(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
速やかに溶解する内服用単位の調製方法であって、
担体材料を含む供給原料をフラッシュフロー処理に供して硬化していないマトリックスを得る工程；
前記硬化していないマトリックスを細断する工程；
前記細断した硬化していないマトリックスと添加剤との混合物を成形して、硬化時に結晶化マトリックス材料間で架橋する単位剤形を得る工程；及び
前記マトリックスを硬化して、安定な構造を生成する工程：
を特徴とする方法。
【請求項２】
前記マトリックスが、界面活性剤、デキストロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、アルコール、水、非サッカライド親水性有機物質（ＮＳＨＭ）及びカルボワックスTMからなる群より選択される結晶化促進剤を更に含む請求項１記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項３】
前記マトリックスが結合剤を更に含む請求項１記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項４】
前記成形が、前記混合工程から得られた混合物を単位剤ウェルに導入する工程及び前記混合物をタンピングする工程を特徴とする請求項１記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項５】
硬化が、結晶化を誘起する温度、湿度及び圧力の周囲条件に供する工程を特徴とする請求項１記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項６】
前記温度を実質的に一定な湿度条件で上昇させる請求項５記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項７】
前記温度をマイクロ波エネルギーに供することにより上昇させる請求項６記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項８】
前記添加剤が有効成分を含む請求項１記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項９】
前記有効成分が鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド類、ミネラル補充剤、緩下剤、ビタミン類、制酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱剤、鎮痛剤、食欲減退薬、去痰剤、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症物質、冠動脈拡張剤、脳拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗躁薬、興奮剤、胃腸薬、鎮静剤、制瀉剤、抗狭心症剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、血管収縮剤、偏頭痛治療剤、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗悪性腫瘍剤、抗凝固剤、抗血栓剤、睡眠薬、制吐剤、抗催吐剤、抗痙攣剤、神経筋剤、高及び低血糖症剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩剤、ミネラル及び栄養添加剤、痩せ薬、アナボリック剤、赤血球造血剤、抗喘息剤、咳止め剤、粘液溶解剤、抗尿酸血症剤及びその混合物からなる群より選ばれる請求項８記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項１０】
前記有効成分が、制酸剤及び酸環境により阻害される医薬成分を含む請求項８記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項１１】
前記タンピングが５００psi未満の圧力で行われる請求項４記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項１２】
前記圧力が２５０psi未満である請求項11記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項１３】
前記圧力が２０〜１００psiである請求項12記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【請求項１４】
沸騰性崩壊剤を前記単位中に混合する工程を更に含む請求項13記載の速やかに溶解する内服用単位の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の背景
本発明は、口中で速やかに溶解する錠剤のような内服用投薬単位を製造する技術に関する。
【０００２】
本出願は、1993年10月７日出願の米国出願第08/133,669号の一部継続出願及び1993年９月10日出願の米国出願第08/119,974号の一部継続出願である1994年６月14日出願の米国出願第08/259,496号の一部継続出願である。本明細書と同一日出願の“速やかに分散する内服用単位の製造方法及びその製品”と称し代理人整理番号第447-106号に指定された同一所有権者の同時係属米国出願にも言及され、その内容を本明細書に引用する。
錠剤の形の投薬単位は、通常、薬物又は薬剤及び錠剤の製造及び使用を容易にする性質のために選ばれた賦形剤のような他の成分を含有する製剤を圧縮することにより調製される。現在、錠剤顆粒の製造方法は３種の基本的方法が既知である。これらは、湿式顆粒法、乾式顆粒法及び直接圧縮法である。湿式顆粒法及び乾式顆粒法は共にダイキャビティーに供給する集塊を形成する方法である。直接圧縮法は、通常、有効成分と適切な賦形剤との粉末混和物を圧縮する方法である。
湿式顆粒法によって打錠する製剤の調製は、最も古い方法であるがなお最も広く用いられている。湿式顆粒法は、多くの工程：薬剤と賦形剤をすりつぶす工程、そのすりつぶした粉末を混合する工程、結合剤溶液を調製する工程、結合剤溶液と粉末混合物とを混合して湿塊を形成する工程、その湿塊を６〜１２メッシュスクリーンを用いて粗くふるい分ける工程、湿顆粒を乾燥する工程、乾いた顆粒を１４〜２０メッシュスクリーンに通してふるい分ける工程、スクリーン顆粒と滑沢剤及び崩壊剤とを混合する工程及び錠剤圧縮する工程を含む方法である。
湿式顆粒法は、多くの処理工程を必要としかつかなりの材料処理設備を含むために費用のかかる方法である。従って、この方法には、環境的に制御されねばならないエネルギーとかなりのスペースの両方が必要である。
【０００３】
乾式顆粒法は、熱と溶媒を使用せずに圧縮によって粉末混合物を顆粒とする方法である。乾式顆粒法は、薬剤が水分又は熱に感受性であるために湿式顆粒法が利用できない場合に用いられる。
乾式顆粒法には、２種の方法が用いられる。１つの方法は、粉末が強圧に耐える打錠機で予備圧縮されるスラッグをつくり、得られた錠剤又はスラッグを砕いて顆粒とする。もう１つの方法は、圧縮機を用いて粉末を加圧ロールで予備圧縮する方法である。
乾式顆粒法は、多くの欠点がある。スラッグを形成する特殊の強圧に耐える打錠機が必要である；染料が結合剤液に混合される湿式顆粒法で達成されるので、一様な着色分布が可能でない；加圧ロールは不溶性薬剤とそれが溶解速度を遅らせるものであるために用いられない；及びこの方法は微粉末を生じる傾向があり、混合汚染の可能性を高める。
直接圧縮打錠法は、最少の工程を有する。直接圧縮法は、ダイキャビティーに一様な流れを与えかつ中まで堅い固形圧縮錠剤を形成するために混合物中に含まれる有効成分と適切な賦形剤（充填剤、崩壊剤及び滑沢剤を含む）の粉末混和物から錠剤を直接圧縮する方法で用いられる。粉末混和物の湿式又は乾式顆粒法による前処理は必要としない。
