(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオンを含有するインターロイキン−１２産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はインターロイキン−１２（以下、ＩＬ−１２と表すことがある）などのサイトカインの産生を抑制する作用を有するベンジリデン誘導体及びその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
サイトカインは免疫担当細胞をはじめとする種々の細胞から産生され、糖タンパクから構成される生理活性物質の総称である。サイトカインは産生された局所においてその作用を発揮することが多く、本来生体の恒常性の維持に不可欠なものであるが、炎症などの病態でこのバランスが破綻すると、サイトカインが過剰に産生し、各種疾患の発症や進展をもたらす。リウマチ、骨粗鬆症、動脈硬化症、糖尿病合併症などの慢性疾患の発症、進展にサイトカインが深く関与することがわかってきた（別冊・医学のあゆみ「サイトカインと疾患」編者今西二郎、２０００年７月１０日発行、（医歯薬出版））。これら慢性疾患は近年の高齢化に伴い増加しており、新しい治療法の確立が望まれている。
【０００３】
サイトカインの一つであるＩＬ−１２は慢性関節リウマチ患者の滑膜組織に発現することが報告されている（Arthritis Rheum., 1998, 41: 306-314）。また、マウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて、抗ＩＬ−１２抗体と抗ＴＮＦ抗体はその関節炎の進展を相乗的に抑制することが報告されている（Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2205-2212）。しかしながら治療薬として十分なＩＬ−１２産生抑制作用を示す化合物は未だ報告されていない。
【０００４】
本発明は、ＩＬ−１２などのサイトカインの産生を抑制し、これらのサイトカインが関与する疾患を治療する薬剤を提供することを目的としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のベンジリデン誘導体がＩＬ−１２などのサイトカインの産生を抑制する事を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、式
【０００６】
【化２】
0004258167.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎは１〜１０の整数であり、Ｒ２は水素原子、カルボキシル基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、ヒドロキサミノカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カルバモイル基、炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキシカルボニルフェニル）カルバモイル基又は炭素原子数１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキシカルボニルフェニル］カルバモイル基である）で表されるベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される塩及びそのベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有するサイトカイン産生抑制剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基であり、好ましくはメトキシ基である。
【０００８】
炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基とはアルコキシ基部分が上記の炭素原子数１〜４個のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり、好ましくはメトキシカルボニル基である。
【０００９】
炭素原子数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基とは窒素原子上に１個又は２個の炭素原子数１〜４個のアルキル基を有する炭素原子数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基であり、好ましくはＮ−メチルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
【００１０】
Ｎ−（カルボキシフェニル）カルバモイル基とはフェニル基上にカルボキシル基を有するＮ−フェニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−（４−カルボキシフェニル）カルバモイル基である。
【００１１】
炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキシカルボニルフェニル）カルバモイル基とはフェニル基上に炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基を有するＮ−フェニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−（４−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイル基である。
【００１２】
炭素原子数１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキシカルボニルフェニル］カルバモイル基とはフェニル基上に炭素原子数１〜４個のアルキル基が２個窒素原子上に置換した２−アミノエトキシカルボニル基を有するＮ−フェニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−［２−（ジエチルアミノ）エトキシカルボニルフェニル］カルバモイル基である。
【００１３】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。
【００１４】
また、製薬学的に許容される塩とは、例えばアルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニア、アルキルアミンなどの塩基との塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００１５】
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。  すなわち、本発明の化合物は下記式（ａ）
【００１６】
【化３】
0004258167.tif 000003
（式中Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同義）で表される化合物と、下記式（ｂ）
