(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物に基づく水溶液の状態にある安定化された製薬学的組成物であって、少なくとも化学量論量のメタンスルホン酸または塩酸と該水溶液の濃度を調整するのに適する量の水を含んでなり、かつ、水溶液のｐＨが３．５ないし５の範囲内であることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１記載の安定化された製薬学的組成物であって、凍結乾燥物を調製するために該水溶液がさらに凍結乾燥されることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１または２記載の製薬学的組成物であって、該水溶液のｐＨが３．５ないし５の範囲内になるように調整するために過剰のメタンスルホン酸または塩酸を含んでなることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかに記載の安定化された製薬学的組成物であって、等張化剤及び／または他の製薬学的に許容しうる添加剤も含んでなることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の安定化された製薬学的組成物であって、該水溶液中のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度が５ないし２５０ｍｇ／ｍｌの間であることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項２ないし５のいずれかに記載の安定化された製薬学的組成物であって、該水溶液中のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度が５ないし２５０ｍｇ／ｍｌの間であり、そして該水溶液が凍結乾燥されるときには凍結乾燥物中の有効成分の濃度が５ないし９５％の間であることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の安定化された製薬学的組成物であって、凍結乾燥物中のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度が２０ないし９０％の間であることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の安定化された製薬学的組成物であって、該水溶液のｐＨが３．５であることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれかに記載の安定化された製薬学的組成物であって、水溶液のｐＨが４．５ないし５の範囲内であることを特徴とする、上記製薬学的組成物。
【請求項１０】
キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩酸を同時にまたは連続して水に溶解し、次にそのｐＨを３．５ないし５の範囲に調整することを特徴とする、請求項１記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１１】
メタンスルホン酸または塩酸で酸性化した水にキヌプリスチン、次いでダルホプリスチンを連続して溶解し、その後そのｐＨを３．５ないし５の範囲に調整することを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１記載の方法であって、得られた溶液を続いて凍結乾燥及び／または冷凍することを特徴とする、上記方法。
【請求項１３】
請求項１ないし９のいずれかに記載の安定化された製薬学的組成物の製造のためのメタンスルホン酸または塩酸の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明はシネルシドR（ＳｙｎｅｒｃｉｄR）（商標）のキヌプリスチン及びダルホプリスチン成分の非経口投与のための安定化された製薬学的組成物に関する。
一般式：
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のプリスチナマイシンＩ誘導体及び構造：
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のプリスチナマイシンII誘導体とそれらの組み合わせは特許出願ＥＰ２４８，７０３に記述されている。
プリスチナマイシンＩの誘導体のキヌプリスチン及びプリスチナマイシンIIの誘導体のダルホプリスチンはシネルシドRの成分である：
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シネルシドR（キヌプリスチン／ダルホプリスチン）は注入可能な３０／７０の組み合わせであり、その抗菌活性は、特にバンコマイシン耐性微生物に関して、多数の公開物に記述されている［Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、２９、１０２２−１０２６（１９９５）；Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、１、２２３−２３４（１９９５）］。
単離されたキヌプリスチンまたはダルホプリスチン成分は塩状態で可溶化することができる。
しかしながら、組み合わせたものを溶解しなければならないということは多数の問題、特に各々の成分に適すことができる塩形成剤を見いだすという問題を有する。さらに、最初に固定された有効成分の投与量が薬剤の耐用年数中一定であるように製薬学的組成物が安定性を示すことを確かめることが必要である。キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせを含んでなる安定化された製薬学的組成物の構成、溶液及び／または溶液から調製された凍結乾燥物の安定性は製造に関する重大な問題を有しており、そのために、貯蔵、従って販売することができる薬剤を製造するためにそれらを用いる見込みが問題視されることがある。これは特に分解不純物の著しい出現のためである。
