(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004354644.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは３又は４の整数を示し、Ｒ1はＣ3-10のシクロアルキル基又はＣ4-13のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子又はＣ1-10のアルキル基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
0004354644.tif 000010
（式中、Ｘは塩素原子を示し、ｎは３又は４の整数を示し、Ｒ1はシクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基を示し、Ｒ2は水素原子、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α  メチルエステル；
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α；
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α  メチルエステル；
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α；
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α  メチルエステル；
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α；
９−デオキシ−９β−クロロ−１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α  メチルエステル；
９−デオキシ−９β−クロロ−１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ1α；
で表される請求項１又は２に記載のプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化３】
式（Ｉ）
0004354644.tif 000011
（式中、Ｘは塩素原子を示し、ｎは３を示し、Ｒ1はＣ3-10のシクロアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なプロスタグランジン誘導体に関する。
背景技術
プロスタグランジン（以下、ＰＧと称する）は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧの誘導体の合成と生物活性の検討が行われ、多数の文献などで報告されている。
その中で、ＰＧの様々な中枢作用が報告されるとともに、脳内含量、生合成、代謝経路およびそれらの脳内局在や発達、加齢に伴う変化等が明らかとなり、ＰＧによる睡眠、覚醒等との関連などに興味が持たれている。中でもＰＧＤ２は脳内における睡眠の発現や維持を調節する液性因子であることは既に知られており、サルでＰＧＤ２によって誘発された睡眠は、脳波や行動上において自発性の自然な睡眠と区別がつかないことが明らかとなり（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第８５巻、第４０８２〜４０８６頁（１９８８年））、新しい睡眠誘発作用を有する化合物として期待された。
しかしながら、ＰＧＤ２を含めＰＧＤ２誘導体は、その効果や薬剤の安定性などの問題のため実用化されていない。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、１３、１４位に三重結合を有する下記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体が、特徴的に睡眠誘発作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
0004354644.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｒ１はＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ４−１３のシクロアルキルアルキル基、Ｃ５−１０のアルキル基、Ｃ５−１０のアルケニル基、Ｃ５−１０のアルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−１０のアルキル基又はＣ３−１０のシクロアルキル基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に、本発明は式（Ｉ）においてＲ１はＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ４−１３のシクロアルキルアルキル基であるプロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する（Ｘ、ｎ、Ｒ２は上記と同意義である。）。
更に、本発明は上記プロスタグランジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
更に、本発明は上記プロスタグランジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する睡眠誘発剤に関する。
更に、本発明は薬理学的に有効量の上記プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを特徴とする、睡眠誘発方法である。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｃ３−１０のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基  、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基の例としては、メチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
Ｃ４−１３のシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基などを挙げることができる。
Ｃ５−１０のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、２，４−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２−プロピルヘキシル基、２，６−ジメチルヘプチル基などである。
Ｃ５−１０のアルケニル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を示し、例えば３−ペンテニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘプテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２，４−ジメチルペンテニル基、６−メチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基などである。
Ｃ５−１０のアルキニル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を示し、例えば３−ペンチニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチルペンタ−３−イニル基、２−メチルペンタ−３−イニル基、１−メチルヘキサ−３−イニル基、２−メチルヘキサ−３−イニル基などである。
架橋環式炭化水素基の例としては、ボルニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カンファニル基などを挙げることができる。
Ｒ２のＣ１−１０のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
薬学的に許容される塩とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩である。
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
0004354644.tif 000003
（反応式中、Ｒ３はＣ１−１０のアルキル基又はＣ３−１０のシクロアルキル基を示し、Ｘ、Ｒ１、ｎは前記と同意義である。）
上記反応を説明すると
