(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
0004256937.tif 000110
〔式中、Ｒは水素または式R2O−｛ここでR2は水素、C1〜C6アルキル、ベンジル、式（R3）3Si−（ここでR3はC1〜C6アルキルである）の基または式R4R5NCO−（ここでR4およびR5は独立して水素、C1〜C6アルキルまたはベンジルであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式
0004256937.tif 000111
の基を形成する）の基である｝の基であり、R1は水素またはC1〜C6アルキルであり、Ｘは水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、ｍは１または２であり、ｎは１、２または３であり、ｐは１または２である〕
で表される化合物、それらの光学異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒが式R2O−（ここでR2は式R4R5NCO−の基である）の基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジメチルカルバメート；
６−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジメチルカルバメート；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イルジメチルカルバメート；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジメチルカルバメート；
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イルジメチルカルバメート；
ジメチルカルバミン酸２−（（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−７−イルエステル塩酸塩0.25水和物；
ジメチルカルバミン酸７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−８−イルエステル；および
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート
からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
〔７−メトキシ−８−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕ピリジン−４−イルアミン；
2,3−ジヒドロ−Ｎ−２−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
3,4−ジヒドロ−Ｎ−２−ピリジニル−2（1H）−イソキノリンアミン；
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−５−オール；
2,3−ジヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−７−オール；
3,4−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−2（1H）−イソキノリンアミン；
2,3−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
４−ブロモ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール；
（７−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミン；
７−メトキシ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール；
（3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
（７−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−４−イル）−メチル−１−ピリジン−４−イルアミン；
（７−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
〔７−メトキシ−８−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕ピリジン−４−イルアミン；
（2,3−ジヒドロ−（１Ｈ）−イソインドール−２−イル）−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）アミン；
2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール；
２−〔メチル−（ピリジン−４−イル）アミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール；
（６−フルオロ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
（５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
６−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−オール；
６−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジメチルカルバメート；
（８−クロロ−４−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
８−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−４−イルジメチルカルバメート；
５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
５−ブロモ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメート；
（５−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
５−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−7,8−ジオール；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメート；
８−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−５−オール；
（７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジメチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イル 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−オール；
８−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−５−オール；
（４−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
（６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバメート；
（3,4−ジヒドロ−８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン；
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール；
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジエチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イルジメチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−オール；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イル 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−５−オール；
3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−８−イルエステル；
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−イルジメチルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル ４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルカルバメート；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール；
８−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−５−オール臭化水素酸塩；
（４−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン二塩酸塩；
（６−ベンジルオキシ−４−ブロモ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン塩酸塩；
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩半水和物；
（3,4−ジヒドロ−８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミンフマル酸塩；
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール臭化水素酸塩；
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメートフマル酸塩；
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジエチルカルバメート塩酸塩；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イルジメチルカルバメート塩酸塩；
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−オール二臭化水素酸塩；
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イル 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート塩酸塩；
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−５−オール臭化水素酸塩一水和物；
3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−７−メトキシ−２（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−８−イルエステル塩酸塩；
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−イルジメチルカルバメート塩酸塩；および
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル ４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルカルバメート１／４水和物
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式７
0004256937.tif 000112
〔式中、ＲはR2O−（ここでR2は水素またはC1〜C6アルキルである）であり；R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；Ｘは水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；ｍおよびｐは１または２である〕
で表される化合物またはその光学異性体。
【請求項６】
５−ブロモ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
４−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
５−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
５−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニルメチルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
Ｎ−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
Ｎ−（N′−メチル−４−ピリジニルアミノ）−1（H）イソインドール−1,3（2H）ジオン；
２−（３−フルオロピリジン−４−イルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
５−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン；
４−フルオロ−５−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン
からなる群より選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式４
0004256937.tif 000113
〔式中、Ｒは水素、式R2O−｛ここでR2は水素、C1〜C6アルキル、ベンジルまたは式（R3）3Si−（ここでR3はC1〜C6アルキルである）の基である｝の基であり；R1は水素であり；Ｘは水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、C1〜C6 アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ｍおよびｐは１または２であり；ｎは１、２または３である〕
で表される化合物またはその光学異性体。
【請求項８】
Ｎ−〔３−（３−メトキシ−４−tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピル〕−Ｎ−４−ピリジニルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリド−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕−Ｎ−ピリド−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリド−４−イルヒドラジン；
Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチル〕Ｎ−ピリド−４−イルヒドラジン；および
Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン
からなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式14
0004256937.tif 000114
〔式中、R2は水素またはC1〜C6アルキルであり；R1は水素またはC1〜C6アルキルであり；Ｘは水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；ｍおよびｐは１または２である〕
で表される化合物またはその光学異性体。
【請求項１０】
７−メチル−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−トリフルオロメチル−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−メトキシ−２−（２−メチルピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−メトキシ−２−（２−ブロモピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−メトキシ−２−（３−ヒドロキシピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−メトキシ−２−（３−メチルピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
７−メトキシ−２−（３−メトキシピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン
からなる群より選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳類の記憶機能障害軽減治療に有用な医薬組成物の製造における有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
活性成分としての記憶機能障害軽減に有効な量の請求項１記載の化合物および補助剤からなる記憶機能障害軽減用医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類の鬱病治療に有用な医薬組成物の製造における有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
活性成分としての鬱病治療に有効な量の請求項１記載の化合物および補助剤からなる鬱病治療用医薬組成物。
【請求項１５】
式１
0004256937.tif 000115
（式中、Ｒはヒドロキシルであり、R1、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは請求項１に記載の定義を有する）の化合物を式R4R5NCOHal（ここでR4およびR5は請求項１に記載の定義を有し、Halはクロロまたはブロモである）の化合物と反応させることからなる、請求項１記載の式１
0004256937.tif 000116
の化合物の製造方法。
【請求項１６】
溶媒を用いる請求項15記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がハロ炭素である請求項16記載の方法。
【請求項１８】
ハロ炭素がクロロホルムである請求項17記載の方法。
【請求項１９】
酸受容体を用いる請求項15記載の方法。
【請求項２０】
酸受容体が第３級アミンである請求項19記載の方法。
【請求項２１】
第３級アミンがトリエチルアミンである請求項20記載の方法。
【請求項２２】
式１
0004256937.tif 000117
（式中、R1、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは請求項１に記載の定義を有する）の化合物を式
R4N=C=O
（ここでR4は請求項１に記載の定義を有する）の化合物と反応させることからなる、請求項１記載の式１
0004256937.tif 000118
（式中、R4は前述の定義を有する）の化合物の製造方法。
【請求項２３】
溶媒を用いる請求項22記載の方法。
【請求項２４】
溶媒がアセトニトリルである請求項23記載の方法。
【請求項２５】
塩基を用いる請求項22記載の方法。
【請求項２６】
塩基が1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンである請求項25記載の方法。
【請求項２７】
記憶機能障害および鬱病を患う哺乳類の両疾患の同時治療に有用な医薬組成物の製造における有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２８】
鬱病の治療および記憶機能障害の軽減に有効な量の活性成分としての請求項１記載の化合物および補助剤を含有する両疾患の同時治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の概要
本発明はＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物に関する。さらに詳しく云えば、本発明は式１
0004256937.tif 000002
〔式中、Ｒは水素または式R2O−｛ここでR2は水素、低級アルキル、ベンジル、式（R3）3Si−（ここでR3は低級アルキルである）の基または式R4R5NCO−（ここでR4およびR5は独立して水素、低級アルキルまたはベンジルであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式
0004256937.tif 000003
の基を形成する）の基である｝の基であり、R1は水素または低級アルキルであり、Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、ｍは１または２であり、ｎは１、２または３であり、ｐは１または２である〕で表されるＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物、それらの光学異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。これらは記憶機能障害を軽減するのに有用でありそしてそれ故にアルツハイマー病の治療に必要であり、さらにまた鬱病の治療にも有用である。
好ましいＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物は、Ｒが式R2O−（ここでR2は式R4R5NCO−の基であって、R4およびR5は前述の定義を有する）の基であるものである。
さらに本発明は式７
0004256937.tif 000004
〔式中、Ｒは式R2O−（ここでR2は水素または低級アルキルである）の基であり；R1は水素または低級アルキルであり；Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；ｍおよびｐは１または２である〕で表されるＮ−（ピリジニルアミノ）フタルイミド類、それらの医薬的に許容し得る塩またはその光学異性体；
式３
0004256937.tif 000005
〔式中、Ｒは水素または式R2O−｛ここでR2は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式（R3）3Si−（ここでR3は低級アルキルである）の基である｝の基であり；Ｘは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ｎは１、２または３である〕で表されるＮ−（ピリジニルアミノ）ヒドラゾン類またはそれらの光学異性体；および
式４
0004256937.tif 000006
