(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる半透膜であって、該ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が２０万以上９０万以下であり、Ｋ５０〜Ｋ８０のＫ値範囲で合成されたポリビニルピロリドンのみを用いた、透水性が５５０ｍｌ・ｈｒ−１・ｍｍＨｇ−１・ｍ−２以上であることを特徴とするポリスルホン系半透膜。
【請求項２】
脱気膜を通過した水で洗浄されてなる請求項１に記載のポリスルホン系半透膜。
【請求項３】
請求項１または２に記載のポリスルホン系半透膜を用いた中空糸膜を内蔵してなることを特徴とする人工腎臓。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる半透膜およびそれを用いた人工腎臓に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで慢性腎不全患者の血液処理膜を人腎レベルに近づけるために、様々な透析方法および膜の性能向上技術が開発されてきた。血液処理膜としては、例えばポリスルホンとともに、造孔剤としてポリビニルピロリドンを用いて製膜する方法が、特開平９−７０５２４号公報などにおいて知られている。ポリビニルピロリドンは、製膜時に造孔剤として用いられるが、膜表面に残存するポリビニルピロリドンによりポリスルホン素材の膜表面が親水化されるために、血液成分、特に血漿タンパクや血小板の付着による性能の経時的な劣化を抑制できる。
【０００３】
また、特開平４−３３８２２４号公報には、製膜原液でのポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの混和比率を１０重量％以下とすることで、製膜原液の粘度を下げ、製膜性を向上させる方法が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ポリビニルピロリドンの添加量が１０重量％以下では、膜表面の親水性が十分に確保できず、血液成分の付着により性能低下を引き起こしてしまうという問題があった。また、特開平９−７０５２４号公報の方法においても、ポリビニルピロリドンの添加量を多くすることにより、膜の親水化の効果は大きくなるが、添加量が多くなるにつれて製膜溶液の粘度が上昇し、膜形成過程における孔の成長が十分でなくなり、透析膜に適した孔径とするには膜の透水性が低下してしまうという問題があった。すなわち、過大な孔を存在させず高い透水性を保つことは非常に困難であった。
【０００５】
本発明は、上記従来技術の欠点を解消しようとするものであり、シャープな孔径分布を有しアルブミンの漏出が少なく、かつ透水性の優れた半透膜およびその半透膜を用いた中空糸膜を内蔵してなる人工腎臓を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は上記課題を達成するため、以下の構成を有する。
（１）ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる半透膜であって、該ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が２０万以上９０万以下であり、Ｋ５０〜Ｋ８０のＫ値範囲で合成されたポリビニルピロリドンのみを用いた、透水性が５５０ｍｌ・ｈｒ−１・ｍｍＨｇ−１・ｍ−２以上であることを特徴とするポリスルホン系半透膜。
（２）脱気膜を通過した水で洗浄されてなる（１）に記載のポリスルホン系半透膜。
（３）上記（１）または（２）に記載のポリスルホン系半透膜を用いた中空糸膜を内蔵してなる人工腎臓。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するポリスルホン系樹脂としてはポリスルホン骨格を有するポリマーであれば特に限定されず、共重合ポリスルホンや変性ポリスルホンなども用いることができる。例えばベンゼン環部分をアミノ基やスルホン酸基で置換修飾したものも用いることができる。本発明では、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホンが好ましく用いられるが、コスト的にポリスルホンが特に好ましい。
【０００８】
