(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004278301.tif 000007
[式中、Rは線状または分枝状のC3-C7アルキル基もしくはC3-C7シクロアルキル基を示す]のメチルビフェニル誘導体、その個々の異性体またはそれらの混合物の形態である化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
0004278301.tif 000008
のo-(p-トリル)-ベンズアルドキシム、その個々の異性体またはそれらの混合物の形態である化合物。
【請求項３】
Rがシクロヘキシルを示すことを特徴とする請求項１に記載のメチルビフェニル誘導体。
【請求項４】
Rがtert-ブチルを示すことを特徴とする請求項１に記載のメチルビフェニル誘導体。
【請求項５】
ヒドロキシルアミン塩を、請求項１、３および４の１つに記載のメチルビフェニル誘導体と反応させて、所望の化合物を得ることを特徴とする請求項２に記載のo-(p-トリル)-ベンズアルドキシムの製造方法。
【請求項６】
反応が、0〜10℃の温度で行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応が、非プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
非プロトン性溶媒が、脂肪族または脂環式エーテル、脂肪族または芳香族炭化水素またはハロゲン化炭化水素であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサンであることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
一般式：
【化３】
0004278301.tif 000009
[式中、Rは線状または分枝状のC3-C7アルキル基もしくはC3-C7シクロアルキル基を示し、Halはハロゲン原子を示す]のベンズアルジミン誘導体、その個々の異性体またはそれらの混合物の形態である化合物が、無機マンガン誘導体の存在下で、p-トリルマグネシウムハライドと反応し、所望の化合物を生じることを特徴とする請求項１、３および４の１つに記載のメチルビフェニル誘導体の製造方法。
【請求項１１】
反応が、-10℃から還流温度までの温度で行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応が脂肪族または脂環式エーテル中で行われることを特徴とする請求項１０および１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
エーテルがテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサンであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式IIIのベンズアルジミン誘導体のモル当量当たりに、1〜2モル当量のp-トリル塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムが用いられることを特徴とする請求項１０〜１３の１つに記載の方法。
【請求項１５】
無機マンガン誘導体が、マンガン塩またはマンガン酸化物であることを特徴とする請求項１０〜１４の１つに記載の方法。
【請求項１６】
マンガン塩が亜マンガン塩であり、マンガン酸化物が亜マンガン酸化物であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
亜マンガン塩が、MnCl2またはMnCl4Li2であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
無機マンガン誘導体が、式IIIのベンズアルジミン誘導体のモル当量当たりに0.1〜0.5モル当量の割合で用いられることを特徴とする請求項１０〜１７の１つに記載の方法。
【請求項１９】
請求項２に記載のo-(p-トリル)-ベンズアルドキシムが脱水剤の作用に付されることを特徴とするo-(p-トリル)-ベンゾニトリルの製造方法。
【請求項２０】
生じる反応が室温から媒体の還流温度までの温度で行なわれることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
反応が非プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
非プロトン性溶媒がエーテルであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
脱水剤が、ギ酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ピリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドであることを特徴とする請求項１９〜２２の１つに記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の式IIのメチルビフェニル誘導体が、
