(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアミノ酸骨格、少なくとも一つの非ステロイド性抗炎症化合物、および少なくとも一つの該抗炎症化合物のそれぞれと該骨格との共有結合部を含む複合体を含む組成物であって、該ポリアミノ酸骨格が、250kDより大きい平均分子量を有し、該ポリアミノ酸骨格が実質的にポリγグルタミン酸からなり、該組成物は、抗原プロセシング細胞を標的とする、抗炎症用組成物。
【請求項２】
抗炎症化合物が15-デオキシスパーガリン、スパーガリン、ピロキシカム、またはイブプロフェンである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記抗炎症化合物と前記骨格との前記共有結合部が、アミド結合、エステル結合、またはチオエステル結合である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ポリアミノ酸骨格の分子量が500kD〜1500kDである、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項５】
式
H-｛-NH-C*H（-XmMmYm）-（CH2）n-（C=O）-｝p-OH
で表される誘導体化ポリアミノ酸を含む、抗炎症用組成物、
（式中、Xmは、欠如しており；各Mmは、独立に、（C=O）-O、（C=O）-NH、または（C=O）-Sであり、Mmの炭素原子はC*に結合し、；各Ymは、独立に、H、C1-12アルキル、-（CH2）a-O-（CH2）bH、または非ステロイド性抗炎症化合物であり、少なくとも一つのYmが非ステロイド性抗炎症化合物であり、aおよびbはそれぞれ、独立に0〜12までの整数；ならびにpは1,900〜15,000までの整数；mは1〜pまでの整数；nは、２であり；および該ポリアミノ酸骨格は250kDより大きい分子量を有する）。
【請求項６】
Mmが、独立に（C=O）-Oまたは（C=O）-NHである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
Ymが15-デオキシスパーガリン、スパーガリン、ピロキシカム、またはイブプロフェンである、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
各キラル炭素原子C*の立体化学がLである、請求項５〜７に記載の組成物。
【請求項９】
各キラル炭素原子C*の立体化学がDである、請求項５〜７に記載の組成物。
【請求項１０】
pが4,000〜13,000である、請求項５〜９に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリアミノ酸骨格の分子量が500kD〜1500kDである、請求項５〜１０に記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳類の炎症疾患の治療に用いられる、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
疾患がリウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、珪肺症、多発性筋炎、冠動脈心疾患、悪性貧血、尋常性天疱瘡、脳炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、混合結合組織疾患、全身性エリテマトーデス、および肺気腫である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
哺乳類の循環する抗原プロセシング細胞への抗炎症化合物のターゲティング用組成物であって、該組成物は、ポリアミノ酸骨格、少なくとも一つの抗炎症化合物、および少なくとも一つの該抗炎症化合物のそれぞれと該骨格との共有結合部を含む複合体を含み、該ポリアミノ酸骨格の分子量が250kDより大きく、および注射可能である、組成物であり、
該ポリアミノ酸骨格がポリ-γ-グルタミン酸である、組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、哺乳類の循環する抗原プロセシング細胞への抗炎症化合物のターゲティング用である、請求項５〜１１に記載の組成物。
【請求項１６】
リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、珪肺症、多発性筋炎、冠動脈心疾患、悪性貧血、尋常性天疱瘡、脳炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、混合結合組織疾患、全身性エリテマトーデス、および肺気腫から選択される炎症疾患の治療に用いられる、請求項５〜１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、抗原プロセシング細胞を標的とする組成物に関する。
抗原プロセシング細胞は、プロテアーゼまたは反応性酸素中間体を分泌可能な白血球、もしくは蛋白、炭水化物、多核酸、またはバクテリアを内部に取り込んで、処理することが可能で、その後その処理された形状をその細胞表面に提示することができる白血球である。循環する白血球は、３つのメカニズム、すなわち、第一は能動的貧食、第二は消極的な濃度勾配依存的吸着、および第三は能動輸送、によって異物粒子を内部に取り込むことができる。したがって、抗原プロセシング細胞は、顆粒球（例えば、好酸球、または多形核好中球）、マクロファージ、および単球を含む。
抗原のプロセシングの他に、抗原プロセシング細胞は増殖および分泌機能を行う。特定の抗原プロセシング細胞は、血管系を通じて全身を循環する。循環する抗原プロセシング細胞はリンパ系を循環することもあり、しないこともある。循環する抗原プロセシング細胞の例は、好酸球、多形核好中球、マクロファージ、リンパ球、および単球である。循環しない抗原プロセシング細胞の例は、肝臓のクッパー細胞、およびミクログリア細胞を含む。
発明の概要
本発明は、循環する抗原プロセシング細胞が、ポリグルタミン酸のようなポリアミノ酸に対する親和性を有するという知見に一部基づいている。治療薬と結合すれば、または共に投与すると、ポリアミノ酸は、抗原プロセシング細胞への治療薬の輸送に有用な複合体を形成する。ポリアミノ酸は、治療薬と結合する多数の部位を有する。このように、一つの複合体によって無数の治療薬部分を運ぶことができる。例えば、高分子量の不溶性抗炎症複合体を注射または移植することが可能である。加水分解により治療薬は局所に放出される。
第一の形態として、本発明は、ポリアミノ酸骨格、非ステロイド性抗炎症剤、および抗炎症剤と骨格との結合部分を含み、該骨格の分子量が250kDより大きい抗炎症性複合体を特徴とする。ポリアミノ酸骨格は実質的にポリ-γ-グルタミン酸からなる。
第二の形態において、本発明は、循環する抗原プロセシング細胞を標的とする抗炎症性複合体を特徴とする。上付き文字のmは残基番号を示す。複合体は、式、H-｛-NH-C*H（-XmMmYm）-（CH2）n-（C=O）-｝p-OHの誘導体化アミノ酸を含む。各Xmは、独立にC1-12アルキレンであるか、または欠如している。各Mmは、独立に（C=O）-O、（C=O）-NH、または（C=O）-Sであり、Mmの炭素原子はXmと結合し、またはXmが欠如している場合にはC*に結合している。各Ymは独立に、H、C1-12アルキル、-（CH2）a-O-（CH2）bH、または非ステロイド性抗炎症剤であり、少なくとも１つのYmが非ステロイド性抗炎症剤である。aおよびbはそれぞれ、独立に、０〜12までの整数；pは残基の平均総数で1,900〜15,000までの整数；mは１〜pまでの整数である。各nは独立に、０〜５までの整数である。骨格は250kDより大きい分子量を有する。
第三の形態において、本発明は哺乳類の炎症疾患の治療に有用な複合体を特徴とする。複合体は薬学的有効量で哺乳類に投与される。好ましい投与形態は、皮下移植である。
第四の形態において、本発明は、哺乳類の循環する抗原プロセシング細胞への抗炎症薬のターゲティングに用いる複合体を特徴とする。複合体は、ポリアミノ酸骨格、抗炎症剤、および抗炎症剤と骨格との結合部を含む。ポリアミノ酸骨格は250kDより大きい分子量を有する。複合体は多様な経路により投与することができ、したがって、注射可能；水溶液に可溶もしくは混和可能；または錠剤もしくはカプセル等の剤形に適している。本発明の抗炎症性複合体が得られた後、有効量の抗炎症性複合体を哺乳類に注射し、それによって、有効量の抗炎症剤を哺乳類の循環する抗原プロセシング細胞へと輸送する。
