(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩、並びにその異性体、水和物、結晶化合物、及び非晶質化合物：
0004324652.tif 000069
式中、
R1は、
水素、分枝鎖または直鎖のC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C8（アルキル−シクロアルキル）（ここでアルキルはC1-C2アルキル、そしてシクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである）；
C6-C10アリール；またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有するヘテロアリール；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH3、-(CH2)pCF3、ハロゲン、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、-(CH2)pNR5R4、-(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4、-(CH2)pSO2R5、および-(CH2)pSO2NR5（ここでR4およびR5はそれぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｐは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；
（C1-C2アルキル）−（C6-C10アリール）；または（C1-C2アルキル）ヘテロアリール、ここで該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有し、そして該アリールまたはヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH3、-(CH2)qCF3、ハロゲン、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、-(CH2)qNR5R4、-(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4、-(CH2)qSO2R5、-(CH2)qSO2NR5および-(CH2)pOR5（ここでR4およびR5はそれぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｑは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；および
0004324652.tif 000070
（ここでR18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびＲ25は、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルケニルである）
から選ばれ；
R2およびR3は、それぞれ独立して水素またはC1-C6アルキルであり；
Ａは
0004324652.tif 000071
から選ばれ、ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で１個または２個の置換基Ｚ1およびＺ2によって場合により独立して置換されてもよく、該Z1およびZ2はそれぞれ独立して、水素、CH3、-(CH2)qCF3、ハロゲン、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-(CH2)rNR6R7、-(CH2)rCH3(CH2)rSOR6、-(CH2)rSO2R6および-(CH2)rSO2NR6R7（ここでR6およびR7は、それぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ；
Ｑは、C5-C6ヒドロ芳香族基またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有するヘテロヒドロ芳香族基；C5-C6シクロアルキル、またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有するヘテロシクロアルキルであり、各Ｑは前に定義した置換基Z1およびZ2により場合により置換されてもよく；
Ｂは、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有し且つ場合により独立して、水素、CH3、-(CH2)tCF3、ハロゲン、-(CH2)tCONR5R4、-(CH2)tNR5R4、-(CH2)tCOR5、-(CH2)tCOOR5、-OR5、-(CH2)tSOR5、-(CH2)tSO2R5、および-(CH2)tSO2NR5R4（ここでR4およびR5は、それぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｔは０、１、２または３である）から選ばれた１または２個の置換基により置換された、置換のまたは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族、ヒドロ芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であり；そして
R4およびR5は、それぞれ独立して前にR1について定義した通りである。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ａは、
0004324652.tif 000072
から選ばれ、ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で、１個または２個の置換基Z1およびZ2によって場合により独立して置換されてもよく、該Z1およびZ2はそれぞれ独立して、水素、CH3、-(CH2)qCF3、ハロゲン、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-(CH2)rNR6R7、-(CH2)rCH3(CH2)rSOR6、-(CH2)rSO2R6および-(CH2)rSO2NR6R7（ここでR6およびR7は、それぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ；
Ｑは、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選ばれ；
R1、R4およびR5はそれぞれ独立して水素、分枝鎖または直鎖C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキル、C4-C8（アルキル−シクロアルキル）（ここでアルキルはC1-C2アルキルでありそしてシクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである）；C6-C10アリール；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし６個の原子を有するヘテロアリールから選ばれ；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH3、-(CH2)pCF3、ハロゲン、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、-(CH2)pNR5R4、-(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4、-(CH2)pSO2R5、および-(CH2)pSO2NR5（ここでR4およびR5はそれぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｐは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；
Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびインダゾリニルから選ばれ、各基は、場合により独立して、水素、CH3、CF3、ハロゲン、-(CH2)qCONR5R4、-(CH2)qNR5R4、-(CH2)qCOR5、-(CH2)qCO2R5、および-OR5から独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており；ここでｑは０または１であり、そしてR4およびR5は前に定義された通りであり；そして
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはメチルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ａは、
0004324652.tif 000073
であり、ここでR8およびR9は両方ともエチルであり、そしてフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で、１個または２個の置換基Z1およびZ2によって場合により独立して置換されてもよく、該Z1およびZ2はそれぞれ独立して、水素、CH3、-(CH2)qCF3、ハロゲン、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-(CH2)rNR6R7、-(CH2)rCH3(CH2)rSOR6、-(CH2)rSO2R6および-(CH2)rSO2NR6R7（ここでR6およびR7はそれぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ；
R1は水素、メチル、エチル、-CH2CH=CH2、-CH2-シクロプロピル、-CH2-アリールまたは-CH2-へテロアリールから選ばれ、該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有し；
Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニルおよびインダゾリニルから選ばれ、各基は場合により独立して、水素、CH3、CF3、ハロゲン、-(CH2)qCONR5R4、-(CH2)qNR5R4、-(CH2)qCOR5、-(CH2)qCO2R5、および-OR5から独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換されており、ここでｑは０または１であり、そしてR4およびR5は前に定義された通りであり；そして
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはメチルである
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記のいずれかである化合物：
0004324652.tif 000074
0004324652.tif 000075
0004324652.tif 000076
0004324652.tif 000077
0004324652.tif 000078
0004324652.tif 000079
0004324652.tif 000080
0004324652.tif 000081
0004324652.tif 000082
0004324652.tif 000083
【請求項５】
下記の式から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
0004324652.tif 000084
【請求項６】
塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩の形態の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
同位体標識されたことを更に特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ａ）式（ｌ）のケトン：
0004324652.tif 000085
（ここでR1、R2およびR3は請求項１の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸは離脱基である）と、式（ｊ）および（ｋ）の有機金属試薬：
0004324652.tif 000086
（ここでＡおよびＢは請求項１の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭは金属基である）とを、場合により溶媒の存在下で反応させて、式（ｈ）の化合物：
0004324652.tif 000087
（ここで、Ａ、Ｂ、R1、R2およびR3は請求項１の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてR1はまたtert−ブトキシカルボニルであってもよい）を得；
ｂ）式（ｈ）の化合物を脱水して、請求項１の式（Ｉ）の化合物を生成する
ことからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項９】
下記式の化合物：
0004324652.tif 000088
式中、Ａ、Ｂ、R2およびR3は請求項１の式（Ｉ）で定義した通りである。
【請求項１０】
請求項８の工程ａ）の式（ｈ）において、Ａが
0004324652.tif 000089
（ここで、R8およびR9は両方ともエチル基であり、そしてZ1およびZ2は請求項１に定義した通りである）である、式（ｈ）の化合物。
【請求項１１】
下記のいずれかである請求項10に記載の化合物：
0004324652.tif 000090
0004324652.tif 000091
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規な化合物、それらの製造法、それらの使用、および該新規化合物を含む医薬組成物に関する。該新規化合物は治療、特に痛みの治療に有用である。
背景および従来技術
δリセプターは、循環系および痛み系のような多くの身体機能での役割をもっていることが確認されている。従って、δリセプターにたいするリガンドは鎮痛剤および／または抗高血圧剤としての用途がありうる。δリセプターのリガンドはまた免疫調節活性を有することも示された。
少なくとも３種の異なるオピオイド（opioid）リセプターの集団（μ、δおよびκ）の確認が現在充分に確立され、そして３種全てが人を含む多くの種の中枢神経系および末梢神経系の両方にあることは明らかである。これらのリセプターの一つまたはそれ以上が活性化すると、種類の動物モデルに無痛覚が観察された。
わずかに例外はあるが、現在入手可能な選択性オピオイドδリガンドは本来ペプチド性であり、全身的経路による投与に不適当である。いくつかの非−ペプチド性δアンタゴニストが、入手可能なこともあった（TakemoriおよびPortoghese, Ann. Rev. Pharmacol. Tox. 32：239-269頁,1992年参照）。これらの化合物、例えばナルトリンドール（naltrindole）は、δリセプター結合対μリセプター結合に対する選択性がかなり低く（即ち＜10倍）、鎮痛活性を示さない。この事実は高度に選択性の非−ペプチド性のδリガンドの開発が必要であることを強調する。
従って、本発明の根底にある問題は、改善された鎮痛効果を有するだけでなく、現在のμアゴニストに対して、副作用の面での改良および経口的効能を有する新規な化合物を見いだすことであった。
既に確認されそして従来からある鎮痛剤は、低い薬物動態や全身的経路により投与した場合は鎮痛作用がないなどの多くの不利点がある。また、従来技術に記載された好ましい化合物は、全身的に投与した場合は著しい痙攣作用を示すことが文献で裏付けされた。
上記の問題は、以下に記載する環外二重結合をもつピペリジン環を有する新規化合物を開発することにより解決された。
発明の概要
本発明による新規化合物は、一般式（Ｉ）により定義される：
0004324652.tif 000002
式中、
R1は、
水素、分枝鎖または直鎖のC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C8（アルキルーシクロアルキル）（ここでアルキルはC1-C2アルキル、そしてシクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである）；
C6-C10アリール；またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有するヘテロアリール；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH3、-（CH2）pCF3、ハロゲン、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、-（CH2）pNR5R4、-（CH2）pCH3（CH2）pSOR5R4、-（CH2）pSO2R5、および-（CH2）pSO2NR5（ここでR4およびR5はそれぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｐは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；
（C1-C2アルキル）−（C6-C10アリール）；または（C1-C2アルキル）ヘテロアリール、ここで該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有し、そして該アリールまたはヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH3、-（CH2）qCF3、ハロゲン、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、-（CH2）qNR5R4、-（CH2）qCH3（CH2）qSOR5R4、-（CH2）qSO2R5、-（CH2）qSO2NR5および-（CH2）pOR5（ここでR4およびR5はそれぞれ独立して前にR1izew定義した通りであり、そしてｑは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；および
0004324652.tif 000003
（ここでR18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびＲ25は、それぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルケニルである）
から選ばれ；
R2およびR3は、それぞれ独立して水素またはC1-C6アルキルであり；
Ａは
0004324652.tif 000004
から選ばれ、ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で１個または２個の置換基Z1およびZ2によって場合により独立して置換されてもよく、該Z1およびZ2はそれぞれ独立して、水素、CH3、-（CH2）qCF3、ハロゲン、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-（CH2）rNR6R7、-（CH2）rCH3（CH2）rSOR6、-（CH2）rSO2R6および-（CH2）rSO2NR6R7（ここでR6およびR7は、それぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ；
Ｑは、C5-C6ヒドロアリールまたはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有するヘテロヒドロ芳香族基；C5-C6シクロアルキルは、またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有するヘテロシクロアルキルであり、各Ｑは前に定義した置換基Z1およびZ2により場合により置換されてもよく；
Ｂは、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有し且つ場合により独立して、水素、CH3、-（CH2）tCF3、ハロゲン、-（CH2）tCONR5R4、-（CH2）tNR5R4、-（CH2）tCOR5、-（CH2）tCOOR5、-OR5、-（CH2）tSOR5、-（CH2）tSO2R5、および-（CH2）tSO2NR5R4（ここでR4およびR5は、それぞれ独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｔは０、12または３である）から選ばれた１または２個の置換基により置換された、置換のまたは非置換の芳香族、ヘテロ芳香族、ヒドロ芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であり；そして
R4およびR5は、それぞれ独立して前にR1について定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩、並びにその異性体、水和物、異性化体（isoform）およびプロドラッグもまた本発明の範囲内にある。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
Ａは、
0004324652.tif 000005
から選ばれ、ここでR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立して前にＲ1について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で１個または２個の置換基Z1およびZ2によって場合により独立して置換されてもよく、該Z1およびZ2はそれぞれ独立して、水素、CH3、-（CH2）qCF3、ハロゲン、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-（CH2）rNR6R7、-（CH2）rCH3（CH2）rSOR6、-（CH2）rSO2R6および-（CH2）rSO2NR6R7（ここでR6およびR7は、それぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ；
Ｑは、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選ばれ；
R1、R4およびR5はそれぞれ独立して水素、分枝鎖または直鎖C1-C4アルキル、C3-C5シクロアルキル、C4-C8（アルキル−シクロアルキル）（ここでアルキルはC1-C2アルキルでありそしてシクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである）；C6-C10アリール；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし６個の原子を有するヘテロアリールから選ばれ；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH3、-（CH2）pCF3、ハロゲン、-CONR5R4、-COOR5、-COR5、-（CH2）pNR5R4、-（CH2）pCH3（CH2）pSOR5R4、-（CH2）pSO2R5、および-（CH2）pSO2NR5（ここでR4およびR5はそれぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｐは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；
Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびインダゾリニルから選ばれ、各基は、場合により独立して、水素、ＣＨ3、ＣＦ3、ハロゲン、-（CH2）qCONR5R4、-（CH2）qNR5R4、-（CH2）qCOR5、-（CH2）qCO2R5、および-OR5からそれぞれ選ばれた１または２個の置換基で置換されており；ここでｑは０または１であり、そしてR4およびR5は前に定義された通りであり；そして
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはメチルである化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
Ａは、
0004324652.tif 000006
であり、ここでR8およびR9は両方ともエチルであり、そしてフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で、１個または２個の置換基Z1およびZ2によって場合により独立して置換されてもよく、該Z1およびZ2はそれぞれ独立して、水素、CH3、-（CH2）qCF3、ハロゲン、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-（CH2）rNR6R7、-（CH2）rCH3（CH2）rSOR6、-（CH2）rSO2R6および-（CH2）rSO2NR6R7（ここでR6およびR7は、それぞれそして独立して前にR1について定義した通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ；
R1は水素、メチル、エチル、-CH2CH=CH2、-CH2−シクロプロピル、-CH2−アリールまたは-CH2−へテロアリールから選ばれ、該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有し；
Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニルおよびインダゾリニルから選ばれ、各基は場合により独立して、水素、CH3、CF3、ハロゲン、-（CH2）qCONR5R4、-（CH2）qNR5R4、-（CH2）qCOR5、-（CH2）qCO2R5、および-OR5から独立して選ばれた１または２個の置換基で置換されており、ここでｑは０または１であり、そしてR4およびR5は前に定義された通りであり；そして
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはメチルである化合物である。
置換基ＡおよびＢはそれぞれ、場合により環のいずれかの位置で置換されていてもよい。
「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を意味する。
「アリール」とは、６ないし10個の炭素原子を有する芳香族環、例えばフェニルおよびナフチル、を意味する。
「ヘテロアリール」とは、環中の５ないし10個の原子の１個またはそれ以上が炭素以外の元素、例えばＮ、ＳおよびＯ、である芳香族環を意味する。
「ヒドロ芳香族」とは、環の中に５ないし10個の炭素原子を有する、部分的にまたは完全に飽和された芳香族環構造を意味する。
「ヘテロヒドロ芳香族」とは、環の中の５ないし10個の原子の１個またはそれ以上が炭素以外の元素、例えばＮ、ＳおよびＯ、である、部分的にまたは完全に飽和された芳香族環構造を意味する。
「異性体」とは、式（Ｉ）の化合物であって、官能基の位置および／または配向が異なる化合物を意味する。「配向」とは、立体異性体、ジアステレオマー、レジオイソマー、およびエナンチオマーを意味する。
「異性化体」とは、式（Ｉ）の化合物で、結晶格子が異なるもの、例えば結晶化合物および非晶質化合物、を意味する。
「プロドラッグ」とは、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステルおよびアミド、を意味し、該誘導体の生体内変換生成物は活性な薬物である。プロドラッグを一般的に記載したGoodmanおよびGilmansによる文献、“The Pharmacological basis of Therapeutics，第８版、（Mcgraw-Hill, Int. Ed., 1992年、“Biotransformation of Drugs”13-15頁、を本願の記載として含める。
本発明の新規な化合物は治療、特に慢性痛、急性痛、ガンによる痛み、リュウマチ関節炎による痛み、偏頭痛、内蔵痛等のいろいろな痛みの症状の処置に有用である。しかしながら、ここに挙げたものがすべてと解釈すべきでない。
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患、皮膚移植、臓器移植および同様な外科的要求、膠原病、様々なアレルギーに有用であり、そして抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての用途に有用である。
本発明の化合物は、オピオイドリセプターの退化または機能障害が存在するかまたはその事例に含まれる病状に有用である。これは、同位体で標識した本発明の化合物の変形物を、診断技術および陽電子放出断層撮影法（PET）のような画像形成用に使用することを包含し得る。
本発明の化合物は、下痢、鬱病、尿失禁、様々な精神病、咳、肺浮腫、色々な胃腸障害、脊髄傷害、およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよびその他の薬物濫用を含む薬物嗜癖の治療、および交感神経系の障害、例えば高血圧症、の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、全身麻酔および監視された麻酔ケア中に使用する麻酔剤として有用である。異なった性質をもつ薬剤の組み合わせが、麻酔状態（例えば、記憶喪失、無痛覚、筋肉弛緩および鎮痛）を維持するのに必要な効果の均衡を達成するためにしばしば使用される。この組み合わせに含まれるのは、吸入された麻酔剤、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドである。
同位体標識された形態の本発明化合物は、診断用薬として有用である。
上記式（Ｉ）の化合物のいずれかを、前に記載した症状のいずれかの治療薬の製造に使用することも、本発明の範囲内である。
本発明の別の側面は、上記疾患のいずれかを患っている対象の治療法であり、上記式（Ｉ）の化合物の有効量をかかる治療が必要な患者に投与する。
製造法
本発明の化合物は、下記に記載するようにして、製造し得る。
0004324652.tif 000007
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0004324652.tif 000009
0004324652.tif 000010
上記スキームＩおよびIIに示されるように、上記式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ化合物（ｇ）または（ｈ）の脱水により得られる。ここで、R1、R2、R3、ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである。ヒドロキシ化合物（ｇ）または（ｈ）（R1、R2、R3、ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである）の引き続く脱水は、溶媒なしでまたは水、アルコール、エステル、HMPA、ジクロロメタン、トルエン、エーテル、ケトン、カルボン酸のような溶媒中または溶媒混合物中で、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウム、ZnCl2等のようなブレンステッドまたはルイス酸の存在下で、またはAl2O3、Cr2O3、TiO2、WO3、P2O5等のような金属酸化物の存在下で、またはI2、ジメチルスルホキシド、KHSO4、CuSO4、無水フタル酸等のようなその他の脱水剤の存在下で実施し得る。
上記に定義した通りの、化合物（Ｉ）の置換基R1、R2およびR3、およびＡおよびＢ上の置換基は、（ｇ）および（ｈ）から（Ｉ）の製造後または製造中に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。
スキームＩのルートａに示したように、前記式（ｇ）の化合物は、式（ｃ）のケトン（R1、R2およびR3は上記式（Ｉ）で定義した通りである）と式（ｅ）の化合物（ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸはＨ、Cl、Br、Ｉ、OSO2R等のような適当な基である）との反応により得られるであろう。
反応は、溶媒なしで、またはTHF、トルエン、エーテル、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、または溶媒混合物のような有機溶媒の中で、マグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当な金属を用いた処理により、またはSmI2、CrCl2等のような金属ハライドを用いた処理により、またはアルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム等のような有機金属剤を用いた処理により、実施し得る。
前に定義した通りの化合物（ｇ）のR1、R2およびR3、並びにＡおよびＢ上の置換基は、有機金属反応後またはその反応中に、当業界で公知の方法により変更できる（March, J., Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。
式（ｃ）および（ｅ）の化合物は市販されているか、または当業界で知られた方法により製造できる（March, J., Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。
スキームIIのルートｂに示したように、前記式（ｈ）の化合物は、式（ｉ）のケトン（R1、R2およびR3、およびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである）と式（ｊ）の有機金属試薬（Ａは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭはマグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当な金属基である）との反応により得られるであろう。反応は、溶媒なしで、またはTHF、トルエン、エーテル、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、または溶媒混合物中で実施し得る。
スキームIIのルートｃに示したように、式（ｈ）の化合物はまた、式（Ｉ）のカルボニル化合物（R1、R2およびR3は上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸはCl、Br、OH、OR、SR、NR2、N（OR′）R等のような適当な離脱基である）と、式（ｊ）および（ｋ）の有機金属試薬（ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭはマグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当な金属基である）との反応によっても得られる。反応は、溶媒なしで、またはTHF、トルエン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、または溶媒混合物中で実施し得る。
上記に定義した通り、化合物（ｈ）のR1、R2およびR3、およびＡおよびＢ上の置換基は、有機金属反応の後にまたはその後に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。
式（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｌ）の化合物は市販されているか、または当業界で知られた方法により製造できる（March, J., Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。
前記スキームIIIに示したように、式（Ｉ）の化合物は、ビニルハライド（ｏ）（Ｘ＝Br、Ｉ）と硼酸、硼酸エステル（ｐ）とを、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、トリエチルアミン、CsF、NaOHまたはアルコキシドのような塩基および（PPh3）4Pd、ビス（ジベンジリデンアセトン）Pd（O）、炭素上のPdとPPh3のようなパラジウム触媒の存在下でのスズキカップリングから得られる；下記のものを含むPd（II）類もまた触媒として使用し得る：（PPh3）2PdCl2、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノブタン）パラジウム（II）クロリド、酢酸パラジウム、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、ジクロロ［1,1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）および酢酸パラジウム−トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン。ここでR1、R2、R3、ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである。スズキカップリングはトルエン、キシレン、アニソール、DMF、THF、アルコール、エーテル、水または溶媒混合物中で実施し得る。
式（ｐ）の化合物（ここでＢは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＺはB（OH）2である）は市販されているか、または硼酸エステルの加水分解から調製し得る。式（ｐ）の化合物（ここでＢは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＺはB（OR）2（Ｒ＝Me、Etである）である）は、式Ｂ−Ｍの化合物とB（OR）3（ここでＲ＝MeまたはEtであり、そしてＭはリチウムまたはマグネシウムのような適当な金属基である）との反応により調製し得る。式（ｐ）の化合物（ここでＢは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＺは９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（9-BBN）である）は、アルカ−１−インとボラビシクロ［3.3.1］ノナンとの反応により調製し得る。
上記に定義した通りの化合物（Ｉ）の置換基R1、R2およびR3、およびＡおよびＢ上の置換基は、（ｏ）および（ｐ）からの（Ｉ）の調製後または調製中に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。
前記スキームIIIに示したように、式（ｏ）の化合物（ここでＸはBrまたはＩである）は、式（ｎ）（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは式（Ｉ）で定義した通りである）のハロゲン化およびアルケンの除去によって調製し得る。ハロゲン化は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、また酢酸のような溶媒中で、分枝状の臭素またはヨウ素をハロゲン化剤として使用して行い得る。引き続く除去ステップは、水、アルコール、DMF、またはエーテルのような溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属アルコキシド、またはトリエチルアミンのような塩基を用いて行われる。
スキームIIIに示したように、前記式（ｎ）の化合物は、式（ｃ）のケトン（R1、R2およびR3は上記式（Ｉ）で定義した通りである）と式（ｍ）の試薬（ここでＡは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＹは適当なリン酸塩またはホスホニウム塩である）とのウィッティヒ反応により製造し得る。ウィッティヒ反応は、当業界で知られそして文献に例示された多様な条件下で実施できる（March, J., Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。
式（ｃ）および（ｍ）の試薬は市販されているか、または当業界で知られた方法により実施できる（March, J., Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。
前記にスキームIVに示したように、式（ｕ）の化合物は、ヒドロキシ化合物（ｔ）（R1、R2、R3、R12、R13およびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである）の脱水により製造し得る。脱水工程は溶媒を用いずに、または水、アルコール、エステル、HMPA、ジクロロメタン、トルエン、エーテル、ケトン、カルボン酸のような溶媒中または溶媒混合物中で、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウム、ZnCl2等のようなブレンステッドまたはルイス酸の存在下で、またはAl2O3、Cr2O3、TiO2、WO3、P2O5等のような金属酸化物の存在下で、またはI2、ジメチルスルホキシド、KHSO4、CuSO4、無水フタル酸等のようなその他の脱水剤の存在下で実施し得る。
上記に定義した化合物（ｕ）の置換基R1、R2およびR3、および置換基Ｂは、（ｔ）からの（ｕ）の調製後または調製中に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。
前記スキームIVに示したように、式（ｔ）の化合物は、化合物（ｓ）（R1、R2、R3、R13およびＢは前に定義した通りである）からMeIのようなアルキルハライドを用いて、水酸化ナトリウムのような塩基およびBu4NHSO4のような相間移動剤の存在下でのアルキル化反応を用いて得られる。式（ｓ）の化合物は、化合物（ｒ）のケトン（R1、R2、R3、R13は前に定義した通りである）と、式（ｋ）の有機金属試薬（Ｂは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭはマグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当な金属基である）との反応によって調製し得る。反応は、溶媒なしで、またはTHF、トルエン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、または溶媒混合物中で実施し得る。
上記に定義した化合物（ｓ）の置換基R1、R2、R3、R13は、（ｒ）および（ｋ）からの（ｓ）の調製後または調製中に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。
スキームIVに示したように、式（ｒ）の化合物は、式（Ｉ）のカルボニル化合物（R1、R2およびR3は式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸはCl、Br、OH、OR、SR、NR2、N（OR1）R等のような適当な離脱基である）と、まず化合物（ｑ）（R13は前に定義した通りである）をNaHのような塩基で処理し次いでBuLiのようなアルキルリチウムを用いて金属変換することにより得られる有機金属試薬との反応によって得られる。反応は、THF、トルエン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンのような溶媒中、または溶媒混合物中で実施し得る。上記に定義した化合物（ｒ）の置換基R1、R2、R3、R13は、（ｑ）および（ｌ）からの（ｒ）の製造後または製造中に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。
スキームIVに示したように、式（ｑ）の化合物は、アシルアンヒドリドまたはアシルクロリドを用いて、ジクロロメタンのような有機溶媒中で４−ヨードアニリンをアシル化することにより得られる。化合物（ｑ）の置換基R13は前に定義した通りである。
本発明を下記の実施例により更に詳しく記述する。該実施例は決して本発明を限定するものではない。
Ａ）  実施例１〜７の化合物の製造のための合成スキーム
実施例１〜７の化合物を、以下のスキーム１に示した手順に従って製造した。
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（ｉ）  Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルN′−メチル−N′−メトキシ−イソニペコタミド（化合物２）の製造
H2O-THF（90／10ml）中のエチルイソニペコテート（化合物１）（4.71ｇ，30.0ミリモル）、ジ−tert−ブチルジカ−ボネ−ト（6.55ｇ，30.0ミリモル）およびNa2CO3（4.77ｇ，45ミリモル）の混合物を２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（150mL）を用いて抽出した。有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去してＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチルイソニペコテート（7.67ｇ）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.25（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.45（s, 9H）, 1.62（m, 2H）, 1.87（m, 2H）, 2.43（m, 1H）, 2.84（m, 2H）, 4.02（m, 2H）, 4.13（q, J=7.2Hz, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 14.0, 27.8, 28.2, 40.9, 42.9, 60.2, 79.2, 154.4, 174.2
