(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の少なくとも片面に、放出制御層を含む粘着剤層を形成してなる経皮吸収製剤であって、当該粘着剤層が、粘着剤と、０．５〜６０重量％の薬物（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有し、当該放出制御層が超高分子量ポリエチレン多孔質膜であり、該超高分子量ポリエチレン多孔質膜の気孔率が２０〜６０％であり、かつ該超高分子量ポリエチレン多孔質膜の厚みが１００μｍ以下であることを特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項２】
粘着剤が、（メタ）アクリル酸Ｃ2〜18アルキルエステルを重合成分として４０重量％以上含む重合体を含むアクリル酸エステル系粘着剤；ポリイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン−ジエン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも一種を含むゴム系粘着剤；および、ジメチルシロキサン単位を含むポリオルガノシロキサンを含むシリコーン系粘着剤からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
粘着剤層が、さらに、グリコール類、油脂類、脂肪酸類、アルコール類および脂肪酸エステル類からなる群から選ばれる少なくとも一種の有機液状成分を含有する、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
粘着剤がポリイソブチレンを含むゴム系粘着剤であり、粘着剤層がさらに高級脂肪酸の低級アルキルエステルを含有する、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
放出制御層を含む粘着剤層が、支持体側から順に、粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの積層構造を有する、請求項１記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量が、２００μｇ／ｃｍ2以下である、請求項５記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を特定量含有し、持続的に生体内に薬物を経皮吸収させると共に、薬物による皮膚刺激が抑制された経皮吸収製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
【０００３】
近年、薬物を体内に投与する方法として、投薬の簡便性や投薬制御の簡便性等の点で、粘着剤によって皮膚に貼着する貼付剤タイプの製剤、所謂、経皮吸収製剤が多くの薬物において検討されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、本来、皮膚は生体を外部環境から守るための防御組織として機能し、外界からの異物の侵入に対しては強固なバリア性を有しているので、経皮投与する薬物の薬理効果を充分に発現させるためには、このバリア機能に勝る皮膚透過性を発揮する経皮吸収製剤を開発する必要がある。
【０００５】
このような皮膚透過性を向上させる方法としては、一般に経皮吸収促進剤を粘着剤中に配合する方法；皮膚に通電してイオン化させた薬物を経皮吸収させるイオントフォレシス；超音波を用いたフォノフォレシスのような物理的に薬物を経皮吸収させる方法；等が検討されている。
【０００６】
しかしながら、用いる薬物の中には、経皮吸収する際に皮膚刺激を併発する化合物も多く報告されている。上述のように、経皮吸収製剤は薬物を経皮的に体内に吸収させることを目的としているので、このような薬物による皮膚刺激を併発し得る薬物を経皮吸収させるには、薬物による皮膚刺激を起こさないレベルで、薬物を充分に体内に経皮吸収させるという、相反する作用を兼備させることが望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、薬物を持続的に体内に経皮吸収させて、所望の薬理効果を充分に発揮でき、しかも薬物による皮膚刺激が抑制された経皮吸収製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、放出制御層を含む粘着剤層を支持体の少なくとも片面に形成することによって、粘着剤層中の薬物の放出量や放出速度を制御し、薬理効果の発現に充分な量の薬物を持続的に経皮吸収させることができると共に、薬物による皮膚刺激が抑制された経皮吸収製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は以下の通りである。
(1)  支持体の少なくとも片面に、放出制御層を含む粘着剤層を形成してなる経皮吸収製剤であって、当該粘着剤層が、粘着剤と、０．５〜６０重量％の薬物（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有し、当該放出制御層が超高分子量ポリエチレン多孔質膜であり、該超高分子量ポリエチレン多孔質膜の気孔率が２０〜６０％であり、かつ該超高分子量ポリエチレン多孔質膜の厚みが１００μｍ以下であることを特徴とする経皮吸収製剤。