治療薬のターゲティングにより、有効治療に必要な投与量が減少し、したがって治療薬の副作用が減少する。さらに、治療薬のターゲティングにより、投与量に対する有効量の比が増加し、これまでターゲティングメカニズムを用いずに投与した場合毒性が強すぎる、と考えられていた薬剤の治療的利用が可能となる。本明細書に開示された複合体は、全身性エリテマトーデス（SLE）、リウマチ性関節炎、およびI型糖尿病のような、抗原プロセシング細胞によって媒介される自己免疫および炎症疾患の治療に有用である。
特に定義していない場合は、本明細書で用いられる技術および科学用語は全て、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同義である。本明細書の記述と同様または同等の材料および方法は、本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料を以下に記述する。本明細書で言及する出版物、特許出願、特許、およびその他の引用文献は全て、参照として組み入れられる。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例証であり、これに制限されるものではない。
本発明のその他の特徴および長所は、詳細な説明、実施例、および請求の範囲から明らかとなるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は一般に、好酸球、多形核抗中球、単球、リンパ球、およびマクロファージのような、血管内を循環する抗原プロセシング細胞を標的とする複合体に関する。本発明の複合体は、ポリアミノ酸ターゲティング剤、抗炎症治療剤、およびターゲティング剤を治療剤との結合部を含む。より具体的には、本発明の複合体は、多数の側鎖を有するポリアミノ酸骨格を含む。少なくとも一つの側鎖の末端には治療剤が結合する。
ターゲティング剤
ターゲティング剤は、250kDより大きい平均分子量を有するポリアミノ酸骨格である。本明細書で用いられる「ポリアミノ酸骨格」は、1,900〜15,000個のアミノ酸、好ましくは4,000〜12,000個のアミノ酸を含む。かなりの分子量を有する骨格は、通常、ゆっくりと加水分解され、骨格に結合した治療剤をゆっくりと放出する、不溶性の複合体を形成する。この骨格の分子量は、複合体を標的細胞に向けるために役立つ。
ポリアミノ酸の中のアミノ酸は、同じであっても異なるものであってもよく、天然に存在、および機能的側鎖を有する天然に存在しないアミノ酸より選択される。機能的側鎖は、以下の官能基を少なくとも一つ有する：アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボン酸基、およびチオカルボン酸基。官能基は側鎖の中部または末端の炭素原子のいずれかに結合することができる。機能的側鎖を有するアミノ酸の例は、グルタミン酸およびアスパラギン酸である。ポリアミノ酸は、天然に存在する単一のアミノ酸の多数単位からなることが好ましい。さらに、ポリアミノ酸骨格は、毒性がなく、非免疫原性および生体分解性であることが好ましい。ポリ-γ-グルタミン酸は、好ましいポリアミノ酸の一例である。ポリアミノ酸骨格は一般に、直線、架橋、環状、螺旋状、開いたまたは樹枝状、チェーン状（結合したループ）、またはその組み合わせより選択される幾何的形状を有する。実質的にポリ-γ-グルタミン酸からなる骨格は、少なくとも80％のポリ-γ-グルタミン酸残基を含有する。
治療薬
抗炎症治療薬は非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）（またはそのアゴニスト）であり、NSAIDを結合して複合体を形成する過程において化学修飾されている。しかし、化学修飾は、複合体を治療的に無効にするほど抗炎症活性に逆の影響を及ぼしてはならない。NSAID類は、15-デオキシスパーガリン、スパーガリン、ピロキシカム、イブプロフェン、およびアセチルサリチル酸を含む。本発明によれば、各複合体は少なくとも一つの抗炎症薬を含むことを必要とする。複合体当たりの抗炎症薬の結合量または濃度は、複合体当たり抗炎症剤１個から機能的置換基の複合体当たりの結合量100％に及ぶ（例えば、複合体上の機能的置換基の30〜80％結合量）。
もう一つの形態において、本発明は、治療薬が、同様の方法で抗原プロセシング細胞を標的とする、検出可能な標識のような別の部分に置換されている複合体を特徴とする。
結合部
