(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表されるβ−ヒドロキシアミノ酸エステル：
【化１】
0004217085.tif 000044
ここで、Ｒ３は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキニル基；１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基；および１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロアリール基；からなる群より選択される基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基であり、そしてＲ７は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９のヘテロアリール基；およびＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基からなる群より選択される基である、
をジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に製造するための方法であって、
以下の式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体：
【化２】
0004217085.tif 000045
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；および１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；からなる群より選択される基であり（ただし、Ｒ１およびＲ２はともに水素原子ではない）、そしてＲ３およびＲ４は、それぞれ上記に定義された基と同様である、
を、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、塩化メチレンおよびメチルｔ−ブチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１つの有機溶媒および水を含有する二相系溶媒中にて、以下の式（ＩＩＩ）で表される光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム塩：
【化３】
0004217085.tif 000046
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアラルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；およびＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；からなる群より選択される基であり、Ｘ−は、ハロゲン化物アニオン、ＳＣＮ−、およびＨＳＯ４−からなる群より選択されるアニオンであり、ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；およびＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基；からなる群より選択される基であり、あるいはＹおよびＺは一緒になって単結合を形成していてもよい、
および無機塩基の存在下、式（ＩＶ）で表されるアルデヒド：
【化４】
0004217085.tif 000047
ここで、Ｒ７は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９のヘテロアリール基；およびＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基；からなる群より選択される基である、
と反応させて、β−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基を得る工程；ならびに
該シッフ塩基を加水分解する工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物のＡｒ１およびＡｒ２が互いのα位で結合した２，２’−ビナフチル基であり、該化合物が式（ＩＩＩ’）：
【化５】
0004217085.tif 000048
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩＩ’）で表される化合物のＲ５およびＲ６がともに３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ’）に表される化合物のＲ５およびＲ６がともに、水素原子、フェニル基、β−ナフチル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，５−ジ（３，５−ジｔ−ブチルフェニル）フェニル基、３，５−ジｔ−ブチルフェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、および３，５−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル基からなる群より選択される基である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が式（ＩＩＩ”）：
【化６】
0004217085.tif 000049
ここで、Ｒ１’は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；あるいはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり、そしてＲ２’は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されたアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたヘテロアリール基；あるいはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基である、
で表される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
以下の式：
【化７】
0004217085.tif 000050
（Ａｒは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘはハロゲン原子である）
で表される化合物。
【請求項７】
前記Ｘが臭素原子である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
立体配置が（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）である、請求項６または７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法に関し、より詳細には、軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩を相間移動触媒として用いる、グリシン誘導体とアルデヒドとのアルドール反応による、β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β−ヒドロキシアミノ酸は、種々の生理活性物質の構成成分として有用である。β−ヒドロキシアミノ酸の例として、従来より、バンコマイシン、エキノカルディンＤ（ｅｃｈｉｎｏｃａｒｄｉｎ  Ｄ）、シクロスポリン、カタノシン、ポリオキシンＤ、およびエムペドペプチンが知られている。また、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシロイシンは、天然のペプチド型抗生物質の鍵構成要素として知られている。
【０００３】