(2)  粘着剤が、（メタ）アクリル酸Ｃ2〜18アルキルエステルを重合成分として４０重量％以上含む重合体を含むアクリル酸エステル系粘着剤；ポリイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン−ジエン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも一種を含むゴム系粘着剤；および、ジメチルシロキサン単位を含むポリオルガノシロキサンを含むシリコーン系粘着剤からなる群より選ばれる少なくとも一種である、上記(1)記載の経皮吸収製剤。
(3)  粘着剤層が、さらに、グリコール類、油脂類、脂肪酸類、アルコール類および脂肪酸エステル類からなる群から選ばれる少なくとも一種の有機液状成分を含有する、上記(1)記載の経皮吸収製剤。
(4)  粘着剤がポリイソブチレンを含むゴム系粘着剤であり、粘着剤層がさらに高級脂肪酸の低級アルキルエステルを含有する、上記(1)記載の経皮吸収製剤。
(5)  放出制御層を含む粘着剤層が、支持体側から順に、粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの積層構造を有する、上記(1)記載の経皮吸収製剤。
(6)  粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量が、２００μｇ／ｃｍ2以下である、上記(5)記載の経皮吸収製剤。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収製剤は、支持体の少なくとも片面に、放出制御層を含む粘着剤層を形成してなるものであり、当該粘着剤層は、粘着剤と薬物（但し、１，２−エタンジオール誘導体を除く）を含有する。
【００１０】
本発明で使用できる薬物としては、１，２−エタンジオール誘導体を除く薬物であり、治療目的に応じて任意に選択される。具体的には、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン剤、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、生体医薬等が挙げられる。これらの薬物は単独で使用しても２種以上併用してもよい。
【００１１】
薬物として除かれる上記の１，２−エタンジオール誘導体は、下記一般式（Ｉ）で示される。
【００１２】
【化１】
0004358978.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよい複素環基を示し；Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；ｎ個のＲ4およびＲ5は、同一または異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ6は、置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環基、またはアンモニオ基を示し；かつ、ｎは０〜６の整数を示す。］
【００１４】
上記一般式（Ｉ）において、特にことわらない限り、各用語は次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどのＣ1〜6アルキル基を意味する。
低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ2〜6アルケニル基を意味する。
低級アルケニルオキシ基とは、Ｃ2〜6アルケニル−Ｏ−基を意味する。
シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3〜6シクロアルキル基を意味する。
低級アルコキシ基とは、Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−基を意味する。
低級アルキルチオ基とは、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ−基を意味する。
【００１５】
アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニルを意味する。
アリールオキシ基とは、アリール−Ｏ−基を意味する。
アル低級アルキル基とは、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチルなどのアルＣ1〜4アルキル基を意味する。
アル低級アルケニル基とは、例えば、スチリル、シンナミルなどのアルＣ2〜6アルケニル基を意味する。
アル低級アルコキシ基とは、アルＣ1〜4アルキル−Ｏ−基を意味する。
アル低級アルキルチオ基とは、アルＣ1〜4アルキル−Ｓ−基を意味する。
低級アルキレンジオキシ基とは、例えば、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシなどのＣ1〜4アルキレンジオキシ基を意味する。
【００１６】
低級アシル基とは、例えば、ホルミル、アセチルおよびブチリルなどのＣ1〜6アルキル−ＣＯ−基を意味する。
アロイル基とは、アリール−ＣＯ−基を意味する。
低級アルキルスルホニル基とは、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−基を意味する。
アル低級アルキルスルホニル基とは、アルＣ1〜6アルキル−ＳＯ2−基を意味する。
アリールスルホニル基とは、アリール−ＳＯ2−基を意味する。
