(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成反応を行う反応容器が複数個配列されている反応ブロックと、反応容器に試薬及び溶媒を分注する試薬・溶媒分注手段とを備え、前記反応容器内に複数種類の試薬及び溶媒を分注して合成を行うことで、前記反応容器内に生成化合物を生成する自動合成装置において、前記生成化合物を回収する回収容器が複数個配列されている回収ブロックと、前記回収ブロックを冷却する冷却手段とを備え、
前記生成化合物を回収する際に、
（Ａ）前記回収ブロックを前記反応ブロックの下側に移動させ、
（Ｂ）前記反応容器の各々に抽出用溶媒を送り込み、
（Ｃ）前記抽出用溶媒によって抽出された生成化合物を前記回収容器の各々に移す、各動作を行い、
前記回収容器の各々は、前記冷却手段により冷却され、前記抽出用溶媒を冷却することで、前記抽出用溶媒による有毒ガスの発生を抑制することを特徴とする自動合成装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、生成化合物を自動的に合成する自動合成装置に係り、特に、生成化合物を抽出する際に有害ガスが発生するのを抑制する技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
製薬、ライフサイエンス、化学、材料等の研究分野において用いられる従来の自動合成装置は、合成反応を行う多数個の反応容器が配列された反応ブロックを備えており、各反応容器内に試薬や溶媒などをそれぞれ分注するとともに、反応ブロックを例えば加熱、振動させることによって、各反応容器内における合成反応を促進させ、各反応容器内に生成化合物を生成するように構成されている。
【０００３】
次に、固相反応において生成化合物を生成するまでの一連の動作を、図８を参照して説明する。従来の自動合成装置には、合成反応を行う反応容器５１が多数個配列されていて、各反応容器５１の底部には加圧透液型フィルタ５２と、各反応容器５１毎に配管されたドレイン５３とが設けられている。先ず、図８に示すように、生成化合物を抽出するためのレジン粒５４を投入する（図８中の▲１▼）。次に所定量の試薬５５を反応容器５１内に添加する（図８中の▲２▼）。反応容器５１の温度を調節し、回転振動させる（図８中の▲３▼）。反応容器５１内を加圧して試薬５５を除去し、続いて洗浄液を添加してレジン粒５４を洗浄する（図８中の▲４▼）。合成手順に従って、▲２▼から▲４▼までの操作を繰り返す（図８中の▲５▼）。溶媒、即ち切出液５６を添加して、レジン粒５４から生成化合物５７を抽出する（図８中の▲６▼）。反応容器５１内を加圧して、回収容器５８に生成化合物５７を採取する（図８中の▲７▼）。なお、切出液５６として、強酸性の溶媒が用いられる。代表的な強酸性溶媒として、ＴＦＡ（テトラヒドロアミン）等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の自動合成装置の場合、上記の切出液５６としてＴＦＡ等の強酸性の溶媒が用いられるので、生成化合物の抽出の際、有害ガスが発生してしまう。この有害ガスは、装置が腐食する恐れがあるだけでなく、人体にも悪影響を及ぼしかねない。そこで従来の自動合成装置の場合、不活性ガスごと排気する方法、生成化合物を回収する回収ブロックと反応ブロックとの間に排気路を備える方法等が用いられている。
【０００５】
先ず、不活性ガスごと排気する方法について説明する。使用試薬の酸化防止などのために装置内を不活性ガス（例えばアルゴンガス）で充満させるとともに、その充満させた不活性ガスごと排気することで、装置から発生した有害ガスを排除するよう構成している。しかし、装置内全体を排気しているので、その排気に長時間を要するという問題があり、その結果、強酸性の有害ガスの場合には装置を腐食させてしまうことがある。また、不活性ガスよりも重い有害ガスの場合には、装置内から完全に排除することができないという問題もある。
