(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒマシ油を基とする注射用アベルメクチン含有調剤またはミルベマイシン含有調剤であって
アベルメクチンおよびミルベマイシンからなる群より選択される一つの活性化合物を０．１から１０重量％、
ヒマシ油を１５から５０重量％、
一価もしくは多価アルコール類の植物性または合成脂肪酸エステル、脂肪族もしくは芳香族アルコール類、環状カーボネート類から成る群に属する１種以上の共溶媒を３０から８５重量％の濃度、及び
適宜、さらなる助剤、
を含むことを特徴とする調剤。
【請求項２】
請求の範囲第１項記載の調剤を調合する方法であって、該活性化合物をヒマシ油と一緒に混合した後に該共溶媒を加えるか或は該活性化合物をヒマシ油と該共溶媒の混合物に溶解させることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求の範囲第１項記載の調剤を調合するためにヒマシ油を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒマシ油を基とする新規な動物注射用アベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）含有調剤およびミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）含有調剤に関する。
注射用イベルメクチン調剤がヨーロッパ特許出願公開第１４６  ４１４号に開示されている。この調剤にはプロピレングリコールとグリセロールホルマールが６０：４０ｖ／ｖ比で含まれている溶媒混合物が入っている。プロピレングリコールを特定の濃度で用いると局所的に耐えられなくなることが起こり得ることが知られている［論評：Ｂ．Ｋｒｕｓｓ，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３５（４）（１９８９）１８７−１９６を参照］。また、この水に不溶な活性化合物であるイベルメクチンは投与部位周りの組織内で沈澱を起こし得る。このように、相当する調剤を用いるとその注射部位で顕著な膨潤および組織不適合性が観察され、それらのいくらかは静まるまでに数週間も要する。
特定のアベルメクチンが入っている注射用調剤がヨーロッパ特許出願公開第３９３  ８９０号に開示されている。それらは９０：１０ｖ／ｖ比の胡麻油とオレイン酸エチルを基とする油調剤である。このような調剤は許容性があるが、４℃の冷蔵庫に貯蔵するとほんの数日で凝集沈澱物が生じると言った欠点を有する。
さらなる注射用アベルメクチン含有調剤がヨーロッパ特許出願公開第４５  ６５５号に開示されている。そこに記述されている調剤には乳化剤が比較的多い量で含まれており、ある場合にはあまり許容性がない。
トリアセチン（グリセロールトリアセテート）が入っている注射用アベルメクチン調剤がヨーロッパ特許出願公開第４１３  ５３８号に記述されている。トリアセチンと水添ヒマシ油を基とする注射用アベルメクチン調剤がヨーロッパ特許出願公開第５３５  ７３４号に記述されている。
さらなる注射用ミルベマイシン含有調剤およびアベルメクチン含有調剤がヨーロッパ特許出願公開第５２５  ３０７号に記述されている。上記調剤の調製は、グリセロールトリステアレートと活性化合物を一緒に融解させて油状の中性トリグリセリドと一緒に混合しそして例えばメチルセルロースおよび塩などを用いてそれを乳化させることで行われている。このようにして得られるミクロエマルジョンに入っている粒子の平均サイズは２５から３００μｍの範囲であろう。
本発明は、ヒマシ油を基とする注射用アベルメクチン含有調剤およびミルベマイシン含有調剤に関する。
この調剤に好適には下記を含有させる：
１．活性化合物を０．１から１０重量％、
２．ヒマシ油を１５から５０重量％、
３．一価もしくは多価アルコール類の植物性または合成脂肪酸エステル、脂肪族もしくは芳香族アルコール類、環状カーボネート類から成る群に属する１種以上の共溶媒を３０から８５重量％の濃度、
４．適宜、さらなる助剤。
本発明に従う調剤は活性化合物に関して卓越した溶解性を示す。
ヒマシ油は高い粘度を有するが、鎖長が中程度のトリグリセリド類またはプロピレングリコールオクタノエート／デカノエートまたはオレイン酸エチルを添加することで、それの粘度をより低い所望値に調整することができる。追加的に、親水性溶媒、例えばベンジルアルコール、プロピレングリコールまたはプロピレンカーボネートなどを比較的少量添加することを通して、単相系を維持しながら活性化合物の溶解度を向上させることができ、粘度を更に下げることができ、かつ生物が活性化合物を利用する度合を向上させることができる。この新規な調剤は極めて高度に耐えられ得るものでありかつ高い生物利用度を示す。
本発明に従う調剤で用いる活性化合物は公知である。