このようなβ−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体を得るための、種々の試みが行われている。代表的な試みとしては、β−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体を立体選択的に合成する手法が知られている。
【０００４】
β−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体の立体選択的な合成方法には、一般に、酵素法と化学法とが挙げられる。
【０００５】
酵素法の例として、組換えＤ−およびＬ−トレオニンアルドラーゼに基づくβ−ヒドロキシアミノ酸およびその誘導体の合成方法が開示されている（非特許文献１参照）。この方法によれば、β−ヒドロキシアミノ酸エステルは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｌ−トレオニンアルドラーゼおよびＸａｎｔｈｏｍｏｎｕｓ  ｏｒｙｚａｅ  Ｄ−トレオニンアルドラーゼをコードする遺伝子をクローン化し、そしてプライマーダイレクティドポリメラーゼ連鎖反応（ｐｒｉｍｅｒ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）によってＥ．ｃｏｌｉ中に大量発現させることにより製造される。
【０００６】
しかし、このような酵素法で得られるβ−ヒドロキシアミノ酸エステルの立体配置は、使用する酵素の種類に応じて決定される特有のものである。その結果、このような酵素法を用いたとしても、所望の立体配置を有するβ−ヒドロキシアミノ酸をその目的に応じて自由に製造し分けることはできないという問題がある。また、このような方法に使用される酵素は安定性に欠け、必ずしも工業的用途に応用することは容易ではない。
【０００７】
他方、化学法としては、いくつかの方法が挙げられるが、これらの方法では、化学量論量のキラル補助基が必要となり、工業用用途としては未だ不充分である（例えば、非特許文献２および３を参照）。また、別の化学法として、光学活性なリガンドを有する金錯体を触媒量で使用するプロセス（非特許文献４）および光学活性なリガンドを有するパラジウム錯体を触媒量で使用するプロセス（非特許文献５）が開発されているが、アルドールドナーが悪臭のあるα−イソシアノカルボニル化合物に限定されている点で不充分である。またさらに、ルイス酸を触媒量で使用するプロセスが開示されている（非特許文献６）が、この方法においても得られるβ−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体に、高いエナンチオ選択性が得られないという点で不充分である。
【０００８】
【特許文献１】
特開２００１−４８８６６号公報
【非特許文献１】
キムラ（Ｋｉｍｕｒａ）ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９７年，１１９巻，１１７３４〜１１７４２頁
【非特許文献２】
エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８６年，１０８巻，６７５７頁
【非特許文献３】
ゼーバッハ（Ｓｅｅｂａｃｈ）ら、ヘルベティカ・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）、１９８７年，７０巻，２３７頁
【非特許文献４】
イト（Ｉｔｏ）ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９８６年，１０８巻，６４０５頁
【非特許文献５】
ロングミア（Ｌｏｎｇｍｉｒｅ）ら、オルガノメタリクス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）、１９９８年，１７巻，４３７４頁
【非特許文献６】
柴崎（Ｓｈｉｂａｓａｋｉ）ら、アンゲヴァンテ・ヒェミー・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．ｉｎ  Ｅｎｇｌ．）、１９９７年，３６巻，１８７１頁
【非特許文献７】
丸岡（Ｍａｒｕｏｋａ）ら、オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）、２０００年，４１巻，８３３９頁
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、キラルビルディングブロックとして重要なβ−ヒドロキシアミノ酸またはその誘導体を、高いジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性かつ高収率で製造する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式（Ｉ）で表されるβ−ヒドロキシアミノ酸エステル：
【００１１】
【化８】
0004217085.tif 000002
【００１２】
（ここで、Ｒ３は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキニル基；１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基；および１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロアリール基；からなる群より選択される基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基であり、そしてＲ７は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９のヘテロアリール基；およびＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基からなる群より選択される基である）をジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に製造するための方法であって、以下の式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体：
【００１３】
【化９】
0004217085.tif 000003
【００１４】
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；および１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；からなる群より選択される基であり、ただし、Ｒ１およびＲ２がともに水素原子である場合を除き、そしてＲ３およびＲ４は、それぞれ上記に定義された基と同様である）を、有機溶媒および水を含有する二相系溶媒中にて、以下の式（ＩＩＩ）で表される光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム塩：
【００１５】
【化１０】
0004217085.tif 000004
【００１６】
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアラルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；およびＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；からなる群より選択される基であり、Ｘ−は、ハロゲン化物アニオン、ＳＣＮ−、およびＨＳＯ４−からなる群より選択されるアニオンであり、ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；およびＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基；からなる群より選択される基であり、あるいはＹおよびＺは一緒になって単結合を形成していてもよい）の存在下、式（ＩＶ）で表されるアルデヒド：
【００１７】
【化１１】
0004217085.tif 000005
