(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆イブプロフェン含有粒状物に、賦形剤を加えて造粒したことを特徴とし、腸溶性高分子化合物のコーティング量が、イブプロフェン含有混合物に対し、５〜１０％である、イブプロフェン含有粒剤。
【請求項２】
(a)イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物であって、腸溶性高分子化合物のコーティング量が、イブプロフェン含有混合物に対し、５〜１０％である造粒物と、(b)イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物を混合してなることを特徴とするイブプロフェン含有粒剤。
【請求項３】
前記イブプロフェン含有混合物が、(a1)イブプロフェンと、(a2)塩化リゾチーム、グアヤコールスルホン酸カリウム、ジヒドロコデイン又はその塩、ノスカピン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩、カフェイン類、リボフラビンから選ばれる１種以上のイブプロフェンと配合性の良い有効成分と、(a3)賦形剤とを含有してなるものである、前記請求項２記載の粒剤。
【請求項４】
前記イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む混合物が、(b1)クロルフェニラミン又はその塩，ジフェンヒドラミン又はその塩，メチルエフェドリン又はその塩，チペピジン又はその塩，アスコルビン酸又はその塩，チアミン類から選ばれる１種以上の有効成分と、(b2)賦形剤とを含有してなるものである、前記請求項２記載の粒剤。
【請求項５】
イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングして被覆イブプロフェン含有粒状物を調製し、このとき腸溶性高分子化合物のコーティング量が、イブプロフェン含有混合物に対し、５〜１０％であり、これに賦形剤を加えて造粒したことを特徴とするイブプロフェン含有粒剤の製法。
【請求項６】
(a)イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物であって、腸溶性高分子化合物のコーティング量が、イブプロフェン含有混合物に対し、５〜１０％である造粒物と、(b)イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物を混合してなることを特徴とするイブプロフェン含有粒剤の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、イブプロフェン及び風邪薬として配合される有効成分の苦味と刺激性を抑制し、しかも経時的に安定な粒剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
解熱鎮痛薬として知られているイブプロフェンを含有する製剤の製造においては、その不快な味と粘膜刺激性や造粒物の経時的な湿潤・固化・着色のため、それらを防止する目的で胃溶性高分子化合物によってイブプロフェンをマスキングする方法が知られている（特開平３−８３９２２号）。しかし、胃溶性高分子を用いて製造される粒剤は、胃溶性高分子を結合剤として使用する造粒法なので、マスキングは不十分で苦味があり、服用感においてもザラツキが有るため好ましくない。また、この粒剤はマスキングが不十分であることから経時的にも固化・湿潤・着色が発生し好ましくない。
【０００３】
また、水不溶性高分子化合物によるマスキング方法（特開平２−３６０８号）やイブプロフェン含有粒状物に水不溶性高分子をコーティングし、更に糖類をコーティングする方法も知られている（特開平７ー１７３０号）。しかし、これらの方法によって得られる粒剤は、服用時にザラツキが有り、経時的にも固化・湿潤・着色が発生し好ましくない。
【０００４】
以上から、従来公知の方法は種々の問題が有り、満足できるものでなく、イブプロフェン含有粒剤の顆粒剤、細粒剤、散剤等としては、問題の解決に十分といえない。又、これらの方法はイブプロフェンの不快な味と粘膜刺激性にとらわれ、風邪薬として配合されるその他の薬物（例えば、ジヒドロコデイン及びその塩，クロルフェニラミン及びその塩，メチルエフェドリン及びその塩，アスコルビン酸及びその塩，カフェイン類）の苦味には注目していない。イブプロフェンのみをマスキングしても、風邪薬に配合されるその他の薬物の苦味が処理されていなければ、風邪薬としての服用感及び安定性が改善されたといえない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、苦味や刺激性が抑制され、服用しやすく、経時的に安定なイブプロフェン含有粒剤を提供することにある。
