(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（ＩＩ）：
0004227671.tif 000013
で示される化合物を塩基で処理し、次いで、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、臭化アセチル、ピバル酸クロロメチル（ＰＯＭ−Ｃl）またはジ炭酸ジ−tert−ブチルから選択される位置選択性窒素保護試薬と反応させ；
（ｉｉ）触媒の存在下、得られた式（ＩＩＩ）：
0004227671.tif 000014
［式中、Ｒ１は、（１）エステル（ＣＯＯＲ’’、ここで、Ｒ’’は、Ｃ1-4アルキルである）、酸、カルボニル、ニトリル、スルホンもしくはスルホキシドから選択される電子求引性基と式中の窒素とを連結するエチレン橋、または、（２）ピバレート、２−（トリメチルシリル）エトキシ、メトキシ、tert−ブトキシもしくはベンジルオキシと式中の窒素とを連結するメチレン橋からなるいずれかの窒素保護基である］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
0004227671.tif 000015
［式中、Ｒ’は、Ｃ1-4アルキルである］
で示される化合物と反応させ；
（ｉｉｉ）得られた式（Ｖ）：
0004227671.tif 000016
［式中、Ｒ’およびＲ１は、上記定義と同じである］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
0004227671.tif 000017
［式中、Ｒ’’’は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｘは、ハロまたはＯＲ*であり、ここで、Ｒ*は、ＣＨ3ＳＯ2−またはｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−である］
で示される化合物と高温で反応させ；
次いで、Ｒ’およびＲ’’’エステル基を加水分解し、Ｎ−３保護基を除去し、
所望により、医薬上許容される塩を形成することを特徴とする式（Ｉ）：
0004227671.tif 000018
で示される化合物、エプロサルタンまたはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項２】
（ｉ）式（ＩＩ）：
0004227671.tif 000019
で示される化合物を塩基で処理し、次いで、アクリル酸のＣ1-4アルキルエステル誘導体と反応させ；
（ｉｉ）触媒の存在下、得られた式（ＩＩＩｂ）：
0004227671.tif 000020
［式中、Ｒ’’は、Ｃ1-4アルキルである］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
0004227671.tif 000021
［式中、Ｒ’は、Ｃ1-4アルキルである］
で示される化合物と反応させ；
（ｉｉｉ）得られた式（Ｖｂ）：
0004227671.tif 000022
［式中、Ｒ’およびＲ’’は、上記定義と同じである］
で示される化合物を式（ＶＩｂ）：
0004227671.tif 000023
［式中、Ｒ’’’は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｘは、ハロである］
で示される化合物と高温で反応させ；
次いで、Ｒ’およびＲ’’’エステル基を加水分解し、Ｎ−３保護基を除去し、
所望により、医薬上許容される塩を形成する請求項１記載の式（Ｉ）：
0004227671.tif 000024
で示される化合物、エプロサルタンまたはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項３】
（ｉ）式（ＩＩ）：
0004227671.tif 000025
で示される化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンで処理し、次いで、アクリル酸メチルと反応させ；
（ｉｉ）ピペリジンの存在下、得られた式（ＩＩＩａ）：
0004227671.tif 000026
で示される化合物を式（ＩＶａ）：
0004227671.tif 000027
で示される化合物と反応させ；
（ｉｉｉ）得られた式（Ｖａ）：
0004227671.tif 000028
で示される化合物を式（ＶＩａ）：
0004227671.tif 000029
で示される化合物と高温で反応させ；
次いで、エステル基を加水分解し、Ｎ−３保護基を除去し、
所望により、医薬上許容される塩を形成する請求項１記載の式（Ｉ）：
0004227671.tif 000030
で示される化合物、エプロサルタンまたはその医薬上許容される塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、エプロサルタン（eprosartan）の製造方法に関する。この化合物は、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療に有用なアンギオテンシンII受容体拮抗薬として、米国特許第5,185,351号に記載されている。
発明の背景
米国特許第5,185,351号には、イミダゾール化合物の製造方法、特に、エプロサルタンの製造方法が記載されている。この特許に記載されている方法は、その特許請求の範囲に記載されているイミダゾールを生成するが、エプロサルタンのような化合物を商業的規模で製造する場合にはこれらの方法を改良する必要があった。
