(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理活性物質、胆汁酸のアルカリ金属塩及びＣ6-13脂肪酸のアルカリ金属塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の薬物吸収促進剤並びにスペルミンを含有する医薬組成物。
【請求項２】
胆汁酸のアルカリ金属塩がグリココール酸のアルカリ金属塩、タウロコール酸のアルカリ金属塩又はタウロデオキシコール酸のアルカリ金属塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｃ6-13脂肪酸のアルカリ金属塩がカプロン酸のアルカリ金属塩、カプリル酸のアルカリ金属塩、ラウリン酸のアルカリ金属塩又はラウリル硫酸のアルカリ金属塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬理活性物質が、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、プラバスタチン、ロキソプロフェン、カンデサルタン、ボグリボース、ランソプラゾール、セフォチアム、セリバスタチン、マニジピン、アムロジピン、アトルバスタチン、ドキサゾシン、シルデナフィル、レボフロキサシン、チクロピジン、ファモチジン、タムスロシン、ニカルジピン、テプレノン、メナテトレノン、ドネペジル、シンバスタチン、ロサルタン、エナラプリル、セフカペン、フロモキセフ、セファクロル、ケトチフェン、テルビナフィン、エポエチンβ、セフジニル、クロモグリク酸及びニルバジピンからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬理活性物質の吸収促進を向上させる目的で、薬理活性物質を含有する医薬に薬物吸収促進剤を配合することが、通常行われている(例えば、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., S.Muranishi, 7, p1-33(1990) 等参照)。
【０００３】
しかしながら、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬は、小腸、大腸、直腸等の腸管粘膜に損傷を与えるという副作用を有している(例えば、Pharm. Res., E.S.Swenson, W.B.Milisen, W.Curatolo, 11(8), p1132-1142(1994) 等参照)。この副作用は、薬物吸収促進剤による。
【０００４】
上記副作用の発現を抑制するために、薬物吸収促進剤の配合量を少なくする必要がある。しかし、薬物吸収促進剤の配合量を少なくすると、薬理活性物質の吸収促進効果が低下するという不都合が生ずる。
【０００５】
このような問題点を改善するために、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にアルギニン等のアミノ酸を配合する試みがなされている（Biol. Pharm. Bull., Y.Kinouchi, N.Yata, 19(3), p375-378(1996) 参照）。
【０００６】
しかしながら、アミノ酸を配合することにより、腸管粘膜の損傷がある程度抑制できるものの、その効果は不十分である。そして、腸管粘膜の損傷をより一層抑制できる医薬組成物の開発が要望されている。
【０００７】
一方、ポリアミンが乳幼児の消化管の成熟促進作用を有すること（特開平１０−２６２６０７号公報、特許文献１）及びポリアミンが胃酸分泌を阻止し胃粘膜保護作用を有していること（特開昭５８−１３１９１４号公報、特許文献２）は公知である。しかしながら、上記公報には、ポリアミンが、分子量が約１０００以下である低分子薬理活性物質の吸収を増加させる旨の記載も示唆もない。更に、腸管の薬理活性物質吸収を増加させるためにポリアミンが使用された例は今日まで知られていない。
【０００８】
【特許文献１】
特開平１０−２６２６０７号公報
【０００９】
【特許文献２】
特開昭５８−１３１９１４号公報
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、腸管粘膜に殆ど損傷を与えない医薬組成物を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にポリアミンを配合することにより、本発明の上記目的を達成できることを見い出した。即ち、本発明者は、ポリアミンが、薬物吸収促進剤による薬物吸収促進効果を増強する効果を有しており、このため薬物吸収促進剤とポリアミンとを併用すれば、薬物吸収促進剤の使用量を減らすことができ、その結果として薬物吸収促進剤の副作用による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びポリアミンを含有する医薬組成物を提供する。
２．本発明は、薬物吸収促進剤が溶解補助剤である上記１に記載の医薬組成物を提供する。
３．本発明は、薬理活性物質が、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、メバロチン、ロキソニン、プロブレス、ベイスン、タケプロン、パンスポリン、セルタ、カルスロットノルバスク、リピトール、カルデナリン、バイアグラ、クラビット、バナルジン、ガスター、ハルナール、ペルジピン、セルベックス、グラケー、アリセプト、リポバス、ニューロタン、レニベース、フロモックス、フルマリン、ケフラー、サジテン、ラシミール、エポジン、セフゾン、インタール及びニバジールからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の医薬組成物を提供する。
４．本発明は、薬物吸収促進剤が、胆汁酸のアルカリ金属塩である上記１に記載の医薬組成物を提供する。
５．本発明は、薬物吸収促進剤が、タウロコール酸のアルカリ金属塩及びタウロデオキシコール酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記４に記載の医薬組成物を提供する。
６．本発明は、ポリアミンが、スペルミンである上記１に記載の医薬組成物を提供する。
７．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物と併用される薬物吸収増強剤であって、ポリアミンを含有することを特徴とする薬物吸収増強剤を提供する。
８．本発明は、薬物吸収促進剤が溶解補助剤である上記７に記載の薬物吸収増強剤を提供する。
９．本発明は、ポリアミンが、スペルミンである上記７又は８に記載の薬物吸収増強剤を提供する。
１０．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物と併用される腸管粘膜保護剤であって、ポリアミンを含有することを特徴とする腸管粘膜保護剤を提供する。
１１．本発明は、薬物吸収促進剤が溶解補助剤である上記１０に記載の腸管粘膜保護剤を提供する。
１２．本発明は、ポリアミンが、スペルミンである上記１０又は１１に記載の腸管粘膜保護剤を提供する。
１３．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にポリアミンを配合して、薬理活性物質の吸収を改善する方法を提供する。
１４．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にポリアミンを配合して、腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
