(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）疎水性シロキサンプレポリマーと、
次式ＩＩＩのシリル化親水性モノマーであって、
【化１】
0004219506.tif 000014
式中、Ｒ24は水素又はメチル基であり、Ｒ25は水素又はメチル基であり、Ｒ26はモノアルキルである、前記シリル化親水性モノマーと、を重合し、
ｂ）得られたポリマーを加水分解することを含む、ヒドロゲルの製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載された方法において、
前記疎水性シロキサンプレポリマーは、次式Ｉで示され、
【化２】
0004219506.tif 000015
式中、Ｒ1 は水素又は炭素数１〜炭素数５のアルキル基であり、Ｒ2 は炭素数１〜炭素数５のアルキル基であり、ｎは１〜１２であり、ｚは１〜５００である、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載された方法において、
前記疎水性シロキサンプレポリマーと前記シリル化親水性モノマーとは、次式ＩＩの疎水性シロキサンモノマーと共に重合され、
【化３】
0004219506.tif 000016
式中、Ｒ19とＲ20は各々独立して水素又はメチル基であり、Ｒ21，Ｒ22及びＲ23は各々独立して炭素数１〜炭素数５の一価アルキル基又はアリール基であり、ｊは１〜１０であり、ｋは０〜２である、方法。  
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載された方法において、
前記疎水性シロキサンプレポリマーがα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルポリジメチルシロキサンであり、前記シリル化親水性モノマーが２−ヒドロキシメタクリルアミドトリメチルシリルエーテルである、方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載された方法において、
前記疎水性シロキサンプレポリマーが０重量％乃至９０重量％の量で存在し、前記シリル化親水性モノマーが２重量％乃至６０重量％の量で存在する、方法。
【請求項６】
請求項３に記載された方法において、
前記疎水性シロキサンモノマーが、３−メタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シランである、方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載された方法において、
前記重合する工程ａ）は、加熱重合、紫外光重合、放射重合、またはこれらの組み合わせの１つを使用して実施される、方法。
【請求項８】
疎水性シロキサンプレポリマーと、
次式ＩＩＩのシリル化親水性モノマーであって、
【化４】
0004219506.tif 000017
式中、Ｒ24は水素又はメチル基であり、Ｒ25は水素又はメチル基であり、Ｒ26はモノアルキルである、前記シリル化親水性モノマーと、
を重合して得られたポリマーを加水分解して製造された、ヒドロゲル。
【請求項９】
請求項８に記載されたヒドロゲルにおいて、
前記疎水性シロキサンプレポリマーは、次式Ｉで示され、
【化５】
0004219506.tif 000018
式中、Ｒ1 は水素又は炭素数１〜炭素数５のアルキル基であり、Ｒ2 は炭素数１〜炭素数５のアルキル基であり、ｎは１〜１２であり、ｚは１〜５００である、ヒドロゲル。
【請求項１０】
請求項８または９に記載されたヒドロゲルにおいて、
前記疎水性シロキサンプレポリマーと前記シリル化親水性モノマーとは、次式ＩＩの疎水性シロキサンモノマーと共に重合され、
【化６】
0004219506.tif 000019
式中、Ｒ19とＲ20は各々独立して水素又はメチル基であり、Ｒ21，Ｒ22及びＲ23は各々独立して炭素数１〜炭素数５の一価アルキル基又はアリール基であり、ｊは１〜１０であり、ｋは０〜２である、ヒドロゲル。
【請求項１１】
請求項８ないし１０のいずれか１項に記載されたヒドロゲルにおいて、
前記疎水性シロキサンプレポリマーがα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルポリジメチルシロキサンであり、前記シリル化親水性モノマーが２−ヒドロキシメタクリルアミドトリメチルシリルエーテルである、ヒドロゲル。
【請求項１２】
請求項８ないし１１のいずれか１項に記載されたヒドロゲルにおいて、
前記疎水性シロキサンプレポリマーが０重量％乃至９０重量％の量で存在し、前記シリル化親水性モノマーが２重量％乃至６０重量％の量で存在する、ヒドロゲル。
【請求項１３】
請求項１０に記載されたヒドロゲルにおいて、
前記疎水性シロキサンモノマーが、３−メタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シランである、ヒドロゲル。
【請求項１４】
請求項８ないし１３のいずれか１項に記載されたヒドロゲルにおいて、
