(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004208464.tif 000008
[式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／または水和物の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
0004208464.tif 000009
[式中、Ｘは、ハロゲンから選択される脱離基である]
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
0004208464.tif 000010
[式中、Ｒは、式（Ｉ）の記載と同意義である]
で示される化合物またはその塩と、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはテトラＣ１−６アルキルアンモニウムヒドロキシドからなる群から選択される塩基および水性溶媒存在下で反応させ、該溶媒が水であり、その医薬上許容される塩および／または水和物を形成してもよいこと特徴とする製造法：ただし、式（ＩＩＩ）で示される化合物はジメタンスルホン酸塩以外の形態である。
【請求項２】
式（ＩＩ）で示される化合物１ｇに対して１０ｍｌの溶媒を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される化合物に対して１．０１〜１．０８モル当量の式（ＩＩＩ）で示される化合物を使用する、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項４】
２０℃〜６０℃の温度で行う、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
塩基がトリエチルアミンまたはテトラＣ１−６アルキルアンモニウムヒドロキシドである、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
塩基がトリエチルアミンである上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）で示される化合物に基づいて３．２〜３．８モル等量の塩基を用い、式（ＩＩＩ）で示される化合物が、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩または硫酸塩の形態である、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｘがクロロである、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＲがＣ１アルキルである、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物が、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物である、上記請求項いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物、例えば、抗菌活性を有するキノリンカルボン酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
ＥＰ６８８７７２は、式：
【化４】
0004208464.tif 000002
で示される無水（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸を含む、抗菌活性を有する新規ナフチリジンカルボン酸を含む、抗菌活性を有する新規なナフチリジンカルボン酸誘導体を開示している。
【０００３】
ＷＯ９８／４２７０５は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートおよびそのセスキ水和物を含む水和物を開示している。
ＥＰ６８８７７２は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造法であって、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸および４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジトリフルオロ酢酸塩の、１、８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン存在下、溶媒としてアセトニトリルを使用する反応を特徴とする製造法を開示している。ＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９（本出願の優先日後に公開された）は、４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジヒドロクロリドを使用する同様の方法を開示している。
【０００４】
本発明は、抗菌活性を有するキノリンカルボン酸誘導体の改善された製造法に関する。
したがって、本発明により、式（Ｉ）：
【化５】
0004208464.tif 000003
[式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／または水和物の製造法であって、式（ＩＩ）：
【化６】
0004208464.tif 000004
[式中、Ｘは脱離基である]
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化７】
0004208464.tif 000005
[式中、Ｒは、式（Ｉ）の記載と同意義である]
で示される化合物またはその塩との、塩基および水性溶媒中での反応からなり、および所望により、その医薬上許容される塩および／または水和物を形成してもよい製造法を提供する。
【０００５】
本発明記載の方法で使用する適当な水性溶媒は、水性アセトニトリルおよび水性アルコール、例えば、水性エタノールのような水性Ｃ１−６アルキルアルコールを含むが、好ましい溶媒は水である。
当該方法に使用される溶媒が混合溶媒である場合、いずれの溶媒比も使用でき、例えば、溶媒が水性アセトにトリルである場合、０．７〜１．４の比のアセトニトリル：水が使用でき、好ましくは、１：１のアセトニトリル：水である。
好ましくは、反応は、化合物（ＩＩ）で示される化合物に対する溶媒の容量が１倍より大きく、例えば、１０倍の容量の溶媒中で行われる。
好ましくは、反応は、式（ＩＩ）で示される化合物に対して、過剰な式（ＩＩＩ）で示される化合物、例えば、１．０１〜１．０８モル当量の式（ＩＩＩ）で示される化合物、好ましくは、１．０５モル当量を使用して行われる。
好ましくは、反応は、外界温度〜１００℃、例えば外界温度〜約６０℃で行われる。
【０００６】
本発明の方法で使用する適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エンおよび１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタンおよび例えば、水酸化テトラブチルアンモニウムおよび水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化テトラアルキルアンモニウムのような有機塩基を含む。また、炭酸水素ナトリウムおよびカルシウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムおよび炭酸ナトリウムおよびカリウムのような無機塩基も使用できる。
好ましくは、塩基は、トリエチルアミンである。
適当には、式（ＩＩ）で示される化合物に対して、３．２〜３．８モル当量の塩基が使用され、好ましくは、３．４モル当量の塩基が使用される。塩基が水酸化テトラアルキルアンモニウムである場合、当該方法は、３当量未満、例えば約２．６当量の塩基を使用できる。
式（ＩＩ）で示される化合物中の適当な脱離基Ｘは、ハロゲン、特に塩素を含み、他の適当な脱離基は、当業者には明白である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、好ましくは、ジメタンスルホン酸塩、例えば４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネン酸塩の形態である。式（ＩＩＩ）の化合物の他の塩として、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩および硫酸塩が挙げられる。
【０００７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物のジメタンスルホン酸塩は、式（ＩＶ）：
【化８】
0004208464.tif 000006
[式中、Ｒは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐ１およびＰ２は、同一でも異なっていてもよく、アミノ保護基である]
で示される化合物とメタンスルホン酸との反応を特徴とする方法により製造できる。
【０００８】
適当な保護基Ｐ１およびＰ２は、メタンスルホン酸での処理により除去可能な適当なアミノ保護基を包含する。Ｐ１およびＰ２両方に好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニルである。
式（ＩＩ）で示される化合物およびメタンスルホン酸の反応は、適当には、約１０℃〜約５０℃、より好ましくは、約４０〜４５℃の温度で行われる。
式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護を行うのに使用されるメタンスルホン酸の量は、適当には、２〜４当量である。例えば、２．４当量を、適当には、３５〜４０℃の温度で使用するか；または３当量を、適当には外界温度で使用する。より好ましくは、２．５当量を４０〜４５℃で使用する。
適当には、反応は、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノールなどのアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソ−ブチルケトン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンまたは酢酸エチルまたはこれらの混合物中で行われる。好ましくは、溶媒は、メタノールである。適当には、１０容量当量までの溶媒が使用され、例えば、約４当量が使用される。
