(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004241970.tif 000041
〔式中、
Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；
Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；
Ｑは、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−ＣＮを表し；
Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物。
【請求項２】
Ａ1が、−ＣＨ＝であり、Ａ2が、−ＣＨ＝である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1が、−ＣＨ＝であり、Ａ2が、−Ｎ＝である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａ1が、−Ｎ＝であり、Ａ2が、−Ｎ＝である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、メチル基又はアミノ基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいシクロヘキシル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいフリル基、又は置換基を有していてもよいチエニル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ及びＺの一方が、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ニトロエチル基、メトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はフェニル基であり、もう一方が、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ及びＺが、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に３〜８員の環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン；
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−ｎ−プロピル−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−２−カルボキサミジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；又は
Ｎ−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド、或いはその水和物。
【請求項１０】
一般式（II）：
【化２】
0004241970.tif 000042
〔式中、
Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；
Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；
Ｒ3は、アルキル基を表す〕
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を主成分として、添加成分と共に含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含有する抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用などを示し、医薬として有用な新規インドール誘導体、及びモノ又はジアザインドール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、抗炎症剤として広く用いられている薬剤の大部分は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生合成に関与するシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害を作用機序とする非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。しかしながら、ＰＧＥ２の合成活性は生体のあらゆる組織に存在して生体の恒常性を司っており、そこにＮＳＡＩＤが投与されると様々な副作用が惹起される。たとえば、胃や腎臓においては、ＰＧＥ２は、それらの臓器内の血流量を維持する作用を示すが、ＮＳＡＩＤ投与により局所の血流量の維持が困難となり、胃障害や腎障害が引き起こされる。
【０００３】
このような状況下において、ＣＯＸのアイソザイムの存在が確認された。従来、認識されていたＣＯＸと区別するために、従来型をＣＯＸ−１、新たに発見されたアイソザイムをＣＯＸ−２と呼称することとなった。また、このＣＯＸ−２は、炎症時に誘導され、通常はほとんど発現しないことが明らかにされ、従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両酵素を非特異的に阻害することも併せて明らかになった。このことから、ＣＯＸ−２の阻害作用を有する化合物が、新たな抗炎症剤として有用である可能性が生じた。
【０００４】
現在、ＣＯＸ−１を阻害せず、ＣＯＸ−２のみを選択的に阻害するいくつかの化合物が知られている（炎症と免疫，3(1), 29-36, 1995、Bioorganic & Med. Chem. Lett. 5(8), 867-872, 1995等）。しかし、その作用はいずれも満足できるものではなく、また、水溶性あるいは経口吸収性が充分でないものもあり、より優れたＣＯＸ−２阻害作用を示す薬剤が求められている。
【０００５】
また、特開平１０−７７２６６号（特願平９−２４５６７号）により、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するインドール誘導体が知られている。しかし、これらインドール誘導体は代謝的に不安定であり、より代謝安定性に優れたＣＯＸ−２阻害剤が求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＣＯＸ−２阻害活性などを有する、抗炎症剤などの医薬として有用なインドール誘導体及びモノ又はジアザインドール誘導体を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＯＸ−２を選択的あるいは非選択的に阻害し、インドメタシンをはじめとする既存のＮＳＡＩＤと同等以上の抗炎症作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が、優れた抗炎症作用を有し、水溶性が改善され、及び／又は代謝安定性に優れ、医薬として有用であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
0004241970.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；
Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；
Ｑは、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−ＣＮを表し；
Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で示される化合物の定義において、Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表わす。なかでもＡ1が、−ＣＨ＝であり、Ａ2が、−ＣＨ＝である化合物；Ａ1が、−ＣＨ＝であり、Ａ2が、−Ｎ＝である化合物；そしてＡ1が、−Ｎ＝であり、Ａ2が、−Ｎ＝である化合物が、挙げられる。
【００１２】
Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表すが、アルキル基としては、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられる。Ｒ1は、なかでもメチル基又はアミノ基であるのが好ましい。
【００１３】
Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基であり、その置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ＣＯＯＲa（ここで、Ｒaは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）若しくはアミノ基（このアミノ基は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で更にモノ又はジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基；水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ＣＯＯＲb（ここで、Ｒbは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）若しくはアミノ基（このアミノ基は、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で更にモノ又はジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基；−Ｓ（Ｏ)n−Ｒc（ここで、ｎは、０〜２の整数を表し、Ｒcは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）；ハロゲン原子；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；水酸基；カルバモイル基；並びにＣＯＯＲd（ここで、Ｒdは、炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表す）などが挙げられ、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−アミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、及び２−メトキシカルボニルエチル基などを挙げることができる。なかでもフッ素原子が好ましい。
【００１４】
Ｒ2における置換基を有していてもよいアリール基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基が挙げられ、特にフェニル基、及びナフチル基が挙げられる。なかでも、同一又は異なって、前記の置換基で、モノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよいフェニル基が好ましく、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−ｉ−プロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−プロポキシカルボニルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニル基、２−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニル基、２−プロポキシカルボニル−４−フルオロフェニル基、及び２−カルバモイル−４−フルオロフェニル基が、特に好ましく、４−フルオロフェニル基が、更に特に好ましい。
【００１５】
Ｒ2における置換基を有していてもよい複素環基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環基（この複素環基は、更に、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環と縮合していてもよいが、好ましくは縮合していない）が挙げられ、具体的には５〜６員である、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チオキサゾリル基、及びチエニル基などが挙げられる。なかでも、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいフリル基、及び置換基を有していてもよいチエニル基（これらで、置換基としては、ハロゲン原子及び／又はニトロ基が好ましい）が好ましい。置換基を有していてもよい複素環基としては、３−ピリジル基、２−クロロチオフェン−５−イル基、及び２−ニトロフラン−５−イル基が特に好ましい。
【００１６】
