(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）の化合物の不斉合成のための方法であって、
0004232911.tif 000056
（式中
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7である。）
前記方法は、
（１）式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000057
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000058
（式中、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000059
（式中、アミン保護基であるＰは、
0004232911.tif 000060
である）
（２）（ａ）式（ＩＸ）の化合物を、
0004232911.tif 000061
（式中、Ｒ10およびＲ11は独立に、Ｃ1〜4アルキルであるか、あるいは、−ＮＲ10Ｒ11はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである）
アルキルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、式（ＩＸ）の化合物とリチウムシクロプロピルアセチリドとの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を、式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000062
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000063
（式中、Ｐ”は、
0004232911.tif 000064
である）
（４）式（ＩＶ）の化合物を、適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000065
（５）式（Ｖ）の化合物を、適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程と
を含み、
前記適当な開裂剤は、ナトリウムＣ1〜4アルコキシド、リチウムＣ1〜4アルコキシド、カリウムＣ1〜4アルコキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）2から成る群から選択され、
前記適当な捕捉剤は、ＮａＢＨ4、ＮａＨＳＯ3、ヒドロキシルアミン、トシルヒドラジドまたはＨ2Ｏ2であり、および
前記適当な環化剤はホスゲンである
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
ＸがＣｌであり、およびＡが−ＣＦ3である式（ＶＩ）の化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
（１）式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と、
（式中、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオである。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（２）（ａ）１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンをｎ−ヘキシルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンとリチウムシクロプロピルアセチリドとの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（ＩＶ）の化合物を、適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（Ｖ）の化合物を適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程と
を含み、
前記適当な開裂剤は、ナトリウムＣ1〜4アルコキシド、リチウムＣ1〜4アルコキシド、カリウムＣ1〜4アルコキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）2から成る群から選択され、
前記適当な捕捉剤は、ＮａＢＨ4、ＮａＨＳＯ3、ヒドロキシルアミン、トシルヒドラジドまたはＨ2Ｏ2であり、および
前記適当な環化剤はホスゲンである
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための請求項２に記載の方法であって、
0004232911.tif 000066
（１）ＸがＣｌ、およびＡがトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を、適当な酸触媒の存在下でｐ−メトキシベンジルアルコールと接触させて、式（ＩＩ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000067
（２）（ａ）１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンをｎ−ヘキシルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンとリチウムシクロプロピルアセチリドとの混合物を形成し、
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を式（ＩＩ−ｉ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000068
（３）式（ＩＩＩ−ｉ）の化合物を、適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000069
（４）式（ＩＶ−ｉ）の化合物を、適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000070
（５）式（Ｖ−ｉ）の化合物を適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を形成する工程と
を含み、
前記適当な開裂剤は、ナトリウムＣ1〜4アルコキシド、リチウムＣ1〜4アルコキシド、カリウムＣ1〜4アルコキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）2から成る群から選択され、
前記適当な捕捉剤は、ＮａＢＨ4、ＮａＨＳＯ3、ヒドロキシルアミン、トシルヒドラジドまたはＨ2Ｏ2であり、および
前記適当な環化剤はホスゲンである
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択され、および
前記適当な酸化剤は、ＭｎＯ2、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ｐ−テトラクロロベンゾキノン、ｏ−テトラクロロベンゾキノンおよびヨードソベンゼンジアセタートから成る群から選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法。
【請求項５】
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択され、および
前記適当な酸化剤は、ＭｎＯ2、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ｐ−テトラクロロベンゾキノン、ｏ−テトラクロロベンゾキノンおよびヨードソベンゼンジアセタートから成る群から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項６】
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択され、および
前記適当な酸化剤は、ＭｎＯ2、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ｐ−テトラクロロベンゾキノン、ｏ−テトラクロロベンゾキノンおよびヨードソベンゼンジアセタートから成る群から選択される
ことを特徴とする請求項３に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項７】
工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合される、式（ＶＩ）の化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合されることを特徴とする請求項２に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項９】
工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合されることを特徴とする請求項３に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、
0004232911.tif 000071
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7であり、
Ｐは、
0004232911.tif 000072
であり、
Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
前記方法は、
式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000073
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000074
（式中、Ｒ1は、Ｈである。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物は、
0004232911.tif 000075
であり、前記方法は、
ＸがＣｌ、およびＡがトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を、適当な酸触媒の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物と接触させて式（ＩＩ−ａ）の化合物を形成する工程
を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、メトキシまたはエトキシである
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、
0004232911.tif 000076
であり、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、Ｈ、あるいはＨまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、あるいはＨまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ4は、Ｈまたはメトキシであり、および
Ｒ5は、Ｈまたはメトキシである
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
適当な酸触媒は、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）の化合物はｐ−メトキシベンジルアルコールであり、および前記適当な酸触媒はメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）の化合物はトリチルアルコールであり、および前記適当な酸触媒はメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法であって、
0004232911.tif 000077
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7であり、
Ｐ”は、
0004232911.tif 000078
であり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
前記方法は
式（ＩＩＩ）の化合物を、
0004232911.tif 000079
（式中、Ｐは、
0004232911.tif 000080
であり、および
Ｒ2はＨである。）
非水溶媒中で適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）の化合物は
0004232911.tif 000081
であり、
（式中、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシである。）
前記方法は、
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を、
0004232911.tif 000082
（式中、Ｒ2はＨである。）
非水溶媒中で適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ−ａ）の化合物を形成する工程
を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、メトキシまたはエトキシである
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、
0004232911.tif 000083
であり、
Ｒ3は、Ｈまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ4は、Ｈまたはメトキシであり、および
Ｒ5は、Ｈまたはメトキシである
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記適当な酸化剤は、ＭｎＯ2、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ｐ−テトラクロロベンゾキノン、ｏ−テトラクロロベンゾキノンおよびヨードソベンゼンジアセタートから成る群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記適当な酸化剤は、ｐ−テトラクロロベンゾキノンであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、
0004232911.tif 000084
であり、および
前記適当な酸化剤はｐ−テトラクロロベンゾキノンであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｖ）の化合物を調製するための方法であって、
0004232911.tif 000085
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7である。）
前記方法は、
式（ＩＶ）の化合物を、
0004232911.tif 000086
（式中、Ｐ”は、
0004232911.tif 000087
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程を含み、
前記適当な開裂剤は、ナトリウムＣ1〜4アルコキシド、リチウムＣ1〜4アルコキシド、カリウムＣ1〜4アルコキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）2から成る群から選択され、および
前記適当な捕捉剤は、ＮａＢＨ4、ＮａＨＳＯ3、ヒドロキシルアミン、トシルヒドラジドまたはＨ2Ｏ2である
ことを特徴とする方法。
【請求項２６】
式（ＩＶ）の化合物は
