(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグ：
【化１】
0004381531.tif 000138
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の組み合わせが以下の通りである：
（ここで、表中のＧは、グルコシル基を表す）
【表８】
0004381531.tif 000139
【表９】
0004381531.tif 000140
。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを含む、抗菌組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリコペプチド誘導体に関する。より詳細には、本発明は、バンコマイシン耐性腸球菌およびメチシリン耐性菌に対して強力な活性を示すグリコペプチド誘導体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに関する。本発明はまた、このような化合物などを含む医薬組成物および抗菌組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グリコペプチド誘導体は、種々の抗生物質として有用であることが、従来から知られている。
【０００３】
例えば、特開平１−２４０１９６号は、グリコペプチド系抗生物質である化合物ＰＡ−４５０５２を開示している。化合物ＰＡ−４５０５２は、メチシリン耐性菌に対する抗菌活性を有する。
【０００４】
また、特開平４−１０８８００号は、メチシリン耐性菌およびバンコマイシン耐性菌に対して抗菌活性を示す抗生物質として、一般式［Ｉ］で表されるグリコペプチド系抗生物質（バンコマイシン系抗生物質）を開示している。
【０００５】
しかし、最近、抗生物質の汎用に伴い、より強力なバンコマイシン耐性腸球菌（例えば、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍなど）の出現が問題となっている。
【０００６】
例えば、上記の特開平１−２４０１９６号に記載されるグリコペプチド系抗生物質ＰＡ−４５０５２−Ｂ（クロロオリエンチシンＢ）は、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓおよびＥ．ｆａｅｃｉｕｍに対して、それぞれ２５μｇ／ｍｌを越える最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示すのみである。
【０００７】
従って、これらのようなバンコマイシン耐性腸球菌に対して、より優れた抗菌活性を示す抗生物質が望まれている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、バンコマイシン耐性腸球菌に対して優れた活性を発現し、かつメチシリン耐性菌（例えば、ＭＲＳＡ）に対してもより強力な活性を発現する、新規な構造のグリコペプチド誘導体、その薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、このような化合物、その薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを含む、医薬組成物および抗菌組成物を提供することである。
【００１０】
本発明者らは、多くの研究を重ねた結果、バンコマイシン耐性腸球菌およびメチシリン耐性菌に対して優れた抗菌活性を発現する新規なグリコペプチド誘導体を見出した。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式で表される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに関する：
【００１２】
【化１３】
0004381531.tif 000002
【００１３】
ここで、
Ｒ1は、以下の（１−１）〜（１−８）からなる群から選択される：
（１−１）水素；
（１−２）置換基を有していてもよいベンジルであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、ホルミル、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよいアルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル、またはその組み合わせであって、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらにハロゲン、アミノ、ホルミル、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよいアルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルキニル、ハロゲン化もしくはアルキル化されていてもよいアリールアルキル、ハロゲン化されていてもよいアリールアルケニル、もしくはハロゲン化されていてもよいアリールアルキニル、またはその組み合わせで置換され得；
（１−３）それぞれ置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、もしくはハロゲン化されていてもよいアリール、またはその組み合わせであり；
（１−４）それぞれ置換基を有していてもよいモノもしくはジアリールアルキルカルバモイル、モノもしくはジアリールアルキルチオカルバモイル、モノもしくはジアリールカルバモイル、またはモノもしくはジアリールチオカルバモイルであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、ホルミル、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよいアルケニル、ハロゲン化されていてもよいアルキニル、アルキルがハロゲン化されていてもよいアリールアルキル、アルケニルがハロゲン化されていてもよいアリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル、またはその組み合わせであり、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらにハロゲン、ホルミル、もしくはハロゲン化されていてもよいアルキル、またはその組み合わせで置換され得；
（１−５）それぞれ置換基を有していてもよいモノもしくはジアルキルカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであって、該置換基は、ハロゲン、もしくはアミノ、またはその組み合わせであり；
（１−６）それぞれ置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、もしくはホルミル（ただしアリール環の置換に限る）、またはその組み合わせであり；
（１−７）それぞれ置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル、またはアルキルオキシチオカルボニルであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、もしくはハロゲン化されていてもよいアリール、またはその組み合わせであり；および
（１−８）それぞれ置換基を有していてもよいアルキルウレア、アリールアルキルウレア、またはアリールウレアであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、もしくはホルミル（ただしアリール環の置換に限る）、またはその組み合わせであり；
ただし、（１−２）〜（１−８）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、該アリール環のα位のメチレンはカルボニルで置換され得、そして、存在する炭素−炭素一重結合はヘテロ原子で中断され得；
Ｒ2は、以下の（２−１）〜（２−７）からなる群から選択される：
（２−１）ヒドロキシ：
（２−２）置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノ（ただし、（２−４）を除く）であって、２つのアルキルは結合して環を形成してもよく、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、グアニジノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、シアノで置換されていてもよいカルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、モノまたはジアリールカルバモイル、アリール、アルキルアミドもしくはアリールアミド、アルキルウレアもしくはアリールウレア、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＣＯＯＲY、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、−ＳＯ2−ＯＲY（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−Ｐ＝Ｏ（ＯＲY）2（ここで、ＲYは、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであって、
ここで、該置換基中のアルキルは、さらにアルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノで置換され得、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらにハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノで置換されていてもよいアルキル、もしくはアシル化されていてもよいヒドロキシアルキルまたはチオアルキル、またはその組み合わせで置換され得る；
（２−３）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキルアミノ；
（２−４）二置換メチルアミノ−ＮＨＣＨＲ6Ｒ7であって、ここで、Ｒ6は、カルボキシ、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、もしくは置換基を有していてもよいモノアルキルカルバモイル、もしくは置換基を有していてもよいシクロアルキルカルバモイルから選択され、ここで、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、カルボキシ、ヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3、−（ＣＨ2）mＣＯＯＲX（ここで、ｍは、１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）で置換されていてもよいアリール、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＣＯＯＲY（ここで、ＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、またはその組み合わせであり、
Ｒ7は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで窒素が置換されていてもよいインドールもしくはチオインドール、またはイミダゾリルである；
（２−５）トリペプチドＲ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−：
ここで、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、それぞれ任意のアミノ酸単位であり、Ｒは、該トリペプチドのカルボキシ末端であって、ヒドロキシ、アミノもしくは置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノを表し、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、グアニジノ、もしくはアリールである；
（２−６）置換基を有していてもよいヒドラジノまたはヒドロキサム酸であって、該置換基は、アルキル、もしくはさらにアルキルで置換されていてもよいアリールアルキルである；および
（２−７）置換基を有していてもよいアルコキシであって、該置換基は、さらにニトロ、ヒドロキサム酸、もしくはアルキルで置換されていてもよいアリールカルボニルである；
ただし、（２−２）〜（２−７）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲF）Ｏ−（ここで、ＲFは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）、イミノ、および
【００１４】
【化１４】
0004381531.tif 000003
【００１５】
から選択されるヘテロ基で中断され得；
Ｒ3は、以下の（３−１）〜（３−４）からなる群から選択される：
（３−１）水素；
（３−２）アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されていてもよいアミノメチルであって、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有していてもよく、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、グアニジノ、−Ｏ−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）2、カルボキシ、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基中のアルキルは、さらにアミノで置換され得る；
（３−３）置換基を有していてもよいアルキニルであって、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはアリールである；および
（３−４）ハロゲン；
ただし、（３−２）および（３−３）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲJ）Ｏ−（ここで、ＲJは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）、アミド、イミノ、および
【００１６】
【化１５】
0004381531.tif 000004
【００１７】
から選択されるヘテロ基で中断され得；
Ｒ4は、以下の（４−１）〜（４−６）からなる群から選択される：
（４−１）水素；
（４−２）置換基を有していてもよいアルキルであって、該置換基は、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキル化されていてもよいアリール、アリールカルボニル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイルまたはモノまたはジアリールアルキルカルバモイルまたはその組み合わせであり、
ここで、該置換基中のアルキルまたはアリールは、さらにアルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシで置換され得る；
（４−３）置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニルであって、該置換基は、アルキル化されていてもよいアリールである；
（４−４）アリールアミドまたはアリールチオアミド；
（４−５）アルキル化されていてもよいアミノまたはアミジノ；および
（４−６）ニトロソ；
