(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液に分離して収容された腹膜透析液であって、前記酸性濃縮液にブドウ糖やアルカリ性領域で沈殿を生成し易い複数の種類の無機塩を含有し、前記アルカリ性濃縮液に血液アルカリ化剤と微量のｐＨ調整剤を含有し、前記血液アルカリ化剤は乳酸ナトリウムであり、前記ｐＨ調整剤は１〜３ｍＭ濃度の炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする腹膜透析液。
【請求項２】
酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液に分離して収容された腹膜透析液であって、前記酸性濃縮液にブドウ糖やアルカリ性領域で沈殿を生成し易い複数の種類の無機塩を含有し、前記アルカリ性濃縮液に血液アルカリ化剤と微量のｐＨ調整剤を含有し、前記血液アルカリ化剤は乳酸ナトリウムであり、前記ｐＨ調整剤は６〜１３ｍＭ濃度のクエン酸ナトリウムであることを特徴とする腹膜透析液。
【請求項３】
酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液に分離して収容された腹膜透析液であって、前記酸性濃縮液にブドウ糖やアルカリ性領域で沈殿を生成し易い複数の種類の無機塩を含有し、前記アルカリ性濃縮液に血液アルカリ化剤と微量のｐＨ調整剤を含有し、前記血液アルカリ化剤は乳酸ナトリウムであり、前記ｐＨ調整剤は１〜３ｍＭ濃度の水酸化ナトリウムと炭酸ガスの組み合わせ、または１〜３ｍＭ濃度のグリシンナトリウムと炭酸ガスの組合せのいずれかであり、該炭酸ガスは、アルカリ性濃縮液の調製時にバブリングが観察される程度の量であることを特徴とする腹膜透析液。
【請求項４】
前記酸性濃縮液のｐＨが３〜４の範囲にある請求項１〜３のいずれかに記載の腹膜透析液。
【請求項５】
前記アルカリ性濃縮液のｐＨが７．６〜８．４の範囲にある請求項１〜４のいずれかの項に記載の腹膜透析液。
【請求項６】
前記酸性濃縮液と前記アルカリ性濃縮液を混合した後の腹膜透析液のｐＨが６．５〜７．５である請求項１〜５のいずれかの項に記載の腹膜透析液。
【請求項７】
前記酸性濃縮液と前記アルカリ性濃縮液との液量比が１：１．５〜１：２．０である請求項１〜６のいずれかの項に記載の腹膜透析液。
【請求項８】
請求項１〜７に記載された腹膜透析液を包装した後、加熱滅菌した腹膜透析セット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は腹膜透析液に関するものであり、特に生体適合性に優れた中性腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎不全の患者に対する治療法として、従来より血液透析療法や腹膜透析療法等が行われてきた。腹膜透析療法は、適性でない処置による腹膜炎の発生や長期間継続による腹膜機能の低下等のデメリットはあるが、通院の必要が無い、患者が時間的に拘束されない、瀕回の体外血液循環や血管穿刺による問題が無い、有害物質の分子量による除去効率の問題が少ない、治療費が高価でない等のメリットが多く、今後も伸びてゆく治療法と考えられる。
【０００３】
近年の報告によると、酸性の腹膜透析液は、腹膜機能低下の原因の１つに挙げられている。また、酸性の腹膜透析液によって、腹膜機能の低下だけでなく、腹腔内リンパ球の免疫能が低下し、腹膜炎が発生し易くなるという説もある。このように、酸性の腹膜透析液は生体にとって好ましくないと考えられているにも関わらず、浸透圧調整剤のブドウ糖を中性域で滅菌・保存すると、分解してしまうため、酸性側領域に調整しているという事情があった。
【０００４】
