(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）塩酸ピオグリタゾン、２）マンニトール、３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、４）グルタミン酸ナトリウムおよび５）カルボキシメチルセルロースを含有する口腔内速崩壊性固形製剤。
【請求項２】
錠剤である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
マンニトールを固形製剤１００重量部に対して、５〜９７重量部含有する請求項１記載の製剤。
【請求項４】
カルボキシメチルセルロースナトリウムを固形製剤１００重量部に対して、１〜５０重量部含有する請求項１記載の製剤。
【請求項５】
グルタミン酸ナトリウムを固形製剤１００重量部に対して、０．１〜１５重量部含有する請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤；およびその製造法に関する。
さらに、本発明は、口腔内の唾液の存在下、少量の水の存在下または胃内において速やかに崩壊する固形製剤、とりわけ口腔内崩壊性固形製剤として有用な速崩壊性固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
不快な味を有する塩基性医薬成分を含有する固形製剤において、不快な味の隠蔽方法は、例えば以下の文献に記載されている。
特表平２−５０２７２９には、「シメチジンと、顆粒化剤および風味マスキング剤としてポリヒドロキシ化合物のエステルと、所望により口に合う医薬上許容される乳化剤からなることを特徴とする医薬顆粒組成物」が記載されている。
特開平６−１１６１３８には、「（ａ）不快な味を呈する塩基性薬物と胃溶性高分子化合物を分散あるいは溶解させた低融点物質からなる複合体、（ｂ）１０重量％から７０重量％の糖アルコールおよび（ｃ）０．１重量％から７重量％の塩基性酸化物からなることを特徴とする経口製剤用組成物」が記載されている。
特開平１０−２３６９４７には、「製剤バルクを製造する、次の工程：
（１）生理活性を有する薬剤、ポリエチレングリコールを含有する混合物を溶融造粒すること；
（２）該造粒した顆粒に、賦形剤を添加して、再び溶融造粒すること；から得られる粒状製剤」が記載されている。
特開平１１−２２８４５０には、「不快な味を有する塩基性薬物およびアニオン性高分子物質を含有する不快な味を隠蔽した経口組成物」が記載されている。
一方、従来より、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児のために、服用しやすい剤形として、口腔内で迅速に崩壊・溶解する固形製剤の開発が進められている。
このような固形製剤は、例えば、以下の文献に記載されている。
特開平１０−１１４６５５には、「治療上有効量の少なくとも一種の薬剤、少なくとも一種の中性あるいは塩基性の添加物、および崩壊剤を含有してなる固形製剤」が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記公知文献に記載された固形製剤では、医薬成分の不快な味が十分に隠蔽されているとは言えず、また、該製剤の崩壊性および製剤強度も満足であるとは言えない。よって、不快な味を有する塩基性医薬成分（以下、単に塩基性医薬成分と略記することもある）の不快な味が十分に隠蔽され、かつ速やかな崩壊性、適度な製剤強度などの優れた特性を有する固形製剤の開発が望まれている。
また、上記公知文献に記載された固形製剤は、崩壊性および製剤強度の面で満足であるとは言えない。よって、速やかな崩壊性および適度な製剤強度を有する固形製剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、不快な味を有する塩基性医薬成分の製剤化について検討を行ったところ、糖類、ポリアニオン系ポリマー、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを組み合わせて用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味が十分に隠蔽された固形製剤が得られることを見い出した。
また、本発明者らは、前記固形製剤を工業的に有利に製造することのできる方法を見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤；
（２）速崩壊性固形製剤である前記（１）記載の製剤；
（３）口腔内速崩壊性固形製剤である前記（２）記載の製剤；
（４）錠剤である前記（１）記載の製剤；
（５）不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである前記（１）記載の製剤；
（６）糖類が糖アルコールである前記（１）記載の製剤；
（７）糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、トレハロースまたはキシリトールである前記（６）記載の製剤；
（８）糖アルコールがマンニトールである前記（６）記載の製剤；
（９）ポリアニオン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはアルギン酸ナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１０）ポリアニオン系ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１１）矯味剤がグルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムまたはアスパラギン酸ナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１２）矯味剤がグルタミン酸ナトリウムである前記（１）記載の製剤；
（１３）糖類を固形製剤１００重量部に対して、５〜９７重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（１４）ポリアニオン系ポリマーを固形製剤１００重量部に対して、１〜５０重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（１５）矯味剤を固形製剤１００重量部に対して、０．１〜１５重量部含有する前記（１）記載の製剤；
（１６）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物と、糖類および矯味剤を含有する組成物とを混合し、得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製造法；などに関する。
また、本発明者らは、速崩壊性固形製剤について検討を行ったところ、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを組み合わせて用いることにより、速やかな崩壊性および適度な製剤強度を有する固形製剤が得られることを見出した。
さらに、本発明者らは、カルボキシメチルセルロースを用いることにより、低い乾式の圧縮圧でも実用上問題ない硬度を有し、かつ速やかな崩壊性と製造性に問題のない固形製剤が得られることを見い出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１７）医薬成分、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを含有する速崩壊性固形製剤；
（１８）口腔内速崩壊性固形製剤である前記（１７）記載の製剤；
