(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004299884.tif 000019
［式中、
ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｑは０、１、２または３であり、
ｒは０、１、２または３であり、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ1およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式：
0004299884.tif 000020
の基を形成してもよく、ここで
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル、またはＣ1-6アルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は各々独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか、或いは
Ｒ15およびＲ16が一緒になって２価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成してもよく、
Ｒ17は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ3は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、
各Ｒ4は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、
各Ｒ5は独立してＣ1-6アルキル、シアノまたはトリハロメチルであり、
ＸはＣＲ6Ｒ7、ＮＲ8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2であり、ここで
Ｒ6およびＲ7は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシであるか或いはＲ6およびＲ7は一緒になってメチレン；モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン；式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ−の２価の基を形成してもよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよく、Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはアリールＣ1-6アルキルスルホニルであり、
各
0004299884.tif 000021
は独立して２価の芳香族複素環を表し、ここで複素環はピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンよりなる群から選択することができ、或いは式（Ｉ）の化合物中の２つの２価の芳香族複素環の１つは１,２−ベンゼンジイルであることができ、そして
上記各置換基の定義中のアリールまたはジ（アリール）メチル、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、アリールスルホニルもしくはアリールＣ1-6アルキルスルホニルにおけるアリール部分はフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびトリハロメチルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩または立体化学的異性体。
【請求項２】
２つの
0004299884.tif 000022
基の１つが１,２−ベンゼンジイルである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲ6Ｒ7またはＯである請求の範囲第１または２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が両者ともメチルでありそしてｎが１または２である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾ−ジアゼピン−２−メタンアミン、
２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾ［２,１−ｃ］イソキサゾロ［２,３−ａ］［１,４］ベンゾ−ジアゼピン−２−メタンアミン、
２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］チエノ［２,３−ｃ］［１］ベンズ−アゼピン−２−メタンアミン、または
２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］チエノ［３,２−ｃ］［１］ベンズ−アゼピン−２−メタンアミン；
それらの立体化学的異性体もしくは薬学的に許容可能な付加塩、またはそれらのＮ−オキシド体
である請求の範囲第１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は抗精神病活性、心血管活性および胃運動活性を有する置換された四環式イソキサゾリジン誘導体並びにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含んでなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用にも関する。
ＵＳ４,０３９,５５８は、抗ヒスタミン、鎮静および抗鬱性質を有するピロリジノジベンゾ−アゼピン、−オキサゼピン、−チアゼピンおよび−ジアゼピン誘導体を開示している。ＥＰ−Ａ−０,４２１,８２３は、抗−アレルギーおよび抗−喘息活性を有するジベンゾピラジノ−またはベンゾ−ピリド−ピラジノ−アゼピン誘導体を記載している。本化合物は、イソキサゾリジン環の存在によりそしてそれらの薬理学的性質によりそれらとは異なっている。
本発明は式（Ｉ）
0004299884.tif 000002
［式中、
ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは０、１、２または３であり、
ｑは０、１、２または３であり、
ｒは０、１、２または３であり、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ1およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式：
0004299884.tif 000003
の基を形成してもよく、
ここでＲ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素、ハロ、トリハロメチル、またはＣ1-6アルキルであり、
ｍは０、１、２、または３であり、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は各々独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか、或いは
Ｒ15およびＲ16が一緒になって２価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成してもよく、
Ｒ17は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり、
各々のＲ3は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ4は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ5は独立してＣ1-6アルキル、シアノまたはトリハロメチルであり、
ＸはＣＲ6Ｒ7、ＮＲ8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2であり、ここで
