(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
0004223560.tif 000057
（式中、
0004223560.tif 000058
はその末端環からZに結合している近接環までに窒素原子を少なくとも1個含む2環ヘテロアリールであり；
Zはアルキレニルであり；
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R’O（CH2）x-、R’O2C（CH2）x-、
Y1Y2NC（O）（CH2）x-又はY1Y2N（CH2）x-であり；
R’は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
R2はR3S（O）p-又はR3R4NS（O）p-であり；
R3は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル又は置換されていてもよいヘテロアラルケニルであるか又はR1とR3が結合している-N-S（O）p-部分又は-N-S（O）p-NR-部分と共にR1とR3が置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクリルを形成し；
R4は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はR3とR4が結合している窒素原子と共にR3とR4が置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルを形成し；
X1及びX1aは独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロアラルキルより選ばれるか又はX1とX1aが共にオキソを形成し；
X2及びX2aは共にオキソを形成し；
X3はH、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はX3と、X1とX1aの1つが共に4〜7員シクロアルキルを形成し；
X4はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル又はヒドロキシアルキルであり；
X5、X5a及びX5bは独立してH、R5R6N-、（ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノ）HN-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、ハロ、シアノ、ニトロ又はR8（O）C（CH2）q-より選ばれ、X5、X5aとX5bの1つはH、ヒドロキシ又は
0004223560.tif 000059
の末端環を窒素に対してα位で置換する（H、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノ）HN-であり；
Y1及びY2は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はY1とY2が結合しているNと共にY1とY2が4〜7員ヘテロシクリルを形成し；
R5及びR6は独立してH又は置換されていてもよい低級アルキルであるか又はR5とR6の一方がHでありR5とR6のもう一方がR8（O）CCH2-又は低級アシルであり；
R7はH、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシル又はR8（O）CCH2-であり；
R8はH、置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり；
mは0、1、2又は3であり；
pは1又は2であり；
qは0又は1であり；
xは1、2、3、4又は5である。）
【請求項２】
R1がH、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がR3S（O）p-である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
pが2である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R3が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいベンゾチエニル又は置換されていてもよいチエノピリジル、置換されていてもよいキノリニル又は置換されていてもよいイソキノリニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Zがメチレニルであり、mが1である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
X1、X1a、X3及びX4がHである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
0004223560.tif 000060
が置換されていてもよいイソキノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
該イソキノリニルが7位でZに結合している、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
0004223560.tif 000061
が置換されていてもよいキノリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
該キノリニルが7位でZに結合している、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
0004223560.tif 000062
が置換されていてもよいキナゾリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
該キナゾリニルが7位でZに結合している、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
0004223560.tif 000063
が式
0004223560.tif 000064
の置換されていてもよい部分であり、WがS、O又はNR11（R11はH、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はR8（O）C（CH2）q-である。）であり、AがCH又はNである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
該部分がWを含む環を介してZに結合している、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
X5、X5a及びX5bの1つがH、ヒドロキシ又はアミノであり、
0004223560.tif 000065
の隣接環にZが結合している隣接環の位置に隣接している位置で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
X5、X5a及びX5bの1つがヒドロキシ又はアミノである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
0004223560.tif 000066
の末端環を窒素に対してα位で置換しているX5、X5a及びX5bの1つがH又はH（H、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ又はアミノ）N-である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
下記の化合物である、請求項１記載の化合物。
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R,S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミド塩酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-ヒドロキシイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R,S）-イル］アミド；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R,S）-イル］メチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］メチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミド塩酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
4-（2-クロロ-6-ニトロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸［1-（1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］メチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-5-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-5-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］メチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-6-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミド；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1H-ベンズイミダゾール-5-イルエチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（4-アミノキナゾリン-6-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］メチルアミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（4-アミノチエノ［2,3-d］ピリミジン-6-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（6-アミノチエノ［2,3-d］ピリミジン-6-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（7-アミノチエノ［2,3-c］ピリジン-3-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（7-ヒドロキシチエノ［2,3-c］ピリジン-3-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（4-アミノチエノ［3,2-c］ピリジン-3-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R,S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（4-ヒドロキシチエノ［3,2-c］ピリジン-3-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R,S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（4-アミノチエノ［3,2-c］ピリジン-3-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R,S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-6-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（4-クロロ-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミド；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミド；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル）-ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸（1-フロ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミド；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸（1-フロ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミド；
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
6-クロロ-ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［2,3-c］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
チエノ［3,2-b］ピリジン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［2,3-c］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミド二トリフルオロ酢酸塩；
ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-チエノ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1H-イミダゾ［4,5-c］ピリジン-2-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩；又は
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾール-5-メチル）-2-オキソピロリジン-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２０】
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（R）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］メチルアミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（1,6-ジアミノイソキノリン-7-イル-メチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］-アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
ベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［1-（2-アミノキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸［1-（1-アミノイソキノリン-7-イルメチル）-2-オキソピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
6-クロロベンゾ［b］チオフェン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［2,3-c］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミドトリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
チエノ［3,2-b］ピリジン-2-スルホン酸［2-オキソ-1-（1H-ピロロ［2,3-c］ピリジン-2-イルメチル）ピロリジン-3-（S）-イル］アミド二トリフルオロ酢酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
下記式の請求項１記載の化合物。
0004223560.tif 000067
（式中、
0004223560.tif 000068
は下記式
0004223560.tif 000069
からなる群より選ばれ；
WはS、O又はNR11（R11はH、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はR8（O）C（CH2）q-である。）であり；AはCH又はNであり；R2は下記式
0004223560.tif 000070
0004223560.tif 000071
0004223560.tif 000072
0004223560.tif 000073
0004223560.tif 000074
0004223560.tif 000075
からなる群より選ばれる。）
【発明の詳細な説明】
発明の分野
式Iの化合物は、有用な薬理活性を示し、よって医薬組成物に組込まれ、ある種の内科疾患に罹っている患者の治療に用いられる。更に詳細には、Xa因子阻害剤である。本発明は、Xa因子阻害剤の投与により改善される症状に罹っている又は罹りやすい患者を治療するための式Iの化合物、式Iの化合物を含む組成物、及びその使用に関する。
Xa因子は、凝固カスケードにおいて最後から2番目の酵素である。プロトロンビナーゼ複合体(Xa因子、Va因子、カルシウム及びリン脂質)に集められる遊離Xa因子とXa因子は共に式Iの化合物によって阻害される。Xa因子阻害は、阻害剤と酵素間に直接複合体を形成することにより得られるので、血漿補因子アンチトロンビンIIIに依存しない。効果的なXa因子阻害は、経口投与、静脈内持続注入、ボーラス静脈内投与か又はトロンビンのプロトロンビンからのXa因子誘導形成を妨げるという所望の効果を得るような他の非経口経路によって該化合物を投与することにより達成される。
抗凝固療法は、静脈及び動脈血管系双方の種々の血栓症状の治療と予防に適応する。動脈系においては、血栓異常形成は主に冠動脈血管系、脳血管系及び末梢血管系の動脈と関連がある。これらの血管の血栓閉塞と関連がある疾患としては、主に急性心筋梗塞症(AMI)、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法や経皮的冠動脈形成術(PTCA)に伴う急性血管閉塞、一過性虚血発作、卒中、間欠性は行症及び大動脈冠状動脈バイパス(CABG)又は末梢動脈バイパスが含まれる。慢性抗凝固療法は、PTCAやCABG後によく起こる血管腔の狭小化(再狭窄)の予防、及び長期血液透析患者の血管のアクセス開通性の維持に有益である。静脈血管系については、腹部、膝及び股関節手術後の下肢の静脈に病的血栓形成がよく起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTは、更に患者を非常に危険な肺血栓塞栓症に罹りやすくする。敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症やがんの血管系においては共に全身性播種性血管内凝固症(DIC)が共通して起こる。その症状は凝固因子とその血漿抑制因子の急速な消費を特徴とし、いくつかの臓器系の微小血管系全体に致命的な凝塊の形成を引き起こす。上記の適応症は、抗凝固療法が認められている起こりうる臨床症状のいくつかであり全部ではない。その分野の経験者は、急性又は慢性の予防抗凝固療法を必要とする状況をよく承知している。
発明の要約
本発明は、Xa因子活性を阻害することによりモジュレートすることができる生理的障害に罹っている患者を治療するための下記式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、N-オキシド、水和物又は溶媒和物の薬剤使用に関する。式Iは次の通りである。
0004223560.tif 000002
(式中、
0004223560.tif 000003
はその末端環からZに結合している近接環までに窒素原子を少なくとも1個含む2環ヘテロアリールであり;
Zはアルキレニルであり;
R1は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、R’O(CH2)x-、R’O2C(CH2)x-、Y1Y2NC(O)(CH2)x-又はY1Y2N(CH2)x-であり;
R’は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R2はR3S(O)p-又はR3R4NS(O)p-であり;
R3は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル又は置換されていてもよいヘテロアラルケニルであるか又はR1とR3が結合している-N-S(O)p-部分又は-N-S(O)p-NR4-部分と共にR1とR3が置換されていてもよい5〜7員ヘテロシクリルを形成し;
R4は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はR3とR4が結合している窒素原子と共にR3とR4が置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルを形成し;
X1及びX1aは独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロアラルキルより選ばれるか又はX1とX1aが共に結合してオキソを形成し;
X2及びX2aはHであるか又は共に結合してオキソを形成し;
X3はH、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はX3と、X1とX1aの1つが共に結合して4〜7員シクロアルキルを形成し;
X4はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル又はヒドロキシアルキルであり;
X5、X5a及びX5bは独立してH、R5R6N-、(ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノ)HN-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、ハロ、シアノ、ニトロ又はR8(O)C(CH2)q-より選ばれ、X5、X5aとX5bの1つはH、ヒドロキシ又は
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の末端環を窒素に対してα位で置換している(H、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノ)HN-であり;
Y1及びY2は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はY1とY2が結合しているNと共にY1とY2が4〜7員ヘテロシクリルを形成し;
R5及びR6は独立してH又は置換されていてもよい低級アルキルであるか又はR5とR6の一方がHでありR5とR6のもう一方がR8(O)CCH2-又は低級アシルであり;
R7はH、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシル又はR8(O)CCH2-であり;
R8はH、置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシであり;
mは0、1、2又は3であり;
pは1又は2であり;
qは0又は1であり;
xは1、2、3、4又は5である。)
発明の詳細な説明
上記及び本発明の説明全体で用いられる次の用語は、特にことわらない限り次の意味をもつと理解される。
定義
“患者”はヒトと他の哺乳動物の双方が含まれる。
“アルキル”は、鎖内に炭素原子約1〜約20個を有する直鎖又は分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に炭素原子1〜約12個を有する。分枝鎖は、メチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基1個以上が直鎖アルキルに結合していることを意味する。“低級アルキル”は、直鎖又は分枝鎖であってもよい鎖内の約1〜約4個の炭素原子を意味する。アルキルは、同じか又は異なってもよく、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はR9R10NCO-(R9及びR10は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はR9とR10が結合しているNと共にY1とY2が4〜7員ヘテロシクリルを形成する。)が含まれる1個以上の“アルキル基置換基”で置換されてもよい。具体的なアルキル基としては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニルメチルが挙げられる。
“シクロアルキル”は、炭素原子約3〜約10個の非芳香族単環又は多環式環系を意味する。具体的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、部分的に不飽和でもよく、ハロ、メチレン(H2C=)、アルキル、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールの1種以上で置換されていてもよい。具体的な多環式シクロアルキル環としては、1-デカリン、アダマンタン-(1-又は2-)イル及びニルボルニルが挙げられる。
“ヘテロシクリル”は、環原子約3〜10個の非芳香族単環又は多環式環系を意味する。好ましい環としては、環原子の1つが酸素、窒素又はイオウである約5〜約6個の環原子が含まれる。ヘテロシクリルは部分的に不飽和でもよく、1個以上のアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールで置換されていてもよい。具体的な単環式環としては、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられる。ヘテロシクリルのチオ又は窒素部分は、対応するN-オキシド、S-オキシド又はS,S-ジオキシドに酸化されていてもよい。
“アリール”は、6〜10員芳香族単環又は多環式炭化水素環系を意味する。具体的なアリールとしては、フェニル又はナフチル、又は同じか又は異なってもよい1個以上のアリール基置換基で置換されたフェニル又はナフチルが挙げられ、“アリール基の置換基”としては水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、R9R10N-、R9R10NCO-又はR9R10NSO2-(R9及びR10は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はR9とR10が結合しているNと共にR9とR10が4〜7員ヘテロシクリルを形成する。)が含まれる。アリール基の置換基は本明細書に定義される通りである。好ましいアリール基は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルである。好ましいアリール基の置換基としては、水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アリールアロイル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、R9R10N-、R9R10NCO-又はR9R10NSO2-(R9及びR10は独立して置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである。)が含まれる。好ましいフェニル基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノである。
“ヘテロアリール”は、環系内の炭素原子の1個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素又はイオウである5〜約10員芳香族単環又は多環式炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールが多環式炭化水素環系である場合には、前記環系の1種は部分的に又は全部飽和されていてもよい。“ヘテロアリール”は、上記“アリール基の置換基”の1種以上で置換されていてもよい。具体的なヘテロアリール基としては、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリールが多環式炭化水素環系である場合には、環系のいずれかを介して結合される。R1置換基内の好ましいヘテロアリール基としては、ベンゾチエニル、チエニル、チエノピリジル、イソキノリニル及びキノリニルが含まれ、いずれも置換されていてもよい。好ましい
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二環ヘテロアリール基としては、イソキノリニル、キノリニル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、(1,2-又は2,3-)ベンゾジアジニル及びイミダゾピリジルが含まれる。
“アラルキル”は、アリールアルキル基を意味し、そのアリールとアルキルは前述の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル部分を含む。具体的なアラルキル基としては、ベンジル、2-フェネチル及びナフタレンメチルが挙げられる。
“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールアルキル基を意味し、そのヘテロアリールとアルキルは前述の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル部分を含む。具体的なヘテロアラルキル基は、チエニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラジニルが含まれる。
“アラルケニル”は、アリールアルケニル基を意味し、そのアリールとアルケニルは前述の通りである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル部分を含む。具体的なアラルケニル基は2-フェネテニルである。
“ヘテロアラルケニル”は、ヘテロアリールアルケニル基を意味し、そのヘテロアリールとアルケニルは前述の通りである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル部分を含む。具体的なヘテロアラルケニル基は、チエニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラジニルが含まれる。
“ヒドロキシアルキル”は、HO-アルキル基を意味し、アルキルは前述の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。具体的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル及び1-ヒドロキシエチルが挙げられる。
“アシル”は、H-CO-基又はアルキル-CO-基を意味し、そのアルキル基は前述の通りである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。具体的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル及びパルミトイルが挙げられる。
“アロイル”は、アリール-CO-基を意味し、そのアリール基は前述の通りである。具体的な基としては、ベンゾイル及び1-及び2-ナフトイルが挙げられる。
“アルコキシ”は、アルキル-O-基を意味し、そのアルキル基は前述の通りである。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、ヘプトキシ及びt-ブトキシが挙げられる。
“アリールオキシ”は、アリール-O-基を意味し、そのアリール基は前述の通りである。具体的なアリールオキシ基としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。
“アラルキルオキシ”は、アラルキル-O-基を意味し、そのアラルキル基は前述の通りである。具体的なアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ及び1-又は2-ナフチルメトキシが挙げられる。
“アルキルチオ”は、アルキル-S-基を意味し、そのアルキル基は前述の通りである。具体的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、i-プロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。
“アリールチオ”は、アリール-S-基を意味し、そのアリール基は前述の通りである。具体的なアリールチオ基としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
“アラルキルチオ”は、アラルキル-S-基を意味し、そのアラルキル基は前述の通りである。具体的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
“R9R10N-”は、置換又は無置換アミノ基であり、R9及びR10は前述の通りである。具体的な基としては、アミノ(H2N-)、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ及びピペリジノが挙げられる。
“アルコキシカルボニル”は、アルキル-O-CO-基を意味する。具体的なアルコキシカルボニル基としては、(メトキシ、エトキシ及びt-ブトキシ)カルボニルが挙げられる。
“アリールオキシカルボニル”は、アリール-O-CO-基を意味する。具体的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ-及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
“アラルコキシカルボニル”は、アラルキル-O-CO-基を意味する。具体的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
“R9R10NCO-”は、置換又は無置換カルバモイル基であり、R9及びR10は前述の通りである。具体的な基は、カルバモイル(H2NCO-)及びジメチルカルバモイル(Me2NCO-)である。
“R9R10NSO2-”は、置換又は無置換スルファモイル基を意味し、R9及びR10は前述の通りである。具体的な基は、スルファモイル(H2NSO2-)及びジメチルスルファモイル(Me2NSO2-)である。
“アシルアミノ”は、アシル-NH-基であり、アシルは本明細書で定義した通りである。
“アロイルアミノ”は、アロイル-NH-基であり、アロイルは本明細書で定義した通りである。
“アルキルスルホニル”は、アルキル-SO2-基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。
“アリールスルホニル”は、アリール-SO2-基を意味する。
“アルケニル”は、メチルエニル基、エチルエニル基又はプロピルエニル基を意味する。
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。フルオロ、クロロ又はブロモが好ましく、フルオロ又はクロロが更に好ましい。
好適実施態様
本発明の好適実施態様は、式Iの化合物の治療的に有効な量を投与することによりXa因子活性を阻害することによってモジュレートすることができる生理的障害に罹っている患者を治療する方法である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、R1がH、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいアルキルである式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の態様は、R2が好ましくはR3S(O)p-、更に好ましくはR3S(O)p-(pは2である。)である式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の態様は、好ましくはR3が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいベンゾチエニル、置換されていてもよいチエノピリジル、置換されていてもよいキノリニル又は置換されていてもよいイソキノリニルであり、更に好ましくはR3が置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいベンゾチエニル又は置換されていてもよいチエノピリジルである式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、R3が
