(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸とカルシウムを含む水溶液から、粒径制御した、結晶構造を有する炭酸アパタイト微粒子を調製する方法であって、
１）アパタイトを析出させる上記リン酸とカルシウムを含む水溶液における、反応場の雰囲気あるいは水溶液中に含まれる炭酸量を変えることにより、得られる結晶性の低い炭酸アパタイトの平均粒径をサブミクロンサイズから数ミクロンサイズまでの範囲に制御すること、
２）その際に、アパタイトを析出させる水溶液における炭酸量を、炭酸カルシウムが析出する量を越えないものとし、３）水溶液中のリン酸及びカルシウム量を、リン酸カルシウム析出に過飽和の状態とし、４）カルシウムのリン酸に対する割合を、１．２〜２の範囲とし、５）水溶液の温度を、１０〜７０℃の範囲とすること、を特徴とする炭酸アパタイト微粒子の調製方法。
【請求項２】
リン酸とカルシウムを含む水溶液から析出させた炭酸アパタイトを含む混合液を、大気中、炭酸根を含む雰囲気で撹拌して、反応場の雰囲気あるいは水溶液中に含まれる炭酸量を変えることにより、得られる炭酸アパタイトの平均粒子径を制御する、請求項１に記載の炭酸アパタイト微粒子の調製方法。
【請求項３】
撹拌時間が１〜３週間である、請求項２に記載の炭酸アパタイト微粒子の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細な炭酸アパタイトの調製方法に関するものであり、更に詳しくは、炭酸アパタイトの製造プロセスにおいて、雰囲気あるいは水溶液中に含まれる炭酸量の制御により粒径制御した炭酸アパタイト微粒子を調製する方法に関するものである。
本発明は、優れた生体適合性、生体活性を利用して、骨充填材、薬物担体等に広く使われているアパタイトの製造技術分野において、その分散性、粒子径を高度に制御した新しい炭酸アパタイト微粒子の製造技術を提供するものとして有用である。本発明による微細な炭酸アパタイトは、その優れた生体適合性、生体活性を利用して、早期に骨と同化する骨充填材、薬物担体等の部材に好適に利用し得るものである。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム化合物であるアパタイトは、生体適合性、生体活性に優れるとされ、例えば、骨充填材、治療用薬物担体等に広く使われている。特に、炭酸根を含むアパタイトは、骨伝導、生体親和性、骨同化に優れている。また、アパタイトは、タンパク質との特異的な吸着性を有し、分離精製用のカラム充填材として実用化されている。生理活性物質であるタンパク質等の担体として、アパタイトは有用であるが、その吸着量は、アパタイトの粒径に大きく依存する。
【０００３】
炭酸アパタイトを得る従来法として、カルシウムあるいはリン酸を含む出発物質を水に溶解し、過飽和な溶液より析出する沈殿として析出させる方法等がある（特許文献１、非特許文献１参照）。しかしながら、従来法で得られる炭酸アパタイトは、一次粒子径は小さいものの、凝集性が強く、粒子径は大きい欠点があり、そのため、当技術分野では、分散性を高め、粒子径を制御する新規手法の開発が強く求められていた。
【特許文献１】特開平０７−０６１８６１号公報
【非特許文献１】Ｙ．Ｄｏｉ，Ｙ．Ｍｏｒｉｗａｋｉ，Ｔ．Ａｏｂａ，Ｍ．Ｏｋａｚａｋｉ，Ｊ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ．Ｊｏｓｈｉｎ，Ｊ．Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓ．４２９−４３４（１９８２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、分散性を高め、粒子径を制御し得る新しい手法を開発することを目標として鋭意研究を重ねた結果、炭酸アパタイトの製造プロセスにおいて、雰囲気あるいは水溶液中に含まれる炭酸量を調整することにより所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、前述した背景を鑑みて、分散性を高め、粒子径を制御し得る新規な手法を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、粒径制御した炭酸アパタイト微粒子の調製方法及びその製品を提供することを目的とするものである。