Ｒ6およびＲ7は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシであるか或いはＲ6およびＲ7が一緒になってメチレン；モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン；式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ−の２価の基を形成してもよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してもよく、Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはアリールＣ1-6アルキルスルホニルであり、
各々の
0004299884.tif 000004
は独立して２価の芳香族複素環を表し、ここで複素環はピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンよりなる群から選択してよく、或いは式（Ｉ）の化合物中の２つの２価の芳香族複素環の１つは１,２−ベンゼンジイルであってよく、そして
アリールはフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルおよびトリハロメチルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、それらのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体に関する。
上記の定義において、Ｃ1-6アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭素水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し、Ｃ4-5アルカンジイルは炭素数４〜５の２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、１,４−ブタンジイル、１,５−ペンタンジイルを定義し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。モノシアノメチレンという語は式＝ＣＨＣＮの基を示し、そしてジシアノメチレンは式＝Ｃ（ＣＮ）2の基を示す。ハロメチルという語はモノ−、ジ−、およびトリハロメチルを含むことを意味する。ハロメチルの例はフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび特にトリフルオロメチルである。Ｒ6およびＲ7が一緒になって式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ−の２価の基を形成する場合には、式（Ｉ）の化合物はスピロ化合物である。
0004299884.tif 000005
の定義における２価の複素環式基は基の位置が複素環に隣接している全ての２価の基を含む。
上記の薬学的に許容可能な付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の塩基および酸付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基としてその遊離形態で生ずる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸、で処理することにより得られる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に活性な無毒の塩基、すなわち金属またはアミン、付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。逆に、該塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化させることができる。
以上で使用されている付加塩という語は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート類などである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド体は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特にＲ1およびＲ2置換基を担持する窒素がＮ−酸化されたＮ−オキシド、を含んでなることを意味する。
以上および以下で使用されている「立体化学的異性体」という語は式（Ｉ）の化合物が生ずる全ての可能な異性体を定義する。別に述べられているかまたは示されていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物、そして特にラセミ混合物、を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類および鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体およびそのような立体化学的異性体の混合物は明らかに式（Ｉ）により包括されることが意図される。
式（Ｉ）の化合物中に存在するイソキサゾリジン環系の番号はケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）命名法により定義される通りにして以下で使用される。式（Ｉ）の化合物はシスおよびトランス異性体として生ずる。これらの語はイソキサゾリジン環上の置換基の位置を示しておりそしてこれらもケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）命名法に従う。この命名法は、炭素原子３ａの唯一の関連した置換基だけが水素またはＲ5である点で、独特である。立体構造を決定する時には、炭素原子３ａ上の置換基および炭素原子２上の最高優先権を有する置換基（すなわち−（ＣＨ2）n−ＮＲ1Ｒ2またはＲ5）が考慮される。炭素原子３ａ上の関連した置換基および炭素原子２上の最高優先権を有する置換基がイソキサゾリジン環により決められる中間面（mean plane）の同じ側にある時にはその立体配置はシスと表示され、そうでないならその立体配置はトランスと表示される。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の非対称的中心、すなわち炭素原子炭素原子３ａおよび炭素原子２、を有する。該非対称的中心および存在するかもしれない他の非対称的中心は文字ＲおよびＳにより示される。モノシアノメチレン部分が式（Ｉ）の化合物中に存在する時には、該部分はＥ−またはＺ−立体配置を有することができる。
以下で使用される時にはいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という語は薬学的に許容可能な酸付加塩、塩基付加塩および全ての立体異性体形態、並びにＮ−オキシド形態も含むことを意味する。
興味ある化合物は２つの
0004299884.tif 000006
基の１つが１,２−ベンゼンジイルである式（Ｉ）の化合物、特に２つの
0004299884.tif 000007
基の１つが１,２−ベンゼンジイルでありそして他の２価の基
0004299884.tif 000008
が２価のピリジン、イミダゾール、ピロールまたはチオフェン基である式（Ｉ）の化合物である。
他の興味ある化合物はＸがＣＲ6Ｒ7またはＯである式（Ｉ）の化合物である。
さらに他の興味ある化合物はｒが０である式（Ｉ）の化合物である。
好適な化合物はＲ1およびＲ2が両者ともメチルでありそしてｎが１または２である式（Ｉ）の化合物である。
他の好適な化合物はＲ1およびＲ2がそれらが結合している窒素と一緒になってモルホリニル環または式（ｅ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ1が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ2がメチルでありそしてｎが１または２である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
