(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
0004243101.tif 000488
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｃ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｄ)Ｑは、Ｃ、ＯまたはＳであり；
(ｅ)Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
(ｆ)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；および
(ｇ)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
ＡがＣＯＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がメチルである請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである請求項１、２または３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造式：
【化２】
0004243101.tif 000489
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｃ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｄ)Ｑは、Ｃ、ＯまたはＳであり；
(ｅ)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；および
(ｆ)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する]
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
銅放射源から得られる場合、２θで、少なくとも１つの次のピーク：１３.２＋/−０.２、１５.９＋/−０.２、２０.７＋/−０.２および２４.１＋/−０.２を含むＸ線回折パターンを有する結晶性の２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造式：
【化３】
0004243101.tif 000490
[式中、
(ａ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｂ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｃ)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(ｄ)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；
(ｅ)Ｖは、結合または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；および
(ｆ)Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換基である]
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化４】
0004243101.tif 000491
[式中、
(ａ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｂ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｃ)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(ｄ)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；
(ｅ)Ｖは、結合または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；および
(ｆ)Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨ（ここで、Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである）である]
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
Ｖがメチレンである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがプロピレンである請求項９または１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチルである請求項９、１０または１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がメチルである請求項９、１０、１１または１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式：
【化５】
0004243101.tif 000492
[式中、
(ａ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｂ)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(ｃ)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
(ｄ)Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨ（ここで、Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである）から選ばれる]
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲｓが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
ＰＰＡＲα受容体サブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブレート（fibrate）の活性を有する。
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は、糖尿病、心臓血管疾患、肥満、Ｘ症候群および胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患に関与する。Ｘ症候群は、高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加およびＬＤＬ増加を伴う高インスリン血を含む症状の組み合わさったものである。
【０００２】
Ｘ症候群に対する現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン(ＴＺＤ)または他のインスリン感受性エンハンサー(ＩＳＥ)の使用に関連する。チアゾリジンジオンは、インスリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されているＰＰＡγアゴニストのクラスである。血中のインスリン量ではなく、インスリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。しかし、ＴＤＺおよびＩＳＥの投与は、通常、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールの低下をもたらさず、ＨＤＬコレステロールを上昇させるので、典型的に、Ｘ症候群の心臓血管部分を予防することにおけるそれらの効果は少ししかない。さらに、チアゾリジンジオンでの処置に通常関連する副作用には、重大な体重増加が含まれ、トログリタゾンについては、肝毒性が含まれる。したがって、体重増加を防止または最小にとどめ、かつ、より好ましくはインスリン感受性を改善しながら、心臓血管疾患、特にＸ症候群に関連する該疾患の治療または予防に影響を及ぼす新規な医薬が必要である。
【０００３】
(発明の概要)
本発明は、以下の構造式(Ｉ)：
【化２２】
0004243101.tif 000002
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｗは、ＯまたはＳであり；
(ｃ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｄ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｅ)Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
(ｆ)Ｅは、水素、Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａ、Ａ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
[ここで、
(ｉ)ｎは０、１、２または３であり；
(ii)Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
(iii)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(iv)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
(ｖ)Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる]；
(ｇ)Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
(ｈ)Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる]
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物に関する。
【０００４】
さらなる態様は、構造式(Ｉ')：
【化２３】
0004243101.tif 000003
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物である。
構造式(Ｉ')中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−２アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−２アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルまたはフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基である。Ｗは、ＯまたはＳである。Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基である。Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができるＣ２−Ｃ５アルキレンリンカーである。Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合である。さらに、Ｅは、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ[ここで、ｎは０、１、２または３である]またはＣ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａ[ここで、Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、または置換もしくは非置換テトラゾールなどの酸性官能基である]。Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシである。さらに、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、以下の構造式：
【化２４】
0004243101.tif 000004
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｗは、ＯまたはＳであり；
(ｃ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｄ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｅ)Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
(ｆ)Ｅは、水素、Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａ、Ａ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
[ここで、
(ｉ)ｎは０、１、２または３であり；
(ii)Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
(iii)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(iv)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
(ｖ)Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる]；
(ｇ)Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
(ｈ)Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；
(ｉ)Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；
(ｊ)Ｚは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｏ−(Ｃ０−Ｃ２アルキレン)、Ｓ−(Ｃ０−Ｃ２アルキレン)およびＮ−(Ｃ０−Ｃ２アルキレン)であり；および
(ｋ) - - - は、任意の結合であり、二重結合を形成する]
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物である。
【０００６】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化２５】
0004243101.tif 000005
で示される化合物である。
本発明のもう１つの態様は、以下の式：
【化２６】
0004243101.tif 000006
で示される化合物であり、これが好ましい。
【０００７】
本発明のもう１つの態様において、以下構造式：
【化２７】
0004243101.tif 000007
で示される化合物が好ましい。
本発明のさらなる態様において、以下構造式：
【化２８】
0004243101.tif 000008
で示される化合物が好ましい。
【０００８】
もう１つの好ましい本発明化合物は、以下の式：
【化２９】
0004243101.tif 000009
で示される化合物である。
本発明のもう１つの特徴において、本発明化合物は、放射標識された化合物である。
さらに本発明は、アシルセミカルバジドを酸と接触させることを含む、アシルセミカルバジドからトリアゾロンを製造する方法を提供する。該方法にとって、好ましい酸は、スルホン酸およびピリジニウム塩酸塩である。該方法によって製造されるトリアゾールが化合物(Ｉ)であるのが、本発明の好ましい態様である。
【０００９】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化３０】
0004243101.tif 000010
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｃ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｄ)Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
(ｅ)Ｅは、水素、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１９、Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａ、Ａ、，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
[ここで、
(ｉ)ｎは０、１、２または３であり；
(ii)Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
(iii)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(iv)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
(ｖ)Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる]；
(ｆ)Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
(ｇ)Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；
(ｈ)Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；および
(ｉ)Ｒ１５は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル，アリールおよびベンジルから選ばれる置換されてもよい置換基から選ばれる]
で示される化合物である。このような化合物は、本発明化合物の製造用中間体として特に有用である。
【００１０】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化３１】
0004243101.tif 000011
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｃ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｄ)Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
(ｅ)Ｅは、水素、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
[ここで、
(ｉ)ｎは０、１、２または３であり；
(ii)Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
(iii)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(iv)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
(ｖ)Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる]；
(ｆ)Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
(ｇ)Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
(ｈ)Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる]
で示される化合物である。このような化合物は、化合物(Ｉ)の製造用中間体として特に有用である。
【００１１】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化３２】
0004243101.tif 000012
[式中、
(ａ)Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
(ｂ)Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
(ｃ)Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
(ｄ)Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
(ｅ)Ｅは、水素、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
[ここで、
(ｉ)ｎは０、１、２または３であり；
(ii)Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
(iii)Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
(iv)Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
(ｖ)Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる]；
(ｆ)Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
(ｇ)Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
(ｈ)Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる]
で示される化合物である。このような化合物は、化合物(Ｉ)の製造用中間体として特に有用である。
【００１２】
構造式(Ｉ)を有する化合物にとって、ＥがＣ(Ｒ３)(Ｒ４)Ａであるのが好ましい。Ａがカルボキシル基であるのがより好ましい。ＥがＣ(Ｒ３)(Ｒ４)ＣＯＯＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であるのがさらにより好ましい。
【００１３】
さらに本発明は、結晶性の２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸である式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
１つの態様において、また本発明は、少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグおよび医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、ＰＰＡＲα受容体を少なくとも１つの構造式(Ｉ)で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物に接触させることによって、該受容体を調節する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、構造式(Ｉ)で示される化合物を製造する方法に関する。
【００１４】
本発明化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその他のＸ症候群関連疾患ならびに心臓血管疾患の治療および予防に有効であると思う。さらに、本発明化合物は、現在これらの状態の治療に用いられている化合物よりも副作用が少ない。さらに、本発明化合物は、フィブリノーゲンの低下、ＨＤＬレベルの上昇、腎疾患の治療、所望の体重のコントロール、脱髄疾患の治療、特定のウイルス感染の治療および肝疾患の治療に用いることができる。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
本明細書において用いる用語は、以下の意味をもつ。
本明細書において用いる、アルキル基には、完全に飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素が含まれる。
本明細書において用いる用語「アルキレンリンカー」は、不飽和であってもよいＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素基である。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル基」には、部分的または完全に飽和した環式炭化水素が含まれる。
本明細書において用いる用語「アリール基」には、炭素環式芳香族環系（たとえば、フェニル）、縮合多環式芳香族環系（たとえば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系（たとえば、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）が含まれる。
本明細書において用いる用語「複素環式基」は、少なくとも１つの窒素、イオウまたは酸素などのヘテロ原子を有する環系である。複素環式基には、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルが含まれる。
Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９にとって適当な置換基の例は、該Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アリル、チオ−Ｃ１−４アルキル、チオアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、複素環式、−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１７−Ｒ１８、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよびシクロアルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上である場合、適当な置換基には、たとえば、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸フェニルアリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ベンジルオキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨが含まれる。Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである。Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９が置換される場合、該Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９基上に１〜３個の置換が存在するのが好ましい。
【００１６】
「置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキレンリンカー」には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびハロから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。アルキレンリンカーが置換される場合、１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンにとって適当な置換基の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。アルキレンが置換される場合、１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
【００１７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アリル、アリールＣ０−４アルキル、スルホンアミド、アミド、ＯＲ１０またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである置換Ｒ２基にとって適当な置換基には、たとえば、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ＣＯＯＨ、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−およびヘテロシクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−から独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。Ｒ２が置換される場合、Ｒ２基上に１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
【００１８】
ＡがスルホンアミドであるＡ基にとって適当な置換基には、たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。Ａ基が置換される場合、Ａ基上に１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
ＡがアシルスルホンアミドおよびテトラゾールであるＡ基にとって適当な置換基には、たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルまたはフェニルであるＲ４基にとって適当な置換基には、たとえば、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシおよびアルコキシが含まれる。Ｒ４が置換される場合、Ｒ４基上に１〜４個の独立した置換が存在するのが好ましい。
【００１９】
構造式(Ｉ)で示される本発明化合物およびその医薬組成物にとって、Ｗが酸素であるのが好ましい。
本発明化合物およびその医薬組成物が、構造式(ＩＩ)：
【化３３】
0004243101.tif 000013
で示される構造を有するのが、より好ましい。
構造式(ＩＩ)において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、構造式(Ｉ)と同意義である。ＱはＣ、ＯまたはＳである。
構造式(Ｉ)で示される化合物にとって、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であるのが好ましい。
【００２０】
特に好ましい化合物は、式(ＩＩＩ)の化合物およびその医薬組成物である。このような化合物は、構造式(ＩＩＩ)：
【化３４】
0004243101.tif 000014
で示される構造を有する。
構造式(ＩＩＩ)において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、Ｒ３およびＲ４は、構造式(Ｉ)および(ＩＩ)と同意義である。
【００２１】
さらに好ましいたいようは、式(ＩＶ)の本発明化合物およびその医薬組成物であり、式(ＩＶ)：
【化３５】
0004243101.tif 000015
で示される構造を有する。
構造式(ＩＶ)において、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、構造式(Ｉ)および(ＩＩ)と同意義である。Ｖは結合、非置換であるかまたは酸素もしくはアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキレンである。Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換基である。
【００２２】
もう１つの好ましい態様は、構造式(Ｖ)：
【化３６】
0004243101.tif 000016
で示される構造を有する本発明化合物またはその医薬組成物である。
構造式(Ｖ)において、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＶは、構造式(Ｉ)、(ＩＩ)および(ＩＶ)と同意義である。Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨである。Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである。
構造式(Ｖ)で示される構造を有する化合物およびその医薬組成物にとって、Ｖがメチレンであるのが好ましい。Ｖがメチレンであり、Ｘがプロピレンであるのがより好ましい。Ｖがメチレン、Ｘがプロピレン、Ｒ３がメチルおよびＲ４がメチルであるのがさらになお好ましい。
【００２３】
もう１つの好ましい態様は、構造式(ＶＩ)：
【化３７】
0004243101.tif 000017
で示される構造を有する本発明化合物またはその医薬組成物である。
構造式(ＶＩ)において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、構造式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＶ)および(Ｖ)と同意義である。構造式(ＶＩ)の化合物にとって、各Ｒ６基が、独立して、Ｈまたはメチルであるのが好ましい。
【００２４】
さらに本発明は、銅放射源から得られる場合、２θで、少なくとも１つの次のピーク：１３.２＋/−０.２、１５.９＋/−０.２、２０.７＋/−０.２および２４.１＋/−０.２を含むＸ線回折パターンを有する所望の結晶性の２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸を提供する。
【００２５】
構造式(Ｉ)の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでもよく、相異する光学的活性体で存在してもよい。構造式(Ｉ)の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、この化合物は２つのエナンチオマー体で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、たとえば、ラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、たとえば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；たとえば、結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；エナンチオ選択的試薬、たとえば、酵素によるエステル化を用いる１つのエナンチオマーの選択反応；または、キラル環境下、たとえば、キラル支持体、たとえば、結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００２６】
構造式(Ｉ)によって示される化合物が１つ以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオマー型で存在し得る。ジアステレオマー対は当業者に既知の方法、たとえば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式(Ｉ)の化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物が含まれる。
【００２７】
構造式(Ｉ)の特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、たとえば、立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式(Ｉ)の化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
構造式(Ｉ)の特定の化合物は双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式(Ｉ)の化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【００２８】
構造式(Ｉ)の特定化合物およびその塩は、たとえば水和物などの溶媒和物の形態でも存在することができ、本発明には、各溶媒和物およびその混合物が包含される。
【００２９】
「医薬的に許容しうる塩」は、哺乳動物に対して実質的に非毒性である構造式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。代表的な医薬的に許容しうる塩には、本発明化合物と鉱酸もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基との反応によって製造される塩が含まれる。このような塩は、それぞれ酸および塩基付加塩として公知である。全体としての塩が医薬的に許容しうるものであり、対イオンが望まない品質を全体としての塩に与えない限りは、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンが重大な性質ではないことを理解すべきである。
【００３０】
酸性部分によって、構造式(Ｉ)の化合物は、医薬的に許容しうる塩を形成する。塩基付加塩の例としては、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。置換アンモニウム塩の例としては、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどの低級アルカリアミンとの塩；２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)アミンなどのヒドロキシアルキルアミンとの塩、ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのシクロアルキルアミンとの塩；ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩；およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
塩基性基で置換される構造式(Ｉ)の化合物は、医薬的に許容しうる酸との塩として存在することができる。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［たとえば、、(＋)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、たとえば、グルタミン酸との塩が挙げられる。
これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
構造式(Ｉ)の特定の化合物およびその塩は、溶媒和物型、たとえば、水和物として存在することができ、本発明には各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００３２】
製剤加工処理にとって、結晶化の乏しい物質および／またはアモルファス物質は、代表的には、高度に結晶化した物質よりもあまり望ましくない。アモルファス化合物は、かなりの量の水を吸着する傾向があるので、化学的および物理的に安定性が低い。ゼラチンカプセル中のアモルファス物質による水の吸着は、たとえば、水分がカプセルからアモルファス成分へ移動するので、カプセルに縮みや歪みを引き起こす。さらに、アモルファス化合物はそれらを含有する溶液から沈殿する傾向がある。アモルファス薬剤物質がデリバリー溶液から沈殿すると、薬剤の溶解およびバイオアベイラビリティ特性が、悪い方向に影響を受ける。
【００３３】
さらに、実質量の有機溶媒（酢酸エチルなど）を含む調合薬を製剤することは、そのレシピエントに対する潜在的な溶媒毒性および溶媒の機能としての調合薬の強度における変化により、一般に望ましくない。さらに、製造という観点から、製造が濾過を介して最終生成物の回収に関わる場合は常に、非結晶性物質を製造することはこれまた一般にあまり望ましくない。集められる物質が非結晶である場合、このような濾過は、行うことがより困難であることが多い。さらに、製造という観点から、水和の程度が、代表的には、調合薬が製造され、貯蔵される相対湿度の働きをすることになるので、実質量の水分（水和物）を含む調合薬を製造するのもまた一般的にあまり望ましくない。言い方を変えると、効力の変化性は、代表的に、その無水体と比べて水和物に関し、より問題のあるものである。本発明は、所望の結晶体を提供する。
【００３４】
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、たとえば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（(アルコキシカルボニル)オキシ）アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ,Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００３５】
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、たとえば、メタノール中の酸型の式(Ｉ)の化合物を酸または塩基エステル化触媒（たとえば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、(溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド中の)構造式(Ｉ)の化合物のナトリウム塩と４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA, Item No. C4,220-3 から入手可能）を反応させることによって調製することができる。
【００３６】
２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸結晶体の特性決定
示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）、水分吸収／脱離およびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）法を用いて、２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸の特性決定を行った。ＴＧＡは、温度の関数として熱的に誘発された物質の重量減少の測定である。これは、脱溶媒和過程を研究したり、固体の総揮発性物質含量を定量的に測定するのに最も一般に用いられる。物質における物理的変化が起こる温度は通常その物質に特有なので、ＤＳＣは、多形について化合物をスクリーニグするのに用いられることが多い技術である。水分吸収等温線は、その物質に関連する吸湿性の度合いの評価ならびに非水和物および水和物の特徴を提供する。最後に、ＸＲＤは、結晶性物質における長周期規則度を検出する技術である。
【００３７】
ＣｕＫα放射源（λ＝１.５４０５６オングストローム）および固体検出器を備えたSiemens D5000回折計を用いて、熱力学的に有望な結晶性２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸の多形を特性決定する。
どのような結晶体についても、回折ピークの相対強度が結晶の形態学および傾向などのファクターに起因する選択方位によって変化しうることは結晶学界では公知である。選択方位の影響が存在する場合、ピーク強度は変更されるが、多形の特徴的ピーク位置は変化しない。たとえば、米国薬局方 #23, 国民医薬品集 #18, 1843-1844頁, 1995を参照。さらに、どのような結晶体についても、角ピーク位置がわずかに変化しうることも結晶学界では公知である。たとえば、ピーク位置は、サンプルを分析する温度の変動、サンプル置換または内部標準の存在もしくは不在によってシフトしうる。本発明の場合、２θにおける±０.２のピーク位置変動性は、所望の結晶形体の明確な同定を妨げることなく、これらの潜在的変動を考慮するだろう。
【００３８】
文献にある、結晶形を調査するための公知で容認された方法は、「Fink」法である。Fink法は、初期調査に４つの最も強い線を用い、次いで、次の４つの最も強い線を用いる。ピーク強度ならびにピーク位置に基くFink法にしたがって、パターンが銅放射源から得られる場合、２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸の所望の結晶形を、２θでの１３.２＋/−０.２、１５.９＋/−０.２、２０.７＋/−０.２および２４.１＋/−０.２におけるピークの存在によって同定することができる。所望の２−[４−[３−[２,５−ジヒドロ−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]プロピル]フェノキシ]−２−メチル−プロピオン酸結晶形の存在は、パターンが銅放射源から得られる場合、２θでの１７.９＋/−０.２、１７.３７＋/−０.２および１９.５７＋/−０.２におけるピークによって、さらに確認することができる。
【００３９】
「有効成分」とは、一般的に構造式(Ｉ)によって記載される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびそれらのプロドラッグを意味する。
用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当業界に既知の手法により製造される。
「予防する」とは、レシピエントが、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
「治療する」とは、疾患もしくは身体状態の折り合いをつけること、およびそのさらなる進行を防止もしくは軽減すること、または疾患もしくは身体状態に関連する症状を好転させることを意味する。
【００４０】
「医薬的有効量」とは、組織、系または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはそれらのプロドラッグの量を意味する。このような量は、疾患もしくは身体状態の発症を起こしやすいと考えられる患者に予防的に投与することができる。患者に予防的に投与される場合のこのような量は、折り合いをつけられた身体状態の重篤度を予防または軽減化するのにも有効となりうる。このような量は、ＰＰＡＲアルファ受容体を調節するのに十分な量、または疾患もしくは身体状態を予防するかもしくは折り合いをつけるのに十分な量を含むことを意図している。ＰＰＡＲα受容体によって予防または治療される身体状態として、糖尿病、心臓血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸管疾患が挙げられる。
【００４１】
「哺乳動物」は、分類学の綱である哺乳類のメンバーである個々の動物である。哺乳類という綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明化合物および組成物は、心臓血管疾患の治療および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇ならびにＨＤＬレベルの低下は、心臓疾患、脳卒中ならびに循環系不全および疾患の危険因子である。
【００４２】
本発明化合物および組成物は、肥満の治療および／または予防にも有用である。
さらに、本発明化合物および組成物は、体重が減少するかあるいは体重が増加しない、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に有用である。さらに、本発明化合物および組成物は、手術、外傷、心筋梗塞などに続いて起こることがあるようなインスリン感受性における急性もしくは一過性の障害の治療または予防に有用である。当業者の医師であれば、本発明化合物および組成物の投与から利益を得るであろうヒトをどのように見分けるかを知っている。
【００４３】
さらに本発明は、有効な非毒性量の一般式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容しうる塩および／またはその医薬的に許容しうる溶媒和物を、それらを必要とする高血糖のヒトまたはヒトでない哺乳動物に投与することを含む高血糖の治療および／または予防方法を提供する。
本発明化合物および組成物は、ヒトまたはヒトでない動物におけるＸ症候群、糖尿病ならびに関連する内分泌および心臓血管障害および疾患の予防または治療における治療物質として有用である。
また本発明は、ＰＰＡＲα媒介性身体状態を治療するための医薬の製造のための上記の式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【００４４】
治療有効量の構造式(Ｉ)の化合物は、Ｘ症候群、糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化の発症の危険性の治療、予防または減少、および哺乳動物、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。一般に、治療有効量の本発明の化合物は、代表的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増加する。さらに、ＮＩＤＤＭの予防または治療に用いる治療有効量の化合物は、代表的に、患者の血清グルコースレベル、より詳しくはＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させる。
【００４５】
有益には、構造式(Ｉ)の化合物を含有する組成物またはその塩は、単位投与剤形で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤形が投与されるが、もちろん、実際に投与すべき構造式(Ｉ)の化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
【００４６】
本明細書中で用いるＸ症候群には、前糖尿病インスリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インスリン耐性、非インスリン依存性糖尿病、異脂肪血、高血糖肥満、凝固障害、高血圧および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および治療には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの治療および／または予防を含む：前糖尿病インスリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インスリン耐性、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、異脂肪血、高血糖、肥満および糖尿病に付随する合併症、たとえば、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化。
【００４７】
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的療法に応じて、１つまたはそれ以上の追加の有効物質と組み合わせて有効に用いることができる。併用療法には、構造式(Ｉ)の化合物および１つまたはそれ以上の追加の有効物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに構造式(Ｉ)の化合物および各有効物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。たとえば、構造式(Ｉ)の化合物およびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターなどのインスリン分泌促進薬を錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物にて一緒に患者に投与でき、あるいは各作用剤を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式(Ｉ)の化合物および１またはそれ以上の追加の有効物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【００４８】
アテローム性動脈硬化の組み合わせの治療または予防の例は、構造式(Ｉ)の化合物またはその塩を１つまたはそれ以上の以下の有効物質と組み合わせて投与するものであってもよい：抗高脂血物質；血漿ＨＤＬ−上昇物質；抗高コレステロール血物質；フィブレート；ビタミン；アスピリンなど。上記のように、構造式(Ｉ)の化合物は、１つ以上の追加の有効物質と組み合わせて投与できる。
【００４９】
併用療法のもう１つの例は、たとえば、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインスリン分泌促進薬、インスリンならびにアテローム性動脈硬化の治療用の上記の有効物質と組み合わせて構造式(Ｉ)の化合物、その塩を有効に用いることができる糖尿病および関連障害の治療に見ることができる。
【００５０】
本発明化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物は、有益な薬理学的特性を有し、治療有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグと合わせて１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物で用いることができる。賦形剤は、担体、希釈剤、増量剤、香味剤、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル封入剤および他の従来の補助剤などの不活性物質であるが、これらに限定されるものではない。適当な製剤は、選択された投与経路によって変化する。医薬組成物は、代表的に、約１〜９９重量％の本発明化合物である有効成分を含む。
【００５１】
医薬組成物が単位投与剤形であるのが好ましい。「単位投与剤形」とは、ヒト被験者または他の哺乳動物に投与するのに適した単位用量を含む物理的に別々の単位である。たとえば、単位投与剤形は、１つのカプセル剤もしくは錠剤、または複数のカプセル剤もしくは錠剤とすることができる。「単位用量」は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と共同して所望の治療効果を引き起こすように計算された本発明有効化合物の規定量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する処置に応じて、約０.１〜約１０００ｍｇもしくはそれ以上の間で変更あるいは調節する。
【００５２】
本発明化合物を利用する投与処方計画は、レシピエントの種、年齢、体重、性別および病状、治療される病状の重篤度、投与経路、レシピエントの代謝および排出機能のレベル、採用された投与剤形、採用された特定の化合物およびその塩などの種々の因子（これらに限定されるものではない）を考慮して、医学または獣医学界における当業者によって選ばれる。
好ましくは、本発明化合物を１日用量を１回で投与するか、または総１日用量を１日２、３またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。もちろん、経皮形態でデリバリーする場合、投与は継続的である。
【００５３】
本発明医薬組成物の投与の適当な経路として、たとえば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸管投与；筋肉内、皮下、脊髄注射ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射などの非経口デリバリー（ボーラスまたは輸液）が挙げられる。本発明化合物は、たとえば、内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソームなどの標的ドラッグデリバリーシステムにて投与することもできる。
【００５４】
経口投与用に、有効化合物と当業界で公知の医薬的に許容しうる担体を合わせることによって、本発明化合物を容易に製剤することができる。このような担体によって、本発明化合物は、処置される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、散剤、サシェ剤、造粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、エマルジョン、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤しうるようになる。経口用の医薬製剤は、有効化合物と固体賦形剤を合わせ、必要に応じて得られる混合物を粉砕し、要すれば、適当な補助剤を加えた後、顆粒混合物を加工することによって得ることができる。
【００５５】
錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用に、有効成分と、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されるものではない）の経口、非毒性、医薬的に許容しうる担体を；必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムといったようなその塩など（これらに限定されるものではない）の崩壊剤；および必要に応じて、ゼラチン、アカシア、天然の砂糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限定されるものではない）の結合剤；および必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されるものではない）の滑沢剤と一緒に合わせてもよい。用量単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００５６】
固体製剤には、散剤、錠剤およびカプセル剤が包含される。固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材として作用する１つまたはそれ以上の物質であることができる。
散剤では、担体は、微細に分割された有効成分と混和して用いる微細に分割された固体である。錠剤では、有効成分を適当な割合で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに固める。
コーティングとして、または用量単位の物理的形態を変更するために、種々の他の材料を含めることができる。たとえば、錠剤をシェラック、糖類またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤に、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含めてもよい。
【００５７】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容しうる担体に溶解または懸濁することができる。
有効成分は、たとえば、水性プロピレングリコールなどの適当な有機溶媒に溶解することもできる。微細に分割された有効成分を水性デンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適当な油脂中に分散させることによって、他の組成物を製造することができる。
糖衣錠の中心部には、適当なコーティングを行う。この目的には、濃縮糖類溶液を用いることができ、該溶液は必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物含むことができる。識別のため、または有効成分用量の相異する組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を加えてもよい。
【００５８】
経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンから作るプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作る軟密閉カプセルが包含される。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および必要に応じて、安定剤と混和した有効成分を含むことができる。軟カプセルでは、有効化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
【００５９】
経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適した用量にするべきである。特に適当な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位用量剤形である。
非経口投与には、本発明化合物またはその塩を滅菌水性または有機媒体と合わせて、注射用溶液剤または懸濁液剤を作ることができる。注射用製剤は、アンプルなどの単位用量剤形または保存剤を含む多用量型容器で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤またはエマルジョンなどの剤形であってもよく、懸濁化、安定化および／または分散化剤などの製剤作用剤を含んでもよい。注射用途に適する医薬的剤形には、滅菌水溶液または分散液および、滅菌注射溶液または分散液を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤形は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、どのような汚染も受けないように保存されなければならない。担体は、たとえば、水、好ましくは生理学的にコンパチブルな緩衝液、たとえば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げる防腐剤を含む。
このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
【００６０】
経粘膜投与には、透過すべきバリヤーに適した浸透剤を製剤中に用いる。このような浸透剤は一般に、当業界で公知である。有効化合物は、たとえば、液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。
バッカル投与には、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはトローチ剤の剤形をとることができる。
【００６１】
吸入による投与には、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの無水粉末吸入剤またはエアロゾルスプレー放出の剤形で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定した量をデリバリーするバルブを提供することによって単位用量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、たとえば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤することができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作成、均質化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥処理によって製造することができる。
本発明組成物の製造では、有効成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態である担体中に入れる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液体材料であってもよく、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、あるいは液体媒体中）、または、たとえば、１０重量％までの有効化合物を含有する軟膏剤の剤形であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
【００６３】
以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「有効成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。
【００６４】
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
0004243101.tif 000018
【００６５】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
0004243101.tif 000019
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。
【００６６】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
0004243101.tif 000020
有効成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
【００６７】
製剤例４
各６０ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のように作成する。
有効成分                                    ６０ｍｇ
デンプン                                    ４５ｍｇ
微結晶セルロース                            ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０%水溶液）          ４ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム        ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５ｍｇ
