(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004239463.tif 000039
［式中、Ｒ1はモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、インダゾリル基又はベンズイミダゾール基を示し、Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルスルホンアミド基、−OPO(OH)2、−OPO(OCH2Ph)2、−OPO[OC(CH3)3]2、−PO(OCH2CH3)2、−PO(OH)2、−CH2OPO[OC(CH3)3]2、−CH2OPO(OH)2、−CH2PO(OCH2CH3)2、−CH2PO(OH)2又は−OSO3Hを示し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5のアルキル基を示し、Ｘは−CH2CONH−、−CONH−、−CONHCH2−、−CONHCH2CH2−、−CON(CH3)−、−CH2CH2−、−CH2O−、−CH＝CH−又は−CH2NH−を示す。］で表される３−トリフルオロメチルアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の３−トリフルオロメチルアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するインターロイキン１２産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はインターロイキン１２（以下適宜、「IL-12」と略記する。）の産生抑制作用を有するアニリド誘導体及びその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患の病態形成、進展に際してIL-12等のサイトカインが関与していることが報告されており（Arthritis Rheum., 1998, 41: 306-314）、実験動物を用いた病態モデルの一つであるマウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて抗IL-12抗体が病態形成の抑制作用を示すことが報告されている（Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2205-2212）。しかしながら十分なIL-12産生抑制作用を示す化合物は未だ報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はIL-12の産生を抑制し、IL-12が関与する疾患を治療することが可能な薬剤を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するため鋭意探索研究した結果、ある種のアニリド誘導体がIL-12の産生を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記式（１）
【０００５】
【化２】
0004239463.tif 000002
［式中、Ｒ1はモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、Ｃ1-5のアルキル基で置換されたピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、インダゾリル基又はベンズイミダゾール基を示し、Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、Ｃ1-5のアルキルスルホンアミド基、−OPO(OH)2、−OPO(OCH2Ph)2、−OPO[OC(CH3)3]2、−PO(OCH2CH3)2、−PO(OH)2、−CH2OPO[OC(CH3)3]2、−CH2OPO(OH)2、−CH2PO(OCH2CH3)2、−CH2PO(OH)2又は−OSO3Hを示し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5のアルキル基を示し、Ｘは−CH2CONH−、−CONH−、−CONHCH2−、−CONHCH2CH2−、−CON(CH3)−、−CH2CH2−、−CH2O−、−CH＝CH−又は−CH2NH−を示す。］で表される３−トリフルオロメチルアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【０００６】
本発明において、Ｃ1-5のアルキル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などを挙げることができる。Ｃ1-5のヒドロキシアルキル基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基などを挙げることができる。Ｃ1-5のアルキルスルホンアミド基とは炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキルスルホンアミド基を意味し、例えばメチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基などを挙げることができる。
【０００７】
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。すなわち、下記式（ａ）
【０００９】
【化３】
0004239463.tif 000003
（式中、Ｒ1は前記と同義である。）で表される化合物又はそれらの塩と、下記式（ｂ）
ＹＣＯ(ＣＨ2)mＣＯＯＲ4    （ｂ）
（式中、Ｒ4はメチル基又はエチル基、Ｙはハロゲン、ｍは０又は１である。）で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させることによって下記式（ｃ）
【００１０】
【化４】
0004239463.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ4、ｍは前記と同義である。） で表される化合物を得る。Ｒ3がＣ1-5のアルキル基である化合物を合成する場合は、上記式（ｃ）で表される化合物もしくはそれらの塩と下記式（ｄ）
Ｒ5Ｙ       （ｄ）
（式中、Ｒ5はＣ1-5のアルキル基、Ｙは前記と同義である。）を溶媒中で塩基の存在下で反応させることによって下記式（ｅ）
【００１１】
【化５】
0004239463.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、ｍは前記と同義である。）で表される化合物を得る。上記式（ｃ）又は（ｅ）で表される化合物をアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でエステル加水分解することにより下記式（ｆ）
【００１２】
【化６】
0004239463.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ3、ｍは前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩とした後、下記式（ｇ）
【００１３】
【化７】
0004239463.tif 000007
（式中、ｎは０〜２の整数、Ｒ6は前記Ｒ2と同義もしくは前記Ｒ2を必要に応じて一般的に用いられている保護基で保護した置換基又はハロゲン原子である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化することによって、保護基で保護されている場合にはそれを脱保護することによって、Ｘが−CONH−、−CH2CONH−、−CONHCH2−又は−CONHCH2CH2−である本発明化合物を合成することができる。
