(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
0004278008.tif 000105
〔式中、Ａは置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル又はイソキノリル基を示し；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンの二価残基を示し；
0004278008.tif 000106
Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＯＲ1（Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ2）Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子とともに更に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を有していてもよい複素環を形成してもよい）、又は−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ6（式中、Ｒ6は低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を示す）を示し、Ｙ1及びＹ2は結合して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｚはベンゼン環又はピリジン環を示し、ｎは２又は３の整数を示す）。但し、Ｂがｐ−フェニレン基であり、Ｗが１，４−ピペラジニル基であるとき、Ａはフェニル基ではない。また、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ａは置換基を有していてもよいフェニル基ではない。〕
で表わされる化合物、その塩、これらの水和物又はこれらの溶媒和物（但し、１，４−ビス（５−フェニル−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジンを除く）。
【請求項２】
Ａが、水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個又は２個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基及び低級アルキルチオ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル又はイソキノリル基である請求項１記載の化合物、その塩、これらの水和物又はこれらの溶媒和物。
【請求項３】
次の一般式（１）
0004278008.tif 000107
〔式中、Ａは置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル又はイソキノリル基を示し；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンの二価残基を示し；
0004278008.tif 000108
Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＯＲ1（Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ2）Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子とともに更に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を有していてもよい複素環を形成してもよい）、又は−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ6（式中、Ｒ6は低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を示す）を示し、Ｙ1及びＹ2は結合して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｚはベンゼン環又はピリジン環を示し、ｎは２又は３の整数を示す）。但し、Ｂがｐ−フェニレン基であり、Ｗが１，４−ピペラジニル基であるとき、Ａはフェニル基ではない。また、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ａは置換基を有していてもよいフェニル基ではない。〕
で表わされる化合物、その塩、これらの水和物又はこれらの溶媒和物（但し、１，４−ビス（５−フェニル−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジンを除く）を有効成分とする医薬。
【請求項４】
ＩｇＥ抗体産生抑制剤である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
アレルギー性免疫疾患の予防、治療剤である請求項３又は４記載の医薬。
【請求項６】
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患又は接触性皮膚炎の予防、治療剤である請求項３〜５のいずれか１項記載の医薬。
【請求項７】
次の一般式（１）
0004278008.tif 000109
〔式中、Ａは置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル又はイソキノリル基を示し；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンの二価残基を示し；
0004278008.tif 000110
Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＯＲ1（Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ2）Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子とともに更に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を有していてもよい複素環を形成してもよい）、又は−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ6（式中、Ｒ6は低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を示す）を示し、Ｙ1及びＹ2は結合して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｚはベンゼン環又はピリジン環を示し、ｎは２又は３の整数を示す）。但し、Ｂがｐ−フェニレン基であり、Ｗが１，４−ピペラジニル基であるとき、Ａはフェニル基ではない。また、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ａは置換基を有していてもよいフェニル基ではない。〕
で表わされる化合物、その塩、これらの水和物又はこれらの溶媒和物（但し、１，４−ビス（５−フェニル−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジンを除く）、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なジアミド化合物及びこれを有効成分とするアレルギー性免疫疾患の予防、治療に有用な医薬に関する。
背景技術
免疫グロブリン（Ｉｇ）の一種であるＩｇＥは、生体内で免疫細胞がアレルゲンと接触することを引き金として、Ｂ細胞から分化したＩｇＥ産生細胞によって産生されるアレルゲン特異的な分子である。
ＩｇＥはアレルギーの標的臓器で産生され、アレルギー反応における中心的なエフェクター細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する（感作状態）。感作後、生体内にアレルゲンが侵入し、特異的ＩｇＥと反応することによる刺激を受けた肥満細胞からは、ヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、ＰＡＦ等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプターゼ等の傷害性酵素が遊離され、血管の透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張といった即時相のアレルギー反応が惹起される。更に、刺激を受けた肥満細胞からはＩＬ−４等、他の免疫系細胞を直接活性化するサイトカインも分泌される。その結果として好酸球、好塩基球等が組織に浸潤し、これらの炎症細胞が分泌するアレルギー性化学伝達物質やＭＢＰ等の組織傷害性たんぱく質が遅発相のアレルギー反応を誘発し、アレルギー症状を長引かせ、重症化させる。
このことから、ＩｇＥはアレルギー性免疫疾患発症に根本的なところで関与する物質であると考えられる。
そこで、これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物がいくつか見出され、報告されているが、必ずしも充分に目的を達成していないのが現状である〔薬理と治療１９９４，２２（３），１３６９、特開平１−１０６８１８号、特公平７−１７５０６号、特開平８−９２２１６号〕。
従って、本発明の目的は、強力なＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物を見出し、これを有効成分とするアレルギー性免疫疾患に有効な医薬を提供することにある。
発明の開示
斯かる事実に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされる新規なジアミド化合物、その塩これらの水和物又はこれらの溶媒和物が優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、抗アレルギー剤等の医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0004278008.tif 000002
〔式中、Ａは置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル又はイソキノリル基を示し；
Ｂは基−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンの二価残基を示し；
0004278008.tif 000003
Ｙ2及びＹ3は同一又は異なって、水素原子、−ＣＯＯＲ1（Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す）、−ＣＯＮ（Ｒ2）Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を示す）、−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示すか、Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と一緒になって更に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を有していてもよい複素環を形成してもよい）、又は−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ6（式中、Ｒ6は低級アルキル基、フェニル基又はピリジル基を示す）を示し、Ｙ1及びＹ2は結合して酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介してもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｚはベンゼン環又はピリジン環を示し、ｎは２又は３の整数を示す）。但し、Ｂがｐ−フェニレン基であり、Ｗが１，４−ピペラジニル基であるとき、Ａはフェニル基ではない。また、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ａは置換基を有していてもよいフェニル基ではない。）
で表わされる化合物、その塩、これらの水和物又はこれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は上記化合物を有効成分とする医薬を提供するものである。
更に、本発明は上記化合物及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は上記化合物の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた、本発明は上記化合物の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性免疫疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のジアミド化合物は、前記一般式（１）で表わされるものであり、ここで低級アルキル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基が挙げられるが、このうち炭素数１〜６のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が特に好ましい。
また低級アルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基が挙げられる。これらアルコキシ基のうち炭素数１〜６のものが好ましい。
またハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
式（１）中、Ａはフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し、これらの基は１〜３個の置換基を有していてもよい。ここで、これらの基に置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個又は２個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基及びアルキルチオ基が例示される。
特に好ましいＡとしては、トリ低級アルコキシフェニル基が挙げられる。
Ｂにおいて、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン又はピラジンの二価残基における置換基としては、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
Ｂとしては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンがより好ましく、このうち−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−及びベンゼン（フェニレン基）が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ4及びＲ5が隣接する窒素原子と共に形成する複素環としては、炭素数３〜１０のものが好ましく、具体的には、ピロリジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド等が例示される。また、Ｙ1及びＹ2が結合したアルキレン基の炭素数は３〜８であることが好ましく、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介してもよいアルキレン基により形成される環としてはピロリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられる。Ｙ1、Ｙ2及びＹ3としては水素原子、カルボキシル基、アミノメチル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノメチル基がより好ましく、水素原子、カルボキシル基、アミノメチル基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基が特に好ましい。
Ｗのうち、カルボキシル基、アミノメチル基、ジ低級アルキルアミノ基若しくはジ低級アルキルアミノメチル基が置換していてもよいピペラジン環又はホモピペラジン環、あるいは
0004278008.tif 000004
が特に好ましい。
なお、一般式（１）中、Ｂがｐ−フェニレン基で、Ｗが１，４−ピペラジニル基であるときＡはフェニル基ではない。Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−のときＡは置換基を有していてもよいフェニル基ではない。
本発明のジアミド化合物（１）の塩としては、薬学的に許容し得る塩であれは硫酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、また、ジアミド化合物（１）が酸性化合物の場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ピリジン塩、ピコリン塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
また、ジアミド化合物（１）は、水和物や溶媒和物の形態であってもよい。
ジアミド化合物（１）は例えば次の反応式に従って製造することができる。
0004278008.tif 000005
即ち、カルボン酸（２）又はその反応性誘導体とアミン（３）のアミド化反応によって本発明化合物（１）が得られる。
アミド化反応は通常のアミド化反応を利用することができ、例えば、（ａ）カルボン酸（２）とアミン（３）を溶媒中、塩基及び／又は縮合剤の存在下に反応させる方法、（ｂ）カルボン酸（２）の反応性誘導体とアミン（３）を溶媒中で反応させる方法などを適用することが特に好ましい。
これら反応で用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロエタン等を挙げることができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基などを例示することができる。縮合剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジン）ホスフィニル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等を使用することができる。また、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸塩化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、対称酸無水物、ピバリン酸等との混合酸無水物、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等を使用することができる。
アミド化反応は、前記（ａ）法及び（ｂ）法のいずれの場合も０℃〜１００℃の反応温度で、３０分〜３０時間カルボン酸（２）又はその反応性誘導体とアミン（３）を反応させることによって終了する。反応液から化合物（１）の単離・精製は通常の方法を利用できるが、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種のクロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。
このようにして得られた化合物（１）は通常の方法で酸付加塩とすることができる。
また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒和物、特に水和物としてもよい。
本発明のジアミド化合物（１）は、後記実施例に示すように優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するので、ＩｇＥが関与する種々のアレルギー性免疫疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患、接触性皮膚炎等の予防、治療用の医薬として有用である。
本発明のジアミド化合物（１）又はその塩は、常法により、薬学的に許容される担体を加えて、固体、半固体、液体等の種々の経口投与剤又は非経口投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、インハレーション懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香剤、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用することができる。
ジアミド化合物（１）又はその塩の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種類、投与方法、患者の症状、患者の年齢、患者の性別、患者の体重、処理時間等によって相違するが、０．０１〜１０００mg／kg−体重／日の量で投与することができる。斯かる投与量は日に一回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投与することもできる。
実施例
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
５−フェニルペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸(1)
0004278008.tif 000006
窒素雰囲気下、食塩−氷内で冷却した４−ホスホノクロトン酸トリエチル１６ml（７２mmol）の無水テトラヒドロフラン（１００ml）溶液に１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液４３ml（６９mmol）を滴下し、３０分攪拌した。次いで、この反応混合物に約５分かけベンズアルデヒド５．０ml（４９mmol）を滴下し、更に食塩−氷内で１０分、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し得られた粗油状物（１５．９ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−フェニルペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸エチル８．１４ｇ（収率８２％）を得た。
上記の操作により合成した５−フェニルペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸エチル８．１４ｇ（４０．３mmol）のメタノール−テトラヒドロフラン（４０ml−８０ml）溶液に、５規定水酸化カリウム水溶液４０mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣に、氷冷下クロロホルム及び濃塩酸２０mlを加え激しく攪拌した。水層と有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し得られた粗油状物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより精製し、標題化合物５．９１ｇ（収率８４％）を得た。
（１）Saljoughian,M.;Williams,P.G.J.Org.Chem.1987,52,3481-3483.
