(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004285996.tif 000191
[式中、ｎは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ(Ｏ)ｆＲ１３（式中、fは０〜２の整数を表し、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基又はＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表し、
Ｒ２は、
Ｒ２７ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ２７はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、（Ｒ２８ＳＯ２）２Ｎ−（式中、Ｒ２８はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ＣＨ3ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨ−、ＣＨ3ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、ＮＣＣＨ２ＣＯＮＨ−、
【化２】
0004285996.tif 000192
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又はＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
【化３】
0004285996.tif 000193
（式中、Ｒ７は水素原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ３が、
【化４】
0004285996.tif 000194
｛式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、a）水素原子、ｂ）ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表すか、ｃ）Ｒ８とＲ９が一緒になってＣ=Ｏを表すか、又はｄ）Ｒ８とＲ９が一緒になって環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を介していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキレンを表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、−Ｎ(Ｒ１６)−(ＣＯ)ｕ−(ＣＲ１７Ｒ１８)ｖ−(ＣＯ)ｊ−Ｒ１９｛式中、Ｒ１６は、ａ)水素原子、又はｂ）シアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは１〜５の整数を表し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノを表す。
ただし、(1)ｕおよびｊが同時に０を表わす場合にはｖは２〜５の整数を表し、(2)Ｒ19がシアノ基を表わす場合にはｊは０を表す。｝、
【化５】
0004285996.tif 000195
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２又は３を表し、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｇ−（式中、ｇは０〜２の整数を表す。）、カルボニル基又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０はａ）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基、ｃ）Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、ｄ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はｅ）シアノ基、もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
【化６】
0004285996.tif 000196
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表し、Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はＣＯＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。｝を表す。]で表されるキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）
【化７】
0004285996.tif 000197
［式中、ｎは１又は２の整数を表し、Ｒ１はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ(Ｏ)fＲ１３（式中、fは０〜２の整数を表し、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基、又はＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表し、
Ｒ２は、
Ｒ２７ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ２７はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、(Ｒ２８ＳＯ２)２Ｎ−（式中、Ｒ２８はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ＣＨ3ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨ−、ＣＨ3ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、ＮＣＣＨ２ＣＯＮＨ−、
【化８】
0004285996.tif 000198
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又はＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
【化９】
0004285996.tif 000199
（式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ３が、
【化１０】
0004285996.tif 000200
｛式中、Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立して、ａ）水素原子、又はｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、−Ｎ(Ｒ１６)−(ＣＯ)ｕ−(ＣＲ１７Ｒ１８)ｖ−(ＣＯ)ｊ−Ｒ１９｛式中、Ｒ１６は、水素原子、又はシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは１〜５の整数を表し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノを表すが、(1)ｕおよびｊが同時に０を表わす場合にはｖは２〜５の整数を表し、(2)Ｒ19がシアノ基を表す場合にはｊは０を表す。｝、
【化１１】
0004285996.tif 000201
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、Ｚは−Ｏ−、カルボニル基又は ＮＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
【化１２】
0004285996.tif 000202
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表し、Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基、モルホリノ基、又はＣＯＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。｝を表す。］で表される請求項１記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ）
【化１３】
0004285996.tif 000203
[式中、ｎは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ(Ｏ)ｆＲ１３（式中、fは０〜２の整数を表し、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基又はＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表し、
Ｒ２は、
【化１４】
0004285996.tif 000204
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
【化１５】
0004285996.tif 000205
（式中、Ｒ７はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ３が、
【化１６】
0004285996.tif 000206
｛式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素原子、又はヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わすか、Ｒ８とＲ９が一緒になってＣ=Ｏを表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＮＲ１０− (式中、Ｒ１０は水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。)を介していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキレンを表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、−Ｎ(Ｒ１６)−(ＣＯ)ｕ−(ＣＲ１７Ｒ１８)ｖ−(ＣＯ)ｊ−Ｒ１９｛式中、Ｒ１６は、水素原子、又はシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルキコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは１〜５の整数を表し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基を表す。ただし、(1)ｕおよびｊが同時に０を表す場合にはｖは２〜５の整数を表し、(2)Ｒ19がシアノ基を表す場合にはｊは０を表す。｝、
【化１７】
0004285996.tif 000207
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２又は３を表し、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)ｇ−（式中、ｇは０〜２の整数を表す。）、カルボニル基、又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は水素原子、またはシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
【化１８】
0004285996.tif 000208
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表し、Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又は−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。｝を表す。]で表される請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、ｎは１または２を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基又はＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、ｎは１または２を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基又はＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ｎは２を表し、
Ｒ１がハロゲン原子を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、ｎは１を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル基又はＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ２は、
Ｒ２７ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ２７はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、（Ｒ２８ＳＯ２）２Ｎ−（式中、Ｒ２８はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＮＨ−、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、ＮＣＣＨ２ＣＯＮＨ−、
【化１９】
0004285996.tif 000209
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又はＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
【化２０】
0004285996.tif 000210
（式中、Ｒ７はモルホリノ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ３は請求項１から３のいずれかにＲ３として記載の置換基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ２は、
Ｒ２７ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ２７はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、又は
【化２１】
0004285996.tif 000211
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素原子を表す。）を表し、
Ｒ３は請求項１から３のいずれかにＲ３として記載の置換基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は請求項１から３のいずれか１項にＲ２として記載された置換基を表し、
Ｒ３が、
【化２２】
0004285996.tif 000212
[式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、a）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わすか、又はｄ）Ｒ８とＲ９が一緒になって環を形成し、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０− (式中、Ｒ１０は水素原子を表す。)を介していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキレンを表し、
ｍは０または１を表し、Ｒ１１、Ｒ１２は水素原子を表し、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ(Ｒ１６)−(ＣＯ)ｕ−(ＣＲ１７Ｒ１８)ｖ−(ＣＯ)ｊ−Ｒ１９ ｛式中、Ｒ１６は、ａ）水素原子、又はｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは２を表し、Ｒ１９は、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基を表す。ただし、(1)ｕおよびｊが同時に０を表わす場合にはｖは２を表し、(2)Ｒ１９がシアノ基を表す場合、ｊは０を表す。｝、
【化２３】
0004285996.tif 000213
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、
Ｚは−Ｏ−又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０はａ）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基、ｃ）Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、ｄ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はｅ）シアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
【化２４】
0004285996.tif 000214
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１または２を表し、
ｋは０を表し、
Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基を表す。｝を表す。]で表されることを特徴とする請求項８または９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は請求項１から３のいずれか１項にＲ２として記載された置換基を表し、
Ｒ３が、
【化２５】
0004285996.tif 000215
[式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、a）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わすか、又はｄ）Ｒ８とＲ９が一緒になって環を形成し、−Ｏ−、又は−ＮＲ１０− (式中、Ｒ１０は水素原子を表す。)を介していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキレンを表し、
ｍは０または１を表し、Ｒ１１、Ｒ１２は水素原子を表し、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｎ(Ｒ１６)−(ＣＯ)ｕ−(ＣＲ１７Ｒ１８)ｖ−(ＣＯ)ｊ−Ｒ１９ ｛式中、Ｒ１６は、ａ）水素原子、又はｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは２を表し、Ｒ１９は、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基を表す。ただし、(1)ｕおよびｊが同時に０を表わす場合にはｖは２を表し、(2)Ｒ１９がシアノ基を表す場合、ｊは０を表す。｝、
【化２６】
0004285996.tif 000216
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、
Ｚは−Ｏ−又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０はａ）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基、ｃ）Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、ｄ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はｅ）シアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
【化２７】
0004285996.tif 000217
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１または２を表し、
ｋは０を表し、
Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基を表す。｝を表す。]で表されることを特徴とする請求項８または９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は請求項１から３のいずれか１項にＲ２として記載された置換基を表し、
Ｒ３が、
【化２８】
0004285996.tif 000218
[式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、a）水素原子、又はｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
ｍは０又は１を表し、Ｒ１１、Ｒ１２は水素原子を表し、
Ｙは、
【化２９】
0004285996.tif 000219
｛式中、ｐおよびｑは２を表し、
Ｚは−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０はシアノ基、又はＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。]で表されることを特徴とする請求項８または９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）において、ｎは２を表し、Ｒ１はハロゲン原子を表し、Ｒ２は
【化３０】
0004285996.tif 000220
（式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素原子を表す。）を表し、Ｒ３は
【化３１】
0004285996.tif 000221
[式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素原子、又はＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ水素原子を表し、ｍは０又は１を表し、
Ｙは、−Ｎ(Ｒ１６)−(ＣＯ)ｕ−(ＣＲ１７Ｒ１８)ｖ−(ＣＯ)ｊ−Ｒ１９
｛式中、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８は水素原子を表し、ｕおよびｊは０を表し、ｖは２を表し、Ｒ１９は、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基を表す。｝、又は
【化３２】
0004285996.tif 000222
｛式中、ｐおよびｑは２を表し、
Ｚはカルボニル、又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は水素原子、又はＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。]で表されることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１４】
下記式（1a）
【化３３】
0004285996.tif 000223
で表される請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項１５】
薬学的に許容される塩が、トシル酸の塩である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
下記式（1a）
【化３４】
0004285996.tif 000224
で表される化合物のトシル酸の塩の結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて下記に示す特徴的吸収ピーク（２θ）のうちのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、又は、すべてのピークを有する請求項１６記載の結晶。
特徴的ピーク（２θ、±０．２°）
３．３°、６．６°、７．５°、９．４°、１３．９°、１７．４°、１９．１°
【請求項１８】
水和物が１／２水和物である請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
下記式（1a）
【化３５】
0004285996.tif 000225
で表される化合物の１／２水和物の結晶。
【請求項２０】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて下記に示す特徴的吸収ピーク（２θ）のうちのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、又は、すべてのピークを有する請求項１９記載の結晶。
特徴的ピーク（２θ、±０．２°）
７．１°、１０．６°、１１．９°、１２．２°、１３．８°、１７．３°、１８．４°
【請求項２１】
下記式（1f）
【化３６】
0004285996.tif 000226
で表される請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とするチロシン特異的プロテインキナーゼ阻害剤。
【請求項２４】
チロシン特異的プロテインキナーゼが、ＥＧＦ受容体チロシン特異的プロテインキナーゼである請求項２３記載の阻害剤。
【請求項２５】
チロシン特異的プロテインキナーゼが、ＥＧＦ受容体チロシン特異的プロテインキナーゼ及びＨＥＲ２チロシン特異的プロテインキナーゼである請求項２３記載の阻害剤。
【請求項２６】
請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とするチロシン特異的プロテインキナーゼの活性の亢進に起因する疾患に対する治療及び／又は予防薬であって、該疾患が癌である、治療及び／又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なキナゾリン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明はチロシン特異的プロテインキナーゼ（以下、チロシンキナーゼ）阻害活性を有するキナゾリン誘導体に関する。
また、本発明は、該キナゾリン誘導体及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物、該キナゾリン誘導体を含有するチロシンキナーゼ阻害剤、並びに抗癌剤、動脈硬化に基づく疾患及び乾癬等のチロシンキナーゼの活性の亢進に起因する疾患に対する治療及び／又は予防薬に関する。
背景技術
癌の化学療法においては、ＤＮＡ合成の阻害や細胞分裂を直接阻害する薬剤が多く用いられている。これらの薬剤は細胞毒性として働き、急速に分裂する癌細胞に対し有効な場合もあるが、多くの場合、その細胞毒性が癌細胞に限定されないため、正常細胞に対しても強い毒性を示し、その結果、このような薬剤を用いる化学療法では副作用が問題となっているのが現状である。上記以外のメカニズムで作用する別のアプローチとして、癌細胞に対する増殖抑制の選択性を高める方法が知られている。
