(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
0004242156.tif 000020
（上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニル基；基−Ｏ−Ｒ５（基中、Ｒ５はハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニル基を表す）；または基−Ｓ−Ｒ５（基中、Ｒ５は前記で定義された内容と同義である）を表し、
Ｒ２はハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、いずれか一方が水素原子を表し、他方がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、または−ＣＦ３を表し、
Ｘはフッ素原子または塩素原子を表す。）
【請求項２】
式（Ｉａ）で表される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0004242156.tif 000021
（上記式中、Ｒ１１はハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ１２はハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１３およびＲ１４はいずれか一方が水素原子を表わし、他方がフッ素原子または塩素原子を表わす。）
【請求項３】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（２）２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（１９）２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン；
（２４）２−エチル−３−メチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（２５）２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（３９）２−エチル−３−メチル−４−メタンチオールカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（４１）２−エチル−３−メチル−４−プロパルギルオキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（４４）２，３−ジメチル−４−アセトキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（４６）２，３−ジメチル−４−メタンチオールカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（５０）２，３−ジメチル−４−プロパルギルオキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（５２）２，３−ジメチル−４−（３−ブチニル）オキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（５６）２−エチル−３−メチル−４−（３−ブチニル）オキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（５７）２，３−ジメチル−４−アリルオキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
（６５）２，３−ジメチル−４−アセトキシ−５，６−ジクロロキノリン；および
（６７）２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５，６−ジクロロキノリン。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する、哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除剤。
【請求項５】
哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除剤の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
寄生虫が、シラミ目（Anoplura）；ノミ目（Siphonaptera）；およびメソスチグマタ（Mesostigmata）からなる群から選択される、請求項４に記載の防除剤。
【請求項７】
寄生虫が、シラミ目（Anoplura）；ノミ目（Siphonaptera）；およびメソスチグマタ（Mesostigmata）からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、新規ハロゲン置換キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する外部寄生虫防除剤に関する。
関連技術
哺乳動物および鳥類に寄生する外部寄生虫は、栄養不良、衰弱、体重減少、産卵率の低下などの症状をもたらす。このような外部寄生虫に対し、従来多くの防除剤が開発されている。しかし、近年薬剤感受性の低下などが顕著となり、効果が高く安全な新規薬剤が求められている。日本国特許第２６３３３７７号には農園芸用の殺虫剤としてキノリン誘導体が開示されている。しかしながら、定温動物に寄生する有害生物に対する防除に関しては何ら開示されていない。
発明の概要
本発明者らは今般、４−アシルオキシキノリン誘導体が、哺乳動物および鳥類の外部寄生虫に対し優れた防除効果を示すことを見い出した。
従って本発明は、防除効果が高く、安全な定温動物の外部寄生虫防除剤を提供することをその目的とする。
本発明による化合物は式（Ｉ）の化合物およびその塩である。
0004242156.tif 000002
（上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニル基；基−Ｏ−Ｒ５（基中、Ｒ５はハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；ハロゲン原子またはシアノ基に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキニル基を表す）；または基−Ｓ−Ｒ５（基中、Ｒ５は前記で定義された内容と同義である）を表し、
Ｒ２はハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、いずれか一方が水素原子を表し、他方がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、または−ＣＦ３を表し、
Ｘはフッ素原子または塩素原子を表す。）
本発明によれば、本発明による化合物を含んでなる、哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除剤が提供される。
本発明によればまた、式（１００）の化合物またはその塩を含んでなる、哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除剤が提供される。
0004242156.tif 000003
（上記式中、
Ｒ１０１は、水素原子；炭素数１〜１８のアルキル基；炭素数２〜１８のアルケニル基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基（このシクロアルキル基はハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数２〜４のアルケニル基により置換されていてもよい）；フェニル基により置換された炭素数１〜４のアルキル基；フェノキシ基により置換された炭素数１〜４のアルキル基；アリール基；
−Ｏ−Ｒ１０５（ここで、Ｒ１０５は炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を表す）；または
0004242156.tif 000004
（ここで、Ｚは−Ｓ−または−Ｏ−を表す）を表し、
Ｒ１０２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、
Ｒ１０３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数２〜４のアルケニル基を表し、あるいはＲ１０２およびＲ１０３が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を表し（ここで、ｍは３または４を表す）、
但し、Ｒ１０２が水素原子でかつＲ１０３がメチル基である場合には、Ｒ１０１は−Ｏ−Ｒ１０５を表わすことはなく、
Ｒ１０４は、水素原子、あるいは同一または異なっていてもよい１〜４個のハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基を表し、