実施例１
１，４−ビス〔５−フェニルペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000007
ホモピペラジン６５３mg（６．５１mmol）の無水ジメチルホルムアミド（３０ml）溶液に、５−フェニルペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２．４９ｇ（１４．３mmol）を加えた後、反応容器を氷浴内に移し、トリエチルアミン２．７ml（１９mmol）及びジフェニルホスホリルアジド３．０ml（１４mmol）を加え１時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液４０mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（８．４ｇ）をアルミナカラムクロマトグラフィー及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、更に酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物２．１８ｇ（収率８１％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：１５５−１５６℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.58(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.70(s,4H),
6.63(d,J=14.6Hz,2H),6.90(d,J=15.6Hz,2H),7.02(dd,J=15.6,10.3Hz,2H),
7.23(dd,J=14.6,10.3Hz,2H),7.23-7.37(m,6H),7.44-7.49(m,4H).
実施例２
１，４−ビス〔５−（２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000008
実施例１と同様の操作により、５−（２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２００mg（０．９８mmol）とホモピペラジン４９mg（０．４９mmol）から標題化合物２２３mg（収率９７％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.58(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.68(s,4H),
3.83(s,6H),6.58(d,J=14.5Hz,2H),6.92(ddd,J=7.4,7.4,1.0Hz,2H),
6.97-7.13(m,4H),7.00(dd,J=8.4,1.0Hz,2H),
7.23(ddd,J=14.5,9.0,1.5Hz,2H),7.25(ddd,J=8.4,7.4,1.7Hz,2H),
7.48(dd,J=7.4,1.7Hz,2H).
実施例３
１，４−ビス〔５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000009
実施例１と同様の操作により、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２０２mg（０．８４mmol）とホモピペラジン４２mg（０．４２mmol）から標題化合物の粗結晶２１６mg（収率９４％）を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：１８１−１８２℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.90-2.05(m,2H),3.56-3.88(m,4H),3.80(s,4H),
6.48(br d,J=14.5Hz,1.3H),6.50(br d,J=14.5Hz,0.7H),
6.82-7.09(m,4H),7.40-7.73(m,10H).
実施例４
１，４−ビス〔５−（３−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000010
実施例１と同様の操作により、５−（３−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１８６mg（０．９１mmol）とホモピペラジン４６mg（０．４６mmol）から標題化合物１３３mg（収率６２％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.58(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.69(s,4H),
3.78(s,6H),6.63(d,J=14.8Hz,2H),6.85(ddd,J=8.1,2.6,0.9Hz,2H),
6.87(d,J=15.1Hz,2H),7.02(dd,J=15.1,10.5Hz,2H),
6.99-7.09(m,4H),7.23(dd,J=14.8,10.5Hz,2H),
7.24(dd,J=8.1,8.1Hz,2H).
実施例５
１，４−ビス〔５−（４−フルオロフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000011
実施例１と同様の操作により、５−（４−フルオロフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２０２mg（１．１mmol）とホモピペラジン４７mg（０．４７mmol）から標題化合物２１７mg（収率９４％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末をメタノール−クロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：２３０−２３１℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.90-2.05(m,2H),3.55-3.75(m,4H),3.78(s,4H),
6.43(br d,J=14.5Hz,1.3H),6.47(br d,J=14.5Hz,0.7H),
6.82-6.91(m,4H),7.06(dd,J=8.7,3JHF=8.7Hz,4H),
7.35-7.55(m,6H).
実施例６
１，４−ビス〔５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000012
実施例１と同様の操作により、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２４２mg（１．０mmol）とホモピペラジン５１mg（０．５１mmol）から標題化合物２１７mg（収率７９％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末をメタノール−クロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより無色針状晶を得た。
融点：２３３−２３５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
2.00(br tt,J=6.1,6.1Hz,2H),3.58-3.82(m,8H),
6.48(d,J=6.7Hz,1.3H),6.52(d,J=6.7Hz,0.7H),6.84-7.04(m,4H),
7.41-7.64(m,10H).
実施例７
１，４−ビス〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000013
実施例１と同様の操作により、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸４６０mg（２．０mmol）とホモピペラジン１００mg（１．０mmol）から標題化合物４１０mg（収率７８％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより無色針状晶を得た。
融点：１６２−１６４℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.32(s,18H),1.90-2.07(m,2H),3.58-3.82(m,8H),
6.39(d,J=14.7Hz,1.3H),6.42(d,J=14.7Hz,0.7H),6.81-6.92(m,4H),
7.29-7.60(m,10H).
実施例８
１，４−ビス〔５−（４−クロロフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000014
実施例１と同様の操作により、５−（４−クロロフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９７mg（０．９４mmol）とホモピペラジン３９mg（０．３９mmol）から標題化合物１２２mg（収率６５％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２４８−２５０℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.80(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.58(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.69(s,4H),
6.63(d,J=14.6Hz,2H),6.88(d,J=15.5Hz,2H),7.02(dd,J=15.5,10.4Hz,2H),
7.21(dd,J=14.6,10.4Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,4H),7.48(d,J=8.6Hz,4H).
実施例９
１，４−ビス〔５−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000015
実施例１と同様の操作により、５−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９２mg（０．６４mmol）とホモピペラジン３１mg（０．３１mmol）から１，４−ビス〔５−（４−ジ−ｎ−ブチルアミノフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン１６１mg（収率７９％）を黄色油状物として得た。得られた黄色油状物１３０mgのエタノール（５ml）溶液に１規定塩酸０．５mlを加え、減圧濃縮した後エーテルを加えることにより標題化合物を黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
0.91(t,J=7.4Hz,12H),1.33(tq,J=7.4,7.4Hz,8H),
1.53(tt,J=7.4,7.4Hz,8H),1.80(br tt,J=5.9,5.9Hz,2H),
3.30(t,J=7.4Hz,8H),3.56(br dd,J=5.9,5.9Hz,4H),
3.67(s,4H),6.47(d,J=14.7Hz,2H),6.70-6.81(m,4H),
6.77(d,J=8.6Hz,4H),7.16-7.32(m,2H),7.32(d,J=8.6Hz,4H).
実施例１０
１，４−ビス〔５−（４−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000016
実施例１と同様の操作により、５−（４−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２００mg（０．９８mmol）とホモピペラジン４９mg（０．４９mmol）から粗結晶を得、得られた粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物２１３mg（収率９２％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２１０−２１２℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.80(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.57(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.68(s,4H),
3.78(s,6H),6.55(d,J=14.7Hz,2H),6.80-6.95(m,4H),
6.90(d,J=8.9Hz,4H),7.21(ddd,J=14.7,7.5,2.7Hz,2H),
7.41(d,J=8.9Hz,4H).
実施例１１
１，４−ビス〔５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000017
実施例１と同様の操作により、５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２０４mg（０．８７mmol）とホモピペラジン３７mg（０．３７mmol）から標題化合物１９４mg（定量的）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.57(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.68(s,4H),3.83(s,12H),6.50(d,J=14.2Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,4H),
7.07(d,J=15.3Hz,2H),7.19(dd,J=14.2,10.6Hz,2H),7.20(t,J=8.4Hz,2H),
7.29(dd,J=15.3,10.6Hz,2H).
実施例１２
１，４−ビス〔５−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000018
実施例１と同様の操作により、５−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２０６mg（０．８８mmol）とホモピペラジン４４mg（０．４４mmol）から標題化合物１７０mg（収率７３％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.80(tt,J=5.9,5.9Hz,2H),3.56(dd,J=5.9,5.9Hz,4H),
3.67(s,4H),3.79(s,6H),3.83(s,6H),6.50(d,J=14.6Hz,2H),
6.52(dd,J=8.5,2.3Hz,2H),6.56(d,J=2.3Hz,2H),
6.90(dd,J=15.6,9.8Hz,2H),7.00(d,J=15.6Hz,2H),
7.20(dd,J=14.6,9.8Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H).
実施例１３
１，４−ビス〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000019
実施例１と同様の操作により、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２３４mg（０．９０mmol）とホモピペラジン４５mg（０．４５mmol）から標題化合物２３８mg（収率９１％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.30(s,18H),1.80(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.57(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.68(s,4H),3.84(s,6H),6.55(d,J=14.5Hz,2H),6.93-7.12(m,8H),
7.22(ddd,J=14.5,8.6,1.6Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H).
実施例１４
１，４−ビス〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000020
実施例１と同様の操作により、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２１７mg（０．８２mmol）とホモピペラジン４１mg（０．４１mmol）から標題化合物１８２mg（収率８３％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=5.8,5.8Hz,2H),3.58(dd,J=5.8,5.8Hz,4H),3.68(s,4H),
3.78(s,6H),3.80(s,6H),6.55(d,J=14.6Hz,2H),
6.81(d,J=15.8Hz,2H),6.91(dd,J=15.8,9.9Hz,2H),
6.91(d,J=8.4Hz,2H),7.02(dd,J=8.4,2.1Hz,2H),7.10(d,J=2.1Hz,2H),
7.21(dd,J=14.6,9.9Hz,2H).
実施例１５
１，４−ビス〔５−（３，５−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000021
実施例１と同様の操作により、５−（３，５−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２０７mg（０．８８mmol）とホモピペラジン３７mg（０．３７mmol）から標題化合物１８６mg（収率９５％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.58(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.68(s,4H),
3.76(s,12H),6.43(t,J=2.2Hz,2H),6.63(d,J=14.5Hz,2H),
6.65(d,J=2.2Hz,4H),6.82(d,J=15.4Hz,2H),
7.01(dd,J=15.4,10.7Hz,2H),7.21(dd,J=14.5,10.7Hz,2H).
実施例１６
１，４−ビス〔５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000022
実施例１と同様の操作により、５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２１１mg（０．８０mmol）とホモピペラジン４１mg（０．４１mmol）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより標題化合物１７７mg（収率７５％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：１９０−１９５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.80(br tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.56(br dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.66(br s,4H),3.80(s,6H),3.82(s,12H),6.24(s,4H),6.36-6.47(m,2H),
6.94-7.07(m,2H),7.10-7.24(m,4H).
実施例１７
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000023
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５７mg（０．６０mmol）とホモピペラジン２５mg（０．２５mmol）から標題化合物１４６mg（定量的）の粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
融点：１４７−１４９℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.58(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.69(s,4H),
3.72(s,6H),3.81(s,12H),6.60(d,J=14.7Hz,2H),6.80(s,4H),
6.81(d,J=15.4Hz,2H),6.97(dd,J=15.4,10.5Hz,2H),
7.21(dd,J=14.7,10.5Hz,2H).
