(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式 (I)
【化１】
0004232211.tif 000006
(式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を意味する) で示される化合物を、無水塩化アルミニウムの存在下で加熱閉環して、下記一般式 (II)
【化２】
0004232211.tif 000007
(式中、Ｒは、水素またはヒドロキシル基を意味する）で示される非置換または６−ヒドロキシ置換 3,4−ジヒドロカルボスチリルを製造する方法において、
アミンおよび酸アミドから選ばれた含窒素有機化合物を含有するハロゲン化ベンゼン溶媒中で反応を行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非置換または６位がヒドロキシル基で置換された 3,4−ジヒドロカルボスチリル類の製造方法の改良に関する。本発明により製造される 3,4−ジヒドロカルボスチリル類は、抗血栓症剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、抗喘息剤等の医薬品の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
非置換または６−ヒドロキシ置換 3,4−ジヒドロカルボスチリル(II)は、アニリンまたはパラ置換アニリンをβ−クロロプロピオン酸クロライドでアシル化することにより得られる３−クロロプロピオンアニリドまたはその誘導体(I)(以下、３−クロロプロピオンアニリド誘導体と総称する) を出発原料とし、次の反応式に示すように、これをフリーデルクラフツ反応により、無水塩化アルミニウムの存在下で加熱閉環させることによって合成できることは、従来より知られている (米国特許第3,819,637 号を参照) 。この反応で、無水塩化アルミニウムは、モル比で原料化合物の数倍以上と大量に使用される。
【０００３】
【化３】
0004232211.tif 000002
【０００４】
上記式中、Ｒ’およびＲは、請求項１に規定した通りである。即ち、Ｒ’基がアルコキシ基である場合には、上記反応でこのアルコキシ基がヒドロキシル基に転化される。
【０００５】
しかし、上記特許に記載された方法では、溶媒を使用していないため、原料である３−クロロプロピオンアニリド誘導体と無水塩化アルミニウムを加熱溶融させるまでは攪拌できず、その間に不純物が生成しやすい。その上、反応途中においても次第に内容物が固化し、攪拌ができなくなるという問題点があり、この方法で工業的に 3,4−ジヒドロカルボスチリル類を製造することは困難である。
【０００６】
その改善策として、パラフィン系溶媒を使用し、場合によりさらに N,N−ジメチルホルムアミド、 N,N−ジメチルアセトアミド、 1,3−ジメチル−２−イミダゾリドン等の添加物を反応系に加えて流動性を向上させる反応方法が提案されている (特開平９−124605号公報) 。
【０００７】
しかし、無極性溶媒であるパラフィン系溶媒のみでは、大量に無水塩化アルミニウムを用いる本反応では、溶媒と無水塩化アルミニウムに相溶性が全くないため、原料である３−クロロプロピオンアニリド誘導体と無水塩化アルミニウムとの錯体が反応釜の内壁や攪拌羽根等に付着する、錯体が塊りになる等の問題が起こり、十分な攪拌ができない。そこで、流動性を向上させる目的で N,N−ジメチルホルムアミド等の添加物が反応系に添加される。これにより、十分に攪拌できるまでの流動性を持たせる温度は低下するが、パラフィン系溶媒との相溶性は改善されないため、操作性は必ずしも良くない。例えば、原料、溶媒、無水塩化アルミニウム、 N,N−ジメチルホルムアミド等の添加物を仕込んで所定温度に加熱する際に、温度が100 ℃より低い間は上記の問題が改善されず、十分な攪拌ができないままである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、かかる問題点を解決し、無水塩化アルミニウムを溶解することができる溶媒を使用し、原料の３−クロロプロピオンアニリド誘導体のフリーデルクラフツ反応により、工業的に安全かつ良好な操作性で、収率よく3,4 −ジヒドロカルボスチリル類を製造できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
一般にフリーデルクラフツ反応に使用される溶媒は、例えばニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタン等である。これらの溶媒、中でも芳香族系の溶媒は、無水塩化アルミニウムと錯体を形成し、無水塩化アルミニウムを溶解させるため、安全性および操作性の面では優れた反応溶媒である。
【００１０】
