(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に、
（ｉ）糖酸２モルを有するクロロヘキシジンの塩及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミド又は
（ｉｉ）クロロヘキシジン、糖酸又は糖ラクトン、この場合、クロロヘキシジン１モル当たりに、糖酸又は糖ラクトン少なくとも２モルが存在しており、及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミド
からなる、水溶性のクロロヘキシジン含有の粉体状、顆粒状又は錠剤状の組成物。
【請求項２】
殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミドとして、Ｎ−セチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムブロミド（セトリミド）を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
塩基又はクロロヘキシジン塩の二プロトン化されたジカチオンの形でのクロロヘキシジン及びセトリミドを、１対２から１対２０の質量比で含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
本質的に、クロロヘキシジン塩としてのクロロヘキシジンジグルコネート及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミドとしてのセトリミドとからなる請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
本質的に、１対２から１対２．２のモル比で存在しているクロロヘキシジン及びδ−グルコノラクトン及びセトリミドからなる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
クロロヘキシジン及び糖酸又は糖ラクトンを、二塩形成に十分な量又はクロロヘキシジンと糖酸との二塩及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミドを、それぞれ粉体の形で、クロロヘキシジン１質量部に対して１０質量部までの量で混合及び／又は互いに粉砕して混合物とすることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載のクロロヘキシジン含有の粉体状、顆粒状又は錠剤状の組成物を製造するための方法。
【請求項７】
クロロヘキシジンと糖酸との塩及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミドを含有する水性殺菌剤溶液の製造のための、請求項１から５までのいずれか１項に記載されているか又は請求項６に記載の方法により製造されたクロロヘキシジン含有組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クロロヘキシジン含有の水溶性組成物及びその使用に関するものである。この組成物は、遊離塩基の形又はクロロヘキシジン−二塩の形でクロロヘキシジンを含有している。
【０００２】
【従来の技術】
化学的には１，１′−ヘキサメチレン−ビス−［５．４クロロフェニル］−ビグアニドと見なされるクロロヘキシジン（ＣＨＤ）は、極めて僅かな水溶性を有する強塩基性作用の物質である。クロロヘキシジンと酸との反応によって、同様に難水溶性の塩が多数得られる；これとは異なり、クロロヘキシジンと糖酸との塩は水溶性である。クロロヘキシジン、就中、水溶性のクロロヘキシジングルコネート、Ｄ（＋）−グルコン酸とクロロヘキシジンとの塩は、ヒト並びに動物の領域での使用のための重要な抗菌性物質である。低い毒性及びカチオン性及び非イオン性の洗浄剤と認容性が、特に際立っている。クロロヘキシジングルコネート（ＣＨＤ−ｇｌｕｃ）は、２０％の水溶液として市場により入手可能である。液状クロロヘキシジン含有調剤は、多岐にわたり変成され、化粧品における抗菌性添加剤として皮膚の洗浄、傷の手当てのため、獣医学において、乳房の消毒剤として、また、表面消毒のために用いられている。
【０００３】
ＣＨＤ−グルコネート溶液は、その組成物及び現象において、欧州もしくは米国の薬局方の要求の影響下にある。純度の要求の１つは、ｐ−クロロアニリンについての５００ｐｐｍに制限された含量である。以下の方程式：
