(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用物質としてシランセトロン又はその生理学的に認容性の酸付加塩を治療に有効な常用量で含有している液状又は固体の医薬品調製物において、該調製物が、シランセトロンの酸付加塩の形成に必要な酸に加えて、ラセミ化に対するシランセトロンの安定化に適当な量の少なくとも１種の生理学的に認容性の水溶性の酸性添加剤を含有しており、その際、固体の調製物において、調製物中の水溶性酸成分対シランセトロンのモル比が１．０２：１〜１０：１であり、かつ酸性添加剤の含量が調製物の５０重量％を越えず、かつ、液状の調製物が２．５〜４．５のｐＨ値を有する水溶液であることを特徴とする医薬品調製物。
【請求項２】
水溶性の酸性添加剤が、炭素原子２〜１２個及び第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する一塩基性もしくは多塩基性の有機酸、前記の多塩基性有機酸の酸性塩及び有効な第１のｐＫs値１．５〜７．５を有する生理学的に認容性の多塩基性無機酸の酸性塩からなる群から選択されている、請求項１記載の医薬品調製物。
【請求項３】
酸性添加剤として、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、乳酸、シュウ酸、酒石酸及び／又は前記の多塩基性有機酸の酸性塩及び／又は生理学的に認容性の二水素リン酸塩及び／又は硫酸水素塩又は、調製物が液状の場合には生理学的に認容性の液状有機酸を含有している、請求項２記載の医薬品調製物。
【請求項４】
シランセトロンの酸付加塩としてシランセトロン−塩酸塩が含有されている、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬品調製物。
【請求項５】
酸性添加剤として炭素原子２〜１２個及び第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する固体の一塩基性もしくは多塩基性の有機酸が含有されている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の固体医薬品調製物。
【請求項６】
調製物中の水溶性酸成分対シランセトロンのモル比が１．０２：１〜５．０：１であり、この際、酸性添加剤の含量が調製物の５０重量％を越えない、請求項５記載の固体医薬品調製物。
【請求項７】
調製物中に含有されているシランセトロンの量に対してそれぞれ２５００倍の重量の水の中での固体調製物の溶解によって生じた水溶液又は懸濁液がｐＨ値２．５〜４．５を示す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の固体医薬品調製物。
【請求項８】
シランセトロン−塩酸塩１モルにつきアスコルビン酸及び／又はクエン酸０．１５〜２．０モルならびに付加的に常用の医薬品助剤及び／又は担持剤を含有している、請求項７記載の固体医薬品調製物。
【請求項９】
ｐＨ値２．５〜４．５に調整された生理学的に認容性の緩衝系を含有している、請求項１記載の液状医薬品調製物。
【請求項１０】
クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液及び酢酸塩緩衝液から選択された少なくとも１種の緩衝系を含有している、請求項９記載の液状医薬品調製物。
【請求項１１】
調製物中の溶解された酸成分対シランセトロンのモル比が１．１５：１〜９．０：１である、請求項１記載の液状医薬品調製物。
【請求項１２】
シランセトロン−塩酸塩１モルにつきアスコルビン酸及び／又はクエン酸及び／又はこれらの生理学的に認容性の塩０．３〜２．０モルならびに場合により付加的に常用の医薬品助剤及び／又は担持剤を含有している、請求項１１記載の液状医薬品調製物。
【請求項１３】
請求項２記載の医薬品調製物中のラセミ化に対するシランセトロンの安定化のための、炭素原子２〜１２個及び第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する一塩基性もしくは多塩基性の有機酸、前記の多塩基性有機酸の酸性塩及び有効な第１のｐＫs値１．５〜７．５を有する生理学的に認容性の多塩基性無機酸の酸性塩から選択された生理学的に認容性の水溶性の酸性添加剤の使用。
【請求項１４】