しかし、これらの芳香族系溶媒で上記の閉環反応を実施したところ、内容物の固化はなくなり操作性は良好であるものの、原料の３−クロロプロピオンアニリド誘導体と溶媒との反応物が不純物として多量に生成し、目的とする 3,4−ジヒドロカルボスチリル類の収率は極めて低くなった。このことは、上掲の特開平９−124605号公報にも記載されている。そのため、この公報に記載された従来法では、溶媒としてパラフィン系溶媒を使用することで、高収率を得ている。しかし、上述したように、パラフィン系溶媒では、大量に使用する無水塩化アルミニウムを溶解できないため、操作性がよくないという問題がある。
【００１１】
本発明者らは、反応の操作性と目的物の収率を両立できる反応方法について鋭意検討を行った結果、反応溶媒としてハロゲン化ベンゼンを用い、アミンまたは酸アミドを反応系に添加したところ、安全性および操作性面で従来法より優れ、かつ上記の従来法に匹敵する高収率で、目的とする 3,4−ジヒドロカルボスチリル類が合成できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
上掲の特開平９−124605号公報には、クロロベンゼン等のハロゲン化ベンゼン溶媒では不純物が大量に副生し、収率が悪くなると説明されている。また、酸アミドを反応系に添加すると流動性が高まることも記載されている。しかし、ハロゲン化ベンゼンを溶媒とした場合に、反応系にアミンまたは酸アミドを共存させると、原料と溶媒との反応が効果的に抑制され、不純物 (副生物) による収率低下を抑えて、高収率で目的物を製造できることは、上記公報には何も示唆されておらず、この公報から予想することができない本発明に独自の知見である。
【００１３】
ここに、本発明は、下記一般式 (I)
【００１４】
【化４】
0004232211.tif 000003
【００１５】
(式中、Ｒ’は、水素、ヒドロキシル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を意味する) で示される化合物を、無水塩化アルミニウムの存在下で加熱閉環して、下記一般式 (II)
【００１６】
【化５】
0004232211.tif 000004
【００１７】
(式中、Ｒは、水素またはヒドロキシル基を意味する）で示される非置換または６−ヒドロキシ置換 3,4−ジヒドロカルボスチリルを製造する方法において、
アミンおよび酸アミドから選ばれた含窒素有機化合物を含有するハロゲン化ベンゼン溶媒中で反応を行うことを特徴とする方法である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明で使用する原料は、一般式(I) で表され、Ｒ’が上記の通りである、３−クロロプロピオンアニリドまたはその誘導体 (上記のように、これを３−クロロプロピオンアニリド誘導体という) である。より詳しくは、Ｎ−(4−非置換または置換フェニル) −３−クロロプロピオンアミドと命名できる。
【００１９】
この原料化合物の具体例としては、３−クロロプロピオンアニリド (Ｒ'=Ｈ) 、３−クロロプロピオンアニシジド (Ｒ'=メトキシ) 、３−クロロプロピオンフェネチジド (Ｒ'=エトキシ) 、Ｎ−(4−ヒドロキシフェニル) −３−クロロプロピオンアミド (Ｒ'=ＯＨ) 等が挙げられる。
【００２０】
この一般式(I) で示される原料化合物は、米国特許第3,819,637 号に記載されているように、アニリンまたはその４−置換誘導体を、β−クロロプロピオン酸クロライドによりアシル化することによって合成することができ、このアシル化反応は常法に従って行えばよい。
【００２１】
この一般式(I) で示される３−クロロプロピオンアニリド誘導体を、無水塩化アルミニウムの存在下に加熱して閉環させると、目的とする 3,4−ジヒドロカルボスチリル類が生成する。なお、Ｒ’基がアルコキシ基である場合には、アルコキシ基→ヒドロキシル基への変化も同時に起こる。
【００２２】
本発明にあっては、この反応を、溶媒としてハロゲン化ベンゼンを使用し、さらに反応系にアミンおよび／または酸アミドを添加して、これを含有するハロゲン化ベンゼン溶媒中で行う点に特徴がある。
【００２３】
溶媒のハロゲン化ベンゼンとしては、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、トリブロモベンゼン、フルオロベンゼン、ジフルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン等が挙げられ、これらの１種もしくは２種以上を使用することができる。なお、溶媒はハロゲン化ベンゼンだけからなるものが好ましいが、少量 (例、30重量％以下) であれば、他の溶媒 (例、ハロゲン化脂肪族炭化水素、パラフィン類) を併用してもよい。
【００２４】
溶媒の使用量は、内容物が流動性を保つ程度あれば十分であるが、例えば原料の３−クロロプロピオンアニリド誘導体に対して、重量で１倍以上用いる。ハロゲン化ベンゼンを溶媒とすると、溶媒に無水塩化アルミニウムと原料化合物の両方が溶媒に溶解するため均質系反応となり、内容物の流動性が保たれ、反応の操作性が良好となる。
【００２５】