前記疎水性シロキサンプレポリマーと前記シリル化親水性モノマーとの重合は、加熱重合、紫外光重合、放射重合、またはこれらの組み合わせの１つを使用して実施される、ヒドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、生物医療器具の製造に使用するヒドロゲルに関する。特に、本発明はシロキサンプレポリマーと親水性モノマーから製造する光学的に透明なヒドロゲルを提供する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
生物医療器具の製造にヒドロゲルを使用することが知られている。シロキサンプレポリマーと親水性モノマーのコポリマーであるヒドロゲルは、従来のヒドロゲルに比べると、幾つかの利点を有する。しかし、これらのプレポリマーとモノマーから光学的に透明な均質なヒドロゲルを製造するのは困難であり、ヒドロゲルの使用は限られていた。
【０００３】
シロキサンプレポリマーから均質なヒドロゲルを製造する既知の方法では、シロキサンを親水性モノマーと相溶させる希釈剤と、親水性基が取り込まれているシロキサンを使用する。しかし、希釈剤の使用はその揮発性のため不都合であり、希釈剤を使用すると、得られるポリマーが劣悪な品質になる恐れがある。親水性基が取り込まれていると、合成が複雑になり、得られるポリマーが光学的に透明でない恐れがある。従って、これらの欠点のない、シロキサンプレポリマーと親水性モノマーの重合方法が必要とされている。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、均質で光学的に透明なヒドロゲルが、シロキサンプレポリマー及び／又はモノマーを親水性モノマーと共に重合させて製造でき、このとき親水性基はシロキサンに取り込まれておらず、必要な希釈剤の量は減り、又は場合によっては希釈剤を使用しないという発見に基づいている。本発明のヒドロゲルは、生物医療器具の製造に有用である。生物医療器具とは、ヒトの組織又は流体の一方又は両方の内外で使用することが意図されている器具である。このような器具の例には、限定はしないが、ステント、インプラント、カテーテル及び眼レンズがある。好ましい実施形態では、生物医療器具は眼レンズであり、眼レンズの例には、限定はしないが、コンタクトレンズ又は眼内レンズがある。より好ましくは、生物医療器具はコンタクトレンズである。
【０００５】
一実施形態では、本発明は、ａ）疎水性シロキサンプレポリマー、シリル化(silylated)親水性モノマー及び任意に疎水性シロキサンモノマーを重合させてポリマーを製造する工程と、ｂ）そのポリマーを加水分解する工程とを含む、本質的にこれらの工程からなる、及びこれらの工程のみからなるヒドロゲルの製造方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、疎水性シロキサンプレポリマー、シリル化親水性モノマー及び任意に疎水性シロキサンモノマーを含む、本質的にこれらからなる、及びこれらのみからなるヒドロゲルを提供する。
【０００６】
「疎水性シロキサンプレポリマー」及び「疎水性シロキサンモノマー」は、それぞれ水酸基等の親水性基を、高レベルの希釈剤を使用しなくても親水性モノマーと共に混合物を製造できる量ほど主鎖又は側鎖に取り込んでいないシロキサンプレポリマー又はシロキサンモノマーを意味する。好適な疎水性シロキサンプレポリマーは以下の式で表される；
【化７】
0004219506.tif 000002
ここで、Ｒ1 は水素又は炭素数１乃至炭素数５のアルキルであり、Ｒ2 は炭素数１乃至炭素数５のアルキルであり、ｎは１乃至１２であり、ｚは1乃至５００である。好ましくは、プレポリマーは以下に示すようなマクロマーであり、
【化８】
0004219506.tif 000003
ここで、ｎとｍは各々独立して０乃至５００であり、ｎ＋ｍは１０乃至５００であり、Ｒ4 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して、アルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基で置換されていてもよい炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリール基であり、Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ10は各々独立して、アルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基で置換されていてもよい炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリール基であり、又は、Ｒ3 ，Ｒ5 及びＲ10の少なくとも１つが以下の構造であることを条件として、以下の構造を有し、
【化９】
0004219506.tif 000004
ここで、Ｒ11は炭素数１乃至炭素数５の二価アルキルであり、Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素、又はアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基で置換されていてもよい炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリール基である、又は、以下の構造を有し、
【化１０】
