(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルリスタット及び少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステルを含む経口投与用の薬剤組成物であって、脂肪酸エステルが、体温を超える融点を有し、かつトリラウリン、トリミリスチン、モノカプリン、モノラウリン、レシチン、及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
レシチンが、天然レシチン、合成レシチン、ダイズレシチン、卵レシチン、合成ジパルミトイルレシチン、部分的又は完全水素化レシチン及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
ポリオールの脂肪酸エステルが、組成物の総重量の０．５％〜９０％の間で変動する量で存在する、請求項１又は２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
更に少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項５】
賦形剤が、炭水化物、デンプン、マルトデキストリン、セルロース、糖、増量剤、崩壊剤、発泡剤、酸化防止剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエステル及びポリオキシエチレンアルキルエーテル並びにこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
グルコース、ラクトース、ソルビトール、マルトデキストリン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、重炭酸ナトリウム、クロスポビドン、グリコフロール、酒石酸及びこれらの混合物よりなる群から選択される賦形剤を含む、請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項８】
オルリスタットが、組成物の総重量の１〜５０％に変動する量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項９】
オルリスタットが、組成物の総重量の５〜３０％に変動する量で存在する、請求項８項記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
ａ）組成物の総重量の１〜５０％が、オルリスタットであり；
ｂ）組成物の総重量の０．５〜９０％が、少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステルであり；そして場合により
ｃ）組成物が、１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の薬剤組成物の製造方法であって、オルリスタットを、少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステル（ここで、ポリオールの脂肪酸エステルは、体温を超える融点を有し、かつトリラウリン、トリミリスチン、モノカプリン、モノラウリン、レシチン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される）と混合することを特徴とする方法。
【請求項１２】
肥満症の制御又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つのリパーゼインヒビターを含む、薬剤組成物に関する。
【０００２】
このようなリパーゼインヒビターの例は、リプスタチン（lipstatin）及びオルリスタット（orlistat）である。後者はまた、テトラヒドロリプスタチン、即ちＴＨＬとしても知られており、そしてストレプトミセス・トキシトリチニ（Streptomyces toxytricini）により排泄される天然産物から誘導される。この分類の化合物は、舌リパーゼ、膵リパーゼ、胃液リパーゼ、及びカルボキシルエステルリパーゼのような、種々のリパーゼに対してインビトロ更にはインビボの活性を示すことが見い出された。肥満症及び高脂血症の制御又は予防のためのこれの用途は、例えば、米国特許4,598,089に記述されている。
【０００３】
オルリスタットは、現在一食当たり１２０mgの用量で投与されており、そして用量設定は、ヒト被験者の体重には依存しない。オルリスタットは、消化管（ＧＩ）において局所に作用して、リパーゼがトリグリセリドを消化するのを防止し、結果として吸収可能な脂質分解産物の形成を阻害する。このため、リパーゼインヒビターの全身利用性は必要とされず、代わりに消化管における局所滞留性が優先される。
【０００４】
現在投与されているリパーゼインヒビター組成物は、混合食の摂取後脂肪吸収の約３０％を阻害する；薬剤組成物中のリパーゼインヒビター濃度が増大すると、局所の副作用の強度は増大するが、その臨床的効力及び／又は効能は増大しない。
【０００５】
