(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムチリン１４−（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファニル）−アセテート：
【化１４】
0004227729.tif 000020
である化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
遊離塩基としてのムチリン１４−（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファニル）−アセテートである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ムチリン１４−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファニル）−アセテートまたはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
鼻腔への投与に適したスプレー形態の請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
スプレーが水性スプレーである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
局所投与に適した請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらにステロイド系抗炎症剤を含む請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
微生物感染の治療にて用いるための請求項４〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
微生物感染の治療にて用いる薬物の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物 の使用。
【請求項１１】
病原性生物の鼻保菌を減少または除去するための鼻腔投与用薬物の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物 の使用。
【請求項１２】
再発性中耳炎または再発性急性細菌性副鼻腔炎を予防するための鼻腔投与用薬物の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物 の使用。
【請求項１３】
皮膚および軟組織感染およびアクネの治療のための局所投与用薬物の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物 の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は新規化合物、それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびそれらの医療、特に抗菌剤療法における使用に関する。
【０００２】
背景技術
式（Ａ）の化合物、プレウロムチリン（Pleuromutilin）は抗マイコプラズマ活性と、穏やかな抗菌活性を有する天然の抗生物質である。その１４位のグリコール酸エステル部分をＲ−Ｘ−ＣＨ2ＣＯ2−（ここに、Ｒは脂肪族または芳香族基、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ’）で置き換えると、その抗菌活性が向上することが示されている（H. EggerおよびH. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 9223)。獣医用抗生物質として使用されている式（Ｂ）の化合物、チアムリン（Tiamulin）は、この種の誘導体である（G. Hogenauer, Antibiotics, Vol. V, part 1, ed. F. E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, p.344)。
【０００３】
【化４】
0004227729.tif 000002
0004227729.tif 000003
【０００４】
本明細書においては、文献（上掲G. Hogenauer）で一般的に使用されている非慣用的ナンバリング系を使用する。
ＷＯ９７／２５３０９（スミスクライン・ビーチャム）は、アシルオキシ基のさらなる修飾を記載し、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体を開示しており、該カルバモイル基のＮ原子は、非置換、モノ−またはジ−置換されている。
ＷＯ９８／１４１８９（スミスクライン・ビーチャム、国際公開日１９９８年４月９日）は、病原性生物による鼻咽腔の転移増殖に伴う細菌感染の処置用、特に、再発性副鼻腔炎および再発性中耳炎の予防処置用、とりわけ鼻咽腔への投与に適した新規スプレーまたはクリーム処方の局所抗菌剤ムピロシン(mupirocin）の使用を開示している。さらに、Nsouli（Annals of Allergy, Asthuma and Immunology, January 1996, 76 (1), 117）は副鼻腔炎の発作の減少にムピロシンの０．２％水溶液の使用を含む臨床研究を記載している。
【０００５】
発明の開示
本発明者らはさらに新規なプレウロムチリン誘導体が改善された抗菌特性を有することを見出した。
かくして、本発明は、一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【０００６】
【化５】
0004227729.tif 000004
【０００７】
【化６】
0004227729.tif 000005
【０００８】
［式中、
ｎおよびｍの各々は、独立して０、１または２；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ・Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−および結合から選択され；
Ｒ1はビニルまたはエチル；
Ｒ2は、１個または２個の塩基性窒素原子を含み、環炭素原子を介して結合した非芳香族単環式もしくは二環式基；
Ｒ3は、ＨまたはＯＨを意味する；あるいは
（ＩＡ）または（ＩＢ）の１４位のＲ2（ＣＨ2）mＸ（ＣＨ2）nＣＨ2ＣＯＯ基はＲaＲbＣ＝ＣＨＣＯＯ（ここに、ＲaおよびＲbの一方は水素で他方はＲ2またはＲaおよびＲbが一緒になってＲ2を形成する）で置換されている］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
Ｒ2が単環式基の場合、典型的には４〜８個の環原子を含み、二環式基の場合、典型的には各環に５〜１０個の環原子を含み、所望により炭素上に３個までの置換基を有する。適当な置換基には、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシが包含され、その各々は橋頭炭素原子または非橋頭炭素原子のいずれかによって担持されていてよい。また、窒素原子または各窒素原子は酸素で置換され、Ｎ−オキシドを形成してもよく、あるいはモノまたはジアルキルで置換されていてもよく、このような場合、４級カチオンを形成してもよい。対イオンはクロライドまたはブロマイドのようなハライド、好ましくはクロライドとすることができる。アザ環系はさらに１個またはそれ以上の二重結合を有してもよい。
Ｒ2の代表的な単環式または二環式基には、ピペリジニル、ピロリジル、キヌクリジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［４，３，０］ノニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３，３，０］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、アザビシクロ［３．３．０］ノニルおよびアザビシクロ［４．４．０］デシルが包含され、いずれも置換されていても、非置換でもよい。Ｒ2の好ましい例としてはキヌクリジニルが挙げられる。
Ｒ3がヒドロキシの式（ＩＡ）の化合物は、このヒドロキシを有する炭素原子において（２Ｓ）立体配置を有する。
好ましくは、ｎは０である。好ましくは、ｍは０または１である。
好ましい化合物は式（ＩＡ）の化合物である。
【００１０】
本明細書で用いるアルキルおよびアルケニル基なる語は、６個までの炭素原子を有する分枝または直鎖の基で、所望により、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、カルボキシのアミド、ウレイド、カルバミミドイル（アミジノ）、グアニジノ、アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル（Ｃ1-6）アシルオキシ、（Ｃ1-6）アシルアミノ、アジド、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。
本明細書におけるシクロアルキルおよびシクロアルケニル基には、３〜８個の環炭素原子を有する基が包含され、所望によりアルキルおよびアルケニル基について上記したと同様に置換されていてもよい。
【００１１】
本明細書で用いる「アリール」なる語は、各環に、好適には、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する単環式または縮合環式基を意味し、各環は、例えば、３個までの置換基で置換されていてもよい。縮合環系は、脂肪族環を含んでよく、ただ１個の芳香族環を含むことを必要とする。代表的なアリール基としては、フェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルのようなナフチルが挙げられる。
フェニルおよびナフチルを含む好適なアリールは、所望により５個まで、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基には、ハロゲン、(Ｃ1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルモニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1-6）アルキルが包含される。また、２個の隣接する炭素原子が（Ｃ3-5）アルキレン鎖によって連結されて炭素環を形成してもよい。
【００１２】
本明細書にて用いる「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、特に断らないかぎり、好ましくは、芳香族および非芳香族単環式および縮合環式を包含し、好ましくは、各環に４個までの酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含み、非置換でも、例えば、３個までの置換基で置換されていてもよい。各複素環は４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を含んでもよく、ただ１個の複素環を必要とする。
好ましい複素環基の置換基は、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1-6）アルキルから選択される。
【００１３】
置換基の結合位置により、２個以上のジアステレオマーが存在しうる。この場合、本発明は個々のジアステレオマーおよびその混合物を包含する。
本発明の好ましい化合物には、
ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）アセテート、
ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルメチルスルファニル）アセテート、
ムチリン１４−（１−メチルピペリド−４−イルスルファニル）アセテートおよび
ムチルン１４−（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファニル）アセテート
が包含される。
【００１４】
本発明の化合物は、結晶形でも非結晶形でもよく、結晶の場合は、所望により、溶媒和、特に水和されていてもよい。本発明の範囲には、化学量論量の水和物および種々の量の水を含む化合物が包含される。
本発明の化合物は、好適には、実質的に純粋な形、例えば、少なくとも５０％純度、適当には少なくとも６０％純度、有利には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、特に少なくとも９８％純度（いずれの％もｗ／ｗ％である）で提供される。
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形であってよい。カルボキシ置換基を有する化合物は双性イオンまたはアルカリ金属塩（カルボキシ基の）の形であってよい。製薬上許容される塩が好ましい。
製薬上許容される酸付加塩には、Berge、BighleyおよびMonkhouse (J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19）に記載される塩が包含される。好適な塩には、塩酸塩、リンゴ酸塩およびメタンスルホン酸塩、特に、塩酸塩が包含される。
本発明の化合物は、入手可能な出発物質から、当該分野でよく知られた合成法を採用することにより容易に製造できる。
したがって、第１の態様において、本発明は、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）：
【００１５】
【化７】
0004227729.tif 000006
0004227729.tif 000007
【００１６】
［式中、
Ｙは水素または脱離可能なヒドロキシ保護基；
Ｒ1AおよびＲ3Aは式（ＩＡ）および（ＩＢ）おけるＲ1およびＲ3と同意義またはＲ1およびＲ3に変換可能な基を意味する］
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００１７】
Ｒ2A−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)n−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ
【００１８】
［式中、Ｒ2Aは式（ＩＡ）および（ＩＢ）におけるＲ2と同意義またはＲ2に変換可能な基を意味する］
で示されるカルボン酸の活性誘導体とをエステル形成条件下で反応させ、要すれば、あるいは所望により、Ｙを水素に変換し、Ｒ1A、Ｒ2AおよびＲ3AをＲ1、Ｒ2およびＲ3に変換し、および／またはＲ1、Ｒ2またはＲ3基の１つを他のＲ1、Ｒ2またはＲ3基に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００１９】
エステル形成の常法は文献、例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 5, ed. C. J. Moody, p. 123-130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995に記載されている。アシル化剤として使用する活性誘導体は、例えば、酸クロライド、酸ブロマイド、混酸無水物またはＮ−アシルイミダゾールとすることができる。好ましい薬剤は酸クロライドである。このようなアシル化剤を形成する一般的な方法は化学文献に記載されている（I. O. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I. O. Sutherland, pages 875-883 (Pergamon Press, Oxford, 1979)およびそこに引用されている文献参照）。
エステル形成反応は、有機塩基、無機塩基または酸の存在下に行うことができる。有機塩基には、ピリジン、２，６−ルチジン、トリメチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが包含される。無機塩基には、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザイドおよびナトリウムヘキサメチルジシラザイドが包含される。酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および硫酸が包含される。反応を塩基の存在下で行なう場合、所望により、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒（G. HofleおよびW. Steglich, Synthesis, 1972, 612）を添加してもよい。エステル形成反応用の溶媒には、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびクロロホルムが包含される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２０】
本発明における１４−ヒドロキシのアシル化の有用な方法は、以下のものの使用である。高温（例、１００℃〜１２０℃）でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中酸クロライド；有機塩基（例、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例、ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド)の存在下の酸クロライド；ジシクロヘキシルカルボジイミドとアシル化触媒（例、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン）の存在下のカルボン酸；ムチリン１４−クロロホルメート誘導体と、カルボン酸、３級塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）およびアシル化触媒（例、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン）。
Ｒ1A、Ｒ2AまたはＲ3A基のＲ1、Ｒ2またはＲ3基への変換は、典型的には、上記のカップリング反応または以下に記載する反応体の調製の間に保護基が必要な場合に起きる。Ｒ1、Ｒ2またはＲ3基の相互変換は、典型的には、式（ＩＡ）／（ＩＢ）の化合物を他の式（ＩＡ）／（ＩＢ）の化合物の中間体前駆体として使用する場合、または合成工程の最後により複雑または反応性の置換基を導入することが容易な場合に起きる。
好ましくは、Ｙはアシル基のようなヒドロキシ保護基であり、例えば、−ＯＹがトリフルオロアセチルまたはジクロロアセチルとなる。Ｒ3もヒドロキシとする場合、Ｒ3Aも好ましくはアシルオキシ、例えば、アセチルまたはジクロロアセチルである。１１および２位のヒドロキシ基（ＯＹおよびＲ3A基としての）は、例えば、０℃においてテトラヒドロフラン中のジクロロ酢酸無水物およびピリジンまたはテトラヒドロフラン中のＮ−トリフルオロアセチルイミダゾールを用いて保護できる。式（ＩＩＩ）の酸の誘導体との反応が完了した後、保護アシル基は加水分解、例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて脱離でき、ヒドロキシ基を復元できる。
式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物との反応に先立ち、酸化合物（ＩＩＩ）の置換基も保護が必要でありえ、例えば、Ｎ原子をアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護する。
適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基保護基は、当該分野でよく知られており、常法により分子の他の部分を乱すことなく脱離できる。ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護する方法および得られた保護誘導体を解裂する方法の包括的な検討は、例えば、"Protective Groups in Organic chemistry"(T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991）に記載されている。特に適当なヒドロキシ保護基には、例えば、トリアルキルシリルのようなトリオルガノシリルおよび、例えば、アセチル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなオルガノカルボニルおよびオルガノオキシカルボニルが包含される。特に適当なカルボキシ保護基にはアルキルおよびアリール基、例えば、メチル、エチルおよびフェニルが包含される。特に適当なアミノ基保護基にはアルコキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルが包含される。
【００２１】
Ｒ1Aは典型的にはＲ1基ビニルであり、これはビニル基を水素添加してエチル基を形成させることにより、もう一方のＲ1基エチルに変換できる。典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、パラジウム触媒（例、１０％パラジウム−炭素）上で水素添加する。
Ｒ3Aは、典型的には水素またはアシルオキシのような保護ヒドロキシである。カップリング反応の後、例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて加水分解して保護基を脱離させることにより、ヒドロキシ基を復元できる。
別法として、Ｒ3が水素の式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＣ）：
【００２２】
【化８】
0004227729.tif 000008
【００２３】
［式中、Ｒ1Aは式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）と同意義である］
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）の酸の活性誘導体をエステル形成条件下で反応させ、ついで、生成物を酸で処理し、必要により、または所望によりＲ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基へ、および／またはＲ1またはＲ2基を他のＲ1またはＲ2基へ変換することにより製造できる。
上記の酸処理は式（ＩＩＣ）のエピ−ムチリン配置を式（ＩＩＡ）の通常のムチリン核ヘ変換する。典型的には、この変換は、ジオキサン中、濃塩酸またはLukas試薬（ＺｎＣｌ2飽和濃塩酸）で処理することにより行う。
式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）と同様、Ｒ2Aは典型的にはＲ2基ビニルであり、これは、ビニル基を水素添加してエチル基を形成させることによりもう一方のＲ2基エチルに変換できる。また、同様に、反応に先立ち酸化合物の誘導体（ＩＩＩ）における置換基も保護する必要がありうえ、例えば、Ｎ原子をｔ−ブトキシカルボニルで保護する。
式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の中間体（Ｙ＝アセチルのような）を使用する場合、塩基に影響され易い保護基はＹ基の脱保護と同時に都合よく脱離できる。式（ＩＩＣ）の中間体を使用する場合、酸に影響され易い保護基は、エピ−ムチリン配置を本発明の化合物の所望の配置へ変換する酸処理と同時に都合よく脱離できる。
式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）の化合物は式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から製造できる。
【００２４】
【化９】
0004227729.tif 000009
0004227729.tif 000010
【００２５】
式（ＩＶ）の適当な化合物には、１１−Ｏ−アシルムチリン誘導体、例えば、ムチリン１１−アセテート（A. J. Birch, C. W. Holzapfel, R. W. Richards, Tetrahedron (Suppl.), 1966, 8, Part II, 359）またはムチリン１１−ジクロロアセテートまたはムチリン１１−トリフルオロアセテートを包含する。式（Ｖ）は、（３Ｒ）−３−デオクソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オクソ−４−エピ−ムチリン（H. Berner, G. SchulzおよびH. Scheider, Tetrahedron, 1980, 36, 1808）である。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、各々、Ｒ1Aがビニル、Ｒ3Aが水素（化合物ＩＩＡ）の式（ＩＩＡ）および（ＩＩＣ）の化合物に効果的である。これらは水素添加により、Ｒ1Aがエチルの対応する化合物に変換できる。典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、パラジウム触媒（例えば、１０％パラジウム−炭素）上での水素添加による。
Ｒ３Ａがヒドロキシの式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、まず、２−ヒドロキシメチレンムチリンを製造することにより得ることができる。A. J. Birch, C. W. Holzapfelおよび R. W. Rickards (Tet. (Suppl.), 1996 8, Part III 359）の記載に基づく方法を用い、トルエンおよびギ酸メチル中、式（ＩＶ）の化合物をナトリウムメトキシドで処理し、アルゴン下で撹拌する。生成物は、所望の２−ヒドロキシメチレン化合物と、１１位（ＯＹがＯＨの場合）および／または１４位がホルメートによって置換された対応する化合物の混合物である。このホルメート基は、所望によりメタノール中、水酸化カリウムで処理することにより除去できる。
しかし、生成物混合物は、H. Berner, G. SchulzおよびG. Fisher, Monatsh. Chem., 1981, 112, 1441に記載される方法を用いて２−ジアゾムチリン誘導体の製造に直接使用してもよい。例えば、２−ヒドロキシメチレンムチリンおよびホルメート誘導体のジクロロメタン溶液をアルゴン下、−１０℃でドシルアジドおよびトリエチルアミンと反応させる。上記のごとくしてホルメート基を除去して２−アジドムチリンを得、これをカルボン酸と反応させると、Ｒ3Aが保護ヒドロキシ基の式（ＩＩＡ）の化合物である２−アシルオキシムチリンを効率よく得ることができる。好適には、ジクロロ酢酸と反応させて２−ジクロロアセトキシムチリンを得、好ましくは、式（ＩＩＩ）の酸の誘導体とカップリング後に、これを上記のようにして脱保護して２−ＯＨを得る。この反応により（２Ｓ）−２−ヒドロキシ誘導体が製造される。
式（ＩＩＢ）の化合物は、１，２−ジデヒドロムチリンであるか、それからＯＹおよびＲ1Aを上記のように処理して得ることができる。１，２−ジデヒドロムチリンはG. Schulzおよび H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905に記載される方法を用いて製造できる。
上記したムチリン核に対する修飾はまた、Ｒ3Aが水素の式（ＩＩＡ）および（ＩＩＣ）の化合物（すなわち、ムチリンおよびエピ−ムチリンに基づく）と式（ＩＩＩ）の酸の活性誘導体のカップリング後にも行うことができる。
他の態様において、本発明は、式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）：
【００２６】
【化１０】
0004227729.tif 000011
0004227729.tif 000012
【００２７】
［式中
Ｙは水素または脱離可能なヒドロキシ保護基；
Ｒ1AおよびＲ3Aは、式（ＩＡ）および（ＩＢ）におけるＲ1およびＲ3と同意義またはＲ1およびＲ3に変換できる基；
ｎは式（ＩＡ）および（ＩＢ）におけると同意義；
ＲLは脱離基またはＯＨまたはＮＨ2を意味する］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【００２８】
Ｒ2A-(ＣＨ2)m−ＸＨ
（ＶＩＩ）
【００２９】
［式中、
Ｒ2Aは式（ＩＡ）および（ＩＢ）におけるＲ2と同意義またはＲ2に変換できる基；
Ｘおよびｍは式（ＩＡ）および（ＩＢ）におけると同意義である］