ただし、（４−２）〜（４−５）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合はヘテロ原子で中断され得；そして
Ｒ5は、以下の（５−１）〜（５−３）からなる群から選択される：
（５−１）水素；
（５−２）グルコシル；および
（５−３）以下の式で表される、（４−ｅｐｉ−バンコサミニル）−Ｏ−グルコシル：
【００１８】
【化１６】
0004381531.tif 000005
【００１９】
ただし、Ｒ2がヒドロキシであり、かつＲ3が水素であるとき、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を同時に満たすことはない：
（ｉ）Ｒ1が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルキルカルボニル、
【００２０】
【化１７】
0004381531.tif 000006
【００２１】
（ここで、ｋは１〜３であり、Ｒaは、水素またはハロゲンである）、
【００２２】
【化１８】
0004381531.tif 000007
【００２３】
（ここで、ｐは０〜２である）、または
【００２４】
【化１９】
0004381531.tif 000008
【００２５】
（ここで、ｄは２または３である）
である；および
（ｉｉ）Ｒ4が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルキルカルボニル、
【００２６】
【化２０】
0004381531.tif 000009
【００２７】
（ここで、ｋは１〜３であり、Ｒaは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシである）、または
【００２８】
【化２１】
0004381531.tif 000010
【００２９】
（ここで、ｄは２または３である）
である。
【００３０】
１つの実施態様では、本発明は、上記式（Ｉ）において以下のように定義される置換基を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに関する：
ここで、
Ｒ1は、以下の（１−１’）〜（１−６’）からなる群から選択される：
（１−１’）水素；
（１−２’）置換基を有するベンジルであって、該置換基は、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ３〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ８アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ８アルキニル、またはその組み合わせであって、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらにハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ８アルキニル、またはその組み合わせで置換され得；
（１−３’）置換基を有していてもよいＣ８〜Ｃ１７アルキルであって、該置換基は、ハロゲン、アミノ、もしくはハロゲン化されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリール、またはその組み合わせであり；
（１−４’）置換基を有していてもよいモノＣ６〜Ｃ１８アリールカルバモイルまたはモノＣ６〜Ｃ１８アリールＣ５〜Ｃ１３アルキルカルバモイルであって、該置換基は、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜Ｃ９アルキル、もしくはアルケニルがハロゲン化されていてもよく、かつアリールがＣ１〜Ｃ５アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ８アルケニル、またはその組み合わせであり、
（１−５’）置換基を有していてもよい、アルキルがＣ９〜Ｃ１４アルキルであるモノアルキルカルバモイルもしくはモノアルキルチオカルバモイルであって、該置換基は、ハロゲン、もしくはアミノ、またはその組み合わせであり；および
（１−６’） アルキルがＣ８〜Ｃ１７アルキルである、アルキルカルボニル；
ただし、（１−２’）〜（１−６’）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合はヘテロ原子で中断され得；
Ｒ2は、以下の（２−１’）〜（２−７’）からなる群から選択される：
（２−１’）ヒドロキシ：
（２−２’）置換基を有していてもよいモノまたはジＣ１〜Ｃ３０アルキルアミノであって、該置換基は、アミノ、モノまたはジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ヒドロキシ、グアニジノ、シアノで置換されていてもよいカルバモイル、モノまたはジＣ６〜Ｃ１０アリールカルバモイル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアミド、−Ｎ+（ＲX）3、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲY）3（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＣＨ3）3、またはその組み合わせであって、
ここで、該置換基中のアルキルは、さらにＣ１〜Ｃ５アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノで置換され得、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらに、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル、もしくはアミノで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルで置換され得る；
（２−３’）ヒドロキシで置換されたＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアミノ；
（２−４’）二置換メチルアミノ−ＮＨＣＨＲ6Ｒ7であって、ここで、
Ｒ6は、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニル、もしくは置換基を有するモノＣ１〜Ｃ５アルキルカルバモイルから選択され、
ここで、該置換基は、トリメチルアンモニウム、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アリール、−Ｎ+（ＣＨ3）2（ＣＨ2）−ＣＯＯＲG（ここで、 ＲGは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）、もしくは−Ｎ+（ＣＨ3）2−（ＣＨ2）2−Ｎ+（ＣＨ3）3、であり、
Ｒ7は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルで窒素が置換されていてもよいインドールもしくはチオインドール、または４−イミダゾリルである；
（２−５’）トリペプチドＲ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−：
ここで、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、それぞれ、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、ロイシン、セリン、チロシン、グリシン、プロリン、およびアラニンからなる群から独立して選択されるアミノ酸単位であり、ただし、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の少なくとも１つは、トリプトファン、ヒスチジン、またはリジンであり、Ｒは、該トリペプチドのカルボキシ末端であって、ヒドロキシ、アミノ、もしくは置換基を有していてもよいモノまたはジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノを表し、該置換基は、トリメチルアンモニウム、グアニジノ、もしくは４−イミダゾリルである；
（２−６’）置換基を有するヒドロキサム酸であって、該置換基は、さらにＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールＣ１〜Ｃ５アルキルである；および
（２−７’）置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルコキシであって、該置換基は、さらにＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニルである；
ただし、（２−２’）〜（２−４’）、（２−６’）および（２−７’）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、またはイミノおよび
【００３１】
【化２２】
0004381531.tif 000011
【００３２】
から選択されるヘテロ基で中断され得；
Ｒ3は、以下の（３−１’）〜（３−３’）からなる群から選択される：
（３−１’）水素；
（３−２’）Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１０アルキレンで置換されたアミノメチルであって、該Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルキルおよびＣ５〜Ｃ１０アルキレンはそれぞれ置換基を有していてもよく、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、ジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ、トリＣ１〜Ｃ３アルキルアンモニウム、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、ヒドロキシ、グアニジノ、カルボキシ、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであって、ここで、該ジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ置換基中のアルキルは、さらにアミノで置換され得る；および
（３−３’）Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ５アルキニル；
ただし、（３−２’）〜（３−３’）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（Ｏ-）Ｏ−、アミド、およびイミノ、および
【００３３】
【化２３】
0004381531.tif 000012
【００３４】
から選択されるヘテロ基で中断され得；
Ｒ4は、以下の（４−１’）および（４−２’）からなる群から選択される：
（４−１’）水素、および
（４−２’）アミノで置換ていてもよいＣ１０〜Ｃ３０アルキル；
ただし、（４−２’）において、存在する炭素−炭素一重結合はヘテロ原子で中断され得；そして
Ｒ5は、以下の（５−１’）および（５−２’）からなる群から選択される：
（５−１’）水素；および
（５−２’）グルコシル。
【００３５】
好ましくは、Ｒ5が水素であるとき、Ｒ1は、水素または上記（１−２’）〜（１−６’）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２’）〜（２−４’）、（２−６’）および（２−７’）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素であり得る；Ｒ5がグルコシルであるとき、Ｒ1〜Ｒ4は以下の組み合わせであり得る：Ｒ1は上記（１−２’）〜（１−６’）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２’）〜（２−４’）、（２−６’）および（２−７’）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２’）および（３−３’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は上記（４−２’）である；Ｒ1は上記（１−２’）〜（１−６’）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２’）〜（２−４’）、（２−６’）および（２−７’）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は上記（１−２’）〜（１−６’）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２’）および（３−３’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２’）〜（２−４’）、（２−６’）および（２−７’）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２’）および（３−３’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２’）〜（１−６’）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２’）〜（２−４’）、（２−６’）および（２−７’）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２’）および（３−３’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−５’）であり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である。
【００３６】
１つの実施態様では、本発明は、上記式（Ｉ）において以下のように定義される置換基を有する化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに関する：
ここで、
Ｒ1は、以下の（１−１’’）〜（１−４’’）からなる群から選択される：
（１−１’’）水素；
（１−２’’）置換基を有するベンジルであって、該置換基は、Ｃ５〜Ｃ９アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、 Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ５アルケニル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ５アルキニルであって、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらにハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、もしくはハロゲン化されたＣ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ５アルキニルで置換され得；
（１−３’’）Ｃ６〜Ｃ１２アリールで置換されていてもよいＣ９〜Ｃ１５アルキル；
（１−４’’）置換基を有していてもよいモノＣ６〜Ｃ１８アリールカルバモイルまたはモノＣ６〜Ｃ１２アリールＣ７〜Ｃ１１アルキルカルバモイルであって、該置換基は、ハロゲン、Ｃ５〜Ｃ９アルキル、もしくはアルケニルがハロゲン化されかつアリールがＣ１〜Ｃ５アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ５アルケニルである；
（１−５’’）アルキルがＣ９〜Ｃ１４アルキルである、モノアルキルチオカルバモイル；および