【００１８】
（ここで、Ｒ７は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９のヘテロアリール基；およびＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基；からなる群より選択される基である）と反応させて、β−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基を得る工程；ならびに該シッフ塩基を加水分解する工程；を包含する、方法を提供する。
【００１９】
好ましい実施態様では、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物のＡｒ１およびＡｒ２は互いのα位で結合した２，２’−ビナフチル基であり、該化合物は式（ＩＩＩ’）：
【００２０】
【化１２】
0004217085.tif 000006
【００２１】
で表される。
【００２２】
さらに好ましい実施態様では、上記式（ＩＩＩ’）で表される化合物のＲ５およびＲ６はともに３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００２３】
さらに好ましい実施態様では、上記式（ＩＩＩ’）で表される化合物のＲ５およびＲ６はともに、水素原子、フェニル基、β−ナフチル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，５−ジ（３，５−ジｔ−ブチルフェニル）フェニル基、３，５−ジｔ−ブチルフェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、および３，５−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニル基からなる群より選択される基である。
【００２４】
好ましい実施態様では、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物のＡｒ１およびＡｒ２は互いのオルト位で結合した（置換）ビフェニル基であり、該化合物は式（ＩＩＩ”）：
【００２５】
【化１３】
0004217085.tif 000007
【００２６】
（ここで、Ｒ１’は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；あるいはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり、そしてＲ２’は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されたアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたヘテロアリール基；あるいはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基である）で表される。
【００２７】
本発明はまた、以下の式：
【００２８】
【化１４】
0004217085.tif 000008
【００２９】
（Ａｒは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｘはハロゲン原子である）
で表される化合物を提供する。好適な実施態様では、上記Ｘは、臭素原子である。
【００３０】
好適な実施態様では、上記化合物は、立体配置が（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）である。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下、本明細書中に用いられる用語を定義する。
【００３２】
用語「分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」は、任意の炭素数１〜６を有する、直鎖、分岐鎖および環状アルキル基を包含していい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルおよびシクロへキシルが挙げられる。
【００３３】
用語「分岐または環を形成していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基」は、任意の炭素数２〜６を有する、直鎖、分岐鎖および環状アルケニル基を包含していい、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、シクロブテニル、ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３４】
用語「分岐または環構造を含んでいてもよいＣ２〜Ｃ６のアルキニル基」は、任意の炭素数２〜６を有する、直鎖、分岐鎖および環状アルキニル基を包含していい、例えば、エチニル、プロピニル、シクロプロピルエチニル、ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、ペンチニル、シクロブチルエチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
【００３５】
本発明における「アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
【００３６】
本発明におけるヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、インドリルメチル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピロリルメチルが挙げられる。
【００３７】
本発明における「アリール基」の例としては、フェニル、およびナフチルが挙げられる。また、本発明における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基」の例としては、３，５−ジフェニルフェニルおよび３，５−ジ（３，５−ジｔ−ブチルフェニル）フェニル、３，５−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルが挙げられる。
【００３８】
本発明における「ヘテロアリール基」の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【００３９】
本発明における「ハロゲン原子」の例としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素が挙げられる。
【００４０】
以下、本発明について詳述する。
【００４１】
本発明の方法によって、エナンチオ選択的に製造され得るβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、以下の式（Ｉ）：
【００４２】
【化１５】
0004217085.tif 000009
【００４３】
（ここで、Ｒ３は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキニル基；１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基；および１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロアリール基；からなる群より選択される基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していてもよいアルキル基であり、そしてＲ７は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９のヘテロアリール基；およびＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基からなる群より選択される基である）で表されるβ−ヒドロキシアミノ酸エステルである。
【００４４】
