(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の生体媒質内に埋め込むための複合材料の調製法において：
リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選択した少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む生体適合性のある多孔性の固体マトリックスの少なくとも一つの塊をあらかじめ選択するか調製する過程と；
固体マトリックスとは別に、いったん硬化すれば、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選択した少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む水性セメントの硬化した生体適合性固体組成物を形成するのに適した硬化性液体溶液であって、インプラントが埋め込まれなければならない媒質によって完全に吸収されるのに適した硬化性液体溶液を調製する過程と；
溶液がマトリックスの塊の多孔性の空間を芯まで含浸し充填するのに適した時間の間、硬化の前に、マトリックスの塊を液体溶液内に浸ける過程と；
ついで、焼結することなしに、液体溶液を固体組成物に乾燥させ、硬化させる過程：
とであることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
このようにして得られた複合材料のそれぞれの塊を成形する：
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１と２のいずれか一つに記載の方法によってえることができる、ヒトまたは動物の生体媒質内に埋め込まれるための複合材料において、
ａ）リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む化学組成物を有する生体適合性のある多孔性固体マトリックスと；
ｂ）リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む焼結されていない硬化した水性セメントの生体適合性の、分割されていない、緻密な、固体組成物であって、マトリックスの多孔性の空間を充填し、前記媒質内に完全に吸収されるの適した固体組成物：
とを含むことを特徴とする複合材料。
【請求項４】
請求項３に記載の材料において、
固体組成物が１０ＭＰａを越える圧縮強度を示すように選択される：
ことを特徴とする材料。
【請求項５】
請求項３に記載の材料において、
固体組成物が２０ＭＰａと５０ＭＰａの間に含まれる圧縮強度を示すように選択される：
ことを特徴とする材料。
【請求項６】
請求項３から５のいずれか一つに記載の材料において、
固体組成物がヤング率が７００ＭＰａと１０００ＭＰａの間に含まれるように選択される：
ことを特徴とする材料。
【請求項７】
請求項３から６のいずれか一つに記載の材料において、
固体組成物が主として二水化リン酸ジカルシウムＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏを含む：
ことを特徴とする材料。
【請求項８】
請求項３から７のいずれか一つに記載の材料において、
固体組成物がオルトリン酸溶液にβリン酸トリカルシウムの粉末を混合して得られた種類のものである：
ことを特徴とする材料。
【請求項９】
請求項３から８のいずれか一つに記載の材料において、
マトリックスが前記媒質内に完全に吸収されるのに適し、固体組成物が前記媒質内でマトリックスよりも早い吸収速度を示すのに適している：
ことを特徴とする材料。
【請求項１０】
請求項３から９のいずれか一つに記載の材料において、
固体組成物が三カ月未満に前記媒質内に吸収されるのに適している：
ことを特徴とする材料。
【請求項１１】
請求項３から１０のいずれか一つに記載の材料において、
マトリックスが巨大多孔性セラミックである：
ことを特徴とする材料。
【請求項１２】
請求項１１に記載の材料において、
マトリックスが相互連結穴を有する：
ことを特徴とする材料。
【請求項１３】
請求項３から１２のいずれか一つに記載の材料において、