１５．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とポリアミンを含有する薬物吸収増強剤とを併用して、薬理活性物質の吸収を改善する方法を提供する。
１６．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とポリアミンを含有する薬物吸収増強剤とを併用して、腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
１７．本発明は、難溶性薬理活性物質及びポリアミンを含有し、薬物吸収促進剤を含有しない医薬組成物を提供する。
１８．本発明は、薬物吸収促進剤が溶解補助剤である上記１７に記載の医薬組成物を提供する。
１９．本発明は、難溶性薬理活性物質が、シロスタゾール、レバミピド、シクロスポリン及びニフェジピンからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１７に記載の医薬組成物を提供する。
２０．本発明は、ポリアミンが、スペルミンである上記１７に記載の医薬組成物を提供する。
２１．本発明は、難溶性薬理活性物質を含有し、薬物吸収促進剤を含有しない医薬組成物と併用される薬物吸収改善剤であって、ポリアミンを含有することを特徴とする薬物吸収改善剤を提供する。
２２．本発明は、難溶性薬理活性物質を含有し、薬物吸収促進剤を含有しない医薬組成物にポリアミンを配合して、該薬理活性物質の吸収を改善する方法を提供する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
ポリアミン含有医薬組成物Ａ
ポリアミンを含有する医薬組成物について、以下に説明する。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びポリアミンを含有する。ポリアミンは、薬物吸収促進剤の吸収促進効果を高める作用を有する。本明細書において、薬物吸収促進剤とは、薬理活性物質の吸収を促進する化合物である。
【００１４】
薬理活性物質としては、腸管粘膜から吸収される薬理活性物質である限り特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤、診断薬等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。
【００１５】
このような薬理活性物質の具体例としては、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、メバロチン、ロキソニン、プロブレス、ベイスン、タケプロン、パンスポリン、セルタ、カルスロットノルバスク、リピトール、カルデナリン、バイアグラ、クラビット、バナルジン、ガスター、ハルナール、ペルジピン、セルベックス、グラケー、アリセプト、リポバス、ニューロタン、レニベース、フロモックス、フルマリン、ケフラー、サジテン、ラシミール、エポジン、セフゾン、インタール、ニバジール等が挙げられる。
【００１６】
好ましい薬理活性物質は、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸等である。
【００１７】
より好ましい薬理活性物質の具体例としては、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド等が挙げられる。
【００１８】
これら薬理活性物質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００１９】
薬物吸収促進剤のうち、ある種の化合物は上記薬理活性物質の溶解を補助する作用を有しているので、薬理活性物質として難溶性薬理活性物質を使用できる。薬物吸収促進剤であって、薬理活性物質の溶解を補助する作用を有している化合物を、本明細書において「溶解補助剤」という。
【００２０】
ここで、難溶性薬理活性物質とは、水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍｌ以下の薬理活性物質を意味する。例えば、第１３改正日本薬局方で規定されている溶解性が「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」に該当する薬物が、難溶性薬理活性物質に該当する。
【００２１】
上記薬理活性物質のうち、難溶性薬理活性物質は、シロスタゾール、レバミピド、アリピプラゾール、シクロスポリン及びニフェジピンである。また、これら難溶性薬理活性物質のうち、吸収性に乏しい薬理活性物質は、レバミピド、シクロスポリン及びニフェジピンである。ここで、吸収性に乏しい薬理活性物質とは、吸収率が４０％未満の薬理活性物質を意味する。吸収率及びその測定方法については、例えば、Walter E., Janich S., Roessler B. J., Hilfinger J.H., Amidon G., 1996; J.Pharm. Sci. 85, 1070-1076 に記載されている。
【００２２】
薬物吸収促進剤としては、上記薬理活性物質の吸収を促進する化合物であって、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。具体的には、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩、長鎖脂肪酸塩、界面活性剤、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、キレート化剤、アルキルカルバメート、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２３】
胆汁酸塩としては、例えばコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸のアルカリ金属塩が挙げられ、具体的にはコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム等が包含される。
【００２４】
中鎖脂肪酸塩としては、例えば炭素数６〜１３の脂肪酸の塩（特にアルカリ金属塩）が挙げられ、具体的にはカプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸等のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）等が包含される。
【００２５】
長鎖脂肪酸塩としては、例えば炭素数１４〜２０の脂肪酸の塩（特にアルカリ金属塩）等が挙げられ、具体的にはミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）等が包含される。
【００２６】
界面活性剤としては、例えば、アニオン系界面活性剤、非イオン系界面活性剤等が挙げられる。非イオン系界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリド、トリカプリン酸グリセリド、トリラウリン酸グリセリド、モノウンデシレン酸グリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル等の中鎖脂肪酸グリセリドの他、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられる。
【００２７】