Ｒ2における置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられる。なかでも置換基を有していてもよいシクロヘキシル基が、好ましい。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、及び４−メトキシシクロヘキシル基が、特に好ましい。
【００１７】
代表的には、Ｒ2が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいシクロヘキシル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいフリル基、又は置換基を有していてもよいチエニル基である、式（Ｉ）の化合物が、好ましい。
【００１８】
また式（Ｉ）の化合物の定義において、Ｑは、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−ＣＮを表す。
【００１９】
Ｙ及びＺの定義における置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；水酸基；炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基（更に炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノ又はジ−置換されていてもよい）；カルボキシル基；チオール基；及び炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキルチオ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｙ及びＺの定義における、置換基を有していてもよいアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ニトロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、１−エチルプロピル基、ｔ−ブチル基、及びビス（トリフルオロメチル）メチル基などが、挙げられ、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、及び２−ニトロエチル基が、好ましい。また、置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などが挙げられ、メトキシ基が、好ましい。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられ、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が、好ましい。置換基を有していてもよいアリール基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、炭素数６〜１２のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基及びナフチル基が挙げられ、フェニル基が、好ましい。また、置換基を有していてもよい複素環基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環基（この複素環基は、更に、３〜８員の脂肪族又は芳香族複素環と縮合していてもよいが、好ましくは縮合していない）が挙げられ、具体的には５〜６員である、ピリジル基、オキサゾリル基、及びチオキサゾリル基が挙げられ、ピリジル基及びチオキサゾリル基が、好ましい。
【００２１】
代表的には、Ｙ及びＺの一方が、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ニトロエチル基、メトキシ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はフェニル基であり、もう一方が、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基である式（Ｉ）の化合物が、挙げられる。
【００２２】
Ｙ及びＺの組み合わせとしては、なかでもＹ及びＺの両方とも水素原子である化合物；Ｙ及びＺのうち一方が水素原子であり、もう一方が置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、シアノメチル基など）である化合物；Ｙ及びＺの両方とも置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル基）である化合物；Ｙ及びＺのうち一方が水素原子であり、もう一方が置換基を有していてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ基）である化合物；並びにＹ及びＺのうち一方が置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、メチル基）であり、もう一方が置換基を有していてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ基）である化合物が挙げられる。
【００２３】
また、Ｙ及びＺが、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができる）が、特に３〜８員の環、更に好ましくは３〜７の環、特に好ましくは５又は６員の環を形成する。なかでもピロリジン、及びモルホリンが好ましい。また、この環は、環上の任意の位置に前記の置換基を有していてもよい。その置換基の数は、１以上、好ましくは１、２、及び３である。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には以下の化合物、及びその水和物が挙げられる：
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン；
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−ｎ−プロピル−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−２−カルボキサミジン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド；及び
Ｎ−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド。
【００２５】
なかでも１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、及び１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドが、特に好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはそれらの水和物としても得ることができる。薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩（ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩など）、無機酸との塩（塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの塩）、そして有機酸との塩（酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸などとの塩）などを挙げることができる。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式（II）：
【００２８】
【化４】
0004241970.tif 000003
【００２９】
〔式中、
Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；
Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；
Ｒ3は、アルキル基を表す〕
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物にも関する。
【００３０】
式（II）の化合物において、Ａ1及びＡ2は、上述の式（Ｉ）の化合物と同じく、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表す。Ｒ1もまた、式（Ｉ）の化合物と同じく、アルキル基又はアミノ基を表し、アルキル基としては、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、上記の式（Ｉ）の化合物の定義においてＲ1について具体的に記載した基が挙げられる。Ｒ2も、式（Ｉ）の化合物と同じく、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表す。置換基を有していてもよいアリール基としては、式（Ｉ）の化合物の定義においてＲ2について具体的に記載した置換基で、同一又は異なって、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、炭素数６〜１２のアリール基が、挙げられる。置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、特に炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。また、置換基を有していてもよい複素環基としては、同一又は異なって、前記の置換基で、１以上、好ましくはモノ、ジ若しくはトリ−置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む、単環又は二環、特に単環の、脂肪族又は芳香族複素環基が挙げられる。それぞれ具体的な基としては、上記の式（Ｉ）の化合物の定義においてＲ2について具体的に記載した基が挙げられる。Ｒ3は、アルキル基を表すが、アルキル基としては、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられ、特に好ましいのはメチル基である。
【００３１】
本発明の式（II）の化合物もまた、上記の式（II）の化合物の薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩、或いはその水和物としても得ることができる。薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩（ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩など）、無機酸との塩（塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの塩）、そして有機酸との塩（酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸などとの塩）などを挙げることができる。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物は、以下の反応式１、３、４、５、６、７、８、及び９に基づき所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。本発明の式（II）の化合物のうち、Ｒ1が、アルキル基である化合物は、以下の反応式１又は３により調製することができる。
反応式１
【００３３】
【化５】
0004241970.tif 000004
【００３４】
〔式中、Ｒxは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘ1及びＸは、互いに独立して、ハロゲン原子を表し；Ａ2は、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ3は、アルキル基を表す〕
【００３５】
化合物１（Ｒxは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｘ1は、ハロゲン原子を表す）から化合物２への変換は、化合物１とトリメチルシリルアセチレンを、パラジウム触媒、塩基、及び銅試薬の存在下、クロスカップリングさせることにより行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用い、好ましくはトリエチルアミンを用いる。銅試薬としては、銅（０）、酢酸銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）、硫酸銅（II）などを用いるが、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を用いる。パラジウム試薬としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用い、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、ジオキサンを用いる。反応は２０〜１５０℃で行うが、好ましくは５０〜１００℃で行う。
【００３６】