【０００６】
次に、反応ブロックと生成化合物を回収する回収ブロックとの間に排気路を備える方法について説明する。この装置は、図９に示すように、反応ブロック１０１と、生成化合物を回収する昇降及び水平移動可能な回収ブロック１０２との間に、一対のプレート部材１０３に挟まれた排気路１０４が水平方向に設置されている。反応ブロック１０１には合成反応を行う多数個の反応容器１０５が配列されており、反応容器１０５の底に連通接続するように各反応容器１０５毎に配管されたドレイン１０６が設けられている。一方、回収ブロック１０２は反応容器１０５に対応するようにして多数個配列されている回収容器１０７を備えている。生成化合物の回収の際に、図９に示すように、ドレイン１０６の口が回収容器１０７内に納まるように、回収ブロック１０２を移動する。このとき、回収容器１０７の上縁とプレート部材１０３との間に隙間ができないように、回収容器１０７の上縁がプレート部材１０３の下面に押し当てられている。
【０００７】
図示を省略する排気用ポンプまたはファンを備えた強制排気用機構によって、プレート部材１０３の一端側の供気口１０３ａから入った空気が、排気路１０４を通り、他端側の排気口１０３ｂへ抜け出て排出されるという強制排気が行なわれる。この強制排気によって、回収容器１０７の口付近で生じた有害ガスは、排気される空気ととも排出されるので、有害ガスが装置内に拡散することを防止できる。
【０００８】
しかしながら、上述した装置でも、以下のような問題点がある。即ち、有害ガス排気処理用の機構（ファン、ポンプ等）が必要なので、装置本体が複雑になり、装置本体の価格が高くなる。さらに、上述したように、回収容器１０７の上縁とプレート部材１０３の間に隙間ができないように、回収容器１０７の上縁がプレート部材１０３の下面に押し当てられているが、僅かな隙間を縫って有害ガスが装置本体に拡散してしまう。
【０００９】
この発明は、上記の事情に鑑みなされたものであって、合成された生成化合物が抽出される際に、有害ガスの発生を抑制することができる自動合成装置を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、このような目的を達成するために、次のような構成をとる。
即ち、請求項１に記載の発明は、合成反応を行う反応容器が複数個配列されている反応ブロックと、反応容器に試薬及び溶媒を分注する試薬・溶媒分注手段とを備え、前記反応容器内に複数種類の試薬及び溶媒を分注して合成を行うことで、前記反応容器内に生成化合物を生成する自動合成装置において、前記生成化合物を回収する回収容器が複数個配列されている回収ブロックと、回収ブロックを冷却する冷却手段とを備え、生成化合物を回収する際に、（Ａ）回収ブロックを反応ブロックの下側に移動させ、（Ｂ）反応容器の各々に抽出用溶媒を送り込み、（Ｃ）抽出用溶媒によって抽出された生成化合物を回収容器の各々に移す、各動作を行い、回収容器の各々は、冷却手段により冷却され、抽出用溶媒を冷却することで、抽出用溶媒による有毒ガスの発生を抑制することを特徴とする。
【００１１】
【作用】
請求項１に記載の発明の作用について説明する。
本発明に係る自動合成装置によれば、冷却手段により回収ブロック、回収容器、及び前記回収容器に回収される生成化合物が冷却される。これらの冷却により、生成化合物の抽出の際に有害ガスの発生が抑制される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
続いて、この発明の一実施例を図面を参照しながら説明する。図１は実施例に係る有機自動合成装置の全体構成を示すブロック図、図２は実施例装置の反応系の構成を示す平面図、図３は実施例装置の反応ブロックと回収ブロックとの要部構成を示す概略図である。
【００１３】
実施例の自動合成装置は、図１に示すように、実際に生成反応が行われる反応系と、この反応系の動きを制御する制御系とからなる。以下、実施例装置の反応系の構成から先に説明する。
【００１４】
