(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の複数の孔を有するセラミック層、及び、第２の複数の孔を有するポリマー層を備えた複合組織スキャフォールドであって、前記ポリマー層は前記セラミック層の中間領域に固着されており、ポリマーが前記中間領域の前記第１の複数の孔に少なくとも部分的に浸入させられており、前記ポリマー層および前記セラミック層の少なくとも一方が生体分解性である、複合組織スキャフォールドと、
スキャフォールド土台部およびアンカーポストを有する固定具であって、前記アンカーポストはスキャフォールド土台部の一つの面から選択された角度をもって延びており、前記アンカーポストは組織に形成された穴部に挿入可能であって、前記スキャフォールド土台部が前記複合組織スキャフォールドに埋設されている、固定具と、
を備えたプロテーゼインプラント。
【請求項２】
前記第２の複数の孔の一部が、前記中間領域における前記第１の複数の孔に少なくとも部分的につながっている請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項３】
前記セラミック層が孔部を有しており、前記アンカーポストが前記孔部を通じて延びており、前記スキャフォールド土台部が前記孔部の近辺で前記セラミック層に接しており、前記スキャフォールド土台部は前記孔部よりも大きく、前記スキャフォールド土台部が前記孔部を通過することを防止しており、前記中間領域が前記スキャフォールド土台部の周辺の近辺に延びている請求項２に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項４】
前記セラミック層が前記孔部の周囲に配置された皿穴部を有しており、前記スキャフォールド土台部が前記皿穴部に少なくとも部分的に受け入れられている請求項３に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項５】
前記スキャフォールド土台部が少なくとも一つの貫通する開口部を有しており、前記ポリマー層が前記少なくとも一つの開口部を通じて延在することが可能である請求項４に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項６】
前記ポリマー層に埋設された機械的補強材をさらに有しており、前記機械的補強材がフィルム、スクリム、織られたか、織られていないか、ニット編みされたか、ブレイド編みされた布構造、またはトラスからなる群から選択される請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項７】
前記ポリマー層に埋設された充填剤をさらに有しており、前記充填剤が成長因子および治療剤からなる群から選択される請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項８】
前記複合組織スキャフォールドの表面に存在する生存中の細胞をさらに有する請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項９】
前記セラミック層が、ヒドロキシアパタイト、リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、フルオロアパタイト、リン酸マグネシウムカルシウム、硫酸カルシウム、フッ化カルシウム、酸化カルシウム、および炭酸カルシウムからなる群から選択される材料により形成されている請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１０】
前記ポリマー層がコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、キチン質、およびアルギン酸塩からなる群から選択される材料により形成されている請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１１】
前記ポリマー層が脂肪族ポリエステルのホモポリマーおよび脂肪族ポリエステルのコポリマーからなる群から選択される材料により形成されている請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１２】
前記ポリマーが乳酸、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、メソラクチドの混合物、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、およびトリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）からなる群から選択される材料により形成されている請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１３】
前記ポリマー層が脂肪族ポリエステルのエラストマー系コポリマーにより形成されている請求項１に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１４】
前記コポリマーが、約３５：６５乃至約６５：３５のモル比のε−カプロラクトンとグリコリドから形成されている請求項１３に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１５】
前記コポリマーが、約４５：５５乃至約３５：６５のモル比のε−カプロラクトンとグリコリドから形成されている請求項１３に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１６】
前記コポリマーがε−カプロラクトンとラクチドから形成され、ラクチドがＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび乳酸のコポリマーからなる群から選択され、ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約３５：６５乃至約６５：３５である請求項１３に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１７】
前記コポリマーがε−カプロラクトンとラクチドから形成され、ラクチドがＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび乳酸のコポリマーからなる群から選択され、ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約４５：５５乃至約３０：７０である請求項１３に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１８】
前記コポリマーがε−カプロラクトンとラクチドから形成され、ラクチドがＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび乳酸のコポリマーからなる群から選択され、ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約９５：５から約８５：１５である請求項１３に記載のプロテーゼインプラント。
【請求項１９】
組織スキャフォールドと、埋設された固定具とを備え、前記固定具はスキャフォールド土台部とアンカーポストを有するプロテーゼインプラントを製造する方法であって、
ａ）貫通する孔部および第１の複数の孔を有する多孔質セラミック体を準備する工程と、
ｂ）ポリマー溶液を準備する工程と、
ｃ）前記スキャフォールド土台部が前記セラミック体に接するように、前記固定具の前記アンカーポストを前記セラミック体の前記孔部に挿入して、第１のサブアセンブリを形成する工程と、
ｄ）前記第１のサブアセンブリの前記スキャフォールド土台部および前記セラミック体を前記ポリマー溶液に接触するように配置する工程と、
ｅ）前記セラミック体の前記第１の複数の孔に少なくとも部分的に前記ポリマー溶液がしみ込むことを可能にする工程と、
ｆ）前記ポリマー溶液を発泡させて第２の複数の孔を有するポリマー発泡体を形成する工程とを備え、
前記ポリマー溶液が前記セラミック体にしみ込むことが可能にされた部分で前記セラミック体に前記ポリマー発泡体が相互に結合し、結果として結合された複合体の内部に前記スキャフォールド土台部を埋設し、前記セラミック体の前記第１の複数の孔の少なくとも一部は前記ポリマー発泡体の前記第２の複数の孔の少なくとも一部と連通している、製造方法。
【請求項２０】
前記ポリマー溶液を発泡させる工程が凍結乾燥による請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
