(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-オキソ-4-アザステロイドを、対応するステロイドアルケンである4-アザ-アンドロステン-3-オンから調製する方法であって、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムもしくはプロピオン酸アンモニウムまたはこれらの混合物およびPt2O、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2およびNi触媒から選択される触媒の存在下で１個以上の二重結合を水素化する段階を含む、前記方法。
【請求項２】
3-オキソ-4-アザステロイドが式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【化１】
0004257117.tif 000015
［式中：
R1は水素、OH、C1-6アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
R2は水素、C1-6アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
R3は水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、アリールまたはNHQであり；
Qは水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、式（Ａ）または式（Ｂ）である：
【化２】
0004257117.tif 000016
（式（Ａ）中：
R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、（場合によってハロゲン1個以上で置換された）フェニルであるか、またはR4およびR5が隣接する炭素上にある場合、協同して任意に酸素もしくは硫黄原子1個以上を含む縮合5、6もしくは7員環を形成し；
WおよびZは、これらが結合する炭素と協同して飽和の3〜12員環系を形成するメチレン基であり、該環系は場合によって、
1)独立して低級アルキル基1個以上で置換され、
2)酸素もしくは硫黄原子１個を含有し、
3)該3〜12員環のメチレン基2個が(C1-6)アルキレン基と連合して2環系を形成し；そして
Xは水素もしくはハロゲンである。）
【化３】
0004257117.tif 000017
（式（Ｂ）中：
R6はトリフルオロメチル、場合によってハロゲンもしくは分枝(C4-7)アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝(C4-7)アルキルであり；
R7もしくはR8のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、場合によってハロゲンもしくは分枝(C4-7)アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝(C4-7)アルキルであって、他方が水素もしくはハロゲンであり；そして
Xは水素もしくはハロゲンである。）]
【請求項３】
4-アザ-アンドロステン-3-オンが4-アザ-アンドロスタ-5-エン-3オンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
4-アザ-アンドロスタ-5-エン-3-オンが式（II）の化合物である、請求項３に記載の方法。
【化４】
0004257117.tif 000018
［式中：
R1は水素、OH、C1-6アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基；
R2は水素、C1-6アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基；
R3は水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、アリールまたはNHQであり；
Qは水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、式（Ａ）または式（Ｂ）である：
【化５】
0004257117.tif 000019
（式（Ａ）中：
R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、（場合によってハロゲン1個以上で置換された）フェニルであるか、またはR4およびR5が隣接する炭素上にある場合、協同して任意に酸素もしくは硫黄原子1個以上を含む縮合5、6もしくは7員環を形成し；
WおよびZは、これらが結合する炭素と協同して飽和3〜12員環系を形成するメチレン基であり、該環系は場合によって、
1)独立して低級アルキル基1個以上で置換され、
2)酸素もしくは硫黄原子１個を含有し、
3)該3〜12員環のメチレン基2個が(C1-6)アルキレン基と連合して2環系を形成し；そして
Xは水素もしくはハロゲンである。）
【化６】
0004257117.tif 000020
（式（Ｂ）中：
R6はトリフルオロメチル、場合によってハロゲンもしくは分枝(C4-7)アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝(C4-7)アルキルであり；
R7もしくはR8のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、場合によってハロゲンもしくは分枝(C4-7)アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝(C4-7)アルキルであって、他方が水素もしくはハロゲンであり；そして