上記のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチルイソニペコテートを乾燥THF（60mL）中に溶解し、そしてNHMe（OMe）HCl（4.39ｇ，45.0ミリモル）と混合した。混合物をi-PrMgCl（THF中に2.0Ｍ、45ml、90ミリモル）を用いて−20℃で処理し、得られた溶液を−５℃で１時間撹拌し、そして次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル（２×100mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去してＮ−ｔ−ブトキシカルボニルN′−メチル−N′−メトキシ−イソニペコタミド（化合物２）（8.0ｇ，98％）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.30（s, 9H）, 1.54（m, 4H）, 2.65（m, 3H）, 3.02（s, 3H）, 3.56（s, 3H）, 3.99（brs, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ：27.7, 28.1, 32.0, 37.8, 43.1, 61.3, 79.1, 154.4, 176.0
（ii）  ４−（4′−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物３）の製造
乾燥THF（60mL）中の４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミド（9.09ｇ，30.0ミリモル）およびTMEDA（6.96ｇ，60.0ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（35.0mL，1.7Ｍ，60.0ミリモル）を−78℃で添加した。30分後、THF（10mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルN′−メチル−N′−メトキシ−イソニペコタミド（化合物２）（8.0ｇ，29.4ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し、塩酸（濃厚、20mL）を用いて０℃で中和し、酢酸エチル（２×100mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH2Cl2（２：98）を溶出して精製して、４−（4′−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物３）（3.15ｇ，28％）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.08（brs, 3H）, 1.23（brs, 3H）, 1.43（s, 9H）, 1.61（m, 2H）, 1.80（m, 2H）, 2.89（m, 2H）, 3.20（brs, 2H）, 3.40（m, 1H）, 3.53（brs, 2H）, 4.11（brs, 2H）, 7.44（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.94（d. J=8.0hz, 2H）
（iii）  ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−α−（１−ナフチル）−メチル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物４）の製造
乾燥THF（10mL）中の１−ブロモナフタレン（0.52ｇ，2.5ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.1mL，2.5Ｍ，2.75ミリモル）を−78℃で添加した。30分後、THF（２mL）中の４−（4′−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジン（化合物３）（776mg，2.0ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH2Cl2（0.5：99.5→５：95）で溶出して精製して、４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−α−（１−ナフチル）−メチル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物４）（760mg，74％）を得た。
m.p. 121〜124℃（CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
分析：C32H40N2O4. 0.50 H2Oの計算値：C 73.11; H 7.86; N 5.33; 実測値：C 72.86; H 7.64; N 5.26; δH（400MHz, CDCl3）1.03（brs, 3H）, 1.16（brs, 3H）, 1.18-1.35（m, 3H）, 1.95（m, 1H）, 2.60（m, 2H）, 2.75（brs, 2H）, 3.15（brs, 2H）, 3.42（brs, 2H）, 4.10（brs, 2H）, 7.10-7.50（m, 7H）, 7.75（m, 3H）, 8.27（brs, 1H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ：12.8, 14.1, 27.1, 27.2, 28.4, 39.2, 43.3, 45.4, 79.3, 80.4, 124.1, 124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 127.3, 128.8, 129.2, 131.4, 135.0, 135.2, 139.4, 146.5, 154.6, 171.0
（iv）  ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−2,6−ジメチルベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物５）の製造
２−ビロモ−ｍ−キシレンを用いる以外は化合物４について記載した方法を用いた：（749mg，76％）：
m.p. 92〜96℃（CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3451, 2970, 1690, 1631, 1425, 1165;
分析：C30H42N2O4.0.50 H2Oの計算値：C 71.54; H 8.61; N 5.56；実測値：C 71.70; H 8.34; N 5.62; δH（400MHz, CDCl3）1.10（brs, 3H）, 1.21（brs, 3H）, 1.32（m, 2H）, 1.43（s, 9H）, 1.69（m, 1H）, 1.77（m, 1H）, 2.32（s, 6H）, 2.47（s, 1H）, 2.75（m, 3H）, 3.25（brs, 2H）, 3.51（brs, 2H）, 4.13（brs, 2H）, 6.91（m, 2H）, 7.00（m, 1H）, 7.26（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.39（d, J=8.4Hz, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ：12.6, 14.0, 25.0, 27.7, 28.2, 39.1, 42.9, 43.1, 44.4, 53.3, 79.1, 83.0, 125.8, 126.3, 127.2, 135.3, 136.7, 142.9, 147.8, 154.5, 170.7
実施例  １
N,N−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物６）の製造
乾燥ジクロロメタン（10mL）中の４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（932mg，2.0ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（10.0mL）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をAcOEt（100ml）中に溶解させた。得られた溶液を１ＮのNaOH溶液、NH4Cl水溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH2Cl2（20：80）で溶出して精製して、（α−フェニル−α−（４−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−４−メチレン−ピペリジン（化合物６）（632mg，91％）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.08（brs, 3H）, 1.17（brs, 3H）, 2.29（m, 4H）, 2.86（m, 4H）, 2.94（brs, 1H）, 3.24（brs, 2H）, 3.47（brs, 2H）, 7.09（m, 4H）, 7.15（m, 1H）, 7.24（m, 4H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ; 12.6, 14.1, 32.7, 32.8, 39.1, 43.2, 47.9, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 134.9, 135.4, 135.9, 141.7, 143.2, 171.1
HCl塩: m.p. 110〜120℃（AcOEt−エーテル−CH2CHl2）
νmax（KBr）cm-1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289;
分析：C23H28N2O.1.0 HCl 0.50 CH2Cl2.0.25 H2Oの計算値：C 65.35; H 7.12; N 6.49；実測値：C 65.14; H 7.08; N 6.55
実施例  ２
N,N−ジエチル−４−（１−ナフチル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物７）の製造
化合物４を用いて実施例１に記載した方法を用いた：（226mg、71％）:
m.p. 80〜85℃（MeOH-CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
分析：C27H30N2O. 0.20 CH2Cl2の計算値：C 78.62; H 7.37; N 6.74；実測値：C 78.63; H 7.07; N 6.54; δH（400MHz, CDCl3）1.06（brs, 3H）, 1.16（brs, 3H）, 2.00（m, 2H）, 2.53（m, 2H）, 2.64（brs, NH）, 2.77（m,, 2H）, 2.97（m, 2H）, 3.20（brs, 2H）, 3.47（brs, 2H）, 7.26（m, 5H）, 7.43（m, 3H）, 7.74（m, 2H）, 8.0（m, 1H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ; 12.8, 14.1, 32.6, 33.5, 39.1, 43.2, 47.9, 48.2, 125.5, 125.7, 125.8, 126.1, 127.1, 127.2, 129.1, 131.9, 132.5, 133.8, 135.1, 138.3, 139.8, 142.6, 171.1
実施例  ３
N,N−ジエチル−４−（2,6−ジメチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物８）の製造
化合物５用いて実施例１に記載した方法を用いた：（242mg、80％）：
そのHCl塩：
0004324652.tif 000012
（AcOEt−エーテル−CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;
分析：C25H32N2O. 1.0HCl. 0.50CH2Cl2. 0.5H2Oの計算値：C 65.94; H 7.60; N 6.03；実測値：C 65.98; H 7.37; N 5.81
実施例  ４
N,N−ジエチル−４−（１−ナフチル−Ｎ−アリル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物9）の製造
MeCN（10mL）中の（α−（１−ナフチル）−α−（４−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−４−メチレン−ピペリジン（化合物７）（125mg）、アリルブロミド（90mg）およびK2CO3（138mg）の混合物を室温で14時間撹拌し、次に１ＮのNH4OH溶液を用いて急冷し、AcOEt（100ml）を用いて抽出した。有機相をNH4Cl水溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムを用いてMeOH-CH2Cl2（２：98）で溶出して精製して、（α−（１−ナフチル）−α−（４−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−４−メチレン−Ｎ−アリルピペリジン（50mg，36％）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.08（brs, 3H）, 1.19（brs, 3H）, 2.08（m, 2H）, 2.39（m, 2H）, 2.61（m, 4H）, 3.01（m, 2H）, 3.24（brs, 2H）, 3.52（brs, 2H）, 5.13（m, 2H）, 5.90（m, 1H）, 7.27（m, 5H）, 7.45（m, 3H）, 7.80（m, 2H）, 8.04（m, 1H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 12.8, 14.1, 30.9, 32.0, 39.1, 43.2, 54.7, 54.9, 61.5, 117.8, 125.4, 125.6, 125.8, 126.0, 127.1, 128.2, 129.1, 131.8, 132.4, 133.7, 135.0, 138.0, 139.8, 142.6, 171.1
そのHCl塩: m.p. 110〜120℃（AcOEt−エーテル−CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
分析：C30H34N2O. 1.0HCl. 0.50 CH2Cl2. 0.25H2Oの計算値：C 70.17; H 7.05; N 5.37；実測値：C 70.15; H 6.92; N 5.24
実施例  ５
N,N−ジエチル−４−（フェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物10）の製造
化合物６およびベンジルブロミドを用いて実施例４に記載した方法を用いた：（215mg、98％）：
δH（400MHz, CDCl3）1.09（brs, 3H）, 1.19（brs, 3H）, 2.37（m, 4H）, 2.47（m, 4H）, 3.25（brs, 2H）, 3.50（brs, 4H）, 7.0-7.30（m, 14H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ; 12.7, 14.0, 31.6, 39.1, 43.1, 54.9, 55.0, 62.8, 125.9, 126.2, 126.8, 127.8, 128.0, 128.9, 129.6, 129.7, 134.9, 135.0, 136.3, 138.2, 141.9, 143.3, 171.0
そのHCl塩: m.p. 230〜245℃（AcOEt−エーテル−CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288;
分析：C30H34N2O. 1.0HCl. 0.25 CH2Cl2. 0.25 H2Oの計算値：C 72.55; H 7.25; N 5.59；実測値：C 72.38; H 7.16; N 5.50
実施例  ６
N,N−ジエチル−４−（Ｎ−2,3−エポキシプロピル−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物11）の製造
化合物６およびエピブロモヒドリンを用いて実施例４に記載した方法を用いた：（102mg、84％）：
δH（400MHz, CDCl3）1.10（brs, 3H）, 1.20（brs, 3H）, 2.28（m, 1H）, 2.39（m, 4H）, 2.45（m, 1H）, 2.54（m, 2H）, 2.61（m, 2H）, 2.74（m, 2H）, 3.09（m, 1H）, 3.26（brs, 2H）, 3.50（brs, 2H）, 7.10（m, 4H）, 7.15（m, 1H）, 7.25（m, 4H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 12.8, 14.1, 31.4, 39.1, 43.2, 44.9, 50.1, 55.5, 60.8, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 129.7, 135.0, 135.3, 135.7, 141.8, 143.2, 171.1
実施例  ７
N,N−ジエチル−４−（１−シクロプロピルメチル−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物12）の製造
化合物６およびシクロプロピルメチルクロリドを用いて実施例４に記載した方法を用いた：（104mg、86％）：
δH（400MHz, CDCl3）0.20（m, 2H）, 0.59（m, 2H）, 1.04（m, 1H）, 1.14（brs, 3H）, 1.24（brs, 3H）, 2.48（d, J=6.4Hz, 2H）, 2.56（brs, 4H）, 2.80（brs, 4H）, 3.29（brs, 2H）, 3.53（brs, 2H）, 7.14（m, 4H）, 7.22（m, 1H）, 7.27（m, 4H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 4.18, 7.3, 12.8, 14.1, 30.3, 39.2, 43.2, 54.3, 62.7, 126.2, 126.6, 128.0, 129.5, 129.6, 134.1, 135.3, 136.3, 141.5, 142.9, 171.0
そのHCl塩：
0004324652.tif 000013
（AcOEt−エーテル−CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3027, 2359, 1620, 1439, 958；
分析：C27H34N2O. 1.0HCl. 0.50 CH2Cl2. 0.75H2Oの計算値：C 66.73; H 7.64; N 5.66；実測値：C 66.60; H 7.45; N 5.78
Ｂ）  実施例８の化合物の製造のための合成スキーム
実施例８の化合物を、以下のスキーム２に示した手順に従って製造した。
0004324652.tif 000014
（ｉ）  ４−（２−ベンゾフロイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物13）の製造
乾燥THF（10ml）中の2,3−ベンゾフラン（295mg，2.5ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（1.5mL，1.7Ｍ，2.5ミリモル）を−78℃で添加した。30分後、THF（２mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−イソニペコタミド（544mg，2.0ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムを用いてMeOH-CH2Cl2（５：95）で溶出して精製して、４−（２−ベンゾフロイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（13）（456mg，69％）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.46（s, 9H）, 1.75（m, 2H）, 1.91（m, 2H）, 2.91（m, 2H）, 3.37（m, 1H）, 4.20（brs, 2H）, 7.29（m, 1H）, 7.46（m, 1H）, 7.53（s, 1H）, 7.56（m, 1H）, 7.69（m, 1H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 27.8, 28.3, 43.1, 44.4, 79.5, 112.3, 112.9, 123.1, 123.8, 126.9, 128.2, 151.8, 154.5, 155.5, 192.8
（ii）  ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ベンゾフリル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物14）の製造
４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミドを用いて化合物４について記載した方法を用いた：（425mg、61％）：
m.p. 102〜106℃（CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160; δH（400MHz, CDCl3）1.06（brs, 3H）, 1.20（brs, 3H）, 1.24（m, 2H）, 1.46（m, 11H）, 2.42（m, 1H）, 2.58（brs, 2H）, 3.20（brs, 2H）, 3.50（brs, 2H）, 4.05（brs, 2H）, 4.37（s, 1H）, 6.70（s, 1H）, 7.16（m, 2H）, 7.23（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.41（d, J=7.6Hz, 1H）, 7.47（d, J=7.6Hz, 1H）, 7.58（d, J=8.0Hz, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 12.6, 13.9, 25.5, 26.3, 28.2, 39.0, 43.1, 44.9, 77.3, 79.0, 103.3, 110.9, 120.6, 122.5, 123.5, 125.6, 125.8, 127.9, 135.3, 144.0, 154.4, 154.5, 160.5, 170.9
実施例  ８
N,N−ジエチル−４−（２−ベンゾフリル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物15）の製造
化合物14を用いて実施例１に記載した方法を用いた：（135mg，88％）：