本発明において、ポリスルホン系樹脂はポリビニルピロリドンと共に溶媒中に溶解され製膜原液として作製される。ここで用いる溶媒としては、ポリスルホン系樹脂およびポリビニルピロリドンの良溶媒が用いられる。具体的には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトアルデヒド、2-メチルピロリドンなどであるが、危険性、安全性、毒性の面からジメチルアセトアミドが好ましく用いられる。
【０００９】
製膜原液におけるポリスルホン系樹脂の濃度としては、濃度を上げるに従って製膜性は向上するが、逆に膜の空孔率は減少し、透水性が低下する傾向がある。そのため、ポリスルホン系樹脂の濃度は、製膜原液中、１０〜３０重量％であることが好ましく、さらには１５〜２１重量％であることがより好ましい。
【００１０】
本発明で使用するポリビニルピロリドンの重量平均分子量は２０万以上９０万以下であることが必要である。Ｋ５０〜Ｋ８０のＫ値範囲で合成されたポリビニルピロリドンのみを用いることは好ましい形態であり、さらにはＫ５５〜Ｋ７０のＫ値範囲で合成されたポリビニルピロリドンのみを用いることが好ましい。また、別の態様として、ポリビニルピロリドンが、重量平均分子量の異なる条件で合成された２種類以上のポリビニルピロリドンから構成され、そのうちの少なくとも１種の重量平均分子量が２０万以上９０万以下であることが好ましい。すなわち本発明に使用するポリビニルピロリドンは、重量平均分子量が２０万以上９０万以下のものを０％を越え１００％以下の範囲で含有することが好ましい。好ましくは、１〜１００％であり、より好ましくは２〜１００％である。
【００１１】
分子量が２０万未満のポリビニルピロリドンを併用する場合、膜表面の親水性を確保する意味から、３万以上が好ましく用いられる。これは、一般に市販のポリスルホン系樹脂の分子量は低く、製膜原液の粘度はポリビニルピロリドンの分子量に依存する傾向があり、製膜原液粘度が低い場合、製膜時に糸切れ、糸揺れなどを起こし、製糸安定性に劣る場合があるからである。
【００１２】
一方、ポリビニルピロリドンの分子量が大きすぎる場合、製膜原液の粘度は大幅に増加することになる。膜が形成される過程においては、例えば中空糸を製膜する場合では製膜原液と、中空を形成させるための内部凝固液である芯液を接触させて相分離を進行させることで透水性が決定するが、分子量の大き過ぎるポリビニルピロリドンを用いる場合は、相分離構造を十分に成長させることができず、高い透水性の膜を得ることが難しくなる。更には製膜原液の粘度が上がることで、口金から吐出された原液がメルトフラクチャーを起こすことも危惧される。そのために、分子量が９０万を越えるポリビニルピロリドンを併用する場合、ポリビニルピロリドンの分子量は好ましくは１１０万以下、更には１００万以下がより好ましい。
【００１３】
本発明において、ポリビニルピロリドンとして重量平均分子量の異なる２種類以上のものを用いる場合、重量平均分子量で１０万以上異なるものを用いることが発明の効果をより発揮させるために好ましい。
【００１４】
本発明において、ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、公知の方法を用いて測定することができる。例えば、ポリビニルピロリドンをジクロロメタンで溶解させ、ＧＰＣを用いてポリビニルピロリドンの重量平均分子量を測定する方法などが使用できる。この時の標品には光散乱法で測定されたポリビニルピロリドンを用いる。また、ポリビニルピロリドンの分子量の大きさは一般的にはＫ値という粘性に関連する値を持って示されることが多く、このＫ値から分子量を求めても良い。光散乱法およびＫ値の測定は広く知られているが、例えばV.Bu hler,U.klodwig,Acta Pharm.Tech.30 No.4,317-324(1984),H.Fikentscher,Cellulosechemie 13(1932)58-64 und 71-74、日本薬局方、ＢＡＳＦ社資料等に記載されている。ポリビニルピロリドンを含む中空糸が、γ線や電子線または高圧蒸気等による滅菌処理される場合は、滅菌処理前の中空糸を用いた方が測定が容易であり、かつ好ましい。滅菌処理によりポリビニルピロリドンの分解反応またはポリスルホンとの架橋反応などが進行することがあるからである。
【００１５】
