(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004384277.tif 000019
の化合物または式Ｉの化合物の立体異性形態または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ1は、１．フェニル、
２．１個または２個の
2.1.  線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.2.  −ＯＨ、
2.3.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6.  ハロゲン、
2.7.  −ＣＦ3、
2.8.  −ＣＮ、
2.9.  −ＮＯ2、
2.10.  ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12.  メチレンジオキソ、
2.13.  Ｒ5−(Ｒ6)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なりそして水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを示す）、または
2.14.  Ｒ5−(Ｒ6)Ｎ−（式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なりそして水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを示す）
によって置換されたフェニル、
３．置換されないまたは２.１〜２.１４に記載したような置換分によって置換された次の基３.１〜３.１５
3.1.  ピロール、
3.2.  ピラゾール、
3.3.  イミダゾール、
3.4.  トリアゾール、
3.5.  チオフェン、
3.6.  チアゾール、
3.7.  オキサゾール、
3.8.  イソキサゾール、
3.9.  ピリジン、
3.10.  ピリミジン、
3.11.  インドール、
3.12.  ベンゾチオフェン、
3.13.  ベンズイミダゾール、
3.14.  ベンゾキサゾールまたは
3.15.  ベンゾチアゾール
からのヘテロ芳香族基、
４．−ＯＨでＡは共有結合、
５．−ＯＲ14でＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒ14は、
(１)  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
(２)  (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、
(３)  ベンジルまたは
(４)  フェニルである）
６．−ＣＯＯＨでＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、
７．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
８．(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
９．ハロゲンでＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、
１０．−ＣＮでＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、
１１．−ＮＯ2でＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−または
１２．−ＣＦ3
であり、
Ｒ2は、１．ＨＯ(Ｈ)Ｎ−または
２．Ｒ7−Ｏ−（式中、Ｒ7は
2.1.  水素原子
2.2.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.3.  アリルまたは
2.4.  ベンジルである）
であり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なりそして
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
３．フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは置換されていないかまたは１個または２個の２.１〜２.１４に記載した置換分により置換されておりそしてｍは０、１、２または３の整数である）、
４．Ｒ8−(ＣＯ)−〔式中、Ｒ8は
4.1.  (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、
4.2.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは置換されていないかまたは１個または２個の２.１〜２.１４に記載した置換分により置換されておりそしてｍは０、１、２または３の整数である）、
4.3.  Ｒ7−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−（式中、Ｒ7は上述した通りでありそしてｎは０、１、２、３、４、５または６の整数である）、
4.4  Ｒ7−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(Ｒ9)−（式中、Ｒ7は上述した通りでありそしてＲ9は、
蛋白質原性α−アミノ酸の特有の基でありそしてＲ9は、置換されていないかまたは酸素または硫黄原子上において１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルまたはアリルにより置換されているかまたはＮ−保護基により置換されている）、
4.5.  Ｒ7−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(Ｒ9)−（式中、Ｒ7およびＲ9は、４.４において定義した通りである）、
4.6.  Ｒ10−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(Ｒ9)−（式中、Ｒ9は４.４において定義した通りでありそしてＲ10は、
