(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004207173.tif 000005
（式中、Ｒ1はメチル基を表し、Ｒ2はメチル基またはエチル基を表す。）で示されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを、一般式（２）または（３）で示されるヒンダード２級アミンの存在下、水と混合しない溶媒中、ｐＨ６以下の酸性条件で、次亜塩素酸で酸化するピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法であって、かつ次亜塩素酸で酸化反応させるのに先立ち溶媒とヒンダード２級アミンの混合液に、ヒンダード２級アミンに対し１〜５倍モルの過酸および／または過酸化水素と２〜１０倍モルの酢酸を加えることを特徴とするピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【化２】
0004207173.tif 000006
（式中、Ｒ3はＨ、炭素数１８以下のアルキル基、炭素数１８以下のアルコキシ基、または炭素数１８以下のアシルオキシ基を示す。）
【化３】
0004207173.tif 000007
（式中、ｎは４〜１０の整数を表す。）
【請求項２】
ヒンダード２級アミンがビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルステアレート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルドデカノエート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルオクタノエートまたは２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルヘキサノエートである請求項１記載のピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【請求項３】
溶媒とヒンダード２級アミンの混合液に、ヒンダード２級アミンに対し１〜５倍モルの過酸および／または過酸化水素と２〜１０倍モルの酢酸を加え混合した液を用いて、α−ヒドロキシカルボン酸エステルを次亜塩素酸で酸化させることを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載のピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【請求項４】
ヒンダード２級アミンの使用量が原料であるα−ヒドロキシカルボン酸エステルに対して２モル％〜０．０１モル％である請求項１から３のいずれか１項記載のピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【請求項５】
水と混合しない溶媒がハロゲン化炭化水素または脂肪酸エステルである請求項１から４のいずれか１項に記載のピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【請求項６】
水と混合しない溶媒がジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、こはく酸ジエチルまたはアジピン酸ジメチルである請求項５記載のピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【請求項７】
反応温度が０℃〜５０℃である請求項１から６のいずれか１項記載のピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明で得られるα−ケトカルボン酸エステルの代表物質であるピルビン酸エステルは各種の有機化合物の中間体として有用な物質であり、特に医薬品、農薬、化粧品などの分野で今後需要の増大が期待される。またピルビン酸アルキルを加水分解することで得られるピルビン酸は生体内代謝経路の中間体であり、飲料の添加物や培地成分として有用ある。またベンジルピルビン酸エステルは数種類の血圧降下剤の原料として利用されており、α−ケトカルボン酸構造を持った化合物は今後も合成原料として利用される可能性が高い。
【０００２】
【従来の技術】
