(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤を局所的に供給するための発熱性装置において、
（ａ）発熱要素を備えており、当該発熱要素が酸化可能な材料を含み、さらに、
（ｂ）酸素透過性の外側層を備えており、当該酸素透過性の層が前記発熱要素に対して連絡していて、当該発熱要素に対して環境からの酸素が接触することを可能にすると共に、当該発熱要素から前記環境内への水の透過を実質的に阻止し、さらに、
（ｃ）活性剤と、
（ｄ）水不透過性の層を備えており、当該水不透過性の層が前記発熱要素および前記活性剤を分離しており、
前記装置が複数の液体貯蔵手段を備えており、当該液体貯蔵手段が水を含んだカプセルであり、
前記発熱要素が前記液体貯蔵手段に対して連絡しており、
前記液体貯蔵手段の破裂時に、前記水が前記発熱要素および前記酸素に接触して発熱反応が生じる発熱性装置。
【請求項２】
前記液体貯蔵手段が前記酸素透過性の層と前記水不透過性の層との間に収容されている請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記装置がさらに接着剤層を備えており、当該接着剤層が使用者の皮膚に対して前記装置を固定するための接着剤を含有している請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記装置がさらに前記接着剤層に固定されている除去可能なライナーを備えている請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記接着剤層が前記活性剤を含有している請求項３に記載の装置。
【請求項６】
前記液体貯蔵手段がさらに塩を含み、当該塩がＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2 、ＦｅＣｌ3 、ＦｅＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、Ｎａ2 ＳＯ4 、Ｋ2 ＳＯ4 、Ｆｅ（ＳＯ4 ）3 、ＦｅＳＯ4 、またはＭｇＳＯ4 から成る群から選択される請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記発熱要素がさらに塩を含み、当該塩がＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2 、ＦｅＣｌ3 、ＦｅＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、Ｎａ2 ＳＯ4 、Ｋ2 ＳＯ4 、Ｆｅ（ＳＯ4 ）3 、ＦｅＳＯ4 、またはＭｇＳＯ4 から成る群から選択される請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記酸化可能な材料が炭素および金属パウダーを含み、当該金属パウダーが鉄、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、およびこれらの混合物から成る群から選択される請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記酸化可能な材料が炭素および無機質パウダーを含み、当該無機質パウダーが酸化第一第二鉄（ferrosoferric oxide）、四酸化三鉛、四酸化三マンガン、黒色酸化銅および二酸化マンガンから成る群から選択される請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記発熱要素が水透過性の膜の中に収容されている請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記発熱要素がさらにポリマーを含む請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記活性剤がアクネ症の治療用である請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記酸素透過性の層が連続気泡型の発泡材料である請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記装置がさらに前記酸素透過性の層に固定されている取り外し可能な酸素不透過性のカバー・シートを備えている請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記発熱反応が約４０℃乃至４２℃である請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は発熱要素を含む供給装置、および活性成分の局所的および経皮的な供給を増進するための当該供給装置の使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