4.6.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
4.6.2.  アリル、
4.6.3.  ベンジルまたは
4.6.4.  （９−フルオレニル）メチルである）である〕
５．Ｒ10−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ10は４.６.１〜４.６.４において定義した通りである）、
６．Ｒ15−ＳＯ2−（式中、Ｒ15は、
6.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
6.2.  アリルまたは
6.3.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは置換されていないかまたは１個または２個の２.１〜２.１４に記載した置換分により置換されておりそしてｍは０、１、２または３の整数である）、または
７.  Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−であるか、または
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、式ＸａまたはＸｂ
【化２】
0004384277.tif 000020
の基を形成し、
Ａは、（ａ）共有結合、
（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−または
（ｄ）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｂは、（ａ）−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは上述した意義を有す）、
（ｂ）−Ｏ−(ＣＨ2)q（式中、ｑは１、２、３、４または５の整数である）、または
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
【請求項２】
医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、添加剤および／または補助剤と一緒にした請求項１記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量からなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸、これらの化合物の製法および医薬としてのこれらの化合物の使用に関するものである。
特許出願ＥＰ ０ ６０６ ０４６、ＷＯ ９５／３５２７６およびＷＯ ９６／２７５８３は、アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸およびマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤としてのこれらの化合物の作用を記載している。特定のアリールスルホニルアミノカルボン酸は、トロンビン阻害剤（ＥＰ ０ ４６８２３１）およびアルドースレダクターゼ阻害剤（ＥＰ Ｏ ３０５ ９４７）を製造するための中間体として使用される。特許出願ＥＰ Ｏ ７５７ ０３７はまた、メタロプロティナーゼ阻害剤としてのスルホニルアミノ酸誘導体の作用を記載している。
【０００２】
結合組織の疾患を処理するために有効な化合物を見出すための努力において、本発明によるカルボン酸がマトリックスメタロプロティナーゼの強力な阻害剤であるということが見出された。ストロメリシン（マトリックスメタロプロティナーゼ３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）は、特に軟骨組織の重要な構成成分としてのプロテオグリカンの分解に実質的に関与するので、特定の価値は、これらの両酵素の阻害にある（A.J. Fosang等、J. Clin. Invest. 98(1996) 2292-2299)。
【０００３】
それ故に、本発明は式Ｉ
【化９】
0004384277.tif 000002
の化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性形態および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００４】
上記式において、
Ｒ1は、１．フェニル、
２．１個または２個の
2.1.  線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.2.  −ＯＨ、
2.3.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6.  ハロゲン、
2.7.  −ＣＦ3、
2.8.  −ＣＮ、
2.9.  −ＮＯ2、
2.10.  ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12.  メチレンジオキソ、
2.13.  Ｒ5−(Ｒ6)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なりそして水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを示す）、または
2.14.  Ｒ5−(Ｒ6)Ｎ−（式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なりそして水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを示す）
によって置換されたフェニル、
【０００５】
３．置換されないまたは２.１〜２.１４に記載したような置換分によって置換された次の基３.１〜３.１５
3.1.  ピロール、
3.2.  ピラゾール、
3.3.  イミダゾール、
3.4.  トリアゾール、
3.5.  チオフェン、
3.6.  チアゾール、
3.7.  オキサゾール、
3.8.  イソキサゾール、
3.9.  ピリジン、
3.10.  ピリミジン、
3.11.  インドール、
3.12.  ベンゾチオフェン、
3.13.  ベンズイミダゾール、
