(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0004339402.tif 000171
（但し、ＸがＣ＝Ｏを表し、ＹがＣ＝Ｃを表し、Ｚが＝Ｃを表し、ｎが整数１であり、Ｒ1がメチル基を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ｒ2及びＲ3がＹと一緒になってフェニル環を形成し、Ａｒがフェニレンを表し、Ｒ4が水素を表し、ＡがＣＨを表す。）であって、かつ式（XX）で表される化合物を製造する方法であって、
【化２】
0004339402.tif 000172
ａ）式（XXI）の化合物を、
【化３】
0004339402.tif 000173
（但し、Ｒ10は、アルキル基である）
従来の還元条件を用いて還元し、式（XXII）の化合物を得ること、
【化４】
0004339402.tif 000174
（但しＲ10は先に定義した通りである）
ｂ）従来の条件を用いて式（XXII）の化合物を加水分解し、式（XXIII）の化合物を得ること、
【化５】
0004339402.tif 000175
ｃ）式（XXIII）の化合物を酸ハロゲン化物又はハロゲン化剤と反応し、式（XXIV）の化合物を得ること、
【化６】
0004339402.tif 000176
（但し、ＤはＣＯＣｌ又はＣＯＢｒ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9（但し、Ｒ9はメチル基又はｔ−ブチル基を表す。）を表す）
ｄ）式（XXIV）の化合物と式（XXV）の化合物を反応し、
【化７】
0004339402.tif 000177
先に定義した式（XX）の化合物を、式（XXVI）の化合物の中間体の形成を介して得ること、
【化８】
0004339402.tif 000178
及び、任意に、
ｅ）式（XX）の化合物をその薬学的に許容しうる塩、多形体、又は溶媒和化合物に変換すること
を具備した方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式（XXVI）の化合物
【化９】
0004339402.tif 000179
が環化され、式（XX）の化合物を与える方法。
【請求項３】
下記から選択される、式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
0004339402.tif 000180
５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−ブチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩及びその多形体、
５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［６，７−ジメトキシ−２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
２−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン及びその塩、
２−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン及びその塩、
２−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］−３−メトキシフェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩及びその多形体、
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  カリウム塩、又は、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、新規な抗糖尿病化合物、これらの互変異性型、これらの誘導体、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの薬学的に許容しうる塩、これらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物、及びこれらを含有する薬学的に許容しうる組成物に関する。本発明は特に、一般式（Ｉ）の新規なアゾリジンジオン誘導体これらの薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうる溶媒和化合物、及びこれらを含有する薬学的組成物に関する。
0004339402.tif 000002
本発明はまた、上記の前記新規なアゾリジンジオン誘導体、これらの互変異性型、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの薬学的に許容しうる塩、薬学的的に許容しうる溶媒和化合物、新規な中間体、及びこれらを含有する薬学的組成物に関する。
本発明の上記で定義される一般式（Ｉ）のアゾリジンジオン誘導体は、インスリン抵抗性が病態生理学的メカニズムの根底にある疾患又は症状の治療及び／又は予防に有用である。これらの疾患及び症状の例は、II型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂質血症（dyslipidaemia）、高血圧、冠心臓疾患、及びアテローム硬化症を含めた他の心血管系疾患である。式（Ｉ）のアゾリジンジオン誘導体は、肥満及び乾癬に関連したインスリン抵抗性の治療に有用である。式（Ｉ）のアゾリジンジオン誘導体はまた、糖尿病合併症を治療するのに使用され得、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、末期腎疾患、及びミクロ蛋白尿を含めた幾つかの腎疾患、並びに幾つかの摂食障害のような他の疾患及び症状を治療及び／又は予防するのに、アルドースリダクターゼ阻害剤として、並びに、痴呆における認識機能の改善に使用され得る。
発明の背景
インスリン抵抗性は、広い濃度範囲に渡ってその生理学的作用を発揮するインスリンの能力が縮小することをいう。インスリン抵抗性では、この欠損を補償するために体が、異常なほど高い量のインスリンを分泌し、この補償がない場合には、血漿グルコース濃度が必然的に増加し、糖尿病に進展する。先進国の中には、真性糖尿病が共通の問題であり、肥満、高血圧、高脂血症（J.Clin.Invest.,(1985)75:809-817;N.Engl.J.Med.(1987)317:350-357;J.Clin.Endocrinol.Metab.,(1988)66:580-583;J.Clin.Invest.,(1975)68:975-969）及び他の腎性合併症（特許出願ＷＯ９５／２１６０８）を含めた種々の異常に関連する。インスリン抵抗性及び関連する抗インスリン血症には、肥満、高血圧、アテローム硬化症及び２型真性糖尿病において寄与する役割があるという認識が現在増加している。インスリン抵抗性と肥満、高血圧及びアンギナとの関係は、中枢病原性リンク症候群−Ｘ（central pathogenic Syndrome-X）としてのインスリン抵抗性を有する症候群として開示されている。加えて、多嚢胞性卵巣症候群（特許出願ＷＯ９５／０７６９７）、乾癬（特許出願ＷＯ９５／３５１０８）、痴呆（Behavioral Brain Reseach(1996)75:1-11）等も中枢病原性の特徴としてインスリン抵抗性を有する。
多数の分子欠損症がインスリン抵抗性に関連している。これらには、インスリン応答細胞の形質膜上のインスリン受容体の発現が減少すること、及び、インスリンがその受容体に結合した後、活性化されることになる、グルコース輸送及びグリコーゲン合成を含めたシグナルトランスダクション経路での変化が含まれる。
不完全なインスリンの作用は、非インスリン依存性真性糖尿病でのインスリン分泌の機能不全よりも重要であると考えられるので、これは、もっぱらインスリン放出の刺激に基礎をおく抗糖尿病治療の本質的な適合性について疑問を生じさせる。最近、Takedaは、式（II）の５−（４−アルコキシベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンの誘導体である化合物の新たな群を創出した（参照文献Chem.Pharm.Bull.1982,30,3580-3600）。式（II）において、Ｖは置換又は無置換の二価芳香族基を表し、Ｕは種々の特許明細書に報告されている種々の基を表す。
0004339402.tif 000003
例として、Ｕは以下の基を表しうる。
（i）Ｒ1が水素又は炭化水素残基若しくはヘテロ環残基（各々は置換されうる。）であり、Ｒ2が水素又はヒドロキシルで置換されうる低級アルキルであり、Ｘが酸素又は硫黄原子であり、Ｚがヒドロキシル化されたメチレン又はカルボニルであり、ｍが０又は１であり、ｎが１〜３の整数である式（IIa）の基。これらの化合物は、欧州特許出願第０１７７３５３に開示されている。
0004339402.tif 000004
これらの化合物の例は、式（IIb）で表される。
0004339402.tif 000005
（ii）Ｒ1及びＲ2が同じであるか又は異なっており、各々水素又はＣ1−Ｃ5アルキルを表し、Ｒ3が水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基又はアラルキルカルボニル基であり、Ｒ4−Ｒ5が同じであるか又は異なっており、各々水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル又はＣ1−Ｃ5アルコキシ又であるか、又は、Ｒ4、Ｒ5が一緒になってＣ1−Ｃ4アルケンジオキシ基を表し、ｎが１、２、又は３であり、ＷがＣＨ2、ＣＯ、ＣＨＯＲ6基（但し、Ｒ6は、Ｒ3に対して定義した項目又は基の何れか１つであり、Ｒ3とは同じであっても異なっていてもよい。）を表す、式（IIc）の基。これらの化合物は、欧州特許出願第０１３９４２１に開示されている。
0004339402.tif 000006
これらの化合物の例は、（IId）で示される。
0004339402.tif 000007
iii）Ａ1が置換又は無置換の芳香族ヘテロ環基を表し、Ｒ1が水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（但し、アリール部分は置換されるか、又は無置換でありうる。）、又は置換若しくは無置換アリール基を表し、ｎが２から６の範囲の整数を表す式（IIe）の基。これらの化合物は、欧州特許出願第０３０６２２８に開示されている。
0004339402.tif 000008
この化合物の例は、式（IIf）で表される。
0004339402.tif 000009
iv）ＹがＮ又はＣＲ5を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロゲン、アルキル等を表し、Ｒ5が水素、アルキル、アリール等を表し、ｎが０から３の整数を表わす式（IIg）の基。これらの化合物は、欧州特許出願第０６０４９８３に開示されている。
0004339402.tif 000010
この化合物の例は、式（IIh）で表される。
0004339402.tif 000011
抗血糖上昇剤の更に他のクラスは、５−置換オキサゾリジン−２，４−ジオン及び２−置換−１，２，４−オキサゾリジン−３，５−ジオンであり、これは式（IIi）で表されうる。
0004339402.tif 000012
ここで、Ｖは置換又は無置換の二価のアリール又はヘテロアリール基を表し、Ｗは種々の特許明細書に報告されている種々の基を表し、Ａは窒素原子又はＣＨ基を表し、Ｂは酸素原子である。
例として、Ｗは以下の基を表しうる。
ｖ）Ｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、フリル、チエニル、置換又は無置換フェニル基であり、Ｘが水素、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである式（IIj）の基。
これらの化合物は、米国特許第５０３７８４２に開示されている。
0004339402.tif 000013
これらの化合物の例は、式（IIk）で示される。
0004339402.tif 000014
（vi）Ａ1が置換又は無置換芳香族ヘテロ環基を表し、Ｒ1が水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（但し、アリール部分は、置換又は無置換、又は置換又は無置換アリール基でありうる。）を表し、ｎは２から６の範囲の整数を表す式（II l）の基。これらの化合物は、特許出願ＷＯ９２／０２５２０に開示されている。
0004339402.tif 000015
これらの化合物の例は、式（IIm）で示される。
0004339402.tif 000016
（vii）Ｒ1が水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、トリフルオロアルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｘが酸素又は硫黄である式（IIn）及び（IIo）の基。これらの化合物は、米国特許第５４８０４８６に開示されている。
0004339402.tif 000017
これらの化合物の例は、式（IIp）に示される。
0004339402.tif 000018
これまでに参照した上記公知の抗糖尿病化合物の幾つかは、骨髄機能低下、肝臓及び心臓毒性を有し、強さが穏和であり、従って、糖尿病を治療し、制御するためにこれらを恒常的に使用することは制限され、禁止されることになる。
発明の概要
相対的に低い投与量でより強力であり、より低い毒性でよりよい効果を有しうるII型糖尿病［非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）］の治療のための新規な化合物を開発する目的で、我々は、安全性及びよりよい効果を有することを具体化する方向に我々の研究の努力を集中し、これにより、先に定義した一般式（Ｉ）を有する新規なアゾリジンジオン誘導体の開発に至った。
従って、本発明の主目的は、新規なアゾリジンジオン誘導体、これらの互変異性型、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの薬学的に許容しうる塩、これらの薬学的許容しうる溶媒和化合物及びこれら又はこれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、活性が高められており、毒性効果がないか又は毒性効果が低下されている、新規なアゾリジンジオン誘導体、これらの互変異性型、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの薬学的に許容しうる塩、これらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物及びこれら又はこれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
本発明の更に他の目的は、先に定義した式（Ｉ）の新規なアゾリジンジオン、これらの互変異性型、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの薬学的許容しうる塩及びこれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物の製造方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの塩、溶媒和化合物又はこれらの混合物を、適切な単体、溶媒、希釈剤及びこのような組成物を調製するのに通常使用される他の媒体と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供することである。
本発明の更に他の目的は、式（III）の新規な中間体の調製方法を提供することである。
0004339402.tif 000019
但し、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＨ＝ＮＨＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＨ2又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｊはヒドロキシ基、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を表し、ＲはＨ又はメチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基を表す。）を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びＡｒは式（Ｉ）で定義した通りである。
発明の詳細な説明
本発明のアゾリジンジオン誘導体は一般式（Ｉ）を有する。
0004339402.tif 000020
上記式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ又はＺの１つがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、Ｘ、Ｙ及びＺの残りがＣ＝又はＣ＝Ｃを表わす。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はＸ、Ｙ若しくはＺ上、又は窒素原子上の基であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同じであっても、又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はニトロ、又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択される任意に置換された基を表すが、但し、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が窒素原子上にある場合、これは水素、ハロゲン、ニトロ、カルボン酸又はスルホン酸基を表さないという条件が付く。又はＲ1、Ｒ2及びＲ3の何れか２つは、これらが結合している隣接した原子と一緒になって１以上の二重結合を有する４から７の原子の置換又は無置換環状構造を形成することもでき、該環状構造は炭素環式であってもよく、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。Ｒ1、Ｒ2又はＲ3を表す基が置換される場合、該置換基は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を表しうるのと同じ基、例えばヒドロキシ、ハロゲン、又はニトロ、又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択される。式（Ｉ）で−（ＣＨ2）n−Ｏ−（但し、ｎは１〜４の範囲の整数である。）により表される結合基は、窒素原子を介して、又はＸ、Ｙ若しくはＺを介して結合されうる。Ａｒは、任意に置換された二価の芳香族又はヘテロ環基を表す。Ｒ4は水素原子、ハロゲン又は低級アルキル基を表すか、又は隣接基Ａと一緒になって結合を形成する。Ａは窒素原子又はＣＲ5基（但しＲ5は水素、ハロゲン、又は、メチル、エチル、プロピル等のような低級アルキル基を表すか、又はＲ5はＲ4と一緒になって結合を形成する。）を表す。Ｂは、ＡがＣＲ5である場合、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｂは、Ａが窒素原子である場合、酸素原子を表す。
式（Ｉ）でＸ、Ｙ及びＺを含有する環構造を形成するＸ、Ｙ及びＺの適切な組合せは、以下の表で表される。
0004339402.tif 000021
Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１つがＣ＝Ｃであることが好ましい。
Ｘ又はＹの１がＣ＝Ｏであることが好ましい。Ｘ、Ｙ及びＺを含有する適切な環構造には、以下のものが含まれる。
0004339402.tif 000022
好ましい環構造は、以下のものである。
0004339402.tif 000023
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基がＸ、Ｙ、及びＺに結合されている場合、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン原子；ヒドロキシ、ニトロ；置換又は無置換（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、特に直鎖又は分岐した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル等；シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；シクロアルコキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、であって、該アリール基が置換されているもの；アラルキル、例えばベンジル又はフェネチル、であって、該アラルキル基が置換されうるもの；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等、であって、該ヘテロアリール基が置換されうるもの；ヘテロサイクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル等、であって、該ヘテロサイクリル基が置換されうるもの；アリールオキシ、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ、であって、該アリールオキシ基が置換されうるもの；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル、例えば任意に置換されたフェノキシカルボニル；アリールアミノ基、例えばＨＮＣ6Ｈ5；アミノ基；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル又はベンゾイル、であって、該アシル基が置換されうるもの；アシルアミノ基、例えばＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＯＣ3Ｈ7、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5、アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばＮＨＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、アルコキシカルボニルアミノ基、例えばＮＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＯＯＣＨ3等；カルボン酸若しくはその誘導体、例えばＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ2、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ2、ＣＯＮＨＰｈ等、であって、該カルボン酸誘導体が置換されうるもののようなアミド；アシルオキシ基、例えばＯＣＯＭｅ、ＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＰｈ等、であって、任意に置換されるもの；スルホン酸若しくはその誘導体、例えばＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3等、であって、該スルホン酸誘導体が置換されうるものから選択される。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で表されうる好ましい基の全ては、置換されうるか、又は無置換でありうる。
