(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004219978.tif 000107
［式中、
ＤはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ3は分子：
0004219978.tif 000108
であり、
ここで、Ａｒは分子：
0004219978.tif 000109
から選択され；
Ｒ6は
0004219978.tif 000110
ここでＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000111
から選択され；
Ｒaが、独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
0004219978.tif 000112
−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑが１、２または３であり；
Ｒbが、独立して、水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され；
Ｒ5が水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ7が水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＦ3から選択され；
Ｒ8およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＳＣ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＦ3から選択され；
Ｒ10が水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−Ｎ（Ｒb）（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒb）2から選択され；および
シクロアルキルがＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
ここで、
ａ）ＭがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ3であって、
ＲdがＣ3−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8アルケニル、−（ＣＨ2）p−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであるか；
ｂ）Ｍが結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣＨ3であって、Ｒdが分子：
0004219978.tif 000113
から選択され；
ここで、ｐが０ないし４であり；および
Ｒ1、Ｒ2およびＲaが前記と同意義である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロ−２−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ−［３，２−ｂ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２，４−ジクロロベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ−［３，２−ｂ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−シクロヘキサンカルボキシアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロ−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−６−フルオロベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−フェニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキシアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキシアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−［４−［（４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、化合物。
【請求項１８】
Ｎ−［４−［（４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］フェニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキシアミドである、化合物。
【請求項１９】
Ｎ−［５−［（４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、化合物。
【請求項２０】
Ｎ−［４−［（６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［４−［（６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］フェニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキシアミドである、化合物。
【請求項２２】
Ｎ−［５−［（６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−５−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、化合物。
【請求項２４】
適当な医薬担体、および式：
0004219978.tif 000114
［式中、
ＤはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ3は分子：
0004219978.tif 000115
であり、
ここで、Ａｒは分子：
0004219978.tif 000116
Ｒ6はＮＨＣＯＡｒ’、またはＮＨＣＯ−シクロアルキルであり；
ここでＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000117
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＦ3から選択され；
Ｒ8およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＳＣ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＦ3から選択され；
シクロアルキルがＣ3−Ｃ6シクロアルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類における高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、または鬱血性心臓疾患の処置に有用な医薬組成物。
【請求項２５】
高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、または鬱血性心臓疾患より特徴付けられる疾患の治療用の医薬の製造における、式：
0004219978.tif 000118
［式中、
ＤはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ3は分子：
0004219978.tif 000119
であり、
ここで、Ａｒは分子：
0004219978.tif 000120
であり；
Ｒ6はＮＨＣＯＡｒ’、またはＮＨＣＯ−シクロアルキルであり；
ここでＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000121
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＦ3から選択され；
Ｒ8およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＳＣ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＦ3から選択され；
シクロアルキルがＣ3−Ｃ6シクロアルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の製法であって、式：
0004219978.tif 000122
［式中、Ｄ、Ｒ1およびＲ2は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式：
0004219978.tif 000123
［式中、Ｑはハロゲンまたは活性化基を意味する］
で示される化合物と反応させ、それによりアリールカルボン酸を混合無水物に変換するか、またはペプチドカップリング剤で活性化させて請求項１に記載の化合物を得る、方法。
【発明の詳細な説明】
１．発明の分野
本発明は、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および増加した血流抵抗および冠状管血管収縮を伴う状態のような低いバソプレッシンレベルが望ましい状態の処置に有用な新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストに関する。
２．発明の背景
バソプレッシンは、脳浸透圧受容体で検出される増加した血漿浸透圧または低圧容量受容体および動脈圧覚受容体で感知される減少した血量および血圧のいずれかに反応して下垂体後部から遊離される。ホルモンは、十分定義されている受容体サブタイプ：血管Ｖ1および腎臓上皮Ｖ2受容体を経由して、その活性を及ぼす。腎臓上皮Ｖ2受容体により媒介されるバソプレッシン誘発抗利尿作用は、正常血漿浸透圧、血量および血圧を維持するために働く。
バソプレッシンは、末梢抵抗が増加している幾つかの鬱血性心臓疾患に関与する。Ｖ1アンタゴニストは、全身血管抵抗を減少し、心臓出力を増加し、バソプレッシン誘発冠状管血管収縮を防止し得る。従って、バソプレッシン誘発全末梢抵抗の増加および変化した局所血流の状態において、Ｖ1−アンタゴニストが治療薬となり得る。Ｖ1アンゴニストは血圧を低下し、低血圧効果を誘発し、従ってあるタイプの高血圧の処置に有用であり得る。
Ｖ2受容体の阻害は、遊離水の過剰腎臓再吸収により特徴付けられる疾病の処置に有用である。抗利尿作用は、腎臓集合管細胞の特異的受容体に結合するバソプレッシン（抗利尿ホルモン）の視床下部遊離を制御する。この結合は、アデニリルサイクラーゼを刺激し、水孔のこれらの細胞の管腔表面へのｃＡＭＰ媒体取り込みを促進する。Ｖ2アンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、肝硬変、腎臓結石症候群、中枢神経系障害、肺疾患および低ナトリウム血症における保持液体を回収し得る。
上昇したバソブレッシンレベルは、慢性心臓疾患の老齢患者でより一般的な鬱血性心臓疾患で起こる。低ナトリウム血症性鬱血性心臓疾患および上昇したバソプレッシンレベルの患者において、Ｖ2アンタゴニストが、抗利尿ホルモンの活性と拮抗させることによる遊離水排泄を促進することに優れている。ホルモンの生化学的および薬理学的効果に基づいて、バソプレッシンのアンタゴニストは高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および／または予防に有用であることが期待される。
以下の先行文献は、ペプチドバソプレッシンアンタゴニストを記載する：Ｍ．Ｍanning et al．，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．35，382（1992）；Ｍ．Ｍanning et al．，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，35，3895（1992）；Ｈ．ＧavrasおよびＢ．Ｌammek，米国特許第５，０７０，１８７号（1991）；Ｍ．ＭanningおよびＷ．Ｈ．Ｓawyer，米国特許第４，７６６，１０８号（1988）；Ｒ．Ｒ．Ｒufflo et al．，Ｄrug Ｎews and Ｐerspective，4（4），217（May）（1991）。Ｐ．Ｄ．Ｗilliams et al．は、Ｖ1およびＶ2受容体に結合して弱いバソプレッシンアンタゴニスト活性をまた示す有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストを報告している［Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，35，3905（1992）］。ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、経口活性の欠如に苦しんでおり、これらのペプチドの多くが、部分的アゴニスト活性もまた示すため、選択的アンタゴニストではない。
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが、最近、Ｙ．Ｙamamura et al．，Ｓcience，252，579（1991）；Ｙ．Ｙamanura et al．，Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．，105，787（1992）；Ｏgawa et al．（大塚製薬株式会社）ＥＰ０５１４６６７−Ａ１；ＥＰＯ３８２１８５−Ａ２；ＷＯ９１０５５４９およびＵ．Ｓ．５，２５８，５１０；山之ＷＯ９４０４５２５内製薬株式会社、ＷＯ９４２０４７３；ＷＯ９４１２４７６；ＷＯ９４１４７９６；藤沢株式会社ＥＰ６２０２１６−Ａ１Ｏgawa et al．（大塚製薬株式会社）ＥＰ４７０５１４Ａに報告され、カルボスチリル誘導体およびそれを含む医薬組成物を記載している。非ペプチドオキシトシンおよびバソプレッシンアンタゴニストは、Ｍerck and Ｃo．；Ｍ．Ｇ，ＢockおよびＰ．Ｄ．Ｗilliams，ＥＰ０５３３２４２Ａ；Ｍ．Ｇ．Ｂock et al．，ＥＰ０５３３２４４Ａ；Ｊ．Ｍ．Ｅrb，Ｄ．Ｆ．Ｖerber，Ｐ．Ｄ．Ｗilliams，ＥＰ０５３３２４０Ａ；Ｋ．Ｇilbert et al．，ＥＰ０５３３２４３Ａに記載されている。
早産は胎児の健康問題および致死をもたらし得、分娩の機構の重要な仲介はペプチドホルモンオキシトシンである。オキシトシンの薬理学的活性を基本にして、このホルモンのアンタゴニストは早期分娩の予防に有用である、Ｂ．Ｅ．Ｅvans et al．，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，35，3919（1992），Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，36，3993（1992）およびその引用文献。本発明の化合物はペプチドホルモンオキシトシンのアンタゴニストであり、早産の制御に有用である。
本発明は、Ｖ1および／またはＶ1受容体でアンタゴニスト活性を示し、インビボプレッシンアンタゴニスト活性を示す新規三環式誘導体に関する。
発明の要約
本発明は、一般式Ｉ：
0004219978.tif 000002
〔式中、Ｙは結合または−（ＣＨ2）−、−ＣＨＯＨ、−ＣＨＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−ＣＨ−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−ＣＨＮＨ2、−ＣＨＮ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−Ｃ［Ｎ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）］2、
0004219978.tif 000003
−ＣＨＯＣＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−ＣＨＮＨ（ＣＨ2）mＮＨ2；−ＣＨＮＨ（ＣＨ2）m−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−ＣＨＮＨ（ＣＨ2）m−Ｎ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）］2；−ＣＨＮＨ（ＣＨ2）m−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−ＣＨＮＨ（ＣＨ2）m−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、
0004219978.tif 000004
低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）
Ｓ、Ｏ、−ＮＨ、−Ｎ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）、−ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ6）から選択される分子、ｍは２から６の整数；
Ａ−Ｂは
0004219978.tif 000005
（式中、ｎは１または２の整数であるが、ただし、Ｙが結合である場合、ｎは２である）
から選択される分子；
および分子：
0004219978.tif 000006
は（１）一つの窒素原子を含む不飽和６員ヘテロ芳香族環であり、所望により（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい；（２）ＯまたはＳから選択される一つのヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環を意味する；および分子：
0004219978.tif 000007
は（１）１個または２個の窒素原子を含む不飽和６員ヘテロ芳香族環であり、所望により（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい；（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される一つのヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環；（３）二つの隣接する窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環；（４）一つの酸素原子または硫黄原子と共に一つの窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環を意味する；
５員または６員ヘテロ環は所望により（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ3は−ＣＯＡｒであり、式中、Ａｒは：
0004219978.tif 000008
｛式中、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＨ、−ＮＣＨ3および−ＮＣＯＣＨ3から選択される；
Ｒ4は水素、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）から選択され、
Ｒ1およびＲ2は水素、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；Ｒ5は水素、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ6は（ａ）式：
0004219978.tif 000009
0004219978.tif 000010
［ここで、シクロアルキルは（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義される；およびＲaは独立して水素、−ＣＨ3また−Ｃ2Ｈ5、
0004219978.tif 000011
−（ＣＨ2）q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択し、ｑは１、２または３、Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択する］
からなる分子から選択される
（ｂ）式
0004219978.tif 000012
［式中、ＪはＲa、分枝鎖または非分枝鎖低級アルキル（Ｃ3-Ｃ8）、分枝鎖または非分枝鎖低級アルケニル（Ｃ3-Ｃ8）、分枝鎖または非分枝鎖Ｏ−低級アルキル（Ｃ3-Ｃ8）、分枝鎖または非分枝鎖−Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3-Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンおよび分子：
0004219978.tif 000013
または−ＣＨ2−Ｋ’（式中、Ｋ’は（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環分子：
0004219978.tif 000014
（式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、炭素原子は所望によりハロゲン、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、水素、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）から選択される置換基で置換されていてもよい）であり、ＲaおよびＲbは上記で定義の意味である］
で示される分子；
（ｃ）式：
0004219978.tif 000015
［式中、Ｒcはハロゲン、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、ＯＨ、
0004219978.tif 000016
（式中、ＲaおよびＲbは上記で定義の意味）］
で示される分子；
（ｄ）式：
−Ｍ−Ｒd
［式中、Ｒdは低級アルキル（Ｃ3-Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3-Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3-Ｃ6）、ＭがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3である場合、分子−Ｍ−Ｒd（ここで、Ｒdは式：
0004219978.tif 000017
で示される分子およびｐは０から４）
およびＭが結合またはＭがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3；式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲaは上記で定義の意味］
で示される分子；
［式中、Ａｒ’は式：
0004219978.tif 000018
（式中、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、ＮＨＣＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）およびＮＳＯ2低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）；
Ｒ7は水素、低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、ハロゲン、Ｏ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）およびＣＦ3；Ｒ8およびＲ9は独立して水素、低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−Ｎ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、ＮＨＣＯ低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）およびＣＦ3；および
Ｒ10は水素、ハロゲン、低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−Ｎ（Ｒb）（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒb）2で示される分子］
で示される分子〕
から選択される、新規化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
発明の詳細な説明
式Ｉで示される化合物群のうち、化合物のあるサブグループが広く好ましい。広く好ましいのは、式中、Ｒ3が分子：
0004219978.tif 000019
であり、Ａｒが分子：
0004219978.tif 000020
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記で定義の意味である）
から選択されるものである化合物である。
特に好まいのは、式中、Ｒ3が分子：
0004219978.tif 000021
であり、Ａｒが分子：
0004219978.tif 000022
［式中、Ｒ6が
0004219978.tif 000023
ここで、シクロアルキルはＣ3からＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義される；
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は上記で定義の意味；およびＡｒ’は
0004219978.tif 000024
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＷ’は上記で定義の意味）
から選択される分子］
から選択されるものである化合物である。
また特に好ましいのは、式中、ＹがＣＨ2、−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ2、−ＣＨＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＣＨＮ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2および−ＣＨＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）である；