乳酸エステルからピルビン酸エステルを製造する従来技術としては、触媒の存在下空気または酸素と気相で反応させる提案が特開昭５２−３９６２４、特公昭５７−２４３３６、特公昭６１−４１５０３、特開平５−１７４０４などで知られているが、いずれも特殊な触媒と２００℃以上で反応させる設備が必要である。一方、比較的反応温度が低い液相法の提案として特開昭５８−６１２３６と特開平１−２４２５５４があるが、前者は転化率が３０〜５０％と低く、後者は取扱が難しい過酸化水素を酸化剤とし、好ましくは反応を加速するために光の照射を必要とする。またα−ヒドロキシカルボン酸エステルをα−ケトカルボン酸エステルに変換する方法として特開昭６０−１８４０５０と特開平１−３０５０５３が知られているが、ルテニウムのような高価な金属触媒が必要な上に、ヒドロペルオキシドや臭素酸塩など危険な薬品を使用し、工業的な製法と言い難い。また特公平７−１０８０６には炭素数６以上のα−ケトカルボン酸エステルの製法として、ニトロキシラジカルの存在下、次亜塩素酸で酸化する方法が開示されている。しかし、使用するニトロキシラジカル化合物は、高価なうえまとまって入手する事が困難であり、工業的な製造法に適用するのは難しい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、特別な反応装置や危険な薬品を使用せず、汎用的な薬剤で出来るだけ温和な条件かつ高収率でα−ヒドロキシカルボン酸エステルをα−ケトカルボン酸エステルに変換する方法を製造する工業的製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題解決について鋭意検討の結果、パルプや繊維の漂白剤や水処理剤として大量に生産されており取扱も比較的容易で安価な次亜塩素酸アルカリ金属塩の水溶液を酸化剤として用い、工業的に入手容易なヒンダード２級アミンを触媒に用い、水と混合しない有機溶媒中で反応させるとα−ヒドロキシカルボン酸エステルからα−ケトカルボン酸エステルを温和な条件で製造出来ること見いだし、本発明が完成するに至った。また、酸化剤を加える前に触媒であるヒンダード２級アミンと過酸または過酸化水素と接触させるとさらに触媒活性が増大し、触媒の使用量を削減出来る事を見いだした。
【０００５】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化４】
0004207173.tif 000002
（式中、Ｒ1はメチル基を表し、Ｒ2はメチル基またはエチル基を表す。）で示されるα−ヒドロキシカルボン酸エステルを、一般式（２）または（３）で示されるヒンダード２級アミンの存在下、水と混合しない溶媒中、ｐＨ６以下の酸性条件で、次亜塩素酸で酸化することを特徴とするピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法であって、かつ次亜塩素酸で酸化反応させるのに先立ち溶媒とヒンダード２級アミンの混合液に、ヒンダード２級アミンに対し１〜５倍モルの過酸および／または過酸化水素と２〜１０倍モルの酢酸を加えることを特徴とするピルビン酸メチルまたはピルビン酸エチルの製造方法である。
【０００７】
【化５】
0004207173.tif 000003
（式中、Ｒ3はＨ、炭素数１８以下のアルキル基、炭素数１８以下のアルコキシ基、または炭素数１８以下のアシルオキシ基を示す。）
【０００８】
【化６】
0004207173.tif 000004
（式中、ｎは４〜１０の整数を表す。）
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として用いる乳酸エステルは前記一般式（１）で表される化合物であり、Ｒ２は炭素数４以下の低級アルキル基である。Ｒ２としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基があげられが好ましのはメチル基またはエチル基である。
また、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換アリール基またはアラルキル基を表す。Ｒ１は炭素数１から２０のものが好ましく用いられる。
特に、乳酸メチル、乳酸エチルを原料とする場合に本発明は有用である。
【００１０】
酸化剤として次亜塩素酸を使用する。次亜塩素酸のアルカリ金属塩水溶液を使用するのが好ましく、この時は反応系を酸性に保つために、予めまたは反応の途中で酸を加えるのが好ましい。使用する酸化剤は１当量以上必要であるが、１．５当量以下、好ましくは１〜１．１当量使用する。また次亜塩素酸アルカリ金属塩水溶液中の次亜塩素酸アルカリ金属塩の濃度は市場で流通している６〜１５％のものをそのまま使用しても良いが、５〜２５％の範囲に調製して使用することが出来る。
【００１１】
触媒として用いるヒンダード２級アミンの作用機構は明確でないが、反応系が水と水と混合しない有機溶媒の２層系であるので、界面活性機能を持つ脂溶性置換基を持つヒンダード２級アミンが特に優れている。触媒の量はα−ヒドロキシカルボン酸エステル１モルに対し２モル％あれば十分であるが、過酸または過酸化水素またはその混合物と酢酸を反応前に加えるかあるいはこれらの薬剤で別途処理する場合には、０．５モル％以下の使用量で十分目的は達成される。酢酸と過酸化物の処理は、ヒンダード２級アミンを酸化反応に使用する溶媒の存在下あるいは溶媒なしで前述の酢酸と過酸化物を混合し、室温で３０分以上撹拌すれば良い。