(a) 0〜10℃の温度で非プロトン性溶媒中のこのメチルビフェニル誘導体をヒドロキシルアミン塩と反応させ、一時的かつ単離せずにo-(p-トリル)-ベンズアルドキシムを生じ、これを室温から還流温度までの温度で脱水剤で処理し、所望の化合物とする；
または：
(b) 水と非プロトン性溶媒から形成される二相媒体中かつ室温から還流温度までの温度で、このメチルビフェニル誘導体をヒドロキシルアミン-O-スルホン酸と反応させ、一時的かつ単離せずに、o-(p-トリル)-ベンゾニトリルとの混合物としてo-(p-トリル)-ベンズアルドキシムを得て、この混合物を室温から還流温度までの温度で脱水剤で処理し、所望の化合物とする;
または：
(c) このメチルビフェニル誘導体を非プロトン性溶媒中で加水分解してo-(p-トリル)ベンズアルデヒドを生じ、これを0〜10℃の温度でヒドロキシルアミン塩と反応させて一時的かつ単離せずにo-(p-トリル)-ベンズアルドキシムを生じ、これを室温から媒体の還流温度までの温度で脱水剤で処理し、所望の化合物とすること
のいずれかによって転化されることを特徴とする請求項１９に記載のo-(p-トリル)-ベンゾニトリルの製造方法。
【請求項２５】
式IIのメチルビフェニル誘導体が、無機マンガン誘導体の存在下で、一般式：
【化４】
0004278301.tif 000010
[式中、Rは線状または分枝状のC3-C7アルキル基もしくはC3-C7シクロアルキル基を示す]のベンズアルジミン誘導体、その個々の異性体またはそれらの混合物の形態である化合物をp-トリルマグネシウムハライドと反応させて得られ、次いで反応媒体から単離せずに転化されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般に新規なメチルビフェニル誘導体、その製造法及び合成中間体としてのその使用に関する。
より詳細には、本発明の対象は、式：
【化５】
0004278301.tif 000002
【０００２】
のo-トリルベンズアルドキシムである。この化合物は、その個々の異性体またはそれらの混合物の形態であると考えられている。
以下でOTBOとして言及される式Iのオキシム誘導体は、中間生成物、特に以下でOTBNとして言及されるo-(p-トリル)-ベンゾニトリルの製造に特に有用なことが見出されている。
後者の化合物は、特に有用な中間体としてそれ自体広く用いることができる。というのは、それは、特にアンギオテンシンII阻害機序を介する高血圧に対して作用する医薬製品の多くの有効成分の合成における主要な中間体であるためである。
OTBNは欧州特許第253 310号に初めて開示され、その合成方法の幾つかが最近報告されている。
【０００３】
OTBNの製造に最も適していると考えられている方法の1つは、欧州特許第566 488号に開示された。それは、亜マンガン塩、好ましくはMnCl2の存在下におけるo-ハロベンゾニトリルとp-トリルマグネシウムハライドとの反応からなる。しかし、この方法は、p-トリルマグネシウムハライドの自己縮合に起因して、以下でビス-トリルとして言及される4,4'-ジメチルビフェニルを反応副産物として6.5〜10重量％生じる。
上記の問題を解決するため、本発明の状況において、可能性ある前駆体の1つ、この場合にはo-(p-トリル)ベンズアルドキシムを介してOTBNを製造できる可能性を研究した。
この目的のために、p-トリル臭化マグネシウムをも用いて欧州特許第253 310号と同様の方法を適用する試みがなされた。
しかし、2-クロロベンズアルドキシムと3.5当量のp-トリル-臭化マグネシウムを原料として試験を行ったところ、90℃で8時間テトラヒドロフラン中、0.36当量のMnCl2の存在下で生じた反応は、期待された結合反応を生じず、むしろビス-トリルを大量に生じた。
【０００４】
例えば相当するオキシムを原料とするOTBNの製造方法の研究は、オキシムそれ自体が有利な方法で得られ、かつ上記の欠点を有しないので、依然として申し分なく興味のあるところである。
ここで、驚くべきことに、o-(p-トリル)ベンズアルドキシムが、2-クロロベンズアルドキシムよりむしろN-置換2-ハロベンズアルジミンとp-トリル臭化マグネシウムを用いる結合反応により、優れた収率でかつビス-トリル副産物を6％未満として得られ、容易に所望のオキシムに転化できるN-置換o-(p-トリル)ベンズアルジミンを形成することが見出された。
【０００５】
本発明によれば、式Iのこのオキシムは、ヒドロキシルアミン塩を、一般式：
【化６】
0004278301.tif 000003
【０００６】
[式中、Rは線状または分枝状のC3-C7アルキル基もしくはC3-C7シクロアルキル基を示す]のベンズアルジミン誘導体、個々の異性体またはそれらの混合物の形態であると考えられる式(II)の化合物と反応させて得られ、これにより所望の化合物が生じる。
この反応は、通常0〜10℃、好ましくは0〜5℃の温度で、非プロトン性溶媒中で行われる。
本発明の明細書において、「非プロトン性溶媒」の表現は、エーテル、一般に脂肪族または脂環式エーテルのような溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはジオキサン、脂肪族または芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくはテトラクロロエタンを意味する。