今回、［３．５；５］の範囲内のｐＨで、少なくとも化学量論量のメタンスルホン酸または塩酸の使用によりキヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせを含んでなる製薬学的組成物を安定化することが可能であることが見いだされた。従って、［３．５；５］の範囲のｐＨを有するメタンスルホン酸または塩酸に基づく溶液は工業的製法の製造に対して十分に安定であり、そして状況により凍結乾燥物、凍結乾燥後の再構成溶液及び／または冷凍溶液をもたらし、それらは安定であるので市販する目的及び／または治療用途で貯蔵できる。
本発明の安定化された製薬学的組成物は特に
-ダルホプリスチン及びキヌプリスチン；
-添加されるダルホプリスチン及びキヌプリスチンの合計に関して少なくとも化学量論量のメタンスルホン酸または塩酸；
-必要な場合、このように形成された溶液のｐＨを［３．５；５］の範囲に調整するための過剰のメタンスルホン酸または塩酸；
-場合により、等張化剤及び／または他の製薬学的に許容しうる添加剤；
-溶液の濃度を調整するために適当な水の量
を含んでなる水溶液である。
このようにして得られた溶液は安定化されるという利点を示す。
本発明の別の態様として、温度を下げて水を除いた後、通常の技術の適用によりそれらを凍結乾燥することができる。注入時にそれらを水に再溶解することができる。本発明のさらに別の態様として、それらを冷凍することもできる。
得られた組成物を凍結乾燥する場合、後者を適合し且つ製薬学的に許容しうる注入可能なあらゆる媒質中で使用時に溶液に再溶解することができる。例えば、注入可能製剤用の水または注入溶液（特に、グルコース溶液もしくは塩化ナトリウム）に凍結乾燥物を都合よく再溶解することができる。溶液が冷凍されている場合（例えば、冷凍バッグ）、使用時にそれを解凍することができる。別の方法として、凍結乾燥物を希薄溶液（好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ未満の有効成分を含有する）に再溶解することもでき、該溶液を使用時まで貯蔵する。
本発明を他の可溶性プリスチナマイシン誘導体にも適用することができると理解される。例えば、欧州特許ＥＰ １３３，０９７、ＥＰ １３５，４１０、ＥＰ １９１，６６２及びＥＰ ２４８，７０３に記述されたような誘導体にもそれを適用することができる。
本発明の安定化された製薬学的組成物は好ましくは５ないし２５０ｍｇ／ｍｌの間または凍結乾燥物の場合には５ないし９５％の間の割合、より好ましくは２０ないし９０％の割合のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度を含有する。より低い濃度の安定化された製薬学的組成物も製造して臨床的に使用できることが明らかに理解され；これらの溶液も本発明の範囲内に入る。
酸の量はダルホプリスチン及びキヌプリスチンの量により決まる。少なくとも計算割合を有するように、そしてｐＨが［３．５；５］の範囲内である溶液を得るようにそれを決定する。
本発明の好ましい態様として、出発溶液のｐＨを［３．５；４．５］の範囲、好ましくは３．５に固定する。
本発明の別の好ましい態様として、凍結乾燥組成物の場合、凍結乾燥する溶液のｐＨを［４．５；５］の範囲に固定する。
本発明の安定化された製薬学的組成物が製薬学的に許容しうる添加剤を含有する場合、後者を例えば補助溶剤、安定剤、抗凍結剤、乾燥剤、賦形剤及び等張化剤から選択することができる。
何等かの限定を含むものでないが、補助溶剤及び可溶化剤をポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール３００及び４００）、プロピレングリコール、エタノール及び例えばポリソルベート８０またはポリオキシエチレン化誘導体（クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ））のような界面活性剤から選択することができ；賦形剤及び抗凍結剤を特に単糖（例えばグルコース、マンニトール、フルクトースもしくはソルビトール）、二糖（例えばショ糖、ラクトース、トレハロースもしくはマルトース）または水溶性ポリマー（例えばデキストラン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチン）から選択することができ；安定剤を特に酸化防止剤等から選択することができ；等張化剤を特にグルコース、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、フルクトースまたはデキストラン４０及び７０から選択することができる。溶液のｐＨが高い場合（ｐＨ＝５または約５）、濃縮溶液を調製することが所望される場合、塩化ナトリウム以外の等張化剤を選択することが好ましい。
本発明の安定化された製薬学的組成物はより具体的には非経口経路による投与が意図される。また、経口、目もしくは耳の経路によるかまたは皮膚及び粘膜への局所的用途にそれらを用いることもできる。
キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩酸を同時にまたは連続して水に溶解し、次にそのｐＨを［３．５；５］の範囲に調整し、そして／または等張化剤を添加し、そして／または他の製薬学的に許容しうる添加剤を添加し、そして必要な場合、凍結乾燥及び／または冷凍することにより本発明の安定化された製薬学的組成物を調製する。
好ましい態様として、メタンスルホン酸または塩酸により酸性化した水にキヌプリスチン成分次いでダルホプリスチン成分を溶解し、続いて、必要な場合、そのｐＨを［３．５；５］の範囲に調整し、そして／または等張化剤及び／または他の製薬学的に許容しうる添加剤を添加することにより本発明の組成物を調製する。必要な場合、それらを凍結乾燥及び／または冷凍する。
通例、０℃から室温まで、好ましくは低温で溶液を調製及び分割し、この温度は調製の期間及びｐＨにより決まる。特に１０℃未満の温度で操作を実施する。
場合により、本発明の安定化された製薬学的組成物を滅菌することができる。滅菌濾過により滅菌を都合よく実施する。
液体、凍結乾燥または冷凍状態の本発明の安定化された製薬学的組成物は最適な物理化学的安定性という利点を示し、それにより、それらを用いて貯蔵、従って販売することができる薬剤を製造するために十分な期間保存することができる。
本発明の好ましい態様として、安定化された製薬学的組成物は多くて
-凍結乾燥物の場合、４℃で２４カ月間または２０℃で１２カ月間貯蔵後に主要な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの２．０％の増加、
-凍結乾燥前または後の濃縮溶液の場合、０ないし６℃の間で１８時間貯蔵後に主要な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの２．０％の増加、
-冷凍組成物の場合、−２０℃で３カ月間貯蔵後に主要な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの２．０％の増加、
-注入のための希薄溶液の場合、室温で６時間または４℃で７２時間貯蔵後に主要な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの５％の増加
を示す組成物を意味すると理解される。
限定を含まずに与えられる以下の実施例は本発明を例示する。
実施例１
冷却装置を備えた溶解容器中に８１０ｇの注入可能製剤用水を添加することにより、４．７５のｐＨで、メタンスルホン酸（〜１６．７ｍｇ／ｍｌ）で塩にしたキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液１リットルを調製する。製造の間、溶液を０ないし６℃の間の温度で冷却する。１６．４ｇのメタンスルホン酸、次に３７．５ｇのキヌプリスチンを添加し、それを機械的撹拌により溶解させ、そして８７．５ｇのダルホプリスチンを連続して添加し、それを同様に機械的撹拌により溶解させる。１Ｎのメタンスルホン酸溶液により溶液のｐＨを４．７５に調整する。注入可能製剤用水で溶液を１リットル（１０３０ｇ）にする。
この溶液を滅菌濾過（０．２２μｍ）により滅菌し、ボトル中に分割し［ボトル当たり５００ｍｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）］、次に凍結乾燥する［凍結；温度−３０℃ないし−５０℃；凍結速度  約０．５℃／分；昇華：圧力  ０．５ｍｂａｒ；二次乾燥保存：圧力（〜３０μｂａｒｓ）温度  ４０℃］。
凍結乾燥物または再構成溶液の貯蔵中の品質及び安定性を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により評価し、それによりダルホプリスチン及びキヌプリスチンの含有量並びに分解不純物の含有量を測定することができる。
ＨＰＬＣ分析：
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ＨＰＬＣでの分析方法により、キヌプリスチン及びダルホプリスチンの含有量を２％の精度で測定することができ、そして分解不純物を約０．１％以内に測定する。
５００ｍｇの有効成分を含有するボトルからなるキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の２つの凍結乾燥バッチ（バッチ１ａ及びバッチ１ｂ）を上記の方法に従って製造し、そして２年の期間の貯蔵中４℃でそれらの安定性を調べた。これら２バッチの各々に対する安定性研究の結果から、有効成分のアッセイ成績の十分な維持及び非常にわずかな分解が示される（表Ｉ及びII参照）。
５．０ｍｌの５％グルコース中に再溶解することによりこれらの凍結乾燥物からキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）溶液を再構成する。これらの条件下で、このように構成された濃縮溶液（プレミックス）の６０分の期間にわたって調べられた安定性は、次に注入バッグ中に希釈するためにおおむね申し分ないと評価される（表III参照）。
臨床投与のために予想される希釈条件下で（５％グルコースを含有する２５０ｍＬのバッグ中５００ｍｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０））、その製剤は４℃で少なくとも７２時間または２５℃で６時間の期間にわたって十分な安定性を保証する（表IV及びＶ参照）。
２年にわたる凍結乾燥物の安定性結果：
４℃で２４カ月の期間にわたるバッチ１ａに対する安定性研究
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４℃で２４カ月の期間にわたるバッチ１ｂに対する安定性研究
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凍結乾燥物から再構成された濃縮溶液（プレミックス）の安定性結果：
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注入用溶液の安定性結果：
臨床条件下で希釈した溶液（２５０ｍｌの５％グルコース中に希釈した５００ｍｇの凍結乾燥したキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０））の安定性を試験するために、上記のように製造した凍結乾燥物の３バッチ（バッチ１ｃ、バッチ１ｄ、バッチ１ｅ）を用いた。
４℃で７２時間の期間にわたる注入用希薄溶液の安定性
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室温で６時間の期間にわたる注入用希薄溶液の安定性
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実施例２
塩酸またはメタンスルホン酸のいずれかにより塩にした４．５０のｐＨのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液を以下のプロトコルに従って調製する。
すなわち、３５０ｇの注入可能製剤用水を溶解ビーカー中に添加する。３０．０ｇのキヌプリスチンを機械的撹拌器を用いて室温で水中に分散させる。溶解が完了し且つ４．５０のｐＨが得られるまでメタンスルホン酸または塩酸の１Ｎ溶液を添加する。７０．０ｇのダルホプリスチンを機械的撹拌器を用いて水中に分散させ、次に、溶解が完了し且つ４．５０のｐＨが得られるまでメタンスルホン酸または塩酸の１Ｎ溶液を添加する。均質化を１０分間実施する。
注入可能製剤用水で溶液を０．８リットル（８２４ｇ）にする。
実施例１に記述したプロトコルに従ってこの溶液を凍結乾燥することにより、貯蔵中十分な安定性を有する凍結乾燥物を得ることができる。４℃及び室温（ＲＴ）での貯蔵中の安定性研究からその製剤の優れた安定性が確かめられる（表VI及びVII参照）。
４℃及び室温で１年の期間にわたるメタンスルホン酸に基づく凍結乾燥物の安定性：
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４℃及び室温で６カ月の期間にわたる塩酸に基づく凍結乾燥物の安定性：
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実施例３
様々な量の１Ｎメタンスルホン酸の添加により様々なｐＨ値でそれぞれ実施例１または２に従ってキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し；これらの溶液は凍結乾燥または冷凍を予定する。凍結乾燥のための溶液のｐＨを４．５ないし４．８の間の範囲に固定する。冷凍を予定する溶液のｐＨを３．５ないし４．５の間の範囲に固定する。
（有効成分の分散前に１５０ｍｌの水及び３５ないし５０ｍｌのメタンスルホン酸の１Ｎ溶液を添加することにより、実施例１に記述した有効成分の溶解のための条件下であるが、６００ｍｌの規模で調製した）凍結乾燥物のバッチに対する安定性試験から、４年の期間にわたって最適な安定性が示される（表VIII参照）。
４℃で４年の期間にわたる４．３から４．８までのｐＨ範囲の凍結乾燥物の安定性
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実施例２の条件下の冷凍を予定する溶液の製造中の安定性（表IX）：
有効成分の溶解後、濾過後及び凍結前の分析
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実施例４
４．７５のｐＨで１２５ｍｇ／ｍｌないし２５０ｍｇ／ｍｌの間の様々な濃度のキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）溶液を実施例１に従って調製する。これらの溶液を用いて５００ｍｇの凍結乾燥物を製造する。最も濃縮された溶液（２００及び２５０ｍｇ／ｍｌ）はダルホプリスチンの溶解の時間及びｐＨの調整の時間のために用いるのにより時間がかかる。この研究から、溶液の濃度を増した場合に製造中の分解特性は改良されず、凍結乾燥物を再溶解するための時間のみが増加する（表Ｘ参照）。
製造中の溶液の分解特性（濾過後及び凍結乾燥後）
凍結乾燥物を再溶解するための条件
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実施例５
キヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液を実施例１に従って調製し、その場合に４．７５へのｐＨの調整を様々な量の１Ｎメタンスルホン酸（１ないし９ｍｌ／ｌ）及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム（０ないし１５ｍｌ／ｌ）により実施する。
（１リットルの溶液当たりの）ｐＨの調整のための条件
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（３℃で２０時間の期間にわたって研究した）製造した溶液の安定性はｐＨの調整のための条件による違いを示さない。
得られた凍結乾燥物の安定性：
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実施例６
メタンスルホン酸または塩酸により塩にした冷凍キヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）溶液を５ないし２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で３．５及び５．０のｐＨ値でＮａＣｌ及びグルコースのような等張化剤の存在下で調製する。冷凍形態で保存した溶液の安定性は申し分ないと評価される。
（ａ）冷却装置を備えた溶解容器中に８００ｇの注入可能製剤用水を添加する。製造の間、溶液を０ないし６℃の間の温度で冷却する。溶解及びｐＨの調整のために必要なメタンスルホン酸の量の９８％を添加する。１．５ｇのキヌプリスチンを添加し、機械的に撹拌しながら溶解させる。３．５ｇのダルホプリスチンを添加し、機械的に撹拌しながら溶解させる。溶液をグルコースで等張化する。メタンスルホン酸の０．１Ｎ溶液により溶液のｐＨを５．０に調整する。注入可能製剤用水でこの溶液を１リットルにする。
上記（ａ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性：
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（ｂ）上記のようにであるが６ｇのキヌプリスチン及び１４ｇのダルホプリスチンを添加して調製を実施する。メタンスルホン酸の０．１Ｎ溶液により溶液のｐＨを３．５に調整する。注入可能製剤用水で溶液を１リットルにする。
上記（ｂ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性：
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（ｃ）上の（ａ）に記述したようにであるが塩化ナトリウムで溶液を等張化し、そしてメタンスルホン酸の０．１Ｎ溶液でｐＨを３．５に調整して調製を実施する。注入可能製剤用水で溶液を１リットルにする。
上記（ｃ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性：
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（ｄ）上の（ｃ）に記述したようにであるが塩酸の０．１Ｎ溶液によりｐＨを５．０に調整して調製を実施する。注入可能製剤用水で溶液を１リットルにする。
上記（ｄ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性：
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