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であり;
Raが水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Y1Y2N-、ハロゲン、-CO2Rd、-C(O)NY1Y2、-(CH2)xORd、-(CH2)xNY1Y2又は-CNであり;
Rb及びRcが独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Y1Y2N-、ハロゲン、-CO2Rd、-C(O)NY1Y2、-(CH2)xORd、-(CH2)xNY1Y2、-CN、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアラルケニル又は置換されていてもよいヘテロアラルケニルより選ばれるか又はRbとRcがそれらが結合している炭素原子と共に置換されていてもよい5〜7員縮合シクロアルキル、置換されていてもよい5〜7員縮合ヘテロシクリル環又は置換されていてもよい6員縮合アリール又は置換されていてもよい5〜6員縮合ヘテロアリール環を形成し;
Rdが水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
Y1及びY2が独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はY1とY2が結合しているNと共にY1とY2が4〜7員ヘテロシクリルを形成し;
Z1がS又は-CH=CH-であり;
xが1、2、3、4又は5である式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、Z1が-CH=CH-であり;RbとRcが結合している炭素原子と共にRbとRcがNであるヘテロ原子を少なくとも1個含むことが好ましい置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環又は置換されていてもよい6員アリール環を形成し、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求項1の化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、Z1が-CH=CH-であり;Rbが水素であり;Rcが置換されていてもよいヘテロアリール環、好ましくはN又はSであるヘテロ原子を少なくとも1個含むことが好ましい5又は6員ヘテロアリール環又は置換されていてもよい6員アリール環であり、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求項1の化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、Z1がS(イオウ)である請求項1の化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、Z1がS(イオウ)であり;RbとRcが結合している炭素原子と共にRbとRcがNであるヘテロ原子を少なくとも1個含むことが好ましい置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール環又は置換されていてもよい6員アリール環を形成し、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求項1の化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、Z1がS(イオウ)であり;Rbが水素であり;Rcが置換されていてもよいヘテロアリール環、好ましくはN又はSであるヘテロ原子を少なくとも1個含むことが好ましい5又は6員ヘテロアリール環又は置換されていてもよい6員アリール環であり、前記置換基が好ましくはクロロ、ヒドロキシ又はアミノである請求項1の化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい化合物は、Zがメチレニルであり、mが1である式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、X2とX2aが共にオキソである式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、X1、X1a、X3及びX4がHである式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
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が置換されていてもよいイソキノリニルであり;更に好ましくはそのイソキノリニルが7位でZに結合している式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
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が置換されていてもよいキノリニルであり;更に好ましくはそのキノリニルが7位でZに結合している式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
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が置換されていてもよいキナゾリニルであり;更に好ましくはそのキナゾリニルが7位でZに結合している式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
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が式
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の置換されていてもよい部分であり、WがS、O又はNR11(R11はH、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はR8(O)C(CH2)q-である。)であり、Aが独立してCH又はNであり;更に好ましくはその部分がWを含む環を介してZに結合している、更に好ましくはその部分が2位でWを含む環を介してZに結合している式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、X5、X5a及びX5bの1つがH、ヒドロキシ又はアミノであり、Zが結合している隣接環の位置に隣接している位置の
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の隣接環に置換されている;更に好ましくは記述した隣接環上のX5、X5a及びX5bの1つがヒドロキシ又はアミノである式Iの化合物である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、Nに対してα位で
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の末端環を置換しているX5、X5a及びX5bの1つがH又は(H、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ又はアミノ)HN-である式Iの化合物である。
本発明の化合物は、下記の群より選ばれる。
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド塩酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-ヒドロキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミド;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド塩酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
4-(2-クロロ-6-ニトフェノキシ)ベンゼンスルホン酸[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-ヒドロキシキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-ヒドロキシキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-ヒドロキシキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-(1H-ベンズイミダゾール-5-イルエチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-(6-アミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-ヒドロキシチエノ[2,3-c］ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩。
本発明の更に好ましい化合物は、下記の群より選ばれる。
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸-[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソ-3-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソ-3-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
ベンゾチオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド;
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩;及びチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド二トリフルオロ酢酸塩。
本発明は、また、本明細書に記述した好ましい態様の全ての組合わせを包含する。
式Iの化合物は、以前に用いられた方法又は文献に記載された方法を意味する既知の方法の応用又は修正によって調製される。
Ar1、R1、R2、X3、X4、X5、X5a、X5b、Z及びmが上で定義した通りであり、X1及びX1aがHであり、X2とX2aが共にオキソを形成する式Iの化合物を調製する本発明の製法の実施態様は、式IIの化合物
0004223560.tif 000014
(式中、X3、X4及びmは上で定義した通りであり、X1及びX1aはHであり、X2とX2aは共に結合してオキソを形成し、P1はカルバミン酸(アルキル、アラルキル又はアリール)である。)と式IIIの化合物
0004223560.tif 000015
(式中、Ar1、X5、X5a、X5b及びZは上で定義した通りであり、X5、X5a、X5bの1つはAr1の末端環の窒素に対してα位のH、クロロ、ブロモ又はアリールオキシであり、Lはクロロ、ブロモ、ヨード又は置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシのような脱離基である。)とをカップリングして式IVの化合物
0004223560.tif 000016
を得ることにより調製される。
式IVの化合物は、本明細書に記載される方法によって式Iの化合物に変換される。
式IIIの化合物は、式Vの化合物
0004223560.tif 000017
(式中、X5cはH、R5R6N-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、ハロ、シアノ、ニトロ又はR8(O)C(CH2)q-であり、そのアミノ基又はヒドロキシ基はアミノ又はヒドロキシ保護基によって適切に保護され、nは0〜2であり、Ar2は単環アリール又はヘテロアリール環である。)を適切なマロン酸とピリジン又はエタノールのような極性溶媒及びピペリジン又はピリジンのような塩基中で還流で反応させて式VIの化合物
0004223560.tif 000018
(式中、R12はHであり、カルボキシメチリデン部分に結合したX5cはHであり、
0004223560.tif 000019
に結合したX5c、n及び
0004223560.tif 000020
は上記の通りである。)を得ることにより調製される。また、化合物VIの化合物を適切なウィッチヒ試薬とTHFのような不活性溶媒中で反応させて式VIの化合物
0004223560.tif 000021
(式中、R12は低級アルキルであり、
0004223560.tif 000022
n及びカルボキシメチリデン部分又は
0004223560.tif 000023
に結合したX5cは上記の通りである。)が得られる。R12が低級アルキルである場合、そのエステルは適切な強酸又はアルカリ塩基によりR12がHである対応するカルボン酸に加水分解される。対応する酸は、塩化チオニルのような標準法を用いて酸塩化物に変換されるか又はアセトン又はTHFのような極性溶媒中で混合無水物に変換されて活性化アシル化合物を形成する。次に、その活性化アシル化合物を水中NaN3の溶液で約-10〜約25℃で処理して対応するアシルアジドを得る。次に、アシルアジド化合物をベンゼン又はトルエンのような不活性溶媒中約60〜約110℃で徐々に加熱してから減圧下で濃縮し、1,2-ジクロロベンゼン又はフェニルエーテルのような沸点の高い不活性溶媒中約180〜約240℃でヨウ素又はトリブチルアミンのような触媒と加熱して式VIIの化合物
0004223560.tif 000024
(式中、X5cはH、R5R6N-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、ハロ、シアノ、ニトロ又はR8(O)C(CH2)q-であり、そのアミノ又はヒドロキシ基はアミノ又はヒドロキシ保護基で適切に保護され、nは0〜2であり、Ar2は単環アリール又はヘテロアリール環である。)を得る。また、アシルアジド化合物はフェニルエーテルのような高沸点不活性溶媒に約190〜約240℃でヨウ素又はトリブチルアミンのような触媒と共に直接添加されて式VIIの化合物を得る。
Syn.,739(1975)(この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。)に記載されるように調製した式VIIIの化合物
0004223560.tif 000025
(式中、X5cはH、R5R6N-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、ハロ、シアノ、ニトロ又はR8(O)C(CH2)q-であり、そのアミノ又はヒドロキシ基はアミノ又はヒドロキシ保護基で適切に保護され、nは0〜2であり、Ar2は単環アリール又はヘテロアリール環である。)、又は上記式VII、又はそのアミノ又はヒドロキシ部分がアミノ又はヒドロキシ保護基で適切に保護された式は、POCl3又はPOCl3/PCl5のような標準法を用いて塩素化されて下記の対応する塩素化中間体(IX)及び(X)
0004223560.tif 000026
(式中、X5c、n及びAr2は上で定義した通りである。)を得る。
更に、X5cが保護アミノ部分であり、その保護がアシル又はジベンジリデンのような酸反応活性基で行われている式IX及び式Xの化合物は、強酸のような標準法を用いてエタノール又は酢酸エチルのような極性溶媒中で脱保護されて遊離アミンを得てから上記のように塩素化される。また、その遊離アミンはPOCl3の作用で遊離するが、いずれの場合にも遊離アミンはジベンジリデンのような適切な保護基で再び保護される。
式IX及び式Xの化合物のような式XIの化合物
0004223560.tif 000027
(式中、Ar1、X5、X5a and X5bは上で定義した通りであり、X5、X5aとX5bの1つはAr1の末端環の窒素に対してα位のクロロであり、メチル部分はの隣接環に結合している。)はNaBr又はフェノールと水酸化カリウムのようなアリールヒドロキシで処理されてAr1の末端環の窒素に対してα位のクロロがその位置でブロモ又はアリールオキシに置換されている式XIの化合物を得る。
Ar1、X5、X5a及びX5bが上で定義した通りであるがX5、X5a及びX5bが水素をもつヒドロキシ又はアミノであるならばそのヒドロキシとアミノは適切なヒドロキシ及び/又はアミノ保護基で保護されている式XIの化合物のメチル部分は、N-ハロスクシンイミドや過酸化ベンゾイルのような標準条件を用いて四塩化炭素のような不活性溶媒中でハロゲン化されてLがブロモ、クロロ又はヨードであり、X5、X5aとX5bの1つがAr1の末端環の窒素に対してα位のクロロ、ブロモ又はアリールオキシである式IIIの対応するハロメチル化合物を得る。
また、
0004223560.tif 000028
が
0004223560.tif 000029
であり、AがCHであり、WがNHであり、Zがメチレニルであり、Lがハロであり、X5、X5aとX5bの1つが
0004223560.tif 000030
の5員環上にあり、上で定義した置換基又はそのアミノ又はヒドロキシ部分が適切に保護されている置換基であり、X5、X5aとX5bのもう1つが
0004223560.tif 000031
の6員環上にあり、上で定義した置換基又はそのアミノ又はヒドロキシ部分が適切に保護されている置換基であり、X5、X5aとX5bのもう1つは水素、クロロ、ブロモ又はアリールオキシであり、
0004223560.tif 000032
の6員環の窒素に対してα位で置換されている式IIIの化合物は、式XII、式XIII又は式XIIIaの化合物
0004223560.tif 000033
(J.Het.Chem.,29,359(1992);Bull.Soc.Chim.Belg.301(1970);J.Med.Chem.33,2087(1990)に記載されるように調製され、これらの文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。)(式中、WはNHであり、X6はHである。)とPOCl3又はPOCl3/PCl5とを上記のように反応させて対応するクロロ化合物を得ることにより調製される。WがNHであり、X6がHである式XII又は式XIIIの化合物は塩化ベンゼンスルホニルとのような標準法を用いて水酸化ナトリウムのような強塩基を用いてジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中塩化テトラブチルアンモニウムのような相転移触媒の存在下に保護されてWがN-SO2Phであり、X6がHである式XII又は式XIIIの化合物を得る。これらを水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジド又はリチウムジイソプロピルアミンのような強塩基でテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中約-78〜約25℃で処理し、続いてクロロギ酸エチルを添加してWがN-SO2Phであり、X6が-CO2低級アルキルである式XII又は式XIIIの化合物を得、これは水素化アルミニウムリチウムのような標準水素化還元剤を用いてジエチルエーテルのような適切な有機溶媒中約-10〜約25℃でWがN-SO2Phであり、X6が-CH2OHである式XII又は式XIIIの化合物に変換される。次に、WがN-SO2Phであり、X6が-CH2OHである式XII又は式XIIIの化合物はPBr3のような標準条件を用いてジエチルエーテルのような有機溶媒中でハロゲン化されて上で定義した式IIIの化合物を得る。
また、式IIIの化合物は式XIVと式XVの適切なβ-アリール又はβ-ヘテロアリールアミノ酸
0004223560.tif 000034
(式中、W及びX7は本明細書で定義した通りである。)をゴールド試薬で水素化ナトリウム又は他の同等の強塩基を用いる塩基条件下に縮合し、続いて酸性処理することにより調製される。次に、得られた化合物を上記のように処理して式IIIの化合物を得る。
上で定義した式IIの化合物を水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジド又はリチウムジイソプロピルアミンのような強塩基でテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中約-78〜約25℃で処理し、続いてX5、X5aとX5bの1つが
0004223560.tif 000035
の末端環の窒素に対してα位で置換され、水素、クロロ、ブロモ又はアリールオキシであり、Lがクロロ、ブロモ又はヨードのような良好な脱離基である式IIIの化合物を添加して上記式IVの化合物を得る。
また、
0004223560.tif 000036
が
0004223560.tif 000037
であり、AがCHであり、WがNHであり、Zがメチレニルであり、Lがハロであり、X5、X5aとX5bの1つが
0004223560.tif 000038
の5員環上にあり、上で定義した置換基又はそのアミノ又はヒドロキシ部分が適切に保護されている置換基であり、X5、X5aとX5bのもう1つがis
0004223560.tif 000039
の6員環上にあり、上で定義した置換基又はそのアミノ又はヒドロキシ部分が適切に保護されている置換基であり、X5、X5aとX5bのもう1つが水素、クロロ、ブロモ又はアリールオキシであり、
0004223560.tif 000040
の6員環の窒素に対してα位で置換されている式IVの化合物は、(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)-カルバミン酸アルキル又はアラルキルエステルをプロパルギルブロミドで水素化ナトリウムのような存在下にアルキル化することにより調製される。得られるアルキンは、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ又はスルフヒドリルで置換されていてもよいハロピリジン、Pd(PPh3)2Cl2、ヨウ化銅やトリエチルアミンのような触媒と密閉容器内のアセトニトリルのような適切な溶媒又はDMF中2〜20時間加熱する(100-120℃)。そのピリジンがヒドロキシル部分で置換される場合、そのピリジンがアルコキシカルボニルアミノ部分で置換されるならば直接フロピリジンが単離され、更にDBUで約60℃においてDMF中で処理することによりピロロピリジンが得られる。次に、脱保護することにより所望の2-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-フロピリジン又はピロロピリジン-1-カルボン酸アルキルエステルが得られる。これらの化合物は、通常の方法(アレンスルホニルクロリドとトリエチルアミンのような塩基)でスルホニル化し、フロピリジンの場合には精製(HPLC)してアレンスルホン酸[2-オキソ-1-(フロピリジニル-メチル)ピロリジン-3-(S)-イル]-アミドを通常はTFA塩として得る。ピロロピリジンの場合には、更に脱保護工程(BOC保護基については酸)によりアレンスルホン酸[2-オキソ-1-(ピロロピリジニル-メチル)-ピロリジン-3-(S)-イル]-アミドが得られる。
次に、式IVの化合物のP1部分を強酸、強塩基又は接触水素添加のようなカルバミン酸エステルについて既知の適切な脱保護手順により除去してAr1、X5、X5a、X5b、Z及びmが上で定義した通りである式XVIの化合物を得る。次に、P1の除去により遊離した式XVIの化合物のアミン
0004223560.tif 000041
を式XVIII又はXVIIIの化合物
R3S(O)pハロ又はR3R4NS(O)pハロ;
(XVIII)        (XVIII)
(式中、R3、R4及びpは上で定義した通りであり、ハロはクロロのようなハロゲンである。)にトリアルキルアミンのような塩基を用いてジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル又はアセトニトリルのような不活性溶媒中約0〜約100℃でジメチルアミノピリジン(DMAP)のような活性化剤の存在下又は不在下にカップリングして式XIXの化合物
0004223560.tif 000042
(式中、Ar1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a、X5b、Z及びmは上で定義した通りである。)を得る。
X5、X5aとX5bの1つは
0004223560.tif 000043
の末端環の窒素に対してα位で置換され、ブロモ又はクロロである式XIXで表される化合物は、フェノールのようなアリールヒドロキシと水酸化カリウムのような強アルカリを70〜約120℃で使用するにより対応するアリールオキシドに変換される。次に、アリールオキシド中間体(Y=ArO-)を酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩で約90〜180℃において処理してAr1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a、X5b、Z及びmが上で定義した通りであり、X5、X5aとX5bの1つが
0004223560.tif 000044
の末端環の窒素に対してα位で置換され、NH2である、式Iの化合物を得る。
また、X5、X5aとX5bの1つが
0004223560.tif 000045
の末端環の窒素に対してα位で置換され、ブロモ又はクロロである、式XIXの化合物はフェノールのようなアリールヒドロキシ及び酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩で約90〜180℃において処理されてAr1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a、X5b、Z及びmが上で定義した通りであり、X5、X5a及びX5bの1つが
0004223560.tif 000046
の末端環の窒素に対してα位で置換され、NH2である式Iで表される化合物を得る。
また、式Iの化合物は式XXの化合物
0004223560.tif 000047
(式中、X3、X4、P1及びmは上で定義した通りであり、P2はアルキル、アラルキル又はアリールである。)から出発して式XXIの(ヘテロアリール)アルキルアミン
0004223560.tif 000048
(式中、Ar1、X5、X5a、X5b及びZは上で定義した通りである。)を用いてメタノールのようなアルコール溶媒及びナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのようなイミン還元剤中約0〜約100℃で還元アミノ化して式IVで表される環状構造を得、次に上記のように式Iの化合物に変換されることにより調製される。
上記還元アミノ化に用いられる式XXIの化合物は、X5、X5a、X5bの1つがH又はAr1の末端環の窒素に対してα位のアリールオキシであり、Lがクロロ、ブロモ、ヨード又は他の良好な脱離基のような脱離基である、式IIIの化合物をアジ化ナトリウムで処理し、続いてトリフェニルホスフィンのような標準還元法を用いて水/テトラヒドロフランのような溶媒中で還元するか又は接触還元することにより調製される。
R1がH以外である式Iの化合物は、R1がHである式Iの化合物から出発してテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中約0〜約100℃で溶解することにより調製される。得られた溶液に水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基及び式XXIIの化合物
R1-ハロ
XXII
(式中、R1はH以外の上で定義した通りであり、ハロはブロモ又はクロロのようなハロゲンである。)を添加する。
窒素環原子、好ましくはイミン(=N-)を1個以上含むヘテロアリール基を含む式Iの化合物は、好ましくは過酸、例えば、酢酸中過酢酸又はジクロロメタンのような不活性溶媒中m-クロロペルオキシ安息香酸とほぼ室温から還流温度までの温度、好ましくは高温で反応させることによりヘテロアリール部分の窒素環原子1個以上がN-オキシドに酸化されている対応する化合物に変換される。
本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、又は薬学的に許容しうる塩として有用である。全ての形態が本発明の範囲内である。
本発明の化合物が塩基性部分で置換されている場合には、酸付加塩が形成され、簡単に使用するために便利である。実際には、塩の形の使用は本質的には結局遊離塩基の形の使用になる。酸付加塩を調製するために用いられる酸としては、好ましくは、遊離塩基と組合わせた場合に薬学的に許容しうる塩を生成するもの、即ち、アニオンがその塩の医薬投与量で患者に無害である塩が含まれるので、遊離塩基に固有のXa因子の活性に有益な阻害作用はアニオンに基づく副作用によって損なわれない。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、具体的な塩自体が、例えば、塩が精製や同定のためにのみ生成される場合、又はイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を調製するのに中間体として用いられる場合のように中間生成物としてのみ所望される場合でさえ遊離塩基源として全ての酸付加塩が有効である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩は、次の酸:塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような鉱酸;及び酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等の有機酸から誘導されたものである。対応する酸付加塩は各々次のものを含む:ハロゲン酸塩、例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス-B-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸、メシル酸塩、イセチオン酸塩及びジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩。
本発明の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、更に、遊離塩基と適切な酸とを反応させる、既知の方法を応用又は修正することにより調製される。例えば、本発明の酸付加塩は遊離塩基を適切な酸を含有する水溶液又は水-アルコール溶液又は他の適切な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発することにより塩を単離する、か又は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させ、その場合には塩は直接分離するか又は溶液を濃縮することにより得られることにより調製される。
本発明の化合物は、既知の方法を応用又は修正することにより酸付加塩から再生される。例えば、本発明の親化合物は、酸付加塩からアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液で処理することにより再生される。
本発明の化合物が酸性部分で置換されている場合には、塩基付加塩が形成され、単に使用に便利な形である。実際には、塩形態の使用は本質的には結局遊離酸の使用になる。塩基付加塩を調製するために用いられる塩基としては、好ましくは遊離酸と組合わせた場合に薬学的に許容しうる塩を生成するもの、即ち、カチオンがその塩の医薬投与量で動物の生物に無害である塩が含まれるので、遊離酸に固有のXa因子活性に有益な阻害作用はカチオンに基づく副作用によって損なわれない。本発明の範囲内の、例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容しうる塩は次の塩基から誘導されたものである:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等。
本発明の金属塩は、水性溶媒又は有機溶媒中の選ばれた金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は類似の反応性化合物を遊離酸の形の本化合物と接触させることにより得られる。用いられる水性溶媒は水であってもよく、水と有機溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル又は酢酸エチルのようなエステルとの混合物であってもよい。かかる反応は、通常、室温で行われるが、所望される場合には加熱しながら行われる。
本発明の化合物のアミン塩は、水性溶媒又は有機溶媒中のアミンを遊離酸の形の本化合物と接触させることにより得られる。適切な水性溶媒としては、水及び水とメタノール又はエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル又はアセトンのようなケトンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩も同様に調製される。
本発明の化合物の塩基付加塩は、その塩から既知の方法の応用又は修正によって再生される。例えば、本発明の親化合物は、その塩基付加塩から酸、例えば、塩酸で処理することにより再生される。
本発明の塩の形としては、四基化窒素をもつ化合物が含まれる。四基化塩は、本化合物中のsp3又はsp2混成窒素をアルキル化するような方法により形成される。
当業者に自明であるように、本発明の化合物は安定な塩を形成しないものがある。しかしながら、酸付加塩はたぶん置換基として窒素含有ヘテロアリール基及び/又はアミノ基を有する本発明の化合物によって形成されると考えられる。本発明の好ましい酸付加塩は、酸不安定基がないものである。
活性化合物としてそれ自体有用であるのみならず、本発明の化合物の塩は、例えば、塩と親化合物、副生成物及び/又は出発物質間の溶解度の差を当業者に周知の手法によって利用することによって本化合物の精製のために有用である。
本発明の化合物は不斉中心を含んでも良い。これらの不斉中心は、独立して(R)又は(S)配置であってもよい。式Iのある種化合物が幾何異性を示すことは当業者に明らかである。幾何異性体としては、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス形とトランス形が含まれる。本発明は、個々の幾何異性体及び立体異性体及びその混合物を含む。
かかる異性体は、既知の方法、例えば、クロマトグラフィー法や再結晶法の応用又は修正によってその混合物から分離され、その中間体の適切な異性体からも、例えば、本明細書に記載される方法の応用又は修正によって別個に調製される。
出発物質と中間体は、既知の方法、例えば、参照例又はその明らかな化学等価物に記載される方法の応用又は修正によって調製される。
本発明の化合物の調製を具体的に説明する示す次の実施例によって本発明を更に例示するがそれらに限定されない。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)においては、ケミカルシフトはテトラメチルシランに相対するppmで示される。略号は次の意味をもつ:s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=多重線;dd=二重の二重線;ddd=二重の二重線の二重線;dt=二重の三重線、b=幅広い、bs=幅広い一重線、q=四重線、AB=ABパターン。
実施例1
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(R,S)-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 3-p-トリルアクリロイルクロリド酸
塩化チオニル(9.44ml、129.5ミリモル)をベンゼン(50ml)中3-p-トリルアクリル酸(20g、123.3ミリモル)の溶液に0℃で滴下する。得られた溶液を室温に温めてから2時間加熱還流する。混合液を回転蒸発器で濃縮乾固して粗生成物(22.3g、123.3ミリモル)を得、これを次の工程で用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.80(d,1H),7.50(d,2H),7.26(d,2H),6.58(d,1H),2.40(s,3H).