マトリックスが５％から８５％の間に含まれる多孔性を示す：
ことを特徴とする材料。
【請求項１４】
請求項３から１３のいずれか一つに記載の材料において、
マトリックスが１ＭＰａと６ＭＰａの間に含まれる圧縮強度を示すよう選択される：
ことを特徴とする材料。
【請求項１５】
請求項３から１３のいずれか一つに記載の材料において、
マトリックスが１０ＭＰａと２００ＭＰａの間に含まれるヤング率を示すよう選択される：
ことを特徴とする材料。
【請求項１６】
請求項３から１５のいずれか一つに記載の材料において、
マトリックスが、ヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2と、リン酸トリカルシウムＣａ3（ＰＯ4）2とを含む：
ことを特徴とする材料。
【請求項１７】
請求項１６に記載の材料において、
マトリックスが重量割合ＸのヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2と、重量割合Ｙのリン酸トリカルシウムＣａ3（ＰＯ4）2とを含み、Ｘ＋Ｙ＝１００％である：
ことを特徴とする材料。
【請求項１８】
請求項１７に記載の材料において、
Ｘが７５％、Ｙが２５％である：
ことを特徴とする材料。
【請求項１９】
請求項３から１８のいずれか一つに記載の材料を含むことを特徴とするインプラント。
【請求項２０】
骨組織を始めとする、ヒトまたは動物の生体媒質と接触するように配置されるための、請求項３から１８のいずれか一つに記載の材料の少なくとも一つの部分を含む：
ことを特徴とするインプラント。
【請求項２１】
請求項１と２のいずれか一つによる方法を応急に使用するキットにおいて、
生体適合性の多孔性の固体マトリックスの少なくとも一つの塊と、生体適合性固体組成物を形成する液体溶液を得るために必要な成分のそれぞれの用量とを含む：
ことを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特に骨や歯の代わりに、ヒトまたは動物の生体媒質内に埋め込むための硬質複合材料の調製方法；それによって得られた材料；かかる材料を含むインプラント、およびこの方法の応急使用キットに関するものである。
本願明細書において、「インプラント」という用語は、液体、ペースト状または分割された組成物を除く、天然または人工、有機または無機を問わず、固体状態で、ヒトまたは動物の身体内で生体適合性があり、埋込可能な、いっさいの装置、器具、機構、部品または部品の集合を意味するものとする。
インプラントの例として、骨、歯または上顎顔面の補綴、充填、閉塞または界面のインサート、などを挙げることができる。
骨の代わりに埋め込むことができる硬質材料として相互連結孔の多孔性セラミックの使用はすでに開示されている（例えば、EP-A-0 360 244および”Osseointegration of macroporous calcium phosphate ceramics having a different chemical composition”Frayssinet et al.,Biomaterials 1993,Vol.14,No.6,p.423-429参照）。巨大多孔性の故に、セラミックなどの埋込可能な、生体適合性のある多孔性の固体マトリックス、また特に相互連結孔マトリックスは生体媒質との交換面積を増大させ、生物的に吸収されやすく、組織の再血管新生を促進し、優れた骨伝導性を有するという長所を示している。さらに沈殿によって孔内に成長因子を堆積させることができる。
しかしながら、これらの多孔性のセラミックは本来もろくて砕けやすく、手術の際に医師が容易に成形することができない。さらに、これらのセラミック内にネジまたはボルトを固定することもできない。このため、これらのセラミックの実際の使用は現在、材料が切り直されたり、応急に調整されたり、固定ネジを支えることがないことが、あらかじめ、確実な、稀な場合に限定されている。
さらに、多孔性セラミックの機械強度は低く（圧縮強度は2から4MPa）、瘢痕化の前に埋め込み場所に再度負荷を掛ける必要がある場合など、多くの用途で不十分である。