抗炎症剤は、治療薬をポリアミノ酸骨格と共有結合させる結合部によって、ポリアミノ酸骨格に結合される。その例は、一重共有結合、アミド結合、エステル結合、およびチオエステル結合である。結合部は、治療的に有効な速度で、インビボで加水分解されることが好ましい。一般に、結合部はポリアミノ酸の側鎖上の官能基と、NSAIDまたは修飾されたNSAID上の第二の官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、またはチオール基）との間の縮合反応によって形成される。結合部は、抗炎症剤の治療効力またはポリアミノ酸骨格のターゲティング効力のいずれも実質的に妨害しないいかなる化学的部分であってもよい。
複合体
一つの形態において、本発明の複合体は以下の式を有する：
H-｛-NH-C*H（-XmMmYm）-（CH2）n-（C=O）-｝p-OH。
上付き文字mは、残基数（すなわち、最初の残基ではC*はX1M1Y1部分に結合するが、これは二番目の残基のC*に結合するX2M2Y2部分と同じであっても異なってもよい）に相当する。各Xmは、独立にC1-12アルキレン、C2-12ポリ-（アルキレンオキシ）であるか、または欠如している。各Mmは、独立に、二価エステル（C=O）-O、アミド（C=O）-NH、およびチオエステル（C=O）-S部分より選択される結合部分である。Mmの炭素原子はXm、またはXmが欠如している場合にはC*に結合する。一態様において、各Mmは、独立にエステルおよびアミド基より選択される；別の態様では、Xmは欠如している。各Ymは、独立にH、C1-12アルキル、-（CH2）a-O-（CH2）bH、または非ステロイド性抗炎症剤であり、少なくとも一つのYmが非ステロイド性抗炎症剤である。aおよびbは独立に、０〜12までの整数である。いくつかの態様において、aおよびbのそれぞれは独立に０〜８まで、または０〜４までの整数である。さらに、pはポリアミノ酸骨格当たりのアミノ酸の平均数を表し、1,900〜15,000（例えば、4,000〜10,000または9,000〜14,000）までの整数；mは残基数を表し、１〜pまでの整数；および各nは独立に、０〜５までの整数（例えば、nは0、nは２、またはnは３〜５）である。最後に、各キラル炭素C*の立体化学は、ある一つの複合体中では、C*の立体化学が全て同じ、つまり、全てLまたは全てDであることが好ましいが、独立にLまたはDである。
ポリアミノ酸骨格の分子量は250kDより大きいため、本発明の複合体は250kDより大きい分子量を有する（例えば、250kD〜500kD、500kD〜1500kD、または1000kD〜1500kD。）。分子量は、ゲル透過クロマトグラフィー-多角度レーザー光線散乱のような、当業者に周知の方法によって測定することができる。いくつかの態様では、放射線標識または蛍光試薬のような検出可能な画像化剤を複合体に結合する。しかし、複合体が糖ペプチド（例えば、炭水化物部分）になるような部分は、本発明から明白に除外される。
持続的放出
本発明の複合体は、慢性疾患に特に適した様々な徐放製剤のために設計されている。一般に、本発明の複合体によって運ばれる治療薬は、例えば顆粒球または貧食細胞によって放出されるプロテアーゼまたはその他の酵素によって切り離されなければならない。いくつかの態様では、複合体はまた、切り離されているかいないかによらず、治療剤がその作用を発揮できるようになる前に、細胞内部に取り込まれなければならない（例えば、貧食される）。
加水分解または放出の速度は、ポリマー骨格の長さ（大きさ）を変化させることによって一部調節される。粒子の大きさは、容量に対する有効表面積の比を左右する。すなわち、容量に対する表面積比が小さくなれば、放出速度は遅くなる。したがって、部分的に結合した複合体とヘキサンジアミンとの架橋により、放出速度は減少する。さらに、結合量の多い骨格の代謝または加水分解（例えば、酸または塩基で触媒された）は、まばらに結合した場合より一般に遅い。
複合体が極性であるか非極性であるかもまた、加水分解速度に影響する。疎水性が増加すれば通常、分解酵素への接触が妨害されることによって、放出速度は減少する。疎水性は、複合体上のいくつかの機能的置換基を疎水性（例えば、脂肪族または芳香族）リガンドと反応させることによって変化する。例えば、アスパラギン酸残基またはアルギニン残基を加えることによって、複合体の全体的な荷電を変化させても、加水分解速度に影響を及ぼす。