B. 3-p-トリアクリロイルアジド
ジオキサン(50ml)中塩化3-p-トリルアクリロイル(22.3g、123.3ミリモル)を水/ジオキサン(50ml、1/1、v/v)中アジ化ナトリウム(16g、246.6ミリモル)の氷冷溶液に徐々に加え5〜-10℃の温度を維持する。その混合液を1.5時間撹拌してから300gの氷に注いだ。得られた白色固形物をろ過し、更に水洗した。固形物(20.72g、110.7ミリモル)を減圧下P2O5上で一晩乾燥し、精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.73(d,1H),7.45(d,2H),7.21(d,2H),6.38(d,1H),2.38(s,3H).EI MS,[M・]+=187.
C. 1-(2-イソシアナトビニル)-4-メチルベンゼン
ベンゼン(100ml)中3-p-トリルアクリロイルアジド(20.72g、110.7ミリモル)を75℃まで3.5時間徐々に加熱してから濃縮して褐色油状物(約20g)を得る。この物質を精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.18(d,2H),7.12(d,2H),6.53(d,1H),6.40(d,1H),2.32(s,3H).EI MS,[M・]+=159.
D. 7-メチル-2H-イソキノリン-1-オン
ヨウ素(0.63g、2.51ミリモル)をo-ジクロロベンゼン(125ml)中1-(2-イソシアナトビニル)-4-メチル-ベンゼン(約20g、125.6ミリモル)の溶液に加えてから一晩加熱還流する(180℃)。その混合液を室温まで冷却してから濃縮乾固する。残留物を40% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物(6.23g、39.1ミリモル)を黄褐色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ12.25(bs,1H),8.21(s,1H),7.42(bs,2H),7.14(d,1H),6.50(d,1H),2.46(s,3H).EI MS,[M・]+=159.
E. 1-クロロ-7-メチルイソキノリン
オキシ塩化リン(30ml)中7-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(2.1g、13.2ミリモル)を13時間加熱還流する。その混合液を室温まで冷却してから少量に濃縮する。残留物を氷水で希釈し、10N NaOHを徐々に添加してpHを約8に調整する。水溶液を塩化メチレン(4×20ml)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた暗色の油状物を25% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(1.6g、9ミリモル)を薄黄色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.18(d,1H),8.05(d,1H),7.71(d,1H),7.55(m,2H),7.55(s,3H).EI MS,[M・]+=177,179,Clパターン.
F. 7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリン
N-ブロモスクシンイミド(1.10g、6.19ミリモル)と過酸化ベンゾイル(0.39g、1.13ミリモル)を四塩化炭素(70ml)中1-クロロ-7-メチルイソキノリン(1g、5.63ミリモル)の溶液に加える。得られた混合液を6時間加熱還流してから室温に冷却し、塩化メチレンで希釈する。有機層を1N NaOHと食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を10% EtOAc/ヘキサン〜25% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(1.4g、5.46ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.31(s,1H),8.28(d,1H),7.86(d,1H),7.77(dd,1H),7.58(d,1H),4.69(s,2H).EI MS,[M・]+=255,257,Cl,Brパターン.
G. (2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-Boc-ジアミノ酪酸(25g、115ミリモル)、トリエチルアミン(35g、344ミリモル)とヒドロキシベンゾトリアゾール(19.3g、143ミリモル)をTHF(300ml)に溶解する。その溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(27.4g、143ミリモル)を加える。その溶液を60℃まで15分かけて加熱する。白色沈殿が生じ、その溶液を60℃で4時間維持する。その後、溶液をろ過し、集めた液体を濃縮する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜3% MeOH/CH2Cl2の勾配のカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(19.6g、98ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ6.17(bs,1H),5.08(bs,1H),4.12(m,1H),3.33(m,2H),2.65(m,1H),2.00(m,1H),1.42(s,9H).
H. [1-(1-クロロイソキノリン7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.24g、6.05ミリモル、60%鉱油分散液)THF/DMF(62ml、9/1、v/v)中[2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.18g、5.89ミリモル)の溶液に0℃で加える。その混合液を2分間撹拌してからTHF(10ml)中7-ブロモメチル-1-クロロ-イソキノリン(1.4g、5.46ミリモル)をカニューレによって滴下する。得られた黄色溶液を0℃で1時間、次に室温で3時間撹拌する。反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷してからEtOAcで希釈する。有機層を水と食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を50% EtOAc/ヘキサン〜70% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(1.67g、4.44ミリモル)を泡状白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.25(d,1H),8.12(s,1H),7.83(d,1H),7.68(dd,1H),7.58(d,1H),5.55(bs,1H),4.71(AB,2H),4.30(m,1H),3.26(m,2H),2.60(m,1H),1.98(m,1H),1.46(s,9H).EI MS,[M+H]+=376,378,Clパターン.
I. 3-(S)-アミノ-1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
0℃においてEtOAc(170ml)中[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.1g、5.6ミリモル)の溶液にHClガスを5分間吹き込む。その溶液を0℃で15分間撹拌してから氷浴を取り除き、溶液を室温まで温める。室温で4時間後、その溶液を濃縮し、残存している固形物をエーテルで洗浄して標記化合物(1.74g、5.6ミリモル)を淡黄色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.64(d,3H),8.31(d,1H),8.18(s,1H),8.10(d,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),4.71(AB,2H),4.10(m,1H),3.30(m,2H),2.41(m,1H),1.98(m,1H).FAB MS,[M+H]+=276.
J. 7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリド
H2O/エタノール(150ml、2:1)中7-ヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸、ナトリウム塩(15g、60.9ミリモル)の懸濁液に固体のNaOH(2.68g、67ミリモル)を室温で加える。その混合液を均一な溶液が生じるまで撹拌してから硫酸ジメチル(6.34ml、67ミリモル)を加える。沈殿が徐々に生じ、混合液を16時間かけて撹拌する。粗混合液を減圧下で濃縮し、残留物を無水EtOH(100ml)中でスラリーとして2時間撹拌する。沈殿をろ過し、乾燥する。固形物95% EtOH(100ml)中で2時間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過し、乾燥して12.6gの粗7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸、ナトリウム塩を得る。オキシ塩化リン(20ml)と五塩化リン(13.2g、63.2ミリモル)中そのスルホン酸、ナトリウム塩(12.6g、48.6ミリモル)の混合液を均一な溶液が生じるまで60℃まで徐々に加えてから120℃で4時間する。得られた混合液を氷浴中で冷却し、氷/氷水を撹拌しながら徐々に加える。その混合液を水で希釈し、CHCl3(2×100ml)で抽出する。合わせた有機層を水、NaHCO3飽和溶液及び飽和NaClで順次洗浄する。有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して10gの粗油状物を得る。粗生成物を5% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンの勾配のカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(3.8g,14.8ミリモル)を白色結晶性固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.49(d,1H),7.96(d,1H),7.85(d,2H),7.39(dd,1H),7.29(d,1H),3.99(s,3H).EI MS,[M・]+=256.
K. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-アミド
3-(S)-アミノ-1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-ピロリジン-2-オン塩酸塩(1.74g、5.6ミリモル)をCH3CN(120ml)に懸濁する。この溶液にトリメチルアミン(2.35ml、16.9ミリモル)、次に7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリド(1.52g、5.93ミリモル)を加える。その混合液を一晩撹拌してから濃縮乾固する。粗生成物を2% MeOH/CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(2.7g、5.4ミリモル)を薄黄色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.35(d,1H),8.27(d,1H),8.08(s,1H),7.91(d,1H),7.80(d,1H),7.78(s,1H),7.74(dd,1H),7.56(s,1H),7.51(d,1H),7.30(dd,1H),7.24(d,1H),5.42(d,1H),4.63(AB,2H),3.95(s,3H),3.78(m,1H),3.25(m,2H),2.60(m,1H),2.8(m,1H).FAB MS,[M+H]+=496,498,Clパターン.
L. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミド
フェノール(6.81g、72.4ミリモル)と水酸化カリウム(0.41g、7.31ミリモル)を7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(1.8g、3.6ミリモル)に加え、均一混合液が得られるまで90℃まで加熱する。その混合液を90℃で一晩撹拌してから室温に冷却し、塩化メチレン(100ml)と水で希釈する。水層を1N HClを用いてpH7まで中和してから2層を分離し、水層を塩化メチレンで更に抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を30% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(1.66g、3ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.94(d,1H),7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.70(d,1H),7.51(dd,1H),7.40(m,2H),7.15-7.30(m,7H),5.80(bs,1H),4.60(AB,2H),3.98(s,3H),3.82(m,1H),3.20(m,2H),2.52(m,1H),2.04(m,1H).FAB MS,[M+H]+=554.
M. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
水コンデンサーを備えた丸底フラスコ中で7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.318g、0.574ミリモル)と酢酸アンモニウム(5g、65ミリモル)を160℃まで加熱する。約6時間後、均一な混合液を室温まで冷却し、その混合液を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記ラセミ化合物(0.157g、0.266ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.95(bs,2H),8.39(s,1H),8.23-8.29(m,2H),8.02(d,1H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.35(dd,1H),7.24(d,1H),4.56(AB,2H),4.20(m,1H),3.89(s,3H),3.15(m,2H),2.05(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477.
実施例2
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド塩酸塩
コールドフィンガーコンデンサーを備えた丸底フラスコ中でフェノール(0.569g、6ミリモル)と7-メトキシ-ナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.2g、0.4ミリモル)を70℃で溶融する。その混合液を5分間撹拌してから酢酸アンモニウム(0.462g、6ミリモル)を加え、115℃で2時間加熱する。その後、酢酸アンモニウム(0.462g、6ミリモル)を更に加える。2時間後、反応混合液を室温まで冷却してからEtOAcと0.5N NaOHに分配する。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで部分的に精製する。適切な画分を減圧下で濃縮する。次に、その溶液から析出する固形物をろ過し、乾燥し、5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで再び精製する。次に、この生成物を冷MeOHで摩砕し、集めた固形物をMeOHに懸濁し、0℃に冷却する。HCl(g)を数分間スラリーに吹き込み、その間に全ての固形物が溶液に溶解する。溶媒を減圧下で除去し、標記生成物(0.11g、0.214ミリモル)をエーテルで洗浄し、乾燥する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ13.30(bs,1H),9.18(bs,2H),8.32(s,1H),8.25(d,1H),7.99(d,1H),7.85-7.91(m,2H),7.60-7.80(m,3H),7.50(s,1H),7.25(dd,1H),7.18(d,1H),4.51(AB,2H),4.23(m,1H),3.85(s,3H),3.12(m,2H),1.95(m,1H),1.65(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477.
融点:187-192℃.
分析用キラルパックAD逆相HPLCで求めたエナンチオマー純度は88%eeである。
実施例3
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
キラルパックAD HPLCカラム(55% EtOH/ヘプタン(0.1% TFA))を用いて実施例1、パートMに記載されたラセミ化合物を分割することにより標記化合物を調製する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.95(bs,2H),8.39(d,1H),8.30(s,1H),8.23(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.35(dd,1H),7.24(d,1H),4.56(AB,2H),4.20(m,1H),3.89(s,3H),3.15(m,2H),2.05(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477.
キラルパックAD逆相HPLCで求めたエナンチオマー純度は96.3%eeである。[a]D+3.16°(MeOH).
実施例4
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(R)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
キラルパックAD HPLCカラム(55% EtOH/ヘプタン(0.1% TFA))を用いて実施例1、パートMに記載されたラセミ化合物を分割することにより標記化合物を調製する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.95(bs,2H),8.39(d,1H),8.30(s,1H),8.23(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.77(d,1H),7.74(dd,1H),7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.35(dd,1H),7.24(d,1H),4.56(AB,2H),4.20(m,1H),3.89(s,3H),3.15(m,2H),2.05(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477.
分析用AD逆相HPLCで求めたエナンチオマー純度は90.7%eeである。[a]D-3.89°(MeOH).
実施例5
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-ヒドロキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(R,S)-イル]アミド.
実施例1、パートKに記載されるように調製した7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.07g、0.14ミリモル)をジオキサン(1ml)と10% NaOH水溶液(3ml)で処理し、48時間加熱還流する。その反応液を冷却し、1N HClで酸性にし、CH2Cl2で抽出する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を2.5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を集め、濃縮し、希HCl/エーテルで沈殿して標記化合物(0.041g,0.086ミリモル)を得る。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.41(s,1H),8.25(d,1H),8.06(bs,1H),7.93(d,1H),7.85(d,1H),7.76(d,1H),7.58(AB,2H),7.39(s,1H),7.24(dd,1H),7.17(d,1H),6.66(bs,1H),),4.55(AB,2H),4.20(m,1H),3.92(s,3H),3.19(m,2H),2.20(m,1H),1.59(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=478.  1.6モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値:C=58.42%,H=4.71%,N=8.18%;実測値  C=59.30%,H=5.04%,N=7.96%.
実施例6
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
A. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド
アセトン(20ml)中7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.151g、0.304ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(0.084g、0.608ミリモル)に続いてヨウ化(0.12ml、1.93ミリモル)を加える。得られた混合液を一晩加熱還流してから室温に冷却し、塩化メチレンで希釈する。その溶液をNaHCO3飽和溶液、水及び食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(0.093mg,0.18ミリモル)を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.41(s,1H),8.04(s,1H),8.23-8.26(m,2H),8.07(s,1H),7.90(d,1H),7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.58(dd,1H),7.28(m,1H),5.02(m,1H),4.63(AB,2H),3.92(s,3H),3.24(m,2H),2.82(s,3H),2.32(m,1H),2.05(m,1H).
B. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]メチルアミド
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドの代わりに7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを用いて実施例1、パートLに記載されたように標記化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.45(s,1H),8.20(s,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.74(d,1H),7.70(d,1H),7.54(dd,1H),7.38-7.45(m,3H),7.14-7.30(m,6H),5.00(m,1H),4.62(AB,2H),3.88(s,3H),3.25(m,2H),2.81(s,3H),2.30(m,1H),2.01(m,1H).
C. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]アミドの代わりに7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(R,S)-イル]メチルアミドを用いて実施例1、パートMに記載されたように標記化合物を調製する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.00(bs,2H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),8.04(d,1H),7.90-7.95(m,2H),7.79(d,1H),7.71(dd,1H),7.65(d,1H),7.56(d,1H),7.32(d,1H),7.21(d,1H),4.95(m,1H),4.54(AB,2H),3.86(s,3H),3.20(m,2H),2.65(s,3H),2.00(m,1H),1.75(m,1H).FAB MS,[M+H]+=491.
1.5モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値:C=53.25%,H=4.79%,N=8.87%,実測値  C=53.43%,H=4.50%,N=8.58%.
実施例7
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例6、パートCに記載されたラセミ化合物をキラルパックAD逆相HPLCカラム(55% EtOH/ヘプタン(0.1% TFA))を用いて分割することにより標記化合物を調製する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ13.5(bs,1H),9.20(bs,2H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),8.04(d,1H),7.90-8.00(m,2H),7.79(d,1H),7.71(dd,1H),7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.34(dd,1H),7.23(d,1H),4.98(m,1H),4.54(AB,2H),3.86(s,3H),3.20(m,2H),2.68(s,3H),2.05(m,1H),1.80(m,1H).FAB MS,[M+H]+=491.分析用キラルパックAD逆相HPLCで求めたエナンチオマー純度は92.6%eeである。
実施例8
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  塩化ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル
-78℃においてTHF(400ml)中チアナフタレン(11.8g、88.1ミリモル)の溶液にn-BuLi(ヘキサン中55mlの1.6M溶液、88.1ミリモル)を加える。15分後、その溶液をTHF(100ml)中予め冷却(-78℃)したSO2(200g)溶液にカニューレによって加える。添加後、その溶液を周囲温度に温める。0.5時間後、その溶液を濃縮する。残留物をヘキサン(400ml)に懸濁し、0℃に冷却する。その溶液にSO2Cl2(12.5g、92.5ミリモル)を加える。15分間撹拌した後、その溶液を濃縮する。残留物をEtOAcに溶解する。有機溶液をNH4Cl飽和水溶液、H2O及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプラグでろ過する。次に、有機溶液を濃縮する。得られた固形物をヘキサンで摩砕して標記化合物(12.1g、38ミリモル)を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.16(s,1H),7.97(m,2H),7.57(m,2H).
B. ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
塩化7-メトキシナフタレン-2-スルホニルの代わりに塩化ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルを用いて実施例1、パートKに記載されるように標記化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.29(d,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.84-7.92(m,2H),7.82(d,1H),7.54-7.62(m,2H),7.46-7.52(m,2H),5.50(d,1H),4.66(AB,2H),3.95(m,1H),3.25(m,2H),2.65(m,1H),2.15(m,1H).
FAB MS,[M+H]+=472,474,Clパターン.
C. ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
出発物質としてベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを用いて実施例2に記載されたように標記化合物を調製した。抽出処理は行わない。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.00(bs,2H),8.65(d,1H),8.30(s,1H),8.07-8.15(m,3H),8.05(d,1H),7.94(d,1H),7.80(d,1H),7.68(d,1H),7.45-7.58(m,2H),7.22(d,1H),4.55(AB,2H),4.31(m,1H),3.25(m,2H),2.20(m,1H),1.73(m,1H).FAB MS,[M+H]+=453.
実施例9
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  1-クロロ-3-(2,2-ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン
0℃においてTHF(200ml)中3-クロロチオフェノール(2.4g、16.6ミリモル)の溶液にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8g、16.6ミリモル)を加える。その溶液に水素化ナトリウム(0.70g、17.4ミリモル、60%鉱油分散液)を加える。その反応液を16時間撹拌してからNH4Cl飽和水溶液を加えることにより急冷する。その溶液をEtOAcで希釈する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。標記化合物(3.7g、15.9ミリモル)を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.32(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),4.47(m,1H),3.07(s,3H),3.02(s,3H).
B.  4-クロロベンゾ[b]チオフェン及び6-クロロベンゾ[b]チオフェン
ポリリン酸(8g)とクロロベンゼン(50ml)を含む溶液を加熱還流する。クロロベンゼン(5ml)中1-クロロ-3-(2,2-ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン(2.7g、11.6ミリモル)をポリリン酸還流溶液に滴下する。6時間後、その溶液を周囲温度に冷却する。その溶液をCH2Cl2で希釈し、水及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(2.4g、9ミリモル)を1:1の異性体混合物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.88(m,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H).EIMS,[M]+=168,170,Clパターン.
C.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド
チアナフタレンを4-クロロベンゾ[b]チオフェンと6-クロロベンゾ[b]チオフェン混合物に置き換えて実施例8、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物及び4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドを白色固形物として得る。
塩化6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.11(s,1H),7.88(m,2H),7.50(m,1H).
塩化4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.32(m,1H),7.81(m,1H),7.53(m,2H).
D. 6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
塩化7-メトキシナフタレン-2-スルホニルの代わりに6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKのように標記化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.29(d,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.87(m,1H),7.83(d,1H),7.80(d,1H),7.60(d,1H),7.58(dd,1H),7.42(dd,1H),5.50(d,1H),4.65(AB,2H),3.95(m,1H),3.25(m,2H),2.65(m,1H),2.15(m,1H).
FAB MS,[M+H]+=506,508,Clパターン.
E. 6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
出発物質として6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを用いて実施例2に記載されるように標記化合物を調製する。抽出処理を行わない。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.00(bs,2H),8.71(d,1H),8.29(bs,2H),8.05(s,1H),8.01(d,1H),7.94(d,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.55(dd,1H),7.21(d,1H),4.58(AB,2H),4.30(m,1H),3.20(m,2H),2.20(m,1H),1.75(m,1H).
FAB MS,[M+H]+=487,489,Clパターン.
実施例10
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド塩酸塩
A. 6-メトキシ-7-メチル-2H-イソキノリン-1-オン
3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)プロペン酸(5.33g、27.7ミリモル)(J.Med.Chem.1991,34,1662-1668に記載される方法に従って調製した)をベンゼン(30ml)に懸濁し、0℃において塩化チオニル(2.22ml、30.5ミリモル)で滴下処理する。反応液を加熱還流し、1時間維持する。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固形物をジオキサンに溶解し、0℃において水/ジオキサン(30ml、1:5)中アジ化ナトリウム(3.6g、55.4ミリモル)の混合液に滴下する。1時間撹拌した後、その溶液を氷水に注ぎ、沈殿を集め、水洗する。固形物を減圧下P2O5(24時間)上で乾燥し、ベンゼン(30ml)に溶解し、約4時間かけて徐々に加熱還流する。ベンゼンを除去して2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニル)ビニルイソシアナートを褐色油状物として得る。油状物をo-ジクロロベンゼンに溶解し、ヨウ素で処理し、3.5時間加熱還流する。揮発性物質を除去し、残留物を2.5% MeOH/CH2Cl2(10ml)と混合してから室温で一晩放置する。得られた固形物を集め、ヘキサン及びエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物(2.67g、14.1ミリモル)を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ11.80(bs,1H),8.18(s,1H),7.16(d,1H),6.86(s,1H),6.51(d,1H),3.94(s,3H),2.35(s,3H).EI MS,[M・]+=189.