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が窒素原子に置換されている場合、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、特に直鎖若しくは分岐した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル基等；シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；アリール基、例えばフェニル若しくはナフチル；アラルキル基、例えばベンジル若しくはフェネチル；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル等；ヘテロサイクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル等；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル、例えばフェノキシカルボニル；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；又はアシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等から選択されることが好ましい。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を表しうる好ましい基の全ては置換されうるか、又は無置換でありうる。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3によって表される基が置換される場合、該置換基はＲ1、Ｒ2及びＲ3を表すこれらの基と同じ基から選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ、又は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択されうる。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の何れか２つが結合した隣接原子と一緒になって、これらにより形成された適切な環構造には、１以上の二重結合を含有しうる置換又は無置換の４〜７員環構造が含まれ、該環構造は炭素環式であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意に含有しうる。環構造の例は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、アザシクロブテニル、イソオキサゾリル、アゼピニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフェニル、テトラヒドロナフチル等である。環構造上の置換基は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の置換基と同じ基から選択されうる。可能な置換基の例は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アシル、アシロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体である。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基が水素；ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素；アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル；シクロアルキル基、例えばシクロプロピル；アリール基、例えばフェニル；又はアラルキル基、例えばベンジルを表すことがより好ましい。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で表される基が置換される場合、該置換基はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びハロシクロアルコキシ（但し、ハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子である。）から選択される。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の何れか２つが結合した隣接原子と一緒になって、これらにより形成される環構造は置換されうるか、又は無置換でありうる。これらの環構造が置換される場合、該置換基はハロゲン、低級アルキル基、例えばメチル若しくはエチル；トリフルオロメチル；フルオロメチル；ジフルオロメチル；及びアルコキシ基、例えばメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択されることが好ましい。
結合基−（ＣＨ2）n−Ｏ−は、窒素原子を介して、又はＸ、Ｙ又はＺを介して結合されうる。整数ｎは、１から４の範囲であり得、好ましくはｎは１又は２である。結合基は、窒素原子を介して、又はＺ（Ｚは＝Ｃを表す。）を介して結合されることが好ましい。
Ａｒによって表される基は、置換又は無置換の二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル等であることが好ましい。Ａｒによって表される基上の置換基は、直鎖又は分岐した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、又はカルボン酸又はスルホン酸又はこれらの誘導体から選択されうる。
Ａｒが置換又は無置換の二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリル又はベンズオキサゾリルを表すことがより好ましい。
Ａｒが二価のフェニレン又はナフチレンにより表され、これらがメチル、ハロメチル、メトキシ又はハロメトキシ基で任意に置換されうることが更に好ましい。
適切なＲ4には、水素；低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル；ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素が含まれるか、又はＲ4はＡと一緒になって結合を表す。
適切なＡ基には、窒素又はＣＲ5基（Ｒ5は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基でありうるか、又はＲ4と一緒になって結合を形成する。）が含まれる。
適切なＢ基には、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子が含まれるが、ＡがＣＲ5である場合、Ｂは硫黄又は酸素から選択され、Ａが窒素である場合、Ｂは酸素を表すという条件が付く。
Ａ及びＢを含有する適切な環構造には２，４−ジオキソオキサゾリジン−５−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル基が含まれる。Ａ及びＢを含有する好ましい環構造には、２，４−ジオキソオキサゾリジン−５−イル及び２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基が含まれる。
Ａ及びＢを含有する環構造が２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基であることがより好ましい。
本発明の一部を形成する薬学的に許容しうる塩には、アゾリジンジオン部分の塩、例えばＬｉ、Ｎａ、及びＫ塩のようなアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等の塩、アンモニウム若しくは置換アンモニウム塩、適切であれば、カルボキシ基の塩、例えばアルミニウム、アルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩、アンモニウム若しくは置換アンモニウム塩が含まれる。塩には、酸付加塩が含まれ、これらは硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハライド、アセテート、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート、メタンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、アスコルベート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等である酸付加塩が包含されうる。薬学的に許容しうる溶媒和化合物は水和物であり、アルコールのような結晶化の他の溶媒を含有しうる。
本発明に従った特に有用な化合物には以下のものが含まれる。
５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−ブチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩及びその多形体、
５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［６，７−ジメトキシ−２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
２−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−１，２，４−オキサジアゾリン−３，５−ジオン及びその塩、
２−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン及びその塩、
２−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］−３−メトキシフェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその塩。
本発明に従ったより好ましい化合物には以下のものが含まれる。
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン，ナトリウム塩、
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン，ナトリウム塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びその多形体、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩及びその多形体、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩、
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン，ナトリウム塩。
本発明の特徴によれば、一般式（III）の新規な中間体の製造方法が提供される。
0004339402.tif 000024
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは先に定義した通りであり、−（ＣＨ2）n−Ｏ−リンカーは窒素原子に結合され、Ｇは−ＣＨＯ又はＮＯ2基を表す。
この方法は、一般式（IV）の化合物を、
0004339402.tif 000025
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義した通りであり、Ｈ原子は環の窒素原子の１つに結合される。
一般式（Ｖ）の化合物と反応する。
Ｌ1−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ａｒ−Ｇ      （Ｖ）
但し、Ａｒ及びｎは先に定義した通りであり、Ｌ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン原子、又はメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等のような脱離基であり、ＧはＣＨＯ、又はＮＯ2基を表す。
一般式（III）の化合物を得るための一般式（IV）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等、又はこれらの組合せのような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ2、Ａｒ、Ｈｅのような不活性ガスを用いることにより維持されうる不活性雰囲気下で行われうる。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属カーボネート；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダミドのようなアルカリ金属アミド又はこれらの混合物の存在下で行われる。塩基の量は、式（IV）の化合物の量を基準にして１から５等量の範囲、好ましくは１から３等量の範囲の塩基の量でありうる。式（IV）の化合物の量を基にして１から３等量の、臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物を添加剤として加えてもよい。反応は、０℃から１５０℃の範囲の温度、好ましくは１５℃から１００℃の範囲の温度で行われうる。反応時間は、０．２５から２４時間、好ましくは０．２５から６時間の範囲でありうる。
本発明の他の態様では、ＧがＣＨＯ又はＮＯ2基である先に定義され、得られた一般式（III）の新規な中間体は、一般式（VI）の化合物を、
0004339402.tif 000026
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは先に定義した通りである。
一般式（VII）の化合物と反応することにより製造することができる。
Ｌ2−Ａｒ−Ｇ      （VII）
但し、Ｌ2はハロゲン原子であり、ＧはＣＨＯ又はＮＯ2基であり、Ａｒは先に定義した通りである。
式（III）の化合物を得るための式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等のような溶媒の存在下で行われうる。不活性雰囲気を、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性ガスにより維持しうる。反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨのような塩基の存在下で行われる。反応温度は、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは３０から１００℃の範囲の温度でありりる。反応時間は、１から２４時間、好ましくは２から６時間でありうる。
本発明の他の態様では、ＧがＣＨＯ又はＮＯ2基である一般式（III）の新規な中間体は、一般式（VIII）の化合物を、
0004339402.tif 000027
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及びＬ1は先に定義した通りである。一般式（IX）の化合物と反応することにより製造されうる。
ＨＯ−Ａｒ−Ｇ      （IX）
但し、ＧはＣＨＯ又はＮＯ2基であり、Ａｒは先に定義した通りである。
式（III）の化合物を得るための式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との反応はＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅのような不活性ガスを用いて維持されうる不活性雰囲気で行われうる。反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3又はＮａＨ、又はこれらの混合物のような塩基の存在下で行われうる。反応温度は２０℃〜１２０℃の範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度でありうる。反応時間は、１から２時間、好ましくは２から６時間の範囲でありうる。
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なアゾリジンジオン誘導体、これれらの互変異性型、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの薬学的に許容しうる塩及びこれらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒは先に定義した通りであり、ＡはＣＲ5（但し、Ｒ5はＲ4と一緒になって結合を表す。）を表し、Ｂは硫黄又は酸素原子を表すもの、及び、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4及びＲ5が水素を表し、全ての記号が先に定義した通りである化化合物の製造方法を提供する。この方法は、
ＧがＣＨＯ基を表す先に得れた一般式（III）の新規な中間体を、２，４−チアゾリジンジオン又は２，４−オキサゾリジンジオンと反応し、従来の方法によって反応中に形成される水を除去し、一般式（Ｘ）の化合物を得ることを具備する。
0004339402.tif 000028
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒは先に定義した通りであり、Ｂは硫黄又は酸素を表す。
Ｂが硫黄又は酸素原子をそれぞれ表す一般式（Ｘ）の化合物を得るための、ＧがＣＨＯ基である一般式（III）の化合物と２，４−チアゾリジンジオン又は２，４−オキサゾリジンジオンとの間の反応は、酢酸ナトリウムの存在下、溶媒なし（neat）、又はベンゼン、トルエン、メトキシエタノール又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われる。反応温度は、使用される溶媒に依存して８０℃から１４０℃の範囲、又は、反応が酢酸ナトリウムの存在下、溶媒なしで行われる場合には、８０℃から１８０℃の範囲でありうる。ピペリジニウムアセテート若しくはベンゾエート、酢酸アトリウム又は触媒の混合物のような適切な触媒も使用しうる。酢酸ナトリウムを溶媒の存在下で使用することができるが、酢酸ナトリウムは溶媒なしで使用することが好ましい。反応で生成した水は、例えば、ディーンスターク（Dean Stark）水分離器を用いて、又はモレキュラーシーブのような水を吸収する試薬を用いて除去されうる。オキサゾリジン−２−オキソ−４−チオンを、２，４−オキザゾリジンジオンの代わりに使用することができる。しかし、チオ基を、過酸化水素又は過酸、例えばｍＣＰＢＡのような試薬を用いて酸化することによりオキソ基に変換する必要がある。
上述の方法で得られた一般式（Ｘ）の化合物を公知の方法により還元し、一般式（XI）の化合物を得る。
0004339402.tif 000029
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒは先に定義した通りであり、Ｂは硫黄又は酸素原子を表す。
一般式（XI）の化合物は、Ｒ4が水素であり、ＡがＣＲ5（但し、Ｒ5は水素である。）であり、他の記号が先に定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物を表す。
一般式（XI）の化合物を与える式（Ｘ）の化合物の還元は、水素ガス及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ等のような触媒の存在下で行われる。触媒の混合物を使用してもよい。反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等のような溶媒の存在下で行われうる。大気圧と８０psiの間の圧力を使用しうる。触媒は、５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は５０〜３００％ｗ／ｗの範囲でありうる。反応はまた、メタノール中のマグネシウム又はメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を使用することにより行われうる。
上記で得られた一般式（XI）の化合物を、従来の方法によりその薬学的に許容しうる塩、又はその薬学的に許容しうる溶媒和化合物へ変換する。
本発明の他の態様では、一般式（Ｉ）の化合物はまた、先に定義した一般式（VIII）の化合物を一般式（XII）の化合物と反応することにより製造されうる。
0004339402.tif 000030
但し、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＡｒは先に定義した通りであり、Ｒ6は水素又は反応の後に除去される窒素保護基である。
式（Ｉ）の化合物を得るための式（VIII）の化合物と式（XII）の化合物反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性ガスを用いて維持される不活性雰囲気下で行われうる。反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3又はＮａＨ、又はこれらの混合物のような塩基の存在下で行われうる。反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲、好ましくは３０℃〜８０℃の範囲の温度である。反応時間は、１〜１２時間、好ましくは２から６時間の範囲である。
本発明の更に他の態様では、−（ＣＨ2）n−Ｏ−リンカーが、窒素原子に結合されている一般式（Ｉ）の化合物は、先に得られた一般式（IV）の化合物を一般式（XIII）の化合物と反応し、Ｒ6が窒素保護基である場合、保護基を除去することによる製造することができる。
0004339402.tif 000031
但し、Ｌ1、ｎ、Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｒ4及びＲ6は先に定義した通りである。
一般式（Ｉ）の化合物を得るための式（IV）の化合物と一般式式（XIII）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われる。反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性ガスを用いて維持される不活性雰囲気で行われうる、反応は、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカリ；炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属カーボネート；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属ハライド；ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基；ソーダミドのようなアルカリ金属アミド、又はこれらの混合物のような塩基の存在下で行われる。複数の溶媒及び塩基を使用しうる。塩基の量は、１から５等量、好ましくは１から３等量の範囲でありうる。１から３等量の臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物を添加剤として使用してもよい。反応温度は、０℃から１２０℃の範囲、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲の温度でありうる。反応時間は、０．５から２４時間、好ましくは０．５から６時間の範囲でありうる。
