(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
0004208174.tif 000034
〔式中、Ｒａ，Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、ＲａとＲｂは一緒になって環を形成してもよい。Ｒｃ，Ｒｄはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、ＲｃとＲｄは一緒になって環を形成してもよい。Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示し、ｎは０または１、２の整数を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式（３）
Ｒ２−Ｘ （３）
〔式中、Ｒ２は置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、Ｘは臭化マグネシウム基、塩化マグネシウム基、リチウム原子を示す。〕で表される有機金属化合物を反応させることを特徴とする、一般式（１）
【化２】
0004208174.tif 000035
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化３】
0004208174.tif 000036
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は請求項１記載のものと同じ意味を示す。〕で表されるα−アミノケトン誘導体を還元することを特徴とする、一般式（４’）
【化４】
0004208174.tif 000037
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は請求項１記載のものと同じ意味を示し、＊'は＊の炭素とシン立体配置の関係である不斉炭素であることを示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）
【化５】
0004208174.tif 000038
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、ｎは請求項１と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式（３）
Ｒ２−Ｘ （３）
〔式中、Ｒ２、Ｘは請求項１と同じ意味を示す。〕で表される有機金属化合物を反応させて、一般式（１）
【化６】
0004208174.tif 000039
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は請求項１と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体を得る工程（工程Ｉ）と、一般式（１）で表されるα−アミノケトン誘導体を還元して、一般式（４’）
【化７】
0004208174.tif 000040
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は請求項１と同じ意味を示し、＊'は不斉炭素であることを示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール誘導体を得る工程（工程II）と、一般式（４’）で表わされる光学活性β−アミノアルコール誘導体のアミノ基の保護基を脱保護する工程（工程III）からなることを特徴とする一般式（４）
【化８】
0004208174.tif 000041
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、＊、＊'は請求項１と同じ意味を示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール類の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）
【化９】
0004208174.tif 000042
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、ｎは請求項１と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式（３）
Ｒ２−Ｘ （３）
〔式中、Ｒ２、Ｘは請求項１と同じ意味を示す。〕で表される有機金属化合物を反応させて、一般式（１）
【化１０】
0004208174.tif 000043
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１，Ｒ２、＊は請求項１と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体を得る工程（工程Ｉ）と、一般式（１）で表されるα−アミノケトン誘導体のアミノ基を脱保護して一般式（５）
【化１１】
0004208174.tif 000044
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，＊は請求項１と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン類を得る工程（工程（IV）と、一般式（５）で表わされる化合物を還元する工程（工程V）からなる一般式（６）
【化１２】
0004208174.tif 000045
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は請求項１と同じ意味を示し、＊"は不斉炭素であることを示す。〕で表されるアンチ立体配置の光学活性β−アミノアルコール類の製造方法。
【請求項５】
一般式（２）
【化１３】
0004208174.tif 000046
〔式中、Ｒａ及びＲｂは、夫々独立して、アリール基を示し、Ｒｃはアルキル基を示し、Ｒｄはアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１はアルキル基又はアルケニル基を示し、ｎは０又は１，２のいずれかの整数を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体。
【請求項６】
一般式（１’）
【化１４】
0004208174.tif 000047
〔式中、Ｒａ及びＲｂは、夫々独立して、アリール基を示し、Ｒ１はアルケニル基を示し、Ｒ２’はアリール基を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
シンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類は医薬農薬の合成中間体あるいは原体として有用である。本発明は、これらシンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類およびその前駆体の光学活性α−アミノケトン誘導体を、新規なα−アミノアミド誘導体を共通原料として、簡便・高收率かつ、高立体選択的に製造する技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類の前駆体として、光学活性α−アミノケトン類は最も有用である。しかし、α−アミノケトン類はその構造上、酸性条件以外では不安定であるため、現実的な合成法としては、光学活性α−アミノ酸をα−フタルイミド酸などのα−（保護アミノ）酸の酸ハライドに誘導して、これをFriedel-Crafts反応によって光学活性α−アミノケトン類とする方法が挙げられる（J.Org.Chem.50,3481(1985), EP-304018）のみである。しかし、光学活性α−アミノ酸は高価であり特に非天然型は入手困難な場合も多い。さらにFriedel−Crafts反応工程に安定でありながら酸性条件で効率よく脱保護可能な保護基が必要であり、保護・脱保護操作自体も煩雑である。
