(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0004324338.tif 000116
式中、R1は
１）水素原子、
２）水酸基、
３）ハロゲン原子、
４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または
５）式−NR4R5（式中、R4およびR5は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、
R2は
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）式−NR6R7（式中、R6およびR7は同一または相異なって水素原子、Ｃ２〜Ｃ５アシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、またはR6およびR7は結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）、
４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、
５）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、
６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または
７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、
R3は
１）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル-Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジル基を意味し、
Arは
１）置換基として、水酸基；チオール基；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ８アルキル基；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基；ハロゲン化アルキル基；アルキルチオ基；アシル基；ヒドロキシアルキル基；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；環状アミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；アルキルカルバモイル基；アシルアミノ基；無置換またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたスルファモイル基；アルキルスルホニル基；無置換または置換アリールスルホニル基；無置換または置換アリール基；無置換または置換ヘテロアリール基；カルボキシアルキル基；アルキルオキシカルボニルアルキル基；カルボキシアルコキシ基；アリールアルキル基；ヘテロアリールアルキル基；アルキレンジオキシ基及びオキソ基から選ばれる基を有していてもよいアリール基、または
２）置換基として、水酸基；チオール基；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ８アルキル基；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基；ハロゲン化アルキル基；アルキルチオ基；アシル基；ヒドロキシアルキル基；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；環状アミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；アルキルカルバモイル基；アシルアミノ基；無置換またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたスルファモイル基；アルキルスルホニル基；無置換または置換アリールスルホニル基；無置換または置換アリール基；無置換または置換ヘテロアリール基；カルボキシアルキル基；アルキルオキシカルボニルアルキル基；カルボキシアルコキシ基；アリールアルキル基；ヘテロアリールアルキル基；アルキレンジオキシ基及びオキソ基から選ばれる基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、
QおよびWはNを意味する。
で表される縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項２】
R2が水素原子である請求項１に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項３】
Arが置換基を有していてもよいアリール基である請求項１又は２に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項４】
Arがハロゲン原子で置換されているフェニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項５】
R1が式−NR4R5（式中、R4およびR5は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）である請求項１〜４のいずれか一項に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項６】
R1がアミノ基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項７】
R1がアミノ基で、R2が水素原子で、R3が１）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル-Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項８】
R1がアミノ基で、R2が水素原子で、R3は窒素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジル基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項９】
以下の群から選ばれる請求項１に記載の縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
１）5-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-プリニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロ-2-ピリジノン
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性合併症の予防・治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性網膜症の予防・治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物からなるアデノシンA2受容体拮抗剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物と薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、糖産生阻害作用と末梢での糖利用促進作用に基づく血糖降下作用・耐糖能改善作用を有する新規なプリン化合物、およびその糖尿病ならびに糖尿病合併症の予防・治療薬に関する。更に詳しくはアデノシンＡ２受容体アンタゴニストである新規なプリン化合物、およびアデノシンＡ２受容体アンタゴニスト作用に基づく糖尿病ならびに糖尿病合併症の予防・治療剤に関する。
従来の技術
糖尿病の治療剤としては種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすため使用が限定されており、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖降下作用のため、しばしな重篤な低血糖を引き起こすので使用上の注意を要する。
糖尿病には眼、腎、神経系、心血管系、皮膚などに、種々の合併症が認められ、頻度が高く、糖尿病に特異的な合併症は網膜症、腎症、ニューロパシーである。一般に合併症は正常に近い血糖コントロールを達成することにより減少すると考えられている（最新医学大辞典、１９８８年医歯薬出版）。糖尿病性網膜症（特に増殖網膜症）においては血管新生がその成因の中心をなしているが、アデノシンＡ２受容体の活性化が網膜の低酸素による血管新生を促進する（Ｔａｋａｇｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，３７巻，１３１１−１３２１  ａｎｄ  ２１６５−２１７６，１９９６）。
アデノシンは生体に広く存在するヌクレオシドで、心脈管器系、中枢神経系、呼吸器系、腎、免疫系等に対して生理的作用を有している。アデノシンの作用はＧ蛋白質が関与する少なくとも４つの受容体、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３を介して発揮される（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９４年），Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４６巻，１４３−１５６頁）。１９７９年にアデノシン受容体はまず薬理作用とアデニレート  シクラーゼ関与に基づいてＡ１およびＡ２に分類された（Ｖａｎ  Ｃａｌｋｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９７９年），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３３巻，９９９−１００３頁）。さらに、Ａ２受容体はアデノシンおよびアデノシンＡ２アゴニストであるＮＥＣＡとＣＧＳ−２１６８０に対する親和性が高いか低いかに基づいてＡ２ａおよびＡ２ｂのサブタイプに分類された（Ｂｕｒｎｓ，Ｒ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８６年），Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９巻，３３１−３４６頁；Ｗａｎ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９０年），Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５５巻，１７６３−１７７１頁）。これらの受容体の生理的、病理的意義は中枢神経系、循環器系等では徐々にではあるが明らかにされてきている。
糖代謝に関しては以下のような報告がある。骨格筋標本を用いた実験で、アデノシンはＡ１受容体へのアゴニスト作用によりインスリン感受性を低下させて糖の取り込みを抑制し、Ａ１受容体アンタゴニストはインスリン感受性を上昇させる［，Ｃｈａｌｌｉｓ，Ｒ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，（１９８４年），２２１巻，９１５−９１７頁；Ｃｈａｌｌｉｓ，Ｒ．Ａ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９２年），２２６巻，１２１−１２８頁］。脂肪細胞においてはアデノシンはＡ１受容体を介してインスリンの感受性を高めて糖の取り込みを促進する［Ｖａｎｎｕｃｃｉ，Ｓ．Ｊ．，（１９９２年），２８８巻，３２５−３３０頁］。また、ＷＯ９５／１８１２８およびＷＯ９８／０３５０７にはＡ１受容体アンタゴニストの糖尿病治療剤が開示されおり、Ａ１受容体に関する報告は多い。一方、アデノシンＡ２受容体に関しては、ＷＯ９７０１５５１にＡ２ａ受容体アンタゴニストの糖尿病治療剤を示唆する簡単な記載はあるが、その根拠は全く示されていない。ＴＩＰＳ．，（１９９３），１４巻，３６０−３６６頁に肝細胞での糖新生促進にアデノシンＡ２受容体の関与が示唆されているが具体的記載は全くない。またこれらとは対照的に、ＷＯ９８０１４５９はＡ２受容体アゴニストの糖尿病治療剤について記載しているが、アデノシンＡ２受容体アンタゴニストについては全く記載が無い。このように糖尿病の治療剤としてのアデノシンＡ２受容体アンタゴニストの位置付けは混沌としている。
本発明は、使用上いろいろ制限のある従来のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系糖尿病治療剤とは異なる新しい作用機序に基づく糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤を提供することを課題とする。
発明の開示
本発明者等は種々検討を重ねた結果、アデノシン受容体のアンタゴニストが新しいタイプの、糖尿病の予防・治療剤となりうることを見出した。即ち、自然発症糖尿病マウスの高血糖はアデノシン受容体アンタゴニストで改善された。この作用は内因性アデノシンにより促進された肝臓からの糖原分解反応および糖新生作用が拮抗剤により阻害された結果と推察された。この知見を基に、糖尿病の予防・治療剤として優れた血糖降下作用および耐糖能改善作用を有する化合物の探索を重ね、下記一般式（Ｉ）で示される新規縮合イミダゾール化合物を見出した。更にその作用機序を詳細に検討の結果、アデノシン受容体アンタゴニスト作用の中でもアデノシンＡ２受容体アンタゴニスト作用が血糖降下および耐糖能改善作用を示す本質であることを見出し、アデノシンＡ２受容体アンタゴニストを新しいタイプの糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤として本発明を完成させた。
本発明に関する新規な縮合イミダゾール化合物は下記一般式（Ｉ）で示され、
0004324338.tif 000002
式中、Ｒ１は１）水素原子、２）水酸基、３）ハロゲン原子、４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ２は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）式−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または相異なって水素原子、Ｃ２〜Ｃ５アシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、またはＲ６およびＲ７は結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、５）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、
Ｒ３は１）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルキニル基、２）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、３）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、４）置換基を有していてもよいアリール基、５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を意味し、
Ａｒは１）置換基を有していてもよいアリール基、２）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、３）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリジル基、または４）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリミジル基を意味し、
ＱおよびＷは同一または異なってＮまたはＣＨを意味する。但し上記において、Ｒ２が４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、５）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、または６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基の場合は、Ｒ３は３）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または４）置換基を有していてもよいアリール基ではないものとする。で表される縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ２が水素原子である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ３が、１）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、２）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、３）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または４）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ３が１）置換基を有していてもよいピリジル基、２）置換基を有していてもよいピリミジル基、３）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、または４）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＡｒが置換基を有していてもよいアリール基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＡｒがハロゲン原子で置換されているフェニル基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ１が式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ１がアミノ基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ１がアミノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が１）水酸基またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいピリジル基、または２）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＱまたはＷがＮである縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ１がアミノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３は窒素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記においてＲ１がアミノ基で、Ｒ２が水酸基とＣ４〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているＣ２アルキニル基で、Ｒ３がＣ３アルケニル基で、Ａｒがハロゲン原子で置換されているフェニル基である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物；上記において、以下の群から選ばれる縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物、１）５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン、２）１−｛２−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−２−プリニル］−１−エチニル｝−１−シクロブタノールである。
本発明は、上記式（Ｉ）中、ＱおよびＷが窒素原子を意味するプリン化合物である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を提供する。また、本発明は、上記式（Ｉ）中、ＱおよびＷが−ＣＨを意味するベンゾイミダゾール化合物である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を提供する。更に、本発明は、上記式（Ｉ）中、ＱおよびＷの一方がＮ、他方が−ＣＨを意味するイミダゾピリジン化合物である縮合イミダゾール化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を提供する。
本発明は、上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤、上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性合併症の予防・治療剤、上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が有効な疾病の予防・治療剤、上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性網膜症の予防・治療剤、上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物からなるアデノシンＡ２受容体拮抗剤及び上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物と薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
本発明は、薬理学上有効量の上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を患者に投与して、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症または上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が有効な疾病もしくはアデノシンＡ２受容体拮抗作用が有効な疾患を予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症または上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が有効な疾病の予防・治療剤もしくはアデノシンＡ２受容体拮抗剤の製造に用いる上記縮合イミダゾール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物の用途を提供する。
本発明は、本願化合物を合成するのに有用な中間体である下記式
0004324338.tif 000003
で表される５−アミノ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン  シュウ酸塩；および本発明化合物ならびに本発明化合物の合成中間体の製法である、下記一般式
0004324338.tif 000004