中空貯漕部と前記中空貯漕部の上方に跨ったインプラント支持部とを有する型に前記ポリマー溶液を注入するようにしてあり、前記インプラント支持部から前記インプラントを垂下して、選択された深さレベルまで前記第１のサブアセンブリを前記ポリマー溶液の内部に浸す工程をさらに備える請求項１９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、広くいえば組織の修復に係り、さらに具体的には複合スキャフォールド（scaffold）インプラント、およびインプラントの下部の組織に形成された孔に受け入れられるポスト状のアンカーを有するスキャフォールド固定具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えばヒドロキシアパタイト、可溶ガラスおよびセラミック発泡体のようなセラミック材料は、その組成的および形態的な生体適合性のために組織の内部成長のためのスキャフォールドとして使用されてきている。例えば、これらの材料の多孔性が細胞の侵入を促進する。多孔質セラミック製のスキャフォールド（プロテーゼ）の製造には様々な方法が使われている。例えば、動物の骨または珊瑚の熱水処理、セラミック体に混在したポリマー球を焼失させること、発泡体への蒸着、ポリマー発泡体へのセラミック片の浸透およびセラミック片の発泡が挙げられる。
【０００３】
多孔質セラミック材料に見受けられる制約の一つは、その特有の脆さである。この制約を克服しようとする試みとして、ＰＭＭＡまたはＰＬＡのモノマー溶液をセラミック発泡体に浸透させ、セラミック発泡体から余分な溶液を排出させ、硬化および／または乾燥の間に重合させて、セラミック発泡体をいくぶん強化させることが行われてきた。他の方法として、中実または多孔質の複数のポリマー層を積層してセラミック発泡体構造を得ることも提案されている。
【０００４】
セラミック材料との組合せによる従来提案されている用途とは別に、ポリマー発泡体自体は組織の修復および再生に関する利便性を有する。例えば、アモルファスポリマー発泡体は骨の隙間を充填するのに利用されている。ポリマー発泡体を製造するために様々な方法が試されている。例えば浸出、真空発泡技術、沈殿したポリマーゲルの塊、および室温より高い温度で昇華する遊走性の組成物のポリマー融解生成物を用いる方法である。生体適合性のある吸収性発泡体を凍結乾燥によって形成することが、１９９９年６月３０日に出願されたEthicon, Inc.を譲受人とする係属中の米国特許出願第０９／３４５０９６号「組織の修復および再生のための多孔質の組織スキャフォールド」に記載されている。この米国出願の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【０００５】
欧州特許第２７４８９８号（Hinsch等）は、血管および細胞の内部成長のためのポリヒドロキシ酸から製造された多孔性開口セル発泡体を開示する。この発泡体は繊維、糸、ひも、ニット編みされた布、スクリム、その他のもので補強してもよい。
【０００６】
米国特許第５，６０７，４７４号（Athanasiou等）は、二つの異種組織が存在する箇所での骨軟骨の損傷の修復のための二層ポリマー発泡体器具を用いることを提案している。ポリマーの二層は別個に形成された後に結合される。各層は、軟骨と骨の境界領域に類似するように、軟骨組織および骨組織のそれぞれに対応する剛性値および圧縮性値を有するように設計されている。但し、Athanasiouの器具は、一つの層と他の層とでは急激な特性変化を呈する。これに対して、軟骨と骨の接合部では、軟骨細胞が下方の骨構造に対する位置に応じて形態および配向性が徐々に変化してゆくために、緩やかな移行を呈する。さらに、この構造では、位置に応じてマトリックス中のコラーゲン線維の配向性も変化する。
【０００７】
米国特許第６，１０３，２５５号（H. Levene等）は、径に相違のある孔が分布したほぼ連続したポリマー面を有するスキャフォールドを製造する方法を開示する。ここでは小径の孔が大径の孔の内壁面に形成されている。
【０００８】
G. Niederauer等によってBiomaterials 21 (2000) 2561に報ぜられた研究では、関節の軟骨の修復のためのスキャフォールドは、ポリ乳酸／ポリグリコール酸（ＰＬＧ）の層ならびにＰＬＧ繊維で補強されたＰＬＧの層、生体ガラスの層もしくは硫酸カルシウムの層から形成された。どの場合においても、このＰＬＧの層は、沈殿したポリマーゲルの塊を真空高温の下で展伸することで多孔質になるように形成される。補強された層は、ポリマー溶液に補強材を入れた後、かつポリマーゲルの塊の沈殿の前に同様の方式で多孔質になるように形成される。二つの層が形成されると、これらを接着できる少量の溶剤で二つの層は結合される。
【０００９】
軟骨を処置するための多孔質ポリマーの使用方法が欧州特許出願公開公報第１０２７８９７−Ａ１号（Mahood等）に記載されている。この公報は、連続的なディップコーティングまたは二つの層を第三の層に結合する連結手段で各層が結合された多層ポリマースキャフォールドを開示する。第三の層は、軟骨細胞をポリマー層に拘束し、造骨細胞をセラミック層に拘束するための細胞の拡散への障壁として位置づけられている。
【００１０】
Biomaterials 20 (1999) 1743において、Kreklau等は、軟骨細胞をポリマースキャフォールド内で成長させつつ、同時に吸収性材料が関節の軟骨を模すような骨の形成をもたらすための多孔質セラミック材料に取り付けられた繊維状のポリマーフリースを評価した。この研究によれば、繊維素と細胞の溶解液が、セラミック層とポリマー層の固定に利用された。溶解液はカプセル封入されて、機械的強度を持った接合を形成するように、各相が体外で相互に作用するような意図をもって利用された。その著者達は、剪断強度を向上するために各層の面に歯を設けることの可能性に言及した。しかし、二つの異なる層が、その積層作用に鉛直な方向に働く剥離力に抵抗しうるように相互に結合することをもたらすようなメカニズムは何もない。さらに二つの層間の急激な変化が存在する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
組織スキャフォールドの組成および形態に関する従来技術の上記の制限に加えて、損傷箇所でのスキャフォールドの固定もやっかいである。損傷へのスキャフォールドの圧入（これは植え込まれたスキャフォールドの滑りや破壊を起こすかもしれない）、または骨膜片へのスキャフォールドの縫合といった様々な固定方法が模索されている。後者の方法は、スキャフォールドの形状が骨膜片の形状に適していなかったり、骨膜片がすでに破壊されていたり存在しなかったりする場合もありうるので、常に理想的というわけにはゆかない。
【００１２】
従って、公知のスキャフォールドに関する上記の制限を克服することができると好ましい。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
従来技術の上記制限は本発明によって克服される。本発明は、組織スキャフォールドと固定具を備えたプロテーゼインプラントに関するものであり、固定具がスキャフォールド土台部とアンカーポストを有する。アンカーポストはスキャフォールドに埋設されたスキャフォールド土台部の一つの面から選択された角度をもって延びている。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明は、スキャフォールド部材と、修復すべき組織損傷に対してスキャフォールド部材を適切な位置に機械的に保持するための固定部材とを有する植え込み可能な器具に関する。この固定部材のスキャフォールド土台部の周囲にはスキャフォールド部材が形成され、スキャフォールド部材は、多孔質のセラミック層に多孔質の移行境界領域を介して結合された多孔質の生体適合性のあるポリマー層を有する。このスキャフォールドは、例えば軟骨と骨の接合部のような、過渡的すなわち徐々に変化してゆく形態または生理を呈する複数組織種類の接合部に存在する損傷の修復および再生に特に有用である。本発明は、スキャフォールドのポリマー相での一つの種類の細胞の増殖を誘起しつつセラミック相での第２の種類の細胞を成長させることによって、組織接合部の修復および再生のために利用される。このような接合再生部位の例としては、（ａ）椎間板（ポリマー相で増殖する有核細胞または環状（annular）細胞、およびセラミック相で増殖する造骨細胞）、（ｂ）関節または半月板の軟骨組織（それぞれポリマー相で増殖する軟骨細胞または線維軟骨組織、セラミック相で増殖する造骨細胞）がある。また本発明は、半月板、繊維軟骨、腱および靱帯の修復にも使われうる。
