(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブフォニスヴェネナムをクロロホルムまたはジクロロメタンで抽出および濃縮した後、得られた残留物をエチルアセテートで抽出することにより得られる、エピネフリンおよびインドールアルキルアミンが除去された、治療上有効な量のブフォニスヴェネナムの精製エキスを含む、早漏および／または性的刺激過敏症を予防または治療するための薬剤組成物。
【請求項２】
前記ブフォニスヴェネナムの精製エキスは、シリカゲルカラムを用いて精製および分別されることを特徴とする請求項１の早漏および／または性的刺激過敏症を予防または治療するための薬剤組成物。
【請求項３】
前記組成物は、軟膏、懸濁液、ゲル、スプレー、パッチまたは溶液である製薬上許容される製剤中に配合されていることを特徴とする請求項１または２に記載の早漏および／または性的刺激過敏症を予防または治療するための薬剤組成物。
【請求項４】
ブフォニスヴェネナムをクロロホルムまたはジクロロメタンで抽出および濃縮した後、得られた残留物をエチルアセテートで抽出することにより得られる、エピネフリンおよびインドールアルキルアミンが除去された、ブフォニスヴェネナムの精製エキスの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、早漏および／または性的刺激過敏症の、予防および／または治療のための薬剤組成物に関し、とりわけ、早漏および／または性的刺激過敏症による、男性における射精障害または制御されない射精の症候を予防および／または治療するための、蟾酥（ブフォニスヴェネナム(Bufonis venenum)）の精製エキスを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
背景
一般に、性的刺激過敏症は、末梢と中枢神経系との間の複雑な協力作用の障害または異常によって引き起こされるものとして知られている。特に、「性的刺激過敏症」という言葉は、男性が女性と性交を持つときに、性交の過半数の場合において、彼の陰茎が女性の膣中隔に導入される直前または直後に射精する、または、女性に性的満足を与えるのに充分な時間、勃起状態および／または射精を維持するように陰茎を制御できない症候を指す。
【０００３】
韓国での最近の統計報告によれば、おおよそ３０〜５０％の成人男性が、性的過敏に起因する、かような不満足な性的能力に悩んでいる。ゆえに、それは、夫と妻との間の軋轢、ならびに、信頼の欠如および／または結果として生じる神経衰弱のため、社会問題となっている。
【０００４】
神経伝達物質系の疲労による中枢神経の機能の低下、尿管またはｇａｌｎｓレセプター(galns receptor)の過敏な反応、内分泌腺の障害、精神的な原因などのような、様々な性的過敏症の原因が報告されている。しかし、上述の原因は同時に起こる複雑な方法で神経系に作用しうる、または、男性の中枢性的神経系間の協力系が破壊されうるために、反射的な射精が容易に引き起こされ得るということが、近年推論されている。
【０００５】
関連技術
性的過敏症の治療は精神療法および薬物療法に分類されうる。精神療法は、医師、患者および彼の性パートナー間の対話および協力により、長期間の性的技術の訓練を通じて問題を解決するために用いられ得る。しかしながら、この方法は、長期間の複雑な治療過程、治療のための高い経費、外部からの付加的なストレスのような環境の影響を要求し、協力系の維持がこれらの理由により困難であるので、患者は、起こり得る治療の失敗や症候の再発のためその方法を好まない。特に、その治療は、おおよそ５０％以下の成功を引き起こすに過ぎないことが報告されている。
【０００６】
実際には、薬物療法は、生じる効果の水準および即時性の観点において、精神療法よりも効果的であるとして知られているため、症候の治療目的で広く用いられている。薬剤治療において用いられる薬物または薬剤としては、中枢性的神経の興奮を抑制する抗うつ薬のような向精神性薬物、および、末梢性的神経を敏感でなくすることによって射精の時点を遅らせ得る局所麻酔薬が含まれる。しかしながら、中枢神経抑制薬物の場合には、性交そのものが性的欲求の欠如によって不可能になる恐れがあり、一方、末梢神経抑制物質の場合にはリドカイン軟膏やスプレーのような局所麻酔薬の有効期間は非常に短いため、性交の直前に用いられなければならない。この点について、これらの薬物は性的過敏の治療に上出来な解決策を提供できなかった。
【０００７】