最後に、骨格と治療薬の結合部の化学特性、治療剤の分布および全体的な濃度、およびD：L比も、加水分解に影響を及ぼす。D：L比は、細菌増殖培地を操作することによって変化させることができる。
合成
本発明の複合体は、治療薬をポリアミノ酸骨格に結合させることによって作られる。
ポリアミノ酸は発酵産物から得られる。発酵によってポリ-γ-グルタミン酸を産生するためには、炭素源としてグリセロールおよびクエン酸、窒素源として塩化アンモニウム、ならびにグルタミン酸、硫酸マグネシウム、塩化鉄、硫酸マンガン、およびリン酸カリウムを含む培地中でB.リチェニフォルミス（B.licheniformis）を増殖させる。例えば、ソーンら（Thorne,C.B.）J.Bacteriol.68:307（1954）、およびボーベリーら（Borbely）Polymer Bulletin 32:127〜132（1994）参照。B.リチェニフォルミス（B.licheniformis）は、例えば、増殖培地中の二価マンガン量を変化させることによって、増殖して、様々な量のD-およびL-ポリ-γ-グルタミン酸を産生する。B.AnthracisはD-ポリ-γ-グルタミン酸を高率で産生する。例えば、シャー（Shah,D.）らPolymer Preprints,ワシントンD.C.会議、33巻２号、頁488〜489（1992）およびクボタら（Kubota）米国特許第5,118,784号参照。
ポリアミノ酸の各アミノ酸上の単一の遊離カルボン酸基は、アミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基を有する治療薬と直接反応することができる。例えば、デオキシスパーガリンは反応性アミノ基を有し、ピロキシカムは遊離ヒドロキシル基を有する。したがって、ピロキシカムはポリ-γ-グルタミン酸のカルボン酸と縮合してエステルを形成することができる。または、ポリアミノ酸上の遊離のカルボン酸部分はまず、2-エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3’-スルホン酸（ウッドワード試薬K）によって活性エステルに変換され、次に一級アミンのような求核原子と反応することができる。カルボジイミドおよびクロロギ酸エステルの化学反応はいずれも、治療薬とポリアミノ酸骨格とのカップリングに適用することができる。その他のカップリング試薬および反応条件は、ボダンツキー（M.Bodanzky）、ペプチド合成の原理（Principles of Peptide Synthesis）（1984）、Springer-Verlag、およびボダンツキー＆ボダンツキー（Bodanzky and Bodanzky）ペプチド合成の実際（Practice of Peptide Synthesis）（1984）Springer-Verlagに記載されている。
以下の特定の実施例は例証のために提供されるもので、制限するものではない。
実施例１
ニュートラルレッド-PGA誘導体の形成
ニュートラルレッド（シグマケミカルズカンパニー、セントルイス、ミズーリ州）を水に溶解し、その後遠心、濾過して精製した。ポリ-γ-グルタミン酸（PGA）（98.7mg）を水10.0ml中で攪拌し、濾過した。この画分のPGAの平均分子量を２回測定し、261kDおよび253kDという値が得られた。濾液２mlを水8.0mlで希釈して、溶液のpHを5.85にした。ウッドワード試薬K（105.7mg、シグマ）を加え、濃縮水酸化ナトリウムを加えてpHを5.5〜6.5に調節した。30分後、pHは6.2であった。ニュートラルレッド溶液３mlを加えた。混合液を30分間攪拌した後、分子量10〜12kDを排除する（MWCO）透析膜の中に入れ、塩酸でpHを４に調節した水で24時間透析した。
さらに透析した後（72時間）、ゴム様の茶色の固体が得られた。この固体の少量を水に溶解したところ、非誘導体化色素と同様のUV-VISスペクトルを示した。しかしわずかなスペクトルの違いを認めた。低いpHでは520nmでの吸収が多く、高いpHでは460nmでの吸収を多く認めた。非誘導体化色素と比較すると、複合体は脱プロトン化に対する感受性が増加していた。スペクトルのシフトは,色素が化学的に変化している、すなわち複合体化していることを示した。
実施例２
水溶液中でのピロキシカム-PGA誘導体の形成
