(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉じた室と、
前記閉じた室の壁部分を構成する実質的に防水性の二酸化炭素透過性膜（３；１９；２４；３０；３７；４９）と、
前記室内部に収納される二つの電極（５、６；１３、１４；２０、２１；２８、２９；３２；３８；４６）と、
前記室内部に形成され、前記膜と前記二つの電極とを同時に接触させる実質的に電解質を含まない液体の膜（９；１７）と
を有する二酸化炭素センサーであって、
前記閉じた室は、二つの電極（５、６；１３、１４；２０、２１；２８、２９；３２；３８；４６）間の前記液体の膜（９；１７）を通る電気伝導路中で、前記電極の各々と接触している部分における前記液体の膜（９；１７）の電気抵抗が、前記二酸化炭素透過性膜（３；１９；２４；３０；３７：４９）と接触している部分における前記液体の膜（９；１７）の電気抵抗よりも小さくなるように構成されていることを特徴とする二酸化炭素センサー。
【請求項２】
電極（５、６；１３、１４；２０、２１；２８、２９；３２；３８；４６）に交流電位を印加し、それにより液体中に交流電流を生じさせるための手段（３１）、及び前記液体のコンダクタンスを示す信号を発生するための手段（３３−３６）を更に具え、然も、前記液体が二酸化炭素と反応してそのコンダクタンスを変化させ、前記交流電位を印加するための交流電流が２０〜１０，０００Ｈｚの周波数を有する、請求項１に記載のセンサー。
【請求項３】
室が円板状であり、少なくとも一部分が膜（１９；３７）により構成された一つの面を有し、更に前記センサーを測定対象の表面に取り付けるための表面取付け手段を具えた、請求項１又は２記載のセンサー。
【請求項４】
第一端部に鋭い体表面貫通部材（２６）を有する延在した本体部分（２５）を有し、前記第一端部から離れて室を有し、その露出壁の少なくとも一部分が膜（３０）により構成されている、請求項１又は２記載のセンサー。
【請求項５】
室が円筒状であり、少なくとも一部分が膜（４９）により構成された外側壁を有する請求項１又は２記載のセンサー。
【請求項６】
さらに、器官に取付けるためのカテーテルが備えられている請求項５記載のセンサー。
【請求項７】
人間以外の血管新生動物の体内のｐＣＯ2を決定する方法において、請求項１〜６のいずれか１項に記載のセンサー（１）を用いて前記体の一部位で二酸化炭素の分圧を決定することからなる決定方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のセンサーを用いることを特徴とする、生体外ｐＣＯ2を決定する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、二酸化炭素の分圧（ｐＣＯ2）、特に生体内又は生体外、例えば、体組織又は器官内又はそれらの表面、血液中、又は肺からの気流中の二酸化炭素分圧のためのセンサー及びｐＣＯ2を測定する方法に関する。
【０００２】
血流中の局部的縮小である虚血は、西洋の死亡の最もありふれた原因である。従って、例えば心筋梗塞、脳梗塞、及び一つ以上の器官への潅流低下を特徴とする症状が死亡率の主要因子になっている。
【０００３】
虚血の発見が間に合えば、虚血の逆転である再潅流は屡々可能である。従って、虚血の早期検出と、続く適切な化学的処置（例えば、血栓又は栓子を溶解する働きをするストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又はｔ−ＰＡのような薬剤の使用）、又は外科的介入は、患部器官のみならず患者の生命を救うことができる。
【０００４】
心電図（ＥＣＧ）を用いて虚血について心臓を連続的に監視することはできるが、他の器官がひどく虚血になり、何らかの症状が検出される前に回復不可能な障害を起こすことがある。実際、多くの器官は、それが虚血になった時「無症状」である。無症状の心筋梗塞の現象は、現在よく認識されている。更に、肝臓及び腎臓は、その器官傷害が回復不能になる前に症状を変化することなくひどく虚血になることがある。
【０００５】
器官の表面中、又はその上のｐＣＯ2と、その器官に虚血が存在することとの間には明確な関連性が存在することが知られている。組織代謝性アシドーシス、例えば、どの器官又は組織でも虚血で起きる無酸素代謝中、多量の二酸化炭素が形成される。ＣＯ2は、実際問題として自由に細胞膜を透過することができ、虚血ではＣＯ2を運び去る血流が存在しないか又は抑制されているので、虚血組織にはＣＯ2の蓄積が起き、虚血組織中又はその上のｐＣＯ2は増大する。一般に健康な体では血液（静脈血液）中の最大ｐＣＯ2は、７−１０ｋＰａであり、健康な（有酸素）組織の最大ｐＣＯ2は幾らか１〜６ｋＰａ高いが、最大値は器官毎に異なり、例えば、腎臓では８−１２ｋＰａ、肝臓では７−１１ｋＰａ、腸内漿液では８−１２ｋＰａ、腸内粘液では１２−１９ｋＰａである。酸素供給が臨界的酸素送達水準より低く落ちると、組織中で測定されるｐＣＯ2の値は３〜１０倍に上昇し、その上昇したｐＣＯ2水準が、無酸素代謝、従って、もし適切に行われれば、虚血の明確な指標を与える。
【０００６】
ｐＣＯ2のためのセンサーを入手することはできる。しかし、これらは一般に嵩ばっており、屡々比較的複雑なガラス電極を有し、簡単に安定した再現性のある読みを与えることができず（即ち、ドリフト問題の欠点を持ち）、再使用を要する程はなはだ高価であり、従って、繰り返し殺菌する必要がある。
【０００７】
従って、例えば虚血を検出するため、一般にｐＣＯ2を決定するのに用いることができる簡単で小さく、好ましくは使い捨て可能なセンサーが要求されている。
【０００８】
今度、我々は、ｐＣＯ2測定に特に適した簡単なセンサーを、特に虚血を監視するための技術の一部分として開発した。
【０００９】