本発明の更に他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒが先に定義した通りであり、Ｒ4が水素であり、ＡがＣＨであり、ＢがＳ又はＯを表す一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（XIV）の化合物と、
0004339402.tif 000032
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒは先に定義した通りであり、Ｊは塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子、又はヒドロキシ基であり、Ｒは低級アルキル基である。
ＪがＯＨ基である場合には尿素と、Ｊがハロゲンである場合にはチオ尿素と反応し、次いで酸で処理すること製造することができる。
一般式（XIV）の化合物と尿素又はチオ尿素との反応は、通常、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシブタノール、とのようなアルコール性溶媒、又はＤＭＳＯ又はスルホランの存在下で行われる。反応は、２０℃と使用されれる溶媒の還流温度の間の範囲での温度で行われうる。ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ等のような塩基を使用しうる。通常、引き続いて、２０℃から１００℃で反応物を塩酸のような鉱酸と処理する。
Ｊがヒドロキシ基である一般式（XIV）の化合物は、Ｊがハロゲン原子である一般式（XIV）の化合物を、２０℃から１００℃の範囲の温度で水性アルカリを用いて加水分解し、次いで従来の方法により加水分解された酸基をエステル化することによって製造される。
ＪがＯＨ基である一般式（XIV）の化合物はまた、水の存在下でホルムアミドと反応することにより製造されうる。ハロ化合物（XIV）の１mmolに対して、この反応で使用されるホルムアミドの量は、０．５から１mLの範囲であり、使用される水は、２０μＬから０．１mLの範囲で使用される。反応は、１から８時間の範囲の間に渡って、８０℃から１８０℃、好ましくは１２０℃から１５０℃の範囲の温度で行われる。
Ｊがハロゲン原子である一般式（XIV）の化合物は、アルカリ金属亜硝酸塩を用いて一般式（XV）のアミノ化合物をジアゾ化し、
0004339402.tif 000033
但し、全ての記号は先に定義した通りである。
次いでハイドロハロ酸及び触媒量の酸化銅又はハロゲン化銅の存在下でアクリル酸エステルと処理することによって製造されうる。
次に、一般式（XV）の化合物は、ＧがＮＯ2基であり、他の記号が先に定義した通りである新規な中間体（III）の従来の還元によって製造されうる。
本発明の他の態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒが先に定義した通りであり、Ａは窒素原子であり、Ｂは酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法により製造される。即ち、全ての記号が先に定義した通りであり、ＧがＣＨＯ基である式（III）の新規な中間体とＮＨ2ＯＨ，ＨＣｌを反応し、ＧがＣＨ＝ＮＯＨ基を表し、全ての記号は先に定義した通りである一般式（III）の化合物を得、次いで金属ボロハイドライド還元し、一般式（XVI）の化合物をうる。
0004339402.tif 000034
但し、全ての記号は先に定義した通りである。
ＧがＣＨＯ基であり、他の記号が先に定義した通りである一般式（III）の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は、オキシムを製造する従来の方法に従って、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中で行われる。１から１０等量、好ましくは２から５等量のＮＨ2ＯＨ，ＨＣｌを使用しうる。アルカリ金属アセテート又は酢酸アンモニウムのような塩基を使用しうる。反応は、水の存在下で行われる。０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度を使用しうる。上記の方法で得られるオキシムを、アルカリ金属ボロハイドライド、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム、又はボラン試薬のような還元剤を用い、従来の条件を使用して還元し、一般式（XVI）の化合物を得る。
次に、一般式（XVI）の化合物をハロカルボニルイソシアネート又はアルコキシカルボニルイソシアネートと反応し、一般式（Ｉ）の化合物を得るか、又はＫＯＣＮと反応し、ＧがＣＨ2Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＨ2である一般式（III）の化合物を得、次いでハロ蟻酸アルキルのようなカルボニル化剤で処理し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＡｒが先に定義した通りであり、Ａが窒素原子を表し、Ｂが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を得る。
一般式（XVI）の化合物と、クロロカルボニルイソシアネートのようなハロカルボニルイソシアネート、又はエトキシカルボニルイソシアネートのようなアルコキシカルボニルイソシアネートとの反応は、ＴＨＦ、ジオキサン等のような不活性溶媒中、−１５℃から５０℃の範囲の温度で行われうる。反応は、反応で用いられる基質に依存して０．５から１２時間行われる。
この他には、一般式（XVI）の化合物は、酢酸のような有機酸中の過剰のＫＯＣＮで処理されうる。水を反応で使用しうる。反応は、２０℃から１２０℃の範囲の温度で行われうる。反応で単離された生成物を、１から１０等量の、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のようなアルカリの存在下、クロロ蟻酸エチルのようなクロロ蟻酸アルキルで更に処理し、全ての記号が再起定義した通りであり、Ａが窒素原子を表し、Ｂが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を得る。
本発明の更に他の態様では、リンカー−（ＣＨ2）n−Ｏ−がＺ（Ｚは＝Ｃを表す。）を介して結合され、他の全ての記号が先に定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（XVII）の化合物を、
0004339402.tif 000035
但し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は先に定義した通りであり、ＸはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、ＹはＣ＝Ｃを表すか、又は、Ｒ2及びＲ3がＹと一緒になって先先に定義したような環構造を形成する場合、ＸはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、ＹはＣ＝Ｃを表し、Ｒ1は先に定義した通りである。
一般式（XVIII）の化合物と反応することによって製造されうる。
0004339402.tif 000036
但し、Ａｒ、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びｎは先に定義した通りであり、Ｄは−ＣＮ；−Ｃ（ＯＲ7）3（但し、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。）；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8（但し、Ｒ8は−ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ、ＯＲであって、Ｒがメチル、エチル、プロピル等のような低級アルキル基であるものから選択されうるか、又はＲ8はＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9であって、Ｒ9はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のような直鎖又は分岐した（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル基である。）でありうる。
反応は一般式（XIX）の化合物の中間体の形成を介して進行する。
0004339402.tif 000037
但し、全ての記号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ａｒ及びｎは先に定義した通りである。
式（XIX）のＸ−ＮＨＲ1基はまた、エステル基（ＸＯＲ）のアミド化又はＣＮ基（ＣＮ基がＸ−ＮＨＲ1の代わりに存在する場合の化合物で）の部分加水分解のような従来の方法で生成される。
一般式（Ｉ）の化合物を得るための、一般式（XVII）の化合物と一般式（XVIII）の化合物との反応は、溶媒なしで行われるか、又はキシレン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性ガスを用い提示されうる不活性雰囲気で行われる。反応は、５０から２００℃の範囲の温度、好ましくは６０℃から１８０℃の範囲の温度で行われうる。反応は、塩基又は酸の存在下、又は非存在下で行われうる。塩基又は酸の性質は、重要ではない。このような塩基の例には、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機塩基、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3のような金属カーボネートが含まれる。酸の例には、ＡｃＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯＨ、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のような有機酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ等のような鉱酸が含まれる。反応時間は、０．２５から４８時間、好ましくは０．５０から１８時間の範囲でありうる。
この他には、式（XIX）の新規な中間体を単離でき、次に環化して式（Ｉ）の化合物を得る。
式（XIX）の化合物を得るための式（XVII）の化合物と式（XVIII）の化合物の反応は、溶媒なし、又は、キシレン、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ等のようなハロゲン化炭化水素、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、塩基又は酸の存在下で又は非存在下で行われうる。塩基又は酸の性質は重要ではない。このような塩基の例には、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような有機塩基が含まれる。この反応で使用される酸の例には、ＣＨ3ＣＯＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯＨ、酪酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性ガスを用いて維持されうる不活性雰囲気で行われうる。反応は、２５℃から１８０℃の範囲、好ましくは２５℃から１００℃のの範囲の温度で行われうる。反応は、一般に、即座に起こり、反応時間は０．２５から２４時間、好ましくは０．２５から２時間の範囲でありうる。
式（Ｉ）の化合物を得るための、式（XIX）の化合物の環化は、溶媒なし、又はＴＨＦ、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン等、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応温度は、使用される溶媒に依存して６０℃から１５０℃の範囲であり得、反応を溶媒なしで行う場合は１００℃から２００℃の範囲である。通常使用される酸には、プロピオン酸、酪酸、ｐＴｓＯＨ等が含まれる。使用される酸の量は、０．１から１００等量、好ましくは０．１から１０等量の範囲でありうる。反応はまた、溶媒を用いない酸中で行われうる。反応は、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中、酢酸、プロピオン酸、ｐ−ＴｓＯＨ等のような酸の存在下で行われることが好ましい。反応時間は、３から４８時間、好ましくは４から１８時間の範囲でありうる。
上記の態様で説明した方法は、ヘテロ環がこの方法の最終ステップで構築されるので、新規且つ唯一のものである。本発明の方法では、副生成物は全く観測されない。収率は高く、関与する何れの中間体も生成する必要がない。この方法は、小スケール及び大スケールの反応の両方でうまく働く。上記態様で説明した方法は、Ｒ2及びＲ3がＹ（ＹはＣ＝Ｃを表す。）と一緒になって先に定義したような環構造を形成する式（Ｉ）の化合物に使用することが好ましい。
Ｄが−ＣＯＯＨを表し、他の記号が先に定義した通りである一般式（XVIII）の化合物は、Ｄが−ＣＯＯＲ（但しＲは、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、のような低級アルキル基である。）であり、他の全ての記号が先に定義した通りである一般式（XVIII）の化合物から従来の加水分解手順により製造することができる。
ＤがＣＯＯＨ基を表す式（XVIII）の化合物を得るための、ＤがＣＯＯＲ基を表す式（XVIII）の化合物の加水分解は、メタノール、エタノール、ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ、水等又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のようなアルカリ金属カーボネートのような塩基の存在下で行われうる。塩基の量は１から５等量の範囲である。反応は、０℃から１２０℃の範囲の温度、好ましくは１５℃から１００℃の範囲の温度で行われうる。反応時間は、０．２５から２４時間、好ましくは０．５から５時間の範囲でありうる。
ＤがＣＯＣｌ又はＣＯＢｒを表し、他の記号が先に定義した通りである一般式（XVIII）の化合物は、ＤがＣＯＯＨを表し、他の記号が先に定義した通りである一般式（XVIII）の化合物を、ＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＢｒ3等のような試薬と反応することによって製造されうる。反応は、溶媒なし、又はベンゼン、キシレン等の溶媒の存在下で行われうる。反応は０℃から１４０℃、好ましくは２５℃から１００℃の範囲で行われうる。反応時間は０．２５から２４時間好ましくは０．５から５時間の範囲でありうる。
全ての記号が先に定義した通りであり、Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9（但し、Ｒ9は直鎖又は分岐した（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル基等を表す一般式（XVIII）の化合物は、ＤがＣＯＯＨであり、他の全ての記号が先に定義した通りである一般式（XVIII）の化合物を、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブタノイル、塩化ピバロイル、塩化トリクロロベンゾイル等のような有機酸ハロゲン化物と、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン等又はこれらの混合物のような塩基の存在下で反応することにより製造することができる。反応はＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、１，４−ジオキサン、キシレン等のような溶媒中で行われうる。反応は０℃から１２０℃の範囲、好ましくは０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。反応時間は、０．２５から１２時間、好ましくは０．５から５時間の範囲でありうる。
特に有用な式（Ｉ）の化合物であって、ＸがＣ＝Ｏを表し、ＹがＣ＝Ｃを表し、Ｚが＝Ｃを表し、ｎが整数１を表し、Ｒ1がメチル基を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ｒ2及びＲ3がＹと一緒になって式（XX）により表されるフェニル環を形成するものは、上記態様で説明した方法に従って製造されうる。
0004339402.tif 000038
この方法は、以下の工程を具備する。
ａ）ＪＰ２５５８４７３に開示されている式（XXI）の化合物を、
0004339402.tif 000039
但し、Ｒ10は、メチル、エチル等のような低級アルキル基である。
従来の還元条件を用いて還元し、式（XXII）の化合物を得ること。
0004339402.tif 000040
式（XXII）の化合物を得るための式（XXI）の化合物の還元は、水素ガス、及びＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルのような触媒の存在下で行われうる。触媒の混合物を使用しうる。ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等のような溶媒を使用しうる。大気圧から８０psiの間の圧力を使用しうる。触媒は、５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり得、使用される触媒の量は、５０〜３００％ｗ／ｗの範囲でありうる。反応はまた、メタノール中のマグネシウム又はメタノール中のナトリウムアマルガムを使用しうる。
ｂ）従来の条件を用いて式（XXII）の化合物を加水分解し、式（XXIII）の化合物を得ること。
0004339402.tif 000041
式（XXIII）の化合物を得るための式（XXII）の化合物の加水分解は、メタノール、エタノール、ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ、水等、またこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨのようなアルカリ、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属カーボネートような塩基の存在下で行われる。塩基の量は、式（XXII）の化合物の量を基準にして１から５等量の範囲である。反応は、０℃から１２０℃の範囲の温度、好ましくは１５℃から１００℃の範囲の温度で行われうる。反応時間は、０．２５から２４時間、好ましくは０．５から５時間の範囲でありうる。
ｃ）式（XXIII）の化合物を酸ハロゲン化物又はハロゲン化剤と反応し、式（XXIV）の化合物を得ること。
0004339402.tif 000042
但し、ＤはＣＯＣｌ又はＣＯＢｒ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9（但し、Ｒ9はメチル又はｔ−ブチル基を表す。）を表す。
式（XXIII）の化合物とＳＯＣｌ2、ＰＣｌ5、ｐＢｒ3のようなハロゲン化剤との反応は、溶媒なし、又はベンゼン、キシレン等のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、０℃から１４０℃、好ましくは２５℃から１００℃で行われうる。反応時間は、０．２５から２４時間、好ましくは０．５から５時間の範囲でありうる。混合酸無水物を得るための式（XXIII）の化合物と酸ハロゲン化物との反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はこれらの混合物のような塩基の存在下、塩化アセチル又は塩化ピバロイルような酸ハロゲン化物を用いて行われうる。塩基の量は、式（XXIII）の化合物の量を基準にして１から５等量の範囲でありうる。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、キシレン等のような溶媒中で行われうる。反応は０℃から１２０℃の範囲の温度、好ましくは１５℃から５０℃の範囲の温度で行われうる。反応時間は、０．２５から１２時間、好ましくは０．５から５時間の範囲でありうる。
ｄ）式（XXIV）の化合物と式（XXV）の化合物を反応し、先に定義した式（XX）の化合物を得ること。
0004339402.tif 000043
反応は、式（XXVI）の化合物の中間体の形成を介して進行する。
0004339402.tif 000044
一般式（XX）の化合物を得るための、式（XXIV）の化合物と式（XXV）の化合物との反応は、溶媒なし、又は、キシレン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われる。反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性が図を用い提示されうる不活性雰囲気で行われる。反応は、５０℃から２００℃の範囲の温度、好ましくは８０℃から１８０℃の範囲の温度で行われる。反応は、酸の存在下で行われうる。酸の性質は重要でない。酸の例には、ＡｃＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ等のような鉱酸が含まれうる。反応時間は、使用される溶媒、温度及び酸に基づいて、０．２５から４８時間、好ましくは０．５から１８時間の範囲である。
この他には、式（XXVI）の新規な中間体を単離し、次いで環化して式（XX）の化合物を得る。
式（XXVI）の化合物を得るための、式（XXIV）の化合物と式（XXV）の化合物の反応は、溶媒なし、又はキシレン、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ等、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は酸の存在下で行われうる。酸の性質は重要ではない。この反応で使用される酸の例には、ＣＨ3ＣＯＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯＨ、酪酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅのような不活性ガスを用いて維持されうる不活性雰囲気で行われうる。反応は、２５℃から１８０℃の範囲の温度、好ましくは２５℃から６０℃の範囲で行われうる。反応は一般に即座に起こり、反応時間は０．２５から１２時間、好ましくは０．２５から２時間の範囲である。
