(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004302207.tif 000032
［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は同一若しくは異なって、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換のピリジル基又はナフチル基を示し、Ｒ1は水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換若しくは非置換のフェニル基又は式−ＮＲ2(Ｒ3)（式中、Ｒ2及びＲ3は同一若しくは異なって水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、隣接する窒素原子と一緒になって４〜１０員環の環状アミノ基を示す基を示す。）で表される基を示し、Ｘ1は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基を示し、Ｙ1は分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜６のアルキレン基又は単結合を示す。］で表されるアリールオキシアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩であり、置換フェニル基が炭素数１〜１０のアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基」で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、式−Ｏ−Ｚ−Ｒ4（式中、Ｚは分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ4はアミノ基、炭素数１〜７のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノ基、炭素数２〜７の環状アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示す。）で表される基、炭素数２〜１０のアルカノイル基若しくはそのケタール体、ホルミル基若しくはそのアセタール体、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたカルバモイル基、アミノスルホニル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノスルホニル基、ハロゲン原子及びニトロ基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、置換ピリジル基が炭素数１〜１０のアルコキシ基の１〜３個で置換されたピリジル基である。
【請求項２】
請求項１に記載のアリールオキシアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む医薬。
【請求項３】
請求項１に記載のアリールオキシアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含むＭＤＲのリガンド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬に関し、特にＭＤＲに高い親和性を有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）受容体は、ＧＡＢＡA受容体／イオンチャンネル複合体上に存在する Central Benzodiazepine Receptor （ＣＢＲ）と、中枢神経系（グリア細胞）や副腎などに存在する Mitochondrial DBI Receptor（ＭＤＲ，DBI；Diazepam Binding Inhibitor：Neuropharmacol.,30,1425-1433,1991）の２種類のサブタイプに分類されている(Clin.Neuropharmacol.,16,401-417,1993)。
【０００３】
ＭＤＲのアゴニストは内因性ニュ−ロステロイドを介して間接的にＧＡＢＡA/イオンチャンネル複合体に作用し抗不安作用を発現させるため、従来のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない症状（強迫性障害，パニック障害）に対し有用性及びＢＺ類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を軽減させる可能性がある。また、ＭＤＲのリガンドは、間接的にＧＡＢＡA受容体を介することより、睡眠障害、てんかん、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（Progress in Neurobiology,38,379-395,1992；ibit,49,73-97,1996,J.Neurochem.58,1589-1601；Neuropharmacol.30,1435-1440,1991)）。更に、ＭＤＲのリガンドは、癌（Biochimica et BIOphysica Acta,1241,453-470,1995)、脂質代謝障害（Eur.J.Pharmacol.,294,601-607,1995)、精神分裂病(Neuropharmacology,35,1075-1079,1996)、脳梗塞(J.Neurosci.,15,5263-5274, 1995)、ＡＩＤＳ(Abstracts of the fifth international conference on AIDS，P458,1989)、アルツハイマー病(Alzhemer Dis.Assoc.Disotd.,2,331-336,1988)、ハンチントン舞踏病(Brain Res.,248,396-401,1982)などの治療薬になる可能性がある。
フェノキシアニリン誘導体としては、ＷＯ９５３３７１５、ＪＰ６１０４０２４９、ＪＰ５７２０８２９５等が報告されている。しかし、これらはアニリンの窒素原子上の置換基が水素原子やアルキル基であり、カルボニル基を置換基として持つ誘導体は報告されていない。更に、前記特許の用途はアラキドン酸系への作用に基づく抗炎症薬、ＰＧＩ2産生上昇に基づく抗動脈硬化薬、感熱記録材料であり、ＭＤＲへの親和性やＭＤＲへの親和性に基づく抗不安作用等の記載はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない症状に対し有効で、かつＢＺ類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を示さない不安及びその関連疾患、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患の治療作用及び予防効果を示すＭＤＲに高い親和性を有する薬物を提供することにある。更に、睡眠障害、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、精神分裂病、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病などの治療薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはアリールオキシアニリン誘導体について鋭意検討した結果、ＭＤＲに高い親和性を示す新規アリールオキシアニリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明を説明する。
本発明は、式［Ｉ］
【０００７】
【化２】
0004302207.tif 000002
【０００８】
［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は同一若しくは異なって、置換若しくは非置換のフェニル基、置換若しくは非置換のピリジル基又はナフチル基を示し、Ｒ1は水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換若しくは非置換のフェニル基又は式−ＮＲ2(Ｒ3)（式中、Ｒ2及びＲ3は同一若しくは異なって水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、隣接する窒素原子と一緒になって４〜１０員環の環状アミノ基を示す基を示す。）で表される基を示し、Ｘ1は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基を示し、Ｙ1は分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜６のアルキレン基又は単結合を示す。］で表されるアリールオキシアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩である。