また、Ｒ3が水素原子、Ｘが−CONH−、−CH2CONH−、−CONHCH2−、−CONHCH2CH2−又は−CON(CH3)−である本発明化合物は以下の方法によっても合成できる。上記式（ｇ）の化合物もしくはそれらの塩と上記式（ｂ）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させて下記式（ｈ）
【００１４】
【化８】
0004239463.tif 000008
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ4、Ｒ6は前記と同義である。）で表される化合物を得る。Ｒ3が水素原子、Ｘが−CON(CH3)−である化合物を合成する場合は、上記式（ｈ）の化合物と下記式（ｉ）
ＣＨ3Ｙ     （ｉ）
（式中、Ｙは前記と同義である。）で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下で反応させることによって下記式（ｊ）
【００１５】
【化９】
0004239463.tif 000009
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ4、Ｒ6は前記と同義である。）で表される化合物を得る。上記式（ｈ）又は（ｊ）で表される化合物をアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させることにより下記式（ｋ）
【００１６】
【化１０】
0004239463.tif 000010
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ6は前記と同義、Ｒ7は水素原子又はメチル基である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化させることによって、保護基で保護されている場合にはそれを脱保護することによって、Ｒ3が水素原子、Ｘが−CONH−、−CH2CONH−、−CONHCH2−、−CONHCH2CH2−又は−CON(CH3)−である化合物を合成することもできる。
また、Ｒ2がヒドロキシル基、Ｒ3が水素原子、Ｘが−CONH−、−CH2CONH−、−CONHCH2−又は−CONHCH2CH2−である本発明化合物は、下記式（ｌ）
【００１７】
【化１１】
0004239463.tif 000011
（式中、ｎは前記と同義である。）の化合物もしくはそれらの塩と上記式（ｂ）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させて下記式（ｍ）
【００１８】
【化１２】
0004239463.tif 000012
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ4は前記と同義である。）で表される化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させることにより下記式（ｎ）
【００１９】
【化１３】
0004239463.tif 000013
（式中、ｍ、ｎは前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を得、ボロントリブロミド等を用いた通常のメトキシ基のヒドロキシル基への変換反応により下記式（ｏ）
【００２０】
【化１４】
0004239463.tif 000014
（式中、ｍ、ｎは前記と同義である。）で表される化合物を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化させることによって合成することもできる。
また、Ｒ2がＣ1-5のアルキルスルホンアミド基、Ｒ3が水素原子、Ｘが−CONH−、−CH2CONH−、−CONHCH2−又は−CONHCH2CH2−である本発明化合物は、下記式（ｐ）
【００２１】
【化１５】
0004239463.tif 000015
（式中、ｎは前記と同義である。）の化合物もしくはそれらの塩と上記式（ｂ）の化合物を溶媒中で塩基の存在下で反応させて下記式（ｑ）
【００２２】
【化１６】
0004239463.tif 000016
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ4は前記と同義である。）で表される化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させることにより下記式（ｒ）
【００２３】
【化１７】
0004239463.tif 000017
（式中、ｍ、ｎは前記と同義である。）で表される化合物を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化させることによって下記式（ｓ）
【００２４】
【化１８】
0004239463.tif 000018
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1は前記と同義である。）で表される化合物を得、更に接触水素還元等による通常のニトロ基のアミノ基への還元反応により下記式（ｔ）
【００２５】
【化１９】
0004239463.tif 000019
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1は前記と同義である。）で表される化合物を得、下記式（ｕ）
Ｒ5ＳＯ2Ｃｌ        （ｕ）
（式中、Ｒ5は前記と同義である。）の化合物と溶媒中で塩基の存在下に反応させることによって合成することもできる。
また、Ｒ1がピペラジニル基、Ｒ3が水素原子、Ｘが−CONH−、−CH2CONH−、−CONHCH2−又は−CONHCH2CH2−である本発明化合物は、下記式（ｖ）
【００２６】
【化２０】
0004239463.tif 000020
で表される化合物もしくはそれらの塩と、上記式（ｂ）で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させることによって下記式（ｗ）
【００２７】
【化２１】
0004239463.tif 000021
（式中、ｍ、Ｒ4は前記と同義である。）で表される化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理などの通常用いられる方法でエステル加水分解することにより下記式（ｘ）
【００２８】
【化２２】
0004239463.tif 000022
（式中、ｍは前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩とした後、上記式（ｇ）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化し、下記式（ｙ）
【００２９】
【化２３】
0004239463.tif 000023
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ2は前記と同義である。）で表される化合物を得、更に鉱酸、有機酸処理等の通常用いられる方法でtert−ブトキシカルボニル基を脱保護することによって合成することもできる。
Ｒ3が水素原子、Ｘが−CH2CH2−又は−CH＝CH−である本発明の化合物は上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩と下記式（ｚ）
【００３０】
【化２４】
0004239463.tif 000024
（式中、Ｚは−CH2CH2−又は−CH＝CH−、Ｒ2は前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド化することによって合成することができる。