δH（400MHz, CDCl3）1.20（brs, 3H）, 1.24（brs, 3H）, 2.36（brs, 2H）, 3.00（brs, 4H）, 3.15（brs, 2H）, 3.33（brs, 2H）, 3.56（brs, 2H）, 4.45（brs, 1H）, 6.25（s, 1H）, 7.24（m, 4H）, 7.41（m, 4H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ：12.9, 14.2, 29.6, 32.0, 32.4, 39.3, 43.4, 47.2, 107.4, 111.0, 120.7, 122.7, 124.2, 126.0, 126.5, 128.2, 129.9, 136.1, 139.5, 140.5, 154.4, 156.2, 171.0
そのHCl塩：
0004324652.tif 000015
（AcOEt−エーテル−CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257
Ｃ）  実施例９−10の化合物の製造についての合成スキーム
実施例９および実施例10の化合物を、以下のスキーム３に示した手順に従って製造した。
0004324652.tif 000016
（ｉ）  ４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物18）の製造
H2O-THF（50／５ml）中の４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（化合物16）（2.44ｇ，10.0ミリモル）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（2.18ｇ，10.0ミリモル）およびNa2CO3（1.59ｇ，15ミリモル）の混合物を１時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（２×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（OB701-31，2.28ｇ，74％）を得た。
m.p. 80〜83℃（CH2Cl2）；
νmax（KBr）cm-1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160; δH（400MHz, CDCl3）1.44（s, 9H）, 1.69（m, 2H）, 1.79（m, 2H）, 2.87（m, 2H）, 3.34（m, 1H）, 4.13（brs, 2H）, 7.12（m, 2H）, 7.95（m, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 27.4, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 115.8, 115.9, 130.8, 130.9, 132.2, 154.6, 164.4, 166.9, 200.4
（ii）  ４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物19）の製造
化合物17を用いて化合物18について記載した方法を用いた：（1.23ｇ，85％）：
m.p. 122〜125℃（CH2Cl2）;
νmax（KBr）cm-1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200; δH（400MHz, CDCl3）1.47（s, 9H）, 1.69（m, 2H）, 1.81（m, 2H）, 2.90（m, 2H）, 3.36（m, 1H）, 4.18（brs, 2H）, 7.44（m, 2H）, 7.88（m, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ: 28.3, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 129.0, 129.6, 134.1, 139.4, 154.6, 200.7
（iii）  ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−４−フルオロベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物20）の製造
化合物18および４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミドを用いて、化合物４について記載した方法を用いた：（454mg，47％）：
m.p. 84〜86℃（CH2Cl2）;
νmax（KBr）cm-1 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165; δH（400MHz, CDCl3）1.13（brs, 3H）, 1.23（brs, 3H）, 1.32（m, 4H）, 1.44（s, 9H）, 2.48（m, 1H）, 2.68（brs, 2H）, 3.26（brs, 2H）, 3.54（brs, 2H）, 3.57（s, 1H）, 4.11（brs, 2H）, 6.96（m, 2H）, 7.27（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.44（m, 2H）, 7.47（d, J=8.0Hz, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ：12.9, 14.0, 26.2, 28.2, 39.1, 43.2, 43.6, 44.3, 78.9, 79.1, 114.5, 114.7, 125.7, 126.1, 127.5, 127.6, 135.0, 141.2, 146.9, 154.5, 160.0, 162.5, 170.9
（iv）  ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−４−クロロベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物21）の製造
化合物19および４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミドを用いて、化合物４について記載した方法を用いた：（626mg、63％）：
m.p. 100〜105℃（CH2Cl2）;
νmax（KBr）cm-1 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092; δH（400MHz, CDCl3）1.08（brs, 3H）, 1.20（brs, 3H）, 1.33（m, 4H）, 1.41（s, 9H）, 2.44（m, 1H）, 2.63（brs, 2H）, 3.22（brs, 2H）, 3.49（brs, 2H）, 3.99（s, 1H）, 4.05（m, 2H）, 7.20（m, 4H）, 7.39（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.44（d, J=8.0Hz, 2H）; δC-13（100MHz, CDCl3）δ：12.5, 13.9, 25.9, 28.1, 39.0, 43.0, 44.1, 78.7, 79.0, 125.6, 126.0, 127.2, 127.8, 131.9, 134.8, 144.1, 146.6, 154.3, 170.7
実施例  ９
N,N−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物22）の製造
化合物20を用いて、実施例１（化合物６）について記載した方法を用いた。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.12（3H, br m, CH3CH2-）, 1.24（3H, br m, CH3CH2-）, 2.32（4H, m, ピペリジンCH-）, 2.54（1H, br m, NH）, 2.91（4H, m, ピペリジンCH-）, 3.27（2H, br m, CH2N-）, 3.52（2H, br m, CH2N-）, 7.00（2H, m, ArH）, 7.09（2H, m, ArH）, 7.11（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.29（2H, d, J=8.0Hz, ArH）
実施例  10
N,N−ジエチル−４−（４−クロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物23）の製造
化合物21を用いて、実施例１（化合物６）について記載した方法。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.13（3H, br m, CH3CH2-）, 1.22（3H, br m, CH3CH2-）, 2.02（1H, br m, NH-）, 2.30（4H, m, ピペリジンCH-）, 2.90（4H, m, ピペリジンCH-）, 3.28（2H, br m, CH2N-）, 3.53（2H, br m, CH2N-）, 7.04（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.11（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.25（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.30（2H, d, J=8.0, ArH）
そのHCl塩: m.p. 115〜120℃（H2O-CH2Cl2）;
IR（KBr）3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092cm-1;
分析: C23H27CIN2O. 1.0 HCl. 1.20 H2O: C 62.64％の計算値 H 6.95％; N 6.35％; 実測値：C 62.53％; H 6.91％; N 6.30％
Ｄ）  実施例11の化合物の製造についての合成スキーム
0004324652.tif 000017
実施例  11
N,N−ジエチル−４−（フェニル−Ｎ−アリル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物25）の製造
４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−アリルピペリジニル）−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物24）（81mg）をCH2Cl2（10mL）中に溶解し、そして塩化チオニル（２mL）で室温にて処理した。反応混合物を２時間還流し、次に濃縮させた。残留物を酢酸エチル（50ml）中に溶解し、得られた溶液をNH4OH（１Ｎ）、NH4Cl水溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムを用いてMeOH-CH2Cl2（１：99→５：95）で溶出して精製して、（α−フェニル−α−（４−N′,N′−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−４−メチレン−Ｎ−アリルピペリジン（化合物25；実施例11）（32mg，40％）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.12（brs, 3H）, 1.21（brs, 3H）, 2.43（m, 4H）, 2.55（m, 4H）, 3.08（d, J=6.8Hz, 2H）, 3.25（brs, 2H）, 3.53（brs, 2H）, 5.18（m, 2H）, 5.86（m, 1H）, 7.12（m, 4H）, 7.20（m, 1H）,7.27（m, 4H）
そのHCl塩: m.p. 85〜95℃（AcOEt-CH2Cl2）;
νmax（KBr）cm-1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
分析: C26H32N2O. HCl. 0.25H2O. 0.25CH2Cl2の計算値: C 69.95; H 7.60; N 6.21; 実測値: C 70.00; H 7.73; N 6.07
実施例  12
N,N−ジエチル−４−（４−クロロフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物26）の製造
0004324652.tif 000018
化合物23（96mg）およびベンジルブロミド（43mg）を用いて、実施例４の方法により、N,N−ジエチル−４−（４−クロロフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（110mg，93％）を得た：
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.13（3H, br m, CH3CH2-）, 1.23（3H, br m, CH3CH2-）, 2.37（4H, br m, ピペリジンCH-）, 2.49（4H, m, ピペリジンCH-）, 3.28（4H, m, ピペリジンCH-）, 3.28（2H, br m, CH3CH2N-）, 3.53（4H, br m, PhCH2NおよびCH3CH2N-）, 7.04（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.11（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.25（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.29（7H, m, ArH）
その（CHOHCO2H）2塩: m.p. 100〜110℃（MeOH）;
IR（KBr）3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087cm-1;
分析: C34H39CIN2O7. 1.50 H2Oの計算値: H 62.81％; H 6.51％; N 4.31％; 実測値: C 62.85％; H 6.17％; N 4.21％
実施例  13
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−３−メチル−２−ブテニル）−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物27）の製造
0004324652.tif 000019
アルキル化試薬として１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例４に記載した方法を用いた。
IR（NaClフィルム）: HCl塩 ν＝3432, 2976, 1623, 1434cm-1
1H NMR: （Base）（CDCl3， TMS）δ: 1.10-1.30（6H, br, OCNCH2CH3）, 1.64（3H, s, =CCH3）, 1.73（3H, s, =CCH3）, 2.40（4H, m, NCH2CH2）, 2.52（4H, m, =CCH2）, 3.0（2H, d, J=7.6Hz, NCH2CH=C）, 3.20-3.60（4H, br, OCNCH2CH3）, 5.28（1H, m, NCH2CH=C）, 7.16-7.45（9H, m, Ar）ppm
分析：（％）C28H36N2O. 1.8 HClの計算値: C 69.74; H 7.90; N 5.81; 実測値: C 69.71; H 7.48; N 5.58
実施例  14
N,N−ジエチル−４−［（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−メチル］−ベンズアミド（化合物28）の製造
0004324652.tif 000020
化合物６（100mg，0.29ミリモル）、シクロヘキサノン（36μl，0.35ミリモル）およびTi（OPr-i）4（0.17ml，0.58ミリモル）の混合物を１時間超音波処理し、次に室温で一晩、窒素雰囲気中で撹拌した。混合物をエタノール（５ml）で希釈し、次いでNaBH4（33mg，87ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。２ＮのNH3H2Oを添加して反応を押さえ、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルを用いて数回抽出し、合わせた有機相を水および塩水を用いて洗い、そしてNa2SO4で乾燥した。減圧濃縮およびMPLC精製（シリカゲル60上で０：100から100：０のEtOAc：ヘプタンで溶出）により標題の化合物を得た（24mg，20％）。
m.p.（HCl塩）: 105〜109℃
IR（HCl塩，フィルム）ν: 3394（NH）, 1620（CONEt2）cm-1
1H NMR（遊離アミン，400MHz, CDCl3）δ: 1.00-1.25（17H, m, NCHCH2CH2CH2CH2CH2, 2×CH3およびCH（CH）C=C）, 1.60（1H, m, CH（CH）C=C）, 1.75（1H, m, CH（CH）C=C）, 1.80（1H, m, CH（CH）C=C）, 2.30（3H, m, NCH2およびNCH）, 2.60（2H, m, NCH2）, 3.20（2H, bs, NCH2CH3）, 3.50（2H, bs, NCH2CH3）, 7.00-7.30（9H, m, Ar）
13C NMR（遊離アミン，100MHz, CDCl3）δ：12.7, 14.1, 25.9, 28.7, 32.0, 39.1, 43.2, 50.7, 50.8, 63.6, 126.0, 126.3, 127.9, 129.7, 129.8, 134.7, 134.9, 136.9, 142.0, 143.4, 171.2
元素分析: C29H40N2OCl2の計算値: C 69.17; H 8.01; N 5.56. 実測値：C 69.17; H 7.82; N 5.18
実施例  15
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−ブチル）−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物29）の製造
0004324652.tif 000021
アルキル化試薬として１−ヨードブタンを用いて実施例４に記載した方法を用いた。
IR（NaClフィルム）: （HCl塩）ν＝3430, 2967, 2499, 1622, 1433cm-1
1H NMR; （CDCl3, TMS）δ: 0.92（3H, t, J=7.2Hz, CH2CH3）, 1.10-1.26（6H, br, OCNCH2CH3）, 1.32（2H, m, CH2CH3）, 1.53（2H, m, CH2CH2CH2）, 2.42（6H, m, NCH2）, 2.55（4H, m, =CCH2）, 3.20-3.60（4H, brs, OCNCH2CH3）, 7.10-7.31（9H, m, Ar）ppm.
分析：（％）: C27H36N2O・HCl・0.4CH2Cl2・0.4H2Oの計算値: C 68.24; H 8.07; N 5.81; 実測値: C 68.24; H 8.12; N 5.89
実施例  16
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−４−メトキシベンジル）−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物30）の製造
0004324652.tif 000022
化合物６（174mg）および４−メトキシベンジルクロリド（78mg）を用いて実施例４に記載した方法で、N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−４−メトキシベンジル）−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（160mg，68％）を得た：
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.11（3H, br, CH3CH2N-）, 1.20（3H, br, CH3CH2N-）, 2.38（4H, m, CCH2C）, 2.46（4H, m, NCH2-）, 3.26（2H, m, NCH2-）, 3.47（2H, s, CH2N-）, 3.49（2H, br, CH3CH2N-）, 3.77（3H, s, OCH3）, 6.83（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.05-7.30（11H, m, ArH）
そのHCl塩：m.p.100〜110℃（CH2Cl2）;
IR（KBr）3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255cm-1;
分析: C31H36N2O2・1.0 HCl 0.35 CH2Cl2の計算値：C 70.41％; H 7.11％; N 5.24％; 実測値: C 70.46％; H 7.10％; N 5.21％
実施例  17
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−2,4−ジクロロベンジル）−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物31）の製造
0004324652.tif 000023
化合物６（174mg）およびα,2,4−トリクロロトルエン（98mg）を用いて実施例４に記載した方法で、N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−2,4−ジクロロベンジル）−フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（206mg，81％）を得た：
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.12（3H, br, CH3CH2N-）, 1.21（3H, br, CH3CH2N-）, 2.39（4H, m, CCH2C）, 2.52（4H, m, NCH2-）, 3.28（2H, m, NCH2-）, 3.53（2H, br, CH3CH2N-）, 3.57（2H, m, NCH2-）, 7.05-7.48（12H, m, ArH）
そのHCl塩：m.p. 95〜110℃（CH2Cl2）;
IR（KBr）3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101cm-1;
分析: C30H32N2OCl2・1.0 HCl 0.30 CH2Cl2の計算値：C 63.91％; H 5.95％; N 4.92％; 実測値: C 63.81％; H 6.03％; N 4.84％
実施例  18
N,N−ジエチル−４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−メチル］−ベンズアミド（化合物32）の製造
0004324652.tif 000024
