(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器からなる注射液製剤であって、該薬液入り容器は、生理食塩液にヘパリンナトリウムと水酸化ナトリウムのみが添加され、ヘパリンナトリウム濃度が５単位／ｍＬ〜１５０単位／ｍＬであり、ｐＨが５．５〜８．５に調製されたヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填され、高圧蒸気滅菌により滅菌されたものであることを特徴とするヘパリンナトリウム注射液製剤。
【請求項２】
前記容器は、キャップで封止された先端ノズルとガスケットで閉塞された後端開口とを有する注射用シリンジである請求項１に記載のヘパリンナトリウム注射液製剤。
【請求項３】
前記注射液製剤は、ガス透過性外装袋で外装されている請求項１または２に記載のヘパリンナトリウム注射液製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は容器に充填されたヘパリンナトリウムを含有してなる注射剤液に属する。詳細には、本発明は、５単位／ｍＬ〜１５０単位／ｍＬヘパリンナトリウムとなるように生理食塩液に溶解したいわゆる低濃度ヘパリンナトリウム注射液をガス透過性プラスチック容器に充填したヘパリンナトリウム注射剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ヘパリンは血漿中のアンチトロンビンIIIと結合して複合体を形成し、血液の抗凝固作用を示す多糖類である。高カロリー輸液や末梢輸液の間歇投与時に、血管に留置された針及びカテーテル内に、低濃度に調製したヘパリン生食液を注入し内部を満たすことによって、留置針及びカテーテル内の血液凝固を防止する手技（ヘパリンロック）が医療現場で広く行われている。このとき用いられるヘパリン生食液は、現在医療現場に供されているヘパリンナトリウム注射液（１０００単位／ｍＬ）を生理食塩液で希釈することにより、用時調製されている。従って、ヘパリン生食液が充填されたプレフィルドシリンジ製剤の出現が望まれており、この開発にあたっては、低濃度のヘパリンナトリウム注射液をプラスチック容器中で安定化し、さらに高圧蒸気滅菌による最終滅菌を可能にする手段が必要であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
低濃度のヘパリンナトリウム注射液は、ガス透過性プラスチック容器に充填した場合、経時的にｐＨ及び力価が低下する。
そこで、本発明はプラスチック容器に充填され、高圧蒸気滅菌による最終滅菌が可能で、室温において長期間安定な、低濃度ヘパリンナトリウム注射液を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、ｐＨを中性付近に調節する場合、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムやリン酸塩が使用されるが、クエン酸ナトリウムは血液の抗凝固作用を持っているため、これを緩衝剤として加えた場合、ヘパリンの主作用である抗凝固作用が増強され投与量の調節が難しくなるので好ましくなく、リン酸塩の添加は生体へ負担を与えることから好ましくないと考え、そこで、ｐＨ調節剤として、注射剤で使用頻度が高く安全性が確立された水酸化ナトリウムのみを添加することにより、クエン酸ナトリウムなどの抗凝固作用を持つ緩衝剤やリン酸塩などの生体に負担となる緩衝剤を添加しなくてもｐＨ約５．５〜約８．５に調節することができ、注射液の安定性が向上することを知見し、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
即ち、本発明者等は、以下の発明を完成させた。
高圧蒸気滅菌により滅菌された薬液入り容器からなる注射液製剤であって、該薬液入り容器は、生理食塩液にヘパリンナトリウムと水酸化ナトリウムのみが添加され、ヘパリンナトリウム濃度が５単位／ｍＬ〜１５０単位／ｍＬであり、ｐＨが５．５〜８．５に調製されたヘパリンナトリウム水溶液がガス透過性プラスチック容器に充填され、高圧蒸気滅菌により滅菌されたものであるヘパリンナトリウム注射液製剤。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の注射液をさらに詳細に説明する。
本発明の注射液において、ヘパリンナトリウムの濃度は５単位／ｍＬ〜１５０単位／ｍＬである。
本発明の注射液は、ｐＨ調節剤として水酸化ナトリウムを使用することにより、クエン酸ナトリウムなどの抗凝固作用をもつ緩衝剤を添加することなく、ｐＨ約５．５〜約８．５に調製することができ、ガス透過性プラスチック容器に充填され、ガス透過性外装袋で外装された場合でも、高圧蒸気滅菌された薬液の安定性を保つことができる。
本発明のヘパリンナトリウム注射液は、一般的方法により調製できる。
【０００７】