多孔質のポリマー相の特性は、凍結乾燥による製造工程での適切な条件選択によって、目的とする用途に適うように制御しうる。多孔質のポリマー発泡体は、凍結乾燥されて直接的にセラミック構造に形成されうる。このセラミック構造は、補強構造を持つかあるいは補強構造を持たないポリマー発泡体と、多孔質セラミック内部にポリマー発泡体が拡散および膨張した中間領域と、多孔質セラミックとを備えた多相的素材を形成する。
固定部材の一部は、ポリマー層とセラミック層の間に配置されうる。ポリマー層とセラミック層は構造的に一体化されており、生体内の環境での固定部材からのスキャフォールド部材の脱落、および／またはスキャフォールド部材の剥離に抵抗できるようになっている。
【００１５】
スキャフォールド部材の中間領域は、多孔質のセラミック内部に配置された、多数の微細な孔を持つポリマー発泡体を有する。多孔質の二つの層が浸透し合って混在することで強固な機械的接合を形成すると同時に、異種組織の再生すなわち互いに密に接触し合った異種細胞の同時成長という目的のために材料特性の階調的な変化を設けることができる。相互接続し合った多数の孔および空隙は、栄養分の輸送および／またはスキャフォールドへの細胞の進入を促し、組織の内部成長を促進し、自然に出現する組織の接合部に極めて類似する。従って、本発明は、通常の形態および生理を持つように細胞の組織化および細胞接合部の再生を促す。
このスキャフォールドの組成および特性は、本出願と同時期に出願され本出願と同じ譲受人に譲渡された係属中の米国特許出願（番号未定）「組織の修復および再生のための多孔質セラミックと多孔質ポリマーの積層体スキャフォールド」に記載されている。この米国出願の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００１６】
本発明に係るスキャフォールドの特性は、適切なセラミック、ポリマーおよびポリマーを凍結乾燥する条件を選択することによって、特定の用途に適するように調製して、下記の一つ以上の特性を得ることができる。
（１）多孔質のセラミックに取り付けられた相互に結合したポリマー発泡体、
（２）ポリマー発泡体の約２０％乃至約９８％の広い範囲にわたる多孔率、
（３）ポリマーとセラミックの間の領域での孔の寸法の階調的な変化、
（４）細胞の進入、血管の成長および栄養の拡散を向上させるための多孔質のポリマーを通過する空隙、および
（５）細胞の組織化のためもしくは細胞の進入を制限するための孔の微細なパターニングまたはポリマーの表面上の他のポリマー組成の追加。
【００１７】
さらに、このスキャフォールドは、（１）異なる材料に対する異なる細胞反応の利益を引き出すか利用するための組成の階調的変化をもった多孔質の複合材料、（２）所望の機械的特性を与えるために、ニット編みされたか、ブレイド編みされたか、織られたか、もしくは織られていない布もしくはメッシュ、またはトラス構造での補強、（３）異なる速度で分解する部分を有するポリマー相を形成するための異なるポリマー組成物の混合、（４）多孔質セラミックとポリマーが交互に積層された多層の複合構造、（５）薬学的に活性を持つ化合物で一緒に凍結乾燥されたか、これで被覆されたポリマー相、（６）例えば成長因子のような薬学的に活性を持つ化合物で被覆されたセラミック相、および（７）生体の埋め込みの前またはその時に培養される細胞を有していてもよい。
【００１８】
図１から図４に示されるように、インプラント１０は、スキャフォールド部材２０と固定部材３０を有する（図３参照）。スキャフォールド部材２０は、ポリマー相２２とセラミック相２４を有し、これらは中間領域２６で機械的に相互に結合されいる。好ましくは、ポリマー相２２、セラミック相２４および中間領域２６はそれぞれ開放セル構造の孔２３，２５，２７を有する。図３に示すように、固定部材３０はスキャフォールド土台部３２とアンカーポスト３４を有する。図示しないが、アンカーポスト３４は、植え込み箇所（例えば骨組織内の孔）へのアンカーポスト３４の取付性を高めるために、リブ、セレーション、または他の表面粗雑すなわち噛み合い面を特徴としていてもよい。本発明で使用される好適な固定部材は、２００１年２月２６日に出願され本出願と同じ譲受人に譲渡された米国特許出願第０９／７９３，０２９号「関節軟骨修復で使用されるスキャフォールド固定装置」に開示されている。この米国出願の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００１９】
インプラント１０は、手術室環境での取り扱いの利便性促進のため、構造的一体性を有していなければならない。すなわち、スキャフォールド部材２０および固定部材３０は、手術処置の前、間および後に分離するようなことはあってはならない。インプラントの適切な強度および物理的特性は、スキャフォールド部材２０および固定部材３０の材料ならびに製造工程の選択によって明らかになる。
【００２０】
図３および図４に示すように、スキャフォールド部材２０は、固定部材３０のスキャフォールド土台部３２を完全に被包する。この被包は、スキャフォールド部材２０を固定部材３０に取り付ける手段として機能する。図３は、ポリマー相２２に埋設された固定部材３０のスキャフォールド土台部３２を示し、スキャフォールド土台部３２の下面３１は中間領域２６に隣接している。図４に示された好適な実施の形態では、固定部材３０のスキャフォールド土台部３２は、スキャフォールド部材２０の三つの部分２２，２４，２６の全てによって完全に被包されている。これは、セラミック相２４の皿穴部にスキャフォールド土台部３２を完全にまたは部分的に埋め込むことで達成される。
【００２１】
セラミック相２４にポリマー相２２が浸入することによって、二つの相２２，２４は強固に固定され、多孔質のセラミック相２４の脆い構造も補強される。ポリマー相２２は、衝撃エネルギを吸収して脆弱なセラミック相２４を破局的な損傷応力から保護するクッションの役割を果たす。さらに、つながっている孔２３，２５，２７は、異なる種類の細胞の成長を助成し、損傷した組織接合部での組織の相違する隣接層の再生を促進する。
【００２２】
セラミック相２４の孔２５は、相互につながっており、２０μｍ乃至６００μｍ、好ましくは１００μｍ乃至２５０μｍの孔のサイズを有するように選択されうる。ポリマー相２２の孔２３も相互につながっており、１０μｍ乃至２５０μｍ、好ましくは３０μｍ乃至１５０μｍの孔のサイズを有する。ここでいう「大孔」および「小孔」という用語はスキャフォールド部材２０に存在する孔の二つの寸法を表すために使われている。脆弱なセラミック相２４が割れた場合には、中間領域２６の内部のポリマー相２２がスキャフォールドを一体状態に維持する。複合スキャフォールド部材２０は、例えば関節の軟骨、半月板および椎間板の修復および再生におけるような異種組織間の強固な結合を形成することを促進する。
【００２３】
スキャフォールド部材２０の内部に固定部材３０を埋設することは、両者の組み合わせられた場合の厚さを最小化し、組み合わせられたインプラント１０を受け入れるために組織に形成される孔の深さ、および孔の形成に伴う損傷部に近接した組織の障害を最小化することにつながる。さらに、スキャフォールド部材２０のセラミック相２４は、ポリマー相２２と協働して、インプラントの周囲の硬組織を支持し、インプラント器具１０の領域にある硬組織の崩壊のおそれを最小化し、石化硬組織（骨）の再生を促す。
【００２４】
固定部材３０のスキャフォールド土台部３２がセラミック相２４の上またはセラミック相２４の皿穴部の内部に載るように、固定部材３０のアンカーポスト３４をセラミック相２４の孔部に通すことによって、インプラント器具１０は形成される。この後、この組立体はポリマー溶剤系に部分的に案内され、ポリマー溶剤系が多孔質のセラミック相２４にしみ込めるようにする。その後、ポリマー相２２は発泡させられる。好ましいポリマーは、凍結乾燥、欧州特許公報第４６４１６３−Ｂ１号に記載されている臨界超過溶剤発泡、ガス射出押し出し成形、ガス射出成形、または抽出可能な材料（すなわち塩、砂糖または当業者に知られた他のあらゆる手段）を用いたキャスティングによって発泡することができる。理解されるべきこととして、スキャフォールド土台部３２は、ポリマー相２２が通過してセラミック相２４に接触することの可能な複数の開口部を有していてもよい。
【００２５】
ポリマー相２２は乾燥凍結によって発泡するのが好ましい。エラストマー系ポリマーを乾燥凍結して発泡させる適切な方法は、後述する実施例に関連して説明するが、１９９９年６月３０日に出願されたEthicon, Inc.を譲受人とする係属中の米国特許出願第０９／３４５０９５号「生体臨床医学的発泡体を製造する方法」、および１９９９年６月３０日に出願されたEthicon, Inc.を譲受人とする係属中の米国特許出願第０９／３４５０９６号「組織の修復または再生のための多孔質組織スキャフォールド」にも記載されている。これらの米国出願の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００２６】