およびＲa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が上記で定義の意味である化合物である。
最も好ましい式Ｉで示される化合物は、式中、ＹがＣＨ2、−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ2、−ＣＨＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＣＨＮ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2および−ＣＨＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）；
Ｒ3が分子：
0004219978.tif 000025
Ａｒが分子：
0004219978.tif 000026
から選択される
Ｒ6が
0004219978.tif 000027
（ＣＨ2）nシクロアルキル（ここで、シクロアルキルは（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義される；Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7は上記で定義の意味；
およびＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000028
ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は先に定義の意味）
である化合物である。
最も非常に広く好ましい式Ｉで示される化合物は、式中、Ｙが結合またはＣＨ2、−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ2、−ＣＨＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＣＨＮ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2および−ＣＨＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）であり、分子：
0004219978.tif 000029
が非置換または置換チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環；および分子：
0004219978.tif 000030
が（１）１個または２個の窒素原子を含む不飽和６員ヘテロ芳香族環；（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環；（３）２つの隣接窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環、
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は上記で定義の意味；
Ｒ3が分子：
0004219978.tif 000031
Ａｒが分子：
0004219978.tif 000032
から選択される
およびＲ6が
0004219978.tif 000033
およびＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000034
からなる群から選択され、
およびシクロアルキルとＷ’は先に定義の意味である化合物である。
より特に好ましい化合物は、式：
0004219978.tif 000035
式中、Ｄは−ＣＨまたはＮ；
Ｒ3は分子：
0004219978.tif 000036
ここで、Ａｒが分子：
0004219978.tif 000037
から選択される
Ｒ6が
0004219978.tif 000038
およびＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000039
から選択され、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、シクロアルキルおよびＷ’は先に定義の意味である化合物である。
または特に好ましい化合物は、式：
0004219978.tif 000040
式中、Ｄは−ＣＨまたはＮ；
Ｒ3は分子：
0004219978.tif 000041
ここで、Ａｒが分子：
0004219978.tif 000042
から選択される
Ｒ6が
0004219978.tif 000043
およびＡｒ’が分子：
0004219978.tif 000044
から選択され、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、シクロアルキルＭ、ＲdおよびＷ’は先に定義の意味である化合物である。
より特に好ましい化合物は、式：
0004219978.tif 000045
［式中、ＹはＣＨ2、−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ2、−ＣＨＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＣＨＮ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2および−ＣＨＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）である；および分子：
0004219978.tif 000046
が（１）所望により、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基で選択されていてもよい、１個の窒素原子を含む不飽和６員ヘテロ芳香族環；（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環；（３）２つの隣接窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環である；ここで、５または６員ヘテロ環は、所望により、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ3が分子：
0004219978.tif 000047
Ａｒが分子：
0004219978.tif 000048
およびＲ6が
0004219978.tif 000049
ここで、Ｒaは独立して水素または−ＣＨ3から選択される；Ａｒ’は分子：
0004219978.tif 000050
から選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＷ’は先に定義の意味である化合物である。
また特に好ましい化合物は、式：
0004219978.tif 000051
式中、ＹがＣＨ2、−ＣＨＯＨ、−ＣＨＮＨ2、−ＣＨＮＨ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）、−ＣＨＮ［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2および−ＣＨＯ−低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）であり、分子：
0004219978.tif 000052
（１）所望により、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1-Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1-3）低級アルキルアミノからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む不飽和６員ヘテロ芳香族環；（２）ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）ヘテロ環；
Ｒ3が分子：
0004219978.tif 000053
Ａｒが分子
0004219978.tif 000054
から選択される
およびＲ6が
0004219978.tif 000055
Ｒaが独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され、Ａｒ’が分子：
0004219978.tif 000056
から選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は先に定義の意味である化合物である。
本発明の化合物は、式３のアゼピン誘導体と置換または非置換４−ニトロ−ベンゾイルクロリド４ａもしくは置換または非置換６−アミノピリジン−３−カルボニルクロリド４ｂとの反応により、中間体５ａおよび５ｂを得ることにより、スキームＩに示すように製造し得る。中間体５のニトロ基の還元により、４−アミノベンジル誘導体６ａおよび６−アミノニコチノイル誘導体６ｂを得る。中間体５のニトロ基の還元は、触媒的還元条件下（水素−Ｐｄ／Ｃ；Ｐｄ／Ｃ−ヒドラジン−エタノール）または化学的還元条件下（ＳｎＣｌ2−エタノール；Ｚｎ−酢酸ＴｉＣｌ3）で行い得、関連する還元条件は、ニトロ基のアミノ基への変換について当分野で既知である。ニトロ基のアミノ基への変換は、分子内の他の官能基の保存との適合を基本にして選択する。
トリエチルアミンのような３級塩基およびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の存在下での式６の化合物とアロイルクロリドまたは関連するアリルカルボン酸の、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中での反応は、バソプレッシンアンタゴニストである化合物８を提供する。
0004219978.tif 000057
0004219978.tif 000058
式６の三環式誘導体とカルバモイル誘導体９またはイソシアナート誘導体１０との反応により、式Ｉ（式中、Ｒ6は
0004219978.tif 000059
）である、バソプレッシンアンタゴニストである、式１１の化合物（スキーム２）を得る。
0004219978.tif 000060
式６の三環式誘導体と、酸クロリド１２、無水物、混合無水物または既知の活性化剤で活性化したアリール酢酸との反応により、化合物１３を得る（スキーム３）。
0004219978.tif 000061
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が定義の意味であり、分子：
0004219978.tif 000062
が先に定義の意味であり、Ａｒ’分子が：
0004219978.tif 000063
およびＲ10が−ＮＨ低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）および−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ1-Ｃ3）］2である、式Ｉで示される化合物は、スキーム４に示されるように、三環式誘導体６ａおよび６ｂをピリジンカルボニルクロリド１４と反応させ、誘導体１５を得ることにより製造し得る。誘導体１５を、適当なモノアルキルアミンまたはジアルキルアミンと反応させ、式１６のバソプレッシンアンタゴニストを得る。
0004219978.tif 000064
Ｅ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が定義の意味であり、Ｒ3（−ＣＯＡｒ）アリール基が
0004219978.tif 000065
（式中、Ｒ6は−Ｍ−Ｒdであり、ＭはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3およびＲdは先に定義の意味である）
である式Ｉで示される化合物は、スキーム５に示すように、最初にアゼピン誘導体３を中間体１７に変換し、次いで、これらのニコチノイル誘導体を式：ＨＭ−Ｒdの誘導体と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような非求核塩基の存在下で反応させ、生産物１８を得ることにより、製造し得る。最良の結果が、ハロゲン原子がフッ素基である場合、ピリジン中間体１７のハロゲンを置換して得られる。求核アミン（Ｍ＝ＮＨ、ＮＣＨ3）との反応は、６−クロロ、ブロモまたはフルオロ誘導体１７と、（１）非求核塩基の非存在下；（２）非求核溶媒中；または（３）過剰なアミンおよび溶媒なしで行うことができる。ＨＯＲd誘導体とは、６−フルオロ誘導体１７は、１７から１８の充分な変換を必要とする。
0004219978.tif 000066
あるいは、生産物１８を、最初に式１９の誘導体を形成し、次いで、これらの誘導体をアゼピン化合物３と結合させることにより製造し得る（スキーム６）。カルボン酸中間体は、ペプチド結合剤により活性化、または好ましくは酸クロリド、無水物または混合無水物への変換により、アゼピン化合物３とのカップリングに活性化する。
0004219978.tif 000067
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、ＡおよびＹが先に定義の意味であり、Ｒ3が
0004219978.tif 000068
である式Ｉに記載の本発明の化容物の他の合成は、アリールカルボン酸２０とアゼピン誘導体３とのカップリングである（スキーム７）。
アリールカルボン酸は、酸クロリド、ブロミドまたは無水物への変換または最初にＮ，Ｎ−ジクロロカルボジイミド、ジエチルシアノホスホネートおよび関連“ペプチド型”活性剤のような活性化剤との反応によりカップリングのために活性化する。酸２０のアゼピン誘導体３へのカップリングのための活性化法は、分子内の他の置換基との適合性を基本にして選択する。選択する方法は、アリールカルボン酸２０の対応するアロイルクロリドへの変換である。アリール酸クロリド２１は、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等との反応のような、当分野で既知の標準法により製造し得る。カップリング反応は、ハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン中で、ピリジンまたはトリエチルアミン等の３級塩基の存在下で行う（スキーム７）。あるいは、アリールカルボン酸２０から製造したアロイルクロリドを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン存在下または非存在下で誘導体３と反応させ、誘導体２２が得られ得る。
一般に、アリールカルボン酸がＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよび他の“ペプチド型”活性剤で活性化されている場合、アロイルクロリドを使用する時より高温が必要である。反応は、キシレンのような高沸点溶媒中または溶媒無し（１００℃から１５０℃）で行い得る。
アリールカルボン酸のチオニルクロリドまたはオキザリルクロリドによる酸クロリドへの変換により活性化は、より反応性のアロイルクロリドが生産物の良好な収率を提供するため、好ましい。選択例の合成を、スキーム７に記載する。
0004219978.tif 000069
式中、Ｒ3が
0004219978.tif 000070
Ａｒ基が
0004219978.tif 000071
Ｒ6が
0004219978.tif 000072
であり、Ａｒ’が先に定義の意味である式Ｉで示される化合物の合成は、スキーム８にしたがって行う。アゼピン化合物をモノメチルテレフタリルクロリド２３（モノメチルテレフタレートおよびチオニルクロリドから製造）と、トリエチルアミンのような３級塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中で反応させ、誘導体２４を製造する。これらのエステル中間体２４を２から１０当量の水酸化カリウムまたはナトリウムのような水酸化アルカリで、水性メタノールまたはエタノール中で加水分解し、酸性化および後処理の後対応する酸を得る。遊離酸をチオニルクロリドで酸クロリドに変換させ、これらの酸クロリド中間体２５を式：
Ａｒ’−ＮＨＲa      ２６
（式中、Ａｒ’およびＲaは先に定義の意味である）
のアミノアリール誘導体と反応させ、化合物２７を得る。
0004219978.tif 000073
化合物３３−３５として例示してある三環式アゼピンの幾つかは、中間体非環式誘導体３０の最初の閉環、続く文献工程の使用による第３環の形成を経由して製造する（スキーム９）。窒素原子がｐ−トルエンスルホニル基で保護されている構造式タイプ３０の非環式誘導体の閉環は、示すようにエノール形で存在する（構造３１）β−ケトエステル３１を得る閉環であり得る。脱カルボン酸により中間体３２を得、それを文献歩うほうにより、トシル保護三環式アゼピン３３−３５に変換する。誘導体中のトシル保護基は、三環式アゼピン３３−３５に例示のように、ベンズアゼピン誘導体のスルホンアミド開裂について文献（Ｐ．Ｐ．ＣarpenterおよびＭ．Ｌennon，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃhem．Ｃomm；665，1979）に記載のように、除去できる。
0004219978.tif 000074
0004219978.tif 000075
本発明のバソプレッシン−オキシトシンアンタゴニストの合成に必要である中間体三環式アゼピンの製造に有用な、融合ヘテロ環を有するある中間体アゼピンは、スキーム１０に図説のように製造し得る。標準化学反応および条件が、構造タイプ４４のアゼピノンを式４７−５０（中間４５および４６を経由して）に変換するのに使用される。
スキーム１０に示されるように、６員環の７員環ラクタムへの伸長は、ケトン誘導体３６とヒドロキシルアミンの反応により行い、ほとんどの場合、シンおよびアンチ形（式３７および３８）の混合物として存在するオキシム誘導体を得る。オキシムの混合物は、４−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応において、オキシムＯ−トシレートの混合物またはある場合、単一Ｏ−トシレート３９のいずれかを得る。オキシムＯ−トシレートと酢酸カリウムのアルコール−水混合物（例えば、エタノール−水またはｎ−ブタノール−水）中での加熱は、７員ラクタム誘導体４１を提供する。ラクタムとボランまたは水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）との反応は、融合ヘテロ環４２を提供する。アゼピン４２を、本発明の新規化合物の製造に有用な中間体４３および４４に変換し得る。上記のように、式４５−５５により説明される構造タイプのヘテロ環式アゼピンは、スキーム１０に例示の方法またはアゼピンの閉環についての文献方法により製造し得る。
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Ｒaが上記の意味である本発明の化合物の幾つかは、スキーム１１に示すように、最終段階または最後から２番目の工程のいずれかでＲaを挿入することにより製造する。誘導体５１において、Ｒa置換基（ＲaはＨではない）の挿入は、最初に誘導体５１のアミド官能基のアニオンの形成、続く窒素原子の適当なアルキル化により行い得、生産物５２を得る。保護−脱保護が必要である誘導体において、誘導体５１を保護中間体５２ａおよび５２ｂに変換し、それらを脱保護して化合物５２を提供する。Ｒ27基は、第３級ブトキシカルボニル基、アセチル基または他の既知のアミン保護分子であり得る。Ｒ28基は第３級ブトキシカルボニル基、アセチル基または他の既知のアミン保護分子であり得る。
0004219978.tif 000079
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式５９で示される本発明の化合物は、スキーム１２に示すように、式５８で示される化合物から製造し得る。６−クロロ、ブロモまたはフルオロ中間体１７を式ＲaＮＨ2（式中、Ｒaは前記の意味である）のアミノ誘導体と反応させ、式５８の化合物を得る。６−アミノニコチノイル誘導体５８とＲ26−クロリド（式中、Ｒ26はスキーム１２で定義の意味である）との反応は、式５９で例示される本発明の化合物を提供する。
0004219978.tif 000081
参考実施例１
６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン、オキシム
エタノール２６０ml中の４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチオナフテンの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩２７．４ｇを添加する。混合物に、酢酸ナトリウム１６．５ｇおよび水６６mlを添加し、次いで、混合物を３．５時間還流する；氷浴で冷却し、濾過する。固体を水およびエタノールで洗浄し、固体１３ｇを得、それを６５℃で真空下乾燥させ、結晶１１．７ｇ、ｍ．ｐ．１２４−１２６℃（主に一つの異性体シンまたはアンチ）を得る。濾液を真空下濃縮し、ジクロロメタン２５０mlで抽出する。抽出物を各１００mlの水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、固体を６５℃で真空下乾燥させ、結晶３２ｇ、ｍ．ｐ．１０６−１０９℃（主に一つの異性体シンまたはアンチ）を得る。
参考実施例２
６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン、オキシム−Ｏ−トシレート
乾燥ピリジン２６ml中の６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン、オキシム（異性体混合物）１２．２ｇの撹拌溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１５．３ｇ（全て一度に）を添加する。５分後、固体を分離し、混合物を０℃で１時間撹拌する。冷却混合物に、２Ｎ  ＨＣｌ  １９５mlを添加し、混合物を濾過して固体を得、それを水で洗浄し、乾燥させ（真空下）、結晶として生産物２１．５ｇ、ｍ．ｐ．１１７°−１２０℃を得る。
参考実施例３
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−５−オン
６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン、オキシム−Ｏ−トシレート２１．４５ｇ、酢酸カリウム１３６．１ｇ、エタノール５２８mlおよび水９０４mlの混合物を２２時間還流する。混合部を真空下濃縮し（エタノール除去）、冷却し、濾過して固体を得る。固体を水で洗浄し、乾燥（空気）させ、熱い酢酸エチルに再溶解させ、溶液をヘキサンで希釈することにより再結晶させる。冷却および濾過により、結晶７．１ｇ、ｍ．ｐ．１２８°−１３２℃を得る。
参考実施例４
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
（１）乾燥テトラヒドロフラン４００ml中の水素化アルミニウムリチウム４．５４ｇの混合物に、アルゴン下、テトラヒドロフラン２００ml中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−５−オン１０．０gの溶液を滴下する。添加後、混合物を４５°−５０℃（発熱反応）は加熱し、室温に冷却する。混合物を氷浴（０℃）で冷却し、水４．５mlを１時間にわたり滴下し、続いて２Ｎ  水酸化ナトリウム４．５mlの滴下および水１４mlの滴下をする。混合物を珪藻土と通して濾過し、濾物ケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。固体をヘキサンから再結晶させ、オフホワイト色糸吉晶５．５ｇ、ｍ．ｐ．６６−６８℃を得る。
（２）テトラヒドロフラン１００ml中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−５−オン２１．２ｇの混合物に、アルゴン下、０℃で冷却しながら、テトラヒロフラン中のボラン−ジメチルスルフィドの１０．０モル溶液２５．２mlを添加する。溶液を室温で１６時間撹拌し、５時間還流する。混合物を室温に冷却し、メタノール８５mlを滴下する（発熱）。溶媒を除去し、メタノール１００ml（２回）を添加し、添加後、溶媒を除去する。残余固体（真空下乾燥）に、２Ｎ  ＮａＯＨ  １２６mlを添加し、混合物を３時間撹拌する。混合物を冷却（２時間）し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒除去し、茶色固体１５．４ｇ、ｍ．ｐ．５５°−５７℃を得る。サンプル（３ｇ）を昇華させ、結晶２．６ｇ、ｍ．ｐ．６４°−６５℃を得る。
参考実施例５
４−（４−ニトロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン
ジクロロメタン１５０ml中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン１０．７１ｇおよびトリエチルアミン１９．４mlの溶液に、アルゴン下、少量の４−ニトロベンジルクロリド（発熱）を添加する。混合物を３時間２５℃で撹拌し、次いで、水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣を真空下乾燥させ、熱い酢酸エチルに再溶解し、ヘキサンで希釈することにより再結晶した。一晩の冷却および濾過により、明るい茶色の結晶１６ｇ、ｍ．ｐ．１４１°−１４２℃を得る。
参考実施例６
４−（４−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