（式中、Ｌ１はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）式−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または相異なって水素原子、Ｃ２〜Ｃ５アシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、またはＲ６およびＲ７は結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、５）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、
Ｒ３は１）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルキニル基、２）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、３）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、４）置換基を有していてもよいアリール基、５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を意味し、
ＱおよびＷは同一または異なってＮまたはＣＨを意味する。）で表されるアミノピリジン誘導体（Ａ２）と、一般式ＡｒＣＯＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ａｒは１）置換基を有していてもよいアリール基、２）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、３）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリジル基、または４）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリミジル基を意味する。）で表されるアシル化合物を作用させることを特徴とする、下記一般式
0004324338.tif 000005
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；下記一般式
0004324338.tif 000006
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアミノピリジン誘導体（Ａ２）と、一般式ＡｒＣＯＸ（式中、Ｘ、Ａｒは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシル化合物を、ピリジン存在下、作用させることを特徴とする、下記一般式
0004324338.tif 000007
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；上記においてＲ３がＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−２−オキソピリジニル基であるアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；下記一般式
0004324338.tif 000008
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）をＰＯＣｌ３存在下、閉環反応させることを特徴とする、下記一般式
0004324338.tif 000009
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；下記一般式
0004324338.tif 000010
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）を塩酸存在下あるいはアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）の塩酸塩を用いて、閉環反応させることを特徴とする、下記一般式
0004324338.tif 000011
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；下記一般式
0004324338.tif 000012
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシルアミノピリジン誘導体（Ａ３）をＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリドン）中で加熱下、閉環反応させることを特徴とする、下記一般式
0004324338.tif 000013
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；上記においてＲ３がＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−２−オキソピリジニル基であるイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；下記一般式
0004324338.tif 000014
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアミノピリジン誘導体（Ａ２）と、一般式ＡｒＣＯＸ（式中、Ｘ、Ａｒは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアシル化合物反応させ、次いで閉環反応に付すことを特徴とする、下記一般式
0004324338.tif 000015
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；上記においてアミノピリジン誘導体（Ａ２）をワンポット反応でイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）に導くことを特徴とするイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；下記一般式
0004324338.tif 000016
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ａ４）をアミノ化することを特徴とする、一般式
0004324338.tif 000017
（式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるアミノイミダゾピリジン誘導体（Ａ５）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；上記においてＲ３がＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−２−オキソピリジニル基であるアミノイミダゾピリジン誘導体（Ａ５）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；および下記一般式
0004324338.tif 000018
（式中、Ｒ１は１）水素原子、２）水酸基、３）ハロゲン原子、４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、式
0004324338.tif 000019
はジヒドロオキソピリジニルまたはピリミジル基、またはジヒドロまたはテトラヒドロピラジニル基を意味し、Ｒ２、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ｃ２）をアルキル化することを特徴とする、一般式
0004324338.tif 000020
（式中、Ｒ１３はハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を意味し、Ｒ１、式
0004324338.tif 000021
Ｒ２、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。）で表されるイミダゾピリジン誘導体（Ｃ３）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法に関する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＡｒの定義に見られる「置換基を有していてもよい」−例えば置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、その他などにおける−とは、各基が例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどのＣ１〜Ｃ８アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基などのＣ１〜Ｃ８アルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などのハロゲン化アルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基などのアルキルチオ基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、パーヒドロアゼピニル基、ピペラジニル基などの環状アミノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基などのアシルアミノ基；無置換またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたスルファモイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などの無置換または置換アリールスルホニル基；フェニル基、トリル基、アニソリル基などの無置換または置換アリール基；ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基などの無置換または置換ヘテロアリール基；カルボキシアルキル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基などのアルキルオキシカルボニルアルキル基；カルボキシメトキシ基などのカルボキシアルコキシ基；ベンジル基、４−クロロベンジル基などのアリールアルキル基；ピリジルメチル基、ピリジルエチル基などのヘテロアリールアルキル基；メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基；オキソ基などから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義に見られるＣ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ８アルキル基とは、炭素数１−４，１−６または１−８の直鎖あるいは分岐状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、１−メチル−２−エチルブチル基、ｎ−オクチル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−メチル−２−エチルペンチル基等をあげることができる。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義にみられるシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基などの炭素数３−８のシクロアルキル基を意味する。
Ｒ３の定義にみられるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基とは、上に述べたＣ１〜Ｃ４アルキル基にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３−６のシクロアルキル基が結合している基を意味する。
Ｒ２およびＲ３の定義にみられるＣ３〜Ｃ８アルケニル基と、直鎖あるいは分岐状のアルケニル基、例えば１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などを意味する。
Ｒ２の定義にみられるアシル基とは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、アトロポイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、アニソイル基、バニロイル基、ピペロニロイル基、ガロイル基等のヒドロキシカルボン酸若しくはアルコキシカルボン酸から誘導される基又は各種アミノ酸から誘導される基などを意味する。
Ｒ３およびＡｒの定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基やアントラセニル基等を意味する。
Ｒ３およびＡｒの定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子からなる群から選ばれた少なくとも１種が１〜４個含まれている単環または縮合環から誘導される基を意味する。例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンツイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジニル基等を意味する。
なお、上記ヘテロアリール基のうち窒素原子を含有するヘテロアリール基において、窒素原子に隣接する炭素原子上に水酸基が結合している場合は、その互変異性体である−ＮＨ−オキソ体をも意味する。
Ｒ３の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基とは、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ８アルキル基やｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル等の置換基を有していてもよいフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プオピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどのＣ１〜Ｃ８アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基、パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシＣ１〜Ｃ８アルキル基、３−フタリジル等のヘテロアリール基、４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、１−シクロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ８アルキル基などをあげることができる。更に種々の酸アミドとなっていてもよい。要するに生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸となりうるものであれば、いかなるものもカルボキシル基の保護基となり得る。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の定義にみられる「結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５飽和の環状アミノ基とはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン等を意味する。これらの環はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。
ＱおよびＷは同一または異なってＮまたはＣＨを意味し、窒素原子がより好ましい。
ここで、Ｒ１は１）水素原子、２）水酸基、３）ハロゲン原子、４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、好ましくは２）水酸基、３）ハロゲン原子、４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、より好ましくは２）水酸基、４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、さらに好ましくは４）置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味し、さらにより好ましくは５）式−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、または結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）を意味する。
ここで、Ｒ２は１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）式−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または相異なって水素原子、Ｃ２〜Ｃ５アシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味するか、またはＲ６およびＲ７は結合している窒素原子と一緒になって形成されるＣ２〜Ｃ５の飽和の環状アミノ基を意味する。この環は該窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでいてもよく、さらにハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。）、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、５）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、好ましくは１）水素原子、２）ハロゲン原子、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、５）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、より好ましくは１）水素原子、２）ハロゲン原子、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、さらに好ましくは１）水素原子、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、または７）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、さらにより好ましくは１）水素原子、４）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、または６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味し、これより好ましくは１）水素原子、または６）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味し、もっとも好ましくは水素原子を意味する。
ここで、Ｒ３は１）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルキニル基、２）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、３）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、４）置換基を有していてもよいアリール基、５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を意味し、好ましくは２）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、３）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、４）置換基を有していてもよいアリール基、５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基であり、より好ましくは２）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基であり、さらに好ましくは５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基であり、さらにより好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基であり、これより好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、または７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基であり、これよりさらに好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基であり、これよりさらにより好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基であり、もっとも好ましくは１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基または１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基である。
また、Ｒ３は前記の定義を意味するが、Ｒ２がｉ）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、ｉｉ）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味する場合は、Ｒ３はｉ）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、またはｉｉ）置換基を有していてもよいアリール基は意味しないものとする。
この場合において、Ｒ２がｉ）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基、ｉｉ）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基を意味する場合は、