N,N−ジエチル−４−［（ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−メチル］−ベンズアミド（0.34ｇ，1.0ミリモル）をアセトニトリル（５mL）に溶解した。炭酸カリウム（0.14ｇ，1.0ミリモル）およびヨウ化メチル（63μL，1.0ミリモル）を撹拌しながら25℃で加えた。30分後、反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲル上に置いてCH2Cl2中０〜10％のMeOH（10％NH4OH）を用いてクロマトグラフィ−により精製して、目的生成物48mg（変換された出発材料の28％）を得、それをエーテル中のHClで処理して塩酸塩に変換した。
Mp: 110℃（分解）
IR（KBr）（cm-1）: 2361, 1695, 1487, 1289
MS（遊離アミン）: 362, 318, 219, 189, 165, 144
1H NMR：（アミン, CDCl3）: δ＝1.1（m, 6H, アミド-Me）, 2.40（s, 3H, MeN）, 2.49, 2.60（2m, 8H, ピペリジン-H）, 3.40（m, 4H, アミド-CH2）, 7.08-7.34（m, 9H, Ar-H）
分析: C24H30N2O×0.1 H2O×3.1 HCl, 必要値: C 60.39; H 7.03, N 5.87; 実測値: C 60.43; H 6.84; N 5.45
実施例  19
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−８−キノリニル−ヒドロキシ−メチル］−ベンズアミド（化合物33）の製造
0004324652.tif 000025
乾燥THF（30ml）中の４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミド（1.52ｇ，5.0ミリモル）および８−ブロモキノリン（1.0ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（7.0mL，2.5Ｍ，17.5ミリモル）を−78℃で添加した。10分後、THF（５mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチルイソニペコテート（２）（0.77ｇ，3.0ミリモル）を滴加した。反応混合物を０℃に温め、次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル（２×100mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH2Cl2（２：98）で溶出して精製して、MTL0599（145mg，９％）を得た。
m.p. 100〜105℃；
IR（NaCl）2971, 1686, 1652, 1426, 1167cm-1；
分析: C31H39N3O4・0.20H2Oの計算値: C 71.43％, H 7.62％
実測値: C 71.50％; H 7.75％;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.07（3H, br, CH3CH2N-）, 1.19（3H, br, CH3CH2N-）, 1.24（1H, m, ピペリジンCH-）, 1.43（9H, s, CH3C）, 1.65（1H, m, ピペリジンCH-）, 1.89（2H, m, ピペリジンCH-）, 2.52（1H, m, ピペリジンCH-）, 2.64（1H, br, ピペリジンCH-）, 2.78（1H, br, ピペリジンCH-）, 3.22（2H, br, CH3CH2N-）, 3.49（2H, br, CH3CH2N-）, 4.16（2H, br, ピペリジンCH2-）, 7.24（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.35（1H, dd, J=8.0, 4.4Hz, ArH）, 7.55（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.58（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.71（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.80（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 8.14（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 8.69（1H, m, ArH）, 9.80（1H, s, OH）
実施例  20
N,N−ジエチル−４−（８−キノリニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物34）の製造
0004324652.tif 000026
実施例19の化合物（45mg）、トリフルオロ酢酸（1.0ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１mL）の混合物を８時間還流し、次に濃縮した。残留物をAcOEt（50ml）中に溶解させた。得られた溶液を１ＮのNaOH溶液、NH4Cl水溶液および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりNH4OH（1N）-MeOH-CH2Cl2（2.5：17.5：80）で溶出して精製して、N,N−ジエチル−４−（８−キノリニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（29mg，84％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.07（3H, br m, CH3CH2-）, 1.20（3H, br m, CH3CH2-）, 2.00（2H, m, ピペリジンCH-）, 2.46（1H, s, NH）, 2.52（2H, m, ピペリジンCH-）, 2.75（1H, m, ピペリジンCH-）, 2.92（2H, m, ピペリジンCH-）, 3.05（1H, m, ピペリジンCH-）, 3.22（2H, m, CH2N-）, 3.49（2H, m, CH2N-）, 7.23（2H, m, ArH-）, 7.32（2H, m, ArH）, 7.36（1H, m, ArH）, 7.49（2H, m, ArH）, 7.72（1H, dd, J=6.4, 3.2Hz, ArH）, 8.11（1H, dd, J=8.4, 1.6Hz, ArH）, 8.91（1H, dd, J=4.0 1.6Hz, ArH）
そのHCl塩：m.p. ＞170℃（分解）;
IR（KBr）3410, 2973, 1614, 1551, 1284cm-1;
分析: C26H29N3O. 2.0 HCl. 0.50 CH2Cl2. 0.75 H2Oの計算値：C 60.23％; H 6.39％; 実測値: C 60.27％; H 6.42％
実施例  21
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−メトキシフェニル−ヒドロキシ−メチル］−ベンズアミド（化合物35）の製造
0004324652.tif 000027
３−ブロモアニソールを用いて実施例19の方法により標題の化合物（226mg，23％）を得た。
m.p. 95〜103℃;
IR（NaCl）3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289cm-1;
分析: C29H40N2O5. 0.60 H2Oの計算値: C 68.64％; H 8.18％; N 5.52％; 実測値: C 68.66％; H 7.98％; N 5.64％;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.07（3H, br, CH3CH2N-）, 1.19（3H, br, CH3CH2N-）, 1.31（4H, m, ピペリジンCH-）, 1.41（9H, s, CH3C）, 2.46（1H, m, ピペリジンCH-）, 2.64（2H, br, ピペリジンCH-）, 3.22（2H, br, CH3CH2N-）, 3.49（2H, br, CH3CH2N-）, 3.65（1H, s, OH）, 3.72（3H, s, OCH3）, 4.06（2H, br, ピペリジンCH-）, 6.69（1H, m, ArH）, 7.01（1H, d, J=7.6Hz, ArH）, 7.08（1H, s, ArH）, 7.17（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.21（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.48（2H, d, J=8.0Hz, ArH）
実施例  22
N,N−ジエチル−４−（３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物36）の製造
0004324652.tif 000028
実施例21の化合物（100mg）を用いて実施例１の方法により、N,N−ジエチル−４−（３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（75mg，98％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.12（3H, br, CH3CH2N-）, 1.23（3H, br, CH3CH2N-）, 2.34（4H, m, ピペリジンCH-）, 2.91（4H, br, ピペリジンCH-）, 3.17（1H, s, NH）, 3.27（2H, br, CH3CH2N-）, 3.52（2H, br, CH3CH2N-）, 3.76（3H, s, OCH3）, 6.64（1H, s, ArH）, 6.70（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 6.76（1H, d, J=7.6Hz, ArH）, 7.15（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.22（1H, m, ArH）, 7.29（2H, d, J=8.0Hz, ArH）
そのHCl塩：m.p. ＞90℃（分解）;
IR（NaCl）2970, 1621, 1430, 1287cm-1;
分析: C24H30N2O2. HCl. 1.70 H2Oの計算値：C 64.69％; H 7.78％; N 6.29％; 実測値: C 64.82％; H 7.60％; N 6.08％
実施例  23
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−ベンジル）−３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物37）の製造
0004324652.tif 000029
実施例22の化合物（38mg）を用いて実施例４の方法により、N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−ベンジル）−３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（46mg，98％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.12（3H, br, CH3CH2N-）, 1.25（3H, br, CH3CH2N-）, 2.38（4H, m, ピペリジンCH-）, 2.48（4H, br, ピペリジンCH-）, 3.27（2H, br, CH3CH2N-）, 3.52（2H, s, PhCH2N）, 3.53（2H, br, CH3CH2N-）, 3.75（3H, s, OCH3）, 6.65（1H, s, ArH）, 6.69（1H, d, J=8.0Hz, ArH）, 6.74（1H, d, J=7.6Hz, ArH）, 7.13（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.13-7.32（8H, m, ArH）
そのHCl塩：m.p. 100〜110℃（CH2Cl2）;
IR（NaCl）3421, 2972, 1619, 1430, 1287cm-1;
分析: C31H36N2O2. HCl. 0.40 CH2Cl2の計算値：C 69.96％; H 7.07％; N 5.20％; 実測値: C 69.94％; H 7.06％; N 5.15％
実施例  24
N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル−ヒドロキシ−メチル］−ベンズアミド（化合物38）の製造
0004324652.tif 000030
３−ブロモフルオロベンゼンを用いて実施例19の方法により、標題の化合物（257mg，27％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.03（3H, br, CH3CH2N-）, 1.15（3H, br, CH3CH2N-）, 1.19-1.29（4H, m, ピペリジンCH-）, 1.35（9H, s, CH3C）, 2.39（1H, m, ピペリジンCH-）, 2.59（2H, br, ピペリジンCH-）, 3.17（2H, br, CH3CH2N-）, 3.28（1H, s, OH）, 3.45（2H, br, CH3CH2N-）, 4.02（2H, br, ピペリジンCH-）, 6.80（1H, m, ArH）, 7.15（3H, m, ArH）, 7.18（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.39（2H, d, J=8.0Hz, ArH）
実施例  25
N,N−ジエチル−４−（３−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物39）の製造
0004324652.tif 000031
実施例24の化合物（165mg）を用いて実施例20の方法により、N,N−ジエチル−４−（３−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（108mg，87％）を得た。
1H-NMR（400MHz, CDCl3）δ 1.08（3H, br, CH3CH2N-）, 1.19（3H, br, CH3CH2N-）, 2.09（1H, s, NH）, 2.25（4H, m, ピペリジンCH-）, 2.84（4H, br, ピペリジンCH-）, 3.23（2H, br, CH3CH2N-）, 3.47（2H, br, CH3CH2N-）, 6.74（1H, m, ArH）, 6.86（2H, m, ArH）, 7.06（2H, d, J=8.0Hz, ArH）, 7.18（1H, m, ArH）, 7.24（2H, d, J=8.0Hz, ArH）
そのHCl塩：m.p. ＞70℃（分解）;
IR（NaCl）2978, 1605, 1478, 1432, 1290cm-1;
分析: C23H27N2OF. HCl. 0.25 CH2Cl2. 1.50H2Oの計算値：C 61.89％％; H 7.04％; N 6.21％; 実測値: C 61.97％; H 6.95％; N 6.22％
Ｅ）  実施例26の化合物の製造のための合成スキーム
実施例26の化合物を、以下のスキーム５に示した手順に従って製造した。
0004324652.tif 000032
（ｉ） 4′−ヨード−アセトアニリド（化合物40）の製造
乾燥CH2Cl2（100ml）中の４−ヨード−アニリン（15ｇ，69ミリモル）の溶液に、無水酢酸（14.09ｇ，138ミリモル）を室温で添加し、次に反応混合物を２時間撹拌した。反応中に形成した灰色沈殿物を濾過し、エーテルで洗いそして収集し、母液を濃縮乾固し、そしてAcOEtを添加し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗い、そして所望生成物として前の固体と合わせた（15.95ｇ，88.7％）。
1H NMR: （CDCl3）δ: 2.19（3H, s, COCH3）, 7.2（1H, s, br, -NH）, 7.23（2H, m, Ar）, 7.61（2H, m, Ar）
（ii） ４−（４−アセトアミドベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物41）の製造
乾燥THF（200ml）中の4′−ヨード−アセトアニリド（11.7ｇ，45ミリモル）の溶液に、NaH（1.62ｇ，67.5ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を30分間撹拌し、その間温度を室温まで温め、次いでn-BuLi（ヘプタン中に1.6Ｍ，54ミリモル）を−78℃でゆっくり添加した。混合物を15分間撹拌し、次にTHF（10mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル N′−メチル−N′−メトキシ−イソニペコタミド（6.15ｇ，30ミリモル）を注射器で滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル（２×100mL）で抽出した。有機層を飽和（水性）NH4Cl、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりMeOH-CH2Cl2（０：100〜５：95）を用いて更に精製して、所望の生成物（9.02ｇ，87％）を得た。
1H NMR: （CDCl3）δ: 1.47（9H, s, （CH3）3, 1.6-1.8（4H, ピペリジン）, 2.21（3H, s, COCH3）, 2.9（2H, m, ピペリジン）, 3.37（1H, m, COCH-）, 4.15（2H, m, ピペリジン）, 7.64（2H, m, Ar）, 7.86（1H, s, br, -CONH）, 7.91（2H, m, Ar）
（iii） ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−３−フルオロベンジル）アセトアニリド（化合物42）の製造
１−ブロモナフタレンを３−フルオロ−１−ヨードベンゼンで置き換えて、化合物４の製造について記載した方法により、標題の化合物を得た（93％）。
1H NMR: （DMSO-D6）δ: 1.2-1.3（4H, m, ピペリジン）, 1.37（9H, s, （CH3）3）, 2.0（3H, s, COCH3）, 2.65（3H, br, ピペリジン）, 3.95（2H, m, ピペリジン）, 6.98（1H, m, Ar）, 7.21-7.50（7H, m, Ar）, 9.85（1H, s, OC-NH）
（iv） Ｎ−メチル−４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−３−フルオロベンジル）アセトアニリド（化合物43）の製造
２Ｍ（水性）NaOH溶液（10ml）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.35ｇ，3.97ミリモル）を添加し、次いで10mlのジクロロメタン中の４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−３−フロオロベンジル）アセトアニリド（825mg，1.86ミリモル）およびヨウ化メチル（769mg，5.4ミリモル）を添加した。反応混合物を次に１時間還流し、室温に冷却した。ジクロロメタン層を収集し、そして蒸発させて約１mlにした。酢酸エチルを添加し、沈殿物を濾去した。有機相を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して固体を得、それを更にMeOH-CH2Cl2（５：95）を用いてMPLCにより更に精製して、純粋な標題の化合物（770mg，93％）を得た。
1H NMR: （CDCl3）δ: 1.2-1.5（4H, m, ピペリジン）, 1.42（9H, s, （CH3）3）, 1.83（3H, s, COCH3）, 2.52（1H, m, -CH-C-OH）, 2.70（2H, m, ピペリジン）, 2.86（1H, s, br, -OH）, 3.21（3H, s, NCH3）, 4.15（2H, s, br, ピペリジン）, 6.90（1H, m, Ar）, 7.12-7.60（7H, m, Ar）
実施例  26
Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）アセトアニリド（化合物44）の製造
乾燥ジクロロメタン（５mL）中のＮ−メチル−４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−３−フルオロベンジル）アセトアニリド（300mg，0.657ミリモル）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（5.0mL）を添加した。反応混合物を４時間還流し、次に濃縮した。残留物をAcOEt（50ml）中に溶解させた。得られた溶液を２Ｎ（水性）NaOH溶液、（水性）NH4Clおよび塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをMPLCによりMeOH-CH2Cl2-NH4OH（５：95：１）で溶出して精製して、純粋な生成物（176mg，79％）を得た。
m.p. 235〜237℃（分解）
IR（NaClフイルム）：（HCl塩）ν（max）＝2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381cm-1
1H NMR: （CDCl3）δ: 1.89（3H, s, COCH3）, 1.95（1H, s, -NH）, 2.32（4H, m, ピペラジン）, 2.92（4H, m, ピペラジン）, 3.26（3H, s, N-CH3）, 6.81-7.28（8H, m, Ar）
13C NMR: （CDCl3）δ: 22.4, 33.2, 33.3, 37.0, 48.3, 113.3（m, C-F）, 116.5（m, C-F）, 125.4, 126.6, 129.5, 129.6, 130.9, 133.7, 137.7, 141.2, 142.8, 144.2, 161.3, 163.8, 170.4
分析：（％）C21H23N2FO・HClの計算値：C 67.28; H 6.45; N 7.47; 実測値: C 66.88; H 6.44; N 7.16
Ｆ）  実施例27の化合物の製造のための合成スキーム
実施例27の化合物を、以下のスキーム６に示した手順に従って製造した。
0004324652.tif 000033
（ｉ） Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（化合物46）の製造