直接圧縮法は、湿式或いは乾式顆粒法より工程がかなり少ないが、多くの技術的制限がある。これらの制限としては、主として、十分な流動を得ること及び強力な圧縮錠剤を形成する粒子の結合を得ることが含まれる。低用量薬剤は、混和が困難である。即ち、薬剤の一様な分布が得にくく、圧縮段階で混和されないことがよくある。高用量薬剤は、流動性及び圧縮率が不十分なことから直接圧縮をもたらさない。典型的な例は水酸化アルミニウム及び炭酸マグネシウムのような制酸剤のものである。
直接圧縮法が用いられる場合、賦形剤の使用は非常に重要である。直接圧縮法を用いる場合、充填剤及び結合剤は圧縮率及び流動率の双方を有することが望ましい。圧縮できないことのほかに、直接圧縮方法は混和面積にも欠点がある。直接圧縮混和物は、混和後処理工程では混和されない。薬剤と賦形剤粒子間の密度の差があることから粒径の差が打錠機のホッパー又はフィードフレーム内で混和されないことも生じる。
【０００４】
全ての従来技術の欠点は、圧縮錠剤の製造と常に関連がある微粉末を生じることである。従来技術においては、圧縮による錠剤の形成のための粒子の調製は、著しい量の微粉末、即ち、約１５０ミクロン以下の極めて小さい粒子を生じる。
これらの微粉末は、打錠機に送る装置の操作及びその打錠機の操作を妨害することがある。微粉末を排除又は減じるように環境的に制御される設備で錠剤製造を行うことがしばしば必要である。これにより、錠剤の生産コストに加えられる。
更に、分散され再捕捉されない微粒子があるために及びその微粒子が再循環用に回収されることができないものがあるために、製造中にある割合の非圧縮微粒子を損失する。
上述した従来技術と関連がある欠点を克服するために、本出願及び1994年２月10日出願の同時係属米国出願第194,682号の同一所有権者により技術が開発された。同一所有権者の例には、圧縮打錠が“溶融及び圧縮”工程によって簡便かつ正確に製造されるユニークな方法が開示されている。溶融は、錠剤成分をフラッシュフロー処理することにより達成されて剪断状マトリックス塊を与え、引き続いてそれらが内服用圧縮単位を形成するために圧縮される。この方法は、湿式及び乾式顆粒法及び直接圧縮法の利点が含まれるが、それらの従来技術の方法と関連がある欠点がない。
Dr．Fuiszは、他のユニークな送達手段に関する数種の特許を所有している。
例えば、米国特許第4,855,326号では、Dr．Fuiszは、シート状物体を形成するために圧縮される繊維状の薬剤担持生成物を開示している。しかしながら、彼は、緻密な物体が繊維状の塊を分解するというおそれのために圧搾しすぎないことを警告している。医薬剤形として圧縮錠剤を形成することは示されていない。
同様に、米国特許第4,873,085号には、紡糸された繊維状化粧品及びより操作されやすいシート状物体を形成する圧縮状の糖質繊維が開示されている。圧縮錠剤を形成することは示されていない。
【０００５】
米国特許第4,997,856号には、薬剤が紡糸された繊維上に又は繊維中に分布され、次に慣用の“フードグラインダー”(ホバートハンバーググラインダー)を通過させることにより切断されるウェーハース状構造が開示されている。最終製品の封入容量は、絹綿状のものの紡糸された容量の３０％未満、好ましくは１５％未満である。’856開示には圧縮錠剤を形成することは言及されていない。
上述した特許と同じ意味での圧縮紡糸繊維の使用は、米国特許第5,034,421号及び同第5,096,492号にも開示されている。これらの開示はいずれも、圧縮錠剤の形成を示していない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法はいずれも、製造され、輸送されかつ消費者に販売される速やかに溶解する投薬単位を形成する方法を提供していない。従って、本発明の目的は、かかる投薬単位の調製方法を提供することである。
他の目的は、下記開示を考慮して当業者により理解されるであろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
発明の要約
本発明は、硬化していない剪断状マトリックスと添加剤を混合し、その混合物を成形して単位剤形を形成し、該剪断状マトリックスを硬化することにより速やかに又は素早く溶解する内服用単位の調製方法に関する。好ましくは、剪断状マトリックスとしては、結晶化促進剤及び／又は結合助剤が含まれる。
本発明には、また、多孔質構造を形成するために共に結合した三次元結晶性網目構造を特徴とする速やかに溶解する内服用単位が含まれる。好ましくは、打錠用“収量調節剤”が成形前に混合される。収量調節剤は、剪断状マトリックスを調製するために用いられる供給原料の一部であることができ、成形前の混合物に添加することもできる。
本発明の投薬単位を形成するために用いられる剪断状マトリックスは、マトリックスを製造するために用いられた供給原料に含まれた香味剤及び／又は甘味剤と製造される。香味剤は、天然及び合成香味液から選ばれる。甘味剤は、マトリックスを形成するために用いられる担体材料によって与えられる甘味のほかにマトリックスに甘味を与える材料、例えば、スクロースである。
本発明には、また、速やかに溶解する単位剤を製造するために用いられる中間生成物が含まれる。中間生成物としては、剪断状マトリックス、好ましくは真綿状のもの及び収量調節剤が含まれる。
混合物は、単位剤ウェルに導入されかつその中の混合物をタンピングすることにより成形される。通常は、剪断状マトリックスは、マトリックス、例えば、繊維を圧縮して結合及び網目構造形成に十分な表面対表面の接触を与えることにより成形される。驚くべきことに、本発明は、当業者がタンピングすることにより効率のよい圧縮を得ることを可能にする。
本明細書に用いられる“タンピング”は、混合物が平方インチあたり５００ポンド(psi)未満、好ましくは２５０psi未満、最も好ましくは約２０〜約１００psiの圧縮圧に供されることを意味する。
次に、タンピングした混合物は、結晶化を誘起する温度、湿度及び圧力の周囲条件に供されることにより硬化される。例えば、単位は、実質的に一定の湿度条件下で温度を上昇させることにより硬化される。温度は、タンピングした単位をマイクロ波エネルギーに供することにより上昇される。いずれの場合にも、マトリックスは湿気の存在下に硬化されることが好ましい。
添加物は、当然、薬剤のような有効成分であることが好ましい。
本発明に用いられる他の種類の添加剤は、沸騰性崩壊剤である。沸騰性崩壊剤という語は、気体を発生する化合物が含まれる。好ましい沸騰性物質は、沸騰性崩壊剤を口中の睡液に曝す際に生じる化学反応によって気体を発生する。１種又は複数の物質が、本発明の単位にいくつかの方法で含められる。まず、フラッシュフロー処理の前に供給原料と混合することにより、マトリックス中にそれらの物質が混合される。また、沸騰性物質全体が、フラッシュフロー法によって製造された後に剪断状マトリックスと混合される。今までのところ第３の別法では、その物質の一部はフラッシュフロー処理される供給原料に含まれ、その物質の残りの部分はフラッシュフロー処理後に混合される。いずれの場合にも、沸騰性崩壊剤は、口中に入れた際に錠剤の制御された及び速やかな崩壊を与え、口中の起泡作用によってはっきりした感覚受容性感を与える。食感、崩壊速度及び崩壊感覚は、本発明の使用に企図された薬剤１種以上を用いることと共に子供による使用に特に適応される。
【０００８】
本発明による硬化していないマトリックスを成形するのに要した圧縮力を同定する他の方法は、タンピングから得られた密度を同定することによる。本発明の生成物は、硬化していない状態で約１.２より大きくない密度、好ましくは約０.８より大きくない密度及び最も好ましくは約０.６５より大きくない密度に圧縮されねばならない。最適実施態様では、最終製品の密度は０.２５〜０.４０である。
収量調節剤の使用により錠剤形成が著しく高められることがわかった。多孔性を損なうことなく錠剤強度が高められる。本発明に従って調製された単位は、高多孔度、即ち、約０.３５〜約０.７５、好ましくは約０.４５〜約０.６５を有する（本明細書に用いられる多孔度は次のように定義される：１−（かさ密度÷多孔性でない物質の実際の（又は真の）密度）。