B. 1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチルブロミド
6-メトキシ-7-メチル-2H-イソキノリン-1-オン(2.6g、13.7ミリモル)を実施例1、パートEに記載された方法により6-メトキシ-7-メチル-2-クロロイソキノリン(2.45g、11.8)に変換する。この物質の一部(1.20g、5.8ミリモル)を実施例1、パートFに記載された方法により7-ブロモメチル-1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン(0.8g、2.8ミリモル)に変換する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.30(s,1H),8.22(d,1H),7.49(d,1H),7.10(s,1H),4.70(s,2H),4.06(s,3H).EI MS,[M・]+=285,287,Clパターン.
C.  [1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.057g、1.4ミリモル、60%鉱油分散液)を無水THF(5ml)に懸濁し、THF/DMF(10ml、6:1)中(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.223g、1.1ミリモル)と7-ブロモメチル-1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン(0.32g、1.1ミリモル)の溶液で0℃において処理する。反応混合液を周囲温度に温め、3時間撹拌し、飽和したNH4Clを添加することにより急冷し、EtOAcで希釈する。層を分離する。有機層を飽和したNaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固形物を得る。固形物を集め、少量のEtOAc及びと多量のEt2Oで洗浄して標記化合物(0.18g、0.47ミリモル)を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.22(d,1H),8.06(s,1H),7.51(d,1H),7.11(s,1H),5.20(bs,1H),4.68(AB,2H),4.23(m,1H),3.98(s,3H),3.21(m,2H),2.65(m,1H),1.90(m,1H),1.46(s,9H).FAB MS,[M+H]+=387.
D. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
[1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.15g、0.37ミリモル)を実施例1、パートIとパートKに記載された方法によって7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.08g、0.15ミリモル)に変換する。
1H NMR(CDCl3/CD3OD,300 MHz)δ8.40(s,1H),8.14(d,1H),7.99(s,1H),7.95(d,1H),7.83(d,1H),7.78(d,1H),7.55(d,1H),7.28(s,1H),7.13(s,1H),4.62(s,2H),4.0(s,3H),3.97(s,3H),3.89(dd,1H),3.2-3.4(m,2H),2.52(m,1H),2.07(m,1H).FAB MS,[M+H]+=526.
E. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド塩酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.080g、0.15ミリモル)とフェノール(0.430g、4.6ミリモル)を70℃で5分間撹拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム(0.354g、4.6ミリモル)を加え、その反応混合液を115℃まで約5時間加熱する。更に、酢酸アンモニウム(0.177g、2.3ミリモル)を加え、その反応液を更に3時間加熱する。その反応液を冷却し、0.5N NaOHとCH2Cl2とに分配する。有機層をし、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。残留物5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を集め、少量に濃縮してから残留物を1N HCl/エーテルで酸性にしてからベージュ色の固形物(0.046g、0.095ミリモル)を得る。.
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,1H),7.80(d,1H),7.73(dd,1H),7.44(d,1H),7.32(d,1H),7.30(s,1H),7.23(dd,1H),7.07(d,1H),4.53(AB,2H),4.23(t,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.30(m,2H),2.22(m,1H),1.89(m,1H).FAB MS,[M+H]+=478.  1.4モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値:C=54.96%,H=5.29%,N=9.86%;実測値 C=54.81%,H=5.12%,N=9.71%.
実施例11
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
メタノール/CH2Cl2(35ml、6:1)中7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドの懸濁液をTHF(5ml)、AcOH(5ml)及び10% Pd/炭素(0.04g)で処理する。その懸濁液を水素雰囲気下で7時間撹拌する。その懸濁液をろ過してからろ液を濃縮し、残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物(0.325g、0.66ミリモル)として得る。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ9.37(s,1H),8.40(d,1H),8.38(d,1H),8.23(d,1H),8.15(s,1H),7.93(d,1H),7.85(d,1H),7.77(dd,1H),7.66(s,1H),7.35(s,1H),7.27(dd,1H),4.66(AB,2H),4.28(t,1H),4.12(s,3H),3.92(s,3H),3.40(m,2H),2.35(m,1H),1.92(m,1H).FAB MS,[M+H]+=492. 1.2モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値:C=53.66%,H=4.57%,N=6.70%;実測値 C=53.62%,H=4.38%,N=6.67%.
実施例12
4-(2-クロロ-6-ニトフェノキシ)ベンゼンスルホン酸[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
[1-(1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.845g、2ミリモル)を実施例10、パートEに記載された方法により[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.314g、0.081ミリモル)に変換する。この物質の一部(0.285g、0.7ミリモル)を実施例1、パートIに記載されたように脱保護して[1-(1-アミノ-6-メトキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミン二塩酸塩(0.28g、0.78ミリモル)を得、4-(2-クロロ-6-ニトフェノキシ)ベンゼン スルホニルクロリド(0.35g、1ミリモル)と実施例1、パートKに記載されたようにカップリングする。抽出処理とカラムクロマトグラフィーで得られた物質をRP HPLCで更に精製して標記化合物(0.04g、0.067ミリモル)を得る。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.14(s,1H),8.07(d,1H),7.92-7.98(m,3H),7.53-7.60(m,2H),7.40(s,1H),7.18(d,1H),7.05(d,2H),4.63(AB,2H),4.18(t,1H),4.06(s,3H),3.36(m,2H),2.32(m,1H),1.87(m,1H).FAB MS,[M+H]+=598,600,Clパターン.1.5モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値:C=47.13%,H=3.82%,N=9.48%;実測値  C=47.07%,H=3.66%,N=9.24%.
実施例13
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 3-(3-アセトアミド-4-メチルフェニル)プロペン酸
ピリジン(210ml)中3-アセトアミド-4-メチルベンズアルデヒド(14g、79ミリモル)の溶液にピペリジン(3.9ml、39.4ミリモル)とマロン酸(15.26g、146.6ミリモル)を加える。その混合液を100℃まで4時間加熱してから室温で一晩撹拌する。その溶液を減圧下で濃縮してから水で希釈する。そのスラリーにpHが約4になるまで1N冷HClを加える。固形生成物(16.178g、73.8ミリモル)を集め、十分に水洗する。次に、標記化合物(16.178g、73.8ミリモル)を減圧下P2O5上で一晩乾燥して白色固形物を得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ12.30(bs,1H),9.30(bs,1H),7.65(s,1H),7.51(d,1H),7.42(d,1H),7.25(d,1H),6.42(d,1H),2.25(s,3H),2.09(s,3H).EI MS[M+H]+・=220.
B. 3-(3-アセチルアミノ-4-メチルフェニル)アクリロイルアジド
0℃においてアセトン(450ml)中3-(3-アセトアミド-4-メチルフェニル)プロペン酸(20.11g、91.7ミリモル)のスラリーにトリエチルアミン(12.8ml、91.8ミリモル)を加え、続いてクロロギ酸エチル(11.8ml、123ミリモル)を10分間かけて滴下する。得られた黄色スラリーを機械的スターラーを用いて1.5時間撹拌してから水(25ml)中アジ化ナトリウム(8.94g、138ミリモル)を徐々に添加して5℃より低い温度に維持する。その濃い混合液を0℃で1時間撹拌してから氷浴を除去し、反応混合液を室温まで温める。懸濁液を水(800ml)に注いでからろ過する。残存している固形物を十分に水洗し、減圧下P2O5上で一晩乾燥して生成物を淡黄色の固形物(21.40g、87.6ミリモル)として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.10(s,1H),6.71(d,1H),7.22(m,2H),6.95(bs,1H),6.38(d,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H).EI MS[M・]+=244.
C. N-(7-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル)アセトアミド
220-240℃においてジフェニルエーテル(250ml)とトリブチルアミン(11.9ml、49.9ミリモル)の溶液にジフェニルエーテル中3-(3-アセチルアミノ-4-メチル-フェニル)アクリロイルアジド(12.2g、49.9ミリモル)のスラリーを加える。2時間後、黄色溶液を室温まで冷却し、ヘキサン(800ml)に注ぐ。褐色固形物が析出し、DMF/MeOHから再結晶することにより標記生成物(3.56g、16.5ミリモル)を薄黄色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ11.0(bs,1H),9.35(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.05(m,1H),6.45(d,1H),2.32(s,3H),2.12(s,3H).EI MS[M・]+=216.
D. 6-アミノ-7-メチル-2H-イソキノリン-1-オン
N-(7-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル)アセトアミド(0.366g、1.69ミリモル)と濃HCl(0.5ml)をEtOH(0.84ml)中で加熱還流する。6時間後、その混合液を濃縮乾固してから水で希釈し、1N NaOHを用いてpHが約10になるまで塩基性にする。水溶液を塩化メチレン(4×50ml)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を3% MeOH/CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物(0.200g、1.15ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.90(bs,1H),8.06(s,1H),6.90(m,1H),6.65(s,1H),6.28(d,1H),4.05(bs,2H),2.20(s,3H).EI MS[M・]+=174.
E. 1-クロロ-7-メチル-イソキノリン-6-イルアミン
出発物質として6-アミノ-7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを用いて実施例1、パートEに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を5% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を黄色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.05(d,1H),8.00(s,1H),7.30(d,1H),6.90(s,1H),4.25(bs,2H),2.40(s,3H).EI MS[M・]+=192,194,Clパターン.
F. ベンズヒドリリデン(1-クロロ-7-メチル-イソキノリン-6-イル)アミン
0℃においてMeOH(5ml)中1-クロロ-7-メチル-イソキノリン-6-イルアミン(0.1g,0.52ミリモル)の溶液にHClガスを1分間吹き込んでから溶媒を減圧下で除去する。残存している白色固形物を1,2ジクロロエタンで希釈し、ベンゾフェノンイミン(0.15ml、0.89ミリモル)を加える。得られた懸濁液を48時間加熱還流してから室温まで冷却し、濃縮乾固する。粗物質をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和溶液と食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を溶離剤として10% EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.159g、0.45ミリモル)を黄色油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.05(m,2H),7.80(m,2H),7.45-7.55(m,4H),7.20-7.30(m,3H),7.10(m,2H),6.75(s,1H),2.50(s,3H).FAB MS,[M+H]+=357,359,Clパターン.
G. ベンズヒドリリデン-(7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリン-6-イル)アミン
出発物質としてベンズヒロリリデン(1-クロロ-7-メチルイソキノリン-6-イル)アミンを用いて実施例1、パートFに記載されるように標記化合物を調製する。標記化合物を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.33(s,1H),8.06(d,1H),7.84(m,2H),7.41(m,4H),7.32(m,4H),7.20(d,1H),6.66(s,1H),4.79(s,2H).FAB MS,[M+H]+=435,437,Cl,Brパターン.
H. {1-[6-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンの代わりにベンズヒドリリデン(7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリン-6-イル)アミンを用いて実施例1、パートHに記載されるように標記化合物を調製する。粗生成物を10% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色の泡状固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.09(d,1H),8.01(s,1H),7.80(m,2H),7.20-7.45(m,9H),6.70(s,1H),5.30(d,1H),4.65(AB,2H),4.21(m,1H),3.32(m,2H),2.70(m,1H),1.95(m,1H),1.46(s,9H).FAB MS,[M+H]+=555,557,Clパターン.
I. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(6-アミノ-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
{1-[6-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを実施例1、パートIに記載されるように脱保護して3-(S)-アミノ-1-(6-アミノ-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を得、実施例1、パートKに記載されるようにカップリングする。抽出処理の際に得られた物質を30% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.34(s,1H),8.02(d,1H),7.93(s,1H),7.87(d,1H),7.79(d,1H),7.72(dd,1H),7.29(dd,1H),7.26(d,1H),7.25(S,1H),6.77(s,1H),5.61(bs,1H),4,93(bs,2H),4.49(AB,2H),3.92(s,3H),3.85(m,1H),3.20(m,2H),2.52(m,1H),2.05(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=511,513,Clパターン.
J. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
出発物質として7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(6-アミノ-1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを用いて実施例2に記載されるように標記化合物を調製する。抽出処理を行わない。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ12.25(bs,1H),8.34-8.38(d,2H),8.24(d,1H),7.95(d,1H)7.90-7.93(d,2H),7.68(dd,1H),7.53(d,1H),7.38(d,1H),7.30(dd,1H),6.83(d,1H),6.78(s,1H),6.49(bs,2H),4.26(AB,2H),4.20(m,1H),3.90(s,3H),3.06(m,2H),2.00(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=492.
実施例14
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(6-アミノ-1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
{1-[6-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを実施例1、パートIに記載されるように脱保護して3-(S)-アミノ-1-(6-アミノ-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を得、6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドと実施例1、パートKに記載されるようにカップリングする。抽出処理の際に得られた物質を20% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.05(d,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,1H),7.81(d,1H),7.44(dd,1H),6.82(s,1H),5.40(d,1H),4.90(bs,2H),5.42(AB,2H),3.95(m,1H),3.30(m,2H),2.65(m,1H),2.05(m,1H).
イオンスプレーMS,[M+H]+=521,523,Clパターン.
B. 6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
出発物質として6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(6-アミノ-1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを用いて実施例2に記載されたように標記化合物を調製する。抽出処理を行わない。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CN/H2Oの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を黄褐色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ12.05(bs,1H),8.70(d,1H),8.35(bs,2H),8.20(s,1H),8.00-8.05(m,2H),7.94(s,1H),7.51(d,1H),7.38(m,1H),6.71-6.80(m,2H),6.51(bs,2H),4.30(m,3H),3.20(m,2H),2.15(m,1H),1.71(m,1H).
イオンスプレーMS,[M+H]+=502,504,Clパターン.
実施例15
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  7-メチル-1H-キノリン-2-オン及び5-メチル-1H-キノリン-2-オン
標記化合物をm-トルイジンと塩化シンナモイルからSynthesis 1975,739に記載された方法に従って調製する。得られた粗固形残留物をEt2O/ヘキサンで摩砕し、ろ過して生成物異性体の混合物を1.5:1の7-メチル-1H-キノリン-2-オン:5-メチル-1H-キノリン-2-オンの割合でベージュ色の固形物として得る。メタノール中分別結晶による精製を数回試みることにより豊富にした2:1混合物の異性体のみを得、これを次の工程に用いる。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)多い方の異性体(7-メチル)についてはδ7.85(d,1H),7.53(d,1H),7.09(s,1H),7.01(d,1H),6.42(d,1H),2.38(s,3H);及び少ない方の異性体(5-メチル)についてはδ8.03(d,1H),7.38(dd,1H),7.17(s,1H),7.01(d,1H),6.51(d,1H),2.50(s,3H).
B.  2-クロロ-7-メチルキノリン及び2-クロロ-5-メチル-キノリン
7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに7-メチル-1H-キノリン-2-オンと5-メチル-1H-キノリン-2-オンの2:1混合物を用いて実施例1、パートEに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を5% EtOAc/CH2Cl2〜10% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して2-クロロ-7-メチル-キノリン:2-クロロ-5-メチル-キノリンの2:1混合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)多い方の異性体(7-メチル)についてはδ8.02(d,1H),7.78(s,1H),7.68(d,1H),7.39(m,1H),7.30(d,1H),2.56(s,3H);及び少ない方の異性体(5-メチル)についてはδ8.25(d,1H),7.86(d,1H),7.60(dd,1H),7.39(m,2H),2.65(s,3H).
C.  7-ブロモメチル-2-クロロキノリン及び5-ブロモメチル-2-クロロキノリン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンの代わりに2:1混合物の2-クロロ-7-メチルキノリンと2-クロロ-5-メチルキノリンを用いて実施例1、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。得られた異性体の粗混合物をEtOAc/ヘキサンで摩砕することにより部分的に精製して7-ブロモメチル-2-クロロキノリンをベージュ色の固形物(7.4g、38%)として得る。.
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.82(d,1H),7.60(d,1H),4.67(s,2H).
豊富にした2:1混合物の5-ブロモメチル-2-クロロキノリン:7-ブロモメチル-2-クロロキノリンを濃縮ろ液からEt2O/ヘキサン/EtOAc中の分別再結晶によりベージュ色の固形物(6.8g)として単離する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.43(d,1H),8.09(dd,1H),8.03(m,1H),7.68(m,1H),7.50(d,1H),4.88(s,2H)for major isomer(5-ブロモメチル).
D. [1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンの代わりに7-ブロモメチル-2-クロロ-キノリンを用いて実施例1、パートHに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/ヘキサンで摩砕し、ろ過して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.10(d,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H),7.46(d,1H),7.40(d,1H),5.17(bs,1H),4.68(AB,2H),4.25(m,1H),3.26(m,2H),2.64(m,1H),1.88(m,1H),1.46(s,9H).
E.  7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩
出発物質として[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.75(bs,2H),8.47(d,1H),8.06(d,1H),7.86(s,1H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),4.69(AB,2H),4.15(m,1H),3.35(m,2H),2.43(m,1H),2.04(m,1H).
F.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-1-クロロイソキノリン塩酸塩の代わりに7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩及び実施例1、パートJで調製した7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/ヘキサンで摩砕し、ろ過して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.38(s,1H),8.08(d,1H),7.92(d,1H),7.81(d,1H),7.76(m,3H),7.38(d,1H),7.36(dd,1H),7.30(dd,1H),7.25(m,1H),5.44(s,1H),4.61(s,2H),3.96(s,3H),3.78(m,1H),3.23(m,2H),2.60(m,1H),2.10(m,1H).FAB MS,[M+H]+=496,498,Clパターン.元素分析 計算値 C=60.54%,H=4.47%,N=8.47%,Cl=7.15%,実測値  C=60.44%,H=4.18%,N=8.45,Cl=7.19%.
G.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを実施例2に記載されたように125℃で加熱したときに標記化合物に変換する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで部分的に精製し、適切な生成物画分を減圧下で濃縮し、ろ過し、前述のようにMeOHで摩砕して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.62(bs,2H),8.38(s,1H),8.31(d,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.32(dd,1H),7.27(d,1H),7.01(d,1H),4.50(AB,2H),4.11(m,1H),3.88(s,3H),3.09(m,2H),2.00(m,1H),1.58(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=477.元素分析 計算値 C=54.93%,H=4.27%,N=9.49%,実測値 C=54.69%,H=4.24%,N=9.30%.分析用キラルパックAS RP-HPLCで求めたエナンチオマー純度は81.9%eeである。
実施例16
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
実施例1、パートKに記載された7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩から7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドの代わりに実施例9、パートA、B及びCで調製された6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドを用いてCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物をEtOAc/ヘキサンから摩砕して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.77(d,1H),8.42(d,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.75(s,1H),7.58(d,1H),7.52(dd,1H),7.48(d,1H),4.55(AB,2H),4.28(m,1H),3.18(m,2H),2.18(m,1H),1.71(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=506,508,Clパターン.
B.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-クロロ-キノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを実施例2に記載されたように120℃に加熱したときに標記化合物に変換する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を黄褐色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ8.73(d,1H),8.34(d,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,1H),7.89(d,1H),7.54(dd,1H),7.52(d,1H),7.47(s,1H),7.31(d,1H),7.04(d,1H),6.94(d,1H),6.42(d,1H),4.53(AB,2H),4.22(m,1H),3.18(m,2H),2.18(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=487.
実施例17
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
実施例1、パートKに記載された7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩から7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドの代わりに実施例8、パートAで調製したベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドを用いてCH3CNの代わりにCHCl3中で標記化合物を調製する。粗生成物をCH2Cl2から摩砕して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.08(d,1H),7.95(d,1H),7.88(m,2H),7.99(d,1H),7.76(s,1H),7.49(m,2H),7.39(m,2H),5.62(s,1H),4.64(s,2H),3.95(m,1H),3.27(m,2H),2.65(m,1H),2.16(m,1H).
B.  ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを実施例2に記載されたように130℃で加熱したときに標記化合物に変換する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を黄褐色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ8.68(d,1H),8.35(d,1H),8.09(dd,1H),8.06(s,1H),8.02(dd,1H),7.90(d,1H),7.52(m,2H),7.45(s,1H),7.32(d,1H),7.04(d,1H),4.53(AB,2H),4.22(m,1H),3.17(m,2H),2.18(m,1H),1.72(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=453.
実施例18及び実施例19
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩及び7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
A.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド
実施例15、パートFで調製した7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.4g、0.81ミリモル)をDMF(20ml)に溶解し、0℃に冷却する。その溶液にヨウ化メチル(0.28g、2.01ミリモル)と水素化ナトリウム(34mg、0.85ミリモル、60%鉱油分散液)を加える。氷水浴を取り除き、混合液を室温で3時間撹拌する。得られた溶液を分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(100ml)で希釈する。有機層を1N HCl、H2O及び飽和したNaClで洗浄する。次に、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮する。粗残留物を10% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.36g、0.71ミリモル)を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.44(s,1H),8.09(d,1H),7.92(d,1H),7.82(dd,1H),7.78(m,3H),7.42(dd,1H),7.40(d,1H),7.28(dd,1H),7.26(s,1H),5.00(m,1H),4.62(AB,2H),3.94(s,3H),3.23(m,2H),2.84(s,3H),2.33(m,1H),2.03(m,1H).