しかし、この溶媒だけでは、前述したように、原料と溶媒との副反応が起こり収率が著しく低下する。本発明によれば、この溶媒にアミンおよび酸アミドから選ばれた１種もしくは２種以上の含窒素有機化合物を添加することにより、予想外にもこの副反応が効果的に抑制され、高収率で目的とする 3,4−ジヒドロカルボスチリル類を得ることができる。この副反応の抑制は、アミンや酸アミドにより無水塩化アルミニウムの触媒活性が低下するためではないかと推測される。
【００２６】
アミンおよび酸アミドは、反応条件下で安定に存在するものであれば、特に限定されない。
アミンは、環式または非環式の非芳香族第一、第二または第三アミンを使用することが好ましい。使用可能なアミンの具体例としては、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン (ラウリルアミン) 、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ペンタデシルアミン、セチルアミン、ステアリルアミン、エチルヘキシルアミン、３−(2−エチルヘキシルオキシ) プロピルアミン、３−メトキシプロピルアミン、３−エトキシプロピルアミン、エタノールアミン等の脂肪族第一アミン；ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジアミルアミン、ジオクチルアミン、ジステアリルアミン、ジエチルヘキシルアミン等の脂肪族第二アミン；トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアミルアミン、トリオクチルアミン、トリエチルヘキシルアミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルステアリルアミン、ジラウリルモノメチルアミン等の脂肪族第三アミン；テトラメチルエチレンジアミン、３− (ジブチルアミノ) プロピルアミン、３− (メチルアミノ) プロピルアミン、３− (ジメチルアミノ) プロピルアミン等のジアミン類；シクロヘキシルアミン等の脂環式アミン；ピペリジン類、ピペラジン類、ピロリジン類等の複素環アミン類が挙げられる。
【００２７】
酸アミドとしては、 N,N−ジメチルホルムアミド、 N,N−ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヒダントイン類等が挙げられる。
これらの中でも、脂肪族第三級アミンと N,N−ジメルホルムアミドが特に好ましい。
【００２８】
アミンおよび酸アミドから選ばれた含窒素有機化合物の使用量は、原料の３−クロロプロピオンアニリド誘導体に対するモル比で0.05〜10倍、好ましくは 0.1〜５倍、さらに好ましくは 0.2〜２倍である。使用量が少ないと、無水塩化アルミニウムの活性低下が十分ではなく、３−クロロプロピオンアニリド誘導体と溶媒との反応物が増加し、目的の 3,4−ジヒドロカルボスチリル類の収率が低下する。逆に多すぎると、無水塩化アルミニウムの活性が低下しすぎて、反応速度が低下し、好ましくない。
【００２９】
反応に使用する無水塩化アルミニウムの量は、原料の３−クロロプロピオンアニリド誘導体に対して３モル倍以上とする必要があり、通常は原料に対するモル比で３〜10倍、好ましくは４〜６倍と多量に使用する。
【００３０】
反応温度は、通常110 ℃から溶媒の沸点、例えば200 ℃程度まで、好ましくは 110〜160 ℃で行われる。  反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれで行っても特に問題ないが、通常常圧で行われる。反応時間は、反応温度、含窒素有機化合物の添加量等により変わるが、通常１〜24時間程度である。
【００３１】
反応方式については、特に制約はなく、反応容器に溶媒、含窒素有機化合物、３−クロロプロピオンアニリド誘導体、無水塩化アルミニウムを仕込み、所定温度まで昇温して反応させても、昇温してから原料の３−クロロプロピオンアニリド誘導体もしくは無水塩化アルミニウムを添加して反応させてもよい。
【００３２】
反応終了後、反応液からの生成物の回収は、常法により行えばよい。例えば、反応液を冷却後、水に投入して無水塩化アルミニウムを失活させ、析出した結晶を濾過等の手段を用いて回収する。場合によっては、含窒素有機化合物を溶解させるため、トルエン、キシレン等の溶媒を添加してもよい。また、結晶は適当な溶媒で洗浄することができる。反応で得られた粗結晶の純度を高めたい場合には、適当な溶媒で再結晶すればよい。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明を具体的に説明する。実施例中、純度に関する％は重量％、収率に関する％はモル％である。
【００３４】
[実施例１]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン25ｇ、Ｎ−(4−ヒドロキシフェニル) −３−クロロプロピオンアミド５ｇ (95.9％、0.024 mol)、トリオクチルアミン8.84ｇ(0.025 mol) および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら130 ℃に加熱した。この加熱中に、原料化合物、無水塩化アルミニウムおよびアミンは溶媒に完全に溶解し、流動性の高い均一な反応液が得られ、その攪拌は容易であった。130 ℃で15時間攪拌を続けて反応させた。