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−Ｏ−基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、アリール−ＳＯ2−Ｏ−基を意味する。
アリールスルホニルアミノ基とは、アリール−ＳＯ2ＮＨ−基を意味する。
低級アルキルスルホニルアミノ基とは、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2ＮＨ−基を意味する。
ジ低級アルキルアミノ基とは、ジＣ1〜6アルキルアミノ基を意味する。
アンモニオ基とは、例えば、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオなどのトリＣ1〜6アルキルアンモニオ基を意味する。
【００１７】
含窒素複素環基とは、例えば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびインダゾリルなどの、環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環の、縮合環または架橋環の複素環基を意味する。
【００１８】
複素環基とは、上記した含窒素複素環基、並びに、例えば、フリル、チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、ピラニル、クロメニル、クロマニル、ベンゾピラニル、キサンチニル、チオピラニル、チアントレニル、フェノキサンチニルなどの、環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子および／または硫黄原子を含む５員もしくは６員環の、縮合環または架橋環の複素環基を意味する。
複素環カルボニル基とは、複素環−ＣＯ−基を意味する。
【００１９】
一般式（Ｉ）のＲ1における「置換されていてもよい複素環基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子；置換されていてもよい、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、低級アルコキシ基、アル低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、アル低級アルキルチオ基、アル低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基および複素環基；保護されたアミノ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；ニトロ基；オキソ基；および低級アルキレンジオキシ基などが挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
一般式（Ｉ）の、Ｒ1の「置換されていてもよい複素環基」の置換基としての「置換されていてもよい、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、低級アルコキシ基、アル低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、アル低級アルキルチオ基、アル低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基および複素環基」の置換基、並びに、Ｒ6における「置換されていてもよい含窒素複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されたカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル基、複素環基、複素環カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
また、一般式（Ｉ）の、Ｒ1における「置換されていてもよい複素環基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」の置換基、およびＲ6における「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基および／または保護されたカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環基、オキソ基で置換されていてもよい複素環カルボニル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニル基、並びにアリールスルホニル基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