【００１２】
ヒンダード２級アミンとしては、前記一般式（２）または一般式（３）で示されるものが使用できる。特に好ましいものとして、ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルステアレート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルドデカノエート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルオクタノエート、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルヘキサノエートなどが挙げられる。
【００１３】
反応溶媒は、水と混合せず次亜塩素酸と反応しないものであれば使用出来るが、ハロゲン化炭化水素または脂肪酸エステルが好ましく、具体的には酢酸エチル、酢酸ブチル、こはく酸ジメチル、こはく酸ジエチルなど、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンなどが好ましく使用される。
【００１４】
反応温度は２５℃近辺で円滑に実施出来るが、生産性等の配慮から反応温度を上げる場合、６０℃近辺までは副反応を伴う事なく実施出来る。また若干の反応速度の低下を覚悟すれば、５℃近辺まで下げる事が出来る。
【００１５】
この反応系で特に重要な要件として、反応系のｐＨがある。反応系を酸性に保つ事が必要であり、ｐＨで表すと６以下、好ましくは５以下である。特に次亜塩素酸で酸化する場合は、次亜塩素酸塩の水溶液が利用出来るが、この水溶液は強いアルカリ性であるので、予め鉱酸あるいは鉱酸の酸性塩を添加しておくか、次亜塩素酸塩の水溶液の供給に併せて添加しｐＨを調整する必要がある。
【００１６】
反応は連続でも回分式でも実施出来るが、この酸化反応は大きな発熱を伴うので、回分式で行う場合は、酸化剤あるいは酸化剤とα−ヒドロキシカルボン酸エステルの両方を逐次添加して反応温度を調節する方が好ましい。
【００１７】
反応の経過ならびに終結はガスクロマトグラフィー分析で判定できるので、終了後必要な場合は重炭酸ナトリウムなどで中和した後、過剰の酸化剤を重亜硫酸ナトリウムなどの還元剤で酸化剤を失活させ、有機層にあるピルビン酸エステルを蒸留などの通常の単離・精製法で取り出す。
【００１８】
反応は、光を照射しながら行っても良いが、遮光下であっても十分本発明の効果が期待できる。
【００１９】
【実施例】
【００２２】
【実施例１】
０〜５℃の水で冷却できるコンデンサー、温度計、ｐＨメーターの端子、次亜塩素酸ソーダ水溶液が定量的に供給できる供給口を装着した２００ｍｌの４つ口フラスコに片山化学工業株式会社の試薬一級の酢酸０．５ｇ（８．３ミリモル）と片山化学工業株式会社の試薬一級の３４．５％過酸化水素水溶液１．２５ｇ（１２．７ミリモル）を仕込みマグネチックスターラーで撹拌し、この間反応温度を約２２℃に保ち約３時間撹拌した後、この反応液に片山化学工業株式会社の試薬一級の酢酸エチル４７．２ｇと三共株式会社のＳａｎｏｌＬＳ−７７０（ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート）０．２４ｇ（０．５ミリモル）を加え、反応温度を約２２℃に保ち更に約３時間撹拌した。次に、この反応液に片山化学工業株式会社の試薬一級の乳酸エチル１１．８ｇ（１００ミリモル）と片山化学工業株式会社の試薬特級の硫酸水素ナトリウム２．１ｇ（１５ミリモル）を仕込み、フラスコ外部をアルミホイルで覆い遮光状態にし、内温を２５℃に保ちながら日本軽金属業株式会社の有効塩素１３．０％，遊離アルカリ０．７％、ＮａＣｌ１１．２％の次亜塩素酸ソーダ水溶液６３．０ｇを２．５時間かけて定量ポンプで仕込んだ。仕込み終了後同じ温度でさらに１時間加熱を継続した。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応液中にピルビン酸エチル１１．０ｇ（収率９５％）、原料の乳酸エチル０．１ｇ存在していた。
【００２３】
【実施例２】
＜触媒調製＞