チロシンキナーゼは蛋白質中のチロシン残基をリン酸化する酵素であるが、細胞の分化、増殖や細胞内情報伝達系において重要かつ中心的な機能を司ることが良く知られている。同時にチロシンキナーゼ活性の制御の破綻は、細胞の分化・増殖や細胞内情報伝達機構の異常をもたらし、多くの疾患の発症に直接的に関与するものと考えられている。たとえば、動脈硬化［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９１，２６０（４−ｐａｒｔ  １），Ｃ７２１−Ｃ７３０；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，１９２（３），１３１９−１３２６．等］、乾癬［Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｕａｔｏｌ．，１９９０，９５，７５−９５］の他、チロシンキナーゼ活性は正常細胞に比べより頻繁に腫瘍細胞において検出されることも見出されている［Ｃｅｌｌ，１９８７，５０，８２３］。なかでもＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはＮｅｕとも呼ばれる）、ＥＧＦ受容体等の増殖因子受容体チロシンキナーゼ（以下、受容体チロシンキナーゼと記載する。）は癌の形成への関与が大きいことが明らかとなってきており、ヒト癌において受容体チロシンキナーゼ活性が亢進していることも見出されている［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９１，５１，４４３０−４４３５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９２，５２，３６３６−３６４１；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，３２，１−１９．等］。さらに、これら受容体チロシンキナーゼは脳、肺、胃、腸、膵、頭頚部、食道、膀胱、腎、前立腺、卵巣、乳、子宮、甲状腺等、多くの腫瘍に過剰に発現していることが示されている［Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，４７，８７；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９４，３（６），５７７−５９５；特開平５−２０８９１１］。また癌の転移に関係の深い血管新生においてもＥＧＦレセプターの関与が示されている［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，９１２，８９５−８９８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，５５，３７７２−３７７６］。したがって、チロシンキナーゼを阻害する薬剤が上記疾患の予防や治療薬のみならず、新しい作用機序を有し、多くの癌種に適応しうる副作用の少ない抗癌剤として有用であると考えられる。これまで種々のチロシンキナーゼ阻害剤が研究されており、特開平６−７３０２５号公報、特開平５−２０８９１１号公報、日本特許第２９９４１６５号公報、特表平１２−５０８６５７号公報あるいはまたＤｉａｎｅ  Ｈ．Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉにより最近の論文［Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９９  ２４（５），５１５−５３７；］で開示されているが、未だ実用に至っていない。
ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３そしてＥｒｂＢ４の４種の受容体はともにＥｒｂＢファミリーに属し、これら受容体同士はヘテロ複合体を形成し細胞内情報伝達に相互作用が見られる［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００１  １９（１８ｓ），３２ｓ−４０ｓ］。例えば、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現によりＥＧＦ受容体単独による癌化がさらに加速されることが知られている［Ｃｅｌｌ  １９８７  ５８，２８７−２９２］。そして、乳癌、口腔癌、肺癌等においてＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現があると予後不良になるとの報告がある［Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９  ５，４１６４−４１７４］。また、乳癌においてはＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現は内分泌療法抵抗性と関連しているとの報告もある［Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８９  ３４，１２３−１３１］。
本発明はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する薬剤そしてＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害する薬剤を見いだすことを目的とした。ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２のデュアル阻害剤は単独のキナーゼにしか作用しない薬剤に比べ適応疾患が広い有利性があるのみならず、デュアル阻害の相乗作用によってより強力な治療効果が得られる点で優れている。
本発明化合物は持続的な酵素阻害作用を持ち、従来から報告されている可逆的な阻害剤に比べて優れた治療効果を得ることができる。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を進めた結果、特定構造のキナゾリン誘導体が強いチロシンキナーゼ阻害活性と癌細胞増殖抑制作用を有することを見出し、本発明に到達した。
即ち本発明の要旨は、
（１）下記一般式（Ｉ）
0004285996.tif 000002
［式中、ｎは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ１３（式中、ｆは０〜２の整数を表し、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５アルキニル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方は、
Ｒ２７ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ２７はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）、（Ｒ２８ＳＯ２）２Ｎ−（式中、Ｒ２８はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ＭｅＣＯＣＨ２ＣＯ−、ＭｅＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、ＮＣＣＨ２ＣＯ−、
0004285996.tif 000003
（式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
0004285996.tif 000004
（式中、Ｒ７はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ２、Ｒ３の残りの一方が、
0004285996.tif 000005
｛式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、ａ）水素原子、ｂ）ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わすか、ｃ）Ｒ８とＲ９が一緒になってＣ＝Ｏを表わすか、又はｄ）Ｒ８とＲ９が一緒になって環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０（式中、Ｒ１０は水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を介していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキレンを表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、−Ｎ（Ｒ１６）−（ＣＯ）ｕ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−（ＣＯ）ｊ−Ｒ１９（式中、Ｒ１６は、ａ）水素原子、又はｂ）シアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは１〜５の整数を表し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノを表す。
ただし、ｕおよびｊが同時に０を表わす場合にはｖは２〜５の整数を表す。｝、
0004285996.tif 000006
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−（式中、ｇは０〜２の整数を表す。）、カルボニル基又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０はａ）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基、Ｃ）Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、ｄ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はｅ）シアノ基、ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
0004285996.tif 000007
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表し、Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はＣＯＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。］で表されるキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
（２）下記一般式（Ｉ）
0004285996.tif 000008
［式中、ｎは１又は２の整数を表し、Ｒ１はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ１３（式中、ｆは０〜２の整数を表し、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す）、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す）、又はＣ２〜Ｃ５アルキニル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方は、
Ｒ２７ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ２７はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す）、（Ｒ２８ＳＯ２）２Ｎ−（式中、Ｒ２８はモルホリノ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す）、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、ＭｅＣＯＣＨ２ＣＯ−、ＭｅＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、ＮＣＣＨ２ＣＯ−、
0004285996.tif 000009
（式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
0004285996.tif 000010
（式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ２、Ｒ３の残りの一方が、
0004285996.tif 000011
｛式中、Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立して、ａ）水素原子、ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、−Ｎ（Ｒ１６）−（ＣＯ）ｕ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−（ＣＯ）ｊ−Ｒ１９（式中、Ｒ１６は、水素原子、又はシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは１〜５の整数を表し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノを表すが、ｕおよびｊが同時に０を表わす場合にはｖは２〜５の整数を表す。｝、
0004285996.tif 000012
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、Ｚは−Ｏ−、カルボニル基又はＮＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、又はシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
0004285996.tif 000013
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表し、Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基、モルホリノ基、又はＣＯＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。］で表される請求項１記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
（３）下記一般式（Ｉ）
0004285996.tif 000014
［式中、ｎは０〜３の整数を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ１３（式中、ｆは０〜２の整数を表し、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基又はＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基を表す。）、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５アルキニル基を表し、
Ｒ２は、
0004285996.tif 000015
（式中、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）、又は、
0004285996.tif 000016
（式中、Ｒ７はハロゲン原子、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表し、
Ｒ３が、
0004285996.tif 000017
｛式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表わすか、Ｒ８とＲ９が一緒になってＣ＝Ｏを表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を介していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキレンを表し、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、−Ｎ（Ｒ１６）−（ＣＯ）ｕ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−（ＣＯ）ｊ−Ｒ１９（式中、Ｒ１６は、水素原子、又はシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルキコキシ基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、ｕおよびｊは０又は１を表し、ｖは１〜５の整数を表し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、モルホリノ基、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又はジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ基を表す。｝、
0004285996.tif 000018
｛式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２もしくは３の整数を表し、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−（式中、ｇは０〜２の整数を表す。）、カルボニル基又は−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は水素原子、またはシアノ基もしくはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝、又は、
0004285996.tif 000019
｛式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立して１〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表し、Ｗは水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル基）アミノ基、モルホリノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−Ｃ１〜Ｃ５アルキルピペラジン−１−イル又は−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す。）を表す。｝を表す。］で表される前記（１）または（２）に記載のキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
（４）下記式（１ａ）
0004285996.tif 000020
で表される前記（１）から（３）のいずれか１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物。
（５）薬学的に許容される塩が、トシル酸の塩である前記（４）記載の化合物。
（６）下記式（１ａ）
0004285996.tif 000021
で表される化合物のトシル酸の塩の結晶。
（７）粉末Ｘ線回折パターンにおいて下記に示す特徴的吸収ピーク（２θ）のうちのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、又は、すべてのピークを有する前記（６）記載の結晶。
特徴的ピーク（２θ、±０．２°）
３．３°、６．６°、７．５°、９．４°、１３．９°、１７．４°、１９．１°
（８）水和物が１／２水和物である前記（４）記載の化合物。
（９）下記式（１ａ）
0004285996.tif 000022
で表される化合物の１／２水和物の結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折パターンにおいて下記に示す特徴的吸収ピーク（２θ）のうちのいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、又は、すべてのピークを有する前記（９）記載の結晶。
特徴的ピーク（２θ、±０．２°）
７．１°、１０．６°、１１．９°、１２．２°、１３．８°、１７．３°、１８．４°
（１１）前記（１）から（１０）のいずれか１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
（１２）前記（１）から（１０）のいずれか１に記載の化合物を有効成分とするチロシン特異的プロテインキナーゼ阻害剤。
（１３）チロシン特異的プロテインキナーゼが、ＥＧＦ受容体チロシン特異的プロテインキナーゼである前記（１２）記載の阻害剤。
（１４）チロシン特異的プロテインキナーゼが、ＥＧＦ受容体チロシン特異的プロテインキナーゼ及びＨＥＲ２チロシン特異的プロテインキナーゼである前記（１２）または（１３）に記載の阻害剤。
（１５）前記（１）から（１０）のいずれか１に記載の化合物を有効成分とするチロシン特異的プロテインキナーゼの活性の亢進に起因する疾患に対する治療及び／又は予防薬。
（１６）抗癌剤並びに動脈硬化に基づく疾患及び乾癬に対する治療及び／又は予防のための前記（１５）記載の治療及び／又は予防薬に存する。
なお以下本発明においてはこれらを単に「チロシンキナーゼ阻害剤」ともいう。
発明の詳細な説明
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体である。
前記一般式（Ｉ）の各置換基において定義されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシキ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基等が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−メチルプロペン−１−イル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基等が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基等、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソバレリル基、バレリル基等が挙げられる。
本発明のキナゾリン誘導体は、公知の方法により相当する酸または塩基によって塩に変換される。
塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、あるいはギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。またナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、あるいはアンモニウム塩、薬理学的に許容される有機アミン（テトラメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシエチルアミン）、リジン、アルギニン等）との塩が挙げられる。
本発明のキナゾリン誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば、不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は（Ｓ）体、（Ｒ）体のいずれでもよく、又はラセミ体であってもよい。純粋な形態の光学異性体若しくはジアステレオ異性体、それら異性体の任意の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。
また、式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体は、例えば水和物のような溶媒和ならびに非溶媒和の形で存在することが出来るものであり、本発明は、抗癌活性を有する全てのこの種の溶媒和形を包含する。
以下、表１〜９に本発明化合物の好ましい具体例を示す。表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒはプロピル基を表す。
0004285996.tif 000023
0004285996.tif 000024
0004285996.tif 000025
0004285996.tif 000026
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0004285996.tif 000028
0004285996.tif 000029
0004285996.tif 000030
0004285996.tif 000031
前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方が、アミド結合を含む化合物は、例えば次のようなルートで製造できる（Ｓｃｈｅｍｅ  １）。
0004285996.tif 000032
［式中、Ｒ３１は、
0004285996.tif 000033
（式中、各記号は前記と同義である。）を表し、またＲ３１はキナゾリン環の６−位または７−位のいずれか一方に結合し、−ＮＨ２および−ＮＯ２は残りの一方に結合その他の記号は前記と同義である。］
化合物（Ｉ’）を例えばテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す。）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと記す。）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと記す。）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水等のプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、０〜１０等量のトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（以下、ＤＭＡＰと記す。）等の含窒素塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、あるいは非存在化、対応するスルホン酸クロリド、スルホン酸無水物、酸クロリドあるいは酸無水物を−２０℃〜＋２００℃で５分間〜４８時間反応させる方法、または対応するスルホン酸、またはカルボン酸と、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等の活性化剤を共存させる縮合反応により化合物（Ｉ）を製造することができる。また２−ハロエチルスルホニルハライドと化合物（Ｉ’）とを、過剰のトリエチルアミン等の塩基存在下、あるいは塩基で処理することによりビニルスルホンアミド体が、また化合物（Ｉ’）とジケテンとをトルエン、アセトニトリル等の溶媒中で反応させることによりアセチルアセトアミド体が製造できる。