（１−６’’）アルキルがＣ１０〜Ｃ１４アルキルである、アルキルカルボニル；
ただし、（１−２’’）において、存在するアリール環はイオウ原子を含み得、そして（１−２’’）および（１−４’’）において、存在する炭素−炭素一重結合は酸素原子で中断され得；
Ｒ2は、以下の（２−１’’）〜（２−８’’）からなる群から選択される：
（２−１’’）ヒドロキシ：
（２−２’’）置換基を有していてもよいモノまたはジＣ１〜Ｃ２０アルキルアミノであって、該置換基は、アミノ、ヒドロキシ、グアニジノ、シアノで置換されたカルバモイル、モノまたはジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ、 Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールアミド、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＣＨ3）3、またはその組み合わせであって、
ここで、該置換基中のアルキルは、さらにｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよいアミノで置換され得、
ここで、該置換基中のアリール環は、さらに、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキルで置換され得、また、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含み得る；
（２−３’’）ヒドロキシで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルキルアミノ；および
（２−４’’）二置換メチルアミノ−ＮＨＣＨＲ6Ｒ7であって、ここで、
Ｒ6は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルオキシカルボニル、もしくは置換基を有するモノＣ２〜Ｃ４アルキルカルバモイルであって、
ここで、該置換基は、２−イミダゾリルもしくはＮ−キノリルであり、
Ｒ7は、窒素がメチル化されていてもよいインドール、もしくはチオインドールである；および
（２−５’’）以下から選択されるトリペプチドＲ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−：
Ｒ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−；
Ｒ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−；
Ｒ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−；
Ｒ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−；
Ｒ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−；
Ｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−；
Ｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−；
Ｒ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−；
Ｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−；
Ｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−；
Ｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−；
Ｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−；
Ｒ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−；および
Ｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−、
ここで、Ｒは、該トリペプチドのカルボキシ末端であって、ヒドロキシ、アミノ、もしくは置換基を有するモノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノを表し、該置換基は、トリメチルアンモニウム、グアニジノ、もしくは４−イミダゾリルである；
（２−６’’）置換基を有するヒドロキサム酸であって、該置換基は、さらにメトキシで置換されたベンジルである；
ただし、（２−２’’）〜（２−４’’）および（２−６’’）において、存在する炭素−炭素一重結合は、酸素原子またはイミノで中断され得；Ｒ3は、以下の（３−１’’）および（３−２’’）からなる群から選択される：
（３−１’’）水素；および
（３−２’’）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ７アルキレンで置換されたアミノメチルであって、該Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５〜Ｃ７アルキレンはそれぞれ置換基を有していてもよく、該置換基は、ｔ−ブトキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、ジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ、トリＣ１〜Ｃ３アルキルアンモニウム、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであって、ここで、該ジＣ１〜Ｃ５アルキルアミノ置換基中のアルキルは、さらにアミノで置換され得る；
ただし、（３−２’’）において、存在するアリール環は窒素原子を含み得、そして、存在する炭素−炭素一重結合は、酸素、アミド、イミノ、および
【００３７】
【化２４】
0004381531.tif 000013
【００３８】
から選択されるヘテロ基で中断され得；
Ｒ4は、以下の（４−１’’）および（４−２’’）からなる群から選択される：
（４−１’’）水素；および
（４−２’’）アミノで置換されたＣ１４〜Ｃ１８アルキル；そしてＲ5は、以下の（５−１’’）および（５−２’’）からなる群から選択される：
（５−１’’）水素；および
（５−２’’）グルコシル。
【００３９】
好ましくは、Ｒ5が水素であるとき、Ｒ1は水素または上記（１−２’’）〜（１−６’’）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素であり得る；Ｒ5がグルコシルであるとき、Ｒ1〜Ｒ4は以下の組み合わせであり得る：Ｒ1は（１−２’’）〜（１−６’’）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２’’）〜（２−４’’）および（２−６’’）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２’’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は上記（４−２’’）である；Ｒ1は上記（１−２’’）〜（１−６’’）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２’’）〜（２−４’’）および（２−６’’）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は上記（１−２’’）〜（１−６’’）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２’’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２’’）〜（２−４’’）および（２−６’’）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２’’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２’’）〜（１−６’’）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２’’）〜（２−４’’）および（２−６’’）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２’’）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−５’’）であり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である。
【００４０】
１つの実施態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の組み合わせが以下の通りである、上記式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに関する：
【００４１】
【表１４】
0004381531.tif 000014
【００４２】
【表１５】
0004381531.tif 000015
【００４３】
【表１６】
0004381531.tif 000016
【００４４】
【表１７】
0004381531.tif 000017
【００４５】
【表１８】
0004381531.tif 000018
【００４６】
【表１９】
0004381531.tif 000019
【００４７】
【表２０】
0004381531.tif 000020
【００４８】
【表２１】
0004381531.tif 000021
【００４９】
【表２２】
0004381531.tif 000022
【００５０】
【表２３】
0004381531.tif 000023
【００５１】
【表２４】
0004381531.tif 000024
【００５２】
【表２５】
0004381531.tif 000025
【００５３】
【表２６】
0004381531.tif 000026
【００５４】
本発明はまた、上記のいずれかの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを含む、医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明はまた、上記のいずれかの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを含む、抗菌組成物に関する。
【００５６】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の好適な実施態様を詳細に説明する。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」は、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはリン原子などの、炭素原子および水素原子以外の原子を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ基」は、例えば、イミノ（−ＮＨ−）、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、アミド、
【００５９】
【化２５】
0004381531.tif 000027
【００６０】
などの、任意のヘテロ原子を含み、さらに水素および／または炭素原子を含み得る、複数の原子からなる基を意味する。
【００６１】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００６２】
本明細書中で用いられる「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、特に指定がない場合、任意の鎖長を有する。アルキルの例として、不飽和結合を有さないメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デセニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、イコサニル、ヘニコサニル、ドコサニル、トリアコンチルなどが挙げられる。例えば、アルキルが「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」として記載されている場合、この基は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、またはネオペンチルを意味し得る。
【００６３】
本明細書中で用いられる「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、特に指定がない場合、任意の鎖長を有する。アルケニルの例として、ビニレン、プロペニレン、ブタジエニレン、などが挙げられる。
【００６４】
本明細書中で用いられる「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、特に指定がない場合、任意の鎖長を有する。アルキニルの例として、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。
【００６５】
上記で定義したアルキル、アルケニル、およびアルキニルにおいて、存在する炭素−炭素一重結合（アルキルなどの末端の炭素と、アリールなどの他の基の炭素との間で形成される一重結合を含む）は、任意のヘテロ原子またはヘテロ基で中断されていてもよい。
【００６６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」は、少なくとも１つの環状アルキルを含む炭化水素基を意味し、特に指定がない場合、任意の炭素数を有する。シクロアルキルは、アルキル鎖部分をさらに含んでいてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなどが挙げられる。
【００６７】
シクロアルキルにおいて、環中の炭素−炭素一重結合は、任意のヘテロ原子またはヘテロ基で中断されていてもよい。例えば、酸素原子で中断されたシクロアルキルは、代表的にはグルコースおよびその異性体、およびその誘導体ならびにそれらのポリマーを含む。
【００６８】
本明細書中で用いられる「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有する炭素環式基を表し、例えば、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリルなどが挙げられる。アリールの炭素環式構造中には、ヘテロ原子またはヘテロ基が介在していてもよい。このようなアリールの例には、インドール、キノリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピペリジノ、オキサジノなどが挙げられる。例えば、アリールが「Ｃ６〜Ｃ１８アリール」として記載されている場合、この基は例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、インドールなどを意味し得る。
【００６９】
本明細書中で用いられる「アリールアルキル」「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、上記で定義したアリールに、上記で定義したアルキル、アルケニル、およびアルキニルがそれぞれ付加した基を表す。これらの基は、必要に応じて任意の置換基を有していてもよい。
【００７０】
本明細書中で用いられる「トリペプチド」とは、以下の構造を有する基を意味する：