【０００９】
本発明において、置換フェニル基とは、炭素数１〜１０のアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１０のアルカノイルオキシ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基」で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、式−Ｏ−Ｚ−Ｒ4（式中、Ｚは分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ4はアミノ基、炭素数１〜７のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノ基、炭素数２〜７の環状アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を示す。）で表される基、炭素数２〜１０のアルカノイル基若しくはそのケタール体、ホルミル基若しくはそのアセタール体、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたカルバモイル基、アミノスルホニル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノスルホニル基、ハロゲン原子及びニトロ基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、例えば２−メチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニル基、２−カルボキシメチルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−ビニルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、２−シクロペントキシフェニル基、２,５−ジメトキシフェニル基、２,４,６−トリメトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−イソプロピルチオフェニル基、４−シクロヘキシルチオフェニル基、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル基、２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル基、２−カルボキシメトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルメトキシフェニル基、２−アセチルフェニル基、２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、２−ホルミルフェニル基、２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、２−カルボキシルフェニル基、２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル基、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル基、２−アミノカルボニルフェニル基、２−アミノスルホニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、２−メチルアミノスルホニルフェニル基、２−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ピロリジノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基などである。置換ピリジル基とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基で置換されたピリジル基を示し、例えば２−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基などである。炭素数１���１０のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。炭素数１〜１０の置換アルキル基とは「水酸基、アルカノイルオキシ基、アルカノイル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アジド基、アミノ基、カルボキシル基」で置換されたアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ピロリジノメチル基などである。炭素数１〜１０のアルコキシ基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などである。Ｒ2及びＲ3で示される炭素数１〜１０のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、従ってＲ2及びＲ3が炭素数１〜１０のアルキル基の場合の式−ＮＲ2(Ｒ3)で表される基とは、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、ヘプチルアミノ基、イソヘプチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチルエチルアミノ基、Ｎ−メチルプロピルアミノ基、Ｎ−メチルブチルアミノ基、Ｎ−メチルペンチルアミノ基、Ｎ−メチルヘキシルアミノ基、Ｎ−エチルプロピルアミノ基、Ｎ−エチルブチルアミノ基、Ｎ−エチルペンチルアミノ基などである。また、式−ＮＲ2(Ｒ3)で表される４〜１０員環の環状アミノ基とは、窒素原子又は酸素原子を含むこともある環状アミノ基を示し、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリノ基などである。Ｘ1で示される炭素数１〜５のアルキル基とは「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基などであり、また、炭素数１〜５のアルコキシ基とは「直鎖状、分岐鎖状又は環状」のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基などである。Ｙ1で示される分岐鎖を有するか有さない炭素数１〜６のアルキレン基とは、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基などである。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００１０】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩、ジエタノールアミンなど有機塩基との塩、アンモニウム塩などである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
式［Ｉ］の化合物は、以下の一般的製造法１〜６によって製造することができる（以下の反応式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同様であり、Ｙ2は単結合又は炭素数１〜３のアルキル基で置換若しくは非置換の炭素数１〜５のアルキレン基を示し、Ｒ5は炭素数１〜３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｘ2は炭素数１〜１０のアシルオキシ基、塩素原子、臭素原子、水酸基又は炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ3は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
［一般的製造法１］
【００１２】
【化３】
0004302207.tif 000003
【００１３】
酸触媒の存在下又は非存在下不活性溶媒中アニリン誘導体（１）とカルボニル誘導体（２）を反応後還元するか、あるいは酸触媒の存在下又は非存在下不活性溶媒中アニリン誘導体（１）とカルボニル誘導体（２）の混合物を還元することによって化合物（３）を得ることができる。化合物（３）をＮ−カルボニル化剤と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって本発明化合物（４）を得ることができる。また、これらＮ−カルボニル化剤としてホスゲンを化合物（３）に反応し、クロロカルボニル誘導体とした後、塩基の存在下又は非存在下アルコール類又はアミン類と反応することによっても本発明化合物（４）を得ることができる。
【００１４】