図５は成形装置５０を示し、この成形装置５０は型５２および支持ブラケット５４を有する。支持ブラケット５４は型５２の貯漕部５５の上方に整列された貫通孔５３を有する。固定部材３０を保持するためにホルダー４０が使用されてもよい。ホルダー４０はヘッド４２とピン４４を有する。ヘッド４２が支持ブラケット５４に接した状態で、ピン４４は貫通孔５３を通過する。ピン４４は、固定部材３０の穴４６に摩擦嵌めによって差し込まれて、貯漕部５５上に固定部材３０を垂下状態で保持する。
【００２７】
ポリマー溶剤系２８は型５２の貯漕部５５に、ポリマー溶剤系２８がセラミック相２４に接触する深さのレベルまで注入される。ポリマー溶剤系２８は、低い粘性を有しておりセラミック相２４の孔２５に毛細管作用によって浸入する。他の浸透方法としては、高圧によるポリマー溶剤系２８のセラミック相２４への注入および真空補助浸透があるが、これらには限られない。
ポリマー溶剤系２８の内部での固定部材３０の姿勢は、インプラント１０における固定部材３０の姿勢を決定する。型５２の貯漕部５５における固定部材３０の向きを揃える手段には、支持ブラケット５４、ならびにホルダー４０の連結ピン４４と固定部材３０との摩擦嵌めがあるが、同じ目的を達成する他の手段は当業者であれば容易に想到できる。型５２は、ポリマー溶剤系２８に化学的に反応しないあらゆる材料から製造することができ、好ましくは熱伝導性材料から形成される。
【００２８】
その後、成形装置５０は凍結乾燥機に配置され、凍結乾燥機の棚板に接触した型５２の壁を通じた、ある一定熱サイクルの対象となる指向性冷却を受ける。つまり熱伝達の前線は、凍結乾燥機の棚板から上方に移動し型の壁を通じてポリマー溶剤系２８に達する。ポリマー溶液の温度がゲル化点および／または凝固点より下がると、溶液はポリマー相と溶剤相に分離し、セル／発泡構造の出現をもたらす。
【００２９】
凍結工程により生ずる孔の形態は、溶液の熱力学特性、凍結速度、最終冷却温度、溶液の濃度、補強材の存在、隣接層の存在、同種または異種の核生成等によって決まる相関的要素である。これらの相分離現象の詳細な説明は、当業者に知られており、参考文献A. T. Young, "Microcellular foams via phase separation," J. Vac. Sci. Technol., A 4(3), May/Jun 1986、およびS. Matsuda, "Thermodynamics of Formation of Porous Polymeric Membrane from Solutions," Polymer J.23(5), (1991)435に存在する。このようにして、乾燥凍結工程は、ポリマーとセラミックの層２２，２４の結合と同時に組織の再生のための適切な孔構造を持った複合体を形成するために使用される。
【００３０】
スキャフォールドの多孔質のセラミック相２４は、モノ−、ジ−、トリ−、α−トリ−、β−トリ−およびテトラ−リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、硫酸カルシウム、フッ化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸マグネシウムカルシウム、バイオガラスおよびこれらの混合物からなるものでよい。現在市場において多数の適切な多孔質の生体適合性のあるセラミック材料が入手できる。例えば、Surgibone（カナダのUnilab Surgibone, Inc.）、Endobon（フランスのMerck Biomaterial France）、Ceros（スイスのBettlachのMathys, A.G.）、およびInterpore（米国カリフォルニア州のIrvineのInterpore）等である。
【００３１】
あるいは、セラミック相２４は、多孔質のポリマーマトリックスにセラミックの短繊維または粒子を混ぜた形態のものでもよい。この代替的なセラミック相２４は、例えば浸出可能な含有物によって多孔度を与える射出成形、孔形成ピンを持つ型またはドリル穿孔のようなプラスチック材料を加工する従来の方法によって形成できる。
【００３２】
ポリマー相２２は、天然のバイオポリマー、合成ポリマー、または両者の組合せである。天然のバイオポリマーには、コラーゲン、エラスチン、アルギン酸塩、キチン質、ヒアルロン酸、その他がある。使用可能な適切な生体適合性および生体吸収性を持つ合成ポリマーには、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含んだポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子化合物およびそれらの混合物がある。
【００３３】
本発明の目的のための脂肪族ポリエステルには、ラクチド（乳酸、Ｄ−、Ｌ−およびメソラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを含む）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、２，５−ジケトモルフォリン、ピバロラクトン、アルファ、アルファ−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキサレート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン、およびそれらのポリマー混合物のホモポリマーとコポリマーがあるが、これらには限定されない。
【００３４】
本発明の目的のためのポリ（イミノカーボネート）には、Domb, Kost & Wiseman, "Handbook of Biodegradable Polymers," Hardwood Academic Press, 1997, pp.251-272において、KemnitzerおよびKohnによって記述されたものがある。本発明の目的のためのコポリ（エーテル−エステル）には、Cohn & Younes, "J. Biomater," Res., 22, (1983)993、およびCohn, "Polymer Preprints," 30(1), (1989)498に記述されたものがある。
【００３５】
本発明の目的のためのポリアルキレンオキサレートには、米国特許第４，２０８，５１１号、同第４，１４１，０８７号、同第４，１３０，６３９号、同第４，１４０，６７８号、同第４，１０５，０３４号および同第４，２０５，３９９号に開示されたものがある。これらの米国特許の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００３６】
本発明の目的のためのポリホスファゼンには、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、パラジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびε−カプロラクトンから製造されたコ−、テル−およびより高位の混合モノマーベースのポリマーがある。このようなポリマーは、"The Encyclopedia of Polymer Science," Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 13(1988)31においてAllcockに記述されたもの、およびDomb, Kost & Wiseman, "Handbook of Biodegradable Polymers," Hardwood Academic Press, (1997)161において、Vandorpe、Schacht、DejardinおよびLemmouchiによって記述されたものがある。これらの記述の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００３７】
本発明の目的のためのポリアンヒドライドには、ＨＯＯＣ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨの二塩基酸、およびそれと最大１２炭素の脂肪族のアルファからオメガまでの二塩基酸とのコポリマーがある。ここで、ｍは２から８の範囲にある整数である。
【００３８】