【００３５】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入し、析出した結晶を濾過により回収し、乾燥して、粗結晶2.65ｇを得た。この粗結晶を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル純度は91.6％であり、収率は62.0％であった。また、濾液中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして16.0％であり、合計収率は78.0％であった。
【００３６】
[実施例２]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン５ｇ、Ｎ−(4−ヒドロキシフェニル) −３−クロロプロピオンアミド５ｇ (95.9％、0.024 mol)、トリオクチルアミン4.42ｇ(0.012 mol) および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら130 ℃に加熱し、同温度で６時間攪拌して反応させた。
【００３７】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入し、析出した結晶を濾過により回収し、乾燥して、粗結晶3.93ｇを得た。この粗結晶を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル純度は72.2％であり、収率は72.6％であった。また、濾液中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして12.1％であり、合計収率は84.7％であった。
【００３８】
[実施例３〜９]
ジオクチルアミンを表１に示す別のアミンまたは酸アミドに変更した以外は、実施例２と同様に反応およびその後の反応液の処理を行った。反応結果は表１に示す通りである。
【００３９】
[実施例１０]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン５ｇ、Ｎ−(4−ヒドロキシフェニル) −３−クロロプロピオンアミド５ｇ (95.9％、0.024 mol)、トリエチルヘキシルアミン4.42ｇ(0.012 mol) および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら150 ℃に加熱し、同温度で２時間攪拌して反応させた。
【００４０】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入し、析出した結晶を濾過により回収し、乾燥して、粗結晶3.63ｇを得た。この粗結晶を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル純度は85.4％であり、収率は79.1％であった。また、濾液中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして3.4 ％であり、合計収率は82.7％であった。
【００４１】
[実施例１１]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン５ｇ、Ｎ−(4−ヒドロキシフェニル) −３−クロロプロピオンアミド５ｇ (95.9％、0.024 mol)、トリエチルヘキシルアミン4.42ｇ(0.012 mol) および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら100 ℃に加熱し、同温度で24時間攪拌して反応させた。
【００４２】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入し、析出した結晶を濾過により回収し、乾燥して、粗結晶2.82ｇを得た。この粗結晶を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル純度は83.7％であり、収率は60.2％であった。また、濾液中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして15.3％であり、合計収率は75.5％であった。
【００４３】
以上の実施例の結果を表１にまとめて示す。
【００４４】
【表１】
0004232211.tif 000005
【００４５】
[実施例１２]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン５ｇ、３−クロロプロピオンアニシジド５ｇ (98.5％、0.023 mol)、トリオクチルアミン4.42ｇ(0.012 mol) および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら130 ℃に加熱し、同温度で５時間攪拌して反応させた。