請求項２記載の、作用物質としてシランセトロン又はその生理学的に認容性の酸付加塩及び付加的に、炭素原子２〜１２個及び第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する一塩基性もしくは多塩基性の有機酸、前記の多塩基性有機酸の酸性塩及び有効な第１のｐＫs値１．５〜７．５を有する生理学的に認容性の多塩基性無機酸の酸性塩からなる群から選択されている少なくとも１種の生理学的に認容性の水溶性の固体酸性添加剤を含有している固体医薬品調製物の製造方法において、先ずシランセトロン又はシランセトロンの酸付加塩を少なくとも１種の酸性添加剤及び、固体調製物の製造のための全必要量の助剤及び／又は担持剤の５〜５０重量％と混合して予備混合物とし、この得られた予備混合物を必要に応じて粒状化し、さらに残りの助剤及び／又は担持剤を添加し、かつ必要に応じてこのようにして得られた顆粒又は粉末を圧縮して錠剤とするか又は常用の投与形中に充填することを特徴とする固体医薬品調製物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラセミ化に対してシランセトロン(Cilansetron)の安定化に十分な量の生理学的に認容性の水溶性の酸性添加剤を含有している、シランセトロンを作用物質として含有している固体及び液状の医薬品調製物に関する。さらに本発明は、医薬品調製物中でのラセミ化に対するシランセトロンの安定化のための前記酸性添加剤の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シランセトロンは、Ｒ−（−）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンに対する慣用名であり、この化合物は、欧州特許(EP-B)第0 297 651号明細書から公知である。該化合物は、自体公知の方法で該欧州特許明細書に記載されたかもしくはこれに類似の方法で製造することができる。さらに欧州特許出願公開(EP-A)第0 768 309号明細書から、シランセトロンからの鏡像異性体純粋な取得の方法が公知である。シランセトロンは、５−ＨＴ拮抗性を有しておりかつ医薬品作用物質として使用可能である。欧州特許(EP-B)第0 601 345号明細書から下部腸経路(unten Darmwege)の疾患の治療のためのシランセトロンの使用は、公知である。
【０００３】
シランセトロンは、光学活性化合物である。医薬品調製物中でシランセトロンは、時間とともに、殊に解放された貯蔵の場合に、周囲からの影響により部分的にラセミ化する可能性があり、その結果、その場合にはシランセトロンの他にその光学異性体が存在する可能性がある。しかしながら医薬品調製物にとっては、その中に含有される作用物質は、十分に不変でありかつ統一された形で存在することが望ましい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、シランセトロンがラセミ化に対して安定化されている、シランセトロン及びその生理学的に認容性の酸付加塩を作用物質として含有している液状及び固体医薬品調製物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の対象は、作用物質としてシランセトロン又はその生理学的に認容性の酸付加塩を治療に有効な常用量で含有している医薬品調製物において、該調製物が付加的にラセミ化に対するシランセトロンの安定化に適当な量の少なくとも１種の生理学的に認容性の水溶性の酸性添加剤を含有していることを特徴とする医薬品調製物である。さらに本発明の対象は、殊に医薬品調製物中での、ラセミ化に対するシランセトロン又はその生理学的に認容性の酸付加塩の安定化のための前記酸性添加剤の使用である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明によればシランセトロン及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、ラセミ化に対して安定化される。酸付加塩として、無機酸、例えば硫酸又はハロゲン水素酸、殊に塩酸とか、又は生理学的に認容性の有機酸とのシランセトロンの塩は、適当である。有利に酸付加塩としてシランセトロン−塩酸塩は、使用され、この物質は、固体で通常一水和物として存在する。
【０００７】