Ｒ３は１）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルキニル基、２）ハロゲン原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８アルケニル基、５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を意味し、好ましくは５）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を意味し、より好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基、または８）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基でそれぞれ置換されているジヒドロオキソまたはテトラヒドロジオキソピラジニル基を意味し、さらにより好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基、または７）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているジヒドロオキソピリミジル基を意味し、これより好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ｂ−２）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、またはｂ−３）置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基意味し、これよりさらに好ましくは６）ａ）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がｂ−１）ハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基であり、もっとも好ましくは１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基または１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル基である。
ここで  Ａｒは１）置換基を有していてもよいアリール基、２）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、３）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリジル基、または４）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリミジル基を意味し、好ましくは１）置換基を有していてもよいアリール基、２）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、３）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリジル基、または４）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリミジル基を意味し、より好ましくは１）置換基を有していてもよいアリール基、２）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または３）ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、さらに窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されているオキソピリジル基を意味し、さらに好ましくは１）置換基を有していてもよいアリール基、または２）置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、さらにより好ましくは置換基を有していてもよいアリール基を意味し、もっとも好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。
本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性体も本発明に包含されることは言うまでもない。さらに本発明には水和物も含まれる。
本発明における薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩または例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
また、本発明化合物群は毒性が低く、安全性が高いという点からも有用である。
本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる場合、経口投与でも、非経口投与でもよい。錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の製剤として投与することができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
本発明の化合物を製剤化するには、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられ滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが用いられる。
また着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。
一方、注射剤、点眼剤等を製造する場合は主薬に、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。この際、必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。該注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが用いられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
また、軟膏剤を製造する場合は、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。
本発明の新規なプリン化合物は一般に知られている方法を組み合わせることによって、製造することができる。以下に本発明化合物群の主な一般的製造方法を掲げる。
［製造方法Ａ］
0004324338.tif 000022
（式中、Ｌ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基を意味する。）
工程Ａ１；本工程は、公知の方法に準じて合成される化合物５−アミノ−４，６−ジハロゲノ−２−ピリミジン１を各種１級アミン誘導体とを溶媒中で反応させて４位のハロゲン原子のみをアミン誘導体と置換し４，５−ジアミノピリミジン誘導体２を製造する工程である。
反応は過剰のアミンを用いるか、反応させるアミンがアルキルアミン、アルキニルアミン、アルキニルアミンおよびアリルアミンの場合はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下に、また反応させるアミンがアリールアミン、ヘテロアリールアミンの場合には触媒量の鉱酸、好ましくは塩酸共存下で行うが、塩酸の非共存化にそのカルボン酸塩を用いて行うこともできる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリドン）；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。上記の反応させるアミンがアリールアミン、ヘテロアリールアミンの場合には、アルコール類と水の混合溶媒を用いることができる。反応温度は用いるアミン誘導体の反応性により変わり、室温〜各溶媒の沸点が好適であるが、さらに好ましくは還流する温度である。
工程Ａ２；本工程は、４，５−ジアミノピリミジン誘導体２にＡｒＣＯＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ａｒは前記を意味する。）を作用させて５−アシルアミノピリミジン誘導体３を製造する工程である。
反応はピリジン中または塩基の存在下に反応に関与しない溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエンなどを用いて、０℃から室温で行われる。
工程Ａ３；本工程は、ピリミジン環上の隣接するアシルアミノ基と置換アミノ基を脱水縮合してイミダゾール環を形成し、プリン誘導体４を製造する工程である。
反応は、オキシ塩化リン中還流下に行われる。また、塩酸存在下に行うこともできる。さらに、ＮＭＰ中で加熱することにより反応させることもできる。
なお、工程Ａ２、Ａ３をワンポット反応で進めることもできる。
工程Ａ４；本工程は、上記プリン誘導体４の６位のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて６−アミノ−８，９−ジ置換プリン誘導体５を製造する工程である。
アミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、反応は封管またはオートクレーブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
反応温度は０〜１５０℃が好適で、さらに好ましくは５０〜１００℃である。
［製造方法Ｂ］
0004324338.tif 000023
0004324338.tif 000024
（式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基を意味する。Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を意味する。）
工程Ｂ１；本工程は、公知の方法で製造される２−アシルアミノ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン誘導体１のニトロ基を接触還元、金属及び金属塩還元、または金属水素化物により還元して、２−アシルアミノ−５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン誘導体２を製造する工程である。
接触還元は水素雰囲気下ラネーＮｉ、Ｐｄ−ＣあるいはＰｔＯ２などの触媒の存在下に常圧、または加圧下に、室温または加温下に行われる。好ましくは、常圧・常温で、より好ましくはラネーＮｉを触媒に、常圧・常温で行われる。使用される溶媒としては、触媒毒にならず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、ジメチルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。金属及び金属塩還元は含水または無水のメタノールまたはエタノールなどのアルコール系、あるいはジオキサン、テトラヒドロフラン溶媒中亜鉛末−塩酸、塩化第一スズ−塩酸、鉄−塩酸などで行われる。金属水素化物による還元はメタノールまたはエタノールあるいはテトラヒドロフラン溶媒中、Ｐｄ−水素化ホウ素ナトリウム、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２−水素化ホウ素ナトリウム、塩化第一スズ−水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて行われる。
工程Ｂ２；本工程は、２−アシルアミノ−５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン誘導体２を１級のアミン誘導体と反応させて、４位のクロル原子のみをアミノ誘導体に置換し、４，５−ジアミノピリミジン誘導体３を製造する工程である。
反応は過剰のアミンを用いるか、反応させるアミンがアルキルアミン、アルキニルアミン、アルキニルアミンおよびアリルアミンの場合はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下に、また反応させるアミンがアリールアミン、ヘテロアリールアミンの場合には触媒量の鉱酸、特に塩酸、の存在下に反応を行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン誘導体の反応性により変わり、室温〜還流が好適であるが、さらに好ましくは還流である。
工程Ｂ３；本工程は、上記２−アシルアミノピリミジン誘導体３の２位のアミノ基の保護基であるアシル基を脱離し、２−アミノピリミジン誘導体４を製造する工程である。
反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、鉱酸またはアルカリ水溶液を作用させは行われる。反応は室温でも進行するが加熱下が好ましい。
この工程は工程Ｂ２のアミノ誘導体との置換条件によっては先の工程Ｂ２で完了することもあり、その場合は省略される。
工程Ｂ４；本工程は、ピリミジン環上の隣接する４位と５位のアミノ基とアルデヒド類とを脱水縮合してイミダゾール環を形成し、プリン誘導体５を製造する工程である。
反応は、５位のアミノ基とアルデヒド誘導体とを縮合してシフの塩基とした後、塩化第二鉄、などを作用させて、閉環することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールの様なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドなどである。反応は０〜１００℃、好適には室温で行われる。シフの塩基製造の際、酢酸を添加することが好ましい。
工程Ｂ５；本工程は、２−アミノプリン誘導体６のアミノ基をザンドマイヤー反応によりハロゲン原子に変換し、２，６−ジハロゲノプリン誘導体６を製造する工程である。
反応は、亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステルでアミノ基をジアゾ化してジアゾニウム基とし、続いてジアニウム基をハロゲン化第一銅によりハロゲン原子へ変換することによって行われる。ジアゾ化反応において亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル類を用いる場合には特に酸は必要とせず、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中にハロゲン化第一銅およびハロゲン化メチレンを加えて加熱下にアミノ基をハロゲン原子に変換できる。本発明においてはハロゲン化第一銅としてはヨウ化第一銅、ハロゲン化メチレンとしてはジヨードメタンを用い、２−ヨードプリン誘導体に変換するのが最も好ましい。
工程Ｂ６；本工程は、６−クロロ−２−ヨードプリン誘導体６の６位のクロル原子をアミン誘導体と反応させて６−アミノ−２−ヨードプリン誘導体８を製造する工程である。
アミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、反応は封管またはオートクレーブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
反応温度は０〜１５０℃が好適で、さらに好ましくは５０〜１００℃である。
工程Ｂ７；本工程は２−ハロゲノプリン誘導体７の２位のハロゲン原子を選択的にエチニル側鎖とカップリング反応を行い、２−エチニレン−６−ハロゲノプリン誘導体８を製造する工程である。
反応は、触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）とヨウ化第一銅および３級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用する３級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ジメチルアニリンなどである。反応温度は０〜１００℃が好適でさらに好ましくは室温である。
［製造方法Ｃ］
0004324338.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基を、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｒ１３はハロゲン原子、水酸基または保護基を有していてもよいカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を意味する。式
0004324338.tif 000026
はピリジニル基、ピリミジル基またはピラジニル基を意味し、式
0004324338.tif 000027
はジヒドロオキソピリジニルまたはピリミジル基、またはジヒドロまたはテトラヒドロピラジニル基を意味する。）
本製造方法Ｃは製造方法ＡまたはＢで得られたＲ３がα−アルコキシ含窒素ヘテロアリール化合物のアルコキシ基を加水分解してα−ヒドロキシ含窒素ヘテロアリール誘導体を製造する方法、あるいはこれらの環の窒素原子に置換基を導入する製造方法である。
工程Ｃ１；本工程は、９−α−アルコキシ含窒素ヘテロアリールプリン誘導体１のアルコキシ基を加水分解して、９−α−ヒドロキシ含窒素ヘテロアリールプリン誘導体２を製造する工程である。
反応は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸の水溶液の存在下に、室温から１００℃で行われる。
工程Ｃ２；本工程は、上で得られた９−α−ヒドロキシ含窒素ヘテロアリールプリン誘導体２の窒素原子に置換基を導入する工程である。
反応は塩基の存在下に溶媒中ハロゲン化アルキル化合物、ハロゲン化フルオルアルキル化合物、アルコキシカルボニルアルキルハロゲン化合物、各種スルホン酸エステル化合物等と反応することにより行われる。
塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムアルコキシドが、溶媒としてはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノンなどを挙げることができる。反応温度は０℃〜１００℃で行われる。
［製造方法Ｄ］
0004324338.tif 000028
（式中、Ｒ２”はＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を意味し、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ２、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基を意味する。）
本製造方法Ｄは、製造方法Ｂで得られた化合物７の２位のハロゲン原子をＣ１〜Ｃ８アルコキシ基に変換する方法である。
反応は、Ｌ２がいかなるハロゲン原子でも進行するが、ブロモ原子が好ましい。ヨード原子誘導体は臭化水素酸溶液と処理すると容易にブロモ誘導体に変換される。
反応はナトリウムまたはカリウムアルコキシドと反応させて行われる。
［製造方法Ｅ］
0004324338.tif 000029
（式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味し、Ｒ１、Ｒ３、Ａｒ、ＱおよびＷは前記定義に同じ基を意味する。）
本製造法は、製造方法Ｂで得られた化合物８のエチニレン基を接触還元により還元してアルキル誘導体を得る方法である。
接触還元は水素雰囲気下ラネーＮｉ、Ｐｄ−ＣあるいはＰｔＯ２などの触媒の存在下に常圧、または加圧下に、室温または加温下に行われる。好ましくは、常圧・常温で、より好ましくはラネーＮｉを触媒に、常圧・常温で行われる。使用される溶媒としては、触媒毒にならず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、ジメチルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。
次に本発明のプリン化合物の優れた効果を説明するために薬理実験例を示す。
新規なプリン化合物の効果
１）アデノシンＡ２ａ受容体結合実験
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．より、アデノシンＡ２ａ受容体を過剰発現させた膜標本を購入し、これを用いて、アデノシンＡ２ａ受容体結合実験をおこなった。購入した膜標本を２２．２μｇ／ｍｌの濃度になるようにＩｎｃｕｂａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を加え、懸濁した。この膜標本０．４５ｍｌに、トリチウムで標識した３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０（５００ｎＭ；３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）０．０２５ｍｌと試験化合物０．０２５ｍｌを加えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、２０ｍＭになるようにＤＭＳＯ溶液で溶解し、Ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒで順次１０倍希釈し使用した。この混合液を２５℃で９０分間静置後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物のＡ２ａの受容体結合（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０）に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、ＩＣ５０を算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（薬物存在下での結合量−非特異的結合量）／（全結合量−非特異的結合量）｝］×１００
全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。非特異的結合は、１００μＭ  ＲＰＩＡ存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量である。
阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた。
実施例５および実施例２０の化合物の阻害定数（Ｋｉ値）は、それぞれ０．００３２および０．００９６であった。
２）アデノシンＡ２ｂ受容体発現細胞における、ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生の抑制を指標とした試験化合物の評価
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体ｃＤＮＡをＣＨＯＫ１細胞で過剰発現させた。この細胞を１．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで２４Ｗｅｌｌのプレートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。アデノシンアゴニストであるＮＥＣＡ（３０ｎＭ）刺激によって産生されるｃＡＭＰ量は、試験化合物共存下では、どの程度抑制されるかを指標として、試験化合物のＡ２ｂ受容体に対する親和性を評価した。つまり、Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢ）（：ｍＭ）（ＮａＣｌ  １１８，ＫＣｌ  ４．８，ＫＨ２ＰＯ４  １．２，ＭｇＳＯ４  １．２，ＣａＣｌ２  ３．４，ＨＥＰＥＳ  １０，ＮａＨＣＯ３  ２５、ｐＨ：７．４）２ｍｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、０．５ｍｌ／ｗｅｌｌで３０分間プレインキュベーションを行う。続いて、Ｒｏ−２０−１７２４（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）６００μＭ、ＮＥＣＡ（１８０ｎＭ）と反応液中の６倍濃い濃度の試験化合物を含む混合溶液を１００μｌ／ｗｅｌｌで加える。この１５分後に、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３００μｌ／ｗｅｌｌ）と反応液を置き換えることにより反応を止める。ｃＡＭＰの測定は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｃＡＭＰ  ＥＩＡ  Ｋｉｔを用いて行った。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求めた。