アセトン７１３ml中の４−（４−ニトロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン９．０ｇの溶液に、ＭｇＳＯ4  ６．７４ｇおよび水３５１ml、続いて、ＫＭｎＯ4  ８．２ｇを添加し、７０℃で１８時間加熱する。更にＭｇＳＯ4  ６．２４ｇおよびＫＭｎＯ4  ８．２ｇを添加し、加熱を７０℃で８時間続ける。更にＭｇＳＯ4  ６．２４ｇおよびＫＭｎＯ4  ８．２ｇを添加し、加熱を７０℃で１８時間続ける。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾物ケーキをアセトン、塩化メチレン５００mlで洗浄する。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残渣にし、それを水で洗浄し、空気乾燥して固体５．７ｇを得る。固体を酢酸エチルから結晶化し、オフホワイト色固体５．１ｇ、ｍ．ｐ．１８４−１８６℃を得る。
参考実施例７
４−（４−アミノベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
氷酢酸４０ml中の４−（４−ニトロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン２．０ｇの混合物に、６Ｎ−塩酸２０mlを添加する。混合部を冷却し、鉄粉末３．５３ｇを少しつづ加える。混合物を室温まで暖め、７０−８０℃で１時間加熱し、０℃に冷却する。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ１４）、酢酸エチル２００mlで抽出する。水性相を再び酢酸エチル２００mlで抽出し、抽出物を合わせる。合わせた抽出物を各１００mlのＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。抽出物を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して固体を得、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、結晶１．２４ｇ、ｍ．ｐ．２１６−２１８℃を得る。
参考実施例８
２−クロロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
テトラヒドロフラン４０ml中の４−（４−ニトロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン６．０４ｇの溶液を０℃に冷却し、Ｎ−クロロサクシンイミド５．３４ｇを少しずつ添加する。添加後、混合物を７０℃で一晩加熱する。混合物を濃縮し、ジクロロメタン３００mlで希釈し、混合物を各１００mlのＫ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、Ｗaters−Ｐrep−５００装置を備えたシリカゲル（２−カラム）および溶媒系２％ジエチルエーテル含有酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）でＨＰＬＣを行うことによりクロマトグラフィーに付す。中間の切断物を合わせ、濃縮し、２，３−ジクロロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン０．１３５ｇ、ｍ．ｐ．１４０°−１４２℃を得る。後者の切断物を合わせ、濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、結晶２．８ｇ、１１９°−１２０℃を得る。
参考実施例９
２−クロロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
アセトン−水（２：１）３６ml中の２−クロロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン０．３３６ｇに、無水硫酸マグネシウム０．２１ｇおよび過マンガン酸カリウム０．２７５ｇを添加する。混合物を７０℃で一晩撹拌する。更に過マンガン酸カリウム０．２７５ｇおよび硫酸マグネシウム０．２１ｇを添加し、７０℃で６時間加熱する。更に過マンガン酸カリウム０．２７５ｇおよび硫酸マグネシウム０．２１ｇを添加し、混合物を撹拌し、７０℃で２４時間加熱する。熱い混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチル数ml中で加熱し、冷却し、濾過して固体としての生産物０．２０ｇを得る。反応を１０倍スケールで繰り返し、ホフホワイト色の結晶１．３ｇ、ｍ．ｐ．１６５°−１６８℃を得る。
参考実施例１０
４−［２−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−２−（４−モルホリニル）エチル］安息香酸メチル
油中の６０％水素化ナトリウムのサンプル０．８７６ｇをヘキサンで洗浄し、続いて乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０mlを添加する。反応混合物を、α−（２−クロロフェニル）−４−モルホリンアセトニトリル４．７３ｇの添加後、１時間、アルゴン下で室温で撹拌する。反応混合物に、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル４．５８ｇを添加し、撹拌を３時間続ける。酢酸数滴を氷水に加え、反応を停止させる。ｐＨは３−４であり、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、ｐＨを６−７に調節する。冷却して、固体が形成させ、それを濾過し、水で洗浄し、黄色固体５．９２ｇを得る。塩化メチレン−ヘキサンからの結晶化により、結晶固体として望ましい生産物２．１０ｇ、ｍ．ｐ．１１６−１１８℃を得る。
参考実施例１１
４−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］安息香酸メチル
［４−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−２−（４−モルホリニル）エチル］安息香酸メチル１．０ｇおよび酢酸１４mlおよび水６mlの混合物を、２０分、加熱還流し、次いで氷破片上に注ぐ。１５分間撹拌後、得られる固体を回収し、水で洗浄し、黄褐色固体０．６３ｇ、ｍ．ｐ．４０−４２℃を得る。
参考実施例１２
４−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］安息香酸
ＣＨ3ＯＨ  ２８８．８ml中の４−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］安息香酸メチル１８．７８ｇ、水７２．２mlおよびＮａＯＨ  ５．２ｇの混合物を、３時間、加熱還流し、次いで、２Ｎ  クエン酸で酸性化する。反応混合物を真空で蒸発させ、ＣＨ3ＯＨを除去する。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。得られる固体を回収し、真空下乾燥させ、望ましい生産物１７．２７ｇ、ｍ．ｐ．１６８−１７２℃を得る。
参考実施例１３
４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−３−ベンゾフランカルボン酸メチル
メタノール１００ml中の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸２．１１ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物２０２mgを添加し、混合物を２４時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを真空で濃縮し、残渣とする。残渣を酢酸エチル１００mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム３０mlおよび食塩水３０mlで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で残渣になるまで濃縮し、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、白色結晶固体として所望の生産物１．７５ｇ、ｍ．ｐ．１００−１０２℃を得る。
参考実施例１４
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｂ］アゼピン−３−カルボン酸メチル
クロロホルム５ml中の４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−３−ベンゾフランカルボン酸メチル１．０ｇおよびナトリウムアジド５０２mgの混合物に、硫酸１．４mlをアルゴン下、３２−３６℃で滴下する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を水１４mlで希釈し、ＮＨ4ＯＨでアルカリにし、クロロホルムで抽出する。分離有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で感想させ、真空で濃縮して白色固体の所望の生産物１．０ｇを得る。
参考実施例１５
（Ｅ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［［［（４−メチルフェニル）−スルホニル］オキシ］イミノ］−３−ベンゾフランカルボン酸
ピリジン７ml中の（Ｅ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ベンゾフランカルボン酸２．８ｇの調製溶液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．０１ｇをアルゴン下、少しずつ添加する。混合物を１時間撹拌し、冷１Ｎ  ＨＣｌ  ４０mlで希釈し、濾過し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。濾液を真空で濃縮し、オフホワイト色固体の所望の生産物４．７８ｇ、ｍ．ｐ．１５５−１６５℃を得る。
参考実施例１６
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボン酸
（Ｅ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］イミノ］−３−ベンゾフランカルボン酸１．０ｇ、酢酸カリウム５．９ｇ、エタノール２３mlおよび水３９mlの混合物を、４８時間加熱還流する。反応混合物を真空で濃縮し、塩化メチレン８０mlを添加し、有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機相を真空で固体まで乾燥させ、それを分取シリカゲルプレートで、酢酸エチル中の０．５％酢酸で溶出してクロマトグラフィーで精製する。溶出バンドを酢酸エチル中の１％酢酸で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮し、オフホワイト色固体２００mgを得、それを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて白色固体としての所望の生産物１６５mgを得る。
参考実施例１７
（Ｅ）および（Ｚ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−３−ベンゾフランカルボン酸
エタノール２２５ml中の４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−３−ベンゾフランカルボン酸３０．０ｇの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩２２．９７ｇ、続いて酢酸ナトリウム１８．１０ｇおよび水５５mlを添加する。反応混合物を２．５時間加熱還流し、残渣まで真空で濃縮し、それを酢酸エチル６００mlで希釈し、２×２００mlの水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。有機相を残渣まで真空で濃縮し、真空下で乾燥させ、固体としての所望の生産物３１．０ｇを得る。
参考実施例１８
（Ｅ）および（Ｚ）−６，７−ジヒドロ−４−（５Ｈ）ベンゾフラノン、Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシム
ピリジン５４ml中の（Ｅ）および（Ｚ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）ベンゾフランの部分的溶液に、０℃でアルゴン下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３８．８ｇを滴下する。混合物を１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル６００mlおよび冷２Ｎ  ＨＣｌ  ４００mlで希釈する。有機相を水２００mlおよび食塩水２００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。濾液を真空で濃縮し、固体としての所望の生産物５０ｇを得る。室温で放置することによる酢酸エチルからの結晶化により、ホフホワイト色の針状結晶１９．９ｇ、ｍ．ｐ．１２３−１２５℃を得る。濾液を放置し、結晶を回収し、乾燥させ、オフホワイト色固体の所望の生産物１０．０ｇ、８３−８５℃を得る。
参考実施例１９
４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
０℃に冷却したジクロロメタン１５０ml中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン１５．０ｇの溶液に、トリエチルアミン２７．２mlを添加する。５分間撹拌後、ジクロロメタン１４０ml中の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド２８．０ｇの溶液をゆっくり添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン４５０mlで希釈し、溶液を各２００mlの水、２Ｎクエン酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、オフホワイト色の結晶２４．３ｇ、ｍ．ｐ．１３１−１３４℃を得る。
参考実施例２０
４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
アセトン１４４ml中の４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４，５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２．０２ｇの溶液に、硫酸マグネシウム１．５６ｇ、水７２mlおよび過マンガン酸カリウム１．８９ｇを添加する。混合物を撹拌し、７０−７５℃で４時間加温する。更なる量の硫酸マグネシウム（１．５６ｇ）および過マンガン酸カリウム（１．８９ｇ）を添加し、混合物を撹拌し、７５℃で１６時間加熱する。硫酸マグネシウム（１．５６ｇ）および過マンガン酸カリウム（１．８９ｇ）を添加し、混合物を撹拌し、７５℃で５時間加熱する。混合物を珪藻土の薄いパッドを通して濾過し、濾物ケーキをアセトンおよびジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣（１．４ｇ）を酢酸エチルと加熱し、混合物（不溶性固体含有）を冷却し、濾過し、固体として生産物１．０ｇを得る。固体を水で洗浄し、乾燥させ、結晶、ｍ．ｐ．１８０°−１８５℃を得る。
参考実施例２１
５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド
５−フルオロ−２−エチル安息香酸８．０ｇおよび塩化チオニル５２mlの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空下除去し、トルエン５０mlを２回添加し、溶媒を真空下除去し、ガムとして生産物８．５ｇを得る。
参考実施例２２
２−クロロ−５−（メチルチオ）ベンゾイルクロリド
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸２．０３ｇおよび塩化チオニル１０mlの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空下除去し、トルエン２０mlを添加し、真空下除去し（２回）、茶色針状結晶として生産物２．２ｇを得る。
参考実施例２３
２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド
参考実施例２１に記載のように、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸２５ｇを塩化チオニル（１２４ml）と反応させ、茶色油状物としての生産物（２７．０ｇ）を得る。
参考実施例２４
２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド
参考実施例２１に記載のように、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸５．０ｇを塩化チオニル５０mlと反応させ、オフホワイト色結晶としての生産物５．６gを得る。
参考実施例２５
２，３−ジメチルベンゾイルクロリド
参考実施例２１に記載のように、２，３−ジメチル安息香酸３．０ｇを塩化チオニル４０mlと反応させ、無色油状物としての生産物３．２ｇを得る。
参考実施例２６
２−クロロベンゾイルクロリド
参考実施例２１に記載のように、２−クロロ安息香酸３．１３ｇを塩化チオニル４０mlと反応させ、オフホワイト色半固体としての生産物３．３２ｇを得る。
参考実施例２７
４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］安息香酸
ジクロロメタン１５０ml中の４−アミノ安息香酸エチル４３．４２ｇ（０．２６mol）および２−メチルベンゾイルクロリド４０．８ｇ（０．２６mol）の混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン２６．５６ｇ（０．２６mol）を滴下する。添加後、溶液を室温で一晩撹拌する。混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、酢酸エチルで固体をスラリーにし、濾過し、結晶として４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］安息香酸エチル５７ｇ、ｍ．ｐ．１１０−１１５℃を得る。
前記化合物５０．７ｇ（０．２０モル）、エタノール２８０mlおよび１０Ｎ  ＮａＯＨの混合物を５分還流する。混合物を室温に冷却し、水２００mlで希釈し、濃塩酸で酸性（ｐＨ１−２）にする。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、白色結晶としての生産物５１ｇ、ｍ．ｐ．２７０−２７５℃を得る。
参考実施例２８
４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイルクロリド
４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］安息香酸１０．３ｇおよび塩化チオニル３２mlの混合物を１．５時間還流する。溶液を真空下濃縮する。トルエンを添加し、溶媒を真空下除去する。トルエンを添加し、混合物を冷却し、濾過して黄色固体、ｍ．ｐ．１３５−１４１℃を得る。
参考実施例２９
４−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸
２，６−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド２ｇ（１０mmol）、４−アミノ安息香酸エチル１．６５ｇ（１０mmol）、トリエチルアミン１．１１ｇおよび４−ジメチル−アミノピリジン６１mgの混合物を２０時間還流する。混合物を水で希釈し、有機相を分離する。有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、固体を得、それを酢酸エチルから結晶化させ、結晶として４−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸エチル１．２２ｇ、ｍ．ｐ．１８３−１８５℃を得る。
前記化合物３．８８ｇ（１１．７９mmol）、２Ｎ  ＮａＯＨ  １７．３mlおよびメタノール２０mlの混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール（３０ml）および水（１０ml）を添加し、１／２時間還流する。溶媒を真空下で除去し、残余固体をエーテルでトリチル化し、エーテルを傾斜する、固体を水３０mlに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ３）する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、６０℃で真空下乾燥させ、固体３．０ｇ、ｍ．ｐ．２３６−２４０℃を得る。
参考実施例３０
４−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］安息香酸エチル
ジクロロメタン５ml中のイソニコチノイルクロリド塩酸塩１．７８ｇ（０．０１mol）の冷却した混合物に、トリエチルアミン２．５２ｇ（０．０２５mol）を添加する。溶液に、ジクロロメタン５ml中の４−アミノ安息香酸エチル１．６５ｇの溶液を添加する。室温で一晩撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン５０mgを添加し、混合物を２４時間還流する。混合物を水に注ぎ、濾過して茶色固体３．４ｇを得る。サンプル０．５０ｇを酢酸エチルでトリチル化し、黄色結晶の４−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］安息香酸エチル０．３７ｇ、ｍ．ｐ．１４３−１４５℃を得る。
参考実施例３１
２−メチルフラン−３−カルボニルクロリド
メチル−２−メメチルフラン−３−カルボキシレート４．０ｇ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ３０mlおよびメタノール１５mlの混合物を１．５時間還流する。溶媒を真空下除去し、固体を得る。固体をジクロロメタンで抽出する（廃棄）。固体を水に溶解し、溶液を２Ｎクエン酸で酸性化し、固体を得る。固体を水で洗浄し、乾燥させて２−メチルフラン−３−カルボン酸の固体１．０５ｇの結晶を得る。前記化合物（０．９５ｇ）および塩化チオニル３mlを１時間還流する。溶媒を除去し、トルエンを添加（２０ml、３回）し、溶媒を除去して油状物としての生産物を得る。
参考実施例３２
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾイル）アミノ］安息香酸
水素化ナトリウム１．５１ｇ（油中に６０％）をヘキサンでアルゴン下洗浄し、油を除去する。洗浄した水素化ナトリウムに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する。この混合物に、ジメチルホルムアミド２０ml中の４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］安息香酸エチル８．６９ｇの溶液を滴下する。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでヨウ化メチル５．２３ｇを添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮し、容量を減少し、溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液を真空で濃縮し、油状物１１ｇ（生産物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物）を得る。前記生産物、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾイル）アミノ］−安息香酸（１１ｇ）をメタノール３０mlに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ２５mlを添加する。混合物を２時間還流し、溶媒を除去する。残渣をエーテル（廃棄）で抽出し、残った残渣を水５０mlに溶解する。塩基性溶液を２Ｎクエン酸で酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄する。生産物を空気乾燥させ、結晶６．７２ｇ、ｍ．ｐ．１８７−１９０℃を得る。
参考実施例３３
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジルクロリド
塩化チオニル２０ml中の４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾイル）アミノ〕安息香酸６．７２ｇの溶液を１時間還流する。揮発物を真空で除去する。トルエンを残渣に加え、次いでトルエンを辛苦で除去し（数回反復）、茶色油状物としての生産物７．３ｇを得る。
参考実施例３２に記載のようにして、適当な４−［（Ｎ−アロイル）アミノ］安息香酸エチルに置換して、以下の化合物を製造する。
参考実施例３４
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例３５
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例３６
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例３７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例３８
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例３９
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４０
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４１