実施例１８
１，４−ビス〔５−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000024
実施例１と同様の操作により、５−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２２０mg（０．３７mmol）とホモピペラジン３７mg（０．３７mmol）から標題化合物２２２mg（収率９３％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.20(d,J=6.2Hz,12H),1.81(tt,J=5.9,5.9Hz,2H),
3.58(dd,J=5.9,5.9Hz,4H),3.69(s,4H),3.79(s,12H),
4.33(qq,J=6.2,6.2Hz,2H),6.59(d,J=14.7Hz,2H),
6.80(s,4H),6.82(d,J=15.5Hz,2H),6.97(dd,J=15.5,10.6Hz,2H),
7.22(dd,J=14.7,10.6Hz,2H).
実施例１９
１，４−ビス〔５−（２−ピリジル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000025
実施例１と同様の操作により、５−（２−ピリジル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２３０mg（１．１mmol）とホモピペラジン４９mg（０．４９mmol）から粗結晶を得、この粗結晶をクロロホルム−エーテルから再結晶することにより標題化合物１９３mg（収率９５％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：１９６−１９７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.59(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.70(s,4H),6.74(d,J=14.6Hz,2H),6.93(d,J=15.1Hz,2H),
7.21(ddd,J=7.6,4.8,1.0Hz,2H),7.25(dd,J=14.6,11.3Hz,2H),
7.42(dd,J=15.1,11.3Hz,2H),7.42(br d,J=7.6Hz,2H),
7.71(ddd,J=7.6,7.6,1.8Hz,2H),8.52(br d,J=4.8Hz,2H).
実施例２０
１，４−ビス〔５−（３−ピリジル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000026
実施例１と同様の操作により、５−（３−ピリジル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２４０mg（１．１mmol）とホモピペラジン５２mg（０．５２mmol）から標題化合物２０７mg（収率９７％）の粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：２２１−２２２℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.81(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.59(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.70(s,4H),
6.67(d,J=13.9Hz,2H),6.92(d,J=15.1Hz,2H),7.12(dd,J=15.1,10.6Hz,2H),
7.23(dd,J=13.9,10.6Hz,2H),7.32(dd,J=7.9,4.8Hz,2H).
7.85(ddd,J=7.9,2.2,1.6Hz,2H),8.44(dd,J=4.8,1.6Hz,2H),
8.66(d,J=2.2Hz,2H).
実施例２１
１，４−ビス〔５−（２−メチルチオピリジン−３−イル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000027
実施例１と同様の操作により、５−（２−メチルチオピリジン−３−イル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９１mg（０．８７mmol）とホモピペラジン４３mg（０．４３mmol）から標題化合物２１４mg（収率９８％）の粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：１８２−１８４℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.80(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.53(s,6H),3.59(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.69(s,4H),6.67(d,J=14.7Hz,2H),6.93-7.13(m,4H),
7.08(dd,J=7.8,4.6Hz,2H),7.23(ddd,J=14.7,8.5,1.6Hz,2H),
7.78(dd,J=7.8,1.7Hz,2H),8.36(dd,J=4.6,1.7Hz,2H).
実施例２２
１，４−ビス〔５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000028
実施例１と同様の操作により、５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９４mg（０．８３mmol）とホモピペラジン４２mg（０．４２mmol）から標題化合物２２０mg（収率９９％）の粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−エーテルから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２２７−２３０℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.79(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.56(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.67(s,4H),3.89(s,6H),3.96(s,6H),6.35(d,J=8.1Hz,2H),
6.51(d,J=14.5Hz,2H),6.87(br d,J=15.5Hz,2H),
6.96(dd,J=15.5,9.4Hz,2H),7.19(ddd,J=14.5,9.4,0.9Hz,2H),
7.76(d,J=8.1Hz,2H).
実施例２３
１，４−ビス〔５−（３−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000029
実施例１と同様の操作により、５−（３−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１８９mg（０．８４mmol）とホモピペラジン３８mg（０．３８mmol）から粗結晶を得、この粗結晶をメタノールから再結晶することにより標題化合物１２４mg（収率６３％）を無色針状晶として得た。
融点：２２２−２２３℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.84(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.62(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.73(s,4H),
6.67-6.79(m,2H),7.04-7.16(m,2H),7.24-7.37(m,4H),
7.55(ddd,J=8.3,7.0,1.1Hz,2H),7.69(ddd,J=8.3,7.0,1.5Hz,2H),
7.87(br d,J=8.3Hz,2H),7.96(br d,J=8.3Hz,2H),8.31(br d,J=2.0Hz,2H),
9.04(d,J=2.0Hz,2H).
実施例２４
１，４−ビス〔５−（４−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000030
実施例１と同様の操作により、５−（４−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３４７mg（１．５mmol）とホモピペラジン７０mg（０．７０mmol）から標題化合物１２４mg（収率３４％）を淡褐色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.75-2.15(m,2H),3.60-3.90(m,8H),6.58(d,J=14.7Hz,1.3H),
6.62(d,J=14.7Hz,0.7H),7.07-7.22(m,2H),7.47-7.78(m,10H),
8.00-8.20(m,4H),8.90(d,J=4.4Hz,1.3H),8.90(d,J=4.4Hz,0.7H).
実施例２５
１，４−ビス〔５−（８−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000031
実施例１と同様の操作により、５−（８−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３３０mg（１．５mmol）とホモピペラジン７０mg（０．７０mmol）から標題化合物２４８mg（収率６９％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.97-2.12(m,2H),3.58-3.88(m,8H),6.50(br d,J=14.7Hz,1.5H),
6.53(br d,J=14.7Hz,0.5H),7.22-7.40(m,2H),
7.44(br dd,J=8.1,4.2Hz,2H),7.55(br dd,J=7.8,7.8Hz,2H),
7.61-7.85(m,2H),7.78(br d,J=7.8Hz,2H),
7.97(br d,J=7.8Hz,2H),8.08-8.26(m,2H),8.16(br d,J=8.1Hz,2H),
8.97(br s,2H).
実施例２６
１，４−ビス〔５−（３−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000032
実施例１と同様の操作により、５−（３−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３００mg（１．５mmol）とピペラジン６０mg（０．７０mmol）から標題化合物３０４mg（収率９４％）の粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−エーテルから再結晶することにより無色針状晶を得た。
融点：１７５−１７７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
3.62(s,8H),3.79(s,6H),6.68(d,J=14.6Hz,2H),
6.86(ddd,J=1.2,2.2,8.1Hz,2H),6.90(d,J=15.5Hz,2H),
7.03(dd,J=10.3,15.5Hz,2H),7.03-7.11(m,4H),
7.25(dd,J=10.3,14.6Hz,2H),7.26(dd,J=8.1,8.1Hz,2H).
実施例２７
１，４−ビス〔５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000033
実施例１と同様の操作により、５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７２mg（０．８７mmol）とピペラジン３１mg（０．３７mmol）から粗結晶を得、この粗結晶をクロロホルム−エーテル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物１４５mg（収率７７％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２７０℃以上．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
3.61(s,8H),3.84(s,12H),6.55(d,J=14.2Hz,2H),6.67(d,J=8.4Hz,4H),
7.10(d,J=15.4Hz,2H),7.21(t,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=14.2,10.7Hz,2H),
7.31(dd,J=15.4,10.7Hz,2H).
実施例２８
１，４−ビス〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000034
実施例１と同様の操作により、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２３４mg（０．９０mmol）とピペラジン３９mg（０．４５mmol）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより標題化合物１７１mg（収率６６％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２００−２０４℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.30(s,18H),3.61(s,8H),3.86(s,6H),6.60(d,J=14.5Hz,2H),
6.95-7.07(m,8H),7.25(ddd,J=14.5,9.2,1.0Hz,2H),
7.42(d,J=9.2Hz,2H).
実施例２９
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000035
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１６１mg（０．６１mmol）とピペラジン３７mg（０．４３mmol）から標題化合物１４１mg（収率８０％）の粗結晶を得た。得られた粗結晶をメタノール−エーテル−クロロホルムから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
融点：２０７−２１０℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
3.55-3.85(m,8H),3.87(s,6H),3.90(s,12H),6.46(d,J=14.4Hz,2H),
6.69(s,4H),6.75-6.95(m,4H),7.49(br dd,J=14.4,6.2Hz,1H),
7.51(br dd,J=14.4,6.2Hz,1H).
実施例３０
１，４−ビス〔５−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000036
実施例１と同様の操作により、５−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９３mg（０．６６mmol）とピペラジン２９mg（０．３３mmol）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテル−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物１６７mg（収率８１％）を無色鱗片状晶として得た。
融点：１９６−１９９℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.20(d,J=6.1Hz,12H),3.62(s,8H),3.80(s,12H),
4.33(qq,J=6.1,6.1Hz,2H),6.64(d,J=14.7Hz,2H),6.81(s,4H),
6.84(d,J=15.4Hz,2H),6.97(dd,J=15.4,10.3Hz,2H),
7.25(dd,J=14.7,10.3Hz,2H).
実施例３１
１，４−ビス〔５−（４−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000037
実施例１と同様の操作により、５−（４−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３３１mg（１．５mmol）とピペラジン６０mg（０．７０mmol）から標題化合物１７１mg（収率４８％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
3.60-3.92(m,8H),6.60(d,J=14.6Hz,2H),7.15(dd,J=15.4,10.7Hz,2H),
7.54(d,J=4.6Hz,2H),7.58-7.69(m,4H),7.65(br dd,J=7.1,7.1Hz,2H),
7.76(ddd,J=8.5,7.1,1.5Hz,2H),8.13(dd,J=7.1,1.5Hz,2H),
8.14(dd,J=8.5,1.5Hz,2H),8.91(d,J=4.6Hz,2H).
実施例３２
１，４−ビス〔５−（８−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジンの製造：
0004278008.tif 000038
実施例１と同様の操作により、５−（８−キノリル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２８４mg（１．３mmol）とピペラジン５３mg（０．６０mmol）から標題化合物１６８mg（収率５６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
3.66(s,8H),6.67-6.84(m,2H),7.34-7.52(m,4H),
7.53(dd,J=8.3,4.2Hz,2H),7.60(dd,J=8.1,7.5Hz,2H),
7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.93-8.16(m,2H),8.04(d,J=7.5Hz,2H),
8.32(dd,J=8.3,1.9Hz,2H),8.95(dd,J=4.2,1.9Hz,2H).