エプロサルタンが三段階で製造できることが判明した。これらの段階は、（段階１）２−ｎ−ブチル−４−ホルミルイミダゾールの位置選択性保護；（段階２）段階１からの生成物と（２−チエニルメチル）プロパン二酸モノ−Ｃ1-4アルキルエステルとの反応；および、（段階３）４級塩形成、次いで、塩基性後処理および酸性化である。この合成シーケンスの効率ならびにエプロサルタンの質および収率は、治療用として大規模に該生成物を製造する場合に特に重要である。
発明の説明
本発明は、式（Ｉ）：
0004227671.tif 000002
で示される（Ｅ）−α−［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン］−２−チオフェンプロパン酸であるエプロサルタンまたはその医薬上許容される塩の製造方法を提供するものである。この方法は、
（ｉ）式（ＩＩ）：
0004227671.tif 000003
で示される化合物を塩基で処理し、次いで、アクリル酸のＣ1-4アルキルエステル誘導体などの位置選択性窒素保護試薬と反応させ；
（ｉｉ）触媒の存在下、得られた式（ＩＩＩ）：
0004227671.tif 000004
［式中、Ｒ１は、（１）エステル（ＣＯＯＲ’’、ここで、Ｒ’’は、Ｃ1-4アルキルである）、酸、カルボニル、ニトリル、スルホンもしくはスルホキシドのような電子求引性基と式中の窒素とを連結するエチレン橋、または、（２）ピバレート、２−（トリメチルシリル）エトキシ、メトキシ、tert−ブトキシもしくはベンジルオキシと式中の窒素とを連結するメチレン橋からなるいずれかの窒素保護基である］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
0004227671.tif 000005
［式中、Ｒ’は、Ｃ1-4アルキルである］
で示される化合物と反応させ；
（ｉｉｉ）得られた式（Ｖ）：
0004227671.tif 000006
［式中、Ｒ’およびＲ１は、上記定義と同じである］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
0004227671.tif 000007
［式中、Ｒ’’’は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｘは、ハロまたはＯＲ*であり、ここで、Ｒ*は、ＣＨ3ＳＯ2−またはｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−である］
で示される化合物と高温で反応させ；
次いで、Ｎ−３保護基を除去し、Ｒ’およびＲ’’’エステル基を加水分解し、所望により、医薬上許容される塩を形成する工程からなる。
式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩は、当該技術分野で知られている方法により、適当な無機または有機酸を用いて形成する。適当な酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、酢酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸またはメタンスルホン酸である。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、メタンスルホン酸付加塩である。
式（Ｉ）で示される塩基付加塩は、当該技術分野で知られている方法により、適当な無機または有機塩基を用いて形成する。陽イオン塩は、親化合物を、適当な陽イオンを含むヒドロキシド、カーボネートもしくはアルコキシドなどの過剰のアルカリ試薬で、または、適当な有機アミンで処理することにより製造する。陽イオンの代表例は、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4+である。
本明細書で用いる場合、Ｃ1-4アルキルは、分枝したまたは分枝しない炭素原子１−４個のアルキル基を意味する。Ｃ1-4アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。好ましいＲ’のＣ1-4アルキル基は、エチルであり、好ましいＲ’’のＣ1-4アルキル基は、エチルまたはメチルであり、好ましいＲ’’’のＣ1-4アルキル基は、エチルまたはメチルである。
下記スキームＩに、エプロサルタンの製造に用いる新規合成径路の３つの段階を要約する。
0004227671.tif 000008
スキームＩに従って、２−ｎ−ブチル−４−ホルミルイミダゾールを、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの塩基で処理し、次いで、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、臭化アセチル、ピバル酸クロロメチル（ＰＯＭ−Ｃl）またはジ炭酸ジ−tert−ブチルなどの位置選択性窒素保護試薬と反応させて、イミダゾール環の最小ヒンダード窒素原子に誘導する。この反応は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中で行うことができる。好ましくは、この反応は、５０−６０℃で、酢酸エチル中、ＤＢＵおよびアクリル酸メチルまたは酢酸エチルを用いて行う。