(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩ：
0004278182.tif 000010
〔式中、
Ｚoは、水素を表し、
Ｒは、ＣＨＸ1−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ1−（ＣＨ2）f−ＣＯＯＨ基
（式中、Ｘ1及びＹ1は、互いに独立に水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表し、
ｆは、０〜９を数を表す）を表す〕
で示される、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを有し、金属がガドリニウム、ジスプロシウム及びイットリウムから選択されている金属錯体カルボン酸のアミドの製造法において、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の、金属錯体カルボン酸と塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム及びヨウ化ナトリウムから選択する少なくとも１種の溶解媒介物質とからなる金属錯体カルボン酸混合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドからなる脱水試薬で、場合により４−ニトロフェノール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択するカップリング助剤の添加下に前処理し、引き続き、一般式Ｉ：
Ａ（ＮＨ2）n      （Ｉ）
〔式中、
Ａは、天然アミン又は合成アミンの基を表すが、この場合、アミンは、抗生物質、ヌクレオシド、アミノテルペン、アミノポルフィリン、アミノステロイド、アミノ糖、デンドリマー、プロテイン、ポリリシン、アミノ多糖、ポリビニルアミン、ポリアルキルアミン、ポリ［Ｎ（２−アミノエチル）］メタクリルアミド、ポリヌクレオチド及びポリペプチドから選択されており、ｎは、１〜１００の数を表す〕
で示されるアミンと反応させるが、この場合、反応は、溶液中で０〜７０℃の温度で行うことを特徴とする、金属錯体カルボン酸アミドの製造法。
【請求項２】
金属錯体カルボン酸混合物を、その場で、金属錯体カルボン酸のＤＭＳＯ懸濁液、脱水試薬及び場合によるカップリング助剤への溶解媒介物質の添加によって形成させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
まず、金属錯体カルボン酸混合物を製造し、かつ単離し、次にこれを、脱水試薬及び場合によるカップリング助剤の添加下にＤＭＳＯ中で前処理する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アミンを、溶剤を用いずに、前処理した金属錯体カルボン酸混合物のＤＭＳＯ溶液に添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶解した形でのアミンを、前処理した金属錯体カルボン酸混合物のＤＭＳＯ溶液に添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アミンを、ＤＭＳＯ、水又は水と混合した溶剤中に溶解してある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
脱水試薬を用いる前処理を、０〜５０℃の温度及び１〜２４時間の反応時間で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前処理を、室温及び３〜１２時間の反応時間で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一般式Ｉのアミンとの反応を、０〜７０℃の温度及び１〜４８時間の反応時間で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
反応を、３０〜６０℃の温度及び８〜２４時間の反応時間で行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｎが１の数を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ｎが２〜５０の数を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ｎが１２〜３６の数を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
金属錯体カルボン酸が、ガドリニウム錯体又はジスプロシウム錯体を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
一般式ＩＩの金属錯体カルボン酸が、１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体又はジスプロシウム錯体を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
一般式Ｉのアミンが、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミンを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
金属錯体カルボン酸混合物が、金属錯体カルボン酸に対して溶解媒介物質を５モル当量まで含有している、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
金属錯体カルボン酸混合物が、金属錯体カルボン酸に対して溶解媒介物質を０．５〜２モル当量含有している、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
カップリング助剤として、４−ニトロフェノールを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
まず、１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体と臭化ナトリウム１〜２当量とからなる混合物を製造し、単離し、次にこれを、４−ニトロフェノール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの添加下にＤＭＳＯ中で、室温及び３〜１２時間の反応時間で前処理し、引き続き、場合により水の添加下に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミンと、２０〜６０℃及び８〜２４時間の反応時間で反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
まず、１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体と塩化リチウム１〜２当量とからなる混合物を製造し、単離し、次にこれを、４−ニトロフェノール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの添加下にＤＭＳＯ中で、室温及び３〜１２時間の反応時間で前処理し、引き続き、場合により水の添加下に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミンと、２０〜６０℃及び８〜２４時間の反応時間で反応させる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、請求項中で特徴付けられた対象、即ち、金属錯体カルボン酸アミドの新規製造法に関するものである。
金属錯体カルボン酸アミドは、医学的な診断及び治療において広く使用されている。例えば欧州特許出願第０２５５４７１号明細書、同第０３３１６１６号、同第０４３０８６３号、同第０４８１５２６号、同第０１３０９３４号及び国際公開番号ＷＯ９６／０２６６９号及び同ＷＯ９４／２８９４０号中に、この種の化合物及び、特に核スピン断層撮影法（ＭＲＩ）中での造影剤としての該化合物の使用が記載されている。該化合物の製造は、アミンと、錯体形成剤の活性カルボン酸とのカップリングによって行われるが、該錯体形成剤の付加的なカルボン酸は通常保護された形で存在していなければなちない。（国際公開番号ＷＯ−Ａ−９３１２０９７号及び同ＷＯ−Ａ−９３２４４６９号は、アミド合成を開示していないので関連性が少ない。）
無水物及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドを使用することが多い。現存の酸保護基の脱離後に、望ましい金属が導入されている。
前記方法の欠点としては、特に次のものが挙げられる：
ａ）  不完全なカップリングと、これに関連した反応生成物の分離問題。反応していないアミンは、通常、望ましくない薬理的性質を有している。
ｂ）  錯体形成剤共役物中への不完全な金属導入（錯体化）。これにより、望ましくない解毒作用（心臓循環系の損傷）並びに形成された生成物の、診断薬よりも少ない有効性（造影剤のより少ない金属含量）。
ｃ）  保護基化学は、常に、保護基が再度除去されなければならない付加的な反応工程につながる。
ｄ）  公知技術水準の方法により得られた金属錯体カルボン酸アミドの収量は、不十分であることが多い。
ｅ）  金属の導入は、特に大環状錯体形成剤が使用される場合には、より高い温度で実施されなければならない。これによっても、反応生成物の純度が損なわれる。
従って、本発明には、上記の欠点を回避するか又は少なくとも最小に抑える金属錯体カルボン酸アミドの製造法を適用するという課題が課されている。
驚異的なことに、前記課題は、本発明、即ち、金属錯体カルボン酸と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の少なくとも１種の溶解媒介物質とからなる金属錯体カルボン酸混合物を、水分離試薬を用いて、場合によりカップリング助剤の添加下に前処理し、引き続き、一般式Ｉ：
Ａ（ＮＨ2）n      （Ｉ）
〔式中、
Ａは、天然アミン又は合成アミンの基を表し、
ｎは、１〜１００の数を表す〕
で示されるアミンと反応させることを特徴とする金属錯体カルボン酸アミドの製造法によって解決されることが見いだされた。
金属錯体カルボン酸に対して５モル当量まで、有利に０．５〜２モル当量の量でのカップリング反応に使用した、金属錯体カルボン酸と、少なくとも１種の溶解媒介物質とからなる混合物は、前に接続された反応工程で製造し、（例えば成分の水溶液又は水と混合可能な溶液の蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥あるいは前記溶液からの有機溶剤を用いる沈殿によって）単離し、引き続きＤＭＳＯ中で水分離試薬及び場合によるカップリング助剤と反応させる並びにその場で、金属錯体カルボン酸、水分離試薬及び場合によるカップリング助剤のＤＭＳＯ懸濁液への１種又は複数の溶解媒介物質の添加によって形成させることができる。
前記方法の１つにより製造した反応溶液は、前処理（酸活性化）のために、０〜５０℃、有利に室温で１〜２４時間、有利に３〜１２時間保持される。引き続き一般式Ｉのアミンは、溶剤を用いないか又は有利にＤＭＳＯ、水又は水と混合した溶剤中に溶解して添加される。こうして得られた反応溶液は、アミドカップリングのために、０〜７０℃、有利に３０〜６０℃の温度で１〜４８時間、有利に８〜２４時間保持される。
いくつかの場合、アミンを、その塩の形で、例えば臭化水素酸塩又は塩酸塩として反応に使用することが有利であると判明した。アミンの有利のために、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムが添加される。
反応生成物の単離は、当業者に公知の方法、有利に有機溶剤、有利にアセトン２−ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エステル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール又はこれらの混合物を用いる沈殿によって行われる。更に精製は、例えばクロマトグラフィー、結晶化又は限外濾過によって行うことができる。
溶解媒介物質としでは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、尿素、Ｎ−ヒドロキシイミド、ヒドロキシアリールトリアゾール、置換したフェノール及び複素環式アミンの塩が適している。例としては、次のものが挙げられる：塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、メタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルオールスルホン酸リチウム、ｐ−トルオールスルホン酸ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ｐ−トルオールスルホン酸テトラエチルアンモニウム、ｐ−トルオールスルホン酸テトラメチルアンモニウム、ｐ−トルオールスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルオールスルホン酸トリエチルアンモニウム、２−モルホリノエチルスルホン酸、４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、尿素、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ホルムアミド並びに環式尿素、この場合、最初に挙げた５つが有利である。
水分離試薬としては、当業者に公知の全ての薬剤が用いられる（例えばHouben-Weyl、Methode der organischen Chemie、第ＸＶ／２巻、Georg Thime-Verlag、Stuttgart、１９７４年及びJ. Chem. Research（Ｓ）１９９６年、３０２を見よ）。
例としては、カルボジイミド及びオニウム試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロキシクロリド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、有利にＤＣＣＩが挙げられる。
場合により使用するカップリング助剤としては、当業者に公知の全てのものが適している（Houben-Weyl、Methode der organischen Chemie、第ＸＶ／２巻、Georg Thime-Verlag、Stuttgart、１９７４年）。例としては、４−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，５−ジニトロフェノール及びペンタフルオロフェノールが挙げられる。有利に、４−ニトロフェノール及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド、この場合、最初に挙げた試薬が特に有利である。
