(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004241975.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アルキルチオ基、アシロキシ基、保護された置換されていてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は一緒になって−(ＣＨ2)ｎ−（式中、ｎは３または４を表す。）を表してもよい。）で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物を、一般式（II）
【化２】
0004241975.tif 000007
（式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示されるスルホニルシアニドと反応させることを特徴とする一般式（III）
【化３】
0004241975.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりである。）で示される２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
生成する水を除去しながら反応を行う請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（III-1）
【化４】
0004241975.tif 000009
（式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）で示される２−スルホニルピリジン誘導体。
【請求項４】
酸触媒またはアンモニウム塩の存在下に反応を行なう請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法に関する。本発明により製造される２−スルホニルピリジン誘導体は、医薬、農薬などの合成原料として、例えばクロロニコチニル系殺虫剤の合成中間体として有用な５−アミノメチル−２−クロロピリジン、パーキンソン氏病治療薬として臨床開発が進められているラザベミドの合成中間体である２，５−ジクロロピリジンや、２−ヒドロキシピリジンなどの医薬中間体の合成原料として有用である（特開平１−２１３２６３号公報、特開平９−１１８６６６号公報、特開平１０−１３９７６０号公報および特開平９−５９２５４号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
最近、ピリジン骨格を有する生理活性物質が数多く発見されている。これらの化合物の合成中間体として有用な２−スルホニルピリジン誘導体の製造方法としては、(1)スルホニルシアニドとアシロキシブタジエン誘導体とを反応させる方法（特開平９−１１８６６６号公報参照）、(2)ｐ−トルエンスルホニルシアニドと１−エトキシ−２−メチルブタジエンとを反応させる方法［シンセシス（Synthesis)、６２３頁（１９８９年）および国際出願公開ＷＯ９８／１１０７１号参照］、(3)２−ハロゲノピリジンをアルカリ金属のチオラートと反応させ、スルフェニルピリジンへ誘導した後、順次酸化することにより合成する方法［ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー  パーキン  トランスアクション１(Journal of the Chemical Society Perkin Transaction 1)、１８３９頁（１９８４年）］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記(1)および(2)の方法は、熱的に不安定なジエン化合物の使用が必須であること、上記(3)の方法は工程数が多く、目的物の収率が低いことなどの問題点を有しており、２−スルホニルピリジン誘導体の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、２−スルホニルピリジン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲１▼一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
0004241975.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシル基、アルキルチオ基、アシロキシ基、保護された置換されていてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ2とＲ3またはＲ3とＲ4は一緒になって−(ＣＨ2)ｎ−（式中、ｎは３または４を表す。）を表してもよい。）で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物［以下、α，β−不飽和カルボニル化合物（Ｉ）と略記する］を、一般式（II）
【０００７】
【化６】
0004241975.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるスルホニルシアニド［以下、スルホニルシアニド（II）と略記する］と反応させることを特徴とする一般式（III）
【０００９】
【化７】
0004241975.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりである。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体［以下、２−スルホニルピリジン誘導体（III）と略記する］の製造方法、および
▲２▼一般式（III-1）
【００１１】
【化８】
0004241975.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ5は前記定義のとおりである。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体を提供することにより達成される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などの置換基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ4が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基などが挙げられ、アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げられ、アシロキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などの脂肪族または芳香族アシロキシ基などが挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基などが挙げられ、保護された置換されていてもよいアミノ基としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で保護された、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基などで置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ5が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ5が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１９】
本発明における反応は、通常、溶媒の存在下に行われる。使用する溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り、特に限定されるものではないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量は、スルホニルシアニド（II）に対し、０．１〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００２０】
反応は触媒の存在下または不存在下に行われ、触媒としては酸触媒またはアンモニウム塩などが使用される。酸触媒としては、例えばホウ酸、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリブチルなどのホウ酸エステル；リン酸、リン酸トリブチルなどのリン酸エステル；過塩素酸ナトリウム、過塩素酸リチウムなどの過塩素酸のアルカリ金属塩；ＩＲＣ−５０（オルガノ社製）などの弱酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。また、アンモニウム塩としては、例えば塩化アンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどが挙げられる。触媒の使用量は、スルホニルシアニド（II）に対し、０．０１〜１当量の範囲が好ましい。
【００２１】
また、反応は、アルコールの存在下に行ってもよい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、イソアミルアルコールなどが挙げられる。これらのアルコールの使用量は、スルホニルシアニド（II）に対し、０．１〜２００当量の範囲が好ましい。
【００２２】
反応は、α，β−不飽和カルボニル化合物（Ｉ）およびスルホニルシアニド（II）の混合溶液を還流して行うことが好ましい。α，β−不飽和カルボニル化合物（Ｉ）に対するスルホニルシアニド（II）の使用量は特に制限されないが、α，β−不飽和カルボニル化合物（Ｉ）１モルに対し、スルホニルシアニド（II）を０．５モル〜１モルの範囲で使用することが好ましい。また、反応温度は、０℃〜２００℃の範囲が好ましく、８０℃〜１２０℃の範囲がより好ましい。
【００２３】
このようにして得られた２−スルホニルピリジン誘導体（III）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却することによって再結晶により精製することができる。また、反応混合物をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィなどにより精製することができる。
【００２４】
また、反応の進行に伴い水が生成するが、これを除去しながら反応を行うことにより、高収率で２−スルホニルピリジン誘導体（III）を得ることができる。水を除去する方法は特に限定されないが、水と共沸する溶媒を使用し、溶媒と共沸させて系外に留出させることにより効率よく行うことができる。また、系内にモレキュラーシーブスなどの、反応に悪影響を与えない脱水剤を共存させておいてもよい。
【００２５】
なお、原料として用いるα，β−不飽和カルボニル化合物（Ｉ）およびスルホニルシアニド（II）はいずれも公知化合物であり、容易に入手あるいは製造することができる。例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物（Ｉ）はアルドール縮合反応により合成可能である（例えば特開平９−５９２０１号および特開昭６３−１３５３５６号公報参照）。また、スルホニルシアニド（II）は対応するスルフィン酸金属塩とハロゲン化シアンを反応させて製造できる［オーガニック シンセシス(Organic Synthesis)、６巻、７２７頁（１９８８年）参照］。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、クロトンアルデヒド（２−ブテナール）８．０５ｇ（１１３ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．１７ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いて過塩素酸リチウム５８９ｍｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１０℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら１５時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニルピリジン１０．８ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８９％）。