実施例３３
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジン−２−カルボン酸エチルの製造：
0004278008.tif 000039
氷冷下、ピペラジン−２−カルボン酸エチル・２塩酸塩(1)２３１mg（１．０mmol）の無水ジメチルホルムアミド（４ml）懸濁液にトリエチルアミン０．８４ml（６．０mmol）、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸５８２mg（２．２mmol）及びジエチルリン酸シアニド０．３３ml（２．２mmol）を加えた。氷浴をはずし、室温で１時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液４mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（６００mg）をアルミナカラムクロマトグラフィー及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５１１mg（収率７９％）を淡黄色無定形粉末として得た。
（１）Jucker,von E.;Rissi,E.Helvetica Chim.Acta 1962,2383-2402.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.19(t,J=7.3Hz,3H),3.05-3.19(m,1H),3.25-3.48(m,2H),
3.73(s,6H),3.82(s,12H),4.04-4.21(m,2H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),
4.54-4.63(m,1H),5.03-5.08(m,1H),6.61(d,J=14.7Hz,1H),
6.64(d,J=14.7Hz,1H),6.82(s,4H),6.85(d,J=15.6Hz,1H),
6.87(d,J=15.6Hz,1H),6.98(dd,J=15.6,10.0Hz,2H),
7.24(dd,J=14.7,10.0Hz,1H),7.27(dd,J=14.7,10.0Hz,1H).
実施例３４
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジン−２−カルボン酸の製造：
0004278008.tif 000040
実施例３３の操作により合成した１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジン−２−カルボン酸エチル３３９mg（０．５２mmol）のメタノール−テトラヒドロフラン（１ml−１．５ml）溶液に３規定水酸化カリウム水溶液０．５０ml（１．５mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水（３ml）及び１規定塩酸（２ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（３５６mg）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３２５mg（定量的）を微黄色無定形粉末として得た。
この無定形粉末を酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶して、微黄色結晶性粉末を得た。
融点：２１２℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（カルボキシル基OHプロトンは観測されなかった）δ：
2.98-3.12(m,1H),3.25-3.42(m,2H),3.72(s,6H),3.82(s,12H),
4.02-4.23(m,2H),4.56-4.65(m,1H),4.80-4.90(m,1H),
6.62(d,J=14.7Hz,1H),6.65(d,J=14.7Hz,1H),6.82(s,2H),6.83(s,2H),
6.83(d,J=15.4Hz,1H),6.84(d,J=15.4Hz,1H),
6.97(dd,J=15.4,10.4Hz,1H),6.98(dd,J=15.4,10.4Hz,1H),
7.22(dd,J=14.7,10.4Hz.1H),7.24(dd,J=14.7,10.4Hz,1H).
実施例３５
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−Ｎ−メチルピペラジン−２−カルボヒドロキサム酸の製造：
0004278008.tif 000041
実施例３４の操作により合成した１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジン−２−カルボン酸１４８mg（０．２４mmol）の無水ジメチルホルムアミド（０．５ml）溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール４４．９mg（０．２８mmol）を加え、１５分攪拌した後、Ｎ−メチルヒドロキシアミン・塩酸塩２４．９mg（０．３０mmol）及びトリエチルアミン０．０５０ml（０．３６mmol）を加え、更に１５分攪拌した。反応混合物に０．５規定塩酸３mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（１７９mg）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１３４．６mg（収率８７％）を微黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物、OHプロトンは観測されなかった）δ：
2.85(br s,3H),3.15-4.05(m,4H),3.87(s,9H),3.91(s,9H),
4.40-4.85(m,2H),5.35-5.60(m,1H),6.35-6.60(m,2H),6.69(s,4H),
6.65-6.95(m,4H),7.40-7.60(m,2H).
参考例２
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・３塩酸塩(2)の製造：
0004278008.tif 000042
氷冷下、１，４−ジベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン(1)５．２ｇ（１７mmol）の無水塩化メチレン（４５ml）溶液に塩化メタンスルホニル１．６ml（２１mmol）を加えた後、氷浴をはずし室温で１３時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液４０mlを加え塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗油状物（４．７ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１５ml）溶液にジメチルアミン・塩酸塩３．０ｇ（３８mmol）、炭酸カリウム５．２ｇ（３８mmol）、及びヨウ化カリウム６．２ｇ（３８mmol）を加え、５０℃の浴内で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をアルミナカラムクロマトグラフィー及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ジベンジル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン３．２ｇ（収率６７％）を無色油状物として得た。
上記の操作により合成した１，４−ジベンジル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン３．１ｇ（１０mmol）のメタノール（２５ml）溶液に、濃塩酸５ml（６０mmol）及び１０％パラジウム−炭素０．５０ｇを加え、水素雰囲気下５５℃の浴内で１４時間攪拌した。反応混合物に水１２mlを加えた後セライトを用いた吸引濾過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮することにより標題化合物２．４ｇ（収率９９％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２６５℃（分解）
（１）Jucker,von E.;Rissi,E.Helvetica Chim.Acta 1962,2383-2402.
（２）Miyamoto,T.;Matsumoto,J.;Chiba,K.;Egawa,H.;Shibamori,K.;Minamide,A.;Nishimura,Y.;Okada,H.;Kataoka,M.;Fujita,M.;Hirose.T.;Nakano,J.J.Med.Chem.1990,33,1465-1656.
実施例３６
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000043
実施例３３と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸５２８mg（２．０mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・３塩酸塩２５２mg（１．０mmol）から、１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン３７１mg（収率５８％）を淡黄色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末１１０mg（０．１７mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．３５ml（０．３５mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アンモニウム塩Ｎ+Ｈプロトンは観測されなかった）δ：
2.81(br s,6H),2.87-3.50(m,5H),3.72(s,6H),3.82(s,12H),
3.99-4.38(m,3H),5.01(m,1H),6.74(br d,J=14.7Hz,2H),6.83(s,2H),
6.84(s,2H),6.89(br d,J=15.5Hz,2H),7.03(dd,J=15.5,10.5Hz,1H),
7.04(dd,J=15.5,10.5Hz,1H),7.29(dd,J=14.7,10.5Hz,1H),
7.30(dd,J=14.7,10.5Hz,1H).
実施例３７
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル）ピペラジン・フマール酸塩の製造：
0004278008.tif 000044
実施例３３と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５３mg（０．５８mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル）ピペラジン・３塩酸塩８５mg（０．２７mmol）から、１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル）ピペラジン１０８mg（収率５７％）を淡黄色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末８８mg（０．１２mmol）のエタノール（１０ml）溶液にフマール酸１５mg（０．１２mmol）を加え、減圧濃縮する事により表題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
0.95(d,J=6.6Hz,6H),0.98(d,J=6.6Hz,6H),2.51-2.56(m,2H),
3.03(qq,J=6.6,6.6Hz,2H),2.95-3.30(m,3H),3.72(s,6H),
3.82(s,12H),4.02-4.45(m,4H),6.65(br d,J=14.7Hz,2H),6.81(s,2H),
6.82(s,2H),6.84(d,J=15.5Hz,1H),6.85(d,J=15.5Hz,1H),
6.96(dd,J=15.5,10.4Hz,1H),7.00(dd,J=15.5,10.4Hz,1H),
7.24(dd,J=14.7,10.4Hz,1H),7.26(dd,J=14.7,10.4Hz,1H).
実施例３８
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−モルホリノメチルピペラジン・フマール酸塩の製造：
0004278008.tif 000045
実施例３３と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３２５mg（１．２mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−モルホリノメチルピペラジン・３塩酸塩１６５mg（０．５５mmol）から、１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−モルホリノメチルピペラジン２３４mg（収率６２％）を淡黄色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末２０４mg（０．３０mmol）のエタノール（１０ml）溶液にフマール酸３５mg（０．３０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アンモニウム塩Ｎ+Ｈプロトン及びカルボキシル基OHプロトンは観測されなかった）δ：
2.30-2.50(m,6H),2.95-3.25(m,3H),3.56-3.66(m,4H),3.79(s,6H),
3.88(s,12H),4.08-4.65(m,4H),6.68(br d,J=14.4Hz,2H),6.69(s,2H),
6.87(s,4H),6.90(d,J=15.5Hz,1H),6.90(d,J=15.5Hz,1H),
7.02(dd,J=15.5,10.2Hz,2H),7.30(dd,J=14.4,10.2Hz,1H),
7.32(dd,J=14.4,10.2Hz,1H).
実施例３９
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（イミダゾール−１−イルメチル）ピペラジン・フマール酸塩の製造：
0004278008.tif 000046
実施例３３と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２２１mg（０．８３mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−（イミダゾール−１−イルメチル）ピペラジン・３塩酸塩１０５mg（０．３８mmol）から、１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（イミダゾール−１−イルメチル）ピペラジン７４mg（収率３０％）を淡黄色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末７４mg（０．１１mmol）のエタノール（１０ml）溶液にフマール酸１３mg（０．１１mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アンモニウム塩Ｎ+Ｈプロトン及びカルボキシル基OHプロトンは観測されなかった）δ：
3.02-3.57(m,5H),3.74(s,6H),3.82(s,12H),4.05-4.28(m,3H),
4.64-4.78(m,1H),6.33-6.48(m,2H),6.60-6.94(m,5H),6.62(s,2H),
6.80(s,2H),6.82(s,2H),7.08(t,J=1.0Hz,1H),7.11-7.33(m,2H),
7.47-7.53(m,1H).
実施例４０
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−フェニルチオメチルピペラジンの製造：
0004278008.tif 000047
実施例３３と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸４８９mg（１．７mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−フェニルチオメチルピペラジン・２塩酸塩２０３mg（０．６９mmol）から、標題化合物２７０mg（収率５６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
2.97-3.33(m,3H),3.16(d,J=7.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.73(s,3H),
3.83(s,6H),3.84(s,6H),4.07-4.21(m,2H),4.29-4.44(m,1H),
4.44-4.58(m,1H),6.43(d,J=14.7Hz,1H),6.63(d,J=14.7Hz,1H),
6.74-6.92(m,3H),6.80(s,2H),6.82(s,2H),6.97(dd,J=15.5,10.1Hz.1H),
7.16-7.35(m,5H),7.39-7.46(m,2H).
実施例４１
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンの製造：
0004278008.tif 000048
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１８５mg（０．７０mmol）の無水ジメチルホルムアミド−無水塩化メチレン（０．１ml−２ml）溶液に、氷冷下塩化オキサリル０．１０ml（１．１mmol）を加えた後、氷浴をはずし室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルの粗結晶を得た。
氷冷下、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン(1)４５mg（０．３４mmol）のピリジン（０．５ml）溶液に、塩化５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルの塩化メチレン（３ml）溶液を約５分かけ滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（２５４mg）をアルミナカラムクロマトグラフィー及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の粗結晶９１mg（収率４３％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−エーテルから再結晶することにより淡黄色微細針状結晶を得た。
（１）Bugle,R.C.;Osteryoung,R.A.J.Org,Chem,1979,44,1719-1720.