【００４６】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入し、析出した結晶を濾過により回収し、乾燥して、粗結晶3.36ｇを得た。この粗結晶を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル純度は78.8％であり、収率は70.0％であった。また、濾液中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして19.2％であり、合計収率は89.2％であった。
【００４７】
[比較例１]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン25ｇ、Ｎ−(4−ヒドロキシフェニル) −３−クロロプロピオンアミド５ｇ (95.9％、0.024 mol)および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら130 ℃に加熱し、同温度で６時間攪拌して反応させた。反応液は均一溶液であり、攪拌等の操作性は良好であった。
【００４８】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入したが、結晶の析出はなかった。そこで、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮して油状物24.0ｇを得た。この油状物を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル濃度は7.5 ％であり、収率は46.0％であった。また、水層中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして0.3 ％であり、合計収率は46.3％であった。
【００４９】
[比較例２]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、ｏ−ジクロロベンゼン25ｇ、３−クロロプロピオンアニシジド５ｇ (98.5％、0.023 mol)および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら140 ℃に加熱し、同温度で５時間攪拌して反応させた。
【００５０】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入したが結晶の析出はなかった。そこで、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮して油状物23.9ｇを得た。この油状物を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル濃度は7.8 ％であり、収率は49.3％であった。また、水層中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして0.2 ％であり、合計収率は49.5％であった。
【００５１】
[比較例３]
攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた100 mlガラス製フラスコに、クロロベンゼン25ｇ、３−クロロプロピオンアニシジド５ｇ (98.5％、0.023 mol)および無水塩化アルミニウム16.7ｇ(0.125 mol) を仕込み、攪拌しながら140 ℃に加熱し、同温度で３時間攪拌して反応させた。
【００５２】
反応終了後、冷却した反応液を水100 ｇに投入したが結晶の析出はなかった。そこで、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮して油状物8.5 ｇを得た。この油状物を液体クロマトグラフにより分析したところ、６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリル濃度は2.4 ％であり、収率は5.4 ％であった。また、水層中の６−ヒドロキシ−3,4 −ジヒドロカルボスチリルは収率にして0.1 ％であり、合計収率は5.5 ％であった。
【００５３】
比較例の結果からわかるように、無水塩化アルミニウムの存在下で３−クロロプロピオンアニリド誘導体を閉環させる反応を、ハロゲン化ベンゼン溶媒中で行うと、反応の操作性は良好であるものの、肝心の収率が 5.5〜49.5％と低く、溶媒と原料化合物との副反応がかなり起こっていることがわかる。
【００５４】
これに対し、本発明に従って、上記溶媒を用いた反応系にアミンまたは酸アミドを存在させると、良好な操作性は保持したまま、各実施例に示すように、75〜96.5％という高収率で目的とする 3,4−ジヒドロカルボスチリル類を得ることができた。
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、反応に大量に使用する無水塩化アルミニウムを溶解できる溶媒を使用して均質系反応とすることにより、反応の良好な操作性を確保しながら、高収率で 3,4−ジヒドロカルボスチリル類を製造することができる。