【００２８】
融点：９０〜９１℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:7.51-7.62(m,4H), 7.93(t,1H,J=7.9Hz), 8.04-8.11(m,2H), 8.21(d,1H,J=7.9Hz), 8.68(d,1H,J=4.0Hz)
【００２９】
実施例２
実施例１と同様の反応装置に、クロトンアルデヒド８．２０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．５５ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．３３ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１０℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら３時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニルピリジン１０．９ｇを得た（純度９８％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８５％）。
【００３０】
実施例３
実施例１と同様の反応装置に、クロトンアルデヒド８．２２ｇ（１１５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．２２ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いて過塩素酸ナトリウム６７７ｍｇ（５．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１０℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら１８時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニルピリジン１１．２ｇを得た（純度９８％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率９１％）。
【００３１】
実施例４
実施例１と同様の反応装置に、クロトンアルデヒド１０．１６ｇ（１４５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド１０．０９ｇ（６０．４ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌを添加した後、窒素雰囲気下として内温１１０℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら１５時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニルピリジン９．１１ｇを得た（純度９０％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率６２％）。
【００３２】
実施例５
実施例１と同様の反応装置に、チグリンアルデヒド（ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ブテナール）８．４０ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを添加した後、窒素雰囲気下として内温１１０℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら３時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン１０．５ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８８％）。
【００３３】
融点：１１７〜１１８℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:2.40(s,3H), 7.52-7.60(m,3H), 7.70(dd,1H,J=1.8Hz,8.6Hz), 8.03-8.07(m,2H), 8.09(d,1H,J=8.6Hz), 8.50(d,1H,J=1.8Hz)
【００３４】
実施例６
実施例１と同様の反応装置に、クロトンアルデヒド８．２０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．５５ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．３３ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１０℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら３時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニルピリジン１１．３ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８９％）。
【００３５】
実施例７
実施例１と同様の反応装置に、クロトンアルデヒド８．２０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．５５ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてジイソプロピルエーテル１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．３３ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温８３℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら２０時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したイソプロピルエーテル１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニルピリジン１１．９ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率９４％）。
【００３６】
実施例８
実施例１と同様の反応装置に、チグリンアルデヒド８．４０ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてブタノール１５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．１５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１８℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら４時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したイソプロピルエーテル１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン９．８１ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８３％）。
【００３７】
実施例９
実施例１と同様の反応装置に、クロトンアルデヒド８．０７ｇ（１１３ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．６９ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてリン酸トリブチル１．４５ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１６℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら４時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニルピリジン１１．３ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８８％）。
【００３８】
実施例１０
実施例１と同様の反応装置に、チグリンアルデヒド９．００ｇ（１０７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸０．３０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１９℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら４時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン１１．１ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率９４％）。
【００３９】
実施例１１
実施例１と同様の反応装置に、チグリンアルデヒド４．２９ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．１５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１９℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら６時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン１０．５ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率８９％）。
【００４０】
実施例１２
実施例１と同様の反応装置に、セネシオンアルデヒド（３−メチル−２−ブテナール）９．００ｇ（１０７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸０．３０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１９℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら３時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−メチルピリジン８．５０ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率７２％）。
【００４１】
融点：１２８〜１２９℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:2.47(s,3H), 7.25(dd,1H,J=1.6Hz,4.8Hz), 7.53-7.62(m,3H), 8.04-8.08(m,2H), 8.10(d,1H,J=1.6Hz), 8.52(d,1H,J=4.8Hz)
【００４２】
実施例１３