ここで酸触媒とは、例えば塩化水素、臭化水素などのハロゲン化水素、例えば塩酸、硫酸などの無機酸、例えば酢酸、トシル酸などの有機酸、例えばＰＰＴＳ、ピペリジン・塩酸塩である。
【００１５】
還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどのホウ素系還元剤、水素化リチウムアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤を用いるか、又はパラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなどを触媒に用いた水素添加によって行われる。Ｎ−カルボニル化剤とは、例えばアシルハライド、有機酸無水物、アルコキシカルボニルハライド、カルバモイルハライド、シアン酸（反応液中、シアン酸カリウムと酢酸より生成）、イソシアネートなどである。塩基とはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００１６】
［一般的製造法２］
【００１７】
【化４】
0004302207.tif 000004
【００１８】
化合物（３）のＲ2が水素原子である化合物（７）は、アニリン誘導体（１）と化合物（５）で示されるカルボン酸無水物、アシルハライド、カルボン酸又はカルボン酸エステルと塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応しアミド化合物（６）とし、これを不活性溶媒中還元剤と反応することによっても合成できる。
【００１９】
［一般的製造法３］
【００２０】
【化５】
0004302207.tif 000005
【００２１】
アニリン誘導体（１）をＮ−カルボニル化剤と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応し化合物（８）とした後、ハロゲン化物（９）と塩基の存在下、必要に応じ相関移動触媒、銅粉、ハロゲン化第一銅などを用い、不活性溶媒中反応し本発明化合物（１０）を得ることができる。また、これらＮ−カルボニル化剤としてホスゲンを化合物（１）に反応し、クロロカルボニル誘導体とした後、塩基の存在下アルコール類又はアミン類と反応することによっても化合物（８）を得ることができる。
【００２２】
ここでＮ−カルボニル化剤とは、例えばアシルハライド、有機酸無水物、アルコキシカルボニルハライド、カルバモイルハライド、シアン酸（反応液中、シアン酸カリウムと酢酸より生成）又はイソシアネートなどである。塩基とはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート類などである。相間移動触媒とはベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６エーテルなどのクラウンエーテル類などである。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２３】
［一般的製造法４］
Ａｒ1、Ａｒ2の一方又は両方にニトロ基を含む場合、このニトロ基は水素添加又は金属還元によりアミノ基に変換できる。このアミノ基は塩基の存在下、相間移動触媒を必要に応じ用い不活性溶媒中ハロゲン化化合物と反応し、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基で置換されたアミノ基に変換される。
【００２４】
ここで水素添加とはパラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなどを触媒に用いた水素添加を示し、金属還元とはスズ、塩化第一スズなどの二価のスズ塩、鉄、塩化第一鉄などの二価の鉄塩、亜鉛などの金属又は金属塩を通常用いる酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。塩基とはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート類などである。相関移動触媒とはベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６エーテルなどのクラウンエーテル類などである。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２５】
［一般的製造法５］
Ａｒ1、Ａｒ2の一方又は両方にアシルオキシ基を含む場合、このアシルオキシ基は酸性又は塩基性条件下加水分解することによって水酸基に変換できる。この水酸基は塩基の存在下、相関移動触媒を必要に応じ用い不活性溶媒中ハロゲン化化合物と反応し、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、置換又は無置換のアミノ基で置換された炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ基に変換される。
【００２６】
ここで酸性又は塩基性条件下とは塩酸、硫酸など無機酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒中用いることを示す。塩基とはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基類、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート類などである。相間移動触媒とはベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６エーテルなどのクラウンエーテル類などである。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２７】
［一般的製造法６］
Ａｒ1、Ａｒ2の一方又は両方にアルコキシカルボニル基を含む場合、このアルコキシカルボニル基は通常のエステルの加水分解条件によってカルボキシル基に変換される。更にカルボキシル基はエステル化により炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基、アミド化により炭素数１〜１０の１級又は２級アルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基に変換される。
【００２８】
ここで、加水分解条件とは例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基、又は例えば塩酸、硫酸などの無機酸を、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、例えばアセトンなどのケトン系溶媒などの不活性溶媒中反応することを示す。エステル化とは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換されたアルキル化合物又はジアルキル硫酸を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコラート類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とともに反応するか、又はアルコールを例えば塩化水素、硫酸などの酸とともに反応すること示す。アミド化とはカルボキシル基を塩化チオニル、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素などにより酸ハライドに変換後、対応するアミン誘導体と反応するか、例えば混合酸無水物法、ジシクロヘキシルカルボジイミド法等の通常用いるアミド化を示す。
【００２９】
［一般的製造法７］
Ａｒ1、Ａｒ2の一方又は両方にホルミル基又はアシル基を含む場合、このホルミル基又はアシル基のカルボニル基はウィティッヒ試薬と反応しアルケニル基に変換される。更にアルケニル基は還元することによってアルキル基に変換される。
【００３０】
ここで、ウィティッヒ試薬とは炭素数１〜９のアルキル基を有するトリフェニルアルキルホスホニウムハライド又はジエチルアルキルホスホネートなどを示し、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基と、必要に応じベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６エーテルなどのクラウンエーテル類等の相関移動触媒と伴に用いる。還元とはパラジウム、二酸化白金、ラネーニッケルなどを触媒に用いた水素添加を示す。
【００３１】
［一般的製造法８］
Ａｒ1、Ａｒ2の一方又は両方にホルミル基又はアシル基を含む場合、このホルミル基又はアシル基のカルボニル基はグリニャール試薬と反応し２級又は３級アルコール体に変換される。更に２級アルコール体は各種酸化剤によって酸化することによってアシル基に変換される。
