(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸のみを主薬とし、キサンタンガム又はポリビニルアルコールからなる懸濁化剤及びポリソルベート８０からなる界面活性剤を含有し、かつ、該分岐鎖アミノ酸の服用時の懸濁濃度が１１〜７０％（Ｗ／Ｖ）であることを特徴とする医薬用ドライシロップ剤。
【請求項２】
前記分岐鎖アミノ酸の懸濁濃度が１５〜６０％（Ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項１記載の医薬用ドライシロップ剤。
【請求項３】
粒度を２０〜７００μｍに調整されているイソロイシン粒子及びロイシン粒子を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【請求項４】
粒度を５０〜５００μｍに調整されているイソロイシン粒子及びロイシン粒子を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【請求項５】
前記３種の分岐鎖アミノ酸の質量比が、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分として含有する医薬用ドライシロップ剤に関する。本発明でいうドライシロップ剤とは、日本薬局方に記載されるシロップ剤のうち、用時溶解又は懸濁して用いる乾燥固形剤を意味するものである。
【０００２】
【従来の技術】
イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする医薬用製剤は肝硬変に有効な治療薬である。しかし、現在市販中の製剤は、服用量が顆粒で約５ｇと一般の製剤と比較して著しく量が多く、しかも苦味が強いことから服用しにくいという難点がある。
【０００３】
一方、一回の服用量が多い薬剤を服用時に水を必要としない咽喉越しのよい懸濁剤とすることも知られている。しかし、市販の懸濁剤の場合、一部のタンパク分解物等を含有する経腸栄養剤等を除き、技術的課題等から、その有効成分の懸濁化濃度は１０％程度又はそれ以下とされているのが普通である（スクラルファート、水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム）。
【０００４】
本発明者らは、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を有効成分として高い懸濁濃度で含有する、安定性に優れかつ服用しやすい医薬用懸濁剤を提供するため、懸濁化剤の粘度が３〜１５０００ｍＰａ・ｓｅｃかつＨＬＢが３〜４０であることを特徴とする医薬用懸濁剤を提案した。
しかし、懸濁剤は液剤であるため、重く、かさばり、運搬・保管に適さない、化学的安定性に劣る、懸濁性の維持が難しい等の課題がある。
【０００５】
用時に懸濁又は溶解するドライシロップ剤は、乾燥固形剤であるため、軽量コンパクトで運搬保管に優れる、化学的安定性が優れる、用時のみ懸濁していれば良い等のメリットがある。
しかし、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の粒子のみを有効成分とする医薬用製剤の場合、この分岐鎖アミノ酸に撥水性があるため、懸濁させるのが非常に困難である。
【０００６】
また、一回服用の有効成分が４ｇと通常の製剤と比較して非常に多い割に水分制限されている患者が多いため懸濁水量を少なくする必要があり、懸濁化したときの濃度が通常の懸濁剤の濃度上限値に近い１０％（Ｗ／Ｖ）を超える。この濃度となると、懸濁液は沈殿を生じ、分散性の維持が難しい。仮に、懸濁濃度を高くすることができたとしても、懸濁液の粘性の増大、流動性の低下を招いて服用しにくいものとなる。
【０００７】
さらに、一般に用いられる糖類は、アミノ酸とメイラード反応により着色を生じることから使用を避けることが望ましい。
以上のような理由から、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を有効成分として高濃度で含有するドライシロップ剤はこれまで開発されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、風味や飲み心地が改善され、懸濁したときに良好な懸濁性を保持できる、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子を有効成分として含有する懸濁性に優れたドライシロップ剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、有効成分であるイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子に、懸濁化剤及び界面活性剤を共存せしめたドライシロップ剤を調製することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明は、基本的な構成が、主薬であるイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の粒子と懸濁化剤及び界面活性剤との混合体からなり、用時懸濁して服用される固形製剤である医薬用ドライシロップ剤に関する発明であり、さらに、以下の各発明を包含する。