Xは水素もしくはハロゲンである。）］
【請求項５】
R1が水素；R2が水素；R3が水素、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシもしくはNHQである、請求項２または４に記載の方法。
【請求項６】
Qが水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、または式（Ｂ）である、請求項２、４または５のいずれか１項に記載の方法。
【化７】
0004257117.tif 000021
［式（Ｂ）中：
R6はトリフルオロメチルもしくは分枝(C4-7)アルキル基；R7もしくはR8のいずれかがトリフルオロメチル、他方が水素；Xは水素である。］
【請求項７】
Qが水素、C1-4直鎖もしくは分枝アルキル、または2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項２または４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酢酸アンモニウムの存在下で実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
酢酸アンモニウムを1〜25％w/wの範囲で存在させる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
酢酸アンモニウムを2.0〜10％w/wの範囲で存在させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
触媒をPt2O、Pt/C、Pd/CまたはPd(OH)2から選択する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
触媒がPt2Oである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
103〜3447 kPaの圧力範囲内で実施する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
圧力範囲が103〜414 kPaである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
50〜70℃の温度範囲内で実施する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
水素の存在下で実施する、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明はステロイド類の調製方法の改善に関する。さらに特定すると、本発明は対応するステロイドアルケンの水素化による、3-オキソ-4-アザステロイドなどのステロイド類の調製方法の改善に関する。このタイプの化合物は5α-リダクターゼ阻害剤活性を有する化合物の調製のために有用であることが知られている。
【０００２】
発明の背景
ステロイド5α-リダクターゼは、スキームＡに示すNADPH依存様式で、テストステロンのDHTへの変換を触媒する。
【０００３】
【化９】
0004257117.tif 000002
テストステロンのDHTへの変換の阻害は、種々のアンドロゲン応答性疾患、例えば良性前立腺増殖症、前立腺癌、アクネ、男性型禿頭症および多毛症の治療に有用であるものと期待される。したがって、5α-リダクターゼ阻害剤が世界的に活発な研究の課題となってきた。例えば以下の文献を参照されたい：Hsia, S. 及び Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224(1973)；Robaire, B.ら、J. Steroid Biochem., 8, 307(1977)；Petrow, V.ら、Steroids, 38, 121(1981)；Liang, T.ら、J. Steroid Biochem., 19, 385(1983)；Holt, D.ら、J. Med. Chem., 33, 937(1990)；米国特許第4,377,584号、米国特許第4,760,071号および米国特許第5,017,568号。特に有望な5α-リダクターゼ阻害剤は一般名がフィナステリド(finasteride)として知られ、商標名Proscarとして市販されているMK-906（Merck）であり、これは2型5α-リダクターゼの阻害剤である。その他に、1および2型ヒト5α-リダクターゼの二重阻害剤がWO 95/07926およびWO 95/07927に開示されており、これらの内容を参照により本明細書に組み入れる。
【０００４】
5α-リダクターゼ阻害剤の調製のための方法は以下の文献に記載されている：WO 95/07926、WO 95/07927、US 4,760,071、US 4,377,584、US 4,179,453、US 5,670,643およびBhattacharya, A.ら、J. Am. Chem. Soc., 110, 3318(1988)。5α-リダクターゼ阻害剤の調製における重要な中間体は4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン類、例えば3-オキソ-4-アザアンドロスタ-17β-カルボン酸であり、これは対応する4-アザ-アンドロスタ-5-エン-3-オン、例えば3-オキソ-4-アザアンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸の水素化によって調製することができる。WO 95/07926およびWO 95/07927には、17β-置換 4-アザ-アンドロスタ-5-エン-3-オンを水素化によって対応する17β-置換 4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オンに変換する方法が記載されている。例えば、水素化は、触媒性酸化白金の存在下で、酢酸中、60〜70℃および276〜414 kPa（40〜60 psi）水素圧で実施することができる。