融点：１８３−１８５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
3.71(s,6H),3.80(s,12H),3.97(s,4H),6.52(d,J=14.9Hz,2H),
6.80(s,4H),6.85-7.00(m,4H),7.21-7.28(m,2H),
7.36(ddd,J=14.9,9.0,1.1Hz,2H),7.38-7.45(m,2H).
実施例４２
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピリド〔２，３−ｂ〕−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンの製造：
0004278008.tif 000049
実施例４１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸４７７mg（１．８mmol）とピリド〔２，３−ｂ〕−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン(1)１０２mg（０．７５mmol）から標題化合物の粗結晶１９０mg（収率４０％）を得た。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより微黄色微細針状晶を得た。
（１）Bugle,R.C.;Osteryong,R.A.J.Org.Chem,1979,44,1719-1720.
融点：１８３−１８５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
3.72(s,3H),3.73(s,3H),3.81(s,6H),3.81(s,6H),4.00(s,4H),
6.58(d,J=14.7Hz,1H),6.83(s,2H),6.83(s,2H),6.88-7.05(m,5H),
7.21(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.35(ddd,J=14.7,8.9,1.1Hz,1H),
7.39(ddd,J=14.7,8.9,1.1Hz,1H),8.02(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),
8.19(dd,J=4.8,1.7Hz,1H).
参考例３
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・３臭素酸塩の製造：
0004278008.tif 000050
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した塩化オキサリル０．５３ml（６．１mmol）の無水テトラヒドロフラン（１５ml）溶液に無水ジメチルスルホキシド０．５０ml（７．０mmol）の無水テトラヒドロフラン（２ml）溶液を滴下し、１０分攪拌した。次いで、反応混合物に原料の１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン(1)２．０ｇ（４．７mmol）の無水ジメチルスルホキシド−無水テトラヒドロフラン（２ml−５ml）溶液を滴下し、２０分攪拌した。最後にトリエチルアミン１．３ml（９．３mmol）を滴下した後−７８℃の浴をはずし、室温で４５分攪拌した。反応混合物に水（３ml）及び飽和食塩水（３ml）を加えクロロホルム抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−６−オキソヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン１．０ｇ（５２％）を無色油状物として得た。
ジメチルアミン・塩酸塩４７９mg（５．９mmol）のメタノール（４ml）溶液に水酸化カリウム１０２mg（１．８mmol）を加え、均一溶液とした。この溶液に、上記の操作により合成した１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−６−オキソヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン９７９mg（２．３mmol）のメタノール（３０ml）溶液を加えた後、水素化シアノホウ素ナトリウム１１６mg（１．８mmol）を加えた。室温で１５時間攪拌後、水素化シアノホウ素ナトリウム１０４mg（１．７mmol）を追加し、更に２５時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、減圧濃縮した後クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン５１９mg（収率５０％）を無色油状物として得た。
上記の操作により合成した１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン２５０mg（０．５６mmol）を反応容器に秤り取り、フェノール０．２０ml（２．３mmol）及び３０％臭化水素酸酢酸溶液（４ml）を加え、７０℃の浴内で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル（５ml）を加え攪拌した後上澄を除去する操作を二度繰り返すことによりジエチルエーテル可溶物を除去した。再度減圧濃縮することにより完全にジエチルエーテルを除去した残渣にエタノール（２ml）を加え３０分攪拌した。次いで、この溶液にジエチルエーテル（２ml）を加え氷冷することにより標題化合物１９４mg（収率９１％）を無色結晶性粉末（融点：２４５℃分解）として得た。
（１）Saari,W.S.;Raab,A.W.;King,S.W.J.Org.Chem.1971,36,1711-1714.
実施例４３
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000051
実施例３３と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２５４mg（０．９６mmol）と参考例３に示した方法で合成した６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン・３臭素酸塩１５５mg（０．４０mmol）から、１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン２５５mg（定量的）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末１０４mg（０．１６mmol）のエタノール（４ml）溶液に１規定塩酸０．３０ml（０．３０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
2.85(s,6H),3.38-3.63(m,5H),3.72(s,6H),3.80(s,12H),
3.90-4.09(m,2H),4.12-4.24(m,2H),6.70(d,J=14.7Hz,2H),
6.80(s,4H),6.86(d,J=15.6Hz,2H),6.99(dd,J=15.6,10.4Hz,2H),
7.26(dd,J=14.7,10.4Hz,2H).
実施例４４
１，４−ビス〔５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000052
実施例４１と同様の操作により、５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３０８mg（１．２mmol）とホモピペラジン５３mg（０．５３mmol）から標題化合物の粗結晶２６９mg（収率８６％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：１７２−１７５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.83(tt,J=5.9,5.9Hz,2H),3.57(dd,J=5.9,5.9Hz,4H),
3.75-3.85(m,4H),3.78(s,6H),3.80(s,6H),3.82(s,6H),
6.55(d,J=15.3Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),
6.86-7.12(m,4H),7.15-7.28(m,2H),
7.22(d,J=8.8Hz,2H).
実施例４５
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000053
実施例４１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２３８mg（１．１mmol）とホモピペラジン５０mg（０．５０mmol）から標題化合物１４０mg（収率５６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.80(tt,J=5.8,5.8Hz,2H),2.12(s,6H),2.22(s,12H),
3.56(dd,J=5.8,5.8Hz,4H),3.67(s,4H),
6.56(d,J=14.6Hz,2H),6.77(d,J=15.6Hz,2H),
6.93(dd,J=15.6,10.5Hz,2H),7.09(s,4H),
7.20(dd,J=14.6,10.5Hz,2H).
実施例４６
１，４−ビス〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000054
実施例４１と同様の操作により、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１１４mg（０．４４mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・３塩酸塩５０mg（０．２０mmol）から、１，４−ビス〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン８５mg（収率６８％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末８５mg（０．１４mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．３０ml（０．３０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.30(s,18H),2.22(s,6H),2.95-3.20(m,5H),3.85(s,6H),
4.00-4.50(m,4H),6.59(dd,J=14.5,4.2Hz,2H),
6.85-7.15(m,8H),7.26(dd,J=14.8,9.7Hz,2H),
7.43(d,J=7.5Hz,2H).
実施例４７
１，４−ビス〔５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000055
実施例４１と同様の操作により、５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１４４mg（０．６２mmol）と参考例２に示した方法で合成した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン・３塩酸塩７１mg（０．２８mmol）から、１，４−ビス〔５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペラジン８３mg（収率５３％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末８３mg（０．１４mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．３０ml（０．３０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
2.23(s,6H),2.90-3.25(m,5H),3.84(s,12H),4.00-4.50(m,4H),
6.54(dd,J=14.0,3.9Hz,2H),6.67(d,J=8.5Hz,4H),
7.15-7.35(m,8H).
実施例４８
Ｎ−〔１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−ピペラジニルメチル〕フタルイミドの製造（式中、ＮＰｈｔｈはフタルイミド基）：
0004278008.tif 000056
実施例４１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸５８１mg（２．２mmol）と参考例２に示した方法で合成したＮ−（２−ピペラジニルメチル）フタルイミド・２塩酸塩３３４mg（１．０mmol）から標題化合物５３３mg（収率７５％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
2.91-3.55(m,5H),3.61-3.75(m,6H),3.75-3.91(m,12H),
3.99-4.38(m,3H),4.72-4.88(m,1H),6.35-6.51(m,2H),
6.52-7.02(m,9H),7.29(dd,J=14.4,10.1Hz,1H),
7.68-7.82(m,4H).
実施例４９
２−アミノメチル−１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000057
実施例４８に示した方法で合成したＮ−〔１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−２−ピペラジニルメチル〕フタルイミド４３０mg（０．５８mmol）のメタノール（８ml）懸濁液にヒドラジン水和物１．３ml（２６mmol）のメタノール（２ml）溶液を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノメチル−１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕ピペラジン２３２mg（収率６５％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末９３mg（０．１５mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．３０ml（０．３０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
（アンモニウム塩Ｎ+Ｈ3プロトンは観測されなかった）
3.03(br d,J=6.8Hz,2H),3.16-3.39(m,3H),3.72(s,6H),
3.73(s,12H),4.01-4.32(m,3H),4.68-4.81(m,1H),
6.70(d,J=14.6Hz,2H),6.82(s,4H),6.86(d,J=14.6Hz,2H),
6.97(dd,J=14.6,10.2Hz,2H),
7.28(dd,J=14.6,10.2Hz,2H).
参考例４
２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナンの製造：
0004278008.tif 000058
水酸化カリウム７９２mg（１２mmol）の水（３８．５ml）溶液にピラジン−２，３−ジカルボン酸１．００ｇ（６．０mmol）と１０％パラジウム−炭素３００mgを加え、水素雰囲気下５０℃の浴内で１６時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から触媒を除去し、濾液に濃塩酸を加えpH３とした後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣のメタノール（２０ml）溶液にトリエチルアミン２．５ml（１８mmol）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート４．０ｇ（１８mmol）を加えた。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加え、得られた溶液を水、２規定塩酸、次いで飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２，３−ジカルボン酸を含む油状物２．５ｇを得た。
この油状物２．５ｇのキシレン（２０ml）溶液にベンジルアミン０．６５ml（５．９mmol）を加え、水分離器により系内から水を除去しつつ１時間撹拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８−ベンジル−２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−７，９−ジオン６５０mg（収率２５％）を無色油状物として得た。
次いで、８−ベンジル−２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−７，９−ジオン６５０mg（１．５mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液に４規定塩化水素−酢酸エチル（１０ml）を加え、５０℃の浴内で３０分撹拌した後、反応混合物に２．５規定水酸化ナトリウム水溶液（１７ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８−ベンジル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−７，９−ジオン８５mg（収率２４％）を無色油状物として得た。
続いて、８−ベンジル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−７，９−ジオン８０mg（０．３３mmol）のジエチレングリコールジメチルエーテル（１ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム３８mg（１．０mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．２０ml（１．６mmol）を加え、窒素雰囲気下、７０℃の浴内で２時間撹拌した後、６規定塩酸（０．５３ml）を加え、７０℃の浴内でさらに１５分撹拌した。反応混合物にフッ化ナトリウム２４２mg（５．８mmol）を加え、１００℃の浴内で３０分撹拌した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ml）を加え、減圧濃縮した。この濃縮残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、８−ベンジル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナンを含む粗油状物１９mgを得た。
この油状物１９mgのテトラヒドロフラン（１ml）溶液にトリエチルアミン０．０３０ml（０．２２mmol）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート４４mg（０．２０mmol）を加えた。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、８−ベンジル−２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン３９mg（収率２５％）を無色油状物として得た。
上記の方法で合成した８−ベンジル−２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン３９mg（０．０９３mmol）のメタノール（１．５ml）溶液にギ酸アンモニウム４０mg（０．６３mmol）及び１０％パラジウム−炭素４０mgを加え、窒素雰囲気下７０℃の浴内で１時間撹拌した後、セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から触媒を除去した。濾液を減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン２９mg（収率９５％）を無色油状物として得た。
この様にして合成した２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン２９mgのアセトニトリル（０．７ml）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液０．０３８ml（０．５１mmol）及び水素化シアノホウ素ナトリウム９．４mg（０．１５mmol）を加えた。室温で１時間２０分撹拌した後、反応混合物がpH４になるまで酢酸を加え、さらに室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２９mg（収率９６％）を無色油状物として得た。
実施例５０
２，５−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−８−メチル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000059
参考例４に示した方法で合成した２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン２９mg（０．０８５mmol）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液に４規定塩化水素−酢酸エチル（１ml）を加え、室温で３０分、次いで５０℃の浴内で３０分撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮することにより、８−メチル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナンを含む油状物21mgを得た。
実施例４１と同様の操作により、この油状物２１mgと５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸５８mg（０．２２mmol）から２，５−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−８−メチル−２，５，８−トリアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン３０mg（収率５６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末３０mg（０．０４７mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．１０ml（０．１０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
2.28(s,3H),2.55-2.64(m,2H),3.20-3.30(m,2H),
3.50-3.67(m,4H),3.72(s,6H),3.82(s,12H),4.80-4.88(m,2H),
6.61(d,J=14.7Hz,2H),6.81(s,4H),6.84(d,J=15.5Hz,2H),
6.97(dd,J=15.5,10.4Hz,2H),7.27(dd,J=14.7,10.4Hz,2H).