上記に示された方法に従って調製された生成物は、消費者の口中で１０秒未満で溶解することができる。本方法に従って製造されたウェル製品は、通常５秒未満、最も好ましくは３秒未満で溶解する。最も高度に溶解する単位は、口中で文字どおり“爆発する”として記載された。
本発明は、また、成形したサッカライドベースの結晶構造体に混合された有効成分を含む有効成分を送達するための組成物を包含する。本組成物は、また、二次元的に安定化した結晶性糖質を有するサッカライドベースの構造体を含む。糖質は、無定形剪断状糖質塊の外部から糖質結晶構造を形成し、引き続きその塊の残りの部分を実質的に完全な結晶構造に転換することにより製造される。生成物は、単分散されることが好ましく、微小結晶性であることが好ましい。単分散及び微小結晶性に関する定義及び本発明の組成物態様に関する他の定義については、1993年10月７日出願の原特許の米国出願第08/133,669号に言及され、本明細書中に参考として引用される。剪断状塊は、また、結晶性生成物中で共結晶化される添加剤が含められる。無定形剪断状塊は、実質的に棒状であり、棒状物の断面にある二次元を有する。単一方向は、棒状物の直線軸に沿って伸びる。好ましくは、単分散した構造的に安定化した断面は５０μmを超えず、好ましくは１０μmを超えない。
本発明の他の実施態様は、連続する製造工程において混合及び充填操作、タンピング及び硬化を実施する装置である。本装置の要素としては、充填、タンピング及び硬化ステーションが含まれる。本発明の装置の好適実施態様としては、充填ステーションに隣接した又はそれに組合わせたミキサーが含まれる。
他の好適実施態様においては、本装置は包装性能も有する。これは、連続供給包装基体及びタンピングウェルを供給し引き続き混合剪断状生成物及び添加剤で充填される成形ステーションが含まれる。更に、別の好適実施態様においては、本装置は包装した最終製品を密閉するシーラーに続いて連続包装ウェルを例えば、ダイパンチで分けるステーションが含まれる。本装置全体は、輸送用のカートン及びパレットに載せた積み荷のような積み荷を調製するカートン充填ステーションが一列に続けられる。
【０００９】
本発明の他の態様は、有効成分をヒト宿主に投与する方法である。本方法は、本発明の方法、即ち、硬化していない剪断状マトリックスと有効成分を混合した後、単位剤を成形し、単位剤形の剪断状マトリックスを硬化する方法によって調製された速やかに溶解する内服用単位を服用することを包含する。次の段階は、宿主に口腔内で速やかに溶解する単位を口腔内であるが該単位と水を接触させるのに十分な時間保持するようにする。更に、ヒト宿主は水を口腔に入れると共に該単位は投薬単位の溶解を高めるためにその中で保持される。
本明細書中に記載された方法及び装置の結果として、速やかに溶解する投薬単位は、連続的に製造され、単一製造ラインで消費者に輸送するために更に調製される。生成物は、消費者による服用の際に口腔内で爆発するという唖然とさせる感覚を与えるように製造される。
本発明のこれらの及び他の利点は、本明細書に示される詳細な説明及び実施例から理解されるであろう。本説明及び実施例は、本発明の理解を深めるために示されるが、決して本発明の範囲を制限するためのものではない。
本発明の好適実施態様は、例示及び説明のために選ばれたものであり、決して本発明の範囲を制限するためのものではない。添付の図面には、本発明のある態様の好適実施態様が示されている。
【００１０】
【発明の実施の形態】
発明の詳細な説明
本発明は、速やかに溶解する内服用単位、例えば、錠剤の製造方法を包含する。本発明に従って製造された単位は、消費者の口中で瞬間的に溶解する性能を有する。しかしながら、錠剤は、方法に沿った工程段階で劣化することなく製造され、包装されかつ販売のために分配される。過去には、錠剤は、主として包装及び分配に必要な硬度を得るために高圧下で供給原料を圧縮することにより製造された。その結果、そのように製造された従来の錠剤は、口中で速やかに溶解しない点で制限される。高圧縮打錠から得られた高密度充填物は、錠剤の内部の崩壊及び湿潤を阻害する。従来技術のこの態様は、1994年２月10日出願の原特許の米国特許第194,682号に開示された技術によって改善された。
しかしながら、本発明の結果として、口中で溶解することが企図される投薬単位を調製する当該技術において難解な段階が進歩した。本発明によって製造された錠剤は、数秒以内に溶解する。生成物は、処理段階のユニークな組合わせで調製される。本発明は、また、錠剤製造装置及び錠剤（又は投薬単位）を包含する。
第１工程の手順は、硬化していない剪断状マトリックス及び有効成分のような添加剤を混合して単位剤を成形するために調製するものである。本発明の“剪断状マトリックス”は、担体材料を含む供給原料をフラッシュフロー処理に供することにより製造されたマトリックスを意味する。
フラッシュフロー処理は、数種類の方法が行われる。フラッシュ加熱及びフラッシュ剪断が用いられる２つの方法である。フラッシュ加熱法では、供給原料の一部がその物質の残りについて粒子未満レベルで運動しかつ回転ヘッドの周囲に設けられた開口を出ることができる内部流動条件を十分に生じるように供給原料が加熱される。回転ヘッドに生じた遠心力は、流動供給原料をヘッドから外に向かって振り飛ばすので構造を変化して再生する。流動可能な供給原料を分離及び放出するのに必要な力は、回転ヘッドによって生じる遠心力である。
フラッシュ加熱法を実施するための好適装置は、“綿菓子”製造型の機械である。フラッシュ加熱条件を達成するために用いられる回転機械は、オハイオ州、シンシナチーのGold Medal Products社製のエコノ−フロス3017型のような綿菓子機である。同様の圧力及び温度勾配条件を与える他の装置又は物理的方法も用いられる。
フラッシュ剪断法では、サッカライド系材料のような非可溶化担体を含む供給原料中の温度を担体が流動剪断力を加える際に内部流動するまで上昇させることにより剪断状マトリックスが形成される。供給原料を進め内部流動条件内であるが放出させ、最初の供給原料と異なる形態を有する複数部分又は複数塊を形成する破壊的流動剪断力に供される。
【００１１】
複数塊は、流動剪断力と接触した直後に実質的に冷却され、固化されるまで自由流動状態で続けることができるようにする。
フラッシュ剪断法は、非可溶化供給原料の温度を上げる手段及び放出を同時に進める手段を有する装置で行われる。多加熱帯二軸押出機は、非可溶化供給原料の温度を上げるために用いられる。該装置の第２要素は、剪断する条件で供給源を供給するエジェクターである。エジェクタ−は、温度を上げる手段と流動物が通じた状態にあり、供給原料を入れる点に配置されると共に内部流動条件内にある。エジェクターは、供給原料を高圧放出するノズルであることが好ましい。
“剪断状マトリックスの製造方法”と称する1992年10月23日出願の同一所有権者の同時係属米国特許出願第965,804号参照されたい、この特許を参考として本明細書に引用する。
剪断状マトリックスを製造するための供給原料は、担体材料が含まれる。担体材料は、フラッシュフロー処理と関連がある物理的変化及び／又は化学的変化の両方を受けることができる材料より選ばれる。マトリックスとして有効な材料は、処理される際に自由形態集塊を形成することができる糖質から選ばれる。
マトリックスとして有効な好ましい材料は、“糖質”のような種類から選ばれる。“糖質”は、簡単な結晶性単糖及び二糖構造に基づく、即ち、Ｃ5及びＣ6糖構造に基づく物質である。“糖質”としては、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース及び糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等が挙げられる。本発明の好ましい糖質の使用は、スクロースである。
糖質の好ましい組合わせは、本明細書に用いられる糖質を他の単糖、二糖、三糖又は多糖と合計量の５０％まで、好ましくは３０％まで及び最も好ましくは２０％まで組合わせたものが含まれる。
剪断状生成物は、新規な糖質生成物を得るために本発明の手法で用いられる。