0004219506.tif 000005
ここで、Ｒ16は水素、又は、アクリロイル、メタクリロイル、スチリル、ビニル、アリル又はＮ−ビニルラクタムを含む一価重合可能基であり、Ｒ18は、水素、又はアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基で置換されていてもよい炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリール基、又は、アクリレート、メタクリレート、スチリル、ビニル、アリル又はＮ−ビニルラクタムを含む重合可能基であり、Ｒ14，Ｒ15及びＲ16は各々独立して、水素、又はアルコール、エステル、アミン、ケトン、カルボン酸又はエーテル基で置換されていてもよい、炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリール基であり、又は、モノマーの構造Ｂを有する基の少なくとも１つが重合可能基を含むことを条件として、Ｒ14とＲ17又はＲ17とＲ15は結合して環構造を形成することができる。このようなマクロマーの製造方法はこの技術分野では知られている。
【０００７】
好ましい疎水性プレポリマーは、α，ω−ビスメタクリルオキシプロピルマクロマーである。より好ましくは、α，ω−ビスメタクリルオキシプロピルポリジメチルシロキサンである。使用可能な他の疎水性プレポリマーの例には、３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）シラン等の疎水性モノマーから製造する、線状又は分枝ポリマー又はコポリマーがあり、これらのプレポリマーはメタクリレート又はスチリル等の重合可能官能基を有する。このようなプレポリマーの製造方法は、米国特許第５，０１０，１４１号、同第５，０５７，５７８号、同第５，３１４，９６０号、同第５，３７１，１４７号及び同第５，３３６，７９７号に記載されており、これらの特許は参考としてここに援用する。
【０００８】
本発明の製造方法では、プレポリマーは単独又は疎水性シロキサンモノマーと組み合わせて使用できる。本発明に有用な疎水性シロキサンモノマーは以下の式で表される：
【化１１】
0004219506.tif 000006
ここで、Ｒ19とＲ20は各々独立して水素又はメチルであり、Ｒ21，Ｒ22及びＲ23は各々独立して炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリールであり、ｊは１乃至１０であり、ｋは０乃至２である。有用なシロキサンモノマーの例は、限定はしないが、ポリシロキシアニルアルキルメタクリレートであり、好ましくは、３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）シラン又は３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシランである。本発明に有用な疎水性シロキサンモノマーは市販されており、又は既知の方法でも合成できる。
【０００９】
本発明の製造方法では、単独又はシロキサンモノマーと組み合わせたシロキサンプレポリマーを、シリル化親水性モノマーと共に重合させる。既知のシリル化可能な親水性モノマーは全て使用できる。好ましくは、使用するシリル化モノマーは以下の式で表される：
【化１２】
0004219506.tif 000007
ここで、Ｒ24は水素又はメチルであり、Ｒ25は水素又はメチルであり、Ｒ26はモノアルキルであり、好ましくはメチルである。より好ましくは、シリル化モノマーは、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドのポリアルキルシリルエーテル又は、ヒドロキシスチレン又はヒドロキシアルキルスチレンのポリアルキルシリルエーテルである。最も好ましくは、シリル化モノマーは２−ヒドロキシメタクリルアミドトリメチルシリルエーテルである。
【００１０】
シリル化モノマーは、親水性モノマーの水酸基を既知の方法でシリル化して製造できる。例えば、水酸基をトリアルキルシリルハロゲナイド、ヘキサメチルジシリザン、トリメチルシリルジエチルアミン等のシリル化剤で反応させてよい。シリル化に使用できる溶媒と触媒は反応条件と共にこの技術分野で良く知られている。
【００１１】
限定はしないが、加熱、紫外光、放射、重合化又はこれらの組み合わせ等の従来の方法により、単独又はシロキサンモノマーと組み合わせたシロキサンプレポリマーを、シリル化親水性モノマーと共に重合する。好ましくは、反応物の重量に基づき約０．０１重量％乃至約２．０重量％の好適な開始剤の存在下で、重合を実施する。より好ましくは、ＵＶ重合開始剤を用いたＵＶ光で重合する。好ましいＵＶ重合開始剤は２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オンである。
【００１２】
使用するシロキサンプレポリマーの量は、重合可能成分の重量に基づき約０重量％乃至約９０重量％であり、好ましくは、約５重量％乃至約７０重量％である。使用するシロキサンモノマーの量は約０重量％乃至約７０重量％であり、好ましくは、約０重量％乃至約４０重量％である。使用するシリル化モノマーの量は約２重量％乃至約６０重量％であり、好ましくは、約１５重量％乃至約５０重量％である。
