(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）
【化１】
0004370073.tif 000018
（式中、Ｒは置換された、プロピニル又はブチニルから選ばれるアルキニル基である。）
で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法において、
ａ）（Ｓ）−ニコチンＮ１−オキシドをトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（アルキル基は個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）から選ばれる有機窒素塩基Ａ及び求電子化合物と有機溶剤の存在下に反応させて、一般式（Ｉ）
【化２】
0004370073.tif 000019
（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）
で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、
ｂ）化合物（Ｉ）をハロゲン化剤と反応させ、一般式（ＩＩ）
【化３】
0004370073.tif 000020
（式中、Ｎｕはハロゲンを示す。）
で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、
ついで化合物（ＩＩ）を置換されたアルキンとしてのプロピン又はブチンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは置換された、プロピニル基又はブチニル基から選ばれるアルキニル基である。）を製造する、上記式（ＩＩＩ）で表わされる誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
0004370073.tif 000021
（式中、Ｒは置換された、プロピル又はブチルから選ばれるアルキル基である。）
で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法において、
ａ）（Ｓ）−ニコチンＮ１−オキシドをトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（アルキル基は個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）から選ばれる有機窒素塩基Ａ及び求電子化合物と有機溶剤の存在下に反応させて、一般式（Ｉ）
【化５】
0004370073.tif 000022
（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）
で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、
ｂ）化合物（Ｉ）をハロゲン化剤と反応させ、一般式（ＩＩ）
【化６】
0004370073.tif 000023
（式中、Ｎｕはハロゲンを示す。）
で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、
ついで化合物（ＩＩ）を置換されたアルキンとしてのプロピン又はブチンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは置換された、プロピニル基又はブチニル基から選ばれるアルキニル基である。）を製造し、
ついで上記の、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体のプロピニル基又はブチニル基から選ばれるアルキニル基の三重結合を水素化して、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは置換された、プロピル又はブチルから選ばれるアルキル基である。）を製造する、上記式（ＩＩＩ）で表わされる誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ａがトリメチルアミンを示し、Ｙがベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオン又はアセテートイオンを示す、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
式
【化７】
0004370073.tif 000024
（式中、Ａはアルキル基が低級アルキル基であるトリアルキルアミンのカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）
で表わされる化合物。
【請求項５】
Ａがトリメチルアミンを示し、Ｙがベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオン又はアセテートイオンを示す、請求項４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、対掌体上純粋な６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法及びこの方法に使用するための新規中間体に関する。
発明の背景
ニコチン依存／ハームリダクション(harm reduction)に対するワクチン／免疫原に関連するいくつかの特許出願及び公表された文献があるが、このようなワクチン／免疫原はまだ市販されていない。
【０００２】
ある研究は、ヒトにおいて服用された／吸い込まれたニコチンに強く結合し、その作用を遮断する抗体をニコチンが中枢神経系に到達する前に喚起することができるワクチン／免疫原に向けらている。所望の結果はヒトがニコチン投与／喫煙の予想される刺激効果を感じない、それ故タバコ製品の投与、たとえばモイストスナッフ(moist snuff) 、又は喫煙への関心が停止する（消失／阻止）であろうことにある。
【０００３】
相補的研究は、ヒトにおいて服用された／吸い込まれたニコチンに穏やかに又は弱く結合し、中枢神経系でその効果を増加／延長させる抗体を喚起することができる免疫原に向けられている。所望の結果は、ヒトが延長された時間の間ニコチン投与／喫煙の予想される刺激効果を感じ、それ故タバコ製品の新たな投与、たとえばモイストスナッフ、又は喫煙への関心が延ばされ、そしてタバコ製品の摂取で生じる医学上の問題が減少されるであろうことにある。
【０００４】
上記の研究の双方は、ヒトにおけるハームリダクションをもたらす免疫応答を誘発する免疫原を使用する。
【０００５】