シクロデキストリンとしては、例えばジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等が挙げられる。
【００２８】
アルキルサッカライドとしては、例えばカルボキシフルオレセイン、ラウリルマルトシド等が挙げられる。
【００２９】
キレート化剤としては、例えばＥＤＴＡ等のポリアミノカルボン酸類、クエン酸等のオキシカルボン酸類、ジメチルグリオキシム等のオキシム類等が挙げられる。
【００３０】
アルキルカルバメートとしては、例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキルカーバメート、具体的には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ブチルカルバメート等が挙げられる。
【００３１】
ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００３２】
これらの中で、薬理活性物質の溶解を補助する作用を有し、溶解補助剤として使用できる化合物は、例えば、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩、長鎖脂肪酸塩、界面活性剤、シクロデキストリン等である。
【００３３】
好ましい薬物吸収促進剤は、例えば、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩、長鎖脂肪酸塩等である。
【００３４】
より好ましい薬物吸収促進剤は、例えば、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩等である。
【００３５】
これら薬物吸収促進剤は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００３６】
本発明においては、上記薬理活性物質及び薬物吸収促進剤（溶解補助剤）を含有する組成物において、ポリアミンを配合することを必須とする。
【００３７】
ポリアミンとしては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。ポリアミンの具体例としては、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、１，３−ジアミノプロパン、カルジン、ホモスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等を例示できる。
【００３８】
好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等である。
【００３９】
より好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン等である。
【００４０】
これらポリアミンは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００４１】
ポリアミンの配合量は、特に限定されるものではないが、吸収促進増強効果、経済性等を考慮すると、薬物吸収促進剤に対して、通常０．００１〜５０００重量％、好ましくは０．００５〜１０００重量％、より好ましくは０．０５〜１０００重量％、更に好ましくは０．１〜５００重量％とするのがよい。
【００４２】
本発明医薬組成物中における薬理活性物質及び薬物吸収促進剤の配合量は、特に制限がなく、通常の配合量でよいが、ポリアミンが薬理活性物質の腸管からの吸収を高める効果又は薬物吸収促進剤による薬理活性物質の吸収効果を増強する作用を有しているので、薬物吸収促進剤の配合量を少なくすることができる。例えば、有効量の薬理活性物質を使用し、薬物吸収促進剤を薬理活性物質に対して通常０．０１〜１０００重量％、好ましくは０．０５〜５００重量％、より好ましくは０．１〜５００重量％、特に０．１〜１００重量％配合するのがよい。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、通常、上記薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びポリアミンと共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【００４４】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【００４５】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００４６】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４７】
本発明医薬組成物の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液剤、坐剤等の各種製剤形態を挙げることができる。本発明医薬組成物は、通常、経口投与される。本発明医薬組成物に含まれる薬理活性物質は腸管粘膜から吸収される性質を有しているので、本発明の医薬製剤を、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤とするのがよい。
【００４８】
ポリアミンの投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．０００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．５〜２０ｍｇとするのがよい。
【００４９】
本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にポリアミンを配合して、薬理活性物質の吸収を改善する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にポリアミンを配合して、腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
【００５１】
ポリアミンは薬理活性物質の吸収を改善する作用を有している。そのため、医薬組成物中における薬物吸収促進剤の含有量を減らすことができる。従って、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止することができる。
【００５２】
ポリアミン含有薬物吸収増強剤
上記ポリアミンは、前記のように薬物吸収促進剤が有している薬理活性物質の吸収を増強する効果を有する。従って、本発明は、ポリアミンを含有する薬物吸収増強剤を提供する。
【００５３】
ポリアミンとしては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。ポリアミンの具体例としては、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、１，３−ジアミノプロパン、カルジン、ホモスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等を例示できる。
【００５４】
好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等である。
【００５５】
より好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン等である。
【００５６】
これらポリアミンは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５７】