式（XX）の化合物を得るための式（XXVI）の化合物の環化は、溶媒なし、又はＴＨＦ、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン等、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応温度は、使用される溶媒に依存して６０℃から１５０℃の範囲であり得、反応が溶媒なしで行われる場合、１００℃から２００℃の範囲でありうる。反応は酸の存在下で行われる。通常使用される酸には、酢酸、プロピオン酸、及びｐＴｓＯＨが含まれる。使用される酸の量は、０．１から１００等量、好ましくは０．１から１０等量の範囲でありうる。反応はまた、溶媒を用いない酸中で行われうる。反応は、好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中、酢酸、プロピオン酸、ｐ−ＴｓＯＨ等のような酸の存在下で行われうる。反応時間は、使用される溶媒、温度及び酸に基づいて、３から４８時間、好ましくは４から１８時間の範囲でありうる。
本明細書で使用される溶媒なし（neat）の語は、、反応が溶媒の使用をすることなく行われることを意味する。
薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物と、１から４等量の水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのような塩基とをエーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で反応することにより調製される。溶媒の混合物を使用しうる。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びこれらの誘導体等のような有機塩基も使用しうる。この他に、酸付加塩が、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸と処理することによって調製される。溶媒の混合物も使用されうる。
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合にはいつでも本方法でこれらの単一のエナンチオマーの形態の反応剤を用いることにより、又はこれらの単一のエナンチオマーの形態の試薬又は触媒の存在下で反応を行うことのより、又は従来の方法で立体異性体の混合物を分割することにより調製することができる。幾つかの好ましい方法には、微生物による分割の使用、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキラルな酸、又はブルシン、シンコナアルカロイド及びこれらの誘導体のようなキラルな塩基と形成されるジアステレオマー塩を分割すること等が含まれる。
本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形体は、異なった条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより調製される。例えば、再結晶用に一般に使用される異なった溶媒又はこれらの混合物；異なった温度での結晶化；冷却の種々の様式、即ち結晶化の間に非常に速くから非常にゆっくりの範囲で冷却することを使用する。多形体はまた、化合物を加熱又は溶解し、次いで徐々に又はゆっくり冷却することにより得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル法、ＩＲスペクトル法、示差走査熱量計、粉末Ｘ線データ、又はこのような他の技法により決定されうる。
本発明はまた、インスリン抵抗性が異常病態生理学的メカニズムの根底にある、疾患、例えば、II型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂質血症（dyslipidaemia）、高血圧、冠心臓疾患（coronary heart disease）及びアテローム硬化症を含めた他の心血管系障害；肥満及び乾癬に関連したインスリン抵抗性の治療及び／又は予防のため、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、末期腎疾患及びミクロ蛋白尿（microalbuminuria）を含めた幾つかの腎疾患、並びに幾つかの摂食障害のような他の疾患の治療のため、アルドースレダクターゼ阻害剤として、及び、痴呆における鬱血性機能の改善のために有用である、先に定義した一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性型、これらの立体異性体、これらの多形体、これらの役が的に許容しうる塩、これらの薬学的に許容しうる溶媒和化合物を、通常薬学的に使用される担体、希釈剤等と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のような通常使用されうる形態であり得、適切な固体又は液体担体又は希釈剤中に、又は注射溶液又は懸濁液を形成するための適切な無菌媒体中に香料、甘味料等を含有しうる。このような組成物には、典型的には、１から２０重量％、好ましくは１から１０重量％の活性化合物が含有され、組成物の残りは薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は溶媒である。
適切な担体製造方法は以下に例示される。
0004339402.tif 000045
成分１から３を水と均一にブレンドし、減圧下に乾燥した後、顆粒化した。成分４及び５を該顆粒とよく混合し、錠剤形成機により圧縮して各々に１０mgの成分を含有する１０００個の錠剤を調製した。
0004339402.tif 000046
成分１〜４を、５の水溶液で均一に湿潤化し、減圧下に乾燥した後、顆粒化した。成分６を加え、顆粒を錠剤形成機により圧縮しておのおの１０mgの活性成分１を含有する１０００個の錠剤を調製した。
上記の式（Ｉ）の化合物は、ヒトを含めた動物に、経口又は非経口経路の何れかを介して臨床的に投与される。経口経路により投与されることが好ましく、より都合よくは、注射の起こりうる痛み及び刺激をさけることができる。しかし、患者が投薬を飲み込めないか、又は経口投与に続く吸収が、例えば疾患又は他の異常によって障害されているような状況では、医薬を非経口的に投与することが必須である。両経路で、投与量は、一回又は分割した用量で投与される場合、一日あたり約０．１０から約２００mg／患者のkg体重、好ましくは１日あたり約０．１０から約３０mg／kg体重の範囲である。しかし、治療される個々の愚者に対する最適投与量は、治療に対するその患者の応答性によって決定されるであろう。一般には、より少ない投与量が最初に投与され、その後増加を行い、最も適した投与量を決定する。
適切な薬学的に許容しうる担体には、固体フィラー又は希釈剤、及び無菌の水性又は有機溶媒が含まれる。活性化合物は、上記の範囲の所望の投与量を与えるのに十分な量でこのような薬学的組成物中に存在するであろう。従って、経口投与に対しては、該化合物は適切な固体又は液体担体又は希釈剤と混合され、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液懸濁液等と混合されうる。薬学的組成物は、所望であれば、香料、甘味料、賦形剤等のような追加の成分を含有しうる。非経口投与に対しては、該化合物は無菌水性媒体又は有機媒体と組み合わされ、注射可能な溶液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ごま油又はピーナッツオイルの溶液、水性プロピレングリコール等、更には該化合物の、水溶性の薬学的に許容しうる酸付加塩又はアルカリ又はアルカリ土類金属塩を使用することができる。この方法で調製される注射可能な溶液は、次には、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内で投与されうるが、ヒトでは、筋肉内投与が好ましい。
本発明は、以下に示される例によって詳細に説明されるが、これは例示のみとして示されるものであり、従って本発明の範囲を制限すると解するべきではない。
調製例１
４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000047
ＮａＨ（５７０mg、２２．５７mmol、９５％）の乾燥ＤＭＦ中の攪拌した懸濁液に、２５℃で４−メチル−２−プロピル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（２．６４ｇ、１７．３６mmol）の乾燥ＤＭＦ溶液を加えた。発砲が停止した後、無水ＬｉＢｒ（３．５１ｇ、４０．０mmol）を、続いて乾燥ＤＭＦ中の４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（４．３７ｇ、１９．０８mmol）を同じ温度で加えた。反応混合物を予め７０℃に加熱した油浴中につけ、２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水にあけ、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗製化合物を、溶出液として３：７ＥｔＯＡｃ−石油エーテルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（１．６１ｇ、３１％）を得た。
0004339402.tif 000048
調製例２
４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000049
表題化合物（０．８ｇ、３０％）を、塩基Ｋ2ＣＯ3（２．８９ｇ、２０．９６mmol）の存在下、２，４−ジメチル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（１．３ｇ、１０．４８mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（２．４ｇ、１０．４８mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000050
調製例３
４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000051
表題化合物（１．７ｇ、４２％）を、２−エチル−４−メチル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（２．０ｇ、１４．４９mmol）、４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（３．３２ｇ、１４．４９mmol）、ＬｉＢｒ（２．９ｇ、３３．３３mmol）及び塩基としてのＮａＨ（０．４５ｇ、１８．８４mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000052
調製例４
４−［２−［２−ブチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000053
表題化合物（１．１ｇ、２５％）を、塩基としてのＫ2ＣＯ3（３．８２ｇ、２７．７mmol）の存在下、２−ブチル−４−メチル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（２．３ｇ、１３．８５mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（３．１７ｇ、１３．８５mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000054
調製例５
４−［２−［２−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000055
表題化合物（２．０ｇ、２０．６％）を、２−ベンジル−４−メチル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（５．６ｇ、２８．０mmol）、４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（１７．０５ｇ、３０．１mmol）、塩基としての９５％ＮａＨ（８７３mg、３５．０mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000056
調製例６
４−［２−［２，５−ジエチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000057
表題化合物（１．４２ｇ、２８％）を、２，５−ジエチル−４−メチル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（２．７０ｇ、１６．２６mmol）、４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（４．０９ｇ、１７．８６mmol）、塩基としての９５％ＮａＨ（５０８mg、２０mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000058
調製例７
４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000059
表題化合物（２．０ｇ、４４％）を、２−エチル−４−フェニル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（２．６ｇ、１３．０mmol）、４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（２．９７ｇ、１３．０mmol）、及びＬｉＢｒ（２．５９ｇ、２９．９mmol）から、塩基としての９５％ＮａＨ（０．４ｇ、１６．９mmol）の存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000060
調製例８
４−［２−［４−Ｎ−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000061
表題化合物（１．８ｇ、６６％）を、４−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリミドン（１．８ｇ、１１．９mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（２．７２ｇ、１１．９mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（３．２８ｇ、２３．８mmol）の存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000062
調製例９
４−［２−［４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000063
表題化合物（１．５ｇ、７３％）を、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（１．０３ｇ、７．０５mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（１．７７ｇ、７．７mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（２．０ｇ、１４．５mmolの存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000064
調製例１０
４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000065
表題化合物（０．６ｇ、３９％）を、２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（０．８ｇ、５mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（１．３７ｇ、６mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ、１０．０mmol）の存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000066
調製例１１
４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000067
表題化合物（５．０ｇ、２７％）を、２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（９．２ｇ、５７．５mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（１４．５ｇ、６９．０mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（１４．６ｇ、１１５．０mmol）の存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000068
調製例１２
４−［２−［８−アザ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000069
表題化合物（０．２６ｇ、４１％）を、８−アザ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（０．３３ｇ、２．０mmol）、４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（０．５２ｇ、２．２５mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（０．５７ｇ、４．１mmol）の存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000070
調製例１３
４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000071
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．２１ｇ、２６．３mmol）及びＫ2ＣＯ3（３．６４ｇ、２６．３mmol）の乾燥ＤＭＦ（５０ml）の混合物を３０℃で１５分攪拌した。上記の攪拌した混合物に、２−クロロメチル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（５．０ｇ、２４．０mmol）の溶液を加え、同じ温度で更に９０分攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ml）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３×５０ml）、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（５．０８ｇ、７２％）を得た。
0004339402.tif 000072
調製例１４
４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000073
表題化合物（４．２４ｇ、８８％）を、２−クロロメチル−３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（３．５ｇ、１５．７mmol）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１０ｇ、１７．２１mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（２．３８ｇ、１７．２６mmol）の存在下、調製例１３で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000074
調製例１５
４−［［１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド：
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表題化合物（３６４mg、６５％）を、２−クロロメチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン（４１６mg、２、０mmol）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４４mg、２．０mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（２７６mg、２．０mmol）の存在下、調製例１３で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例１６
３−メトキシ−４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド：
0004339402.tif 000077
表題化合物（２５０mg、７７％）を、２−クロロメチル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（２０９mg、１．０mmol）及びバニリン（１６７mg、１．１mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（２７６mg、２．０mmol）の存在下、調製例１３で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例１７
４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒドオキシム：
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攪拌した、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、１４３mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（２０．０ｇ、１４６．９mmol）の水（１００ml）溶液へ、３０℃で、４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ」ベンズアルデヒド（５．７２ｇ、２０．０mmol）（調製例３で得られたもの）のエタノール（１００ml）熱溶液を加えた。反応混合物を予め熱した油浴（９５℃）に浸し、３時間還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、出発物質のオキシムが分離できる容積まで濃縮し、混合物を３０分から１時間２５℃で静置した。得られた結晶を、濾過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（５．４２ｇ、９０％）を得た。
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調製例１８
４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンジルヒドロキシルアミン：
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攪拌した、４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒドオキシム（３０１mg、１．０mmol）（調製例１７で得られたもの）のメタノール（７ml）及びＴＨＦ（３ml）混合溶液へ、ジオキサン中の４Ｎ−ＨＣｌ（２ml）を３０℃で加え、１０分間同じ温度で攪拌した。反応混合物を１ＮＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（２７２mg、９０％）得た。
