(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
【化１】
0004302974.tif 000018
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を無水酢酸と反応させることにより、化学式（２）
【化２】
0004302974.tif 000019
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を製造し、該Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物を塩基存在下に無水酢酸と反応させることにより、化学式（３）
【化３】
0004302974.tif 000020
で表されるラクトン化合物、化学式（４）
【化４】
0004302974.tif 000021
で表されるアセチルアズラクトン化合物、化学式（５）
【化５】
0004302974.tif 000022
で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる少なくとも１種の新規なラクトン化合物類を製造し、該ラクトン化合物類の少なくとも１種を濃硫酸で処理することにより、化学式（６）
【化６】
0004302974.tif 000023
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸を製造し、該２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸をエステル化することを特徴とする化学式（７）
【化７】
0004302974.tif 000024
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）の製造方法。
【請求項２】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項３】
前記塩基が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項２記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項４】
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項１、２または３記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項５】
前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項４記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項６】
化学式（２）で表される
【化８】
0004302974.tif 000025
Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を塩基存在下に無水酢酸と反応させて、化学式（３）
【化９】
0004302974.tif 000026
で表されるラクトン化合物、化学式（４）
【化１０】
0004302974.tif 000027
で表されるアセチルアズラクトン化合物、化学式（５）
【化１１】
0004302974.tif 000028
で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる少なくとも１種を製造することを特徴とする新規ラクトン化合物類の製造方法。
【請求項７】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項６記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。
【請求項８】
前記塩基が酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項７記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。
【請求項９】
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項６、７または８記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。
【請求項１０】
前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項９記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。
【請求項１１】
化学式（３）
【化１２】
0004302974.tif 000029
で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（４）
【化１３】
0004302974.tif 000030
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５）
【化１４】
0004302974.tif 000031
で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）から選ばれる少なくとも１種の新規なラクトン化合物類を濃硫酸で処理することを特徴とする化学式（６）
【化１５】
0004302974.tif 000032
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸の製造方法。
【請求項１２】
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項１１記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸の製造方法。
【請求項１３】
前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１２記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸の製造方法。
【請求項１４】
化学式（５）
【化１８】
0004302974.tif 000033
（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表し、置換基はハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、ニトロ基である）で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物。
【請求項１５】
化学式（３）
【化１９】
0004302974.tif 000034
で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を濃硫酸の存在下に低級アルコールと反応させることを特徴とする化学式（７）
【化２０】
0004302974.tif 000035
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）の製造方法。
【請求項１６】
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項１５記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項１７】
前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１６記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項１８】
化学式（４）
【化２１】
0004302974.tif 000036
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、または化学式（５）
【化２２】
0004302974.tif 000037
で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）のいずれかを、濃硫酸の存在下に低級アルコールと反応させることにより、化学式（８）
【化２３】
0004302974.tif 000038
で表されるケトカルボン酸エステル（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を製造し、該ケトカルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴とする化学式（７）
【化２４】
0004302974.tif 000039
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項１９】
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項１８記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２０】
前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項１９記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２１】
化学式（３）
【化２５】
0004302974.tif 000040
で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（４）
【化２６】
0004302974.tif 000041
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５）
【化２７】
0004302974.tif 000042
で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）から選ばれる少なくとも１種の新規なラクトン化合物類を、濃硫酸の存在下に低級アルコールと反応させることにより、化学式（７）
【化２８】
0004302974.tif 000043
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）と化学式（８）
【化２９】
0004302974.tif 000044
で表されるケトカルボン酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）の混合物を製造し、該混合物に含まれるケトカルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴とする２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２２】
ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項２１記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２３】
前記溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項２２記載の ２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２４】
化学式（３）
【化３０】
0004302974.tif 000045