製膜原液におけるポリビニルピロリドンの濃度は、高くなるに従い膜表面がより親水性になり、血液成分の付着を抑制することができる。一方、ポリビニルピロリドンの濃度が高すぎても製膜性等が低下する傾向となる。そこで、製膜原液におけるポリビニルピロリドン濃度は２〜２０重量％が好ましく、更には３〜９重量％がより好ましい。
【００１６】
また、製膜された半透膜中のポリビニルピロリドンの含有量は、１〜１５重量％であることが好ましい。１重量％未満の場合、得られる膜の表面の親水性の度合が不十分となり、血液と接触した際に凝固を引き起こす可能性がある。
【００１７】
製膜原液には、さらに、ポリスルホンの貧溶媒で、かつ、ポリビニルピロリドンと相溶性を持つ添加剤が添加されることが好ましい。具体的には、アルコール、グリセリン、水、エステル類などが用いられるが、プロセス適性の面から特に水が好ましく使用される。
【００１８】
本発明の半透膜の透水性は５００ｍｌ・ｈｒ-1・ｍｍＨｇ-1・ｍ-2以上であることが好ましい。透水性はより好ましくは、５５０ｍｌ・ｈｒ-1・ｍｍＨｇ-1・ｍ-2以上である。透水性が高いことにより、例えば透析等での除水量のコントロールが容易となる。
【００１９】
本発明の半透膜の形態としては特に限定されないが、例えば中空糸膜、平膜、繊維状膜等として好適に用いられ、特に中空糸膜の形態で好適に使用される。中空糸膜として用いる場合の製膜方法は、例えば以下のとおりである。
【００２０】
まず、製膜原液と芯液とを二重スリット管構造の口金から同時に吐出させ、凝固浴中へ浸漬する。この時、透析膜として最適となるように製膜条件を整えることが重要であり、口金温度、凝固浴温度、乾式長については適宜最良の組合せを決めればよいが、口金温度については通常３０℃〜６０℃、凝固浴温度については３０℃〜６０℃、乾式長については１００ｍｍ〜６００ｍｍが好ましく使用される。上記条件により紡糸した後、所定の水洗工程、保湿工程を経た後、巻き取られ、モジュール化される。巻き取られた中空糸膜を人工腎臓用に用いる場合、ポリビニルピロリドンの溶出を低減させ人工臓器基準に記載された数値を満たすために、γ線、電子線、熱、化学的処理などにより架橋し、溶出物を低減させることが好ましい。架橋処理により、ポリスルホンとポリビニルピロリドンを結合させ、ポリビニルピロリドンの溶出量を低減できる。さらにポリビニルピロリドンの溶出を防ぐためには、γ線照射前に、脱気膜を通過した水でモジュールを洗浄することが好ましい。γ線照射は、水充填でのγ線照射が好ましく、照射量は１０〜５０ｋＧｙが好ましく、さらには１５〜４０ｋＧｙがより好ましい。これらの方法で作製された人工腎臓は、尿毒物質の拡散、有用蛋白であるアルブミンの阻止などの性能に優れ、かつ、ポリビニルピロリドンの溶出が少ない優れたものである。
【００２１】
人工腎臓用透析膜として用いるためにはアルブミンの漏出の少ない膜でなければならない。つまり、過大な孔の存在しないシャープな孔径分布を持つ膜が切望される。例えば、バイエルメディカル社製“アルブスティックス”によるリーク判定において、＋判定を越えるものはアルブミンの漏出が大きく人工腎臓用透析膜としては不適とされる。
【００２２】
本発明のポリスルホン系半透膜は、例えば、透析器、血漿分離器等の血液浄化膜、限外濾過膜などとして、好適に用いられ、特に人工腎臓用の透析膜として好適に使用される。
【００２３】
さらに、本発明のポリスルホン系半透膜を用いた中空糸膜を内蔵することで、好適な人工腎臓を提供することができる。半透膜を用いて中空糸膜とする方法、中空糸膜の内臓の仕方としては、従来知られている方法などが特に限定されることなく用いることができる。
【００２４】
【実施例】
次に実施例に基づき本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。なお、実施例において、「部」は「重量部」を意味する。なお、ここで用いた測定方法は以下の通りである。
【００２５】
（１）透水性の測定
長さが１２ｃｍの中空糸２０本の中空糸両端を封止したガラス管ミニモジュールを作製し、中空糸内側に水圧１００ｍｍＨｇをかけ、外側に流出してくる単位時間当たりの濾過量を測定した。透水性は下記の式で算出した。
透水性（ｍｌ・ｈｒ-1・ｍｍＨｇ-1・ｍ-2）＝ ＱＷ／（Ｔ・Ａ・Ｐ）
ここで、ＱＷは濾過量（ｍｌ・ｍｉｎ-1）、Ｔは流出時間（ｍｉｎ）、Ｐは圧力（ｍｍＨｇ）、Ａは膜面積（ｍ2）（中空糸内表面積換算）を意味する。