で示される化合物または式（ＶＩＩ）の酸の反応性誘導体（ＸがＣＯ・Ｏの場合）と、以下に記載する方法の１つで反応させ、必要により、または所望により、Ｙを水素に変換し、Ｒ1A、Ｒ2AまたはＲ3A基をＲ1、Ｒ2またはＲ3基へ変換し、および／またはＲ1、Ｒ2またはＲ3基を他のＲ1、Ｒ2またはＲ3基へ変換することを特徴とするＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ・ＯまたはＣＯＮＨの本発明の化合物の製造法を提供する。
化合物（ＩＩＡ／Ｂ／Ｃ）から出発する上記した方法と同様に、好ましくはＹは、例えば、−ＯＹがトリフルオロアセチルまたはジクロロアセチルとなるようなアシル基のごときヒドロキシ保護基である。また、Ｒ3がヒドロキシ基の場合も、Ｒ3Aは、好ましくはアシルオキシ、例えば、アセチルまたはジクロロアセチルである。
式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）との反応に先立ち、式（ＶＩＩ）の化合物の置換基を保護することも必要であり得る。例えば、Ｎ原子をアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護する。
適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ保護基は当該分野でよく知られており、上記で検討した。
Ｒ1Aは典型的にはＲ1基ビニルであり、これはビニル基を水素添加してエチル基を形成することによりもう一方のＲ1基エチルに変換できる。典型的には、酢酸エチル、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、パラジウム触媒（例、１０％パラジウム−炭素）上で水素添加する。
Ｒ３Ａは典型的には水素またはアシルオキシのような保護ヒドロキシ基である。カップリング反応後、例えば、ＭｅＯＨ中、ＮａＯＨを用いる加水分解により保護アシル基を脱離してヒドロキシ基を復元できる。
【００３０】
基ＲL（ＣＨ2）nＣＨ2ＣＯ・Ｏ−を化合物Ｒ2A−（ＣＨ2）m−ＸＨとカップリングさせる方法は、つぎのとおりである。
（ａ）ＲLが４−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ、ＭｅＳＯ2Ｏ、Ｆ3ＣＳＯ2Ｏ、ＢｒまたはＣｌ、ＸがＯ、ＳまたはＮＨの場合：
（ｉ）Ｘ＝Ｏの場合、式（Ｖ１Ａ／Ｂ）の化合物との反応に先立ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非ヒドロキシル性溶媒中、式Ｒ2−（ＣＨ2）m−ＯＨのアルコールを、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような無機塩基と反応させてアルコキシドに変換する。
（ｉｉ）Ｘ＝Ｓの場合、式Ｒ2−（ＣＨ2）m−ＳＨのチオールを、２−プロパノール、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのような無機塩基の存在下で式（ＶＩＡ／Ｂ）の化合物と反応させることができる。
（ｉｉｉ）Ｘ＝ＮＨの場合、式Ｒ2−（ＣＨ2）m−ＮＨ2のアミンを、所望により炭酸カリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ−（イソプロピル）エチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、式（ＶＩＡ／Ｂ）の化合物と反応させることができる。
（ｂ）ＸがＣＯＮＨの場合、ＲLがアミノの式（ＶＩＡ／Ｂ）の化合物を、化学文献に記載されているアミド形成の一般的方法の一つを用いて式Ｒ2A−（ＣＨ2）m−ＣＯ2Ｈの化合物またはそれから誘導されるアシル化剤と反応させることができる。アミド形成の一般的方法は、B. C. ChallisおよびJ. A. ChallisのComprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. I O Sutherland, pages 959-964 (Pergamon Press, Oxford, 1979）に記載されている。
（ｃ）ＸがＣＯ・Ｏの場合、ＲLがヒドロキシの式（ＶＩＡ／Ｂ）の化合物を、化学文献に記載されている一般的方法の一つを用いて式Ｒ2Ａ−（ＣＨ2）m−ＣＯ2Ｈの化合物から誘導されるアシル化剤と反応させることができる。例えば、該酸を塩化オキサリルで処理し、ＤＭＦのような適当な溶媒中でＲL＝ヒドロキシと反応させる。
別法として、上記反応は、式（ＶＩＣ）：
【００３１】
【化１１】
0004227729.tif 000013
【００３２】
［式中、ＹおよびＲ1Aは、式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）におけると同意義；ＲLは式（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）と同意義である］
で示される化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物を上記（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の方法によって反応させ、づいで生成物を酸で処理し、必要により、または所望によりＲ1AまたはＲ2A基をＲ1またはＲ2基に変換し、および／またはＲ1またはＲ2基を他のＲ1またはＲ2基に変換することにより行うことができる。
上記のごとく、該酸処理は、式（ＶＩＣ）のエピ−ムチリン配置を式（ＶＩＡ）の通常のムチリン核に変換するものである。典型的には、この変換はジオキサン中、濃塩酸またはLukas試薬（ＺｎＣｌ2飽和濃塩酸）で処理することにより行う。
式（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）におけるように、Ｒ1Aは典型的にはＲ1基ビニルで、これはビニル基の水素添加によるエチル基形成によって、もう一方のＲ1基に変換できる。また、反応に先立ち、式（ＶＩＩ）の化合物の置換基を保護する必要がありうる。例えば、Ｎ原子をアルコキシカルボンニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護する。
式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）および（ＶＩＣ）の化合物は、常法により対応する式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）を反応させて、ヒドロキシまたはアミンまたは脱離基で置換されたアシル基を導入することにより製造できる。
プレウロムチリンまたは１９，２０−ジヒドロプレウロムチリン（ｎ＝０）から出発するクロライドおよびトシレートの製造については、K. RiedlのJ. Antibiotics, 1976, 29, 132；トシレートおよびメシレートについては、H. EggerおよびH. ReinshagenのJ. Antibiotics, 1976, 29, 915を参照のこと。また、ＲLがクロロまたはブロモの化合物は、Ｂｒ（ＣＨ2）n（ＣＨ2）ＣＯＯＣｌまたはＣｌ（ＣＨ2）n（ＣＨ2）ＣＯＯＣｌを上記式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造できる。ｎ＝０の場合、ＲLがヒドロキシの化合物はプレウロムチリンおよび１９，２０−ジヒドロプレウロムチリンである。ＲLがＮＨ2の化合物は、ＲLが脱離基の化合物から、例えば、トシレートをナトリウムアジドで処理し、ついでトリフェニルホスフィンおよび塩基で処理することにより製造できる。
【００３３】
ＸがＳ（Ｏ）またはＳＯ2の式（ＩＡ）の化合物は、Ｘ＝Ｓの対応する化合物を製造し、これを酸化剤、例えば、クロロホルム中、３−クロロパーオキシ安息香酸またはテトラヒドロフランおよびｔ−ブタノール中、触媒量の三酸化オスミウム＋Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理することにより得ることができる。
式（ＶＩＡ／Ｂ／Ｃ）の化合物と、（ＶＩＩ）化合物とを置換基を逆にして、すなわち、１４−ムチリン置換基として−ＣＨ2（ＣＨ2）nＸＨおよびＲ2A−（ＣＨ2）m−残基上のＲLとして反応を行うことも可能である。例えば、２−プロパノール、エタノール、メタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下、２２−デオキシ−２２−スルファニルプレウロムチリン（米国特許４１３０７０９号）を式Ｒ2A−（ＣＨ2）m−ＲL（ここに、ＲLは４−ＭｅＣ6Ｈ4ＳＯ2Ｏ、ＭｅＳＯ2Ｏ、ＣＦ3ＳＯ2ＯまたはＣｌのような脱離基）と反応させることができる。
式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は商業的に入手可能か、商業的に入手可能な化合物または文献に記載されている化合物から常法により形成することができる。上記方法において、中間体が新規化合物である場合は、それらも本発明の範囲のものである。
【００３４】
本発明の化合物はキラル中心を有しており、上記方法の生成物はジアステレオマーの混合物または単一のジアステレオマーを含みうる。単一のジアステレオマーは、ラセミ体の出発物質を用いて合成したジアステレオマーの混合物を分離するか、光学的に純粋な出発物質を用いて合成することにより製造できる。
本発明の化合物は結晶形または非結晶形で存在しえ、結晶形の場合、所望により水和物または溶媒和物であってもよい。本発明の化合物の幾つかを有機溶媒から結晶または再結晶させる場合、結晶溶媒が結晶性生成物に存在してよい。そのような溶媒和物も本発明範囲のものである。同様に、本発明の化合物の幾つかは、水を含む溶媒から結晶または再結晶させることができる。そのような場合、水和水が結晶性生成物に存在しうる。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって製造される種々の量の水を含む化合物も本発明範囲のものである。
本発明の方法で得られた化合物は、好適には実質的に純粋な形、例えば、少なくとも５０％純度、適当には少なくとも６０％純度、有利には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、特に、少なくとも９８％純度（％はいずれもｗ／ｗとして計算する）に仕上げる。本発明の化合物の純粋でない、または純度の低い形のものは、例えば、製剤用に適した同じまたは関連する化合物（例えば、対応する誘導体）のより純粋な形のものの製造に使用できる。
【００３５】
本発明の化合物の製薬上許容される塩および誘導体も本発明範囲のものである。置換基の１つが酸性または塩基性基を有する場合、造塩が可能でありうる。塩は、通常の方法による塩交換によっても製造できる。
酸付加塩は製薬上許容されるものも、許容されないものもある。後者の場合、そのような塩は、本発明の化合物の単離および精製に、または中間体として結うようであり、後に製薬上許容される塩または遊離塩基に変換される。製薬上許容される酸付加塩には、Berge, BighleyおよびMonkhous, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されるものが包含される。適当な塩には、塩酸塩、リンゴ酸塩およびメタンスルホン酸塩、特に塩酸塩が包含される。
本発明の化合物が遊離カルボキシ基を含む場合、双性イオンを形成できる。
【００３６】
本発明の化合物およびその製薬上許容される塩または誘導体は抗菌活性を有し、それ故、治療、特に、ヒトを含む動物、とりわけヒトおよび家畜（牧畜動物を含む）の細菌感染症の治療に使用される。本発明の化合物は、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピダーミディス（Staphylococcus epidermidis）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガカクティア（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ニウモニア（Streptococcus pneumoniae）、ヘモフィラス・エス・ピー（Haemophilus sp.）、ナイセリア・エス・ピー（Neisseria sp.）、レジオネラ・エス・ピー（Legionella sp.）、クラミジア・エス・ピー（Chlamydia sp.）、モラキセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、マイコプラズマ・ニウモニア（Mycoplasma pneumoniae）およびマイコプラズマ・ガリセプチカム（Mycoplasma gallisepticum）のようなグラム陽性菌、グラム陰性菌およびマイコプラズマによって起こる感染症の治療に使用できる。
【００３７】
また、本発明は、必要とする患者に本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物あるいは本発明の組成物を投与することを特徴とする動物、特にヒトおよび家畜の微生物感染症の治療方法も提供する。
本発明はさらに、微生物感染症の治療用の医薬の製造における本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用も提供するものである。
本発明の化合物は、局所適用により皮膚および軟組織感染およびアクネの治療に使用できる。したがって、本発明のさらなる態様は、ヒトにおける皮膚および軟組織感染症の治療およびアクネの治療用の局所投与用医薬の製造における本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用も提供する。
【００３８】
また、本発明の化合物は、本発明の化合物を鼻咽腔に投与することにより、特ににそこに留まるエス・アウレウス（S. aureus）、エイチ・インフルエンザ（H. influenzae）、エス・ニウモニア（S. pneumonia）およびエム・カタラリス（M.catarrahlis）のような病原細菌の鼻保菌の除去または減少にも使用できる。したがって、さらなる態様において、本発明は、病原性性生物の鼻保菌の除去または減少のために鼻腔投与用の医薬の製造における本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、該薬剤は、鼻咽腔、特に前鼻咽腔へ集中したデリバリーに使用される。
鼻保菌の除去または減少は、ヒトにおける再発性急性細菌性副鼻腔炎または再発性中耳炎の予防、特に、所定の期間にわたって患者が経験する症状の発現の回数を減らし、または症状の発現の間の時間的間隔を減らすために有用である。したがって、さらなる態様において、本発明は、再発性急性細菌性副鼻腔炎または再発性中耳炎の予防のために鼻腔投与用の医薬の製造における本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用を提供する。
また、本発明の化合物は慢性副鼻腔炎の治療にも有用である。したがって、さらなる態様において、本発明は慢性副鼻腔炎治療用の医薬の製造における本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用を提供する。
本発明の化合物は、１日の用量１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重で患者に投与するのに適している。ヒト成人（約体重７０ｋｇ）に対しては、５０〜３０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇの本発明の化合物を毎日投与できる。好適にはヒト成人の１日当りの用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇである。しかし、通常の臨床プラクティスに従って、これより高いまたは低い用量でもよい。
【００３９】
再発性中耳炎または再発性急性細菌性副鼻腔炎の予防の間に抵抗性の生物の発生を促す危険性を少なくするため、該薬剤は連続的よりも断続的に投与することが好ましい。再発性中耳炎または再発性副鼻腔炎の予防用の適当な断続的療法においては、薬剤物質を短い日数、例えば、２〜１０日間、適当には３〜８日間、さらに適当には約５日間、毎日投与し、ついで、間隔をあけて、例えば、数ヶ月の期間、例えば、６ヶ月までの期間にわたって１ヶ月ベースで、投与を繰り返す。あまり好ましくはないが、薬剤物質を、毎日長期にわたって、例えば、数ヶ月連続的に投与してもよい。再発性中耳炎および再発性副鼻腔炎の予防のため、好適には、薬剤物質は１日１回または２回投与する。好適には、薬剤物質は、再発性中耳炎や再発性副鼻腔炎が蔓延する経口にある冬季の月に投与する。薬剤物質は各鼻孔に１日１回または２回０．０５〜１．００ｍｇ、典型的には約０．１〜０．２ｍｇの用量で投与できる。
より一般的には、本発明の化合物および組成物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医用医薬用のいずれかの通常の方法で投与用に処方できる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物と、製薬上許容される担体またな賦形剤と合してなることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明の化合物および組成物は、いずれの経路での投与用にも処方でき、例えば、経口、局所または非経口用投与用に処方できる。例えば、組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリーム、シロップ、スプレーまたは液体製剤、例えば、経口用または滅菌して注射または点滴による非経口投与用に処方される溶液または懸濁液の形態とすることができる。
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形でよく、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリピニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；製錠滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、馬鈴薯澱粉；および製薬上許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する通常の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製剤プラクティスにおいてよく知られる方法に従って被覆されてもよい。
液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエレキシルの形態とすることができ、また、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、例えば、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油脂を含む）、例えば、アーモンド油、油状エステル（例えば、グリセリン）、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を包含する通常の添加剤を含有してよく、所望により、通常のフレーバーおよび着色料を含有することができる。
【００４１】
本発明の局所投与用組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、含浸包帯およびエアゾルの形態とすることができ、例えば、保存料、薬剤製造を補助する溶媒および軟膏およびクリームにおけるエモリエント剤を包含する適当な通常の添加剤を含有することができる。このような典型的な処方はまた、例えば、クリームおよび軟膏ベース、ローション用のエタノールまたはオレイルアルコールおよびスプレー用の水性ベースのような適合する通常の担体を含むことができる。そのような担体は、処方の約１重量％〜約９８重量％を構成してよく、通常、処方の約８０重量％までを構成する。
本発明の局所投与用組成物は、上記に加え、例えば、ベタメサゾンのようなステロイド系抗炎症剤を含有してもよい。
本発明の組成物は坐薬としても処方でき、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような通常の坐薬ベースを含有することができる。
【００４２】
本発明の非経口投与用組成物は、都合よくは液体単位投与形とすることができ、本発明の化合物と、滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて製造できる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて化合物をビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液の製造においては、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填前に濾過滅菌し、ついで密封することができる。有利には、例えば、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤を含む通常の添加剤をビヒクルに溶解できる。溶液の安定性を増強するため、組成物は、バイアルに充填後に凍結し、真空下で水を除去し、得られた凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液を復元するために使用する付属の注射用水バイアルを供給することができる。非経口投与用懸濁液は、溶解の代わりに化合物をビヒクル懸濁すること、および滅菌を濾過でできないこと以外は実質的に同じ方法で製造できる。代わりに化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキサイドに暴露して滅菌する。有利には、化合物の均一な分布を促進するためにそのような懸濁剤には界面活性剤または湿潤剤を含ませる。
【００４３】
好適には、本発明の化合物および組成物は抗菌有効量で非経口投与される。
本発明の組成物は、投与方法に応じて、好適には、０．００１重量％以上、好ましくは（スプレー組成物以外）１０〜６０重量％の本発明の化合物（組成物の全重量に基づいて）を含有できる。
本発明の組成物が、例えば、錠剤のような単位投与形の場合、各単位投与形は本発明の化合物を２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ含有する。
本発明の好ましい組成物は、鼻内投与、特に、鼻咽腔に到達させる投与用の組成物を包含する。このような組成物は、好ましくは、鼻咽腔に集中デリバリーされ、そこに滞在させるために使用される。本明細書で使用する「集中デリバリー」なる用語は、組成物が鼻孔内に留まるよりも、鼻咽腔に配達されることを意味する。鼻咽腔に「留まる」なる用語は、一旦鼻咽腔に配達された組成物が、多かれ少なかれ直ちに洗い流されるよりも、数時間の過程にわたって鼻咽腔内に残ることを意味する。好ましい組成物にはスプレー組成物およびクリームが包含される。代表的のスプレー組成物には水性組成物と、水分と接触すると組成物粘度が増加するように両親媒性剤を含む油性組成物とが包含される。クリームも使用でき、特に、鼻咽腔内で容易にクレームが広がることのできるレオロジーを有するクリームが使用できる。
【００４４】
好ましい水性スプレー組成物には、水に加えて、さらに、塩、例えば、塩化ナトリウムのような張力調節剤；ベンザルコニウム塩のような保存料；ノニオン界面活性剤、例えば、ポリソルベートのような界面活性剤；リン酸二水素ナトリウムのような緩衝剤；を包含する賦形剤を低含量、典型的には１％以下含める。組成物のｐＨも、貯蔵中の薬剤物質の好適な安定性のため調整できる。本発明の化合物は、５〜６の範囲ｐＨ、好ましくは約５．３〜５．８、典型的には約５．５が至適である。
代表的な油性スプレーおよびクリーム組成物はＷＯ９８／１４１８９（スミスクライン・ビーチャム）に記載されている。
【００４５】
好適には、薬剤物質は鼻孔デリバリー用に、組成物の重量に基づき、０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜３重量％の割合で組成物中に存在させる。適当な量には、組成物の重量に基づき、０．５〜１重量％（油性組成物およびクリーム）および０．０１〜０．２重量％（水性組成物）が包含される。
好ましくは、水性スプレー組成物を用いる。そのような組成物はガンマシンチグラフィー研究において標的区域（鼻腔および鼻咽腔）において同様な保持を示すことが判明し、ＷＯ９８／１４１８９に記載されている油性組成物と比較すると、合成膜研究において優れた放出速度を有している。さらに、水性ベースは、官能性分析研究において油性ベースよりも好まれることが判明した。
本発明のスプレー組成物は鼻孔スプレーの分野でよく知られたスプレー装置、例えば、エアリフトポンプにより鼻腔にデリバリーできる。好ましい装置は、組成物の単位用量、好ましくは約１００μｌを提供できるように計量でき、所望により調節ノズルを付加して鼻に投与できるものである。
【００４６】
以下の実施例は、本発明、特に、本発明の範囲内の具体的な化合物の調製を参照して上記の概略説明した調製操作を説明するものである。
プレウロムチリンアナログの命名に関する注意
実施例において、化合物（ａ）はＩＵＰＡＣ名では（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０1,8］テトラデカン−９−オンなる名称を有するが、慣用名はムチリンであり、H Berner, G SchulzおよびH SchneiderのTetrahedron, 1981, 37, 915-919による番号付けを用いる。
【００４７】
【化１２】
0004227729.tif 000014
0004227729.tif 000015
【００４８】
同様に、化合物（ｂ）はＩＵＰＡＣ名では（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ）−６−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０1,8］テトラデカン−３−オンであるが、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリンと称す。
【００４９】
【化１３】
0004227729.tif 000016
0004227729.tif 000017
【００５０】
実施例１−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）アセテート
アルゴン雰囲気下、室温において、キニクリジン−４−チオール臭化水素塩（１．９ｇ，０．００９モル）（W. Eckhardt and E. A. Grob, Helvetica Chimica Acta (1974), 57(8)m 2339-2345）を、エタノール（５０ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（１．７２ｇ，０．０２５３モル）の撹拌溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、メチルエチルケトン（２０ｍｌ）中のムチリン１４−トルエンスルホニルオキシアセテート（K. Ridel, J. Antibiotics (1976), 29m 132-139）（６．２３ｇ，０．０１１７モル）の溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水間に分配させた。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標記化合物を１．８ｇの固体として得た（４０％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.75 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.25 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.68 (6H, t, J 7.6 Hz), 2.93 (6H, t, J 7.6 Hz), 3.18 (2H, ABq), 3.35 (1H, m), 5.19 (1H, dd, J 17.5 および ), 5.33 (1H, dd), 6.45 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz). MS (EI) m/z 504 (M+)
【００５１】