（１９）錠剤である前記（１７）記載の製剤；
（２０）糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、トレハロースまたはキシリトールである前記（１７）記載の製剤；
（２１）糖アルコールがマンニトールである前記（１７）記載の製剤；
（２２）糖アルコールを速崩壊性固形製剤１００重量部に対して、５〜９７重量部含有する前記（１７）記載の製剤；
（２３）糖アルコールを速崩壊性固形製剤１００重量部に対して、４４〜９０重量部含有する前記（１７）記載の製剤；
（２４）カルボキシメチルセルロースを速崩壊性固形製剤１００重量部に対して、１〜４０重量部含有する前記（１７）記載の製剤；
（２５）医薬成分として塩酸ピオグリタゾンを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２６）医薬成分として塩酸マニジピンを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２７）医薬成分としてボグリボースを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２８）医薬成分としてカンデサルタンシレキセチルを含有する前記（１７）記載の製剤；
（２９）医薬成分としてヒドロクロロチアジドを含有する前記（１７）記載の製剤；
（３０）さらにポリアニオン系ポリマーを含有する前記（１７）記載の製剤；
（３１）さらに矯味剤を含有する前記（１７）記載の製剤；
（３２）さらにポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤を含有する前記（１７）記載の製剤；
（３３）医薬成分、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを混合し、得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする速崩壊性固形製剤の製造法；などにも関する。
【０００５】
以下に、「１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤」およびその製造法について詳述する。
「不快な味を有する塩基性医薬成分」としては、塩基性であり、かつ不快な味（例えば苦味、辛味、刺激味など）を有するものであれば固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。
該塩基性医薬成分としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、抗うつ薬、鎮痙薬、脳代謝改善剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、抗生物質、糖尿病治療剤、アルカロイド系麻薬などが挙げられる。これら塩基性医薬成分は、それぞれの塩基性医薬成分が有する薬効に悪影響が生じない限り２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、前記以外の医薬成分を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩化リゾチームなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン、塩酸メクリジンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセート、塩酸ドネペジルなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、ノルエピネフリン、メトキサミン塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えば塩化ベルベリン、塩酸セトラキサートなどが含まれる。
抗潰瘍剤としては、例えば塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、デキストルメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソールなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、例えば塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、酒石酸アリメマジン、塩酸アゼラスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アンレキサノクス、イブジラストオキサトミドなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えば塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロールなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えば塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスタマイシン、アジスロマイシンなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えば塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えば塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
【０００６】
上述の各種塩基性医薬成分は、それらが塩を形成している場合には、遊離体として用いてもよい。また、上述の各種塩基性医薬成分は、それらが塩を形成し得る遊離体である場合、塩として用いてもよい。このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。なお、前記遊離体が塩基性であり、その塩が塩基性でない場合があるが、このような塩も、本発明の塩基性医薬成分に含まれる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０００７】
上記塩基性医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また、塩基性医薬成分は、後述のコーティング剤でコーティングされていてもよい。
上記塩基性医薬成分は、好ましくは糖尿病治療剤であり、さらに好ましくはインスリン抵抗性改善剤であり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンなどである。
本発明の固形製剤中の塩基性医薬成分の含量は、該成分の種類、投与量などにより異なるが、固形製剤１００重量部に対して、通常０．０１〜６０重量部、好ましくは０．０１〜４０重量部である。
【０００８】
糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールなどが挙げられる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、砂糖としては、例えば白糖、カップリングシュガー、フラクトオリゴ糖、パラチノースなどが挙げられる。
澱粉糖としては、例えばぶどう糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖などが挙げられる。
乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）などが挙げられる。
蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、トレハロース等が挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコールであり、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、トレハロースまたはキシリトールである。とりわけ、マンニトールが好ましい。
本発明の固形製剤中の糖類の含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常５〜９７重量部、好ましくは１０〜９０重量部、さらに好ましくは４４〜９０重量部である。
また、糖類を不快な味を有する塩基性医薬成分１重量部に対して、１〜２０重量部、好ましくは２〜１０重量部用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
さらに、糖類をカルボキシメチルセルロース１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは２〜５０重量部用いることにより、優れた崩壊性を有する固形製剤が得られる。
【０００９】
ポリアニオン系ポリマーとしては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、カルボキシメチルセルロースナトリウムとしては、エーテル化度が２以下、さらに１．５以下のものが好ましく、具体例として、例えばサンローズＦ（商品名、五徳薬品（株））などが挙げられる。
アルギン酸ナトリウムとは、Ｄ−マンヌウロン酸（D-Mannuronic acid）とＬ−グルロン酸（L-guluronic acid）の重合体からなるアルギン酸のナトリウム塩であり、具体例としては、例えばダックアルギン（商品名、紀文フードケミファ（株））などが挙げられる。
ポリアニオン系ポリマーは、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
本発明の固形製剤中のポリアニオン系ポリマーの含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常１〜５０重量部、好ましくは２〜３０重量部である。
また、ポリアニオン系ポリマーを不快な味を有する塩基性医薬成分１重量部に対して、０.０５〜５重量部、好ましくは０.１〜２重量部用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
【００１０】
矯味剤としては、例えばグルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウムなどの矯味用有機酸塩が挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。矯味剤は、特に好ましくはグルタミン酸ナトリウムである。  本発明の固形製剤中の矯味剤の含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常０．１〜１５重量部、好ましくは０．２〜１０重量部である。
固形製剤中の矯味剤の含量が大きくなるとともに、「不快な味を有する塩基性医薬成分」の不快な味が隠蔽されるが、この含量が大きすぎると、服用時に矯味剤自体の味が強くなるため、上記した範囲内の含量を採用することが好ましい。
また、矯味剤を不快な味を有する塩基性医薬成分１重量部に対して、０.０１〜２重量部、好ましくは０.０５〜１重量部用いることにより、該塩基性医薬成分の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
【００１１】
本発明で用いられるカルボキシメチルセルロースとは、セルロースの水酸基を部分的にカルボキシメチル化した酸型高分子電解質セルロースエーテルを意味する。カルボキシメチルセルロースは、市販品として容易に入手でき、その具体例としては、ＮＳ−３００（五徳薬品（株））などが挙げられる。
本発明の固形製剤中のカルボキシメチルセルロースの含量は、固形製剤１００重量部に対して、通常１〜４０重量部、好ましくは２〜３０重量部である。
固形製剤中のカルボキシメチルセルロースの含量が大きくなるとともに、固形製剤の口腔内崩壊性が上昇するが、この含量が大きすぎると、服用時に粉っぽさを有する固形製剤が得られるため、口腔内速崩壊性固形製剤においては、上記した範囲内の含量を採用することが好ましい。
【００１２】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒、丸剤などが挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
本発明の固形製剤は、好ましくは速崩壊性固形製剤である。ここで、速崩壊性とは、口腔内、水中あるいは胃内で、固形製剤が短時間（例えば５〜９０秒程度）内に崩壊する性質を意味する。該速崩壊性固形製剤の口腔内での崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば固形製剤が錠剤である場合、通常５〜９０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜３０秒程度である。
本発明の固形製剤は、さらに好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤である。該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の固形製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１５〜２００Ｎ、さらに好ましくは１５〜１５０Ｎ程度である。
【００１３】
本発明の固形製剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸としては、例えばサイリシア320（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル200（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。崩壊剤の具体例としては、例えばカルボキシメチルセルロース（五徳薬品（株））；クロスポビドン［ＩＳＰ Inc.（米国）, ＢＡＳＦ（ドイツ）製］；クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成（株））；カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品（株））；カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株）など）；低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１，ＬＨ２１，ＬＨ３１，ＬＨ２２，ＬＨ３２，ＬＨ２０，ＬＨ３０、ＬＨ３２，ＬＨ３３（いずれも信越化学（株）製）等のヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ８０１、アビセルＰＨ１０１，ＰＨ１０２，ＰＨ３０１，ＰＨ３０２，ＰＨ−Ｆ２０、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（いずれも商品名、旭化成（株））等が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセサルファームなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、グレープフルーツ油、ストロベリー油、メントール、はっか油などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