皮膚および下層組織に関連する病気等の全身系の病気および局所的症状の治療においてここ数十年にわたり局所的な投与形態について広く報告されている。特定の薬物は高い効力で皮膚または粘膜の中を容易に浸透できるので、経皮的または経粘膜的な経路により比較的容易に供給できる。経皮的パッチまたは粘膜パッチから皮膚または粘膜の中を通る薬物の浸透は当該皮膚または粘膜を跨ぐ化学ポテンシャルの勾配により生じる。このような薬物の例はニトログリセリン、スコポラミン、ニコチン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、ベンゾカイン、およびリドカインを含む。
【０００３】
しかしながら、大抵の薬物および生物学的活性成分は皮膚または粘膜を通して容易に浸透できない。それゆえ、これらの薬物の皮膚浸透性を増加するために、種々の化学的および物理的な浸透性の向上方法がこれまでに採用されてきた。化学的な浸透性向上剤が一般的に薬物の経皮的供給を増加するために使用できる。一般に、化学的な浸透性向上剤はコスト的に有効であり安全である。化学的浸透性向上剤についての広範囲な論評がBuyuktimkin他の「経皮的な薬物浸透性向上剤の化学的手段（Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement）」（Transdermal and Topical Drug Delivery Systems、Interpharm Press社、１９９７年、第３５７頁乃至第４７５頁）に報告されている。このような化学的浸透性向上剤に伴う主な不都合点の一つは潜在的な皮膚刺激である。
【０００４】
物理的な浸透性の向上方法もまた経皮的な薬物供給を改善するために使用できる。この目的のために採用されるエネルギー形態は電気（例えば、イオン導入法）、超音波（例えば、フォノフォレーシス）および熱エネルギー（例えば、熱補助式供給方法）等を含み、これらはSunの「物理的手段：熱、超音波、および電気による皮膚吸収性の向上（Skin Absorption Enhancement by Physical Means: Heat, Ultrasound, and Electricity）」（Transdermal and Topical Drug Delivery Systems、Interpharm Press社、１９９７年、第３２７頁乃至第３５５頁）により論評されている。
【０００５】
米国特許第４，８９８，５９２号は経皮的に吸収性の活性物質を含浸したキャリアおよび支持体を備えている加熱処理した経皮的に吸収性の活性物質の供給用装置に関する。この支持体は１個以上の高分子層により作成したラミネートであり、随意的に熱伝導性要素を含有している。この熱伝導性要素は活性物質の吸収が向上するように患者の体熱を分配するために使用される。しかしながら、この装置は発熱性の要素または機能を全く有していない。しかしながら、患者から発生する体熱の量はその患者の周囲の空気温度および物理的な諸条件により変化する可能性があるので、体熱を分配するために熱伝導性の要素のみを使用することは加熱により経皮的な吸収性を高める効率的または高信頼性の方法であるとは言えない。
【０００６】
米国特許第４，７４７，８４１号は火傷の瘢痕を残さずに患者の皮膚の治療のために「もぐさ（moxa）」を加熱して気化するための発熱要素を使用する「灸療法（moxibustion）」のための方法および装置を開示している。しかしながら、この方法および装置の目的は身体の熱刺激を行なうことであり、皮膚の浸透性を高めることではない。
【０００７】
米国特許第４，２３０，１０５号は使用者の皮膚による薬物吸収速度を高めるために、好ましくは混合されている、薬物および発熱物質を伴う包帯を開示している。分離している薬物および発熱物質の各層も開示されている。溶媒和熱を放出するための発熱物質を活性化するために包帯に水を供給する必要がある。この特許に開示されている電解質の水和作用中における発熱性の反応は遷移性の少量の熱しか発生しないので、長時間（例えば、１日に到る程度まで）に及ぶ浸透性の向上方法として効果的に使用できない。さらに、上記水和処理の速度は制御することがかなり困難である。
【０００８】
米国特許第４，６８５，９１１号は薬物成分および使用者の体温が薬物含有配合物を融解することに不適当である場合に当該配合物を融解するための随意的な発熱要素を含有している皮膚パッチを開示している。この発熱要素は薬物貯蔵手段に対して実質的に共存性を有しておらず、後者は極めて粘性が高いために均一になり難く、発熱の立ち上がりに時間がかかる。さらに、長期の均一な発熱を生じるようにこの発熱反応を制御する方法について全く記載されていない。
【０００９】
米国特許第４，９６３，３６０号はキャリア層を有する発熱装置を記載しており、当該装置は医薬成分および発熱層を備えており、当該発熱層は空気に曝された時に熱を発生して医薬成分の皮膚の中への吸収性を高める。この発熱層は鉄粉、銅紛、塩類（すなわち、塩化ナトリウムおよび塩化アルミニウム）、および水を含有している。さらに、上記発熱層および医薬層を２個の別々の薬室に分離するための基材シート、および発熱層を被覆している通気性のフィルムが備えられている。
