(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）；
0004294738.tif 000018
〔式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基、又は、式
ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。Ｒ2は、水素原子又は式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。〕で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を、水素化アルミニウム系還元剤または水素化ホウ素系還元剤を用いてヒドリド還元して、下記式（２）；
0004294738.tif 000019
で表されるアゼチジン−２−メタノールを製造し、これをアミノ基保護剤で処理して、下記一般式（３）；
0004294738.tif 000020
（式中、Ａは、アミノ基保護基を表す。）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを製造し、これを酸化剤で処理して、下記一般式（４）；
0004294738.tif 000021
（式中、Ａは、前記と同じ。）で表されるＮ保護アゼチン−２−カルボン酸を製造し、更に、これのアミノ基保護基を脱離させる
ことを特徴とする下記式（５）；
0004294738.tif 000022
で表されるアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、又は、ベンジル基である請求の範囲１記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項３】
Ａが、ベンジロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、ｔ−ブトキシカルボニル基である請求の範囲１又は２記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項４】
光学活性な（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を製造するか、又は、光学活性な（Ｒ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸を製造する請求の範囲１、２又は３記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理してから実施するか、マグネシウム塩の存在下において実施するか、又は、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理し、かつ、マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲１、２、３又は４記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド・塩化アルミニウム、ボラン、および、水素化ホウ素ナトリウム・ヨウ化メチルのうちいずれかを使用して実施する請求の範囲１、２、３、４又は５記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項７】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてリチウムアルミニウムヒドリドを使用して実施する請求の範囲１、２、３、４又は５記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項８】
一般式（１）中のＲ2が式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めマグネシウム塩、フッ素塩及び４級アンモニウムハライドで処理した後に実施する請求の範囲１、２、３、４、５、６又は７記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項９】
下記一般式（１）；
0004294738.tif 000023
〔式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基、又は、式
ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。Ｒ2は、水素原子又は式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。〕で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を、水素化アルミニウム系還元剤または水素化ホウ素系還元剤を用いてヒドリド還元して、下記式（２）；
0004294738.tif 000024
で表されるアゼチジン−２−メタノールを製造し、これをアミノ基保護剤で処理して、下記一般式（３）；
0004294738.tif 000025
（式中、Ａは、アミノ基保護基を表す。）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを製造し、これを酸化剤で処理する
ことを特徴とする下記一般式（４）；
0004294738.tif 000026
（式中、Ａは、前記と同じ。）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ1が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、又は、ベンジル基である請求の範囲９記載のＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１１】
Ａが、ベンジロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、ｔ−ブトキシカルボニル基である請求の範囲９又は１０記載のＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１２】
光学活性な（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｓ）−Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸を製造するか、又は、光学活性な（Ｒ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｒ）−Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸を製造する請求の範囲９、１０又は１１記載のＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１３】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理してから実施するか、マグネシウム塩の存在下において実施するか、又は、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理し、かつ、マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲９、１０、１１又は１２記載のＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１４】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド・塩化アルミニウム、ボラン、および、水素化ホウ素ナトリウム・ヨウ化メチルのうちいずれかを使用して実施する請求の範囲９、１０、１１、１２又は１３記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１５】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてリチウムアルミニウムヒドリドを使用して実施する請求の範囲９、１０、１１、１２又は１３記載のＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１６】
一般式（１）中のＲ2が式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めマグネシウム塩、フッ素塩及び４級アンモニウムハライドで処理した後に実施する請求の範囲９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５記載のＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１７】
下記一般式（１）；
0004294738.tif 000027
〔式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基、又は、式
ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。Ｒ2は、水素原子又は式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。〕で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を、水素化アルミニウム系還元剤または水素化ホウ素系還元剤を用いてヒドリド還元して、下記式（２）；
0004294738.tif 000028
で表されるアゼチジン−２−メタノールを製造し、これをアミノ基保護剤で処理する
ことを特微とする下記一般式（３）；
0004294738.tif 000029
（式中、Ａは、アミノ基保護基を表す。）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、又は、ベンジル基である請求の範囲１７記載のＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項１９】