で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（４）
【化３１】
0004302974.tif 000046
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５）
【化３２】
0004302974.tif 000047
で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）の少なくとも１種の新規なラクトン化合物類を加水分解することにより、化学式（９）
【化３３】
0004302974.tif 000048
で表されるケトカルボン酸化合物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を製造し、該ケトカルボン酸化合物をエステル化することにより、化学式（８）
【化３４】
0004302974.tif 000049
で表されるケトカルボン酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）を製造し、該ケトカルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴とする化学式（７）
【化３５】
0004302974.tif 000050
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２５】
前記加水分解を塩基性下でおこなうことを特徴とする請求項２４記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２６】
前記加水分解を水酸化ナトリウム水溶液中で行うことを特徴とする請求項２５記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２７】
前記エステル化を濃硫酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸性化合物存在下に低級アルコールを用いて行うことを特徴とする請求項２４、２５または２６記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２８】
前記酸性化合物が濃硫酸であることを特徴とする請求項２７記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。
【請求項２９】
化学式（３）
【化３６】
0004302974.tif 000051
で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（４）
【化３７】
0004302974.tif 000052
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５）
【化３８】
0004302974.tif 000053
で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）の少なくとも１種の新規なラクトン化合物類を加水分解することを特徴とする化学式（９）
【化３９】
0004302974.tif 000054
で表されるケトカルボン酸化合物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）の製造方法。
【請求項３０】
化学式（１０）
【化４９】
0004302974.tif 000055
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を塩基存在下に無水酢酸と反応させることを特徴とする化学式（１１）
【化５０】
0004302974.tif 000056
で表されるアセチルアズラクトン化合物の製造方法。
【請求項３１】
化学式（１１）
【化５１】
0004302974.tif 000057
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を加水分解することを特徴とする化学式（１２）
【化５２】
0004302974.tif 000058
で表されるＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステルの製造方法。
【請求項３２】
化学式（１１）
【化５８】
0004302974.tif 000059
（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表し、置換基はハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、ニトロ基である）で表される新規なアセチルアズラクトン化合物。
【請求項３３】
化学式（１２）
【化５９】
0004302974.tif 000060
（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表し、置換基はハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、ニトロ基である）で表される新規なＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体などとして有用な、オキサゾール化合物の工業的製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
オキサゾール化合物は、医農薬中間体として重要である。例えば、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）酢酸、および、その誘導体は、近年、糖尿病治療薬用の中間体として注目されており、その有用性は国際公開ＷＯ９５／１８１２５号公報に開示されている。これらの化合物の製造方法としては、種々提案されている。例えば、米国特許５，７２８，７２０号公報には以下の合成方法が開示されている。
【０００３】
１）アスパラギン酸のβ−モノベンジルエステルと無水酢酸の反応によるＮ−アセチルアミノケトカルボン酸ベンジルエステルの合成
２）該化合物の塩酸−メタノール処理による脱アセチル化、エステル交換によるアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成
３）該化合物の遊離アミノ基のベンゾイル化によるＮ−ベンゾイルアミノケ  トカルボン酸メチルエステルの合成
４）該化合物の脱水閉環反応による、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）酢酸メチルエステルの合成
【０００４】
【化６０】
0004302974.tif 000002
【０００５】
しかしながら、本法は、Ｌ−アスパラギン酸のモノベンジルエステルの入手が困難であること、アセチル基からベンゾイル基への変換が必要であること、ベンジルエステル基からメチルエステル基への変換が必要であること等、工業的な製造方法として問題がある。また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻、１４号、２６２５ページ（１９９２年）には、以下の合成方法が開示されている
１）アスパラギン酸のβーモノメチルエステルのベンゾイル化によるＮ−ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステルの合成
２）該化合物のアセチル化、脱炭酸によるＮ−ベンゾイルアミノケトカルボ  ン酸メチルエステルの合成
３）該化合物のオキシ塩化リンによる脱水閉環反応による、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）酢酸メチルエステルの合成
【化６１】
0004302974.tif 000003
【０００６】
しかしながら、本法は、Ｌ−アスパラギン酸のモノメチルエステルの入手が困難であること、後述するように、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に進行しない等、工業的な製造方法として問題がある。さらに、特開平１２−１４３６４３号公報には、前述の方法の改良法が開示されている。しかしながら、本法も、入手が困難なＬ−アスパラギン酸のモノメチルエステルを出発原料に用いていること、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に進行しないこと、ｐ−トルエンスルホン酸を用いる反応では、オキサゾール環の生成が困難であること、等の問題があった。
【０００７】
【特許文献１】
米国特許５，７２８，７２０号
【０００８】
【特許文献２】
特開平１２−１４３６４３号
【０００９】
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻、１４号、2625ページ（1992年）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、入手の容易なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価な、２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体の製造方法を提供することを課題としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特開平１２−１４３６４３号公報記載の合成ルートを考察し、２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体合成のための初期の中間体である、化学式（１０）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）
【化６２】
0004302974.tif 000004
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸エステルに注目した。本中間体の合成方法を鋭意検討し、入手容易なアスパラギン酸を出発原料とし、これを塩基の存在下に塩化ベンゾイルと反応させることにより、化学式（１）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）
【化６３】
0004302974.tif 000005
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸を合成し、これを無水酢酸中で処理することにより、化学式（２）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）
【化６４】
0004302974.tif 000006
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物が得られた。環状酸無水物のアルコール分解によって、ジカルボン酸のモノエステルが得られることは良く知られている。しかしながら、化学式（２）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物の場合、所望の化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸−β−モノエステルと不要のＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸−α−モノエステルの２種の化合物の生成が考えられる。本発明者らは、本反応を試行し、所望のモノエステルが比較的良好な収率で得られることを発見した。
