(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスであって、該プロセスが、５０℃〜１６０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン、または５０モル％までの２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを含有する２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの混合物を、水酸化アルカリ金属水溶液と反応させる工程、ならびにこのように形成された生成物を酸性化する工程を包含し、そしてここで、該プロセスは、有機溶媒の非存在下で行われる、プロセス。
【請求項２】
前記水酸化アルカリ金属水溶液の濃度が、９％〜８５％ｗ／ｖの範囲である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記水酸化アルカリ金属が水酸化カリウムである、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、使用される前記水酸化アルカリ金属の量が、前記２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン出発物質の合計に対して２〜３当量の塩基の範囲内である、プロセス。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、前記２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンまたは２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの混合物が、前記水酸化アルカリ金属水溶液へ次第に添加される、プロセス。
【請求項６】
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスであって、該プロセスが、８０℃〜１５０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを、水酸化アルカリ金属水溶液と反応させる工程、ならびにこのように形成された生成物を酸性化する工程を包含し、そしてここで、該プロセスは、有機溶媒の非存在下で行われる、プロセス。
【請求項７】
前記温度が９０℃〜１３０℃の範囲内である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスであって、該プロセスが、５０℃〜１６０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン、または２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの混合物を、水酸化アルカリ金属水溶液と反応させる工程、このように形成された生成物を３５℃〜４５℃の温度で酸性化する工程、ならびに得られた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを５℃〜１５℃の温度で単離する工程を包含し、そしてここで、該プロセスは、有機溶媒の非存在下で行われる、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化学プロセスに関し、およびより詳細には、特定の農産物の製造において有用である２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを調製するためのプロセスに関する。
【０００２】
２−クロロピリジンの加水分解によって２−ヒドロキシピリジンを調製するためのプロセスが、化学文献に記載される。このように、英国特許第２８８，６２８号は、１７５℃で２−クロロピリジンを固体水酸化カリウムで加水分解することによる、２−ヒドロキシピリジンの調製を記載する。これはまた、（ａ）１５０℃でボンベ管（ｂｏｍｂ  ｔｕｂｅ）中で濃塩酸を用いて、および（ｂ）還流下で２規定カセイソーダアルカリ液を用いて、対応するクロロピリジンを加水分解することによる、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンの調製を記載する。
【０００３】
米国特許第４，９４２，２３９号は、大気圧での還流下で、３級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−アミルアルコール）の存在下で、濃水酸化カリウム水溶液を用いて２−クロロピリジンを加水分解することによる、２−ヒドロキシピリジンの調製を記載する。２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のための溶媒ベースプロセスがまた、例えば、米国特許第３，６０９，１５８号において記載される。この特許において、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンが、還流下で、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、加熱することによって加水分解される。
【０００４】
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンは、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはｔｅｒｔ−アミルアルコール）中での２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンのアルカリ加水分解によって、高収率で、容易に調製され得る。しかし、大規模では、溶媒ベースプロセスは、環境関連および安全関連ならびに溶媒回収系の必要性のために、一般的に所望ではない。
【０００５】
１５０℃での３５％塩酸を用いる２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの処理は、微量の加水分解のみを生じ、そして還流下での水酸化ナトリウム水溶液を用いる２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの処理は、加水分解を全く生じ得ない。固体塩基での処理は、加水分解を導くが、プロセッシングの困難を生じる。
【０００６】
本発明のプロセス（これは、有機溶媒の非存在下で作動され得る）は、高収率であり、そしてより実用的な手順を提供する。
【０００７】
従って、本発明に従って、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは、５０℃〜１６０℃の温度で、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンまたは２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの混合物を、水酸化アルカリ金属と反応させる工程、ならびにこのように形成された生成物を酸性化する工程を包含する。
【０００８】
この水酸化アルカリ金属は、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、後者が、一般的により有効である。これは、水性形態で使用され得、この場合、この塩基水溶液濃度は、少なくとも５％ｗ／ｖであるべきであり、そして適切には、９〜８５％ｗ／ｖ（例えば９〜６０％ｗ／ｖ）の範囲内であり、典型的には約５０％ｗ／ｖまでである。あるいは、出発物質が高レベル（例えば、５０％以上）の塩素化ピリジン成分を含む場合、これを適切な溶媒（例えば３級アルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールまたはｔｅｒｔ−アミルアルコール）、芳香族溶媒（例えばキシレン）、不活性ケトン、あるいは極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド））に溶解して、この溶液中で水酸化アルカリ金属をスラリーにすることが、有利である。