しかし、エーテル、例えばテトラヒドロフランが、溶媒として好ましくは用いられる。
【０００７】
さらに、ヒドロキシルアミン塩、例えば塩化水素酸塩、もしくは好ましくは硫酸塩は、式IIのベンズアルジミン誘導体のモル当量当たり1.5〜2.5モル当量の割合で用いられる。
この方法によれば、OTBOは、約90〜93重量％の収率で得ることができる。
式IIのメチルビフェニル誘導体は新規であり、かつこの点において、個々の異性体またはそれらの混合物の形態であろうとなかろうと、本発明の別の対象を成す。
この結果、本発明は、新規な中間生成物としての式IIのベンズアルジミン誘導体[Rは線状または分枝状のC3-C7アルキル基もしくはC3-C7シクロアルキル基を示す]にも関する。これらのベンズアルジミン誘導体は、個々の異性体またはそれらの混合物の形態である。
式IIのこれらの化合物のうち、Rがtert-ブチル基を示すか、またはさらに良くはシクロヘキシル基を示す化合物が、好ましい化合物である。
【０００８】
式IIの化合物は、無機マンガン誘導体の存在下で、一般式：
【化７】
0004278301.tif 000004
【０００９】
[式中、Rは上記の意味を有し、Halはハロゲン原子、例えば塩素または臭素を示す]のベンズアルジミン誘導体、個々に異性体またはそれらの混合物の形態であるこの化合物をp-トリルマグネシウムハライド、例えばp-トリル塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムと反応させて製造し、所望の化合物を生じることができる。
この結合反応は、一般に適当な溶媒中で、-10℃から還流温度までの温度、好ましくは反応媒体の還流温度で行なわれる。
通常、予想される溶媒は、脂肪族または脂環式エーテルのようなエーテルタイプの化合物、例えばテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはジオキサンである。
しかし、テトラヒドロフランが、好ましい溶媒である。
【００１０】
さらに、p-トリルマグネシウムハライドは、一般に過剰量で、特に式IIの化合物のモル当量当たり1〜2モル当量の割合で、通常は約1.5当量の割合で用いられる。
無機マンガン誘導体は、式IIのベンズアルジミン誘導体のモル当量当たり0.1〜0.5モル当量、好ましくは0.15〜0.30モル当量の割合で反応に用いられる。
この誘導体は、一般にマンガンの塩または酸化物であるが、より詳しくは亜マンガン塩または亜マンガン酸化物である。しかし、亜マンガン塩は、好ましくはMnCl2またはMnCl4Li2に相当し、2モル当量のLiClと1モル当量のMnCl2を加えることによって、その場で後者を形成することができる。
このようにして、式IIの化合物は、少なくとも85％の収率で、ビス-トリル誘導体を6％未満として、得ることができる。
【００１１】
例えば、1時間テトラヒドロフラン中の2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミン0.4モル、MnCl2 0.15モル当量及びp-トリル塩化マグネシウム1.5モル当量を原料とするo-(p-トリル)-N-シクロヘキシルベンズアルジミンの製造により、OTBNが優れた収率で得られるとともに、原料イミンに対してわずか5.5％のビス-トリルが生じた。
式IIIのベンズアルジミン誘導体に関して、これらは、室温から還流温度までの温度かつ非プロトン性溶媒、好ましくはエーテル中で、2-クロロまたは2-ブロモベンズアルデヒドと一般式：
R-NH2                                  IV
[式中、Rは上記の意味と同じ]のアミンとを反応させて製造でき、こうして所望の化合物を生じることができる。
【００１２】
この反応は水の形成を伴って進行するので、反応媒体を脱水する剤、例えば無水硫酸マグネシウムの存在下で行なうのが有利である。
上記のとおり、式Iのオキシム誘導体は、OTBNを製造するのに用いることができる。
この結果、本発明は、OTBNの最終合成用中間体としてのo-(p-トリル)ベンズアルドキシムに関する。
つまり、OTBNは、式Iのオキシム誘導体を原料として、例えばそれを脱水剤の作用に付すことによって得ることができる。
生じる反応は、通常、室温から媒体の環流温度までの温度で、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル中で行われる。
【００１３】
本発明の明細書において、「脱水剤」の表現は、オキシム官能基をニトリル官能基に転化しうる剤、例えばギ酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ピリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
さらに、脱水反応は、通常、非プロトン性溶媒、好ましくかつ有利には例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で、室温から還流温度までの温度、好ましくは反応媒体の還流温度で行われる。