ニコチン分布を変化させる能動免疫化が記載されている文献が最近公表された（Hieda Y.等, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 283, 1076-1081, Pentel, P.R. 等, Pharmacol. Biochem. Behav. 2000, 65, 191-198) 。Hieda 及びPentelによる文献で使用される免疫原をそれぞれコハク酸リンカーを介してキーホールリンペット(keyhole limpet)ヘモシアニンに結合された（±）−６−（カルボキシメチル−ウレイド）−ニコチン及び緑膿菌（Pseudomonas aerigunosa) エキソプロテインＡに結合された（±）−トランス−３’−アミノメチルニコチンである。
【０００６】
国際特許出願（ＷＯ）第９８／１４２１６号明細書に、ニコチン分子を主体とする多数のハプテン−担体複合体(hapten-carrier conjugates) が請求され、そしてこの化合物の通常の構造特徴はハプテン分子のすべてが末端カルボン酸基を有し、ついでこの基が担体に結合されると考えられる。疑わしい薬物乱用治療（the alleged drug abuse treatment) に対する生体内試験は開示されなかった。
【０００７】
ワクチン／免疫原に有用であるその他のニコチン誘導体は、５−又は６−ニコチニル−リンカー輸送蛋白質からなるニコチン免疫原に関する本出願人の国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４Ａ１号明細書に包含される。
【０００８】
公表された６−ニコチン誘導体すべてはラセミ化合物として製造され、対掌体が望まれるならば、その製造は技術上周知の光学的に純粋な分画にラセミ混合物を分割し（米国特許第５，４２０，２８６号明細書参照）、それぞれの対掌体の≦５０％を生じる処理によって行われる。
【０００９】
しかし、すべてのタバコ製品は（Ｓ）−ニコチン対掌体のみを有すると注目しなければならない。したがって種々の予防及び治療用途で対掌体上純粋な（Ｓ）−ニコチン誘導体を使用することが所望される。
【００１０】
発明の説明
本発明は良好な収率及び高い対掌体純度で対掌体上純粋な６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法及びこの新規中間体化合物を提供する。
【００１１】
更に詳しくは、本発明は場合により輸送蛋白質に結合された、一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化５】
0004370073.tif 000002
（式中、Ｒは場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基 、アミド基又はアミノ基である。）
で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法において、
ａ）（Ｓ）−ニコチンＮ１−オキシドをトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（アルキル基は個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）から選ばれる有機窒素塩基Ａ及び求電子化合物と場合により有機溶剤の存在下に反応させて、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化６】
0004370073.tif 000003
（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）
で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、
ｂ）化合物（Ｉ）を求核試薬と反応させ、一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化７】
0004370073.tif 000004
（式中、Ｎｕは求核試薬を示す。）
で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、そして化合物（ＩＩ）を場合により置換されたアルキンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは場合により置換されたアルキン基である。）を製造し、場合によりそのアルキンの三重結合を水素化し、式（ＩＩＩ）で表わされる（式中、Ｒはアルキル基又はアルケニル基である。）を製造するか、又は化合物（ＩＩ）をアミドアニオンと反応させ、（Ｓ）−６−アミノニコチンを製造し、ついでこれを場合により置換されたカルボン酸と結合させて、  式ＩＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは場合により置換されたアミド基である。）を製造し、ついで場合によりアミド基を還元して、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（式中、Ｒはアミノ基である。）を製造し、その後化合物（ＩＩＩ）を場合により末端カルボン酸基又はアミン基を介して輸送蛋白質に結合させることを特徴とする、上記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の製造方法に関する。
【００１５】
好ましい実施態様において、製造された化合物は、置換基Ｒが
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｑ
｛式中、Ｚが−ＮＨ−であり、ＱがＨである場合、
Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ2 −である；
Ｙは−（ＣＨ2 ）k −又は−（ＣＨ2 ）m −Ｃ6 Ｈ10−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）m −Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2 ）n −（式中、ｋ＝０−２０、ｍ＝０−６及びｎ＝０−６）である；そして
Ｚが−ＣＯ−であり、Ｑが−ＯＨである場合、
Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ2 −である；
Ｙは−（ＣＨ2 ）m −Ｃ6 Ｈ10−（ＣＨ2 ）n −又は−（ＣＨ2 ）m −Ｃ6 Ｈ4 −（ＣＨ2 ）n −（式中、ｍ＝０−６及びｎ＝０−６）である；そして
Ｙは−（ＣＨ2 ）k −（式中、ｋ＝０−２０）である場合、