Ａが、ベンジロキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、ｔ−ブトキシカルボニル基である請求の範囲１７又は１８記載のＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２０】
光学活性な（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｓ）−Ｎ保護アゼチジン−２−メタノールを製造するか、又は、光学活性な（Ｒ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｒ）−Ｎ保護アゼチジン−２−メタノールを製造する請求の範囲１７、１８又は１９記載のＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２１】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体の還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理してから実施するか、マグネシウム塩の存在下において実施するか、又は、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理し、かつ、マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲１７、１８、１９又は２０記載のＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２２】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド・塩化アルミニウム、ボラン、および、水素化ホウ素ナトリウム・ヨウ化メチルのうちいずれかを使用して実施する請求の範囲１７、１８、１９、２０又は２１記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項２３】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてリチウムアルミニウムヒドリドを使用して実施する請求の範囲１７、１８、１９、２０又は２１記載のＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２４】
一般式（１）中のＲ2が式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めマグネシウム塩、フッ素塩及び４級アンモニウムハライドで処理した後に実施する請求の範囲１７、１８、１９、２０、２１、２２又は２３記載のＮ保護アゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２５】
下記一般式（１）；
0004294738.tif 000030
〔式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基、又は、式
ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。Ｒ2は、水素原子又は式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。〕で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を、水素化アルミニウム系還元剤または水素化ホウ素系還元剤を用いてヒドリド還元する
ことを特徴とする下記式（２）；
0004294738.tif 000031
で表されるアゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２６】
Ｒ1が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、又は、ベンジル基である請求の範囲２５記載のアゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２７】
光学活性な（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールを製造するか、又は、光学活性な（Ｒ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、光学活性な（Ｒ）−アゼチジン−２−メタノールを製造する請求の範囲２５又は２６記載のアゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２８】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体の還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理してから実施するか、マグネシウム塩の存在下において実施するか、又は、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試薬で処理し、かつ、マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲２５、２６又は２７記載のアゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項２９】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド・塩化アルミニウム、ボラン、および、水素化ホウ素ナトリウム・ヨウ化メチルのうちいずれかを使用して実施する請求の範囲２５、２６、２７又は２８記載のアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項３０】
一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、還元剤としてリチウムアルミニウムヒドリドを使用して実施する請求の範囲２５、２６、２７又は２８記載のアゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【請求項３１】
一般式（１）中のＲ2が式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元を、前記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を予めマグネシウム塩、フッ素塩及び４級アンモニウムハライドで処理した後に実施する請求の範囲２５、２６、２７、２８、２９又は３０記載のアゼチジン−２−メタノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体からアゼチジン−２−メタノールを経由してアゼチジン−２−カルボン酸を製造する方法に関し、更に詳しくは、光学活性な４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体からそれに対応する光学活性なアゼチジン−２−メタノール及び光学活性なアゼチジン−２−カルボン酸を製造する方法に関する。
光学活性なアゼチジン−２−カルボン酸のうち、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸は、医薬品を製造するための中間体として有用な化合物であり、特に、国際公開ＷＯ９３／０６０６９号、国際公開ＷＯ９３／１１１５２号等に記載されているトロンビンインヒビターを製造するための中間体として極めて有用な化合物である。
背景技術
従来、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法としては、次のような方法が知られている。
（１）Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸に塩酸及び亜硝酸を作用させて、Ｌ−２−クロル−４−アミノ酪酸とし、次いで、これを水酸化バリウム中において加熱処理して、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（ザ・バイオケミカル・ジャーナル、６４巻、３２３〜３３２頁、１９５６年）。
（２）γ−ブチロラクトンに赤リンの存在下において臭素を作用させた後、塩化水素ガスを飽和させたベンジルアルコールで処理をして、ＤＬ−２，４−ジブロモ酪酸ベンジルエステルを得る。これにベンズヒドリルアミンを反応させて、ＤＬ−Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステルとした後、メタノール中、パラジウムカーボン存在下、水素で還元して、ＤＬ−アゼチジン−２−カルボン酸とし、次いで、これを塩化ベンジルオキシカルボニル（ＺＣｌ）と反応させて、ＤＬ−Ｎ−Ｚ−アゼチジン−２−カルボン酸とした後、Ｌ−チロシンヒドラジドを用いて光学分割し、Ｌ体すなわち（Ｓ）−Ｎ−Ｚ−アゼチジン−２−カルボン酸を取得する（式中、Ｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表す。以下、本明細書中において同じ）。最後に、これを再度、メタノール中、パラジウムカーボン存在下、水素で還元して、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、６巻、４３５〜４３７頁、９９３〜９９４頁、１９６９年）。
（３）Ｌ−Ｎ−トシル−メチオニンをＳアルキル化して、Ｌ−Ｎ−トシル−メチオニンスルホニウム塩とし、これを水酸化ナトリウム水溶液中で加熱して、Ｌ−Ｎ−トシル−α−アミノ−γ−ブチロラクトンに変換し、これをアルコール中、ハロゲン化水素ガスで処理して、Ｌ−Ｎ−トシル−２−アミノ−４−ハロゲノ酪酸アルキルエステルとし、これをジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムで処理して閉環反応させることにより、（Ｓ）−Ｎ−トシル−アゼチジン−２−カルボン酸とし、これを液体アンモニア中、金属ナトリウムでトシル基を脱離させて、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸とする方法（特願昭４９−１４４５７号公報、ケミストリー・レターズ、５〜６頁、１９７３年）。