【００３２】
ここで、グリニャール試薬とは炭素数１〜９のアルキル又はアルケニルマグネシウムハライドを示し、例えばメチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドなどを示す。各種酸化剤とは塩化オギザリル−ジメチルスルホキシドを用いたスワン酸化、クロム系酸化剤、二酸化マンガン等の金属酸化剤を示す。
【００３３】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。
【００３４】
本発明の化合物は、成人の患者に対して０.１〜５００ｍｇ／日を１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００３５】
【発明の効果】
本発明により、ＭＤＲに高い親和性を有する薬物が提供された。従ってこれらは、不安及びその関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病並びにハンチントン舞踏病の治療剤及び予防剤として有用である。
【００３６】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
実施例１
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−イソプロポキシベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）２−イソプロポキシベンズアルデヒド１.６４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、２−アミノジフェニルエーテル１.８５ｇを加え、室温で３０分間撹拌後、氷水にて冷却した。この冷却した反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム１.５０ｇを少量ずつ加え、氷冷下３０分間、続いて室温にて３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸水溶液（酢酸１.５ｍｌ−水３０ｍｌ）を滴下し、１０分間室温で撹拌後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：２５）にて精製し、油状のＮ−（２−イソプロポキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.６５ｇを得た。
【００３７】
（２）Ｎ−（２−イソプロポキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.６５ｇ及びトリエチルアミン１.５ｍｌをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化アセチル０.８ｍｌを撹拌下滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−イソプロポキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.９２ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００３８】
実施例２
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）２−アミノジフェニルエーテル３.７０ｇと２,４−ジメトキシベンズアルデヒド３.７０ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、これに酸化白金７０ｍｇを加え、水素気流下室温で一夜撹拌した。反応混合物にクロロホルム３０ｍｌを加え、析出物を溶解後触媒を濾別した。濾液は減圧下濃縮し、残渣をメタノールより再結晶し、Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン５.０６ｇを得た。
【００３９】
（２）Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.００ｇのピリジン１.１８ｇの溶液に、無水酢酸０.７６ｇを加え、室温で１日撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.０９ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００４０】
実施例３
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成（１）２−フェノキシアニリン２８.５ｇとトリエチルアミン２５.８ｍｌの塩化メチレン２５０ｍｌの溶液に、塩化アセチル１１.５ｍｌを氷冷下滴下した。室温で１.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）にて精製し、Ｎ−アセチル−２−フェノキシアニリン３３.７ｇを得た。
【００４１】
（２）水素化ナトリウム（６０％ in oil）４００ｍｇのジメチルホルムアミド３０ｍｌの懸濁溶液にＮ−アセチル−２−フェノキシアニリン２.００ｇを室温で加え、更に室温で３０分間撹拌した。この溶液に２−クロロベンジルクロリド１.６４ｇを室温で撹拌下滴下し、３０分間撹拌後、反応混合物に氷水を加え、エーテルにて抽出した。抽出液を０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−フェノキシアニリン２.９２ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００４２】
実施例４
Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
実施例１の（１）と同様に合成したＮ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.５４ｇを酢酸２０ｍｌに溶解し、この溶液にシアン酸カリウム水溶液（シアン酸カリウム１.２３ｇ−水１０ｍｌ）を滴下後、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製し、油状のＮ−アミノカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.６９ｇを得た。
【００４３】
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００４４】
実施例５
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−フェノキシアニリンの合成
トリホスゲン７５１ｍｇの塩化メチレン溶液１４ｍｌに、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.０３ｇとジイソプロピルエチルアミン１.０３ｇの塩化メチレン２５ｍｌの溶液を撹拌下滴下し、室温で５分間撹拌した。この溶液に撹拌下、過剰量のメチルアミンをふきこみ、室温で５分間撹拌後、減圧下濃縮した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、析出した結晶を酢酸エチルにて再結晶し、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−フェノキシアニリン２.０２ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００４５】
実施例６
Ｎ−（２,５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−フェノキシアニリンの合成
酢酸３.４３ｍｌとトリエチルアミン８.３６ｍｌのベンゼン９０ｍｌの溶液にジフェニルホスホリルアジド１２.９ｍｌを加え、２時間加熱還流した。この反応液に実施例２の（１）と同様にして合成したＮ−（２,５−ジメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.０１ｇを加え、６時間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ有機相を分取し、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）にて精製し、ジエチルエーテルにて再結晶し、Ｎ−（２,５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−フェノキシアニリン１.２０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００４６】
実施例７