タルク                                        １ｍｇ
総量                                      １５０ｍｇ
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００６８】
製剤例５
各８０ｍｇの有効成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
有効成分                                  ８０ｍｇ
デンプン                                  ５９ｍｇ
微結晶セルロース                          ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
総量                                    ２００ｍｇ
有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００６９】
製剤例６
各２２５ｍｇの有効成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
有効成分                                  ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                  ２，０００ｍｇ
総量                                  ２，２２５ｍｇ
有効成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００７０】
製剤例７
各５０ｍｇの有効成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
有効成分                                    ５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム        ５０ｍｇ
シロップ                                １．２５ｍＬ
安息香酸溶液                            ０．１０ｍＬ
香味剤                                        適量
着色料                                        適量
精製水を加えた総量                            ５ｍＬ
有効成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
【００７１】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作成する。
有効成分                              １００ｍｇ
等張食塩水                        １，０００ｍＬ
一般には、上記材料の溶液を、１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【００７２】
本発明のもう１つの態様では、炭素１４などで化合物を放射標識するか、またはトリチウム化する。該放射標識するかまたはトリチウム化した化合物は、新規なＰＰＡＲαアゴニストを同定するためのインビトロアッセイ用の参照標準として有用である。
【００７３】
合成
本発明化合物を実施例において具体的に述べたように製造した。以下の反応工程式に示すように、より一般的にさらに多くの化合物が製造される。別の合成方法もまた有効であり、当業者に公知である。
本発明の１つの化合物を反応工程式１に示すように製造する。中間体１、２は、市販のｐ−ブロモサリチルアルデヒドおよびα−ブロモエステルから得られる。中間体ＡおよびＢは、反応工程式２に示す反応順序にしたがって得られる。最終化合物は、１および２とＡまたはＢとの間のパラジウム触媒カップリング反応に続いて酸へのエステルの加水分解を行うことにより得られる。
【００７４】
【化３８】
0004243101.tif 000021
【００７５】
【化３９】
0004243101.tif 000022
【化４０】
0004243101.tif 000023
【００７６】
【化４１】
0004243101.tif 000024
【００７７】
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００７８】
（実施例）
機器分析
赤外スペクトルは Perkin Elmer ７８１ 分光器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian ４００ MHz 分光器にて、室温で記録した。以下のデータが報告される：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および割当て。１３Ｃ ＮＭＲは、Varian ４００ MHz 分光器にて、室温で記録した。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ３（７７.０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９.５ｐｐｍ））。燃焼分析は、Eli Lilly & Company Microanalytical Laboratory によって行われた。高分解能質量分析は、VG ZAB ３F または VG ７０ SE 分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、EM Reagent ０.２５ mm シリカゲル ６０−F プレート上で行った。視覚化はＵＶ光を用いて行った。
【００７９】
例示化合物
実施例1
化合物1(1)
以下に概略するステップにしたがって、下記化合物(１)を製造する。
【化４２】
0004243101.tif 000025
ステップA：  下記化合物の製造：
【化４３】
0004243101.tif 000026
イソプロパノール(5 mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチルヒドラジド(0.5 g、2.58 mmol)の懸濁液に、3−クロロ−ベンズアルデヒド(Aldrich、420 mg、3 mmol)、次いで、p−トルエンスルホン散(25 mg)を加える。反応混合物を室温にて20時間攪拌する。濾過し、イソプロパノール(0.25 mL)で洗浄し、乾燥して、固体を分離し、生成物を固体で得る。MS: m/z(M+ + 1): 317。
3−クロロ−ベンズアルデヒドの代りに、適当なベンズアルデヒドを用ることによって、以下に示すさらなる化合物を製造する。
【化４４】
0004243101.tif 000027
【表１】
0004243101.tif 000028
【００８０】
ステップB：  下記化合物の製造：
【化４５】
0004243101.tif 000029
5 mLのイソプロパノール、テトラヒドロフランおよび酢酸(1:1:0.3)の混合物中のステップAの生成物(650 mg、2.05 mmol、実施例1)の溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム(1.25 g、20 mmol)を加える。反応混合物を室温にて30時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(2 x 75 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固して、生成物をシロップ状物で得る。MS: m/z(M+ + 1): 319。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化４６】
0004243101.tif 000030
【表２】
0004243101.tif 000031
【００８１】
ステップC：  下記化合物の製造：
【化４７】
0004243101.tif 000032
無水THF(5 mL)中のステップBの生成物(400 mg、1.26 mmol)の溶液に、n−プロピルイソシアネート(213 mg、 2.52 mmol)を加える。反応混合物を16時間攪拌する。反応混合物にメタノール(1 mL)を加え、さらに30分間攪拌を継続する。溶媒を回転蒸発器で除去して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+ + 1): 404。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化４８】
0004243101.tif 000033
【表３】
0004243101.tif 000034
【００８２】
ステップD:  2−(3−クロロベンジル)−5−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル)−4−n−プロピルトリアゾリン−3H−3−オンの製造:
【化４９】
0004243101.tif 000035
ステップCの生成物、[1−(4−(4−ヒドロキシフェニル))ブチリル−2−(3−クロロベンジル)−4−n−プロピル カルバゼート](200 mg)をメタノール(20 mL)に溶解する。この溶液に固体水酸化カリウム(0.50 g)を加え、反応混合物を攪拌しながら２４時間加熱還流する。反応混合物を少量(5 mL)に濃縮し、水(50 mL)で希釈し、次いで、水性層を5N 塩酸で酸性化(pH〜2)する。水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を回転蒸発器で除去して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+ + 1): 386。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化５０】
0004243101.tif 000036
【表４】
0004243101.tif 000037
【００８３】
ステップE：  下記化合物の製造：
【化５１】
0004243101.tif 000038
無水DMF(5 mL)中のステップDの生成物[2−(3−クロロベンジル)−5−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル)−4−n−プロピルトリアゾリン−3H−3−オン](0.17 g、0.45 mmol)の溶液に、tert−ブチルブロモイソブチレート(0.70 gm、3.14 mmol)、次いで、無水K2CO3(1.0 gm、粉末)を加える。反応混合物を50 ℃にて64時間攪拌する。反応混合物を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する(2 x 25 mL)。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器で濃縮して、油状残渣を得、酢酸エチル−ヘキサン混合物(20−30% v/v)で溶離するシリカゲルカラム(1 cm x 7 in.)にてさらに精製して、生成物を油状物で得る。MS: m/z(M+ + 1): 530。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化５２】
0004243101.tif 000039
【表５】
0004243101.tif 000040
【００８４】
ステップF：  下記化合物の製造：
【化５３】
0004243101.tif 000041
ステップEの生成物(180 mg)をトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン(10 mL、50% v/v)の混合物で攪拌しながら3時間処理する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を減圧乾燥して、標記化合物を油状物で得る。MS: m/z(M+ + 1): 472.9。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化５４】
0004243101.tif 000042
【表６】
0004243101.tif 000043
【００８５】
実施例2
化合物2(1)
下記化合物を以下の通り製造する：
【化５５】
0004243101.tif 000044
ステップA:  下記化合物の製造：
【化５６】
0004243101.tif 000045
CH2Cl2(50 mL)中の三臭化ホウ素(50 g、200 mmol)の冷(0℃)溶液に、CH2Cl2(100 mL)中の4−(4−メトキシフェニル)酪酸メチル(15.5 g、74.4 mmol)の溶液を１時間かけて滴下する。0℃にてさらに１時間攪拌後、反応混合物を冷却しながら1:1 CH3OH:CH2Cl2(120 mL)で処理し、周囲温度で一夜攪拌する。混合物を濃縮して、油状物を得、酢酸エチル(150 mL)および水(150 mL)に分配する。水性層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、水(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、次いで、濃縮して、所望のフェノールを油状物で得る。C11H14O3(MW＝194.23); MS: m/z(M+ + 1)=195。
【００８６】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化５７】
0004243101.tif 000046
ステップAからのフェノール(18.6 g、96 mmol)をDMF(300 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸t−ブチル(50 mL、288 mmol)、粉末K2CO3(53.0g、384 mmol)およびMgSO4(1.6 g、96 mmol)で処理し、得られる混合物を75℃にて一夜加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を1N水性HCl(300ml)にデカントし、ジエチルエーテル(3 x 150ml)で抽出する。デカンテーションからの残留固体をジエチルエーテルで数回洗浄する。ジエチルエーテル抽出液および洗液を合わせ、1N水性HCl(150ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、暗色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、ヘキサン〜95:5 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエーテルを油状物で得る。C19H28O5(MW＝336.43); MS: m/z(M+ + 1)＝337。
【００８７】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化５８】
0004243101.tif 000047
メタノール(250 mL)中のステップBからのエーテル(21.8 g、64 mmol)の溶液をヒドラジン水和物(32.0 g、650 mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(250 mL)および水(100 mL)に分配する。水性層を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを油状物で得る。C18H28N2O4(MW＝336.43); MS: m/z(M+ + 1)＝337。
【００８８】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化５９】
0004243101.tif 000048
無水THF(150 mL)中のステップCからのアシルヒドラジド(6.6 g、19.6 mmol)の溶液に、メチルイソシアネート(1.51 mL、25.5 mmol)を一度に加える。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで、濃縮して、所望のアシルセミカルバゼートを油状物で得る。C20H31N3O5(MW＝393.49); MS: m/z(M+ + 1)＝394。
メチルイソシアネートの代りに、適当なアルキルイソシアネートまたはアリールイソシアネートを用いることによって、下記化合物も製造する。
【化６０】
0004243101.tif 000049
【表７】
0004243101.tif 000050
【００８９】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化６１】
0004243101.tif 000051
メタノール(175 mL)中のステップDからのアシルセミカルバジドの溶液に、固体水酸化カリウム(13 g、231 mmol)を加え、反応混合物を48時間加熱還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(50 mL)および塩化メチレン(200 mL)で希釈し、次いで、5N塩酸でpH2に酸性化する。水性層を塩化メチレン(2x40 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水(75 mL)、食塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所望のトリアゾリノンを油状物で得る。C16H21N3O4(MW＝319.36); MS: m/z(M+ + 1)＝320。
この環化手順によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６２】
0004243101.tif 000052
【表８】
0004243101.tif 000053
【００９０】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化６３】
0004243101.tif 000054
メタノール(150 mL)中のステップEからのトリアゾリノンの溶液に、濃硫酸(1 mL)を加え、反応混合物を室温にて18時間攪拌する。濃縮してメタノールを除去した後、油状物を酢酸エチル(125 mL)に溶解し、水(50ml)、飽和水性NaHCO3(50ml)および(食塩水50ml)で洗浄する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、メチルエステルを固体で得る。C17H23N3O4(MW＝333.39); MS: m/z(M+ + 1)＝334。
上記の適当なカルボン酸のフィッシャー・エステル化によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６４】
0004243101.tif 000055
【表９】
0004243101.tif 000056
【００９１】
実施例3
化合物３（１）
【化６５】
0004243101.tif 000057
ステップA:  下記化合物の製造：
【化６６】
0004243101.tif 000058
DMF(2 mL)中のメチルエステル、特に化合物2(1)(100 mg、0.29 mmol)の溶液に、3,4,5−トリメトキシベンジルクロリド(129 mg、0.6 mmol)および粉末炭酸カリウム(350 mg、2.53 mmol)を加え、得られる混合物を45 ℃にて24時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出する(3 x 3 mL)。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜4:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、所望の生成物を油状物で得る。C27H35N3O7(MW＝513.60); MS: m/z(M+ + 1)＝514。
3,4,5−トリメトキシベンジルクロリドの代りに、適当なアルキルハライドを用いるN−メチルトリアゾリノンのアルキル化によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６７】
0004243101.tif 000059
【表１０】
0004243101.tif 000060
【００９２】
ステップB：  下記化合物の製造：
【化６８】
0004243101.tif 000061
メタノール(3 mL)中のステップAからのメチルエステル(125 mg、0.24 mmol)の溶液を5N水性NaOH(0.30 mL)で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。濃縮乾固した後、残渣を水(5 mL)に溶解し、濃塩酸で溶液をpH3に酸性化し、次いで、塩化メチレン(3x2 mL)に抽出する。有機抽出物を合わせ、珪藻土を充填したカートリッジを通すことによって乾燥し、次いで、濃縮して、カルボン酸をワックス状固体で得る。C26H33N3O7(MW＝499.57); MS: m/z(M+ + 1)＝500。
上記の適当なメチルエステルの加水分解によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６９】
0004243101.tif 000062
【表１１】
0004243101.tif 000063
【表１２】
0004243101.tif 000064
【００９３】
実施例4
化合物4(1)
【化７０】
0004243101.tif 000065
ステップA：  下記化合物の製造：
【化７１】
0004243101.tif 000066
DMF(2 mL)中の化合物2(2)(100 mg、0.28 mmol)の溶液に、m−クロロベンジルブロミド(119 mg、0.58 mmol)および粉末炭酸カリウム(350 mg、2.53 mmol)を加え、得られる混合物を45 ℃にて24時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 3 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜4:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、所望の生成物を油状物で得る。C25H30ClN3O4(MW＝471.99); MS: m/z(M+ + 1)＝473。
m−クロロベンジルブロミドの代りに、適当なアルキルハライドを用いる化合物2(2)のアルキル化によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化７２】
0004243101.tif 000067
【表１３】
0004243101.tif 000068
【表１４】
0004243101.tif 000069
【表１５】
0004243101.tif 000070
【表１６】
0004243101.tif 000071
【００９４】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化７３】
0004243101.tif 000072
メタノール(3 mL)中のステップAからの生成物(125 mg、0.24 mmol)の溶液を5N水性NaOH(0.30 mL)で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。濃縮乾固した後、残渣を水(5 mL)に溶解し、溶液を濃塩酸でpH3に酸性化し、次いで、塩化メチレン(3 x 2 mL)に抽出する。有機抽出物を合わせ、珪藻土を充填したカートリッジを通すことによって乾燥し、次いで、濃縮して、カルボン酸をワックス状固体で得る。C26H33N3O7(MW＝457.96); MS: m/z(M+ + 1)＝458。
上記の適当なメチルエステルの加水分解によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化７４】
0004243101.tif 000073
【表１７】
0004243101.tif 000074
【表１８】
0004243101.tif 000075
【表１９】
0004243101.tif 000076
【表２０】
0004243101.tif 000077
【００９５】
実施例5
化合物5(1)
【化７５】
0004243101.tif 000078
ステップA:  下記化合物の製造：
【化７６】
0004243101.tif 000079
無水DMF(2 mL)中のトリアゾリノン、化合物2(3)(0.4 mmol)の溶液に、2−ブロモメチル−ナフタレン(0.8 mmol)、次いで、無水K2CO3(500 mg、粉末)を加える。反応物を40〜45 ℃にて18時間攪拌する。反応混合物を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム(Biotage、Quad 3)にて粗生成物をさらに精製して、生成物を得る。MS: m/z(M+ + 1)＝502。
2−ブロモメチルナフタレンの代りに、適当なアルキルハライドを用いる化合物2(3)のアルキル化によって、下記化合物も製造する。
【化７７】
0004243101.tif 000080
【表２１】
0004243101.tif 000081
【表２２】
0004243101.tif 000082
【００９６】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化７８】
0004243101.tif 000083
メタノール(2 mL)中のステップAのメチルエステル(150 mg)の溶液に、1N水性KOH溶液(2 mL)を加える。反応混合物を室温にて4時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器で除去し、水性層を水(1 mL)で希釈する。次いで、これを5 N水性HClで酸性化(pH〜2)する。水性層をジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固して、生成物を泡状物で得る。MS: m/z(M+ + 1)＝488。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物も製造する。
【化７９】
0004243101.tif 000084
【表２３】
0004243101.tif 000085
【表２４】
0004243101.tif 000086
【表２５】
0004243101.tif 000087
【表２６】
0004243101.tif 000088
【００９７】
実施例6
化合物6(1)
【化８０】
0004243101.tif 000089
ステップA:  下記化合物の製造：
【化８１】
0004243101.tif 000090
無水DMF(3 mL)中の4−ブチルトリアゾリノン誘導体、化合物2(4)(188 mg、0.4 mmol)の溶液に、2−ブロメチルナフタレン(265 mg、1.2 mmol)、次いで、無水K2CO3(500 mg、粉末)を加える。反応物を40〜45 ℃にて18時間攪拌する。反応混合物を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム(Biotag、Quad 3)にて粗生成物を精製して、生成物を得る。MS: m/z(M+ + 1)＝516。
2−ブロモエチルナフタレンの代りに、適当なアルキルハライドを用いる4−ブチルトリアゾリノン誘導体のアルキル化によって、下記化合物も製造する。
【化８２】
0004243101.tif 000091
【表２７】
0004243101.tif 000092
【００９８】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化８３】
0004243101.tif 000093
メタノール2 mL中のステップAからのエステル(150 mg)の溶液に、2N水性NaOH溶液(2 mL)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器にて除去する。反応混合物を5N水性HClで酸性化(pH〜3)し、ジクロロメタン(2 x 25 mL)で抽出する。有機層を乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+ + 1)＝502。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物も製造する。
【化８４】
0004243101.tif 000094
【表２８】
0004243101.tif 000095
【００９９】
実施例7
化合物7(1)
【化８５】
0004243101.tif 000096
ステップA:  下記化合物の製造：
【化８６】
0004243101.tif 000097
無水DMF(3 mL)中の4−n−ペンチルトリアゾリノン誘導体、化合物2(5)(150 mg、0.39 mmol)の溶液に、3−トリフルオロメチルベンジルブロミド(286 mg、1.2 mmol)、次いで、無水K2CO3(500 mg、粉末)を加える。反応物を40〜45 ℃で18時間攪拌する。反応混合物を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム(Biotag、Quad 3)にて粗生成物を精製して、生成物を得る。MS: m/z(M+ + 1)＝548。
3−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代りに、適当なアルキルハライドを用いる4−n−ペンチルトリアゾリノン誘導体のアルキル化によって、下記化合物も同様に製造する。
【化８７】
0004243101.tif 000098
【表２９】
0004243101.tif 000099
【０１００】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化８８】
0004243101.tif 000100
メタノール2 mL中のステップAのエステル(170 mg)の溶液に、2N水性NaOH溶液(2.5 mL)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器にて除去する。反応混合物を5N水性HClで酸性化(pH〜3)し、ジクロロメタン(2 x 25 mL)で抽出する。有機層を乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+ + 1)＝534。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物も製造する。
【化８９】
0004243101.tif 000101
【表３０】
0004243101.tif 000102
【０１０１】
実施例8
化合物８（１）
【化９０】
0004243101.tif 000103
ステップA:  下記化合物の製造：
【化９１】
0004243101.tif 000104
無水DMF(3 mL)中の4−ヘキシチルトリアゾリノン誘導体、化合物2(6)(150 mg、0.39 mmol)の溶液に、3−トリフルオロメチルベンジルブロミド(286 mg、1.2 mmol)、次いで、無水K2CO3(500 mg、粉末)を加える。反応物を40〜45 ℃にて18時間攪拌する。反応混合物を水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム(Biotag、Quad 3)にて粗生成物をさらに精製して、生成物を油状物で得る。
3−トリフルオロ−メチルベンジルブロミドの代りに、適当なアルキルハライドを用いる化合物2(6)のアルキル化によって、下記化合物を製造する。
【表３１】
0004243101.tif 000105
【０１０２】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化９２】
0004243101.tif 000106
メタノール2 mL中のステップAのエステル(204 mg)の溶液に、2N水性NaOH溶液(2.5 mL)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器にて除去する。反応混合物を5N水性HClで酸性化(pH〜3)し、ジクロロメタン(2 x 25 mL)で抽出する。 有機層を乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+1)548。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物を製造する。
【化９３】
0004243101.tif 000107
【表３２】
0004243101.tif 000108
【０１０３】
実施例9
化合物９（１）
【化９４】
0004243101.tif 000109
ステップA:  下記化合物の製造：
【化９５】
0004243101.tif 000110
DMF(2 mL)中の化合物2(7)からの4−(2,4−ジメトキシベンジル)−トリアゾリノン誘導体(190 mg、0.40 mmol)の溶液に、3,5−ジメチルベンジルブロミド(159 mg、0.80 mmol)および粉末炭酸カリウム(350 mg、2.53 mmol)を加え、得られる混合物を45 ℃にて24時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 3 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、 油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜4:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、所望の生成物を油状物で得る。C34H41N3O6(MW＝587.72); MS: m/z(M+ + 1)＝588。
表に示すように、3,5−ジメチルベンジルブロミドの代りに、適当なブロミドを用いて以下の化合物を製造する。
【化９６】
0004243101.tif 000111
【表３３】
0004243101.tif 000112
【０１０４】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化９７】
0004243101.tif 000113
酢酸(3 ml)中の33%(wt)臭化水素中のステップAの生成物(157mg、0.26mmol)の溶液を周囲温度で24時間攪拌する。反応混合物を氷(30 g)で処理し、混合物っを酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得る。油状物をメタノール(3 mL)に溶解し、5N水性NaOH(0.5 mL)で処理し、得られる溶液を周囲温度で18時間攪拌する。メタノールを濃縮除去して、残渣を得、水(10 mL)に溶解して、得られる溶液を濃塩酸でpH3に酸性化する。懸濁液を塩化メチレン(3 x 4 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を泡状物で得る。C24H29N3O4(MW＝423.52);質量分析(MH+)＝424。
対応するメチルエステルから下記化合物を製造する。
【化９８】
0004243101.tif 000114
【表３４】
0004243101.tif 000115
【０１０５】
実施例10
化合物10
【化９９】
0004243101.tif 000116
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１００】
0004243101.tif 000117
DMF(25 mL)中の化合物2(7)からの4−(2,4−ジメトキシベンジル)トリアゾリノン誘導体(9.0、21.3 mmol)の溶液に、3,4−ジメチルベンジルブロミド(4.62 g、25 mmol)および粉末炭酸カリウム(10 g)を加え、得られる混合物を周囲温度で24時間攪拌する。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得る。別法として、この生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜4:1酢酸エチル:ヘキサン)でさらに精製して、所望の生成物を油状物で得る。MS: m/z(M+ + 1)＝588。
【０１０６】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１０１】
0004243101.tif 000118
酢酸(50 mL)中の33%(wt)臭化水素中ステップAの生成物(9.5 gm)の溶液を周囲温度で24時間攪拌する。反応混合物を氷(100 g)で処理し、混合物を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得る。油状物をメタノール(200 mL)に溶解し、濃H2SO42 mLで処理し、得られる溶液を周囲温度で18時間攪拌する。メタノールを濃縮除去して、残渣を得、塩化メチレン(200 mL)に溶解し、水(2 x 100 mL)、次いで、飽和水性NaHCO3で洗浄する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を固体で得る。MS: m/z(M+ + 1)＝438。
【０１０７】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１０２】
0004243101.tif 000119
メタノール(3 mL)中のステップBの生成物(150 mg)の溶液に2N NaOH(2 mL)を加え、混合物を周囲温度で4時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン(25 mL)で希釈し、水(5 mL)を加え、混合物を濃HClでpH〜2に酸性化する。層を分離し、水性層を塩化メチレン(2 x 25 mL)を抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所望の生成物を固体で得る。 MS: m/z(M+ + 1)＝424。
【０１０８】
実施例11
化合物１１
【化１０３】
0004243101.tif 000120
ステップA：  下記化合物の製造：
【化１０４】
0004243101.tif 000121
酢酸エチル(15 mL)中の実施例2のステップCのアシルヒドラジド生成物(5.4079 g、16.07 mmol)に、p−メチルベンズアルデヒド(1.90 mL、1.936 g、16.11 mmol)をシリンジにて加える。得られる溶液を室温にて攪拌し、ヘキサン(30 mL)を加える。沈殿の形成が始まり、得られるスラリーを16時間攪拌し、次いで、0 ℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷ヘキサンで濯ぎ、風乾して、所望のイミン(6.49 g、92.1%)を白色固体で得る。元素分析：計算値：C26H34N2O4:  C、71.21; H、7.81; N、6.39；実測値：C、70.90; H、7.79; N、6.45。
【０１０９】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１０５】
0004243101.tif 000122
THF(40 mL)中のステップAの生成物(4.0 g、9.12 mmol)に酸化白金(0.2012 g)を加え、得られるスラリーを室温および40psiにて3時間水素添加する。溶液を濾過し、酸化白金(0.303 g)をさらに加え、得られるスラリーを室温および40psiにて16時間水素添加する。スラリーを濾過し、60 ℃にて減圧濃縮して、所望のアシルヒドラジド(3.88 g、96.6%)を粘稠油状物で得る。C26H36N2O4(MW＝440.58); MS: m/z(M+ + 1)＝441。
【０１１０】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１０６】
0004243101.tif 000123
ステップBからのアシルヒドラジド(287 g、0.65 mol、1当量)およびイソプロパノール(1.7 L)を合わせ、50 ℃加熱する。トリメチルシリルイソシアネート(85%、112 g、0.98 mol、1.5当量)をすばやく加える。反応物を45分間攪拌し、次いで、0 ℃に冷却し、30分間攪拌する。無色結晶固体を濾過して集め、乾燥して、生成物アシルセミカルバジド(253.7 g、81%)を得る。C27H37N3O5(MW＝483.60); MS: m/z(M+ + 1)＝484。
【０１１１】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１０７】
0004243101.tif 000124
ステップCからのアシルセミカルバジド生成物(25.0 g、0.0517 mol、1.0当量)、トルエン(250 mL)およびメタンスルホン酸(1.68 mL、0.0258 mol、0.5当量)を合わせ、水を共沸除去しながら、得られる溶液を4時間加熱還流する。反応物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2(250 mL)および水(50 mL)に分配する。層を分離し、有機層を1N HCl(3 Ｘ 50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(3 Ｘ 30 mL)で洗浄する。濾液を濃縮して、白色泡状フィルムを得、CH2Cl2(200 mL)に溶解し、1 N HCl(4 Ｘ 100 mL、次いで、5 Ｘ 200 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、白色泡状物を得る。粗生成物を暖かい酢酸エチル(75 mL)に溶解し、真正な生成物を播く。得られるスラリーを室温で1時間静置し、次いで、一夜冷蔵する。濾過により無色結晶を集め、最小量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、所望のトリアゾロン(12.5 g、59%)を得る。C23H27N3O4(MW＝409.48); MS: m/z(M+ + 1)＝410。
【０１１２】
実施例12
化合物12(1)
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１０８】
0004243101.tif 000125
DMF(25 mL)中の化合物2(7)からの4−(2,4−ジメトキシベンジル)トリアゾリノン誘導体(9.0、21.3 mmol)の溶液に、4−メチルベンジルブロミド(4.62 g、25 mmol)および粉末炭酸カリウム(10 g)を加え、得られる混合物を周囲温度で24時間攪拌する。反応混合物を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x75 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得る。別法として、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜4:1酢酸エチル:ヘキサン)で生成物をでさらに精製して、所望の生成物を油状物で得る。MS: m/z(M+ + 1)＝588。
【０１１３】
ステップB：  下記化合物の製造：
【化１０９】
0004243101.tif 000126
ステップAからの4−(2,4−ジメトキシlベンジル)トリアゾリノン誘導体(12.6 gm、21.9 mmol)およびHBr溶液(50 mL、32% w/v 氷酢酸中)の混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物に砕氷(50 gm)を加え、水(100 mL)で希釈する。水性層を酢酸エチル(400 mL)で抽出する。酢酸エチル層を水(2 x 250 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）する。回転蒸発器で酢酸エチル層を濃縮乾固して、油状残渣を得る。残渣をメタノール(300 mL)に入れる。この溶液に濃硫酸(5 mL)を攪拌しながら加える。反応混合物を室温にて18時間攪拌する。メタノールを除去して少量(25 mL)にし、残渣を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、水(2 x 200 mL)、飽和NaHCO3溶液(2 x 100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）する。酢酸エチル層を濃縮乾固して、残渣を得、フラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+1)424。
【０１１４】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１１０】
0004243101.tif 000127
DMF(1 mL)中のステップBの生成物(50 mg、0.12 mmol)の溶液に、イソプロピルメチルヨウ化物、次いで、無水(250 mg、粉末)を加える。反応混合物を40−45 ℃にて18時間攪拌する。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた有機層を回転蒸発器にて濃縮乾固し、次いで、2時間吸引する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン混合物(30−40 % v/v)で溶離するBiotage Quad3 パラレルクロマトグラフィーシステムを用いるプレパックカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を油状残渣で得る。MS: m/z(M+1)480
表に列挙した適当なアルキルハライドを用いるステップBの生成物のアルキル化によって、下記化合物を製造する。
【化１１１】
0004243101.tif 000128
【表３５】
0004243101.tif 000129
【表３６】
0004243101.tif 000130
【０１１５】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１１２】
0004243101.tif 000131
MeOH(1 mL)中のステップCの生成物(15 mg,)の溶液に、2N NaOH(2 mL)を加え、混合物を周囲温度で16時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、15 mLの水で希釈し、濃HClでpH〜2に酸性化し、塩化メチレン(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、生成物を油状物で得る。MS: m/z(M+1)466。
対応するメチルエステルから下記化合物を製造する。
【化１１３】
0004243101.tif 000132
【表３７】
0004243101.tif 000133
【表３８】
0004243101.tif 000134
【０１１６】
実施例13
化合物13
【化１１４】
0004243101.tif 000135
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１１５】
0004243101.tif 000136
無水THF(5 mL)中のヒドラジド、特に実施例1のステップBの3−メトキシフェニル化合物(250 mg、0.79 mmol)の溶液に、n−ヘキシルイソシアネート(202 mg、1.59 mmol)を加える。反応混合物を室温にて18時間攪拌する。反応混合物にメタノール(1 mL)を加え、さらに30分間攪拌する。回転蒸発器にて溶媒を蒸発し、セミカルバゼートを得る。MS: m/z(M+1)442。
【０１１７】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１１６】
0004243101.tif 000137
メタノール(20 mL)および水(0.5 mL)中のステップAの生成物の溶液に、KOH(500 mg)を加える。反応混合物を攪拌しながら48時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発器にて少量(5 mL)に濃縮する。反応混合物を水(30 mL)で希釈し、5N HClで酸性化(pH2−3)し、酢酸エチル(2 x 35 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、回転蒸発器にて濃縮し、生成物を無色油状残渣で得る。MS: m/z(M+1)424。
【０１１８】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１１７】
0004243101.tif 000138
無水DMF(5 mL)中のステップBの生成物(300 mg、0.71 mmol)の溶液に、ブロモイソ酪酸tert−ブチル(1 gm、4.48 mmol)、次いで、粉末無水K2CO3(20 mmol)を加える。反応混合物を攪拌しながら50 ℃にて64時間加熱する。反応混合物を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器にて濃縮乾固して、油状残渣を得る。粗生成物を20%酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するフラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を無色油状物で得る。MS: m/z(M+1)566。
【０１１９】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１１８】
0004243101.tif 000139
ステップCの生成物(225 mg)をTFAおよびジクロロメタンの50:50混合物(10 mL)で処理する。反応物を室温にて2時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空乾燥して、生成物を無色油状物で得る。MS: m/z(M+1)510。
【０１２０】
実施例14
化合物14(1)
【化１１９】
0004243101.tif 000140
ステップA：  下記化合物の製造：
【化１２０】
0004243101.tif 000141
THF(5 mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチリルヒドラジン(200 mg、1.03 mmol)の溶液に、ベンジルイソシアネート(200 mg、1.5 mmol)を加える。反応混合物を室温にて48時間攪拌する。反応混合物にメタノール(1 mL)を加え、さらに30分間攪拌する。溶媒を回転蒸発器にて除去して、生成物を白色固体で得る。MS: m/z(M+1)328。
【０１２１】
ステップB：  下記化合物の製造：
【化１２１】
0004243101.tif 000142
メタノール(20 mL)中のステップAのセミカルバゼート(315 mg)の溶液に、固体 KOH(1 gm)を加える。反応物を攪拌しながら20時間加熱還流する。反応混合物を少量(5 mL)に濃縮し、5N HClでpH3に酸性化する。次いで、酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出する。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固して、生成物をガム状固体で得る。MS: m/z(M+1)310。
【０１２２】
ステップC：  下記化合物の製造：
【化１２２】
0004243101.tif 000143
DMF(7.5 mL)中のステップBのベンジルトリアゾリノン(270 mg)の溶液に、イソ酪酸tert−ブチル(1.1 g)、次いで、固体粉末無水K2CO3(500 mg)を加える。反応混合物を攪拌しながら３日間50 ℃にて加熱する。反応混合物を水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 40 mL)で抽出する。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器にて濃縮し、粗残渣を得る。粗生成物を60 %酢酸エチル−ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を得る。MS: m/z(M+1)452。
【０１２３】
ステップD：  下記化合物の製造：
【化１２３】
0004243101.tif 000144
無水THF(1 mL)中のステップCのベンジルトリアゾリノン(30 mg)の溶液に、1−ヨードプロパン、次いで、1Mメタノール性KOH溶液(1 mL)を加える。反応物を最初、室温にて24時間加熱する。次いで、反応物を50 ℃にて18時間加熱する。反応混合物を水(920 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。酢酸エチル層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固して、残渣を得る。残渣を40%酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するフラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を得る。MS: m/z(M+1)＝494。
【化１２４】
0004243101.tif 000145
【０１２４】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化１２５】
0004243101.tif 000146
ステップDのtert−ブチルエステル(16 mg)を攪拌しながらトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの50%混合物(2 mL)で２時間処理する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空乾燥して、生成物を油状物で得る。MS: m/z(M+1)438。
適当なブロミドを用いるベンジルトリアゾリノンのアルキル化によって下記化合物を合成して、対応する生成物を得る。
【表３９】
0004243101.tif 000147
【０１２５】
実施例15
化合物15(1)
【化１２６】
0004243101.tif 000148
塩化メチレン(2 mL)中の実施例4に記載の化合物、化合物4(19)(120 mg、0.25 mmol)、トリフルオロメタン−スルホンアミド(37 mg、0.25 mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(31 mg、0.25 mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(65 mg、0.50 mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(77 mg、0.40 mmol)を周囲温度で加える。24時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得、酢酸エチルおよび1N塩酸に分配する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物白色固体でを得る。C29H37N4O5SF3(MW＝610.70);質量分析(MH+)＝611。
化合物15(1)の手順によって、適当なスルホンアミド(表に列挙した)を用いて以下の化合物を製造する。
【化１２７】
0004243101.tif 000149
【表４０】
0004243101.tif 000150
【０１２６】
実施例16
化合物16
【化１２８】
0004243101.tif 000151
ステップA:  4−(4−メトキシフェニル)−酪酸メチルの製造：
【化１２９】
0004243101.tif 000152
メタノール(130 mL)中の4−(4−メトキシフェニル)−酪酸(25.1 g、0.129 mol)の溶液に、硫酸(濃縮し、1.0 mL)を滴下し、窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を回転蒸発器にて濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル(200 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水性溶液(200 mL)に分配する。有機層を分離し、食塩水(3 x 200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を油状物で得る(26.8 g、99%)。質量分析(MH+)＝209。
【０１２７】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１３０】
0004243101.tif 000153
メタノール(250 mL)中のステップAからの4−(4−メトキシフェニル)−酪酸メチル (10.4 g、0.0500 mol)およびヒドラジン水和物(25.0 g、0.500 mol)の混合物を１時間加熱還流する。次いで、室温まで冷却し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(200 mL)および水(200 mL)に分配する。有機層を食塩水(3 x 200 mL) で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を白色結晶で得る(8.79 g、85%)。質量分析(MH+)＝209。
【０１２８】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１３１】
0004243101.tif 000154
THF(200 mL)中のステップBの生成物(8.76 g、0.0421 mol)の溶液に、n−プロピルイソシアネート(Aldrich、4.34 mL、0.0463 mol)を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得る(12.4 g、100%)。質量分析(MH+)＝294。
【０１２９】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１３２】
0004243101.tif 000155
メタノール(200 mL)中のステップCの生成物(12.4 g、0.0421 mol)の溶液に、水酸化カリウム(35.4 g、0.632 mol)を一度に加える。反応混合物を70 ℃にて36時間加熱する。次いで、回転蒸発器で濃縮し、次いで、残渣を塩化メチレン(150 mL)および水(150 mL)に分配し、濃HClでpH＝7にした後、２層を分離する。水性層をさらなる塩化メチレン(150 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト固体で得る(11.2 g、97%)。質量分析(MH+)＝276。
【０１３０】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化１３３】
0004243101.tif 000156
ＤＭＦ（１００< mL)中のステップDの生成物(5.51 g、0.0200 mol)の溶液に、α−ブロモ−p−キシレン(8.30 g、0.0440)、次いで、炭酸ナトリウム粉末( 13.8 g、0.100 mol)を加える。窒素下、70 ℃にて一夜加熱する。反応混合物を酢酸エチル(200 mL)および水(200 mL)に分配し、水性層を酢酸エチル(200 mL)でもう一度抽出する。有機層を合わせ、食塩水(4 x 200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、20−60%酢酸エチルヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る(6.59 g、87%)。質量分析(MH+)＝380。
【０１３１】
ステップF：  下記化合物の製造：
【化１３４】
0004243101.tif 000157
ＤＣＭ（１００ mL)中のステップEの生成物(6.55 g、0.0173 mol)の溶液に、0 ℃にて、塩化メチレン(25 mL)中のBBr3(4.91 mL、0.0519 mL)の溶液を滴下する。反応物を0 ℃に維持し、1時間攪拌する。次いで、1:1 MeOH/DCM(20 mL)を加えて反応を停止し、0 ℃にてさらに1時間、次いで、室温で一夜攪拌する。反応混合物を水(3 x 100 mL)で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得、 20−60%酢酸エチルヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体で得る(2.39 g、39%)。別法として、0 ℃の代りに−78 ℃にて標記化合物を同じスケールで製造することもできる、白色固体(4.89g、78%)。質量分析(MH+)＝366。
【０１３２】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化１３５】
0004243101.tif 000158
ステップFの生成物(0.100 g、0.000274 mol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、ブロモ酢酸メチル(0.103 g、0.000548 mol)、次いで、炭酸カリウム(0.189 g、0.00137 mol)を加える。週末にわたって50 ℃にて加熱した後、反応混合物を酢酸エチル(2 mL)で希釈し、水(2 mL)で洗浄し、分離した有機層をchem elut 1005 チューブを通し、チューブをさらなる酢酸エチル(50 mL)で洗浄する。溶媒を蒸発して、メチルエステルを油状物で得、Biotage Quad3(シリカゲル、20−60%酢酸エチル ヘキサン)で精製する。質量分析(MH+)438。
【０１３３】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化１３６】
0004243101.tif 000159
ステップGから得たメチルエステルを1:1 MeOH/5.0N NaOH(6 mL)で室温にて一夜処理し、次いで、濃縮する。得られる残渣を水(2 mL)で希釈し、0 ℃に冷却し、濃HClを滴下することによってpH＝2に酸性化する。水性懸濁液をChem elut 1005 チューブにロードし、DCM(50 mL)で溶離する。塩化メチレンを蒸発して、(0.103 g、89%)。質量分析(MH+)＝424。
上記概略した手順にしたがって、適当なメチルまたはステップGにおけるα−置換−α−ブロモエチルエステルを用い、下記化合物を製造する。
【化１３７】
0004243101.tif 000160
【表４１】
0004243101.tif 000161
【０１３４】
実施例17
化合物17
【化１３８】
0004243101.tif 000162
塩化メチレン(1 mL)中の実施例16に記載の化合物(45 mg、0.10 mmol)、トリフルオロメタンスルホンアミド(15 mg、0.10 mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(12 mg、0.10 mmol)の溶液に、周囲温度でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(26 mg、0.20 mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(31 mg、0.16 mmol)を加える。24時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得、酢酸エチルおよび1N塩酸に分配する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:4酢酸エチル:ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を白色固体で得る。C25H29F3N4O5S(MW＝554.59);質量分析(MH+)＝555。
【０１３５】
実施例18
化合物18
【化１３９】
0004243101.tif 000163
実施例17に記載の手順にしたがって、実施例16の生成物および4−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて標記化合物を製造する。C31H36N4O6S(MW＝592.72);質量分析(MH+)＝593。
【０１３６】
実施例19
化合物19
【化１４０】
0004243101.tif 000164