化合物（Ｉ’）は対応するニトロ化合物（Ｉ’’）をＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、０．１〜１０等量の塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸の存在下、もしくは非存在下、１〜５０等量の還元鉄、亜鉛末、あるいは塩化スズ等で＋２０℃〜＋２００℃の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造できるが、０．１〜１０等量のＦｅＣｌ３等の鉄塩存在下、ヒドラジンを５分間〜４８時間を反応させる方法、あるいは例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２等の金属錯化合物、ＮａＨ等の金属水素化物による還元方法によって製造してもよい。
上記一般式（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉ）の化合物は、また、次のような方法で製造できる。
0004285996.tif 000034
｛式中、Ｐ’はアミノ基、ニトロ基、アルコキシ基、またはスルホンアミド、アクリルアミド等のアミド基を表し、Ｑはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニル（ＯＴｆ）等の脱離基を表し、Ｐ’およびＱはキナゾリン環の６−位または７−位に結合する；Ｍは水素原子、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２；Ｍ’はＬｉ、ＭｇＢｒ、ＳｎＲ３、ＡｌＲ２、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｒＣｐ２Ｃｌ（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、Ｃｐはシクロペンタジエニル基を表す）等の金属原子（団）またはＢｒ、Ｉ等のハロゲン原子を表す；その他は既に定義した通り｝
化合物（ＩＩ’）と化合物（ＩＩＩ）あるいは化合物（ＩＩＩ’）を例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水等のプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、０〜１０等量のトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等の含窒素塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基、０．００１〜０．５等量のＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等のパラジウム錯体、０．００１〜０．５等量のＣｕＩ等の銅化合物の存在下、あるいは非存在下、＋２０℃〜＋２００℃で５分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ）を製造することができる。この際、化合物（ＩＩＩ）（Ｍ＝Ｈ）をＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中で例えば、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、臭化エチルマグネシウム等グリニヤ反応剤を作用させて調製できるアセチリド（ＩＩＩ）［Ｍ＝Ｌｉ，ＭｇＸ（Ｘはハロゲン原子を表す）］を用いてもよく、さらにこれに、例えば塩化トリアルキルスズ化合物、塩化亜鉛やトリアルコキシホウ素化合物と作用させて調製できる（ＩＩＩ）［Ｍ＝ＳｎＲ３、ＺｎＣｌ、Ｂ（ＯＲ’）２］（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を表す）を用いることもできる。また（ＩＩＩ’）（Ｍ’＝Ｂｒ，Ｉ）の場合、この（ＩＩＩ’）（Ｍ’＝Ｂｒ，Ｉ）と（ＩＩ’）を例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテエル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水等のプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、０〜１０等量のトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等の含窒素塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基、０．００１〜０．５等量のＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２あるいはＰｄ／Ｃ等のパラジウム錯体の存在下、０．５〜５等量のヘキサメチルジチン、ビス（ピナコラート）ジボランを共存させることによっても上記一般式（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ）で表される化合物を製造できる。また（ＩＩＩ’）（Ｍ’＝Ｂｒ，Ｉ）を例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテエル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等でリチオ化し、（ＩＩＩ’）（Ｍ’＝Ｌｉ）とした後、０．００１〜０．５等量のＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等のパラジウム錯体とともに、（ＩＩ’）と反応させても製造できる。
化合物（ＩＩ’）（Ｐ’＝ＮＯ２）から化合物（ＩＩ’）（Ｐ’＝ＮＨ２）への変換方法は、上述した化合物（Ｉ’’）から（Ｉ’）への還元方法を用いることができ、（ＩＩ’）（Ｐ’＝ＮＨ２）から（ＩＩ’）（Ｐ’はスルホンアミド、アクリルアミド等のアミド基を表す）への変換方法は、上述した化合物（Ｉ’）から（Ｉ）への縮合反応を用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方がアルコキシ基で表される化合物も化合物（ＩＩ’）（Ｐ’はＣ１〜Ｃ５アルコキシ基を表す）と化合物（ＩＩＩ）あるいは化合物（ＩＩＩ’）との反応で製造できる（Ｓｃｈｅｍｅ  ２）。
また、上記一般式（Ｉ’）または（Ｉ’’）で表される化合物のうち、Ｒ３が
0004285996.tif 000035
（式中、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびｍは既に定義した通り）で表される化合物は、上記一般式（Ｉ’）または（Ｉ’’）で表される化合物のうちＲ３が
0004285996.tif 000036
（式中、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびｍは既に定義した通り）
で表される化合物を例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ＤＭＦ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水等のプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、０．０００１〜０．５等量のＰｄ／ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ等を触媒とする接触水素添加還元による方法や例えば０．１〜５等量のＬｉＡｌＨ４、（ｉ−Ｂｕ）２ＡｌＨ、ジボランを用いるヒドロメタル化反応、続いて加水分解を行う方法によっても製造できる。
次に、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の製造法を述べる。
化合物（ＩＩＩ’）は例えば、対応するアセチレン化合物（ＩＩＩ）（Ｍ＝Ｈ）をＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中あるいはそれらの混合溶媒中、もしくは無溶媒で−３０℃〜＋１５０℃の温度で、例えばＬｉＡｌＨ４、（ｉ−Ｂｕ）２ＡｌＨ、Ｒ３ＳｎＨ、Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ、Ｃｐ２ＴｉＣｌ２−ＲＭｇＸ（Ｃｐはシクロペンタジエニル基、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す）を用いるヒドロメタル化反応によって製造できる。またこれらを例えばヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤で補足することにより化合物（ＩＩＩ’）（Ｍ’＝Ｂｒ，Ｉ）に変換できる。
0004285996.tif 000037
｛式中Ｒ２３は
0004285996.tif 000038
（式中、各記号は前記と同義である。）を表し、Ｘ１、Ｘ２は同時に、または一方が、臭素原子または塩素原子を表す｝
化合物（ＩＩＩ）（Ｍ＝Ｈ）は例えば、Ｓｃｈｅｍｅ  ３に示すような方法で製造できる。すなわち、対応するアルコールを酸化して製造できるアルデヒドにジクロロメタン、四塩化炭素等適当な溶媒中、例えばそれぞれ０．１〜１０等量の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン−２０〜＋５０℃で５分間〜４８時間反応させる方法やＴＨＦ、ジエチルエーテル等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、例えば（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＣｌ３とｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物を−１００℃〜＋１００℃で５分間４８時間反応させる方法でハロアルケンを製造でき、これをさらに例えぱＴＨＦ、ジエチルエーテル等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物で−１００℃〜＋１００℃で５分間〜４８時間処理後、加水分解する方法で化合物ＩＩＩを製造できる。必要に応じ、化合物中の官能基を保護してこの変換を行うこともできる。
0004285996.tif 000039
（式中、Ｒ２４は、水素原子又はトリアルキルシリル基を表し、Ｍ１はＬｉ，ＭｇＢｒまたはＣｅＣｌ２等の金属原子（団）を表し、Ｒ２７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはＣ１〜Ｃ５アルカノイル基を表し、Ｒ２５、Ｒ２６はそれぞれＲ１６−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−（ＣＯ）ｊ−Ｒ１９（式中、各記号は前記と同義である。）を表すか、またはＲ２５とＲ２６が一緒になって環を形成し、
0004285996.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義である。）もしくは
0004285996.tif 000041
（式中、各記号は前記と同義である。）を表す。）
また、特に化合物（ＩＩＩ）（ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙは既に定義した通り、但しＹ＝Ｈである場合を除く）の製造の場合（Ｓｃｈｅｍｅ  ４）には、対応するケトンまたはアルデヒドにエチニルマグネシウムハライド、リチウムトリメチルシリルアセチリド、あるいはこれらを例えばＣｅＣｌ３と反応させて調製できるエチニルセリウム化合物等のエチニル化剤をＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン等の適当な溶媒中、−１００℃〜＋１００℃下で５分間〜４８時間反応させることによりアルコール体（ＩＩＩ）（ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝ＯＨ）を製造できる。アルコール体を無水酢酸等の酸無水物、酢酸クロリド等の酸クロリド等のアシル化剤もしくはアルキルハライド、アルキルメタンスルホネート等のアルキル化剤をジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル等の適当な溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、もしくはこれら塩基を溶媒兼用で用い０℃〜１５０℃で５分間〜４８時間反応させることによりアシル化体もしくはエーテル体（ＩＩＩ）（ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ５アルカノイル基）を製造できる。ここでケトンにエチニル化剤を反応させた後、アルコール体を単離することなく、系中に発生するアルコキシドを酸無水物、酸クロリド等のアシル化剤もしくはアルキル化剤で直接捕捉する方法も用いることができる。またアルコール体をアセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ等の適当な溶媒中、−３０℃〜１２０℃で０．０００１〜０．５等量の適当なルイス酸、例えばＳｃ（ＯＴｆ）３，ＢＦ３・ＯＥｔ２の存在下、酸無水物、酸クロリドを反応させる方法によってもアシル化体を製造できる。リチウムトリメチルアセチリドを用いた場合は常法による脱トリメチルシリル化処理を必要に応じ、アシル化工程もしくはエーテル化工程の前もしくは後に行っても良い。
アシル化体を例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル等の適当な溶媒中、０．００１等量〜０．５等量のＣｕＣｌ，ＣｕＩあるいは銅粉等の銅化合物の存在下、対応するアミンを０℃〜＋１００℃で５分間〜４８時間反応させることにより（ＩＩＩ）［ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＲ２５Ｒ２６（式中、ＮＲ２５、Ｒ２６は既に定義した通り）｝を製造することができる。この方法で製造できる（ＩＩＩ）｛ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨＲ１６（式中、Ｒ１６は既に定義した通り）｝に対し、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水等のプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、０〜１０等量のトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ等の含窒素塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、あるいは非存在化、対応するカルボン酸クロライドあるいは酸無水物を−２０℃〜＋２００℃で５分間〜４８時間反応させる方法、または対応するカルボン酸と例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤を共存させる縮合反応により（ＩＩＩ）｛ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ（Ｒ１６）−（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−（ＣＯ）ｊ−Ｒ１９（式中、Ｒ１６〜Ｒ１９、ｊおよびｖは既に定義した通り）｝製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）（ｍ＝１〜３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝−ＮＲ２５Ｒ２６；Ｒ２５、Ｒ２６は既に定義した通り、但しＹ＝Ｈである場合を除く）の製造の場合は対応する化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｙが塩素、臭素等のハロゲン原子、もしくはトルエンスルホネート、メタンスルホネート等の脱離基で表される化合物を、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の適当な溶媒中、対応する０．５〜１００等量のアミンを炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、あるいは非存在下、−２０℃〜＋１５０℃で５分間〜７２時間反応させることにより（ＩＩＩ）｛ｍ＝１〜３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＲ２５Ｒ２６（式中、ＮＲ２５、Ｒ２６は既に定義した通り）｝を製造することができる。さらに、この方法で製造できる（ＩＩＩ）｛ｍ＝１〜３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨＲ１６（式中、Ｒ１６は既に定義した通り）｝に対し、上記（ＩＩＩ）｛ｍ＝０、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨＲ１６（式中、Ｒ１６は既に定義した通り）｝の場合に用いるのと同様な縮合反応により、化合物（ＩＩＩ）｛ｍ＝１〜３、Ｍ＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ（Ｒ１６）−（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−（ＣＯ）ｊ−Ｒ１９（式中、Ｒ１６〜Ｒ１９、ｊおよびｖは既に定義した通り）｝を製造することができる。
本発明のキナゾリン誘導体は、チロシンキナーゼ活性の亢進に起因する疾患に対する治療及び／又は予防薬、すなわち、抗癌剤、動脈硬化作用に基づく疾患（例えば、虚血性心疾患や急性冠状動脈症候群等）や乾癬に対する治療及び／又は予防薬として使用することが可能である。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を上記の目的で用いるには、通常全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通常、成人一人当り、一回につき１ｍｇから５ｇの範囲で、一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当り、一回につき１ｍｇから５ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、貼付剤、坐薬等として用いられる。化合物は単独で、または医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬的に許容し得る組成物の一部分として投与することができる。前記一般式（Ｉ）で表される化合物の１種以上を同時にまたは逐次的に投与することもできる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、また２以上の層で皮膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は薬学的に許容される溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等を含有していてもよい。このような不活性な希釈剤以外に、その組成物はまた湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤例えばエトキシルイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含有していても良い。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性をあたえるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号各号公報に記載されている。
本発明による非経口投与のための注射用組成物としては、生理学的に許容し得る滅菌した水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に無菌化水、または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、坐剤およびペッサリー等が含まれる。
実施例
以下に本発明につき合成例および実施例を挙げて詳細に説明するが、その要旨を超えない限り、以下に限定されるものではない。これらにおいて特に記載がない限り、各操作は以下の通りである。
１）  反応操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃で、不活性ガス、たとえば窒素雰囲気下で行った；
２）  濃縮は減圧下ロータリーエバポレーターにより、乾燥は例えば無水硫酸ナトリウム上で行い、乾燥剤を濾過により除去した；
３）  精製には例えば、再結晶、懸濁状態で攪拌を行う懸洗、昇華、あるいはカラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を用いた。カラムクロマトグラフィーには適当な展開液、例えばクロロホルム−メタノール等を用い実施した；
４）  前記一般式（Ｉ）の目的生成物の構造はプロトン（１Ｈまたは１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）法（３００ＭＨｚ又は２７０ＭＨｚ、特に記載がなければ３００ＭＨｚ）および／または質量スペクトル法で確認した：１Ｈ  ＮＭＲは特に指定しない限り重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３、ＣＤＣｌ３）中で測定し、化学シフト値はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とするデルタ値（δｐｐｍ）で表され、ピーク多重度は下記に従って示される：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，ブロードピーク
５）下記の略号を用いた：ｎ−ヘキサン（Ｈｅｘまたはヘキサン）；  Ａｃ  アセチル基；  Ｍｓ  メタンスルホニル基；  Ｔｆ  トリフルオロメタンスホニル基；  ＥＤＣ  １−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
６）粉末Ｘ線回折パターンは以下の条件で測定した。
Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ：ＰＨＩＬＩＰＳ  ＰＷ１７００
Ｔａｒｇｅｔ：Ｃｕ
Ｍｏｎｏｃｈｒｏ．：Ｇｒａｐｈｉｔｅ
Ｔｕｂｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ：４０ｋＶ
Ｔｕｂｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ：３０ｍＡ
Ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  Ｓｌｉｔ：１°
Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  Ｓｌｉｔ：０．２ｍｍ
Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｓｌｉｔ：１°
Ｒａｎｇｅ：３−４０°  ２θ
＜合成例１  １−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−４−メチルピペラジン（４ａ）＞
酢酸  １，１−ジメチル−２−プロピニル  エステル（２−メチル−３−ブチン−２−イル  アセテート）（５１．５ｇ，４０８．２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２．０２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５６．６ｍＬ，４０８．２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（５４．３ｍＬ，４８９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８０ｍＬ）溶液を還流下２時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、生成物を希塩酸で抽出した。抽出液を氷冷下攪拌しながら、水層が塩基性を示すまで６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（５００ｍＬ  ｘ  １，１５０ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。抽出液を１４％アンモニア水、続いて飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。生成した茶褐色固体を昇華により精製（６０℃／５〜６Ｔｏｒｒ）し、標題化合物を無色結晶として得た（４９．０７ｇ，７２％）。
0004285996.tif 000042
４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４０（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．
＜合成例２  Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−４，６−キナゾリンジアミン（２ａ）＞
１）  塩化チオニル（２００ｍＬ）に７−クロロ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと７−クロロ−８−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの混合物（約３：１，５２．０ｇ；Ｌｅｏｎａｒｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，３５６−３６３に記載）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加え４時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固しトルエン（１５０ｍＬ）を加えさらに濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した後、残渣にジクロロメタン（２８０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。この懸濁液に３−クロロ−４−フルオロアニリン（３６．９ｇ，２５３．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（７６０ｍＬ）を滴下した。さらにジクロロメタン（３００ｍＬ）を加え２０℃で２０分攪拌した。氷冷下ヘキサン（６００ｍＬ）を加え、２０℃で攪拌を続けた。沈殿物を濾取し、ヘキサン（２００ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体をメタノール（１Ｌ）−水（１２０ｍＬ）に加え、氷冷下攪拌しながらトリエチルアミン（３０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、沈殿物を濾取し、水（７００ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄した。粗精製物（６５ｇ）をアセトニトリル（１．２Ｌ）で加熱ケン洗し、濾取すると目的物である（７−クロロ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（５４．６ｇ，６７％）を得た。