B.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩及び7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを実施例2に記載されるように125℃に加熱したときに標記化合物に変換する。生成物の粗混合液を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.42(s,1H),8.33(d,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.87(d,1H),7.70(dd,1H),7.58(s,1H),7.42(s,1H),7.35(dd,1H),7.31(d,1H),7.02(d,1H),4.93(m,1H),4.51(AB,2H),3.89(s,3H),3.18(m,2H),2.70(s,3H),2.02(m,1H),1.78(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=491.Elemental analysis calculated with 1.8モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値  C=52.79%,H=4.84%,N=8.80%,実測値  C=52.80%,H=4.35%,N=8.55%.
その反応混合液から副生成物として7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル-[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドも単離する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.42(s,1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.85(d,1H),7.70(d,1H),7.60(d,1H),7.58(s,1H),7.35(dd,1H),7.04(s,1H),6.98(d,1H),6.45(d,1H),4.90(m,1H),4.40(AB,2H),3.89(s,3H),3.15(m,2H),2.71(s,3H),2.01(m,1H),1.76(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=492.
実施例20
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン 5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  [1-(2-クロロキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例1、パートHに記載された(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンの代わりに実施例15、パートCで調製した5-ブロモメチル-2-クロロ-キノリン:7-ブロモメチル-2-クロロ-キノリンの2:1混合物を用いて標記化合物を調製する。粗生成混合物を1% MeOH中25% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して多い方の生成物として標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.53(d,1H),7.98(d,1H),7.69(dd,1H),7.50(d,1H),7.41(d,1H),5.59(d,1H),4.89(AB,2H),4.22(m,1H),3.19(m,1H),3.12(m,1H),2.51(m,1H),1.86(m,1H),1.45(s,9H).
B.  5-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩
出発物質として[1-(2-クロロキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.63(d,1H),8.59(bs,3H)，7.94(d,1H),7.81(m,1H),7.65(m,2H),4.89(s,2H),4.08(m,1H),3.24(m,2H),2.34(m,1H),1.94(m,1H).
C.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-1-クロロイソキノリン塩酸塩の代わりに5-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩及び実施例1、パートJで調製した7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKに記載されたようにCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物を25% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を薄黄色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.36(d,1H),8.33(s,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.73(d,1H),7.66(m,1H),7.42(d,1H),7.35(d,1H),7.30(dd,1H),7.25(dd,1H),5.40(s,1H),4.82(AB,2H),3.94(s,3H),3.71(m,1H),3.12(m,1H),3.02(m,1H),2.50(m,1H),1.98(m,1H).EI MS,[M]+=495,497,Clパターン.元素分析 計算値 C=60.54%,H=4.47%,N=8.47%,Cl=7.15%,実測値  C=59.79%,H=4.70%,N=7.88,Cl=7.21%.
D. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロ-キノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを実施例2に記載されるように125℃で加熱するときに標記化合物に変換する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで部分的に精製し、適切な生成物画分を減圧下で濃縮し、ろ過し、MeOHで摩砕してから1% MeOH/CH2Cl2〜3% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで更に精製して標記化合物を淡黄色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.48(d,1H),8.37(s,1H),8.23(d,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.72(m,1H),7.69(d,1H),7.60(d,1H),7.55(s,1H),7.33(m,2H),7.07(d,1H),4.71(AB,2H),4.11(m,1H),3.88(s,3H),3.00(m,2H),1.94(m,1H),1.48(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477. 2.5モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値  C=50.98%,H=4.14%,N=8.38%,実測値  C=50.96%,H=4.14%,N=8.38%.分析用キラルパックAS RP-HPLCで求めたエナンチオマー純度は84.5%eeである。
実施例21及び22
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩及び7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
A.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド
出発物質として7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを用いて実施例18及び実施例19、パートAのように標記化合物を調製する。粗生成物を50% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して白色固形物として標記化合物を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.42(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,1H),7.91(d,1H),7.78(m,2H),7.66(dd,1H),7.43(d,1H),7.30(d,1H),7.25(m,2H),4.92(m,1H),4.80(AB,2H),3.92(s,3H),3.08(m,2H),2.74(s,3H),2.22(m,1H),1.80(m,1H).
B. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩及び7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロ-キノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-メチルアミドを実施例2に記載されるように120℃で加熱するときに標記化合物に変換する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.46(d,1H),8.39(s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.70(m,2H),7.60(d,1H),7.58(s,1H),7.36(dd,1H),7.34(d,1H),7.06(d,1H),4.90(m,1H),4.71(AB,2H),3.89(s,3H),3.11(m,1H),3.00(m,1H),2.63(s,3H),1.95(m,1H),1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+=491.反応混合液から副生成物として7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドを単離する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.39(s,1H),8.04(d,1H),7.98(d,1H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),7.34(dd,1H),7.25(d,1H),7.05(d,1H),6.46(d,1H),4.88(m,1H),4.60(AB,2H),3.89(s,3H),3.08(m,1H),2.97(m,1H),2.63(s,3H),1.96(m,1H),1.65(m,1H).FAB MS,[M+H]+=492.
実施例23及び実施例24
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド及び7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
A.  6-メチル-1H-キノリン-2-オン
p-トルイジンと塩化シンナモイルからSynthesis 1975,739に記載された方法に従って標記化合物を調製する。得られた粗生成物をEt2O/ヘキサンで摩砕し、ろ過して標記化合物をベージュ色の固形物として得、これを次の混合に用いる。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ11.60(bs,1H),7.82(d,1H),7.41(s,1H),7.30(d,1H),7.18(d,1H),6.45(d,1H),2.30(s,3H).
B.  2-クロロ-6-メチル-キノリン
7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンの代わりに6-メチル-1H-キノリン-2-オンを用いて実施例1に記載されるように標記化合物を調製する。粗生成物が水性処理の中和で析出し、その固形物をろ過し、乾燥する。粗生成物をMeOH中で再結晶して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.60(s,1H),7.58(d,1H),7.33(d,1H),2.53(s,3H).
C.  6-ブロモメチル-2-クロロ-キノリン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンの代わりに2-クロロ-6-メチルキノリンを用いて実施例1、パートFに記載されるように標記化合物を調製する。得られた粗残留物を50% EtOAc/ヘキサンから再結晶して7.4g(38%)の6-ブロモメチル-2-クロロ-キノリンをベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.08(d,1H),8.02(d,1H),7.83(s,1H),7.77(dd,1H),7.40(d,1H),4.65(s,2H).EI MS,[M]+=256,258,Clパターン.
D. [1-(2-クロロキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例1、パートHに記載される(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから7-ブロモメチル-1-クロロ-イソキノリンの代わりに6-ブロモメチル-2-クロロ-キノリンを用いて標記化合物を調製する。粗生成物を2% MeOH/CH2Cl2〜4% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物をベージュ色の固形物を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.69(s,1H),7.61(dd,1H),7.40(d,1H),5.23(bs,1H),4.67(AB,2H),4.25(m,1H),3.26 (m,2H),2.63(m,1H),1.90(m,1H),1.46(s,9H).
E.  6-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩
出発物質として[1-(2-クロロ-キノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されるように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.74(bs,3H),8.48(d,1H),8.00(s,1H),7.95(d,1H),7.71(d,1H),7.60(d,1H),4.64(AB,2H),4.11(m,1H),3.35(m,2H),2.42(m,1H),2.09(m,1H).
F.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
出発物質としての6-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-2-クロロキノリン塩酸塩と7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.36(s,1H),8.03(d,1H),7.97(d,1H),7.91(d,1H),7.80(d,1H),7.75(dd,1H),7.60(s,1H),7.51(dd,1H),7.37(d,1H),7.29(dd,1H),7.25(dd,1H),5.43(s,1H),4.58(AB,2H),3.94(s,3H),3.76(m,1H),3.22(m,2H),2.59(m,1H),2.09(m,1H).FAB MS,[M+H]+=496,498,Clパターン.元素分析  計算値  C=60.54%,H=4.47%,N=8.47%,Cl=7.15%,実測値  C=60.43%,H=4.17%,N=8.37,Cl=7.06%.
G. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド及び7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-クロロキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを実施例2に記載されるように130℃で加熱したときに標記化合物に変換する。生成物の粗混合液を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を減圧下で濃縮してから5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで更に精製して7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノキノリン6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを黄褐色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.38(s,1H),8.23(d,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),7.38(d,1H),7.32(dd,1H),7.25(d,1H),6.73(d,1H),6.43(bs,2H),4.37(AB,2H),4.10(m,1H),3.88(s,3H),3.04(m,2H),1.96(m,1H),1.51(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477.  0.6モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値  C=61.58%,H=5.22%,N=11.49%,実測値  C=61.59%,H=5.08%,N=11.14%.分析用キラルパックAS RP-HPLCで求めたエナンチオマー純度は87.0%eeである。
その反応混合液から少ない方の副生成物として7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドを単離する。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ11.70(bs,1H),8.37(s,1H),8.21(d,1H),8.01(d,1H),7.93(d,1H),7.82(d,1H),7.69(d,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),7.32(m,2H),7.25(m,1H),6.47(d,1H),4.35(s,2H),4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.06(m,2H),1.97(m,1H),1.53(m,1H).FAB MS,[M+H]+=478.
実施例25
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.[1-(4-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例1、パートHに記載された(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンの代わりに臭化4-ニトロベンジルを用いて標記化合物を調製する。粗生成物を10% EtOAc/CH2Cl2〜25% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を黄色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.20(d,2H),7.43(d,2H),5.18(bs,1H),4.58(AB,2H),4.22(m,1H),3.26(m,2H),2.65(m,1H),1.93(m,1H),1.46(s,9H).
B.  3-(S)-アミノ-1-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
出発物質として[1-(4-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIのように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.65(bs,3H),8.22(d,2H),7.57(d,2H),4.59(AB,2H),4.10(m,1H),3.32(m,2H),2.40(m,1H),2.03(m,1H).
C.  2,2,2-トリフルオロ-N-[1-(4-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アセトアミド
出発物質として3-(S)-アミノ-1-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-2-オン塩酸塩及び7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物を減圧下で濃縮し、次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.24(d,2H),7.43(d,2H),7.25(bs,1H),4.60(AB,2H),4.44(m,1H),3.35(m,2H),2.80(m,1H),2.01(m,1H).
D.  N-[1-(4-アセチルアミノ-3-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
AcOH(12ml)中2,2,2-トリフルオロ-N-[1-(4-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アセトアミド(0.75g、2.27ミリモル)の溶液に酢酸無水物(1ml)と触媒量の10%パラジウム/活性炭を加える。不均一な混合液をパー装置により70p.s.i.のH2下室温で水素添加する。4.5時間後、反応混合液をセライトパッドでろ過し、CH2Cl2、次にMeOHで洗浄する。粗生成物を減圧下で濃縮して1.2gの粗N-[1-(4-アセチルアミノベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを残留物として(HOAcで湿らす)。AcOH(12ml)中粗N-[1-(4-アセチルアミノベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.2g、AcOHで湿らす)の溶液を0℃で冷却し、酢酸無水物(1ml)を加える。得られた混合液を触媒量のNaNO2で処理し、続いて発煙HNO3(3.8ml)を滴下する。反応混合液を0℃で1.5時間、次に室温で1.5時間撹拌する。0℃まで再冷却したときに、氷/氷水の混合液を撹拌しながら徐々に加える。その混合液を水で更に希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出する。合わせた有機層を水で2回洗浄する。有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を25% EtOAc/CH2Cl2〜50% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.65g、1.67ミリモル)をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)回転異性体の混合物の多い方の成分についてδ10.27(s,1H),8.77(d,1H),8.08(s,1H),7.54(m,1H),7.40(bs,1H),4.51(AB,2H),4.46(m,1H),3.34(m,2H),2.78(m,1H),2.31(s,3H),1.98(m,1H).
E.  3-(S)-アミノ-1-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)ピロリジン-2-オン
EtOH(4ml)中N-[1-(4-アセチルアミノ-3-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.65g、1.67ミリモル)の溶液に1N NaOH(6ml)溶液を加える。その黄色混合液を褐色溶液が生じるように50℃で3時間加熱する。その反応混合液を冷却してから減圧下で濃縮する。粗残留物を水と1N NaOH(10ml)で希釈し、水相をCHCl3(4×50ml)で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物(0.22g、0.88ミリモル)を黄色固形物として得、これを次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.98(s,1H),7.30(dd,1H),6.79(d,1H),6.12(bs,2H),4.36(AB,2H),3.67(m,1H),3.19(m,2H),2.43(m,1H),1.71(m,1H).
F.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-1-クロロ-イソキノリン塩酸塩の代わりに3-(S)-アミノ-1-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)ピロリジン-2-オン及び実施例1、パートJで調製した7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/CH2Cl2〜50% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を淡黄色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.92(d,1H),7.82(d,1H),7.75(dd,1H),7.30(dd,1H),7.25(dd,1H),7.19(dd,1H),6.77(d,1H),6.12(bs,2H),5.38(bs,1H),4.30(AB,2H),3.94(s,3H),3.73(m,1H),3.18(m,2H),2.58(m,1H),2.05(m,1H).
G.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
88% HCO2H(15ml)中7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.38g、0.82ミリモル)の溶液に触媒量の10%パラジウム/活性炭を加える。その不均一な混合液をパー装置により70p.s.i.のH2下室温で1時間水素添加する。その反応混合液をセライトパッドでろ過し、EtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物(0.17g,0.30ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.38(bs,1H),8.38(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.72(dd,1H),7.66(bs,1H),7.56(s,1H),7.35(d,1H),7.32(dd,1H),4.48(AB,2H),4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.06(m,2H),1.96(m,1H),1.53(m,1H).FAB MS,[M+H]+=451.  1.2モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値C=51.19%,H=4.37%,N=9.55%,実測値  C=51.19%,H=3.95%,N=9.36%.
実施例26
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  Boc-L-Asp(H)-OBn
Boc-L-Asp-OBn(15g、46.4ミリモル)をTHF(50ml)に溶解し、-10℃まで冷却する。その溶液をN-メチルモルホリン(4.9g、48.7ミリモル)で処理し、5分間撹拌する。その溶液にクロロギ酸イソブチル(6.3g、46.4ミリモル)を滴下する。添加を完了した後、混合液を1分間撹拌してからセライトパッドでろ過する。ろ液を-10℃まで冷却する。その溶液に水(50ml)に予め溶解する水素化ホウ素ナトリウム(2.63g、70ミリモル)を加える。得られた溶液を2分間撹拌する。その溶液を分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(800ml)で希釈する。有機層を水及び飽和したNaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をCH2Cl2(250ml)中塩化オキサリル(30ml、60ミリモル、CH2Cl2中2M溶液)とメチルスルホキシド(7.25g、92.8ミリモル)の溶液に-78℃で加える。その混合液を-78℃で40分間撹拌してからトリエチルアミン(14g、140ミリモル)を加える。その反応混合液を78℃で1時間撹拌してから室温で30分間撹拌する。その溶液を20%クエン酸/水(200ml)溶液に注ぎ入れる。得られた混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離する。有機層を水及び飽和したNaClで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗残留物を10% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(12.0g,39ミリモル)を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.68(s,1H),7.32(m,4H),5.42(bs,1H),5.16(s,2H),4.62(m,2H),3.05(ddd,2H),1.40(s,9H).
B.  {1-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
メタノール(50ml)に溶解したBoc-L-Asp(H)-OBn(3.3g、10.7ミリモル)の溶液に4Åモレキュラーシーブ、4-ニトロフェネチルアミン塩酸塩(4.35g、21.5ミリモル)とトリエチルアミン(2.25g、22.2ミリモル)を加える。その溶液を室温で45分間撹拌してから混合液をナトリウムシアノボロヒドリド(0.72g、11.5ミリモル)で処理する。反応混合液を室温で16時間撹拌する。その後、1N NaOH(10ml)、続いて水(25ml)を加える。得られた混合液を30分間撹拌してから減圧下で少量まで濃縮する。その溶液をEtOAc(250ml)で希釈し、セライトパッドでろ過し、水及びEtOAcで洗浄する。その溶液を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N HCl、H2O、NaHCO3飽和溶液及び飽和したNaClで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗残留物を50% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(1.46g,4.18ミリモル)を淡黄色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.17(d,2H),7.39(d,2H),5.12(bs,1H),4.09(m,1H),3.63(m,2H),3.25(m,2H),2.99(t,2H),2.62(m,1H),1.83(m,1H),1.44(s,9H).
C.  3-(S)-アミノ-1-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]ピロリジン-2-オン塩酸塩
出発物質として{1-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されるように標記化合物を調製する。標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3/CD3OD,300 MHz)δ8.77(bs,1H),8.72(bs,1H),8.16(d,2H),7.45(d,2H),4.15(m,1H),3.59(t,2H),3.38(m,2H),2.98(t,2H),2.58(m,1H),2.37(m,1H).
D.  2,2,2-トリフルオロ-N-{1-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}アセトアミド
出発物質として3-(S)-アミノ-1-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]ピロリジン-2-オン塩酸塩及び7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりにCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物を減圧下で濃縮し、次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.17(d,2H),8.15(bs,1H),7.39(d,2H),4.40(m,1H),3.70(m,1H),3.55(m,1H),3.34(m,2H),2.99(t,2H),2.68(m,1H),1.96(m,1H).
E.  N-{1-[2-(4-アセチルアミノ-3-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
出発物質として2,2,2-トリフルオロ-N-{1-[2-(4-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン3-(S)-イル}アセトアミドを用いて実施例25、パートDに記載されるように標記化合物を調製する。粗中間体を減圧下で濃縮してN-{1-[2-(4-アセチルアミノフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを残留物(HOAcで湿らす)として得、これを直接硝酸処理工程に用いる。硝酸反応混合液を室温に温め、18時間撹拌する。粗生成物を25% EtOAc/CH2Cl2〜50% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)回転異性体の混合物の主要成分についてはδ10.24(s,1H),8.70(d,1H),7.98(bs,1H),7.40(d,1H),7.26(bs,1H),4.43(m,1H),3.58(m,2H),3.38(m,2H),2.94(m,2H),2.66(m,1H),2.06(s,3H),1.98(m,1H).
F.  3-(S)-アミノ-1-[2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)エチル]ピロリジン-2-オン
出発物質としてN-{1-[2-(4-アセチルアミノ-3-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを用いて実施例25、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。反応混合液を室温で18時間撹拌する。同様に処理した後、有機相を減圧下で濃縮して標記化合物を黄色固形物として得、これを次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.90(s,1H),7.25(d,1H),6.80(d,1H),6.24(bs,1H),3.48(m,3H),3.26(m,2H),2.77(t,2H),2.40(m,1H),2.25(bs,3H),1.69(m,1H).
G.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸{1-[2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル}アミド
7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-1-クロロイソキノリン塩酸塩の代わりに3-(S)-アミノ-1-[2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)エチル]ピロリジン-2-オン及び実施例1、パートJで調製された7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりのCH2Cl2中で標記化合物を調製する。同様に処理した後、有機相を減圧下で濃縮して標記化合物を淡黄色固形物として得、これを次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.36(s,1H),7.87(d,1H),7.83(s,1H),7.77(d,1H),7.72(dd,1H),7.27(dd,1H),7.22(s,1H),7.13(dd,1H),6.68(d,1H),6.04(bs,2H),5.33(bs,1H),3.93(s,3H),3.68(m,1H),3.44(m,2H),3.20(m,2H),2.68(t,2H),2.49(m,1H),1.98(m,1H).
H.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸{1-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸{1-[2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを実施例25、パートHに記載されたように標記化合物に変換する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.38(bs,1H),8.35(s,1H),8.13(d,1H),8.02(d,1H),7.93(d,1H),7.73(d,1H),7.69(s,1H),7.65(d,1H),7.55(s,1H),7.38(d,1H),7.32(dd,1H),3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.39(m,2H),3.11(m,2H),2.88(t,2H),1.94(m,1H),1.47(m,1H).FAB MS,[M+H]+=465.  1.4モルのH2Oと共に計算した元素分析  計算値C=51.68%,H=4.65%,N=9.27%,実測値  C=51.68%,H=4.25%,N=8.93%.
実施例27
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸アセチル[2-オキソ-1-(2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
3-ピコリン-N-オキシドからTetrahedron 1993,2885に記載された方法に従って標記化合物を調製する。得られた粗生成物をEtOHに溶解し、脱色炭素を加える。その混合液をEtOHで溶離するSiO2の大きなカラムでろ過して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ10.92(bs,1H),8.98(s,1H),8.31(d,1H),7.36(d,1H),7.32(d,1H),6.66(d,1H).
B.  ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-酢酸tert-ブチルエステル
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンからヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸tert-ブチルを用いて実施例18及び実施例19、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を3% MeOH/CH2Cl2〜6% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.93(s,1H),8.34(d,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.65(d,1H),4.75(s,2H),1.45(s,9H).
C.  ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル酢酸
0℃においてCH2Cl2(10ml)中ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル酢酸tert-ブチルエステル(0.44g、1.89ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(1ml)を加える。15分後、その溶液を室温まで温め、18時間撹拌する。その反応混合液を減圧下で濃縮してからトルエンと共沸して0.5gの標記化合物を残留物(過剰量のTFAで湿らす)として得、これを次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3+CD3OD,300 MHz)δ9.09(s,1H),8.34(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.08(d,1H),5.18(s,2H).