〔式中、Ｒは水素または式R2O−｛ここでR2は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式（R3）3Si−（ここでR3は低級アルキルである）の基である｝の基であり；Ｘは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ｎは１、２または３である〕で表されるＮ−（ピリジニルアミノ）ヒドラジン類またはそれらの光学異性体に関する。これらは本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物を製造するための中間体として有用である。
さらに本発明は式14
0004256937.tif 000007
〔式中、R2は水素または低級アルキルであり；R1は水素または低級アルキルであり；Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；ｍおよびｐは１または２である〕で表されるイソキノリンジオン類またはそれらの光学異性体に関し、これらもまた本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソキノリン類およびそれらの関連化合物の合成に有用である。
発明の詳述
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用される“アルキル”なる用語は、飽和を含まない炭素原子１〜８個を有する直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。アルキル基の例としてはメチル、、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチル等がある。“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素からの遊離原子価結合を有する１個のエーテル酸素を介して連結されたアルキル基からなる１価の置換基を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オクトキシ等がある。“アルカノール”なる用語は、アルキル基とヒドロキシ基との組み合わせにより形成される化合物を意味する。アルカノールの例としてはメタノール、エタノール、１−および２−プロパノール、2,2−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノール等がある。“アルカン酸”なる用語はカルボキシル基と水素原子またはアルキル基との組み合わせにより形成される化合物を意味する。アルカン酸の例としてはギ酸、酢酸、プロパン酸、2,2−ジメチルプロパン酸、ヘキサン酸、オクタン酸等がある。“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の１つを意味する。前述の基のいずれかに適用された“低級”なる用語は、炭素原子６個までを含有する炭素骨格をもつ基を意味する。
対称要素を欠く本発明化合物はその光学対掌体およびラセミ体として存在する。その光学対掌体は、対応するラセミ体から標準的な光学分割方法により製造することができる。例えばその方法には、塩基性アミノ基および場合により活性酸の存在を特徴とするか、または光学的に活性なプレカーサーからの合成を特徴とするこれら本発明化合物のジアステレオマー塩の分離が包含される。
本発明は、ここで開示および特許請求された化合物の光学異性体およびラセミ体の全てを包含し、そしてここに示された化合物の式は、そのように記述された化合物の可能な光学異性体の全てを包含することを意図する。
本発明の新規なＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物は反応スキームで詳細に示された方法によって製造される。そこに示されたテトラヒドロイソキノリン類およびテトラヒドロアゼピン類はここでの関連化合物である。
Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン系、すなわち式１（ここでｎは１である）の化合物の系は、反応スキームＡに示された反応順序によって得られる。商業的に入手し得るかまたは容易に製造できる無水フタル酸５を式６のＮ−（ピリジニル）ヒドラジンと縮合するとＮ−（ピリジニル）フタルイミド７が得られ、それを還元してＮ−（ピリジニル）イソインドリン８にする。この縮合は一般的には、より低い温度を用いてもよいが、反応媒体の還流温度でアルカン酸例えば酢酸中でヒドラジン６のハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩を用いて実施される。
フタルイミド７の還元は、エーテル性溶媒中で水素化アルミニウムアルカリ金属を用いることにより成就される。水素化アルミニウムアルカリ金属としては水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウムおよび水素化アルミニウムカリウムを挙げることができる。エーテル性溶媒としてはジエチルエーテル、1,2−ジメチルオキシエタン、メチルtert−ブチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランを挙げることができる。水素化アルミニウムリチウムとテトラヒドロフランとが好ましい反応媒体である。還元温度はさほど臨界的ではない。還元は周囲温度で行うのが好ましいが、反応媒体と両立する高めの温度または低めの温度のいずれで行ってもよい。
無水フタル酸５のイソインドリン８への変換は、中間体のフタルイミド７の特性化なしで本質的にはワンポット反応で実施することができる。例えば、無水フタル酸５とヒドラジン６との縮合を酢酸中で行い、次いでその反応の完了を測定し、酢酸を除去し、残留物をアルカノール例えば２−プロパノールで摩砕し、粗製フタルイミド７をテトラヒドロフラン中において水素化アルミニウムリチウムで還元する。
あるいはまた、ｎが１である式１の化合物のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン系は、1,2−ジハロメチルベンゼン９（ここでHalはクロロまたはブロモである）を双極性非プロトン性溶媒例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはジメチルスルホキシド中、酸受容体例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはトリプロピルアミンの存在下で、選択される反応媒体によってはより高めの温度または低めの温度を用いてよいが、約周囲温度でヒドラジン６と縮合させることにより得ることができる。ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒であり、トリエチルアミンが好ましい酸受容体である。
カルバモイルオキシ−Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン11（ここでR4およびR5は前述の定義を有する）を製造するには、すなわちインドリン中にR4R5NCOO−の部分を導入するには、ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン10を適当な溶媒例えばアセトニトリル中、触媒量の温和な塩基例えば1,8−ジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンの存在下で、周囲温度（高めの温度を用いてもよい）条件において式12
R4N=C=O             12
のイソシアナートで処理して所望のカルバメート11（ここでR4は低級アルキルであり、そしてR5は水素である）を得る。フェノール10を適当な溶媒例えばハロ炭素（例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは1,1−または1,2−ジクロロメタン）中、酸受容体例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン）の存在下でその反応媒体の還流温度（より低めの温度を用いてもよい）においてカルバモイルハライド13Ａ
R4R5NCOHal          13Ａ
（ここでR4、R5およびHalは前述の定義を有する）で処理しても所望のカルバメート11（この場合、R4およびR5は低級アルキルである）が得られる。
Ｎ−（ピリジニルアミン）イソインドリン８がフェノール性ヒドロキシル基を持たない場合、すなわちR2が水素でない場合には、基R2O−はアミノカルボニル（R4R5NCO）官能基の導入前に分裂されねばならない。R2が低級アルキルである場合には、その分裂は反応媒体の還流温度でハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸によって行われる。あるいはまた、その分裂は周囲温度でハロ炭素例えばジクロロメタン中、三ハロゲン化ホウ素例えば三臭化ホウ素を用いて実施される。同様に、R2が式（R3）3Si−の基である場合には、そのR2O−の部分はカルバモイルオキシ官能基形成の前に分裂されなければならない。その分裂はこの場合、周囲温度でエーテル性溶媒例えばテトラヒドロフラン中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムによって行われる。
Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソキノリン系、すなわちｎが２である化合物系を得るには、無水ホモフタル酸13をヒドラジン６と縮合してイソキノリンジオン14を得、それを還元してイソキノリン15にする。この縮合および還元は前記イソインドリン系での類似の方法で前述したように実施され、その分裂およびカルバモイル化反応を同様に行って、それぞれ反応スキームＢに示されているようにフェノール18およびカルバメート19を得る。
また、ヒドラジン６によるジハロメチルベンゼン９のイソインドリン８への変換についての反応スキームＡに示された方法と類似の方法で、ハロエチルハロメチルベンゼン17をヒドラジン６によりテトラヒドロイソキノリン15に変換する。あるいはまた、Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソキノリン系はヒドラジノエチルベンゼン16をアルカン酸例えば酢酸中、約55℃から反応媒体の還流温度で式20
HalCH2OCH2R6 20
（ここでR6は低級アルキルである）のハロメチルアルキルエーテルで環化することにより得られる。
ヒドラジノエチルベンゼン16はフェニルアセトアルデヒド28またはそのエノールエーテル29から、ヒドラジン６との縮合を行い、次いで得られたヒドラゾン30を、ヒドラジノプロピルベンゼン23の合成についての下記方法（スキームＣ）で還元することにより製造される。
テトラヒドロイソキノリン15のフェノール性ヒドロキシル基がベンジルオキシ官能基として保護されている場合、すなわち基R2O（ここでR2はベンジルである）の形態で存在する場合には、その保護されたテトラヒドロイソキノリンを例えば、アルカノール例えばメタノール中、約55psigの圧力で、好ましくは炭素に支持された貴金属触媒例えばパラジウム上において水素化することにより脱ベンジル化してフェノール18にする。そのヒドロキシル基がアルコキシ官能基として存在する場合には、そのアルコキシ官能基はイソインドリン系の場合のように三ハロゲン化ホウ素により分裂する。
Ｎ−（ピリジニルアミノ）アゼピニル系、すなわち式１（ここでｎは２である）の化合物系を得るには、フェニルプロピオニルアルデヒド21をピリジニルヒドラジン６と縮合してピリジニルヒドラゾン22を得、それを還元してピリジニルヒドラジン23にし、次いでそれをハロメチルアルキルエーテル20で環化してピリジニルアミノアゼピン24を得る。アルデヒド21とヒドラジン６との縮合は、アルカノール例えばメタノール、エタノール、１−または２−プロパノール、好ましくはエタノール中、生成する水を除去するための乾燥剤例えば無水硫酸マグネシウムの存在下でその反応媒体の還流温度において実施される。その縮合温度はさほど臨界的ではなく、周囲温度から還流温度の反応温度を用いることができる。
ヒドラゾン22を得るためのアルデヒド21とヒドラジン６との縮合は、アルデヒド21の同等物であるエノールエーテル27（ここでR7は低級アルキルである）を用いて行うことができる。この場合、その縮合はアルカノール例えばメタノール、エタノール、１−または２−プロパノール中、有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸または４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下で、好都合にはその縮合媒体の還流温度で成就される。エタノールがより好ましいアルカノールであり、４−メチルベンゼンスルホン酸がより好ましい有機酸である。周囲温度からその還流温度までにある反応温度を用いることができる。
ヒドラゾン22のヒドラジン23への還元は、エーテル性溶媒中、還元剤としての水素化アルミニウムアルカリ金属を用いて行う。エーテル性溶媒としてはジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランがある。水素化アルミニウムアルカリ金属還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウムまたは水素化アルミニウムカリウムがある。水素化アルミニウムリチウムおよびテトラヒドロフランがより好ましい溶媒および還元剤である。周囲温度がより好ましい還元温度であるが、その還元はより低めまたは高めの温度で行ってもよい。
ハロメチルアルキルエーテル20によるヒドラジン23の環化はここに記載のように行う。
必要により、フェノール25を得るための24のR2O−部分の分裂、およびカルバメート26を得るためのフェノール25のカルバミル化もまた、ここに記載のようにして行う。
前述のように、本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物を製造するのに必要な出発物質は商業的に入手し得るか、またはここに述べる文献に記載の方法によって製造可能である。P.A.Harland and P.Hodge, Synthesis, 223（1982）に報告されているように、シクロヘキサ−1,3−ジエンとジアルキルアセチレンジカルボキシレートとを縮合し、次いでエチレンを除去するとフタレートが得られ、それを加水分解し次いで慣用方法で環化すると無水フタル酸が得られる。また無水フタル酸は、1980年7月1日発行のB.V. Sheltyによる米国特許第4,210,749号明細書に記載のように、1,2−ジメチルベンゼンを1,2−ベンゼンジカルボン酸に酸化し次いで脱水して無水物にすることによっても製造される。また無水フタル酸は、ここに記載のようにオキサゾリンを経て製造される場合もある。
Ｎ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類の製造用出発物質である必須の２−ハロメチルベンジルハライドは、B.V. Sheltyによる米国特許第4,210,749号明細書に開示の方法並びにここに記載の方法によって無水フタル酸から入手できる。
関連するＮ−（ピリジニルアミノ）テトラヒドロイソキノリン類の合成用出発物質であるホモフタル酸は、H.K.Desai and R.N. Usgaonkar, the Journal of the Indian Chemical Society, 40, 239（1963）およびS.P. Inamdar and R.N. Usgaonkar, the Journal of the Indian Chemical Society, 43, 615（1966）に記載のような慣用方法によって安息香酸から入手し得る。
本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）テトラヒドロイソキノリン類の製造に必要な２−（ハロエチル）ベンジルハライドは、ここに記載のようにしてハロゲン化水素酸でイソクロマン類を分裂することにより得られる。
フェニルアセトアルデヒドおよびフェニルプロピオニルアルデヒドの出発物質はここに記載のように、およびM. E11iott, et al., Pesticide Science, 18, 223（1987）に報告された方法で、フェニル酢酸またはフェニルプロピオン酸またはそれらのエステルから、それらを対応するカルビノールに還元し、それを酸化して所望のアルデヒドにすることにより製造される。
前記エノールエーテル出発物質はSynthesis, 796（1975）に報告されているように、塩基の存在下でメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドを用いる慣用の方法によって適当なベンズアルデヒドから製造される。
本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物は、記憶機能障害、特にアルツハイマー病に見られるようなコリン作用性活性の減少に関連した障害の軽減のための薬剤として有用である。記憶機能障害の軽減はインビトロのアセチルコリンエステラーゼ阻害検定、すなわち記憶機能障害およびアルツハイマー痴呆症の病因に影響を与える神経伝達物質であるアセチルコリンの不活化を阻害する薬物の能力を測定するための検定で測定される。G.L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7, 88（1961）に記載の試験の変形であるこの検定においては、下記の試薬を調製し、用いる。
１．0.05Ｍホスフェートバッファー（pH7.2）
蒸留水（100ml）中に溶解した一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物（6.85ｇ）の溶液を、二塩基性ナトリウムホスフェート七水和物（13.4ｇ）と蒸留水（100ml）との溶液に加えてpH7.2を得た。その溶液を蒸留水で１：10に希釈した。
２．バッファー中の基質
全体を100mlにするのに十分な量（qs）の前記0.05Ｍホスフェートバッファー（pH7.2）をアセチルチオコリン（198mg）に加えて全容量100mlにした。
３．バッファー中の5,5−ジチオビスニトロ安息香酸
全体を100mlにするのに十分な量（qs）の前記0.05Ｍホスフェートバッファー（pH7.2）を5,5−ジチオビスニトロ安息香酸に加えて全容量100mlにした。
４．薬物の原液
供試薬物の２ミリモル原液を酢酸またはジメチルスルホキシドのいずれか一方の十分量中で、バッファー中の5,5−ジチオビスニトロ安息香酸とともに一定容量になるように調製した。薬物の原液を、キュベット中の最終濃度が10-4モルになるように連続希釈（１：10）した。
雄性ウイスター（Wister）ラットを断頭し、脳を迅速に取り出し、脳線状体を自由に切開し、計量し、次いでポッタ−エルベジェム（Potter-Elvejhem）ホモジナイザーを用いて19容量（約７mgタンパク質／ml）の0.05Ｍホスフェートバッファー（pH7.2）中で均質化する。この懸濁液の25mlアリコートを１mlのビヒクルまたは種々の濃度の供試薬物に加え、37℃で10分間前培養する。酵素活性を、下記のソフトウエアおよび器具設定を用いてベックマン（Beckman）DU-50分光光度計で測定する。
0004256937.tif 000008
２．Program #6 Kindata;
３．ソース（Source）−Vis;
４．波長−412nm;
５．シッパー（Sipper）−なし;
６．キュベット−自動６−サンプラーを使用する２mlキュベット;
７．ブランク−各基質濃度毎に１つ
８．間隔時間−15秒（カイネテックスについて15または30秒）;
９．全時間−５分（カイネテックスについて５〜10分）;
10．プロット−yes;
11．スパン−自動目盛り;
12．スロープ−増加;
13．結果−yes（スロープを与える）;および
14．ファクター−１
各試薬をブランクおよびサンプルの各キュベットに下記のように加える。
１．ブランク：5,5−ジチオビスニトロ安息香酸 0.8ml
バッファー中の基質 0.8ml
２．対照：5,5−ジチオビスニトロ安息香酸／酵素 0.8ml
バッファー中の基質 0.8ml
３．薬物：5,5−ジチオビスニトロ安息香酸／薬物／酵素 0.8ml
バッファー中の基質 0.8ml
基質の非酵素的加水分解を照査するために各実験についてブランク値を測定し、これらの値をKinetics Soft-Pac Moduleで利用可能なKindataプログラムにより自動的に控除する。このプログラムはまた、各キュベットに対して吸光度変化率を計算する。
IC50測定について
基質の濃度は10ミリモルであるが、検定では１：２に希釈され、最終濃度は５ミリモルである。5,5−ジチオビスニトロ安息香酸の濃度は0.5ミリモルで、最終濃度は0.25ミリモルになる。
0004256937.tif 000009
IC50値をログ−プロビット（log-probit）分析で計算する。
0004256937.tif 000010
記憶機能障害の軽減は、本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物を、その疾患の治療を必要とする患者に１日当たり体重１kgにつき0.10〜50mgの経口、非経口または静脈内有効用量として投与する場合に成就される。特に有効な量は１日当たり体重１kgにつき約10mgである。いずれの個々の患者についての具体的な用法・用量は、個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは監督する人の専門的判断に従って調整されるべきであることは理解されよう。さらに、ここに記載の投与量は単に例示であって、決して本発明の範囲または実施を限定するものではないことも理解されよう。
また、本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物は鬱病治療用の薬剤としても有用である。鬱病治療は、D.C. U’Prichard, et al., Molecular Pharmacology, 15, 47（1979）およびD.C. U’Prichard, et al., 同文献, 13, 454,（1977）に記載の検定にならって、インビトロのクロニジン結合：α2−受容体の検定、すなわち薬剤がクロニジンのα2−受容体を結合し得る能力を測定するための検定で証明される。各試薬の調製は下記のとおりである。
１．トリスバッファー、pH7.7
0004256937.tif 000011
２．生理学的イオンを含有するトリスバッファー
0004256937.tif 000012
３．〔4-3H〕−クロニジン塩酸塩（20〜30Ci/mmol）はNew England Nuclear社から得られる。IC50測定について：3H−クロニジンを120nMの濃度に調製し、その50mlを各管に加える（２ml容量検定で最終濃度３nMを得る）。