発明の要約
しかしながら、上記の方法は、それぞれ次のような問題点を有している。
（１）の方法においては、Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸が高価であり、また、第一工程の反応温度、反応時間等が目的化合物の光学純度に影響を及ぼすために、該反応操作をより厳密に行う必要がある。
（２）の方法においては、工程が長いことに加え、ベンズヒドリルアミンが高価であり、また、光学分割して得られる不要な光学活性体は、有利なラセミ化法が見出されない限り廃棄することになり、経済的に不利である。
（３）の方法においては、工程が長いことに加え、トシル基を脱離する工程において液体アンモニア中で金属ナトリウムを使用するため、低温装置が必要であり、取り扱いに注意を要する。また、最終の精製において、目的物を無機イオンから分離するためにイオン交換樹脂が必要であるため、生産性が低い。
このように、従来のいずれの製造方法も、工業的製造方法としては、解決すべき課題を有している。
本発明は、上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施することができるアゼチジン−２−カルボン酸及びその中間体の製造方法を提供することを目的とするものである。
本発明は、下記一般式（１）；
0004294738.tif 000002
〔式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基、又は、式
ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。Ｒ2は、水素原子又は式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるシリル基を表す。〕で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体をヒドリド還元して、下記式（２）；
0004294738.tif 000003
で表されるアゼチジン−２−メタノールを製造し、これをアミノ基保護剤で処理して、下記一般式（３）；
0004294738.tif 000004
（式中、Ａは、アミノ基保護基を表す。）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを製造し、これを酸化剤で処理して、下記一般式（４）；
0004294738.tif 000005
（式中、Ａは、前記と同じ。）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸を製造し、更に、これのアミノ基保護基を脱離させる下記式（５）；
0004294738.tif 000006
で表されるアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法である。
本発明者らは、アゼチジン−２−カルボン酸の効率的かつ経済的な工業的製造方法を探索した結果、安価なアスパラギン酸から容易に得ることができる４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体にヒドリド還元剤を作用させると、エステル基とアミド基又はカルボン酸とアミド基とが同時に還元されて、アゼチジン−２−メタノールが製造できることを見いだし、このようにして得られるアゼチジン−２−メタノールをアミノ基保護剤で処理してＮ保護アゼチジン−２−メタノールとした後、これを酸化剤で処理することにより、Ｎ保護−アゼチジン−２−カルボン酸が製造できることを見いだし、更には、このようにして得られるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸の保護基を脱離させることにより、アゼチジン−２−カルボン酸が製造できることを見いだし、本発明を完成するに至ったものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、参考例２で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレートのプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図２は、参考例３で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジンカルボキシレートのプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図３は、実施例１で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールのプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図４は、実施例１で得られた（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールのプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図５は、実施例５で得られた（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールのプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図６は、実施例９で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸のプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図７は、実施例１０で得られた（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸のプロトンＮＭＲスペクトルである（ＣＤＣｌ3溶媒）。
図８は、実施例１１で得られた（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸のプロトンＮＭＲスペクトルである（Ｄ2Ｏ溶媒）。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明のアゼチジン−２−カルボン酸及びその中間体の製造方法の概要を下記の反応式に示す。
0004294738.tif 000007
本発明においては、まず、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を還元して、上記式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールを製造する。
上記一般式（１）において、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基、又は、式
ＳｉＲ3Ｒ4Ｒ5
で表されるシリル基を表す。式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、又は、炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。Ｒ2は、水素原子又は式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
で表されるシリル基を表す。式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一若しくは異なって、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、又は、炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。これらの基は、それぞれ、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。このようなものとしては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、フェニルプロピル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。これらのうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。また、上記Ｒ1は、その一部が置換基により置換されたものであってもよい。上記置換基としては特に限定されず、例えば、ハロゲン基、ニトロ基、水酸基、エーテル基、アミド基等を挙げることができる。
上記一般式（１）において、Ｒ2が式
ＳｉＲ6Ｒ7Ｒ8
で表されるシリル基を表す場合、上記シリル基としては特に限定されず、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。これらのうち、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基が好ましい。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体は、例えば、アメリカ特許第４１７４３１６号明細書、ヨーロッパ特許第７９７３号明細書等の詳細な説明文中に記載されている方法等により製造することができる。具体的には、例えば、以下のようにして製造することができる。
0004294738.tif 000008
アスパラギン酸を、アルコール中、例えば、塩化チオニル等で処理して、アスパラギン酸ジエステル塩酸塩とし、次いで、これをトルエン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、トリメチルシリルクロリド等のシリル化剤で窒素原子を保護した後に、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド等のグリニヤー試薬で処理することにより、Ｒ2がシリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体が得られ、これを更に酸等で処理することにより、Ｒ2が水素原子である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体が得られる。