上記した添加剤の粒子径は、特に制限されないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい５００μｍ以下が好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、例えば、製剤分野において慣用の方法を用い、不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマー、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを所望により前記した添加剤とともに混合し、ついで圧縮成形することにより、製造することができる。
ここで、混合（造粒、乾燥、整粒等を含む）は、例えば、高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０；パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−３ＳＮ；パウレック社製）、箱形真空乾燥機（楠木機械）、スクリーンミル（Ｐ−３；昭和技研）などの製剤機械を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば固形製剤が錠剤である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、通常５〜３５ｋＮ/ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
【００１５】
本発明の固形製剤を製造する際に、下記（１）〜（３）の方法を用いることにより、崩壊性の優れた固形製剤を得ることができる。このような方法によって製造された固形製剤においては、ポリアニオン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、製剤の崩壊性が向上する。
（１）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物（以下、組成物Ａと略記する）と、糖類、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｂと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形する方法（組成物ＡおよびＢに含まれる糖類の種類は、同一であっても、異なっていてもよい）；
（２）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤を含有する組成物（以下、組成物Ｃと略記する）と、糖類およびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｄと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形する方法（組成物ＣおよびＤに含まれる糖類の種類は、同一であっても、異なっていてもよい）；
（３）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物（以下、組成物Ｅと略記する）と、糖類およびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（組成物Ｄ）とを混合し、得られる混合物を、矯味剤とともに圧縮成形する方法（組成物ＥおよびＤに含まれる糖類の種類は、同一であっても、異なっていてもよい）。
上記した各組成物は、それぞれ前記した添加剤を含んでいてもよい。これら組成物における各成分の含量は、目的とする固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにして適宜決定される。さらに、上記（１）〜（３）の方法において、圧縮成形する際に、前記した添加剤を添加してもよい。
【００１６】
本発明の固形製剤の好ましい製造法としては、例えば下記（１ａ）〜（３ａ）の方法が挙げられる。
（１ａ）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
一方、糖類、矯味剤およびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
得られる２種の造粒物を、所望により前記した添加剤とともに、混合し、ついで適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得る。
（２ａ）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類、ポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤を、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
一方、糖類およびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤と適当な混合機で混合し、造粒する。
得られる２種の造粒物を、所望により前記した添加剤とともに、混合し、ついで適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得る。
（３ａ）不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを、所望により前記した添加剤とともに、適当な混合機で混合し、得られる混合物を造粒する。
一方、糖類およびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合し、造粒する。
得られる２種の造粒物を、矯味剤および所望により前記した添加剤とともに、混合し、ついで適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得る。
上記（１ａ）〜（３ａ）の方法において、造粒は、例えばスラッグ法あるいはローラーコンパクター法により、乾式で圧縮し造粒する方法；必要により前記した結合剤を分散あるいは溶解させた溶媒（例、水，アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコールあるいはこれらの混液など）を用いる湿式造粒法などによって行われる。
【００１７】
本発明は、さらに、不快な味を有する塩基性医薬成分、糖類およびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物と、糖類および矯味剤を含有する組成物とを混合し、得られる混合物を圧縮成型することを特徴とする固形製剤の製造法に関する。
本製造法は、カルボキシメチルセルロースを用いない以外は、上記（１）〜（３）の方法、好ましくは上記（１ａ）〜（３ａ）の方法と同様にして行われる。このような方法を用いることにより、崩壊性の優れた固形製剤を得ることができる。また、このような方法によって製造された固形製剤においては、ポリアニオン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、製剤の崩壊性が向上する。
【００１８】
本発明の固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などのいずれであってもよい。