更に、本発明は、過飽和な水溶液から析出する際、炭酸量を制御することで、得られる炭酸アパタイトの平均粒子径を制御する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）リン酸とカルシウムを含む水溶液から、粒径制御した、結晶構造を有する炭酸アパタイト微粒子を調製する方法であって、
１）アパタイトを析出させる上記リン酸とカルシウムを含む水溶液における、反応場の雰囲気あるいは水溶液中に含まれる炭酸量を変えることにより、得られる結晶性の低い炭酸アパタイトの平均粒径をサブミクロンサイズから数ミクロンサイズまでの範囲に制御すること、
２）その際に、アパタイトを析出させる水溶液における炭酸量を、炭酸カルシウムが析出する量を越えないものとし、３）水溶液中のリン酸及びカルシウム量を、リン酸カルシウム析出に過飽和の状態とし、４）カルシウムのリン酸に対する割合を、１．２〜２の範囲とし、５）水溶液の温度を、１０〜７０℃の範囲とすること、を特徴とする炭酸アパタイト微粒子の調製方法。
（２）リン酸とカルシウムを含む水溶液から析出させた炭酸アパタイトを含む混合液を、大気中、炭酸根を含む雰囲気で撹拌して、反応場の雰囲気あるいは水溶液中に含まれる炭酸量を変えることにより、得られる炭酸アパタイトの平均粒子径を制御する、前記（１）に記載の炭酸アパタイト微粒子の調製方法。
（３）撹拌時間が１〜３週間である、前記（２）に記載の炭酸アパタイト微粒子の調製方法。
【０００６】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明に使用するアパタイトは、一般式Ｃａ10（ＰＯ4 -yＹy ）6 Ｘ2-z Ｙz （式中のＸは水酸基、ハロゲン等、Ｙは炭酸根）で表される物である。
【０００７】
リン酸カルシウムに対し、過飽和なリン酸を含む水溶液と、カルシウムを含む水溶液を混合すると、アパタイト構造を持つリン酸カルシウムが得られる。アパタイトを析出させる水溶液における炭酸量は、炭酸カルシウムが析出する量を越えないものであれば、特に限定されるものではなく、また、炭酸源としては、好適には、例えば、雰囲気あるいは水溶液に共存する化合物より水溶液中に溶出するもの、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等の炭酸を含む化合物が例示されるが、特に限定されるものでない。
【０００８】
リン酸水溶液とカルシウム水溶液を混合するため、これらを撹拌するが、撹拌手法、撹拌の程度は特定されるものではなく、これらが均一に混合されればよい。また、反応は１０〜７０℃で行うが、より好適には２０〜５０℃で行う。２０℃未満では反応が遅く、５０℃を越えると水の蒸発により濃度が均一に保持することは困難になる。この反応は、水素イオン濃度６以上で行うが、これは、水素イオン濃度が小さくなるとアパタイトが析出しにくくなるためである。水素イオン濃度の調整は、過飽和水酸化ナトリウム水溶液等を用いることで容易に行うことができる。カルシウムとリン酸の比は、１．０から２．０であるが、より好ましくは１．３から１．６７のものが好適に蛋白質を吸着しうる。
【０００９】
炭酸アパタイトを含む混合溶液は、大気中で撹拌されるが、大気中炭酸根を含む雰囲気で、撹拌時間を長くすると、その平均粒径は小さく、蛋白質との混合に適した形態になる。撹拌は１週間以上行うことで、平均粒径０．４μｍ以下の微細な粒子を得ることができる。しかしながら、撹拌時間が４週間を越えると過飽和なカルシウムと大気中の炭酸が反応して、炭酸カルシウムの析出が見られるため、撹拌時間は１〜３週間程度が望ましい。また、大気中からの炭酸根の混入により、水溶液の水素イオン濃度は低下するが、過剰なリン酸と炭酸による緩衝作用により大きく低下することはない。
【００１０】
一方、炭酸アパタイトを含む混合溶液を攪拌するとき、水中の炭酸根を排除し、大気中の炭酸根の量を低下させ、攪拌時間を長くすると、その平均粒径は次第に大きくなる。ともに一次粒子径には差はなく、凝集性により二次粒子径である平均粒径が変化する。このように、反応場での炭酸量を変えることにより、得られる炭酸アパタイトの平均粒径を容易に制御することができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、（１）分散性を高め、粒子径を制御し得る新規な手法を提供できる、（２）粒径制御した炭酸アパタイト微粒子を調製し、提供できる、（３）生体親和性に優れ、特異的なタンパク吸着能を持つ炭酸アパタイトの平均粒径をサブミクロンサイズから数ミクロンサイズまで制御することができる、（４）また、専用の装置を必要としないため、製品の製造においてランニングコストダウンを果たすことができる、（５）本発明は、特に、少量多品種が特長である生体関連材料等の製造に適している、（６）本発明による微細な炭酸アパタイトは、その優れた生体適合性、生体活性を利用して、早期に骨と同化する骨充填材、薬物担体等の部材に好適に利用し得る、という効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００１３】