しかし、この脱水反応は、脱水剤自体が溶媒として作用する際に、溶媒の不在下で付すことができる。特にギ酸であるような場合には、ギ酸を本発明の明細書における脱水剤及び溶媒の双方として使用できる。
上記の方法によれば、精製されかつ結晶化された生成物であるOTBNは、85％より高く、一般に約90〜95％の収率で、OTBOを原料として得られる。
OTBNの最終合成に関与する式Iのオキシムと式IIのベンズアルジミン誘導体は、それらが形成される反応媒体から単離した後に使用することができる。
しかしながら、有利かつ好ましくは、OTBNは、OTBOが生じたのと同じ媒体中で、OTBOを単離しないで製造される。
【００１４】
この結果、本発明は、以下：
(a)  0〜10℃の温度で非プロトン性溶媒中のこのイミンをヒドロキシルアミン塩と反応させ、一時的かつ単離せずに式Iのオキシムを生じ、これを室温から還流温度までの温度で脱水剤で処理し、所望の化合物とする；
または：
(b)   水と非プロトン性溶媒から形成される二相媒体中かつ室温から還流温度までの温度で、このイミンをヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(H2N-O-SO3H)と反応させ、一時的かつ単離せずに、OTBNとの混合物として式Iのオキシムを得て、この混合物を室温から還流温度までの温度で脱水剤で処理し、所望の化合物とする(この方法は、通常、非プロトン性溶媒中で生じ、最初にOTBN/OTBOの一時的な混合物、一般には55〜75重量％の OTBN/45〜25重量％のOTBOの混合物を生じ、その後、全収率が90％より高いOTBN自体と6％未満のビス-トリル化合物を生じる);
または：
(c)  このイミンを非プロトン性溶媒中で加水分解してo-(p-トリル)ベンズアルデヒドを生じ、これを0〜10℃の温度でヒドロキシルアミン塩と反応させて一時的かつ単離せずに式Iのオキシムを生じ、これを室温から媒体の還流温度までの温度で脱水剤で処理し、所望の化合物とすること
による、式IIのベンズアルジミン誘導体を原料とするOTBNの製造にも関する。
【００１５】
別の例によれば、OTBOとその後のOTBNは、形成される中間生成物を単離せずに式IIIのイミン誘導体を原料として製造できる。
例えば、考慮中の式IIIのイミン誘導体は、テトラヒドロフランのようなエーテル中で、無機マンガン誘導体の存在下かつ-10℃〜還流温度までの温度で、p-トリルマグネシウムハライドと反応し、式IIのベンズアルジミン誘導体を形成する。これは、その反応媒体から単離されずに式IのOTBOに転化され、次いで上記 (a)、(b)及び(c)の方法の1つにしたがってOTBNに転化される。
【００１６】
以下の限定されない例により、本発明を例示する。
これらの実施例において、以下の略語を使用する：
GC:             ガスクロマトグラフィー
MS:             マススペクトル
IR:             赤外線スペクトル
NMR:            核磁気共鳴
OTBCI:  o-トリル-N-シクロヘキシルベンズアルジミン
OTBO:   o-(p-トリル)ベンズアルドキシム
OTBA:   o-(p-トリル)ベンズアルデヒド
OTBTBI: o-(p-トリル)-tert-ブチルベンズアルジミン
t:              保持時間
【００１７】
製造
A) 2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミン
無水硫酸マグネシウム9.70g (0.0806 mol; 1.132 当量)を、磁気攪拌機と、その上に取り付けた上昇コンデンサーを備えた50mlの二頚の丸底フラスコに入れる。10分間、丸底フラスコを通して窒素気流を通し、テトラヒドロフラン20ml中に希釈した2-クロロベンズアルデヒド8ml (10.01 g; 0.0712 mol; 1当量)を次いで加える。
攪拌しながら10分間、混合物を還流で維持する(浴温度 = 90℃)。還流を中断しないようにシクロヘキシルアミン8.15ml (7.07 g; 0.0713 mol; 1当量)を5分かけて滴加し、さらに2時間還流を続ける。
【００１８】
このようにして、2-クロロ-N-シクロヘキシル-ベンズアルジミン溶液が得られる。GC/MS: t (2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミン) = 9.92 分; m/z (イオン, ％) = 223(M+/Cl 37,10); 222 (M+-H/Cl 37,10); 221 (M+/Cl 35,30); 221 (M+-H/Cl 35,30)
IR (CCl4): ν (cm-1): 30,71 (弱い, 芳香族 CH 伸縮); 2931 および 2856 (強い, アルキルCH 伸縮); 1636 (強い, CN 伸縮); 1592, 1568, 1470, 1450 および 1440 (中程度〜強い, 芳香族 CC 伸縮); 1383, 1346 および1274 (中程度〜強い, 芳香族CH平面での変角)
【００１９】