従って、これまでは、一般性の高い有利な光学活性α−アミノケトン類の合成法は存在しなかった。この結果、シンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類の適当な合成法も知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規なα−アミノアミド誘導体と、それから得られる新規な光学活性α−アミノケトン誘導体と、その光学活性α−アミノケトン誘導体を前駆体とするシンおよびアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類の簡便な製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、まず、光学活性α-アミノケトン類を有利に与える光学活性α−アミノアミドを見出すため鋭意研究した結果、ある特定の保護基を有する光学活性α−アミノアミド誘導体を用いると、もとの立体配置に影響を与えること無く、アミド部分をケトンに変換できることを見出した。第二に、該光学活性α-アミノケトン誘導体のアミノ基の保護基を脱保護せずそのまま還元すればシン立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類を得ることができ、脱保護した後還元すればアンチ立体配置を有する光学活性β−アミノアルコール類を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、一般式（２）
【０００６】
【化１６】
0004208174.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ｒａ，Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、ＲａとＲｂは一緒になって環を形成してもよい。
Ｒｃ，Ｒｄはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、ＲｃとＲｄは一緒になって環を形成してもよい。
Ｒ１は置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示し、ｎは０または１、２の整数を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式（３）
Ｒ２−Ｘ    （３）
〔式中、Ｒ２は置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を示し、Ｘは臭化マグネシウム基、塩化マグネシウム基、リチウム原子を示す。〕で表される有機金属化合物を反応させることを特徴とする、一般式（１）
【０００８】
【化１７】
0004208174.tif 000003
【０００９】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１，Ｒ２、＊は前記と同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体の製造方法であり、また、一般式（１）
【００１０】
【化１８】
0004208174.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ra、Rb、R1、R2、＊は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるα−アミノケトン誘導体を還元することを特徴とする、一般式（４’）
【００１２】
【化１９】
0004208174.tif 000005
【００１３】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１，Ｒ２、＊は前記のものと同じ意味を示し、＊'は＊の炭素とシン立体配置の関係である不斉炭素であることを示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造方法であり、また、一般式（２）
【００１４】
【化２０】
0004208174.tif 000006
【００１５】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、ｎは前記のものと同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式（３）
Ｒ２−Ｘ （３）
〔式中、Ｒ２、Ｘは前記のものと同じ意味を示す。〕で表される有機金属化合物を反応させて、一般式（１）
【００１６】
【化２１】
0004208174.tif 000007
【００１７】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記のものと同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体を得る工程（工程Ｉ）と、一般式（１）で表されるα−アミノケトン誘導体を還元して、一般式（４’）
【００１８】
【化２２】
0004208174.tif 000008
【００１９】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は前記のものと同じ意味を示し、＊'は不斉炭素であることを示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール誘導体を得る工程（工程II）と、一般式（４’）で表わされる光学活性β−アミノアルコール誘導体のアミノ基の保護基を脱保護する工程（工程III）からなることを特徴とする一般式（４）
【００２０】
【化２３】
0004208174.tif 000009
【００２１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、＊、＊'は前記のものと同じ意味を示す。〕で表されるシン立体配置の光学活性β−アミノアルコール類の製造方法であり、また、一般式（２）
【００２２】
【化２４】
0004208174.tif 000010
【００２３】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、ｎは前記のものと同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体に、一般式（３）
Ｒ２−Ｘ （３）
〔式中、Ｒ２、Ｘは請求項１と同じ意味を示す。〕で表される有機金属化合物を反応させて、一般式（１）
【００２４】
【化２５】
0004208174.tif 000011