但し、Ｒ１０１がメチル基である場合に、Ｒ１０２、Ｒ１０３、およびＲ１０４が水素原子を表わすことはない。）
発明の具体的説明
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
本明細書において「アルキル基」とは、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、およびシクロ（環状）アルキル基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖アルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基などの分岐アルキル基；シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基が挙げられる。
本明細書において「アルコキシ基」とは、直鎖アルコキシ基、分岐アルコキシ基、およびシクロアルコキシ基を意味する。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの直鎖アルコキシ基；イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などの分岐アルコキシ基；シクロプロポキシ基、１−メチルシクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基などのシクロアルコキシ基が挙げられる。
本明細書において「アルケニル基」とは、直鎖アルケニル基、分岐アルケニル基、およびシクロアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基、ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、シクロペンテニル基、ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
本明細書において「アルキニル基」とは、直鎖アルキニル基、分岐アルキニル基、およびシクロアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基が挙げられる。
炭素数１〜６のアルキル基は、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基であることができる。
炭素数１〜１０のアルキル基は、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基であることができる。
炭素数１〜１８のアルキル基は、好ましくは、炭素数１〜１２または炭素数１〜６のアルキル基であることができる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基は、好ましくは、炭素数３〜８または炭素数３〜６のシクロアルキル基であることができる。
炭素数２〜６のアルケニル基は、好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基であることができる。
炭素数２〜１８のアルケニル基は、好ましくは、炭素数２〜１２または炭素数２〜６のアルケニル基であることができる。
炭素数２〜６のアルキニル基は、好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基であることができる。
本明細書において「アリール基」としては、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基および／またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基および炭素数１〜４のアルキルおよび／またはハロゲン原子により置換されていてもよいナフチル基が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、Ｒ３およびＲ４のいずれか一方が水素原子を表し、他方がフッ素原子または塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
本発明による化合物は好ましくは式（Ｉａ）の化合物であることができる。
0004242156.tif 000005
（上記式中、Ｒ１１はハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ１２はハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１３およびＲ１４はいずれか一方が水素原子を表わし、他方がフッ素原子または塩素原子を表わす。）
本発明による化合物の好ましい例としては、実施例に記載される化合物１〜８１が挙げられる。
本発明による化合物の特に好ましい例としては、下記化合物が挙げられる：
化合物２：２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物１９：２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン；
化合物２４：２−エチル−３−メチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物２５：２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物３９：２−エチル−３−メチル−４−メタンチオールカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物４１：２−エチル−３−メチル−４−プロパルギルオキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物４４：２，３−ジメチル−４−アセトキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物４６：２，３−ジメチル−４−メタンチオールカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物５０：２，３−ジメチル−４−プロパルギルオキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物５２：２，３−ジメチル−４−（３−ブチニル）オキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物５６：２−エチル−３−メチル−４−（３−ブチニル）オキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物５７：２，３−ジメチル−４−アリルオキシカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン；
化合物６５：２，３−ジメチル−４−アセトキシ−５，６−ジクロロキノリン；および
化合物６７：２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５，６−ジクロロキノリン。
式（１００）の化合物においてＲ１０４は、好ましくは、同一または異なっていてもよい１または２個のハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基であることができる。
式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物は塩を形成することができ、例えば、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物は、例えば、スキーム１の方法に従って製造できる。製造に当たっては特開平３−１２８３５５号公報を参照できる。
スキーム１
0004242156.tif 000006
（上記式中、Ｙは塩素原子または水酸基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
式（Ｉ）の化合物は、無溶媒で、あるいは適当な溶媒を用いて、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の試薬と反応させることにより合成できる。ここで、Ｙが塩素原子のときは、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンや炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機アルカリの存在下で反応を実施することにより式（Ｉ）の化合物を合成できる。また、Ｙが水酸基のときは、適当な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）などの存在下で反応を実施することにより式（Ｉ）の化合物を合成できる。
式（ＩＩＩ）の試薬は式（ＩＩ）の化合物に対して１〜５０当量で、好ましくは１〜１０当量の範囲で用いるのが望ましい。用いる溶媒は反応に関係しない有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、およびジクロロメタンが挙げられる。反応は０℃〜１４０℃の範囲の温度で実施することができる。