最も好適な化合物は
２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］ベンゾ−ジアゼピン−２−メタンアミン、
２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾ［２,１−ｃ］イソキサゾロ［２,３−ａ］［１,４］ベンゾ−ジアゼピン−２−メタンアミン、
２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］チエノ［２,３−ｃ］［１］ベンズ−アゼピン−２−メタンアミン、
２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］チエノ［３,２−ｃ］［１］ベンズ−アゼピン−２−メタンアミン；それらの立体化学的異性体および薬学的に許容可能な付加塩、並びにそのＮ−オキシド体である。
一般的には、式（Ｉ）の化合物は式（III）のジエノフィルおよび式（II）の中間体の１,３−双極性環付加により製造できる。中間体（II）および（III）並びに以下で挙げられている他の中間体において、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよび
0004299884.tif 000009
は断らない限り以上で定義されている通りである。
さらに、中間体（II）および（III）中のｓｐ2−混成脂肪族炭素原子上の水素は各々独立してＲ5により置換されていてもよい。該１,３−双極性環付加は簡便には反応物を場合により反応−不活性溶媒、例えばトルエン、４−メチル−２−ペンタノンもしくはテトラヒドロフラン、または該溶媒の混合物の中で混合することにより実施できる。撹拌および高温、または高圧が反応速度を高めるかもしれない。中間体（II）および中間体（III）の反応は実際には位置選択的であり、式（Ｉ）の化合物を生成する。
0004299884.tif 000010
この製造およびその後の製造においては、反応生成物を反応媒体から単離しそして必要なら当技術で一般的に既知である方法、例えば、抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィー、によりさらに精製してもよい。
式（Ｉ）の化合物を次の当技術で既知の転換反応に従い互いに転化させてもよい。例えば、
ａ）Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物をヒドラジンまたは水性アルカリを用いる処理により対応する第一級アミンに転化してもよく、
ｂ）Ｒ1またはＲ2がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物を水性アルカリを用いる加水分解により対応する第一級または第二級アミンに転化してもよく、
ｃ）Ｒ1またはＲ2がＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物をＲ1またはＲ2がヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物に加水分解させてもよく、
ｄ）Ｒ1およびＲ2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物を対応するアミン形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化してもよく、
ｅ）Ｒ1およびＲ2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物を対応するアミドにＮ−アシル化してもよく、
ｆ）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を対応するカルボン酸に加水分解してもよい。
さらに、ＸがＳ以外である式（Ｉ）の化合物を３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させてもよい。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施してもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物である。
式（II−ａ）により表される中間体であるＹaがＣＲ6Ｒ7、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2である式（II）の中間体は適当な酸化剤、例えば、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシペルオキシド、またはメタクロロ過安息香酸、を用いる式（IV）の中間体の酸化により製造できる。
0004299884.tif 000011
該酸化は反応−不活性溶媒中で−２０℃〜５０℃の間の、好適には０℃〜室温の間の、範囲の温度で実施される。適する溶媒は、例えば、水、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、４−メチル−２−ペンタノン、または該溶媒の混合物である。過酸化物酸化剤を使用する時には、場合により例えばアルゴンの如き反応−不活性雰囲気下で金属性触媒、例えば、Ｎａ2ＷＯ4、ＶＯ（アセチルアセトネート）2、Ｔｉ（ＯＢｕ）4、またはＭｏＯ2（アセチルアセトネート）2、を用いることにより反応速度を高めることができる。
或いは、式（II−ｂ）により表される中間体であるＲ3bがＲ3と同じであるがニトロ以外でありそしてＲ4bがＲ4と同じであるがニトロ以外である式（II）の中間体は還元剤、例えば、亜鉛または鉄、の存在下で式（Ｖ）の中間体のニトロ基を還元し、引き続き弱酸、例えば、塩化アンモニウムまたは酢酸、の存在下でのその場での分子内環化により製造できる。該還元的環化は反応−不活性溶媒、例えば、１,４−ジオキサン、中で実施される。撹拌および高温が反応速度を高めるかもしれない。中間体（Ｖ）において、Ｒ3bおよびＲ4bは式（II−ｂ）の中間体中の通りに定義されそしてホルミルおよびニトロ置換基の両者は式（Ｉ）の化合物中で定義されている式
0004299884.tif 000012
の各々の芳香族複素環上の−Ｘ基に隣接する原子上にある。
0004299884.tif 000013
0004299884.tif 000014
Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｐおよびｑが以上で定義されている通りである式（II）の中間体は新規であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は当技術で既知の工程の適用により得られる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流配分、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。
上記の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは当技術で既知の分解工程により互いに分離することができる。十分塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を適当なキラル酸または適当なキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩に転化させてもよい。該ジアステレオマー塩を引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離しそして鏡像異性体をそこからアルカリまたは酸により遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する別の方法はキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起きるという条件下で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利には鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用するであろう。