実施例２−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）−アセテート塩酸塩
ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）アセテート（１．０ｇ）を最小体積のアセトンに溶解し、エーテル中ＨＣｌ １Ｍ溶液を添加した。不均質混合物を減圧濃縮した。残渣をエーテル（２０ｍｌ）および１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（５ｍｌ）で粉砕して標記化合物をベージュ色固体として得た（０．９４ｇ）。1H NMR (D2O) 特に 0.63 (3H, d, J 6 Hz), 0.86 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.09 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.05 (6H, m), 3.40 (6H, m), 3.49 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.64 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.29 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz). MS (EI) m/z 504 (M+)
【００５２】
実施例３−１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）−アセテート
エタノール（３０ｍｌ）中のムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）−アセテート（０．３１４ｇ，０．０００６３モル）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃペースト（水分含量５０％）上で室温において１時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を蒸発乾固させて標記化合物を得た（０．１８ｇ）（５７％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, 1d, J 6.6 Hz), 0.78 (3H, t, J 7.5 Hz), 0.94 (3H, d, J 7 Hz), 0.96 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.7 (6H, t, J 7 Hz), 2.40 (1H, m), 2.94 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.19 (2H, s), 3.41 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.60 (1H, d). MS (EI) m/z 506 (M+)
【００５３】
実施例４−ムチリン１４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）−アセテート塩酸塩
乾ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３−キニクリジノール（０．６３５ｇ）をアルゴン雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム（油中６０％分散物０．２１ｇ）で処理した。１時間後、混合物を−１５℃まで冷却し、乾ＤＭＦ（４ｍｌ）中のムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（２．２８ｇ，H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics 29 (9), 915参照）を滴下した。混合物を室温まで除々に暖め、１時間放置し、水（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈した。２相を振盪し、分離させ、有機相を２回以上水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供し、同じ溶媒を用いるシリカゲルｔｌｃでＲｆが約０．４５の化合物を単離した。クロロホルム（５ｍｌ）中のこの化合物の溶液をエーテル（２ｍｌ）中の１Ｎ ＨＣｌで処理し、蒸発させて標記化合物を淡黄色泡状物質として得た（０．３３９ｇ）。max (CHCl3) 3562, 3435 (広い), 2447 (広い), 1735 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.90 (3H, d, J 6.7 Hz), 3.1-3.6 (7H, m), 3.8-4.1 3H, m), 5.22 (1H, d, 17.5 Hz), 5.38 (1H, d, J 10.8 Hz), 5.81 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.48 (1H, dd, J 14.7 および 11.0 Hz), 12.3 (1H, 広い s, D2O 交換で消失); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 488 (MH+, 90%), 186 (100%)。
【００５４】
実施例５−ムチリン１４−（キヌクリジン−３−イルスルファニル）−アセテート
キヌクリジン−３−チオールの調製は特許文献（J. Barriere, C. Cotret and J. Paris, E.P. 248703 [1987]）に基づくものであった。ＴＨＦ（８５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１２ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気下で氷冷し、アゾジ炭酸ジイソプロピル（９ｍｌ）を滴下して処理した。３０分後、ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の３−キヌクリジノール（２．９ｇ）およびチオール酢酸（３．２４ｍｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、残渣をエーエル（２５０ｍｌ）中に取った。この溶液を１Ｍ塩酸（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、一緒にした水性抽出物をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をＰ2Ｏ5で４日間減圧乾燥してうす黄色固体を得た。この固体の一部（０．４４３ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．２１６ｇ）で処理した。１時間後、ムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（０．９１２ｇ）を添加し、混合物をさらに１時間振盪し、クロロホルム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈し、振盪し、層分離させた。有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して、標記化合物をうす黄色泡状物質として得た。０．６２ｇ（６２％）。max (CHCl3) 3563, 1730 cm-1; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 6 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 5.1-5.4 (2H, m), 5.76 および 5.77 (1H, 2d, J 8.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J 17 および 11 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 504 (MH+, 100%), 202 (55%)。
【００５５】
実施例６−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）−アセテート
工程１  キヌクリジン−４−チオール塩酸塩
粗キヌクリジン−４−チオール塩酸塩（Eckharat et al., Helv. Chem. Acta, 57 (4), (1974) 2339-2345）（１５．１ｇ，０．０５７モル）を水（２０ｍｌ）に溶解した。炭酸ナトリウム（２１．０ｇ，０．２モル）を添加した。混合物をクロロホルム（２００ｍｌｘ７）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物にエーテル（１００ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を添加した。混合物を蒸発乾固させて標記化合物を白色固体７．１３５ｇ（７１％）として得た。1H NMR (D2O) 2.18 (6H, t, J 8 Hz), 3.40 (6H, t, J 8 Hz), MS (EI) m/z 144 ([(M-HCl)H]+, 100%)
工程２  ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−スルファニル）−アセテート
アルゴン雰囲気下でキヌクリジン−４−チオール塩酸塩（５ｇ）をエタノール（１１０ｍｌ）とともに撹拌し、ナトリウムメトキシド（３．１５ｇ）を添加した。３０分後、ムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（１２．７ｇ）を添加し、次いで、エタノール（３０ｍｌ）を添加した。さらに３０分後、混合物をクロロホルム（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で希釈し、振盪し、層分離させた。有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して、標記化合物をうすく着色した泡状物質として得て（１２．２４ｇ）、ＮＭＲによれば実施例１の生成物と同一であった。
【００５６】
実施例７−ムチリン１４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルメチル）］−アミノアセテート
工程１  （±）エクアトリアル４−シアノ−２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノナン
−１０℃の乾ジメトキシエタン（１００ｍｌ）中の（±）２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−オン（４．７ｇ，０．０２８モル）（F.D. King, J. Chem. Soc. Perkins. Trans 1, 447, 1986）およびトシルメチルイソシアニド（６．４７ｇ，０．０３３モル）の混合物に、エタノール（３．４ｍｌ）、次いで、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２１ｇ，０．０６４モル）を添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、５０℃で２時間暖めた。混合物を放冷し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を添加した。濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物質を得た。酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物３．０ｇ（６０％）を油状物質として得た：1H NMR (CDCl3) 0.95 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.35-1.51 (2H, m), 1.61-1.91 (4H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 2.89-2.98 (1H, m)。
工程２（±）エクアトリアルアミノメチル−２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノナン
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（±）エクアトリアル４−シアノ−２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノナン（１．０ｇ，０．００５６モル）を水素化アルミニウムリチウム（１．０７ｇ，０．０２８モル）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）、次いで、水（４ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を添加した。濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物０．９７ｇ（９５％）を油状物質として得た：1H NMR (CDCl3) 0.95 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25-1.95 (9H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.55 (2H, d, J 6 Hz), 2.89-2.97 (1H, m)。
工程３ムチリン１４−［Ｎ−（２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルメチル）］−アミノアセテート
（±）エクアトリアルアミノメチル−２，２−ジメチルアザビシクロ［４．３．０］ノナン（０．１ｇ，０．０００６モル）を、エタノール（２０ｍｌ）中のムチリン１４−トルエンスルホニルオキシアセテート（０．２５ｇ，０．０００５モル）（K Riedl, J Antibiotics 29 (2), 133, 1976）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ，０．０００６モル）で処理し、加熱して６時間還流させた。次いで、混合物を減圧濃縮し残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア（９０：９：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物０．０８ｇ（３１％）を得た：1H NMR (CDCl3) 0.71 (3H, d, J 6.5 Hz) 0.90 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.95 (3H, s), 1.25-2.55 (38H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.19-3.39 (2H, m), 5.15 (1H, d, J 16.5 Hz), 5.31 (1H, d, J 11.1 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J 15.0 および 11.1 Hz).  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 543 (MH+, 100%)。
【００５７】
実施例８−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルカルボニルアミノ）−アセテート
工程１  ムチリン１４−アジドアセテート
アセトン（５０ｍｌ）中のムチリン１４−トルエンスルホニルオキシアセテート（５．３３ｇ，０．０１モル）の撹拌されている溶液に、水（６．５ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（０．７ｇ，０．０１１モル）を添加した。即座に固体が沈殿し、次いで、再溶解した。均質混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、加熱して３時間還流させた。混合物を減圧濃縮して体積を減じ、次いで、クロロホルムで希釈した。得られた溶液を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮してうす黄色泡状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離して標記化合物３．３ｇ（８２％）を白色泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に  0.73 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J 7.1 Hz), 1.23 (3H, s), 1.47 (3H, s), 3.37 (1H, dd, J 10.7 および 6.6 Hz), 3.77 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J 17.4 および 1.3 Hz), 5.38 (1H, dd, J 11 および 1.3 Hz), 5.86 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.49 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz)。
工程２  ムチリン１４−（トリフェニルホスフィンイミノ）−アセテート
アルゴン雰囲気下において、トリフェニルホスフィン（０．２７５ｇ，０．００１０５モル）を、ジクロロメタン中のムチリン１４−アジドアセテート（０．４０４ｇ，０．００１モル）の撹拌されている溶液に添加した。溶液はすみやかに均質となり、気体が発生した。撹拌を１７時間継続した。次いで、混合物を減圧濃縮し、石油エーテル中で粉砕した後、標記化合物０．６３８ｇ（１００％）を白色固体として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 638 (MH+, 100%)。
工程３  ムチリン１４−アミノアセテート
ムチリン１４−（トリフェニルホスフィンイミノ）−アセテート（１ｇ，０．００１５７モル）をエタノール（２５ｍｌ）に懸濁し、水酸化カリウム（０．１７５ｇ，０．００３１４モル）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、その間に均質となった。次いで、２Ｍ塩酸（１．７ｍｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続し、混合物を減圧濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸中に取り、溶液をジクロロメタンで３回洗浄した。次いで、水相にジクロロメタンを加え、激しき撹拌しながら固体炭酸カリウムを添加することによりｐＨを１１に合わせた。次いで、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。標記化合物０．５０５ｇ（８５％）を白色泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に  0.71 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.89 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.33 (3H, m), 5.21 (1H, d, J 17.4 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz)。
工程４  キヌクリジン−４−イルカルボニルクロリド塩酸塩
キヌクリジン−４−カルボン酸塩酸塩（０．１９２ｇ，０．００１モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル（０．４３６ｍｌ，０．６３５ｇ，０．００５モル）を添加した。得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下で加熱して６時間還流させた。懸濁液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタンに懸濁し、減圧濃縮し、最後に減圧乾燥して標記化合物をうす褐色固体として得た。
工程５  ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルカルボニルアミノ）−アセテート
キヌクリジン−４−イルカルボニルクロリド塩酸塩（理論量０．００１モル、工程４）をジクロロメタン（６ｍｌ）に懸濁し、ムチリン１４−アミノアセテート（０．１２６ｇ，０．０００３３モル）を添加した。アルゴン雰囲気下において撹拌されている懸濁液にトリエチルアミン（０．２７８ｍｌ，０．２０２ｇ，０．００２モル）を添加し、撹拌を１８時間継続した。クロロホルムおよび水を添加し、固体炭酸カリウムを添加することにより水相のｐＨを１１に合わせた。振盪後、相分離させ、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、次いで、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として得た。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してうす黄色ガラス状物質を得た。生成物を２Ｍ塩酸に溶解し、溶液をジクロロメタンで２回洗浄し、次いで、ジクロロメタンを添加した。固体炭酸カリウムを添加することにより水相のｐＨを１１に合わせた。振盪後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を繰り返してクロロホルムに溶解し、減圧濃縮した。最後に、残渣をジエチルエーテルで粉砕して標記化合物０．００１９ｇ（１１％）を淡黄色固体として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.96 (6H, m), 3.37 (1H, m), 3.93 (2H, d, J 4.9 Hz), 5.23 (1H, d, J 17.4 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.79 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.02 (1H, m(br)), 6.47 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー m/z 515 (MH+, 100%)。
【００５８】
実施例９  ムチリン１４−［（３Ｒ，４Ｒ）−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルカルボニルアミノ］−アセテート
工程１  （３Ｒ，４Ｒ）−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルカルボニルクロリド塩酸塩
３Ｒ，４Ｒ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸臭化水素塩（．０１２７ｇ，０．０００５モル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に添加し、ジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル（０．１３１ｍｌ，０．１９１ｇ，０．００１５モル）を添加した。アルゴン雰囲気下で混合物を４時間撹拌した。得られた均質溶液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、減圧濃縮し、最後に減圧濃縮して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
工程２  ムチリン１４−［（３Ｒ，４Ｒ）−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルカルボニルアミノ］−アセテート
（３Ｒ，４Ｒ）−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルカルボニルクロリド塩酸塩（理論量０．０００５モル、工程１）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、ムチリン１４−アミノアセテート（０．１２６ｇ，０．０００３３モル）を添加した。アルゴン雰囲気下で撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（０．１３４ｍｌ，０．１０１ｇ，０．００１モル）を添加した。得られた溶液を１７時間撹拌した。クロロホルムおよび水を添加し、固体炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨを１１に合わせた。振盪後、相分離させ、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により生成物０．１４２ｇ（８６％）を白色泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.37 (1H, m(br)), 3.96 (2H, d, J 5.1 Hz), 5.22 (1H, d, J 17.4 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.96 (1H, m(br)), 6.47 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz),; MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 501 (MH+, 40%)。
【００５９】
実施例１０  ムチリン１４−（１−メチルピペリド−４−イルカルボニルアミノ）−アセテート
工程１  １−メチルピペリド−４−イルカルボニルクロリド塩酸塩
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（０．０９ｇ，０．０００５モル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル（０．１３１ｍｌ，０．１９ｇ，０．００１５モル）を添加した。アルゴン雰囲気下で混合物を４時間撹拌した。得られた均質溶液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、減圧濃縮し、最後に減圧濃縮して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。
工程２  １−メチルピペリド−４−イルカルボニルクロリド塩酸塩（理論量０．０００５モル、工程１）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、ムチリン１４−アミノアセテート（０．１２６ｇ，０．０００３３モル）を添加した。アルゴン雰囲気下で撹拌されている溶液にトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ，０．１０１ｇ，０．００１モル）を添加した。２時間後、クロロホルムおよび水を添加し、固体炭酸カリウムを添加することにより水相のｐＨを１１に合わせた。振盪後、相分離させ、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、次いで、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として得た。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により生成物０．１５０ｇ（９０％）を白色泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.94 (2H, d, J 5 Hz), 5.22 (1H, d, J 18.6 Hz), 5.35 (1H, d, J 12.2 Hz), 5.78 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.99 (1H, m(br)), 6.47 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 503 (MH+, 25%)。