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調製例１９
Ｎ−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンジル］Ｎ−ヒドロキシ尿素：
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攪拌した、４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンジルヒドロキシルアミン（３０３mg、１．０mmol）（調製例１８で得られたもの）の、水（２ml）及び酢酸（０．５ml）の混合溶液へ、ＫＯＣＮ（３４３mg、３．０mmol）の水（１ml）溶液を加え、３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して化合物（２９５mg、８５％）を得た。
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調製例２０
［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ニトロベンゼン：
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表題化合物（５．２ｇ、２５％）を、２−エチル−４−メチル−１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（７．６５ｇ、５５．４３mmol）、４−［２−ブロモエトキシ］ニトロベンゼン（１５．０ｇ、６０．９７mmol）、ＬｉＢｒ（１１．０９ｇ、１２７．４９mmol）及び塩基としての６０％ＮａＨ（２．７６ｇ、７２．０６mmol）から、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例２１
［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ニトロベンゼン：
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表題化合物（１．２４６ｇ、６４％）を、２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（１．０ｇ、５．７mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ニトロベンゼン（１．６９６ｇ、６．８mmol）及び塩基としてのＫ2ＣＯ3（１．５８ｇ、１１．４９mmol）から、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例２２
［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］アニリン：
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［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．３mmol）（調製例２０で得られたもの）の１，４−ジオキサン（２０ml）の溶液を１０％パラジウム−炭（palladium on charcoal）（１００mg）の存在下、水素を用いて３０psiで１６時間還元した。この混合物をセライト床を通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下に乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（６２５mg、７０％）を得た。
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調製例２３
４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］アニリン：
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表題化合物（１．１０７mg、９８％）を、［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ニトロベンゼン（１．２４６ｇ、３．６７mmol）（調製例２１で得られたもの）から調製例２２で説明したのと同様の手順で得た。
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調製例２４
エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート：
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攪拌した、［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］アニリン（２．８０ｇ、１．２６mmol）（調製例２２で得られたもの）のアセトン（１０ml）溶液へ、ＨＢｒ水溶液（４７％、１ml）を加え、０℃で１０分間攪拌した。上記反応混合物へ、ＮａＮＯ2（８５０mg、１２．３０mmol）の水（１．７ml）溶液を０℃でゆっくり滴下し、同じ温度で３０分更に攪拌を継続した。この反応混合物へ、アクリル酸エチル（６．７７ml、２mmol）を加え、３０℃まで暖めた。触媒量のヨウ化銅（Ｉ）（２０mg）を一度に加え、反応混合物を３０℃で１時間更に攪拌した。アセトンを減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせたＥｔＯｃＡ層を希ＮＨ3溶液、水、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗製化合物を得た。これを、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液に用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．４７ｇ、５５％）を得た。
0004339402.tif 000094
調製例２５
エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート：
0004339402.tif 000095
表題化合物を、（８００mg、２．５８mmol）（調製例２１で得たもの）、ＮａＮＯ2、（２１４mg、３．１mmol）及びアクリル酸エチル（１．７ml、１．５７４ｇ、１５．７４mmol）から調製例２４で説明したのと同様の手順で製造した。
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調製例２６
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
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エタノール（１０ml）中の、エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート（１．７０ｇ、３．８９mmol）（調製例２４で得たもの）、溶融させた酢酸ナトリウム（６３７mg、７．７８mmol）及びチオ尿素（５９２mg、７．７８mmol）の今後物を、１２時間還流した。反応今後物を、脂つんまで冷却し。得られた固体を濾過し、乾燥して表題化合物（１．３５ｇ、８９％）を得た。
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調製例２７
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
0004339402.tif 000099
表題化合物（３２９mg、７８％）を、エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート（４７３mg、１．０mmol）（調製例２５で得られたもの）、酢酸ナトリウム（１６４mg、２．０mmol）及びチオ尿素（１５２mg、２．０mmol）から調製例２６で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例２８
３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸：
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１，４−ジオキサン（２ml）及び水（３ml）中のエチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル−エトキシ］フェニル］プロパノエート（４３８mg、１．０mmol）（調製例２４で得られたもの）、水酸化ナトリウム（４４mg、１．０mmol）及び炭酸カルシウム（１００mg、１．０mmol）の混合物を１０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（９２mg、２７％）を得た。
0004339402.tif 000102
調製例２９
エチル  ３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート：
0004339402.tif 000103
方法Ａ
３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシブロピオン酸（３４６mg、１．０mmol）（調製例２８でられたもの）の、濃塩酸（１．０ml）を含むエタノール（３ml）溶液を１０時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（９７mg、２６％）を得た。
方法Ｂ
エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート（１．０ｇ、２．５mmol）（調製例２４で得られたもの）、ホルムアミド（２２５μｌ）及び水（４５μｌ、４５mg、２．５mmol）の混合物を１６０℃で３時間加熱した。水（４５μｌ）を更に加え、１７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ml）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗製化合物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０６mg、３６％）を得た。
0004339402.tif 000104
調製例３０
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］メチレン］−２−チオ−１，３−オキサゾリジン−４−ジオン：
0004339402.tif 000105
４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（２８６mg、１．０mmol）（調製例３で得られたもの）、２−チオ−１，３−オキサゾリジン−４−オン（１７５mg、。５mmol）及び無水酢酸ナトリウム（２４６mg、３．０mmol）の完全な混合物を、減圧下（２torr.）、１２０℃で９０分加熱した。冷却後、反応混合物を佐草値散る（８０ml）及び水（２０ml）にあけ、３０分攪拌し、水層を分離し、２ＮＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。分離した固体を濾過し、乾燥して表題化合物（２０７mg、５４％）を得た。
0004339402.tif 000106
調製例３１
４−［２−［２，５，６−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
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表題化合物（５．０４ｇ、２７％）を、２，５，６−トリメチル−４−オキソ−チエノピリミジン（１０．５９ｇ、５４．６mmol）、４−「２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（１２．８２ｇ、５６mmol）及び塩基としてのＫ2ＣＯ3（１５．０４ｇ、１０９mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
0004339402.tif 000108
調製例３２
４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ−３−キナゾリニル］エトキシ］ニトロベンゼン：
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表題化合物（１．２ｇ、６０％）を、２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（１．０ｇ、６．２５mmol）及び４−「２−ブロモエトキシ］ニトロベンゼン（１．６９ｇ、６．９mmol）及び塩基としてのＫ2ＣＯ3（１．７３ｇ、１２．５mmol）から調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例３３
４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ−３−キナゾリニル］エトキシ］アニリン：
0004339402.tif 000111
表題化合物（９．０７ｇ、９９％）を、４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ−３−キナゾリニル］エトキシ］ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．１mmol）（調製例３２で得られたもの）から調製例２２で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例３４
エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート：
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表題化合物（３．４ｇ、５％）を、４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ−３−キナゾリニル］エトキシ］アニリン（３．７５ｇ、１２．７mmol）（調製例３３で得られたもの）、ＮａＮＯ2（９５５mg、１３．８mmol）、及びアクリル酸エチル（８．２ml、７．６２ｇ、７．６２mmol）から、調製例２４で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例３５
［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
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表題化合物（１．８ｇ、６０％）を、エチル  ２−ブロモ−３−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニル］プロパノエート（３．４ｇ、７．４mmol）（調製例３４で得られたもの）、酢酸ナトリウム（２．０ｇ、１４．８mmol）及びチオ尿素（１．１３ｇ、１４．８mmol）から、調製例２６で説明したのと同様の手順で得た。
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調製例３６
４−［２−［２−エチル−４−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド：
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表題化合物（１３８mg、４０％）を、２−エチル−４−トリフルオロメチル−（１，６−ジヒドロ−６−ピリミドン（２００mg、１．０４mmol）及び４−［２−ブロモエトキシ］ベンズアルデヒド（２３８．５mg、１．０４mmol）から、塩基としてのＫ2ＣＯ3（２８７．５mg、２．０８mmol）の存在下、調製例１で説明したのと同様の手順で調製した。
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調製例３７
エチル  ［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］アセテート：
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方法Ａ：
エチル  ［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチレン］フェノキシ］アセテート（１０ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ml）溶液を、５％パラジウム−炭（palladium on charcoal）（１５ｇ）の存在下、水素を用いて４０psiの圧力で２４時間還元した。混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下に乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（９．５ｇ、９５％）を得た。
方法Ｂ：
メタノール中のマグネシウム削り屑（６．６ｇ、０．２７７mmol）へ、エチル  ［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチレン］フェノキシ］アセテート（５ｇ、１６．３mmol）のメタノール（５０mL）溶液を加え、反応が水素の放出及び熱の発生によって確認された場合、５０℃以下の温度に維持しながら、１２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５０mL）にあけ、１０％塩酸水溶液で中和し、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０mL）、食塩水（１００mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、クロロホルム中の２％メタノールでシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（２．３ｇ、４６％）を得た。ｍｐ：１０７℃。
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調製例３８
［４−［［２−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸：
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攪拌した、エチル  ［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチレン］フェノキシ］アセテート（１１０ｇ、０．３６mol）のメタノール（０．６５Ｌ）溶液へ、Ｎａ2ＣＯ3（２００ｇ、１．８８mol）の水（０．６５Ｌ）溶液を加え、２５℃から３０℃で５時間攪拌した。反応が完結した後、メタノールを減圧下に除去し、水を残渣に加え、塩酸で酸性化した。沈澱した白色固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（８０ｇ、８０％）を得た。ｍｐ：１８１−１８２℃。
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調製例３９
５−［［４−［Ｎ−［メチルベンズアミド−２−イル］アミノカルボニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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方法Ａ：
［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチレン］フェノキシ］酢酸（１．９ｇ、６．７５mmol）のジクロロメタン（１５mL）の攪拌溶液へ、トリエチルアミン（１．８７６mL、１．３６ｇ、１３．４８mmol）を、次いで塩化ピバロイル（０．９１３mL、８９９mg、５．４６mmol）を０℃で加え、０℃で更に１時間攪拌した。反応混合物を２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９２０mg、６．１３mmol）の酢酸（１０mL）及びキシレン（１０mL）の溶液に加え、反応混合物を２５℃で３０分攪拌した。溶媒を、減圧下に除去し、生成物を精製して表題化合物（２．５１ｇ、９１％）を得た。ｍｐ＝２０１−２０３℃。
方法Ｂ
攪拌した、［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチレン］フェノキシ］酢酸（１．９ｇ、６．７５mmol）のキシレン（１５mL）溶液へ、塩化チオニル（２．４６mL、４．０２ｇ、３３．７５mmol）を加え、１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下に除去した。残渣を２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９２０mg、６．１３mmol）の酢酸（１０mL）及びキシレン（１０mL）溶液に加え、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を精製し、表題化合物（２．４ｇ、８６％）を得た。
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例１
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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トルエン中の、［４−［２−［４−メチル−２−プロビル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（１０ｇ、２４．５mmol）（調製例１で得たもの）、チアゾリジン−２，４−ジオン（３．５ｇ、３０mmol）、安息香酸（３８８mg、３．１８mmol）及びピペリジン（３５２μｌ、３０３mg、３．６８mmol）の混合物を、水を連続的に除去しながら１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、得られた結晶性化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（１２．３ｇ、９９％）を得た。ｍｐ２４０−２４２℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(bs,1H,D2O交換可能),7.75(s,1H),7.54(d,J=8.72Hz,2H),7.02(d,J=8.72Hz,2H),6.15(s,1H),4.45-4.15(m,4H),2.91(t,J=7.65Hz,2H),2.20(s,3H),1.90-1.65(m,2H),1.06(t,J=7.65Hz,3H).
