(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物：
【化１】
0004253188.tif 000127
［式中：
Dは：
【化２】
0004253188.tif 000128
である；
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヒドロキシアルキルである；
X2は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルである；
X3は水素またはハロゲンである；
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3-C7シクロアルキルである；
pは1、2、または3である；
tは0または1である；
WはNまたはC-R［式中Rは水素、ハロゲン、またはシアノである］である；
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、またはC1-C2ハロアルコキシである；
Q2はA1またはA2である；
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2である；
ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1である、
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、この式中
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1である；
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールである、
R1はC1-C4アルキルである；
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5から選択される；
R5はC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルである；そして
Zが酸素である場合Z1はS(O)2であり、Dが：
【化３】
0004253188.tif 000129
である場合X2はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルである］。
【請求項２】
下記式（III）の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物：
【化５】
0004253188.tif 000130
［式中：
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヒドロキシアルキルである；
X2はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC(O)R1である；
X3は水素またはハロゲンである；
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3-C7シクロアルキルである；
pは1、2、または3である；
tは0または1である；
WはNまたはC-R［式中Rは水素、ハロゲン、またはシアノである］である；
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、またはC1-C2ハロアルコキシである；
Q2はA1またはA2である；
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2である；
ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1である、
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、この式中
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1である；
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールである、
R1はC1-C4アルキルである；
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5から選択される；
R5はC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルである；そして
Zが酸素である場合Z1はS(O)2である］。
【請求項３】
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-4-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド；
5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
5-フルオロ-N2-[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[5-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルフェニル]メタンスルホンアミド；
5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フルオロ-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-エチル-5-フルオロ-N2-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
[4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド；
5-フルオロ-N2-{3-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-4-メトキシベンズアミド；
4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミントリフルオロ酢酸塩；
N2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン；
N-[2-メチル-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド；
N2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン；
N-[4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]アセトアミド；
3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N-イソプロピル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N-シクロプロピル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-エチル-N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド；
N2-{3-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-{4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[5-(イソブチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド；
N-[3-({4-[エチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド；
N2-(2-メトキシ-5-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル]スルホニル}フェニル)-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-メトキシ-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N2-[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-イソプロピル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-2,4-ピリミジンジアミン；
1-[4-メトキシ-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]-1-プロパノン；
4-メトキシ-N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-メチル-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}-4-ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル；
[{2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシアニリノ]-4-ピリミジニル}(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]アセトニトリル；
[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}-4-ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル；
4-メトキシ-N-メチル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド；
3-メトキシ-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-エチニル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-プロピニル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン；
4-メトキシ-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド；
N2-[4-(エチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンジル]エタンスルホンアミド；
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンジル]メタンスルホンアミド；
2-クロロ-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-メチル-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
2-メチル-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
2-[4-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)フェニル]エタンスルホンアミド；
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン；
3-({4-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2-ベンジル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[[2-(3-クロロベンジル)-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；および
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物の治療的に有効な量、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤の１つ以上、を含む医薬組成物。
【請求項５】
治療に使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
不適切なVEGFR2活性が介在して起こる疾患の治療に使用される医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】
不適切な血管新生により特徴づけられる疾患の治療に使用される医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８】
WがC-Rであり、Rが水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
下記の化合物:
【化６】
0004253188.tif 000131
である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
下記の化合物:
【化７】
0004253188.tif 000132
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリミジン誘導体、これを含む組成物および医薬、ならびにそのような化合物、組成物および医薬の製造方法および使用に関する。そのようなピリミジン誘導体は、不適切なあるいは病的な血管新生に伴って起こる疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
血管新生の過程は、既に存在している血管構造からの新しい血管の発生である。本明細書では血管新生は以下を伴うものとして定義される：（i）内皮細胞の活性化；（ii）血管浸透性の高揚；（iii）そのあとの、一時的な線維素ゲルの細胞外マトリックスの形成に至る血管基底膜の溶解と細胞質成分の管外遊出；（iv）内皮細胞の増殖と移動；（v）移動した内皮細胞の再構成と機能毛細血管の形成；（vi）ループ状毛細血管の形成；（vii）新しく形成された血管への基底膜の形成と血管周囲細胞の補強。正常な血管新生は胚発生から成熟までの組織成長の間は活発であり、そのあと成人期の間は比較的無活動の期間に入る。正常な血管新生はまた創傷治癒の間、また女性の生殖周期のある段階においても活性化される。不適切なあるいは病的な血管新生は、各種の網膜症、虚血症、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性疾患、および癌などの多くの疾患状態と関係しているとされている。疾患状態における血管新生の役割については、例えばFan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31で議論されている。
【０００３】
癌においては充実性腫瘍の成長は血管新生に依存することが明らかになっている。白血病の進行ならびに、悪性腹水および胸水に伴う液体の蓄積もまた血管新生促進因子が関係する（Folkmann, J., J. Nat’l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6を参照されたい）。従って、血管形成促進経路を標的とするのが、この大きな、まだ応じられていない、医学のニーズの領域に新しい治療法を提供しようとして現在広く研究されている手法である。
【０００４】
この血管新生の過程の中心となるものが血管内皮細胞増殖因子（VEGF）とそのレセプターで、血管内皮細胞増殖因子レセプター（VEGFR）と呼ばれるものである。充実性腫瘍の血管新生、白血病の進行、血管浸透性の制御においてVEGFとVEGFRが果たす役割に関して科学界では大きな関心が寄せられている。VEGFはポリペプチドであり、不適切あるいは病的な血管新生と関係があるとされている（Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, April 2000）。VEGFRは、細胞の増殖、分化、生存の調節に関与するタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化反応を触媒するタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）である（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401）。
【０００５】
VEGFに対する３つのPTKレセプターが明らかにされている：VEGFR1 (Flt-1)；VEGFR2（ Flk-1およびKDR) およびVEGFR3（Flt-4) である。これらのレセプターは血管新生に関与しまたシグナル伝達にも関わっている（Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995:129:895-898; Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001, 3-10, April 2000）。
【０００６】
特に興味深いのはVEGFR2であり、これは主に内皮細胞で発現される膜貫通型レセプターPTKである。VEGFによるVEGFR-2の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。VEGFの発現は腫瘍細胞に対して構成的であり、ある種の刺激に応答して増大されることもある。そのような刺激の１つが低酸素状態であり、この場合VEGF発現は腫瘍組織および関係宿主組織のいずれにおいても増大される。このVEGFリガンドは、VEGFR2の細胞外VEGF結合部位に結合することによりVEGFR2を活性化する。この結果VEGFRのレセプター二量体化とVEGFR2の細胞内キナーゼドメインにあるチロシン残基の自己リン酸化反応が起こる。このキナーゼドメインはリン酸をATPから上記チロシン残基に移動させるように作用し、その結果VEGFR-2の下流にシグナルタンパク質の結合部位がつくられ、最終的に血管新生に至る（Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000）。
【０００７】
従って、VEGFR2キナーゼドメインの拮抗はチロシン残基のリン酸化反応をブロックし、血管新生の開始を遮断する働きをすると考えられる。具体的には、VEGFR2キナーゼドメインのATP結合部位の阻害はATPの結合を阻み、チロシン残基のリン酸化反応を阻むと考えられる。それ故そのようなVEGFR2と関係する血管新生促進シグナル伝達経路の遮断は腫瘍血管新生を阻害し、従って不適切な血管新生が関係する癌または他の疾患に対して有効な治療となるはずである。
【０００８】
本発明者等は、VEGFR-2キナーゼ活性の阻害物質である新規なピリミジン誘導体化合物を見つけた。そのようなピリミジン誘導体は、不適切な血管新生と関係する癌などの疾患の治療に有用である。
【０００９】
発明の概要
本発明の１つの態様では、下記式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体：
【化１】
0004253188.tif 000002
【００１０】
［式中：
Dは：
【化２】
0004253188.tif 000003
【００１１】
である；
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヒドロキシアルキルである；
X2は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルである；
X3は水素またはハロゲンである；
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3-C7シクロアルキルである；
pは1、2、または3である；
tは0または1である；
WはNまたはC-R［式中Rは水素、ハロゲン、またはシアノである］である；
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、またはC1-C2ハロアルコキシである；
Q2はA1またはA2である；
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2である；
ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1である、
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、この式中
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1である；
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールである、
R1はC1-C4アルキルである；
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5から選択される；
R5はC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルである；そして
Zが酸素である場合Z1はS(O)2であり、Dが：
【化３】
0004253188.tif 000004
【００１２】
である場合X2はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルである］が提供される。
【００１３】
本発明の第２の態様では、下記式（II）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体：
【化４】
0004253188.tif 000005
【００１４】
［式中：
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヒドロキシアルキルである；
X2は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルである；
X3は水素またはハロゲンである；
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3-C7シクロアルキルである；
pは1、2、または3である；
tは0または1である；
WはNまたはC-R［式中Rは水素、ハロゲン、またはシアノである］である；
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、またはC1-C2ハロアルコキシである；
Q2はA1またはA2である；
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2である；
ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1である、
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、この式中
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1である；
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールである、
R1はC1-C4アルキルである；
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5から選択される；
R5はC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルである；そして
Zが酸素である場合Z1はS(O)2である］が提供される。
【００１５】
本発明の第３の態様では、下記式（III）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体：
【化５】
0004253188.tif 000006
【００１６】
［式中：
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヒドロキシアルキルである；
X2はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC(O)R1である；
X3は水素またはハロゲンである；
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3-C7シクロアルキルである；
pは1、2、または3である；
tは0または1である；
WはNまたはC-R［式中Rは水素、ハロゲン、またはシアノである］である；
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、またはC1-C2ハロアルコキシである；
Q2はA1またはA2である；
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2である；
ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1である、
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、この式中
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1である；
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールである、
R1はC1-C4アルキルである；
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5から選択される；
R5はC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルである；そして
Zが酸素である場合Z1はS(O)2である］が提供される。
【００１７】
本発明の第４の態様では、下記式（IV）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体：
【化６】
0004253188.tif 000007
【００１８】
［式中：
X1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ヒドロキシアルキルである；
X2は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R1、またはアラルキルである；
X3は水素またはハロゲンである；
X4は水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヘテロアラルキル、シアノアルキル、-(CH2)pC=CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH、またはC3-C7シクロアルキルである；
pは1、2、または3である；
tは0または1である；
WはNまたはC-R［式中Rは水素、ハロゲン、またはシアノである］である；
Q1は水素、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、またはC1-C2ハロアルコキシである；
Q2はA1またはA2である；
Q3はQ2がA2である場合はA1であり、Q2がA1である場合はA2である；
ここで、
A1は水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OR1である、
A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)で定義される基であり、この式中
ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは
ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいは
Zは酸素であり、mは0または1であるか、あるいは
ZはCH2NR2であり、mは0または1である；
Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；
Z2はC1-C4アルキル、NR3R4、アリール、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはヘテロアリールである、
R1はC1-C4アルキルである；
R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(O)2R5、および-C(O)R5から選択される；
R5はC1-C4アルキル、またはC3-C7シクロアルキルである；そして
Zが酸素である場合Z1はS(O)2である］が提供される。
【００１９】
本発明の第５の態様では、式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤および賦形剤の１つ以上、を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の第６の態様では、式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を有する、不適切なVEGFR2活性が介在して起こる哺乳動物の疾患の治療方法が提供される。
【００２１】
本発明の第７の態様では、治療に使用される式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体が提供される。
【００２２】
本発明の第８の態様では、不適切なVEGFR2活性が介在して起こる疾患の治療に使用される医薬の製造における、式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の使用が提供される。
【００２３】
本発明の第９の態様では、（i）式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体と、（ii）増殖因子レセプターの機能を阻害する薬剤、の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を有する、不適切なVEGFR2活性が介在して起こる哺乳動物の疾患の治療方法が提供される。
【００２４】
本発明の第１０の態様では、式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を有する、不適切な血管新生により特徴づけられる哺乳動物の疾患の治療方法が提供される。
【００２５】
本発明の第１１の態様では、式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物の癌の治療方法が提供される。
【００２６】
本発明の第１２の態様では、（i）式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体と、（ii）少なくとももう１つのさらなる抗癌治療薬、の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物の癌の治療方法が提供される。
【００２７】
発明の詳細な説明
本明細書で用いる場合、用語「有効な量」とは、例えば研究者あるいは臨床医により追求される、組織、系、動物またはヒトの生物学的あるいは医学的な応答を誘起する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」とは、そのような量を与えられていない対応の被験者に比較して、疾病、疾患、または副作用の改善された治療、治癒、予防、または回復、あるいは疾病または疾患の進行の度合いの低下、をもたらす量を意味する。この用語はまた通常の生理学的機能を高めるのに有効な量もその範囲内に含む。
【００２８】
本明細書で用いる場合、用語「低級」とは１〜６個の炭素を有している基を意味する。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有している直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、これらは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、メルカプト、アルキルで場合によっては置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで場合によっては置換されたカルバモイル、アルキルで場合によっては置換されたアミノスルホニル、ニトロ、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合によっては置換される（複数の置換が許される）。本明細書で用いられる「アルキル」の例としては、限定するものではないが、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いる場合、用語「C1-C4アルキル」とは、少なくとも1個、そして多くとも4個の炭素原子を有する上記で定義されたようなアルキル基を意味する。本発明で有用な「C1-C4アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルが挙げられる。
【００３１】
同様に、用語「C1-C2アルキル」および「C1-C3アルキル」とは、少なくとも1個、そしてそれぞれ多くとも2個または3個の炭素原子を有する上記で定義されたようなアルキル基を意味する。本発明で有用な「C1-C2アルキル」基および「C1-C3アルキル」基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる場合、用語「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を意味し、これらは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで場合によっては置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで場合によっては置換されたカルバモイル、アルキルで場合によっては置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルなどの基から選択される置換基で場合によっては置換される（複数の置換が許される）。本明細書で用いられる「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語「C1-C3アルキレン」および「C1-C4アルキレン」とは、少なくとも1個、そしてそれぞれ多くとも3個または4個の炭素原子を有する上記で定義されたようなアルキレン基を意味する。本発明で有用な「C1-C3アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレンおよびn-プロピレンがある。
【００３４】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とはフルオロ（-F)、クロロ（-Cl)、ブロモ（-Br)、またはヨード（-I)を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「C1-C4ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲン（ハロゲンは本明細書で定義されたとおり）で置換された、少なくとも1個、そして多くとも4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。本発明で有用な分岐鎖または直鎖「C1-C4ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどの１以上のハロゲンで独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルがある。
【００３６】
同様に、用語「C1-C2ハロアルキル」および「C1-C3ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲン（ハロゲンは本明細書で定義されたとおり）で置換された、少なくとも1個、そしてそれぞれ多くとも2個および3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。本発明で有用な分岐鎖または直鎖「C1-C2ハロアルキル」および「C1-C3ハロアルキル」の例としては、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどの１以上のハロゲンで独立に置換されたメチル、エチル、n-プロピル、およびイソプロピルがある。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシ」とは基-OHを意味する。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語「C1-C4ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシ（ヒドロキシは本明細書中で定義されたとおり）で置換された、少なくとも1個、そして多くとも4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。本発明で有用な分岐鎖または直鎖「C1-C4ヒドロキシアルキル」の例としては、限定するものではないが、１以上のヒドロキシ基で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn-ブチルがある。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「C3-C7シクロアルキル」とは、３個〜７個の炭素原子を有する非芳香族サイクリック環を意味し、他と結合し得るC1-C4アルキレンリンカーを有していてもよい。典型的な「C3-C7シクロアルキル」基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」とは、S、SO、SO2、O、またはNから選択される１個以上のヘテロ原子置換を有する、不飽和または１以上の不飽和度を有する３員〜１２員の非芳香族環を意味し、これらは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで場合によっては置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで場合によっては置換されたカルバモイル、アルキルで場合によっては置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合によっては置換される（複数の置換が許される）。そのような環は、１個以上の他の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環と縮合していてよい。「ヘテロ環式」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがある。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」とは、場合によっては置換されたベンゼン環、または、１個以上の場合によっては置換されたベンゼン環に縮合して例えばアントラセン環系、フェナントレン環系、またはナフタレン環系を形成している場合によっては置換されたベンゼン環系、を意味する。任意的な置換基の例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで場合によっては置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで場合によっては置換されたカルバモイル、アルキルで場合によっては置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールが挙げられる（複数の置換が許される）。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、ビフェニル、ならびにこれらの置換誘導体が挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「アラルキル」とは、本明細書中で定義された低級アルキレンリンカーに結合している、未置換形および置換形の両方を含めた本明細書で定義されたアリール基またはヘテロアリール基を意味する。本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアラルキル」は用語「アラルキル」の範囲の中に含まれる。用語ヘテロアラルキルは、本明細書中で定義された低級アルキレンリンカーに結合している、本明細書中で定義されたヘテロアリール基と定義される。「ヘテロアラルキル」を含めた「アラルキル」の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、2-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-イソオキサゾリルメチル、5-メチル-3-イソオキサゾリルメチル、2-イミダゾリルエチルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「アリールアミノ」とは、アミノ基-NR2-（式中R2は本明細書中で定義したとおりである）に結合している、本明細書中で定義されたアリール基またはヘテロアリール基を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」とは、単環式５〜７員芳香族環を意味するか、あるいは、そのような単環式５〜７員芳香族環２個からなる縮合二環式芳香族環系を意味する。これらのヘテロアリール環は１個以上の窒素、硫黄、および／または酸素へテロ原子を有し（この場合、N-オキシドならびにS-オキシドおよびジオキシドは許されるヘテロ原子置換である）、また、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルで場合によっては置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルで場合によっては置換されたカルバモイル、アルキルで場合によっては置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群から選択される最大３員までで場合によっては置換される（複数回の置換は許される）。本明細書中で用いる「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ならびにこれらの置換形が挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」とはRaが上記で定義されたアルキルである基RaO-を意味し、そして用語「C1-C2アルコキシ」はRaが上記で定義されたC1-C2アルキルである基RaO-を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「ハロアルコキシ」とはRaが上記で定義されたハロアルキルであるRaO-を意味し、そして用語「C1-C2ハロアルコキシ」はRaが上記で定義されたC1-C2ハロアルキルである基RaO-を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「アラルコキシ」とは、Raが上記で定義されたアルキレンであり、Rbが上記で定義されたアリールである基RbRaO-を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「アルキルスルファニル」とはRaが上記で定義されたアルキルである基RaS-を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「アルキルスルフェニル」とはRaが上記で定義されたアルキルである基RaS(O)-を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「アルキルスルホニル」とはRaが上記で定義されたアルキルである基RaSO2-を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる場合、用語「オキソ」とは基=Oを意味する。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「メルカプト」とは基-SHを意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシ」とは基-COOHを意味する。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「シアノ」とは基-CNを意味する。
【００５５】
本明細書で用いる場合、用語「シアノアルキル」とは、Raが上記で定義されたC1-C3アルキレンである基-RaCNを意味する。本発明で有用な「シアノアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シアノメチル、シアノエチル、およびシアノプロピルがある。
【００５６】
本明細書で用いる場合、用語「アミノスルホニル」とは基-SO2NH2を意味する。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「カルバモイル」とは基-C(O)NH2を意味する。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「スルファニル」とは基-S-を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「スルフェニル」とは基-S(O)-を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「スルホニル」とは基-S(O)2-もしくは-SO2-または-S(O2)を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる場合、用語「アシル」とはRaが上記で定義されたアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである基RaC(O)-を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる場合、用語「アロイル」とはRaが上記で定義されたアリールである基RaC(O)-を意味する。
【００６３】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアロイル」とはRaが上記で定義されたヘテロアリールである基RaC(O)-を意味する。
【００６４】
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシカルボニル」とはRaが上記で定義されたアルキルである基RaOC(O)-を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる場合、用語「アシルオキシ」とはRaが上記で定義されたアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである基RaC(O)O-を意味する。
【００６６】
本明細書で用いる場合、用語「アロイルオキシ」とはRaが上記で定義されたアリールである基RaC(O)O-を意味する。
【００６７】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」とはRaが上記で定義されたヘテロアリールである基RaC(O)O-を意味する。
【００６８】
本明細書で用いる場合、用語「場合によっては」とは、そのあとに記述されている事象が起こるかも知れないしあるいは起こらないかも知れないことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００６９】
本明細書で用いる場合、用語「生理学的に機能する誘導体」とは本発明の化合物の医薬的に許容される誘導体を意味し、例えば、哺乳動物に投与した場合に本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接的もしくは間接的に）生じることができるエステルまたはアミンである。そのような誘導体は、必要以上の実験をすることもなく、またBurger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（生理学的に機能する誘導体を教示するものとして参照により本明細書中に組み入れるものとする）の教示を参照すれば当業者には明らかである。
【００７０】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式（I）、（II）、（III）または（IV）の化合物もしくはその塩または生理学的に機能する誘導体）と溶媒によって形成される可変的な化学量論量の複合体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的な活性を干渉しないものとする。好適な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸がある。好ましくは用いる溶媒は医薬的に許容される溶媒とする。好適な医薬的に許容される溶媒としては、水、エタノールおよび酢酸がある。最も好ましくは用いる溶媒は水とする。
【００７１】
式（I）、（II）、（III）または（IV）の化合物は、多形現象として知られる一つの特性である、複数の形態に結晶化する能力を有しているものもあり、従ってそのような多形体の形態（「多形体」）は式（I）、（II）、（III）および（IV）の範囲内に入る。多形現象は一般に、温度または圧力あるいはその両方の変化に応答して起こり、またその結晶化過程における変動からも生じる。多形体は、x-線干渉パターン、溶解度、融点などの当技術分野で知られる各種の物理特性により見分けることができる。
【００７２】
本明細書で用いる場合、用語「置換された」とは、その記名された１個の置換基または複数の置換基での置換を意味し、特に断らない限り複数の置換が許される。
【００７３】
本明細書中に記載された化合物のあるものは１個またはそれ以上のキラル原子を有するか、あるいはさもなければ２つの鏡像異性体として存在することができる。従って、本発明の化合物には、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に濃縮された混合物が含まれる。上記の式（I）、（II）、（III）および（IV）で表わされる化合物ならびにそれらの完全にまたは部分的に平衡化された混合物の個々の異性体もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明にはまた上記の式で表わされる化合物の個々の異性体は、１個以上のキラル中心が反転されているそれらの異性体との混合物として含まれる。
【００７４】
式（I）、（II）、（III）または（IV）の化合物は互変異性体を形成する場合があることも言及しておきたい。本発明の化合物、より具体的には式（III）の化合物の全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、式（III）の化合物も含めた本発明の化合物の範囲内に含まれることは理解されるところである。
【００７５】
以下の実施形態は、各式の定義により具体的に限定されている、あるいはそうでなければ単に具体的に限定されていることを除いて、上記で定義された式（I）、式（II）、式（III）および式（IV）の全ての範囲内にある化合物に及ぶものであることは理解すべきである。また本明細書中に記述される本発明の実施形態は、使用および組成物も含めて、式（I）、（II）、（III）、および（IV）の全てに適用可能であることも理解されるところである。
【００７６】
１つの実施形態ではDは：
【化７】
0004253188.tif 000008
【００７７】
である。
【００７８】
もう１つの実施形態ではDは：
【化８】
0004253188.tif 000009
【００７９】
さらにもう１つの実施形態ではDは：
【化９】
0004253188.tif 000010
【００８０】
である。
【００８１】
空の結合価を有し、以下のしるし：
【化１０】
0004253188.tif 000011
【００８２】
で示されているDの結合を介してDは式（I）の図示されている窒素に結合されていることが分かる。この適切な結合は式（II）、（III）、または（IV）の中で、また後に出てくる実施例の中で、さらに説明される。
【００８３】
１つの実施形態では、X1は水素またはC1-4アルキルである。好ましい実施形態では、X1はメチルまたはエチルである。より好ましい実施形態では、X1はメチルである。
【００８４】
１つの実施形態では、X2は水素またはC1-4アルキルである。好ましい実施形態では、X2は水素またはメチルである。より好ましい実施形態では、X2は水素である。別の好ましい実施形態では、X2はメチルである。
【００８５】
１つの実施形態では、X3はハロゲンである。好ましい実施形態では、X3は水素である。
【００８６】
１つの実施形態では、X4は水素、C1-C4アルキル、シアノアルキル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tHである。より好ましい実施形態では、X4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tH［式中、pは1であり、tは0である］である。より好ましい実施形態では、X4はメチルである。
【００８７】
１つの実施形態では、X1はメチルまたはエチルであり、X2は水素またはメチルであり、X3は水素またはハロゲンであり、X4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tH［式中pは1であり、tは0である］である。好ましい実施形態では、X1はメチルであり、X2は水素であり、X3は水素であり、X4はメチルである。別の実施形態では、X1はメチルであり、X2はメチルであり、X3は水素であり、X4はメチルである。
【００８８】
好ましい実施形態では、Dは：
【化１１】
0004253188.tif 000012
【００８９】
であり且つX1はメチルであり、X2は水素であり、X3は水素であり、X4はメチルである。
【００９０】
もう１つの好ましい実施形態では、Dは：
【化１２】
0004253188.tif 000013
【００９１】
であり且つX1はメチルであり、X2はメチルであり、X3は水素であり、X4はメチルである。  1つの実施形態では、WはNである。別の実施形態ではWはC-R［式中RはH、F、またはClである］である。好ましい実施形態では、WはN、C-H、C-F、またはC-CNである。より好ましい実施形態では、WはC-FまたはC-Hである。最も好ましい実施形態では、WはC-Hである。
【００９２】
もう１つの実施形態では、Q1は水素、ハロゲン、C1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシである。好ましい実施形態では、Q1は水素、塩素、メチル、またはメトキシである。
【００９３】
１つの実施形態では、Q2はA1であり、Q3はA2である。別の実施形態では、Q2はA2であり、Q3はA1である。
【００９４】
１つの実施形態では、Q2はA2であり、Q3はA1である［ここで、A1は水素、ハロゲン、またはC1-C3ハロアルキルであり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいは、ZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。好ましい実施形態では、Q2はA2であり、Q3はA1である［ここで、A1は水素または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3である；Z1はS(O)2である；Z2はC1-C4アルキルである］］。