【０００５】
本発明によって解決すべき課題は、ステロイドアルケンの水素化のための優れた、そしてより選択的な方法の提供である。
【０００６】
発明の概要
スキーム１にステロイド、3-オキソ-4-アザアンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸の対応する5α-アンドロスタンおよび5β-アンドロスタン異性体への水素化を示す。この反応を使用して産生された5α-アンドロスタン異性体を5α-リダクターゼ阻害剤の調製に使用することができる。大量生産のためには、常圧下で実施し得る水素化方法が要求される。しかし、下記の実験で証明されたように、常圧下で水素化を実施した場合、α：β比に関連する考慮すべき問題が生じた。
【０００７】
スキーム１：
【化１０】
0004257117.tif 000003
本発明者らは常圧下で実施することができるステロイドアルケンの水素化方法を発見した。α：β比が低いという問題は、水素化を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたはプロピオン酸アンモニウムの存在下で実施することによって、解決された。
【０００８】
したがって本発明は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムもしくはプロピオン酸アンモニウムまたはこれらの混合物および適切な触媒の存在下で１個以上の二重結合を水素化する段階を含んでなる、ステロイドアルケンの水素化方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、5α-リダクターゼ阻害剤の調製における本発明の方法の使用である。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明によって提供される水素化方法を、5α-リダクターゼ阻害剤の調製、例えばWO 95/07926、WO 95/07927、US 4,377,584、US 4,760,071、US 4,179,453、US 5,670,643およびBhattacharya, A.ら、J. Am. Chem. Soc., 110, 3318(1988)に記載されたような、5α-リダクターゼ阻害剤の調製における従来の水素化方法に代えて使用することができる。
【００１１】
１実施形態において、本発明は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムならびに適切な触媒の存在下で対応するステロイドアルケンを水素化することを含む、ステロイドの調製方法を提供する。好ましくは、ステロイドは3-オキソ-4-アザステロイドである。好ましくはステロイドアルケンは4-アザ-アンドロステン-3-オンである。
【００１２】
本発明の好ましい１態様において、3-オキソ-4-アザステロイドは次式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
【化１１】
0004257117.tif 000004
［式中：
R1は水素、OH、C1-6アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
R2は水素、C1-6アルキル、アリールもしくはヘテロ芳香族基であり；
R3は水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、アリール、ヘテロ原子またはNHQであり；
Qは水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝アルキル、C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、式（Ａ）または式（Ｂ）である。］
【化１２】
0004257117.tif 000005
［式（Ａ）中：
R4およびR5は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、（場合によってハロゲン1個以上で置換された）フェニルであるか、またはR4およびR5が隣接する炭素上にある場合、協同して任意に酸素もしくは硫黄原子1個以上を含む縮合5、6もしくは7員環を形成し；
WおよびZは、これらが結合する炭素と協同して飽和3〜12員環系を形成するメチレン基であり、該環系は場合によって、
1)独立して低級アルキル基1個以上で置換され、
2)酸素もしくは硫黄原子１個を含有し、
3)該3〜12員環のメチレン基2個が(C1-6)アルキレン基と連合して2環系を形成し；そして
Xは水素もしくはハロゲンである。］
【化１３】
0004257117.tif 000006
［式（Ｂ）中：
R6はトリフルオロメチル、場合によってハロゲンもしくは分枝(C4-7)アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝(C4-7)アルキルであり；