本発明の目的のためのポリオキサエステル、ポリオキサアミドならびにアミンおよび／またはアミノ基を含むポリオキサエステルとしては、米国特許第５，４６４，９２９号、同第５，５９５，７５１号、同第５，５９７，５７９号、同第５，６０７，６８７号、同第５，６１８，５５２号、同第５，６２０，６９８号、同第５，６４５，８５０号、同第５，６４８，０８８号、同第５，６９８，２１３号、同第５，７００，５８３号および同第５，８５９，１５０号に記載されたものがある。これらの米国特許の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
本発明の目的のためのポリオルトエステルには、Domb, Kost & Wiseman, "Handbook of Biodegradable Polymers," Hardwood Academic Press, (1997),99において、Hellerによって記述されたものがある。
【００３９】
スキャフォールド部材２０のポリマー相２２を形成するには脂肪族ポリエステルが好ましい。脂肪族ポリエステルは、線状、枝分かれまたは星形構造のホモポリマーまたはコポリマー（ランダム、ブロック、セグメント化、テーパードブロック、グラフト、トリブロック等）でよい。コポリマー鎖の好適な形態は線状である。脂肪族ホモポリマーおよびコポリマーを形成する適切なモノマーは、乳酸、ラクチド（Ｌ−、Ｄ−、メソ、およびＤ，Ｌ混合物を含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルフォリン、ピバロラクトン、アルファ、アルファ−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキサレート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン、およびそれらの混合物からなる群から選択されうるが、これらには限定されない。
【００４０】
エラストマー系コポリマーは本発明に特に有用である。適切な生体吸収性および生体適合性を有するエラストマーは、以下のエラストマー系コポリマーからなる群から選択されうるが、これらには限定されない。
・ε−カプロラクトンおよびグリコリドのエラストマー系コポリマー。ε−カプロラクトン：グリコリドのモル比が約３５：６５乃至約６５：３５、さらに好ましくは約４５：５５乃至約３５：６５。
・ε−カプロラクトンおよびラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、それらの混合物、または乳酸コポリマーを含む）のエラストマー系コポリマー。ε−カプロラクトン：ラクチドのモル比が好ましくは約３５：６５乃至約６５：３５、さらに好ましくは約４５：５５乃至約３０：７０、または約９５：５乃至約８５：１５。
・ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）およびラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、および乳酸を含む）のエラストマー系コポリマー。ｐ−ジオキサノン：ラクチドのモル比が好ましくは約４０：６０乃至約６０：４０。
・ε−カプロラクトンおよびｐ−ジオキサノンのエラストマー系コポリマー。ε−カプロラクトン：ｐ−ジオキサノンのモル比が約３０：７０乃至約７０：３０。
・ｐ−ジオキサノンおよびトリメチレンカーボネートのエラストマー系コポリマー。ｐ−ジオキサノン：トリメチレンカーボネートのモル比が好ましくは約３０：７０乃至約７０：３０。
・トリメチレンカーボネートおよびグリコリドのエラストマー系コポリマー。トリメチレンカーボネート：グリコリドのモル比が好ましくは約３０：７０乃至約７０：３０。
・トリメチレンカーボネートおよびラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、それらの混合物、または乳酸コポリマーを含む）のエラストマー系コポリマー。トリメチレンカーボネート：ラクチドのモル比が好ましくは約３０：７０乃至約７０：３０。
・および上記の混合物。
また、適切な生体吸収性のあるエラストマーの例は米国特許第４，０４５，４１８号、同第４，０５７，５３７号および同第５，４６８，２５３号に開示されている。これらの米国特許の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００４１】
本発明の好適な実施の形態では、発泡体が製造されるエラストマーは、約２００％より大きく、好ましくは約５００％より大きい伸び率を示す。生体適合性のあるエラストマーの弾性率を決定するこの特性は、約５００ｐｓｉ（３４４７ｋＰａ）より大きく、好ましくは約１０００ｐｓｉ（６８９４ｋＰａ）の引っ張り応力、約５０ｌｂｓ／ｉｎｃｈ（８．７５Ｎ／ｍｍ）より大きく、好ましくは８０ｌｂｓ／ｉｎｃｈ（１４Ｎ／ｍｍ）の引裂強度に維持する間に達成される。
【００４２】
どのような用途についてもいえることだが、スキャフォールド部材２０のポリマー相２２を形成するのに適切なポリマーまたはコポリマーはいくつかの要因によって決定される。化学的組成、相の空間的配置、ポリマーの分子量、および透明度は全て、ポリマーの生体外および生体内での挙動にある程度影響する。しかし、組織再生のための発泡体を作成するためのポリマーの選択は、（ａ）生体吸収（生体分解性）反応、（ｂ）生体内での機械的反応、（ｃ）細胞の付着、増殖、移動、分化といった点における細胞の反応、および（ｄ）生体適合性に依存する（但しそれらに限定されるのではない）。
【００４３】
ポリマー相が適切な時に生体内で吸収される能力は重要事項である。生体内の条件下での二つのコポリマーの吸収時間の相違は二つの異なるコポリマーを組み合わせる基準となる。例えば、３５：６５のε−カプロラクトンおよびグリコリドのエラストマー系コポリマー（比較的早く吸収するポリマー）は、４０：６０のε−カプロラクトンおよび（Ｌ）ラクチドのエラストマー系コポリマー（比較的遅く吸収するポリマー）に混合されて発泡体を形成する。かかる発泡体は、使用される技術に応じたいくつかの異なる物理的構造を生ずるように処理されうる。これらの二つの構成成分は、二重に連続し無秩序に相互接続された二位相になっていてもよいし、二つの構成層の間の一体化された中間領域を有する階調的な配置または積層的な構成を有していてもよい。これらの発泡体の微視的構造は、処置される組織の所望の解剖学的特徴を再生または修復するために最適化される。
【００４４】
セラミック発泡体に悪影響を与えないであろう好ましい吸収可能な脂肪族ポリエステルのための適切な溶剤は、蟻酸、蟻酸エチル、酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、環状エーテル（すなわちＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰＤＯ）、アセトン、Ｃ２からＣ５アルコールのアセテート（例えばエチルアセテートおよびｔ−ブチルアセテート）、グライム（すなわちモノグライム、エチルグライム、ジグライム、エチルジグライム、トリグライム、ブチルジグライム、およびテトラグライム）メチルエチルケトン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ラクトン（例えばγ−バレロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン−２−オン（エチレンカーボネート）、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ベンゼン、トルエン、ベンジルアルコール、ｐ−キシレン、ナフタレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン、モルホリン、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン・セスキヒドレート（ＨＦＡＳ）、アニソール、およびこれらの混合物からなる群から選択されるが、これらには限定されない。これらの溶剤のうち、好ましい溶剤は１，４−ジオキサンである。通常の技術を用いて、溶剤にポリマーが均質に溶融した溶液が作成される。
【００４５】
さらに、ポリマー溶剤系２８は、フィルム、スクリム、織られたか、織られていないか、ニット編みされたか、ブレイド編みされた布構造の補強材で強固にしてもよい。ポリマー相２２の機械的特性を変更することに加えて、補強材が使用されるのは、（ｉ）例えば異なる生体外特徴を与えることによってスキャフォールド３０の生体外の挙動を修正すること、（ｉｉ）薬品のあらかじめ計画された放出のためのキャリアになること、および（ｉｉｉ）マイクロエレクトロメカニカルシステム（ＭＥＭＳ）のためのキャリアになることのためである。
【００４６】
インプラント１０の加工の間にポリマー溶剤系２８には、緩衝剤、補強剤、多孔率修正剤および／または埋め込み後の撮像を可能にするＸ線不透過性の目印として働く固体を添加してもよい。適切な固体には、以下のものがあるが、これらには限定されない。
