(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせたヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬。
【請求項２】
（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせた胃炎治療または予防薬。
【請求項３】
（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせた消化性潰瘍治療または予防薬。
【請求項４】
（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせた胃癌治療または予防薬。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである請求項１から４のいずれか一項記載の治療または予防薬。
【請求項６】
プロトンポンプ阻害薬が、パントプラゾールである請求項１から４のいずれか一項記載の治療または予防薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明はピリドンカルボン酸誘導体、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）薬に関するものである。また、上記抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
今日までの研究により、慢性胃炎や消化性潰瘍において、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori ）菌が高率に検出され、これらの胃腸障害がヘリコバクター・ピロリ菌を除菌することにより治癒する現象や本菌を除菌することにより消化性潰瘍の再発率が著しく低下する現象が多数報告されている。また、この菌による感染が胃癌についても関係があると考えられてきている（キャンサー  リサーチ，５８，２０６７−２０６９（１９９８））。現在、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して、クエン酸ビスマスのようなビスマス化合物、メトロニダゾールのようなニトロイミダゾール化合物、テトラサイクリン、アモキシリン、クラリスロマイシンのような抗生物質が有効であることが報告され、これらの化合物、あるいはこれらの化合物とプロトンポンプ阻害薬の併用による治療が試みられている。一方、従来のピリドンカルボン酸誘導体はヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌活性が低く（日本臨床51巻12号185-190 ページ）、ヘリコバクター・ピロリ菌に由来すると考えられる疾病の治療に用いられていなかった。また最近、クラリスロマイシンやメトロニダゾール耐性のヘリコバクター・ピロリ菌が出現してきていることが報告されている（総合臨床46巻10号2525-2528 ページ）。現在治療に用いられているこれらの化合物は、本願発明に係るピリドンカルボン酸誘導体とは化学構造を異にしている。また、ヘリコバクター・ピロリに対して優れた抗菌活性を示すピリドンカルボン酸誘導体は知られていなかった。さらに、これらのピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等）を併用することにより、ヘリコバクター・ピロリ菌に対してより高い抗菌活性を示すことは全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況において、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して、優れた抗菌活性を有する抗菌剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した。その結果、従来のピリドンカルボン酸誘導体に比べヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた活性を示すピリドンカルボン酸誘導体を見いだし本発明を完成した。また、これらピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬の併用がヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌活性において相乗効果を示し、より高い抗菌活性を現すことを見いだし、さらに該併用がヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬として有用なことを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関するものである。また、これら化合物とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬に関する。
【０００５】
すなわち、本発明は下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【０００６】
【化１４】
0004302205.tif 000002
（式中、Ｒ1 は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ2 は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ3 は、
【０００７】
【化１５】
0004302205.tif 000003
を表わし、
Ｒ4 は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−で表される構造となってもよい。）
【０００８】
また、下記の式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【０００９】
【化１６】
0004302205.tif 000004
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ1 が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ4 が塩素原子である式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ１がシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１０】
【化１７】
0004302205.tif 000005
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がフッ素原子である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメチル基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。また、下記の式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１１】
【化１８】
0004302205.tif 000006
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
そして、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がフッ素原子である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメチル基である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。また、Ｒ１とＲ４が一体化して−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となり、Ｒ２が水素原子である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ１とＲ４が一体化して−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となり、Ｒ２がアミノ基である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１２】
【化１９】
0004302205.tif 000007
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
あるいは、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がフッ素原子である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメチル基である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１３】
【化２０】
0004302205.tif 000008
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
あるいは、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ１がシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１４】
【化２１】
0004302205.tif 000009
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。あるいは、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメトキシル基である式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１５】
【化２２】
0004302205.tif 000010
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１６】
【化２３】
0004302205.tif 000011
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ１とＲ４が一体化して−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となり、Ｒ２が水素原子である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメトキシル基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメチル基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１７】
【化２４】
0004302205.tif 000012
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
あるいは、Ｒ１とＲ４が一体化して−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造、Ｒ２が水素原子である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
さらに、Ｒ１とＲ４が一体化して−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となり、Ｒ２がアミノ基である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメトキシル基である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＸＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１８】
【化２５】
0004302205.tif 000013
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ４がメチル基である（ＸＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、下記の式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１９】