Ｒ3が水素原子、Ｘが−CH2NH−又は−CH2O−である本発明化合物は上記式（ａ）の化合物もしくはそれらの塩と下記式（ａ'）
ＹＣＯＣＨ2Ｙ    （ａ'）
（式中、Ｙは前記と同義である。）で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させることによって下記式（ｂ'）
【００３１】
【化２５】
0004239463.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｙは前記と同義である。）で表される化合物を得、Ｘが−CH2NH−である化合物については下記式（ｃ'）
【００３２】
【化２６】
0004239463.tif 000026
（式中、Ｒ8は前記Ｒ2と同義又は前記Ｒ2を必要に応じ一般的に用いられている保護基で保護した置換基である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、ハロゲン化アルキル試薬を用いてアミノ基をアルキル化する通常の方法によりアルキル化し、保護基で保護されている場合にはそれを脱保護することによって合成することができ、またＸが−CH2O−の化合物は上記式（ｂ'）と下記式（ｄ'）
【００３３】
【化２７】
0004239463.tif 000027
（式中、Ｒ8は前記と同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を溶媒中で塩基の存在下に反応させ、保護基で保護されている場合にはそれを脱保護することによって合成することができる。
【００３４】
Ｒ2が−OPO(OH)2、−OPO(OCH2Ph)2、−OPO[OC(CH3)3]2、−CH2OPO[OC(CH3)3]2、−CH2OPO(OH)2である本発明化合物は、Ｒ2がヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基である本発明化合物を通常用いられるリン酸エステル基の導入方法によってリン酸エステル化することにより合成できる。
【００３５】
Ｒ2が−PO(OCH2CH3)2、−PO(OH)2である本発明化合物は、上記式（ｆ）で表される化合物もしくはその塩とＲ6がハロゲン原子である上記式（ｇ）で表される化合物もしくはその塩、又は上記式（ａ）で表される化合物もしくはその塩とＲ6がハロゲン原子である上記式（ｋ）で表される化合物もしくはその塩をアミド結合を形成する通常の方法によりアミド化することによって得られる化合物をパラジウム触媒を用いたカップリング等の通常用いられるホスホン酸基の導入方法によってホスホン酸化することにより合成できる。
【００３６】
Ｒ2が−CH2PO(OCH2CH3)2、−CH2PO(OH)2である本発明化合物は、Ｒ2が−CH2OH基である本発明化合物のヒドロキシル基をハロゲン原子に置換する通常用いられる方法でＲ2を−CH2X'（X'はハロゲン原子を示す。）に変換し、これをArbuzov反応等の通常用いられるホスホン酸基の導入方法によってホスホン酸化することにより合成できる。
【００３７】
Ｒ2が−OSO3Hである本発明化合物は、Ｒ2がヒドロキシル基である本発明化合物を通常用いられる硫酸エステル基の導入方法によって硫酸エステル化することにより合成できる。
【００３８】
上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸とは例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の３−トリフルオロメチルアニリド誘導体は、IL-12の産生抑制作用を有し、ヒト及び動物におけるIL-12が関わる疾患、例えば慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
【００４０】
この目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるいは注射剤として投与することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、成人の患者に対して１〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００４２】
以下、試験例を挙げて本発明の化合物のIL-12産生抑制作用を説明する。
【００４３】
【試験例】
［マウス脾細胞インターロイキン１２産生抑制作用］
５〜８週齢の雌性Balb/cマウスから摘出した脾臓より調整した細胞（ FALCON BECTON DICKINSON社製ナイロンメンブレン７０μｍで濾過後0.745％の塩化アンモニウムを添加したpH7.5の17mmol/l Tris-Clにて溶血処理）をRPMI1640培地（10%FCS, 12.5mmol/lヘペス緩衝液、1mmol/lピルビン酸ナトリウム、55μmol/lメルカプトエタノール、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン）に懸濁させ  J. Clin. Invest. 1998; 101: 252-262に記載された方法に準拠してIL-12産生抑制作用の検討を行った。
【００４４】
即ち、上記細胞懸濁液を96穴タイタープレートに播種し（5×105 cell/well）、リコンビナントINF-γ（ファーミゲン社，終濃度100U/ml）及びDMSOに溶解した被検薬（DMSO終濃度0.1%）を加え、37℃で3.5時間炭酸ガスインキュベーター中で培養後SAC（Staphlococcus aureus Cowan I、カルビオケム社製、終濃度0.01％）を加え更に18時間培養を行った。培養上清を回収し、上清中のIL-12 p70濃度をELISAキット（Quantikine M MURINE mouse IL-12p70 R&D Systems  ファーミゲン社製）を用いて測定し、溶媒投与時の培養上清中に含まれるインターロイキン12p70量との比較を行い産生抑制率を求めIC50値の算出を行った。
その結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
表１
0004239463.tif 000028
【表２】
表１の続き
0004239463.tif 000029
【００４６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
［実施例１］  化合物１の合成
（１）３−アミノフェノール（43.66g）のジメチルホルムアミド（以下、DMFと略す。）（170ml）溶液にトリエチルアミン（61.3ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（49.2ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して白色結晶のエチル ２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソアセタート（26.55g）を得た。
【００４７】
（２）エチル ２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソアセタート（26.30g）のメタノール（300ml）溶液に1.7mol/l水酸化ナトリウム水溶液（150ml）を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。濃塩酸を液性が酸性になるまで氷冷下で滴下しながら攪拌し、溶媒を留去した。残渣を水で洗浄後乾燥させ、粗結晶の２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（19.52g）を得た。
【００４８】