【０００９】
２モル当量以上の塩基が、ピリジンのピリドンへの完全な変換を確実にするために必要である。純粋なピリジン出発物質に基づいて、約２．２当量が、一般的に満足であることがわかった。従って、通常の運用（ｗｏｒｋｉｎｇ）範囲は、ピリジン出発物質に対して、２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の塩基である。しかし、このプロセスが、より高温で、大気圧で作動され得るために、より高い濃度またはより過剰な量あるいはその両方の水酸化アルカリ金属が、使用され得る。例えば、２．２〜２．３モル当量の約５０％ｗ／ｖ濃度の水酸化カリウムによって、このプロセスは、１３０℃での温度で作動され得、一方、１４モル当量の約８０％ｗ／ｖ濃度の水酸化カリウムによって、このプロセスが約１５０℃までの温度で作動され得る。
【００１０】
反応の温度は、５０℃〜１６０℃の範囲内であるべきであり、そして通常、８０℃〜１３０℃の範囲内である。９０℃〜１３０℃の温度が好ましい。
【００１１】
１００℃より高い温度が使用される場合、この反応は、上述のようにより高い濃度および／またはより過剰な量の水酸化アルカリ金属を使用することによって大気圧で、あるいは、密封容器（例えば、オートクレーブ（この構成物質は、１６０℃までの温度でのアルカリ水溶液による影響、および生じる自己生産圧力に耐え得る））中の高圧でのいずれかで、実施され得る。適切には、このような容器は、ニッケル合金（例えば、インコネル、モネルまたはハステロイ（ｈａｓｔｅｌｌｏｙ））から作製される。通常、４〜５ｂａｒの圧力が、１５０℃から１６０℃の温度で発生される。
【００１２】
このプロセスは、ピリジンまたは混合ピリジン出発物質を水酸化アルカリ金属の攪拌水溶液へ添加し、そして得られた二相反応混合物を８０℃〜１３０℃（典型的には１００℃〜１３０℃）の間の範囲の温度まで大気圧で加熱することによって、都合良く実施される。この反応の進行は、例えば定性ガスクロマトグラフィーを使用してのサンプルの定期的な分析によって追跡され得る。反応が完了したと判断されると、この反応混合物は酸性化され、そしてこのピリドンが、濾過によって単離され、そして所望である場合、洗浄され、そして乾燥される。好ましい回収手順において、この反応混合物は、約４０℃（例えば、３５℃から４５℃）で温度を維持しながら、例えば濃塩酸のような無機酸を使用して約ｐＨ５へ酸性化される。次いで、これは、約１０℃（例えば、５℃〜１５℃）へ冷却され、その後、この生成物が単離される。
【００１３】
これらの手順は好都合であるが、これらは本発明のプロセスの作動を制限しない。従って、この出発物質は、この塩基水溶液へ次第に添加され得（その逆も真である）；またはこれら２つが「オールイン（ａｌｌ−ｉｎ）」プロセスで共に添加され得る。この出発物質の塩基水溶液への累積添加（連続的または分けて徐々に）は、大規模生成において発生される反応発熱を制御することにおいて特に有効であることが見出された。あるいは、出発物質および塩基のストリーム（ｓｔｒｅａｍ）を連続または半連続プロセスで反応容器へ一緒に供給することは、可能であり得る。さらに、前述の溶媒（これは、混合ピリジン出発物質を可溶化するために役立ち得る）を利用すること、圧力を上昇させることによって温度を増加させることもしくは水酸化アルカリ金属の濃度を増加させることは、特に出発物質中に高レベルの塩素化ピリジン成分が存在する場合に、有利であり得る。相間移動触媒（例えば、４級アンモニウム塩もしくは第４級ホスホニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）またはクラウンエーテルもしくはポリエチレングリコール変種）、あるいはヨウ化カリウムのような触媒を使用することもまた、有利であり得る。
【００１４】
本発明のプロセスは、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（これは、純粋であるか、または微量成分もしくは不純物として２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むかのいずれかである）から２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを調製するために特に適切である。典型的に、混合２−フルオロ−／２−クロロ−出発物質は、９５：５〜９９．９：０．１の割合でこれらの成分を含む。しかし、このプロセスは、同様に、混合ピリジン出発物質を加水分解するために有用であり、例えば、この混合ピリジン出発物質は、５０％以上に及ぶ塩素化物質を含む。
【００１５】
２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン出発物質は、ＵＳ−Ａ−４４７４５９９に開示される公知の化合物（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９４２３９−０４−０）である。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンもまた、公知の化合物であり、そしてその調製は、ＥＰ−Ａ−００４２６９６、ＥＰ−Ａ−０１１０６９０およびＵＳ−Ａ−３６８２９３６に記載される。
【００１６】
本発明は、以下の実施例によって例示される：ここで、
ｇ＝グラム        ｍｐ＝融点        ｍｌ＝ミリリットル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴      ℃＝摂氏度      ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｍｌ＝ミリリットル。
【００１７】
（実施例１）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウム（９５％、２０．５ｇ、２．２２モル当量）および水（１８０ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える５００ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２６．０ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を１００℃まで加熱した。反応混合物を、１００℃で２時間後サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、１９．２９面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび７８．９面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。この反応混合物を、再度サンプリングする前に、さらに３時間１００℃で攪拌させたままにした。定性ＧＣ分析によると、９９．５１面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび０．１２面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。この反応混合物を、１０℃未満まで冷却し、そして温度を１０℃未満に保持したままで濃塩酸（３６％、２１．７ｇ、１．３６モル当量）を用いてｐＨ５（ｐＨ紙を使用する）まで酸性化した。白色の生成物を濾過により単離し、濾液をフラスコを洗浄するために使用した。このフィルターケーキを吸引により乾燥し、冷水（２９．１ｇ）で洗浄し、そして再度、吸引により乾燥した。生成物を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し：単離した乾燥重量（２３．９３ｇ、９７．７４％）；収率９１．４％；ＮＭＲ  １Ｈおよび１３Ｃにより構造を決定する：ｍｐ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置）１２６．７〜１２７．６℃。
