(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004208463.tif 000008
[式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである]
で示される化合物。
【請求項２】
４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネート。
【請求項３】
４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化２】
0004208463.tif 000009
[式中、Ｒは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐ１およびＰ２は、同一または異なっていてもよく、ｔ−ブチルオキシカルボニルであるアミノ保護基である]
で示される化合物をメタンスルホン酸と反応させることを含む、請求項１または３に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造法。
【請求項５】
Ｐ１およびＰ２が共にｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護を行うのに使用されるメタンスルホン酸の量が、２〜４当量である請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
反応を１０℃〜５０℃の温度で行う、請求項４〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
反応が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソ−ブチルケトン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルまたはその混合物である溶媒中で行われる、請求項４〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
反応が、メタノールである溶媒中で行われる、請求項４〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
反応が溶媒中で行われ、式（ＩＩ）で示される化合物に対して４当量〜１０当量の量の溶媒が用いられる、請求項４〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004208463.tif 000010
[式中、Ｒは請求項１または３の式（Ｉ）の記載と同意義である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／または水和物の製造法であって、請求項１または３に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
0004208463.tif 000011
[式中、Ｘはハロゲンから選択される脱離基である]
で示される化合物と反応させ、その医薬上許容される塩および／または水和物を形成してもよいことを含む製造法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物の反応が、トリエチルアミンである塩基が存在する溶媒中で行われる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物である、請求項１１または１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬上活性な化合物、例えば、抗菌活性を有するキノロンカルボン酸誘導体の製造で使用する新規化合物に関する。
【０００２】
ＥＰ６８８７７２は、式：
【化５】
0004208463.tif 000002
で示される無水（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を含む、抗菌活性を有する新規ナフチリジンカルボン酸誘導体を開示している。
【０００３】
ＷＯ９８／４２７０５は、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートおよびそのセスキ水和物を含む水和物を開示している。
ＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９（本出願の優先日後に公開された）は、アミノメチルピロリジン−３−オンおよび対応するアルコキシアミンからの４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンおよびその塩の製造法を開示している。４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンの適当な塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸および硫酸塩として記載されている。
【０００４】
本発明は、医薬活性化合物の合成に使用する新規４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジン塩に関する。
本発明により、式（Ｉ）：
【化６】
0004208463.tif 000003
[式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである]
で示される化合物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートである。
【０００５】
本発明のさらなる態様により、式（ＩＩ）：
【化７】
0004208463.tif 000004
[Ｒは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｐ１およびＰ２は、同一または異なっていてもよく、アミノ保護基である]
で示される化合物とメタンスルホン酸との反応を特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造法を提供する。
【０００６】
適当な保護基Ｐ１およびＰ２は、メタンスルホン酸での処理により除去可能な適当なアミノ保護基を包含する。好ましい保護基は、Ｐ１およびＰ２両方が、ｔ−ブトキシカルボニルである。
式（ＩＩ）で示される化合物およびメタンスルホン酸の反応は、適当には、約１０℃〜約５０℃、より好ましくは４０〜４５℃の温度で行われる。
式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護を行うのに使用されるメタンスルホン酸の量は、適当には、２〜４当量である。例えば、２．４当量を、適当には、３５〜４０℃の温度で使用するか；３当量を、適当には外界温度で使用する。より好ましくは、２．５当量を４０〜４５℃の温度で使用する。
適当には、反応は、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノールなどのアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソ−ブチルケトン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンまたは酢酸エチルまたはそれらのいずれかの混合物中で行われる。適当な溶媒はメタノールである。適当には、１０容量当量までの溶媒が使用され、例えば約４当量が使用される。
式（ＩＩ）で示される化合物は、米国特許第５，６３３，２６２号、ＥＰ６８８７７２およびＰＣＴ／ＫＲ９９／０００９９に記載の方法により製造できる。
【０００７】
式（Ｉ）で示される化合物は、キノロン抗菌の製造、特に、米国特許第５，６３３，２６２号およびＥＰ６８８７７２に記載の製造のための中間体として役に立つ。したがって、本発明のさらなる態様により、式（ＩＩＩ）：
【化８】
0004208463.tif 000005
[式中、Ｒは、式（Ｉ）の記載と同意義である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／または水和物の製造法であって、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＶ）：
【０００８】
【化９】
0004208463.tif 000006
[式中、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素である]
で示される化合物とを反応させ、所望により、その医薬上許容される塩および／または水和物を形成させてもよいことを特徴とする製造法を提供する。
他の好ましい脱離基Ｘは、当業者には明らかである。
【０００９】