一般式Ｉのアミンとしては、モノアミン（ｎ＝１）及びポリアミン（ｎ＝２〜１００）が適している。ポリアミンの中では、ｎ＝２〜５０を有するものが有利であり、ｎ＝１２〜３６を有するものは特に有利である。例としては、デンドリマー（例えばPolymer Journal １７、１１７（１９８５年）、米国特許第４５８７３２９号明細書、欧州特許第０４３０８６３号明細書、国際公開番号ＷＯ９６／０１６５５号中で挙げられている）、プロテイン、ポリリシン（例えば欧州特許第０４８１５２６号及び同第０３３１６１６号中で挙げられている）、アミノ多糖（例えば国際公開番号ＷＯ９４／２８９４０号中で挙げられている）、ポリビニルアミン、ポリアルキルアミン、ポリ［Ｎ（２−アミノエチル）］メタクリルアミド、ポリヌクレオチド（例えば国際公開番号ＷＯ９６／０２６６９号を見よ）、アンチセンス−ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗生物質、ヌクレオシド、アミノテルペン、アミノポルフィリン（例えば国際公開番号ＷＯ９４／０７８９４号を見よ）、アミノステロイド及びアミノ糖が挙げられる。デンドリマー、就中、一般式Ｉの基Ａ中にプロトン化可能なアミノ基を有していないものが有利である。国際公開番号ＷＯ９６／０１６５５中で挙げられたカスカデンポリアミンは特に有利であり、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミン（例１２を見よ）がなかでも特に有利である。
金属錯体カルボン酸としては、線状化合物（例えばドイツ連邦共和国特許第１９５０７８２２号及び欧州特許第０４５０７４２号中で挙げられている）及び大環状化合物（例えば欧州特許第０４８０４５号中で挙げられている）が適している。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン骨格をベースとする大環状化合物は有利である。一般式ＩＩ：
0004278182.tif 000002
〔式中、
Ｚoは、原子番号２５、２６、３９、５７〜７１、８３の金属イオン当量を表し、
Ｒは、ＣＨＸ1−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ1−（ＣＨ2）f−ＣＯＯＨ基
（式中、Ｘ1及びＹ1は、互いに独立に水素原子、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表し、
ｆは、０〜９を数を表す）を表す〕で示されるものが特に有利である。
基Ｘ1もしくはＹ1の例としては、次のものが挙げられる：メチル、エチル、プロピル、ブチルもしくは水素、メチル、イソプロピル、フェニル及びベンジル。メチルもしくは水素が有利である。
係数ｆは、有利に０、１又は２を表す。
上記のランタニドの中では、ガドリニウム及びジスプロシウムが有利である。一般式ＩＩ（Ｚo＝水素）の錯体形成剤としては、１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸が特に有利である。
前記化合物の合成は、一般式ＩＩＩ：
0004278182.tif 000003
〔式中、
Ｒ′は、Ｒの意味を有するが、この場合、その中に含まれるカルボキシル基は、場合により保護された形で存在しており、
Ｚ1は、水素原子又はカルボキシル保護基を表す〕
で示される化合物を、場合により存在するカルボキシル保護基の脱離後に、自体公知の方法で、原子番号２５、２６、３９、５７〜７１、８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させることによって行われる。
望ましい金属イオンの導入は、例えば欧州特許第７１５６４号、同第１３０９３４号及びドイツ連邦共和国特許第３４０１０５２号中で開示されている方法で、望ましい原子番号の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸鉛を水中及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶解させるか又は懸濁させ、かつ一般式ＩＩＩの錯体形成剤の当モル量の溶液又は懸濁液と反応させることによって行われる。
Ｚ1が酸保護基を表す場合には、例えば直鎖状又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、アリール基及びアルアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並びにトリアルキルシリル基が該当する。ｔ−ブチル基が有利である。
保護基の脱離は、当業者に公知の方法、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度での水性アルコール性溶液中でのアルカリを用いるエステルのアルカリ性鹸化、鉱酸を用いる酸性鹸化又は第三ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いることによって行われる［Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、John Wiley and Sons, Inc. New York、１９９１］。
一般式ＩＩＩの化合物は、一般式ＩＶ：
Ｈａｌ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｚ1      （ＩＶ）
〔式中、
Ｚ1は、上記の意味を有し、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を表す〕
で示される化合物のα−ハロゲンカルボン酸エステルもしくはα−ハロゲンカルボン酸と、一般式Ｖ：
0004278182.tif 000004
〔式中、
Ｒ5は、水素原子又は酸保護基を表し、
Ｘ1、Ｙ1及びｆは、上記の意味を有する〕で示される化合物との反応によって得ることができる。
Ｚ1及びＲ5が、それぞれ酸保護基を表す場合には、これらは、異なる意味を有していてもよいので、Ｚ1（例えばベンジル）は、場合により選択的に（例えば水素化分解によって）Ｒ5保護基（例えばｔ−ブチル）の存在下に脱離させることができる。
Ｚ1が酸保護基を表す場合には、反応は、有利に溶剤中、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール並びに上記溶剤と水との混合物中で行われる。
エダクトとしてのハロゲン化カルボン酸の使用の際には、有利に水中で作業される。
酸捕獲剤としては、有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸リチウムが用いられる。アルキル化は、０〜１００℃の温度、しかし、有利に２０〜８０℃で実施される。
一般式Ｖの化合物は、環状物（式ＶＩ）：
0004278182.tif 000005
と、一般式ＶＩＩ：
0004278182.tif 000006
〔式中、
Ｘ1、Ｙ1、Ｒ5及びｆは、上記の意味を有し、Ｎｕは、脱離基を表す〕で示される化合物との反応によって得られる。脱離基としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレート又はトリフレートが挙げられる。
この反応は、溶剤中、例えばクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド中あるいはまた水中で、０℃〜１００℃の温度、しかし、有利に２０℃〜６０℃で行われる。望ましい場合には、これに有機塩基又は無機塩基を添加することができる。例としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。
一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩ：
0004278182.tif 000007
〔式中、
Ｎｕ及びＸ1は、上記の意味を有する〕で示される化合物と、一般式ＩＸ：
0004278182.tif 000008
〔式中、Ｙ、ｆ及びＲ5は、上記の意味を有する〕で示される化合物との反応によって得られる。
この反応は、ペプチド化学の当業者に公知の方法により行われる。従って、例えば一般式ＶＩＩＩの酸から、アミノ酸と（場合により末端保護されて）縮合反応させられる１種の誘導体、例えば酸塩化物、酸臭化物又は活性エステル（例えばＮＨＳ−エステル）が製造できる。
一般式ＶＩＩＩの化合物並びにその酸塩化物及び酸臭化物は、市販により入手される。一般式ＩＸの化合物は、同様に遊離アミノ酸としてか又は保護された形で市販により入手される。
また、一般式ＩＩＩの化合物は、場合により存在する酸保護基の脱離後に、一般式Ｘ：
0004278182.tif 000009
〔式中、Ｚ1は、上記の意味を有する〕で示される化合物（例えば欧州特許第０２５５４７１号を見よ）と、一般式ＶＩＩの化合物との反応によって取得することができる。
この反応は、溶剤中、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール並びにこれらと水との混合物中で行われるが；しかし、純水中で作業することもできる。一般に、２０℃〜１００℃の温度で作業される。
酸捕獲剤としては、有機塩基又は無機塩基が使用される。例としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。また、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウムを使用することもできるが、しかし、非プロトン性溶剤の場合だけである。
ヨウ化物の触媒量の添加は、有利であることが判明した。例としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム又はテトラブチルアンモニウムヨウ化物が挙げられる。
一般式ＩＩの金属錯体の精製は、例えばシリカゲル又はＰＲ−１８によるクロマトグラフィーによって行われる。
一般式ＩＩの金属錯体の大部分は、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はこれらと水との混合物からも結晶化させることができる。
金属錯体を、アルコール又はアルコールと水との混合物中に溶解させ、かつアセトンの滴加によって沈殿させることは、有利であることが判明した。
金属錯体カルボン酸の乾燥は、有利には、真空中で、２０℃〜２００℃、有利に５０℃〜１３０℃の温度で約６時間から３日まで行われる。
こうして得られた一般式ＩＩの金属錯体カルボン酸は、湿分の遮断下に貯蔵され、かつカップリング反応に直接使用することができる。
本発明による方法は、アミンと金属錯体カルボン酸との実際には完全なカップリングによって卓越しているので、反応していないかもしくは部分的に反応したエダクトの分離の点で問題が生じない。また、こうして形成されたアミド共役物は、実際には金属不含の錯体形成剤単位を有してはいない。この２つが、公知技術水準により製造可能な共役物よりも生理学的に良好な認容性の化合物につながる。
本発明による方法の場合には、保護基は導入されないかもしくは脱離されなければならないし、最終反応段階で金属の分子負荷（高い温度、低いｐＨ値）による組み込みは回避されるので、生成物は高い純度で得られる。更に、本発明による方法の収量が驚異的に高いことが加わる。
本発明による方法のもう１つの利点は、高濃度の溶液中で反応を実施することができるので、工場規模での反応にも適しているということにある。
以下の例１〜１１は、一般式ＩＩの金属錯体カルボン酸の合成の説明に用いる：
例  １
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）グリシン−ベンジルエステル
塩化メチレン４００ｍｌ中のｐ−トルオールスルホン酸グリシジルベンジルエステル１００ｇ（２９６．４ミリモル）及びトリエチルアミン３３．０ｇ（３２６．１ミリモル）に、０℃で２−ブロムプロピオン酸クロリド５５．９ｇ（３２６．１ミリモル）を滴加する。温度を、５℃を上回らないようにする。添加の終了後に、０℃で１時間撹拌し、引き続き、室温で２時間撹拌する。氷水５００ｍｌを添加し、かつ水相を１０％の塩酸水溶液でｐＨ２にする。有機相を分離し、それぞれ１回、５％の苛性ソーダ水溶液３００ｍｌ及び水５００ｍｌで洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末６８．５１ｇ（理論値の７５％）
融点：６９〜７０℃
元素分析：
計算値：Ｃ48.02  Ｈ4.70  Ｎ4.67  Ｂｒ26.62
実測値：Ｃ47.91  Ｈ4.82  Ｎ4.51  Ｂｒ26.47
ｂ）  １−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
クロロホルム６００ｍｌ中に溶解した１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５５．８ｇ（３２４．４ミリモル）に、例１ａ）からの目的化合物５０ｇ（１６２．２ミリモル）を添加し、かつ一晩室温で撹拌する。水５００ｍｌを添加し、有機相を分離し、かつこれを更にそれぞれ２回水４００ｍｌで洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水溶液＝１０／５／１）。
収量：若干黄色味を帯びた粘性の油状物４０．０ｇ［使用した１ａ）に対する理論値の６３％］。
元素分析：
計算値：Ｃ61.36  Ｈ8.50  Ｎ17.89
実測値：Ｃ61.54  Ｈ8.68  Ｎ17.68
ｃ）  １０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体）
アセトニトリル３００ｍｌ中の例１ｂ）からの目的化合物２０ｇ（５１．０８ミリモル）及び炭酸ナトリウム１７．９１（１６９ミリモル）に、ブロム酢酸―第三ブチルエステル３３ｇ（１６９ミリモル）を添加し、６０℃で２４時間撹拌する。冷却して０℃にし、塩から濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。残分を、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤；酢酸エチルエステル／エタノール：１５／１）。生成物を含有する画分を蒸発させ、ジイソプロピルエーテルからの残分を再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末３４．６２ｇ（理論値の８１％）
融点：１１６〜１１７℃
元素分析：
計算値：Ｃ54.54  Ｈ7.59  Ｎ8.37  Ｎａ2.74  Ｂｒ9.56
実測値：Ｃ54.70  Ｈ7.65  Ｎ8.24  Ｎａ2.60  Ｂｒ9.37
ｄ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体）
例１ｃからの目的化合物３０ｇ（３５．８５ミリモル）を、イソプロパノール５００ｍｌ中に溶解させ、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。これを、室温で一晩水素化する。触媒から濾別し、濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつアセトンから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末２２．７５ｇ（理論値の８５％）