典型的には、次いで、スキームＩの化合物１を、適当な温度、例えば、約７０℃−約１００℃の温度で、触媒の存在下、例えば、過剰のプロピオン酸中のピペリジンまたはプロピオン酸ピペリジニウムの存在下、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、（２−チエニルメチル）プロパン二酸モノエチルエステルと反応させる。好ましくは、この反応は、６５℃−７０℃の還流温度でトルエン中ピペリジンを用いて行う；この還流温度は、反応混合物を減圧下におくことにより得られる。次いで、この化合物を、高温で、例えば、１００−１２０℃の温度で、好ましくは、１０５−１１０℃で、４−（ブロモメチル）安息香酸メチルもしくはエチルなどのハロゲン化ベンジル、または、ベンジルメシレートもしくはトシレートと反応させることによりスキームＩの化合物２の４級塩を製造する。該エステル基を加水分解し、Ｎ保護基を、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液などの塩基を用いて除去し、エプロサルタン（スキームＩの化合物３）を得る。次いで、医薬上許容される塩を上記に従って製造してもよい。
別法としては、エプロサルタンは、下記スキームIIに要約したとおり製造できる。
0004227671.tif 000009
スキームＩＩに従って、スキームＩに詳細に説明した第１および第２段階の順序を逆にした。この合成シーケンスにおいて、触媒の存在下、２−ｎ−ブチル−４−ホルミルイミダゾールを（２−チエニルメチル）プロパン二酸モノエチルエステルと反応させ、次いで、この反応により得た生成物を位置選択的にＮ保護する。４級化および塩基性後処理をスキームＩに詳細に説明したように行って、エプロサルタンを得る。
エプロサルタンの製造において用いる新規中間体もまた、本発明の範囲内に含まれる。これらの中間体は、以上に記載してある。
本発明を以下の実施例により説明する。該実施例は、上記した、かつ、下記請求の範囲に記載する本発明を限定するものではない。
実施例
実施例１
（Ｅ）−α−［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチレン］−２−チオフェンプロパン酸（エプロサルタン）の製造
段階１：
0004227671.tif 000010
の製造
室温で、２−ｎ−ブチル−４−ホルミルイミダゾール（１５５．０ｋｇ、１０１８モル）の酢酸エチル（７７５．０リットル）不均質溶液をアクリル酸メチル（１３１．５ｋｇ、１５２７モル）で処理し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、７．７５ｋｇ、５０．９モル）で処理した。次いで、該反応混合物を５０−６０℃に加熱し（加熱すると、混合物は完全に均質になった）、該反応が完了するまで（約２時間）この温度で攪拌した。ベース温度を６０℃以下に維持しつつ、過剰のアクリル酸メチルおよび酢酸エチルを真空下で留去した。上記段階１の生成物を含有する残留したブロンズ色の油をトルエン（１０３３リットル）で希釈し、さらに精製せずに次段階で用いた。
段階２：
0004227671.tif 000011
の製造
上記で得た粗製の段階１の生成物を（２−チエニルメチル）プロパン二酸モノエチルエステル（２６７．３ｋｇ＠１００％、１１７１モル）およびピペリジン（２１．７ｋｇ、２５５モル）で処理した。得られた溶液を、減圧下、加熱還流した（６５−７０℃）；反応の間をとおして生じた水は、ディーン−スターク法により除去した。該反応が完了するまで（約２−３時間）還流し続けた。該反応混合物を５５−６０℃に冷却し、２０％ｗ／ｗ食塩水（４８５．３リットル）および脱イオン水（４８５．３リットル）で洗浄して、ほとんどのピペリジン触媒を除去した。次いで、ベース温度を６０℃以下に維持しつつ、真空蒸留によりトルエンを除去した。段階２の生成物を含有する残留したブロンズ色の油をさらに精製せずに次段階で用いた。
段階３：
0004227671.tif 000012
の製造
粗製の段階２の生成物を含有する残留油をトルエン（５８３．０リットル）で希釈した。得られた溶液を固体４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２９１．６ｋｇ＠１００％、１２７３モル）で処理し、次いで、７０−７５℃で３０分間攪拌して、確実に均質な溶液を得た。プロセス温度を６０−７５℃に維持しつつ、トルエンを真空下で留去した。得られた濃厚な油を、該反応が完了したことを示すまで（約６−１０時間）９５−１００℃で加熱した。該反応混合物を７５−８０℃に冷却し、ＩＭＳ（１％ｖ／ｖ ＭｅＯＨを含有するエタノール、１５３４．０リットル）で希釈した。水酸化ナトリウム水溶液［２０３．７ｋｇ（５０９３モル）を脱イオン水（９３６．０リットル）に溶解した］を製造し、中間体４級塩のエタノール性溶液に添加した。該混合物を加熱還流し（約８０℃）、標記化合物への加水分解が完了するまで（約２時間）還流し続けた。該反応混合物を５０−６０℃に冷却し、ｐＨが５．１−５．３になるまで６Ｎ塩酸水溶液（約４７９．０リットル、２８７４モル）で処理した。得られたスラリーを１０−１５℃に冷却し、この温度を約２時間保持して、沈殿を完了させた。該スラリーを濾過し、湿ケーキを５０％ｖ／ｖ ＩＭＳ水溶液（約５２０リットル）および水（約１７９０リットル）で洗浄して、ベージュ色の湿固体として標記化合物３４４．９ｋｇ（三段階をとおした推定収率６６．９％）を得た。
本発明は、上記具体例に限定されるものではなく、上記具体例および下記請求の範囲内に含まれる全ての変更を包含すると解すべきである。