(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物である化合物。
【請求項２】
無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを酸含有の水溶液から再結晶することからなる請求項１に記載の化合物の製法。
【請求項３】
酸がメタンスルホン酸である請求項２記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と混合し；
（ii）その混合物を水を用いて造粒し；
（iii）その顆粒を所定の水分含量にまで乾燥することからなる
請求項１に記載の化合物の製法。
【請求項５】
医薬上許容される賦形剤が、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群より選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を含有する顆粒を製造し；
（ii）該顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、カプセルに充填するか、または圧縮して錠剤にする
ことからなる請求項１に記載の化合物を含有する固体投与形の製法。
【請求項８】
（ｉ）無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを相対湿度９８％またはそれ以上で、外界温度またはそれより高い温度で８日間またはそれ以上貯蔵し；
（ii）二水和物を含有する顆粒を製造し；
（iii）該顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、カプセルに充填するか、または圧縮して錠剤にする
ことからなる請求項１に記載の化合物を含有する固体投与形の製法。
【請求項９】
（ｉ）無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを、酸含有水溶液から再結晶し；
（ii）該二水和物を含有する顆粒を製造し；
（iii）該顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、カプセルに充填するか、または圧縮して錠剤にする
ことからなる請求項１に記載の化合物を含有する固体投与形の製法。
【請求項１０】
酸がメタンスルホン酸である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、医薬上許容される担体ならびに、利尿剤、カルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレノセプターブロッカー、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第二の医薬上活性な化合物を含んでなる固体投与形態の医薬組成物。
【請求項１２】
第二の医薬上活性な化合物が利尿剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第二の医薬上活性な化合物がループ利尿剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ループ利尿剤がフロセミドである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第二の医薬上活性な化合物がカルシウムチャンネルブロッカーである請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
カルシウムチャンネルブロッカーがニフェジピンである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第二の医薬上活性な化合物がβ−アドレノセプターブロッカーである請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
β−アドレノセプターブロッカーがプロプラノロールである請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第二の医薬上活性な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第二の医薬上活性な化合物がレニン阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
レニン阻害剤がエナルキネンである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物をこれを必要とする対象に投与することからなるアンジオテンシンIIレセプターの遮断するための固体投与形態の医薬組成物。
【請求項２５】
高血圧の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる高血圧の治療を行うための固体投与形態の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と、利尿剤、カルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレノセプターブロッカー、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第二の医薬上活性な化合物とを段階的に、または物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧の治療を行うための固体投与形態の医薬組成物。
【請求項２７】
第二の医薬上活性な化合物が利尿剤である請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
第二の医薬上活性な化合物がループ利尿剤である請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ループ利尿剤がフロセミドである請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
第二の医薬上活性な化合物がカルシウムチャンネルブロッカーである請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３２】
カルシウムチャンネルブロッカーがニフェジピンである請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
第二の医薬上活性な化合物がβ−アドレノセプターブロッカーである請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３４】