【００１８】
（実施例２）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を、さらに例示する。
【００１９】
水酸化カリウム（９５％、２０．５ｇ、２．２２モル当量）および水（８０ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２６．０ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を１００℃まで加熱した。反応混合物を、１００℃で２時間後サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、９０．９６面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９．０３面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。この反応混合物を、再度サンプリングする前に、さらに２時間１００℃で攪拌させたままにした。定性ＧＣ分析によると、９８．５９面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび１．３９面積％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。さらに１時間攪拌した後、この反応混合物を、１０℃未満まで冷却し、そして温度を１０℃未満に保持したままで濃塩酸（３６％、２１．２ｇ、１．３３モル当量）を用いてｐＨ５（ｐＨ紙を使用する）まで酸性化した。白色の生成物を濾過により単離し、濾液をフラスコを洗浄するために使用した。このフィルターケーキを吸引により乾燥し、冷水（２０ｇ）で洗浄し、そして再度、吸引により乾燥した。生成物を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し：単離した乾燥重量（２５．４３ｇ、８７．７９％）；収率８７．２％。
【００２０】
（実施例３）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液と８０℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウム（９５％、２．６ｇ、２．２０モル当量）および水（２２．５ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える１００ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．３ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を８０℃まで加熱した。反応混合物を、８０℃で１３時間後サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、４７．３面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび４６．２面積％の出発物質であることを示した。
【００２１】
（実施例４）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化ナトリウム水溶液と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化ナトリウム（９８％、１．８ｇ、２．２０モル当量）および水（１６．２ｍｌ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える１００ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．３ｇ、９９．５％濃度）を、塩基性水溶液に充填した。得られた２相の溶液を１００℃まで加熱した。反応混合物を、１００℃で１２時間後サンプリングし、そして４８時間室温で攪拌した。定性ＧＣ分析によると、９９．６５面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび出発物質は全くないことを示した。
【００２２】
（実施例５）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの５０：５０混合物を水酸化カリウム水溶液と１００〜１０５℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、１３．０ｇ、２．２２モル当量）および水（１１３．９ｇ）を、コンデンサー、攪拌機、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を攪拌し、溶液を得た。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．７％、８．２７ｇ、０．５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．０％、９．１７ｇ、０．５モル当量）を添加し、そして反応混合物を１００℃まで加熱した。反応の間、この温度は１０５℃まで上昇した。反応混合物をサンプリングし、分析することで、０．９％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９８．４％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むことを見出した。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンは存在しなかった。この反応混合物を、５℃まで冷却した。濃塩酸（３６．０％、１４．２ｇ）を４０分間かけて滴下しながら添加し、温度を５℃未満に維持した。この生成物のスラリーを５℃未満でさらに６０分間攪拌した。この生成物を濾過し、置換物を水（１８．５ｇ）で洗浄した。次いで、この表題生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量（１２．９ｇ）；濃度９９．０％；単離収率７８．３％。
【００２３】
（実施例６）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの５０：５０混合物を水酸化カリウム水溶液と１５０℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、８２．１ｇ、１３．９モル当量）および水（１９．５ｇ）を、コンデンサー、攪拌機および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．７％、８．２７ｇ、０．５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．０％、９．１７ｇ、０．５モル当量）を添加し、そして反応混合物を１５０℃まで加熱し、２時間保持した。反応混合物をサンプリングし、分析することで、０．６％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９９．４％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むことを見出した。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンは存在しなかった。この反応混合物を、５℃まで冷却し、水（４０ｇ）を添加した。濃塩酸（３６．０％、８０．０ｇ）を４０分間かけて滴下しながら添加し、温度を５℃未満に維持した。この生成物のスラリーを５℃未満でさらに６０分間攪拌した。この生成物を濾過し、置換物を水（１８．５ｇ×２）で洗浄した。次いで、この表題生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量１４．８ｇ（濃度１００％であると推定される）；単離収率９０．８％。
