(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水酢酸の存在下に、一般式（１）
【化１】
0004268691.tif 000006
（式中、Ｒｆは炭素数１ないし１０のα−パーフルオロアルキル基を表す）で示されるα−パーフルオロアルキルアクリル酸と、一般式（２）
Ｒ1ＮＨＣＯＮＨＲ2 （２）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基を表す）で示される尿素誘導体を反応させ、生成する酢酸を系外に除去しながら反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化２】
0004268691.tif 000007
（式中、Ｒｆ、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ）で示される５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法。
【請求項２】
無水酢酸の存在下に、一般式（２）
Ｒ1ＮＨＣＯＮＨＲ2 （２）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基を表す）で示される尿素誘導体に、一般式（１）
【化３】
0004268691.tif 000008
（式中、Ｒｆは炭素数１ないし１０のα−パーフルオロアルキル基を表す）で示されるα−パーフルオロアルキルアクリル酸を逐次的に添加して反応させること及び、α−パーフルオロアルキルアクリル酸に対する尿素誘導体の総量のモル比を２．１以上４．０以下とすることを特徴とする、一般式（３）
【化４】
0004268691.tif 000009
（式中、Ｒｆ、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ）で示される５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法。
【請求項３】
生成する酢酸を系外に除去しながら反応させることを特徴とする請求項２に記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法。
【請求項４】
α−パーフルオロアルキルアクリル酸に対する尿素誘導体の総量のモル比が２．１以上３．０以下である請求項２または請求項３に記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法。
【請求項５】
α−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体の反応温度が７０から１２０℃である請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法。
【請求項６】
無水酢酸の量がα−パーフルオロアルキルアクリル酸の総添加量の３ないし１０倍量である請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法に関する。更に詳しくは、無水酢酸の存在下にα−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体を反応させ、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法における、改良された方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明により得られる５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体は、５，６位の水素基の脱離反応により５−パーフルオロアルキルウラシル誘導体へ誘導することが出来る。これら５−パーフルオロアルキルウラシル誘導体は、それ自身生理活性を有する化合物であるばかりでなく、制癌剤、抗ウイルス剤として知られる５−パーフルオロアルキルウリジン類または５−パーフルオロアルキルデオキシウリジン類等の医薬品の中間体として重要な物質である。
【０００３】
従来、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法として、パーフルオロアルキルメチルケトンをシアノヒドリンとし、アセチル化した後熱分解することによって得られるα−パーフルオロアルキルアクリルニトリルをメタノール中、臭化水素と反応させβ−ブロモ−α−パーフルオロアルキルプロピオンアミドとした後、尿素またはアセチル尿素と反応させて得られる化合物を塩酸中で環化させる方法が公知である〔C.Heidelberger,D.G.Parsons and D.C.Remy,J.Med.Chem.,7,1(1964)〕。しかし、この方法は工程が長く、しかも総合収率は７〜１６％と極めて低いため、工業的な製法としては満足できるものではない。
【０００４】
また、特開昭５８−１７４３７１号公報には、触媒の存在下に２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペン、尿素誘導体および一酸化炭素を反応させ、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体の収率は必ずしも高いとは言えず、工業的な製法としては満足できるものではない。
【０００５】
さらに、特公昭６１−４８８３０号公報には、α−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体とから５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法ではα−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体の縮合反応に、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの高価な縮合剤が必要である。しかも反応後ジシクロヘキシルカルボジイミドに由来する副生物を分離する操作が必要であり、工業的には不十分な方法と言わざるをえない。
【０００６】
さらに、特開昭６０−１９７７１号公報や特開平８−２６９０２０号公報には、無水酢酸またはカルボン酸無水物の存在下、α−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体を反応させ、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を得る方法が開示されている。この方法では所望の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体が６５〜７０％の比較的高い収率で得られることが記載されている。