剪断状糖質生成物は、糖質を溶液を使用せずに結晶性（通常は顆粒状）糖質を無定形糖質に変換するのに十分な温度及び剪断に供することから生じる実質的に無定形の糖質である。即ち、本発明の場合、剪断状糖質生成物は、非可溶化糖質から得られた糖質生成物として確認される。本発明のユニークな結晶性生成物を形成するための出発材料である。
他の担体材料も用いられるが、好ましくは糖質と組合わせて−−全体の置換物としてでなく用いられる。
【００１２】
マルトデキストリンは、他の担体材料の例である。マルトデキストリンとしては、ＤＥが６５以下の固形分として記載されるサッカライド供給原料の加水分解から得られた糖質の混合物が含まれる。
供給原料は、また、コーンスターチの選択的加水分解に続いて高分子量及び低分子量化合物を除去することにより製造されたマルトオリゴ糖も含まれる。本明細書で企図されたマルトオリゴ糖の概説は、1992年３月５日出願の同時係属米国出願第07/847,595号に示されている。
担体として有用なポリデキストロースも企図される。ポリデキストロースは、非スクロースの実質的に非栄養的糖質代替品である。ポリカルボン酸触媒及びポリオールの存在下にグルコースを重合することにより調製される。通常は、ポリデキストロースは、３種の形：粉末状固形分であるポリデキストロースＡ及びポリデキストロースＫ並びに７０％溶液として供給されるポリデキストロースＮで市販されていることが知られる。これらの生成物の各々は、グルコース、ソルビトール及びある種のオリゴマーのような低分子量成分も含有する。ポリデキストロースに関して、出願人は、1992年５月12日出願の同時係属米国出願第07/881,612号の内容を本明細書に引用する。
前述のように、担体の各々は、主として糖質と組合わせて全体置換物としてでなく用いられる。
剪断状マトリックスを増強するために供給原料に混合される他の材料としては、香味剤及び甘味剤（担体以外の）が挙げられる。
香味剤は、天然及び合成着香液から選ばれる。そのような物質の具体例としては、揮発油、合成香油、着香芳香剤、油、液体、精油樹脂又は植物由来エキス、葉、花、果実、茎及びその組合わせが含まれる。非限定的な代表例としては、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツのようなカンキツ油及びリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット又は他の果実香味を含む果実エッセンスが含まれる。
他の有効な香味剤としては、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラール、即ち、α−シトラール（レモン、ライム）、ネラール、即ち、β−シトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ−８（カンキツ類果実）、アルデヒドＣ−９（カンキツ類果実）、アルデヒドＣ−１２（カンキツ類果実）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、2,6−ジメチルオクタナール（未熟果実）及び２−ドデセナール（カンキツ類、マンダリン）のようなアルデヒド及びエステル、その混合物等が含まれる。
【００１３】
甘味剤は、次の非限定的な例より選ばれる：グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース及びその混合物（担体として使用されない場合）;サッカリン及びそのナトリウム塩のような種々の塩；アスパルテームのようなジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グルシリジン；ステビア・レバウジアナ（Stevia rebaudiana）（ステビオサイド）;スクラロースのようなスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖アルコール。また、水素化デンプン加水分解物及び合成甘味剤3,6−ジヒドロ−６−メチル−１−１−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）及びそのナトリウム及びカリウム塩も企図される。他の甘味剤も用いられる。
更に、本発明の実施態様には、沸騰性崩壊剤の使用が含まれる。その作用は、ビタミン、医薬及び／又はミネラル等の有効成分の不快な味の遮蔽を援助することができる。通常は、口中での起泡作用、食感、崩壊の速度及び感覚によって達成されたはっきりした感覚受容性感が口中での望ましくない味の特徴を遮蔽することを援助する。
本発明の好適実施態様においては、沸騰性崩壊剤は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、その酸無水物及び酸塩及び混合物からなる群より選ばれた少なくとも１種の酸及び炭酸塩、重炭酸塩及びその混合物からなる群より選ばれた少なくとも１種の塩基が含まれる。
沸騰性という語は気体を発生する物質を意味することから、その作用を生じる気泡又は気体は、たいてい可溶性酸源とアルカリ金属炭酸塩又は炭酸塩源の反応の結果である。これらの２種類の化合物の反応は、唾液に含まれる水と接触した際に炭酸ガスを発生する。炭酸塩源としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及びセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、L-リシン炭酸、アルギニン炭酸及び無定形炭酸カルシウムのような乾燥した固体炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。食用酸は上記で示されたものであるが、上記の酸の酸無水物も用いられる。酸塩は、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、酸性クエン酸塩及び酸性亜硫酸ナトリウムが含まれる。他の起泡源も含められ、本発明は本明細書で詳細に示したものに限定されない。
また、上述したように、沸騰性物質の成分は少なくとも３種類の異なる方法の１つで含められる。第１の方法は、沸騰性物質全体を用いられる供給原料に混合して剪断状生成物を形成することを含む方法である。沸騰性崩壊剤を混合する第２の方法は、剪断状マトリックスが形成された後にそれと混合される添加剤として該剤全体を含む方法である。第３の方法は、崩壊剤の一部を剪断状マトリックス及び剪断状マトリックス材料の形成後に添加剤として崩壊剤の他の部分に混合する方法を企図する。当業者は、宿主が服用する際に該物質がその崩壊性及び沸騰性を保つ最良の方法を決定するであろう。
本発明の方法に用いられる剪断状マトリックスは、成形される前に硬化されていてはならない。“硬化していない”は、硬化時に投薬単位の形成を可能にする無定形或いはある程度の無定形を有する無定形を意味する。“硬化”は、マトリックスを無定形から結晶性に変換させると共に安定な構造を製造するように十分に結合されることを意味する。
【００１４】
硬化は、結晶化調節剤又は促進剤によって促進される。結晶化調節剤はフラッシュフロー処理の前に供給原料に添加され、かかる調節剤としては界面活性剤（スパンTM及びトゥイーンTM）、デキストロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等が挙げられるがこれらに限定されない。これらの調節剤は、一般に、結晶化の加速を制御すると共にマトリックスが結合される。
結晶化調節剤は、結晶構造の形成及び残存する物質の変換を促進する。本発明の方法に関して用いられる促進作用は、主に本方法の加速を意味する。促進作用は、また、結晶構造の強度への寄与及び結果の予測性が含まれる。サイズ縮小生成物のような他の利点は、結晶化調節剤の使用によって達成される。結晶成長速度及び／又は強度にはっきりと影響する物質が用いられる。例えば、ある種のアルコールが結晶化促進剤であることがわかった。
