(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［I］
【化１】
0004284755.tif 000006
〔式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。〕で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールに、２位と６位に直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を有するピリジン誘導体存在下、一般式ＲＯ２ＳＸ'〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｘ'はハロゲン原子をそれぞれ意味する。〕で表されるスルホニルハライドを作用させて、一般式［II］
【化２】
0004284755.tif 000007
〔式中、ＸおよびＲは上記と同じである。〕で表される３−ハロゲノ−１−スルホニルオキシ−２−プロパノールを選択的に得ることを特徴とする１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【請求項２】
式［I'］
【化３】
0004284755.tif 000008
で表される１，２，４−ブタントリオールに、２位と６位に直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を有するピリジン誘導体存在下、一般式ＲＯ２ＳＸ'〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｘ'はハロゲン原子をそれぞれ意味する。〕で表されるスルホニルハライドを作用させて、一般式［II'］
【化４】
0004284755.tif 000009
〔式中、Ｒは上記と同じである。〕で表される１，４−ビススルホニルオキシ−２−ブタノールを選択的に得ることを特徴とする１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【請求項３】
ハロゲン原子Ｘが塩素原子または臭素原子である請求項１に記載の１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【請求項４】
２位と６位に直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を有するピリジン誘導体が２，６−ルチジンまたは２，４，６ーコリジンである請求項１〜３のいずれかに記載の１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【請求項５】
スルホニルハライドが、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、α−トルエンスルホニルクロライド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロライド、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド、４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドおよび２−メシチレンスルホニルクロライドからなる群より選ばれたものである請求項１〜４のいずれかに記載の１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【請求項６】
出発物質として光学活性な３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール［I］を用い、目的物質として光学活性な３−ハロゲノ−１−スルホニルオキシ−２−プロパノール［II］を得る請求項１、３〜５のいずれかに記載の１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【請求項７】
出発物質として光学活性な１，２，４−ブタントリオール［I'］を用い、目的物質として光学活性な１，４−ビススルホニルオキシ−２−ブタノール［II'］を得る請求項２〜５のいずれかに記載の１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子内に１級水酸基と２級水酸基を併せもつ化合物の１級水酸基部位のみを選択的にスルホニル化するには、同化合物に氷冷温度以下で、ピリジンあるいはトリエチルアミン等の３級アミン存在下に嵩高いスルホニルハライドを作用させる方法が常法となっている。これは、反応部位の選択性を低温下での単純な動力学的支配に委ねる手法である。
【０００３】
本発明方法と同じく、分子内に１級水酸基と２級水酸基を併せもつ低級アルカノール誘導体を出発物質としてその１級水酸基のみを部位選択的にスルホニル化する方法としては、(i) ３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールにピリジン溶媒中で氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライドを作用させて３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールの１級水酸基のみを部位選択的にトシル化した例（J. Org. Chem., 47, 3581, (1982)）や、(ii)４−クロロ−１，３−ブタンジオールにトリエチルアミン存在下−２０℃の温度でｐ−トルエンスルホニルクロライドを作用させて４−クロロ−１，３−ブタンジオールの１級水酸基のみを部位選択的にトシル化した例（特公平７−７６２０９）等が報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これら報告の方法には次のような問題点がある。すなわち、これらの方法は、いずれも目的物質の収率が低く、工業化を考慮すると実用的でない（方法(i) では収率３４〜７０％、方法(ii)では収率５４％）。このような低収率の要因は、反応部位の低い選択性にあるものと考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点を解決すべく種々検討した結果、芳香族基を有するスルホニルハライドの嵩高さと、２位と６位に置換基を有するピリジン誘導体の嵩高さを利用した二重の反応制御により、３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール、１，２，４−ブタントリオールなどの多価アルコール誘導体の１級水酸基のみを高選択的にスルホニル化し、１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体を高収率で製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］
【化５】
0004284755.tif 000002
〔式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。〕で表される３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオールに、２位と６位に直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を有するピリジン誘導体存在下、一般式ＲＯ２ＳＸ'〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｘ'はハロゲン原子をそれぞれ意味する。〕で表されるスルホニルハライドを作用させて、一般式［II］
【化６】
0004284755.tif 000003
〔式中、ＸおよびＲは上記と同じである。〕で表される１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体を選択的に得る方法である。
【０００７】
一般式［Ｉ］および一般式［II］の化合物の置換基について詳述する。
【０００８】
一般式［Ｉ］中、ハロゲン原子Ｘとしては、塩素、臭素等が好ましい。
【０００９】
一般式［II］中、置換基Ｒとしては、ベンジル、２−ニトロベンジル基等の置換基を有してもよいアラルキル基、ｐ−トリル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等の置換基を有してもよい芳香族基が挙げられる。
【００１２】
本発明方法のうち、特に好適な方法は、式［Ｉ'］
【化７】
0004284755.tif 000004
で表される１，２，４−ブタントリオールに２位と６位に直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を有するピリジン誘導体ピリジン誘導体存在下、一般式ＲＯ２ＳＸ'〔式中、Ｒは置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｘ'はハロゲン原子をそれぞれ意味する。〕で表されるスルホニルハライドを作用させて、一般式［II'］
【化８】
0004284755.tif 000005
〔式中、Ｒは上記と同じである。〕で表される１，４−ビススルホニルオキシ−２−ブタノールを選択的に得る方法である。
【００１３】
出発物質である３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール［Ｉ］、１，２，４−ブタントリオール［Ｉ'］はどのような方法によって得られてもよい。３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール［Ｉ］の光学活性体は特公平４−７３９９８号および特公平４−７３９９９号公報に記載の方法、１，２，４−ブタントリオール［Ｉ'］の光学活性体はJ. Am. Chem. Soc., 103, 9, 2273-2280(1981)、 J. Org. Chem., 52, 13, 2896-2901(1987)およびTetraheron Lett., 26, 42, 5195-5198(1985) に記載の方法に従ってそれぞれ取得することができる。
【００１４】