化合物２から化合物３への変換は、化合物２をフッ化化合物で処理することにより行うことができる。フッ化化合物としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン複合体、フッ化水素などを用いるが、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水、メタノール、エタノールなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜４０℃で行うが、好ましくは−７８〜０℃で行う。
【００３７】
化合物４から化合物５への変換は、化合物４を塩基で処理した後、炭酸ガス、ドライアイス等で処理することにより行うことができる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどを用いるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜６０℃で行うが、好ましくは、−７８〜３０℃で行う。なお、化合物４のうち、Ａ2が＝ＣＨ−かつＲxがメチル基である化合物は、特開平１０−７７２６６号公報の参考例１０に記載されている。
【００３８】
化合物５から化合物６（Ｒ3は、アルキル基、特に炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示す）への変換は、化合物５を、所望の基Ｒ3を有するアルコール（Ｒ3ＯＨ）中で酸処理することにより行うことができる。アルコールとしては、所望の基Ｒ3に応じて、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを用いることができる。酸としては硫酸、塩酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸などを用いるが、好ましくは硫酸等の無機酸を用いる。反応は２０〜１００℃で行うが好ましくは、５０〜９０℃で行う。
【００３９】
また化合物４から化合物６への変換は、化合物４を塩基で処理した後、所望の基Ｒ3を有する炭酸エステルで処理することにより直接行うこともできる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどを用いるが、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを用いる。炭酸エステルとしては所望の基Ｒ3に応じて、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いることができる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−７８〜６０℃で行うが好ましくは、−７８〜−２０℃で行う。
【００４０】
化合物６から化合物７への変換は、化合物６を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、及び水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、そしてｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが、好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００４１】
化合物７から化合物８への変換は、化合物７を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、及び水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは、メタノール、メタノール−テトラヒドロフラン混合溶媒を用いる。反応は−２０〜５０℃で行うが好ましくは、−２０〜３０℃で行う。
【００４２】
化合物８から化合物９への変換は、化合物８を塩基処理した後、所望の基Ｒ2を有する化合物Ｒ2ＣＨ2Ｘで処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は−２０〜７０℃で行うが好ましくは、０〜５０℃で行う。
【００４３】
また、化合物６から化合物７への変換を省略し、化合物６を、化合物７から化合物８への変換と同様の塩基処理と、それに続く化合物８から化合物９への変換、つまり基Ｒ2ＣＨ2−の導入の反応に付した後に、基ＲxＳ−の酸化反応を行うことによっても化合物９を得ることができる。
【００４４】
反応式３
【００４５】
【化６】
0004241970.tif 000005
【００４６】
〔式中、Ｒxは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｘ、Ｘ2、及びＸ3は、互いに独立して、ハロゲン原子を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ3は、アルキル基を表す〕
【００４７】
化合物１２から化合物１３への変換は、化合物１２を所望の基Ｒxを有するアルキルチオールナトリウム塩（ＲxＳＮａ）で、パラジウム試薬存在下又は非存在下で処理することにより行うことができる。Ｒxを有するアルキルチオールナトリウム塩としては、所望の基Ｒxに応じて、メタンチオールナトリウム塩、エタンチオールナトリウム塩、プロパンチオールナトリウム塩などを用いることができる。パラジウム試薬としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用い、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は２０〜１００℃で行うが好ましくは、２０〜８０℃で行う。
【００４８】
化合物１３から化合物１４への変換は、ピリジンなどの有機塩基の存在下又は非存在下（好ましくは存在下）、ハロゲンを作用させることにより行うことができる。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素などを用いるが、好ましくは臭素を用いる。反応溶媒はテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は０〜１００℃で行うが好ましくは、２０〜５０℃で行う。
【００４９】
化合物１４から化合物１５への変換は、化合物１４を２−プロピン−１−オールと、パラジウム触媒、塩基、及び銅試薬の存在下、クロスカップリングさせることにより行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを用い、好ましくはトリエチルアミンを用いる。銅試薬としては、銅（０）、酢酸銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）、硫酸銅（II）などを用いるが、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を用いる。パラジウム試薬としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用い、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、ジオキサンを用いる。反応は２０〜１５０℃で行うが、好ましくは５０〜１００℃で行う。
【００５０】
化合物１５から化合物１６への変換は、化合物１５をヨウ化銅で処理することにより行うことができる。反応溶媒としては、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は５０〜２００℃で行うが、好ましくは１００〜１７０℃で行う。
【００５１】
化合物１６から化合物１７への変換は、化合物１６を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメートなどを用いるが、好ましくは二酸化マンガンを用いる。反応溶媒としては、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくは、アセトンを用いる。反応は０〜６０℃で行うが、好ましくは２０〜４０℃で行う。
【００５２】
化合物１７から化合物１８への変換は、化合物１７を塩基処理した後、所望する基Ｒ2を有する化合物Ｒ2ＣＨ2Ｘで処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は−２０〜７０℃で行うが好ましくは、０〜５０℃で行う。
【００５３】
化合物１８から化合物１９′への変換は、化合物１８をシアン化物存在下、所望の基Ｒ3を有するアルコール（Ｒ3ＯＨ）中で酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、二酸化マンガンを用いる。シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを用いるが、好ましくはシアン化ナトリウムを用いる。反応溶媒であるアルコール（Ｒ3ＯＨ）としては、所望の基Ｒ3に応じてメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを用いることができる。反応は０〜６０℃で行うが、好ましくは０〜４０℃で行う。
【００５４】
化合物１９′から化合物２０への変換は、化合物１９′を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、又はテトラヒドロフラン−メタノール−水混合溶媒、ｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが、好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００５５】
本発明の式（II）の化合物のうち、Ｒ1が、アミノ基である化合物は、以下の反応式４により調製することができる。
【００５６】
反応式４
【００５７】
【化７】
0004241970.tif 000006
【００５８】
〔式中、Ｒxは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ3は、アルキル基を表す〕
【００５９】
化合物１９から化合物２１への変換は、化合物１９を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、ｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００６０】
化合物２１から化合物２２への変換は、化合物２１を酸無水物で処理、続いて加水分解を行うプーメラー反応後、酸存在下塩素処理して得た化合物をアンモニア水処理することにより行うことができる。酸無水物としては、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸などを用いるが、好ましくは無水トリフルオロ酢酸を用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は２０〜８０℃で行うが、好ましくは、２０〜４０℃で行う。加水分解は、反応溶媒としてジクロロメタン−水混合溶媒を用い、反応は０〜１０℃で行う。酸存在下塩素ガスで処理する際、酸としては酢酸を用い、反応溶媒としてはジクロロメタン−水混合溶媒を用い、反応は０〜１０℃で行う。アンモニア水処理の際には、反応溶媒としてはテトラヒドロフランを用い、反応は０〜１０℃で行う。
【００６１】
化合物２２から化合物２３への変換は、化合物２２をギ酸、トリエチルアミン、パラジウム炭素を用い還元することにより行うことができる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどを用いるが、好ましくはエタノールを用いる。反応は２０〜９０℃で行うが好ましくは、４０〜８０℃で行う。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応式１、３及び４で調製した式（II）の化合物から出発して、以下の反応式５〜９により調製することができる。
【００６３】
反応式５
【００６４】
【化８】
0004241970.tif 000007
【００６５】
〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ3は、アルキル基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００６６】
化合物９又は化合物２０から化合物２４への変換は、化合物９又は化合物２０を、所望の基Ｙ及びＺを有するアミン、或いはアンモニア（Ｙ及びＺの両方が水素原子である化合物を所望する場合）で処理することにより行うことができる。アミンとしては、所望の基Ｙ及びＺに応じて、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミンなどを含む各種アミンを用いることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはメタノール又はメタノール−テトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は０〜８０℃で行うが好ましくは、２０〜４０℃で行う。