次に、一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体をヒドリド還元して一般式（２）のアゼチジン−２−メタノールを製造する工程を以下に説明する。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体をヒドリド還元する際に用いられる還元剤としては特に限定されず、例えば、水素化アルミニウム系還元剤、水素化ホウ素系還元剤等を挙げることができる。具体例としては、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド・塩化アルミニウム、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム・ヨウ化メチル等を挙げることができる。なかでも、リチウムアルミニウムヒドリドが好適に用いられる。
上記還元剤の好適な使用量は、用いる還元剤によって異なるが、例えば、リチウムアルミニウムヒドリドの場合は、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体に対して、１〜６当量モルが好ましい。より好ましくは、１．２〜５当量モルである。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を還元する際に用いられる反応溶媒としては、還元反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定されず、例えば、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒等を挙げることができる。具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用することにより混合溶媒として用いてもよい。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体をヒドリド還元するには、まず、好ましくは、−７０〜１１０℃、より好ましくは、−５０〜１００℃、更に好ましくは、−３０〜６５℃の上記還元剤の溶液に、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体の溶液を添加した後、好ましくは、３０分〜２０時間、より好ましくは、１〜１０時間攪拌する。この場合においては、上記還元剤あるいはこの溶液を、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体の溶液に添加し、同様の条件下で攪拌してもよい。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体をヒドリド還元する場合は、上記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を、グリニヤー試薬及び／又はマグネシウム塩を添加してヒドリド還元剤で処理することにより、２−アミノ−１，４−ブタンジオールの副生を抑制し、目的物である上記一般式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールを高収率で得ることができる。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元をグリニヤー試薬添加条件下で実施する場合は、上記グリニヤー試薬の使用量は、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体に対して、０．５〜２．０当量モルが好ましい。より好ましくは、１．０〜１．１当量モルである。
上記グリニヤー試薬としては特に限定されず、例えば、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムクロリド等を挙げることができる。なかでも、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドが好適に用いられる。
上記マグネシウム塩としては特に限定されず、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、フッ化マグネシウム、硫酸マグネシウム等を挙げることができる。これらのうち、塩化マグネシウムが好ましい。
上記ヒドリド還元を、塩化マグネシウムの存在下において実施する場合には、上記塩化マグネシウムの使用量は、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体に対して、０．５〜２．０当量モルが好ましい。より好ましくは、１．０〜１．７当量モルである。
上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元をグリニヤー試薬及びマグネシウム塩の存在下において実施する場合の反応操作としては、例えば、上記反応溶媒中、好ましくは−７０〜５０℃、より好ましくは、−５０〜４０℃、更に好ましくは、−３０〜３０℃で、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体と上記マグネシウム塩との溶液に、上記グリニヤー試薬を添加した後、３０分〜３時間、好ましくは、１〜２時間、攪拌する。こうして得られた溶液を、好ましくは−７０〜１１０℃、より好ましくは、−５０〜１００℃、更に好ましくは、−３０〜６５℃で、上記還元剤の溶液に添加して、上記と同様の時間攪拌する。この場合においては、上記還元剤の溶液を、上記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体の溶液に添加して、同様の条件下で攪拌してもよい。また、上記マグネシウム塩は上記還元剤に混合しておいてもよい。
次に、上記の反応時間の経過後、水、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を止める。更に、濃塩酸等を添加して処理液のｐＨを、好ましくは、７〜９、より好ましくは、７〜８に調整した後、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法を実施することにより、上記式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールを分離することができる。しかし、このアゼチジン−２−メタノールは、分離精製しないで次の工程に用いることが好ましい。
本発明においては、上述のように、グリニヤー試薬及びマグネシウム塩を添加することにより、ラクタムＮ−マグネシウム塩が生成すると考えられ、これが還元収率を向上させる要因であると推定することができる。
Ｒ2が上記シリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体のヒドリド還元に際しては、グリニヤー試薬及び／又はマグネシウム塩を添加してヒドリド還元剤で処理しても良いが、予め、マグネシウム塩、４級アンモニウムハライド及びフッ素塩で処理してから、還元を実施することにより、２−アミノ−１，４−ブタンジオールの副生を抑制し、目的の上記一般式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールをより高収率で得ることができる。
この場合には、上記マグネシウム塩の使用量は、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体に対して好ましくは１．０〜３．０当量モル、より好ましくは１．５〜２．５当量モルである。上記４級アンモニウムハライドの使用量は、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体に対して好ましくは０．００５〜１．０当量モル、より好ましくは０．１〜０．５当量モルである。上記フッ素塩の使用量は、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体に対して好ましくは０．５〜２．０当量モル、より好ましくは１．０〜１．１当量モルである。
上記４級アンモニウムハライドとしては特に限定されず、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等を挙げることができる。なかでも、ＴＢＡＦが好ましい。
上記フッ素塩としては特に限定されず、例えば、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化マグネシウム等を挙げることができる。なかでも、フッ化カリウム、フッ化マグネシウムが好ましい。
Ｒ2が上記シリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を塩化マグネシウム及びＴＢＡＦの存在下でフッ化マグネシウムで処理してからヒドリド還元する場合の反応条件としては、例えば、上記溶媒中、好ましくは−７０〜５０℃、より好ましくは−５０〜４０℃、更に好ましくは−３０〜３０℃で、Ｒ2が上記シリル基である一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体、塩化マグネシウム及びフッ化マグネシウムの溶液に、ＴＢＡＦを添加した後、好ましくは３０分〜３時間、より好ましくは１〜２時間攪拌する。上記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を上述のように処理した溶液を、好ましくは−７０〜１１０℃、より好ましくは−５０〜１００℃、更に好ましくは−３０〜６５℃で上記還元剤の溶液に添加して、上記と同様の時間攪拌する。この場合においては、上記還元剤の溶液を、上記４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を上述のように処理した溶液に添加して、同様の条件下で攪拌してもよい。
上記の反応時間の経過後、水、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を止める。更に、濃塩酸等を添加して処理液のｐＨを好ましくは７〜９、より好ましくは７〜８に調整した後、カラムクロマトグラフィー等の公知の一般的方法により一般式（２）のアゼチジン−２−メタノールを分離することができる。しかし、この還元反応液は分離精製しないで次の保護工程に用いることが好ましい。
