(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004227755.tif 000007
（式中、R1は水素原子または低級アルキル基、Ｒ2は低級アルコキシ基、フタルイミド基またはスクシンイミド基、R3はトリフルオロエチル基またはテトラフルオロプロピル基、nは２ないし３を表す）または一般式（２）
【化２】
0004227755.tif 000008
（式中、R1、Ｒ2およびR3は前記定義に同じ）
で表される含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類。
【請求項２】
一般式（３）
【化３】
0004227755.tif 000009
（式中、R1、Ｒ2およびnは前記定義に同じ）
で表されるＮ−置換アミド類と、一般式（５）
【化４】
0004227755.tif 000010
（式中、R4、R5は、同一のＯＣＯＣＦ3またはＯＣＯＣＨ3、あるいは相異なってＯＨ、ＯＴｓの置換基を表す）
で表される超原子価ヨウ素化合物を、一般式（６）
Ｒ3−OH                    （６）
（式中、R3は前記定義に同じ）
で表されるフッ素化アルコール溶媒中で反応させ、一般式（１）
【化５】
0004227755.tif 000011
で表される含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類の製造方法。
【請求項３】
一般式（４）
【化６】
0004227755.tif 000012
（式中、R1、Ｒ2は前記定義に同じ）
で表されるＮ−置換アミド類と、一般式（５）
【化７】
0004227755.tif 000013
（式中、R4、R5は前記定義に同じ）
で表される超原子価ヨウ素化合物を、一般式（６）
Ｒ3−OH                    （６）
（式中、R3は前記定義に同じ）
で表されるフッ素化アルコール溶媒中で反応させ、一般式（２）
【化８】
0004227755.tif 000014
（式中、R1Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じ）
で表される含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類およびその製造方法に関する。
【０００２】
本発明により得られる含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類は、各種生理活性物質に誘導できる有用な中間体である。
【０００３】
【従来の技術】
含フッ素置換基を有する化合物は医薬品や農薬として、生理活性を有するものが多く知られている。
【０００４】
従来、スピロジエン類としては、含フッ素置換基を有さない１−メトキシ−９−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７，１０−ジエン−２−オンが知られている。（J.Org.Chem., Vol.54, No.14, 3394 (1989)）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
J.Org.Chem., Vol.54, No.14, 3394 (1989)記載の方法では、アミドの水素をｔ−BuOClでクロル化した後、Ag2CO3-トリフルオロ酢酸を用い、脱クロル化することにより得られる。しかしながら、ｔ−BuOClの使用は環境問題の観点から外国では市販されてなく廃棄が難しい問題がある。さらに最も基本的には、１−メトキシ−９−ヒドロキシ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７，１０−ジエン−２−オンは含フッ素置換基を有していない。
【０００６】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は含フッ素置換基を有し、生理活性に優れた物質に誘導できるスピロジエン類を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明の含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類が、簡単な工程により合成できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００９】
【化９】
0004227755.tif 000002
【００１０】
（式中、R1は水素原子または低級アルキル基、Ｒ2は低級アルコキシ基、フタルイミド基またはスクシンイミド基、R3はトリフルオロエチル基またはテトラフルオロプロピル基、nは２ないし３を表す）または一般式（２）
【００１１】
【化１０】
0004227755.tif 000003
【００１２】
（式中、R1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じ）
で表される含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類、その製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明の含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類は上記一般式（１）または（２）で表される構造の新規化合物である。
【００１５】
ここで一般式（１）ないし（２）中のＲ1は水素原子または低級アルキル基である。低級アルキル基とは、炭素数１〜３のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基を挙げることができる。R2は低級アルコキシ基、フタルイミド基またはスクシンイミド基であり、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、フタルイミド基またはスクシンイミド基が挙げられる。
【００１６】
本発明の含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類の製造方法については特に限定するものではないが、例えば、一般式（３）
【００１７】
【化１１】
0004227755.tif 000004
【００１８】
（式中、R1、Ｒ2およびnは前記定義に同じ）
ないし、一般式（４）
【００１９】
【化１２】
0004227755.tif 000005
【００２０】
（式中、R1、Ｒ2は前記定義に同じ）
で表されるＮ−置換アミド類と、一般式（５）
【００２１】
【化１３】
0004227755.tif 000006
【００２２】
（式中、R4、R5は、同一のＯＣＯＣＦ3またはＯＣＯＣＨ3、あるいは相異なってＯＨ、ＯＴｓの置換基を表す）
で表される超原子価ヨウ素化合物を、一般式（６）
Ｒ3−ＯＨ                        （６）
（式中、R3は前記定義に同じ）
で表されるフッ素化アルコール溶媒中で反応させことにより得ることができる。
【００２３】
前記一般式（３）のＮ−置換アミド類からは、前記一般式（１）で表される１−置換−１−アザスピロジエン類が得られ、前記一般式（４）のＮ−置換アミド類からは前記一般式（２）で示される１−置換−１−アザスピロジエン類が得られる。
【００２４】
本発明におけるＮ−置換アミド類としては、具体的にはN−メトキシ−３−フェニルプロピオンアミド、N−メトキシ−３−（ｐ−トリル）プロピオンアミド、N−メトキシ−４−フェニルブチルアミド、２−ベンジル−N−メトキシベンズアミド、N−フタロイル−３−フェニルプロピンアミド、N−フタロイル−４−フェニルブチルアミド、２−ベンジル−N−フタロイルベンズアミドが挙げられる。