【００６７】
反応式６
【００６８】
【化９】
0004241970.tif 000008
【００６９】
〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｒ3は、アルキル基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００７０】
化合物９又は化合物２０から化合物２５への変換は、化合物９又は化合物２０を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水などを、単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは、ジオキサン−水混合溶媒又はテトラヒドロフラン−水−メタノール混合溶媒を用いる。反応は０〜１２０℃で行うが好ましくは、２０〜１００℃で行う。
【００７１】
化合物２５から化合物２４への変換は、化合物２５を酸クロリドとした後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンと塩基存在下又は非存在下で処理することにより行うことができる。酸クロリドとする際の試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどを用いるが、好ましくは塩化チオニルを用いる。反応は０〜１２０℃で行うが好ましくは、２０〜１００℃で行う。アミンとの反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。アミンとの反応に用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７２】
また、化合物２５から化合物２４への変換は、化合物２５を縮合剤と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンで処理することによっても行うことができる。縮合剤としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドなどを用いるが、好ましくは１，１′−カルボニルジイミダゾール又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はメタノール−ジクロロメタン混合溶媒を用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７３】
また、化合物２５から化合物２４への変換は、化合物２５をクロロ炭酸エステル及び塩基と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミン、或いはアンモニア（Ｙ及びＺの両方が水素原子である化合物を所望する場合）で処理することによっても行うことができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いるが、好ましくはクロロ炭酸エチルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７４】
反応式７
【００７５】
【化１０】
0004241970.tif 000009
【００７６】
〔式中、Ａ2は、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒxは、アルキル基、特に炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００７７】
化合物５から化合物２６への変換は、化合物５を酸クロリドとした後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンと塩基存在下又は非存在下で処理することにより行うことができる。酸クロリドとする際の試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどを用いるが、好ましくは塩化チオニルを用いる。反応は０〜１２０℃で行うが、好ましくは、２０〜１００℃で行う。アミンとの反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。アミンとの反応に用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７８】
また、化合物５から化合物２６への変換は、化合物５を縮合剤と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンで処理することによっても行うことができる。縮合剤としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニドなどを用いるが、好ましくは１，１′−カルボニルジイミダゾール又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００７９】
また、化合物５から化合物２６への変換は、化合物５をクロロ炭酸エステル及び塩基と処理した後に、所望の基Ｙ及びＺを有するアミンで処理することによっても行うことができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどを用いるが、好ましくはクロロ炭酸エチルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−１０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００８０】
化合物２６から化合物２７への変換は、化合物２６を酸化することにより行うことができる。酸化剤としては、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）、ｍ−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくはオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）使用時はテトラヒドロフラン−水混合溶媒、ｍ−クロロ過安息香酸使用時はジクロロメタンを用いる。反応は−２０〜４０℃で行うが、好ましくは、−２０〜２０℃で行う。
【００８１】
化合物２７から化合物２８への変換は、化合物２７を塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水などを単独又は混合溶媒として用いるが、好ましくは、メタノール又はメタノール−テトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は−２０〜５０℃で行うが好ましくは、−２０〜３０℃で行う。
【００８２】
化合物２８から化合物２４への変換は、化合物２８を塩基処理した後、所望の基Ｒ2を有する化合物Ｒ2ＣＨ2Ｘで処理することにより行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。反応は−２０〜７０℃で行うが好ましくは、０〜５０℃で行う。
【００８３】
反応式８
【００８４】
【化１１】
0004241970.tif 000010
【００８５】
〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すか、或いは一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する（この環は、更に、酸素原子、窒素原子、及び／若しくは硫黄原子を環原子として有していることができ、更に環上の任意の位置に置換基を有していてもよい）〕
【００８６】
化合物２４から化合物２９への変換は、化合物２４をローソン試薬（Lawesson's Reagent）で処理することにより行うことができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはトルエンを用いる。反応は２０〜１４０℃で行うが、好ましくは、８０〜１２０℃で行う。
【００８７】
反応式９
【００８８】
【化１２】
0004241970.tif 000011
【００８９】
〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し；Ｒ1は、アルキル基又はアミノ基を表し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し；Ｙ及びＺは、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表すが、ただしここでＹ及びＺのいずれか一方は、必ず水素原子である〕
【００９０】
化合物２９から化合物３０への変換は、化合物２９をヨウ化エチル及び水素化ナトリウムで処理した後、シアナミド及び水素化ナトリウムで処理することにより行うことができる。ヨウ化エチル及び水素化ナトリウムで処理する際の反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は−２０〜５０℃で行うが好ましくは、０〜３０℃で行う。続くシアナミド及び水素化ナトリウムで処理する反応は、化合物２９をヨウ化エチル及び水素化ナトリウムで処理した後、抽出等の単離操作なしに行うことができる。反応は、２０〜１００℃で行うが、好ましくは、５０〜８０℃で行う。
【００９１】
また、前記で述べた化合物以外の本発明の化合物も、前記の製法と同様或いは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した製法により、製造することができる。
【００９２】
また、本発明の化合物は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して製造することもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用を有し、抗炎症剤として有用である。本発明化合物は、経口、静脈内注射、粘膜適用、経皮適用など経口又は非経口で投与することができる。その場合の投与量は、１日当たり、経口では３〜１５０mg/kg、非経口では、１〜５０mg/kgである。
【００９４】
これらの化合物を医薬として投与する場合には、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、水溶液、乳剤、油性剤若しくは懸濁剤などの固体又は液体の剤型として使用することができる。
【００９５】
更に、この場合、製剤化において通常使用される添加成分である、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、保存剤、安定剤、浸透圧調整剤、又は基剤などを使用することができる。
【００９６】
これらの添加成分の例としては、グルコース、乳糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、流動パラフィン、ポリビニルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコールなどを挙げることができる。また、これ以外に医薬成分を含有することもできる。
【００９７】
【実施例】
以下に、本発明化合物の調製法について、実施例に基づき詳細に説明する。
【００９８】
また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表的化合物のＣＯＸ−２阻害作用に関する薬理試験の結果を試験例に示す。
【００９９】
実施例１
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン
【０１００】
【化１３】
0004241970.tif 000012
【０１０１】
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール（４．３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ml）に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．５９M、１０．７ml）を滴下し、同温度で４５分間撹拌した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（４．９４ml）を滴下し、同温度で２５分間撹拌した。撹拌した反応混合物に同温度で二酸化炭素ガスをバブリングし、２．５時間撹拌し、１５〜３０℃まで昇温した。反応混合物に２規定塩酸及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）し、白色結晶の目的物３．４３ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ値: 2.49 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.6 HZ), 8.00 (2H, d, J=7.6 Hz).
