(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とし、親水性高分子を含まない含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用することを特徴とする外用貼付剤。
【請求項２】
水の含有量が０．１〜３０％であることを特徴とする請求項１記載の外用貼付剤。
【請求項３】
経皮吸収される薬物を請求項１または２に記載の含水性ホットメルト型粘着剤膏体に配合した外用貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用する外用貼付剤とその製造方法に関する。さらに詳しくは、水分を含有するホットメルト型粘着剤膏体において、皮膚に対する刺激性を低減し、また、膏体中に含有させた水溶性の薬物が、結晶析出を生ずることなく、その薬物の薬効を十分に発揮させることができる外用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、水分を含有させた含水性外用製剤として、軟膏剤、ローション剤、水性貼付剤等が用いられている。これら製剤のなかで、軟膏剤ならびにローション剤は、含有された薬物を持続的に、また定量的に投与するのが難しく、さらに塗布時に患部以外に付着したり、衣服を汚染する等の不都合があった。
【０００３】
また、水性貼付剤はこれらの問題点を解消し、持続的に薬物を経皮吸収させるものではあるが、貼付剤としての膏体の物性上、肘、膝等の屈曲部に貼付するためには、サージカルテープで固定する等の手段が必要であった。
【０００４】
一方、非水性粘着剤として、天然ゴム、合成ゴム等を基剤とする粘着剤、あるいはアクリル酸エステル系粘着剤等を使用した膏体を用いた貼付剤がある。この貼付剤は、粘着力が強いものであり、水性貼付剤の欠点を補う製剤として開発することが可能である。
【０００５】
しかしながら、通常外用貼付剤の薬物溶解剤として使用されている多価アルコール類、グリコール類あるいはエステル類等には殆ど溶解しない薬物を、非水性粘着剤に含有させる場合には種々の困難がある。特に水溶性薬物を配合させる場合には、溶媒に対する溶解性が不十分なことより、粘着剤層に結晶の析出の発生が認められ、その結果、経皮吸収性の悪化等、多くの問題が発生している。
【０００６】
かかる問題点を解決するべく、溶解補助剤として、例えば特開平４−３２１６２４に開示されているクロタミトンを使用することが提案されている。しかしながらこの場合にあっても、適切な薬理効果を発現させるに必要な薬物を非水系粘着剤膏体中に配合することが困難であった。
【０００７】
ところで、水性貼付剤の調製においては、水溶性薬物を膏体中に溶解させる場合に、その薬物が酸性薬物であれば、例えばジイソプロパノールアミン等の水溶性有機アミンを水に溶解させてイオン化させて、その中に溶解させる手段が採用されている。かかる手法を非水系粘着剤の製造法に応用することも可能であるが、乾燥工程を必要とする溶媒系粘着剤、あるいは、高熱を必要とする処方のホットメルト型粘着剤等にあっては、水分が蒸発してしまい、膏体中に結晶が析出することが多い。
【０００８】
さらにまた、ホットメルト型粘着剤成分として、界面活性剤を使用することにより水分を混合させて水溶性薬物を配合する手段が採用されているが、界面活性剤による皮膚刺激性を誘発する問題がある。
【０００９】
その他、吸水性あるいは水溶性の高分子化合物を使用して吸水能を持たせることも考えられるが、連続生産工程中で、次の粘着剤を溶融するために高温にした際に水分が蒸発して、高分子化合物が析出し、異物化する等の問題がある。
【００１０】
加えて、上記の粘着剤を使用した場合は、水分が粘着剤高分子中に取り囲まれた形で膏体中に存在するために、活性成分である薬物の粘着剤中における移動拡散が抑制され、結果的に薬物の利用率が悪化する問題もある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、上記の現状を鑑み、水溶性の薬物を安定に配合し、粘着剤からの当該薬物の放出性が良好であり、かつその経皮吸収に基づくバイオアベイラビリティーが高い含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、その基本的態様として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤を提供する。
【００１３】
すなわち本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体中に、水溶性薬物を配合した点に特徴を有するものであり、かかる含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤は、経時的に優れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、さらに前記の種々の問題点を解決したものであることを確認し、完成されたものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明が提供する外用貼付剤について、使用する原料とその配合量等を説明しながら、さらに詳しく説明する。
【００１５】
本発明が提供する外用貼付剤において使用するラノリンは、別名羊毛脂とも呼ばれ、羊の毛に付着した分泌物を洗浄する際に回収・精製したものであり、２〜３倍量の水を加えても軟膏様の粘稠度を失わず、またエーテル、クロロホルム、石油、ベンジン等に溶けやすいコレステリン脂肪である。本発明はこのラノリンの特性を生かした含水性ホットメルト型粘着剤膏体を利用した外用貼付剤に関するものである。
【００１６】
また、本発明に用いられるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下ＳＩＳと略す）は、粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであり、スチレン／ゴム比が１４／８６のものが使用される。通常ＳＩＳを使用した粘着剤を製造する時の溶融温度は１２０〜１６０℃であるが、本発明の含水性ホットメルト型粘着剤にあっては水分を含有させるために、約９０℃で練合し得るような処方設計を行うことが重要である。