β−アドレノセプターブロッカーがプロプラノロールである請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
第二の医薬上活性な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
第二の医薬上活性な化合物がレニン阻害剤である請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
レニン阻害剤がエナルキネンである請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１に記載の化合物をうっ血性心不全の治療を必要とする対象に投与することからなるうっ血性心不全の治療を行うための固体投与形態の医薬組成物。
【請求項４０】
有効量の請求項１に記載の化合物を腎不全の治療を必要とする患者に投与することからなる腎不全の治療を行うための固体投与形態の医薬組成物。
【請求項４１】
医薬として用いる請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
アンジオテンシンIIレセプターの遮断が必要とされる疾患を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
うっ血性心不全を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
腎不全を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物と利尿剤の使用。
【請求項４７】
利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
利尿剤がフロセミドである請求項４６記載の使用。
【請求項４９】
高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物とカルシウムチャンネルブロッカーの使用。
【請求項５０】
カルシウムチャンネルブロッカーがニフェジピンである請求項４９記載の使用。
【請求項５１】
高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物とβ−アドレノセプターブロッカーの使用。
【請求項５２】
β−アドレノセプターブロッカーがプロプラノロールである請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物とレニン阻害剤の使用。
【請求項５４】
レニン阻害剤がエナルキネンである請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物とアンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用。
【請求項５６】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルである請求項５５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は医薬上活性な化合物、その製法、該化合物を含有する組成物、および哺乳動物、特にヒトにおける特定の病気の治療において該化合物を使用する方法に関する。より詳細には、本発明は（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物、該化合物の調製についての湿式造粒法、該化合物を含有する組成物、ならびに（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を用いてアンジオテンシンII（ＡII）レセプターを遮断し、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療する方法に関する。
発明の背景
化合物（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは「エプロサルタン（eprosartan）」の名称で知られており、１９９３年２月９日発行の米国特許第５１８５３５１号（’３５１特許）の対象である。この特許は、実施例４１において無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートの製法を開示している。加えて、’３５１特許は（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを処方するための一般的技術を開示し、実施例１０８ないし１１１にてある種の処方の製法を特に詳細に記載している。この化合物は、アンジオテンシンIIレセプターを遮断するのに有用であり、高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療において有用であるとクレームされている。
意外にも、二水和形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートが該化合物の無水形態の固体投与形を調製するための湿式造粒工程の間に系内で形成されることが見出された。加えて、エプロサルタンの二水和物がその無水形態を水性酸性溶液から再結晶することにより得られることも見出された。二水和物は該化合物の対応する無水形態と比較した場合、固体投与形においてより圧縮可能であるという改良された特性を有する。このことは、治療に用いるために（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを処方する場合に特に重要である。
発明の要約
本発明は、特に、アンジオテンシンIIレセプターの遮断が必要とされる疾患を治療するための、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するための医薬組成物における、新規な二水和形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを提供する。
本発明はさらに、無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを湿式造粒する間に、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を製造する方法を提供する。
本発明のもう一つ別の態様は、無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを水性酸性溶液、特にメタンスルホン酸の水溶液から再結晶することによる（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物の製法を提供する。
図面の簡単な記載
