(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
0004300450.tif 000017
(式中、Rは置換基を有していてもよい炭素原子数2〜4のアルキレン基を表し、M及びNは単結合を表し、環Aはトランス-1,4-シクロヘキシレン基又はフッ素置換されていてもよい1,4-フェニレン基を表し、nは0又は1を表す。)で表されるベンゾニトリル誘導体。
【請求項２】
一般式(I)においてnが0を表す、請求項1記載のベンゾニトリル誘導体。
【請求項３】
一般式(I)においてRが-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を表す請求項1〜2の何れかに記載のベンゾニトリル誘導体。
【請求項４】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(II)
【化２】
0004300450.tif 000018
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表されるベンズアルデヒド誘導体をヒドロキシルアミン又はその水和物又はその塩と反応させて一般式(III)
【化３】
0004300450.tif 000019
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表されるオキシムとし、次いで脱水反応させることを特徴とする当該方法。
【請求項５】
一般式(III)の脱水を無水酢酸存在下に行う請求項4記載の製造方法。
【請求項６】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(II)のベンズアルデヒド誘導体を酸化剤存在下にアンモニアと反応させることを特徴とする当該方法。
【請求項７】
酸化剤が二酸化マンガンである請求項6記載の製造方法。
【請求項８】
再アセタール化工程を含む請求項4〜7の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(IV)
【化４】
0004300450.tif 000020
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表される化合物をアルキルリチウムでリチオ化した後、ホルミル化剤と反応させることにより一般式(II)で表されるベンズアルデヒド誘導体とし、これをヒドロキシルアミン又はその水和物又はその塩と反応させて一般式(III)で表されるオキシムとし、次いで脱水反応させることを特徴とする当該方法。
【請求項１０】
一般式(III)の脱水を無水酢酸存在下に行う請求項10記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(V)
【化５】
0004300450.tif 000021
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表される安息香酸誘導体を酸アミドに導いた後、脱水することを特徴とする当該方法。
【請求項１２】
再アセタール化工程を含む請求項11記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(IV)で表される化合物をアルキルリチウムでリチオ化した後、二酸化炭素と反応させることにより一般式(V)の安息香酸誘導体とし、酸アミドに導いた後、脱水することを特徴とする当該方法。
【請求項１４】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(VI)
【化６】
0004300450.tif 000022
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表し、Xはヨウ素又は臭素原子を表す。)で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体にシアン化銅(I)を反応させることを特徴とする当該方法。
【請求項１５】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(IV)で表される化合物をアルキルリチウムでリチオ化した後、ヨウ素又は臭素と反応させることにより一般式(VI)のハロゲン化ベンゼン誘導体とし、これにシアン化銅(I)を反応させることを特徴とする当該方法。
【請求項１６】
一般式(I)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法であって、一般式(VII)
【化７】
0004300450.tif 000023
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表し、Qは炭素原子数7以下のアルキル基、パーフルオロアルキル基又はアリール基を表す。)で表されるスルホン酸エステルに触媒存在下にシアン化金属を反応させることを特徴とする当該方法。
【請求項１７】
一般式(VII)においてQがトリフルオロメチル基を表す請求項16記載の製造方法。
【請求項１８】
触媒がパラジウム又はニッケルの塩又は錯体である請求項17記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は液晶表示材料等の電子材料や機能性材料又は医農薬や香料、各種添加剤及びそれらの合成中間体として有用な、ベンゾニトリル誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体は電子材料や機能性材料又は医農薬や香料、各種添加剤等の用途に有用であり、特にSTN型液晶表示材料用の液晶化合物として、液晶組成物の駆動電圧の低減や、応答時間の改善等に極めて有効であり、最近その需要が特に増大している。一般に4-置換ベンゾニトリル誘導体のような液晶化合物において分子の他端には鎖状基が存在するが、これまで用いられている2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体においては、鎖状基は直鎖状アルキル基が主に用いられてきた。液晶化合物においては鎖状基としてアルキル基に換えてアルケニル基を導入することにより、その液晶性や粘性、急峻性等の諸特性における改善が得られることが知られている(特開2001-123171)。