他方、生体適合性があり埋込可能なリンとカルシウムの水性セメント、すなわち整形外科手術の際に補綴埋め込みまたは充填を実現することのできる、硬化性の液体またはペースト状組成物が知られている（例えば、EP-A-0 639 366）。これらのセメントは医師が簡単に展延することができるが、全体的形状をあらかじめ規定し、埋込直後から大きな応力に耐える必要があり、および／または他の要素または装置の固定のためにその中にネジをねじ込まなければならない骨補綴などの硬質インプラントの実現には使用できない。したがって、これらのセメントはインプラントまたは装置相互の接着にしか、また場合によっては強い応力を受けない部位の充填材としてしか使用されていない。
このような背景で、本発明は生体媒質（ヒトまたは動物の身体）内に埋め込まれるための、相互連結孔の多孔性セラミックの長所（迅速かつ完全な吸収、骨伝導、・・・）を有し、しかも力学特性が向上した複合材料と、その調製法を提案することを目的とする。
本発明は特に、インプラントの構成に使用するのに適し、特にインプラント設置の際に医師によって成型、切削、切断、フライス削り、・・・が容易な、埋込可能な複合材料を提案することを目的とする。
本発明はさらに、埋込直後に応力を受けるのに適したかかる材料を提案することも目的とする。
本発明はさらに、その中に自動穿孔ネジなどのボルトやネジなど挿入し、固定することが可能で、これらのネジをしっかり保持することのできるかかる材料を提案することも目的とする。
本発明はさらに、生体媒質内に吸収され、また圧縮強度が天然の骨と同等であり、特に10MPaを越え、また特に20MPa程度である、埋込可能な複合材料を提案することも目的とする。
本発明はさらに、生体媒質内での吸収速度を移植の前に知り、調節できる複合材料を提案することも目的とする。
本発明はさらに、かかる複合材料の調製方法を提案することも目的とする。
本発明は、上述の長所を有する材料から成る骨補綴インプラントを提案することも目的とする。
本発明は、このインプラントの製造方法を提案することも目的とする。
本発明は、複合材料の調製方法と、特に単純で迅速であり、手術の直前に、さらには手術中にでも、医師によって少なくとも部分的に加工が可能な、骨または歯の代わりを始めとする、インプラントの製造方法を提案することを特に目的とする。
このため、本発明はヒトまたは動物の生体媒質内に埋め込むための複合材料の調製法において：
リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む生体適合性のある多孔性の固体マトリックスの少なくとも一つの塊をあらかじめ選択するか調製する過程と；
固体マトリックスとは別に、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む水性セメントの硬化した生体適合性固体組成物を、硬化後に、形成するのに適し、かつインプラントが埋め込まれなければならない媒質によって完全に吸収されるのに適した、硬化性液体溶液を調製する過程と；
溶液がマトリックスの塊の多孔性の空間を芯まで含浸し充填するのに適した時間の間、硬化の前に、マトリックスの塊を液体溶液内に浸ける過程と；
ついで、液体溶液を乾燥させ、硬化させて、固体組成物にする過程：
とから成る方法に関するものである。
有利には、また本発明によれば、このようにして得られた複合材料のそれぞれの塊を成形する。
有利には、また本発明によれば、少なくとも一つの完全に多孔性の塊を−特に巨大孔の−また好適には塊の空間全体に渡って少なくともほぼ均質な多孔性の塊を選択するか調製する。
本発明は本発明による方法によって得られた複合材料にも関するものである。したがって、本発明はヒトまたは動物の生体媒質内に埋め込まれるための複合材料において、
ａ）リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む化学組成物を有する生体適合性のある多孔性固体マトリックスと；
ｂ）リン酸カルシウム、硫酸カルシウムと炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも一つのカルシウム塩を主として含む硬化した水性セメントの生体適合性の、分割されていない、緻密な、固体組成物であって、マトリックスの多孔性の空間を充填し、前記媒質内に完全に吸収されるの適した固体組成物：