従って、一つの態様として、本発明は、壁部分として実質的に防水性の二酸化炭素透過性膜を有し、二つの電極の入った閉じた室を具え、然も、前記室が前記膜と前記両方の電極と同時に接触することができる実質的に電解質を含まない液体の膜を有する二酸化炭素センサーを与える。
【００１０】
実質的に電解質を含まないとは、３７℃で、５ｍＭ塩化ナトリウム水溶液の重量モル浸透圧濃度(osmolality)以下、好ましくは５００μＭ塩化ナトリウム水溶液のそれ以下、さらに特別には１０-5〜１０-6ＭのＨＣｌ水溶液のそれ以下の重量モル浸透圧濃度を有することを意味する。
【００１１】
更に別の態様として、本発明は、第一電極、第二電極、二酸化炭素透過性膜、前記第一及び第二電極及び前記膜と電気的に接触する液体、前記第一及び第二電極に交流電位を印加して、前記液体に交流電流を生じさせる手段、及び前記液体のコンダクタンスを示す信号を発生する手段を具え、然も、前記液体が二酸化炭素と反応してそのコンダクタンスを変え、前記電位が２０〜１００００Ｈｚ、好ましくは１００〜４０００Ｈｚの周波数を有する、二酸化炭素センサーを与える。
【００１２】
更に別の態様として、本発明は、第一電極、第二電極、二酸化炭素透過性膜、前記第一及び第二電極及び前記膜と電気的に接触する液体、電極間の前記液体を通る電気伝導路中で前記電極の各々の所の液体の電気抵抗が、膜と接触している前記液体部分よりも小さくなるように前記液体を囲む室を、前記膜及び前記電極と一緒になって定める壁部材を具えた二酸化炭素センサーを与える。電極での抵抗に比較してこの増大した電気抵抗は、液体が膜と接触する領域で電極間の液体を通る電気伝導路の断面積を狭くすることにより達成することができ、例えば、電極間の伝導路の一部分について液体の深さを減少することにより、且つ（又は）各電極と液体との接触面積を比較的大きくすることにより達成することができる。
【００１３】
電極と接触する液体は水性であるのが好ましく、上で定義したように実質的に電解質を含まない水であるのが特に好ましい。ＣＯ2と反応し、例えば、イオンの生成又は中和により、コンダクタンスを増大又は減少する他の溶媒も同様に用いることができる。しかし、実際には、強酸（例えば、ＨＣｌ）を０．１〜１００μＭ、好ましくは０．５〜５０μＭ、さらに特別には約１μＭの濃度まで添加した、又は添加しない脱イオン水又は蒸留水が、特に良い機能を果たすことが判明している。この僅かな酸添加の働きは、液体のｐＨを６以下に維持し、ヒドロキシルイオンによりコンダクタンスに大きな影響が与えられるのを回避し、ｐＣＯ2の測定値の直線性を維持することにある。
【００１４】
本発明のセンサーには、２０〜１００００Ｈｚ、好ましくは５０〜４０００Ｈｚ、さらに特別には１００〜１２００Ｈｚの周波数を有する交流電位を電極に印加するように構成された電源が配備されているか、又はそれに接続することができる。２０Ｈｚより低い周波数では、ｐＣＯ2決定の感度が電気分極のために低くなり、更に装置の応答時間が過度に遅くなるのに対し、１０ｋＨｚより高い周波数では、漂遊キャパシタンス効果により感度が再び低下する。
【００１５】
特に高い精度のためには、電極を通る電位又は電流（従って、電極間の液体の抵抗又はコンダクタンス）を、電圧発生器の周波数と同じ周波数に設定したロックイン増幅器を用いて決定する。
【００１６】
更に、センサー又はセンサー＋検出器装置には、２０Ｈｚより小さい、好ましくは１５０Ｈｚより小さい周波数の電流を濾波する受動高域通過フィルタ（例えば、キャパシタ及びレジスタ）を組み込むのが好ましい。
【００１７】
電源はＡＣ電源、又は別法として、発振器と接続したＤＣ電源、即ちＡＣ電源を一緒に構成する組合せにすることができる。
【００１８】
電源は、電極間の液体を通る最大電流密度が５０Ａ／ｍ2以下、好ましくは３０Ａ／ｍ2以下、一層好ましくは２０Ａ／ｍ2以下、特に１０Ａ／ｍ2以下、最も好ましくは約１Ａ／ｍ2以下になるような電源が好ましい。２０Ａ／ｍ2以上の高電流密度値は、高い周波数、例えば１〜１０ｋＨｚでのみ用いるべきである。最大電流密度の最も低いものは、検出限界により決定されるが、１０-8Ａ／ｍ2まで低い値も使用することができる。最大電流密度の最も低いものは、一般に少なくとも０．１μＡ／ｍ2であろう。
【００１９】
そのような電流密度及び電圧周波数で操作し、適当な構造をとることにより、本発明のセンサーは、従来の装置とは異なって、電極の電気分極の結果として生ずる精度の大きな低下を何ら起こすことなく、ＣＯ2が移動して入る液体のコンダクタンス／抵抗を決定することができる。
【００２０】
電気分極効果は、液体と接触している電極の表面積を増大することにより、例えば、膜の面から隔たった所に配置されたウエル中に電極を設定することにより、或は平坦でない、例えば、粗い又は布状表面を持つ電極を用いることにより、かなり減少する。従って、一般にできるだけ大きな電極表面積：液体接触、できるだけ大きな膜表面積：液体接触、及びできるだけ大きな膜との接触面積に亘ってできるだけ浅い液体深さを持つことが望ましい。このようにして、応答時間を短縮し、電気分極を少なくし、一層低い周波数を用い、漂遊キャパシタンス効果をかなり減少することができる。
【００２１】
膜の所及び電極間の液体の抵抗は、電極間の膜を横切る液体溝を、例えば、そのような溝が、例えばエッチングにより形成された絶縁性室壁部分を横切って又はそれに隣接して膜を配置することにより、定める手段を利用して増大することができる。同様に、多孔質スペーサーを膜と室壁との間に配置して、液体の深さを定めることができる。
【００２２】
実際、そのようなスペーサーは、使用中に起きる圧力条件下で膜が充分可撓性で、膜の背後の液体深さが、測定されるコンダクタンスが圧力により変動するのに充分浅い場合に、使用することが重要である。しかし、可撓性ＣＯ2非透過性膜を使用した場合には、スペーサーを省略するか又は加圧で膜を変形することができる有孔スペーサーを使用することにより、例えば、生体内の圧力を測定する手段としてコンダクタンスの決定を用いることができる装置を与えることができる。
