(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔１〕で示されるアリールスルホンアミド類を塩化アルミニウムの存在下に加熱し、脱トシル化することを特徴とする式〔２〕で示される２−アミノベンゾフェノン類の製造法。
【化１】
0004232337.tif 000011
〔式中、Ｘは水素原子、C１−４アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｔｓはトシル基を表わす。〕
【請求項２】
式〔６〕で示される酸クロリドを、塩化アルミニウムの存在下に式〔７〕で示されるベンゼン類と反応させ、得られる反応生成物を加熱し、脱トシル化することを特徴とする式〔２〕で示される２−アミノベンゾフェノン類の製造法。
【化２】
0004232337.tif 000012
〔式中、Ｘは水素原子、C１−４アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｔｓはトシル基を表わす。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）、精神病薬あるいは抗炎症薬の有用な中間体となり得る２−アミノベンゾフェノン類の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式〔３〕で示されるキノリン化合物は特開平1−279866号公報、欧州公開特許304063号公報、米国特許5011930号公報に記載されているコレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）として有用な化合物であり、Tetrahedron  Letters,  1993年、34巻、8267頁に報告されている通り、式［２］で示される２−アミノベンゾフェノン（Ｘ＝4-F）はその有用な中間体である。
【０００３】
【化４】
0004232337.tif 000002
その他にも式［４］で示される精神病薬や式［５］で示される抗炎症薬も同様に２−アミノベンゾフェノン類を経由して合成されるために、その工業的に優れた製造法を確立することは医薬品の分野において極めて有意義である。
【０００４】
【化５】
0004232337.tif 000003
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
２−アミノベンゾフェノン類の製造法はいくつか報告されているが[総説：Synthesis,  677  (1980)  参照]、アンスラニル酸を出発原料として、アミノ基をトシル基で保護し、酸クロリド合成、フリーデルクラフツ反応の後に脱保護する製造法は古くから知られ[Org.  Synth.  Coll.  Vol.IV,  34  (1963)  参照、Scheme 1]、原料が安価で確実な方法として評価されている。しかし、最終工程の脱トシル化において濃硫酸を溶媒として使用しなければならず、工業的な観点からは廃液処理上の大きな欠点を有していると言わざるを得ない。逆にこの課題さえ解決すればこの製造ルートは非常に洗練されたものになるのである。
【０００６】
【化６】
0004232337.tif 000004
〔式中、Ｘは水素原子、C１−４アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｔｓはトシル基を表わす。〕
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため本発明者らは鋭意検討を行なったところ、Scheme  2に示す如く、フリーデルクラフツ反応を行なった後、過剰の塩化アルミニウム存在下に加熱をするだけで容易に脱トシル化を達成できることを見い出して本発明を完成した。アミノ基をトシル基で保護したアンスラニル酸からの通算収率も、式〔３〕で示されるコレステロール低下薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の中間体である化合物［２］（Ｘ＝4-F）の場合を例に取ると、従来法が４６％であるのに対し、本発明の方法によれば６４％にまで向上する。さらに酸クロリド合成以下の３工程の溶媒を統一し、連続化することによって、資材量の削減及び生産効率の大幅な向上が達成できた。
【０００８】
【化７】
0004232337.tif 000005
即ち、本発明は以下の要旨を有するものである。
【０００９】
１．式〔１〕で示されるアリールスルホンアミド類を塩化アルミニウムの存在下に加熱し、脱トシル化することを特徴とする式〔２〕で示される２−アミノベンゾフェノン類の製造法。
【化８】
0004232337.tif 000006
〔式中、Ｘは水素原子、C１−４アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｔｓはトシル基を表わす。〕
【００１０】