スキーム１中原料である式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２の方法に従って製造できる。製造に当たってはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，２４０２（１９４８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７，５３２３（１９８６）を参照できる。
すなわち、既知の方法で合成可能なまたは市販のハロゲン置換アニリンとβ−ケトエステルを酸触媒の存在下または非存在下適当な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）を用いてイミド化し、さらに無溶媒またはジフェニルエーテルなどの高沸点溶媒中で環化するか、またはトルエン、キシレンなどの溶媒中で酸触媒を用いて環化することにより式（ＩＩ）の化合物を製造できる。イミド化および環化に用いる酸触媒としてはトリフルオロボロンエーテレート、トシル酸、ポリリン酸などが挙げられる。イミド化と環化は必要に応じて溶媒を変えて２段階で行ってもよく、同一溶媒中で行ってもよい。
スキーム２
0004242156.tif 000007
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは式（Ｉ）で定義された内容と同義であり、Ｘ’はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、または−ＣＦ３を表し、Ｗはメチル基またはエチル基を表す。）
式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物は、試験例１〜４に示されるように、定温動物に寄生する外部寄生虫に対し優れた防除活性を示した。従って式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物は、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ロバ、イヌ、ネコ、ウサギ、サル、モルモット、ハムスターなどの哺乳動物およびニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの鳥類などに寄生する外部寄生虫の防除に使用できる。
外部寄生虫としては、ケモノジラミ類（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）、ケモノホソジラミ類（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ヒトジラミ類（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ケジラミ類（Ｐｈｔｉｒｕｓ  ｓｐｐ．）などのシラミ目（Ａｎｏｐｌｕｒａ）；ニワトリハジラミ（Ｍｅｎｏｐｏｎ  ｓｐｐ．）、ニワトリオオハジラミ（Ｅｏｍｅｎａｃａｎｔｈｕｓ）、ネコハジラミ（Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．）、ウシハジラミ（Ｄａｍａｌｉｎａ  ｓｐｐ．）などのハジラミ目（Ｍａｌｌｏｐｈａｇａ）；ネコノミ類（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ニワトリフトノミ類（Ｅｃｈｉｄｎｏｐｈａｇａ  ｓｐｐ．）、ヒトノミ類（Ｐｕｌｅｘ  ｓｐｐ．）などのノミ目（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）；コイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、フタトゲチマダニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｌｏｎｇｉｃｏｒｎｉｓ）、オウシマダニ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）、オオマダニ（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．）、アミメマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ．）、マダニ（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．）、ヒメダニ（Ａｒｇａｓ  ｓｐｐ．）、トリサシダニ（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）などの寄生ダニ；ワクモ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、キュウセンヒゼンダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、ヒゼンダニ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、ネコショウヒゼンダニ（Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ  ｓｐｐ．）、ニワトリヒゼンダニ（Ｋｎｅｍｉｄｏｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）などのメソスチグマタ（Ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｔａ）；メクラアブ（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｓｐｐ．）、ウシアブ類（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、サシバエ（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐｐ．）、キンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｐｐ．）、クロバエ類（Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）、オビキンバエ（Ｃｈｒｙｓｏｍｉａ  ｓｐｐ．）、ニクバエ（Ｓａｒｃｏｐｈａｇａ  ｓｐｐ．）、ウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ヒツジバエ類（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｓｓｐ．）、シラミバエ類（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ  ｓｐｐ．）などの双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）が挙げられる。
これらの外部寄生虫は、哺乳動物および鳥類の体内に寄生することが時々観察されるが、式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物はこのような体内に寄生する寄生虫の防除にも用いることができる。
哺乳動物および鳥類の外部寄生虫の防除に当たっては、有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物または式（１００）の化合物を製剤用添加物とともに経口投与、注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）などの非経口投与；浸漬、スプレー、入浴、洗浄、滴下（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）およびスポッティング（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）並びにダスティング（ｄｕｓｔｉｎｇ）などの経皮投与；経鼻投与により投与することができる。式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物はまた、細片、プレート、バンド、カラー、イヤー・マーク（ｅａｒ  ｍａｒｋ）、リム（ｌｉｍｂ）・バンド、標識装置などを用いた成形製品により投与することができる。投与に当たっては式（Ｉ）の化合物および式（１００）の化合物を投与経路に適した任意の剤型とすることができる。
調製される任意の剤型としては、粉剤、粒剤、水和剤、ペレット、錠剤、大丸薬、カプセル剤、活性化合物を含む成形製品などの固体調製物；注射用液剤、経口用液剤、皮膚上または体腔中に用いる液剤；ポア−オンおよびスポット−オン剤、フロアブル剤、乳剤などの溶液調製物；軟膏剤、ゲルなどの半固体調製物などが挙げられる。