【０００６】
【発明の実施の形態】
かかる課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を行った結果、イブプロフェンと、風邪薬に配合される他の有効成分と、賦形剤等からなるイブプロフェン含有混合物とを腸溶性高分子化合物でコーティングし、更に賦形剤を添加し造粒する事で、苦味が抑制され、服用しやすく、経時的に安定なイブプロフェン含有粒剤が製造できるという知見を得た。さらに、イブプロフェンと配合性の悪い風邪薬の薬物も同様に処理し、得られた造粒物を上記イブプロフェン含有粒剤に混合することによって、苦味が無く、服用しやすい粒剤を製造できるという知見を得た。本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆イブプロフェン含有粒状物に、賦形剤を加えて造粒したことを特徴とするイブプロフェン含有粒剤を提供する。
また、本発明は、(a)イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物と、(b)イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物を混合してなることを特徴とするイブプロフェン含有粒剤を提供する。上記イブプロフェン含有混合物は、例えば、(a1)イブプロフェンと、(a2)塩化リゾチーム、グアヤコールスルホン酸カリウム、ジヒドロコデイン又はその塩、ノスカピン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩、カフェイン類、リボフラビンから選ばれる１種以上のイブプロフェンと配合性の良い有効成分と、(a3)賦形剤とを含有してなるものである。また、上記イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む混合物は、例えば、(b1)クロルフェニラミン又はその塩，ジフェンヒドラミン又はその塩，メチルエフェドリン又はその塩，チペピジン又はその塩，アスコルビン酸又はその塩，チアミン類から選ばれる１種以上の有効成分と、(b2)賦形剤とを含有してなるものである。
このような本発明のイブプロフェン含有粒剤は、消炎鎮痛剤、解熱剤、風邪薬、等として有効に用いられる。
【０００８】
また、本発明は、イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングして被覆イブプロフェン含有粒状物を調製し、これに賦形剤を加えて造粒することを特徴とするイブプロフェン含有粒剤の製法を提供する。
さらに、本発明は、(a)イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物と、(b)イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆粒状物に、賦形剤を加えて造粒した造粒物を混合してなることを特徴とするイブプロフェン含有粒剤の製法を提供する。
【０００９】
以下、本発明の粒剤及びその製造法について詳細に説明する。
本発明は、イブプロフェンを単独であるいは主な有効成分として含有する粒剤であり、必要に応じて、風邪薬として通常用いられる他の有効成分を配合することができる。本発明の粒剤に配合される他の有効成分は、イブプロフェンと配合性の良いものも、これと配合性の悪いものも含む。ここで、「イブプロフェンと配合性が良い」とは、イブプロフェンと接触させても湿潤、固化、変色を起こしにくいことをいい、「イブプロフェンと配合性が悪い」とは、イブプロフェンと接触させた時に湿潤、固化、変色を起こしやすいことをいう。本発明において用いられるイブプロフェンと配合性の良い有効成分としては、例えば、塩化リゾチーム、グアヤコールスルホン酸カリウム、ジヒドロコデイン又はその塩、ノスカピン又はその塩、デキストロメトルファン又はその塩、カフェイン類、リボフラビン等が例示される。
【００１０】
本発明において用いられるイブプロフェンと配合性の悪い有効成分としては、例えば、クロルフェニラミン又はその塩、メチルエフェドリン又はその塩、ジフェンヒドラミン又はその塩、チペピジン又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、チアミン類等が例示される。
