(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロールのエステル化反応またはトリグリセリドと脂肪酸混合物とのエステル交換反応によって、合成トリグリセリドを製造する方法において、
（a）少なくとも50重量％の共役リノール酸を含む脂肪酸混合物を使用すること、
（b）上記反応は、不活性ガスの雰囲気下に行うこと、および
（c）反応混合物を、反応温度180〜240℃に、加熱速度0.5〜5K/分で加熱すること
を特徴とする方法。
【請求項２】
エステル化反応またはエステル交換反応の後に、0.01〜1重量％の抗酸化剤を反応混合物に添加する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粗反応混合物を、薄膜式蒸発器によって精製する請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、C6〜24脂肪酸の残基を含むが、その残基の少なくとも１つは共役リノール酸の残基である合成トリグリセリドの製法に関する。
従来の技術
ポリ不飽和ω-3およびω-6脂肪酸、例えばα-リノレン酸およびリノール酸は、脂肪酸類の中でも、哺乳類やヒトにとって必須の成分である。リノール酸以外に、他の異性体オクタデカジエン酸が自然界に存在する。これら異性体オクタデカジエン酸は、９位と１１位、１０位と１２位、および１１位と１３位の炭素原子において共役二重結合を有することが特徴である。異性体オクタデカジエン酸は、科学文献において共役リノール酸（略号CLA）をその代表例として総括的に記載され、近年、その関心が高まっている（NUTRITION,19巻,No.6,1995）。
共役リノール酸は、種々の食品においてその成分として存在する。その主要な供給源は、肉類であるが、牛乳や乳製品にも、多量の共役リノール酸が存在する。加えて、共役リノール酸は、種々の油脂類に存在し、植物油中の濃度は、動物性脂肪中の濃度よりも著しく低い（J.Food Compos.Anal.5,185-197（1992））。
共役リノール酸の生物に対する重要性は、多数の研究グループによって報告されている。近年、Shultzらは、ヒトガン細胞のインビトロ増殖に対する抑制作用について報告する（Carcinogenesis 8,1881-1887（1987）およびCancer Lett.63,125-133（1992））。
インビトロ試験では、共役リノール酸は、悪性ヒト黒色腫や大腸ガン細胞や胸部ガン細胞に対する、その有効性について試験されている。培地における、共役リノール酸で処理したガン細胞の増殖は、対照培地に比し、著しく減少する。共役リノール酸による抗発ガン活性のメカニズムは、わかっていない。加えて、共役リノール酸は、例えば脂質の過酸化を抑制しうるような、強力な抗酸化剤作用を示す（Atherosclerosis 108,19-25（1994））。
また、共役リノール酸を、色彩安定化のために食品に添加する研究が行われている（特開平6-276939）。
また、共役リノール酸の動物飼料への使用や、これに関連して、ヒト栄養素としての使用も知られている（例えば、WO 96/06605）。この出願は、動物性栄養素の体脂分の減少に関する。課題の記載において、この明細書は、ヒトへの応用の可能性にも言及する。特に、明細書には、0.5〜2.0重量％の共役リノール酸を含有する脂肪エマルジョンを、ヒトに対し経口または静脈内投与することが開示されている。
EP 0 579 901 Bによれば、ヒトや動物において共役リノール酸を用いて、体重の減少を避けたり、体重の増加を押さえたり、免役刺激を原因とする拒食症を改善している。
WO 94/16690は、有効量の共役リノール酸を動物に投与して、食物の利用効率を改善することを開示する。
共役リノール酸の多数の有効な作用は、集中的な研究、特に動物や組織培養の研究において証明されているが、この有効な作用に関して、ヒトが摂取する食品中への共役リノール酸の使用が検討されている。しかしながら、遊離共役リノール酸の食品および医薬への使用には、次のような事実によって制限される：一方で、遊離共役リノール酸を複雑な成分を含む食品中に混和させると、他の食品成分との望ましくない反応が起こりうるという事実および、他方で、共役リノール酸の不快な味覚および臭気は、消費者にとって受け入れられないという事実。別の欠点として、遊離脂肪酸には、食品添加物に関する法律が及ぶため、食品へのその使用が制限されている。
したがって、本発明が解決しようとする複雑な課題は、共役リノール酸に代わる代用物、とりわけヒト栄養素および医薬としての代用物を見いだすことである。この代用物は、一方で共役リノール酸よりも、より良好な器官感覚受容特性を示し、他方で、それ自体を食品中に、副次反応を起こすることなく混和できるものである。
発明の記載