固体調製物は、主に経口投与あるいは水などで希釈して経皮投与にあるいは環境処理にて用いることができる。固体調製物は、活性化合物を必要ならば補助剤を加えて適当な賦形剤と共に混合し、そして所望の形状に変えることにより調製できる。適当な賦形剤としては、例えば炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化アルミニウム、シリカ、粘土などの無機物質、糖、セルロース、粉砕された穀物、でん粉などの有機物質がある。
注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与できる。注射用液剤は、活性化合物を適当な溶媒に溶解させ、そして必要ならば可溶化剤、酸、塩基、緩衝用塩、酸化防止剤および保護剤などの添加剤を加えることにより調製できる。適当な溶媒としては、水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン並びにこれらの混合物、生理学的に許容し得る植物油、注射に適する合成油などがあげられる。可溶化剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化されたヒマシ油およびポリオキシエチル化されたソルビタンエステルなどがあげられる。保護剤には、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびｎ−ブタノールなどがある。
経口液剤は直接または希釈して投与することができる。注射用液剤と同様に調製することができる。
フロアブル剤、乳剤、などは直接または希釈して経皮的に、または環境処理にて投与できる。
皮膚上で用いる液剤は、滴下し、広げ、すり込み、噴霧し、散布するか、または浸漬（浸漬、入浴または洗浄）により塗布することにより投与できる。これらの液剤は注射用液剤と同様に調製できる。
滴下（Ｐｏｕｒ−ｏｎ）および点下（ｓｐｏｔ−ｏｎ）剤は皮膚の限定された場所に滴下するか、または噴霧し、これにより活性化合物を皮膚に浸漬させそして全身的に作用させることができる。滴下および点下剤は、有効成分を適当な皮膚適合性溶媒または溶媒混合物に溶解するか、懸濁させるかまたは乳化することにより調製できる。必要ならば、界面活性剤、着色剤、吸収促進物質、酸化防止剤、光安定剤および接着剤などの補助剤を加えてもよい。
適当な溶媒としては、水、アルカノール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素、植物または合成油、ＤＭＦ、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、シリコーン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランが挙げられる。吸収促進物質には、ＤＭＳＯ、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーン油、脂肪族エステル、トリグリセリドおよび脂肪アルコールが挙げられる。酸化防止剤には、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよびトコフェロールが挙げられる。
乳剤は、経口投与、経皮投与または注射として投与できる。乳剤は、有効成分を疎水性相または親水性相に溶解させ、このものを適当な乳化剤により、必要ならば更に着色剤、吸収促進物質、保護剤、酸化防止剤、遮光剤および増粘物質などの補助剤と共に他の相の溶媒と均質化することにより調製できる。
疎水性相（油）としては、パラフィン油、シリコーン油、ゴマ油、アーモンド油、ヒマシ油、合成トリグリセリド、ステアリン酸エチル、アジビン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、分枝鎖状の短鎖長脂肪酸と鎖長Ｃ１６〜Ｃ１８の飽和脂肪酸とのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２〜Ｃ１８の飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコールが挙げられる。
親水性相としては、水、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールが挙げられる。
乳化剤としては、ポリオキシエチル化されたヒマシ油、ポリオキシエチル化されたモノオレフィン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェールポリグリコールエーテルなどの非イオン性界面活性剤；Ｎ−ラウリルβ−イミノジプロピオン酸二ナトリウム、レシチンなどの両性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコール硫酸エーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールオルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩などの陰イオン性界面活性剤；塩化セチルトリメチルアンモニウムなどの陽イオン性界面活性剤などが挙げられる。
他の補助剤として、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリレート、アルギネート、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル、無水マレイン酸の共重合体、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカが挙げられる。
半固体調製物は皮膚上に塗布するか、もしくは広げるか、または体腔中に導入することにより投与できる。ゲルは注射用液剤について上記したように調製した溶液に、軟膏状の粘稠性を有する透明な物質を生じさせるに十分なシックナーを加えることにより調製できる。
これらの製剤は、他の殺虫剤例えば有機リン系殺虫剤、カーバメート系殺虫剤、ピレスロイド系殺虫剤と混合して調製することもできる。
本発明によれば、哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいは式（１００）の化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明によれば、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいは式（１００）の化合物またはその塩を、哺乳動物および鳥類に投与する工程を含んでなる、哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除方法が提供される。
実  施  例
本発明による化合物を下記例により詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例１：２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物１）、２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物２）
３，４−ジフルオロアニリン３．１８ｇとエチル−２−メチルプロピオニルアセテート３．９ｇをトルエン（５０ｍｌ）中、ボロントリフリオリドエーテレート０．３ｍｌ存在下３時間還流し、得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた中間体をジフェニルエーテル中３０分還流し、放冷後析出物を減圧下濾取し、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物を１．９ｇ得た。６０％水素化ナトリウム２０ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、得られた２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物（原料１）１００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下する。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）７０μｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去する。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物１）を７８．８ｍｇ、２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物２）を１７．８ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１の変法
原料１（２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物）の合成法