【００１０】
米国特許第５，６５８，５８３号は薬剤の改善された皮膚浸透性のための発熱装置を記載している。この装置は非透過性の壁部により分離されている薄い医薬配合物貯蔵手段および発熱室を備えている。この医薬配合物貯蔵手段は薬剤を含有している所定量の配合物を収容している。この発熱／温度調整室は空気中の酸素と接触した時に活性化する炭素、鉄、水および／または塩により構成されている発熱性の媒体を含有している。この装置の構造もまた空気に対して非透過性であるが、発熱媒体と空気との間の接触を調整して加熱温度を制御するために孔あけ処理されているカバーを備えている。
【００１１】
米国特許第５，６６２，６２４号は発熱性ユニットおよび使用前に剥離層がコーティングされる液体吸収性の接着層を備えている皮膚領域の治療用の発熱包帯を記載している。好ましくは、この接着層はヒドロ−コロイド材料により作成されており、随意的に１種類以上の薬剤を含有しているか、アルギン酸塩線維マットによりコーティングすることができる。好ましくは、上記の発熱性ユニットは電気的または化学的なエネルギーにより熱を発生し、上記の発熱包帯はさらに発熱および／または表面温度を調整するための要素を備えることができる。この要素は発熱性ユニット用のカバー・シートを含み、このカバー・シートは空気の流通のために孔あけ処理されているか、熱反射性のホイルにより被覆されているか、あるいは熱保持性を高めるための高分子発泡材料である。
【００１２】
本発明はバリア膜（例えば、人間の皮膚、爪または粘膜）を介する活性剤の投与のための発熱性供給装置に関する。本発明の装置の利点は比較的良好に制御された発熱処理、およびその結果としての、改善された活性剤の供給特性、貯蔵中の製品安定性に関する比較的容易な制御、および装置の単純な製造方法を含む。
【００１３】
発明の概要
態様の一例において、本発明は活性剤を局所的に供給するための発熱性装置を特徴とし、当該装置は（ａ）液体貯蔵手段を備えており、当該貯蔵手段は水を含有しており、さらに、（ｂ）発熱要素を備えており、当該発熱要素は酸化可能な材料を含み、当該発熱要素は上記液体貯蔵手段に対して連絡しており、さらに、（ｃ）酸素透過性の外側層を備えており、当該酸素透過性の層が上記発熱要素に対して連絡していて、当該発熱要素に対する環境からの酸素の接触を可能にすると共に、当該発熱要素から環境内への水の透過を実質的に阻止し、さらに、（ｄ）活性剤と、（ｅ）水不透過性の層を備えており、当該水不透過性の層が上記発熱要素および上記活性剤を分離しており、上記液体貯蔵手段の破裂時に、上記の水が上記発熱要素に接触して酸素が発生すると共に発熱反応が生じる。
【００１４】
別の態様において、本発明は哺乳類動物（例えば、人間）に対して活性剤を局所的に供給する方法を特徴とし、当該方法は本発明の装置を哺乳類動物のバリア膜（例えば、皮膚、粘膜、または爪）に対して接着する処理を含む。
【００１５】
本発明の上記以外の特徴および利点は（以下の）本発明の詳細な説明および特許請求の範囲により明らかになる。
【００１６】
発明の詳細な説明
当該技術分野における熟練者であれば、本明細書における説明に基づいて、本発明をその完全な範囲に及んで利用できる。以下の特定の実施形態は単に例示を目的としており、開示以外の残りの形態を何ら制限することを目的としていないと解釈するべきである。
【００１７】
特別に定めない限り、本明細書において使用する全ての技術的および科学的な用語は本発明が属する技術分野における通常の熟練者により一般的に理解される意味と同一の意味を有している。さらに、本明細書に記載する全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の文献は本明細書に参考文献として含まれる。
【００１８】
本発明は人間の皮膚、粘膜（例えば、頬膜）、および爪等のバリア膜に対する活性剤の新規な発熱性供給装置に関する。本発明の発熱性供給装置は既に説明した既存の装置における不都合点の多くによる影響を受けない。例えば、上述した全ての従来の装置は、例えば、発熱媒体を孔あけ処理した膜により被覆すること等により、発熱媒体における酸化反応に対する酸素の利用度を調節することのみにより発熱を制御している。従って、この透過性の膜における熱調整用の穴の寸法および数が酸化可能な媒体に到達する酸素の量を決定する。
【００１９】
このような方法における不都合点は（ａ）極度に酸化性の混合物を処理して各装置内に包装する必要があるので、製造処理中に無酸素環境の厳密な制御が必要であること、（ｂ）大気中の酸素のあらゆる漏れが発熱媒体を時期尚早に消費するばかりでなく、その上昇した温度により薬剤物質の分解を刺激するので、最終製品に対応する材料のパッケージ化の種類についての厳密な必要条件があることを含む。
【００２０】