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−フェノキシアニリンの合成
（１）トリホスゲン７７５ｍｇの塩化メチレン溶液１４ｍｌに、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.１６ｇとジイソプロピルエチルアミン１.１０ｇを溶解した塩化メチレン２５ｍｌを撹拌下ゆっくり滴下し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルに注ぎ、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１５）にて精製し、Ｎ−クロロカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.５７ｇを得た。
【００４７】
（２）ナトリウムメトキシド２２６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに氷冷下、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解したＮ−クロロカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.２２ｇを撹拌下滴下し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：６）にて精製後、酢酸エチルより再結晶し、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−フェノキシアニリン１.１８ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００４８】
実施例８
Ｎ−アミノアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）実施例１と同様に合成したＮ−クロロアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.５１ｇとアジ化ナトリウム７７０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）にて精製し、油状のＮ−アジドアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.５５ｇを得た。
【００４９】
（２）Ｎ−アジドアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン６４７ｍｇをメタノール７ｍｌに溶解し、酸化白金２０ｍｇを加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：６）にて精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルにて再結晶し、Ｎ−アミノアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン０.２４ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００５０】
実施例９
Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.０１ｇ、酢酸ナトリウム１.３０ｇ、及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１７０ｍｇをベンゼン１０ｍｌ中８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注いだ後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製し、油状のＮ−アセトキシアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.０３ｇを得た。
【００５１】
（２）Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン５２５ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５３７ｍｇを加え、５０℃で７時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製し、室温で放置後、結晶性のＮ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン４５０ｍｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００５２】
実施例１０
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピロリジノベンジル）−２−フェノキシアニリン一塩酸塩の合成
（１）実施例３と同様に合成したＮ−アセチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）−２−フェノキシアニリン８.００ｇをメタノール８０ｍｌに溶解し、二酸化白金６６ｍｇを加え、水素雰囲気下室温にて一夜撹拌した。反応混合物にクロロホルム４０ｍｌを加え析出物を溶解後、触媒を濾別した。濾液は減圧下濃縮し、残渣をメタノールにて再結晶し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アミノベンジル）−２−フェノキシアニリン６.８８ｇを得た。
【００５３】
（２）Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アミノベンジル）−２−フェノキシアニリン１.００ｇ、１、４−ジブロモブタン６８０ｍｇ、炭酸カリウム１.０３ｇ、及びヨウ化カリウム５０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌ中７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製した。得られた生成物をエーテル５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液を０.９ｍｌ加えたのち、溶液を濃縮し、酢酸エチル−エーテルにて再結晶し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピロリジノベンジル）−２−フェノキシアニリン１塩酸塩０.４９ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００５４】
実施例１１
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）２−アセトキシベンズアルデヒド１.７４ｇと２−フェノキシアニリン１.８５ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウムを３.００ｇ加え、同温で３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸水溶液（酢酸３.０ｍｌ−水６０ｍｌ）を滴下し、１０分間室温で撹拌後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮した。残渣とトリエチルアミン４ｍｌの塩化メチレン溶液５０ｍｌを０℃に冷却し、塩化アセチル２.００ｍｌを撹拌下滴下し、室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、粗のＮ−アセチル−Ｎ−（２−アセチルオキシベンジル）−２−フェノキシアニリンを得た。
【００５５】
これをメタノール溶液４０ｍｌに溶解し、５％水酸化カリウム水溶液１４ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシアニリン１.８６ｇを得た。
【００５６】
（２）Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシアニリン６６６ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液に６０％ＮａＨ／オイル８０ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。これにブロモ酢酸メチル０.３ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を０.５規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮し、粗のＮ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリンを得た。