３，４−ジフルオロアニリン１．０ｇとメチル−２−メチルプロピオニルアセテート１．１２ｇをキシレン５ｍｌ中でボロントリフルオリドエーテレート０．３ｍｌの存在下、１４０℃で３時間撹拌した。放冷後析出物を濾取し、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリンと、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物を６０３．７ｍｇ得た。
実施例２：２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物３）
実施例１の方法で得られた２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン５．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム２．５ｇを水５０ｍｌに溶かした水溶液を加え、５０℃で３時間撹拌する。放冷後５０ｍｌの水にあけ、１Ｎ塩酸で中和した後、析出した沈殿を濾取し、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン５．１ｇを得た。６０％水素化ナトリウム９６ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、得られた２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン（原料１）４４６ｍｇテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、アセチルクロリド（原料２）１８８．４ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物３）を１６８．６ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例３：２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物１２）
実施例１の方法で得られた２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン１ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム０．５ｇを水１０ｍｌに溶かした水溶液を加え、５０℃で３時間撹拌した。放冷後５０ｍｌの水にあけ、１Ｎ塩酸で中和した後、析出した沈殿を濾取し、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン７００ｍｇを得た。６０％水素化ナトリウム９６ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、得られた２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン（原料１）４４６ｍｇテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、アセチルクロリド（原料２）２００ｍｇを加え、室温にて４．５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物１２）を４２４ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例４：２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物１５）、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物１６）
３，４−ジフルオロアニリン５．１６ｇとエチル−２−メチルアセトアセテート５．７６ｇをトルエン（８０ｍｌ）中、ボロントリフリオリドエーテレート０．３ｍｌ存在下３時間還流し、得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた中間体をジフェニルエーテル中３０分還流し、放冷後析出物を減圧下濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物を４．０ｇ得た。６０％水素化ナトリウム２３０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物（原料１）１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）６００ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（２００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物１５）を８９０ｍｇ、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物１６）を９０．６ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例４の変法
原料１（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物）の合成法
３，４−ジフルオロアニリン１．０ｇとメチル−２−メチルアセトアセテート１．１１ｇをキシレン５ｍｌ中でボロントリフルオリドエーテレート０．３ｍｌの存在下、１４０℃で３時間撹拌した。放冷後析出物を濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリンと、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物を９０６．８ｍｇ得た。
実施例５：２，３−ジメチル−４−アセチルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物１７）
６０％水素化ナトリウム２３０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、実施例４の方法で得た２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物（原料１）１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、アセチルクロリド（原料２）４５０ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（２００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−アセチルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物１７）を２６２．５ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例６：２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物１８）、２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物１９）
３−クロロ−４−フルオロアニリン２．９１ｇとエチル−２−メチルプロピオニルアセテート３．１６ｇをトルエン（６０ｍｌ）中、ボロントリフリオリドエーテレート０．３ｍｌ存在下３時間還流し、得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた中間体をジフェニルエーテル中３０分還流し、放冷後析出物を減圧下濾取し、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリンの混合物を８２０ｍｇ得た。６０％水素化ナトリウム９０．３ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、得られた２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリンの混合物（原料１）４００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、アセチルクロリド（原料２）１８０μｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物１８）を１７．５ｍｇ、２−エチル−３−メチル−４−アセチルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物１９）を４４．６ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例７：２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２０）、２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物２１）