【００２５】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、＊は上記のものと同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体を得る工程（工程Ｉ）と、一般式（１）で表されるα−アミノケトン誘導体のアミノ基を脱保護して一般式（５）
【００２６】
【化２６】
0004208174.tif 000012
【００２７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は上記のものと同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン類を得る工程（工程（IV）と、一般式（５）で表わされる化合物を還元する工程（工程V）からなる一般式（６）
【００２８】
【化２７】
0004208174.tif 000013
【００２９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、＊は上記のものと同じ意味を示し、＊"は不斉炭素であることを示す。〕で表されるアンチ立体配置の光学活性β−アミノアルコール類の製造方法であり、また、一般式（２）
【００３０】
【化２８】
0004208174.tif 000014
【００３１】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、ｎは上記のものと同じ意味を示す。〕で表される光学活性α−アミノアミド誘導体であり、また、一般式（１’）
【００３２】
【化２９】
0004208174.tif 000015
【００３３】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、＊は上記のものと同じ意味を示す。Ｒ２’は置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基（ただし、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、及び下記式
【００３４】
【化３０】
0004208174.tif 000016
【００３５】
で表わされる基を除く。）を示す。〕で表される光学活性α−アミノケトン誘導体である。
【００３６】
なお、本発明において、ジアステレオ異性体の一方を意味するシン異性体（シン立体配置を有する化合物）とは、炭素鎖を主鎖としてジグザグに左右方向に置いた場合に、その上下方向にそれぞれ置換するアミノ基とヒドロキシル基が同じ面を向くような立体配置を有するものをいい、アンチ異性体（アンチ立体配置を有する化合物）とは、炭素鎖を主鎖としてジグザグに左右方向に置いた場合に、その上下方向にそれぞれ置換するアミノ基とヒドロキシル基が反対の面を向くような立体配置を有するものをいう。
【００３７】
本発明によれば、医薬・農薬の合成中間体として有用な前記一般式（１）、（４）、（６）で表される光学活性アミノ化合物類を、高立体選択的かつ高収率に製造することができる。
【００３８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）、（１’）、（２）、（３）、（４）、（４’）、（５）、（６）において、
Ｒａ，Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を表わす。
置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等；
置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等；
置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基等を挙げることができる。
【００３９】
これらの基の置換基としては、ヒドロキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐または環状のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐等のアルコキシ基、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルケニル基；エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のアラルキル基を挙げることができる。
【００４０】
また、ＲａとＲｂは一緒になって環を形成してもよく、例えば下記式で表わされる基を挙げることができる。
【００４１】
【化３１】
0004208174.tif 000017
【００４２】
Ｒａ，Ｒｂはいずれも置換基を有していてもよいアリール基であるか、又は、いずれか一方が置換基を有していても良いアリール基であり他方が水素原子であるのが好ましい。
置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子が好ましい。
【００４３】
Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を表わす。
置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等；
置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等；
置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基等を挙げることができる。また、ＲｃとＲｄが酸素原子、窒素原子と一緒になって、例えばモルホリン環等の環を形成しても良い。
【００４４】
これらの基の置換基としては、ヒドロキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐または環状のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐等のアルコキシ基、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルケニル基；エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基を挙げることができる。
【００４５】
Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基を表わす。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の炭素数１〜２０の直鎖または分岐または環状のアルキル基；
ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基、シクロペンテン、シクロヘキセン等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐または環状のアルケニル基；
エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐または環状のアルキニル基；
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−アントラセニル基等のアリール基；
ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のアラルキル基を挙げることができる。