固体又は液状の医薬品調製物中での、ラセミ化に対するシランセトロン又はその生理学的に認容性の酸付加塩の安定化のために、生理学的に認容性の水溶性の酸性添加剤として、炭素原子２〜１２個及び第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する一塩基性もしくは多塩基性の有機酸、前記の多塩基性有機酸の酸性塩及び有効な第１のｐＫs値１．５〜７．５を有する多塩基性無機酸の酸性塩ならびにこれら化合物の混合物は、適当である。固体医薬品調製物の場合には固体の水溶性の酸性添加剤が使用される。液状の医薬品調製物の場合には固体又は液状の水溶性酸性添加剤を使用することができる。
【０００８】
固体酸性添加剤として、例えばマロン酸、マンデル酸、シュウ酸、乳酸、ラクトビオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸又はこれら酸の生理学的に認容性の酸性塩は、使用することができる。同様に無機酸の酸性塩、例えばリン酸もしくは硫酸の酸性塩ならびにこれら化合物の混合物、有利にリン酸の酸性塩、例えば生理学的に認容性の二水素リン酸塩は、考慮の対象となる。液状の医薬品調製物の場合には、前記の固体の酸性添加剤の他に生理学的に認容性の液状有機酸、例えば酢酸は、使用することもできる。
【０００９】
多塩基酸の酸性塩として、例えば多塩基酸の生理学的に許容可能なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、殊に多塩基酸のナトリウム塩、カリウム塩もしくはカルシウム塩又は多塩基酸のアンモニウム塩は、考慮の対象となる。
【００１０】
本発明の範囲内のシランセトロンの医薬品調製物は、シランセトロンを常用の医薬品有効量で含有している。例えば固体医薬品調製物は、調製物１ｇあたりシランセトロンを約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲内の量で含有していることができ、その一方で液状調製物は、調製物１ｍｌあたりシランセトロンを通常約１ｍｇ〜約１０ｍｇの量で含有している。
【００１１】
本発明によれば安定化された調製物は、有利にシランセトロンの酸付加塩、殊にシランセトロン−塩酸塩を含有している。シランセトロンを効果的にラセミ化に対して保護するのに、シランセトロンの酸付加塩の形成に必要な量の酸が単独では通常不十分であることは、判明している。従って水溶性酸成分として、医薬品調製物は、シランセトロンの酸付加塩の形成に必要な酸ならびに付加的な酸性添加剤を含有している。本発明による、生理学的に認容性の水溶性酸性添加剤を含有している医薬品調製物の配合によって初めて、ラセミ化に対するシランセトロンの十分な安定性が確実に達成される。
【００１２】
固体医薬品調製物に第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する有機酸が酸性添加剤として使用される場合には、水溶性酸成分対シランセトロンのモル比は、約１．０２：１〜約５．０：１、特に約１．１５：１〜約３．０：１である。シランセトロンの酸付加塩が存在している場合には、調製物の酸含量の相応する部分は、酸付加塩中に存在する酸含量によって提供される。従ってシランセトロンの酸付加塩の固体の医薬品配合物の場合には添加される水溶性酸性添加剤対シランセトロン−酸付加塩のモル比は、有利に約０．０２：１〜約４．０：１、特に約０．１５：１〜約２．０：１である。このようにして例えばシランセトロン、即ちシランセトロン−塩酸塩−一水和物を４．６８ｍｇの量で含有している錠剤１５０ｍｇ、は、通常、約０．０５〜約１０．０ｍｇ、特に０．３ｍｇ〜約４．０ｍｇのクエン酸含量によってラセミ化に対して効果的に安定化される。固体医薬品調製物への第１のｐＫs値１．１〜４．８を有する固体有機酸の使用は、有利である。殊にアスコルビン酸及び／又はクエン酸は、使用することができる。
【００１３】
固体医薬品調製物により高いｐＫs値、例えば４．８〜７．５、を有する酸性添加剤が使用される場合には、水溶性酸成分対シランセトロンのモル比は、有利に約４：１〜約１０：１、特に約５：１〜約８：１である。シランセトロンの固体医薬品調製物への該弱酸性添加剤の使用によってもラセミ化に対する作用物質の顕著な安定性が、殊に湿気の侵入の場合には、得られる。
【００１４】