２）  （７−クロロ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（１４．２ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）、１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−４−メチルピペラジン（４ａ）（１０．０ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８０ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３９ｇ）のＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）に５０℃で窒素を１５分間通じた後、トリエチルアミン（１．．３９ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度１４０℃で５０分間攪拌した。反応液を放冷後濃縮し、重曹水（３００ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ  ｘ  ２）で抽出、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール；酢酸エチル−メタノール）に付し、目的とするニトロ体（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−６−ニトロ−４−キナゾリニル｝アミン（３ａ）（７．２５ｇ，３７％）を得た。
0004285996.tif 000043
３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５４（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
ニトロ体３ａ（３．６９ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）および鉄粉末（１．７１ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）−水（５０ｍＬ）懸濁液を２０分間還流させた。氷冷下、反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌したのちセライトで濾過した。残渣をエタノール（１５０ｍＬ  ｘ  ３）で洗浄し、濾液を濃縮したのち水（１００ｍＬ）を加え析出物を濾取し、生成物を水で洗浄した。減圧下乾燥すると、目的とするアミノ体、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−４，６−キナゾリンジアミン（２ａ）（３．０２ｇ，８７％）を得た。
0004285996.tif 000044
２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５５（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
＜合成例３（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン＞
１）２，５−ジブロモ−１−ニトロベンゼン（４．３２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）を−１０５℃に冷却し、０．８８Ｍのフェニルリチウム／ＴＨＦ溶液（１９．８ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３０分後、ＤＭＦ（５．４ｍＬ，６９．６ｍｏｌ）を滴下しゆっくりと−２０℃まで昇温した。反応液に希硫酸水溶液（１００ｍＬ）を加え濃縮後、生成物を酢酸エチル（８０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮後得られる茶色の固体（５．６６ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、この溶液にＪｏｎｅｓ試薬（２０ｍＬ）をゆっくり加え、室温まで昇温した。反応液にイソプロパノールを加えた後、濃縮した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え濾過し、濾液に濃塩酸を加え酸性にした。析出物を濾取し、残渣を水で洗浄し、乾燥し４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（１．９５ｇ，５２％）を得た。
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１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１４．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
２）４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（１．８０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）に０．８８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、三塩化鉄（１３３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）を加え、７５℃に加熱した。これを攪拌しながら、ヒドラジン（１．１ｍＬ）をゆっくりと加え、７５℃で２時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。析出した固体を水で洗浄すると４−ブロモアントラニル酸（１．７３ｇ，９６％）が得られた。
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１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
３）４−ブロモアントラニル酸（１．６３ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）に酢酸ホルムアミジン（１．９６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２５ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。酢酸ホルムアミジン（１．４５ｇ）を加えさらに６時間還流した。希アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を加え、しばらく攪拌後、生成物を濾取、乾燥すると目的とする７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６７ｇ，９８％）を得た。
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１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
濃硫酸（３ｍＬ）と発煙硝酸（３ｍＬ）の混合溶液に７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６７ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９５℃〜１００℃で１時間加熱した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を濾取した。水で洗浄した後、減圧下乾燥すると目的とする７−ブロモ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび７−ブロモ−８−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの約５．６：１の混合物（１．３ｇ，６５％）を得た。
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７−ブロモ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．
この混合物（１．２６ｇ）を合成例２−１）と同様の方法で（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（１．３８ｇ，７４％）に変換した。
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（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜合成例４  （７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン塩酸塩＞
１）２，５−ジブロモニトロベンゼン（８０ｇ，２８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液にシアン化銅（Ｉ）（３８ｇ，４２７ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温とした後、トルエン（７５０ｍＬ）−水（１２５０ｍＬ）を加えた。次いでセライト（５０ｇ）を加え十分に撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を分配し、有機層を水（５００ｍＬ）、１％アンモニア水（２５０ｍＬ  ｘ  ２）、水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍＬ）の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。２−シアノ−５−ブロモニトロベンゼンを主成分とする黄色固形物（６１．４ｇ）を得た。これを酢酸エチル（２７０ｍＬ）に溶解し、酸化白金一水和物（３３０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素置換した後、水素雰囲気下４１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）次いでエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下留去し乾燥後、エーテル（２５０ｍＬ）にケン濁させ加熱還流下撹拌した。室温とした後、不溶物を濾取し４−ブロモアントラニルアミド（４０ｇ，１８６ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
0004285996.tif 000050
２−シアノ−５−ブロモニトロベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
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４−ブロモアントラニルアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
２）１）で得た４−ブロモアントラニルアミド（４０ｇ，１８６ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解した。これに氷冷下撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（５４．２ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで蟻酸エチル（６０．１ｍＬ，７４４ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間加熱還流した。反応液を室温とした後、水（５００ｍＬ）を加えさらに酢酸（４０ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮しさらに水（２００ｍＬ）を加え、析出物を濾取した。乾燥により７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，８４％）を得た。
７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
３）２）で得た７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３５ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を硫酸（５６ｍＬ）に溶解し９０℃の油浴上で加熱撹拌した。これに反応液温１２０℃以下に保ちながら発煙硝酸（５６ｍＬ）を少量づつ滴下した。滴下終了後、さらに１時間９０℃にて加熱撹拌した。反応液を室温とした後、氷水（１．５Ｌ）にあけ、析出した固体を濾取し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。乾燥により７−ブロモ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと７−ブロモ−８−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの混合物（約３：１，３７ｇ）を得た。これに塩化チオニル（２０５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮乾固した。これにジクロロメタン（３７０ｍＬ）を加え室温にて撹拌しながら３−クロロ−４−フルオロアニリン（２１．９ｇ，１５１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．１Ｌ）溶液を滴下しさらに４時間撹拌した。反応液にヘキサン（１．１Ｌ）を加え沈殿物を濾取した。乾燥により（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン塩酸塩（４２．７ｇ，９８．４ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
0004285996.tif 000052
（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．５２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
４）（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン塩酸塩（４２．０ｇ，９６．８ｍｍｏｌ）、１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−４−メチルピペラジン（４ａ）（１９．３ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７．２ｍＬ，３３９ｍｍｏｌ）、のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）溶液について減圧下脱気後、窒素置換の操作を３回行い、ヨウ化銅（Ｉ）（４６０．８ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で９時間撹拌した。反応液を室温とした後酢酸エチル（７５０ｍＬ）、１％アンモニア水溶液（１．５Ｌ）へ注ぎセライト（５０ｇ）を加えて撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−メタノール混合溶媒（１０：１，１３０ｍＬ）を加え撹拌し析出物を濾取した。濾過物をアセトニトリル（１００ｍＬ）でケン洗を行い、乾燥によりニトロ体３ａ（２３．３ｇ，４８．３ｍｍｏｌ，５０％）を得た。
＜実施例１＞
合成例２の方法で得られたアミノ体２ａ（６．０８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１．３８ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．８６ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応液にアクリル酸（０．４６ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．２９ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応液を重曹水（３００ｍＬ）にあけ、混合物を濾過した。残渣を水および水−エタノールで洗浄、乾燥した。粗精製物を水−エタノールで加熱攪拌後、室温に冷却した。沈殿物を濾取、乾燥し、目的とする化合物１ａを得た（３．４１ｇ，５０％）。
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１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例２＞
合成例３の方法で得た（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミンと１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）モルホリン（４ｂ）を用い、合成例２−２）３）と同様の方法で化合物アミノ体２ｂを得た。化合物２ｂを実施例１と同様な方法で化合物１ｂを得た。なお、反応に用いた４ｂは合成例３と同様の方法で、１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用い製造した。
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１ｂ（収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．７０（ｍ，２Ｈ），９．８５−９．９０（ｍ，２Ｈ）．
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２ｂ（収率７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ  １Ｈ），８．３９（ｍ  １Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．
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４ｂ（収率７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）．
＜合成例５  ７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミン（５）＞
エタノール（２．５Ｌ）に還元鉄（８４．２ｇ，１．５１ｍｏｌ）と１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０５ｍＬ）を加え，攪拌しながら９０℃に加温した。この混合液に（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミンを３０分毎に１回あたり３０ｇずつ計４回添加した。５時間加熱還流させた後、内温を５０℃にし２規定水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液でＰＨを７〜８にし、暫く攪拌した。酢酸エチル（１Ｌ）およびセライト（３００ｇ）を加え暫く攪拌後、セライト濾過を行った。残渣をＴＨＦ−酢酸エチル（１：１，１Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮液に水（１Ｌ）を加え生成物を濾取し、減圧下６０℃で一晩乾燥し、標題化合物（１０８．７６ｇ，９８％）を得た。
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５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：５．７７（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）．
＜合成例６＞  ［４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−１−ピペラジニル］アセトニトリル（４ｃ）の合成
１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペラジン（３５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）懸濁液（１０ｍＬ）にブロモアセトニトリル（０．１７６ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液をＭＥＫで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（０．４３９ｇ，定量的）を白色固体として得た。
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４ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４０（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）．
＜実施例３＞
１）化合物５（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、［４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−１−ピペラジニル］アセトニトリル（４ｃ）（６２４ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１５ｍＬ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加えた。この混合溶液に対し減圧下脱気、窒素置換という操作を３回行い、トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温とした後、減圧下溶媒を留去した。残渣に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル−メタノール）に付し、目的とするカップリング化合物２ｃ（１．０７ｇ，８２％）を得た。
0004285996.tif 000059
２ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．
２）化合物２ｃ（５００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とアクリル酸（０．３６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２９７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、重曹水（７０ｍＬ）にあけ、混合物を濾過した。残渣を水および水−エタノールで洗浄した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール）に付し、得られた固形物を水−エタノールにて再結晶し、目的とする化合物１ｃ（３３８ｍｇ，６１％）を得た。
0004285996.tif 000060
１ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例４〜２５＞
７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミン（５）と対応するアセチレン化合物４を出発物質に用いて実施例３と同様な方法で以下に示すようにアミノ体２、化合物１を製造した（ｓｃｈｅｍｅ５）。それぞれのスペクトルデータを表１０に示す。
0004285996.tif 000061
0004285996.tif 000062
0004285996.tif 000063
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0004285996.tif 000069
＜合成例７〜１２＞  アセチレン４の合成
上記実施例３〜２５中、出発物質として用いたアセチレン化合物４は下記合成例に示す場合を除き、合成例１の方法に準じて合成した。また場合により、対応する塩酸塩（４Ｎ塩酸−酢酸エチル）に変換したものを用いた。収率および１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは表中に記した。
＜合成例７＞
４ｇ：エチニルマグネシウムクロライドの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（３６０ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を氷冷下攪拌し、１，３−ジエトキシアセトン（２１．９３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下３０分間攪拌した後、無水酢酸（１８．４ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより酢酸１，１−ビス−エトキシメチル−２−プロピニルエステル（３１．３６ｇ，９７％）を得た。
酢酸１，１−ビス（エトキシメチル）−２−プロピニルエステル（１５．００ｇ，７０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（８．４１ｇ，８４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（３５０ｍｇ）、トリエチルアミン（９．７ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）、をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応終了後、反応液にｔＢｕＯＭｅを加え、３Ｎ塩酸で抽出した。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出液を中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を７％塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより標題化合物４ｇ（１５．３０ｇ，８６％）を得た。
＜合成例８＞
４ｏ：１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペリジン−４−オール  ４ｋ［出発物質として４−ヒドロキシピペリジンを用い、合成例１の方法に準じて合成；収率５４％］（６．０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．７３ｇ）およびヨウ化メチル（７．７ｇ）を加え、室温で一日攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（９ｍＬ）を滴下し、生じた沈殿物を濾取、乾燥し４ｏ・ＨＣｌ（４．０ｇ，５１％）を得た。