本発明は、グリセロールのエステル化反応またはトリグリセリドと脂肪酸混合物とのエステル交換反応によって、合成トリグリセリドを製造する方法において、
（a）少なくとも50重量％の共役リノール酸を含む脂肪酸混合物を使用すること、
（b）上記反応は、不活性ガスの雰囲気下に行うこと、および
（c）反応混合物を、反応温度180〜240℃に、加熱速度0.5〜5K/分で加熱すること
を特徴とする方法を提供する。
本発明において、好ましい合成トリグリセリドは、式：
0004217798.tif 000002
〔式中、R1、R2およびR3は、相互に独立してC6〜24脂肪酸の残基である。ただし、置換基R1、R2およびR3の少なくとも１つは、共役リノール酸の残基である。〕
で示される合成トリグリセリドである。
驚くべきことに、本発明により製造されたトリグリセリドは、食品中での抗酸化剤作用および色彩安定化作用に関し、純粋な共役リノール酸に匹敵することが判明した。加えて、本発明により製造されたトリグリセリドは、いずれの副次反応をも起こすことなく、食品および医薬に容易に混和することができる。特に、その親油性によって、脂肪含有生成物中に容易に混和することができる。本発明により製造されたトリグリセリドは、動物またはヒト器官によって容易に吸収される。同時に、本発明により製造されたトリグリセリドは、特有な味覚および臭気を有しない。そのため、本発明により製造されたトリグリセリドは、器官感覚受容特性に関し、遊離共役リノール酸よりも非常に優れている。これは、例えば、トリグリセリドを食品中に多量に使用できることを意味する。共役リノール酸からの純粋なトリグリセリドを含む補助食品でさえも、その良好な器官感覚受容特性によって、口から摂取することができる。別の利点として、本発明により製造されたトリグリセリドは、食品添加物に関する法律に規制を受けず、したがって、その食品中への混和は、制限されない。
また驚くべきことに、本発明によれば、合成トリグリセリドは、反応を不活性ガス中で行い、また加熱速度を低く維持することを条件に、特にグリセロールと共役リノール酸との直接的なエステル化反応によって、容易にかつ高収率で得ることができる。
トリグリセリド
式（I）のトリグリセリドにおいて、少なくとも１つの置換基R1、R2およびR3は、共役リノール酸の残基である一方、他の成分は、C6〜24脂肪酸の残基である。しかしながら、1トリグリセリド当たり、統計学的平均で、2を越える共役リノール酸残基を含むトリグリセリドが、特に好適であり、置換基R1、R2およびR3が共役リノール酸であるトリグリセリドが、最も好適である。本明細書に用いられる「トリグリセリド」なる用語は、特に、グリセロールと共役リノール酸との直接的なエステル化反応によって得られるモノ-、ジ-およびトリグリセリドの工業的混合物を意味する。本発明の方法、特にグリセロールと共役リノール酸とのエステル化反応によって得られる、特に好適な代表的組成物は、60〜98重量％、好適には80〜98重量％の共役リノール酸トリグリセリド、1〜40重量％、好適には1〜20重量％の共役リノール酸ジグリセリドおよび最大で2重量％、好適には最大で1重量％の共役リノール酸モノグリセリドを含む。同時に、本発明に使用されるグリセリドは、最大で5、好適には最大で3の酸価、40未満、好適には30未満のヒドロキシル価および4未満、好適には2未満の過酸化物価を有する。
脂肪酸
本明細書に用いられる「脂肪酸」なる用語は、式：
R4CO-OH          （II）
〔式中、R4COは、6〜24の炭素原子および0および／または1、2または3の二重結合を有する脂肪族、直鎖または分岐鎖アシル基を意味する。〕
で示される脂肪族カルボン酸を意味する。
その代表例は、カプロン酸、カプリル酸、2-エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸およびエルカ酸およびそれらの工業的混合物（例えば、天然油脂の加圧加水分解、レーレンオキソ合成からのアルデヒドの還元、または不飽和脂肪酸のジメチル化によって得られるもの）である。
工業的C12〜18脂肪酸、例えばココ脂肪酸、パーム油脂肪酸、パーム核油脂肪酸または獣脂脂肪酸が、好適である。
本発明によれば、共役リノール酸は、好適には主異性体9,11-オクタデカジエン酸および10,12-オクタデカジエン酸であるが、共役リノール酸の製造時に通常得られるような異性体も、本発明に包含される。
エステル交換