【００１２】
ついで、該モノエステルを用いて、特開平１２−１４３６４３号公報記載の方法で、アセチル化、脱炭酸を試みたところ、所望のＮ−アリールカルボニルアミノ−α−アセチル−β−カルボン酸エステルは得られなかった。
【００１３】
α−アミノ酸を塩基存在下にアシル化条件で処理すると、以下に示すように、
【化６５】
0004302974.tif 000007
１）アミノ酸のアミノ基のアシル化
２）アズラクトン環の生成
３）アズラクトン環のα位のアシル化
４）脱炭酸
が連続的に生じ、Ｎ−アシルアミノ−α−ケトンが得られることは、Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応として良く知られている。本発明者らは、化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸−β−モノエステルを原料として、アシル化剤として無水酢酸を用い、種々の条件でＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応を試みたところ、選択された条件で、アズラクトン環のα−位がアセチル化された、化学式（１１）
【化６６】
0004302974.tif 000008
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）が得られることを見いだした。該化合物は安定であり、脱炭酸が進行しにくく、所望の化学式（８）で表されるケトカルボン酸エステルを得ることは困難であった。このため、化学式（１１）で表されるアセチルアズラクトン化合物を加水分解することで、化学式（１２）
【化６７】
0004302974.tif 000009
で表されるＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステル（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を得た。ついで、該化合物の脱炭酸を試行したところ、驚くべきことに、得られた生成物は所望の化学式（８）で表されるケトカルボン酸エステルではなく、化学式（３）
【化６８】
0004302974.tif 000010
で表される新規なラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）および化学式（９）で表されるケトカルボン酸であった。これらの２種の化合物は、水性溶媒中から化学式（３）で表される新規なラクトン化合物を優先的に晶析させることで、容易に分離できることを見いだした。
【００１４】
本発明者らは、前述の反応で得られた２種の脱炭酸生成物を中間体として、最終的な目的化合物である、化学式（７）
【化６９】
0004302974.tif 000011
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）の合成について鋭意検討を進めた。式（３）で表される新規なラクトン化合物は、化学式（９）
【化７０】
0004302974.tif 000012
で表されるケトカルボン酸の脱水生成物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）であり、なおかつ、式（６）
【化７１】
0004302974.tif 000013
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）の等価体とみなせる。本発明者らは、ラクトン化合物は酸性化合物で処理することで、環開裂とオキサゾール環への再環化により、所望の化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸へと変換できること、および、該化合物をエステル化することにより、化学式（７）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルが得られることを見いだした。
【００１５】
また、化学式（３）で表される新規なラクトン化合物は、適当な条件で加水分解することにより、化学式（９）で表されるケトカルボン酸へと誘導可能なことを見いだした。
【００１６】
一方、化学式（９）で表されるケトカルボン酸化合物は、エステル化することにより、化学式（８）で表されるケトカルボン酸エステルに誘導できることを見いだした。該エステルは、公知の方法により、所望の化学式（７）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルへと誘導できる。本発明の概要を以下に示す。なお、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを、Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基を表している。
【００１７】
【化７２】
0004302974.tif 000014
【００１８】
本発明者らは、さらに簡便な２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体の製造法について検討をおこなった。すなわち、前述したように、化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステルを中間体としてＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応をおこなって、最終的に得られる化学式（９）で表されるケトカルボン酸化合物は、α位のカルボン酸が脱炭酸した化合物であることに着目した。例えば、化学式（１）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸のような、α、β−ジカルボン酸をＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応条件下に処理した場合、α位のアシル化を経てα位のカルボキシル基の選択的な脱炭酸が可能であれば、化学式（９）で表されるケトカルボン酸が生成することが期待できる。該化合物は、前述したように、エステル化することで、既知の化学式（８）で表されるケトカルボン酸エステルに誘導できる。しかるに、これまで、化学式（１）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質としてＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応をおこなった例は知られていない。
【００１９】
類似の反応として、アスパラギン酸を、無水酢酸、およびピリジン中で反応させた例がＤａｋｉｎ、およびＷｅｓｔによって報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７８．７４５（１９２８））。彼らは、本反応は中間体としてβ−アセトアミノ−γ−アセトキシ−γ−バレロラクトンを経由し、該化合物の加水分解体として最終的に、β−アセチルアミノレブリン酸が得られることを報告している。
【００２０】
【化７３】
0004302974.tif 000015
【００２１】
後者の化合物は、化学式（９）で表されるケト酸のアセチル類縁体である。しかしながら、これらの化合物は単離されておらず、その物理的性質は示されていないことから、あくまで推定された生成物と言わざるを得ない。すなわち、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質として使用した場合のＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応の生成物については、彼らの報告から推定は可能なものの、単離、同定はされていない。本発明者らは、この点について鋭意検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【００２２】
本発明者らは、化学式（１）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質として、種々の条件でＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応を試みた。最初に、塩基の非存在下に無水酢酸との反応を試みたところ、化学式（２）で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物が得られた。ついで、該化合物を塩基性条件下に無水酢酸で処理し、生成物を詳細に検討したところ、当初予想した、化学式（９）で表されるケトカルボン酸化合物は生成せず、新規な３種の化合物が生成していることを見いだした。３種の化合物のうちの１種は、既に述べた化学式（３）で表されるラクトン化合物であり、他の１種は化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物であり、さらに他の１種は化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物のさらなるアセチル化生成物である、化学式（５）で表されるジアセチルアズラクトン化合物であることが判明した。これらの化合物は、前述のの文献でＤａｋｉｎ、およびＷｅｓｔが提示した、β−アシルアミノ−γ−アセトキシ−γ−バレロラクトンとは全く異なる構造を有しており、本発明者らによって初めて発見されたものである。
【００２３】
既に述べたように、化学式（３）で表される新規なラクトン化合物は、化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸、および化学式（７）で表される該化合物のエステルへの誘導が可能である。一方、化学式（４）で表される新規なアセチルアズラクトン化合物、および化学式（５）で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物について、その反応性は未知である。本発明者らは、式一般（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物も、既に、α位のアセチル化、α位のカルボキシル基の脱炭酸、および脱水反応が既に終了しており、化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸の等価体として利用できるのではないかと考えた。さらに、化学式（５）で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物は化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物のさらなるアセチル体であり、脱アセチル条件下で化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物を生成するものと考え、鋭意、検討を続けた結果、これらの化合物は、特定の酸性化合物の存在下に処理することで、環の再構成が進行し、所望の、化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸を与えること、加水分解することで、化学式（９）で表されるケトカルボン酸を与えることを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明の概要を以下に示す。