実施例17に記載の手順にしたがって、実施例5に記載の化合物、化合物5(8)およびメタンスルホンアミドを用いて、標記化合物を製造する。C27H36N4O5S(MW＝528.68);質量分析(MH+)＝529
【０１３７】
実施例20
化合物20
【化１４１】
0004243101.tif 000165
塩化メチレン(3 mL)中の実施例4記載の化合物、化合物4(19)(164 mg、0.34 mmol)冷(0 ℃)の溶液に塩化オキサリル(178 μL、2.0 mmol)、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(１滴)を加える。氷浴にて0.25時間攪拌後、反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、得られる溶液を冷d(0 ℃)濃水酸化アンモニウム(30 mL)に激しく攪拌しながら滴下する。混合物を0 ℃にて１時間攪拌し、次いで、室温にて20時間攪拌する。濃縮して、残渣を得、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配する。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所望の生成物を泡状物で得る。C28H38N4O3(MW＝478.64); 質量分析(MH+)＝479。
【０１３８】
実施例21
化合物21
【化１４２】
0004243101.tif 000166
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１４３】
0004243101.tif 000167
無水DMF70 mL中の4−(4−メトキシフェニル)−酪酸(2.13 g、11 mmol)、シクロプロピルアミン(1.14 mL、16 mmol)、HOAt(1.49 g、11 mmol)およびDMAP(134 mg、1 mmol)の溶液に、3.07 gのEDC(16 mmol)を一度に加える。得られる混合物を窒素下、8時間静置する。次いで、混合物を50 mLのEt2Oで希釈する。有機層を1N HCl(3 x 20 mL)、食塩水(3 x 20 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。次いで、有機溶媒を減圧除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。MS(M+1+)m/z 234。
【０１３９】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１４４】
0004243101.tif 000168
9 mLの無水CH2Cl2中のステップAの生成物(1.72 g、7.37 mmol)の溶液に、2.18 gのテトラフルオロホウ酸トリメチル−オキソニウム(14.7 mmol)を一度に加える。混合物を室温にて4時間静置する。次いで、有機溶媒を減圧除去する。残渣を50 mLのEt2Oに再溶解し、冷飽和水性K2CO3(3 x 10 mL)、食塩水(3 x 10 mL)で洗浄する。次いで、エーテル層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮する。残渣を30 mLの無水トルエンに溶解する。溶液に、0.79 gのエチル カルバゼートを加える。混合物を38時間加熱還流する。次いで、有機溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。MS(M+1+)m/z 274。
【０１４０】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１４５】
0004243101.tif 000169
25 mLの無水DMF中のステップBの生成物(1.53 g、5.6 mmol)、4−メチルベンジルブロミド(2.1 g、11.2 mmol)およびK2CO3(7.7 g、56 mmol)の混合物を、60 ℃にて12時間加熱する。次いで、混合物を75 mLのEt2Oで希釈し、濾過する。有機層を1N HCl(3 x 15 mL)、食塩水(3 x 15 mL)で洗浄し、乾燥（MgSO4)し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。MS(M+1+)m/z 377。
【０１４１】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１４６】
0004243101.tif 000170
50 mLの無水CH2Cl2中のステップCの生成物(1.01 g、2.7 mmol)の溶液に、−78 ℃にて0.8 mLのBBr3(8.1 mmol)を滴下する。得られる溶液を以下0 ℃で10分暖める。同じ温度で２時間維持する。次いで、混合物を200 mLのEt2Oで希釈する。有機層をH2O(3 x 20 mL)、食塩水(3 x 20 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。有機溶媒を減圧除去する。残渣を25 mLの無水EtOHに溶解する。溶液に、3.1 mLの2−ブロモ−エチルブチレート(21.2 mmol)、1.26 gのK2CO3(9.1 mmol)および365 mgのMgSO4(3.03 mmol)を加える。得られる混合物を70 ℃にて12時間加熱する。固体を濾去し、有機溶媒を減圧除去する。次いで、残渣を75 mLのCH2Cl2に溶解する。有機層を1N HCl(3 x 10 mL)、食塩水(3 x 10 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、次いで、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。MS(M+1+)m/z 478。
【０１４２】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化１４７】
0004243101.tif 000171
20 mLのEtOH中のステップDの生成物(490 mg、1.03 mmol)の溶液に、1.0 mLの5N NaOHを加える。得られる溶液を30分間加熱還流する。有機溶媒を減圧除去する。残渣を30 mLのCH2Cl2に溶解し、1N HCl(2 x 10 mL)、食塩水(2 x 10 mL)で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。MS(M+1+)m/z 450。
【０１４３】
実施例22
化合物22
【化１４８】
0004243101.tif 000172
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１４９】
0004243101.tif 000173
3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸(Aldrich、10.15 g、0.056 mol)のメタノール溶液(500 mL)をH2SO4(濃縮し、3 mL)で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をCH2Cl2(150 mL)で希釈する。 得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(1Ｘ150 mL)、次いで、食塩水(1Ｘ150 mL)で抽出し、次いで、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを無色油状物で得る。
C11H14O3(MW＝194.23); 質量分析(MH+)＝195.1。
【０１４４】
ステップB：  下記化合物の製造：
【化１５０】
0004243101.tif 000174
ステップAからのメチルエステル(10.6 g、0.055 mol)のメタノール溶液(60 mL)をヒドラジン水和物(30 g、0.60 mol)で処理し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(300 mL)に溶解する。得られる溶液をH2O(300 mL)で抽出する。水性抽出物を酢酸エチルで逆抽出(300 mL)し、次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、白色固体を得る。生成物をヘキサン(100 mL)に懸濁し、次いで、濾過して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。
C10H14N2O2(MW＝194,23); 質量分析(MH+)＝195.1。
【０１４５】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１５１】
0004243101.tif 000175
ステップBからのアシルヒドラジド(9.2 g、0.047 mol)のTHF溶液(125 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、5.3 mL、0.057 mol)のTHF溶液(50 mL)で15分かけて滴下処理する。混合物を一夜攪拌すると濃厚な沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノール(100 mL)で処理し、約2時間攪拌する。次いで、溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１４６】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１５２】
0004243101.tif 000176
ステップCからのアシルセミカルバジド(13.4 g、0.048 mol)をメタノール(100 mL)に溶解し、KOH(27 g、0.48 mol)で処理し、次いで、60 ℃にて16時間および85 ℃にてさらに6時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、H2Oを加え、次いで、酢酸エチル(3Ｘ500 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンをわずかに黄色の固体で得る。
C14H19N3O2(MW＝261.33); 質量分析(MH+)＝262.1。
【０１４７】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化１５３】
0004243101.tif 000177
ステップDからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.05 g、4.0 mmol)をDMF(25 mL)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(1.17 g、6.3 mmol)および粉末K2CO3(3.17 g、0.023 mol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、50℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性HCl(1N、75 mL)を入れ、酢酸エチル(75 mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンをわずかに黄色の油状物で得る。C22H27N3O2(MW＝365.48);質量分析(MH+)＝366.1。
【０１４８】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化１５４】
0004243101.tif 000178
ステップEからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(0.95 g、2.6 mmol)をCH2Cl2に溶解し、窒素下、0 ℃に冷却する。この溶液にBBr3(1.0 mL、10.6 mmol)のCH2Cl2溶液(10 mL)を滴下する。0 ℃にて2時間攪拌後、反応混合物にメタノール/CH2Cl2を滴下して反応を停止する。 得られる混合物にH2Oを入れ、さらなるCH2Cl2(50 mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のフェノールをわずかに黄色の油状物で得る。C21H25N3O2(MW＝351.45); 質量分析(MH+)＝352.2。
【０１４９】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化１５５】
0004243101.tif 000179
ステップFからのフェノール(0.81 g、2.3 mmol)をエタノール(無水、15 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(1.2 mL、8.2 mmol)、粉末K2CO3(1.4 g、10.1 mmol)およびMgSO4(1.0 g、8.3 mmol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、60℃にて一夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をCH2Cl2(100 mL)に溶解し、水性HCl(1N、100 mL)、次いで、食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（Na2SO4)し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを油状物で得る。C27H35N3O4(MW＝465.60);質量分析(MH+)＝466.2。
【０１５０】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化１５６】
0004243101.tif 000180
ステップGからのエチルエステル(277.3 mg、0.60 mmol)をジオキサン/H20(10 mL/3 mL)に溶解し、LiOH(44 mg、1.8 mmol)で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をCH2Cl2(25 mL)で希釈し、水性NaOH(1N、2Ｘ25 mL)で抽出する。水性HCl(5N)を注意深く添加して、合わせた水性抽出物を酸性化し、次いで、CH2Cl2(2Ｘ25 mL)に抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C25H31N3O4(MW＝437.54); 質量分析(MH+)=438.2(MH−)=436.3。
【０１５１】
実施例23
化合物23
【化１５７】
0004243101.tif 000181
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１５８】
0004243101.tif 000182
実施例22、ステップDからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.13 g、4.3 mmol)をDMF(25 mL)に溶解し、フェネチルブロミド(710 μL、5.2 mmol)および粉末K2CO3(1.25 g、9.0 mmol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、50−60 ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性HCl(1N、75 mL)を入れ、酢酸エチル(100 mL)に抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配 2:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−フェネチルトリアゾリノンを油状物で得る。C22H27N3O2(MW＝365.48); 質量分析(MH+)＝366.1。
【０１５２】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１５９】
0004243101.tif 000183
ステップAからのN2−フェネチルトリアゾリノン(0.83 g、2.3 mmol)をCH2Cl2に溶解し、窒素下、0 ℃に冷却する。この溶液にBBr3(1.0 mL、10.6 mmol)のCH2Cl2溶液(10 mL)を滴下する。0 ℃にて2時間攪拌後、、反応混合物にメタノール/CH2Cl2を滴下して反応を停止する。得られる混合物にH2Oを入れ、さらなるCH2Cl2(50 mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のフェノールをわずかに黄色の油状物で得る。C21H25N3O2(MW＝351.45); 質量分析(MH+)＝352.2。
【０１５３】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１６０】
0004243101.tif 000184
ステップBからのフェノール(0.78 g、2.2 mmol)をエタノール(無水、15 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(1.2 mL、8.2 mmol)、粉末K2CO3(1.4 g、10.1 mmol)およびMgSO4(1.0 g、8.3 mmol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、60℃にて一夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をCH2Cl2(100 mL)に溶解し、水性HCl(1N、100 mL)、次いで、食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（Na2SO4)、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを油状物で得る。C27H35N3O4(MW＝465.60); 質量分析(MH+)＝466.3。
【０１５４】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１６１】
0004243101.tif 000185
ステップCからのエチルエステル(0.78 g、1.7 mmol)をジオキサン/H20(20 mL、3/1)に溶解し、LiOH(122 mg、5.1 mmol)で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水性HCl(1N、50 mL)で抽出する。有機抽出物を水性NaOH(1N、1 Ｘ 50 mL)で再抽出する。得られる水性洗液を水性HCl(5N)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する(2Ｘ50 mL)。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C25H31N3O4(MW＝437.54); 質量分析(MH+)＝438.2;(MH−)＝436.3。
【０１５５】
実施例24
化合物24
【化１６２】
0004243101.tif 000186
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１６３】
0004243101.tif 000187
実施例22、ステップDからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.07 g、4.1 mmol)をDMF(25 mL)に溶解し、3−フェニルプロピルブロミド(750 μL、4.9 mmol)および粉末K2CO3(1.2 g、8.7 mmol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、50−60 ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性HCl(1N、75 mL)を入れ、酢酸エチル(100 mL)に抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−(3−フェニルプロピル)トリアゾリノンをわずかに黄色の油状物で得る。C23H29N3O2(MW＝379.51); 質量分析(MH+)＝380.1。
【０１５６】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１６４】
0004243101.tif 000188
ステップAからのN2−(3−フェニルプロピル)トリアゾリノン(0.92 g、2.4 mmol)CH2Cl2をに溶解し、窒素下、0 ℃に冷却する。この溶液にBBr3(0.60 mL、5.6 mmol)のCH2Cl2溶液(10 mL)を滴下する。0 ℃にて約1.5時間攪拌後、反応混合物にメタノール/CH2Cl2を滴下して反応を停止する。得られる混合物にH2Oを入れ、さらなるCH2Cl2(2 Ｘ 50 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗フェノールを無色油状物で得る（さらに精製することなく使用）。C22H27N3O2(MW＝365.48);質量分析(MH+)＝366.2。
【０１５７】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１６５】
0004243101.tif 000189
ステップBからのフェノール(0.91 g、2.5 mmol)をエタノール(無水、15 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(1.2 mL、8.2 mmol)、粉末K2CO3(1.4 g、10.1 mmol)およびMgSO4(0.62 g、5.2 mmol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、60℃で一夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をで希釈し、水性HCl(0.5N、75 mL)で抽出する CH2Cl2(2 Ｘ 75 mL)。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配 5:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを無色油状物で得る。C28H37N3O4(MW＝479.62);質量分析(MH+)＝480.2。
【０１５８】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１６６】
0004243101.tif 000190
ステップCからのエチルエステル(0.82 g、1.7 mmol)をジオキサン/H20(16 mL、3/1)に溶解し、LiOH(140 mg、5.8 mmol)で処理する。得られる混合物を室温にて２時間、次いで、45 ℃にてさらに2時間攪拌する。混合物を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水性HClで抽出する。有機抽出物を水性NaOH(1N、1 Ｘ 50 ml)で再抽出する。得られる水性洗液を水性HCl(5N)の添加によって酸性化し、次いで、酢酸エチル(1 Ｘ 50 mL)で抽出する。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C26H33N3O4(MW＝451.25);質量分析(MH+)＝452.3;(MH−)＝450.3。
【０１５９】
実施例25
化合物25
【化１６７】
0004243101.tif 000191
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１６８】
0004243101.tif 000192
3−(4−メトキシフェニル)−1−プロパノール(Aldrich、15.0 g、0.090mol)の塩化メチレン溶液(300 mL)を0 ℃に冷却し、攪拌する。ピリジニウムクロロクロメート(Aldrich、23.4 g、0.108 mol)をゆっくりと溶液に加え、次いで、室温に暖め、乾燥管下に置き、週末にわたって攪拌する(約72時間)。反応混合物をフロリジル(Aldrich)パッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を暗色油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望の3−(4−メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドを淡黄色油状物で得る。
【０１６０】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１６９】
0004243101.tif 000193
ステップAからのアルデヒド(8.5 g、0.052 mol)の水性(18 mL)溶液をトリエチルホスホノアセテート(Aldrich、14.0 g、0.062 mol)および炭酸カリウム(14.4g、0.104 mol)で処理する。二相溶液を室温にて一夜攪拌する。さらなる水(60 mL)を混合物に加え、ヘキサン（３回）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望の不飽和エチルエステルを得る。
【０１６１】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１７０】
0004243101.tif 000194
ステップBからの不飽和エチルエステル(6.2 g、0.026 mol)の酢酸エチル溶液(100 mL)を三つ首フラスコ中で攪拌する。真空と窒素をフラスコ内で交換することによって、フラスコの雰囲気を窒素に置きかえる。パラジウム／炭素(5%)を加え、雰囲気をさらにパージし、次いで、一夜攪拌しながら水素のバルーンを導入する。 水素雰囲気を上記のように窒素で置き換え、得られる混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮して、所望の飽和生成物を透明油状物で得る。
【０１６２】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１７１】
0004243101.tif 000195
ステップCからのエステル(6.0 g、0.025 mol)のエタノール溶液およびヒドラジン水和物(EM Sciences、12.7 g、0.254 mol)を攪拌し、60℃にて4時間 加熱し、次いで、室温に冷却し、週末にわたって(約72時間)攪拌する。得られる溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、 固体生成物を得、ヘキサンで洗浄し、濾過して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。C12H18O2N2(MW＝222.29);質量分析(MH+)＝223.2。
【０１６３】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化１７２】
0004243101.tif 000196
ステップDからのアシルヒドラジド(2.6 g、0.012 mol)のテトラヒドロフラン溶液(25 mL)をプロピルイソシアネート(Aldrich、1.2 g、0.014 mol)で処理し、室温にて一夜攪拌すると、この間に沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノールで処理し、さらに30分間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１６４】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化１７３】
0004243101.tif 000197
ステップEからのアシルセミカルバジド(3.4 g、0.011 mol)のメタノール溶液(50 mL)を攪拌し、固体水酸化カリウム(6.2 g、0.110 mol)で処理する。混合物を60℃にて48時間加熱する。得られる混合物を冷却し、水(150 mL)を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせ、で食塩水洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、固体を得、ヘキサンで洗浄して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンを白色固体で得る。C16H23N3O2(MW＝289);質量分析(MH+)＝290.2。
【０１６５】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化１７４】
0004243101.tif 000198
ステップFからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.2 g、0.0042 mol)をDMF(25 mL)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(Aldrich、1.2 g、0.0063 mol)および粉末炭酸カリウム(Aldrich、2.3 g、0.0168 mol)で処理する。得られる混合物を45℃にて２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一夜攪拌する。反応混合物に水性HCl(1N、75 mL)を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: ヘキサン〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチル−ベンジルトリアゾリノンを得る。
【０１６６】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化１７５】
0004243101.tif 000199
ステップGからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(1.2 g、0.0031 mol)を塩化メチレン(25 mL)に溶解し、乾燥管下、0 ℃に冷却する。塩化メチレン(5 mL)中の三臭化ホウ素(0.6 mL、0.006 mol)の溶液を滴下する。反応混合物を0 ℃にて1時間攪拌する。さらに２当量の三臭化ホウ素(0.6 mL、0.006 mol)を加える、さらに0.5時間攪拌を継続する。反応物に塩化メチレン(4 mL)中のメタノール(4 mL)を滴下して反応を停止する。反応物にさらに60 mLの塩化メチレンを加え、水で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、所望のフェノールを黄色固体で得る。C23H29N3O2(MW＝379.5);質量分析(MH+)＝380.3。
【０１６７】
ステップI:  下記化合物の製造：
【化１７６】
0004243101.tif 000200
ステップHからのフェノール(1.0 g、0.0026 mol)をエタノール(無水、25 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(Aldrich、1.5 g、1.1 mL、0.0078 mol)、粉末炭酸カリウム(Aldrich、1.4 g、0.010 mol)および硫酸マグネシウム(0.3 g、0.0026 mol)で処理する。得られる混合物を攪拌し、乾燥管下、60 ℃にて16時間加熱する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)および食塩水で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを得る。C29H39N3O4(MW＝493.6);質量分析(MH+)＝494.3。
【０１６８】
ステップJ:  下記化合物の製造：
【化１７７】
0004243101.tif 000201
ステップIからのエチルエステル(0.6 g、0.0012 mol)をメタノール(6 mL)に溶解し、水(6 mL)中の水酸化リチウム(0.06 g、0.0024 mol)の水性溶液を加える。得られる混合物を60 ℃にて2時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物 に酢酸エチル(70 mL)を加え、水で洗浄し、エマルジョンを得、HCl(1N)を添加して、壊す。これを酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２層を合わせ、 NaOH(1N)で抽出し、水性層をHCl(5N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２つの有機層をあわせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、所望のカルボン酸を油状物で得る。C27H35N3O4(MW＝465.6);質量分析(MH+)＝466.3;(MH−)＝464.3。
【０１６９】
実施例26
化合物26
【化１７８】
0004243101.tif 000202
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１７９】
0004243101.tif 000203
実施例25、ステップDからのアシルヒドラジド(2.6 g、0.012 mol)をテトラヒドロフラン(25 mL)に溶解し、エチルイソシアネート(Aldrich、1.2 g、0.014 mol)で処理する。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。得られる懸濁液をメタノールで処理し、さらに30分間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１７０】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１８０】
0004243101.tif 000204
ステップAからのアシルセミカルバジド(3.3 g、0.011 mol)のメタノール溶液(50 mL)を攪拌し、固体水酸化カリウム(6.2 g、0.11 mol)で処理する。混合物を60℃にて一夜加熱する。得られる混合物を冷却し、水(125 mL)を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、所望のN4−エチルトリアゾリノンを白色固体で得る。C15H21N3O2(MW＝275.35);質量分析(MH+)＝276.1。
【０１７１】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化１８１】
0004243101.tif 000205
ステップBからのN4−エチルトリアゾリノン(1.2 g、0.0044 mol)に、窒素気流下、水素化ナトリウム(60% 鉱物油分散液、0.3 g、0.009 mol)のスラリーをゆっくりと加える。得られるスラリーを45分間攪拌し、次いで、α−ブロモ−p−キシレン(Aldrich、1.2 g、0.006 mol)で処理する。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物に水性HCl(1N、100 mL)をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 1:1 ヘキサン:酢酸エチル〜4:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。
【０１７２】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１８２】
0004243101.tif 000206
ステップCからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(1.1 g、0.0029 mol)を塩化メチレン(25 mL)に溶解し、乾燥管下、0 ℃に冷却する。塩化メチレン中の三臭化ホウ素(0.4 mL、0.004 mol)の溶液を5分にわたって滴下する。反応混合物を0 ℃にて10分間攪拌する。次いで、さらなる塩化メチレン中の三臭化ホウ素(0.4 mL、0.004 mol)の溶液を加え、攪拌を1時間継続する。反応物にメタノール(2 mL)を滴下して反応を停止する。反応物にさらなる100 mLの水を加え、塩化メチレンで抽出する ３回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、所望のフェノールを白色固体で得る。C22H27N3O2(MW＝365.48);質量分析(MH+)＝366.2。
【０１７３】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化１８３】
0004243101.tif 000207
ステップDからのフェノール(0.8 g、0.0022 mol)をエタノール(無水、20 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(Aldrich、1.3 g、0.0066 mol)、粉末炭酸カリウム(Aldrich、1.2 g、0.0088 mol)および硫酸マグネシウム(0.2 g、0.002 mol)で処理する。得られる混合物を攪拌し、乾燥管下、65 ℃にて48時間加熱する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 3:2 ヘキサン:酢酸エチル〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを得る。
C28H37N3O4(MW＝479.62);質量分析(MH+)＝480.3。
【０１７４】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化１８４】
0004243101.tif 000208
ステップEからのエチルエステル(0.75 g、0.0016 mol)をメタノール(7 mL)に溶解し、水(7 mL)中の水酸化リチウム(0.08 g、0.0032 mol)の水性溶液を加える。得られる混合物を60 ℃にて1時間加熱する。反応混合物に水(60 mL)を加え、エーテルで洗浄する。水性層を水性HCl(濃)でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発し、所望のカルボン酸を油状物で得る。C26H33N3O4(MW＝451.57);質量分析(MH+)＝452.2;(MH−)＝450.3。
【０１７５】
実施例27
化合物27
【化１８５】
0004243101.tif 000209
ステップA:  下記化合物の製造：
【化１８６】
0004243101.tif 000210
ベンジルオキシ酢酸(Aldrich、15.0 g、0.090 mol)のメタノール溶液(75 mL)をH2SO4(濃縮し、1 mL)で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をCH2Cl2(150 mL)で希釈する。得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(1Ｘ150 mL)、次いで、食塩水(1Ｘ150 mL)で抽出し、次いで、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを無色油状物で得る。C10H12O3(MW＝180.21);質量分析(MH+)＝195.1。
【０１７６】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化１８７】
0004243101.tif 000211
ステップAからのメチルエステル(6.45 g、0.036 mol)のメタノール溶液(100 mL)をヒドラジン水和物(20 mL、0.41 mol)で処理し、室温にて数日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解する。得られる溶液をH2O(200 mL)で抽出する。有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを油状物で得る。
【０１７７】
ステップC:
下記化合物の製造：
【化１８８】
0004243101.tif 000212
ステップBからのアシルヒドラジド(3.56 g、0.020 mol)のTHF溶液(50 mL)を0 ℃に冷却し、n−プロピルイソシアネート(Aldrich、2.3 mL、0.024 mol)のTHF溶液(25 mL)で15分かけて滴下処理する。混合物を室温まで温め、一夜攪拌すると濃厚な沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノール(25 mL)で処理し、約1時間攪拌する。次いで、溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。C13H19N3O3(MW＝265.31); 質量分析(MH+)＝266.1。
【０１７８】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化１８９】
0004243101.tif 000213
ステップCからのアシルセミカルバジド(5.02 g、18.9 mmol)をメタノール(75 mL)に溶解し、KOH(10.2 g、18.2 mmol)で処理し、次いで、一夜加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、H2O(300 mL)を入れ、次いで、酢酸エチルで抽出する(3 Ｘ 300 mL)。有機抽出物を合わせ、食塩水(1 Ｘ 300 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンをわずかに黄色の固体で得る。C13H17N3(MW＝247.30);質量分析(MH+)＝248.1。
【０１７９】
ステップE:
下記化合物の製造：
【化１９０】
0004243101.tif 000214
N4−プロピルトリアゾリノンステップからのD(4.32 g、17.5 mmol)をDMF(100 mL)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(4.0 g、21.6 mmol)および粉末K2CO3(5.2 g、38 mmol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、50 ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性HCl(1N、200 mL)を入れ、酢酸エチル(200 mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンをわずかに黄色の油状物で得る。C21H25N3O2(MW＝351.45);質量分析(MH+)＝352.2。
【０１８０】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化１９１】
0004243101.tif 000215
エタノール(50 mL)中の5% Pd/C(320 mg)を含むスラリーにステップEからのベンジルエーテル(2.9 gm、8.25 mmol)のTHF溶液(50 mL)を加える。得られる混合物を窒素、次いで、水素でパージする。バルーンによって反応混合物に水素雰囲気を維持する。48時間後、反応物は、50%のみが完了したと判定される(TLCおよびMS)。触媒をセライトパッドで濾去する。得られる濾液を濃縮して、油状物を得、CH3OH(50 mL)に再溶解しする。CH3OH(10 mL)中の5% Pd/C(210 mg)を含むスラリーを加え、混合物を窒素でパージする。事前に水素雰囲気を確立し、5日間維持する。再度触媒をセライトパッドで濾去する。濾液を濃縮して、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 5:1〜1:2 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のアルコールを白色固体で得る。C14H19N3O2(MW＝261.33);質量分析(MH+)＝262.0。
【０１８１】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化１９２】
0004243101.tif 000216
DMF(10 mL)中のNaH(60% 油中、130 mg、3,25 mmol)の懸濁液に、0 ℃にてステップFからのアルコール(383.7 mg、1.47 mmol)のDMF溶液(5 mL)を加える。得られる混合物を5分間攪拌し、次いで、2−[4−(ブロモメチル)フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチル(登録58336−71−3、457.2 mg、1.52 mmol)のDMF溶液(5 mL)で処理する。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、混合物に水性HCl(1 N、100 mL)を入れ、CH2Cl2(100 mL)に抽出する。有機抽出物を水性HCl(1 N)、次いで、食塩水で2回目洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、所望の生成物を黄色油状物で得る。NMR分析がDMFの存在を示すので、油状物をEt2O(50 mL)に溶解し、水性HCl(1 N、50 mL)、次いで、食塩水(1 Ｘ 50 mL)で洗浄する。有機溶液 乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを得る。C27H35N3O5(MW＝481.60);質量分析(MH+)＝482.2。
【０１８２】
ステップH:
下記化合物の製造：
【化１９３】
0004243101.tif 000217
ステップGからのエチルエステル(252.9 mg、0.53 mmol)をジオキサン/H20(15 mL/5 mL)に溶解し、LiOH(50 mg、2.1 mmol)で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をH2O(70 mL)で希釈し、Et2O(1 Ｘ 75 mL)で洗浄する。水性抽出物を水性HClで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する(2Ｘ70 mL)。合わせた有機抽出物を乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のカルボン酸を濃厚な無色の油状物で得る。C25H31N3O5(MW＝453.54);質量分析(MH+)＝454.2;(MH−)＝452.2。
【０１８３】
実施例28
化合物28
【化１９４】
0004243101.tif 000218
ステップA:
下記化合物の製造：
【化１９５】
0004243101.tif 000219
塩化メチレン(865 mL)中の4−メトキシベンジルアルコール(11 mL、0.088 mol)の溶液を0 ℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(18 mL、0.129 mol)で処理する。混合物に塩化アセチル(7.2 mL、0.101 mol)を加える。反応物を１時間攪拌する。溶液を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4）する。有機層を濃縮して、所望の化合物を茶色油状物で得る。
【０１８４】
ステップB:
下記化合物の製造：
【化１９６】
0004243101.tif 000220
ステップAからのアセテート(13 g、0.072 mol)を塩化メチレン(600 mL)に溶解し、1−メトキシ−1−トリメチルシロキシ−2−メチル−1−プロペン(Aldrich、29 mL、0.193 mol)次いで、Mg(ClO4)2(1.7 g、0.0073 mol)で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌する。溶液を水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を濃縮して、黄色油状物を得る。 物質をさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１８５】
ステップC:
下記化合物の製造：
【化１９７】
0004243101.tif 000221
塩化メチレン(180 mL)中のBBr3(9 mL、0.048 mol)の溶液を0 ℃に冷却し、塩化メチレン(180 mL)中のステップBからのメチルエステル(10.56 g、0.095 mol)の溶液で処理する。反応物を30分間攪拌する。塩化メチレンおよびメタノール(1:1、70 ml)を加えて、反応を停止する。溶媒を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン:酢酸エチル)により残渣を精製して、フェノールを無色油状物で得る。
【０１８６】
ステップD:
下記化合物の製造：
【化１９８】
0004243101.tif 000222
ステップCからのフェノール(173.3 mg、0.83 mmol)および実施例27、ステップFからのアルコール(204.5 mg、0.78 mmol)のTHF溶液をトリフェニルホスフィン(218.5 mg、0.83 mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(145 μL、0.92 mmol)で処理する。得られる混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(50 mL)に溶解する。有機溶液をH2O(1 Ｘ 50 mL)および食塩水(1 Ｘ 50 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のメチルエステルを油状物で得る。C26H33N3O4(MW＝451.57);質量分析(MH+)＝452.2。
【０１８７】
ステップE:
下記化合物の製造：
【化１９９】
0004243101.tif 000223
ステップDからのメチルエステル(190 mg、0.42 mmol)をジオキサン/H20(6 mL/3 mL)に溶解し、LiOH(50 mg、2.1 mmol)で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をH2O(50 mL)で希釈し、Et2O(1 Ｘ 50 mL)で洗浄する。水性抽出物を水性HClで酸性化し、次いで、酢酸エチル(1 Ｘ 50 mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水(1 Ｘ 50 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配 1:1〜1:2 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C25H31N3O4(MW＝437.54);質量分析(MH+)＝438.1;(MH−)＝436.1。
【０１８８】
実施例29
化合物29
【化２００】
0004243101.tif 000224
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２０１】
0004243101.tif 000225
実施例28、ステップCからのフェノール(2.1 g、0.010 mol)および4−ブロモ酪酸メチル(2.2 g、0.012 mol)のDMF溶液(65 mL)を粉末K2CO3(4.0 g、0.030 mol)およびMgSO4(4.0 g、0.033 mol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、60−70 ℃にて加熱する。加熱後、混合物を室温にて一夜冷却し、セライトパッドで濾過する。濾液を水性HCl(1 N、150 mL)で希釈し、Et2Oで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のメチルエステルをわずかに黄色の油状物で得る。C17H24O5(MW＝308.38);質量分析(MH+)＝309.1。
【０１８９】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２０２】
0004243101.tif 000226
ステップAからのメチルエステル(2 g、0.0065 mol)のメタノール溶液(76 mL)をヒドラジン水和物(0.95 mL、0.019 mol)で処理し、一夜攪拌する。さらなるヒドラジン水和物(0.95 mL、0.019 mol)を加え、反応を完了させる。溶媒を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈する。有機層を水、次いで、食塩水で洗浄し、次いで、蒸発して、所望のアシルヒドラジドを黄色油状物で得る。C16H24N2O4(MW＝308.38);質量分析(MH+)＝309.2。
【０１９０】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２０３】
0004243101.tif 000227
ステップBからのアシルヒドラジド(2 g、0.006 mol)のTHF溶液(20 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、0.791 ml、0.0084 mol)のTHF溶液(20 mL)で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、定量的収量の所望のアシルセミカルバジドを得る、さらに精製することなく次に用いる。
【０１９１】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２０４】
0004243101.tif 000228
ステップCからのアシルセミカルバジド(2.68 g、0.0068 mol)をメタノールに溶解し、KOH(3.82 g、0.068 mol)で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、1N HClを用いて溶液をpH＝3に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。得られる物質をメタノールで希釈し、触媒量の濃H2SO4で処理する。溶液を一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮して、メチルエステルを得る。C20H29N3O4(MW＝375.47);質量分析(MH+)＝376.2。
【０１９２】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化２０５】
0004243101.tif 000229
ステップDからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.5 g、0.004 mol)をDMF(7 ml)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(1.11 g、0.006 mol)および粉末K2CO3で処理する。得られる混合物を67 ℃にて一夜攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥し、次いで、濃縮する。黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN4−p−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。C28H37N3O4(MW＝479.62);質量分析(MH+)＝480.3。
【０１９３】
ステップF:
【化２０６】
0004243101.tif 000230
ステップEからのメチルエステル(0.160 g、0.00033 mol)をエタノールに溶解(6 mL)し、2N NaOH(3 mL)で処理する。反応物を1時間還流する。反応物を冷却し、溶液に水(20 mL)を加える。次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C27H35N3O4(MW＝465.60);質量分析(MH+)＝466.3。
【０１９４】
実施例30
化合物30
【化２０７】
0004243101.tif 000231
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２０８】
0004243101.tif 000232
メチル−4−ブロモブチレート(3 g、0.0166 mol)および2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(American Home Products US Pat.No 3795691、3.13 g、0.014 mol)をフラスコに入れ、70 ℃にて加熱する。反応物を一夜攪拌する。冷却後、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のジエステルを黄色油状物で得る。C17H24O6(MW＝324.38);質量分析(MH+)＝325.2。
【０１９５】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２０９】
0004243101.tif 000233
ステップAからのジエステル(1.64 g、0.005 mol)のメタノール溶液(60 mL)をヒドラジン水和物(1.23 mL、0.025 mol)で処理し、一夜攪拌する。さらなるヒドラジン水和物(2.46 mL、0.050 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を蒸発する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を濃縮して、アシルヒドラジドを得る。
【０１９６】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２１０】
0004243101.tif 000234
ステップBからのアシルヒドラジド(0.860 g、0.00265 mol)のTHF溶液(10 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、0.323 ml、0.00345 mol)のTHF溶液(10 mL)で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、定量的収量の所望のアシルセミカルバジドを得、さらに精製することなく次に用いる。
【０１９７】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２１１】
0004243101.tif 000235
ステップCからのアシルセミカルバジド(1 g、0.0026 mol)をメタノールに溶解し、KOH(1.48 g、0.026 mol)で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮する。得られる物質をメタノールで希釈し、触媒量の濃H2SO4で処理する。溶液を一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮して、所望のN4−プロピル−トリアゾリノンを得る。
C19H27N3O5(MW＝377.44);質量分析(MH+)＝378.2。
【０１９８】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化２１２】
0004243101.tif 000236
ステップDからのN4−プロピルトリアゾリノン(0.92 g、0.0024 mol)をDMF(7 mL)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(0.476 mL、0.0036 mol)および粉末K2CO3(1.68 g、0.012 mol)で処理する。得られる混合物を67 ℃にて2時間攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを黄色油状物で得る。
C27H35N3O5(MW＝481.60);質量分析(MH+)＝482.3。
【０１９９】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化２１３】
0004243101.tif 000237
ステップEからのメチルエステル(0.250 g、0.0005 mol)をエタノールに溶解(8 mL)し、2N NaOH(4 mL)で処理する。反応物を30分間還流する。反応物を冷却し、溶液に水(10 mL)を加える。次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を得る。
C26H33N3O5(MW＝467.57);質量分析(MH+)＝468.2。
【０２００】
実施例31
化合物31
【化２１４】
0004243101.tif 000238
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２１５】
0004243101.tif 000239
ピリジニウムクロロクロメート(14.2 g、0.066 mol)を塩化メチレン中の4−(4−メトキシフェニル)−1−ブタノール(10 g, 0.055 mol)の溶液に0 ℃にてゆっくりと加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物をフロリジルパッドで濾過し、溶媒を蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のアルデヒドを無色油状物で得る。
【０２０１】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２１６】
0004243101.tif 000240
ステップAからのアルデヒド(6.28 g、0.035 mol)を水(120 mL)中で、トリエチルホスホノアセテート(Aldrich、8.39 mL, 0.042 mol)および炭酸カリウム(9.66 g、0.07 mol)と合わせ、一夜攪拌する。ジオキサン(120 mL)を加え、反応物を数日間攪拌する。溶液をヘキサンで抽出する。有機層を蒸発する。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、オレフィンを得る。
【０２０２】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２１７】
0004243101.tif 000241
ステップBからのオレフィン(2.5 g、0.010 mol)を酢酸エチル(40 mL)に溶解し、窒素でパージする。5% Pd/C(0.40 g)を加え、溶液を窒素でパージし、次いで、H2ガスを系に放出する。反応物を一夜攪拌する。溶液をセライトパッドで濾過する。溶媒を濃縮して、所望のメチルエーテルを得、さらに精製することなく用いる。
【０２０３】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２１８】
0004243101.tif 000242
ステップCで記載したメチルエーテル(3.92 g、0.016 mol)、を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、0 ℃に冷却する。この溶液に塩化メチレン(20 mL)中のBBr3(4.5 mL、0.48 mol)の溶液を滴下する。室温にて約45分間攪拌後、反応混合物を0 ℃に冷却し、メタノール/塩化メチレンを滴下して反応を停止する。反応を停止している間に、エチルエステルからメチルエステルへのエステル交換が起こる。溶媒を濃縮して、暗色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のフェノールを得る。
【０２０４】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化２１９】
0004243101.tif 000243
ステップDからのフェノール(2.5 g、0.011 mol)をエタノールに溶解(無水、40 mL)し、2−ブロモイソ酪酸エチル(11.56 mL。0.079 mol)、粉末 K2CO3(4.55 g、0.033 mol)およびMgSO4で処理する。反応物を75 ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のジエステルを得る。
【０２０５】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化２２０】
0004243101.tif 000244