上記構造を有するβ−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造するにあたり、本発明においては、まず、アミノ酸誘導体とアルデヒドとを、有機溶媒と水とを含有する二相系溶媒中において光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、アルドール反応させて、β−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基を生成させる。
【００４５】
本発明に用いられるアミノ酸誘導体は、以下の式（ＩＩ）：
【００４６】
【化１６】
0004217085.tif 000010
【００４７】
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；および１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の分岐していてもよいアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；からなる群より選択される基であり、ただし、Ｒ１およびＲ２がともに水素原子である場合を除き、そしてＲ３およびＲ４は、それぞれ上記に定義された基と同様である）で表される化合物である。
【００４８】
式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート−ベンゾフェノンのシッフ塩基、ベンズアルデヒドのシッフ塩基、およびｐ−クロロベンズアルデヒドのシッフ塩基が挙げられるが、特にこれらに限定されない。入手あるいは合成が容易である点から、ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート−ベンゾフェノンのシッフ塩基が好ましい。
【００４９】
本発明に用いられるアミノ酸誘導体は、市販のグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩とベンゾフェノンイミンとを酸触媒の存在下、ジクロロメタン中で反応させることにより、当業者に容易に製造され得る。
【００５０】
本発明に用いられる二相系溶媒は有機溶媒と水とを含有する。本発明において使用され得る有機溶媒は、上記アミノ酸誘導体と後述するアルデヒドとのアルドール反応に影響を及ぼさないものであれば、その種類は特に限定されない。このような有機溶媒の例としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、塩化メチレン、メチルｔ−ブチルエーテルが挙げられる。他方、水には無機塩基を含有していることが好ましい。このような無機塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ルビジウム、および水酸化セシウムが挙げられる。水中への上記無機塩基の含有量は特に限定されず、当業者によって適切に選択され得る。また、有機溶媒と水との混合比もまた限定されず、当業者によって適切に選択され得る。
【００５１】
本発明の方法に用いられる光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム塩は、相間移動触媒としての機能を果たす。
【００５２】
本発明に用いられる光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム塩は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化１７】
0004217085.tif 000011
【００５４】
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；分岐または環を形成していてもよく、ハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアラルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアラルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいアリール基で置換されたヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基かＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基かハロゲン原子かで置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基；およびＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基；からなる群より選択される基であり、Ｘ−は、ハロゲン化物アニオン、ＳＣＮ−、およびＨＳＯ４−からなる群より選択されるアニオンであり、ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基；およびＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基；からなる群より選択される基であり、あるいはＹおよびＺは一緒になって単結合を形成していてもよい）で表される化合物である。
【００５５】
本発明においては、上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のうち、Ａｒ１およびＡｒ２が互いのα位で結合した２，２’−ビナフチル基である化合物、すなわち、以下の式（ＩＩＩ’）：
【００５６】
【化１８】
0004217085.tif 000012
【００５７】
で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩が好ましい。また、式（ＩＩＩ’）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のより具体的な例としては：
【００５８】
【化１９】
0004217085.tif 000013
【００５９】
（ここで、（β−Ｎｐ）はβ−ナフチル基を表す）
【００６０】
【化２０】
0004217085.tif 000014
【００６１】
（ここで、ｐｈはフェニル基を表す）
【００６２】
【化２１】
0004217085.tif 000015
【００６３】
（式中Ａｒは、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル基または３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を表す）
が挙げられる。これらは（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体であることができる。
【００６４】
あるいは、本発明においては、上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のうち、Ａｒ１およびＡｒ２が互いのオルト位で結合した（置換）ビフェニル基である、以下の式（ＩＩＩ”）：
【００６５】
【化２２】
0004217085.tif 000016
【００６６】
（ここで、Ｒ１’は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；あるいはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり、そしてＲ２’は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基；Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されたアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたヘテロアリール基；あるいはＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール基である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩が好ましい。また、式（ＩＩＩ”）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のより具体的な例としては：