【０００７】
本発明者らが上記公報に基づき、注意深く追試を行なった結果、確かに５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルとされた固形物が理論量に対し約７５％で得られた。しかしながら、本発明者らが精密に分析したところ、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルとされた固形物には不純物である大量のアセチル尿素が含まれており、実際には理論量に対する５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの収率は５６％に留まることが判明した。
【０００８】
また、特開平８−２６９０２０号公報には、生成した５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの精製方法が開示されており、α−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体のモル比が１．０〜ｌ．５の時に５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの収率は７０％まで向上することが記載されている。
【０００９】
また、特開昭６１−２５４５３８号公報には、無水酢酸存在下に２−ヒドロキシメチルー３，３，３−トリフルオロプロピオン酸と尿素を反応させる方法が開示されている。特開昭６１−２５４５３８号公報では目的の５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルが８９％の高収率で得られている。しかしながら、この方法ではα−トリフルオロメチルアクリル酸から２−ヒドロキシメチル−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を合成するため反応工程が一段長くなり、経済性と総合収率を考慮すると必ずしも有利な方法とは言い難い。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明が解決しようとする課題は、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造法において、高収率で目的とする生成物を得るのみならず、発熱量をコントロールすることにより工業的に実施可能な安全な方法を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、無水酢酸の存在下にα−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体を反応させ、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法について検討したところ、特開昭６０−１９７７１号公報および特開平８−２６９０２０号公報に記載されているような原料を一括して仕込む反応方法では反応生成熱が極めて大きく、工業的規模では反応温度の制御が不可能となるばかりでなく、目的とする生成物の収率が著しく低下するという致命的な欠点を有することを見いだした。因みに、本発明者らが本反応の生成熱をＭＯＰＡＣ（Ｖｅｒ．６）ＰＭ３および化学便覧〔基礎編ＩＩ〕に記載された燃焼熱を用いて計算すると、本反応の生成熱は３０ｋｃａ１／ｍｏｌの発熱であると推定された。
【００１２】
本発明者らは、こうした現状に鑑み、無水酢酸の存在下にα−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体を反応させ、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法について鋭意検討し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
（１）無水酢酸の存在下に、一般式（１）
【００１３】
【化５】
0004268691.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒｆは炭素数１ないし１０のα−パーフルオロアルキル基を表す）
で示されるα−パーフルオロアルキルアクリル酸と、一般式（２）
Ｒ1ＮＨＣＯＮＨＲ2              （２）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基を表す）
で示される尿素誘導体を反応させ、生成する酢酸を系外に除去しながら反応させることを特徴とする、一般式（３）
【００１５】
【化６】
0004268691.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒｆ、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同じ）で示される５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法、
（２）無水酢酸の存在下に、一般式（２）
Ｒ1ＮＨＣＯＮＨＲ2   （２）
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、メチル基またはエチル基を表す）で示される尿素誘導体に、前記一般式（１）で示されるα−パーフルオロアルキルアクリル酸を逐次的に添加して反応させること及び、α−パーフルオロアルキルアクリル酸に対する尿素誘導体の総量のモル比を２．１以上４．０以下とすることを特徴とする、前記一般式（３）で示される５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法、
（３）  生成する酢酸を系外に除去しながら反応させることを特徴とする前記（２）項に記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法、
（４）  α−パーフルオロアルキルアクリル酸に対する尿素誘導体の総量のモル比が２．１以上３．０以下である前記（２）項または前記（３）項に記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法、
（５）  α−パーフルオロアルキルアクリル酸と尿素誘導体の反応温度が７０から１２０℃である前記（１）項ないし前記（４）項のいずれか１項に記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法、
（６）  無水酢酸の量がα−パーフルオロアルキルアクリル酸の総添加量の３ないし１０倍量である前記（１）項ないし前記（５）項のいずれかに記載の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法、