【００２３】
従って、別の態様として、本発明は、第一電極、第二電極、可撓性膜、好ましくはガス不透過性膜、及び前記電極と接触した電気伝導性液体を具え、然も、前記膜のコンダクタンスが該膜の圧力起因変形により変化する圧力センサーを与える。そのような圧力センサーは、本発明のｐＣＯ2センサーと同じ原理に従って構成し、操作することができる。
【００２４】
電源及び検出器回路は、もし望むならば、本発明のセンサー中に組込んでもよい。この場合には、センサーを導線（即ち、リード）の無いものにしたいならば、遠くから信号を検出できる手段、例えば送信機、例えばＲＦ送信機を配備するのが好ましいであろう。このようにして、センサーを、例えば危険な患者に埋め込むことができる。
【００２５】
本発明によるセンサーは、特に器官、管又は組織、例えば脳、心臓、肝臓、腎臓、腸、又は筋肉の表面上又はその中のｐＣＯ2（又は圧力）を測定するのに適した大きさ及び形状を有するように、容易に製造することができる。このことは、器官、管、又は組織の機能状態を、怪我した後の移植中及びその後の集中治療中に監視することができるようにし、従って虚血の早期発見を可能にするので、特に重要である。
【００２６】
更に別の態様として、本発明は、例えば人間又は人間以外の血管新生動物（例えば、哺乳類、鳥、又は爬虫類）の体内のｐＣＯ2を、例えば虚血を検出又は監視するために決定する方法において、本発明のセンサーを用いて前記体の一部位で二酸化炭素の分圧を決定し、それによって前記体内の虚血を検出することからなる決定法を与える。本発明の方法により決定される分圧は、定量された値であるか、又は単にｐＣＯ2が虚血又は非虚血を示す一つ以上の閾値より上であるか又は下であるか示すものであってもよい。それらの値は、ｐＣＯ2測定部位の位置により変化することがある。
【００２７】
本発明の方法は、一般に血液中、器官、管又は組織の上又は中、或は肺からの気流中のｐＣＯ2の決定を含んでいる。後者の場合、ｐＣＯ2センサーは体の中に挿入するか、又は別法として、体の中、即ち気道内に一端を挿入したホース中に入れてもよい。
【００２８】
本発明の方法は、ｐＣＯ2の一回の測定を行なってもよく、又は一層好ましくは特に危険な患者、例えば集中治療中の患者、器官又は組織移植手術を受けているか又はそれから回復しつつある患者、不安定な狭心症をもつと推定された患者、冠状動脈バイパス手術から回復しつつある患者、外傷（例えば、骨格筋）を患っている患者、又は循環血液量減少（例えば、急性循環不全）を患っている患者の連続的又は反復監視のために用いることができる。
【００２９】
本発明の方法で用いられるｐＣＯ2についての比較又は閾値は、センサーを用いて特定の身体部位の連続的又は反復監視で早期に検出される値にしてもよく、或はそれらは、匹敵する主体（例えば、同じ種族及び性及び同様な年齢及び体重の主体）の健康で、例えば虚血でない身体の匹敵する身体部位について検出された値でもよい。
【００３０】
センサーの基本的な部品は、電極室、電極室の壁の少なくとも一部分を形成するＣＯ2透過性膜、前記室内に表面を有する（又は、前記室に内部表面を与える）第一及び第二電極、及び電極室内で前記膜及び前記第一及び第二電極と接触する液体（一般に実質的に電解質を含まない水）である。センサーは、ＡＣ電源、コンダクタンス（又は抵抗）決定手段、信号発生手段（これは決定手段の一部でもよい）、及び場合により信号伝達手段を有するか又はそれらに接続することができる。更に、センサーは、場合により身体表面（例えば、器官、組織、又は管の表面）と接触させて保持するための表面取付け部材、或はセンサーを身体表面（例えば、器官、組織、又は管の表面）を通って導入するのに用いる表面貫通部材を有する。
【００３１】
本発明のセンサーの一つの態様として、二つの電極の第一は、中空円筒状部分を持ち、第二は前記第一の中空円筒の中に、好ましくはその軸の所又はその近辺に配置される。第二電極自身は、第一電極の円筒状部分の中に配置される非中空の円柱状部分を有するのが好ましい。第一電極が中空円筒状部分を有する場合、これは、もし望むならば、液体及び第二電極を収容し、少なくとも一部分がＣＯ2透過性膜で形成された壁を有する、閉じた電極室の壁を形成する。しかし、センサーは、二つの電極を囲み、好ましくはそれと同軸の別の円筒状壁を有するのが好ましい。
【００３２】
二つの電極の円筒状部分は、膜に面した末端が同軸状に接続されている。それらは、膜が非伝導性であるならば、その膜と接触していてもよいが、例えば、膜の変形を制限するか又は防止する働きをするスペーサーを用いることにより、それからは僅かに離れているのが好ましい。
【００３３】
第一電極は、好ましくは０．８〜２ｍｍ、一層好ましくは１．２〜１．６ｍｍの円筒状部分の外径を有する。第二電極は、好ましくは０．２〜０．６ｍｍ、一層好ましくは０．３〜０．５ｍｍの円筒状部分の外径を有する。室は、好ましくは中空円筒状になっており、０．５〜２０ｍｍ、一層好ましくは５〜１２ｍｍの内部長さ、及び０．８〜２．５ｍｍ、一層好ましくは１．４〜２．０ｍｍの内部直径を有する。
【００３４】
膜は、電極軸に対し実質的に直角に配置され、電極の円筒状末端から、例えば、０．０５〜０．５ｍｍ、好ましくは０．１〜０．２ｍｍ離れているのが好ましい。
【００３５】
液体フイルムは、膜が水平にされた時、膜を好ましくは０．０００５〜２ｍｍ、一層好ましくは０．００１〜０．５ｍｍの深さまで覆っている。
【００３６】
膜を水平にして保つことができない所でセンサーを使用したい場合には、室の内部深さを浅く保つのが好ましい。このようにして、液体膜は室を充填するか、又は殆ど完全に充填するので、センサーが保持される位置には関係なく膜及び両方の電極に接触する。