【００６０】
実施例１１−ムチリン１４−［３−（１−メチルピペリド−４−イル）］−プロピオネート
工程１  ３−（１−メチルピペリド−４−イル）プロピオニルクロリド
乾ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（１−メチルピペリド−４−イル）プロピオン酸塩酸塩（WO 9620173 A1の実施例１)(0.33 g, 0.00159 mole）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下においてジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル（０．４１６ｍｌ，０．６０５ｇ，０．００４７７モル）で処理した。３1/2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を乾ジクロロメタンに溶解し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
工程２
乾ジメチルホルムアミド中の３−（１−メチルピペリド−４−イル）プロピオニルクロリド（理論量０．００１５９モル、工程１）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（H Berner, G. Schulz and H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１１０℃で１７時間加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア溶液混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供した。標記化合物０．２８４ｇ（４９％）をうす黄色油状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.79 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.99 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.18 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.97 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.48 (1H, m), 5.01 (1H, d, J 17.6 Hz), 5.30 (1H, d, J 10.7 Hz), 5.74 (1H, d, J 10 Hz), 6.67 (1H, dd, J 17.5 および 10.6 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 488 (MH+, 100%)。
工程３  ムチリン１４−［３−（１−メチルピペリド−４−イル）］−プロピオネート
ジオキサン（３ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキシ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（０．３５５ｇ，０．０００７２８モル）の溶液を、濃塩酸（３ｍｌ）で処理した。４時間後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンを添加し、混合物を激しく撹拌しながら固体炭酸カリウムを添加することによりｐＨを１１に合わせた。次いで、相分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア溶液混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物０．２８４ｇ（８２％）を白色泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.70 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J 11.4 および 7.4 Hz), 5.20 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.74 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J 17.5 および 11 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 474 (MH+, 100%)。
【００６１】
実施例１２−ムチリン１４−（キヌクリド−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
乾テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（１．１９ｇ，０．００４２モル）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｇ，０．００４２モル）を滴下して処理した。３０分後、乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のキヌクリド−４−イルメタノール（０．５６５ｇ，０．００４モル）およびチオール酢酸（０．３１５ｍｌ，０．００４２モル）の溶液を、１０分かけて滴下した。混合物を５℃で７２時間放置し、次いで、減圧濃縮し、残渣をエーテル（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を１Ｍ塩酸（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を減圧濃縮し、減圧乾燥してゴム状残渣０．６５ｇを得た。残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７８５ｇ，０．００７モル）で３０分処理した。次いで、ムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（１．３８ｇ，０．００３モル）をエタノール溶液に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。不溶性副生成物を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムおよび水間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物０．４８ｇ（３１％）を白色泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.76 (3H, s), 1.44 (6H, t, J 7.7 Hz), 2.47 (2H, s), 2.87 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.09 (2H, s), 3.36 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.48 (1H, m); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【００６２】
実施例１３−１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルホニル）アセテート
乾テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．２ｍｌ）中の１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルチオ）アセテート（０．０５ｇ，０．０００１モル）を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（０．０３６ｇ，０．００３モル）および触媒量の四酸化オスミニウムで４．５時間処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を濾過して無機残基を除去した。濾液を減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物０．０４３ｇ（８０％）を泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.70 (3H, d, J 7 Hz), 0.82 (3H, t, J 7 Hz), 0.93 (3H, d, J 7 Hz), 0.96 (3H, s), 1.92 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.01 (6H, t, J 7.5 Hz), 3.41 (1H, m), 3.73 (1H, d, J 13.3 Hz), 3.87 (1H, d, J 13.3 Hz), 5.68 (1H, d, J 8 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 538 (MH+, 60%)。
【００６３】
実施例１４  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルホニル）−アセテート
クロロホルム（５ｍｌ）中の１３−１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルチオ）アセテート（０．１５２ｇ，０．０００３モル）および氷酢酸（０．０６ｇ，０．００１モル）の冷却溶液を、０℃において８０％ ３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０６９ｇ，０．００３２モル）で処理し、次いで、放置して室温まで暖めて７２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（２０：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりで溶離するクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物０．０６４ｇ（４１％）を白色固体として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.72-0.95 (12H, m), 1.45 (6H, t, J 8.5 Hz), 1.74 (6H, t, J 8 Hz), 2.13-2.25 (3H, m), 2.39 (1H, m), 3.02 (6H, t, J 7.6 Hz), 3.35-3.42 (3H, m), 5.71 (1H, d, J 8.4 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 522 (MH+, 100%)。
【００６４】
実施例１５−ムチリン−１４−（１−メチルピペリド−４−イルスルファニル）−アセテート
乾テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．５１ｇ，０．０２１モル）の溶液をアルゴン雰囲気下で氷冷し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３ｇ，０．０２１モル）で処理した。３０分後、乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２．３ｇ，０．０２モル）およびチオール酢酸（１．５４ｇ，０．０２モル）を、３０分かけて添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧蒸発させ、残渣をエーテル（２００ｍｌ）中に取った。エーテル溶液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌｘ４）で抽出した。一緒にした水性抽出物をエーテルで洗浄し、蒸発乾固させて黄色ゴム状物質（２．４ｇ）を得た。このゴム状物質の一部（０．５１７ｇ）をエタノールに溶解し、アルゴン雰囲気下でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７８５ｇ）で３０分処理した。ムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテート（０．９２ｇ，０．００２モル）を添加し、混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムおよび水間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物０．５５７ｇ（５７％）を泡状物質として得た；1H NMR (CDCl3) 特に 0.73 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J 7 Hz), 1.30 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.36 (1H, m), 5.28 (2H, m), 5.77 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.47 (1H, m); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 492 (MH+, 100%)。
【００６５】
実施例１６−ムチリン１４−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル−スルファニル｝−アセテート
実施例５に記載の手順を用いてエンド−３−ヒドロキシ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（S.M. Jenkins et al, J. Med. Chem.; 1992, 35, 2392-2406）から標記化合物を全収率３２％で調製した。標記化合物を無色固体として単離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ｄ３．０５〜３．４０および６．４３〜６．５６の８本の多重線はジアステレオマーの１：１混合物であることを示す；1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 6.4 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.05-3.40 (2H, m), 5.21 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.35 (1H, d, J 11.0 Hz), 5.75-5.80 (1H, m), 6.43-6.56 (1H, m); MS (+ve エレクトロスプレー) m/z 490 (MH+)。
【００６６】
実施例１７−ムチリン１４−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル−スルファニル｝−アセテート塩酸塩
実施例２に記載の手順を用いて、ムチリン１４−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル−スルファニル｝−アセテートから標記化合物を調製した。標記化合物を無色固体のジアステレオマーの１：１混合物として得た；1H NMR (DMSO-d6) 特に 0.65 (3H, d, J 6.4 Hz), 0.84 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.09 (3H, s), 1.39 (1H, s), 4.61 (1H, d, J 5.2Hz, D2Oと交換), 5.05-5.12 (2H, m), 5.60 (1H, d, J 7.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J 18 および 10.7 Hz), 10.4-10.6 (1H, br, D2Oと交換); MS (+ve エレクトロスプレー) m/z 490 (遊離塩基のMH+)。
【００６７】
実施例１８−ムチリン１４−（キヌクリジン−３−イリデン）−アセテート塩酸塩（両方の幾何異性体）
工程１  キヌクリジン−３−イリデン酢酸メチル塩酸塩
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のキヌクリジン−３−オン塩酸塩（３．２３ｇ）の懸濁液をナトリウムメトキシド（１．０８ｇ）で処理し、３０分間激しく撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリメチル（４．０５ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（１．３５ｇ）の溶液を１５分かけて滴下し、さらに２時間半撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を乾エーテル（１００ｍｌ）で処理し、粉砕し、濾過した。濾液をエーテル中１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で処理し、生じた固体を粉砕し、エーテルをデカンテーションした。エーテル（２００ｍｌ）を添加し、懸濁液を３０分間激しく撹拌し、固体を濾別し、減圧下、６０℃で２日間加熱した。得られたメチルキヌクリジン−３−イリデンアセテート塩酸塩（３．９３ｇ）は幾何異性体のほぼ１：１の混合物であった。1H NMR (D2O) 特に 5.84 (ブロード s) および 5.94 (t, J 2.5 Hz) (２種の幾何異性体のビニルプロトン)。
工程２  キヌクリジン−３−イリデン酢酸塩酸塩
メチルキヌクリジン−３−イリデンアセテート塩酸塩（１ｇ）を濃塩酸（１０ｍｌ）中、６０℃で１８時間加熱し、次いで、溶液を蒸発乾固させた。残渣を減圧下でＰ2Ｏ5上に保ち、キヌクリジン−３−イリデン酢酸塩酸塩０．９１ｇ（９７％）を白色固体として得た。1H NMR (D2O) 特に 5.77 (ブロード s) および 5.86 (ブロード s) (ほぼ 1:1, ２種の幾何異性体のビニルプロトン)。
工程３  （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−（キヌクリジン−３−イリデン）−アセテート
キヌクリジン−３−イリデン酢酸塩酸塩（０．２０４ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下で撹拌し、１滴のＤＭＦおよび塩化オキサリル（０．８７ｍｌ）で処理した。２時間後、溶媒を蒸発させ、トルエン（１０ｍｌ）を残渣に添加し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に取り、（３Ｒ）−３−デオキシ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（０．３３４ｇ，H. Berner, G. Schulz and H. Schneider, Tetrahedron (1980) 36 1807に準じて調製）で処理し、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。室温で一晩放置した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで水で洗浄し、蒸発乾固させた。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物の２種の幾何異性体が分離された。
極性の小さい異性体 0.1 g (20%); 1H NMR (CDCl3) 特に 3.23 (3H, s), 3.4-3.6 (1H, m), 3.96 (2H, ABq, J 20 Hz), 5.02 (1H, d, J 17.5Hz), 5.34 (1H, d, J 10.5 Hz), 5.64 (1H, t, J 2.5 Hz), 5.81 (1H, d, J 10 Hz), 6.74 (1H, dd, J 17.5 および 10.5 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 484 (MH+, 100%)。
極性の大きい異性体, 0.234 g (48%); 1H NMR (CDCl3) 特に 3.12 (2H, s), 3.23 (3H, s), 3.4-3.5 (1H, m), 5.01 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.30 (1H, d, J 10.5 Hz), 5.78 (1H, d, J 10 Hz), 6.37 (1H, d, J 0.95 Hz), 6.65 (1H, dd, J 17.5 および 10.5 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 484 (MH+, 100%)。
工程４  ムチリン１４−（キヌクリジン−３−イリデン）−アセテート塩酸塩
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−（キヌクリジン−３−イリデン）−アセテートの極性の小さい幾何異性体（０．１ｇ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、氷水で即座に冷却し、濃塩酸（２ｍｌ）で処理した。室温で５時間置いた後、ＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ3を添加して塩基性にした。層分離させ、水層をＣＨＣｌ3で再抽出し、一緒にした有機層を蒸発乾固させた。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（９７：３：０．３）で溶離するクロマトグラフィーに残渣を供して、標記化合物の極性の小さい幾何異性体を白色泡状物質として得た（０．１０５ｇ）。1H NMR (CD3SOCD3) 特に 2.85 (1H, s), 4.38 (2H, ABq, J 19 Hz), 4.59 (1H, d, J 6 Hz, Ｄ2Ｏ交換により消失), 5.0-5.2 (2H, m), 5.64 (1H, d, J 8 Hz), 5.92 (1H, s), 6.27 (1H, dd, J 17.5 および 11 Hz), 10.7 (1H, ブロード s,Ｄ2Ｏ交換により消失); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m.z 470 (MH+ - HCl, 100%)。
同じ方法で、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−（キヌクリジン−３−イリデン）−アセテートの極性の大きな幾何異性体（０．１１６ｇ）を標記化合物の極性の大きな幾何異性体に変換した（わずかに灰色がかった白色の泡状物質、０．０９６ｇ）。1H NMR (CD3SOCD3) 特に 4.62 (1H, d, J 6 Hz,Ｄ2Ｏ交換により消失), 5.0-5.2 (2H, m), 5.65 (1H, d, J 8 Hz), 6.18 (1H, dd, J 17.5 and 11 Hz), 6.64 (1H, s), 11.42 (1H, ブロード s,Ｄ2Ｏ交換により消失); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 470 (MH+- HCl, 100%)。
【００６８】
実施例１９−ムチリン１４−［（±）−キヌクリジン−３−イル］−アセテート塩酸塩
工程１  （±）−キヌクリジン−３−酢酸塩酸塩
キヌクリジン−３−イリデン酢酸メチル塩酸塩（実施例１８、工程１）（２ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（５ｍｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物をＨ2雰囲気下（加圧）で２４時間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発乾固させた。残渣を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で１８時間加熱し、さらに１０ｍｌの濃塩酸で処理し、８０℃で６時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を減圧下、Ｐ2Ｏ5上に３時間置いて標記化合物を白色固体として得た（１．８ｇ）。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 170 (MH+, 100%)。
工程２  （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［（±）−キヌムリジン−３−イル］−アセテート
（±）−キヌクリジン−３−酢酸塩酸塩を酸塩化物に変換し、実施例１８の工程３の方法で（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキソ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリンと反応させた。生成物をクロマトグラフィーに供して標記生成物を白色泡状物質として得た（６８％）。1H NMR (CDCl3) 特に 3.23 (3H, s), 3.3-3.5 (1H, m), 5.01 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.32 (1H, d, J 10.5 Hz), 5.75 (1H, d, J 9.8 Hz), 6.68  および 6.69 (1H, 2 dd, J 17.5 および 10.5 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 486 (MH+, 100%)。
工程３  ムチリン１４−［（±）−キヌクリジン−３−イル］−アセテート塩酸塩
実施例１８の工程４の方法で（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［（±）−キヌクリジン−３−イル］−アセテートを転移させて、標記化合物を白色泡状物質として得た（９５％）。1H NMR (CDCl3) 特に 5.1-5.4 (2H, m), 5.74 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.43 および 6.47 (1H, 2 dd, J 17.5 および 10.5 Hz);  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 472 (MH+, 100%)。
【００６９】
実施例２０−ムチリン１４−［（±）−キヌクリジン−３−イルアセトキシ］−アセテート塩酸塩
アルゴン雰囲気下で（±）−キヌクリジン−３−酢酸塩酸塩（０．２０６ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化オキサリル（０．８７ｍｌ）で処理し、１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、トルエンを添加し、蒸発させ、残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に取った。プレウロムチリン（０．３７８ｇ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌し、次いで、１１０℃で３０分撹拌した。クロロホルム（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、蒸発乾固させた。残渣を、クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（９：１：０．１）で溶離するクロマトグラフィーに供した。エアれた物質のクロロホルム溶液をエテル中１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、蒸発させた。エーテル下で粉砕し、濾過して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体して得た（０．２２ｇ，４２％）。1H NMR (CD3SOCD3) 特に 4.5-4.7 (3H, m, 2Hに減少, D2O交換によりｍ); 5.0-5.2 (2H, m), 5.59 (1H, d, J 8 Hz), 6.10 (1H, dd, J 17.5 および 10.5 Hz), 10.06 (1H, ブロード s, D2O交換により消失); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 530 (MH+, 100%)。