しかし、生体適合性や上記弊害改善の点から、中性腹膜透析液が注目されており、調製方法や薬液組成を工夫することによって、上記ブドウ糖の分解を抑制する研究も広く行われている。それは、ブドウ糖やカルシウム、マグネシウムや乳酸塩を含有する酸性濃縮液と、重炭酸塩を含有するアルカリ側濃縮液の２液に分けて収容保存し、使用時に混合するというものである。それによって、ブドウ糖の分解を防止し、且つカルシウムやマグネシウムの不溶塩の生成を防止できる。このような調製方法や薬液組成を開示したものとして、特開平９−８７１８２号がある。或いは、乳酸塩を含まない酸性濃縮液と、重炭酸塩を含むアルカリ側濃縮液の２液を混合する方法が特許第２７８１４４７号に開示されている。また、ブドウ糖やカルシウム、マグネシウムを含有する酸性濃縮液と乳酸塩を含有する液を混合する方法を開示したものとしては、特開平８−１３１５４２号がある。さらに、特開平８−１６４１９９号に記載されているように、１剤によって中性腹膜透析液を調製しているものもある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、上記の方法や薬液組成はブドウ糖分解やｐＨ調整の容易性の点で満足できるものではなかった。例えば、特開平９−８７１８２号に示されるように、酸性濃縮液に乳酸塩を含有するものは、滅菌時にブドウ糖分解を促進し、また酸性濃縮液を所望のｐＨ領域にするために多量の酸を添加する必要がある。重炭酸を配合しない緩衝剤として、乳酸イオンのみを含有する液では、混合後の液を望みの中性領域に調整することが困難であった。また、特許第２７８１４４７号のように、アルカリ性濃縮液に２５〜４０ｍＥｑの重炭酸塩を含有する方法では、混合後の透析液を所望の中性領域にするために、酸性濃縮液をより酸性にするか、或いはアルカリ性濃縮液を酸でｐＨ調整する必要があった。この場合、酸性濃縮液を酸性にし過ぎると、ブドウ糖の分解が加速される問題を生じ、さらにアルカリ性濃縮液に酸を添加すると、調整したｐＨを維持するために、製造時（調剤および高圧蒸気滅菌時）や保存時に、発生する炭酸ガスの放出を防止する対策が必要であった。上記の事は使用する容器の選択を限定し、また液を調製する際に少なからぬ負担となっていた。
【０００６】
従って、本発明の目的は使用前のブドウ糖の分解を防止でき、混合後の透析液が生理的なｐＨ範囲の腹膜透析液を提供することである。そして、製造時にｐＨ調整の容易な、また保存後も安定した中性腹膜透析液を提供することである。さらに、上記腹膜透析液を収容した透析容器や透析セットを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、創意工夫の末、混合する前の腹膜透析液を酸性側濃縮液（以下、酸性濃縮液ともいう）とアルカリ側濃縮液（以下、アルカリ性濃縮液ともいう）の２液に分離して収容し、前記酸性濃縮液にブドウ糖や、アルカリ性領域で沈殿を生成し易い無機塩を含有させ、前記アルカリ性濃縮液に血液アルカリ化剤（本願では、患者の腹膜を介して患者血液の酸・塩基平衡調節を行うものをいう）と微量のｐＨ調整剤を含有させることによって、ブドウ糖の分解が抑制でき、且つ薬液調製の容易な中性腹膜透析液が得られることを見出した。
【０００８】
本発明は酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液に分離して収容された腹膜透析液であって、前記酸性側濃縮液にブドウ糖や、アルカリ性領域で沈殿を生成し易いカルシウム塩、マグネシウム塩等の複数の種類の無機塩を含有し、前記アルカリ性濃縮液に血液アルカリ化剤である乳酸ナトリウムと微量のｐＨ調整剤を含有することを特徴とする。即ち、酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液に分離して収容された腹膜透析液であって、前記酸性濃縮液にブドウ糖やアルカリ性領域で沈殿を生成し易い複数の種類の無機塩を含有し、前記アルカリ性濃縮液に血液アルカリ化剤と微量のｐＨ調整剤を含有し、前記血液アルカリ化剤は乳酸ナトリウムであり、前記ｐＨ調整剤は１〜３ｍＭ濃度の炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする腹膜透析液である。なお、前記アルカリ性濃縮液に、溶液のｐＨをアルカリ側にした場合でも沈殿を生成しない無機塩（例えば塩化ナトリウム等）を含有させるのは任意である。