Ｘは−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−である；
Ｚが−ＣＯ−であり、Ｑが−ＯＨである。｝
である化合物である。
【００１６】
これらの化合物はラセミ形で前述の国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４号明細書に包含される。
【００１７】
別の好ましい実施態様において、Ａはトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（これらにおいてアルキル基は個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）より成る群から選ばれた有機窒素塩基を示し、Ｙがアリールスルホネートイオン、クロライドイオン又は低級アルキルカルボキシレートアミンイオンを示す。
【００１８】
最も好ましい実施態様において、Ａはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンを示し、Ｙはベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオン又はアセテートイオンを示す。
【００１９】
本発明の方法の別の実施態様において、求核試薬はハロゲン化剤からなる群より選ばれる。
【００２０】
本発明はまた式
【００２１】
【化８】
0004370073.tif 000005
（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）
で表わされる中間体化合物に関する。
【００２２】
本発明のこの観点でも、Ａはトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（これらにおいてアルキル基は個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）より成る群から選ばれた有機窒素塩基を示し、Ｙがアリールスルホネートイオン、クロライドイオン又は低級アルキルカルボキシレートアミンイオンを示す。最も好ましい実施態様において、Ａはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンを示し、Ｙはベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオン又はアセテートイオンを示す。
【００２３】
本発明の方法によって製造された６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体は、国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４号明細書に記載されているのと同一の方法で輸送蛋白質に結合する。適当な輸送蛋白質の例は、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、破傷風毒素、ジフテリア毒素、非毒性突然変異ジフテリア毒素ＣＲＭ197 、髄膜炎菌からの外膜蛋白質複合体（ＯＭＰＣ）、熱不安定な大腸菌のＢサブユニット、及び緑膿菌からの組換えエキソプロテインＡ（ｒＥＰＡ）である。
【００２４】
輸送蛋白質に結合された、本発明の方法によって製造された６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体はタバコ製品によるニコチン依存の予防及び( 又は) 治療免疫学的処置として使用した場合、ヒトにハームリダクションを達成することが見出される。
【００２５】
更に、本発明を中間体化合物及び最終生成物の次の典型的合成例の開示によって説明する。しかしながらこの例示された実施態様は特許請求の範囲で定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】
化合物の合成の説明
合成の出発材料、（Ｓ）−ニコチンモノ−Ｎ１−オキシドは前記文献に記載されているように（S ）−ニコチンから得られ、例示された合成で使用されるその他の化学物質すべては購入されるか又は本出願人の上記国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４号明細書に記載されているように合成される。
【００２７】
次の図表１において、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表わされる化合物を製造する合成経路を代表化合物を用いて例示する。６−置換された（Ｓ）−ニコチン化合物５−１０はラセミ化合物として本出願人の上記国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４号明細書に開示されている。
【００２８】
図表１：
【００２９】
【化９】
0004370073.tif 000006
本発明を以下の例によって説明する。
【００３０】
（Ｓ）−トリメチル−［５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］アンモニウム  ベンゼンスルホネート（１）。
【００３１】
トリメチルアミン（５．９ｇ、０．１モル）を乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中に（Ｓ）−ニコチンモノ−Ｎ１ーオキシド1 （１．７７ｇ、０．０１モル）を有する攪拌溶液に−２５℃で凝結させる。乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中にベンゼンスルホニルクロライド（３．７ｇ、０．０２モル）を有する溶液を−１５℃で６０分間かけて滴加する。混合物をこの温度で６０分間攪拌し、ついで室温に至らしめる。室温で３時間後、反応混合物を減圧で濃縮する。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で処理し、トリメチルアミン塩酸塩のほとんどを濾過し、溶液を減圧で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ａｌ2 Ｏ3 ，ＣＨＣｌ3 ，ついでＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（１５：１）］によって精製し、生成物２．８６ｇ（７６％）を生じる。分析サンプルをＭｅＯＨ／ベンゼンから結晶化して得る。
【００３２】
Ｃ19Ｈ27Ｎ3 ＳＯ3 ・０．２５Ｈ2 Ｏ/ に対する分析計算値Ｃ:59.7; H: 7.3; N: 11.0。測定値 C:59.7;H: 7.2; N:10.9。