3.14.  ベンゾキサゾールまたは
3.15.  ベンゾチアゾール
からのヘテロ芳香族基、
【０００６】
４．−ＯＨでＡは共有結合、
５．−ＯＲ14でＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｒ14は、
(１)  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
(２)  (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、
(３)  ベンジルまたは
(４)  フェニルである）
６．−ＣＯＯＨでＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、
７．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
８．(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、
９．ハロゲンでＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、
１０．−ＣＮでＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、
１１．−ＮＯ2でＡは共有結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−または
１２．−ＣＦ3
であり、
【０００７】
Ｒ2は、１．ＨＯ(Ｈ)Ｎ−または
２．Ｒ7−Ｏ−（式中、Ｒ7は
2.1.  水素原子
2.2.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.3.  アリルまたは
2.4.  ベンジルである）
であり、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なりそして
１．水素原子、
２．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
３．フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは置換されていないかまたは１個または２個の２.１〜２.１４に記載した置換分により置換されておりそしてｍは０、１、２または３の整数である）、
４．Ｒ8−(ＣＯ)−〔式中、Ｒ8は
4.1.  (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、
4.2.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは置換されていないかまたは１個または２個の２.１〜２.１４に記載した置換分により置換されておりそしてｍは０、１、２または３の整数である）、
4.3.  Ｒ7−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−（式中、Ｒ7は上述した通りでありそしてｎは０、１、２、３、４、５または６の整数である）、
4.4  Ｒ7−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(Ｒ9)−（式中、Ｒ7は上述した通りでありそしてＲ9は、蛋白質原性α−アミノ酸の特有の基でありそしてＲ9は、置換されていないかまたは酸素または硫黄原子上において１個または２個の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルまたはアリルにより置換されているかまたはＮ−保護基により置換されている）、
4.5.  Ｒ7−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(Ｒ9)−（式中、Ｒ7およびＲ9は、４.４において定義した通りである）、
4.6.  Ｒ10−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ(Ｒ9)−（式中、Ｒ9は４.４において定義した通りでありそしてＲ10は、
4.6.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
4.6.2.  アリル、
4.6.3.  ベンジルまたは
4.6.4.  （９−フルオレニル）メチルである）である〕
【０００８】
５．Ｒ10−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ10は４.６.１〜４.６.４において定義した通りである）、
６．Ｒ15−ＳＯ2−（式中、Ｒ15は、
6.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
6.2.  アリルまたは
6.3.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは置換されていないかまたは１個または２個の２.１〜２.１４に記載した置換分により置換されておりそしてｍは０、１、２または３の整数である）、または
７.  Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−であるか、または
Ｒ3およびＲ4は、窒素と一緒になって、式ＸａまたはＸｂ
【化１０】
0004384277.tif 000003
の基を形成するか、または
Ｒ3およびＲ4は、窒素原子と一緒になって、ニトロ基を形成し、
Ａは、（ａ）共有結合、
（ｂ）−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−または
（ｄ）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｂは、（ａ）−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは上述した意義を有す）、
（ｂ）−Ｏ−(ＣＨ2)q（式中、ｑは１、２、３、４または５の整数である）、または
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
【０００９】