また、一般式（Ｉ）の、Ｒ2における保護されていてもよいヒドロキシル基、Ｒ1における「置換されていてもよい複素環基」の置換基としての「保護されたアミノ基」および「保護されていてもよいヒドロキシル基」、並びにＲ6における「置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環基」の置換基としての「保護されていてもよいヒドロキシル基」、「保護されたカルボキシル基」、「保護されていてもよいアミノ基」、「保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基」の「保護されていてもよいヒドロキシル基」、および「保護されたカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基」の「保護されたカルボキシル基」の保護基としては、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、［セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W. Green)（１９９１年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley ＆ Sons.Inc.) ］に記載された通常のヒドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、低級アルキル基、低級アシル基および２−テトラヒドロピラニル基、並びに置換されていてもよいベンジルのようなアル低級アルキル基などが挙げられる。
【００２３】
本発明で使用する薬物が塩を形成し得る薬物である場合、フリー体であっても医薬上許容される塩であってもよい。医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸等のカルボン酸や、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸等の酸との塩や、ナトリウム塩やアンモニウム塩等の塩基塩が挙げられる。
【００２４】
また、本発明においては、医薬上許容される塩と共に、当該塩のフリー化剤を配合し、粘着剤層中で当該塩をフリー化してもよい。フリー化剤としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、トリエチルアミン、テトラエチルアンモニウム、アンモニア、カプリル酸ナトリウム等の塩基や、塩酸、コハク酸、酢酸等の酸が挙げられる。経皮吸収性の点からは、粘着剤層中に含有させる薬物の経皮吸収性は、薬物のフリー体＞粘着剤層中でフリー化された薬物＞薬物の医薬上許容され得る塩、の順となる。
【００２５】
本発明で使用する薬物は、粘着剤層中、０．５〜６０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲で含有される。当該含有量が０．５重量％未満の場合には、薬理効果を発揮するために充分な薬物量を吸収させることが難しい。逆に、６０重量％を超える場合には、粘着剤層の皮膚接着性が低下して皮膚面に確実に接着させることが困難となると共に、薬理効果の点で増量効果があまり期待できないので、経済的に不利となる。
【００２６】
本発明において、粘着剤層に含有される粘着剤は、皮膚面に粘着貼付し、かつ粘着剤層中に含有される薬物を皮膚面から経皮投与できるものであり、常温で粘着性を有する粘着膏体である。
【００２７】
このような粘着剤としては、皮膚面に接した際に皮膚刺激等を生じないような、従来から使用されている、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン／ブタジエンゴム、スチレン／イソプレン／スチレンゴム、スチレン／ブタジエン／スチレンゴム等の合成ゴム成分を主成分として含有）、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等の医療用の粘着剤が好ましい。
【００２８】
上記粘着剤のうち、品質の安定性や粘着特性の調整のしやすさの点から、（メタ）アクリル酸Ｃ2〜18アルキルエステルを重合成分として４０重量％以上含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤；ポリイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン−ジエン−スチレン共重合体から選ばれる少なくとも一種を主成分とするゴム系粘着剤；および、ジメチルシロキサン単位を含むポリオルガノシロキサンを主成分とするシリコーン系粘着剤の群から選ばれる少なくとも一種の粘着剤が好ましい。これらの中でも、薬物の含量安定性等の点から、ポリイソブチレンを主成分とするゴム系粘着剤が特に好ましい。
【００２９】
上記アクリル酸エステル系粘着剤としては、上記組成からなるものであれば限定されないが、粘着特性の変更の容易さ等の点から、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸Ｃ2〜18アルキルエステル５０〜９８重量％と、一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体２〜５０重量％を共重合して得られる共重合体が好ましい。
【００３０】
上記の（メタ）アクリル酸Ｃ2〜18アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が２〜１８、好ましくは４〜１２の一級〜三級アルコールと、アクリル酸もしくはメタクリル酸とから得られるエステルが挙げられる。
【００３１】