Ｒ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−
ここで、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、それぞれ任意のアミノ酸単位であり、順次アミド結合（−ＮＨＣＯ−）によって連結される。Ｒは、該トリペプチドのカルボキシ末端であって、ヒドロキシ、アミノもしくは置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノである。ここで、「アミノ酸」は、当業者に公知の任意のアミノ酸であり得、好ましくはα−アミノ酸であり、より好ましくは天然に通常存在する２０種類のアミノ酸のいずれかである。本発明の化合物において特に用いられるアミノ酸は、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸、ロイシン、セリン、チロシン、グリシン、プロリン、およびアラニンを含み得る。
【００７１】
本発明の好適な化合物において、Ｒ1は、以下のような基であり得る：
（１−１）水素。
【００７２】
（１−２）置換基を有していてもよいベンジル。例としては、以下の（１−２Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−２Ａ）
【００７３】
【化２６】
0004381531.tif 000028
【００７４】
【化２７】
0004381531.tif 000029
【００７５】
より好適な（１−２）の基の例としては、以下の（１−２Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−２Ｂ）
【００７６】
【化２８】
0004381531.tif 000030
【００７７】
さらに好適な（１−２）の基の例としては、以下の（１−２Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−２Ｃ）
【００７８】
【化２９】
0004381531.tif 000031
【００７９】
最も好適な（１−２）の基の例としては、以下の（１−２Ｄ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−２Ｄ）
【００８０】
【化３０】
0004381531.tif 000032
【００８１】
（１−３）置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル。例としては、以下の（１−３Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−３Ａ）
【００８２】
【化３１】
0004381531.tif 000033
【００８３】
より好適な（１−３）の基の例としては、以下の（１−３Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−３Ｂ）
【００８４】
【化３２】
0004381531.tif 000034
【００８５】
さらに好適な（１−３）の基の例としては、以下の（１−３Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−３Ｃ）
【００８６】
【化３３】
0004381531.tif 000035
【００８７】
（１−４）置換基を有していてもよいモノもしくはジアリールアルキルカルバモイル、モノもしくはジアリールアルキルチオカルバモイル、モノもしくはジアリールカルバモイル、またはモノもしくはジアリールチオカルバモイル。例としては、以下の（１−４Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−４Ａ）
【００８８】
【化３４】
0004381531.tif 000036
【００８９】
より好適な（１−４）の基の例としては、以下の（１−４Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−４Ｂ）
【００９０】
【化３５】
0004381531.tif 000037
【００９１】
さらに好適な（１−４）の基の例としては、以下の（１−４Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−４Ｃ）
【００９２】
【化３６】
0004381531.tif 000038
【００９３】
最も好適な（１−４）の基の例としては、以下の（１−４Ｄ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−４Ｄ）
【００９４】
【化３７】
0004381531.tif 000039
【００９５】
（１−５）それぞれ置換基を有していてもよいモノもしくはジアルキルカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイル。例としては、以下の（１−５Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−５Ａ）
【００９６】
【化３８】
0004381531.tif 000040
【００９７】
より好適な（１−５）の基の例としては、以下の（１−５Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−５Ｂ）
【００９８】
【化３９】
0004381531.tif 000041
【００９９】
さらに好適な（１−５）の基の例としては、以下の（１−５Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−５Ｃ）
【０１００】
【化４０】
0004381531.tif 000042
【０１０１】
（１−６）それぞれ置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、またはアリールカルボニル。例としては、以下の（１−６Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−６Ａ）
【０１０２】
【化４１】
0004381531.tif 000043
【０１０３】
より好適な（１−６）の基の例としては、以下の（１−６Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−６Ｂ）
【０１０４】
【化４２】
0004381531.tif 000044
【０１０５】
（１−７）それぞれ置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル、またはアルキルオキシチオカルボニル。例としては、以下の（１−７Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（１−７Ａ）
【０１０６】
【化４３】
0004381531.tif 000045
【０１０７】
（１−８）それぞれ置換基を有していてもよいアルキルウレア、アリールアルキルウレア、またはアリールウレア。
【０１０８】
本発明の好適な化合物において、Ｒ2は、以下のような基であり得る：
（２−１）ヒドロキシ。
【０１０９】
（２−２）置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノ。例としては、以下の（２−２Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−２Ａ）
【０１１０】
【化４４】
0004381531.tif 000046
【０１１１】
【化４５】
0004381531.tif 000047
【０１１２】
【化４６】
0004381531.tif 000048
【０１１３】
より好適な（２−２）の基の例としては、以下の（２−２Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−２Ｂ）
【０１１４】
【化４７】
0004381531.tif 000049
【０１１５】
【化４８】
0004381531.tif 000050
【０１１６】
さらに好適な（２−２）の基の例としては、以下の（２−２Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−２Ｃ）
【０１１７】
【化４９】
0004381531.tif 000051
【０１１８】
最も好適な（２−２）の基の例としては、以下の（２−２Ｄ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−２Ｄ）
【０１１９】
【化５０】
0004381531.tif 000052
【０１２０】
（２−３）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキルアミノ。例としては、以下の（２−３Ａ）で表される基が挙げられる：
（２−３Ａ）
【０１２１】
【化５１】
0004381531.tif 000053
【０１２２】
（２−４）二置換メチルアミノ−ＮＨＣＨＲ6Ｒ7。例としては、以下の（２−４Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−４Ａ）
【０１２３】
【化５２】
0004381531.tif 000054
【０１２４】
【化５３】
0004381531.tif 000055
【０１２５】
【化５４】
0004381531.tif 000056
【０１２６】
より好適な（２−４）の基の例としては、以下の（２−４Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−４Ｂ）
【０１２７】
【化５５】
0004381531.tif 000057
【０１２８】
【化５６】
0004381531.tif 000058
【０１２９】
さらに好適な（２−４）の基の例としては、以下の（２−４Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−４Ｃ）
【０１３０】
【化５７】
0004381531.tif 000059
【０１３１】
最も好適な（２−４）の基の例としては、以下の（２−４Ｄ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−４Ｄ）
【０１３２】
【化５８】
0004381531.tif 000060
【０１３３】
（２−５）トリペプチドＲ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−（ここで、Ｒ、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、上記で定義した通りである）。例としては、以下の（２−５Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−５Ａ）
【０１３４】
【化５９】
0004381531.tif 000061
【０１３５】
【化６０】
0004381531.tif 000062
【０１３６】
より好適な（２−５）の基の例としては、以下の（２−５Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−５Ｂ）
【０１３７】
【化６１】
0004381531.tif 000063
【０１３８】
さらに好適な（２−５）の基の例としては、以下の（２−５Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−５Ｃ）
【０１３９】
【化６２】
0004381531.tif 000064
【０１４０】
最も好適な（２−５）の基の例としては、以下の（２−５Ｄ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−５Ｄ）
【０１４１】
【化６３】
0004381531.tif 000065
【０１４２】
（２−６）置換基を有していてもよいヒドラジノまたはヒドロキサム酸。例としては、以下の（２−６Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−６Ａ）
【０１４３】
【化６４】
0004381531.tif 000066
【０１４４】
より好適な（２−６）の基の例としては、以下の（２−６Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−６Ｂ）
【０１４５】
【化６５】
0004381531.tif 000067
【０１４６】
（２−７）置換基を有していてもよいアルコキシ。例としては、以下の（２−７Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−７Ａ）
【０１４７】
【化６６】
0004381531.tif 000068
【０１４８】
より好適な（２−７）の基の例としては、以下の（２−７Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（２−７Ｂ）
【０１４９】
【化６７】
0004381531.tif 000069
【０１５０】
本発明の好適な化合物において、Ｒ3は、以下のような基であり得る：
（３−１）水素。
【０１５１】
（３−２）アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されていてもよいアミノメチル。例としては、以下の（３−２Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（３−２Ａ）
【０１５２】
【化６８】
0004381531.tif 000070
【０１５３】
【化６９】
0004381531.tif 000071
【０１５４】
より好適な（３−２）の基の例としては、以下の（３−２Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（３−２Ｂ）
【０１５５】
【化７０】
0004381531.tif 000072
【０１５６】
【化７１】
0004381531.tif 000073
【０１５７】
さらに好適な（３−２）の基の例としては、以下の（３−２Ｃ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（３−２Ｃ）
【０１５８】
【化７２】
0004381531.tif 000074
【０１５９】
【化７３】
0004381531.tif 000075
【０１６０】
最も好適な（３−２）の基の例としては、以下の（３−２Ｄ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（３−２Ｄ）
【０１６１】
【化７４】
0004381531.tif 000076
【０１６２】
（３−３）置換基を有していてもよいアルキニル。例としては、以下の（３−３Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（３−３Ａ）
【０１６３】
【化７５】
0004381531.tif 000077
【０１６４】
より好適な（３−３）の基の例としては、以下の（３−３Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（３−３Ｂ）
【０１６５】
【化７６】
0004381531.tif 000078
【０１６６】
（３−４）ハロゲン。これは、（３−４Ａ）フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される。
【０１６７】
本発明の好適な化合物において、Ｒ4は、以下のような基であり得る：
（４−１）水素。
【０１６８】
（４−２）置換基を有していてもよいアルキル。例としては、以下の（４−２Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（４−２Ａ）