本発明においては、次に、上記一般式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールをアミノ基保護剤で処理して、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを製造する。
上記一般式（３）において、Ａは、アミノ基保護基を表す。上記アミノ基保護基としては、酸化反応に際してアミノ基を保護することができる基であれば特に限定されず、例えば、一般式；
−ＣＯＯＲ9
（式中、Ｒ9は、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基又は炭素数７〜３６のアラルキル基を表す。）で表されるアルコキシカルボニル系保護基、一般式；
−ＣＯＲ9
（式中、Ｒ9は、上記と同じ。）で表されるアシル型保護基、一般式；
−ＣＨＲ10Ｒ11
（式中、Ｒ10は、水素原子又は炭素数６〜３５のアリール基を表す。Ｒ11は、炭素数６〜３５のアリール基を表す。）で表される保護基、一般式；
−ＳＯＯＲ9
（式中、Ｒ9は、上記と同じ。）で表されるスルホニル系保護基等を挙げることができる。
具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基等を挙げることができる。これらのうち、脱離操作が容易であるので、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、ベンジル基等が好ましい。
上記アミノ基保護基を導入するための上記アミノ基保護剤としては特に限定されず、例えば、一般式；
Ｃｌ−ＣＯＯＲ9
（式中、Ｒ9は、上記と同じ。）で表されるクロロ炭酸エステル系保護剤、一般式；
Ｏ（ＣＯＯＲ9）2
（式中、Ｒ9は、上記と同じ。）で表される二炭酸エステル系保護剤、一般式；
Ｃｌ−ＣＯＲ9
（式中、Ｒ9は、上記と同じ。）で表されるアシルクロリド系保護剤、一般式；
Ｘ−ＣＨＲ10Ｒ11
（式中、Ｒ10及びＲ11は、上記と同じ。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表される保護剤、一般式；
Ｃｌ−ＳＯＯＲ9
（式中、Ｒ9は、上記と同じ。）で表されるスルホニルクロリド系保護剤等を挙げることができる。
具体例としては、例えば、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジロキシカルボニルクロリド、アセチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等を挙げることができる。これらのうち、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジロキシカルボニルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド、ベンジルクロリドが好適に用いられる。
上記アミノ基保護剤の使用量は、上記式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールに対して、１〜３当量モルが好ましい。より好ましくは、１〜１．５当量モルである。
還元反応液を分離精製することなく上記アミノ基保護剤で処理する際に用いられる反応溶媒としては、上記アミノ基保護剤としてクロロ炭酸エステル系保護剤、アシルクロリド系保護剤、ジｔ−ブチルジカーボネートを用いる場合には、例えば、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の単独溶媒、又は、これらの混合溶媒と、水との二層溶媒が用いられる。
スルホニルクロリド系保護剤の場合には、トルエン、酢酸エチル、又は、テトラヒドロフラン等の単独溶媒又はこれらの混合溶媒が用いられる。
上記アミノ基保護剤による処理に際して溶媒中に塩基を添加しておくことが好ましい。上記塩基としては特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができ、その使用量は、上記アミノ基保護剤に対して、１〜２当量モルが好ましい。より好ましくは、１〜１．５当量モルである。
上記式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノールを上記アミノ基保護剤で処理して、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを得るには、まず、上記反応溶媒中、上記式（２）で表されるアゼチジン−２−メタノール及び上記アミノ基保護剤を、好ましくは、０〜１００℃、より好ましくは、１０〜７０℃で、好ましくは、１〜２０時間、より好ましくは、２〜１０時間攪拌する。
次に、上記の反応時間の経過後、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を止める。酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾取し、濃縮した後、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的操作を実施することにより、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを分離することができる。このようにして得られるＮ保護アゼチジン−２−メタノールは、分離精製しないで次の工程に用いることができる。
本発明においては、次に、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを酸化剤で処理して、上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸を製造する。
上記酸化剤としては特に限定されず、例えば、二酸化マンガン、三酸化クロム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）／次亜塩素酸ナトリウム／臭化塩、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ／次亜塩素酸ナトリウム／臭化塩等を挙げることができる。これらのうち、ＴＥＭＰＯ／次亜塩素酸ナトリウム／臭化塩、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ／次亜塩素酸ナトリウム／臭化塩が好適に用いられる。
この場合、上記ＴＥＭＰＯ、又は、上記４−ヒドロキシＴＥＭＰＯの使用量は、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールに対して、０．０１〜０．５当量モルが好ましい。より好ましくは、０．０１〜０．０２当量モルである。また、上記次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールに対して、２〜５当量モルが好ましい。より好ましくは、２〜４当量モルである。上記臭化塩としては、臭化ナトリウム、臭化カリウム等が使用され、その使用量は、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールに対して、０．１〜０．５当量モルが好ましい。より好ましくは、０．１〜０．２当量モルである。
上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを上記酸化剤で処理する際に用いられる反応溶媒としては特に限定されず、例えば、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の単独溶媒、又は、これらの混合溶媒と、水との二層溶媒等を挙げることができる。
上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノールを上記酸化剤で処理して、上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸を得るには、例えば、上記ＴＥＭＰＯ／次亜塩素酸ナトリウム／臭化塩を用いる場合、まず、上記溶媒中、好ましくは、０〜５０℃、より好ましくは、０〜１０℃で、上記一般式（３）で表されるＮ保護アゼチジン−２−メタノール、ＴＥＭＰＯ及び臭化塩の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加した後、好ましくは、１〜５時間、より好ましくは、１〜２時間攪拌する。
次に、上記の反応時間の経過後、チオ硫酸ナトリウムを添加して過剰の次亜塩素酸ナトリウムを分解して反応を停止させ、濃塩酸等の酸を用いて、水層のｐＨを１〜３に調整した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させた後、これらを濾取し、濃縮した後、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法を実施することにより、上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸を分離することができる。このようにして得られるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸は、分離精製しないで次の工程に用いることができる。
上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸は、上記アミノ基保護基を脱離させずに、上述のトロンビンインヒビターの製造に直接供することもできる。この場合においては、上記アミノ基保護基は、アミド生成反応及び通常酸化反応において、そのまま保護基として機能する。
本発明においては、次に、上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸のアミノ基保護基を脱離させることにより、上記式（５）で表されるアゼチジン−２−カルボン酸を製造する。