300mLのジクロロメタン中の化合物45（50ｇ，0.325モル）およびジ−tert−ブチルジカーボネート（71ｇ，0.325モル）の混合物を０℃で撹拌し、その間に、トリエチルアミン（133ｇ，1.32モル）を滴加した。混合物を室温に温め、そして12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水（400mL）とジエチルエーテル（400mL）とに分配した。水相を追加分のジエチルエーテル（400mL）で洗った。合わせたエーテルを水（400mL）および塩水（400mL）で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、標題の化合物46を淡黄色固体として得た（55.3ｇ，85％）：
δH（400MHz, CDCl3）1.50（s, 9H）, 2.45（t, 4H, J=6.1Hz）, 3.72（t, 4H, J=6.1Hz）
（ii） ４−（４−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物49）の製造
４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（化合物47）（11.2ｇ，49ミリモル）を25mLのトリメチルホスファイト中に溶解し、N2下で５時間還流した。過剰のトリメチルホスファイトをトルエンとの共蒸留により除去して、粗製の４−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル（化合物48）を得た。
δH（400MHz, CDCl3）3.20（d, 2H, J=22Hz）, 3.68（d, 3H, 10.8Hz）, 3.78（d, 3H, 11.2Hz）, 3.91（s, 3H）, 7.38（m, 2H）, 8.00（d, 2H, J=8Hz）
粗製の生成物（化合物48）を乾燥THF（200mL）中にＮ2下で溶解し、そして−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中1.5Ｍを32.7mL，49ミリモル）を滴加した。溶液を室温に上昇させた。化合物46の溶液（9.76ｇ，乾燥THF 100mL中に49ミリモル）を反応体に滴加し、N2下で12時間撹拌した。水（300mL）および酢酸エチル（300mL）を反応混合物に加え、そして抽出した。水相を酢酸エチル（２×300mL）で洗った。合わせた酢酸エチルをMgSO2で乾燥し、蒸発させて粗製の生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜33％の酢酸エチル）により精製して、化合物49を白色固体（5.64ｇ，35％）として得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.44（s, 1H）, 2.31（t, J=5.5Hz, 2H）, 2.42（t, J=5.5Hz, 2H）, 3.37（t, J=5.5Hz, 2H）, 3.48（t, J=5.5Hz, 2H）, 3.87（s, 3H）, 6.33（s, 1H）, 7.20（d, J=6.7Hz, 2H）, 7.94（d, J=6.7Hz, 2H）. δc-13（CDCl3）28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8ppm. νmax（NaCl）cm-1 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276
分析: C19H25NO4の計算値: C 68.86％, H 7.60％, N 4.23％; 実測値: C 69.1％, H 7.69％, N 4.25％
（iii） ４−ブロモ−４−［ブロモ−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物50）の製造
乾燥ジクロロメタン（200mL）中の化合物49（5.2ｇ，16ミリモル）の溶液に、K2CO3（1.0ｇ）を添加した。次に臭素溶液（2.9ｇ，30mLのDCM中に18ミリモル）を０℃で滴加し、室温で1.5時間撹拌した。K2CO3を濾過で除去し、溶媒を蒸発乾固した。粗製の生成物を酢酸エチル（200mL）に溶解し、水（200mL）、0.5ＭのHCl（200mL）および塩水（200mL）で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗製の生成物を得、それをメタノールから再結晶させて化合物50を白色固体（6.07ｇ，78％）として得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.28（s, 9H）, 1.75（m, 2H）, 1.90（m, 2H）, 2.1（m, 4H）, 3.08（br, 4H）, 3.90（s, 3H）, 4.08（br, 4H）, 5.14（s, 1H）, 7.57（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.98（d, J=8.4Hz, 2H）. δc-13（400MHz, CDCl3）28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3ppm. νmax（NaCl）cm-1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243
分析: C19H25Br2NO4の計算値: C 46.6％, H 5.13％, N 2.85％; 実測値: C 46.64％, H 5.16％, N 2.89％
（iv） ４−［ブロモ−（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物51）の製造
メタノール（300mL）中の化合物50（5.4ｇ，11ミリモル）の溶液に、2.0ＭのNaOH（100mL）を40℃で添加した。反応体を40℃で３時間撹拌した。粗製の塩を濾過により分離した。固体を一晩、真空中で乾燥した。乾燥塩を40％のアセトニトリル／水中に溶解し、濃HClを用いてpHを２に調節した。所望の生成物（７）（3.8ｇ，87％）を濾過により白色粉末として単離した。
δH（400MHz, CDCl3）1.45（s, 9H）, 2.22（dd, J=5.5Hz, 6.1Hz, 2H）, 2.64（dd, J=5.5Hz, 6.1Hz, 2H）, 3.34（dd, J=5.5Hz, 6.1Hz, 2H）, 3.54（dd, J=5.5Hz, 6.1Hz, 2H）, 7.35（d, J=6.7Hz, 2H）, 8.08（d, J=6.7Hz, 2H）. δc-13（400MHz, CDCl3）28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
分析: C18H22BrNO4の計算値: C 54.56％, H 5.60％, N 3.53％; 実測値: C 54.66％, H 5.68％, N 3.59％
（ｖ） ４−［ブロモ−（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物52）の製造
乾燥ジクロロメタン（10mL）中の化合物51（1.0ｇ，2.5ミリモル）の−20℃の溶液に、イソ−ブチルクロロホルメート（450mg，3.3ミリモル）を添加した。−20℃で20分後、ジエチルアミン（４mL）を添加し、反応物を室温に上昇させた。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、そして反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチルを水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、そして蒸発により除去した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜60％の酢酸エチル）により精製して、生成物（化合物52）を白色針状体（800mg，73％）として得た。
δH（400MHz, CDCl3）1.13（br, 3H）, 1.22（br, 3H）, 1.44（s, 9H）, 2.22（t, J=5.5Hz, 2H）, 2.62（t, J=5.5Hz, 2H）, 3.31（t, J=5.5Hz, 2H）, 3.52（t, J=5.5Hz, 2H）, 7.27（d, J=7.9Hz, 2H）, 7.33（d, J=7.9Hz, 2H）. δc-13（400MHz, CDCl3）12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5
分析: C22H31BrN2O3の計算値: C 58.3％, H 6.92％, N 6.21％; 実測値: C 58.62％, H 6.89％, N 6.21％
実施例  27
N,N−ジエチル−４−［ピペリジン−４−イリデン（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド（化合物54、Ar＝３−トリフルオロメチルフェニル）の製造（一般的手順）
化合物52といろいろなボロン酸（bronic acids）とのスズキカップリングおよび引き続いての脱保護を小規模で平行して行った。反応および液体−液体抽出を25×150mm培養管中で実施した。典型的な反応のプロトコルを以下に要約する。
キシレン（脱ガス、0.5mL）中の化合物52（25mg，57マイクロモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５mg，4.3マイクロモル）の溶液に、エタノール（脱ガス、0.5mL）中の３−トリフルオロフェニルボロン酸（28.5mg，150マイクロモル）を添加し、次いで２ＭのNa2CO3（水性）（300マイクロモル）を150μＬ添加した。反応を80℃で1.5時間Ar下で進行させた。反応物を水（１mL）およびジエチルエーテル（１mL）で希釈し、そして渦回転させた。有機相を分離しそして蒸発させて粗製生成物を得た（化合物９、Ar＝３−トリフルオロメチルフェニル）。
粗製生成物を１mLのTFAで処理することによりBoc基を除去した。室温で30分後にTFAを蒸発させて、粗製TFA塩を得た。該塩を１ＭのNH4OH（1.0Ｍ）で中和し、ジエチルエーテル（２×１mL）中に抽出した。エーテル相をジオキサン（200μＬ）中の4.0ＭのHClで酸性化し、そしてHCl塩を水（２×１mL）中に抽出した。水性塩溶液をジエチルエーテル（２×１mL）で洗いそして凍結乾燥して、生成物（化合物54、Ar＝３−トリフルオロメチルフェニル）を白色粉末として生成した（10mg，39％）。
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.26（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.31（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.88-2.91（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.52（br, 2H）, 7.10-7.47（m, *H）
分析: C24H28N2OF3Cl×1.80H2Oの計算値: C 59.39, H 6.56, N 5.77; 実測値: C 59.39, H 5.90, N 5.77
実施例  28〜52
実施例27の化合物５４について記載した手順と同じ手順に従って、ただし３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸をそれぞれのボロン酸に置き換えて、下記の化合物も製造した。
実施例  28
N,N−ジエチル−４−（３−ニトロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物55）
３−ニトロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000034
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.21（br, 3H）, 2.27-2.34（m, 4H）, 2.92（t, J=6.0Hz, 4H）, 3.26（br, 2H）, 3.52（br, 2H）, 7.10（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.31（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.40-7.50（m, 2H）, 7.95-8.08（m, 2H）
実施例  29
N,N−ジエチル−４−（４−トルイル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物56）
ｐ−トルイルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000035
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.10（br, 3H）, 1.19（br, 3H）, 2.29（s, 3H）, 2.26-2.31（m, 4H）, 2.86-2.88（m, 4H）, 3.25（br, 2H）, 3.49（br, 2H）, 6.95-7.28（m, 8H）
実施例  30
N,N−ジエチル−４−（４−ホルミルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物57）
４−ホルミルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000036
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.10（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.28-2.33（s, 4H）, 2.89-2.92（m, 4H）, 3.25（br, 2H）, 3.50（br, 2H）, 7.08-7.79（m, 8H）, 9.95（s, 1H）
実施例  31
N,N−ジエチル−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物58）
３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000037
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.10（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.26-2.30（m, 4H）, 2.86-2.91（m, 4H）, 3.25（br, 2H）, 3.50（br, 2H）, 6.93-7.30（m, 7H）
実施例  32
N,N−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物59）
４−フルオロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000038
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.16（br, 3H）, 2.25（s, 4H）, 2.84（s, 4H）, 3.20（br, 2H）, 3.47（br, 2H）, 6.92（m, 2H）, 7.01（m, 4H）, 7.23（d, J=8.8Hz, 2H）
実施例  33
N,N−ジエチル−４−（２−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物60）
２−フルオロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000039
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.15（br, 3H）, 2.10（t, J=5.2Hz, 2H）, 2.27（t, J=5.2Hz, 2H）, 2.83（m, 4H）, 3.20（br, 2H）, 3.45（br, 2H）, 6.94-7.03（m, 3H）, 7.10-7.23（m, 5H）
実施例  34
N,N−ジエチル−４−（2,4−ジクロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物61）
2,4−ジクロロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000040
1H NMR（DMSO）（HCl塩）δ 1.07（br, 6H）, 2.24（t, 2H）, 2.50（t, 2H）, 3.10（t, 2H）, 3.30（t, 2H）, 3.31（br, 2H）, 3.43（br, 2H）, 7.25（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.32（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.43（d, J=8.0Hz, 1H）, 7.47（d, J=8.0Hz, 1H）, 7.68（s, 1H）, 9.20（br, 2H）
実施例  35
N,N−ジエチル−４−（3,5−ジクロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物62）
3,5−ジクロロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000041
1H NMR（DMSO）（HCl塩）δ 1.03（br, 6H）, 2.36-2.38（m, 4H）, 3.0-3.2（m, 4H）, 3.2（br, 2H）, 3.38（br, 2H）, 7.19（s, 1H）, 7.21（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.49（s, 2H）, 9.10（br, 2H）
実施例  36
N,N−ジエチル−４−（３−アセチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物63）
３−アセチルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000042
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.26（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.32（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.55（s, 3H）, 2.92-2.88（m, 4H）, 3.26（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 7.11（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.29（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.29（d, J=7.2Hz, 1H）, 7.37（t, J=8.0Hz, 1H）, 7.70（s, 1H）, 7.79（d, J=7.2Hz, 1H）
実施例  37
N,N−ジエチル−４−（3,5−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物64）
3,5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000043
1H NMR（DMSO）（HCl塩）δ 1.06（br, 3H）, 1.08（br, 3H）, 2.33（br, 2H）, 2.41（br, 2H）, 3.12（br, 6H）, 3.38（br, 2H）, 7.24（d, J=7.6Hz, 2H）, 7.30（d, J=7.6Hz, 2H）, 7.84（s, 2H）, 8.00（s, 2H）, 8.9（br, 2H）
実施例  38
N,N−ジエチル−４−（３−チオフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物65）
３−チオフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000044
1H NMR（DMSO）（HCl塩）δ 1.10（br, 6H）, 2.44（t, 2H）, 2.58（t, 2H）, 3.10-3.15（m, 4H）, 3.21（br, 2H）, 3.44（br, 2H）, 6.86（d, J=4.8Hz, 1H）, 7.20（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.32（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.33（s, 1H）, 7.52（d, J=4.8Hz, 1H）
実施例  39
N,N−ジエチル−４−（２−チオフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物66）
２−チオフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000045
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.12（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.24（t, J=5.2Hz, 2H）, 2.50（t, J=5.2Hz, 2H）, 2.85（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.92（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.27（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 6.75（d, J=3.6Hz, 1H）, 6.93（t, J=3.6Hz, 1H）, 7.16（d, J=7.2Hz, 2H）, 7.21（d, J=3.6Hz, 1H）, 7.30（d, J=7.2Hz, 2H）
実施例  40
N,N−ジエチル−４−（４−メチルチオフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物67）
４−メチルチオフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000046
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.32-2.75（m, 4H）, 2.45（s, 3H）, 2.90-2.87（m, 4H）, 3.26（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 7.01（d, J=6.0Hz, 2H）, 7.10（d, J=6.0Hz, 2H）, 7.15（d, J=6.8Hz, 2H）, 7.27（d, J=6.8Hz, 2H）