【００１３】
重合が所望の程度まで完了したら、得られたポリマーを有機溶媒で洗い、未反応物を除く。好適な溶媒の例には、限定はしないが、ヘキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−及びｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、さらに、クロル化溶媒等、及びこれらの混合物がある。
【００１４】
その後、ポリマーを加水分解により脱シリル化してシリル基を除いて水酸基を再生する。加水分解は、適当な加水分解剤の中で実施できる。好ましくは、レンズをホウ酸塩緩衝塩水に入れて加水分解する。任意に、加水分解剤に酸又は塩基を用いて加水分解の速度を高めてもよい。
【００１５】
当業者は、重合する混合物に、多くの様々な追加の成分を添加できることを理解するであろう。
【００１６】
このような添加物の例には、限定はしないが、紫外線吸収剤、抗酸化剤、着色剤等がある。
【００１７】
全ての成形方法を用いて本発明のヒドロゲルからレンズを製造できる。例えば、シロキサンプレポリマー、シリル化親水性モノマー及び任意に疎水性モノマーを重合開始剤と共に混合して、その混合物をレンズの型に入れることができる。重合が終了した後、レンズを脱シリル化する。
本発明は、以下の非限定的実施例により、さらに明らかになるであろう。
【００１８】
【実施例】
実施例１
アイスバスで５℃乃至１５℃に冷却する三首フラスコに入っている、１２８ｇのメタノール、２４９ｇの炭酸カリウム及び１２２．２ｇのエタノールアミンの溶液に、２１４．２ｇのメタクリロイルクロライドを滴下して添加した。約３時間かけて添加し、その後、アイスバスを除いて反応混合物を約２日間攪拌した。この反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 に注ぎ、真空濾過して全ての固体を取り出し、この固体をＣＨ2 Ｃｌ2 ですすいだ。液体は１００ｐｐｍのヒドロキノンモノメチルエーテルを用いて反応を停止させ、溶媒を回転エバポレーターで除去した。残ったオイルは、１５０ｐｐｍのＣｕＣｌを加えた後、減圧下、エアエブレーター(ebulator)付蒸留フラスコで蒸留した。０．５ｍｍＨｇ、１２５℃乃至１３５℃で、５６．６２ｇのヒドロキシエチルメタクリルアミドを淡黄色の液体として回収した。蒸留した生成物に空気を泡立てた。
【００１９】
乾燥チューブとマグネチックスターラーを備えた三首フラスコに、２５．３ｇの上記の生成物、３０．６ｇのトリエチルアミン及び７５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 の溶液を入れ、この溶液に、２３ｇのトリメチルシリルクロライドを約２時間かけて滴下して加えた。混合物は室温に維持した。添加後、反応混合物を４０℃に加熱し、約５時間攪拌した。その後、混合物を濾過して塩を取り出し、残った液体は重量が減らなくなるまでロートバップ(rotovapped)した。生成物は、５００ｐｐｍのＨＱＭＭＥを加えた後、減圧下で蒸留した。０．２５ｍｍＨｇ、９５℃乃至１０５℃で、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミドトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ−ＨＭＡ）を、透明な液体として収集し、収率は４２％であった。
【００２０】
実施例２
２０部のα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルポリジメチルシロキサン（平均分子量５，０００）、４５部の実施例１のＴＭＳ−ＨＭＡ及び３４部のメタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン（ＴＲＩＳ）、１部のＤＡＲＯＣＵＲ（商標）１１７３（光開始剤である２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン）及び１１部のｔ−ブタノールから、混合物を作製した。この混合物をポリプロピレンのレンズ型に入れ、ＵＶ光で３０分間照射し、その後エタノール中で解放し、ホウ酸塩緩衝塩水に移して、光学的に透明な酸素透過性ソフトコンタクトレンズを製造した。
【００２１】
好適な実施態様は以下の通りである。
（Ａ）ａ）疎水性シロキサンプレポリマーとシリル化親水性モノマーとを重合し、
ｂ）得られたポリマーを加水分解することを含むヒドロゲルの製造方法。
（１）前記疎水性シロキサンプレポリマーと前記シリル化親水性モノマーを疎水性シロキサンモノマーと共に重合する実施態様（Ａ）に記載の方法。
（２）前記疎水性シロキサンモノマーが以下の式で表され、
【化１３】
0004219506.tif 000008
ここで、Ｒ19とＲ20は各々独立して水素又はメチルであり、Ｒ21，Ｒ22及びＲ23は各々独立して炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリールであり、ｊは１乃至１０であり、ｋは０乃至２である、実施態様（１）に記載の方法。