実施例１と同様の反応装置に、チグリンアルデヒド９．００ｇ（１０７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル０．５７ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１９℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら７時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン８．５０ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率７２％）。
【００４３】
実施例１４
実施例１と同様の反応装置に、メシチルオキシド（４−メチル−３−ペンテン−２−オン）９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．１５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１６℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら１０時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４，６−ジメチルピリジン６．１４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率４９％）。
【００４４】
融点：１０６〜１０７℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:2.41(s,3H)，2.50(s,3H)，7.09(s,1H)，7.49-7.62(m,3H), 7.83(s,1H), 8.08(d,2H)
【００４５】
実施例１５
実施例１と同様の反応装置に、２−クロロ−２−ブテナール１１．２ｇ（１０７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．３０ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２１℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら７時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−クロロピリジン８．８７ｇを得た（純度９８％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率６９％）。
【００４６】
融点：１５４〜１５５℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:7.50-7.68(m,4H), 7.89(dd,1H,J=2.3Hz,8.0Hz), 8.02-8.09(m,1H), 8.16(d,1H,J=8.0Hz), 8.60(d,1H,J=2.3Hz)
【００４７】
実施例１６
温度計、メカニカルスターラ、滴下漏斗を装備した内容積５００ｍｌの３口フラスコに、オキシ塩化リン１００ｍｌ（１６４．５ｇ、１．０７ｍｏｌ）を加えて０℃に冷却し、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌを１時間かけて滴下した。内温を０℃に維持して２時間攪拌し、この反応混合液に３−ペンタノン１００ｍｌ（ ８５．３ｇ、０．９９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を室温まで上昇させてさらに２時間攪拌したのち、反応混合液を５００ｇの氷に滴下した。この混合物を分液して有機層を分離し、水層を酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出した。抽出液と先の有機層とを合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に除去し、３−クロロ−２−メチル−２−ペンテナールを得た（ １３１．２ｇ、ほぼ１００％収率）。
次に、実施例１と同様の反応装置に、上記で得た３−クロロ−２−メチル−２−ペンテナール１３．２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール０．７ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．１５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２２℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら４時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、淡黄色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン１３．０９ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率９３％）。
【００４８】
融点：９１〜９２℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:2.38(s,3H)，2.79(s,3H)，7.53-7.68(m,3H), 7.97-8.00(m,2H)，8.20(s,1H)
【００４９】
実施例１７
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容積２５ｍｌの３口フラスコに３−メチル−１−フェニル−２−ブテン−１−オン０．９６ｇ（６．００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド０．８４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン５ｍｌおよびブタノール０．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル０．１２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１２℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら８時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、得られた粗生成物を酢酸エチル５ｍｌで再結晶し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−メチル−６−フェニルピリジン０．４２ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率２８％）。
【００５０】
融点：１７０〜１７１℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:2.54(s,3H), 7.42-7.46(m,3H), 7.51-7.61(m,3H), 7.67(s,1H), 7.90-7.95(m,3H), 8.14(dd,2H,J=1.7Hz,8.4Hz)
【００５１】
実施例１８
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容積２５ｍｌの３口フラスコに３−フェニル−２−ブテナール０．９３ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド０．９９ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン５ｍｌおよびブタノール０．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル０．１４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１２℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら２時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−フェニルピリジン１．２０ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率７１％）。
【００５２】
融点：１４５〜１４６℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:7.49-7.70(m,9H), 8.11(m,2H), 8.43(d,1H,J=2.0Hz), 8.69(d,1H,J=5.0Hz)
【００５３】
実施例１９
内容積５ｍｌのフラスコに、シクロヘキシリデンアセトアルデヒド１０６ｍｇ（純度８４％、０．７２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルシアニド１２０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリブチル１７ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）および脱水剤としてモレキュラーシーブス−４Ａ（３１０ｍｇ）を入れ、溶媒としてトルエン１．５ｍｌを加えた後、内温１１０℃にて１４時間加熱した。この溶液を室温まで冷却後、モレキュラーシーブスをろ別し、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、黄色結晶として、下記の物性を有する１−ベンゼンスルホニル−5，6，7，8−テトラヒドロイソキノリン３１ｍｇを得た（ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率１６％）。
【００５４】
融点：１０９〜１１２℃
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:1.80−1.86(m,4H), 2.80−2.84(m，2H)，3.26−3.31(m，2H)，7.10(d,1H, J=4.7Hz), 7.55-7.64(m,3H), 7.97−8.01(m,2H), 8.17(d,1H,J=4.7Hz)
【００５５】
実施例２０
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテナール５．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルシアニド７．０５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリブチル０．９１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（０．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン２０ｍｌを加えた後、内温１０８℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら２２時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、褐色の油状物として、下記の物性を有する３−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン２．６２ｇを得た（ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率２４％）。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ:2.40(s,3H), 2.42(s，3H)，7.36(d,1H,J=1.0Hz), 7.50-7.65(m,3H), 8.00−8.03(m,2H), 8.33(d,1H,J=1.0Hz)
【００５７】
【発明の効果】
２−スルホニルピリジン誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。