無定形剪断状物質に処理される前に糖質に添加されることが好ましい（又は糖室に被覆される）結晶性調節剤は、結晶化速度に影響するように用いられる。水は、結晶化調節剤であり、好ましくは、無定形剪断状糖質塊に約０.５〜約２.０％の量で含まれる。他の結晶化促進剤の非限定的な例は、次の通りである：Ｃ1〜Ｃ5アルコール、ベンゾイルアルコール、エチレングリコール及びプロピレングリコール。ヒドロキシルをもつ化合物は、主として無定形糖質とヒドロキシル基間の相互作用のために結晶化調節剤として有効である。
非サッカライド親水性有機物質（ＮＳＨＭ）もまた結晶化調節剤として用いられる。ＮＳＨＭが界面活性剤である場合には、他の物質が用いられる。最も効果的であることがわかった物質は、親水性と新油性との平衡（ＨＬＢ）が６以上である。即ち、ＨＬＢ度で確認された界面活性剤と同じ親水性度を有する。かかる物質としては、ＨＬＢが６以上であるアニオン、カチオン、双性イオン界面活性剤及び中性物質が含まれるがこれらに限定されない。好ましいＮＳＨＭは、ポリエチレンオキシド結合を有する親水性物質である。また、好ましいＮＳＨＭは、分子量が少なくとも２００及び好ましくは少なくとも４００である。
レシチンは、本発明に有用な界面活性剤である。レシチンは、約０.２５〜約２.００重量％の量で供給原料に含められる。他の界面活性剤としては、ICI Americas社から市販されているスパンTM及びトゥイーンTMが挙げられるがこれらに限定されない。カルボワックスTMは、本発明において非常に有効な結晶化調節剤である。好ましくは、所望のＨＬＢを達成するためにトゥイーンTM又は界面活性剤の組合わせが用いられる。
【００１５】
界面活性剤の使用によって、本発明の方法及び生成物は、高程度の予測性で再現される。本発明の方法及び生成物を増強する追加の結晶化調節剤が同定されるにつれて、出願人は本明細書でクレイムされた本発明の範囲内でそのような追加の結晶化調節剤を全て含むことを企図する。
本発明の最終製品を増強する他の成分は、打錠用“収量調節剤”である。収量値は、打錠される材料の弾性限界である。材料が打錠圧に供される場合、その材料が記憶を失う圧力、即ち、永続的に変形しかつ以前の容積を占めるように元に戻らない圧力点がある。その点、即ち、収量点で、材料は加圧に関係した多孔性が永続的に変化する。
成分の結合及び打錠される材料の破壊を含む他の現象は、収量点を超えて起こっている。結合は、成分を密着させる表面対表面の強制接触の結果として生じる。打錠用材料が繊維からなる場合、接合部は網目構造を保持する点接合部である。
破壊又は破損は、ダイ圧搾機から打錠される材料まで及びそれを通過して送られる圧力に起因する。例えば、結晶化スクロース繊維は破壊されやすい。
高多孔性投薬単位を得るために最小破壊で最大結合を得ることが望ましい。即ち、打錠機にかける材料の可塑性及び自己結合特性を改善することが望ましい。
打錠用収量調節剤は、この特徴を与える。
打錠用“収量調節剤”は、内服用投薬単位の多能性を高めるために剪断状マトリックス、特に繊維に添加される物質である。通常は、一定の圧力での構造上の形成を改善することにより増強作用が生じる。ある場合には、その増強作用は、単に収量点を得るために必要とされる圧力を減じることを意味する。しかしながら、他の場合には、同じ圧力下で構造上完全な又は“ぎっしりつまった”単位生成物形成が結果として生じることから増強作用が生じる。この後者の増強作用は、収量点を得るのに要した圧力が減じられたことからの結果として生じるものである。
【００１６】
多能性の増強作用は、マトリックス、特に繊維の可塑性が高められかつマトリックスの付着能、例えば、接触点での繊維状マトリックスの点結合能が高められることからの結果として生じると考えられる。収量調節剤は、１）マトリックスを形成するために用いられる供給原料又は２）マトリックスが形成された後であるが打錠前にそのマトリックスに添加される。収量調節剤は、マトリックスの溶解特性に影響すると考えられる。
供給原料中の担体材料のガラス転移温度より高い或いは低いガラス転移温度を有する糖質が有効であることが判明した。例えば、スクロースの場合、収量調節剤としては、次のもの：マルチトール、キシリトール、ソルビトール、マルト−ス、d-キシロース、x-ラクトース、コーンシロップ固形分、デキストロースポリデキストロース、ラクチトール、フルクトース、マンニトール、パラチニット及びその混合物が含まれるがこれらに限定されない。
収量調節剤は、収量点を増強するのに十分な量で混合物中に含められる。収量調節剤は、好ましくは約５０重量％を超えない、更に好ましくは約５.０〜４０.０重量％、最も好ましくは約１０.０〜約２５.０重量％の量で混合される。また、剪断状マトリックスが担体として主としてスクロースを含む場合には上記に示された収量調節剤を上記に示された量で用いることが好ましい。
本発明の方法は、添加剤と硬化していない剪断状マトリックスとの混合が必要である。剪断状マトリックスが絹綿状の形である場合、それを圧縮せずに生成物の容積を減じるように切断されることが好ましい。添加剤は、要求された特性を有する投薬単位を供給するのに必要とされた１種又は複数の成分とすることができる。主要成分は、医薬物質である。
本発明において用いられる医薬物質は変えられる。そのような物質の非限定的な例は次の通りである：鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、アルカロイド類、ミネラル補充剤、緩下剤、ビタミン類、制酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱剤、鎮痛剤、食欲減退薬、去痰剤、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症物質、冠動脈拡張剤、脳拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗躁薬、興奮剤、胃腸薬、鎮静剤、制瀉剤、抗狭心症剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、血管収縮剤、偏頭痛治療剤、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗悪性腫瘍剤、抗凝固剤、抗血栓剤、睡眠薬、制吐剤、抗催吐剤、抗痙攣剤、神経筋剤、高及び低血糖症剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿剤、鎮痙剤、子宮弛緩剤、ミネラル及び栄養添加剤、痩せ薬、アナボリック剤、赤血球造血剤、抗喘息剤、咳止め剤、粘液溶解剤、抗尿酸血症剤及びその混合物。
本発明の使用に企図される特に好ましい有効成分は、制酸剤、Ｈ2−拮抗薬及び鎮痛剤である。例えば、制酸剤の投薬は、炭酸カルシウム単独又は水酸化マグネシウム及び／又は水酸化アルミニウムと組合わせた成分を用いて調製される。
更に、制酸剤は、Ｈ2−拮抗薬と組合わせて用いられる。
【００１７】
鎮痛剤としては、アスピリン、アセトアミノフェン及びアセトアミノフェン＋カフェインが挙げられる。
本発明において有用な他の好ましい有効成分の他の好ましい薬剤としては、イモジウムADのような制瀉剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、充血除去剤、ビタミン剤及び呼気フレッシュナーが含まれる。また、キサナクスのような抗不安薬；クロザリル及びハルドールのような抗精神病薬；ボルタレン及びロジンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；セルダン、ヒスマナール、レラフェン及びタビストのような抗ヒスタミン剤；キトリル及びセサメットのような制吐剤；ベントリン、プロベンチルのような気管支拡張剤；プロザック、ゾロフロ及びパキシルのような抗うつ薬；イミグランのような抗偏頭痛剤、バソテック、カポテン及びゼストリルのようなＡＣＥ阻害剤；ニセルゴリンのような抗アルツハイマー剤；及びプロカルジア、アダラット及びカランのようなＣaH−拮抗薬が本明細書での使用に企図される。