４．クロニジン塩酸塩はBoehringer Ingelheim社から得られる。0.1mNクロニジンの原液を調製して、非特異性結合を測定する。これよりその検定（20ml〜２ml）中、１mMの最終濃度が得られる。
５．供試化合物。大部分の検定に関しては、１mM原液を適当な溶媒中に調製し、検定中の最終濃度が10-5〜10-8Ｍになるように連続希釈する。薬剤の効能に左右されるが、より高めのまたは低めの濃度の使用も可能なことがあるが、７種の濃度を各検定に使用する。
Ｂ．組織調製
雄性ウイスター（Wister）ラットを断頭し、皮質組織を迅速に切り裂く。組織をブリンクマンポリトロン（Brinkman Polytron）で0.05Ｍトリスバッファー、pH7.7（バッファー1b）の50容量中において均質化し、次いで40,000ｇで15分間遠心分離にかける。上澄み液を傾写し、そのペレットを0.05Ｍトリスバッファー、pH7.7の初期容量中で前のように再び均質化し、次いで再び遠心分離にかける。上澄み液を傾写し、最終ペレットをバッファー2bの50容量中で再び均質化する。次いでこの組織懸濁液を氷上に保存する。最終の組織濃度は10mg／mlである。特異結合は全添加リガンドの１％であり、全結合リガンドの80％である。
Ｃ．検定
0.5Ｍトリス−生理的塩、pH7.7（バッファー2a）：100ml
H2O：830ml
ビヒクル（全結合用）または0.1mMクロニジン（非特異的結合用）または適当な薬剤濃度：20ml
3H−クロニジン原液：５０ml
組織懸濁液：1000ml
組織ホモゲネートを３nMの3H−クロニジンおよび種々の薬剤濃度で25℃で20分間培養し、次いで直ちにワットマンGF／Ｂフィルター上で減圧下ろ過する。フィルターを氷冷0.05Ｍトリスバッファー、pH7.7の５ml容量で３回洗浄し、次いでシンチレーションバイアルに移す。液体発光性（liquescent）カウンティング溶液を各試料に加え、次いでそれを液体シンチレーション分光光度計で計数する。特異的クロニジンは、結合した全体とログ−プロビット分析を用いてなされたものとの間の差として定義される。各薬物濃度での阻害％は３回の測定値の平均である。
0004256937.tif 000013
鬱病の治療は、本発明のＮ−（ピリジニルアミノ）イソインドリン類および関連化合物を、その治療を必要とする患者に１日当たり体重１kgにつき0.10〜50mgの経口、非経口または静脈内有効用量として投与する場合に成就される。特に有効な量は１日当たり体重１kgにつき約10mgである。いずれの個々の患者についての具体的な用法・用量は、個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは監督する人の専門的判断に従って調整されるべきであることは理解されよう。さらに、ここに記載の投与量は単に例示であって、決して本発明の範囲または実施を限定するものではないことも理解されよう。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびクロニジン結合阻害剤は本技術分野で、それぞれ記憶機能障害軽減剤および抗鬱剤として知られている（記憶機能障害軽減剤としての有用性についてはV.Kumar, Alzheimer’s Disease: Therapeutic Strategies, E.Giacobini and R.Becker Eds.;Birkhauser, Boston 1994,および抗鬱剤としての有用性についてはK.F. Tipton, Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K.F. Tipton and U.B.H. Youdin, Eds., Taylor and Francis, London 1989を参照）。
鬱病はしばしば、アルツハイマー病と関連した記憶機能障害を伴い、抗鬱剤の介入に応答する。すなわち、本発明化合物の薬理学的性質の抗鬱性成分は１つの化学薬剤の存在で両者の望ましい作用効果を提供し、必要ならば１回の投与で両治療剤を提供する。例えば、とりわけW.W. Pendlebury and P.R. Solomon, Neurobiology of Aging, 15, 287（1994）, page 287を参照されたい。
本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで、例えばカプセル剤または錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができる。本発明の遊離塩基最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。医薬的に許容し得る好ましい付加塩としては鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩および三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等の塩を挙げることができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用担体とともに経口投与され得る。それらはゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤等の形態で使用され得る。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々の形態によって変更されることができそして好都合には単位重量の４％〜約75％であるのがよい。このような組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等はまた次の成分すなわち、結合剤例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Sterotes）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化ケイ素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカリンを含有することができる。または着香剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合には、前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他の種々の物質を例えばコーティング剤として含有し得る。すなわち錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆してもよい。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素ないし着色剤および着香料を含有することができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用量において製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる。これらの製剤は少なくとも0.1％の前記化合物を含有すべきであるが、しかしその重量の0.5〜約50％で変化させてもよい。このような組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液は次の成分すなわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、生理食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有してもよい。この非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入することができる。
本発明化合物の例は以下のとおりである。
ａ．2,3−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｂ．2,3−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｃ．（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−（３−メチルピリジニル）アミン；
ｄ．（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−（３−メトキシピリジニル）アミン；
ｅ．（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−（３−ヒドロキシピリジニル）アミン；
ｆ．（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−（３−ブロモピリジニル）アミン；
ｇ．（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル）アミン；
ｈ．2,3−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−２−（４−メチルピリジニル）−２Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｉ．2,3−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−２−（４−メトキシピリジニル）−２Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｊ．2,3−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−２−（４−ヒドロキシピリジニル）−２Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｋ．2,3−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−２−（４−クロロピリジニル）−２Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｌ．2,3−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−２−（４−トリフルオロメチルピリジニル）−２Ｈ−イソインドール−２−アミン；
ｍ．Ｎ−〔３−（３−メチルフェニル）プロピリジン〕−N′−（４−ピリジニル）ヒドラジン；
ｎ．Ｎ−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピリジン〕−N′−（４−ピリジニル）ヒドラジン；
ｏ．Ｎ−〔３−（３−トリフルオロメチル）プロピリジン〕−N′−（４−ピリジニル）ヒドラジン；
ｐ．Ｎ−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
ｑ．Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
ｒ．Ｎ−〔２−（４−トリフルオロメチル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン；
ｓ．７−メチル−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｔ．７−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｕ．７−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｖ．７−トリフルオロメチル−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｗ．７−メトキシ−２−（２−メチルピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｘ．７−メトキシ−２−（２−ブロモピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｙ．７−メトキシ−２−（３−ヒドロキシピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
ｚ．７−メトキシ−２−（３−メチルピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
a′．７−メトキシ−２−（３−メトキシピリジニル−４−アミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン；
b′．７−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン。
以下に本発明を実施例によりさらに説明する。各試薬および出発物質は当業者ならば容易に入手できる。ここで用いる用語の意味は以下のとおりである。“kg”はキログラムを意味し、“ｇ”はグラムを意味し、“mg”はミリグラムを意味し、“μg”はミクログラムを意味し、“mmol”はミルモルを意味し、“Ｌ”はリットルを意味し、“mL”はミリリットルを意味し、“μL”はミクロリットルを意味し、“cm”はセンチメートルを意味し、“Ｍ”はモルを意味し、“mM”はミリモルを意味し、“μM”はミクロモルを意味し、“nM”はナノモルを意味し、“eq”は当量を意味し、“Ｎ”はノルマルを意味し、“ppm”は百万分率を意味し、“δ”はテトラメチルシランから低磁場へ向けたppmを意味し、“℃”は摂氏を意味し、“°F”は華氏を意味し、“mmHg”は水銀ミリメーターを意味し、“kPa”はキロパスカルを意味し、“psi”は平方インチ当たりのポンドを意味し、“rpm”は分当たりの回転数を意味し、“bp”は沸点を意味し、“mp”は融点を意味し、“dec”は分解を意味し、“HPLC”は高速液体クロマトグラフィーを意味し、“ｈ”は時間を意味し、“min”は分を意味し、“sec”は秒を意味し、“EtOAc”は酢酸エチルを意味し、“DCM”はジクロロメタンを意味し、“THF”はテトラヒドロフランを意味し、“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、“DMSO”はジメチルスルホキシドを意味し、“LAH”は水素化アルミニウムリチウムを意味し、“Rf”は保持因子を意味し、“Rt”は保持時間を意味する。
実施例  １
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチルカルバメート
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−５−オール（0.8ｇ）を、アセトニトリル（50ml）中において懸濁しそして1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（２滴）次いでイソシアン酸メチル（0.21ml）を加えた。反応混合物を、約15分撹拌しそして水および酢酸エチルでうすめた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として50％メタノール／酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めて、生成物0.6ｇ（60％）を得た。生成物を酢酸エチルから再結晶して分析用の試料を得た。融点152〜153℃。
分析値：
0004256937.tif 000014
実施例  ２
2,3−ジヒドロ−５−〔〔トリス（１−メチルエチル）シリル〕オキシ〕−Ｎ−２−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
トリエチルアミン（10.9ml）を、ジメチルホルムアミド（300ml）中の1,2−ジブロモメチル−４−〔〔トリ（１−メチルエチル）シリル〕オキシ〕ベンゼン（17ｇ）および２−ヒドラジノピリジン（4.3ｇ）の溶液に加え、そして反応混合物を、窒素下周囲温度で約20分撹拌しそしてそれから、水および酢酸エチルでうすめた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチルとともにすりつぶして生成物5.7ｇ（38％）を得た。生成物を、酢酸エチルから再結晶して分析用の試料を得た。融点95〜96℃。
分析値：
0004256937.tif 000015
実施例  ３
2,3−ジヒドロ−Ｎ−２−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
トリエチルアミン（10.5ml）を、ジメチルホルムアミド中のアルファ、アルファ′−ジブロモ−Ｏ−キシレン（10ｇ）および２−ヒドラジノピリジン（4.1ｇ）の溶液に加える。混合物を、窒素下周囲温度で約20分撹拌しそして水および酢酸エチルでうすめた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチルとともにすりつぶして生成物3.8ｇ（48％）を得た。この生成物を酢酸エチルから再結晶して分析用の試料を得た。融点130〜131℃。
分析値：
0004256937.tif 000016
実施例  ４
3,4−ジヒドロ−Ｎ−２−ピリジニル−２−（１Ｈ）−イソキノリンアミン
トリエチルアミン（10.0ml）を、ジメチルホルムアミド（250ml）中の１−ブロモメチル−２−（２−ブロモエチル）ベンゼン（10ｇ）および２−ヒドラジノピリジン（3.9ｇ）の溶液に加えそして混合物を、窒素下周囲温度で約20分撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルでうすめた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルとともにすりつぶして生成物5.3ｇ（65％）を得た。生成物を酢酸エチルから再結晶して分析用の試料を得た。融点116〜117℃。
分析値：
0004256937.tif 000017
実施例  ５
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−５−オール塩酸塩
テトラブチルアンモニウムフルオライド（13.0ml）を、テトラヒドロフラン（250ml）中の1,3−ジヒドロ−５−〔〔トリス（１−メチルエチル）シリル〕オキシ〕−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−イソインドール−２−アミン（５ｇ）の溶液に加えそして混合物を、窒素下周囲温度で約15分撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルでうすめそして有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルとともにすりつぶして生成物の遊離塩基1.8ｇ（61％）を得た。この遊離塩基を、メタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素を加えた。沈澱を集めそしてメタノール／２−プロパノールから再結晶して生成物0.40ｇ（14％）を得た。融点＞250℃。
分析値：
0004256937.tif 000018
実施例  ６
2.3−ジヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−２−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
トリエチルアミン（18.6ml）を、ジメチルホルムアミド（300ml）中の1,2−ジブロモメチル−３−メトキシベンゼン（19.6ｇ）および２−ヒドラジノピリジン（7.27ｇ）の溶液に加えそして混合物を、窒素下周囲温度で約20分撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルでうすめた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として５％メタノール／酢酸エチルを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物3.2ｇ（20％）を得た。酢酸エチルとともにすりつぶして分析用の試料を得た。融点123〜124℃。
分析値：
0004256937.tif 000019
実施例  ７
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−４−オール塩酸塩
ジクロロメタン（25ml）中の2,3−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−イソインドール−２−アミン（3.2ｇ）を、ジクロロメタン（50ml）中の三臭化硼素（5.0ｇ）の溶液に滴加しそして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、水で冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして２−プロパノール／クロロホルムで抽出した。有機抽出液を、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、２−プロパノールとともにすりつぶして生成物である遊離塩1.8ｇ（60％）を得た。この遊離塩基を、メタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素で酸性にした。沈澱を、熱メタノールから再結晶して生成物（0.53ｇ）を得た。融点241〜243℃。
分析値：
0004256937.tif 000020
実施例  ８
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチルカルバメート
2,3−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−２−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イソインドール−４−オール（0.9ｇ）を、アセトニトリル（50ml）に懸濁しそして1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（２滴）次いでイソシアン酸メチル（0.23ml）を加えた。反応混合物を、約15分撹拌しそして水および酢酸エチルでうすめた。有機層を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として５％メタノール／酢酸エチルを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物0.8ｇ（71％）を得た。クロロホルムから再結晶して分析用の試料を得た。融点200〜201℃。
分析値：
0004256937.tif 000021
実施例  ９
3,4−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−２−（１Ｈ）−イソキノリンアミン