【０００９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、米国特許第５，６３３，２６２号、ＥＰ６８８７７２およびＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９に記載されている方法により製造できる。
本発明記載の式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは、ＷＯ９８／４２７０５記載の（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物、好ましくは、セスキ水和物である。メタンスルホネートおよびその水和物は、ＷＯ９８／４２７０５およびＷＯ００／１７１９９に記載のように遊離酸から合成できる。
本発明の方法は、乾燥アセトニトリルを溶媒として使用する公知の方法に比べて、高品質の薬剤成分を生成する利点を有する。加えて、水性溶媒の使用は、よりより費用有効性があり、環境上の利点を提供できる。
本明細書で引用された全ての出版物は、特許および特許出願に限定するものではないが、各々の出版物は、出典を明示することにより本明細書に組み入れる。
本発明を以下の実施例により説明する。しかし、実施例は、本発明の範囲を例示するものであって、何ら制限するものではない。
【００１０】
実施例１
４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートの合成
【化９】
0004208464.tif 000007
メタノール（６６０ｍL)中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−メトキシム（１００ｍｇ）の溶液を、１５〜２０℃で、窒素下で、温度を３０℃より下に維持しながら、メタンスルホン酸（５６．４ｍｌ）で５分間処理した。溶液を、２０〜２５℃で、１６〜２０時間撹拌した。この間に、生成物は、濃い懸濁液を形成して、沈殿した。生成物を濾過により単離し、メタノール（１６５ｍｌ）で洗浄し、減圧下２５℃で乾燥し、標題化合物８４ｇ（８６％）を得た。
融点１８９〜１９３℃；
ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：9.27, (2H, brs), 7.95 (3H, brs), 4.01 (1H, d), 3.92 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.26 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.39 (6H, s)
元素分析：Ｃ８Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ２として
実測値：Ｃ，２８．６４％、Ｈ，６．２５％、Ｎ，１２．４６％
計算値：Ｃ，２８．６５％、Ｈ，６．３１％、Ｎ，１２．５３％
【００１１】
実施例２
４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートの合成
メタノール（４００ｍＬ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−メトキシン（１００ｇ）の溶液を、２０℃で、窒素下で、温度を２５℃より下に維持しながらメタンスルホン酸（４７ｍＬ、７０ｇ、２．５当量）で１５分間にわたって処理した。溶液を、３０分間にわたって、４０〜４５℃に加熱し、この温度を４〜５時間維持した。この間に、生成物は、濃い懸濁液を形成し、沈殿した。粗生成物を窒素下での濾過により単離し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をメタノール（４倍容量、約３６０ｍＬ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。２０℃に冷却後、懸濁液を１時間撹拌した。生成物を濾過し、メタノール（２倍容量、約１８０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、標題化合物７３．８ｇ（７８％）を得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１２】
実施例３
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
トリエチルアミン（５．１ｍｌ）を、水（２５ｍｌ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３．０５ｇ）に、１５〜２０℃で加え、混合物を２０分間撹拌した。４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート（３．８６ｇ）を、ついで、水（５ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で、１７と３／４時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、固形物を水（３０ｍｌ）ついでエタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物を白色固体（４．２３ｇ）として得た。（現状は１０２％、アッセイして８６％）。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１３】
実施例４
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
トリエチルアミン（３４ｍｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸（２０．１７ｇ）に、１５〜２０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジヒドロクロリド（１８．９ｇ）を、ついで水（５ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で、２３と１／４時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、固形物を氷冷１：２アセトニトリル：水（１００ｍｌ）、ついで、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、減圧下外界温度で乾燥し、淡黄褐色の固体（２６ｇ）として標題化合物を得た（現状で９４％、アッセイして７８．８％）。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１４】
実施例５
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
水（１５ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）中の水酸化テトラブチルアンモニウムの４０％溶液を、水（８ｍｌ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−メチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネート（２．１２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物に２０〜２５℃で加え、混合物を２４時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、固体を水（２５ｍｌ）、ついで、エタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物を白色固体（３．４７ｇ）として得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１５】
実施例６
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートの合成
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２３．２ｍｌ）およびエタノール（２．７ｍｌ）の混合物中の（Ｒ、Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（純度８９．９％で１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０℃で加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌し、ついで、２０℃に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物（１．７１ｇ）（現状で１０２％、アッセイして９１％）を得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１６】
実施例７
(Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸メタンスルホネートセスキ水和物の合成
イソプロパノール（１２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸（２０．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホン酸（３．３００ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を、３８〜４０℃で加えた。活性炭（６．００ｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０）を加えた後、得られた暗茶色の溶液を１５分間撹拌した。懸濁液を３８〜４０℃で４時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を３０℃に冷却するため放置し、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸メタンスルホネートセスキ水和物の結晶種（１５ｍｌ）を加えた。１５分以内に沈殿の形成がはじまった。懸濁液を２０〜２３℃に、９０分かけて冷却し、３６時間撹拌した。スラリーを、６０分かけて０〜５℃に冷却し、ついで濾過し、イソプロパノール（５０ｍｌおよび４４ｍｌ）で洗浄した。生成物を、３０分間吸引乾燥し、ついで５０〜５５℃で、減圧下で乾燥した。乾燥した生成物を１８時間外気に曝し、メタンスルホネートセスキ水和物２１．２９ｇ（８５％）、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％を得た。