0004232911.tif 000088
であり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオおよびＣ1〜6アルコキシから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシである
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、メトキシまたはエトキシである
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＩＶ−ａ）の化合物は、
0004232911.tif 000089
であり、
Ｒ3は、Ｈまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ4は、Ｈまたはメトキシであり、および
Ｒ5は、Ｈまたはメトキシである
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記適当な捕捉剤はＮａＢＨ4またはＮａＨＳＯ3であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記適当な捕捉剤はヒドロキシルアミンまたはトシルヒドラジドであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記適当な捕捉剤は過酸化水素であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
式（ＶＩ）の化合物を不斉合成するための方法であって、
0004232911.tif 000090
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7である。）
前記方法は、
（１）式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000091
式（ＶＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000092
（式中、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオである。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000093
（２）（ａ）式（ＩＸ）の化合物を、
0004232911.tif 000094
（式中、Ｒ10およびＲ11は、独立にＣ1〜4アルキルであるか、あるいは−ＮＲ10Ｒ11はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。）
アルキルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、式（ＩＸ）の化合物とリチウムシクロプロピルアセチリドの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を、式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000095
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な脱保護剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000096
（４）式（Ｖ）の化合物を、適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程と
を含み、
前記適当な環化剤はホスゲンである
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
Ｘは、Ｃｌであり、
Ａは、−ＣＦ3であり、
Ｒ1は、Ｈであり、
Ｒ2は、０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、ＨおよびＣ1〜6アルコキシから独立に選択され、および
Ｒ12は、ＨまたはＣ1〜6アルコキシである
ことを特徴とする請求項３２に記載の式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３４】
式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための請求項３３に記載の方法であって、
0004232911.tif 000097
（１）ＸがＣｌであり、およびＡがトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を、適当な酸触媒の存在下でトリチルアルコールと接触させて、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000098
（２）（ａ）１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンをｎ−ヘキシルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンとリチウムシクロプロピルアセチリドの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ−ｉｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000099
（３）式（ＩＩＩ−ｉｉ）の化合物を、適当な脱保護剤と接触させて、式（Ｖ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000100
（５）式（Ｖ−ｉ）の化合物を適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を形成する工程と
を含み、
前記適当な環化剤はホスゲンである
ことを特徴とする請求項３３に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３５】
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択され、および
前記適当な脱保護剤は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択される
ことを特徴とする請求項３２に記載の式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３６】
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエン−スルホン酸から成る群から選択され、および
前記適当な脱保護剤は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエン−スルホン酸から成る群から選択される
ことを特徴とする請求項３３に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３７】
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択され、および
前記適当な脱保護剤は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択される
ことを特徴とする請求項３４に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３８】
工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合されることを特徴とする請求項３２に記載の式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法。
【請求項３９】
工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合されることを特徴とする請求項３３に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項４０】
工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合されることを特徴とする請求項３４に記載の式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項４１】
下式の化合物、
0004232911.tif 000101
または薬剤学的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）逆転写酵素阻害薬として有用な、（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの不斉合成のための新規な方法を提供する。
発明の背景
逆転写は、レトロウイルス複製に共通な特徴である。ウイルスの複製は、ウイルスＲＮＡゲノムの逆転写によりウイルス配列のＤＮＡコピーを生成するために、ウイルスにコード化された逆転写酵素を必要とする。したがって、逆転写酵素は、レトロウイルス感染症の化学療法にとって臨床的に重要な標的である。なぜなら、ウイルスにコード化された逆転写酵素の阻害が、ウイルスの複製を妨害するからである
最終的にＡＩＤＳの発症をもたらすヒト免疫系の進行的破壊を引き起こすレトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療において、多くの化合物が有効である。ＨＩＶ逆転写酵素の阻害による有効な治療としては、アジドチミジンのようなヌクレオシドをベースとする阻害薬、および非ヌクレオシドをベースとする阻害薬が知られている。ベンゾオキサジノン類が、ＨＩＶ逆転写酵素の有用な非ヌクレオシドベースの阻害薬であることが見出されている。式（ＶＩ−ｉ）の（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンは、
0004232911.tif 000002
極めて強力な逆転写酵素阻害薬であるばかりでなく、ＨＩＶ逆転写酵素の耐性に対しても有効である。逆転写酵素阻害薬としての（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの重要性から、その製造のための経済的で効率の良い合成法の開発が必要である。
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３６巻、９３７〜９４０ページ、１９９５年）は、下記のように、極めてエナンチオ選択的なアセチリド付加に引き続いて起こる縮合剤による環化により、下記のベンゾオキサジンを生成するベンゾオキサジン鏡像体の不斉合成について記載している。
0004232911.tif 000003
出発原料であるｐ−メトキシベンジルアニリンは、アニリン窒素を塩化ｐ−メトキシベンジルでベンジル化することにより合成する。加えて、全体のプロセスは、脱ベンジル化工程における硝酸セリウムアンモニウム酸化により、廃液中に大量の重金属廃棄物を生み出す。
欧州特許出願第５８２，４５５Ａ１号は、３工程の方法によるベンゾオキサジン類の合成について記載している。
0004232911.tif 000004
その一般的方法は、（１）パラクロロアニリンのピバルアミドの、ｎ−ブチルリチウムによるメタレーションに続いて起こるエステルによる求核置換反応によるケトンの生成、（２）ケトンに対するグリニャール付加による３級カルビノールの合成、および（３）大過剰の縮合剤の添加による、カルビノールとの非保護アミンの環化によるベンゾオキサジンの生成、を教示している。この方法では、（−）−カンファン酸などの光学活性な分割剤の使用による、光学異性体のさらなる精製を必要とする。
Ｙｏｕｎｇ他（ＰＣＴ国際特許出願番号第ＷＯ９５２０３８９Ａ１号）は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの治療に有用なベンゾオキサジン類について記載している。出願第ＷＯ９５２０３８９Ａ１号は、前記ＥＰ第５８２，４５５Ａ１号と同等の合成法を開示している。さらに、Ｙｏｕｎｇ他（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、３９巻、２６０２〜２６０５ページ、１９９５年）は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬としてＨＩＶ治療におけるベンゾオキサジノン（ＶＩ）の臨床的恩恵、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、および薬物動態活性を論じる中で、前記ＥＰ第５８２，４５５Ａ１号と同等の合成法の概略を開示しており、そこでは、縮合剤の添加による非保護アミンのカルビノールとの環化に先立って、シクロプロピル−エチニル−リチウム試薬の添加によって３級カルビノールを合成している。
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他（ＰＣＴ国際特許出願番号第ＷＯ９６２２９５５Ａ１号）は、（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの合成に有用な、シクロプロピルアセチレンの改良された合成について記載している。出願第ＷＯ９６２２９５５Ａ１号は、本発明が顕著な改良を行おうとする全合成において、依然として非効率的である前記刊行物に開示されている合成法の組合せを開示している。
ベンゾオキサジノン類の前記の合成法は、有毒で、取扱いが難しい試薬、比較的高価な材料、および非効率的なクロマトグラフィによる精製工程を組み合わせて使用しており、（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの全合成収率も一般的に低い。したがって、これらの制限を改善し、所望のベンゾオキサジノン類を高収率で与える、ベンゾオキサジン類の新しい合成ルートの発見が所望されている。
したがって、本発明は、新規なベンジル化法を提供すし、より高価かつ不安定である対応する塩化ベンジル類似体の代わりに、酸触媒されるベンジルアルコール類を用いる。生成物は単離を必要としないため、手順の最適化は、能率的な処理を可能にする。
本発明は、リチウムシクロプロピルアセチリドのキラルな付加において、溶液流（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｒｅａｍ）試薬として用いることができるような純粋な生成物としての、（１Ｒ，２Ｓ）−ピロリジニルノルエフェドリンの調製を提供する。本発明は、たとえばリチウムシクロプロピルアセチリドのような、リチウムシクロプロピルアセチリドアニオンのキラルな付加において、溶液流試薬として用いることができるような純粋な生成物としての、シクロプロピルアセチレンの調製を提供する。
本発明は、ベンゾオキサジノン類の不斉合成に関する改良された合成法を提供する。本発明の方法は、高毒性の硝酸アンモニウムセリウムの使用を排除し、したがって、廃液中のセリウムイオンも排除する。本発明は、エナンチオ的に純粋な生成物を与える、効率の良い非クロマトグラフィの精製方法を提供する。加えて、本発明は、再結晶によって精製可能である安定な固体としての中間体を提供する。
先に引用した文献のいずれも、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬として有用なベンゾオキサジノン類の合成のための、本発明の方法について記載していない。
発明の概要
本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬として有用なベンゾオキサジノン化合物類の調製ための新規な方法に関する。この方法は、酸触媒されるベンジルアルコール類を用いる、第１級アミンの新規なベンジル化方法を提供する。本発明の方法は、高収率をもたらし、キログラムスケールで実施が可能であり、安定な中間体を与える。本発明はさらに、総収率を改善する非クロマトグラフィ分離を提供する。