骨の修復のためには、脱塩された骨の粒子、リン酸カルシウムの粒子、および炭酸カルシウムの粒子。孔の形成のためには、浸出可能な固体。補強剤のためまたはそれが吸収されるようにするための孔の形成のためには、溶剤系に不可溶な生体吸収性ポリマーの粒子。
【００４７】
適切な浸出可能な固体には、無毒の浸出可能な材料、例えば塩（すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、生体適合性のある単糖類または二糖類（すなわちグルコース、果糖、ブドウ糖、麦芽糖、乳糖および蔗糖）、多糖類（すなわちデンプン、アルギン酸塩）、水溶性蛋白質（すなわちゼラチンおよびアガロース）およびパラフィンがあるが、これらには限定されない。多くの場合、これらの材料は、約１ｍｍ未満、好ましくは約５０μｍ乃至約５００μｍの平均直径を有するであろう。多くの場合、粒子とポリマー溶剤の混合物（全体積％は１００体積％）において粒子は約１ｍ体積％乃至約５０体積％である。
浸出可能な材料は、これを含んだ発泡体を粒子が溶解可能な溶剤に、ほぼ全ての粒子の溶解ができるように十分な時間浸すことによって除去できる。但し、この溶剤は発泡体を溶解したり有害なものに変更したりしない。好ましい抽出溶剤は水であり、最も好ましいのは蒸留脱イオン水である。この工程は米国特許第５，５１４，３７８号に記載されており、この米国特許の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。発泡体の高速吸収が望ましい場合を除いて、発泡体は、浸出工程の完了の後に、好ましくは、低温および／または真空で乾燥され、発泡体の加水分解が最小限化される。
【００４８】
様々な蛋白質（短連鎖ペプチドを含む）、成長剤、化学走化性剤、および治療剤（抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、拒絶反応抑制剤（例えば免疫抑制剤）および抗ガン剤）またはセラミック粒子を複合スキャフォールド部材２０に処理の間に添加できる。あるいは製造の後にこれらの物質を表面に吸収させたり、スキャフォールド部材２０に充填したりしてもよい。セラミック相２４の孔２５および／またはポリマー相２２の孔２３は、生体適合性のある吸収性の合成ポリマーまたはポリマー（例えばコラーゲン、エラスチン）または生体適合性のあるセラミック材料（例えばヒドロキシアパタイト）およびそれらの混合物（組織成長促進剤を含んでもよいし含まなくてもよい）で部分的または完全に充填される。
適切な材料には、自己移植片、同種移植片または異種移植片の骨、骨髄、形態形成蛋白質（ＢＭＰｓ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、線維母細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン由来成長因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板強化血漿（ＰＲＰ）、またはこの分野で知られた他の骨誘導もしくは骨伝導材料があるが、これらには限定されない。ポリマーの充填物も、伝導性または化学走化性材料、または成長因子のための搬送媒介物であってよい。例としては、遺伝子技術によって作ったか動物由来のコラーゲン、エラスチン、またはヒアルロン酸が挙げられる。
【００４９】
また、生体活性コーティングすなわち表面処理をインプラント１０の表面に施してもよい。例えば、生体活性ペプチド連鎖（ＲＧＤｓ）を塗って蛋白質の吸収およびその後の細胞の組織付着を促すようにしてもよい。
【００５０】
また、治療薬をインプラント１０によって搬送してもよい。スキャフォールド部材２０を形成するのに使われるポリマーおよび混合物は治療薬を含んでいてもよい。例えば、複合スキャフォールド部材２０を形成する前にポリマー相２２に治療薬を混合してもよいし、複合スキャフォールド部材２０を形成した後に治療薬を入れてもよい。極めて多様な治療薬を本発明に係るスキャフォールド部材２０に使用することが可能である。インプラント１０を介して投与できる治療薬には、多くの場合、抗伝染病剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、化学療法剤（すなわち抗ガン剤）、拒絶反応抑制剤、鎮痛剤と鎮痛剤混合剤、抗炎症剤、ホルモン剤（例えばステロイド）、成長因子、および他の天然のまたは遺伝子工学的に製造された蛋白質（ポリサッカライド、グリコプロテインまたはリポプロテイン）があるが、これらに限定されない。ここでいう成長因子としては、骨形態形成蛋白質（すなわちＢＭＰｓ１−７）、骨形態形成類似の蛋白質（すなわちＧＦＤ−５、ＧＦＤ−７、ＧＦＤ−８）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、線維母細胞成長因子（すなわちＦＧＦ１−９）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリンに類似の成長因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−II）、形質転換成長因子（すなわちＴＧＦ−β I-III）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）がある。これらの成長因子は、Vicki Rosen & R. Scott Thies, "The Cellular and Molecular Basis of Bone Formation and Repair," R.G. Landes Companyに記載されている。この文献の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００５１】
生体活性材料を含んだ複合スキャフォールド部材２０は、ポリマー相２２を形成するポリマー、溶剤、またはポリマーと溶剤の混合物に一つ以上の治療薬を混合した後、凍結乾燥で発泡することにより製造されうる。あるいは、スキャフォールド部材２０を分解しない薬学的に許容されうるキャリアによって治療薬は複合スキャフォールド部材２０にコートしてもよい。治療薬は、液体、細かく分離した固体、または他のあらゆる適切な物理的形態であってよい。通常は、そのようなマトリックスは一つ以上の添加剤、例えば希釈剤、キャリア、賦形剤、安定剤等を含むであろうであるが、これらは任意である。セラミック相の種類および薬剤の濃度は、分配する薬剤の放出特性および量をコントロールするために変更しうる。体液に触れると、直ちに薬剤は放出される。発泡体に薬剤が入っている場合には、発泡体が徐々に分解（主に加水分解）するにつれて薬剤は放出される。このことによって、薬剤の効果的な量（より正確にいうと０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時乃至１０ｍｇ／ｋｇ／時）を長時間（すなわち１時間乃至５０００時間、好ましくは２時間乃至８００時間にわたって）供給することができる。
【００５２】
Vacantiの米国特許第５，７７０，４１７号に略述されているように、細胞は（組織の修復手術の前または間に）患者から摘出され、無菌の状態で処理されて特定の種類の細胞にすることができる（すなわち、多能性細胞、幹細胞、髄細胞、原始的に人間に自己由来する脂肪質組織（ＰＨＡＡＴ）細胞または前駆体細胞、例えばCaplanの米国特許第５，４８６，３５９号に記載された間葉幹細胞）。これらの細胞、例えばミオサイト、脂肪細胞、線維筋母細胞、外胚葉細胞、筋細胞、骨芽細胞（すなわち骨細胞）、コンドロサイト（すなわち軟骨細胞）、内皮細胞、線維母細胞、膵臓細胞、肝細胞、輸胆管細胞、骨髄細胞、神経細胞、泌尿生殖器細胞（腎細胞を含む）およびこれらの組み合わせが、多孔質複合スキャフォールド部材２０に与えられる（接種される）。
自己移植細胞、同種移植細胞または異種移植細胞を使用してもよい。これらの細胞は生体外で培養された後、再移植される。組織は患者から摘出され、特定の細胞および／または成長因子（例えば血小板強化血漿（ＰＲＰ））を選択するために処理されて、スキャフォールド部材２０と一緒に患者の体内に再移植される。移植される細胞は、組織の付着、増殖または分化を刺激することができるかもしれない蛋白質を符号化する書き込まれたＤＮＡを含んでいてもよい。
【００５３】