本発明の有効成分は、最終製品である粒剤の全重量中、１０〜７０重量％、好ましくは、２０〜５０重量％（以下、単に「％」で示す）配合される。イブプロフェンと他の有効成分との比率（重量）は、特に限定されないが、例えば１００：０〜１００：１０００、好ましくは１００：０〜１００：５００である。
【００１１】
本発明においては、イブプロフェン単独又はイブプロフェンと上記他の有効成分から選ばれる1種以上の有効成分を含有するイブプロフェン含有混合物に、必要に応じて賦形剤を加えて腸溶性高分子化合物によるコーティング処理を施す。ここで加えられる賦形剤は、有効成分に対し、通常０〜５０％、好ましくは０〜２０％加えられる。
なお、本発明においては、イブプロフェンと配合性の良い有効成分のみをイブププロフェンに配合してなるイブプロフェン含有混合物に、コーティング処理を施し、イブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む粒状物はこれと別個にコーティング処理を施し、それぞれの被覆粒状物を造粒した後に両者を混合しても良い。この方法によれば、製剤の経時的な湿潤、固化、変色を防止できる。さらに、それぞれの有効成分の性状に応じてコーティング処理が施せるので、より適切なマスキング効果が得られるという利点が生じる。
【００１２】
本発明に使用される苦味マスキングのためのコーティング材料は、腸溶性の高分子化合物である。ここでいう「腸溶性の高分子化合物」とは、通例胃液の酸性（ｐＨ１〜３．５）内では比較的長時間溶解せず、腸液（ｐＨ６〜７）では短時間で溶解する高分子化合物をいう。本発明において好ましい腸溶性の高分子化合物は、通常製剤分野の腸溶性コーディングに用いられる高分子化合物であれば特に限定されないが、例えば、セラック(日本シェラック工業)、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ・和光純薬工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ・信越化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ・信越化学）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ・フロイント産業）、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ、オイドラギットＳ等・樋口商会）等が挙げられる。特に、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５・樋口商会）が好ましい。
腸溶性の高分子化合物のコーティング量は、コーティングの対象粒状物に対し、２〜３０％、特に５〜１０％が好ましい。
本発明において、コーティングは製剤技術の分野において公知の方法が用いられ、例えば、流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等の流動層を用いたコーティング法、遠心転動造粒装置、パンコーティング装置を用いたコーティング法等が知られている。本発明の製造方法においては、流動層でのコーティング方法が最も好ましい。コーティングの条件は常法に基づいて適宜決定される。又、この工程終了時の粒度は次工程で顆粒剤、細粒剤又は散剤に造粒するので３０メッシュ以下が好ましく、特に４２メッシュ以下が好ましい。
【００１３】
なお、必要に応じて腸溶性高分子化合物にタルク、酸化チタン及び軽質無水ケイ酸などの疎水性物質、マクロゴールなどの可塑剤等を添加してコーティングしても良い。更に、必要に応じて腸溶性高分子化合物に通常医薬品に使用される着香料、色素等を添加しても良い。
このようにして得られたイブプロフェン含有被覆粒状物、あるいはその他の有効成分含有被覆粒状物は、さらに賦形剤と必要に応じて甘味剤等を加えて個別に造粒する。造粒は、通常の製剤技術の分野において用いられる公知の方法を用いて行うことができる。例えば、攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、押し出し造粒法等が用いられる。本発明においては、押し出し造粒法、流動層造粒法が特に好ましい。造粒条件は常法に基づいて適宜決定される。
【００１４】