本発明の化合物は５−ＨＴ2受容体に対する、特に５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体に対する、親和力を示す（D.Hoyer in”Serotonin（5-HT）in neurologic and psychiatric disorders”edited by M.D. Ferrari and published in 1994 by the Beoerhaave Commission of the University of Leidenにより記載されている命名法）。本化合物のセロトニン拮抗作用性質はDrug Dev. Res., 13, 237-244（1988）に記載されている「ラットに対する５−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの抑制効果により示すことができる。さらに、本化合物は以下に記載されている「ラットに対するｍＣＰＰ試験」、Drug Dev. Res., 18, 119-144（1989）に記載されている「促進されそして照明されたプラス迷路試験」およびArch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-254（1977）に記載されている「ラットに対する組み合わせアポモルフィン、トリプタミン、ノレピネフリン（ＡＴＮ）試験」における興味あるインビボ薬理学的活性を示す。
これらの薬理学的および物理化学的性質のために、式（Ｉ）の化合物は不安症、鬱病および軽い鬱病、双極性障害、睡眠−および性的障害、精神病、境界精神病、分裂病、片頭痛、人格障害または強迫障害、社会恐怖症またはパニック発作、器官精神障害、子供の精神障害、攻撃、成人の記憶障害および行動障害、嗜癖、肥満症、大食および同様な障害のような中枢神経系障害の処置または予防における治療剤として有用である。特に、本化合物は抗不安症薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗−片頭痛剤および薬物乱用の嗜癖を抑制するための可能性を有する薬剤として使用できる。
式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療剤としても有用である。本化合物をそのような障害用の従来の治療剤と組み合わせて使用することも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は外傷、発作、神経変性障害などにより引き起こされる神経系に対する損傷；高血圧症、血栓症、発作などのような心血管障害；並びに胃腸系などの運動性の機能不全のような胃腸障害の処置または予防においても作用しうる。
上記の式（Ｉ）の化合物の使用の点からみると、当然の帰結として本発明はそのような疾病に罹っている温血動物の処置方法も提供するものであり、該方法は上記の障害の処置における、特に不安症、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用の嗜癖性質の処置における、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでなる。
本発明は従って薬品としての使用のための以上で定義されている式（Ｉ）の化合物にも関するものであり、式（Ｉ）の化合物を不安症、精神病、鬱病、片頭痛および薬物乱用の嗜癖性質を処置するための薬品の製造用に使用できる。
そのような障害の処置の専門家は以下に示されている試験結果から有効な治療用の１日の量を決めることができよう。有効な治療用の１日量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、より好適には約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの体重、であろう。
投与の容易さのために、当該化合物を投与目的のための種々の薬学的形態に調合してもよい。本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての場合により酸付加塩形態であってもよい治療的に有効な量の特定の化合物を、投与に望ましい調合物の形態に依存して広範囲の形態を取ることができる薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの薬学的組成物は望ましくは経口的、直腸、経皮的、または非経口的注射による投与に好適な単位服用量形態である。例えば、経口的服用量形態での組成物を製造するには、一般的な薬学的媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の如き経口的液体調合物の場合における水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合における固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用できる。投与における容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的服用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分が殺菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むこともできる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコースの混合物を含んでなる注射溶液を製造できる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は長期活性のために油の中に調合してもよい。この目的に適する油類は、例えば南京豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル類並びにこれらのおよび他の油類の混合物でる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。経皮的投与に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に意義ある悪影響をもたらさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、点滴剤としてまたは軟膏として、投与できる。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は対応する塩基または酸形態より増加したそれらの水溶性のために、水性組成物の製造においてはより適している。
薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を高めるためには、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、を使用することが有利でありうる。また、例えばアルコール類の如き共−溶媒が薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良することもありうる。
投与の容易さおよび服用量の均一性のために上記の薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有利である。この明細書および請求の範囲で使用されている服用量単位形態は単位服用量として適する物理的に分離している単位を示し、各単位は所望する治療効果を生ずるものであると計算された予め決められた量の活性成分を必要な薬学的担体と共に含有する。そのような服用量単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウエファー、注射溶液または懸濁液、茶さじ１杯分、食さじ１杯分など、並びにそれらの分離された複数分である。