油の肛門漏出（油状斑）は、リパーゼインヒビターで治療される患者において時折観察される有害作用である。この現象は、下部大腸における固形物のバルクからの少量の液体の未吸収食物脂肪の物理的分離を反映している。
【０００６】
よって本発明の根源の問題は、インヒビター自体の臨床的効力及び／又は効能を改善し、そして上述の不都合を最小化又は抑制することができるリパーゼインヒビター組成物を提供することである。
【０００７】
本発明の、少なくとも１つのリパーゼのインヒビター及び少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステルを含む薬剤組成物であって、脂肪酸エステルが、体温を超える（即ち、＞３７℃）融点を有し、かつポリオールが、グリセリン、糖、糖誘導体及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする薬剤組成物により、この問題は解決される。
【０００８】
驚くべきことに、少なくとも１つの上記脂肪酸エステルを含む組成物でのリパーゼインヒビターの投与は、リパーゼインヒビター自体の効力及び効能を明らかに改善することが見い出された。更には、効力及び／又は効能における被験者間変動、並びに副作用の頻度及び強度が減少する。
【０００９】
本発明の薬剤組成物は、ヒトにおいて摂食中に経口投与されると、非常に好都合な作用を示すことが見い出された。驚くべきことに、既に知られている組成物に比較して、効力及び効能の増大が観察された。このことは、本発明の組成物が、体内で固体であり、よって胃内の食物油粒子にあまり分散性でないはずであるため、予期されなかった。
【００１０】
更には、本発明の組成物は、既に知られている組成物に比較して、吸収されずに残る脂肪の量が多いにもかかわらず、単回食事試験における不快な副作用を減少させる。ヒト被験者での単回食事試験中、本発明の組成物の摂取後に得られる糞便は、従来の処方に比較すると、主な糞便の塊からの油の分離が少ないことが観察された。このことは、同等又はそれ以上の量の脂肪が、回収された糞便中に存在したため、予期されなかった。
【００１１】
本発明では、「リパーゼのインヒビター」及び「リパーゼインヒビター」という用語は、リパーゼ（例えば胃液及び膵リパーゼ）の作用を阻害できる化合物を意味する。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されているオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼインヒビターは、オルリスタットの類似体である、普通はパンクリシン（panclicins）と呼ばれる分類の化合物を含む（Mutohら, 1994）。「リパーゼインヒビター」という用語はまた、例えば、国際特許出願WO 99/34786（ゲルテックス製薬（Geltex Pharmaceuticals Inc.））に記載されているリパーゼインヒビター結合ポリマーをも意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１つ以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼインヒビター」という用語はまた、これらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩をも含む。「リパーゼインヒビター」という用語は、好ましくはオルリスタットを意味する。
【００１２】
オルリスタットは、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な既知化合物である。１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号（オルリスタットの製造方法も開示している）及び米国特許第6,004,996号（適切な薬剤組成物を開示している）を参照のこと。更に別の適切な薬剤組成物は、例えば、国際特許出願WO 00/09122及びWO 00/09123に記述されている。オルリスタットの他の製造方法は、ヨーロッパ特許出願公開第185,359号、189,577号、443,449号及び524,495号に開示されている。
【００１３】
オルリスタットは、好ましくは１日当たり６０〜７２０mgを分割量で１日に２〜３回経口投与される。好ましいのは、１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターが、好ましくは分割量で、１日に２回又は特に３回被験者に投与される場合である。被験者は、好ましくは肥満症又は過体重のヒト、即ち、２５以上の肥満指数（body mass index）を持つヒトである。一般に、リパーゼインヒビターは、脂肪を含む食事の摂取中に投与するのが好ましい。一般に、上述のリパーゼインヒビターの投与には、肥満症の強い家族歴を持ち、かつ２５以上の肥満指数を獲得しているヒトに処置を行うことが好ましい。
【００１４】