【０００３】
従来2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体である液晶化合物は、アルケニル基を導入した対応する3,5-ジフルオロベンゼン誘導体を中間体としてその4位にシアノ基を導入することによって製造されたが、この方法ではシクロヘキサン環の立体やアルケニル基の二重結合に異性化の恐れがある等、必ずしも問題がないわけではなかった。このため、アルケニル基を導入した2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体である液晶化合物を製造するための、より有効な中間体及びそれを用いた効率的な製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、アルケニル基を導入した2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体を製造するための新しい中間体を提供し、さらにその中間体化合物の簡便な製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アセタール基を有する2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体がアルケニル基を導入した2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体の製造中間体として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は一般式(I)
【化８】
0004300450.tif 000002
(式中、Rは置換基を有していてもよい炭素原子数2〜4のアルキレン基を表し、M及びNはそれぞれ独立的に単結合、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CF=CF-、-C≡C-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2O-を表し、環Aはトランス-1,4-シクロヘキシレン基、フッ素置換されていてもよい1,4-フェニレン基、又はピリミジン-2,5-ジイル基を表し、nは0又は1を表す。)で表されるベンゾニトリル誘導体を提供する。
【０００７】
また、本発明は以下に示す一般式(I)で表される化合物の製造法を提供する。
【０００８】
(製造方法1)
一般式(II)
【化９】
0004300450.tif 000003
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表されるベンズアルデヒド誘導体をヒドロキシルアミン又はその水和物又はその塩と反応させて一般式(III)
【化１０】
0004300450.tif 000004
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表されるオキシムとし、次いで脱水反応させることを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【０００９】
(製造方法2)
一般式(II)の化合物を酸化剤の存在下にアンモニアと反応させることを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１０】
(製造方法3)
一般式(IV)
【化１１】
0004300450.tif 000005
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表される化合物をアルキルリチウムでリチオ化した後、ホルミル化剤と反応させることにより一般式(II)の化合物得た後、ヒドロキシルアミン又はその水和物又はその塩と反応させて一般式(III)で表されるオキシムとし、次いで脱水反応させることを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１１】
(製造方法4)
一般式(V)
【化１２】
0004300450.tif 000006
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表される安息香酸誘導体を酸アミドに導いた後、脱水することを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１２】
(製造方法5)
一般式(IV)で表される化合物をアルキルリチウムでリチオ化した後、二酸化炭素と反応させることにより一般式(V)の安息香酸誘導体とし、酸アミドに導いた後、脱水することを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１３】
(製造方法6)
一般式(VI)
【化１３】
0004300450.tif 000007
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表し、Xはヨウ素又は臭素原子を表す。)で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体にシアン化銅(I)を反応させることを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１４】
(製造方法7)