スキャフォールド部材２０を細胞の培地に配置することによって細胞はスキャフォールド部材２０に植え付けられ、細胞は小孔２３および大孔２５に侵入する。その後、スキャフォールド２０は患者に移植される。細胞を生体外で接種することによって、その後の移植に続く組織の発育および分化を迅速化できる。細胞の分化および組織に固有の細胞外マトリックスの形成は、機能移植の組織処理に重要であることは明らかである。異種の細胞（小孔細胞と軟骨細胞）は別個の構造で培養することができるのが知られている。また、階調変化する構造は、細胞の同時成長をもたらすことができる。
【００５４】
この明細書に開示された構造の一つの用途は、関節の軟骨の修復および再生である。関節軟骨は、四種の領域からなる自然に出現する構造の一例である。四種の領域とは、構造の第１の１０％乃至２０％にある表面的すなわち接面的な領域（関節表面を含む）、中間構造の４０％乃至６０％にある中間領域、最高到達点（tide mark）に近接した深部領域、および骨と軟骨の間にあって石灰化した軟骨を有する過渡領域である。軟骨下の領域は、最高到達点に近接し、多孔質組織の骨に移行してゆく。
上記のように、本発明は多層のスキャフォールド、例えばスキャフォールド２０の製造を可能にする。多層構造の各層はその固有の組成、多孔率、強度等の特性を有する。従って、スキャフォールド、例えばスキャフォールド２０は、関節の軟骨に存在することによって複数の別個の組織領域のためのテンプレートとして機能する。
【００５５】
ポリマー相２２の表面の多孔率は、様々な方法で制御できる。このような方法としては、成形中に表面に穿孔するための複数の立設されたピンを有する型５２を設けることや、成形の後に針、レーザ処理、化学処理等で表面に穿孔することがある。これにより、不浸透状態から多孔性状態までの範囲にわたる表面の孔状態を得ることができ、流体の浸透性を設定することが可能である。関節軟骨を修復するためのスキャフォールド、例えばスキャフォールド部材２０を形成するにあたっては、スキャフォールド部材２０は３つの領域を有していてよい。すなわち、軟骨組織に近接した位置に配置される多孔質のポリマー相２２、骨組織に近接した位置に配置されるセラミック相２４、および中間領域２６である。ポリマー相２２は上面（上皮）を有しており、内部成長を促すための細胞の通過を許容する例えば７５μｍ乃至１５０μｍの多数の孔を有しているとよい。関節軟骨のためにポリマー相２２およびセラミック相２４は固定部材３０とともに、細胞が分化して荷重に耐えうる組織に成長するまで、細胞を浸食するのを防止するために、機械的なローディングの補助を必要とする。ポリマー相２２は、約８５から９５％の多孔率を有し、孔の直径はおよそ１００μｍ（約８０μｍ乃至約１２０μｍ）である。軟骨細胞はこの領域に侵入すると期待される。セラミック相２４はより大きな孔（約２５０μｍ乃至約４００μｍ）を有し、構造的に多孔質組織の骨に匹敵する約５０％乃至９５％の多孔率を有する。中間領域２６は、軟骨と骨の間の構造的遷移状態に類似する。
【００５６】
本発明の多孔質のスキャフォールドを使用できると思われる軟骨の修復のためのシステムがいくつかの特許で提案されている。例えば米国特許第５，７６９，８９９号は軟骨の損傷を修復する多孔質のスキャフォールドを開示し、米国特許第５，７１３，３７４号は骨アンカーを有する軟骨修復装置の固定方法を開示する。両方の特許の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
【００５７】
この明細書に開示されたインプラント１０は、半月板の修復および再生のために使用することができ、生体適合性、手術中の耐破壊性、荷重が与えられた状態での細胞の侵入を可能にする耐圧縮性、および高い多孔率を呈する。このインプラント１０は簡単に消毒でき、組織の侵入によって改造され、新たな組織が形成されるにつれて分解してゆく。さらに、スキャフォールド部材２０は、固定部材３０によって損傷部位にしっかりと固定される。
【００５８】
インプラント１０は、二層、三層または多層のスキャフォールド部材２０を有することができる。これらの層は、規則的または不規則的な間隔をもって離間させることができ、ポリマー相は多数の補強材で補強でき、固定部材３０はスキャフォールド部材２０中のいかなる所望の深さレベルにも存在しうる。補強材は、布地、トラス、または微粒子の形態であってよく、発泡体中に様々な高さ、角度、配列または階調的変化で配置してもよい。ポリマー相２２およびセラミック相２４は、用途に応じて様々な多孔率を有していてよく、開口セル構造でも閉鎖セル構造でもよい。
【００５９】
インプラント１０は、例えば骨のような組織に形成された適切な寸法の穴にアンカーポスト３４を挿入することで、修復すべき組織に固定されうる。また、例えばリン酸カルシウムセメント、硫酸カルシウムセメント、ＰＭＭＡ、繊維素接着剤（fibrin glue）、接着剤（すなわちシアノアクリレート、ブチルアクリレート等）のような固定剤をインプラント１０の固定のために用いてもよい。
【００６０】
後述する実施例は、本発明の原理および実施の例示であるが、本発明を実施例に限定するのではない。当業者にとって、本発明の目的および趣旨の中で多数の他の実施の形態を作成するのは容易になることであろう。
【００６１】
この実施例において、省略形が使われる。例えばＰＣＬはポリマー化したε−カプロラクトン、ＰＧＡはポリマー化したグリコリド、ＰＬＡはポリマー化した（Ｌ）ラクチドである。さらに、コポリマーの前に付された百分率表示は各成分のモル％を示す。
【００６２】
【実施例】
実施例１．
この実施例は、固定部材が一体化された複合スキャフォールドの作成を説明する。
【００６３】
まず、凍結乾燥で発泡体に形成すべきポリマーの溶液を作成した。この実施例では、３５／６５のＰＣＬ／ＰＧＡに対して、９５／５重量比の１，４−ジオキサンを計測して得た。次に、ポリマーと溶剤をフラスコに入れ、次にフラスコを水槽に入れて７０℃に加熱した。溶液は加熱しながら５時間撹拌した。この後、抽出用円筒濾紙（極めて粗い多孔率、タイプＡＳＴＭ１７２０−２２０（ＥＣ））で溶液を濾過してフラスコに貯めた。
【００６４】
また、多孔質のヒドロキシアパタイト（ウィスコンシン州、PrescottのCERAbio）のセラミックタブレット（７ｍｍの外径、２ｍｍの内径、２ｍｍの厚さ）を形成した。
【００６５】
生体吸収性のある固定部材３０が射出成形法を用いて作成した。使用した固定部材３０のデザインは、係属中の米国特許出願第０９／７９３，０２９号「関節軟骨修復で使用されるスキャフォールド固定装置」に開示されている。この米国出願の内容は参照されることによりこの出願の開示の一部をなす。
固定部材３０を形成するのに使用したポリマーは、オランダのGorinchemのPurac製の８５％のＰＬＡと１５％のＰＧＡ（８５／１５のＰＬＡ／ＰＧＡ）に、１．７９ｄＬ／ｇのクロロホルムの点滴液を混合したものだった。射出成型機（Niigata NN35MI）は、１８ｍｍの筒径を有していた。そのホッパにはポリマーを乾燥状態に保つために窒素のパージガスが充填された。供給領域、遷移領域、圧縮領域の温度は、それぞれ１８５℃、１８５℃、１９１℃であった。ダイとモールドの温度はそれぞれ１９１℃、２４℃であった。最大注入速度は８０ｍｍ／ｓであった。シリンダーＮｏ．２の下で、最大注入圧力は８５ｋｇｆ／ｃｍ２（８３３ｋＰａ）であった。保持圧力は７０ｋｇｆ／ｃｍ２（６８６ｋＰａ）であった。注入と保持の合計時間は３秒であり、保持工程の最後の冷却時間は２０秒であった。
【００６６】
上記の工程で提示された固定部材３０は、セラミックタブレットにあらかじめ形成された２ｍｍの穴に挿入し、図５を参照しながら説明したように、型５２の底面から約１．０ｍｍ乃至１．５ｍｍ上方に吊り下げた。
【００６７】
次に、あらかじめ準備しておいたポリマー溶液を型５２の内部に型が満たされるまで注入した。少なくともセラミックディスクの厚さの半分が浸るように、固定部材３０のスキャフォールド土台部３２およびこれに接触したセラミックディスクの面をポリマー溶液に浸した。
【００６８】
この例では実験室スケールの凍結乾燥機（ニューヨーク州GardinerのVirtis Company製のModel Freeze Mobile G）を使用した。型アセンブリ（成形装置５０）を凍結乾燥機の棚板に配置し、凍結乾燥工程を実行した。この実施例で用いた凍結乾燥工程は、▲１▼２０℃で１５分間、▲２▼−５℃で１８０分間、▲３▼真空度１００ｍＴ（１３．３Ｐａ）の下、−５℃で１８０分間、▲４▼真空度１００ｍＴの下、５℃で１２０分間、▲５▼真空度１００ｍＴの下、２０℃で１２０分間である。型内部の溶液が凍結乾燥されるにつれて、ポリマー相の寸法は縮小し、多孔質のセラミックにポリマー発泡体が浸透した２００μｍ未満の中間領域２６が残された。固定部材３０のスキャフォールド土台部３２は、セラミック相２４にしっかり固定されたポリマー相２２に埋設された。
【００６９】
この発明の具体的な実施態様は次の通りである。
（実施形態Ａ）