本発明において、ヘパリンナトリウム注射液を充填するガス透過性プラスチック容器も、従来より一般に用いられている各種の材質のものでよい。その具体例としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィンや之等の共重合体や、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、ナイロン等の各種ポリマーを例示できる。上記容器は、之等ポリマーの単層から構成される必要はなく、同一もしくは異なる２種以上のポリマーの複合多層構造をとるものであってもよく、その形状、大きさ等は通常のヘパリンナトリウム注射液を収容できる限り任意であり、特に空間部が少ない大きさであることが好ましい。また、容器形状がキャップ等で封止された先端ノズルとガスケット等で閉塞された後端開口とを有する注射用シリンジであると、プレフィルドシリンジとすることができ、医療現場におけるヘパリンロック時の準備作業であるヘパリンナトリウム溶液の希釈だけでなく分注作業もなくすことができ、作業効率を格段に向上させ、細菌汚染を防止することができる。そのためには、さらにシリンジの容量をヘパリンロック１回分（１〜１０ｍＬ）とすることが好ましい。尚、上記容器を構成するポリマーのガス透過性は、用いたポリマー鎖間の結合の強さ、ポリマー鎖間の隙間、結晶化度等により決定されるが、本発明で利用する容器の上記ガス透過性は、通常の材質のものが有するそれらと同様でよい。
【０００８】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【０００９】
実施例１）生理食塩液８００ｍＬにヘパリンナトリウム１００００単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを適量加え、撹拌後、生理食塩液にて１０００ｍＬにする（１０単位／ｍＬ）。この液１０ｍＬをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器（テルモシリンジ容量１０ｍＬ（商品名、テルモ社製））に充填した後、高圧蒸気滅菌（115℃  15分間）により加熱滅菌し、約ｐＨ６．５の注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、６０℃の条件下に２１日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は８８．９％であり、注射液は約ｐＨ６．４であった。
【００１０】
実施例２）生理食塩液８００ｍＬにヘパリンナトリウム１００００単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを適量加え、撹拌後、生理食塩液にて１０００ｍＬにする（１０単位／ｍＬ）。この液１０ｍＬをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器（テルモシリンジ容量１０ｍＬ（商品名、テルモ社製））に充填した後、高圧蒸気滅菌（115℃  15分間）により加熱滅菌し、約ｐＨ７．２の注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、６０℃の条件下に２１日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は９４．１％であり、注射液は約ｐＨ６．８であった。
【００１１】
実施例３、４、５、６）ヘパリンナトリウムの濃度をそれぞれ５、５０、１００、１５０単位／ｍＬとした以外は実施例２と同様にして注射液製剤の包装体を作製し、それぞれ実施例３、４、５、６とした。これらを６０℃の条件下に２１日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率はそれぞれ９４．０、９５．５、９８．２、９８．４％であった。
【００１２】
比較例１）  生理食塩液８００ｍＬにヘパリンナトリウム１００００単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、生理食塩液にて１０００ｍＬにする（１０単位／ｍＬ）。この液１０ｍＬをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器（テルモシリンジ容量１０ｍＬ（商品名、テルモ社製））に充填した後、高圧蒸気滅菌（115℃  15分間）により加熱滅菌し、注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、６０℃の条件下に２１日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は８１．８％であり、注射液は約ｐＨ５．４であった。
【００１３】
比較例２）生理食塩液８００ｍＬにヘパリンナトリウム１００００単位を加え、攪拌溶解する。完全に溶解した後、ベンジルアルコール０．１ｇを加え撹拌後、生理食塩液にて１０００ｍＬにする（１０単位／ｍＬ）。この液１０ｍＬをポリプロピレン製ガス透過性プラスチック容器（テルモシリンジ容量１０ｍＬ（商品名、テルモ社製））に充填した後、高圧蒸気滅菌（115℃  15分間）により加熱滅菌し、注射液製剤を製した。この製剤をガス透過性外装袋で外装し、６０℃の条件下に２１日保存した時、ヘパリンナトリウムの力価の残存率は８２．６％であり、注射液は約ｐＨ５．５であった。
【００１４】
【発明の効果】
本発明では、ｐＨ調節剤として水酸化ナトリウムのみを添加することにより、クエン酸ナトリウムなどの抗凝固作用をもつ緩衝剤や、リン酸塩などの生体に負担となる緩衝剤を添加することなく、ｐＨ約５．５〜約８．５に調製することができ、室温で長期間安定な注射液とすることができる。これらの注射液は、ガス透過性プラスチック容器に充填された後、高圧蒸気滅菌により最終滅菌することができる。