アベルメクチン類は、微生物であるストレプトミセス・アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）から微生物代謝物として単離され（米国特許第４  ３１０  ５１９号）、本質的に８種類の成分Ａ1a，Ａ1b，Ａ2a，Ａ2b，Ｂ1a，Ｂ1b，Ｂ2aおよびＢ2bから成る混合物として存在し得る
0004257870.tif 000002
加うるにまた合成誘導体、特に２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）にも興味が持たれる（米国特許第４  １９９  ５６９号）。ミルベマイシンＢ−４１  Ｄが発酵ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から単離された［“Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ；  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｉ．Ｊｕｎｙａ他、Ａｕｎｕ．  Ｒｅｐ．  Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ．  Ｌａｂ．４５（１９９３）、１−９８頁、日本特許第８  ３７８  ５４９号、英国特許第１  ３９０  ３３６号を参照］。
アベルメクチン類、例えば２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）およびミルベマイシン類を内寄生性生物防除剤として用いることは公知であり、数多くの特許出願および再吟味論文の主題である［例えば、生物学的作用に関しては、“Ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｂａｍｅｃｔｉｎ”，Ｗ．Ｃ．  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，編集Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，１９８９；“Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ  ＰａｒｔＩＩ”Ｈ．Ｇ．  Ｄａｖｉｅｓ他Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０（１９９１）、２７１−３３９頁、化学修飾に関しては、Ｇ．Ｌｕｋａｃｓ他（編集）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９０）、３章、ＣｙｄｅｃｔｉｎR［ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ］：Ｇ．Ｔ．Ｃａｒｔｅｒ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ（１９８７）、４０２−４０４頁）；ヨーロッパ特許第４２３  ４４５−Ａ１号）“Ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ−ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ”Ａ．Ｃ．  Ｇｏｕｄｉｅ他、Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ，４９（１９９３）、５−１５頁）など］。
特に強調することができるアベルメクチン類およびそれらの誘導体は一般式（Ｉ）
0004257870.tif 000003
［式中、
基Ｒ1からＲ4は、以下に挙げる表１に示す意味を有し、そしてＸは、Ｃ22位とＣ23位の間に位置する単結合または二重結合であり得る（−Ｃ22Ｒ1−Ｘ−Ｃ23Ｒ2−）］
で表されるものである。
二重結合が存在している場合にはＣ22位およびＣ23位に置換基（Ｒ1、Ｒ2）が存在しない。
0004257870.tif 000004
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1はイベルメクチンであり、
ｓｅｃ−Ｂｕ＝第二ブチル；ｉｓｏ−Ｐｒ＝イソプロピル；Ｃｈｘ＝シクロヘキシル；−Ｍｅ＝メチル
一般的には、一般式（Ｉ）で表されるアベルメクチンと２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）を混合物として用いる。これに関連して特に興味の持たれる生成物はアバメクチンであり、これは本質的にアベルメクチンＢ1aとそれの水添生成物である２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）を含有する。
「ｂ」の印を付けた巨大環状ラクトン化合物（Ｃ25位にイソプロピル基が存在する）と「ａ」化合物（Ｃ25位に第二ブチル基が存在する）を必ずしも分離する必要はない。一般的には、両物質の混合物、即ち第二ブチル誘導体（Ｂ1a）を＞８０％とイソプロピル誘導体（Ｂ1b）を＜２０％含む混合物が単離され、これを本発明に従って用いることができる。加うるに、立体異性体では、Ｃ13位およびＣ23位の置換基が環系上のα位およびβ位の両方に位置する可能性がある、即ち分子面の上側または下側に位置する。各場合とも、全ての立体異性体が本発明に従う考慮の中に入る。