ポリアミンの含有量は、特に限定されるものではなく、広い範囲内から適宜選択される。例えば、ポリアミンが、製剤中に、通常０．０１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜２０重量％の割合で含まれているのがよい。
【００５８】
本発明の薬物吸収増強剤は、通常、ポリアミンと共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【００５９】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【００６０】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００６１】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６２】
本発明薬物吸収増強剤の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液剤、坐剤等の各種製剤形態を挙げることができる。本発明医薬組成物は、通常、経口投与される。ポリアミンは、薬物吸収促進剤による腸管粘膜損傷を抑制又は防止する作用を有していることから、本発明薬物吸収増強剤は、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤がよい。
【００６３】
本発明の薬物吸収増強剤の使用に当たっては、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物と併用する。
【００６４】
薬物吸収増強剤と該医薬組成物とを併用するに当たっては、両者を同時に投与することができる。或いは、時間をあけて薬物吸収増強剤、次に医薬組成物の順序で、又は医薬組成物、次に薬物吸収増強剤の順序で投与することができる。
【００６５】
ポリアミンの投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．０００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．５〜２０ｍｇとするのがよい。
【００６６】
ポリアミン含有腸管粘膜保護剤
上記ポリアミンは、前記のように薬物吸収促進剤が有している薬理活性物質の吸収を増強する効果を有するので、薬物吸収促進剤の使用量を減じることができ、その結果、薬物吸収促進剤の副作用による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止することができる。従って、本発明は、ポリアミンを含有する腸管粘膜保護剤を提供する。
【００６７】
ポリアミンとしては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。ポリアミンの具体例としては、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、１，３−ジアミノプロパン、カルジン、ホモスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等を例示できる。
【００６８】
好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等である。
【００６９】
より好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン等である。
【００７０】
これらポリアミンは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００７１】
ポリアミンの含有量は、特に限定されるものではなく、広い範囲内から適宜選択される。例えば、ポリアミンが、製剤中に、通常０．０１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜２０重量％の割合で含まれているのがよい。
【００７２】
本発明の腸管粘膜保護剤は、通常、ポリアミンと共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【００７３】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【００７４】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００７５】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７６】
本発明腸管粘膜保護剤の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液剤、坐剤等の各種製剤形態を挙げることができる。本発明医薬組成物は、通常、経口投与される。ポリアミンは、薬物吸収促進剤による腸管粘膜損傷を抑制又は防止する作用を有していることから、本発明腸管粘膜保護剤は、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤がよい。
【００７７】
本発明の腸管粘膜保護剤の使用に当たっては、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物と併用する。
【００７８】
腸管粘膜保護剤と該医薬組成物とを併用するに当たっては、両者を同時に投与することができる。或いは、時間をあけて腸管粘膜保護剤、次に該医薬組成物の順序で、又は該医薬組成物、次に腸管粘膜保護剤の順序で投与することができる。
【００７９】
ポリアミンの投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．０００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．５〜２０ｍｇとするのがよい。
【００８０】
ポリアミンは薬理活性物質の吸収を改善する作用を有しているので、医薬組成物中における薬物吸収促進剤の含有量を減らすことができる。従って、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止することができる。
【００８１】
ポリアミン含有医薬組成物Ｂ
ポリアミンを含有する医薬組成物について、以下に説明する。
【００８２】
上記ポリアミンは、薬理活性物質の吸収を増加させる効果を有する。従って、本発明は、難溶性薬理活性物質及びポリアミンを含有し、薬物吸収促進剤（溶解補助剤）を含有していない医薬組成物を提供する。
【００８３】
難溶性薬理活性物質とは、水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍｌ以下の薬理活性物質を意味する。例えば、第１３改正日本薬局方で規定されている溶解性が「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」に該当する薬物が、難溶性薬理活性物質に該当する。
【００８４】
難溶性薬理活性物質としては、腸管粘膜から吸収される薬理活性物質である限り特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤、診断薬等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。
【００８５】