【００５７】
これをメタノール１０ｍｌに溶解し、５％水酸化カリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシメトキシベンジル）−２−フェノキシアニリン７４５ｍｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００５８】
実施例１２
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−プロピルベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）実施例３と同様に合成したＮ−アセチル−Ｎ−（２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）−２−フェノキシアニリン２.８１ｇをアセトン４０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０.１０ｇを加え、室温で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトンを濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製し、乾燥後放置し、室温放置により結晶性のＮ−アセチル−Ｎ−（２−ホルミルベンジル）−２−フェノキシアニリン２.１２ｇを結晶として得た。
【００５９】
（２）窒素気流下、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド４.３４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌの懸濁溶液に、反応液温を−１５〜−１０℃に保ちつつ１.６３Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液６.６３ｍｌを滴下した。反応液をゆっくり室温まで昇温し、室温で２０分間撹拌後、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ホルミルベンジル）−２−フェノキシアニリン１.０１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液を滴下し、更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−（プロペン−１−イル）ベンジル）−２−フェノキシアニリン８５９ｍｇを約３：２の幾何異性体の混合物として得た。
【００６０】
（３）Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（プロペン−１−イル）ベンジル）−２−フェノキシアニリン（約３：２の幾何異性体の混合物）７５７ｍｇをエタノール７ｍｌに溶解し、酸化白金１５ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応液中の触媒を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−プロピルベンジル）−２−フェノキシアニリン６４７ｍｇを得た。本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００６１】
実施例１３
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アセチルベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）氷冷した１Ｍメチルマグネシウムクロライド／テトラヒドロフラン溶液５.２５ｍｌのテトラヒドロフラン１５ｍｌの希釈溶液に、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ホルミルベンジル）−２−フェノキシアニリン１.２０ｇのテトラヒドロフラン７ｍｌの溶液を滴下し、更に室温で１時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−２−フェノキシアニリン１.１９ｇを得た。
【００６２】
（２）塩化オギザリル０.２２ｍｌのジクロロメタン１３.５ｍｌの溶液をドライアイス−アセトンにて−７０℃以下に冷却し、これにジメチルスルホキシド０.２４ｍｌのジクロロメタン０.９ｍｌの溶液を滴下し、更に１０分間攪拌した。これにＮ−アセチル−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−２−フェノキシアニリン０.４８ｇのジクロロメタン４.５ｍｌの溶液を滴下し、反応液温を−４５℃まで徐々に上げ、同温で更に１時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン１.３４ｍｌを−４０℃以下で滴下し、０℃で更に２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アセチルベンジル）−２−フェノキシアニリン０.４１ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００６３】
実施例１４
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）実施例２と同様に合成したＮ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニルベンジル）−２−フェノキシアニリン２.２６ｇをメタノール２３ｍｌと２規定水酸化カリウム水溶液３.６ｍｌの混合溶液に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、２規定塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシベンジル）−２−フェノキシアニリン２.０１ｇを得た。
【００６４】
（２）Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシベンジル）−２−フェノキシアニリン０.５０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌとヘキサメチルホスホルアミド０.１ｍｌの混合溶媒に溶解し、塩化チオニル０.２ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液２ｍｌを攪拌下滴下した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−２−フェノキシアニリン０.４９ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００６５】
実施例１５
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルベンジル）−２−フェノキシアニリンの合成
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−カルボキシベンジル）−２−フェノキシアニリン０.５０ｇ、無水炭酸カリウム０.２０ｇ及びジエチル硫酸０.２２ｍｌをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中３時間室温で攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：７）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルベンジル）−２−フェノキシアニリン０.５０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００６６】
実施例１６
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フェノキシアニリンの合成
Ｎ−アセチル−２−フェノキシアニリン２.２７ｇ、２−ヨードアニソール１.３ｍｌ、炭酸カリウム１.３８ｇ、銅粉１３３ｍｇ及び臭化銅２００ｍｇをニトロベンゼン２０ｍｌ中８時間加熱環流した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）にて精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−フェノキシアニリン６６０ｍｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００６７】
実施例１７
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−２−フェノキシアニリンの合成