実施例  41
N,N−ジエチル−４−（３−アミノフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物68）
３−アミノフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000047
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.27-2.33（m, 4H）, 2.86-2.90（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 3.57（br, 2H）, 3.68（s, 1H）, 6.39（s, 1H）, 6.52（dd, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 2H）, 7.06（t, J=8.0Hz, 1H）, 7.12（d, J=6.4Hz, 2H）, 7.26（d, J=6.4Hz, 2H）
実施例  42
N,N−ジエチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物69）
４−トリフロオロメチルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000048
1H NMR（DMSO）（HCl塩）δ 1.05（br, 6H）, 2.35（t, 2H）, 2.40（t, 2H）, 3.09（m, 6H）, 3.35（br, 2H）, 7.17（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.28（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.35（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.67（d, J=8.0Hz, 2H）, 8.71（br, 2H）
実施例  43
N,N−ジエチル−４−（４−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物70）
４−メトキシフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000049
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.12（br, 3H）, 1.19（br, 3H）, 2.29（m, 4H）, 2.87（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 3.77（s, 3H）, 6.80（m, 2H）, 7.00（m, 2H）, 7.10（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.26（d, J=8.4Hz）
実施例  44
N,N−ジエチル−４−（3,4−ジクロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物71）
3,4−ジクロロフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000050
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.12（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.28（t, J=5.6Hz, 4H）, 2.89（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.52（br, 2H）, 6.8-7.4（m, 7H）
実施例  45
N,N−ジエチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物72）
２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000051
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.05（br, 3H）, 1.16（br, 3H）, 1.95（m, 2H）, 2.35-2.41（m, 2H）, 2.7-2.9（m, 4H）, 3.20（br, 2H）, 3.48（br, 2H）, 7.2-7.6（m, 8H）
実施例  46
N,N−ジエチル−４−（３−トルイル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物73）
ｍ−トリルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000052
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.19（br, 3H）, 2.28（s, 3H）, 2.29（m, 4H）, 2.89（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 6.8-7.3（m, 8H）
実施例  47
N,N−ジエチル−４−（２−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物74）
２−メトキシフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000053
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.09（br, 3H）, 1.18（br, 3H）, 2.10（q, J=4.8Hz, 2H）, 2.31（q, J=4.8Hz, 2H）, 2.80-2.9（m, 4H）, 3.25（br, 2H）, 3.50（br, 3H）, 3.68（s, 3H）, 6.83-6.90（m, 2H）, 7.0（d, 1H）, 7.15-7.25（m, 5H）
実施例  48
N,N−ジエチル−４−（３−ホルミフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物75）
３−ホルミルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000054
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.15（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.26-2.34（m, 4H）, 2.90-2.92（m, 4H）, 3.28（br, 2H）, 3.2（br, 2H）, 7.11-7.31（m, 8H）, 9.96（s, 1H）
実施例  49
N,N−ジエチル−４−（２−ナフチル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物76）
２−ナフチルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000055
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.35-2.39（m, 4H）, 2.91-2.96（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.51（br, 2H）, 7.16-7.40（m, 5H）, 7.42-7.44（m, 2H）, 7.57（s, 1H）, 7.72-7.79（m, 2H）
実施例  50
N,N−ジエチル−４−（２−ホルミルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物77）
２−ホルミルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000056
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.09（br, 3H）, 1.18（br, 3H）, 1.70-2.10（m, 2H）, 2.40-2.49（m, 2H）, 2.76-2.84（m, 2H）, 2.85-2.97（m, 2H）, 3.23（br, 2H）, 3.48（br, 2H）, 7.13-7.40（m, 6H）, 7.53-7.55（m, 1H）, 7.90（d, J=7.6Hz, 1H）, 10.27（s, 1H）
実施例  51
N,N−ジエチル−４−（４−アセチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物78）
４−アセチルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000057
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.30-2.35（m, 4H）, 2.56（s, 3H）, 2.92（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.52（br, 2H）, 7.10-7.30（m, 6H）, 7.87（d, J=7.2Hz, 2H）
実施例  52
N,N−ジエチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物79）
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。
0004324652.tif 000058
1H NMR（CDCl3）（塩基）δ 1.11（br, 3H）, 1.20（br, 3H）, 2.26（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.31（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.88-2.91（m, 4H）, 3.27（br, 2H）, 3.52（br, 2H）, 7.10-7.47（m, 8H）
実施例  53
N,N−ジエチル−４−（［１−（2,6−ジアミノ−ヘキサノイル）−ピペリジン−４−イリデン］−フェニル−メチル）−ベンズアミド（化合物80）の製造
0004324652.tif 000059
L-Boc−リジン（Cbz）（0.38ｇ，1.0ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中に窒素下にて−15℃で溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（0.11mL，1.0ミリモル）、次にクロロギ酸イソブチル（0.13mL，１ミリモル）を添加した。10分間撹拌した後、N,N−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物６）（0.35ｇ，1.0ミリモル）をテトラヒドロフラン（１mL）中に添加し、温度を２時間で25℃に上昇させた。反応混合物をシリカゲル上に蒸発させた。シリカゲルでのMPLC（ヘプタン中０から100％の酢酸エチル）により0.4ｇを得た。
生成物（0.40ｇ，0.56ミリモル）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３mL）で30分間処理し、次に揮発物を蒸発させた。残留物を酢酸（25mL）中に溶解し、そして水素（１気圧）を用いてパラジウム担持炭素（10％、0.10ｇ）上で1.5時間水添分解に付した。溶媒を蒸発させ、残留物を短い逆相（RP-18）カラムのクロマトグラフィ−により、水中の０〜30％アセトニトリルで溶出して精製した。遊離アミンを５％炭酸カリウム／塩化メチレンで抽出して123mgを得、次にメタノール／水中の２当量の塩酸で処理した。凍結乾燥により二塩酸塩を得た。
1H NMR:（遊離アミン, CD3OD）:δ=1.0-1.7（m, 16H, アミド-Me, ピペリジン-H, リジン-H）, 2.3-2.7および3.0-4.5（m, 11H, アミド-H, ピペリジン-H, リジン-H）, 4.8（s, 4H, 2NH2）, 7.10-7.50（m, 9H, Ar-H）
C29H40N4O2×2.4H2O×2HClの計算値: C 58.76, H 7.96, N 9.43. 実測値: C 58.70, H 7.51, N 9.33
実施例  54
４−［（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−フェニル−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ホスホノ−オキシメチルエステル（化合物81）の製造
0004324652.tif 000060
N,N−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物６）（0.62ｇ，1.8ミリモル）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、1,8−ビスジアミノナフタレン（0.42ｇ，2.0ミリモル）を添加した。溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸クロロメチル（0.25ｇ，2.0ミリモル）を塩化メチレン（１mL）中に滴加した。25℃で２時間後、更にまず1,8−ビスジアミノナフタレン（0.12ｇ，1.0ミリモル）の追加部分を、次にクロロギ酸クロロメチル（0.21ｇ，1.0ミリモル）の追加部分を添加した。合計４時間の後、溶液を１MHCl、塩水で洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発させて、0.62ｇを得た。残留物をトルエン（25mL）中に溶解させ、ジベンジルリン酸銀（0.81ｇ，2.1ミリモル）を加え、そして混合物を80℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、次に５％炭酸カリウム溶液、塩水で洗い、乾燥し（K2CO3）、そして蒸発させた。シリカゲルでのMPLC（ヘプタン中０から100％の酢酸エチル）で0.66ｇ（0.96ミリモル、54％）を得た。
残留物を酢酸エチル（50mL）に溶解し、そしてパラジウム／炭素（10％、0.3ｇ）上で２時間水添分解（１気圧の水素）に付した。溶媒の濾過および蒸発の後に、生成物をメタノール／水中の２当量の水酸化ナトリウムで処理した。凍結乾燥により生成物の二ナトリウム塩を白色固体として得た。
1H NMR:（D2O）:δ＝1.03, 1.20（2m, 6H, アミド-Me）, 2.34（m, 4H, ピペリジン-H）, 3.19-3.61（m, 8H, アミド-CH2, ピペリジン-H）, 5.44（d, J=13Hz, 2H, OCH2O）, 7.18-7.36（m, 9H, Ar-H）
化合物80および81はそれぞれ、一般式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグである。
Ｇ）  実施例55〜57の化合物の製造のための合成スキーム
実施例55、56および57の化合物を、以下のスキーム７の手順に従って製造した。
0004324652.tif 000061
（ｉ）tert−ブチル−４−｛ブロモ［４−（モルホリノカルボニル）フェニル］メチレン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物82）の製造
ジクロロメタン（12mL）中の、スキーム６で製造した化合物51（0.25ｇ，0.625ミリモル）および蒸留したばかりのトリエチルアミン（0.5mL）の溶液に、塩化オキサリル（2.0Ｍを0.38mL，0.75ミリモル）を室温で滴加した。溶液を室温で10分間撹拌し、溶媒および過剰の試薬を真空中で除去して酸塩化物を粗製生成物として得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
モルホリン（56mg，0.65ミリモル）を、ジクロロメタン（５mL）中の酸塩化物（0.65ミリモル）およびトリエチルアミン（0.5mL）の溶液に添加した。反応を室温で１時間進行させた。溶媒を次に真空除去した。粗製生成物を酢酸エチル（25mL）と水（25mL）との間に分配した。水を酢酸エチルで洗い、合わせた酢酸エチルを２ＭのNaOH（２×25mL）、（２MHCl（２×25mL）、塩水（１×25mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去して生成物を得た（化合物82）（294mg，97％の収率）。
1H NMR CDCl3（400MHz）1.44（s, 9H）, 2.21（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.62（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.31（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.52（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.69（br, 8H）, 7.31（t, J=6.4Hz, 2H）, 7.37（d, J=6.4Hz, 2H）
（ii）tert−ブチル−４−｛ブロモ［４−（ピペリジノカルボニル）フェニル］メチレン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物83）の製造
モルホリンの代わりにピペリジンを使用して、化合物82の製造で記載した手順を用いた。
1H NMR CDCl3（400MHz）1.44（s, 9H）, 1.51（br, 2H）, 1.66（br, 4H）, 2.21（t, J=56Hz, 2H）, 2.62（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.31（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.33（br, 2H）, 3.52（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.68（br, 2H）, 7.26（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.35（d, J=8.4Hz, 2H）
（iii）tert−ブチル−４−｛ブロモ［４−（テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリルカルボニル）フェニル］メチレン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物84）の製造
モルホリンの代わりにピペリジンを使用して、化合物84の製造で記載した手順を用いた。
1H NMR CDCl3（400MHz）1.44（s, 9H）, 1.87（q, J=6.8Hz, 2H）, 1.95（q, j=6.8Hz, 2H）, 2.20（t, J=5.6Hz, 2H）, 2.62（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.31（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.43（t, J=6.8Hz, 2H）, 3.52（t, J=5.6Hz, 2H）, 3.63（t, J=6.8Hz, 2H）, 7.27（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.47（d, J=8.0Hz, 2H）
実施例  55
４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル−モルホリン−４−イル−メタノン（化合物85）の製造
キシレン（脱ガス、0.5mL）中の化合物82（37mg，0.082ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５mg，0.0043ミリモル）の溶液に、エタノール（脱ガス、0.5mL）中の３−フルオロフェニルボロン酸（25mg，0.18ミリモル）を添加し、次いで２ＭのNa2CO3（水性）（300マイクロモル）を150μＬ添加した。反応を80℃で２時間アルゴン下で進行させた。反応物を水（１mL）およびジエチルエーテル（１mL）で希釈し、そして渦回転させた。有機相を分離しそして蒸発させて粗製生成物を得、それを更に精製することなく使用した。
粗製生成物を１mLのTFAで処理することによりBoc基を除去した。室温で30分後にＴＦＡを蒸発させて、粗製TFA塩を得た。該塩を１ＭのNH4OH（1.0Ｍ）で中和し、ジエチルエーテル（２×１mL）中に抽出した。エーテル相をジオキサン（200μＬ）中の4.0ＭのHClで酸性化し、そしてHCl塩を水（２×１mL）中に抽出した。塩水溶液をジエチルエーテル（２×１mL）で洗いそして凍結乾燥して、生成物を白色粉末として得た。
1H NMR CDCl3（400MHz）δ 2.67（m, 4H）, 3.19（m, 4H）, 3.45（br, 2H）, 3.68（br, 6H）, 6.75（d, J=9.6Hz, 1H）, 6.85（d, J=8.0Hz, 1H）, 6.95（m, 1H）, 7.11（d, J=7.6Hz, 2H）, 7.25（s, 1H）, 7.35（d, J=7.6Hz, 2H）
実施例  56
４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル−ピペリジン−１−イル−メタノン（化合物86）の製造
出発材料として化合物83を使用して、化合物85の製造で記載した手順を用いた。
1H NMR CDCl3（400MHz）δ 1.51（br, 2H）, 1.65（br, 4H）, 2.60（br, 4H）, 3.14（br, 4H）, 3.33（br, 2H）, 3.68（br, 2H）, 6.76（d, J=8.0Hz, 1H）, 6.86（d, J=8.0Hz, 1H）, 6.93（t, J=8.0Hz, 1H）, 7.08（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.25（s, 1H）, 7.32（d, J=8.4Hz, 2H）
実施例  57
４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル−ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物87）の製造
出発材料として化合物84を使用して、化合物85の製造で記載した手順を用いた。