【００４６】
これらの基の置換基としては、ヒドロキシル基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐または環状のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐等のアルコキシ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル等の炭素数１〜７のアルコキシカルボニル基；ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルケニル基；エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基を挙げることができる。
【００４７】
Ｒ２は、有機合成化学上でのいわゆるGrignard試薬とリチウム試薬を調製可能な基であれば特に制限はないが、好ましくは置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していても良い炭素数２〜２０のアルキニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアラルキル基である。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の炭素数１〜２０の直鎖または分岐または環状のアルキル基；
ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基、シクロペンテン、シクロヘキセン等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐または環状のアルケニル基；
エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等の炭素数２〜２０の直鎖または分岐または環状のアルキニル基；
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−アントラセニル基等のアリール基；
ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のアラルキル基を挙げることができる。
【００４８】
これらの基の置換基としては、ヒドロキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐または環状のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐等のアルコキシ基、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルケニル基；エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキニル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基；ベンジル基、フェニルエチル基等のアラルキル基を挙げることができる。
【００４９】
以下、本発明に係る反応について詳細に述べる。
【００５０】
【化３２】
0004208174.tif 000018
【００５１】
一般式（１）で表される化合物の合成方法（工程I）：
一般式（２）で表される化合物の不活性溶媒溶液に一般式（３）で表わされる化合物のの不活性溶媒溶液を−１００℃〜沸点まで好ましくは−７８℃〜６０℃で滴下し、さらにこの混合液を−７８℃〜６０℃で１〜４８時間好ましくは４〜１８時間攪拌する。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーＥ等の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。その後、この反応混合液を０℃〜室温で好ましくは０℃〜５℃で水にあけることにより、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
【００５２】
一般式（４’）で表される化合物の合成方法（工程II）：
一般式（１）で表される化合物の不活性溶媒溶液に還元剤を添加し、この混合液を−１００℃〜沸点まで好ましくは−７８℃〜−３０℃で０．５〜４８時間好ましくは１〜１８時間攪拌すれば一般式（４’）で表される化合物が得られる。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーＥ等の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウム等の水素化アルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリウム、ソジウムシアノボロヒドリド、Ｋ−セレクトライド、Ｌ−セレクトライド等の水素化ホウ素系還元剤であり、Ｌ−セレクトライドが好ましい。また、パラジウム、白金など金属の炭素担持体を触媒として水素を還元剤とした接触還元も可能である。還元剤の使用量は一般式（１）で表される化合物の１〜５等量であり好ましくは２〜３等量である。
【００５３】
一般式（４）で表される化合物の合成方法（工程III）：
一般式（４’）で表される化合物の不活性溶媒溶液に酸を添加し、この混合液を−１０℃〜沸点まで好ましくは０℃〜室温で０．５〜４８時間好ましくは１〜１８時間攪拌すれば一般式（４）で表される化合物が得られる。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーＥ等の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、および水を挙げることができ、これらの混合溶媒を用いることも可能である。酸としては、塩化水素、硫酸、などの無機酸およびその水溶液、酢酸、クエン酸などの有機酸およびその水溶液が用いられる。酸の使用量は一般式（４’）で表される化合物の等量以上であればよく、好ましくは２〜３等量であるが、大過剰用いることも可能である。
【００５４】
一般式（５）で表される化合物の合成方法（工程IV）：
一般式（１）で表される化合物の不活性溶媒溶液に酸を添加し、この混合液を−１０℃〜沸点まで好ましくは０℃〜室温で０．５〜４８時間好ましくは１〜１８時間攪拌すれば一般式（５）で表される化合物が得られる。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーＥ等の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、および水を挙げることができ、これらの混合溶媒を用いることも可能である。酸としては、塩化水素、硫酸、などの無機酸およびその水溶液、酢酸、クエン酸などの有機酸およびその水溶液が用いられる。酸の使用量は一般式（１）で表される化合物の等量以上であればよく、好ましくは２〜３等量であるが、大過剰用いることも可能である。
【００５５】
また、以下の方法でも一般式（５）で表わされる化合物を合成することがでいる。