そこで、種々の研究および調査が性的過敏の治療用の上出来な薬物を開発するためになされ、科学的なアプローチおよび猛烈な努力が薬学の分野で優れた薬剤として受け入れられる有用な治療法を提供するためにもなされている。
【０００８】
薬剤物質の代表的な配合はＳＳクリーム（発明者によって所有されている韓国特許０１４８５１１）の商標で開示されており、その効果は性的過敏を治療するための上出来な治療薬剤として実証されている。それは、主成分として、チョウセンニンジン、トウキ、ササンジャ(Sasangja)、サンショ(Chinese pepper)、ユクジョンヨン(Yuk-Jong-Yong)、シナモン、セシン(Sesin)、クローブ（ジョンヒャン(Jeong-Hyang)）、およびブフォニスヴェネナムのような９種のハーブエキスを用いて調製された外用のための薬品であり、それら自身の局所的麻酔効果によって性的神経の過敏を防止しうる。
【０００９】
しかしながら、今までにＳＳクリームを使用した顧客間における前記配合の効果に対する調査の結果として、彼らの多くが局所的な発熱、痛み、陰萎などの不平を言った。さらに、ハーブ成分からの香りが非常に強く、彼らは連続して製品を使用することができなかった。
【００１０】
本発明者らは、これらの問題を解決するために、集中してまた広範囲に渡って調査および研究をし、カエルの毒液腺から分泌された成分であるブフォニスヴェネナムの構成物が、性的神経の過敏を治療する効果に加えて副作用を与える主成分であること、それゆえに、もしブフォニスヴェネナムが、治療上の薬剤から他の構成物を排除して、活性成分として程よく精製された形態で単独で包含されれば、従来技術と同等の性的神経の過敏に関する治療上の効果が、ブフォニスヴェネナムにより引き起こされる副作用なしに維持されうることを見出した。これらに基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
【００１１】
本発明の要約
本発明は、男性における性的神経の過敏の治療および予防のための薬剤組成物を提供する。
【００１２】
古代中国の薬剤処方箋が教授するところによれば、ブフォニスヴェネナムはカエルの毒液腺から分泌され、強心、強壮、排尿、鎮痛、解毒などの薬理作用を有し、局所的な塗布による早漏、さらにはのどの痛み、歯痛、解毒の治療用として薬剤の有効成分である。
【００１３】
しかしながら、ブフォニスヴェネナムは猛烈な毒の一種であり、誤ったまたは不正確な使用のための、ある中毒例が時折報告されている。そこで、様々な方法がかような猛烈な毒を減少させるために提案された。従来技術、特にＳＳクリームにおいては、多種のハーブエキス成分が、かような猛烈な毒を減少させるために添加されたようであるが、独特の強烈な香りの問題が引き起こされた。
【００１４】
これに鑑み、本発明の目的は、早漏および／または性的刺激過敏症の治療に有効な薬剤成分を精製および単離／分離し、疼痛の症候を与える有毒な成分を排除する方法を提供すること、ならびに、投与量および投与経路を含む、処方または使用を提供することである。
【００１５】
早漏および／または性的刺激過敏症の予防または治療のために本発明で用いられるブフォニスヴェネナムは、エチルアセテート、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群より選択される１以上の有機溶媒を用いて抽出され、濃縮された精製エキスであってもよい。前記ブフォニスヴェネナムの精製エキスは、シリカゲルカラムを用いて精製および分別されたものであってもよい。
【００１６】
また、本発明に係る早漏および／または性的刺激過敏症の予防および治療のための薬剤組成物は、局所的投与で使用できるように配合されうるのであれば、製品の形態に限定はない。つまり、本発明の製品は、軟膏、懸濁液、ゲル、スプレー、パッチまたは溶液などの種々の医薬形態中に存在しうる。
【００１７】
図面の簡単な説明
以下、本発明は添付した図面を参照してより明確に説明される。
【００１８】
図１は、ブフォニスヴェネナムのエキスを用いての、薄層クロマトグラフィーの結果を示す。
【００１９】
図２は、ブフォニスヴェネナムの精製エキスを含むクリームを用いての、ウサギの局所麻酔の結果を示す。
【００２０】
図３は、ウサギの陰茎平滑筋の収縮に関する、ブフォニスヴェネナムの精製エキスの効果についての試験結果を示す。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は男性における性的神経の過敏の治療および予防のための薬剤組成物を提供する。
【００２２】