２００ｍｌの３つ口フラスコに片山化学工業株式会社の試薬一級の酢酸２．０ｇ（３３ミリモル）と片山化学工業株式会社の試薬一級の３４．５％過酸化水素水溶液５．０ｇ（５１ミリモル）を仕込みマグネチックスターラーで撹拌し、この間反応温度を約２２℃に保ち約２０時間撹拌した後、この反応液に片山化学工業株式会社の試薬一級の酢酸エチル１００ｇと三共株式会社のＳａｎｏｌＬＳ−７７０（ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート）４．８ｇ（１０ミリモル）を加え、反応温度を約２２℃に保ち更に約２０時間撹拌し触媒調製液１１１．８ｇを得た。
【００２４】
＜酸化反応＞
０〜５℃の水で冷却できるコンデンサー、温度計、ｐＨメーターの端子、次亜塩素酸ソーダ水溶液が定量的に供給できる供給口を装着した２００ｍｌの４つ口フラスコに触媒調製液の１．４ｇ（触媒調製液の１／８０量）、片山化学工業株式会社の試薬一級の乳酸エチル１１．８ｇ（１００ミリモル）、片山化学工業株式会社の試薬一級の酢酸エチル４７０２ｇ、片山化学工業株式会社の試薬特級の硫酸水素ナトリウム２．１ｇ（１５ミリモル）を仕込み、マグネチックスターラーで撹拌し、フラスコ外部をアルミホイルで覆い遮光状態にし、内温を２５℃に保ちながら日本軽金属業株式会社の有効塩素１３．０％，遊離アルカリ０．７％、ＮａＣｌ１１．２％の次亜塩素酸ソーダ水溶液６３．０ｇを２．５時間かけて定量ポンプで仕込んだ。仕込み終了後同じ温度でさらに１時間加熱を継続した。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応液中にピルビン酸エチル１１．０ｇ（収率９５％）、原料の乳酸エチル０．１ｇ存在していた。
【００２５】
【実施例３】
実施例２の触媒調製液を１．４ｇから４．２ｇ（触媒調製液の１／２６．６量）に変更し、酸化反応温度を４０℃にした以外は実施例２と同じ装置、同じ方法で酸化反応を実施した。この酸化反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応液中にピルビン酸エチルが１０．８ｇ（収率９３％）、原料の乳酸エチルが０．１ｇ存在していた。
【００２６】
【実施例４】
実施例１と同じ装置、同じ方法で、酢酸エチルを片山化学工業株式会社の試薬一級のこはく酸ジエチルに代えて実施した。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応液中にピルビン酸エチルが１０．９ｇ（収率９４％）、原料の乳酸エチルが０．１ｇ存在していた。
【００２７】
【実施例５】
実施例１と同じ装置、同じ方法で、乳酸エチルを片山化学工業株式会社の試薬一級の乳酸メチル１０．４（１００ミリモル）に代えて実施した。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応液中にピルビン酸メチルが９．６ｇ（収率９４％）、原料の乳酸メチルが０．１ｇ存在していた。
【００２８】
【実施例６】
２００ｍｌの３つ口フラスコに片山化学工業株式会社の試薬一級の２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノール１５．７ｇ（１００ミリモル）、片山化学工業株式会社の試薬一級のｎ−カプリル酸メチル１３．０ｇ（１００ミリモル）、片山化学工業株式会社の試薬特級のｎ−オクタン１００ｇ、片山化学工業株式会社の試薬リチウムアミド０．１２ｇを仕込み、冷却器付きディーンスタークをセットし、マグネチックスターラーで撹拌し、ｎ−オクタンの沸点（約１２６℃）まで加熱し、ｎ−オクタンを冷却還流させながらメタノールが留去しなくなるまで続けた後、室温まで冷却し、反応液を水２０ｇで水洗し、ｎ−オクタン層を分液する。次に、このｎ−オクタン層を蒸留し、１３８〜１３９℃／０．０１３ｋＰａの留分を１７．５ｇとる。この留分は質量分析、ＮＭＲ分析より２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルｎ−オクタノエートと同定した。
【００２９】
この２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジルｎ−オクタノエート０．２６ｇ（１ミリモル）をＳａｎｏｌＬＳ−７７０（ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート）に代え実施例１と同じ装置、同じ方法で実施した。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応液中にピルビン酸エチルが１０．９ｇ（収率９４％）、原料の乳酸エチルが０．１ｇ存在していた。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、汎用の反応装置を用いて、工業的に安価に利用可能な薬剤で、α−ヒドロキシカルボン酸エステルからα−ケトカルボン酸エステルを高収率で製造することができる。