一般式（２）で表される化合物の不活性溶媒溶液に一般式（３）で表わされる化合物のの不活性溶媒溶液を−１００℃〜沸点まで好ましくは−７８℃〜６０℃で滴下し、さらにこの混合液を−７８℃〜６０℃で１〜４８時間好ましくは４〜１８時間攪拌する。不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系、ヘキサン、アイソパーＥ等の炭化水素系、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。その後、この反応混合液を０℃〜室温で好ましくは０℃〜５℃で酸の水溶液にあけることにより、一般式（５）で表される化合物を得ることができる。酸としては、塩化水素、硫酸、などの無機酸およびその、酢酸、クエン酸などの有機酸が用いられるが、反応操作性から塩化水素がこのましい。酸の使用量は一般式（３）で表される化合物の２等量以上であればよく、好ましくは３〜５等量であるが、大過剰用いることも可能である。
【００５６】
一般式（６）で表わされる化合物の合成法（工程V）：
一般式（５）で表される化合物が得られた反応溶液に還元剤を添加し、この混合液を−１００℃〜沸点まで好ましくは−７８℃〜−３０℃で０．５〜４８時間好ましくは１〜１８時間攪拌すれば一般式（６）で表される化合物が得られる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウム等の水素化アルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリウム、ソジウムシアノボロヒドリド、Ｋ−セレクトライド、Ｌ−セレクトライド等の水素化ホウ素系還元剤であり、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤の使用量は一般式（１）で表される化合物の１〜５等量であり好ましくは２〜３等量である。
【００５７】
本発明に用いる原料である一般式（２）で表わされる化合物は、例えば、グリシン誘導体（ａ−１）を原料として以下のようにして合成することが出来る。
【００５８】
【化３３】
0004208174.tif 000019
【００５９】
（式中、Ｚは保護基、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｒａ、Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ、Ｒ１，ｎは前記と同様である。）
（ａ−６）で表わされる化合物を、アルカリ条件下で、水―トルエン混合溶媒中、相関移動触媒を用いて不斉アルキル化することにより一般式（２）で表わされる化合物を得ることができる。
この時使用する触媒としては例えば、下記式（以下（Ｓ，Ｓ）−Ａと表記する）で表わされる化合物を挙げることができる。
【００６０】
【化３４】
0004208174.tif 000020
【００６１】
以上の方法で合成できる一般式（２）および一般式（１’）で表わされる化合物の例を第１表、第２表に示す。
第１表、第２表中、Phはフェニル基を表わし、Ａ−１からＡ−５、Ｂ−１からＢ−６はそれぞれ下記式を表わす。
【００６２】
【化３５】
0004208174.tif 000021
【００６３】
【表１】
0004208174.tif 000022
【００６４】
【表２】
0004208174.tif 000023
【００６５】
【実施例】
次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６６】
参考例１  化合物〔ｂ−２〕の合成
【００６７】
【化３６】
0004208174.tif 000024
【００６８】
化合物〔ｂ−１〕（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（２．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌ中で攪拌し、そこへＣｌＣＯ2Ｃ2Ｈ5（０．９５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液を０℃で１５分間攪拌した。粉末のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合液を０℃で３０分間攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。このようにして得られた混合液を水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／２）で精製し、無色の粘性オイル状の化合物（２．１６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。得られた化合物（２．１６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、８６％ｙｉｅｌｄ）をメタノール（４３ｍｌ）に溶解し、ベンジルオキシカルボニル基部分を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０９ｇ）と水素ガスで水素化して脱保護した。１２時間室温で攪拌後、得られた混合物をセライトで濾過した。
塩酸のメタノール溶液（１Ｍ）９．５ｍｌを０℃で濾液に加え、室温に戻し、２０分間攪拌後、エバポレーションで揮散性物質を除去し、残渣をジクロロメタン４３ｍｌに懸濁させた。そこにベンゾフェノンイミン（１．４４ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。生成した白い懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／３）で精製し、表記化合物〔ｂ−２〕を無色の粘着性オイルとして得た（１．９２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：  7.67-7.65 (2H, m, Ar-H), 7.49-7.37 (4H, m, Ar-H), 7.33 (2H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.24-7.22 (2H, m, Ar-H), 4.35 (2H, s, NCH2CO), 3.64 (3H, s, OMe), 3.21 (3H, s, NMe).
【００６９】
参考例２  化合物〔ｂ−３〕の合成
【００７０】
【化３７】
0004208174.tif 000025
【００７１】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＮ−ベンジル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用い、また半量のＮ−メチルモルホリンを用いた以外は参考例１と同様の方法で、合成を行った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１から１／１）で精製し、無色の粘着性オイルの表記化合物〔ｂ−３〕を得た（収率７９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：
7.68-7.65 (2H, m, Ar-H), 7.47-7.16 (13H, m, Ar-H), 4.81 (2H, s, NCH2Ph), 4.40 (2H, s, NCH2CO), 3.56 (3H, s, OMe).