つまり、本発明の観点によれば、早漏および／または性的刺激過敏症の予防または治療のための薬剤組成物が提供され、それは、早漏および／または性的刺激過敏症による、男性における射精障害または制御されない射精の症候を予防および／または治療するための、治療上有効な量のブフォニスヴェネナムの精製エキスを含む薬剤組成物を含む。
【００２３】
発明の他の観点において、前記ブフォニスヴェネナムは、エチルアセテート、ジクロロメタンまたはクロロホルムからなる群より選択される１以上の有機溶媒を用いて抽出され、濃縮されたブフォニスヴェネナムの精製エキスである。
【００２４】
さらに発明の他の観点において、前記ブフォニスヴェネナムの精製エキスは、シリカゲルカラムを用いて精製および分別される。
【００２５】
発明のさらに他の観点によれば、前記組成物は、軟膏、懸濁液、ゲル、スプレー、パッチまたは溶液である製薬上許容される製剤中に配合されている。
【００２６】
ブフォニスヴェネナムは、カエルの耳および皮膚の下に位置する毒液腺から分泌される黒色の物質である。本発明の薬剤組成物は、分泌された物質から抽出され、精製され、そして濃縮されたブフォニスヴェネナムの精製エキスを、有効成分として含む。
【００２７】
カエル由来のブフォニスヴェネナム中にある程度の水準で含まれるエピネフリンは、平滑筋の収縮を引き起こし、疼痛の原因となる。ブフォテニンやセロトニンなどのインドールアルキルアミンも、平滑筋の収縮を誘起する神経伝達物質である。したがって、これらの物質が従来の方法で性的神経の過敏の治療において塗布されれば、従来技術において示された問題が解決されずにまだ残るであろう。
【００２８】
そこで、本発明にしたがって、カエルから抽出されたブフォニスヴェネナムの精製エキスが得られ、製薬上適切な投与量が加工中に加えられて、軟膏、懸濁液、ゲル、液体、分散液、クリーム、ローション、スプレー、パッチ、湿布などのような薬剤の最終形態中に配合されうる。
【００２９】
大韓民国特許第１４８５１１号によれば、ブフォニスヴェネナムは約４時間、５０℃の暖かい７０％エタノール中に浸漬され、精製製品へと濾過／濃縮された。しかしながら、このプロセスの使用によれば、副作用を有する問題となる物質が抽出されうる。これに鑑み、溶媒としてエチルアセテートを用いることによるブフォニスヴェネナムの精製エキス、または、シリカカラムの使用によって部分的に精製された分画が、主成分として用いられた。ブフォニスヴェネナムの精製エキスは、本発明に従って、治療上の薬剤を提供するために、製薬上許容される担体と均一に混合されうる。
【００３０】
薬理的なメカニズムおよび効果は技術分野においていまだ完全に確認されていないが、海綿状の平滑筋弛緩が行われ、ブフォニスヴェネナムの精製エキスの主成分としてのがま毒(Bufadienolides)が、反射的な射精神経のレセプター神経部である亀頭の過敏な肉欲的機能を減少または麻痺させ、ヴェネナムが中枢神経系への神経の伝達反応を遮断し、性的接触がなされる際に射精中枢を抑制して射精神経を皮膚から除去する。それによって、過敏な性的刺激を防止して、射精の時点を遅らせる。
【００３１】
本発明による、性的神経過敏の治療および予防のための薬剤組成物中に含まれるブフォニスヴェネナムの精製エキスは、好ましくは性交の１０分から１０時間前に、亀頭の皮膚に局所的塗布またはマッサージで好ましくは投与される。つまり、精製エキスがエチルアセテートの使用によって抽出される際には、好ましくは０．２〜１０ｍｇの投与量が過敏な部位に塗布されうる。また、それがシリカカラムの使用によって抽出された分画であるときには、０．０５〜２ｍｇの投与量が好ましいかもしれない。いずれの場合においても、エキスは塗布後２〜３０分洗い落とさなければならず、効果は８〜１２時間維持されうる。
【００３２】
以下、本発明の具体的な効果についてのより詳細な記載が、本発明の精神および範囲を限定することなく、以下の実施例および実験例によって示される。
【００３３】
実施例
実施例１
５０ｇのブフォニスヴェネナムを５００ｍｌの酢酸エチルに加え、その混合物を６０℃で２時間貯蔵した。貯蔵後、その混合物を濾過し、ろ液を蒸留して酢酸エチルを除去した。続いて５００ｍｌの酢酸エチルを残留物に加え、その混合物を６０℃で２時間貯蔵し、濾過して、ろ液を得た。前者および後者のろ液を混合し、減圧下、５０℃で濃縮し、そして凍結乾燥して６．５ｇのブフォニスヴェネナム粉末を得た。
【００３４】
実施例２