特にミルベマイシン類を挙げることができる。ミルベマイシン類はアベルメクチン類または２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）と同じマクロライド環構造を有するが、１３位に置換基を持たない（Ｒ5＝水素）（即ち、二糖類であるオレアンドロースのフラグメントを持たない）。
巨大環状ラクトンの種類に属するミルベマイシン類の例として、一般式（ＩＩ）
0004257870.tif 000005
［式中、
基Ｒ1からＲ4は、以下に挙げる表２に示す意味を有する］
で表される化合物を挙げることができる。
0004257870.tif 000006
非常に特に強調することができる活性化合物は下記である：
アベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（アバメクチン）
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（イベルメクチン）
ドラメクチン
モキシデクチン。
上記活性化合物を本発明に従う調剤に０．１から１０重量％、好適には０．５から５重量％、特に好適には１−２重量％の濃度で存在させる。
本発明に従う調剤で用いるヒマシ油は公知である。ここでは、これを１５から５０重量％の濃度で用いる。
本発明に従う調剤で用いる共溶媒は公知である。
適切な多価アルコール類の植物性もしくは合成脂肪酸エステル（油）は、脂肪酸のトリグリセリド類、好適には鎖長が中程度の脂肪酸トリグリセリド類である。特に中性油、例えば中性植物油、特に分溜ヤシ油、例えば商標Ｍｉｇｌｙｏｌの下で商業的に入手可能で公知の油などが適切であり、再び、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、８０８から８０９頁（１９８９）を参照のこと。それらには例えば下記が含まれる：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０：これは、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドを含有する分子量が約５２０の分溜ヤシ油である。これの脂肪酸組成は、Ｃ6が多くて２％でＣ8が約６５から７５％でＣ10が約２５から３５％でＣ12が多くて２％であり、これの酸価は約０．１で鹸化価は約３４０から３６０でヨウ素価は高くて１である。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２：これは、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリドを含有する分子量が約５２０の分溜ヤシ油である。これの脂肪酸組成は、Ｃ6が多くて３％でＣ8が約５０から６５％でＣ10が約３０から４５％でＣ12が多くて５％であり、これの酸価は約０．１で鹸化価は約３３０から３４５でヨウ素価は高くて１である。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１８：カプリル酸、カプリン酸およびリノレン酸のトリグリセリドで分子量が約５１０である。これの脂肪酸組成は、Ｃ6が多くて３％でＣ8が約４５から６０％でＣ10が約２５から４０％でＣ12が約２から５％でＣ18(+)が約４から６％であり、これの酸価は約０．２で鹸化価は約３１５から３３５でヨウ素価は高くて１０である。Ｃａｐｔｅｘ  ３５５(1)：カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド。このトリグリセリドの脂肪酸含有量は、カプリン酸が約２％でカプリル酸が約５５％でカプリン酸が約４２％である。これの酸価は高くて０．１で鹸化価は高くて約３２５から３４０でヨウ素価は高くて０．５である。更にまたカプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド類も適切であり、例えば商標Ｍｙｒｉｔｏｌの下で商業的に入手可能な公知製品も適切であり、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、８３４頁（１９８９）を参照のこと。これらに属する製品であるＭｙｒｉｔｏｌ  ８１３の酸価は高くて１で鹸化価は約３４０から３５０でヨウ素価は約０．５である。追加的に下記も適切である：モノグリセリド類、ジグリセリド類およびモノ／ジグリセリド類、特にカプリル酸またはカプリン酸をグリセロールでエステル化した生成物。この種類の好適な生成物は、例えばカプリル酸／カプリン酸のモノグリセリド類およびジグリセリド類を含有する生成物、または本質的または実質的にそれらから成る生成物であり、このような生成物は商標Ｉｍｗｉｔｏｒの下で商業的に入手可能であり、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、６４５頁（１９８９）を参照のこと。