したがって本発明は、少なくとも１つのリパーゼのインヒビター及び少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステルを含む組成物であって、脂肪酸エステルが、体温を超える融点を有し、かつポリオールが、グリセリン、糖、糖誘導体及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする薬剤組成物に関する。
【００１５】
ポリオールは、グリセリン、糖、糖誘導体及び混合物よりなる群から、相互に独立に選択することができる。この群は、特にショ糖、グリセリン、及び糖アルコール、そして最も好ましくはグリセリンを含む、即ち、最も好ましくはグリセリドエステルが、本発明の組成物において使用される。
【００１６】
「糖アルコール」という用語は、単糖、オリゴ糖及び多糖並びにこれらの還元産物、例えばマンニトールを含む化合物を意味する。
【００１７】
「グリセリドエステル」という用語は、グリセリンのエステルを意味する。本発明では、エステルは、１グリセリン残基当たり１〜３個、好ましくは１又は３個のＣ１２〜Ｃ２０の脂肪酸残基を含むか、あるいはリン脂質、好ましくはレシチン又はこれらの混合物であってよい。例えば、グリセリドエステルは、１つ以上のトリグリセリド、１つ以上のモノグリセリド、１つ以上のリン脂質及びこれらの混合物よりなる群から選択することができる。好ましくは、ポリオールの脂肪酸エステル中の脂肪酸残基は、相互に独立に、１２個以上の炭素原子、好ましくは１２〜２０個の炭素原子を有する。最も好ましくは、ポリオールの脂肪酸エステル中の脂肪酸残基は、１２〜２０個の炭素原子を有しており、かつ飽和している。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様において、適切なトリグリセリドは、トリラウリン、トリミリスチン、トリパルミチン及びトリステアリン並びにこれらの混合物である。最も好ましいトリグリセリドは、トリミリスチン及びトリラウリンである。
【００１９】
モノグリセリドは、モノカプリン、モノラウリン、モノミリスチン及びモノパルミチン並びにこれらの混合物よりなる群から選択することができる。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、リン脂質は、好ましくはレシチン、例えば、非−、部分的又は完全水素化レシチン及びこれらの混合物である。本発明に関連して「レシチン」という用語は、グリセリン、２個の脂肪酸、及びホスホリルコリン残基から形成されるエステルを意味する。レシチンは、下記式：
【００２１】
【化１】
0004217017.tif 000002
【００２２】
〔式中、Ｒ1−ＣＯＯ−及びＲ2−ＣＯＯ−は、上述の脂肪酸から誘導される残基である〕で示される構造を有する。
【００２３】
リン脂質、例えばレシチンは、天然レシチン、合成レシチン、ダイズレシチン、卵レシチン、合成ジパルミトイルレシチン、部分的又は完全水素化レシチン及びこれらの混合物よりなる群から選択してよい。
【００２４】
ポリオールの脂肪酸エステルは、当該分野において既知であり、市販されている。
【００２５】
好ましくは、グリセリドエステルは、組成物の総重量の０．５〜９０％の間を変動する量で存在する。
【００２６】
有利には、本発明の薬剤組成物は、更に少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む。追加の賦形剤は、胃における分散及び分布を増強するのに有用であろう。賦形剤は、崩壊剤、発泡剤及びこれらの混合物よりなる群から選択してもよい。さらに炭水化物、デンプン及び／又はその誘導体、マルトデキストリン、セルロース、セルロース誘導体、糖、増量剤、酸化防止剤、アニオン性及び非イオン性界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸塩（例えば、ステアリン酸Ｎａ）、ポリ（オキシエチレン）アルキルエステル、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル及びこれらの混合物）のような賦形剤も加えることができる。追加の賦形剤の例は、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マルトデキストリン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、重炭酸ナトリウム、クロスポビドン、グリコフロール、酒石酸及びこれらの混合物である。
【００２７】
本発明は、任意のリパーゼのインヒビターで有用であるが、胃液及び膵リパーゼのインヒビター、そしてとりわけ活性化合物のオルリスタットには特に有用である。
【００２８】
本発明では、リパーゼインヒビターは、組成物の総重量の１〜５０％、好ましくは５〜３０％を変動する量で存在する。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様において、上述の薬剤組成物は、
ａ）組成物の総重量の１〜５０％が、リパーゼインヒビターであり；