本発明の発熱要素は装置が発熱反応に必要な水を含有している分離した液体貯蔵手段を備えているので使用者により活性化されるまで反応することがない。図１において概略的に示すように、装置５００は活性剤ユニット１００および発熱ユニット２００により構成されている。活性剤ユニット１００は活性剤含有層１２０および当該活性剤含有層１２０を発熱ユニット２００から分離している水不透過性の層１３０を備えている。この水不透過性の層１３０は活性剤含有層１２０内の活性剤および発熱ユニット２００内のあらゆる固体または液体の材料に対して不透過性である。
【００２１】
上記の水不透過性の層は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリウレタン、シリコーン・ゴム、およびポリ塩化ビニル等のポリマーを含む水に対して不透過性であることが当該技術分野において周知である柔軟性の材料により作成できる。
【００２２】
活性剤含有層１２０は活性剤を含有している。さらに、この活性剤含有層はヒドロゲル等の活性剤に対して相容性のキャリア、接着剤、クリーム、ローション、軟膏、または液晶等の半固体キャリアを含有できる。さらに、この含有層１２０は固体支持基質（例えば、ガーゼまたはスポンジ状の発泡材料）を含むことができる。薬物および栄養素およびその他の生物学的に活性な薬剤等の活性剤が、例えば、溶解した分子およびイオン、分散した固体粒子、または液滴として、活性剤含有層１２０内のキャリアの中に混合されている。
【００２３】
本明細書において使用するように、用語の「活性剤（active agents）」は局所的治療または全身系の治療（例えば、治療的または美容的な効果）のための薬物および栄養素を言う。一般的に、これらの薬剤は抗高血圧薬（例えば、クロニジン）、鎮痛薬（例えば、フェンタニール、イブプロフェン、ベンゾカイン、およびリドカイン）、冠動脈の病気を治療するための薬物（例えば、ニトログリセリン、低分子量ヘパリン）、傷治癒を補助するための薬物（例えば、ＰＤＧＦ）、抗菌剤、抗乾癬剤、抗炎症剤、抗癌剤、内分泌および代謝用薬物（例えば、テストステロン、エストラジオール）、神経系薬物、化学添加物中止用の薬物（例えば、ニコチン）、乗物酔い薬（スコポラミン）、およびタンパク質およびペプチド薬を含むがこれらに限らない。これらの薬物の大部分は既に知られており、それぞれの病状に対して効果的であることが示されている濃度および持続時間において使用できる。これらの治療剤は「Goodman & Gilmanの治療の薬理学的基本（Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics）」（J. G. Hardman他による第９版（McGraw-Hill社、１９９６年））に記載されている。
【００２４】
その他の活性剤は、アクネ症用のサリチル酸、過酸化ベンゾイル、レゾルシノール、酢酸レゾルシノール、およびイオウ、傷用の局所的抗生物質、皮膚および爪の菌類感染を治療するための局所的抗菌薬、および皮膚の乾癬患部および乾癬症の爪を治療するための抗乾癬薬等の皮膚組織の局所的治療および美容的処置のための薬剤として一般的に使用されているものを含む。抗菌薬の例はミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、ボリコナゾール（voriconazole）、クリオキノール、ビフォコナゾール（bifoconazole）、テルコナゾール（terconazole）、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、サルコナゾール（sulconazole）、サペルコナゾール（saperconazole）、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン（butenafine）、トルナフテート、ナイスタチン、シクロピロックス・オラミン、テルビナフィン（terbinafine）、アモロルフィン（amorolfine）、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩を含むがこれらに限らない。実施形態の一例において、上記抗菌薬はアゾール、アリルアミン、またはこれらの混合物である。
【００２５】
抗生物質（または防腐薬）の例はムピロシン（mupirocin）、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ｌ−オフロキサシン（l-ofloxacin）、テトラサイクリン（塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリンおよび塩酸テトラサイクリン）、リン酸クリンダマイシン、硫酸ゲンタマイシン、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、フェノール、第四級アンモニウム化合物、トリクロカーボン（triclocarbon）、トリクロサン（triclosan）、ティー・ツリー・オイル、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩を含むがこれらに限らない。
【００２６】