上記の共重合可能な単量体としては、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有すると共に、カルボキシル基（例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等）；ヒドロキシル基（例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等）；スルホ基（例えば、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、（メタ）アクリル酸スルホプロピルエステル、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸等）；アミノ基（例えば、（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステル等）；アミド基（例えば、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド等）；アルコキシル基（例えば、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等）等の官能基を側鎖に有する単量体が挙げられる。
【００３２】
これら以外の共重合可能な単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等が挙げられる。
【００３３】
上記の共重合可能な単量体は、一種もしくは二種以上を使用することができるが、粘着特性としての接着性や凝集性、粘着剤層中に含有される薬物の放出性等の点から、カルボキシル基含有単量体やヒドロキシル基含有単量体の少なくとも一種を１〜５０重量％、特に３〜２０重量％の範囲で共重合し、必要に応じて、上記に例示の他の共重合可能な単量体、例えば、酢酸ビニルやＮ−ビニル−２−ピロリドンのようなビニル系単量体を４０重量％以下、特に３０重量％以下の範囲で共重合することが好ましい。
【００３４】
具体的なアクリル系粘着剤としては、２−エチルヘキシルアクリレートとアクリル酸とからなる共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートと２−ヒドロキシエチルアクリレートとからなる共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートと２−メトキシエチルアクリレートと酢酸ビニルとからなる共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートとビニルピロリドンとからなる共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートとビニルピロリドンとアクリル酸とからなる共重合体等が挙げられる。
【００３５】
本発明においては、粘着剤層は、さらに、グリコール類、油脂類、脂肪酸類、アルコール類および脂肪酸エステル類からなる群から選ばれる少なくとも一種の有機液状成分を含有することが好ましい。粘着剤層が当該有機液状成分を含有することにより、皮膚接着性や薬物の皮膚透過性の向上、剥離時の皮膚刺激の低減等の効果をさらに向上させることができる。つまり、薬物の皮膚透過性を向上させることができると共に、有機液状成分が粘着剤と相溶して粘着剤層を可塑化するので、皮膚面に貼付した際に皮膚に対してソフト感を与えることができ、さらに架橋処理を施すことにより適度な凝集力を付与し、使用後の剥離時の皮膚刺激を低減することができる。
【００３６】
上記グリコール類としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコール等の高分子量のものは、２００〜１０００の重量平均分子量のものが好ましい。
【００３７】
上記油脂類としては、オリーブ油、ひまし油、スクワレン、スクワラン、オレンジオイル、ミネラルオイル等が挙げられる。
【００３８】
上記脂肪酸類としては、モノカプリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸、リノール酸等の炭素数が６〜２０のものが挙げられる。
【００３９】
上記アルコール類としては、上記グリコール類以外のアルコール類であって、炭素数１〜２０のアルコールをいい、エタノールやメタノール、オクチルアルコール、エトキシ化ステアリルアルコール、１，３−ブタンジオール、デシルアルコール、シネオール、オレイルアルコール等の炭素数１〜２０のものが挙げられる。
【００４０】
上記脂肪酸エステル類としては、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ニコチン酸ラウリル、ピロリドンカルボン酸ラウリル等の総炭素数が６〜２０のものが挙げられる。
【００４１】
上記有機液状成分の含有量は、粘着剤１００重量部に対して、好ましくは３〜２００重量部、より好ましくは１０〜１８０重量部、特に好ましくは２０〜１００重量部である。有機液状成分の含有量が少なすぎると、添加することによる効果が期待できないおそれがあり、逆に、多すぎると、粘着剤層が可塑化されすぎて凝集力が低下し、架橋処理を施しても皮膚面に糊残り現象を生じて剥離時の皮膚刺激を増大させてしまうおそれがある。
【００４２】
上述したように、本発明においては、薬物の含量安定性の点から、粘着剤としてポリイソブチレンを主成分とするゴム系粘着剤を用いることが好ましいが、この場合、上記有機液状成分として、高級脂肪酸の低級アルキルエステルを含有することが好ましい。
【００４３】
具体的には、ポリイソブチレンとしては、粘度平均分子量（Ｍｖ）が９０万〜２１０万の高分子量のポリイソブチレンと、Ｍｖが１万〜２０万の中分子量のポリイソブチレンと、Ｍｖが５００〜４０００の低分子量のポリイソブチレンを適宜組み合わせて用いることが、皮膚面に貼付する際の粘着特性のバランス（接着力、凝集力、タック等）の点から好ましい。