ｂ）組成物の総重量の０．５〜９０％が、少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステルであり；そして場合により
組成物が、１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んでいてもよい。
【００３０】
本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、デンプンカプセル剤、錠剤、咀嚼錠及びカプセル剤、粉剤、ペレット剤、顆粒剤などのような、従来の投与剤型を用いて投与することができる。
【００３１】
本発明はまた、上述の薬剤組成物の製造方法に関するものであり、この方法は、少なくとも１つのリパーゼのインヒビターを、少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステル（ここで、ポリオールの脂肪酸エステルは、体温を超える融点を有し、かつポリオールは、グリセリン、糖、糖誘導体及びこれらの混合物よりなる群から選択される）と、固体又は溶融状態で混合することから成る。
【００３２】
本発明の更に別の側面は、上述の薬剤組成物を患者に投与する工程を含む、肥満症の制御又は予防のための方法を提供することである。
【００３３】
本発明はまた、肥満症の予防及び治療用医薬の製造のための、上述の組成物の用途に関する。
【００３４】
本発明は今や、以下の実施例により詳細に説明される。
【００３５】
実施例１〜１０及び対照としてのキセニカル（Xenical）（登録商標）のオルリスタット処方の脂肪排出に及ぼす効力は、表１に報告される。
【００３６】
実施例
実施例１
融解トリミリスチン（ダイナサン（Dynasan）１１４、ヒュエルス社（Huels AG））１０ｇを、５７〜６３℃の温度で約３０分間、オルリスタット２０ｇと混合した。こうして得られる共融解物にグルコース２０ｇを加え、室温で凝固するまで混合した。こうして得られるケーキを室温に１時間放置して、ドライミキサーにより粉砕し、次いで１．６mmのメッシュにより篩った。生じる粒子を３９℃で４．５時間、不活性雰囲気下で加熱し、ドライアイスと一緒に低温粉砕し、次にラクトースと混合した（ラクトース：生じる粒子＝１００：１５、ｗ：ｗ）。こうして得られる混合物を、最後に、１６mmの直径、１．１５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、グルコース６０mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００３７】
上記咀嚼錠を単回食事試験でヒト志願者に適用した。ヒト被験者は、ハンバーガー肉１３０ｇ、バター１０ｇ及びフレンチフライ（落花生油で揚げる）１００ｇよりなり、全部で脂肪約３５ｇを含む食事を摂取した。糞便は、−１日目（単回食事を取る１日前）から試験食の５日後まで回収した。最初及び最後の糞便は、バックグラウンドの脂肪排出を評価するために使用した。糞便は、凍結して貯蔵し、BlighとDyer（Bligh, E.G.とDyer, W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911）により総脂質を求めて抽出した。脂質のバックグラウンド排出は、オルリスタット治療により排出される脂肪の量を得るために差し引いた。排出脂肪は、重量測定により定量して、試験食の脂肪含量の百分率として表した。
【００３８】
実施例２
トリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）１００ｇを、適切な高剪断ミキサー容器中で６５℃で融解させた。オルリスタット２００ｇを容器に入れて、静かに混合することにより融解させた（混合物＝共融解物）。融解相を２分間混合した。撹拌しながら、マルトデキストリンＤＥ２１（共融解物：マルトデキストリン比＝１：６、ｗ：ｗ）１８００ｇを２分割して加え、室温で凝固するまで混合し、流動性の顆粒を得た。顆粒を０．８５mmのメッシュにより篩った。これとは別に、ソルビトール４９５０ｇを０．８５mmのメッシュにより篩って、共融解顆粒と３分間混合した。更に、外相（滑石３７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム７５ｇ）を０．５mmのメッシュにより手で篩って、顆粒と３分間混合した。こうして得られる混合物を、最後に、２０mmの直径、１．５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット４０mg、トリミリスチン２０mg、マルトデキストリン３６０mg、ソルビトール９６０mg、滑石７５mg及びステアリン酸マグネシウム１５mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００３９】
上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４０】
実施例３