また、酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の混合液が、ナトリウムイオン１００〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン１〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０〜３ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン８０〜１２０ｍＥｑ／Ｌを含有するように無機塩を配合するのが、好ましい。微量のｐＨ調整剤としては、炭酸水素ナトリウム以外に、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムと炭酸ガス、或いは水酸化ナトリウムと塩酸および炭酸ガスの組合せが使用できる。さらに、上記水酸化ナトリウムに代えて、グリシンナトリウムを使用することもできる。
【０００９】
本発明は、上記構成によって以下の優れた効果を得ることが出来る。即ち、前記アルカリ性濃縮液に含有されるｐＨ調整剤として、１〜３ｍＭの炭酸水素ナトリウムを使用することによって、混合後の腹膜透析液のｐＨ値を容易且つ安定に中性領域（ｐＨ＝６．５〜７．５）にすることが可能であった。また、アルカリ性濃縮液のｐＨが７．６〜８．４となるよう、アルカリ性濃縮液にｐＨ調整剤として炭酸水素ナトリウムを加えることによっても、混合後の腹膜透析液のｐＨ値を容易且つ安定に中性領域にすることが可能であった。該濃縮液のｐＨを上記のようにすると、アルカリ性濃縮液の二酸化炭素分圧（ＣＯ２）が低いために炭酸ガスの拡散が少なく、大気下でもｐＨが安定となる。この為、製造及び保存時に炭酸ガスの透過を防止する特別な手段が不要で製造が容易となるという利点がある。
【００１０】
また、ｐＨ調整剤として上記炭酸水素ナトリウムの他に、水酸化ナトリウムと適量の炭酸ガスを組合せて使用することでも同様の効果を得た。例えば１〜３ｍＭの水酸化ナトリウムと適量の炭酸ガスとをアルカリ性濃縮液に混入するものである。適量の炭酸ガスとは、アルカリ性濃縮液の調製時にバブリング（ｂｕｂｂｌｉｎｇ）が観察される程度以上の量をいい、通気量はスケールによって異なるので規定し難いが、アルカリ性濃縮液５０００〜１０，０００ｍｌに対し、およそ３０ｍｌ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは２００〜５００ｍｌ／ｍｉｎで数十秒のバブリングである。ｐＨ調整剤として、上記のものに塩酸を加えても良い。即ち、アルカリ性濃縮液が、水酸化ナトリウムと塩酸及びｐＨを微調整するための炭酸ガスを含有するものでも良い。或いは、上記で水酸化ナトリウムの代りにグリシンナトリウムを使用することもできる。即ち、ｐＨ調整剤として、１〜３ｍＭのグリシンナトリウムと適量の炭酸ガスを組合せて使用するものである。さらにｐＨ調整剤としては、６〜１３ｍＭ濃度のクエン酸ナトリウムを使用することもできる。
【００１１】
また、本発明は以下のような実施様態によって、優れた効果を得ることができる。第１に、前記酸性濃縮液のｐＨが３〜４の範囲にある前記の腹膜透析液である。乳酸塩を含有しない酸性濃縮液のｐＨを上記範囲とすることによって、酸性濃縮液の高圧蒸気滅菌時や保存の際にブドウ糖の分解や着色を抑制することができた。これについて、方法と結果を実験１で後述する。
【００１２】
第２に、アルカリ性濃縮液のｐＨが７．６〜８．４の範囲にある前記腹膜透析液である。上記構成によって、混合後の腹膜透析液のｐＨ調整が容易で且つ安定なものとすることが可能であった。アルカリ性濃縮液が上記ｐＨ範囲内にあれば、該濃縮液の二酸化炭素分圧（ＰＣＯ２）が低いため、炭酸ガスの拡散が少なく、大気下でもｐＨが安定である。このため、製造及び保存時に炭酸ガスの透過を防止する特別な手段が不要で製造が容易となる。
【００１３】
第３に、前記酸性濃縮液と前記アルカリ性濃縮液を混合した後の腹膜透析液のｐＨが６．５〜７．５であるような前記の腹膜透析液は、生体の腹腔に貯留した際に中皮細胞やマクロファージに与える影響が少なく、生体適合性の点でより好ましい。
【００１４】