ホモフタル酸無水物（５ｇ）および４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（4.5ｇ）を氷酢酸（300ml）に懸濁しそして混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を、蒸発させそして残留物を２−プロパノールとともにすりつぶした。固体を濾過によって集めそして乾燥して、２−〔（Ｎ−４−ピリジニル）アミノ〕−1,3−（2H,4H）イソインドリンジオン塩酸塩6.5ｇを得た。
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（60.5ml）を、窒素下０℃のテトラヒドロフラン（150ml）に懸濁させた上記固体の一部（3.5ｇ）に滴加した。反応混合物を、周囲温度に加温しそして窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷水に加えそして混合物を２−プロパノール／クロロホルムで抽出した。有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物1.2ｇ（32％）を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶することによって、分析用の試料を得た。融点152〜153℃。
分析値：
0004256937.tif 000022
実施例  10
2,3−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン塩酸塩
フタル酸無水物（5.1ｇ）および４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（5.0ｇ）を、氷酢酸（300ml）に懸濁しそして混合物を、８時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させそして残留物を２−プロパノールとともにすりつぶした。固体を集めそして乾燥してＮ−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール8.0ｇを得た。
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（72.5ml）を、窒素下０℃のテトラヒドロフラン（200ml）中に懸濁させた上記固体の一部（4.0ｇ）に滴加した。反応混合物を、周囲温度に加温し、窒素下で一夜撹拌しそして撹拌しながら氷水に加えた。混合物を、２−プロパノール／クロロホルム（１／４）で抽出した。有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて、生成物の遊離塩基1.3ｇ（36％）を得た。この遊離塩基を、メタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素を加えた。沈澱を集めて生成物0.25ｇ（5.8％）を得た。融点253〜255℃。
分析値：
0004256937.tif 000023
実施例  11
1,4−ジヒドロ−２−〔（Ｎ−ピリジニル）アミノ〕−３−（２Ｈ）−イソキノリノン塩酸塩
ホモフタル酸無水物（５ｇ）および４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（4.5ｇ）を、氷酢酸（300ml）に懸濁しそして混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を蒸発させそして残留物を２−プロパノールとともにすりつぶした。固体を集めそして乾燥して、２−〔（Ｎ−４−ピリジニル）アミノ〕−1,3−（2H,4H）−イソキノリンジオン塩酸塩6.5ｇ（80％）を得た。
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（60.5ml）を、窒素下０℃のテトラヒドロフラン（150ml）中に懸濁させた２−〔（Ｎ−４−ピリジニル）アミノ〕−1,3−（2H,4H）−イソキノリンジオン塩酸塩の一部（3.5ｇ）に滴加した。溶液を周囲温度に加温し、窒素下で一夜撹拌しそして撹拌しながら氷水に加えた。混合物を２−プロパノール／クロロホルムで抽出した。有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として５％メタノール／クロロホルムを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物の遊離塩基0.6ｇ（16.0％）を得た。この遊離塩基を、メタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素を加えた。沈澱を集めて生成物0.22ｇ（６％）を得た。融点213〜214℃。
分析値：
0004256937.tif 000024
実施例  12
５−ブロモ−２−（４−ピリジニルアミノ）−イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩
氷酢酸（180ml）中の５−ブロモフタル酸無水物（8.23ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（5.2ｇ）の溶液を、６時間還流下で加熱した。反応混合物を、一夜周囲温度に冷却した。沈澱を濾過器上に集め、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して生成物8.32ｇ（65ｇ）を得た。融点＞280℃。
分析値：
0004256937.tif 000025
実施例  13
４−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩水和物
３−メトキシフタル酸無水物（14.30ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（11.12ｇ）および氷酢酸（75ml）の溶液を、撹拌しながら、一夜還流下で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈澱を集めそしてエーテルで洗浄しそして濾液を蒸発させた。残留物を、エタノールから結晶化させそして合した収量を60℃で真空下で乾燥して、生成物19.8ｇ（80％）を得た。エタノールから再結晶することによって、分析用の試料を得た。融点203〜205℃。
分析値：
0004256937.tif 000026
実施例  14
５−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩
５−アセトキシフタル酸無水物（3.03ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（2.04ｇ）および氷酢酸（15ml）の溶液を、窒素で撹拌しながら４時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈澱を集め、水で洗浄しそして60℃で真空下で一夜乾燥した。熱無水エタノールとともにすりつぶして生成物2.3ｇ（56％）を得た。融点＞260℃。
分析値：
0004256937.tif 000027
実施例  15
５−ブロモ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−４−ピリジニル−１Ｈ−イソインドール−２−アミン塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム（11.8ｇ）を、テトラヒドロフラン（625ml）中の５−ブロモ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１（Ｈ）−イソインドール−1,3（2H）−ジオン塩酸塩（22.2ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で18時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物を加え、濾過しそして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてトリエチルアミン、メタノールおよび酢酸エチルを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて、生成物の遊離塩基12.2ｇ（67％）を得た。生成物の遊離塩基の一部（500mg）を、メタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素で処理した。エーテルを加えそして混合物を蒸発させた。残留物をメタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点240〜265℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000028
実施例  16
2,3−ジヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
４−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩一水和物（17.0ｇ）を少量ずつ加えながら、乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の水素化アルミニウムリチウム（9.96ｇ）の混合物を窒素下周囲温度で撹拌した。反応混合物を、窒素下周囲温度で一夜撹拌しそして冷却しながら、硫酸ナトリウム10水和物を少量ずつ加えた。沈澱を集め、酢酸エチルで洗浄しそして濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤として８〜10％メタノール−ジクロロメタンを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を結晶化し、ついで酢酸エチルから再結晶して生成物7.2ｇ（57％）を得た。融点144〜146℃。
分析値：
0004256937.tif 000029
実施例  17
Ｎ−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピリデン〕−N’−（４−ピリジニル）ヒドラジン塩酸塩
エタノール（75ml）中の３−（３−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（6.46ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（6.30ｇ）および硫酸マグネシウム（５ｇ）のスラリーを、窒素下で撹拌しながら、45分加熱還流した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルとともにすりつぶして、生成物７ｇ（61％）を得た。融点155〜156℃。
分析値：
0004256937.tif 000030
実施例  18
2,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン塩酸塩
氷酢酸（10ml）中のフタル酸無水物（2.53ｇ）および１−メチル−１−（４−ピリジニル）ヒドラジン（2.0ｇ）の溶液を、窒素下で撹拌しながら、４時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させそして残留物をヘプタンと一緒に共沸し、高真空下で乾燥して、２−（４−ピリジニルメチルアミノ）イソインドール−1,3−ジオンを得た。テトラヒドロフラン（75ml）中の２−（４−ピリジニルメチルアミノ）イソインドール−1,3−ジオンのスラリーに、水素化アルミニウムリチウム（3.08ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、窒素下周囲温度で一夜撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を冷却下で少量ずつ加えた。沈澱を集め、酢酸エチルで洗浄しそして濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤として５〜８％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物を、無水のエタノールに溶解しそして濃塩酸を加えた。沈澱を、エタノールから再結晶して生成物720mg（17％）を得た。融点＞260℃。
分析値：
0004256937.tif 000031
実施例  19
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール臭化水素酸塩
48％臭化水素酸（50ml）中の2,3−ジヒドロ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン（6.10ｇ）の溶液を、撹拌しながら、４時間還流下で加熱した。反応混合物を約10℃に冷却しそして濾過した。濾液を冷水で洗浄しそして真空下80℃で乾燥して生成物6.1ｇ（78％）を得た。水から再結晶（真空下で80℃で乾燥する）することによって、分析間の試料を得た。融点249〜252℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000032
実施例  20
５−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニルメチルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩半水和物
５−アセトキシフタル酸無水物（15.65ｇ）、１−メチル−１−（４−ピリジニル）ヒドラジン（8.90ｇ）および氷酢酸（60ml）の溶液を、窒素下で撹拌しながら４時間加熱還流した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、沈澱を集めそしてエーテルで洗浄した。残留物を、無水のエタノールとともにすりつぶして生成物16.2ｇ（83％）を得た。残留物２ｇを、無水のエタノールに溶解し、濃塩酸で処理しそして冷却した。沈澱を集めそして無水のエタノールから２回再結晶して分析用の試料として生成物1.4ｇを得た。融点＞260℃。
分析値：
0004256937.tif 000033
実施例  21
Ｎ−〔２−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（２−メトキシビニル）ベンゼン（11.0ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（6,6ｇ）およびエタノール（150ml）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（0.39ｇ）を加えた。反応混合物を、還流下で２時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残留物を、メタノール／エーテルから再結晶して生成物9.48ｇ（61％）を得た。融点154〜155℃。
分析値：
0004256937.tif 000034
実施例  22
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジメチルカルバメート
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール（1.20ｇ）、トリエチルアミン（1.18ｇ）およびクロロホルム（35ml）の混合物に、窒素下周囲温度で、撹拌しながら、ジメチルカルバミルクロライドを加えた。反応混合物を、３時間還流下で加熱し、希重炭酸ナトリウム水溶液（100ml）に注加しそして層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤として10〜15％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物953mg（60％）を得た。ジクロロメタン−ヘプタンから再結晶して分析用の試料を得た。融点183〜185℃。
分析値：
0004256937.tif 000035
実施例  23
Ｎ−〔３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（150ml）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（20.0ｇ）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（16.1ｇ）次いでイミダゾール（14.7ｇ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、水（１Ｌ）に注加しそして酢酸エチル（200ml）次いで石油エーテル（500ml）で抽出した。合した有機抽出液を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮して無色の油として３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル33.0ｇを得た。
０℃のテトラヒドロフラン（200ml）中の水素化アルミニウムリチウム（3.6ｇ）のスラリーに、テトラヒドロフラン（100ml）中の３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルの溶液を滴加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。酢酸エチル（500ml）を加えそして混合物をセライト上で濾過した。濾液を真空中で濃縮して３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロポン−１−オール22.75ｇを得た。室温のジクロロメタン（250ml）中のピリジニウムクロロクロメート（25.0ｇ）のスラリーに、ジクロロメタン（100ml）中の３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロポン−１−オールの溶液を加えた。反応混合物を、１時間撹拌しそしてフロリシルの床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピオニルアルデヒド17.0ｇを得た。エタノール（100ml）中の３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピオニルアルデヒド（10ｇ）の溶液に、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（5.4ｇ）次いで硫酸マグネシウム（５ｇ）を加えた。溶液を、１時間還流下で加熱しそれから熱時濾過した。濾液を真空中で濃縮して生成物9.03ｇ（67％）を得た。融点147〜149℃。
分析値：
0004256937.tif 000036
実施例  24
〔７−メトキシ−８−第３ブチルジメチルシリルオキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕−ピリジン−４−イル−アミン
テトラヒドロフラン（150ml）中のＮ−〔３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン（5.81ｇ）の溶液に、周囲温度で水素化アルミニウムリチウムを少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で1.5時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物を加えた。酢酸エチルを加えそして混合物をセライト上で濾過した。濾液を、真空中で濃縮してＮ−〔３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン5.81ｇ（75％）を得た。
氷酢酸（50ml）中のＮ−〔３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジンの溶液に、クロロメチルメチルエーテル（1.42ｇ）を加えた。反応混合物を、一夜撹拌し、それから10％水性水酸化ナトリウム（500ml）と酢酸エチル（500ml）との間に分配した。有機抽出液を、分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物3.61ｇ（60％）を得た。融点149〜150℃。
分析値：
0004256937.tif 000037
実施例  25
（７−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミン0.2水和物
酢酸（90ml）中の（Ｎ−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピリジン〕−Ｎ−４−ピリジニル）ヒドラジン（12.0ｇ）の溶液に、酢酸（10ml）中のクロロメチルメチルエーテルの溶液を加えた。反応混合物を、窒素下周囲温度で一夜撹拌し、それから１時間50℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を、10％水酸化ナトリウム溶液で洗浄しそして真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として10％メタノール：ジクロロメタンを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物9.22ｇ（95％）を得た。ジクロロメタン、ヘプタンおよびエーテルからの再結晶によって分析用の試料を製造した。融点120〜121℃。
分析値：
0004256937.tif 000038
実施例  26
７−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−オール−ジ塩酸塩
エタノール（75ml）中の（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−４−イルアミン（2.0ｇ）の溶液を、Degussa５％パラジウム付炭素（0.1ｇ）に徐々に加えた。混合物を、パール振盪器中において55psiで周囲温度で一夜水素添加した。反応混合物を、セライトの床を通して濾過しそして床をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮しそして残留物を、クロマトトロンクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）によって精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を、熱メタノールに溶解した。エタノール性塩酸を加えそして沈澱を集めて生成物0.25ｇ（13％）を得た。融点194〜195℃。
分析値：
0004256937.tif 000039
実施例  27
