(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0004316793.tif 000009
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む過敏性腸症候群の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
アルキレンジオキシベンゼン誘導体が５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールである請求の範囲第１項に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
請求の範囲第１項に記載の過敏性腸症候群の予防及び／又は治療剤の製造のための上記式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその生理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、特定のアルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分として含み、過敏性腸症候群の治療及び／又は予防に有用な医薬に関する。
背景技術
過敏性腸症候群は、ストレスなどの要因によって引き起こされ、腹痛や下痢などの消化器系の身体症状を主症状とする疾患である。従来、この疾患は、痙攣性大腸（ｓｐａｓｔｉｃ  ｃｏｌｏｎ）、神経性大腸炎（ｎｅｒｖｏｕｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、粘液性大腸炎（ｍｕｃｏｕｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、機能性大腸炎（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、又は大腸神経症（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｓｉｓ）とも呼ばれていたが、大腸だけに起こる疾患ではなく、小腸をも含めた消化管の機能疾患とも考えられるので、「大腸」の代わりに「腸」という言葉が用いられるようになっている。この疾患の要因として、ホルモンなどの生理的因子、食物やストレスなどの外来からの刺激、感情因子、及び遺伝的な体質などが示唆されている。
過敏性腸症候群の治療において症状を完全に消失させることは一般的には困難であり、通常は、種々の愁訴をやわらげて通常の日常生活で支障のない状態に改善することを目的とした治療が行われる。治療方法としては、心理療法、生活指導、食餌療法などのほか、患者の愁訴に対して対症的に薬物療法が用いられている（上掲書参照）。過敏性腸症候群の薬物療法としては、下痢のような消化管運動の亢進に対してはロペラミドなどのオピオイド作動薬または臭化メペンゾラートや臭化チメピジウムなどの抗コリン剤が用いられており、不安や不眠などの症状に対してはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤が処方されている。しかしながら、原因療法を可能にする薬物療法は未だ確立されていない。
一方、下記の式：
0004316793.tif 000002
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体が知られている（特開平３−２６４５２８号公報、特開平４−２８８０７２号公報）。これらの刊行物には、上記の一般式で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体が、セロトニン１Ａ受容体サブタイプに結合するとともに、抗コンフリクト作用を示し、不安障害、精神分裂病、及び躁うつ病等の治療に有用であることが開示されている。
より具体的には、ｍ＝３；ｎ＝２；メタ置換の化合物（Ｎｏ．１）、ｍ＝３；ｎ＝２；メタ置換の化合物（Ｎｏ．２）、ｍ＝３；ｎ＝３；メタ置換の化合物（Ｎｏ．３）、ｍ＝４；ｎ＝１；メタ置換の化合物（Ｎｏ．４）、ｍ＝４；ｎ＝３；メタ置換の化合物（Ｎｏ．６）、ｍ＝５；ｎ＝１；メタ置換の化合物（Ｎｏ．７）、ｍ＝３；ｎ＝１；オルト置換の化合物（Ｎｏ．１３）について、セロトニン１Ａ受容体サブタイプに対する親和性（Ｋｉ値）が開示されている。また、同公報には上記のＮｏ．１の化合物、Ｎｏ．２の化合物、Ｎｏ．３の化合物が抗コンフリクト作用を有し、不安障害、精神分裂病、躁うつ病等の治療に有用であることが開示されている。
腸管の運動にセロトニンが関与していることが明らかにされており、セロトニン３受容体サブタイプの拮抗薬が腸管運動の抑制に有効であることが示唆されている（Ｍｉｙａｔａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６１，ｐｐ．２９７−３０３，１９９２）。また、セロトニン１Ａ受容体サブタイプの作動薬がラットの強制水泳ストレス負荷による脱糞に対して抑制作用を示すことが知られている（Ｆｏｒｅｍａｎら，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，ｐｐ．６６−８５，１９９５）。しかしながら、強制水泳法は抗うつ薬のスクリーニング系としては確立されているものの、過敏性腸症候群の動物モデルとしての妥当性は明らかにされていない。また、セロトニン１Ａ受容体作動薬の一つであるタンドスピロンは、過敏性腸症候群の患者に対する二重盲検試験において改善傾向を示すものの、プラセボと比較して治療効果での有意差は認められていない（Ｋｉｍｕｒａら，臨床評価，２０，ｐｐ．２２５−２５７，１９９２）。特開平３−２６４５２８号公報及び特開平４−２８８０７２号公報には、上記の化合物が過敏性腸症候群に対して治療効果を有することは示唆ないし教示されていない。
発明の開示