＜合成例９＞
４ｍ：４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペラジン［出発物質としてピペラジンを過剰（２．５等量）に用い、合成例１の方法に準じて合成；収率４２％］（６．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５０ｍＬ）のメジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を氷冷下攪拌し、メタンスルホニルクロリド（５．６ｇ）を加えた。室温までゆっくり昇温後水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸銅水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濃縮し化合物４ｍ（７．８０ｇ，８５％）を淡黄色固体として得た。
＜合成例１０＞
４ｒ：１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペラジン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルメチルエーテル（４．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３５．０ｇ，２３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．２ｇ，６６ｍｍｏｌ）を、メチルエチルケトン（１５０ｍＬ）に懸濁し、反応液を３日間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、３Ｎ塩酸で抽出した。抽出液を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ  塩酸−酢酸エチル（１７．０ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して化合物４ｒ（７．４４ｇ，７９％）を淡黄色結晶として得た。
＜合成例１１＞
４ｓ：１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペラジン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（２．６ｇ，４９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し室温で３時間、５５℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、減圧乾燥し化合物４ｓ（６．５１ｇ，９６％）を黄白色結晶として得た。
＜合成例１２＞
４ｖ：トルエン−４−スルホン酸  ３−ブチニルエステル（４．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．９４ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（４０ｍＬ）を２．５時間還流させた。放冷後、混合物を濾過し、残渣をｔＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ｔＢｕＯＭｅ（４０ｍＬ）を加え、生成物を３Ｎ塩酸（３０ｍＬ  ｘ  １，１０ｍＬ  ｘ  １）で抽出した。抽出液に６Ｎ水酸化ナトリラム水溶液を塩基性を示すまで加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ  ｘ  １，２０ｍＬ  ｘ  １）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し化合物４ｖ（２．４４ｇ，９８％）を油状物質として得た。この油状物４ｖ（３．９４ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴上攪拌しながら、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（７．８ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分間攪拌後、析出物を濾取し、残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより化合物４ｖ・ＨＣｌ（３．７８ｇ，７６％）を白色固体として得た。
＜実施例２６＞
１）トリエチルアミン（５．５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）に室温でジメチルアミン塩酸塩（３．２６ｇ，４０ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（１１．８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）および１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペリジン−４−オン（４１）（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。７時間攪拌後、ＮａＢＨ４（１．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を５％アンモニア水（８０ｍＬ）にあけ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物をセライト濾過し、濾上物をジクロロメタン（３０ｍＬ  ｘ  ３）で洗浄した。有機層を分液後乾燥し、シリカゲルカラム（２０ｇ）で濾過した。濾液を濃縮し、得られる固体を減圧下、昇華（油浴温度約１００℃／０．１ｍｍＨｇ）させると［１−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）−４−ピペリジニル］ジメチルアミン（４ａａ）を無色結晶として得た。
２）７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミン（５）（５５７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、化合物４ａａ（３８３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍＬ）、のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液に対して、減圧下脱気、窒素置換という操作を３回行い、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温とした後、減圧下溶媒を留去した。残渣に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（ｘ３）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、アミノ体２ａａを得た。
３）アミノ体２ａａ（６９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）とアクリル酸（０．４９ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（ｘ３）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン）に付し、得られた粗精製物を水−エタノールにて再結晶し、目的とする化合物１ａａ（１２７ｍｇ，１６％）を得た。
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１ａａ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），３．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例２７＞
１）合成例４記載の方法に準じて製造した（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン塩酸塩を水−メタノール中、トリエチルアミンで処理して得られる（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（３．０ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）と合成例１の方法に準じて合成したアセチレン４ａｂ（１．７６ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６０ｍＬ）のＤＭＦ溶液（９ｍＬ）に対して、減圧下脱気、窒素置換という操作を３回行い、トリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温とした後、減圧下溶媒を留去した。残渣に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（ｘ３）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ニトロ体３ａｂを得た。
0004285996.tif 000071
３ａｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４５−１０．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000072
４ａｂ［合成例１の方法に準じて合成；収率６９％］：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３１（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ）．２）ニトロ体３ａｂ、１Ｎ塩酸（２２．５ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）、および鉄粉末（２．０９ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）混合液を１．５時間還流させた。反応液を５０℃とした後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．５ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分攪拌し、反応液を室温とした後、セライトで濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した後、残渣に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（ｘ３）、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトリトリルに懸濁させ加熱還流下攪拌した。室温とした後濾取し、目的とするアミノ体２ａｂ（２．７８ｇ，７６％）を得た。
0004285996.tif 000073
２ａｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．
３）アミノ体２ａｂを実施例２６−３）と同様な方法で目的化合物１ａｂ（収率３３％）へ変換した。
0004285996.tif 000074
１ａｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例２８＞
出発物質として、合成例１２と同様な方法で１−メチルピペラジンおよびトルエン−４−スルホン酸３−ブチニル  エステルから合成した４ａｃ（収率８０％）と（７−ブロモ−６−ニトロ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミンを用い、上記実施例２７と同様な方法で、３ａｃ、２ａｃおよび１ａｃに変換した。
0004285996.tif 000075
４ａｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
0004285996.tif 000076
３ａｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５９−２．７３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000077
２ａｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000078
１ａｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），
＜実施例２９＞
化合物２ａ（２．４０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）−エタノール（１５ｍＬ）混合液を水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト（クロロホルム−メタノール）に付し、アミノ体［ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋１）］（１．６９ｇ，７０％）を得た。このアミノ体（３３０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（２７８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９９μＬ）およびトリエチルアミン（２００μＬ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。反応液に重曹水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ  ｘ  １，２０ｍＬ  ｘ  １）で抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラムに付し（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン）、アセトニトリルで懸洗すると目的とする化合物１ａｄ（２００ｍｇ，５４％）が得られた。
0004285996.tif 000079
１ａｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９６（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例３０＞
化合物４ａｃ（３３３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（７６４ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。この溶液に化合物５（６７０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ）、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎａｃｅｔｏｎｅ）（１５ｍｇ）を加え、還流下さらに４時間攪拌した。放冷後、弗化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温でしばらく攪拌した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ  ｘ  １，２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン）に付し、目的物を含む油状物質（１．０２ｇ）を得た。この油状物質（５００ｍｇ）とＥＤＣ（３４５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（０．１２３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を用い実施例１と同様な方法で反応を行った。粗精製物をカラムクロマト（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン）に付し、得られた油状物質（１８０ｍｇ）にアセトニトリルを少量加え、結晶化させた。さらにアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、還流下攪拌し室温まで冷却して析出物を濾取し、目的とする化合物１ａｅ（９５ｍｇ，理論収率２１％）を得た。
0004285996.tif 000080
１ａｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，１２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例３１＞    １ａ−２トシル酸塩（１ａ−２ＴｓＯＨ）
エタノール−酢酸エチル溶液（１：７，１４０ｍＬ）に化合物１ａ（１０．００ｇ）を加え攪拌し、これを濾過して［エタノール−酢酸エチル（１：７，１０ｍｌ）で洗浄）］得られる溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）・１水和物（７．３７ｇ）をエタノール−酢酸エチル溶液（１：７，２０ｍＬ）に溶解、濾過［エタノール−酢酸エチル（１：７，１０ｍＬ）で洗浄］して得られる溶液を室温で加えた。室温で３時間攪拌後、生成した固体を濾取、減圧下７０℃、５時間乾燥し、標題化合物を淡黄色結晶（１５．９６ｇ）として得た。
１ａ・２ＴｓＯＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例３２＞    １ａ・３塩酸塩（１ａ・３ＨＣｌ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に化合物１ａ（１．５４９ｇ）を加え攪拌し、これを濾過［ＴＨＦ（６．５ｍＬ）で洗浄］して得られる溶液を氷冷し、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（２．３７ｍＬ）を滴下した。氷冷下５時間攪拌した後、濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を黄色固体（１．８９ｇ）として得た。
１ａ・３ＨＣｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．７５（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．９０（ｍ，８Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例３３＞    １ａ・２塩酸塩（１ａ・２ＨＣｌ）
ＴＨＦ（３８ｍＬ）に化合物１ａ（１．２７ｇ）を加え溶解し、攪拌しながら、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１．２８ｍＬ）を滴下した。室温下一晩攪拌後濾取、乾燥により標題化合物を白色固体（１．１７ｇ）として得た。この粗結晶（０．１６ｇ）をイソプロパノール（ＩＰＡ）−ＴＨＦ（１：１，１０ｍＬ）に懸濁させ油浴温度７０℃で攪拌した。放冷後、生成物を濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を結晶性粉末（７８ｍｇ）として得た。
１ａ・２ＨＣｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５５（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．８０（ｍ，８Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）．
元素分析：（計算値）（Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ３ＦＮ６Ｏ・０．１ＩＰＡ・０．５Ｈ２Ｏとして）Ｃ，５５．１１；Ｈ，５．３９；Ｃｌ，１７．８８；Ｎ，１４．１３；（分析値）Ｃ，５５．２６；Ｈ，５．１９；Ｃｌ，１７．７２；Ｎ，１４．１２．
＜実施例３４＞  １ａ・塩酸塩（１ａ・ＨＣｌ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）に化合物１ａ（１５０ｍｇ）を加えて得られる溶液を氷冷し、攪拌しながら４規定塩酸−酢酸エチル溶液（８１μＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を白色固体（１４０ｍｇ）として得た。
１ａ−ＨＣｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒ．３Ｈ）．
＜実施例３５＞    １ａ・２メシル酸塩（１ａ・２ＭｓＯＨ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に化合物１ａ（１．５０ｇ）を加え溶解し、室温で攪拌しながら３規定メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）−ＴＨＦ溶液（１．９９ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を白色固体（１．９８ｇ）として得た。
１ａ・２ＭｓＯＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．８０（ｍ，６Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例３６＞    １ａ・トシル酸塩（１ａ・ＴｓＯＨ）
酢酸エチル（７０ｍＬ）に化合物１ａ（１．００ｇ）を溶解し、室温で攪拌しながら０．２５規定パラ−トルエンスルホン酸−酢酸エチル溶液（８．２７ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を白色固体（１．２３ｇ）として得た。
１ａ・ＴｓＯＨ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000081
アセトン（４ｍＬ）に化合物１ａ（１００ｍｇ）を溶解し、室温で攪拌しながら０．５規定エタンジスルホン酸−アセトン溶液（０．４ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪袢した後、濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を白色固体（８９ｍｇ）として得た。
0004285996.tif 000082
９０（ｍ，７Ｈ），２．９０−３．８０（ｍ，６Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），９．４０（ｂｒ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000083
アセトン（２ｍＬ）に化合物１ａ（１００ｍｇ）を溶解し、室温で攪拌しながら０．５規定エタンジスルホン酸−アセトン溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を白色固体（１２２ｍｇ）として得た。
0004285996.tif 000084
（ｍ，１３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例３９＞  １ａ・２ベンゼンスルホン酸塩（１ａ・２ＰｈＳＯ３Ｈ）
アセトン（３ｍＬ）に化合物１ａ（１００ｍｇ）を溶解し、室温で攪拌しながら０．５規定ベンゼンスルホン酸−アセトン溶液（０．８ｍＬ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、濾取、減圧下乾燥し、標題化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。
１ａ・２ＰｈＳＯ３Ｈ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ）３．５０（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ）７．３２（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例４０＞    １ａ・１／２水和物（１ａ・１／２Ｈ２Ｏ）Ａ型結晶体の調製（１）
化合物１ａ（９．００ｇ）に、アセトン（１２６ｍＬ）を加え、内温５３℃に加熱攪拌した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら、内温２４℃まで７時間かけて冷却した。析出物を濾取、濾上物をアセトンで洗浄し、減圧下８０℃、４時間乾燥して、標題化合物を淡黄色結晶（７．３２ｇ，８１％）として得た。
この結晶のＸＲＤパターンを図１に示し、本結晶をＡ型結晶体とする。なお、図１に示す特徴的ピークは以下のとおりである。
特徴的ピーク（２θ、±０．２°）
７．１°、１０．６°、１１．９°、１２．２°、１３．８°、１７．３°、１８．４°
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３３７６，２８０９，１６７６，１６２８，１５６２，１５３５，１４９７，１４２１，１２１３，１１７７．
融点：１３１〜１３３℃
元素分析：（計算値）（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ・１／２Ｈ２Ｏとして）Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．６６；Ｎ，１６．２９；（分析値）Ｃ，６２．６８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．１４．
＜実施例４１＞    １ａ・１／２Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（２）
化合物１ａ（１５０ｍｇ）に、トルエン（３．０ｍＬ）を加え、懸濁液のまま室温で６９時間攪拌した。懸濁液をろ過し、濾上物をトルエンで洗浄し、減圧下６０℃、６時間乾燥して標題化合物を淡黄白色結晶（１３１ｍｇ，８７％）として得た。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例４２＞    １ａ・１／２Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（３）
化合物１ａ（１５０ｍｇ）に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、内温約７０℃に加熱した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながらヘプタン（１．３ｍＬ）をゆっくり滴下し、その後室温まで冷却した。析出物を濾取、濾上物をＴＨＦ−ヘプタン（１：２）で洗浄し、減圧下６０℃、６時間乾燥して標題化合物を淡黄白色結晶として得た（９０．５ｍｇ，５９％）。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