阻害率（％）＝［１−｛（ＮＥＣＡと試験化合物共存下でのｃＡＭＰ量−ＢａｓａｌのｃＡＭＰ量）／（ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量−ＢａｓａｌのｃＡＭＰ量）｝］×１００
これより、ＩＣ５０を求めた。
実施例５の化合物のＩＣ５０は０．０１１μＭであった。
３）ラット初代培養肝細胞におけるＮＥＣＡ刺激糖産生に対する抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの肝臓からコラゲナーゼ潅流法により肝細胞を分離し、５％子ウシ血清、１０−６Ｍインスリン、１０−７Ｍデキサメサゾンを含むＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅ培地で初代培養する。１日後、肝細胞を１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミンを含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｍＭ）（ＮａＣｌ  １１８，ＫＣｌ  ４．８，ＫＨ２ＰＯ４  １．２，ＭｇＳＯ４  １．２，ＣａＣｌ２  ３．４，ＨＥＰＥＳ  １０，ＮａＨＣＯ３  ２５）ｐＨ  ７．４（ＫＲＢ）で洗浄後、ＫＲＢを加え、３７℃でインキュベートする。３０分後、ＮＥＣＡ（Ｎ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）（最終濃度；０．１μＭ）と被験化合物を同時に加えさらに１時間インキュベートし、インキュベーションメディウム中に放出されたグルコース量を測定した。
実施例５および実施例２０の化合物のＮＥＣＡ刺激グルコース放出抑制のＩＣ５０（μＭ）はそれぞれ０．００７６および０．００８４であった。
４）自然発症糖尿病マウス（ＫＫ−Ａｙ／Ｔａ  Ｊｃｌ）の高血糖に対する作用（単回投与）
動物：各群７例の雄性ＫＫ−Ａｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（日本クレアより購入）。
被検化合物の調製および投与：表１に示した用量の被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、１０ｍｌ／Ｋｇの容量で経口投与した。
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与５時間後に尾静脈より採血し血糖値を測定した。
方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。血液１５μｌを採取し、直ちに０．６Ｍ過塩素酸１３５μｌに混合する。遠心分離（１５００ｇ、１０分、４℃、冷却遠心機ＧＳ−６ＫＲ、ベックマン（株））して得た上清中のグルコースをグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業（株））を用いて測定した。
結果は表１に示した。
結果は投与５時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較を行い、ｐ＜０．０５を有意差有りと判定した。
0004324338.tif 000030
以上のように本発明化合物は、アデノシンＡ２受容体アンタゴニスト作用を有し、糖尿病病態モデルに対して明確な効果を示した。さらに、本発明化合物は、糖負荷試験の耐糖能障害ついての検討においても改善作用を示し、肝臓のみならず末梢でも作用していることが確認された。
次に、本発明の新規なプリン化合物合成法を列記するが、その目的とするところは本発明の理解を容易にするためであり、これらによって本発明がこれらの化合物に限定されるものではないことはいうまでもない。
実施例１
８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000031
（１）Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン塩酸塩の合成
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ；東京化成社製）の水（１００ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ）懸濁液に室温にて５−アミノ−２−メトキシピリジン（８．７ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）を順次加えた後、３時間加熱還流した。放冷後、生じた固形物を濾取、水にて洗浄、５０℃にて風乾し、標記化合物（６．６ｇ，７２％）を赤褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ１−［４−クロロ−６−［（メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−５−ピリミジニル］−３−フルオロベンズアミドの合成
（１）で得た化合物（６．６ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）のピリジン（６６ｍｌ）懸濁液に窒素雰囲気下０−５℃にて塩化３−フルオロベンゾイル（９．６ｍｌ，７９．０ｍｍｏｌ）を８０分間かけて滴下した後、そのまま５時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルにて希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（ｘ１）にて洗浄した。１Ｎ塩酸層を酢酸エチル（ｘ２）にて抽出した後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｘ１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（６．５ｇ，７６％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．
（３）６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−プリンの合成
（２）で得た化合物（４３５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３０ｍｌ）懸濁液を窒素雰囲気下４．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮した。残さを酢酸エチルにて希釈した後、水（ｘ３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｘ２）および飽和食塩水（ｘ１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２４８ｍｇ，６０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
（４）８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミンの合成
（３）で得た化合物（１．０ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）−濃アンモニア水（２０ｍｌ）懸濁液をオートクレーブ中に７０℃にて、１１時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（９２８ｍｇ，９８％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例２
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000032
実施例１で得た８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン（８９０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸水溶液（１２ｍｌ）懸濁液を１００℃にて、１５分間攪拌した。放冷後、反応液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、生じた固形物を濾取、水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（７６７ｍｇ，９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
この化合物（２００ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）をメタノール−４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１０ｄｒｏｐｓ）に溶解し、濃縮した。残さをメタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテルにて結晶化した後、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、塩酸塩（１８９ｍｇ，８５％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３６−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３２３（ＭＨ＋）．
実施例３
５−［８−（３−フルオロフェニル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000033
実施例１の（４）において、アンモニアの代わりにモノメチルアミンを用い、以下実施例２と同様にして合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．１０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３３７（ＭＨ＋）．
実施例４
５−［６−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000034
実施例１の（４）において、アンモニアの代わりにジメチルアミンを用い、以下実施例２と同様にして合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．５６（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３５１（ＭＨ＋）．
実施例５
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩
0004324338.tif 000035
実施例２の５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍｌ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍｌ，３．７６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、０−６℃にて６０−７０％水素化ナトリウム（１３６ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。３０分後、ヨードメタン（０．２９ｍｌ，４．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに攪拌した。２０分後、濃アンモニア水（１０ｍｌ）を加え、室温にて攪拌した。１６時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。水層を酢酸エチル（ｘ４）にて抽出した後、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｘ１）および飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さを酢酸エチルにて懸濁した後、固形物を濾取、酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物のフリー体（７０３ｍｇ）を得た。フリー体をメタノール−４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１．５ｍｌ）に溶解し、濃縮した。残さをメタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテルにて結晶化した後、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（６９７ｍｇ，６０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４６（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３３７（ＭＨ＋）．
実施例６
５−［６−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩
0004324338.tif 000036
実施例４の５−［６−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０−６℃にて６０−７０％水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。１時間後、ヨードメタン（２３μｌ，０．３６９ｍｍｏｌ）を滴下し攪拌した。３０分後、６０−７０％水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を、さらに３０分後、ヨードメタン（２３μｌ，０．３６９ｍｍｏｌ）を追加し、攪拌した。３０分後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、１Ｎ塩酸（ｘ１）にて抽出した。１Ｎ塩酸層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて、ｐＨ＝９−１０に調整し、酢酸エチル（ｘ１）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをメタノール−４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１．５ｍｌ）に溶解し、濃縮した。残さをメタノール−ジエチルエーテルにて結晶化した後、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（９０ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５６（６Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３６５（ＭＨ＋）．
実施例７
８−（３−フルオロフェニル）−２−ヨード−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000037
（１）Ｎ１−（５−アミノ−４，６−ジクロロ−２−ピリミジニル）アセトアミドの合成
Ｎ１−（４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−ピリミジニル）アセトアミド（１００ｇ，０．４０ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１００ｇ，ｗｅｔ）をメタノール（１．５Ｌ）に懸濁した後、水素雰囲気下、常温、常圧にて５時間激しく攪拌した。ニッケルを濾去した後、濾液を濃縮した。残さをメタノール−酢酸エチルにて結晶化した後、結晶を濾取、酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物（４４．６ｇ，５１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．０５（３Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−６−クロロ−２，４，５−ピリミジントリアミン
（１）で得た化合物（１０．０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）−エタノール（３０ｍｌ）懸濁液に室温にて５−アミノ−２−メトキシピリジン（１２．４ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３．０ｍｌ）を順次加えた後、３．５時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、生じた結晶を濾取、水にて洗浄、５０℃にて風乾し、標記化合物（９．２５ｇ，６６％）を赤褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（３）６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−２−プリナミン
（２）で得た化合物（６．０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液に室温にて３−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｍｌ）を順次加えた後、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、トルエンにて２回共沸した。得られた共沸残さをエタノール（６０ｍｌ）に懸濁し、室温にて無水塩化鉄（ＩＩＩ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を加えた後、３．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮した。残さを少量のエタノールにて懸濁し、固形物を濾取、エタノールにて洗浄し、標記化合物（５．２ｇ，７２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．９１（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（４）６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−２−ヨード−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−プリン
（３）で得た化合物のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に室温にて、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（４．４ｍｌ，５４．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（４．４ｍｌ，３２．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、７０℃にて２時間攪拌した。放冷後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸にて希釈し、有機層を濃アンモニア水−飽和塩化アンモニウム水溶液（１：１）（ｘ１）、飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２．９８ｇ，５７％）を赤褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
（５）８−（３−フルオロフェニル）−２−ヨード−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン
（４）で得た化合物（２．９８ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）−濃アンモニア水（３０ｍｌ）懸濁液をオートクレーブ中に７０℃にて、６時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮した。残さをメタノールにて懸濁し、固形物を濾取、メタノールにて洗浄し、標記化合物（２．６９ｇ，９４％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．９２（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
実施例８
５−［６−アミノ−２−ブロモ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000038
実施例７の化合物（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸水溶液（２ｍｌ）懸濁液を１００℃にて、１５分間攪拌した。放冷後、反応液を水にて希釈し、固形物を濾取、水およびエーテルにて洗浄し、標記化合物（７１ｍｇ，７９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例９
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−プロポキシ−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩
0004324338.tif 000039
ナトリウム（３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（３ｍｌ）溶液に９０℃にて、実施例８の化合物（８２ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをメタノール５Ｎ塩酸（３ｄｒｏｐｓ）に溶解し、濃縮した。残さをメタノール−エーテルにて結晶化した後、固形物を濾取、エーテルにて洗浄し、標記化合物（７１ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３８１（ＭＨ＋）．
実施例１０
８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−（１−ペンチニル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000040
実施例７の化合物（２００ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，４２．０μｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ，４２．７μｍｏｌ）および１−ペンチン（６０ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）懸濁液に窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、１８時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を濃アンモニア水−飽和塩化アンモニウム水溶液（１：１）（ｘ１）、飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（１４８ｍｇ，８５％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例１１