とから成ることを特徴とする複合材料にも関するものである。
有利には、また本発明によれば、固体組成物は10MPaを越える、特に20MPaと50MPaの間に含まれる圧縮強度をそれ自体が示すように選択される。
他方では、有利には、また本発明によれば、固体組成物はヤング率が700MPaと1000MPaの間に含まれるように選択される。
より具体的に、また本発明によれば、固体組成物は主として二水化リン酸ジカルシウムCaHPO4・2H2O（DCPD）を含む。
さらに、有利には、また本発明によれば、固体組成物はオルトリン酸溶液内のリン酸トリカルシウムβの粉末の混合物を、室温で硬化させて得られた種類のものである。
有利には、また本発明によれば、マトリックスも前記媒質内に完全に吸収されるのに適し、固体組成物は前記媒質内でマトリックスよりも早い吸収速度を示すのに適し；また固体組成物は三カ月未満、特に数週間程度の期間で吸収されるのに適している。
有利には、また本発明によれば、マトリックスは完全に多孔性の無機マトリックス、特に巨大孔の（すなわち、多孔性がその理論多孔性を上回り、孔の平均寸法が50μｍと2000μｍの間に含まれる）、好適には相互連結孔のセラミックである。孔の平均寸法は有利には200μｍと500μmの間に含まれる。
有利には、また本発明によれば、マトリックスは5％から85％の間に、特に50％と85％の間に含まれることがある、その全空間に渡って少なくともほぼ均質な多孔性を示す。
有利には、また本発明によれば、マトリックスは1MPaと6MPaの間に含まれる圧縮強度と、10MPaと200MPaの間に含まれるヤング率を示すように選択される。
このように、有利には、また本発明によれば、マトリックスは重量比Ｘのヒドロキシアパタイト（HAP）Ca10（PO4）6（OH）2と、重量比Ｙのリン酸トリカルシウムCa3（PO4）2から成る。有利には、また本発明によれば、材料はX＋Y＝100％であることを特徴とする。例えば、本発明によれば、Ｘは75％程度、Ｙは25％程度である。
有利には、また本発明によれば、マトリックスおよび／または固体組成物（セメント）は少なくとも一つの生体活性剤を含んでいる。本発明によって、かかる生体活性剤のその場での遊離速度は容易に制御できるが、それはマトリックスおよび／または固体組成物の吸収速度にそれがほぼ相当しているからである。本発明によれば、したがって、遊離速度が遅くなければならない、例えば、数ヶ月に渡って延長される生体活性剤をマトリックスの中に、また遊離速度が速くなければならない、例えば、数週間に制限される生体活性剤をセメント内に、混入することができる。
本発明はさらにインプラント、またはより具体的には、本発明による材料を含むことを特徴とする、固体の骨または歯代替物にも関するものである。
有利には、本発明によるインプラントは、骨組織を始めとする、ヒトまたは動物の生体媒質と接触するように配置されるための本発明による材料から成る少なくとも一つの部分を有することを特徴とする。
本発明はまた、本発明による方法を応急に使用するキットにおいて、生体適合性の多孔性の固体マトリックスの少なくとも一つの塊と、硬化後に、生体適合性固体組成物を形成する前記の液体溶液を得るために必要な成分のそれぞれの用量とから成ることを特徴とするキットにも関するものである。本発明によるキットは例えば、リン酸カルシウムの巨大孔セラミックの塊と、無水ピロリン酸ナトリウムが2.5％のβリン酸トリカルシウム粉末の用量と、濃度が1と5モル/リットルの間、特に3.5と4.5モル/リットルの間に含まれるオルトリン酸溶液の用量とから成る。用量の酸の体積（ml）に対する粉末の質量（g）の比は0.5と5の間、特に１と２の間に含まれる。
本発明はさらに、上述または後述の特徴の全体または一部を組み合わせて有する材料、インプラント、方法、およびキットにも関するものである。
つぎに、本発明による材料とインプラントの調製の例を記載する。
実施例１：