元素分析：（計算値）（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ８０・１／２Ｈ２Ｏとして）Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．６６；Ｎ，１６．２９；（分析値）Ｃ，６２．６８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１６．１４．
＜実施例４３＞    １ａ・１／２Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（４）
化合物１ａ（２００ｍｇ）に、酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え、内温約７０℃に加熱した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら、ヘプタン（３．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、その後室温まで冷却した。析出物を濾取、濾上物を酢酸エチル−ヘプタン（１：２）で洗浄し、減圧下６０℃、６時間乾燥して標題化合物を淡黄白色結晶として得た（１１９ｍｇ，７９％）。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例４４＞    １ａ・２ＴｓＯＨ  Ａ型結晶体の調製（１）
実施例３１の方法で得られた粗結晶（５６８．２３ｇ）にエタノール（３．４１Ｌ）を加え、攪拌しながら内温約７０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら（攪拌速度約９０ｒｐｍ）、内温２６℃まで１６時間かけて冷却した。析出物を濾取、濾上物をエタノールで洗浄し、減圧下６０℃、２０時間、７５℃、１２時間乾燥して標題化合物を淡黄色結晶として得た（４８８．５７ｇ，８５％）。
本結晶のＸＲＤデータを図２に示し、本結晶をＡ型結晶体とする。なお、図２に示す特徴的ピークは以下のとおりである。
特徴的ピーク（２θ、±０．２°）
３．３°、６．６°、７．５°、９．４°、１３．９°、１７．４°、１９．１°
融点：２０８．５〜２１０℃
元素分析：（計算値）［Ｃ４１Ｈ４４ＣｌＦＮ６Ｏ７Ｓ２・１／２Ｈ２Ｏ（１ａ・２ＴｓＯＨ・１／２Ｈ２Ｏ）として］Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．７７；Ｓ，７．４５（分析値）Ｃ，５７．０５；Ｈ，５．０９；Ｎ，９．７４．；Ｓ，７．４５
＜実施例４５＞  １ａ・２ＴｓＯＨ  Ａ型結晶体の調製（２）
実施例３１の方法で得られた粗結晶（１４８ｍｇ）にイソプロピルアルコール（５．０ｍＬ）を加え、攪拌しながら内温約８０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら、室温まで冷却した。析出物を濾取、濾上物をイソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下６０℃、６時間乾燥して標題化合物を淡黄色結晶として得た（１３３ｍｇ，９０％）。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例４６＞  １ａ・２ＴｓＯＨ  Ａ型結晶体の調製（３）
実施例３１の方法で得られた粗結晶（１０７ｍｇ）にＴＨＦ（８．０ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で６５時間攪拌した。懸濁液をろ過し、濾上物をＴＨＦで洗浄し、減圧下６０℃、３時間乾燥して標題化合物を淡黄色結晶として得た（９７ｍｇ，９０％）。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例４７＞  １ａ・２ＴｓＯＨ  Ａ型結晶体の調製（４）
実施例３１の方法で得られた粗結晶（１４７ｍｇ）にアセトニトリル（６．５ｍＬ）を加え、攪拌しながら内温約７０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら、室温まで冷却した。析出物を濾取、濾上物をアセトにトリルで洗浄し、減圧下６０℃、６時間乾燥して標題化合物を淡黄色結晶（１１３ｍｇ，７７％）として得た。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例４８＞  １ａ・２ＴｓＯＨ  Ａ型結晶体の調製（５）
実施例３１の方法で得られた粗結晶（１５８ｍｇ）にエタノール（２．５ｍＬ）を加え、攪拌下内温約８０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら、酢酸エチル（８．０ｍＬ）を滴下し、その後室温まで冷却した。析出物を濾取、濾上物をエタノール：酢酸エチル（１：５）で洗浄し、減圧下６０℃、６時間乾燥し、標題化合物を淡黄色結晶として得た（１２５ｍｇ，７９％）。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例４９＞    １ａ・３ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（１）
実施例３２の方法で得られた粗結晶（１２．７３ｇ）にメタノール（３１０ｍＬ）を加え、攪拌下油浴温度７０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、同温度下、攪拌しながら酢酸エチル（１２０ｍＬ）をゆっくり滴下した。その後溶液を攪拌しながら、室温までゆっくり冷却した。析出物を濾取し、減圧下５０℃、４時間乾燥した。得られた結晶を乳鉢で粉砕し、７５％湿度条件下、室温で３日間調湿し、標題化合物（１０．００ｇ）を無色結晶として得た。
本結晶のＸＲＤパターンを測定し、本結晶形をＡ型結晶体とする。
元素分析：（計算値）［Ｃ２７Ｈ３９Ｃｌ４ＦＮ６Ｏ６（１ａ・３ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ）として］Ｃ，４７．１０；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．２１；Ｃｌ，２０．６０；（分析値）Ｃ，４７．２９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．３１；Ｃｌ，２０．４５．
水分分析（カールフィッシャー法）：（計算値）１０．４６％；（分析値）１０．２０％（水分気化−電量滴定法）；１０．１５％（容量滴定法）．
＜実施例５０＞    １ａ・３ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（２）
実施例３２の方法で得られた粗結晶（０．４００ｇ）にメタノール（１７ｍＬ）を加え、攪拌下油浴温度７０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら、室温までゆっくり冷却した。析出物を濾取し、減圧下８０℃、７時間乾燥し、標題化合物（０．２４２ｇ）を無色結晶として得た。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例５１＞    １ａ・３ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（３）
実施例３２の方法で得られた粗結晶（０．４００ｇ）に水（８．０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。固体が完全に溶解した後、攪拌しながらアセトシ（５０ｍＬ）を室温で加えた。析出物を濾取し、減圧下８０℃、７時間乾燥し、標題化合物（０．１４３ｇ）を無色結晶として得た。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例５２＞    １ａ・３ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（４）
実施例３２の方法で得られた粗結晶（０．４００ｇ）にアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。懸濁液をろ過し、得られた結晶を減圧下８０℃、７時間乾燥し標題化合物（０．３００ｇ）を無色結晶として得た。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例５３＞    １ａ・３ＨＣｌ・４Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体の調製（５）
実施例３２の方法で得られた粗結晶（０．４００ｇ）に水（２．０ｍＬ）を加え、攪拌下油浴温度７０℃に加温した。固体が完全に溶解した後、この溶液をアセトン（３０ｍＬ）に滴下した。析出物を濾取し、減圧下８０℃、７時間乾燥し、標題化合物（０．３１３ｇ）を無色結晶として得た。本結晶のＸＲＤパターンはＡ型結晶体を示した。
＜実施例５４＞１ａ・Ｈ２ＳＯ４
１ａ（１．０９ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて溶かし，濃硫酸（０．６８ｍｌＬ，１２．５ｍｍｏｌ）に酢酸エチルを加えて全量を２５ｍＬとした溶液を（４．３１ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）加え、室温下１５時間撹拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチルで結晶を洗浄し、６０℃で４時間減圧乾燥し、淡黄色の粗結晶（１．２７ｇ，９７．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．５０（ｍ，８Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例５５＞    １ａ・１．５Ｈ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ
１ａ（１．０８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて溶解し、濃硫酸（０．６８ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）に酢酸エチルを加えて全量を２５ｍＬとした溶液を（６．４２ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）加え、室温下１８時間撹拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチルで結晶を洗浄し、７０℃、３時間減圧下乾燥し、黄色の粗結晶（１．３４ｇ、９５．９％）を得た。この粗結晶（８８９ｍｇ，１．３６ｍｍｏＬ）にメタノール（４４．４ｍＬ）を加え，加熱還流して溶解し、室温で３時間撹拌後、室温まで放冷した。析出結晶をろ取し、得られた結晶をメタノールで洗浄、７０℃で２時間減圧下乾燥し、黄色結晶（６０４ｍｇ，６８．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｓ，６Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
元素分析：（計算値）（１ａ・１．５Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏとして）Ｃ，４８．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．５０；Ｓ，７．１６；（分析値）Ｃ，４８．４７；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．５６；Ｓ，７．１１．
＜合成例１３＞  トリフルオロメタンスルホン酸  ４−（３−アセチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−キナゾリニル  エステル（６ａ）の合成
１）酢酸  ４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリニル  エステル［米国特許第５，７７０，５９９号および同５，７７０，６０３号記載］（３．７４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）および３−アミノアセトフェノン（２．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（２００ｍＬ）を５時間加熱還流させた。放冷後、沈殿物を濾取し、酢酸  ４−（３−アセチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−キナゾリニル  エステル塩酸塩を得た（４．７８ｇ，１塩酸塩として収率８３％）。この化合物（３．０ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌後、還流させた。生じた沈殿物を濾取、減圧下乾燥し、１−［３−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニルアミノ）フェニル］エタノン（２．０７ｇ，８７％）を得た。
２）１−［３−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニルアミノ）フェニル］エタノン（８７０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３４ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を氷浴上攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を徐々に室温に昇温し、室温で２時間攪拌後、濃縮した。残渣に重曹水を加え、室温で３０分間攪拌した。生成物を濾別し減圧下乾燥し、標題化合物６ａ（１．２０ｇ，９８％）を得た。
0004285996.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．６５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．
＜合成例１４＞  トリフルオロメタンスルホン酸  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−キナゾリニル  エステル（６ｂ）の合成
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールを用い合成例１３−２）と同様な方法で目的とする６−トリフレート体６ｂを得た。
0004285996.tif 000086
６ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．０７（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）．
＜合成例１５＞  トリフルオロメタンスルホン酸  ４−（３−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−キナゾリニル  エステル（６ｃ）の合成
４−（３−メトキシフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−オールを用い合成例１３−２）と同様な方法で目的とする６−トリフレート体６ｃ（定量的）を得た。
0004285996.tif 000087
６ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜合成例１６＞  トリフルオロメタンスルホン酸  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシ−７−キナゾリニル  エステル（６ｄ）の合成
１）７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩［Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２（２６），５３６９−５３８９に記載］および３−クロロ−４−フルオロアニリンを用い、上記Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎら記載の方法もしくは合成例１３の方法で７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−キナゾリニル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン塩酸塩に変換した（収率８３％）。この化合物（４１２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、９０分間加熱還流させ、放冷後反応液を氷水に注いだ。析出物を濾取し、濾上物をメタノールに溶解させ希アンモニア水をアルカリ性を呈するまで加えた。沈殿物を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥すると４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−オール（定量的）を得た。この化合物を合成例１３−２）と同様な方法で反応を行った。反応終了後、反応液を１Ｎ塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的とする７−トリフレート体６ｄ（６６％）を得た。
0004285996.tif 000088
６ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．０９（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）．
＜合成例１７＞  トリフルオロメタンスルホン酸  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−エトキシ−６−キナゾリニル  エステル（６ｅ）の合成
１）メタンスルホン酸（７２３ｍＬ）に６，７−ジエトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２０．９ｇ，５１６ｍｍｏｌ）を加え、徐々に加熱しながら、内温５９〜７１℃でＬ−メチオニン（８８．５３ｇ，５９３ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。８０℃〜１０４℃で１１時間攪拌後、放冷した。水（３Ｌ）続いて４８％水酸化ナトリウム水溶液（９３０ｇ）を加え、析出物を濾取し、水（２００ｍＬ  ｘ２）で洗浄し、７−エトキシ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９７．４５ｇ，４７３ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
２）無水酢酸（８２５ｍＬ）に７−エトキシ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０６．４ｇ，５１６ｍｍｏｌ）を加え、内温８８℃で攪拌した。ピリジン（１０７ｍＬ）を１０分かけて滴下し、その後内温９８℃〜１０３℃で１．５時間攪拌した。放冷後氷水（３Ｌ）を加え生成物を濾取し、水（５０ｍＬ  ｘ  ４）で洗浄した。。結晶にメタノール（４００ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え５分間攪拌した。生成した結晶を濾取し、これと最初の濾液より得た結晶を合わせて、目的とする酢酸  ７−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル  エステル（４９．３ｇ，３９％）を得た。
３）上記エステル体（６０．１４ｇ，２４２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（８１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１６．８ｍＬ）を内温１６℃〜２１℃で滴下し、内温６３℃〜６５℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、トルエン（５００ｍＬ）を加え濃縮した。この操作を２回繰り返した後、クロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、飽和重曹水（２５０ｍＬ  ｘ  １，３００ｍＬ  ｘ  １）で洗浄し、乾燥した。減圧下、溶媒を溜去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、酢酸  ４−クロロ−７−エトキシ−６−キナゾリニル  エステル（２９．２ｇ，４５％）を得た。
４）酢酸  ４−クロロ−７−エトキシ−６−キナゾリニルエステル（１０ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（２５０ｍＬ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（５．８６ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で２時間攪拌した。放冷後、生成物を濾取し、乾燥後、メタノール（１２０ｍＬ）に加えた。２８％アンモニア水（１２ｍＬ）を加え、室温で攪拌後、水（２００ｍＬ）を加えた。析出した生成物を濾取し、水で洗浄（１００ｍＬ）、減圧下乾燥し、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−オール（１０．６５ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
５）４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−オール（１０．５ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３５０ｍＬ）を氷浴上攪拌し、ピリジン（４．１３ｍＬ，５１．１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．９５ｍＬ，４７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。約半量になるまで減圧下濃縮し、水（７００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）を加えた。生成した固体を濾取し、減圧下乾燥し、標題化合物６ｅ（９．８ｇ，６７％）を白色固体として得た。
0004285996.tif 000089
６ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例５６＞
６−トリフレート体６ｂ（５．６３ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）および化合物４ａ（２．４９ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に１０分間窒素をバブリングした後、トリエチルアミン（４．３０ｍＬ，３１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（２８３ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール）で精製後、アセトニトリル−水から再結晶を行い、目的とするカップリング体１ｂａ（２．７１ｇ，４６％）を白色結晶として得た。
0004285996.tif 000090
１ｂａ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．８．１８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例５７＞
６−トリフレート体６ｂおよび化合物４ｃを用い実施例５６と同様な方法により、化合物１ｂｂ（収率６６％）を白〜微桃色結晶性粉末として得た。
0004285996.tif 000091
１ｂｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５２（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例５８＞
６−トリフレート体６ｂおよび４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペラジン（合成例９参照）を用い実施例５６と同様な方法で反応を行った。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム−重曹水に分配し、有機層を減圧下濃縮した。粗精製物をアセトニトリルに懸濁させ攪拌した後、濾取して得られる固体をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的とする化合物１ｂｃ（収率７３％）を得た。
0004285996.tif 000092
１ｂｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
４−（１，１−ジメチル−２−プロピニル）ピペラジン（出発物質としてピペラジンを過剰（２．５当量）に用い、合成例１と同様な方法で合成、収率４２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３９（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ）．
＜実施例５９＞
化合物１ｂｃ（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、臭化プロピル（４０ｕＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を６０〜７０℃に加熱攪拌した。臭化プロピルを逐次添加（１６ｕＬ  ｘ  ２）し、計３時間加熱攪拌後、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を乾燥、減圧下溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール）で精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、アセトニトリル−水に懸濁させ攪拌後、濾取することにより目的とする化合物１ｂｄ（１７３ｍｇ，７９％）を得た。
0004285996.tif 000093
１ｂｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６０＞
化合物１ｂｃ、ヨウ化イソブチルを用い実施例５９と同様な方法で目的とする化合物１ｂｅに変換した（収率４８％）。
0004285996.tif 000094
１ｂｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６１＞