本発明は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、
0004232911.tif 000005
式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦ、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、または−Ｃ3Ｆ7であり、
前記方法は、１つまたは複数の以下の工程を含む。
（１）（付加）式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000006
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオであり；
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である）
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または別の適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を生成させる工程と、
0004232911.tif 000008
（式中、Ｐは、
0004232911.tif 000009
である）
（２）（キラル付加）（ａ）１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンをｎ−ヘキシルリチウムまたは別の適当なアルキルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンおよびリチウムシクロプロピルアセチリドの混合物を生成させ、
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させる工程と、
0004232911.tif 000010
（３）（酸化的環化）式（ＩＩＩ）の化合物を、ｐ−クロラニルまたは別の適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を生成させる工程と、
0004232911.tif 000011
（式中、Ｐ”は、
0004232911.tif 000012
である）
（４）（脱ベンジル化）式（ＩＶ）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは別の適当な捕捉剤の存在下で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは別の適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を生成させる工程と
0004232911.tif 000013
（５）（環化）式（Ｖ）の化合物をホスゲンまたは別の適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を生成させる工程とである。
発明の詳細な説明
第１の実施の形態において、本発明は式（ＶＩ）の化合物の不斉合成のための方法を提供し、
0004232911.tif 000014
（式中
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7である。）
前記方法は、
（１）式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000015
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000016
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルキルカルボニルであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000017
（式中、アミン保護基であるＰは、
0004232911.tif 000018
である）
（２）（ａ）式（ＩＸ）の化合物を、
0004232911.tif 000019
（式中、Ｒ10およびＲ11は独立に、Ｃ1〜4アルキルであるか、あるいは、−ＮＲ10Ｒ11はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである）
アルキルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、式（ＩＸ）の化合物とリチウムシクロプロピルアセチリドとの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を、式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000020
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000021
（式中、Ｐ”は、
0004232911.tif 000022
である）
（４）式（ＩＶ）の化合物を、適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000023
（５）式（Ｖ）の化合物を、適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程と
を含む。
より好ましい実施の形態において、ＸがＣｌ、およびＡが−ＣＦ3である式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法は、
（１）式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と、
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルキルカルボニルであり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオである。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（２）（ａ）１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンをｎ−ヘキシルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンとリチウムシクロプロピルアセチリドとの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程と、
（４）式（ＩＶ）の化合物を、適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
（５）式（Ｖ）の化合物を適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程と
を含む。
より好ましい実施の形態において、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を調製するための方法は、
0004232911.tif 000024
（１）ＸがＣｌ、およびＡがトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を、適当な酸触媒の存在下でｐ−メトキシベンジルアルコールと接触させて、式（ＩＩ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000025
（２）（ａ）１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンをｎ−ヘキシルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンとリチウムシクロプロピルアセチリドとの混合物を形成し、
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を式（ＩＩ−ｉ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000026
（３）式（ＩＩＩ−ｉ）の化合物を、適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000027
（４）式（ＩＶ−ｉ）の化合物を、適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ−ｉ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000028
（５）式（Ｖ−ｉ）の化合物を適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を形成する工程とを含む。
さらにより好ましい実施の形態において、式（ＶＩ）の化合物の調製のための方法において、
前記適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択され、
前記適当な酸化剤は、ＭｎＯ2、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ｐ−テトラクロロベンゾキノン、ｏ−テトラクロロベンゾキノンおよびヨードソベンゼンジアセタートから成る群から選択され、
前記適当な開裂剤は、ナトリウムＣ1〜4アルコキシド、リチウムＣ1〜4アルコキシド、カリウムＣ1〜4アルコキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）2から成る群から選択され、
前記適当な捕捉剤は、ＮａＢＨ4、ＮａＨＳＯ3、ヒドロキシルアミン、トシルヒドラジドまたはＨ2Ｏ2であり、および
前記適当な環化剤はホスゲンである
式（ＶＩ）の化合物の調製方法におけるより好ましい実施の形態において、工程（２）（ａ）および（ｂ）の化合物は、溶液流として独立に準備されおよび混合される。
第２の実施の形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供し、
0004232911.tif 000029
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7であり、
Ｐは、
0004232911.tif 000030
であり、
Ｒ2は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
前記方法は、
式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000031
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000032
（式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルキルカルボニルである。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程を含む。
より好ましい実施の形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、
0004232911.tif 000033
であり、
Ｒ1は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、あるいはＨまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、あるいはＨまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ4は、Ｈまたはメトキシであり、および
Ｒ5は、Ｈまたはメトキシである。
より好ましい実施の形態において、適当な酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から成る群から選択される。
第３の実施の形態において、本発明は式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供し、
0004232911.tif 000034
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7であり、
Ｐ”は、
0004232911.tif 000035
であり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
前記方法は、
式（ＩＩＩ）の化合物を、
0004232911.tif 000036
（式中、Ｐは、
0004232911.tif 000037
であり、および
Ｒ2はＨである。）
非水溶媒中で適当な酸化剤と接触させて、式（ＩＶ）の化合物を形成する工程を含む。
好ましい実施の形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
0004232911.tif 000038
である。
より好ましい実施の形態において、適当な酸化剤は、ＭｎＯ2、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ｐ−テトラクロロベンゾキノン、ｏ−テトラクロロベンゾキノンおよびヨードソベンゼンジアセタートから成る群から選択される。
第４の実施の形態において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を調製するための方法を提供し、
0004232911.tif 000039
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、−Ｃ3Ｆ7である。）
前記方法は、
式（ＩＶ）の化合物を、
0004232911.tif 000040
（式中、Ｐ”は、
0004232911.tif 000041
であり、
Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルチオまたはＣ1〜6アルコキシであり、
Ｙは、−（ＣＨ2）nまたはＯであり、および
ｎは、０、１、２または３である。）
適当な捕捉剤の存在下に適当な開裂剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程を含む。
好ましい実施の形態において、式（ＩＶ）の化合物は、
0004232911.tif 000042
であり、
Ｒ3は、Ｈまたはメトキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ4は、Ｈまたはメトキシであり、および
Ｒ5は、Ｈまたはメトキシである。
より好ましい実施の形態において、適当な開裂剤は、ナトリウムＣ1〜4アルコキシド、リチウムＣ1〜4アルコキシド、カリウムＣ1〜4アルコキシド、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）2から成る群から選択され、
適当な捕捉剤は、ＮａＢＨ4、ＮａＨＳＯ3、ヒドロキシルアミン、トシルヒドラジドおよびＨ2Ｏ2から成る群から選択される。
第５の実施の形態において、本発明は式（ＶＩ）の化合物を不斉合成するための方法をさらに提供し、
0004232911.tif 000043
（式中、
Ｘは、ＣｌまたはＦであり、および
Ａは、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5または−Ｃ3Ｆ7である。）
前記方法は、
（１）式（Ｉ）の化合物を、
0004232911.tif 000044
式（ＶＩＩ）の化合物と、