【化２６】
0004302205.tif 000014
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ１がシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメトキシル基である式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ４がメトキシル基である式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００２０】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有するヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する胃炎治療または予防薬に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する消化性潰瘍治療または予防薬に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する胃癌治療または予防薬に関する。
【００２１】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いるヘリコバクター・ピロリ感染症の治療または予防方法に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いる胃炎の治療または予防方法に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いる消化性潰瘍の治療または予防方法に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いる胃癌の治療または予防方法に関する。
【００２２】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃炎治療または予防薬に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた消化性潰瘍治療または予防薬に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃癌治療または予防薬に関する。
【００２３】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを用いるヘリコバクター・ピロリ感染症の治療または予防方法に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを用いる胃炎の治療または予防方法に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた消化性潰瘍の治療または予防方法に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃癌の治療または予防方法に関する。
【００２４】
また、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである上記治療または予防薬に関する。
そして、プロトンポンプ阻害薬がパントプラゾールである上記治療または予防薬に関する。
【００２５】
あるいは、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである上記の治療または予防方法に関する。
そして、プロトンポンプ阻害薬がパントプラゾールである上記の治療または予防方法に関する。
【００２６】
【発明の実施の態様】
本願明細書中で用いる「ヘリコバクター・ピロリ感染症」とは、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染により引き起こされる、胃炎、消化性潰瘍、あるいは胃癌を意味する。
本願発明の式（Ｉ）で表わされる化合物の置換基について述べる。
置換基Ｒ1 は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基である。
環状アルキル基としてはシクロプロピル基が特に好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
置換基Ｒ1 としては置換基を有していてもよい環状アルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。
置換基Ｒ1 として好ましいものとして挙げたハロゲノシクロプロピル基について詳しく述べる。
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が、シス配置であるのが特に好ましい。さらには、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基が最も好ましい。
このＲ1 のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
置換基Ｒ4 は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わす。
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
置換基Ｒ４としては、フッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシル基が好ましい。
あるいは置換基Ｒ4 は上記のＲ1 と一体化して−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−で表される構造となり、全体として下記構造となったものも好ましい例として挙げることができる。
【００２７】
【化２７】
0004302205.tif 000015
さらには、上記構造式中、３位のメチル基がＳ配置であるものが好ましい。
【００２８】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬の有効成分である化合物がジアステレオマーの存在する構造である場合、ヒトに投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』の『単一』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一』に関しては上記と同様に考える。
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩や  Ｎ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
一方、カルボン酸部分がエステルであるピリドンカルボン酸誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００２９】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（ＸＩＩＩ）
【００３０】
【化２８】
0004302205.tif 000016
［式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、
Ｙは水素原子であるか、または式（ＸＩＶ）
【００３１】
【化２９】
−Ｂ（Ｙ1 ）Ｙ2                               （ＸＩＶ）
（式中Ｙ1 およびＹ2 はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 は式（Ｉ）において定義したものと同じである。］
で表わされる化合物を、
【００３２】
【化３０】
0004302205.tif 000017
［式中Ｒ5 は水素原子、またはアミノ基の保護基を表わす。］
【００３３】
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。
上記の化合物は、環状の窒素原子が保護基によって保護されている以下の化合物を脱保護することにより得ることができる。
【００３４】
【化３１】
0004302205.tif 000018
［式中Ｑはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ5 は、水素原子、またはアミノ基を表わす。］
【００３５】
反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間の範囲でよく、通常は３０分から２時間程度で完結する。
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。
【００３６】
Ｙが式（ＸＩＶ）の構造の場合、化合物（ＸＩＩＩ）に対し化合物（イ−１）、（ロ−１）、（ハ−１）、（ニ−１）、（ホ−１）、（ヘ）、（ト−１）、（チ−１）、（リ−１）、（ヌ−１）、または（ル−１）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
化合物のうち（イ−１）、（イ−２）、（ロ−１）、（ロ−２）、（ハ−１）、（ハ−２）、（ニ−１）、（ニ−２）、（ホ−１）、（ホ−２）、（ヘ）、（ヘ−２）、（ト−１）、（ト−２）、（チ−１）および（チ−２）は、公知であるか、公知の方法に準じて容易に製造できる（例えば、特開平２−２３１４７５号公報、特開平８−２７７２８４号公報、特開平９−６７３６８号公報、ｗｏ９７／１９０７２号公報、ｗｏ９７／４００３７号公報、ｗｏ９８／０２４３１号公報、ｗｏ９８／１３３７０号公報、ｗｏ９８／１８７８３号公報）。
化合物（リ−１）、（リ−２）、（ヌ−１）、（ヌ−２）、（ル−１）および（ル−２）は種々の方法により製造されるが、その一例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定されるものではない。
単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成に好ましい単一の異性体からなるシス−２−フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法によって実施することができる。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬はヘリコバクター・ピロリ菌に対して、優れた活性を示し、ヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬として有用である。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬を使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
固形製剤としては、本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【００３７】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、単独で使用してもよいが、プロトンポンプ阻害薬と組合せることにより、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌効果を増強させることができる。
ここで「組合せ」といった場合、プロトンポンプ阻害薬を本願発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬と別の製剤として製造した後、組合せて使用する場合、また抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬を組合せて一製剤（例えば、特表平９−５１１７６７号公報参照）として製造する場合のどちらも意味するものとする。プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾール、パントプラゾール等を挙げることができる。プロトンポンプ阻害薬の使用量は一日当たり０．１から２００ｍｇ、好ましくは１０から１００ｍｇ、特に好ましくは４０から８０ｍｇの範囲である。
