(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
希釈の必要性のない静脈内投与のための非経口溶液であって、０．２〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の活性成分アミオダロン、ならびに乳酸塩緩衝液、乳酸溶液、メタンスルホン酸塩緩衝液およびメタンスルホン酸溶液、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるｐＨ改変溶液を含み、該溶液が、２．５〜４．５の範囲内のｐＨを有する、非経口溶液。
【請求項２】
請求項１に記載の溶液であって、前記ｐＨ改変溶液が乳酸溶液である、溶液。
【請求項３】
請求項１に記載の溶液であって、前記ｐＨ改変溶液が乳酸塩緩衝液である、溶液。
【請求項４】
請求項１に記載の溶液であって、前記ｐＨ改変溶液がメタンスルホン酸溶液である、溶液。
【請求項５】
請求項１に記載の溶液であって、前記ｐＨ改変溶液がメタンスルホン酸塩緩衝液である、溶液。
【請求項６】
請求項１に記載の溶液であって、さらに浸透圧剤を含む、溶液。
【請求項７】
請求項６に記載の溶液であって、前記浸透圧剤が、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミノ酸、および無機塩からなる群より選択される、溶液。
【請求項８】
静脈内投与のためのアミオダロン静脈溶液を調製するための方法であって、以下の工程：
有効成分のアミオダロンを提供する工程；
蒸留水を提供する工程；
乳酸およびメタンスルホン酸またはこれらの組み合わせからなる群より選択される酸を提供する工程；
有効量の該酸、該蒸留水および該アミオダロンを混合して溶液を規定する工程；
該溶液のｐＨを２．５〜４．５の範囲内であるように調整する工程；および
該アミオダロンの濃度を０．２〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲内であるように調整する工程、
を包含する、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、さらに、
ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミノ酸、および無機塩、またはその任意の組み合わせからなる群より選択される浸透圧剤を提供する工程；および
前記溶液に該浸透圧剤を混合する工程、
を包含する、方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、前記酸、前記アミオダロンおよび前記蒸留水を混合する工程が、該溶液を４５℃〜７０℃の温度まで加熱する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アミオダロン抗不整脈剤、そしてより詳細には、静脈注入のためのアミオダロンの非経口溶液に関する。
【０００２】
（発明の背景）
アミオダロンは、幅広いスペクトルの活性を示すＩＩＩ型抗不整脈剤である。塩酸塩は、ブドウ糖中での希釈に続く静脈内投与に適したアンプルで現在市販されている（Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ  ＩＶ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｒｅｓｔ）。希釈された生成物のｐＨ範囲（実験室で測定された）は、３．８〜４．０である。
【０００３】
アミオダロン遊離塩基は、水中において非常に低い推定固有溶解度（約６ｎｇ／ｍＬ）を有する。この遊離塩基は、中性であり、酸でのプロトン化によって、より水溶性のトリアルキルアンモニウムイオンに変換される。しかし、塩酸塩（現在市販の製品に使用される）は、中程度に低いｐＨ（３．８−４．５）で水中には明らかに可溶性ではない。従って、市販の処方物は、この薬物を溶解させ、可溶化させることを助けるために界面活性剤としてポリソルベート８０を含む。これは、重大な欠点であり得る。なぜなら、グリコールエーテルおよびそれらの誘導体（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ））は、注射時の痛みの一因となることが公知であり、そしてまたアナフィラキシー反応を誘導し得る。Ｔｗｅｅｎ８０はまた、心臓抑制（ｃａｒｄｉｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）と関連し、低血圧を引き起こす（Ｇｏｕｇｈら、「Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０  ｉｎ  Ｄｏｇｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８２、３７５−３８０）。
【０００４】