固形製剤は、コーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００１９】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００２０】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
該固形製剤の投与量は、不快な味を有する塩基性医薬成分の種類、投与対象、疾患の種類などにより異なるが、不快な味を有する塩基性医薬成分の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば不快な味を有する塩基性医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤は、糖尿病の予防・治療に有用である。該固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、塩酸ピオグリタゾンとして、７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜６０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
【００２１】
本発明の固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、該固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。
【００２２】
以下に、「医薬成分、糖アルコール及びカルボキシメチルセルロースを含有する速崩壊性固形製剤」について詳述する。
該医薬成分は、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。該医薬成分としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症治療剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療剤、骨粗しょう症治療剤、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。これら医薬成分は、それぞれの医薬成分が有する薬効に悪影響が生じない限り２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２３】
ここで、滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）などのビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク；アミノ酸；オリゴ糖；生薬などが含まれる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセート、塩酸ドネペジルなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤；塩酸セトラキサートなどが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００２４】
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデイン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソールなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダスト、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、酒石酸アリメマジン、塩酸アゼラスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、イブジラストオキサトミドなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
血圧降下剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、塩酸デラプリル、カプトプリル、エナラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121など）、クロニジン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、メチルドパ等が挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤（例、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチンなど）、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）等が挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスタマイシン、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；ペネム系抗生物質；カルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリダゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）等が挙げられる。
【００２５】
骨粗しょう症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate  disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate  sodium  hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate  disodium）等が挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
なかでも、医薬成分としては、血圧降下剤、糖尿病治療剤、利尿剤などが好ましく、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、ヒドロクロロチアジド、塩酸ピオグリタゾンなどがさらに好ましい。また、２種以上の医薬成分を組み合わせて用いる場合の好適な組み合わせの例としては、血圧降下剤と利尿剤との組み合わせ（好ましくはカンデサルタンシレキセチルとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ）などが挙げられる。
【００２６】
上述の各種医薬成分は、それらが塩を形成している場合には、遊離体として用いてもよい。また、上述の各種医薬成分は、それらが塩を形成し得る遊離体である場合、塩として用いてもよい。このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２７】
上記医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また、医薬成分は、苦味のマスキングなどを目的として、後述のコーティング剤でコーティングされていてもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤中の医薬成分の含量は、該成分の種類、投与量などにより異なるが、固形製剤１００重量部に対して、通常０．０１〜４０重量部、好ましくは０．０１〜２０重量部である。
【００２８】
本発明の速崩壊性固形製剤において用いられる糖アルコールとしては、前記固形製剤において例示したものが挙げられる。
本発明の速崩壊性固形製剤中の糖アルコールの含量は、該固形製剤１００重量部に対して、通常５〜９７重量部、好ましくは１０〜９０重量部、さらに好ましくは４４〜９０重量部である。