このような難溶性薬理活性物質の具体例としては、例えば、シロスタゾール、レバミピド、アリピプラゾール、シクロスポリン、ニフェジピン等が挙げられる。これら難溶性薬理活性物質のうち、吸収性に乏しい薬理活性物質は、レバミピド、シクロスポリン及びニフェジピンである。ここで、吸収性に乏しい薬理活性物質とは、吸収率が４０％未満の薬理活性物質を意味する。吸収率及びその測定方法については、例えば、Walter E., Janich S., Roessler B. J., Hilfinger J.H., Amidon G., 1996; J.Pharm. Sci. 85, 1070-1076 に記載されている。
【００８６】
これら難溶性薬理活性物質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００８７】
ポリアミンとしては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。ポリアミンの具体例としては、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、１，３−ジアミノプロパン、カルジン、ホモスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等を例示できる。
【００８８】
好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等である。
【００８９】
より好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン等である。
【００９０】
これらポリアミンは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００９１】
ポリアミンの配合量は、特に限定されるものではないが、吸収促進増強効果、経済性等を考慮すると、薬理活性物質に対して、通常０．０１〜１００００重量％、好ましくは０．０５〜１０００重量％、より好ましくは０．１〜５００重量％、更に好ましくは１〜１００重量％とするのがよい。
【００９２】
本発明医薬組成物中における薬理活性物質の配合量は、特に制限がなく、通常の配合量でよく、例えば通常０．０１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜２０重量％とするのがよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、通常、上記薬理活性物質及びポリアミンと共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【００９４】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【００９５】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００９６】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００９７】
本発明医薬組成物の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液剤、坐剤等の各種製剤形態を挙げることができる。本発明医薬組成物は、通常、経口投与される。本発明医薬組成物に含まれる薬理活性物質は腸管粘膜から吸収される性質を有しているので、本発明の医薬製剤を、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤とするのがよい。
【００９８】
ポリアミンの投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．０００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．５〜２０ｍｇとするのがよい。
【００９９】
ポリアミン含有薬物吸収改善剤
上記ポリアミンは、前記のように薬理活性物質の吸収を改善する効果を有する。従って、本発明は、ポリアミンを含有する薬物吸収改善剤を提供する。
【０１００】
ポリアミンとしては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。ポリアミンの具体例としては、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、１，３−ジアミノプロパン、カルジン、ホモスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等を例示できる。
【０１０１】
好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン、テルミン、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノペルチルノルスペルミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（アミノプロピル）カダベリン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、カルドヘキサミン等である。
【０１０２】
より好ましいポリアミンは、スペルミン、スペルミジン、プトレッシン、カダベリン等である。
【０１０３】
これらポリアミンは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【０１０４】
ポリアミンの含有量は、特に限定されるものではなく、広い範囲内から適宜選択される。例えば、ポリアミンが、製剤中に、通常０．０１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜２０重量％の割合で含まれているのがよい。
【０１０５】
本発明の薬物吸収改善剤は、通常、ポリアミンと共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【０１０６】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【０１０７】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【０１０８】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０９】
本発明薬物吸収改善剤の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液剤、坐剤等の各種製剤形態を挙げることができる。本発明医薬組成物は、通常、経口投与される。薬理活性物質の吸収が腸管で行われることから、ポリアミンを含む薬剤は、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤がよい。
【０１１０】
本発明の薬物吸収改善剤の使用に当たっては、難溶性薬理活性物質を含有する医薬組成物と併用する。
【０１１１】
難溶性薬理活性物質は、上記で述べた難溶性薬理活性物質と同じである。
【０１１２】
薬物吸収改善剤と該医薬組成物とを併用するに当たっては、両者を同時に投与することができる。或いは、時間をあけて薬物吸収改善剤、次に該医薬組成物の順序で、又は該医薬組成物、次に薬物吸収改善剤の順序で投与することができる。
【０１１３】
ポリアミンの投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．０００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、更に好ましくは０．５〜２０ｍｇとするのがよい。