【００２５】
本発明における前記一般式（５）で表される超原子価ヨウ素化合物としては、具体的にはビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン、ジアセトキシヨードベンゼン、ヒドロキシトシロキシヨードベンゼンが挙げられる。
【００２６】
本発明におけるフッ素化アルコールとしては、具体的にはトリフルオロエタノール、テトラフルオロプロパノール等が挙げられる。
【００２７】
超原子価ヨウ素化合物の使用量としては、特に規定はないが、Ｎ−置換アミド類に対して通常１．０以上１．１当量以下である。
【００２８】
フッ素化アルコールは溶媒として使用するが、半量位まではクロロホルム、メチレンクロリド、テトラヒドロフランなど反応しない溶媒を混合することもできる。
【００２９】
反応温度としては、室温が一般的であり、通常０℃以上６０℃以下で実施される。
【００３０】
反応時間としては、Ｎ−置換アミド類の種類および反応温度により左右され一概には言えないが、通常１分から１５時間で行う。本反応中の攪拌速度は特に制限はなく、反応器の形状や攪拌羽根の形状に応じて適宜決められるが、通常２００〜１６００ｒｐｍである。
【００３１】
本発明における反応雰囲気は特に限定されないが、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気で実施することが望ましい。
【００３２】
反応終了後、氷冷下炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去する。濃縮された残渣を再結晶するかシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的とする含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類が得られる。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、温度計および冷却装置を備えた５０ｍｌ四口フラスコに、Ｎ−フタロイル−３−フェニルプロピオンアミド３００ｍｇ（１．３５９ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール２０ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン５８５ｍｇ（１．３５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル２５ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１０）で精製し、２−［２−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン４０３ｍｇ（収率７６％）の結晶を得た。
【００３５】
２−［２−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ｍ．ｐ．:１７５〜１７８℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１８０５，１７５０，１７３０，１４１５，１２８５，１１７０，１０８０，７１５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d  ２．２４〜２．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2)，３．３２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ｔｒａｎｓＣＦ3ＣＨ2Ｏ），３．６８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓＣＦ3ＣＨ2Ｏ），４．４９（ｓ，０．５Ｈ，ｃｉｓＣＨ），４．５８（ｓ，０．５Ｈ，ｔｒａｎｓＣＨ），５．９２〜６．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝），７．７６〜７．８２（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ），７．８４〜７．９６（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ+，０．５），２９３（４．７），２３０（１８．８），２０２（９１．６），１８９（１００），１６２（３３．８）
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３（Ｍ+＋１）
元素分析Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ4：Ｃ，５８．２５，Ｈ，３．７０，Ｎ，７．０１（理論値：Ｃ，５８．１７，Ｈ，３．８５，Ｎ，７．１４）
【００３６】
実施例２
実施例１と同一の反応器に、Ｎ−フタロイル−４−フェニルブタンアミド１００ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール６ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン１４０ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で１５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル２５ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２０）で精製し、２−［２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７，１０−ジエン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン５８ｍｇ（収率４４％）の結晶を得た。
【００３７】
２−［２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７，１０−ジエン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ｍ．ｐ．:１５１〜１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１８０５，１７２５，１７００，１６７５，１３１０，１２８０，１１６５，７１５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d  ２．０２〜２．１８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2×２），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2)，３．２４（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ｔｒａｎｓＣＦ3ＣＨ2Ｏ），３．６７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓＣＦ3ＣＨ2Ｏ），４．４０（ｓ，０．５Ｈ，ｃｉｓＣＨ），４．５２（ｓ，０．５Ｈ，ｔｒａｎｓＣＨ），５．８６〜５．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝），６．３３〜６．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝），７．７２〜７．８１（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ），７．８２〜７．８８（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ+，０．８），３０６（１１．７），２４５（１１．７），２４５（２０．６），２３３（１４．３），２０４（４６．１），１８９（５０．０），１６２（１００）