実施例装置は、生成反応を行う反応容器（反応ベッセル）２が多数個配列されている反応ブロック１と、予め定められた分注手順（分注プロトコル）に従って反応容器２に試薬及び溶媒を分注する液体分注部３を備えている。各反応容器２は、図２に示すように、縦横マトリックス状の配列で反応ブロック１に設置される。反応ブロック１に設置される反応容器２の数は、特定の数に限られないが、例えば９６個や３８４個といった数十から数百前後の容器数が例示される。実施例装置の場合、試薬及び溶媒が共通の分注機構により反応容器２に分注供給される形態であるが、試薬と溶媒がそれぞれ別の分注機構によって分注供給される形態でもよい。
【００１５】
液体分注部３は、シリンジ４と、このシリンジ４を左右（Ｘ）・前後（Ｙ）・上下（Ｚ）に移動させるシリンジ移動機構部５とを備え、制御系側からの指令信号に従ってシリンジ移動機構部５が作動してシリンジ４が必要な位置へ移動させられる構成になっている。
【００１６】
一方、反応ブロック１の傍らには、使用量の多い薬液などが入っている大きめの頻用試薬容器（頻用試薬バイアル）６と、使用量の少ない薬液などが入っている小さめの常用試薬容器（常用試薬バイアル）７とが、それぞれ必要本数設置されている。また、溶媒が入っている溶媒容器（ガロンビン）８も、反応ブロック１の傍らに必要本数設置されており、各溶媒容器８はそれぞれ送液ライン９によってシリンジ４と接続されている。
【００１７】
薬液を反応容器２に分注供給する場合、図１の中に点線で図示するように、シリンジ４を分注対象の薬液が入っている頻用試薬容器６あるいは常用試薬容器７の位置まで移動させてシリンジ針４ａから薬液を吸引させた後、シリンジ４を薬液分注対象の反応容器２の位置へ移動させてから、吸引薬液をシリンジ針４ａから反応容器２へ注入させる。
【００１８】
溶媒を反応容器２に分注供給する場合、分注対象の溶媒が入っている溶媒容器８から送液ライン９経由で溶媒をシリンジ４に導入させるとともに、シリンジ４を溶媒分注対象の反応容器２の位置へ移動させて、導入溶媒をシリンジ針４ａから反応容器２へ注入させる。
【００１９】
実施例装置の反応ブロック１の場合、図３に示すように、各反応容器２の注入口を蓋するシート状の共通セプタム１０と、反応容器２の底側内部を塞ぐよう各反応容器毎に取り付けられた加圧透液型フィルタ１１と、反応容器２の底に連通するよう各反応容器毎に配管されたドレイン１２とが設けられているとともに、反応容器２の注入口側にガスボンベＧＢからの加圧気体（例えば高圧不活性ガス）を導入するガス導入ライン１３が設けられている。したがって、試薬注入あるいは溶媒注入の際には、シリンジ針４ａが共通セプタム１０を貫通して反応容器２の中まで進入することになる。また、各反応容器２の中には適当量の固相反応用のレジン粒１４がそれぞれ投入されている他、ガス導入ライン１３の末端には、開閉弁１５が設けられており、反応容器２に加圧気体を導入する時は開閉弁１５が閉じられるよう構成されている。
【００２０】
さらに、こうして必要な試薬や溶媒が分注供給された後、反応容器２内のレジン粒１４の内で固相反応が進行して目的の化合物が生成されることになるが、実施例装置には、各反応容器２の生成化合物を回収する回収試験管（回収容器）１７が反応容器２の配列と対応するようにして複数個配列されている回収ブロック１６を備え、生成化合物の回収の際は、図１に示すように、ブロック移送機構１８により回収ブロック１６を待機位置から反応ブロック１の下側に移動させる。このようにして反応容器側に各回収試験管１７の口を接続しておいて、生成化合物を各反応容器２から各回収試験管１７へ移すことになる。なお、この回収試験管１７は、本発明における回収容器に相当する。
【００２１】