ステップEからのジエステル(2.65g、0.0076 mol)のメタノール溶液(76 mL)をヒドラジン水和物(1.84 mL、0.038 mol)で処理し、一夜攪拌する。約６時間後、さらなるヒドラジン水和物(1.84 mL、0.038 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。再び、さらなるヒドラジン水和物(1.84 mL、0.038 mol)を加える。数時間後、反応を停止し、溶媒を蒸発する。得られる混合物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配 100%酢酸エチル〜6:1酢酸エチル:メタノール)により精製して、所望のアシルヒドラジドを得る。
【０２０６】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化２２１】
0004243101.tif 000245
ステップFからのアシルヒドラジド(0.5 g、0.0015 mol)のTHF溶液(7 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、0.181 mL、0.0019 mol)のTHF溶液(7 mL)で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、定量的収量の所望のアシルセミカルバジドを得、さらに精製することなく次に用いる。
【０２０７】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化２２２】
0004243101.tif 000246
ステップGからのアシルセミカルバジド(1 g、0.0024 mol)をメタノールに溶解し、KOH(1.34 g、0.024 mol)で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。得られる物質をメタノールで希釈し、触媒量の濃H2SO4で処理する。溶液を一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンを得る。C21H31N3O4(MW＝389.50);質量分析(MH+)＝390.3。
【０２０８】
ステップI:  下記化合物の製造：
【化２２３】
0004243101.tif 000247
ステップHからのN4−プロピルトリアゾリノン(0.5 g、0.0013 mol)をDMF(7 mL)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(0.885 g、0.0064 mol)および粉末K2CO3(0.885 g、0.0064 mol)で処理する。得られる混合物を67 ℃にて90分間攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥し、次いで、濃縮する。黄色油状物フラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。C29H39N3O4(MW＝493.65);質量分析(MH+)＝494.3。
【０２０９】
ステップJ:  下記化合物の製造：
【化２２４】
0004243101.tif 000248
ステップIからのメチルエステル(0.129 g、0.00026 mol)をエタノールに溶解(4 mL)し、2N NaOH(2 mL)で処理する。反応物を45分間還流する。反応物を冷却し、溶液に水(10 mL)を加える。次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C28H37N3O2(MW＝479.62);質量分析(MH+)＝480.3。
【０２１０】
実施例32
化合物32
【化２２５】
0004243101.tif 000249
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２２６】
0004243101.tif 000250
3−(3−メトキシフェニル)−プロピオン酸(Aldrich、10.0 g、0.055 mol)のメタノール溶液(75 mL)をH2SO4(濃縮し、2 mL)で処理し、室温にて２日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をCH2Cl2(150 mL)で希釈する。得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(1 Ｘ 150 mL)、次いで、食塩水(1 Ｘ 150 mL)で抽出し、次いで、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを黄色がかった油状物で得る。C11H14O3(MW＝194.23);質量分析(MH+)＝195.0。
【０２１１】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２２７】
0004243101.tif 000251
ステップAからのメチルエステル(10.3 g、0.053 mol)のメタノール溶液(100 mL)をヒドラジン水和物(30 mL、0.60 mol)で処理し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解する。得られる溶液をH2O(200 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。C10H14N2O2(MW＝194,23); 質量分析(MH+)＝195.1。
【０２１２】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２２８】
0004243101.tif 000252
ステップBからのアシルヒドラジド(7.3 g、0.038 mol)のTHF溶液(125 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、4.5 mL、0.048 mol)のTHF溶液(25 mL)で15分かけて滴下処理する。混合物を一夜攪拌すると濃厚な沈澱が形成される。得られる懸濁液をメタノール(100 mL)で処理し、約2時間攪拌する。次いで、溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。C14H21N3O3(MW＝279.34); 質量分析(MH+)＝280.2。
【０２１３】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２２９】
0004243101.tif 000253
ステップCからのアシルセミカルバジド(10.0 g、0.036 mol)をメタノール(200 mL)に溶解し、KOH(20 g、0.36 mol)で処理し、次いで、一夜加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、H2O(500 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出する(2 Ｘ 500 mL)。有機抽出物を合わせ、食塩水(1 Ｘ 500 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンを黄色油状物で得る。C14H19N3O2(MW＝261.33);質量分析(MH+)＝262.1。
【０２１４】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化２３０】
0004243101.tif 000254
ステップDからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.25 g、4.8 mmol)をDMF(25 mL)に溶解し、α−ブロモ−p−キシレン(1.36 g、7.3 mmol)および粉末K2CO3(4.2 g、0.030 mol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、50 ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性HCl(1N、200 mL)を入れ、酢酸エチル(200 mL)に抽出する。有機抽出物を食塩水(1Ｘ200 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配 2:1〜1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを無色油状物で得る。C22H27N3O2(MW＝365.48); 質量分析(MH+)＝366.1。
【０２１５】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化２３１】
0004243101.tif 000255
ステップEからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(1.06 g、0.0029 mol)を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、0 ℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレン中のBBr3(0.548 mL、0.0058 mol)の溶液を滴下する。(5 mL)。2時間攪拌後、反応混合物を0 ℃に冷却し、メタノール/塩化メチレンを滴下して反応を停止する。溶媒を濃縮し、得られる物質を塩化メチレンに溶解する。有機層を水、次いで、食塩水で抽出する。溶媒を蒸発して、所望のフェノールを得る。C21H25N3O2(MW＝351.45);質量分析(MH+)＝352.19。
【０２１６】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化２３２】
0004243101.tif 000256
テップFからのフェノールス(1 g、0.0028 mol)をエタノール(無水、15 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(2.88 mL、0.0196 mol)、粉末K2CO3(1.157 g、0.0084 mol)およびMgSO4で処理する。反応物を71 ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を塩化メチレンで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。エマルジョンが形成される。食塩水を添加して有機層を分離し、次いで、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 3:1 ヘキサン:酢酸エチル〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエステルを得る。C27H35N3O4(MW＝465.60);質量分析(MH+)＝466.3。
【０２１７】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化２３３】
0004243101.tif 000257
ステップGからのエステル(0.600 g、0.0013 mol)をメタノール(6 mL)に溶解し、LiOH(0.062 g、0.0026 mol)の水性溶液で処理する。反応物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物に、水(20 mL)を加え、溶液を酢酸エチルで抽出する。次いで、水性層を1N HClを用いてpH＝3に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を得る。C25H31N3O4(MW＝437.54);質量分析(MH+)＝438.2。
【０２１８】
実施例33
化合物33
【化２３４】
0004243101.tif 000258
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２３５】
0004243101.tif 000259
3−ヒドロキシベンジルアルコール(Aldrich、5 g、0.040 mol)のエタノール溶液を炭酸カリウム(粉末、18 g、0.130 mol)、2−ブロモイソ酪酸エチル(17 mL、0.116 mol)および硫酸マグネシウム(15 g)と合わせる。反応物を50 ℃にて一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を塩化メチレンに溶解し、水、次いで、食塩水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(勾配 5:1 ヘキサン:酢酸エチル〜2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のアルコールを黄色油状物で得る。
【０２１９】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２３６】
0004243101.tif 000260
ステップAからのアルコール(8.68 g、0.036 mol)を塩化メチレン(150 mL)に溶解し、0 ℃に冷却する。溶液に四臭化炭素(14.5 g、0.044 mol)を加え、次いで、トリフェニルホスフィン(11.5 g、0.044 mol)をゆっくりと加える。溶媒を蒸発し、得られる物質をエチルエーテルで希釈し、副生成物の酸化トリフェニルホスフィンを生じながら、溶液から沈澱が形成する。副生成物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる物質をヘキサンに溶解すると、さらなる副生成物を生じながら沈澱が形成する。第2の濾過を行い、濾液を濃縮する。5 gの粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配 95:5 ヘキサン:酢酸エチル〜9:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、エステルを得る。C13H17BrO3(MW＝301.18);質量分析(MH+)＝302.0。
【０２２０】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２３７】
0004243101.tif 000261
乾燥三つ首丸底フラスコに、THF(12 mL)中の水素化ナトリウム(60%分散油、0.134 g、0.0033 mol)を加え、0 ℃に冷却する。THF(12 mL)中の実施例27、ステップFからのアルコール(0.4 g、0.0015 mol)の溶液を加え、混合物を５分間攪拌する。次いで、ステップBからのブロミドをTHF(12 mL)中の溶液として加え、得られる混合物を一夜攪拌する。反応混合物に1N HClを入れ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水、次いで、食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を得る。C27H35N3O5(MW＝481.60);質量分析(MH+)＝482.1。
【０２２１】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２３８】
0004243101.tif 000262
ステップCからのエチルエステル(0.270 g、0.00056 mol)をエタノールに溶解(12 mL)し、2N NaOH(6 mL)で処理する。反応物を1時間還流する。反応物を冷却し、溶液に水(25 mL)を加える。次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を濃厚油状物で得る。C25H31N3O5(MW＝453.54);質量分析(MH+)＝454.2。
【０２２２】
実施例34
化合物34
【化２３９】
0004243101.tif 000263
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２４０】
0004243101.tif 000264
3−(3−メトキシ−フェニル)酪酸エチル(登録57816−01−0、1.91 g、0.0086 mol)のメタノール溶液(15 mL)をヒドラジン水和物(4.2 mL、0.086 mol)で処理し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(50 mL)に溶解する。得られる溶液をH2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。C11H16N2O2(MW＝208.26);質量分析(MH+)＝209.0。
【０２２３】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２４１】
0004243101.tif 000265
ステップAからのアシルヒドラジド(1.03 g、0.0050 mol)のTHF溶液(20 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、0.60 mL、0.0064 mol)のTHF溶液で15分かけて滴下処理する。次いで、混合物を攪拌し、H2O(50 mL)で処理し、約2時間攪拌する。混合物に濃縮して水性溶液を得、CH2Cl2(2 Ｘ 75 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。C15H23N3O3(MW＝293.37); 質量分析(MH−)＝292.2。
【０２２４】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２４２】
0004243101.tif 000266
ステップBからのアシルセミカルバジドをメタノール(60 mL)に溶解し、KOH(3.0 g、0.053 mol)で処理し、次いで、48時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、H2O(200 mL)を入れ、次いで、酢酸エチルで抽出する(2 Ｘ 200 mL)。有機抽出物を合わせ、食塩水(250 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンを固体で得る。C15H21N3O2(MW＝275.35);質量分析(MH+)＝276.1。
【０２２５】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２４３】
0004243101.tif 000267
ステップCからのN4−プロピルトリアゾリノン(1.20 g、4.4 mmol)をDMF(20 mL)に溶解し、p−メチルベンジルブロミド(1.60 g、8.6 mmol)、粉末K2CO3(3.2 g、0.023 mol)およびMgSO4(1.2 g、0.010 mol)で処理する。得られる混合物を乾燥管下、80 ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性HCl(1N、100 mL)を入れ、Et2O(2 Ｘ 100 mL)に抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(1 Ｘ 200 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを無色油状物で得る。
C23H29N3O2(MW＝379.51);質量分析(MH+)＝380.2。
【０２２６】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化２４４】
0004243101.tif 000268
ステップDからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(0.7879 g、0.002 mol)を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、0 ℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレン(5 mL)中のBBr3(0.392 mL、0.004 mol)の溶液を滴下する。約９０分間攪拌後、、反応混合物を0 ℃に冷却しメタノール/塩化メチレンを滴下して反応を停止する。溶媒を濃縮し、得られる物質を塩化メチレンに溶解する。有機層を水、次いで、食塩水で抽出する。溶媒を蒸発して、所望のフェノールを得る。C22H27N3O2(MW＝365.48);質量分析(MH+)＝366.3。
【０２２７】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化２４５】
0004243101.tif 000269
ステップEからのフェノール(0.70 g、0.0019 mol)をDMF(40 mL)に溶解し、2−ブロモイソ酪酸エチル(1.97 mL、0.013 mol)、粉末K2CO3(0.797 g、0.0057 mol)およびMgSO4で処理する。反応物を75 ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエステルを得る。C28H37N3O4(MW＝479.62);質量分析(MH+)＝480.3。
【０２２８】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化２４６】
0004243101.tif 000270
ステップFからのエステル(0.250 g、0.00052 mol)をエタノールに溶解(8 mL)し、2N NaOH(4 mL)で処理する。反応物を30分間還流する。反応物を冷却し、溶液に水(20 mL)を加える。次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する。次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を得る。
C26H33N3O4(MW＝451.57);質量分析(MH+)＝452.3。
【０２２９】
実施例35
化合物35
【化２４７】
0004243101.tif 000271
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２４８】
0004243101.tif 000272
3−(3−メトキシフェニル)−プロピオン酸(Aldrich、10 g、0.055 mol)のメタノール溶液(75 mL)を触媒量の濃H2SO4 で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン(150 mL)で希釈する。得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム(1Ｘ150 mL)、次いで、食塩水(1 Ｘ 150 mL)で抽出し、次いで、乾燥（Na2SO4）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを無色油状物で得る。C11H14O3(MW＝194.23);質量分析(MH+)＝195.1。
【０２３０】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２４９】
0004243101.tif 000273
ステップAからのエステル(5 g、0.0257 mol)をトルエン(100 mL)に溶解し、0 ℃に冷却する。 過剰のDIBAL(1M、50 mL、0.050 mol)を溶液にゆっくりと加える。反応物を1時間攪拌する。ロッシェル塩(飽和)の水性溶液を加え、混合物を週末にわたって攪拌する。得られる二相溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(勾配 4:1〜3:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のアルコールを得る。
【０２３１】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２５０】
0004243101.tif 000274
ステップBで記載したアルコール(5.5 g、0.033 mol)を塩化メチレン(165 mL)に溶解し、および0 ℃に冷却する。溶液にピリジニウムクロロクロメート(8.57 g、0.040 mol)をゆっくりと加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。  反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のアルデヒドを得る。
【０２３２】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２５１】
0004243101.tif 000275
ステップCからのアルデヒド(3.73 g、0.023 mol)を水中で、トリエチルホスホノアセテート(Aldrich、6.12 g、0.027 mol)および炭酸カリウム(6.26 g、0.045 mol)と合わせ、一夜攪拌する。ジオキサンを加え、反応物を再び一夜攪拌する。 反応溶液をヘキサンで希釈し、抽出する。有機層を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(15:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のオレフィンを得る。
【０２３３】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化２５２】
0004243101.tif 000276
ステップDからのオレフィン(2.5 g、0.010 mol)を酢酸エチルに溶解し、窒素でパージする。5% Pd/C(0.250 g)を添加した後、溶液を窒素でパージし、次いで、H2ガスに付す。反応物を一夜攪拌する。溶液をセライトパッドで濾過する。溶媒を濃縮して、飽和エステルを得、さらに精製することなく用いる。
【０２３４】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化２５３】
0004243101.tif 000277
ステップEからのエステル(2.5 g、0.0105 mol)のメタノール溶液(60 mL)をヒドラジン水和物(5.14 mL、0.105 mol)で処理し、3日間攪拌する。溶媒を蒸発する。得られる混合物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮して、所望のアシルヒドラジドを得る。C12H18N2O2(MW＝222.29);質量分析(MH+)＝223。
【０２３５】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化２５４】
0004243101.tif 000278
ステップFからのアシルヒドラジド(2.1 g、0.0095 mol)のTHF溶液(20 mL)をn−プロピルイソシアネート(Aldrich、1.15 mL、0.012 mol)のTHF溶液(20 mL)で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを得、さらに精製することなく次に用いる。C16H25N3O3
【０２３６】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化２５５】
0004243101.tif 000279
ステップGからのアシルセミカルバジド(2.95 g、0.0096 mol)をメタノールに溶解し、KOH(5.39 g、0.096 mol)で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンを得る。C16H23N3O2(MW＝289.38);質量分析(MH+)＝290.2。
【０２３７】
ステップI:  下記化合物の製造：
【化２５６】
0004243101.tif 000280
ステップHからのN4−プロピルトリアゾリノン(2.13 g、0.0073 mol)をDMF(75 mL)に溶解し、α−クロロ−p−キシレン(1.54、0.0110 mol)および粉末K2CO3(5.09 g、0.037 mol)で処理する。得られる混合物を67 ℃にて一夜攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。C24H31N3O2(MW＝393.53);質量分析(MH+)＝394.3。
【０２３８】
ステップJ:  下記化合物の製造：
【化２５７】
0004243101.tif 000281
ステップIからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(1.96 g、0.005 mol)を塩化メチレン(30 mL)に溶解し、0 ℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレン(10 mL)中のBBr3(0.942 mL、0.010 mol)の溶液を滴下する。約1時間攪拌後、、２つのさらなるBBr3の等価物を加える。反応混合物を0 ℃に冷却し、メタノール/塩化メチレンを滴下して反応を停止する。溶媒を濃縮して、所望のフェノールを得、さらに精製することなく用いる。C23H29N3O2(MW＝379.51);質量分析(MH+)＝380.3。
【０２３９】
ステップK:  下記化合物の製造：
【化２５８】
0004243101.tif 000282
ステップJからのフェノール(1.75 g、0.0046 mol)をエタノールに溶解(無水、20 mL)し、2−ブロモイソ酪酸エチル(4.74 mL、0.032 mol)、粉末 K2CO3(1.90 g、0.014 mol)およびMgSO4で処理する。反応物を77 ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、エステルを無色油状物で得る。C29H39N3O4(MW＝493.65);質量分析(MH+)＝494.3。
【０２４０】
ステップL:  下記化合物の製造：
【化２５９】
0004243101.tif 000283
ステップKからのエチルエステル(1 g、0.002 mol)をエタノールに溶解(24 mL)し、2N NaOH(12 mL)で処理する。反応物を1時間還流する。反応物を冷却し、溶液に水(25 mL)を加える。次いで、溶液を1N HClを用いてpH＝3に酸性化する。次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。C27H35N3O4(MW＝465.6);質量分析(MH+)＝466.7。
【０２４１】
実施例36
化合物36
【化２６０】
0004243101.tif 000284
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２６１】
0004243101.tif 000285
実施例22、ステップFで製造したフェノール(2.1 g、0.0060 mol)、をDMF(25 mL)に溶解し、4−ブロモ酪酸エチル(Aldrich、1.4 g、0.0072 mol)、粉末炭酸カリウム(Aldrich、3.3 g、0.0240 mol)および少量の硫酸マグネシウムで処理する。得られる混合物を攪拌し、65℃にて18時間加熱する。得られる反応混合物にHCl(1N、100 mL)をゆっくりと加え、エーテルで抽出する（３回）。エーテル層を合わせ、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のエチルエステルを透明油状物で得る。
【０２４２】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２６２】
0004243101.tif 000286
ステップAからのエチルエステル(0.1 g、0.0002 mol)をメタノール(2 mL)に溶解し、水(2 mL)中の水酸化リチウム(0.01 g、0.0004 mol)の水性溶液で処理する。得られる混合物を50 ℃にて２時間加熱し、次いで、室温にて一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、水性HCl(conc.)でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発し、所望のカルボン酸を油状物で得る。C25H31N3O4(MW＝437.54);質量分析(MH+)＝438.1。
【０２４３】
実施例37
化合物37
【化２６３】
0004243101.tif 000287
ステップA:  下記化合物の製造：
【化２６４】
0004243101.tif 000288
4−(4−ヨードフェニル)−酪酸メチル
メタノール(1.3 L)中の4−(p−ヨードフェニル)−酪酸(45.0 g、0.155 mol)の溶液に、硫酸(濃縮し、8.4 mL)を滴下し、窒素下、室温にて3時間攪拌する。反応混合物を回転蒸発器にて濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル(700 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水性溶液(500mL)に分配する。有機層を分離し、食塩水(2x200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を油状物で得、さらに精製することなくステップBに用いる。
【０２４４】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２６５】
0004243101.tif 000289
メタノール(200 mL)中のステップAからの4−(4−ヨードフェニル)−酪酸メチル(47.0 g、0.155 mol)およびヒドラジン水和物(38.8 g、0.775 mol)の混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(500mL)および水(100 mL)に分配する。有機層を水(3x100 mL)および食塩水(2x100 mL)で洗浄し、、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を白色結晶で得、さらに精製することなくステップCで用いる。
【０２４５】
ステップC:  製造：
【化２６６】
0004243101.tif 000290
THF(500mL)中のステップBの生成物(47.0 g、0.155 mol)の溶液に、THF(200 mL)中のエチルイソシアネート(Aldrich、14.7 mL、0.186 mol)の溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得、さらに精製することなくステップDで用いる。
【０２４６】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２６７】
0004243101.tif 000291
メタノール(775 mL)中のステップCの生成物(58 g、0.155 mol)の溶液に、水酸化カリウム(43.5 g、0.775 mol)を一度に加える。反応混合物を85℃にて48時間加熱する。次いで、回転蒸発器にて半分の量を蒸発し、次いで、残渣を酢酸エチル(1.0 L)および水(500 mL)に分配し、２層を分離する。水性層を酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を白色固体で得る。
【０２４７】
ステップE：  下記化合物の製造：
【化２６８】
0004243101.tif 000292
メチルエチルケトン(60 mL)中のステップDの生成物(2.05 g、0.00574 mol)の溶液に、4−(tert−ブチル)ベンジルブロミド(1.93 mL、0.00861 mol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(4.75 g、0.0344 mol)を加える。得られる混合物を乾燥管下、還流しながら24時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル(100 mL)および飽和水性NH4Cl溶液(100 mL)に分配する。水性層を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチルヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにて精製し、標記化合物を無色油状物で得る。
【０２４８】
ステップF：  下記化合物の製造：
【化２６９】
0004243101.tif 000293
ベンゼン(5 mL)中のステップEの生成物(2.4 g、0.0048 mol)の溶液に、室温にて、水(8.9 mL)中のKOH(5.35 g、0.0953 mol)の溶液、クロロホルム(19.2 mL)およびPd(Ph3P)2Cl2(0.34 g、0.00048 mol)を加え、混合物を24時間攪拌する。次いで、混合物をジエチルエーテル(20 mL)で希釈し、1N HClを加えてpHをpH=1−2に調節する。層を分離し、水性層をジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発して、粗生成物を得、最初70%酢酸エチルヘキサン、次いで、酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにて精製する。標記化合物を白色固体で得る。質量分析(MH+＝422.5)。
【０２４９】
実施例38
化合物38
【化２７０】
0004243101.tif 000294
ステップA:  4−ベンジルオキシ酪酸メチル製造：
【化２７１】
0004243101.tif 000295
メタノール(1.4 L)中の4−ベンジルオキシ酪酸(54.8 g、0.282 mol)の溶液に、硫酸(濃、1.4 mL)を滴下し、窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を回転蒸発器にて濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル(700 mL)および飽和重炭酸ナトリウム水性溶液(200 mL)に分配する。有機層を分離し、食塩水(2 x 100 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を油状物で得、精製することなくステップBに用いる。
【０２５０】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２７２】
0004243101.tif 000296
メタノール(300 mL)中のステップAからの4−ベンジルオキシ酪酸メチル(58.7 g、0.282 mol)およびヒドラジン水和物(56.4 g、1.13 mol)の混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(1 L)および水(100 mL)に分配する。有機層を水(3 x 100 mL)および食塩水(2 x 100 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を白色結晶で得、精製することなくステップCに用いる。
【０２５１】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化２７３】
0004243101.tif 000297
THF(600mL)中のステップBの生成物(58.7 g、0.282 mol)の溶液に、THF(300 mL)中のエチルイソシアネート(Aldrich、26.8 mL、0.338 mol)の溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得、精製することなくステップDに用いる。
【０２５２】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化２７４】
0004243101.tif 000298
水(380 mL)中のKOH(19.0 g、0.339 mol)の溶液(1.2当量の5% KOH水性溶液)中のステップCの生成物(78.6 g、0.282 mol)の懸濁液を110 ℃にて1時間加熱する (温度が上昇すると、懸濁が消失する)。この時点で残留する出発物質がないことがTLCにより示され、反応物を室温に冷却する。次いで、1N HClを加えることによりpHをpH=6−7に調節し、AcOEt(3 x 500 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発して、標記化合物を白色固体で得る。
【０２５３】
ステップE：
下記化合物の製造：
【化２７５】
0004243101.tif 000299
メチルエチルケトン(400 mL)中のステップDの生成物(9.7 g、0.00374 mol)の溶液に、4−(tert−ブチル)ベンジルブロミド(17.2 mL、0.00935 mol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(25.8 g、0.187 mol)を加える。得られる混合物を乾燥管下、80−85 ℃にて24時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル(300 mL)および飽和水性NH4Cl溶液(300 mL)に分配する。水性層を酢酸エチル(200 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。
【０２５４】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化２７６】
0004243101.tif 000300
エタノール(100 mL)中のステップEの生成物(4.2 g、0.0103 mol)の溶液に、室温にて、10%パラジウム／活性炭(1.03 g)を加える。混合物を水素雰囲気（バルーン）下、3時間攪拌し、次いで、セライトプラグで濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を白色固体で得、精製することなくステップGに用いる。
【０２５５】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化２７７】
0004243101.tif 000301
Et2O−CH3CNの3:1混合物(20 mL)中のトリフェニルホスフィン(1.23 g、4.68 mmol)およびイミダゾール(0.32 g、4.68 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0 ℃にて激しく攪拌しながら、少しずつヨウ素(1.19 g、4.68 mmol)を加える。得られる混合物を室温にて温め、30分間攪拌する。次いで、混合物を0℃に冷却し、Et2O−CH3CNの1:1混合物(5 mL)中のステップFの生成物(1.35 g、4.25 mmol)の溶液を加える。反応物を0 ℃にて15分間および室温にて３０分間攪拌し、次いで、0.5N HCl(50 mL)を注ぎ入れる。水性層をEt2O−ヘキサンの1:1混合物(100 mL)で２回を抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。
【０２５６】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化２７８】
0004243101.tif 000302
無水THF(0.5 mL)中の亜鉛粉(0.21 g、3.22 mmol)の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、60 ℃にて1,2−ジブロモエタン(13.9 μL、0.16 mmol)を加える。15分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン(17.1 μL、0.135 mmol)を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、60℃にて再加熱する。次いで、無水THF(1 mL)中のステップGの生成物(0.23 g、0.54 mmol)の溶液を滴下し、混合物を30分間攪拌する。無水THF(1 mL)中のtert−ブチル 2−(4−ブロモフェニルスルファニル)−2−メチルプロピオン酸(0.36 g、1.08 mmol)、Pd(dba)2(0.0155 g、0.027 mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.0164 g、0.054 mmol)の溶液を加え、得られる溶液を60 ℃にて2時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、飽和NH4Cl水性溶液(20 mL)を注ぎ入れる。水性層を酢酸エチル(50 mL)で抽出し、有機層を飽和NH4Cl水性溶液(2 x 10 mL)で洗浄する。水性相を酢酸エチル(50 mL)で抽出し、有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、40%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。MS: m/z(M+ + 1): 552.4。
【０２５７】
ステップI：  下記化合物の製造：
【化２７９】
0004243101.tif 000303
ステップIの生成物(180 mg)を攪拌しながら3時間トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物(10 mL、50% v/v)で処理する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空乾燥して、標記化合物を得る。
【０２５８】
実施例39
化合物39
2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロピオン酸
【化２８０】
0004243101.tif 000304
ステップA:  4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸ヒドラジドの製造：
【化２８１】
0004243101.tif 000305
メタノール(64 mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸メチル(4.93 g、0.025 mol)およびヒドラジン水和物(25.4 g、0.254 mol)の混合物を１時間加熱還流する。次いで、室温まで冷却し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル(100 mL)および水(100 mL)に分配する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物白色結晶でを得る(3.30 g、67%)。400 MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ 9.10(s、1H)、8.89(s、1H)、6.93(d、J＝8.8 Hz、2H)、6.63(d、J＝8.8 Hz、2H)、3.32(s、2H)、2.40(t、J＝7.6 Hz、2H)、1.97(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.71−1.67(m、2H); 質量分析(M−H−)＝193.27。
【０２５９】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化２８２】
0004243101.tif 000306
THF(900 mL)中のステップAの生成物(3.49 g、0.0180 mol)の溶液に、メチルイソシアネート(Aldrich、1.17 mL、0.0198 mol)を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得る(3.2 g、71%)。質量分析(M−H−)＝250.30。
【０２６０】
ステップC:  5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化２８３】
0004243101.tif 000307
メタノール(64 mL)中のステップBの生成物(3.21 g、0.0128 mol)の溶液に、水酸化カリウム(10.8 g、0.181 mol)を一度に加える。反応混合物を70 ℃にて36時間加熱する。残渣を減圧濃縮し、水(80 mL)に溶解する。水性溶液を濃HClによりpH＝2に酸性化し、沈澱生成物を得る。不均質な混合物を18時間し、生成物を濾取し、標記化合物をオフホワイト固体で得る(4.5 g、理論値よりも多い)。400 MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ 11.37(s、1H)、6.97(d、J＝8.0 Hz、2H)、6.65(d、J＝8.4 Hz、2H)、3.01(s、3H)、2.50(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.42(t、J＝7.6 Hz、2H)、1.80−1.77(m、2H); 質量分析(M+H+)＝234.21、(M−H−)＝232.29。
【０２６１】
ステップD:  2−(4−tert−ブチルベンジル)−5−{3−[4−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)− フェニル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化２８４】
0004243101.tif 000308
DMF(21.2 mL)中のステップCの生成物(1.00 g、4.3 mmol)の溶液に、4−t−ブチルベンジルブロミド(3.86 g、17 mmol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(2.92 g、22 mmol)を加える。混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)に分配する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る(1.12 g、59%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.42−7.26(m、8H)、7.06(d、J＝8.8 Hz、2H)、6.90(d、J＝8.8 Hz、2H)、5.00(s、2H)、4.89(s、2H)、3.15(s、3H)、2.63(t、J＝7.2 Hz、2H)、2.46(t、J＝7.6 Hz、2H)、1.95(四重、J＝7.6 Hz、2H); 1.29(m、18H); 質量分析(M+H+)＝526.43。
【０２６２】
ステップE:  2−(4−tert−ブチルベンジル)−5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化２８５】
0004243101.tif 000309
EtOH(21 mL)中のステップDの生成物(1.12 g、2.1 mmol)の溶液に5% Pd/C(22 mg)および水素バルーンを加える。反応物を18時間攪拌する。触媒をセライトで濾去した後、濾液を濃縮して、標記化合物を白色固体で得る(0.746 mg、92%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.33(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.28(d、J＝8.4 Hz、2H)、δ 6.99(d、J＝8.4 Hz、2H)、6.74(d、J＝8.4 Hz、2H)、4.89(s、2H)、3.15(s、3H)、2.61(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.46(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.97−1.92(m、2H); 1.28(s、9H); 質量分析(M+H+)＝380.26。
【０２６３】
ステップF:  2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２８６】
0004243101.tif 000310
DMF(7.9 mL)中のステップEの生成物(0.746 g、1.97 mmol)の溶液にブロモプロピオン酸エチル(0.713 g、3.94 mmol)、次いで、粉末炭酸カリウム(1.36 g、9.85 mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(10 mL)で洗浄する。水性層を酢酸エチル(20 mL)で逆抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(90 g SiO2、50%酢酸エチル／ヘキサンto 100%酢酸エチル)により精して、エチルエステルを油状物で得る(0.754g、80%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.33(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.28(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.04(d、J＝8.4 Hz、2H)、6.79(d、J＝8.4 Hz、2H)、4.89(s、2H)、4.70(q、J＝6.8 Hz、2H)、4.21(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.15(s、3H)、2.62(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.45(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.94(四重、J＝7.2 Hz、2H)、1.60(d、J＝6.8 Hz、3H),1.28−1.23(m、12H); 質量分析(M+H+)＝480.2。
【０２６４】
ステップG:  2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−2−メチル−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２８７】
0004243101.tif 000311
THF(12 mL)中のステップFの生成物(0.752 g、1.6 mmol)の磁気攪拌溶液を窒素下、−78 ℃に冷却する。LHMDS(1M溶液 THF、1.96 mL)をシリンジにて滴下し、次いで、ベンジルブロミド(0.992 g、5.8 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(57 mg、0.15 mmol)の混合物をシリンジにて添加する。−78 ℃にて１時間、次いで、−20 ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(50 g SiO2、50%酢酸エチル／ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製して、エチルエステルを油状物で得る(0.224 g、25%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.34−7.25(m、9H)、6.99(d、J＝8.8 Hz、2H)、6.75(d、J＝8.8 Hz、2H)、4.88(s、2H)、4.12(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.31(d、J＝9.6 Hz、2H)、3.16(d、J＝9.6 Hz、2H)、3.14(s、3H)、2.60(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.44(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.95−1.91(m、2H)、1.34(s、3H)、1.27−1.20(m、12H); 質量分析(M+H+)＝570.3、(M+NH4+)＝587.3。
【０２６５】
ステップH:  2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−2−メチル−3−フェニル−プロピオン酸の製造：
【化２８８】
0004243101.tif 000312
EtOH(1.3 mL)中のステップGの生成物(0.073 g、0.13 mmol)の磁気攪拌溶液をNaOH(5M水性溶液、0.128 mL)で処理し、18時間加熱還流する。反応混合物を1M HClを用いてpH＝1に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル(10 mL)を加え、層を分離し、水性相をEtOAc(3 x 10 mL)で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る(0.054 g、77%)。質量分析(M+H+)＝542.2、(M−H−)＝540.2。
【０２６６】
実施例40
化合物40
2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化２８９】
0004243101.tif 000313
ステップA:  2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２９０】
0004243101.tif 000314
THF(1.7 mL)中の2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル(実施例1、ステップF)(0.119 g、0.25 mmol)の磁気攪拌溶液を窒素下、−78 ℃に冷却する。LHMDS(1M溶液 THF、0.31 mL)をシリンジにて滴下し、次いで、4−フルオロベンジルブロミド(0.173 g、0.91 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(10 mg、0.03 mmol)の混合物をシリンジにて添加する。−78 ℃にて１時間、次いで、−20 ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(30 g SiO2、50%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、エチルエステルを油状物で得る(0.051 g、35%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.34−7.22(m、8H)、7.00(d、J＝8.4 Hz、2H)、6.74(d、J＝8.4 Hz、2H)、4.88(s、2H)、4.20(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.28(d、J＝14.0 Hz、2H)、3.14(s、3H)、3.12(d、J＝14.0 Hz、2H)、2.61(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.44(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.95−1.91(m、2H)、1.28−1.22(m、18H)。
【０２６７】
ステップB:  2−(4−{3−[1−(4−tert−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}−フェノキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸の製造：
【化２９１】
0004243101.tif 000315
EtOH(0.9 mL)中のステップAの生成物(54 mg、0.09 mmol)の磁気攪拌溶液をNaOH(5M水性溶液、0.091 mL)で処理する、18時間加熱還流する。反応混合物を1M HClを用いてpH＝1に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル(10 mL)を加え、層を分離し、水性相をEtOAc(3 x 10 mL)で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る(0.029 g、57%)。400 MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.15(d、J＝8.0 Hz、2H)、7.26(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.14(d、J＝8.0 Hz、2H)、7.09(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.05(d、J＝8.4 Hz、2H)、6.72(d、J＝8.4 Hz、2H)、4.76(s、2H)、3.08(s、2H)、2.53−2.45(m、4H)、1.82−1.78(m、2H)、1.25(s、3H)、1.22(s、9H); 質量分析(M+H+)＝560.3、(M−H−)＝558.3。
【０２６８】
実施例41
化合物41
2−メチル−2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−3−フェニル−プロピオン酸
【化２９２】
0004243101.tif 000316
ステップA:  4−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−{3−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化２９３】
0004243101.tif 000317
DMF(5 mL)中の5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(実施例1、ステップC)(0.350 g、1.50 mmol)の溶液に、3−トリフルオロベンジルブロミド(1.03 g、4.29 mmol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(0.74 g、5.35 mmol)を加える。混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)に分配する。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%EtOAc/ヘキサン(125 mL SiO2)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る(0.675 g、82%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.70(s、1H)、7.63−7.42(m、7H)、7.08(d、J＝8.4 Hz、2H)、6.89(d、J＝8.4 Hz、2H)、5.09(s、2H)、4.98(s、2H)、3.18(s、3H)、2.64(t、J＝7.2 Hz、2H)、2.48(t、J＝7.6 Hz、2H)、1.97(四重、J＝7.6 Hz、2H); 質量分析(M+H+)＝550.3。
【０２６９】
ステップB:  5−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−4−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化２９４】
0004243101.tif 000318
EtOH(50 mL)中のステップAの生成物(0.67 g、1.22 mmol)の溶液に5% Pd/C(85 mg)および水素バルーンを加える。反応物を18時間攪拌する。触媒をセライトで濾去した後、濾液を濃縮して、標記化合物を得る(油状物、0.29 g、60%)。質量分析(M+H+)＝392.2。
【０２７０】
ステップC:  2−メチル−3−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２９５】
0004243101.tif 000319
DMF(3 mL)中のステップBの生成物(0.29 g、0.74  mmol)の溶液にブロモプロピオン酸エチル(0.27 g、1.47 mmol、0.19 mL)、次いで、粉末炭酸カリウム(0.51 g、3.7 mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(10 mL)で洗浄する。水性層を酢酸エチル(20 mL)で逆抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥（MgSO4）し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(100 mL SiO2、50%酢酸エチル／ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製して、エチルエステルを油状物で得る(0.754g、80%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.57(s、1H)、7.51−7.49(m、2H)、7.42(d、J＝8.0 Hz、1H)、7.02(d、J＝8.6 Hz、2H)、6.78(d、J＝8.4 Hz、2H)、4.95(s、2H)、4.68(q、J＝7.2 Hz、2H)、4.19(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.15(s、3H)、2.60(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.44(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.93(四重、J＝7.6 Hz、2H)、1.58(d、J＝6.8 Hz、3H)、1.22(t、J＝7.2 Hz、3H); 質量分析(M+H+)＝492.1。