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ+＋１）
元素分析Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ4：Ｃ，５９．０３，Ｈ，４．１３，Ｎ，６．８６（理論値：Ｃ，５９．１２，Ｈ，４．２２，Ｎ，６．８９）
【００３８】
実施例３
実施例１と同一の反応器に、Ｎ−メトキシ−４−フェニルプロピオンアミド１００ｍｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール２５ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン２４６ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で１分攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、１−メトキシ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−２−オン５３ｍｇ（収率３４％）のオイルを得た。
【００３９】
１−メトキシ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−２−オン
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７２５，１４１０，１２８５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：d  １．９３〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６〜３．８７（ｍ，５Ｈ），４．６７〜４．７７（ｍ，１Ｈ），５．９４〜６．１９（ｍ，４Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d  ２５．７４，２６．０１，２９．３３，２９．９６，５９．９８，６０．１７，６１．５０（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６３．３８（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６４．６１，６４．８２，６７．３７，６７．９８，１２３．７７（ｑ，Ｊ＝２２７．２Ｈｚ），１２３．９６（ｑ，Ｊ＝２２７．２Ｈｚ），１２８．２８，１２９．１６，１３２．７５，１３２．９５，１７０．８２，１７１．２０
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ+，１．０），２４６（１４．９），１８９（１００）
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７７．０９３４（理論値：２７７．０９２６）
【００４０】
実施例４
実施例１と同一の反応器に、Ｎ−メトキシ−３−（ｐ−トリル）プロピオンアミド１００ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール５ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン２４５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で１分攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、１−メトキシ−８−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−２−オン９４ｍｇ（収率６２％）のオイルを得た。
【００４１】
１−メトキシ−８−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−２−オン
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７２５，１４１５，１２９５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：d  １．３９（ｓ，２．１Ｈ），１．４４（ｓ，０．９Ｈ），１．９０〜２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，ＪH-F＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６４〜３．８６（ｍ，４．４Ｈ），５．８３〜５．９７（ｍ，４Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d  ２５．８１，２５．９８，２７．５９，２７．９３，２９．２４，２９．６９，６０．２０，６１．９８（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６２．１６（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６４．０７，６４．５８，１２３．８３（ｑ，Ｊ＝２２７．０Ｈｚ），１２４．００（ｑ，Ｊ＝２２７．０Ｈｚ），１３１．３１，１３１．４１，１３３．２２，１３４．３２，１７０．８６，１７１．２８
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ+，１．４），２６０（１０．９），２０３（１００）
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１．１０８４（理論値：２９１．１０８２）
【００４２】
実施例５
実施例１と同一の反応器に、Ｎ−メトキシ−４−フェニルブチルアミド１００ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール５ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン２４５ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で３０分攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、１−メトキシ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７，１０−ジエン−２−オン５９ｍｇ（収率４６％）のオイルを得た。
【００４３】
１−メトキシ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７，１０−ジエン−２−オン
ＩＲ（ｃｍ-1）：１６８０，１４１５，１２９５
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：d  １．７９〜１．９４（ｍ，４Ｈ），２．４７〜２．６０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，ＪH-F＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d  １７．０６，３３．３１，３７．５０，６１．４３（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６１．８９，６３．６５，６７．７８，１２３．９８（ｑ，Ｊ＝２７７．２Ｈｚ），１２７．０３，１３３．８５，１６８．４０