【０００４】
【化１】
0004278322.tif 000002
【０００５】
によるヘキサメチレンビスシアノグアニジンとｐ−クロロアニリンとからのＣＨＤ（＝ＣＨＤ−塩基）の形成とは異なり、水相中でのＤ（＋）−グルコン酸−δ−ラクトン、Ｄ（＋）−グルコン酸の分子内エステルとのＣＨＤ−塩基の塩形成の際並びに放置の際、即ち、前記溶液の貯蔵の際に、ｐ−クロロアニリンを可逆的に分離することができる。貯蔵時間が長くなるにつれて、黄色から褐色の領域で溶液が変色する。クロロヘキシジンジグルコネート溶液の前記分解は、溶液のｐＨ値、就中、貯蔵温度に左右される。試験により、２０質量％の溶液の貯蔵の際には、クロロヘキシジンジグルコネートは、４０℃で、約１ヶ月後に、許容しうるｐ−クロロアニリン値を上回ることが判明した。また、ＣＨＤ−ジグルコネート及び別の殺微生物作用物質を含有する多方面に使用された溶液もまた、種々の程度で前記加水分解の影響下にある。
【０００６】
多方面に使用された組合せ物は、クロロヘキシジンジグルコネート及びＮ−セチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムブロミド（セトリミド）を、活性物質として、希釈された水溶液又はアルコール溶液中に含有している。また、かかる溶液は、不十分な貯蔵安定性を有している。水中で清澄に溶解し、また、より高い温度でも自体安定性であるクロロヘキシジン又はその塩及びセトリミド又は同様の殺微生物剤を含有する固形組成物は、これまで知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、水の添加によってすぐに使用可能な溶液を取得することができる前記の種類の殺微生物性混合物の提供である。
【０００８】
本発明の対象は、本質的に、
（ｉ）  クロロヘキシジンと、糖酸及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミドとの塩又は
（ｉｉ）クロロヘキシジン１モル当たりに、糖酸又は糖ラクトンが少なくとも２モル存在しているシクロヘキシジン、糖酸又は糖ラクトン及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミド
からなるクロロヘキシジン含有の粉体状、顆粒状又は錠剤状の水溶性組成物である。
【０００９】
従属請求項は、有利な実施態様、殊に本質的にクロロヘキシジンジグルコネートとセトリミド又はクロロヘキシジン、グルコン酸又はグルコノラクトンとセトリミドとをベースとする組成物に関するものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
種々の割合での、固形の粉末状クロロヘキシジンジグルコネートとセトリミドとからなる混合物は、該混合物を、必要な場合には、例えば造粒され、錠剤状にされたか又はペレット状にされた使用に適する形に変えることができるが、驚異的なことに、水中に残分を残さず、再度溶解させ、すぐに使用できるか又は更に希釈可能な溶液を製造することができるということが見出された。この調査結果は、クロロヘキシジンジグルコネート溶液中では、ブロミドイオンの存在下に、水中に難溶性のクロロヘキシジンジブロミドが析出するようになることが多いので、驚異的なことであった。
【００１１】
Ｌ＝９．３×１０-８モル３／ｌ３のクロロヘキシジンジブロミドの可溶性生成物から、溶液中に存在する種の二プロトン化されたクロロヘキシジン（＝ＣＨＤ−二カチオン）、ブロミドイオン及びクロロヘキシジンジブロミド（＝ＣＨＤ−ジブロミド）にとっての限界濃度を算出することができる。飽和クロロヘキシジンブロミド溶液は、１リットル当たりに約１４００ｍｇのクロロヘキシジン−二カチオン及び４５０ｍｇのブロミドイオンを含有していなければならない。固形のクロロヘキシジンジグルコネートと、ブロミドイオンを含有する物質とからなる混合物、例えばセトリミドは、従って、制限されてのみ、水中に溶解すべきであるかもしくは可溶性生成物によって確認された最高値を上回るイオン濃度で沈殿すべきである。しかし、驚異的なことに、クロロヘキシジンジグルコネートとセトリミドとからなる固形混合物は、可溶性生成物が上回らない場合には、ＣＨＤ−ジブロミドの期待すべき沈殿を生じずに水中に清澄に溶解することが見出された。
【００１２】