抗乾癬薬の例はコルチコステロイド（例えば、二プロピオン酸ベータメタゾン、吉草酸ベータメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、トリアムシノニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、ハルシノニド、酢酸トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、二プロピオン酸アクロメタゾン、フルランドレノリド、モメタゾン・フロエート（mometasone furoate）、酢酸メチルプレドニソロン）、メトトレキサート、シクロスポリン、カルシポトリエンおよびアントラリンを含むがこれらに限らない。
【００２７】
活性剤の別の例はミノキシジル、硫酸ミノキシジル、レチノイド、システインおよびアセチル・システイン、メチオニン、グルタチオン、ビオチン、フィナステリドおよびエトシン（ethocyn）、並びに、これらの化合物の薬剤的に許容可能な塩を含むがこれらに限らない。
【００２８】
本発明における活性剤は、例えば、老化防止、しわ取り、脱色（例えば、「斑点（age spot）」の除去）、皮膚色調の改善を含む皮膚等の皮相組織に対して特定の作用効果を提供できる。本発明における発熱性の装置は解剖学的構造の各位置における外形に適合する種々の形状および寸法の顔面および身体のマスクの形態に作成できる。この多数積層型装置の各層に対応する各材料は上記の目的のために柔軟であることが好ましい。また、上記の目的のための活性剤の例はアミノ酸、およびこれらの誘導体、ビオチン、ビタミン類、ビタミンＢ複合物であるチアミン、ニコチン酸、ビオチン、パントテン酸、コリン・リボフラビン、ビタミンＢ6 、ビタミンＢ12、ピリドキシン、イノシトール、カルニチン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、システインおよびＮ−アセチル・システイン、ハーブ抽出物、およびこれらの誘導体、ダイズ抽出物、パントテン酸カルシウム、炭酸カルシウム、およびグルコン酸カルシウムを含むがこれらに限らない。
【００２９】
レチノイドの例はレチノール（ビタミンＡ・アルコール）、レチナール（ビタミンＡ・アルデヒド）、酢酸レチニル、パルミチン酸エチニル、レチン酸、９−シス−レチン酸および１３−シス−レチン酸を含むがこれらに限らない。また、フラボノイドの例はナリンゲニン（naringenin）、ケルセチン、カテキン（例えば、没食子酸エピガロカテキン）、テアフラビン（theaflavins）、ロブスタフラボン（robustaflavone）、ヒノキフラボン（hinokiflavone）、アメントフラボン（amentoflavone）、アガシスフラボン（agathisflavone）、ボルケンシフラボン（volkensiflavone）、モレロフラボン（morelloflavone）、リュースフラバノン（rhusflavanone）、およびサケダンギアフラバノン（succedangeaflavanone）を含むがこれらに限らない。
【００３０】
上記の発熱性装置５００はうおのめ、たこ、嵌入足指爪、および感染による病気の爪に対して薬剤を供給するための使用に適している。上記の治療のための活性剤はサリチル酸、尿素、硫化ナトリウム、タンニン酸、チオグリコール酸の塩、システインおよびアセチル・システインを含むがこれらに限らない。
【００３１】
上記の発熱性装置はアクネ症を治療するためのサリチル酸および過酸化ベンゾイル等の薬剤を供給するための使用にも適している。
【００３２】
さらに、この発熱性装置はしわおよび斑点の除去および皮膚色調の改善を含む老化防止作用を提供するためのレチノイドおよびハーブ抽出物およびダイズ抽出物等の薬剤を供給するための使用にも適している。
【００３３】
別の実施形態において、上記装置は活性剤含有層を含まない（例えば、この装置は包帯として傷治癒を助長するために使用される）。
【００３４】
上記の装置５００は当該装置５００を使用者のバリア膜（例えば、皮膚または粘膜のバリア膜）に固定することを補助するための感圧接着剤１４０を備えている。この接着剤は高分子、感圧性および非導電性にすることができ、水に対する長時間の曝露後においても接着性を維持する。一般的に、この接着剤は広い動作温度範囲を有している。適当な接着剤の材料はシリコーン、ポリイソブチレンおよびこれらの誘導体、アクリル樹脂、天然ゴム、およびこれらの組み合わせ物を含むがこれらに限らない。さらに、適当なシリコーン接着剤はミシガン州ミッドランドのDow Corning社から入手可能なDow Corning（登録商標）355、Dow Corning（登録商標）X7-2920、Dow Corning（登録商標）X7-2960、ニューヨーク州ウォーターフォードのGeneral Electric Companyから入手可能なGE 6574、および米国特許第２，８５７，３５６号、同第４，０３９，７０７号、同第４，６５５，７６７号、同第４，８９８，９２０号、同第４，９２５，６７１号、同第５，１４７，９１６号、同第５，１６２，４１０号、および同第５，２３２，７０２号において開示されているようなシリコーン感圧接着剤を含むがこれらに限らない。