本発明において使用するのに企図される普通のＨ2−拮抗薬としては、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチイジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンが挙げられる。
含められる他の成分は、芳香剤、染料、人工及び天然の両方の甘味剤及び他の添加剤である。
例えば、錠剤のかさを増やすために充填剤が用いられる。一般に用いられる充填剤の中には二塩基性及び三塩基性の両方の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、化工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトールがある。
【００１８】
他の成分としては、錠剤の形成の容易さ及び全体の品質に寄与する結合剤が含まれる。結合剤としては、デンプン、前糊化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。
滑沢剤は、また、タンピング及びコンパクティングを援助するために用いられる。滑沢剤としては、次のもの：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素添加植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸塩、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム及び軽鉱油が含まれるがこれらに限定されない。
更に、崩壊剤は、水性環境において圧縮錠剤の分散性を高めるために用いられる。分散剤としては、デンプン、アルギン酸、グアガム、カオリン、ベントナイト、精製木材パルプ、デンプングリコール酸ナトリウム、等無定形ケイ酸塩及びミクロクリスタリンセルロースが含められる。本発明の生成物の高度溶解性を考慮すると、崩壊剤はほとんど必要がない。
【００１９】
打錠に有効な他の成分は、粒子間摩擦を減じることにより流動性を高めるために凝集物質に付着する滑剤である。用いられる滑剤としては、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸亜鉛、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びシリカエーロゲルが挙げられる。
錠剤を調製するのに有効な着色添加剤としては、食品、医薬品及び化粧品(FD&C)色素、医薬品及び化粧品(D&C)色素又は医薬部外品(Ext．D&C)色素が含まれる。これらの色素は、染料、対応するレーキ及びある種の天然及び誘導着色剤である。レーキは、水酸化アルミニウムに吸収された染料である。
好適実施態様においては、本発明は、制酸剤錠剤を調製するのに特に有効である。制酸剤は、消費者に制酸剤を送達する便利な方法を与えるチュアブル錠形で供給されることが便利である。チュアブル形は、かみ砕いて飲み込む前に唾液と混ざる間に錠剤が顆粒に分解されるという利点を与える。これにより、錠剤の制酸剤が懸濁液になる。従来の制酸剤錠剤の欠点の１つは、かみ砕いている間及びかみ砕いた後に口中に残っている成分塊が不快な食感及び味をもつことである。
本発明は、成分がほとんど爆発して溶解するためにこれらの欠点を克服する。食感も著しく高められ、残留時間はかなり減じられる。
制酸剤の有効成分として次のものが挙げられるがこれらに限定されない：水酸化アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、塩基性炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、亜硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸又は塩）、アミノ酢酸水和物、アルミン酸マグネシウム硫酸塩、マグアルドレート、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、一又は二塩基性リン酸カルシウムアルミニウム、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、アルミノケイ酸マグネシウム、酒石酸及び塩。
“添加剤”の成分は硬化していない剪断状マトリックスと混合された後、単位剤形として混合物の結果が“成形”されねばならない。
【００２０】
本明細書に用いられる“成形”は、硬化時に結晶化マトリックス材料間で十分架橋するだけ密接に硬化していない（即ち、結晶化していない）剪断状マトリックス材料を結合することを意味する。一般に、これには、硬化前に繊維の密接な接触を与えるのに十分な圧力が必要であり、次いで、錠剤全体に結合した連続する結晶構造を形成するために結晶化される。その構造を与えるために主として圧縮に頼る従来の打錠と異なり、本方法は、最終製品を形成するのに援助する硬化工程を用いる。従って、コンパクティングと呼ばれる弱い圧縮力が生成物を成形するのに用いられる。好適実施態様においては、硬化していないマトリックス材料を成形するのに要した圧縮は“タンピング”と呼ばれる。
“タンピング”は、通常は平方インチあたりのポンド(psi)の千の桁であると考えている圧縮打錠に要した圧力より小さい圧力で圧縮することを意味する。本発明に用いられる最大圧力はわずかに５００psiであるが、たいていの場合決して約２５０psiを超えず、最適実施態様においては、８０psiを超えない（例えば、４０〜８０psi）。これらの低圧力をタンピングと呼ぶ。
硬化していないマトリックスを“成形”するのに要した圧縮力を測定する他の方法は、生成物密度による。本発明の生成物は、硬化していない状態で約１．２０より大きくない、好ましくは０．８より大きくない、最も好ましくは０．６５より大きくない密度に圧縮されねばならない。
本発明に従って調製された生成物の他の好ましい特性は、高多孔性である。本方法で用いられる剪断状マトリックスが繊維である場合、“安定な多孔質構造”を生じる三次元網目構造が形成される。本明細書中の安定な多孔質構造は、内服用単位が１）市販の投薬単位と関連がある製造及び輸送に耐えることができる強度及び２）有効成分のような添加剤に適合させかつ構造の強度が過度に劣化せずに速やかな溶解特性を促進させる多孔性を有することを意味する。多孔度は、真の又は実際の生成物密度、ρ、と絶対又はかさ密度、ρ1、の関係によって求められる。多孔度、ε、は、数学的にε＝１−（ρ1/ρ）として示された。本発明の多孔性生成物の多孔度は、０．１より大きい、好ましくは約０．３５〜約０．７５、最も好ましくは約０．４５〜約０．６５である。
本発明が成形に非常に低い圧力を必要とする場合には、販売用包装として用いられるプラスチック製品ウェルで直接成形することが可能である。従って、本発明は、硬化していないマトリックス材料を明らかにはプラスチックブリスターパッケージデプレッションのような製品ウェルで成形するという概念を包含する。
剪断状マトリックスを調製し硬化していないマトリックスを成形した後、生成物は硬化されねばならない。硬化は、マトリックス材料を実質的に同時に結合及び結晶化することを意味する。硬化は、結晶化が制御されるのに十分な温度と湿度に生成物を供することにより行われる。結晶化制御は、硬化していないマトリックス材料の接触点が結晶成長点となりその材料の結晶化が結晶構造を与えるように進行する場合に起こる。結合は、接触点で起こり、同時結晶成長は、構造上の多能性を維持するほどのものである。
【００２１】
本発明の“硬化”工程は、無定形状態から結晶状態に変換することを含む。無定形剪断状マトリックスが結合したままであると共に変換が起こらねばならない。
更に、硬化には、“形成された”状態のマトリックスの構造上の多能性を壊すことなく起こる変換が必要である。無定形剪断状生成物が吸湿性であるので、この変換は難しいことがある。マトリックス部分間の接触点が硬化中の結晶成長点とされる場合、構造上の多能性が与えられかつ維持される。この現象の発生を促進する１つの方法は、結晶化促進剤、例えば、界面活性剤、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等を含むことである。理論に縛られていることなく、上記で述べた結晶成長反応の制御は結晶化促進剤の使用により著しく改善される。