リン酸水素ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）１０９ｇを７５０ｍＬの蒸留水に溶解し、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ）２１．８ｇを２５０ｍＬの蒸留水に溶解した。両者を混合すると直ちに白色の生成物が得られた。そのｐＨ値を水酸化ナトリウム水溶液で７．４０に調整し、室温で大気中１０日間５００ｒｐｍで攪拌した後、ろ過することでジェル状の生成物を得た。これを蒸留水でよく洗浄し、過剰なナトリウムと塩素を除去した後、得られたゲルは平均粒径０．４μｍ以下の微細な生成物であった。一方、攪拌なしの場合、平均粒径は４μｍ程度の生成物であった。攪拌時間を長くすると平均粒径は低下する傾向が見られた。いずれも、粉末Ｘ線回折によれば、結晶性の低いアパタイトであり、半値幅から求めた結晶子径は数十ｎｍで攪拌時間によらずほぼ一定であった。従って、これらの一次粒子径は変わらず、その凝集体である二次粒子径の平均粒径が、攪拌時間により低下することがわかった。また、上記生成物は、ＦＴ−ＩＲによると炭酸根を有する炭酸アパタイトであり、その炭酸根とリン酸根の割合は、攪拌時間が長くなると次第に増大することがわかった。すなわち、大気中の炭酸根が次第に結晶構造に取り込まれ、凝集性が低下したため、平均粒径が小さくなったと結論づけることができる。
【実施例２】
【００１４】
蒸留水を沸騰させ水中の炭酸根を排除した。リン酸水素ナトリウム（Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ）１０９ｇを７５０ｍＬの沸騰蒸留水に溶解し、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2 ・２Ｈ2 Ｏ）２１．８ｇを２５０ｍＬの沸騰蒸留水に溶解した。両者を混合すると直ちに白色の生成物が得られた。そのｐＨ値を水酸化ナトリウム水溶液で７．４０に調整し、室温で窒素雰囲気中１０日間５００ｒｐｍで攪拌した後、ろ過することでジェル状の生成物を得た。これを蒸留水でよく洗浄し、過剰なナトリウムと塩素を除去した後、得られたゲルは平均粒径３μｍ程度の生成物であり、攪拌時間を長くすると平均粒径が大きくなる傾向が見られた。いずれも、粉末Ｘ線回折によれば、結晶性の低いアパタイトであり半値幅から求めた結晶子径は数十ｎｍで攪拌時間によらずほぼ一定であった。従って、これらの一次粒子径は変わらず、その凝集体である二次粒子径の平均粒径が、攪拌時間により大きくなることがわかった。また、上記生成物は、ＦＴ−ＩＲによると炭酸根を有する炭酸アパタイトであり、その炭酸根とリン酸根の割合は、攪拌時間が長くなると次第に低下することがわかった。すなわち、大気中の炭酸根が次第に結晶構造に取り込まれ、凝集性が増したため、平均粒径が大きくなったと結論づけることができる。
【産業上の利用可能性】
【００１５】
以上詳述したように、本発明は、粒径制御した炭酸アパタイト微粒子の調製方法に係るものであり、本発明により、生体親和性に優れ、特異的なタンパク吸着能を持つ炭酸アパタイトの平均粒径をサブミクロンサイズから数ミクロンサイズまで制御することができる。また、本発明によれば、専用の装置を必要としないため、製品の製造においてランニングコストダウンを果たすことができる。本発明は、特に、少量多品種が特長である生体関連材料等の製造に適している。本発明による微細な炭酸アパタイトは、生体適合性部材、例えば、早期に骨と同化する骨充填材、薬物担体等に好適に利用し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】熟成時間と得られたアパタイトハイドロゲルの平均粒径の関係を示す。
【図２】攪拌時間に対する生成物のＦＴ−ＩＲ吸収ピーク比ＣＯ3 ／ＰＯ4 変化を示す。
【図１】
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【図２】
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