【００３７】
本発明のセンサーは、電圧又は電流アプリケーター及び測定機器に直接又は間接的に取付けることができる、二つの電極から出た電気リード線を有するのが好ましい。更に、液体フイルムを持たないセンサーを構成する場合、室に、液体を入れるための手段、例えば、密封可能な入口又はゴムストッパーのような貫入可能な自己密封性基体を配備する。センサーは、少なくとも一部露出しなければならない膜を例外として、もし望むならば、生物許容性保護材料、例えばケース又はフイルム被覆、好ましくは非伝導性材料によって取り巻いてもよい。同様に、センサーを血液ｐＣＯ2の連続的監視のために用いたい場合、その表面を凝集防止剤、例えばヘパリンで被覆してもよい。凝集防止剤被覆は、センサーを器官中に挿入し、凝固を起こすことがある場合に有利である。
【００３８】
液体フイルムを適所に有するセンサーを構成したい場合、電極は液体の抵抗率が貯蔵で余り変化しないように不活性材料からなるのが好ましい。適当な材料には、白金（特に白金黒）、ステンレス鋼、銀、アルミニウム、及び炭素、特に白金及びステンレス鋼（特に、センサーを印加磁場、例えば磁気共鳴映像装置内で使用したい場合には、非磁性ステンレス鋼）が含まれる。一般に溶媒和イオンを発生しない不活性電極が好ましい。外側電極の厚さ及び内側電極の直径は、使用した電極材料の強度に大きく依存する。両方の電極は、それら電極間のＤＣポテンシャルを回避するため、同じ材料からなるのが好ましい。
【００３９】
センサー中の液体は、二酸化炭素との反応（例えば、その中での溶解）で伝導度を変化することができるどのような液体でもよく、例えば、二酸化炭素を溶解してそれによりイオンを生成することができる極性プロトン性溶媒でもよい。水が好ましいが、低級アルカノールを用いてもよい。しかし、液体はできるだけ溶解イオン性物質を含まないのが好ましく、従って純粋な水、例えば２回蒸留水が最も好ましい。しかし、上で示したように、そのような純粋な溶媒には、例えば６以下のｐＨを維持するため、少量の強酸を添加するのが望ましい。液体の使用量は、好ましくはこのようにしてセンサーが外部ｐＣＯ2の変化に一層迅速に応答するように、できるだけ少なく維持すべきである。しかし、使用量は、好ましくは予め設定し、即ち、同様なセンサー群が夫々同じ量の液体を含むようにすべきである。製造されたままのセンサーでは、室中のガスは本質的にＣＯ2を含まないのが好ましく、例えば、液体は窒素が充填された頂部空間を有する。使用する前、センサーは消毒され、ＣＯ2濃度を上昇する不測の露出が起きないように、容器を気密な、例えば箔で包装しておくのが好ましい。容器中の雰囲気も、好ましくは蒸発を防ぐように、水蒸気で飽和しておくべきである。
【００４０】
膜は、ＣＯ2に対し透過性で、本質的に液体の溶媒、電解質及び水には不透過性であるどのような材料でもよい。テフロン（登録商標名）、シリコーンゴム、ポリシロキサン、又は他の絶縁性重合体フイルムを、例えば、０．５〜２５０μｍの厚さで用いることができる。膜が厚くなる程、一般にセンサーの応答時間は遅くなる。しかし、膜が薄くなる程、不均一性、或は削孔又は他の損傷の危険が大きくなる。一般に、膜は、血液中又は気流中のｐＣＯ2測定のためには、薄い方がよい。厚い膜は、器官中のイオンによるキャパシタンス効果を減少する。本発明のどの態様でも、センサー中の液体と接触する膜に隣接して、第二の（即ち、更に別の）ＣＯ2透過性膜を取付けるのが好ましい。二枚の膜の間には、空気（又は他のガスの）間隙（場合によりガス透過性スペーサーを含む）が存在するか、又は一層好ましくはゲル、特に、外部膜又はその中の孔又は欠陥を通って間隙へ入ってくる陽イオン又は陰イオンと結合する働きをする金属イオン封鎖剤（例えば、キレート剤）を含むゲルを存在させてもよい。そのような二重の膜構造も、器官中のイオンのキャパシタンス効果を回避し、不測の内部膜削孔の危険を減少し、その結果、器官のｐＣＯ2測定に一層薄い膜を用いることができる。しかし、膜は、血液又は気流中のｐＣＯ2測定のためには、約０．５〜１０μｍ、好ましくは約１μｍ、器官のｐＣＯ2測定のためには、１〜５０μｍ、好ましくは約２〜４０μｍであるのが便利であろう。虚血検出のためには、１０分位の長い応答時間でも許容可能であることが認められるであろう。
【００４１】
本発明のセンサーの室の壁は、どのような適当な材料、例えばプラスチックからなっていてもよい。材料は、消毒で通常用いられる条件、例えば、放射線（例えば、γ−放射線）消毒、又は熱（例えば、オートクレーブ消毒で用いられているような約１２１℃の温度を用いた）消毒で用いられる条件に耐えることができるのが好ましい。熱消毒の場合、液体は、一般に消毒後のセンサー中に殺菌充填する。室の壁及び膜は同じ材料、例えば、自己支持性の壁及び比較的薄いガス透過性末端膜を持つように加工されたテフロンからなっていてもよい。
【００４２】
更に好ましい態様として、本発明のセンサーは、液体の入った室の一面を与えるＣＯ2透過性膜を有し、この場合、液体の入った体積は、膜、第一電極、第二電極、及び絶縁性壁部材によって定められ、その壁部材、電極及び膜は、（ｉ）液体の膜接触部分の所の液体の（電流の方向を横切る）小さな断面積、（ii）液体の大きな表面積の膜接触部分、及び（iii）比較的大きな電極：液体接触部分を定める。これは、液体抵抗が電極に隣接した部分よりも電気伝導路の膜隣接部分で高くなっているように、膜に一層近接させた中心絶縁体部分を有する絶縁体中のウエル（このウエル間に溝が付けられていても、いなくてもよい）中に電極を入れることにより達成することができる。この目的のため、電極を、電極：絶縁体サンドイッチ構造内の層として形成するか、又は絶縁性基体の溝又はくぼみ中に入れた導線又は堆積物として形成するのが便利である。
【００４３】