硬化前の剪断状マトリックスと有効成分の混合物は、剪断状マトリックス材料のガラス転移温度より低い温度及び湿度で維持される。
硬化に適する条件は、温度及び湿度の周囲条件又は変化させた周囲条件が含まれる。例えば、硬化は、相対湿度２５〜９０％で０〜９０℃の温度で行われることがわかった。ある場合には、硬化は４０℃及びr.h.８５％で１５分以内で行われることがわかった。他の場合には、最適温度範囲は、２０〜５０℃であることがわかった。マイクロ波エネルギーは、硬化を制御して促進するために用いられる。
通常、結晶化は、打錠した材料が錠剤の重量に対して５重量％未満、好ましくは１重量％未満の水分に硬化する環境で行われる。即ち、硬化環境、例えば、チャンバ又はルームは、水を５％より大きくなく、好ましくは１％未満取り出すことができるようにする相対湿度で維持される。
パッケージウェル中の硬化生成物は、ウェルの壁から錠剤の収縮を生じることがわかった。この特徴は、成形及び硬化が市販に用いられるパッケージ内で行われるので個別の投薬単位を製造するという目的に特に有利である。従って、いくつかの移動工程が省略される。
【００２２】
本発明で形成された結晶性網目構造は、図１〜図３に示される。これらの図面は、添加剤としてアセトアミノフェンを用いて調製された生成物を示している。
その生成物は、密閉した製品ウェル中で時間が経つにつれて、即ち、２４〜３６時間硬化した。図１、図２及び図３の各々×１２５、×２５０及び×５００の倍率で取られた光学顕微鏡写真は、明らかに網目構造を示している。巣のように見える網目構造は、有効成分のアセトアミノフェンが確実に保たれる多孔質構造を与える。網目構造は、構造の少なくとも１０％、好ましくは３０％及び最も好ましくは少なくとも５０％が結晶性であることを意味する結晶性である。たいていの場合、実質的に構造全体が結晶性である。
図４、図５及び図６は、本発明に従って調製された試料中の三次元結晶性網目構造を示す写真である。図４、図５及び図６の試料は、密閉した製品ウェルによって設けられた制御された環境で成形直後に硬化したが、図１、図２及び図３に示された試料は、成形後しばらく、例えば、２４〜３６時間後に硬化した。
本発明に従って調製された生成物は、約０．２０〜約０．９０g/cc2の密度を有することがわかった。好適実施態様の中には、約０．４０〜０．６５g/cc2の密度がある。
剪断状マトリックスに含められる他の成分は、結合助剤又は結合剤である。結合剤は、成形工程で援助するために用いられ、ある場合には、最終製品の溶解能に寄与する。本明細書で有効な結合剤は、低ガラス転移物質が含まれる。有効であることがわかった結合剤としては、ソルビトール、マンニトール、ラクトース等が挙げられるがこれらに限定されない。結合剤は、担体とフラッシュフロー処理される。結合剤は、また、マトリックス材料を硬化に対して適所に保持するのに援助する。ある場合には、結合剤の一部がマトリックス材料の一部となる。
図７に関して、本発明の方法及び装置の概略が示される。特に、混合ステーション１０は、形成ステーション１２及び硬化ステーション１４と共に示され、それらは連続的に及び混合ステーション１０の下流に配置される。混合ステーション１０は、剪断状生成物２２の供給源から供給原料を入れることができる。剪断状生成物の供給源は、前述したようなフラッシュフロー法装置であることができる。剪断状生成物の供給源は、秤量装置を含めることもできる。予備混合装置も細断（又は切断）ステーション２２も含まれ、絹綿状の形の剪断状生成物が切断される。
混合ステーション１０は、ステーション３０からの添加剤材料を入れることもできる。ステーション３０は秤量装置及び混合装置も含まれるので、添加剤が適切に調製された後にステーション１０で剪断状生成物と混合される。
【００２３】
形成ステーション１２では、投薬単位がタンピングによって形成される。次いで、ステーション１２で形成された投薬単位は、所望されるタイプの硬化を与える温度、圧力及び湿度制御手段が含まれる硬化ステーション１４に移送される。
場合によっては、本発明の方法は、パッケージングステーション４０が含まれる。
本発明の好ましい形を示すために、図８が言及される。図８では、インラインン装置及び概略工程が示され、プラスチック材料が材料ロール９から連続して供給される。次いで、プラスチック材料が真空形成ステーション８で真空形成することにより製品ウェル６を有する連続するトレーに形成される。ウェル６の各々は、充填及び形成ステーション１１で充填される。
図８における充填及び形成ステーション１１は、図７に示される概略工程のステーション１０及び１２を含む。即ち、剪断状生成物及び添加剤の双方が混合され、ウェル６の各々に送られ、図８に示されるステーション１１でタンピングすることにより形成される。図８の工程に沿って進むと、硬化ステーション１３で生成物が硬化される。
連続するシート材料のようなリッド材料は、材料ロール４１から供給され、連続するプラスチックトレー材料９の上部に安全な方法で（例えば、接着による）結合され、製品ウェル６が密閉される。
次いで、個々の客への販売に適切な単位包装を得るために、連続シートがダイパンチ４３によって慣例サイズの長さに分けられる。更に、慣例サイズパッケージは、包装ステーション４５でカートンに箱詰めされる。次に、カートンが例えば、パレットに載せた配置のように輸送用に装填される。
本発明は、制酸剤の錠剤及び酸性状態を許容しない薬剤を援助するために体内の酸性状態を改善する成分として制酸剤が用いられる錠剤の調製に理想的に適することがわかった。制酸剤の場合には、錠剤を口中で瞬時に分散したものは、従来の制酸剤の錠剤の残留するチョークのような味を防止する。酸性状態を許容しない成分の場合には、本発明に従って調製された投薬単位中に制酸剤＋“酸感受性”薬剤を含むことが望ましい。例えば、ジダノシンは、酸性環境ウェルを許容しない抗ウイルス剤である。従って、同一薬剤送達系においてジダノシンを炭酸カルシウムのような制酸剤と組合わせて使用することは、薬剤を体内に導入する理想的な方法である。本発明は、投薬単位における“酸感受性”成分と制酸剤の組合わせを包含する。
【００２４】
実際の試験は、本発明の効能を示すことをもたらした。これらの実施例は、例示及び証明のために本明細書に示された。しかしながら、本発明の範囲は、決して実施例に限定されるものではない。
下記の実施例に用いられる剪断状マトリックス材料は、無定形糖質である。本明細書で用いられる無定形糖質は、高率の無定形を含む、即ち、５０重量％より大きい糖質材料を意味し、好ましくは７０重量％より大きい糖質材料が無定形である。
全ての実施例において、剪断状マトリックスは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び偏光顕微鏡の両方で分析した。各々の場合において、剪断状マトリックスは、実質的に無定形であるように形成された後に有効成分が添加された。
【００２５】
【実施例】
実施例
実施例  制酸剤
本発明の方法に使用するための剪断状マトリックスを調製した。適切な成分を混和し綿菓子型装置でフラッシュフロー処理に供することによりマトリックスを調製した。組合わせは、サッカライド系担体材料スクロース、結合剤としてのソルビトール及びICI製のトゥイーンTM60として既知の界面活性剤を含んだ。下記に示される表１剪断状マトリックスにおける処方に従って混和物を得た。
【００２６】
0004302770.tif 000002
【００２７】
ソルビトール、スクロース及び界面活性剤を手で、次に混合装置で機械的に混合した。得られた混合物をエコノフロスTM機に導入し、約３,６００でフラッシュフロー処理した。処理から得られた剪断状マトリックスは、切断により容積が減じた硬化していない白色の絹綿状のものであった。
剪断状マトリックスの調製後、添加剤を硬化していないマトリックス材料と混合した。組合わせ全体を下記の表２単位剤に示す。