R7もしくはR8のいずれかがトリフルオロメチル、ハロゲン、場合によってハロゲンもしくは分枝(C4-7)アルキル基１個以上で置換されたフェニル、または分枝(C4-7)アルキルであって、他方が水素もしくはハロゲンであり；
Xは水素もしくはハロゲンである。］
好ましくは4-アザ-アンドロステン-3-オンは4-アザ-アンドロスタ-5-エン-3-オンである。さらに好ましくは、4-アザ-アンドロスタ-5-エン-3-オンは次式（II ）の化合物である：
【化１４】
0004257117.tif 000007
［式中、R基は上記の定義のとおりである。］
本明細書で使用する、アルキルおよびアルコキシに関する用語「低級」は、炭素数１〜6個、特に１〜4個の直鎖もしくは分枝鎖を意味する。本明細書で使用する用語「分枝（C4-7）アルキル」は、第4級炭素を介して結合した3〜6個の炭素を意味し、例えばt-ブチル、t-アミル、その他である。
【００１４】
本明細書で使用する用語「ヘテロ芳香族基」は、窒素、硫黄および酸素原子から選択されるヘテロ原子を１個以上含有する環を意味する。5員環基の例としてチオフェン、チアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびフランが含まれ、また6員環基にはピリジル、ピラジルおよびピリミジルが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する用語「ステロイド」はテトラサイクリックシクロペンタ[a]フェナントレンを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する用語「ステロイドアルケン」は１個以上の二重結合を有するステロイドを意味する。
【００１８】
好ましくは、R1は水素である。
【００１９】
好ましくは、R2は水素である。
【００２０】
好ましくは、R3は水素、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはNHQである。さらに好ましくは、R3は水素である。
【００２１】
好ましくは、Qは水素、OH、C1-6直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、C1-6直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ、または式（Ｂ）である。
【００２２】
【化１５】
0004257117.tif 000008
［式（Ｂ）中：
R6はトリフルオロメチル、または分枝(C4-7)アルキルであり；R7もしくはR8のいずれかがトリフルオロメチル、他方が水素であり；そしてXは水素である。］
さらに好ましくは、Qは水素、C1-4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または2,5-ビ ス(トリフルオロメチル)フェニルである。最も好ましくは、Qはtert-ブチルまたは2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルである。
【００２３】
本発明は上に記載した好適、便利で望ましい基のすべての組合せを包含することを理解されたい。
【００２４】
水素化方法を酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムの存在下で実施するのが好適である。酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウムまたはこれらの混合物は基質に対して1〜25％w/w、好ましくは2〜10％、さらに好ましくは2.5〜5％、最も好ましくは約2.5％の範囲で存在させるのが好適である。水素化方法は酢酸アンモニウムの存在下で実施するのが好ましい。好ましくは、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび／またはプロピオン酸アンモニウムを反応の開始時に反応混合物に添加する。
【００２５】
水素化反応にとって好適な触媒はPt2O、Pt/C、Pd/C、Pd(OH)2およびNi触媒である。好ましくは、触媒はPt2O、Pt/C、Pd/CまたはPd(OH)2、さらに好ましくはPt2Oである。
【００２６】
本発明の方法は103〜3447 kPa（15〜500 psi）の圧力範囲で実施するのが好適である。好ましくは圧力範囲は103〜414 kPa（15〜60 psi）である。
【００２７】
本発明の方法は50〜75℃の温度で実施するのが好適である。好ましくは約55℃である。
【００２８】
4-アザ-アンドロステン-3-オンは類似構造の化合物の調製のために当分野で公知のどんな方法によっても調製することができる。例えば式(II)の化合物の調製のために好適な方法がWO 95/07926に開示されている。
【００２９】
当業者であれば、式(Ｉ)の化合物またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防止するために、分子内の１以上の反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることがわかるはずである。式(Ｉ)の化合物の調製において使用する保護基は慣用手段によって使用することができる。例えば、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」 Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, London(1973)または「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」 Theodora Green, John Wiley and Sons, New York(1981)を参照されたい。