【００１１】
（１）イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸のみを主薬とし、キサンタンガム又はポリビニルアルコールからなる懸濁化剤及びポリソルベート８０からなる界面活性剤を含有し、かつ、該分岐鎖アミノ酸の服用時の懸濁濃度が１１〜７０％（Ｗ／Ｖ）であることを特徴とする医薬用ドライシロップ剤。
【００１６】
（２）前記分岐鎖アミノ酸の懸濁濃度が１５〜６０％（Ｗ／Ｖ）であることを特徴とする（１）記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００１７】
（３）粒度を２０〜７００μｍに調整されているイソロイシン粒子及びロイシン粒子を含有することを特徴とする（１）又は（２）に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００１８】
（４）粒度を５０〜５００μｍに調整されているイソロイシン粒子及びロイシン粒子を含有することを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００１９】
（５）前記３種の分岐鎖アミノ酸の質量比が、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００２０】
（６）甘味剤、酸味剤、芳香剤及び着色剤から選ばれる少なくとも１種を含有する（１）〜（５）のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００２１】
（７）前記甘味剤が、アスパルテーム、サッカリン等の人工甘味料及びエリスリトール、マンニトール等の糖アルコール類等から選ばれる少なくとも１種である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００２２】
（８）前記酸味剤が、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸及びアスコルビン酸等から選ばれる少なくとも１種である（１）〜（７）のいずれか１項に記載の医薬用ドライシロップ剤。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明のドライシロップ剤は、日本薬局方に記載されているシロップ剤のうち、用時溶解又は懸濁して用いる乾燥固形製剤である。
【００２４】
本発明のドライシロップ剤における有効成分（主薬）は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸である。
イソロイシンは、一般的に発酵法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものであるが、それに限られるものではない。好ましくは２０〜７００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍの粒度に調整されたものが使用される。
【００２５】
ロイシンとしては、一般的に発酵法又は抽出法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものであるが、それに限られるものではない。好ましくは２０〜７００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍの粒度に調整されたものが使用される。
イソロイシン及びロイシンの粒度を前記の範囲に調整することにより、両アミノ酸の苦味を低減することができる。
【００２６】
また、バリンとしては、一般的に発酵法もしくは合成法で製造されている粒度が１ｍｍ以下の粒子で、日本薬局方の規格を満たすものが使用されるが、それに限られるものではない。バリンについては局方の規格を満たす限り、その粒度に特に制約はない。
【００２７】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の粒子の粒度の調整方法に特に制限はなく、通常の粉砕法が採用される。粉砕に使用できる粉砕機としては、ハンマーミル等の衝撃式（高速回転式）粉砕機、ボールミル等のタンブラー式（媒体式）粉砕機及びジェットミル等の流体式（気流式）粉砕機等が挙げられる。
【００２８】
本発明におけるイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸の配合割合は質量比で、イソロイシン／ロイシン／バリン＝１／１．９〜２．２／１．１〜１．３が好適である。
【００２９】
本発明のドライシロップ剤に使用される懸濁化剤を選択するに当たっては次の点についての注意が必要である。
一点目として、撥水性のある分岐鎖アミノ酸を１０%以上の高濃度で分散させるため、懸濁能力の高い懸濁化剤が必要である。
二点目として分岐鎖アミノ酸との反応による着色がない懸濁化剤の選択が必要である。
【００３０】
本発明のドライシロップに使用される懸濁化剤としては、キサンタンガム及びポリビニルアルコールが好ましい。
【００３１】
多くのドライシロップ剤に懸濁剤として良く使用されるショ糖脂肪酸エステルは、前記分岐鎖アミノ酸粒子についても良好な懸濁状態を与えるが、糖類であることに起因して分岐鎖アミノ酸とメイラード反応を起こすものと考えられ、保存時に着色を生じる。