D.  2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-アセチルアミノ)酪酸メチルエステル
ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル-酢酸(0.50g、1.89ミリモル)、2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-アミノ酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(0.93g、2.45ミリモル)、4-メチルモルホリン(0.75g、7.41ミリモル)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物(0.36g、2.65ミリモル)をDMF(11ml)に溶解し、得られた混合液を0℃に冷却する。その溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.80g、4.17ミリモル)を加える。氷浴を取り除き、反応混合液を室温で撹拌する。18時間後、その溶液をNH4Cl飽和溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層をH2O、飽和したNaHCO3及び飽和したNaClで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を3% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.33g、0.78ミリモル)を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.95(s,1H),8.35(d,1H),7.34(m,3H),7.27(m,3H),7.17(d,1H),6.73(d,1H),6.44(bs,1H),5.45(d,1H),4.93(s,2H),4.78(s,2H),4.08(m,1H),3.69(s,3H),3.67m,1H),2.90(m,1H),2.03(m,1H),1.58(m,1H).
E.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸アセチル[2-オキソ-1-(2-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
THF(5ml)中2-(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルアセチルアミノ)酪酸メチルエステル(0.51g、1.20ミリモル)の溶液にジボラン(5ml、0.500ミリモル、THF中1M溶液)を加える。得られた混合液を室温で4時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残留物をEtOAc(10ml)に懸濁し、10滴のH2O、5滴の1N NaOHで処理し、更にNH4Cl飽和溶液で急冷する。混合液を減圧下で約1/2容量に濃縮し、EtOAcと10% Na2CO3溶液に分配し、層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機相を飽和したNaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を2% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで部分的に精製して[2-オキソ-1-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステルを得る。FAB MS,[M+H]+=379.  MeOH(10ml)及びAcOH(3ml)中この粗[2-オキソ-1-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に触媒量の10%パラジウム/活性炭を加える。不均一な混合液をH2バルーン下室温で18時間撹拌する。その反応混合液をセライトパッドでろ過し、MeOH(3×)で洗浄する。粗生成物を減圧下で濃縮してからトルエンと共沸して3-(S)-アミノ-1-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルエチル)ピロリジン-2-オン酢酸塩を残留物(HOAcで湿らす)として得る。FAB MS,[M+H]+=245.  7-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-1-クロロイソキノリン塩酸塩の代わりに上記3-(S)-アミノ-1-(2-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルエチル)ピロリジン-2-オン酢酸塩及び実施例1、パートJで調製した7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用いて実施例1、パートKに記載されたCH3CNの代わりのCH2Cl2中で標記化合物を調製する。粗生成物を3% MeOH/CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで部分的に精製する。得られた残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)で溶離するRP-HPLCで更に精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.24(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,1H),8.20(d,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.98(s,1H),7.75(dd,1H),7.61(s,1H),7.42(dd,1H),7.03(d,1H),4.87(m,1H),4.56(m,2H),3.90(s,3H),3.63(m,2H),3.30(m,2H),2.27(m,1H),2.15(s,3H),2.04(m,1H).FAB MS,[M+H]+=507.
実施例28
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
A.  6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン
水素化ナトリウム(2.6g、65ミリモル、60%鉱油分散液)をジオキサン(100ml)に0℃で加える。その溶液に2-アミノ-5-メチル安息香酸(7.6g、50ミリモル)、次に[3-(ジメチルアミノ)-2-アゾプロパ-2-エン-1-イリジン]ジメチルアンモニウムクロリド(9.9g、60ミリモル)を加える。添加後、その溶液を加熱還流する。還流を16時間続ける。その反応混合液を室温に冷却し、メタノール(3ml)、次にAcOH(10mI)を加える。次に、その溶液を3時間還流する。その溶液を室温に冷却する。その溶液を濃縮する。得られた固形物を水(60ml)で希釈する。得られた溶液をpH7に調整する。その溶液を濃縮する。得られた固形物を減圧下で乾燥して標記化合物(6.0g、38ミリモル)を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.57(m,2H),2.41(s,3H).EI MS,[M+H]+=507.
B.  4-クロロ-6-メチルキナゾリン
6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(1.1g、6.9ミリモル)をトルエン(70ml)に溶解する。その溶液にトリエチルアミン(1.82g、18ミリモル)とP(O)Cl3(1.06g、6.9ミリモル)を加える。その溶液を加熱還流する。3時間後、その溶液を水(100ml)に注ぎ入れる。その溶液をEtOAc(200ml)で希釈する。層を分離する。有機層を水、NaHCO3飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。標記化合物を油状物(0.75g、4.2ミリモル)として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.98(s,1H),8.04(s,1H),7.98(d,1H),7.82(d,1H),2.62(s,3H).
C.  6-ブロモメチル-4-クロロキナゾリン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンを4-クロロ-6-メチルキナゾリンに置き換えて実施例1、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を5% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.08(s,1H),8.23(s,1H),8.00(dd,2H),4.68(s,2H).
D.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミド
0℃においてトリフルオロ酢酸/CH2Cl2(20ml)の溶液に実施例1、パートGに記載されたように調製した(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.4g、2ミリモル)を加える。得られた溶液を室温まで温め、12時間撹拌する。次に、その溶液を濃縮する。得られた油状物をトルエンで再濃縮する。次に、油状物をCH3CN(6ml)に溶解する。その溶液にCH2Cl2(6ml)を加える。得られた溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.67g、6.6ミリモル)、次に実施例1、パートJに記載されたように調製した7-メトキシナフタレンスルホニルクロリド(0.64g、2.5ミリモル)を加える。その溶液を6時間撹拌する。その後にその溶液を濃縮する。得られた粗固形物をEtOAcで摩砕する。次に、その粗固形物を2.5% MeOH/CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで更に精製して標記化合物(0.40g,1.25ミリモル)を白色泡状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.35(s,1H),7.88(d,1H),7.78(d,1H),7.28(m,2H),5.65(bs,1H),5.34(bs,1H),3.94(s,3H),3.67(m,1H),3.32(m,2H),2.62(m,1H),2.21(m,1H).
E.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル-(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミド
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミドに置き換えて実施例6、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。その粗生成物を40% EtOAc/CH2Cl2〜60% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.39(s,1H),7.90(d,1H),7.76(m,2H),7.28(m,2H),6.42(bs,1H),4.82(m,1H),3.92(s,3H),3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.31(m,1H),2.05(m,1H).
F.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド
0℃においてTHF(7ml)中7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸メチル-(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミド(0.35g、1.04ミリモル)の溶液にLiN(SiMe3)2(1ml、1ミリモル、THF中1M溶液)を加える。その溶液を0℃で40分間撹拌する。その後に6-ブロモメチル-4-クロロキナゾリン(0.24g、0.94ミリモル)を加える。得られた溶液を4時間撹拌する。反応液をNH4Cl飽和溶液を加えることにより冷却する。その溶液をEtOAcと水で希釈する層を分離する。有機層を水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。その粗生成物を20% EtOAc/CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.25g、0.49ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.03(s,1H),8.40(s,1H),8.03(m,2H),7.89(d,1H),7.81(m,3H),7.28(m,2H),5.00(m,1H),4.75(AB,1H),4.50(AB,1H),3.92(s,3H),3.22(m,2H),2.87(s,3H),2.38(m,1H),2.03(m,1H).FAB MS,[M+H]+=511.
G.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
EtOH(10ml)に懸濁した7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミド(0.05g、0.1ミリモル)にトリエチルアミン(0.02g、0.2ミリモル)と酢酸アンモニウム(0.08g、1ミリモル)を加える。その反応液を80℃まで加熱する。その溶液を濃縮する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物(0.03g、0.05ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.78(bs,2H),8.78(s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.68(m,2H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.32(dd,1H),4.93(m,1H),4.50(AB,2H),3.82(s,3H),3.15(m,2H),2.62(s,3H),2.02(m,1H),1.78(m,1H).FAB MS,[M+H]+=492.
実施例29
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
DMF(25ml)中シアン酢酸メチル(19.8g、200ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(10.9g、108ミリモル)を加える。その溶液にイオウ(6.4g、200ミリモル)を加える。その溶液を60℃まで加熱する。20分かけてプロピオンアルデヒド(11.6g、200ミリモル)を滴下する。滴下後、その溶液を1時間かけて室温まで冷却する。その溶液を16時間撹拌する。その反応液を水(300ml)に注ぎ入れる。得られた溶液をEt2O(2×200ml)で抽出する。合わせたEt2O抽出液を水及びNaCl飽和溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた粗生成物をMeOH/CH2Cl2で再結晶して標記化合物(13.7g、80ミリモル)を黄色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ6.58(s,1H),5.78(bs,2H),3.78(s,3H),2.28(s,3H).
B.  2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸
MeOH/H2O/THF(400ml,1:1:1)中2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(13.7g、80ミリモル)の溶液にLiOH・H2O(16g、400ミリモル)を加える。その溶液を50℃まで加熱する。4時間後、その溶液を濃縮する。得られた残留物を水に溶解する。その溶液を1N HClを用いてpH5-6に調整する。沈殿をろ過により集め、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥する。標記化合物(12g、76ミリモル)を黄色の固形物として得る。
EI MS,[M]+=157.
C.  6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オール
2-アミノ-5-メチル安息香酸を2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸に置き換えて実施例28、パートAに記載されるように標記化合物を調製する。その粗生成物を2% MeOH/CH2Cl2〜6% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
EI MS,[M]+=165.
D.  4-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
6-メチル-3H-キナゾリン-4-オンを6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オールに置き換えて実施例28、パートBに記載されたように標記化合物を調製する。その粗生成物をCH2Cl2〜5% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.84(s,1H),7.42(s,1H),2.68(s,3H).
E.  6-ブロモメチル-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンを4-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンに置き換えて実施例1、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。その粗生成物を70% CH2Cl2/ヘキサン〜100% CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.84(s,1H),7.42(s,1H),4.72(s,2H).
F.  [1-(4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンを6-ブロモメチル-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンに置き換えて実施例1、パートHに記載されたように標記化合物を調製する。その粗生成物を20% EtOAc/CH2Cl2〜30% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色泡状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.80(s,1H),7.31(s,1H),5.15(bs,1H),4.75(AB,2H),4.18(m,1H),3.36(m,2H),2.62(m,1H),1.96(m,1H),1.42(s,9H).
G.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを[1-(4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルに置き換えて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。次に、得られた生成物を実施例1、パートKに記載されたように直接得る。その粗生成物を30% EtOAc/CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.80(s,1H),8.32(s,1H),7.92(d,1H),7.76(m,2H),7.24(m,3H),5.51(bs,1H),4.68(s,2H),3.93(s,3H),3.78(m,1H),3.32(m,2H),2.62(m,1H),2.12(m,1H).
H.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例28、パートGに記載されたように標記化合物を調製する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.33(m,2H),8.21(d,1H),8.02(m,2H),7.91(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.30(dd,1H),4.58(AB,2H),4.05(m,2H),3.93(s,3H),3.17(m,2H),1.98(m,1H),1.55(m,1H).FAB MS,[M+H]+=484.
実施例30
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-(6-アミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  4-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン
6-メチル-3H-キナゾリン-4-オンを7-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オールに置き換えて実施例28、パートBに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物をCH2Cl2〜10% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.02(s,1H),7.68(s,1H),2.51(s,3H).
B.  7-ブロモメチル-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンを4-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジンに置き換えて実施例1、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を5% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.04(s,1H),8.08(s,1H),4.77(s,2H).
C.  [1-(4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンを7-ブロモメチル-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンに置き換えて実施例1、パートHに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/CH2Cl2〜30% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色泡状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.95(s,1H),8.06(s,1H),5.18(bs,1H),4.76(AB,2H),4.13(m,1H),3.44(m,1H),3.37(m,1H),2.64(m,1H),1.92(m,1H),1.42(s,9H).
D.  7-メトキシルナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを[1-(4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルに置き換えて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。次に、得られた生成物を実施例1、パートKに記載されたように直接用いる。粗生成物を30% EtOAc/CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.92(s,1H),8.32(s,1H),7.96(s,1H),7.86(d,1H),7.74(m,2H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),5.64(bs,1H),4.71(AB,2H),3.93(s,3H),3.72(m,1H),3.44(m,1H),3.32(m,1H),2.52(m,1H),2.05(m,1H).
E.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-キナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例28、パートGに記載されたように標記化合物を調製する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.55(s,1H),8.35(bs,3H),8.14(d,1H),8.00(m,2H),7.93(d,1H),7.68(d,1H),7.52(s,1H),7.32(dd,1H),4.49(AB,2H),4.09(m,1H),3.90(s,3H),3.18(m,2H),1.96(m,1H),1.54(m,1H).FAB MS,[M+H]+=483.  1.5モルのH2Oと1.5モルのトリフルオロ酢酸塩と共に計算した元素分析 計算値C=44.75%,H=3.83%,N=10.44%,実測値  C=44.75%,H=3.77%,N=11.12%.
実施例31
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[2.3-c]ピリジン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンを7-クロロ-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリミジンに置き換えて実施例1、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を5% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.38(d,1H),7.73(s,1H),7.71(d,1H),4.72(s,2H).
B.  [1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンを3-ブロモメチル-7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジンに置き換えて実施例1、パートHに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色泡状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.28(d,1H),7.74(d,1H),7.64(s,1H),5.18(bs,1H),4.68(AB,2H),4.17(m,1H),3.18(m,2H),2.54(m,1H),1.86(m,1H),1.42(s,9H).
C.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを[1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルに置き換えて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。次に、得られた生成物を実施例1、パートKに記載されるように直接用いる。粗生成物を30% EtOAc/CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ833(s,1H),8.30(d,1H),8.16(d,1H),8.07(s,1H),7.99(d,1H),7.92(d,1H),7.78(d,1H),7.67(d,1H),7.51(d,1H),7.28(dd,1H),4.58(AB,2H),4.08(m,1H),3.88(s,2H),1.89(m,1H),1.48(m,1H).
D.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロキナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例28、パートGに記載されるように標記化合物を調製する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.90(bs,3H),8.34(s,1H),8.16(d,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.34(m,3H),7.23(dd,1H),4.64(AB,2H),4.08(m,1H),3.88(s,3H),3.09(M,2H),2.11(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=483.
実施例32
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-キナゾリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]メチルアミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例28、パートGに記載されるように標記化合物を調製する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.36(s,1H),8.18(d,1H),8.01(d,1H),7.92(d,1H),7.86(s,1H),7.68(d,1H),7.52(s,1H),7.28(m,3H),6.62(d,1H),4.42(AB,2H),4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.04(m,2H),1.89(m,1H),1.44(m,1H).FAB MS,[M+H]+=484.
実施例33
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  3-(5-メチルチオフェン2-イル)アクリル酸メチルエステル
CH2Cl2(100ml)中5-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド(5g、40ミリモル)に酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(13.3g、40ミリモル)を加える。その溶液を72時間撹拌する。その後、その溶液を濃縮する。残留物をEt2Oでスラリーにする。その溶液をセライトパッドでろ過する。冷却した液を濃縮する。残留物を50% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(4.5g、25ミリモル)を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.69(d,1H),7.04(d,1H),6.71(d,1H),6.11(d,1H),3.79(s,3H),2.49(S,3H).
B.  3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アクリル酸
2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アクリル酸メチルエステルに置き換えて実施例29、パートBに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物をろ過により白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.58(d,1H),7.24(d,1H),7.82(d,1H),5.98(d,1H),2.46(s,3H).
C.  2-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
3-p-トリルアクリル酸を3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アクリル酸に置き換えて実施例1、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。次に、生成物を実施例1、パートB、C及びDに記載されたように処理する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ11.72(bs,1H),7.31(s,1H),7.18(d,1H),6.68(d,1H),2.58(s,3H).EI MS,[M]+=165.
D.  4-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン
7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを2-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オンに置き換えて実施例1、パートEに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を70% CH2Cl2/ヘキサン〜100% CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.13(d,1H),7.58(d,1H),7.16(d,1H),2.61(s,3H).
E.  2-ブロモメチル-4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン
1-クロロ-7-メチルイソキノリンを4-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-c]ピリジンに置き換えて実施例1、パートFに記載されるように標記化合物を調製する。粗生成物を5% EtOAc/ヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.21(d,1H),7.63(d,1H),7.49(s,1H),4.80(s,2H).
F.  1-(4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
7-ブロモメチル-1-クロロイソキノリンを2-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジンに置き換えて実施例、パートHに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/CH2Cl2〜30% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色泡状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.22(d,1H),7.63(d,1H),7.39(s,1H),5.13(bs,1H),4.78(AB,2H),4.21(m,1H),3.33(m,2H),2.62(M,1H),1.90(m,1H),1.42(s,9H).
G.  3-(S)-アミノ-1-(4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを1-(4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルに置き換えて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.50(bs,3H),8.22(d,1H),8.06(d,1H),7.51(s,1H),4.81(AB,2H),4.04(m,2H),3.32(m,2H),2.31(m,1H),1.96(m,1H).
H.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
3-(S)-アミノ-1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を3-アミノ-1-(4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オンに置き換えて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.36(s,1H),8.28(d,1H),8.18(d,1H),8.02(m,2H),7.91(d,1H),7.69(d,1H),7.56(d,1H),7.42(s,1H),7.29(dd,1H),4.66(AB,2H),4.10(m,1H),3.88(s,3H),3.14(m,2H),1.97(m,1H),1.58(m,1H).
I.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例1、パートLに記載されたように標記化合物を調製する。次に、得られた生成物を実施例1、パートMに記載されたように処理する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.58(bs,3H),8.32(s,1H),8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.78(s,1H),7.69(m,2H),7.49(dd,1H),7.28(dd,1H),4.62(AB,2H),4.02(m,1H),3.88(s,3H),3.13(m,2H),1.96(m,1H),1.58(m,1H).FAB MS,[M+H]+=483.
実施例34
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例1、パートLに記載されたように標記化合物を調製する。次に、生成物を実施例1、パートMに記載されたように処理する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ11.32(bs,1H),8.33(s,1H),8.20(d,1H),8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.69(d,1H),7.52(d,1H),7.46(s,1H),7.30(m,2H),7.19(m,1H),6.71(d,1H),4.52(AB,2H),4.06(m,1H),3.88(s,3H),3.10(m,2H),1.90(m,1H),1.50(m,1H).FAB MS,[M+H]+=484.
実施例35
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  ベンソ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
3-(S)-アミノ-1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を3-アミノ-1-(4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オンに、7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドをベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドに置き換えて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.21(d,1H),7.96(s,1H),7.90(m,2H),7.64(d,1H),7.49(m,2H),7.39(s,1H),5.58(bs,1H),4.76(s,2H),3.97(m,1H),3.38(m,2H),2.68(m,1H),2.18(m,1H).
C.  ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノ-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドをベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドに置き換えて実施例1、パートLに記載されるように標記化合物を調製する。次に、得られた生成物を実施例1、パートMに記載されるように処理する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.70(d,1H),8.55(bs,2H),8.07(m,3H),7.78(s,1H),7.70(d,1H),7.49(m,3H),4.66(AB,2H),4.16(m,1H),3.24(m,2H),2.12(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=459.
実施例36
5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 4-チオフェン-2-イル-ピリジン
2-ブロモチオフェン(7.6ml、78.5ミリモル)をコンデンサー、ストッパーとジエチルエーテル(70ml)中マグネシウム(2g、82.3ミリモル)を備えた火炎減圧乾燥した丸底三つ口フラスコに滴下する。得られた灰色溶液を還流下で1.5時間撹拌する。その間にMeanwhile 4-ブロモピリジン塩酸塩を次の方法で遊離塩基に変換する。4-ブロモピリジン塩酸塩(15.3g、78.7ミリモル)を水(100ml)に溶解し、氷浴中で冷却する。1当量の1N NaOH(約100ml)をpH〜5.6まで滴下する。氷冷した水溶液をヘキサン(3×150ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過する。ヘキサンを減圧下(11mmHg)に氷浴中で冷却しながら約30ml容量まで除去する。得られた無色透明の溶液をN2下THF(150ml)で希釈する。次に、グリニャール試薬を室温に冷却し、THF中NiCl2dppp(0.54g、1ミリモル)と4-ブロモピリジンの溶液にカニューレによって加える。得られた暗色溶液を一晩還流する。次に、反応混合液をNH4Cl飽和溶液に注ぎ、ジエチルエーテル(3×200ml)で抽出する。合わせたエーテル層を2N HCl(300ml)で酸性にし、水層をジエチルエーテルで洗浄する。次に、水層を氷浴中で冷却し、重炭酸ナトリウムで中和する。水層を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色固形物を得る。粗固形物を熱ヘキサンに溶解し、黄色溶液を黒色の不溶性固形物から分離する。そのヘキサン溶液を濃縮し、上記の手順を繰り返す。そのヘキサン溶液の冷却時に、黄色の固体の沈殿が形成する。黄色固形物を集め標記化合物(8.99g、55.8ミリモル)を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.60(d,2H),7.51(m,1H),7.49(d,2H),7.42(dd,1H),7.14(dd,1H).EI MS,[M・]+=161.