下記の実施例は本発明を説明するものであり本発明の範囲を限定するものではない。
実験部分
Ａ.中間体化合物の製造
実施例Ａ.１
ａ）水酸化ナトリウム（６０％）（０.０８９９モル）を一部分ずつＮ2下で室温で２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.０８１８モル）のＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中混合物に滴下しそして混合物をＮ2下で１５分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（０.０８１８モル）を加えそして混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を氷／水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出しそして溶媒を蒸発させて、４.５ｇ（２３％）の２−［（３−ニトロ−２−ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド（中間体１）を生成した。
ｂ）亜鉛（０.０８２１モル）を中間体１（０.０１５８モル）の１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）および水（６.２ｍｌ）中懸濁液に加えた。塩化アンモニウム（０.０４１３モル）を５−７℃で滴下しそして混合物を５℃で１時間撹拌した。沈澱を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣（６.６ｇ）を水で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出しそして溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製せずに使用して、３.７ｇのピリド［２,３−ｂ］［１,４］ベンゾキサゼピン,５−オキシド（中間体２）を生成した。
実施例Ａ.２
ａ）２−アミノベンジルアルコール（０.１２１８モル）、３−チオフェンカルボキシアルデヒド（０.１２１８モル）および分子ふるい（３Å）の２−プロパノール（１５０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。粗製反応混合物を濾過し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で処理し、そして混合物を再び濾過した。溶媒を蒸発させて、２１.５３ｇ（８１％）の（±）−１,４−ジヒドロ−２−（３−チエニル）−２Ｈ−３,１−ベンゾキサジン（中間体３）を生成した。
ｂ）テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０.１９７９モル）を一部分ずつ室温で撹拌されているエタノール（２３０ｍｌ）中の中間体（０.０９８９モル）に加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に還流温度で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で処理し、そして生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２０.８９ｇ（８５％）の２−［（３−チエニルメチル）アミノ］ベンゼンメタノール（中間体４）を生成した。
ｃ）塩化錫（IV）（０.２６５８モル）を１,２−ジクロロエタン（１０００ｍｌ）中の中間体（４）（０.０８８モル）に滴下した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴上で冷却した。水を滴下しそして生じた溶液を塩基性とし、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ９／１および８／２）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、４.７６ｇ（２７％）の５,１０−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］［１］ベンズアゼピン（中間体５）を生成した。
ｄ）中間体（５）（０.０１４５モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１２８ｍｌ）中に溶解させそして氷浴上で冷却した。（±）−３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（０.０２９１１モル）を一部分ずつ加えそして反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／０および９６／４）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、３.６４ｇ（８２％）の１０Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］［１］ベンズアゼピン,５−オキシド（中間体６）を生成した。
表１および２は上記の実施例（実施例番号の項）に従い製造された式（II）の中間体を列挙する。
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Ｂ.式（Ｉ）の化合物の製造
実施例Ｂ.１
中間体（２）（０.０１７４モル）および３−アミノ−１−プロペン（０.０２６１モル）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／２−プロパノン ６／３／１およびＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＣＨ3ＯＨ ６／３.５／０.５）精製した。残渣（２.５ｇ）をジエチルエーテルで洗浄しそしてＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ６／３／１）によりさらに精製した。純粋な画分を集めそして蒸発させて、１.４ｇ（２７％）の（±）−シス−３,１３ｂ−ジヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−イソキサゾロ［２,３−ｄ］ピリド［２,３−ｂ］［１,４］ベンゾキサジピン−２−メタンアミン（化合物１；融点１０６.３℃）を生成した。
実施例Ｂ.２
（±）−シス−２,３,３ａ,７−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］チエノ［３,２−ｃ］［１］ベンズアジピン−２−メタンアミンエタンジオエート（１：１）（化合物２；融点１３６.９℃）を実施例Ｂ.１中の化合物１と同様な方法であるがトルエンを溶媒として使用して製造した。
実施例Ｂ.３
（±）−シス−２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルイソキサゾロ［２,３−ａ］ピロロ［２,１−ｃ］［１,４］−ベンゾジアジピン−２−メタンアミンエタンジオエート（１：１）（化合物３；融点１３７.６℃）を実施例Ｂ.１中の化合物１と同様な方法であるがトルエンを溶媒として使用して製造した。
実施例Ｂ.４