実施例５１
４，８−ビス〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000060
実施例４１と同様の操作により、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１４６mg（０．６２mmol）と１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン(1)４０mg（０．２８mmol）から４，８−ビス〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン１１７mg（収率７２％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末１１７mg（０．２０mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．４０ml（０．４０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物の粗結晶を得、この粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
0004278008.tif 000061
融点：２２０℃（分解）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.92(br dd,J=10.5,10.5Hz,1H),
2.10(ddd,J=12.0,12.0,3.0Hz,2H),2.60-2.70(m,2H),
2.75-2.90(m,2H),2.95-3.10(m,2H),3.79(s,6H),3.81(s,6H),
4.21(br d,J=10.5Hz,4H),6.62(d,J=14.7Hz,2H),
6.83(br d,J=14.4Hz,2H),6.91(dd,J=14.4,8.7Hz,2H),
6.93(d,J=8.3Hz,2H),7.04(dd,J=8.3,2.0Hz,2H),
7.11(d,J=2.0Hz,2H),7.22(ddd,J=14.7,8.7,1.3Hz,2H).
実施例５２
４，８−ビス〔５−（３，４，５−トリメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000062
実施例４１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１１１mg（０．５２mmol）と１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン(1)３３mg（０．２３mmol）から４，８−ビス〔５−（３，４，５−トリメチルフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン８３mg（収率６６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末８３mg（０．１５mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．３０ml（０．３０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物の粗結晶を得、この粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
0004278008.tif 000063
融点：２５０℃（分解）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
2.18(s,6H),2.00-2.25(m,5H),2.29(s,12H),2.80-2.95(m,4H),
3.90-4.10(m,2H),4.60-4.70(m,2H),6.40(d,J=14.6Hz,2H),
6.75-6.90(m,4H),7.26(s,4H),7.45(dd,J=15.8,10.6Hz,2H).
参考例５
３−（３，１４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000064
参考例１と同様の操作により、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド(1)１．６０ｇ（７．４mmol）とホスホノ酢酸トリエチル２．２０ｇ（９．７mmol）から標題化合物の粗結晶１．２５ｇ（６５％）を得た。この粗結晶を酢酸エチルから再結晶することにより淡黄色燐片状晶を得た。
（１）Narasimham,N.S.;Mukhopadhyay,T.;Kusurkar,S.S.Indian J.Chem.1981,20B,546-548.
融点：２２５−２２７℃．
実施例５３
１，４−ビス〔３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000065
実施例４１と同様の操作により、参考例５に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸２９２mg（１．１mmol）とホモピペラジン５１mg（０．５１mmol）から標題化合物の粗結晶２９０mg（収率９７％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２５５℃（分解）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
2.10-2.95(m,2H),2.43-2.57(m,4H),
2.86(br dd,J=8.0,8.0Hz,4H),3.60-4.00(m,8H),3.88(s,6H),
3.90(s,6H),6.28-6.41(m,2H),6.65-6.74(m,6H),
7.47-7.63(m,2H).
参考例６
３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000066
参考例１と同様の操作により、３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド(1)３６７mg（１．５mmol）とホスホノ酢酸トリエチル４０４mg（１．８mmol）から標題化合物の粗結晶３０８mg（収率７２％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
（１）Narasimham,N.S.;Mukhopadhyay,T.;Kusurkar,S.S.Indian J.Chem.1981,20B,546-548.
融点：１９１−１９４℃．
実施例５４
１，４−ビス〔３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ピペラジン
0004278008.tif 000067
実施例４１と同様の操作により、参考例６に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸３７０mg（１．３mmol）とピペラジン５０mg（０．５８mmol）から標題化合物の粗結晶３６５mg（定量的）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２４１−２４４℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
2.48(dd,J=8.0,8.0Hz,4H),2.83(dd,J=8.0,8.0Hz,4H),
3.60-3.80(m,8H),3.86(s,6H),3.89(s,6H),3.91(s,6H),
6.35(d,J=15.1Hz,2H),6.52(s,2H),7.04(s,2H),
7.57(d,J=15.1Hz,2H).
参考例７
３−（３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000068
氷冷下ジメチルホルムアミド６１２mg（８．４mmol）にオキシ塩化リン０．２０ml（２．１mmol）を加え、氷浴をはずし室温で５分撹拌した後、この溶液に３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシナフタレン(1)４６０mg（２．１mmol）を加え、５０℃の浴内で１０分、８０℃の浴内で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷した２規定酢酸カリウム水溶液（６ml）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（５２０mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド２９１mg（収率５６％）を無色油状物として得た。
参考例１と同様の操作により、上記の操作により合成した３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド１５０mg（０．６０mmol）とホスホノ酢酸トリエチル１７６mg（０．７９mmol）から標題化合物の粗結晶１７３mg（収率９９％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
（１）Haworth,R.D.;Moore,B.P.,Pauson,P.L.J.Chem.Soc.1949,3271-3278.
融点：１９１−１９３℃．
実施例５５
１，４−ビス〔３−（３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000069
実施例４１と同様の操作により、参考例７に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸１３１mg（０．４５mmol）とホモピペラジン２０mg（０．２０mmol）から標題化合物の粗結晶９８mg（収率７６％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：１７６−１７９℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.80(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.43(dd,J=8.1,8.1Hz,4H),
2.74(dd,J=8.1,8.1Hz,4H),3.59(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),
3.71(s,4H),3.75(s,6H),3.77(s,6H),3.78(s,6H),
6.50(d,J=15.1Hz,2H),6.62(s,2H),6.67(s,2H),
7.22(d,J=15.1Hz,2H).
参考例８
３−（３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000070
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１０ml）に金属リチウム１０４mg（１５mmol）を加え、次に１−ブロモ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン(1)３．９ｇ（１４mmol）とアセトン０．９５ml（１３mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を加えた。室温で１７時間撹拌後、氷冷した２％酢酸水溶液（５０ml）を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗油状物（４．１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−２−オール８６０mg（収率２４％）を得た。
次いで、氷冷下、２−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−２−オール９０８mg（３．４mmol）に氷冷した８５％硫酸５mg（８０mmol）を加え３０分撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７，８−トリメトキシナフタレンを含む粗油状物８４８mgを得た。
この油状物８４８mg（約３．４mmol）の四塩化炭素（４５ml）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド７１３mg（４．０mmol）及び過酸化ベンゾイル２３mg（０．０９５mmol）を加え、８５℃の浴内で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン４３０mg（収率５１％）を得た。
参考例７と同様の操作により、上記の方法で合成した３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン２９４mg（１．２mmol）から３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド８１mg（収率２５％）を合成し、続いて、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド９８mg（０．３６mmol）から標題化合物の粗結晶９５mg（収率８４％）を得た。この粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
（１）Evans,D.A.;Tannis,S.P.;Hart,D.J.J.Am.Chem.Soc.1981,103,5813-5821.
融点：１７８−１８０℃．
実施例５６
１，４−ビス〔３−（３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000071
実施例４１と同様の操作により、参考例８に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸９５mg（０．２９mmol）とホモピペラジン１４mg（０．１４mmol）から標題化合物の粗結晶５５mg（収率５８％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２０５−２０７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.31(s,12H),1.85(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),2.31(s,4H),
3.60(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.71(s,4H),3.77(s,12H),
3.79(s,6H),6.50(d,J=15.1Hz,2H),6.62(s,2H),
6.63(s,2H),7.23(d,J=15.1Hz,2H).
参考例９
３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000072
参考例６に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）エン酸１００mg（０．３４mmol）のトルエン（２ml）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン１０２mg（０．４１mmol）を加え、１００℃の浴内で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の粗結晶８８mg（収率８８％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより淡赤色結晶性粉末を得た。
融点：１９９−２０１℃．
実施例５７
１，４−ビス〔３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000073
実施例４１と同様の操作により、参考例９に示した方法で合成した３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸１５２mg（０．５３mmol）とホモピペラジン２０mg（０．２０mmol）から標題化合物の粗結晶９１mg（７１％）を得た。この粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより淡褐色結晶性粉末を得た。
融点：１９９−２０４℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
2.00-2.20(m,2H),3.70-3.80(m,4H),3.80-3.90(m,4H),
3.98(s,6H),3.99(s,6H),4.07(s,3H),4.08(s,3H),
6.92(d,J=15.0Hz,2H),6.95(s,2H),7.60-7.75(m,4H),
7.80-8.00(m,2H),8.14(s,2H).