本発明のセンサー装置は、このように呼吸ホース中、脈管中、又は器官、組織、管の表面上又は中へ挿入するのに充分小さく作ることができる。それは安く、簡単で、一回だけ使用する用途（即ち、使い捨て用）に用いることができ、別法として、それは消毒して、再使用してもよい。ｐＣＯ2変化に対する応答時間は早く（例えば、１０分、好ましくは５分、一層好ましくは３０秒以下）、従来の血液ガス電極で起きるドリフトの問題はなくなる。従って、この装置は臨床的環境に非常に適している。
【００４４】
センサーを再使用したい場合には、膜及び電極は、液体を取り替えることができるように分離することができるのが好ましい。従って、例えば、身体と、室の取り外し可能な密封嵌合末端キャップとの間に配置される円板の形にすることにより、膜は取り替え可能にすることができる。この態様では、使用した後に再び使用するとき、末端キャップ及び膜を取り外し、溶媒を取り替え、末端キャップ及び膜円板を（二つの部品又は一体的ユニットとして）再び取り付ける。この手順中又はその後で、センサーを消毒する。しかし、センサーは一回の使用で、捨てることができる可能な装置であるのが好ましいであろう。
【００４５】
ｐＣＯ2の生体内測定のためには（生体内血液ガス測定を別として）、商業的に広く利用できる技術は未だ開発されていない。幾つかの技術が動物実験（ＩＳＦＥＴ電極、赤外線吸収、その他）で試みられているが、それらは全て欠点を有する。（ＩＳＦＥＴ電極は人間にも用いられているが、満足な結果は得られていない）。欠点の中には、大きさ、ドリフト発生、及び大きな製造コストがある。これに対し、本発明のセンサーは、安く製造でき、最小限のドリフトしか起こさず、適切な品質の脱イオン水を用いれば、較正は不必要である。少量の水及び好ましくはカルボニックアンヒドラーゼ(Carbonic anhydrase)を用いると、それらは最終呼気ｐＣＯ2を測定するのに充分速くなる。センサーは小さくすることができ、呼吸ホースの中の主流中に入れることができる。従って、現在殆どの技術で行われているような、ベンチレーターホース(ventilator hose)からガスを吸引除去する必要はない。このことは、決定的な利点であり、特に呼吸体積が小さい子供を監視するのに有利である。このように、本発明のセンサーは、生体外、生体内、及び最終呼気のｐＣＯ2測定に適用することができる可能性を有する。それらは共にベンチレーター監視、血管内ｐＣＯ2測定、及び器官レベルでの虚血の発見に用いることができる。
【００４６】
生体内及び生体外での使用の他、本発明のセンサーは、ｐＣＯ2測定が望まれる他の状況で用いることができ、生きている被験者を伴わない特別な使用、例えばガス又は液体中、例えば飲料又は排ガス中のｐＣＯ2の生体外（ｖｉｔｒｏ）測定で用いることができる。更に別の特徴として、本発明は、本発明によるセンサーを用いてそのような生体外使用でｐＣＯ2又は圧力を測定する方法を与える。
【００４７】
本発明のセンサーは、問題の組織、管、又は器官の表面に適用し、その組織、管、又は器官のｐＣＯ2を決定することが、特に好ましい。これは、心臓、肝臓、腎臓、脳、腸、及び筋肉のような組織、管、又は器官からｐＣＯ2が拡散するので、可能になる。これらの目的から、センサーは表面取付け手段を有するのが望ましい（例えば、器官、組織、又は管の表面に縫合されてもよい可撓性又は有孔フランジ；フランジを有する可撓性組織接着剤；調節可能なクリップ；可撓性鉤；等）。この態様では、電極室は円板の形をしていて、ＣＯ2透過性膜がその円板の面の一つになっているのが好ましい。そのようなｐＣＯ2センサーは、それ自身新規であり、更に本発明の態様を形成する。この態様として、本発明は一つの面が少なくとも一部分ＣＯ2透過性膜によって与えられている円板状電極室を有するｐＣＯ2センサーを与え、そのセンサーは、更に表面取付け手段を有する。
【００４８】
別法として、センサーを体の表面（例えば、器官、組織、又は管の表面）を通って挿入したい場合、表面貫通部材、例えば、長い鋭い先端のセンサーの軸内に電極室を有する部材が配備されているのが便利である。そのようなセンサーも新規であり、本発明の更に別の態様を形成する。この態様として、本発明は、長い本体部分を有し、その第一端部に鋭い体表面貫通部材を有し、露出壁の少なくとも一部分がＣＯ2透過性膜によって与えられている電極室を前記第一端部から離れた所に有するｐＣＯ2センサーを与える。
【００４９】
本発明のセンサーは、比較的安価であり、従って、従来のセンサーとは異なって使い捨て装置にすることができる。更に、電極室は、困難なく極めて小さくすることができる（小型化が克服できないインピーダンス問題を引き起こす従来法のガラス電極を有するセンサーとは異なる）。
【００５０】
本発明のセンサー装置を用いてｐＣＯ2を決定する機構は簡単である。純粋プロトン性溶媒、例えば水では、イオン性物質が少ないため抵抗は大きい。ＣＯ2を添加すると、Ｈ+及びＨＣＯ3-イオンを（水と共に）形成し、それにより電気抵抗の低下を与えることになる。センサー中の抵抗の減少の原因になる唯一の因子は膜を通過するＣＯ2なので、抵抗の変化はｐＣＯ2の測定を可能にする。（一方、本発明の圧力センサーでは、抵抗の変化は、圧力で引起こされた膜の変形による液体を通る電気伝導路の断面積の変化により生ずる）。
【００５１】
Ｈ2Ｏ＋ＣＯ2からＨ+＋ＨＣＯ3-への平衡定数から、ＣＯ2濃度はαｐＣＯ2（ここでαは２５℃で０．３１０）に等しい。プロトンについての電気伝導度は、ＧH+＝３４９．８Ｓ.ｃｍ2／モルであり、ヒドロキシルイオンについてはＧOH-＝１９８．３Ｓ.ｃｍ2／モルであり、炭酸水素イオンについてはＧHCO3-＝４４．５Ｓ.ｃｍ2／モルである。Ｈ+とＯＨ-の濃度変化は逆であり、Ｈ+とＨＣＯ3-の濃度はｐＣＯ2に正比例する。従って、溶液の全コンダンタンスはｐＣＯ2に効果的に比例する。なぜなら、ＯＨ-の寄与は極めて小さいからである。溶液の伝導度Ｇsolutionは、