６０％水素化ナトリウム９０．３ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、実施例６の方法で得た２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリンの混合物（原料１）４００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）２４０ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（２００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２０）を２４５．４ｍｇ、２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物２１）を１２９．２ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例８：２−エチル−３−メチル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２２）、２−エチル−３−メチル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物２３）
６０％水素化ナトリウム９６ｍｇをテトラヒドロフランｍｌに懸濁し、実施例６の方法で得た２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン、および２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリンの混合物（原料１）４８０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、クロロギ酸イソプロピル（原料２）３００ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（２００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２２）を３４５．１ｍｇ、２−エチル−３−メチル−４−イソプロポキシカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物２３）を１７０．７ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例９：２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２６）、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物２７）
３−クロロ−４−フルオロアニリン５．０ｇとエチル−２−メチルアセトアセテート４．９ｇをトルエン（５０ｍｌ）中、ボロントリフリオリドエーテレート０．３ｍｌ存在下３時間還流し、得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた中間体をジフェニルエーテル中３０分還流し、放冷後析出物を減圧下濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン、および２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリンの混合物を１．７ｇ得た。６０％水素化ナトリウム３５０ｍｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁し、得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン、および２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリンの混合物（原料１）１．７ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）９４０μｌを加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２６）を４８０ｍｇ、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物２７）を３５０ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１０：２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２８）
実施例９の方法で得られた２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン５９０ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、これに１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、５０℃で３時間撹拌した。放冷後５０ｍｌの水にあけ、１Ｎ塩酸で中和した後、析出した沈殿を濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン４００ｍｇを得た。６０％水素化ナトリウム２６．４ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（原料１）１００ｍｇテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、クロロギ酸メチル（原料２）０．１ｍｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−クロロキノリン（化合物２８）を４８ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１１：２−エチル−３−メチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物３６）
実施例７の方法で得られた２−エチル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン１．５ｇをメタノール７０ｍｌに溶解し、これに１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、５０℃で１．５時間撹拌した。放冷後５０ｍｌの水にあけ、１Ｎ塩酸で中和した後、析出した沈殿を濾取し、２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン１．１７ｇを得た。６０％水素化ナトリウム４０．１ｍｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに懸濁し、得られた２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（原料１）２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、クロロギ酸メチル（原料２）７８．５ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−メトキシカルボニルオキシ−５−クロロ−６−フルオロキノリン（化合物３６）を２１８．８ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１２：２，３−ジメチル−４−アセトキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物４４）
実施例４の方法で得られた２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン１．５ｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、これに１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、５０℃で１．５時間撹拌した。放冷後５０ｍｌの水にあけ、１Ｎ塩酸で中和した後、析出した沈殿を濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン１．１ｇを得た。６０％水素化ナトリウム１１．５ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン（原料１）５０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、アセチルクロリド（原料２）２０ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−アセトキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物４４）を５４．２ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１３：２，３−ジメチル−４−（３−トランスクロロアクリロイルオキシ）−５，６−ジフルオロキノリン（化合物５３）、２，３−ジメチル−４−（３−シスクロロアクリロイルオキシ）−５，６−ジフルオロキノリン（化合物５４）