【００１７】
【化４】
0004258167.tif 000004
（式中Ｒ１は前記と同義）で表される化合物を塩基の存在下に反応させて下記式（ｃ）
【００１８】
【化５】
0004258167.tif 000005
（式中Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は前記と同義）で表される化合物とし、さらにこれを下記式（ｄ）
Ｘ−（ＣＨ２）ｎＲ２      （ｄ）
（式中Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチルスルホニル基を表し、ｎ及びＲ２は前記と同義である）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００１９】
また、本発明の化合物は上記式（ａ）の化合物と上記式（ｄ）の化合物を塩基の存在下に反応させ下記式（ｅ）
【００２０】
【化６】
0004258167.tif 000006
（式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＲ２は前記と同義）とした後、これを上記式（ｂ）の化合物と塩基の存在下に反応させて製造することができる。
【００２１】
さらに、上記の方法で製造した本発明の化合物は、一般的な官能基変換反応（エステルの加水分解，カルボン酸のアミド化又はローソン試薬による反応など）により、他の本発明の化合物に導くこともできる。
【００２２】
上記の製造法で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ピロリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物は、常用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調製し、経口的又は非経口的に投与できる。
【００２４】
本発明の化合物は、成人の患者に対して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができる。この投与量は、疾病の種類、症状、患者の年齢、体重などにより適宜増減することができる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の化合物はＩＬ−１２などのサイトカインの産生を抑制する作用を有し、ヒト及び動物におけるそのサイトカインが関わる疾患、例えば慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
【００２６】
【試験例】
以下、試験例を挙げて本発明の化合物のサイトカイン産生抑制作用を説明する。
［マウス脾細胞ＩＬ−１２産生抑制作用］
Daniele D'Ambrosioらの方法（J.Clin.Invest.,1998;101:252-262）を参考にしてＩＬ−１２産生抑制作用の検討を行った。
５〜８週齢の雌性Balb/cマウスから摘出した脾臓より調製した細胞（FALCON BECTON DICKINSON社製ナイロンメンブレン７０μｍで濾過後0.745％の塩化アンモニウムを添加したpH7.5の17mM Tris-Clにて溶血処理）をRPMI1640培地（10%FCS、12.5mMヘペス緩衝液、1mMピルビン酸ナトリウム、55μMメルカプトエタノール、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン）に懸濁させた。この細胞懸濁液を96穴タイタープレートに播種し（5x105 cell/well）、リコンビナントINF-γ（ファーミゲン社，終濃度100U/ml）及びDMSOに溶解した被検薬（DMSO終濃度0.1%）を加え、37℃で3.5時間炭酸ガスインキュベーター中で培養後SAC（Staphlococcus aureus Cowan I、カルビオケム社製、終濃度0.01％）を加え更に18時間培養を行った。培養上清を回収し、上清中のＩＬ−１２濃度をELISAキット（Quantikine M MURINE mouse IL-12p70 R&D Systems  ファーミゲン社製）を用いて測定し、溶媒投与時の培養上清中に含まれるＩＬ−１２量との比較を行い産生抑制率を求めＩＣ５０値の算出を行った。
【００２７】
（Ｚ）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（下記実施例１の化合物）のＩＣ５０は４．５μＭであった。
【００２８】
【実施例】
以下，実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
［実施例１］
（１）オキサゾリジン−２，４−ジオン・カリウム塩（15g）、４−ブロモ酪酸メチル（21.5g）とジメチルホルムアミド（以下DMF）(200ml)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製して無色油状の３−（３−メトキシカルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（18.3g）を得た。
NMR(CDCl3、δ）：2.01(2H,m), 2.40 (2H, t, J= 7Hz), 3.64 (2H, t, J= 7Hz), 3.65 (3H, s), 4.66 (2H, s), 8.02 (1H, brs).
（２）上記（１）で得た化合物（10g）、アニスアルデヒド（6.33g）、ピロリジン（0.39ml）とEtOH（200ml）の混合物を23時間加熱還流した。反応混合物を冷却後析出した結晶を集め淡黄色針状晶の（Ｚ）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物１）を得た。
融点：１０１−１０２℃
【００２９】
［実施例２］
（１）60%水素化ナトリウム（0.35g）のDMF（5ml）懸濁液に５−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（1.6g）のDMF（20ml）溶液を滴下し室温で15分間攪拌した後、反応混合物に４−ブロモ酪酸メチル（1.58g）を滴下した。室温で2時間攪拌した後反応混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去して無色粉末状の５−（４−メトキシベンジル）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（0.8g）を得た。
融点：56−58℃
（２）上記（１）で得た化合物(0.5g）、N-ブロモサクシンイミド（以下NBS）（0.34g）、アゾイソブチロニトリル(以下AIBN）（12mg）とベンゼン（20ml）の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に付して無色油状の５−（４−メトキシ−α−ブロモベンジル）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（0.52g）を得た。