５０ｇのブフォニスヴェネナムを５００ｍｌのクロロホルムに加え、その混合物を６０℃で２時間貯蔵した。貯蔵後、その混合物を濾過し、ろ液を蒸留してクロロホルムを除去した。続いて５００ｍｌの酢酸エチルを残留物に加え、その混合物を６０℃で２時間貯蔵し、濾過し、ろ液を得た。前者および後者のろ液を混合し、減縮下、５０℃で濃縮し、そして凍結乾燥して５.６５ｇのブフォニスヴェネナム粉末を得た。
【００３５】
実施例３
５０ｇのブフォニスヴェネナムを５００ｍｌのジクロロメタンに加え、その混合物を６０℃で２時間貯蔵した。貯蔵後、その混合物を濾過し、ろ液を蒸留してジクロロメタンを除去した。続いて５００ｍｌの酢酸エチルを残留物に加え、その混合物を６０℃で２時間貯蔵し、濾過し、ろ液を得た。前者および後者のろ液を混合し、減縮下、５０℃で濃縮し、そして凍結乾燥して５.３５ｇのブフォニスヴェネナム粉末を得た。
【００３６】
実施例４
実施例１で抽出されたブフォニスヴェネナム４ｇを、２４０〜４００メッシュの８０ｇのシリカゲルが充填され、モル比で３：２のエーテルおよび酢酸エチルからなる移動相溶媒が配置されたカラムに通した。溶離液は薄層クロマトグラフィーで分離され、ブファリン、シノブフォゲニン（cinobufogenin）またはレジブフォゲニン（resibufogenin）を含む分画のみを回収した。その分画を減圧下で濃縮し、８４７ｍｇのブフォニスヴェネナム粉末を得た。
【００３７】
実施例５：クリーム状製剤の製造
実施例１で製造されたブフォニスヴェネナム粉末を、１ｇの基材に対して１０ｍｇのブフォニスヴェネナムの質量比で、基材と均等に混合し、無色かつ無臭のクリーム状製剤を製造した。該基材は、ポロキサマーとプロピレングリコールとの混合物である。
【００３８】
以下の実施例における対照として用いるために、１ｇに対して１０ｍｇの質量比で混合された、大韓民国特許第１４８５１１号の方法によって得られたブフォニスヴェネナム粉末と基材と含むクリーム状製剤を製造した。
【００３９】
実験例１：ブフォニスヴェネナムのエキスを用いた疼痛試験
７０％エタノールで抽出したブフォニスヴェネナムのエキス、本発明の方法によって抽出されたブフォニスヴェネナムの精製エキス、および、本発明の残留物をメタノールに溶解することによって得られた残留溶液を用いたラットに関する疼痛試験が、ブフォニスヴェネナム中の疼痛誘起物質がブフォニスヴェネナムの精製段階で除去されているかどうか、および、疼痛誘起物質を分離するための最適な条件を調べるために行われた。
【００４０】
それぞれ１０ｍｇ／ｍｌの試験物質を含む溶液１０μｌを、５匹の雄ラットの足裏に皮下注射し、続いて疼痛が生じる時間を５分間隔で３０分間記録した。
【００４１】
これらの結果を表１に示す。これらの結果から、ブフォニスヴェネナムの精製エキスはラットに疼痛を誘起しないことがわかった。しかしながら、７０％エタノールで抽出したブフォニスヴェネナムのエキスは疼痛誘起物質を含み、さらに、本発明の残留物の溶液はラットに疼痛を激しく誘起する。したがって、疼痛誘起物質は、酢酸エチルでは抽出されないがアルコールで抽出されることから、極性物質であることが示された。
【００４２】
【表１】
0004243061.tif 000002
【００４３】
実験例２：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析
本発明のブフォニスヴェネナムの精製エキス中の、エピネフリンやセロトニンのような疼痛誘起物質は除去可能であるかを確認するため、ブフォニスヴェネナムのエタノールエキスおよび本発明のブフォニスヴェネナムの精製エキスを、薄層クロマトグラフィーによって比較した。５ｍｇ／ｍｌの各エキスをシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、ブタノール：酢酸エチル：水＝４：１：５からなる展開溶液で飽和させた展開容器中で展開した。展開後、極性物質が除去されているかどうかをアニスアルデヒド試薬をシリカゲルプレートに噴霧することによって分析した。
【００４４】
結果を図１に示す。図１において、疼痛誘起物質は、本発明のブフォニスヴェネナムの精製エキスからは除去されているが、ブフォニスヴェネナムのエタノールエキスからは除去されていないことがわかった。
【００４５】
実験例３：眼粘膜に対する局所麻酔および刺激の分析
本発明のクリーム状製剤と大韓民国特許第１４８５１１号の方法によって得られたクリーム状製剤との間で、ラットの眼粘膜に対する局所麻酔の効果および刺激を比較するため、以下の試験を行った。
【００４６】