また、糖アルコールをカルボキシメチルセルロース１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは２〜５０重量部用いることにより、優れた崩壊性を有する固形製剤が得られる。
【００２９】
本発明の速崩壊性固形製剤において用いられるカルボキシメチルセルロースとしては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、前記固形製剤の場合と同様の量が用いられる。
【００３０】
本発明の速崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒、丸剤などが挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
本発明において、速崩壊性とは、口腔内、水中あるいは胃内で、固形製剤が短時間（例えば５〜９０秒程度）内に崩壊する性質を意味する。本発明の速崩壊性固形製剤の口腔内での崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、速崩壊性固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば速崩壊性固形製剤が錠剤である場合、通常５〜９０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜３０秒程度である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、さらに好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤である。該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の速崩壊性固形製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１５〜２００Ｎ、さらに好ましくは１５〜１５０Ｎ程度である。
【００３１】
本発明の速崩壊性固形製剤は、製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、矯味剤などが挙げられる。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これら添加剤としては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、これらは、製剤分野において慣用の量が用いられる。該添加剤の粒子径は、特に制限がないが、口腔内でのザラツキ感を生じにくい粒子径５００μｍ以下が好ましい。
【００３２】
さらに、本発明の速崩壊性固形製剤は、ポリアニオン系ポリマー、矯味剤などの添加剤を含有していてもよい。これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本発明で用いられる医薬成分が不快な味（例えば、苦味、辛味、刺激味など）を有する塩基性医薬成分である場合、これらの添加剤を用いることにより、医薬成分の不快な味が隠蔽された速崩壊性固形製剤を得ることができる。
ポリアニオン系ポリマーおよび矯味剤としては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、これらは、前記固形製剤の場合と同様の量が用いられる。
【００３３】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えば、製剤分野において慣用の方法を用い、医薬成分、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを所望により前記した添加剤とともに混合し、ついで圧縮成形することにより、製造することができる。ここで、混合（造粒、乾燥、整粒等を含む）および圧縮成形は、前記固形製剤の場合と同様にして行われる。
本発明の速崩壊性固形製剤は、医薬成分および糖アルコール類を含有する組成物（以下、組成物Ａａと略記する）と、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｂｂと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形することによっても製造できる。
なお、上記した組成物ＡａおよびＢｂに含まれる糖アルコールの種類は、同一であっても、異なっていてもよい。また、これら組成物は、前記した添加剤を含んでいてもよい。組成物ＡａおよびＢｂにおける各成分の含量は、目的とする速崩壊性固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにして適宜決定される。
【００３４】
本発明の速崩壊性固形製剤の好ましい製造法としては、以下のような方法が挙げられる。
医薬成分、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合し、造粒後、適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得ることができる。
ここで、造粒は、例えばスラッグ法あるいはローラーコンパクター法により、乾式で圧縮し造粒する方法；必要により前記した結合剤を分散あるいは溶解させた溶媒（例、水，アセトン，エチルアルコール，プロピルアルコールあるいはこれらの混液など）を用いる湿式造粒法などによって行われる。
【００３５】
本発明の速崩壊性固形製剤において、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどのポリアニオン系ポリマーを使用する場合、医薬成分、糖アルコールおよびポリアニオン系ポリマーを含有する組成物（以下、組成物Ｃｃと略記する）と、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを含有する組成物（以下、組成物Ｄｄと略記する）とを混合し、得られる混合物を圧縮成形する方法を用いることにより、崩壊性の優れた固形製剤を得ることができる。このような方法によって製造された速崩壊性固形製剤においては、ポリアニオン系ポリマーのもたらす製剤中の強い粒子間結合力が緩和されるため、製剤の崩壊性が向上する。
なお、上記した組成物ＣｃおよびＤｄに含まれる糖アルコールの種類は、同一であっても、異なっていてもよい。また、これら組成物は、前記した添加剤を含んでいてもよい。組成物ＣｃおよびＤｄにおける各成分の含量は、目的とする速崩壊性固形製剤中の各成分の含量が前記した量となるようにして適宜決定される。
ポリアニオン系ポリマーを使用する場合の速崩壊性固形製剤の好ましい製造法としては、以下のような方法が挙げられる。
医薬成分、糖アルコールおよびポリアニオン系ポリマーを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合して得られる組成物を造粒する。
一方、糖アルコールおよびカルボキシメチルセルロースを、所望により前記した添加剤とともに適当な混合機で混合して得られる組成物を造粒する。
上記した２種の造粒物を、所望により前記した添加剤とともに混合し、得られる混合物を適当な打錠機で打錠することによって、錠剤を得ることができる。
【００３６】
本発明の速崩壊性固形製剤は、細粒状の核を、製剤分野において慣用の方法により、医薬成分、糖アルコール、カルボキシメチルセルロースで、所望により前記した添加剤を用いて被覆することによって製造することもできる。