米国特許第５，２３４，９４９号は、希釈時に静脈内非経口投与に適切なアンプル中にパッケージされた界面活性剤を含まないアミオダロン溶液を提供する。‘９４９号特許は、２５〜７５ｍｇ／ｍｌのアミオダロン溶液のｐＨを４未満、より好ましくは３．５〜３．８の範囲に調整するためにアセテート緩衝溶液（０．０５〜０．１Ｍ）を使用することを開示する。緩衝液の濃度および緩衝化剤の選択が、物理的安定性に重要であること（すなわち、０．２Ｍアセテート緩衝液、０．１Ｍフタレート緩衝液、または０．１Ｍホスフェート緩衝液が薬剤を可溶化するために使用される場合、沈殿またはゲル形成が生じる）も開示する。
【０００５】
公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ／９７０２０３１は、非経口投与に適切な１．５〜８重量％の界面活性剤含有アミオダロン溶液を提供する。‘０３１出願は、薬物を可溶化させるために２．４〜３．８のｐＨのアセテート緩衝溶液またはホスフェート緩衝溶液と組み合わせて非イオン性親水性界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ９４、またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）を使用することを開示する。
【０００６】
しかし、これらの参考文献はいずれも、薬物を可溶化させるために乳酸またはメタンスルホン酸を使用することを開示せず、界面活性剤を含まないアミオダロン処方物を調製するための乳酸緩衝液またはメタンスルホン酸緩衝液の使用も記載しない。さらに、これらは、希釈の必要なしに、静脈内投与に適切な、界面活性剤を含まないアミオダロン非経口溶液の調製を開示しない。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、希釈の必要なしに、静脈内投与に適切な、界面活性剤を含まないアミオダロン非経口溶液を提供する。この溶液は、０．２〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のアミオダロン塩酸塩の活性成分、および乳酸緩衝液、メタンスルホン酸緩衝液またはこれら２つの緩衝液の任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝液を含む。この溶液は、約２．５〜約４．５の範囲のｐＨを有する。この溶液はまた、必要に応じて、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミノ酸（例えば、グリシン）、または塩（例えば、塩化ナトリウム）のような浸透圧剤を含み得る。
【０００８】
本発明はまた、静脈内投与に適したアミオダロン溶液を調製するための方法を提供する。この方法は、以下の工程を包含する：（１）アミオダロン溶液の有効成分を提供する工程；（２）蒸留水を提供する工程；（３）乳酸およびメタンスルホン酸またはその組み合わせからなる群から選択される酸を提供する工程；（４）有効量の、乳酸、メタンスルホン酸、またはそれら２つの酸の組み合わせを加熱した蒸留水と混合する工程；（５）加熱した水／酸溶液中に有効量の活性成分を溶解する工程；（６）この溶液を冷却する工程；（７）この溶液のｐＨを適切なｐＨ調製剤で約２．５〜約４．５の範囲内に調整する工程；（８）この溶液を最終の活性成分濃度に希釈する工程。この方法は、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミノ酸、無機塩、およびこの溶液へのこれらの浸透圧調節剤の任意の組み合わせのような浸透圧剤を、この溶液に混合する任意の工程を包含し得る。
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、多くの異なる形態における可能な実施形態であるが、本開示が本発明の原理の例示として考慮されるべきであり、かつ例示された実施形態に対する本発明の幅広い局面を限定することは意図しないという理解とともに、本発明の詳細な好ましい実施形態において本明細書中で記載される。
【００１０】
本発明に従って、ベンゾフラン薬物（乳酸、メタンスルホン酸、またはその任意の組み合わせによって可溶化される）を活性成分として含む非経口溶液が提供される。この溶液のｐＨは、約２．５〜約４．５の範囲内であるように調整される。この活性成分は、以下の構造式を有する：
【００１１】
【化１】
0004316834.tif 000002
Ｒｉは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシまたはハロゲン置換基から選択される１つ以上の基を表す。
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシまたはハロゲン置換基を表し、Ｘｊは、フェニル環上の１つ以上のヨードまたはブロモ置換基を含む。Ｒ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノのようなジアルキルアミノ基を表す。Ｒ２はまた、１−モルホリニル、１−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、または１−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）のような１−置換複素環であり得る。
【００１２】
