(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる装置間での微少滴定量板（ＭＴＰ）輸送のためのモジュール内輸送システムと、入力および出力バッファ（ＥＡＰ）を介して各個のモジュール（Ｍ）間の非同期的板移送ための少なくとも１つの中央輸送システム（ＴＳ）とを有し、検体を準備するないし検体を導入するための、ないし光学的読出しないし板保管のための装置、ないし、さらに処理ステップあるいは読出しステップのための装置を有するモジュールを具備する、好ましくは高スループットスクリーニング、診断ないし組合せ化学における使用のための微少滴定量板輸送および取扱いのための輸送システムにおいて、
前記モジュール内輸送システムは、
前記入力および出力バッファ（ＥＡＰ）の機能を有するとともに、一つの微少滴定量板（ＭＴＰ）を導入し、かつ他の微少滴定量板（ＭＴＰ）を導出する２つの板位置を有する回転テーブル（ＤＴ）と、
前記微少滴定量板（ＭＴＰ）を前記少なくとも１つの中央輸送システム（ＴＳ）から持ち上げ、該微少滴定量板（ＭＴＰ）を前記回転テーブルに搬送する停止・スライド装置とを含む、輸送システム。
【請求項２】
入力および出力バッファ（ＥＡＰ）および輸送ユニット（ＴＲＳ）がモジュール（Ｍ）に設けられる請求項１に記載の輸送システム。
【請求項３】
少なくとも１つのモジュール（Ｍ）は、外的に標準化されたインターフェースを有するローカルコンピュータ（ＰＣ）と接続され、輸送ないし処理ないし積込みないし光学的読出しは、これらのインターフェースを介してマスターコンピュータ（ＬＲ）により制御される、請求項１又は２に記載の輸送システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
この発明は、微少滴定量板輸送および取扱い装置に関する。ここで、微少滴定量板は、医学的診断等における薬剤の開発のために試験ないし処理される検体のための標準化されたキャリヤを意味する。
【０００２】
従来技術
この分野の従来技術は、実質的に以下の出版物に述べられている。
１．「高スループットスクリーニングにおけるオートメーションおよびロボット工学とともに加速する薬剤発見過程」  編者  ジョン  Ｐ．デルビン  １９９７年  マーセルデッカー社  ＩＳＢＮ  ０−８２４７−００６７−８。
【０００３】
２．「実験室オートメーションニュース」における例  編者  ロビン  Ａ．フェルダー  ヘルスサイエンスセンター  シャーロッツビレ  バージニア  ２２９０８。
【０００４】
３．「微少板標準化レポート３」  ジャーナルオブバイオモレキュラースクリーニング  第１巻  Ｎｏ．４  １９９６年
４．「スペクトル学スペシャル  Ｎｏ．６」薬学研究  １９９７年  スペクトル学出版社  ｍｂＨ  ハイデルベルク  ＩＳＳＮ  ０９４３−７０９６（"Spektrum der Wissenschaft Spezial Nr. 6," Pharmaforschung 1997, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesallschaft mbH, Heidelberg, ISSN 0943-7096...)。
【０００５】
５．「産業ロボット」  クルーザー／ルーテンバーグ／メイブナー／ツルケンブロット  １９９４年  スプリンガー出版  ＩＳＢＮ  ３−５４０−５４６３０−８("Industrieroboter [Industrial Robots]", Kreuzer / Lugtenburg / MeiBner / Trukenbrodt 1994, Springer Verlag ISBN 3-540-54630-8）。
【０００６】
以下の略語を以降使用する。
ＨＴＳ  高スループットスクリーニング
ＭＴＰ  微少滴定量板
ＳＰＳ  格納プログラム制御
多数の試料の分析は、医学的診断と同様、医薬物質の開発において繰り返し発生する仕事である。
新たな医薬物質の開発は、長年にわたってなされ、高いコストを必要とする過程である。このような過程において、適切な医薬物質がターゲット構造（ターゲット）として求められている（従来技術文献４参照）。適切な生化学的決定反応（検定）を用いることにより、ターゲットと適切な結合相手との間の反応を定量的に検出することが可能である。
【０００７】