なお、レジン粒１４はポーラス（多孔質）であって、レジン粒１４の細孔内で合成反応が進行する。合成反応終了後、レジン粒１４の細孔内に生成した化合物を細孔内から切り出す（抽出する）ために、強酸性の抽出用溶媒（切出液）、例えば、ＴＦＡが注入口から送り込まれる。通常、抽出用溶媒は溶媒容器８に溜められているが、頻用試薬容器６に溜めておくようにしてもよい。生成化合物が抽出されたら、ガスボンベＧＢの加圧気体をガス導入ライン１３から導入するとともに開閉弁１５を閉じる。そうすると加圧気体のガス圧で抽出用溶媒によって切り出（抽出）された生成化合物が加圧透液型フィルタ１１を透過して濾取されてドレイン１２から回収試験管１７へ移る。生成化合物が回収試験管１７に回収されると、ブロック移送機構１８により回収ブロック１６が待機位置へ戻される。
【００２２】
そして、実施例の自動合成装置の場合、抽出用溶媒を注入して生成化合物を抽出する際に有害ガスの発生を抑制するための特徴的な構成を備えている。
【００２３】
実施例装置は、図４及び図５に示すように、回収ブロック１６内にエチレングリコール等の冷媒を流通させる流路１９が配設され、回収ブロック１６の周辺に流路１９に冷媒を循環させて回収ブロック１６を冷却する冷却部２０が設置されている。冷却部２０は、冷媒の循環及び冷却の機能の他に、冷媒を循環させる時間のタイミング、及び循環時の冷媒の循環流量調節等を制御する機能をも備えており、本発明における冷却手段に相当する。
【００２４】
上記構成を有することによって、冷媒が流路１９内を循環するのに伴い、回収ブロック１６、回収ブロック１６内に複数個配列されている回収試験管１７、及び回収試験管１７に回収される生成化合物が冷却される。冷却されることによりＴＦＡ等のような強酸性の溶媒を用いても有害ガスが発生しないので、抽出用溶媒を注入して生成化合物を抽出する際に有害ガスの発生が抑制される。
【００２５】
なお、ＴＦＡを抽出用溶媒として使用した場合、有害ガスが発生しない温度は室温以下で、特に０℃から１５℃までが望ましい。上記温度が１５℃を超えると有害ガスが発生し易くなり、０℃未満では氷結して回収試験管１７等に水分が溜まるので期待している生成化合物が得られないこともある。ただし、反応ブロック１または回収ブロック１６等の周辺部や内部を不活性ガス（例えばアルゴンガス）で充満させることによって、空気や水蒸気等が反応ブロック１及び回収ブロック１６等が入らずに、かつ、回収試験管１７等に水分が溜まらない場合には、０℃未満に冷却しても構わない。また、ＴＦＡを抽出用溶媒として使用した場合、有害ガスが発生しない温度は室温以下だったが、溶媒や試薬等の沸点によって、有害ガスが発生しない温度の範囲は変わるので、溶媒や試薬等に応じて冷媒を適宜制御する必要がある。また、本実施例において冷媒としてエチレングリコールを使用したが、上述した有害ガスが発生しない温度になるような冷媒であれば、特に限定されない。
【００２６】
また、実施例の自動合成装置は、反応過程で各反応容器２に生じる不要物を排出する排出用トレイ２１を備えている他、生成反応実施中の反応を振動させて各反応容器２の中のレジン粒１４を揺動するための振動部（図示省略）なども備えている。排出用トレイ２１も、ブロック移送機構１８により反応ブロック１の下側位置と待機位置の間を移動させられる構成となっている。
【００２７】
次に、実施例の自動合成装置の制御系の構成を説明する。実施例装置の場合、装置稼働に必要な種々の画面を表示する映像表示モニタ２２や装置稼働に必要な種々の制御を適時に実行するコントロール部２３を備えるとともに、入力操作用機器としてキーボード（操作卓）２４及びマウス（ポインティングデバイス）２５を備えている。
【００２８】
実施例装置のコントロール部２３は、装置稼働に必要な画面を映像表示モニタ２２に映し出す画面表示部２６と、キーボード２４やマウス２５による入力操作に基づいて予め設定された分注手順（分注プロトコル）で薬液及び溶媒を分注させるための指令信号を液体分注部３へ送出する分注制御部２７と、生成化合物を反応容器２から回収試験管１７へ移して回収する際に、予め設定された手順通りに抽出用溶媒の注入やブロック移送機構１８及び開閉弁１５などの動作を制御する回収制御部２８などを備えている。
【００２９】