８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ペンチル−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000041
実施例１０の化合物（１２７ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０％  含水パラジウム−カーボン（２５ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、常温、常圧にて４．５時間激しく攪拌した。パラジウム−カーボンを濾去した後、濾液を濃縮し、標記化合物（１２２ｍｇ，９５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例１２
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ペンチル−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩
0004324338.tif 000042
実施例１１で得た８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ペンチル−９Ｈ−６−プリナミンを実施例２と同様に処理し、塩酸塩化し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３６−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３９３（ＭＨ＋）．
実施例１３
Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−６−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩
0004324338.tif 000043
１）Ｎ４−（２−プロペニル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミンの合成
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン８ｇ、プロパルギルアミン５ｍｌとジイソプロピルエチルアミン４２ｍｌのブタノール１００ｍｌ溶液を窒素雰囲気下１４０℃で６時間１０分攪拌した。酢酸エチルとＨ２Ｏを反応混合物に加え、この混合物をセライト濾過し、残さを酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグンシウムで乾燥し、残さをシリカゲルカラムクロマトで精製し（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１で溶離）、目的フラクションを濃縮した。残さをジエチルエーテルで結晶化し、薄茶色結晶の標記化合物（４．８ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；２．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
２）６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−プリン
１）で得られたＮ４−（２−プロペニル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミンと塩化３−フルオロベンゾイルとを実施例１の２）と同様に反応させて標記化合物を得た。
３）Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−６−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩
６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−プリン１５０ｍｇと４０％ジメチルアミン水溶液５ｍｌのエタノール５ｍｌ溶液をオートクレーブ中７０℃で１４時間攪拌した。反応混合液中にＨ２Ｏを加え、得られた懸濁液をジエチルエーテルで洗浄濾取し、Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−６−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを得た。５Ｍ塩酸水溶液１ｍｌを本化合物のメタノール懸濁液に室温で加え、このメタノール溶液から溶媒を減圧留去し、得られた懸濁液をジエチルエーテルで洗浄濾取し標記化合物（９７ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５６（６Ｈ，ｂｒｓ），５．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：２９６（ＭＨ＋）．
同様にして実施例１４〜１６の化合物を得た。
実施例１４
８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−６−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル−９Ｈ−プリン塩酸塩
0004324338.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．９３−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６６−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３２２（ＭＨ＋）．
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−６−プリニル］アミン
0004324338.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；０．７４−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．８９−０．９４（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３０８（ＭＨ＋）．
実施例１６
８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−６−プリンアミン塩酸塩
0004324338.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４），５．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（３Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：２６７．９２（ＭＨ＋）
実施例１７
９−アリル−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−プリンアミン塩酸塩
0004324338.tif 000047
プロパギルアミンの代わりにアリルアミンを用いて実施例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９１，１７．２），４．９５（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９１，１０．４），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：２６９．９１（ＭＨ＋）
実施例１８
９−（２−ブチニル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−−プリナミン塩酸塩
0004324338.tif 000048
１）２−ブチニルメタンスルホネート
２−ブチン−１−オール１３８ｇとトリエチルアミン６８３ｍｌの塩化メチレン２．７Ｌ溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド３０５ｍｌを滴下し、窒素雰囲気下０℃にて１時間４０分攪拌した。反応溶液に氷を氷冷下にて加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を１モル塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を濾過後、溶媒を減圧留去して茶褐色油状物（２８０ｇ，９６％）を得た。
２）１−ブロモ−２−ブチン
２−ブチニルメタンスルホネート２８０ｇのジメチルホルムアミド３．５Ｌ溶液に氷冷下リチウムブロマイド４９３ｇを加え、窒素雰囲気下室温にて２時間攪拌した。反応混合物に氷を氷冷下にて加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層をジエチルエーテルで再び抽出し、全有機層を水そして飽和食塩水にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を濾過後、溶媒を減圧留去して茶褐色油状物（１３７ｇ，５４％）を得た。
３）Ｎ，Ｎ−ジホルミル−２−ブチン
１−ブロモ−２−ブチン１３７ｇのジメチルホルムアミド１．３Ｌ溶液に氷冷下ジホルミルイミドナトリウム塩１１７ｇを加え、窒素雰囲気下室温にて３時間５０分攪拌した。反応混合液にテトラヒドロフランを室温にて加え、得られた懸濁液を濾過して結晶を得た。得られた結晶をテトラヒドロフランで洗浄した。全ろ液を、酢酸エチルと水の混合物に加え、抽出した。水層を酢酸エチルにて再抽出し、全有機層を水そして飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を濾過後、溶媒を減圧留去して茶褐色油状物（７７ｇ，６０％）を得た。
４）２−ブチン−１−アミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジホルミル−２−ブチン７７ｇと１０％塩酸−メタノール溶液３９０ｍｌを窒素雰囲気下６５℃で１５分間攪拌した。反応混合液を冷却後ジエチルエーテルを加え、得られた懸濁液をジエチルエーテルで洗浄濾取し、２−ブチン−１−アミン塩酸塩（２６ｇ，４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，５Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｂｓ）．
５）Ｎ１−［４−クロロ−６−（２−プロピニルアミノ）−５−ピリミジニル］−３−フルオロベンズアミド
Ｎ４−（２−プロピニル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン４８．８ｍｍｏｌのピリジン５０ｍｌ溶液に氷冷下、３−フルオロベンゾイルクロリド５．９ｍｌを滴下し、この混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５分攪拌した後、室温でさらに３０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和食塩水で順次洗浄し、全水層を再び酢酸エチルで抽出した。全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去して結晶を得た。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄濾取して白色結晶、Ｎ１−［４−クロロ−６−（２−プロピニルアミノ）−５−ピリミジニル］−３−フルオロベンズアミド５．６４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１２−４．１４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．
次に、Ｎ１−［４−クロロ−６−（２−プロピニルアミノ）−５−ピリミジニル］−３−フルオロベンズアミド５．６４ｇとオキシ塩化リン５６ｍｌの懸濁液を１２０℃で７時間攪拌した。反応溶液からオキシ塩化リンを減圧留去した後、残さを氷水に加えた。この混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をセライト濾過後、再び濾液を酢酸エチルで抽出し、全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。残さをシリカゲルショートクロマトで精製して、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄濾取して薄茶色結晶６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９−（２−プロピニル）−９Ｈ−プリン（２．０８ｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：２８７（ＭＨ＋）．
常法により塩酸塩化して９−（２−ブチニル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６プリナミン塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．７５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．５．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：２８２（ＭＨ＋）．
実施例１９
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩
0004324338.tif 000049
１）２−（アリルオキシ）−５−ニトロピリジン
アリルアルコール（８．６ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に氷冷、窒素雰囲気下、６０−７０％水素化ナトリウム（３．０ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。発泡が無くなったことを確認した後、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１０．３ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した後、酢酸エチル（ｘ１）にて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ３）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮し、標記化合物２４の粗生成物（９．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を黒褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ），６．０３−６．１４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
２）６−（アリルオキシ）−３−ピリジナミン
１）の化合物の粗生成物（９．９ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）−水（１００ｍｌ）−酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に亜鉛粉末（２０ｇ，３０６ｍｍｏｌ）を少量づつ加え、３０分間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｘ１）および飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮し、標記化合物２５の粗生成物（６．７ｇ，８８％）を黒褐色液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ），５．９７−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
３）５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン塩酸塩
化合物（９０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（２ｍｌ）溶液に１０％含水パラジウム−カーボン（１０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱還流した。３０分後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、さらに１．５時間後、１０％含水パラジウム−カーボン（１０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに３日間加熱還流した。パラジウム−カーボンを濾去した後、濾液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｘ１）にて抽出した後、水層を５Ｎ塩酸にて中和した。水層を酢酸エチル（ｘ１）にて抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをメタノール−５Ｎ塩酸（３ｄｒｏｐｓ）に溶解し、濃縮した。残さをメタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテルにて結晶化した後、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物２７（１８ｍｇ，２０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．４５（６Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：４０５（ＭＨ＋）．
実施例２０
１−｛２−［９−アリル−６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−２−プリニル］−１−エチニル｝−１−シクロブタノール塩酸塩
0004324338.tif 000050
１）１−｛２−［９−アリル−６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−２−プリニル］−１−エチニル｝−１−シクロブタノール
９−アリル−６−クロロ８−（３−フルオロフェニル）−２−ヨード−９Ｈ−プリン（５０．０ｇ，１２０．６ｍｍｏｌ）、ヨー化銅（Ｉ）（１．１ｇ，２２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）および１−（１−エチニル）−１−シクロブタノール（１２．７ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）懸濁液に窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン（２５．２ｍｌ、３４３ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）、飽和食塩水（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（４５．０ｇ，９８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．００−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ）．
２）１−｛２−［９−アリル−６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−２−プリニル］−１−エチニル｝−１−シクロブタノール塩酸塩
１−｛２−［９−アリル−６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−２−プリニル］−１−エチニル｝−１−シクロブタノール（４５ｇ，１１６．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（９００ｍｌ）−濃アンモニア水（４５０ｍｌ）懸濁液をオートクレーブ中に７０℃にて、５時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物のフリー体（３１．３ｇ，９８％）を得た。このフリー体をエタノール３００ｍｌに縣濁し、５Ｎ塩酸２６ｍｌを加えて溶解し、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥後標記化合物を３０ｇ得た。収率６４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．８６−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．９５−６．０５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）：３６４．０１（ＭＨ＋）．
実施例２１
５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000051
実施例１の（２）、（３）、（４）及び実施例２と同様の方法で合成した５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）懸濁液にナトリウムメトキシド（１５０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。１５分後、ヨードメタン（０．２６ｍｌ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル＝４０：１、２０：１、１０：１）に供した。粗生成物をエタノールに懸濁した後、固形物を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物のフリー体（３３７ｍｇ）を得た。得られたフリー体をメタノール−４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．４ｍｌ）に溶解し、濃縮した。残さをメタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテルにて結晶化した後、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２７０ｍｇ，５８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．５０（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０９（ＭＨ＋）．
実施例２２