本発明による組成物は、クロロヘキシジン塩として、二プロトン化したクロロヘキシジン−二カチオンと糖酸の２つの酸イオンとからなる糖酸の塩を含有している。久しく高知のクロロヘキシジンジグルコネート以外に、この種の塩は、欧州特許出願公開第１０１８３３７号明細書Ａ２中に記載されており、その開示内容を本願に加えておく。有利な塩は、グルコン酸、殊にＤ（＋）−グルコン酸、ラクトビオン酸、Ｄ−ガラクトン酸、Ｌ−マノン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−グロン酸及びα−Ｄ−ヘプタグルコン酸のアニオンを含有している。また、これらについては、該組成物は、クロロヘキシジン塩の代わりに、クロロヘキシジン（遊離塩基）と、前記の糖酸又はＤ−ガラクトン−γ−ラクトン、Ｌ−マノン酸−γ−ラクトン、Ｄ−グロン酸−γ−ラクトン、Ｄ−グルコノラクトン、α−Ｄ−ヘプタグルコン酸−γ−ラクトンとからなる組合せ物を含有していてもよいが、この場合、ＣＨＤ−塩基１モル当たりに、一般に、少なくとも２モルのサンマ他はラクトンが存在しており、酸過剰量又はラクトン過剰量、例えば１００％まで、殊に２０％までが可能である。この種の組合せ物は、水中での溶解の際にＣＨＤ−塩を形成する。
【００１３】
殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミドとは、８〜１８個のＣ−原子を有する少なくとも１種の中くらいから長鎖状のアルキル基又はアルケニル基を有し、３個までの同一か又は異なり、それ自体が付加的にヒドロキシル基及び／又はハロゲン基及び／又はエポキシド基を有していてもよい短鎖状のアルキル基を有する化合物のことである。殊に、（Ｃ１０〜Ｃ１６）アルキル−トリ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアンモニウムブロミド、特に有利にセトリミドの名称で、殺微生物有効成分として殺菌剤中で広く使用されているＮ−セチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムブロミドのことである。
【００１４】
「クロロヘキシジン含有」という概念とは、組成物が、クロロヘキシジンを遊離塩基の形でか又はそれ自体が二プロトン化されたクロロヘキシジン二カチオンを有するクロロヘキシジン塩の形で含有しているということである。
【００１５】
「本質的に」という概念には、殺微生物調剤のための通常の助剤も含まれる。これについての例は、界面活性物質、錠剤崩壊剤、造粒助剤及び溶解媒介剤である。この種の助剤は、組成物中の殺菌剤の合計に対して、それぞれ、２０質量％まで、殊に１０質量％未満、有利に５質量％までの全体量で含有していてもよい。
【００１６】
殺微生物有効成分の質量比は、この場合任意である。通常、本発明による組成物は、遊離塩基又は二プロトン化した二カチオンの形でのクロロヘキシジン及び殺微生物作用を有する第四級アンモニウムブロミド、例えばセトリミドを１：２〜１：２０の範囲内、殊に１：５〜１：２０の範囲内の質量比で含有するが、しかし、クロロヘキシジン又はその塩は、アンモニウムブロミドに対して過剰量で存在していてもよい。
【００１７】
完全に水溶性の１：１のクロロヘキシジングルコネート−セトリミド−混合物は、許容可能なセトリミド濃度が、制限されたセトリミド−水溶性（約６７ｇ／ｌ）によって制限されているので、水中での溶解後に、セトリミドを約６質量％まで含有していてもよい。ＣＨＤもしくは塩の二カチオン対セトリミドの混合比では、セトリミド含量の増大とともに、溶液中で達成可能なＣＨＤ濃度は、相応して低下する。従って、１：２０の質量比では、その他のセトリミドが溶解せずに残っているので、約０．６％のＣＨＤ−二カチオンの含量を有するにすぎない清澄な溶液が製造できる。しかし、より高濃度の溶液を、アルコールの添加よって製造することもできる。
【００１８】
本発明のもう１つの対象は、本発明による組成物の製造法に関するものである。クロロヘキシジン及び糖酸又はそのラクトンを、二塩形成に十分なモル比、即ち、１：少なくとも２で、第四級アンモニウムブロミド、例えば殊にセトリミドと混合させている。クロロヘキシジン及びアンモニウムブロミドは、有利に１：２〜１：２０、殊に１：５〜１：２０の範囲内の質量比で使用する。好ましくは、すべての使用物質は、既に粉体状で存在している。この混合は、粉砕を含んでいてもよい。混合又は粉砕の際又は後に、粉体状の混合物を造粒、香錠化又は錠剤化してもよいが、この場合、場合によっては、通常の造粒助剤及び／又は錠剤崩壊剤を付加的に使用する。クロロヘキシジン及び糖酸又はそのラクトンからなる組合せ物の代わりに、これらから形成されたクロロヘキシジン塩を使用することもできる。有利に、クロロヘキシジンジグルコネートとセトリミドとを、１：１〜１：１０の質量比で使用する。