（３）２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.00g）と２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（1.41g）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（以下、HOBtと略す。）（1.27g）のDMF（20ml）溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル）カルボジイミド（以下、WSCと略す。）（1.59g）を加え、80℃で15時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを展開溶媒に用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物（表２中の化合物１）（1.04g）を得た。
融点２１４．０−２１４．５℃
対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い、表２に示す化合物４〜７、１６〜１７を得た。
【００４９】
[実施例２]  化合物２の合成
実施例１で合成した化合物１（0.167g）のメタノール（40ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液（0.163g）を加え、室温で５分攪拌した。得られた反応混合物の溶媒を留去し、表題化合物（表２中の化合物２）（0.170g）を得た。
融点  ＞３００℃
【００５０】
[実施例３]  化合物３の合成
（１）実施例１の（２）で合成した２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（2.60g）と２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジニル）−５−トリフルオロメチルアニリン（4.96g）とHOBt（2.64g）のDMF（20ml）溶液にWSC（3.30g）を加え、80℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを展開溶媒に用いて精製し、N1−（３−ヒドロキシフェニル）−N2−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］エタンジアミド（3.07g）を得た。
【００５１】
（２）N1−（３−ヒドロキシフェニル）−N2−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］エタンジアミド（3.07g）にトリフルオロ無水酢酸（20ml）を加え５分間室温で攪拌し、溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した後、酢酸エチルで再結晶し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物３）（529mg）を得た。
融点２５２．５−２５３．５℃
【００５２】
[実施例４]  化合物８の合成
（１）２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（5.0g）のTHF（100ml）溶液にトリエチルアミン（4.2ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（2.5ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を留去して粗結晶のエチル ２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソアセタート（7.0g）を得た。
【００５３】
（２）エチル ２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソアセタート（2.0g）のDMF（40ml）溶液に、氷冷下で60％油性水素化ナトリウム（0.28g）を加え10分間攪拌した後に、ヨードメタン（0.90ml）を加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物に氷冷下でエタノール（1.0ml）を加えて10分間攪拌した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶のエチル ２−[メチル（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）]−２−オキソアセタート（1.70g）を得た。
【００５４】
（３）エチル ２−[メチル（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）]−２−オキソアセタート（1.70g）のメタノール（40ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（10.0ml）を氷冷下加え、室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶の２−[メチル（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）]−２−オキソ酢酸（1.40g）を得た。
【００５５】
（４）２−[メチル（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）]−２−オキソ酢酸（1.40g）と３−アミノフェノール（0.55g）とHOBt（0.85g）のDMF（30ml）溶液にWSC（0.97g）を加え、80℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶し、標題化合物（表２中の化合物８）（1.21g）を得た。
融点  ２０５．０−２０６．０℃
【００５６】
[実施例５]  化合物９の合成
（１）３−ベンジルオキシアニリン（2.0g）のテトラヒドロフラン（以下、THFと略す。）（40ml）溶液にトリエチルアミン（2.1ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（1.2ml）を氷冷下滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶のエチル ２−（３−ベンジルオキシアニリノ）−２−オキソアセタート（2.36g）を得た。
【００５７】
（２）エチル ２−（３−ベンジルオキシアニリノ）−２−オキソアセタート（2.36g）のDMF（40ml）溶液に、氷冷下で60％油性水素化ナトリウム（0.47g）を加え10分間攪拌した後に、ヨードメタン（0.54ml）を加え、氷冷下で30分攪拌した。反応混合物に氷冷下でエタノール（1.0ml）を加えて10分間攪拌した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物のエチル ２−[メチル（３−ベンジルオキシアニリノ）]−２−オキソアセタート（0.70g）を得た。
【００５８】
（３）エチル ２−[メチル（３−ベンジルオキシアニリノ）]−２−オキソアセタート（0.70g）のメタノール（15ml）溶液に0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（4.7ml）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶の生成物の２−[メチル（３−ベンジルオキシアニリノ）]−２−オキソ酢酸（0.50g）を得た。
【００５９】