【０１０２】
（２）（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルピロリジンの調製
実施例１（１）で得られた化合物（０．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５ml）の混合物に、０℃にてトリエチルアミン（０．３ml）及びクロロ炭酸エチル（０．１７ml）を加え、同温度で１５分間撹拌した。混合物に０℃にてピロリジン（０．３６ml）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付して、白色アモルファス状の目的物０．４５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.98 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.63 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=7.3 Hz).
【０１０３】
（３）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジンの調製
実施例１（２）で得られた化合物（０．４４ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ml）及び水（５ml）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（１．３５ｇ）を加え、１５分間撹拌し、１５〜３０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、白色アモルファス状の（１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン０．５３ｇを粗生成物として得た。
得られた（１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン（０．５３ｇ）のメタノール溶液（１２ml）に１５〜３０℃で１規定水酸化カリウム水溶液（３ml）を加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。濾液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色アモルファス状の（５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン０．３ｇを粗生成物として得た。
得られた（５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルピロリジン（０．１ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（６ml）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（２０mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（０．０９ml）を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し白色アモルファス状の目的物０．１１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.7-2.0 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.60 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.95 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=1.6, 8.9 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.6 Hz).
【０１０４】
実施例２
（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリン
【０１０５】
【化１４】
0004241970.tif 000013
【０１０６】
（１）（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルモルホリンの調製
実施例１（２）と同様な方法でピロリジンをモルホリンに代えて、無色油状の目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.48 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 6.63 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.46 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.10 (2H, d, J=7.3 Hz).
【０１０７】
（２）（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）カルボニルモルホリンの調製
実施例１（３）と同様な方法で（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルピロリジンを（１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−イル）カルボニルモルホリンに代えて、白色アモルファス状の目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.09 (3H, s), 3.2-3.8 (8H, m), 5.54 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.90-7.15 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１０８】
実施例３
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド
【０１０９】
【化１５】
0004241970.tif 000014
【０１１０】
（１）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオインドール−２−カルボン酸（３．５ｇ）、硫酸（１０ml）及びメタノール（１０ml）の混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し白色結晶の目的物３．４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.51 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.01 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.9 Hz).
【０１１１】
（２）５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製実施例３（１）で得られた化合物（３．４ｇ）、テトラヒドロフラン（９０ml）及び水（４５ml）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（８．７ｇ）を加え、２０分間撹拌し、１５〜３０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、白色アモルファス状の１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル３．５ｇを粗生成物として得た。
得られた１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ml）及びメタノール（９０ml）の混合物にに０℃にて水酸化カリウム（０．７９ｇ）を加え、同温度で３時間撹拌した。２規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色アモルファス状の５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル２．２ｇを粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.10 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 9.24 (1H, brs).
【０１１２】
（３）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例３（２）で得られた化合物（１．２ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２３ml）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（２０４mg）を加え、同温度で２０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて４−フルオロベンジルブロミド（０．６５ml)を加え、１５〜３０℃で２時間撹拌した。２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し白色アモルファス状の目的物１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.09 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１１３】
（４）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミドの調製
実施例３（３）で得た化合物（５２５mg）、４０％メチルアミンメタノール溶液（５ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）の混合物を１５〜３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）に付し白色結晶の目的物０．４４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.00 (3H, d, J=5.0 Hz), 3.08 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.30 (1H, m), 6.95 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.1 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１１４】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化１６】
0004241970.tif 000015
【０１１６】
（１）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸の調製
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル（０．２６ｇ）、テトラヒドロフラン（５ml）及びメタノール（１０ml）の混合物に１５〜３０℃で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加え、２時間撹拌した。１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、白色結晶の目的物０．２５ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.10 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=1.6, 8.9 Hz), 8.41 (1H, d, J=1.6 Hz).
【０１１７】
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミドの調製
実施例４（１）で得た化合物（９４mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０mg）、トリエチルアミン（０．０５ml）、２mol/lジメチルアミンメタノール溶液（０．２ml）及びジクロロメタン（３ml）の混合物を１５〜３０℃で８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）に付し白色アモルファス状の目的物７７mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.95 (3H, brs), 3.05 (3H, brs), 3.09 (3H, s), 5.51 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.96 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１１８】
実施例５
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボキサミド
【０１１９】
【化１７】
0004241970.tif 000016
【０１２０】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（８６mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０mg）、トリエチルアミン（０．１ml）、エチルアミン塩酸塩（３０mg）及びジクロロメタン（３ml）の混合物を１５〜３０℃で９時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）し白色結晶の目的物３６mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.50 (2H, m), 5.81 (2H, s), 6.20 (1H, m), 6.9-7.2 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１２１】
実施例６
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−ｎ−プロピル−２−カルボキサミド
【０１２２】
【化１８】
0004241970.tif 000017
【０１２３】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（７２mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０mg）、トリエチルアミン（０．０５ml）、ｎ−プロピルアミン（０．０３ml）及びジクロロメタン（３ml）の混合物を１５〜３０℃で９時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して、白色結晶の目的物３０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 0.96 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.63 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.40 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.80 (2H, s), 6.22 (1H, m), 6.94 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.7 Hz).
【０１２４】
実施例７
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−２−カルボキサミド
【０１２５】
【化１９】
0004241970.tif 000018
【０１２６】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（７２mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０mg）、トリエチルアミン（０．０７ml）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１mg）及びジクロロメタン（２ml）の混合物を１５〜３０℃で４８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）に付して、白色アモルファス状の目的物５２mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.08 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.73 (2H, s), 6.92 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02-7.12 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.7 Hz), 9.38 (1H, brs).
【０１２７】
実施例８
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド
【０１２８】
【化２０】
0004241970.tif 000019
【０１２９】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−カルボン酸（７２mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０mg）、トリエチルアミン（０．０７ml）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４mg）及びジクロロメタン（２ml）の混合物を１５〜３０℃で４８時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）に付し白色アモルファス状の目的物５０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.09 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.94 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J=1.3, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.3 Hz).