組織スキャフォールドと、
固定具とを備え、前記固定具はスキャフォールド土台部とアンカーポストを有しており、前記アンカーポストはスキャフォールド土台部の一つの面から選択された角度をもって延びており、前記アンカーポストは組織に形成された穴部に挿入可能であって、前記スキャフォールド土台部が前記スキャフォールドに埋設されているプロテーゼインプラント。
（１）前記スキャフォールドは、ほぼ層状に配置された複数の異なる構成要素の複合体であって、各構成要素が中間領域で結合されている実施形態Ａに記載のインプラント。
（２）前記複数の構成要素のうち第１の構成要素が第１の複数の孔を有するセラミックであって、前記複数の構成要素のうち第２の構成要素が第２の複数の孔を有するポリマーであって、前記ポリマーは前記セラミックに中間領域で固着されており、前記ポリマーが前記中間領域の前記第１の複数の孔に少なくとも部分的に浸入させられている実施態様（１）に記載のインプラント。
（３）前記第２の複数の孔の一部が、前記中間領域における前記第１の複数の孔に少なくとも部分的につながっている実施態様（２）に記載のインプラント。
（４）前記セラミックが孔部を有しており、前記アンカーポストが前記孔部を通じて延びており、前記スキャフォールド土台部が前記孔部の近辺で前記セラミックに接しており、前記スキャフォールド土台部は前記孔部よりも大きく、前記スキャフォールド土台部が前記孔部を通過することを防止しており、前記中間領域が前記スキャフォールド土台部の周辺の近辺に延びている実施態様（３）に記載のインプラント。
（５）前記セラミックが前記孔部の周囲に配置された皿穴部を有しており、前記スキャフォールド土台部が前記皿穴部に少なくとも部分的に受け入れられている実施態様（４）に記載のインプラント。
【００７０】
（６）前記スキャフォールド土台部が少なくとも一つの貫通する開口部を有しており、前記ポリマーが前記少なくとも一つの開口部を通じて延在することが可能である実施態様（５）に記載のインプラント。
（７）前記ポリマーに埋設された機械的補強材をさらに有しており、前記機械的補強材がフィルム、スクリム、織られたか、織られていないか、ニット編みされたか、ブレイド編みされた布構造、またはトラスからなる群から選択される実施態様（２）に記載のインプラント。
（８）前記ポリマーに埋設された充填剤をさらに有しており、前記充填剤が成長因子および治療剤からなる群から選択される実施態様（２）に記載のインプラント。
（９）前記スキャフォールドの表面に存在する生存中の細胞をさらに有する実施態様（２）に記載のインプラント。
（１０）前記ポリマーおよび前記セラミックの少なくとも一方が生体分解性である実施態様（２）に記載のインプラント。
【００７１】
（１１）前記セラミックが、ヒドロキシアパタイト、リン酸トリカルシウム、リン酸テトラカルシウム、フルオロアパタイト、リン酸マグネシウムカルシウム、硫酸カルシウム、フッ化カルシウム、酸化カルシウム、および炭酸カルシウムからなる群から選択される実施態様（２）に記載のインプラント。
（１２）前記ポリマーがコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、キチン質、およびアルギン酸塩からなる群から選択される実施態様（２）に記載のインプラント。
（１３）前記ポリマーが脂肪族ポリエステルのホモポリマーおよび脂肪族ポリエステルのコポリマーからなる群から選択される実施態様（２）に記載のインプラント。
（１４）前記ポリマーが乳酸、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、メソラクチドの混合物、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、およびトリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）からなる群から選択される実施態様（１３）に記載のインプラント。
（１５）前記ポリマーが脂肪族ポリエステルのエラストマー系コポリマーである実施態様（２）に記載のインプラント。
【００７２】
（１６）前記コポリマーが、約３５：６５乃至約６５：３５のモル比のε−カプロラクトンとグリコリドから形成されている実施態様（１５）に記載のインプラント。
（１７）前記コポリマーが、約４５：５５乃至約３５：６５のモル比のε−カプロラクトンとグリコリドから形成されている実施態様（１５）に記載のインプラント。
（１８）前記コポリマーがε−カプロラクトンとラクチドから形成され、ラクチドがＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび乳酸のコポリマーからなる群から選択され、ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約３５：６５乃至約６５：３５である実施態様（１５）に記載のインプラント。
（１９）前記コポリマーがε−カプロラクトンとラクチドから形成され、ラクチドがＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび乳酸のコポリマーからなる群から選択され、ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約４５：５５乃至約３０：７０である実施態様（１５）に記載のインプラント。
（２０）前記コポリマーがε−カプロラクトンとラクチドから形成され、ラクチドがＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよび乳酸のコポリマーからなる群から選択され、ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約９５：５から約８５：１５である実施態様（１５）に記載のインプラント。
【００７３】
（実施形態Ｂ）
組織スキャフォールドと、埋設された固定具とを備え、前記固定具はスキャフォールド土台部とアンカーポストを有するプロテーゼインプラントを製造する方法であって、
ａ）貫通する孔部を有する多孔質セラミック体を準備する工程と、
ｂ）ポリマー溶液を準備する工程と、
ｃ）前記スキャフォールド土台部が前記セラミック体に接するように、前記固定具の前記アンカーポストを前記セラミック体の前記孔部に挿入して、第１のサブアセンブリを形成する工程と、
ｄ）前記第１のサブアセンブリの前記スキャフォールド土台部および前記セラミック体を前記ポリマー溶液に接触するように配置する工程と、
ｅ）前記セラミック体の孔に少なくとも部分的に前記ポリマー溶液がしみ込むことを可能にする工程と、
ｆ）前記ポリマー溶液を発泡させてポリマー発泡体を形成する工程とを備え、
前記ポリマー溶液が前記セラミック体にしみ込むことが可能にされた部分で前記セラミック体に前記ポリマー発泡体が相互に結合し、結果として結合された複合体の内部に前記スキャフォールド土台部を埋設する製造方法。
（２１）前記発泡する工程が凍結乾燥による実施形態Ｂに記載の方法。
（２２）中空貯漕部と前記中空貯漕部の上方に跨ったインプラント支持部とを有する型に前記ポリマー溶液を注入するようにしてあり、前記インプラント支持部から前記インプラントを垂下して、選択された深さレベルまで前記第１のサブアセンブリを前記ポリマー溶液の内部に浸す工程をさらに備える実施態様（２１）に記載の方法。
【００７４】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、損傷箇所でのスキャフォールドの固定を容易にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の例示的な実施の形態に係るインプラントの上から斜視した図である。
【図２】図１のインプラントの下から斜視した図である。
【図３】図１および図２のインプラントの断面図である。
【図４】本発明の他の実施の形態を図３と同様に視た断面図である。
【図５】インプラントを成形する型の内部での図４のインプラントの概略的な断面図である。
【符号の説明】
１０  インプラント
２０  スキャフォールド部材
２２  ポリマー相
２４  セラミック相
２６  中間領域
２３，２５，２７  孔
２８  ポリマー溶剤系
３０  固定部材
３１  下面
３２  スキャフォールド土台部
３４  アンカーポスト
４０  ホルダー
４２  ヘッド
４４  ピン
４６  穴
５０  成形装置
５２  型
５３  貫通孔
５４  支持ブラケット
５５  貯漕部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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