融点：２２５℃（分解）
元素分析：
計算値：Ｃ49.86  Ｈ7.69  Ｎ9.38  Ｎａ3.07  Ｂｒ10.71
実測値：Ｃ49.75  Ｈ7.81  Ｎ9.25  Ｎａ2.94  Ｂｒ10.58
ｅ）  １０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
例１ｄからの目的化合物７７ｇ（１０３．１ミリモル）を、トリフルオロ酢酸５００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に収容し、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムに入れる。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて乾燥物にし、残分を、メタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体４４．０４ｇ（理論値の８４％）
含水量：６．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ47.99  Ｈ6.99  Ｎ14.73
実測値：Ｃ47.83  Ｈ7.12  Ｎ14.55
ｆ）  １０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水４００ｍｌ中に溶解した例１ｅからの目的化合物４０ｇ（８４．１２ミリモル）に、酸化ガドリニウム１５．２７ｇ（４２．０６ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃に昇温させる。蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末５０．５３ｇ（理論値の９３％）
含水量：２．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ36.24  Ｈ4.80  Ｎ11.12  Ｇｄ24.97
実測値：Ｃ36.35  Ｈ4.95  Ｎ10.98  Ｇｄ24.80
例  ２
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例１ｅからの目的化合物２０ｇ（４２．０６ミリモル）に酸化ジスプロシウム７．８４ｇ（２１．０３ミリモル）を添加し、３時間で９０℃に昇温させる。蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末２４．９８ｇ（理論値の９１％）
含水量：２．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ35.94  Ｈ4.76  Ｎ11.03  Ｄｙ25.59
実測値：Ｃ35.85  Ｈ4.91  Ｎ10.90  Ｄｙ25.42
例  ３
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のイッテルビウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例１ｅからの目的化合物２０ｇ（４２．０６ミリモル）に、酸化イッテルビウム８．２９ｇ（２１．０３ミリモル）を添加し、３日で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末２１．７９ｇ（理論値の７８％）
含水量：２．８％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ35.35  Ｈ4.68  Ｎ10.85  Ｙｂ26.81
実測値：Ｃ35.25  Ｈ4.79  Ｎ10.68  Ｙｂ26.61
例  ４
ａ）  Ｎ−（２−ブロムブチリル）−グリシンベンジルエステル
塩化メチレン５００ｍｌ中のｐ−トルオールスルホン酸グリシンベンジルエステル１００ｇ（２９６．４ミリモル）及びトリエチルアミン８９．９８ｇ（８８９．２ミリモル）に、０℃でα−ブロム酪酸クロリド６５．９６ｇ（３５５．７ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末７５．４３ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ49.70  Ｈ5.13  Ｎ4.46  Ｂｒ25.43
実測値：Ｃ49.51  Ｈ5.27  Ｎ4.31  Ｂｒ25.28
ｂ）  １０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−第三ブチルエステル
例４ａからの目的化合物５０ｇ（１５９．１４ミリモル）、１，４，７−トリス（第三ブトキシ−カルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ−トリ−第三ブチルエステル）３６．９８ｇ（７９．６ミリモル）、炭酸カリウム４４ｇ（３１８．４ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６０ミリモル）に、アセトニトリル５００ｍｌを添加し、かつ還流下に１２時間加熱する。これを、塩から濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。残分をジクロロメタン８００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の炭酸ナトリウム水溶液それぞれ３００ｍｌで２回抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）後に、無色のフォームとしての目的化合物１９．１１ｇ（理論値の３２．１％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ62.63  Ｈ8.76  Ｎ9.36
実測値：Ｃ62.51  Ｈ8.91  Ｎ9.18
ｃ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−第三ブチルエステル
例４ｂからの目的化合物１９ｇ（２５．４０ミリモル）をイソプロパノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒２ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。これを、室温で一晩水素化させる。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。
収量：粘液状油状物１６．５４ｇ（理論値の９９％）
元素分析：
計算値：Ｃ58.43  Ｈ9.04  Ｎ10.65
実測値：Ｃ58.65  Ｈ9.27  Ｎ10.47
ｄ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
例４ｃからの目的化合物１６ｇ（２４．３２ミリモル）をトリフルオロ酢酸１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。これを蒸発させて乾燥物にし、残分を水５０ｍｌ中に入れ、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムに入れる。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体１０．１０ｇ（理論値の７９％）
含水量：６．９％
ｅ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水７０ｍｌ中に溶解した例４ｄからの目的化合物９ｇ（１８．３８ミリモル）を、酸化ガドリニウム３．３３ｇ（９．１９ミリモル）を添加し、かつ３時間９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１１．４４ｇ（理論値の９４％）
含水量：２．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.32  Ｈ5.01  Ｎ10.88  Ｇｄ24.43
実測値：Ｃ37.15  Ｈ5.21  Ｎ10.65  Ｇｄ24.25
例  ５
１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
水８０ｍｌ中に溶解した例４ｄからの目的化合物１０ｇ（２０．４３ミリモル）に、酸化ジスプロシウム３．８１ｇ（１０．２１ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１２．４０ｇ（理論値の９１％）
含水量：２．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.01  Ｈ4.97  Ｎ10.79  Ｄｙ25.04
実測値：Ｃ36.85  Ｈ5.13  Ｎ10.61  Ｄｙ24.87
例  ６
ａ）  Ｎ−［２−ブロム−２−フェニルアセチル］−グリシン酸−第三ブチルエステル
塩化メチレン５００ｍｌ中のグリシン−第三ブチルエステル塩酸塩５０ｇ（２９６．５ミリモル）及びトリエチルアミン９０ｇ（８８９．５ミリモル）に、０℃で、α−ブロム、フェニル酢酸クロリド７２．６９ｇ（３１１．３ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃に保持する。これに５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をジ−イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させる。
収量：７８．８ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ51.23  Ｈ5.53  Ｎ4.27  Ｂｒ24.35
実測値：Ｃ51.15  Ｈ5.66  Ｎ4.11  Ｂｒ24.18
ｂ）  １−［４−（第三ブトキシカルボニル）−オキソ−１−フェニル−３−アザブチル］−４，７，１０−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例６ａからの目的化合物５０ｇ（１５９．１４ミリモル）、１，４，７−トリス（第三ブトキシ−カルボキシメチル）−１，４４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ−トリ−第三ブチルエステル）５３．１２ｇ（１１４．３ミリモル）、炭酸カリウム６３．１６ｇ（４５７．０ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）に、アセトニトリル５００ｍｌを添加し、かつ還流下に１２時間加熱する。これを塩から濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をジクロロメタン１０００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の炭酸ナトリウム水溶液それぞれ４００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）後に、無色のフォームとしての目的化合物２７ｇ（理論値の３１％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ63.05  Ｈ8.86  Ｎ9.19
実測値：Ｃ62.91  Ｈ8.98  Ｎ9.02
ｃ）  １−（４−カルボキシ−２−オキソ−１−フェニル−３−アザブチル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例６ｂからの目的化合物２６ｇ（３４．１２ミリモル）を、トリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。蒸発させて乾燥物にし、残分を水８０ｍｌ中に入れ、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムに入れる。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体１６．２２ｇ（理論値の８１％）
含水量：８．４％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ53.62  Ｈ6.56  Ｎ13.03
実測値：Ｃ53.48  Ｈ6.71  Ｎ12.87
ｄ）  １−（４−カルボキシ−２−オキソ−１−フェニル−３−アザブチル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカンのガドリニウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例６ｃからの目的化合物１５ｇ（２７．９０ミリモル）を、酸化ガドリニウム５．０６ｇ（１３．９５ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．２７ｇ（理論値の９２％）
含水量：２．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ41.67  Ｈ4.66  Ｎl0.12  Ｇｄ22.73
実測値：Ｃ41.40  Ｈ4.80  Ｎ 9.95  Ｇｄ22.51
例  ７
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−β−アラニン
塩化メチレン５００ｍｌ中のβ−アラニン４０ｇ（４４８．９８ミリモル）及びトリエチルアミン９０ｇ（８８９．５ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド７２．６９ｇ（３１１．３ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃に保持する。これに５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：６２．３７ｇ（理論値の６２％）
元素分析：
計算値：Ｃ32.16  Ｈ4.50  Ｎ6.25  Ｂｒ35.66
実測値：Ｃ32.02  Ｈ4.65  Ｎ6.13  Ｂｒ35.74
ｂ）  １０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル３００ｍｌ／水２００ｍｌ中に溶解した例７ａからの目的化合物６０ｇ（２６７．８０ミリモル）に、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）４６．３８ｇ（１３３．９ミリモル）、炭酸カリウム１２９．５４ｇ（９３７．３ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間加熱する。これを、真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール５００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を、水３００ｍｌ中に入れ、かつ５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、これをReillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体１９．１９ｇ（理論値の２７％）