本発明の速崩壊性固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などのいずれであってもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤は、味・臭気のマスキング、腸溶性化または徐放化などを目的とするコーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。該コーティング基剤としては、前記固形製剤において例示したものが挙げられ、これらは２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００３７】
本発明の速崩壊性固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
該速崩壊性固形製剤の投与量は、医薬成分の種類、投与対象、疾患の種類などにより異なるが、医薬成分の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば医薬成分が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、糖尿病の予防・治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、塩酸ピオグリタゾンとして、７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜６０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分が塩酸マニジピンである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、高血圧症などの予防・治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、塩酸マニジピンとして、１〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜２０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分がボグリボースである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症、糖尿病などの予防・治療に有用である。該固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、ボグリボースとして、０．０１〜３０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
例えば医薬成分がカンデサルタンシレキセチルである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、高血圧症、心臓病、脳卒中、腎疾患などの予防・治療に有用である。該速崩壊性固形製剤の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、カンデサルタンシレキセチルとして、１〜５０ｍｇ／日、好ましくは２〜３０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。
【００３８】
本発明の速崩壊性固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、該速崩壊性固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該速崩壊性固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。
【００３９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１
塩酸ピオグリタゾン３５０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（五徳薬品）１５０ｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成）４００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３０（信越化学）１００ｇを高速撹拌造粒機（パウレック社、ＦＭ−ＶＧ−１０）に仕込み、精製水３００ｇを添加しながら造粒後、真空乾燥して、造粒物（以下、造粒物Ａと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール１８９１．６ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品）３６０ｇ、グルタミン酸ナトリウム（武田薬品工業）３６ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール７０．８ｇを含む精製水７７８．３ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｂと略記する）を得た。
造粒物Ａ  ３１．４９ｇ、造粒物Ｂ  ６６．５１ｇ、アスパルテーム（味の素）１ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ）２ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ１１．５ｍｍφ、圧縮圧１０ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり４５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４１】
実施例２
実施例１で得られた混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ１０．０ｍｍφ、圧縮圧１２．３ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり３００ｍｇの錠剤を得た。
実施例３
Ｄ―マンニトール２２２６．７ｇ、カルボキシメチルセルロース２５２ｇ、結晶セルロース（旭化成）１０８ｇ、グルタミン酸ナトリウム１８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール８０．６ｇを含む精製水８８６．２ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｃと略記する）を得た。
実施例１で得た造粒物Ａ  ２３．６１ｇ、造粒物Ｃ  ７４．５９ｇ、アスパルテーム０．８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり２００ｍｇの錠剤を得た。
実施例4
カルボキシメチルセルロースナトリウムをアルギン酸ナトリウム（紀文フードケミファ）に置き換え、さらにＤ−マンニトールをエリスリトール（日研化学）に置き換える以外は実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
【００４２】
実施例５