【００１７】
したがって、ＳＩＳの配合量は１０〜２５％（ホットメルト型粘着剤全重量に対する重量％、以下同じ）、好ましくは１５〜２０％である。１０％以下になると粘着剤の凝集力が保てず糊残りが生じ易くなり、また２５％以上になると粘着剤膏体が硬くなり、練合が困難になったり、粘着性の乏しい膏体となる。
【００１８】
本発明の貼付剤に用いられる粘着付与樹脂は、芳香族、脂肪族、脂環族石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、テルペン系樹脂等のいずれもが使用でき、その配合量は１５〜３５％、好ましくは２０〜３０％である。１５％以下になると粘着性が発現しにくかったり、凝集力が低下して糊残りが生じやすくなる。また３５％以上になると粘着剤が硬くなり、練合が困難になったり、粘着性の乏しい膏体となる。
【００１９】
また、本発明に用いられる酸化防止剤は、粘着剤練合中および製品保存中の酸化劣化を防止するために配合するもので、そのような酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート、酢酸トコフェロール等が挙げられ、その配合量は０．１〜２％の範囲で使用される。
【００２０】
本発明に用いられるラノリンは、粘着剤膏体中に水分を保持させる作用とともに、粘着剤の軟化剤としても配合される。その配合量は、配合する水分の量と他の油脂類、液状ゴム類等の軟化剤の配合量とのバランスにより決定され、５〜４０％好ましくは１０〜３０％である。５％以下であると水分を安定的に保持できず、３０％以上になると、粘着剤がベタつき好ましくないものとなる。
【００２１】
本発明に用いられる水は、薬物を溶解させたり、膏体に冷却感を与えるために配合するものであるが、その量は主薬配合量、ラノリン配合量のバランスより決定され、０．１〜３０％好ましくは１〜２０％である。０．１％以下になると配合する目的に合わなくなり、３０％以上になると粘着剤の必要物性が保持できなくなる。
【００２２】
本発明が提供する外用貼付剤に用いられる薬物は、いわゆる経皮吸収され得る薬物であり、水溶性薬物であれば特に限定されない。例えば、消炎・鎮痛剤、降圧剤、利尿剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、冠血管拡張剤、気管支拡張剤、β遮断薬等を挙げることができる。
【００２３】
本発明が提供する外用貼付剤に用いられる消炎・鎮痛剤としては、例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、メフェナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、アルクロフェナック、ロキソプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、スリンダク、フェルビナク（４−ビフェニリル酢酸；以下ＢＰＡＡ）等を挙げることができる。
【００２４】
また、血圧降下剤としては、例えば、クロニジン、塩酸クロニジン、アテノロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ニカルジピン、プフラノール、酒石酸メトプロロール、カプトプリル、インデノロール、ニパジビン等を挙げることができる。
【００２５】
さらに利尿剤としては、例えば、アセタゾラミド、カンレノ酸カリウム、クロルタリドン、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド、フロセミド、ヒドロサイアザイド、ヒドロフルメチアジド等を挙げることができる。
【００２６】
また、抗アレルギー剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタン、塩酸ホモクロルシクリジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン等を挙げることができる。
【００２７】
抗喘息剤（鎮咳剤）としては、例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、硫酸テルプタゾン、塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。
【００２８】
また、冠血管拡張剤としては、例えば、ニトログリセリン、ニトログリコール、硝酸イソソルビド、ジピリダモール、モリシドミン等が挙げられる。
【００２９】
気管支拡張剤としては、例えば、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸マブテロール、硫酸サルブタモール、テオフィリン、ツロブテロール等が挙げられる。
【００３０】
その他、本発明の粘着剤にあっては、吸収促進剤、清涼剤、防腐剤、殺菌剤、顔料等を、所望により配合することができる。
【００３１】
本発明の外用貼付剤は、上記のような粘着剤成分を使用して下記のような方法で製造される。すなわち、約１５０℃に加熱されたニーダー中でＳＩＳ、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリン、軟化剤を溶融練合して粘着剤を製造した後、空冷あるいは水冷により粘着剤温度を約９０℃まで冷却する。その後加温した水および主薬溶液（水分含有）を徐々に添加して混合撹拌し、出来上がった粘着剤膏体を規定の厚さでライナー上に塗工し、基布と貼り合わせて所望の大きさに裁断して製品とする。
【００３２】
また、上記の製法により粘着剤を一旦別の容器で製造して粘着剤ブロックを作成しておき、必要量を約９０℃で溶融させ、水および主薬溶液と混合撹拌することも可能である。
【００３３】