【００３８】
【実施例】
［参考例リ−１］
エチル  ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラ−ト
【００３９】
【化３２】
0004302205.tif 000019
窒素雰囲気下、クロロメチルトリメチルホスホニウム  クロリド（５．１５６ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に縣濁し、内温を−５５℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウムの１．６８Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液（８．８７ｍｌ，１４．９０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。反応縣濁液を氷冷下にて３０分、室温にて３時間撹拌した後、内温を−５５℃に冷却した。この反応懸濁液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルバルデアルデヒド（２．４９８ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１０分間で滴下後、−５０℃で１時間、次いで氷冷下にて３０分間撹拌した。反応縣濁液を−７８℃に冷却し、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１７．６８ｍｌ，２９．７０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下後、−７８℃で２０分間撹拌した。この反応懸濁液にエチル  クロロホルマート（１．６１ｍｌ，１６．８８ｍｍｏｌ）を滴下後、反応縣濁液を−７８℃で１．５時間、氷冷下にて１時間撹拌した。氷冷下、反応縣濁液に飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分取後、水層をジエチルエ−テル（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から２．１７８ｇ（６３．９％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
【００４０】
［参考例リ−２］
エチル  １−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラ−ト
【００４１】
【化３３】
0004302205.tif 000020
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（２．００６ｇ，７．１７６ｍｍｏｌ）、およびエチル  ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラ−ト（１．１３６ｇ，４．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌下、１．０Ｍトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．７２ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムを用いた溶出部から１．４４９ｇ（８３．６％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【００４２】
［参考例リ−３］
エチル  シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラ−ト
【００４３】
【化３４】
0004302205.tif 000021
窒素気流下、ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）パ−クロラ−ト（５４．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（６７．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（２５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この触媒溶液にエチル  １−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラ−ト（１．０９０ｇ，２．８２０ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（１５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、この反応液を水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ２）、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に活性炭（１ｇ）を加え、室温にて３０分間後、セライトを通じて濾過（メタノ−ル洗浄）し、濾液を減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から１．０７１ｇ（９７．８％）の標記の化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【００４４】
［参考例リ−４］
シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン
【００４５】
【化３５】
0004302205.tif 000022
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１９５．６ｍｇ，５．１５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に懸濁し、−１５℃にて撹拌下、エチル  シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラ−ト（１．００１ｇ，２．５７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１５分間で滴下した。反応懸濁液を氷冷下にて３．５時間撹拌後、冷却水（５ｍｌ）を徐々に加え、更に室温にて１５分間撹拌した。反応懸濁液をセライトを通じて濾過（ジエチルエ−テル洗浄）し、濾液を減圧濃縮、乾燥して、８３３．９ｍｇ（９３．４％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．００（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，３Ｈ）．
【００４６】
［参考例リ−５］
シス−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン
【００４７】
【化３６】
0004302205.tif 000023
シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン（８２０．１ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分；５５．６％，７５０ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ２）一昼夜撹拌した。触媒をセライト濾過（メタノ−ル洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮して５７８．８ｍｇ（９１．０％）の標記の化合物を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）．
【００４８】
［参考例ヌ−１］
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン
【００４９】
【化３７】
0004302205.tif 000024
１―ベンジルオキシ―３―イソアミルオキシカルボニルシクロブタン―３―カルボン酸  ４６．７０ｇ（１４５．８ｍｍｍｏｌ）を第３級ブタノール７５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジフェニルリン酸アジド３４．５５ｍｌ（１６０．３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン４４．７０ｍｌ（３２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分攪拌後氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。８時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物４５．２８ｇ（７９．４％）を得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．９２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００５１】
［参考例ヌ−２］
１−ベンジルオキシ−３−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−カルボン酸
【００５２】
【化３８】
0004302205.tif 000025
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン４５．２８ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム１２７ｍｌ（１２７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加え、減圧下メタノールを留去した。残さにエーテルを加え分液後、水層をジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下１０％クエン酸で酸性にし、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒を留去して表記化合物３７．２４ｇ（定量的）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
【００５３】
［参考例ヌ−３］
エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート
【００５４】
【化３９】
0004302205.tif 000026
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−カルボン酸３７．２４ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ―カルボニルジイミダゾール２０．６３ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で３時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムエチルマロネート３６．４５ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下した。１時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で１０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後に、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３８．８４ｇ（８５．８％）を得た。
【００５５】
［参考例ヌ−４］
エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート
【００５６】
【化４０】
0004302205.tif 000027