固体医薬品調製物がシランセトロンの酸付加塩を含有している場合には、前記調製物中のシランセトロン−酸付加塩の含量が高ければ高いほど、該調製物中のシランセトロンは、ラセミ化に対してますます安定である。従って固体調製物中のシランセトロン−酸付加塩の含量に応じて、前記の量の範囲内で酸性添加剤をより高い量で添加することもできるし、より低い量で添加することもできる。このようにして、例えばシランセトロンのより高い含量を有する固体調製物、例えば含量シランセトロン−塩酸塩−一水和物１８．７２ｍｇを含有している重さ１５０ｍｇの錠剤、の場合にも、酸性添加剤の添加によって、ラセミ化に対する作用物質のなお付加的な安定を達成することができる。
【００１５】
混合物の良好な加工可能性、例えば錠剤への良好な圧縮成形可能性、を保証するため、全体として酸性添加剤の含量は、固体調製物の５０重量％を越えてはならない。
【００１６】
調製物中に含有されているシランセトロンの量に対して２５００倍の重量の水の中での溶解によってその水溶液がｐＨ値２．５〜４．５、特に３．０〜４．０を示す、本発明による固体調製物は、有利である。例えば第１表に記載された調製物１〜４の、シランセトロン含量４ｍｇを有する重量１５０ｍｇの通常の錠剤が水１０．０ｍｌ中で崩壊しかつ水溶性成分の完全な溶解の後にｐＨ値が自体公知の方法で測定される場合には、例えばｐＨ値３．８〜４．０が得られる。これに対して、本発明による錠剤１〜４の代わりに、安定化されていない比較調製物、例えば第１表中の錠剤１ａ〜４ａが同じ条件下で試験した。
【００１７】
固体医薬品調製物中のシランセトロンをラセミ化に対して安定化させるために、水溶性酸成分の全体含量は、固体調製物１ｇにつき約５・１０-5モル〜約２．５・１０-3モル、特に６・１０-5モル〜８・１０-4モルで通常十分である。酸性添加剤のより高い含量は、同様に可能であるが、しかしこのことによって通常、付加的な安定化作用が生じることはもはやない。
【００１８】
固体医薬品調製物の例として経口投与可能な調製物、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、散剤又は顆粒が挙げられる。
【００１９】
本発明による固体医薬品調製物は、通常、なお常用の助剤及び／又は担持剤、例えば自体公知の充填剤、結合剤、崩壊剤、流れ調整剤(Fliessregulierungsmittel)又は離型剤、を含有している。
【００２０】
充填剤として糖、例えばラクトース、糖代用物、例えばマンニトール、キシリトール、セルロース又はセルロース誘導体、例えば微晶セルロース、場合により改質されたデンプン、例えば場合により前ゼラチン化された(praegelatinierte)コーンスターチ、又は常用の無機充填剤、例えばベントナイト、は、使用することができる。
【００２１】
例えば結合剤、崩壊剤、流れ調整剤及び／又は離型剤として使用することができる別の助剤として、デンプン誘導体の架橋ポリマー、例えばクロスカルメロース(Crosscarmelose)-ナトリウム又はポリビニルピロリドン誘導体、例えば架橋ポリビニルピロリドン、有利にクロス− ＰＶＰ(Cross-PVP)、コロイド状二酸化ケイ素又は長鎖両親媒性有機化合物、例えばステアリン酸又はグリセリン脂肪酸エステルは、考慮の対象となる。有利に本質的に中性反応性助剤及び／又は担持剤のみが本発明による固体調製物に含有されているべきである。
【００２２】
本発明によればシランセトロン又はその酸付加塩は、固体医薬品調製物中に少なくとも１種の生理学的に認容性の水溶性酸性添加剤及び少なくとも１種の上記の助剤及び／又は担持剤とともに含有されている。作用物質は、酸性添加剤及び助剤及び／又は担持剤と自体公知の方法で混合することができ、かつ配合することができる。固形医薬品形を製造するためにシランセトロンは、他の上記成分と常法で混合することができ、かつ湿式もしくは乾式粒状化することができる。ｐＫs値４．８〜７．５を有する酸性添加剤が使用される場合に限り、湿式粒状化することが有利であることができる。顆粒又は粉末は、直接カプセル中に充填することもできるし、常法で圧縮して錠剤のコアにすることもできる。該錠剤のコアは、必要に応じて公知方法で糖衣施与することもできるし、被覆する(befilmen)こともできる。
【００２３】