Ｇsolution＝ΘH+［Ｈ+］ＧH+＋ΘOH+［ＯＨ-］ＧOH-＋
ΘHCO3-［ＨＣＯ3-］ＧHCO3-
（式中、ΘH+、ΘOH-、及びΘHCO3-は、三つのイオン物質の活性度係数である。）
により与えられる。
【００５２】
下の表１は、例として、測定ｐＣＯ2及びｐＨ値、及び対応するＨ+、ＯＨ-及びＨＣＯ3-濃度の計算値を示し、ｐＣＯ2の増大と共に、Ｈ+及びＨＣＯ3-が増大することを示している。
【００５３】
【表１】
0004356826.tif 000002
〔ｐＣＯ2及びｐＨは標準血液ガス分析器、ＡＢＬ（登録商標名）装置６２５で３７℃で測定した。〕
【００５４】
電気伝導度を、本発明のセンサー中の溶媒フイルム中で測定する。これは、電極に一定電圧（又は電流）を印加することにより行ない、ＣＯ2が膜を通って溶媒中に入った時の伝導度の変化に相当する電流（又は電圧）変化を測定することにより行うことができる。しかし、一定のピーク値を有する交流正弦波作動電圧を印加し、二つの電極間の電圧降下を測定するのが好ましい。その時、溶液伝導度は、電極を通過する電流を、二つの電極間の電圧降下で割ったものに等しい。
【００５５】
本発明の態様を、次に図面を参照して更に説明する。
【００５６】
図１に関し、２．０ｍｍの外径及び１  ｍｍの内径及び３ｍｍの長さを有するステンレス鋼からなる円筒状ケース２を有するセンサー１が示されている。ケース２は、下端がテフロン膜３で、上端がキャップ４で密封されている。ケース２内に二つの電極５及び６（例えば、炭素電極）及び絶縁電極ホールダー７が配置されている。内部電極６は、０．４ｍｍの外径を有するが、外側中空円筒状電極５は、０．０１ｍｍの肉厚及び１．４ｍｍの外径を有する。電極ホールダー７は、絶縁体１０によって相互に絶縁された部分を有し、二つの電極を保持し、リード線８に接続されており、そのリード線はキャップ４を通って電流／電圧アプリケーター及び測定装置（図示されていない）に達している。
【００５７】
膜３を覆って、２回蒸留水の０．００１ｍｍ深さの薄い膜９が存在する。これは、覆い膜の内側にキプロファン（透析膜）（又は一層好ましくはプラスチック網）の１μｍ多孔質スペーサーを配置することにより達成することができる。
【００５８】
図２に関し、図１のセンサーと共に用いられるｐＣＯ2測定回路が示されている。センサー１を試験物質中に浸漬した時、周波数１ｋＨｚのＡＣ電流を電極５及び６に印加する。（ＡＣ電流の使用は電気分解を回避する）。
【００５９】
図１のセンサーを、希望のｐＣＯ2値が得られるまで、異なった時間、２回蒸留水に１００％ＣＯ2ガスを気泡として通すことにより生じた異なったｐＣＯ2値（ＡＢＬ装置６２５血液ガス装置で決定した）と共に、水を用いて生体外試験を行った。
【００６０】
図２の回路と組合せたロックイン増幅器（ＳＲ８５０）を用いて測定を行った。この回路の第一段階には、ＤＣ信号を除去するための高域通過フイルター（１５０Ｈｚ）が含まれていた。第二段階は、次の式に従って、測定値の解像力を増大するためのＡＣ増幅である：
増幅＝Ｒ2／Ｒ3＋１
【００６１】
信号発生器からの入力電圧は６ｍＶであり、レジスタＲ1、Ｒ2、及びＲ3の値は、夫々１ＭΩ、５０ｋΩ、及び１０ｋΩであった。
【００６２】
出力電圧を、６〜３１．５ｋＰａの範囲で異なったｐＣＯ2値で測定した（上の表１参照）各値について測定を６回繰り返し、再現性を確かめた。測定中、電流密度は１〜１７μＡ／ｃｍ2で変化し、これは電極直線性の限界内にあった。ｐＣＯ2に対してプロットした測定出力電圧を図３に示す。
【００６３】
ｐＣＯ2の関数としてコンダクタンスを、電極を通る電流を、その電極についての電圧降下で割ることにより計算し、図４に示す。上で与えたＧsolutionの値についての式を適用し、コンダクタンスの理論的（★）及び平均（●）測定値を比較した（図５参照）。図から分かるように相関関係は良好である。
【００６４】
本発明のセンサーの更に別の態様を図面の図６Ａ及び６Ｂに示す。この態様では非伝導性材料（例えば、珪素又は一層好ましくはガラス）の基体１１を、液体囲み領域１２の表面を与えるように形成し（例えば、機械加工又はエッチングによる）、その領域の上又はその近辺に第一及び第二電極１３及び１４を、導線又は印刷又は蒸着伝導体として配置又は蒸着する。液体囲み領域は、凹所を有し、その中に電極が配置され、液体の深さが、介在する領域中よりもこれらの場所の方が深くなっているようにするのが望ましい。電極はリード線１５及び１６により電源（図示されていない）に電気的に接続されており、それらリード線は液体囲み領域中の電流が、それら電極へ行くリード線の間よりもむしろ電極の間及び液体１７を確実に通るようにするため、絶縁体（図示されていない）によって覆われている。電極は、基体１１の表面に対し、平行に１〜３ｍｍの幅になっているのが好ましく、例えば白金、例えば白金黒、又は銀又はアルミニウムから形成されていてもよい。基体は適当な深さ、例えば、３〜５０ｍｍのものでもよい。図示したように同心状になっている電極間の間隙は少なくとも０．５ｍｍ、例えば、０．５〜３ｍｍであるのが好ましい。基体表面の上には多孔質スペーサー層１８、例えば、キプロファン膜（又は一層好ましくはプラスチック網）が配置され、それはミクロン範囲の大きさ、例えば、１μｍの厚さを有する。これは、電極間の基体表面、場合により外側電極１３の外側の基体表面に接触しているのが好ましい。このスペーサーは、液体１７を含むと共に、基体表面と、スペーサー上に配置されたＣＯ2透過性膜１９との間に一定した深さの液体を維持する働きをする。その周辺に、膜１９が基体１１に直接又は間接的に密封されており（図示されていない）、液体囲み室を定める。膜１９はテフロン又はポリシロキサンからなるのが便利であり、適切には０．５〜２５０μｍの厚さ、好ましくは１〜５０μｍの厚さを有する。