【００７２】
参考例３  化合物〔ｂ−４〕の合成
【００７３】
【化３８】
0004208174.tif 000026
【００７４】
参考例１で合成した化合物 (0.20 mmol) と 前記触媒（Ｓ，Ｓ）−Ａ (4 mg, 0.004 mmol, 2 mol%) のトルエン溶液に、ヨウ化メチル（０．２２ｍｍｏｌ）と５０％ＫＯＨ水溶液（０．６５ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で加え、同温度で６時間攪拌した。生成物を水で蒸留し、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝１．５／１から１／３）で精製し、無色の粘着性オイルの表記化合物〔ｂ−４〕を得た（収率９７％、９６％ｅｅ）。光学純度は、ＨＰＬＣで決定した（光学カラム：DAICEL Chiralcel-OD-H、移動相： ヘキサン／エタノール ＝５０／１, 流速：０．５ mL／min、保持時間 ：（Ｄ体）２０．１分、（Ｌ体）２２．３分）。
[a]D23 = +25.8o (c 1.0, 99.5% EtOH);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.70-7.65 (2H, m, Ar-H), 7.49-7.42 (3H, m, Ar-H), 7.38 (1H, tt, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.33-7.29 (2H, m, Ar-H), 7.21-7.19 (2H, m, Ar-H), 5.73 (1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.2 Hz, CH2=CH-CH2), 5.06-4.98 (2H, m, CH2=CH-CH2), 4.41 (1H, t, J = 6.8 Hz, NCHCO), 3.27 (3H, s, OMe), 3.15 (3H, s, NMe), 2.81 (1H, ddd, J = 13.9, 7.2, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2), 2.64 (1H, ddd, J = 13.9, 7.2, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2).
【００７５】
参考例４  化合物〔ｂ−５〕の合成
【００７６】
【化３９】
0004208174.tif 000027
【００７７】
臭化アリルの代わりにヨウ化メチルを用いた以外は参考例３と同様にして合成し、無色の粘着性オイル状の表記化合物〔ｂ−５〕を得た（収率６４％、９０％ｅｅ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.65 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.50-7.43 (3H, m, Ar-H), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.22-7.19 (2H, m, Ar-H), 4.43 (1H, q, J = 6.8 Hz, NCHCO), 3.34 (3H, s, NCH3), 3.17 (3H, s, NOCH3), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH3);
IR(KBr) ：
3059, 2997, 2976, 2932, 1665, 1611, 1574, 1491, 1447, 1387, 1375, 1315, 1281, 1267, 1200, 1180, 1096, 1045, 986, 949, 928, 789, 772, 720, 700 cm-1.
【００７８】
参考例５  化合物〔ｂ−６〕の合成
【００７９】
【化４０】
0004208174.tif 000028
【００８０】
参考例１で合成した化合物〔ｂ−２〕の代わりに、参考例２で合成した化合物〔ｂ−３〕を用いた以外は、参考例３と同様の方法で合成し、無色の粘着性オイルの表記化合物〔ｂ−６〕を定量的に得た（９７％ｅｅ）。
光学純度は、ＨＰＬＣで決定した（光学カラム：DAICEL Chiralcel-OD-H、移動相： ヘキサン／エタノール ＝５０／１, 流速：０．５ mL／min、保持時間 ：（Ｄ体）２１．６分、（Ｌ体）２４．８分）。
[a]D23 = +23.4o (c 1.0, 99.5% EtOH);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.65-7.62 (2H, m, Ar-H), 7.46-7.36 (4H, m, Ar-H), 7.34-7.25 (7H, m, Ar-H), 7.19-7.16 (2H, m, Ar-H), 5.74 (1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2), 5.05-4.97 (2H, m, CH2=CH-CH2), 4.79 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH2Ph), 4.74 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH2Ph), 4.40 (1H, t, J = 6.8 Hz, NCHCO), 3.17 (4H, s, OMe), 2.82 (1H, ddd, J = 13.6, 6.8, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2), 2.48 (1H, ddd, J = 13.6, 6.8, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2).