B. 5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-スルホニルクロリド
-78℃においてTHF(137ml)中4-チオフェン-2-イルピリジン(3.33g、20.7ミリモル)の溶液にn-BuLi(8.7mlの2.5Mヘキサン溶液、21.7ミリモル)を加える。15分間撹拌した後、その溶液にSO2ガスを30分間吹き込む。次に、その溶液を室温まで温め、一晩撹拌する。その溶液を濃縮乾固し、得られた固形物をヘキサン(100ml)に懸濁する。その氷冷溶液に塩化スルフリル(1.7ml、21.7ミリモル)を加える。氷浴を取り除き、懸濁液を2時間撹拌する。次に、その混合液を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色固形物を標記生成物(3.39g、13.1ミリモル)として得、これを精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.75(d,2H),8.60(d,1H),7.90(d,1H),7.51(d,2H),EI,[M]+=259,261,Clパターン.
C. 5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
5-ピリジン-4-イル-チオフェン-2-スルホニルクロリドをピリジン(2ml)中3-(S)-アミノ-1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩(0.12g、0.38ミリモル)の溶液に加える。得られた混合液を一晩撹拌してから濃縮乾固する。残留物を塩化メチレンで希釈し、NaHCO3飽和溶液及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して105mgの粗固形物を得る。粗生成物を5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物(0.026g、0.052ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.67(d,2H),8.30(d,1H),8.14(s,1H),7.83(d,1H),7.70(d,1H),7.57-7.61(m,2H),7.48-7.46(m,3H),5.60(bs,1H),4.67(AB,2H),3.98(m,1H),3.29(m,2H),2.68(m,1H),2.15(m,1H).APCI MS,[M+H]+=499,501,Clパターン.
D. 5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
酢酸アンモニウム(0.12、1.56ミリモル)、フェノール(0.049g、0.52ミリモル)と5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.026g、0.052ミリモル)を90℃まで6時間加熱してから室温に冷却する。生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物(0.005g、0.007ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ13.0(bs,1H),9.0(bs,1H),8.60-8.70(m,3H),8.29(s,1H),7.91(d,1H),7.89(d,1H),7.71-7.80(m,4H),7.66(d,1H),7.23(d,1H).FAB MS,[M+H]+=480.
実施例37
5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 3-チオフェン-2-イル-ピリジン
4-ブロモピリジン塩酸塩の代わりに3-ブロモピリジンを用いて実施例36、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.89(dd,1H),8.52(dd,1H),7.87(ddd,1H),7.38(s,1H),7.36(d,1H),7.31((m,1H),7.12(dd,1H).EI,[M]+=161.
B. 5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホニルクロリド
4-チオフェン-2-イルピリジンの代わりに3-チオフェン-2-イルピリジンを用いて実施例36、パートBに記載されたように標記化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.95(bs,1H),8.70(bs,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.45(bs,1H),7.44(d,1H).EI,[M]+=259,261,Clパターン.
C. 5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
トリエチルアミン(0.35ml、2.5ミリモル)をCH3CN(5ml)中5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホニルクロリド(0.22g、0.85ミリモル)と3-(S)-アミノ-1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩(0.22g、0.71ミリモル)の溶液に滴下する。その懸濁液を室温で一晩撹拌してから濃縮乾固する。残留物を塩化メチレンで希釈し、NaHCO3飽和溶液及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮してから1% MeOH/CH2Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(0.23g、0.45ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.89(d,1H),8.63(dd,1H),8.30(d,1H),8.13(d,1H),7.82-7.89(m,2H),7.70(d,1H),7.57-7.68(m,2H),7.33-7.40(m,2H),5.45(d,1H),4.67(AB,2H),3.95(m,1H),3.28(m,2H),2.75(m,1H),2.10(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=499,501,Clパターン.
D.  5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドの代わりに5-ピリジン-3-イルチオフェン-2-スルホン酸[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドを用い100℃で一晩加熱して実施例36、パートDに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ12.95(bs,1H),8.90-9.05(m,2H),8.55-8.65(m,2H),8.31(s,1H),8.17(m,1H),8.96(d,1H),8.82(d,1H),7.70-7.72(m,2H),7.65(d,1H),7.53(dd,1H),7.21(d,1H),4.60(AB,2H),4.30(m,1H),3.25(m,2H),2.29(m,1H),1.78(m,1H).FAB MS,[M+H]+=480.
実施例38
ベンゾチオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 4-クロロ-6-メチルキノリン
20mlのオキシ塩化リン中6-メチル-(1H)-キノリン-4-オン(1.57g、9.7ミリモル)を110℃で4時間加熱する。その混合液を室温まで冷却してから氷水(〜200ml)で希釈し、10N NaOHを徐々に加えることによりpH約10に調整する。その水溶液を塩化メチレン(4×250ml)で希釈し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗残留物を33% EtOAc/ヘキサンと共にシリカゲルでろ過して生成物(1.05g、5.9ミリモル)を黄色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.69(d,1H),8.0(m,2H),7.58(dd,1H),7.44(d,1H),2.58(s,3H).EI MS,[M・]+=177,179,Clパターン.
B. 6-ブロモメチル-4-クロロキノリン
N-ブロモスクシンイミド(1.1g、6.19ミリモル)と70% 過酸化ベンゾイル(0.215g、0.62ミリモル)を35mlの四塩化炭素中4-クロロ-6-メチルキノリン(1.05g、5.93ミリモル)に加える。得られた混合液を一晩加熱還流してから室温まで冷却し、塩化メチレンで希釈する。有機層を1N NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を33% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(0.915g、3.57ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.73(d,1H),8.13(d,1H),8.07(d,1H),7.74(dd,1H),7.42(d,1H),4.67(s,2H).イオンスプレー,[M+H・]+=256,258,260 Cl,Brパターン.
C. 3-(S)-アミノ-1-(4-クロロキノリン-6-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
水素化ナトリウム(0.096g、2.4ミリモル、60重量%)を15mlのTHF中[2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.4g、2ミリモル)の溶液に0℃で加える。その混合液を30分撹拌してから15mlのTHF中6-ブロモメチル-4-クロロキノリン(0.513g、2ミリモル)の溶液を徐々に加える。得られた溶液を室温まで4時間温める。反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷してからEtOAcで希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、0℃においてHClガスで飽和する。その溶液を0℃で15分間撹拌してから室温まで温める。室温でで4時間後、沈殿する固形物を集め、エーテルで洗浄して標記化合物(0.445g、1.43ミリモル)を淡黄色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.05(d,1H),8.78(bs,3H),8.27(d,1H),8.23(s,1H),8.02(d,1H),7.96(d,1H),4.67(AB,2H),4.12(m,1H),3.35(m,2H),2.43(m,1H),2.09(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=276,278.
D. ベンゾチオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
3-(S)-アミノ-1-(4-クロロキノリン-6-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩(0.12g、0.38ミリモル)を15mlのCH3CNに懸濁する。この溶液にトリエチルアミン(110ml、0.79ミリモル)、次にベンゾチオフェン-2-スルホニルクロリド(0.094g、0.40ミリモル)を加える。この混合液を室温で一晩撹拌し、水性処理してから濃縮乾固する。粗生成物を2〜10% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.11g、0.23ミリモル)をオフホワイトの固形物として得る。
1H NNR(CDCl3,300 MHz)、8.77(d,1H),8.08(d,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.88(m,2H),7.58(dd,1H),7.49(m,3H),6.01(bs,1H),4.67(AB,2H),4.03(t,1H),3.27(m,2H),2.65(m,1H),2.16(m,1H).FAB MS,[M+H]+=472,474,Clパターン.
E. ベンゾチオフェン-2-スルホン酸[1-(4-アミノキノリン6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
ベンゾチオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.11g、0.23ミリモル)をフェノール(1g)と酢酸アンモニウム(0.22g、2.8ミリモル)で110℃において前述のように処理する。5時間後、その混合液を室温まで冷却し、100mlの塩化メチレンで希釈する。有機溶液を1N NaOH(2×)及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を水中10〜100% CH3CN/0.1% TFAの勾配で30分かけて溶離するHPLCで精製する。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物(0.02g、0.044ミリモル)として得る。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.25(d,1H),8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.85(m,2H),7.80(AB,2H),7.48(m,2H),6.80(d,1H),4.64(s,2H),4.35(t,1H),3.31(m,2H),2.48(m,1H),1.89(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=453.
実施例39
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. 1-フェノキシ-6-ブロモメチルイソキノリン
7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを6-メチル-2H-イソキノリン-1-オンに置き換えて実施例1、パートEに記載されるように調製される1-クロロ-6-メチルイソキノリン(2.28g、13.3ミリモル)に20gのフェノールを加える。その溶液を80℃まで加熱し、KOH(3.73g、66.4ミリモル)を加える。添加後、粗生成物の溶液を撹拌し、140℃まで加熱する。24時間後、その溶液を周囲温度まで冷却し、CH2Cl2に溶解する。有機溶液をH2Oで洗浄する。有機層を1N NaOH及び飽和したNaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残留物を50mlのCCL4に溶解する。得られた溶液にNBS(2.01g、11.27ミリモル)と過酸化ベンゾイル(0.6g、1.73ミリモル)を加える。その溶液を加熱還流する。16時間後、その溶液をCH2Cl2で希釈する。有機層を10% Na2CO3及び飽和したNaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を5% EtOAc/ヘキサンと10% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。MS,[M]+=313,315,Brパターン.
B.  [1-(1-クロロイソキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステル
0℃において6mlの10:1 THF:DMF(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸ベンジルエステル(0.15g、0.64ミリモル)の溶液に60% NaH分散液(0.03g、0.71ミリモル)、次に1-フェノキシ-6-ブロモメチルイソキノリン(0.2g、0.64ミリモル)を加える。16時間後、その溶液を10mlの飽和したNH4Clで処理する。その溶液をCH2Cl2で希釈する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。得られた生成物を5gのNH4OAcに懸濁し、120℃まで加熱する。36時間後、その溶液を周囲温度まで冷却する。その溶液をH2O及びCH3Cl2で希釈する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を5% MeOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固形物(0.043g、0.11ミリモル)として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.41(d,1H),7.98(d,1H),7.63(s,1H),7.42(m,3H),7.32(m,4H),7.22(m,5H),5.40(bs,1H),5.14(s,2H),4.64(AB,2H),4.30(m,1H),3.24(m,2H),2.66(m,1H),1.92(m,1H).FAB MS,[M+H]+=391.
C.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
4mlのMeOH中[1-(1-クロロイソキノリン-6-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(0.043g、0.11ミリモル)の溶液に10重量%Pd/C(0.02g)を加える。反応上の雰囲気を水素で置き換える。16時間後、その溶液をセライトでろ過し、そのセライトをMeOHで洗浄する。集めた溶液を濃縮する。得られた残留物を3mlのCH2Cl2:EtOH(2:1)に溶解する。その溶液にEt3N(0.01g、0.11ミリモル)と6-クロロベンゾ[b]チオフェンスルホニルクロリド(0.03g、0.11ミリモル)を加える。4時間後、その溶液を濃縮する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.95(bs,3H),8.71(d,1H),8.46(d,1H),8.24(s,1H),8.04(m,2H),7.71(s,1H),7.63(d,1H),7.52(m,2H),7.12(d,1H),4.52(AB,2H),4.28(m,1H),3.17(m,2H),2.12(m,1H),1.67(m,1H).FAB MS,[M+H]+=487,489,Clパターン.
実施例40
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. [1-(1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
50mlのAcOH:MeOH(1:1)中[1-(1-クロロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.48g、1.28ミリモル)の溶液に5重量%PtO2/C(0.1g)を加える。反応上の雰囲気を水素で置き換える。16時間後、その溶液をセライトでろ過し、そのセライトをMeOHで洗浄する。有機溶液を濃縮して生成物を白色泡状物として得る。
MS,[M+H]+=346.
B.  7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル
50mlのCH2Cl2中[1-(1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.54g、1.58ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.66ml、4.73ミリモル)とクロロギ酸ベンジル(0.39ml、1.89ミリモル)を加える。その溶液を16時間撹拌する。その後、粗生成物の溶液をCH2Cl2で希釈する。有機溶液をH2O及び飽和NaClで洗浄する。残留物を20% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.35(m,5H),7.08(d,1H),7.02(d,1H),6.95(s,1H),5.14(s,2H),5.10(m,1H),4.58(s,2H),4.38(m,2H),4.16(m,1H),3.68(m,2H),3.18(dd,2H),2.78(m,2H),2.59(m,1H),1.81(m,1H),1.42(s,9H).
FAB MS,[M+H]+=480.
C.  7-[3-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル
8mlのCH2Cl2中7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル(0.347g、0.72ミリモル)の溶液に2mlのTFAを加える。4時間後、その溶液を濃縮する。残留物をCH2Cl2とEt3N(0.30ml、2.17ミリモル)に溶解し、6-クロロベンゾ[6]チオフェンスルホニルクロリド(0.23g、0.87ミリモル)を加える。16時間後、その溶液を濃縮する。残留物を10% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。その生成物(0.25g、0.51ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.91(s,1H),7.80(m,2H),7.42(d,1H),7.34(m,5H),7.08(d,1H),6.96(d,1H),6.88(s,1H),5.10(s,2H),4.58(s,2H),4.34(s,2H),3.88(m,1H),3.68(m,2H),3.18(m,2H),2.77(m,2H),2.59(m,1H),2.08(m,1H).
D.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
7-[3-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ベンジルエステル(0.25g、0.51ミリモル)を5mlの30% HBr/AcOHに0℃で加える。その溶液を30分間撹拌する。その後、30mlのEt2Oを加える。得られた固形物をろ過で集める。粗固形物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.95(bs,2H),868(d,1H),8.24(s,1H),8.00(m,2H),7.51(dd,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),6.96(s,1H)4.27(s,2H),4.16(m,3H),3.30(m,2H),3.05(m,2H),2.92(m,2H),2.08(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=476,478,塩素パターン.
実施例41
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
A.  1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩化ベンゼンスルホニル(3ml、23.5ミリモル)をCH2Cl2中硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.53g、1.56ミリモル)、水酸化ナトリウム(1.56g、38.9ミリモル)と4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(2.38g、15.6ミリモル)(Rasmussen,M.J.Het.Chem,1992,29,359に従って調製)の溶液に滴下する。その混合液を室温で4時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NH4Cl飽和溶液及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜2% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物(3.21g、11ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.25(d,1H),7.92(m,1H),7.90(d,1H),7.83(dd,1H),7.60-7.66(m,2H),7.51(m,2H),6.80(dd,1H).EI MS,[M]+=292,294,Clパターン.
B.  1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド(3.2mlの1.5M THF溶液、4.80ミリモル)をTHF(13ml)中テトラメチルエチレンジアミン(0.71ml、4.75ミリモル)と1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(1g、3.42ミリモル)の溶液に加える。得られた黄色溶液を-78℃で1時間撹拌してからクロロギ酸エチル(0.78ml、8.16ミリモル)を滴下する。その混合液を3.5時間かけて徐々に室温にする。その反応液をNH4Cl飽和溶液で急冷してから酢酸エチルで希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して薄茶色の固形物(1.46g)を生成物として得、これを精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.30(d,1H),8.12(d,2H),8.03(d,1H),7.70(m,1H),7.55(m,2H),7.30(s,1H).4.45(q,2H),1.46(t,3H).FAB MS,[M+H]+=365,367,Clパターン.
C.  1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(3.4mlの1M THF溶液)をTHF(27ml)中1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル(1.46g、3.42ミリモル)の溶液に0℃において滴下する。0℃で1.5時間撹拌した後、その反応液をH2Oで急冷してから酢酸エチルで希釈する。有機層をNH4Cl飽和溶液及び食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜3% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物(0.78g、2.42ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.25(d,1H),8.85-8.95(m,3H),7.64(m,1H),7.51(m,2H),6.80(s,1H),4.97(d,2H),2.85(t,1H).EI MS,[M]+=322,324,Clパターン.
D.  1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
四臭化炭素(0.939g、2.83ミリモル)をCH2Cl2(12ml)中トリフェニルホスフィン(1.485g、5.66ミリモル)と1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-メタノール(0.914g、2.83ミリモル)の溶液に0℃で加える。得られた黄色溶液を0℃で1時間撹拌してから室温まで1時間かけて温める。その反応混合液を濃縮してから1% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで標記生成物(0.760g、1.97ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.27(d,1H),7.91-8.00(m,3H),7.67(m,1H),7.51(m,2H),6.95(s,1H),4.94(s,2H).FAB MS,[M+H]+=385,387,389,Br,Clパターン.
E.  [1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジ-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル.
水素化ナトリウム(0.081g、2.02ミリモル、60%鉱油分散液)をDMF(5ml)中[2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.404g、2.02ミリモル)の溶液に0℃で加える。その混合液を10分間撹拌してからDMF(10ml)中1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(0.74g、1.92ミリモル)の溶液に0℃でカニューレ滴下する。得られた黄色溶液を0℃で1時間撹拌してから塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、EtOAcで希釈する。有機層を水及び食塩水で洗浄してMgSO4乾燥し、ろ過し、濃縮する。固形生成物(0.94g、1.86ミリモル)を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.25(d,1H),7.98(m,2H),7.83(d,1H),7.68(m,1H),7.50(m,2H),6.70(s,1H),4.95(AB,2H),4.20(m,1H),3.55(m,2H),2.65(m,1H),2.03(m,1H),1.45(s,9H).FAB MS,[M+H]+=505,507,Clパターン.
F.  3-(S)-アミノ-1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
[1-(1-クロロ-イソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに[1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジ-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用い室温まで温めずに0℃で2時間撹拌して実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.50(d,1H),8.28(d,1H),8.04(m,2H),7.82(m,1H),7.65(m,2H),6.83(s,1H),4.93(s,2H),4.20(m,1H),3.51(m,2H),2.41(m,1H),2.01(m,1H).FAB MS,[M+H]+=405,407,Clパターン.
G.  6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(s)-イル]アミド
出発物質として6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドと3-アミノ-1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜3% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.23(d,1H),7.96(d,1H),7.90(s,1H),7.70-7.7.88(m,3H),7.55-7.61(m,2H),7.40-7.50(m,3H),6.51(s,1H),5.45(bs,1H),4.86(s,2H),3.98(m,1H),3.41(m,2H),2.70(m,1H),2.18(m,1H).
FAB MS,[M+H]+=635,637,Clパターン.
H.  6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
MeOH(10ml)中6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(s)-イル]アミド(0.14g、0.22ミリモル)の溶液にアンモニアガスを5分間吹き込む。その溶液を一晩還流してから濃縮乾固する。粗生成物を5% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(0.065g、0.13ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ11.95(bs,1H),8.71(d,1H),8.30(s,1H),8.05(m,1H),7.91(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),6.40(s,1H),4.50(AB,2H),4.23(m,1H),3.23m,2H),2.41(M,1H),1.78(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=495,497,Clパターン.
実施例42
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミド
パラジウム/炭素(0.01g)を95%エタノール(5ml)中6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン3-(S)-イル]アミドの溶液に加え、H2ガスを充填する。その混合液を65℃で一晩加熱してから室温まで冷却し、セライトでろ過する。溶媒を除去し、粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜100% CH3CNの勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ14.60(bs,1H),12.70(bs,1H),9.15(s,1H),8.71(d,1H),8.38(d,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.52(dd,1H),6.88(s,1H),4.63(AB,2H),4.21(m,1H),3.25(m,2H),2.10(m,1H),1.75(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=461,463,Clパターン.
実施例43
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
ピロロ[3,2-b]ピリジ-5-オン(J.Med.Chem,1990,33,2087に記載された方法に従って調製)(1.33g、9.91ミリモル)と20mlのオキシ塩化リンの混合液をパー高圧ステンレススチール密閉容器で180℃において2.5時間加熱する。冷却後、過剰量のオキシ塩化リンを減圧下で除去する。残留物を氷浴中で冷却し、氷水で急冷する。得られた混合液をNaHCO3飽和溶液を加えることにより中和し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物(1.07g、7.01ミリモル)を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3+CD3OD,300 MHz)δ7.71(d,1H),7.49(d,1H),7.10(d,1H),6.59(d,1H).EI MS,[M]+=152,154,Clパターン.
B.  1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
実施例41、パートAに記載された5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンから標記化合物を調製する。粗生成物を10% EtOAc/ヘキサン〜20% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.23(d,1H),7.87(d,2H),7.81(d,1H),7.62(m,1H),7.49(m,2H),7.26(d,1H),6.81(d,1H).
C.  1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル
実施例41、パートBに記載された1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンから標記化合物を調製する。粗生成物を10% EtOAc/ヘキサン〜33% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.41(d,1H),8.04(d,2H),7.66(m,1H),7.55(m,2H),7.37(d,1H),7.21(s,1H),4.41(q,2H),1.40(t,3H).EI MS,[M]+=364,366,Clパターン.
D.  (1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノール
実施例41、パートCに記載された1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製する。粗生成物を20% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.30(d,1H),7.81(d,2H),7.63(m,1H),7.50(m,2H),7.25(d,1H),6.80(s,1H),4.97(s,2H),2.99(bs,1H).EI MS,[M]+=322,324,Clパターン.
E.  1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
0℃において4mlのEt2O/CH2Cl2(1:1)中(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-メタノール(0.16g、0.50ミリモル)の溶液に三臭化リン(0.023ml、0.25ミリモル)を滴下する。反応容器を暗所に保ち、0℃で1時間、次に室温で2時間撹拌する。混合液を水とEtOAcで希釈し、層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、NaHCO3飽和溶液及びNaCl飽和溶液で洗浄してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物(0.16g、0.41ミリモル)を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.33(d,1H),7.87(d,2H),7.64(m,1H),7.50(m,2H),7.28(d,1H),6.93(s,1H),4.96(s,2H).