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ+，０．７），２４５（９７．１），２０２（３８．９），１８９（１００），８９（９９．９）
ＦＡＢ−ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール）：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ+＋１，１００）
ＨＲ−ＭＳ（３−ニトロベンジルアルコール）：ｍ／ｚ  ２９２．１１６３（理論値：２９２．１１６１）
【００４４】
実施例６
実施例１と同一の反応器に、Ｎ−フタロイル−３−フェニルプロピオンアミド１００ｍｇ（０．３４０ｍｏｌ）のテトラフルオロプロパノール５ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン１４６ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で１５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル２５ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：５）で精製し、２−［２−オキソ−８−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９―ジエン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン９６ｍｇ（収率６７％）の結晶を得た。
【００４５】
２−［２−オキソ−８−（２，２，３，３−テトラフルオロブトキシ）−１−アザスピロ［４．５］デカ−６，９−ジエン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ｍ．ｐ．:１５４〜１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１８００，１７４５，１７２５，７１０
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：d  ２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2)，３．２９（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，１．６Ｈｚ，０．４Ｈ，ｔｒａｎｓＣＦ2ＣＨ2Ｏ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，１．６Ｈｚ，１．６Ｈ，ｃｉｓＣＦ2ＣＨ2Ｏ），４．４５（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ，ｃｉｓＣＨ），４．５５（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ，ｔｒａｎｓＣＨ），５．６２（ｔｔ，Ｊ＝５３．３，５．０Ｈｚ，０．２Ｈ，ｔｒａｎｓＣＨＦ2），５．９０（ｔｔ，Ｊ＝５３．２，５．０Ｈｚ，０．２Ｈ，ＣｉｓＣＨＦ2），５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ，＝ＣＨ×２），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ，＝ＣＨ×２），７．７６〜７．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８４〜７．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ+，０．９），２３４（９１．０），２２１（１００）
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ+＋１）
元素分析Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ2Ｏ4：Ｃ，５６．８３，Ｈ，３．５２，Ｎ，６．４２（理論値：Ｃ，５６．６１，Ｈ，３．８０，Ｎ，６．６０）
【００４６】
実施例７
実施例１と同一の反応器に、２−ベンジル−Ｎ−フタロイルベンズアミド１００ｍｇ（０．２８１ｍｏｌ）のトリフルオロエタノール５ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン１２１ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル２５ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：２０）で精製し、１−オキソ−２−フタルイミド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−スピロ−１’−［４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロヘキサ−２’，５’−ジエン４９ｍｇ（収率３８％）の結晶を得た。
【００４７】
１−オキソ−２−フタルイミド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−スピロ−１’−［４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロヘキサ−２’，５’−ジエン（ｔｒａｎｓ）
ｍ．ｐ．：１６８〜１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１８００，１７４５，１６９０，１１６５，７１５
1Ｈ  ＮＭＲ：d ３．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．３７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）、４．５８〜４．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，ＣＨ=×２)，６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ，ＣＨ＝×２）, ７．２２（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）, ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），  7．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４  Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７７〜７．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，  ＡｒＨ）
13Ｃ  ＮＭＲ：d４２．００，６１．２１，６２．２１（ｑ，Ｊ＝３４Ｈｚ），６８．０７，  １２３．４９（ｑ，Ｊ＝２７６Ｈｚ），１２３．９０，１２６．８１，１２７．３７，１２７．５８，１２７．７４，１２９．０６，１２９．６３，１３２．３３，１３３．４７，  １３４．７５，１３４．８６，１６１．９５，１６５．５５
ＥＩ−  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ+，４．０），３５５（１９．８），２９３（１００），１９４（２５．７）, １１８（４６．０）
元素分析Ｃ24Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ4：Ｃ，６３．４４，Ｈ，３．７８，Ｎ，６．１１（理論値：Ｃ，６３．４４，Ｈ，３．７７，Ｎ，６．１６
【００４８】
