質および技術の均等物もまた本発明に適用することができ；そしてそれらの均等物は本願請求範囲内に含まれる。