1H NMR CDCl3（400MHz）δ 1.84-1.89（m, 2H）, 1.90-1.98（m, 2H）, 2.60-2.63（m, 4H）, 3.13-3.17（m, 4H）, 3.41（t, J=6.8Hz, 2H）, 3.62（t, J=6.8Hz）, 6.73（d, J=8.8Hz, 1H）, 6.86（d, J=7.2Hz, 1H）, 6.93（m, 1H）, 7.10（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.25（s, 1H）, 7.45（d, J=8.0Hz, 2H）
Ｈ）  実施例58〜68の化合物の製造のための合成スキーム
実施例58〜68の化合物を、以下のスキーム８（ａ）〜（ｃ）の手順に従って製造した。
0004324652.tif 000062
0004324652.tif 000063
0004324652.tif 000064
（ｉ）４−［ブロモ［４−（エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物88）の製造
トルエン（５mL）中の、スキーム６に従って製造した化合物51（0.25ｇ，0.625ミリモル）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（0.192ｇ，0.70ミリモル）およびトリエチルアミン（0.1mL，0.7ミリモル）を添加した。混合物を９５℃でアルゴン下で２時間撹拌した後、過剰の無水エタノール（２mL）およびトリエチルアミン（0.1mL）を添加し、そして溶液を95℃で更に５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。エーテルを水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空除去して生成物（化合物88）をタン色泡状物（300mg，99％の収率）として得た。
1H NMR（400MHz）（CDCl3）1.30（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.44（s, 9H）, 2.22（t, J=6.0Hz, 2H）, 2.60（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.31（t, J=6.0Hz, 2H）, 3.51（t, J=6.0Hz, 2H）, 4.21（q, J=7.2Hz, 2H）, 6.58（s, 1H）, 7.19（d, J=8.4Hz, 2H）, 7.33（d, J=8.4Hz, 2H）
（ii）４−［（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）−（３−フルオロフェニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物92）の製造
４種のビニルブロミド（化合物88〜91）と３−フルオロフェニルボロン酸とのスズキカップリングを平行して行った。反応および液体−液体抽出を25×150mm培養管中で実施した。典型的な反応のプロトコルを以下に要約する。
トルエン（脱ガス、５mL）中の化合物88（0.30ｇ，0.625ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（50mg）の溶液に、エタノール（脱ガス、５mL）中の３−フルオロフェニルボロン酸（0.182ｇ，1.3ミリモル）を添加し、次いで２ＭのNa2CO3（水性）（1.5ミリモル）を0.75mL添加した。反応を80℃で３時杆アルゴン下で進行させた。反応物を水およびジエチルエーテルで希釈し、そして渦回転させた（vortexed）。有機相を分離しそして蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜50％EtOAc）により精製して、生成物（化合物92）を白色粉末（0.166ｇ，58％の収率）として得た。
1H NMR（400MHz）（CDCl3）δ 1.25（t, J=7.2Hz, 3H）, 1.44（s, 9H）, 2.27-2.33（m, 4H）, 3.41-3.44（m, 4H）, 4.20（q, J=7.2Hz, 2H）, 6.52（s, 1H）, 6.76（d, J=10Hz, 2H）, 6.85-6.89（m, 2H）, 7.01（d, J=8.8Hz, 2H）, 7.19-7.23（m, 1H）, 7.28（d, J=8.8Hz, 2H）
実施例  58
４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル−カルバミン酸エチルエステル（化合物96）の製造
BOC保護基の除去を小規模で試験管（13mm×100mm）内で平行して行った。典型的な手順を以下に記載する。
化合物92（50mg，0.11ミリモル）をジオキサン（4.0Ｍ，２mL）中のHClで処理することによりBOC基を除去した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒およびHClを真空除去して、凍結乾燥後に生成物の化合物96を白色粉末として得た（40mg，99％の収率）。
1H NMR（400MHz）（CDCl3）δ 1.28（t, J=7.2Hz, 3H）, 2.27-2.31（m, 4H）, 2.85-2.91（m, 4H）, 4.19（q, J=7.2Hz, 2H）, 6.50（s, 1H）, 6.76（d, J=10Hz, 1H）, 6.85-6.89（m, 2H）, 7.01（d, J=8.8Hz, 2H）, 7.19-7.23（m, 1H）, 7.28（d, J=8.8Hz, 2H）
実施例  59
４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニルメチル−カルバミン酸エチルエステル（化合物100）の製造
アミドの窒素のアルキル化を小規模で試験管（13mm×100mm）内で平行して行った。典型的な手順を以下に要約する。
ジクロロメタン（1.5mL）中の化合物92（50mg，0.11ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチル（31mg，0.22ミリモル）、水性水酸化ナトリウム（1.0mL，２Ｍ）および硫酸テトラブチルアンモニウム（44mg，0.13ミリモル）を加えた。溶液を１時間還流した。室温に冷却した後、ジクロロメタンを分離しそして蒸発させた。エーテルを残留物に加え、白色のヨウ化テトラブチルアンモニウムを濾過により除去した。エーテルを真空除去して、粗製生成物の化合物100を透明油状物として得た。BOC基を、下記のようにジオキサン中のHClで処理することにより除去して、凍結乾燥後に生成物を白色粉末として得た（17mg，42％の収率）。
1H NMR（400MHz）（CDCl3）δ 1.23（t, J=7.2Hz, 3H）, 2.27-2.33（m, 4H）, 2.85-2.91（m, 4H）, 3.26（s, 3H）, 4.15（q, J=7.2Hz, 2H）, 6.78（d, J=10Hz, 1H）, 6.85-6.89（m, 2H）, 7.05（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.14（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.19-7.23（m, 1H）
実施例  60
４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−メチル］−フェニル−カルバミン酸エチルエステル（化合物116）の製造
化合物100のベンジル化を、小規模で試験管（13mm×100mm）内で平行して行った。典型的な手順を以下に要約する。
化合物100の遊離塩基形を、化合物100（0.046ミリモル）の水溶液に水酸化アンモニウム（１Ｍ，0.5mL）を添加することにより得て、エーテル中に抽出した。エーテルを真空除去して油状物を得、それをジクロロメタン中に溶解し、ベンジルブロミド（ジクロロメタン中0.5Ｍを0.14mL）およびトリエチルアミン（0.05mL）で処理した。溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。生成物を水／アセトニトリル／HCl（２：１：0.5Ｍ）に溶解し、そして凍結乾燥して、化合物108を白色粉末として得た。
1H NMR（400MHz）（CDCl3）δ 1.28（t, J=7.2Hz, 3H）, 2.33-2.36（m, 4H）, 2.38-2.46（m, 4H）, 3.51（s, 2H）, 4.19（q, J=7.2Hz, 2H）, 6.50（s, 1H）, 6.78（d, J=10Hz, 1H）, 6.85-6.89（m, 2H）, 7.05（d, J=8.0Hz, 2H）, 7.19-7.30（m, 7H）
実施例  61〜68
下記の化合物もまた、スキーム８（ａ）〜（ｃ）に記載した合成ルートに従って製造した。
0004324652.tif 000065
0004324652.tif 000066
0004324652.tif 000067
現在知られている本発明を実施する最良の態様は、化合物６、７、９、10、12、26、27、34、39、44、58、59、62、69、71、104、106、および109を使用することである。
医薬組成物
本発明の新規な化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻孔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、大脳脳室内におよび関節への注射により投与できる。
好ましい投与経路は経口、静脈内または筋肉内投与である。
特定の患者に最も適切な個々の養生法および投与レベルを決定する際、用量は、投与経路、病気の重さ、患者の年齢および体重、および診察する医者が通常考慮する他の要因に依存する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で製薬上許容される担体は固体または液体であることができる。固形製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー、および座薬を含む。
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る一つまたはそれ以上の物質であることができる；それはまたカプセル材料であることもできる。
粉剤においては、担体は微粉砕固体であり、微粉砕有効成分との混合物である。錠剤においては、有効成分は、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合され、また所望の形および大きさに成形される。
座薬組成物の調製には、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物のような低融点のワックスを初めに溶融し、そして有効成分をその中に、例えば撹拌によって、分散させる。溶融均質混合物を次に便利な大きさの型に流し込み、そして冷却、固化する。
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、ナゴリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。
製薬上許容しうる塩は、酢酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（edetate）、エディシレート（edisylate）、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グルカプテート（glucaptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylate）、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、二次酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛である。
好ましい製薬上許容しうる塩は塩酸塩およびクエン酸塩である。
組成物の用語は、有効成分と、担体としてカプセルを与える被包材料との処方物を含むことを意図し、該カプセル中には有効成分が（他の担体と共に、または他の担体なしで）担体に囲まれ、したがって該担体が該有効成分と結合している。同様にカシェーも含まれる。
錠剤、粉剤、カシェーおよびカプセルは、経口投与に適した固体の投与剤形として使用できる。
液状組成物は、溶剤、懸濁剤および乳剤を含む。有効化合物の滅菌水溶液または水−プロピレングリコール溶液は、被経口投与に適した液体製剤の例として述べることができる。液体組成物もまたポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方できる。
経口投与用の水溶液は、有効成分を水に溶かし、そして所望により適当な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製できる。経口用の水性懸濁液は、微粉砕有効成分を粘稠性材料、例えば天然・合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および製剤業界で知られたその他の懸濁剤と共に水中に分散することにより作ることができる。
医薬剤組成物は単位投与剤形であるのが好ましい。かかる形体では、組成物は適当量の有効成分を含む単位用量に分割される。単位投与剤形は包装製剤、個別量の製剤の入った包装体、例えば小さい包みにされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤であることができる。単位投与剤形はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体であるか、あるいは適当な数のこれらの包装形体のいずれかであることができる。
生物学的評価
Ａ）  インビトロモデル
細胞培養
クローン人間μ、δ、およびκリセプターおよびネオマイシン耐性を発現するヒト293Ｓ細胞を、カルシウムを含まないDMEM 10％FBS，５％のBCS，0.1％のプルロニック（Pluronic）F-68，および600μｇ／mlのゲネチシン（geneticin）を入れたシェーカーフラスコ内の懸濁液中で、37℃、５％CO2で増殖させた。
膜の調製
細胞をペッレット化しそして溶解緩衝剤（50ミリモルTris，pH7.0，2.5ミリモルEDTA。使用直前にPMSFを、0.1モルのエタノール原液からの0.1ミリモルに添加）中に再懸濁し、氷上で15分間培養し、次にポリトロンを用いて30秒間均質化した。懸濁液を1000ｇ（最大）で４℃にて10分間急速回転した。上澄液を氷上に保存し、そしてペッレットを再懸濁しそして前のように急速回転した。両方の急速回転からの上澄液を合わせ、そして46,000ｇ（最大）で30分間急速回転した。ペッレットを冷Tris緩衝剤（50ミリモルのTris／Cl，pH7.0）中に再懸濁しそして再び急速回転した。最終のペッレットを膜緩衝剤（50ミリモルのTris、0.32モルのスクロース、pH7.0）中に再懸濁した。ポリプロピレン管中のアリコート（１ml）をドライアイス／エタノール中で凍らせ、使用するまで−70℃に保存した。タンパク質濃度を、SDSを用いて修正ローリー（Lowry）検定法により測定した。
結合性検定
膜を37℃で解凍し、氷上で冷却、25ゲージの針に３回通し、結合用緩衝剤（50ミリモルのTris、３ミリモルのMgCl2、１mg／mlのBSA（Sigma A-7888））、pH7.4、0.22ｍフィルターを通して濾過し、それに新たに５μg／mlのアプロチニン、10μM（マイクロモル）のベスタチン、10μMのジプロチンＡ、DTTなし、を添加した後に４℃で貯蔵したもの）中に希釈した。100μlのアリコート（μgのタンパク質用、表１参照）を、100μlの適当な放射性リガンド（表１参照）および100μlのいろいろな濃度の試験ペプチドを含む氷冷12×75mmポリプロピレン管に加えた。合計（TB）および非特異性（NS）結合性を、それぞれ10μＭのナイロキソン（naloxone）の非存在下および存在下で測定した。該管を巻き（vortexed）そして25℃で60ないし75分間インキュベートし、その後、内容物を急速に減圧濾過し、そして約12ml／管の水冷洗浄用緩衝剤（50ミリモルTris，pH7.0，３ミリモルのMgCl2）を用いて、0.1％のポリエチレンイミンに少なくとも２時間予備浸漬したGF／Ｂフィルター（Whatman）に通して洗った。該フィルターを少なくとも12時間、６ないし７mlのシンチレーション流体を含む小型バイアルに浸した後、該フィルターに保持された放射能（dpm）をベータカウンターで測定した。検定を96−個深穴（deep well）プレート内で行う場合、濾過は、３×１mlの洗浄用緩衝剤で洗いそしてオーブン内で55℃で２時間乾燥した、96−個PEI浸漬単一フィルターで行われる。フィルタープレートを、50μlのMS-20シンチレーション流体／ウエルを添加した後に、TopCount（Packard）でカウントした。
データ分析
特定結合性（SB）をTB-NSとして計算し、そして様々な試験ペプチドの存在下でのSBを、対照SBのパーセントとして表した。IC50値および移動する特異的に結合された放射性リガンド内のリガンドについてのヒル係数（nH）を、リガンド、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）、シグマプロット（SigmaPlot）、またはリセプターフィット（ReceptorFit）のようなロジットプロットまたは曲線適合プログラム（curve fitting programs）から計算した。Kiの値はチェングープルソフ（Cheng-Prussoff）式から計算した。平均±IC50、KiおよびｎHのＳ.Ｅ.Ｍ.値は、少なくとも３つの移動（displacement）曲線で試験したリガンドについて報告した。
リセプター飽和実験
放射性リガンドＫδ値を、推定Ｋδ値の0.2ないし５倍の範囲（必要な放射性リガンドの量に便利な場合は10倍まで）の濃度の適当な放射性リガンドを有する細胞膜に対して結合性検定を行うことにより測定した。特異放射性リガンド結合性を、ｐモル／mg（膜タンパク質）で表した。個々の実験からのＫδおよびＢmaxの値は、ワン−サイトモデル（one-site model）による個々の膜からの、特定的に結合された（Ｂ）対遊離（Ｆ）放射性リガンドnM（ナノモル）の非直線適合性（fits）から得た。
Ｂ）  生物学的モデル（インビボモデル）
フロインドの完全補助液（FCA）、およびラットにおける座骨神経カフ（cuff）で誘発された機械的異痛症
動物
手術時の体重が175ないし200ｇの雄のSprague Dawleyラット（チャールズ リバー、セイント−コンスタント、カナダ）を使用した。それらを３匹ずつのグループにして、20℃に恒温に維持した部屋に、12：12時間の明／暗サイクルで収容し、食物と水に自由に接近できるようにした。動物は到着後、手術前に少なくとも２日間慣らした。実験は、動物研究のための適当な医学倫理委員会により認可された。
実験手順
フロインドの完全補助液
ラットをハロセイン（Halothane）室で麻酔し、その後、10μlのFCAを左脚の背領域、第２と第３の外側指の間、に皮下注射した。次に動物をそれらのカゴ内で観察しながら麻酔から覚ました。
座骨神経カフ
動物を、MosconiおよびKruger（1996年）により記載された方法に従って準備した。ラットをケタミン／キシラジン（Ketamine／Ketamine）i.p.混合物（２ml／kg）で麻酔し、右側を下にして置き、そして左大腿の側部に、該側部に沿って切開した。上部大腿四頭筋を切り裂いて座骨神経を露出し、その上にプラスチックカフ（PE-60管、２mm長）を巻いた。傷を３〜０ヴィクリル（vicryl）およびシルク縫合により２層で閉じた。
フォン フレイ試験を用いた機械的−異痛の測定
試験を８：00時から16：00時の間、Chaplanら（1994年）により記載された方法を用いて行った。ラットをプレキシグラス（Plexiglas）カゴの金網底の頂部に置き、10ないし15分間慣らした。該金網底からはその足に接近できる。試験した領域は、左後足の中央足裏であり、感受性の低いフットバッドは避けた。剛性が対数的に増加する一連の８本のフォン フライ毛（0.41，0.69，1.20，2.04，3.63，5.50，8.51および15.14グラム；ストルチング，ザ サード（Stoelting III）、米国）を足に触れさせた。フォン フライ毛は、金網床の下から足裏表面に垂直に、足に対して僅かなねじれが生じるに十分な力で当て、そしてほぼ６ないし８秒間保持した。足を急に引っ込めた場合、正反応とみとめた。毛を除いた直後のたじろぎもまた、正反応と考えた。移動は不明瞭な反応と考え、そのような場合は刺激を繰り返した。
試験プロトコル
動物を、FCA−処置グループについて術後１日目に、そして座骨カフグループについて術後７日目に試験した。50％引込み限界値を、ディクソン（Dixon）（1980）のアップ−ダウン法を用いて測定した。試験は一連の毛の真中の2.04ｇの毛を用いて始めた。上昇または下降の刺激を、常に連続的に与えた。初めに選択した毛にたいして足の引っ込み反応がないので、より強い反応を与えた。足の引っ込みがあったときは、次の弱い刺激を選んだ。この方法による最適限界値計算は、50％限界値の直ぐ近くの６回の反応が必要であり、これらの６回の反応の計数は、反応の最初の変化が起きたとき、例えば限界値を初めて越えたとき、始めた。限界値が刺激の範囲外にある場合、15.14（正常な感度）または0.41（最大に異痛）の値をそれぞれつけた。得られた正および負の反応のパターンを、次の取り決めを用いて表にした：Ｘ＝引っ込みなし；Ｏ＝引っ込みあり；50％引っ込み限界値は下記の式を用いて補間（内挿）した：
50％ｇ限界値＝10（Xf+κδ）／10,000
ここで、Ｘｆ＝使用しが最後のフォン フライ毛の値（log単位）；
κ＝正／負の反応パターンについての表の値（チャプラン外（1994年））；および
δ＝刺激間の平均差（log単位）。ここでδ＝0.224。
フォン フライ限界値を、チャプラン外、1994年、に従って、最大可能効果パーセント（％MPE）に換算した。％MPEを計算するために、下記の式を使用した：
0004324652.tif 000068
試験物質の投与
ラットに、フォン フライ試験の前に試験物質を（皮下内、腹腔内、または経口的に）注入した。試験化合物の投与とフォン フライ試験との間の時間は、試験化合物の性質によって変えた。
定義：
下記の略語は下記に指示の意味を有する：
Ac＝アセチル
Ar＝アリール
t-BOC＝第３級ブトキシカルボニル
t-Bu＝第３級ブチル
Et＝エチル
iPr＝イソプロピル
Me＝メチル
Ph＝フェニル
Pr＝プロピル
r.t.＝室温
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TMEDA＝N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン