(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される４位にチオエーテル基を有し、１２位のＮの置換基Ｒ２はトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）であり種々の置換基を緩和な条件で導入可能であり、また他の員数の環に変換可能な１０員環構造を持つことを特徴とするエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物。
【化１】
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（一般式１において、Ｙは、ＯまたはＮＨ、Ｘ２はＨ、Ａｃ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキル若しくはアリールスルホニル基から選択され、Ｘ３およびＸ４は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキル若しくはアリールスルホニル基から独立に選択される、Ｒ１およびＲ４は、Ｈまたは炭素数４以下のアルキル基を示す。Ｒ３はニトリルまたはＯＨである。）
【請求項２】
下記のＣ１８水酸基のアリルエーテル化とＣ２２アセチル基の水酸基への変換反応の反応５−１、Ｃ２２水酸基へのシステインの導入反応の反応５−２、およびＣ４チオエーテル化反応とＣ５水酸基のアセチル基への変換反応の反応５−３の工程を持つことを特徴とする請求項１に記載の一般式１化合物において、ＹがＯ、Ｘ２がＡｃ、Ｘ３がＨ、Ｒ１がＭｅ、Ｒ２がＴｒｏｃ、Ｒ３がＣＮ、そしてＸ４およびＲ４が請求項１に記載の一般式１における定義と同じである化合物を合成する方法。
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【請求項３】
一般式２で表される４位にＯＨ基及び１２位のＮの置換基Ｒ２がトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）であり、これらは種々の置換基を緩和な条件で導入可能であることを特徴とするエクテナサイジン類の骨格５環構造を持つエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物。
【化５】
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（一般式２中、Ｙは酸素またはＮＨであり、Ｘ１はヒドロキシ基またはアミノ基の保護基、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキル若しくはアリールスルホニル基から独立に選択される、Ｒ１およびＲ４は、Ｈまたは炭素数４以下のアルキル基を示す。Ｒ３はニトリルまたはＯＨである。）
【請求項４】
請求項３に記載の一般式２においてＹがＯであり、Ｘ１が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ２およびＸ３はアリル基または炭素数４以下のアルキル基またはアルコキシアルキル基であり、Ｒ３がＣＮであり、Ｒ４が炭素数４以下のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物。
【請求項５】
下記のＣ５メシルオキシ基からアセチル基への変換反応の反応４−１、Ｎ１２ブトキシカルボニル基からトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）への変換反応の反応４−２、Ｃ３−４二重結合の水和反応の反応４−３、Ｃ４水酸基のＴＢＳ基への変換、およびＣ２２とＣ５のアセチル基の水酸基への変換反応の反応４−４、Ｃ５水酸基のベンジル基への変換反応の反応４−５、Ｃ２１アミドの還元とオキサゾリジン閉環反応の反応４−６、オキサゾリジンの開環とＣ２２水酸基のアセチル基への変換反応の反応４−７、Ｃ２水酸基のアルデヒドへの酸化反応の反応４−８、およびＣ５、Ｃ１８ベンジルオキシ基の水酸基への変換とＢ環の環化反応の反応４−９からなる請求項３に記載の一般式２においてＹがＯ、Ｘ２がＨ、Ｘ３がＨ、Ｒ３がＣＮ、Ｒ２がＴｒｏｃ、そしてＸ１がＡｃであり、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ４は請求項３に記載の一般式２におけるこれらの定義と同じである化合物の製造方法。
【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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0004208469.tif 000053
【化１１】
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0004208469.tif 000055
【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【請求項６】
一般式３で表される、請求項３に記載の一般式２のエクテナサイジン類のナンバリングにおける骨格５環構造における１０位の炭素に相当する炭素がＨと結合している化学構造を持つものであることを特徴とする請求項３に記載の一般式２の化合物の合成用の中間体化合物。
【化１５】
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（一般式３中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４、Ｘ１〜Ｘ４は、請求項３に記載の一般式２におけるこれらの定義と同じ。）
【請求項７】
請求項６に記載の一般式３においてＹがＯであり、Ｘ１が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ２、およびＸ３は、アリル基または炭素数４以下のアルキル基またはアルコキシアルキル基であり、Ｒ４が炭素数４以下のアルキル基であることを特徴とする請求項３に記載の一般式２の化合物の合成用の中間体化合物。
【請求項８】
Ｕｇｉの４成分連結反応の反応３−１、Ｃ２２のＴＢＤＰＳ基のアセチル基への変換反応の反応３−２、Ｃ環の形成の環化反応の反応３−３、Ｃ５水酸基のＭｓ基への変換反応の反応３−４、Ｃ１１アミドの還元反応とＣ３−４二重結合の脱水反応の反応３−５、およびヘック反応によるＤ環の環化反応の反応３−６の工程からなることを特徴とする請求項６に記載の一般式３の化合物において、ＹがＯ、Ｘ１がＡｃ、Ｘ２がＭｓおよびＲ２がＢｏｃであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ４は請求項３に記載の一般式２におけるこれらの定義と同じである化合物の合成方法。
【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【請求項９】
一般式４で表される請求項６に記載の一般式３のエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物のＡ環側化学構造部位をウギ反応により形成するのに有用なアミン化合物。
【化２２】
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（一般式４中、Ｘ２はＭＯＭであり、Ｒ４、ＹおよびＸ１は請求項３に記載の一般式２における定義と同じである。）
【請求項１０】
ＹがＯであり、Ｘ１が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択されたものであることを特徴とする請求項９に記載のアミン化合物。
【請求項１１】
Ｃ５水酸基のメトキシメチル基への変換反応の反応２−１、Ｃ６への水酸基の導入反応の反応２−２、マンニッヒ反応の反応２−３、Ｃ６水酸基のトリフロロメタンスルホニル基（ＴｆＯ）への変換反応の反応２−４、ラクトンの還元反応の反応２−５、Ｃ２２水酸基のＴＢＤＰＳ基への変換反応の反応２−６、Ｃ６のＴｆＯ基のメチル化反応の反応２−７、およびアミンへの変換反応の反応２−８の工程を含むことを特徴とする請求項９に記載の一般式４においてＹがＯ、Ｘ１がＴＢＤＰＳ、Ｘ２がＭＯＭそしてＲ４がＭｅである化合物の合成方法。
【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【請求項１２】
一般式５で表される請求項６に記載の一般式３の中間体化合物のＥ環側化学構造部位をウギ反応により形成するのに有用なカルボン酸化合物。
【化３２】
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（一般式５中、Ｒ２はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、Ｒ１、Ｘ３およびＸ４は請求項１に記載の一般式１におけるこれらの定義と同じ。）
【請求項１３】
Ｘ３およびＸ４は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキル若しくはアリールスルホニル基から独立に選択され、Ｒ２はＢｏｃ基であることを特徴とする請求項１２に記載のカルボン酸化合物。
【請求項１４】
下記のＣ２０ホルミル基導入反応の反応１−１、Ｃ２０ホルミル基のジメチルアセタールへの変換反応の反応１−２、Ｃ１９のヨウ素化と酸性加水分解の反応１−３、Ｃ１８水酸基のベンジル基への変換反応の反応１−４、ホーナーエモンズ反応の反応１−５、ＤｕＰｈｏｓ−Ｒｈ（図７）による不斉還元の反応１−６、メチルエステルの加水分解の反応１−７からなることを特徴とする請求項１２に記載の一般式５においてＲ２がＢｏｃ、Ｘ３がＢｎ、Ｘ４がＭｅであり、Ｒ１は請求項３に記載の一般式２における定義と同じである化合物の合成方法。
【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高い抗腫瘍活性を持つエクテナサイジン７４３の全合成に有用な中間体化合物類、前記エクテナサイジン７４３の合成過程で得られエクテナサイジン７４３同等の効能を持つエクテナサイジン７４３と類縁化学構造の化合物類、および前記化合物類の合成に有用な中間体、および前記化合物類の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エクテナサイジン類はカリブ海原産のホヤの抽出物から極微量単離される、抗腫瘍性海洋産アルカロイドの一群である。なかでもエクテナサイジン（Ecteinascidin）７４３（以下、Ｅｔ７４３と略す）は、極めて強い抗腫瘍活性を有することから、抗ガン剤としての実用化が急がれており、現在、欧米の十数カ国においてフェーズII臨床試験が実施されている。Ｅｔ７４３は、現在使用されている抗癌剤のタキソール、カンプトテシン、アドリアマイシン、マイトマイシンの１０倍から１００倍の強さ(ＩＣ５０＝０．１−１ｎＭ)で癌細胞の増殖を抑制することも知られている。
この様な背景から多くの合成研究がなされているが、完全な全合成は米国ハーバード大学のＥ.Ｊ.Ｃorey教授らの報告のみである（J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203、文献Ａ）。
前記文献Ａに記載されている全合成（9203ページ参照）の反応工程では中間体４および８を経由して、本発明の一般式１に類縁の化合物からＥｔ７４３を合成している点に特徴かある。すなわち、この方法では中間体４から５環を構成する環Ｂ（環の表示、および５環を構成する原子の位置については一般式２参照）の４位が最初に形成され、５環のＢ環を構成する原子４には反応性の乏しいＨが結合しているため、Ｂ環上の４位には酸化反応が必要となり、この反応が非効率で過酷な条件であるため、工業化が困難で、収率も好ましくない。また合成された中間体の１２位の原子であるＮは、反応性の乏しいアルキル基、ここではメチル基が置換されているため、多様な化合物の合成には適さない。全合成が報告されているにもかかわらず、依然として活性試験へのＥｔ７４３の供給は微量な天然サンプルに頼っているのが現状であるため、効率的な合成ルートの確立によるＥｔ７４３の大量合成の確立が望まれている。
【０００３】
このことは、Ｅｔ７４３が高い抗腫瘍活性を持つ薬剤であること、Ｅｔ７４３の合成における中間物質から誘導されるフタラシジンが前臨床試験における種々の癌細胞に対して、Ｅｔ７４３と同等の活性を示すことが知られていることからも、Ｅｔ７４３およびこの類縁体の効率的でかつ柔軟な合成方法の確立が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本願発明の課題は、基本的にはＥｔ７４３の効率的な全合成方法を確立することであり、更にはより短い工程で得られるＥｔ７４３の類縁体を見出すための、類縁化合物群を容易に製造可能な化合物類の提供および該化合物類の製造方法を確立することである。
前記課題を解決するために、本発明者らは合成容易な反応工程を逆合成解析を試み、Ｂ環の形成を前記反応４−８の生成化合物の分子内アルデヒドに対するＡ環を構成するフェノールのオルト位での環化反応により構築可能と考えた。更に、前記反応４−８の生成化合物を、光学活性アミノ誘導体である前記一般式４および前記一般式５の縮合反応から一般式３の化合物を経て合成可能であろうと考え前記一般式５、４、３、２および１の化合物類を経て目的化合物であるＥｔ７４３の全合成、および前記一般式１および２の特徴的な構造に基づいて前記Ｅｔ７４３の類縁体を見出すため化合物が高効率および高収率で得られることを確認し、前記本発明の課題を解決することができた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１は、前記一般式１で表される４位にチオエーテル基を有し、１２位のＮの置換基Ｒ２がトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）であり、これらは種々の置換基を緩和な条件で導入可能であり、また他の員数の環に変換可能な１０員環構造を持つことを特徴とするエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物である。本発明の第２は、前記のＣ１８水酸基のアリルエーテル化とＣ２２アセチル基の水酸基への変換反応の反応５−１、Ｃ２２水酸基へのシステインの導入反応の反応５−２、およびＣ４チオエーテル化反応とＣ５水酸基のアセチル基への変換反応の反応５−３の工程を持つことを特徴とする一般式１において、ＹがＯ、Ｘ２がＡｃ、Ｘ３がＨ、Ｒ１がＭｅ、Ｒ２がＴｒｏｃ、Ｒ３がＣＮ、そしてＸ４およびＲ４は請求項１に記載の一般式１における定義と同じである化合物を合成する方法である。
【０００６】
本発明の第３は、請求項３に記載の一般式２で表される４位にＯＨ基及び１２位のＮの置換基Ｒ２がトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）であり、これらは種々の置換基を緩和な条件で導入可能であることを特徴とするエクテナサイジン類の骨格５環構造を持つエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物である。請求項３に記載の一般式２中のＹが酸素の化合物の酸素を窒素へ変換した化合物は、メシル化後、ＮａＮ３による置換反応とアミンへの還元により可能である。
【０００７】
好ましくは、ＹがＯであり、Ｘ１が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ２およびＸ３はアリル基または４以下のアルキル基またはアルコキシアルキル基であり、Ｒ３がＣＮであり、Ｒ４が炭素数４以下のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のエクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物である。
【０００８】
本発明の第４は、請求項５に記載のＣ５メシルオキシ基からアセチル基への変換反応の反応４−１、Ｎ１２ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）からトリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）への変換反応の反応４−２、Ｃ３−４二重結合の水和反応の反応４−３、Ｃ４水酸基のＴＢＳ基への変換、およびＣ２２とＣ５のアセチル基の水酸基への変換反応の反応４−４、Ｃ５水酸基のベンジル基への変換反応の反応４−５、Ｃ２１アミドの還元とオキサゾリジン閉環反応の反応４−６、オキサゾリジンの開環とＣ２２水酸基のアセチル基への変換反応の反応４−７、Ｃ２水酸基のアルデヒドへの酸化反応の反応４−８、およびＣ５、Ｃ１８ベンジルオキシ基の水酸基への変換とＢ環の環化反応の反応４−９からなる請求項３に記載の一般式２においてＹがＯ、Ｘ２がＨ、Ｘ３がＨ、Ｒ３がＣＮ、Ｒ２がＴｒｏｃ、そしてＸ１がＡｃであり、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ４は請求項３に記載の一般式２におけるこれらの定義と同じである化合物の製造方法である。
【０００９】
本発明の第５は、一般式３で表される、請求項３に記載の一般式２のエクテナサイジン類のナンバリングにおける骨格５環構造における１０位の炭素に相当する炭素がＨと結合している化学構造を持つものであることを特徴とする請求項３に記載の一般式２の化合物の合成の中間体化合物である。好ましくは、ＹがＯであり、Ｘ１が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択され、Ｘ２、およびＸ３は、アリル基または４以下のアルキル基またはアルコキシアルキル基であり、Ｒ４が炭素数４以下のアルキル基であることを特徴とする請求項３に記載の化合物の合成の中間体化合物である。
【００１０】
本発明の第６は、請求項８に記載のＵｇｉの４成分連結反応の反応３−１、Ｃ２２のＴＢＤＰＳ基のアセチル基への変換反応の反応３−２、Ｃ環の形成の環化反応の反応３−３、Ｃ５水酸基のＭｓ基への変換反応の反応３−４、Ｃ１１アミドの還元反応とＣ３−４二重結合の脱水反応の反応３−５、およびヘック反応によるＤ環の環化反応の反応３−６の工程からなることを特徴とする請求項６に記載の一般式３の化合物においＹがＯ、Ｘ１がＡｃ、Ｘ２がＭｓおよびＲ２がＢｏｃであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ４は請求項３に記載の一般式２におけるこれらの定義と同じである化合物の合成方法である。
【００１１】
本発明の第７は、請求項９に記載の一般式４で表される請求項６に記載の一般式３エクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物のＡ環側化学構造部位をウギ反応（Ｕｇｉ’ｓ反応）により形成するのに有用なアミン化合物である。好ましくは、ＹがＯであり、Ｘ１が炭素数４以下のアシル基、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳおよびＴＭＳからなるシリル基群から選択されたものであることを特徴とする請求項９に記載のアミン化合物である。
【００１２】
本発明の第８は、請求項１１に記載の前記Ｃ５水酸基のメトキシメチル基への変換反応の反応２−１、Ｃ６への水酸基の導入反応の反応２−２、マンニッヒ反応の反応２−３、Ｃ６水酸基のトリフロロメタンスルホニル基（ＴｆＯ）への変換反応の反応２−４、ラクトンの還元反応の反応２−５、Ｃ２２水酸基のＴＢＤＰＳ基への変換反応の反応２−６、Ｃ６のＴｆＯ基のメチル化反応の反応２−７、およびアミンへの変換反応の反応２−８の工程を含むことを特徴とする請求項９に記載の一般式４においてＹがＯ、Ｘ１がＴＢＤＰＳ、Ｘ２がＭＯＭそしてＲ４がＭｅである化合物の合成方法である。
【００１３】
本発明の第９は、請求項１２に記載の前記一般式５で表される請求項６に記載の一般式３の中間体化合物のＥ環側化学構造部位をウギ反応（Ｕｇｉ’ｓ反応）により形成するのに有用なカルボン酸化合物である。好ましくは、Ｘ３およびＸ４は、Ｈ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキル若しくはアリールスルホニル基から独立に選択され、Ｒ２はＢｏｃ基であることを特徴とする請求項１３に記載のカルボン酸化合物である。
【００１４】
本発明の第１０は、請求項１４に記載のＣ２０ホルミル基導入反応の反応１−１、Ｃ２０ホルミル基のジメチルアセタールへの変換反応の反応１−２、Ｃ１９のヨウ素化と酸性加水分解の反応１−３、Ｃ１８水酸基のベンジル基への変換反応の反応１−４、ホーナーエモンズ反応の反応１−５、ＤｕＰｈｏｓ−Ｒｈ（図７）による不斉還元の反応１−６、メチルエステルの加水分解の反応１−７からなることを特徴とする請求項１２に記載の一般式５においてＲ２がＢｏｃ、Ｘ３がＢｎ、Ｘ４がＭｅであり、Ｒ１は請求項３に記載の一般式２における定義と同じである化合物の合成方法である。
【００１５】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の第１の特徴は、前記したようにＢ環を、前記一般式２の化合物の合成工程における反応４−９の工程で示される分子内アルデヒドに対するＡ環を構成するフェノールのオルト位での環化反応により形成する反応である。この反応の特徴は、穏やかな中性条件下にて進行する。一般式２の化合物の構造上の特徴として記載した４位にＯＨ基を持っているので、前記先行技術に記載の化合物がこの位置に水素が結合ししているため激しい条件の反応が要求されるのに対し、穏やかな条件で反応が可能である。また、この合成中間体から種々の類縁体の合成が可能であり、前記フタラシジンのようにＥｔ７４３に匹敵する抗腫瘍活性物質が得られる可能性がある。
【００１６】
Ｂ．本発明の第２の特徴は、前記反応３−１のＵｇｉの４成分連結反応と反応３−６のヘック反応を鍵段階として利用していることである。まず、前記反応３−１のＵｇｉの４成分連結反応では、アミド結合の生成に一切の縮合剤を必要としない。この反応で生成した化合物３−１は、前記反応３−３のＣ環の構築も容易に進行させることが可能となった。反応３−６の環化反応は、C3位の立体化学が完璧に制御されるばかりでなく、高価な試薬であるＰｄ2（ｄｂａ）3を触媒量にて反応を進行させることができることである。
【００１７】
Ｃ．本発明の第３の特徴は、一般式４に示したアミンと一般式５に示したカルボン酸が大量供給が可能である点である。
Ｄ．本発明の第４の特徴は、反応５−３の行程で示される硫黄原子によるＣ4位への１０員環の環化反応である。本発明の４位に水酸基を導入した化合物は、酸性条件下容易にベンジル位のカチオンの発生が可能であるため、そのカチオンへの硫黄原子の捕捉による１０員環の環化が高収率にて進行し前記Ｅ.Ｊ.Ｃorey教授らの報告の前記４位が水素の化合物を用いた場合に比べて温和な条件を採用することができるということである。そのため、スケールアップが容易であるだけでなく、様々な員数の環を導入することが可能であり種々の誘導体の合成にも有用である。
【００１８】
【実施例】
ここでは、更に具体的な例を実施例として示すが、これは本発明をより理解し易くするためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００１９】
実施例１
一般式４に含まれる、ＹがＯ、Ｘ1がＴＢＤＰＳ、Ｘ2がＭＯＭ、およびＲ4がＭｅの化合物２−８の合成。
反応工程および各反応工程での生成化合物の化学構造を図２に示す。
【００２０】
化合物２−１の合成
ＮａＨ(40 g,1.0 mol)をＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒（5:2）700mlに懸濁させ、3,4-メチレンジオキシフェノール(138 g, 1.0 mol)のＴＨＦ (300 ml)溶液を０℃にて滴下した。室温にて３０分攪拌後、０℃にてＭＯＭＣｌ(84.5 g, 1.05 mol)を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にヘキサンと水を加え、有機層を分離した。水層をヘキサンで抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査をヘキサンに溶かし、飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。減圧濃縮後、残査を減圧蒸留し(103℃/0.35mmHg)、(177g,0.97mol,97%)の化合物２−１を油状物として得た。化合物２−１の物性を表１に示す。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
化合物２−２の合成
化合物２−１ (5.44 g,29.9 mmol) の ＴＨＦ(100ml) 溶液にn-BuLi(3.02モルのn-hexane溶液,11.0ml,33.2mmol)を０℃にて滴下後、室温まで昇温した。反応溶液を０℃に冷却後、Ｂ（ＯＭｅ）3（4.10ml,36.1mmol)を加え、続いてＡｃＯＨ(3.4 ml,59 mmol)と７％Ｈ2Ｏ2水溶液(26ml,60mmol)を加えた。反応溶液を室温にて4.5時間攪拌後、飽和（ＮＨ4）2ＳＯ4水溶液(100ml)と飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液(50ml)を加え有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ3にて抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査をＣＨＣｌ3に溶かし飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて洗浄、有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(70%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し(5.42g, 27.3 mmol, 92%)の化合物２−２を油状物として得た。化合物２−２の物性を表２に示す。
【００２３】
【表２】
0004208469.tif 000003
【００２４】
化合物２−３の合成
反応２−３で添加する試薬のラクトン（試−１）の合成方法は、文献、例えば、〔"Synthesis of Optically Active Arylglycines: Stereoselective Mannich Reaction of Phenols with a New Chiral Template," S. Tohma, A. Endo, Toshiyuki Kan, Tohru Fukuyama,Synlett,1479-1499 (2001).〕を挙げることができる。
化合物２−２(19.8 g,100mmol)と試−１ (20.3g,100mmol)のＣＨ2Ｃｌ2 (200 ml)溶液にＴＦＡ (38ml,0.49mol,5当量)を−10℃にて１．５時間かけて滴下した。反応溶液を室温にて40分攪拌後、Ｎａ2ＣＯ3 (40 g, 0.38mol, 3.8 当量)とＨ2Ｏ(200 ml)を加え、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。水層をＣＨ2Ｃｌ2にて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc n-hexane中)にて精製し、(35.6g,89mmol,89%)の化合物２−３を油状物として得た。化合物２−３の物性を表３に示す。
【００２５】
【表３】
0004208469.tif 000004
【００２６】
化合物２−４の合成
化合物２−３(242mg,0.603mmol)とピリジン(0.15 ml,1.9 mmol)のＣＨ2Ｃｌ2 (3.0 ml)溶液にＴｆ2Ｏ (0.13 ml,0.77 mmol,1.3当量)を０℃にて滴下した。反応溶液を５分攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和NaHCO3水溶液にて洗浄、ＭｇＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(290mg,0.544mmol, 90%)の化合物２−４を油状物として得た。化合物２−４の物性を表４に示す。
【００２７】
【表４】
0004208469.tif 000005
【００２８】
化合物２−５の合成
化合物２−４(4.70g,8.8mmol)のＭｅＯＨ(50ml)溶液にＮａＢＨ4(1.33g,35mmol)を０℃にて加え、３０分攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃ(300ml)を加え、１ＮＨＣｌ(100ml)にて洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて洗浄、ＭｇＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(60%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(4.04g,7.5mmol,85%)の化合物２−５を油状物として得た。化合物２−５の物性を表５に示す。
【００２９】
【表５】
0004208469.tif 000006
【００３０】
化合物２−６の合成
化合物２−５(1.00g,1.86mmol)とイミダゾール(0.63g,9.3mmol)のＤＭＦ溶液にＴＢＤＰＳＣｌ(1.22ml,4.7mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液にＥｔ2Ｏと水を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10%ＥｔＯＡｃ n-hexane)にて精製し、(1.31g,1.69mmol,91%)の化合物２−６を油状物として得た。化合物２−６の物性を表６に示す。
【００３１】
【表６】
0004208469.tif 000007
【００３２】
化合物２−７の合成
化合物２−６ (16.7g,21.5mmol) のＴＨＦ(105ml) 溶液に、ＭｅＺｎＣｌ(2.0 Ｍ ＴＨＦ中溶液,37.5ml,75.1mmol)を、０℃にて加えた。反応溶液を室温に昇温後、ＰｄＣｌ2(dppf) (314mg,0.43mmol)を加え、13.5時間加熱環流した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(13.4g,20.9mmol,97%)の化合物２−７を白色の固体として得た。化合物２−７の物性を表７に示す。
【００３３】
【表７】
0004208469.tif 000008
【００３４】
化合物２−８の合成
化合物２−７ (640mg,1.0mmol) のＣＨ3ＣＮ(12ml) 溶液にＰｂ（ＯＡｃ）4(0.56 g, 1.26mmol)を０℃にてゆっくりと加えた。反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＨ(10ml)に溶かし、ヒドロキシルアミンの塩酸塩(347mg,5.0mmol)と酢酸ナトリウム(410mg,5.0mmol)を室温にて加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、セライト（Celite）ろ過、減圧濃縮後、残査をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)にて精製し、(436mg,0.88mmol,89%)の化合物２−８を得た。化合物２−８の物性を表８に示す。
【００３５】
【表８】
0004208469.tif 000009
【００３６】
実施例２
一般式５に含まれる化合物１−７の合成
合成反応の工程および工程での生成物の化学構造を図１に示す。
なお、ブロミド（原料−１）の合成に関しては、例えば、〔"Synthetic Study on Ecteinascidin 743 Starting from D-Glucose," A. Endoh, T. Kan, and T. Fukuyama, Synlett, 1103-1105 (1999).〕を挙げることができる。
【００３７】
化合物１−１の合成
原料−１(114g,437mmol) のTHF (900 ml)溶液にｎ−BuLi (2.46 Mのn-hexane溶液, 270ml,664mmol)を−78℃にて加え、引き続きDMF (170ml, 2.20mol)を加えた。反応溶液を室温に昇温、水を加えた後、減圧濃縮した。残査にＥｔ2Ｏを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％ Ｅｔ2Ｏ−n-hexan)にて精製し、(73.0 g, 347 mmol, 79%)の化合物１−１を油状物として得た。化合物１−１の物性を表９に示す。
【００３８】
【表９】
0004208469.tif 000010
【００３９】
化合物１−２の合成
化合物１−１ (331mg,1.57mmol)と ＣＨ（ＯＭｅ）3 (1.0 ml,9.14mmol) の ＭｅＯＨ(5.0ml) 溶液に、ＣＳＡ(20.2mg,0.09mmol)を加え、1時間加熱環流した。反応溶液にＫ2ＣＯ3 (103mg,0.75mmol)を加え減圧濃縮し、残査をＥｔ2Ｏにとかし塩基性アルミナのカラムにてろ過をした。減圧濃縮後、(381mg,1.49mmol,94%)の化合物１−２が油状化合物として得られた。得られた化合物１−２は、精製することなく、次の反応に用いた。化合物１−２の物性を表１０に示す。
【００４０】
【表１０】
0004208469.tif 000011
【００４１】
化合物１−３の合成
化合物１−２(381mg,1.49mmol) のＥｔ2Ｏ(4.0ml)溶液にｎ−BuLi(2.46 Mのn-hexane溶液, 0.95ml,2.34mmol)を０℃にて加え、室温まで昇温した。反応溶液を０℃にした後、Ｉ2(648mg,2.55mmol)のＥｔ2Ｏ(3.0 ml)溶液を加えた。水、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液を加え、Ｅｔ０Ａｃにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、減圧濃縮した。残査をＴＨＦ(5.0ml)に溶かし、室温にて１２Ｎ  ＨＣｌ(2.0ml)水溶液を加えた。15分攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和し、Ｅｔ０Ａｃにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し濃縮した。残査をにＣＨ2Ｃｌ2溶かし、シリカゲルにてろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をn-hexaneで洗浄し、(314mg,1.07mmol,72%)の化合物１−３を固体として得た。化合物１−３の物性を表１１に示す。
【００４２】
【表１１】
0004208469.tif 000012
【００４３】
化合物１−４の合成
化合物１−３ (325 mg,1.11mmol)とＫ2ＣＯ3(465mg,3.37mmmol) のＣＨ3ＣＮ(3.0ml) 溶液にＢｎＢｒ(140ml,1.18mmol)を室温にて加え、40分加熱環流した。 反応溶液にＣＨ2Ｃｌ2を加え、Celiteろ過後、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＣＨ2Ｃｌ2 n-hexane中)により精製し(415mg,1.09mmol,98%)の化合物１−４を油状化合物として得た。化合物１−４の物性を表１２に示す。
【００４４】
【表１２】
0004208469.tif 000013
【００４５】
化合物１−５の合成
化合物１−４ (8.30g,21.7mmol) とメチル-2-ブトキシカルボニルアミノ-ジメチルフォスホノアセテート(7.76g,26.1mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(100ml) 溶液にＴＭＧ(4.10 ml,32.7mmol)を室温にて加え、室温にて24時間攪拌した。反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(11.2g,20.2mmol,93%)の化合物１−５を黄色い結晶として得た。さらなる精製は再結晶（ＥｔＯＡｃ/n-hexane）によって行った。化合物１−５の物性を表１３に示す。
【００４６】
【表１３】
0004208469.tif 000014
【００４７】
化合物１−６の合成
凍結脱気した、化合物１−５(5.04 g, 9.10 mmol)とＲｈ〔(ＣＯＤ)-(Ｓ、Ｓ)-Ｅｔ-ＤｕＰＨＯＳ〕+ＴｆＯ-(99.0 mg, 0.14 mmol, 1.5 mol%)〕（化合物の詳細は図７を参照）のＥｔＯＡｃ(30 ml) 溶液を高圧反応装置に加え、500気圧の水素下、５０℃にて２２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50%  ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(5.01g,9.02mmol,99%)の化合物１−６を薄い黄色の結晶として得た。化合物１−６の物性を表１４に示す
【００４８】
【表１４】
0004208469.tif 000015
【００４９】
化合物１−７の合成
化合物１−６ (5.01g,9.02mmol) のＭｅＯＨ(40ml)、Ｈ2Ｏ(10ml)とＴＨＦ(10ml) の混合溶媒中にＬｉＯＨ(750mg,17.9mmol,2.0当量)を０℃にて加えた。反応溶液にベンゼンを加え減圧濃縮した。残査に10%クエン酸水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、減圧濃縮することで、(4.90g,9.05mmol,100%)の化合物１−７が白色の固体として得られた。化合物１−７の物性を表１５に示す。
【００５０】
【表１５】
0004208469.tif 000016
【００５１】
実施例３
一般式３に含まれる化合物３−６の合成の各工程と各工程での生成物を図３に示す。
【００５２】
化合物３−１の合成
化合物２−８ (9.63g,19.5mmol)、化合物１−７(10.57g,19.5mmol)とｐ−メトキシフェニルイソシアニド(3.90g,29.3mmol,1.5 当量) のＭｅＯＨ(200ml)溶液にアセトアルデヒド(22ml,0.39mol,20  当量)を室温にて加え、１時間加熱環流した。減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(21.02g,17.6mmol,90%)の３−１を黄色い固体として得た。化合物３−１の物性を表１６に示す。
【００５３】
【表１６】
0004208469.tif 000017
【００５４】
化合物３−２の合成
化合物３−１（21.02g,17.6mmol）のＴＨＦ(200 ml)溶液にＴＢＡＦ(1MのTHF溶液, 20ml,0.20mmol)を室温にて加え、室温にて30分攪拌した。反応溶液にＥｔ０Ａｃとｎ-hexane(3:7)の混合溶媒を加え、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｅｔ０Ａｃ)にて精製し、(14.90g,15.6mmol,89%)のアルコールを黄色い固体として得た。アルコール(14.90g,15.6mmol)の無水酢酸(30ml)とピリジン(60ml)の混合溶媒に、ＤＭＡＰ(97mg,0.79mmol)を加えた。５０℃にて３０分撹拌した。減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(60% Ｅｔ０Ａｃ n-hexane中)にて精製し、(14.54g,14.6 mmol,93%)の化合物３−2を黄色い固体として得た。化合物３−２の物性を表１７に示す
【００５５】
【表１７】
0004208469.tif 000018
【００５６】
化合物３−３の合成
化合物３−２ (14.5g,14.5mmol)とアニソール (79ml,0.73mol)のＣＨ2Ｃｌ2 (290ml) 溶液にTFA (58ml,0.75mol)を０℃にて加え、室温にて９時間撹拌した。反応溶液に7%Ｎａ2ＳＯ4水溶液を加え、Ｅｔ０Ａｃにて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4にて乾燥、300 mlまで濃縮後、1時間加熱環流した。溶媒を減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)で精製し、(19.7g,27.0mmol,87%)の化合物３−２を薄い茶色の粉として得た。化合物３−３の物性を表１８に示す。
【００５７】
【表１８】
0004208469.tif 000019
【００５８】
化合物３−４の合成
化合物３−３ (19.3g,26.4mmol) とトリエチルアミン (11.8ml,84.6mmol) のＣＨ2Ｃｌ2(100ml)溶液にＭｓＣｌ(2.60ml,33.8mmol)を０ ℃にて加え、１時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃ(400ml)を加え、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥した。減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(70% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(19.4g,24.0mmol,91%)のメシル体を黄色い固体として得た。
メシル体 (3.00g,3.71mmol) と（Ｂｏｃ）2Ｏ(1.36g,6.22mmol) のＣＨ3ＣＮ(15ml) 溶液にＤＭＡＰ(45mg,0.37mmol)を加え室温にて、６．５時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、0.5 Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(3.27g,3.60mmol,97%)の化合物３−４を黄色の固体として得た。化合物３−４の物性を表１９に示す。
【００５９】
【表１９】
0004208469.tif 000020
【００６０】
化合物３−５の合成
化合物３−４ (4.11 g, 4.52 mmol) のＥｔＯＨ (100 ml) とＣＨ2Ｃｌ2(10 ml)の混合溶媒に、Ｈ2ＳＯ4 (3.0 M EtOH中溶液,3.0ml,9.0mmol)とＮａＢＨ4 (867mg,22,9mmol)を、０℃にて加えた。アセトンを(10ml)加えた後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和し、ＥｔＯＡｃを加え、Celiteろ過をした。減圧濃縮後、残査にＥｔＯＡｃを加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮し、(4.19g)のアミナールが得られた。アミナールをトルエン(40ml)に溶かし、CSA (1.07 g,4.61mmol)とキノリン (0.82 ml, 7.0 mmol)を加え、3時間加熱環流した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、ＩＮ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4乾燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し(3.54g,3.97mmol,88%)の化合物３−５を黄色の固体として得た。化合物３−５の物性を表２０に示す。
【００６１】
【表２０】
0004208469.tif 000021
【００６２】
化合物３−６の合成
化合物３−５ (6.27g,7.02mmol)、 Ｐ(o-tol)3 (428mg,1.41mmol,0.2当量)とトリエチルアミン(4.0ml,29mmol,4.1当量) のＣＨ3ＣＮ(50ml) 溶液にＰｄ2(dba)3 (325 mg,0.36mmol,5mol%)を加え、２時間加熱環流をした。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え濃縮後、 残査にＥｔＯＡｃを加え、10%クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(4.44g,5.81mmol, 83%)の化合物３−６を黄色の固体として得た。化合物３−６の物性を表２１に示す。
【００６３】
【表２１】
0004208469.tif 000022
【００６４】
実施例４
一般式２に含まれる化合物４−９の合成、合成工程を図４に示す。
【００６５】
化合物４−１の合成
化合物３−６(120mg,0.157mmol) の ＭｅＯＨ(1.5ml) 溶液に2 N NaOH 水溶液(0.5ml,1mmol)を加え,２．５時間加熱環流した。反応溶液にEt2Oと水を加え、1 N HCl水溶液にて酸性にした後、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ2ＳＯ4,にて乾燥後、減圧濃縮をした。残査をピリジン(0.26ml,3.2mmol)、無水酢酸 (0.15ml,1.6mmol)に溶かし、ＤＭＡＰ(1mg,0.008mmol)を室温にて加えた。減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(30% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(106mg,0.145mmol,93%)の化合物４−１を白色の固体として得た。化合物４−１の物性を表２２に示す。
【００６６】
【表２２】
0004208469.tif 000023
【００６７】
化合物４−２の合成
化合物４−１(2.56g,3.51mmol) のＣＨ2Ｃｌ2(12ml) 溶液にＴＦＡ(3.0ml,39mmol)を加え、室温にて、4時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にあけ、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。有機層を減圧濃縮後、残査をＣＨ2Ｃｌ2(12ml)に溶かし飽和NaHCO3水溶液(20 ml)を加えた。反応溶液にＴｒｏｃＣｌ(0.47ml,3.5mmol)を加え、10分攪拌した。有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(2.08g,2.59mmol,74%)の化合物４−２を白色の粉として得た。化合物４−２の物性を表２３に示す。
【００６８】
【表２３】
0004208469.tif 000024
【００６９】
化合物４−３の合成
化合物４−２ (681mg,0.847mmol) のＭｅＯＨ(15.0ml)溶液にジメチルジオキシラン(0.1 Mのacetone溶液, 15ml,1.5mmol)を０℃にて加え、２時間攪拌した。反応溶液にＮａ2ＳＯ4(10g)を加え、10分攪拌後、ＣＳＡ(7.2 mg,0.03mmol)を加え、室温まで昇温した。反応溶液にピリジン(25ml,0.31mmol)を加え中和し、ろ過後、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(652mg,0.765mmol,90%)のメトキシ体を黄色の粉として得た。
ＮａＢＨ3ＣＮ(160mg,2.54mmol)のＴＦＡ(4.0ml)溶液に、メトキシ体のＴＨＦ(0.80ml)溶液を０℃にて加え、40分攪拌した。反応溶液にＣＨＣｌ3を加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にて中和した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、減圧濃縮した。残査をＥｔＯＡｃにて塩基性アルミナのカラムを通した後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(150mg,0.182mmol,74%)の化合物４−３を白色の粉として得た。化合物４−３の物性を表２４に示す。
【００７０】
【表２４】
0004208469.tif 000025
【００７１】
化合物４−４の合成
化合物４−３(101mg,0.123mmol) と イミダゾール（imidazole）(21.3mg 0.313 mmol)のＤＭＦ(0.10ml)溶液にＴＢＳＣｌ(28.0mg,0.186mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(40% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)に付し、(106mg,0.127mmol,92%)のシリルエーテル体を油状化合物として得た。
シリルエーテル(524mg,0.560mmol)をＧ／ＧＨＮＯ3溶液(8.0 ml)に溶かし、４０℃にて、2.5時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、ＩＮ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(405mg, 0.475mmol,85%)の化合物４−４を黄色の粉として得た。化合物４−４の物性を表２５に示す。
【００７２】
【表２５】
0004208469.tif 000026
【００７３】
化合物４−５の合成
化合物４−４ (404mg,0.474mmol)とＫ2ＣＯ3 (196mg,1.42mmol)のＣＨ3ＣＮ (6.0ml)の溶液にＢｎＢｒ(73.0ml,0.615mmol)を加え、1時間加熱環流をした。反応溶液にＣＨＣｌ3を加え、Celiteろ過後、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(409mg,0.434mmol,91%)の化合物４−５を黄色の粉として得た。化合物４−５の物性を表２６に示す。
【００７４】
【表２６】
0004208469.tif 000027
【００７５】
化合物４−６の合成
化合物４−５ (224 mg, 0.238 mmol) のＴＨＦ (2.0 ml) 溶液にＲｅｄ−Ａｌ(1.3 M のトルエン溶液, 0.25ml,0.325mmol)を０℃にて加えた。反応溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(30%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(181mg,0.195mmol,82%)の化合物４−６を白色の固体として得た。化合物４−６の物性を表２７に示す。
【００７６】
【表２７】
0004208469.tif 000028
【００７７】
化合物４−７の合成
化合物４−６ (295mg,0.318mmol)とＴＭＳＣＮ(127ml,0.952 mmol,3.0当量)のＣＨ2Ｃｌ2(5.0ml)溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ2(1.0 M ＣＨ2Ｃｌ2中溶液, 480ml,0.48mmol)を０℃にて加えた。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液にいれ、ＣＨ2Ｃｌ2抽出し、有機層をＭｇＳＯ4にて乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％  ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(221mg,0.23mmol, 73%)のニトリル体を白色の固体として得た。ニトリル体(221mg,0.232mmol) 、無水酢酸(1.0ml)とピリジン(2.0ml) の反応溶液にＤＭＡＰ(5.6mg,0.05mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(30% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(213mg,0.214mmol,92%)の化合物４−７を白色の固体として得た。化合物４−７の物性を表２８に示す。
【００７８】
【表２８】
0004208469.tif 000029
【００７９】
化合物４−８の合成
化合物４−７ (200mg,0.20mmol)のＣＨ3ＣＮ(2.0ml)溶液にＨＦ〔48％（重量）水溶液, 1.0ml,28mmol〕を加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にあけ、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40%ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(180mg,0.20mmol,100%)のアルコール体を白色の粉として得た。
アルコール体 (180mg,0.204mmol) のＣＨ2Ｃｌ2(2.5 ml) 溶液にDess-Martin試薬(103 mg, 0.243 mmol)（化合物の詳細は図７参照）を室温にて加え、40分攪拌した。2-propanol (20 μＬ)を加え反応を停止した後、Ｅｔ2Ｏを加えCeliteろ過後、減圧濃縮をした。残査をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4乾燥し、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(40% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(165mg,0.188mmol,92%)の化合物４−８を白色の粉として得た。化合物４−８の物性を表２９に示す。
【００８０】
【表２９】
0004208469.tif 000030
【００８１】
化合物４−９の合成
化合物４−８ (51.2mg,0.058mmol) と10% Pd-C (51.1mg,0.024mmol) のＴＨＦ(1.2ml) 溶液を、１気圧の水素下、室温にて18時間撹拌した。反応溶液を、Celliteろ過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(34.2mg,0.049mmol,84%)の化合物４−９を黄色のフィルムとして得た。化合物４−９の物性を表３０に示す。
【００８２】
【表３０】
0004208469.tif 000031
【００８３】
実施例５
一般式１に含まれる化合物の合成。反応５−１から反応５−３の反応を図５に記載する。
【００８４】
化合物５−１の合成
化合物４−９ (34.2mg,0.049mmol)とｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ(0.20ml,1.2mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(1.2 ml)溶液にＡｌｌｙｌＢｒ(40ml,0.47mmol)を加え、3時間加熱環流をした。反応溶液にＣＨ2Ｃｌ2を加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(32.3mg,0.044mmol,89%)のアリルエーテルを得た。
アリルエーテル (32.3mg,0.044mmol)のＭｅＯＨ(0.6ml)溶液にＫ2ＣＯ3(70.8mg,0.51mmol)を加え室温で30分攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層はMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(30.3mg,0.044mmol,99%)の化合物５−１を無色のフィルムとして得た。化合物５−１の物性を表３１に示す。
【００８５】
【表３１】
0004208469.tif 000032
【００８６】
化合物５−２の合成
化合物５−１(51.0mg,0.073mmol)とS-アセチル-N-アロックシステイン (42.7 mg,0.173mmol)のＣＨ2Ｃｌ2(1.6ml)溶液にＷＳＣＤ・ＨＣｌ (37.2mg, 0.194mmol)とＤＭＡＰ(1.0mg, 0.008mmol)を室温にて加えた。10分攪拌した後、反応溶液にＣＨ2Ｃｌ2を加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(64.0mg,0.070mmol, 94%)のエステルを黄色のフィルムとして得た。
エステル (29.5mg,0.032mmol) のＣＨ3ＣＮ(0.80ml)の溶液にヒドラジン溶液(ヒドラジンハイドレートおよびCH3CN3の１：３混合物（容量）から成る上相, 35 ml)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液にＣＨＣｌ3を加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥した。溶媒を留去して、(27.8 mg, 0.031mmol,98%)の化合物５−２を無色のフィルムとして得た。化合物５−２の物性を表３２に示す。
【００８７】
【表３２】
0004208469.tif 000033
【００８８】
化合物５−３の合成
化合物５−２ (24.6mg,0.028 mmol)のトリフロロエタノール溶液にＴＦＡ(10% 2,2,2-trifluoroethanol, 0.15ml, 0.19 mmol)を室温にて加え、3時間攪拌した。反応溶液にベンゼンを加え、減圧濃縮した。得られた残査を、無水酢酸(0.1 ml)とピリジン(0.2ml)に溶かし、室温にてＤＭＡＰ(1.5mg,0.012mmol)を加え、30分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残査をＰＴＬＣ(30% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(18.0mg,0.020mmol,71%)の５−３を無色のフィルムとして得た。化合物５−３の物性を表３３に示す。
【００８９】
【表３３】
0004208469.tif 000034
【００９０】
参考例１
化合物５−３からエクテナサイジン７４３の合成までを図６に示す。
【００９１】
化合物６−１の合成
化合物５−３ (17.3mg,0.0190mmol)と亜鉛粉末(96.1mg,1.47mmol)のＥｔ2Ｏ (0.40 ml)溶液にＡｃＯＨ(0.20 ml)を室温にて加え、2.5時間攪拌した。反応溶液をCeliteろ過をし、減圧濃縮した。残査にＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残査をＰＴＬＣ (50% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(12.8mg,0.0175mmol,92%)のアミンを無色のフィルムとして得た。
アミン (5.6mg,0.0076mmol)、ホルマリンの水溶液 (30 ml)とＮａＢＨ3ＣＮ(12mg,0.19mmol)のＭｅＯＨ(0.4ml)溶液にＡｃＯＨ(0.10ml)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残査をＰＴＬＣ(５０％ ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製し、(5.5mg,0.0074mmol,96%)の化合物６−１を無色のフィルムとして得た。化合物６−１の物性を表３４に示す。
【００９２】
【表３４】
0004208469.tif 000035
【００９３】
化合物６−２の合成
化合物６−１(8.6mg,0.012mmol)、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2(3.2mg,0.0045mmol)とＡｃＯＨ(15 ml,0.26mmol,23当量)のＣＨ2Ｃｌ2(0.7ml)溶液にｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ(30ml,0.11mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。反応溶液をＥｔ2Ｏにて希釈し、Celiteろ過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10％ MeOH CH2Cl2中)にて精製し、(6.4mg,0.010mmol,89%)のアミンを白色のフィルムとして得た。
アミン(3.7mg,0.0059mmol) のＤＭＦ(0.15ml)とＣＨ2Ｃｌ2(0.15ml) 混合溶媒に4-フォルミル-N-メチルピリジン(16.5mg,0.057mmol,10当量)を加え、室温にて15分攪拌した。反応溶液に、ＤＢＵ(8.0ml,0.053mmol)を加え、室温にて25分攪拌した。反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2(0.30ml)にて希釈した後、飽和クエン酸水溶液(100μＬ)を加え、40分攪拌した。反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔ2Ｏを加え、Ｅｔ2Ｏ層を減圧濃縮した。残査をＰＴＬＣ(70% ＥｔＯＡｃ n-hexane中)にて精製の後、(2.0 mg, 0.0032 mmol, 54%)の６−２を白いフィルムとして得た。化合物６−２の物性を表３５に示す。
【００９４】
【表３５】
0004208469.tif 000036
【００９５】
化合物６−３の合成
化合物６−２(2.0 mg, 0.0026 mmol)と3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルエチルアミン(12.4 mg, 0.062 mmol)のＥｔＯＨ(0.25 ml)溶液にＮａＯＡｃ(7.4 mg, 0.090 mmol)を室温にて加え、5.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、残査をＰＴＬＣ(5% ＭｅＯＨ in CH2Cl2)にて精製し、(2.4 mg, 0.0031 mmol, 96%)の化合物６−３を白色のフィルムとして得た。化合物６−３の物性を表３６に示す。
【００９６】
【表３６】
0004208469.tif 000037
【００９７】
化合物６−４の合成
化合物６−３ (2.4 mg,0.0031 mmol, 1.0当量)のＣＨ3ＣＮ(0.3 ml)とＨ2０(0.2 ml)の混合溶媒中、ＡｇＮＯ3(10.2 mg,0.060mmol)を加え、室温にて17時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層はＮａ2ＳＯ4にて乾燥した。減圧濃縮し、(2.2 mg, 0.0029 mmol, 93%)の化合物６−４を黄色のフィルムとして得た。化合物６−４の物性を表３７に示す。
【００９８】
【表３７】
0004208469.tif 000038
【００９９】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の中間化合物類および反応工程を利用することにより、多様な中間体、Ｅｔ７４３の類縁体が提供できると共の、これらの化合物を効率的に生産できる、という優れた効果がもたらされる。
【０１００】
略語一覧
ＭＯＭＯ：メトキシメトキシ
ＴＦＡ  :トリフルオロ酢酸
Ｔｆ    : トリフルオロメタンスルホニル
シリル基群；
ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル基
ＴＢＳ  ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＴＥＳ  ＝トリエチルシリル基
ＴＭＳ  ＝トリメチルシリル基
dppf    : ジフェニルホスフィノフェロセン
Ｔｓ    ：ｐ−トルエンスルホニル
ＣＳＡ  :カンファースルホン酸
Ｂｎ     :ベンジル
ＴＭＧ   :Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−-テトラメチルグアニジン
ＰＭＰ   :パラメトキシフェニル
ＴＡＢＦ :テトラブチルアンモニウムフロリド
ＤＭＡＰ  :ジメチルアミノピリジン
Ｍｓ       :メタンスルホニル
ＴＥＭ     :トリエチルアミン
Ｂｏｃ     :ターシャリーブトキシカルボニル
dba        ：トランス、トランス−ジベンジリデン アセトン（trans,trans-dibenzylidene acetone）
Troc       :トリクロロエトキシカルボニル
G/GHNO3    :グアニジン水溶液
Red-Al     :〔(MeOCH2CH2)2AlH2〕Na
Alloc       :アリルオキシカルボニル
WSCDD・HCl: 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩ＤＢＵ      :ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ-7-エン
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例２の合成工程
【図２】  実施例１の合成工程
【図３】  実施例３の合成工程
【図４】  実施例４の合成工程
【図５】  実施例５の合成工程
【図６】  参考例１の合成工程。
【図７】  化合物１−６の合成用触媒、化合物４−８合成時使用の薬剤
【図１】
0004208469.tif 000094
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
0004208469.tif 000099
【図７】
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