実施例装置において分注手順や回収手順や冷媒を制御する手順を設定する場合、手順設定用の画面を映像表示モニタ２２に映し出しておいて、キーボード２４やマウス２５を用いた入力操作に基づいて設定してゆく構成となっている。
【００３０】
なお、実施例装置の制御系の構成は、パーソナルコンピュータ及びソフトウエア（コンピュータプログラム）を中心に構築されているものである。
【００３１】
続いて、以上に詳述した構成の自動合成装置において、化合物の合成・回収を行う時の装置動作を、図面を参照しながら説明する。図６は、実施例装置における化合物の合成・回収の進行状況を経時順に示すフローチャートである。なお、薬液と溶媒の分注手順や回収手順など必要な設定は既に終わっているとともに、合成反応の準備は完了している段階であるとする。
【００３２】
〔ステップＳ１〕必要な薬液と溶媒の分注が行われ、反応容器２の振動等により合成反応が進行する。
【００３３】
〔ステップＳ２〕合成反応が終了したかどうかがチェックされる。合成反応が終了したら次のステップＳ３に進む。合成反応が終了していなければ、不要物の排出や新たな薬液あるいは溶媒の分注など必要な処置を行ってから、ステップ１に戻る。
【００３４】
〔ステップＳ３〕キーボード２４やマウス２５を用いた入力設定に基づいて冷却部２０から回収ブロック１６内の流路１９に冷媒（例えばエチレングリコール）を循環させて、回収ブロック１６、及び回収試験管１７を冷却する。
【００３５】
〔ステップＳ４〕図４に示すように、待機位置から回収ブロック１６を反応ブロック１の下側に位置するようにセットする。このとき、回収試験管１７に回収される生成化合物についても冷却が開始される。
【００３６】
〔ステップＳ５〕回収ブロック１６、回収試験管１７、及び生成化合物が室温以下（０℃から１５℃まで）になっているかどうかがチェックされる。室温以下になっていたら次のステップＳ６に進む。室温以下になっていなければ、これらの容器が室温以下になるまで待機する。
【００３７】
〔ステップＳ６〕強酸性の抽出用溶媒（例えばＴＦＡ）を各反応容器２に注入し、レジン粒１４から合成された生成化合物は加圧透液型フィルタ１１によって濾取・抽出されてドレイン１２から回収試験管１７へ移る。
【００３８】
〔ステップＳ７〕回収ブロック１６を待機位置に戻すと、生成化合物の回収は終了することになる。
【００３９】
以上に詳述したように、実施例の自動合成装置によれば、冷却部２０によって、冷媒は流路１９内を循環して、回収ブロック１６、及び回収試験管１７を冷却する。さらに、ブロック移送機構１８により回収ブロック１６は反応ブロック１の下側に移動されているので、生成化合物の抽出の際に冷媒は回収試験管１７に回収される生成化合物をも冷却する。これらの容器及び生成化合物を室温以下に冷却することによって、抽出用溶媒を注入して生成化合物を抽出する際に発生する有害ガスを抑制することができる。
【００４０】
また、有害ガスが抑制されるので、従来例で用いられた図９のような排気路１０４及び排気用ポンプ、ファン等を備えた強制排気用機構等が不要となり、簡易な部品のみで本実施例の装置を構成することができる。従って、装置本体の価格の低減を図ることができるという利点もある。
【００４１】
この発明は、上記実施の形態に限られることはなく、下記のように変形実施することができる。
【００４２】
（１）実施例装置に係る図６のフローチャートでは、ステップＳ２（合成反応の終了の判断）の後、ステップＳ３（回収ブロック及び回収試験管の冷却）で、さらにそのステップＳ３の後、ステップＳ４（回収ブロック１６のセット）であるが、冷却する速度が遅い場合にはステップＳ３をステップＳ２より前に行う手順であってもよい。もちろんステップＳ３をステップＳ１（合成反応進行）或いは分注手順より前に行う手順や、装置稼働と同時にステップＳ３を行う手順であってもよい。逆に、冷却する速度が速い場合にはステップＳ３をステップＳ４より後に行う手順であってもよい。
【００４３】