（３）前記疎水性シロキサンモノマーが、３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）シラン又は３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシランである実施態様（２）に記載の方法。
（４）前記疎水性シロキサンプレポリマーが以下の式で表され、
【化１４】
0004219506.tif 000009
ここで、Ｒ1 は水素又は炭素数１乃至炭素数５のアルキルであり、Ｒ2 は炭素数１乃至炭素数５のアルキルであり、ｎは１乃至１２であり、ｚは１乃至５００であり、
前記シリル化親水性モノマーは以下の式で表され、
【化１５】
0004219506.tif 000010
ここで、Ｒ24は水素又はメチルであり、Ｒ25は水素又はメチルであり、Ｒ26はモノアルキルである実施態様（Ａ）に記載の方法。
（５）前記疎水性シロキサンモノマーがα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルマクロマーであり、前記シリル化親水性モノマーが、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドのポリアルキルシリルエーテル、ヒドロキシスチレンのポリアルキルシリルエーテル及びヒドロキシアルキルスチレンからなる群から選択される実施態様（４）に記載の方法。
【００２２】
（６）前記疎水性シロキサンモノマーがα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルポリジメチルシロキサンであり、前記シリル化親水性モノマーが２−ヒドロキシメタクリルアミドトリメチルシリルエーテルである実施態様（５）に記載の方法。
（７）前記疎水性シロキサンプレポリマーが約０重量％乃至約９０重量％の量で存在し、前記シリル化親水性モノマーが約２重量％乃至約６０重量％の量で存在する実施態様（Ａ）に記載の方法。
（８）使用する前記シロキサンプレポリマーの量が約０重量％乃至約９０重量％であり、使用する前記シロキサンモノマーの量が約０重量％乃至約７０重量％であり、使用する前記シリル化モノマーの量が約２重量％乃至約６０重量％である実施態様（１）に記載の方法。
（Ｂ）疎水性シロキサンプレポリマーとシリル化親水性モノマーとを含むヒドロゲル。
（９）さらに、疎水性シロキサンモノマーを含む実施態様（Ｂ）に記載のヒドロゲル。
（１０）前記疎水性シロキサンモノマーが以下の式で表され、
【化１６】
0004219506.tif 000011
ここで、Ｒ19とＲ20は各々独立して水素又はメチルであり、Ｒ21，Ｒ22及びＲ23は各々独立して炭素数１乃至炭素数５の一価アルキル又はアリールであり、ｊは１乃至１０であり、ｋは０乃至２である、実施態様（９）に記載のヒドロゲル。
【００２３】
（１１）前記疎水性シロキサンモノマーが、３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）シラン又は３−メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシランである実施態様（１０）に記載のヒドロゲル。
（１２）前記疎水性シロキサンプレポリマーが以下の式で表され、
【化１７】
0004219506.tif 000012
ここで、Ｒ1 は水素又は炭素数１乃至炭素数５のアルキルであり、Ｒ2 は炭素数１乃至炭素数５のアルキルであり、ｎは１乃至１２であり、ｚは１乃至５００であり、
前記シリル化親水性モノマーは以下の式で表され、
【化１８】
0004219506.tif 000013
ここで、Ｒ24は水素又はメチルであり、Ｒ25は水素又はメチルであり、Ｒ２６はモノアルキルである、実施態様（Ｂ）に記載のヒドロゲル。
（１３）前記疎水性シロキサンモノマーがα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルマクロマーであり、前記シリル化親水性モノマーが、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドのポリアルキルシリルエーテル、ヒドロキシスチレンのポリアルキルシリルエーテル及びヒドロキシアルキルスチレンからなる群から選択される実施態様（１２）に記載のヒドロゲル。
（１４）前記疎水性シロキサンモノマーがα，ω−ビスメタクリルオキシプロピルポリジメチルシロキサンであり、前記シリル化親水性モノマーが２−ヒドロキシメタクリルアミドトリメチルシリルエーテルである実施態様（１３）に記載のヒドロゲル。
（１５）前記疎水性シロキサンプレポリマーが約０重量％乃至約９０重量％の量で存在し、前記シリル化親水性モノマーが約２重量％乃至約６０重量％の量で存在する実施態様（Ｂ）に記載のヒドロゲル。
（１６）使用する前記シロキサンプレポリマーの量が約０重量％乃至約９０重量％であり、使用する前記シロキサンモノマーの量が約０重量％乃至約７０重量％であり、使用する前記シリル化モノマーの量が約２重量％乃至約６０重量％である実施態様（９）に記載のヒドロゲル。
【００２４】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明によれば、必要な希釈剤の量が少なく親水性基が取り込まれていないシロキサンプレポリマーと親水性モノマーとを重合するヒドロゲルの製造方法を提供できる効果がある。