含水量：７．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ49.07  Ｈ7.21  Ｎ14.31
実測値：Ｃ48.85  Ｈ7.31  Ｎ14.19
ｃ）  １０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水３００ｍｌ中に溶解した例７ｂからの目的化合物１８ｇ（３６．７７ミリモル）に、酸化ガドリニウム６．６６ｇ（１８．３８ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末２１．６ｇ（理論値の８９％）
含水量：２．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.32  Ｈ5.01  Ｎ10.88  Ｇｄ24.43
実測値：Ｃ37.15  Ｈ5.21  Ｎ10.67  Ｇｄ24.25
例  ８
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−１１−アミノウンデカン酸
塩化メチレン６００ｍｌ中の１１−アミノウンデカン酸３０ｇ（１４９ミリモル）及びトリエチルアミン４５．２４ｇ（４４７．１ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド３０．６５ｇ（１７８．８ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに、５％の塩酸水溶液８００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液３００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：２５．５５ｇ（理論値の５１％）
元素分析：
計算値：Ｃ50.01  Ｈ7.79  Ｎ4.17  Ｂｒ23.76
実測値：Ｃ49.82  Ｈ7.95  Ｎ4.03  Ｂｒ23.59
ｂ）  １０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル２５０ｍｌ／水１５０ｍｌ中に溶解した例８ａからの目的化合物２５ｇ（７４．３５ミリモル）に１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１２．８８ｇ（３７．１８ミリモル）、炭酸カリウム３５．９７ｇ（２６０．３ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間加熱する。これを真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール３００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。この濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に入れ、５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、これをReillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体６．６３ｇ（理論値の２７％）
含水量：８．９％
元素分析（乾燥物質について計算）：
計算値：Ｃ55.89  Ｈ8.54  Ｎ11.64
実測値：Ｃ55.71  Ｈ8.70  Ｎ11.57
ｃ）  １０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水８０ｍｌ中に溶解した例８ｂからの目的化合物６（９．９７ミリモル）に、酸化ガドリニウム１．８１ｇ（４．９８ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％の２−プロパノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末６．７５ｇ（理論値の８７％）
含水量：２．９％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ44.49  Ｈ6.40  Ｎ9.26  Ｇｄ20.80
実測値：Ｃ44.28  Ｈ6.55  Ｎ9.11  Ｇｄ20.63
例  ９
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−アラニン
塩化メチレン６００ｍｌ中のアラニン３０ｇ（３３６．７ミリモル）及びトリエチルアミン１０２．２ｇ（１０１０．２ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド６９．２６ｇ（４０４ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに、５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液４００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：５２．０５ｇ（理論値の６９％）
元素分析（無視物質について計算）：
計算値：Ｃ32.16  Ｈ4.50  Ｎ6.25  Ｂｒ35.66
実測値：Ｃ32.33  Ｈ4.70  Ｎ6.13  Ｂｒ35.41
ｂ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル３００ｍｌ／水２００ｍｌ中に溶解した例９ａからの目的化合物５０ｇ（２２３．２ミリモル）に、１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）３８．６５ｇ（１１１．６ミリモル）、炭酸カリウム１０８ｇ（７８１．２ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間撹拌する。これを、真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール５００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に入れ、かつ５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体１７．７２ｇ（理論値の３０％）
含水量：７．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ49.07  Ｈ7.21  Ｎ14.31
実測値：Ｃ49.23  Ｈ7.38  Ｎ14.15
ｃ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム酢酸
水１５０ｍｌ中に溶解した例９ｂからの目的化合物１５ｇ（３０．６４ミリモル）に、酸化ガドリニウム５．５５ｇ（１５．３２ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．２２ｇ（理論値の９０％）
含水量：２．６％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.32  Ｈ5.01  Ｎ10.88  Ｇｄ24.43
実測値：Ｃ37.13  Ｈ5.20  Ｎ10.61  Ｇｄ24.41
例  １０
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−バリン
塩化メチレン６００ｍｌ中のバリン４０ｇ（３４１．４ミリモル）及びトリエチルアミン１０３．７ｇ（１０２４ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド７０．２ｇ（４０９．７ミリモル）を添加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに、５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：５９．３９ｇ（理論値の６９％）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ38.11  Ｈ5.60  Ｎ5.56  Ｂｒ31.69
実測値：Ｃ38.01  Ｈ5.75  Ｎ5.41  Ｂｒ31.48
ｂ）  １０−（４−カルボキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−３−アザヘキシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル２００ｍｌ／水２００ｍｌ中に溶解した例１０ａからの目的化合物５５ｇ（２１８．２ミリモル）に、１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）３７．８ｇ（１０９．７ミリモル）、炭酸カリウム１０６．１３ｇ（７６７．９ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間加熱する。これを、真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール５００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に入れ、かつ５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体１７．５７ｇ（理論値の２９％）
含水量：６．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ51.05  Ｈ7.59  Ｎ13.53
実測値：Ｃ51.18  Ｈ7.70  Ｎ13.39
ｃ）  １０−（４−カルボキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−３−アザヘキシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水１５０ｍｌ中に溶解した例１０ｂからの目的化合物１５ｇ（２８．９８ミリモル）に、酸化ガドリニウム５．２５ｇ（１４．４９ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．５７ｇ（理論値の９３％）
含水量：２．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ39.33  Ｈ5.40  Ｎ10.42  Ｇｄ23.41
実測値：Ｃ39.17  Ｈ5.55  Ｎ10.31  Ｇｄ23.27
例  １１
ａ）  Ｎ−（２−ブロムアセチル）−グリシン−第三ブチルエステル
塩化メチレン５００ｍｌ中のグリシン−第三ブチルエステル塩酸塩５０ｇ（２９６．５ミリモル）及びトリエチルアミン９０ｇ（８８９．５ミリモル）に、０℃でブロム−酢酸ブロミド７７．８ｇ（３８５．５ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃に保持する。これに、５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジイソプロピレンエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させる。
収量：３０．５ｇ（理論値の６１％）
元素分析：
計算値：Ｃ38.11  Ｈ5.60  Ｎ5.56  Ｂｒ31.69
実測値：Ｃ38.92  Ｈ5.76  Ｎ5.38  Ｂｒ31.42
ｂ）  １０−［４−（第三ブトキシカルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−第三ブチルエステル
例１１ａからの目的化合物２０．３５ｇ（８０．７０ミリモル）、１，４，７−トリス（第三ブトキシ−カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ−トリ−第三ブチル）エステル）２５ｇ（５３．８ミリモル）、炭酸カリウム２９．７４ｇ（２１５．８ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）に、アセトニトリル２００ｍｌを添加し、かつ還流下に１２時間加熱する。これを、塩から濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジクロロメタン８００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）後に、無色のフォームとしての目的化合物２５．０９ｇ（理論値の６８％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ59.54  Ｈ9.26  Ｎ10.21
実測値：Ｃ59.35  Ｈ9.42  Ｎ10.03
ｃ）  １０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
例１１ｂからの目的化合物２５ｇ（３６．４５ミリモル）をトリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。これを、蒸発させて乾燥物にし、残分を水８０ｍｌ中に入れ、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体１５．２４ｇ（理論値の８４％）
含水量：７．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ46.85  Ｈ6.77  Ｎ15.18
実測値：Ｃ46.61  Ｈ6.95  Ｎ15.02
ｄ）  １０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例１１ｃからの目的化合物１５ｇ（３２．５０ミリモル）に、酸化ガドリニウム５．８６ｇ（１６．２５ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを、蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．９２ｇ（理論値の９２％）
含水量：２．７％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ35.11  Ｈ4.58  Ｎ11.37  Ｇｄ25.54
実測値：Ｃ34.92  Ｈ4.71  Ｎ11.14  Ｇｄ25.33
以下の例１２〜３７は、本発明による方法の説明に用いる。
例１２〜２４：カルボン酸金属錯体と溶解媒介物質とからなるカルボン酸金属錯体混合物のその場での形成：
例  １２
ａ）  ビス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミン
ジエチレントリアミン５１．５ｇ（５００ミリモル）及びトリエチルアミン１３９ｍｌ（１モル）をジクロロメタン中に溶解させ、かつ−２０℃で、ジクロロメタン中のベンジルシアンホルマート（Fluka）１６１ｇを添加し、引き続き、室温で一晩撹拌する。反応の終了後に、通気しつつ蒸発させて、残分をジエチルエーテル中に入れ、有機相を炭酸ナトリウムで洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾液にヘキサンを添加し、沈殿物を濾別し、かつ乾燥させる。
収量：１６３．４ｇ（理論値の８８％）
元素分析：
計算値：Ｃ64.67  Ｈ6.78  Ｎ11.31
実測値：Ｃ64.58  Ｈ6.83  Ｎ11.28
ｂ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミド
トリメシン酸−酸塩化物（Aldrich）１３．２７ｇ（５０ミリモル）及びトリエチルアミン３４．７ｍｌ（２５０ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させ、かつ０℃で、例１２ａで記載したアミン６５．０ｇ（１７５ミリモル）を添加し、引き続き、室温で一晩撹拌する。この溶液を真空中で蒸発させ、かつ残分を酢酸エチルを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。
収量：３９．４ｇ（理論値の６２％）
元素分析：
計算値：Ｃ65.24  Ｈ5.95  Ｎ9.92
実測値：Ｃ65.54  Ｈ5.95  Ｎ9.87
ｃ）  Ｎα，Ｎε−ビス（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−リシン、保護された“トリリシン”
リシン−塩酸塩３．６ｇ（２０ミリモル）及びトリエチルアミン６．９５ｍｌ（５０ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、Ｎα，Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシン−ｐ−ニトロフェニルエステル（Bachem）２６．８ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ室温で２日間撹拌する。反応の終了後に真空中で蒸発させ、残分を酢酸エチル中に入れ、かつ希塩酸で振り出す。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を蒸発させ、かつ残分を、酢酸エチル／エタノールを用いて段階勾配でクロマトグラフィー処理する。
収量：１０．７ｇ（理論値の５７％）
元素分析：
計算値：Ｃ63.95  Ｈ6.65  Ｎ8.95
実測値：Ｃ63.63  Ｈ6.69  Ｎ8.93
ｄ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする完全に保護されたベンジルオキシカルボニル−２４量体−ポリアミン
例１２ｂで記載したヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン１．２７ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。６０分後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じたヘキサ−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、かつ更に精製せずに更に下記の反応を行う。
収量：０．９５ｇ（定量的）
例１２ｃで記載した保護された“トリ−リシン”７．０ｇ（７．５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ（７．５ミリモル）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；Peboc Limited、UK）２．４ｇ（７．５ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、かつ１５分間撹拌する。引き続き、この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン５．１６ｍｌ（３０ミリモル）及び上記のヘキサ−アミン−ヒドロブロミド０．９５ｇ（１ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。反応の終了後に真空中で蒸発させ、かつ残分を酢酸エチル／エタノール（２：１）を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。
収量：４．５５ｇ（理論値の７６％）
元素分析：
計算値：Ｃ64.35  Ｈ6.71  Ｎ10.52
実測値：Ｃ64.08  Ｈ6.57  Ｎ10.29
ｅ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミン、テトラコサヒドロクロリド
前記の例１２ｄで記載した２４量体のベンジルオキシカルボニルアミン５．９９ｇ（１ミリモル）をメタノール５００ｍｌ中に溶解させ、窒素下に、活性炭上のパラジウム１ｇ（１０％）及び１ＮのＨＣｌ２４ｍｌ（２４ミリモル）を添加し、かつ水素で水素化する。反応の終了後に触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。
収量：３．６５ｇ（定量的）。テトラコサヒドロクロリドは、水の中に清澄に溶解している。
元素分析：
計算値：Ｃ42.48  Ｈ7.71  Ｎ17.28  Ｃｌ23.33
実測値：Ｃ42.20  Ｈ7.94  Ｎ17.09  Ｃｌ25.06
ｆ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミンと、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのテトラコサキス−アミド共役物
例１ｆで記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体３１．７４ｇ（５０．４ミリモル、３倍の過剰量）、臭化ナトリウム５．１９ｇ（５０．４ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．７ｇ（７５．６ミリモル）を、２５℃でジエチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解する。室温にまで冷却した後に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１５．６ｇ（７５．６ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例１２ｅで記載したテトラコサヒドロクロリド２．５５ｇ（０．７ミリモル）及びトリエチルアミン８．５ｇの溶液を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。引き続き、得られた懸濁液に、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３の限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き、凍結乾燥させる。
収量：１１．８ｇ（理論値の８８％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．０％
Ｇｅ測定（AAS）：１９．６％
MALDI−TOF−質量スペクトル：１７．４７６（Ｍ＋Ｎａ+）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.26  Ｈ5.35  Ｎ13.24  Ｇｄ21.62
実測値：Ｃ40.04  Ｈ5.59  Ｎ13.47  Ｇｄ20.88
例  １３
ａ）  １，４，７−トリス［Ｎ２，Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−リシル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ジ−Ｚ−リシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル４９．０７ｇ（９５．９ミリモル）及び環状物（＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）５ｇ（２９ミリモル）を、トルオール２００ｍｌ／ジオキサン１００ｍｌからなる混合物中に溶解する。これにトリエチルアミン９．７ｇ（９５．９ミリモル）を添加し、かつ１２時間で７０℃にまで加熱する。これを蒸発させて乾燥物にし、残分をジクロロメタン６００ｍｌ中に入れ、かつ５％の炭酸カリウム水溶液それぞれ２００ｍｌで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：酢酸エチル／エタノール＝１５：１）。
収量：無色の固体２９．６１ｇ（理論値の７５％）
元素分析：
計算値：Ｃ65.28  Ｈ6.81  Ｎ10.29
実測値：Ｃ65.41  Ｈ6.97  Ｎ10.10
ｂ）  １−（４−カルボキシブチリル）−４，７，１０−トリス［Ｎ２，Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−リシル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１３ａからの目的化合物（テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解してある）２８ｇ（２０．５６ミリモル）に、無水グルタル酸（Fluka）２．５ｇ（３０．８ミリモル）及びトリエチルアミン６．２４ｇ（６１．７２ミリモル）を添加する。これを６時間で５０℃にまで昇温させる。この溶液を真空中で蒸発させて乾燥物にし、ジクロロメタン３００ｍｌで収容し、かつ５％の塩酸水溶液それぞれ１５０ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
収量：無色の固体２７．６５ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ64.30  Ｈ6.70  Ｎ9.49
実測値：Ｃ64.18  Ｈ6.75  Ｎ9.61
ｃ）  １−（４−ニトロフェノキシ）−グルタリル）−４，７，１０−トリス［Ｎ２，Ｎ６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−リシル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ジクロロメタン１５０ｍｌ中に溶解した例１３ｂで記載したカルボン酸１４．７６ｇ（１０ミリモル）に、まず、４−ニトロフェノール１．５３ｇ（１１ミリモル）を添加し、引き続き、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．２７ｇ（１１ミリモル）を添加する。室温で一晩の撹拌後に、ジシクロヘキシル尿素から吸引濾過し、濾液を濃縮し、かつイソプロパノールから再沈殿させる。生じた油状の生成物から、母液を傾斜除去し、油状物をジクロロメタン中に入れ、かつ真空中で濃縮する。フォーム状の凝固した固体１５．４ｇ（９６．３％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ63.94  Ｈ6.38  Ｎ9.65
実測値：Ｃ63.69  Ｈ6.31  Ｎ9.88
ｄ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス（２−アミノエチル）−トリメシン酸トリアミド核と例１３ｂで記載したアミン保護されたヘキサアミン−モノカルボン酸６個とから構成された完全に保護されたベンジルオキシカルボニル−３６量体−ポリアミン
例１２ｂで記載したヘキサキス−ベンジルオキシカルボニル−アミン１．２７ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に、氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。６０分後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じたヘキサ−アミン−ヘキサ−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、かつ更に精製せずに更に反応させる。
収量：０．９５ｇ（定量的）
引き続き、ヘキサ−アミン−ヘキサ−ヒドロブロミドをＤＭＦ１５０ｍｌ中に溶解させ、例１３ｃで記載した４−ニトロフェニル活性エステル１５．９９ｇ（１０ミリモル）及びトリエチルアミン４．０５ｇ（４０ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌し、引き続き、真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を酢酸エチル中に入れ、水、希釈苛性ソーダ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸アトリウムにより乾燥させ、濾液を蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：ジクロロメタン／メタノール１８：２）。
収量：無色の固体６．５５ｇ（理論値の７１％）
元素分析：
計算値：Ｃ64.54  Ｈ6.73  Ｎ10.49
実測値：Ｃ64.37  Ｈ6.91  Ｎ10.74
MALDI−TOF−質量スペクトル：モルピーク９２３５（Ｍ＋Ｎａ+）
ｅ）  例１３ｄからの３６量体ポリアミドと、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体とのヘキサトリアコンタキス−アミド共役物
例１３ｄで記載した３６量体ベンジルオキシカルボニルアミン１．８４ｇ（０．２ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に、氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。５時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた３６量体のアミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、かつ更に精製せずに更に下記の反応に使用する。
収量：１．５ｇ（定量的）
１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の例２で記載したジスプロシウム錯体１３．６ｇ及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．７３ｇ（３２．４ミリモル）を、９０℃でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．７ｇ（３２．４ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させる。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水１０ｍｌ中の上記のヘキサトリアコンタ−ヒドロブロミド１．５ｇ（０．２ミリモル）及びトリエチルアミン３．５ｇの溶液を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：４．７ｇ（理論値の７９％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：１０．５％