【００３２】
また、良く使用される懸濁化剤としては、結晶セルロース・カルメロースナトリウムがある。この懸濁剤の経口投与での最大使用前例は一日当たり３００ｍｇである（医薬品添加物事典２０００年度版）。本発明の医薬用製剤は一日３回投与であるので、本懸濁剤の一回使用量の限度は１００ｍｇまでとなるが、この使用量では懸濁性が十分でない。結晶セルロース・カルメロースナトリウムを最大使用前例の範囲内で処方した場合、メチルセルロース等を併用することが有効であるが、保存時に着色を生じ、安定性は十分ではない。
【００３３】
また、良く使用されるポリビニルピロリドンは前記３種の分岐鎖アミノ酸については懸濁性が非常に悪い。
同様に、アラビアゴム、カラギーナンは保存時に着色を生じる。
【００３４】
本発明のドライシロップに使用されるセルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース等が好ましい。
【００３５】
本発明のドライシロップ剤における分岐鎖アミノ酸は撥水性があることから、濡れ性改善のために界面活性剤が有効である。
界面活性剤としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ硬化ヒマシ油２０、ポリオキシ硬化ヒマシ油６０、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
【００３６】
本発明のドライシロップ剤を懸濁化した時のアミノ酸粒子の懸濁濃度は、１１〜７０％（Ｗ／Ｖ）望ましくは１５〜６０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００３７】
本発明のドライシロップ剤は、高速撹拌造粒機、流動層造粒機、プラネタリーミキサー、乾式圧扁造粒機、破砕造粒機、押出し造粒機、転動造粒機、噴霧乾燥造粒機、コーティング造粒機のどの機器を使用しても作ることができ、均一な造粒物が得られる限り、造粒のメカニズム、機種を問わないが、高速撹拌造粒機、押し出し造粒機が好ましい。
【００３８】
押出し造粒法とは可塑性を付与された粉末を多数の穴のあいたスクリーンから押し出すことにより造粒する方法であり、前押し出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等が使用される。
【００３９】
高速撹拌造粒法とは、粉に水あるいはバインダー液を投入あるいは噴霧し、撹拌羽根の回転によりせん断・転動・圧密化を行い造粒する方法であり竪型・横型の撹拌造粒機が使用される。
流動層造粒法とは、粉を流動しながら水あるいはバインダー液を噴霧し、粉を凝集させることにより行われる造粒法であり、流動層型造粒機、撹拌流動層型造粒機、転動流動層型造粒機、撹拌転動流動層型造粒機が使用される。
【００４０】
乾式圧扁造粒法とは、水あるいはバインダー液を使用せず粉を圧縮して成形する方法であり、ロールプレス、ブリケッティングマシン、単発式打錠機、ロータリー式打錠機が使用される。
転動造粒法とは、粉末を転がして造粒する方法のことであり、ドラム型造粒機、皿型造粒機、振動造粒機、円盤回転式造粒機が使用される。
【００４１】
本発明のドライシロップ剤の製造に際しては、結合剤を使用することができる。結合剤としては、トウモロコシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子類等の日本薬局方あるいは医薬品添加物規格等の規格を満たしている医薬用として使用できるものであれば特に制限なく使用できる。また、その使用量も通常の造粒が可能な範囲であれば良い。
【００４２】
本発明のドライシロップ剤には、甘味剤、酸味剤、芳香剤、着色剤等を添加できる。ショ糖のような糖類の使用はイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種のアミノ酸とのメイラード反応による着色が生起することから避けることが望ましい。
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン等の人工甘味料及びエリスリトール、マンニトール等の糖アルコール等、酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸等、芳香剤としてメントール、ハッカ等、着色剤として食用赤色２号等の食用色素類等を使用することができる。
【００４３】
【実施例】
以下、本発明を実施例に従って具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４４】
各実施例のドライシロップ剤中に用いられる分岐鎖アミノ酸の粒度の測定は次のように行うことができる。
レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製、ＬＡ−９１０）を用い、２−プロパノール適量を循環槽に入れて撹拌、超音波照射しながら循環させた後、ブランク測定（測定時は超音波ＯＦＦ）を行う。続いて、循環槽に２−プロパノール適量を入れ透過率が約８５％になるように測定アミノ酸試料を投入する。撹拌、超音波照射をしながら循環させ、超音波を停止した後に粒径測定を行う。平均粒径はメジアン径を用いた。