【００４４】
上記各ポリイソブチレンの配合割合は、高分子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、特に２０〜７０重量％の範囲とし、中分子量のポリイソブチレンを０〜９０重量％、特に１０〜８０重量％の範囲とし、低分子量のポリイソブチレンを０〜８０重量％、特に０〜６０重量％の範囲とすることが好ましい。このような範囲で各ポリイソブチレンを配合することによって、得られるポリイソブチレン系の粘着剤は粘着特性のバランスに優れたものとなり、本発明における薬物の経皮吸収性を効果的に発揮できる。
【００４５】
一方、有機液状成分としての高級脂肪酸の低級アルキルエステルとしては、具体的には、ミリスチン酸イソプロピルやセバシン酸ジエチル等の炭素数が１０〜１４の高級脂肪酸と、炭素数が１〜３の低級アルコールとのエステル化物が挙げられる。これらの有機液状成分の配合量は、ポリイソブチレンを主成分とするゴム系粘着剤１００重量部に対して、３〜８０重量部、特に１０〜４０重量部が好ましい。この範囲の配合量であれば、貼付する皮膚面の薬物による皮膚刺激が低減すると共に、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。
【００４６】
また、本発明においては、必要に応じて、粘着剤と共に粘着付与剤を使用して、粘着剤層の粘性を増大させてもよい。粘着付与剤としては、例えば、ロジン、ロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、クロマン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂等が挙げられる。
【００４７】
また、本発明においては、粘着剤層は、必要に応じて、さらに、抗酸化剤や顔料、充填剤、経皮吸収促進剤、薬物安定化剤、薬物溶解性向上剤、薬物溶解性抑制剤等の添加剤を含有してもよい。一般的には、これらの添加剤は、粘着剤層中、通常０．１〜５０重量％、好ましくは１〜１０重量％程度の量で含有される。
【００４８】
本発明においては、粘着剤層は放出制御層を含んでいる。当該放出制御層は、粘着剤層に含有される薬物が拡散移動によって粘着剤層表面から貼付された皮膚面に放出される際の、その放出量および放出速度を制御するための層であり、自由拡散に対するバリア機能を発揮するものである。
【００４９】
本発明における、放出制御層を含んだ粘着剤層の具体的な構造としては、支持体側から順に、例えば、粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの積層構造が挙げられる。この場合、粘着剤層Ａおよび粘着剤層Ｂの組成は同一であっても異なっていてもよく、具体的には、粘着剤や有機液状成分等の種類や配合量、および薬物の配合量が異なっていてもよい。
【００５０】
上記の各放出制御層としては、紙、不織布、織布、有孔プラスチック膜等が挙げられ、薬物が溶け込むような材質からなるものであれば、無孔プラスチック膜（例えば、ポリエチレン膜、ポリプロピレン膜、エチレン／酢酸ビニル共重合体膜）であってもよい。しかしながら、無孔プラスチック膜を用いた場合には、薬物の粘着剤層Ａからの放出速度が低下して、粘着剤層Ａ中の薬物の有効利用率が低下するおそれがあり、また、有機液状成分により膨潤してしわが発生するおそれがある。従って、好ましくは、有孔プラスチック膜、特にプラスチック多孔質膜を用いることがよい。また、プラスチック多孔質膜の厚みは特に限定されないが、皮膚面への貼付時の違和感、所謂、ゴワゴワ感を少なくするためには、１００μｍ以下の範囲の厚みのものを用いることが好ましい。
【００５１】
本発明で使用できるプラスチック多孔質膜としては、具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン／酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、可塑性塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル等の材質からなるものが挙げられる。これらのうち、上記有機液状成分に対して充分な耐性（例えば、非膨潤性等）を有するものとして、高分子量ポリエチレンや、超高分子量ポリエチレン等が好適に使用される。
【００５２】
また、上記プラスチック多孔質膜は、薬物の放出制御性の点から、気孔率が２０〜６０％、特に２５〜５５％程度であるものを使用するのが好ましい。また、その孔径が５０μｍ以下、特に２０〜３５μｍの範囲のものを使用するのが好ましい。
【００５３】
本発明においては、粘着剤層を放出制御層を含む構成とすることによって、本発明の目的である放出量の制御および放出速度の制御を行ない、薬物を持続的に体内に経皮吸収させると共に、薬物による皮膚刺激が抑制されるように制御するものである。具体的な制御基準は、粘着剤層Ｂ（皮膚接触面側）中の薬物の含有量を、２００μｇ／ｃｍ2以下、特に７５〜１５０μｇ／ｃｍ2の範囲とすることが好ましく、さらに粘着剤層Ａ（支持体側）から粘着剤層Ｂへの薬物の移動速度を、１２０μｇ／ｃｍ2／ｔ1/2以下、特に７０〜１２０μｇ／ｃｍ2／ｔ1/2程度の範囲に調整することがより好ましい。