【００７０】
実施例２１−ムチリン１４−（キヌクリジン−３−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１  （±）−キヌクリジン−３−イルメチルスルファニルアセテート塩酸塩および（±）−キヌクリジン−３−イルメタンチオール塩酸塩の混合物
実施例５の手順を用いて（±）−キヌクリジン−３−メタノール（L.I. Mastafonova, L.N Yakhontov, M.V. Rubtsov, Khim. Geterotsikl. Soedin., Akad. Nauk Latv. SSR. 1965(6), 858-863）を標記混合物に変換した。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 200 (チオアセテートに関してMH+, 100%), 158 (チオールに関してMH+, 40%)。
工程２  ムチリン１４−（±−キヌクリジン−３−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１からの混合物を、実施例５記載の方法でムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテートと反応させて、標記化合物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として得た（２８％）。1H NMR (CDCl3) inter alia 0.75 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.12 (2H, s), 3.37 (1H, ブロード, Ｄ2Ｏ交換で d, J 6.3 Hz となる), 5.21 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.36 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J 17.5 および 11 Hz); MS (陽イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【００７１】
実施例２２−１，２−ジデヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程１  １，２−ジデヒドロムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテート
以前にプレウロムチリンに関して説明された方法（H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915-22）により１，２−ジデヒドロプレウロムチリン（０．２ｇ，０．０００５３モル）（G. Schulz and H. Berner, Tetrahedron, (1984) 40, 905-17）を１，２−ジデヒドロムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテートに変換して、生成物を黄色泡状物質として得た（１００％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.80 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.16 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J 17.4 および 1.3 Hz), 5.38 (1H, dd, J 11 および 1.2 Hz), 5.81 (1H, d, J 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.44 (1H, dd, 17.3 および 11 Hz), 7.74 (1H, d, J 6.1 Hz)。
工程２  １，２−ジデヒドロムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
エタノール中の１，２−ジデヒドロムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテート（０．０００５３モル）の溶液を、キヌクリジン−４−チオール塩酸塩（０．１０５ｇ，０．０００５８３モル）で処理した。１５分後、ナトリウムメトキシド（０．０５７ｇ，０．００１０６モル）を撹拌溶液に添加した。１時間後、混合物を減圧濃縮してスラリー化させた。次いで、クロロホルムおよび水を添加した。固体炭酸カリウムを添加することにより水相のｐＨを１１〜１２に合わせた。相分離させ、水相をクロロホルムで再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で標記化合物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質（０．１９ｇ，７２％）として得た。1H NMR (CDCl3) 特に 0.80 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.20 (2H, ABq), 5.20 (1H, dd, J 17.4 および 1.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J 11 および 1.4 Hz), 5.74 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.04 (1H, d, J 6.1 Hz), 6.47 (1H, dd, J 17.3 および 11 Hz), 7.74 (1H, d, J 6.1 Hz); MS (-ve イオンエレクトロスプレー) m/z 500 ([M-H]-, 50%)。
【００７２】
実施例２３−２α−ヒドロキシムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程１  ２−ジアゾムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート
プレウロムチリンに関して説明された方法により、２−ジアゾプレウロムチリン（０．８０９ｇ，０．００２モル）（H. Egger and H. Reinshagen, J. Antibiotics (1976), 29, 915-22）を２−ジアゾムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテートに変換し、生成物を明黄色ゴム状物質として得た（１００％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.75 (3H, d, J 6.9 Hz), 0.93 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.18 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.24 (1H, d, J 17.5 Hz), 5.37 (1H, d, J 11 Hz), 5.84 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz)。
工程２  ２α−ジクロロアセトキシムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテート
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の工程１からの２−ジアゾムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（理論量０．００２モル）をアルゴン雰囲気下でアイスバスで冷却した。撹拌されている溶液に、ジクロロ酢酸（０．３０９ｇ，０．００２４モル）を２分間かけて滴下した。撹拌を２．５時間継続した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、次いで、ブラインで１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物をうす黄色泡状物質として得た（１００％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.76 (3H, d, J 6 Hz), 0.93 (3H, d, J 7 Hz), 1.12 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.05 (1H, t, J 9 Hz), 5.25 (1H, d, J 17.3 Hz), 5.38 (1H, d, J 11 Hz), 5.83 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.97 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J 17.4 および 11 Hz)。
工程３  ２α−ヒドロキシムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程２からの、エタノール（２ｍｌ）中の２−ジクロロアセトキシムチリン−１４−メタンスルホニルオキシアセテート（理論量０．００１モル）を、エタノール（８ｍｌ）中のキヌクリジン−４−チオール塩酸塩（０．２７ｇ，０．００１５モル）およびナトリウムメトキシドの予め混合物された溶液に添加した。１時間撹拌後、混合物をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで、ブラインで１回洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、次いで、クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を白色泡状物質として得た。（０．２ｇ，３工程を通して３８％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.75 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.19 (2H, ABq), 3.99 (1H, t, J 8.7 Hz), 5.20 (1H, d, J 17.3 Hz), 5.33 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J 17.3 および 11 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 520 (MH+, 100%)。
【００７３】
実施例２４−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル）−アセテート
工程１  キヌクリジン−４−イルメタノール
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のキヌクリジン−４−カルボン酸塩酸塩（６．０ｇ，０．０３１モル）を、水素化アルミニウムリチウム（５．０ｇ，０．１３７モル）で、周囲温度において１８時間処理した。水（２０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を注意深く添加し、ジエチルエーテルで洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固させて標記化合物を白色固体として得た（４．０４ｇ，９１％）。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 142 (MH+, 100%)。
工程２  キヌクリジン−４−イルアセトニトリル
クロロホルム中のトリエチルアミン／塩化メタンスルホニルで処理することにより、キヌクリジン−４−イルメタノール（２．１９ｇ，０．０１５モル）を対応メシレートに変換した。有機相を炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させてメシレートを得た（３．２４ｇ，９５％）。メシレートを乾ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２．２６ｇ，０．０４６モル）で処理し、次いで、１３０℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を炭酸カリウム飽和溶液およびクロロホルム間に分配させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、０〜１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。これにより標記化合物１．１ｇ（５０％）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.45 (6H, t, J 9 Hz), 2.12 (2H, s), 2.85 (6H, t, J 9 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 151 (MH+, 100%)。
工程３  キヌクリジン−４−イル酢酸エチル
還流されているエタノール（４０ｍｌ）中のキヌクリジン−４−イルアセトニトリル（１．１ｇ，０．００７モル）の溶液に塩化水素を４８時間吹き込んだ。混合物を減圧濃縮し、炭酸カリウム飽和溶液で処理した。クロロホルム（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、０〜１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（１．０ｇ，６９％）。1H NMR (CDCl3) 1.25 (3H, t, J 8 Hz), 1.45 (6H, t, J 9 Hz), 2.08 (2H, s), 2.85 (6H, t, J 9 Hz), 4.05 (2H, q, J 8 Hz)。
工程４  キヌクリジン−４−イル酢酸塩酸塩
５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）中のキヌクリジン−４−イル酢酸エチル（１．０ｇ，０．００５モル）を加熱して１８時間還流させた。蒸発乾固させ、アセトンで粉砕して標記化合物を得た（０．９３ｇ，８９％）。1H NMR (CD3SOCD3) 1.71 (6H, t, J 9 Hz), 2.15 (2H, s), 3.05 (6H, t, J 9 Hz), 10.35-10.55 (1H, br s), 12.19-12.29 (1H, br s)。
工程５  キヌクリジン−４−イルアセチルクロリド塩酸塩
実施例８の工程４の方法を用いてキヌクリジン−４−イル酢酸塩酸塩（０．５ｇ，０．００２４モル）を標記化合物に変換した。
MS (+ve メタノール中イオンエレクトロスプレー) m/z 183 (メチルエステルに関してMH+, 100% 完全な変換が示された)。
工程６  （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル）−アセテート
キヌクリジン−４−イルアセチルクロリド塩酸塩（０．５４ｇ，０．００２４モル）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキソ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（０．８４ｇ，０．００２５モル）を、乾ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中で一緒にして１００℃で６時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびクロロホルム間に分配させた。有機層を乾燥させ、０〜６％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物を泡状物質として得た（０．４ｇ，３９％）。1H NMR (CDCl3) 0.87 (3H, d, J 7 Hz), 0.98 (3H, d, J 7 Hz), 1.05-1.70 (19 H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.15 (2H, d, J 5 Hz), 2.17-2.21 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.85-2.97 (8H, m), 3.15 (3H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 4.95 (1H, d, J 17 Hz), 5.30 (1H, d, J 12 Hz), 5.70 (1H, d, J 12 Hz), 6.67 (1H, dd, J 17 Hz および J 10 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 486 (MH+, 100%)。
工程７  ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル）−アセテート
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル）−アセテート（０．３７ｇ，０．００８モル）を濃塩酸（５ｍｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、炭酸水素ナトリウムを用いて混合物を塩基性にした。生成物をクロロホルム（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物を白色泡状物質として得た（０．３３ｇ，９２％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.7 (1H, d, J 7 Hz), 0.85 (1H, d, J 7 Hz), 1.1 (3H,s), 1.4 (3H, s), 2.85 (6H, t, J 9 Hz), 3.30-3.45 (1H, br s), 5.18 (1H, d, J 17 Hz), 5.31 (1H, d, J 10 Hz), 5.75 (1H, J, 10 Hz), 6.50 (1H, dd, J 17 および 10 Hz).  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 472 (MH+, 100%)。
【００７４】
実施例２５−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルメチル）−アミノアセテート
工程１  ４−シアノキヌクリジン
キヌクリジン−４−イルカルボニルクロリド塩酸塩（実施例８、工程４）（３．４ｇ，０．０１６モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、３５％アンモニア溶液（５０ｍｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、減圧乾燥した。次いで、残渣１ｇをオキシ塩化リン（８ｍｌ）とともに５時間還流させて処理した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣を、炭酸カリウム飽和溶液およびジエチルエーテル（４ｘ５０ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０．３４ｇ，７５％）。1H NMR (CDCl3) 1.85 (6H, t, J 10 Hz), 2.91 (6H, t, J 10 Hz)。
工程２  ４−アミノメチルキヌクリジン
４−シアノキヌクリジン（０．３１ｇ，０．００２８モル）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．４５ｇ，０．０１２モル）を用いて、周囲温度で１８時間還元した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、次いで、水（１．８ｍｌ）および１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水溶液（０．６８ｍｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た（０．３、９４％）。
工程３  ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルメチル）−アミノアセテート
クロロホルム（２０ｍｌ）中の４−アミノメチルキヌクリジン（０．２ｇ，０．００１４モル）をジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｇ，０．００４２モル）およびムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（０．６５ｇ，０．００１４モル）で処理した。混合物を還流下で４時間加熱し、次いで、放冷した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ついで、濃縮した。クロロホルム中０〜１０％（９：１ メタノール／３５％アンモニア溶液）で溶離するSep-Pakシリカゲル（１０ｇ）カートリッジでのクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０．００６５ｇ，１％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 1.1 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.80 (6H, t, J 10 Hz), 3.28 (2H, q, J 21 Hz), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J  8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 および 11 Hz).  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 501 (MH+, 30%)。
【００７５】
実施例２６−ムチリン１４−［３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリレート］
工程１  Ｎ’，Ｏ−ジメチルキヌクリジン−４−イルアミド
アセトニトリル（６００ｍｌ）中のキヌクリジン−４−イルカルボニルクロリド塩酸塩（実施例８、工程４）（１６．５ｇ，０．０７９モル）を０℃においてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．８ｇ，０．０９モル）およびピリジン（２０ｍｌ，０．２４モル）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸カリウム飽和溶液およびジエチルエーテル間に分配させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物を得た（８．８ｇ，５７％）。1H NMR (CDCl3) 1.88 (6H, t, J 10 Hz), 2.91 (6H, t, J 10 Hz), 3.13 (3H, s), 3.65 (3H, s)。
工程２  キヌクリジン−４−カルボキシアルデヒド
乾トルエン中のＮ，Ｏ−ジメチルキヌクリジン−４−イルアミド（８．７７ｇ，０．０４４モル）を−７０℃において１．５モラーのジイソブチルアルミニウムヒドリド（４５ｍｌ，０．０６７モル）で処理し、２時間かけて周囲温度まで暖めた。過剰の５Ｍ塩酸を添加して反応を制止し、炭酸カリウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。クロロホルム中０〜１０％（９：１ メタノール／８８０アンモニア）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（１．３ｇ，２１％）。1H NMR (CDCl3) 1.59 (6H, t, J 10 Hz), 2.90 (6H, t, J 10 Hz), 9.40 (1H, s)。
工程３  ３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリル酸エチル
ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．６ｍｌ，０．００７７モル）を水素化ナトリウム油中６０％分散物（０．３５ｇ，０．００８８モル）で周囲温度において１時間処理した。次いで、キヌクリジン−４−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ，０．００７２モル）を添加し、混合物を還流下で２時間加熱し、次いで、放冷し、減圧濃縮した。残渣を、工程２と同様に溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（０．７１ｇ，４７％）。1H NMR (CDCl3) 1.29 (3H, t, J 10 Hz), 1.55 (6H, t, J 10 Hz), 2.99 (6H, t, J 10 Hz), 4.18 (2H, q, J 10 Hz), 5.65 (1H, d, J 19 Hz), 6.79 (1H, d, J 19 Hz)。
工程４  ３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリル酸塩酸塩
３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリル酸エチル（０．７ｇ，０．００３３モル）を５モラーの塩酸（３０ｍｌ）とともに還流下で１８時間加熱し、次いで、減圧濃縮して油状物質を得た。アセトンで粉砕して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（０．４３ｇ，６０％）。
MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 182 (MH+, 100%)。
工程５  ３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリロイルクロリド塩酸塩
実施例８の工程４の方法で３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリル酸から標記化合物を調製した。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 196 (MH+, 100% - メタノールとの反応から生じたメチルエステル)。
工程６  （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン−１４−［３’−（キヌクリジン−４−イル）−アクリレート］
３−（キヌクリジン−４−イル）アクリロイルクロリド（０．２４ｇ，０．００１モル）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（０．３４ｇ，０．００１モル）を一緒にしてジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中で、１１０℃において１８時間加熱した。混合物を放冷し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液間に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させた。クロロホルム中０〜１０％（９：１ メタノール／３５％アンモニア溶液）で溶離するSep-Pakシリカゲル（１０ｇ）カートリッジでのクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０．０３５ｇ，６．５％）。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 498 (MH+, 100%)。
工程７  ムチリン１４−［３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリレート］