【００２４】
【化７４】
0004302974.tif 000016
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、入手の容易なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価に２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体を製造することができる。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を、さらに詳細に説明する。
化学式（１）
【化７５】
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で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸のＡｒは置換アリールまたは無置換アリールであって、置換基としてはハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、ニトロ基などが、副反応を伴わないため好ましい。
【００２７】
Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸（１）よりＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（２）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸（１）１モルに対して０．９〜１０モル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは１．０〜２．０モルの無水酢酸を用い、室温〜110℃、好ましくは70〜110℃、より好ましくは80〜100℃で行われる。反応溶媒は用いても用いなくてもよく、反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮して、酢酸又は芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等から適切な溶媒を選ぶことが出来る。この際に用いられる反応溶媒の使用量も特に制限は無いが反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮して、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸重量を基準にして、好ましくは0.5〜10倍、より好ましくは2〜5倍量で用いられる。このＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物の反応液を冷却して、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（２）を固液分離して取り出すことが出来る。Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（２）を単離することなく、反応液をそのまま用いて次のラクトン化合物（３）、アセチルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）を生成させる反応、又はＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル（１０）を生成させる反応に使用することが出来る。
【００２８】
Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（２）よりラクトン化合物（３）、アセチルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物１モルに対して無水酢酸１．０〜１０モル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは１．０〜２．０モルと塩基０．００１モル〜１０モル、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．０２〜０．５モルを用いる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが出来る。反応温度は室温〜120℃、好ましくは50〜110℃、より好ましくは80〜100℃で行われる。このラクトン化合物（３）、アセチルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）の反応液は、そのまま次の反応に供してもよい。一方、反応液を冷却晶析又は濃縮後冷却晶析して、固液分離して取り出し、単独でそれぞれの反応に供してもよい。この反応液を濃縮し酢酸、無水酢酸及び溶媒を溜去すると化学式（３）で表されるラクトン化合物、化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物及び化学式（５）で表されるジアセチルアズラクトン化合物が得られ、これは２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反応、及びケトカルボン酸エステル（８）及び２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用することが出来る。
【００２９】
ラクトン化合物（３）より２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
【００３０】
アセチルアズラクトン化合物式（４）より２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
【００３１】
ジアセチルアズラクトン化合物（５）より２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
【００３２】
ラクトン化合物（３）、アセチルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）を含む反応混合物より２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。前述した化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸を単離することなく反応液をそのまま２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用する時は２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）１．０モルに対して低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反応温度は４０〜７０℃、好ましくは６０〜７０℃である。低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを好ましく用いることができる。
【００３３】
アセチルアズラクトン化合物式（４）よりケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来る。
【００３４】
ジアセチルアズラクトン化合物式（５）よりケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来る。
【００３５】
ラクトン化合物（３）、アセチルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）を含む濃縮液よりケトカルボン酸エステル（８）及び２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来る。固液分離した母液を濃縮すると２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）が得られる。
【００３６】
Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（２）よりＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル（１０）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（２）１モルに対して低級アルコール０．５〜２モル、好ましくは０．８〜１．２モル、より好ましくは１．０モルを用いる。反応温度は室温〜100℃、好ましくは50〜90℃、より好ましくは60〜80℃で行われる。この反応液は生成物を単離することなくアセチルアズラクトン化合物（１１）を生成させる反応に用いることが出来る。Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノエステル（１０）１．０モルに対して無水酢酸０．５〜２０モル、好ましくは１．０〜１５モル、より好ましくは２．０〜１０モルと塩基０．００１モル〜２０モル、好ましくは０．０１〜１０モル、より好ましくは０．１〜５モルを用いる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが出来る。反応温度は室温〜120℃、好ましくは50〜110℃、より好ましくは70〜100℃で行われる。この反応液を濃縮後、水等の溶媒を加え、析出したアセチルアズラクトン化合物（１１）を固液分離することができる。反応液は生成物を単離することなくＮ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル（１２）を生成させる反応に用いることも出来る。
【００３７】
アセチルアズラクトン化合物（１１）よりＮ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル（１２）を生成させる反応はアセチルアズラクトン化合物（１１）１．０モルに対して水０．５〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．２モル、より好ましくは１．０モルを用いる。反応温度は室温〜100℃、好ましくは50〜90℃、より好ましくは60〜80℃で行われる。この反応液をそのままラクトン化合物（３）を生成させる反応に用いることが出来る。一方反応液を濃縮、抽出等の操作を施し固液分離することにより所望の式（１２）であらわされるＮ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステルを取り出してもよい。
【００３８】
Ｎ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル（１２）よりラクトン化合物（３）及びケトカルボン酸（９）を生成させる反応はＮ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル（１２）を酸性化合物の存在下に反応する。酸性化合物の使用量には特に制限はなく反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮して選べばよい。反応温度は50〜200℃、好ましくは100〜180℃、より好ましくは130〜150℃で行われる。反応液を濃縮し水を加えて析出したラクトン化合物（３）を固液分離して取り出すことができる。ラクトン化合物（３）を固液分離した分離母液を静置すると結晶が析出するのでこれを固液分離することでケトカルボン酸（９）の取り出しも可能である。この反応液をそのまま又は濃縮し２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反応に用いることも出来る。