（3,4−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム（0.55ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（36ml）中のＮ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン（2.0ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮して、Ｎ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン1.73ｇを得た。酢酸（15ml）中のＮ−〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン（0.85ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（0.31ｇ）の溶液を、55℃で1.5時間加熱しそして混合物を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（15％）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、メタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素そしてそれからエーテルを加えて生成物0.31ｇ（30％）を得た。融点199〜200℃。
分析値：
0004256937.tif 000040
実施例  28
（７−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−４−イル）メチル−１−ピリジン−４−イル−アミン
エタノール（100ml）中の３−（３−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（9.75ｇ）の溶液に、４−（１−メチルヒドラジノ）ピリジン（9.80ｇ）および硫酸マグネシウム（10ｇ）を加えた。反応混合物を、１時間還流下で加熱し、熱時濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて、Ｎ−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピリジン〕−N′−ピリジニル−４−イルヒドラジン10.4ｇ（65％）を得た。テトラヒドロフラン（40ml）中の水素化アルミニウムリチウム（3.38ｇ）のスラリーに、Ｎ−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピリジン−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン（8.0ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。スラリーを、酢酸エチルでうすめそして混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮してＮ−〔３−（３−メトキシフェニル）ピロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン6.16ｇ（76％）を得た。
酢酸中のＮ−〔３−（３−メトキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン（6.0ｇ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（２ml）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間そして50℃で２時間撹拌した。それから、溶液を周囲温度に冷却し、一夜撹拌しそして酢酸エチル（500ml）を加えた。有機相を、水性10％水酸化ナトリウムで洗浄し、分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物5.2ｇ（83％）を得た。融点163〜165℃。
分析値：
0004256937.tif 000041
実施例  29
Ｎ−〔３−（フェニル）プロピリジン〕−N′−（４−ピリジニル）ヒドラジン塩酸塩
エタノール（50ml）中のヒドロシンナムアルデヒド（5.0ｇ）の溶液に、４−ヒドラジノピリジン（5.9ｇ）次いで硫酸マグネシウム（５ｇ）を加えた。反応混合物を、2.5時間還流下で加熱し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を熱酢酸エチルとともにすりつぶしそして濾過して生成物9.0ｇ（92％）を得た。酢酸エチルおよびメタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点204〜205℃。
分析値：
0004256937.tif 000042
実施例  30
６−メトキシ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルジメチルカルバメート
（６−メトキシ−７−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピリジン−４−イル−アミン（1.07ｇ）、トリエチルアミン（1.2ml）およびクロロホルム（35ml）の撹拌溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（0.44ml）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら還流下で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）に注加しそしてクロロホルムで抽出した。合した有機抽出液を、真空中で濃縮しそして残留物を、溶離剤として20％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして真空中で濃縮して、生成物0.310ｇ（23％）を得た。融点176〜177℃。
分析値：
0004256937.tif 000043
実施例  31
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イルジメチルカルバメート
ジメチルカモバモイルクロライド（0.50ｇ）を、クロロホルム（25ml）中の（６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−4′−ピリジニルアミン（0.93ｇ）およびトリエチルアミン（0.85ｇ）の周囲温度の混合物に滴加した。反応混合物を、還流下で４時間加熱し、冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加した。層を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮して生成物0.97ｇ（81％）を得た。生成物を、溶離剤として２％トリエチルアミン／23％メタノール／75％酢酸エチルを使用してクロマトトロンを使用しシリカゲル上のクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて分析用の試料を得た。融点208〜211℃。
分析値：
0004256937.tif 000044
実施例  32
N′−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピリデン〕−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩
エタノール（50ml）中の３−（メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（6.0ｇ）の溶液に、１−メチル−１−（４−ピリジル）ヒドラジン（4.5ｇ）次いで無水の硫酸マグネシウム（５ｇ）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら還流下で１時間加熱し、熱時濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物6.4ｇ（57％）を得た。融点163〜165℃。
分析値：
0004256937.tif 000045
実施例  33
Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩一水和物
エタノール（200ml）中の１−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシビニル）ベンゼン（16.9ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（11.3ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.68ｇ）の混合物を、撹拌しながら、還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を結晶化させて生成物15.75ｇ（63％）を得た。融点203〜205℃。
分析値：
0004256937.tif 000046
実施例  34
Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム（0.43ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（28ml）中のＮ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩（2.0ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、そして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を、濾過しそして濾液を蒸発させて生成物の遊離塩基1.66ｇを得た。この遊離塩基の一部（0.66ｇ）を熱エタノールに溶解しそしてメタノール性塩化水素を加えた。沈澱を集めて生成物0.38ｇ（48％）を得た。融点231〜233℃。
分析値：
0004256937.tif 000047
実施例  35
（７−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
水素化アルミニウムリチウム（2.76ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（180ml）中のＮ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラゾン塩酸塩（12.87ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で18時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させて、Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン11.0ｇを得た。酢酸（140ml）中のＮ−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジンおよびクロロメチルメチルエーテル（3.04ｇ）の溶液を、還流下で１時間加熱しそしてそれから、氷に注加した。水酸化ナトリウム溶液（50％）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として10％メタノール／酢酸エチルを使用して高速クロマトグラフィー系を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて、生成物8.1ｇ（71％）を得た。融点138〜140℃。
分析値：
0004256937.tif 000048
実施例  36
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジメチルカルバメート
ジメチルカルバモイルクロライド（0.80ｇ）を、周囲温度のクロロホルム（65ml）中の２−（ピリジン−４−イルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキン−７−オール（1.5ｇ）およびトリエチルアミン（1.83ｇ）の混合物に滴加した。反応混合物を、還流下で５時間加熱し、冷却しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加した。層を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として２％トリエチルアミン／23％メタノール／75％酢酸エチルを使用してクロマトトロンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物1.65ｇ（85％）を得た。メタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点204〜205℃。
分析値：
0004256937.tif 000049
実施例  37
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イルジメチルカルバメート
ジメチルカルバモイルクロライド（0.81ml）を、周囲温度のクロロホルム（75ml）中の７−メトキシ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキン−６−オール（92ｇ）およびトリエチルアミン（2.3ml）の混合物に滴加した。反応混合物を、還流下で0.5時間加熱し、周囲温度で一夜撹拌しそして重炭酸ナトリウム溶液およびクロロホルムに加えた。層を分離しそして有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン、５％メタノール、94％酢酸エチル−１％トリエチルアミン、20％メタノール、79％酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物2.1ｇ（83％）を得た。融点210℃。
分析値：
0004256937.tif 000050
実施例  38
Ｎ−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピリデン〕−N′−（４−ピリジル）ヒドラジン塩酸塩半水和物
エタノール（100ml）中の３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（5.0ｇ）の溶液に、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（4.42ｇ）次いで硫酸マグネシウム（５ｇ）を加える。溶液を、還流下で１時間加熱し、周囲温度に冷却しそして濾過する。濾液を真空中で濃縮しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物7.2ｇ（81％）を得た。融点164〜165℃。
分析値：
0004256937.tif 000051
実施例  39
〔７−メトキシ−８−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕ピリジン−４−イルアミン塩酸塩0.25水和物
０℃のテトラヒドロフラン（100ml）中の〔７−メトキシ−８−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕ピリジン−４−イル−アミン（7.84ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（23.5ml）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、一夜撹拌しそしてジクロロメタン（500ml）を加えた。有機抽出液を、水で洗浄し、分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（８：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をメタノール（30ml）に溶解しそして濃塩酸を加えた。溶液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン−メタノールから結晶化させて、生成物1.6ｇ（25％）を得た。融点199〜210℃。
分析値：
0004256937.tif 000052
実施例  40
（1,3−ジヒドロイソインドール−２−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）アミン塩酸塩
酢酸（45ml）中のフタル酸無水物（1.76ｇ）の撹拌溶液に、３−フルオロ−４−ヒドラジノピリジン（1.52ｇ）を加えた。反応混合物を、還流下で１時間加熱しそして真空中で濃縮して、２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−イソインドール−1,3−ジオン3.88ｇを得た。０℃のテトラヒドロフラン（125ml）中の２−（３−フルオロピリジン−４−イルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン（3.88ｇ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（2.86ｇ）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温しそして１日間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加えそして混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物の遊離塩基1.28ｇ（37％）を得た。この遊離塩基の一部をメタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素を加えた。沈澱を集めそしてメタノールから再結晶して生成物0.200ｇを得た。融点200〜202℃。
分析値：
0004256937.tif 000053
実施例  41
ジメチルカルバミン酸−２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−７−イルエステル塩酸塩0.25水和物
ジクロロメタン（50ml）中の（７−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミンの溶液に、０℃で、三臭化硼素（3.9ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、メタノールを加えそして混合物を真空中で濃縮して（７−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミン臭化水素酸塩を得た。（７−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミン臭化水素酸塩を、重炭酸ナトリウム溶液で中和して、（７−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミン1.3ｇを得た。クロロホルム（30ml）中の（７−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−２−ベンゾ〔ｃ〕アゼピニル）−４−ピリジニルアミン（1.2ｇ）の溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（0.48ml）次いでトリエチルアミン（1.43ml）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら還流下で２時間加熱し、周囲温度に冷却しそしてジクロロメタン（200ml）を加えた。有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム（100ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性にしそして真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテルとともにすりつぶしそして濾過して生成物0.72ｇ（44％）を得た。融点100〜110℃。
分析値：
0004256937.tif 000054
実施例  42
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール
トルエン（100ml）中の３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（30.0ｇ）のスラリーに、塩化チオニル（25ml）を加えた。反応混合物を、還流下で２時間加熱しそしてそれから蒸溜した。残留物を高真空下で乾燥して３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロライド32ｇを得た。ジクロロメタン（200ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（35ml）の溶液に、ジクロロメタン（150ml）中の３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロライドの溶液を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、ジクロロメタン（500ml）を加えそして２Ｎ塩酸（１Ｌ）で洗浄した。層を分離しそして有機抽出液を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物に、０℃で塩化チオニル（25ml）を加えた。反応混合物を30分撹拌し、ジエチルエーテル（200ml）を加えそして混合物を10分撹拌した。上澄液を傾瀉分離した。10％水酸化ナトリウム溶液を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮して、生成物36ｇ（91％）を得た。融点59〜60℃。
分析値：
0004256937.tif 000055
実施例  43
2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