５−［６−アミノ−８−（２−チエニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000052
実施例１の（２）、（３）、（４）及び実施例２、２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．５１（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，３．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２５（ＭＨ＋）．
実施例２３
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，４−ジメチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000053
実施例１、２、２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４２（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５１（ＭＨ＋）．
実施例２４
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000054
実施例１、２、２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．５４（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５１（ＭＨ＋）．
実施例２５
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−エチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000055
実施例２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５１（ＭＨ＋）．
実施例２６
５−［６−（シクロプロピルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000056
実施例１の（４）、２、２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；０．６２−０．６７（２Ｈ，ｍ），０．７２−０．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．２０（１Ｈ，ｂｒ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１１−８．２８（１Ｈ，ｂｒ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７７（ＭＨ＋）．
実施例２７
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000057
実施例２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６７（ＭＨ＋）．
実施例２８
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−ベンジル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000058
実施例２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；５．０４（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１３（ＭＨ＋）．
実施例２９
１−アリル−５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000059
実施例２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．４，１６．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６３（ＭＨ＋）．
実施例３０
２−［５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−２オキソ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸
0004324338.tif 000060
実施例２１と同様の方法で合成した化合物２−［５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−２オキソ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸エチル（６００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、水に溶解した後、５Ｎ塩酸にて中和した。生じた結晶を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（２５２ｍｇ，５７％）を無職固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．６１（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８１（ＭＨ＋）．
実施例３１
４−［５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−２オキソ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジニル］酪酸
0004324338.tif 000061
実施例２１、３０と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０９（ＭＨ＋）．
実施例３２
２−［５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−２オキソ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジニル］アセトアミド
0004324338.tif 000062
２−［５−［６−アミノ−８−（２−フリル）−９Ｈ−９−プリニル］−２オキソ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸（１５０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１０５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）懸濁液を室温にて２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール＝２０：１、１０：１、４：１）に供した。粗生成物をエタノールに懸濁した後、固形物を濾取、エタノールで洗浄し、標記化合物（９６ｍｇ，６４％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．５１（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８０（ＭＨ＋）．
実施例３３
５−［２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−３−イル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000063
実施例１の（４）、２と同様の方法で合成した８−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ハイドロキシエチルアミノ）−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリン（８００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）懸濁液に塩化チオニル（１．１ｍｌ，１５．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて９．５時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸および酢酸エチルにて希釈した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。生じた結晶を濾取、水にて洗浄し、６２０ｍｇの粗結晶を得た。得られた粗結晶を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を放冷後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。生じた結晶を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（２１０ｍｇ，２９％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４９（ＭＨ＋）．
実施例３４
５−［６−アミノ−８−（３−メチルフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000064
実施例１の（２）、（３）、（４）、実施例２、及び実施例５と同様の方法で表記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３３．０１（ＭＨ＋）．
実施例３５
５−［６−アミノ−８−（３−ニトロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000065
実施例１の（２）、（３）、（４）、実施例２、及び実施例５と同様の方法で表記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４４（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６４．００（ＭＨ＋）．
実施例３６
５−［６−アミノ−８−（３−アミノフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・二塩酸塩
0004324338.tif 000066
実施例３５で得られるフリーのアミン（３７１ｍｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ），ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、１０％  Ｐｄ−Ｃ（含水，０．５ｇ）加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物のフリー体を３００ｍｇ得た。このフリーのアミン（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．２ｍｌ）を加え、析出する結晶を濾取し、標記化合物を８４ｍｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４７（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３４．０２（ＭＨ＋）．
実施例３７
Ｎ−［３−［６−アミノ−９−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−９Ｈ−８−プリニル］フェニル］メタンスルホンアミド・塩酸塩
0004324338.tif 000067
実施例３６で得られたフリーのアミン（１００ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、氷令下メタンスルホニルクロリド（２８ｕｌ）を加え、０度で一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体を９０ｍｇ得た。このフリーのアミンをメタノール（２ｍｌ）に溶解し４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．６ｍｌ）加え析出する結晶を濾取し標記化合物５５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．９３（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１１．９９（ＭＨ＋）．
実施例３８
５−［６−アミノ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000068
実施例１の（２）、（３）、（４）、実施例２、及び実施例５と同様の方法で表記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４５（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７．００（ＭＨ＋）．
実施例３９
５−［６−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000069
実施例１の（２）、（３）、（４）、実施例２、及び実施例５と同様の方法で表記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４３（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４７−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５２．９６（ＭＨ＋）．
実施例４０
５−［６−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000070
実施例１の（２）、（３）、（４）、実施例２、及び実施例５と同様の方法で表記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４９．０２（ＭＨ＋）．
実施例４１
３−［６−アミノ−９−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−９Ｈ−８−プリニル］ベンゾニトリル・塩酸塩
0004324338.tif 000071
実施例１の（２）、（３）、（４）、実施例２、及び実施例５と同様の方法で表記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４５（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４３．９９（ＭＨ＋）．
実施例４２
２−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
0004324338.tif 000072
（１）２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン
２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン（２．５ｇ，１６ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え、１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、氷水を加え、セライト濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、シリカゲル濾過し、濃縮し、標記化合物（２．７ｇ，８７％）を褐色固体として得た。
（２）Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−クロロ−３−ニトロ−４−ピリジンアミン
（１）で得た化合物（１０．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（９．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｇ，５４ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）の混合物を室温で２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６．３ｇ，４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．９８（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
（３）Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−クロロ−３，４−ピリジンジアミン
（２）で得た化合物（１．０ｇ）を水（１０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、亜鉛末（１．０ｇ）、酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、シリカゲル濾過、濃縮し、標記化合物（０．８５ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．９５（３Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
（４）Ｎ１−［２−クロロ−４−［（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］−３−フルオロベンズアミド
（３）で得た化合物（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下塩化３−フルオロベンゾイル（１．０ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
（５）４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
（４）で得た化合物（９８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、オキシ塩化リン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６８０ｍｇ，７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；４．０３（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（６）２−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
（５）で得た化合物（１ｇ）、アンモニア−エタノール溶液（２０ｍＬ）の混合物を１５０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２００ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；４．０２（３Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｂｒ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３６．００（ＭＨ＋）．
実施例４３
５−［４−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000073
実施例４２で得られた２−（３−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２９０ｍＬ）と濃塩酸（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で７．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−フォームシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．３９（２Ｈ，ｂｒ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）  ３２１．９４（ＭＨ＋）．
実施例４４
５−［４−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000074
実施例４３で得られた５−［４−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２０ｍＬ）、ヨウ化メチル（２０ｍＬ）を加え室温で１日攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−フォームシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２７ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４５（３Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３５．９８（ＭＨ＋）．
実施例４５
３−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000075
実施例１，２，５と同様にして表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４６（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３６．９７（ＭＨ＋）．
実施例４６
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000076
（１）１−メチル−５−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリドン
0004324338.tif 000077
フラスコ中に５−ニトロ−２−ヒロドキシピリジン（０．５５ｋｇ，３．９３ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．２Ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｋｇ，６．３７ｍｏｌ）を順次加え、発泡が収まるまで撹拌した。さらに３７℃温浴下ｐＴｓＯＭｅ（０．８８ｋｇ，４．７１ｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。
水１１Ｌを滴下した後、氷冷して析出した結晶を濾取し、７０℃で真空乾燥し、黄色粉末の表記化合物５１６ｇ（収率８５％）を得た。
（２）５−アミノ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン  シュウ酸塩
0004324338.tif 000078
オートクレーブに１−メチル−５−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリドン（２５０ｇ，１．６２ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２５ｇ，０．１ｗ／ｗ％），ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）を加え縣濁した。１０ｋｇ／ｃｍ２を保つように水素を導入し、３０分後にリークし、触媒をセライトを用いて濾別し、さらに濾過体をＥｔＯＨ（１．２５Ｌ）で洗浄した。