本発明に従い出発物質として使用される脂肪酸グリセリドは、通常の天然の植物または動物油脂であってよい。これらの油脂には、例えばパーム油、パーム核油、綿実油、菜種油、ココナッツ油、ピーナッツ油、オリーブ油、亜麻仁油、ババス油、ツバキ油、オリーブ核油、メドーホーム油、チャウルムーグラ油、コリアンダー油、大豆油、ヒマシ油、ラード油、牛脂、ラード、魚油およびヒマワリ油および菜種油（古いおよび新しい植物から得られるもの）が包含される。これら油脂の主要成分は、かなりの量の不純物、例えばアルデヒド化合物、リン脂質化合物および遊離脂肪酸を含む、種々のタイプの脂肪酸グリセリドである。これらの材料は、直接または精製後に使用することができる。場合により、特に、遊離脂肪酸を低級アルコールによって、予備的な反応でエステル化することが推奨される。このようなトリグリセリドを、少なくとも50重量％、特に70〜100重量％の共役リノール酸によって、不活性ガスの雰囲気下に、常法、即ち酸および／または塩基エステル交換法に従い、エステル交換させる。不活性ガスとして、窒素が好適である。反応は、好適には温度180〜240℃で行う。好適な一具体例によれば、上記温度への加熱は、0.2〜10K/分、好適には0.5〜3K/分の低速で実施する。好適な触媒は、この分野においてエステル化およびエステル交換反応用の触媒として知られている通常の触媒のいずれであってもよい。この触媒は、例えばアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属アルコラートまたは水酸化物、特にナトリウムメタノラートおよびナトリウムグリセラートである。また好適に使用されるものは、アセテート、例えば酢酸亜鉛および／またはマグネシウム、チタン酸塩、特にスズ化合物、オルガノスズ化合物、例えばジブチルスズジアセテート、またはスズ塩である。
エステル化
特に好適な一具体例によれば、本発明のトリグリセリドは、エステル交換によって製造されずに、グリセロールを、少なくとも50重量％、好適には70〜100重量％の共役リノール酸を含む脂肪酸混合物によって、不活性ガス（再度、好適には窒素）の雰囲気下に、常法に従い、直接エステル化して製造される。グリセロールの100重量％共役リノール酸によるエステル化が、特に好適である。共役リノール酸のモノ、ジおよびトリグリセリドからなる工業的混合物が通常得られる。本発明によれば、この混合物を直接使用できるし、さらに精製した後に使用することもできる。エステル交換に採用した温度、加熱速度および触媒に関し、前記した事項は、エステル化にも同様に適用することができる。
エステル化またはエステル交換の後、0.01〜1重量％の抗酸化剤を、好適には添加する。別の好適な具体例によれば、得られたトリグリセリドは、薄膜型蒸発器を用いて精製し、その後、別に、0.01〜1重量％の抗酸化剤を添加する。
抗酸化剤
本明細書に用いられる「抗酸化剤」なる用語は、特に医薬および食品に採用されている通常の天然抗酸化剤を意味し、例えば、ビタミンＣおよびビタミンＣ誘導体、例えばアスコルビルパルミテート、カロチノイド、ローズマリー抽出物および／または合成抗酸化剤、例えばBHA、BHT、TBHQまたは没食子酸塩、特に種々のビタミンＥ誘導体、例えばCoviox（登録商標）T70が包含される。
用途
本発明のトリグリセリドは、食品、好適にはいわゆる機能性食品および医薬中での使用に特に適し、特に、腫瘍処置の際または代謝障害患者の処置の際に補助薬として使用するのに特に適している。本発明のトリグリセリドの生理学的特性は、ヒトおよび動物の両者において、遊離共役リノール酸の生理学的特性に匹敵しているため、本発明のトリグリセリドは、共役リノール酸について文献に記載された全ての分野での使用に適している。
実施例
共役リノール酸トリグリセリドの製造
実施例1
グリセロール92.1Kgおよび共役リノール酸841.5Kgを、窒素雰囲気下に約80℃に予熱し、反応器内に導入し、その後、スズ粉砕物0.62Kgを撹拌しながら添加した。次いで、反応器を30mbarに排気し、10分間撹拌し、窒素でガスシールした。加熱を、窒素雰囲気下に速度1K/分で行うと、温度は、1時間後に150℃に達した。同時に、圧力を800mbarに減圧した。次いで、さらに1時間の期間をかけて、温度を210℃に上昇させ、反応混合物を、この温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を30mbarに、30分の期間をかけて再排気し、酸価が15に達するまで撹拌した。次いで、反応混合物を真空下に90℃に冷却し、窒素でパージし、その後、リン酸を添加して、触媒を沈殿させた。15分間の撹拌後、パーライトを添加して、反応混合物をフィルタープレスによってろ過して、窒素パージ受け器内に入れ、ここに、0.1重量％のCoviox T-70を安定剤として添加した。
実施例2
実施例1と同様に処理した。ただし、粗生成物は、薄膜型蒸発器によって、ストリッピングスチームの存在下に230℃で脱臭した。別に、0.2重量％のCoviox T-70を目的生成物に添加して安定化させた。
グリセリド組成
実施例3
実施例1と同様に製造したグリセリドは、次の組成を有する。
共役リノール酸のトリグリセリド：95重量％
共役リノール酸のジグリセリド：3重量％
共役リノール酸のモノグリセリド：2重量％
酸価は2で、ヒドロキシル価は25で、過酸化物価は2である。