に関するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について更に詳しく説明する。
【００１８】
本発明において使用される原料は、α−パーフルオロアルキルアクリル酸、尿素誘導体および無水酢酸である。
【００１９】
本発明におけるα−パーフルオロアルキルアクリル酸とは、前記一般式（１）で示されるようにα位にパーフルオロアルキル基を有するα置換アクリル酸である。パーフルオロアルキル基は炭素数が１〜１０の弗素化されたアルキル基である。一般式（１）で表されるα−パーフルオロアルキルアクリル酸の具体例としては、例えばα−トリフルオロメチルアクリル酸、α−ペンタフルオロエチルアクリル酸、α−ヘプタフルオロプロピルアクリル酸、α−ノナフルオロブチルアクリル酸、α−ヘプタフルオロ−ｉｓｏ−プロピルアクリル酸、α−ノナフルオロ−ｉｓｏ−プチルアクリル酸、α−ノナフルオロ−ｓｅｃ−ブチルアクリル酸、α−ノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリル酸、α−ノナフルオロペンチルアクリル酸、α−パーフルオロヘプチルアクリル酸、α−パーフルオロオクチルアクリル酸等が挙げられる。これらのうち、より好ましくはα−トリフルオロメチルアクリル酸、α−ペンタフルオロエチルアクリル酸が挙げられる。α−パーフルオロアルキルアクリル酸の純度に特に制限はないが、望ましくは９５％以上のものを用いるのが好ましい。これらα−パーフルオロアルキルアクリル酸は通常固体である。そのため固体を粉体として反応に供しても差し支えないが、望ましくは無水酢酸に溶解して液体として反応に供することがが好ましい。
【００２０】
本発明における尿素誘導体とは、前記一般式（２）で示される化合物であり、具体例として例えば尿素、メチル尿素、エチル尿素、ジメチル尿素、ジエチル尿素等が挙げられる。これらのうち、好ましくは尿素またはメチル尿素である。これらの純度は特に制限はないが望ましくは９５％以上のものが好ましい。これら尿素誘導体は通常固体である。そのため固体を粉体として反応に供しても差し支えないが、望ましくは無水酢酸に溶解し液体またはスラリーとして反応に供することが好ましい。
【００２１】
本発明における目的物である５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体は、前記一般式（３）で示される化合物であるが、具体的には、例えば５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル（式３−１）、１−メチル−５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル（式３−２）、３−メチル−５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル（式３−３）
【００２２】
【化７】
0004268691.tif 000004
【００２３】
等を挙げることができる。
【００２４】
本発明において脱水剤および溶媒として使用される無水酢酸は、通常の市販品が使用できる。
【００２５】
次に、これらの原料を用いて反応を行なう。反応は、例えば攪拌機、滴下装置、温度計および冷却装置を備えた反応器を用いて行なう。本発明方法は、反応系に生成する酢酸を系外の除去しながら反応を行なうこと、および原料を特定の方法で逐次的に反応させて、反応生成熱を抑制しながら反応を行なうことに特徴があり、反応形式としては、
▲１▼無水酢酸の溶媒中に、α−パーフルオロアルキルアクリル酸の無水酢酸溶液および尿素誘導体の無水酢酸溶液を一括添加する方法、
▲２▼無水酢酸の溶媒中に、α−パーフルオロアルキルアクリル酸の無水酢酸溶液と尿素誘導体の無水酢酸溶液をそれぞれ逐次添加する方法、
▲３▼α−パーフルオロアルキルアクリル酸の無水酢酸溶液を尿素誘導体の無水酢酸溶液中に逐次添加する方法、
▲４▼尿素誘導体の無水酢酸溶液をα−パーフルオロアルキルアクリル酸の無水酢酸溶液に逐次添加する方法などが考えられる。
【００２６】
本発明方法によれば、▲１▼の方法は、反応熱が極めて大きいため小規模の実験室的スケールで実施できるが、工業的なスケールには不向きである。▲４▼の方法は、原料のα−パーフルオロアルキルアクリル酸が重合したり、尿素と多付加体を形成するため、収率が低下するので好ましくない。本発明の原料を特定の方法で逐次的に反応させるとは、▲２▼および▲３▼の方法であり、反応生成熱を抑制しながら高収率に反応を行なうことができる。
【００２７】
これら２つの方法のうち、特に無水酢酸に対する原料の溶解度、量および操作性を考慮して▲３▼の方法がより好ましい。
【００２８】
本発明における、逐次添加による反応では、反応時間は反応による発熱と冷却速度を考慮しながら通常１時間から３時間で行なう。このあと熟成を３０分から１時間行なうことが好ましい。本反応中の攪拌速度は特に制限はなく、反応器の形状や攪拌羽根の形状に応じて適宜決められるが、通常２００〜１６００ｒｐｍである。
【００２９】
本発明の方法は、反応温度は７０℃以上１１０℃以下、好ましくは８０℃以上１００℃以下で実施される。反応温度が７０℃未満では反応の進行が遅くなり収率は低く、また、１１０℃を越えると５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の選択率が低くなったり、分解が生じるため実用的ではなくなる。
【００３０】
本反応において、反応の進行とともに反応系に酢酸が生成する。即ち、１モルの５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体（３）が生成すると１モルの水が生成し、これが無水酢酸と直ちに反応して２モルの酢酸が生成する。生成した酢酸は本反応系の酸性度を低下させ、尿素誘導体と付加体を形成したり、α−パーフルオロアルキルアクリル酸と競争反応するため尿素誘導体との反応を疎外し、目的とする生成物の収率を低下させる。
【００３１】
本発明によれば、反応により生成した酢酸を逐次的に系外に除去することによって、例えば１００〜３００ｍｍＨｇの減圧条件にすることによって、効率的に反応を実施することができる。本操作により逐次添加する尿素誘導体の過剰な添加量を節減し、かつ、目的の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を高収率で得ることが出来る。尿素誘導体のモル比は酢酸の抜き出し量にも依るが、α−パーフルオロアルキルアクリル酸に対して、１．１〜２．０、好ましくは１．１〜１．５である。
【００３２】