【０１１４】
【発明の効果】
本発明のポリアミンを含有する医薬組成物は、腸管粘膜の損傷を抑制し、しかも薬物の吸収促進効果を著しく向上させるという優れた性能を備えている。
【０１１５】
薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とポリアミンを含有する薬物吸収増強剤とを併用することにより、薬物吸収促進剤の効果を著しく高めることができる。
【０１１６】
薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とポリアミンを含有する薬物吸収増強剤とを併用することにより、薬物吸収促進剤の使用量を減らすことができ、その結果として腸管粘膜の損傷を抑制又は防止することができる。
【０１１７】
ポリアミンは、薬理活性物質の腸管からの吸収を高める作用を有しているので、薬物吸収促進剤の使用量を減らすことができ、その結果、腸管粘膜の損傷を抑制することができる。
【０１１８】
【実施例】
以下に製剤例及び試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。以下に示す製剤例は一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１１９】
製剤例１
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末８００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８００ｇ、Ｄ−マンニトール２２４ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）６０ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）６０ｇを混合し、精製水９００ｇを添加しながら湿式造粒し、乾燥し、整粒した。次いでこの整粒物にステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１６ｇを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用い、１錠が９８ｍｇとなるように打錠して、シロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する錠剤を得た。
【０１２０】
得られた錠剤を１カプセル当たり５個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型カプセル剤を得た。
【０１２１】
製剤例２
ポリビニルアルコール３．３ｇ、マンニトール１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）３ｇを水１０６ｇに溶解した。この溶液に平均粒子径約３μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末２０ｇを分散し、溶解した後、得られる溶液を噴霧乾燥して、シロスタゾール粉末製剤を得た。
【０１２２】
製剤例３（錠剤）
レバミピド２０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ、スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）５ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）０．５ｇを添加した。この混合物を直径８．０ｍｍの臼で打錠し、重量２３５．５ｍｇの錠剤を得た。
【０１２３】
製剤例４（錠剤）
レバミピド２０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ、スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）０．５ｇを添加した。この混合物を直径８．０ｍｍの臼で打錠し、重量２４０．５ｍｇの錠剤を得た。
【０１２４】
製剤例５(顆粒)
レバミピド２０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ、スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを、ニーダー（岡田精工社製、商品名：NSK-150）に投入して混合後、水２００ｇを加えて練合物を得た。この練合物を、0.8 mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二パウダル社製、商品名：ドームグランDG-L1）を用いて押し出し造粒し、その後、造粒物を球形整粒機（不二パウダル社製、商品名：マルメライザーQJ-400）により球形に整粒した。得られた整粒物を乾燥し、顆粒を得た。
【０１２５】
製剤例６(顆粒)
製剤例５で得られた顆粒に、６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２％ポリエチレングリコール、１％タルク及び１％酸化チタンを含むコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得た。
【０１２６】
製剤例７(液剤)
レバミピド２０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ、スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）１００ｇ、水１００ｇ及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して液剤を得た。
【０１２７】
製剤例８(液剤)
レバミピド２０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ、スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）１００ｇ、水１００ｇ及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して液剤を得た。
【０１２８】
製剤例９(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ウィテップゾルＷ−３５（SASOL Germany GmbH 社製）１５０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１２９】
製剤例１０(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ウィテップゾルＨ−１５（SASOL Germany GmbH 社製）１５０ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１３０】
製剤例１１(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール４０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１３１】
製剤例１２(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール８０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ、タウロコール酸ナトリウム（東京化成工業社製）１０ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１３２】