２．式〔６〕で示される酸クロリドを、塩化アルミニウム存在下に式〔７〕で示されるベンゼン類と反応させ、得られる反応生成物を加熱し、脱トシル化することを特徴とする式〔２〕で示される２−アミノベンゾフェノン類の製造法。
【化９】
0004232337.tif 000007
〔式中、Ｘは水素原子、C１−４アルキル基又はハロゲン原子を表わし、Ｔｓはトシル基を表わす。〕
【００１２】
【発明実施の形態】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
トシルアンスラニル酸の酸クロリド合成に使用する反応溶媒は、上記Org.  Synth.  Coll.  Vol.IVに記載されているようにジクロロエタンなどのハロゲン系脂肪族炭化水素を使用することもできるが、溶媒を残したまま、反応で生じたオキシ塩化リンを減圧留去するだけで除去することができるよう、高沸点の置換芳香族炭化水素（置換基はハロゲン原子、ニトロ基）、例えばオルトジクロロベンゼンなどを用いるのが効率的である。次のフリーデルクラフツ反応及び脱トシル化反応には、酸クロリドの置換芳香族炭化水素溶液のまま実施することができる。
【００１３】
酸クロリド合成の反応温度は０〜１００℃で可能であるが、好ましくは１５〜３０℃で五塩化リンを加え、最終的に反応を完結させるため７０〜９０℃まで昇温させるのが良い。フリーデルクラフツ反応と脱トシル化の連続工程も、１５〜３０℃で塩化アルミニウムを加え、４０〜６０℃で反応後、脱トシル化を完結させるために７０〜９０℃に加熱するのが良い。
【００１４】
フリーデルクラフツ反応だけなら１．１〜１．２倍モルの塩化アルミニウムで十分であるが、脱トシル化まで連続して行なうためには、２〜４倍モルの塩化アルミニウムを使用するのが好ましい。塩化アルミニウムが過剰になっても反応には影響を与えないが、後処理に負荷がかかる。反対に不足すれば反応完結に障害となる。
なお、下記の副生成物が混入することがあるが、その場合に２−アミノベンゾフェノン類を単離、精製する際にはメタンスルホン酸塩にするのが効率的である。
【００１５】
【化１１】
0004232337.tif 000008
【００１６】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
参考例１  トシルアンスラニル酸の合成
【００１７】
【化１２】
0004232337.tif 000009
冷却装置を付けた1Ｌの反応フラスコに，アンスラニル酸34.25ｇ（0.25mol），水411ｇ、炭酸ナトリウム63.59ｇ（0.6mol）を加え，加熱する。内温78℃にて30分間保持し、後、67℃に降温し、トシルクロリド57.2ｇ（0.3mol）を2分割で添加する。トシルクロリド添加により反応液は徐々に発熱し、78℃にて均一な溶液となる。80℃を1時間保持し熟成する。熟成開始後、約10分ほどで結晶が析出してくる。液体クロマトグラフにより反応終了確認後、濃塩酸により注意深く中和を行ない、後、放冷する。室温にて結晶をろ取し、ｐＨ3の希塩酸100ｍｌ、続いて水125ｍｌにて結晶を洗浄し、ｎ-プロパノール247ｇにて再結晶すれば、トシルアンスラニル酸56.97ｇを得る。収率78.3％。
【００１８】
実施例１  2-アミノ-4'-フルオロベンゾフェノンの合成
【化１３】
0004232337.tif 000010
【００１９】
冷却装置を付けた1Ｌの反応フラスコに、トシルアンスラニル酸56.97ｇ（0.196mol）、オルトジクロロベンゼン（以下ＤＣＢ）372.0ｇを加え、懸濁させる。これに五塩化リン42.81ｇ（0.206mol）を一括にて添加し、室温下1.5時間程撹拌する。この時、緩やかな発熱が観察される。後、反応液を加熱し、内温85℃を1時間保持する。反応液は加熱により速やかに均一状態に変わり、反応の進行とともに塩化水素ガスの発生が見られる。内温85℃で1時間熟成し、放冷後、反応により生成したオキシ塩化リンをＤＣＢとともに減圧下、合計で90ｇを留去する。後、室温まで放冷し、塩化アルミニウム78.5ｇ、フルオロベンゼン47ｇを加える。この時、緩やかな発熱が見られ、50℃において塩化アルミニウムが溶解し、均一溶液が形成される。加熱により内温80℃まで昇温させ、3時間この温度を保持する。液体クロマトグラフにより反応終了確認後、放冷し、氷水700ｇに反応液を加える。この時液温が30℃を越えないよう注意する。この溶液を内温70〜80℃になるまで加熱し、均一溶液とし、熱時分液する。水層は70℃のＤＣＢ150ｇにより再抽出し、有機層は合わせて、水250ｇにて洗浄する。有機層はＤＣＢを減圧下250ｇ留去し、後、放冷する。40℃付近より結晶の析出が確認される。0〜5℃にて3時間熟成後、濾過し、冷ＤＣＢ25ｇにて洗浄する。減圧下60℃にて乾燥すれば目的物26.9ｇを得る。収率63.8％。融点129−130℃
【００２０】
【発明の効果】
本発明は、従来法で用いた濃硫酸を用いない脱トシル化であり、廃液処理上、有利な方法である。又、本発明は、フリーデルクラフツ反応と脱トシル化を連続して行うことができ、式〔２〕で表される医薬中間体の製造法として、資材削減及び生産効率の大幅な向上に寄与できる。