（４）２−[メチル（３−ベンジルオキシアニリノ）]−２−オキソ酢酸（0.50g）と２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（0.52g）とHOBt（0.36g）のDMF（20ml）溶液にWSC（0.40g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いて精製し、白色結晶のN1−メチル−N1−（３−ベンジルオキシフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.60g）を得た。
【００６０】
（５）N1−メチル−N1−（３−ベンジルオキシフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.60g）のメタノール（15ml）溶液にパラジウムカーボン（0.30g、palladium，10wt.% on activated carbon）を加え、反応系内を水素で置換した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物（表２中の化合物９）（0.48g）を得た。
融点  １３９．０−１４２．０℃
【００６１】
[実施例６]  化合物１０の合成
３−ヒドロキシシンナミン酸（0.80g）と２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（1.44g）とHOBt（0.99g）のDMF（16ml）溶液にWSC（1.11g）を加え、80℃で５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを溶媒に用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物１０）（0.50g）を得た。
融点  １９３．０−１９６．０℃
対応する原料を用いて実施例６と同様の操作を行い、表２に示す化合物２５を得た。
【００６２】
[実施例７]  化合物１１の合成
（１）３−アミノフェノール（2.0g）のTHF（40ml）溶液にトリエチルアミン（3.8ml）を加え、さらにエチルマロニルクロリド（2.6ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して、白色結晶のエチル ３−（３−ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパノエート（1.90g）を得た。
【００６３】
（２）エチル ３−（３−ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパノエート（1.9g）のメタノール（40ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液（4.1ml）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、更に得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して３−（３−ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピオン酸（0.54g）を得た。
【００６４】
（３）３−（３−ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピオン酸（0.54g）と２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（0.83g）とHOBt（0.57g）のDMF（10ml）溶液にWSC（0.64g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物（表２中の化合物１１）（0.22g）を得た。
融点  ２２４．０−２２５．０℃
【００６５】
[実施例８]  化合物１２の合成
（１）実施例４の（１）に示した操作により得られるエチル  ２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソアセタート（2.20g）のエタノール（50ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（13.5ml）を氷冷下加え、室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶の２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.80g）を得た。
【００６６】
（２）２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.00g）とアニリン（0.35g）とHOBt（0.64g）のDMF（20ml）溶液にWSC（0.72g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（３：１）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、標題化合物（表２中の化合物１２）（0.59g）を得た。
融点  １８１．０−１８２．０℃
対応する原料を用いて実施例８と同様の操作を行い、表２に示す化合物１３〜１４、２８、２９を得た。
【００６７】
[実施例９]  化合物１５の合成
（１）３−ニトロアニリン（2.00g）のTHF（40ml）溶液にトリエチルアミン（3.0ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（1.8ml）を氷冷下滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を留去して粗結晶のエチル ２−（３−ニトロアニリノ）−２−オキソアセタート（2.50g）を得た。
【００６８】
（２）エチル ２−（３−ニトロアニリノ）−２−オキソアセタート（1.95g）のメタノール（50ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（10.4ml）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、白色結晶の２−（３−ニトロアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.60g）を得た。
【００６９】
（３）２−（３−ニトロアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.00g）と２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（1.40g）とHOBt（1.50g）のDMF（20ml）溶液にWSC（1.10g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄してN1−（３−ニトロフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（1.36g）を得た。
【００７０】
（４）N1−（３−ニトロフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.90g）のエタノール（20ml）溶液にパラジウムカーボン（0.10g、 palladium，10wt.% on activated carbon）を加えた後、反応系内を水素置換して室温で６時間攪拌した。得られた反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去して粗結晶のN1−（３−アミノフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.80g）を得た。