（３）上記（２）で得た化合物（0.49g）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（以下DBU）（0.24ml）とベンゼン（20ml）の混合物を室温で１時間攪拌した後反応混合物に酢酸エチルを加え、１N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に付して化合物１（96mg）および（E）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物２）（50mg）を得た。
化合物２の融点：９７−９８℃
【００３０】
［実施例３］
各々対応する出発原料を用いて実施例１と同様の反応操作を行い表１に示す化合物３〜５を得た。
【００３１】
［実施例４］
化合物１（9.2g）、酢酸（92ml）と濃塩酸（9.2ml）の混合物を１時間加熱還流した後氷に注ぎ、析出物を濾取して無色プリズム晶の（Ｚ）−３−（３−カルボキシプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物６）（7g）を得た。
融点：１４６−１４７℃
【００３２】
［実施例５］
出発原料として化合物５を用いて実施例４と同様の反応操作を行い（Ｚ）−３−（４−カルボキシブチル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物７）を得た。
融点：１６１．５−１６３℃
【００３３】
［実施例６］
化合物６（1.0g）、ジメチルアミン塩酸塩（0.32g）、トリエチルアミン（0.55ml）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（以下HOBｔ）（0.66g）とDMF（20ml）の混合物にＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（以下WSC)（0.75g）を加え室温で16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して得た残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して（Ｚ）−３−（３−ジメチルアミノカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン(化合物８）（0.95g）を得た。
融点：１３４−１３５℃
【００３４】
［実施例７］
各々対応する出発原料を用いて実施例６と同様の反応操作を行い表１に示す化合物９および化合物１０を得た。
【００３５】
［実施例８］
化合物６（6.9g）と塩化チオニル（30ml）の混合物にDMFを１滴加え室温で４０分間攪拌した後減圧下留去して得た残渣の塩化メチレン溶液を氷冷下にヒドロキシルアミン・塩酸塩（3g）のDMF（50ml）溶液に１時間かけて滴下した。室温下１０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え７％クエン酸溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得た残渣を酢酸エチルで結晶化し、さらにメタノールで再結晶して（Ｚ）−３−（３−ヒドロキサミノカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１）（3g）を得た。
融点：１４５．５−１４７．５℃
【００３６】
［実施例９］
（１）３−アミノ酪酸（10g）、KOH（16.3g）、二硫化炭素（5.8ml）と水（50ml）の混合物を室温下４時間攪拌した後、反応混合物に２−クロロ酢酸（9.2g）を加えさらに１時間攪拌した。反応混合物に６N塩酸を加え液性を酸性にした後室温で１６時間攪拌し、析出物を濾過して黄色粉末状の３−（３−カルボキシプロピル）チアゾリジン−４−オン−２−チオン（14g）を得た。
（２）上記で得た化合物（5g）、アニスアルデヒド（3.3ml）、酢酸ナトリウム（4.5g）と酢酸（50ml）の混合物を140℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却した際に析出した結晶を濾取し、アセトンとヘキサンの混合溶媒で再結晶して（Ｚ）−３−（３−カルボキシプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン−２−チオン（化合物１２）（4.4g）を得た。
融点：１７３−１７４℃
【００３７】
［実施例１０］
各々対応する出発原料を用いて実施例９と同様の反応操作を行い表２に示した化合物１３〜化合物１５を合成した。
【００３８】
［実施例１１］
上記で得た化合物１２（0.1g）のメタノール（10ml）懸濁液に塩化チオニル（0.04ml）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム液に注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去及び酢酸エチルとヘキサン混合溶媒からの再結晶を行い黄色針状晶の（Ｚ）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン−２−チオン（化合物１６）（72mg）を得た。
融点：１２１−１２２℃
【００３９】
［実施例１２］
化合物１２（1.93g）、４−アミノ安息香酸メチル（1.73g）、HOBt（1.55g）、WSC（2.19g）とDMF（60ml）の混合物を60℃で１時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して無色粉末状の（Ｚ）−３−［３−（４−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）プロピル］−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン−２−チオン（化合物１７）(1.92g）を得た。
融点：１８２−１８３．５℃
【００４０】
［実施例１３］
化合物１２（0.1g）と塩化チオニル（1ml）の混合物を室温で16時間攪拌後減圧留去して得た酸クロリド誘導体の塩化メチレン（20ml）溶液を４−アミノ安息香酸（45mg）、トリエチルアミン（0.1ml）と塩化メチレン（20ml）の混合物中に氷冷下滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、７％クエン酸溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝98:2:0.1）に付して黄色粉末状の（Ｚ）−３−［３−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）プロピル］−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン−２−チオン（化合物１８）（80mg）を得た。