現在、活性薬剤の薬学的産業ライブラリにおいて３０万から１００万の異なる純物質が存在する。これらの物質から、各新しいターゲットに対して、適切な検定により結合相手あるいは配位子が特定されなければならない。このようなプロセスは、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）として知られている。この種のスクリーニングにおいては、検定で陽性反応を示す物質が少量（典型的には総量で０．５％から１％）である。このような主要体制は、引きつづいてなされる薬物の開発の基礎をなす。
【０００８】
医学的診断において、感染、疾患、遺伝的気質等の決定を、多数の個人的検体（この場合、殆どが血液検体、尿検体等）の標準決定反応に基づく分析を通してなす際、同様な環境が生じる。この一例としては、感染に関し、ドナー血液の血液バンクにおいてスクリーニングを行うこと、および感染あるいはその他の病気の症状に関し、リスクグループにおいてルーチン検査をおこなうことである。
【０００９】
生化学の分野における応用のその他の領域は、組合せ化学の領域である。この場合、適切な技術により、数百の別個の個人的物質が平行合成により同時に発生され、処理され、引き続いて特性づけられることになる。
【００１０】
検体キャリヤー標準が大量の検体の平行処理のために開発されてきている。それは標準寸法と、９６溜め、３８４溜め、および１５３６溜め格子（従来技術文献３参照）を有する微少滴定量板（ＭＴＰ）である。このような装置により多くの個人的検体の平行処理が可能になる。そのようなＭＴＰに対する分析は、検定プロトコルの自動運転により実行される。この種のプロトコルは、例えば物質の溶解および混合、所定の期間の温置、適切な分析装置による測定値の決定を含む所定数の処理ステップを有している。この用途のために、溶解、ピペット移動、混合、温置、および測定を行う自動検定処理装置（従来技術文献２参照）がある。
【００１１】
典型的なＨＴＳシステムとしては、中央取扱いシステムによりともにリンクされた実験室用装置がある。そのような取扱いシステムは本質的に、円形運動（回転スライドアーム）あるいは直線運動により板を個別のステーション間で輸送するＭＴＰ用のハンドルを有するロボットを具備している。
【００１２】
存在する境界条件（例えば、板がある自由位置に対してのみ輸送されるとか、所定時間間隔が連続する処理ステップ間で維持されねばならないとか等）に対応して、各個の作業ステップの実行は、処理ステップのフローを最適化するソフトウエア制御（スケジューラ）により調整される。
【００１３】
多くの場合、ロボットアームは次の動作がなされる位置に位置しないために、上記のような取扱いシステムの性能あるいは効率が制限されている。前記位置に到達するために必要とされる時間は、それ以前に行われた動作に依存するため、いつも同じではない。
【００１４】
ロボットアームは２枚の板を１つの位置に進ませるために３つの動きを必要とする。上述の制限は、全システムを制御するソフトウエア上で考慮に入れられねばならない。
【００１５】
処理ステップをリニアーにリンクするためには、２つの処理ステップ間の所定時間間隔を全ての動作で維持するという境界条件を固守する必要がある。
回転サイクル（回転スライドアーム）においては、プロセスに組み入れられている構成要素の数と大きさは制限されるが、経路は短くなる。逆に、直線移動の場合、アームが次の位置へ移動する遊び時間は長さの増加に伴い益々長くなる。
【００１６】
この種のシステムの制御はスケジューラ、つまり、制御指令のフローを時間に関して計算するプログラムにより調整され、各ＭＴＰは同一の処理（処理ステップおよび処理持続時間）を受ける。スケジューラには２つの種類がある。
【００１７】
静的スケジューラによれば、時間に関する制御指令のフローがプロセス開始前に計算され、更新はされない。
動的スケジューラによれば、時間に関する制御指令のフローがプロセス開始前に計算され、偏差があるときに連続的に再計算される。
【００１８】
動的スケジューラによればプロセス中のわずかの外乱や変異に起因する変化に対応することができるが、全ての板に対して同一の処理しか行えないことになる。両タイプのスケジューラは、ＨＴＳで現在使用されている輸送システムにおいて、上述の境界条件による非常に複雑な最適化を実行しなければならない。
【００１９】
発明の記述
本発明は、最初に言及したタイプの輸送システムで、上記制限を克服したものを提供することを目的とする。
本発明によれば、リニアーな処理フローは、各々がそれ自体の輸送システムを有する自律処理ユニット（モジュール）において実行される部分的ステップに分割される。