【００７１】
（５）N1−（３−アミノフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.80g）のTHF(20ml)溶液にトリエチルアミン（3.0ml）を加え、さらにメタンスルホニルクロリド（0.18ml）を氷冷下滴下し、50℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（３：２）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、標題化合物（表２中の化合物１５）（0.54g）を得た。
融点  ２１２．０−２１３．０℃
【００７２】
[実施例１０]  化合物１８の合成
（１）３−メトキシベンジルアミン（2.00g）のTHF（40ml）溶液にトリエチルアミン（3.0ml）を加え、更にクロログリオキシル酸エチル（1.8ml）を氷冷下滴下し、室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗生成物のエチル２−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソアセタート（3.30g）を得た。
【００７３】
（２）エチル ２−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソアセタート（3.30g）のエタノール（60ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（29.5ml）を氷冷下加え、室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶の２−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ酢酸（2.60g）を得た。
【００７４】
（３）２−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−オキソ酢酸（3.00g）の塩化メチレン（60ml）溶液に、ボロントリブロミド（28.6ml、１mol/l塩化メチレン溶液）を氷冷下滴下し、室温で３日間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶の２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−２−オキソ酢酸（2.24g）を得た。
【００７５】
（４）２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−２−オキソ酢酸（1.00g）と２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（1.51g）とHOBt（1.04g）のDMF（20ml）溶液にWSC（1.18g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、標題化合物（表２中の化合物１８）（0.75g）を得た。
融点  ２２４．０−２２５．０℃
対応する原料を用いて実施例１０と同様の操作を行い、表２に示す化合物１９〜２１を得た。
【００７６】
[実施例１１]  化合物２２の合成
（１）実施例８の（１）に示した操作により得られる２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.10g）とエチル ３−アミノベンゾエート（0.69g）とHOBt（0.70g）のDMF（30ml）溶液にWSC（0.80g）を加え、80℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶のN1−（３−エトキシカルボニルフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（1.40g）を得た。
【００７７】
（２）N1−（３−エトキシカルボニルフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.28g）のDMSO（10.0ml）溶液に、tert−ブトキシカリウム（0.39g）を氷冷下加え、50℃で７時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物２２）（0.15g）を得た。
融点  ２７９．０−２８０．０℃
【００７８】
[実施例１２]  化合物２３の合成
（１）２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（1.00g）のTHF（20ml）溶液にトリエチルアミン（0.84ml）を加え、更にブロモアセチルブロミド（0.39ml）を氷冷下滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗生成物の２−ブロモ−N−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（1.49g）を得た。
【００７９】
（２）２−ブロモ−N−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（0.60g）のDMF（5.0ml）溶液に、３−ベンジルオキシアニリン（0.36g）を加え、50℃で６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いて精製し、N−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ベンジルオキシアニリノ）アセトアミド（0.30g）を得た。
【００８０】
（３）N−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ベンジルオキシアニリノ）アセトアミド（0.30g）のエタノール（15ml）溶液にパラジウムカーボン（0.060g）を加えた後、反応系内を水素置換して室温で５時間攪拌した。得られた反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物２３）（0.22g）を得た。
融点  １８４．０−１８７．０℃
【００８１】
[実施例１３]  化合物２４の合成
（１）２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（2.40g）の塩化メチレン（25ml）溶液にトリエチルアミン（1.49ml）を加え、更にクロロアセチルクロリド（0.85ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物をクロロホルムで希釈し、７％クエン酸水溶液、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗生成物の２−クロロ−N−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（3.10g）を得た。
【００８２】
（２）60％油性水素化ナトリウム（0.38g）のDMF（20ml）懸濁溶液に、レゾルシンモノベンゾエート（2.06g）を加え、更に２−クロロ−N−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（3.10g）を加え室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物２４）（0.82g）を得た。
融点  １５４．０−１５６．０℃
【００８３】
[実施例１４]  化合物２７の合成