【００６７】
【化２３】
0004217085.tif 000017
【００６８】
【化２４】
0004217085.tif 000018
【００６９】
が挙げられる。
【００７０】
このような式（ＩＩＩ’）で表される化合物および式（ＩＩＩ”）で表される化合物を包含する上記式（ＩＩＩ）の化合物は当業者に公知であり、例えば、特許文献１に記載の方法によって、当業者によって容易に製造され得る。
【００７１】
上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の使用量は、上記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体の１モルに対し、好ましくは０．１モル％〜５モル％、より好ましくは１モル％〜２モル％である。ここで、当該アミノ酸誘導体１モルに対するＮ−スピロ４級アンモニウム塩の使用量が０．１モル％を下回ると、アミノ酸誘導体と後述するアルデヒドとの間のアルドール反応が効率良く進行しない恐れがある。他方、当該アミノ酸誘導体１モルに対するＮ−スピロ４級アンモニウム塩の使用量が５モル％を上回っても、アミノ酸誘導体と後述するアルデヒドとの間のアルドール反応はそれ以上効率的に進行せず、むしろ生産性に劣る恐れがある。
【００７２】
本発明に用いられるアルデヒドは、以下の式（ＩＶ）：
【００７３】
【化２５】
0004217085.tif 000019
【００７４】
（ここで、Ｒ７は、水素原子；Ｃ１〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルキル基；Ｃ２〜Ｃ８の分岐または環を形成していてもよいアルケニル基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基；Ｃ１〜Ｃ４の分岐していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、またはニトロ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９のヘテロアリール基；およびＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基；からなる群より選択される基である）で表される化合物である。
【００７５】
このようなアルデヒドの例としては、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、２−メチルプロパナール、ペンタナール、３−メチルブタナール、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、ノナナール、４−ペンテナール、トリイソプロピルシリルオキシエタナール、３−フェニルプロパナール、およびシクロヘキシルカルボアルデヒドが挙げられる。特に、アセトアルデヒド、３−フェニルプロパナール、ヘプタナール、４−ペンテナール、トリイソプロピルシリルオキシエタナール、およびシクロヘキサンカルボアルデヒドが好ましい。
【００７６】
上記式（ＩＶ）で表されるアルデヒドの使用量は、上記式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体の１モルに対し、好ましくは１モル〜５モル、より好ましくは１モル〜２モルである。
【００７７】
本発明においては、例えば、上記式（ＩＩＩ）で表される光学活性なＮ−スピロ４級アンモニウム塩を含有する二相系溶媒内に、式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体を添加し、その後、上記式（ＩＶ）で表されるアルデヒドを添加することにより、アルドール反応が起こる。
【００７８】
上記アルドール反応は、例えば、すべての物質を添加後、好ましくは０．５時間〜５時間、より好ましくは１時間〜３時間、攪拌下にて行われる。このとき設定される温度は使用する有機溶媒の性質によって異なるため、特に限定されない。なお、反応条件は、使用するアミノ酸誘導体、相間移動触媒、および／またはアルデヒドの種類によって異なるため、特にこれらに限定されない。
【００７９】
上記アルドール反応により、溶媒内にβ−ヒドロキシアミノ酸エステルのシッフ塩基が生成される。その後、こうして得られたシッフ塩基は、当業者が通常用いる方法によって加水分解される。
【００８０】
このようにして、効率良くβ−ヒドロキシアミノ酸エステルが製造される。なお、本発明においては、使用する上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩が（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体である場合、よりエナンチオ選択的な合成が可能となりう８０％ｅｅ以上、より好ましくは８０％ｅｅ〜９９％ｅｅ、さらにより好ましくは９０％ｅｅ〜９９％ｅｅの光学純度のβ−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造することができる。
【００８１】
本発明の方法によって製造されたβ−ヒドロキシアミノ酸エステルは、その高い光学純度によって、医薬品等の中間物質として有効に用いられる。
【００８２】
【実施例】
以下、本発明を具体的に記述するために実施例を記載する。しかし、これによって本発明は特に限定されない。
【００８３】
＜実施例１＞
【００８４】
【化２６】
0004217085.tif 000020
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチルグリシネート−ベンゾフェノンのシッフ塩基（２）（０．３ｍｍｏｌ、８８．６ｍｇ）および特許文献１に記載の方法に基づいて製造された以下の化合物（（Ｓ，Ｓ）−１）：
【００８６】
【化２７】
0004217085.tif 000021
【００８７】
（２ｍｏｌ％、６．５ｍｇ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、０．５％水酸化ナトリウム水溶液を、アルゴン雰囲気下０℃にて添加し、そして３−フェニルプロパナール（２当量；０．６ｍｍｏｌ、７９．０μＬ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、水およびエーテルで処理した。エーテル層を分離し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、その後濃縮した。粗反応生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；８．０ｍＬ）に溶解させ、１．０ＮのＨＣｌ水溶液を０℃で添加し、そして溶液を１時間攪拌した。
【００８８】
減圧下にてＴＨＦを除去した後、残存する水層をエーテルで３回洗浄し、ＮａＨＣＯ３で中和した。次いで、得られた水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、メタノール：ジクロロメタン＝１：１５（容量比）を用いる）により残渣を精製し、対応するβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（３）を得た（５６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率８０％）。
【００８９】
なお、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（３）中のエリスロ異性体（アンチ体）の光学純度を分析するために、以下の手法を用いた。