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４２
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４３
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４４
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４５
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］安息香酸
参考実施例４６
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオフェン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
参考実施例４７
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルチオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
参考実施例４８
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフラン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
参考実施例４９
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
参考実施例５０
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルアセチル）アミノ］安息香酸
参考実施例５１
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロフェニルアセチル）アミノ］安息香酸
参考実施例５２
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシフェニルアセチル）アミノ］安息香酸
参考実施例５３
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニルアセチル）アミノ］安息香酸
参考実施例５４
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］安息香酸
参考実施例５５
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−シクロヘキセンカルボニル）アミノ］安息香酸
参考実施例５６
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ］安息香酸
参考実施例５７
７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）キノリノン
３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オン５７．９３ｇ、３−（ジメチルアミノ）アクロテイン７６．８ｇ、氷酢酸６２．５mlおよびトルエン２７０mlの混合物をアルゴン下、１６時間還流し、真空下濃縮乾燥させる。トルエン（２００ml）を添加し、溶媒を真空下で除去する。残渣に、ジクロロメタン１リットルを添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3  ２００mlをゆっくり添加し、固体ＮａＨＣＯ3を添加してｐＨを８にする。混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2相を分離する。ＣＨ2Ｃｌ2相を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通し、濾液を濃縮乾燥させる。残渣黒色油状物を厚いヘキサンで抽出し、ヘキサンを傾斜する。この工程を、生産物がヘキサンで抽出されなくなるまで繰り返す。ヘキサン抽出物を合わせ、溶媒を除去し、油状物としての生産物１７．３ｇを得る。
参考実施例６４
７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）キノリノン、オキシム
エタノール２０ml中の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）キノリノン３．７８ｇの溶液に、ヒドロキシルアミン、塩酸塩２．６８ｇ、酢酸ナトリウム３．２３ｇおよび水５mlを添加する。混合物をアルゴン下４．５時間還流し、冷却し、濾過する。固体をエタノール−水（１：１）３０mlで洗浄し、真空下乾燥し、固体３．５８ｇ、ｍ．ｐ．２３２−２３６℃を得る。エタノールからの再結晶化により、血漿、ｍ．ｐ．２３４−２３６℃を得る。
参考実施例６５
７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）キノリノン、Ｏ−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］オキシム
アセトン３２ml中の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キノリノン、オキシム２．３０ｇ、４−メチルフェニルスルホニルクロリド３．５９ｇの混合物に、水１０ml中の水酸化カリウム０．８４ｇの溶液を添加する。混合物をアルゴン下０．５時間還流し、揮発物を真空下除去する。水を残渣に添加し、混合物を濾過し、固体を１Ｎ  ＮａＨＣＯ3で洗浄する。固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥さえ、溶媒を除去して固体３．８３ｇを得る。ジエチルエーテルからの再結晶により、結晶、ｍ．ｐ．１０２−１０４℃を得る。
参考実施例６６
５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン
７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キノリン、Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシム８．２６ｇ、酢酸カリウム５４．６３ｇエタノール１９３mlおよび水３５４mlの混合物を２０時間還流する。混合物を真空下濃縮し、揮発物を除去して水性残渣（固体を含む）にクロロホルムを添加する。混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルターパッドをクロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮乾燥する。残余固体をアセトンから再結晶させ、結晶２．８１ｇ、ｍ．ｐ．１５６−１５９℃を得る。
参考実施例６７
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
テトラヒドロフラン４０ml中の５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−６−オン１．５６ｇ、水素化アルミニウムリチウム３．３１ｇの混合物を４時間還流する。混合物を冷却（０℃）し、メタノール２５mlを滴下する。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾物ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮乾燥する。水（５０ml）を残渣に添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、パッドをジエチルエーテルで洗浄する。濾液を真空下濃縮し、結晶１．０１ｇ、ｍ．ｐ．７０−７１℃を得る。
参考実施例６８
６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
ジクロロメタン４０ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン２．９０ｇ、トリエチルアミン２．３７ｇの混合物に、ジクロロメタン５０ml中の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド５．１６ｇを添加する。混合物を室温でアルゴン下３時間撹拌し、次いで水に注ぐ。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させる。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、パッドをＣＨ2Ｃｌ2および酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾燥する。残余固体（７．１３ｇ）を酢酸エチルでトリチル化し、オフホワイト色結晶４．４１ｇ、ｍ．ｐ．１４３−１４５℃を得る。
参考実施例６９
６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
メタノール２００ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン３．３１ｇおよび塩化第１スズ二水和物（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）６．７８ｇ混合物を２時間、アルゴン下還流する。溶媒を真空下除去し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液５mlおよび固体ＮａＨＣＯ3を添加し、ｐＨを７にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を珪藻土を通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させる。濾液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通し、濾液を濃縮乾燥して、無定形固体２．５８ｇを得る。
分析、Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏについての計算値：Ｃ  ５９．９；Ｈ  ５．７；Ｎ  １３．１、Ｃｌ  １１．１  実測値：Ｃ  ６０．５；Ｈ  ５．０；Ｎ  １２．９；Ｃｌ  １１．６。
参考実施例７０
６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥メタノール（４００ml）を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを混合物中に２５分間通す。ＭｅＯＨ−ＨＣｌに、６−アミノピリジン−３−カルボン酸３０ｇを添加し、混合物を撹拌し、９０℃に２時間加熱する（全固体溶解）。溶媒を真空下除去し、残余固体を水１００mlに溶解する。酸性溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（固体分離）で中和し、混合物を冷却し、濾過して白色結晶３０ｇ、ｍ．ｐ．１５０°−１５４℃を得る。
参考実施例７１
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml（氷浴で冷却）中の６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル４．５ｇおよびトリエチルアミン５．５３mlの混合物に、ジクロロメタン１０ml中の５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド６．３８ｇを添加する。混合物を室温でアルゴン下１８時間撹拌し、更に、５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド３．４ｇを添加する。室温で３時間撹拌後、混合物を濾過し、６−［［（ビス（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル３．０ｇを得る。濾液を濃縮乾燥し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルでトリチル化し、更にビスアシル化化合物９．０ｇを得る。
６−［［ビス（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル１２．０ｇ、メタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６０mlおよび５Ｎ  ＮａＯＨ  ２３mlの混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水２５mlで希釈し、冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、白色結晶としての生産物６．３ｇを得る。
参考実施例７１に記載のように、適当なアロイルクロリド、ヘテロアロイルクロリド、シクロアルカノイルクロリド、フェニルアセチルクロリドおよび関連する適当な酸クロリドに置換し、以下の６−［（アロイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸、６−［（ヘテロ−アロイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸および関連６−［（アシル化）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸を製造する。
参考実施例７２
６−［（３−メチル−２−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７３
６−［（２−メチル−３−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７４
６−［（３−メチル−２−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７５
６−［（２−メチル−３−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７６
６−［（３−フロロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７７
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７８
６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例７９
６−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８０
６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８１
６−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８２
６−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８３
６−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８４
６−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８５
６−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８６
６−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８７
６−［（テトラヒドロフラニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８８
６−［（テトラヒドロチエニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例８９
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９０
６−［（シクロヘキシ−３−エンカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９１
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９２
６−［（２−クロロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９３
６−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９４
６−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９５
６−［（３−メチル−２−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９６
６−［（２−メチル−３−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９７
６−［（３−メチル−２−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９８
６−［（２−メチル−３−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例９９
６−［（３−メチル−２−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１００
６−［（２−メチル−３−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０１
６−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０２
６−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０３
６−［（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０４
６−［（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０５
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０６
６−［（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０７
６−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０８
６−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１０９
６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１０
６−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１１
６−［（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１２
６−［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１３
６−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１４
６−［（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１５
６−［（２，３，５−トリクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１６
６−［（５−フルオロ−２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１７
６−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］−ピリジン−３−カルボン酸
参考実施例１１８
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸６．２ｇおよび塩化チオニル２３mlの混合物を１時間還流する。更に塩化チオニル１２mlを添加し、混合物を０．５時間還流する。混合物を真空下濃縮乾燥させ、トルエン３０mlを残渣に添加する。トルエンを真空下除去し、処理（トルエン添加および除去）を繰り返し、固体として粗生産物７．７ｇを得る。
参考実施例１１８に記載のように、以下の６−（（アシル）アミノ）ピリジン−３−カルボニルクロライドを製造する。
参考実施例１１９
６−［（３−メチル−２−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２０
６−［（２−メチル−３−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２１
６−［（３−メチル−２−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２２
６−［（２−メチル−３−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２３
６−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２４
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２５
６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
白色結晶
参考実施例１２６
６−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２７
６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２８
６−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１２９
６−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３０
６−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３１
６−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３２
６−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３３
６−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３４
６−［（テトラヒドロフラニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３５
６−［（テトラヒドロチエニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３６
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３７
６−［（シクロヘキシ−３−エンカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３８
６−［（２−メチルベンジルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１３９
６−［（２−クロロベンジルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４０
６−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４１
６−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４２
６−［（３−メチル−２−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４３
６−［（２−メチル−３−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４４
６−［（３−メチル−２−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４５
６−［（２−メチル−３−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４６
６−［（２−メチル−５−フルオロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４７
６−［（３−メチル−２−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４８
６−［（２−メチル−３−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１４９
６−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５０
６−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５１
６−［（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５２
６−［（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５３
６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５４
６−［（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５５
６−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５６
６−［（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５７
６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５８
６−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１５９