【０１３０】
実施例９
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド
【０１３１】
【化２１】
0004241970.tif 000020
【０１３２】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−カルボキサミド（１９０mg）、ローソン試薬（１５０mg）及びトルエン（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し黄色アモルファス状の目的物１８０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.07 (3H, s), 3.31 (3H, d, J=5.0 Hz), 5.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.94 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (1H, brd, 8.9 Hz), 7.87 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
【０１３３】
実施例１０
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノ−２−カルボキサミジン
【０１３４】
【化２２】
0004241970.tif 000021
【０１３５】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−Ｎ−メチル−２−チオアミド（１３５mg）及びテトラヒドロフラン（４ml）の混合物に０℃にてヨウ化エチル（０．１５ml）及び６０％水素化ナトリウム（１６mg)を加え、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にてシアナミド（１６０mg）及び６０％水素化ナトリウム（１３０mg）を加え、４時間加熱還流した。再び反応混合物に０℃にてシアナミド（１６０mg）及び６０％水素化ナトリウム（１３０mg）を加え、１４時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し白色アモルファス状の目的物６７mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.02 (3H, s), 3.04 (3H, d, J=5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.85-7.00 (5H, m), 7.32 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.58 (1H, brd, J=8.9 Hz), 7.89 (1H, brs).
【０１３６】
実施例１１
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１３７】
【化２３】
0004241970.tif 000022
【０１３８】
（１）１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（０．４１ｇ）、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジン（０．８２ｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｇ）、ヨウ化第一銅（３０mg）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５mg）及びジオキサン（２ml）の混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え不溶物を濾別し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、目的物を０．６１ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 0.51 (9H, s), 2.46 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.42-7.58 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=2.0Hz), 8.10-8.14 (2H, m), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１３９】
（２）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−２−トリメチルシリル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．６０ｇ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０M、０．８ml）及びテトラヒドロフラン（１００ml）の混合物を−２５℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、目的物を０．４０ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.49 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=4.0Hz), 7.45-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=4.0Hz), 7.80 (1H, d, J=2.0Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.39 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４０】
（３）１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（０．８０ｇ）及びテトラヒドロフラン（３０ml）の混合物にリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（５．８１mmol）を−７８℃にて滴下した後、−３０℃に昇温させ２０分間撹拌した。次いで、炭酸ジメチル（０．９１ｇ）及びテトラヒドロフラン（２ml）の混合物を−７８℃にて滴下し、−７８℃にて６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．５４ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.51 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=2.3Hz), 8.37-8.42 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１４１】
（４）１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ）及びジクロロメタン（１０ml）の混合物を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を０．１９ｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.13 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.57-7.73 (3H, m), 8.44-8.51 (3H, m), 9.09 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１４２】
（５）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１９ｇ）、水酸化カリウム（９０mg）及びメタノール（２０ml）の混合物を１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に水素化ナトリウム（１６mg）、４−フルオロベンジルブロミド（８０mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）を加え１５〜３０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた結晶を目的物として１１０mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.17 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.41 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=2.0Hz), 9.02 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４３】
（６）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５mg）、４０％メチルアミン−メタノール溶液（１ml）及びテトラヒドロフラン（１ml）の混合物を１５〜３０℃にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、目的物を３５mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.00 (3H, d, J=5.3Hz), 3.15 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.10-6.22 (1H, m), 6.87-6.96 (3H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４４】
実施例１２
Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４５】
【化２４】
0004241970.tif 000023
【０１４６】
（１）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸の調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ）、２０％水酸化カリウム水溶液（５ml）及びジオキサン（５ml）の混合物を９０℃にて２０分間撹拌した。反応液に水を加え塩酸で中和した後に析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル）に付し、目的物を０．１３ｇ得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ値: 3.33 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.06-7.17 (4H, m), 7.53 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=2.3Hz), 8.95 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１４７】
（２）Ｎ−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（６５mg）及び塩化チオニル（１ml）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ml）に溶解した後、４０％エチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．５ml）を加え１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を４０mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.23 (3H, t, J=7.3Hz), 3.15 (3H, s), 3.47 (2H, dq, J=5.6,7.3Hz), 5.95 (2H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.88-6.96 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.96 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１４８】
実施例１３
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４９】
【化２５】
0004241970.tif 000024
【０１５０】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（３５mg）及び塩化チオニル（０．５ml）混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ml）に溶解した後、ｎ−プロピルアミン（３５mg）及びテトラヒドロフラン（０．５ml）の混合物を加え０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を３８mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.47 (2H, dq, J=5.6, 7.3Hz), 5.96 (2H, s), 6.10-6.25 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, d, J=2.0Hz).
【０１５１】
実施例１４
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５２】
【化２６】
0004241970.tif 000025
【０１５３】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド（４６mg）、ヨウ化メチル（０．２ml）、６０％水素化ナトリウム（１０mg）及びテトラヒドロフラン（２ml）の混合物を１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を４０mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ値: 2.71 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=2.3Hz), 8.95 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１５４】
実施例１５
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５５】
【化２７】
0004241970.tif 000026
【０１５６】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（６０mg）及び塩化チオニル（１ml）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ml）に溶解した後、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．２ml）及びアセトニトリル（２ml）の混合物を加え１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、目的物を２５mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.16 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.93 (2H, s), 6.87-6.97 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 8.55 (1H, d, J=2.3Hz), 8.65-8.75 (1H, m), 9.00 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１５７】
実施例１６
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化２８】
0004241970.tif 000027
【０１５９】
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（６０mg）及び塩化チオニル（１ml）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ml）に溶解した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ）及びトリエチルアミン（０．２ml）の混合物を加え１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物を２５mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.16 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.33 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.89-6.96 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 8.56 (1H, d, J=2.3Hz), 8.98 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１６０】
実施例１７
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６１】
【化２９】
0004241970.tif 000028
【０１６２】
（１）１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０mg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）の混合物に０℃にて６０％水素化ナトリウム（３０mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にてシクロヘキシルメチルブロミド（０．１１ml）を加え、６０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し白色アモルファス状の目的物６４mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.0-1.3 (4H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 3.16 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.96 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６３】
（２）１−（シクロヘキシルメチル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの調製
実施例１７（１）で得た化合物（６０mg）、４０％メチルアミンメタノール溶液（０．５ml）及びテトラヒドロフラン（０．５ml）の混合物を１５〜３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し白色アモルファス状の目的物６０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値:1.0-1.3 (4H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 3.05 (3H, d, J=5.0 Hz), 3.15 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.52 (1H, m), 6.88 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６４】
実施例１８
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６５】
【化３０】
0004241970.tif 000029
【０１６６】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９０mg）、テトラヒドロフラン（５ml）、メタノール（５ml）及び濃アンモニア水（２８％）（５ml）の混合物を１５〜３０℃で４８時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に付し白色アモルファス状の目的物３０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.16 (3H, s), 5.80 (2H, m), 6.00 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 8.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.00 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６７】
実施例１９
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６８】
【化３１】
0004241970.tif 000030
【０１６９】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（４２mg）及びテトラヒドロフラン（1 ml）の混合物に０℃にて１，１′-カルボニルジイミダゾール（４０mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にて２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．０２ml）を加え、１５〜３０℃で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付し白色アモルファス状の目的物３６mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.16 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.96 (2H, s), 6.46 (1H, m), 6.93 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.04 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 8.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.01 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１７０】
実施例２０
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１７１】
【化３２】
0004241970.tif 000031
【０１７２】
（１）２−アミノ−５−メチルチオピラジンの調製
２−アミノ−５−ブロモピラジン(１００mg)、９５％メタンチオールナトリウム塩(８４．８mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(６６．４mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液(２．９ml)を６０℃にて１５時間撹拌した。反応終了後、反応液を反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物６７．８mg（８４％）を得た。
H-NMR (CDCl3) δ値: 2.52 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 7.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.2 Hz).