本発明において用いることができる賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、白糖、乳糖、還元麦芽糖、還元乳糖、Ｌ−ＨＰＣ、カルメロース類、デンプン類等が挙げられる。また、本発明において用いられる甘味剤としては、アスパルテーム，サッカリンとその塩がある。これらの添加量はイブプロフェン含有被覆粒状物又はその他の有効成分の被覆粒状物に対し、各々、１０〜１０００％、より好ましくは５０〜１５０％とすることが望ましい。造粒方法としては、通常造粒に使用されている流動層造粒法、撹拌造粒法、押し出し造粒法の何れの方法でも良い。
イブプロフェン含有粒状物と、その他の有効成分含有粒状物を個別にコーティング処理・造粒処理した場合は、得られた造粒物を混合して目的とするイブプロフェン含有粒剤を調製する。
【００１５】
【発明の効果】
以上述べたように本発明によれば、苦味や刺激性が抑制され、服用しやすく、経時的に安定なイブプロフェン含有粒剤を提供することができる。
特に、本発明において、イブプロフェン含有粒状物とイブプロフェンと配合性の悪い有効成分を含む含有粒状物とを別々にコーティング・造粒し、最後に両者を混合する方法によれば、服用感、イブプロフェンの昇華の抑制、粒剤の湿潤・固化・着色の防止においてさらに改善された粒剤が得られる。
【００１６】
【実施例】
以下，本発明による実施例を説明するが，本発明の技術的範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【００１７】
実施例 １
（１）イブプロフェン含有粒剤
イブプロフェン１８００ｇ，グアヤコールスルホン酸カリウム１０００ｇ，無水カフェイン３００ｇを流動層ＦＬＯ−５（フロイント産業社製）に投入し、３分間混合後、その混合物に下記の処方の液でコーティングを行い、コーティング粒状物を得た。コーティング量はイブプロフェンの混合物に対し７％であった。
0004384278.tif 000002
【００１８】
次に流動層ＦＬＯ−５（フロイント産業社製）にコーティング粒状物１６７２．０ｇ，Ｄ−マンニトール１６８０．０ｇ，コーンスターチ７６５．４ｇ，リボフラビン１４．２ｇ，アスパルテーム１８０．０ｇを投入し、３分間混合後、５％ヒドロキシプロピルセルロース液で造粒した。造粒・乾燥後（吸気温度７０℃、１５分）、篩過し、３０メッシュ以下の造粒物を得た。
【００１９】
（２）イブプロフェンと配合性の悪い薬物含有粒剤
別に、アスコルビン酸カルシウム２６６２．０ｇ，マレイン酸クロルフェニラミン３０．０ｇ，dl-塩酸メチルエフェドリン２４０．０ｇ，ヒベンズ酸チペピジン３００．０ｇを流動層ＦＬＯ−５（フロイント産業社製）に投入し、３分間混合後、その混合物にイブプロフェン含有粒状物と同様の処方の液でコーティングを行いコーティング粒状物を得た。コーティング量は混合物に対し７％であった。
次にコーティングした粒状物１７２９．１ｇ，リボフラビン９．８ｇ，Ｄ−マンニトール８４０．０ｇ，コーンスターチ３７１．３ｇを流動層ＦＬＯ−５（フロイント産業社製）に入れ５％ヒドロキシプロピルセルロースで造粒し、イブプロフェンと配合性の悪い薬物の造粒物を得た。
【００２０】
（３）粒剤の混合
上記（１）で得られたイブプロフェンを含有する粒剤と上記（２）で得られたイブプロフェンと配合性の悪い薬物の粒剤を１：０．７の割合で混合し、更に香料としてｌ−メントールを軽質無水ケイ酸に分散（２０倍散）させたものを２％添加し、イブプロフェン含有の粒剤を得た。
【００２１】
実施例 ２
（１）イブプロフェン含有粒剤
実施例１と同様に、コーティングしたイブプロフェン含有粒状物１６７２．０ｇ，還元乳糖１６８０．０ｇ，コーンスターチ７６５．４ｇ，リボフラビン１４．２ｇ，アスパルテーム１８０ｇをハイスピードミキサーFS-GS-25J（深江工業製）に投入・混合後、５％ヒドロキシプロピルセルロース液を添加して練合した。これをＨＵ試作用万能機（畑鉄工所製）の押し出し造粒装置（スクリーン径 0.8mm）で造粒し、次にエタック高温槽で乾燥し）、押し出し造粒した粒剤を得た。
【００２２】
（２）イブプロフェンと配合性の悪い薬物含有粒剤
実施例１の（２）と同様の処方で、実施例２の（１）と同様の押し出し造粒法でイブプロフェンと配合性の悪い薬物の造粒粒剤を得た。
【００２３】
（３）粒剤の混合
（１）のイブプロフェン含有粒剤と、（２）のイブプロフェンと配合性の悪い薬物の粒剤を１：０．７の割合で混合し、更に香料としてｌ−メントールを軽質無水ケイ酸に分散（２０倍散）させたものを２％添加し、イブプロフェン含有粒剤を得た。
【００２４】
実施例 ３
（１）イブプロフェン含有粒剤
イブプロフェン１８００ｇ，グアヤコールスルホン酸カリウム１０００ｇ，無水カフェイン３００ｇを流動層ＦＬＯ−５（フロイント産業製）に投入し、３分間混合後、下記の処方の液でコーティングを行いコーティング粒状物を得た。コーティング量は上記の混合物に対し７％であった。