B) 2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミン
2-クロロベンズアルデヒド11 ml (13.728 g; 0.0977 mol)をトルエン50mlで希釈し、その後一回で、シクロヘキシルアミン12ml(10.404g; 0.105mol; 1.07当量)を加える。これにより、発熱反応が引き起こされる。温度は、18〜38℃に上昇する。反応混合物は、次いで還流に付す(浴温度 = 124℃)。溶液は、濁りだす。
生じた水をディーン-スターク(Dean-Stark)系を用いて除き、3時間還流後、次に反応を停止する。反応混合物を室温に冷やし、トルエンをロータリーエバポレーターを用いて留去し、褐色がかった粘性の液体20.22g(0.091mol、つまり収率93.3％)とし、これをゆっくり結晶化させる。
このようにして、2-クロロ-N-シクロヘキシル-ベンズアルジミンが得られる。
【００２０】
C) 2-クロロ-N-tert-ブチルベンズアルジミン
2-クロロ-ベンズアルデヒド11ml (13.728 g; 0.0977 mol)を、攪拌しながら、磁気攪拌機と上昇コンデンサーを備えた50mlの二頚の丸底フラスコ中のtert-ブチルアミン16ml(11.136 g; 0.152 mol; 1.56当量)に加える。これにより、発熱反応が生じる。室温は、16℃から37℃に上昇する。次いで、黄色がかった溶液中で赤色の霧が発生する。次にトルエン15mlを加え、これにより、溶液が濁りだす。
最終混合物は、次いで50℃で2時間維持し、次いで水が除かれるようにディーン-スターク装置で1時間127℃で維持する。30分還流後、反応を停止する。
溶液を室温に冷却し、トルエンをロータリーエバポレーターで留去する。
このようにして、2-クロロ-N-tert-ブチルベンズアルジミン17.99g (0.092mol) が、黄色がかった粘性液体の形態で得られ、これがゆっくり結晶化する。
収率: 94％
【００２１】
GC/MS: t = 5.85分; m/z (イオン, ％) = 197 (M+/Cl 37,1); 196 (M+-H/Cl 37,1); 195 (M+/Cl 35,5); 194 (M+-H/Cl 35,5)
IR (CCl4): ν(cm-1): 3080, 2940 (弱い,芳香族CH 伸縮); 2970 (強い, アルキルCH 伸縮); 1636 (強い, CN 伸縮); 1593, 1568, 1471 および 1441(中程度〜強い,芳香族CC 伸縮); 1372〜1274 (中程度〜強い,  芳香族CH平面での変角)
【００２２】
実施例１
o-(p-トリル)-N-シクロヘキシルベンズアルジミン
製造Aで得られた1当量の2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミン溶液を、塩化マンガン1.34g (0.0106 mol; 0.15当量)を含む250mlの三ッ頚の丸底フラスコに窒素下で濾過し、硫酸マグネシウムを窒素下で無水テトラヒドロフラン58.85mlで洗浄する。得られたろ液を、上記のろ液に加える。
次いで、0.75molの2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミンからなるこうして得られる最終懸濁液を、磁気攪拌機を用いて10分間還流で維持し (浴温度 = 92℃)、1.52当量のp-トリル塩化マグネシウムを30分かけて還流でそこに滴加する。
懸濁液は暗色、しばし緑色に変化し、血のような赤色になり、次いで暗褐色になって収束する。マグネシウム誘導体を添加した後、混合物を1時間還流し、試料を採取して、水/氷の混合物で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、有機相をガスクロマトグラフィーで分析する。これにより、所望の化合物ならびにビス-トリルの存在と、微量のp-クレゾールおよびOTBAの可能性が示される。
【００２３】
このようにして、o-(p-トリル)-N-シクロヘキシル-ベンズアルジミン溶液が得られる。
GC/MS: t (OTBCI): 13.47分; m/z (イオン, ％) = 277 (M+, 20); 276 (M+-H, 100); 194 (M+-シクロヘキシル, 70)
2-クロロ-N-tert-ブチルベンズアルジミンを原料とする以外は上記と同様の処理を行って、o-(p-トリル)-N-tert-ブチルベンズアルジミン(実施例２)を製造した。
GC/MS: t (OTBTBI): 10.87分; m/z (イオン, ％) = 251 (M+, 5); 250 (M+-H, 10); 236 (M+-CH3, 70); 194 (M+-tert-ブチル, 100); 179 (M+-tert-ブチル-CH3, 100)
【００２４】
実施例３
o-(p-トリル)ベンズアルドキシム
実施例１で得た反応混合物を、沈降する無機の種(褐色粉末)が沈澱するように、攪拌せずに室温に冷却し、それを、攪拌しながらゆっくり、ヒドロキシルアミン硫酸塩23.37g (0.1424 mol; 2当量)の氷冷(0〜5℃)溶液150mlに加える。
次いで、二相混合物を1時間激しく攪拌し、室温に温める。