各クリーム状製剤の局所麻酔効果を試験するため、雄ウサギの下瞼を引っ張り固定した。続いて、０.１ｍｌの各クリーム状製剤を雄ウサギの眼に投与し、眼を１分間閉じさせた。５、１０、２０および３０分に、刺激ブラシを用いて１０回眼に刺激を与え、角膜の反応数を記録した。眼を不完全に閉じる場合および反応が遅い場合は、半数とみなした。
【００４７】
各クリーム状製剤の眼粘膜に対する刺激を試験するため、各クリーム状製剤が投与された雄ウサギの目の、脱落（omission）、出血、濁り、むくみ、および、閉眼について調査した。
【００４８】
結果を図２に示す。図２において、本発明のクリーム状製剤は、比較のクリーム状製剤と比べて、似たような局所麻酔効果を有し、かつ、ウサギの眼粘膜を刺激しないことがわかった。従って、疼痛誘起物質はブフォニスヴェネナムの精製エキスから除去されるが、その医薬効果は保持されていることが示唆された。
【００４９】
実験例４：雄ウサギの陰茎の海綿体における平滑筋収縮に対する反応の分析
雄ウサギの陰茎の海綿体における平滑筋収縮に関して、本発明のクリーム状製剤と、対照として大韓民国特許第１４８５１１号の方法によって得られたクリーム状製剤との反応を比較するため、以下の試験を行った。
【００５０】
ウサギを、ペントバルビタールを静脈注射することによって麻酔し、殺した。雄ウサギの陰茎を取りだし、容器中のチーズ様溶液（tyroid solution）に浸し、陰茎の海綿体を分離し、試験に用いた。分離された陰茎の海綿体の結合組織や周囲の筋肉を除去し、外科用メスを用いて組織膜を切開することによって、純粋な陰茎の海綿体組織を分離した。分離された雄ウサギの海綿体組織を、２×２×６ｍｍの大きさの角型断片に整えた。その断片の一端をチーズ様溶液を含む容器中で固定し、その断片の他端を引張応力転換記録器（tension conversion recorder）に接続し、陰茎断片の引張応力を記録した。容器中のチーズ様溶液の温度は、容器の二重枠構造の壁間の空間中に熱水を循環させることによって３７℃に維持された。チーズ様溶液の水素イオン濃度は、９５％酸素と５％炭酸ガスとを混合した混合ガスを供給することによってｐＨ７．４に維持された。停止期間における海綿体組織の引張応力を、１〜２時間中、３０分ごとに引張応力を０.５ｇずつ増加させることによって、２ｇに維持した。海綿体組織の安定状態において、その収縮を、５×１０-6Ｍフェニレフリンを海綿体組織に投与することによって測定した。
【００５１】
これらの結果を図３に示す。これらの試験の結果として、基材が投与された海綿体組織において２０％の弛緩がみられ、本発明のクリーム状製剤が投与された海綿体組織において１７．５％の弛緩がみられ、一方で、対照のクリーム状製剤が投与された海綿体組織において６０％の収縮がみられた。ただし、収縮を起す反応は、α−ブロッカーとしてフェントラミンで前処理することによって抑制しうる。従って、ブフォニスヴェネナムは、エピネフリンのような収縮誘起物質を除去するために精製するべきであることが示唆されている。
【００５２】
実験例５：疼痛誘起試験
ブフォニスヴェネナムによって生じる疼痛の除去を確認するために、実施例１および大韓民国特許第１４８５１１号の各クリーム状製剤１０μｌを、５匹の雄ラットの足裏に皮下注射し、続いて疼痛発生時間を５分間隔で３０分間記録した。これらの結果を表２に示す。表２の結果のように、本発明のクリーム状製剤は疼痛反応を示さないが、対照クリーム状製剤は激しい疼痛反応を示す。
【００５３】
【表２】
0004243061.tif 000003
【００５４】
産業上利用性
上記実施例および実験例で示したように、本発明の方法によって製造された薬剤組成物はブフォニスヴェネナムの精製エキスを含み、それは疼痛などの副作用を伴わない早漏および／または性的刺激過敏症の予防または治療に有効である。
【００５５】
さらに、本発明の薬剤組成物は薬剤の有効時間を長めるため、使用時が限定されえない。従って、本発明の薬剤組成物は、ヒトの性生活および生活の質の改善に寄与するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ブフォニスヴェネナムのエキスを用いての、薄層クロマトグラフィーの結果を示す。
【図２】  ブフォニスヴェネナムの精製エキスを含むクリームを用いての、ウサギの局所麻酔の結果を示す。
【図３】  ウサギの陰茎平滑筋の収縮に関する、ブフォニスヴェネナムの精製エキスの効果についての試験結果を示す。
【図１】
0004243061.tif 000004
【図２】
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【図３】
0004243061.tif 000006