一般式(IV)で表される化合物をアルキルリチウムでリチオ化した後、ヨウ素又は臭素と反応させることにより一般式(VI)のハロゲン化ベンゼン誘導体とし、これにシアン化銅(I)を反応させることを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１５】
(製造方法8)
一般式(VII)
【化１４】
0004300450.tif 000008
(式中、R、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表し、Qは炭素原子数7以下のアルキル基、パーフルオロアルキル基又はアリール基を表す。)で表されるスルホン酸エステルに触媒存在下にシアン化金属を反応させることを特徴とする一般式(I)の製造方法。
【００１６】
【発明の実施の形態】
一般式(I)において、Rは置換基を有していてもよい炭素原子数2〜4のアルキレン基を表す。置換基としては、アルケニル基を有する2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体製造上の反応工程で不活性な基であれば特に制限はないが、低級アルキル基又はアリール基又は無置換であることが好ましい。アルキレンの主鎖としては炭素原子数が2又は3が好ましく、Qとして-CH2CH2CH2-又は-CH2CH2-が好ましい。
【００１７】
M及びNはそれぞれ独立的に単結合、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CF=CF-、-C≡C-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-、-OCF2-、-CF2CF2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2O-を表すが、単結合又は-CH2CH2-が好ましく、単結合が特に好ましい。
【００１８】
環Aはトランス-1,4-シクロヘキシレン基、フッ素置換されていてもよい1,4-フェニレン基、又はピリミジン-2、5-ジイル基を表すが、トランス-1,4-シクロヘキシレン基又はフッ素置換されていてもよい1,4-フェニレン基が好ましく、トランス-1,4-シクロヘキシレン基又はフ1,4-フェニレン基又は2-フルオロ-1,4-フェニレン基がさらに好ましく、トランス-1,4-シクロヘキシレン基が特に好ましい。
nは0又は1を表すが特にn＝0が好ましい。
【００１９】
本発明の一般式(I)の化合物は具体的には以下の(I-1)〜(I-3)で表される化合物が好ましく、(I-1)の化合物が特に好ましい。
【化１５】
0004300450.tif 000009
【００２０】
本発明の一般式(I)で表される2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体の製造方法は以下に示す形態により実施することが好ましい。
【００２１】
(製造方法1)
一般式(II)で表されるベンズアルデヒド誘導体をヒドロキシルアミン又はその水和物又はその塩と反応させて一般式(III)で表されるオキシムを得る。反応は通常溶媒の存在下に実施される。溶媒はヒドロキシルアミンやアルデヒドに対する反応性がない限りにおいて特に制限はないが、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジイソプロピルエーテル(IPE)、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等の塩素系溶媒、メタノール、メチルセルソルブ等のアルコール系溶媒、酢酸等のカルボン酸系溶媒あるいはこれらの混合物等が好ましく用いることができる。これらの溶媒は(II)の化合物に対し、質量比で1〜100倍、好ましくは5〜20倍使用される。反応は室温から加熱下、あるいは冷却下に実施されるが、通常は0℃〜100℃の範囲が好ましく、室温から溶媒の還流温度の範囲内がより好ましい。
【００２２】
得られた(III)の化合物を脱水反応させることにより(I)の2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体を製造する。
脱水剤あるいは脱水触媒としては無水酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等の酸無水物、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸類、ベンゼンスルホン酸クロリド、クロロ蟻酸フェニル等の酸塩化物、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基類、蟻酸ナトリウム等の塩類、四塩化チタン等のルイス酸(通常ピリジンやトリエチルアミン等と併用される)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-ジカルボニルジイミダゾール等のカルボジイミド類、トリフェニルホスフィン等のホスフィン類(通常四塩化炭素と併用される)、二酸化セレン、酸化水銀(II)等の金属酸化物、オルト蟻酸エチル等のオルトエステル類、フェニルイソシアナート等のイソシアナート類、4-アミノ-1,2,4-トリアゾール等のN-アミノ複素環類等を用いることができるが、以上の中で、無水酢酸等の酸無水物が好ましく、無水酢酸が特に好ましい。無水酢酸は(III)のオキシム調製時にあらかじめ系内に存在させておくことにより、(III)を単離することなく1バッチで(I)の2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体を製造することができる。
【００２３】
(製造方法2)