本発明は、過敏性腸症候群の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することを課題としている。本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、特定のアルキレンジオキシベンゼン誘導体が過敏性腸症候群の病態モデルに対して有効性を示し、過敏性腸症候群の予防及び／又は治療に有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：
0004316793.tif 000003
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として過敏性腸症候群の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明の好ましい態様として、上記式（Ｉ）においてｎが１である化合物〔特に好ましくは５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソール〕及びその生理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の過敏性腸症候群の予防及び／又は治療剤が提供される。
別の好ましい態様では、上記の予防及び／又は治療剤は、上記の群から選ばれる有効成分である物質と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。
別の観点からは、本発明により、上記過敏性腸症候群の予防及び／又は治療剤の製造のための上記式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその生理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；並びに、上記式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその生理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、過敏性腸症候群の予防及び／又は治療方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の予防及び／又は治療剤は、上記式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる物質を有効成分として含むことを特徴としている。一般式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体は公知であり、例えば、特開昭５７−１０８０８８号公報、同５８−２１９１１４号公報、及び特開平３−２６４５２８号公報にその製造方法が開示されているので、当業者はこれらの物質を容易に入手可能である。上記式（Ｉ）に包含されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体のうち、ｎが１である誘導体が好適である。フェニル基上に置換するアミノアルキレンオキシ基の結合位置はアルキレンジオキシ基の１個の酸素原子に対してオルト位又はメタ位のいずれでもよいが、メタ位であることが好ましい。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で示される遊離形態のアルキレンジオキシベンゼン誘導体のほか、生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。このような塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、又は硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。また、遊離形態の化合物又は上記の塩の任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。溶媒和物を形成しうる溶媒は生理学的に許容される溶媒であれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、インプロパノール、アセトン、又は酢酸エチル等を挙げることができる。これらのうち、エタノール溶媒和物などを好適に用いることができる。
一般式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体は１個の不斉炭素を有しており、２種類の光学異性体が存在する。このような光学異性体の製造方法及び医薬用途については、特開平４−２８８０７２号公報に記載があり、２種の光学異性体はいずれも当業者に利用可能である。本発明の医薬の有効成分としては、上記アルキレンジオキシベンゼン誘導体の光学的に純粋な形態の光学異性体、又は光学異性体の任意の混合物のいずれを用いてもよい。光学異性体を用いる場合にはＳ体を用いることが好ましい。また、光学異性体の等量混合物であるラセミ体を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として好適なアルキレンジオキシベンゼン誘導体を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の誘導体に限定されることはない。
0004316793.tif 000004
0004316793.tif 000005
0004316793.tif 000006
0004316793.tif 000007
上記の表１及び２に例示された化合物のうち、特に好ましい化合物としてＮｏ．１の化合物を挙げることができるが、この化合物は、特開平３−２６４５２８号公報及び特開平４−２８８０７２号公報に具体的に示されている。なお、特開平３−２６４５２８号公報及び特開平４−２８８０７２号公報には、本発明の有効成分である式（Ｉ）のアルキレンジオキシベンゼン誘導体がセロトニン１Ａ受容体サブタイプに高い親和性を有しており、抗コンフリクト作用を有することが示されている。また、これらの刊行物には、該アルキレンジオキシベンゼン誘導体が不安障害、精神分裂病、又は躁うつ病等の治療に有用であることが開示されているが、これらの誘導体が過敏性腸症候群の治療に有用であることは全く示唆ないし教示されていない。