実施例２４の工程７と同様の方法で、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン−１４−［３’−（キヌクリジン−４−イル）−アクリレート］（０．０３５ｇ，０．００００７モル）から標記化合物を調製した（０．０２６ｇ，７６％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.61 (3H, d, J 7 Hz), 0.8 (3H, d, J 7 Hz), 1.1 (3H, s), 2.80 (6H, t, J 10 Hz), 5.12 (1H, d, J 17 Hz), 5.28 (1H, d, J 11 Hz), 5.49 (1H, d, J 15 Hz), 5.70 (1H, d, J 8 Hz), 6.49 (1H, dd, J 17 および 11 Hz), 6.64 (1H, d, J 15 Hz); MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 484 (MH+, 85%)。
【００７６】
実施例２７−ムチリン１４−［３−（キヌクリジン−４−イル）］−プロピオネート
工程１  ３（キヌクリジン−４−イル）−プロピオン酸塩酸塩
３−（キヌクリジン−４−イル）−アクリル酸（実施例２６、工程４）（０．２ｇ，０．０００９モル）を、大気圧下、周囲温度において、活性炭上１０％パラジウム（０．０５ｇ）を用いて１８時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させて標記化合物を得た（０．１８ｇ，８９％）。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 184 (MH+, 100%)。
工程２  ３−（キヌクリジン−４−イル）−プロピオニルクロリド塩酸塩
実施例８の工程４と同様の方法で、３（キヌクリジン−４−イル）−プロピオン酸塩酸塩（０．１８ｇ，０．０００８モル）から標記化合物を調製した（０．１９ｇ，１００％）。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 198 (MH+, 100%)-メタノールとの反応により生じたメチルエステル)。
工程３  （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［３’−（キヌクリジン−４−イル）−プロピオネート］
実施例２４の工程６と同様の方法で、３−（キヌクリジン−４−イル）−プロピオニルクロリド塩酸塩（０．１９ｇ，０．０００８モル）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキソ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン（０．２７ｇ，０．０００８モル）から標記化合物を調製した（０．１９ｇ，４８％）。
MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 500 (MH+, 100%)。
工程４  ムチリン１４−［３’−（キヌクリジン−４−イル）−プロピオネート］
実施例２４の工程７と同様の方法で、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピムチリン１４−［３’−（キヌクリジン−４−イル）−プロピオネート］（０．１８ｇ，０．０００４モル）から標記化合物を調製した（０．１５ｇ，８３％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.69 (3H, d, J 7 Hz), 0.87 (3H, d, J 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.85 (6H, t, J 10 Hz), 5.17 (1H, d, J 17 Hz), 5.33 (1H, d, J 11 Hz), 5.69 (1H, d, J 8 Hz), 6.51 (1H, dd, J 17 および 11 Hz).  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 486 (MH+, 100%)。
【００７７】
実施例２８−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルメチルオキシ）−アセテート
工程１  キヌクリジン−４−イルメタノール
キヌクリジン−４−カルボン酸塩酸塩（３．０ｇ，０．０１６モル）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．５ｇ，０．０６６モル）で、周囲温度において１８時間処理した。実施例２５の工程１と同様に反応を仕上げて標記化合物２．２４ｇ（１００％）を得た。MS (+ve エレクトロスプレー) m/z 142 (MH+, 100%)。
工程２  ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルメチルオキシ）−アセテート
乾ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のキヌクリジン−４−イルメタノール（０．３ｇ，０．００２モル）を、水素化ナトリウム油中６０％分散物（０．０９５ｇ，０．００２２モル）で、周囲温度において１時間処理した。次いで、混合物を−１０℃まで冷却し、ムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（１．０ｇ，０．００２モル）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびクロロホルム間に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させた。クロロホルム中０〜１０％（９：１ メタノール／８８０アンモニア溶液）で溶離するSep-Pakシリカゲル（１０ｇ）カートリッジでのクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０．１２ｇ，１２％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 7Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.85 (6H, t, J 10 Hz), 3.14 (2H, dd, J 10 および J 2.6 Hz), 3.93 (2H, q, J 17 Hz), 5.19 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.82 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 および J 11 Hz), 5.82 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 および J 11 Hz).  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 502 (MH+, 100%)。
【００７８】
実施例２９−ムチリン１４−［（３Ｒ）−キヌクリジン−３−イルアミノ］−アセテート
実施例２８の工程２と同様の方法で、（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩およびムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテートから標記化合物を調製した（０．０５ｇ，９％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.78 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 および J 11 Hz).  MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 487 (MH+, 82%)。
【００７９】
実施例３０−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イル−アミノ）−アセテート
工程１  ４−アミノキヌクリジン二塩酸塩
キヌクリジン−４−イルカルボニルクロリド（実施例８、工程４）（１．０ｇ，０．００４８モル）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（０．３４ｇ，０．００５モル）で、５０℃において１８時間処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸カリウム飽和溶液およびトルエン間に分配させた。トルエン溶液を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を還流下で１時間加熱してイソシアネートを得た。混合物を放冷し、次いで、５Ｍ 塩酸（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ついで、一緒にした酸抽出物を還流下で１時間加熱し、その後冷却し、蒸発乾固させた。アセトンで粉砕し、標記化合物を白色固体として得た（０．５６ｇ，６０％）。M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 127 (MH+, 100%)。
工程２  ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルアミノ）−アセテート
実施例２８の工程２と同様の方法で、４−アミノキヌクリジン二塩酸塩およびムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテートから標記化合物を調製した（０．０２３ｇ，３％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.7 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.95 (6H, t, J 10 Hz), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.49 (1H, dd, J 17 および J 11 Hz).  M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 487 (MH+, 100%)。
【００８０】
実施例３１−ムチリン１４−［４−（キヌクリジン−４−イル）］−ブチレート
工程１  キヌクリジン−４−アセトニトリル
クロロホルム中のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理することにより、キヌクリジン−４−イルメタノール（１．９４ｇ，０．０１４モル）を対応メシレートに変換した。メシレートをジメチルホムルアミド（５０ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（１．４ｇ，０．０２８モル）で、１２０℃において１８時間処理した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和溶液およびクロロホルム間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで、蒸発乾固させた。０〜１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（１．５ｇ，７２％）。M.S. (+ve エレクトロスプレー) m/z 151 (MH+, 100%)。
工程２  キヌクリジン−４−イルアセトアルデヒド
乾トルエン（１００ｍｌ）中のキヌクリジン−４−アセトニトリル（３．０ｇ，０．０２モル）を１．５モラーのジイソブチルアルミニウムヒドリド（１９．７ｍｌ，０．０３モル）で、周囲温度において５時間処理した。２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加することにより混合物を不活性化させ、３０分撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物を油状物質として得た（２．２ｇ，７２％）。M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 154 (MH+, 100%)。
工程３  ムチリン１４−［４−（キヌクリジン−４−イル）］−ブチレート
実施例２６の工程３〜４および実施例２７の工程１〜４と同様にして、キヌクリジン−４−イルアセトアルデヒドから６工程で標記化合物を得た（０．０８ｇ，６工程全体で３％）。1H NMR (CDCl3) 特に 0.65 (3H, d, J 7 Hz), 0.81 (3H, d, J 7 Hz), 1.10 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.95 (6H, t, J 10 Hz), 5.12 (1H, d, J 17 Hz), 5.27 (1H, d, J 11 Hz), 5.65 (1H, d, J 8 Hz), 6.43 (1H, dd, J 17 および J 11 Hz).  M.S. (+ve エレクトロスプレー) m/z 500 (MH+, 100%)。
【００８１】
実施例３２−（±）ムチリン１４−（１−アザビシクロ［３，３，０］オクト−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１５と同様の方法で、（±）−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−４−イルメタノール（１．８５ｇ，０．００７モル）（Pizzorno, M.T., Albornico S.M., J. Org. Chem. (1974) 39, 731）から標記化合物を調製した。これにより１．３ｇ（７１％）が得られた。1H NMR (CDCl3) 特に  0.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.50 (1H, dd, J 17 および 11 Hz).  M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【００８２】
実施例３３−（±）ムチリン１４−（１−アザビシクロ［３，３，０］オクト−３−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５と同様の方法で、（±）−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オール（０．６ｇ，０．００４７モル）（Schnekenburger, J. Pharm. Inst., Univ. Kiel, Kiel, D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm. (1988), 321 (12), 925-9）から標記化合物を調製した。これにより０．２１ｇ（９％）が得られた。1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.34 (1H, d, J 11 Hz), 5.74 (1H, d, J 8 Hz), 6.46 (1H, dd, J 17 および J 11 Hz).  M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 504 (MH+, 35%)。
【００８３】
実施例３４−ムチリン１４−（エンド８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５の方法を用いて、エキソ８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オル（１．８ｇ、０．０１２７モル）から標記化合物を調製した(Nickon, A., Fieser, L.F., J. American. Chem. Soc. (1952) 74, 5566)。その結果０．１ｇ（１．５％）を得た。;1H NMR (CDCl3) 特に 0.73 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.47 (3H, s), 5.18 (1H, d, J 17 Hz), 5.32 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.47 (1H, dd, J 17 and 11 Hz)。  M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【００８４】
実施例３５−（±）ムチリン１４−（１−アザビシクロ［４，３，０］ノン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程１  （±）１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−４−オル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−４−オン（１．０ｇ、０．００７２モル）(King,F.D.、J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1、(1986)447)を、外界温度で１８時間、水素化アルミニウムリチウム（０．７ｇ、０．０１８５モル）で処理した。慣例の方法で後処理して、標記化合物１．０ｇ（１００％）を得た。M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 142 (MH+, 95%)。
工程２  （±）ムチリン１４−（１−アザビシクロ［４，３，０］ノン−４−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５の方法を用いて、（±）１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−４−オル（１．０ｇ、０．００７２モル）から標記化合物を調製した。その結果、１．１２ｇ（２８％）を得た。;1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.20 (3H, s), 1.47 (3H, s), 5.21 (1H, d, J 17 Hz), 5.34 (1H, d, J 11 Hz), 5.77 (1H, d, J 8 Hz), 6.48 (1H, dd, J 17 and 11 Hz)。M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【００８５】
実施例３６−（±）１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（１−アザビシクロ［４，３，０］ノン−４−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５の方法を用いて、（±）１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−４−オル（０．６６ｇ、０．００４７モル）および１９，２０−ジヒドロムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（２．４３ｇ、０．００４７ミリモル）から標記化合物を調製し、その結果０．４４ｇ（１８％）を得た。;1H NMR (CDCl3) 特に0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.8 (3H, t, J 9 Hz), 1.45 (3H, s), 3.15 (2H, s), 5.65 (1H, d, J 8 Hz)。  M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 520 (MH+, 100%)。
【００８６】
実施例３７−ムチリン１４−（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−オン−１−イル）−アセテート
４−ピペリドン一水和物塩酸塩（５ｇ、０．０３３モル）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．９８ｇ、０．０３７モル）および炭酸カリウム（１３．６５ｇ、０．０９９モル）を用いて２４時間１００ーＣで処理した。該混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液およびジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）間に分配した。合した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、蒸発乾固させ、標記化合物を７．３６ｇ（９４％）得た。；
1H NMR (CDCl3) 1.45 (9H, s), 2.45 (4H, t, J 7 Hz), 2.3-2.4 (4H, m), 3.29 (2H, s)。
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−オル−１−イル）−アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−オン−１−イル）−アセテート（３ｇ、０．０１４モル）をメタノール（１５０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、０．０２８モル）を用いて外界温度で１時間処理した。氷酢酸（１．６８ｇ、０．０２８モル）を添加し、該混合物を１５分間攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和カルボン酸ナトリウムおよび酢酸エチル間に分配した。有機相を分離して、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物（２．９ｇ、９６％）を得た。M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 216 (MH+, 100%)。
工程３  ムチリン（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５の方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−オル−１−イル）−アセテート（１．５ｇ、０．００７モル）から標記化合物を調製した。ｔｅｒｔ−ブチルエステル基を後処理にて加水分解する。この結果０．３ｇ（８％）を得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.7 (3H, d, J 7 Hz), 0.88 (3H, d, J 7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.47 (3H, s), 5.22 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.75 (1H, d, J 8 Hz), 6.45 (1H, dd, J 17 and 11 Hz)。  M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 536 (MH+, 100%)。
【００８７】
実施例３８−ムチリン１４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程１  １（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オル
１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（５ｇ、０．０２５モル）を実施例３７の工程２の方法を用いて、水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、０．０５モル）で処理し、標記化合物５．０７ｇ（１００％）を得た。;1H NMR (CDCl3) 特に 1.45 (9 H, s), 1.29-1.41 (2 H, m), 2.42-3.05 (2H, m), 3.75-3.99 (3H, m)。
工程２  ムチリン１４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イルチオ）−アセテート
実施例１５の方法を用いて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オル（２．５ｇ、０．０１２モル）から標記化合物を調製した。M.S. (-ve イオンエレクトロスプレー) m/z 576 (M-H, 100%)。
工程３  ムチリン１４−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
工程２の生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で２時間０℃で処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルム間に分配した。有機相を分離させ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、蒸発乾固させた。クロロホルム中の０−１０％（９：１メタノール／８８０アンモニア）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物１．０１ｇ（２６％）を得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.9 (3H, d, J 7 Hz), 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 5.20 (1H, d, J 17 Hz), 5.35 (1H, d, J 11 Hz), 5.80 (1H, d, J 8 Hz), 6.52 (1H, dd, J 17 and 11 Hz)。 M.S. (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 478 (MH+, 65%)。
【００８８】
実施例３９−ムチリン１４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート塩酸塩
工程１  １−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド(J.Med.Chem.1988,31,812)（１ｇ、０．００７モル）を、アルゴン雰囲気下０℃で乾テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ、０．０３５モル）の懸濁液に数滴ずつ加えた。該混合物を還流下で一晩加熱した後、０℃まで冷却し、水（１．３ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．９５ｍｌ）および水（３．２５ｍｌ）で滴下処理し、室温で１時間攪拌した。得たられスラリーをセライトフィルターで濾過し、濾液を減圧蒸発させ、標記化合物０．９０ｇ（９９．７％）を淡橙色油として得た。; 1H NMR (CDCl3) 1.18-1.53 (3H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.79-2.94 (2H, m), 3.50 (2H, d, J 7 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 130 (MH+)。
工程２  （１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル−アセテート
トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、０．０１４モル）を乾テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７５ｍｌ、０．０１４モル）を滴下し、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。工程１の生成物（０．９０ｇ、０．００７モル）および乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のチオ酢酸（１．０ｍｌ、０．０１４モル）を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を１Ｍ塩酸およびジエチルエーテル間に分配した。水相を、トリフェニルホスホリン酸化物が完全に除去されるまでジエチルエーテルで洗浄し、固体炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロロメタンに抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発させ、標記化合物０．６０ｇ（４６％）を淡黄色油として得た。; 1H NMR (CDCl3) 1.22-1.59 (3H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J 13 and 3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2.98 (4H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  188 (MH+)。
工程３  ムチリン１４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート塩酸塩
工程２の生成物（０．１９ｇ、０．００１モル）をアルゴン雰囲気下、乾燥エタノール（１０ｍｌ）で溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０５４ｇ、０．００１モル）で処理した。混合物を１時間攪拌し、ムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（０．４５６ｇ、０．００１モル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水およびジクロロメタン間に分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタンで１５％メタノール／ジクロロメタンまで溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られたゴム状物質を塩酸塩に転化させ、標記化合物０．１７ｇ（３４％）を白色泡沫として得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.73 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 5.23 (1H, dd, J 17 and 3 Hz), 5.35 (1H, dd, J 13 and 3 Hz), 5.73 (1H, d, J 7 Hz), 6.48 (1H, q, J 17 and 10 Hz), 12.26-12.69 (1H, br s);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z   506 (MH+ 遊離塩基)。
【００８９】
実施例４０−ムチリン１４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト３−イルメチルスルファニル｝−アセテート
工程１  （３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメタノール
実施例１の工程１の方法を用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩（ＷＯ９８／０５６５９、スミスクラインビーチャム）から標記化合物０．６０ｇ（８４％）を調製した。;1H NMR (CDCl3) 1.38-1.65 (1H, m), 1.83-2.00 (1H, m), 2.12-2.66 (7H, m), 2.78-3.05 (2H, m), 3.49-3.81 (2H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  128 (MH+)。
工程２  ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチルスルファニル］−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標記化合物０．５８ｇ（６６％）を調整した。;1H NMR (CDCl3) 1.36-1.63 (2H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.10-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.40-2.58 (4H, m), 2.78-2.96 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  186 (MH+)。
工程３  ムチリン１４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチルスルファニル｝−アセテート
実施例１の工程３の方法を用いて、工程２の生成物から標記化合物０．２１ｇ（４２％）を調整した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて化合物を精製した。;1H NMR (CDCl3)特に0.76 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.13 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.34 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.78 (1H, d, J 7 Hz), 6.51 (1H, q, J 18 and 13 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  504 (MH+)。
【００９０】
実施例４１−ムチリン１４−（キヌクリジン−２−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１  （キヌクリジン−２−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１の工程２を用いて、キヌクリジン−２−イルメタノールから標記化合物０．７８ｇ（５５％）を調製した(J. Am. Chem. Soc.、1988、116、1278)。;1H NMR (CDCl3) 1.08-1.22 (1H, m), 1.40-1.58 (4H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.66-3.28 (7H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 158 (MH+ チオール)
工程２  ムチリン１４−(キヌクリジン−２−イルメチルスルファニル)-アセテート
実施例１の工程３を用いて、工程１の生成物から標記化合物０．２０g（３９％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 1.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.18 (2H, d, J 7 Hz), 5.21 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.37 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.75 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  518 (MH+)。
【００９１】
実施例４２−ムチリン１４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１  （１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメタノール（ＷＯ９３／１５０８０）から標記化合物０．５５ｇ（４２％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 1.21-1.35 (2H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.53-2.70 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.28 (2H, s);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 186 (MH+)。
工程２  ムチリン１４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１の工程３の方法を用いて、工程１の生成物から標記化合物０．１４ｇ（２８％）を調製した。;1H NMR (CDCl3) 特に 0.78 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.16 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.37 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.78 (1H, d, J 8 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  504 (MH+)。
【００９２】
実施例４３−ムチリン１４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチルスルファニル｝−アセテート
工程１  （３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメタノール
実施例１の工程１の方法を用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−カルボン酸から標記化合物０．６８ｇ（９５％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 1.37-1.71 (2H, m), 1.82-2.00 (1H, m), 2.10-2.72 (6H, m), 2.77-3.05 (2H, m), 3.47-3.76 (2H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  128 (MH+)。
工程２  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチルスルファニル］−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標記化合物０．２２ｇ（２５％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 1.40-1.70 (2H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.51-2.70 (4H, m), 2.78-2.98 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  186 (MH+)。
工程３  ムチリン１４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イルメチルスルファニル｝−アセテート
実施例１の工程３の方法を用いて、工程２の生成物から標記化合物０．１２ｇ（２０％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 3.13 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.76 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 504 (MH+)。
【００９３】
実施例４４−ムチリン１４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１  １−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イルメタノール
実施例１の工程１の方法を用いて、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸塩酸塩から標記化合物２．０５ｇ（９３％）を調製した(J. Med. Chem.、 1991、 34、2726-2735)。;1H NMR (CDCl3) 1.39-1.90 (5H, m), 2.61 (2H, s), 2.70 (4H, m), 3.35 -3.75 (4H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 142 (MH+)。
工程２  ［１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イルメチルスルファニル］−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標記化合物１．０ｇ（３５％）を調整した;1H NMR (CDCl3) 1.45-1.89 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.60 (2H, s), 2.70-2.94 (3H, m), 3.00-3.17 (3H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 200 (MH+)。
工程３  ムチリン１４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１の工程３の方法を用いて、工程２の生成物から標記化合物０．１９ｇ（７％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 0.73 (3H, d, J  7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 5.20 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.37 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.76 (1H, d, J 7 Hz), 6.48 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  518 (MH+)。
【００９４】
実施例４５−ムチリン１４−｛（Ｒ）−１−メチルピペリド−２−イルメチルスルファニル｝−アセテート
工程１  （Ｒ）−１−エチルカルバモイルピペリジン−２−カルボン酸
乾ジクロロメタン（１０ｍｌ）中Ｌ−ピペコリン酸（０．５０ｇ、０．００４モル）をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．６５ｍｌ、０．００４６モル）で処理し、ついで、乾ジクロロメタン（２ｍｌ）中エチルクロロ炭酸塩（０．３７ｍｌ、０，００４モル）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌後、ジクロロメタンで希釈し、５Ｍ塩酸で洗浄し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発させて標記化合物０．６０ｇ（７７％）を橙色油として得た。;1H NMR (CDCl3) 1.12-1.84 (8H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.88-3.20 (1H, m), 3.90-4.28 (3H, m), 4.77-5.07 (1H, m), 5.68-6.82 (1H, br s)。
工程２  （Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イルメタノール
乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．６０ｇ、０．００３モル）を乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に滴下した。混合物を還流下２時間加熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（０．５ｍｌ）を滴下し、つづいて１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ）および水（１．４ｍｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、セライトフィルターで濾過し、濾液を減圧蒸発させ、標記化合物０．３１ｇ（８０％）を淡黄色油として得た。; 1H NMR (CDCl3) 1.17-2.00 (8H, m), 2.14 (1H, dt, J 13 and 2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.76-2.96 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J 13 and 1 Hz), 3.88 (1H, dd, J 12 and 5 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 130 (MH+)。
工程３  ［（Ｒ）−１−メチルピペリド−２−イルメチルスルファニル］−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、工程２の生成物から標記化合物０．３０ｇ（７１％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 1.16-1.76 (6H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 3.00-3.23 (2H, m)。
工程４  ムチリン  １４−｛（Ｒ）−１−メチルピペリド−２−イルメチルスルファニル｝−アセテート
実施例１の工程３の方法を用いて、工程３の生成物から標記化合物０．１９ｇ（２２％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 0.75 (3H, d, J 7 Hz), 0.89 (3H, d, J 7 Hz), 3.11 (2H, s), 3.36 (1H, q, J 12 and 7 Hz), 5.19 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.75 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  506 (MH+)。
【００９５】
実施例４６−ムチリン１４−｛（Ｓ）−１−メチルピロリド−２−イルメチルスルファニル｝−アセテート
工程１  ［（Ｓ）１−メチルピロリド−２−イルメチルスルファニル］−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、（Ｓ）（−）−１−メチル−２−ピロリド−２−イルメタノールから標記化合物０．６４ｇ（８５％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 1.44-1.61 (1H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.87-2.04 (1H, m), 2.15-2.42 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.82-2.94 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J 13 and 3 Hz);MS (-ve イオンエレクトロスプレー) m/z  130 (M-H for チオール)。
工程２  ムチリン  １４−｛（Ｓ）−１−メチルピロリド−２−イルメチルスルファニル｝−アセテート
標記化合物０．１７ｇ（２３％）を実施例１の工程３の方法を用いて、工程１の生成物から調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 0.76 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.18 (2H, s), 3.35 (1H, q, J 10 and 7 Hz), 5.20 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.75 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  492 (MH+)。
【００９６】
実施例４７−ムチリン１４−｛（Ｒ）−１−メチルピペリド−３−イルメチルスルファニル｝−アセテート
工程１  （Ｒ）−エチル１−エチルカルボニルピペリジン−３−カルボキシレート
乾ジクロロメタン（５０ｍｌ）中（Ｒ）−エチルニペコテート（J.Org. Chem.、56、1991、1166-1170)（３．０ｇ、０．０１９モル）をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３．１９ｍｌ、０．０２３モル）を添加し、ついで乾ジクロロメタン（６ｍｌ）中エチルクロロ炭酸塩（１．８３ｍｌ、０．０１９モル）を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）減圧蒸発させて、標記化合物３．４５ｇ（７９％）を無色油として得た。; 1H NMR (CDCl3) 1.28 (6H, t, J 7 Hz), 1.38-1.82 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.38-2.55 (1H, m), 2.77-3.13 (2H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 4.07-4.35 (5H, m)。
工程２  （Ｒ）１−メチルピペリド−３−イルメタノール
実施例７の工程２の方法を用いて、工程１の生成物から標記化合物１．８ｇ（９２％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 0.90-1.12 (1H, m), 1.50-1.90 (5H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.57-2.74 (1H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.14-3.71 (3H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  130 (MH+)。
工程３  ［（Ｒ）−１−メチルピペリド−３−イルメチルスルファニル］−アセテート
実施例１の工程２の方法を用いて、工程２の生成物から標記化合物０．５９ｇ（８１％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 0.87-1.06 (1H, m), 1.44-1.94 (6H, m), 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.62-2.92 (4H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 188 (MH+)。
工程４  ムチリン１４−｛（Ｒ）−１−メチルピペリド−３−イルメチルスルファニル｝−アセテート
実施例１の工程３の方法を用いて、工程３の生成物から標記化合物０．２６ｇ（３４％）を調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 7 Hz), 0.90 (3H, d, J 7 Hz), 3.12 (2H, d, J 2 Hz), 3.30-3.44 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J 18 and 2 Hz), 5.38 (1H, dd, J 12 and 2 Hz), 5.76 (1H, d, J 7 Hz), 6.50 (1H, q, J 18 and 12 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z  506 (MH+)。
【００９７】
実施例４８−ムチリン１４−（キヌクリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中トリフェニルホスフォリン（１．１ｇ、０．００４２モル）をアルゴン雰囲気下で氷冷し、アゾジカルボン酸ジイソピル（０．８５ｇ、０．００４２モル）で処理した。３０分後チオ酢酸の溶液（０．３１５ｍｌ、０．００４２モル）および乾テトラヒドロフラン中キヌクリジン−４−イルメタノール（０．５６５ｇ、０．００４２モル）を滴下した。ついで混合物を５℃で７２時間放置した。減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｍ塩酸間に分配した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、減圧濃縮して固体（０．６５ｇ）を得た。該固体をエタノールで溶解し、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７８５ｇ、０．００７モル）。３０分間攪拌した後、ムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（１．３８ｇ、０．００３モル）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間攪拌し、ついで減圧濃縮した。残渣をクロロホルムおよび水間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（１０／１／０．１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物０．４７８ｇ（３１％）を得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.40 (6H, t, J 8 Hz), 1.49 (3H, s), 2.47 (2H, s), 2.87 (6H, t, J 8 Hz), 3.0 (2H, s), 3.36 (1H, m), 5.1 to 5.4 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.48 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【００９８】
実施例４９−ムチリン１４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１  （８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）メタノール
実施例２４の工程１に記載の方法を用いて、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸塩酸塩（ＷＯ９８／０５６５９、実施例２５、工程３）から標記化合物を調製した。０．７８ｇ（１００％）；1H NMR (CDCl3) 特に 1.3-2.0 (9H, m), 2.25 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.44 (2H, d, J 6.3 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 156 (MH+, 100%)。
工程２  ムチリン  １４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１５に記載の方法を用いて、（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）メタノールおよびムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテートから標記化合物を調製した。０．１０１ｇ（１９％）；1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.25 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48 (2H, d,), 3.1 (2H, s), 3.15 (2H, m), 3.36 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.74 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.48 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 533 (MH+, 85%)。