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート３８．８４ｇ（９９．２２ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１．６１７ｇ（４２．７５ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。同温度で１０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えた。減圧下メタノールを留去し、残さに酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３５．６１ｇ（９１．２％）を得た。
【００５７】
［参考例ヌ−５］
エチル （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート
【００５８】
【化４１】
0004302205.tif 000028
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート３５．６１ｇ（９０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド９．０５０ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン３７．２４ｍｌ（２６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、ジアザビシクロウンデセン３０．６０ｍｌ（２０４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後濾過し減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３１．０７ｇ（９１．４％）を得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．２５−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４２（４．５Ｈ，ｓ），１．４３（４．５Ｈ，ｓ）２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（０．５Ｈ，ｍ），４．０７−４．２７（ｍ，２．５Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８１（０．５Ｈ，ｓ），４．９４（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．７９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００６０】
［参考例ヌ−６］
エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート
【００６１】
【化４２】
0004302205.tif 000029
エチル  （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート３１．０７ｇ（８２．７５ｍｍｏｌ）をニトロメタン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジアザビシクロウンデセン１３．３７ｍｌ（８２．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、表記化合物３５．１２ｇ（９７．２ｍｍｏｌ）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
【００６２】
［参考例ヌ−７］
４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
【００６３】
【化４３】
0004302205.tif 000030
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート３５．１２ｇ（８０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール７００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル５０ｍｌを窒素雰囲気下加えた。水素に置換した後、５０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物２０．５３ｇ（７０．８％）を得た。
【００６４】
［参考例ヌ−８］
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
【００６５】
【化４４】
0004302205.tif 000031
４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン２０．５３ｇ（５６．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ、テトラヒドロフラン６０ｍｌの混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム２．５１ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩化ベンジル７．２１ｍｌ（６２．７ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌後、室温下にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１：１のジアステレオマー混合物である表記化合物１８．００ｇ（７０．１％）を得た。得られた表記化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの関係にある異性体Ａ、および異性体Ｂを分離し、異性体Ｂを用いて以下の反応を実施した。
【００６６】
異性体Ａ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
【００６７】
異性体Ｂ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４０（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（１０Ｈ，ｍ）．
【００６８】
［参考例ヌ−９］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）
【００６９】
【化４５】
0004302205.tif 000032
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）４．８６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）をエタノール１４０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム−炭素触媒１ｇを加え、水素圧３気圧にて光照射下、接触還元を１時間行った。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物４．０１ｇ（定量的）を得た。更に本成績体のピロリジン4 の不斉炭素に由来するエナンチオマーである異性体Ｂ１、および異性体Ｂ２の光学分割を下記条件下のＨＰＬＣにより実施した。
【００７０】
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ
移動層：ヘキサン：エタノール＝１：１
流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ
温度：室温
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４２（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４２（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ，），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００７２】
［参考例ヌ−１０］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）
【００７３】
【化４６】
0004302205.tif 000033
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）１．７９ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド１．３１ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした後、クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表記化合物５４１ｍｇ（３０．０％）を得た。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４１（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓ），５．０４−５．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（０．５Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００７５】
［参考例ヌ−１１］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１―フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）
【００７６】
【化４７】
0004302205.tif 000034
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）５１７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解し、ローソン試薬６３５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表記化合物４８５ｍｇ（８９．５％）を得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０２−５．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．１１−５．２３（１．５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
【００７８】
［参考例ヌ−１２］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）
【００７９】
【化４８】
0004302205.tif 000035
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−１―フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）４８５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネーニッケル２．０ｍｌを加えた。同温で１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表記化合物３１０ｍｇ（６９．５％）を得た。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．２２（０．５Ｈ，ｍ），５．３２−５．４１（０．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
【００８１】
［参考例ヌ−１３］
４−［３−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）
【００８２】
【化４９】
0004302205.tif 000036