【００５４】
即ち、粘着剤層Ｂは皮膚接触面側に位置するものであるので、粘着剤層Ｂ中に存在する薬物は皮膚面への貼付後、すぐに皮膚面へ放出しはじめる。従って、粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量があまりにも多すぎると、皮膚面への放出量の制御をしにくくなるので、本発明においては、粘着剤層Ｂ中の薬物の含有量を２００μｇ／ｃｍ2以下に設定することが好ましい。加えて、粘着剤層Ｂからの薬物の放出速度を１８０μｇ／ｃｍ2／ｔ1/2以下、特に１０〜１５０μｇ／ｃｍ2／ｔ1/2に制御することがより好ましい。この放出速度の制御は、粘着剤層の厚み、組成、薬物の総含有量および濃度、有機液状成分の含有量を調整することにより行うことができる。
【００５５】
一方、粘着剤層Ａに含有される薬物は、皮膚面へ放出されるには放出制御層を透過する必要があり、このことは持続的放出に関与する。従って、あまりに放出制御層の透過速度が大きすぎると、短時間に皮膚面に多量の薬物が放出されて持続的な放出ができなくなるので、粘着剤層Ａから粘着剤層Ｂへの薬物の移動速度を、１２０μｇ／ｃｍ2／ｔ1/2以下、特に７０〜１２０μｇ／ｃｍ2／ｔ1/2に制御することが好ましい。この移動速度の制御は、粘着剤層の組成、放出制御層の材質および厚みを調整することにより行うことができる。
【００５６】
本発明において使用される支持体としては、粘着剤層を保持して、貼付操作性を向上できるものであれば特に限定されず、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、エチレン／酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、ポリウレタン等の材料からなるプラスチックフィルムや、紙、織布、不織布およびこれらの積層体、並びにこれらと金属箔との積層体等が挙げられる。
【００５７】
上記の支持体の厚みは、皮膚面に本発明の経皮吸収製剤を貼着したときに違和感が生じず、かつ皮膚面から剥離除去する際にちぎれない程度の機械的強度を付与できる厚みであり、通常１〜５０μｍ程度であり、好ましくは１〜３０μｍである。
【００５８】
本発明においては、取扱性や皮膚に対する密着性、密封包帯療法による経皮吸収性向上等の点から、上記の放出制御層を含む粘着剤層は、直接的にまたは投錨性向上のための下塗り剤等を介して間接的に、支持体の少なくとも片面に形成されることが好ましい。
【００５９】
本発明の経皮吸収製剤は以下のようにして得ることができる。まず、剥離処理したフィルム等の離型ライナー上に粘着剤層用塗布液を塗布し乾燥する（粘着剤層Ｂの形成）。これとは別に、支持体上に粘着剤層用塗布液を塗布し乾燥する（粘着剤層Ａの形成）。そして放出制御層の両側に、それぞれ、離型ライナー上の粘着剤層Ｂと支持体上の粘着剤層Ａを貼り合わせて、離型ライナーを剥離することにより、支持体／粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの構成の経皮吸収製剤を得る。
【００６０】
本発明の経皮吸収製剤の形態は特に限定されないが、操作性の点からテープ状とすることが好ましい。
【００６１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で種々の応用が可能である。なお、以下の文中で部および％とあるのは、重量部および重量％を示す。
【００６２】
実施例１
アクリル系粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシル／アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル／アクリル酸＝９５／５（重量比））７５重量部を酢酸エチルに溶解し、これにセバシン酸ジエチル２０重量部およびベタヒスチンフリー体５重量部を配合して粘着剤層用塗布液を調製した。剥離処理したポリエステルフィルム上に上記塗布液を乾燥後の厚みが３０μｍとなるように塗布し乾燥した（粘着剤層Ｂの形成）。これとは別に、支持体（厚さ６μｍのポリエステルフィルムと坪量８ｇ／ｍ2のポリエステル不織布とを貼り合せたもの）の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布し乾燥した（粘着剤層Ａの形成）。
放出制御層として、厚さ５０μｍの高分子量ポリエチレン多孔質膜（気孔率４５％、日東電工（株）製のポリエチレン膜、商品名ブレスロン）を使用し、その両側に、それぞれ、剥離処理したポリエステルフィルム上の粘着剤層Ｂと、支持体上の粘着剤層Ａを貼り合わせて、剥離処理したポリエステルフィルムを剥離し、支持体／粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの構成の経皮吸収製剤を得た。
【００６３】
実施例２
ポリイソブチレン系粘着剤（粘度平均分子量１４０万ポリイソブチレン１００部と粘度平均分子量６万ポリイソブチレン１００部の混合物）６０重量部をヘキサンに溶解し、これにミリスチン酸イソプロピル３０重量部およびベタヒスチンフリー体１０重量部を配合して粘着剤層用塗布液を調製した。剥離処理したポリエステルフィルム上に上記塗布液を乾燥後の厚みが２０μｍとなるように塗布し乾燥した（粘着剤層Ｂの形成）。これとは別に、支持体（厚さ６μｍのポリエステルフィルムと坪量８ｇ／ｍ2のポリエステル不織布とを貼り合せたもの）の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが３０μｍとなるように塗布し乾燥した（粘着剤層Ａの形成）。