１−オキソ−２−フタルイミド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−スピロ−１’−［４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロヘキサ−２’，５’−ジエン（ｃｉｓ）
ｍ．ｐ．：１５７〜１５９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１８００， １７５０，１６８５，１２９０，７１５，７１０
1Ｈ  ＮＭＲ：d  ３．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），  ３．７３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2）， ４．４３〜４．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝×２），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝×２），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ，  ＡｒＨ)，７．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８〜７．８３ （ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝  ７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
13Ｃ  ＮＭＲ：d  ４１．４２，６１．１０，６３．８９  （ｑ，Ｊ＝３５Ｈｚ），６９．５９，１２３．６９（ｑ，Ｊ＝２７８Ｈｚ），１２３．９４，１２６．８３，１２７．５８，  １２７．７６，１２７．８５，１２９．０６，１２９，８２，１３２．５５，１３３．４０，１３４．６２，１３５．３１，１６１．７７，１６５．５０
ＥＩ−  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ+，１．５），３５５（７．４），２９３（１００），１９４（１９．５），１１８（４６．５）
元素分析Ｃ24Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ4：Ｃ，６３．３４，Ｈ，３．６４，Ｎ，６．０９（理論値：Ｃ，  ６３．４４，Ｈ，３．７７，Ｎ，６．１６）
【００４９】
実施例８
実施例１と同一の反応器に、２−ベンジル−Ｎ−メトキシベンズアミド１００ｍｇ（０．４１ｍｏｌ）のトリフルオロエタノール５ｍｌ溶液にビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン１９６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で３分間攪拌した。反応終了後、氷冷下、１０％炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌ×２回で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、１−オキソ−２−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−スピロ−１’−［４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロヘキサ−２’，５’−ジエン（シス体）４６ｍｇ（収率３３％）の結晶およびトランス体１９ｍｇ（収率１４％）のオイルを得た。
【００５０】
１−オキソ−２−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−スピロ−１’−［４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロヘキサ−２’，５’−ジエン（ｔｒａｎｓ）
ＩＲ（ｃｍ-1）：１６８０，１４６５，１２８５，１１６０
1Ｈ  ＮＭＲ：d  ３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，ＪH-F＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６６〜４．７５（ｍ，１Ｈ），６．０３〜６．１６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ  ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ：d  ４１．３７，６１．７７，６３．９８（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ）， ６４．６６，７０．４０，１２３．９３（ｑ，Ｊ＝２７８．３Ｈｚ），１２７．５４，１２７．６５，１２７．８４，１２８．４５，１２９．３５，１３１．７８，１３２．９１，１３４．７４，１６４．８１
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ+，１．６），３０８（５４．３），２９３（１００），２４０（１６．９），２１０（１９．２），１９４（２４．３），１３２（２４．１），１１８（５９．０），９０（１９．４）
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．１０８１（理論値：３３９．１０８２）
【００５１】
１−オキソ−２−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−スピロ−１’−［４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）シクロヘキサ−２’，５’−ジエン（ｃｉｓ）
ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８０，１４６５，１２９５，１１６０
1Ｈ  ＮＭＲ：d  ３．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｑ，ＪH-F＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６７〜４．７７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ， Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ  ＮＭＲ：d  ４１．９６，６１．５１（ｑ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ），６２．１１，６４．５０，６７．８７，１２４．０８（ｑ，Ｊ＝２７７．２Ｈｚ），１２７．３９，１２７．４９，１２７．５１，１２７．９５，１２８．２５，１３２．４１，１３２．９２，１３４．１２，１６５．０５
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ+，１．７），３０８（５５．７），２９３（１００），２４０（２３．９），２１０（２２．２）,１９４（２２．２），１３２（２１．６），１１８（５２．８），９０（１７．７）
元素分析Ｃ17Ｈ16Ｆ3ＮＯ3：Ｃ，６０．２０，Ｈ，４．７７，Ｎ，４．１３（理論値：Ｃ，６０．１８，Ｈ，４．７５，Ｎ，４．１３）
【００５２】
【発明の効果】
本発明の含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類は新規な化合物であり、含フッ素置換基を有し、生理活性に優れた物質に誘導できるスピロジエン類を容易に製造できる。