【０２７１】
ステップD:  2−メチル−2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２９６】
0004243101.tif 000320
THF(2.8 mL)中のステップCの生成物(0.22 g、0.45 mmol)の磁気攪拌溶液を窒素下、−78 ℃に冷却する。LHMDS(1M溶液 THF、0.56 mL)をシリンジにて滴下し、次いで、ベンジルブロミド(0.27 g、1.6 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(16 mg、0.045 mmol)の混合物をシリンジにて添加する。−78 ℃にて１時間、次いで、−20 ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(100 mL SiO2、15%EtOAc/ヘキサン 〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチルエステルを油状物で得る(23 mg、9%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.34−7.22(m、9H)、7.00(d、J＝8.4 Hz、2H)、6.74(d、J＝8.4 Hz、2H)、4.97(s、2H)、4.20(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.28(d、J＝14.0 Hz、2H)、3.14(s、3H)、3.12(d、J＝14.0 Hz、2H)、2.61(t、J＝7.6 Hz、2H)、2.44(t、J＝7.6 Hz、2H)、1.95−1.91(m、2H)、1.38(s、3H)、1.28(s、3H)、1.21(t、J＝7.2 Hz、3H); 質量分析(M+H+)＝582.4;(M+NH4+)＝599.4。
【０２７２】
ステップE:  2−メチル−2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−3−フェニル−プロピオン酸の製造：
【化２９７】
0004243101.tif 000321
EtOH(2 mL)中のステップDの生成物(20 mg、0.034 mmol)の磁気攪拌溶液をNaOH(5M水性溶液、40 μL)で処理し、18時間加熱還流する。反応混合物を1M HClを用いてpH＝1に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル(10 mL)を加え、層を分離し、水性相をEtOAc(3 x 10 mL)で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（MgSO4、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る(10.3 mg、54%)。質量分析(M+H+)＝554.3、(M−H−)＝552.3。
【０２７３】
実施例42
化合物42
2−メチル−2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−フェノキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−3−フェニルプロピオン酸
【化２９８】
0004243101.tif 000322
ステップA:  4−メチル−2−(3−フェノキシ−ベンジル)−5−{3−[4−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化２９９】
0004243101.tif 000323
DMF(5 mL)中の5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピル]−4−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(実施例1、ステップC)(0.350 g、1.50 mmol)の溶液に、3−フェノキシベンジルクロリド(0.94 g、4.29 mmol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(0.74 g、5.35 mmol)を加える。混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)に分配する。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム(125 mL SiO2)により精製して、標記化合物を無色油状物で得る(0.0.78 g、87%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.32(q、J＝7.6 Hz、4H)、7.30−7.25(m、3H)、7.20−6.90(m、10H)、6.97(d、J＝8.8 Hz、2H)、6.87(d、J＝8.8 Hz、2H)、5.01(s、2H)、4.91(s、2H)、3.16(s、3H)、2.63(t、J＝7.2 Hz、2H)、2.46(t、J＝7.6 Hz、2H)、1.94(四重、J＝7.6 Hz、2H); 質量分析(M+H+)＝598.4。
【０２７４】
ステップB:  5−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−4−メチル−2−(3−フェノキシ−ベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化３００】
0004243101.tif 000324
)EtOH(10 mL)およびEtOAc(2 mL)中のステップAの生成物(0.78 g、1.30 mmol)の溶液に5% Pd/C(85 mg)および水素バルーンを加える。反応物を72時間攪拌する。触媒をセライトで濾去した後、濾液を濃縮して、標記化合物を油状物で得る(0.138 g、25%)。質量分析(M+H+)＝416.1。
【０２７５】
ステップC:  2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−フェノキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
【化３０１】
0004243101.tif 000325
DMF(1.3 mL)中のステップBの生成物(0.138 g、0.33 mmol)の溶液にブロモプロピオン酸エチル(0.120 g、0.66 mmol)、次いで、粉末炭酸カリウム(0.23 g、0.0017 mol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(10 mL)で洗浄する。水性層を酢酸エチル(20 mL)で逆抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(20 g SiO2、50%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、エチルエステルを油状物で得る(0.144g、84%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.22−7.15(m、4H)、7.00−6.69(m、9H)、4.81(s、2H)、4.61(q、J＝6.8 Hz、2H)、4.12(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.07(s、3H)、2.52(t、J＝7.2 Hz、2H)、2.36(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.86−1.82(m、2H)、1.51(d、J＝6.8 Hz、3H)、1.16(d、J＝7.2 Hz、3H); 質量分析(M+H+)＝516.3、(M+NH4+)＝533.3。
【０２７６】
ステップD:  2−メチル−2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−フェノキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルの製造：
【化３０２】
0004243101.tif 000326
THF(2 mL)中のステップCの生成物(0.144 g、0.00028 mol)の磁気攪拌溶液をに窒素下、−78 ℃冷却する。LHMDS(1M溶液 THF、0.348 mL)をシリンジにて滴下し、次いで、ベンジルブロミド(0.176 g、0.00103 mol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.010 g、0.00003 mol)の混合物をシリンジにて添加する。−78 ℃にて１時間、次いで、−20 ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(50 g SiO2、50%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、エチルエステルを油状物で得る(0.146 g、87%)。400 MHz 1H NMR(CDCl3)δ 7.31−7.24(m、8H)、7.09−6.74(m、10 H)、4.90(s、2H)、4.20(q、J＝7.2 Hz、2H)、3.30−3.15(m、5H)、2.60(t、J＝7.2 Hz、2H)、2.44(t、J＝7.2 Hz、2H)、1.94−1.91(m、2H)、1.38(s、3H)、1.27−1.20(m、3H); 質量分析(M+H+)＝606.2、(M+NH4+)＝623.2。
【０２７７】
ステップE:  2−メチル−2−(4−{3−[4−メチル−5−オキソ−1−(3−フェノキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−3−フェニルプロピオン酸の製造：
【化３０３】
0004243101.tif 000327
EtOH(2.0 mL)中のステップDの生成物(0.120g、0.00020 mol)の磁気攪拌溶液をNaOH(5M水性溶液、0.198 mL)で処理し、48時間加熱還流する。反応混合物を1M HClを用いてpH＝1に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル(10 mL)を加え、層を分離し、水性相をEtOAc(3 x 10 mL)で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る(0.097 g、85%)。400 MHz 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.38−7.24(m、8H)、7.14−6.73(m、10 H)、4.81(s、2H)、3.25−3.07(m、5H)、2.52(m、4H)、1.82−1.76(m、2H)、1.26(s、3H); 質量分析(M+H+)＝578.3、(M−H−)＝576.3。
【０２７８】
以下に示す構造式をもつさらなる本発明化合物を、前述の実施例と同様の方法によって合成する。
【化３０４】
0004243101.tif 000328
これらのさらなる化合物を下記表にさらに例示する。
【表４２】
0004243101.tif 000329
【表４３】
0004243101.tif 000330
【表４４】
0004243101.tif 000331
【表４５】
0004243101.tif 000332
【表４６】
0004243101.tif 000333
【０２７９】
以下に示す構造式をもつ他の本発明化合物を、前述の実施例と同様の方法によって合成する。
【化３０５】
0004243101.tif 000334
【表４７】
0004243101.tif 000335
【０２８０】
【化３０６】
0004243101.tif 000336
【表４８】
0004243101.tif 000337
【０２８１】
【化３０７】
0004243101.tif 000338
【表４９】
0004243101.tif 000339
【０２８２】
実施例116
【化３０８】
0004243101.tif 000340
(3−メトキシフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(15 mL)中のt−ブチル カルバゼート(5.59 g、42.3 mmol)の溶液に、攪拌しながらm−アニスアルデヒド(5.17 mL、5.76 g、42.3 mmol)を加える。ヘキサン(70 mL)をゆっくりと加えると、結晶化が起こる。得られるスラリーを室温にて45分間攪拌し、次いで、0 ℃に冷却する。スラリーを0 ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン(20 mL)で濯ぎ、40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(9.68 g、91.4%): mp  135.6−137.4 ℃;  1H NMR(DMSO−d6)δ 10.93(s、1H)、7.29(t、1 H、J＝8 Hz)、7.14(d、2 H、J＝7 Hz)、6.92(q、1 H、J＝7 Hz)、3.75(s、3 H)、1.45(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 160.2、153.1、143.7、136.8、130.5、120.0、116.2、111.3、80.1、55.7、28.7; IR(KBr mull):  3360、3010、2982、2838、1510、1487 cm−1;一部を酢酸エチルから再結晶して元素分析に付す。元素分析：計算値：C13H18N2O3: C、62.38; H、7.25; N、11.19；実測値：C、62.34.; H、7.46; N、11.19。
【０２８３】
【化３０９】
0004243101.tif 000341
(3−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル  (3−メトキシフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(7.03 g、28.1 mmol)およびPt/C(5%、dry、5.07g)をTHF(80 mL)中でスラリーにし、室温および 50 psiにて8時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(6.68 g、94.0%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 8.22(s、1H)、7.19(t、1 H、J＝8 Hz)、6.85(d、1 H、J＝7 Hz)、6.77(d、1 H、J＝7 Hz)、3.84(s、2 H)、3.72(s、3 H)、1.37(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 159.9、157.1、141.1、129.7、121.1、114.1、113.1、78.9、55.5、54.9、28.9; IR(CHCl3):  3008、2982、2935、1712 cm−1; 精密質量分析:計算値：m/z  C13H20N2O3Na: 275.1372、実測値: 275.1381。
【０２８４】
【化３１０】
0004243101.tif 000342
3−(アミノカルボニル)−2−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(3−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(6.30 g、25.0 mmol)をイソプロピルアルコール(IPA、65 mL)に溶解する。トリメチルシリルイソシアネート(4.73g、34.9 mmol)シリンジにて一度に加え、溶液を周囲温度で7時間攪拌する。スラリーを0−5 ℃に冷却し、濾過し、固体を冷ＩＰＡで濯ぐ。固体を40 ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(4.71 g、63.9%)。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、さらなる化合物を得る(0.91 g、12.3%)。これらの２つの部分を合わせて、5.82 g(76.2%)の標記化合物を得る: mp 136.3−138.5℃;  1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 8.70(s、1H)、7.20(t、1 H、J＝8 Hz)、6.80(m、3 H)、5.90(s、2 H)、4.50(s、2 H)、3.74(s、3 H)、1.36(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6、20℃)δ 159.9、159.6、155.0、140.2、129.8、120.9、114.0、113.2、80.2、55.6、51.1、28.7; IR(CHCl3):  3003、2984、2938、1745、1680 cm−1; 元素分析：計算値：C14H21N3O4: C、56.94; H、7.17; N、14.23；実測値：C、56.54; H、7.17; N、13.98。
【０２８５】
【化３１１】
0004243101.tif 000343
1−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
3−(アミノカルボニル)−2−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(5.30 g、17.9 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解する。メタンスルホン酸(1.93g、19.9 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。得られるスラリーを0−5 ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。 固体を40 ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(5.05 g、96.6%)。mp 130.3−132.1 ℃;  1H NMR(DMSO−d6)δ 9.7(ブロード s、3 H)、7.30(t、1 H、J＝8 Hz)、7.05(ブロード s、2 H)、6.88(s、3 H)、4.69(s、2 H)、3.74(s、3 H)、3.34(s、3 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 160.1、158.2、137.3、130.5、120.7、114.3、114.0、55.7、52.7、40.4; IR(KBr mull):  3186、2939、1719、1707、1168 cm−1; 元素分析：計算値：C9H13N3O2: C、41.23.; H、5.88; N、14.42；実測値：C、40.86.; H、5.92; N、14.61。
【０２８６】
【化３１２】
0004243101.tif 000344
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3−メトキシフェニルメチル)セミカルバジド
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−フェニル]酪酸(4.86 g、16.5 mmol)を酢酸エチル(40 mL)に溶解する。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(100 mg、1.37 mmol)の存在下、この溶液に塩化オキサリル(2.43 g、19.14 mmol)を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を酢酸エチル(55 mL)中の1−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(4.80 g、16.5 mmol)およびピリジン(1.30 g、16.5 mmol)の懸濁液に0−5 ℃にて滴下する。0−5 ℃にて6時間攪拌後、、さらなる量のピリジン(1.30 g、16.5 mmol)を加え、溶液を0−5 ℃にて１時間攪拌し、反応を完了させる。溶液を室温に温め、1N HCl(80 mL)で２回および5%水性NaHCO3(80 mL)で２回洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、ロウ状固体を得る。 固体を60 ℃にてトルエン(17 mL)およびn−ヘプタン(7 mL)の混合物から再結晶し、0−5 ℃に冷却し、濾過する。 固体を40 ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(5.05 g、65%): 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 9.60(s、1 H)、7.19(t、1 H、J＝8 Hz)、7.00(d、2 H)、6.80(m、3 H)、6.71(d、2 H、J＝8 Hz)、5.92(s、2 H)、4.52(s、2 H)、4.15(q、J＝7 Hz)、3.71(s、3 H)、2.45(t、2 H、J＝7 Hz )、2.07(t、2 H、J＝7 Hz )、1.73(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.48(s、6 H)、1.17(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、171.9、159.9、159.3、153.7、140.5、135.9、129.9、129.7、120.9、119.4、114.1、113.1、79.2、61.6、55.5、50.9、34.3、33.4、27.2、25.7、14.6; IR(KBr mull):  3450、3320、3275、3202、2997、2940、1730、1646、1511 cm−1; 元素分析：計算値：C25H33N3O6: C、63.68; H、7.05; N、8.91；実測値: 63.49; H、7.02; N、8.99。
【０２８７】
【化３１３】
0004243101.tif 000345
2−(4−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3−メトキシフェニルメチル)セミカルバジド (4.08 g、8.65 mmol)を酢酸エチル(7.5 mL)に溶解する。1S(+)−10−ショウノウスルホン酸(2.21 g、9.51 mmol)を一度に加え、溶液を一夜加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(40 mL x 2)、次いで、1N HCl(40 mL x 2)で洗浄する。有機物を濃縮して オレンジ色油状物を得る。この油状物を酢酸エチル(40 mL)に再溶解する。アンバーライト−15樹脂(4.41 g)を加え、混合物を50 ℃に加熱し、4時間攪拌して脱ウレア不純物を除去する。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9:1酢酸エチル: ヘキサン)により精製して、標記化合物をオレンジ色油状物で得る(1.93 g、49.2%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 11.47(s、1 H)、 7.22(t、1 H、J＝8 Hz)、7.04(d、2 H、J＝8 Hz)、6.82(d、1 H、J＝2 Hz)、6.76(m、2 H)、6.68(d、2 H、J＝2 Hz)、4.73(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.69(s、3 H)、2.48(t、2 H、J＝8 Hz)、2.36(t、2 H、J＝8 Hz)、1.80(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、160.0、155.0、153.8、146.7、139.8、135.5、130.2、129.8、120.1、119.5、113.8、113.2、79.2、61.6、55.6、47.8、34.0、28.4、26.2、25.7、14.6;  IR(CHCl3)2940、1692、1508、1467 cm−1; 元素分析：計算値：C25H31N3O5: C、66.21.; H、6.89; N、9.26；実測値：C、66.29; H、6.75; N、9.19。
【０２８８】
【化３１４】
0004243101.tif 000346
2−(4−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
2−(4−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.55 g、3.42 mmol)をエタノール(7.5 mL)および脱イオン水(7.5 mL)の混合物に溶解する。固体水酸化ナトリウム(0.36 g、8.73 mmol)を一度に加え、溶液を70 ℃に温め、1時間攪拌する。溶液を周囲温度に冷却し、6N HClにてpH7に調節する。溶液を濃縮して、濁りをおびた黄色油状物を得る。この油状物を1N HCl(10 mL)および酢酸エチル(15 mL)に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル(15 mL)で再抽出し、有機層をあわせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、50 ℃にて一夜減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(1.41 g、97.0%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 13.0(ブロード s、1 H)、11.47(s、1 H)、7.23(t、1 H、J＝8 Hz)、7.03(d、2 H、J＝8 Hz)、6.82(d、1 H、J＝2 Hz)、6.75(m、5 H)、4.73(s、2 H)、3.70(s、3 H)、3.35(ブロード s、1 H)、2.48(t、2 H、J＝8 Hz)、2.36(t、2 H、J＝8 Hz)、1.80(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.46(s、6 H); 13C NMR(DMSO−d6、20℃)δ 175.8、160.0、155.0、154.1、146.8、139.8、135.0、130.3、129.7、120.1、119.1、113.8、113.2、78.9、55.6、47.8、40.6、40.5、34.0、28.4、27.5、26.2、25.7;  IR(CHCl3)1707、1603、1509、1159 cm−1; 元素分析：計算値：C23H27N3O5: C、64.93; H、6.40; N、9.88；実測値：C、65.02; H、6.65; N、9.57。
【０２８９】
実施例117
【化３１５】
0004243101.tif 000347
ステップA:
【化３１６】
0004243101.tif 000348
メチル 4−メトキシフェニルアセテート(Aldrich、10.0 g、0.056 mol)およびヒドラジン水和物(EM Sciences、27.8 g、0.556 mol)のメタノール溶液を周囲温度で一夜攪拌する。得られる溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、水性食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、固体生成物を得、ヘキサン/エーテルで洗浄し、濾過して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。
C9H12O2N2(MW＝180.21);質量分析(MH+)＝181.0。
【０２９０】
ステップB:
【化３１７】
0004243101.tif 000349
ステップAからのアシルヒドラジド(8.0 g、0.044 mol)のテトラヒドロフラン溶液(150 mL)をプロピルイソシアネート(Aldrich、1.2 g、0.014 mol)で処理し、室温にて一夜攪拌すると、この間に、沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノール(20ml)で処理し、さらに30分間攪拌する。次いで、ヘキサンを加え、混合物を濾過して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。C13H19N3O3(MW＝265.31)。
【０２９１】
ステップC:
【化３１８】
0004243101.tif 000350
ステップBからのアシルセミカルバジド(10.0 g、0.038 mol)のメタノール溶液(150 mL)を攪拌し、固体水酸化カリウム(21.1 g、0.377 mol)で処理する。混合物を60℃にて24時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、48時間攪拌する。溶媒を約75 mlに濃縮し、水を加え、濃HClでpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせ、水性食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、固体を得、ヘキサン/エーテルで洗浄して、所望のN4−プロピルトリアゾリノンを白色固体で得る。
C13H17N3O2(MW＝247.30);質量分析(MH+)＝248.1。
【０２９２】
ステップD:
【化３１９】
0004243101.tif 000351
ステップCからのN4−プロピルトリアゾリノン(7.0 g、0.028 mol)をDMF(75 mL)に溶解し、クロロ−p−キシレン(Aldrich、6.0 g、0.043 mol)および粉末炭酸カリウム(Aldrich、15.6 g、0.113 mol)で処理する。得られる混合物を60℃にて一夜加熱する。冷却した反応混合物に水性HCl(1N、200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機層を水性食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 100% ヘキサン to 2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のN2−p−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。
C21H25N3O2(MW＝351.45);質量分析(MH+)＝352.2。
【０２９３】
ステップE:
【化３２０】
0004243101.tif 000352
ステップDからのN2−p−メチルベンジルトリアゾリノン(1.5 g、0.004 mol)を塩化メチレン(25 mL)に溶解し、乾燥管下、冷却する。三臭化ホウ素(3.1 g、1.2 mL、0.013 mol)の溶液を滴下する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、2時間攪拌する。反応物にメタノール(5 mL)を滴下して反応を停止し、水を加え、塩化メチレンで抽出する（２回）。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、所望のフェノールを油状物で得、精製することなく用いる。
C20H23N3O2(MW＝337.4);質量分析(MH+)＝338.3。
【０２９４】
ステップF:
【化３２１】
0004243101.tif 000353
ステップEからのフェノール(1.3 g、0.004 mol)をエタノールに溶解(50 mL)し、2−ブロモイソ酪酸エチル(Aldrich、2.3 g、1.7 mL、0.012 mol)、粉末炭酸カリウム(Aldrich、2.2 g、0.016 mol)および硫酸マグネシウム(0.6 g、0.005 mol)で処理する。得られる混合物を攪拌し、乾燥管下、55℃にて一夜加熱する。冷却した反応混合物にHCl(5N。70ml)を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 100% ヘキサン to 3:2酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、所望のエチルエステルを得る。
C26H33N3O4(MW＝451.6);質量分析(MH+)＝452.3。
【０２９５】
ステップG:
【化３２２】
0004243101.tif 000354
ステップFからのエチルエステル(0.8 g、0.002 mol)をメタノール(12 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2N、3.0 ml、0.006 mol)を加える。得られる混合物を周囲温度でにて一夜攪拌する。反応混合物にHCl(5N、15ml)を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配: 100% ヘキサン〜1:1酢酸エチル/ヘキサン次いで、10%メタノール酢酸エチル)により精製して、所望のカルボン酸を白色泡状物で得る。C24H29N3O4(MW＝423.5);質量分析(MH+)＝424.3;(MH−)＝422.1。
【０２９６】
実施例118
【化３２３】
0004243101.tif 000355
2−(n−プロピルアミノカルボニル)−2−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
4−メチルフェニルメチルヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(5.02 g、21.2 mmol)をイソプロパノール(50 mL)に溶解する。プロピルイソシアネート(2.71g、31.9 mmol)をシリンジにて一度に加え、溶液を周囲温度で１時間攪拌する。溶液を濃縮して明黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:3酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色固体で得る(5.58g、82%): mp 87.8−89.4 ℃; 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 8.45(s、1H)、7.10(d−d、4 H、J＝8.2 Hz)、6.21(s、1 H)、4.43(s、1 H)、3.01(q、2 H、J＝6.4 Hz)、 2.27(s、3 H)、1.41(sext.、2 H、J＝7.3 Hz)、 1.35(s、9 H)、0.82(t、3 H、J＝7.4 Hz); 13C NMR(DMSO−d6、20℃)δ 158.6、155.1、136.6、135.5、129.3、129.0、80.2、51.0、42.2、28.6、23.7、21.4、11.8; 元素分析：計算値：C17H27N3O3: C、63.53; H、8.47; N、13.07。
【０２９７】
【化３２４】
0004243101.tif 000356
N−プロピル−1−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
ジクロロメタン(25 mL)中の2−(プロピルアミノカルボニル)−2−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(3.0204 g、9.397 mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(762 μL、11.7 mmol)を加え、混合物を21時間攪拌する。次いで、混合物を減圧濃縮して油状物を得、再結晶(酢酸エチル)して、標記化合物を白色固体で得る(2.0639 g、6.502 mmol、69%): mp 108.5−111.4 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.56(s、1 H)、7.18(s、4 H)、4.67(s、2 H)、3.06(t、2 H、J＝7.0 Hz)、2.35(s、3 H)、2.81(s、3 H)、1.44(m、2 H)、0.82(t、3 H、J＝7.5 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.7、138.0、132.5、129.9、128.8、52.7、42.7、40.6、23.3、21.4、11.9; IR(CHCl3)3416、3009、2967、2936、2877、1691、1543 cm−1。元素分析：計算値：C12H19N3OCH4O3S: C、49.19; H、7.30; N、13.24；実測値：C、48.87; H、7.32; N、13.28。
【０２９８】
【化３２５】
0004243101.tif 000357
1−[(4−メトキシフェニル)ブチリル]−2−(4−メチルフェニルメチル)−4−プロピル)セミカルバジド
酢酸エチル(25 mL)中の4−(4−メトキシフェニル)酪酸(2.0207 g、10.42 mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)の溶液に、塩化オキサリル(1.13 mL、13.02 mmol)５分間にわたって滴下する。得られる混合物を30分間攪拌し、次いで、減圧濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去する。得られる油状物を酢酸エチル(15 mL)に再溶解し、次いで、酢酸エチル(10 mL)中のN−プロピル−2−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(3.1578 g、9.95 mmol,)およびピリジン(2 mL、24 mmol)の溶液を0−5 ℃にて一度に加える。反応物を室温にて１時間攪拌し、次いで、1N HCl(2 x 50 mL)、飽和水性NaHCO3(2 x 50 mL)および飽和水性NaCl(25 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色固体で得る(3.76 g、9.47 mmol、95%):  mp 86.5−88.2 ℃;  1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 9.45(s、1 H)、7.10(m、4 H)、6.92(AB、4 H、J＝8.0 Hz)、6.25(s、1 H)、4.50(s、1 H)、3.71(2、3 H)、2.99(m、2 H)、2.45(t、2 H、J＝8.0 Hz)、2.26(s、3 H)、2.06(t、2 H、J＝7.5 Hz)、1.72(t、2 H、J＝7.5 Hz)、1.40(m、2 H)、0.81(t、3 H、J＝8.0 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 172.0、158.2、158.1、136.7、135.8、134.1、129.9、129.4、128.9、114.3、55.6、50.8、42.3、34.3、33.4、27.3、23.7、21.4、11.9; IR(CHCl3)3456、2996、2963、2936、2876、1708、1669 cm−1。元素分析：計算値：C23H31N3O3:  C、69.49; H、7.86; N、10.57；実測値：C、69.36; H、7.71; N、10.54。
【０２９９】
【化３２６】
0004243101.tif 000358
5−[3−(4−メトキシフェニル)−プロピル]−2−(4−メチルベンジル)−4−プロピル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
酢酸エチル(25 mL)中の1−[(4−メトキシフェニル)ブチリル]−2−(4−メチルフェニルメチル)−4−プロピル)セミカルバジド(1.24 g、3.12 mmol)の溶液に、ショウノウスルホン酸(0.80g、3.43 mmol)を加え、得られる混合物を２時間攪拌する。有機層を飽和水性NaHCO3(2 x 25 mL)および1 N HCl(2 x 25 mL)、次いで、飽和水性NaCl(25 mL)で洗浄する。次いで、有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物で得る(1.14 g、3.00 mmol、96%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.10(s、4 H)、7.06(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.81(q、2 H、J＝5.0 Hz)、4.77(s、2 H)、3.69(s、3 H)、3.46(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.54(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.47(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.23、(s、3 H)、1.82(m、2 H)、1.52(m、2 H)、0.79(t、3 H、J＝7.5 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 158.2、154.1、146.8、137.2、135.1、133.9、129.9、129.7、128.1、114.4、55.6、48.3、42.8、34.0、28.1、24.8、22.5、21.3、11.5; IR(CHCl3)1691、1513、1465、1247、1225 cm−1。元素分析：計算値：C23H29N3O2:  C、72.79; H、7.70; N、11.07；実測値：C、72.82; H、7.87; N、11.11。
【０３００】
実施例119
【化３２７】
0004243101.tif 000359
5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロピル]−2−(4−メチルベンジル)−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−[3−(4−メトキシフェニル)−プロピル]−2−(4−メチルベンジル)−4−プロピル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.770 g、2.03 mmol)および過剰のピリジン塩酸塩を180 ℃にて攪拌しながら2時間一緒に溶かす。室温まで冷却した後、内容物を酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)で希釈する。水性層を酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出する。合わせた有機物を5 N HCl(50 mL)、飽和水性NaCl(25 mL)で洗浄する、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得る(0.670 g、1.83 mmol、90%):  1H NMR(DMSO−d6)δ 9.13(s、1 H)、7.10(q、4 H、J＝3.0 Hz)、6.79(AB、4 H、J＝8.5 Hz)、4.77(s、2 H)、2.5(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.46(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.24(s、3 H)、1.79(m、2 H)、1.51(m、2 H)、0.79(t、3 H、J＝7.5 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 156.1、154.1、146.8、137.2、135.1、132.1、129.9、129.7、128.1、115.7、48.3、42.8、34.1、28.2、24.7、22.5、21.3、11.5; IR(CHCl3)3007、2937、1690、1515、1463 cm−1。精密質量分析：計算値：C22H28N3O2:  366.2182；実測値：366.2191。
【０３０１】
実施例120
【化３２８】
0004243101.tif 000360
2−メチル−2−(4−{3−[1−(4−メチルベンジル)−5−オキソ−4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
エタノール(10 mL)中のナトリウムエトキシド(1.22 mL、3.28mmol)および酢酸エチル(322 μL、3.28 mmol)の混合物に5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロピル]−2−(4−メチルベンジル)−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1.2 g、3.28 mmol)を加え、得られる混合物を１時間還流攪拌する。次いで、エチル−2−ブチルイソブチレート(1.08 mL、7.38 mmol)を加え、 還流しながら反応を1時間継続する。ナトリウムエトキシド(1.22 mL、3.28 mmol)を5分間かけて滴下し、還流しながら反応を４.５時間継続する。さらにナトリウムエトキシド(520 μL、1.4 mmol)およびエチル−2−ブチルイソブチレート(205 μL、1.4 mmol)を加え、還流しながら反応を４時間継続する。さらにナトリウムエトキシド(336 μL、0.903 mmol)およびエチル−2−ブチルイソブチレート(132 μL、0.903 mmol)を加え、還流しながら反応を3時間継続する。最後に、さらにナトリウムエトキシド(200 μL、0.54 mmol)およびエチル−2−ブチルイソブチレート(100 μL、0.133 mmol)を加え、還流しながら反応を継続する1.5時間。混合物を室温まで冷却し、次いで、水(50 mL)中の濃HCl(1.5 g、41 mmol)の溶液を加えて反応を停止する。次いで、得られる溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル(100 mL)を加え、水性層を捨てる。有機層を飽和水性NaHCO3(2 x 50 mL)、次いで、飽和水性NaCl(2 x 25 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、標記化合物を黄色油状物で得る(990 mg、2.06 mmol、63%):
1H NMR(DMSO−d6)δ 7.10(s、4 H)、6.87(AB、4 H、J＝8.0 Hz)、4.77(s、2 H)、4.14(q、2 H、J＝7.0 Hz)、3.46(t、2 H、J＝6.5 Hz)、2.54(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.47(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.24(s、3 H)、1.82(m、2 H)、1.51(m、2 H)、1.47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7.5 Hz)、0.79(t、3 H、J＝7.0 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、154.1、153.8、146.7、137.2、135.6、135.1、129.75、129.66、128.1、119.6、79.2、61.6、48.3、42.8、34.0、27.8、25.7、24.8、22.5、21.3、14.5、11.5; IR(CHCl3)3005、2939、2878、1729、1692、1509 cm−1。
元素分析：計算値：C28H37N3O4:  C、70.12; H、7.78; N、8.76；実測値：C、69.92; H、7.84; N、8.77。
【０３０２】
実施例121
【化３２９】
0004243101.tif 000361
メタノール(7 mL)中の2−メチル−2−(4−{3−[1−(4−メチルベンジル)−5−オキソ−4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(0.45g、0.938 mmol)の溶液に室温にて18時間攪拌しながら水性1N NaOH(2 mL、2 mmol)を加える。反応混合物に濃縮して薄いフィルムを得、酢酸エチル(25 mL)および1N HCl(25 mL)に分配する。有機層を飽和水性NaCl(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体で得る(0.400 g、0.886 mmol、94%): mp 94.0−96.5 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 12.92(br。s、1 H)、7.10(s、4 H)、6.88(AB、4 H、J＝8.5 Hz)、4.77(s、2 H)、3.46(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.54(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.48(m、2 H)、2.24(s、3 H)、1.82(m、2 H)、1.52(t、2 H、J＝7.5 Hz)、1.46(s、6 H)、0.79(t、3 H、J＝8.0 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、154.1、146.8、137.2、135.2、135.1、129.7、128.1、119.3、79.0、60.4、48.3、42.8、34.0、27.9、25.7、24.8、22.5、21.3、14.8、11.5; IR(CHCl3)3007、2939、2878、1692、1573、1508 cm−1; 元素分析：計算値：C26H33N3O4:  C、69.16; H、7.37; N、9.31；実測値：C、68.90; H、7.55; N、9.14。
【０３０３】
実施例122
【化３３０】
0004243101.tif 000362
4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸
２２リットルの四つ首丸底フラスコに、コンデンサー、窒素流入口、温度計リードおよびオーバーヘッド攪拌装置を備え付ける。フラスコに4−(4−メトキシフェニル)酪酸(2250 g、11.58 moles)、次いで、ピリジン塩酸塩(5360 g、46.34 moles、4当量)を入れる。得られる２つの固体混合物を窒素下、50 ℃から始めて、攪拌しながら185−195 ℃にて加熱する。フラスコ内容物を185−195 ℃に維持し、反応の進行をTLC(50/50 v/v ヘキサン/酢酸エチル + 1% v/v 酢酸、p−アニスアルデヒド着色視覚化)でモニターする。2時間後、TLC分析により出発物質の完全消費が示される。加熱源を除去し、混合物を90 ℃まで冷却した後、5N HCl(2900 mL、14.47 moles、1.25当量)およびH2O(2700 mL)を連続的に加える。容器温度が35 ℃になるまで攪拌を継続する。混合物を２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移し、t−ブチルメチルエーテル(MTBE、6000 mL)で希釈する。層を分離し、水性部分をMTBE(3 x 4000 mL)で再抽出する。有機部分を合わせ、 5N HCl(750 mL)で逆洗浄する。乾燥(Na2SO4)し、濾過した後、溶液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体で得る(2020g、96.7%)。1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)δ 1.70(m、2 H)、2.15(t、2 H)、2.45(t、2 H)、3.33(s、1 H)、6.65(d、2 H)、6.95(d、2 H)。13C NMR(DMSO−d6)δ 26.5、32.5、33.5、114.6、129.0、131.2、155.3、174.2。
【０３０４】
【化３３１】
0004243101.tif 000363
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]酪酸
１２リットルの三つ首丸底フラスコにオーバーヘッド空気駆動攪拌装置、コンデンサー、窒素流入口、温度計／熱電対および加熱マントルを備え付ける。フラスコに酢酸エチル(450 mL)および21%(重量)ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(3318 mL、8.87 moles、2当量)を入れる。得られる混合物を窒素雰囲気下、加熱還流し、30分間還流を維持する。次いで、混合物を還流温度の少し下まで冷却し、4−(4−ヒドロキシフェニル)酪酸(800 g、4.43 moles)を加える。フラスコ内容物を30分間再加熱還流し、この時点で2−ブロモイソ酪酸エチル(EBIB、1954 mL、13.32 moles、3.0当量)を加える。1時間還流後、フラスコに2−L滴下ロートを配備し、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(1660 mL、4.43 moles、1当量)を入れる。還流反応物に1時間かけて、ナトリウムエトキシド溶液を滴下する。さらに30分間還流した後、HPLC分析により反応の完了が示される。加熱源を除去し、フラスコ内容物を5−10 ℃に冷却し、次いで、２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移す。攪拌しながら、混合物に希リン酸(6000 mL)を加えて反応を停止し、20−Lのブチ（Buchi）フラスコに移し、減圧濃縮してエタノールを除去する。得られる結晶および過剰のEBIBの水性混合物を一夜冷蔵する。次いで、結晶を濾過し、水(2000 mL)で洗浄する。ロートから固体を除去し、オーバーヘッド攪拌装置を備えた20−Lのブチ（Buchi）フラスコに入れる。水(2000 mL)を添加した後、固体を周囲温度で30分間攪拌し、次いで、濾過し、ヘプタン(2 x 2500 mL)で洗浄する。次いで、固体を真空オーブンに入れ、45 ℃にて乾燥して、標記化合物をオフホワイト固体で得る(1247 g、95.5%)。1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ 1.25(t、3 H)、1.57(s、6 H)、1.92(m、2 H)、2.35(t、2 H)、2.60(t、2 H)、4.23(q、2 H)、6.76(d、2 H)、7.03(d、2 H)。13C NMR(CDCl3)δ 14.1、25.4、26.3、33.3、34.2、61.4、119.4、129.1、134.9、153.7、174.4、179.7。
【０３０５】
【化３３２】
0004243101.tif 000364
(4−メチルベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール(10 L)を入れた１０ガロンのステンレス鋼オートクレーブ に、窒素下、t−ブチル カルバゼート(1.25 kg、9.46 mol)、次いで、イソプロパノール(2 L)を入れる。内容物を攪拌し、35 ℃にて３０分間加熱し、次いで、4−メチルベンズアルデヒド(1.142 kg、9.51 mol)、次いで、イソプロパノール(0.3 L)を加える。内容物を45 ℃にて加熱し、水(0.3 L)およびイソプロパノール(4 L)中の5% Pd/C(0.3 kg)のスラリーを加え、次いで、イソプロパノール(2 x 1 L)で濯ぐ。内容物を45 ℃および40psigにて4時間水素添加し、次いで、二回目の水(0.3 L)およびイソプロパノール(4 L)中の5% Pd/C(0.3 kg)を加え、次いで、イソプロパノール(2 x 1 L)で濯ぐ。水素添加を40psigおよび45 ℃にて14時間継続し、HPLCにより、反応の完了を決定する。次いで、内容物を15 ℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール(15 L)で濯ぐ。濾液を減圧濃縮して、標記化合物を33.8重量％イソプロパノール溶液で得る(1.97 kg、88.2%)。
【０３０６】
【化３３３】
0004243101.tif 000365
2−(アミノカルボニル)−2−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
２２リットルの四つ首フラスコにオーバーヘッド攪拌装置、冷却浴、温度探針および2−Lの滴下ロートを備え付ける。フラスコにイソプロパノール中の(4−メチルベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチル−エチルエステルの溶液(31.73% wt/wt溶液4988 g、1583 g、6.70 moles)を入れる。追加のイソプロパノール(3130 mL)を加ええ、溶液を総量8933 mLに希釈する。トリメチルシリルイソシアネート(1179 mL、8.71 mol、1.3当量)を2−Lの滴下ロートに入れ、冷水浴を用いて温度を15−25 ℃に維持し、反応溶液を攪拌しながら45分間かけて滴下する。TLC(50/50 v/v ヘキサン/酢酸エチル、I2; Rf(sm)＝0.6、Rf(prod)＝0.1)によって反応の進行をモニターする。室温にて一夜攪拌後、TLCにより、反応が実質的に完了したことが示される。反応混合物をヘプタン(7800 mL)で処理し、5−10 ℃に冷却し、0.5時間攪拌する。混合物を濾過し、ケーキをヘプタン(2 x 1000 mL)で洗浄する。物質を30−35 ℃にて真空オーブンで乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(1423 g、96%)。1H NMR(DMSO−d6、300MHz): δ 1.35(s、9 H)、2.26(s、1 H)、4.45(br s、2 H)、6.06(s、2 H)、7.10(s、4 H)、8.88(br s、1 H); 元素分析：計算値：C14H21N3O3: C、60.20; H、7.58; N、15.04；実測値：C、59.65; H、7.34; N、14.87。
【０３０７】
【化３３４】
0004243101.tif 000366
1−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
２２リットルの四つ首フラスコにオーバーヘッド攪拌装置、加温/冷却浴、温度探針、コンデンサーおよび500−mLの滴下ロートを備え付ける。フラスコに2−(アミノカルボニル)−2−(4−メチルフェニルメチル)−ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(1100 g、3.94 moles)およびジクロロメタン(12 L)を入れる。混合物を30−35 ℃に温め、すべての固体を完全に溶解し、次いで、25−30℃に冷却し、30分間かけてメタンスルホン酸(MsOH)(398 g、4.14 moles)を加える。水浴を加熱マントルと置き換え、反応溶液を12−20時間加熱還流し、TLC分析(酢酸エチル100%; I2、Rf(sm)＝0.3、Rf(prod)＝0.1)によりモニターする。完了時、反応混合物をヘプタン(4000 mL)で希釈し、10−20 ℃に冷却し、30分間攪拌する。濾過後、ケーキをヘプタン(2 x 1000 mL)で洗浄し、35−45 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(1070 g、98.6%)。1H NMR(DMSO−d6、300MHz): δ 1.35(s、9 H)、2.26(s、1 H)、4.45(br s、2 H)、6.06(s、2 H)、7.10(s、4 H)、8.88(br s、1 H);  元素分析：計算値：C10H17N3O4 S,: C、43.62; H、6.22; N、15.26; S、11.64；実測値：C、43.33; H、6.21; N、14.97。
【０３０８】
【化３３５】
0004243101.tif 000367
2−(4−{3−[1−(4−メチルフェニルメチル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]プロピル}フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
２２リットルの四つ首フラスコに温度計／熱電対、滴下ロート、オーバーヘッド攪拌装置、窒素流入口および冷却浴を備え付ける。フラスコに4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]酪酸(1250 g、4.247 moles)、酢酸エチル(11,250 mL)およびDMF(16.4 mL)を入れ、得られる混合物を攪拌して固体を溶解する。水浴を用いて温度を30 ℃以下に維持しながら、反応混合物に塩化オキサリル(426 mL、4.88 moles、1.15当量)45分間にわたって滴下する。次いで、反応混合物を減圧濃縮して溶媒および過剰の塩化オキサリルの両方を除去し、粗4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]酪酸クロリドを得る。別の２２リットルの四つ首フラスコに温度計／熱電対、滴下ロート、窒素流入口、オーバーヘッド攪拌装置および冷却浴を備え付ける。フラスコに1−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジン−カルボキサミド メタンスルホネート(1169 g、4.247 moles、1当量)、酢酸エチル(8750 mL)およびピリジン(790 mL、9.77 moles、2.3当量)を入れる。フラスコの内容物を0−5 ℃に冷却する。粗酸クロリドを酢酸エチル(1000 mL)に溶解し、容器の温度を25 ℃以下に維持しながら、混合物に1−(4−メチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネートを２０分間にわたって滴下する。得られる混合物を周囲温度にて1時間攪拌し、次いで、(+)−ショウノウスルホン酸(1973 g、8.494 moles、2当量)を加える。次いで、フラスコ内容物を16時間加熱還流する。反応物をに20 ℃冷却し、1N HCl(7500 mL)を入れたフラスコに移す。攪拌後、層を分離し、有機層を飽和Na2CO3溶液(7500 mL)および水(1000 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（MgSO4）する。酢酸エチル溶液をコンデンサー、窒素流入口、温度計／熱電対および加熱マントルを備えた四つ首フラスコに移す。フラスコにアンバーライト−15樹脂(1975 g)を入れ、混合物を1時間加熱還流する。20 ℃に冷却後、物質を濾過して、樹脂を除去し、樹脂を酢酸エチル(2 x 2000 mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮して、褐色固体を得る。粗物質にMTBE(5000 mL)を加え、すべての固体が溶解するまで混合物を45−50 ℃にて温める。ゆっくりとフラスコを回転させながら、溶液を冷して、結晶を生じさせる。スラリーを0−5 ℃にて1時間冷却し、濾過し、冷MTBE(1500 mL)で濯ぎ、45 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(1027 g、55.2%)。1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)δ 1.14(t、3 H)、1.47(s、6 H)、1.76、(m、2 H)、2.26(t、2 H)、2.49(t、2 H)、3.55(s、3 H)、4.15(q、2 H)、6.69(d、2 H)、7.05(d、2 H).).13C NMR(CDCl3)δ 14.0、21.0、25.3、26.1、28.1、34.1、48.3、61.2、79.0、119.3、127.8、128.1、129.0、129.3、133.2、134.8、137.5、147.2、148.3、153.6、155.8、174.3。