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味するものとして理解されるべきである。“アルキル”または“アルケニル”なる用語は、炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である炭化水素基を意味するものとして理解されるべきである。環状アルキル基は、例えば３〜６−員の単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。“Ｒ9は蛋白質原性α−アミノ酸の特有の基である”なる表現は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる群より選択されるアミノ酸を表す式Ｘｃ
【化１１】
0004384277.tif 000004
の基Ｒを意味するものとして理解されるべきでありそしてエナンチオマー形態ならびにラセミ体または何れかの望ましい混合物を使用することができる。これに対して使用される適当なＮ−保護基Ｅは、好ましくは、ペプチド化学において慣用のＮ−保護基、例えばウレタン型の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およぴアリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）または酸アミド型の保護基、特にホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、またはアルキル型の保護基、例えばベンジルである。（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）基（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994）が、それに対して特に適していることが証明された。さらに、アルケニル基はまた、数個の二重結合を含有することもできる。
【００１０】
化学反応の出発物質は、既知であるかまたは文献から既知の方法によって容易に製造することができる。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性形態および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を製造する方法に関するものでありそしてこの方法は、
(ａ). 式II
【化１２】
0004384277.tif 000005
の化合物を、式III
【化１３】
0004384277.tif 000006
（式中、Ｒ10およびＲ11は、−ＮＯ2または水素原子でありそしてＲ10およびＲ11は同一でない）の化合物に変換し、そして
(ｂ). 塩基の存在下、またはもしも必要ならば脱水剤の存在下において、(ａ)で得られた式IIIの化合物を、式IV
【００１１】
【化１４】
0004384277.tif 000007
（式中、Ｂ、Ｘ、ＡおよびＲ1は式Ｉにおいて定義した通りでありそしてＲ2は、塩素原子、イミダゾリルまたは−ＯＨである）の化合物と反応させて、式Ｖ
【化１５】
0004384277.tif 000008
（式中、Ｒ10およびＲ11は−ＮＯ2または水素原子でありそしてＲ10およびＲ11は同一でない）の化合物を得、そして
(ｃ). (ｂ)で得られた式Ｖの化合物を異性体分離に付しそしてＲ3およびＲ4が窒素原子と一緒になって６または７−位においてフェニル基に結合しているＮＯ2基を形成する式Ｉの化合物を得、または
(ｄ). (ｃ)で得られた化合物を、Ｒ3およびＲ4が水素である式Ｉの化合物に還元し、または
(ｅ). (ｄ)で得られた化合物を、カルボニルまたはスルホニルクロライド、カルボン酸またはスルホン酸イミダゾリド、クロロギ酸エステル、活性エステルまたは無水物でアシル化し、または
(ｆ). (ｄ)で得られた化合物を、適当なアミノ酸、カルボン酸、アルデヒドまたは任意に置換されたグアニジンと反応させ、または
(ｇ). (ｄ)で得られた化合物をアルキル化し、または
【００１２】
(ｈ). (ａ)で得られた化合物を反応させて、式VI
【化１６】
0004384277.tif 000009
（式中、ＥはＮ−保護基でありそしてＲ10およびＲ11は上述した通りである）
の化合物を得そして式VIの化合物を式VIIおよびVIII
【化１７】
0004384277.tif 000010
のレジオ異性体に分離しそしてニトロ基を(ｄ)に記載したように反応させそして得られた化合物を(ｅ)、(ｆ)または(ｇ)におけるように反応させ、または
(ｉ). 方法(ｈ)、(ｇ)、(ｆ)、(ｅ)または(ｄ)によって得られた化合物を反応させて相当するカルボン酸エステル（Ｒ2＝Ｏ−Ｒ7）を得るかまたはそれをヒドロキシルアミンと反応させる（Ｒ2＝−Ｎ(Ｈ)−ＯＨ）ことからなる。
【００１３】
本発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、添加剤および（または）他の活性な化合物および補助剤と一緒にした式Ｉの化合物および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）式Ｉの化合物の任意の立体異性形態の少なくとも１種の化合物の有効な量を含有する医薬組成物に関するものである。
薬理学的性質のために、本発明による化合物は、疾患の過程においてマトリックス−分解メタロプロティナーゼの増加した活性が関与するすべての疾患の予防および治療に適している。これらは、変形性関節疾患、例えば変形性関節症、脊椎症、関節外傷または半月または膝蓋骨損傷または靭帯裂傷後の比較的長い関節固定化後の軟骨融解を包含する。さらにこれらはまた、結合組織の疾患、例えば膠原症、歯根膜疾患、創傷治癒疾患および運動機構の慢性疾患、例えば炎症的、免疫学的または代謝的に関連した急性および慢性の関節炎、関節症、筋痛症および骨代謝の疾患を包含する。式Ｉの化合物はまた、潰瘍、アテローム動脈硬化症および狭窄症の処理に適している。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、癌腫症疾患、腫瘍転移の形成、悪液症、食欲不良および敗血症ショックの処理に適している。