本発明によれば、本反応系より酢酸を抜き出さない場合、目的生成物を高収率で得るために尿素誘導体を大過剰量添加しなければならない。過剰量添加する尿素誘導体はα−パーフルオロアルキルアクリル酸に対して、モル比で１．５以上４．０以下であり、好ましくは１．７以上３．０以下である。１．５未満では必要量以下となり収率が著しく低下する。一方４．０を越えると尿素誘導体が必要以上になるため経済性が失われ工業的に好ましくない。
【００３３】
本発明における反応雰囲気は特に限定されないが、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気で実施することが望ましい。
【００３４】
本発明において、無水酢酸の量がα−パーフルオロアルキルアクリル酸の３以上１０倍量以下、好ましくは３以上６倍量以下である。６倍量を越えると反応器が大きくなり経済性が失われ工業的に好ましくない。
【００３５】
かくして、反応を行なった後、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体は、例えば、次のようにして反応液から回収することができる。
【００３６】
すなわち、反応系を真空ポンプにより滅圧し、無水酢酸と酢酸を留去し、濃縮された反応母液を得る。分離した無水酢酸および酢酸の溶液は必要に応じて精製し再利用することができる。濃縮された反応母液に大量のエタノールを添加し加温した後、室温に冷却すると所望の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体が晶析する。添加するエタノールの量は通常５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の濃度が、１５重量％以上３５重量％以下、好ましくは２０重量％以上３０重量％以下となるように調整するのがよい。１５重量％未満では目的生成物の母液への溶解により収率が低下してしまう。３５重量％を越えると結晶が完溶しないため品質を低下させる。
【００３７】
晶析された５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体は、濾過し乾燥することにより所望の５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体（１次結晶）が得られる。
【００３８】
さらに、母液を、例えば、ロータリーエバポレーターで減圧して、濃縮し再結晶させると５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体（２次結晶）が得られる。このようにして１次結晶と２次結晶を合わせて、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を高収率で得ることができる。
【００３９】
【実施例】
以下、本発明を具体的に実施例にて説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものでない。
【００４０】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、温度計および冷却装置を備えた３００ｍｌ四口フラスコに、無水酢酸（日本合成化学社製  市販品）７２．０ｇ（０．７１モル）と尿素（三井東圧化学社製  市販品）１７．４ｇ（０．２９モル）をとり、窒素雰囲気下に、８００ｒｐｍで攪拌しながら溶液の温度を９０℃まで昇温した。このとき溶液中の尿素はスラリー状であつた。ここへ反応温度を９０〜９５℃に保ちながら２０．０ｇ（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸（エフテック社製  純度９５．３％）の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液を２時間で滴下した。反応開始直後に系内を１５０ｍｍＨｇに減圧し、系内に生成した酢酸を１４．０ｇ（理論量に対して８３．３％）回収した。滴下終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、反応液を真空ポンプにより減圧し、無水酢酸と酢酸を蒸留分離し、濃縮された反応母液を得た。ここヘエタノール１２５ｃｃを添加し加温した後、室温に冷却し５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルを晶析した。次にこれを母液と結晶に濾過分離した。５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの結晶は乾燥し、１次結晶２０．５ｇ（高速液体クロマトグラフによる内部標準法により算出）を得た。さらに、母液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、晶析することにより５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの２次結晶０．６ｇを得た。１次結晶と２次結晶を合わせた５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの全収率は８２．８％であった。このとき生成したアセチル尿素は３．６ｇであった。得られた５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの分析結果を以下に示す。
【００４１】
0004268691.tif 000005
実施例２
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸４８．０ｇ（０．４７モル）と尿素１７．１ｇ（０．２９モル）をとり、実施例１と同一の反応条件下で、２０．０ｇ（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液を２時間で滴下し、滴下終了後４５分間熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて１９．４ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は７６．１％であった。このとき生成したアセチル尿素は９．６ｇであった。
【００４２】
実施例３
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸７２．０ｇ（０．７１モル）と尿素１２．６ｇ（０．２１モル）をとり、実施例１と同一の反応条件で、２０．０（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液を２時間で滴下した。反応開始直後に系内を１５０ｍｍＨｇに減圧し、系内に生成した酢酸を１１．９ｇ（理論量に対して７０．８％）回収した。滴下終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて１７．５ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は６８．５％であった。このとき生成したアセチル尿素は６．３ｇであった。