６−［（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１６０
６−［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１６１
６−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１６２
６−［（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１６３
６−［（２，３，５−トリクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１６４
６−［（５−フルオロ−２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例１６５
６−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考実施例７１に記載のように、以下のビスアシル化生産物（表Ａ）を製造し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。次いで、これらの化合物を、実施例７１に記載のように加水分解し、酸にする（表Ｂ）。
0004219978.tif 000082
0004219978.tif 000083
参考実施例１９０
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸
氷酢酸（１００ml）中の６−アミノニコチン酸（１３．８ｇ、０．１モル）の撹拌した溶液に、酢酸中の臭素（１６ｇ、５ml、０．１モル）をゆっくり添加する。反応混合物を８時間室温で撹拌し、酢酸を減圧下除去する。黄色固体残渣を水に溶解し、注意深く３０％ＮＨ4ＯＨで中和する。分離固体を濾過し、水で洗浄して固体１８ｇを得る：マススペクトル：２１８（Ｍ+）。
参考実施例１９１
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル
６−アミノ−５−プロモピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５０mmol）を飽和メタノール性ＨＣｌ（１００ml）に溶解し、２４時間還流する。溶媒、メタノールを減圧下除去し、残渣を氷冷水に溶解する。水性溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、分離した固体を濾過する；水でよく洗浄し、空気乾燥し、固体として生産物１０ｇを得る：マススペクトル２３１（Ｍ+）。
参考実施例１９２
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml中の６−アミノピリジン−３−カルボン酸５．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン１２．６mlの冷却（０℃）した混合物に、ジクロロメタン１０ml中の２−メチルベンジルアセチルクロリド１２．２ｇの溶液を添加する。混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌する。混合物をジクロロメタン２００mlおよび水５０mlで希釈し、有機相を分離する。有機相を各５０mlの１Ｍ  ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾燥する。残渣（９．０ｇ）をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶出液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、固体８．６ｇを得る。主に６−［（ビス（２−メチルベンジルアセチル）］−アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルであるこの固体をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）６０mlに溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ  ２３mlを溶液に添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空下濃縮する。水（２５ml）を添加し、混合物を撹拌し、冷１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。混合物を冷却し、固体を濾過し、水で洗浄してオフホワイト固体５．９ｇを得る。
参考実施例１９３
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸４，５ｇおよび塩化チオニル２５mlの混合物を１時間還流し、次いで真空下濃縮乾燥する残渣にトルエン２０mlを添加し、真空下除去する。トルエンの添加および除去を繰り返し、残余固体を真空下室温で乾燥させ、濃茶色固体５．３ｇを得る。
参考実施例１９４
２−（２−ピリジニル）安息香酸
２−ヨウド安息香酸メチル（１２ｇ、４７mmol）、２−ピリジニル−トリ−ｎ−ブチルスタナン（２０ｇ、５５mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２ｇ）の混合物をトルエン（脱気）中で４８時間還流する。反応混合物を真空下濃縮し、残渣を５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液としてシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーを行う。最初のフラクション（２lits）を廃棄し、最後に生産物２−（２−ピリジニル）安息香酸メチルが溶出し、油状物として単離する。（収量：５．５ｇ）：マススペクトル、２１３（Ｍ+）。
前記化合物（３．０ｇ、１４mmol）およびＮａＯＨ（６００mg、１５mmol）の混合物をＭｅＯＨ：水（９：１）（５０ml）中で４時間還流する。反応が完了した時、真空下で濃縮し、残渣を冷水５０mlに溶解する。氷酢酸での中和により固体を得、それを濾取し、水で洗浄し、茶色固体２．５ｇを得る：水に僅かに溶解；マススペクトル（ＣＩ）２００（Ｍ＋１）。
参考実施例１９５
３−［Ｎ−［（３−エトキシカルボニル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）］アミノブタン−１−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３００ml中の２−［（４−メチル−フェニルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸エチル１３．４ｇ、無水炭酸カリウム２３．１ｇおよび３−ブロモブタン−１−カルボン酸エチル２０．４ｇの混合物をアルゴン下、１１０℃に６時間加熱する。混合物を高真空下で濃縮乾燥し、残渣にＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏを添加する。有機相を分離し、水で洗浄（３回）し、活性炭素で処理し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルの短いカラムでクロマトグラフィーを行う。カラムをＣＨ2Ｃｌ2  １９００ml、次いでＣＨ2Ｃｌ2  １３００mlおよび最後にＣＨ2Ｃｌ2中の５％酢酸４Ｌで溶出する。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％酢酸エチルのフラクションを合わせ、合わせたフラクションを乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を除去して白色結晶１６．９ｇを得る。サンプル０．５ｇをトルエンから再結晶し、白色結晶（トルエンで洗浄）（０．３９ｇ）、ｍ．ｐ．１２９．５−１３０℃を得る。
参考実施例１９６
８，９−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−９−［（４−メチルフェニル］スルホニル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸エチル
氷浴で冷却したテトラヒドロフラン１５０ml中のtert−ブトキシドカリウム７．８５ｇ（７０．０mmol）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の３−［Ｎ−（３−カルベトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）］アミノブタン−１−カルボン酸エチル１５．２ｇ（３５．０mmol）を５０分にわたり滴下する。混合物を氷浴中で５時間撹拌し、氷水５００mlに注ぐ。混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ５にし、酢酸エチルで抽出する（４回）。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空下除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中の１０％酢酸エチルを溶出液として、シリカゲルでクロマトグラフィーを行う。生産物含有フラクションを合わせ、溶媒を除去し、薄い黄色のガム１２．８ｇを得る；マススペクトル（ＦＡＢ）３８９（Ｍ＋Ｈ）；４１１（Ｍ＋Ｎａ）。
参考実施例１９７
６，７，８，９−テトラヒドロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン
８，９−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−９−［（４−メチルフェニルスルホニル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−６−カルボン酸エチル１３．２ｇ、ジメチルスルホキシド２６５mlおよび水１．５２mlの混合物をアルゴン下１５０℃で１６．５時間加熱する。混合物を氷水２７００mlに注ぎ、混合物を１６時間冷却する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させる。黄褐色固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を水５０ml（４回）で洗浄する。活性炭素を溶液に添加し、混合物を硫酸マグネシウムを通して濾過する。濾液を真空で濃縮乾燥させ、固体１０．４ｇを得る。固体（９．２４ｇ）を溶媒としてジクロロメタン中の５％酢酸エチルと共にシリカゲルを通して濾過する。濾液を真空か濃縮し、オフホワイト色固体６．７ｇを得る；マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ+＋Ｈ）３１７。
参考実施例１９８
６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、１−オキシド
クロロホルム７ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン０．４９７ｇの溶液に、３−クロロ過安息香酸１．０４ｇを添加する。混合物を一晩還流し、溶媒を真空下除去する。残渣に水１００mlを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物をＨ2Ｏ、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。フィルターパッドを酢酸エチル中の１０％メタノールで洗浄し、ガラス（泡状物）の生産物０．４９ｇ、ｍ．ｐ．１１０−１２５℃を得る。
参考実施例１９９
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン
酢酸中の４０％（ｖ／ｖ）硫酸６０ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン５．００ｇの溶液を６０℃で１１時間加熱する。混合物を冷却し、激しく撹拌しながら氷水（氷浴で冷却）３５０mlに注ぐ。冷却混合物に、温度を３０℃以下に保ちながら、固体ＮａＯＨをｐＨ８になるまで添加する。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液の有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相および抽出物を合わせ、活性炭素で処理する。混合物をＭｇＳＯ4を通して濾過し、溶媒を真空下除去し、黄色結晶２．０ｇを得る。
参考実施例２００
６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン
クロロメタン６ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オンおよびトリエチルアミン０．２３４ｇの溶液に、ジクロロメタン２ml中の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクリド０．５０６ｇを添加する。混合物を室温で一晩アルゴン下撹拌する。溶液をＨ2Ｏ、１０％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、茶色油状物を得、それを結晶化する。混合物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒として、Ｐrep−５００装置を備えたシリカでクロマトグラフィーを行い、オフホワイト色結晶２．４ｇ、ｍ．ｐ．１６２−１６４℃（Ｏ−２−クロロ−４−ニトロベンゾイル誘導体と同定（生産物の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルエノレート））および結晶としての生産物０．８０ｇ（ｍ．ｐ．１６０−２２０℃でゆっくり分解）を得る。
参考実施例２０１
６−（４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ−［３，４−ｄ］−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
無水エタノール４０ml中の６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２．０ｇの混合物に、アルゴン下撹拌しながら、ヒドラジン１．６mlを添加する。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、１０％Ｐｄ／Ｃ  ４００mgを添加し、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、ケーキを塩化メチレンで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、残渣を得、それを酢酸エチル：ヘキサンから結晶化し、黄色結晶としての所望の生産物１．４ｇ、２４２−２６０℃を得る。
参考実施例２０２
７−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン３．０ｇおよびtert−ブトキシ−ビス−（ジメチルアミノ）メタン２０mlの混合物を蒸気浴の上で２時間加熱し、続いて塩化メチレン１０mlを添加する。反応混合物を１時間還流する。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を得、それを塩化メチレン１００mlで希釈し、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液をシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、黄色泡状物としての所望の生産物２．４５ｇを得る。
参考実施例２０３
６−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
エタノール４０ml中の７−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２．２ｇの混合物にヒドラジン３４１μl添加し、続いて６０℃で１．５時間加熱する。揮発物を真空で蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチル１００mlに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を真空蒸発させ、黄色−オレンジ色固体の所望の生産物１．８５ｇを得る。
参考実施例２０４
６−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
無水エタノール３５ml中の６−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン１．８ｇの混合物を塩化スズ（II）５．４２ｇに添加し、続いて８０℃で１時間、加熱還流する。揮発物を真空で蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチル１５０mlおよび飽和水性ＮａＨＣＯ3間で分配し、反応物を室温で１時間撹拌し、濾過する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を真空で蒸発させ、黄色−オレンジ色泡状物１．５５ｇを得る。
参考実施例２０５
７−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイル−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン３．２ｇおよびtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン３２mlの混合物を蒸気浴上で３．５時間加熱する。反応混合物を４８時間放置する。反応混合物を真空で蒸発させ、濃縮し、塩化メチレン１５０mlに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムを通して２回濾過する。揮発物を真空蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチル２５mlに溶解し、濾過する。濾液を冷却し、明オレンジ色固体として生産物３．２ｇ、ｍ．ｐ．２１４−２１６℃を得る。
参考実施例２０６
Ｎ−［４−［［７−（ジメチルアミノメチレン）］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）カルボニル］−フェニル］−２−メチルベンズアミド
Ｎ−［４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル）カルボニル］−フェニル］−２−メチルベンズアミド１００mgおよびtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン１mlの混合物を５０℃で１時間加熱する。反応混合物に塩化メチレン３mlを添加し、加熱を更に２時間６０−７０℃で続ける。揮発物を蒸発させ、残渣とし、それを塩化メチレン２５mlに溶解し、水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を真空で蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチルで溶出する分取厚層シリカゲルプレートのクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体として所望の生産物20mgを得る。
参考実施例２０７
２−クロロ−７−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイル−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン
２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン１．１ｇおよびtert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン１１mlの混合物を３．５時間加熱還流する。反応混合物を２４時間放置する。反応混合物を真空で蒸発させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、非結晶性固体としての所望の生産物５２０mgを得る。
参考実施例２０８
８−クロロ−２，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）ピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
無水メタノール１５ml中の２−クロロ−７−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン５００mgの混合物を、Ｎ−メチルヒドラジン１３１μlを添加しながらアルゴン下撹拌する。反応混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、固体としての所望の生産物４２０mgを得る。
参考実施例２０９
６−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
参考実施例２０４に記載のようにして、６−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピンをエタノール中の二塩化スズ（ＳｎＣｌ2）で還元して、固体としての所望の生産物を得る。
参考実施例２１０
５−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン
参考実施例２０４に記載のようにして、５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピンをエタノール中の二塩化スズ（ＳｎＣｌ2）で還元して、固体としての所望の生産物を得る。
参考実施例２１１
５−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［３，２−ｅ］アゼピン
参考実施例２０４に記載のようにして、５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［３，２−ｅ］アゼピンをエタノール中の二塩化スズ（ＳｎＣｌ2）で還元して、固体としての所望の生産物を得る。
参考実施例２１２
５−（４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］アゼピン
ジクロロメタン３０ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン２．９６ｇ、トリエチルアミン３．０３ｇおよび４−ニトロベンゾイルクロリド４．４５ｇの溶液をアルゴン下室温で４時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。濾液を濃縮乾燥させ、固体６．３５ｇを得る。ジクロロメタン２５mlでのトリチル化により、薄い黄色固体５．５０ｇを得る。トリチル化による優先的流出からのサンプルは、白色結晶、ｍ．ｐ．２３１−２３３℃を得る。
参考実施例２１３
５−（４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、１−オキシド
ジクロロメタン１０ml中の５−（４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン１．１８ｇおよび３−クロロ過安息香酸１．３７ｇを一晩アルゴン下室温で撹拌する。混合物をジクロロメタン１５mlで希釈し、溶液を１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。フィルターパッドを酢酸エチル５０mlで洗浄する。次いで、フィルターパッドを酢酸エチル−メタノール（５：１）で洗浄し、酢酸エチル−メタノール洗浄液を回収し、溶媒を除去して結晶０．８６ｇ、ｍ．ｐ．２３１−２３３℃を得る。
参考実施例２１４
５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、１−オキシド
ジクロロメタン７ml中の５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン０．４９７ｇおよび３−クロロ過安息香酸０．３８ｇの混合物をアルゴン下、１６時間還流する。溶媒をアルゴン下除去し、残渣に水を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過する。パッドを酢酸エチル、次いで酢酸エチル−メタノール（９：１）で洗浄する。酢酸エチル−メタノール洗浄液を回収し、溶媒を真空化除去し、ガラスとしての生成物、ｍ．ｐ．１１０−１２５℃を得る。
参考実施例２１５
５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、Ｏ−アセテート
無水酢酸５ml中の５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、１−オキシド０．４９ｇの混合物を油浴で９０℃で３６時間加熱する。トルエン（２５ml）を添加し、混合物を高真空下で濃縮する。工程を繰り返し、残渣を、シリカゲル分取プレートで、溶媒として酢酸エチルでクロマトグラフィーを行い、結晶０．２４ｇ、ｍ．ｐ．１６２−１６５℃を得る。分析、Ｃ18Ｈ15ＣｌＮ3Ｏ5の計算値：Ｃ  ５５．５；Ｈ  ４．１；Ｎ  １０．８。実測値：Ｃ  ５５．５；Ｈ  ４．０；Ｎ  １０．６。
参考実施例２１６
５−（４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、Ｏ−アセテート
ジクロロメタン１０ml中の５−（４−ニトロベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、１−オキシド０．５８ｇおよび無水酢酸５mlの混合物を２日間還流する。更に無水酢酸２mlを添加し、混合物を２日間還流する。混合物にトルエン（３０ml、２回）を添加し、溶媒を高真空下で除去する。残渣をシリカゲル分取プレートで、酢酸エチルを溶媒としてクロマトグラフィーを行い、結晶０．３７ｇ、ｍ．ｐ．１３５−１３７℃を得る。