例２
５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（０．９８ｇ、９５％）を、４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（０．８ｇ、２．８mmol）（調製例２で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．３４４ｇ、２．８mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２３５℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.50(bs,1H,D2O交換可能),7.80(s,1H),7.48(d,J=8.40Hz,2H),698(d,J=8.40Hz,2H),6.21(s,1H),4.52-4.30(m,4H),2.70(s,3H),2.25(s,3H).
例３
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（２．１３ｇ、９２％）を、４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７ｇ、５．９４mmol）（調製例３で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．６９５ｇ、５．９４mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２４８−２５０℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.25(bs,1H,D2O交換可能),7.78(s,1H),7.40(d,J=7.40Hz,2H),7.0(d,J=7.40Hz,2H),6.20(s,1H),4.48-4.24(m,4H),3.0(q,J=6.4Hz,2H),2.20(s,3H),1.28(t,J=6.4Hz,3H).
例４
５−［４−［２−［２−ブチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（１．２ｇ、８３％）を、４−［２−［２−ブチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．１ｇ、３．５mmol）（調製例４で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（４１０mg、３．５mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２０９℃。
1H NMR(CDCl3):δ7.80(s,1H),7.40(d,J=8.63Hz,2H),6.95(d,J=8.63Hz,2H),6.21(s,1H),4.55-4.22(m,4H),2.95(t,J=7.47Hz,2H),2.25(s,3H),1.85-1.60(m,2H),1.60-1.40(m,2H),0.99(t,J=7.10Hz,3H).
例５
５−［４−［２−［２−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（１．７０ｇ、６６％）を、４−［２−［２−ベンジル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（２．０ｇ、５．７４mmol）（調製例５で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．７４ｇ、６．４mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２２３℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ7.74(s,1H),7.44(d,J=8.71Hz,2H),7.40-7.10(m,5H),6.95(d,J=8.71Hz,2H),6.26(s,1H),4.38(s,2H),4.35-4.10(m,4H),2.32(s,3H).
例６
５−［４−［２−［２，５−ジエチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（８８１mg、９２％）を、４−［２−［２，５−ジエチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（７３０mg、２．３２mmol）（調製例６で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（４５１mg、２．５５mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２５２−２５４℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.08(bs,1H,D2O交換可能),7.69(s,1H),7.44(d,J=8.58Hz,2H),6.97(d,J=8.58Hz,2H),4.50-4.20(m,4H),2.93(q,J=7.43Hz,2H),2.50(q,J=7.43Hz,2H),2.26(s,3H),1.33(t,J=7.43Hz,3H),1.07(t,J=7.43Hz,3H).
例７
５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（２．２ｇ、８８％）を、４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（２．０９ｇ、６．０mmol）（調製例７で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．７０２ｇ、６．０mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２３４℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.58(bs,1H,D2O交換可能),8.22-8.05(m,2H),7.74(s,1H),7.66-7.38(m,5H),7.11(d,J=8.30Hz,2H),6.92(s,1H),4.48-4.20(m,4H),3.06(q,J=7.06Hz,2H),1.35(t,J=7.06Hz,3H).
例８
５−［４−［２−［４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（１．９１ｇ、８４％）を、４−［２−［４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７ｇ、５．７８mmol）（調製例９で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（６７８mg、５．７９mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２４２−２４４℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.56(bs,1H,D2O交換可能),8.42(s,1H),8.18(d,J=7.89Hz,1H),7.84(t,J=7.47Hz,1H),7.72(s,1H),7.72-7.50(m,2H),7.54(d,J=8.72Hz,2H),7.11(d,J=8.72Hz,2H),4.40(s,4H).
例９
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（４．２８、９３％）を、４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（３．４ｇ、１１．０４mmol）（調製例１０で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１．６ｇ、１３．８mmol）から、例１で説朋したのと同様の方法で得た。ｍｐ２７８℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.58(bs,1H,D2O交換可能),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.89-7.44(m,6H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),4.58-4.42(m,2H),4.42-4.25(m,2H),2.81(s,3H).
例１０
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（０．４２、９２％）を、４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（０．３５ｇ、１．０８mmol）（調製例１１で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．１６ｇ、１．４mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２５７℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.58(bs,1H,D2O交換可能),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.82-7.44(m,6H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),4.47-4.40(m,2H),4.40-4.30(m,2H),3.08(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H).
例１１
５−［４−［２−［８−アザ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
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表題化合物（０．２５、６８％）を、４−［２−［８−アザ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（０．２８ｇ、０．９mmol）（調製例１２で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．１０６ｇ、０．９mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２７６℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ9.00-8.90(m,1H),8.51(d,J=7.30Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(d,3=8.72Hz,2H),7.55-7.45(m,1H),7.05(d,J=8.72Hz,2H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.38(m,2H),2.85(s,3H).
例１２
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000136
表題化合物（１１．１０ｇ、９６％）を、４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド（９．０ｇ、３０．６１mmol）（調製例１３で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（３．６ｇ、３０．６１mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２８０℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.38(bs,1H,D2O交換可能),8.19(d,J=7.47Hz,1H),7.82-7.60(m,2H),7.72(s,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.60-7.48(m,1H),7.23(d,J=8.72Hz,2H),5.35(s,2H),3.68(s,3H).
例１３
５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000137
表題化合物（３．３ｇ、８３％）を、４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド（３．０ｇ、９．７４mmol）（調製例１４で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１．１４ｇ、９．７４mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２６０−２６１℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.58(bs,1H,D2O交換可能),8.18(d,J=7.88Hz,1H),7.92-7.74(m,1H),7.78(s,1H),7.74-7.54(m,2H),7.61(d,J=8.72Hz,2H),7.29(d,J=8.72Hz,2H),5.40(s,2H),4.14(q,J=6.84Hz,2H),1.34(t,J=6.84Hz,3H).
例１４
５−［４−［［１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000138
表題化合物（３１０mg、７９％）を、４−［［１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド（２９４mg、１．０mmol）（調製例１５で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１１７mg、１．０mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.09(d,J=7.88Hz,1H),8.00-7.04(m,4H),7.58(d,J=8.72Hz,2H),7.24(d,J=8.72Hz,2H),5.41(s,2H),3.86(s,3H).
例１５
５−［３−メトキシ−４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000139
表題化合物（２３５mg、９０％）を、３−メトキシ−４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］ベンズアルデヒド（２００mg、０．６２mmol）（調製例１６で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（７９mg、０．６８mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２４４−２４６℃。
1H NMR(DMSO-d6+CDCl3):δ12.25(bs,1H,D2O交換可能),8.02(d,J=7.20Hz,1H),7.82-7.60(m,2H),7.66(s,1H),7.51(t,J=7.20Hz,1H),7.38-7.03(m,3H),5.52(s,2H),3.91(s.3H),3.68(s,3H).
例１６
５−［４−［２−［４−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000140
表題化合物（１．８ｇ、８１％）を、４−［２−［４−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７ｇ、５．６５mmol）（調製例８で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（０．６６１ｇ、５．６５mmol）から、例１で説明したのと同様の方法で得た。ｍｐ２７４℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.56(bs,1H,D2O交換可能),10.85(s,1H,D2O交換可能),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J=8.30Hz,2H),7.17(d,J=7.20Hz,1H),7.11(d,J=8.30Hz,2H),4.40-4.05(m,4H),2.08(s,3H).
例１７
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000141
例１でえら得た５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、１２．４６mmol）の１，４−ジオキサン（７５ml）溶液を１０％パラジウム−炭（palladium on charcoal）（１２．０ｇ）の存在下、６０psiの圧力で４０時間水素を用いて還元した。混合物を、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下に乾燥するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液として２：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、次いで結晶化（ＣＨ2Ｃｌ2）して表題化合物（４．６ｇ、９２％）を得た。ｍｐ１４４−１４６℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.25(bs,1H,D2O交換可能),7.12(d,J=8.48Hz,2H),6.79(d,J=7.48Hz,2H),6.21(s,1H),4.47(dd,J=9.36,4.06Hz,1H),4.41(t,J=4.47Hz,2H),4.26(t,J=4.47Hz,2H),3.41(dd,J=14.11,4.06Hz,1H),3.10(dd,J=14.11 9.36Hz,1H),2.92(t,J=7.63Hz,2H),2.24(s,3H),1.90-1.60(m,2H),1.05(t,J=7.65Hz,3H).
例１８
５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000142
表題化合物（８５０mg、８５％）を、５−［４−［２−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）（例２で得られたもの）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ１７０℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.15(bs,1H,D2O交換可能),7.14(d,J=8.30Hz,2H),6.80(d,J=8.30,2H),6.21(s,1H),4.50(dd,J=9.13,3.73Hz,1H),4.48-4.20(m,4H),3.41(dd,J=14.12,3.73Hz,1H),3.13(dd,J=14.12,9.13Hz,1H),2.70(s,3H),2.25(s,3H).