【００２４】
（実施例７）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの５０：５０混合物を固体の水酸化カリウムおよびｔ−アミルアルコールと１０５〜１０８℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、１３．０ｇ、２．２２モル当量）およびｔ−アミルアルコール（９９％、７３．９ｇ、８．３２モル当量）を、コンデンサー、攪拌機および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を攪拌し、スラリーを得た。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．７％、８．２７ｇ、０．５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．０％、９．１７ｇ、０．５モル当量）を添加し、そして反応混合物を１０５℃（わずかに還流）まで加熱した。反応の間、この温度は１０８℃まで上昇した。反応混合物を４時間後にサンプリングし、そして０．２％の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび９３．６％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを含むことを見出した。２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンは存在しなかった。この反応混合物を、８０℃まで冷却した。ｔ−アミルアルコールを１０８℃で蒸留し、そして反応混合物を４０℃まで冷却した。水（４．６ｇ）を添加した。水およびｔ−アミルアルコールを１１０℃の温度で蒸留した。反応混合物を５０℃まで冷却し、そして水（７９．６ｇ）を添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、そして濃塩酸（３６．０％、１４．２ｇ）を４０分間かけて滴下しながら添加し、温度を５℃未満に維持した。この生成物のスラリーを５℃未満でさらに６０分間攪拌した。この生成物を濾過し、置換物を水（１８．５ｇ）で洗浄した。次いで、この表題生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量８．２ｇ、濃度９７．５％；単離収率４９．０％（蒸留後に残った残渣のｔ−アミルアルコールが収率のロスにつながった）。
【００２５】
（実施例８）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンと２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンとの９５：５混合物を水酸化カリウム水溶液と１１５〜１３０℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。水酸化カリウムフレーク（９５％、２５．９ｇ、２．２２モル当量）および水（２４．６ｇ、６．８４モル当量）を、コンデンサー、攪拌機および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。溶液を得るために内容物を攪拌し、１３０℃（還流）まで加熱した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９９．２％、３．１６ｇ、０．９５モル当量）および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１００％、１．８ｇ、０．０５モル当量）を穏やかな還流（１１５〜１２０℃）に維持した状態で、１時間かけて滴下しながら添加した。添加を完了した後、この反応混合物を１１５℃（還流）で４時間保持した。反応混合物を５０℃まで冷却した。水（７９ｇ）を添加した。次いで、塩酸（約２７．４ｇ、３６％濃度）を、５０℃の温度を維持しながら、３０分間かけて滴下しながら添加し、ｐＨ５を得た。得られたスラリーを５０℃でさらに１０分間攪拌し、次いで０〜５℃まで冷却し、ｐＨを５に再調整した。このスラリーを０〜５℃でさらに３０分間維持した。この生成物を濾過し、置換物を水（３７ｇ）で洗浄した。次いで、この生成物を４０℃の減圧下で乾燥した：単離した乾燥重量３１．７ｇ；収率９７％（１００％の生成物濃度と推定される）。
【００２６】
（実施例９）
この実施例は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液（３５％）と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。
【００２７】
水酸化カリウム（９５％、３３．８ｇ、２．２モル当量）および水（６３．２ｇ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を溶液を得るために攪拌し、そして１００℃まで加熱した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（４２．５ｇ、９９．２％濃度）を、１００℃に反応温度を維持した状態で、１３３分間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を添加の後にサンプリングし、定性ＧＣ分析によると、９２．８面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび６．５面積％の出発物質であることを示した。
【００２８】
（実施例１０）
この実施例は、反応から生じる発熱を制御するために、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンの「時差的（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）」アリコート添加を使用した、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンを水酸化カリウム水溶液（３５％）と１００℃で反応させることによる、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製を例示する。
【００２９】
水酸化カリウム（９５％、３４ｇ、２．２５モル当量）および水（６３．２ｇ）を、メカニカルスターラー、還流用コンデンサー、および内容サーモメーターを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに充填した。この内容物を溶液を得るために攪拌し、そして１００℃まで加熱した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジン（４２ｇ、９９．２％濃度）を、１００℃に反応温度を維持した状態で、１１５分間かけて５つ分のアリコート（８．５ｇ）で塩基性水溶液に充填した。添加の正確な時間を以下の表に詳細に表示した。
【００３０】
0004302322.tif 000002
各アリコートの添加後、明確な発熱が観察され、次のアリコートを添加する前に、この反応混合物を１００℃まで冷却し戻させた。この反応混合物を添加の終了の８分後にサンプリングし、定性ＧＣ分析によると、７９．８面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび２０．２面積％の出発物質であることを示した。１００℃でさらに５９分後、この反応混合物を、再度サンプリングし、そして定性ＧＣ分析によると、１００面積％の２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンであることを示した。