【０３０９】
【化３３６】
0004243101.tif 000368
2−[4−[3−[2,5−ジヒドロ−1−[(4−メチルフェニル)メチル]−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸
四つ首フラスコにオーバーヘッド攪拌装置および温度探針を備え付ける。フラスコに2−(4−{3−[1−(4−メチルフェニルメチル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸、エチルエステル(800 g、1.828 moles)およびトルエン次いで、1N NaOH(4023 mL、2.194 mol、1.2当量)(4000 mL)を入れる。得られる混合物を周囲温度で 5時間攪拌する。混合物を２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移し、層を分離し、上層分離物からの水性層をフラスコに入れ、 濃HClで(337 mL)pH2に酸性化する。酢酸エチル(8000 mL)を加え、混合物を２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移す。層を分離し、有機溶液を蒸留ヘッドおよびオーバーヘッド攪拌装置を備え付けた２２リットルの三つ首丸底フラスコにに移す。酢酸エチルを蒸発して混合物を約4000 mLに濃縮し、反応容器に新鮮な酢酸エチル(3600 mL)を加える。3600 mLの留出物を回収するまで蒸留を継続する。加熱を停止し、混合物を60−65 ℃までゆっくりと冷却し、この時点で所望生成物の種結晶(0.8 g)を加える。結晶化が開始する(55−57 ℃)までフラスコ内容物をゆっくりと冷却し、次いで、混合物を0−5 ℃に冷却し、1時間攪拌する。生成物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、55 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(713.6 g、95.3%)。1H NMR(DMSO−d6、500MHz): δ 1.46(s、6 H)、1.79(m、2 H)、2.25(s、3H)、2.35(t、2 H)、2.47(t、2 H)、4.70(s、2 H)、6.71(d、2H)、7.03(d、2H)、7.10(m、4 H)。13C NMR(DMSO−d6)、δ 20.6、25.0、25.5、27.7、47.0、78.3、118.6、127.4、127.7、128.9、128.9、134.4、134.5、136.4、145.9、153.4、154.3、175.0。
【０３１０】
実施例123
【化３３７】
0004243101.tif 000369
(3,5−ジフルオロフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(10 mL)中のt−ブチル カルバゼート(4.99 g、37.76 mmol)の溶液に、攪拌しながら3,5−ジフルオロベンズアルデヒド(5.50 g、38.7 mmol)、次いで、ヘキサン(50 mL)を加える。結晶化が起こり、得られるスラリー室温にて15分間攪拌し、次いで、0 ℃に冷却し、この温度で45分間保持する。固体を濾過し、冷ヘキサンで濯ぎ、60 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(9.04 g、93.3%): mp 196.4−196.8 ℃（分解）; 1H NMR(DMSO−d6)δ 11.16(br s、1 H)、7.96(s、1 H)、7.28(m、2 H)、7.21(t、1 H、J＝2.2 Hz)、1.45(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 163.3(dd、J＝246.1、13.5 Hz)、152.9、141.2、139.2(t、J＝9.6 Hz)、109.9(dd、J＝20.2、5.8 Hz)、105.1(t、J＝25.9 Hz)、80.5、28.7; IR(KBr mull)3263、2987、1709、1584、1536 cm−1。一部を再結晶化(酢酸エチル)して分析する。元素分析：計算値：C12H14F2N2O2: C、56.25; H、5.51; F、14.83; N、10.93；実測値：C、56.11; H、5.49; N、10.86。
【０３１１】
【化３３８】
0004243101.tif 000370
2−(3,5−ジフルオロフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
基質イミン(7.00 g、27.3 mmol)および5% Pt/C(5.05 g)にテトラヒドロフラン(70 mL)を加え、得られる懸濁液室温および50 psiにて水素添加する。4時間後、追加の5 % Pt/C(5.00 g)を加え、水素添加を12時間継続する。内容物を濾過し、濃縮して、油状物を得、次いで、5 % Pt/C(5.00 g)を含むTHF(70 mL)中で再構成し、室温および50 psiにて60時間水素添加を継続する。次いで、内容物を濾過し、濃縮する。SiO2 ゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル／ヘキサン)にて標記化合物を油状物で得る(4.96 g、19.2 mmol、70%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.28(br s、1 H)、7.03(m、3 H)、5.03(br s、1 H)、3.88(s、2 H)、1.35(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 162.9(dd、J＝243.6、12.4 Hz)、144.9(t、J＝9.6 Hz)、111.5(d、J＝23.0 Hz)、102.5(t、J＝25.9 Hz)、79.0、53.9、28.8; IR(CHCl3)3444、2982、2933、1712、1628、1597 cm−1; HRMS 計算値：C12H16F2N2O2(M + H)+: 259.1258；実測値：259.1252。
【０３１２】
【化３３９】
0004243101.tif 000371
2−(アミノカルボニル)−2−(3,5−ジフルオロフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール(20 mL)中のジフルオロベンジルヒドラジン(2.5649 g、9.93 mmol)基質にトリメチルシリルイソシアネート(1.808 g、15.7 mmol)を室温にて一度に加える。反応物を室温にて36時間攪拌し、次いで、濃縮して、固体を得る。再結晶(1:1酢酸エチル:ヘキサン)、次いで、攪拌を促進するためにヘキサン(100 mL)で希釈して、標記化合物を固体で得る(2.84 g、9.43 mmol、95%): mp 128.7−129.9 ℃; 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ8.86(br s、1 H)、6.97(m、3 H)、6.00(s、2 H)、4.52(s、2 H)、1.36(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6,)δ 162.7(dd、J＝245、13 Hz)、159.5、155.1、143.7(t、J＝9 Hz)、111.4(d、J＝23 Hz)、102.8(t、J＝26 Hz)、80.4、51.4、28.6; IR(KBr mull)3540、3227、3004、2988、1744、1682 cm−1。元素分析：計算値：C13H17F2N3O3: C、51.82; H、5.69; N、13.95；実測値：C、51.59; H、5.61; N、13.81。
【０３１３】
【化３４０】
0004243101.tif 000372
1−(3,5−ジフルオロフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
テトラヒドロフラン(25 mL)中のBoc セミカルバジド(1.81 g、6.00 mmol)基質に室温にてをメタンスルホン酸(0.725 g、6.3 mmol、1.05当量)一度に加える。反応物を室温にて24時間攪拌し、次いで、22時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで濯ぐ。固体を60 ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(1.32 g、4.44 mmol、74%): mp 138.4 − 139.5 ℃（分解）; 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ7.94(br s、4 H)、7.10(m、1 H)、6.98(m、2 H)、4.70、4.06(s、s、2 H トータル、一対の回転異性体)、2.48、2.41(s、s、3 H トータルl、一対の回転異性体); 13C NMR(DMSO−d6,)δ 163.6(dd、J＝246、13 Hz)、158.0、140.9、111.6(dd、J＝20、6 Hz)、104.0(t、J＝26 Hz)、52.1; IR(KBr mull)3411、3281、3211、1706、1685、1457、1209 cm−1。HRMS 計算値： C8H9F2N3O(M + H)+: 202.0792；実測値：202.0797。
【０３１４】
【化３４１】
0004243101.tif 000373
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル−メチル)セミカルバジド
酢酸エチル(10 mL)中の4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]酪酸(1.0072 g、3.42 mmol)に室温にてDMF(ピペット１滴)を加え、次いで、塩化オキサリル(0.728 g、5.73 mmol)を5分間かけて滴下する。得られる溶液を室温にて30分間攪拌し、次いで、濃縮して、油状物を得る。油状物をトルエン(20 mL)に２回再構成し、濃縮して、油状物を得、次いで、酢酸エチル(3 mL)に溶解する。1−(3,5−ジフルオロフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(1.025 g、3.45 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に0 ℃にて懸濁し、ピリジン(0.65 mL、636 mg、8.04 mmol)を加える。次いで、酢酸エチル中の酸クロリドの溶液を15分かけて滴下し、得られる混合物を0 ℃にて30分間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl（２回）、次いで、飽和水性NaClで洗浄する。次いで、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、標記化合物を固体で得る(1.1436 g、70%): mp 108.1 − 109.4 ℃; 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 9.73(s、1 H)、7.00(m、5 H)、6.70(d、2 H、J＝6.5 Hz)、6.03(s、2 H)、4.54(br s、2 H)、4.15(q、2 H、J＝7 Hz)、2.45(m、2 H)、2.09(m、2 H)、1.74(m、2 H)、1.48(s、6 H)、1.17(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、172.0、162.5(dd、J＝244、13 Hz)、159.2、153.8、144.1、135.8、129.7、119.4、111.3(d、J＝25 Hz)、102.8(t、J＝26 Hz)、79.2、51.1、47.3、34.3、33.1、27.0、25.7、14.6; IR(KBr)3456、3324、1726、1643、1509、1445 cm−1; 元素分析：計算値：C24H29N3O5F2:  C、60.37; H、6.12; N、8.80; F、7.96；実測値：C、60.48; H、6.28; N、8.67; F、7.75。
【０３１５】
【化３４２】
0004243101.tif 000374
2−(4−{3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)−4−(n−プロピル)セミカルバジド(1.06 g、2.26 mmol)およびショウノウスルホン酸(0.5283 g、2.27 mmol)基質に酢酸エチル(12 mL)を加え、得られる溶液を22時間加熱還流する。溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和水性NaHCO3、次いで、飽和水性NaClで洗浄する。次いで、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル:ヘキサン)に付し、標記化合物を油状物で得る(0.3836 g、37%):  1H NMR(DMSO−d6)δ 11.54(s、1 H)、7.13(t、1 H、J＝9.3 Hz)、7.04(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.91(d、2 H、J＝6.5 Hz)、6.68(d、2 H、J＝8.5 Hz)、4.81(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7.0 Hz)、2.49(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.38(t、2 H、J＝7.5 Hz)、1.81(m、2 H)、1.47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7.0 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、162.6(dd、J＝245、13 Hz)、155.0、153.8、147.3、142.9(d、J＝9 Hz)、135.5、129.8、119.5、111.1(t、J＝26、6 Hz)、103.5(t、J＝26 Hz)、79.2、61.6、47.1、34.0、28.3、26.2、25.7; IR(CHCl3)3004、1727、1695、1601、1509、1464 cm−1; 元素分析：計算値：C24H27F2N3O4:  C、62.74; H、5.92; N、9.14；実測値：C、62.65; H、5.99; N、8.98。
【０３１６】
【化３４３】
0004243101.tif 000375
2−(4−{3−[1−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
メタノール(3 mL)中のトリアゾロン エチルエステル(0.2971 g、0.647 mmol)基質に、室温にて1 N NaOH(2 mL、2.0 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて16時間攪拌する。次いで、1N HClを添加して混合物を酸性化し、濃縮して、油状物を得、酢酸エチル(35 mL)および水(25 mL)に分配する。層を分離し、有機相を飽和水性NaClで洗浄し、次いで、乾燥(Mg SO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物で得る(0.2643 g、95 %): 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 12.96(br s、1 H)、11.54(s、1 H)、7.13(t、1 H、J＝9.5 Hz)、7.04(d、2 H、J＝8 Hz)、6.91(d、2 H、J＝7 Hz)、6.72(d、2 H、J＝8 Hz)、4.81(s、2 H)、2.49(t、2 H、J＝7 Hz)、2.38(t、2 H、J＝7 Hz)、1.82(m、2 H)、1.46(s、6 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、163.0(dd、J＝245、13 Hz)、155.0、154.1、147.3、142.9、135.0、129.7、119.2、111.1(m)、103.5(t、J＝26 Hz)、78.9、47.1、34.0、28.3、26.2、25.7; IR(CHCl3)3096、3005、2865、1708、1601、1509、1465、1158、1121 cm−1; 元素分析：計算値：C22H23F2N3O4:  C、61.25; H、5.37; N、9.74；実測値：C、61.21、H、5.46; N、9.48。
【０３１７】
【化３４４】
0004243101.tif 000376
実施例124
(3−メトキシフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(15 mL)中のt−ブチル カルバゼート(5.59 g、42.3 mmol)の溶液に、攪拌しながらm−アニスアルデヒド(5.17 mL、5.76 g、42.3 mmol)を加える。ヘキサン(70 mL)をゆっくりと加えると、結晶化が起こる。得られるスラリーを室温にて45分間攪拌し、次いで、0 ℃に冷却する。スラリーを0 ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン(20 mL)で濯ぎ、40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(9.68 g、91.4%): mp 135.6−137.4 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 10.93(s、1H)、7.29(t、1 H、J＝8 Hz)、7.14(d、2 H、J＝7 Hz)、6.92(q、1 H、J＝7 Hz)、3.75(s、3 H)、1.45(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 160.2、153.1、143.7、136.8、130.5、120.0、116.2、111.3、80.1、55.7、28.7; IR(KBr mull)3360、3010、2982、2838、1510、1487 cm−1。一部を酢酸エチルから再結晶して、元素分析に付す。元素分析：計算値：C13H18N2O3: C、62.38; H、7.25; N、11.19；実測値：C、62.34.; H、7.46; N、11.19。
【０３１８】
【化３４５】
0004243101.tif 000377
(3−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル  (3−メトキシフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(7.03 g、28.1 mmol)およびPt/C(5%、5.07 g)をTHF(80 mL)中でスラリーにし、室温および50 psiにて8時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る(6.68 g、94.0%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 8.22(s、1H)、7.19(t、1 H、J＝8 Hz)、6.85(d、1 H、J＝7 Hz)、6.77(d、1 H、J＝7 Hz)、3.84(s、2 H)、3.72(s、3 H)、1.37(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 159.9、157.1、141.1、129.7、121.1、114.1、113.1、78.9、55.5、54.9、28.9; IR(CHCl3)3008、2982、2935、1712 cm−1; 精密質量分析:計算値：C13H20N2O3Na: 275.1372、実測値: 275.1381。
【０３１９】
【化３４６】
0004243101.tif 000378
3−(アミノカルボニル)−2−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(3−メトキシベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(6.30 g、25.0 mmol)をイソプロピルアルコール(65 mL)に溶解する。トリメチルシリルイソシアネート(4.73 g、34.9 mmol)をシリンジにて一度に加え、溶液を室温にて7時間攪拌する。スラリーを0 ℃に冷却し、濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯ぐ。固体を40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(4.71 g、63.9%)。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、さらなる化合物を得る(0.91 g、12.3%)。これらの２つの部分を合わせて、5.82 g(76.2%)の標記化合物を得る: mp 136.3−138.5℃; 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 8.70(s、1H)、7.20(t、1 H、J＝8 Hz)、6.80(m、3 H)、5.90(s、2 H)、4.50(s、2 H)、3.74(s、3 H)、1.36(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 159.9、159.6、155.0、140.2、129.8、120.9、114.0、113.2、80.2、55.6、51.1、28.7; IR(CHCl3)3003、2984、2938、1745、1680 cm−1; 元素分析：計算値：C14H21N3O4: C、56.94; H、7.17; N、14.23；実測値：C、56.54; H、7.17; N、13.98。
【０３２０】
【化３４７】
0004243101.tif 000379
1−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホン酸
3−(アミノカルボニル)−2−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチル−エチルエステル(5.30 g、17.9 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解する。メタンスルホン酸(1.93 g、19.9 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。得られるスラリーを0 ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。40 ℃にて固体を減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(5.05 g、96.6%): mp 130.3−132.1 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 9.7(ブロード s、3 H)、7.30(t、1 H、J＝8 Hz)、7.05(ブロード s、2 H)、6.88(s、3 H)、4.69(s、2 H)、3.74(s、3 H)、3.34(s、3 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 160.1、158.2、137.3、130.5、120.7、114.3、114.0、55.7、52.7、40.4; IR(KBr mull)3186、2939、1719、1707、1168 cm−1; 元素分析：計算値：C9H13N3O2: C、41.23.; H、5.88; N、14.42；実測値：C、40.86.; H、5.92; N、14.61。
【０３２１】
【化３４８】
0004243101.tif 000380
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3−メトキシフェニル−メチル)セミカルバジド
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−フェニル]酪酸(4.86 g、16.5 mmol)を酢酸エチル(40 mL)に溶解する。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(100 mg、1.37 mmol)の存在下、この溶液に塩化オキサリル(2.43 g、19.14 mmol)を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を酢酸エチル(55 mL)中の1−(3−メトキシフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(4.80 g、16.5 mmol)およびピリジン(1.30 g、16.5 mmol)の懸濁液に℃にて滴下する。0 ℃にて6時間攪拌後、、さらなる量のピリジン(1.30 g、16.5 mmol)を加え、溶液を0 ℃にて1時間攪拌する。溶液を室温に温め、1N HCl(2 x 80 mL)および5% 水性NaHCO3(2 x 80 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、ロウ状固体を得る。固体をトルエン(17 mL)およびヘプタン(7 mL)の混合物から60 ℃にて再結晶し、0 ℃に冷却し、濾過する。40 ℃にて固体を減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(5.05 g、65%): mp 91.9 − 93.4 ℃; 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 9.60(s、1 H)、7.19(t、1 H、J＝8 Hz)、7.00(d、2 H)、6.80(m、3 H)、6.71(d、2 H、J＝8 Hz)、5.92(s、2 H)、4.52(s、2 H)、4.15(q、J＝7 Hz)、3.71(s、3 H)、2.45(t、2 H、J＝7 Hz )、2.07(t、2 H、J＝7 Hz )、1.73(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.48(s、6 H)、1.17(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、171.9、159.9、159.3、153.7、140.5、135.9、129.9、129.7、120.9、119.4、114.1、113.1、79.2、61.6、55.5、50.9、34.3、33.4、27.2、25.7、14.6; IR(KBr mull)3450、3320、3275、3202、2997、2940、1730、1646、1511 cm−1; 元素分析：計算値：C25H33N3O6: C、63.68; H、7.05; N、8.91；実測値：C、63.49; H、7.02; N、8.99。
【０３２２】
【化３４９】
0004243101.tif 000381
2−(4−{3−[1−(3−メトキシベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3−メトキシフェニルメチル)セミカルバジド(4.08 g、8.65 mmol)を酢酸エチル(7.5 mL)に溶解する。ショウノウスルホン酸(2.21 g、9.51 mmol)を一度に加え、溶液を一夜加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(2 x 40 mL)、次いで、1N HCl(2 x 40 mL)で洗浄する。有機物を濃縮して油状物を得、酢酸エチル(40 mL)に再溶解する。アンバーライト−15樹脂(4.41 g)を加え、混合物を50 ℃に加熱し、4時間攪拌し、次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、標記化合物を油状物で得る(1.93 g、49.2%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 11.47(s、1 H)、7.22(t、1 H、J＝8 Hz)、7.04(d、2 H、J＝8 Hz)、6.82(d、1 H、J＝2 Hz)、6.76(m、2 H)、6.68(d、2 H、J＝2 Hz)、4.73(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.69(s、3 H)、2.48(t、2 H、J＝8 Hz)、2.36(t、2 H、J＝8 Hz)、1.80(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、160.0、155.0、153.8、146.7、139.8、135.5、130.2、129.8、120.1、119.5、113.8、113.2、79.2、61.6、55.6、47.8、34.0、28.4、26.2、25.7、14.6; IR(CHCl3)2940、1692、1508、1467 cm−1; 元素分析：計算値：C25H31N3O5: C、66.21.; H、6.89; N、9.26；実測値：C、66.29; H、6.75; N、9.19。
【０３２３】
【化３５０】
0004243101.tif 000382
2−(4−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
2−(4−{3−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1.55 g、3.42 mmol)をエタノール(7.5 mL)および水(7.5 mL)の混合物に溶解する。固体水酸化ナトリウム(0.36 g、8.73 mmol)を一度に加え、溶液を70℃に温め、1時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、6N HClにてpH7に調節する。溶液を濃縮して油状物を得、1N HCl(10 mL)および酢酸エチル(15 mL)に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル(15 mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る(1.41 g、97.0%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 13.0(ブロード s、1 H)、11.47(s、1 H)、7.23(t、1 H、J＝8 Hz)、7.03(d、2 H、J＝8 Hz)、6.82(d、1 H、J＝2 Hz)、6.75(m、5 H)、4.73(s、2 H)、3.70(s、3 H)、3.35(ブロード s、1 H)、2.48(t、2 H、J＝8 Hz)、2.36(t、2 H、J＝8 Hz)、1.80(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.46(s、6 H); 13C NMR(DMSO−d6、20℃)δ 175.8、160.0、155.0、154.1、146.8、139.8、135.0、130.3、129.7、120.1、119.1、113.8、113.2、78.9、55.6、47.8、40.6、40.5、34.0、28.4、27.5、26.2、25.7; IR(CHCl3)1707、1603、1509、1159 cm−1; 元素分析：計算値：C23H27N3O5: C、64.93; H、6.40; N、9.88；実測値：C、65.02; H、6.65; N、9.57。
【０３２４】
実施例125
【化３５１】
0004243101.tif 000383
(3、4−ジクロロフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(10 mL)中のt−ブチル カルバゼート(4.99 g、37.76 mmol)の溶液に、激しく攪拌しながら、酢酸エチル(10 mL)中の3,4−ジクロロベンズアルデヒド(6.77 g、38.6 mmol)の溶液、次いで、ヘキサン(40 mL)を加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて15分間攪拌し、次いで、0 ℃に冷却し、その温度で45分間維持する。固体を濾過し、冷ヘキサンで濯ぎ、60 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(10.10 g、92.4%): mp 173.8−174.4 ℃（分解）; 1H NMR(DMSO−d6)δ 11.16(br s、1 H)、7.79(s、1 H)、7.62(d、1 H、J＝1.8 Hz)、7.57(d、1 H、J＝8.5 Hz)、7.55(m、1 H)、1.44(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 152.9、141.1、136.1、132.3、132.1、131.6、128.6、127.0、80.4、28.7; IR(KBr mull)3358、3010、2983、1736、1508、1475 cm−1。一部を再結晶(酢酸エチル)して分析する。元素分析：計算値：C12H14Cl2N2O2: C、49.84; H、4.88; Cl、24.52; N、9.69；実測値：C、49.59; H、4.71; Cl、24.43; N、9.57。
【０３２５】
【化３５２】
0004243101.tif 000384
2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
基質イミン(2.90 g、10.03 mmol)および5% Pt/S/C(4.31 gの55% wet 触媒、1.94 g)にテトラヒドロフラン(30 mL)を加え、得られるスラリーを50 psiの水素で室温にて16時間水素添加する。スラリーを濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得、クロマトグラフィー(ヘキサン〜15%酢酸エチル／ヘキサンの勾配)に付し、標記化合物を油状物で得る(2.56 g、8.79 mmol、88%): 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ  8.05(br s、1 H)、7.56(s、1 H)、7.52(dd、1 H、J＝7.5、1.5 Hz)、7.27(d、1 H、J＝7.5 Hz)、3.87(s、2 H)、1.36(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.0、141.0、131.4、130.8、129.8、129.3、79.1、53.6、28.8; IR(CHCl3)3443、2983、1713、1472、1455、1369 cm−1; 元素分析：計算値：C12H16Cl2N2O2:  C、49.50; H、5.54; N、9.62；実測値：C、49.82; H、5.39; N、9.50。
【０３２６】
【化３５３】
0004243101.tif 000385
2−(プロピルアミノカルボニル)−2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール(25 mL)中のヒドラジド(2.30 g、7.90 mmol)基質に、室温にてプロピルイソシアネート(0.89 mL、0.808 g、9.50 mmol)を加える。30分間攪拌後、溶液を濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル／ヘキサン)に付して、標記化合物を油状物で得る(2.63 g、88%): 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 8.72(br s、1 H)、7.52(dd、1 H、J＝8.0、2.0 Hz)、7.48(s、1 H)、7.24(d、1 H、J＝8.0 Hz)、6.39(br s、1 H)、4.50(br s、2 H)、3.13(m、2 H)、1.41(m、2 H)、1.35(s、9 H)、0.82(m、3 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 158.4、155.1、140.1、131.3、130.9、130.1、129.3、80.4、51.2、28.6、23.7、11.8; IR(CHCl3)3454、3007、2971、2936、2876、1743、1671、1524 cm−1; 元素分析：計算値：C16H23Cl2N3O3:  C、51.07; H、6.16; N、11.17；実測値：C、51.01、H、6.09; N、11.15。
【０３２７】
【化３５４】
0004243101.tif 000386
N−プロピル−1−(3,4−ジクロロフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
ジクロロメタン(20 mL)中のBOC セミカルバジド(2.15 g、5.71 mmol)基質に、室温にてメタンスルホン酸(0.39 mL、0.578 g、6.01 mmol)を一度に加える。得られる溶液を室温にて16時間攪拌し、次いで、16時間加熱還流する。溶液を冷却し、濃縮して泡状物を得、t−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を固体で得る(2.03 g、5.53 mmol、95%)。一部を再結晶(酢酸エチル/エタノール)して分析する: mp 134.6 − 135.5 ℃; 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 8.35(br 2、4 H)、7.60(d、1 H、J＝8.5 Hz)、7.51(d、1 H、J＝2.0 Hz)、7.27(dd、1 H、J＝8.5、2.0 Hz)、4.66(s、2 H)、3.06(t、2 H、J＝7.0 Hz)、2.42(s、3 H)、1.45(m、2 H)、0.83(t、3 H、J＝7.5 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.6、137.4、131.8、131.4、131.2、130.8、129.1、52.0、42.7、40.4、23.3、11.9; IR(KBr mull)3385、2958、2933、2874、1687、1525、1189 cm−1; 元素分析：計算値：C11H15Cl2N3OCH4O3S: C、38.72; H、5.14; N、11.29；実測値：C、38.76; H、5.14; N、11.26。
【０３２８】
【化３５５】
0004243101.tif 000387
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジクロロフェニル−メチル)−4−(プロピル)セミカルバジド
酢酸エチル(10 mL)中の4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]−酪酸(1.005 g、3.41 mmol)に、室温にてDMF(ピペット１滴)を加え、次いで、塩化オキサリル(0.4 mL、0.582 g、4.58 mmol)を3分間かけて滴下する。得られる溶液を室温にて30分間攪拌し、次いで、濃縮して、油状物を得る。油状物をトルエン(20 mL)に２回再構成し、濃縮して、油状物を得、次いで、酢酸エチル(3 mL)に溶解する。N−プロピル−1−(3,4−ジクロロフェニルメチル)ヒドラジン メタン−スルホネート(1.1458 g、3.08 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に0 ℃にて懸濁し、ピリジン(0.65 mL、636 mg、8.04 mmol)を加える。次いで、酢酸エチル中の酸クロリドの溶液を2分かけて滴下し、得られる混合物を0 ℃にて15分間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl（２回）、次いで、飽和水性NaClで洗浄する。次いで、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(3:2酢酸エチル:ヘキサン)に付し、標記化合物を油状物で得る(1.4397 g、85%): 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 9.61(s、1 H)、7.50(d、1 H、J＝8 Hz)、7.47(d、1 H、J＝2 Hz)、7.23(dd、1 H、J＝8、2 Hz)、7.01(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.71(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.41(br m、1 H)、4.53(br s、2 H)、4.15(q、2 H、J＝7 Hz)、3.00(m、2 H)、2.43(m、2 H)、2.09(t、2 H、J＝7 Hz)、1.74(m、2 H)、1.48(s、6 H)、1.40(m、2 H)、0.81(t、3 H、J＝7.5 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、172.1、158.1、153.8、140.4、135.8、131.4、130.9、130.6、130.1、129.7、129.1、119.5、79.2、61.6、50.9、42.3、34.4、33.5、27.1、25.7、23.7、14.6、11.9; IR(CHCl3)3457、3008、2876、1727、1673、1509 cm−1; 元素分析：計算値：C27H35Cl2N3O5: C、58.70; H、6.39; N、7.61；実測値：C、58.60; H、6.49; N、7.67。
【０３２９】
【化３５６】
0004243101.tif 000388
1−[4−[4−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)−4−(プロピル)セミカルバジド
メタノール(5 mL)中の1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)−フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)−4−(プロピル)セミカルバジド(0.609 g、1.10 mmol)基質に室温にて1 N NaOH(2.0 mL、2.0 mmol)を加え、得られる溶液を16時間攪拌する。次いで、溶液を濃縮して油状物を得、酢酸エチルおよび1 N HClに分配する。次いで、有機層を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を非晶質固体で得る(0.5563 g、1.06 mmol、96%): 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 9.61(s、1 H)、7.50(d、1 H、J＝8 Hz)、7.47(d、1 H、J＝1.5 Hz)、7.23(dd、1 H、J＝8、1.5 Hz)、7.01(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.75 d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.40(br m、1 H)、4.53(br s、2 H)、2.99(q、2 H、J＝6.5 Hz)、2.46(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.09(t、2 H、J＝7.5 Hz)、1.74(m、2 H)、1.47(s、6 H)、1.40(q、2 H、J＝7.5 Hz)、0.81(t、3 H、J＝7.5 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、172.1、158.1、154.1、140.4、135.3、131.5、130.9、130.6、130.1、129.6、129.1、119.1、78.9、50.9、42.3、40.7、34.4、33.5、27.1、25.7、23.7、11.9; IR(CHCl3)3379、3291、2960、2915、1719、1671、1618、1542、1508 cm−1; 元素分析：計算値：C25H31Cl2N3O5: C、57.26; H、5.96; N、8.01；実測値：C、57.15; H、5.89; N、7.94。
【０３３０】
【化３５７】
0004243101.tif 000389
2−(4−{3−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
1−[4−[4−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)−フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)−4−(プロピル)セミカルバジド(0.3658 g、0.697 mmol)基質およびショウノウスルホン酸(0.1658 g、0.714 mmol)にトルエン(10 mL)を加え、得られる溶液を90 ℃にて1時間加熱する。溶液を濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(7:3酢酸エチル:ヘキサン)に付して、標記化合物を油状物で得る(0.2397 g、0.473 mmol、68%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 12.95(br s、1 H)、7.58(d、2 H、J＝8 Hz)、7.46(d、1 H、J＝1.5 Hz)、7.19(dd、1 H、J＝8、1.5 Hz)、7.03(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.72(d、2 H、J＝8.5 Hz)、4.85(s、2 H)、3.47(t、2 H、J＝7 Hz)、2.54(t、2 H、J＝7.5 Hz)、1.83(m、2 H)、1.52(q、2 H、J＝7 Hz)、1.45(s、6 H)、0.79(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、154.1、147.3、139.2、135.2、131.7、131.5、130.8、130.1、129.7、128.4、119.3、79.0、47.3、42.9、34.0、27.8、25.7、24.8、22.5、11.5; IR(CHCl3)3028、3005、2939、2878、1696、1574、1509、1472 cm−1; 元素分析：計算値：C25H29Cl2N3O4: C、59.29; H、5.77; N、8.30；実測値：C、59.33; H、5.63; N、8.10。
【０３３１】
【化３５８】
0004243101.tif 000390
2−(4−{3−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸、エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジクロロフェニルメチル)−4−(プロピル)セミカルバジド(0.4976 g、0.901 mmol)基質およびショウノウスルホン酸(0.2078 g、0.895 mmol)に酢酸エチル(10 mL)を加え、得られる溶液を12時間加熱還流する。溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和水性NaHCO3次いで、飽和水性NaClで洗浄する。次いで、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物で得る(0.4532 g(0.848 mmol、94%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.59(d、1 H、J＝8.5 Hz)、7.47(d、1 H、J＝2 Hz)、7.19(dd、1 H、J＝8.5、2 Hz)、7.03(d、2 H、J＝8.5 Hz)、6.69(d、2H、J＝8.5 Hz)、4.85(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.48(t、2 H、J＝8 Hz)、2.55(t、2 H、J＝7 Hz)、1.83(m、2 H)、1.52(q、2 H、J＝7 Hz)、1,47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7 Hz)、0.79(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、154.1、153.8、147.3、139.2、135.6、131.7、131.5、130.8、130.1、129.8、128.4、119.6、79.3、61.6、47.3、42.9、34.0、27.7、25.7、24.7、22.4、14.6、11.5; IR(CHCl3)3003、2939、1728、1696、1509 cm−1; HRMS 計算値：C27H34Cl2N3O4(M + H)+:  524.1926；実測値：534.1935
【０３３２】
【化３５９】
0004243101.tif 000391
2−(4−{3−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
メタノール(5 mL)中のトリアゾロンエチルエステル(0.3879 g、0.726 mmol)基質に、室温にて水酸化ナトリウム(2.0 mLの2.0 M溶液、2.0 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて16時間攪拌する。次いで、混合物を濃縮して油状物を得、酢酸エチルおよび1 N HClに分配する。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して標記化合物を油状物で得る(0.336 g、0.646 mmol、89%)。
【０３３３】
実施例126
【化３６０】
0004243101.tif 000392
フェニルメチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(15 mL)中の、t−ブチル カルバゼート(5.62 g、42.5 mmol)の溶液に、攪拌しながらベンズアルデヒド(4.51 g、42.5 mmol)を加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて45分攪拌する。ヘキサン(70 mL)を加え、スラリーを0 ℃に冷却する。スラリーを0 ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン(20mL)で濯ぎ、および40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(8.34 g、89.0%): mp 184.1 − 184.9 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 10.91(s、1 H)、7.99(s、1 H)、7.58(d、2 H、J＝3 Hz)、7.39(m、3 H)、1.45(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 153.0、143.8、135.3、130.0、129.4、127.2、80.1、28.8; IR(KBr mull)2983、1735、1511、1157 cm−1; 一部を再結晶(酢酸エチル)して分析に付す。元素分析：計算値： C12H16N2O2: C、65.43; H、7.32; N、12.72；実測値：C、65.16; H、7.43; N、12.62。
【０３３４】
【化３６１】
0004243101.tif 000393
フェニルメチルヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
フェニルメチレン−ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(7.00 g、31.8 mmol)および5% Pt/C(5.32 g)をTHF(70 mL)中でスラリーにし、攪拌し、室温にて3時間水素添加する(50 psig)。次いで、スラリーをセライトで濾過して触媒を除去し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(6.36 g、90.0%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 8.23(s、1 H)、7.29(m、4 H)、7.20(m、1 H)、4.62(br s、1 H)、3.85(s、2 H)、1.37(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.1、139.4、129.1、128.7、127.4、79.0、55.1、 28.9; IR(CHCl3)2982、1712、1454、1273、1159 cm−1; 精密質量分析：計算値：C12H21N2O2: 245.1266；実測値：245.1273。
【０３３５】
【化３６２】
0004243101.tif 000394
2−(プロピルアミノカルボニル)−2−(フェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール(25 mL)中のフェニルメチルヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.54 g、11.4 mmol)の溶液に、プロピルイソシアネート(1.51 g、17.6 mmol)を加え、溶液を室温にて1時間攪拌する。溶液を濃縮して白色固体を得る。この固体を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、水(25 mL)および10% 水性NaCl(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮してオフホワイト固体を得る。次いで、再結晶(2:3酢酸エチル:ヘキサン)および減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(2.53 g、72.1%): mp 122.8 − 124.5 ℃;  1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 8.58(s、1 H)、7.28(m、2 H)、7.23(m、3 H)、6.26(s、1 H)、4.53(s、2 H)、3.02(q、2 H、J＝7 Hz)、1.41(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.35(s、9 H)、0.83(t、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 158.6、155.0、138.7、128.9、128.8、127.6、80.2、51.5、42.3、28.6、23.7、11.8 ; IR(CHCl3)3007、1745、1665、1523 cm−1。元素分析：計算値： C16H25N3O3: C、62.52; H、8.20; N、13.67；実測値：C、62.28.; H、8.14; N、13.51。
【０３３６】
【化３６３】
0004243101.tif 000395
N−プロピル−1−フェニルメチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホン酸
2−(プロピルアミノカルボニル)−2−(フェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.33 g、7.58 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解する。メタンスルホン酸(615 μL、9.48 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。溶液を8時間加熱還流し、次いで、濃縮して、標記化合物を粗白色固体で得る(2.47g、107%): mp 78.1 − 82.9 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 9.7(br s、3 H)、7.61(br s、1 H)、7.38(t、1 H、J＝8 Hz)、7.32(m、4 H)、4.74(s、2 H)、3.07(t、2 H、J＝8 Hz)、2.38(s、3 H)、1.43、(四重、2 H、J＝8 Hz)、0.81(t、3 H、J＝8 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.5、135.6、129.3、128.7、128.6、52.8、42.7、40.3、23.3、11.9; IR(CHCl3)3009、1691、1543、1196 cm−1; 精密質量分析：計算値：C11H17N3O: 208.1450；実測値：208.1462。
【０３３７】
【化３６４】
0004243101.tif 000396
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−フェニルメチル−4−(プロピル)セミカルバジド
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−フェニル]酪酸(1.50 g、5.04 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(30.1 μL、0.41 mmol)の存在下、この溶液に塩化オキサリル(524 μL、6.01 mmol)を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を濃縮して、残留塩化オキサリルを除去し、得られる油状物を酢酸エチル(10 mL)に再溶解する。次いで、この溶液を酢酸エチル(15 mL)中のN−プロピル−1−フェニルメチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(1.52 g、5.01 mmol)およびピリジン(970 μL、12.6 mmol)の懸濁液に0 ℃にて滴下する。0 ℃にて1時間攪拌後、、溶液を1N HCl(2 x 20 mL)および5% 水性NaHCO3(2 x 20 mL)、次いで、飽和水性NaCl(20 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得る。油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、標記化合物を透明油状物で得る(1.42 g、59%): 1H NMR(DMSO−d6、60 ℃)δ 9.51(s、1 H)、7.20(m、5 H)、7.01(d、2 H、J＝8 Hz)、6.71(t、1 H、J＝7 Hz)、4.55(s、2 H)、4.17(q、J＝7 Hz)、3.00(q、2 H、J＝7 Hz )、2.45(t、2 H、J＝2 Hz )、2.07(t、2 H、J＝2 Hz)、1.73(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.48(s、6 H)、1.40(q、2 H、J＝7 Hz )、1.17(t、3 H、J＝7 Hz)、0.81(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、172.0、158.2、153.8、139.0、135.8、129.7、128.84、128.79、127.6、119.4、79.2、61.6、51.3、42.3、34.3、33.4、27.1、25.7、23.7、14.6、11.9 ; IR(CHCl3)3009、1726、1672、1143 cm−1;元素分析：計算値： C27H37N3O5: C、67.05; H、7.71; N、8.69；実測値：C、66.65.; H、7.63; N、8.57。
【０３３８】
【化３６５】
0004243101.tif 000397
2−{4−[3−(1−フェニルメチル−5−オキソ−4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−フェニルメチル−4−(プロピル)セミカルバジド(1.26 g、2.61 mmol)を酢酸エチル(15 mL)に溶解する。ショウノウスルホン酸(670 mg、2.88 mmol)を一度に加え、溶液を1時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(2 x 10 mL)、次いで、1N HCl(2 x 10 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、透明な無色油状物を得る。 物質をプラグシリカゲル濾過(勾配 ジクロロメタン〜酢酸エチル)により精製して、標記化合物を透明無色油状物で得る(0.86 g、71 %)。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.30(t、3 H、J＝7 Hz)、7.24(d、1 H、J＝7 Hz)、7.20(d、2 H、J＝7 Hz )、7.04(d、2 H、J＝8 Hz)、6.69(d、2 H、J＝8 Hz)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.47(t、2 H、J＝7 Hz)、2.55(t、2 H、J＝7 Hz)、2.48(t、2 H、J＝7 Hz)、1.83(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.52、(m、2 H)、1.47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7 Hz)、0.79(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、154.1、153.8、146.9、138.1、135.6、129.8、129.1、128.0、119.6、79.3、61.6、48.5、42.8、34.0、27.8、25.7、24.8、22.5、14.5、11.5; IR(CHCl3)2878、1692、1509、1143 cm−1; 元素分析：計算値：C27H35N3O4: C、69.65; H、7.58; N、9.03；実測値：C、69.28; H、7.96; N、8.84。
【０３３９】
【化３６６】
0004243101.tif 000398
2−(4−{3−[1−(フェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
2−(4−{3−[1−(フェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(557 mg、1.20 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、1N 水性NaOH(3.6 mL、3.6 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて16時間攪拌する。次いで、溶液を濃縮して、濁りをおびた無色油状物を得る。この油状物を水(5 mL)で希釈し、、 t−ブチルメチルエーテル(5 mL)で洗浄する。水性層のpHを濃HClで＜１に調節し、水性層を酢酸エチル(10 mL、次いで、5 mL)で抽出する。この溶液を1 N水性HCl(5 mL)および飽和水性NaCl(5 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る(442 mg、84.5%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.9(br s、1 H)、7.30(t、2 H、J＝7 Hz)、7.25(d、1 H、J＝7 Hz)、7.20(d、2 H、J＝7 Hz)、7.04(d、2 H J＝8 Hz)、6.72(d、2 H、J＝8 Hz)、4.83(s、2 H)、3.47(t、2 H、J＝7 Hz)、2.54(t、2 H、J＝8 Hz)、2.49(t、2 H、J＝8 Hz)、1.83(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.53、(m、2 H)、1.46(s、6 H)、0.80(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、154.1、146.0、138.1、135.2、129.7、129.2、128.0、119.3、79.0、48.5、42.8、34.0、27.9、25.7、24.8、22.5、11.5; IR(CHCl3)2938、1509、1468、1233、1155 cm−1;元素分析：計算値： C25H31N3O4: C、68.63; H、7.14; N、9.60；実測値：C、68.24; H、6.95; N、9.40。
【０３４０】
実施例127:
ステップA:
【化３６７】
0004243101.tif 000399
DMF(28 ml)中、N−4エチルトリアゾリノン(1 g、0.003 mol)をブロモ酢酸ベンジル(0.089 ml、0.0056 mol)および粉末K2CO3(1.99 g、0.014 mol)と合わせ、67℃にて一夜攪拌する。反応混合物に、エーテルを加え、溶液を水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、所望のアミドを得る。C27H33N3O6(MW＝495.65);質量分析(MH+)＝ 496.2
【０３４１】
ステップB:
【化３６８】
0004243101.tif 000400
ステップAからのアミド(1.28 g、0.0026 mol)を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、窒素でパージする。溶液にパラジウム触媒(0.128g、10%)を加える。反応混合物を再度パージする。水素ガスを系に放出し、反応物を一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をさらに精製することなく次工程に用いる。
C20H27N3O6(MW＝405.45);質量分析(MH+)＝ 406.3
【０３４２】
ステップC:
【化３６９】
0004243101.tif 000401
ステップBからのエステル(0.200 g、0.00049 mol)をエタノールに溶解(6 ml)し、2N NaOH(3 ml)で処理する。溶液を1時間還流する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。C19H25N3O6(MW＝391.43);質量分析(MH+)＝392.3
【０３４３】
実施例128
ステップA:
【化３７０】
0004243101.tif 000402
実施例127、ステップBに記載の酸(0.190 g、0.00047 mol)のTHF溶液をEDC(0.134 g、0.0007 mol)およびHOAt(0.064 g、0.0047 mol)で処理する。当量の4−メチルベンジルアミン(0.060 ml、0.00047 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(100 %酢酸エチル)により精製して、所望のアミドを得る。C28H36N4O5(MW＝508.62);質量分析(MH+)＝509.4
【０３４４】
ステップB:
【化３７１】
0004243101.tif 000403
ステップAからのアミド(0.150 g、0.00029 mol)をジオキサン(3 ml)および水(3 ml)に溶解し、次いで、LiOH(0.007 g、0.00029 mol)で処理する。反応物を2時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。C27H34N4O5(MW＝494.60);質量分析(MH+)＝495.4
【０３４５】
実施例129
【化３７２】
0004243101.tif 000404
(ナフタレン−2−イル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(22 mL)中の、t−ブチル カルバゼート(7.59 g、57.4 mmol)の溶液に2−ナフトアルデヒド(8.98 g、57.5 mmol)を攪拌しながら加える。この明黄色溶液を室温にて15分攪拌する。ヘキサン(105 mL)を滴下し、溶液から固体を沈澱させる。スラリーを0 ℃に冷却し、次いで、固体を濾過し、冷ヘキサン(20 mL)で濯ぐ。  濾液から第２クロップの固体を得、濾過し、第１クロップと合わせる。合わせた固体を再結晶(EtOAc)し、濾過する。濃縮して、第２クロップを集め、濾液を最初の量の半分にし、得られる固体を0℃にて濾過する。２つのクロップの固体を合わせ、40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(13.17 g、85.0%): mp 182.1−190 ℃(dec.); 1H NMR(DMSO−d6)δ 11.04(s、1H)、8.17(s、1 H)、7.99(s、1H)、7.93−7.86(m、4H)、7.52−7.49(m、2H)、1.47(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 153.1、143.9、134.1、133.6、133.1、129.1、128.9、128.5、128.4、127.5、127.3、123.1、80.1、28.8; IR(CHCl3)3061、3010、2982、1733、1505、1369 cm−1; 元素分析：計算値：C16H18N2O2: C、71.09; H、6.71; N、10.36；実測値：C、70.95; H、6.89; N、10.31。
【０３４６】
【化３７３】
0004243101.tif 000405
(ナフタレン−2−イル)メチルヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
THF(70 mL)中で(ナフタレン−2−イル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(7.08 g、26.2 mmol)および5 % Pt/C(7.11 g)をスラリーにし、50 pisおよびg室温にて4時間水素添加する。２回目の5% Pt/C(1.78g)を加え、水素添加を16時間継続する。次いで、スラリーをセライトで濾過して触媒を除去し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(7.01 g、98.3%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 8.27(s、1 H)、7.83(m、4 H)、7.48(m、3 H)、6.97(m、1 H)、4.88(s、1 H)、4.04(s、2 H)、1.37(s、9H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 137.1、133.6、132.9、128.2、128.1、127.7、127.3、126.6、126.4、126.2、79.0、55.1、28.9、23.5; IR(CHCl3)3445、1711、1454、1393、1331 cm−1; 精密質量分析：計算値：C16H20N2O2: 295.1422；実測値：295.1414。δ
【０３４７】
【化３７４】
0004243101.tif 000406
2−(エチルアミノカルボニル)−2−(ナフタレン−2−イル)メチルヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(ナフタレン−2−イル)メチル−ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.84 g、10.4  mmol)をイソプロパノール(30 mL)に溶解する。エチルイソシアネート(1.23 mL、15.6 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて1時間攪拌し、次いで、濃縮して、黄色油状物を得る。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:3＝EtOAc: ヘキサン)により、標記化合物を透明無色油状物で得る(2.66 g、55%): 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 8.60(s、1 H)、7.8(m、3 H)、7.72、(s、1 H)、7.4(m、3 H)、6.37(s、1 H)、4.71(s、2 H)、3.11(四重、2 H、J＝6 Hz)、1.32(s、9 H)、1.04(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 158.6、155.0、136.2、133.5、133.0、129.3、128.2、128.1、127.5、126.7、126.3、60.4、35.4、28.6、16.3、14.7; IR(CHCl3)3453、2983、1664、1370、1156 cm−1; 精密質量分析：計算値：C19H25N3O3:  366.1794；実測値：366.1797。
【０３４８】
【化３７５】
0004243101.tif 000407
N−エチル−2−(ナフタレン−2−イル)メチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
2−(エチルアミノカルボニル)−2−(ナフタレン−2−イル)メチルヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.52 g、7.34 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解する。メタンスルホン酸(524 μL、8.07 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。次いで、溶液を8時間加熱還流し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色非晶質固体で得る(2.49g、96 %): m.p。46.2 − 48.1 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 9.7(br s、3 H)、7.9(m、3 H)、7.82、s、1H、7.61(br s、1 H)、7.52(m、2 H,)、7.44(d、1 H、J＝7 Hz)、3.18(四重、2 H、J＝8 Hz)、2.38(s、3 H)、1.07(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.5、133.4、133.3、133.1、129.0、128.5、128.3、127.7、127.1、126.9、126.7、53.2、40.4、35.9、15.8; IR(CHCl3)3415、2939、1543、1191、1043 cm−1; 精密質量分析：計算値：C14H17N3O: 244.1450；実測値：244.1460。
【０３４９】
【化３７６】
0004243101.tif 000408
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(ナフタレン−2−イル)メチル−4−(プロピル)セミカルバジド
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−フェニル]酪酸(1.35 g、4.59 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(25 μL、0.34 mmol)の存在下、この溶液に塩化オキサリル(425 μL、4.86 mmol)を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を濃縮して、残留塩化オキサリルを除去し、得られる油状物を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。次いで、この溶液を酢酸エチル(15 mL)中のN−エチル−2−(ナフタレン−2−イル)メチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(1.50 g、4.42 mmol)およびピリジン(895 μL、11.1 mmol)の懸濁液に0 ℃にて滴下する。0 ℃にて4時間攪拌後、溶液を室温に温め、1N HCl(2 x 25 mL)および5% 水性NaHCO3(2 x 25 mL)、次いで、飽和水性NaCl(25 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、7:3酢酸エチル: ヘキサン)により精製して、標記化合物を油状物で得る(1.59 g、69%): 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 9.51(s、1 H)、7.85(m、3 H)、7.70(s、1 H)、7.42(m、3 H)、6.94(d、2 H、J＝7 Hz)、6.67(d、2 H、J＝7 Hz)、6.38(s、1 H)、4.72(s、2 H)、4.16(q、J＝7 Hz)、3.08(t、2 H、J＝7 Hz )、2.41(t、2 H、J＝8 Hz )、2.07(t、2 H、J＝8 Hz)、1.72(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.47(s、6 H)、1.17(t、3 H、J＝7 Hz)、1.01(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、172.1、158.2、153.7、136.4、135.8、133.5、133.0、129.7、128.4、128.2、128.1、127.4、126.7、126.3、119.4、79.2、61.6、51.3、35.4、34.3、33.5、27.2、25.7、16.3、14.6; IR(CHCl3)3454、2938、1727、1670、1509、1233、1142 cm−1; 元素分析：計算値：C30H37N3O5: C、69.34 ; H、7.18; N、8.09；実測値：C、69.19; H、7.49; N、7.93。
【０３５０】
【化３７７】
0004243101.tif 000409
2−{4−[3−(4−エチル−1−(ナフタレン−2−イル)メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(ナフタレン−2−イル)メチル−4−(プロピル)セミカルバジド(1.30 g、2.51 mmol)を酢酸エチル(15 mL)に溶解する。ショウノウスルホン酸(0.645 g、2.78 mmol)を一度に加え、溶液を4時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(2 x 20 mL)、次いで、1N HCl(2 x 20 mL)で洗浄する。 有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る(1.23 g、98 %)。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.85(t、3 H、J＝8 Hz)、7.73(s、1 H)、7.48(四重、2 H、J＝4 Hz)、7.38(d、1 H、J＝8 Hz)、7.02(d、2 H、J＝8 Hz)、6.66(d、2 H、J＝8 Hz)、4.99(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.57(q、2 H、J＝8 Hz)、2.53(m、4 H)、1.82(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.46(s、6 H)、1.13(m、6 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、154.0、146.7、135.6、135.5、133.5、132.9、129.7、128.9、128.3、128.2、127.0、126.8、126.4、119.5、79.2、61.6、48.7、36.4、34.0、27.9、25.7、24.8、14.9、14.5; IR(CHCl3)2940、1729、1693、1509、1233、1179、1142 cm−1; 元素分析：計算値：C30H35N3O4: C、71.83; H、7.03; N、8.38；実測値：C、71.64; H、7.12; N、8.19。
【０３５１】
2−{4−[3−(4−エチル−1−(ナフタレン−2−イル)メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸
2−{4−[3−(4−エチル−1−(ナフタレン−2−イル)−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(725 mg、1.45 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、1N NaOH(4.3 mL、4.3 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて1時間攪拌する。次いで、溶液を濃縮して、油状物を得、t−ブチルメチルエーテル(5 mL)で洗浄する。水性相のpHを濃HClで＜1に調節し、酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を明黄色油状物で得る(0.570 g、83%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.9(br s、1 H)、7.86(t、2 H、J＝8 Hz)、7.73(s、1 H)、7.48(四重、2 H、J＝4 Hz)、7.38(d、1 H)、7.01(d、2 H、J＝7 Hz)、6.69(d、2 H、J＝7 Hz)、4.99(s、2 H)、3.57(四重、2 H、J＝7 Hz)、2.52(t、2 H、J＝8 Hz)、1.82(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.45(s、6 H)、1.12(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、154.1、154.0、146.8、135.6、135.2、133.5、132.9、129.7、128.9、128.3、128.2、127.0、126.8、126.7、126.4、119.2、79.0、48.7、36.4、34.0、27.9、25.7、24.8、14.9; IR(CHCl3)2940、1693、1509、1469、1156 cm−1; 精密質量分析：計算値：C28H31N3O4:  474.2393；実測値：474.2393。
【０３５２】
実施例130
【化３７８】
0004243101.tif 000410
5−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−2−(4−メチル−ベンジル)−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]−トリアゾール−3−オン
1−[(4−メトキシフェニル)ブチリル]−2−(4−メチルフェニルメチル)−4−プロピル)セミ−カルバジド(0.312 g、0.785 mmol)および過剰のピリジン塩酸塩を180 ℃にて1時間攪拌しながら一緒に溶かす。室温まで冷却した後、内容物を酢酸エチル(25 mL)および5 N HCl(25 mL)で希釈する。有機層をさらなる5 N HCl(25 mL)、次いで、飽和水性NaHCO3(2 x 25 mL)で洗浄する。次いで、有機層を飽和水性NaCl(25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得る(0.201 g、0.55 mmol、70%)。スペクトルデータは先の実施冷に一致する。精密質量分析 計算値：C22H28N3O3(M + H)+:  366.2182；実測値：366.2192。
【０３５３】
実施例131
【化３７９】
0004243101.tif 000411
(3,4−ジメチルフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(15 mL)中のt−ブチル カルバゼート(5.06 g、38.3 mmol)の溶液に、 3,4−ジメチルベンズアルデヒド(5.20 mL、5.26 g、39.2 mmol)を攪拌しながら加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて45分間攪拌する。ヘキサン(70 mL)を加え、スラリーを0 ℃に冷却する。スラリーを0 ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン(20mL)で濯ぎ、40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(8.76 g、92.1%): mp  167.7 − 168.6 ℃ 1H NMR(DMSO−d6)δ 10.82(s、1H)、7.92(s、1 H)、7.36(s、1 H)、7.28(d、2 H、J＝3 Hz)、7.14(d、2 H、J＝3 Hz)、2.206(s、3 H)、2.20(s、3 H)1.44(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 153.0、144.1、138.5、137.3、132.9、130.5、128.1、124.8、79.9、28.8、19.99、19.97; IR(KBr mull)3361、3009、2981、2981、1513、1495 cm−1。一部を酢酸エチルからの結晶化によりさらに精製して分析する。元素分析：計算値：C14H20N2O2: C、67.71; H、8.12; N、11.28；実測値：C、67.51; H、8.07; N、11.22。
【０３５４】
【化３８０】
0004243101.tif 000412
(3,4−ジメチルベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(3,4−ジメチルフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(7.02 g、28.3 mmol)および5% Pt/C(5.04g)をTHF(70 mL)中でスラリーにし、50 psiおよび室温にて4時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(6.74 g、95.2%): 1H NMR(DMSO−d6、20℃)δ 8.20(s、1H)、7.06(s、1 H)、7.01(dd、2 H、J＝ 8、2 Hz )、4.56(s、1 H)、3.77(s、2 H)、2.18(s、6 H)、1.38(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.1、136.5、136.3、135.2、130.4、129.8、126.5、78.9、54.9、28.9、20.0、19.7; IR(CHCl3)2982、1712、1453、1369 cm−1; 精密質量分析：計算値：C14H22N2O2:251.1759；実測値：251.1757。
【０３５５】
【化３８１】
0004243101.tif 000413
2−(メチルアミノカルボニル)−2−(3,4−ジメチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(3,4−ジメチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.51 g、10.0 mmol)をイソプロパノール(25 mL)に溶解する。メチルイソシアネート(1.0 mL、16.7 mmol)をシリンジにて一度に加え、溶液を周囲温度で１時間攪拌する。溶液を濃縮して、標記化合物を白色固体で得る(3.30 gの87% potency 物質 by 1H−NMR、2.86g、93%): mp 99.7 − 104.9 ℃; 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 8.45(s、1H)、7.03(d、1 H、J＝8 Hz)、6.99(s、1 H)、6.93(d、1 H)、6.26(s、1 H)、4.45(s、2 H)、2.60(d、3 H、J＝7 Hz)、2.18(s、6 H)、1.35(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6、20℃)δ 159.0、155.0、136.3、135.7、135.3、130.3、129.9、126.6、80.1、50.8、28.7、27.7、20.1、19.7; IR(CHCl3)3466、1681、1528、1247、1155 cm−1。一部を再結晶して元素分析を行う: 元素分析：計算値：C16H25N3O3: C、62.52.; H、8.20; N、13.67；実測値：C、62.87; H、8.15; N、13.59。
【０３５６】
【化３８２】
0004243101.tif 000414
N−メチル−1−(3,4−ジメチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホン酸
2−(メチルアミノカルボニル)−2−(3,4−ジメチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.52 g、8.20 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解する。メタンスルホン酸(717 μL、11.04 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて4時間攪拌する。さらなるメタンスルホン酸(132 μL、2.0 mmol)を加え、溶液を室温にて12時間攪拌する。得られるスラリーを0 ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。固体を40 ℃にて一夜減圧乾燥して、白色固体(1.44 g)を得る。濾液を濃縮し、再結晶(酢酸エチル)により精製して、さらなる量の白色固体(0.73g)を得る。２つのクロップを合わせ、均質化して、標記化合物を白色固体で得る(2.17g、87%): m.p。124.3 − 125.6 ℃; 1H NMR(DMSO−d6)δ 9.4(ブロード s、3 H)、7.45(ブロード s、1 H)、7.10(d、1 H、J＝8 Hz)、7.05(s、1 H)、7.00(d、1 H、J＝8 Hz)、4.61(s、2 H)、2.67(s、3 H)、2.36(s、3 H)、2.19(s、6 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 158.2、137.0、136.7、132.8、130.4、129.9、126.2、52.7、40.4、27.7、20.2、19.7; IR(CHCl3)3004、2946、1693、1505、1171 cm−1; 元素分析：計算値：C12H21N3O5: C、47.51.; H、6.98; N、13.85；実測値：C、47.30; H、7.01; N、13.51。
【０３５７】
【化３８３】
0004243101.tif 000415
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジメチルフェニル−メチル)−4−メチルセミカルバジド
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−フェニル]酪酸(1.46 g、4.96 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(30.6 μL、0.39 mmol)の存在下、この溶液に塩化オキサリル(474 μL、5.46 mmol)を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を酢酸エチル(15 mL)中のN−メチル−1−(3,4−ジメチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(1.50 g、4.95 mmol)およびピリジン(1.00 mL、12.9 mmol)の懸濁液に0 ℃にて滴下する。0 ℃にて6時間攪拌後、溶液を室温に温め、1N HCl(2 x 20 mL)、5% 水性NaHCO3(2 x 20 mL)および飽和水性NaClで洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、 黄色油状物を得る。油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、9:1酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、、標記化合物を透明油状物で得る(1.48 g、62%): 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 9.42(s、1 H)、6.97(m、5 H)、6.71(d、2 H、J＝8 Hz)、6.23(s、1 H)、4.46(s、2 H)、4.15(q、J＝7 Hz)、2.59(s、3 H)、2.43(t、2 H、J＝8 Hz )、2.15(s、6 H)、2.06(t、2 H、J＝8 Hz )、1.70(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.48(s、6 H)、1.17(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、172.0、158.7、153.8、136.4、136.0、135.9、135.4、130.2、129.9、129.7、126.5、119.5、79.2、61.6、50.6、34.4、33.5、27.6、27.2、25.7、20.0、19.7、14.6; IR(CHCl3)3009、1669、1509、1142 cm−1; 精密質量分析：計算値：C27H38N3O5: 484.2811；実測値：484.2822。
【０３５８】
【化３８４】
0004243101.tif 000416
2−(4−{3−[1−(3,4−ジメチルフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(3,4−ジメチルフェニルメチル)−4−メチルセミカルバジド(1.20 g、2.47 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。ショウノウスルホン酸(0.64 g、2.72 mmol)を一度に加え、溶液を1時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(2 x 8 mL)、次いで、1N HCl(2 x 8 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る(1.08 g、94%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.04(m、3 H)、7.03(s、1 H)、6.93(d、1 H、J＝2 Hz)、6.68(d、2 H、J＝7 Hz)、4.72(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.08(s、3 H)、2.53(t、2 H、J＝8 Hz)、2.47(t、2 H、J＝8 Hz)、1.80(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.47(s、6 H)、1.14(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、154.1、147.1、136.8、135.9、135.6、135.3、130.1、129.8、129.4、125.7、119.5、79.2、61.6、48.4、34.1、27.7、27.6、25.7、25.0、20.0、19.7、14.6;  IR(CHCl3)2941、1729、1509、1238、1143 cm−1; 元素分析：計算値：C27H35N3O4: C、69.65; H、7.58; N、9.03；実測値：C、69.25; H、7.47; N、8.88。
【０３５９】
【化３８５】
0004243101.tif 000417
2−(4−{3−[1−(3,4−ジメチルフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸
2−(4−{3−[1−(3,4−ジメチルフェニルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(916 mg、1.97 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2N NaOH(3.0 mL、6.0 mmol)を一度に加える。溶液を室温にて１時間攪拌し、次いで、濃縮して、濁りをおびた無色油状物を得る。この油状物を1N HCl(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル(10 mL)で再抽出する。攪拌するとこの溶液から沈澱が形成される。スラリーを0℃に冷却し、濾過し、50 ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(695 mg、80%): mp 145.8 − 149.6 ℃; 1H−NMR(DMSO−d6)δ 12.98(s、1H)、7.05(dd、3 H、J＝8.5、3.0 Hz)、7.00(s、1 H)、6.93(d、1 H、J＝7.5 Hz)、6.73(d、2 H、J＝8.5 Hz)、4.73(s、2 H)、2.52(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.47(t、2 H、J＝7.5 Hz)、2.14(s、6 H)、1.80(四重、2 H、J＝7.5 Hz)、1.46(s、6 H); 13C NMR(DMSO−d6、20℃)δ 175.8、154.1、154.0、147.1、136.8、135.9、135.3、135.2、130.1、129.7、129.4、125.7、119.2、78.9、48.4、34.1、27.7、27.6、25.7、25.1、20.0、19.7; IR(CHCl3)2936、2490、1730、1658、1510、1148 cm−1; 元素分析：計算値：C25H31N3O4: C、68.63; H、7.14; N、9.60；実測値：C、68.23; H、7.01; N、9.44。
【０３６０】
実施例132
【化３８６】
0004243101.tif 000418
(4−t−ブチル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル  酢酸エチル(15 mL)中のt−ブチル カルバゼート(5.02 g、37.9 mmol)の溶液に、4−t−ブチルベンズアルデヒド(6.40 mL、6.21 g、37.9 mmol)を攪拌しながら加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて15分間攪拌する。ヘキサン(30 mL)を加え、スラリーを0 ℃に冷却する。スラリーを0 ℃にて30 分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン(20mL)で濯ぎ、次いで、40 ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る(9.27 g、88.3%): mp  173.7 − 175.7 ℃(dec.); 1H NMR(DMSO−d6)δ 10.85(s、1 H)、7.96(s、1 H)、7.63(s、1 H)、7.50(d、2 H、J＝3 Hz)、7.40(d、2 H、J＝3 Hz)、1.45(s、9 H)、1.25(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 152.7、143.8、132.6、127.0、126.2、80.0、39.7、35.2、31.7、28.8; IR(KBr mull)3361、3010、2968、1514、1500 cm−1;一部を再結晶（酢酸エチル）して分析する。元素分析：計算値：C16H24N2O2: C、69.53; H、8.75; N、10.13；実測値：C、69.20; H、8.85; N、10.09。
【０３６１】
【化３８７】
0004243101.tif 000419
(4−t−ブチルベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(4−t−ブチルフェニル)メチレンヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(7.05 g、25.5 mmol)および5 % Pt/C(5.01g)をTHF(70 mL)でスラリーにし、50 psigおよび室温にて3時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過して触媒を除去し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(6.79 g、95.6%): 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 7.30(m、2 H)、7.23(m、2 H)、4.44(s、1 H)、3.82(s、1 H)、1.38(s、9 H)、1.27(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 157.1、149.8、136.3、128.9、125.5、78.9、54.7、34.8、31.9、28.9; IR(CHCl3)3008、2967、2869、1712 cm−1; 元素分析：計算値：C16H26N2O2: C、69.03; H、9.41; N、10.06；実測値：C、68.83; H、9.21; N、9.98。
【０３６２】
【化３８８】
0004243101.tif 000420
2−(メチルアミノカルボニル)−2−(4−t−ブチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(4−t−ブチルベンジル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.54 g、9.12 mmol)をイソプロパノール(25 mL)に溶解する。メチルイソシアネート(0.83 g、14.11 mmol)をシリンジにて一度に加え、溶液を室温にて1時間攪拌する。溶液を濃縮して、標記化合物をロウ状の白色固体で得る(3.22 gの89% potency 物質 by 1H−NMR、2.87g、93.7%): mp 124.1 − 128.6 ℃;  1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 8.54(br s、1 H)、7.30(d、2 H、J＝2 Hz)、7.16(d、2 H、J＝2 Hz)、6.28(s、1 H)、4.48(s、2 H)、2.59(d、3 H、J＝2 Hz)、1.31(s、9 H)、1.26(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6、60℃)δ 159.1、155.0、149.9、135.5、128.9、125.5、80.1、50.9、34.8、31.9、28.7、27.7; IR(CHCl3)3005、2968、2938、1666 cm−1。この物質を一部再結晶(トルエン)して分析を行う。元素分析：計算値：C18H29N3O3: C、64.45; H、8.71; N、12.53；実測値：C、63.91; H、8.51; N、12.44。
【０３６３】
【化３８９】
0004243101.tif 000421
N−メチル−1−(4−t−ブチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
3−(メチルアミノカルボニル)−2−(4−t−ブチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(2.56 g、7.90 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解する。メタンスルホン酸(641 μL、9.88 mmol)を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。得られるスラリーを0 ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。40 ℃にて固体を減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(2.10 g、80.1%): mp 96.8 − 97.4 ℃;  1H NMR(DMSO−d6)δ 9.7(br s、3 H)、7.5(br s、1 H)、7.39(d、2 H、J＝3 Hz)、7.20(d、2 H、J＝3 Hz)、4.65(s、2 H)、2.67(s、3 H)、2.35(s、3 H)、1.26(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 158.2、151.1、132.7、128.4、126.1、52.6、40.4、34.9、31.8、27.7; IR(KBr mull)2967、1690、1550、1188、1076 cm−1; 精密質量分析：計算値：C13H22N3O: 236.1763；実測値：236.1758。
【０３６４】
【化３９０】
0004243101.tif 000422
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(4−t−ブチルフェニル−メチル)−4−メチルセミカルバジド
4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エトキシ)−フェニル]酪酸(0.89 g、3.02 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(17 μL、0.24 mmol)の存在下、この溶液に塩化オキサリル(316 μL、3.62 mmol)を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、溶液を濃縮して、過剰の塩化オキサリルを除去し、次いで、酢酸エチル(7 mL)に再溶解する。次いで、この溶液を酢酸エチル(10 mL)中のN−メチル−1−(4−t−ブチルフェニルメチル)ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート(1.02 g、3.07 mmol)およびピリジン(256 μL、6.14 mmol)の懸濁液に0 ℃にて滴下する。0 ℃にて3時間攪拌後、、さらなるピリジン(256 μL、6.14 mmol)を加え、溶液を0℃にて1時間攪拌する。溶液を室温に温め、1N HCl(2 x 10 mL)、次いで、5% 水性NaHCO3(2 x 10 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得る。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により、標記化合物を透明油状物で得る(1.06 g、68%): 1H NMR(DMSO−d6、60℃)δ 9.50(s、1 H)、7.29(d、2 H、J＝8 Hz)、7.16(d、2 H、J＝8 Hz)、7.01(d、2 H、J＝8 Hz)、6.71(d、2 H、J＝8 Hz)、6.27(br s、1 H)、4.52(br s、2 H)、4.15(q、J＝7 Hz)、2.58(d、3 H、J＝4 Hz)、2.44(t、2 H、J＝7 Hz )、2.07(t、2 H、J＝7 Hz )、1.72(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.48(s、6 H)、1.25(s、9 H)、(1.17(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、172.0、158.7、153.8、149.9、135.9、129.7、128.7、125.6、119.5、79.2、61.6、50.8、34.8、34.4、33.4、31.8、27.7、27.1、25.7、14.6.; IR(CHCl3)3009、2966、1671、1509、1211 cm−1; 元素分析：計算値：C29H41N3O5: C、68.08; H、8.08; N、8.21；実測値：C、67.70; H、7.86; N、8.11。
【０３６５】
【化３９１】
0004243101.tif 000423
2−(4−{3−[1−(4−t−ブチルフェニルメチル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
1−[4−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)フェニル]ブチリル]−2−(4−t−ブチル フェニルメチル)−4−メチルセミカルバジド(0.93 g、1.82 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解する。ショウノウスルホン酸(0.46 g、1.98 mmol)を一度に加え、溶液を加熱還流し、1時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(2 x 8 mL)、1N HCl(2 x 8 mL)および飽和水性NaCl(8 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る(0.84 g、93.6%): 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.30(d、2 H、J＝8 Hz)、7.15(d、2 H、J＝8 Hz)、7.05(d、2 H、J＝8 Hz)、6.68(d、2 H、J＝8 Hz)、4.77(s、2 H)、4.13(q、2 H、J＝7 Hz)、3.69(s、3 H)、2.53(t、2 H、J＝8 Hz)、2.47(t、2 H、J＝8 Hz)、1.81(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.47(s、6 H)、1.22(s、9 H)、1.14(t、3 H、J＝7 Hz); 13C NMR(DMSO−d6)δ 174.0、154.1、153.8、150.4、147.1、135.6、135.0、129.8、128.0、125.9、119.5、79.2、61.6、48.3、34.9、34.1、31.8、27.7、27.6、25.7、25.1、14.6;  IR(CHCl3)2967、1695、1509、1475、1232 cm−1; 元素分析：計算値：C29H39N3O4: C、70.56.; H、7.96; N、8.51；実測値：C、70.28; H、7.85; N、8.43。
【０３６６】
【化３９２】
0004243101.tif 000424
2−(4−{3−[1−(4−t−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
2−(4−{3−[1−(4−t−ブチルベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.69 g、1.39 mmol)をエタノール(4 mL)に溶解、1 N NaOH(4.75 mL)を一度に加え、溶液を周囲温度でにて一夜攪拌する。溶液を濃縮して、濁りをおびた無色油状物を得る。この油状物を1N HCl(5 mL)および酢酸エチル(5 mL)に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル(5 mL)で再抽出し、有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、50 ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る(0.56 g、86 %): 1H NMR(DMSO−d6)δ 12.9(br s、1 H)、7.31(d、2 H、J＝6 Hz)、7.14(d、2 H、J＝8 Hz)、7.05(d、2 H、J＝7 Hz)、6.73(d、2 H、J＝2 Hz)、4.77(s、2 H)、3.09(s、3 H)、2.53(t、2 H、J＝8 Hz)、2.49(t、2 H、J＝8 Hz)、1.81(四重、2 H、J＝7 Hz)、1.46(s、6 H)、1.22(s、9 H); 13C NMR(DMSO−d6)δ 175.8、154.14、154.10、150.5、147.2、135.2、135.0、129.7、128.0、125.9、119.2、79.0、48.3、34.9、34.1、31.8、27.7、27.6、25.7、25.1; IR(CHCl3)2966、1695、1509、1235 cm−1; 元素分析：計算値：C27H35N3O4: C、69.65; H、7.58; N、9.02；実測値：C、69.30; H、7.30; N、8.96。
【０３６７】
実施例133
2−メチル−2−(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化３９３】
0004243101.tif 000425
ステップA:  3−(4−メトキシ−フェニル)−N−プロピル−プロピオンアミドの製造：
【化３９４】
0004243101.tif 000426
塩化メチレン(70 mL)中の3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸(8.0 g、44.4 mmol)、プロピルアミン塩酸塩(4.24 g、44.4 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.65 g、5.33 mmol)およびトリエチルアミン(6.9 mL、48.96 mmol)の溶液に、1−[(3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.21 g、53.28 mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈する。混合物を1N塩酸、2N水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発して、純生成物を得る(10.36 g; 95.4%): 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 7.76(brs、1 H)、7.10(d、2 H、J＝8.8 Hz)、6.79(d、2 H、J＝8.0 Hz)、3.68(s、3 H)、2.95(q、2 H、J＝5.6 Hz)。2.71(t、2 H、J＝7.6 Hz)、2.28(t、2H、J＝7.2 Hz)、1.34(m、2 H)、0.77(t、3 H、J＝7.2 Hz); ESMS m/z(相対強度)222.2(M + H+、100)。
【０３６８】
ステップB:  3−(4−メトキシフェニル)−N−プロピル−プロピオンイミド酸メチルエステルの製造：
【化３９５】
0004243101.tif 000427
塩化メチレン(15 mL)中の3−(4−メトキシ−フェニル)−N−プロピル−プロピオンアミド(3.0 g、13.57 mmol）の溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(2.0 g、13.57 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。HPLCおよびTLC分析により出発物質の存在が示される。さらなるテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.25 g)を加え、反応混合物を2.5時間攪拌し、冷飽和水性炭酸カリウム溶液を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、純生成物を得る(3.0 g、93.8%): 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 7.10(d、2 H)、6.80(d、2 H、J＝8.4 Hz)、3.78(s、3 H)、3.61(s、3 H)、3.08(t、2 H、J＝7.6 Hz)、2.70(m、2 H)、2.48(m、2 H)、1.45(m、2 H)、0.86(t、3 H、J＝7.6 Hz); ESMS m/z(相対強度)236.1(M + H+、100)。
【０３６９】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化３９６】
0004243101.tif 000428
塩化メチレン(10 mL)中の3−(4−メトキシフェニル)−N−プロピル−プロピオンイミド酸メチルエステル(3.0 g、12.77 mmol)の溶液に、塩化メチレン(10 mL)中の4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(2.25 g、12.77 mmol)を加え、反応混合物を45℃にて一夜攪拌する。HPLCおよびTLC分析により、かなりの量の出発物質の存在が示される。反応混合物を一夜還流するが、目覚しい変化は見られない。反応溶媒を蒸発し、1,2−ジクロロエタン(20 mL)と取り換える。反応混合物を84℃にて72時間にわたって攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、粗生成物(5.3 g)を得、さらに精製することなく次のステップに用いる: ESMS m/z(相対強度)378.0(M − H+、50)。
【０３７０】
ステップD:  5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化３９７】
0004243101.tif 000429
無水THF(25 mL)中のステップCからの粗ヒドラジン中間体(5.3 g)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.5 g、15.38 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンの勾配)により精製して、標記化合物を得る(1.52 g,)。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.18(d、2 H、J＝8.0 Hz)、7.65(d、2H、J＝8.0 Hz)、7.18(d、2 H、J＝7.8 Hz)、7.83(d、2 H、8.0 Hz)、3.80(s、3 H)、3.55(t、2 H、J＝8.0 Hz)、3.08(t、2 H、J＝8.0 Hz)、2.82(m、2 H)、1.65(m、2 H)、0.96(s、3 H); ESMS m/z(相対強度)406.2(M + H+、100)。
【０３７１】
ステップE:  5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンの製造：
【化３９８】
0004243101.tif 000430
塩化メチレン(36 mL)中の5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(1.52 g、3.75 mmol)の溶液に、−78℃にて三臭化ホウ素(0.75 mL)を加え、周囲温度に温める。2時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、生成物を得る(1.35 g、92.5%)。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.13(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.81(d、2H、J＝8.8 Hz)、7.09(d、2 H、J＝8.4 Hz)、6.66(m、2 H)、3.56(t、2 H)、2.89(m、4 H)、1.58(m、2 H)、0.84(m、3 H); ESMS m/z(相対強度)392.2(M + H+、100)、390.1(M − H+、100)。
【０３７２】
ステップF:  2−メチル−2−(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化３９９】
0004243101.tif 000431
無水DMF(2.5 mL)中の5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−プロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(0.10 g、0.26 mmol)および炭酸セシウム(0.16 g、0.49 mmol)の混合物に2−ブロモイソ酪酸エチル(81.1 mg、60.6 μL、0.42 mmol)を加える。反応混合物を75℃にて一夜加熱する。さらに2−ブロモイソ酪酸エチル(30.3 μL)を加え、混合物を110℃にて一夜、周囲温度にて週末にわたって攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、5%水性塩化リチウム溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発する。クロマトトロン（Chromatotron）クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンの勾配)により、純化合物を得る(94 mg、70.7 %): 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.14(m、2 H)、7.65(m、2 H,)、7.10(m、2 H)、6.80(m、2 H)、4.23(m、2 H)、3.53(m、2 H)、3.05(m、2 H)、2.83(m、2 H)、1.70(m、2 H)、1.57(s、6 H)、1.26(m、6 H); ESMS m/z(相対強度)506.1(M + H+、100)。
【０３７３】
ステップG:  2−メチル−2−(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化４００】
0004243101.tif 000432
エタノール(5 mL)中の2−メチル−2−(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(94 mg、0.19 mmol)および2N水酸化ナトリウム溶液(2.3 mL)を80℃にて35分加熱する。溶媒を蒸発し、水を加え、溶液濃塩酸で酸性化し(pH0−1)、エーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、純化合物を得る(82mg、92.3%): 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.06(d、2 H、J＝8.3 Hz)、7.59(d、2 H、J＝8.3 Hz)、7.09(d、2 H、6.4 Hz)、6.83(d、2 H、J＝8.3 Hz)、3.45(t、2 H、J＝7.4 Hz)、3.02(d、2 H、J＝7.3 Hz)、2.79(m、2 H)、1.60(m、2 H)、1.52(s、6 H)、0.87(t、3 H、J＝7.8 Hz); ESMS m/z(相対強度)476.1(M − H+、50)。
実質的に同様な方法により、以下の化合物を製造する:
【０３７４】
実施例134
(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸
【化４０１】
0004243101.tif 000433
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.08(d、2 H、J＝8.3 Hz)、7.60(d、2 H、J＝8.3 Hz)、7.12(d、2 H、J＝8.8 Hz)、6.82(d、2 H、8.8 Hz)、4.60(s、2 H)3.48(t、2 H、J＝7.4 Hz)、3.03(d、2 H、J＝7.4 Hz)、2.80(t、2 H、J＝7.4 Hz)、1.60(m、2 H)、0.88(t、3 H、J＝7.3 Hz); ESMS m/z(相対強度)450.2(M + H+、80)。
【０３７５】
実施例135
2−メチル−2−(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化４０２】
0004243101.tif 000434
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.12(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.80(d、2 H、J＝8.81 Hz)、7.12(d、2 H、J＝8.31 Hz)、6.74(d、2 H、8.8 Hz)、3.56(m、2 H)、2.64(m、4 H)、1.96(m、2 H)、1.60(m、2H)、1.45(s、6 H)、0.85(t、3 H、J＝7.33 Hz); ESMS m/z 492.15(M + H+)。
【０３７６】
実施例136
（４−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−酢酸
【化４０３】
0004243101.tif 000435
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.12(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.80(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.14(d、2 H、J＝8.31 Hz)、6.82(d、2 H、8.32 Hz)、4.60(s、2 H)、3.56(t、2 H、J＝7.33 Hz)、2.64(m、4 H)、1.96(m、2 H)、1.60(m、2 H)、0.85(t、3 H、J＝7.34 Hz); ESMS m/z 464.14(M + H+)。
【０３７７】
実施例137
(4−{2−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸
【化４０４】
0004243101.tif 000436
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 2.48 − 2.52(m、2H)、2.75 − 2.79(m、2H)、2.96(m、2H)、3.85(m、2H)、4.44(s、2H)、6.78(d、J＝7.82 Hz、2H)、7.06 − 7.14(m、4H)、7.24 − 7.28(m、2H)、7.80(d、J＝8.32 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.32 Hz、2H); MS(ES、m/z):C27H23F4N3O4: 529.99(M++1)、528.01(M+−1)。
【０３７８】
実施例138
2−(4−{2−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化４０５】
0004243101.tif 000437
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 1.54(s、6H)、2.62(t、J＝7.33 Hz、2H)、2.87(t、J＝7.34 Hz、2H)、3.05(m、2H)、3.93(m、2H)、6.82(d、J＝8.32 Hz、2H)、7.15 − 7.23(m、4H)、7.33 − 7.37(m、2H)、7.89(d、J＝8.32 Hz、2H)、8.18(d、J＝8.31 Hz、2H); MS(ES、m/z):C29H27F4N3O4: 558.05(M++1)、556.07(M+−1)。
【０３７９】
実施例139
(4−{3−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−酢酸
【化４０６】
0004243101.tif 000438
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 1.76 − 1.80(m、2H)、2.23(t、J＝7.82 Hz、2H)、2.51(t、J＝7.34 Hz、2H)、2.97(t、J＝6.85 Hz、2H)、3.83(t、J＝6.85 Hz、2H)、4.61(s、2H)、6.81(d、J＝8.80 Hz、2H)、7.07 − 7.13(m、4H)、7.22 − 7.26(m、2H)、7.80(d、J＝8.80 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.82 Hz、2H); MS(ES、m/z):C28H25F4N3O4: 544.24(M++1)、542.21(M+−1)。
【０３８０】
実施例140
2−(4−{3−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化４０７】
0004243101.tif 000439
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 1.46(s、6H)、1.78(m、2H)、2.24(t、J＝7.83 Hz、2H)、2.51(t、J＝7.82 Hz、2H)、2.97(t、J＝6.36 Hz、2H)、3.83(t、J＝6.80 Hz、2H)、6.74(d、J＝8.32 Hz、2H)、7.05 − 7.11(m、4H)、7.24(m、2H)、7.79(d、J＝8.80 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.32 Hz、2H); MS(ES、m/z):C30H29F4N3O4: 572.20(M++1)、570.30(M+−1)。
【０３８１】
実施例141
2−メチル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸
【化４０８】
0004243101.tif 000440
ステップA:  (2−ヨウド−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−酢酸エチルエステルの製造：
【化４０９】
0004243101.tif 000441
(4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸エチルエステル(180 mg、0.38 mmol)、ヨウ素(105 mg、0.42 mmol)、硫酸銀(131 mg、0.42 mmol)およびエタノールの混合物を室温にて攪拌する。3.5時間後、さらにヨウ素(86 mg)および硫酸銀(106 mg)を加え、さらに0.5時間攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、生成物を得る(217 mg、95%)。1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.15(d、2 H、J＝8.4 Hz)、7.73(s、1 H)、7.67(d、2 H、J＝8.4 Hz)、7.18(m、1 H)、6.67(d、1H、J＝8.0 Hz)、4.66(s、2 H)、4.26(q、2 H、J＝7.6 Hz)、3.68(t、2 H、J＝7.3 Hz)、3.05(t、2 H、J＝7.4 Hz)、2.82(t、2H、J＝7.3 Hz)、1.7(m、2H)、1.29(t、3 H、J＝7.6 Hz)、0.96(t、3 H、J＝7.6 Hz); ESMS m/z(相対強度)604.2(M + H+、100)。
【０３８２】
ステップB:  2−メチル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸エチルエステルの製造：
【化４１０】
0004243101.tif 000442
ジオキサン(3 mL)中の2−ヨード−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸(182 mg、0.3 mmol)、メチルホウ酸(53.9 mg、0.9 mmol)およびフッ化セシウム(136.7 mg、0.9 mmol)の混合物を脱ガスし、窒素を3回充填し、次いで、[1,1'−ビス(ジエフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの複合体(1:1)(36 mg、0.04 mmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱する。4時間後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンの勾配)により、純化合物を得る(73 mg、49.3%): 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.16(d、2 H、J＝8.4 Hz)、7.66(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.05(s、1 H)、7.00(m、1 H)、6.64(d、1 H、J＝8.0 Hz)、4.62(s、2 H)、4.25(m、2 H)、3.56(t、2 H、J＝8.0 Hz)、3.02(t、2 H、J＝8.4 Hz)、2.83(t、2H、J＝8.4 Hz)、2.29(s、3 H)、1.7(m、2H)、1.29(t、3 H、J＝6.8 Hz)、0.95(t、3 H、J＝7.2 Hz); ESMS m/z(相対強度)492.2(M + H+、75)。
【０３８３】
ステップC:  2−メチル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸の製造：
【化４１１】
0004243101.tif 000443
エタノール(3.3 mL)中の2−メチル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸エチルエステル(70 mg、0.14 mmol)および2N水酸化ナトリウム溶液(1.6 mL)の混合物を75℃にて45分間加熱する。溶媒を蒸発し、水を加え、溶液を濃塩酸で酸性化(pH0−1)し、エーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、純化合物を得る(60 mg、96.4%): 1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.09(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.60(d、2 H、J＝8.8 Hz)、6.99(s、1 H)、6.94(m、1 H)、6.60(d、1 H、8.4 Hz)、4.61(s、2 H)、3.48(t、2 H、J＝8.0 Hz)、2.98(t、2 H、J＝8.4 Hz)、2.76(t、2 H、J＝7.2 Hz)、2.21(s。3 H)、1.62(m、2 H)、0.88(t、3 H、J＝7.6 Hz); ESMS m/z(相対強度)464.2(M + H+、40)、462.1(M − H+、100)。
実質的に同様な方法により、以下の化合物を製造する:
【０３８４】
実施例142
2−メチル−2−(2−メチル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化４１２】
0004243101.tif 000444
HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.15(m、2 H)、7.80(m、2 H)、6.99(s、1 H)、6.94(m、1 H)、6.62(m、1 H)、3.56(m、2H)、2.62(m、4 H)、2.10(s、3 H)、1.98(m、2 H)、1.60(m、2 H)、1.45(s、6 H)、0.85(m、3 H); ESMS m/z 506.3(M + H+)。
【０３８５】
実施例143
2−メチル−2−(2−メチル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化４１３】
0004243101.tif 000445
HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.13(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.82(d、2 H、J＝9.3 Hz)、7.1(m、1 H)、7.0(m、1 H)、6.62(m、1 H)、3.58(m、2H)、2.91(s、4 H)、2.12(s、3 H)、1.59(m、2 H)、1.46(s、6 H)、0.85(m、3 H); ESMS m/z 492.3(M + H+)。
【０３８６】
実施例144
2−メチル−2−(2−ビニル−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピオン酸
【化４１４】
0004243101.tif 000446
HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.13(d、2 H、J＝8.32 Hz)、7.81(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.51(d、1 H、J＝2.44 Hz)、7.13(m、1 H)、6.96(m、1 H)、6.69(m、1H)、5.78(m、1H)、5.23(m、1H)、3.58(t、2H、J＝7.34 Hz)、2.96(m、4 H)、1.60(m、2H)、1.46(s、6 H)、0.84(t、3 H、J＝7.3 Hz); ESMS m/z 504.03(M + H+)。
【０３８７】
実施例145
(2−ヨウド−4−{2−[5−オキソ−4−プロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−フェノキシ)酢酸
【化４１５】
0004243101.tif 000447
1HNMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.08(d、2 H、J＝8.4 Hz)、7.69(s、1 H)、7.61(d、2 H、J＝8.8 Hz)、7.11(d、1 H、J＝8.4 Hz)、6.65(d、1 H、8.0 Hz)、4.63(s、2 H)、3.51(t、2 H、J＝7.6 Hz)、3.01(t、2 H、J＝7.6 Hz)、2.77(t、2 H、J＝7.2 Hz)、1.63(m、2 H)、0.89(t、3 H、J＝7.2 Hz); ESMS m/z(相対強度)576.0(M + H+、100)、574.0(M − H+、100)。
【０３８８】
実施例146
(4−{2−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸
【化４１６】
0004243101.tif 000448
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 2.15(s、3H)、2.47 − 2.51(m、2H)、2.75(t、J＝7.34 Hz、2H)、2.97(t、J＝6.36 Hz、2H)、3.85(t、J＝6.36 Hz、2H)、4.63(s、2H)、6.70(d、J＝8.32 Hz、1H)、6.91 − 6.96(m、2H)、7.08 − 7.14(m、2H)、7.24 − 7.29(m、2H)、7.81(d、J＝8.31 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.31 Hz、2H); MS(ES、m/z):C28H25F4N3O4: 544.01(M++1)、542.05(M+−1)。
【０３８９】
実施例147
2−(4−{2−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化４１７】
0004243101.tif 000449
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 1.46(s、6H)、2.12(s、3H)、2.50 − 2.52(m、2H)、2.74(t、J＝7.83 Hz、2H)、2.96(t、J＝6.85 Hz、2H)、3.84(t、J＝6.85 Hz、2H)、6.59(d、J＝7.83 Hz、1H)、6.88(d、J＝8.31 Hz、1H)、6.97(s、1H)、7.10 − 7.12(m、2H)、7.25 − 7.29(m、2H)、7.81(d、J＝8.30 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.30 Hz、2H); MS(ES、m/z):C30H29F4N3O4: 571.97(M++1)、570.00(M+−1)。
【０３９０】
実施例148
(4−{3−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸
【化４１８】
0004243101.tif 000450
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 1.76 − 1.80(m、2H)、2.15(s、3H)、2.23(t、J＝7.82 Hz、2H)、2.45 − 2.48(m、2H)、2.96(t、J＝6.36 Hz、2H)、3.83(t、J＝6.85 Hz、2H)、4.63(s、2H)、6.70(d、J＝8.32 Hz、1H)、6.90(d、J＝7.83 Hz、1H)、6.95(s、1H)、7.07 − 7.12(m、2H)、7.22(m、2H)、7.80(d、J＝8.80 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.32 Hz、2H); MS(ES、m/z):C29H27F4N3O4: 558.23(M++1)、556.23(M+−1)。
【０３９１】
実施例149
2−(4−{3−[4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸
【化４１９】
0004243101.tif 000451
1H NMR(DMSO−d6、400 MHz): δ 1.46(s、6H)、1.76 − 1.80(m、2H)、2.11(s、3H)、2.23(t、J＝7.82 Hz、2H)、2.45(t、J＝7.82 Hz、2H)、2.96(t、J＝6.36 Hz、2H)、3.83(t、J＝6.85 Hz、2H)、6.60(d、J＝8.31 Hz、1H)、6.86(dd、J1＝8.31 Hz、 J2＝1.96 Hz、1H)、6.96(d、J＝1.96 Hz、1H)、7.07 − 7.11(m、2H)、7.21 − 7.26(m、2H)、7.79(d、J＝8.80 Hz、2H)、8.10(d、J＝8.80 Hz、2H); MS(ES、m/z):C31H31F4N3O4: 586.2(M++1)、584.2(M+−1)。
【０３９２】
実施例150
【化４２０】
0004243101.tif 000452
ＩＶ型多形の製造：
標記化合物(5.75 g)を酢酸エチル(30 mL)と合わせ、スラリーとして加熱還流する。さらに酢酸エチル(19 mL)を加え、還流溶液を得る。溶液を冷却すると結晶化が起こる。スラリーを0 ℃に冷却し、その温度にて1時間維持し、次いで、濾過し、濾過ケーキを冷酢酸エチルで濯ぐ。得られた結晶を60 ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を所望のＩＶ型多形で得る: 5.45 g、94.5%。mp:  129.4−130.3 ℃。
【０３９３】
【表５０】
0004243101.tif 000453
【０３９４】
実施例151
下記化合物の製造
【化４２１】
0004243101.tif 000454
ステップA:  下記化合物の製造：
【化４２２】
0004243101.tif 000455
DMF(10 mL)中の5−ブロモサリチルアルデヒド(3.15 g、15.6 mmol)の溶液に、室温にてK2CO3(5.0 g、36.2 mmol)およびブロモ酢酸エチル(2.6 mL、23.4 mmol)を加える。混合物を室温にて１時間攪拌する。混合物をジエチルエーテル(20 mL)で希釈し、pH3−4になるまで1N HClを加える。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（MgSO4 ）し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得る。C11H11BrO4(MW: 287.11); MS:m/z(M+ + 1)288.1。
【０３９５】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化４２３】
0004243101.tif 000456
MeONa(10 mLのMeOH中の88 mgのNa(3.8 mmol)から製造)の溶液に、メタノール(1 mL)中のステップAの生成物の溶液を室温にて加える。予熱浴中、80℃にて混合物10分間を還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却すると溶液から標記化合物が白色固体で沈澱する。固体を濾去し、減圧乾燥する。C10H7BrO3(MW: 255.07); MS:m/z(M+ + 1)256。
【０３９６】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化４２４】
0004243101.tif 000457
メチルエチルケトン(300 mL)中の実施例38、ステップDで製造した生成物(11.3 g、0.0436 mol)の溶液に、3,4−ジメチルベンジルクロリド(16.0 mL、0.1089 mol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(30.1 g、0.1382 mol)を加える。得られる混合物を乾燥管下、80−85℃にて48時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル(300 mL)および飽和水性NH4Cl溶液(300 mL)に分配する。水性層を酢酸エチル(200 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。C23H29N3O2(MW＝379.51); MS: m/z(M+ + 1)＝380.2。
【０３９７】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化４２５】
0004243101.tif 000458
エタノール(400 mL)中のステップCの生成物(16.0 g、0.0421 mol)の溶液に室温にて、10%パラジウム／活性炭(4.2 g)を加える。水素雰囲気（バルーン）下、混合物を3時間攪拌し、次いで、セライトプラグで濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を得、精製することなくステップEに用いる。
C16H23N3O2(MW＝289.38); MS: m/z(M+ + 1)＝290.2。
【０３９８】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化４２６】
0004243101.tif 000459
Et2O−CH3CNの3:1混合物(160 mL)中のトリフェニルホスフィン(8.1 g、31.0 mmol)およびイミダゾール(2.1 g、31.0 mmol)の溶液に、 激しく攪拌しながら、窒素雰囲気下、0℃にてヨウ素(7.8 g、31.0 mmol)を少しずつ加える。得られる混合物を室温にて温め、30分間攪拌する。次いで、混合物を0℃に冷却し、Et2O−CH3CNの1:1混合物(40 mL)中のステップDの生成物(6.0 g、20.7 mmol)の溶液を加える。反応物を0℃にて15分間、室温にて30分間攪拌し、次いで、0.5N HCl(200 mL)を注ぎ入れる。水性層をEt2O−ヘキサンの1:1混合物(300 mL)で２回を抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。C16H22IN3O(MW＝399.28); MS: m/z(M+ + 1)＝400.2。
【０３９９】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化４２７】
0004243101.tif 000460
無水THF(5 mL)中の亜鉛粉(0.968 g、14.7 mmol)の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、60℃にて1,2−ジブロモエタン(63 μL、0.7 mmol)を加える。15分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン(78 μL、0.6 mmol)を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、無水THF(5 mL)中のステップEの生成物(0.98 g、2.46 mmol)の溶液を滴下する。混合物を60℃に再加熱し、次いで、10分間攪拌する。無水THF(2.5 mL)中のステップB(0.210 g、0.82 mmol)、Pd(dba)2(0.0237 g、0.04 mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.025 g、0.082 mmol)の溶液を加え、得られる溶液を60℃にて2時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、AcOEtおよび0.5N HCl(40 mL)の1:1混合物を加える。層を分離し、水性相を酢酸エチル(20 mL)で抽出する。合わせた有機層を0.5N HCl(20 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50 %酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。C26H29N3O4(MW＝447.54); MS: m/z(M+ + 1)＝448.2。
【０４００】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化４２８】
0004243101.tif 000461
THF(10.5 mL)中のステップFの生成物(0.235 g、0.52 mmol)の溶液に、室温にて1NのLiOH溶液(4.2 mL、4.2 mmol)を加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、層を分離する。水性層をジエチルエーテル(3 x 10 mL)で洗浄し、0℃に冷却する。1N HClを加えることによりpHを1−2に調節した後、水性層をAcOEt(2 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。C25H27N3O4(MW＝433.51); MS: m/z(M+ + 1)＝434.2。
【０４０１】
実施例152
下記化合物の製造
【化４２９】
0004243101.tif 000462
ステップA:  下記化合物の製造：
【化４３０】
0004243101.tif 000463
EtOH(10 mL)中の実施例151のステップAの生成物(2.5 g、8.7 mmol)の溶液に、 0℃にてNaBH4(0.394 g、10.4 mmol)を一度に加える。昇温するままに、混合物を90分間攪拌する。次いで、アセトン(1 mL)を加え、溶媒を減圧除去する。得られた油状物をCH2Cl2(20 mL)に溶解し、食塩水(20 mL)で洗浄する。層を分離し、有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。C11H11BrO4。(MW: 289.11); MS:m/z(M+ + 1)290.1。
【０４０２】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化４３１】
0004243101.tif 000464
CH2Cl2(10 mL)中のSOCl2(0.7 mL、10.3 mmol)およびピリジン(3滴)の溶液に、室温にてCH2Cl2(5 mL)中のステップAの生成物(2.5 g、8.6 mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を50℃にて2時間加熱し、次いで、冷却し、飽和水性NaHCO3溶液(10 mL)で洗浄する。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2x10 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。C11H12BrClO3(MW: 307.57); MS:m/z(M+ + 1)307.0。
【０４０３】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化４３２】
0004243101.tif 000465
N−メチル−2−ピロリジノン(6 mL)中のステップBの生成物(1.83 g、5.9 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃にてNaH(60% 鉱物油、0.283 g、7 mmol)を一度に加える。反応混合物を室温にて1日間攪拌し、次いで、数滴のMeOHを加える。混合物をAcOEt(20 mL)および10%HCl(20 mL)で希釈する。層を分離し、有機層を10%HCl(2x20 mL)および最後に食塩水(20 mL)で洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を得る。C10H9BrO3(MW: 257.09); MS:m/z(M+ + 1)257.0。
【０４０４】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化４３３】
0004243101.tif 000466
THF(400mL)中の実施例38、ステップBの生成物(82.2 g、0.423 mol)の溶液に、THF(400 mL)中のプロピルイソシアネート(Aldrich、47.6 mL、0.508 mol)の溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得、精製することなくステップEに用いる。C15H23N3O3(MW＝293.37); MS: m/z(M+ + 1)＝294.2。
【０４０５】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化４３４】
0004243101.tif 000467
KOH(28.5 g、0.508 mol)の水溶液(570 mL)中のステップDの生成物(124.0 g、0.423 mol)の懸濁液(1.2当量の5%KOH水性溶液)を110℃にて1時間加熱する (温度が上昇すると、懸濁が消失する)。この時点で残留する出発物質がないことがTLCにより示され、反応物を室温に冷却する。次いで、1N HClを加えることにより、pHをpH=6−7に調節し、AcOEt(3x500 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発して、標記化合物を白色固体で得る。C15H21N3O2(MW＝275.35); MS: m/z(M+ + 1)＝276.2。
【０４０６】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化４３５】
0004243101.tif 000468
メチルエチルケトン(300 mL)中のステップEの生成物(11.5 g、0.0418 mol)の溶液に、4−メチルベンジルブロミド(11.6 g、0.0616 mol)、次いで、炭酸ナトリウム粉末(28.9 g、0.209 mol)を加える。得られる混合物を乾燥管下、80−85℃にて24時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル(300 mL)および飽和水性NH4Cl溶液(300 mL)に分配する。水性層を酢酸エチル(200 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。C23H29N3O2(MW＝379.51); MS: m/z(M+ + 1)＝380.2。
【０４０７】
ステップG:  下記化合物の製造：
【化４３６】
0004243101.tif 000469
エタノール(500 mL)中のステップFの生成物(10.0 g、0.0263 mol)の溶液に室温にて、10%パラジウム／活性炭(2.6 g)を加える。水素雰囲気（バルーン）下、混合物を3時間攪拌し、次いで、セライトプラグで濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を白色固体で得、精製することなくステップHに用いる。C16H23N3O2(MW＝289.38); MS: m/z(M+ + 1)＝290.2。
【０４０８】
ステップH:  下記化合物の製造：
【化４３７】
0004243101.tif 000470
Et2O−CH3CNの3:1混合物(200 mL)中のトリフェニルホスフィン(10.3 g、39.4 mmol)およびイミダゾール(2.7 g、39.4 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、激しく攪拌しながら、0℃にてヨウ素(10.0 g、39.4 mmol)を少しずつ加える。得られる混合物を室温にて温め、1時間攪拌する。次いで、混合物を0℃に冷却し、Et2O−CH3CNの1:1混合物(50 mL)中のステップGの生成物(7.6 g、26.3 mmol)の溶液を加える。反応物を0℃にて15分間、室温にて1時間攪拌し、次いで、0.5N HCl(100 mL)を注ぎ入れる。水性層をEt2O−ヘキサンの1:1混合物(200 mL)で２回を抽出し、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。C16H22IN3O(MW＝399.28); MS: m/z(M+ + 1)＝400.2。
【０４０９】
ステップI:  下記化合物の製造：
【化４３８】
0004243101.tif 000471
無水THF(1.5 mL)中の亜鉛粉(0.411 g、6.3 mmol)の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、60℃にて1,2−ジブロモエタン(27 μL、0.31 mmol)を加える。15分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン(33 μL、0.26 mmol)を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、無水THF(1.5 mL)中のステップHの生成物(0.42 g、1.05 mmol)の溶液を滴下する。混合物を60℃に再加熱し、次いで、10分間攪拌する。無水THF(2.5 mL)中のステップCの生成物(0.285 g、1.05 mmol)、Pd(dba)2(0.030 g、0.052 mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.032 g、0.105 mmol)の溶液を加え、得られる溶液を60℃にて2時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、AcOEtおよび0.5N HCl(50 mL)の1:1混合物を注ぎ入れる。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2x20 mL)で抽出する。合わせた有機層を0.5N HCl(25 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50 %酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。C26H31N3O4(MW＝449.55); MS: m/z(M+ + 1)＝450.2。
【０４１０】
ステップJ:  下記化合物の製造：
【化４３９】
0004243101.tif 000472
THF(2.5 mL)中のステップIの生成物(0.05 g、0.11 mmol)の溶液に、室温にて1NのNaOH溶液(2.5 mL、2.5 mmol)を加える。混合物を2日間攪拌し、次いで、層を分離する。水性層をジエチルエーテル(4 x 5 mL)で洗浄し、0℃に冷却する。1N HClを加えることにより、pHを1−2に調節し、水性層をAcOEt(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。C25H29N3O4(MW＝435.53); MS: m/z(M+ + 1)＝435.2。
【０４１１】
実施例153
下記化合物の製造
【化４４０】
0004243101.tif 000473
ステップA:  下記化合物の製造：
【化４４１】
0004243101.tif 000474
DMF(10 mL)中の5−ブロモサリチルアルデヒド(2.6g、13 mmol)の溶液に室温にてK2CO3(5.5 g、39 mmol)および2−ブロモプロピオン酸エチル(2.6 mL、19.5 mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌する。固体を濾去し、濾液を1N HCl(10 mL)およびH2O(10 mL)で洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、固体を得、ヘキサン(30 mL)に懸濁し、濾過して、純粋な標記化合物を得る。C12H13BrO4(MW: 301.14); MS:m/z(M+ + 1)302.2。
【０４１２】
ステップB:  下記化合物の製造：
【化４４２】
0004243101.tif 000475
EtOH(25 mL)中のステップAの生成物(1.5 g、4.98 mmol)の溶液に、0℃にてNaBH4(0.206 g、5.47 mmol)を一度に加える。昇温するままに、混合物を30分間攪拌する。次いで、アセトン(1 mL)を加え、溶媒を減圧除去する。得られた油状物をCH2Cl2(20 mL)に溶解し、食塩水(20 mL)で洗浄する。層を分離し、有機層を乾燥し（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。C12H15BrO4。(MW: 303.14); MS:m/z(M+ + 1)304.2。
【０４１３】
ステップC:  下記化合物の製造：
【化４４３】
0004243101.tif 000476
CH2Cl2(5 mL)中のSOCl2(0.43 mL、5.97 mmol)およびピリジン(2滴)の溶液に、室温にて、CH2Cl2(3 mL)中のステップBの生成物(1.3 g、4.38 mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を50℃にて90分間加熱し、次いで、冷却し、飽和水性NaHCO3溶液(10 mL)で洗浄する。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2x10 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。C12H14BrClO3(MW: 321.60); MS:m/z(M+ + 1)321.0。
【０４１４】
ステップD:  下記化合物の製造：
【化４４４】
0004243101.tif 000477
N−メチル−2−ピロリジノン(4 mL)中のステップCの生成物(1.3 g、4 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃にてNaH(60% 鉱物油、0.194 g、4.85 mmol)を一度に加える。反応混合物を室温にて1日間攪拌し、次いで、数滴のMeOHを加える。混合物をAcOEt(20 mL)および10%HCl(20 mL)で希釈する。層を分離し、有機層を10%HCl(2x20 mL)および最後に食塩水(20 mL)で洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を得る。C11H11BrO3(MW: 271.11); MS:m/z(M+ + 1)271.0。
【０４１５】
ステップE:  下記化合物の製造：
【化４４５】
0004243101.tif 000478
無水THF(1.5 mL)中の亜鉛粉(0.411 g、6.3 mmol)の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、60℃にて1,2−ジブロモエタン(27 μL、0.31 mmol)を加える。15分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン(33 μL、0.26 mmol)を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、無水THF(1.5 mL)中の実施例152、ステップHの生成物(0.42 g、1.05 mmol)の溶液を滴下する。混合物を60℃に再加熱し、次いで、10分間攪拌する。無水THF(2.5 mL)中のステップDの生成物(0.271 g、1.0 mmol)、Pd(dba)2(0.030 g、0.052 mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.032 g、0.105 mmol)の溶液を加え、得られる溶液を60℃にて2時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、AcOEtおよび0.5N HCl(50 mL)の1:1混合物を注ぎ入れる。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2x20 mL)で抽出する。合わせた有機層を0.5N HCl(25 mL)で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、50 %酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。C27H33N3O4(MW＝463.58); MS: m/z(M+ + 1)＝464.2。
【０４１６】
ステップF:  下記化合物の製造：
【化４４６】
0004243101.tif 000479
THF(2 mL)中のステップDの生成物(0.05g、0.10 mmol)の溶液に室温にて1NのNaOH溶液(2mL、2 mmol)を加える。混合物を3日間攪拌し、次いで、層を分離する。水性層をジエチルエーテル(3 x 10 mL)で洗浄し、0℃に冷却する。1N HClを加えることにより、pHを1−2に調節した後、水性層をAcOEt(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。C26H31N3O4(MW＝449.55); MS: m/z(M+ + 1)＝450.2。
【０４１７】
実施例154
ステップA:
【化４４７】
0004243101.tif 000480
実施例127、ステップBに記載の酸(0.300 g、0.0007 mol)のTHF溶液をEDC(0.212 g、0.0011mol)およびHOAt(0.095 g、0.0007 mol)で処理する。当量の3,4 ジメチルベンジルアミン(0.10 ml、0.0007 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(100 %酢酸エチル)により精製して、所望のアミドを得る。C29H38N4O5(MW＝522.65);質量分析(MH+)＝523.3。
【０４１８】
ステップB:
【化４４８】
0004243101.tif 000481
ステップAからのアミド(0.260 g、0.0005 mol)をジオキサン(3 ml)および水(3 ml)に溶解し、次いで、LiOH(0.012 g、0.0005 mol)で処理する。反応物を2時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。C28H36N4O5(MW＝508.62);質量分析(MH+)＝509.4。
【０４１９】
実施例155
ステップA:
【化４４９】
0004243101.tif 000482
実施例127、ステップBに記載の酸(0.300 g、0.0007 mol)のTHF溶液をEDC(0.212 g、0.0011 mol)およびHOAt(0.095 g、0.0007 mol)で処理する。当量のベンジルアミン(0.076 ml、0.0007 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(100 %酢酸エチル)により精製して、所望のアミドを得る。C27H34N4O5(MW＝494.60);質量分析(MH+)＝495.2。
【０４２０】
ステップB:
【化４５０】
0004243101.tif 000483
ステップAからのアミド(0.176 g、0.00035 mol)をジオキサン(3 ml)および水(3 ml)に溶解し、次いで、LiOH(0.0085 g、0.00035 mol)で処理する。反応物を2時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。C26H32N4O5(MW＝480.57);質量分析(MH+)＝481.4。
【０４２１】
実施例156
ステップA:
【化４５１】
0004243101.tif 000484
実施例127、ステップBに記載の酸(0.300 g、0.0007 mol)のTHF溶液をEDC(0.212 g、0.0011 mol)およびHOAt(0.095 g、0.0007 mol)で処理する。当量の3−メトキシベンジルアミン(0.090 ml、0.0007 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(100 %酢酸エチル)により精製して、所望のアミドを得る。C28H36N4O6(MW＝524.62);質量分析(MH+)＝525.3。
【０４２２】
ステップB:
【化４５２】
0004243101.tif 000485
ステップAからのアミド(0.260 g、0.00049 mol)をジオキサン(3 ml)および水(3 ml)に溶解し、次いで、LiOH(0.012 g、0.00049 mol)で処理する。反応物を2時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。C27H34N4O6(MW＝510.59);質量分析(MH+)＝511.3。
【０４２３】
実施例157
ステップA:
【化４５３】
0004243101.tif 000486
実施例127、ステップBに記載の酸(0.300 g、0.0007 mol)のTHF溶液をEDC(0.212 g、0.0011 mol)およびHOAt(0.095 g、0.0007 mol)で処理する。当量の3−メトキシベンジルアミン(0.091 ml、0.0007 mol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー(100 %酢酸エチル)により精製して、所望のアミドを得る。C27H40N4O5(MW＝500.6);質量分析(MH+)＝501.4。
【０４２４】
ステップB:
【化４５４】
0004243101.tif 000487
ステップAからのアミド(0.290 g、0.00058 mol)をジオキサン(3 ml)および水(3 ml)に溶解する、次いで、LiOH(0.013 g、0.00058 mol)で処理する。反応物を2時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色固体で得る。C26H38N4O5(MW＝486.62);質量分析(MH+)＝487.4。
【０４２５】
生物アッセイ
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手順により、ＰＰＡＲα受容体の調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）をＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウム標識ＰＰＡＲαアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルCoAオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有した。適当なＰＰＡＲは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりにＧＡＬ４応答因子が用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率は、ＰＰＡＲαアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。
【０４２６】
これらの実験を行って、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（"ｈｕ"は"human"を意味する）への結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαにて作用する市販の化合物に関する対応するデータと比較した。
ＰＰＡＲα受容体を調節するのに有用な本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクション値は、それぞれ、≦１００ｎＭおよび≧５０％であった。
【０４２７】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
ヒトａｐｏＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルにおける本発明化合物の効果を評価するために、１７の異なるシリーズの実験を行った。ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである７〜８週齢の雄性マウス[C５７BL/６−tgn(apoa１)１rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]を個々のケージにて随意摂取可能な標準固形飼料（Purina ５００１）および水を与え、２週間順化した。順化後、マウスの体重および飼料を秤量し、体重によってランダムに試験グループ（ｎ＝５）に分けた。経口胃管栄養法により８日間、２９ゲージ、１−１／２インチ湾曲フィーディングニードル（Popper & Sons）を用い、マウスに毎日投与した。コントロール、試験化合物およびポジティブコントロール（フェノフィブレート、１００ｍｇ／ｋｇ）のためのビヒクルは、０.２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）であった。すべてのマウスに、毎日午前６時から８時の間に０.２ｍｌの用量で投与した。終了前に、動物および飼料を秤量し、体重変化および食物消費を計算した。最終投与の３時間後、マウスをＣＯ２で安楽死させ、心臓穿刺により血液（０.５〜１.０ｍｌ）を得た。屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪を切除し、秤量した。血液を凝血させ、遠心分離によって血液から血清を得た。
市販の調合試薬（たとえば、トリグリセリドおよびコレステロール用に、それぞれ、Sigma #339-1000およびRoche #450061から入手可能）を用いて、コレステロールおよびトリグリセリドを比色定量した。手順は、刊行物（McGowan M. W. ら, Clin Chem 29:538-542,1983; Allain C. C.ら, Clin Chem 20:470-475,1974）に記載のものを変更した。トリグリセリドおよび総コレステロールそれぞれのための市販の標準、市販の定性コントロール血漿およびサンプルを、試薬２００μＬを用いて２回測定した。水２００μＬを含むウエルに加えたサンプルのさらなるアリコートは、各試料のブランクを提供した。プレート振とう器において、室温にてプレートをインキュベートし、総コレステロールおよびトリグリセリドそれぞれについて、５００ｎｍおよび５４０ｎｍにおける吸光度を読み出した。ポジティブコントロールの値は、常に、予想範囲内であり、サンプルに対する偏差の係数は１０％以下であった。実験したサンプルのすべてを同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小化した。
【０４２８】
インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によって血清リポタンパク質を分離し、コレステロールを定量した。サンプルをSuperose 6 HR サイズ排除カラム(Amersham Pharmacia Biotech)に適用し、リン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにて、０.５ｍｌ／分で溶離した。Ｔ結合部を介して、コレステロール試薬(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)を０.１６ｍｌ／分でカラム溶出物と混合し、３７℃の水浴に浸漬した１５ｍ×０.５ｍｍ内径の編み管反応器に混合物を通した。コレステロールの存在により着色した生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、モニターからのアナログ電圧を収集および分析用のデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線下領域を Perkin Elmer Turbochrome ソフトウェアを用いて計算した。これらの実験の結果から、トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールレベルに関する下記表が提供される。下記表における上付き数字が実験番号を意味することに留意されたい。さらに、コントロールマウスにおけるトリグリセリド、およびフェノフィブレート処置マウスにおけるＨＤＬコレステロールレベルについて、各実験で決定された値もまた、下記表に提供される。
【０４２９】
本発明化合物を投与されたマウスにおける血清トリグリセリドレベルをビヒクル処置されたマウスと比較して、トリグリセリドを減少させるのに特に有用な化合物を識別した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して、コントロールと比較して、トリグリセリドの減少が３０％以上であることは、トリグリセリドレベルを減少させるのに特に有用でありうる化合物を示唆する。
本発明化合物を投与されているマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルの増加％を、ビヒクルを投与されているマウスと比較して、ＨＤＬレベルの上昇に特に有用でありうる本発明化合物を識別した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して、ＨＤＬｃレベルにおける増加が２５％以上であることは、ＨＤＬｃレベルを上昇させるのに特に有用でありうる化合物を示唆する。
トリグリセリドレベルの低下とＨＤＬｃレベルの増加の両方を行う本発明化合物を選ぶのが特に望ましい。しかし、トリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬｃレベルの増加のいずれかを行う化合物もまた同様に望ましい。
【０４３０】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースにおける、種々の濃度の５つの異なる本発明化合物およびＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾン（BRL49653）またはＰＰＡＲαアゴニストであるフェノフィブレートおよびコントロールの投与の効果を実験した。
５週齢の雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス[たとえば、C５７BlKs/j−m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]または非肥満同腹子をケージ当たり６匹収容し、随意摂取可能な標準固形飼料および水を与えた。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ヘパリン処理キャピラリー管（Fisher）に、尾部から血液を搾り出すことによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理マイクロテイナーに注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされる実験の完了時まで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいてグループ化した。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０.２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０.３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与の３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０.５〜０.７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、秤量した。
【０４３１】
市販の試薬を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手順は、刊行物（McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, ２０:４７０−５(１９７４)および Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers １２９th Meeting ACS, ３１C (１９５６)）に記載のものを変更した；これは、Trinder によって最初に報告された色反応（Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, ６:２４ (１９６９)）とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。産生された色素の吸光度はサンプル中の分析物と直線的に関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに変更した。グルコースのための市販の標準、市販の定性コントロール血漿およびサンプル（２または５μＬ／ウエル）を、試薬２００μＬを用いて２回測定した。さらなるアリコートのサンプルを、第三のウェルにピペットで入れ、水２００μＬで希釈し、各試料のブランクを提供した。プレート振とう器（DPC Micormix ５）において、室温にて１８分間プレートをインキュベートし、プレートリーダーにて５００ｎｍにおける吸光度を読み出した。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコースに関して、１００〜８００）。定性コントロールサンプルに関する値は、常に、予想範囲内であり、サンプルに対する偏差の係数は１０％以下であった。実験したサンプルのすべてを同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小化した。
実験の結果は、本発明化合物が、ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースレベルを有意に減少させると同時に、ロシグリタゾンにおいて観察される増加よりは少ない体重増加をもたらすことを示唆する。
【０４３２】
Ａｙマウスの体重、脂肪量、グルコースおよびインスリンレベルにおける本発明化合物の効果の評価
雌性Ａｙマウス
雌性Ａｙマウスを１匹ずつ飼育し、標準条件下（２２℃、１２時間の明暗サイクル）に維持し、実験期間中、食物および水を随時摂取可能にした。２０週齢にて、マウスを、体重およびＤＥＸＡスキャニングによって算定された体脂肪含量に基いて、ビヒクルコントロールおよび処置グループにランダムに割り当てた（Ｎ＝６）。次いで、明サイクル開始の１時間後（たとえば、およそ午前７時）に、経口胃管栄養法により、マウスにビヒクルまたは本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１８日間投与した。実験期間を通して、体重を毎日測定した。１４日目に、エネルギー消費および燃料活用の間接的熱量評価のために、マウスを個別の代謝室に維持した。１８日目に、身体成分の処置後測定のために、マウスを再度ＤＥＸＡスキャニングに付した。
【０４３３】
体重、脂肪量および非脂肪量における１８日間の化合物のp.o.投与の結果を評価すると、本発明化合物が望ましい体重の維持および／または所望する脂肪量の減少に特に有用であることが示唆される。
間接的熱量測定から、暗サイクル中の処置動物の呼吸商（ＲＱ）における有意な減少[０.８６４±０.０１３（コントロール）対０.８０３±０.００７（所為）；ｐ＜０.００１]が明らかになった。ＲＱにおけるこの減少は、動物の活動（暗）サイクル中に脂肪の活用が増加することを示す。さらに、処置動物は、コントロール動物よりも有意に高いエネルギー消費率を示した（それぞれ、１７.４０±０.１９対１３.６２±０.２６ｋｃａｌ／ｋｇ／時間）。
【０４３４】
雄性ＫＫ／Ａｙマウス
雌性ＫＫ／Ａｙマウスを１匹ずつ飼育し、標準条件下（２２℃、１２時間の明暗サイクル）に維持し、実験期間中、食物および水を随時摂取可能にした。２２週齢にて、マウスを、血漿グルコースレベルに基いて、ビヒクルコントロールおよび処置グループに、ランダムに割り当てた。次いで、明サイクル開始の１時間後（午前７時）に、経口胃管栄養法により、マウスにビヒクルまたは本発明化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１４日間投与した。１４日目に、血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを評価した。
グルコース、トリグリセリドおよびインスリンにおける１４日間の化合物のp.o.投与の結果を評価すると、特に望ましい本発明化合物が同定される。
【０４３５】
化合物５(８)のＬＤＬ−コレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリド低下効果の解明方法
体重８０〜１２０ｇの雄性シリアンハムスター（Harlan Sprague Dawley）に、使用前の２〜３週間、高脂肪、富コレステロール食餌を与えた。飼料および水は、実験期間中を通して随時摂取可能にした。これらの条件下、ハムスターは、１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌの血漿コレステロールレベルを示す高コレステロール血症になった（正常な食餌を与えたハムスターの総血漿コレステロールレベルは、１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）。高血漿コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）のハムスターを、GroupOptimizev211.xlsプログラムを用いて、総コレステロールレベルに基いて処置グループにランダム化した。
【０４３６】
３および３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口胃管栄養法により約１ｍｌの本発明化合物溶液が各ハムスターに１日１回付与されるように、該化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびTween８０を含む）に溶解した。フェノフィブレート（Sigma Chemical、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を既知のアルファアゴニストコントロールとして２００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ブランクコントロールはビヒクル単独とした。投与は、１４日間、毎日早朝に行った。
【０４３７】
血漿脂質の定量：
試験の最終日、投与の２時間後にイソフルラン麻酔を施し、ハムスターの下眼窩洞から採血（４００μＬ）した。血液サンプルを氷浴で冷やしたヘパリン処理マイクロチューブに入れた。短時間の遠心分離によって、血液細胞から血漿サンプルを分離した。使用説明書にしたがい、Monarch 装置（Instrumentation Laboratory）を用いる自動酵素アッセイによって、総コレステロールおよびトリグリセリドを定量した。貯めた血漿サンプル２５μＬをＦＰＬＣシステムに注入し、室温に維持したSuperose 6HRカラム（Pharmacia）をリン酸緩衝生理食塩水にて０.５ｍｌ／分で溶離することによって、血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）分割した。単離した血漿脂質の検出および特徴付けは、３７℃に維持した編み反応コイルにてコレステロール／ＨＰ試薬（たとえば、Roche Lab System；０.１２ｍｌ／分にて注入）を用いる流出液のポストカラムインキュベーションによって行った。形成された色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍでの光度測定により測定した。
【０４３８】
ビヒクルグループに関して、ＬＤＬレベルの減少パーセントについて、１４日間の本発明化合物の投与の効果を実験する。ある本発明化合物のＬＤＬ低下効力は、フェノフィブレートよりも著しく強力である。１４日間の本発明化合物処置後の総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下についてのデータをビヒクルと比較すると、特に望ましい化合物が示唆される。公知の対照フェノフィブレートは、同じ実験条件下で有意な効力を示さなかった。
【０４３９】
ＰＰＡＲモジュレーターのフィブリノーゲン低下効果の解明方法
Zucker肥満ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノーゲン低下効果の実験の生活相は、同じ化合物の抗糖尿病薬実験についての生活相手順の一部であった。処置期間の最終日（１４日目）に、外科麻酔を施した動物からクエン酸緩衝液含有シリンジへ、心臓穿刺によって〜３ｍｌの血液を採取する。血液サンプルを冷やし、４℃にて遠心分離して、血漿を単離し、フィブリノーゲンアッセイまで−７０℃にて貯蔵する。
【０４４０】
血漿フィブリノーゲンの定量：
使用説明書にしたがって、凝血器具からなる市販のアッセイシステムを用いることによって、ラット血漿フィブリノーゲンレベルを定量した。本質的に、血漿００μＬを各検体からサンプリングし、１／２０希釈液を緩衝液で調製する。希釈血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、凝血剤トロンビン溶液５μＬ（使用説明書にしたがって標準濃度にて使用）を加える。器具によって、標準サンプルに関して定量されたフィブリノーゲン濃度の関数である凝血時間をモニターする。
【０４４１】
結果：
本発明化合物は、インビボにおいてフィブリノーゲンレベルを低下させることができる。ビヒクルよりも大きくフィブリノーゲンレベルを低下させる化合物が特に望ましい。
本発明化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果は、Zucker肥満ラットにおいても現れた。
【０４４２】
本発明化合物の体重増加抑制および食欲抑制効果の解明方法
Zucker肥満ラット１またはＺＤＦラット２モデルにおける１４日間の実験：
同等の年齢および体重である糖尿病でない雄性Zucker肥満ラット（Charles River Laboratories, Wilmington, MA)または雄性ＺＤＦラット(Genetic Models, Inc, Indianapolis, IN)を処置前１週間順化させた。実験期間を通して、ラットには、随意摂取可能な正常の食餌および水を与えた。０.１、０.３、１および３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口胃管栄養法により約１ｍｌの溶液が各ハムスターに１日１回付与されるように、αアゴニストを水性ビヒクルに溶解した。既知のアルファアゴニストであるフェノフィブレート（Sigma Chemical、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ビヒクルをコントロールとした。投与は、１４日間、毎日早朝に行った。実験期間中を通して、体重および食餌消費をモニターした。このアッセイにより、本発明化合物が有意な体重減少をもたらすことが見出された。
【０４４３】
同等物
本発明は、その好ましい態様に関して詳細に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。