60％油性水素化ナトリウム（0.38g）のTHF（20ml）懸濁溶液に、実施例１と同様の操作を行い合成した化合物１（1.01g）を加え５分間攪拌した。更にテトラベンジルピロホスフェート（2.00g）を加え室温で１時間半攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒を用いて精製し無色オイル状の表題化合物（表２中の化合物２７）（1.65g）を得た。NMR(200MHz, CDCl3,δ） 2.90-3.02(4H,m),3.93-4.03(4H, m),5.16(4H,d,J=8.6Hz),7.03(1H,ddd,J=7.0,1.3,1.1Hz),7.23-7.43(12H,m),7.43-7.55(3H,m),8.73(1H,d,J=2.0Hz),9.24(1H,s),10.46(1H,s)
対応する原料を用いて実施例１４と同様の操作を行い、表２に示す化合物３４、３６、３８、４０、４２、４４を得た。
【００８４】
[実施例１５]  化合物２６の合成
実施例1４と同様の操作を行い合成した化合物２７（1.65g）のメタノール（20ml）溶液に、パラジウムカーボン（0.30g，palladium，10wt.% on activated carbon）を加えた後、反応系内を水素置換して室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し不溶物を取り除き、濾液の溶媒を留去した後エタノールで再結晶し、無色針状結晶の表題化合物（表２中の化合物２６）（526ｍg）を得た。
融点  １８４．５−１８５．５℃
対応する原料を用いて実施例１５と同様の操作を行い、表２に示す化合物３５、３７、３９、４１、４３、４５を得た。
【００８５】
[実施例１６]  化合物３０の合成
（１）実施例８の（１）に示した操作により得られる２−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソ酢酸（2.50g）と３−ヨードアニリン（1.72g）とHOBt（1.44g）のDMF（20ml）溶液にWSC（1.80g）を加え、80℃で４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：５）を展開溶媒に用いて精製し、N1−（３−ヨードフェニル）−N2−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンジアミド（1.14g）を得た。
【００８６】
（２）N1−（３−ヨードフェニル）−N2−［２−モリホリノ−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンジアミド（1.14g）のトルエン（10ml）溶液にトリエチルアミン（0.45ml）、ジエチルホスフィット（0.42ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（254mg）を加え110℃で５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（２：１）を展開溶媒に用いて精製し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物３０）（990mg）を得た。NMR(200MHz, CDCl3,δ） 1.36(6H,t,J=7.0Hz),2.91-3.01(4H,m),3.95-4.03(4H,m),4.16(4H,q,J=7.0Hz),7.27-7.73(4H,m),8.00(1H,d,J=1.1Hz),8.05(1H,br),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.41(1H,s),10.47(1H,s)
[実施例１７]  化合物３１の合成
実施例１６で合成した化合物３０（990mg）の塩化メチレン（20ml）溶液に氷冷下ブロモトリメチルシラン（2.48ml）を加え、室温で６時間攪拌した。水（25ml）を加え室温で10分間攪拌した後に溶媒を留去し、さらにエタノールで共沸させた。得られた残渣をエタノールで再結晶し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物３１）（700mg）を得た。
融点２４６．０−２４８．０℃
【００８７】
[実施例１８]  化合物３２の合成
対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い得られた化合物１６（11.50g）のTHF（100ml）溶液に１H−テトラゾール（8.56g）、ジ−ｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホラミジット（11.3ml）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン（20ml）に懸濁させたｍ−クロロ過安息香酸（7.93g）を−30℃で加え−30℃で１時間攪拌した。エーテルで希釈した後、10％ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：１）を展開溶媒に用いて精製し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物３２）（16.41g）を得た。
NMR(200MHz, CDCl3,δ） 1.51(18H,s),2.91-3.05(4H,m),3.92-4.07(4H,m),5.05(2H,d,J=7.3Hz),7.28-7.35(2H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.47(1H,d,J=8.1,2.2Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,s),8.73(1H,d,J=2.2Hz),9.33(1H,s), 10.50(1H,s)
対応する原料を用いて実施例１８と同様の操作を行い、表２に示す化合物４８を得た。
【００８８】
[実施例１９]  化合物３３の合成
実施例１８で合成した化合物３２（2.34g）の１，４−ジオキサン（30ml）溶液に氷冷下濃塩酸（3.0ml）と１，４−ジオキサン（3ml）の混合溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、さらにエタノールで共沸させた。得られた残渣をエタノールで再結晶し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物３３）（225mg）を得た。
融点１７５．０−１７６．０℃
対応する原料を用いて実施例１９と同様の操作を行い、表２に示す化合物４９を得た。
【００８９】
[実施例２０]  化合物４６の合成
（１）対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い得られた化合物１６（1.97g）の塩化メチレン（80ml）溶液にトリフェニルホスフィン（1.46g）、四臭化炭素（2.31g）を加え、窒素雰囲気下室温で５分間攪拌した。この混合溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：４）を展開溶媒に用いて精製し、N1−（３−（ブロモメチル）フェニル）−N2−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンジアミド（1.46g）を得た。
【００９０】