【００３０】
本発明の方法は、当分野で公知の任意の方法および実施例に示した方法による5α-リダクターゼ阻害剤の調製に使用することができる。例えば以下の文献に記載されている：WO 95/07926、WO 95/07927、US 4,377,584、US 4,760,071、US 4,179,453、US 5,670,643およびBhattacharya, A.ら、J. Am. Chem. Soc., 110, 3318(1988)。したがって、本発明の別の態様は、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オンまたは17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オンなどの5α-リダクターゼ阻害剤の調製における本発明の方法の使用である。換言すると、17β-(N-t-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドスタ-1-エン-3-オンまたは17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オンなどの5α-リダクターゼ阻害剤を、本発明の方法を含む方法を使用して調製することができる。5α-リダクターゼ阻害剤の調製において、本発明の方法を5α-リダクターゼ阻害剤の調製の中間段階における二重結合の除去のため、あるいは一連の調製の最終主要段階としてのいずれかで使用することができることが理解されるであろう。例えば、17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オンの調製において、水素化方法を調製の中間段階における二重結合の除去のために使用することができる。例えば下記のスキーム2を参照されたい。好ましくは、17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オンを、本発明の方法を含む方法によって調製する。例えば式(II)の化合物を水素化して式(Ｉ)の化合物にした後、以下の工程を行う：
（ｉ）例えば4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン-17β-カルボン酸などの式(Ｉ)の化合物の脱水素反応による炭素１および2間への二重結合の挿入；
（ii）式(III)の化合物との反応；
【化１６】
0004257117.tif 000009
（iii）必要かつ／または所望ならば、こうして取得した化合物にさらに以下の (a)および／または(b)の１以上の反応の実施；
（a）いずれかの保護基もしくは保護基群の除去；および／または
（b）該化合物もしくはその溶媒和物の製薬上許容されるその溶媒和物への変換。
【００３１】
以下の実施例によって本発明の態様を説明するが、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００３２】
実施例：
実施例１：17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オンの調製
スキーム２：
【化１７】
0004257117.tif 000010
段階１：17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-オン酸(1)
典型的な規模  34.0 kg
水（410 l）中の過ヨウ素酸ナトリウム（183 kg、7.9eq.）および過マンガン酸カリウム（1.4 kg、触媒量）溶液を撹拌しながら75〜80℃で溶液となるまで加熱した。3-オキソ-4-アンドロステン-17β-カルボン酸（CCI4837、17-ADCA）（34.0 kg、１eq.）、Na2CO3（29 kg、2.5eq.）、tert-ブタノール（580 l）および水（60 l）の混合物を窒素雰囲気下で還流しながら加熱した（75〜80℃）。過ヨウ素酸ナトリウム／過マンガン酸カリウム水溶液を還流中のCCI4837／t- ブタノール／水スラリーに添加し、制御された速度で二酸化炭素を発生させた。添加後のライン洗浄液として水（25 l）を使用した。混合物を還流しながら約１時間加熱した（75〜80℃）。混合物を冷却し、内容物をさらに冷却しながら酢酸（135 l）を添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをtert-ブタノール（130 l）および酢酸（135 l）で洗浄した。濾液／洗浄液をフィルターを介して反応容器に戻し入れ、＜65℃で真空蒸留した。水（1000 l）を添加し、その間スラリーを撹拌した。濾過によって生成物を回収し、水で洗浄し、窒素パージをしながら80℃までの温度で真空乾燥した。重量範囲：20〜23 kg（理論値58〜66重量％ 、59〜67重量％）。
【００３３】
段階2：3-オキソ-4-アザ-5-アンドロステン-17β-カルボン酸（2）
典型的な規模  54.0 kg