以下の図１、３および５は、各々、無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および熱重量分析（ＴＧＡ）および粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）のパターンを示す。
無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは、単一の熱的事象、すなわち、約２５０℃で重量喪失に伴う融解吸熱を示し、このことは融解の後に薬剤物質の分解が起こることを示唆している（図１）。そのＴＧＡ（熱重量分析）において融解の前に有意な重量喪失は観察されず［図３］、このことは、この化合物が表面に吸着された水および／または残存する溶媒を有意な量含有していないことを示唆している。粉末Ｘ線回折パターン［図５］は２θ値が７、１４、１８．９、２２．２および２９度に対応する特徴的な回折線を示す。
図２、４および６は、各々、二水和形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）および粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）のパターンを示す。
二水和物のＤＳＣ［図２］は７１℃、９９℃および２５０℃で３本の特徴的吸熱ピークを示す。図２における１２４℃での吸熱は、脱水作用でエプロサルタン二水和物から無水物に再結晶することに対応するものである。無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートをラクトース、キサンタンガム、デンプンおよびゼラチンなどの促進剤または安定化剤として作用する（すなわち、二水和物を安定化する）賦形剤とともに造粒することにより得られる二水和物に関する典型的なＴＧＡは、２５ないし１２５℃の温度範囲で二工程の水分喪失を示す［図４］。第一工程の水分喪失に関連する水分の喪失は２５℃で始まり、本質的に７０℃までに完了する。この重量喪失は約３％になり、化学量論的にエプロサルタン無水物１モル当たり１モルの水分に相当する。第二工程の水分喪失に関連する水は、７５℃ないし１２５℃の温度範囲で失われる。二水和物はさらに、特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を示す。ＸＲＤ［図６］は２θ値が８、１０．８、１６．８、２１．９、２６．６および３０．４度に対応する特徴的回折線を示す。
発明の詳細な記載
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは無水形態で存在することが知られており、図１、図３および５において示されるデータにより特徴付けられる。この化合物は、以下の構造式：
0004316013.tif 000002
で示される。
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート、すなわちエプロサルタンは、米国特許第５１８５３５１号においてクレームされている。この化合物の製法および使用法を含め、その全開示について該特徴を参考にする。その’３５１特許の全開示を出典明示により本発明の一部とする。
エプロサルタンは無水物であり、それ自身、外界温度および湿度で、ならびに促進条件（６ヶ月まで３０℃／７９％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ）で安定である。この薬剤物質はより高い湿度（典型的には９５％ＲＨまで）で水分を取り込まない。しかし、密封容器中に貯蔵する前に外界温度またはより高温で加湿した場合、または乾燥粉末を相対湿度９８％またはそれ以上で、外界温度またはより高温で８日間またはそれ以上の間貯蔵した場合に、無水形態の化合物は水和形態に変換する。水和物が薬剤物質を加湿することにより得られる前者の場合、その水和形態は安定しておらず、一般に、乾燥中に無水形態に戻る。
本発明によれば、予期しないことに、安定した二水和形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは、その無水形態の化合物を固体投与形態（例えば、カプセルおよび錠剤）に湿式造粒する工程の間に系内で産生されることが見出された。（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を含有する顆粒は、その無水形態の化合物を１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と混合し、続いて水を用いて造粒することにより製造される。
二水和形態のエプロサルタンはさらに、無水形態のエプロサルタンを酸性水溶液、例えばメタンスルホン酸の水溶液から再結晶することにより調製することができる。
本発明の二水和物は、図２、４および６に示したデータにより特徴付けられる。無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートおよびその二水和物はさらに特徴付けられている。エプロサルタン無水物およびエプロサルタン二水和物の両方の結晶構造を、外界温度で単結晶に関して集められた三次元Ｘ線回折データから決定した。無水物は三斜晶系で結晶化するが、二水和物は単斜晶系で結晶化し、以下の格子特性を有する：
0004316013.tif 000003
本発明によれば、ラクトース、デンプン、ポリ（ビニルピロリドン）（ポビドン、ＰＶＰ）、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの造粒において乾燥粉末としてまたは溶液にて添加される賦形剤は、その無水物の二水和形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートへの変換を促進し、このように形成された二水和物を安定化させる。二水和物の形成は、固体投与形の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート無水物の調製において高剪断湿式造粒法を用いて通常約２ないし１０分で完了する。このように調製された二水和形態の薬剤物質を含有する顆粒は、薬剤物質を水和形態に保持しながら乾燥させることができる。