製剤例１３（錠剤）
スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）５ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）０．５ｇを添加した。この混合物を直径８．０ｍｍの臼で打錠し、重量２２５．５ｍｇの錠剤を得た。
【０１３３】
製剤例１４(顆粒)
スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを、ニーダー（岡田精工社製、商品名：NSK-150）に投入して混合後、水２００ｇを加えて練合物を得た。この練合物を、0.8 mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二パウダル社製、商品名：ドームグランDG-L1）を用いて押し出し造粒し、その後、造粒物を球形整粒機（不二パウダル社製、商品名：マルメライザーQJ-400）により球形に整粒した。得られた整粒物を乾燥し、顆粒を得た。
【０１３４】
製剤例１５(液剤)
スペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）１００ｇ、水１００ｇ及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して液剤を得た。
【０１３５】
製剤例１６(坐剤)
ウィテップゾルＷ−３５（SASOL Germany GmbH 社製）１５０ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１３６】
製剤例１７(坐剤)
ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール４０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１３７】
製剤例１８(坐剤)
ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール８０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ及びスペルミン（シグマ・アルドリッチ社製）１０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【０１３８】
試験例１
吸収に関するモデル化合物として、フェノールレッド（ＰＲ）を使用し、次の７種類の溶液を調製した。
溶液ＰＡ（コントロール１）：
ＰＲが１００μＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲを加えて、溶液ＰＡを調製した。
溶液ＰＢ（コントロール２）：
ＰＲが１００μＭ及びスペルミン（ポリアミン）が１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ及びスペルミンを加えて、溶液ＰＢを調製した。
溶液ＰＣ（比較例１）：
ＰＲが１００μＭ及びタウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が５ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ及びタウロデオキシコール酸ナトリウムを加えて、溶液ＰＣを調製した。
溶液ＰＤ（比較例２）：
ＰＲが１００μＭ及びタウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が０．５ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ及びタウロデオキシコール酸ナトリウムを加えて、溶液ＰＤを調製した。
溶液ＰＥ（実施例１）：
ＰＲが１００μＭ、タウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が０．５ｍＭ及びスペルミン（ポリアミン）が１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、タウロデオキシコール酸ナトリウム及びスペルミンを加えて、溶液ＰＥを調製した。
溶液ＰＦ（コントロール３）：
ＰＲが１００μＭ及びラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）が２ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ及びラウリン酸ナトリウムを加えて、溶液ＰＦを調製した。
溶液ＰＧ（実施例２）：
ＰＲが１００μＭ、ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）が２ｍＭ及びスペルミン（ポリアミン）が１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、ラウリン酸ナトリウム及びスペルミンを加えて、溶液ＰＧを調製した。
【０１３９】
（１）溶解補助剤としてタウロデオキシコール酸ナトリウムを用いた試験
試験動物としてＳＤ系雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用いた。ラットの大腸上部に５ｃｍのループを作製し、そのループ内へ上記で調製した各種溶液（溶液ＰＡ、溶液ＰＢ、溶液ＰＣ、溶液ＰＤ又は溶液ＰＥ）を２．５ｍｌ投与した。投与から１．５時間後に、ループ内に残存している溶液を回収した。
【０１４０】
回収した溶液中のＰＲの残存量を求め、ラットの大腸から吸収されたＰＲの吸収率（％）を求めた。
【０１４１】
また、ラット大腸から漏出（溶出）した蛋白質の量(mg)を測定した。この蛋白質漏出量が大腸損傷の目安となる。
【０１４２】
結果を表１に示す。
【０１４３】
【表１】
0004370451.tif 000002
【０１４４】
表１中の各数値は、ラット４匹〜１１匹を用いた mean±S.E.値である。
【０１４５】
表１から、次のことがわかる。
【０１４６】
スペルミン（ポリアミン）を含有する溶液ＰＢ（コントロール２）は、スペルミン（ポリアミン）を含有しない溶液ＰＡ（コントロール１）に比し、ＰＲの吸収率が殆ど変化がなく、また蛋白質漏出量も同レベルであった。このことから、スペルミン自身は、薬理活性物質の吸収及びラットの大腸粘膜になんら影響を与えていないことが分かる。
【０１４７】
タウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）を低濃度で含有する溶液ＰＤ（比較例２）は、タウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）を含有しない溶液ＰＡ（コントロール１）及びスペルミン（ポリアミン）を含有する溶液ＰＢ（コントロール２）に比し、ＰＲの吸収率は低下しているものの、蛋白質漏出量は殆ど変わらなかった。ＰＲの吸収率が低下した原因としては、タウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が形成するミセル中にＰＲが取り込まれたため、ＰＲが腸管から吸収されなかったことが考えられる。
【０１４８】
タウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）を高濃度で含有する溶液ＰＣ（比較例１）は、タウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）を低濃度で含有する溶液ＰＤ（比較例２）に比し、ＰＲの吸収率が向上しているが、蛋白質漏出量が著しく増加し、ラットの大腸に損傷を与えた。
【０１４９】
低濃度のタウロデオキシコール酸ナトリウム（溶解補助剤）と共にスペルミン（ポリアミン）を含有する溶液ＰＥ（実施例１）は、ＰＲの吸収率を大幅に向上させ、しかも、蛋白質漏出量に殆ど影響を与えておらず、ラットの大腸に損傷を与えなかった。
【０１５０】
（２）溶解補助剤としてラウリン酸ナトリウムを用いた試験
試験動物としてＳＤ系雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用いた。ラットの大腸上部に５ｃｍのループを作製し、そのループ内へ上記で調製した各種溶液（溶液ＰＡ、溶液ＰＦ又は溶液ＰＧ）を２．５ｍｌ投与した。投与から１．５時間後に、ループ内に残存している溶液を回収した。
【０１５１】
回収した溶液中のＰＲの残存量を求め、ラットの大腸から吸収されたＰＲの吸収率（％）を求めた。
【０１５２】
また、ラット大腸から漏出（溶出）した蛋白質の量(mg)を測定した。この蛋白質漏出量が大腸損傷の目安となる。
【０１５３】
結果を表２に示す。
【０１５４】
【表２】
0004370451.tif 000003
【０１５５】
表２中の各数値は、ラット４匹〜１１匹を用いた mean±S.E.値である。
【０１５６】
表２から、次のことがわかる。
【０１５７】
ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）を含有する溶液ＰＦ（コントロール３）は、ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）を含有しない溶液ＰＡ（コントロール１）に比し、ＰＲの吸収率が向上しているが、蛋白質漏出量が著しく増加し、ラットの大腸に損傷を与えた。
【０１５８】
ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）と共にスペルミン（ポリアミン）を含有する溶液ＰＧ（実施例２）は、ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）のみを含有する溶液ＰＦ（コントロール３）に比し、ＰＲの吸収率を大幅に向上させ、しかも、蛋白質漏出量に殆ど影響を与えておらず、ラットの大腸に損傷を与えなかった。
【０１５９】
以上の表１及び表２の結果から、医薬組成物に溶解補助剤及びポリアミンを配合することで、腸管粘膜障害の生じない低濃度の溶解補助剤量で、腸管粘膜障害の生じる高濃度の溶解補助剤量と同等もしくはそれ以上の薬物吸収増強作用を発現でき、安全性が向上することがわかる。
【０１６０】
試験例２
吸収に関するモデル化合物として、レバミピド（商品名：ムコスタ、大塚製薬（株）製）を使用し、次の４種類の溶液を調製した。
溶液ＰＨ（コントロール４）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学（株）製）が１重量％となるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、溶液状態になるように２Ｎ−ＮａＯＨを滴下して、溶液ＰＨを調製した。溶液ＰＩ（コントロール５）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１重量％及びタウロコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が５ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタウロコール酸ナトリウムを加え、溶液状態になるように２Ｎ−ＮａＯＨを滴下して、溶液ＰＩを調製した。
溶液ＰＪ（実施例３）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１重量％、タウロコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が５ｍＭ及びスペルミン（ポリアミン）が１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タウロコール酸ナトリウム及びスペルミン（ポリアミン）を加え、溶液状態になるように２Ｎ−ＮａＯＨを滴下して、溶液ＰＪを調製した。
溶液ＰＫ（実施例４）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１重量％及びスペルミン（ポリアミン）が１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びスペルミン（ポリアミン）を加えて、溶液ＰＫを調製した。
【０１６１】
試験動物としてＳＤ系雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用いた。ラットの大腸上部に５ｃｍのループを作製し、そのループ内へ上記で調製した各種溶液（溶液ＰＨ、溶液ＰＩ、溶液ＰＪ又は溶液ＰＫ）を２．５ｍｌ投与した。投与から５分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後及び９０分後に、ラット頸静脈から採血した。また、投与から９０分後に、ループ内に残存している溶液を回収した。
【０１６２】
投与から９０分以内の全レバミピド吸収量(ng.hr/ml)を求め、ＡＵＣ1.5hrとして表３に示す。また、投与から５〜９０分後におけるレバミピドの最高血中濃度(ng/ml)を求め、Ｃmaxとして表３に示す。更に、ラット大腸から漏出（溶出）したリン脂質の量を測定し、表３に示す。
【０１６３】
【表３】
0004370451.tif 000004
【０１６４】
表３中の各数値は、ラット４匹を用いた mean±S.E.値である。
【０１６５】
表３から、次のことがわかる。
【０１６６】
タウロコール酸ナトリウム（溶解補助剤）を低濃度含有する溶液ＰＩ（コントロール５）は、タウロコール酸ナトリウム（溶解補助剤）を含有しない溶液ＰＨ（コントロール４）に比し、レバミピドの吸収率は低下しているものの、リン脂質漏出量は殆ど変わらなかった。レバミピドの吸収率が低下した原因としては、タウロコール酸ナトリウム（溶解補助剤）が形成するミセル中にレバミピドが取り込まれたため、レバミピドが腸管から吸収されなかったことが考えられる。
【０１６７】
低濃度のタウロコール酸ナトリウム（溶解補助剤）と共にスペルミン（ポリアミン）を含有する溶液ＰＪ（実施例３）は、レバミピドの吸収率を大幅に向上させ、しかも、リン脂質漏出量に殆ど影響を与えておらず、ラットの大腸に損傷を与えなかった。
【０１６８】
スペルミン（ポリアミン）を含有する溶液ＰＫ（実施例４）は、レバミピドの吸収を増加させた。上記試験例１においてＰＲにスペルミン（ポリアミン）を用いた場合にはＰＲの吸収増加効果が認められなかったことから、スペルミン（ポリアミン）は、難溶性薬理活性物質に対して特異的に作用し、吸収増加効果を発揮することがわかった。
【０１６９】
実施例４の溶液ＰＫにおいて、レバミピドの代わりにシロスタゾールを用いた場合にも、上記と同様の結果が得られた。
【０１７０】
また、実施例４の溶液ＰＫにおいて、スペルミン以外のポリアミンを用いた場合にも、上記と同様の結果が得られた。