（１）まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第５３巻、第５５９０ページ（１９８８年）］により公知の式（ＩＩ）の化合物に、式（ＩＩＩ）で示される有機アルミニウム化合物０．８〜２．０当量を−１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより立体特異的に式（ＩＶ）の化合物を得る。
（２）式（ＩＶ）の化合物に式（Ｖ）で表される有機銅化合物０．５〜４当量とトリメチルクロロシラン０．５〜４．０当量とを不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなど）中、−７８〜４０℃で反応させ、さらに無機酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸など）又は有機酸（例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）もしくはそのアミン塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、０〜４０℃にて加水分解することにより、立体選択的に式（ＶＩ）の化合物を得る。
（３）式（ＶＩ）の化合物を水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムなどの還元剤０．５〜５当量を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアルコール、メチルアルコールなど）中、−７８〜４０℃で反応させ、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合物を得る。これらの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができる。
（４）式（ＶＩＩ）（または式（ＶＩＩ’））の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリド１〜６当量をピリジンなどの適当な溶媒中（必要に応じて０．８〜６当量の４−ジメチルアミノピリジン存在下）、−２０〜４０℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド１〜１６当量でクロル化し式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物（Ｘは塩素原子）を得る。
ここでブロム化、フッ素化も通常の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、１〜１０当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン１〜１０当量およびピリジン１〜１０当量の存在下、アセトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファートリフロリド（ＤＡＳＴ）５〜２０当量を反応させることにより得られる。
（５）式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム  ポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））のＰＧ誘導体を得る。
（６）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物を１〜６当量の塩基を用い、通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係るＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得る。ここで用いられる塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどが例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒などが例示される。
また、式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させることにより加水分解することにより、本発明に係わるＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることもできる。ここで用いられる酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブタ膵臓より調製）などである。
酵素の使用量は、酵素の力価および基質［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃である。
本発明に係わる式（Ｉ）の化合物としては下記を挙げることができる。
0004354644.tif 000004
0004354644.tif 000005
0004354644.tif 000006
0004354644.tif 000007
本発明に係る化合物は、経口的に、または静脈内もしくは経鼻投与などの非経口的に投与することができる。これらは、例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。経鼻投与としては、一般に薬物を含有した溶液および粉末（硬カプセル）で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。投与量は、年齢、体重等により異なるが、成人に対し、１ｎｇ〜１ｍｇ／日である。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は十分な睡眠誘発作用を有し、しかも安定性に優れており、睡眠誘発剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。なお、化合物の命名中、例えば「１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル」の「ノル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味し（例の場合だと１６〜２０位の炭素鎖がないことを意味する）。また、「１ａ−ホモ」の「ホモ」とは、その位置に炭素鎖が多くなることを意味する（例の場合だと１位と２位の間に１ａの炭素鎖があることを意味する）。
実施例１
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造（化合物８）
（１）アルゴン気流下、（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン（３．６１ｇ）をトルエン（２８．８ｍｌ）に溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．９５Ｍ，ヘキサン溶液、６．４ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液、１４．８ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，トルエン溶液、１４．８ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｎ，３０ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し、飽和重曹水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン（３．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７，０．０８  ａｎｄ  ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９３０，２８５０，１３７５，１６４０，１４７０，１３８０，１２５５，８３０，７７０ｃｍ−１