N,N-ジエチル-エタノールアミン3ml (2.65 g; 0.0226 mol; 塩化マンガンに対して2 当量)を、攪拌しながら混合物に加える。
10分後、攪拌を止め、相を沈降により分離させる。
上部の有機相を回収し、水相を100mlのジクロロメタンで3回抽出する (水相のpH = 4)。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いでロータリーエバポレーターを用いて真空蒸発させ、白色フレーク11.00gを得る(全化学収率: 2-クロロ-ベンズアルデヒドを原料として73％、混合物中の質量でのビス-トリルの量は4％である)。
【００２５】
石油エーテル(30〜40℃画分)50mlを、こうして得た固体に加え、混合物を15分間攪拌する。生じた白色固体をろ去し、石油エーテル10mlを用いて冷却条件で洗浄する。
このようにして、10.62gのo-(p-トリル)-ベンズアルドキシムを、もはや微量のビス-トリルを含有しない白色フレークの形態で回収する。
粗製の全体収率:  2-クロロベンズアルデヒドを原料として67.5％。
こうして生じたオキシムを再結晶化して(ジクロロメタン/石油エーテル)、白色の葉状片とすることができる。純度: 100％
【００２６】
GC/MS: t (OTBO): 10.97分; m/z (イオン, ％) = 211 (M+, 25); 210 (M+-H, 100); 194 (M+-OH, 60)
IR (CCl4): ν(cm-1): 3596 (強い, 遊離OH 伸縮, 希釈溶液); 3312 (弱い、結合OH 伸縮); 3061, 3026 および 2924 (弱い, 芳香族 CH 伸縮); 1516, 1480, 1447 および 1397 (弱い〜中程度, 芳香族CC 伸縮); 1260, 1200 および 1112 (弱い〜中程度, 芳香族CH平面で変角); 952 (強い, NO 伸縮)
1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 2.45 (幅広 s, 3H, CH3); 7.28 (幅広 m, 4H, H8, H9, H11 および H12); 7.43 (幅広 m, 3H, H4, H5 および CHN); 7.95 (幅広 m, 1H, H3); 8.22 (幅広 s, 1H, H2) および 9.27 (幅広, 1H, OH).
13C NMR: (CDCl3) δ(ppm): 21.22 (CH3); 126.20; 127.53; 129.15; 129.59; 129.69; 129.84 および 130.37 (芳香族CHs); 136.56; 137.42 および 142.36 (芳香族C) および 149.85 (CH=NOH)
【００２７】
実施例４
o-(p-トリル)ベンズアルデヒド
製造Aで得た1当量の2-クロロ-N-シクロヘキシルベンズアルジミン溶液を、塩化マンガン1.34g (0.0106 mol; 0.15当量)を含む250ml の三ッ頚の丸底フラスコ中に窒素下で濾過し、詳しくは1.52当量のp-トリル-塩化マグネシウムを加えて、実施例１に記載の方法を続ける。
次いで、水/氷の200ml混合物に導入して反応を止め、かなり粘性の褐色析出物を紙でろ過した後、この混合物をジクロロメタン100mlで3回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、次いで真空下で蒸発させて、褐色がかった粘性液体16.29gとする。得られた液体はシリカに吸収させ、生じた固体を、石油エーテルで製造したシリカカラム(30〜40℃画分)の上部に置く。全てのビス−トリルが回収されるまで、この溶媒を用いてカラムを溶出する。結晶形態の固体0.79 g (4.34 mmol) は、こうして回収される。次いで、5/95 v/v ジクロロメタン/石油エーテル混合物を用いてカラムを溶出する。
【００２８】
こうして、黄色がかった粘性液体の形態で10.05g (51.26 mmol)のo-(p-トリル)ベンズアルデヒドを回収する。
収率: 72％
GC/MS: t (OTBA): 8.78分; m/z (イオン, ％) = 196 (M+, 75); 195 (M+-H, 50); 181 (M+-CH3, 100); 167 (M+-CHO, 40)
IR (CCl4): δ(cm-1): 3066, 3028, 2924, 2848 および 2751 (弱い, 芳香族CH 伸縮); 1598, 1517, 1476, 1445および1392 (弱い〜中程度,芳香族CC 伸縮); 1256 および1194 (弱い〜中程度, 芳香族CH平面での変角)
1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 2.44 (s, 3H, CH3); 7.26-7.28 (m, 4H, H8, H9, H11 and H12); 7.42-7.52 (m, 2H, H4 and H5); 7.59-7.64 (m, 1H, H3); 8.00-8.05 (m, 1H, H2) および 10.00 (s, 1H, CHO).