1）15リットルの撹拌器内に、1625gの粉末ヒドロキシアパタイトと875gの粉末βリン酸トリカルシウム、アルカリのない45gの合成ポリエレクトロライト（液体分散剤）、30gの粉末エチレンポリオキサイド（有機結合剤）と、1165mlの水とから成る泥状液を調製する。
発泡ポリウレタンの直径10mm、高さ10mmの円筒をこの泥状液内に浸漬して、含浸率（フォームの質量に対する泥状液の質量の比）が25になるまで混練してフォームのそれぞれの円筒を芯まで含浸させる。
含浸させたフォームを1150℃の炉内に15分間置く。炉の冷却後、有機成分が蒸発して、巨大多孔性セラミックが得られる。このセラミックの多孔率は75％である。このセラミックはおよそ18ヶ月後に生体媒質内で完全に吸収されることが分かっている。
圧縮強度は直径10mm、高さ10mmの円筒を圧縮試験にかけて測定した。圧縮強度は1MPa、ヤング率は20MPaである。
2）ヒドロキシアパタイトと二水化リン酸ジカルシウムを1150℃で180分間反応させてβリン酸トリカルシウム粉末（TCP）を調製する。
2.954gのTCPと0.046gの粉末無水ピロリン酸ナトリウムを混合する。
この3gの粉末をオルトリン酸4Mと硫酸0.1Mの水溶液2.3ml内に注ぐ。
30秒から1分間反応させた後、硬化性液体溶液の均質な混合物が得られる。
3）1）で調製した巨大多孔性セラミックの4本の円筒を、全ての気泡が孔から排出されるまで、20秒程度の間、この硬化性液体溶液内に浸漬する。
4）溶液から円筒を引き抜き、大気中で乾燥させる。およそ5分後に、溶液が硬化して、セラミックの多孔性空間を充填する、分割されていない、緻密な、固体組成物になった。
5日後（水分蒸発）に、圧縮試験を実施する。得られた圧縮強度は15MPa、ヤング率は400MPaである。
5）円筒は、表面状態を完全にしたまま、鋸で切断できる。
円筒を穿孔して目打ちを実現し、ねじ回しを用いてこの目打ちの中に骨合成ネジを導入する。特にネジの周囲で材料は凝集を保存し、変質せず、ネジは完全にその場に維持される。
6）直径5mm、高さ10mmの円筒を調製するために2）で得られた硬化性溶液を使用し、12匹のウサギ群の顆内に埋め込む。
ウサギは移植から15日、6週間、10週間、および16週間後に殺して、移植場所を組織学検査した。
最初の2週間に、骨小柱はインプラントの表面に張り付くことが分かった。材料の顆粒は小柱の間の小孔組織内と、新生小柱内に見つかった。
6週目と9週目に、円筒は細分化され、骨小柱は断片を囲繞する円筒の全空間に侵入した。これらの断片は繊維を一切介在せずに新生骨組織に接触している。きわめて多数の断片が骨組織内に完全に同化される過程にある。
13週目に、細分化現象ならびに骨同化現象が顕著になる。この時点でインプラントの体積の半分を越える量が消失した。
結論として、孔に含浸される固体組成物は生体媒質内に完全に吸収可能であり、マトリックスよりも早い吸収速度を示す。
実施例2：
1）15リットルの撹拌器内に、1625gの粉末ヒドロキシアパタイトと875gの粉末βリン酸トリカルシウム、アルカリのない45gの合成ポリエレクトロライト（液体分散剤）、30gの粉末エチレンポリオキサイド（有機結合剤）と、1165mlの水とから成る泥状液を調製する。
発泡ポリウレタンの直径10mm、高さ10mmの円筒をこの泥状液内に浸漬して、含浸率（フォームの質量に対する泥状液の質量の比）が30になるまで混練してフォームのそれぞれの円筒を芯まで含浸させる。
含浸させたフォームを1150℃の炉内に15分間置く。炉の冷却後、有機成分が蒸発して、巨大多孔性セラミックが得られる。このセラミックの多孔率は68％である。
このセラミックの圧縮強度は直径10mm、高さ10mmの円筒を圧縮試験にかけて測定した。圧縮強度は3MPa、ヤング率は80MPaである。
ついで、本発明による複合材料を、実施例１と同じ過程2）、3）と4）によって調製する。実施例１の4）と5）に記載のものと同じ試験と確認を実施し、この実施例2で得られた複合材料で、同じ結果が得られた。5日後（水分蒸発）、圧縮試験を実施する。得られた圧縮強度は20MPa、ヤング率は500MPaであった。
実施例3：