参考例１０
３−（５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000074
参考例９と同様の操作により、参考例７に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ−５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸２６４mg（０．８５mmol）から標題化合物の粗結晶２４１mg（収率９９％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより淡赤色針状晶を得た。
融点：１６９−１７０℃．
実施例５８
１，４−ビス〔３−（５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000075
実施例４１と同様の操作により、参考例１０に示した方法で合成した３−（５，６，７−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸１０８mg（０．３７mmol）とホモピペラジン１７mg（０．１７mmol）から標題化合物の粗結晶６６mg（収率４４％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡褐色結晶性粉末を得た。
融点：１７０−１７６℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.90(tt,J=6.1,6.1Hz,2H),3.69(dd,J=6.1,6.1Hz,4H),
3.82(s,4H),3.88(s,6H),3.91(s,6H),3.96(s,6H),
7.10(s,2H),7.11(d,J=15.3Hz,2H),7.56(d,J=15.3Hz,2H),
7.59(dd,J=8.5,1.5Hz,2H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),
7.89(br s,2H).
参考例１１
３−（５，６−ジメトキシ−３，３−ジメチル−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000076
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（３５ml）に金属リチウム５０３mg（７０mmol）を加え、次に、氷冷下１−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタン(1)７．８４ｇ（３２mmol）とアセトン２．３ml（３２mmol）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、氷冷した１規定酢酸水溶液（１００ml）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルブタン−２−オール３．４ｇ（収率４７％）を無色油状物として得た。
次いで、氷冷下、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルブタン−２−オール３．５ｇ（１６mmol）に氷冷した８５％硫酸２０ml（３２０mmol）を加え３０分撹拌した後、反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチルインダンを含む粗油状物２．６ｇを得た。
この油状物２．６ｇ（約１３mmol）のベンゼン（９６ml）溶液にクロロクロム酸ピリジニウム１３．７ｇ（６４mmol）及びセライト３１．８ｇを加え、８５℃の浴内で１時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から不溶物を除去し、不溶物をジエチルエーテル及び酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５，６−ジメトキシ−３，３−ジメチルインダン−１−オン２．１ｇ（収率７７％）を無色油状物として得た。
続いて、５，６−ジメトキシ−３，３−ジメチルインダン−１−オン１．９ｇ（９．２mmol）のメタノール（３０ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇ（２８mmol）を加え、室温で５分間撹拌した。減圧濃縮により反応混合物からメタノールを除去した後、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣のトルエン（５０ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物９０mg（０．４７mmol）を加え、１２０℃の浴内で２０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチルインデン２６４mg（収率１５％）を無色油状物として得た。
参考例７と同様の操作により、上記の方法で合成した５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチルインデン２６４mg（１．３mmol）から５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデンカルバルデヒド２６０mg（収率９９％）を合成し、続いて、５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデンカルバルデヒド２９９mg（１．３mmol）から標題化合物の粗結晶１７７mg（収率５０％）を得た。この粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
（１）Kuhn,H.;Liao,Zeng-Kun J.Org.Chem.1982,47,2787-2789.
融点：１７７−１８０℃．
実施例５９
１，４−ビス〔３−（５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000077
実施例４１と同様の操作により、参考例１１に示した方法で合成した３−（５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸１０３mg（０．３７mmol）とホモピペラジン１７mg（０．１７mmol）から標題化合物の粗結晶６９mg（収率６６％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２０３−２０７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.32(s,12H),1.85(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),
3.64(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.75(s,4H),3.77(s,6H),
3.82(s,6H),6.63(d,J=15.6Hz,2H),6.97(s,2H),6.99(s,2H),
7.04(s,2H),7.31(d,J=15.6Hz,2H).
参考例１２
３−（１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸の製造：
0004278008.tif 000078
参考例８と同様の操作により以下に示す変換を行なった。まず、１−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタン(1)３．３４ｇ（１２mmol）から２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン−２−オール１．４３ｇ（収率４６％）を合成し、次に、２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン−２−オール１．４３ｇ（５．６mmol）から１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシインデン４８４mg（収率３７％）を得、続いて、１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシインデン３７９mg（１．６mmol）から１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−インデンカルバルデヒド６０mg（収率１４％）を得た。最後に１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−インデンカルバルデヒド７０mg（０．２７mmol）から標題化合物の粗結晶８１mg（定量的）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
（１）Dean,R.T.;Rapport,H.J.Org.Chem.1978,43,2115-2122.
融点：１７５−１７６℃．
実施例６０
１，４−ビス〔３−（１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000079
実施例41と同様の操作により、参考例１２に示した方法で合成した３−（１，１−ジメチル−５，６，７−トリメトキシ−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸８０mg（０．２６mmol）とホモピペラジン１２mg（０．１２mmol）から標題化合物の粗結晶５８mg（収率７２％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：１７６−１７９℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.39(s,12H),1.83(tt,J=6.1,6.1Hz,2H),
3.63(dd,J=6.1,6.1Hz,4H),3.75(s,4H),3.78(s,6H),
3.80(s,6H),3.90(s,6H),6.68(d,J=15.6Hz,2H),
6.78(s,2H),6.94(s,2H),7.25(d,J=15.6Hz,2H).
実施例６１
４，８−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン・塩酸塩の製造：
0004278008.tif 000080
実施例４１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２９０mg（１．１mmol）と１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン(1)７０mg（０．５０mmol）から４，８−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカンを淡黄色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末のエタノール（３０ml）溶液に濃塩酸０．１０ml（１．２mmol）を加え、減圧濃縮することにより粗結晶を得、この粗結晶をメタノール−クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物１９９mg（収率６０％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
0004278008.tif 000081
融点：１９０℃（分解）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アンモニウム塩Ｎ+Ｈプロトンは観測されなかった）δ：
2.55-2.85(m,3H),2.95-3.10(m,2H),3.19(brd,J=8.5Hz,2H),
3.32(brdd,J=8.5,8.5Hz,2H),3.73(s,6H),3.82(s,12H),
4.31(brd,J=13.5Hz,2H),4.37(brd,J=13.5Hz,2H),6.68(d,J=14.6Hz,2H),
6.81(s,4H),6.87(d,J=15.6Hz,2H),6.96(dd,J=15.6,10.5Hz,2H),
7.26(dd,J=14.6,10.5Hz,2H).
参考例１３
３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−プロピン酸エチルの製造：
0004278008.tif 000082
窒素雰囲気下、６，７−ジメトキシ−２−テトラロン２４５mg（１．２mmol）の無水テトラヒドロフラン（２．０ml）溶液を−７８℃の浴内で撹拌したリチウムジイソプロピルアミドの０．５０Ｍテトラヒドロフラン溶液２．９ml（１．５mmol）に加え、４５分撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド５６２mg（１．６mmol）のテトラヒドロフラン（３．０ml）溶液を加えた。−７８℃の浴内で１５分撹拌した後、反応容器を氷浴内に移し３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）トリフルオロメタンスルホナート３３４mg（収率８３％）を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）トリフルオロメタンスルホナート１７８mg（０．５３mmol）のジメチルホルムアミド（２ml）溶液に２−プロピン酸エチル０．３９ml（３．９mmol）、酢酸ナトリウム８４．８mg（１．０mmol）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パジウム（II）アセタート１４．８mg（０．０２０mmol）を加え、６０℃の浴内で１時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、ベンゼン−ヘキサン（１：２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の粗結晶７６．５mg（収率５１％）を得、この粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：９８．５−９９．５℃．
実施例６２
１，４−ビス〔３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−プロピノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000083
参考例１３に示した方法で合成した３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−プロピン酸エチル６５．２mg（０．２３mmol）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１；１ml）溶液に５規定水酸化カリウム水溶液０．５０ml（２．５mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に飽和食塩水及び濃塩酸０．２５ml（３．０mmol）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−プロピン酸６１．４mg（定量的）を無色無定形粉末として得た。
実施例３３と同様の操作により、上記の操作により合成した３−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−２−プロピン酸６１．４mg（０．２４mmol）とホモピペラジン１１．９mg（０．１２mmol）から標題化合物の粗結晶を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより、淡黄色結晶性粉末３０．５mg（収率４４％）を得た。
融点：２４６−２４７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.60-2.05(m,1H),2.35-2.55(m,4H),2.70-2.90(m,4H),
3.50-4.00(m,20H),6.69(br s,2H),6.79(br s,2H),6.96(br s,2H).
実施例６３
１，４−ビス〔３−（２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000084
実施例３３と同様の操作により、３−（２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸２２４mg（１．１mmol）とホモピペラジン５１．６mg（０．５２mmol）から標題化合物の粗結晶を得た。この粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶することにより、無色結晶性粉末２００mg（収率８４％）を得た。
融点：２００−２０１℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.90(tt,J=5.9,5.9Hz,2H),3.70(dd,J=5.9,5.9Hz,4H),3.83(s,4H),
7.17(d,J=15.5Hz,2H),7.44-7.53(m,4H),7.61(d,J=15.5Hz,2H),
7.73-7.89(m,8H),8.03(br s,2H).
実施例６４
１，４−ビス〔３−（３−キノリル）プロパ−（２Ｅ）エノイル〕ヘキサヒドロ−ｌ，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000085
実施例３３と同様の操作により、３−（３−キノリル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸・塩酸塩２３０mg（０．９８mmol）とホモピペラジン３９．９mg（０．４０mmol）から標題化合物の粗結晶を得た。この粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶することにより、無色結晶性粉末１７７mg（収率９６％）を得た。
融点：２７４−２７６℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.91(tt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.72(dd,J=6.0,6.0Hz,4H),3.85(s,4H),
7.35(d,J=15.6Hz,2H),7.56(br dd,J=8.0,6.9Hz,2H),
7.64(br d,J=15.6Hz,2H),7.71(ddd,J=8.5,6.9,1.5Hz,2H),
7.88(br d,J=8.0Hz,2H),7.97(br d,J=8.5Hz,2H),8.46(br s,2H),
9.15(d,J=2.2Hz,2H).
参考例１４
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン酸(1)の製造：
0004278008.tif 000086
窒素雰囲気下、１−ヨード−３，４，５−トリメトキシベンゼン(2)２．３６ｇ（８．０mmol）のトリエチルアミン（８０ml）溶液に３，３−ジエトキシ−１−プロピン１．３８ml（９．６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パジウム（II）ジクロリド５６mg（０．０８０mmol）、及びヨウ化第一銅８．０mg（０．０４０mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮して得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，１−ジエトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン２．２９ｇ（収率９７％）を無色針状晶（融点：６２．５−６３．０℃）として得た。
１，１−ジエトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン２．０ｇ（６．８mmol）のアセトニトリル（３０ml）溶液に６規定硫酸１０ml（６０mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン−１−アールの粗結晶１．４２ｇ（収率９５％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより無色微細針状晶（融点：９５．５−９６．０℃）が得られた。
氷冷下、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン−１−アール４８０mg（２．２mmol）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５ml）溶液に１Ｍりん酸二水素ナトリウム水溶液１５ml（１５mmol）及び亜塩素酸ナトリウム１．９６ｇ（２２mmol）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸２ml（２４mmol）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を塩酸酸性とした１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物４２７mg（収率８３％）を無色結晶性粉末として得た。
（１）Klemm,L.H.;Gopinath,K.W.;Karaboyas,G.C.;Capp,G.L.;Lee,D.H.Tetrahedron 1964,20,871-876.