さらに、適当なアクリル系接着剤はミズーリ州セントルイスのMonsanto Companyから入手可能なGelva（登録商標）7371、Gelva（登録商標）7881、Gelva（登録商標）2943、オハイオ州ペインスビルのAvery Dennison社から入手可能なI-780医療品級接着剤、および米国特許第４，９９４，２６７号、同第５，１８６，９３８号、同第５，５７３，７７８号、同第５，２５２，３３４号、および同第５，７８０，０５０号において開示されているようなアクリル系感圧接着剤等を含む酢酸ビニル−アクリレート・マルチポリマーを含むがこれらに限らない。
【００３５】
除去可能なライナー・シート１１０は活性剤含有層１２０を被覆して、接着剤層１４０に接着している。この除去可能な剥離ライナー１１０の選択は使用における接着剤の種類により決まり、当該技術分野における熟練者において周知である。この剥離ライナー１１０は一般的にポリマー・シートまたはポリマーをコーティングした紙であり、接着剤層１４０に対してかなり弱い接着力を有しているので、接着剤層１４０を損傷することなく使用前に容易に除去できる。
【００３６】
上記の接着剤１４０に加えて、あるいは、その代わりに、装置５００は接着テープ、弾性バンド、バックル付きバンド（革の時計バンドと同様の物）、またはVelcro（登録商標）バンド等により身体の表面に固定できる。
【００３７】
あるいは、上記の活性剤ユニット１００は現在の市場における経皮的活性剤供給装置等の一種の経皮的パッチとすることができる。このような例はフェンタニール（Janssen Pharmacetical社によるDuragesic（登録商標））、ニトログリセリン（Roberts Pharmaceutical/G.D.社によるNitrodisc（登録商標）、Schering/key Pharmaceutical社によるSearle, Nitro-Dur（登録商標）、およびCiba-Geneva社によるTransderm-Nitro（登録商標）、および3M Riker社によるMinitran（登録商標））、１７−β−エストラジオール（Ciba-Geneva社によるEstraderm（登録商標））、クロニジン（Boehringer Ingelheim社によるCatapres（登録商標）-TTS））、テストステロン（Alza社によるTestoderm（登録商標）、SmithKline Beecham社によるAndroderm（登録商標））、スコポラミン（Ciba-Geigy社によるTransderm-Scop（登録商標））、ニコチン（Marion Merrell Dow社によるNicoderm（登録商標）、Ciba-Geigy社によるHabitrol（登録商標）、McNeil Consumer Products社によるNicotrol（登録商標）、Lerderle Lab社によるProstep（登録商標））の経皮的パッチを含む。
【００３８】
あるいは、上記活性剤ユニット１００は米国特許第４，９２７，４０８号、同第５，０４２，９７５号、同第５，２２４，９２７号、同第５，３４４，３９４号、同第５，６６７，４９１号、同第４，７６７，４０２号および同第５，６３６，６３２号に開示されているような当該技術分野において周知の装置の一種を含むイオン導入、電気泳動、フォノフォレーシスの装置とすることができる。
【００３９】
発熱ユニット２００は内部に発熱性の材料が固定されている発熱層２１０、液体貯蔵手段２２０、および外側カバー２５０を備えており、当該外側カバーの下側に発熱層２１０および液体貯蔵手段２２０が収容されている。発熱層２１０は酸化可能な材料（例えば、酸化可能な金属パウダー）および炭素（例えば、活性化炭素パウダー）の混合物を含む。酸化可能な金属パウダーの例は鉄、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛およびこれらの混合物を含むがこれらに限らない。また、熱を発生するために本発明において使用できる別の酸化性の材料は米国特許第４，１１４，５９１号に記載されている材料（例えば、微粒子の形態の酸化第一第二鉄（ferrosoferric oxide）、四酸化三鉛、四酸化三マンガン、黒色酸化銅および二酸化マンガン）を含む。上記の発熱層２１０は使用前（例えば、貯蔵中）に実質的に水または水分の無い状態にする必要がある。
【００４０】
上記の酸化材料は透水性の袋、メッシュ、不織パッドまたは他の布地材料、およびセルロース・ポリマー、ポリアクリル・ポリマー、ポリウレタン、ゼラチンおよびゴム等の結合剤（例えば、ポリマー）を含むがこれらに限らない種々の手段により固定することができる。上記ポリマーの例はヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルビニリドン（polyvinylvinylidone）（ＰＶＰ）、およびポリアクリル酸およびポリアクリレートのコポリマー（Carboset（登録商標）、Carbopol（登録商標）およびCarbomer（登録商標））を含む。