【００９０】
β−ヒドロキシアミノ酸エステル（３）（５６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロライド（０．２３ｍｍｏｌ、２７．０μＬ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｍｏｌ、３２．２μＬ）を０℃にて添加した。５分間の攪拌の後、この混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させそして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ジクロロメタン：ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２：３（容量比）を用いる）で精製して、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエート（４）を定量的収率で得た（７６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。得られたＮ−ベンゾエート（４）のエリスロ異性体（アンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、ヘキサン：２−プロパノール＝１２：１（容量比）、流速０．５ｍＬ／分、滞留時間１８．５５分および３２．７０分）を用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた値は９０％ｅｅであった。
【００９１】
他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（３）について、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン体）との比は７３：２７であることが見出された。この１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下の表１および２に示す。また、本実施例で得られた結果を以下の表９にまとめて示す。
【００９２】
【表１】
0004217085.tif 000022
【００９３】
【表２】
0004217085.tif 000023
【００９４】
＜実施例２＞
【００９５】
【化２８】
0004217085.tif 000024
【００９６】
３−フェニルプロパナールの代わりに、アセトアルデヒド（２当量、０．６ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、β−ヒドロキシアミノ酸エステル（５）を収率５２％で得た。
【００９７】
さらに、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（５）を、実施例１と同様にしてベンゾイルクロライドおよびトリエチルアミンとを用いてベンゾエート化を行って、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエートを得、そしてこのＮ−ベンゾエートのエリスロ異性体（アンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた値は９２％ｅｅであった。
【００９８】
他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（５）について、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン体）との比は７０：３０であることが見出された。この１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下の表３および４に示す。また、本実施例で得られた結果を以下の表９にまとめて示す。
【００９９】
【表３】
0004217085.tif 000025
【０１００】
【表４】
0004217085.tif 000026
【０１０１】
＜実施例３＞
【０１０２】
【化２９】
0004217085.tif 000027
【０１０３】
３−フェニルプロパナールの代わりに、ヘプタナール（２当量、０．６ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、β−ヒドロキシアミノ酸エステル（７）を収率６８％で得た。
【０１０４】
さらに、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（７）を、実施例１と同様にしてベンゾイルクロライドおよびトリエチルアミンとを用いてベンゾエート化を行って、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエートを得、そしてこのＮ−ベンゾエートのエリスロ異性体（アンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた値は９１％ｅｅであった。
【０１０５】
他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（７）について、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン体）との比は６８：３２であることが見出された。この１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下の表５および６に示す。また、本実施例で得られた結果を以下の表９にまとめて示す。
【０１０６】
【表５】
0004217085.tif 000028
【０１０７】
【表６】
0004217085.tif 000029
【０１０８】
＜実施例４＞
【０１０９】
【化３０】
0004217085.tif 000030
【０１１０】
３−フェニルプロパナールの代わりに、シクロヘキサンカルボアルデヒド（２当量、０．６ｍｍｏｌ）を用い、かつ有機溶媒をトルエンの代わりにジブチルエーテル（３．０ｍｌ）を用いたこと以外は実施例１と同様にして、β−ヒドロキシアミノ酸エステル（８）を収率８０％で得た。
【０１１１】
さらに、得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（８）を、実施例１と同様にしてベンゾイルクロライドおよびトリエチルアミンとを用いてベンゾエート化を行って、アミノ酸エステルのＮ−ベンゾエートを得、そしてこのＮ−ベンゾエートのエリスロ異性体（アンチ体）のエナンチオ選択性に伴う光学純度を、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ分析により測定した。得られた値は９３％ｅｅであった。
【０１１２】
他方、上記で得られたβ−ヒドロキシアミノ酸エステル（８）について、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、エリスロ体（アンチ体）とスレオ体（シン体）との比は５５：４５であることが見出された。この１Ｈ−ＮＭＲ分析により得られたより詳細な結果を以下の表７および８に示す。また、本実施例で得られた結果を以下の表９にまとめて示す。
【０１１３】
【表７】
0004217085.tif 000031
【０１１４】
【表８】
0004217085.tif 000032
【０１１５】
【表９】
0004217085.tif 000033
【０１１６】
表９に示すように、実施例１〜４のいずれにおいても、β−ヒドロキシアミノ酸エステルが高収率で製造されることがわかる。また、これらの実施例で使用された相間移動触媒である（Ｓ，Ｓ）−１の化合物とこれらのアルデヒドとを使用することにより、光学純度が極めて高いエリスロ体（アンチ体）β−ヒドロキシアミノ酸エステルが得られることがわかる。
【０１１７】
＜実施例５〜９＞
相関移動触媒として、非特許文献７に従って合成した以下の式で表される化合物（Ｒ，Ｒ）−１：