【００４３】
比較例１
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸４８．０ｇ（０．４７モル）と尿素９．２ｇ（０．１５モル）をとり、実施例１と同一の反応条件下で、２０．０ｇ（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液を２時間で滴下し、滴下終了後４５分間熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて６．４ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は２５．１％であった。このとき生成したアセチル尿素は１１．２ｇであった。
【００４４】
比較例２
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸４８．０ｇ（０．４７モル）とα−トリフルオロメチルアクリル酸２０．０ｇ（０．１４モル）をとり、実施例１と同一の反応条件下で、尿素９．２ｇ（０．１５モル）の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液を２時間で滴下し、滴下終了後４５分間熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて４．５ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は１７．６％であった。このとき生成したアセチル尿素は５．４ｇであった。
【００４５】
実施例４
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸４０．０ｇ（０．３９モル）をとり、実施例１と同一の反応条件で、２０．０（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液と尿素２５．２ｇ（０．４２モル）の無水酢酸３２．０ｇ（０．３１モル）を同時に２時間で滴下した。反応開始直後に系内を１５０ｍｍＨｇに減圧し、系内に生成した酢酸を１０．５ｇ（理論量に対して６２．５％）回収した。滴下終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて１６．１ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は６３．１％であった。このとき生成したアセチル尿素は８．１ｇであった。
【００４６】
実施例５
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸４０．０ｇ（０．３９モル）をとり、実施例１と同一の反応条件で、２０．０（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液と尿素２５．２ｇ（０．４２モル）の無水酢酸３２．０ｇ（０．３１モル）を同時に２時間で滴下し、滴下終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて１３．８ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は５４．１％であった。このとき生成したアセチル尿素は９．８ｇであった。
【００４７】
比較例３
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸４０．０ｇ（０．３９モル）をとり、実施例１と同一の反応条件で、２０．０（０．１４モル）のα−トリフルオロメチルアクリル酸の無水酢酸２８．０ｇ（０．２７モル）溶液と尿素９．０ｇ（０．１５モル）の無水酢酸３２．０ｇ（０．３１モル）を同時に２時間で滴下し、滴下終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて６．１ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は２３．９％であった。このとき生成したアセチル尿素は１０．５ｇであった。
【００４８】
実施例６
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸６２．２ｇ（０．６１モル）、尿素９．０ｇ（０．１５モル）およびα−トリフルオロメチルアクリル酸２０．２ｇ（０．１４モル）をとり、窒素雰囲気下に、８００ｒｐｍにて室温より昇温を開始した。反応温度は１１８℃まで上昇した。反応開始直後に系内を１５０ｍｍＨｇに減圧し、系内に生成した酢酸を１１．６ｇ（理論量に対し６９．０％）回収した。反応終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて１２．３ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は４８．２％であった。このとき生成したアセチル尿素は８．５ｇであった。
【００４９】
比較例４
実施例１と同一の反応器に、無水酢酸６２．２ｇ（０．６１モル）、尿素９．０ｇ（０．１５モル）およびα−トリフルオロメチルアクリル酸２０．２ｇ（０．１４モル）をとり、窒素雰囲気下に、８００ｒｐｍにて室温より昇温を開始した。反応温度は１２０℃まで上昇した。反応は昇温開始から１時間行なった。反応終了後４５分間反応液を熟成させた。熟成終了後、実施例１と全く同様の操作を行ない、５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの１次結晶と２次結晶を合わせて１０．９ｇ得た。α−トリフルオロメチルアクリル酸ベースの全収率は４２．７％であった。このとき生成したアセチル尿素は９．９ｇであった。
【００５０】
【発明の効果】
以上に記載したように、５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体の製造方法において、α−パーフルオロアルキルアクリル酸、尿素誘導体を逐次添加しながら、α−パーフルオロアルキルアクリル酸に対して尿素誘導体のモル比を１．５以上用いること、または反応系に生成する酢酸を蒸留により除去しながら反応すると、副生成物のアセチル尿素の生成を押さえ、高収率で目的とする５−パーフルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を得るのみならず、発熱量をコントロールすることにより工業的に実施可能な安全に製造することが可能になる。