【０１７３】
（２）２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルチオピラジンの調製
実施例２０（１）で得た化合物(１００mg)のクロロホルム溶液中（１８ml）に、ピリジン（５６．０mg）を加え、次に、臭素（１１３mg）のクロロホルム溶液（１８ml）を遮光、１５〜３０℃にて１時間以上かけて滴下し、更に、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１２ｇ（７２％）を得た。
H-NMR (CDCl3) δ値: 2.52 (3H, s), 4.90 (2H, brs), 7.91 (1H, s).
【０１７４】
（３）３−（２−アミノ−５−メチルチオピラジン−３−イル）−２−プロピン−１−オールの調製
実施例２０（２）で得た化合物（４４０mg）のジオキサン溶液（１０ml）に２−プロピン−１−オール（１６８mg）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７２mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８mg）、トリエチルアミン（３０４mg）を順次加え、封管中７０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、褐色油状の目的物３４７mg（８８．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.53 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.90 (2H, brs), 7.95 (1H, s).
【０１７５】
（４）（２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−イル）メタノールの調製
実施例２０（３）で得られた化合物（３８１mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１１mg）を加えて１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物１５５mg（４０．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.65 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.48 (1H, s), 8.12 (1H, s).
【０１７６】
（５）２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例２０（４）で得られた化合物（１２３mg）のアセトン（４０ml）溶液に、二酸化マンガン（１．８６ｇ）を加えて１５〜３０℃にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下濃縮し、黄色粉末の目的物６０mg（４９．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.67 (3H, s), 7.31 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【０１７７】
（６）５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例２０（５）で得られた化合物（１０mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３mg）を０℃にて加えて２０分間撹拌した後、次いで４−フルオロベンジルブロミド（１５mg）を滴下し、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて分離し、橙色粉末の目的物１５mg（９９．６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.66 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.6Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 8.36 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【０１７８】
（７）５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２０（６）で得られた化合物（１５mg）に、メタノール（２．８ml）、二酸化マンガン（２２mg）、シアン化ナトリウム（１３mg）を０℃にて加えた後、１５〜３０℃にて１５時間撹拌した。次いで反応液をセライト濾過し、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１１mg（６６．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.9Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.30 (1H, s)
【０１７９】
（８）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル
実施例２０（７）で得た化合物（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）、メタノール（４０ml）、水（２０ml）懸濁液中に、０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（２．１６ｇ）を加え、１５〜３０℃で４時間撹拌した。更に、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（１．０８ｇ）を加え、１５〜３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム中にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。次に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、２：１）を用いて分離し、淡黄色の結晶として目的物８５２mg（７３％）を得た。
H-NMR (CDCl3) δ値: 3.32 (3H, s), 3.98 (3H,s), 5.98 (2H,s), 6.96 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.52 (1H, s), 9.19 (1H, s)
【０１８０】
（９）５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２０（８）で得た化合物（１０２mg）を４０％メチルアミンメタノール溶液（１０ml）に溶かし、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、白色結晶の目的物９９．０mg（９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.03 (3H, d, J=5.1), 3.29 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.31 (1H, brs), 6.94 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 9.14 (1H, s).
【０１８１】
実施例２１
Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１８２】
【化３３】
0004241970.tif 000032
【０１８３】
（１）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸の調製
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル（６００mg）の１，４−ジオキサン溶液（１７ml）溶液中に、１規定水酸化カリウム水溶液（３．３０ml）を加え、１５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶かし、１規定塩酸を用いて中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下濃縮した。次に、得られた残渣をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して、白色針状の目的物５４１mg（９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.33 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.96 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.65 (1H, s), 9.22 (1H, s).
【０１８４】
（２）Ｎ−エチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２１（１）で得た化合物（１００mg）のテトラヒドロフラン（２．９ml）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（７０mg）を加えて０℃にて１時間撹拌した後、エチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ溶液）（０．２２ml）を加えて更に２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物５０mg（４５．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 3.29 (3H, s), 3.45-3.56 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.24 (2H, brs), 6.94 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 7.24-7.36 (2H, m), 9.14 (1H, s).
【０１８５】
実施例２２
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１８６】
【化３４】
0004241970.tif 000033
【０１８７】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸（４０mg）のテトラヒドロフラン（１．１ml）溶液に、トリエチルアミン（１９mg）、クロロ炭酸エチル（２２mg）を０℃にて加えて２０分間撹拌した。次いでこの混合溶液中にアンモニアガスをバブリングし、更に３０分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物３８mg（９９．２％）を得た。
MS (m/z): 349 (M+), 109 (base);
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.30 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 9.17 (1H, s).
【０１８８】
実施例２３
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１８９】
【化３５】
0004241970.tif 000034
【０１９０】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸（５０mg）及びテトラヒドロフラン（１ml）の混合物に０℃にて１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５mg）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃にてＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８mg）及びトリエチルアミン（０．０３ml）を加え、１５〜３０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付し白色アモルファス状の目的物２２mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.28 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 9.15 (1H, s), 9.16 (1H, brs).
【０１９１】
実施例２４
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１９２】
【化３６】
0004241970.tif 000035
【０１９３】
実施例２３と同様な方法でＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて、白色アモルファス状の目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.32 (9H, s), 5.82 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 9.14 (1H, s).
【０１９４】
実施例２５
５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１９５】
【化３７】
0004241970.tif 000036
【０１９６】
（１）５−シクロヘキシルメチル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒドの調製
実施例２０（５）で得られた２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルバルデヒド（１００mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ml）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３１mg）を０℃にて加えて３０分間撹拌した後、次いでシクロヘキシルメチルブロミド（１３８mg）を滴下し、１５〜３０℃で１時間、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用いて分離し、橙色粉末の目的物８５mg（５６．５％）を得た。
MS (m/z): 289 (M+), 260 (base);
1H-NMR (CDCl3) δ値: 0.98-1.95 (11H, m), 2.66 (3H, s), 4.50 (2H, t, J=7.6Hz), 7.28 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.98 (1H, s).
【０１９７】
（２）５−シクロヘキシルメチル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２５（１）で得られた化合物（８５mg）に、メタノール（５．０ml）、二酸化マンガン（１２６mg）、シアン化ナトリウム（７１mg）を加えて、１５〜３０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を水にあけ、クロロホルムで抽出、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物８６mg（９２．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.01-1.97 (11H, m), 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.54 (2H, t, J=7.6Hz), 7.30 (1H, s), 8.26 (1H, s)
【０１９８】
（３）５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２５（２）で得られた化合物（８６mg）のテトラヒドロフラン−水混合溶液（２：１、８．１ml）に、オキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（６６４mg）を加えて、１５〜３０℃にて３時間撹拌した。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン：クロロホルム：アセトン＝６：３：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物９３mg（９８．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.00-1.98 (11H, m), 3.31 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.65 (2H, t, J=7.3Hz), 7.50 (1H, s), 9.13 (1H, s).
【０１９９】
（４）５−シクロヘキシルメチル−２−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２５（３）で得られた化合物（９３mg）に、メチルアミンの４０％メタノール溶液（７．８ml）を加えて、１５〜３０℃にて３０分間撹拌した。次いで反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、黄色粉末の目的物８６mg（９４．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 1.02-1.98 (11H, m), 3.09 (3H, d, J=4.9Hz), 3.29 (3H, s), 4.63 (2H, t, J=7.3Hz), 6.36 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 9.09 (1H, s).
【０２００】
実施例２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−〔５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン〕−６−カルボキサミド
【０２０１】
【化３８】
0004241970.tif 000037
【０２０２】
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド（９９．０mg）のテトラヒドロフラン溶液中（３ml）に窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（１３．１mg）加え、１５〜３０℃で、５分間撹拌後、ヨウ化メチル（４６．６mg）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。次に、得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：２０）を用いて分離し、更に、得られた目的物をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから再結晶して、白色結晶の目的物９１．０mg（８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.68 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.30 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 9.12 (1H, s).
【０２０３】
実施例２７
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０２０４】
【化３９】
0004241970.tif 000038
【０２０５】
（１）５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルフィニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ml）及び水（２．５ml）の混合物に０℃にてオキソン（登録商標ＯＸＯＮＥ）（０．３ｇ）を加え、同温度で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に付し白色アモルファス状の目的物１５０mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 2.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 9.06 (1H, s).
【０２０６】
（２）７−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２７（１）で得た化合物（０．１５ｇ）及びジクロロメタン（４ml）の混合物に１５〜３０℃にて無水トリフルオロ酢酸（０．７５ml）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、更にトルエンを加え、再度減圧下濃縮した後得られた残渣に窒素気流下、０℃にて、ジクロロメタン（４ml）及び水（０．８ml）を順次加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．８ml）を０℃にて加え、続いて塩素ガスを同温度で２０分間撹拌しながらバブリングした。氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をテトラヒドロフラン（４ml）に希釈し、０℃にて濃アンモニア水（２８％）（０．８ml）を加え、同温度にて、１０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）に付し白色アモルファス状の目的物１４５mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 4.01 (3H, s), 5.25 (2H, brs), 5.95 (2H, s), 6.96 (2H, t, J=8.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 9.18 (1H, s).
【０２０７】
（３）５−（４−フルオロベンジル）−２−スルファモイル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例２７（２）で得た化合物（１３５mg）、トリエチルアミン（０．２４ml）、ギ酸（０．０５ml）、１０％パラジウム炭素（５０mg）及びエタノール（１０ml）の混合物を３時間加熱還流した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し白色アモルファス状の目的物１０８mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.49 (1H, s), 9.14 (1H, s).
【０２０８】
（４）５−（４−フルオロベンジル）−２−スルファモイル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミドの調製
実施例２７（３）で得た化合物（６０mg）、４０％メチルアミンメタノール溶液（１ml）及びテトラヒドロフラン（１ml）の混合物を１５〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、白色アモルファス状の目的物５８mgを得た。
1H-NMR (Acetone-d6) δ値: 2.92 (3H, d, J=4.6 Hz), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, s), 7.03 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.96 (1H, s).
【０２０９】
実施例２８
Ｎ−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０２１０】
【化４０】
0004241970.tif 000039
【０２１１】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−６−カルボン酸（５０mg）のテトラヒドロフラン（１．４ml）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５mg）を加えて０℃にて１時間撹拌した後、ｎ−プロピルアミン（０．０２ml）を加えて更に２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２２mg（４０．２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.69 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, q, J=6.9Hz), 5.93 (2H, s), 6.93 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 9.12 (1H, s).
【０２１２】
試験例１
末梢血を用いたヒトＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性測定法
健常人より採取した末梢血５００μlに対して、本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１μl添加した。
ＣＯＸ−１活性を測定する場合は、３７℃で４．５時間インキュベーションした後に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、最終濃度が５００μMとなるように加え、３７℃で３０分間インキュベーションし、氷上に移して、反応を停止させた。
ＣＯＸ−２活性を測定する場合は、化合物を添加した血液にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）（E. coli 026:B6由来、シグマ社製）を１０μg/mlとなるように加え、３７℃で５時間インキュベーションした後に、氷上に移して、反応を停止させた。
遠心操作（１５０G×１０分間）後、上清に含まれるトロンボキサンＢ２量を、トロンボキサンＢ２  ＥＩＡキット（Cayman社製）にて測定し、溶媒コントロール（上記と同様の操作にて、化合物を加えずに調製したもの）の値を１００％として、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ50値として表示した。
この結果得られた本発明化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性（ＩＣ50値）を、表１に示す。
【０２１３】
【表１】
0004241970.tif 000040
【０２１４】
【発明の効果】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２に対する阻害作用を有し、抗炎症薬などの医薬として有用である。