５−メトキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン（33.0ｇ）、４−ピリジニルヒドラジン塩酸塩（25.7ｇ）および氷酢酸（100ml）の混合物を、撹拌しながら、窒素下で一夜加熱還流した。水（100ml）を加えそして混合物を真空中で蒸発させそして乾燥した。残留物を、アセトンとともにすりつぶし、アセトンを傾瀉分離しそして残留物をメタノールとともにすりつぶして、５−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン16.1ｇを得た。窒素下周囲温度の水素化アルミニウムリチウム（6.00ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（150ml）の混合物に、撹拌しながら、５−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩（16.1ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、窒素下室温で４時間撹拌し、そして硫酸ナトリウム10水和物を少量ずつ加えた。混合物をセライトの床を通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで十分に洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として７％メタノール：ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をエタノールから結晶化させて生成物5.8ｇ（46％）を得た。融点166〜167℃。
分析値：
0004256937.tif 000056
実施例  44
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン塩酸塩半水和物
７−メトキシイソクロマン−1,3−ジオン（4.50ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（3.25ｇ）および氷酢酸（35ml）の溶液を、撹拌しながら、窒素下で４時間加熱還流した。反応混合物を、周囲温度に冷却しそして沈澱を集めそしてエーテルで洗浄した。フィルターケーキを、無水のエタノールから再結晶し、真空下100℃で乾燥して生成物1.55ｇ（21％）を得た。融点218〜223℃。
分析値：
0004256937.tif 000057
実施例  45
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート塩酸塩
窒素下において周囲温度の2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール（1.50ｇ）、トリエチルアミン（1.47ｇ）およびクロロホルム（20ml）の混合物に、クロロホルム（10ml）中の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバミルクロライド（1.55ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を、還流下で１時間加熱し、希重炭酸ナトリウム溶液（100ml）に注加しそして層を分離した。水性相を、クロロホルムで抽出しそして合した有機抽出液を、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として10〜15％メタノール−ジクロロメタンを使用してシリカ上でそしてそれから溶離剤として90：９：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物の遊離塩基1.78ｇ（70％）を得た。この遊離塩基を無水のエタノールに溶解しそして濃塩酸を加えた。溶液を冷却し、沈澱を集め、無水のエタノールから再結晶しそして真空下80℃で乾燥して、生成物950mg（34％）を得た。融点242〜245℃。
分析値：
0004256937.tif 000058
実施例  46
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩
48％臭化水素酸（35ml）中の2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン（5.25ｇ）の溶液を、撹拌しながら、還流下で５時間加熱した。反応混合物を、約10℃に冷却しそして濾過した。フィルターケーキを、冷水で洗浄しそしてかま中で真空下80℃で乾燥して生成物4.8ｇ（72％）を得た。生成物を水から再結晶しそして真空下８０℃で乾燥して分析用の試料3.1ｇ（46％）を得た。融点261〜264℃。
分析値：
0004256937.tif 000059
実施例  47
２−〔メチル（ピリジン−４−イル）アミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール
メタノール（75ml）中の６−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−Ｎ−メチル−４−ピリジニルアミン（5.1ｇ）および５％パラジウム／炭素（1.0ｇ）の混合物を、パール水素添加装置上で周囲温度および55psiの初期圧において２時間振盪した。さらに触媒１ｇを加えそして混合物を、55psiの初期圧においてさらに４時間振盪した。反応混合物を、セライトの床を通して濾過し、床をメタノールで洗浄しそして濾液を濃縮して生成物3.45ｇ（92％）を得た。メタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点263〜266℃。
分析値：
0004256937.tif 000060
実施例  48
（６−フルオロ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
水素化アルミニウムリチウム（4.5ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（300ml）中のＮ−〔２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチリジン〕−N′−ヒドラジン塩酸塩（16.8ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を、濾過しそして濃縮して、Ｎ−〔２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン15.1ｇを得た。
酢酸（240ml）中のＮ−〔２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（15.1ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（5.3ｇ）の溶液を、還流下で２時間加熱しそしてそれから、０℃に冷却した。50％水酸化ナトリウム溶液を加えそして混合物を、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、メタノールから再結晶して生成物3.5ｇ（23％）を得た。融点216〜218℃。
分析値：
0004256937.tif 000061
実施例  49
ジメチルカルバミン酸−７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−８−イルエステル塩酸塩
クロロホルム（10ml）中の〔７−メトキシ−８−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕−４−ピリジニルアミン塩酸塩0.25水和物（500mg）の溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（170μl）およびトリエチルアミン（0.75ml）を加えた。反応混合物を、還流下で３時間加熱し、それから室温に冷却しそしてジクロロメタン（200ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）を加えた。水性相をジクロロメタン（２×５ml）で抽出し、有機抽出液を合し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をメタノール（５ml）に溶解しそして濃塩酸を加えた。混合物を真空中で濃縮しそして残留物をジエチルエーテル−ジクロロメタンから結晶させて生成物320mg（52％）を得た。融点95〜110℃。
分析値：
0004256937.tif 000062
実施例  50
Ｎ−〔２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン
エタノール（500ml）中の４−ブロモ−１−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ベンゼン（42.3ｇ）、４−ヒドラジノピリジン（27.6ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（3.3ｇ）の混合物を、撹拌しながら一夜加熱還流した。反応混合物を、濾過しそして濾液を、その初期容量の約50％に濃縮した。沈澱を集めて塩酸塩として生成物5.5ｇを得そして濾液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウムを残留物に加えそして混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、グラジエント溶離剤として１％トリエチルアミン／２％メタノール／97％酢酸エチル−１％トリエチルアミン／５％メタノール／94％酢酸エチルを使用してWaters LC 2000装置上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物4.9ｇ（8.8％）を得た。融点142℃。
分析値：
0004256937.tif 000063
実施例  51
（５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
水素化アルミニウムリチウム（1.3ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（450ml）中のＮ−〔３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチリデン〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラゾン塩酸塩（8.4ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で一夜撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加えそして混合物を濾過した。濾液を濃縮しそして残留物を、グラジエント溶離剤として１％トリエチルアミン／２％メタノール／97％酢酸エチル−１％トリエチルアミン／５％メタノール／94％酢酸エチルを使用してWaters C 2000装置上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮してＮ−〔３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン6.9ｇ（91％）を得た。
Ｎ−〔３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）プロピル〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン（96.6ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（1.7ml）および酢酸（400ml）の溶液を、還流下で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷上に注加しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出しそして合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、グラジエント溶離剤として１％トリエチルアミン／４％メタノール／95％酢酸エチルを使用してWaters LC 2000装置上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物5.5ｇ（80％）を得た。融点172〜173℃。
分析値：
0004256937.tif 000064
実施例  52
（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−４−ピリジニルアミン（0.8ｇ）、エタノール（75ml）および５％パラジウム／炭素（0.1ｇ）の混合物を、周囲温度でパール振盪器中において55psiで一夜水素添加した。反応混合物を、セライトの床を通して濾過し、床をメタノールで洗浄しそして濾液を濃縮した。水性炭酸水素ナトリウムを残留物に加えそして混合物を、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン／５％メタノール／94％酢酸エチルを使用してクロマトトロンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を熱酢酸中で結晶化させて生成物0.25ｇ（41％）を得た。融点170〜171℃。
分析値：
0004256937.tif 000065
実施例  53
Ｎ−〔２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩
エタノール（300ml）中の１−フルオロ−４−メトキシ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（20ｇ）および４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（17.7ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（3.13ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を、還流下で２時間撹拌し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、メタノールから再結晶して生成物13.24ｇ（41％）を得た。融点219〜220℃。
分析値：
0004256937.tif 000066
実施例  54
Ｎ−〔２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩
エタノール（300ml）中の１−メトキシ−２−メチル−４−（２−メトキシビニル）ベンゼン（17ｇ）および４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（15.4ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（2.7ｇ）を撹拌下で加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、メタノールから再結晶して生成物10.9ｇ（39％）を得た。融点224〜226℃。
分析値：
0004256937.tif 000067
実施例  55
６−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−オール臭化水素酸塩
三臭化硼素（8.8ｇ）を、−78℃のジクロロメタン（200ml）中の６−フルオロ−７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（2.9ｇ）の溶液に滴加した。ドライアイス浴を除去しそして懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却しそしてメタノール（100ml）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残留物を、メタノール／エチルエーテルで洗浄しそして２−プロパノール／酢酸エチルから再結晶して生成物0.61ｇ（17％）を得た。融点244〜245℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000068
実施例  56
６−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジメチルカルバメート
ジメチルカルバモイルクロライド（0.46ｇ）を、周囲温度のクロロホルム（50ml）中の６−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−オール臭化水素酸塩（1.5ｇ）およびトリエチルアミン（1.87ｇ）の混合物に滴加した。反応混合物を還流下で３時間加熱し、冷却しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加した。層を分離しそして有機抽出液を、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として２％トリエチルアミン／23％メタノール／75％酢酸エチルを使用してクロマトトロン上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物0.93ｇ（79％）を得た。生成物を、酢酸エチルに溶解しそして溶液を10％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離しそして有機層を真空中で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶して、分析の試料を得た。融点174〜175℃。
分析値：
0004256937.tif 000069
実施例  57
（８−クロロ−４−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
水素化アルミニウムリチウム（3.3ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（215ml）中のＮ−〔２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチリジン〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩（13.4ｇ）の懸濁液に、少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮して、油状物としてＮ−〔２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン11.8ｇを得た。
酢酸（170ml）中のＮ−〔２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（11.8ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（3.8ｇ）の溶液を、還流下で２時間加熱しそしてそれから０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（50％）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として10％メタノール／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物6.54ｇ（52％）を得た。酢酸エチルから再結晶して分析用の試料を得た。融点152〜154℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000070
実施例  58
８−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−４−イルジメチルカルバメート
ジメチルカルバモイルクロライド（0.54ｇ）を、周囲温度におけるクロロホルム（56ml）中の（８−クロロ−４−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン（1.5ｇ）、トリエチルアミン（2.1ｇ）およびジメチルアミノピリジン（0.10ｇ）の混合物に滴加した。反応混合物を、還流下で５時間加熱し、冷却しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液に注加した。層を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として２％トリエチルアミン／23％メタノール／75％酢酸エチルを使用してクロマトトロン上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物0.64ｇ（44％）を得た。酢酸エチルから再結晶して分析用の試料（0.4ｇ）を得た。融点193〜194℃。
分析値：
0004256937.tif 000071
実施例  59
５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
ジクロロメタン（25ml）中の５−ブロモ−８−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（2.9ｇ）のスラリーを、−78℃に冷却しそして三臭化硼素（2.5ml）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、1.5時間撹拌し、−78℃に冷却しそしてメタノール（50ml）を加えた。混合物を、真空中で蒸発乾固しそして残留物を、メタノール／エチルエーテルとともにすりつぶした。固体を集めて、臭化水素酸塩として生成物2.1ｇ（60.3％）を得た。母液を、水性炭酸水素ナトリウム塩基性にしそして４：１のクロロホルム／２−プロパノールで抽出する。層を分離しそして有機層を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン、５％メタノール、94％酢酸エチル− １％トリエチルアミン、20％メタノール、79％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物0.8ｇ（26％）を得た。メタノールとともにすりつぶして分析用の試料を得た。融点255〜256℃。
分析値：
0004256937.tif 000072
実施例  60
５−ブロモ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメート
ジメチルカルバモイルクロライド（0.66ml）を、周囲温度のクロロホルム（50ml）中の５−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（2.1ｇ）およびトリエチルアミン（５ml）の混合物に滴加した。反応混合物を還流下で0.5時間加熱し、周囲温度で一夜撹拌しそして重炭酸ナトリウム溶液およびクロロホルムを加えた。層を分離しそして有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン、５％メタノール、94％酢酸エチル− １％トリエチルアミン、20％メタノール、79％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物0.7ｇ（34％）を得た。メタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点182〜183℃。
分析値：