２−（メチル−２−プロペニルアミノ）エタノールアセテート（エステル）（０.０１７６モル）を中間体（１１）（０.０１６０モル）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中溶液に加えそして生じた反応混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流させた。トルエン（１００ｍｌ）を加えそして混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させそして残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９６／４）、次にＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９６／４）により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０.３６０ｇ（１０％）の（±）−２,３,３ａ,８−テトラヒドロ−２−（４−モルホリニルメチル）イソキサゾロ［３,２−ａ］ピリド［３,４−ｃ］［２］−ベンズアゼピン（化合物９、融点４６℃）を生成した。
表３および４は上記の実施例（項「実施例番号」）の１つに従い製造された式（Ｉ）の化合物を列挙する。
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Ｃ.薬理学的実施例
実施例Ｃ.１：「ラットに対するｍＣＰＰ試験」
ラットを、０.００２５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの体重の間で変動する服用量の試験化合物で１時間の予備試験時間Ｔにおいて処置し、そして１ｍｇ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェニルピペラジン）で試験の１５分前に、静脈内注射した。予備試験時間Ｔが経過した後に、処置したラットをDrug Dev. Res. 18, 119-144（1989）に記載されている通りであるがKleverluxR（１２Ｖ／２０Ｗ）光源の代わりに赤外光源を使用する「ラットに対する公開実地試験」にかけた。試験したラットの４２％がｍＣＰＰ誘発効果、すなわちｍＣＰＰ−拮抗作用、を示した服用量を活性服用量として定義した。化合物番号２、３および７は１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の試験服用量で活性であった。
実施例Ｃ.２：「ラットに対する促進されそして照明されたプラス迷路試験」
「ラットに対する促進されそして照明されたプラス迷路試験」はDrug Dev. Res. 18, 119-144（1989）に記載されている。該試験における試験化合物の活性服用量は試験したラットの４２％が迷路の照明されたアームを探索した服用量であると定義された。化合物番号２、４および５は２.５ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の試験服用量で活性であった。
実施例Ｃ.３：５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体に対するインビトロ結合親和力
式（Ｉ）の化合物と５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体との相互作用をインビトロ放射配位子結合実験で評価した。一般的には、受容体に対する高い結合親和力を有する低濃度の放射配位子を、緩衝培地（０.２〜５ｍｌ）中で特定受容体に富んだ組織調合物（１〜５ｍｇの組織）のサンプルと共に培養した。培養中に、放射配位子が受容体と結合する。結合の平衡に達した時に、受容体と結合した放射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体と結合した放射能を計測した。試験化合物と受容体との相互作用が競合結合実験で評価された。種々の濃度の試験化合物を組織調合物および放射配位子を含有する培養混合物に加えた。放射配位子の結合は試験化合物によりその結合親和力およびその濃度に比例して抑制されるであろう。
５−ＨＴ2A結合親和力に関して使用された放射配位子は3Ｈ−ケタンセリンでありそして使用された組織はラットの前頭皮質である。１０-7Ｍの試験濃度では、番号２、３、５、および７を有する化合物は４０％より多い５−ＨＴ2A受容体の抑制を生じそして他の化合物は４０％より少ない抑制を生じた。
５−ＨＴ2C結合親和力に関して使用された放射配位子は3Ｈ−メスレルギンでありそして使用された組織は豚の脈絡叢である。１０-7Ｍの試験濃度では、番号２、３、５、６、および７を有する化合物は４０％より多い５−ＨＴ2C受容体の抑制を生じそして他の化合物は４０％より少ない抑制を生じた。
Ｄ.組成物実施例
これらの実施例全体にわたり使用された「活性成分」（Ａ.Ｉ.）は式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはそのＮ−オキシド形態に関する。
実施例Ｄ.１：経口的溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰している精製水（４リットル）中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に２,３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）をそしてその後にＡ.Ｉ（２０ｇ）を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にしそして１,２,３−プロパントリオール（１２リットル）およびソルビトール７０％溶液（３リットル）をそれに加えた。ナトリウムサッカリン（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）中に溶解させそしてラズベリー（２ｍｌ）およびグースベリーエッセンス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リットル量にするのに十分な水を加えて茶さじ１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口的溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に充填した。
実施例Ｄ.２：フィルム−コーテイング錠剤
錠剤芯の製造
Ａ.Ｉ.（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の水（２００ｍｌ）中溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含有する１０,０００個の錠剤を与えた。
コーテイング
メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセルロース（５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にジクロロメタン（７５ｍｌ）および１,２,３−プロパントリオール（２.５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（２.５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮着色懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。
実施例Ｄ.３：注射溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１.８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０.２ｇ）を沸騰している注射用の水（５００ｍｌ）の中に溶解させた。約５０℃への冷却後に、乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０.０５ｇ）およびＡ.Ｉ.（４ｇ）を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに十分な注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍｌのＡ.Ｉ.を含んでなる溶液を与えた。この溶液を濾過により殺菌しそして殺菌容器中に充填した。