放出制御層として、厚さ５０μｍの超高分子量ポリエチレン多孔質膜（気孔率３０％、日東電工（株）製の超高分子量ポリエチレン膜、商品名燦マップ）を使用し、その両側に、それぞれ、剥離処理したポリエステルフィルム上の粘着剤層Ｂと、支持体上の粘着剤層Ａを貼り合わせて、剥離処理したポリエステルフィルムを剥離し、支持体／粘着剤層Ａ／放出制御層／粘着剤層Ｂの構成の経皮吸収製剤を得た。
【００６４】
比較例１
実施例１と同様の粘着剤層塗布液を調製し、実施例１と同様の支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが９０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘着剤層の構成の経皮吸収製剤を得た。
【００６５】
比較例２
アクリル系粘着剤（アクリル酸２−エチルヘキシル／アクリル酸共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル／アクリル酸＝９５／５（重量比））９５重量部を酢酸エチルに溶解し、これにベタヒスチンフリー体５重量部を配合して粘着剤層用塗布液を調製した。実施例１と同様の支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが９０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘着剤層の構成の経皮吸収製剤を得た。
【００６６】
比較例３
実施例２と同様の粘着剤層塗布液を調製し、実施例２と同様の支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが５０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘着剤層の構成の経皮吸収製剤を得た。
【００６７】
比較例４
ポリイソブチレン系粘着剤（粘度平均分子量１４０万ポリイソブチレン１００部と粘度平均分子量６万ポリイソブチレン１００部の混合物）９０重量部をヘキサンに溶解し、これにベタヒスチンフリー体１０重量部を配合して粘着剤層用塗布液を調製した。実施例１と同様の支持体の不織布面上に、上記塗布液を乾燥後の厚みが５０μｍとなるように塗布し乾燥して、支持体／粘着剤層の構成の経皮吸収製剤を得た。
【００６８】
実施例１−２および比較例１−４で得られた経皮吸収製剤について以下の試験を行った。
【００６９】
試験例１（放出性試験）
上記各実施例および比較例にて得た経皮吸収製剤を１０ｃｍ2の円形に打ち抜き、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に準じて水中放出試験を行なった。その結果を図１に示した。図１の結果から、放出制御層を粘着剤層中に介在させることによって、薬物の放出パターンを任意に制御することが明らかである。
【００７０】
試験例２（皮膚刺激性試験）
上記各実施例および比較例にて得た経皮吸収製剤を１０ｃｍ2の円形に打ち抜き、これを予め背部を刈毛、剃毛および垢取りをしたウィスター系ラット（８週齢）の背部の皮膚面に貼付した。貼付後１８時間経過後に、製剤を剥離除去し、貼付部位の皮膚面の薬物による刺激の有無を、ドレイズらの基準に準じて判定した。結果を表１に示した。なお、判定基準は以下の通りである。
【００７１】
＜皮膚刺激性＞
〇：皮膚刺激が認められない。
△：弱い皮膚刺激が認められる。
×：中程度以上の皮膚刺激が認められる。
【００７２】
試験例３（ヘビ皮による透過性試験）
上記各実施例および比較例にて得た経皮吸収製剤を直径６ｍｍの円形に打ち抜き、脱皮したヘビ（アミメニシキヘビ）皮の片面に貼付した。このヘビ皮を経皮吸収製剤を貼付していない面で直径６ｍｍの拡散セルに装着し、薬物が拡散セルに透過した量を測定することにより、透過性を評価した。透過した薬物の量はＨＰＬＣで測定し、単位面積当たりの薬物の透過量（２４時間積算量）と単位面積当たりの薬物の最大透過速度を算出した。結果を表１に示した。
【００７３】
【表１】
0004358978.tif 000003
【００７４】
上記表１の結果から明らかなように、実施例１−２の製剤は、ほとんど薬物による皮膚刺激を有さず、薬物の透過性の点でも実用上問題ないものであった。一方、放出制御層を有しない比較例１−４の製剤は、薬物による皮膚刺激や透過性の点で実用的に満足できるものではなかった。比較例１および３は、有機液状成分を含有するが放出制御層を有しないため、薬物の最大透過速度が大きく、そのために薬物による皮膚刺激が生じていた。比較例２および４は、制放出制御層を有さないが有機液状成分を含有しないため薬物の透過量が少なかった。
【００７５】
【発明の効果】
以上の説明で明らかなように、本発明によれば、薬物を持続的に経皮吸収させて、所望の薬理効果を長時間にわたって発揮できると共に、薬物による皮膚刺激が抑制された、経皮吸収性と低皮膚刺激性が両立した経皮吸収製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１における水中放出試験の結果を示すグラフである。
【図１】
0004358978.tif 000004