各実施例及び比較例で使用した分岐鎖アミノ酸の粒径を表１に、処方を表２に示す。
【００４５】
【表１】
0004281281.tif 000002
【００４６】
【表２】
0004281281.tif 000003
【００４７】
実施例１
上記表２に示した実施例１の各成分の指定量を量り取り、ポリソルベート８０以外の成分を撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、ポリソルベート８０を蒸留水に溶かしたものを添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００４８】
実施例２
上記表２に示した実施例２の各成分の指定量を量り取り、ポリソルベート８０以外の成分を撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、ポリソルベート８０を蒸留水に溶かしたものを添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００４９】
比較例１
上記表２に示した比較例１の各成分の指定量を量り取り、撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、蒸留水を添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００５０】
比較例２
上記表２に示した比較例２の各成分の指定量を量り取り、撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、蒸留水を添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００５１】
比較例３
上記表２に示した比較例３の各成分の指定量を量り取り、ポリソルベート８０以外の成分を撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、ポリソルベート８０を蒸留水に溶かしたものを添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００５２】
比較例４
上記表２に示した比較例４の各成分の指定量を量り取り、撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、蒸留水を添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００５３】
比較例５
上記表２に示した比較例５の各成分の指定量を量り取り、撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）で均一に混合した後、蒸留水を添加して造粒を行い、棚段乾燥機を用いて乾燥し造粒物を得た。１４００μｍ篩で篩分後、篩上品を１４００μｍ篩を用いて強制篩過し、篩下品と十分に混合を行い、本発明のドライシロップ剤を得た。
【００５４】
実験例１
上記実施例及び比較例で得たドライシロップ剤（分岐鎖アミノ酸として４ｇ分）について、ブラインド性を確保した状態で成人男子６名のパネラーを用い官能評価を行った。服用方法はドライシロップ剤を水２０ｍｌで懸濁して服用し、懸濁状態、服用のしやすさ、服用後の分岐鎖アミノ酸の苦み及び分岐鎖アミノ酸の後味の残り具合（服用１分後の苦み）について下記基準で評価を行った。
【００５５】
◎：良好、もしくは全く気にならない
○：あまり気にならない
△：やや気になる、もしくはやや苦い
×：飲みにくい、もしくは苦い
【００５６】
実験例２
上記実施例及び比較例で得たドライシロップ剤（分岐鎖アミノ酸として４ｇ分）をアルミラミネート袋に気密包装し、４０℃で４週間保存後、着色状態及び懸濁性変化を肉眼で観察した。
着色状態    ○：着色なし  △：やや着色あり  ×：着色あり
懸濁性変化  ○：変化なし  △：若干低下      ×：低下
実験例１及び実験例２の結果を合わせて表３に示す。
【００５７】
【表３】
0004281281.tif 000004
【００５８】
表１〜表３から明らかなように、懸濁化剤と界面活性剤を併用している実施例１〜２のドライシロップ剤は、いずれも懸濁状態が良好で服用し易いものであり、他の評価項目も良い結果が得られているのに対し、界面活性剤を使用していない、比較例１及び２のドライシロップ剤は懸濁状態が不十分であった。また、ポリビニルピロリドン（比較例３）では懸濁性が非常に悪い結果が得られた。
また、よく使用される懸濁化剤であるショ糖パルミチン酸エステル（比較例４）及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム（比較例５）を用いたドライシロップ剤は保存中に着色を生じた。さらに結晶セルロース・カルメロースナトリウム（比較例５)を用いたドライシロップ剤は懸濁性の低下も示した。
【００５９】
【発明の効果】
以上の結果から、本発明により提供される、イソロイシン、ロイシン及びバリンのみを有効成分として含有するドライシロップ剤から調製される医薬用懸濁剤は、風味、喉越しがよく、懸濁時の懸濁性及び安定性も良好であることが明らかである。