本発明の医薬は過敏性腸症候群の予防及び／又は治療に有用である。過敏性腸症候群は、一般的には、便秘、下痢、交替性便通異常などが持続し、種々の腹部の不定愁訴を訴えるが、これらの症状を説明するのに十分な器質的病変が腸管の内外部及び関連臓器に証明されない腸管の機能的疾患と定義されているが（松永ら，過敏性大腸症候群，増田正典編；臨床消化器病講座２．腸疾患，金原出版，１９７７）、この疾患は、痙攣性大腸（ｓｐａｓｔｉｃ  ｃｏｌｏｎ）、神経性大腸炎（ｎｅｒｖｏｕｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、粘液性大腸炎（ｍｕｃｏｕｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、機能性大腸炎（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、又は大腸神経症（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｓｉｓ）と呼ばれる場合もある。また、従来、Ｓ状結腸過長症、移動性盲腸、慢性大腸炎、内臓下垂症などの病名を付されてきた疾患を含む場合もある。この疾患の病型分類は、一般的には、痙攣性大腸、神経性下痢、及び粘液疝痛を含んでいるが、痙攣性便秘型、慢性下痢型、弛緩性便秘型、腸ガス症候群、及び慢性腹症に分類される場合もある。
さらに、過敏性腸症候群には、胆道ディスキネジア、胃排出能低下、ヒステリー球、非特異的な食道機能異常、神経性嘔吐症、再発性腹痛、単純性便秘などが含まれる場合もある。従って、本明細書において用いられる「過敏性腸症候群」という用語は、これらの疾患を含めて最も広義に解釈されるべきである。なお、過敏性腸症候群の診断基準としてはＮＩＨの基準、Ｍａｎｎｉｎｇの基準、及びＣｏｏｋらの基準が提案されているが、熟練した医師がこれらのいずれかの基準に従ってこの疾患を容易に診断でき、本発明の医薬の適用を適切に決定できることはいうまでもない（過敏性腸症候群についての総説として、朝倉均著、「ストレスと過敏性腸症候群」、臨床消化器内科、Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．８，ｐｐ．１３７３−１３８１，１９９３を参照のこと）。
本発明の医薬としては、上記アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質自体をヒトを含む哺乳類に投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質の１種又は２以上と製剤用添加物とを含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適である。このような医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下剤、若しくは液剤などの経口投与用の製剤、または注射剤、点滴剤、座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入剤、若しくは経皮吸収型の貼付剤等の非経口投与用の製剤を挙げることができる。
経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、又は湿潤剤のような通常の製剤用添加物を用いて製造することができる。錠剤は当業界で周知の方法に従って、例えば、腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、又はラクトースなどの充填剤；澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、又はナトリウム澱粉グリコラートなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いて製造してもよい。
経口投与用の液剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤などのほか、使用前に水又は適当な水性媒体を添加することにより溶解可能な凍結乾燥品などの形態の乾燥製剤として提供することができる。このような液剤には、通常の製剤用添加物、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステル）、プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステル、又はソルビン酸のような保存剤；及び必要に応じて通常の香味剤又は着色剤を配合することができる。
経口投与用の製剤は、混合、充填、または打錠などの当業界で周知の方法により製造することができる。また反復複合操作を用いて、多量の充填剤などを使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。注射剤や点滴剤などの非経口投与用の製剤は、一般的には、有効成分である上記の物質と滅菌媒体とを含有する単位投与量製剤として提供されるが、上記物質を適宜の媒体に溶解して滅菌濾過し、ついで適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造することができる。安定性を高めるために、組成物を凍結した後にバイアル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口投与用の懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁してエチレンオキシドなどのガス滅菌を行うことにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に応じて界面活性剤や湿潤剤等を添加してもよい。