３−シスクロロアクリル酸２１３ｍｇにチオニルクロリド３００μｌを加え、６０℃で１時間撹拌した。減圧下チオニルクロリドを留去し、３−クロロアクリル酸クロリドを得た。
６０％水素化ナトリウム１１．５ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、実施例１２の方法で得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン（原料１）５０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、３−クロロアクリル酸クロリド（原料２）５０ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−（３−トランスクロロアクリロイルオキシ）−５，６−ジフルオロキノリン（化合物５３）１３．６ｍｇ、２，３−ジメチル−４−（３−シスクロロアクリロイルオキシ）−５，６−ジフルオロキノリン（化合物５４）１０．３ｍｇを得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１４：２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチル−６−フルオロキノリン（化合物６１）、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリン（化合物６３）
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン１．０ｇとメチル−２−メチルアセトアセテート０．８１ｇをキシレン中でボロントリフルオリドエーテレート０．３ｍｌの存在下、１４０℃で３時間撹拌した。放冷後析出物を濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−６−フルオロキノリンと、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリンの混合物を２２８．２ｍｇ得た。
６０％水素化ナトリウム１８．８ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−６−フルオロキノリンと、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリンの混合物（原料１）１００ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）４０．８ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルパックドカラム（Ｖａｒｉａｎ）（２０ｇ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４０：１）〜（２０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５−トリフルオロメチル−６−フルオロキノリン（化合物６１）を２７．９ｍｇ、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチルキノリン（化合物６３）を５１．３ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１５：２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジクロロキノリン（化合物６５）、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジクロロキノリン（化合物６８）
３，４−ジクロロアニリン１．０ｇとメチル−２−メチルアセトアセテート０．８９ｇをキシレン中でボロントリフルオリドエーテレート０．３ｍｌの存在下、１４０℃で３時間撹拌した。放冷後析出物を濾取し、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジクロロキノリンと、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジクロロキノリンの混合物を６６７．４ｍｇ得た。
６０％水素化ナトリウム４０．０ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジクロロキノリンと、２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジクロロキノリンの混合物（原料１）２００ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）８６．７ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−５，６−ジクロロキノリン（化合物６５）を７５．２ｍｇ、２，３−ジメチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジクロロキノリン（化合物６８）を４ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１６：２，３−ジメチル−４−（５−ヘキシノイルカルボニルオキシ）−５，６−ジフルオロキノリン（化合物５８）
５−ヘキシン酸（原料２）２６．９ｍｇ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム４０．６ｍｇ、ピリジン３７．９ｍｇをジクロロメタン（５ｍｌ）中室温で１時間撹拌した後、実験例１２の方法で得られた２，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン（原料１）５０ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、得られたジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１０ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２，３−ジメチル−４−（５−ヘキシノイルカルボニルオキシ）−５，６−ジフルオロキノリン（化合物５８）を７７．８ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１７：２−エチル−３−メチル−４−メタンチオールカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物３９）
アルゴン置換下、ジメチルアミノピリジン存在下、実験例３の方法で得られた２−エチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリン（原料１）３０ｍｇをジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミン１６ｍｇを加え室温で３０分撹拌した後、メチルクロロチオホルメイト（原料２）１６ｍｇを加えて１晩撹拌した。反応液をそのまま濃縮後、ワコーゲルＣ−２００（１０ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−エチル−３−メチル−４−メタンチオールカルボニルオキシ−５，６−ジフルオロキノリン（化合物３９）を４０ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１８：２−イソプロピル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物３４）
３，４−ジフルオロアニリン４．５ｇとエチル−２−メチルイソバレリルアセテート６ｇをトルエン（５０ｍｌ）中、ボロントリフリオリドエーテレート０．３ｍｌ存在下３時間還流し、得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた中間体をジフェニルエーテル中３０分還流し、放冷後析出物を減圧下濾取し、２−イソプロピル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２−イソプロピル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物を２４６ｍｇ得た。６０％水素化ナトリウム２０ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、得られた２−イソプロピル−３−メチル−４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキノリン、および２−イソプロピル−３−メチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジフルオロキノリンの混合物（原料１）１００ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁させ、氷冷下滴下した。１時間撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（原料２）１００ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、ワコーゲルＣ−２００（１００ｍｌ；溶出溶媒  ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、２−イソプロピル−３−メチル−４−シクロプロパンカルボニルオキシ−６，７−ジフルオロキノリン（化合物３４）を４４．１ｍｇ得た。表３に１Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