（１）２−メトキシフェニル酢酸４.９８ｇとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド０.５ｍｌをトルエン３０ｍｌに溶解し、塩化チオニル４ｍｌを加え、７０℃で１時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、これを氷冷した２−フェノキシアニリン５.５５ｇとトリエチルアミン４.６ｍｌの塩化メチレン３０ｍｌの溶液に撹拌下滴下し、更に室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、０.５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を濃縮した。
【００６８】
残渣をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、これを水素化リチウムアルミニウム１.７０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌの懸濁液に滴下し、３０分間加熱環流した。反応混合物を氷水で冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を撹拌下滴下した。反応液中の不溶物を無水硫酸マグネシウムプレートを通して濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１０）にて精製し、油状のＮ−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−２−フェノキシアニリン８.２３ｇを得た。
【００６９】
（２）Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−２−フェノキシアニリン３.１９ｇを用い実施例１の（２）と同様に反応、後処理後、ヘキサンにて結晶化し、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）−２−フェノキシアニリン２.９５ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１及び表２に示した。
【００７０】
【表１】
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【００７１】
【表２】
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【００７２】
【表３】
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【００７３】
【表４】
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【００７４】
【表５】
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【００７５】
【表６】
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【００７６】
【表７】
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【００７７】
【表８】
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【００７８】
【表９】
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【００７９】
【表１０】
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【００８０】
【表１１】
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【００８１】
【表１２】
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【００８２】
【表１３】
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【００８３】
【表１４】
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【００８４】
【表１５】
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【００８５】
【表１６】
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【００８６】
【表１７】
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【００８７】
【表１８】
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【００８８】
【表１９】
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【００８９】
【表２０】
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【００９０】
【表２１】
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【００９１】
【表２２】
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【００９２】
【表２３】
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【００９３】
【表２４】
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【００９４】
試験例［ＭＤＲ受容体結合実験］
受容体標品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコンドリア画分を用いた。
【００９５】
［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］ＰＫ１１１９５を用いた。
［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合実験は、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262, 971(1992年）に記載された以下の方法で行った。
【００９６】
受容体標品の調製：ラット大脳皮質をテフロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍容量の０.３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７.４）でホモジナイズした。ホモジネートを９００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９、０００×ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝液に、タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁し、１２、０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈渣を５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁し、粗ミトコンドリア画分とした。
【００９７】
ＭＤＲ結合実験：ミトコンドリア標品（１.０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）及び被験薬を、４℃で９０分間反応させた。
【００９８】
反応終了後、０.３％ポリエチレンイミン処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロメーターにて測定した。
１０μＭＰＫ１１１９５存在下で反応させた時の結合を、［3Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3Ｈ］ＰＫ１１１９５結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結果を表３に示した。
【００９９】
【表２５】
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【０１００】
【表２６】
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