(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）パズフロキサシン又はその塩、
（ｂ）核、
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、
（ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、
（ｅ）崩壊剤、
（ｆ）流動化剤
を含有し、成分（ｄ）が表面に被覆したパズフロキサシン細粒剤。
【請求項２】
成分（ｂ）が、５０〜４００μｍに整粒又は造粒された粒子である請求項１記載のパズフロキサシン細粒剤。
【請求項３】
成分（ｃ）のＨＬＢ値が、３〜１５である請求項１又は２記載のパズフロキサシン細粒剤。
【請求項４】
成分（ｄ）が、ポリエチレングリコールである請求項１〜３のいずれか１項記載のパズフロキサシン細粒剤。
【請求項５】
成分（ｅ）が、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムから選ばれる一種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載のパズフロキサシン細粒剤。
【請求項６】
成分（ｆ）が、含水二酸化ケイ素又はタルクである請求項１〜５のいずれか１項記載のパズフロキサシン細粒剤。
【請求項７】
成分（ｂ）に、成分（ａ）、（ｃ）、（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さらに加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製される請求項１〜６のいずれか１項記載のパズフロキサシン細粒剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、速やかで安定した溶出特性を有するパズフロキサシンの細粒剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口投与用の固形医薬製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが広く用いられている。散剤のうち、粒度規格の厳密な細粒剤は、調剤が容易で、服用しやすいことから広く採用されている。
【０００３】
細粒剤の造粒工程において、結合剤は、水溶液として用いられる場合が多い。そのため、製剤化の工程において水と接触することで、容易に水和物を生成したり、あるいは、加水分解等の化学的な分解を受けやすい薬物の造粒法として、乾式圧縮造粒法及び加熱により溶融する結合剤を用いて造粒する加熱撹拌造粒法（以下、溶融造粒）が知られている。
この溶融造粒において、結合剤としてショ糖脂肪酸エステル等のポリヒドロキシ化合物のエステルを用い得ることが知られている。（特表平２−５０２７２９号公報）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、溶融造粒の結合剤にショ糖脂肪酸エステルを用いた場合、製造時の溶出性は良好であるが、経時的に溶出が遅延することが判明した。
【０００５】
本発明の目的は、ショ糖脂肪酸エステルを用い、溶融造粒法により造粒されるパズフロキサシン固形製剤において、経時的に溶出性の低下しない細粒剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記課題を解決すべく種々検討した結果、核、パズフロキサシン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー及び流動化剤により調製される細粒剤は、経時による溶出の遅延が防止されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）パズフロキサシン又はその塩、
（ｂ）核、
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル、
（ｄ）ポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、
（ｅ）崩壊剤、
（ｆ）流動化剤
を含有するパズフロキサシン細粒剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられるパズフロキサシンは水和物が存在するが、これらはいずれも本発明に用いられる。
【０００９】
パズフロキサシンの配合量は特に制限されないが、０．１〜４０重量％が好ましく、１０〜２０重量％が特に好ましい。また、パズフロキサシンは、塩の形態でも使用でき、パズフロキサシンの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ' −ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１０】
本発明のパズフロキサシン細粒剤に使用される核としては、その大きさが５０〜４００μｍ、好ましくは、１５０〜２５０μｍに整粒若しくは造粒された、結晶セルロース、乳糖・結晶セルロース、結晶乳糖、精製白糖、食塩及び酒石酸等が挙げられ、特に精製白糖が好ましい。かかる核の配合量は特に限定されないが、３５〜７５重量％が好ましく、４５〜６５重量％が特に好ましい。
【００１１】
本発明のパズフロキサシン細粒剤に使用されるショ糖脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢ値(Hydrophilic Lipophilic Balance)が３〜１５のもの、特に３〜７のものが好ましく、さらにＨＬＢ値が３のショ糖ステアリン酸エステルが好ましい。また、きめ細かい造粒を行うために、このショ糖脂肪酸エステルは微粉砕されたものであることが好ましい。ショ糖脂肪酸エステルの配合量は、３〜１５重量％が好ましく、６〜８重量％が特に好ましい。
【００１２】