【００１４】
本発明による医薬組成物は、一般に経口的にまたは非経口的に投与される。直腸的または経皮的投与もまた可能である。
本発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤および適当である場合は、他の適当な活性化合物、添加剤または補助剤を使用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物を適当な投与形態にすることからなる医薬組成物の製法に関するものである。
適当な医薬製剤形態は、例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（ミクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、点滴剤または注射用溶液、そしてまた、活性化合物を持続的に放出する製剤である。このような製剤においては、慣用の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走剤または滑沢剤、風味料、甘味料および可溶化剤が使用される。あげることのできるしばしば使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳汁蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００１５】
医薬製剤は好ましくは、投与単位において製造されそして投与される。それぞれの単位は、活性成分として、本発明による式Ｉの化合物の特定の用量を含有する。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固体の投与単位においては、この用量は約１０００mgまで、好ましくは約５０〜３００mgとすることができそしてアンプル形態中の注射溶液においては、この用量は約３００mgまで、好ましくは約１０〜１００mgにすることができる。
体重約７０kgの成人患者の処理に対しては、式Ｉによる化合物の効力によって、活性化合物約２０mg〜１０００mg、好ましくは約１００mg〜５００mgの一日当たりの用量が適用される。しかしながら、ある状況下においては、より高いまたはより低い一日当たりの用量が適当である。一日当たりの用量は、個々の投与単位またはいくつかのより小さな投与単位の形態で１回投与することによって、および特定の時間的間隔で分割した用量を多数回投与することによって、投与することができる。
【００１６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、一般に、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)を使用しそして室温(ＲＴ)で、Varianからの２００MHz装置またはBrukerからの４００MHz上で記録した。とくにことわらない限り、使用した溶剤は、それぞれの場合において、ＤＭＳＯ−ｄ6である。一般に、最終生成物は、質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって測定する。温度は℃であり、ＲＴは室温（２０℃〜２６℃）を意味する。使用した略号は、説明された通りであるかまたは慣用の慣習に相当する。
【００１７】
【実施例】
実施例１：
(６／７)−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸１００ｇ（５６４ミリモル）を、−１０℃の硫酸（強度９８％、ｄ １.８４）５００mlに溶解または懸濁しそして−３０℃に冷却した。それから、硫酸２００mlに溶解しそして０℃に冷却した硝酸カリウム５９ｇ（５８４ミリモル）を、１.５時間の間に滴加する。内部温度は、この方法において再び−１０℃に上昇する。硝酸塩の添加完了後に、混合物をさらに、−１０℃で１０分そして外部冷却なしに１時間撹拌する。混合物を氷上に注加しそして冷却しながら、濃アンモニア水溶液で中和する。２５％強度の溶液約１.８Ｌを消費した。アミノ酸を濾去する前に、混合物を同容量の水でうすめる。得られた固体を再び水に懸濁しそして残留する可溶性アンモニウム塩から濾去する。それを多量の冷水で洗浄しそして減圧下６０℃で乾燥する。
収量：１１０.１ｇ（理論値の８８％）。
融点：２４５℃（徐々に変色）、２７２〜２７５℃（融解、分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００MHz、ＤＣｌ／Ｄ2Ｏ）３.０５（ｄｄ，１Ｈ，７−異性体）；３.３０（２ｄｄ，重複．２Ｈ，６−および７−異性体）；３.４４（ｄｄ，１Ｈ，６−異性体）；４.２５（ｍ，３Ｈ）；７.２０；７.８０（２ｍ，３Ｈ）；６−異性体の割合：１３％。
元素分析値：Ｃ ５３.９（理論値 ５４.０６）、Ｈ ４.５０（理論値 ４.５５）、Ｎ １２.６（理論値 １２.６１）。
ＩＲ：１６４０(ｓ)、１５４０(ｓ)、１４００(ｓ)、１３５０(ｓ)cm-1。
【００１８】
実施例２：
第３ブトキシカルボニル−(６／７)−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸
実施例１からの化合物１３.３ｇ（５９.９ミリモル）を、ジ−第３ブチルジカーボネート１３.１ｇ（６０ミリモル）および炭酸ナトリウム１２.７２ｇ（１２０ミリモル）と一緒に、１：１のジオキサン／水 ３００mlに溶解または懸濁しそして混合物を、室温で１６時間撹拌する。それからジオキサンを回転蒸発器上で溜去しそして残留する水性懸濁液を酢酸エチル２００mlの層でカバーする。混合物を５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用してpH３に酸性化しそして有機相を分離する。これを飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去した後、濾液を減圧下で蒸発する。
収量：１８.１ｇ（理論値の９４％）。
純度／異性体分布：ＨＰＬＣ測定：Nucleosil RP18、１２５×４mm、２５４nm、アセトニトリル／０.１Ｍ 燐酸 ５：９５〜７０：３０；６−異性体：保持時間１４.１９分、７−異性体：保持時間１４.７２分。比約１：９；純度：９９.０％。