本発明に従う組成物で用いるに特に適した上記種類に属する生成物は製品Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２であり、これはカプリル酸が約６０重量部（ｐｐｗ）でカプリン酸が約４０重量部（ｐｐｗ）の混合物をグリセロールでエステル化した生成物である。Ｉｍｗ���ｔｏｒ  ７４２は通常黄色がかった結晶性マス（ｍａｓｓ）であり、これは約２６℃で液状である。これの酸価は高くて２でヨウ素価は高くて１で鹸化価は約２３５から２７５で、モノグリセリドを約４０から５０％含有し、遊離グリセロールの含有量は多くて２％であり、約２４から２６℃の融点を示し、未鹸化成分の含有量は多くて０．３％でパーオキサイド価は高くて１である。
公知の非常に多様な種類のソルビタン脂肪酸エステル、例えば商標Ｓｐａｎの下で商業的に入手可能なエステル、これらには、例えばソルビタンのモノラウリン酸エステル、ソルビタンのモノパルミチン酸エステル、ソルビタンのモノステアリン酸エステル、ソルビタンのトリステアリン酸エステル、ソルビタンのモノオレイン酸エステルおよびソルビタンのトリオレイン酸エステルなどが含まれ、これらに関しては例えばＦｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、１１３９から１１４０頁（１９８９）を参照のこと。
ペンタエリスリトールの脂肪酸エステルおよびポリアルキルグリコールエーテル類、例えばペンタエリスリトールジオレエート、ペンタエリスリトールジステアレート、ペンタエリスリトールモノラウレート、ペンタエリスリトールポリグリコールエーテルおよびペンタエリスリトールモノステアレート、そしてまたペンタエリスリトールの脂肪酸エステルなど、これに関しては、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、９２３から９２４頁（１９８９）を参照のこと。
モノグリセリド類、例えばグリセロールモノオレエート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアレートなど、例えば商標Ｍｙｖａｔｅｘ、ＭｙｖａｐｌｅｘおよびＭｙｖｅｒｏｌの下で商業的に入手可能で公知のモノグリセリド類、これに関しては、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、８３６頁（１９８９）を参照のこと、そしてモノグリセリド類をアセチル化したもの、例えばモノアセチル化したものおよびジアセチル化したもの、例えば商標Ｍｙｖａｃｅｔの下で商業的に入手可能で公知のもの、これに関しては、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、８３５頁（１９８９）を参照のこと。
プロピレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールステアレートなど、これに関しては、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、１０１３頁以降（１９８９）を参照のこと。特に、プロピレングリコールのカプリル酸カプリン酸ジエステルが好適であり、これは商標Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０の下で商業的に入手可能で公知であり、これに関しては、Ｆｉｅｄｌｅｒ著「助剤百科事典（Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）」、第３版、８０９頁（１９８９）を参照のこと。Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０の脂肪酸含有量はＣ6が多くて約３パーセントでＣ8が約６５から８０パーセントでＣ10が約１０から３０パーセントでＣ12が多くて３パーセントであり、これの酸価は高くて０．１で鹸化価は約３２０から３４０でヨウ素価は高くて１である。
この種類の他の適切な製品はＣａｐｍｕｌ  ＭＣＴ(1)，Ｃａｐｔｅｘ  ３００(1)，Ｃａｐｔｅｘ  ８００(1)，Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５(2)，Ｍａｚｏｌ  １４００(3)およびＩｍｗｉｔｏｒ(4)であり、ここで、
(1)＝Capital City Products,P.O.Box 569,Columbus,OH,米国
(2)＝Stepan,PVO Dept,100 West Hunter Ave.,Maywood,NJ 07607,米国
(3)＝Mazer Chemicals,3938 Porett Drive,Gurnee,II,米国
(4)＝Huls AG,14370 Mar1,ドイツ