融点：２６３−２６６℃
【００４１】
［実施例１４］
実施例１３と同様の反応操作を行い表に示した化合物１９を得た。
【００４２】
［実施例１５］
６０％水素化ナトリウム（0.25g）のDMF（20ml）懸濁液に５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（1g）を加え氷冷下１時間攪拌した後、反応混合物にヨウ化メチル（0.4ml）を滴下した。反応混合物を３時間攪拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出後飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去、酢酸エチルとヘキサン混合溶媒からの再結晶を順次行い、淡黄色粉末状の５−（４−メトキシベンジリデン）−３−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０）（0.37g）を得た。
融点：１５２−１５３.５℃
【００４３】
［実施例１６］
各々対応する出発原料を用い、実施例１５と同様の反応操作を行い表２に示した化合物２１〜化合物２８を得た。
【００４４】
［実施例１７］
トリフルオロ酢酸（5ml）と塩化メチレン（5ml）の混合物に氷冷下、実施例１６で得た化合物２３（3g）を少量ずつ加えた後室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→１００：０）に付して５−（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−カルボキシプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２９）（1.9g）を得た。
融点：１６９.５−１７０.５℃
【００４５】
［実施例１８］
化合物２９及び対応する合成原料を用いて実施例１３と同様の反応操作を行い表２に示す化合物３０を得た。
【００４６】
［実施例１９］
化合物２２（0.5g），ローレッセン試薬（2.2g）と２，２−ジメトキシエタン（30ml）の混合物を１８時間加熱環流した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付した後，酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して橙色針状晶の５−（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−メトキシカルボニルプロピル）チアゾリジン−２−オン−４−チオン（化合物３１）（0.36g）を得た。
融点：７８−７９℃
【００４７】
［実施例２０］
（１）アニスアルデヒド（10.4g）、４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン（6g）、酢酸ナトリウム（5g）と酢酸（27ml）の混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後炭酸水素ナトリウム(40g）と水（300ml）の混合物中に攪拌下に注ぎ込み、酢酸エチル層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去、塩化メチレンからの結晶化を順次行い黄色粉末状の５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン（4.4g）を得た。
融点１９８−２００℃（分解）
（２）６０％油性水素化ナトリウム（0.144g）のDMF（5ml）懸濁液に上記で得た化合物(0.7g）のDMF懸濁液（10ml）と１−ブロモブタン（0.35ml）を順次加えた後。室温下で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い５−（４−メトキシベンジリデン）−３−ブチル−４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン（化合物４１）（0.4g）を得た。
融点：１０６.５−１０８℃
【００４８】
［実施例２１］
（１）６０％油性水素化ナトリウム（0.19g）のDMF（5ml）懸濁液に実施例２０（１）で得た化合物（1g）のDMF懸濁液（10ml）を加え室温で１時間攪拌した後、反応混合物に４−ブロモ酪酸（４−メトキシベンジル）エステル（1.35g）を加え更に室温化で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に付し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い５−（４−メトキシベンジリデン）−３−［３−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン（0.7g）を得た。
融点：８５−８６℃
（２）上記で得た化合物（0.6g）の塩化メチレン（2ml）溶液にトリフルオロ酢酸（2ml）を氷冷下滴下した後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して黄色粉末状の５−（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−カルボキシプロピル）−４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン（化合物３３）（0.38g）を得た。
融点：１２０−１３０℃
【００４９】
［実施例２２］
化合物３３を用いて実施例１４と同様の反応操作を行い表２に示した化合物３４を得た。
【００５０】
［実施例２３］
（１）アニスアルデヒド（2.4ml）、ヒダントイン（2g）、ピロロジン（0.8ml）とエタノール（100ml）の混合物を１８時間加熱環流した。反応混合物を放冷後、析出物を濾取して黄色粉末状の５−（４−メトキシベンジリデン）ヒダントイン（3.5g）を得た。
融点：２５１.５−２５４.５℃
（２）上記で得た化合物（0.5g）、炭酸カリウム（0.35g）、ヨウ化メチル（0.16ml）とDMF（20ml）の混合物を100℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い３−メチル−５−（４−メトキシベンジリデン）ヒダントイン（化合物３５）（0.16g）を得た。
融点：２１８.５−２２０.５℃
【００５１】
［実施例２４］
各々対応する出発原料を用い実施例２３と同様の反応操作を行い表２に示す化合物３６〜化合物３９を得た。
【００５２】
【表１】
0004258167.tif 000007
【表２】
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