【００９５】
１つの実施形態では、Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、ハロゲン、またはC1-C3アルキルであり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。好ましい実施形態では、Q2がA1であり、Q3がA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3である；Z1はS(O)2である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R3およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【００９６】
１つの実施形態では、X1は水素またはC1-4アルキルである；X2は水素またはC1-4アルキルである；X3は水素またはハロゲンである；X4は水素、C1-C4アルキル、シアノアルキル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tHである；WはNである；Q1は水素、ハロゲン、C1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシである；Q2はA2であり、Q3はA1である［ここで、A1は水素、ハロゲン、またはC1-C3ハロアルキルであり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【００９７】
１つの実施形態では、X1は水素またはC1-4アルキルである；X2は水素またはC1-4アルキルである；X3は水素またはハロゲンである；X4は水素、C1-C4アルキル、シアノアルキル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tHである；WはC-Rである［式中RはH、F、Cl、またはCNである］；Q1は水素、ハロゲン、C1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシである；Q2はA2であり、Q3はA1である［ここで、A1は水素、ハロゲン、またはC1-C3ハロアルキルであり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【００９８】
１つの実施形態では、X1はメチルまたはエチルである；X2は水素またはメチルである；X3は水素である；X4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tHである［式中pは1であり、tは0である］；WはN、C-H、C-F、またはC-CNである；Q1は水素、塩素、またはメトキシである；Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【００９９】
１つの実施形態では、X1はメチルまたはエチルである；X2は水素またはメチルである；X3は水素である；X4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチル、または-(CH2)pC≡C(CH2)tHである［式中pは1であり、tは0である］；WはC-H、またはC-Fである；Q1は水素、塩素、メチル、またはメトキシである；QははA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【０１００】
１つの実施形態では、X1はメチルである；X2は水素である；X3は水素である；X4はメチルである；WはC-Hである；Q1は水素、塩素、メチル、またはメトキシである；Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【０１０１】
好ましい実施形態では、Dは：
【化１３】
0004253188.tif 000014
【０１０２】
であり且つ、X1はメチルである；X2は水素である；X3は水素である；X4はメチルである；WはC-Hである；Q1は水素、メチル、塩素、またはメトキシである；Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【０１０３】
１つの実施形態では、X1はメチルである；X2はメチルである；X3は水素である；X4はメチルである；WはC-Hである；Q1は水素、塩素、メチル、またはメトキシである；Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、Dは：
【化１４】
0004253188.tif 000015
【０１０５】
であり且つ、X1はメチルである；X2はメチルである；X3は水素である；X4はメチルである；WはC-Hである；Q1は水素、塩素、メチル、またはメトキシである；Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【０１０６】
１つの実施形態では、X1はメチルである；X2は水素である；X3は水素である；X4はメチルである；WはC-Fである；Q1は水素、塩素、またはメトキシである；Q2はA1であり、Q3はA2である［ここで、A1は水素、メチル、または塩素であり、A2は-(Z)m-(Z1)-(Z2)により定義される基である［式中：ZはCH2であり、mは0、1、2、または3であるか、あるいはZはNR2であり、mは0または1であるか、あるいはZはCH2NR2であり、mは0または1である；Z1はS(O)2、S(O)、またはC(O)である；Z2はC1-C4アルキルまたはNR3R4である［式中R2、R3、およびR4はそれぞれ独立に水素またはC1-C4アルキルから選択される］］］。
【０１０７】
本発明の化合物の具体的な例としては以下が挙げられる：
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-4-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド；
5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
5-フルオロ-N2-[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[5-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルフェニル]メタンスルホンアミド；
5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フルオロ-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-エチル-5-フルオロ-N2-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
[4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド；
5-フルオロ-N2-{3-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-4-メトキシベンズアミド；
4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミントリフルオロ酢酸；
N2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン；
N-[2-メチル-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド；
N2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン；
N-[4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]アセトアミド；
3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N-イソプロピル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N-シクロプロピル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-エチル-N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド；
N2-{3-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-{4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[5-(イソブチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド；
N-[3-({4-[エチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド；
N2-(2-メトキシ-5-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル]スルホニル}フェニル)-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-メトキシ-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N2-[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-イソプロピル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-2,4-ピリミジンジアミン；
1-[4-メトキシ-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]-1-プロパノン；
4-メトキシ-N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-メチル-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}-4-ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル；
[{2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシアニリノ]-4-ピリミジニル}(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]アセトニトリル；
[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}-4-ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル；
4-メトキシ-N-メチル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド；
3-メトキシ-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-エチニル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-プロピニル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン；
4-メトキシ-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド；
N2-[4-(エチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-[4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンジル]エタンスルホンアミド；
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンジル]メタンスルホンアミド；
2-クロロ-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-メチル-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
2-メチル-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
2-[4-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)フェニル]エタンスルホンアミド；
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン；
3-({4-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2-ベンジル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[[2-(3-クロロベンジル)-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
3-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド；および
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
あるいはこれらの塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体。
【０１０８】
通常、本発明の塩は医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」に包含される塩とは本発明の化合物の無害の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、式（I）の化合物中の置換基上にある窒素から誘導される酸付加塩であってよい。代表的な塩としては以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマール酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールリラルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩,マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸エチル、硫酸メチル、マレイン酸モノカリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サルチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。医薬的に許容されない他の塩も本発明の化合物の調製に有用である可能性があり、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【０１０９】
治療用には、式（I）の化合物の治療的に有効な量ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は未加工の化学物質として投与できるが、その活性物質を医薬組成物として提供することも可能である。従って、本発明は、式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量と、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体については上記で説明したとおりである。担体、希釈剤または賦形剤については、製剤中のその他の成分と適合性のあるものでなければならずまたその被投与者に対して有害でないという意味において許容されるものでなければならない。本発明の別の態様に従い、式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合する段階を有してなる医薬製剤の製造方法も提供される。
【０１１０】
医薬製剤は単位用量当り活性成分の所定量を含有する単位用量形態で提供してもよい。そのような単位用量は、治療を行っている病状、投与の経路ならびに患者の年齢、体重および健康状態に応じて、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mgの式（I）の化合物を含有していてもよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書中上記で列挙したように、活性成分の１日当りの用量または部分用量、あるいはそれを適当に分割したものを含有しているものである。加えて、そのような医薬製剤は、製薬学の技術分野で周知の方法により調製できる。
【０１１１】
医薬製剤は、例えば経口（頬および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（頬、舌下または経皮など）、膣または非経口（皮下、筋内、静脈内または経皮など）の経路など、適当な経路により投与される。そのような製剤は、例えば活性成分を担体または賦形剤と集合状態にさせることにより、製薬の技術分野で知られているいずれの方法ででも調製することができる。
【０１１２】
経口投与用の医薬製剤は：カプセルまたはタブレット；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食べられるようにした泡状物またはホイップ；あるいは水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルション；などの個々の単位として提供してよい。
【０１１３】
例えば、タブレットまたはカプセルの形態にある経口投与には、本活性医薬成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用で、無害の医薬的に許容される不活性担体と組み合せることができる。粉末は本化合物を適当な微細径に粉砕して、同様に粉砕された食用炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトール）などの医薬用単体と混合することにより調製される。香味剤、保存剤、分散および着色剤を入れてもよい。
【０１１４】
カプセルは上記で説明されたように粉末混合物を調製し、ゼラチンシース成形体に充填することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどのすべり剤および潤滑剤を上記充填操作の前に上記粉末混合物に加えることができる。カプセルを服用した時の医薬の吸収率を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えてもよい。
【０１１５】
さらに、望ましい場合あるいは必要な場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤などを上記混合物中に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ乳糖などの天然の糖類、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。タブレットは、例えば、粉末混合物を調製し、それをグラニュール[顆粒]化またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そしてタブレットに圧縮成形することにより製剤化される。粉末混合物は、上記で説明されたように適切に粉砕された本化合物を、希釈剤または基剤と、そして至適的には、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶液化抑制剤、第四級塩のような再吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸着剤と共に混合することにより調製される。この粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、セルロース系材料またはポリマー系材料のアラビアゴム粘液または溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通過させることにより顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、上記粉末混合物をタブレット装置に通すことにより、不完全に成形された、顆粒に分かれるスラグを得ることができる。上記顆粒は、タブレット成形用ダイスに付着するのを防止するため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルを添加することにより潤滑化することができる。この潤滑された混合物はこのあと圧縮成形されてタブレットにされる。本発明の化合物は自由流動性不活性担体と組み合せることにより、顆粒化またはスラグ化工程を行うことなく直接タブレットに圧縮成形することもできる。シェラック[shellac]のシール用コート、糖またはポリマー系材料のコーティングおよびワックスの光沢コーティングからなる透明または乳白色の保護用コーティングを施すことができる。これらのコーティングには異なる単位用量を区別するために染料を添加することができる。
【０１１６】
溶液、シロップおよびエリキシルのような経口用液体は、与えられた量が本化合物の所定量を含有するように用量単位形態に調製することができる。シロップは本化合物を適当に香味をつけた水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方エリキシルは無害のアルコール性媒体を用いることで調製される。懸濁液は本化合物を無害の媒体中に分散させることにより製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤、および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルあるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料のような香味用添加剤などを加えることもできる。
【０１１７】
適切な場合には、経口投与用用量単位製剤はマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば粒子状材料をポリマー、ワックスまたはその類似物中にコーティングまたは埋め込みすることにより調製することでその放出を長引かせるまたは持続させることができる。
【０１１８】
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、単層小ベシクル、単層大ベシクルおよび多重ベシクルのようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの各種リン脂質から形成することができる。
【０１１９】
式（I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、その化合物分子をモノクローナル抗体に結合させてそれを個別の輸送運搬体として用いることで送達することも可能である。本化合物はまた標的可能な医薬輸送運搬体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本化合物は医薬制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーの部類に結合させることも可能であり、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト酸エステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸エステル類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなどである。
【０１２０】
経皮投与される医薬製剤は、長期間被投与者の表皮としっかり接触した状態が保たれることを意図した個別のパッチとして提供することも可能である。例えば、本活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318 (1986)に概説されているように、そのパッチからイオン泳動により送達するということも可能である。
【０１２１】
局所投与される医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化してよい。
【０１２２】
眼または、口や皮膚などの他の外組織の治療には、本製剤は局所用軟膏またはクリームとして適用するのが好ましい。軟膏として製剤化する場合は、本活性成分はパラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と共に用いる。あるいは、本活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤でクリーム中に製剤化してもよい。
【０１２３】
眼に局所投与される医薬製剤としては、本活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤がある。
【０１２４】
口に局所投与される医薬製剤としては、トローチ剤、ドロップ錠剤および洗口剤がある。
【０１２５】
直腸投与される医薬製剤は坐剤としてあるいは浣腸剤として提供してもよい。
【０１２６】
運搬体が固体である鼻腔投与される医薬製剤は、鼻から吸い込む方法、すなわち鼻のところまで近くに保持された粉末容器から鼻道を通して急速に吸入することにより投与される、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末を含有する。運搬体が液体である点鼻スプレーとしてのあるいは点鼻液としての投与に好適な製剤は、本活性成分の水性または油性溶液を含む。
【０１２７】
吸入により投与される医薬製剤には、各種の計量式の、用量加圧型エアロゾル、ネブライザー[噴霧器]または通気器により発生させることができる微細粒子のダストまたはミストがある。
【０１２８】
腟内投与される医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として提供してもよい。
【０１２９】
非経口投与される医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤ならびに、製剤を対象被投与者の血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。上記製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量の容器に入れて提供することもでき、また使用直前に例えば注射用の水などの滅菌の液体担体を加えることのみを必要とする凍結乾燥の状態で保存することもできる。即席の注射用溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することもできる。
【０１３０】
上記で特に記載した成分の他に、本製剤には当該の製剤のタイプに関係した、当技術分野で常套的となっている他の試剤を含ませることもでき、例えば経口投与に適しているものには芳香剤を含ませてもよい。