【００３９】
ケトカルボン酸（９）よりケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸の様な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低級アルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モル、より好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来る。反応液を濃縮し２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成する反応に用いることが出来る。
【００４０】
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）より２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸の様な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低級アルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モル、より好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することで２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を単離する事が出来る。
【００４１】
ラクトン化合物（３）及びケトカルボン酸（９）生成反応液より２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸等の様な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低級アルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モル、より好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出することで２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）とケトカルボン酸エステル（８）の混合物を得ることが出来る。この混合物１．０モルに対してオキシ塩化リン０．０１〜２モル、好ましくは０．１〜１．０モル、より好ましくは０．２〜０．８モルを用いて、反応温度５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１２０℃、より好ましくは９０〜１１０℃で反応することによりケトカルボン酸エステル（８）を２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）にする事が出来る。この反応液を水、トルエン等に分散し溶媒抽出・濃縮することで２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）が得らる。
【００４２】
ラクトン化合物（３）よりケトカルボン酸（９）を生成する反応は、ラクトン化合物を水に分散し、水の量に制限はなく流動性・容積効率・収率を考慮し得らぶことが出来る。ラクトン化合物（３）１．０モルに対してアルカリ（例えば水酸化ナトリウム）０．５〜１０モル、好ましくは０．０．９〜２モル、より好ましくは１．０〜１．５モルを用い。反応温度は室温℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃、より好ましくは５０〜７０℃で行われる。この反応液を硫酸等で酸性化し析出した結晶を固液分離しケトカルボン酸（９）が得られる。
【００４３】
アセチルアズラクトン化合物（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）よりケトカルボン酸化合物（９）を生成する反応は、アセチルアズラクトン化合物（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）を水に分散して行う。このときの水の量は流動性、容積効率、収率を考慮して適当な量とすることができる。硫酸、塩酸、酢酸のような酸性化合物の存在下に加水分解を行ってもよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃、さらには６０〜８０℃で行われることが好ましい。この反応液を冷却し析出した結晶を固液分離することによりケトカルボン酸化合物（９）を得ることができる。
【００４４】
ケトカルボン酸（９）よりアセチルアズラクトン化合物（４）を生成する反応は、ケトカルボン酸（９）を酢酸又はトルエン等の芳香族炭化水素に分散し、その使用量に制限はなく流動性・容積効率・収率を考慮し選ぶことが出来る。ケトカルボン酸（９）１．０モルに対し無水酢酸０．５〜２０モル、好ましくは１．０〜１０モル、より好ましくは１．５〜８モルを用いる。P-トルエンスルホン酸等の酸は使用する酸に応じてケトカルボン酸（９）１．０重量に対し０．０００１重量〜１０．０重量の範囲で使用する。反応温度は室温℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃、より好ましくは６０〜８０℃で行われる。反応液を濃縮液し水を加え析出した結晶をを固液分離しアセチルアズラクトン化合物（４）が得られる。反応液を濃縮することで生成物を単離することなく２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成する反応に用いることも出来る。
【００４５】
次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、ここに述べる実施例は本発明を説明するためのもので、本発明を限定するものと解してはならない。
【００４６】
【実施例】
（実施例１）
L-アスパラギン酸からN-ベンゾイルアスパラギン酸(1)の合成
Ｌ-アスパラギン酸66.6gを水320gに分散した。このスラリー液を攪拌しながら、20〜30℃で48％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、系内のｐＨを9.5〜10.0に調整した。この溶液を攪拌しながら、塩化ベンゾイル70.3ｇを20〜30℃で、系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちながら３時間かけて加えた。系内のｐＨを9.5〜10.5で20〜30℃で１時間攪拌後、40〜45℃で12wt％塩酸水溶液（306.3g）に反応液を分散させた。スラリー液を20〜25℃に冷却し、濾過後、結晶を水200gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)114.0gを得た。収率96％
mp 180.5-182.0℃(dec.)
MS ESI(neg) m/z 236[M-H]
IR(KBr) ν=3323(NH), 2940(OH), 1706(C=O), 1649(C=O, amide)
1H-NMR(DMSO, ppm) δ=2.78, 2.91(2H, ABX system, JAB=16.6 Hz, JAX=5.8 Hz, JBX=7.8 Hz, CH2), 4.80(1H, q, JAX=5.8 Hz, JBX=7.8 Hz, CH), 7.83-7.86(5H, aromatic H), 8.73(1H, d, J=7.8 Hz, NH), 12.56(2H, br, CO2H)
【００４７】
（実施例２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からN-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)103.4gを酢酸206.8g、無水酢酸229.4gの混合液に分散した。87〜89℃で４時間攪拌後６℃に冷却し、濾過後、結晶をｔ-ブチル-メチルエーテル101.8gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)88.9gを得た。収率93％
式(2)N-ベンゾイル-L-アスパラギン酸無水物
mp 198.6-204.6℃(dec.)
MS (APCI) m/z 220[M+H], 252[M+H+MeOH]
IR(KBr) ν=3328(NH), 1864(C=O), 1784(C=O)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm) δ=3.02, 3.32(2H, ABX system, JAB=18.6 Hz, JAX=10.0 Hz, JBX=5.8 Hz, CH2), 4.83(1H, JAX=10.0 Hz, JBX=5.8 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H), 9.49(1H, d, J=7.0 Hz, NH)
【００４８】
（実施例３）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からN-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)95.0gを酢酸190.0g、無水酢酸212.4gの混合液に分散した。87〜89℃で４時間攪拌後65〜70℃に冷却し、メタノールを３時間かけて添加した。さらに同温度範囲で６時間攪拌を行い均一な溶液とした。その後、減圧濃縮を行い溶媒を除去した後、酢酸エチルから再結晶し、N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)45.0gを得た。収率45％
mp 121-122℃(AcOEt)
MS (ESI) m/z 250[M-H]
IR(KBr) ν(cm-1)=3331(NH), 3170(OH), 1759(C=O), 1722(C=O, ester), 1675(C=O, amide)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=3.04, 3.18(2H, ABX system, JAB=17.6 Hz, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH2), 3.78(3H, s, CO2CH3), 5.07(1H, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH), 7.26(1H, s, NH), 7.4-7.8(5H, arom H), 9.1(1H, br, CO2H)
【００４９】
（実施例４）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)からアセチルアズラクトン化合物(11)の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)132.2gに無水酢酸537.2gを加え攪拌を始めた。２０℃以下に冷却しながらトリエチルアミン362.1g及びDMAP6.4gを添加した。室温で１時間攪拌後90℃に加温し２時間反応させた。水5266gに反応混合物を分散し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、活性炭処理を施し、減圧濃縮を行いアセチルアズラクトン化合物(11)94.2gを得た。収率65％