（２）アルゴン気流下、−７０℃において５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージド（０．８１Ｎ，テトラヒドロフラン溶液，４０．６９ｍｌ）にシアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（１．０Ｍ，テトラヒドロフラン溶液，４１．２１ｍｌ）を加え同温度で２０分間撹拌した。この溶液に上記（１）で得た化合物（７．８６ｇ）のジエチルエーテル（６６．０ｍｌ）溶液とクロロトリメチルシラン（３．７７ｍｌ）を−７０℃で加え、撹拌しながら約１時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、ヘキサン抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル（１６．５ｍｌ）−イソプロピルアルコール（６６．０ｍｌ）に溶解し、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（２０８ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液にヘキサン（２００ｍｌ）を加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ１  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（５．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９６−１．９６（ｍ，１９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７５（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９３２，２８５７，２２３８，１７４７，１７０８，１４５２，１３９３，１３７０，１２７８，１２５８，１１６２，１０７８，８４０，７７９，７５５，６７０ｃｍ−１
（３）（２）で得た化合物（５．７３ｇ）のメチルアルコール（９４．７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素カリウム（１．０２ｇ）を加え、１５分間撹拌した。水を加え、エーテル（２００ｍｌ）にて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（２．１７ｇ），及び１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（２．７５ｇ）を得た。
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９４−２．０７（ｍ，２１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４６８，２９３０，２８５６，２２３６，１７０９，１４７３，１４６３，１３９２，１３７０，１２７７，１２５７，１１６２，１１０４，１０７５，１００６，９３９，８９９，８３８，７７８，７５６，６６８ｃｍ−１
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２−１．９３（ｍ，２１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．２８（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４３５，２９３０，２８５７，２２３７，１７１０，１４７３，１４６３，１３９２，１３７０，１２７７，１２５７，１１６２，１０７３，８９８，８３８，７７８，７５６，６７０ｃｍ−１
（４）上記（３）で得た１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（６４１ｍｇ）のピリジン（４．９５ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．１５３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリド（４．４０ｇ）のトルエン（４．９５ｍｌ）懸濁液に加え、４０℃で一夜撹拌した。飽和食塩水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１〜１０：１）により精製して、９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（６２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．９２（ｍ，１９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９３０，２８５６，２２３７，１７０９，１４７３，１４６３，１３９２，１３６９，１２７６，１２５７，１１６３，１１０２，１０７７，１００６，８９９，８３８，７７８，７５５，６７０ｃｍ−１
（５）上記（４）で得た化合物（６０４ｍｇ）のアセトニトリル（３０．２ｍｌ）溶液に、０℃でフッ化水素酸水溶液（４６％，８．８０ｍｌ）を加え同温度で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重曹水（１５５ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．９５−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．８９（ｍ，１１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．０３−２．３８（ｍ，８Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３９１，２９８０，２９３０，２８５５，２２３７，１７０７，１４７８，１４５２，１３９５，１３７０，１２７８，１１６１，１０８１，１０３２，８９４，８４５，７５６，６９２ｃｍ−１
実施例２
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル（化合物１３）の製造
（１）実施例１（２）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドの代わりに、５−カルボメトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドを用い、１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ１メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８２−１．９２（ｍ，１７Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９３０，２８５７，２２３６，１７４８，１７１８，１４７２，１４６３，１４５２，１４３５，１４０７，１３７４，１３６２，１３３７，１２５６，１１０２，１０７８，１００７，９４０，８９８，８３９，７７９，７５３，６７０ｃｍ−１
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と同様にして、１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）、及び１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．０７（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４６８，２９３０，２８５６，２２３８，１７１９，１４７２，１４６３，１４３５，１３８６，１３６２，１３３７，１２５５，１１０４，１０７７，１００６，９６３，９２７，８９８，８３８，７７８，７５４，６６８ｃｍ−１
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２−１．９５（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４４１，２９２９，２８５６，２２３９，１７１９，１４７２，１４６３，１４３６，１３８８，１３６１，１３３７，１１０３，１０７４，１００６，９６２，８９９，８３８，７７８，７５４，６７０ｃｍ−１
（３）上記（２）で得た１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を用い、実施例１（４）と同様にして９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．５０−１．９２（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９３０，２８５６，２２３９，１７１９，１４７２，１４６３，１４３５，１３６２，１３３８，１２５５，１１０２，１０７８，１００６，９６３，８９９，８３８，７７８，７５３，６７０ｃｍ−１