本発明による固体調製物の製造の場合には、先ずシランセトロン又はその酸付加塩が助剤及び／又は担持剤の部分のみ、有利に固体調製物の製造のための全必要量の助剤及び／又は担持剤の約５〜５０重量％、及び少なくとも１種の酸性添加剤とともに予備混合物として自体公知の方法で粒状化され、さらにこの予備混合物にさらなる残りの助剤及び／又は担持剤が単独でか又は予め混合された顆粒として添加される。このことによって完全混和及び固体調製物中のシランセトロンと酸性添加剤との直接接触が達成され、このことによってラセミ化に対するシランセトロンの安定化は、特に有利に影響を及ぼされる。特に有利に上記方法で、比較的僅かな作用物質含量を有する固体医薬品調製物、殊に錠剤、例えばシランセトロン２ｍｇを含有する重量１５０ｍｇの錠剤を製造することもできるし、また、酸性添加剤としてｐＫs値４．８〜７．５を有する酸性添加剤のみを含有している固体調製物を製造することもできる。
【００２４】
液状調製物としてシランセトロンの水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンが考慮の対象となり、この液体調製物は、常用の液状投与形、例えばアンプル、中に充填することができる。作用物質及び酸成分は、該液状調製物中に当然のことながら均質に分散している。
【００２５】
通常、液状医薬品調製物の製造にシランセトロンの酸付加塩、有利にシランセトロンの塩酸塩は、使用される。シランセトロンが塩基として使用される場合には、ラセミ化に対する作用物質の、本発明による安定化を達成するために、相応してより高い量の酸性添加剤が必要となる。液状調製物のｐＨ値は、ｐＨ２．５〜４．５、特にｐＨ３．０〜４．０の所望の値に調整されなければならない。このことのためにｐＨ２．５〜４．５に調整可能な自体公知の生理学的に認容性の緩衝系、例えばクエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液及び／又は酢酸塩緩衝液は、殊に適当である。有利にクエン酸塩緩衝液を使用することができる。
【００２６】
適当な緩衝系の形成のために、生理学的に認容性の水溶性の酸性添加剤は、有利に、生理学的に認容性の緩衝系の形成に十分な量の適当な塩基とともに使用することができる。塩基として、例えば弱塩基、例えば本発明によれば使用可能な有機酸の弱塩基性塩は、適当である。塩基性塩もしくは生理学的緩衝系の現場形成に適当な量のより強い塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、を使用することもできる。例えばクエン酸が液状医薬品調製物への酸性添加剤として使用される場合には、生理学的に認容性の緩衝系の形成は、適量の水酸化ナトリウムの添加によってか又はクエン酸ナトリウムの添加によって達成することができる。
【００２７】
本発明によれば安定化された液状調製物の場合には酸性添加剤の全体含量ならびに酸性添加剤対シランセトロンの比は、比較的広い範囲で変動することができる。従って酸性添加剤は、調製物１ｍｌあたり約２．５・１０-6モルないし約１０．０・１０-5モル、有利に７．５・１０-6モルないし１．５・１０-5モルの量で含有されていてよい。酸性添加剤対シランセトロンの酸付加塩の比は、例えば０．１５：１〜８．０：１であることができる。従ってこの場合には、液状調製物中の溶解された酸成分対シランセトロンのモル比は、１．１５：１〜９．０：１である。より良好な生理学的に認容性という理由から、酸性添加剤対シランセトロンの酸付加塩の比が０．３：１〜２．０：１である液状調製物は、有利である。
【００２８】
液状調製物は、場合により常用の希釈剤、例えば水、油、乳化剤及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコール及び類似物を含有していてもよい。付加的に必要に応じて別の助剤及び／又は添加剤、例えば防腐剤、矯味剤及び類似物は、添加することができる。必要に応じて液状調製物は、充填の前又は後になお殺菌することができる。液状医薬品調製物の製造の場合には、遮光下に処理を行なうことが有利である場合がある。
【００２９】
次に、本発明を実施例につき詳説するが、本発明は、この実施例の範囲内に限定されない。
【００３０】
【実施例】
実施例ではドイツ薬局方 (das Deutsche Arzneibuch)（＝ＤＡＢ）の要求に従った 清浄水を使用した。使用した水のｐＨ値は、各試験の実施前に米国薬局方(United States Pharmacopoeia)（＝ＵＳＰ）の指示に従って測定し、かつ全ての場合に６．０〜７．０であった。通常、使用する水のｐＨ値６．５を測定した。