【０１６９】
【化７７】
0004381531.tif 000079
【０１７０】
より好適な（４−２）の基の例としては、以下の（４−２Ｂ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（４−２Ｂ）
【０１７１】
【化７８】
0004381531.tif 000080
【０１７２】
（４−３）置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル。例としては、以下の（４−３Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（４−３Ａ）
【０１７３】
【化７９】
0004381531.tif 000081
【０１７４】
（４−４）アリールアミドまたはアリールチオアミド。例としては、以下の（４−４Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（４−４Ａ）
【０１７５】
【化８０】
0004381531.tif 000082
【０１７６】
（４−５）アルキル化されていてもよいアミノまたはアミジノ。例としては、以下の（４−５Ａ）で表される群から選択される基が挙げられる：
（４−５Ａ）
【０１７７】
【化８１】
0004381531.tif 000083
【０１７８】
（４−６）ニトロソ。このような基は、以下の（４−６Ａ）で表される：
（４−６Ａ）
【０１７９】
【化８２】
0004381531.tif 000084
【０１８０】
本発明の好適な化合物において、Ｒ5は、以下のような基であり得る：
（５−１）水素；
（５−２）グルコシル。
【０１８１】
Ｒ5が水素であるとき、好ましくは、Ｒ1は、水素または上記（１−２Ａ）、（１−３Ａ）、（１−４Ａ）、（１−５Ａ）、（１−６Ａ）、（１−７Ａ）、および（１−８Ａ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ａ）、（２−３Ａ）、（２−４Ａ）、（２−６Ａ）、および（２−７Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素であり得る。Ｒ5がグルコシルであるとき、好ましくは、Ｒ1〜Ｒ4は以下の組み合わせのいずれかであり得る：Ｒ1は上記（１−２Ａ）、（１−３Ａ）、（１−４Ａ）、（１−５Ａ）、（１−６Ａ）、（１−７Ａ）、および（１−８Ａ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ａ）、（２−３Ａ）、（２−４Ａ）、（２−６Ａ）、および（２−７Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ａ）、（３−３Ａ）、および（３−４Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は上記（４−２Ａ）、（４−３Ａ）、（４−５Ａ）、および（４−６Ａ）からなる群から選択される；Ｒ1は上記（１−２Ａ）、（１−３Ａ）、（１−４Ａ）、（１−５Ａ）、（１−６Ａ）、（１−７Ａ）、および（１−８Ａ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ａ）、（２−３Ａ）、（２−４Ａ）、（２−６Ａ）、および（２−７Ａ）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は上記（１−２Ａ）、（１−３Ａ）、（１−４Ａ）、（１−５Ａ）、（１−６Ａ）、（１−７Ａ）、および（１−８Ａ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ａ）、（３−３Ａ）、および（３−４Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ａ）、（２−３Ａ）、（２−４Ａ）、（２−６Ａ）、および（２−７Ａ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ａ）、（３−３Ａ）、および（３−４Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２Ａ）、（１−３Ａ）、（１−４Ａ）、（１−５Ａ）、（１−６Ａ）、（１−７Ａ）、および（１−８Ａ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ａ）、（２−３Ａ）、（２−４Ａ）、（２−６Ａ）、および（２−７Ａ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ａ）、（３−３Ａ）、および（３−４Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−５Ａ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である。
【０１８２】
Ｒ5が水素であるとき、より好ましくは、Ｒ1は、水素または上記（１−２Ｂ）、（１−３Ｂ）、（１−４Ｂ）、（１−５Ｂ）、および（１−６Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｂ）、（２−４Ｂ）、（２−６Ｂ）、および（２−７Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素であり得る。Ｒ5がグルコシルであるとき、より好ましくは、Ｒ1〜Ｒ4は以下の組み合わせのいずれかであり得る：Ｒ1は上記（１−２Ｂ）、（１−３Ｂ）、（１−４Ｂ）、（１−５Ｂ）、および（１−６Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ｂ）、（２−４Ｂ）、（２−６Ｂ）、および（２−７Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ｂ）、および（３−３Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は上記（４−２Ｂ）からなる群から選択される；Ｒ1は上記（１−２Ｂ）、（１−３Ｂ）、（１−４Ｂ）、（１−５Ｂ）、および（１−６Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｂ）、（２−４Ｂ）、（２−６Ｂ）、および（２−７Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｂ）、（１−３Ｂ）、（１−４Ｂ）、（１−５Ｂ）、および（１−６Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ｂ）、および（３−３Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ｂ）、（２−４Ｂ）、（２−６Ｂ）、および（２−７Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ｂ）、および（３−３Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｂ）、（１−３Ｂ）、（１−４Ｂ）、（１−５Ｂ）、および（１−６Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｂ）、（２−４Ｂ）、（２−６Ｂ）、および（２−７Ｂ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ｂ）、および（３−３Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−５Ｂ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である。
【０１８３】
Ｒ5が水素であるとき、さらに好ましくは、Ｒ1は、水素または上記（１−２Ｃ）、（１−３Ｃ）、（１−４Ｃ）、および（１−５Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｃ）、および（２−４Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素であり得る。Ｒ5がグルコシルであるとき、さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ4は以下の組み合わせのいずれかであり得る：Ｒ1は上記（１−２Ｃ）、（１−３Ｃ）、（１−４Ｃ）、および（１−５Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ｃ）、および（２−４Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｃ）、（１−３Ｃ）、（１−４Ｃ）、および（１−５Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｃ）、および（２−４Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｃ）、（１−３Ｃ）、（１−４Ｃ）、および（１−５Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ｃ）、および（２−４Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｃ）、（１−３Ｃ）、（１−４Ｃ）、および（１−５Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｃ）および（２−４Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−５Ｃ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である。
【０１８４】
Ｒ5が水素であるとき、最も好ましくは、Ｒ1は、水素または上記（１−２Ｄ）、および（１−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｄ）、および（２−４Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素であり得る。Ｒ5がグルコシルであるとき、最も好ましくは、Ｒ1〜Ｒ4は以下の組み合わせのいずれかであり得る：Ｒ1は上記（１−２Ｄ）、および（１−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ｄ）、および（２−４Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｄ）および（１−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｄ）、および（２−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｄ）、および（１−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ2はヒドロキシであり、Ｒ3は上記（３−２Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−２Ｄ）、および（２−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は上記（１−２Ｄ）、および（１−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ2は上記（２−２Ｄ）、および（２−４Ｄ）からなる群から選択され、Ｒ3は上記（３−２Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ4は水素である；Ｒ1は水素であり、Ｒ2は上記（２−５Ｄ）からなる群から選択され、そしてＲ3およびＲ4はそれぞれ水素である。
【０１８５】
本発明の化合物は、好ましくは、以下の（１）、（２）、および（３）のうち少なくとも１つを満たすレベルの抗菌活性を有する：（１）Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓに対するＭＩＣ値として２５．０μｇ／ｍｌ以下；（２）Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍに対するＭＩＣ値として２５．０μｇ／ｍｌ以下；および（３）ＭＲＳＡ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対するＭＩＣ値として０．４μｇ／ｍｌ以下。
【０１８６】
より好ましくは、本発明の化合物は、以下の（１）、（２）、および（３）のうち少なくとも１つを満たすレベルの抗菌活性を有する：（１）Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓに対するＭＩＣ値として１２．５μｇ／ｍｌ以下；（２）Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍに対するＭＩＣ値として１２．５μｇ／ｍｌ以下；および（３）ＭＲＳＡ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対するＭＩＣ値として０．２μｇ／ｍｌ以下。
【０１８７】
最も好ましくは、本発明の化合物は、より好ましくは、以下の（１）、（２）、および（３）のうち少なくとも１つを満たすレベルの抗菌活性を有する：（１）Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓに対するＭＩＣ値として６．２５μｇ／ｍｌ以下；（２）Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍに対するＭＩＣ値として６．２５μｇ／ｍｌ以下；および（３）ＭＲＳＡ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対するＭＩＣ値として０．１μｇ／ｍｌ以下。
【０１８８】
ＭＩＣ値の測定方法は周知であり、例えば下記実施例に記載された微量液体希釈法に従って行うことができる。
【０１８９】
本発明の化合物は、任意の公知の方法により調製され得る。本発明の化合物の具体的な調製方法は、以下で詳述する実施例により例示されるが、これらの方法のみに限定されるものではない。
【０１９０】
本発明の化合物は、必要に応じて、塩または水和物の形態で提供され得る。本発明の化合物と塩を形成し得る塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）が挙げられ、塩を形成し得る酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸など）、有機酸（例えば、酢酸、フマル酸など）が挙げられる。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、プロドラッグの形態でも提供され得る。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明の化合物を与える。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は周知であり、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
【０１９２】
プロドラッグの例として、本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合に、適切なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、および適切なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル等が挙げられる。