使用できるピリジン誘導体は、２位と６位に直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を有するピリジン誘導体である。直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等が例示される。このようなピリジン誘導体としては、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等が挙げられる。特に好ましいものは、２，４，６−コリジン、２，６−ルチジンである。
【００１５】
ピリジン誘導体の使用量は出発物質に対して１当量以上である。
【００１６】
反応は、通常は溶媒中で行われ、溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、酢酸エチル等のケトンないしはエステル系溶媒；ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。また、上記ピリジン誘導体を反応溶媒として用いることもできる。
【００１７】
スルホニルハライドとしては、芳香族基を有する嵩高いものが好ましく、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、α−トルエンスルホニルクロライド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロライド、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド、４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、２−メシチレンスルホニルクロライドが挙げられる。
【００１８】
スルホニルハライドの使用量は出発物質の１級水酸基１つに対して好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００１９】
反応温度は好ましくは室温以下、特に好ましくは０℃から室温である。
【００２０】
反応終了後は、通常の精製方法、例えば反応剤過剰分および溶媒の減圧留去、残渣の抽出処理、抽出液の水洗浄、抽出液の濃縮乾固、得られた粗生成物の減圧蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の適宜な組み合わせにより、目的とする１−スルホニルオキシ−２−アルカノール誘導体が得られる。
【００２１】
出発物質として光学活性な３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール［Ｉ］を用いると、光学活性な３−ハロゲノ−１−スルホニルオキシ−２−プロパノール［II］が得られ、出発物質として光学活性な１，２，４−ブタントリオール［Ｉ'］を用いると、光学活性な１，４−ビススルホニルオキシ−２−ブタノール［II'］が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
【００２２】
【実施例】
つぎに、実施例により本発明を具体的に説明する。比較例１および２は溶媒としてピリジンを用い、常法に従って反応を行った例であり、これらにより、ピリジンの使用では反応部位の選択性が低く、よって目的物質の収率が低いことが判る。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール２０．０ｇ（０．１８１モル、光学純度９９％ｅｅ）と２，６−ルチジン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド３４．５ｇ（０．１８１モル）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で２，６−ルチジンを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール４０．８ｇ（収率８５．１％、光学純度９９％ｅｅ、モノトシレート：ビストシレート＝９３：７）を得た。
【００２４】
実施例２
（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール２０．０ｇ（０．１８１モル、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン２３．３ｇ（０．２１７モル）および塩化メチレン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド３４．５ｇ（０．１８１モル）を加え、全体を２５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水ついで飽和食塩水で順次洗浄し、塩化メチレン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール３８．８ｇ（収率８１．０％、光学純度９９％ｅｅ、モノトシレート：ビストシレート＝９４：６）を得た。
【００２５】
実施例３
（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノールの製造
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール２０．０ｇ（０．１８８モル、光学純度９９％ｅｅ）と２，６−ルチジン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド７１．８ｇ（０．３７６モル）を加え、全体を２５℃で１０時間撹拌した。反応終了後、減圧下で２，６−ルチジンを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノール７２．５ｇ（収率９２．８％、光学純度９９％ｅｅ、ビストシレート：トリストシレート＝９４：６）を得た。
【００２６】
実施例４
（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノールの製造
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール２０．０ｇ（０．１８８モル、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン４４．３ｇ（０．４１４モル）および塩化メチレン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐートルエンスルホニルクロライド７１．８ｇ（０．３７６モル）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、塩化メチレン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノール７０．５ｇ（収率９０．２％、光学純度９９％ｅｅ、ビストシレート：トリストシレート＝９４：６）を得た。
【００２７】
比較例１
（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール２０．０ｇ（０．１８１モル、光学純度９９％ｅｅ）とピリジン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド３４．５ｇ（０．１８１モル）を加え、全体を氷冷下で８時間撹拌した。反応終了後、減圧下でピリジンを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール３３．０ｇ（収率６８．６％、光学純度９９％ｅｅ、モノトシレート：ジトシレート＝７５：２５）を得た。
【００２８】
比較例２
（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール２０．０ｇ（０．１８１モル、光学純度９９％ｅｅ）、トリエチルアミン２２．０ｇ（０．２１７モル）および塩化メチレン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド３４．５ｇ（０．１８１モル）を加え、全体を２５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、塩化メチレン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｒ）−３−クロロ−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール２９．５ｇ（収率６１．６％、光学純度９９％ｅｅ、モノトシレート：ビストシレート＝７１：２９）を得た。
【００２９】
比較例３
（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノールの製造
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール２０．０ｇ（０．１８８モル、光学純度９９％ｅｅ）とピリジン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド７１．８ｇ（０．３７６モル）を加え、全体を氷冷下で６時間撹拌した。反応終了後、減圧下でピリジンを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノール５１．２ｇ（収率６５．２％、光学純度９９％ｅｅ、ビストシレート：トリストシレート＝６７：３３）を得た。
【００３０】
比較例４
（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノールの製造
（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール２０．０ｇ（０．１８８モル、光学純度９９％ｅｅ）、トリエチルアミン４４．３ｇ（０．４１４モル）および塩化メチレン１００ミリリットルの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド７１．８ｇ（０．３７６モル）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、塩化メチレン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題の（Ｓ）−１，４−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−ブタノール５０．６ｇ（収率６４．８％、光学純度９９％ｅｅ、ビストシレート：トリストシレート＝６５：３５）を得た。