mp 100-101℃(i-PrOH)
MS (APCI) m/z 276[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 1793(C=O, lactone), 1741(C=O, ester), 1646(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.83(3H, s, COCH3,), 3.10(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.73(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.84(3H, s, CO2CH3), 7.2-8.0(5H, m, arom H)
【００５０】
（実施例５）
アセチルアズラクトン化合物(11)からラクトン化合物(3)の合成
アセチルアズラクトン化合物(11)47.1gに酢酸262.4g及び水4.6gを加えオートクレーブで130〜150℃にて８時間反応を行った。反応混合物を減圧濃縮した後析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶をメタノールにて再結晶を行い、ラクトン化合物(3)5.6gを得た。収率15％
mp 172-173℃(CH3OH)
MS (APCI) m/z 218[M+H], 235[M+NH4]
IR(KBr) ν(cm-1)=3311(NH), 1725(C=O, lactone), 1698(C=O, amide)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.52(3H, d, CH3, J=6.6 Hz), 5.27(1H, q, CH, J=6.6 Hz), 6.17(1H, s, =CH-), 7.5-7.8(5H, m, arom H), 11.0(1H, br, NH)
【００５１】
（実施例６）
アセチルアズラクトン化合物(11)からN-ベンゾイル-α-アセチルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)の合成
アセチルアズラクトン化合物(11)0.55gを酢酸3.1g、水0.36gの混合液に加え攪拌しながら70〜80℃で６時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣0.6gをクロロホルム20gに溶解し、水40g×２回で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣0.5gを酢酸エチル3.0ml、n-ヘキサン3.8mlの混合溶媒で再結晶を行い、N-ベンゾイル-α-アセチルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)0.25gを得た。収率43％
mp 115.9-118.9℃(AcOEt/hexane.)
MS (APCI) m/z 294[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 3352(NH), 3165(OH), 1774(C=O), 1741(C=O)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.20(3H, s, COCH3,), 3.57(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.76(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.79(3H, s, CO2CH3), 7.4-7.8(5H, m, arom H)
【００５２】
（実施例７）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からアセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の合成
酢酸114.5g及び無水酢酸123.2gの混合液中に式N-ベンゾイルアスパラギン酸(１)60.3gを攪拌しながら添加し、98℃で２時間反応させた。次に２，３−ルチジン28.0gを添加し、90℃で２時間、114℃で２時間反応させた後減圧濃縮を行い溶媒を除去した。濃縮残渣に水100ml及びクロロホルム100mlを加え抽出を行った後有機層を水100mlで洗浄した。有機層を５％塩酸、活性炭処理、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、及び水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮にて溶媒を除去し、濃縮残渣22.3gを得た。濃縮残渣1.0gをカラムクロマトグラフィーを行って精製しアセチルアズラクトン化合物(4)0.3g及びジアセチルアズラクトン化合物式(5)0.2gを得た。
アセチルアズラクトン化合物(4)
mp 92.0-93.0℃(hexane)
MS (APCI) m/z 218[M+H], 250[M+H+MeOH]
IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1650(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.91(3H, s, COCH3), 2.93, 3.06(2H, ABX system, JAB=18.7 Hz, JAX=8.2 Hz, JBX=2.0 Hz, CH2), 4.62(1H, q, JAX=8.2 Hz, JBX=2.0 Hz, CH), 7.4-8.0(5H, arom H)
ジアセチルアズラクトン化合物(5)
mp 90.7-91.7℃(hexane)
MS (APCI) m/z 260[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1716(C=O), 1647(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.74(3H, s, COCH3), 2.27(3H, s, OCOCH3), 2.89(1H, d, J=18 Hz), 3.65(1H, d, J=18 Hz), 7.4-8.1(5H, arom H)
【００５３】
（実施例８）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からラクトン化合物(3),アセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢酸ナトリウム27.0gを入れ、90〜100℃で４時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮した。濃縮液に氷冷下で水150mlを加え析出した結晶を濾過・乾燥し結晶85.0gを得た。得られた結晶をHPLC分析するとその組成比はラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)13.0%であった。
【００５４】
（実施例９）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエン・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%硫酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反応した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。水480gに反応液を20〜30℃で分散、48%水酸化ナトリウム水溶液83.3gを加えて析出した結晶を濾過・水洗・乾燥し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)89.1gを得た。収率90.9%
mp 102℃(CH3CN/H2O)
MS (ESI) m/z 216[M-H]
IR(KBr) ν(cm-1)=3430(OH), 2924(OH), 1712(C=O), 1650(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 3.64(2H, s, CH2), 7.4-7.5(3H, m, arom H), 7.9-8.0(2H, arom H), 9.22(1H, br, OH)
【００５５】
（実施例１０）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエン・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%硫酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反応した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。反応液を50℃に冷却し、メタノール430gを加え65〜68℃で３時間反応した。反応液をHPLC分析すると、その面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)90.1%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)4.7%であった。このエステル化反応液を60℃で50Torr(6.65kPa)まで濃縮しメタノール341.2gを回収した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン200ml、水500ml、炭酸水素ナトリウム142.8gを入れ攪拌下20〜30℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下後、内容液を分液ロートに移し分液するとトルエン抽出層257.6g、水層704.8gを得た。トルエン抽出層を80℃/5Torr(0.665kPa)まで濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)80.1gを得た。収率76.8%
MS (ACPI) m/z 232[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)=1744(C=O), 1644(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.36(3H, s, CH3), 3.57(2H, s, CH2), 3.73(3H, s, CO2CH3), 7.4-7.5(3H, m, arom H), 7.9-8.0(2H, arom H)
【００５６】
（実施例１１）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)〜ラクトン化合物(3)及びケトカルボン酸(9)の合成