75％（重量）のヒドロキシアパタイトと、25％（重量）のβリン酸トリカルシウムから成るリン酸カルシウムの巨大多孔性のマトリックスから、実施例２のごとく本発明による複合材料を調製する。このマトリックスの多孔性は70％、測定した孔の平均寸法は500μｍである。全ての孔は相互連結されている。このマトリックスはDCPDの硬化性液体溶液内に含浸された。
硬化後に得られた複合材料は直径8mm、長さ15mmの円筒で形成され、12匹のヒツジの外顆内に作られた9mmの穴の中に埋め込む。それぞれのヒツジにおいて、大腿顆内に本発明による複合材料の円筒を埋め込み、別の顆に、本発明の複合材料を実現するために使用されたリン酸カルシウムの巨大多孔性セラミックマトリックスだけで形成された、すなわち硬化性液体溶液内に浸漬する前の形の、同じ寸法の円筒を埋め込む。
4匹のヒツジを移植後20日目、60日目、120日目に順次殺し、移植場所を組織学検査した。
20日後、どのインプラントも骨に同化されていなかった。骨組織のいくつかの小柱がインプラントを囲繞する組織内に形成される。これらの小柱は一般的に骨窩腔の縁に由来し、インプラントの方に延びている。マトリックス単体で形成されたインプラントの孔には繊維組織が侵入し、小柱がセラミックマトリックスの外面と接触していることがある。
本発明による複合材料の円筒に関して、骨小柱はしばしばインプラントの表面に形成され、そのいくつかはセメント内に挿入されて、セメントはその区域内に変質の後を示している。寸法が数マイクロメートルのいくつかの顆粒は除去され、それがセメント化した孔内に空隙を形成し、その中に細胞外マトリックスが形成された。これらの顆粒はインプラントの周辺で単核大食細胞によって吸収された。
60日目に、マトリックス単体のインプラントは部分的に同化され、外部孔の表面で骨が増加した。マトリックスの中心部分は相変わらず繊維組織を含有し、その中にセラミックの粒子を含む単核細胞が見える。
本発明による複合材料のインプラントに関して、外部孔内に骨組織の逓増が認められ、その中でセメントは徐々に骨組織に置換されていた。表面近くのセメント晶子の大半はタンパク質物質によって被覆されている。これらの（セメント）晶子は、大食細胞によって吸収され、変質した。多数の造骨細胞が無機質の凝塊の表面に判別される。表面の造骨細胞の位置を特定することで優先的差別化過程が実証されると思われる。セメントの全ての断片が大食細胞によって変質したわけではない。その一部は孔内に形成された骨のマトリックス内に同化された。またセラミックマトリックスの一部が変質したことも確認された。
120日目に、円筒全ての中の骨組織の増加は、大きな変質とともに認められた。本発明による材料のインプラントの孔の全てはもはやセメントを含まず、セメントは大食細胞の無機質の粒子内にあった。骨組織の骨髄窩腔内に大食細胞のいくつかの島が存在する。大食細胞の島は骨組織を吸収したが、インプラントのすぐ近傍には顕著な骨の吸収は一切確認されなかった。
反対に、セラミック単体のマトリックスのインプラントは完全に同化され、吸収の兆候を示している。
生理形態学的測定によって骨量と骨化率は多孔性セラミックマトリックス単体で形成したインプラントよりも、本発明による複合材料のインプラントの方が高いことが示されている。
これらの試験は、本発明による材料の表面の骨組織の形成に先だってタンパク質のマトリックスが付着し、その付着は必ずしもすぐ近傍の骨生成細胞による合成に結びつかないことがあることを実証している。材料の微小孔内に侵入したこのマトリックスは無機化されず、造骨細胞による骨形成の先触れであると思われる。
骨セメント変質区域内の骨形成はきわめて活発である。リン酸カルシウムの結晶を吸収した大食細胞の存在は、セラミックに侵入した骨組織の骨溶解がないことで示されるように、破骨細胞の活性化を引き起こさなかった。くわえて、この現象を明確に説明することはできないが、セメントの存在によって骨形成は促進されたようである。この現象がリン酸カルシウムセメントの変質に結びつくと言えば説明になるだろうか。また大食細胞の活性化の複雑性、およびこの細胞によって合成できる多数の生成物もこれらの結果の一部を説明できるかもしれない。
結論として、本発明による複合材料は力学特性だけでなく、生物学的特性も向上している。