【０１３１】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、治療を受ける動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病状とその重篤度、本製剤の特性、および投与の経路などのいくつかの因子によって変わり、最終的には担当の医師または獣医の判断により決まるものである。とは言うものの、例えば結腸癌または乳癌のような新生物の増殖を治療するのに有効な式（I）の化合物の量は一般に１日当り被投与者（哺乳動物）の体重1kg当り0.1〜100mgの範囲内であり、さらに一般的には１日当り体重1kg当り1〜10mgである。従って、70kgの成体哺乳動物に対しては、１日当りの実際の量は通常70〜700mgであると考えられ、この量を１日当り１回の用量で与えてもよいし、あるいはもっと一般的には１日当りの全投与量が同じとなるように１日当りいくつか（例えば２、３、４、５、または６など）の分割用量に分けて与えてもよい。本化合物の塩もしくは溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の有効量は、本質的には式（I）の化合物の有効量に比例するとして決定してもよい。上記で言及されたその他の病状の治療に対しても同様な用量が当てはまると考えられる。
【０１３２】
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に機能する誘導体は単独で、または上述の病状を治療するための他の治療薬との組み合せで用いてもよい。特に、抗癌治療においては、外科治療および放射線治療との組み合せとともに他の化学療法であるホルモンまたは抗体薬剤との組み合せが考えられる。従って本発明による組み合せ療法は、少なくとも１つの式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはそれらの生理学的に機能する誘導体を投与することと、少なくとも１つの他の癌治療方法を用いることからなる。好ましくは、本発明による組み合せ療法は、少なくとも１つの式（I）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその生理学的に機能する誘導体と、少なくとも１つの他の医薬的に活性な医薬、好ましくは抗癌薬とを投与することからなる。式（I）の化合物および上記他方の医薬的に活性な医薬は一緒にまたは別々に投与してもよく、そして別々に投与する場合は投与は同時に行ってもよいしあるいは適当な順序で順次に行ってもよい。式（I）の化合物および上記他方の医薬的に活性な医薬の量、および投与の相対的な時間関係は所望の組み合せ治療の効果を達成するように選択する。
【０１３３】
式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体と、少なくとも１つのさらなる癌治療法は、そのような他の抗癌療法との治療的に適切な組み合せで、並行的なまたは順次的な組み合せで用いる。１つの実施形態では、この他方の抗癌療法は、少なくとも1つの抗癌薬を投与することからなる少なくとも１つのさらなる化学療法である。式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体と、他の抗癌薬との組み合せでの投与は、（1）両方の化合物を含有する単一の医薬組成物、あるいは（2）それぞれが前記化合物の１つを含有する別々の医薬組成物、の形態で並行的に投与することによる、本発明の組み合せで行ってよい。あるいは、この組み合せは、1つの抗癌薬を最初に投与し次にもう１つの他方を２番目に投与するあるいはこの逆に投与するという順次的なやり方で別々に投与してもよい。
【０１３４】
抗癌薬は細胞周期に特異的な様態で抗薬効果を誘発することがある、すなわちそれらは周期特異的であり、細胞周期の特定の期で作用するか、あるいはDNAに結合し細胞周期に特異的でない様態で作用する、すなわちそれらは細胞周期非特異的であり、別の機序により機能する。
【０１３５】
式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体との組み合せに有用な抗癌薬としては以下が挙げられる：
(1) 細胞周期に特異的な抗癌薬としては、限定するものではないが、パクリタキセルとその類似体であるドセタキセルなどのジテルペノイド類；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類；エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィルロトキシン類；5-フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジンなどのフルオロピリミジン類；アロプリノール、フルデュラビン、メトトレキセート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗物質；9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、CPT-11および7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンなどのカンプトテシン類；があり、
(2) 細胞障害性の化学療法薬としては、限定するものではないが、メルファラン、クロランブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、およびダカルバジンなどのアルキル化薬；ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどの抗腫瘍抗生物質；シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金配位錯体；があり、
(3) その他の化学療法剤としては、限定するものではないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤；酢酸メゲストロールなどのプロゲストロゲン；アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエクセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロンなどの抗男性ホルモン物質；酢酸ゴセレリンおよびルプロリドなどのLHRH作動薬および拮抗薬、フィナステリドなどのテストステロン5α-ジヒドロレダクターゼ阻害物質；マリマスタトなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗プロゲストゲン剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能阻害剤；セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼタイプ2（COX-2）阻害剤；本明細書中で記載されたもの以外のVEGFR阻害物質、およびTIE-2阻害物質などのその他の血管新生阻害剤；肝細胞増殖因子機能阻害物質などの増殖因子機能阻害剤；アーブ(erb)-B2、アーブ-B4、上皮成長因子レセプター（EGFRr）、血小板由来増殖因子レセプター（PDGFr）、本発明で記述されたもの以外の血管内皮増殖因子レセプター（VEGFR）、およびTIE-2；ならびに、CDK2およびCDK4阻害物質のようなサイクリン依存阻害物質などのその他のチロシンキナーゼ阻害物質；がある。
【０１３６】
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、前記プロテインキナーゼVEGFR2の阻害の結果としての抗癌活性、ならびに増殖がVEFGR2プロテインキナーゼ活性に依存している特定の細胞株に対してのその効果を有していると考えられる。
【０１３７】
従って本発明はまた医学療法における、そして特に不適切VEGFR2活性が介在する疾患の治療において使用される式（I)の化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの生理学的に機能する誘導体を提供するものである。
【０１３８】
本明細書で使われるこの不適切VEGFR2活性とは、特定の哺乳動物被験体に求められる正常なVEGFR2活性からはずれるVEGFR2活性である。不適切VEGFR2活性は、例えば、活性の異常な増加、あるいはVEGFR2活性のタイミングおよび／またはコントロールの狂いのかたちをとる。そのような不適切活性は従って、例えば、レセプターの不適切または制御されていない活性を生じるプロテインキナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異から起こる。さらに、好ましからざるVEGFR2活性は、悪性腫瘍のような正常でない源に存在することも理解されるところである。すなわち、VEGFR2活性のレベルは不適切と思われる程に異常である必要はなく、むしろその活性は異常な源の結果である。同様に、本明細書で使用される不適切血管新生とは、特定の哺乳動物被験体に求められる正常な血管新生活性からはずれる血管新生活性である。不適切血管新生は、例えば、活性の異常な増加、あるいは血管新生活性のタイミングおよび／またはコントロールの狂いのかたちをとる。そのような不適切活性は従って、例えば、血管新生の不適切または制御されていない活性を生じるプロテインキナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異から起こる。さらに、好ましからざる血管新生活性は、悪性腫瘍のような正常でない源に存在することも理解されるところである。すなわち、血管新生活性のレベルは不適切と思われる程に異常である必要はなく、むしろその活性は異常な源の結果である。
【０１３９】
本発明は、調節されていないVEGFR2活性に関係する疾患を予防および／または治療するためにVEGFR2を調節、制御、または抑制する方法を教示するものである。特に、本発明の化合物はある種の形態の癌の治療に用いることもできる。さらに、本発明の化合物をある種の既存の癌化学療法および放射線療法とともに用いることで付加的または相乗的効果を得ることができ、また／あるいはある種の既存癌化学療法および放射線療法の有効性を復活させることができる。
【０１４０】
本発明の化合物は、例えば：関節炎および再狭窄などの血管増殖異常；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症などの線維異常；糸球体腎炎、糖尿性腎炎、悪性腫瘍性腎硬化症、血栓性細小血管障害シンドローム、増殖性網膜症、臓器移植拒絶反応および糸球体障害などのメサンギウム細胞増殖異常；ならびに、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患などの代謝異常；などの、新血管形成および／または血管浸透に関連する疾患の領域における細胞増殖により特徴づけられる、哺乳動物を冒す１つまたは複数の疾病の治療にも有用である。
【０１４１】
本発明のさらなる態様では過敏性悪性腫瘍などの不適切VEGFR2活性が介在する疾患に冒された哺乳動物の治療方法が提供され、その方法は該被験体に、式（I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の有効量を投与することを含んでなる。好ましい実施形態では、この疾患は癌である。
【０１４２】
本発明のさらなる態様では癌に冒された哺乳動物の治療方法が提供され、その方法は該被験体に、式（I)の化合物またははそれの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体の有効量を投与することを含んでなる。
【０１４３】
本発明のさらなる態様では、不適切VEGFR2活性により特徴づけられる疾患の治療のための医薬の製造における、式（I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体、の使用が提供される。好ましい実施形態では、この疾患は癌である。
【０１４４】
本発明のさらなる態様では、癌および悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における、式（I）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはこれらの生理学的に機能する誘導体、の使用が提供される。
【０１４５】
本発明の化合物での治療を必要とする哺乳動物は代表的にはヒトである。
【０１４６】
別の実施形態では、式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物または生理学的に誘導された誘導体の治療的に有効な量と、増殖因子レセプター機能を阻害する薬剤とが、不適切VEGFR2活性が介在する疾患を治療するために、例えば癌の治療において哺乳動物に組み合せで投与される。そのような増殖因子レセプターとしては、例えば、EGFR、PDGFR、アーブB2、アーブB4、VEGFR、および／またはTIE-2が挙げられる。増殖因子レセプターおよび、増殖因子レセプター機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818およびShawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997に記載されている。
【０１４７】
式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体と、増殖因子レセプター機能を阻害する薬剤とは、治療的に適切な組み合せで、並行的なまたは順次的な組み合せで用いられる。この組み合せは、（1）両方の化合物を含有する単一医薬組成物、または（2）それぞれが該化合物の１つを含有する別々の医薬組成物、のかたちで並行的に投与することにより、本発明の組み合せで用いてもよい。あるいは、この組み合せは、１つを最初に投与しそしてもう１つを２番目に投与する、あるいは対で投与する、順次的な方法で別々に投与してもよい。そのような順次的な投与は時間的に近寄っていてもよいし、あるいは時間的に離れていてもよい。
【０１４８】
本発明の別の態様では、不適切血管新生が介在する、哺乳動物における疾患の治療方法が提供され、その方法は：該哺乳動物に式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。１つの実施形態では、この不適切血管形成活性は、不適切VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、またはTIE-2活性の少なくとも１つによるものである。別の実施形態では、この不適切血管新生は、不適切VEGFR2およびTIE-2活性によるものである。さらなる実施形態では、この方法は、式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体と共にTIE-2阻害剤の治療的に有効な量を投与することをさらに含んでなる。好ましくはこの疾患は癌である。
【０１４９】
本発明の別の態様では、不適切血管新生により特徴づけられる、哺乳動物における疾患の治療に使用される医薬の製造における、式（I）の化合物、もしくはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用が提供される。１つの実施形態では、この不適切血管新生活性は、不適切VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3またはTIE-2活性の少なくとも１つによるものである。別の実施形態では、この不適切血管形成活性は不適切VEGFR2およびTIE-2活性によるものである。さらなる実施形態では、前記使用は、該医薬を製造するためにTIE-2阻害剤の使用をさらに含む。
【０１５０】
式（I）の化合物もしくはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体とTIE-2阻害剤との組み合せは、（1）両方の化合物を含有する単一医薬組成物、あるいは（2）それぞれがその化合物の１つを含有する別々の医薬組成物、のかたちで並行的に投与することにより、本発明の組み合せで用いてもよい。あるいは、この組み合せは、１つが最初に投与され、そしてもう１つが２番目に投与される、あるいはその反対で投与される、順次的なやり方で別々に投与してもよい。そのような順次的な投与は時間的に近寄っていてもよいし、あるいは時間的に離れていてもよい。
【０１５１】
本発明の化合物は、標準的な化学反応などの各種方法により製造される。今までに定義された用語は、特に断らない限り前に定義された意味を持つ。説明のための、一般的な合成方法を以下に記述し、本発明の具体的な化合物が後の実施例の中で製造される。
【０１５２】
一般式（I）、（II）、（III）、および（IV）の化合物は、一部以下の合成スキームにより示される、有機合成の技術分野で知られている方法により製造できる。全体的には、以下のスキームは式（II）の化合物を用いて説明されているが、そのようなスキームは当業者により、式（III）および（IV）の化合物も含めて、式（I）の化合物を製造するのにも容易に適応可能であることは認められるところである。また以下に記述される全てのスキームにおいて、必要な場合は化学反応の一般原理に従って、感受性または反応性の基に対する保護基が用いられることは十分に理解されるところであることも認められるところである。保護基は有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）に従って処理される。これらの基は、当業者には容易に明らかな方法を用いて、その化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件の選択およびその実行の順序は当然式（I）の化合物の製造と一貫性のあるものになっている。当業者なら、式（I）の化合物に立体中心が存在するかどうかは認識するものである。従って、本発明は両方の可能性のある立体異性体を包含するものであり、そしてラセミ化合物のみならず個々の鏡像異性体をも包含する。化合物が単一鏡像異性体として望まれている場合は、それは立体特異的な合成により、あるいはその最終生成物または都合のよい中間体の分離により得ることができる。最終生成物、中間体、あるいは出発原料の分離は当技術分野で公知の適当な方法により行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994) を参照されたい。
【０１５３】
WがC-Hである、式（II）の化合物は、スキーム１に示されさらに後にある実施例の部分で詳述される合成順序に従い製造することができる。代表的には2,4-ジクロロピリミジン（1）がC4において適当なアミノインダゾール（A）で置換されて2-クロロ-4-アリールアミノピリミジン誘導体（B）を生じる。X4が水素である、式（II）の化合物に対しては、C2においてさらなる置換が適当なアリールアミン（C）で行なわれて、X4が水素である式（II）の化合物が得られる。あるいは、X4が水素ではない、式（II）の化合物に対しては、クロロピリミジンBはジ炭酸ジ-t-ブチルで処理されてインダゾールのN1においてBOC保護が行なわれる（スキーム２）。このあとの標準的な条件下でのN-アルキル化はN4-アルキル-2-クロロピリミジンDを生じ、これは上記と同じようにアリールアミンCで処理されて、X4が水素でない式（II）の化合物を生じる。例外的な場合、上記置換反応でBOC脱保護が十分進まず、初期反応生成物はTFAまたはHClにさらに暴露されて、目的とする生成物が得られる。
【化１５】
0004253188.tif 000016
【化１６】
0004253188.tif 000017
【０１５４】
WがC-Fである、式（II）の化合物はスキーム３に示されさらに後にある実施例の部分で詳述される合成順序に従い製造することができる。5-フルオロウラシル（2）がPOCl3で処理され5-フルオロ-2,4-ジクロロピリミジン（3）に変換される。WがC-Fである、式（II）の化合物の合成における残りの合成段階は上記スキーム１および／またはスキーム２に記述のものと同様である。WがC-Fである、式（II）の化合物は5-フルオロ-2,4-ジクロロピリミジン（3）を用いて当業者なら十分可能である後に出てくるスキーム１０の適宜なる適応により製造することができる。
【化１７】
0004253188.tif 000018
【０１５５】
WがNである、式（II）の化合物はスキーム４に示されさらに後にある実施例の部分で詳述される合成順序に従い製造することができる。2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（4）が適当な溶媒（例：CH3CN）中でアリールアミンCで処理されてクロロトリアジンEを生じる。化合物EはさらにアリールアミンA（X4はHまたはアルキルである）で処理されて式（II）の化合物を生じる。WがNである、式（III）の化合物は2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（4）を用いて当業者なら十分可能である後に出てくるスキーム１０の適宜なる適応により製造することができる。
【化１８】
0004253188.tif 000019
【０１５６】
スキーム１、２および４に構造Cとして示されている、式（I）のアニリン部分構造は、当技術分野に熟練している者にはよく知られた多段階有機合成により得ることができる。以下のスキームは、本発明の式（I）の化合物中に組み込まれる構造Cのアニリンを誘導するのに用いることができる方法を説明するものである。
【０１５７】
スキーム５に示されているように、適宜に置換されたメタ-またはパラ-NO2ベンジルアミンは適当な条件下（例：トリエチルアミン、CH2Cl2）で塩化アルキル-またはアリールスルホニルと縮合させることでスルホンアミドFを生じる。Fの部分構造はSnCl2/濃HClを用いて、あるいは水素化（例：メタノール中10% Pd/C）により還元して目的とするアニリンを得ることができる。本発明のこのほかの実施形態は、スキーム６に示されているようにして調製されるアニリンから誘導することができる。塩化ニトロ-置換ベンジルGは高温での反応によりH2O/ジオキサン混合物中のNa2SO3でベンジルスルホン酸ナトリウム塩Hに変換される。SOCl2（触媒：DMF/CH2Cl2）でHを処理することにより対応する塩化スルホニルIが得られ、これをアミンで処理することによりスルホンアミドJを得ることができる。J中のニトロ基の還元は、上記スキーム５で記述したのと同様な方法で行うことができる。
【化１９】
0004253188.tif 000020
【化２０】
0004253188.tif 000021
【０１５８】
スキーム７は、式（I）の化合物の製造に有用である、構造Cのそのほかのアニリンの合成を示すものである。適当なチオレートアニオンが塩化ニトロ-置換ベンジルGで置換反応を受けベンジル型スルフィドKを生じる。このスルフィドを酸化すると（例えばmCPBAで）対応するスルホンが得られ、これはこのあと標準的な方法で目的とするアニリンCに還元される。
【化２１】
0004253188.tif 000022
【０１５９】
スキーム８は、式（I）の化合物の製造に有用である、構造Cのそのほかのアニリンの合成を示すものである。2-メトキシアセトアニリドが標準的な条件下でクロロスルホニル化されて目的とする塩化アリールスルホニルLを生じる。アミンによるLのアミノ化によりスルホンアミドが得られ、これを適当な条件下で加水分解して、式（I）の化合物の合成用の目的とするアニリンCを得る。
【化２２】
0004253188.tif 000023
【０１６０】
スキーム９は、式（I）の化合物の製造に有用である、構造Cのそのほかのアニリンの合成を示すものである。パラ-メトキシスルフェンイミドMは、先行技術に記載されているようにして製造することができる。アルコールによるMitsunobu型置換によりフェニルスルフィドNが得られる（状況によっては、同じフェニルスルフィドNはハロゲン化アルキルを用いる上記パラ-メトキシチオフェンオキシドアニオンのアルキル化により誘導できることを当業者なら認識するところである）。スルフィドNを酸化するとスルホンOが得られ、これをニトロ化するとメトキシニトロスルホンPが得られる。メトキシニトロスルホンPは前のスキームで既に記述されたようにアニリンCに還元される。
【化２３】
0004253188.tif 000024
【０１６１】
スキーム１０は式（III）の化合物の合成を示すものである。置換6-ニトロインダゾールQを適当なアルキル化剤（例：テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、ハロゲン化ベンジル）によりアルキル化してN2-アルキル化ニトロインダゾールRを得る。このニトロ基を標準的な条件（例：SnCl2、水性酸または10% Pd/C、メタノール、蟻酸アンモニウム）を用いて還元し、次いで2,4-ジクロロピリミジンと縮合させることでクロロピリミジンSを得る。このビスアリールアミン窒素を適当なアルキル化条件下（例：MeI、Cs2CO3、DMF）でアルキル化して中間体Tを得、これをこのあと適当な置換アニリンで縮合して式（III）の化合物を得る。
【化２４】
0004253188.tif 000025
【０１６２】
本発明のいくつかの実施形態を次に実施例により説明するが、これらは飽くまでも例である。例示されている化合物に対して得られた物理データは、それら化合物の割り当てられた構造と一致するものである。
【実施例】
【０１６３】
本明細書中で用いる場合、本明細書中の方法、スキームおよび実施例で用いられる記号および約束事は、現代の科学雑誌、例えばJournal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry、で用いられているものと呼応するものである。標準的な１文字または３文字略号は、特に断らない限りL-配置であるとする、アミノ酸残基を表わすのに通常使われる。特に断らない限り、全ての出発原料は供給業者から入手し、それ以上精製することなく用いた。具体的には、以下の略号を本実施例ならびに本詳細な説明中で用いる：
g（グラム）；                          mg（ミリグラム）；
L（リットル）；                        mL（ミリリットル）；
μL（マイクロリットル）；              psi（ポンド/平方インチ）；
M（モル濃度）；                        mM（ミリモル濃度）；
i. v.（静脈内）；                      Hz（ヘルツ）；
MHz（メガヘルツ）；                    mol（モル）；
mmol（ミリモル）；                     RT（室温）；
min（分）；                            h（時間）；
mp（融点）；                           TLC（薄層クロマトグラフィ）；
Tr（保持時間）；                       RP（逆転相）；
MeOH（メタノール）；                   I-PrOH（イソプロパノール）；
TEA（トリエチルアミン）；              TFA（トリフルオロ酢酸）；
TFAA（トリフルオロ無水酢酸）；         THF（テトラヒドロフラン）；
DMSO（ジメチルスルホキシド）；         EtOAc（酢酸エチル）；
DME（1,2-ジメトキシエタン）；          DCM（ジクロロメタン）；
DCE（ジクロロエタン）；                DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；
DMPU（N,N’-ジメチルプロピレン尿素）； CDI（1,1-カルボニルジイミダゾール）；
IBCF（イソブチルクロロ蟻酸）；         HOAc（酢酸）；
HOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）；   HOBT（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
mCPBA（メタ-クロロペル安息香酸；       EDC（塩酸エチルカルボジイミド）；
BOC（tert-ブチルオキシカルボニル）；  FMOC（9-フルオレニルメトキシカルボニル）；
DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；CBZ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ac（アセチル）；                       atm（気圧）；
TMSE（2-(トリメチルシリル）エチル）；  TMS（トリメチルシリル）；
TIPS（トリイソプロピルシリル）；       TBS（t-ブチルジメチルシリル）；
DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）；     Me（メチル）；
OMe（メトキシ）；                      Et（エチル）；
HPLC（高圧液体クロマトグラフィ）；
BOP（ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル）塩化ホスフィン）；
TBAF（テトラ-n-ブチルフッ化アンモニウム）；
Et（エチル）；                          tBu（tert-ブチル）。
【０１６４】
エーテルと言う場合は全てジエチルエーテルである；ブラインとはNaClの飽和水溶液である。特に断らない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表わされている。全ての反応は特に断らない限り室温で不活性気体雰囲気下で行なわれる。
【０１６５】
1H NMRスペクトルはVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400インスツルメント、またはGeneral Electric QE-300に記録した。化学シフトは百万部当りの部数（ppm、δ単位）で表わされている。結合定数はヘルツ（Hz）の単位である。分離のパターンは見掛けの多重度を表わし、s（１重線）、d（２重線）、t（３重線）、q（４重線）、m（多重線）、br（広幅）として示される。
【０１６６】
低分解能マススペクトル（MS）は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiii スペクトロメーターに記録した；高分解能MSはJOEL SX-102Aスペクトルメーターを用いて得た。全てのマススペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ESI）法、化学イオン化（CI）法、電子衝撃（EI）法または高速原子衝撃（FAB）法により測定した。赤外線（IR）スペクトルは1-mm NaClセルを用いてNicolet 510 FT-IRスペクトロメーターで得た。全ての反応は、UV光、5%エタノール性ホスホモリブデン酸またはp-アニスアルデヒド溶液で可視化された0.25mm E. Merckシリカゲルプレート（60F-254）上の薄層クロマトグラフィによりモニター[追跡]した。フラッシュカラムクロマトグラフィをシリカゲル（230-400メッシュ、Merck）上で行った。旋光度はPerkin Elmer Model 241 Polarimeterを用いて測定した。融点はMel-Temp II装置を用いて測定し、補正は行わなかった。
【０１６７】
以下の実施例は式（I）、（II）、（III）、および（IV）の化合物の合成に特に有用である中間体の合成を説明するものである。
【０１６８】
中間体実施例１
3-メチル-1H-インダゾール-6-アミンの調製
【化２５】
0004253188.tif 000026
【０１６９】
室温にある、氷酢酸300mL中2-エチル-5-ニトロアニリン（2-エチルアニリンのニトロ化により調製：Bergman and Sand, tetrahedron 1990, 46, 6085-6112）10g（.06mol）の溶液に、酢酸40mL中亜硝酸tert-ブチル8.98mL（.06mol）の溶液を15分に亘って滴下で加えた。添加が完了したあと、この溶液を30分間撹拌した。酢酸を真空中で除去して橙色固形物を得た。この固形物を約120mLの酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液3×100mLで洗った。有機層をMgSO4上で脱水し、そして溶媒を真空中で除去して3-メチル-6-ニトロインダゾールを黄色固形物（10.4g、98%）として得た。
【０１７０】
0℃で、撹拌下にある2-メトキシエチルエーテル100mL中3-メチル-6-ニトロインダゾール10g（.06mol）の溶液に、濃HCl 86mL中塩化スズ（II）45g（.24mol）の溶液を15分に亘って滴下で加え、反応温度を100℃より低く保った。この添加が完了したあと、アイスバスを取り除き、溶液をさらに20分間撹拌した。約70mLのジエチルエーテルを反応に加えたところ、沈殿物が生成した。得られた沈殿物を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗い、そして黄色固形物（10g、92%）、3-メチル-1H-インダゾール-6-アミンのHCl塩を得た。
【０１７１】
中間体実施例２
N,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミンの調製
【化２６】
0004253188.tif 000027
【０１７２】
ナトリウムメトキシド1.88g（34.8mmol）およびドライメタノール60mLが入っている100-mLフラスコに塩酸3-メチル-1H-インダゾール-6-アミン1.27g（6.96mmol）を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌したあと、パラホルムアルデヒド0.38g（12.6mmol）を加え、フラスコを60℃のオイルバスに10分間入れた。このあとフラスコをオイルバスから取り出し、室温で4.5時間撹拌した。この反応混合物にホウ水素化ナトリウム0.26g（6.96mmol）を加え、その混合物を還流しながら2時間加熱し、そのあと室温まで冷却させ、そして一晩撹拌した。この反応混合物に1M水酸化ナトリウム（13mL）を加えた。10分後反応混合物を真空中で濃縮して水性懸濁液とした。この懸濁液を水40mLで希釈し、そしてpHを塩酸水溶液でpH 8に調節した。この水性懸濁液を三回酢酸エチルで抽出を行い、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。この濾過液にシリカゲル5gを加え、得られた懸濁液を真空中で乾燥まで濃縮した。この固形物をシリカゲル90gのカラムの頂部に載せ、クロロホルム/酢酸エチル/メタノール（9:0.5:0.5）で溶出した。適正分画を合わせ、濃縮してN,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン0.43g（39%）を白色固形物として得た。HNMR：δ 11.88 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.80 (brs, 1H), 2.67 (s, 3H) 2.32 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) 162 (M+H)。
【０１７３】
中間体実施例３
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンの調製
【化２７】
0004253188.tif 000028
【０１７４】
室温で撹拌しながら5-フルオロウラシル（5.0g、0.04mol）にオキシ塩化リン（25mL、027mol）およびN,N-ジエチルアニリン（6mL、006mol）を加えた。還流で100分間加熱した後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を氷水（100mL）の中に注ぎ、エーテルで抽出を行った。この有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下0℃で蒸発させて目的生成物（85%）5.35gを得た。Mp 37-38 ℃。HNMR：δ 8.95 (s, 1H)。
【０１７５】
中間体実施例４
N-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ピリミジニル)-N-(3-メチル- 1H-インダゾール-6-イル)アミンの調製
【化２８】
0004253188.tif 000029
【０１７６】
撹拌下にあるTHF（15mL）およびEtOH（60mL）中の3-メチル-6-アミノインダゾール（2.71g、0.015mol）およびNaHCO3（1.26g、0.045mol）の溶液に室温で5-フルオロ-2,4-ジクロロピリミジン（3.2g、0.019mol）を加えた。この反応物を一晩撹拌したあと、その褐色懸濁液を濾過し、EtOHで十分洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた固形物をエーテルで洗って余剰のピリミジンを除去して目的生成物（89%）3.7gを得た。HNMR：δ 12.57 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H) 3.11 (s, 3H)。
【０１７７】
中間体実施例５
N-(2-クロロ-5-4-ピリミジニル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミンの調製
【化２９】
0004253188.tif 000030
【０１７８】
THF（15mL）およびエタノール（60mL）中の3-メチル-6-アミノインダゾール（2.71g、.015mol）およびNaHCO3（1.26g、.045mol）の撹拌溶液に室温で2,4-ジクロロピリミジン（6.66g、.045mol）を加えた。反応物を４時間撹拌したのち、その懸濁液を濾過し、エタノールで十分洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた固形物をエーテルで洗って余剰のピリミジンを除去してN-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミン3.5g（収率89%）を得た。
【０１７９】
中間体実施例６
6-[(2-クロロ-5-フルオロ-4-ピリミジニル)アミノ]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【化３０】
0004253188.tif 000031
【０１８０】
中間体実施例４の生成物（3.0g、0.011mol）、トリエチルアミン（1.5mL、0011mol）、ピリジン、およびアセトニトリル（14mL）の撹拌懸濁液に室温でDMF（50mL）を加えた。この混合物が溶液状態となったあと、二炭酸ジtert-ブチル（2.36g、0.011mol）を３分に亘って少しずつ加えた。1時間撹拌したあと、その溶液を水で希釈し、エーテル（3×40mL）で抽出を行った。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（9:1、CH2Cl2:EtOAc）により精製し、目的生成物（85%）3.3グラムを得た。
【０１８１】
中間体実施例７
6-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【化３１】
0004253188.tif 000032
【０１８２】
N-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミン（2.8g、.011mol)、トリエチルアミン（1.5mL、.011mol)、4-ジメチルアミノピリジン（.13g、.11mmol）、およびアセトニトリル（14mL）の撹拌懸濁液に室温でDMF（50mL）を加えた。この混合物が溶液状態となったあと、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.36g、.011mol）を３分間に亘って少しずつ加えた。１時間撹拌したあと、この溶液を水で希釈し、エーテル（3×40mL）で抽出を行った。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、9:1 CH2Cl2-EtOAc）により精製し、6-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル3.3グラム（収率85%）を得た。
【０１８３】
中間体実施例８
6-[(2-クロロ-5-フルオロ-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【化３２】
0004253188.tif 000033
【０１８４】
DMF 44mL中の中間体実施例６の生成物（3.3g、8.8mmol）の撹拌溶液にNaH（0.23g、9.6mmol）を室温で３分間に亘って少しずつ加えた。15分間撹拌したあと、ヨードメタン（1.37g、9.6mmol）を滴下で加えた。30分間撹拌したあと、その反応を水でクェンチし、そしてエーテル（3×30mL）で抽出を行った。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色固形物を得た。得られた固形物はシリカゲルクロマトグラフィ（CH2Cl2）により精製し、目的生成物（95%）3.26gを得た。HNMR：δ 8.18 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) 1.54 (s, 9H)。MS (ES+, m/z) 292 (M+H)。
【０１８５】
中間体実施例９
6-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)(メチル)アミノ]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【化３３】
0004253188.tif 000034
【０１８６】
W=Hであるこの中間体は上述した中間体実施例８と同じようにして調製した。
【０１８７】
中間体実施例１０
4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンの調製
【化３４】
0004253188.tif 000035
【０１８８】
マグネット式撹拌バーおよび窒素雰囲気ガスが入った乾燥フラスコに3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン0.247g（1.33mmol）、ドライアセトニトリル2mLおよびジイソプロピルエチルアミン0.23mL（1.3mmol）を加え、得られた混合物をアイスバスで冷却させた。この冷溶液にドライアセトニトリル2.4mL中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン0.2g（1.33mmol）の溶液を1分間で加えた。この反応混合物を約16時間撹拌し、シリカゲル1gを加えた。この混合物を真空中で乾燥まで濃縮し、シリカゲルの一番上に載せ、15-50%酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配で溶出した。適正な分画を合わせ、真空中で濃縮して4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン0.28g（70%）を白色固形物として得た。HNMR：δ 10.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H)。
【０１８９】
中間体実施例１１
2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミンの調製
【化３５】
0004253188.tif 000036
【０１９０】
アセトン350mL中3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール18.5g（0.11mol）の撹拌溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム20g（0.14mol）を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下で3時間撹拌したあと、溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物に飽和NaHCO3水溶液(600mL）およびクロロホルム-イソプロパノール4:1混合液（200mL）を加え、この混合物を撹拌すると層分離が起った。水性相をさらなるクロロホルム:イソプロパノール（4×200mL）で洗い、合わせた有機相を脱水（Na2SO4）した。溶媒を濾過し、除去して黄褐色固形物を得た。この固形物をエーテル（200mL）で洗って2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾールを黄色固形物（15.85g、73%）として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 192 (M+H)。
【０１９１】
0℃にある、2-メトキシエチルエーテル（12mL）中の2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール（1.13g）に、濃HCl 8.9mL中の塩化スズ（II）4.48gの溶液を5分間に亘って滴下で加えた。添加が完了したあと、アイスバスを取り外し、溶液をさらに30分間撹拌した。ジエチルエーテル約40mLを反応に加えたところ、沈殿物の生成が起った。得られた沈殿物を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗って黄色固形物（1.1g、95%）、HCl塩2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミンを得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 162 (M+H)。
【０１９２】
中間体実施例１２
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミンの調製
【化３６】
0004253188.tif 000037
【０１９３】
THF（15mL）およびメタノール（60mL）中の中間体実施例１１（2.97g、.015mol）およびNaHCO3（5.05g、.06mol）の撹拌溶液に2,4-ジクロロピリミジン（6.70g、.045mol）を室温で加えた。反応物を85℃で４時間撹拌したあと、その懸濁液を室温まで冷却させ、濾過し、そして酢酸エチルで十分洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた固形物を酢酸エチルで摩砕してN-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミン3.84g（89%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 274 (M+H)。
【０１９４】
中間体実施例１３
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,2,3-トリメチル-2H-インダゾール-6-アミンの調製
【化３７】
0004253188.tif 000038
【０１９５】
DMF（50mL）中の中間体１２（7.37g）の撹拌溶液にCs2CO3（7.44g、2 eqv.）およびMeI（1.84mL、1.1 eqv.）を室温で加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を氷水バス中に注ぎ、得られる沈殿物を濾過により回収し、そして水で洗った。この沈殿物を空気乾燥してN-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,2,3-トリメチル-2H-インダゾール-6-アミンを灰色固形物（6.43g、83%）として得た。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 288 (M+H)。
【０１９６】
中間体実施例１４
2-クロロ-5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジンの調製
【化３８】
0004253188.tif 000039
【０１９７】
中間体実施例１１（遊離塩基）（0.080g、0.5mmol)、および2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（Harris, R.L.N.; Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Part 12. The synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907-8）（0.075g、0.5mmol）をアセトニトリル中に合わせた。DIEAを加え、その溶液を室温で18時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過分離し、アセトニトリルで洗って分析的に純粋な生成物を淡黄色固形物（0.10g、0.36mmol）として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 275 (M+H)。
【０１９８】
中間体実施例１５
2-クロロ-5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジンの調製
【化３９】
0004253188.tif 000040
【０１９９】
中間体実施例１４（0.05g、0.18mmol）を炭酸セシウム（0.088g、0.27mmol）およびDMF（1mL）と合わせた。ヨウ化メチル（0.033mL、054mmol）を加え、その溶液を室温で18時間撹拌した。水を加え、その溶液をジエチルエーテルで洗った。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮して淡黄色ガラス状物質（0.035g、0.12mmol）を得た（HPLCによると純度>90であった）。この物質は次の段階でそのまま用いた。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8.6 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 289 (M+H)。
【０２００】
中間体実施例１６
N1-メチル-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【化４０】
0004253188.tif 000041
【０２０１】
350mL圧力フラスコ中で、2-フルオロ-5-ニトロアニリン（10g、.064mol）、THF（65mL、.13mol）中2M溶液としてのメチルアミンおよび1-メチル-2-ピロリジノン（80mL）中の炭酸カリウム（18g、.13mol）を合わせた。このフラスコを密封し、そして一晩120℃に加熱した。反応をTLCによりモニターした。2-フルオロ-5-ニトロアニリンの消費量から反応が完結したと判断された時点で、それを室温まで冷却し、反応物全容量の2-3倍の水の中に注いだ。沈殿物が生成した時点で、それを濾過し、そして乾燥させた。生成物はこのあと精製することはなかった。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7.54 (dd, J = 8.79, 2.64 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.83 (d, J = 4.83 Hz, 3H)。
【０２０２】
中間体実施例１７
1,2-ジメチル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化４１】
0004253188.tif 000042
【０２０３】
中間体実施例１６（7g、.042mol）およびトリメトキシオルト酢酸（5.86mL、.046mol）を4N HCl（70mL）中に合わせた。反応物を還流で加熱し、TLCで追跡した。ジアミンの消費量から反応が完結したと判断された時点で、それを6N NaOH（65mL）と氷の中にゆっくりと注ぎ、そしてpHが7.0より大きくなるまで撹拌した。生成物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質はこのあと精製することはなかった。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8.39 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.94, 2.20 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
【０２０４】
中間体実施例１８
2-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化４２】
0004253188.tif 000043
【０２０５】
中間体実施例１６（2.3g、.014mol）およびフェニル酢酸（2.8g、.021mol）を4N HCl（30mL）中に合わせた。反応物を還流で加熱し、TLCで追跡した。ジアミンの消費量から反応が完結したと判断された時点で、それを6N NaOH（27mL）と氷の中にゆっくりと注ぎ、そしてpHが7.0より大きくなるまで撹拌した。生成物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質はこのあと精製することなくそのまま次に廻した。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8.46 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.94, 2.20 Hz, 1H,) 7.72 (d, J = 8.94 Hz, 1H) 7.30 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
【０２０６】
中間体実施例１９
1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-アミンの調製
【化４３】
0004253188.tif 000044
【０２０７】
中間体実施例１７（7g、.037mol）と10% Pd/C（.7g）の濃厚メタノール溶液をParr Hydrogenatorを用いて適当な圧力容器中でH2約40 psi下で振盪した。ニトロベンズイミダゾールの消費量から反応が完結したと判断された時点で、それをEtOAcで希釈し、セライトとシリカゲルを通過させて濾過し、これをEtOAcとMeOHの混合物で洗い、濃縮した。生成物は精製することなく次に進められた。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7.11 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.38, 1.51 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