（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（５）と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．９６−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．９１（ｍ，１１Ｈ），２．０９−２．４１（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３９２，２９２８，２８５５，２２３８，１７１５，１４３６，１３８４，１２６０，１１５６，１０８０，１０１２，９５５，８９４，８２２，７５４，６９２ｃｍ−１
実施例３
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α（化合物１４）の製造
実施例２で得た化合物（４１０ｍｇ）をアセトン（２２．４ｍｌ）に溶解し、リパーゼＰＳ（１１．７ｇ）を水（６６ｍｌ）に懸濁させたものに加え、さらにｐＨ７．０のリン酸緩衝液（１１．３ｍｌ）と水（１６１ｍｌ）を加え、３８℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．７６−２．４４（ｍ，１４Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３６８，２９２８，２８５４，２２３７，１６９４，１４５１，１３８５，１２６２，１０８２，１００７，８９３，７５８，５９５ｃｍ−１
実施例４
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル（化合物３２）の製造
（１）実施例１（２）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドの代わりに、５−カルボメトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドを、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンの代わりに、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロペンチルブタ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを用い、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ１メチルエステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９６−２．４０（ｍ，２０Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９５２，２９３０，２８５８，２２３７，１７４９，１７１８，１４７２，１４６３，１４３５，１３６１，１２５６，１０７８，１００５，９３９，８３８，７７８，７５３，６７０，５６２ｃｍ−１
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と同様にして、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、及び１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．３８−２．０６（ｍ，２０Ｈ），２．２９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４６７，２９５１，２９３０，２８５７，２２３７，１７１８，１４７２，１４６３，１４３５，１３８８，１３６１，１３３６，１２５５，１０７７，１００５，９３９，８６９，８３７，７７７，７５３，６６７ｃｍ−１
１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９８−２．０７（ｍ，２１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４３５，２９５１，２９３０，２８５７，２２３７，１７１８，１４７２，１４６３，１４３５，１３８７，１３６１，１３３５，１２５５，１０７５，１００５，９３９，８３６，７７７，７５３，６６９ｃｍ−１（３）上記（２）で得た１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を用い、実施例１（４）と同様にして９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．００−２．４１（ｍ，２３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９５１，２９３０，２８５７，２２３８，１７１８，１４７２，１４６３，１４３４，１３８７，１３６１，１２５２，１０７７，１００５，９３９，９０４，８３６，７７７，７５２，６６９ｃｍ−１
（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（５）と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．０２−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４４−２．４６（ｍ，１９Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３６８，２９４５，２８６３，２２３６，１７１５，１４３５，１２５７，１１６１，１０７８，１０４５，８２０，７５３ｃｍ−１
実施例５
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロペンチル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α（化合物３３）の製造
実施例４で得た化合物を用い、実施例３と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．０３−２．４８（ｍ，２３Ｈ），２．７４−３．２０（ｂｒ，３Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３６７，２９４４，２８６３，２６２３，２２３６，１６９５，１４５０，１２６２，１１６７，１０７７，１０４２，９９０，８７２，７５７，５９４ｃｍ−１
実施例６
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル（化合物３８）の製造
（１）実施例１（２）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドの代わりに、５−カルボメトキシ−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドを、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンの代わりに、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−シクロヘキシルブタ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オンを用い、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ１メチルエステル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，１８Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，１９Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）  ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９２８，２８５６，２２３８，１７４８，１７１８，１４７２，１４６３，１４３５，１３６２，１２５６，１０７７ｃｍ−１
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と同様にして、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、及び１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ），０．７８−２．０６（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．２９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４３５，２９２８，２８５５，２２３７，１７１８，１４７２，１４６３，１４４８，１４３５，１３８８，１３６１，１２５２，１０７４，１００３，９３８，８３７，７７７，７５３，６６７ｃｍ−１