本発明の好ましい形態において、活性成分は、以下の構造式を有する心臓血管剤である：
【００１３】
【化２】
0004316834.tif 000003
非経口溶液は、十分な量のｐＨ改変溶液（乳酸塩緩衝液、乳酸、メタンスルホン酸塩緩衝液およびメタンスルホン酸またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される）を蒸留脱イオン水またはＷａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＰに添加することによって調製される。この溶液は、約４５〜約７０℃の温度に加熱される。濃度が約０．２〜約２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｍｌであるように、アミオダロンをこの溶液に十分な量で混合する。次いで、この溶液をわずかに希釈し、そして約２５〜３５℃の温度に冷却する。浸透圧剤を、この溶液にこの時点で１００〜４５０ｍＭ、より好ましくは１５０〜３５０ｍＭの量で加え得る。この溶液は、適切なｐＨ調節剤（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）で約２．５〜４．５のｐＨに調整されたｐＨである。次いで、この溶液を、蒸留脱イオン水またはＷａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、ＵＳＰで、０．２〜１０ｍｇ／ｍｌの最終アミオダロン濃度を与えるために希釈する。
【００１４】
適切なアミオダロン塩酸塩は、ＩＳＯＣＨＥＭによって販売される。乳酸またはメタンスルホン酸は、純粋な化合物として、またはこれらの酸の適切な希釈によって調製される溶液として使用され得る。乳酸はまた、純粋な原料中、またはそれから調製される溶液中に存在する任意のダイマーまたはポリマーを加水分解するために熱処理され得る。適切な乳酸は、商品名９０％Ｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ、ＵＳＰでＰＵＲＡＣによって販売される。適切なメタンスルホン酸は、商品名Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ＡｃｉｄでＡｌｄｒｉｃｈによって販売される。適切な浸透圧としては、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、アミノ酸（例えば、グリシン）、または無機塩（例えば、塩化ナトリウム）が挙げられる。
【００１５】
本発明の非経口溶液は、任意の非イオン性親水性可溶化界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、またはポリエチレングリコールステアリン酸エステル（これらは、Ｉ．Ｖ．溶液中の成分として注射される場合、有害な薬理学的効果を有することが公知である））を含まない。本発明の処方物は、任意の有機共溶媒（例えば、プロピレングリコールまたはエタノール）を含まない。
【００１６】
以下は、本発明の非制限的な例であり、そして本発明の範囲を狭めるために使用されるべきではない。
【００１７】
（実施例１：乳酸を使用するアミオダロン処方物の調製）
２０Ｌのジャケット付きタンク反応器を、８Ｌの蒸留脱イオン水を加えた。これに、４００ｍＬの２０％乳酸（乳酸ダイマーを加水分解するために希釈された９０％乳酸濃縮物の熱処理によって先に調製された）を加えた。この混合物を５５℃にした。３６ｇのアミオダロン塩酸塩をこの混合物に加え、そして溶解させるために撹拌した。この混合物を１６Ｌに希釈し、そして３０℃に冷却した。９０９．２ｇのブドウ糖をこの混合物に加え、そして溶解させるために撹拌した。この混合物を水酸化ナトリウムで最終ｐＨ３．５に調整した。次いで、この溶液を蒸留脱イオン水で２０Ｌに希釈した。これは、１．８ｍｇ／ｍＬのおよその薬物濃度を有する溶液を提供した。
【００１８】
（実施例２：メタンスルホン酸を使用するアミオダロン処方物の調製）
１００ｍＬビーカーに、３０ｍＬの蒸留脱イオン水を加えた。これに、０．１ｇのアミオダロン塩酸塩を加えた。この混合物を熱水浴中で４５〜６０℃にした。この混合物は、メタンスルホン酸および水酸化ナトリウム（必要な場合）で、３〜４．５のｐＨに調整されたｐＨであった。（この時点で、ブドウ糖、マンニトールおよびグリセロールのような浸透圧剤が、必要に応じて、所望であれば、加えられ、そして溶解するまで混合される）。次いで、この溶液を蒸留脱イオン水で５０ｍＬに希釈した。アミオダロン塩酸塩の最終濃度は、約２ｍｇ／ｍＬであった。
【００１９】
（処方物溶解度）
上記のように調製された処方物は、ガラス中１年にわたって冷却または凍結した場合、薬物濃度、ｐＨおよび視覚的粒子に関して安定であることが見出された。これらの処方物はまた、非経口生成物についてのＵＳＰ粒子限界を合格した。
【００２０】
特定の実施形態が例示され、そして記載されるが、本発明の精神から有意に逸脱することなく、多くの改変が思い浮かび、そして保護の範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定される。