酢酸114.5g、無水酢酸100g、酢酸ナトリウム20.0gにN-ベンゾイルアスパラギン酸60.2gを加え114℃で２時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3) 33.5%、アセチルアズラクトン化合物(4) 43.1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5) 20.6%であった。反応液を85℃まで冷却し水13.0gを加え85℃で７時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸(9)19.5%、ラクトン化合物(3)76.0%であった。反応液を70℃/50Torr(6.65kPa)まで減圧濃縮し、60℃で水50.0gを加え10℃に冷却し析出した結晶を濾過・水洗・乾燥し、ラクトン化合物(3)35.5gを得た。収率68.7%
ラクトン晶析母液を１夜放置しておくとさらに結晶が析出した。これを濾過・水洗・乾燥しケトカルボン酸化合物(9)9.4gを得た。収率16.8%
mp 129-130℃
MS (APCI) m/z 236[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)= 3298(NH), 3053(OH), 1725(C=O), 1696(C=O)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.15(3H, s, COCH3), 2.60, 2.89(2H, ABX system, JAB=16.6 Hz, JAX=6.4 Hz, JBX=7.1 Hz, CH2), 4.71(1H, q, JAX=6.4 Hz, JBX=7.1 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H), 8.92(NH, d, J=7.5 Hz), 12.4(1H, br, CO2H)
【００５７】
（実施例１２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からケトカルボン酸メチルエステル(8)及び２−（５−メチルー２−フェニルー４−オキサゾリル）酢酸メチルエステル(7)混合物の合成とケトカルボン酸メチルエステル(8)の単離
攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナトリウム24.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢酸を321.1g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であった。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水1400.0g・トルエン300ml・炭酸水素ナトリウム235.0g中に濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液ロートに移しトルエン層318.7g、水層2013.2gを得た。水層をさらにトルエン200mlで抽出し、トルエン２次抽出層178.3gを得た。先に得られたトルエン層と合わせて水200mlで洗浄、減圧濃縮しトルエン450mlを溜出させた。濃縮液を5℃まで冷却し析出した結晶を濾過・トルエン洗浄・減圧乾燥し、ケトカルボン酸メチルエステル(8)29.6gを得た。収率34.2%
mp 63-69℃
MS (APCI )m/z 250[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)=3285(NH), 1739(C=O), 1724(C=O), 1641(C=O)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.31(3H, s, COCH3), 2.91, 3.12(2H, ABX system, JAB=17.2 Hz, JAX=4.4 Hz, JBX=4.6 Hz, CH2), 3.71(3H, s, CO2CH3), 4.96(1H, q, JAX=4.4 Hz, JBX=4.6 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H)
【００５８】
（実施例１３）
実施例１２の母液からの2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の単離
実施例12のケトカルボン酸メチルエステル分離母液にトルエン450ml、オキシ塩化リン30.0gを加え105℃で7時間反応し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)84.1%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)1.8%であった。水300.0g、炭酸水素ナトリウム65.0g中にこの反応液を20〜25℃で分散した。トルエン層を分液し90℃/3Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)43.2gを得た。収率48.6%
【００５９】
（実施例１４）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7) の合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナトリウム24.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢酸を321.0g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であった。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水1400.0g、トルエン300ml、炭酸水素ナトリウム235.0g中に濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液しトルエン層319.0gを得た。水層をさらにトルエン200mlで抽出し、トルエン２次抽出層178.3gを得た。得られたトルエン層を混合し、110℃まで昇温しトルエン40mlを溜出させた。オキシ塩化リン60.0gを加え105℃で7時間反応し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)91.0%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)は未検出であった。水350.0g・炭酸水素ナトリウム65.0g炭酸ナトリウム43.0g中にこの反応液を20〜25℃で分散した。析出した無機塩を濾過しトルエン100mlで洗浄し、得られた濾液を分液してトルエン層501.1gを得た。トルエン層を90℃3Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)72.0gを得た。収率81.0%
【００６０】
（実施例１５）
ケトカルボン酸化合物(9)からアセチルアズラクトン化合物(4)の合成
酢酸15.0g、無水酢酸20.0gにp-トルエンスルホン酸0.1gケトカルボン酸7.1gを加え70℃で1.5時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積はアセチルアズラクトン化合物(4)94.9%、ケトカルボン酸化合物(9)1.2%であった。反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで減圧濃縮し水50mlを加え析出した結晶を濾過・水洗・乾燥しアセチルアズラクトン化合物(4)6.0gを得た。収率91.5%
【００６１】
（実施例１６）
ラクトン化合物(3)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
98%硫酸5.0gにラクトン化合物(3)5.0gを加え70℃で４時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は式(6)の2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)100%でラクトン化合物(3)は未検出であった。
【００６２】
（実施例１７）
アセチルアズラクトン化合物(4)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
98%硫酸5.0gにアセチルアズラクトン化合物(4)5.0gを加え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)100%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未検出であった。
【００６３】
（実施例１８）
ジアセチルアズラクトン化合物(5)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成
98%硫酸5.0gにジアセチルアズラクトン化合物(5)5.0gを加え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)100%でジアセチルアズラクトン化合物(5)は未検出であった。
【００６４】
（実施例１９）
アセチルアズラクトン化合物(4)からケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成メタノール10.0g、98%硫酸10.0gにアセチルアズラクトン化合物(4)5.0gを加え65℃で24時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエステル(8)97.5%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未検出であった。
【００６５】
（実施例２０）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.2g、無水酢酸0.3g、トルエン1.2mlにN-メチルモルホリン0.05g、ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、70℃で１時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はのラクトン化合物(3)14.4%、アセチルアズラクトン化合物(4)22.0%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)27.7%であった。
【００６６】
（実施例２１）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.2g、ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、115℃で１時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)6.7%、アセチルアズラクトン化合物(4)30.6%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)47.3%であった。
【００６７】