1Ｈ−ＮＭＲ：(２００MHz)１.４（２ｓ，９Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；４.４−５.０（３ｍ，３Ｈ）；７.４−８.２（５ｍ，３Ｈ）；１２.７(ｓ，１Ｈ)。
【００１９】
実施例３：
２−第３ブトキシカルボニル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
レジオ異性体を分離するために、実施例２からの化合物１０ｇを、酢酸エチル３００mlに溶解しそして室温で、酢酸エチル１０ml中のジシクロヘキシルアミン１当量（６.２ml）で処理する。ｎ−ヘプタンの添加後、冷時において、ジシクロヘキシルアンモニウム塩が徐々に析出する。これを１６時間後に濾去しそして乾燥する。さらに２回再結晶した後、６−異性体の割合は１.０％以下であって、全体の純度は９９％より大きい。さらに母液から物質を得ることができる。
収量：６.１ｇ（第１のフラクション）。
純度／異性体分布：ＨＰＬＣ測定：Nucleosil RP18、１２５×４mm、２５４nm、アセトニトリル／０.１Ｍ 燐酸 ５：９５〜７０：３０；６−異性体：保持時間１３.５１分、７−異性体：保持時間１４.２３分。比＞１：９９。
1Ｈ−ＮＭＲ：(２００MHz)０.９−１.９（数個のｍ，約３０Ｈ）；２.７−３.０５；３.４；４.６（５ｍ，約５Ｈ）；７.４；８.０（２ｍ，３Ｈ）。
比旋光度：−２３.６°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）。
【００２０】
実施例４：
２−第３ブトキシカルボニル−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸
保護されたアミノ酸を遊離するために、実施例３からのＤＣＨＡ塩を、酢酸エチルに溶解しそして１０％強度のクエン酸水溶液の過剰な量と一緒に振盪することによって抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振盪することによって抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で蒸発する。
収量：８７％と９５％との間。
1Ｈ−ＮＭＲ：ジシクロヘキシルアミンの特有のシグナルは存在しない。遊離した化合物は直接さらに処理する。
【００２１】
実施例５：
７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸塩酸塩
実施例４からの化合物０.５ｇ（１.５５ミリモル）を、エーテル中でＨＣｌ １９mlで処理しそして混合物をＲＴで３０分撹拌し、蒸発乾固し、トルエンと一緒に数回共蒸発しそして減圧下で乾燥する。
収量：０.３８５ｇ（理論値の９６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：（２００MHz）３.２−３.６（ｍ，２Ｈ）；４.３−４.６（ｍ，３Ｈ）；７.６（ｄ，１Ｈ）；８.１（ｄｄ，１Ｈ）；８.３（ｄ，１Ｈ）；１０.５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
ＭＳ：２２３.１（Ｍ＋Ｈ）。
比旋光度：＋１４３.５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００２２】
実施例６：
２−第３ブトキシカルボニル−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸
実施例４からのニトロ化合物３８ｇ(１１７ミリモル)を、パール装置中において１０％Ｐｄ／Ｃ ２ｇを使用して、メタノール中でＲＴおよび僅かに過剰の圧力下で７時間水素添加する。溶剤を蒸発した後、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄しそして水／エタノールから再結晶しそして最後に減圧下で乾燥する。
収量：３３ｇ（理論値の９５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：（２００MHz）１.４（２ｓ，９Ｈ）；２.９（ｍ，２Ｈ）；４.２−４.８（数個のｍ，３Ｈ）；６.４（ｍ，２Ｈ）；６.８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：２９３.１（Ｍ＋Ｈ）。
比旋光度：＋２８.３３°（ｃ＝１、メタノール）。
【００２３】
実施例７：
２−第３ブトキシカルボニル−(６／７)−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸
実施例２からのアミノ酸を還元するために、操作を実施例６に記載したように実施する。粗製生成物を減圧下で蒸発する。
1Ｈ−ＮＭＲ：（２００MHz）１.４（２ｓ，９Ｈ）；２.９（ｍ，２Ｈ）；４.２−４.８（数個のｍ，３Ｈ）；６.４（ｍ，ブロード，２Ｈ）；６.８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：２９３.１（Ｍ＋Ｈ）。
【００２４】
実施例８：
２−第３ブトキシカルボニル−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸（別法）
実施例７からの異性体混合物を、沸騰加熱下でアセトニトリルで処理する。冷却後、それを濾去する。この処理を２〜３回実施する。
1Ｈ−ＮＭＲ：（２００MHz）１.４（２ｓ，９Ｈ）；２.９（ｍ，２Ｈ）；４.２−４.８（数個のｍ，３Ｈ）；６.４（ｍ，２Ｈ）；６.８（ｍ，１Ｈ）；実施例６からの相異なし。
ＭＳ：２９３.１（Ｍ＋Ｈ）。
比旋光度：＋２８.１３°（ｃ＝１、メタノール）。
【００２５】
実施例９：
７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸ジ塩酸塩
実施例８からの化合物０.５ｇ（１.７ミリモル）を、エーテル中においてＲＴでＨＣｌで３０分処理する。減圧下で蒸発した後、残留物をトルエンと一緒に共蒸発しそして油−ポンプ真空下において溶剤残留物を除去して生成物を得る。