ＨＰＭＣ（ファルマコート（Pharmacoat）６０３、信越化学（Shin-Etsu Chemical Co.））１．２５ｇを水３９．５ｇに約７５℃で溶解した。この溶液を室温（２５℃）まで冷却して、ここにマンニトール５ｇ、重炭酸ナトリウム２．５ｇ及びクロスポビドン１ｇを加えることにより、分散液を得た。クリオソーム（Kryosomes）１７０３Ｈ（水素化レシチン、リポイド社（Lipoid AG））０．７５ｇを、ホモジェナイザー（ポリトロン（Polytron））により３０秒間水７．５ｇに分散させ、次いで上記分散液と混合した。得られる水性系を使用して、トリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）３．１５ｇ及びオルリスタット６．３ｇを６５℃で共融解することにより得られる融解油状混合物４．５ｇを、ポリトロンにより６５℃で１．５分間乳化することによって、エマルションを調製した。このエマルションを、ドライアイス−エタノール混合物中の回転２５０ml丸底フラスコ内で−８０℃で凍結して、次に凍結乾燥した。次に凍結乾燥物を室温で粉砕して、この内３ｇを混合して０．５mmのメッシュにより篩った。この混合物１．３ｇを、１６mmの直径、１．３ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、クリオソーム１５mg、ＨＰＭＣ  ２５mg、クロスポビドン２０mg、マンニトール１００mg、重炭酸ナトリウム５０mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４１】
上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４２】
実施例４
オルリスタット３０ｇ及びトリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）１５ｇを０．９mmのメッシュにより散布して１０分間混合した。この混合物を再度０．９mmのメッシュにより篩って、１０分間混合した。こうして得られる混合物を、ドライミキサー中で０．５分間ドライアイス３倍量を加えることにより粗粉砕した（少量ずつ）。次にこの冷混合物をピンミルで低温粉砕することにより、微粒子を得た。生じる粒子を高真空下で１５分間乾燥させ、続いてグルコース２／３（ｗ／ｗ）部と混合した。この乾燥混合物１５ｇをラクトース１００ｇと１０分間混合し、次に０．５mmのメッシュにより篩った。こうして得られる混合粉砕顆粒を、最後に、１６mmの直径、１．１５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、グルコース６０mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４３】
上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４４】
実施例５
オルリスタット１．２ｇ及びグルコース１．８ｇを０．９mmのメッシュにより篩って、２分間混合した。その後クリオソーム１７０２（ダイズレシチン：ショ糖＝１：２、ｗ：ｗ；リポイド社）４．０ｇも０．９mmのメッシュにより篩って、最初の混合物と２分間混合した。次に合わせた混合物を、冷却用ドライアイスを用いてエアージェットミルで低温粉砕した。生じる粒子を高真空下で１５分間乾燥させた。乾燥粒子３．５ｇをラクトース１０ｇと１５分間混合した。こうして得られる粉末混合物を、最後に、１６mmの直径、１．３５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、グルコース９０mg、クリオソーム２００mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４５】
上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４６】
実施例６
ダイズレシチン４．２４ｇ及びオルリスタット４．２４ｇを、グリコフロール７５（ロシュ（Roche））３１．５２ｇに続けて溶解させた。空の硬ゼラチンカプセルを、２５％ゼラチン水溶液で密閉して、乾燥させた。密閉した硬ゼラチンカプセルに穴を開け、次にオルリスタット／レシチン／グリコフロール−溶液５６５mgで満たした。穴は、上記ゼラチン溶液で閉ざし、閉じたカプセルを少なくとも１５分間乾燥させた。どのカプセルも、オルリスタット６０mg、ダイズレシチン６０mg及びグリコフロール４４５mgを含んでいた。
【００４７】
こうして調製されるカプセルを、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４８】
実施例７