上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸のアミノ基保護基を脱離させる方法としては、例えば、プロクテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）（テオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版、１９９０年）に記載されている方法等の一般的な方法を採用することができる。
具体的には、例えば、上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸のアミノ基保護基がベンジロキシカルボニル基である場合は、上記一般式（４）で表されるＮ保護アゼチジン−２−カルボン酸を、メタノール等の溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、水素雰囲気下で処理をすることにより、上記ベンジロキシカルボニル基を脱離させることができる。
このようにしてアミノ基保護基を脱離させた後、パラジウムカーボンを濾取し、水で洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせて濃縮した後、再結晶等の一般的な方法を実施することにより、目的とする上記式（５）で表されるアゼチジン−２−カルボン酸を分離精製することができる。
本発明のアゼチジン−２−カルボン酸及びその中間体の製造方法においては、光学活性４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を使用した場合、上述した各製造工程を実質的にラセミ化を起こすことなく実施することができる。従って、上記一般式（１）で表される４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体として、光学活性なＬ−アスパラギン酸から製造される（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体を用いることにより、（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノール、（Ｓ）−Ｎ保護アゼチジン−２−メタノール、（Ｓ）−Ｎ保護アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
参考例１
Ｌ−アスパラギン酸ジイソプロピルエステル塩酸塩の合成
0004294738.tif 000009
コンデンサ、メカニカルスターラーを装着した反応フラスコ中において、イソプロパノール（７００ｍＬ）にＬ−アスパラギン酸（１３３．１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を分散させた。これに塩化チオニル（５００ｍＬ、６．８４ｍｏｌ）をゆっくり添加しながら、溶液温度を内容物が還流する温度まで上昇させ、添加終了後、７時間、還流下加熱攪拌した。次に、減圧蒸留により反応液を当初の４分の１程度まで濃縮した。これに、攪拌下、メチルｔ−ブチルエーテル（８００ｍＬ）を加えて結晶を析出させた。この結晶を濾取し、メチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥してＬ−アスパラギン酸ジイソプロピルエステル塩酸塩の白色結晶を得た（２０９．８ｇ、収率９２．０％）。
参考例２
イソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレートの合成
0004294738.tif 000010
メカニカルスターラーを装着した反応フラスコ中において、窒素ガス雰囲気下、トルエン（４００ｍＬ）、トリメチルシリルクロリド（３２．７ｇ，０．３００ｍｏｌ）に、参考例１で得られたＬ−アスパラギン酸ジイソプロピルエステル塩酸塩（７６．２ｇ、０．３００ｍｏｌ）を加えて、５〜１０℃でトリエチルアミン（６３．８ｇ、０．６３０ｍｏｌ）を添加した。その後、溶液温度を室温まで上昇させ、更に１時間攪拌を続けた。白色沈殿物を濾取し、この沈殿物をトルエン（２００ｍＬ）で洗浄後、濾液と洗浄液とを別の反応フラスコにまとめた。このトルエン溶液に、窒素ガス雰囲気下、５〜１０℃で、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液、１８０ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を添加した後、溶液温度を３０℃まで上昇させながら３時間反応させた。次に、反応溶液に、５℃において、１０％硫酸（２００ｍＬ）を投入して溶液のｐＨを１に調整した。分液して有機層を取得し、これを飽和重曹水（１００ｍＬ×１回）で、次いで、飽和食塩水（１００ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これを、トルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して淡黄色油状物を得た（２９．２ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図１）より、これが目的のイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレートである、ことを確認した（収率６２．０％）。
参考例３
イソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジンカルボキシレートの合成
0004294738.tif 000011
メカニカルスターラーを装着した反応フラスコ中において、窒素ガス雰囲気下、トルエン（２００ｍＬ）、トリメチルシリルクロリド（１６．０ｇ，０．１４７ｍｏｌ）に、参考例１で得られたＬ−アスパラギン酸ジイソプロピルエステル塩酸塩（３３．９ｇ、０．１３４ｍｏｌ）を加えて、５〜１０℃でトリエチルアミン（２８．４７ｇ、０．２８１ｍｏｌ）を添加した。その後、溶液温度を室温まで上昇させ、更に２．５時間攪拌を続けた。白色沈殿物を濾取し、この沈殿物をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄後、濾液と洗浄液とを別の反応フラスコにまとめた。このトルエン溶液に、窒素ガス雰囲気下、５〜１０℃で、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液、７３．５ｍＬ、０．１４７ｍｏｌ）を添加した後、溶液温度を３０℃まで上昇させながら３時間反応させた。次に、反応溶液に、５℃において、１Ｍクエン酸（２００ｍＬ）を投入して溶液のｐＨを２に調整した。分液して有機層を取得し、これを飽和重曹水（１００ｍＬ×１回）で、次いで、飽和食塩水（１００ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮して、黄色油状物を得た（２１．０ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図２）より、これが目的のイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジンカルボキシレートであることを確認した（収率６８．０％）。
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成
0004294738.tif 000012
窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、リチウムアルミニウムヒドリド（０．５６９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）とを加え、この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、参考例２で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して、更に室温で０．５時間攪拌した。この溶液から（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールを分離精製せずに次工程に進んだ。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（２．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（ＺＣｌ）（４．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×１回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して淡黄色油状物を得た（１．５０ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図３）より、これが目的の（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールであることを確認した（収率６９．１％）。また、副生成物として（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオール（０．２７ｇ、収率１１．４％）を得た。そのプロトンＮＭＲスペクトルを図４に示した。
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成（ｔ−ブチルマグネシウムクロリドの添加効果）
窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、参考例２で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を調製し、この温度を５〜１５℃に保ちながら、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液、５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、更にこの温度で１．５時間攪拌した。