（２）Bacon,R.G.R.;Wright,J.R.J.Chem.Soc.1969,1978-1981.
実施例６５
１，４−ビス〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000087
実施例３３と同様の操作により、参考例１４に示した方法で合成した３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン酸(1)８０mg（０．３４mmol）とホモピペラジン１６mg（０．１６mmol）から標題化合物の粗結晶を得た。この粗結晶をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより無色結晶性粉末４１mg（収率４８％）を得た。
（１）Klemm,L.H.;Gopinath,K.W.;Karaboyas,G.C.;Capp,G.L.;Lee,D.H.Tetrahedron 1964,20,871-876.
融点：１９７−１９８℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.72-2.12(m,2H),1.98-2.08(m,4H),3.55-4.07(m,4H),3.67-3.90(m,18H),
6.66-6.92(m,4H).
実施例６６
４，８−ビス〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカンの製造：
0004278008.tif 000088
実施例３３と同様の操作により、参考例１４に示した方法で合成した３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン酸(1)８０mg（０．３４mmol）と１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン(2)２３mg（０．１６mmol）から標題化合物の粗結晶を得た。この粗結晶をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより無色結晶性粉末３６mg（収率３９％）を得た。
0004278008.tif 000089
融点：２１０−２１１℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.98-2.08(m,1H),2.12-2.26(m,2H),2.43-2.50(m,2H),2.64-2.80(m,2H),
2.83-2.92(m,2H),3.72-3.86(m,18H),4.22-4.40(m,4H),6.78-6.87(m,4H).
参考例１５
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イン酸の製造：
0004278008.tif 000090
参考例１と同様の操作により、参考例１４に示した方法で合成した３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン−１−アール１７６mg（０．８０mmol）とホスホノ酢酸トリエチル２３５mg（１．１mmol）から標題化合物の粗結晶２０５mg（収率９７％）を得た。この粗結晶を酢酸エチルから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
融点：１２５℃（分解）．
実施例６７
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000091
実施例３３と同様の操作により、参考例１５に示した方法で合成した５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イン酸１６２mg（０．６１mmol）とホモピペラジン３０mg（０．３０mmol）から標題化合物の粗結晶を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末１４３mg（収率８１％）を得た。
融点：１９１−１９３℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.94-2.07(m,2H),3.54-3.82(m,8H),3.87(s,18H),
6.69-6.88(m,6H),6.95-7.12(m,2H).
実施例６８
４，８−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン・塩酸の製造：
0004278008.tif 000092
実施例３３と同様の操作により、参考例１５に示した方法で合成した５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イン酸１１０mg（０．４２mmol）と１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕−デカン(1)２８mg（０．２０mmol）から４，８−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イノイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン７７mg（収率６１％）を淡黄色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末７７mg（０．１２mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．２５ml（０．２５mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物の粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
0004278008.tif 000093
融点：２２９−２３１℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
2.45-2.65(m,4H),2.80-3.35(m,8H),3.74(s,6H),3.79(s,12H),
4.25-4.40(m,1H),6.77(s,4H),6.83(d,J=15.1Hz,2H),
7.04(d,J=15.1Hz,2H).
参考例１６
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸の製造：
0004278008.tif 000094
窒素雰囲気下、４−ブロモ−安息香酸エチル１３７mg（０．６０mmol）のトルエン（１．４ml）溶液に３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸(1)１５２mg（０．７２mmol）のメタノール（０．７ml）溶液、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２１mg（０．０１８mmol）、及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液０．７０ml（１．４mmol）を加え、８０℃の浴内で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣のメタノール（１．０ml）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液１．０ml（５．０mmol）を加え、７０℃の浴内で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しメタノールを除去した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより粗結晶を得、この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物１７０mg（収率９９％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：１６０−１６４℃．
（１）ＷＯ９６／２６１９５
実施例６９
１，４−ビス〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000095
実施例３３と同様の操作により、参考例１６に示した方法で合成した４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２１mg（０．４２mmol）とホモピペラジン２０mg（０．２０mmol）から標題化合物の粗結晶１２１mg（収率９８％）を得た。この粗結晶を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：２０５−２０９℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
1.90-2.01(m,2H),3.40-3.88(m,8H),3.90(s,6H),3.93(m,12H),
6.77(s,4H),7.47(br d,J=7.5Hz,4H),7.60(br d,J=7.5Hz,4H).
実施例７０
４，８−ビス〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカンの製造：
0004278008.tif 000096
実施例３３と同様の操作により、参考例１６に示した方法で合成した４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２１mg（０．４２mmol）と１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン(1)２８mg（０．２０mmol）から４，８−ビス〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１，４，８−トリアザビシクロ〔４，４，０〕デカン１３３mg（収率９８％）を無色無定形粉末として得た。
得られた無定形粉末１３３mg（０．２０mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１規定塩酸０．４０ml（０．４０mmol）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物の粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
0004278008.tif 000097
融点：２５６℃（分解）（colorless powder）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アンモニウム塩Ｎ+Ｈプロトンは観測されなかった）δ：
2.60-3.25(m,4H),3.30-3.48(m,1H),3.75(s,6H),3.85(s,12H),
4.01-4.40(m,8H),6.92(s,4H),7.47(d,J=8.5Hz,4H),
7.70(d,J=8.5Hz,4H).
実施例７１
１，４−ビス〔５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000098
実施例３３と同様の操作により、５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸２１０mg（０．６３mmol）とホモピペラジン３０mg（０．３０mmol）から標題化合物の粗結晶２００mg（９１％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
融点：２４４−２４５℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.30-1.51(m,2H),3.60-3.80(m,8H),3.73(br s,6H),3.77(br s,12H),
6.60-6.85(m,4H),7.51-7.80(m,2H),8.00-8.15(m,2H),8.15-8.30(m,2H).
実施例７２
１，４−ビス〔４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000099
実施例４１と同様の操作により、４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２６mg（０．４０mmol）とホモピペラジン１８mg（０．１８mmol）から標題化合物８７mg（収率６９％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
1.90-2.00(m,2H),3.45-3.65(m,4H),3.70-3.90(m,4H),3.87(s,12H),
3.89(s,12H),6.73(s,4H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),
7.38(s,2H).
実施例７３
１，４−ビス〔４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000100
実施例３３と同様の操作により、４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２７mg（０．４２mmol）とホモピペラジン２０mg（０．２０mmol）から標題化合物９８mg（収率７３％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.60-1.80(m,2H),2.27(s,6H),3.50-3.65(m,4H),3.71(br s,4H),
3.74(s,6H),3.77(s,12H),6.56(s,4H),7.18(dd,J=8.0,1.7Hz,2H),
7.21(d,J=1.7Hz,2H),7.27(d,J=8.0Hz,2H).
実施例７４
１，４−ビス〔４−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000101
実施例４１と同様の操作により、４−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１１５mg（０．３７mmol）とホモピペラジン１７mg（０．１７mmol）から標題化合物８２mg（収率７１％）を無色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.70-1.90(m,2H),3.40-3.70(m,4H),3.67(s,4H),3.75(s,6H),3.80(s,12H),
6.81(s,4H),7.26(dd,J=10.7,8.5Hz,2H),7.37(ddd,J=8.5,5.0,2.2Hz,2H),
7.49(dd,J=7.6,2.2Hz,2H).
実施例７５
１，４−ビス〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジンカルボニル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000102
実施例３３と同様の操作により、５−３，４，５−トリメトキシフェニル−３−ピリジンカルボン酸１２１mg（０．４２mmol）とホモピペラジン２０mg（０．２０mmol）から標題化合物の粗結晶１０３mg（収率８０％）を得た。この粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：２１６−２１７℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）δ：
1.75-1.90(m,2H),3.50-3.75(m,8H),3.75(s,6H),3.85(s,12H),
6.98(s,4H),7.99(dd,J=2.0,2.0Hz,2H),8.54(d,J=2.0Hz,2H),
8.92(d,J=2.0Hz,2H).
実施例７６
１，４−ビス〔５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：
0004278008.tif 000103
実施例７１に示した方法で合成した１，４−ビス〔５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン３９mg（０．０５０mmol）の酢酸−酢酸エチル（３：２，２．５ml）溶液に１０％パラジウム−炭素３９mgを加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣のクロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３２mg（収率９０％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１２０℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.60-1.75(m,2H),3.60-3.75(m,8H),3.67(br s,6H),3.72(br s,12H),
4.93(br s,4H),6.35-6.45(m,2H),6.60(br s,4H),6.60-6.75(m,2H),
7.05-7.15(m,2H).
試験例１
ＩｇＥ抗体産生抑制作用の評価
マウス（Ｂａｌｂ／Ｃ，雄性、８週令）から脾臓を摘出し、０．３％ＢＳＡ／ＨＢＳＳ中で細切後、２００ｍｅｓｈスクリーンを用い単個細胞とし、更に０．７５％塩化アンモニウム−１７mM  Ｔｒｉｓ溶液により溶血させ、ＲＰＭＩ１６４０培地／２５mM  ＨＰＥＳ／０．３％ＢＳＡを用いて脾臓細胞浮遊液（１×１０7／ml）を調製した。マウス抗マウスＴｈｙ−１，２モノクローナル抗体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と４℃にて１時間反応後、遠心し、沈渣細胞を再度浮遊させた（１×１０7／ml、ＲＰＭＩ／ＨＰＥＳ／ＢＳＡ）。次に低細胞毒性ウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と３７℃にて１時間反応させた後、１ｙｍｐｈｏｌｙｔｅ  Ｍ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）を用いた比重遠心法により死細胞を除去し、生細胞としてＢ細胞分画を得た。
９６穴プレートを用い、Ｂ細胞（１０5／０．２ml／ｗｅｌｌ）をＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０２６：Ｂ６、ＤＩＦＣＯ社製）と共に１日培養した後、マウスＩＬ−４（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を添加し、更に７日間培養した。
薬物は培養初日に添加し、培養後、培養上清中のＩｇＥ量をＥＬＩＳＡ法にて測定することにより、薬物のＩｇＥ抗体産生抑制作用を算定した。薬物濃度１０-5Ｍでの阻害活性を表１に示した。
0004278008.tif 000104
産業上の利用可能性
本発明の新規なジアミド化合物（１）は優れたＩｇＥ抗体産生抑制活性を有し、よって、種々のアレルギー性免疫疾患の予防治療薬として有用である。