0004256937.tif 000073
実施例  61
（５−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
水素化アルミニウムリチウム（4.3ｇ）を、０℃において、テトラヒドロフラン（330ml）中のＮ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エチリデン〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（13.2ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で一夜撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン／２％メタノール／97％酢酸エチルおよび１％トリエチルアミン／５％メタノール／94％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して、生成物Ｎ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジニル−４−ヒドラジン12.0ｇを得た。
酢酸（150ml）中のＮ−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジニル−４−ヒドラジン（12.0ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（2.9ml）の溶液を、還流下で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷上に注加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和しそして酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン／２％メタノール／97％酢酸エチル− １％トリエチルアミン／４％メタノール／95％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物5.8ｇ（46.4％）を得た。酢酸エチルから再結晶して分析用の試料を得た。融点151〜152℃。
分析値：
0004256937.tif 000074
実施例  62
５−フルオロ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール臭化水素酸塩
−78℃の（５−フルオロ−８−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン（4.82ｇ）およびジクロロメタン（100ml）の溶液に、撹拌しながら、三臭化硼素（5.5ml）を加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間撹拌しそしてメタノール（100ml）を加えた。混合物を１時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残留物を、２−プロパノールから再結晶して生成物4.45ｇ（74％）を得た。融点266℃。
分析値：
0004256937.tif 000075
実施例  63
２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−7,8−ジオール塩酸塩
ジクロロメタン（10ml）中の〔７−メトキシ−８−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕ピリジン−４−イルアミン塩酸塩（1.0ｇ）の溶液に、０℃において、三臭化硼素（2.32ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、一夜撹拌し、メタノールを加えそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しそして濾過した。濾液を結晶化させた。沈澱を集め、塩酸で洗浄しそして酢酸エチル−メタノールから再結晶して生成物425mg（45％）を得た。熱ジクロロメタンとともにすりつぶして分析用の試料を得た。融点240℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000076
実施例  64
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメートフマル酸塩
５−ブロモ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメート（0.22ｇ）を、エタノール（10ml）に溶解しそして10％パラジウム／炭素（0.022ｇ）に徐々に加えた。混合物を、周囲温度でパール振盪器中において50psiで一夜水素添加した。反応混合物を、セライトの床を通して濾過しそして床をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。この抽出液を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン／５％メタノール／94％酢酸エチルを使用してクロマトトロン上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を熱メタノールに溶解しそしてメタノールに溶解したフマル酸を加えた。混合物を、もとの容量の1/2に濃縮しそして数滴のエチルエーテルを加えた。沈殿を集めそして乾燥して、生成物0.12ｇ（69％）を得た。融点201〜202℃。
分析値：
0004256937.tif 000077
実施例  65
８−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−５−オール塩酸塩
（５−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン（2.5ｇ）を、メタノール（60ml）に溶解しそして10％パラジウム／炭素（0.4ｇ）に徐々に加えた。シクロヘキセン（14.5ml）を加えそして混合物を、窒素下において還流下で４時間加熱した。反応混合物をセライトの床を通して濾過しそして床をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮しそして残留物を少量の２−プロパノールに溶解した。エタノール性塩酸を、溶液が酸性になるまで加えた。沈殿を集めて生成物0.32ｇ（15.1％）を得た。融点274〜276℃（分解）。母液を、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしそして２−プロパノール／クロロホルム（１：４）で抽出した。層を分離しそして有機層を水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン、５％メタノール、94％酢酸エチル− １％トリエチルアミン、20％メタノール、79％酢酸エチルを使用して二酸化珪素上でクロマトグラフィー処理して、生成物1.4ｇ（全収率90％）を得た。
分析値：
0004256937.tif 000078
実施例  66
（７−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン
窒素下において、周囲温度で急速に撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウム（1.42ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（50ml）の混合物に、７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−４Ｈ−イソキノリン−1,3−ジオン塩酸塩半水和物（4.10ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、窒素下周囲温度で４時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を少量ずつ加えた。混合物を、セライトの床を通して濾過し、フィルターケーキを十分に酢酸エチルで洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。無水のエタノールを残留物に加え、沈殿を集めそして真空下80℃で一夜乾燥して生成物300mg（９％）を得た。融点188〜189℃。
分析値：
0004256937.tif 000079
実施例  67
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジメチルカルバメート
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール（1.20ｇ）、トリエチルアミン（1.18ｇ）およびクロロホルム（10ml）の混合物に、クロロホルム（10ml）中のジメチルカルバモイルクロライド（681mg）を、窒素下周囲温度で撹拌しながら、滴加した。反応混合物を還流下で２時間加熱し希重炭酸ナトリウム溶液に注加しそして層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機抽出液を、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として10〜15％メタノール−ジクロロメタンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を、溶離剤として７％メタノール：ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物1.15ｇ（73％）を得た。酢酸エチルから再結晶して生成物（真空下80℃で乾燥）550mg（35％）を得た。融点134〜135℃。
分析値：
0004256937.tif 000080
実施例  68
2,3−ジヒドロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン塩酸塩1/8水和物
４−フルオロフタル酸無水物（5.99ｇ）、４−ピリジニルヒドラジン塩酸塩（5.00ｇ）および氷酢酸（30ml）の混合物を、窒素下において還流下で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させそして残留物をヘプタンと一緒に共沸した。残留物を真空中で乾燥して４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−イソインドール−1,3−ジオンを得た。水素化アルミニウム−リチウム（3.91ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（100ml）の混合物に、周囲温度で窒素下で急速に撹拌しながら、2,3−ジヒドロ−５−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩を少量ずつ加えた。反応混合物を、窒素下周囲温度で一夜撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を少量ずつ加えた。混合物を、セライトの床を通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄しそして真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物を無水のエタノールに溶解し、過剰の濃塩酸を加えそして混合物を蒸発させた。残留物を、無水のエタノールから結晶化させて生成物（真空下80℃で一夜乾燥）550mg（６％）を得た。融点235〜240℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000081
実施例  69
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
乾燥テトラヒドロフラン（300ml）中の２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール（34.0ｇ）の溶液に、窒素下において撹拌しながら−78℃で第２ブチルリチウム（シクロヘキサン中の1.3Ｍ溶液140ml）を滴加した。反応混合物を、15分撹拌しそして二酸化炭素を表面下に泡立ち導入した。反応混合物を１時間撹拌しそして水を滴加した。混合物を、10％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。水性抽出液を０℃に冷却しそして等容量の濃塩酸を滴加した。溶液を、還流下で一夜撹拌し、冷却しそして固体を集めた。固体を冷水で洗浄しそして真空中で乾燥して、３−フルオロ−４−メトキシフタル酸26.6ｇを得た。
無水酢酸（100ml）中の３−フルオロ−４−メトキシフタル酸（26.6ｇ）の混合物を、窒素下において還流下で４時間撹拌した。反応混合物を−60℃に冷却しそして濾過した。固体を集め、エーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して３−フルオロ−４−メトキシフタル酸無水物19.9ｇ（67％）を得た。融点128〜130℃。氷酢酸（50ml）中の３−フルオロ−４−メトキシフタル酸無水物（10.0ｇ）および４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（7.42ｇ）の混合物を、窒素下において還流下で４時間撹拌しそして周囲温度で一夜撹拌した。固体を集め、エーテルで洗浄しそして真空中で８０℃で一夜乾燥して４−フルオロ−５−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン10.6ｇ（64％）を得た。
水素化アルミニウムリチウム（3.72ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（100ml）の混合物に、窒素下において周囲温度で急速に撹拌しながら、４−フルオロ−５−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩（10.60ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、窒素下において周囲温度で３時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を少量ずつ加えた。混合物をセライトの床を通して濾過し、フィルター床を酢酸エチルで洗浄しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。残留物を無水のエタノールから結晶化させて生成物（真空下80℃で一夜乾燥）3.2ｇ（８％）を得た。融点206〜210℃。
分析値：
0004256937.tif 000082
実施例  70
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート1/4水和物
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール（1.50ｇ）、トリエチルアミン（1.47ｇ）およびクロロホルム（15ml）の混合物に、窒素下において周囲温度で撹拌しながら、クロロホルム（10ml）中の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバミルクロライド（1.55ｇ）を滴加した。反応混合物を、還流下で３時間そして周囲温度で一夜撹拌しそして希重炭酸ナトリウム溶液に注加した。層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機抽出液を、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物を、エタノール−トルエンから再結晶して生成物800mg（31％）を得た。融点162〜163℃。
分析値：
0004256937.tif 000083
実施例  71
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩
48％臭化水素酸（25ml）中の2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン（3.25ｇ）の溶液を、還流下で５時間撹拌した。反応混合物を、水でうすめそして周囲温度で一夜撹拌した。混合物を、約10℃に冷却しそして濾過した。フィルターケーキを冷水で洗浄しそして真空下80℃で乾燥して生成物2.8ｇ（69％）を得た。水から再結晶して分析用の試料（80℃で真空下で乾燥）を得た。融点＞250℃。
分析値：
0004256937.tif 000084
実施例  72
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−７−オール
メタノール（85ml）中の７−ベンジルオキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（5.68ｇ）および５％パラジウム／炭素（1.1ｇ）の混合物を、55psiの初期圧から出発して周囲温度でパール水素添加装置において振盪した。２時間後に、さらに追加の触媒1.1ｇを加え、圧力を55psiに増加しそして混合物をさらに５時間振盪した。さらに、追加の触媒0.75ｇを加え、圧力を55psiに増加しそして混合物を、水素吸収が止むまで振盪した。反応混合物を、セライトの床を通して濾過しそして床をメタノールで洗浄した。濾液を振盪して、生成物3.4ｇ（82％）を得た。エタノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点236〜239℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000085
実施例  73
８−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−５−オール臭化水素酸塩
三臭化硼素（12.7ｇ）を、−78℃のジクロロメタン（155ml）中の（８−クロロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン（4.46ｇ）の溶液に滴加した。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却しそしてメタノール（100ml）を加えた。混合物を、周囲温度で１時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残留物を、メタノール／エチルエーテルで洗浄して生成物4.6ｇを得た。試料（2.5ｇ）をメタノールから再結晶して生成物の分析用の試料0.86ｇ（34％）を得た。融点＞260℃。
分析値：
0004256937.tif 000086
実施例  74
（５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミンジ塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム（4.9ｇ）を、０℃のテトラヒドロフラン（325ml）中のＮ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチリジン〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩（18.1ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物、周囲温度で４時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を、濾過しそして濾液を濃縮してＮ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン16.4ｇを得た。酢酸（260ml）中のＮ−〔２−（２−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（16.4ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（5.76ｇ）の溶液を、還流下で２時間加熱しそして混合物を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（50％）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として10％メタノール／酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して、遊離塩基として生成物9.4ｇ（57％）を得た。生成物の遊離塩基を、メタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、生成物1.0ｇを得た。融点181〜187℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000087
実施例  75
（７−ベンジルオキシ−５−ブロモ−８−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム（5.4ｇ）を、０℃において、テトラヒドロフラン（360ml）中のＮ−〔２−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチリデン〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩（26.0ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌し、そして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮してＮ−〔２−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン24.3ｇを得た。酢酸（225ml）中のＮ−〔２−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（24.3ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（5.0ｇ）の溶液を、還流下で２時間加熱しそして０℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（50％）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチルとともにすりつぶした。固体を集めそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として10％メタノール／酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物8.1ｇ（33％）を得た。固体をメタノールに溶解しそしてエーテル性の塩化水素を加えた。沈澱を集めて、分析用の試料を得た。融点235〜237℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000088