窒素ガス雰囲気下、別の反応フラスコに、リチウムアルミニウムヒドリド（０．５６９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）とを加え、この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、上記のイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレートマグネシウム塩のＴＨＦ溶液を添加し、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して、更に室温で０．５時間攪拌した。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（２．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（４．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールを得た（２．０１ｇ、収率９１．０％）。収率が実施例１の収率６９．１％よりも、改善された。また副生成物の（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールの生成は、収率７．０％（０．１７ｇ）まで低下した。
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成（塩化マグネシウムの添加効果）
窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、リチウムアルミニウムヒドリド（０．５６９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、参考例２で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して、更に室温で０．５時間攪拌した。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（２．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（４．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールを得た（１．８８ｇ、収率８５．０％）。収率が実施例１の収率６９．１％よりも、改善された。また副生成物の（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールの生成は、収率３．０％（０．０７ｇ）まで低下した。
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成（ｔ−ブチルマグネシウムクロリドと塩化マグネシウムの添加効果）
窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、参考例２で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液、５．００ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、更にこの温度で１．５時間攪拌した。
この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、リチウムアルミニウムヒドリド（０．５６９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して、更に室温で０．５時間攪拌した。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（２．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（４．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールを得た（２．１４ｇ、収率９７．０％）。収率が実施例１の収率６９．１％よりも、改善された。また副生成物の（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールの生成は、収率２．５％（０．０６ｇ）まで低下した。
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成（ｔ−ブチルマグネシウムクロリドと塩化マグネシウムの添加効果）
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窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、参考例２で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジンカルボキシレート（５．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（４．５４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液、１５．９ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、更にこの温度で１．５時間攪拌した。
この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、リチウムアルミニウムヒドリド（１．８１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加して、更に室温で０．５時間攪拌した。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸ナトリウム（３．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにジｔ−ブチルジカーボネート（７．６３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して油状物を得た（５．７７ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図５）より、目的の（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−メタノール（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールであることを確認した（収率９７．０％）。
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成
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窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、参考例３で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジンカルボキシレート（１．０４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この溶液の温度を５〜１５℃に保ちながら、リチウムアルミニウムヒドリド（０．２４９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（３０ｍｌ）を添加して、更に室温で０．５時間攪拌した。この溶液から（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールを分離精製せずに次の工程に進んだ。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（０．８７３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（１．７５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールを淡黄色油状物として得た（０．４９５ｇ、収率４９％）。また、副生成物として（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールを得た（０．２６ｇ、収率２４％）。
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成（フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの効果）
窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、参考例３で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジンカルボキシレート（０．５４１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（０．５６２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、フッ化マグネシウム（０．１４７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この溶液に５℃において、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ溶液、０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１時間、１５℃で１時間攪拌した。次いで、この溶液を５〜１５℃に保ちながら、リチウムアルミニウムヒドリド（０．１７９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（１５ｍｌ）を添加し、更に室温で０．５時間攪拌した。この溶液から（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールを分離精製せずに次の工程に進んだ。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（０．４４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（０．８８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールを淡黄色油状物として得た（０．４９９ｇ、収率９６％）。また、副生成物として（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールを得た（０．０３２ｇ、収率６％）。