他の共溶媒はベンジルアルコール（これを同時に防腐剤として用いることも可能である）、アルコール類、例えばエタノール、グリコール、グリセロールなど、環状カーボネート類、例えばプロピレンカーボネートなどである。この共溶媒を３０−８５重量％の濃度で存在させる。
さらなる添加剤は安定剤、例えばブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）または没食子酸プロピルなどであり、これらの量を全体で１０００ｐｐｍ以下にする。特に適切な安定剤組み合わせおよび濃度は、例えば１００ｐｐｍのＢＨＡ、または１００ｐｐｍのＢＨＡと１５０ｐｐｍの没食子酸プロピル、または２００ｐｐｍのＢＨＡと１００ｐｐｍの没食子酸プロピルなどである。
本発明に従う調剤の粘度は２５から６０ｍＰａ．ｓ（２０℃）、好適には３０から５５ｍＰａ．ｓ（２０℃）、特に好適には３５から５１ｍＰａ．ｓ（２０℃）の範囲である。
以下に示す実施例で本発明を例証する。
注
0004257870.tif 000007
であり、これは体積パーセントに相当する。
0004257870.tif 000008
例えば、１％ｍ／ｖは、１ｍｌの溶液に入っている活性化合物の量が１０ｍｇであることを意味する。
実施例１
0004257870.tif 000009
実施例２
0004257870.tif 000010
実施例３
0004257870.tif 000011
実施例４
0004257870.tif 000012
実施例５
0004257870.tif 000013
実施例６
0004257870.tif 000014
実施例７
0004257870.tif 000015
実施例８
0004257870.tif 000016
実施例９
0004257870.tif 000017
実施例１０
0004257870.tif 000018
Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）は
0004257870.tif 000019
の商標である。Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）４０８は１，２−プロパンジオールのモノ−ジカプリレート［ＩＮＣＩ（ＣＴＦＡ）名］である。暫定的な製品情報に従い、Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）４０８には遊離プロピレングリコールが約１０％とモノグリセリドが約５０％入っている。これはイベルメクチンに対して高い溶解力を示す（＞２０％ｍ／ｖ）。
実施例１から１０を無菌注射溶液として調合する一般的手順
調合助剤を重量測定してステンレス鋼製容器に入れて撹拌することで均一にする。更に撹拌しながらイベルメクチンを導入する。この活性化合物の溶解を助長する目的で上記混合物を４０から５０℃に温める（可能ならば窒素を吹き込みながら）。次に、溶解完了後、その混合物を同じ温度で０．２２μｍのフィルター（一般に０．４５μｍまたは１μｍのフィルターを前以て挿入しておく）に通して無菌濾過する。その後、無菌状態で褐色ガラスびんに分与する。
このようにして調合した調剤は、これを牛で用いた時、卓越した許容性を示す。追加的に、それらは４℃から６０℃の範囲の温度で貯蔵した時少なくとも６週間に渡って安定である。
本発明の好ましい実施の態様は次のとおりである。
１．ヒマシ油を基とする注射用アベルメクチン含有調剤およびミルベマイシン含有調剤。
２．下記の組成：
１．活性化合物を０．１から１０重量％、
２．ヒマシ油を１５から５０重量％、
３．一価もしくは多価アルコール類の植物性または合成脂肪酸エステル、脂肪族もしくは芳香族アルコール類、環状カーボネート類から成る群に属する１種以上の共溶媒を３０から８５重量％の濃度、
４．適宜、さらなる助剤、
を有することを特徴とする上記第１項記載の調剤。
３．下記の組成：ヒマシ油を１５から５０％ｖ／ｖと鎖長が中程度のトリグリセリドおよび／またはプロピレングリコールオクタノエート／デカノエートおよび／またはオレイン酸エチルを３０から８５％ｖ／ｖと溶媒であるベンジルアルコール、プロピレングリコールまたはプロピレンカーボネートの１つまたはそれらの混合物を０から３０％ｖ／ｖと任意に安定剤を１０００ｐｐｍ以下の量で含む溶媒混合物にアベルメクチンまたはミルベマイシンが０．１から１０％ｍ／ｖ入っている組成を有する上記第１項記載の調剤。
４．下記の組成：ヒマシ油が２０から４５％ｖ／ｖで鎖長が中程度のトリグリセリド類またはプロピレングリコールオクタノエート／デカノエートまたはオレイン酸エチルが４５から８０％ｖ／ｖでベンジルアルコールが０から２０％ｖ／ｖでプロピレングリコールまたはプロピレンカーボネートが０から１０％ｖ／ｖで任意に安定剤が５００ｐｐｍ以下の組成を有する上記第１項記載の調剤。
５．上記第１項記載の調剤を調合する方法であって、該活性化合物をヒマシ油と一緒に混合した後に該共溶媒を加えるか或は該活性化合物をヒマシ油と該共溶媒の混合物に溶解させることを特徴とする方法。
６．上記第１項記載の調剤を調合するためのヒマシ油の使用。