参考実施例２１７
５−（４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
メタノール−水（８：２）１０ml中の５−（４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン、Ｏ−アセテート０．５ｇの混合物に、ＫＨＣＯ3を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を真空下濃縮し、水１０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を除去して固体としての生産物を得る。シリカゲルでの、酢酸エチルを溶媒としてクロマトグラフィーにより、結晶、ｍ．ｐ．１８２−１８５℃を得る。
参考実施例２１８
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−９Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−９−オン
ジメチルスルフオキシド５ml中の５−（４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン０．５ｇの混合物および無水酢酸１mlを室温で１６時間撹拌する。混合物に水１０mlおよび１Ｎ  ＮａＨＣＯ3を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄して乾燥させる。溶媒を除去して固体を得る。シリカゲルで、酢酸エチルを溶媒としたクロマトグラフィーにより固体としての生産物、ｍ．ｐ．１８８−１９０℃を得る。
参考実施例２１９
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−９Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−９−オン
参考実施例２１８に記載のように、５−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピンをジメチルスルフオキシド−無水酢酸と反応させ、固体としての生産物を得る。
参考実施例２２０
６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン
ジクロロメタン４０ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン２．１１ｇの溶液に、固体ＮａＨＣＯ3  ３．２８ｇを添加する。撹拌混合物に、アルゴン下、テトラヒドロフラン２ml含有ジクロロメタン３０ml中の４−ニトロベンゾイルクロリド３．１４ｇを添加し、混合物を一晩撹拌する。混合物にテトラヒドロフランおよび水を添加し、濾過する。固体をクロロホルム（固体溶解）で洗浄し、濾液の有機相を分離する。有機相をＭｇＳＯ4を通して濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、白色固体を得る。二つの流出からの固体を酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2（２：８）に溶解し、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、生産物フラクションを回収する。溶媒を除去し、固体を熱いクロロホルム−メタノールに溶解し、溶液を活性炭素で処理する。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下濃縮乾燥させて白色結晶７．７３ｇを得る；マススペクトル（ＣＩ）（ＣＨ4）：３１２（ＭＨ+）。
参考実施例２２１
６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン１０ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン０．５０ｇのスラリーに、アルゴン下、tert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン０．７０ｇを添加し、混合物を一晩撹拌する。揮発物を真空下除去し、酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2（２：８）中の残渣をシリカゲルの短いカラムを通して濾過する。シリカゲルを酢酸エチル（廃棄）、次いで３％メタノール含有クロロホルムで洗浄し、黄色固体としての生産物０．５１ｇを得る。
参考実施例２２２
６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン
ジオキサン２ml中の６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン０．２０ｇの溶液に、tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン０．５０４ｇを添加し、混合物を室温で撹拌する。揮発物を高真空下で除去する。残渣を酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2（３：７）に溶解し、溶液をシリカゲルの短いカラム（酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2溶出液を廃棄）を通す。酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2（８：２）での溶出により、黄色ガラスとしての生産物を得る。（０．１９ｇ）；マススペクトル（ＣＩ）（ＣＨ4）；４０１（ＭＨ+）。
参考実施例２２３
１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−ニトロベンゾイル）ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン
メタノール１７ml中の６−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−（４−ニトロベンゾイル）−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン０．５１ｇのスラリーに、アルゴン下、水和ヒドラジン０．１４ｇを添加する。混合物を一晩撹拌し、溶媒を真空下除去する。残渣を熱いクロロホルム−メタノール（９５：５）に溶解し、シリカゲルを通して濾過し、フィルターパッドをクロロホルム−メタノール（９５：５）で洗浄する。濾液を濃縮して乾燥させ、黄色固体０．４８ｇを得る。
参考実施例２２４
１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−アミノベンゾイル）ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン
エタノール８ml中の１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−ニトロベンゾイル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン０．１７０ｇのスラリーにアルゴン下、二塩化スズ二水和物（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）０．５７３ｇを添加する。混合物を１時間還流し、氷水で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にする。混合物を３．５時間撹拌し、クロロホルム（３回）で抽出する。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を真空下除去する。シリカゲルで、酢酸エチルを溶出液としたクロマトグラフィーにより、オフホワイト色結晶０．１０ｇを得る。
参考実施例２２５
８−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−９Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−９−オン
参考実施例２２１に記載のように、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−９Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−９−オンをtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ、固体としての生産物を得る。
参考実施例２２６
１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−ニトロベンゾイル）ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン
参考実施例２２３に記載のように、８−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−９Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−９−オンを水和ヒドロラジンと反応させて、固体としての生産物、ｍ．ｐ．２５５−２５６℃を得る。
参考実施例２２７
５，６−ジヒドロ−６−（４−アミノベンゾイル）−４Ｈ−イソキサゾロ−［５，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
７−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイル）−８Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−８−オン０．５０ｇ、ヒドロキシルアミン、塩酸塩０．２３４ｇおよびメタノール１６mlの混合物を４時間還流する。混合物を冷却し、濾過して固体を少量の冷メタノールおよび冷酢酸エチルで洗浄し、黄褐色結晶０．４１ｇ、ｍ．ｐ．２１８−２２２℃を得る。エタノール中の前記化合物をＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏと時間還流し、冷却し、氷水で希釈する。混合物を１０％ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、３．５時間室温で撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄する。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルで、酢酸エチル−ヘキサンを溶媒としてクロマトグラフィーを行い、固体としての生産物を得る。
参考実施例２２８
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−９Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−９−オン
５−（４−ニトロベンゾイル）−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］アゼピン０．３１３ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2４mlおよびジメチルスルフオキシド０．７５mlの混合物を−２５℃に冷却し、塩化シアヌル０．４０５ｇを添加する。混合物を−２５℃に６．５時間放置ち、トリエチルアミン０．４１ｇを添加する。混合物を１０分撹拌し、水に注ぐ。混合物をジクロロメタンで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、固体０．３９ｇを得る。シリカゲルで、酢酸エチルを溶媒としたクロマトグラフィーにより、結晶０．１７ｇ、ｍ．ｐ．１８８−１９０℃を得る。
参考実施例２２９
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中の［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１０．０ｇおよび塩化オキザリル１２．５２ｇの混合物を室温で１５時間撹拌する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物１１．０６ｇを得る。塩化メチレン２５ml中の上記油状物の２．１６ｇ部分を４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８１ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３０ｇと、室温で１８時間撹拌することにより反応させる。反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムを通し、ヘキサンを濾液に沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物３．２０ｇ、ｍ．ｐ．１１５−１１７℃を得る。
参考実施例２３０
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル
塩化メチレン１０ml中の［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド２．３７ｇの溶液を、塩化メチレン５０ml中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル１．８４ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４９ｇの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物１．１ｇ、ｍ．ｐ．１３２−１３４℃、Ｍ+Ｈ＝３６５を得る。
参考実施例２３１
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸
無水エタノール７５ml中の４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル３．０ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．０mlの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を得られた溶液に添加し、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られた固体を回収し、真空で８０℃で乾燥させ、結晶性固体としての所望の生産物０．１ｇ、ｍ．ｐ．２１７−２１９℃を得る。
参考実施例２３２
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシベンジルクロリド
塩化チオニル５ml中の４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸２．６９ｇの溶液を蒸気浴上で１時間アルゴン下加熱する。揮発物を真空で除去し、残渣を得、それをヘキサンと撹拌し、結晶性固体２．５８ｇ、ｍ．ｐ．１２１−１２３℃、Ｍ＋＝３６１を得る。
参考実施例２３３
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中の［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１０．０ｇおよび塩化オキザリル１２．５２ｇの混合物を室温で１８時間撹拌する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物１１．６６ｇを得る。塩化メチレン２５ml中の上記油状物の部分を、塩化メチレン１００ml中のメチル−４−アミノ安息香酸４．５３ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３の溶液に、０℃で滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムを通し、ヘキサンを濾液に沸点で加え、結晶性固体としての所望の生産物８．３８ｇ、ｍ．ｐ．１６３−１６５℃を得る。
参考実施例２３４
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．１５ｇのサンプルをエチルアルコール１００mlおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．５ml中で８時間還流する。冷却反応混合物を？酸で酸性化し、所望の生産物を回収し、固体としての所望の生産物２．９ｇ、ｍ．ｐ．２４６−２４９℃、Ｎ＋Ｈ＝３１８を得る。
参考実施例２３５
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中の４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸１．３９ｇの混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。冷ヘキサンを添加し、結晶性固体を回収し、乾燥させて所望の生産物１．３４ｇ、ｍ．ｐ．１１８−１２０℃を得る。
参考実施例２３６
２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド
塩化チオニル５．０ml中の２−（フェニルメチル）安息香酸５．０ｇの混合物を蒸気浴の上で１時間加熱する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物として所望の生産物５．７４ｇを得る。メチルエステルとしてＭ+＝２２７。
参考実施例２３７
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中の４−アミノ安息香酸メチル３．０３ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．１２ｇに、２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド５．５４ｇを添加し、反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムを２回通し、ヘキサンを濾液に沸点で加え、結晶性固体としての所望の生産物５．０４ｇ、ｍ．ｐ．１３８−１３９℃を得る。
参考実施例２３８
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸ナトリウム
無水エタノール１００ml中の４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル４．９０ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム３．５０mlの混合物を蒸気浴上で３時間加温する。水性相を濾過し、得られた固体を回収し、乾燥させて所望の生産物４．２５ｇ、ｍ．ｐ．３４０−３４６℃を得る。
参考実施例２３９
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸ナトリウム４．０ｇの混合物を水に懸濁し、酢酸でｐＨを５に調節する。固体を濾過により回収し、８０℃で真空で乾燥させて、所望の生産物３．７５ｇ、２４６−２４７℃、Ｍ+＝３３２を得る。
参考実施例２４０
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中の４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸２．０ｇの混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。揮発物を真空で蒸発させ、油状物として所望の生産物１．５３ｇを得る。メチルエステルとしてＭ+＝３４６。
参考実施例２４１
４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル
塩化チオニル５．０ml中の２−（フェニルメチル）安息香酸５．０ｇの混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。揮発物を辛苦で蒸発させ、油状物５．７０ｇを得る。塩化メチレン中の上記油状物の２．８５ｇの部分を、４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル１．８５ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６５ｇ含有塩化メチレン５０mlの溶液に、室温で１８時間撹拌することにより添加する。反応混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムに２回通し、ヘキサンを濾液に沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物２．９６ｇ、ｍ．ｐ．１３３−１３５℃を得る。Ｍ+＝３８０。
参考実施例２４２
４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中の２−（フェニルメチル）−ベンゾイルクロリド２．８５ｇの溶液を、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８４ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１ｇの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生成物２．２ｇ、ｍ．ｐ．１２９−１３１℃を得る。Ｍ+＝３７６。
参考実施例２４３
２−クロロ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中の２−クロロ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル２．８ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１．８４mlの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を添加して溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収して真空で８０℃で乾燥させ、結晶性固体としての所望の生産物２．６ｇ、ｍ．ｐ．１８４−１８７℃を得る。Ｍ+＝３６６。
参考実施例２４４
３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中の４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸メチル２．０５ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１．４mlの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を添加し、溶液をエタノール、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収して真空で８０℃で乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物１．８７ｇ、ｍ．ｐ．１７６−１７８℃を得る。Ｍ+Ｈ＝３６２。
参考実施例２４５
３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中の３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸１．７１ｇの混合物を蒸気浴上でアルゴン下１時間加熱し、ヘキサンを添加する。得られる固体を回収し、乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物１．７１ｇ、ｍ．ｐ．１３０−１３５℃を得る。メチルエステルとしてＭ+＝３７６。
参考実施例２４６
［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド
塩化チオニル５．０ml中の４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸５．０ｇの混合物を蒸気浴上でアルゴン下１時間加熱し、ヘキサンを添加する。得られる固体を回収し、乾燥させて、無色油状物としての所望の生産物５．３６ｇを得る。メチルエステルとしてＭ+＝２８０。
参考実施例２４７
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中の［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．１３ｇの混合物を、塩化メチレン５０ml中の４−アミノ安息香酸メチル１．８４７ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピリエチルアミン１．４３ｇの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物３．３６ｇ、ｍ．ｐ．１６４−１６５℃を得る。Ｍ+＝３９６。
参考実施例２４８
３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２０ml中の３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸２．０ｇの混合物を蒸気浴上でアルゴン下１時間加熱し、ヘキサンを添加する。得られる固体を回収し、乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物１．９２ｇ、ｍ．ｐ．１３６−１３８℃を得る。
参考実施例２４９