13C NMR: (CDCl3) δ(ppm); 21.21 (CH3); 127.56; 128.95; 129.19; 129.87; 130.06; 130.81 および 133.53 (芳香族CHs); 133.80; 134.84; 138.04 および146.01 (芳香族C) および192.51 (CHO)
【００２９】
実施例５
o-(p-トリル)ベンズアルドキシム
実施例４で得た10.05gのo-(p-トリル)ベンズアルデヒドを、室温でテトラヒドロフラン50mlに溶かし、ヒドロキシルアミン硫酸塩の16.83g (0.1025 mol; 2当量)の水性溶液を、次いで加える。二相混合物を、1時間室温で激しく攪拌する。ガスクロマトグラフィー分析により、 OTBAの消失が示される。
上部の有機相を回収し、水相をジクロロメタン50mlで3回抽出する (水相のpH= 1)。有機相をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、半融(sinter)ろうとにより濾過して真空下で蒸発させる。
こうして、10.07g (0.0477 mol)のo-(p-トリル)ベンズアルドキシムが得られる。
収率: 93％
【００３０】
実施例６
o-(p-トリル)ベンゾニトリル
ギ酸5mlを、0.54g(2.56 mmol)のo-(p-トリル)ベンズアルドキシムに加える。得られた懸濁液を1時間かけて還流に付し、さらに1時間この温度で維持する(浴温度: 126℃)。
混合物は、54℃の内部温度で溶解する。
溶液を室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を、洗浄している水が塩基性(pH約9)になるまで、0.5Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで洗浄している水が中性になるまで(pH約7)水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空下で蒸発させ、0.45g (2.33 mmol)の油状物とする。これを、時間をかけて硬化する。
こうして、91％の収率でo-(p-トリル)ベンゾニトリルが得られる。
純度: ＞95％
【００３１】
実施例７〜９
o-(p-トリル)ベンゾニトリル
1モル当量のo-(p-トリル)-N-シクロヘキシルベンズアルジミンを、1/1 混合物のテトラヒドロフラン/水に溶解し、Xモル当量のアミノヒドロキシスルホン酸を加える。この混合物を1時間温度Tで維持し、それにより、OTBO/OTBN混合物を得る。この混合物をテトラヒドロフランで希釈し、10モル当量の五酸化リンを次いで加え、室温でさらに1時間混合物を反応させる。
脱水剤の相は桃色に変化し、ビス-トリルとの混合物(＜ 質量5％)としてOTBOが回収される。テトラヒドロフランで五酸化リンの相を洗浄した後、溶媒を留去する。
アミノヒドロキシルスルホン酸の開始量と用いられる反応温度によって、以下の収率でo-(p-トリル)ベンゾニトリルが得られる。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
実施例１０〜１２
o-(p-トリル)ベンゾニトリル
1モル当量のo-(p-トリル)ベンズアルドキシムを、選択した溶媒に溶解し、脱水剤を加える。媒体をH時間T温度で維持する。媒体は、任意に濾過し、次いで水に注いでジエチルエーテルで抽出する。
エーテル相を0.5Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、中性になるまで水で洗浄する。
得られた溶液は硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空蒸発させる。
溶媒、脱水剤、温度および使用される反応時間によって、以下の収率でo-(p-トリル)ベンゾニトリルが得られる。
【表２】
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