一般式(II)のベンズアルデヒド誘導体を酸化剤存在下にアンモニアと反応させることにより(I)の2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体を製造する。酸化剤としては過酸化ニッケル、二酸化マンガン等の金属酸化物、四酢酸鉛等の金属塩、酸素(通常金属塩が併用される)等を用いることができるが、二酸化マンガンが特に好ましい。反応は脱水剤を併用することも好ましい。脱水剤としては硫酸ナトリウム等の塩類の他、使用する酸化剤に対して不活性である限り特に制限はない。
上記の製法1及び製法2において、使用する反応剤あるいは反応条件によっては一般式(I)、(II)あるいは(III)の化合物における脱アセタール化が進行する場合もある。脱アセタール化が生じても次工程に支障のない場合もあるが、必要に応じて再アセタール化を実施することも好ましい。再アセタール化は一般式(I)、(II)あるいは(III)のRに応じて、即ちRが-CH2CH2-を表す場合には酸触媒存在下にエチレングリコールを反応させればよい。
【００２４】
(製造方法3)
一般式(IV)で表される3,5-ジフルオロベンゼン誘導体のアルキルリチウムによるリチオ化は0℃以下に冷却して実施されるが、生成するフェニルリチウム誘導体の分解を防ぐためには-30℃以下が好ましく、-80℃以下の低温では反応が遅くなるので-30〜-80℃が好ましい。
アルキルリチウムとしてはn-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム等をあげることができるが、入手の容易さや操作性からn-ブチルリチウム、メチルリチウムが好ましく、n-ブチルリチウムがさらに好ましい。また、アルキルリチウムに換えて、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミドを使用することも可能である。
反応は溶媒中で実施されるが、反応溶媒としてはTHF、IPE、DME等のエーテル系溶媒、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が好ましく、特にTHFが好ましい。
【００２５】
ホルミル化は同様に0℃以下に冷却して実施されるが、フェニルリチウム誘導体の分解を防ぐためには-30℃以下が好ましく、-80℃以下の低温では反応が遅くなるので-30〜-80℃が好ましい。
ホルミル化剤としてはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等のホルムアミド類、オルト蟻酸エチル等のオルトエステル類等を用いることができるが、ホルムアミド類特にDMFが好ましい。一般式(II)で表される化合物を得た後は製造方法1と同様にして、一般式(I)で表される化合物を得る。
【００２６】
(製造方法4)
一般式(V)で表される安息香酸誘導体のアミド化は、例えばカルボン酸を塩化チオニル等の塩素化剤で酸塩化物とした後、アンモニアあるいはその塩と反応させることにより実施される。あるいは直接カルボン酸にアンモニアを反応させることも可能である。
アミドの脱水は脱水剤存在下に容易に実施できる。脱水剤としては塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等の無機酸の酸塩化物(ピリジン等の塩基の共存が好ましい場合もある)、塩化p-トルエンスルホニル、ホスゲン等の有機酸塩化物(ピリジン等の塩基の共存が好ましい場合もある)、五酸化リン、ポリリン酸、ポリリン酸のエステル類等のリン酸誘導体、無水酢酸等の酸無水物、DCC、1,1'-ジカルボニルジイミダゾール等のカルボジイミド類等を使用することができ、塩化チオニル、ポリリン酸あるいはそのエステル類は特に好ましい。
【００２７】
(製造方法5)
一般式(IV)で表される3,5-ジフルオロベンゼン誘導体のアルキルリチウムによるリチオ化は0℃以下に冷却して実施されるが、生成するフェニルリチウム誘導体の分解を防ぐためには-30℃以下が好ましく、-80℃以下の低温では反応が遅くなるので-30〜-80℃が好ましい。
アルキルリチウムとしてはn-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム等をあげることができるが、入手の容易さや操作性からn-ブチルリチウム、メチルリチウムが好ましく、n-ブチルリチウムがさらに好ましい。また、アルキルリチウムに換えて、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミドを使用することも可能である。
【００２８】
反応は溶媒中で実施されるが、反応溶媒としてはTHF、IPE、DME等のエーテル系溶媒、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が好ましく、特にTHFが好ましい。
得られたフェニルリチウム反応剤に二酸化炭素を反応させるが、通常は-30〜-80℃の温度範囲で二酸化炭素を吹き込むか、ドライアイスを加えることにより一般式(V)で表される化合物を得る。
一般式(V)で表される化合物を得た後は製造方法4と同様にして、一般式(I)で表される化合物を得る。
本方法においても、必要に応じて再アセタール化を実施することも好ましい。
【００２９】
(製造方法6)
本製造方法における出発物質である一般式(VI)で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体において、Xはヨウ素又は臭素原子を表すが、ヨウ素がより好ましい。
【００３０】
(製造方法7)
一般式(IV)で表される3,5-ジフルオロベンゼン誘導体のアルキルリチウムによるリチオ化は0℃以下に冷却して実施されるが、生成するフェニルリチウム誘導体の分解を防ぐためには-30℃以下が好ましく、-80℃以下の低温では反応が遅くなるので-30〜-80℃が好ましい。