【００１９】
粉体状のクロロヘキシジンジグルコネート又は糖酸の別のクロロヘキシジン塩の製造のための技術的に普及している方法は、−５０〜−８０℃の温度への塩の２０〜４０質量％の水溶液の冷却及び高真空昇華による除去にある。
【００２０】
セトリミドは、固体として購入される。２つの成分の混合は、適当な装置中での均一化によって行われる。
【００２１】
クロロヘキシジン塩基（ａ）、糖酸ラクトン（ｂ）、例えばδ−グルコノラクトン及びセトリミドの使用の際には、成分ａ及びｂの予備混合又は塩形成が不要である。正しい割合で使用される場合には、この場合にも、水中に溶解している粉体が得られる。しかし、塩基の必要な反応時間及び遊離酸にするためのラクトンの加水分解の期間により、この種の系は、より長い溶解時間を必要とする。
【００２２】
本発明による組成物は、水性殺菌剤溶液の製造に使用することができる。かかる溶液は、２つの殺菌作用を有する成分のすぐに使える使用濃度を含有していてもよいか又は使用の前に、更に希釈されてもよい。
【００２３】
本発明による組成物の本質的な利点は、以下の通りである。
【００２４】
・  安定性を損ねる水が、まず、使用の前に添加されるので、高い貯蔵安定性。
【００２５】
・  組成物の容易な利用可能性及び変化可能性。
【００２６】
・  種々の作用物質含量を有する殺菌剤溶液の容易な使用可能性。
【００２７】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するものである：
例  １
固形クロロヘキシジンジグルコネートの製造
２０％のクロロヘキシジンジグルコネート溶液２００ｇ（４０％の場合には１００ｇ）を、１リットルのフラスコに入れ、エタノール中の固体二酸化炭素からなる混合物中で凍結させる。約−７８℃に冷却した結晶性材料を、引き続き、高真空昇華装置により水を除去する。クロロヘキシジンジグルコネートは、完全に無色の粉体状生成物として残留している。残留含水量＜１％。昇温の際に、約６０℃から著しく焼結し始め、８５〜９０℃で、清澄な溶融液が存在している。
【００２８】
例  ２〜４
例２ａ〜４ａにより、クロロヘキシジンジグルコネート及びセトリミドから、クロロヘキシジンジグルコネート（ＣＨＤ−ｇｌｕｃ）／セトリミド混合物を１：１〜１：５及び１：１０の比で製造した。この固体を、ねじ口グラス中に計量して入れ、引き続き３０分間均一化させた。
【００２９】
固形ＣＨＤ−ジグルコネートの代わりに、例２ｂ〜４ｂでは、ＣＨＤ−塩基とδ−グルコノラクトンとからなる混合物を使用した。
【００３０】
【表１】
0004278322.tif 000003
【００３１】
例  ５
例２ｂ〜４ｂの組成物の混合物の溶液を、水中へ作用物質の所望の量を入れることによって製造した。以下の表には、種々の濃度を有する溶液の製造のための溶解時間を記載してある。
【００３２】
【表２】
0004278322.tif 000004
【００３３】
凍結乾燥によって取得された固形ＣＨＤ−ジグルコネートの使用の際に、溶解時間が著しく短縮した。これらは、室温で、約５分の範囲内であるが、その際、溶解時間は、セトリミド成分の溶解速度によって制限されている。
【００３４】
溶液中で１．０％のＣＨＤ−ジグルコネートの濃度及び１：１のＣＨＤ−ジグルコネート／セトリミド比では、溶液中に、ＣＨＤ−ジグルコネート１０ｇもしくはＣＨＤ−塩基５６３０ｍｇ並びにブロミドイオン２０９０ｍｇが存在している。１〜２％の範囲内のアルコール（ｎ−プロパノール；イソプロパノール；エタノール）の添加は、安定化の効果を及ぼす。かかる安定化は、より高い作用物質濃度及び低い貯蔵温度の場合に好ましい。本発明による固形、有利に粉体状、錠剤状又は顆粒状の混合物は、貯蔵安定性であり、より高い温度でも、ｐ−クロロアニリンを分離しない。
【００３５】
例  ６
表には、４０℃の貯蔵温度及び該混合物の４％の水溶液で、１：１の質量比でのＣＨＤ−ジグルコネートとセトリミドとからなる本発明による固形混合物におけるｐ−クロロアニリン分離の比較を記載してある。
【００３６】
【表３】
0004278322.tif 000005