塩酸ピオグリタゾン３５０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（五徳薬品）８８ｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成）３６２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３０（信越化学）１００ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社、ＦＤ−３ＳＮ）に仕込み、Ｄ―マンニトール１００ｇを含む精製水１０００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て、造粒物（以下、造粒物Ｊと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール１６００．４ｇ、カルボキシメチルセルロース（五徳薬品）３５０ｇ、グルタミン酸ナトリウム（武田薬品工業）７０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＦＤ−３ＳＮ型）に仕込み、Ｄ−マンニトール６２．５ｇを含む精製水６２５ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｋと略記する）を得た。
造粒物Ｊ  ３１．４９ｇ、造粒物Ｋ  ５９．５１ｇ、アスパルテーム（味の素）１.５ｇ、サイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学）５ｇ、ストロベリーデュラローム（フィルメニッヒ）０.５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル２ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ１１．５ｍｍφ、圧縮圧１０ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり４５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】
実施例６
塩酸マニジピン６０ｇ、乳糖１８０．６ｇ（フロイント産業）、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ）９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３１（信越化学）４５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）６ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｄと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール２５６．５ｇ、カルボキシメチルセルロース６０ｇおよび結晶セルロース１８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１０ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｅと略記する）を得た。
造粒物Ｄ  ４０．０８ｇ、造粒物Ｅ  ５７．４２ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１．５ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧１０ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４４】
実施例７
乳糖４００ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４ｇおよびボグリボース４ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｆと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール２４６．６ｇ、カルボキシメチルセルロース４０ｇおよび結晶セルロース１２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１０ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｇと略記する）を得た。
造粒物Ｆ  ２０．３５ｇ、造粒物Ｇ  ７７．１５ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり２００ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
実施例８
カンデサルタンシレキセチル４０ｇ、エリスリトール（日研化学）２５０ｇ、トウモロコシデンプン１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを含む精製水１２０ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｈと略記する）を得た。
一方、Ｄ―マンニトール２２７．２ｇ、カルボキシメチルセルロース４０ｇおよび結晶セルロース１２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、Ｄ−マンニトール１０ｇを含む精製水１００ｇを噴霧しながら、造粒後、乾燥工程を経て造粒物（以下、造粒物Ｉと略記する）を得た。
造粒物Ｈ  ２５．２ｇ、造粒物Ｉ  ７２．３ｇ、アスパルテーム１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５ｇを混合した。
得られる混合末を打錠機（島津製作所，オートグラフ ＡＧ−５０００Ｂ、錠剤サイズ９．５ｍｍφ、圧縮圧１４．７ｋＮ／ｃｍ2）を用いて打錠し、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４６】
比較例１
カルボキシメチルセルロースナトリウムをＤ−マンニトールに置き換える以外は実施例１と同様にして、錠剤を製造した。
比較例２
カルボキシメチルセルロースナトリウムをＤ−マンニトールに置き換える以外は実施例３と同様にして、錠剤を製造した。
【００４７】
試験例１
前述の実施例及び比較例で得られた錠剤の苦味の判定を、下記試験法を用いて行った。結果を表１に示す。
（１）苦味の判定
健康な成人男子３名において、錠剤を口腔内で崩壊させたときの苦味を下記の基準で判定した。
−：殆ど不快な味または苦味を感じない
＋：不快な味または苦味を感じる
＋＋：かなり不快な味または苦味を感じる
0004284017.tif 000002
表１に示したように、本発明の固形製剤では、不快な味を有する塩基性医薬成分の不快な味が十分に隠蔽された。
試験例２
前述の実施例及び比較例で得られた錠剤の錠剤硬度および口腔内崩壊時間を下記試験法によって測定した。結果を表２に示す。
（１）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いた。結果は５錠の平均値で示した。
（２）口腔内崩壊時間
健康な成人男子３名において、錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。
0004284017.tif 000003
表２に示したように、本発明の固形製剤および速崩壊性固形製剤は、速やかな崩壊性と適度な製剤強度（錠剤の硬度）を有する。
【００４８】
【発明の効果】
本発明の固形製剤は、不快な味を有する塩基性医薬成分の不快な味が十分に隠蔽され、かつ速やかな崩壊性、適度な製剤強度、長期間にわたる保存安定性などの優れた特性を有する。また、本発明の固形製剤は、優れた製造性を示す。
本発明の製造法によれば、目的とする固形製剤を、簡便な操作で、かつ高収率で製造することができる。
本発明の速崩壊性固形製剤は、速やかな崩壊性、適度な製剤強度、長時間にわたる保存安定性などの優れた特性を有する。また、本発明の速崩壊性固形製剤は、優れた製造性を示す。
本発明の製造法によれば、目的とする速崩壊性固形製剤を、簡便な操作で、かつ高収率で製造することができる。