【０１９３】
プロドラッグの別の例として、本発明の化合物がヒドロキシル基を有する場合に、適切なアシルハライドまたは適切な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ15Ｈ31、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3、−ＯＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2等が挙げられる。
【０１９４】
プロドラッグの別の例として、本発明の化合物がアミノ基を有する場合に、アミノ基を有する化合物と適切な酸ハロゲン化物または適切な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）20ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3等が挙げられる。
【０１９５】
本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグは、当業者に公知の任意の方法で、医薬組成物または抗菌組成物に処方され得る。例えば、本発明の化合物を、当該分野で公知の任意の薬学的に受容可能なキャリアとともに混合して、経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、エアロゾルなど）または非経口投与用（例えば、注射剤、塗布剤、坐剤など）の剤形を有する医薬組成物または抗菌組成物を処方し得る。本発明で用いられ得る、当該分野で公知の薬学的に受容可能なキャリアには、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸などが挙げられる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物または抗菌組成物には、本発明の化合物の抗菌活性を実質的に阻害せず、かつ生体に対して所望されない副作用を生じない限り、他の任意の添加剤が含まれ、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着香料、および着色料などが挙げられる。
【０１９７】
本発明の医薬組成物または抗菌組成物は、経口または非経口投与される。非経口投与（例えば、静脈内投与）される場合は、当該分野で公知の任意の流体に溶解させられ得る。このような流体の例としては、生理食塩水、リンゲル溶液、またはデキストロース溶液などが挙げられる。経口または非経口投与用の抗菌組成物の投与量は、活性成分である本発明の化合物の量として成人１日あたり約１〜約１００ｍｇ/ｋｇ体重程度であり得る。
【０１９８】
本発明の医薬組成物または抗菌組成物の投与量は、治療目的、個体およびその症状などの種々の要因に依存して、適切に決定され得る。
【０１９９】
以下の実施例は、本発明を例示することのみを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。
【０２００】
【実施例】
本発明の化合物を、以下の実施例に従って合成した。以下の実施例で合成される化合物は、下記の式（Ｉ）で表されるグリコペプチド誘導体においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つを置換した修飾体（ここで、Ｒ5＝グルコシル基である）、ならびに脱グルコース修飾体（ここで、Ｒ5＝Ｈである）に分類される。表中、Ｇは、グルコシル基を表す：
【０２０１】
【化８３】
0004381531.tif 000085
【０２０２】
以下に、各化合物の代表的な合成方法を示す。
【０２０３】
（実施例１）中間体化合物の合成
グリコペプチド誘導体１、９、１０、７８、１０１、および１２５の合成において中間体として用いられる化合物１４０、１４１、および１４２を合成した。以下にこれらの中間体化合物の代表的な合成方法を例示する。
【０２０４】
（実施例１−１：中間体化合物１４０の合成）
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩（２０．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を窒素ガス気流下ジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ−２００ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にトリエチルアミン  １．８ｍｌ、Ｓ−パラメトキシベンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン３．９３ｇを順次加え、室温で２４時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣１２０ｍｌを氷冷下にて攪拌した５％食塩水１ｌ中に滴下して加え、更に１Ｎ−塩酸にてｐＨを３へ調整した後、析出する黄白色不溶物を濾取して水でリンスし、３日間乾燥する。得られた固体を酢酸エチル５００ｍｌ中にサスペンドさせて室温で２時間攪拌した後、不溶物を濾取して乾燥し、化合物１４０（２０．８ｇ、収率１００％）を得る。
【０２０５】
（実施例１−２：中間体化合物１４１の合成）
化合物１４０（１０．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を窒素ガス気流下ジメチルホルムアミド−メタノール（３００ｍｌ−２００ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液に４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド５．５９６ｇを加え、７０度で攪拌する。１時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム１．１４４ｇを加えて、７０度で更に１８時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後減圧下濃縮し、得られた残渣を氷冷下にて攪拌した５％食塩水１０００ｍｌ中に滴下して加え、析出する黄白色不溶物を濾取して水でリンスした後、３日間乾燥する。得られた固体を酢酸エチル４００ｍｌ中にサスペンドさせて室温で２時間攪拌した後、不溶物を濾取して乾燥し、化合物１４１（１０．９７４ｇ、収率９７％）を得る。
【０２０６】
（実施例１−３：化合物１４２の合成）
化合物１４１（３００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル−水（１２ｍｌ−１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にＤ−グルコサミン塩酸塩２１１ｍｇを加えた後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．６３ｍｌを加えてｐＨを１０に調整し、更に３７％−ホルムアルデヒド水溶液０．０６１ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌する。反応液に１Ｎ−塩酸２．１ｍｌを加えてｐＨを３に調整し、氷冷下で攪拌したアセトン４００ｍｌ中に滴下して加えて３０分間攪拌した後、析出した白色不溶物を濾取して乾燥し、化合物１４２（３４４ｍｇ）を得る。
【０２０７】
得られた化合物１４０、１４１、および１４２の構造は、以下の表１に記載の通りである。
【０２０８】
【表２７】
0004381531.tif 000086
【０２０９】
（実施例２）Ｒ1修飾グリコペプチド誘導体（化合物１〜１５）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ1基を様々に変化させることにより、以下のＲ1修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ2はＯＨ基であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２１０】
以下にＲ1修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２１１】
（実施例２−１：化合物１の合成）
【０２１２】
【表２８】
0004381531.tif 000087
【０２１３】
化合物１４１（２３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を水２．５ｍｌ中にサスペンドさせ、そこにトリフルオロ酢酸５ｍｌを氷冷下で滴下して加え、氷冷下で１時間攪拌する。反応液を氷冷下にて攪拌した０．７Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ中に滴下して加え一度中和した後、１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整し、更にメタノール１００ｍｌを加えて不溶物を溶解させる。これをローバーカラム（Ｍｅｒｃｋ，ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８  ｓｉｚｅ  Ｂ；以下同じ）にて精製する。２８％アセトニトリル／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過した後濾液を再度濃縮し、残渣を凍結乾燥して化合物１の塩酸塩（５８ｍｇ，収率３６％）を得る。
【０２１４】
（実施例２−２：化合物９の合成）
【０２１５】
【表２９】
0004381531.tif 000088
【０２１６】
化合物１４０（６００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を窒素ガス気流下ジメチルスルホキシド１４ｍｌに溶解する。この溶液にトリエチルアミン０．０６２ｍｌ、Ｓ−ドデシルカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン１３８ｍｇを順次加えて室温にて４時間攪拌する。反応液を氷冷下にて攪拌した５％食塩水１４０ｍｌ中に滴下して加え、更に１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整した後、析出する白色不溶物を濾取して水でリンスした後、１晩乾燥する。更に得られた固体を酢酸エチルでリンスした後乾燥し、白色固体（６０３ｍｇ）を得る。次に得られた固体（４０３ｍｇ）を水４ｍｌ中にサスペンドさせ、そこにトリフルオロ酢酸８ｍｌを氷冷下で滴下して加え、氷冷下で１時間攪拌する。反応液を氷冷下にて攪拌した１Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ中に滴下して加え一度中和した後、１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整し、更にメタノール１００ｍｌを加えて不溶物を溶解させる。これをローバーカラムにて精製する。３０％アセトニトリル／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過した後濾液を再度濃縮し、残渣を凍結乾燥して化合物９塩酸塩（１０３ｍｇ，収率３６％）を得る。
【０２１７】
（実施例２−３：化合物１０の合成）
【０２１８】
【表３０】
0004381531.tif 000089
【０２１９】
化合物１４０（６００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を窒素ガス気流下ジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解する。この溶液にウンデシルイソシアナート１２８ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを順次加えて室温にて１６時間攪拌する。反応液に４０％メチルアミン／メタノール溶液２５ｍｇを氷冷下で滴下して加えた後、減圧下濃縮する。得られた残渣を氷冷下にて攪拌した５％食塩水１００ｍｌ中に滴下して加え、更に１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整し、析出する白色不溶物を濾取して水でリンスした後、１晩乾燥する。更に得られた固体を酢酸エチルでリンスした後乾燥し、白色固体（６４０ｍｇ）を得る。次に得られた固体（６４０ｍｇ）を水７ｍｌ中にサスペンドさせ、そこにトリフルオロ酢酸１６ｍｌを氷冷下で滴下して加え、氷冷下で１時間攪拌する。反応液を氷冷下にて攪拌した１．３Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍｌ中に滴下して加え一度中和した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを９へ調整し、更にメタノール３５０ｍｌを加えて不溶物を溶解させる。これをローバーカラムにて精製する。３０％アセトニトリル／５ｍＭ−炭酸水素ナトリウム水溶液で溶出するフラクションを集め、１Ｎ−塩酸を加えてｐＨを５に調整した後濃縮し、析出する白色不溶物を濾取する。水でリンスした後、１晩凍結乾燥して化合物１０の塩酸塩（２３２ｍｇ，収率５６％）を得る。
【０２２０】
各化合物は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）で検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表２に示す。
【０２２１】
【表３１】
0004381531.tif 000090
【０２２２】
ＨＰＬＣの分析条件は、以下のとおりである。
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ−１８ＡＲ（ナカライテスク）
移動相：アセトニトリル−水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ−２８０ｎｍ
【０２２３】
（実施例３）Ｒ2修飾グリコペプチド誘導体（化合物１６〜５１）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ2基を様々に変化させることにより、以下のＲ2修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ1はＨ基であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２２４】
以下にＲ2修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２２５】
（実施例３−１：化合物３７の合成）
【０２２６】
【表３２】
0004381531.tif 000091
【０２２７】
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩２８６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ−１ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール２９ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１ｍｌ、ベンズトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１１３ｍｇを順次加えた後、Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩５３ｍｇを加え室温で６時間撹拌する。