融解トリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）１０ｇをオルリスタット２０ｇと、５７〜６３℃の温度で約３０分間混合した。グルコース２０ｇを、こうして得られる共融解物に加えて、室温で凝固するまで混合し、ドライミキサーによって粉砕し、次に１．６mmのメッシュにより篩った。生じた粒子４８ｇを、閉じたバイアル中で不活性雰囲気下で４．５時間３９℃で保持し、ピンミルでドライアイスと一緒に低温粉砕した。生じた粒子１５ｇを次にクリオソーム１７０２（リポイド社）１０ｇ及びラクトース１００ｇと３０分間混合した。この混合物を０．５mmのメッシュにより篩って、１６mmの直径、１．２５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、グルコース６０mg、クリオソーム１００mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４９】
上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５０】
実施例８
実施例７からの共融解及び低温粉砕した材料（オルリスタット−トリミリスチン−グルコース、２：１：２）０．７５ｇ及びクリオソーム１７０２  ０．５ｇを０．５mmのメッシュにより篩って、１０分間混合した。重炭酸ナトリウム３．０ｇ及び酒石酸１．５ｇを室温で実験室のブレードミル中で粉砕し、０．５mmのメッシュにより篩って、１０分間混合した。この発泡性混合物２．７ｇを最初の混合物に加え、再度１０分間混合した。オルリスタット３０mg、トリミリスチン１５mg、グルコース３０mg、クリオソーム５０mg、重炭酸ナトリウム１８０mg及び酒石酸９０mgを含む、この混合物０．３９５ｇをサイズ０のＨＰＭＣカプセルに充填した。
【００５１】
上記カプセル剤を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５２】
実施例９
オルリスタット２０ｇ及びトリラウリン（ダイナサン１１２、ヒュエルス社）１０ｇを０．５mmのメッシュにより篩って混合した。この混合物をピンミル中でドライアイスと一緒に低温粉砕し、次いで真空下で１５分間乾燥させた。この混合物１０ｇをグルコース１５ｇと混合した。この混合物３ｇ及びクリオソーム１７０２（リポイド社）２ｇを実験室ブレードミル中でドライアイスと一緒に低温粉砕して、一晩デシケーター中で真空下乾燥させた。生じる粉末１．２５ｇを、１６mmの直径、１．２５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリラウリン３０mg、グルコース６０mg、クリオソーム１００mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００５３】
上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５４】
実施例１０
モノラウリン（ライロ（Rylo）ＭＧ１２、ダニスコ成分社（Danisco Ingredient AG））１６ｇ及びモノカプリン乳化剤ＴＳ−ＰＨ００３（ダニスコ成分社）４ｇを約７０℃で共融解して、室温（２５℃）まで冷却し、こうして完全に凝固させた。１日後スパチュラで壁から塗膜をこすり落とし、少量ずつドライミキサー中でドライアイス（粉砕される材料の３倍容量）を加えることにより低温で約０．５分間粗粉砕し、次にピンミル中で微細に低温粉砕して、１５分間真空乾燥した。この混合物１５ｇ及びオルリスタット１５ｇを混合した。ドライアイス５０ｇを加え、混合物を少量ずつそれぞれ０．５分間粗粉砕した。真空乾燥後、生じる粉末を０．９mmのメッシュにより篩って、ピンミル中で微細に低温粉砕して、微細なオルリスタット−モノカプリン−モノラウリン（５０−１０−４０）粉末混合物を生成した。酒石酸２．１６ｇと重炭酸ナトリウム４．５６ｇの間の共粉砕混合物２．４ｇを、上記粉末混合物５．６ｇ及び無水ラクトース２ｇに加え、５分間混合して、０．５mmのメッシュにより篩って再度混合した。オルリスタット６０mg、モノラウリン４８mg、モノカプリン１２mg、ラクトース１００mg、重炭酸ナトリウム１９０mg及び酒石酸９０mgを含む、生じる粉末５００mgを硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００５５】
上記カプセル剤を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５６】
【表１】
0004217017.tif 000003
【００５７】
表１に示されるように、本発明の組成物の効力及び／又は効能は、従来処方よりもはるかに高い。既知組成物の半量又は更に１／４量しかリパーゼインヒビターを含まない本発明の組成物は、同程度に有効及び／又は強力であるか、あるいはこれらを上まわりさえする。同じリパーゼ阻害程度では、今や組成物中の活性化合物の量を大きく低下させることが可能であり、こうして望ましくない副作用を最小化することができる。
【００５８】
表１はまた、上記組成物のそれぞれについて遊離油を含む糞便試料の数を示す。本発明の組成物の摂取後に得られる糞便試料は、主な糞便の塊からごく時折油が分離するか、又は分離が全然ないことを示す。したがって本発明の組成物により、先行技術の組成物の最も望ましくない副作用の１つである油の肛門漏出を最小化又は完全に抑制することができる。