（実施例２２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.3g、2.3-ルチジン0.05gを加え、115℃で１時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)3.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)27.2%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)24.3%、N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)38.8%であった。
【００６８】
（実施例２３）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.1g、無水酢酸0.4g、ピリジン0.05gを加え、70℃で１時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)2.5%、アセチルアズラクトン化合物(4)47.2%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)24.9%であった。
【００６９】
（実施例２４）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸4.5g、酢酸4.3g、トリエチルアミン1.0gを加え、70℃で2時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)2.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)37.5%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)42.2%であった。
【００７０】
（実施例２５）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸2.0g、トリエチルアミン0.4gを加え、90℃で2時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)2.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)16.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)35.2%であった。
【００７１】
（実施例２６）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチルアズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)21.9g、無水酢酸10.2g、酢酸ナトリウム6.0gにトルエン100mlを加え、95℃で12時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)45.0%、アセチルアズラクトン化合物(4) 41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.1%であった。反応液を90℃で35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、濃縮残液に室温で水50mlを加え析出した結晶を濾過・水洗・減圧乾燥し式(3)(4)(5)の化合物の混合結晶19.3gを得た。得られた結晶をHPLC分析するとその組成比はラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラクトン化合物(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)13.0%であった。収率87.1%
【００７２】
（実施例２７）
ラクトン(3)からケトカルボン酸化合物(9)の合成
10%NaOH水溶液5mlに ラクトン化合物(3)0.1gを加え60℃で１時間反応した。反応液に濃硫酸1.5gを加え反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸化合物(9)100%であった。
【００７３】
（実施例２８）
2-(5-メチルー2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0g、メタノール200g、硫酸1.0gを加え65〜68℃で３時間反応した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮した。水50g、炭酸水素ナトリウム1.7g、トルエン200ml中に濃縮液を室温で分散し、トルエン層を分液した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)44.7gを得た。収率93.3%
【００７４】
（実施例２９）
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0g、10%HCl-メタノール220gを加え65〜68℃で３時間反応した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮した。水50g、トルエン200ml中に濃縮液を室温で分散し、トルエン層を分液した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)45.6gを得た。収率95.3%
【００７５】
（実施例３０）
L-アスパラギン酸からN-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸の合成
L-アスパラギン酸26.6gを水128gに分散した。このスラリー液を攪拌しながら、20〜30℃で48％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、系内のｐＨを9.5〜10.0に調整した。この溶液を攪拌しながら、p-トルオイルクロライド30.9gを20〜30℃で、系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちながら３時間かけて加えた。系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちながら20〜30℃で１時間攪拌後、40〜45℃で12wt%塩酸水溶液（122.5g）に反応液を分散させた。スラリー液を20〜25℃に冷却し、濾過後、結晶を水100gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸46.6gを得た。収率93%
【００７６】
（実施例３１）
N-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸(1)から2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン50ml、無水酢酸10.2g、N-(4-トルオイル)アスパラギン酸12.6g、酢酸ナトリウム3.0gを入れ90〜100℃で４時間反応させた。反応液を HPLC分析するとその面積比はラクトン化合物24.0%、アセチルアズラクトン化合物52.9%、ジアセチルアズラクトン化合物10.0%で原料のN-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応液を80℃35Torr(5.655kPa)まで濃縮し、濃縮残液に98%硫酸11.1gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反応させた。反応液を HPLC分析すると2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸を90.5％含有していた。反応液を50℃に冷却し、メタノール46.0gを加え65〜68℃で３時間反応させた。反応液を HPLC分析するとその面積比は2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエステル90.0％、2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸5.1％であった。このエステル化反応液を60℃で50Torr(6.65kPa)まで濃縮した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン22ml、水55ml、炭酸水素ナトリウム15.7gを入れ攪拌下、10〜15℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下後、内容液を分液ロートに移して分液しトルエン抽出層35.7gを得た。トルエン抽出層を80℃、5Torr(0.655kPa)まで濃縮し、2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエステル8.7gを得た。収率71.0%
mp 62-63℃
MS (APCI )m/z 246[M+H]
IR(KBr) ν(cm-1)=1737(C=O), 1653(C=N)
1H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 2.38(3H, s, CH3),3.57(2H, s, CH3),3.73(3H, s, CH3), 7.22(2H, d, J=8.1Hz, arom H),7.86(2H, d, J=8.1Hz, arom H)
【００７７】
（比較例１）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)からケトカルボン酸    メチルエステル(8)の合成（特開2000-143643の追試）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)1.0g、無水酢酸1.6g、トルエン4.5g、N-メチルモルホリン20mgにジメチルアミノピリジン5mgを加え55〜60℃で4時間反応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応N-ベンジルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)が面積比33%で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検出されなかった。
【００７８】
（比較例２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)からケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成（organic syntheses coll.,vol.4 参考）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)0.4g、無水酢酸1.0g、ピリジン0.7gを加え100℃で6時間反応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応N-ベンジルアスパラギン酸モノメチルエステルが面積比23.2%(10)で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検出されなかった。