収量：０.４１ｇ（理論値の９１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：（２００MHz）３.０−３.５（ｍ，２Ｈ）；４.２−４.５（ｍ，３Ｈ）；７.１−７.４（２ｍ，３Ｈ）；１０.０（ｓ，ブロード，１Ｈ）。
ＭＳ：１９３.０１（Ｍ＋Ｈ）。
比旋光度：＋８６.３°（ｃ＝１、メタノール）。
【００２６】
実施例１０：
２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド
当該技術に精通せし者に知られている標準条件下において、方法変形(ａ)において記載した経路（４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを使用したスルホンアミド形成、６−／７−異性体のクロマトグラフィー精製（実施例１３）、アミノ基へのニトロ基の還元（実施例１２）およびＢｏｃ保護基の導入）によって、実施例１に記載した化合物から２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−（第３ブトキシカルボニル）−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸を得る。
ヒドロキサム酸を製造するために、２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−７−（第３ブトキシカルボニル）−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−(Ｒ)−３−カルボン酸１０ｇ（２２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mlに溶解し、−１５℃に冷却しそして連続的にクロロギ酸エチル２.１ml（２２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン４.８ml（４４ミリモル）そしてこの温度で４５分後に、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン１３.５ml（１１０ミリモル）で処理する。混合物をさらにＲＴで３時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルにとりそして連続的に、１０％強度のクエン酸溶液、１０％強度の炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液と一緒に振盪することによって抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発器中で蒸発しそして溶剤残留物を油−ポンプ真空中で除去する。
【００２７】
実施例１１として記載されるこの化合物（全体の収量９.１ｇ）の２.６ｇを、クロマトグラフィー精製後、ジエチルエーテル中においてＨＣｌ ５０mlで処理しそして混合物をＲＴで３０分撹拌する。それからそれを減圧下で蒸発しそして残留物をトルエンと一緒に共蒸発する。
収量：１.９７ｇ（理論値の８９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：２.７５（ｍ，２Ｈ）；３.８（ｓ，３Ｈ）；４.４０（ｍ，３Ｈ）；６.９−７.３（ｍ，３Ｈ）；７.０；７.７（２ｄ，４Ｈ）；８.８；９.３；１０.７（３ｓ，３Ｈ）。
以下の表１に記載した化合物を、上記実施例と同様にして製造した。
【００２８】
【表１】
0004384277.tif 000011
【００２９】
【表２】
0004384277.tif 000012
【００３０】
【表３】
0004384277.tif 000013
【００３１】
【表４】
0004384277.tif 000014
【００３２】
【表５】
0004384277.tif 000015
【００３３】
【表６】
0004384277.tif 000016
【００３４】
【表７】
0004384277.tif 000017
【００３５】
薬理学的実施例
ヒトのストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒ドメインの酵素活性の製造および測定
２種の酵素−ストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Ye等（Biochemistry；31(1992) 11231-11235頁）によって製造した。酵素活性または酵素阻害剤作用を測定するために、緩衝溶液７０μlおよび酵素溶液１０μlを、場合によっては酵素阻害剤を含有する１０％（ｖ／ｖ）強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlと一緒に１５分インキュベートする。基質１ミリモル／Ｌを含有する１０％（ｖ／ｖ）強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlの添加後、酵素反応を蛍光分光法（３２８nm(ex)／３９３nm(em)）によって監視する。
酵素活性は、吸光増加／分として示される。表２に示したＩＣ50値は、酵素の５０％阻害を与えるそれぞれの場合における阻害剤の濃度として測定される。
緩衝溶液は、０.０５％のBrij（Sigma, Deisenhofen, Germany）そしてまた０.１モル／Ｌのトリス／ＨＣｌ、０.１モル／ＬのＮａＣｌ、０.０１モル／ＬのＣａＣｌ2および０.１モル／Ｌのピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス〔２−エタンスルホン酸〕を含有する（pH＝６.５）。
酵素溶液は、Ye等によって製造された酵素ドメインの１種５μg／mlを含有する。基質溶液は、１ミリモル／Ｌの蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, Heidelberg, Germany）を含有する。
【００３６】
【表８】
0004384277.tif 000018