【００２６】
（２）アルブミンリークレベルの測定
（１）で使用したガラス管ミニモジュールに牛血清を０．６ｍｌ・ｍｉｎ-1の速度で灌流し、中空糸内側に水圧１００ｍｍＨｇをかけ、外側に流出してくる濾液のアルブミンリークレベルをバイエル・メディカル社製“アルブスティック”により、アルブミンリークレベルを判定した。＋判定以下のリークレベルが合格である。
【００２７】
（３）中空糸膜中のポリビニルピロリドンの重量平均分子量の測定
γ線や電子線または高圧蒸気等による滅菌処理前の中空糸約１ｇを乾燥し、乾燥中空糸をジクロロメタンで溶解させた。該溶液中に溶解したポリビニルピロリドンをＲＯ水で抽出し、ＧＰＣにてポリビニルピロリドンの重量平均分子量を測定した。
【００２８】
実施例１
ポリスルホン（アモコ社製“Udel-P3500”）18部、ポリビニルピロリドン（ISP社製“K60” 重量平均分子量２２万）９部をジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、加熱溶解した。この原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの2重スリット管口金から芯液としてジメチルアセトアミド５５部からなる溶液と同時に吐出させ、乾式長３５０ｍｍを通過させ４０℃の凝固浴中に浸漬した後、水洗することにより内径１９９μｍ膜厚３９μｍの中空糸膜を得た。この中空糸膜を用いてガラス管ミニモジュールを作製して、透水性を測定したところ５７６ｍｌ・ｈｒ-1・ｍｍＨｇ-1・ｍ-2であった。また、アルブミンリークレベルは±で透析膜に適したものであった。本実施例の中空糸から抽出されたポリビニルピロリドンの重量平均分子量は２１．７万であった。
【００２９】
比較例１
ポリスルホン（アモコ社製“Udel-P3500”）１８部、ポリビニルピロリドン（ISP社製“K30” 重量平均分子量４万）４部、ポリビニルピロリドン（BASF社製“K80” 重量平均分子量９０万）５部をジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、加熱溶解した。実施例１と同様にガラス管ミニモジュールを作製して、透水性を測定したところ、５９９ｍｌ・ｈｒ−１・ｍｍＨｇ−１・ｍ−２であった。また、アルブミンリークレベルは＋で透析膜に適したものであった。本実施例の中空糸から抽出されたポリビニルピロリドンの重量平均分子量は３．０万及び６３．５万であった。
【００３０】
比較例２
ポリスルホン（アモコ社製“Udel-P3500”）１８部、ポリビニルピロリドン（ISP社製“K90” 重量平均分子量１２０万）９部をジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、加熱溶解した。実施例１と同様にガラス管ミニモジュールを作製して、透水性を測定したところ、７６ｍｌ・ｈｒ−１・ｍｍＨｇ−１・ｍ−２であり透水性に劣っていた。また、アルブミンリークレベルは＋〜＋＋であり、透析膜には適していなかった。本比較例の中空糸から抽出されたポリビニルピロリドンの重量平均分子量は３．１万及び９５．９万であった。
【００３１】
比較例３
ポリスルホン（アモコ社製”Udel-P3500”）１８部、ポリビニルピロリドン（ISP社製”K30” 重量平均分子量４万）４部、ポリビニルピロリドン（BASF社製”K90” 重量平均分子量１２０万５部をジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、加熱溶解した。実施例１と同様にガラス管ミニモジュールを作製して、透水性を測定したところ、４１４ｍｌ・ｈｒ−１・ｍｍＨｇ−１・ｍ−２であり、透水性にやや劣っていた。また、アルブミンリークレベルは＋〜＋＋であり、透析膜には適していなかった。本比較例の中空糸から抽出されたポリビニルピロリドンの重量平均分子量は３．１万及び９５．９万であった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の半透膜はアルブミンの漏出が少なく、かつ透水性の優れた膜であり、血液浄化膜、血漿分離膜、透析膜、濾過膜、濾過透析膜等の血液処理用膜等に好適に使用できる。
．  さらに、この半透膜を内蔵してなる人工腎臓を提供することができる。