該化合物を含有する固体投与形の製法は以下の工程からなる：（ｉ）水および１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートをその二水和形態にて含有する顆粒を製造し、（ii）前記顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、即時放出（適当な溶解媒体に短時間で１００％放出）または修飾放出（徐法または遅延放出）特性を示すカプセル中に充填するか、または打錠する。（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を含有する固体投与形のこの製法は、賦形剤により促進かつ安定化される、湿式造粒の間に化合物の安定な二水和物を系内にて形成することからなる。完全な水和が、好ましい賦形剤の存在下、約２分ないし２４時間、好ましくは約２ないし１０分で起こる。
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸をその二水和形態で含有する顆粒を製造するために、その無水形態の化合物を充填剤、希釈剤、崩壊剤および結合剤などの医薬上許容される賦形剤と十分に混合し、水を用いて造粒し、所定の水分含量まで乾燥させる（乾燥減量）。医薬上許容される賦形剤、例えば希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤の望ましい比率での組み合わせを、本発明の湿式造粒法に従って用いる。製薬工業の分野で一般に用いられる賦形剤は文献に詳細に記載されている［Handbook of Pharmaceutical Excipients、A. WadeおよびP.J.Weller（編者）American Pharmaceutical Association（１９９４）を参照のこと］。医薬上許容される充填剤および希釈剤は、これに限定されないが、以下のもの：ラクトース（含水ならびに無水）、デンプン［非修飾（コーンスターチ）または修飾（例えば、Colorconから入手可能なスターチ１５００）］、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を包含する。崩壊剤は、これに限定されないが、以下のもの：グリコール酸デンプンナトリウム、カルメロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを包含する。結合剤は、これに限定されないが、以下のもの：ゼラチン、コーンスターチ、修飾デンプン（スターチ１５５１、プレゼラチン化デンプン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を包含する。修飾放出の用途に適した賦形剤の例は、これに限定されないが、以下のもの：高分子量ＨＰＭＣ、オイドラギット（Eudragit）として知られるポリメタクリレートポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリオックス（Polyox▲Ｒ▼）（Union Carbide Corporation）、修飾エチルセルロース、シュアリース（Surelease▲Ｒ▼）（Colorcon）、架橋アクリル酸ポリマー、カーボポール（Carbopol▲Ｒ▼）（ＢＦ Goodrich Speciality Chemicals）およびワックス状物質、例えばベヘン酸グリセリル（コンプリトール（Compritol▲Ｒ▼）、パルミトステアリン酸グリセリル（プレシロール（Precirol▲Ｒ▼））およびゲルシアズ（Gelucires▲Ｒ▼）[すべて、Gattefosse S.a.（フランス）から入手]およびカルナウバロウを包含する。
本発明の湿式造粒工程の間に、結合剤、希釈剤および充填剤として用いられる医薬上許容される賦形剤は、好ましくは、ラクトース、デンプン（コーンスターチ、可溶性デンプンまたはStarch１５５１）、ゼラチン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、および微結晶セルロースまたは粉末化セルロースであり、これらの物質は、各々、エプロサルタンの安定な二水和物の形成において促進剤として作用する。より好ましくは、賦形剤は、ラクトース、Starch１５５１、セルロースおよびポビドンである。最も好ましくは、賦形剤はラクトース、セルロースおよびStarch１５５１である。
好ましくは、湿式造粒工程において用いた賦形剤は、必要なエプロサルタンの単位用量の強度に応じて重量／重量を基礎として１−７０％で存在する。最も好ましくは、高薬剤負荷の顆粒を得るために重量／重量を基準として賦形剤を１−７％程度で配合してもよい。
本発明の固体投与形態の製法は、遊星型ミキサー、Ｖ−ブレンダー、高剪断ブラニュレーター、流動床グラニュレーターまたは打錠機を用いて行う。所望により、無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートをまず通常の造粒装置を用いて適当な賦形剤と一緒に造粒してもよい。この場合、賦形剤は約２−１０分（高剪断造粒に関する時間）で形成されるに水和物を安定化する。所望により、造粒工程でほんの少量の水を用いることで顆粒の乾燥を回避してもよく、このように製造した顆粒は直接圧縮性即時または修飾放出投与形態の調製に適している。所望により、即時放出錠剤殻を遅延放出性または徐放性を付与するポリマーの膜で被覆してもよい。
このように、本発明は（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物を経口投与に適合させる。組成物は約５０ｍｇないし約１．０ｇ、好ましくは約２００ないし約４００ｍｇの（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を含有する単位投与量の医薬組成物として提供される。このような組成物を通常一日に１ないし４回、好ましくは一日に１ないし２回服用する。好ましい単位投与形は錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの慣用的な混合方法により処方される。本発明において用いるのに適当な医薬上許容される担体は、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を包含する。