【０１１８】
【化３１】
0004217085.tif 000034
【０１１９】
を用い、そしてＲＣＨＯで表されるアルデヒド化合物として、Ｒがそれぞれ以下の表１０に記載されている化合物を用いたこと以外は、上記実施例１〜４と同様に反応および処理を行い、以下の式で表される反応生成物であるそれぞれのβ−ヒドロキシアミノ酸ｔ−ブチルエステルを得た。アンチ／シン生成比およびアンチ体の光学純度を、以下の表１１にまとめて示す。なお、実施例９においては、反応溶媒としてジブチルエーテルを用いた。
【０１２０】
【表１０】
0004217085.tif 000035
【０１２１】
表１０に示すように、実施例５〜９のいずれにおいても、β−ヒドロキシアミノ酸エステルが比較的高収率で製造されることがわかる。また、これらの実施例で使用された相間移動触媒である化合物（Ｒ，Ｒ）−１とこれらのアルデヒドとを使用することにより、光学純度が極めて高いアンチ体β−ヒドロキシアミノ酸エステルが得られることがわかる。
【０１２２】
＜実施例１０＞  相関移動触媒（２０）の合成
【０１２３】
【化３２】
0004217085.tif 000036
【０１２４】
（ここでＡｒは、３，５−ビストリフルオロメチルフェニルを表す。以下同じ）
【０１２５】
３００ｍＬの反応容器に、化合物（１１）（９.２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、化合物（１２）（１８．２ｇ，７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３ (８６６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ)、およびＫ３ＰＯ４・ｎＨ２Ｏ（２５ｇ，９０ｍｍｏｌ）を秤りとり、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１００ｍＬ，０．３Ｍ）を加えた後、減圧下脱気して反応容器内をアルゴン雰囲気にした。続いてＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２ （３３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、再び容器内をアルゴン雰囲気とした後、混合液を１００℃まで昇温し、一昼夜加熱撹拌した。ＴＬＣで反応の終結を確認した後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。これをエーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。エバポレーターで溶媒を除去後、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンのみ）で精製して、化合物（１３）を７６％の単離収率で得た。
【０１２６】
ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（４Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），０．４０（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣＨ３）。
【０１２７】
【化３３】
0004217085.tif 000037
【０１２８】
２００ｍＬの反応容器に、上記化合物（１３）（１．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加え、酢酸（６０ｍＬ，０．５Ｍ）を加えた後、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ；８．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）を順次加えた。これを攪拌しながら１００℃で９時間加熱後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を反応溶液の色が薄い黄色になるまで加え、エーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。再びエーテルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を除去し、ヘキサンから再結晶することにより、化合物（１４）を７７％の収率で得た。
【０１２９】
ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３０】
【化３４】
0004217085.tif 000038
【０１３１】
よく乾燥した１００ｍＬの枝付き反応容器に、上記化合物（１４）（１４．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃に冷却後ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（０．８３ＭのＴＨＦ溶液，３３ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温し０．５時間攪拌した。別のよく乾燥した２００ｍＬの三つ口反応容器にＢ（ＯＣＨ３）３（４．０ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却し、よく攪拌しながら、−７８℃に冷却した化合物（１４）とｉ−ＰｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液をカニュラを用いて移し入れた。その後徐々に反応溶液温度を昇温し、室温で一晩攪拌後、１ＮのＨＣｌを加え、更に６時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン ＝１／２）で精製することにより化合物（１５）を８２％の収率で得た（ｍｏｎｏｍｅｒ／ｔｒｉｍｅｒ＝１：０．３）。
【０１３２】
ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ８．４６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，ｔｒｉｍｅｒ），８．０９（１．２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，ｔｒｉｍｅｒ），８．０７（４Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ）, ８．０４（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ）, ７．９７（０．９Ｈ，ｓ, ｔｒｉｍｅｒ），７．９３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ），４．８３（２Ｈ，ｓ，ＯＨ）。
【０１３３】
【化３５】
0004217085.tif 000039
【０１３４】
２０ｍＬの反応容器に、上記化合物（１５）（５４１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物（１６）（これは、市販の（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールから合成した）（２６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４・ｎＨ２Ｏ（３８７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を秤りとり、ジオキサン（５ｍＬ，０．２Ｍ）を加えた後、減圧下脱気し、反応容器内をアルゴン雰囲気にした。続いてＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、再び容器内をアルゴン雰囲気とした後、混合液温度を８０℃まで昇温し、一昼夜かけて加熱撹拌した。ＴＬＣで反応の終結を確認後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。これをエーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。エバポレーターで溶媒を除去後、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンのみ）で精製することにより、化合物（１７）を９４％の単離収率で得た。