例１９
５−［４−［２−［２−エチル−４メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000143
方法Ａ：
表題化合物（８２０mg、８２％）を、５−［４−［２−［２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ、２．６mmol）（例３で得られたもの）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。
方法Ｂ：
５−［４−［２−［２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン（１．９３ｇ、５．０mmol）（調製例２６から得たもの）のエタノール（１５ml）の攪拌した溶液に、２ＮＨＣｌ（１０ml）を加え、１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下に除去した。水層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（１．６３ｇ、８４％）を得た。これを、ＣＨ2Ｃｌ2−石油エーテルから結晶化した。ｍｐ１４８℃。メタノールからの結晶化で表題化合物の他の多形体を得た。ｍｐ１５５℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.65(bs,1H,D2O交換可能),7.12(d,J=8.51Hz,2H),6.79(d,J=8.51Hz,2H),6.21(s,1H),4.48(dd,J=9.27,3.83Hz,1H),4.42(t,s=4.57Hz,2H),4.26(t,J=4.57Hz,2H),3.41(dd,J=14.11,3.83Hz,1H),3.11(dd,J=14.11,9.27Hz,1H),2.99(q,J=7.47Hz,2H),2.25(s,3H),1.34(t,3=7.47Hz,3H).
例２０
５−［４−［２−［２−ブチル−４−オキソ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000144
表題化合物（７８０mg、７８％）を、５−［４−［２−［２−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）（例４で得られたもの）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ１５０−１５２℃
1H NMR(CDCl3):δ9.53(bs,1H,D2O交換可能),7.13(d,J=8.40Hz,2H),6.79(d,J=8.40Hz,2H),6.22(s,1H),4.45(dd,J=9.22,3.83Hz,1H),4.42(t,J=4.57Hz,2H),4.26(t J=4.57Hz,2H),3.42(dd,3=14.12Hz,3.83Hz,1H),3.09(dd,J=14.12,9.22Hz,1H),2.95(t,J=7.47Hz,2H),2.24(s,3H),1.85-1.65(m,2H),1.58-1.32(m,2H),0.98(t,3=7.38Hz,3H).
例２１
５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000145
表題化合物（３００mg、５０％）を、５−［４−［２−［２−エチル−４−フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（６００mg、１．３８mmol）（例７で得られたもの）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ１７８℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.20-7.95(m,2H),7.55-7.35(m,3H),7.12(d,J=8.30Hz,2H),6.80(d,J=8.30Hz,2H),6.80(s,1H),4.60-4.40(m,3H),4.40-4.20(m,2H),3.41(dd,J=14.1,3.65Hz,1H),3.09(ddおよびqオーバーラップ,3H),1.46(t,J=7.30Hz,3H).
例２２
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000146
方法Ａ：
表題化合物（７５０mg、７５％）を、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）（例１２で得られたもの）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。
方法Ｂ：
［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸（１．９ｇ、６７５mmol）（調製例３８で得られたもの）の攪拌したジクロロメタン（１５ml）溶液へ、トリエチルアミン（１．８７６ml、１．３６ｇ、１３．４８mmol）を、次いで塩化ピバロイル（０．９１３ml、８９９mg、５．４６mmol）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌を継続した。上記反応混合物を、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９２０mg、６．１３mmol）の酢酸（２０ml）溶液に加え、２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下に除去した。残渣に、水（５０ml）を加え、ＣＨＣｌ3（３×２５ml）で抽出した。ＣＨＣｌ3抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（２．１６ｇ、８１％）ｍｐ１９０℃を得た。
方法Ｃ：
［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸（３３ｇ、０．１１７mol）の攪拌したジクロロメタン（３００ml）溶液へ、トリエチルアミン（３５．４mL、０．２５４mol）、次いで塩化ピバロイル（１７．３mL、０．１２７mol）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｇ、０．１０６mol）の、酢酸（３００mL）及びキシレン（３００mL）混合物の溶液に加え、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。生成物を精製し、表題化合物（３５．５ｇ、８５％）を得た。
方法Ｄ：
［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸（１．９ｇ、６．７５mmol）の攪拌したジクロロメタン（１５ml）溶液へ、トリエチルアミン（１．８７６mL、８９９mg、５．４６mmol）、次いで塩化ピバロイル（０．９１３mL、５．４６mmol）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。上記反応混合物を、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９２０mg、６．１３mmol）の、ｐＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏ（６４６mg、３．４mmol）を含有するキシレン（２０mL）溶液に加え、２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、キシレンを減圧下に除去した。水（５０mL）を残渣に加え、ＣＨＣｌ3（３×２５mL）で抽出した。ＣＨＣｌ3抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（１．７９ｇ、５８％）を得た。
方法Ｅ：
［４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸（１．０ｇ、３．５６mmol）の攪拌したキシレン（１０ml）溶液へ、塩化チオニル（１．６mL、２．１２ｇ、１７．８mmol）を加え１時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、過剰の塩化チオニルを除去し、次いで、酢酸（１０mL）とキシレン（５mL）の混合物中の２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（５３４mg、３．５６mmol）の溶液に加え、２０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。水（２０mL）を残渣に加え、ＣＨＣｌ3（３×２５mL）で抽出した。ＣＨＣｌ3抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（７５０mg、５４％）を得た。
方法Ｆ：
５−［［４−Ｎ−メチルベンズアミド−２−イル］アミノカルボニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）（調製例３９で得られたもの）を１８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
方法Ｇ：
表題化合物（３４５mg、３４％）を、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）（例１２で得られたもの）から、調製例３７、方法Ｂで説明したのと同様の手順で調製した。
多形体：
多形体Ｉ：
上記方法の何れか１つでえら得れた、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１０ｇ）をジオキサン（２００mL）中で６０℃まで温めて溶解した。この溶液を３０〜５０mlまで濃縮し、これに、メタノールを加え、１５〜３０分攪拌した。沈澱した白色固体を濾過し、乾燥して多形体Ｉを得た。これは１９８℃でＤＳＣ吸熱を有する。
多形体II：
上記方法の何れか１つでえら得れた、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１０ｇ）をアセトン（３００mL）に溶解した。この溶液を３０〜５０mlまで濃縮し、メタノールを加えた。１５〜３０分攪拌した後、沈澱した白色固体を濾過し、乾燥して多形体IIを得た。これは１８０℃でＤＳＣ吸熱を有する。
1H NMR(CDCl3):δ8.70(bs,1H,D2O交換可能),8.31(d,3=7.89Hz,1H),7.88-7.68(m,2H),7.60-7.45(m,1H),7.19(d,J=8.46Hz,2H),7.02(d,J=8.46Hz,2H),5.18(s,2H),4.50(dd,J=9.22,3.90Hz,1H),3.75(s,3H),3.45(dd,J=14.11,3.90Hz,1H),3.13(dd,J=14.11,9.22Hz,1H).
例２３
５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
0004339402.tif 000147
方法Ａ：
表題化合物（１．１８６ｇ、５８％）を、５−［４−［［３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０３５ｇ、５．０mmol）（例１３から得られたもの）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。
方法Ｂ：
表題化合物（２７８mg、６８％）を、４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸（２８１mg、１．０mmol）（調製例３８から得たもの）及び２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６４mg、１．０ｍmol）から、例２２、方法Ｂで説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ＝２１８℃。
1H NMR(CDCl3):δ9.20(bs,1H,D2O交換可能),8.30(d,J 7.84Hz,1H),7.84-7.64(m,2H),7.60-7.48(m,1H),7.19(d,J=8.46Hz,2H),7.02(d,J=8.46Hz,2H),5.25(s,2H),4.51(dd,J=9.30,3.95Hz,1H),3.94(q,J=6.92Hz,2H),3.42(dd,3=14.12,3.95Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,9.30Hz,1H),1.35(t,J=6.92Hz,3H).
例２４
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
0004339402.tif 000148
表題化合物（１７３ｇ、８２％）を、５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−４−オン（２１１mg、０．５mmol）（調製例２７から得られたもの）から、例１９（方法Ｂ）で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ１７８−１８０℃
1H NMR(CDCl3):δ8.24(d,J=7.88Hz,1H),7.80-7.60(m,2H),7.43(t,J=7.56Hz,1H),7.10(d,J=8.63Hz,2H),6.80(d,J=8.63Hz,2H),4.54(t,J=5.03Hz,2H),4.46(dd,J=9.22,3.83Hz,1H),4.32(t,J=5.03Hz,2H),3.40(dd,J=14.35,3.83Hz,1H),3.20-2.90(m,3H),1.43(t,J 7.48Hz,3H).
例２５
２−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン：
0004339402.tif 000149
方法Ａ：
Ｎ−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンジル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（３４６mg、１．０mmol）（調製例１９で得られたもの）の、攪拌した水（２ml）溶液へ、１ＮＮａＯＨ（３mL）、次いでクロロ蟻酸エチル（１９１μｌ、２１７mg、２．０mmol）を加え、３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ３．０まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（２８３mg、７６％）を得た。
方法Ｂ：
［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンジルヒドロキシルアミン（３０４mg、１．０mmol）（調製例１８で得られたもの）の無水ＴＨＦ（４．０ml）の冷却した溶液へ、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（８８μｌ、１１６mg、１．１mmol）を滴下した。この混合物を３０分攪拌し、２ＮＨＣｌにあけ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（２５４mg、７１％）を得た。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ12.40(bs,1H,D2O交換可能),7.25(d,J=8.72Hz,2H),6.90(d,J=8.72Hz,2H),6.15(s,1H),4.70(s,2H),4.40-4.25(m,2H),4.25-4.12(m,2H),2.91(q,J=7.56Hz,2H),2.12(s,3H),1.20(t,J=7.56Hz,3H).
例２６
２−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000150
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］−２−チオ−１，３−オキサゾリジン−４−オン（１００mg、０．２５９mmol）（調製例３０から得られたもの）の乾燥ＤＭＦ（２ml）の攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（１７９mg、０．６８mmol）を０℃で加え、０℃から１０℃で３０分、次いで３０℃で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、水（５ml）、次いで食塩水（５ml）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７２mg、７５％）を得た。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ7.68(d,s=8.72Hz,2H),6.91(d,s=8.72Hz,2H),6.61(s,1H),6.16(s,1H),4.50-4.38(m,2H),4.38-4.00(m,2H),3.12(q,s=7.47Hz,2H),2.24(s,3H),1.35(t,s=7.47Hz,3H).
例２７
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000151
方法Ａ：
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチレン］−オキサゾリジン−２，４−ジオン（１００mg）（例２６から得られたもの）の１，４−ジオキサン（１０ml）の溶液を、１０％パラジウム−炭（palladium on charcoal）（２０mg）の存在下、水素を用いて、５０psiの圧力で２４時間還元した。この混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下に乾燥するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液として２：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、表題化合物（９０mg、９０％）を得た。
方法Ｂ：
エチル  ３−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート（９３mg、０．２５mmol）（調製例２９で得られたもの）、尿素（３０mg、０．５mmol）及びナトリウムメトキシド（２２mg、０．４mmol）の、メタノール（０．５ml）及びエタノール（２．０ml）混合溶液を３０℃で２時間攪拌し、次いで２時間還流した。反抗混合物を室温に冷却し、２ＮＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５mL）、食塩水（５mL）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（３５mg、３８％）を得た。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ7.14(d,J=8.51Hz,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),6.17(s,1H),4.95(t,J=4.82Hz,1H),4.42(t,J=4.94Hz,2H),4.24(t,J=4.94Hz,2H),3.38-3.00(m,2H),3.00(q,J=7.42Hz,2H),2.25(s,3H),1.34(t,J=7.42Hz,3H).
例２８
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000152
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（２１．０ｇ、５３．２mmol）（例２２で得られたもの）の、攪拌したメタノール（２００ml）懸濁液へ、ナトリウムメトキシド（１１．４５ｇ、２１２mmol）のメタノール（２５ml）溶液３０℃で滴下した。この間に懸濁物がゆっくりと完全に溶解し、白色の固体が沈澱し、これを更に１時間攪拌した。この固体を濾過し、メタノール（２０ml）で洗浄し、乾燥して表題化合物（２０．６ｇ、９３％）を得た。ｍｐ２３５℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.16(d,J=7.47Hz,1H),7.84(t,J=7.47Hz,1H),7.69(d,J=7.47Hz,1H),7.56(t,J=7.47Hz,1H),7.15(d,J=8.72Hz,2H),7.00(d,J=8.72Hz,2H),5.25(s,2H),4.09(dd,J=10.34,3.36Hz,1H),3.61(s,3H),3.30(dd,J=13.82,3.36Hz,1H),2.62(dd,J=13.82,10.34Hz,1H).
多形体：
反応を、種々の溶媒中で、異なった等量の塩基及び異なった量の溶媒を用いて行った。
異なった多形体を、以下の表に示した、使用した条件に従って得た。
0004339402.tif 000153
例２９
５−［４−［２−［２，５，６−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−３−イル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000154
表題化合物（５５０mg、８５％）を、４−［２−［２，５，６−トリメチル−４−オキソ−チエノ−３−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（５００mg、１．４６mmol）（調製例３１で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（２５７mg、２．２mmol）から、例１で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２８０℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.52(bs,1H,D2O交換可能),7.71(s,1H),7.52(d,J=8.39Hz,2H),7.10(d,J=8.39Hz,2H),4.50-4.20(m,4H),2.66(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H).