３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中の３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．７８ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．２０mlの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を添加して溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収し、真空化で乾燥させて結晶性固体としての所望の生産物３．４９ｇ、ｍ．ｐ．２１３−２１５℃を得る。
参考実施例２５０
３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中の［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．５６ｇの溶液を、塩化メチレン５０ml中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８１ｇおよびＮ，Ｎ−ジイドプロピルエチルアミン１．６２ｇの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、ヘキサンを沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物３．９ｇ、ｍ．ｐ．１１２−１１３℃を得る。
参考実施例２５１
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中の２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸１．３９ｇの混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣とする。冷ヘキサンを残渣に添加し、固体を回収して乾燥させて、所望の生産物１．３９ｇを得る。
参考実施例２５２
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中の２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．８３ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．２０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を添加して溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得らる固体を真空で８０℃で乾燥させて、結晶性固体としての所望の生産物３．４２ｇ、ｍ．ｐ．１８７−１８９℃を得る。
参考実施例２５３
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン１０ml中の［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．５６ｇの溶液を、塩化メチレン５０ml中の２−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル１．８６ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６ｇの氷冷溶液に滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドに通し（３×）、ヘキサンを濾液に沸点で添加し、結晶性固体としての所望の生産物４．０ｇ、ｍ．ｐ．１３０−１３２℃を得る。
参考実施例２５４
４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］カルボニル）−アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中の４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．０ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．０mlの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を添加し、溶液を得、それを塩化メチレンで抽出する。水性相を酢酸で酸性化し、得られる固体を回収し、真空で８０℃で乾燥させて結晶性固体としての所望の生産物２．９３ｇ、ｍ．ｐ．２４３−２４５℃を得る。Ｍ+＝３８５。
参考実施例２５５
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化メチレン１００ml中の６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル３ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４mlの撹拌した溶液に、塩化メチレン２５ml中の２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６．４ｇの溶液を滴下する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で停止させる。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空で蒸発させて残渣とし、それをエーテルと撹拌して得られる固体を回収し、空気乾燥して所望の生産物６．８ｇを得る。Ｍ+＝３９０。
参考実施例２５６
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
１：１テトラヒドロフラン：メチルアルコール１００ml中の６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル６．５ｇの溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ  ２０mlを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、真空で蒸発させて残渣とする。残渣を水に溶解し、酢酸で中和する。分離固体を濾過し、空気乾燥させて所望の生産物３．０ｇを得る。Ｍ+＝２５７。
参考実施例２５７
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化メチレン１００ml中の６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル１．５ｇの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlを室温で添加する。撹拌している溶液に、［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド２．５ｇの溶液をゆっくり添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で停止させる。有機相をよく洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、真空で蒸発させて固体残渣とする。残渣をエーテルと撹拌し、濾過して乾燥させて所望の生産物３．０ｇ：Ｍ+＝３３２を得る。
参考実施例２５８
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
１：１テトラヒドロフラン：メタノール５０ml中の６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ−ピリジン−３−カルボン酸メチル２．５ｇの撹拌した溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１０mlを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣とし、それを水に溶解して酢酸で中和する。分離無色固体を濾過し、空気乾燥させて所望の生産物２．０ｇ：Ｍ+＝３１８を得る。
実施例１
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
塩化メチレン３．５ml中の６−（４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２９６mgの氷浴冷却混合物に、トリエチルアミン４１７μl、続いて塩化メチレン１．５ml中の２−クロロ−５−フルオロベンゾイルクロリド４８３ｇの溶液を添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン４０ml、続いて水２０mlを添加する。有機相を各２０mlの２Ｎクエン酸、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて残渣を得、それを酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて白色固体５２０mgを得る。メタノール５ml中の前記化合物３４０mgの懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ  １．２mlを添加する。反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣とし、それを酢酸エチル１００mlで希釈して濾過する。濾液を各３０mlの水、食塩水で洗浄し、乾燥させる（ＮａＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通す。濾液を真空で蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチル：ヘキサンと撹拌して白色結晶固体としての所望の生産物２５５mg、ｍ．ｐ．２５８−２６６℃を得る。
実施例２
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
塩化メチレン３．５ml中の６−（４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２９７mgの氷浴冷却混合物に、トリエチルアミン４１７μl、続いて塩化メチレン１．５ml中の２−メチル−５−フルオロベンゾイルクロリド４３２ｇの溶液を添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン５０ml、続いて水２０mlを添加する。有機相を各２０mlの２Ｎクエン酸、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、泡状残渣５７０mgを得る。メタノール４mlおよびテトラヒドロフラン４ml中の前記化合物５６４mgの懸濁液に、室温で１Ｎ  ＮａＯＨ  ２．０mlを添加する。反応物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ  ２mlで希釈し、真空で蒸発させて残渣とし、それを酢酸エチル５０mlおよび水２０mlの間で分配する。得られる固体を回収し、酢酸エチルで洗浄して乾燥させて、白色結晶固体としての所望の生産物３０５mg、ｍ．ｐ．３１０−３１２℃を得る。
実施例３
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
塩化メチレン３．５ml中の６−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン３４５mgの氷浴冷却混合物に、トリエチルアミン４１７μl、続いて塩化メチレン１．５ml中の２−メチル−５−フルオロベンゾイルクロリド４３２ｇの溶液を添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン４０ml、続いて水２０mlを添加する。有機相を各２０mlの２Ｎクエン酸、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、泡状残渣を得る。メタノール４mlおよびテトラヒドロフラン４ml中の前記化合物８００mgの懸濁液に、室温で１Ｎ  ＮａＯＨ  ２．７mlを添加する。反応物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、真空で蒸発させて残渣とし、それを塩化メチレン５０mlおよび水で希釈し、次いで濾過する。回収した固体を６０℃で乾燥させて、オフホワイト色結晶固体としての所望の生産物２７５mg、ｍ．ｐ．３１０−３１２℃を得る。
実施例４
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド
塩化メチレン３．５ml中の６−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン３４５mgおよびジオキサン２．０mlの氷浴冷却混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン４１７μl、続いて塩化メチレン１．５ml中の２−フルオロ−５−クロロベンゾイルクロリド４８２ｇの溶液を添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。更に塩化メチレン４０ml、続いて水２０mlを添加する。有機相を各２０mlの２Ｎクエン酸、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、固体残渣としての所望の生産物６５０mgを得る。メタノール４mlおよびテトラヒドロフラン４ml中の前記化合物５００mgの懸濁液に、室温で１Ｎ  ＮａＯＨ  １．５１mlを添加する。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、真空で蒸発させて残渣とし、それをクロロホルム５０mlで希釈し、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通す。濾液を真空で蒸発させ、残渣としそれをエチルアルコール含有酢酸エチルから結晶化する。回収した固体を乾燥させて、オフホワイト色結晶固体としての所望の生産物２１５mg、ｍ．ｐ．２８２−２８８℃を得る。
実施例５
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロ−２−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ−［３，２−ｂ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］２，４−ジクロロベンズアミド
塩化メチレン４．０ml中の２，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−６−（４−アミノベンゾイル）ピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２９０mgおよびジオキサン２．０mlの氷浴冷却混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン１８６μl、続いて２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１５６μlを添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、残渣とし、それを塩化メチレン５０mlに溶解し、各２０mlの水、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、２Ｎクエン酸および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を真空で蒸発させ、泡状残渣を得、それを酢酸エチルから結晶化し、白色結晶固体としての所望の生産物３３０mg、ｍ．ｐ．２６５−２６７℃を得る。
実施例６
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロ−２−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ−［３，２−ｂ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−シクロヘキサンカルボキシアミド
塩化メチレン４．０ml中の２，４，６−テトラヒドロ−２−メチル−６−（４−アミノベンゾイル）ピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２６０mgおよびジオキサン２．０mlの氷浴冷却混合物に、アルゴン下、トリエチルアミン１６８μl、続いてシクイロヘキサン−カルボニルクロリド１３４μlを添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、残渣とし、それを塩化メチレン６０mlに溶解し、各２０mlの水、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3、２Ｎクエン酸および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を水和ケイ酸マグネシウムのパッドを通し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を得、それを酢酸エチルから結晶化し、白色結晶固体としての所望の生命産物１８５mg、ｍ．ｐ．２４０−２４２℃を得る。
実施例７
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］２−メチルベンズアミド
ジオキサン１２．０ml中の６−（４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン４００mgの溶液に、アルゴン下、水素化ナトリウム６５mg（鉱物油中６０％）を添加する。１５分撹拌後、ｏ−トルオイルクロリド１７６μlを添加する。反応混合物を室温で１８時間アルゴン下撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させて、残渣とし、それを塩化メチレン４０mlに溶解し、各２０mlの水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を真空で濃縮し、残渣を得、それをシリカゲルプレートでの、１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶出液としたクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物としてＮ−［４−［［４，５−ジヒドロ−２−（２−メチルベンゾイル）ピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］２−メチルベンズアミド１００mgおよび生産物が白色泡状物として生産物２００mgを得る。
実施例８
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例２に記載のように、２mmolの６−（４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピンを２．２mmolの５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリドを反応させ、固体としての生産物を得る。
実施例８に記載のように、以下の化合物を製造する。
実施例９
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２−フルオロ−５−クロロベンズアミド
実施例１０
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例１１
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキシアミド
実施例１２
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン２５ml中の１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン２mmolおよびトリエチルアミン１０mmolの溶液に、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド４．２mmolを添加する。撹拌終了後、混合物を実施例１記載のように後処理し、最初の固体を実施例１記載のようにメタノール中の１Ｎ  ＮａＯＨで処理して固体として生産物を得る。
実施例１３
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン２５ml中の１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン２mmolおよびトリエチルアミン１０mmolの溶液に、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド４．２mmolを添加する。一晩撹拌後、混合物を実施例１記載のように後処理し、最初の固体を実施例１記載のようにメタノール中の１Ｎ  ＮａＯＨで処理して固体として生産物を得る。
実施例１４
Ｎ−［４−［（４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ−［２，３−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン２５ml中の５−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン２mmolおよびトリエチルアミン１０mmolの溶液に、５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド２．１mmolを添加する。室温で一晩撹拌後、混合物を水、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を除去して固体として生産物を得る。
実施例１５
Ｎ−［４−［（６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ−［３，２−ｅ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン２５ml中の５−（２−クロロ−４−アミノベンゾイル）−６，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］チエノ［３，２−ｅ］アゼピン２mmolおよびトリエチルアミン１０mmolの溶液に、５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド２．１mmolを添加する。室温で１６時間撹拌後、溶液をＨ2Ｏ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を除去して固体として生産物を得る。
実施例１６
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド−［２，３−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例１に記載のように、ジクロロメタン中で、４−（４−アミノベンゾイル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピン２mmolおよびトリエチルアミン１０mmolの溶液を、５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド４．２mmolと混合し、固体を得る。固体を１Ｎ  ＮａＯＨとメタノール中で撹拌し、混合物を実施例１のように後処理して固体として生産物を得る。
実施例１７
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド−［２，３−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例１３に記載のように、４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンを、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリドと反応させて固体として生産物を得る。
実施例１８
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド−［２，３−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例１に記載のように、２mmolの４−（４−アミノベンゾイル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンおよび１０mmolのトリエチルアミンを、［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリドとジクロロメタン中で室温で１６時間撹拌する。最初の固体を実施例１記載のようにメタノール中の１Ｎ  ＮａＯＨで処理して固体として生産物を得る。
実施例１９
Ｎ−［５−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド−［２，３−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２−ピリジニル［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例１３に記載のように、２．０mmolの４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンおよび１０mmolのトリエチルアミンを４．２mmolの６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリドとジクロロメタン中で室温で１６時間撹拌し、固体として生産物を得る。
実施例２０
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド−［２，３−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−３−フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンジルアミド
実施例２に記載のように、２．０mmolの４−（クロロ−４−アミノベンゾイル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［２，３−ｂ］アゼピンおよび１０mmolのトリエチルアミンを、４．２mmolの５−フルオロ−２−メチルベンゾイルアミノクロリドとジクロロメタン中で室温で撹拌し、固体を得る。実施例２記載のようにメタノール中の１Ｎ  ＮａＯＨと撹拌して固体として生産物を得る。
以下の化合物が実施例１記載のように製造される（表Ａ）。
0004219978.tif 000084
0004219978.tif 000085
0004219978.tif 000086
実施例１記載のように、以下の化合物を製造する（表Ｂ）。
0004219978.tif 000087
0004219978.tif 000088
0004219978.tif 000089
以下の化合物が実施例２記載のように製造される（表Ｃ）。
0004219978.tif 000090
0004219978.tif 000091
0004219978.tif 000092
実施例２記載のように、以下の化合物を製造する。
0004219978.tif 000093
0004219978.tif 000094
実施例５記載のように、以下の化合物を製造する（表Ｅ）。
0004219978.tif 000095
0004219978.tif 000096
実施例５記載のように、以下の化合物を製造する（表Ｆ）。
0004219978.tif 000097
0004219978.tif 000098
実施例２記載のように、以下の化合物を製造する（表Ｇ）。
0004219978.tif 000099
0004219978.tif 000100
実施例２記載のように、以下の化合物を製造する（表Ｈ）。
0004219978.tif 000101
0004219978.tif 000102
実施例３６１
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロ−２−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−６（２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−２−メチルベンズアミド
実施例５記載のように、２，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−６−（４−アミノベンゾイル）ピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピンを２−メチルベンゾイルクロリドと反応させて、結晶としての生産物（酢酸エチルから）、ｍ．ｐ．２５７−２６０℃を得る。
実施例３６２
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］−アゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例２記載のように、６−（４−アミノベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピン（２９７mg）を［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド０．５４２ｇと反応させ、ビスアシル化化合物０．７０ｇを得る。テトラヒドロフラン−メタノール（９：４）１３mlおよび１Ｎ  ＮａＯＨ２．３ml中のこの生産物の混合物を１８時間室温で撹拌する。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ  ２．３mlを添加し、溶媒を除去する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2５０mlでトリチル化し、濾過して固体をＣＨ2Ｃｌ2および水で洗浄し、オフホワイト色結晶０．２７ｇ、ｍ．ｐ．２８０−２８４℃を得る。
実施例３６３
Ｎ−［４−［（４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｄ］チエノ−［３，２−ｂ］アゼピン−６−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例１記載のように、２mmolの５，６−ジヒドロ−６−（４−アミノベンゾイル）−４Ｈ−イソキサゾロゾロ［５，４−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］アゼピンおよび５mmolのトリエチルアミンを、２．２mmolの５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリドとジクロロエタン１０ml中でアルゴン下１６時間反応させ、固体としての生産物を得る。
本発明の対象の化合物の生物活性を試験する。
ラット肝臓Ｖ1受容体への結合検定
バソプレッシンＶ1受容体サブタイプを発現するラット肝臓細胞質膜を、Ｌesko et al．，（1973）記載の方法に従い、シュークロース密度勾配により単離する。これらの膜を、素早く、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．１mＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁し、−７０℃で、続く結合実験に使用するまで凍結する。続く結合実験のために、以下のものを９６ウェル形式マイクロタイタープレートのウェルに添加する：１０．０mＭ  ＭｇＣｌ2、０．２％加熱不活性化ＢＳＡ含有１００mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナンスロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ  ＰＭＳＦ、０．８nＭで［フェニルアラニル−３，４，５−3Ｈ］バソプレッシン２０．０μl（Ｓ．Ａ．４５．１Ｃｉ／mmole）、および反応を組織タンパク質２０μg含有組織膜８０μlを添加することにより開始させる。プレートを室温で１２０分、ベンチトップで静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的サンプルを、最終インキュベーション量２００μlまで２０．０μlの容量で添加した０．１μＭの非標識アンタゴニストフェニルアラニルバソプレッシンの存在下で検定する。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射活性を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競争のためのLUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE，OH）によりＩＣ50値について分析する。
ラット腎臓髄質Ｖ2受容体への結合検定
ラット腎臓由来の髄質組織を切開して取り出し、小片に切断し、液体相を多く変えながら、溶液から血液がなくなるまで１．０mＭ  ＥＤＴＡ含有０．１５４mＭ塩化ナトリウム溶液に浸す。組織を１．０mＭ  ＥＤＴＡおよび０．１mＭ  ＰＭＳＦ含有０．２５Ｍシュークロース溶液中で、Ｐotter−Ｅlvehjemホモジナイザーを使用して、テフロン乳棒で均質化する。均質物を数層（４層）の寒冷紗を通して濾過する。濾液を、ダンス型ホモジナイザーを使用して、緊密に合う乳棒で、再均質化する。最終均質物を１５００×ｇで１５分遠心する。核ペレットを廃棄し、上清液を４０，０００×ｇで３０分再遠心する。得られるペレットは、外側が僅かにピンクで暗い内部部分を含む形である。ピンクの外側部分を少量の５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁する。タンパク質含量をＬowry法（Ｌowry et al．，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．，1953）で測定する。膜懸濁液を−７０℃で、０．２％不活性化ＢＳＡおよび０．１mＭＰＭＳＦ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌにml当たりのアリコートに１０．０mgタンパク質を含む１．０mlアリコートで、続く結合実験に使用するまで貯蔵する。
結合実験のために、以下のものを９６ウェル形式のマイクロタイタープレートのウェルにμl容量で加える：０．２％加熱不活性化ＢＳＡ、１０．０mＭ  ＭｇＣｌ2含有１００．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００．０μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナンスロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ  ＰＭＳＦ、２０．０μl［3Ｈ］アルギニン8、０．８ｎＭでバソプレッシン（Ｓ．Ａ．７５．０Ｃi／mmole）、および反応を組織膜８０．０μl（２００．０μg組織タンパク質）を添加することにより開始させる。プレートを室温で１２０分、ベンチトップで静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的結合を、２０．０μlの容量で添加した０．１μＭの非標識リガンドの存在下で検定する。試験化合物について、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解させ、最終インキュベーション容量２００μlに２０．０μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射活性を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競争のためのLUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE，OH）によりＩＣ50値について分析する。
ヒト血小板膜との放射リガンド結合実験
血小板源：Ｈudson Ｖalley Ｂlood Ｓervices，Ｗestchester Ｍedical Ｃenter，Ｖalhalla，ＮＹ
血小板膜製造：
Ｈudson Ｖalley Ｂlood Ｓervicesから得た凍結血小板富化血漿（ＰＲＰ）を室温で融解する。ＰＲＰ含有管を１６，０００×ｇ、４℃で１０分遠心し、上清液を廃棄する。血小板を等量の１２０mＭ  ＮａＣｌおよび２０．０mＭ  ＥＤＴＡ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５に再懸濁する。懸濁液を１６，０００×ｇで１０分再遠心する。この洗浄工程をもう一回繰り返す。洗浄液を廃棄し、融解ペレットを、５．０mＭ  ＥＤＴＡ含有トリス・ＨＣｌ、５．０mＭ、ｐＨ７．５の低イオン強度緩衝液で均質化する。均質物を３９，０００×ｇで１０分遠心する。得られるペレットをトリス・ＨＣｌ緩衝液、７０．０mＭ、ｐＨ７．５に再懸濁し、３９，０００×ｇで１０分再遠心する。最終ペレットを１２０mＭ  ＮａＣｌおよび５．０mＭ  ＨＣｌ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に再懸濁し、１．０−２．０mgタンパク質／懸濁液mlを得る。
ヒト血小板膜におけるバソプレッシンＶ1受容体サブタイプへの結合：
９６ウェル形式マイクロタイタープレートに０．２％ＢＳＡ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物（アプロチニン、ロイペプチン等）を添加する。次いで、［3Ｈ］リガンド：（ＭanningまたはＡrg8バソプレッシン）２０μlを添加し、最終濃度を０．０１から１０．０nＭの間にする。血小板懸濁液（約１００μgタンパク質）８０．０μlを添加することにより結合を開始する。混合物を数回ピペットで上下させることにより、すべての試薬を混合する。非特異的結合を、非標識リガンド（ＭanningまたはＡrg8バソプレッシン）１．０μＭの存在下で測定する。混合物を室温で９０分静かに置く。この時間が終わると、インキュベートを真空下、Ｂrandel（登録商標）回収機を使用して、ＧＦ／Ｂフィルターで、急速に濾過する。液体シンチラントの添加および液体シンチレーターの計数によりフィルターディスクに捕獲された放射活性を測定する。
ヒトＶ2バソプレッシン受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたマウス線維芽細胞計（ＬＶ−２）の膜への結合
膜製造
コンフルエントまで成育した付着細胞を含む１７５ml容量のフラスコから、吸引により培養培地を除く。付着細胞を含むフラスコをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２×５mlで濯ぎ、各回とも液体を吸引除去する。最後に、酵素非含有ハンクス基本溶液（Ｓpecialty Ｍedia，Ｉnc．，Ｌafayette，ＮＪ）５mlを添加し、フラスコを２分静かに放置する。全フラスコの含量を遠心管に注ぎ、細胞を３００×ｇ、１５分でペレット化する。ハンクス基本溶液を吸引除去し、細胞を＃６で１０秒にセットしたポリトロンで、０．２５Ｍシュークロースおよび１．０mＭ  ＥＤＴＡ含有１０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中で均質化する。均質物を１５００×ｇで１０分遠心し、ゴースト膜を除去する。上清液を１００，０００×ｇで６０分遠心し、受容体タンパク質をペレットとする。終了したら、ペレットを少量の５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に再懸濁する。タンパク質含量をＬowry法で測定し、受容体膜を０．１mＭフェニルメチルスルホニルフロリド（ＰＭＳＦ）および０．２％ウシ血清アルブミン含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、受容体タンパク質２．５mg／懸濁液mlを得る。
受容体結合
結合実験のために、以下のものを９６ウェル形式のマイクロタイタープレートのウェルにμl容量で加える：０．２％加熱不活性化ＢＳＡ、１０．０mＭ  ＭｇＣｌ2含有１００．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００．０μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナンスロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ  ＰＭＳＦ、２０．０μl［3Ｈ］アルギニン8、０．８nＭでバソプレッシン（Ｓ．Ａ．７５．０Ｃi／mmole）、および反応を組織膜８０．０μl（２００．０μg組織タンパク質）を添加することにより開始させる。プレートを室温で１２０分、ベンチトップで静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的結合を、２０μlの容量に添加した０．１μＭの非標識リガンドの存在下で検定する。試験化合物について、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、最終インキュベーション容量２００μlに２０．０μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射活性を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競争のためのLUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE，OH）によりＩＣ50値について分析する。
意識的水摂取ラットにおけるバソプレッシンＶ2アンタゴニスト活性
意識的に水摂取させたラットを調査下の化合物０．１から１０mg／kgの経口または賦形剤で処理する。各化合物について２匹から４匹のラットを使用する。１時間後、ピーナッツ油に溶解したアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ、抗利尿ホルモン、ＡＴＨ）を０．４μg／kgで腹腔内投与する。各試験の２匹のラットはアルギニンバソプレッシンを投与されないが、賦形剤（ピーナッツ油）のみを投与され、水導入対照として働く。２０分後、各ラットに３０mＬ／kgの脱イオン水を経口で胃ゾンデで投与し、尿を採集するための漏斗および傾斜ガラスシリンダーを備えた代謝ケージに個々に４時間入れる。尿量を測定し、浸透圧をＦiske−Ｏne−Ｔen浸透圧計（Ｆiske Ａssoc．，Ｎorwood，ＭＡ ＵＳＡ）を使用して分析する。尿素ナトリウム、カリウムおよび塩素をＢeckman Ｅ３（Ｅlectrolyte ３）分析機のイオン特異的電極を使用して分析する。
以下の結果において、ＡＶＰ対照と比較して減少した尿量および減少した浸透圧が、活性を示す。本発明の代表化合物の本試験の結果は、表２に示す。
意識のあるラットのバソプレッシンＶ1アンタゴニスト活性
意識のあるラットを、弾力的テープ上に仰向けに拘束する。尾の付け根の領域を２％プロカイン（０．２ml）の皮下輸液により局所麻酔する。無菌技術を使用して、腹面尾部尾動脈を取り出し、ＰＥ１０および２０（熱融合）からなるカニューレを低腹部大動脈中に管を通す。カニューレをしっかり固定し、ヘパリン処理（１０００ｉ．ｕ．／cc）し、封印し、１個または２個のＤexon ４−０の縫目で閉じる。尾部静脈をまた静脈内医薬投与のために同じ方法でカニューレ処理する。手術の間は約５分である。必要に応じて更に局所麻酔をする（２％プロカインまたはリドカイン）。
動物を垂直な位置でプラスチック拘束ケージに入れる。カニューレをＳtatham P23Db圧変換器に接続し、脈動血圧を記録する。アルギニンバソプレッシン０．０１および０．０２国際単位（Ｉ．Ｕ）（３５０Ｉ．Ｕ．＝１mg）注射に反応した収縮血圧の増加が、医薬（化合物）投与前に記録され、その後、各ラットに調査下の化合物を経口で０．１−１００mg／kg（１０cc／kg）または静脈内に０．１−３０mg／kg（１cc／kg）を投与する。バソプレッシン注射を３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０および３００分後に繰り返す。化合物による拮抗の割合を、投薬前バソプレッシン血管筋収縮促進剤への応答を１００％として計算する。
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オキシトシン受容体結合
（ａ）膜製造
約２００−２５０ｇの雌Ｓprague−Ｄawleyラットに、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を０．３mg／体重kgで筋肉内注射（ｉ．ｍ．）する。ラットをペントバルビタール麻酔下、１８時間後に殺す。子宮を解剖して取り出し、脂肪および接続組織を除き、正常食塩水５０mlで濯ぐ。６匹のラットから集めた組織を、ｐＨを７．４に合わせた０．５mＭジチオスレイトールおよび１．０mＭ  ＥＤＴＡ含有０．０１mＭトリス・ＨＣｌ５０ml中で、６に合わせたポリトロンを使用して、各１０秒で３回通過させて均質化する。均質物を寒冷紗２層を通し、濾液を１０００×ｇで１０分遠心する。透明上清を除去し、１６５，０００×ｇで３０分遠心する。得られるオキシトシン受容体含有ペレットを５．０mＭ  ＭｇＣｌ2含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、２．５mｇ／組織懸濁液mlのタンパク質部分を得る。この調製物を次の結合検定に［Ｈ3］オキシトシンと共に使用する。
（ｂ）放射性リガンド結合
３，５−［3Ｈ］オキシトシン（［3Ｈ］ＯＴ）のその受容体への結合を、種々の濃度の［3Ｈ］ＯＴを使用して、５０．０mＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．４および５．０mＭ  ＭｇＣｌ2およびプロテアーゼ阻害剤混合物：緩衝液１００ml当たり０．１mgＢＳＡ；１．０mgアプロチニン；２．０mg１，１０−フェナンスロリン；１０．０mgトリプシン；および０．３mgＰＭＳＦ含有検定緩衝液中でマイクロタイタプレートで行う。非特異的結合を、非標識ＯＴ  １．０μＭ存在下で測定する。結合反応を６０分後、２２℃で、Ｂrandel（登録商標）細胞回収機（Ｂiomedical Ｒesearch and Ｄevelopment Ｌaboratories，Ｉnc．，Ｇaithersburg，MD）を使用したガラスファイバーフィルターを通した急速な濾過により停止させる。競合実験を１．０nＭ［3Ｈ］ＯＴをよび種々の濃度の代替剤を使用して平衡で行う。５０％［3Ｈ］ＯＴをその部位で置き換える濃度（ＩＣ50）をＬＵＮＤＯＮ−２プログラム（LUNDON SOFTWARE INC．，Ohio，USA）でコンピューターにより計算する。
代表的実施例のこの検定の結果を表３に示す。
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本発明の化合物は、薬理学的または生理学的に許容可能な酸または塩基由来の塩誘導体の形で使用できる。これらの塩は、以下のものを含むが、これらに限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、場合によっては、酢酸、シュウ酸、コハク酸およびマレイン酸のような有機酸との塩。他の塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩または他の有機塩基との塩を含む。化合物はまたエステル、カルバメートおよび、他の既知の“プロドラッグ”形態で使用でき、その形で投与した時、インビボで活性部分に変換する。
化合物を上記使用に使用する場合、それらは１個またはそれ以上の薬学的許容される担体、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせ得、錠剤、カプセル、分散可能粉末、顆粒または、例えば、約０．０５％から５％の懸濁剤を含む懸濁液、例えば、約１０から５０％の糖を含むシロップおよび例えば、約２０から５０％エタノールを含むエリキシル剤のような形で経口投与し得、または約０．０５から５％の懸濁剤を等張性媒体中に含む滅菌注射用溶液または懸濁液の形で非経口投与し得る。このような医薬製剤は、例えば、約２５から約９０％、より一般的に約５％から６０重量％の活性成分を担体と組み合わせて含み得る。
用いる活性成分の有効量は、使用する特定の化合物、投与経路および処置すべき状態の重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物を一日量約０．５から約５００mg／動物体重kgの量で投与した場合に充分な結果が得られ、好ましくは一日２回から４回に分割した量で、または持続性放出形態で投与する。ほとんどの大型哺乳類について、全一日量は約１から１００mg、好ましくは約２から８０mgである。体内への使用に適当な投与量形態は、約０．５から５００mgの活性成分を、固体または液体の薬理学的に許容される担体との緊密な混合物で含む。この投与量レジメは、最適治療応答を提供するために調節し得る。例えば、数回に分けた投与量を毎日投与し得るかまたは用量を治療的状態の危急さにより示されるように徐々に減少し得る。
これらの活性化合物は、経口および静脈内、筋肉内または皮下経路で投与し得る。固体担体は澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微小結晶セルロース、シュークロースおよびカオリンを含み、液体担体は滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤およびトウモロコシ、ピーナツおよびゴマ油のような食用油を含み、活性成分の性質および所望の投与の特定の形に応じる。慣例上医薬製剤中で使用されるアジュバントは、有利には、香味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含み得る。
製造および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
これらの活性化合物は、非経口投与または腹腔内にも投与し得る。これらの遊離塩基または薬学的に許容される塩としての活性剤の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中で製造できる。分散剤はまた油中のグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中で製造できる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成育を防止するために防腐剤を含む。
注射使用に適当な医薬形は、滅菌水性溶液または分散剤および滅菌注射可能溶液または分散剤の即席の製造のための滅菌粉末を含む。すべての場合、本形態は滅菌してなければならず、容易に注射可能である程度まで液体でなければならない。製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染活性に対して防腐されてなければならない。担体は、溶媒または分散媒体、例えば水、エタノール（例えば、グルリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物および植物油であり得る。
本発明の新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および増加した血流抵抗および冠状管血管収縮を伴う状態のような低いバソプレッシンレベルが望ましい状態の処置に有用である。
特に、本発明のバソプレッシンアンタゴニストは、高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および／または予防に有用である。
特に、本発明のオキシトシンアンタゴニストは、胎児健康問題および胎児致死の明らかな原因である早産および未熟児の防止に有用である。