【００３１】
作用物質の（Ｒ）−ないしは（Ｓ）−鏡像異性体の含量の測定は、それぞれの場合にキラルなカラム材料（Chiradex、Merck社）での高速液体クロマトグラフィー（＝ＨＬＰＣ）によって行なった。
【００３２】
【表１】
0004324260.tif 000002
【００３３】
例１、２、３、４、５及び６は、本発明による組成である。例１ａ、２ａ、３ａ、４ａ及び７ａは、本発明によるものではない比較組成である。
【００３４】
例  １〜４及び６ならびに比較組成１ａ〜４ａ：
直接製錠(Direkttablettierung)による、酸性添加剤を含有する錠剤及び酸性添加剤不含の錠剤の製造
第１表に記載された錠剤調製物１〜４、１ａ〜４ａ及び６を直接製錠によって製造した。このために作用物質又は作用物質及び酸性添加剤を含有している予備混合物をマンニトール（Pearlitol 300 DC(登録商標)、Roquette社）、微粉ラクトース、コーンスターチ、前ゼラチン化されたコーンスターチ（Starch 1500(登録商標)、Colorcon社）及び／又は微晶セルロース（Avicel PH 201(登録商標)、FMC社）の群から選択された記載された助剤と混合した。さらに高分散二酸化ケイ素（Aerosil 200(登録商標)、Degussa社）、ステアリン酸及び架橋ポリビニルピロリドン（Polyplasdone XL(登録商標)、GAF Chemicals社）を混入し、かつ得られた混合物を回転式圧縮成形機(Rundlaeufepresse)で重量１５０ｍｇの錠剤に圧縮成形し、その結果、各錠剤は、純粋な作用物質４ｍｇを含有していた。
【００３５】
例  ５及び７ａ：
粒状化による、酸性添加剤を含有する錠剤及び酸性添加剤不含の錠剤及びカプセルの製造
第１表に記載された錠剤調製物５及び顆粒７ａを粒状化によって製造した。このために作用物質をマンニトール及びコーンスターチと混合物に混合し、かつ例５の場合には得られた混合物を、脱塩水中のポリビニルピロリドン（Kollidon 25(登録商標)、BASF社）の２０％の溶液の必要量中に溶解されたクエン酸で湿らせた。必要に応じて、２つの実施例、５及び７ａ、の場合に鏡像異性体化した水を添加した。湿った混合物を高速回転ミキサ(hochtouriger Mischer)（Diosna社）中で粒状化し、かつ得られた粗製顆粒を４０℃でシェルフドライヤー(Horde)で乾燥しかつ篩に通した。引き続き、高分散二酸化ケイ素、ステアリン酸及びポリビニルピロリドンを混入した。さらに、完成した顆粒を配合に応じて４００ｍｇずつ自動カプセル化装置(automatische Kapsaelmaschine)によって大きさ０の硬質ゼラチンカプセル中に充填し、その結果、各カプセルは、純粋な作用物質４ｍｇを含有している（顆粒７ａ）か、又は回転式圧縮成形機で重量１５０ｍｇの錠剤に圧縮成形し、その結果、各錠剤は、純粋な作用物質４ｍｇを含有していた（錠剤５）。
【００３６】
例  ８：
酸性添加剤を含有する液状医薬品調製物（アンプル）の製造
次の組成：
シランセトロン・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ  ２３４ｍｇ
クエン酸−一水和物  ６０ｍｇ
ＮａＣｌ  ９００ｍｇ
ＮａＯＨ  ５ｍｇ
脱塩水  ９９．２９６ｇ
の、酸性添加剤としてクエン酸塩緩衝液を含有するシランセトロンの液状調製物を製造した。溶液のｐＨ値は、約３．６であった。このために作用物質及び助剤を遮光下に前記水中に溶解し、その際、溶液を窒素でガス処理していた。さらに溶液を気孔径２μｍのメンブランフィルターによって濾過し、かつ自動アンプル充填装置によって２ｍｌずつサイズ２ｍｌのアンプル中に充填し、その結果、各アンプルは、シランセトロン−塩基４ｍｇを含有していた。
【００３７】
例  ９：
酸性添加剤を含有する、及び酸性添加剤を含有しない種々の固体医薬品調製物の水性溶液もしくは懸濁液中のｐＨ値の比較