【００４１】
液体貯蔵手段２２０（例えば、ガラスまたはプラスチック、またはポリエチレンまたはポリアクリレート等のポリマーを含む砕けやすい材料により作成されている容易に破裂できるカプセル）は水を収容していて、破裂すると、その内容物の全てを上記発熱層に対して一度に放出するか、その内容物を所定の制御された様式で（例えば、圧力増加により容易に開口する柔軟なカプセルの中に密封されているオリフィスを通して）発熱層２１０に対して徐々に供給できるように製造されている。この破裂は使用者により加えられる圧力により行なうことができる。液体貯蔵手段２２０は過酸化水素を付加的に含有することもできる。
【００４２】
上記の発熱層または液体貯蔵手段は電解質（例えば、水溶液の形態で液体貯蔵手段２２０の中に配置されている塩類）を付加的に含有できる。これらの電解質／塩類はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、およびアルミニウムの塩を含むがこれらに限らない。さらに、電解質の例はＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＣａＣｌ2 、ＦｅＣｌ3 、ＦｅＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、Ｎａ2 ＳＯ4 、Ｋ2 ＳＯ4 、Ｆｅ（ＳＯ4 ）3 、ＦｅＳＯ4 、またはＭｇＳＯ4 を含むがこれらに限らない。
【００４３】
外側層２５０は実質的に水不透過性であるが制御された酸素の透過性を有する。この外側層２５０はシリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリプロピレン等の高い酸素透過性のポリマー膜により作成できる。この外側膜２５０はその膜の一方または両方の側面において連続気泡型発泡材料、独立気泡型発泡材料、または水不透過性のポリマー層を伴う連続気泡型発泡材料等による微小多孔性にすることができる。この外側層２５０の酸素透過性の程度はその作成材料、厚さ、および多孔質度により決定される。随意的に、酸素および水（例えば、水分）に対して実質的に不透過性の取り外し可能なカバー・シートが存在していてもよい。この取り外し可能なカバー・シートは装置を加熱可能にするために部分的または完全に除去できるようにすることが必要である。また、この取り外し可能なカバー・シートは当該シートを外側層２５０に固定するためにその一方の側面に接着剤をコーティングすることができる。
【００４４】
装置５００を使用するためには、除去可能な剥離ライナー１００を剥がして、存在している場合の感圧接着剤１４０、および装置５００の活性剤含有層１２０を使用者のバリア膜（例えば、皮膚）に固定する。次に、僅かな圧力を液体貯蔵手段２２０に加えてこれを破裂させることにより発熱ユニットを活性化する。この結果、水が発熱層２１０に接触して発熱反応が開始する。
【００４５】
液体貯蔵手段から全ての液体が放出される場合に、発熱が外側層２５０を通して流入する酸素の量により制御され、この酸素に対応する透過性は外側層２５０の固有の特性（例えば、膜の材料、厚さ、および多孔質度）に依存する。実施形態の一例において、良好に制御された加熱処理を行なうために、上記の除去可能なカバー・シートを部分的にのみ除去して発熱ユニット２００の中に流入する酸素の量を制限することができる。
【００４６】
あるいは、上記の除去可能なカバー・シートを再使用して外側層を完全に被覆することにより酸素の経路を閉鎖することが可能であるので、この加熱処理を停止することができる。さらに、その後、このシートを再び開いてこの加熱処理を再開することもできる。このようにして、本発明の装置は増進された活性剤供給のパルス的な動作モード（例えば、基準線レベルと加熱補助供給レベルとの間における交互の動作モード）を提供できる。
【００４７】
上記の液体貯蔵手段が破裂可能なオリフィスを収容している場合に、上記発熱処理の制御が液体貯蔵手段２２０から発熱層２１０への水の供給を制御することにより決定できる。すなわち、この液体の供給速度を上記オリフィスの寸法および数により制御して活性剤供給の改善された一定の速度を得ることができる。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、２個以上の液体貯蔵手段が装置の中に存在可能である。各液体貯蔵手段は必要に応じて使用者により所定時間に個別に破裂させることができる。一定時間にわたる各液体貯蔵手段のそれぞれの破裂により増進された活性剤の供給が生じるので、パルス的な供給特性が得られる。
【００４９】
本発明による目的の温度範囲は約３８℃乃至約５０℃（例えば、約４０℃乃至４２℃）である。本発明における加熱時間は供給される活性剤により異なり、５分乃至１日以上の範囲になり得る。一般に、加熱の持続時間が短い（例えば、１０分よりも短い）場合に、その動作温度は上記の温度範囲の上限にできる。しかしながら、加熱時間を長くするほど、熱に関連する組織傷害を回避するために低い動作温度（例えば、約４２℃よりも低い温度）が好ましくなる。