反応液に酢酸エチルを加え生じた沈殿を濾取し、これをローバーカラムにて精製する。４０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物３７塩酸塩（２６５ｍｇ，収率７５％）を得る。
【０２２８】
（実施例３−２：化合物３８の合成）
【０２２９】
【表３３】
0004381531.tif 000092
【０２３０】
化合物３７の塩酸塩１９０ｍｇを３０％−ジメチルホルムアミド水溶液１０ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを加えて室温にて撹拌する。３０分後１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを追加してさらに３０分攪拌した後、１Ｎ−塩酸水にてｐＨを４に調整する。溶媒を減圧下溜去し、残ったゲル状物をローバーカラムにて精製する。３０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物３８の塩酸塩（１４５ｍｇ，収率７０％）を得る。
【０２３１】
（実施例３−３：化合物３９の合成）
【０２３２】
【表３４】
0004381531.tif 000093
【０２３３】
化合物３８の塩酸塩１１０ｍｇをジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ−０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール１１ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．０７ｍｌ、ベンズトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３９ｍｇを加えた後、（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩１４ｍｇを加え室温で２時間３０分撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え生じた沈殿を濾取し、これをローバーカラムにて精製する。２０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物３９塩酸塩（６６ｍｇ，収率５０％）を得る。
【０２３４】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表３に示す。
【０２３５】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
（＊印は対アニオン（Ｃｌ-）がはずれたカチオンピークとして検出されたもの、＊＊印は２価イオンピークとして検出されたものを示す。）
【０２３６】
【表３５】
0004381531.tif 000094
【０２３７】
【表３６】
0004381531.tif 000095
【０２３８】
（実施例４）Ｒ3修飾グリコペプチド誘導体（化合物５２〜５７）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ3基を様々に変化させることにより、以下のＲ3修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ1はＨ基であり、Ｒ2は−ＯＨ基であり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２３９】
以下にＲ3修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２４０】
（実施例４−１：化合物５２の合成）
【０２４１】
【表３７】
0004381531.tif 000096
【０２４２】
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩２．０６ｇをジメチルホルムアミド−水（１０ｍｌ−１０ｍｌ）に溶解する。氷水浴にて冷却撹拌下ヨウ素０．５９ｇを加え、氷水浴にて冷却下１時間、次いで室温にて１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて粉末化し濾取した後、これをローバーカラムにて精製する。２０％メタノール／５ｍＭ−塩酸から６０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物５２の塩酸塩（１．７５ｇ，収率７２％）を得る。
【０２４３】
（実施例４−２：化合物５３の合成）
【０２４４】
【表３８】
0004381531.tif 000097
【０２４５】
化合物５２の塩酸塩２０２ｍｇをジメチルホルムアミド−水（７ｍｌ−７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン１２０μｌ、ヨウ化銅（Ｉ）１６ｍｇ、フェニルアセチレン４６μｌ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド３０ｍｇを加え、窒素雰囲気下８０℃にて加熱撹拌する。２時間後フェニルアセチレン２３μｌを追加し、さらに８０℃にて１時間３０分撹拌する。反応液を濾過し、濾液を減圧化濃縮して得た油状物をローバーカラムにて精製する。４０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物５３の塩酸塩（４０ｍｇ，収率１９％）を得る。
【０２４６】
（実施例４−３：化合物５５の合成）
【０２４７】
【表３９】
0004381531.tif 000098
【０２４８】
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩３１９ｍｇをアセトニトリル−水（７ｍｌ−７ｍｌ）に溶解し、１−アミノデカン０．２４ｍｌ、３７％−ホルムアルデヒド水溶液７６μｌを加え、室温にて１０時間撹拌する。反応液に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨを４に調整した後、減圧下濃縮し、ローバーカラムにて精製する。４５％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物５５塩酸塩（１９２ｍｇ，収率４８％）を得る。
【０２４９】
（実施例４−４：化合物５７の合成）
【０２５０】
【表４０】
0004381531.tif 000099
【０２５１】
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩４８１ｍｇを水（３０ｍｌ）に溶解し、トリプタミン塩酸塩３５４ｍｇを加えた後１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整する。３７％−ホルムアルデヒド水溶液０．１１ｍｌを加え、室温にて１６時間撹拌する。反応液に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨを２に調整した後、減圧下濃縮し、ローバーカラムにて精製する。２５％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物５７塩酸塩（７６ｍｇ，収率１３％）を得る。
【０２５２】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表４に示す。
【０２５３】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０２５４】
【表４１】
0004381531.tif 000100
【０２５５】
（実施例５）Ｒ4修飾グリコペプチド誘導体（化合物５８〜６３）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ4基を様々に変化させることにより、以下のＲ4修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ1は水素であり、 Ｒ2は−ＯＨ基であり、Ｒ3は水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２５６】
以下にＲ4修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２５７】
（実施例５−１：化合物５８の合成）
【０２５８】
【表４２】
0004381531.tif 000101
【０２５９】
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩１．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解する。Ｎ−Ｂｏｃ−１６−アミノヘキサデカナール０．４５ｇを加え油浴にて６０℃に加熱下２時間撹拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム８３ｍｇを加え６０℃にてさらに５時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、水を加えて生じた固体を水およびジエチルエーテルで洗い濾取して乾燥する。この固体を氷水浴にて冷却したトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、氷水浴にて冷却下１時間撹拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を溜去し、残渣をローバーカラムにて精製する。５０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物５８の塩酸塩（３９５ｍｇ，収率３１％）を得る。
【０２６０】
（実施例５−２：化合物６１の合成）
【０２６１】
【表４３】
0004381531.tif 000102
【０２６２】
クロロオリエンチシンＢ塩酸塩２００ｍｇをジメチルホルムアミド−ジメチルスルホキシド（２ｍｌ−１ｍｌ）に溶解する。１−Ｈ−ピラゾール−１−｛Ｎ，Ｎ'−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）｝カルボキシアミジン９４ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン４４ｍｌを加え油浴にて７０℃に加熱下７時間攪拌する。反応液を酢酸エチルに滴下し、生じた固体を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルで洗い濾取して乾燥する。この固体を氷水浴にて冷却したトリフルオロ酢酸に溶解し、室温にて１０分攪拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を溜去し残渣をローバーカラムにて精製する。２０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物６１の塩酸塩（１６ｍｇ，収率８％）を得る。
【０２６３】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表５に示す。
【０２６４】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０２６５】
【表４４】
0004381531.tif 000103
【０２６６】
（実施例６）Ｒ1およびＲ2修飾グリコペプチド誘導体（化合物６４〜９３）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ1基およびＲ2基を様々に変化させることにより、以下のＲ1およびＲ2修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２６７】
以下にＲ1およびＲ2修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２６８】
（実施例６−１：化合物７８の合成）
【０２６９】
【表４５】
0004381531.tif 000104
【０２７０】
化合物１４１（２５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ−４ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール２４ｍｇ、ベンズトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート８５ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．０９５ｍｌを順次加えた後、室温で３０分間攪拌する。その後｛３−［（３−アミノプロピル）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５ｍｇを加え室温で３時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を氷冷下にて攪拌した５％食塩水１００ｍｌ中に滴下して加え、更に１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整した後、析出する黄白色不溶物を濾取して水でリンスした後、１晩乾燥する。更に得られた固体を酢酸エチルでリンスした後乾燥し、淡黄色固体（２６３ｍｇ）を得る。次に得られた固体  （２６３ｍｇ）を水２．５ｍｌ中にサスペンドさせ、そこにトリフルオロ酢酸５ｍｌを氷冷下で滴下して加え、室温で４０分間攪拌する。反応液を氷冷下にて攪拌した０．３５Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌ中に滴下して加え一度中和した後、１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３に調整し、更にメタノール８０ｍｌを加えて不溶物を溶解させる。これをローバーカラムにて精製する。２０％アセトニトリル／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過した後濾液を再度濃縮し、残渣を凍結乾燥して化合物７８の塩酸塩（５５ｍｇ，収率４２％）を得る。
【０２７１】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表６に示す。
【０２７２】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０２７３】
【表４６】
0004381531.tif 000105
【０２７４】
【表４７】
0004381531.tif 000106
【０２７５】
（実施例７）Ｒ1およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体（化合物９４〜１１２）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ1基およびＲ3基を様々に変化させることにより、以下のＲ1およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ2は−ＯＨ基であり、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２７６】
以下にＲ1およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２７７】
（実施例７−１：化合物１０１の合成）
【０２７８】
【表４８】
0004381531.tif 000107
【０２７９】