第４に、混合する前の２液、即ち酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液との液量比が１：１．５〜１：２．０である前記の腹膜透析液である。上記の液量比を検討する場合、以下の点から酸性濃縮液の液量をなるべく少なくするのが望ましい。すなわち、酸性濃縮液は酸を添加して液のｐＨを酸性に調整しているため、酸性濃縮液の液量を少なくすると、酸の添加量が少量に抑えられ、その結果アルカリ性濃縮液に配合するｐＨ調整剤の量を少なくすることができる。また、酸性濃縮液またはアルカリ性濃縮液のうち、いずれかの液量を減らすことによって、酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液が収納された２つの容器の連通路を開放し、２つの濃縮液を混合する際に、２液の混合が容易且つ迅速になり、容器構造の選択の幅を拡げることができる。
【００１５】
しかし、分離された２液に対する（高圧蒸気滅菌時の）熱感応性に差をつけないでおくためには、２つの液量を同等にするのが好ましい。すなわち、分離された２液に対して高圧蒸気滅菌を行うことによって、以下のような問題があることが確認された。アルカリ性濃縮液に比較して酸性濃縮液を極端に少量（濃縮）にした場合、液量に対する収納容器の表面積の比が異なるため、加熱滅菌時に２液の昇温状態に違いが生じ（少量の液側は直ぐに加温する）、酸性濃縮液に過度の熱負荷がかかることが判明した。酸性濃縮液にはブドウ糖が含有されており、この液への過度の熱負荷はブドウ糖分解に影響を与え、好ましくない。
【００１６】
酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液の液量比を決定するために、後述の実験を行った結果、酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液の２液の液量比を１（酸側）：１．５〜２．０（アルカリ側）とすることによって、効果的に上記利点（アルカリ性濃縮液へのｐＨ調整剤の添加量を少量に抑え、しかも酸性濃縮液にかかる過度の熱負荷を防止できる。）を得ることが確認された。後記の実験２に方法と結果を示した。
【００１７】
さらに本発明としては、前記記載の腹膜透析液を包装した後、加熱滅菌した腹膜透析用セットも実施態様に含まれる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の腹膜透析液の収容状態を図によって、説明する。図１は、本発明の腹膜透析液を２つの別々の容器に分離して収容した状態を示した概略図である。腹膜透析液容器１は、酸性濃縮液収容部２とアルカリ性濃縮液収容部３の２つの隔室からなり、これらの隔室は使用前は遮断されているが、使用前に連通路４を開放することによって、連通し液が混合される。
【００１９】
【実施例】
［実施例１］
以下に、本発明の腹膜透析液の調製例の１つを示す。酸性濃縮液の液組成として、以下のものを使用した。
（酸性濃縮液）
１．ブドウ糖（グルコース） ： ２３９．２ｍｍｏｌ／ｌ
２．塩化カルシウム ： ５．５６ｍｍｏｌ／ｌ
３．塩化マグネシウム ： １．４１ｍｍｏｌ／ｌ
４．３．５％塩酸 ： ０．３ｍｌ／ｌ
上記濃度になるように、各成分を蒸留水に溶解した。この時の酸性濃縮液のｐＨは３．５５であった。
【００２０】
アルカリ性濃縮液として、以下のものを使用した。
（アルカリ性濃縮液）
１．乳酸ナトリウム ： ５４．９ｍｍｏｌ／ｌ
２．塩化ナトリウム ： １５１．６ｍｍｏｌ／ｌ
３．重炭酸ナトリウム ： ２．０ｍｍｏｌ／ｌ
上記濃度になるように、各成分を蒸留水に溶解した。この時のアルカリ性濃縮液のｐＨは８．１であった。
【００２１】
上記処方によって得た、酸性濃縮液７２０ｍｌとアルカリ性濃縮液１２８０ｍｌを腹膜透析液容器の２つの隔室に各々収容した後、１１５℃で３０分間高圧蒸気滅菌した。その後、腹膜透析容器の隔室を連通して、上記の２液を混合した。混合後の腹膜透析液のｐＨは７．１〜７．３を示し、生理的な中性領域の範囲にあることが確認された。ブドウ糖分解副産物の指標となる２８４ｎｍの吸光度は、０．０９と僅かであり、また溶液の着色も無かったことから、ブドウ糖の分解の程度が低く抑制されていることが示された。