本発明のパズフロキサシン細粒剤に使用されるポリエチレングリコールとしては、平均分子量が２６００〜２５０００のものが好ましく、平均分子量７３００〜９３００のものが特に好ましい。また、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、具体的には、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコールなどが挙げられる。また、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーは、それぞれ単独で用いても、併用してもよく、また、溶融造粒で形成した粒子の表面に被覆する際に用いられるため、分散・混合されやすい粉末状のものであることが好ましい。
ポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーの配合量は、溶出遅延防止効果の点から、２〜１０重量％が好ましく、３〜７重量％が特に好ましい。
【００１３】
本発明のパズフロキサシン細粒剤に使用される崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン（部分α化デンプン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどが挙げられ、それらを一種または二種以上組み合わせて使用してもよい。好ましいものとして、部分α化デンプンが挙げられる。
崩壊剤の配合量は、溶出遅延防止効果の点から、５〜２５重量％が好ましく、８〜１８重量％が特に好ましい。
【００１４】
本発明のパズフロキサシン細粒剤に使用される流動化剤としては、含水二酸化ケイ素及びタルクが挙げられ、含水二酸化ケイ素がより好ましい。
流動化剤の配合量は、０．３〜３重量％が好ましく、０．７５〜１．５重量％が特に好ましい。
【００１５】
次に、本発明のパズフロキサシン細粒剤の製造法について説明する。
本発明のパズフロキサシン細粒剤の製造法は、溶融造粒法が好ましい。すなわち、成分（ｂ）に成分（ａ）、（ｃ）、（ｅ）を加えて加熱することにより粒子を形成し、さらに加熱しながら、その粒子の表面に成分（ｄ）を被覆し、冷却後、成分（ｆ）を添加することにより調製される。より詳細には、核を、ジャケット付きの撹拌造粒機及び転動流動造粒乾燥機などの造粒機に投入し、造粒機のジャケット温度をショ糖脂肪酸エステルの融点以上に設定して加熱、撹拌する。核を十分加温した後、パズフロキサシン、崩壊剤及びショ糖脂肪酸エステルの混合物を徐々に投入する。このときショ糖脂肪酸エステルが溶融し、核にパズフロキサシン及び崩壊剤が付着する。その後十分に造粒が進んだことを確認した後、造粒機にポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーを徐々に投入する。このときポリエチレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが溶融し、先の造粒物の表面に被覆される。十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から造粒物を排出し、徐冷しながら篩過する。この後、流動化剤を添加し、混合して目的とするパズフロキサシン細粒剤を得る。
【００１６】
【実施例】
以下に本発明を比較例、実施例及び試験例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
転動流動造粒乾燥機（マルチプレックス MP-10：パウレック製）に、精製白糖（シュクレーヌ３０，８０／１００：塩水港製糖製）５６２．５ｇを投入し、撹拌しながら加熱する（ジャケット温度を８５℃に設定）。品温が８０℃に達した後、パズフロキサシン２００ｇ、部分α化デンプン（PCS, PC-10：旭化成製）５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-sol：旭化成製）５０ｇおよびショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステルS-370F：三菱化成製）８０ｇの混合したものを徐々に投入する。その後十分に造粒が進んだことを確認した後、次にジャケット温度設定は８５℃のままで撹拌させながら、造粒機にポリエチレングリコール（マクロゴール6000P：日本油脂製）５０ｇを徐々に投入する。十分に被覆が進んだことを確認した後、造粒機から排出し、徐冷しながら３０Ｍ篩過する。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素（カープレックス♯８０：塩野義製薬製）７．５ｇを混合し、細粒剤を得た。
【００１８】
実施例２〜６
実施例１と同様の方法で表１に示す処方の細粒剤を得た。
【００１９】
【表１】
0004299385.tif 000002
【００２０】
比較例１〜２
実施例１と同様の方法で表２に示す処方の細粒剤を得た。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
試験例１
実施例１および比較例１〜２の細粒剤を４０℃，７５％RH（相対湿度）の条件下で３ヶ月保存したときの、各々の溶出試験を行った。溶出試験条件はＪＰ１３溶出試験法第２法に準じた。試験液には０．１Ｍ酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を用い、回転数は７５回転とした。細粒剤０．５ｇ、６試料につき試験を行い、試験開始１０分後における６試料の溶出率の平均値を求めた。製造時の溶出率を１００としたときの４０℃，７５％RH、３ヶ月保存後の値を表３に示す。
【００２３】
【表３】
0004299385.tif 000004
【００２４】
表３から明らかなように、成分（ｃ）ショ糖脂肪酸エステルに加えて、成分（ｅ）崩壊剤と成分（ｄ）ポリオキシエチレングリコール又は／及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーの両者を併用して得られる本発明のパズフロキサシン細粒剤は、良好な溶出性が長期間にわたり維持されることがわかる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明のパズフロキサシン細粒剤は、パズフロキサシンの溶出の遅延が防止され、安定した溶出性を示す製剤である。