PGA（196mg）を水20mlに溶解し、遠心し、上清をさらに水25mlと共に0.2μmフィルターで濾過した。2-［N-モルフォリネオ］エタンスルホン酸（MES）緩衝液（495mg）（シグマケミカルズカンパニー、セントルイス、ミズーリ州）を加えた。濃水酸化ナトリウムによってpHを6.1に調節した。ピロキシカム（0.50g）（シグマ）および0.51gの1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド（シグマ）を加えた。1.5時間攪拌した後、温度を70℃まで徐々に上昇させた。懸濁液を水25mlと共に透析チューブ（10〜12kD MWCO）に移した。0.1％酢酸３Lで２時間透析した後、水３Lで４時間の透析を３回繰り返した。凍結乾燥後、ジメチルスルホキシド中の生成物のUVスペクトルを調べた。スペクトルのシフトは、ピロキシカムが化学的に変化していること、すなわち、骨格と結合していることを示した。
実施例３
有機溶媒中でのピロキシカム-PGA誘導体の形成
PGA（109mg）、ピロキシカム265mg、および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド259mgを、テトラヒドロフラン20mlに溶解し、窒素下で室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、得られた固体物質を水25mlと共に透析チューブ（10〜12kD MWCO）に移した。懸濁液を水２Lで一晩透析し、その後４時間透析を２回行った。
実施例４
全身性エリテマトーデス（SLE）のマウスモデル
MRL/lprマウスは、全身性エリテマトーデスの容認された動物モデルである。13週令のMRL/lprマウスの皮下に、約４週間持続する剤形の結合量50％の複合体を移植する。投与量は、治療下量から治療量、例えば、０、0.25、0.5、１、２、および５mg/kg-日であった。動物を17週目に屠殺した。抗DNA抗体、血中免疫複合体、脾臓中のIgG産生細胞、腎臓でのIgGの存在、マクロファージの活性酸素機能、およびFACCS（ED1、ED2、およびED3発現によるマクロファージ活性化の測定）を測定することにより分析した。上記分析の結果、治療薬は循環する抗原プロセシング細胞を標的とし、マウスにおけるSLEを有効に治療することが示された。イトウら（Ito,S.）Clin.EXP.Immunol.（1990）81:446も参照。
使用
本発明の複合体は、一つまたはそれ以上の治療剤を抗原プロセシング細胞、特に循環する抗原プロセシング細胞に輸送することによって、哺乳類の一つまたはそれ以上の炎症疾患の治療に有用である。すなわち、抗原プロセシング細胞によって媒介される疾患を、適当な治療薬を含む本発明の複合体によって治療することができる。したがって、本発明は自己免疫疾患、免疫系を活性化させる疾患、および慢性炎症疾患の治療法を含む。
例えば、マクロファージは、例えば自己免疫脳炎、ラスマンら（H.Lassman）Glia 7:19（1993）、ブロスナンら（C.F.Brosnan）J.Immunol.126:614（1981）；リウマチ性関節炎、ウィルキンソンら（L.S.wilkinson）Ann.Rheum.Dis.52:182（1993）；肺気腫、チャプマン（H.A.Chapman）Ann.N.Y.Acad.Sci.624:87（1991）；ストレプトゾシン誘発糖尿病、オシリュースキーら（M.E.Oschilewski）Immunol.Lett.12:289（1986）；およびブドウ膜炎、ウィットカップら（S.M.Whitcup）Ann.of N.Y.Acad.Sci.696:307（1993）、ライトマンら（S.Lightman）眼疾患の免疫学（Immunology of Eye Disease）（Kluwer Academic,Lancaster,PA）頁87〜99、のような変性および炎症疾患に関与している。炎症疾患の例としてはさらに、乾癬、珪肺症、I型糖尿病、多発性筋炎、冠動脈心疾患、悪性貧血、尋常性天疱瘡、脳炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、および混合結合組織疾患である。