【００８１】
実施例１  化合物〔ｃ−１〕の合成
【００８２】
【化４１】
0004208174.tif 000029
【００８３】
化合物 〔ｂ−６〕(240 mg, 0.602 mmol, 97.2% ee)の  THF溶液３ｍｌにフェニルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液 (０．８７M 、１．１ ｍｌ、０．９９ mmol)を、０℃、アルゴン雰囲気下で加え、同温度で２０分間攪拌した。生成した薄茶色の溶液を冷水にあけて、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝６／１から４／１）で冷却しながら精製し、無色のオイルとして表記化合物〔ｃ−１〕を得た (１７１ ｍｇ, ０．５０６ mmol, 収率８４% , ９６．５％ｅｅ)。
光学純度は、ＨＰＬＣで決定した〔光学カラム：DAICEL Chiralcel-OD-H、移動相： ヘキサン／イソプロパノール＝２００／１, 流速：０．５ mL／min、保持時間 ：２０．３分 （Ｓ体）、２６．３分（Ｒ体）〕。
[a]D21 = +23.4o (c 1.0, 99.5% EtOH);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.87-7.84 (2H, m, Ar-H), 7.67-7.64 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.45-7.36 (6H, m, Ar-H), 7.32 (2H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.12-7.08 (2H, m, Ar-H), 5.74 (1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.3 Hz, CH2=CH-CH2), 5.05-4.99 (2H, m, CH2=CH-CH2), 4.87 (1H, dd, J = 7.3, 5.8 Hz, NCHCO), 2.83-2.69 (2H, m, CH2=CH-CH2).
【００８４】
実施例２  化合物〔ｃ−２〕の合成
【００８５】
【化４２】
0004208174.tif 000030
【００８６】
化合物〔ｃ−１〕 (179 mg, 0.527 mmol) の THF溶液(2.6 mL) を Ｌ−セレクトライドのＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ) に−７８℃で加えた。同温度で、１時間攪拌後、生成物を冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液にあけた。ジエチルエーテルで３回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１）で冷却しながら精製し、無色のオイルとして表記化合物〔ｃ−２〕を得た (１５２ ｍｇ, ０．４４６ mmol, 収率８５% )。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.75-7.72 (2H, m, Ar-H), 7.61-7.59 (2H, m, Ar-H), 7.39-7.22 (9H, m, Ar-H), 7.17-7.15 (2H, m, Ar-H), 5.83 (1H, ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2), 5.11 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz, cis-CH2=CH-CH2), 5.06 (1H, dd, J = 10.2, 1.6 Hz, trans-CH2=CH-CH2), 4.53 (1H, d, J = 8.4 Hz, CHPh), 3.18 (1H, ddd, J = 8.4, 8.0, 4.4 Hz, Ph2C=NCH), 2.61 (1H, s, OH), 2.41-2.33 (1H, m, CH2=CH-CH2), 2.20 (1H, ddd, J = 14.8, 8.0, 6.8 Hz, CH2=CH-CH2).
【００８７】
実施例３  化合物〔ｃ−３〕の合成
【００８８】
【化４３】
0004208174.tif 000031
【００８９】
化合物〔ｃ−２〕 (70.1 mg, 0.205 mmol)のＴＨＦ溶液４ｍｌ に１０％クエン酸４ｍｌを加え室温で１０時間攪拌し、表記化合物〔ｃ−３〕を得た。
物性値を分析するために、〔ｃ−３〕を以下の方法で〔ｃ−３’〕に誘導し、〔ｃ−３’〕の物性値を測定した。
ベンジルクロライド  (３６ mｌ, ０．３１ mmol) と 炭酸水素ナトリウム過剰量を、上記生成物に０℃で徐々に加えた。室温で４時間攪拌した後、生成した混合物を水で蒸留し、ジエチルエーテルで3回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１から１／１）で精製し、無色結晶の誘導体〔ｃ−３’〕を得た （４９．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率８５％、９７％ｅｅ、９９％ｄｅ）。
[a]D20 = -56.4o (c 1.0, 99.5% EtOH);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.69-7.67 (2H, m, Ar-H), 7.49 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.42-7.24 (7H, m, Ar-H), 6.42 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH), 5.86 (1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.4 Hz, CH2=CH-CH2), 5.19-5.12 (2H, CH2=CH-CH2), 4.87 (1H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz, CHPh), 4.33 (1H, dtd, J = 7.6, 7.4, 4.6 Hz, NCH), 3.55 (1H, br, OH), 2.49 (1H, dt, J = 14.0, 7.4 Hz, CH2=CH-CH2), 2.35 (1H, dt, J = 14.0, 7.4 Hz, CH2=CH-CH2).