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物は、他の医薬上活性な化合物と、例えば物理的に組み合わせて、または連続投与により共同投与してもよい。本発明の化合物と他の活性な化合物を医薬組成物に処方するのが好都合である。したがって、本発明はさらに（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレノセプターブロッカー、レニン阻害剤、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第二の医薬上活性な化合物を含んでなる医薬組成物に関する。（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェン−プロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物と組み合わせて医薬組成物中に配合される化合物は、例えば、利尿剤、特にチアジド利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、またはループ利尿剤、例えばフロセミド、カルシウムチャンネルブロッカー、特にジヒドロピリジンアンタゴニスト、例えばニフェジピン（nifedipine）、β−アドレノセプターブロッカー、例えばプロプラノオール（propranolol）、レニン阻害剤、例えばエナルキネン（enalkinen）、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル（captopril）またはエナラプリル（enalapril）である。好ましくは、医薬組成物は、２００−４００ｍｇの（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を、６．２５−２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと組み合わせて含有する。
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を本発明に従って投与した場合に、許容できない毒性作用はないと考えられる。
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物はアンジオテンシンIIレセプターの遮断が効果的である疾患を治療するのに有用である。好ましくは、この化合物は、単独でまたはその第二の医薬上活性な化合物と組み合わせて高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療において用いられる。加えて、（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物は、左心室肥大退行、糖尿病性腎臓病、糖尿病性網膜症、筋肉の退化、出血性卒中の治療、梗塞の一次および二次予防、アテロームの進行の予防およびアテロームの退行、血管形成またはバイパス手術後の再狭窄症の予防、認識力の向上、狭心症、緑内障および不安などのＣＮＳ障害の治療に有用である。
以下の実施例は本発明の例示的なものである。これらの実施例はすでに定義し、また以下の請求項で主張するような本発明の範囲を制限するものではない。
以下の実施例１−５において、「内部物質」なる用語は造粒される成分を意味し、「外部物質」なる用語は顆粒と混合される成分を意味する。
実施例
実施例１−５
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物の調製および配合
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表Ｉは、以下の実施例１−５において詳細に記載する処方に用いられる重量／重量を基準として化合物Ａおよび賦形剤の量を要約したものである。
実施例１
流動床グラニュレーター（UniGlatt）に、無水形態の（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートおよび微粉末ラクトースを入れ、Starch１５５１の水性懸濁液とホモジネートし、望ましい流速でスプレーすることにより造粒し、Sartorius湿度計を用いて測定し、１１０℃で試験して５．５−６．５％のＬＯＤ（乾燥減量）に湿潤物質を乾燥させる。水和物の形成をＴＧＡおよび粉末Ｘ線回折によりチェックする。乾燥顆粒を＃３０メッシュスクリーンを通して加工処理し、ついで外部物質とブレンドすることにより圧縮混合物を調製し、錠剤を製造する。
実施例２
内部物質を、コレット（Collette）ボール中、低細断設定で１分間予備混合し、水を高細断設定で添加（数回にわけて添加）することにより４分間造粒操作に付す。ついで、顆粒を適当なスクリーンを通して粉砕し、５．５−６．５％のＬＯＤにまで乾燥させる。乾燥した顆粒を粉砕し、外部物質と混合し、圧縮して錠剤にする。錠剤が二水和形態の医薬物質を含有することを明らかにする。
実施例３
内部物質を高剪断グラニュレーターで予備混合し、溶液中に含水ラクトースを添加して、高細断設定で造粒する。二水和形態の活性成分を含有する顆粒を外部物質［高分子量のポリ酸化エチレン（Polyox▲Ｒ▼、Union Carbide Corporation）、微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２）およびステアリン酸マグネシウム］と混合し、圧縮して徐放性を示す錠剤にする。
実施例４
７００リットルの高剪断フィールダー（Fielder）グラニュレーター、湿式粉砕のための１／４”スクリーン、乾式粉砕のための＃２０メッシュスクリーンを備えたQuadro Comil、全水分含量（ＬＯＤ）を約６％とするための流動床乾燥機および８−２０ｋＰの範囲にある硬度の錠剤を圧縮するためのManesty Unipressを用いて、スケールアップしたバッチを製造する。こうして製造された錠剤が二水和形態の活性成分を含有することを明らかにする。
実施例５
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物の顆粒（バッチサイズ：８ｋｇ）を、高細断設定でラクトース溶液を用いて２５リットルのFielderボール中で製造する。ベヘン酸グリセリル［Compritol▲Ｒ▼、Gattefosse S.a.］と混合した顆粒をローラー圧縮に付し、粉砕し、シフトさせる。＃１８−４０メッシュに切断した顆粒を、約６５℃で１５分間、ベッドグラニュレーターを用いて熱処理に付す。冷却した二水和形態の活性成分を含有する顆粒を外部物質と混合し、圧縮して徐放性を示す錠剤にする。
実施例６
（Ｅ）−α−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物の調製
エプロサルタン無水物を３．０Ｍのメタンスルホン酸水溶液中に懸濁した。懸濁液を連続して攪拌し、６５−７０℃に加熱した。吸引濾過により得られた濾液を７５℃で数分間維持して、溶液中に無水物が無いことを確かめた。溶液をゆっくり外界温度に冷却し、無色透明結晶の医薬物質を濾過により収穫し、風乾した。
本発明は前記した具体例に制限されず、前記の具体例および以下の請求項の範囲内にあるあらゆる修正する権利も留保されることを認識すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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