【００６５】
本発明のセンサーの更に別の態様が図７Ａ及び７Ｂに示されており、この場合第一電極及び第二電極２０及び２１は基体（例えば、ガラス、珪素、又はテフロンからなる）２２中、例えば機械加工又はエッチングされた溝中に、或はサンドイッチ状構造体として配置されている。電極は平行で、好ましくは長さが約１ｍｍであり、少なくとも１ｍｍ、例えば１〜３ｍｍ離れているのが好ましい。電極間の基体は、電極に比較して高くなっているのが好ましく、電極を越えた基体の表面と同じ高さになっているか、それよりも僅かに低くなっているのが便利である。基体と電極の上に、多孔質スペーサー２３、例えば、１μｍの厚さのキプロファン膜（又は一層好ましくはプラスチック網）が配置され、スペーサーの上にはＣＯ2透過性膜２４、例えば１μｍ厚さのテフロン膜が配置され、密封されている。ＣＯ2透過性膜、基体及び電極によって定められた室には、実質的に電解質を含まない水で、ＨＣｌを添加することにより７より僅かに低いｐＨに調節された水が充填されている。
【００６６】
本発明により圧力センサーを製造するためには、スペーサー２３を省略するか又は電極間の基体の部分の上に孔を開け、ガス透過性膜２４をガス不透過性膜で置き換える。この態様では、電極間の基体表面は、ガス不透過性膜の内側表面から０．５〜２μｍ離れているのが好ましい。
【００６７】
図８には、本発明による体表面（例えば、器官表面）貫通センサーが示されている。このセンサーは、一端が鋭い貫通部分２６になっていて、電源（図示されていない）に接続される導線（リード線）２７が他端に接続されているプラスチック材料からなる湾曲した長い本体部材２５を有する。本体部材の中心部分には、二つの電極２８、２９が配置されており、それらは導線２７に電気的に接続され、スペーサー（図示されていない）及びＣＯ2透過性膜３０（取り外して示されている）により覆われている。電極／スペーサー／膜組立体は、図７に関し、上で述べたように構成されているのが典型的である。
【００６８】
本体部材は、典型的には長さが２〜６ｍｍであり、通常そのようなセンサーの配列体が一つ以上手術中に器官の表面中に配置され、リード線が皮膚中の、一般に手術後の排液管内又はそれに隣接した所の切開手術部を通って一緒に出ている。患者の監視を止める場合、導線２７を体の外へ穏やかに引くことによりセンサーを簡単に取り出すことができる。
【００６９】
図９は、本発明のセンサーを操作するのに適したエレクトロニクスの模式的図である。ＡＣ電流は、正弦波発生器３１により発生させ、ｐＣＯ2センサー電極３２の一つ及び移相器３３へ送る。他のｐＣＯ2電極３２からの信号を低ノイズ増幅器３４へ送り、そこから位相検出器３５へ送り、その位相を、移相器３３によって発生した基準信号の位相と比較する。増幅された信号の位相成分から、望ましくない成分を排除し、増幅された信号の残りの部分を信号フイルター３６へ送り、低周波成分を除く。濾波された信号はｐＣＯ2（又はコンダクタンス）に比例し、記録又は更に操作するため、例えば、チャート記録器、コンピューター又はデーターロガー(data logger)により操作するために送る。
【００７０】
図１０Ａ〜１０Ｃに示したｐＣＯ2センサーは、緊密に張られたＣＯ2透過性膜３７及び二つの電極３８を有し、それらは導線３９により外部感応エレクトロニクス（図示されていない）に接続されている。膜３７は、グリット４０に対して取付けられており、そのグリットは多数の孔を有し、それを通って膜３７を通過したＣＯ2が移動することができる。グリット４０の孔の中の水は、伝導度測定に影響を与えない。グリット４０は膜３７のための機械的支持を与え、センサー中の水の圧力変化を、ＣＯ2がそれを通過するようにしながら防止する。
【００７１】
センサーには、覆い部分４１が与えられており、それは中に二つの充填剤孔４２を有し、それを通って二回蒸留水が通過し、各電極３８上の水室４３を充填することができる。水室４３の間に且つ覆い部分４１とグリット４０との間にブリッジ室４４が定められており、水室が充填される時に水がそれに充填され、膜３７を通過するＣＯ2を吸収するための比較的小さい体積／大きな表面積の領域を与える。ブリッジ室４４を与えることにより感度の高いセンサーを与えることができる。なぜなら、ブリッジ室４４中の水は、センサー使用中に電極３８間の伝導路を形成し、この領域の比較的小さい体積及び大きな表面積が膜３７を通過するＣＯ2により比較的大きな伝導度の増加を確実に与えるからである。
【００７２】
しかし、図１０Ａ〜１０Ｃに示した構成の主たる利点は、電極と接触する水の表面積が比較的大きく、電気分極効果を減少することである。
【００７３】
水室４３は、ブリッジ室４４の水平レベルより上に伸びていることに注意すべきである。これにより水中のどの気泡も水室４３中に維持され、ブリッジ室４４中の水の伝導度に影響を与えない。
【００７４】
図１１に示したｐＣＯ2センサーは、二酸化珪素と一緒に結合された珪素層からなり、銀／アルミニウム電極３８を有する。このセンサーの構造は、図１０Ａ〜１０Ｃのセンサーの構造と同様であり、対応する部品には同じ参照番号が用いられている。
【００７５】
図１２は、本発明によるｐＣＯ2センサーのためのセンサーエレクトロニクスに対する改良型の模式的図を示している。ｐＣＯ2センサーは、電極と水中イオンとの電解効果により小さなＤＣ電圧を発生することが認められている。しかし、ｐＣＯ2センサーを通る信号を予め増幅することにより、センサーを通るＤＣ電流を、電極が劣化してセンサーのドリフトを生ずるような程度まで増大することがある。
【００７６】
図２に示した基本的構成では、キャパシタＣ１はセンサー及び前置増幅段階を通過するＤＣ電流をブロックする働きをし、ドリフト問題が発生するのを防ぐ。しかし、キャパシタは、ロックイン増幅器により測定される検出信号のエラーを起こすことがある、ＡＣ信号への余計な位相付加を与える結果になる。更に、大きなキャパシタは、アプリケーションズスペシフィック集積回路（ＡＳＩＣ）に組み込むことは困難である。