１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７７−１．９４（ｍ，２３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４３６，２９２８，２８５５，２２３７，１７１８，１４７２，１４６３，１４４８，１４３５，１３８８，１３６１，１２５５，１０７４，１００４，９３８，８８９，８３６，７７７，７５３，６６９，５６８ｃｍ−１
（３）上記（２）で得た１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を用い、実施例１（４）と同様にして９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７８−１．７８（ｍ，１９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．４１（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９２８，２８５５，２２３８，１７１９，１４７２，１４６３，１４４８，１４３４，１３８８，１３６１，１２５２，１０７５，１００４，９３８，９０９，８９１，８３６，７７７，７５２，６６８ｃｍ−１
（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（５）と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８２−１．８４（ｍ，１９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９２４，２８５１，２２３７，１７１６，１４３５，１２５６，１１５６，１０７８，１０４４，９８１，８２１，７５３ｃｍ−１
実施例７
９−デオキシ−９β−クロロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  （化合物３９）の製造
実施例６で得た化合物を用い、実施例３と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８２−１．８４（ｍ，１９Ｈ），２．０２−２．７２（ｍ，９Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３５０，２９２４，２８５２，２６２５，２２３６，１６９１，１４４８，１２６７，１０６１，１０４２，９８０，８９４，７５７，５９４ｃｍ−１
実施例８
９−デオキシ−９β−クロロ−１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル（化合物１９）の製造
（１）実施例１（２）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンチニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドの代わりに、６−カルボメトキシ−５−ヘキシニル亜鉛（ＩＩ）ヨージドを用い、１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ１メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．７８−１．９４（ｍ，１９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．０９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９２９，２８５６，２２３８，１７４８，１７１８，１４７２，１４６３，１４５１，１４３５，１４０６，１３７４，１３６１，１３３７，１２５５，１１００，１０７７，１００６，９３９，８９８，８８１，８３７，７７８，７５３，６６９，５８７ｃｍ−１
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と同様にして、１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）、及び１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２−２．０６（ｍ，２２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４３６，２９２９，２８５５，２２３８，１７１８，１４７２，１４６３，１４５１，１４３５，１３８６，１３６１，１３３６，１２５５，１１０３，１０７４，１００５，９６３，９３９，８９８，８３６，７７７，７５３，６６８ｃｍ−１
１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１β  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７６−１．９４（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４２６，２９２９，２８５５，２２３８，１７１８，１４７２，１４６３，１４５１，１４３５，１３８８，１３６１，１３３７，１２５５，１１８８，１０７３，１００６，９６２，９３８，９２７，８９８，８３６，７７７，７５３，６６９，５８３ｃｍ−１
（３）上記（２）で得た１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を用い、実施例１（４）と同様にして９−デオキシ−９β−クロロ−１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α  メチルエステル  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（２ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２−１．９１（ｍ，１９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９２９，２８５５，２２３８，１７１８，１４７２，１４６３，１４５１，１４３５，１３８８，１３６１，１３３７，１２５５，１１８８，１１００，１０７７，１００６，９６２，９３９，９２７，８９８，８３６，８１４，７７７，７５２，６６９，５８７ｃｍ−１
（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（５）と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８４−１．９０（ｍ，１９Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３６８，２９２８，２８５４，２２３７，１７１５，１４３５，１２５６，１１５６，１０７９，１０１１，８９３，８４７，８０５，７５３ｃｍ−１
実施例９
９−デオキシ−９β−クロロ−１ａ−ホモ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−ＰＧＦ１α（化合物２０）の製造
実施例８で得た化合物を用い、実施例３と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８５−１．８９（ｍ，１９Ｈ），２．０９−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−３．４０（ｂｒ，３Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３６８，２９２９，２８５４，２６２４，２２３６，１６９１，１４５０，１２６２，１０８１，１００６，８９３，７５７，５９５ｃｍ−１
試験例［大槽内投与による睡眠誘発試験］
方法：
雄性カニクイザル４頭（体重２．０ｋｇ〜３．５ｋｇ）を１頭ずつケージに入れた。薬物投与前１時間および薬物投与後３時間まで、各動物の行動はビデオカメラで記録した。  化合物１４は生理食塩水に溶解し、ミリポアフィルターで滅菌した。薬物はサルをｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ吸入で麻酔し、大槽内に注入した。投与量は１μｇおよび１０μｇ／０．１ｍｌ／サルとした。コントロール群は同用量の溶媒を大槽内に注入した。実験スケジュールは以下のスケジュールで行った。
第１週目：溶媒投与群
第２週目：化合物１４    １μｇ／サル投与群
第３週目：化合物１４  １０μｇ／サル投与群
睡眠は記録したビデオを再生し、両目を閉じてて、体をリラックスさせた時間（秒）を測定し、１時間当たりの睡眠時間を求め、表２に示した。
0004354644.tif 000008