式（Ｉ）および（ＩＶ）で示される化合物の反応は、好ましくは、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行われる。式（Ｉ）および（ＩＶ）で示される化合物の反応は、好ましくは、溶媒、例えば、アセトニトリル、水性アセトニトリルまたは水性アルコールのような水性溶媒、より好ましくは、水中で行われる。水が本方法の溶媒として使用される場合、得られた式（ＩＩＩ）で示される化合物は、他の溶媒を使用して得られるものに対して高品質である。これは、より環境的に許容される方法だけでなく、得られる薬剤成分の質の向上も導く。さらなる式（Ｉ）および（ＩＶ）で示される化合物の反応に関する詳細は、米国特許第５，６３３，２６２号およびＥＰ６８８７７２中に見出せる。式（ＩＶ）で示される化合物は、米国特許第５，６３３，２６２およびＥＰ６８８７７２に記載のように合成できる。
【００１０】
本発明のこの態様に従って生成される式（ＩＩＩ）で示される化合物は、好ましくは、ＷＯ９８／４２７０５に記載のような（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物、好ましくは、セスキ水和物である。メタンスルホン酸およびその水和物は、ＷＯ９８／４２７０５およびＷＯ００／１７１９９に記載のように、遊離酸から合成できる。
本発明の化合物は、安定である、すなわち非吸湿性である利点を有する。これらは、反応から対応する二塩酸塩または遊離塩基よりも高い収率および純度で単離できる。ジメシレート塩は、必要とする場合再結晶すことができ、対応する二塩酸塩または遊離塩基は、うまく再結晶できない。ジメシレート塩は、高純度のキノロン抗菌物質の生成に使用でき、この中間体を使用した結果として、いくつかの利点が得られる。例えば、得られた薬剤成分が、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートまたはその水和物である場合、中間体として対応する二塩酸塩または遊離塩基を使用して生成される薬剤成分と比較して、色および高分子量の不純物の量が著しく低下するように改善する。
本明細書で引用された全ての出版物は、特許および特許出願に限定するものではないが、各々の出版物は、出典を明示することにより本明細書に組み入れる。
本発明を以下の実施例により説明する。しかし、実施例は、本発明の範囲を例示するものであって、何ら制限するものではない。
【００１１】
実施例１
４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートの合成
【化１０】
0004208463.tif 000007
メタノール（６６０ｍL)中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−メトキシム（１００ｍｇ）の溶液を、１５〜２０℃で、窒素下で、温度を３０℃より下に維持しながら、メタンスルホン酸（５６．４ｍｌ）で５分間処理した。溶液を、２０〜２５℃で、１６〜２０時間撹拌した。この間に、生成物は、濃い懸濁液を形成して、沈殿した。生成物を濾過により単離し、メタノール（１６５ｍｌ）で洗浄し、減圧下２５℃で乾燥し、標題化合物８４ｇ（８６％）を得た。
融点１８９〜１９３℃；
ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：9.27, (2H, brs), 7.95 (3H, brs), 4.01 (1H, d), 3.92 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.26 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.39 (6H, s)
元素分析：Ｃ８Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ２として
実測値：Ｃ，２８．６４％、Ｈ，６．２５％、Ｎ，１２．４６％
計算値：Ｃ，２８．６５％、Ｈ，６．３１％、Ｎ，１２．５３％
【００１２】
実施例２
４−アミノメチル−３−メトキシイミノピロリジニウムジメタンスルホネートの合成
メタノール（４００ｍＬ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−メトキシン（１００ｇ）の溶液を、２０℃で、窒素下で、温度を２５℃より下に維持しながらメタンスルホン酸（４７ｍＬ、７０ｇ、２．５当量）で１５分間にわたって処理した。溶液を、３０分間にわたって、４０〜４５℃に加熱し、この温度を４〜５時間維持した。この間に、生成物は、濃い懸濁液を形成し、沈殿した。粗生成物を窒素下での濾過により単離し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をメタノール（４倍容量、約３６０ｍＬ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。２０℃に冷却後、懸濁液を１時間撹拌した。生成物を濾過し、メタノール（２倍容量、約１８０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、標題化合物７３．８ｇ（７８％）を得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１３】
実施例３
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
トリエチルアミン（５．１ｍｌ）を、水（２５ｍｌ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３．０５ｇ）に、１５〜２０℃で加え、混合物を２０分間撹拌した。４−アミノメチル−３−メトキシイミノ−ピロリジニウムジメタンスルホネート（３．８６ｇ）を、ついで、水（５ｍｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で、１７と３／４時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、固形物を水（３０ｍｌ）ついでエタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物を白色固体（４．２３ｇ）として得た。（現状は１０２％、アッセイして８６％）。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１４】
実施例４
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートの合成
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．３３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２３．２ｍｌ）およびエタノール（２．７ｍｌ）の混合物中の（Ｒ、Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（純度８９．９％で１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０℃で加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌し、ついで、２０℃に冷却し、濾過した。固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物（１．７１ｇ）（現状で１０２％、アッセイして９１％）を得た。特性データは、標題化合物の標準試料に一致した。
【００１５】
実施例５
(Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸メタンスルホネートセスキ水和物の合成
イソプロパノール（１２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸（２０．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホン酸（３．３００ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を、３８〜４０℃で加えた。活性炭（６．００ｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０）を加えた後、得られた暗茶色の溶液を１５分間撹拌した。懸濁液を３８〜４０℃で４時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を３０℃に冷却するため放置し、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン３−カルボン酸メタンスルホネートセスキ水和物の結晶種（１５ｍｌ）を加えた。１５分以内に沈殿の形成がはじまった。懸濁液を２０〜２３℃に、９０分かけて冷却し、３６時間撹拌した。スラリーを、６０分かけて０〜５℃に冷却し、ついで濾過し、イソプロパノール（５０ｍｌおよび４４ｍｌ）で洗浄した。生成物を、３０分間吸引乾燥し、ついで５０〜５５℃で、減圧下で乾燥した。乾燥した生成物を１８時間外気に曝し、メタンスルホネートセスキ水和物２１．２９ｇ（８５％）、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％を得た。