化合物４ａ（０．４４ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を氷冷下攪拌し、これに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ｐｉｎ−ＢＨ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（２５ｍｇ）を加えた。室温で７時間攪拌後、ｐｉｎ−ＢＨの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌後、ｐｉｎ−ＢＨの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。９時間攪拌後、−１０℃に冷却し、重曹水を加えた。混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ  ｘ１，１０ｍＬ  ｘ１）で抽出し、乾燥、濃縮し。得られた油状物質（１．０８ｇ）に化合物６ｄ（４５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２［ｄｐｐｆ＝１，１’−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。この混合液に対し脱気、窒素置換の操作を数回繰り返した後、８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水（３０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮すると目的とする１ｂｆ（１１５ｍｇ，２５％）が油状物質として得られた。これをジエチルエーテル（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸／酢酸エチル（６１ｕＬ）を加え室温下しばらく攪拌した。沈殿物を濾取し、１ｂｆ・塩酸塩（６８ｍｇ，１塩酸塩として収率５５％）を淡黄色粉末物質として得た。
0004285996.tif 000095
１ｂｆ・ＨＣｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６２＞
化合物６ａ、化合物４ａを用い実施例５６と同様な方法で反応を行い目的物である化合物１ｂｇ（収率５９％）を得た。
0004285996.tif 000096
１ｂｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５３（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６３＞
化合物６ｃおよび化合物４ａを用い実施例５６と同様な方法で反応を行い目的物である化合物１ｂｈ（収率６８％）を得た。
0004285996.tif 000097
１ｂｈ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６４、６５＞
化合物６ｄと化合物４ａおよび４ｃを用い、実施例５６と同様な方法で、それぞれ１ｂｉ，１ｂｊに変換した。
＜実施例６４＞
0004285996.tif 000098
１ｂｉ：収率７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６５＞
0004285996.tif 000099
１ｂｊ：収率７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６６＞
実施例３の方法で得られたアミノ体２ｃ（７００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍＬ）溶液を、０℃〜５℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（１２５μＬ，１．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応器を氷浴につけたまま自然昇温させ、反応液を重曹水にあけた。析出した固体を濾取し、冷水で洗浄した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール）に付し、得られた化合物をアセトニトリルにて懸洗した。生成物を濾取、減圧下乾燥し、目的とする化合物１ｃａ（５５２ｍｇ，６８％）を得た。
0004285996.tif 000100
１ｃａ：収率６８％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６７〜７７＞
実施例６６と同様な方法で対応するアミノ体２より合成した。
＜実施例６７＞
0004285996.tif 000101
１ｃｂ：収率２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６８＞
0004285996.tif 000102
１ｃｃ：収率４５％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．５９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例６９＞
0004285996.tif 000103
１ｃｄ：収率３２％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５５（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７０＞
0004285996.tif 000104
１ｃｅ：収率４９％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２５−２．８０（ｍ，８Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７１＞
0004285996.tif 000105
１ｃｆ：収率５４％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０２（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄ．Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７２＞
0004285996.tif 000106
１ｃｇ：収率６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７１，（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７３＞
0004285996.tif 000107
１ｃｈ：収率２９％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７４＞
0004285996.tif 000108
１ｃｉ：収率５６％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７５＞
0004285996.tif 000109
１ｃｊ：収率４６％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｄ  Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７６＞
0004285996.tif 000110
１ｃｋ：収率２４％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ）．３．１０（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７７＞
0004285996.tif 000111
１ｃｌ：収率３１％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），３．２５−３．５１（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７８＞
１）５−ブロモ−４−ニトロアントラニル酸（特開２０００−１６９４５１に記載）（５．６５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）に酢酸ホルムアミジン（４．５１ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）およびメトキシエタノール（６０ｍＬ）を加え、４時間還流させた。反応液が約２００ｍＬになるまで水を加え、析出物を濾過し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、６−ブロモ−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５．２１ｇ，６４％）を得た。６−ブロモ−７−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．３４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．７０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃、５時間攪拌した。室温で３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．０９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（５ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。反応液をヘキサン（３０ｍＬ）に注ぎ、３０分間室温で攪拌後、生成物を濾取、乾燥した。この化合物に還元鉄（１．１０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、およびエタノール（３０ｍＬ）を加え、１時間還流させた。５０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え３０分間攪拌後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で懸洗し、６−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，７−キナゾリンジアミン（５’）（９８７ｍｇ，５４％）を得た。
0004285996.tif 000112
５’：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．
２）この化合物５’および化合物４ａを用い、実施例３と同様な方法で反応を行い、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−４，７−キナゾリンジアミン（２ａ’）（収率６８％）を得た。
0004285996.tif 000113
２ａ’：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
３）２ａ’（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え，室温で４時半攪拌し、メタンスルホニルクロリド（８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌後、さらにメタンスルホニルクロリド（８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え６時間後濃縮した。水を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、乾燥、濃縮した。得られた固体をアセトニトリルで懸洗、濾取し化合物１ｃｇ’（１４５ｍｇ，５５％）を得た。
0004285996.tif 000114
１ｃｇ’：ＴＯＦ  Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋１］；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４１（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例７９＞
合成例２の方法で得られたアミノ体２ａ（４５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、３−メチルチオプロピオン酸クロライド（１５２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液を室温で１９時間、さらに４０℃で６時間攪拌した。反応液を重曹水（１００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１００ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（塩化メチレン−メタノール）に付し、さらに酢酸エチルから再結晶することで目的とするカップリング化合物１ａｆ（１２０ｍｇ，２２％）を得た。
0004285996.tif 000115
１ａｆ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８０＞
合成例２の方法で得られたアミノ体２ａ（４５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、テトロン酸（１２６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、重曹（４２３ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０１ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。反応液を重曹水（１００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（塩化メチレン−メタノール）に付し、さらに酢酸エチルでケン洗することで目的とするカップリング化合物１ａｇ（７１ｍｇ，１４％）を得た。
0004285996.tif 000116
１ａｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８１＞
合成例２の方法で得られたアミノ体２ａ（４５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ケテンダイマー（２２０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を室温で１．５時間還流させた。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマト（塩化メチレン−メタノール）に付し目的とするカップリング化合物１ａｈ（１１０ｍｇ，２０％）を得た。
0004285996.tif 000117
１ａｈ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８２＞
合成例２の方法で得られたアミノ体２ａ（４５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（４２５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温で１４時間攪拌した。反応液を重曹水（１００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ  ｘ  ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（塩化メチレン−メタノール）に付し、さらにメタノールから再結晶し、目的とするカップリング化合物１ａｉ（１８９ｍｇ，３７％）を得た。
0004285996.tif 000118
１ａｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８３＞
合成例２の方法で得られたアミノ体２ａ（９０５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、２−クロロエタンスルホニルクロライド（８４０μＬ，８．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（２００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（２００ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ  ｘ  ３）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（塩化メチレン−メタノール）に付し、さらにｐＴＬＣ（塩化メチレン−メタノール）に付し、目的とするカップリング化合物１ａｊ（９ｍｇ，０．８％）を得た。
0004285996.tif 000119
１ａｊ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．９Ｈｚ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８４〜８７＞
７−ブロモ−６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと７−ブロモ−８−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの混合物（約３：１）および各種アニリンを出発物質として用い、合成例２−１）の方法、実施例３−１）の方法（化合物４ａも同時に使用）、合成例５の方法、および実施例３−２）の方法に従い、化合物１ａｋ〜１ａｎを合成した（Ｓｃｈｅｍｅ６）。
0004285996.tif 000120
（式中、Ｒ１はｍ−ＯＭｅ，ｍ−ＣＮ，ｐ−ＮＭｅ２，ｍ−Ｍｅ等の置換基を表す。）
＜実施例８４＞
アニリンとして３−メトキシアニリンを用い、目的とする化合物１ａｋに変換した（収率４０％）。
0004285996.tif 000121
１ａｋ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８５＞
アニリンとして３−アミノベンゾニトリルを用い、目的とする化合物１ａｌに変換した（収率１１％）。
0004285996.tif 000122
１ａｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８６＞
アニリンとしてＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミノベンゼンを用い、目的とする化合物１ａｍに変換した（収率７２％）。
0004285996.tif 000123
１ａｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８７＞
アニリンとして、ｍ−トリルアミンを用い、目的とする化合物１ａｎに変換した（収率６３％）。
0004285996.tif 000124
１ａｎ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，７Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８８＞
合成例１７で調製したトリフレート体６ｅ（１．００ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、および化合物４ｂ（３９５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、脱気、窒素置換という操作を繰り返した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８．２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６７．９ｍｇ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に５％重曹水と飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後残渣を精製し［シリカゲルカラムクロマトグラフィー、エタノール−水で懸洗、ＴＨＦ−水より再結晶］、目的とするカップリング体１ｂｋ（４３４ｍｇ，４３％）を無色結晶として得た。
0004285996.tif 000125
１ｂｋ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例８９〜１１１＞
トリフレート体６ｅおよび種々の化合物４を用い、実施例９７と同様な方法で化合物１ｂｌ〜１ｂａｈを合成した。化合物の構造と収率およびスペクトルデータを以下に記す。
＜実施例８９＞
0004285996.tif 000126
１ｂｌ（収率７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９０＞
0004285996.tif 000127
１ｂｍ（収率５３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９１＞
0004285996.tif 000128
１ｂｎ（収率５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９２＞
0004285996.tif 000129
１ｂｏ−ｎＨＣｌ［１ｂｏをメタノール−酢酸エチル（１：２）中、塩酸／酢酸エチル（３当量）で塩酸塩化した］（ｎ＝３として収率４１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９３＞
0004285996.tif 000130
１ｂｐ（収率４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９４＞
0004285996.tif 000131
１ｂｑ（収率２３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９５＞
0004285996.tif 000132
１ｂｒ（収率５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．００−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，９Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９６＞
0004285996.tif 000133
１ｂｓ（収率３１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５３（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ．１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９７＞
0004285996.tif 000134
１ｂｔ（収率１４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９８＞
0004285996.tif 000135
１ｂｕ（収率４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例９９＞
0004285996.tif 000136
１ｂｖ（収率２３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１００＞
0004285996.tif 000137
１ｂｗ（収率５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０１＞
0004285996.tif 000138
１ｂｘ（収率５９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０２＞
0004285996.tif 000139
１ｂｙ（収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５７−３．８２（ｍ，８Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０３＞
0004285996.tif 000140
１ｂｚ（収率６４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０４＞
0004285996.tif 000141
１ｂａａ（収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０５＞
0004285996.tif 000142
１ｂａｂ（収率４７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０６＞
0004285996.tif 000143
１ｂａｃ（収率８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０７＞
0004285996.tif 000144
１ｂａｄ（収率６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０８＞
0004285996.tif 000145
１ｂａｅ（収率３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１０９＞
0004285996.tif 000146
１ｂａｆ（収率４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１０＞
0004285996.tif 000147
１ｂａｇ（収率６４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１１＞
0004285996.tif 000148
１ｂａｈ（収率２９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
＜合成例１８＞  トリフルオロメタンスルホン酸  ７−エトキシ−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フェニルアミノ］−６−キナゾリニル  エステル（６ｆ）の合成
酢酸  ４−クロロ−７−エトキシ−６−キナゾリニルエステル（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（１０ｍＬ）−ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え攪拌しながら、４−（３−アミノフェニル）−２−メチル−３−ブチン−１−オール（２９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。一時間半後ヘキサン（５０ｍＬ）を加え濃縮した。残渣にイソプロパノール（１０ｍＬ）−ジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（３０ｍＬ）をゆっくり滴下し、氷冷下１５分間攪拌した。生成物を濾取、減圧下乾燥し、酢酸｛７−エトキシ−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フェニルアミノ］−６−キナゾリニル  エステル（５４７ｍｇ，８３％）を黄色固体として得た。このエステル体（５１３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え室温で攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え３０分攪拌後、生成物を濾取し、減圧下乾燥し、７−エトキシ−４−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フェニルアミノ］キナゾリン−６−オール（３９２ｍｇ，９３％）を無色固体として得た。