0004384278.tif 000003
【００２５】
次に流動層ＦＬＯ−５（フロイント産業製）にコーティング粒剤１６７２．０ｇ，Ｄ−マンニトール１６８０．０ｇ，コーンスターチ７６５．４ｇ，リボフラビン１４．２ｇ，アスパルテーム１８０．０ｇを加え、５％ヒドロキシプロピルセルロース液で造粒した。造粒・乾燥後、篩過し、３０〜２００メッシュの造粒物を得た。
【００２６】
（２）イブプロフェンと配合性の悪い薬物含有粒剤
実施例１の（２）と同様の方法でイブプロフェンと配合性の悪い薬物を含有する粒剤を得た。
【００２７】
（３）粒剤の混合
（１）のイブプロフェンを含有する粒剤と、（２）のイブプロフェンと配合性の悪い薬物の粒剤を１：０．７の割合で混合し、更に香料としてｌ−メントールを軽質無水ケイ酸に分散（２０倍散）させたものを２％添加し、イブプロフェン含有粒剤を得た。
【００２８】
比較例 １
（１）イブプロフェン含有粒剤
実施例１の（１）記載のイブプロフェンとグアヤコールスルホン酸カリウム、無水カフェインの混合物をマルチプレックスＭＰー０１（パウレック社製）に投入・混合後、５％ーヒドロキシプロピルセルロースで造粒し、下記のコーティング剤で７％コーティングした。
0004384278.tif 000004
【００２９】
次にマルチプレックスＭＰー０１（パウレック社製）に上記の造粒物１８６．２ｇ，Ｄ−マンニトール２３２．９ｇ，リボフラビン１．２ｇ，アスパルテーム１８．０ｇを投入・混合後、５％ヒドロキシプロピルセルロース液で造粒し、イブプロフェン含有造粒物を得た。
【００３０】
（２）イブプロフェンを含まない薬物含有粒剤
アスコルビン酸カルシウム１３３．１ｇ，マレイン酸クロルフェニラミン１．５ｇ，dl-塩酸メチルエフェドリン１２．０ｇ，ヒベンズ酸チペピジン１５．０ｇ，リボフラビン０．９８ｇ，Ｄ−マンニット９９．５ｇ，コーンスターチ３３．０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入・混合後、５％のヒドロキシプロピルセルロース液で造粒した。造粒物を篩過し、３０〜２００メッシュの造粒物を得た。
【００３１】
（３）粒剤の混合
（１）のイブプロフェンを含有する粒剤と、（２）のイブプロフェンを含まない薬物の粒剤を１：０．７の割合で混合し、更に香料としてｌ−メントールを軽質無水ケイ酸に分散（２０倍散）させたものを２％添加し、イブプロフェン含有粒剤を得た。
【００３２】
比較例 ２
（１）イブプロフェン含有粒剤
イブプロフェン１８０ｇ，グアヤコールスルホン酸カリウム１００ｇ，精製白糖２５０ｇ，結晶セルロース６０ｇ，ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１（パウレック社製）に投入・混合後、精製水５００ｇで造粒した。造粒物を篩過し、３０〜２００メッシュの造粒物を得た。
この造粒物に下記のコーティング液をマルチプレックスＭＰ−０１で５％コーティングした。
0004384278.tif 000005
【００３３】
次に、２０％Ｄ−マンニット水溶液を噴霧し、粒状物に対しＤ−マンニットの層を５％形成し、イブプロフェン含有造粒物を得た。
【００３４】
（２）イブプロフェンを含まない薬物含有粒剤
比較例１の（２）と同様の方法でイブプロフェンを含まない薬物含有粒剤を得た。
【００３５】
（３）粒剤の混合
（１）のイブプロフェンを含有する粒剤と、（２）のイブプロフェンを含まない薬物の粒剤を１：０．７の割合で混合し、更に香料としてｌ−メントールを軽質無水ケイ酸に分散（２０倍散）させたものを２％添加し、イブプロフェン含有の粒剤を得た。
【００３６】
試験例
実施例１〜３及び比較例１〜２で得られた粒剤を、アルミヒートシールで分包し、５０℃１ケ月保存し、味、湿潤・固化、変色について試験した。
0004384278.tif 000006
【００３７】
表１から明らかなように、実施例１〜３の粒剤は、製造時及び経時的にも味も良く、湿潤・固化や変色も無かった。しかし、比較例１の粒剤ではマスキング効果が劣り、製造時に苦味を感じた。比較例２の粒剤ではイブプロフェン含有粒剤のマスキングは良好だが、イブプロフェンを含まない粒剤の苦味があり、味は悪かった。又、比較例は、経時的にマスキングが悪くなり、湿潤・固化や変色が起きた。以上の実験結果から、本発明の粒剤は、従来公知のイブプロフェン含有粒剤に比較して苦みマスキング効果、経時的的安定性において顕著に改善されていることが分かった。