【０２０８】
中間体実施例２０
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-アミンの調製
【化４４】
0004253188.tif 000045
【０２０９】
中間体実施例１９（4.5g、.028mol）と重炭酸ナトリウム（4.69g、.056mol）をEtOH:THFの2：1混合物（180mL）中に合わせた。2,4-ジクロロピリミジン（8.32g、.056mol）を加え、反応物を80℃に加熱した。反応はTLCによりモニターした。アミノベンズイミダゾールの消費量から反応が完結したと判断された時点で、反応物をまだ熱いうちに濾過し、濾過液を濃縮した。得られた固形物をエーテルとEtOAcで洗って余剰の2,4-ジクロロピリミジンを除去し、そして得られた固形物は精製することなく次に進めた。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.97 (s, 1H) 8.11 (d, J = 5.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.48 (d, J = 8.52 Hz, 1H) 7.27 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 6.68 (d, J = 5.91 Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 2.54 (s, 3H)。
【０２１０】
中間体実施例２１
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,1,2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-アミンの調製
【化４５】
0004253188.tif 000046
【０２１１】
中間体実施例２０（6.5g、.024mol）をDMF（70mL）中に溶解させた。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中60%分散の1.06g、.026mol）を少しずつゆっくりと加え、そして反応物を窒素雰囲気下で20分間撹拌した。ヨウ化メチル（1.65mL、.026mol）を加え、そして反応物をさらに30分間撹拌した。反応はTLCでモニターした。アニリノピリミジンの消費量から反応が完結したと判断された時点で、水をゆっくりと加えて余剰の水素化ナトリウムをクェンチし、そして生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗ってDMFを除去し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。この反応物を、溶出液としてCH2Cl2とMeOHを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィを行って精製した。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 7.89 (d, J = 6.15 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.50, 1.90 Hz, 1H) 6.10 (d, J = 5.27 Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.41 (s, 3H) 2.53 (s, 3H)。
【０２１２】
実施例１は、W = C-Fである式（I）および（II）の化合物の一般的な合成方法を示すものである。
【０２１３】
実施例１
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化４６】
0004253188.tif 000047
【０２１４】
イソプロパノール10mL中の、中間体実施例８の生成物（2.0g、5.1mmol）と3-アミノ-4-メトキシフェニルエチルスルホン（1.2g、5.6mmol）の撹拌懸濁液に濃HClの一滴を80℃で加えた。15時間撹拌したあと、この懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を5mL CH2Cl2と5mLトリフルオロ酢酸で希釈し、そして室温で30分間撹拌し、次にCH2Cl2（3×40mL）で希釈し、そして飽和NaHCO3で洗った。この抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（4:1、CH2Cl2:EtOAc）で精製して、N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン1.0g（42%）を白色固形物として得た。HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.60 (bs,1H), 8.91 (bs, 1H), 7.96 (d,1H, J = 5.5), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.6), 7.42 (d, 1H, J = 8.4), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d,1H, J = 8.6), 6.99 (d, 1H, J = 8.4), 3.94 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.14 (q, 2H, J = 7.3), 2.44 (s, 3H),1.04 (t, 3H, J = 7.4)。
【０２１５】
実施例２〜１５の化合物は実施例１で示された一般的な方法により調製した。
【０２１６】
実施例２
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-4-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0004253188.tif 000048
【０２１７】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.60 (s,1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (d,1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (3H, m), 7.00 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.10 (d, 6H)；MS (ES+, m/z) = 442 (M+H)。
【０２１８】
実施例３
5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化４８】
0004253188.tif 000049
【０２１９】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.65 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 441 (M+H)。
【０２２０】
実施例４
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-N-イソプロピル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
【化４９】
0004253188.tif 000050
【０２２１】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.59 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), .89 (d, 6H)；MS (ES+, m/z) = 470 (M+H)。
【０２２２】
実施例５
5-フルオロ-N2-[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化５０】
0004253188.tif 000051
【０２２３】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.10 (d, 6H)；MS (ES+, m/z) = 485 (M+H)。
【０２２４】
実施例６
N-[5-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-2-メチルフェニル]メタンスルホンアミド
【化５１】
0004253188.tif 000052
【０２２５】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.66 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 456 (M+H)。
【０２２６】
実施例７
5-フルオロ-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン
【化５２】
0004253188.tif 000053
【０２２７】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 427 (M+H)。
【０２２８】
実施例８
N4-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フルオロ-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化５３】
0004253188.tif 000054
【０２２９】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.57 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 5.7), 7.75 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.6), 7.60 (d, 1H, J = 8.5), 7.28 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.8, 7.9), 6.97 (d, 1H, J = 8.4), 6.87 (d, 1H, J = 7.5), 4.31 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7.6)；MS (AP+, m/z) = 455 (M+H)。
【０２３０】
実施例９
4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
0004253188.tif 000055
【０２３１】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.65 (br s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 428 (M+H)。
【０２３２】
実施例１０
N4-エチル-5-フルオロ-N2-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化５５】
0004253188.tif 000056
【０２３３】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.57 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 2.86(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)；MS (ES+, m/z) = 471 (M+H)。
【０２３４】
実施例１１
[4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド
【化５６】
0004253188.tif 000057
【０２３５】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.57 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 456 (M+H)。
【０２３６】
実施例１２
5-フルオロ-N2-{3-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化５７】
0004253188.tif 000058
【０２３７】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.70 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, 6H)；MS (ES+, m/z) = 469 (M+H)。
【０２３８】
実施例１３
3-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-4-メトキシベンズアミド
【化５８】
0004253188.tif 000059
【０２３９】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.62 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 422 (M+H)。
【０２４０】
実施例１４
4-({5-フルオロ-4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５９】
0004253188.tif 000060
【０２４１】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.30 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (brs, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 457 (M+H)。
【０２４２】
実施例１５と１６は、W = Nである式（I）および（II）の化合物の一般的な合成方法を示すものである。
【０２４３】
実施例１５
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミントリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0004253188.tif 000061
【０２４４】
マグネティック撹拌バーの入ったフラスコに3-メチル-1H-インダゾール-6-アミン0.03g（0.20mmol）および4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン0.060g（0.20mmol）ならびにイソプロパノール2mLを加え、そして得られた混合物を約16時間還流で加熱した。この反応混合物を冷却させると固形物が沈殿した。この固形物を濾過し、そして酢酸エチル（2×4mL）、アセトニトリル（4mL）、およびエチルエーテル（4mL）で洗い、そして真空下で乾燥させてN2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン塩酸塩を固形物として得た。この固形物を0.5%トリフルオロ酢酸緩衝液含有のアセトニトリル/水勾配を用いてC-18 RP-HPLCにより精製した。これの適正な画分を濃縮してN2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミントリフルオロ酢酸塩0.015g（10%）を白色固形物として得た。HNMR：δ 12.4 (br s, 1H), 9.9 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.8 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.29(m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.34 (br s, 2H), 2.83 (br s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) = 409 (M+H)。
【０２４５】
実施例１６
N2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン塩酸塩
【化６１】
0004253188.tif 000062
【０２４６】
マグネティック撹拌バーの入っているフラスコにN,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン0.027g（0.17mmol）および4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン0.058g（0.19mmol）ならびにイソプロパノール2mLを加え、得られた混合物を16時間還流で加熱した。この反応混合物を冷却すると固形物が沈殿した。この固形物を濾過し、そして酢酸エチル（2×4mL）、アセトニトリル（4mL）、およびエチルエーテル（4mL）で洗い、そして真空下で乾燥させてN2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン塩酸塩0.03g（42%）を薄桃色固形物として得た。NMRスペクトルのいくつかのピークは室温ではブロードであった。90℃に加熱するとよく分割されたピークが得られる。HNMR：δ12.5 (br s, 1H), 9.9 (br s, 1H), 8.24 (m, 1H) 7.72 (d, 1H) 7.5 (m), 7.38 (s, 1H), 7.01 (d, 1H) 6.9 (br s, 1H) 3.47 (s, 3H), 2.75 (br s, 3H), 2.47 (S, 3H).  HNMR (at 90 oC)：δ 9.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.1 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 424 (M+H)。
【０２４７】
たいていの場合上記塩酸塩は十分な純度で得られた。そうでない場合は、上記アミン塩酸塩は逆転相高圧液体クロマトグラフィ[Reverse Phase High Pressure Liquid Chromatography（RPHPLC）]によるか、またはその固形物を1グラムのシリカゲル上に負わせることで通常相クロマトグラフィにより精製できる。このシリカゲル混合物は次にシリカゲルカラムの一番上に載せられ、そしてクロロホルム/酢酸エチル−メタノール/酢酸エチル勾配で溶出される。上記したように、NMRスペクトルのいくつかのピークは室温ではブロードであった。90℃に加熱すると十分分割されたピークが得られる。
【０２４８】
実施例１７〜２０の化合物は上記実施例１５および１６で示された一般的な方法により調製された。
【０２４９】
実施例１７
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン塩酸塩
【化６２】
0004253188.tif 000063
【０２５０】
HNMR (d6DMSO, 300 MHz)：δ 8.89 (br s, 1H),  8.56 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H),  7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1 H), 7.04 (d, 1H),  3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.13 (br s, 2H),  1.08 (t, 3H)。90度において、ピークがはっきりとなり、そして3.13のピークが四重項として共鳴する。MS (AP+, m/z) = 454 (M+1)。
【０２５１】
実施例１８
N-[2-メチル-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド
【化６３】
0004253188.tif 000064
【０２５２】
HNMR (d6DMSO, 300 MHz)：δ 12.60 (br s, 1H), 9.6 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H) 7.67 (d, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。HNMR (d6DMSO @ 90℃, 300 MHz)：δ 12.46 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.99, (s, 3 H), 2.24 (s, 3H)。MS (AP+, m/z) = 439 (M+1)。
【０２５３】
実施例１９
N2-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン
【化６４】
0004253188.tif 000065
【０２５４】
HNMR (d6DMSO @ 90℃, 300 MHz)：δ 12.48 (br s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。注：室温では、SO2CH3基は3.05でブロードな単一項として共鳴するが、90℃では、このSO2CH3基はH2Oピークの基で共鳴する。MS (ES+, m/z) = 410 (M+1)。
【０２５５】
実施例２０
N-[4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]アセトアミド塩酸塩
【化６５】
0004253188.tif 000066
【０２５６】
HNMR (d6DMSO @ 90℃, 300 MHz)：δ  9.58 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) = 389 (m+1)。
【０２５７】
実施例２１は、W = C-Hである式（I）および（II）の化合物の一般的な合成方法を示すものである。
【０２５８】
実施例２１
3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０２５９】
【化６６】
0004253188.tif 000067
イソプロパノール中（6mL）中間体実施例９（200 mg、0.535mmol）と3-アミノベンゼンスルホンアミド（92.1 mg、0.535mmol）の溶液に濃HCl ４滴を加えた。この混合物を一晩還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル（6mL）で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗った。3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)-ベンゼンスルホンアミドを灰色固形物（214mg）として取り出した。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12.73 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 410 (M+H)。
【０２６０】
特に断らない限り、実施例２２〜３７および実施例４１〜６８の化合物は上記実施例２１で示した一般的な方法により調製した。たいていの場合これらの実施例の塩酸塩は上記の実験例で記述されたように難なく得られた。いくつかの場合においては、最終化合物を有機溶媒（例えば酢酸エチル）と塩基水溶液（例えば重炭酸ナトリウム水溶液）で分配することによりその遊離塩基として単離する方がより簡便であった。これらの実施例の合成には、基X4（この性質によって、スキーム２にその使用を記述したアルキル化剤が決まる）に応じて、前述のスキーム１かまたはスキーム２を用いるのかは当業者にはすぐに明らかなことである。これらの実施例の特性を示すNMRデータはその塩の形態かまたはその遊離塩基の形態を示す。
【０２６１】
実施例２２
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化６７】
0004253188.tif 000068
【０２６２】
HNMR：δ 12.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.85 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J =6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.18 (q, J =7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.09 (t, J =7.4 Hz, 3H)；MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H)。
【０２６３】
実施例２３
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化６８】
0004253188.tif 000069
【０２６４】
HNMR：δ 12.70 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.85 (d, J =6.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J =6.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H)。
【０２６５】
実施例２４
N-イソプロピル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
0004253188.tif 000070
【０２６６】
HNMR：δ 12.84 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (s,1H), 7.05 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J =6.5 Hz, 1H), (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25 (septet, J =6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 0.95 (d, J =6.8 Hz, 6H)。
【０２６７】
実施例２５
N-シクロプロピル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
0004253188.tif 000071
【０２６８】
HNMR：δ 12.72 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J =6.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (t, J =8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J =8.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J =6.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 0.51-0.30 (m, 4H)。