融点（ＭｅＯＨ／ベンゼン）：１４９−１５１．０℃（分解）；
【００３３】
【外１】
0004370073.tif 000007
1 Tatlor, E.C.及びBoyer, N.E.J.Org. Chem. 1959, 24, 275-277.
（Ｓ）−６−クロロニコチン（２）2 。
【００３４】
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に１（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を有する溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、反応混合物を３５℃で２２時間攪拌する。溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液の添加によってｐＨ〜７−８にさせる。有機相をブラインで洗浄させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧で濃縮させ、帯褐色油状物を生じる。油状物をクロマトグラフィー分離し［Ａｌ2 Ｏ3,イソ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）］，２（５３．３ｍｇ、７８％）をピンク油状物として生じる。
【００３５】
【外２】
0004370073.tif 000008
(Ｓ）−６−ブロモニコチン（３）。
【００３６】
乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）中に１（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を有する溶液をＨＢｒ［Ｍｇ（ＣｌＯ4 ）2 で乾燥された（ｇ）］で飽和し、反応混合物を環境温度で３０時間攪拌する。溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液の添加によってｐＨ〜７−８にさせる。有機相をブラインで洗浄させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧で濃縮させ、帯褐色油状物を生じる。残留物をクロマトグラフィー分離し［Ａｌ2 Ｏ3,イソ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）］，無色油状物として３（０．５３ｇ、７５％）を生じる（時間と共に帯赤色に変わる。）。
【００３７】
【外３】
0004370073.tif 000009
対掌体純度をキラルＨＰＬＣによって測定する。
【００３８】
ＥｔＯＨ：Ｈ2 Ｏ中でピクリン酸で３を処理すると、モノピクリン酸塩３モノピクレートを生じる：融点（ＥｔＯＨ：Ｈ2 Ｏ）１４１．０−１４３．０℃。
【００３９】
Ｃ16Ｈ16Ｎ5 Ｏ7 Ｂｒに対する分析計算値Ｃ:40.9; H: 3.4; N: 14.9。測定値C:40.4;H: 3.4; N:14.7 。３モノピクリン酸塩。
【００４０】
【外４】
0004370073.tif 000010
（Ｓ）−６−アミノニコチン（４）3 。
【００４１】
カリウム金属（７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮＨ3 〜１５ｍｌ、ついでＦｅ（ＮＯ3 ）3 ・９Ｈ2 Ｏ５−１０ｍｇに添加し、アミド形成を触媒作用する。カリウムアミドを形成させた後（グレー懸濁液）、乾燥エーテル（５ｍｌ）中に３（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。混合物を２０分間攪拌させ、過剰の固形ＮＨ4 Ｃｌで急冷する。アンモニアを蒸発させ、固形残留物を飽和Ｋ2 ＣＯ3 水溶液で処理し、エーテル（５×５ｍｌ）で抽出する。一緒にされたエーテル抽出物をＫＯＨで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し［シリカ、アンモニアで飽和されたＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ、（２０：１）］、４（５４ｍｇ、６１％）を生じる。融点６６−６７℃；[ α] D rt＝−１２０．１（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【００４２】
【外５】
0004370073.tif 000011
対掌体純度をキラルＨＰＬＣで測定する。
【００４３】
3Gol'dfarb, Ya.L. 及びSmorgonskii, L. M. Izvest.Akad. Nauk S.S.S.R. Otdel. Khim. Nauk 1946, 557 。
【００４４】
（Ｓ）−トランス−４−［３−（５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２−ピリジニル）プロプ−２−イニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５）。
【００４５】
Ｅｔ3 Ｎ５ｍｌ中に３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を有する混合物をＮ2 で脱酸素する。トランス−４−プロプ−２−イニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル4 （０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４５分間密閉容器中で加熱する。Ｅｔ3 Ｎを減圧で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄し、２ＮＨＣｌ（２×１５ｍｌ）で抽出する。酸性水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。水性相を固形ＮａＨＣＯ3 で飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄させ、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し、減圧で濃縮させる。残留物をクロマトグラフィー分離し［シリカ, アセトン／イソ−ヘキサン（１：２）］，５（０．２６ｇ、９３％）を生じる。ＩＲ（フィルム）ｖmax ２２２６ｃｍ-1。
【００４６】
【外６】
0004370073.tif 000012
Ｃ21Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 に対する分析計算値Ｃ:74.09; H: 8.29; N: 8.23% 。測定値 C:73.84;H: 8.27; N:8.32% 。[ α] D rt＝−８４．０（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