本発明の医薬の投与量は、治療や予防の目的、治療又は予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、成人１日あたり、経口投与により有効成分量として０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１〜１００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与してもよい。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、実施例において、本発明の医薬の有効成分として上記表１に例示されたＮｏ．１の化合物（ｍ＝３；ｎ＝１；メタ置換：以下、実施例において「本発明医薬」と略記する。）を用いた。
例１：本発明医薬の過敏性腸症候群モデル動物に対する作用
拘束ストレスによる脱糞数の増加は過敏性腸症候群の病態モデルとして広く用いられている（Ｍｉｙａｔａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６１，ｐｐ．２９７−３０３，１９９２）。そこで、ウイリアムズらの方法（Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９４，ｐｐ．６１１−６２１，１９８８）に準じて過敏性腸症候群の病態モデル動物を作成し、本発明の医薬の有効性を評価した。ラットに本発明医薬を投与し、１時間後にエーテル麻酔下でガムテープを用いて前肢を胴部に固定した（拘束ストレス負荷）。拘束１時間後に脱糞数を計数し、対照群と比較した。なお、薬物併用実験では、本発明医薬を拘束３０分前、併用薬を拘束１時間前にそれぞれ投与した。拘束ストレスの負荷によって、ラットの脱糞数は平均０．２個から１１．５個に有意に増加した。本発明医薬は用量依存的に拘束ストレスによって誘発される脱糞数の増加を抑制した（表３）。
セロトニン１Ａ受容体作動薬の８−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｄｉ−ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｔｅｔｒａｌｉｎ（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）を腹腔内投与した場合には、本発明医薬を投与した場合と同様にストレス性脱糞が抑制されたが、他のセロトニン１Ａ受容体作動薬であるブスピロン及びタンドスピロンには有意な作用は認められなかった（表３）。また、抗うつ薬のアミトリプチリン及び抗不安薬のジアゼパムは、それぞれ高用量の１００ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇで有意な抑制作用が認められたものの、より低用量では作用が認められなかった（表３）。この結果は、脱糞抑制作用がすべてのセロトニン１Ａ受容体作動薬に共通して認められる作用ではなく、抗うつ剤や抗不安剤が一般的には過敏性腸症候群に対してほとんど有効ではないことを示している。
本発明医薬の作用はセロトニン１Ａ受容体拮抗薬のＮ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−３−（４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ（ＷＡＹ１００１３５）によって抑制された（図１ａ）。また、対照薬ブスピロン及びタンドスピロンの共通代謝物である１−（２−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（１−ＰＰ）によって拮抗された（図１ｂ）。これらの結果は、本発明医薬の作用がセロトニン１Ａ受容体を介したものであることを示唆している。
ラットの強制水泳ストレスにおいてセロトニン１Ａ作動薬が脱糞抑制作用を有することが報告されているが（Ｆｏｒｅｍａｎら，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，ｐｐ．６６−８５，１９９５）、その報告によれば、ブスピロンにも有意な脱糞抑制作用が認められている。従って、上記刊行物に記載された強制水泳ストレスモデルは、過敏性腸症候群の病態モデルとして確立された拘束ストレスモデル（本試験例で用いたもの）とは質的に異なるモデルであり、過敏性腸症候群の病態モデルとして適切ではない可能性がある。なお、本発明医薬は動物モデルにおいて抗不安作用が認められているが（Ａｂｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７８，ｐｐ．８９８−９０５，１９９６）、本発明医薬は、過敏性腸症候群の治療において腸管の運動機能を直接調節するとともに、不安を取り除くことによって相乗的に治療効果を高めるものと考えられる。
0004316793.tif 000008
産業上の利用可能性
本発明の医薬は、過敏性腸症候群の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明医薬の作用を抑制する薬物の作用を示した図である。（ａ）は本発明医薬の作用がセロトニン１Ａ受容体拮抗薬であるＮ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−３−（４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ（ＷＡＹ１００１３５）によって抑制されることを示しており、（ｂ）は対照薬ブスピロン及びタンドスピロンの共通代謝物である１−（２−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ（１−ＰＰ）によって本発明医薬の作用が抑制されることを示している。図中、＊は一元配置の分散分析後にチューキーの方法で多重比較を行った場合に危険率５％で有意差を認めたことを示す。
【図１】
0004316793.tif 000010