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）３１０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭素触媒を３１０ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して表記化合物２３３ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
【００８３】
［参考例ル−１］
４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００８４】
【化５０】
0004302205.tif 000037
Ａ法：
４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．００ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に−７８℃にてジエチルアミノ硫黄トリフロリド（１．９０ｍｌ，１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ゆっくり昇温しながら室温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物１．１１ｇ（５５％）を淡黄色油状物として得た。
Ｂ法：
４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（５．００ｇ，２２．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．３６ｍｌ，４５．６３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（２．６５ｍｌ，３４．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１１４ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去後、クロロホルム（２００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶出部より標記の化合物を定量的に淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．２４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，９．７６Ｈｚ），４．２６−４．４７（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００８５】
［参考例ル−２］
４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００８６】
【化５１】
0004302205.tif 000038
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．６５ｍｌ，１１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．６６Ｎｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（７．０８ｍｌ）を滴下し、０℃にて５分間攪拌した。−７８℃に冷却後、この溶液を４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．００ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。同温で１５分間攪拌した後、減圧して脱気後、容器内を酸素ガスで置換して酸素雰囲気下として、同温で３０分間攪拌した。反応終了後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去後、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物１．５７ｇ（７３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．３１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ），４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【００８７】
［参考例ル−３］
３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００８８】
【化５２】
0004302205.tif 000039
４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．６１ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．０７ｍｌ，２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて塩化メタンスルホニル（１．２８ｍｌ，１６．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．８６ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の溶出部より標記の化合物１．８１ｇ（６３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１０．２５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１０．２５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，９．２８，４６．３９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６，９．２８，４６．３７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【００８９】
［参考例ル−４］
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００９０】
【化５３】
0004302205.tif 000040
３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１．８１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（３．０１ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素触媒（１．８０ｇ）を加え、室温で一晩、接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の溶出部より標記の化合物１．６８ｇ（７２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．８５−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２５，１０．７４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），４．３２−４．５３（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００９１】
［参考例ル−５］
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン
【００９２】
【化５４】
0004302205.tif 000041
氷冷下、３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１．６８ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌテトラヒドロフラン溶液（１９．９８ｍｌ）を滴下後、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して残留物にエタノール−水（４：１）の混合溶媒（４０ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（８ｍｌ）存在下、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の溶出部より標記の化合物１．５４ｇ（９６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３８−２．７８（５Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），４．３７−４．５７（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【００９３】
［参考例ル−６］
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン
【００９４】
【化５５】
0004302205.tif 000042
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（４８４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５００ｍｇ）を加え、５０℃で一晩、接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１０．７４Ｈｚ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１０．７４Ｈｚ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ）．
【００９５】
試験例１
ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性(MIC：μg/ml)
【００９６】
【表１】
0004302205.tif 000043
【００９７】
ピリドンカルボン酸誘導体１（（−）−７−［７（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ（２，４）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸）を0.1規定の水酸化ナトリウムに溶解し、比較化合物としてクラリスロマイシンをメタノールに溶解し、パントプラゾールはメタノールに溶解後、０．１Ｎ塩酸処理を１時間実施したものを検体とした。表１に示すヘリコバクター・ピロリの臨床分離株を、9%馬血液加Brain Heart Infusion(BHI)寒天培地(メルク社製)に塗布し、微好気条件で３７゜C、５日間培養した。生育したコロニーをかきとりBHI液体培地(メルク社製)に約108/mlになるよう調製し、これを接種菌液とした。その接種菌液10μlをイノキュレイター(サクマ製作所株式会社製)を用いて薬剤含有および非含有の9%BHI寒天培地に接種し、微好気条件下、37℃で5日培養後、発育の有無を判定しＭＩＣを測定した。
【００９８】
【００９９】
【表２】
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【０１００】
試験例２
ピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬の併用効果
試験例１の測定結果を基に併用効果をチェッカーボード法（Eliopoulos,G.M.,and  R.C.Moelleling, 1991,Antimicrobial Combinations, p432-492.In V.Lorian(ed) Antibiotics in laboratory medicine. 3rd ed, The Williams and Wilkins Co.,）により測定し、ＦＩＣ ｉｎｄｅｘが０．５以下を相乗効果ありと判定した。
【０１０１】
【表３】
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