0004232911.tif 000045
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルキルカルボニルであり、
Ｒ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3または０〜３個のＲ12で置換されたフェニルであり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4a、Ｒ5aおよびＲ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシおよびＣ1〜6アルキルチオから独立に選択され、および
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシまたはＣ1〜6アルキルチオである。）
適当な酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000046
（２）（ａ）式（ＩＸ）の化合物を、
0004232911.tif 000047
（式中、Ｒ10およびＲ11は、独立にＣ1〜4アルキルであるか、あるいは−ＮＲ10Ｒ11はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。）
アルキルリチウムおよびシクロプロピルアセチレンと接触させて、式（ＩＸ）の化合物とリチウムシクロプロピルアセチリドの混合物を形成し、および
（ｂ）工程（２）（ａ）の混合物を、式（ＩＩ）の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000048
（３）式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な脱保護剤と接触させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
0004232911.tif 000049
（４）式（Ｖ）の化合物を、適当な環化剤と接触させて、式（ＶＩ）の化合物を形成する工程と
を含む。
第７の実施の形態において、本発明は、式（ＩＶ−ｉ）の新規化合物、
0004232911.tif 000050
または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明の方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）逆転写酵素阻害薬として有用な、（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、および（Ｓ）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの合成における有用な中間体である化合物類の調製に有用である。このようなＨＩＶ逆転写酵素阻害薬は、ＨＩＶの阻止およびＨＩＶ感染症の治療に有用である。このようなＨＩＶ逆転写酵素阻害薬は、ＨＩＶを含む、またはＨＩＶに曝露されると予想される生体外（ｅｘ  ｖｉｖｏ）試料におけるＨＩＶの阻害に有用である。したがって、このようなＨＩＶ逆転写酵素阻害薬は、ＨＩＶを含む、または含むと予想される、またはＨＩＶに曝露された体液試料（例えば、体液または精液試料）中に存在するＨＩＶを阻止するために用いることができる。このようなＨＩＶ逆転写酵素阻害薬は、薬剤のウイルス複製および／またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を測定するための試験またはアッセイ、例えば、医薬研究プログラムにおいて用いる標準化合物または参照化合物としても有用である。したがって、このようなＨＩＶ逆転写酵素阻害薬は、このような分析法の対照化合物または参照化合物、および品質管理の標準品として用いることができる。
以下の用語および略語が本明細書中で用いられ、かつ以下のように定義される。略語は、
本明細書中で用いる「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、
本明細書中で用いる「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、
本明細書中で用いる「ＤＭＡＣ」は、ジメチルアセトアミドを意味し、
本明細書中で用いる「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、
本明細書中で用いる「ＢｕＬｉ」は、ブチルリチウムを意味し、
本明細書中で用いる「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムを意味し、
本明細書中で用いる「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味し、
本明細書中で用いる「ＴｓＯＨ」は、ｐ−トルエンスルホン酸を意味し、
本明細書中で用いる「ＴＭＥＤＡ」は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミンを意味し、および
本明細書中で用いる「ＤＤＱ」は、２，３−ジクロロ−４，５−ジシアノベンゾキノンを意味する。
本明細書中で請求される合成方法の反応は、有機合成に関わる当業者によって容易に選択できる適当な溶媒中で行われ、前記の適当な溶媒は通常、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凝固温度から沸点までの範囲の温度で、出発材料（反応剤）、中間体、または生成物に対して本質的に非反応性の任意の溶媒である。所定の反応は、１種類の溶媒中または２種類以上の溶媒混合物中で行うことができる。個々の反応工程に依存して、個々の反応に適当な溶媒を選択することができる。
適当なハロゲン化溶媒は、クロロベンゼン、フルオロベンゼンまたはジクロロメタンを含む。
適当なエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテルを含む。
適当なプロトン性溶媒は、例として、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを含むが、これらに限定されるものではない。
適当な非プロトン性溶媒は、例としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルリン酸トリアミドを含むが、これらに限定されるものではない。
適当な塩基性溶媒は、２−、３−、または４−ピコリン、ピロール、ピロリジン、モルホリン、ピリジン、またはピペリジンを含む。
適当な炭化水素溶媒は、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンを含む。
本明細書中で用いる「アミン保護基」（または「Ｎ−保護の」）という用語は、有機合成の当該技術において知られているアミン基を保護するためのいずれの基も意味する。このようなアミン保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１年）に記載されている基を含み、その開示は、参照により本明細書の一部をなすものとする。アミン保護基の例は、ベンジル、α−メチルベンジル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、ジメトキシベンズヒドリル、トリフェニルメチル（トリチル）、９−フルオレニル、フェニルフルオレニル、ジヒドロアントラセニル、モノメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジルなどのアルキル型のものを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「キラル誘起剤」または「キラル誘導剤」という用語は、プロキラルな中心に対するアキラルな物質の付加において、エナンチオ過剰のキラル中心の生成を選択的に誘導する非反応性のキラル試薬を意味する。キラル誘導剤の例には、１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−メチルエフェドリン、１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン、１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−ピペリジニルノルエフェドリンおよび１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−モルホリニルノルエフェドリンなどの１Ｒ，２Ｓ−Ｎ−置換ノルエフェドリン類が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「酸触媒」という用語は、ベンジルアルコール、ベンズヒドロールまたはトリチルアルコールのような、アルキル型アミン保護基のアルコール誘導体の、化合物（Ｉ）のような遊離塩基形態の非塩基性アミンに対する付加を触媒するいずれの酸性試薬も意味する。酸触媒の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、リン酸およびポリリン酸を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「酸化剤」という用語は、「ベンジル型に（ｂｅｎｚｙｌｉｃ）」保護されたアミンを対応するイミンに酸化するいずれの試薬も意味し、したがって、分子内環化により式（ＩＩＩ）の化合物から化合物（ＩＶ）を生成する。酸化剤の例は、二酸化マンガン、ＫＭｎＯ4、Ｋ2ＳＯ5、ＫＨＳＯ5、ＤＤＱ、ｐ−クロラニル、ｏ−クロラニルおよびヨードソベンゼンジアセタートを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「脱保護剤」という用語は、ベンジル、ベンズヒドリルまたはトリチルのようなアルキル型アミン保護基の除去を行い、化合物（ＩＶ）などの遊離塩基形態のアミンとすることができるいずれの酸性試薬も意味する。脱保護剤の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「開裂剤」という用語は、式（ＩＶ）のヘミアミナールからのＰ”の除去すなわち脱ベンジル化により、式（Ｖ）の化合物の生成を行うことができるいずれの試薬も意味する。このような開裂剤は強塩基であり、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、ＮａＯＣＨ3、ＮａＯＣ2Ｈ5、ＮａＯＣ3Ｈ7、ＮａＯＣ4Ｈ9、ＫＯＣＨ3、ＫＯＣ2Ｈ5およびＫＯＣ4Ｈ9などの金属水酸化物および金属アルコキシドを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「捕捉剤」という用語は、副生成物を、所望の生成物である化合物（Ｖ）と反応しない物質に変換することができるいずれ試薬も意味し、ここで、副生成物は、Ｐ”の構造に依存し、式（ＩＶ）のヘミアミナール中のＰ”の除去すなわち脱ベンジル化における芳香族アルデヒドまたはケトンである。当業者によって用いられるように、捕捉剤は、標準的な還元剤、誘導体化剤または酸化剤であり、これらすべては、溶液中の第二の分子種に優先して１つの分子種の選択的反応に用いられる。芳香族アルデヒドまたはケトンをアルコールに還元する捕捉剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび水素化トリメトキシホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されるものではなく、そこでは、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。芳香族アルデヒドまたはケトンをオキシムまたはヒドラゾンへと誘導体化する捕捉剤の例は、ヒドラジン、ジメチルヒドラジン、ヒドロキシルアミンおよびトシルヒドラジドを含むが、これらに限定されるものではない。芳香族アルデヒドを芳香族カルボン酸に酸化する捕捉剤の例は、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｋ2ＳＯ5、およびＫＨＳＯ5を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「環化剤」という用語は、式（Ｖ）のアミノカルビノール化合物からのベンゾオキサジノンの生成を行うことができるいずれの試薬も意味する。環化剤の例は、ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロルギ酸メチルおよび炭酸ジメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「リチオ化剤」または「アルキルリチウム」という用語は、アルキンをアルキニルリチウムへと定量的に変換できる有機リチウム試薬を意味する。リチオ化剤の例は、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−オクチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、フェニルリチウムおよびトリフェニルメチルリチウムであるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指す。
本明細書中で用いる「アルキル」は、１から１２の炭素原子を有する、分枝および直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。本明細書中で用いる「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した指示された数の炭素原子のアルキル基を含むことを意図している。本明細書中で用いる「アルキルチオ」は、イオウ橋を介して結合した指示された数の炭素原子のアルキル基を含むことを意図している。
本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することができる。すべてのキラル体、ジアステレオマー、およびラセミ体が、本発明に含まれる。本発明のある種の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含み、光学活性またはラセミ体として単離できることは理解されるであろう。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによって、光学活性体を調製する方法は、当該技術においてよく知られている。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に指示されていない限り、全てのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、および全ての幾何異性体が意図されている。
置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。本明細書中で、安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な純度での単離に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指示された原子の通常の原子価を超えないこと、その置換が安定な化合物をもたらことを条件として、指示された原子上の１つまたは複数の水素が、指示された基からの選択によって置き換えられることを意味する。
