(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004258590.tif 000005
〔式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、各々ハロゲン原子を示す。〕で表されるアニリン誘導体に一般式
Ｒ１ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ （３）
〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表されるアルデヒド誘導体を反応させて一般式
【化２】
0004258590.tif 000006
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＲ１は前記に同じ。〕で表されるハロゲン置換キノリン誘導体を製造する方法において、一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応を、酸の存在下、水と芳香族炭化水素溶媒との界面で行うことを特徴とする一般式（１）で表されるハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
酸及び一般式（２）で表されるアニリン誘導体を溶解乃至分散させた水と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体を溶解させた芳香族炭化水素溶媒との界面でアニリン誘導体とアルデヒド誘導体との反応を行う請求項１に記載のハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式
【０００３】
【化３】
0004258590.tif 000002
【０００４】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、各々ハロゲン原子を示す。Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕
で表されるハロゲン置換キノリン誘導体は、例えば抗菌剤等の医薬品を合成するための中間体として有用な化合物である。
【０００５】
従来、デーブナー・ミラー（Doebner-Miller）反応は、２−アルキルキノリンを合成するための方法として広く利用されている。ところが、この反応を適用して、上記一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体を製造する場合、反応後の反応混合物がコールタール状のものとなり、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体と反応副生物との沸点が近いこと等の理由から、目的化合物を低収率、低純度でしか製造し得なかった。
【０００６】
このような欠点を解消するために、一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応を、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸鉄及びホウ酸の存在下に行う方法が開発されている（特開平２−１８８５７０号公報）。この方法に従えば、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体を比較的高い収率で得られるようになったものの、反応混合物がタール状となって目的化合物が着色する等の不都合があり、純度の高い目的化合物を得ようとすれば煩雑な精製工程が必要となり、その場合には収率が低下するのが避けられない。このため、特開平２−１８８５７０号公報に記載の方法は目的化合物の収率及び純度の点で尚不充分であった。更に特開平２−１８８５７０号公報に記載の方法では、一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体を反応系内に徐々に添加する必要があり、しかもその滴下条件により目的化合物の収率が左右され、目的化合物を再現性よく同レベルの収率で製造するのが困難であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、反応混合物がタール状となって目的化合物が着色するという不都合がなく、そのため煩雑な精製工程を経ることなく、簡便な操作で、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体を高収率且つ高純度で製造する方法を提供することを課題とする。
【０００８】
本発明は、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体を再現性よく高収率で製造する方法を提供することを課題とする。
【０００９】
本発明は、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体の工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を重ねた結果、溶媒として水と非水系溶媒との二相系溶媒を使用した場合に上記課題が解決できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１１】
即ち、本発明は、一般式
【００１２】
【化４】
0004258590.tif 000003
【００１３】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、各々ハロゲン原子を示す。〕
で表されるアニリン誘導体に一般式
Ｒ1ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ        （３）
〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕
で表されるアルデヒド誘導体を反応させて一般式（１）で表されるハロゲン置換キノリン誘導体を製造する方法において、一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応を、酸の存在下、水と非水系溶媒と界面で行うことを特徴とする一般式（１）で表されるハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法に係る。
【００１４】
本発明の方法によれば、反応混合物がタール状となって目的化合物が着色するという不都合がなく、そのため煩雑な精製工程を経ることなく、簡便な操作で、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体を高収率且つ高純度で製造し得る。
【００１５】
また、本発明の方法によれば、一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体の反応系内への滴下条件により目的化合物の収率が左右されることはなく、目的とする一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体を再現性よく高収率で製造し得る。
【００１６】