Ｄｙ測定（AAS）：１９．７％
MALDI−TOF−質量スペクトル：２６．６１６（Ｍ＋Ｎａ+）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.24  Ｈ5.35  Ｎ13.11  Ｄｙ22.00
実測値：Ｃ39.97  Ｈ5.46  Ｎ12.90  Ｄｙ21.29
例  １４
ポリ−リシンと、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのポリアミド共役物
例１ｆで記載したＧｄ錯体３．１５ｇ（５ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．５８ｇ（５ミリモル）を昇温下にジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０３ｇ（５ミリモル）を添加し、かつ６０分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水５ｍｌ中のポリ−リシン−ヒドロブロミド（Sigma）５２３ｍｇ（２．５ミリモル）及びトリエチルアミン５０６ｍｇ（５ミリモル）の溶液を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液を、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：１．８ｇ（理論値の８２％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：１０．２％
Ｇｄ測定（AAS）：１９．０％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ40.58  Ｈ5.45  Ｎ13.25  Ｇｄ21.25
実測値：Ｃ40.81  Ｈ5.21  Ｎ13.44  Ｇｄ20.87
例  １５
３２量体のデンドリマー−アミン“ＤＡＢ（ＰＡ）4（ＰＡ）8（ＰＡ）16（ＰＡ）32”と１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体とからなるドトリアコンタキス−アミド共役物
例５で記載した１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＤｙ錯体３．２５（５ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．５８ｇ（５ミリモル）を昇温下にジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０３ｇ（５ミリモル）を添加し、かつ１時間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水５ｍｌ中の国際公開番号ＷＯ９３／１４１４７号の例ＶＩＩＩで記載された３２量体のデンドリマー−アミン２７４ｍｇ（０．０７８ミリモル）及びトリエチルアミン５０６ｍｇ（５ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液を、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：１．６２ｇ（理論値の８２．７％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：７．３％
Ｄｙ測定（AAS）：２０．５％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ40.90  Ｈ5.76  Ｎ13.37  Ｄｙ22.36
実測値：Ｃ40.55  Ｈ6.07  Ｎ13.69  Ｄｙ21.83
例  １６
ダウモマイシンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７．１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１ｇ（１．５８８ミリモル）、塩化リチウム１３４．６ｍｇ（３．１７６ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に若干の昇温下に溶解させ、引き続き、１０℃にまで冷却する。１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したダウノマイシン８１２．３ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続き、トリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつこれを若干量のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．７６ｇ（理論値の８５％）
含水量：６．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ49.19  Ｈ5.11  Ｎ7.48  Ｇｄ14.00
実測値：Ｃ49.03  Ｈ5.27  Ｎ7.31  Ｇｄ13.82
例  １７
アドリアマイシンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１ｇ（１．５８８ミリモル）、塩化リチウム１３４．６ｍｇ（３．１７６ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）を、若干の昇温下にジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド′３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したアドリアマイシン８１２．３ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続き、トリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつこれを若干量のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．８４ｇ（理論値の８７％）
含水量：７．２％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ48.50  Ｈ5.04  Ｎ7.38  Ｇｄ13.80
実測値：Ｃ48.37  Ｈ5.18  Ｎ7.21  Ｇｄ13.60
例  １８
ヒトアルブミンと１０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，−三酢酸
１０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体（例７ｃ）３．２２ｇ（５ミリモル）、臭化リチウム８６８ｍｇ（１０ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｇ（１０ミリモル）を、若干の昇温下にジメチルスルホキシド３０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド１．２４ｇ（６ミリモル）を添加し、かつ室温で８時間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を新たに１０℃にまで冷却し、１Ｎの苛性ソーダ溶液５ｍｌの添加によってｐＨ約１０に調節してあるヒト血清アルブミン（Sigma）６．６ｇの懸濁液に１０℃で添加し、かつ前記の温度で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
無色の粉末が得られる。
収量：７．９ｇ（２１Ｇｄ錯体との共役物に対して、理論値の８９％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：１０．１２％
Ｇｄ測定（ASS）：３．７７％
元素分析（ＨＳＡ（Ｇｄ）21−共役物の無水物質について計算）：
計算値：Ｇｄ4.15
実測値：Ｇｄ4.09
例  １９
６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリンと１０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのヘキサアミド共役物
１０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（例８ｃ）３．７５ｇ（５ミリモル）、臭化リチウム８６８ｍｇ（１０ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｇ（１０ミリモル）を若干の昇温下にジメチルスルホキシド３０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド１．２４ｇ（６ミリモル）を添加し、かつ室温で８時間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、ジメチルスルホキシド中の６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリンの懸濁液［J. Boger,R. J. Corcoran及びJ. -M. Lehn, Helv. Chim. Acta 61, 2190〜2218（1978）］に添加し、かつ室温で一晩撹拌する。
得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：１．３４ｇ（理論値の８９．９％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．５％
Ｇｄ測定（ASS）：１６．４％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ45.42  Ｈ6.39  Ｎ9.35  Ｇｄ17.49
実測値：Ｃ45.25  Ｈ6.14  Ｎ9.69  Ｇｄ17.04
例  ２０
３′−アミノ−３′−デオキシグアノシンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１ｇ（１．５８８ミリモル）、ヨウ化ナトリウム４７６ｍｇ（２．１７６ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）を若干の昇温下にジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解した３′−アミノ−３′−デオキシグアノシン４２２．８ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の溶液に、アセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．３０ｇ（理論値の８８％）
含水量：５．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ39.67  Ｈ4.82  Ｎ17.55  Ｇｄ17.91
実測値：Ｃ39.54  Ｈ4.97  Ｎ17.43  Ｇｄ17.82
例  ２１
デヒドロアビエチルアミンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１ｇ（１．５８８ミリモル）、塩化リチウム１３４．６ｍｇ（３．１７６ミリモル）及び４−ニトロフェノール４４２ｍｇ（３．１７６ミリモル）を若干の昇温下にジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した溶液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したデヒドロアビエチルアミン４２２．８ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続き、トリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の溶液にアセトン１００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後にガラス状の固体１．３６ｇ（理論値の９１％）
含水量：４．５％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ52.21  Ｈ6.63  Ｎ9.37  Ｇｄ17.53
実測値：Ｃ52.10  Ｈ6.70  Ｎ9.25  Ｇｄ17.41
例  ２２
アンピシリンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１ｇ（１．５８８ミリモル）、塩化リチウム１３４．６ｍｇ（３．１７６ミリモル）及び４−ニトロフェノール４４２ｍｇ（３．１７６ミリモル）を若干の昇温下にジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した懸濁液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したアンピシリン５５４．９ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、かつトリエチルアミン４８２ｍｇ（４．７６４ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の溶液にアセトン１００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフラン／０．５％のトリフルオロ酢酸からの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．４６（理論値の８７％）
含水量：８．１％
元素分析（無水物質につて計算）：
計算値：Ｃ45.76  Ｈ4.88  Ｎ10.10  Ｓ3.30  Ｇｄ16.19
実測値：Ｃ45.65  Ｈ5.01  Ｎ10.02  Ｓ3.19  Ｇｄ16.03
例  ２３
ペンタペプチドＮＨ2−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１ｇ（１．５８８ミリモル）、塩化リチウム１３４．６ｍｇ（３．１７６ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）を若干の昇温下にジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したペンタペプチドＮＨ2−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（固相技術により製造）９４６ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記溶液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．７４ｇ（理論値の８５％）