【０２６９】
実施例２６
N4-エチル-N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化７１】
0004253188.tif 000072
【０２７０】
HNMR：δ 12.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.06 (t, 3H)；MS (ES+, m/z) = 485 (M+H)。
【０２７１】
実施例２７
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド
【化７２】
0004253188.tif 000073
【０２７２】
HNMR：δ 12.66 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.78 (d, J =5.9Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J =7.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J =5.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H)。
【０２７３】
実施例２８
N2-{3-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化７３】
0004253188.tif 000074
【０２７４】
HNMR：δ 12.88 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.86 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J =6.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (septet, J =6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.26 (d, J =6.8 Hz, 6H)；MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H)。
【０２７５】
実施例２９
N2-{4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化７４】
0004253188.tif 000075
【０２７６】
HNMR：δ 12.87 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.85 (d, J =6.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.57  (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.1 Hz, 2H), 5.98 (d, J =6.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.14 (septet, J =6.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.26 (d, J =6.3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H)。
【０２７７】
実施例３０
N2-[5-(イソブチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化７５】
0004253188.tif 000076
【０２７８】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.29 (s,1H), 9.57 (s,1H), 8.75 (dd,1H,J=2.14 Hz and J=6.42Hz), 8.05 (d, 1H, J=5.89, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.77 (d,1H,J=2.85Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.74Hz), 7.47 (dd, 1H, J=2.14Hz and J=8.56 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.65 Hz), 7.16 (d,1H, J=8.56Hz), 6.33 (d,1H, J=5.71Hz), 3.94 (s,1H, 3H), 3.00 (d,1H, J= 6.42Hz), 2.39 (s,3H), 1.97-1.90 (m, 1H), 0.87 (d, 6H, J=6.78Hz), MS (ES+,M/Z) 467 (M+H),(ES-,m/z) 465 (M-H)。
【０２７９】
実施例３１
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド
【化７６】
0004253188.tif 000077
【０２８０】
HNMR：δ 12.70 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 388 (M+H)。
【０２８１】
実施例３２
N-[3-({4-[エチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]アセトアミド
【化７７】
0004253188.tif 000078
【０２８２】
HNMR：δ 12.67 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.41 (dd, 2H), 5.76 (d, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 402 (M+H)。
【０２８３】
実施例３３
N2-(2-メトキシ-5-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル]スルホニル}フェニル)-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化７８】
0004253188.tif 000079
【０２８４】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.34 (br s, 1H), 9.63 (br s,1H), 8.77-8.75 (m,1H),8.08 (d,1H, J=5.79Hz), 7.90 (br s, 1H), 7.78 (brs,1H), 7.41 (dd,1H, J=2.12Hz and J=8.61Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.75Hz), 7.19 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H, J=5.93Hz), 6.14 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s,3H), 2.34 (s,3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H)。
【０２８５】
実施例３４
4-メトキシ-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
0004253188.tif 000080
【０２８６】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.28 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=5.71Hz), 7.87 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.74Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.03Hz), 7.17-7.13 (m, 4H), 6.32 (d, 1H, J=5.89Hz), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H)。
【０２８７】
実施例３５
N2-[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化８０】
0004253188.tif 000081
【０２８８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.71 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ES+, m/z) 467 (M+H)。
【０２８９】
実施例３６
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-イソプロピル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化８１】
0004253188.tif 000082
【０２９０】
HNMR：δ 12.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.08 (d, 6H)；MS (ES+, m/z) = 481 (M+H)。
【０２９１】
実施例３７
N4-(1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化８２】
0004253188.tif 000083
【０２９２】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.15 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.66 (d. 1H, J=9.74Hz), 7.47 (s, 1H), 7.13 (t, 1H, J=7.90Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.33Hz), 6.89 (d, 1H, J=7.34Hz), 5.82 (d, 1H, J=5.93Hz), 4.29 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H)。
【０２９３】
実施例３８
N4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化８３】
0004253188.tif 000084
【０２９４】
DMF（4mL）中N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン（実施例２３)（389mg、0.92mmol）の溶液にCs2CO3（600mg、1.84mmol）を加え、続いてヨードメタン（64μL、1.02mmol）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出を行った。この有機層をブラインで洗い、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。分取TLCにより粗生成物を精製してN4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン260mgを得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.49(s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 437 (M+H)。
【０２９５】
実施例３９
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化８４】
0004253188.tif 000085
【０２９６】
DMF（4mL）中N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン（実施例２３)（389mg、0.92mmol）の溶液にCs2CO3（600mg、1.84mmol）を加え、続いてヨードメタン（64μL、1.02mmol）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出を行った。この有機層をブラインで洗い、MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させた。分取TLCにより粗生成物を精製してN4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン120mgを得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.23 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 5.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 437 (M+H)。
【０２９７】
実施例４０
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-メチル-2,4-ピリミジンジアミン
【化８５】
0004253188.tif 000086
【０２９８】
この実施例は実施例３９の方法と同様の方法を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ES+, m/z) 467 (M+H)。
【０２９９】
実施例４１
1-[4-メトキシ-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]-1-プロパノン
【化８６】
0004253188.tif 000087
【０３００】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.45 (br s, 1H), 11.01 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=6.78Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.33Hz), 7.59 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=6.78Hz), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.85 (brs, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H)。
【０３０１】
実施例４２
4-メトキシ-N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
0004253188.tif 000088
【０３０２】
HNMR：δ 12.87 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.85 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.69  (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J =7.2 Hz, 1H),  3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H)。
【０３０３】
実施例４３
4-メトキシ-N-メチル-3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
0004253188.tif 000089
【０３０４】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (d,1H, J=5.71Hz), 7.89 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.56Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.38Hz), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J=5.89Hz), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (d, 3H, J=4.99Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H)。
【０３０５】
実施例４４
[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}-4-ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル
【化８９】
0004253188.tif 000090
【０３０６】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.83 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.5 & 1.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 448 (M+H)。
【０３０７】
実施例４５
[{2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシアニリノ]-4-ピリミジニル}(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]アセトニトリル
【化９０】
0004253188.tif 000091
【０３０８】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.85 (br s, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5 & 1.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ES+, m/z) 478 (M+H)。
【０３０９】
実施例４６
[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリノ}-4-ピリミジニル)アミノ]アセトニトリル
【化９１】
0004253188.tif 000092
【０３１０】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.83 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 448 (M+H)。
【０３１１】
実施例４７
4-メトキシ-N-メチル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
0004253188.tif 000093
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, d6DMSO)  δ 12.70 (br s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。MS (ES+, m/z) 454 (M+H)。
【０３１３】
実施例４８
4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド
【化９３】
0004253188.tif 000094
【０３１４】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.72 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 374 (M+H)。
【０３１５】
実施例４９
3-メトキシ-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
0004253188.tif 000095
【０３１６】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12.92 (br s, 1H), 9.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.6 & 1.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 440 (M+H)。
【０３１７】
実施例５０
N4-エチニル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン
【化９５】
0004253188.tif 000096
【０３１８】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.99 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 447 (M+H)。
【０３１９】
実施例５１
3-({4-[(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)(2-プロピニル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
0004253188.tif 000097
【０３２０】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 12.76 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 5.8), 7.81 (d, 1H, J = 8.6), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 4.2), 7.26 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4), 5.76 (d, 1H, J = 5.9), 4.80 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 455 (M+H)。
【０３２１】
実施例５２
4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
0004253188.tif 000098
【０３２２】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12.91 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5 & 1.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 410 (M+H)。
【０３２３】
実施例５３
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン
【化９８】
0004253188.tif 000099
【０３２４】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 409 (M+H)。
【０３２５】
実施例５４
4-メトキシ-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
0004253188.tif 000100
【０３２６】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.95 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 440 (M+H)。
【０３２７】
実施例５５
N2-[5-(エチルスルホニル)-2-メトキシフェニル]-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化１００】
0004253188.tif 000101
【０３２８】
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.42 (br s, 1H), 10.19 (br s 1H), 7.96 (d, 2H, J=7.14 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.92 Hz andJ=8.7 Hz), 7.53 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.79 Hz), 7.32 (br s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.96 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.90 (br s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H)。
【０３２９】
実施例５６
3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンズアミド
【化１０１】
0004253188.tif 000102
【０３３０】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 374 (M+H)。
【０３３１】
実施例５７
N2-[4-(エチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化１０２】
0004253188.tif 000103
【０３３２】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5 & 1.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ES+, m/z) 423 (M+H)。
【０３３３】
実施例５８
N-[4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンジル]エタンスルホンアミド
【化１０３】
0004253188.tif 000104
【０３３４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.7 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.0 (dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０３３５】
実施例５９
N-[3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンジル] メタンスルホンアミド
【化１０４】
0004253188.tif 000105
【０３３６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.7 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.0 (dd, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.79 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (2, 3H), 2.51 (s, 3H)。
【０３３７】
実施例６０
2-クロロ-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