【００９９】
実施例  ５０−ムチリン１４−（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５に記載の方法を用いて、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オルおよびムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテートから標記化合物を調製した。０．０９ｇ（１７％）;1H NMR (CDCl3) 特に 0.74 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J 7.5 Hz), 1.18 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.0 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.16 (2H, m), 3.36 (1H, m), 5.15 to 5.37 (2H, m), 5.77 (1H, d, J 8.3 Hz), 6.49 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【０１００】
実施例５１−ムチリン１４−［（３−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）］−プロピオネート
工程１  ムチリン１４−アクリレート−１１−トリフルオロアセテート
ムチリン１１−トリフルオロアセテート（ＷＯ９７／２５３０９、実施例８５、工程２）（３．０ｇ、０．００７２モル）、トリエチルアミン（３．７４ｇ、０．０３７モル）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）中の触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを塩化アクリルロイル（３．３３ｇ、０．０３７モル）で、アルゴン雰囲気下、室温で一晩処理した。反応混合物を水およびジクロロメタン間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、酢酸エチル／ペトロレウムエーテル４０−６０゜（１：１０）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、標記化合物１．２５ｇ（３７％）を得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.69 (3H, d, J 6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J 7 Hz), 1.06 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.1 to 2.4 (4H, m), 2.65 (1H, m), 5.0 (1H, d, 6.9 Hz), 5.20-5.37 (2H, m), 5.72-5.86 (2H, m), 6.0-6.1 (1H, m), 6.3-6.5 (2H, m)。
工程２  ムチリン１４−［（３−キヌクリジン−４−イルスルファニル）］−プロピオネート
ムチリン１４−アクリレート−１１−トリフルオロアセテート（０．３７６ｇ、０．００８モル）を、メタノール（１５ｍｌ）中キヌクリジン−４−チオールヒドロクロリド（０．１４５ｇ、０．０００８モル）およびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９４ｇ、０．０００８３８モル）から調製し、カリウムキヌクリジン−４−スルファネートでアルゴン雰囲気下、一晩室温で処理した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（１０：１：０．１）混合物を用いて溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。該処理での生成物（０．２６２ｇ）をテトラヒドロフラン／水（５：１）（６ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で３時間室温で処理した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（９：１：０．１）混合物を用いて溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物０．１５２ｇ（全収率３６％）を得た。;
1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.08 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.69 (6H, t, J 8 Hz), 2.00-2.47 (7H, m), 2.74 (2H, t, J 7.8 Hz), 3.36 (1H, m), 5.17-5.38 (2H, m), 5.74 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.52 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 518 (MH+, 100%)。
【０１０１】
実施例５２−ムチリン１４−［３−（キヌクリジン−４−イルメチルスルファニル）］−プロピオネート
乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、０．００４２モル）の氷冷却溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｇ、０．００４２モル）を滴下した。３０分後、乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中チオ酢酸の溶液（０．３３５ｇ、０．００４２モル）およびキヌクリジン−４−イルメタノール（実施例２８、工程１）（０．５６５ｇ、０．００４モル）を滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下７２時間攪拌し減圧蒸発させ、エーテルに溶解した。エーテル性溶液を１Ｍ塩酸で抽出した。水性抽出物をエーテルで洗浄し、蒸発乾固して固体（０．６５ｇ）を得た。実施例５１の工程２の方法にしたがって、ｌａｔｔｅｒ固体およびムチリン１４−アクリレート−１１−トリフルオロアセテート（実施例５１、工程１）から標記化合物を調製した。０．４１ｇ（８０％）；1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J 7Hz), 1.09 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.48 (6H, t, 8 Hz), 2.46 (2H, s), 2.52 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.95 (6H, t, J 7.8 Hz), 3.44 (1H, m), 5.28 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.52 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 532 (MH+, 100%)。
【０１０２】
実施例５３−ムチリン１４−［３−（１−メチルピペリド−４−イルスルファニル）］−プロピオネート
乾テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中トリフェニルホスフィンの溶液（５．５１ｇ、０．０２１モル）アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．２５ｇ、０．０２１モル）で処理した。３０分後、１−メチルピペリジン−４−オル（２．３ｇ、０．０２モル）の溶液および乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中チオ酢酸（１．５４ｇ、０．０２モル）を３０分かけて添加した。混合物を一晩攪拌し、減圧濃縮し、残渣をエーテル中に溶かした。エーテル性溶液を１Ｍ塩酸で抽出した。水性抽出物をエーテルで洗浄し、蒸発乾固させ、減圧乾燥させて黄色のゴム状物質（２．４ｇ）を得た。ゴム状物質の一部（０．２５２ｇ）を実施例５１の工程２の方法にしたがって、エタノール中ナトリウムメトキシド（０．１２０ｇ）で処理し、その後、ムチリン１４−アクリレート−１１−トリフルオロアセテート（実施例５１、工程１）（０．３７６ｇ）で処理し、標記化合物０．３ｇ（７４％）を得た。;1H NMR (CDCl3) 特に  0.73 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.17 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.80 (4H, m), 3.35 (1H, m), 5.27 (2H, m), 5.74 (1H, d, 8.3 Hz), 6.52 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 506 (MH+, 100%)。
【０１０３】
実施例５４−１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（１−メチルピペリド−４−イルスルファニル）−アセテート
工程１  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−メタンｅスルファニルオキシアセテート
プレウロムチリンの製法を記載した文献(H. EggerおよびH. Reinshagen、 J. Antibiotics 29 (9)、 915)を用いて、１９，２０−ジヒドロプレウロムチリン(A. Birch ら、Tertrahedron (1966) Suppl. 8 part II、 359-387) から標記化合物を調製した。；1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 7 Hz), 0.77 (3H, t, 7.5 Hz), 0.95 (3H, d, J 8.5 Hz), 0.97 (3H, s), 1.42 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.42 (1H, m), 4.66 (2H, m), 5.72 (1H, d, 8.2 Hz)。
工程２  １９，２０−ジヒドロムチリン１４−（１−メチルピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
実施例１５記載の方法を用いて、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンおよび１９，２０−ジヒドロムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテートから標記化合物を調製した。０．４２ｇ（８３％）；1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 6.8 Hz), 0.78 (3H, t, J 7.6 Hz), 0.94 (3H, d, J 7.6 Hz), 0.97 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.42 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.42 (1H, t, J 6 Hz), 5.63 (1H, d, J 8 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 494 (MH+, 75%)。
【０１０４】
実施例５５−１９，２０−ジヒドロムチリン１４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチルスルファニル）−アセテート
実施例１５に記載の製法を用いて、１９，２０−ジヒドロムチリン１４−メタンスルホニルオキシアセテート（実施例５４、工程１）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメタノールから標記化合物を調製した。０．３３５ｇ（４５％）；1H NMR (CDCl3) 特に 0.71 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.79 (3H, t, J 7.3 Hz), 0.93 (3H, d, J 7.0 Hz), 0.97 (3H, s), 1.0 to 2.2 (27H, m), 2.28 (3H, s), 2.41 (1H, m), 3.11 (2H, s), 3.17 (2H, m), 3.42 (1H, m), 5.62 (1H, d, J 8.3 Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 520 (MH+, 60%)。
【０１０５】
実施例５６−ムチリン１４−［４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）］−ブチレート
工程１  ムチリン１４−（４−ブロモブチレート）−１１−トリフルオロアセテート
ムチリン１１−トリフルオロアセテート（ＷＯ９７／２５３０９、実施例８５、工程２）（１．２５ｇ、０．００３モル）および乾ジクロロメタン（２０ｍｌ）中ピリジン（０．２３７ｇ、０．００３モル）を４−ブロモブチロイルクロリド（０．５６ｇ、０．００３モル）で７２時間処理した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物１．５ｇ（９３％）を得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に 0.72 (3H, d, J 6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J 7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.62 (1H, t, J 7 Hz), 3.46 (2H, t, J 6 Hz), 5.0 (1H, d, J 6.7 Hz), 5.3 (2H, m), 5.69 (1H, d, J 8 Hz), 6.37 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 532 (MH+, 40%)。
工程２  ムチリン１４−［４−（キヌクリジン−４−イルスルファニル）］−ブチレート
エタノール（１０ｍｌ）中キヌクリジン−４−チオール塩酸塩（０．３５９ｇ、０．００２モル）をナトリウムメトキシド（０．２１６ｇ、０．００４モル）で処理した。３０分後ムチリン１４−（４−ブロモブチレート）（０．５６５ｇ、０．００１モル）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で一晩放置した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を水およびクロロホルム間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（１０：１：０．１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物０．１９０ｇ（３５％）を得た。; 1H NMR (CDCl3) 特に  0.71 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.87 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.16 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.81 (14H, m) 2.06 (2H, t, J 8.5 Hz), 2.49 (2H, t, J 7.3 Hz), 2.94 (6H, t, J 7.3 Hz), 3.35 (1H, m), 5.29 (2H, m), 5.75 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.52 (1H, m);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 532 (MH+, 100%)。
【０１０６】
実施例５７
１，２−ジデヒドロムチリン１４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
工程１１，２−ジデヒドロムチリン１１−ジクロロアセテート
１，２−ジデヒドロムチリン（１．４１ｇ、０．００４４モル）の溶液（１，２−ジデヒドロプレウロムチリン製法に類似した方法で調製し(G.SchulzandH.Berner、Tetrahedron、1984、40、905-17）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中ピリジン（０．５６ｍｌ、０．００６６モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中無水ジクロロ酢酸（１．１６ｇ、０．００４８モル）で処理した。１８時間後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび希塩酸間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１．３ｇ、６９％）を無色固体として得た。;  1H NMR (CDCl3) 特に  4.33 (1H, d, J 7.7Hz), 4.57 (1H, d, J 7.0Hz), 5.34 (1H, d, J 11.2Hz), 5.48 (1H, d, J 17.8Hz), 5.99 (1H, s), 6.10 (1H, d, 6.1Hz), 6.11 (1H, dd, J 17.8 and 11.2 Hz), 7.67 (1H, d, J 6.1 Hz)。
工程２  １，２−ジデヒドロムチリン１１ジクロロアセテート−１４−クロロアセテート
１，２−ジデヒドロムチリン１１ジクロロアセテート（１．２ｇ、０．００２８モル）の溶液、０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）中ピリジン（０．７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）をクロロアセチルクロリド（０．３３ｍｌ、０．００４２モル）で処理した。室温で１８時間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび希塩酸間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．７ｇ、５０％）を無色固体として得た。;  1H NMR (CDCl3) 特に  0.79 (3H, d, J 6.8Hz), 1.04 (3H, d, J 7.1Hz), 1.10 (3H, s), 1.58 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.60 (1H, d, J 7.0Hz), 5.30 (1H, d, J 17.7Hz) 5.36 (1H, d, J 11.7Hz), 5.70 (1H, d, J 8.6Hz), 5.97 (1H, s), 6.10 (1H, d, J 6.2Hz), 6.34 (1H, dd, J 17.7 and 11.7Hz), 7.66 (1H, d, J 6.2Hz)。
工程３  １，２−ジデヒドロムチリン１１−ジクロロアセテート−１４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
標記化合物（０．３６ｇ、４９％）を実施例３９の工程３の方法を用いて、１，２−ジデヒドロムチリン１１−ジクロロアセテート−１４−クロロアセテート（０．７ｇ、０．００１２モル）および（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート（０．２２４ｇ、０．００１２モル）から調製した。1H NMR (CDCl3) 特に 0.80 (3H, d, J 6.3Hz), 1.03 (3H, d, J 7.0Hz), 1.09 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.13 (2H, s), 4.60 (1H, d, J 6.8Hz), 5.30 (1H, d, J 17.5Hz), 5.34 (1H, d, J 10.7Hz), 5.66 (1H, d, J 8.4Hz), 5.97 (1H, s), 6.09 (1H, d, J 6.1Hz), 6.34 (1H, dd, J 17.5 and 10.7Hz), 7.65 (1H, d, J 6.1Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) 616 and 614 (MH+)。
工程４  １，２−ジデヒドロムチリン１４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート
ジオキサン（３ｍｌ）中１，２−ジデヒドロムチリン１１−ジクロロアセテート−１４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−アセテート（０．１８ｇ、０．０００３モル）の溶液を水性水酸化カリウム（１Ｍ、０．３６ｍｌ）で処理した。室温で１時間攪拌後、混合物を希塩酸で中和し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア溶液（２０：１：０．１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーを用いて、標記化合物（０．１２ｇ、８０％）を無色固体として得た。;  1H NMR (CDCl3) 特に 0.81 (3H, d, J 6.5Hz), 1.08 (3H, d, J 7.1Hz), 1.15 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.12 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J 17.5 and 1.4Hz), 5.36 (1H, dd, J 10.9 and 1.4Hz), 5.72 ( 8.6Hz), 6.04 (1H, d, J 6.1Hz), 6.47 (1H, dd, J 17.5 and 10.9Hz), 7.73 (1H, d, J 6.1Hz);MS (+ve イオンエレクトロスプレー) 504 (MH+)。
【０１０７】
実施例５８−ムチリン１４−（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルスルファニル）−アセテート
メタノール（４ｍｌ）中２２−デオキシ−２２−スルファニルプレウロムチリン（米国特許４１３０７０９、１９７８）（０．１ｇ、０．０００２５モル）をナトリウムメトキシド（０．０１４ｇ、０．００２６モル）で処理し、得られた混合物を３０分間攪拌した。エンド−３−メタンスルホニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オルおよびエタノール（１ｍｌ）中メタンスルホニルクロリドから調製される）（０．０６１ｇ、０．０００２８モル）を添加した。攪拌を６８時間継続して行った；その後、別のエンド−３−メタンスルホニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０６１ｇ、０．０００２８モル）の一部を添加し、さらに１８時間攪拌を続けた。ついで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性炭酸カリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア溶液（９：１：０：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、実施例５０に記載した化合物と同一の標記化合物０．０３５ｇ（２７％）を得た。
【０１０８】
実施例５９−ムチリン１４−（１−カルボキシアミドメチルピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のムチリン（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イルスルファニル）−アセテート（実施例３７）（０．０８ｇ、０．０００１５モル）を塩化オキサリル（０．０３２ｍｌ、０．０００３６モル）およびジメチルフォルムアミド（１滴）で処理し外界温度で２時間攪拌した。ついで、混合物を蒸発乾固させ、残渣をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）で懸濁し、３５％水性アンモニア溶液（２５ｍｌ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルム間に分配した。有機相を分離し乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、濾過し、蒸発乾固させた。クロロホルム／メタノール／３５％水性アンモニア溶液（９０：９：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。メタノール／ジメチルエーテルから得た残渣を粉砕して標記化合物０．０３５ｇを得た。;Ｍ．Ｓ．（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５３５（ＭＨ+，８８％）。
【０１０９】
抗菌活性
代表的なムチリン１４−エステルの抗菌活性を下記の表に示している。活性は、１ミリリットル当たりのマイクログラム（１０-6ｇ／ｍｌ）の最小阻害濃度で表す。活性は、マイクロタイターで標準的なブロス希釈法を用いて決定した。
【表１】
0004227729.tif 000018
S.a. = スタフィロコッカス・アウレウスオクスフォード; S.p. = スタフィロコッカス・ニューモニアエ 1629;
E.c. =エシェリヒア・コリ DC0; H.i. =ヘモフィルス・インフルエンゼ Q1:
M.c. = モラクセラ・カタラーリス Ravasio
【０１１０】
医薬組成物
実施例１油性噴霧処方
経鼻噴霧処方の担体を６７％ｗ／ｗ分留ココナッツ油（中鎖長）*および３３％ｗ／ｗのグリセリルモノオレアート**を混合して調製した。該混合物に０．２％ｗ／ｗの粉末レモンジュース香味料を加え、ついで、０．５または１．０％ｗ／ｗの薬物を加えた（溶液中であるか、または溶解しない場合は微紛する）***。
得られた製剤には粘性があり、２０℃もしくはそれ以上の温度で噴霧することができる。患者の鼻噴投与した場合、液体が鼻腔を覆い、鼻腔内で湿気を吸収し（粘膜から作用し、通常の湿度環境）、担体を膨張させる。これによって、噴霧した製剤が鼻腔内表面に残留する時間が長くなる。１００μｌの噴霧量におよそ０．５または１ｍｇの薬物を含有する。
＊商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ、Ｃｏｎｄｅａより入手可。
＊＊商品名Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−９９、Ｅａｓｔｍａｎより入手可。
＊＊＊例えば、実施例１または実施例８の化合物。
【０１１１】
実施例 2  水性噴霧製剤
【表２】
0004227729.tif 000019
塩酸および水酸化ナトリウムを用いて、組成物のｐHをおよそ５．５に調整した。薬物分子は、該ｐHで最適条件を示した。