粘着剤に水分含有主薬溶液を添加する際、製造温度が１００℃を越えた場合には、水分の蒸発が激しく、製品中に残存する水分量の著しい低下を招き、主薬の結晶析出等が発生する。また、８０℃未満では、粘着剤成分の固化、粘性増加により攪拌困難となり、成分の分散が十分行われなくなる。したがって、水分含有主薬溶液の添加、混合時の製造温度は８０℃以上１００℃以下としなければならない。
【００３４】
【実施例】
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではなく、前、後記の趣旨に徴して適宜処方変更することは全て本発明の技術的範囲に属するものである。
【００３５】
実施例１〜５：
有効成分として消炎・鎮痛薬であるＢＰＡＡを選び、下記の表１に記載した処方により、粘着剤膏体を製造した。ライナーはシリコン処理したポリエステル系フィルム、基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。なお、粘着剤膏体の塗布量は全て１００ｇ／ｍ2 とした。
【００３６】
【表１】
0004302835.tif 000002
0004302835.tif 000003
【００３７】
比較例１〜４：
比較例として、水分を配合しないホットメルト系粘着剤および、市販のアクリル酸エステル系粘着剤を使用した外用貼付剤を作製した。各々の処方を下記の表２に示した。
【００３８】
【表２】
0004302835.tif 000004
0004302835.tif 000005
【００３９】
ただし、市販アクリル系粘着剤Ａは、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体を使用し、市販アクリル系粘着剤Ｂは、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体を使用した。
【００４０】
試験例１：薬物透過性試験
市販のＢＰＡＡ含有水性貼付剤を対照として、前記の実施例および比較例の貼付剤について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を実施し、薬物透過性の評価を行った。
【００４１】
方法：
ヘアレスラットの腹部皮膚を外科用メス及びハサミで摘出し、レセプター側に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセットした。セルのジャケットは約３５℃の温水を循環させた。
ヘアレスラットの皮膚上に各種の薬剤を貼付し、以後経時的にレセプター液をサンプリングして、２４時間後の薬物の透過量をＨＰＬＣにて薬物透過量を定量した。
【００４２】
結果：
その結果を、表３に示した。なお、対照の市販のＢＰＡＡ含有水性貼付剤にあっては、その透過量は、６６．０μｇ／ｃｍ2であった。
【００４３】
【表３】
0004302835.tif 000006
0004302835.tif 000007
【００４４】
上記した表３の結果より明らかなように、本発明による実施例貼付剤製剤は、比較例貼付剤製剤と比べて高い皮膚透過性を示しており、薬物放出性に優れた製剤であることが判明する。
【００４５】
試験例２：安定性試験
前記の実施例貼付剤および比較例貼付剤のそれぞれを、ポリエチレン−アルミニウム構成の袋に入れ、４０℃で６ケ月間保存して、製剤からの結晶析出の有無を調べた。
【００４６】
その結果、実施例貼付剤においては結晶の析出は認められなかったが、比較例貼付剤では１ケ月目で既に結晶が析出し、ライナーから剥れなかったり粘着力が極端に低下していた。なおいずれの製剤においても、主薬含有量の低下は認められなかった。
【００４７】
上記の保存安定後における、貼付剤の結晶析出の有無、およびその粘着力測定結果を下記表４および表５に示した。
なお、粘着力測定は、ベークライト板１８０°剥離、単位：ｇ／２５ｍｍである。
【００４８】
【表４】
0004302835.tif 000008
0004302835.tif 000009
【００４９】
【表５】
0004302835.tif 000010
0004302835.tif 000011
【００５０】
実施例６および７：
（ａ）硫酸サルブタモールおよび（ｂ）塩酸プロプラノロール含有外用貼付剤
気管支拡張剤である硫酸サルブタモール、および狭心症治療薬としてのβ遮断剤である塩酸プロプラノロールを選択し、下記表６に記載した処方により、粘着剤膏体を製造した。ライナーはシリコン処理したポリエステル系フィルム、基布はポリエステル系繊維製織布を使用した。なお、粘着剤膏体の塗布量は全て１００ｇ／ｍ2 とした。
【００５１】
【表６】
0004302835.tif 000012
0004302835.tif 000013
【００５２】
試験例３：薬物透過性試験
上記の実施例６および実施例７で得た外用貼付剤について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を実施し、薬物透過性の評価を行った。
【００５３】
方法：
ヘアレスラットを各群６匹使用し、その腹部皮膚を外科用メスおよびハサミで摘出し、レセプター側に生理食塩水を満たした縦形フランツ拡散セルにセットした。セルのジャケットは約３５℃の温水を循環させた。
各ヘアレスラットの皮膚上に実施例６または７の貼付剤を貼付し、以後、２，４，６，８および２４時間毎にレセプター液をサンプリングして、薬物の透過量をＨＰＬＣにて定量した。
【００５４】
結果：
各実施例の貼付剤について、各時間毎の薬物の透過量を下記表７にまとめた。
【００５５】
【表７】
0004302835.tif 000014
【００５６】
上記した表７の結果からも判明するように、本発明による実施例の貼付剤製剤は、高い皮膚透過性を示しており、薬物放出性に優れた製剤であることが理解される。
【００５７】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂、酸化防止剤、ラノリンおよび水を必須成分とする含水性ホットメルト型粘着剤膏体を使用した外用貼付剤は、経時的に優れた薬物安定性と薬物放出性を併せ持ち、粘着力の低下も起こさない優れた製剤である。かかる含水性ホットメルト型粘着剤膏体に、経皮吸収し得る薬物を配合した貼付剤は、特に医療上優れた製剤となる。