0004253188.tif 000106
【０３３８】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 444 (M+H)。
【０３３９】
実施例６１
2-クロロ-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
0004253188.tif 000107
【０３４０】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 444 (M+H)。
【０３４１】
実施例６２
4-クロロ-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
0004253188.tif 000108
【０３４２】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 444 (M+H)。
【０３４３】
実施例６３
3-メチル-4-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
0004253188.tif 000109
【０３４４】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.84 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 7.82-7.92 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5 & 1.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 424 (M+H)。
【０３４５】
実施例６４
2-メチル-5-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
0004253188.tif 000110
【０３４６】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.71 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.67-7.87 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 424 (M+H)。
【０３４７】
実施例６５
4-メチル-3-({4-[メチル(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ]-2-ピリミジニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
0004253188.tif 000111
【０３４８】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.71 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 424 (M+H)。
【０３４９】
実施例６６
N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N2-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン
【化１１１】
0004253188.tif 000112
【０３５０】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 393 (M+H)。
【０３５１】
実施例６７
N2-[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化１１２】
0004253188.tif 000113
【０３５２】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.76 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 427 (M+H)。
【０３５３】
実施例６８
N2-[2-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]-N4-メチル-N4-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
【化１１３】
0004253188.tif 000114
【０３５４】
HNMR：δ 12.74 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.85 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (d, J =10.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J =6.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)；MS (ES+, m/z) = 439 (M+H)。
【０３５５】
実施例６９
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
0004253188.tif 000115
【０３５６】
イソプロパノール（6mL）中中間体実施例１３（200mg、0.695mmol）と5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド（129.4mg、0.695mmol）の溶液に濃HCl ４滴を加えた。この混合物を一晩還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル（6mL）で希釈した。濾過により沈殿物を回収し、エーテルで洗った。5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-ピリミジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミドのHCl塩を灰色固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHCO3)  δ 9.50 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 438 (M+H)。
【０３５７】
実施例７０〜７２は上記実施例６９で示された一般的な方法により調製した。
【０３５８】
実施例７０
3-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
0004253188.tif 000116
【０３５９】
1H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHCO3) δ 9.58 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 424 (M+H)。
【０３６０】
実施例７１
2-[4-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)フェニル]エタンスルホンアミド
【化１１６】
0004253188.tif 000117
【０３６１】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO+NaHCO3)  δ 9.10 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86-6.89 (m, 3H), 5.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 452 (M+H)。
【０３６２】
実施例７２
N4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N4-メチル-N2-{4-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン
【化１１７】
0004253188.tif 000118
【０３６３】
1H NMR (300 MHz, d6DMSO+NaHCO3)  δ 9.37 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H)。
【０３６４】
実施例７３
3-({4-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
0004253188.tif 000119
【０３６５】
CCl4（500mL）中2,3-ジメチル-6-ニトロ-2H-インダゾール (3.00g、15.69mmol）の溶液にAIBN（(0.51g、3.14mmol）とNBS（3.06g、17.26mmol）を加えた。この混合物を80℃で5時間加熱し、そのあと室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒の凡そ半分を除去し、そのあとその混合物を濾過した。この濾液を真空中で濃縮し、そしてその粗生成物を酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製していくらかのスクシンイミドが存在する3-(ブロモメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール（4.41g、104% TY）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.1 HZ, 1H), 7.98 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H)。
【０３６６】
CH3CN（500mL）と水（200mL）中の3-(ブロモメチル)-2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール（4.20g、〜14.9mmol）をNaOHで処理してpH〜11とした。この溶液を室温で2日間撹拌し、そのあと真空中で濃縮し、ジクロロメタンとクロロホルムで繰り返し抽出を行った。合わせた有機抽出液を蒸発させ、そしてその粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して（2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-イル)メタノール（1.03g、33% TY）を得た。MS（ES+, m/z) 208。
【０３６７】
無水条件下および窒素雰囲気下で、CH2Cl2（50mL）中の得られた(2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-イル)メタノール（1.03g、4.97mmol）をトリエチルアミン（0.58g、5.47mmol）とDMAP（64mg、0.50mmol）で処理し、続いてクロロトリフェニルメタン（1.42g、5.07mmol）で処理した。得られた溶液を窒素下室温で20時間撹拌し、そのあとCH2Cl2で希釈し、そして水で洗った。これを真空中で濃縮し、続いてCH2Cl2で溶出を行うシリカゲルクロマトグラフィにより2-メチル-6-ニトロ-3-[(トリチルオキシ)メチル]-2H-インダゾール（1.09g、49% TY）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.1 HZ, 1H), 7.88 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.1-7-4 (m, 9H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 450 (M+H)。
【０３６８】
窒素雰囲気下0℃にある無水THF中の2-メチル-6-ニトロ-3-[(トリチルオキシ)メチル]-2H-インダゾール（0.50g、1.11mmol）の溶液にLiAlH4（2.7mL、THF中1.0 M、2.7mmol）を加えた。この溶液を0℃で〜3時間撹拌し、そのあと-78℃に冷却し、そして含水THFでクェンチした。得られた混合物を真空中で濃縮し、そのあとCH3CNで繰り返し摩砕した。この合わせたCH3CNを真空中で濃縮して粗2-メチル-3-[(トリチルオキシ)メチル]-2H-インダゾール-6-アミン（0.593g、108% TY）を得た。MS (ES+, m/z) 420 (M+H)。
【０３６９】
2-メチル-3-[(トリチルオキシ)メチル]-2H-インダゾール-6-アミンを上記中間体実施例１２と１３で記述した方法でまた上記実施例６９で示した一般的な方法に従って用いた。分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により単離して3-({4-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)-ベンゼンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩を褐色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO + NaHCO3)  δ 9.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H)。
【０３７０】
実施例７４
3-({4-[(1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
0004253188.tif 000120
【０３７１】
中間体実施例２１（200mg）をイソプロパノール5.0mL中の3-アミノベンゼンスルホンアミド100mgと合わせHCl水溶液３滴を加えた。この反応物を80℃に加熱し、そのあとTLCでモニターした。中間体実施例２１の消費量から判断して反応が完結したと判断された時点で、反応を温かいうちに固体重炭酸ナトリウムでクェンチし、そのあと室温に冷却させた。次に全部の反応混合物をシリカゲル上にコートし、溶出液としてCH2Cl2とMeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィを行って生成物223mgを得た。1H NMR (400 MHz, d6DMSO)  δ 9.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 8.38, 1.96 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。MS (ESI) (M+H)+ 424。
【０３７２】
実施例７５
3-({4-[(2-ベンジル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
0004253188.tif 000121
【０３７３】
実施例７５は、中間体実施例２１の合成で中間体実施例１７に代えて中間体実施例１８が使用された実施例７４で示したのと同様の方法により調製した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO)  δ 9.49 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 7.79 (d, J = 6.06 Hz, 1H) 7.76 (m, 1H) 7.57 (d, J = 8.56 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 1.78 Hz, 1H) 7.30 (m, 5H) 7.22 (m, 4H) 7.14 (dd, J = 8.38, 1.96 Hz, 1H) 5.64 (d, J = 5.71 Hz, 1H) 4.31 (s, 2H) 3.72 (s, 3H) 3.47 (s, 3H)。
【０３７４】
実施例７６
3-({4-[(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
0004253188.tif 000122
【０３７５】
実施例７６は、中間体実施例１１の合成でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムに代えてヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウムが使われた実施例６で示された一般的な方法に従い調製された。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 8.39 (br s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ES+, m/z) 438 (M+H)。
【０３７６】
実施例７７
3-({4-[[2-(3-クロロベンジル)-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
0004253188.tif 000123
【０３７７】
中間体実施例９（10g、0.029mol）を室温にて30分間過剰のトリフルオロ酢酸（20mL）で処理した。この反応混合物をNaHCO3でクェンチし、そして酢酸エチルで抽出を行った。この有機層を分離し、そして水性層をEtOAcで十分に抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させてN-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミンを灰色固形物（7.3g、100%）として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 12.80 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 274 (M+H)。
【０３７８】
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン（2g、7.31mmol）をDMF（15mL）中に溶解させ、Cs2CO3（2g、14.6mmol）と臭化3-クロロベンジル（1.25mL、9.5mmol）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗った。この有機層を分離した。水性層はEtOAcで十分抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させて2-(3-クロロベンジル)-N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミンを灰色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO)  δ 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.63(s, 3H)。MS (ES+, m/z) 398 (M+H)。
【０３７９】
イソプロパノール（2mL）中2-(3-クロロベンジル)-N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-アミン（40mg、0.1mmol）と3-アミノベンゼンスルホンアミド（17.3mg、0.1mmol）の溶液に濃HCl ２滴を加えた。この混合物を一晩還流で加熱した。混合物を室温に冷却させた。沈殿物を濾過により回収し、EtOHで洗った。3-({4-[[2-(3-クロロベンジル)-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル](メチル)アミノ]-ピリミジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミドのHCl塩を灰色固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHCO3)  δ 9.52 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.22 (br s, 2H), 7.14 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 534 (M+H)。
【０３８０】
実施例７８
3-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
0004253188.tif 000124
【０３８１】
中間体実施例１５（0.017g、0.06mmol）と3-アミノベンゼンスルホンアミド（0.01g、0.06mmol）をEtOH中に合わせた。ジエチルエーテル中1N HCl溶液を加え（0.06mL、006mmol）、そしてこの溶液を18時間還流で加温した。溶液を室温に冷却させ、沈殿物を濾過分離し、EtOHで洗い、乾燥させて分析的に純粋な生成物を白色固形物（0.025g)として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 425 (M+H)。
【０３８２】
実施例７９
5-({4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)(メチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0004253188.tif 000125
【０３８３】
中間体実施例１５（0.032g、0.11mmol）と3-アミノ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (0.021g、0.11mmol）をEtOH中に合わせた。ジエチルエーテル中1N HCl溶液を加え（0.06mL、006mmol）、この溶液を18時間還流で加温した。溶液を室温に冷却させ、そしてその沈殿物を濾過分離し、EtOHで洗い、そして乾燥させて分析的に純粋な生成物を褐色固形物（0.033g）として得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 9.88 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (brs, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。MS (ES+, m/z) 439 (M+H)。
【０３８４】
生物学的データ
本発明の化合物は、重要なまたはっきりと分かる薬理的な応答を誘発する。以下のVEGFR2 HTRFアッセイにより説明されるように、本実施例部分で説明された各化合物は高い親和性（IC50 < 1 μM）でもってVEGFR2レセプターのキナーゼドメインに結合する。VEGFR2のキナーゼドメインに結合することに加えて、本発明の上記の例示された化合物はまたはっきりとまた顕著に、VEGFによる活性化により増殖刺激される内皮細胞の増殖を阻害する。細胞増殖の阻害についてのデータを以下の表１に示す。
【０３８５】
VEGFR2 HTRFアッセイ
本アッセイは96-穴ブラックプレートで行った。10nM hVEGFR2を用いて、75μM ATP、5mM MgCl2、0.3mM DTT、0.1mg/mL BSA、および0.1M HEPES（pH 7.5）の存在下で0.36μMペプチド（Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK）をリン酸化した。負の対照として10μL 0.5M EDTAをこの反応物に加えた。5% DMSO中阻害剤有りまたは無しの50μLキナーゼ反応を室温で45分間行わせ、次に125mM EDTA 40μLにより停止させた。0.1mg/mL BSA、0.1M HEPES（pH7.5）の存在下、2.4μg/mL Streptavidin-APCおよび0.15μg/mL Eu-α-pYを加えて最終容量140μLとした。プレートを室温（22℃）で10分間インキュベートし、時間分解蛍光モードにしたVictorで340nmで励起してその発光を665nmで測定することにより読み取った。
【０３８６】
試薬の入手源は以下のとおりである：
ペプチドはSynpep（Dublin, CA)から
ATP、MgCl2、DTT、BSA、HEPES、EDTA、DMSOはSigmaから
Streptavidin-APCはMolecular Probes（Eugene, Oregon)から
Eu-α-pYはEG&G Wallac（Gaithersburg, MD)から。
【０３８７】
略語については以下のとおりである：
ATP：アデノシン三リン酸
Streptavidin-APC：ストレプトアビジン、アロフィコシアニン架橋複合体
DMSO：ジメチルスルホキシド
DTT：ジチオトレイトール
BSA：ウシ血清アルブミン
HTRF：Homogenous Time Resolved Fluorescence[均一系時間分解蛍光発光]
EDTA：エチレンジニトリロテトラ酢酸
HEPES：N-2-ヒドロキシエチルピペラジンN-エタンスルホン酸
Eu-α-pY：ユーロピウム標識抗-ホスホチロシン抗体。
【０３８８】
ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）増殖アッセイ（BrdU Incorporation）
材料については以下のとおりである：
HUVEC細胞およびEGM-MV（Endothelial cell growth medium - microvascular[内皮細胞増殖培地-微小血管）はClonetics (San Diego, CA)から購入した。VEGFとbFGFはR&D Systems (Minneapolis, MN)から購入した。抗-BrdU抗体はChemicon International (Temecula, CA)から入手した。
【０３８９】
方法については以下のとおりである：
HUVECをEGM-MV培地中に常に維持し、7継代[passage]以内に使用した。HUVECを、タイプIコラーゲンコートプレート（Becton Dickinson）に、5% FBS含有M199培地（Hyclone）中、密度2500細胞/穴でプレーティングした。このプレートを37℃で一晩インキュベートした。培地を吸引により除去し、試験化合物を無血清M199培地中容量0.1mL/穴で各穴に加えた。化合物の濃度は1.5nM〜30マイクロモルの範囲であった。このプレートを37℃で30分間インキュベートした。もう一つのBSAとVEGF（またはbFGF）含有無血清M199培地0.1mLを加えて最終濃度0.1% BSAおよび10ng/mL VEGF（0.3ng/mL bFGF）を得た。このプレートを37℃で72時間インキュベートした。最初の48時間後BrdUを各穴に加えて濃度10マイクロモルを得た。比色法ELISAアッセイをメーカー（Roche Molecular Sciences）の操作説明書に従い、検出を450nmにおける吸光度測定にして行った。結果を試験化合物の濃度vs.吸光度のプロットにして、BrdU取り込み阻害のIC50値を得た。
【０３９０】
表１＝HUVEC増殖の阻害（IC50はnM；1-200nM＝++++；201-500nM＝+++；501-1000nM＝++；>1,000＝+）
【表１】
0004253188.tif 000126
【０３９１】
本明細書および特許請求の範囲がその一部である本出願は以降の出願に関して優先権主張の基礎として使用されることが有り得る。そのような以降の出願の特許請求の範囲は本明細書中に記載された特徴または特徴の組み合せに向けられ得る。それらはプロダクト、組成物、プロセスまたはユースクレームの形を取り得、一例としてまた限定するものでもないが、本特許請求の範囲にある請求項の１以上を含み得る。