化合物１４２（３４４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を水３ｍｌ中にサスペンドさせ、そこにトリフルオロ酢酸６ｍｌを氷冷下で滴下して加え、氷冷下で１時間攪拌する。反応液を氷冷下にて攪拌した０．４Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌ中に滴下して加え一度中和した後、１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整し、更にメタノール９０ｍｌを加えて不溶物を溶解させる。これをローバーカラムにて精製する。２７％アセトニトリル／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過した後濾液を再度濃縮し、残渣を凍結乾燥して化合物１０１の塩酸塩（４１ｍｇ，収率２８％）を得る。
【０２８０】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表７に示す。
【０２８１】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０２８２】
【表４９】
0004381531.tif 000108
【０２８３】
（実施例８）Ｒ2およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体（化合物１１３〜１２２）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ2基およびＲ3基を様々に変化させることにより、以下のＲ2およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ1およびＲ4はそれぞれ水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２８４】
以下にＲ2およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２８５】
（実施例８−１：化合物１１９の合成）
【０２８６】
【表５０】
0004381531.tif 000109
【０２８７】
化合物５５の塩酸塩９５ｍｇをジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ−３ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール１０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン３４μｌ、ベンズトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１０ｍｇを加えた後、（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩１３ｍｇを加え室温で３時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて粉末化し濾取した後、これをローバーカラムにて精製する。３５％メタノール／５ｍＭ−塩酸にて溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを４に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物１１９の塩酸塩（７６ｍｇ，収率５８％）を得る。
【０２８８】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表８に示す。
【０２８９】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０２９０】
【表５１】
0004381531.tif 000110
【０２９１】
（実施例９）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体（化合物１２３〜１２６）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ1基、Ｒ2基およびＲ3基を様々に変化させることにより、以下のＲ1、Ｒ2およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０２９２】
以下にＲ1、Ｒ2およびＲ3修飾グリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０２９３】
（実施例９−１：化合物１２５）
【０２９４】
【表５２】
0004381531.tif 000111
【０２９５】
化合物１４２（１６４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を窒素ガス気流下ジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ−４ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。この溶液にＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール１４ｍｇ、ベンズトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート５０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．０７２ｍｌを順次加え、室温にて３０分間攪拌する。その後、３−ジメチルアミノプロピルアミン０．０１４ｍｌを加え室温で２時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を氷冷下にて攪拌した５％食塩水８０ｍｌ中に滴下して加え、更に１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整した後、析出する黄白色不溶物を濾取して水でリンスした後、１晩乾燥する。更に得られた固体を酢酸エチルでリンスした後乾燥し、淡黄色固体（１３６ｍｇ）を得る。次に得られた固体（１３６ｍｇ）を水２ｍｌ中にサスペンドさせ、そこにトリフルオロ酢酸４ｍｌを氷冷下で滴下して加え、氷冷下で１時間攪拌する。
反応液を氷冷下にて攪拌した０．３Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌ中に滴下して加え一度中和した後、１Ｎ−塩酸水にてｐＨを３へ調整し、更にメタノール８０ｍｌを加えて不溶物を溶解させる。これをローバーカラムにて精製する。２３％アセトニトリル／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過した後濾液を再度濃縮し、残渣を凍結乾燥して化合物１２５塩酸塩（５１ｍｇ，収率５５％）を得る。
【０２９６】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表９に示す。
【０２９７】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０２９８】
【表５３】
0004381531.tif 000112
【０２９９】
（実施例１０）脱グルコースグリコペプチド誘導体（化合物１２７〜１３０）の合成
上記グリコペプチド誘導体のＲ1基およびＲ2基を様々に変化させ、かつ、Ｒ5を水素で置換（脱グルコース）することにより、以下の脱グルコースグリコペプチド誘導体を合成した。本実施例において、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素である。
【０３００】
以下に脱グルコースグリコペプチド誘導体の代表的な合成方法を例示する。
【０３０１】
（実施例１０−１：化合物１３０の合成）
【０３０２】
【表５４】
0004381531.tif 000113
【０３０３】
化合物３７の塩酸塩３００ｍｇをトリフルオロ酢酸−水（２５ｍｌ−１０ｍｌ）に溶解する。油浴にて５５℃に加熱下５時間攪拌し、反応液を室温まで冷却した後、氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ７に調整する。更にメタノール６０ｍｌを加え不溶物を溶解させる。これをローバーカラムにて精製する。３０％メタノール／５ｍＭ−塩酸で溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整する。濾過したのち濾液を再度濃縮し凍結乾燥して化合物１３０の塩酸塩（７６ｍｇ，収率２８％）を得る。
【０３０４】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表１０に示す。
【０３０５】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０３０６】
【表５５】
0004381531.tif 000114
【０３０７】
（実施例１１）Ｒ2がトリペプチドで置換されたグリコペプチド誘導体（化合物１３１〜１３９）の合成
本実施例では、上記グリコペプチド誘導体のＲ2基が以下の式のトリペプチドで置換されたグリコペプチド誘導体を合成した：
Ｒ2  ＝  Ｒ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−
（ここで、Ｒは−ＯＨ基または以下で規定されるアミノ基であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3はそれぞれ以下で規定されるアミノ酸である）。
本実施例において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ水素であり、そしてＲ5はグルコシル基である。
【０３０８】
（実施例１１−１：化合物１３１の合成）
【０３０９】
【表５６】
0004381531.tif 000115
【０３１０】
２−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  （Ｓａｓｒｉｎ  Ｒｅｓｉｎ、国産化学）上に、ペプチド合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にてロイシン、トリプトファン、チロシンの各アミノ酸をＦｍｏｃ法にて順次伸長させる。さらにＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール  、Ｎ−メチルモルホリン、ベンズトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートを用い、ジメチルスルホキシド−ジメチルホルムアミド中にて室温下１８時間振とうして、クロロオリエンチシンＢをカップリングさせる。
樹脂を濾取して洗浄後、トリフルオロ酢酸−塩化メチレン−水−トリイソプロピルシラン−エタンジチオール（８０：１４：２：２：２，ｖ／ｖ）中で室温下３０分撹拌する。濾液をジエチルエーテルに滴下し生じた沈澱をさらにジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解させて水溶液とした後凍結乾燥して化合物１３１を得る。
【０３１１】
（実施例１１−２：化合物１３７の合成）
【０３１２】
【表５７】
0004381531.tif 000116
【０３１３】
化合物３９の合成法（実施例３−３）と同様の方法により、化合物１３１から化合物１３７を得る。
【０３１４】
各化合物は、ＨＰＬＣで検出し、ＦＡＢマススペクトルにて同定した。移動相に用いた溶媒のアセトニトリル含量と保持時間、およびマススペクトル分子イオンピーク［Ｍ＋Ｈ］+を、以下の表１１に示す。
【０３１５】
ここで、ＨＰＬＣ分析条件は、実施例２における条件と同じである。
【０３１６】
【表５８】
0004381531.tif 000117
【０３１７】
（実施例１２）グリコペプチド誘導体化合物のインビトロ抗菌活性の測定
ＭＲＳＡ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＳＲ３６３７）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＳＲ７９１４およびＥ．ｆａｅｃｉｕｍ  ＳＲ７９１７）、ならびにペニシリン耐性肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＳＲ１６６７５）について、上記グリコペプチド誘導体化合物を用いて、微量液体希釈法にて、インビトロ抗菌活性（ＭＩＣ値）を測定した。
【０３１８】
（実施例１２−１：接種用菌液の調製）
−８０℃で凍結保存した被検菌の懸濁液を増菌用培地（ミューラー・ヒントンブロス；Ｄｉｆｃｏ）５ｍｌに１白金耳（約１μｌ）接種し２０時間培養する。培養液の２０倍希釈液を接種用菌液として使用する。但し、ストレプトコッカス（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の増菌を測定する場合には、５％（ｖ／ｖ）馬血清添加のミューラー・ヒントンブロスを用いる。
【０３１９】
（実施例１２−２：サンプル溶液）
サンプルを０．１ｍｇの単位まで正確に秤量し、滅菌精製水などの溶剤を適当量加えて、１ｍｇ／ｍｌの溶液を作製する。
【０３２０】
（実施例１２−３：微量希釈トレイの調製）
ミューラー・ヒントンブロスに２価陽イオン（Ｃａ++、Ｍｇ++）を添加する。最終濃度をＣａ++；２５〜５０ｍｇ／ｌ、 Ｍｇ++；１２．５〜２５ｍｇ／ｌに補正する。サンプル溶液を、調製したミューラー・ヒントンブロスで段階倍数希釈（２５〜０．０２５μｇ／ｍｌ）し、これら希釈液のそれぞれ０．１ｍｌを標準トレイ（９６ウェル）の各ウェルに分注する。接種用菌液５μｌを各ウェルに分注接種し混和する。
【０３２１】
（実施例１２−４：判定）
３５℃で２０時間判定した後、菌の増殖を観察する。菌の増殖が完全に阻止されたと観察される最低濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）とする。
【０３２２】
各化合物の構造およびＭＩＣ値を、以下の表に列挙する。
【０３２３】
【表５９】
0004381531.tif 000118
【０３２４】
【表６０】
0004381531.tif 000119
【０３２５】
【表６１】
0004381531.tif 000120
【０３２６】
【表６２】
0004381531.tif 000121
【０３２７】
【表６３】
0004381531.tif 000122
【０３２８】
【表６４】
0004381531.tif 000123
【０３２９】
【表６５】
0004381531.tif 000124
【０３３０】
【表６６】
0004381531.tif 000125
【０３３１】
【表６７】
0004381531.tif 000126
【０３３２】
【表６８】
0004381531.tif 000127
【０３３３】
【表６９】
0004381531.tif 000128
【０３３４】
【表７０】
0004381531.tif 000129
【０３３５】
【表７１】
0004381531.tif 000130
【０３３６】
【表７２】
0004381531.tif 000131
【０３３７】
【表７３】
0004381531.tif 000132
【０３３８】
【表７４】
0004381531.tif 000133
【０３３９】
【表７５】
0004381531.tif 000134
【０３４０】
【表７６】
0004381531.tif 000135
【０３４１】
【表７７】
0004381531.tif 000136
【０３４２】
【表７８】
0004381531.tif 000137
【０３４３】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、バンコマイシン耐性腸球菌に対して優れた活性を発現し、かつメチシリン耐性菌に対してもより強力な活性を発現する、新規なグリコペプチド誘導体、その薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグが提供される。