（２）N1−（３−（ブロモメチル）フェニル）−N2−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンジアミド（1.46g）にトリエチルホスフィット（10.0ml）を加え115℃で12時間攪拌した。過剰の試薬を留去し、更にトルエンで共沸した。得られた残渣をNH型シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：１）を展開溶媒に用いて精製し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物４６）（1.36g）を得た。
NMR(200MHz, CDCl3,δ） 1.28(6H,t,J=7.1Hz),2.90-3.05(4H,m),3.20(2H,d,J=21.8Hz),3.93-4.05(4H,m),4.08(4H,q,J=7.1Hz),7.18(1H,bd,J=7.7Hz),7.28-7.51(3H,m),7.56-7.68(2H,m),8.73(1H,bs),9.30(1H,s),10.48(1H,s)
【００９１】
[実施例２１]  化合物４７の合成
実施例２０で合成した化合物４６（1.36g）の塩化メチレン（20ml）溶液に氷冷下ブロモトリメチルシラン（1.98ml）を加え、室温で１時間半攪拌した。水（25ml）を加え室温で10分間攪拌した後に溶媒を留去し、さらにエタノールで共沸させた。得られた残渣をエタノールと水の混合溶媒で再結晶し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物４７）（146mg）を得た。
融点２１６．０−２１７．０℃
【００９２】
[実施例２２]  化合物５０の合成
実施例１で合成した化合物１（1.00g）のピリジン溶液にサルファートリオキシドピリジンコンプレックス（1.17g）を加え、室温で18時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、析出した結晶をろ過して得た。得られた結晶を水に溶解させ、10％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（6.4ml）を加え室温で10分間攪拌した。その水溶液をクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルム（１：２０）を展開溶媒に用いて精製し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物５０）（0.95g）を得た。
融点５０．０−５８．５℃
【００９３】
[実施例２３]   化合物５１の合成
（１）シアン化カリウム（4.00g）と１８−クラウン−６−エーテル（1.32g）のアセトニトリル（50ml）溶液に４−フルオロ−３−ニトロベンズトリフルオリド（10.45g）を氷冷下滴下し、室温で20時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：９）を展開溶媒に用いて精製し、淡黄色オイルの２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（4.77g）を得た。
【００９４】
（２）２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（4.73g）のトルエン（50ml）溶液に1mol/lジイソブチルアルミニウムヒドリド トルエン溶液（24ml）を−10℃で滴下し、−10℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（80ml）を加え5分間攪拌し、セライトで濾過後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：１５）を展開溶媒に用いて精製し、淡褐色オイルの２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（1.62g）を得た。
【００９５】
（３）２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（1.61g）とｏ−フェニレンジアミン（797mg）のエタノール（50ml）溶液を18時間加熱し、還流させた。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：３）を展開溶媒に用いて精製し、淡橙色粉末の２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.48g）を得た。
【００９６】
（４）２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.48g）のイソプロピルアルコール（10ml）溶液に鉄粉（2.69ｇ）と1mol/lの塩化アンモニウム水溶液（2.9ml）加え、100℃で30分間反応させた。セライトで濾過した後に酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：２）を展開溶媒に用いて精製し、淡黄色粉末の２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.25g）を得た。
【００９７】
（５）２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.25g）とトリエチルアミン（0.69ml）のTHF（20ml）溶液にクロログリオキシル酸エチル（0.55ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾過して取り除き、溶媒を留去して粗結晶のエチル  ２−［２−（２−ベンズイミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソアセタート（1.32g）を得た。
【００９８】
（６）エチル  ２−［２−（２−ベンズイミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソアセタート（1.32g）のメタノール（30ml）溶液に1.0mol/l炭酸ナトリウム水溶液（7.4ml）を加え、室温で4時間攪拌した。不溶物を濾過して取り除き、溶媒を留去して粗結晶の２−［２−（２−ベンズイミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソ酢酸（1.22g）を得た。
【００９９】
（７）２−［２−（２−ベンズイミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソ酢酸（1.22g）と３−アミノフェノール（381mg）とHOBt（634mg）のDMF（20ml）溶液にWSC（804mg）を加え、80℃で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（２：５）を展開溶媒に用いて精製し、これを更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、無色針状結晶の標題化合物（表2中の化合物５１）（182mg）を得た。
融点２４５．０−２４７．５℃
【０１００】
表２に合成された化合物の一覧を示す。
【０１０１】
【表３】
表２
0004239463.tif 000030
【表４】
表２の続き
0004239463.tif 000031
【表５】
表２の続き
0004239463.tif 000032
【表６】
表２の続き
0004239463.tif 000033
【表７】
表２の続き
0004239463.tif 000034
【表８】
表２の続き
0004239463.tif 000035
【表９】
表２の続き
0004239463.tif 000036
【表１０】
表２の続き
0004239463.tif 000037
【表１１】
表２の続き
0004239463.tif 000038