一つの形態において、本発明は、ヒトのような哺乳類における炎症疾患の治療法を特徴とする。この形態によれば、有効量の抗原プロセシング細胞標的複合体を哺乳類に投与する。例えば、本発明は、上記に定義した式：H-｛-NH-C*H（-XmMmYm）-（CH2）n-（C=O）-｝p-OHで表される複合体の有効量を哺乳類に投与することによって、哺乳類の炎症疾患を治療する方法を特徴とする。一態様において、治療対象疾患は自己免疫疾患；別の態様では、疾患は全身性エリテマトーデスである。第三の態様において、疾患は、リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、乾癬、I型糖尿病、珪肺症、多発性筋炎、冠動脈心疾患、悪性貧血、尋常性天疱瘡、脳炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、強皮症、混合結合組織疾患、および肺気腫からなる群より選択される。
投与形態は、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、非経口注射、皮下移植、およびエアロゾル投与（例えば、肺内）を含む、当業者に既知の方法によって行われる。複合体の有効量は、投与方法、投与対象の年齢および体重、および治療すべき投与対象の症状に応じて変化する。有効量は最終的に、担当医師または獣医によって決定される。担当医師または獣医によって決定された複合体の量を、本明細書では「有効量」という。典型的な投与範囲は、１日あたり約0.1〜約50mg/kg体重で、１〜４回に分けて投与する。各投与量において含まれる本発明の複合体は同じでも異なっていてもよい。投与量は患者の全身の健康状態、および選択された化合物の剤形ならびに投与経路を含むいくつかの要因に依存するだろう。本発明はまた、個々の用量に製剤化された薬学的組成物および例えば自己投与のための印刷された指示書を含む、包装された薬剤を含む。
本発明の複合体は、カルボン酸のナトリウム塩またはアミンの陰イオン-アンモニウム塩のような、薬学的に許容される塩の形で保存または投与される。薬学的に許容される塩は、１当量以上の塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、および医薬品製剤の技術分野で既知のその他の試薬によって形成することができる。本発明の化合物は、薬学的に許容される毒性のない賦形剤および担体と混合することによって、薬学的組成物に製剤化することができる。本発明の薬学的組成物はまた、鎮痛薬、ステロイド性抗炎症剤、または抗癌剤のように、本発明に含まれないその他の治療剤を含んでもよい。
本発明の複合体は、単位用量剤形で投与することができ、例えば、レミントンの製薬科学（Remington’s Pharmacuetical Sciences）（Mack Pub.Co.,Easton,PA,1980）に記載のように、薬学的技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。本発明の複合体は、非経口投与用溶液または不溶性懸濁液として、化合物の約0.1〜10％w/vを含む生理緩衝水溶液として用いてもよい。本明細書で開示される抗炎症性複合体は、非経口投与、特に溶液または懸濁液の剤形；皮下移植用；または鼻腔内投与では、特に粉末、ゲル、油性溶液、点鼻液、エアロゾル、またはミストの剤形に調整される。皮下移植が好ましい。
非経口投与用製剤は、共通の賦形剤として水または滅菌生理食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物系油、水素添加ナフタレン等を含んでもよい。本発明の化合物の徐放製剤は、さらに、一部には、ラクチドの生物適合性生体分解ポリマー、およびラクチド／グリコリド、またはポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンの共重合体を用いることによって得ることができる。別の非経口輸送方法としては、エチレンビニルアセテート共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能注入系、およびリポソームが含まれる。吸入投与剤形は、ラクトース、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩、またはデオキシコール酸塩を含む。
その他の態様
本発明はその詳細な説明と共に記述するが、前述の説明は本発明の範囲を例証する目的であり、制限するものではなく、発明の範囲は付属の範囲によって定義されている。その他の面、利点、および態様は以下の範囲内である。