更に、本発明の方法によれば、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩や硫酸鉄を反応系内に添加する必要はなく、経済的な面からも有利な方法である。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、より具体的には次の通りである。
【００１８】
Ｒ1で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。Ｒ1で示される低級アルキル基としては、メチル基が好ましい。
【００１９】
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3で示されるハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。Ｘ1及びＸ2で示されるハロゲン原子としては弗素原子が好ましく、Ｘ3で示されるハロゲン原子としては臭素原子が好ましい。
【００２０】
本発明においては、一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応は、酸の存在下、水と非水系溶媒との二相系溶媒中にて行われる。
【００２１】
酸としては、従来公知の鉱酸を広く使用でき、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等を挙げることができる。これらの中でも、塩酸が特に好ましい。
【００２２】
非水系溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさず、水と混じり合わずに二相になるものである限り、従来公知のものを広く使用でき、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等を挙げることができる。これらの中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好ましく、トルエンが特に好ましい。
【００２３】
非水系溶媒の使用量としては、特に制限されるものではないが、通常一般式（２）で表されるアニリン誘導体に対して少なくとも３倍体積量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは３〜５倍体積量（Ｖ／Ｖ）とするのがよい。また、水の使用量としても、特に制限されるものではないが、通常一般式（２）で表されるアニリン誘導体に対して少なくとも１３倍体積量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは１３〜２０倍体積量（Ｖ／Ｖ）とするのがよい。
【００２４】
また、本発明においては、一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体は、非水系溶媒に溶解させるのがよい。
【００２５】
本発明では、水と非水系溶媒との界面で、一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応が進行する。
【００２６】
本発明の方法においては、反応系内にホウ酸を存在させてもよい。反応系内にホウ酸を存在させることにより、一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応がより一層有利に進行し、収率が一段と向上する場合がある。ホウ酸の使用量としては、通常一般式（２）で表されるアニリン誘導体に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。ホウ酸は、水及び非水系溶媒のどちらの系に存在させておいてもよい。
【００２７】
一般式（２）で表されるアニリン誘導体と一般式（３）で表されるアルデヒド誘導体との反応において、両者の使用割合としては、特に制限されるものではなく、広い範囲内から適宜選択され得るが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量とするのがよい。
【００２８】
本発明の反応は、室温下及び加温下のいずれでも進行するが、通常室温〜１５０℃程度、好ましくは８０〜１２０℃程度で反応を行うのがよく、一般に１〜３時間程度で該反応は完結する。
【００２９】
斯くして得られる本発明の一般式（１）で表されるハロゲン置換キノリン誘導体は、通常の分離手段により反応混合物から容易に単離精製される。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を挙げることができる。
【００３０】
本発明において出発原料として用いられる一般式（２）で表されるアニリン誘導体は、従来公知の各種の方法により製造される。例えば一般式（２）で表されるアニリン誘導体は、一般式（４）
【００３１】
【化５】
0004258590.tif 000004
【００３２】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前記に同じ。Ｒ2は低級アルカノイル基を示す。〕で表されるアニリド誘導体を酸により加水分解することにより製造される。
【００３３】
一般式（４）において、Ｒ2で示される低級アルカノイル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、へキサノイル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００３５】
実施例１
５，６−ジフルオロ−８−ブロモキナルジンの製造
２−ブロモ−４，５−ジフルオロアセトアニリド４．０２ｇを懸濁させた６Ｎ塩酸水溶液６４．３ｍｌを３０分間還流し、２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンを得た後、トルエン１６．１ｍｌを反応液に加え、クロトンアルデヒド２．６６ｍｌを約１０分かけて滴下した。滴下後、更に２時間還流下に攪拌し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、水層を２５％水酸化ナトリウム水溶液及び５０％酢酸ナトリウム水溶液にて中和した後、結晶を濾取し、５，６−ジフルオロ−８−ブロモキナルジンを３．２４ｇ（収率：７８．２％）得た。
融点：１０７〜１０８℃、白色結晶。
【００３６】
実施例２
５，６−ジフルオロ−８−ブロモキナルジンの製造
２−ブロモ−４，５−ジフルオロアセトアニリド５．６０ｇ及び無水ホウ酸１．３８ｇを懸濁させた６Ｎ塩酸水溶液１１２ｍｌを３０分間還流し、２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリンを得た後、トルエン２８ｍｌを反応液に加え、クロトンアルデヒド３．７１ｍｌを約１０分かけて滴下した。滴下後、更に２時間還流下に攪拌し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、水層を２５％水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、結晶を濾取し、５，６−ジフルオロ−８−ブロモキナルジンを４．６７ｇ（収率：８１．４％）得た。
融点：１０７〜１０８℃、白色結晶。