本発明は、少なくとも多グラムスケール、キログラムスケール、多キログラムスケール、または工業スケールで実施するように意図されている。本明細書中で用いるように、多グラムスケールとは、少なくとも１つの出発材料が１０グラム以上存在するスケールが好ましく、少なくとも５０グラム以上がより好ましく、少なくとも１００グラム以上がさらにより好ましい。本明細書中で用いるように、多キログラムスケールは、１キログラムを超える少なくとも１つの出発材料を用いるスケールを意味することを意図している。本明細書中で用いるように、工業スケールは、実験室スケール以外のスケールを意味し、臨床試験あるいは消費者への配布のために十分な生成物を供給するに十分なスケールを意味することを意図している。
本発明の方法は、例としてスキーム１を参照することにより、さらに理解されるであろうが、これに限定されるものではない。スキーム１は、式（Ｉ）から（ＶＩ）に至る不斉合成の一般的合成法の詳細を示し、そこでは、ＸがＣｌであり、およびＡがトリフルオロメチルである。
有機合成の当業者が、本明細書中に記載または例示された方法に従い、式（Ｉ）の化合物の調製において、ｐ−クロロアニリンまたはｐ−フルオロアニリンと、ＣＦ3ＣＯ2Ｅｔ、ＣＦ3ＣＦ2ＣＯ2ＥｔまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＦ2ＣＯ2Ｅｔとの組合せを適当に選択することにより、ＸがＣｌまたはＦ、およびＡがトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはヘプタフルオロプロピルである式（Ｉ）から（ＶＩ）に至る化合物の同族体を調製できることは、理解されるであろう。
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ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬として有用なベンゾオキサジノン類の不斉合成のための改良法を提供することが、本発明の目的である。
工程１：付加：式（ＩＩ）の化合物の調製
この工程は、適当な温度における適当な溶媒中で、適当な酸触媒の存在下で、ベンジル型アルコール、ベンジル型エーテル、ベンズヒドリルアルコールまたはベンズヒドリルエーテルと、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基に変換後に反応させることによって行われて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。一般的な指針としては、ほぼ室温の水性／有機溶媒中の化合物（Ｉ）を、塩基を用いて約ｐＨ７まで中和し、約１モル当量のベンジル型アルコール、ベンジル型エーテル、ベンズヒドリルアルコールまたはベンズヒドリルエーテルと接触させ、約０．１から約５．０モル％の適当な酸触媒とさらに接触させ、そして十分な温度まで加熱して化合物（ＩＩ）を形成することができる。化合物（ＩＩ）は、標準的な処理方法により、安定な固体として反応から分離してもよい。標準的処理の例を、実施例３に示す。必要に応じて、化合物（ＩＩ）を、式（ＩＩＩ）の化合物を合成する次の工程に繰り越してもよい。
Ｐは、それぞれ式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物から誘導されたベンジル型基またはベンズヒドリル基であり、および、好ましくはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルまたは４，４’−ジメトキシベンズヒドリルである。より好ましくは、Ｐは、ｐ−メトキシベンジルである。
工程（１）に関して好ましい酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。より好ましくは、酸触媒は、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。
工程（１）に関して好ましい溶媒およびそれらの混合物は、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジメトキシエタン、メチルシクロヘキサン、２−プロパノールおよび酢酸である。より好ましい溶媒はトルエンである。
工程（１）に関して好ましい温度範囲は、およそ室温から約１２０℃である。Ｐがｐ−メトキシベンジルのときにより好ましくは、温度範囲は約６０から約９０℃である。
当業者が、温度、酸触媒およびＰ基に依存して、工程１の好ましい反応時間を決めることができることは理解される。一般的に、反応時間は、０．５から１２時間である。
工程２：キラル誘導：式（ＩＩＩ）の化合物の調製
この工程、すなわちキラル誘導は、適当な溶媒中で式（ＩＸ）のキラル誘導剤の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するのに十分な温度で、適当な時間にわたって、好ましくは少なくとも約２当量のシクロプロピルエチニルリチウムを用いて、式（ＩＩ）の化合物のアキラルなケトンカルボニルをアルキル化することを含み、前記シクロプロピルエチニルリチウムは、シクロプロピルアセチレンを適当なアルキルリチウムと接触させることにより、式（ＩＩ）の化合物にシクロプロピルエチニル置換基を付加するために、その場で生成される。約２当量のシクロプロピルエチニルリチウムのその場での生成は、約１から約３時間にわたって、約−０℃未満の温度において、適当な溶媒中で、約２当量のシクロプロピルアセチレンを、約４当量の適当なアルキルリチウムと接触させることによって行うことができる。一般的な指針により、約２当量の式（ＩＸ）のキラル誘導剤と、約４当量の適当なアルキルリチウムと、約２当量のシクロプロピルアセチレンとを、溶液流を経由して別々に加え、シクロプロピルエチニルリチウムが十分に生成するまで熟成し、その時点において、適当な溶媒中の約１当量の式（ＩＩ）の化合物を加え、１〜３時間にわたり、−３０℃未満の温度に維持して化合物（ＩＩＩ）を形成する。化合物（ＩＩＩ）は、標準的な処理方法により、安定な固体として反応から分離してもよい。標準的処理の例を、実施例４に示す。
この工程の試薬は、溶液流として加えるのが好ましいが、必ずしも必要ではない。すなわち、互いに接触する前に別個の溶液として別々に調製するのが好ましい。固体として容易に取り扱えるか、あるいは操作できる試薬、例えば、式（ＩＩ）の化合物またはキラル誘導剤は、そのようなものとして反応混合物に加えることができる。
工程（２）に関して好ましいキラル誘導剤は、１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリンである。
工程（２）に関して好ましいアルキルリチウム剤は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｉｓｏ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムおよびオクチルリチウムを含む。より好ましいアルキルリチウム剤は、ｎ−ヘキシルリチウムである。
工程（２）に関して好ましい溶媒およびそれらの混合物は、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンおよびトルエンである。
工程（２）に関して好ましい反応時間は、シクロプロピルエチニルリチウムの生成に関して約２時間、および１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリン／シクロプロピルエチニルリチウムに対する化合物（ＩＩ）の添加に関して約１〜２時間である。
工程（２）に関して好ましい温度範囲は、シクロプロピルエチニルリチウム生成に関して約−５０から約−０℃、およびシクロプロピルエチニルリチウム／１Ｒ，２Ｓ−ピロリジニルノルエフェドリン溶液に対する化合物（ＩＩ）の添加に関して約−６０から約−４０℃である。
工程３：酸化的環化：式（ＩＶ）の化合物の調製
この工程は、適当な溶媒中の式（ＩＩＩ）のカルビノール化合物を、十分な温度において、適当な時間にわたって、好ましくは少なくとも約１当量の適当な酸化剤と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。一般的な指針としては、適当な非水溶媒中の化合物（ＩＩＩ）を、約１モル当量の適当な酸化剤と接触させ、および化合物（ＩＶ）を形成するために十分な温度で、約１から約６時間加熱することができる。化合物（ＩＶ）は、適当な非水溶媒を用いて反応を停止し、続いて標準的な処理方法を行うことにより、安定な固体として反応から分離してもよい。標準的処理の例を、実施例５に示す。加えて、実施例６ｂに示すように、化合物（ＩＶ）を単離することなく、化合物（Ｖ）を調製するための工程４に繰り越してもよい。
工程（３）に関して好ましい酸化剤は、ｐ−テトラクロロベンゾキノンおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを含む。
工程（３）に関して好ましい溶媒およびそれらの混合物は、トルエン、ヘプタン、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチル−エーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンである。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いる反応に対しては、エタノールおよびメタノールが適当である。
工程（３）における反応時間は、溶媒および温度に依存する。酸化剤添加に付随する溶媒がヘプタン／酢酸エチルのときには、工程（３）に関して好ましい反応時間は、約４から約６時間である。
化合物（ＩＩＩ）に対して酸化剤を添加する場合に好ましい温度範囲は、溶媒に依存する。溶媒が、ヘプタン／酢酸エチルのとき、工程（３）に好ましい温度範囲は、初期はほぼ室温、そして、それ以後は還流温度である。
工程４：脱ベンジル化：式（Ｖ）の化合物の調製
この工程は、式（Ｖ）の化合物を形成するために十分な温度において、適当な溶媒中において、適当な強塩基との、式（ＩＶ）の化合物の反応を含む。Ｐ″の構造に依存して、ヘミアミナールの脱ベンジル化生成物は、芳香族アルデヒドまたはケトンであるので、このアルデヒドまたはケトンを捕捉するか、あるいは適当な捕捉剤との接触により化合物（Ｖ）と反応しない物質に変換しなければならない。
芳香族アルデヒドまたはケトン副生成物を捕捉する３つの異なる方法が実施可能である。第一に、ヘミアミナール（ＩＶ）を強塩基と反応させて、式（Ｖ）の化合物および芳香族アルデヒドまたはケトン副生成物を生成させた後に、適当な還元剤を用いてその副生成物を対応するアルコールに還元することができ、アミン（Ｖ）を、反応混合物の中和に引き続く濾過によって単離することを可能にする。別法としておよび第２に、副生成物は、遊離アミン（Ｖ）よりも副生成物に親和性の大きい試薬によって捕捉することができ、例えば、対応するオキシムを形成する副生成物とヒドロキシルアミンとの反応、またはより好ましくは、対応するトシルヒドラゾンを形成する副生成物とトシルヒドラジドとの反応により捕捉することができ、ここで、アミン（Ｖ）は、溶液の慎重なｐＨ調整により、所望のアミン（Ｖ）生成物を結晶化または析出させて、単離することができる。別法としておよび第３に、副生成物が芳香族アルデヒドのときには、そのアルデヒドを対応する酸に酸化するが、（Ｖ）のアミンまたはアセチレン部分とは反応しない試薬によって捕捉することができる。このような捕捉剤は、塩基性条件下の過酸化水素である。
一般的な指針としては、水性／有機溶媒中の化合物（ＩＶ）を、式（Ｖ）の化合物の生成を開始させるために適当な時間にわたり、十分な温度で、適当な強塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと接触させ、十分な温度において、適当な捕捉剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムの添加を引き続いて行い、化合物（Ｖ）を定量的に生成させ、同時に副生成物のアルデヒドまたはケトンを対応するアルコールに変換する。化合物（Ｖ）は、捕捉剤をクエンチすること、引き続いて溶液のｐＨの調整および標準的な処理方法を行うことにより、安定な固体として反応から分離することができる。標準的処理の例を、実施例６に示す。必要に応じて、化合物（Ｖ）を、式（ＶＩ）の化合物を合成する次の工程に繰り越すことができる。
工程（４）に関して好ましい強塩基は、ナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウムの水酸化物類、ならびに金属アルコキシド類を含む。より好ましくは、強塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
好ましい捕捉剤は、芳香族アルデヒド／ケトン副生成物をアルコールに還元するが、化合物（Ｖ）のアミンとも、化合物（Ｖ）のアセチレンとも反応しないものである。還元剤である捕捉剤の中で好ましい試薬は、水素化ホウ素ナトリウムである。
工程（４）に関して好ましい溶媒は、水を混合したアルコールである。より好ましい溶媒は、メタノールおよび水である。
工程（４）に関して好ましい反応時間は、約１から約３時間である。
工程（４）において化合物（ＩＶ）に対する塩基の添加に関して好ましい温度範囲は、約０から約１００℃であり、より好ましくは温度範囲は約３０から約６０℃の温度範囲であり、引き続いて捕捉剤を添加を行う。
工程５：環化：式（ＶＩ）の化合物の調製
この工程は、式（ＶＩ）の化合物を形成するために十分な温度において、適当な溶媒中で、環化剤と接触させることによる式（Ｖ）のキラル化合物の環化を含む。指針としては、約１当量の化合物（Ｖ）を、約２当量の環化剤と接触させ、そして反応が定量的となるまで、約２０から約２５℃において攪拌する。化合物（ＶＩ）は、標準的な処理方法により、安定な固体として反応から分離することができる。標準的処理の例を、実施例７に示す。
工程（５）に関して好ましい環化剤は、ホスゲンである。
工程（５）に関して好ましい溶媒は、ヘプタン類、トルエンおよびテトラヒドロフランである。最も好ましい溶媒は、ヘプタン類／テトラヒドロフランの混合物である。
工程（５）における環化剤の添加に関して好ましい温度範囲は、０℃未満または約０℃である。
有機合成の当業者にはよく理解されているように、試薬の賢明な選択により、請求される方法を直截的に行って、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物例においてＲ2＝Ｈであるスキーム２を参照することによりさらに例示することができる。
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本発明の方法は、例として、式（ＶＩＩ）の化合物例においてＲ2およびＲ3がいずれもＨではないスキーム３を参照することにより、さらに理解されるであろうが、これに限定されるものではない。このスキームは、極めて酸に不安定なアミノ保護基を用いる式（ＶＩ）の化合物を調製するための一般的合成方法のさらなる実施形態を詳細に示している。キラル誘導工程において高いエナンチオマー過剰率を得ることに加えて、引き続く化合物（Ｖ）の単離は、クロマトグラフィを用いずに、１工程法において、迅速かつ極めて穏やかな室温条件下で、達成される。
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工程６：付加：式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のＲ2およびＲ3がＨではない式（ＩＩ）の化合物の調製