0004285996.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
この化合物を合成例１３−２）と同様な方法で標題化合物（６ｆ）（定量的）に変換した。
0004285996.tif 000150
６ｆ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１２＞
化合物６ｆと化合物４ｃを用い実施例８８と同様な方法を用い、カップリング体を得た（収率７６％）。このカップリング体（５６５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２９９ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２１ｍＬ）を８０℃で１時間、還流下１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮後シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル）に付し、得られる固体をエタノール−水より再結晶し、化合物１ｂａｉ（１６２ｍｇ，３２％）を得た。
0004285996.tif 000151
１ｂａｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４０−１．５０（ｍ，９Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１３〜１１７＞
トリフレート体６ｆおよび種々の化合物４を用い、実施例１１２と同様な方法で化合物１ｂａｊ〜１ｂａｎを合成した。化合物の構造とスペクトルデータを以下に記す。
＜実施例１１３＞
0004285996.tif 000152
１ｂａｊ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１４＞
0004285996.tif 000153
１ｂａｋ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１５＞
0004285996.tif 000154
１ｂａｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１６＞
0004285996.tif 000155
１ｂａｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１７＞
0004285996.tif 000156
１ｂａｎ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１８〜１３０＞
実施例６６と同様な方法で対応するアミノ体２より合成した。
＜実施例１１８＞
0004285996.tif 000157
１ｃｍ：収率５７％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，７Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１１９＞
0004285996.tif 000158
１ｃｎ：収率６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２０＞
0004285996.tif 000159
１ｃｏ：収率４１％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２１＞
0004285996.tif 000160
１ｃｐ：収率５６％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２２＞
0004285996.tif 000161
１ｃｑ：収率６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２３＞
0004285996.tif 000162
１ｃｒ：収率５５％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２４＞
0004285996.tif 000163
１ｃｓ：収率４９％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．００−４．００（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２５＞
0004285996.tif 000164
１ｃｔ：収率３４％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２６＞
0004285996.tif 000165
１ｃｕ：収率６９％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２７＞
0004285996.tif 000166
１ｃｖ：収率５３％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２８＞
0004285996.tif 000167
１ｃｗ：収率４８％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９，５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１２９＞
0004285996.tif 000168
１ｃｘ：収率４５％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３０＞
0004285996.tif 000169
１ｃｙ：収率４２％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３１＞
実施例７８で合成したＮ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［３−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ブチニル］−４，７−キナゾリンジアミン（２ａ’）を用い実施例１と同様な方法で化合物１ａ’に変換した。粗生成物を３日間放置し、化合物１ａ’（約０．９等量のＤＭＦを含む）を針状結晶として得た（収率２０％）。
0004285996.tif 000170
１ａ’：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３２＞
出発物質として、合成例７と同様な方法で４−オキソテトラヒドロピランを用い合成した４ａｏ（収率６０％）と７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミンを用い、実施例３と同様な方法で、２ａｏおよび１ａｏに変換した。
0004285996.tif 000171
４ａｏ：収率６０％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ）．
0004285996.tif 000172
２ａｏ：収率  定量的；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000173
１ａｏ：収率３１％；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３３＞
実施例２５の方法で得られたアクリルアミド体１ｚ（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．５ｍＬ）を０℃〜５℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４．５ｍＬ）を加えた。そのまま１．５時間攪拌させた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで懸洗、濾取し、目的とする化合物１ａｐ・ｎＴＦＡ（５０ｍｇ）を得た。
0004285996.tif 000174
１ａｐ・ｎＴＦＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，６Ｈ）．２．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３４＞
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−酪酸（０．６９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（２．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．８８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え生成物をジクロロメタン（４０ｍＬ  ｘ  ３）で抽出した。抽出液を重曹水、飽和食塩水で洗浄、減圧下濃縮し、Ｎ−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−Ｎ−（２−プロピニル）−ブチルアミド（４ａｑ）のＤＭＦ溶液（１０．００ｇ）を得た。
この４ａｑのＤＭＦ溶液と７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミンを用い、実施例３と同様な方法で１ａｑに変換した。
0004285996.tif 000175
１ａｑ：収率７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，３５４Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋＋１）．
＜実施例１３５＞
合成例７と同様な方法で１，３−ジエトキシアセトンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートを、また１−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを用い合成した４ａｒ（収率９７％）と７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミンを用い、実施例３−１）と同様な方法を行うと２ａｒ（Ｒ＝Ｈ）が得られた。これを氷冷下、ジクロロメタン中で１等量のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボキシレート（Ｂｏｃ２Ｏ）と３０分間反応させ粗生成物をシリカゲルカラムクロマトにて精製し化合物２ａｒ（Ｒ＝Ｂｏｃ；通算収率８５％）を得た。この化合物２ａｒ（Ｒ＝Ｂｏｃ）を実施例３−２）の方法で１ａｒ’に導き、さらに実施例１４２記載の方法により１ａｒに変換した。
0004285996.tif 000176
４ａｒ：収率９７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７−４．０９（ｍ，２Ｈ）．
0004285996.tif 000177
２ａｒ（Ｒ＝Ｂｏｃ）：収率８５％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０７−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
0004285996.tif 000178
１ａｒ’：収率６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０４（ｂｒ  ｔ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｑ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１０．２，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
0004285996.tif 000179
１ａｒ・ｎＴＦＡ：収率７６％（ｎ＝３として）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．０３−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．６５（ｍ，１０Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．６６−９．０２（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，２Ｈ）．
＜実施例１３６＞
アセトニトリル中、プロパルギルアミンとイソニペコチン酸エチルを炭酸カリウム存在下、氷冷〜室温で反応させて得られる化合物４ｃｚと７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミンを用い、実施例３と同様な方法で化合物１−｛３−［６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−キナゾリニル］−２−プロピニル｝−４−ピペリジンカルボン酸  エチルエステル（２ｃｚ）を得た（収率７３％）。化合物２ｃｚを実施例６６と同様な方法で反応を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトに付して得られる固体をエタノール中で、約３等量の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で室温２時間処理した後、中和すると沈殿物が生成した。生成物を濾取し、アセトニトリルで懸洗し、化合物１ｃｚを淡黄色固体として得た（収率５７％）。
0004285996.tif 000180
４ｃｚ：収率７８％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
0004285996.tif 000181
２ｃｚ：収率７３％
0004285996.tif 000182
１ｃｚ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３７＞
３−メトキシプロピンと７−ブロモ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，６−キナゾリンジアミンを用い、実施例３と同様な方法で、Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−メトキシ−１−プロピニル）キナゾリン−４，６−ジアミンに変換後、これを実施例７５記載の方法［メタンスルホニルクロリドの代わりに２−（４−モルホリノ）エタンスホニルクロリドを使用）］で化合物１ｃａａを合成した。
0004285996.tif 000183
１ｃａａ：収率１０％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．
＜実施例１３８＞
化合物２ｔ（実施例２０）を実施例１記載の方法［アクリル酸の代わりに４−（４−モルホリノ）−２−ブチノイック  アシッドを使用］により１ａｓに変換した。
0004285996.tif 000184
１ａｓ：収率１７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７（ｂｒ  ｓ，８Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
＜試験例１  本発明のチロシンキナーゼ阻害剤の評価＞
（１）ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用
（方法）  ヒト扁平上皮癌由来のＡ４３１細胞株（東北大学加齢医学研究所  医用細胞資源センターより供与）より部分的に精製されたＥＧＦ受容体を用い、Ｌｉｎｄａ  Ｊ．Ｐｉｋｅらのチロシンキナーゼ活性測定方法（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８２，７９，１４３３）を改良して行った。詳しい方法は以下の通りである。
Ａ４３１細胞を牛胎児血清（ＦＢＳ）１０％を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃、５％炭酸ガス下で培養し、この細胞を１０ｍＭ  Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２５Ｍサッカロース、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む溶液中でホモジネート後、３０００Ｇで５分間遠心分離し、更にその上清を１００，０００Ｇで３０分間遠心分離を行いＡ４３１細胞膜画分を得、これを酵素源である部分精製ＥＧＦ受容体として測定に供した。
上記のＡ４３１細胞膜画分（１０〜１５μｇ）、３０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．７）、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被検物質の反応混液（終濃度  １％ＤＭＳＯ）に、１００ｎｇのＥＧＦを加えた後、合成基質アンジオテンシンＩＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）５０μｇ、アデノシン三リン酸（γ−３２Ｐ−標識体３７ＫＢｑを含む）最終濃度１０μＭを加えて反応を開始した。この時の容量は６０μＬである。
反応は氷中にて３０分間行い、１０ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミンを６μＬと２０％トリクロロ酢酸２５μＬ加えて反応を停止し、そのまま氷中に３０分間放置した。
次に５０００Ｇで２分間遠心した後、上清を４０μＬサンプリングしてＰ８１ホスホセルロースペーパーに吸着させた。これを０．７５％リン酸水に５分間浸して洗浄する操作を４回繰り返した後ペーパーを取り出し、液体シンチレーションカウンターで３２Ｐのカウントを測定し、この値をＡとした。
同時に被検物質を添加しない反応、被検物質およびＥＧＦ共に添加しない反応のカウントも測定し、それぞれＢ、Ｃとした。
これらの値から、チロシンキナーゼ阻害率は、下記の式により求められる。
阻害率（％）＝１００−｛（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝ｘ１００
被検物質の添加濃度を変化させて得られた阻害率よりＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を算出した。
0004285996.tif 000185
0004285996.tif 000186
（２）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害作用
（方法）
細胞は６５９番目のバリンをグルタミン酸に置換することにより恒常的に活性化した変異ｃ−ｅｒｂＢ２で形質転換したＮＩＨ３Ｔ３マウス繊維芽細胞株（東北大学加齢医学研究所  医用細胞資源センターより供与）を用いた。以下Ａ４細胞と記す。この細胞株は１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ／Ｆ１２混合培地（以下ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｍｅｄｉｕｍ）により３７℃，５％ＣＯ２，９５％Ａｉｒにてｐｌａｓｔｉｃ  ｄｉｓｈ中で培養維持した。
ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｍｅｄｉｕｍに懸濁したＡ４細胞を１２ウェルプレートに３ｘ１０５／ｗｅｌｌ蒔き込み、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔになった細胞を化合物とともに２時間３７℃で培養した。細胞をＰＢＳで１回洗浄した後ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（６０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．８），２％ＳＤＳ，１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５％ｂｅｔａ−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，０．００１％ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ  ｂｌｕｅ）に再懸濁し、超音波処理したものをｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｓａｔｅとしてＷｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ法に用いた。
蛋白量２５μｇ分のｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｓａｔｅを７．５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動にかけた後ＰＶＤＦ膜に転写した。膜をＢｌｏｃｋｉｎｇした後、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０添加トリス緩衝液中で抗ホスホチロシン  マウスモノクローナル抗体とｉｎｃｕｂａｔｅし、次にＨＲＰ標識抗マウス２次抗体で処理した。膜を化学発光試薬で処理しｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅをルミノＣＣＤカメラで撮影し電子媒体に記憶した。得られたリン酸化シグナルをＤｅｎｓｉｔｏｍｅｔｅｒにて定量化し、化合物非添加時のシグナルを１００％コントロールとし、バックグラウンドシグナルを０％とし、化合物によるリン酸化阻害を％コントロールで評価した。
0004285996.tif 000187
（３）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ癌細胞増殖阻害作用
（方法）
各種ヒト癌細胞株に対する増殖阻害試験はＸＴＴ法で行った。詳しい方法は以下の通りである。１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁した細胞を９６ウェルプレートに５，０００／１００μ／ｌ  ｗｅｌｌまきこむ。同時に薬剤を３倍公比で１００μＭから０．０４μＭまで８種類に希釈した培地を１００μｌ／ｗｅｌｌまきこむ。低濃度で阻害活性が見られた化合物についてはさらに低い用量で試験を行った。その後２５μＭのＰｈｅｎａｚｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅを添加した１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴ試薬（ＳＩＧＭＡ社製）を５０μｌ／ｗｅｌｌ加えてさらに約４時間３７℃で培養し生細胞を呈色させ吸光光度計でＯＤ４９０ｎｍを比色定量した。
用量阻害曲線からＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害する濃度）を算出し阻害活性の指標とした。
（４）ｉｎ  ｖｉｖｏ制癌効果
（方法）
Ｂａｌｂ／ｃ雌ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕマウス、日本クレア社、入荷時５週令）の背部皮下にＰＢＳに懸濁したヒト類表皮癌細胞Ａ４３１を５ｘ１０６／１００μｌ移植し、７日前後経過して移植腫瘍の平均体積がほぼ１００ｍｍ３となった時点で各群の平均腫瘍体積値が一定になるように１群４匹づつ群分けを行った。腫瘍体積値はキャリパーで長径と短径を測定し、［短径２ｘ長径／２］＝腫瘍体積［ｍｍ３］とした。群分けを行った日から１４日関連日薬剤を１日１回強制経口投与し、対照群のマウスには薬物を与えなかった。投与開始旧の腫瘍体積値を１とした相対腫瘍増殖率を対照群と薬剤処理群で算出した。制癌効果％ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ＝（薬剤処理群の最終日の相対腫瘍増殖率−１）／（対照群の最終日の相対腫瘍増殖率−１）ｘ１００
（結果）
化合物１ａ、化合物１ｆ及び化合物１ａ・２ＴｓＯＨは用量依存的な抗癌効果を示した。これらの結果から、本発明化合物が抗癌剤として有用であることが明らかとなった。
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（５）変異原性試験
（評価方法）
化合物１ａおよび１Ａ（特表２０００−５０８６５７号公報  実施例２４記載化合物＊）の突然変異誘発性を検討するため、ネズミチフス菌ＴＡ１００、ＴＡ９８、ＴＡ２６３７および大腸菌ＷＰ２ｕｖｒＡを用いて復帰突然変異試験（プレインキュベーション法）を実施した。各化合物を５０（化合物１Ａについては７８．１）〜５０００μｇ／プレートの用量範囲でラット肝由来Ｓ９ｍｉｘの共存下および非共存下で３７℃、２０分間前処理した後、軟寒天とともに最少グルコース寒天培地上に重層した。３７℃で約４８時間培養した後、プレート上に出現した復帰変異コロニー数を計測した。処理プレートにおける復帰変異コロニー数が用量依存的に増加し、溶媒対照値の２倍以上となった場合を陽性と判定した。
（結果）
化合物１ａは、いずれの菌株においても溶媒対照値の２倍を超える復帰変異コロニーの増加を誘発しなかった。一方、化合物１Ａは、ＴＡ９８およびＴＡ２６３７において、代謝活性化の有無に関わらず、溶媒対照値の２倍を超える復帰変異コロニー数の明らかな増加を誘発した。
以上の結果から、化合物１ａは変異原性陰性、化合物１Ａは変異原性陽性と結論した。
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産業上の利用可能性
本発明の化合物（Ｉ）は、強いチロシンキナーゼ阻害活性（癌細胞増殖抑制作用）を有するため、抗癌剤並びに動脈硬化に基づく疾患及び乾癬に対する治療及び／又は予防剤として用いることができる。
本出願は、日本で出願された特願２００１−４５８２７および特願２００１−３５３５２５を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物１ａ・１／２Ｈ２Ｏ  Ａ型結晶体のＸＲＤパターンを示す。
図２は、化合物１ａ・２ＴｓＯＨ  Ａ型結晶体のＸＲＤパターンを示す。
【図１】
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【図２】
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