【００２０】
培養時間に対して厳しく固執していく事のように、互いに固定した時間関係を必要とするプロセスの処理ステップの全てが、この種の１つのモジュールの中で組み合わされている。
【００２１】
１つのモジュール内の処理ステーション間輸送は同期的に実行される。各々の処理フローに依存する動作のシーケンスは、自由に定義可能である。各モジュールは、到来するおよび出て行く板のためのバッファを有している。全モジュールは、共通の標準インターフェースを有する。
【００２２】
モジュール間輸送は、連続するモジュールの出力バッファと入力バッファ間の個別の輸送システムをもって非同期的に実行される。板輸送のシーケンスは自由に定義可能である。モジュールの制御はローカル制御ユニットを介して実行される。
【００２３】
個別のモジュール制御は、標準ネットワーク（イーサネット（登録商標）、フィールドバス、あるいは将来開発されるもの）を介して適切なプロトコル（ＴＣＰ／ＩＰ、ＣＡＮ、あるいは将来開発されるもの）と互いに接続されている。
【００２４】
マスターコンピュータは全システム（クライアントサーバーアーキテクチャ）にわたって制御を行う。
モジュール間の輸送システムは、
ハンドルを有するリニアーな輸送システム、
ハンドルを有する回転スライドアームおよび対応するモジュール装置（従来技術文献５参照）、
モジュールにおいてストッパーを有するコンベイヤーベルトおよび板用イン／アウトロック、
により実現できる。
【００２５】
モジュール内の輸送システムは、モジュール上の個別構成要素への輸送システムを有するコンベイヤーベルトにより実現できる。移送のために入手可能なものとして以下のものがある。
「取り上げるおよび設置する」動作用としてのハンドルの手段、
輸送システムと個別の構成要素との間にある入力スライドおよび出力スライドと組合せてなるベルト上ストッパーの手段、
その間で板が移動されるＭＴＰのための２つのレセプタクルを有する回転テーブル、
その到達範囲で個別の構成要素が位置される関節アームロボット（従来技術文献５参照）。
【００２６】
モジュールの制御は、
格納プログラム制御（ＳＰＳ）、例えばシーメンス  Ｓ５、
プラグイン位置を有する産業的ＰＣ、
周辺モジュール（ＰＬＣ＝プログラマブルロジックコントローラ）を有するマイクロコントローラ
により実現できる。
【００２７】
全システムの制御は、例えば、
格納プログラム制御（ＳＰＳ）、例えばシーメンス  Ｓ５、あるいは、
プラグイン位置を有する産業的ＰＣ
により実現できる。
【００２８】
図面の詳細な説明
１つの実施態様において、制御はモジュール制御装置およびクライアントサーバーアーキテクチャ内のマスターコンピュータにより実行される。制御ユニットは、イーサネットにより互いにリンクされたＰＣである。ＴＣＰ／ＩＰによるイーサネットを介した通信を実現するために使用されるオペレーティングシステムは、例えばウインドウズＮＴである。
【００２９】
これは図１に示される。各モジュールＭは、ローカルコンピュータＰＣを有しており、全てのローカルコンピュータは同じインターフェースを有しており、モジュールＭを介してマスターコンピュータＬＲと接続されている。モジュールＭ内の別個のハードウエアはローカルコンピュータＰＣを介して制御されており、マスターコンピュータＬＲは均一のインターフェースを介し、モジュールＭ内で動作されるハードウエアへのアクセスを有し、制御ユニットＡＥを介して後者を制御する。
【００３０】
上述の構成は以下のような利点を有している。時間に関して重要な処理ステップは、微少滴定量板をバッファを介して受け取り移送するモジュールＭ内に含まれる。バッファの故に、処理ステップの全てが板フローの制御中に同期される必要はなく、むしろ、モジュールＭ内に生じるプロセスのみがそれを必要とする。
【００３１】
モジュールＭは、プロセスの部分的ステップを実行できる自律機能ユニットである。それらは適切な制御による全システムがなくとも、単独で動作できる。単一の動作において、バッファ位置を介して、あるいは、複数の微少滴定量板を受け取り移送できる追加的板保管器（スタッカー）とともに、微少滴定量板の移送は実行される。
【００３２】
モジュールＭは全システムより複雑でない。これにより、新たなプロセスのテスト同様、新たなハードウエアのメインテナンスおよび統合が促進される。モジュールＭが機能するとき、標準インターフェースに基づいた全システムへの統合が確実なものとされる。