前記第１表に記載されている、本発明による固体医薬品調製物１〜６ならびに本発明によるものではない比較調製物１ａ〜４ａ及び７ａを室温でそれぞれの場合に水１０．０ｍｌ（ｐＨ＝６．５）中に入れた。例７ａの調製物を同じ条件下で水２５．０ｍｌ中に入れた。調製物の崩壊及び水溶性成分の完全な溶解の後に得られた水性溶液もしくは懸濁液のｐＨ値をそれぞれの場合にガラス電極で測定した。得られたｐＨ値は、次の第２表に記載されている。
【００３８】
【表２】
0004324260.tif 000003
【００３９】
上記調製物の作用物質量に相応する量のシランセトロン−塩酸塩−一水和物４．６８ｍｇを前記の条件下で水１０ｍｌ中に溶解した。得られた溶液をｐＨ値を５．４５で測定した。
【００４０】
Ｓ−（＋）−鏡像異性体の含量
酸性成分含有の、及び酸性成分不含の錠剤の形のシランセトロンのラセミ加速度の比較
第３表に記載された、酸性添加剤含有の（錠剤１〜４に関する）、及び酸性添加剤不含の（錠剤１ａ〜４ａに関する）錠剤調製物を貯蔵試験にかけた。４週間後にそれぞれ、各調製物中の、ラセミ化により生じたシランセトロンのＳ−（＋）−異性体の含量の増加を測定した。貯蔵試験の結果は、第３表に記録されている。
【００４１】
【表３】
0004324260.tif 000004
【００４２】
第３表に記載された測定値が示しているとおり、既に４週間の貯蔵後にラセミ化により生じたシランセトロンのＳ−（＋）−鏡像異性体の含量における顕著な相違即ち、空気及び湿度ならびに場合により高められた温度の侵入による相違を確認することができる。この場合には、本発明により安定化された調製物の場合には、Ｓ−（＋）−鏡像異性体の含量の増加は、安定化されていない比較調製物の場合に比して顕著に少ない。
【００４３】
安定性検査  II：
種々のｐＨ値を有する液状調製物中のシランセトロンのラセミ加速度
次の組成：
シランセトロン・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ  6．684ｇ
クエン酸−一水和物  ３０．２ｇ
ＮａＣｌ  ９．０ｇ
ＮａＯＨ  １１．５ｇ
１ＮのＨＣｌ  １５６６．０ｇ
の、シランセトロンの、クエン酸塩により緩衝された水性の主溶液を製造した。この主溶液からそれぞれ必要量の１ＮのＨＣｌの添加によって、ｐＨ値２．９、３．３、３．８及び４．０を有する試験溶液を得た。これらの試験溶液で２つの異なる温度（２６℃及び４１℃）での貯蔵試験を行ない、作用物質のラセミ化によって生じたＳ−（＋）−鏡像異性体の含量を８週間（貯蔵温度２６℃）ないしは１２週間（貯蔵温度４１℃）の時間間隔後に測定した。この貯蔵試験の結果は、第４表に記載されている。
【００４４】
【表４】
0004324260.tif 000005
【００４５】
第４表に記載された測定値から、シランセトロンが、試験されたｐＨ値範囲内では作用的に最も有利にｐＨ３．６〜４．０で、ラセミ化に対して保護されることがわかる。
【００４６】
安定化試験  III：
液状調製物中のシランセトロンのラセミ加速度へのｐＨ値及び温度の影響
シランセトロン−塩酸塩−一水和物を１％の濃度でリン酸塩緩衝液０．０６５モル中に溶解した。この主溶液から必要量の１／１５モルの苛性ソーダ水溶液の添加によってｐＨ値２、３、４、５及び６を有する試験溶液を得た。各試験溶液を６１℃でそれぞれ１日間、７日間、１４日間及び２８日間貯蔵し、かつシランセトロンのラセミ化の速度定数を反応次数１として公知方法で測定した。この試験の結果は、第５表に記載されている。
【００４７】
【表５】
0004324260.tif 000006
【００４８】
第５表に記載された測定値から、シランセトロンのラセミ化速度が、ｐＨ２より大きくかつｐＨ５より小さい、有利にｐＨ３〜ｐＨ４、のｐＨ値で、他のｐＨ値の場合より顕著に僅かであることがわかる。
【００４９】
安定化試験  IV：
液状調製物中のシランセトロンの貯蔵性
例８に記載された方法で、クエン酸塩により緩衝された、作用物質含量２ｍｇ／ｍｌのシランセトロンの液状調製物を製造し、かつ２つの異なる大きさのアンプル中に充填した。溶液のｐＨ値は、それぞれ３．７であった。該アンプルで貯蔵試験を行なった。６カ月後及び２４カ月後にそれぞれの場合にアンプル中のＳ−（＋）−鏡像異性体の含量を測定した。測定値は、第６表に記載されている。
【００５０】
【表６】
0004324260.tif 000007
【００５１】
計算された速度定数ｋから、平均貯蔵温度２５℃で、アンプル中の作用物質に対するＳ−（＋）−鏡像異性体の含量が約３年間、５％の値を超えないことがわかる。