濾液にシュウ酸（２９３ｇ，３．２ｍｏｌ）を溶かしたＥｔＯＨ（２．５Ｌ）溶液を滴下し、氷浴中で撹拌後、生成した結晶を濾取し、ＥｔＯＨ（１Ｌ）で洗浄した。６０℃で通風乾燥して表記化合物１８２．６ｇを得た（収率５２．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．３０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−３），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−６），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ，Ｈ−４）；融点：２２４−２２６℃
（３）５−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000079
フラスコに、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン  １１８．６ｇ、５−アミノ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン  シュウ酸塩１７０．０ｇ、ＥｔＯＨ  ３６０ｍＬ、精製水２．４Ｌを順次加え、バス温１１０℃で１７時間加熱した。
氷浴にて冷却し、アンモニア水２００ｍＬを注ぎ入れ、１時間撹拌後、結晶を濾過し、水７５０ｍＬで洗い、６０℃で通風乾燥し、表記化合物を粗体として１８８．２ｇ得た。
続いてこの粗体１８８ｇを水１．９Ｌ（１０ｖｏｌ．）に懸濁し、アンモニア水１００ｍＬを加え撹拌した。２時間後、結晶を濾取し、水１Ｌで洗い、６０℃で１８時間通風乾燥し、表記化合物  １５３．８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４２（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ−１’），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２−５），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−３’），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，Ｈ−４’），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−６’），８．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−４）；融点：２５８℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
（４）５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000080
フラスコに、５−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  １４８．９ｇおよびピリジン１４９０ｍＬ（１０ｖｏｌ．）を加え氷冷し、塩化３−フルオロベンゾイル９８．１ｍＬ（１．３８ｅｑ．）を滴下した。
１時間後反応液に水１４９０ｍＬ（１０ｖｏｌ）を注ぎ入れ、減圧留去し、濃縮物にＤＭＥ  ５００ｍＬ、次いで水１４９０ｍＬ（１０ｖｏｌ）を注ぎ入れ、室温撹拌した。生成した結晶を濾取し、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ＝１／５  １６００ｍＬで洗浄し、７０℃で２４時間通風乾燥し、５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  １９６．４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ−１’），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，Ｈ−３’），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，Ｈ−５”），７．７８−７．９０（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ−４），１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ−５）；融点：１７３℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
（４−２）５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（２．０ｇ）にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、８５℃のオイルバスで加熱し、不溶物を熱時濾過した。濾液をアセトニトリル（１１０ｍＬ）で希釈し、再加熱し溶液とした後、４Ｎ−ＨＣｌ（１．３０ｍＬ、０．９７当量）を加えた。さらにアセトニトリル（２０ｍＬ）追加した後、結晶を濾取し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃通風乾燥し、１．５９ｇ（ｙ．７２．５％）の淡青白色粉末結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ−１’），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３’），７．４０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，Ｈ−５”），７．７７−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），９．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−４），１０．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−５）；融点：１９３−１９５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
（５）５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000081
フラスコに、５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  １８６．０ｇ、ＣＨ３ＣＮ  １．９Ｌ、ＰＯＣｌ３  １８６．０ｍＬ（２．０ｍｏｌ，１ｖｏｌ＝４ｅｑ．）を加え、オイルバス（バス温１２０℃）にて約６時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ  ３７２ｍＬを加え、溶解後さらに減圧濃縮した。濃縮終了後ＡｃＯＥｔ  １．９Ｌを加えて希釈し、３０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を９００ｍＬ注ぎ入れた後、水１Ｌ、さらにＡｃＯＥｔ  １．９Ｌを加えて分液した。有機層を水１．９Ｌで洗浄後、減圧濃縮し、灰緑色粉体として５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  １６１．５ｇ（未乾燥）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４４（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ−１’），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−３’），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，５Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−６’），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｈ−２）；融点：２１９℃
（５−２）５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
フラスコに５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・ＨＣｌ塩（５ｇ）、ＮＭＰ（２５ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え抽出した。分液後、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層の１／５量を用いて、以下の結晶化を行った。
この有機層を濃縮した後、濃縮物にＤＭＥ（１０ｍＬ）を加え、５５℃で攪拌下溶解し、水（２０ｍＬ）を加え結晶化させた。結晶をろ取し、５０℃で１６時間乾燥し微褐白色の５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン０．６４ｇ（収率７３．８％）を得た。
（５−３）５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
＊ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ法
５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１４時間加熱撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析し、５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（９０．２％）が生成していることを確認した。
（５−４）５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
＊無触媒法
５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１０時間加熱撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析し、５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（９１．３％）が生成していることを確認した。
（５−４）５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（Ｏｎｅ−ｐｏｔ反応：５−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン→５−［６−クロロ−５−（３−フルオロベンゾイル）アミノピリミジン−４−イル］アミノ−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン→５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン）
フラスコに５−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（１ｇ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）を加え、４０℃で攪拌した。この懸濁溶液に塩化３−フルオロベンゾイル（０．５３ｍＬ，１．１ｅｑ．）を滴下し、さらにＮＭＰ（３．２ｍＬ）を追加し、約１．５時間攪拌した後、反応温度を１１０℃に上げ３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３３ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ）を加え、有機層を飽和食塩水（１６．５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。濃縮物にＤＭＥ（１６．５ｍＬ）を加え、５５℃で攪拌下溶解した後、水（３３ｍＬ）を加え結晶化させた。結晶をろ取し、５０℃で４時間乾燥し微褐白色の５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  ０．９４ｇ（２工程収率６６．７％）を得た。
（６）５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000082
オートクレーブに５−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノンの粗結晶（湿体）１６０．０ｇ（含量９６．０％，正味１５５ｇ），ＤＭＥ  ２６００ｍＬ，濃アンモニア水（２８−３０％）１３００ｍＬを投入し、外温設定７５℃にて加熱した。一時間半後、外温設定を９０℃に上げ、加熱開始から計８時間半撹拌した。
反応液にイオン交換水６．５Ｌを加え、氷冷したのち、析出した結晶を濾取し、水５００ｍＬで洗浄し、乾燥して標記化合物１３５．０ｇを得た。
（７）５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・２Ｈ２Ｏ
0004324338.tif 000083
フラスコに５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノンの粗結晶１３０ｇ，メタノール変性エタノール［ＥｔＯＨ  ２０００ｍＬに対しＭｅＯＨ５０ｇの割合で混合］１．３Ｌ、水１．３Ｌを投入し、水浴９０℃にて加熱した。
ヒーターを切り、徐々に温度を下げながら攪拌し、析出した結晶を濾取し、メタノール変性エタノール２００ｍＬで洗浄した。減圧乾燥し、標記化合物１１９．１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ−１’），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．６０（ｍ，６Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−６’），８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；融点：２４４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
実施例４７
６−クロロ−９−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン
0004324338.tif 000084
（１）Ｎ−（６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）アミン
0004324338.tif 000085
５−ニトロ−４，６−ジクロロピリミジン（８．０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）懸濁液に室温にて４−アミノ−２−クロロピリジン（８．０ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ）を順次加えた後、４時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチル（１６０ｍｌ）で希釈し、水１６０ｍｌ及び飽和食塩水で洗い有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテルで懸濁して生じた固形物を濾取、風乾し、標記化合物（２．２ｇ，１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｓ）
（２）Ｎ４−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン
0004324338.tif 000086
Ｎ−（６−クロロ５−ニトロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジル）アミン（２．２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）をエタノール４４ｍｌ、酢酸４．４ｍｌに懸濁し、０度で亜鉛粉末２．２ｇをゆっくり加えた。反応液を室温にし、１時間攪拌した後、不要物を濾過した。濾液を濃縮し、水で懸濁し生じた固形物を濾取、風乾し、標記化合物の粗体２．５ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．９），７．８４（１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．１２（１Ｈ，Ｊ＝５．５），８．１３（１Ｈ，ｓ）
（３）Ｎ１−［４−クロロ−６−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−５−ピリミジニル］−３−フルオロベンズアミド
0004324338.tif 000087
Ｎ４−（２−クロロ−４−ピリジル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン（２．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下０−５℃にて塩化  ３−フルオロベンゾイル（１．３ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した後、そのまま１２時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチル（１００ｍＬ）にて希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（×１）にて洗浄した。１Ｎ塩酸層を酢酸エチル（×２）にて抽出した後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２．３ｇ，６２％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７），８．６０（１Ｈ，ｓ）
次に、Ｎ１−｛４−クロロ−６−［（２−クロロ−４−ピリジル）アミノ］−５−ピリミジニル｝−３−フルオロベンズアミド（２．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下で濃縮した。残さを酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈した後、水（×３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）および飽和食塩水（×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、目的の標記化合物（１．０，４６％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８，５．３Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
実施例４８
９−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000088
実施例４７の６−クロロ−９−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（３２５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）−濃アンモニア水（５ｍＬ）懸濁液をオートクレーブ中に８０℃にて、１１時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（×１）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２２９ｍｇ，７５％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；５．７５（２Ｈ，ｂｒ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例４９
８−（３−フルオロフェニル）−９−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−ピリジル｝−９Ｈ−６−プリンアミン
0004324338.tif 000089
金属ナトリウム２００ｍｇを８０℃で４−メトキシベンジルアルコールに溶解し、実施例４８の９−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−プリナミン（５９６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残さを酢酸エチルとヘキサンの混合液に懸濁し、生じた固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（６９０ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．８０（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｂｓ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
４−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000090
実施例４９の８−（３−フルオロフェニル）−９−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−ピリジル｝−９Ｈ−６−プリンアミン（６９０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸３．５ｍｌに溶解し室温で３０分反応させた。反応液を水で希釈し生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄乾燥して標記化合物（５１０ｍｇ，７５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３２−７．５４（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５１
４−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000091
実施例５０の４−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム６４ｍｇ、ヨウ化メチル１５ｕｌを加え６０度で２時間反応させた。反応液を冷却し不溶物を濾別後濃縮乾固した。残さをシリカゲルカラムで精製し（酢酸エチルで溶出）濃縮後標記化合物（３０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．５３（３Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｂｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．１Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＦＡＢ）３３７（ＭＨ＋）．