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールの合成（フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの効果）
窒素ガス雰囲気下、反応フラスコに、参考例３で得られたイソプロピル （２Ｓ）−４−オキソ−１−トリメチルシリル−２−アゼチジンカルボキシレート（１．０７８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．１２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、フッ化マグネシウム（０．２９４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この溶液に５℃において、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．１５２ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１時間、１５℃で１時間攪拌した。次いで、この溶液を５〜１５℃に保ちながら、リチウムアルミニウムヒドリド（０．３６０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、６時間、還流下加熱攪拌した。この反応液を５℃まで冷却し、水（３０ｍｌ）を添加し、更に室温で０．５時間攪拌した。この溶液から（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールを分離精製せずに次の工程に進んだ。
この（Ｓ）−アゼチジン−２−メタノールの溶液に１０％硫酸を添加してそのｐＨを１０に調整した後、炭酸水素ナトリウム（０．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて、これにベンジロキシカルボニルクロリド（１．７６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後１４時間攪拌を続けた。溶液のｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮した。これをトルエン／酢酸エチル（１／１）を移動層とするカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００）で分離精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノールを淡黄色油状物として得た（０．７８１ｇ、収率７５％）。また、副生成物として（Ｓ）−２−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１，４−ブタンジオールを得た（０．０９６ｇ、収率９％）。
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸の合成
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反応フラスコに、実施例２で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−メタノール（２．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１５．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（３．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及び、水（４ｍＬ）を加え、これに次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ナカライテスク、５０ｍＬ）／炭酸水素ナトリウム（２．９４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）混合物を、５〜１０℃で添加し、更に３時間攪拌を続けた。反応液にチオ硫酸ナトリウム（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。次に、反応溶液に、１０％硫酸を投入して溶液のｐＨを２に調整した後、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、有機層を水（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た（２．１２ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図６）より、これが目的の（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸であることを確認した（収率９０．０％）。
また、これの光学純度をキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ、ＯＤ−Ｒ、ダイセル化学工業社製）で分析したところ、光学純度は９９．２％ｅｅであった。
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸の合成
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反応フラスコに、実施例５で得られた（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−メタノール（２．９７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２５．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（４．９４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３５ｍＬ）、及び、水（７ｍＬ）を加え、これに次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ナカライテスク、８０ｍＬ）／炭酸水素ナトリウム（４．６８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）混合物を、５〜１０℃で添加し、更に３時間攪拌を続けた。反応液にチオ硫酸ナトリウム（０．７９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。次に、反応溶液に、１０％硫酸を投入して溶液のｐＨを２に調整した後、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、有機層を水（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮して、白色結晶を得た（３．１８ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図７）より、これが目的の（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸であることを確認した（収率９９．２％）。
また、これの光学純度をキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ、ＯＤ−Ｒ、ダイセル化学工業社製）で分析したところ、（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸のみ検出され、（Ｒ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸は検出されなかった。
実施例１１
（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸の合成
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反応フラスコに、実施例８で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアゼチジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、パラジウムカーボン（１０％、４９７ｍｇ）、及び、メタノール（１５ｍＬ）を加え、２５℃、水素ガス雰囲気下で３時間攪拌した。パラジウムカーボンを濾取し、水で洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせて濃縮して、白色結晶を得た（０．５８ｇ）。そのプロトンＮＭＲスペクトル（図８）より、これが目的の（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸であることを確認した（収率９０％）。
産業上の利用可能性
本発明のアゼチジン−２−カルボン酸及びその中間体の製造方法は、上述の通りであるので、効率的かつ経済的である。従って、工業的に好適に実施することができる。また、製造工程中においてラセミ化を伴うことがないので、光学活性なアスパラギン酸から容易に得られる光学活性な４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸誘導体から、それに対応する光学活性なアゼチジン−２−メタノール、及び、光学活性なアゼチジン−２−カルボン酸を製造することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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