アルキルリチウムとしてはn-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム等をあげることができるが、入手の容易さや操作性からn-ブチルリチウム、メチルリチウムが好ましく、n-ブチルリチウムがさらに好ましい。また、アルキルリチウムに換えて、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミドを使用することも可能である。
反応は溶媒中で実施されるが、反応溶媒としてはTHF、IPE、DME等のエーテル系溶媒、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が好ましく、特にTHFが好ましい。
得られたフェニルリチウム反応剤にヨウ素あるいは臭素を反応させることにより一般式(VI)で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体を得ることができる。
【００３１】
(製造方法8)
本製造方法における出発物質である一般式(VII)で表されるスルホン酸エステル誘導体において、Qは炭素原子数7以下のアルキル基、パーフルオロアルキル基又はアリール基を表すが、フェニル基、4-メチルフェニル基、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。
反応触媒としては遷移金属の塩及び錯体を使用することが好ましく、ニッケル(II)錯体、パラジウム(II)錯体、パラジウム(II)塩、パラジウム(0)錯体がより好ましく、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)錯体が特に好ましい。
【００３２】
一般式(I)の化合物を中間体として一般式(A)
【化１６】
0004300450.tif 000010
(式中、Alkenylは炭素原子数2〜20のアルケニル基を表し、M、N、環A及びnは一般式(I)におけると同じ意味を表す。)で表される、アルケニル基を導入した2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体を効率的に製造することができる。
【００３３】
すなわち、一般式(I)の化合物を酸で処理することにより脱アセタール化させて一般式(XI)
【化１７】
0004300450.tif 000011
(式中、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表されるシクロヘキサノン誘導体を得ることができる。この(XI)に式(XIIa)
【００３４】
【化１８】
0004300450.tif 000012
のウィッティヒ反応剤を反応させ、酸処理の後、シクロヘキサン環をトランスに異性化させて一般式(XIII-0)
【化１９】
0004300450.tif 000013
(式中、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表す。)で表されるシクロヘキサンカルバルデヒドを得ることができる。
【００３５】
この操作をさらにm回繰り返すことにより一般式(XIII-m)
【化２０】
0004300450.tif 000014
(式中、M、N、環A及びnは一般式(I)のおけると同じ意味を表し、mは0以上の整数を表す。)の化合物を得ることができる。
【００３６】
この化合物に一般式(XIIb)
【化２１】
0004300450.tif 000015
(式中、R'は水素又は炭素原子数1〜18のアルキル基を表す。)を反応させることにより一般式(B)
【００３７】
【化２２】
0004300450.tif 000016
(式中、R'及びmは前述の意味を表す。)で表されるアルケニル基を導入することができる。ここでR'がアルキル基の場合得られたアルケニル基の二重結合は通常(Z)配置であるが、ベンゼンスルフィン酸やヨウ素等により所望の(E)体に異性化させることができる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳述するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
(実施例1)  4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタール(I-1)の製造(製造方法1及び製造方法3)
1-a)  4-(3,5-ジフルオロフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタール(この化合物は3,5-ジフルオロ-1-ブロモベンゼンから調製したグリニヤール反応剤をシクロヘキサン-1,4-ジオンモノエチレンアセタールと反応させ、酸触媒存在下の脱水後、二重結合を接触還元することにより得た。)25.8gの110mLのテトラヒドロフラン(THF)溶液を窒素雰囲気下で-55℃に冷却した。これにn-ブチルリチウム(1.57Mヘキサン溶液)67.9mLを1時間で滴下しフェニルリチウム誘導体を調製した。30分攪拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)8.9gのTHF40mL溶液を-55℃で滴下した。-55℃で1時間攪拌後、0℃まで昇温させ、水次いで少量の10％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥させた。溶媒を溜去して4-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタール28.1gを得た。