Seco-Acid 1（54.0 kg、１eq.）、NH4Oac（47 kg、4.1equiv.）およびHOAc（190 l）の混合物を少なくとも3時間還流しながら撹拌した。混合物を冷却し、水（190 l）を添加した。混合物を少なくとも2時間撹拌した。濾過によって生成物を単離し、水で洗浄し、窒素パージをしながら55℃までで真空乾燥した。重量範囲：45〜51 kg（理論値85〜95重量％、83〜93重量％）。
【００３４】
段階3：4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン-17β-カルボン酸（3）
典型的な規模  33.5 kg
水素化容器に酢酸（530 l）、3-オキソ-4-アザ-5-アンドロステン-17β-カル ボン酸 2（33.5 kg）および酢酸アンモニウム（1.0 kg、0.1eq.）を添加した。20〜25℃で窒素パージ後、酸化白金触媒（3.0 kg）を添加し、撹拌を開始し、温度を20〜25℃に調節した。水素でパージ後、撹拌しているバッチに水素を取り込ませた。30℃以下で30分置いた後、温度を60〜65℃に調節し、水素の取り込みが止まるまで撹拌を続けた。窒素でパージ後、Solka Floc（1.7 kg）を添加し、溶液が透明になるまで、熱反応混合物をフィルターを通して再循環させた。熱反応濾液を清潔な容器に移した。反応器を熱酢酸（100 l）で洗い流し、洗い流した液を洗浄液としてフィルターを通して再循環させた。濾液／洗浄液を合わせて70℃以下で真空蒸留し、約3.6容量(volume)とした。生成したスラリーを25℃以下まで冷却した。メタノール（130 l）を添加し、混合物を25℃以下で少なくとも2時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、ケーキをメタノールで洗浄し、60℃以下で真空乾燥した。重量範囲：25〜28.5 kg（理論値75〜85重量％、75〜85重量％）。
【００３５】
段階4：4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オン-17β-カルボン酸（4）
典型的な規模  20.0 kg
反応容器にジオキサン（180 l）、4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン-17β- カルボン酸 3（20.0 kg、１eq.）および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン（DDQ）（15.6 kg、1.1eq.）を入れた。ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド（BSTFA）（78 l、4.7eq.）を添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、2〜4時間還流を維持した。混合物を30℃以下まで冷却し、ジクロロメタン（440 l）およびメタ重亜硫酸ナトリウムの１％水溶液（150 l）の撹拌混合物を含有する第2の容器に移した。完全な移送を確保するための容器およびライン洗浄液として、ジオキサン（80 l）を使用した。生成した混合物を25℃未満で45〜90分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（105 l）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせて静置して相分離させた。有機層を１N塩酸（125 l）で洗浄し、アセトニトリル（220 l）で希釈し、8容量まで真空濃縮した。アセトニトリル（220 l）を添加し、生成したスラリーを5℃以下まで冷却した。粗生成物を濾過によって回収し、アセトニトリル（40 l）で洗浄した。粗生成物を還流させたアセトニトリル（200 l）中で少なくとも１時間、再スラリー化し、冷却し、5℃以下で少なくとも１時間熟成させた。固形物を濾過によって回収し、アセトニトリル（30 l）で洗浄し、60℃以下で真空乾燥した。重量範囲：14〜18 kg（理論値70〜85重量％、70〜85重量％）。
【００３６】
段階5：(5α,17β)-N-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-オキソ-4-アザアンドロスタ-1-エン-17-カルボキシアミド(5)
典型的な規模  18.0 kg
4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オン-17β-カルボン酸 4（18.0 kg、１eq.）、トルエン（540 l）、ピリジン（11.2 kg、2.5eq.）およびジメチルホルムアミド（0.2 kg、触媒量）の混合物を撹拌し、-5℃以下まで冷却した。トルエン（9 l）中の塩化チオニル（8.1 kg、1.2eq.）を、温度が0℃以下に維持される速度で添加した。混合物を15〜25℃に2〜3時間維持した。この混合物に、2,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン（14.2 kg、1.1eq.）およびジメチルアミノピリジン（0.14 kg、触媒量）を添加した。完全な移送を確保するためにライン洗浄液としてトルエン（9 l）を使用した。混合物を95〜105℃に18〜24時間加熱した。反応の完了を進行中の(in-process)チェック（HPLC）によってモニターすることができる。冷却後、固形物を濾過によって除去し、酢酸エチル（270 l）によって洗浄した。濾液／洗浄液を合わせて10％水酸化カリウムで4回抽出した（各回 57 l）。有機溶液を1 N塩酸（57 l）および水（57 l）で洗浄した。