【００５０】
この発明の具体的な実施態様は次の通りである。
（１）活性剤を局所的に供給するための発熱性装置において、
（ａ）液体貯蔵手段を備えており、当該液体貯蔵手段が水を含み、さらに、
（ｂ）発熱要素を備えており、当該発熱要素が酸化可能な材料を含み、当該発熱要素が前記液体貯蔵手段に対して連絡しており、さらに、
（ｃ）酸素透過性の外側層を備えており、当該酸素透過性の層が前記発熱要素に対して連絡していて、当該発熱要素に対して環境からの酸素が接触することを可能にすると共に、当該発熱要素から前記環境内への水の透過を実質的に阻止し、さらに、
（ｄ）活性剤と、
（ｅ）水不透過性の層を備えており、当該水不透過性の層が前記発熱要素および前記活性剤を分離しており、
前記液体貯蔵手段の破裂時に、前記水が前記発熱要素に接触して酸素が発生すると共に発熱反応が生じる発熱性装置。
（２）前記液体貯蔵手段が前記酸素透過性の層と前記水不透過性の層との間に収容されている実施態様（１）に記載の装置。
（３）前記装置がさらに接着剤層を備えており、当該接着剤層が使用者の皮膚に対して前記装置を固定するための接着剤を含有している実施態様（１）に記載の装置。
（４）前記装置がさらに前記接着剤層に固定されている除去可能なライナーを備えている実施態様（３）に記載の装置。
（５）前記接着剤層が前記活性剤を含有している実施態様（３）に記載の装置。
（６）前記液体貯蔵手段がさらに塩を含み、当該塩がＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2 、ＦｅＣｌ3 、ＦｅＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、Ｎａ2 ＳＯ4 、Ｋ2 ＳＯ4 、Ｆｅ（ＳＯ4 ）3 、ＦｅＳＯ4 、またはＭｇＳＯ4 から成る群から選択される実施態様（１）に記載の装置。
（７）前記発熱要素がさらに塩を含み、当該塩がＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ2 、ＦｅＣｌ3 、ＦｅＣｌ2 、ＭｇＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、Ｎａ2 ＳＯ4 、Ｋ2 ＳＯ4 、Ｆｅ（ＳＯ4 ）3 、ＦｅＳＯ4 、またはＭｇＳＯ4 から成る群から選択される実施態様（１）に記載の装置。
（８）前記酸化可能な材料が炭素および金属パウダーを含み、当該金属パウダーが鉄、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、およびこれらの混合物から成る群から選択される実施態様（１）に記載の装置。
（９）前記酸化可能な材料が炭素および無機質パウダーを含み、当該無機質パウダーが酸化第一第二鉄（ferrosoferric oxide）、四酸化三鉛、四酸化三マンガン、黒色酸化銅および二酸化マンガンから成る群から選択される実施態様（１）に記載の装置。
（１０）前記発熱要素が水透過性の膜の中に収容されている実施態様（１）に記載の装置。
（１１）前記発熱要素がさらにポリマーを含む実施態様（１）に記載の装置。
（１２）前記活性剤がアクネ症の治療用である実施態様（１）に記載の装置。
（１３）前記酸素透過性の層が連続気泡型の発泡材料である実施態様（１）に記載の装置。
（１４）前記装置がさらに前記酸素透過性の層に固定されている取り外し可能な酸素不透過性のカバー・シートを備えている実施態様（１）に記載の装置。
（１５）前記装置が複数の液体貯蔵手段を備えている実施態様（１）に記載の装置。
（１６）前記発熱反応が約４０℃乃至４２℃である実施態様（１）に記載の装置。
（１７）哺乳類動物に対して活性剤を局所的に供給する方法において、当該哺乳類動物のバリア膜に実施態様（１）に記載の装置を接着する工程を含む方法。
（１８）前記哺乳類動物が人間である実施態様（１７）に記載の方法。
（１９）前記装置が人間の皮膚に接着される実施態様（１８）に記載の方法。
（２０）前記装置が人間の粘膜層に接着される実施態様（１８）に記載の方法。
以上において本発明をその詳細な記載に基づいて説明したが、上記の説明は例示を目的としており、本明細書に記載する特許請求の範囲により定められる本発明の範囲を制限することを目的としていないことが理解されると考える。すなわち、（本発明の）別の態様、利点、および変更例は上記の特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の実施形態の一例を示している活性剤用の発熱性供給装置の断面図である。
【符号の説明】
１００  活性剤ユニット
１１０  剥離ライナー
１２０  活性剤含有層
１３０  水不透過性の層
１４０  感圧接着剤
２００  発熱ユニット
２１０  発熱層
２２０  液体貯蔵手段
２５０  外側層
５００  装置
【図１】
0004316177.tif 000002