【００２２】
また、高圧蒸気滅菌後に隔室を連通せずに、酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液を別々の容器に収容したまま、湿度７５±５％、温度４０±１℃で２ヶ月保存した後に、２液を混合して得られた液のｐＨを測定した。その結果、混合液のｐＨは７．０〜７．２の好ましい中性領域にあることが示された。
【００２３】
［実施例２］
実施例１と同じようにして酸性濃縮液を調製した。また、アルカリ性濃縮液を下記の濃度になるように調製した。
（アルカリ性濃縮液）
１．乳酸ナトリウム ： ５４．９ｍｍｏｌ／ｌ
２．塩化ナトリウム ： １５１．６ｍｍｏｌ／ｌ
３．水酸化ナトリウム ： ２．０ｍｍｏｌ／ｌ
４．二酸化炭素 ： 適量
乳酸ナトリウム、塩化ナトリウムを蒸留水に溶解後、二酸化炭素ガスを５００〜６００ｍｌ／ｍｉｎで数十秒バブリングした。その後、水酸化ナトリウムを添加し攪拌した。この時のｐＨは８．２０であった。
次に酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液を混合してｐＨを測定した。混合液のｐＨは生理的な中性領域の７．２２であり、実施例１と同じように腹膜透析液のｐＨ調整が容易であった。
【００２４】
［実験１］
酸性濃縮液の安定性に関する実験
表１に示す電解質イオン、グルコース濃度、ｐＨになるように、グルコース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム（２水塩）、塩化マグネシウム（６水塩）、乳酸ナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、１規定の塩酸でｐＨ調整して比較例、試験例１〜４の酸性濃縮液を調製した。この液を塩化ビニル樹脂製バッグに充填し、さらに包材で前記バッグを真空包装した後に、高圧蒸気滅菌を行った。各酸性濃縮液は、滅菌直後（表中の製造直後）、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）で４週間保存後、紫外部分光分析でブドウ糖分解物濃度の指標となるＵＶ284nm、ＵＶ228nmでの吸光度、着色の指標となる色差、ｐＨを測定した。各液の測定結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
その結果、酸性濃縮液に乳酸イオンを含む比較例は着色を認めたが、乳酸イオンを含まない試験例１〜４では着色が僅かであった。また、ブドウ糖分解物の指標となる紫外部吸収について試験例１〜４を比較すると、ＵＶ284nmの吸光度は試験例１に比べ試験例２〜４が低く、ＵＶ228nmの吸光度は試験例４に比べて試験例１〜３が低値を示した。以上の結果により、酸性濃縮液の製造（滅菌）時および保存時におけるブドウ糖の安定性には乳酸イオンの存在が影響し、さらに液のｐＨは３〜４が好ましいことが確認された。
【００２７】
［実験２］
実施例１の酸性濃縮液とアルカリ性濃縮液を使用して、容量や液量比が表２になるように塩化ビニル樹脂製バッグに各液を収容し、高圧蒸気滅菌を行った。その際に各液が所定温度になるまでにかかる時間を測定した。表２に示されるように液量比が１：５のものに比べて、液量比が１：２のものは所定の温度になるまでに要する時間に差が無いことが確認された。
【００２８】
【表２】
0004284737.tif 000003
【００２９】
【発明の効果】
本発明の腹膜透析液、或いは上記のように分離して収容された前記透析液は高圧蒸気滅菌時および保存時におけるブドウ糖の分解や液の着色が防止でき、また混合後の腹膜透析液のｐＨを、容易に生体に対して好ましい中性領域に調整することができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の腹膜透析液を分離して収容した状態を示す概略図である。
【符号の説明】
１．腹膜透析液容器
２．酸性濃縮液収容部
３．アルカリ性濃縮液収容部
４．連通路
【図１】
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