【０１３５】
ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ８．１２（８Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ７．９８−７．９４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８０−７．７８（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），２．０７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１３６】
【化３６】
0004217085.tif 000040
【０１３７】
２０ｍＬの反応容器に、上記化合物（１７）（６５４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；２３６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ；８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（５ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱し、アルゴン雰囲気下で１時間反応させた。反応が完結していることを確認後、反応溶液を飽和亜硫酸水溶液中に加え、０．５時間攪拌し、反応混合溶液をエーテルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル／ヘキサン＝１／１０）を用いて精製することにより、化合物（１８）を単離収率９１％で得た。
【０１３８】
ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ８．１７（８Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．０６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．００（６Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（４Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．８８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），４．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１９．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）。
【０１３９】
【化３７】
0004217085.tif 000041
【０１４０】
２０ｍＬの反応容器に、化合物（１９）（これは、市販の（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールから合成した）（１３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ，０．１Ｍ）を加え、室温で０．５時間攪拌させた。その後、上記化合物（１８）（６７２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶媒が還流する温度まで昇温し、攪拌しながら４時間加熱した。ＴＬＣで化合物（１９）の消失を確認後、蒸留水を加えＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した後、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去後カラムクロマトグラフィで精製することにより、目的の相関移動触媒であるの化合物（Ｒ，Ｒ）−２０を単離収率７８％で得た。
【０１４１】
ＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ８．９２（２Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ）， ８．５２（２Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），８．４６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．１０（４Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），７．９０（４Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），７．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（２Ｈ，ｂｒ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３１−７．１６（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）。
【０１４２】
＜実施例１１＞
実施例１において使用した相間移動触媒の代わりに、実施例１０において得た化合物（Ｒ，Ｒ）−２０を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、以下の式：
【０１４３】
【化３８】
0004217085.tif 000042
【０１４４】
で示されるβ−ヒドロキシアミノ酸化合物（アンチ体）を１２：１の生成比で得た。ここで得たアンチ体化合物の光学純度を、実施例１と同様に測定したところ、９６％ｅｅであることがわかった。結果を以下の表１１にまとめて示す。
【０１４５】
＜実施例１２〜１４＞
ＲＣＨＯで表されるアルデヒド化合物のＲを以下の表１１のＲに代えたこと以外は、上記実施例１１と同様に反応および処理を行い、以下の式で表される反応生成物であるそれぞれのβ−ヒドロキシアミノ酸ｔ−ブチルエステルを得た。アンチ／シン生成比およびアンチ体化合物の光学純度を、以下の表１１にまとめて示す。
【０１４６】
【表１１】
0004217085.tif 000043
【０１４７】
表１１に示されるように、実施例１１〜１４のいずれにおいても、β−ヒドロキシアミノ酸エステルが高収率で製造されることがわかる。また、これらの実施例で使用された相間移動触媒である化合物（Ｒ，Ｒ）−２０とこれらのアルデヒドとを使用することにより、光学純度が極めて高いアンチ体β−ヒドロキシアミノ酸エステルを得られることがわかる。
【０１４８】
【発明の効果】
本発明によれば、高いエナンチオ選択性かつ高収率でβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体を製造することができる。特に、本発明においては、相間移動触媒として上記式（ＩＩＩ）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩のうち、（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体であるものを使用する場合は、特にエナンチオ選択的に、高光学純度のβ−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造することができる。