含水量：６．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ50.73  Ｈ6.09  Ｎ11.60  Ｇｄ13.02
実測値：Ｃ50.58  Ｈ6.21  Ｎ11.48  Ｇｄ12.86
例  ２４
Ｎ−メチルグルコサミンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体１ｇ（１．５８８ミリモル）、塩化リチウム１３４．６ｍｇ（３．１７６ミリモル）を若干の昇温下にジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でＤ（−）−Ｎ−メチルグルコサミン３１０ｍｇ（１．５８８ミリモル）及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）７８５．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記溶液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．２５ｇ（理論値の９１％）
含水量：６．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ38.70  Ｈ5.62  Ｎ10.41  Ｇｄ19.49
実測値：Ｃ38.60  Ｈ5.73  Ｎ10.28  Ｇｄ19.35
例２５〜３７：金属錯体カルボン酸と溶解媒介物質とからなる金属錯体カルボン酸混合物の単離：
例  ２５
ａ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体と２モル当量の塩化リチウムとからなる混合物
例１ｆで記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体３１．７４ｇ（５０．５ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ塩化リチウム４．２７ｇ（１００．８ミリモル）を添加する。清澄な溶液を、引き続き凍結乾燥させ、最終的に１００℃で一晩、真空中で後乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：３６．０ｇ（定量的）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：３．５％
Ｇｄ測定（ASS）：２１．２％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ31.94  Ｈ4.23  Ｎ9.80  Ｇｄ22.01  Ｌｉ1.94  Ｃｌ9.92
実測値：Ｃ31.72  Ｈ4.44  Ｎ9.57  Ｇｄ21.69  Ｌｉ1.98  Ｃｌ9.70
ｂ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体ポリアミンと１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのテトラコサキス−アミド共役物
前記２５ａで記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体とのリチウム混合塩３６．０ｇ（５０．４ミリモル、３倍の過剰量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．７ｇ（７５．６ミリモル）を、室温でジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解させる。引き続き、これにＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１５．６ｇ（７５．６ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させる。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例１２ｅで記載したテトラコサヒドロクロリド２．５５ｇ（０．７ミリモル）及びトリエチルアミン８．５ｇの溶液を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：１１．８ｇ（理論値の８８％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．１％
Ｇｄ測定（ASS）：１９．４％
MALDI−TOF−質量スペクトル：１７．４７６（Ｍ＋Ｎａ+）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.26  Ｈ5.35  Ｎ13.24  Ｇｄ21.62
実測値：Ｃ40.10  Ｈ5.51  Ｎ13.52  Ｇｄ20.98
例  ２６
ａ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキシ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体と当モル量の臭化ナトリウムとからなる混合物
例１ｆで記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体３１．７４ｇ（５０．４ミリモル）を水中に溶解させ、かつ臭化ナトリウム５．１９ｇ（５０．４ミリモル）を添加する。清澄な溶液を、引き続き凍結乾燥させ、最終的に１００℃で一晩、真空中で後乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：３６．９ｇ（定量的）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：３．７％
Ｇｄ測定（ASS）：２０．９％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ31.15  Ｈ4.13  Ｎ9.56  Ｇｄ21.46  Ｎａ3.14  Ｂｒ10.91
実測値：Ｃ30.95  Ｈ4.20  Ｎ9.66  Ｇｄ21.13  Ｎａ3.31  Ｂｒ10.54
ｂ）  例１３ｄからの３６量体ポリアミンと１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのヘキサトリアコンタキス−アミド共役物
例１３ｄで記載した３６量体のベンジルオキシカルボニルアミン１．８４（０．２ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。５時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた３６量体アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、更に精製せずに更に下記の反応に使用する。
収量：１．５ｇ（定量的）
前記の例２６ａ中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体との臭化ナトリウム混合塩１５．８ｇ（２１．６ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．７３ｇ（３２．４ミリモル）をジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。これに、引き続きＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．７ｇ（３２．４ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させる。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水１０ｍｌ中の上記のヘキサトリアコンタヒドロブロミド１．５ｇ（０．２ミリモル）及びトリエチルアミン３．５ｇの溶液を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：４．８ｇ（理論値の８２％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．９％
Ｇｄ測定（ASS）：１８．６％
MALDI−TOF−質量スペクトル：２６．４２８（Ｍ＋Ｎａ+）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.53  Ｈ5.37  Ｎ13.21  Ｇｄ21.44
実測値：Ｃ39.46  Ｈ5.46  Ｎ12.97  Ｇｄ21.01
例  ２７
ポリ−リシンと１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのポリアミド共役物
２５ａ中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体とのリチウム混合塩３．５７ｇ（５ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．５８ｇ（５ミリモル）をジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶解させ、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０３ｇ（５ミリモル）を添加し、かつ６０分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水５ｍｌ中のポリ−リシン−ヒドロブロミド（Sigma）５２３ｍｇ（２．５ミリモル）及びトリエチルアミン５０６ｍｇ（５ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：１．７ｇ（理論値の８２％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．９％
Ｇｄ測定（ASS）：１９．３％
MALDI−TOF−質量スペクトル：１７．４７６（Ｍ＋Ｎａ+）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.58  Ｈ5.45  Ｎ13.25  Ｇｄ21.25
実測値：Ｃ40.67  Ｈ5.25  Ｎ13.52  Ｇｄ20.64
例  ２８
ａ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体及び当モル量の臭化ナトリウムからなる混合物
例５中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，−１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−７−三酢酸のＤｙ錯体３２．７１ｇ（５０．４ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ臭化ナトリウム５．１９ｇ（５０．４ミリモル）を添加する。清澄な溶液を、引き続き凍結乾燥させ、最終的に１００℃で一晩、真空中で後乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：３７．９ｇ（定量的）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：３．５％
Ｄｙ測定（ASS）：２０．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ31.95  Ｈ4.29  Ｎ9.31  Ｄｙ21.61  Ｎａ3.06  Ｂｒ10.63
実測値：Ｃ31.70  Ｈ4.44  Ｎ9.08  Ｄｙ21.09  Ｎａ3.24  Ｂｒ10.96
ｂ）  ３２量体デンドリマー−アミン“ＤＡＢ（ＰＡ）4（ＰＡ）8（ＰＡ）16（ＰＡ）32”及び１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，−三酢酸のジスプロシウム錯体からなるドトリアコンタキス−アミノ共役物
前記の例２８ａ中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＤｙ錯体との臭化ナトリウム混合塩３．７６ｇ（５ミリモル）４−ニトロフェノール６９６ｍｇ（５ミリモル）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．０３ｇ（５ミリモル）をジメチルスルホキンド２５ｍｌ中に溶解させ、かつ１時間撹拌する。こうして製造した活性エステル溶液に、水５ｍｌ中に溶解した国際公開番号ＷＯ９３／１４１４７号の例ＶＩＩＩ中に記載の３２量体デンドリマー−アミン２７５ｍｇ（０．０７８ミリモル）及びトリエチルアミン５０６ｍｇ（５ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：１．６２ｇ（理論値の８３％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：１０．０％
Ｄｙ測定（ASS）：２０．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.90  Ｈ5.76  Ｎ13.37  Ｄｙ22.36
実測値：Ｃ40.59  Ｈ5.98  Ｎ13.24  Ｄｙ21.91
例  ２９
ダウノマイシンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
例２５ａからの目的化合物１．１３５ｇ（１．５８８ミリモル）及び４−（ニトロフェノール３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した懸濁液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したダウノマイシン８１２．３ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を濾別し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．８１ｇ（理論値の８７％）
含水量：６．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ49.19  Ｈ5.11  Ｎ7.48  Ｇｄ14.00
実測値：Ｃ49.01  Ｈ5.20  Ｎ7.34  Ｇｄ13.90
例  ３０
アドリアマイシンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとのアミド共役物
例２５ａからの目的化合物１．１３５ｇ（１．５８８ミリモル）及び４−ニトロフェノール４４２ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した懸濁液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したアドリアマイシン８１２．３ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を吸引濾過し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．９４ｇ（理論値の９０％）