この工程は、式（Ｉ）の化合物を、遊離塩基に変換した後に、適当な酸触媒の存在下で、Ｒ2およびＲ3がいずれもＨではない化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）と反応させることによって行われ、式（ＩＩ）の化合物を形成する。一般的な指針としては、ほぼ室温の水性／有機溶媒中の化合物（Ｉ）を、塩基により約ｐＨ７まで中和し、Ｒ2およびＲ3がいずれもＨではない約１モル当量の化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）、好ましくはトリチルアルコールと接触させ、約０．１から約５．０モル％の適当な酸触媒とさらに接触させ、化合物（ＩＩ）を形成するのに十分な温度まで加熱してもよい。化合物（ＩＩ）は、標準的な処理方法により、安定な固体として反応から分離してもよい。標準的処理の例を、実施例１１に示す。必要に応じて、化合物（ＩＩ）を、式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための次の工程に繰り越してもよい。
Ｒ2およびＲ3がいずれもＨではない化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）は、好ましくは、トリチルアルコールまたはメトキシ置換されたトリチルアルコールである。
工程（６）に関して好ましい酸触媒は、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。より好ましい酸触媒は、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸である。
工程（６）に関して好ましい溶媒およびそれらの混合物は、トルエン、ジオキサン、シクロヘキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、２−プロパノールおよび酢酸である。
工程（６）に関して好ましい温度範囲は、ほぼ室温から約１２０℃である。化合物（ＶＩＩＩ）がトリチルアルコールのときには、より好ましくは、温度範囲は、約６０から約９０℃である。
当業者が、温度、酸触媒およびＰ基に依存して、工程６の好ましい反応時間を決めることができることは理解されるであろう。通常、反応時間は、０．５から１２時間である。
工程７：スキーム３におけるキラル誘導工程は、スキーム１のキラル誘導工程と同様であり、Ｐがトリチル基である式（ＩＩＩ）の化合物の合成例を、実施例１２に示す。
工程８：脱トリチル化：式（Ｖ）の化合物の調製
この工程は、適当な溶媒中の、式（Ｖ）の化合物を生成するのに十分緩和な温度で、約０．１から約２．０当量の適当な酸と、アミノ保護基が極めて酸に不安定な、たとえばトリチルである、式（ＩＩＩ）の化合物の反応を含む。脱トリチル化の副生成物は、芳香族アルコールであり、前記スキーム１の工程（４）のように捕捉する必要はない。化合物（Ｖ）は、溶液のｐＨ調製および標準的な処理方法により、安定な固体として反応から分離してもよい。標準的処理の例を、実施例１３に示す。必要に応じて、化合物（Ｖ）を、式（ＶＩ）の化合物を合成するための次の工程に繰り越してもよい。
工程（８）において許容可能なアミノ保護基は、トリチル、ｐ−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、ならびに２，４−ジメトキシベンジルおよび４，４’−ジメトキシベンズヒドリルのような非トリチル基である。好ましいアミノ保護基は、トリチルである。
工程（８）に関して好ましい強酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。より好ましい酸は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸である。
工程（８）に関して好ましい溶媒は、メタノール、エタノールおよびプロパノール類のような低級アルキルアルコール類であり、無水である必要はない。最も好ましい溶媒は、メタノールである。
工程（８）において、化合物（ＩＩＩ）に対する酸の添加に関して好ましい温度範囲は、約０から約５０℃であり、より好ましくは、温度範囲は、約０から約３０℃である。
式（ＩＩＩ）の化合物の生成における反応剤である、シクロプロピルアセチレン（Ｘ）の調製を、スキーム４に示す。
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スキーム４によるシクロプロピルアセチレン（Ｘ）の調製を、実施例１５においてさらに記述する。このシクロプロピルアセチレンの調製は、約１００％のクロロペンチンの転化率と、約９０％を超えるシクロプロピルアセチレンの収率を提供し、したがって式（ＩＩＩ）の化合物の調製において、生成物（Ｘ）を溶液流として用いることを可能にする。
以下の実施例は、本発明の例示を意味する。これらの実施例は、本発明を例示するために示すものであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。
実施例１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製。
４−クロロアニリン（５２．７ｋｇ、４１３ｍｏｌ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル（１８０ｋｇ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（６１．６ｋｇ、４６３ｍｏｌ）および水（２４．２ｋｇ）の混合物に溶解し、１５℃まで冷却した。温度を４０℃未満に維持しながら、得られたスラリーに対して、トリメチルアセチルクロリド（５２．２ｋｇ、４４８ｍｏｌ）を、１時間かけて加えた。３０℃において３０分攪拌した後に、スラリーを−１０℃まで冷却し、２時間にわたって保持した。生成物を濾過により収集し、９０／１０の水／メタノール溶液（１７５ｋｇ）で洗浄し、次いで、真空乾燥して、結晶性の固体として表題化合物８５ｋｇ（収率９７％）を得た。
融点152-153℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=9Hz,2H)7.28(d,J=9Hz,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.7,136.6,129.1,128.9,121.4,39.6,27.6.
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製。
前記の４−クロロアニリンを、４−フルオロアニリンに容易に置き換えて、この化合物を合成することは、有機合成の当業者には理解される。
実施例２
４−クロロ−２−トリフルオロアセチル−アニリン、塩酸塩水和物の調製。
ＴＭＥＤＡ（２０．２ｋｇ、１７４ｍｏｌ）の無水ｔ−ブチルメチルエーテル（２７１．５ｋｇ）溶液に対して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（３６．７ｋｇ、１７３ｍｏｌ）を加え、−２０℃まで冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、この冷スラリーに対して、２．７Ｎのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１０１．９ｋｇ、３９３ｍｏｌ）を加えた。０から５℃で２時間熟成した後、溶液を−１５℃まで冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（３４．５ｋｇ、２４３ｍｏｌ）と素早く反応させた。３０分後に、温度を２５℃未満に維持しながら、得られた溶液を、３Ｎ塩酸（１９６Ｌ、５８９ｍｏｌ）中にクエンチした。水相の除去の後に、約２００Ｌの溶媒を蒸留して有機溶液を濃縮した。１００ｍｍＨｇの減圧下で溶媒３２５ｋｇを蒸留しながら、酢酸（３５２ｋｇ）を加えた。溶液を３０℃まで冷却した後に、１２Ｎ塩酸（４３．４ｋｇ、４３４ｍｏｌ）を加え、そして混合物を６５から７０℃まで加熱し、４時間保持した。得られたスラリーを、５℃まで冷却し、生成物を濾過により収集し、酢酸エチル（５０．５ｋｇ）で洗浄し、そして真空乾燥して、白色の結晶性固体として、表題化合物４２．１ｋｇ（８７％）を得た。
融点159-162分解;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.5(複雑,2H),7.1(d,J=8Hz,1H),7.0(brs,3H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-69.5.
さらなる同族体を合成するため、前記トリフルオロ酢酸エチルを、ＣＦ3ＣＦ2ＣＯ2ＥｔまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＦ2ＣＯ2Ｅｔに容易に置き換えられることは、有機合成の当業者には理解される。
実施例３−ａ
４−クロロ−２−トリフルオロアセチル−アニリンの調製。
トルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中で、４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン、塩酸塩水和物（１７．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ７に中和した。有機相を減圧下で濃縮し、その残渣をヘプタンから再結晶して、黄色針状晶として、表題化合物１２．５ｇ（９１％）を得た。
融点98-99℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(t,J=2Hz,1H),7.32(dd,J=2,9Hz,1H),6.7(d,J=9Hz,1H),6.44(brs,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ180.0,151.6,136.9,130.1,120.9,119.0,116.8,111.4;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-70.3.
実施例３
Ｎ−（（４’−メトキシ）ベンジル）−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。化合物（ＩＩ−ｉ）：
トルエン（１４０ｋｇ）および水（５０Ｌ）中の、４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン、塩酸塩水和物（４０．０ｋｇ、１４４ｍｏｌ）のスラリーに対して、３０％ＮａＯＨ（１８ｋｇ）を加えて、ｐＨ７．０とした。水相を除去した後に、４−メトキシベンジルアルコール（２０ｋｇ、１４４ｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．０ｋｇ、５．３ｍｏｌ）を加えた。その溶液を加熱還流し、水／トルエン共沸混合物（３０Ｌ）を蒸留した。その溶液を室温まで冷却し、飽和食塩水（８０ｋｇ）で洗浄した。減圧下で、その有機溶液を３５〜４０Ｌの体積まで濃縮し、次いで、ＴＨＦ（５２ｋｇ）で希釈した。トルエン／ＴＨＦ中の表題化合物の重量パーセントは、ＨＰＬＣにより４３％であると計算された。ＨＰＬＣの重量％分析に基づく収量は、４７．４ｋｇ（９６％）であった。減圧下で溶媒を除去し、そしてヘプタンから再結晶することにより、分析用試料を得た。
融点82-84℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),7.74(d,J=2Hz,1H),7.35(dd,J=2,9Hz),7.24(d,J=8Hz,2H),6.91(d,J=8Hz,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),4.43(d,J=6Hz,2H),3.79(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ180.5,159.2,151.9,137.4,130.8,128.9,128.4,119.9,117.0,114.5,114.4,111.3,55.3,46.6.
実施例４
（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル−アミノ］−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールの調製。化合物（ＩＩＩ−ｉ）：
（１Ｒ，２Ｓ）−ピロリジニルノルエフェドリンのトルエン溶液（８０ｋｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−ピロリジニルノルエフェドリン６０．７ｍｏｌを含む）に対して、トリフェニルメタン（１００ｇ）を加えた。減圧下で、溶液を最初の体積の約半分まで濃縮した。無水ＴＨＦ（３５ｋｇ）を加え、そして−５０℃に設定した冷却ジャケットを用いて、溶液を冷却した。その温度が−２０℃に達したときに、温度を０℃未満に維持ながら、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン類中３３重量％、３３．４ｋｇ、１１９．５ｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液に対して、内温を−２０℃未満に維持しながら、シクロプロピルアセチレン溶液（ＴＨＦ／ヘキサン類／トルエン中３０重量％；約４ｋｇ、６５ｍｏｌのシクロプロピルアセチレンを含む）を加えた。得られた溶液を、−４５から−５０℃で１時間熟成した。この冷溶液に対して、反応温度を−４０℃未満に維持しながら、Ｎ−（（４’−メトキシ）ベンジル）−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンの溶液（ＴＨＦ／トルエン中４３重量％；約１０ｋｇ、２８．８ｍｏｌのＮ−（（４’−メトキシ）ベンジル）−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンを含む）を加えた。その混合物を、−４３プラスマイナス３℃において１時間にわたって熟成した後に、予め０℃に冷却した１Ｎ塩酸（１４０ｋｇ）中にクエンチした。有機層を分離し、２５ｋｇの１Ｎ塩酸で２回、４０ｋｇの水で２回抽出し、次いで、有機層を約２９Ｌの体積まで減圧濃縮した。トルエン（４７ｋｇ）を加え、そしてその溶液を２８から３０Ｌの体積まで濃縮した。ヘプタン（２３ｋｇ）を加え、そしてその混合物を冷却し、−５℃において４時間保持した。生成物を濾取し、１０ｋｇのヘプタンで２回洗浄し、真空乾燥して、灰色がかった白色の固体として、表題化合物１０ｋｇ（８５％）を得た。
融点163-165℃;[α]25D+8.15°(c 1.006,MeOH);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(brs,1H),7.23(d,J=8Hz,2H),7.13(dd,J=3,9Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.59(d,J=8Hz,1H),4.95(bs,1H),4.23(s,2H),3.79(s,3H),2.39(m,1H),1.34(m,1H),0.84(m,2H),0.76(m,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.9,145.5,130.6,130.3,130.2,128.6,125.9,122.0,121.6,119.5,114.8,114.1,94.0,75.2,74.7,70.6,55.3,48.0,8.6,8.5,-0.6;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-80.19.