実施例１〜１８において合成された化合物１〜３、１２、１５〜２３、２６〜２８、３４、３６、３９、４４、５３、５４、５８、６１、６３、６５、および６８の式（Ｉ）における化学構造は下記の通りである。
0004242156.tif 000008
上記実施例に従って化合物４〜１１、１３、１４、２４、２５、２９〜３３、３５、３７、３８、４０〜４３、４５〜５２、５５〜５７、５９、６０、６２、６４、６６、６７、６９〜８１を合成した。化合物名、原料、収量、および式（Ｉ）における化学構造は下記の通りであった。
0004242156.tif 000009
0004242156.tif 000010
0004242156.tif 000011
0004242156.tif 000012
化合物１〜８１の１Ｈ−ＮＭＲデータは下記の通りであった。
0004242156.tif 000013
0004242156.tif 000014
0004242156.tif 000015
製剤例１：ＷＰ（分散性粉末）調製物
化合物２                                            ２５重量％
ジイソブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム            １重量％
ｎ−ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム            １０重量％
アルキルアリール  ポリグリコールエーテル            １２重量％
ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩    ３重量％
エマルジョン型シリコーン                              １重量％
二酸化ケイ素                                          ３重量％
カオリン                                            ４５重量％
製剤例２：水溶性濃厚剤調製物
化合物２                                            ２０重量％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル                    ３重量％
ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム                ３．５重量％
ジメチルスルホキシド                                ３７重量％
２−プロパノール                                ３６．５重量％
製剤例３：噴霧用液剤
化合物２                                              ２重量％
ジメチルスルホキシド                                １０重量％
２−プロパノール                                    ３５重量％
アセトン                                            ５３重量％
製剤例４：経皮投与用液剤
化合物１                                              ５重量％
ヘキシレングリコール                                ５０重量％
イソプロパノール                                    ４５重量％
製剤例５：経皮投与用液剤
化合物２                                              ５重量％
プロピレングリコールモノメチルエーテル              ５０重量％
ジプロピレングリコール                              ４５重量％
製剤例６：経皮投与（滴下）用液剤
化合物２                                              ２重量％
軽質流動パラフィン                                  ９８重量％
製剤例７：経皮投与（滴下）用液剤
化合物２                                              ２重量％
軽質流動パラフィン                                  ５８重量％
オリーブ油                                          ３０重量％
ＯＤＯ−Ｈ                                            ９重量％
信越シリコーン                                        １重量％
試験例１：トリサシダニ（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）の防除効果
パスツールピペットの先端をパラフィルムで封印し、ピペット上部から５０ｐｐｍに希釈したサンプルのアセトン溶液を流し込んだ。１分後に先端のパラフィルムを外して薬液を排出し、ピペットを風乾後、ピペット上端に脱脂綿を挿入し、ピペット内にトリサシダニ（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）吸血成ダニ１０頭を放飼した。先端をヘマトシールで封印後、ピペットを飽和硫酸アンモニウム溶液が下部に入ったデシケーターにいれ、暗黒下２５℃で保存した。処理２４時間後に実体顕微鏡下でダニを観察し、生死を判定し、死虫率（％）を算出した。試験結果を以下に示す。
0004242156.tif 000016
試験例２：ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）の防除効果
アセトンで所定濃度に溶解希釈した試験物質溶液０．５ｍｌをガラス管（内径２．６ｃｍ、高さ１２ｃｍ）に分注し、室温下でアセトンを揮発させ、ガラス管の底面に試験物質のドライフィルムを形成させた。ガラス管内にネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）未吸血成虫１０頭を放飼し、蓋をして、放飼２４時間後にノミの生死を判定し、死亡数から死亡率（％）を算出した。飼育は２５℃、相対湿度９０％、全暗条件で行った。試験は３反復で行った。試験結果を以下に示す。
0004242156.tif 000017
試験例３：フタトゲチマダニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｌｏｎｇｉｃｏｒｎｉｓ）の防除効果
アセトンで１０ｐｐｍに溶解希釈した試験物質溶液１．０ｍｌを直径９ｃｍのガラスシャーレに滴下し、室温下でアセトンを揮発させ、シャーレの底面に試験物質のドライフィルムを形成させた。シャーレ内にフタトゲチマダニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｌｏｎｇｉｃｏｒｎｉｓ）の幼ダニ４０〜１００頭を放飼し、蓋をして、ポリエチレンシートで被って密封した。飼育は２５℃、相対湿度１００％、全暗条件で行った。放飼２４時間後に横転ダニ数を計数し、死亡数から死亡率（％）を算出した。試験は２反復で行った。試験結果を以下に示す。
0004242156.tif 000018
試験例４：ワクモ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）の防除効果
パスツールピペットの先端をパラフィルムで封印し、ピペット上部から５０ｐｐｍに希釈したサンプルのアセトン溶液を流し込んだ。１分後に先端のパラフィルムを外して薬液を排出し、ピペットを風乾後、ピペット上端に脱脂綿を挿入し、ピペット内にワクモ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）吸血成ダニ１０頭を放飼した。先端をヘマトシールで封印後、ピペットを飽和硫酸アンモニウム溶液が下部に入ったデシケーターにいれ、暗黒下２５℃で保存した。処理２４時間後に実体顕微鏡下でダニを観察し、生死を判定し、死虫率（％）を算出した。試験結果を以下に示す。
0004242156.tif 000019