（２）実施例装置では、回収ブロック１６内の流路１９に冷媒を循環させる構成であったが、図７に示すような構成を有する装置が変形例として挙げられる。即ち、複数個の回収容器が収納されるようなプレート、例えば回収ブロック１６より小型のマイクロプレート２９と、前記マイクロプレート２９を載せるマイクロプレートラック３０とを備え、前記マイクロプレートラック３０内に流路１９を配設するような構成であってもよい。上記構成の場合、現在使用しているマイクロプレート２９と別のマイクロプレート２９とを容易に置換できるので、一括して多数個の回収容器を取り替えることができる。このマイクロプレート２９は、本発明における回収容器に相当する。またマイクロプレートラック３０は、本発明における回収ブロックに相当する。
【００４４】
（３）実施例装置では、反応系が１組であったが、１組の制御系でコントロールされる同一の反応系が２組設けられている構成の装置が、変形例として挙げられる。
【００４５】
（４）実施例装置は有機自動合成装置であり、また固相反応により化合物が合成される構成であったが、この発明の装置は、無機自動合成装置であってもよいし、また液相反応により化合物が合成される構成の装置であってもよい。
【００４６】
（５）実施例装置では、冷媒を循環させることによって、回収ブロックや生成化合物等を冷却する循環冷却式であったが、回収ブロックを冷却して有害ガスを抑制するならば、特に循環冷却式に限定されない。
【００４７】
【発明の効果】
以上に詳述したように、請求項１の発明に係る自動合成装置によれば、冷却手段により回収ブロック、回収容器、及び前記回収容器に回収される生成化合物が冷却されるので、生成化合物の抽出の際に発生する有害ガスを抑制することができる。さらに、有害ガスを抑制することにより、有害ガス排気処理用の機構（ファン、ポンプ等）が不要となり、簡易な部品のみで構成することができる。従って、装置本体の価格の低減を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例に係る有機自動合成装置の全体構成を示すブロック図である。
【図２】実施例装置の反応系の構成を示す平面図である。
【図３】実施例装置の反応ブロックと回収ブロックとの要部構成を示す概略図である。
【図４】実施例装置の反応・回収の両ブロックの生成化合物回収中の状態を示す一部破断正面図である。
【図５】実施例装置の冷却制御部と循環冷媒槽と回収ブロックとを示す平面図である。
【図６】実施例装置における化合物の合成・回収の進行状況を経時順に示すフローチャートである。
【図７】変形例のマイクロプレートとマイクロプレートラックとを示す部分断面図である。
【図８】従来の自動合成装置の生成化合物を生成するまでの一連の動作を経時順に示す図である。
【図９】従来の自動合成装置において排気路を備えている回収ブロックと反応ブロックとを示す一部破断正面図である。
【符号の説明】
１              …反応ブロック
２              …反応容器
３              …液体分注部
１６            …回収ブロック
１７            …回収試験管
１８            …ブロック移送機構
１９            …流路
２０            …冷却部
２９            …マイクロプレート
３０            …マイクロプレートラック
【図１】
0004352565.tif 000002
【図２】
0004352565.tif 000003
【図３】
0004352565.tif 000004
【図４】
0004352565.tif 000005
【図５】
0004352565.tif 000006
【図６】
0004352565.tif 000007
【図７】
0004352565.tif 000008
【図８】
0004352565.tif 000009
【図９】
0004352565.tif 000010