1-b)  得られた化合物の全量を酢酸100mLに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩10.0g及び酢酸ナトリウム(無水)7.5gを加え3時間加熱還流させた。これに無水酢酸24gを加えさらに3時間攪拌させた。氷水中に反応液を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、トルエン100mLに溶解した。飽和食塩水で洗浄後、エチレングリコール6.3g及びp-トルエンスルホン酸1.0gを加え、共沸する水を除去しながら水の溜出がみられなくなるまで加熱還流させた。室温まで放冷後、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗生成物をヘキサンから再結晶させて4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタールの白色結晶21.2gを得た。
【００４０】
(実施例2)  4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタール(I-1)の製造(製造方法4及び製造法5)
2-a)  実施例1と同様にして調製したフェニルリチウム誘導体に、DMFに換えて、粉砕したドライアイス8.8gをゆっくり加え、以下同様に反応させた。同様に後処理して2,6-ジフルオロ-4-(4,4-エチレンジオキシシクロヘキシル)安息香酸29.7gを得た。
2-b)  この全量をジクロロメタン100mLに溶解し、塩化チオニル23.2g及びピリジン1mLを加え、1時間加熱還流させた。溶媒及び過剰の塩化チオニルを溜去後、再度ジクロロメタンに溶解し、30％アンモニア水を加えよく攪拌させた。有機層を水で洗浄後、溶媒を溜去して得られた粗結晶をメタノールから再結晶させて、2,6-ジフルオロ-4-(4,4-エチレンジオキシシクロヘキシル)ベンズアミド26.7gを得た。
2-c)  この全量をトルエン100mLに溶解し、オキシ塩化リン20mLを加え、3時間60℃で加熱攪拌させた。室温まで放冷後、氷水にあけ、トルエン層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗生成物をヘキサンから再結晶させて4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタールの白色結晶19.2gを得た。
【００４１】
(実施例3)  トランス-4'-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)ビシクロヘキサン-4-オンエチレンアセタール(I-3)の製造(製造方法8)
トランス-4'-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ビシクロヘキサン-4-オンエチレンアセタール9.3gを40mLのTHFに溶解し、1.1gのシアン化ナトリウム及び400mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、8時間加熱還流させた。室温まで放冷後、トルエンを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を溜去して得られた粗生成物をヘキサンから再結晶させてトランス-4'-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)ビシクロヘキサン-4-オンエチレンアセタールの白色結晶4.4gを得た。
【００４２】
(応用例)  4-(トランス-4-ビニルシクロヘキシル)-2,6-ジフルオロベンゾニトリルの合成
実施例1で得られた4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノンエチレンアセタール2.83gをトルエン10mLに溶解し、蟻酸5mLを加え、60℃で4時間加熱攪拌させた。放冷後、トルエン層を分離し、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を溜去して4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノン2.03gを得た。
【００４３】
トルエン及びTHFの混合溶媒中、4.50gの塩化トリフェニルメトキシメチルホスホニウムと1.52gのt-ブトキシカリウムから調製したウィッティヒ反応剤中に、上記の4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサノン2.03gのTHF溶液を氷冷下に滴下し、反応させた。水及びヘキサンを加え、ヘキサン層中の不溶物を濾別した後、メタノール／水の混合溶媒で洗浄した。溶媒を溜去後、THFに再度溶解し、10％塩酸を加えて室温で攪拌した。ヘキサンで抽出後、水で洗浄し、溶媒を溜去させ、メタノールに溶解した。10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌した。析出した結晶を集め、水及び冷メタノールで洗浄してトランス-4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド1.94gを得た。
【００４４】
トルエン及びTHFの混合溶媒中、3.25gの臭化メチルトリフェニルホスホニウムと1.05gのt-ブトキシカリウムから調製したウィッティヒ反応剤中に、上記のトランス-4-(3,5-ジフルオロ-4-シアノフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド1.94gのTHF溶液を氷冷下に滴下し、反応させた。室温で塩酸を加えて中和し、ヘキサンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、さらにメタノールから再結晶させて、4-(トランス-4-ビニルシクロヘキシル)-2,6-ジフルオロベンゾニトリルの白色結晶1.54g(総収率68％)を得た。融点39.5℃。
【００４５】
【発明の効果】
本発明はアルケニル基を含有する2,6-ジフルオロ-4-置換ベンゾニトリル誘導体の重要な中間体である化合物を提供し、またこの化合物の効率的な製造法を提供することが可能となった。