実施例５
（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（４’−メトキシフェニル）−３，１−ベンゾオキサジンの調製。化合物（ＩＶ−ｉ）：
ヘプタン（２９５．５ｋｇ）および酢酸エチル（３２．５ｋｇ）の溶液に対して、ｐ−クロラニル（５７ｋｇ、２３２ｍｏｌ）および（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル−アミノ］−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（８９ｋｇ、２１７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、良好な攪拌を伴って５．５時間にわたって還流し、次いで、酢酸エチル（６４．１ｋｇ）で希釈し、３０℃まで冷却した。テトラクロロヒドロキノンを濾過により除去し、そしてヘプタン（１０４．７ｋｇ）および酢酸エチル（３１ｋｇ）の混合物で洗浄した。溶媒２６０Ｌを蒸留することにより、ろ液を部分的に濃縮し、次いで、ヘプタン（１７７ｋｇ）で希釈し、そして−１０から−１５℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、そして生成物をヘプタン（４１ｋｇ）で洗浄し、（乾燥するときの減量により）２０重量％未満のヘプタンとなるまで、ろ紙上で乾燥した。ＨＰＬＣにより計算された（ＩＶ）の収量は、７１ｋｇ（８０％）であった。試料を１Ｎ  ＮａＯＨを用いる粉末化（trituration）にひき続いてヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、分析用試料を得た。
融点130-131.7℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J=9Hz,2H),7.28-7.21(m,3H),7.0(d,J=9Hz,2H),6.85(d,J=9Hz,1H),5.52(s,1H),3.78(s,3H),1.52-1.47(m,1H),0.90-0.84(m,2H),0.72-0.68(m,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ160.3,143.8,129.6,129.3,128.9,125.8,123.1,121.7,118.1,117.8,113.8,93.6,80.9,74.1,70.3,55.2,8.5,8.4,-1.07;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-157.5.
実施例６
化合物（Ｖ−ｉ）：（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−アミノ−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールの調製。
メタノール（３０１ｋｇ）、３０％ＮａＯＨ（１２１ｋｇ）および水（６１Ｌ）の混合物に対して、粗製の（Ｓ）−５−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（４’メトキシフェニル）−３，１−ベンゾオキサジン（７１ｋｇと計算される乾燥重量）を加えた。混合物を６０℃まで加熱して、透明な溶液を得て、次いで、３０℃まで冷却した。温度を３５℃未満に維持しながら、前記メタノール性溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｋｇ、８４．２ｍｏｌ）の０．２Ｎ  ＮａＯＨ（２９Ｌ）溶液を、２０分かけて加えた。３０分後、過剰のホウ素水素化物（borohydride）をアセトン（５．８ｋｇ）を用いてクエンチし、そしてその溶液を水（１７５Ｌ）で希釈し、次いで、酢酸を用いてｐＨ８から９まで中和した。得られたスラリーを、約０℃まで冷却し、濾過し、そして生成物を水で洗浄し、次いで、４０℃で真空乾燥した。トルエン（１３３ｋｇ）およびヘプタン類（１０６ｋｇ）の混合物を用いて、粗生成物を最初は２５℃で再スラリー化し、次いで、−１０℃未満に冷却した。生成物を濾過し、ヘプタン類（４１ｋｇ）で洗浄し、そして４０℃で真空乾燥して、灰色がかった白色／淡黄色の結晶性固体として、４４．５ｋｇ（８８％）を得た。分析用試料は、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンから再結晶した。
融点141-143℃;[α]25D-28.3°(c 0.106.MeOH);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=2Hz.1H),7.13(dd,J=9,2Hz,1H),6.61(d,J=9Hz,1H),4.61(brs,1H),4.40(brs,1H),1.44-1.35(m,1H),0.94-0.78(m,2H):13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.7,129.4,129.0,124.3,118.4,118.07,118.05,92.3,72.6,71.0,8.2,8.1,-1.1;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-80.5.
実施例６ｂ
合成の前工程で化合物（ＩＶ−ｉ）を単離しない、化合物（ＩＩＩ−ｉ）からの化合物（Ｖ−ｉ）の調製：
（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−アミノ−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール。
ｔ−ブチルメチルエーテル（３３ｍｌ）中のＤＤＱ（９．４２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のスラリーに対して、１０℃において、（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ］−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（１６．３８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後に、得られたスラリーを３０℃で濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを用いて得られた固体を洗浄した。ろ液を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、溶媒７０ｍｌを蒸留して部分的に濃縮した。メタノール（２５ｍＬ）を加え、ひき続いて溶媒２５ｍｌを蒸留した。メタノール（２５ｍｌ）および６ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ）を加え、ひき続いて溶媒２０ｍｌを蒸留した。４ＮのＮａＯＨ（２６ｍｌ）を加え、混合物を５８℃まで短時間加熱し、次いで３０℃まで冷却した。０．５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分後に、水（４５ｍｌ）を加え、ひき続いてアセトン（１ｍｌ）を加えた。０．５時間後に、酢酸（１２ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ７．５とした。得られたスラリーを、約０℃まで冷却し、濾過し、そして生成物を水で洗浄し、次いで、４０℃で真空乾燥した。粗生成物を、室温においてメチルシクロヘキサンを用いて再スラリー化し、約０℃まで冷却し、そして濾過した。この物質を、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン類からの再結晶により、さらに精製して、白色の固体として９．９５ｇ（８６％）が得られた。物理的特性は、２工程（ｐ−クロラニル／ＮａＢＨ4）法（前記実施例６）で調製された生成物と一致した。
実施例７
（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピル−エチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。化合物（ＶＩ−ｉ）：
（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−アミノ−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（１５．７ｋｇ、５４．３ｍｏｌ）を、ヘプタン類（３２ｋｇ）およびＴＨＦ（５２ｋｇ）の混合物中に−１０℃未満で溶解させた。温度を０℃未満に維持しながら、約１時間かけて、ホスゲン（約８．０ｋｇ、８０ｍｏｌ）を液面下に直接導入した。得られたスラリーを、２０〜２５℃に温め、１時間保持した。メタノール（６．５ｋｇ、２０３ｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を約３０分間攪拌した。ヘプタン類（９７ｋｇ）を加え、そして約１４０Ｌの溶媒を減圧下で蒸留した。ヘプタン類（９７ｋｇ）およびＴＨＦ（２２ｋｇ）を加え、そしてその溶液を、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１５Ｌ）を用いて、引き続いて水（１５Ｌ）を用いて洗浄した。その溶液を５０℃まで温め、清浄な反応容器中へと濾過し、ヘプタン類４０ｋｇの洗浄液が続いた。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン類（２２ｋｇ）で希釈し、そして−１０℃未満に冷却した。生成物を濾過し、ヘプタン類（３７ｋｇ）で洗浄し、そして９０〜１００℃で真空乾燥して、灰色がかった白色から薄いピンク色の固体として、１６．０ｋｇ（９５％）が得られた。
HPLC:99.8面積％:融点139-141℃;[α]25D-94.1°(c 0.300,MeOH);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.54(dd,J=2.5,7Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),6.99(d,J=7Hz,1H),1.58(m,1H),0.92(m,2H),0.77(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.23,134.71,132.04,126.93,126.57,122.24,116.83,114.08,95.63,77.62,65.85,8.48,8.44,-1.32;19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-81.1.
実施例８
Ｎ−（（３’，４’−ジメトキシ）ベンジル）−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。
２−プロパノール（４０ｍＬ）に対して、４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン（４．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシベンジルアルコール（７．３９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴｓＯＨ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃まで加熱し、そして３．５時間保持した。その溶液を最初の体積の１／２まで減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして室温で攪拌した。得られたスラリーを濾過し、そして生成物を３０℃で真空乾燥して、黄色の固体として、表題化合物１０．１６ｇ（６８％）を得た。アセトニトリルから再結晶により、分析用試料を得た。
融点82-84℃;1H NMR(CDCl3)δ9.05(brs,1H),7.75(brt,J=2Hz,1H),7.35(dd,J=2,8Hz,1H),6.8(d,J=8Hz,3H),6.75(d,J=8Hz,1H),4.43(d,J=5Hz,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H);13C NMR(CDCl3)δ179.9,151.9,149.4,148.7,137.4,130.8,130.8,130.7,129.4,119.4,114.5,111.5,111.4,110.3,56.1,56.0,47.0;19F NMR(CDCl3)δ-69.61.