4Svensson, T. 及びJohansson, A. WO 99/1054 A1, 1999 。
【００４７】
（Ｓ）−トランス−４−［３−（５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２−ピリジニル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（６）。
【００４８】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に５（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）を介して大気圧で水素化する。４０分後、触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。揮発物を減圧で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー分離し［ＳｉＯ2,アセトン／イソ−ヘキサン（１：２）］，６（０．１３ｇ、９３％）を生じる。
【００４９】
【外７】
0004370073.tif 000013
Ｃ21Ｈ32Ｎ2 Ｏ2 ・０．２Ｈ2 Ｏに対する分析計算値Ｃ:72.46; H: 9.37; N: 8.05% 。測定値 C:72.34;H: 9.44; N:8.06% 。[ α] D rt＝−６１．０（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
（Ｓ）−トランス−４−［３−（５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２−ピリジニル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸（７）。
【００５０】
５０％ＭｅＯＨ水溶液中に６（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．０２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を有する混合物を還流下に３０分間加熱する。反応混合物をＨＯＡｃでｐＨ８に酸性化し、溶剤を減圧で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨの勾配１０％〜５０％）、７（０．０７７ｇ、７４％）を生じる。
【００５１】
【外８】
0004370073.tif 000014
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（８）。
【００５２】
混合物ＤＭＥ／Ｈ2 Ｏ（１：１）３０ｍｌ中に３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２２ｇ，Ｐｄ中に０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を有する混合物をＮ2 で脱酸素する。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加する。７時間還流下に攪拌後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧で濃縮して容量を半分にする。残留物を２ＭＨＣｌで酸性にし、トルエン（２×１０ｍｌ）で洗浄する。水性相をＫ2 ＣＯ3 で飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー分離し［シリカゲル, イソ−ヘキサン／アセトン（１：１）］，８（０．１３１ｇ、６６％）を生じる。ＩＲ（フィルム）ｖmax ２２３８ｃｍ-1。
【００５３】
【外９】
0004370073.tif 000015
Ｃ15Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 に対する分析計算値Ｃ:73.74; H: 8.25; N: 11.46%。測定値 C:73.56;H: 8.36; N:11.40%。[ α] D rt＝−１７２．０（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
（Ｓ）−２−エチニル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（９）。
【００５４】
化合物８（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び鉱油中の６０％分散液としてＮａＨ（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に溶解させる。攪拌された溶液を蒸留物の沸点が１１０℃に到達するまで徐々に蒸留する。トルエンの残部を減圧で蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー分離し［シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ、（１０：１）］、黄色の油状物として９（０．０６２ｇ、６７％）を生じる。
【００５５】
【外１０】
0004370073.tif 000016
Ｃ12Ｈ14Ｎ2 に対する分析計算値Ｃ:77.39; H: 7.58; N: 15.04%。測定値 C:77.29; H: 7.44; N:14.89% 。[ α] D rt＝−１４８．５（ｃ１、ＭｅＯＨ）。
【００５６】
（Ｓ）−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２−ピリジニルプロピオール酸（１０）。
【００５７】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中に９（０．０５３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を有する溶液を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、０．２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０．５時間−７８℃で攪拌し、ついでＣＯ2 ガスを添加する。−７８℃で更に１時間後、反応混合物を室温に加温させる。ＴＨＦを減圧で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する［シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ、（１：１）］；１０の収量０．０４ｇ（回収された９に対して８７％）を生じる。
【００５８】
【外１１】
0004370073.tif 000017