生成した溶液を80℃以下で4容量まで真空濃縮した。ピリジン（290 l）を添加し、溶液を再び4容量まで真空濃縮する。ピリジン（72 l）を添加し、溶液を再び4容量まで真空濃縮する。溶液は透明化し、容器およびラインをピリジン（18 l）で洗浄し、完全な移送を確保し、濾過したアセトニトリル（18 l）を添加した。溶液を撹拌しながら45〜55℃まで加温し、水（110 l）を結晶化を達成するように少しずつ緩慢に添加した。生成したスラリーを15℃未満まで冷却し、1〜2時間撹拌し、固形物をフィルタードライヤー中での濾過によって回収した。反応器を1：1のピリジン：水（36 l）で洗い流し、この洗い流した液を洗浄液としてフィルターケーキに注いだ。反応器を濾過したアセトニトリル（45 l）でさらに洗い流し、洗い流した液をフィルターケーキに注いだ。この中間グレードの生成物および濾過したアセトニトリル（54 l）をフィルタードライヤー中で撹拌および加熱して還流させ、その後15℃以下まで冷却し、そして濾過した。固形物をアセトニトリル（18 l）で洗浄した。生成した固形物および濾過したアセトニトリル（110 l）をフィルタードライヤー中で還流しながら2〜3時間撹拌および加熱した。混合物をその後15℃以下まで冷却し、濾過した。固形物をアセトニトリル（18 l）で洗浄した。固形物を90℃以下で真空乾燥した。フィルタードライヤーシュートを介して取り出して、白色からオフホワイト色の固形物として生成物が得られた。重量範囲：11〜17 kg（理論値37〜57重量％、61〜94重量％）。
【００３７】
実施例２：3-オキソ-4アザアンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸の水素化に対 する酢酸アンモニウムの影響
スキーム３：
【化１８】
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実験
水素化容器にHOAc（16 vol）、3-オキソ-4-アザアンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸（1 wt）およびNH4OAc（0.025 wt）を入れ、その間温度を20〜25℃ に維持した。系をN2で3回パージした。PtO2（0.12 wt）を添加し、撹拌を開始し、温度を20〜25℃に調節した。容器を再びN2で3回パージした。3回目のパージ後、撹拌を停止し、容器をH2で3回パージした。撹拌を再開し、バッチに水素を取り込ませた。最初の30分間、温度を20〜25℃に維持し、30分以後は60〜65℃に調節し、反応が完了するまで維持した。反応完了後、撹拌を停止し、容器をN2で3 回パージした。Solka Floc（0.05 wt）を添加し、撹拌を再開した。溶液が透明になるまで、熱反応混合物をGAFフィルターを通して再循環させ、その後、熱反応濾液を清潔な容器に移した。反応容器にHOAc（3 vol）を添加し、60〜65℃まで加熱し、少なくとも5分間撹拌した。この熱洗液をGAFフィルターを通して濾過し、反応濾液と合わせた。容積を真空下で3.6容量まで減少させ、生成したスラリーを20〜25℃まで冷却した。メタノール（4 vol）をスラリーに添加し、混合物を20〜25℃で2〜24時間、より濾過し易い粒子が得られるまで「熟成」させた。生成物を濾過によって単離し、メタノール（1.5 vol）で洗浄した。生成した固形物をフィルター上で少なくとも30分間乾燥し、その後50〜60℃で12〜18時間真空乾燥した。
【００３８】
結果
α：β比が＞9：1となって、276〜345 kPa（40〜50 psi）H2圧を使用した作戦が成功したが、その後生産上の制約から、大気H2圧でのさらなる研究が必要となった。残念ながら、常圧での水素化ではα：β比が＜5：1となった。17β-アルキル 4-アザアンドロスタ-5-エンについて実施した類似の研究において、Millerら（Tetrahedron Letters 36(44): 7949-7952, 1995）は高圧水素化で各種の触媒をスクリーニングした。その他の触媒をスクリーニングしたが、常圧での水素化では許容レベルのα：β比を達成することができなかった。しかし、驚くべきことに、2.5〜10％（基質に対するw/w）のNH4OAcの添加によって、α：β比を＞10：1まで復活させることが発見された（表１）。先行文献に反して、塩化アンモニウムは有効でなかった。リン酸二水素アンモニウムおよび酢酸ナトリウムも無効であった。酢酸テトラメチルエチレン二アンモニウム（TMEDA）はα：β比の改善には有効だったが、水素化を明らかに遅延させた。
【００３９】
0％、2.5％および10％NH4OAc添加でのパイロット研究の結果を表2に示す。2.5w/w％NH4OAc添加での常圧水素化をそれぞれ＞30 kgの投入量のバッチに適用するのに成功し（表３）、純度＞99％の3-オキソ-4-アザ-5α-アンドロスタン（2）が単離収率83〜85％で供給された。
【００４０】
【表１】
各種添加剤／改変剤
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nd＝検出されず
【表２】
各種NH4OAc添加量／１気圧H2でのα：β比
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【表３】
α：β比および収率（2.5％NH4OAc添加／１気圧H2）
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