実施例５２
８−（３−フルオロフェニル）−９−（４−ピリジル）−９Ｈ−６−プリンアミン
0004324338.tif 000092
実施例４８の９−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−プリナミン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム８．２ｍｇと１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えた。室温、水素下で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、触媒を濾別後減圧下で濃縮した。残さを水で懸濁し生じた沈殿物を濾取し標題化合物（３５ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；５．８２（２Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＦＡＢ）３０６（ＭＨ＋）．
実施例５３
５−［８−３（フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000093
実施例４６の５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、亜硝酸イソアミル１．２ｍｌを加え２時間加熱還流した。反応液を冷却後減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムで精製した。酢酸エチルで目的物を溶出し、溶媒を留去して標記化合物（３４０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．６２（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．７），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），９．００（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２２（ＭＨ＋）．
実施例５４
Ｎ−［９−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
0004324338.tif 000094
（１）２−［（６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジニル）アミノ］エチルシアニド
0004324338.tif 000095
５−ニトロ−４，６−ジクロロピリミジン（２０．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）懸濁液に室温にて２−シアノエチルアミン（１５．９ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１３ｍＬ）、メタノール３０ｍｌの混合溶液を０度で加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を水、酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水４００ｍｌ及び飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテルで懸濁して生じた固形物を濾取、風乾し、標記化合物（１８．７ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）
（２）２−［（５−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］エチルシアニド
0004324338.tif 000096
２−［（６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジニル）アミノ］エチルシアニド（１８．７ｇ，８２．２ｍｍｏｌ）をエタノール１８０ｍｌ、水１８０ｍｌ、酢酸１８ｍｌに溶解し、０度で亜鉛粉末をゆっくり加えた。反応液を室温にし３０分攪拌後、不溶物を濾別し減圧濃縮した。残さを酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残さをジエチルエーテルで懸濁し析出する固体物を濾取し標題化合物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（４４．６ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
（３）Ｎ１−｛４−クロロ−６−［（２−シアノエチル）アミノ］−５−ピリミジニル｝−３−フルオロベンズアミド
0004324338.tif 000097
２−［（５−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］エチルシアニド（１０．０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）をピリジン６３ｍｌに溶解し、３−フルオロベンゾイルクロリド４．３ｍｌを０度で加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後ジエチルエーテルで懸濁し、析出する固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を８．９ｇ得た。収率８７％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｂｓ），７．３０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ｂｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
（４）２−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］エチルシアニド
0004324338.tif 000098
Ｎ１−｛４−クロロ−６−［（２−シアノエチル）アミノ］−５−ピリミジニル｝−３−フルオロベンズアミド（８．９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１４０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下で濃縮した。残さを酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈した後、水（×３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）および飽和食塩水（×１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをジエチルエーテルにて懸濁し、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（４．１ｇ，４９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）７．４５−７．５７（３ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
（５）２−［６−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］エチルシアニド
0004324338.tif 000099
２−［６−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］エチルシアニド（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に室温にて、４０％ジメチルアミン水溶液を０度で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後残さをジエチルエーテルで懸濁し、析出する固体を濾取、エーテルで洗浄して標題化合物（７４０ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３２（６Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
（６）Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
0004324338.tif 000100
２−［６−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］エチルシアニド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム１４．１ｍｇ（６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）を０度で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さにジエチルエーテルを加え、析出する固体を濾取し、標題化合物（８０ｍｇ，９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．３０（６Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
次に、Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−６−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３０９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２ｇ、３，６−ジクロロピリダジン１．１ｇを加えて８０度で２時間攪拌した。反応液を冷却後酢酸エチル１００ｍｌで希釈し不溶物を濾別した。濾液を濃縮乾固し、残さをシリカゲルカラムで精製した。酢酸エチルで溶出し、減圧濃縮後目的の標題化合物（８０ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．５０（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１２（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７０（ＭＨ＋）．
実施例５５
Ｎ−［８−（３−フルオロフェニル）−９−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−９Ｈ−６−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
0004324338.tif 000101
実施例５４のＮ−［９−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を無水メタノール５ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド（１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を冷却後減圧濃縮し、水で懸濁し析出する固体を濾別して標記化合物（３５ｍｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；３．４０（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
実施例５６
５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000102
実施例１９で得られた化合物を、実施例２１と同様の方法で処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．６３（６Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），６．２０−６．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｓ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＦＡＢ）４１９（ＭＨ＋）．
実施例５７
５−（６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１−エチニル］−９Ｈ−９−プリニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン・塩酸塩
0004324338.tif 000103
実施例２１と同様の方法で処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），６．１０（２Ｈ，ｂｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．７Ｈｚ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＦＡＢ）４３１（ＭＨ＋）．
実施例５８
９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−８−（２−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000104
（１）Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン
0004324338.tif 000105
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン４０ｇと５−アミノ−２−メトキシピリジン６０．５ｇのエタノールと水の１対１混合液８００ｍＬに室温下で濃塩酸水４０ｍＬを滴下した。この混合物を１３０度で７時間２０分攪拌し、反応混合物に室温で水８００ｍＬを加えた。得られた懸濁液を濾過して粗結晶を得た後、この粗結晶からジメチルホルムアミドと水を用いた再結晶により標記化合物の緑茶色結晶物３２．７ｇ（５３％ｙ．）を得た。
（２）５−（６−クロロ−９Ｈ−９−プリニル）−２−ピリジル  メチルエーテル
0004324338.tif 000106
Ｎ４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−６−クロロ−４，５−ピリミジンジアミン３２．７ｇのジメチルホルムアミド４００ｍＬ懸濁液に室温下で濃塩酸水１０．８ｍＬを滴下し、この混合物を室温で４０分間攪拌後、さらに１００度で２０分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して得られた懸濁液を濾過して得た粗結晶からジメチルホルムアミドと水を用いた再結晶により標記化合物の灰色結晶物２５ｇ（７４％ｙ．）を得た。
（３）９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000107
５−（６−クロロ−９Ｈ−９−プリニル）−２−ピリジル  メチルエーテル２５ｇ、濃アンモニア水２５０ｍＬ、ジメトキシエタン５００ｍＬの混合物を７０度で４時間攪拌し、得られた懸濁液を濾過して標記化合物の白色結晶２１．２ｇ（９１％ｙ．）を得た。
（４）８−ブロモ−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン
0004324338.tif 000108
９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン２１．２ｇのジメチルホルムアミドと水の１対１（１．６Ｌ）混合物に室温下でブロミン９．０３ｍＬを滴下した。この混合物を室温で７時間２５分攪拌し、反応混合物を濾過して黄色結晶を得た。得られた黄色結晶のメタノールとテトラヒドロフランの１対１（６００ｍＬ）懸濁液を室温で一晩攪拌し、この懸濁液を濾過して標記化合物の白色結晶物１２．３ｇ（４４％ｙ．）を得た。
次に、８−ブロモ−９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン５００ｍｇ、トリ−ｎ−ブチル（２−ピリジル）スズ１．１５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１８０ｍｇと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１４ｕＬのキシレン（１５ｍＬ）溶液を１５０度で２４時間４０分攪拌した。反応混合物に少量の塩化メチレンとメタノールを加え、この混合物をセライト濾過した。ろ液をショートカラムクロマトで精製して目的化合物の茶色結晶物３５１ｍｇ（７１％ｙ．）を得た。
実施例５９
５−［６−アミノ−８−（２−ピリジル）−９Ｈ−９−プリニル］−２−ピリジノール
0004324338.tif 000109
９−（６−メトキシ−３−ピリジル）−８−（２−ピリジル）−９Ｈ−６−プリナミン３５０ｍｇと濃塩酸水６ｍＬの混合物を１０５度で１時間４５分攪拌した。得られた黄茶褐色油状物から溶媒を減圧留去して黄茶褐色結晶を得た。得られた結晶物をエタノールで濾取して標記化合物の茶褐色結晶物７７ｍｇ（２３％ｙ．）を得た。
実施例６０
５−［６−アミノ−８−（２−ピリジル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000110
５−［６−アミノ−８−（２−ピリジル）−９Ｈ−９−プリニル］−２−ピリジノール１５０ｍｇ、ナトリウムメトキシド１３３ｍｇとヨウ化メチル３０６ｕＬのメタノールとテトラヒドロフランの１対１２０ｍＬ混合溶液を室温で２時間３５分攪拌した後、さらに６０度で４５分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、この混合物を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、全水層を酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して得た残さから溶媒を減圧留去して標記化合物の茶色結晶物９０ｍｇ（５８％ｙ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４４（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．４９−８．５０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）．
実施例６１
２−（３−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
0004324338.tif 000111
（１）Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジル）アミン
0004324338.tif 000112
２−クロロ−３−ニトロピリジン１５ｇ、５−アミノ−２−メトキシピリジン１１．７ｇと炭酸カリウム２６．１ｇのジメチルホルムアミド１５０ｍＬ溶液を室温で４時間２５分攪拌後、さらに７０度で３時間１０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、この混合物を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この残さをショートカラムクロマトで粗精製し、得られた黒茶褐色油状物からジエチルエーテルを用いて標記化合物の赤褐色結晶物９．１０ｇ（３９％ｙ．）を得た。
（２）Ｎ２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，３−ピリジンジアミン
0004324338.tif 000113
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジル）アミン９．１０ｇと１０％パラジウムカーボン粉末１ｇのメタノールと酢酸エチルの１対１（２００ｍＬ）混合溶液を水素下、室温で１２時間２０分攪拌した。反応混合物をセライト濾過して、残さをショートカラムクロマトで精製して粗結晶を得た。得られた粗結晶をジエチルエーテルで濾取して標記化合物の茶褐色結晶物４．５２ｇ（５７％ｙ．）を得た。
次に、Ｎ２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，３−ピリジンジアミン２．５ｇ、３−フルオロベンズアルデヒド１．２４ｍＬと酢酸３．３ｍＬのメタノール２５ｍＬ溶液を室温で５０分間攪拌した。反応混合物から減圧下溶媒留去後、残さをトルエンで３回共沸して橙色結晶物を得た。得られた結晶物に無水塩化鉄（ＩＩＩ）２．０６ｇのエタノール２５ｍＬ懸濁液を室温で加え、９５度で１時間３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、この混合物をセライト濾過した。残さを酢酸エチルで１回抽出して、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、そして飽和食塩水で１回、順次洗浄した。残さから溶媒を減圧留去して得た茶褐色油状物をショートカラムクロマトで精製して標記目的化合物の濃緑色結晶物１．８０ｇ（４８％ｙ．）を得た。
実施例６２
５−［２−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジノール
0004324338.tif 000114
２−（３−フルオロフェニル）−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．８０ｇと４７％臭化水素酸２０ｍＬの混合物を１００度で３時間３５分攪拌した。反応混合物から減圧下溶媒留去して茶褐色油状物を得た。この油状物をトルエンで３回共沸して得た茶褐色油状物から、メタノールを用いて結晶を濾取して標記化合物の緑茶褐色結晶物１．０７ｇ（６３％ｙ．）を得た。
実施例６３
５−［２−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン
0004324338.tif 000115
５−［２−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジノール２５０ｍｇ、ナトリウムメトキシド１７７ｍｇとヨウ化メチル３０６μＬのメタノールとテトラヒドロフランの１対１（１０ｍＬ）混合溶液を室温下１日攪拌した。酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗結晶を得た。得られた粗結晶をジエチルエーテルを用いて濾取して標記化合物の茶褐色結晶物１６０ｍｇ（６１％ｙ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４６（１Ｈ，ｓ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）．