実施例  76
Ｎ−〔２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩
２−フルオロ−１−メトキシ−４−（２−メトキシビニル）ベンゼン（20.0ｇ）、４−ヒドラジノピリジン（17.6ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（1.0ｇ）およびエタノール（ml）の混合物を、還流下で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過しそして真空中で濃縮した。残留物を、メタノールおよびエーテルの混合物とともにすりつぶした。固体を集めて、生成物18.1ｇ（55％）を得た。エタノールから再結晶させて分析用の試料を得た。融点189〜191℃。
分析値：
0004256937.tif 000089
実施例  77
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール
トルエン（100ml）中の５−クロロ−ｏ−アニス酸（50ｇ）の溶液に、塩化チオニル（50ml）を加えた。反応混合物を、還流下で２時間加熱しそして短路蒸溜装置を使用して蒸溜して５−クロロ−ｏ−アニシルクロライドを得、これを次の工程に使用した。ジクロロメタン（200ml）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（38ml）の溶液に、ジクロロメタン（150ml）中の５−クロロ−ｏ−アニシルクロライドの溶液を滴加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、ジクロロメタンを加えそして混合物を１Ｎ塩酸で２回洗浄した。有機相を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮してＮ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを得、これを次の工程に使用した。Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドに、０℃において、塩化チオニル（40ml）を加えた。反応混合物を30分撹拌し、周囲温度に加温し、ジエチルエーテル（200ml）でうすめそして混合物を10分撹拌した。混合物を傾瀉分離し、10％水酸化ナトリウム溶液を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮して生成物41ｇ（64％）を得た。融点50〜51℃。
分析値：
0004256937.tif 000090
実施例  78
４−クロロ−７−メトキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン
テトラヒドロフラン（250ml）中の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール（40.0ｇ）の溶液に、−78℃で、ｓ−ブチルリチウム（154ml）を加えた。溶液を45分撹拌し、そして二酸化炭素を溶液に２時間泡立ち導入した。水および酢酸エチル（500ml）を加えそして混合物を、10％水酸化ナトリウム溶液（500ml）で洗浄した。水性相を、濃塩酸で酸性にしそして混合物を還流下で12時間加熱し、冷却しそして真空中でもとの容量の1/3に濃縮した。沈殿を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して生成物3.43ｇ（10％）を得た。融点192〜193℃。
分析値：
0004256937.tif 000091
実施例  79
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン
酢酸（25ml）中の４−クロロ−７−メトキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン（3.3ｇ）のスラリーに、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（2.25ｇ）を加えた。反応混合物を、還流下で３時間加熱し、０℃に冷却し、酢酸エチルでうすめそして濾過した。濾液を蒸発させた。残留物を乾燥して４−クロロ−７−メトキシフタルイミド4.24ｇを得た。
テトラヒドロフラン（50ml）中の４−クロロ−７−メトキシフタルイミド（4.24ｇ）の溶液に、周囲温度で水素化アルミニウムリチウム（1.38ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、３時間撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を、酢酸エチル（200ml）でうすめそして濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて、遊離塩基として生成物1.75ｇを得た。生成物の遊離塩基を最小量のエタノールに溶解しそして濃塩酸を加えた。酢酸エチルおよびヘプタンを加えて生成物1.38ｇを得た。融点229〜230℃。
分析値：
0004256937.tif 000092
実施例  80
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩半水和物
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール（1.50ｇ）、トリエチルアミン（1.47ｇ）およびクロロホルム（15ml）の混合物に、クロロホルム（10ml）中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバミルクロライド（1.55ｇ）を、窒素下周囲温度で撹拌しながら、滴加した。反応混合物を、還流下で３時間撹拌しそして周囲温度で一夜撹拌しそして希重炭酸ナトリウム溶液（100ml）に注加した。層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機層を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して、遊離塩基の生成物1.35ｇを得た。この遊離塩基の生成物を、無水のエタノールに溶解しそして塩化水素を加えた。エーテルを加えそして混合物を冷却した。沈澱を集めて、生成物650mg（23％）を得た。融点128〜132℃。
分析値：
0004256937.tif 000093
実施例  81
Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチリデン〕−N′−ピリジン−４−イル−ヒドラジシ塩酸塩
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ−３−（２−メトキシビニル）ベンゼン（42.1ｇ）、４−ヒドラジノピリジン塩酸塩（19.0ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（0.23ｇ）およびエタノール（350ml）の混合物を、撹拌しながら、一夜還流下で加熱した。反応混合物を、冷却しそして濾過した。沈澱をメタノールから再結晶して、生成物40.2ｇ（72.2％）を得た。融点232〜233℃。
分析値：
0004256937.tif 000094
実施例  82
（3,4−ジヒドロ−８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミンフマル酸塩
水素化アルミニウムリチウム（10.7ｇ）を、０℃において、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のＮ−〔２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチリジン〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン塩酸塩（39.4ｇ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を、周囲温度で一夜撹拌しそして硫酸ナトリウム10水和物を加えた。混合物を濾過しそして濾液を濃縮してＮ−〔２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（27.7ｇ）を得た。
酢酸（400ml）中のＮ−〔２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−ピリジン−４−イルヒドラジン（27.7ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（5.4ml）の溶液を、窒素下において還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却しそして氷上に注加した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中性にしそして混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン／２％メタノール／97％酢酸エチル− １％トリエチルアミン／４％メタノール／95％酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて生成物12.5ｇ（全収率44％）を得た。メタノールおよびフマル酸から、フマル酸塩を製造した。融点186〜187℃。
分析値：
0004256937.tif 000095
実施例  83
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール臭化水素酸塩
（８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ピリジニルアミン（11ｇ）を、エタノール（250ml）に溶解しそして５％パラジウム／炭素（2.2ｇ）を徐々に加えた。混合物を、パール振盪器中において55psiで周囲温度で一夜水素添加した。反応混合物をセライトの床を通して濾過しそして床をメタノールでよく洗浄した。濾液を濃縮しそして沈澱を集めそして乾燥して生成物8.3ｇ（94.6％）を得た。融点235〜236℃。
分析値：
0004256937.tif 000096
実施例  84
７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−イルジメチルカルバメートフマル酸塩
ジメチルカルバモイルクロライド（0.6ml）を、周囲温度において、クロロホルム（75ml）中の７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−８−オール臭化水素酸塩（1.5ｇ）およびトリエチルアミン（2.5ml）の混合物に滴加した。反応混合物を還流下で一夜加熱し、冷却しそして重炭酸ナトリウム溶液およびクロロホルムでうすめる。層を分離しそして有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミン、５％メタノール、94％酢酸エチル− １％トリエチルアミン、20％メタノール、79％酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして濃縮して生成物1.1ｇ（75％）を得た。フマル酸およびメタノールから、フマル酸塩を製造した。融点176〜177℃。
分析値：
0004256937.tif 000097
実施例  85
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イルジエチルカルバメート塩酸塩
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール（1.50ｇ）、トリエチルアミン（1.47ｇ）およびクロロホルム（15ml）の混合物に、窒素下周囲温度で撹拌しながら、クロロホルム（10ml）中のジエチルカルバミルクロライド（1.07ｇ）を滴加した。反応混合物を、還流下で５時間そして周囲温度で一夜撹拌しそして希重炭酸ナトリウム溶液（100ml）に注加した。層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ）した。適当なフラクションを集めそして濃縮させた。残留物を、無水のエタノールに溶解しそして過剰のエーテル性塩化水素で処理した。沈澱を、エタノール−エーテルから再結晶して生成物1.20ｇ（50％）を得た。融点213〜215℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000098
実施例  86
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イルジメチルカルバメート塩酸塩
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩（600mg）、トリエチルアミン（614mg）およびクロロホルム（10ml）の混合物に、窒素下周囲温度で撹拌しながら、クロロホルム（５ml）中のジメチルカルバミルクロライド（237mg）を滴加した。反応混合物を還流下で５時間そして周囲温度で一夜撹拌しそして希重炭酸ナトリウム溶液（100ml）に注加した。層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出し、そして合した有機層を、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：14：１のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ）した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物を、無水のエタノールに溶解しそして過剰のエーテル性塩化水素を加えた。エーテルを加えそして溶液を冷却した。沈澱を集めて生成物450mg（69％）を得た。融点250〜252℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000099
実施例  87
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−オール臭化水素酸塩
ジクロロメタン（10ml）中の2,3−ジヒドロ−４−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イソインドール−２−アミン塩酸塩（1.12ｇ）の溶液に、０℃において、三臭化硼素（1.0ml）を加えた。溶液を、周囲温度に加温しそして３日間撹拌した。メタノールを加えそして混合物を濾過して生成物1.2ｇ（79％）を得た。融点＞240℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000100
実施例  88
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−イル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルバメート塩酸塩
2,3−ジヒドロ−４−フルオロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩（655mg）、トリエチルアミン（671mg）およびクロロホルム（10ml）の混合物に、窒素下で周囲温度で撹拌しながら、クロロホルム（５ml）中の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルクロライド（471mg）を滴加した。反応混合物を、還流下で５時間そして周囲温度で一夜撹拌しそして希重炭酸ナトリウム溶液（100ml）に注加した。層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として７％メタノール−ジクロロメタン次いで185：４：１のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ）して生成物800mgを得た。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物を、無水のエタノールに溶解しそして過剰のエーテル性塩化水素を加えた。エーテルを加えそして混合物を冷却した。沈澱を集めて生成物750mg（85％）を得た。融点＞260℃。
分析値：
0004256937.tif 000101
実施例  89
２−（４−ピリジニルアミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−５−オール臭化水素酸塩一水和物
三臭化硼素（22.6ｇ）を、−78℃において、ジクロロメタン（275ml）中の４−メトキシ−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−４−ピリジニルアミン（7.0ｇ）の溶液に滴加した。ドライアイス浴を除去しそして懸濁液を、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、メタノール（150ml）を加えそして混合物を周囲温度で１時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残留物をメタノール／エチルエーテルで洗浄して生成物8.4ｇ（95％）を得た。２−プロパノールから再結晶して分析用の試料を得た。融点248〜252℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000102
実施例  90
3,4−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−７−メトキシ−２−（４−ピリジニルアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−８−イルエステル塩酸塩
クロロホルム（10ml）中の〔７−メトキシ−８−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｃ〕アゼピン−２−イル〕−ピリジン−４−イルアミン塩酸塩（500mg）の溶液に、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルクロライド（362mg）次いでトリエチルアミン（0.75ml）を加えた。反応混合物を、還流下で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（200ml）でうすめそして混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物をメタノールに溶解しそして濃塩酸を加えた。沈澱を集めそして酢酸エチル−石油エーテルから結晶化させて生成物230mgを得た。融点＞100℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000103
実施例  91
2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−イルジメチルカルバメート塩酸塩
クロロホルム（10ml）中の2,3−ジヒドロ−４−クロロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−７−オールジ臭化水素酸塩（600mg）の溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（156ml）次いでトリエチルアミン（0.68ml）を加えた。反応混合物を、還流下で４時間加熱し、周囲温度に冷却しそして２日間撹拌した。ジクロロメタン（100ml）を加えそして溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の10％メタノールを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。残留物をメタノールに溶解しそして濃塩酸を加えた。混合物を真空中で濃縮し、沈澱を集めそしてジクロロメタン−メタノールから再結晶して生成物285mg（54％）を得た。＞200℃（分解）。
分析値：
0004256937.tif 000104
実施例  92
2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−イル４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル−カルバメート1/4水和物
窒素下周囲温度で撹拌しながら、2,3−ジヒドロ−２−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−４−オール（1.50ｇ）、トリエチルアミン（1.47ｇ）およびクロロホルム（15ml）の混合物に、クロロホルム（10ml）中の４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル−カルボニルクロライド（1.79ｇ）を滴加した。反応混合物を、還流下で３時間加熱し、窒素下周囲温度で一夜撹拌しそして希重炭酸ナトリウム溶液に注加した。層を分離した。水性相をクロロホルムで抽出しそして合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として185：14：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めそして蒸発させた。残留物を、溶離剤として192：７：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してクロマトグラフィー処理（シリカ）した。適当なフラクションを集めそして蒸発させて、生成物450mg（16％）を得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して分析用の試料を得た。融点98〜101℃。
分析値：
0004256937.tif 000105
0004256937.tif 000106
式中、R1、R2、R4、R5、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｐは上述した通りである。
0004256937.tif 000107
0004256937.tif 000108
式中、R1、R2、R4、R5、R7、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｐは上述した通りである。
0004256937.tif 000109
式中、R1、R2、R4、R5、R7、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｐは上述した通りである。