【００３３】
全システムはスケール可能である。モジュールＭは追加も除去も可能である。中央輸送手段として機能するベルトシステムは拡張され得る。効率はモジュールＭの平行接続により向上され得る。
【００３４】
図２は同期あるいは非同期微少滴定量板輸送の原理を示す。
図面は、微少滴定量板中の検体を取り扱うために必要とされる例えばピペット装置である複数の実験室装置Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３、リーダー、および定温器（培養器）、を各々が有する２つのモジュールＭ１、Ｍ２を示す。
【００３５】
モジュールＭ１，Ｍ２は、微少滴定量板をモジュールＭ１あるいはＭ２のいずれか１つへと進めるための移送点Ｅ１およびモジュールＭ１、Ｍ２を出る微少滴定量板を搬送するための移送点Ｅ２で中央輸送システムＴＳ（例えばコンベイヤーベルト）と接触する。ここで、輸送システムＴＳはモジュールＭ１、Ｍ２間だけでなく、読み出される微少滴定量板のための入力格納ユニット間および読み出された微少滴定量板のためのエンド格納ユニット間の輸送をも司る。
【００３６】
ユニットＥ１，Ｅ２への移送は、例えば、微少滴定量板を上昇および下降させることによりスライドユニットを介して、あるいはハンドルを介して実行され得る。
【００３７】
図３は、中央輸送システムＴＳおよび、輸送システムＴＳへあるいはから微少滴定量板を移送するための入力出力バッファＥＡＰを含む本発明による全システムを示す。
【００３８】
さらに詳細な図は図４に示される。図４において、回転テーブルＤＴは、２つの板位置を有する入力および出力バッファＥＡＰの機能を負う。微少滴定量板ＭＴＰは中央輸送システムＴＳから持ち上げられ、停止・スライド装置（図示しない）を介して回転テーブルＤＴへ搬送される。後者は回転し、そして微少滴定量板ＭＴＰは、他の回転テーブルＤＴによりモジュールユニットＭ１，Ｍ２、Ｍ３，Ｍ３、あるいは設けられた定温器ＩＫ、ディスペンサーＤＰ、およびピペットロボットＰＲへの送りもまた実行される回転テーブルＤＴにより、回転テーブルＤＴの径方向で反対の位置に運んで行かれる。
【００３９】
既に処理された微少滴定量板ＭＴＰは、回転テーブルＤＴの各遠隔側上で同時に積み込まれ、そして回転テーブルＤＴの回転中にこの微少滴定量板ＭＴＰは、モジュール出力あるいは微少滴定量板を積み重ねるスタッカーＺＰの方向に輸送され得る。
【００４０】
例えば、回転テーブルＤＴの対応する側が占領されているか否かを検出するセンサにより、衝突が発生しないことが確実なものとされ、微少滴定量板ＭＴＰが帰りの輸送のために積み込まれ得る。
【００４１】
他の可能な別態様としては、回転テーブルＤＴが常時１つの微少滴定量板ＭＴＰを導入し他の微少滴定量板ＭＴＰを導出するよう、同期付けされた動作が考えられる。
【００４２】
例えばモジュール３中の図４に示される微少滴定量板ＭＴＰの光学的読出しのためのリーダーＲＥもまた、モジュールＭの１つの構成要素であり得る。
リーダーＲＥによる読出しは、透過光あるいは入射光により１回以上実行され得、ここで、吸収、蛍光、ルミネセンス、シンチレーション、あるいは他の発生する効果が個人的検体のために決定され得る。
【００４３】
例えば蛍光の検出は、従来技術文献１、３５７から３５６ページに記載されている。
モジュールＭ１からＭ５中に微少滴定量板ＭＴＰのために追加的中間保管器ＺＰを設けることもできる。
【００４４】
例えば、検体準備はモジュールＭ２を介しても実行され得、また、光学的リーダーＲＥを介しての読出しはモジュールＭ３において実行され得る。
移送システムＴＲＳおよび回転テーブルＤＴを介して輸送システムＴＳと連絡する板保管器ＰＳＰは、一例としてモジュールＭ１中に設けられている。モジュールＭ５は追加の装置を備え、回転テーブルＤＴを介して輸送システムＴＳと接続されることもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ＴＣＰ／ＩＰによるイーサネットを介した通信を示す図。
【図２】  同期あるいは非同期板輸送の原理を示す図。
【図３】  本発明による全システムを示す図。
【図４】  輸送システムへのあるいはからの微少板の輸送を示す図。
【図１】
0004257032.tif 000002
【図２】
0004257032.tif 000003
【図３】
0004257032.tif 000004
【図４】
0004257032.tif 000005