実施例９
（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピル−エチニル）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−アミノ］−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールの調製。化合物（ＩＩＩ−ｉ）：
大気圧で１６０ｍＬの溶媒を蒸留することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−ピロリジニルノルエフェドリンの１７．２重量％溶液（２５４ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を濃縮した。トリフェニルメタン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温まで冷却した。ＴＨＦ（１３０ｍＬ）を加え、溶液を、−２０℃まで冷却した。温度を０℃未満に維持しながら、ｎ−ヘキシルリチウム（２．０Ｍヘキサン溶液、２０３ｍＬ、０．４０６ｍｏｌ）を加えた。１０８ｍＬの添加の後に、混合物は赤色に変化した。シクロプロピルアセチレンの１６重量％溶液（１０３ｇ、０．２５ｍｏｌ）を、溶液の色が消失するまで加えた。その溶液を、−５から０℃において２０分間撹拌し、次いで、−４５℃まで冷却し、その時点において、ＴＨＦ５０ｍＬに予め溶解した化合物Ｎ−（（３’，４’−ジメトキシ）ベンジル）−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン（２９．７ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、−４５℃において、その混合物を２Ｎ塩酸（４００ｍＬ）中にクエンチした。有機層を２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を８０ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、そしてトルエン４３ｍＬを加えることにより、ヘプタン：トルエンの溶媒比（ＧＣ分析により測定される）を６０：４０に調整した。結晶化の後に、生成物を濾過し、そしてトルエン：ヘプタン（３：１）から再結晶して、淡黄色の固体として、表題化合物２３．１ｇ（６４％）を得た。
融点128-129.5℃;[α]25D+11.00°(c 0.300,MeOH);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.13(dd,J=9,3Hz,1H),6.84(m,3H),6.58(d,J=9Hz,1H),4.24(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),1.34(m,1H),0.90-0.74(m,4H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ148.8,147.8,146.3,131.4,129.8,129.4,124.3,119.1,118.9,118.2,113.4,111.8,110.9,92.7,73.8,70.9,55.5,55.3,46.5,8.2,8.1,-1.1;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-80.0.
実施例１０
（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピル−エチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３，１−ベンゾオキサジンの調製。
（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−アミノ］−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（２．６８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に対して、４０℃においてＤＤＱ（１．４０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを、氷浴中で３０分間にわたり冷却し、そして濾過した。生成物を冷メタノール５ｍＬで洗浄し、そして真空乾燥して、表題化合物２．３６ｇ（８８％）を得た。
融点172-175℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.18(dd,J=2,9Hz,1H),7.13(d,J=7Hz,1H),7.10(s,1H),6.87(d,J=7Hz,1H),6.70(d,J=9Hz,1H),5.62(d,J=4Hz,1H),4.33(d,J=4Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),1.33(m,1H),0.90-0.72(複雑,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.1,149.3,141.5,129.9,129.7,127.3,125.4,125.0,121.2,120.8,119.7,119.0,111.0,109.7,93.5,81.4,70.3,56.0,8.7,-0.4;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-79.2.
実施例１１
Ｎ−トリフェニルメチル−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。方法Ａ。
４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン（２２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリチルクロリド（３０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして６０℃に１４時間保持した。得られたスラリーを、室温まで冷却し、水２０ｍＬで希釈し、そして濾過して、表題化合物３５．９ｇ（７７％）を得た。アセトニトリルからの再結晶により、分析用試料を得た。
融点165-167℃;1H NMR(CDCl3)δ10.4(brs,1H),7.71(brt,J=2Hz,1H),7.3(brs,15H),6.9(dd,J=2,8Hz,1H),6.27(d,J=8Hz,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ180.5,151.2,144.1,135.7,130.7,130.6,129.2,128.9,128.7,128.6,128.5,128.2,128.0,127.7,127.5,122.9,120.3,119.3,119.1,115.2,112.3,111.3,71.9;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-69.5.
Ｎ−トリフェニルメチル−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。方法Ｂ。
４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン、塩酸塩水和物（８４．４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（３５０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（９５ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）を、室温において撹拌した。得られたスラリーを、１０ＮのＮａＯＨ３０ｍＬで中和した。その有機相に対して、トリチルアルコール（９１．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して還流させ、そして溶媒３００ｍＬを蒸留した。アセトニトリル（３５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、および蒸留を続けて、さらなる２２０ｍＬの溶媒を除去した。その溶液を氷浴中で冷却し、そして生成物を濾過して、方法Ａで調製した試料と同一のスペクトル的および物理的特性を有する生成物１２６．５ｇ（８９％）を得た。
実施例１２
５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−［トリフェニルメチルアミノ］−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールの調製。
シクロプロピルアセチレン（３．１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−ピロリジニルノルエフェドリン（１０．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に対して、温度を０℃未満に維持しながら、２Ｎのｎ−ヘキシルリチウム（４６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。そのアニオン溶液に対して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したＮ−トリフェニルメチル−４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリン（９．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって−４５から−５０℃に保持し、次いで、１Ｎクエン酸（９２ｍＬ）を用いてクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして油状物まで濃縮した。ヘプタン／トルエンからの結晶化は、表題化合物６．３４ｇ（６０％）を与えた。
融点180-182℃;[α]25D+7.77°(c 1.004,CH3CN);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=2Hz,1H),7.4-7.1(複雑,16H),6.67(dd,J=2,7Hz1H),6.05((d,J=7Hz,1H),3.17(brs,1H),1.07(m,1H),0.72(m,2H),0.62(m,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ143.7,129.1,129.0,128.8,128.1,126.9,126.0,122.2,120.7,118.7,118.3,94.7,74.0,71.6,70.2,8.4,8.3,-0.8;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-79.9.
実施例１３
（Ｓ）−５−クロロ−α−（シクロプロピル−エチニル）−２−アミノ−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノールの調製。１工程脱ベンジル化。
５−クロロ−α−（シクロプロピルエチニル）−２−（トリフェニルメチルアミノ）−α−（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノール（５．３２ｇ、１０ｍｍｏＬ）を、メタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、そして室温で１２Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）と反応させた。１５分後に、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水性メタノール性溶液を、シクロヘキサン（２２ｍＬ）で抽出し、ひき続いてヘキサン類（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、減圧下で部分的に濃縮し、そして酢酸でｐＨ７まで中和した。生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、２．６５ｇ（９２％）を得た：融点１４０〜１４３℃。分光学的性質は、実施例６で製造した物質と一致する。
実施例１４
（１Ｒ，２Ｓ）−ピロリジニルノルエフェドリンの合成。
ｎ−ブタノール（２２７ｋｇ）、水（１４４ｋｇ）および炭酸カリウム（１４４ｋｇ、１０４３ｍｏｌ）の混合物に対して、（１Ｒ，２Ｓ）−ノルエフェドリン（６８．６ｋｇ、４５４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃に加熱し、そして２時間かけて１，４−ジブロモブタン（１１３．４ｋｇ、５２５ｍｏｌ）を加えた。その反応を５時間にわたって還流し、次いで、４０℃まで冷却した。水（１８１ｋｇ）を加え、そして３０℃においてそれらの層を分離した。有機相に１２Ｎ塩酸（５４．３ｋｇ、５４３ｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して還流させ、そして２００から３００ｍｍＨｇにおいて１５０Ｌの蒸留物を除去した。７０℃においてトルエン（３９．５ｋｇ）を加え、得られたスラリーを、結晶化のために０〜５℃まで冷却した。生成物を収集し、トルエン（それぞれ３９ｋｇ）を用いて２回洗浄し、そして窒素パージ中で乾燥して、その塩酸塩として表題化合物８３．６ｋｇを得た。トルエン（３９２ｋｇ）および水（４２ｋｇ）に対して、その塩酸塩を加え、そして３０％ＮａＯＨ（約５５ｋｇ、４１４ｍｏｌ）で処理して、１２を超えるｐＨとした。下方の水相の除去の後に、溶媒１４０Ｌを蒸留することにより、有機溶液を部分的に濃縮して、表題化合物の２０重量％トルエン溶液を得た。計算された収量は、５０ｋｇ（７５％）であった。表題化合物のトルエン溶液を減圧下で濃縮し、次いで、ヘプタンから再結晶して、分析用試料を得た：融点４６〜４８℃。
実施例１５
シクロプロピルアセチレン（Ｘ）の調製。
0004232911.tif 000055
５−クロロ−１−ペンチン（２３．０ｋｇ、２２４ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５０ｋｇ）の混合物を、−２０℃まで冷却する。その混合物中に、温度を５℃以上に上昇させないような速度（約２時間）において、ヘキサン中のｎ−ヘキシルリチウム（２．３当量；３０重量％を１５８ｋｇ）を加える。ｎ−ヘキシルリチウム添加の後半の間は、温度を−５℃以上に維持して、有機リチウムの蓄積および危険な発熱誘導反応を防止しなければならない。ＧＣ分析が少なくとも９９％の転化率を示すまで、２時間にわたって−５から０℃で、反応を熟成する。次いで、トルエン（３５から４０ｋｇ）を加え、そして最初の体積の約１／３まで体積が減少するまで、反応物を減圧下で濃縮する。濃縮の過程が終わるまで、混合物を加熱（約４０℃まで）して、良好な蒸留速度を維持する。次いで、混合物を１５から−２０℃まで冷却し、そして５０から６０Ｌの水中の塩化アンモニウム（１１から１２ｋｇ）の溶液を、温度を１０℃以上にさせないような速度で加える。水層（約７０ｋｇ）の分離の後に、カールフィッシャー分析による測定で水分含有量が約３００ｐｐｍ以下になるまで、１５ｋｇの３Åモレキュラーシーブを含有する塔を通して、反応混合物を循環させる。次いで、大気圧において、スチールウールを充填したカラムを通して、その乾燥した有機溶液を蒸留し、ＴＨＦ／トルエン／ヘキサン中の溶液としてシクロプロピルアセチレンを収集する。算出された収量は１４．０ｋｇである。