含水量：９．１％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ48.50  Ｈ5.04  Ｎ7.38  Ｇｄ13.80
実測値：Ｃ48.35  Ｈ5.21  Ｎ7.24  Ｇｄ13.63
例  ３１
ａ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体と当モル量の臭化ナトリウムとからなる混合物
例２中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＤｙ錯体３２．０ｇ（５０．４ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ臭化ナトリウム５．１９ｇ（５０．４ミリモル）を添加する。清澄な溶液を、引き続き凍結乾燥させ、最終的に１００℃で一晩、真空中で後乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：３７．２ｇ（定量的）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：３．５％
Ｄｙ測定（ASS）：２０．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ30.93  Ｈ4.10  Ｎ9.49  Ｄｙ22.02  Ｎａ3.12  Ｂｒ10.83
実測値：Ｃ30.81  Ｈ4.29  Ｎ9.31  Ｄｙ21.70  Ｎａ3.06  Ｂｒ10.42
ｂ）  例１３ｄからの３６量体ポリアミンと１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体とのヘキサトリアコンタキス−アミド共役物
例１３ｄ中で記載した３６量体ベンジルオキシカルボニルアミン１．８４（０．２ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。５時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた３６量体アミン−臭化水素をエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、かつ更に精製せずに更に下記の反応に使用する。
収量：１．５ｇ（定量的）
前記の例３１ａ中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体との臭化ナトリウム混合塩１５．９ｇ（２１．６ミリモル、３倍の過剰量）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．７３ｇ（３２．４ミリモル）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．７ｇ（３２．４ミリモル）を、室温でジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ６０分間予備活性化させる。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水１０ｍｌ中の上記のヘキサトリアコンタ−ヒドロブロミド１．５ｇ（０．２ミリモル）及びトリエチルアミン３．５ｇの溶液を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。
収量：５．０ｇ（理論値の８４％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：１０．５％
Ｄｙ測定（ASS）：１９．６％
MALDI−TOF−質量スペクトル：２６．６１６（Ｍ＋Ｎａ+）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.24  Ｈ5.35  Ｎ13.11  Ｄｙ22.00
実測値：Ｃ40.02  Ｈ5.55  Ｎ13.36  Ｄｙ21.40
例  ３２
ａ）  １０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体と２モル当量の塩化リチウムとからなる混合物
例８ｃ中で記載した１０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体３８．１ｇ（５０．４ミリモル）を水２５０ｍｌ中に溶解させ、かつ塩化リチウム４．２７ｇ（１００．８ミリモル）を添加する。清澄な溶液を、引き続き凍結乾燥させ、引き続き、１００℃で一晩、真空中で後乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：４２．４ｇ（定量的）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：３．５％
Ｇｄ測定（ASS）：１８．０％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.00  Ｈ5.75  Ｎ8.33  Ｇｄ18.70  Ｌｉ1.65  Ｃ18.43
実測値：Ｃ39.73  Ｈ5.99  Ｎ8.51  Ｇｄ18.17  Ｌｉ1.58  Ｃｌ8.66
ｂ）  ６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリンと１０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのヘキサアミド共役物
前記の例３２ａ中で記載した１０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体とのリチウム混合塩４．２ｇ（５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｇ（１０ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１．２４ｇ（６ミリモル）をジメチルスルホキシド３０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で８時間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、ジメチルスルホキシド中の６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリン［J. Boger、R. J. Corcoran及びJ. -M. Lehn、Helv. Chim. Acta 61、2190〜2218（1978）］３１５ｍｇ（０．２５ミリモル）の懸濁液に添加し、かつ室温で一晩撹拌する。得られた懸濁液に、引き続き、完全に沈殿するのに十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、濾液をAMICON（登録商標）YM−３限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。滞留物を、引き続き凍結乾燥させる。無色の粉末が得られる。
収量：：１．３５ｇ（理論値の９０％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．５％
Ｇｄ測定（ASS）：１６．６％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ45.42  Ｈ6.39  Ｎ9.35  Ｇｄ17.49
実測値：Ｃ45.13  Ｈ6.20  Ｎ9.57  Ｇｄ17.11
例  ３３
３′−アミノ−３′−デオキシグアノシンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体のアミド共役物
例２６ａからの目的化合物１．１６３ｇ（１．５８８ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解した３′−アミノ−３′−デオキシグアノシン４２２．８ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の溶液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を吸引濾過し、該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分を、カラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．３６ｇ（理論値の９０％）
含水量：７．４％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ39.67  Ｈ4.82  Ｎ17.55  Ｇｄ17.91
実測値：Ｃ39.48  Ｈ4.94  Ｎ17.38  Ｇｄ17.76
例  ３４
ヘヒドロアビエチルアミンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
例２６ａからの目的化合物１．１６３ｇ（１．５８８ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した懸濁液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したデヒドロアビエチルアミン４２２．８ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を吸引濾過し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分を、カラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後にガラス状の固体１．４０ｇ（理論値の９２％）
含水量：６．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ52.21  Ｈ6.63  Ｎ9.37  Ｇｄ17.53
実測値：Ｃ52.35  Ｈ6.81  Ｎ9.20  Ｇｄ17.38
例  ３５
アンピシリンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとのアミド共役物
例２５ａからの目的化合物１．１３５ｇ（１．５８８ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した懸濁液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したアンピシリン５５４．９ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン４８２ｍｇ（４．７６４ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を吸引濾過し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分を、カラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフラン／＋０．５％のトリフルオロ酢酸からの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．５４ｇ（理論値の９０％）
含水量：１０．０％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ45.76  Ｈ4.88  Ｎ10.10  Ｓ  3.30  Ｇｄ16.19
実測値：Ｃ45.61  Ｈ5.10  Ｎ10.00  Ｓ  3.20  Ｇｄ16.05
例  ３６
ペンタペプチドＮＨ2−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
例２５ａからの目的化合物１．１３５ｇ（１．５８８ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド３６５．８ｍｇ（３．１７６ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き０℃にまで冷却する。これに、１０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド３９３ｍｇ（１．９０６ミリモル）を添加し、かつ室温で４５分間撹拌する。こうして製造した懸濁液に、ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解したペンタペプチドＮＨ2−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨ（固相技術により製造）９４６ｍｇ（１．５８８ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン３２１．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の懸濁液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を吸引濾過し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分を、カラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．８１ｇ（理論値の８７％）
含水量：８．１％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ50.73  Ｈ6.09  Ｎ11.60  Ｇｄ13.02
実測値：Ｃ50.54  Ｈ6.19  Ｎ11.41  Ｇｄ12.80
例  ３７
Ｎ−メチルグルコサミンと１−［１−メチル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシブチル］−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とのアミド共役物
例２６ａからの目的化合物１．１６３ｇ（１．５８８ミリモル）をジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解させ、引き続き１０℃にまで冷却する。これに、１０℃でＤ（−）−Ｎ−メチルグルコサミン３１０ｍｇ（１．５８８ミリモル）及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）７８５．４ｍｇ（３．１７６ミリモル）を添加する。これを、室温で一晩撹拌する。前記の溶液にアセトン２００ｍｌを滴加し、沈殿物を吸引濾過し、かつ該沈殿物を若干のアセトンで２回、後洗浄する。残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８／展開剤：水／アセトニトリル／テトラヒドロフランからの勾配）。
収量：凍結乾燥後に無色のフレーク状の粉末１．３０ｇ（理論値の９３％）
含水量：８．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ38.70  Ｈ5.62  Ｎ10.41  Ｇｄ19.49
実測値：Ｃ38.55  Ｈ5.80  Ｎ10.30  Ｇｄ19.29