【００７７】
図１２は、サーボ機構の形で図２のキャパシタ構成に変わるものを模式的に示している。この構成によれば、前置増幅器の出力を低域通過フイルターを通ってその入力側へ戻す。従って、出力のＤＣ成分だけがフィードバックされ、ｐＣＯ2センサーを通って引き出されたＤＣ電流を相殺する。このようにして、電極を劣化するｐＣＯ2センサーを通るＤＣ電流が存在しないようにすることができる。
【００７８】
図１３は、上に記載した低域通過フイルター・フィードバックを実施するために構成した回路図を示す。交流基準電圧をコネクタＴＰ５に入力し、ロックイン増幅器への出力電圧はコネクタＴＰ４での出力である。ｐＣＯ2センサーは部品ＣＮ２として示されており、負荷抵抗Ｒ２を有する回路の入力と出力との間に直列に入っている。演算増幅器Ｘ１−Ａを、その反転入力及び出力が、負荷抵抗Ｒ２と平行になるように接続する。
【００７９】
演算増幅器出力電圧ＶOUTのＤＣ成分を、１Ｈｚのカットオフ周波数を用いた低域通過フイルター装置（Ｒ６、Ｘ１−Ｂ、Ｃ２、Ｒ５）により、演算増幅器Ｘ１−Ａの非反転入力へ送る。従って、出力電圧ＶOUTがＤＣ成分を含む場合、低域通過フイルターを通る正のフィードバックは、出力電圧ＶOUTを上昇させる。これは負荷抵抗Ｒ２を通る電圧を増大し、それが演算増幅器Ｘ１−Ａの反転入力での電圧を上昇し、前記上昇した出力電圧を補償する。従って、この構成は常に演算増幅器Ｘ１−Ａの入力での電圧を等しくする傾向をもち、１Ｈｚ以下の周波数で演算増幅器Ｘ１−Ａからの出力電圧ＶOUTは演算増幅器の反転入力の電圧に等しくなることが判るであろう。従って、フィードバック抵抗Ｒ２を通る電圧は１Ｈｚ以下の周波数で零になり、ＤＣ電流はその入力からは出ない。従って、全てのＡＣ電流は位相シフトを起こすことなく送られ、１Ｈｚ以下の周波数は実質的に零のレベルまで減衰する。
【００８０】
図１３に示した構成は、大きなキャパシタを必要とせず、従って、ＡＳＩＣの一部として容易に形成することができるという利点を有する。従って、好ましい態様として、センサーを通る低周波、例えばＤＣ成分を実質的に消すためにセンサーからの出力電圧の低周波、例えばＤＣ成分をフィードバックするためのフィードバック構造をセンサーが有する。
【００８１】
図１４Ａ及び１４Ｂに示したセンサーは、円筒状形態を有するが、他のｐＣＯ2センサーの態様に関連して記載したのと同じ原理で作動する。センサーは、二つの環状電極４６を取付けたプラスチック芯４５を有し、その電極は外部感応回路（図示されていない）に導線４７により接続されている。導線４７は、混信を防ぐため遮蔽されている。
【００８２】
外側円筒４８は、その中に多数の孔を有し、図１０Ａ〜１０Ｃに示したグリッド４０と同じやり方で働き、ガス透過性膜４９を支持する。リング５０は、膜４９、円筒４８、及びプラスチック芯４５をセンサー中の適所に保持する。図１４Ｂに示されているように、センサーはカテーテル中に収納するように考えられており、それにより問題の器官に表面から挿入することができる。カテーテルを生物相容性にするため、ポリエチレンで被覆してもよい。
【００８３】
脱イオン水の測定用フイルムは、プラスチック芯４５と膜４９との間に配置されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明によるセンサーの模式的断面図である。
【図２】  図１のセンサーのための測定回路の回路図である。
【図３】  ｐＣＯ2に対し図１のセンサーの測定出力電圧をプロットしたグラフである。
【図４】  ｐＣＯ2に対し図１のセンサーの測定コンダクタンスをプロットしたグラフである。
【図５】  ｐＣＯ2に対する測定及び理論的値をプロットしたグラフである。
【図６】  図６において、図６Ａ及び図６Ｂは、本発明による第二ｐＣＯ2センサーのばらばらにした模式的断面図である。
【図７】  図７において、図７Ａ及び図７Ｂは、本発明による第三ｐＣＯ2センサーのばらばらにした模式的断面図である。
【図８】  器官表面を通って挿入するのに適した形態の、本発明によるｐＣＯ2センサーの模式的図である。
【図９】  本発明によるｐＣＯ2センサーを操作するためのエレクトロニクスの模式的平面図である。
【図１０】  図１０において、図１０Ａ〜図１０Ｃは、本発明による第四ｐＣＯ2センサーの側断面図（図１０Ａ）、上から見た断面図（図１０Ｂ）、及び下から見た断面図（図１０Ｃ）である。
【図１１】  本発明による第五ｐＣＯ2センサーの側断面図である。
【図１２】  本発明によるセンサーのための感応エレクトロニクスの構成の模式的図である。
【図１３】  図１２の感応エレクトロニクスの一態様を示す回路図である。
【図１４】  図１４において、図１４Ａ及び図１４Ｂは、本発明による第六ｐＣＯ2センサーの断面図及び斜視図である。
【図１】
0004356826.tif 000003
【図２】
0004356826.tif 000004
【図３】
0004356826.tif 000005
【図４】
0004356826.tif 000006
【図５】
0004356826.tif 000007
【図６】
0004356826.tif 000008
【図７】
0004356826.tif 000009
【図８】
0004356826.tif 000010
【図９】
0004356826.tif 000011
【図１０】
0004356826.tif 000012
【図１１】
0004356826.tif 000013
【図１２】
0004356826.tif 000014
【図１３】
0004356826.tif 000015
【図１４】
0004356826.tif 000016