例３０
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000155
表題化合物（３８５mg、９０％）を、５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（例９で得たもの）（４０７mg、１．０mmol）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２８０℃（分解）。
1H NMR(DMSO-d6+CDCl3):δ8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.78(t,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.25(s,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),4.55-4.40(m,2H),4.40-4.25(m,2H),2.75(s,3H).
例３１
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000156
表題化合物（４０５mg、９１％）を、５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（例１０で得たもの）（４２１mg、１．０mmol）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２５０℃（分解）。
1H NMR(DMSO-d6+CDCl3):δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.79(t,J=8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.60-7.45(m,4H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),4.60-4.45(m,2H),4.45-4.32(m,2H),3.10(q,J=7.5Hz,2H),1.35(t,J=7.5Hz,3H).
例３２
５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンナトリウム塩：
0004339402.tif 000157
表題化合物（４６０mg、８８．５％）を、５−［４−［２−［４−メチル−２−プロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（例１７で得たもの）（５６０mg、１．２１mmol）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２８０℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.09(d,J=8.53Hz,2H),6.78(d,J=8.53Hz,2H),6.15(s,1H),4.38-4.25(m,2H),4.25-4.10(m,2H),4.06(dd,J=10.47,3.42Hz,1H),3.28(dd,J=13.69,10.47Hz,1H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),2.62(dd,J=13.69,3.42Hz,1H),2.15(s,3H),1.71(q,J=7.47Hz,2H),0.96(t,J=7.47Hz,3H).
例３３
５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000158
表題化合物（０．６ｇ、９６．４％）を、５−［４−［２−［２−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（０．６ｇ、１．５５mmol）（例１９で得たもの）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２５８−２６０℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.10(d,J=7.53Hz,2H),6.80(d,J=7.53Hz,2H),6.16(s,1H),4.32(t,J=5.26Hz,2H),4.16(t,J=5.26Hz,2H),4.10(dd,J=9.6,3.4Hz,1H),3.4-3.25(dd J=13.6,9.62Hz,1H),2.91(q,J=7.3Hz,2H),2.59(dd,J=13.6,3.4Hz,1H),2.66(s,3H),1.25(t,J=7.3Hz,3H).
例３４
５−［４−［２−［２−エチル−４−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000159
表題化合物（５５０mg）を、［４−［２−［２−エチル−４−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（７００mg、２．０５mmol）（調製例３６で得たもの）及びチアゾリジン−２，４−ジオン（２４０mg、２．０５mmol）から、例１で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ＞２５０℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):δ7.70(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),6.95(d,J=8.3Hz,2H),6.69(s,1H),4.50(t,J=4.5Hz,2H),4.35(t,J=4.5Hz,2H),3.11(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H).
例３５
５−［４−［２−［２−エチル−４−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000160
表題化合物（０．６ｇ、６６％）を、例３４で得た５−［４−［２−［２−エチル−４−トリフルオロメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（０．４５ｇ、１．０２５mmol）から、例１７で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ１３５℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.11(d,J=8.53Hz,2H),6.77(d,J=8.53Hz,2H),6.70(s,1H),4.52-4.38(m,1H),4.46(t,J=4.68Hz,2H),4.28(t,J=4.68Hz,2H),3.4(dd,J=14.21,3.83Hz,1H),3.20-2.98(m,3H),1.38(t,J=7.33Hz,3H).
例３６
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000161
表題化合物（１．６ｇ、８９％）を、５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン（１．８ｇ、４．４mmol）（調製例３５から得たもの）から、例１９（方法Ｂ）で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２４２−２４４℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ11.98(bs,1H,D2O交換可能),8.11(d,J=7.50Hz,1H),7.80(t,J=7.50Hz,1H),7.59(d,J=7.50Hz,1H),7.48(t,J=7.50Hz,1H),7.14(d,J=8.35Hz,2H),6.89(d,J=8.35Hz,2H),4.85(dd,J=9.03,4.20Hz,1H),4.45(t,J=5.14Hz,2H),4.27(t,J=5.14Hz,2H),3.28(dd,J=14.12,4.20Hz,1H),3.04(dd,J=14.12,9.03Hz,1H),2.71(s,3H).
例３７
５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000162
表題化合物（３４８mg、８１％）を、５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４０９mg、１mmol）（例３６で得たもの）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ３１７℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.11(d,J=7.88Hz,1H),7.79(t,J=7.05Hz,1H),7.59(d,J=7.88Hz,1H),7.48(t,J=7.05Hz,1H),7.08(d,J=8.40Hz,2H),6.83(d,J=8.40Hz,2H),4.44(t,J=5.40Hz,2H),4.26(t,J=5.40Hz,2H),4.06(dd,J=10.43,3.42Hz,1H),3.28(dd,J=13.8,3.42Hz,1H),2.62(dd,J=13.8,10.43Hz,1H),2.71(s,3H).
例３８
５−［４−［２−［２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000163
表題化合物（７００mg、６８％）を、５−［４−［２−［２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（９７８mg、２．３mmol）（例２４で得たもの）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２８０℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.15(d,J=7.89Hz,1H),7.82(t,J=7.89Hz,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),7.51(t,J=7.89Hz,1H),7.11(d,J=8.40Hz,2H),6.83(d,J=8.40Hz,2H),4.48(t,J=5.4Hz,2H),4.27(t,J=5,40Hz,2H),4.08(dd,J=10.39,3.12Hz,1H),3.25(dd,J=10.39,3.12Hz,1H),3.06(q,J=7.15Hz,2H),2.64(dd,J=13.82,10.39Hz,1H),1.34(t,J=7.15Hz,3H).
例３９
５−［４−［［６，７−ジメトキシ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン：
0004339402.tif 000164
表題化合物（１．０ｇ、４４％）を、４−［［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル］メチル］フェノキシ］酢酸（１．０５ｇ、５．０mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．５ｇ、５．３４mmol）から、例２２で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２５２℃。
1H NMR(CDCl3):δ7.61(s,1H),7.46(s,1H),7.14(d,J=8.72Hz,2H),6.98(d,J=8.72Hz,2H),5.15(s,2H),4.5(dd,J=10.20,3.30Hz,1H),4.0(s,6H),3.74(s,3H),3.45(dd,J=14.3,3.30Hz,1H),3.16(dd,J=14.3,10.20Hz,1H).
例４０
５−［４−［［６，７−ジメトキシ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000165
表題化合物（１４０mg、６４％）を、５−［４−［［６，７−ジメトキシ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２１０mg、０．４６mmol）（例３９でえらもの）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ２７５℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.46(s,1H),7.16(s,1H),7.14(d,J=7.50Hz,2H),6.98(d,J=7.50Hz,2H),5.19(s,2H),4.20(dd,J=10.50,3.50Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.60(s,3H),3.32(dd,J=13.70Hz,3.50Hz,1H),2.67(dd,J=13.7,10.0Hz,1H).
例４１
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  カリウム塩：
0004339402.tif 000166
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１０．０ｇ、２５．３mmol）（例２２で得たもの）のメタノール（１００mL）攪拌溶液へ、ｔＢｕＯＫ（３．４０ｇ、３０．３mmol）のメタノール（５０mL）溶液を３０℃で滴下した。この間に懸濁物がゆっくりと完全に溶解し、白色の固体が沈澱し、これを更に１時間攪拌した。固体を濾過し、メタノール（２０mL）で洗浄し、乾燥して表題化合物（９．８ｇ、９０％）を得た。ｍｐ３０２℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.17(d,J=7.89Hz,1H),7.85(t,J=7.52Hz,1H),7.7(d,J=7.89Hz,1H),7.58(t,J=7.52Hz,1H),7.16(d,J=8.63Hz,2H),7.01(d,J=8.63Hz,2H),5.25(s,2H),4.12(dd,J=10.47,3.56Hz,1H),3.62(s,3H),3.32(dd,J=13.70,3.56Hz,1H),2.65(dd,J=13.70,10.47Hz,1H).
例４２
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン  カルシウム塩：
0004339402.tif 000167
メタノール（４０mL）中の５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ、２．５３mmol）（例２２で得たもの）及びＣａ（ＯＨ）2（９４mg、１．２７mmol）の混合物を予め１００℃に加熱した油浴につけ、４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを減圧下、４０〜５０℃で完全に除いた。得られた発泡性の固体をエーテルで粉末化した。得られた白色の結晶性化合物を濾過し、エーテル（５〜１０mL）で洗浄し、乾燥して表題化合物（１．０２５ｇ、９４％）を得た。ｍｐ２２５℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(d,J=7.89Hz,1H),7.83(t,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.56(t,J=7.89Hz,1H),7.16(d,J=8.35Hz,2H),7.01(d,J=8.35Hz,2H),5.24(s,2H),4.23(dd,J=10.38,3.23Hz,1H),3.61(s,3H),3.33(dd,J=13.70,3.23Hz,1H),2.70(dd,J=13.7,10.38Hz,1H).
例４３
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン  ナトリウム塩：
0004339402.tif 000168
表題化合物（１．８９ｇ、９０％）を、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ、５．０９mmol）（例１２で得たもの）から、例２８で説明したのと同様の手順で得た。ｍｐ：２９９℃。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,J=7.89Hz,1H),7.86(t,J=7.89Hz,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.59(t,J=7.89Hz,1H),7.52(d,J=8.72Hz,2H),7.28(s,1H),7.21(d,J=8.72Hz,2H),5.35(s,2H),3.64(s,3H).
実験室動物のコロニーの突然変異及び食餌制限管理に対する異なった感受性が、可能な肥満及びインスリン抵抗性に関連したインスリン非依存性糖尿病を有する動物モデルを開発させた。マウスでのｄｂ／ｄｂ又はｏｂ／ｏｂ（Diabetes,(1982)31(1):1-6参照）、及びｆａ／ｆａ及びツッカーラットのような遺伝的モデルが、疾患の病態生理学を理解するため、及び新規な項糖尿病用化合物の効果を試験するために（Diabetes,(1983)32:830-838;Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994),46:1-57）種々の研究室で開発されている。ジャクソン・ラボラトリー（Jackson Laboratory）、米国、により開発されたホモ接合の動物、C57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満で、高血糖で、高インスリン血症であり、インスリン抵抗性である（J.Clin.Invest.,(1990)85:962-967）が、ヘテロ接合のものは、脂肪がなく、血糖は正常である。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、年齢とともにインスリン欠乏症を累進的に進行させる。これは、血糖レベルが十分に制御されていない場合、ヒトII型糖尿病の後期で一般に観測される特徴である。膵臓の状態及びその進行は、モデルによって変化する。このモデルは、II型真性糖尿病のそれに似ているので、本発明の化合物を、血糖及びトリグリセリドを低下する活性に対して試験した。
本発明の化合物は、インスリン抵抗性を改善することにより血糖及びトリグリセリドを低下させる活性を示す。これは、以下のin vivo試験で示された。
ジャクソン・ラボラトリー、米国、より調達した８から１４週齢の、３５から６０グラムの体重を有する雌C57BL/KsJ-db/dbマウスを実験に使用した。該マウスに標準の食餌（ナショナル・インスティテュート・オブ・ニュートリージョン（National Institute of Nutrition）、ハイデラバード、インド）及び酸性化した水を適宜与えた。３００mg／ｄｌ以上の血糖を有する動物を試験に使用した。動物の数は、各グループで４匹であった。
ランダムに血糖及びトリグリセリドのレベルを、ＥＤＴＡを含有する管にヘパリン化したキャピラリーを用いて眼窩サイナスを通して血液（１００μｌ）を集め、これを遠心して血症を得ることによって測定した。血症グルコース及びトリグリセリドのレベルを、グルコースオキシダーゼ及びグリセロール−３−ＰＱ4オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素法（Dr.Reddyの研究室、診断課キッツ（Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division Kits）ハイデラバード、インド）によりそれぞれ分光法で測定した。６日目に、生物学的活性を評価するために、試験化合物／ビヒクルの投与後１時間に血液サンプルを集めた。
試験化合物を、０．２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁させ、６日間毎日、経口胃管栄養法により１０mgから１００mg／kgの投与量で試験グループに投与した。対照グループは、ビヒクル（投与量１０ml／kg）を与えた。トログリタゾン（Troglitazone）（１００mg／kg、日用量）を標準薬として使用した。これはランダム血糖レベルを６日間で２８％低下する。
試験化合物の血糖及びトリグリセリドを低下する活性は、以下の式に従って計算した。
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上記試験において、有害な効果は、本発明の記載した化合物の何れに対しても観測されなかった。
本発明の化合物はまた、使用した実験動物でコレステロールを低下する活性を示した。
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ｄｂ／ｄｂマウスからの実験結果は、本発明の新規な化合物も、肥満、副高血圧、高脂質血症（hyperlipidaemia）及び他の疾患のような心血管系の不調（これらの疾患は、お互いに相互関係を有すという文献からわかるように）の予防又は定期的な治療のための治療用途を有することを示唆する。