【００２８】
0004302770.tif 000003
【００２９】
形成及び硬化用に調製するために上記に示された成分を混合した。表２単位剤から得られた混合物を０．７５ｇの試料で秤取し、直径が約０．７５インチの型に導入した。成分を６０psi及び８０psiの両方の圧力でタンピングすることにより、錠剤を形成した。形成した錠剤を４０℃及び８５％相対湿度のオーブンで約１５分間硬化した。
得られた錠剤は、滑らかでつやのある表面を有する非常に魅力のある外観であった。また、直径が約０．６５インチの小さな型で錠剤を調製した。同様に、小錠剤を６０psi及び８０psiで成形し、上記に示された手順に従って硬化した。
得られた生成物は、滑らかでつやのある表面を有する魅力のある外観を有した。
本手順から得られた錠剤は、非常に速く溶融した。服用中にチョークのような口あたりがなかった。美味であった。
実施例２  制酸剤
上記に示された手順を異なる制酸剤処方で繰り返した。新しい処方も表１剪断状マトリックスに従って調製された切断又は細断した絹綿状のものを用いた。新しい処方を表３単位剤に示す。
【００３０】
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【００３１】
単位剤処方２に関して示された方法と同様に大小の型を用い６０psi及び８０psiの両方で錠剤をつくった。第３単位剤処方に従って製造される着色錠剤は、第１処方で製造したものと同様にした。第３処方でつくった錠剤は、極めて速やかに溶解し、滑らかでつやのある表面を有した。４日後、錠剤が硬化した。消費した際にチョークのような口あたりを示さなかった。錠剤は、製品ウェル中であるが構造安定性を保持した。
処方２及び処方３に従って調製された錠剤は、後の処理及び消費者への分配に対して十分な硬度を有した。
実施例  イブプロフェン
表４剪断状マトリックスに示された処方に従って剪断状マトリックス材料を調製した。
【００３２】
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【００３３】
スクロース、ソルビトール及びラクトースをまず手で、次に機械で均一な混和物が生じるまで混合した。この混合物に界面活性剤を加え、手で混合した。次に、混和物を約３,６００rpmで高い温度設定のエコノフロスTM機No.7025でフラッシュフロー処理に供した。回転させた材料を絹綿状のものとして集め、混合機で約４５分間細断した。得られた材料は、硬化していない状態で容積の減じた剪断状マトリックスであった。
下記に示される表５イブプロフェンの処方に従い本発明に従ってイブプロフェン混合物を調製した。
【００３４】
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【００３５】
レシチンとイブプロフェンを混合し、摩砕した絹綿状材料に加えた。成分を機械的混合装置で１５〜２０秒間混合した。次に、香味剤、高度甘味剤、シロイドを加え、更に１０〜１５秒間機械的に混合した。更に、着色剤を加え、混和物が均一なオレンジ色を得るまで混合した。
成分は大規模に十分に混合した。混合物は、均一な密度及び優れた流動特性を有した。混合物を０．７５グラムの部分で直径が０．６５インチのダイに加えた。
次に、成分を８０psiの圧力でタンピングした。
次に、タンピングした投薬単位を硬化した。錠剤のいくつかを室温で１日間硬化し、次に、後日の試験のためにパッケージを密閉した。
一般に、硬化後に得られた錠剤は、滑らかでありかつ錠剤単位を崩壊することなく取り扱いが容易であった。更に、錠剤は口中で速やかに分散し、望ましくない口あたりをほとんど又は全く生じなかった。
イブプロフェン製品は、消費者服用に適切な非常に望ましい単位剤を含んでいた。
【００３６】
実施例  アスピリン
上記に示されたイブプロフェン実施例と同様の処方及び手順に従って剪断状マトリックスを調製した。アスピリン試料製剤を、下記に示された表６アスピリンの量で調製した。
【００３７】
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【００３８】
アスピリンとレシチンを混合し、次に、切断した剪断状マトリックスに添加した。これらの成分を混合し、次に、香味剤と高度甘味剤を加え、混合を続けた。
更に、流動剤と着色剤を加え、均一な混合物が得られるまで混合を続けた。
混和物を製品ウェルに入れ、８０psiでタンピングしてアスピリン含有投薬単位を形成した。次に、錠剤を室温で約１日間放置することにより硬化した。これらの試料を味見し、投薬単位が５秒未満に口中で溶解することがわかった。香味は良好であり、口腔にチョークのようなかすや口あたりがなかった。
下記に示される表に従って他の実施例のアスピリンを調製した。
【００３９】
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【００４０】
最初の実施例のアスピリンについて上記に示された手順に従って２０個の錠剤を調製した。即ち、単位剤を８０psiでタンピングし、室温及び湿度で一晩硬化した。得られた錠剤は、魅力のあるものであり、良好な味と食感を有した。口中で極めて速やかに、即ち、たいてい５秒未満で溶融した。
実施例  アセトアミノフェン
アセトアミノフェン調製に用いた絹綿状のものは、表４剪断状マトリックスに従って調製されたものと同じ絹綿状のものである。下記の表８アセトアミノフェンに示される処方に従って成分の混和物を調製した。
【００４１】
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【００４２】
回転させ切断した剪断状マトリックスをアセトアミノフェンとレシチンとを混合して薬剤を被覆した。更に切断した剪断状マトリックスを、均一な混合物が生じるまで混合した。残りの成分を加え、一様な混合物が得られるまで混和した。
０.９０グラムの錠剤ミックスの試料を錠剤型に入れた。６０psiでタンピングすることにより錠剤を形成した。
硬化するために、半分の錠剤を４０℃及び８０％相対湿度で硬化した。残りの半分の錠剤を室温で約１日間硬化した。
両方の硬化方法で製造された錠剤は、優れた口あたりと良好な味を有する高品質の速やかに分散する単位をもたらした。これらの製品は、アセトアミノフェンの味が消費者に非常に収斂性で不快であることが既知であるので商品として価値があると考えられる。
従って、本発明の好適実施態様であると現在考えられるものを記載してきたが、本発明の真意から逸脱することなく他の修正及び変更が行われる。請求の範囲に示される本発明の真の範囲内に入る他の修正及び変更を全て含むものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、密閉した環境で時間をかけて硬化した本発明のアセトアミノフェン試料の三次元結晶性網目構造の×１２５の倍率で示した光学顕微鏡写真である。
【図２】図２は、図１と同じ試料の各々×２５０及び×５００の倍率で取った光学顕微鏡写真である。
【図３】図３は、図１と同じ試料の各々×２５０及び×５００の倍率で取った光学顕微鏡写真である。
【図４】図４は、成形直後に硬化された本発明のアセトアミノフェン試料の三次元結晶性網目構造の各々×１２５、×２５０及び×５００の倍率で取った光学顕微鏡写真である。
【図５】図５は、成形直後に硬化された本発明のアセトアミノフェン試料の三次元結晶性網目構造の各々×１２５、×２５０及び×５００の倍率で取った光学顕微鏡写真である。
【図６】図６は、成形直後に硬化された本発明のアセトアミノフェン試料の三次元結晶性網目構造の各々×１２５、×２５０及び×５００の倍率で取った光学顕微鏡写真である。
【図７】図７は、本発明の工程及び装置のブロック概略図である。
【図８】図８は、本発明の工程及び装置の好適実施態様の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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