【００９０】
実施例４  化合物〔ｃ−５〕の合成
【００９１】
【化４４】
0004208174.tif 000032
【００９２】
化合物〔ｂ−６〕 (48.7 mg, 0.122 mmol, 97% ee) のTHF溶液 0.61 mｌをフェニルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液 (0.90 M 、0.22 ｍｌ、 0.20 mmol)に、０℃、アルゴン雰囲気下で加えた。生成した薄茶色の溶液を同じ温度で２０分間攪拌した後、冷却した１N塩酸に直ちに加えて、室温に戻した。２０分攪拌後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール１．２ｍｌに溶解し、NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)を０℃で加え室温で２時間攪拌し、表記化合物〔ｃ−５〕を得た。
物性値を分析するために、〔ｃ−５〕を以下の方法で〔ｃ−５’〕に誘導し、〔ｃ−５’〕の物性値を測定した。
ベンジルクロライド  (43 mｌ, 0.37 mmol) と 炭酸水素ナトリウム過剰量を、化合物〔ｃ−５〕を含む混合生成物に０℃で加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を水で蒸留し、ジエチルエーテルで3回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１から１／１）で精製し、無色結晶の誘導体〔ｃ−５’〕を得た (32.1 mg, 0.114 mmol, 90% yield, 97% ee, 97% de)。
光学純度は、ＨＰＬＣで決定した（光学カラム：DAICEL Chiralcel-OD-H、移動相： ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１, 流速：０．５ mL／min、保持時間 ：24.6 min (1S,2R), 29.5 min (1S,2S), 38.6 min (1R,2S) and 42.2 min (1R,2R)）。
[a]D22 = -39.9o (c 1.0, 99.5% EtOH);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.73-7.70 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, tt, J = 7.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.43-7.33 (6H, m, Ar-H), 7.29 (1H, tt, J = 6.8, 1.8 Hz, Ar-H), 6.20 (1H, d, J = 7.8 Hz, NH), 5.77 (1H, dddd, J = 16.7, 10.5, 8.2, 6.0 Hz, CH2=CH-CH2), 5.10-5.02 (3H, m, CH2=CH-CH2 and CHPh), 4.50 (1H, dddd, J = 9.7, 7.8, 4.8, 3.2 Hz, CHNHBz), 3.89 (1H, s, OH), 2.37-2.31 (1H, m, CH2=CH-CH2), 2.21 (1H, ddd, J = 14.7, 9.7, 8.2 Hz, CH2=CH-CH2).
【００９３】
実施例５  化合物〔ｃ−６〕の合成
【００９４】
【化４５】
0004208174.tif 000033
【００９５】
化合物〔ｂ−５〕（59mg、0.20mmol、99.9%ee）のTHF(1ml)溶液に、パラクロロフェニルマグネシウムブロマイドの0.89Mエーテル溶液(0.36ml、0.32mmol)を０℃アルゴン雰囲気下で加え、同温度で２０分間撹拌した。淡黄色化した反応溶液を氷冷した1N塩酸（3ml）にすばやくあけ、この混合溶液を２０分間で撹拌しながら室温にした。溶媒を減圧留去し、残滓をTHF(2ml)に懸濁し、表記化合物〔ｃ−６〕を得た。
物性値を分析するために、〔ｃ−６〕を以下の方法で〔ｃ−６’〕に誘導し、〔ｃ−６’〕の物性値を測定した。
化合物〔ｃ−５〕を含む混合生成物に、Boc2O（138μl、0.60mmol）と粉体のまま重曹（過剰量）を０℃で添加して３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し残滓をカラムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）、無色結晶の〔ｃ−６’〕を得た（55.3mg、0.188mmol、収率９４％）。
[a]D22 = -23.2o (c 1.0, 99.5% EtOH);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ：
7.92 (2H, d, J =8.4 Hz, p-Cl-Ph), 7.47 (2H, d, J =8.4 Hz, p-Cl-Ph), 5.48 (1H, br d, J = 6.8 Hz, NH), 5.24 (1H, dq, J = 6.8, 7.2 Hz, NCHCO), 1.45 (9H, s, t-Bu), 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3).
【００９６】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品やその合成中間体として有用な光学活性アミノアルコール類やアミノケトン類を高選択的、高収率かつ工業的に有利に製造することができる。