F. [1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例1、パートHに記載された(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから7-ブロモメチル-1-クロロ-イソキノリンの代わりに1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを用いて標記化合物を調製する。粗生成物を15% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.36(d,1H),7.80(d,2H),7.64(m,1H),7.50(m,2H),7.25(s,1H),6.58(s,1H),5.13(bs,1H),4.93(AB,2H),4.22(m,1H),3.39(m,2H),2.66(m,1H),1.95(m,1H),1.46(s,9H).
G.  3-(S)-アミノ-1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
出発物質として[1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.51(bs,2H),8.42(d,1H),8.00(d,2H),7.78(m,1H),7.64(m,2H),7.41(d,1H),6.96(s,1H),4.90(AB,2H),4.16(m,1H),3.49(m,2H),2.47(m,1H),2.10(m,1H).
H.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
出発物質として7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドと3-(S)-アミノ-1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.37(s,1H),8.34(d,1H),7.92(d,1H),7.79(m,2H),7.72(m,2H),7.58(m,1H),7.45(m,2H),7.31(dd,1H),7.24(m,2H),6.48(s,1H),5.42(s,1H),4.85(s,2H),3.96(s,3H),3.76(m,1H),3.34(m,2H),2.63(m,1H),2.10(m,1H).
I.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
実施例41、パートHに記載された7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-ベンゼンスルホニル-5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドから標記化合物を調製する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜6% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.73(bs,1H),8.35(s,1H),7.70(m,3H),7.49(d,1H),7.30(dd,1H),7.20(m,1H),6.99(d,1H),6.75(bs,1H),6.48(s,1H),4.58(m,2H),3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.35(m,2H),2.48(m,1H),2.08(m,1H).
J.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
室温において実施例42に記載された7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドからEtOH溶媒の代わりにMeOH/ベンゼン(1:1)中触媒量のKOHを用いて標記化合物を調製する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ12.65(bs,1H),8.60(bs,1H),8.43(d,1H),8.39(s,1H),8.26(d,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.71(dd,1H),7.56(m,2H),7.32(dd,1H),6.80(s,1H),4.66(AB,2H),4.17(m,1H),3.88(s,3H),3.20(m,2H),2.00(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=451.
実施例44
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(1-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミド
A.  (2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-yl)カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例1、パートHに記載された(2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルから7-ブロモメチル-1-クロロ-イソキノリンの代わりに臭化プロパルギルを用いて標記化合物を調製する。粗生成物をEt2O/ヘキサンで摩砕して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ5.09(bs,1H),4.19(m,1H),4.15(m,2H),3.45(m,2H),2.69(m,1H),2.29(t,1H),1.91(m,1H),1.48(s,9H).
B.  (1-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
3mlのアセトニトリル中2-ヨード-3-ヒドロキシピリジン(0.44g、2ミリモル)、(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.6g、2.5ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(Pd(PPh3)2Cl2)(50mg)、ヨウ化銅(25mg)とトリエチルアミン(3ml)の混合液を密閉管中120℃で2時間加熱する。冷却後、反応混合液を水とEtOAcで希釈し、層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びNaCl飽和溶液で洗浄してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を25% EtOAc/CH2Cl2〜90% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.53(d,1H),7.72(dd,1H),7.21(dd,1H),6.86(s,1H),5.15(bs,1H),4.69(AB,2H),4.23(m,1H),3.38(m,2H),2.66(m,1H),1.91(m,1H),1.45(s,9H).
C.  3-(S)-アミノ-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
出発物質として1-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物を黄褐色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.70(bs,2H),8.65(d,1H),8.35(d,1H),7.58(dd,1H),7.28(s,1H),4.77(s,2H),4.10(m,1H),3.47(m,2H),2.41(m,1H),2.09(m,1H).
D.  6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(1-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミド
出発物質として6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドと3-(S)-アミノ-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を25% EtOAc/CH2Cl2〜90% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3+CD3OD,300 MHz)δ8.49(bs,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,1H),7.77(d,1H),7.41(dd,1H),7.24(m,1H),6.85(s,1H),4.63(AB,2H),4.03(m,1H),3.41(m,2H),2.63(m,1H),2.16(m,1H).FAB MS,[M+H]+=462,464,Clパターン.
実施例45
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(1-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)アミド
A.  1-フルオロ-3-(2,2-ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン
3-クロロチオフェノールを3-フルオロチオフェノールに置き換えて実施例9、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物をヘキサン〜10% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.21(m,1H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),4.51(m,1H),3.09(s,31H),3.07(s,3H).
B.  6-フルオロベンゾ[b]チオフェン
1-クロロ-3-(2,2-ジメトキシ-エチルスルファニル)ベンゼンを1-フルオロ-3-(2,2-ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼンに置き換えて実施例9、パートBに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
EI MS,[M]+=152.
C.  6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド
チアナフタレンを6-フルオロベンゾ[b]チオフェンに置き換えて実施例8、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.08(s,1H),7.94(dd,1H),7.58(dd,1H),7.23(dt,1H).
D.  6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(1-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル)-アミド
出発物質として6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドと3-(S)-アミノ-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を66% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.46(m,1H),7.96(s,1H),7.91(m,1H),7.77(d,1H),7.58(d,1H),7.44(s,1H),7.29(m,2H),6.86(s,1H),4.65(s,2H),4.14(m,1H),3.42(m,2H),2.58(m,1H),2.09(m,1H).FAB MS,[M+H]+=446.
実施例46
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  2-ヨード-3-ニトロピリジン
0℃に冷却した60mlの6N HCl中2-アミノ-3-ニトロピリジン(8g、57.5ミリモル)の溶液に0℃に冷却した60mlの6N HCl中硝酸ナトリウム(6.35g、92ミリモル)の溶液を滴下する。その混合液を0℃で1.5時間撹拌する。次に、その黄色溶液に40mlの水中ヨウ化カリウム(22.9g、138ミリモル)の溶液を滴下する。得られた赤色混合液を0℃で30分間撹拌してから60℃で45分間加熱する。冷却後、その混合液を3N NaOHを注意して加えることにより塩基性にする。水層をCH2Cl2(4×)で抽出し、合わせた有機層を1N HCl、希Na2SO3及び水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物(2.72g、10.9ミリモル)を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.65(d,1H),8.25(dd,1H),7.48(m,1H).IS MS,[M+H]+=251.
B.  3-アミノ-2-ヨードピリジン
10mlの濃HCl中2-ヨード-3-ニトロピリジン(2.72g、10.9ミリモル)の溶液に12mlの濃HCl中塩化スズ(II)2水和物(10.3g、45.7ミリモル)の溶液を滴下する。その混合液を90℃で15分間加熱する。得られた赤色混合液を0℃まで冷却し、沈殿が生じるまで2時間撹拌する。固形物をろ過し、水に溶解し、1N NaOHを加えることにより塩基性にする。水層をCH2Cl2(4×)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物(1.5g、6.82ミリモル)を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.81(m,1H),7.07(m,2H),4.05(bs,2H).IS MS,[M+H]+=221.
C.  (2-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル(0.91ml、9.5ミリモル)を0℃に冷却した15mlのピリジン中3-アミノ-2-ヨードピリジン(1.4g、6.36ミリモル)の溶液に加える。その混合液を0℃で2時間撹拌し、室温まで徐々に温める。そのときに過剰量のピリジンを減圧下で除去する。残留物をEtOAcで希釈し、水、1N HCl及び飽和NaHCO3で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を30% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(1.2g、4.11ミリモル)をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.51(d,1H),8.07(dd,1H),7.25(dd,1H),7.16(bs,1H),4.28(q,2H),1.38(t,3H).
D.  2-(3-(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸エチルエステル
A mixture of 4mlのアセトニトリル中(2-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸エチルエステル(0.6g、2.05ミリモル)、(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.49g、2.05ミリモル)、Pd(PPh3)2Cl2(72mg)、ヨウ化銅(12mg)とトリエチルアミン(1.1ml)の混合液を密閉容管中100℃で18時間加熱する。冷却後、反応混合液をMeOHで希釈し、セライトパッドでろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水洗(4×)する。合わせた水層をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を水洗してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮してアセチレンを結合した粗中間体を得る。
IS MS,[M+H]+=403.粗アセチレン中間体を16mlのDMFに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(0.58ml、4.1ミリモル)で処理する。その混合液を60℃で2時間加熱する。冷却後、得られた混合液を水とEtOAcで希釈し、層を分離する。有機層を水洗してからMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を90% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.07g、0.22ミリモル)をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.51(d,1H),8.35(d,1H),7.21(dd,1H),6.60(s,1H),5.34(bs,1H),4.95(AB,2H),4.55(q,2H),4.30(m,1H),3.48(m,2H),2.70(m,1H),2.05(m,1H),1.50(t,3H),1.46(s,9H).IS MS,[M+H]+=403.
E.  2-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸エチルエステル塩酸塩
出発物質として2-(3-(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸エチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.70(m,1H),8.58(m,4H),7.50(m,1H),6.91(s,1H),4.91(m,2H),4.51(q,2H),4.01(m,1H),3.50(m,2H),2.48(m,1H),2.10(m,1H),1.43(t,3H).
F.  2-[3-(S)-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イルメチル]-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸エチルエステル
出発物質として6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドと2-(3-(S)-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルメチル)ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸エチルエステル塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を60% EtOAc/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.49(d,1H),8.30(d,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,1H),7.48(dd,1H),7.20(dd,1H),6,88(bs,1H),6.49(s,1H),4.81(AB,2H),4.49(q,2H),4.13(m,1H),3.39(m,2H),2.61(m,1H),2.13(m,1H),1.45(t,3H).
G.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
3mlのMeOH中2-[3-(S)-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボン酸エチルエステル(0.03g、0.06ミリモル)の溶液に4滴の10N NaOH溶液を加える。その混合液を室温で1時間撹拌する。粗混合液を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物(0.015g、0.026ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ8.72(d,1H),8.58(bs,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.05(s,1H),8.02(d,1H),7.55(m,2H),6.69(bs,1H),4.68(AB,2H),4.25(m,1H),3.30(m,2H),2.20(m,1H),1.73(m,1H).IS MS,[M+H]+=461,463,Clパターン.  1.6モルのH2Oと共に計算した元素分析  計算値  C=43.76%,H=3.54%,N=9.28%,実測値  C=43.76%,H=2.98%,N=8.95%.
実施例47
6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  3-(S)-アミノ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-2-オン塩酸塩
出発物質として(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて実施例1、パートIに記載されたように標記化合物を調製する。標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,300 MHz)δ8.75(bs,3H),4.15(AB,2H),3.90(m,1H),3.53(m,2H),2.76(t,1H),2.59(m,1H),2.19(m,1H).
B.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)アミド
出発物質として6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリドと3-(S)-アミノ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-2-オン塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物をベージュ色の泡状物として単離し、精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H),7.41(dd,1H),5.53(bs,1H),4.11(AB,2H),3.91(m,1H),3.42(m,2H),2.70(m,1H),2.27(t,1H),2.15(m,1H).
C.  (4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
-78℃において20mlのTHF中(ピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(Tetrahedron Lett.1994,35,9003に記載された方法に従って調製)(2.2g、11.3ミリモル)の溶液にt-BuLi(15.4mlの1.7Mペンタン溶液、26ミリモル)を滴下する。15分後、その溶液を-10℃まで3時間温める。混合液を-78℃に冷却し、20mlのTHF中ヨウ素(5.7g、22.4ミリモル)の溶液を注射器で加える。得られた混合液を-78℃で1時間撹拌してから室温まで温め、NH4Cl飽和溶液で急冷する。水層をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を1N HCl、水、希釈したNa2S2O3、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。次に、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を5% EtOAc/CH2Cl2〜20% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(1.3g、4.06ミリモル)を褐色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.17(s,1H),7.92(d,1H),7.70(d,1H),6.69(bs,1H),1.58(s,9H).EI MS,[M]+=320.
D.  2-[3-(S)-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
8mlのDMF中(4-ヨードピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.85g、2.65ミリモル)、6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)アミド(0.98g、2.65ミリモル)、Pd(PPh3)2Cl2(95mg)、ヨウ化銅(18mg)とトリエチルアミン(1.45ml)の混合液を100℃で1.5時間加熱する。その反応混合液を50℃まで冷却し、DBUを加える。得られた混合液を50℃で1.5時間加熱する。冷却後、粗混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和溶液、水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を1% MeOH/CH2Cl2〜4% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(0.73g、1.3ミリモル)を黄褐色の固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.28(s,1H),8.38(d,1H),7.88(m,2H),7.68(d,1H),7.46(m,3H),6.31(s,1H),4.93(AB,2H),4.00(m,1H),3.49(m,2H),2.76(m,1H),2.26(m,1H),1.60(s,9H).IS MS,[M]+=561,563,Clパターン.
E.  6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
実施例27、パートCに記載された2-[3-(S)-(6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから標記化合物を調製する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ13.07(bs,1H),9.07(s,1H),8.74(d,1H),8.29(s,1H),8.27(d,1H),8.03(m,3H),7.52(dd,1H),6.79(s,1H),4.71(AB,2H),4.27(m,1H),3.29(m,2H),2.20(m,1H),1.77(m,1H).FAB MS,[M+H]+=461,463,Clパターン.  0.7モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値 C=44.94%,H=3.33%,N=9.53%,実測値  C=44.92%,H=2.91%,N=8.91%.
実施例48
チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン3-(S)-イル]アミドジトリフルオロ酢酸塩
A.  チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホニルクロリド
チアナフタレンの代わりにチエノ[3,2-b]ピリジン(J.Heterocyclic Chem.1984,21,785に記載された方法に従って調製)を用いて実施例8、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.93(dd,1H),8.39(s,1H),8.38(d,1H),7.59(m,1H).EI MS,[M]+=233,235,Clパターン.
B.  チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)アミド
出発物質としてチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホニルクロリドと3-(S)-アミノ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-2-オン塩酸塩を用いて実施例1、パートKに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を白色固形物として単離し、精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.81(d,1H),8.22(d,1H),8.13(s,1H),7.41(m,1H),6.05(bs,1H),4.10(AB,2H),3.98(m,1H),3.48(m,2H),2.70(m,1H),2.27(t,1H),2.17(m,1H).
C.  チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸[2-オキソ-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-(S)-イル]アミドジトリフルオロ酢酸塩
実施例47、パートDに記載されたチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸(2-オキソ-1-プロパ-2-イニルピロリジン-3-(S)-イル)アミドから標記化合物を調製する。粗混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和溶液、水及び飽和NaClで洗浄する。水層を減圧下で残留物まで濃縮する。塩の混合物をMeOHとCH2Cl2で摩砕し、ろ過し、CH2Cl2/MeOHで洗浄し、黄色ろ液を濃縮する。粗生成物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して標記化合物をベージュ色の固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ13.00(bs,1H),9.06(s,1H),8.88(d,1H),8.77(m,1H),8.60(d,1H),8.26(d,1H),8.12(s,1H),8.01(d,1H),7.52(m,1H),6.80(s,1H),4.71(AB,2H),4.35(m,1H),3.30(m,2H),2.22(m,1H),1.78(m,1H).IS MS,[M+H]+=428.  1.9モルのH2Oと共に計算した元素分析 計算値 C=40.05%,H=3.33%,N=10.15%,実測値 C=40.06%,H=2.82%,N=9.87%.
実施例49
ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(2-オキソ-1-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-(S)-イル)アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  1-(チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
20mlのMeOH中実施例33、パートFに記載されるように調製した1-(4-クロロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.46g、1.2ミリモル)の溶液に10重量%Pd/C(0.1g)とKOH(0.13g、2.4ミリモル)を加える。反応上の雰囲気を水素で置き換え、その溶液を50℃まで加熱する。16時間後、その溶液をセライトでろ過し、そのセライトをMeOHで洗浄する。粗物質を30% EtOAc/CH2Cl2〜40% EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固形物(0.2g、0.7ミリモル)として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ9.00(s,1H),8.44(d,1H),7.70(s,1H),7.31(s,1H),5.12(bs,1H),4.72(AB,2H),4.18(m,1H),3.32(m,2H),2.62(m,1H),1.88(m,1H),1.42(s,9H).FAB MS,[M+H]+=348.
B.  ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸(2-オキソ-1-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-(S)-イル)アミドトリフルオロ酢酸塩
4mlのCH2Cl2中1-(チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.1g、0.35ミリモル)の溶液にEt3N(0.08g、0.78ミリモル)とべンゾ[b]チオフェンスルホニルクロリド(0.08g、0.35ミリモル)を加える。6時間後、その溶液をCH2Cl2で希釈し、10% Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。残留物を10% CH3CN/H2O(0.1% TFA)〜80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で溶離するRP-HPLCで精製する。適切な画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ9.25(bs,1H),8.63(d,1H),8.50(m,1H),8.39(m,1H),7.99(m,4H),7.61(s,1H),7.46(m,2H),4.70(s,2H),4.14(m,1H),3.11(m,2H),2.08(m,1H),1.62(m,1H).FAB MS,[M+H]+=444.
実施例50
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A. [3-(S)-アミノ-2-オキソシクロペンチル]酢酸ベンジルエステル塩酸塩
水素化ナトリウム(0.13g、3.3ミリモル、60重量%)をTHF(30ml)中[2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.6g、3ミリモル)の溶液に0℃で加える。その混合液を30分間撹拌してから2-ブロモ酢酸ベンジル(0.76g、3.3ミリモル)を加える。得られた溶液を室温まで温め、1.5時間撹拌する。反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷してから塩化メチレンで希釈する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0-3% MeOH/CH2Cl2)で精製し、単離した物質を酢酸エチル中HClガスで処理(実施例1、パートIに記載された)して標記化合物(0.55g、1.9ミリモル)を淡黄色の固形物として得る。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ7.32(m,5H),5.17(s,2H),4.15(d,2H),4.08(m,1H),3.54(m,2H),2.54(m,1H),2.03(m,1H).EI MS,[M・]+=248.
B. 3-(S)-(7-メトキシ-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]酢酸
[3-(S)-アミノ-2-オキソシクロペンチル]酢酸ベンジルエステル塩酸塩(0.34g、1.2ミリモル)をCH3CN(20ml)に懸濁する。この混合液にトリエチルアミン(0.36g、3.6ミリモル)、次に7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリド(0.31g、1.2ミリモル)を加える。その混合液を室温で一晩撹拌し、水性処理してから濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(0-5% MeOH/CH2Cl2)で精製する。次にMeOH/CH2Cl2中5% Pd/Cで25psiにおいて1.5時間水素添加して標記化合物(0.40g、1ミリモル)を白色固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.33(S,1H),7.80(m,3H),7.23(m,2H),5.90(br,1H),3.95(m,6H),3.38(m,2H),2.40(m,1H),2.07(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=379.
C. N-(3-アミノ-ピリジン-4-イル)-2-[3-(S)-(7-メトキシ-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]アセトアミド
トリエチルアミン(0.13g、1.3ミリモル)とクロロギ酸イソブチル(0.18g、1.3ミリモル)をTHF(15ml)中[3-(S)-(7-メトキシナフタレン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]酢酸(0.5g、1.3ミリモル)の溶液に-10℃で加える。その混合液を20分間撹拌してからDMF(5ml)中3,4-ジアミノ-ピリジン(0.16g、1.5ミリモル)の溶液で処理する。得られた混合液を室温に温め、3時間撹拌する。その反応混合液を減圧下で濃縮してから塩化メチレンで希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜8% MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物(0.27g、0.58ミリモル)を固形物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.88(br,1H),8.30(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,1H),7.70(m,3H),7.40(d,1H),7.20(d,1H),7.12(s,1H),5.28(s,2H),4.07(m,4H),3.88(3,3H),3.34(m,2H),2.22(m,1H),1.90(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=470.
D. 7-メトキシ-ナフタレン-2-スルホン酸[1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
酢酸(15ml)中N-(3-アミノ-ピリジン-4-イル)-2-[3-(7-メトキシ-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]アセトアミド(0.22g、0.47ミリモル)を110℃で一晩加熱する。得られた溶液を濃縮乾固する。残留物を水中10〜100% CH3CN/0.1% TFAの勾配で30分間溶離するHPLCで精製する。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥して標記化合物を白色固形物(0.24g、0.42ミリモル)として得る。
1H NMR(CDCl2,300MHz)δ9.30(s,1H),8.40(d,1H),8.28(s,1H),7.95(d,1H),7.70(m,3H),7.40(m,1H),7.20(m,2H),7.14(s,1H),4.92(m,2H),4.46(m,1H),3.82(s,3H),3.38(m,2H),2.20(m,1H),2.03(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=452.
実施例51
7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾル-5-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
A.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(3,4-ジアミノベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド
窒素雰囲気下MeOH(40ml)とCHCl3(3ml)中7-メトキシ-ナフタレン-2-スルホン酸[1-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.22g、0.5ミリモル)(実施例25、パートFに記載されるように調製)の溶液に10%パラジウム/炭素(0.08g)を加える。不均一な混合液をパー装置で47p.s.i.の水素下室温で5時間水素添加する。触媒をろ過し、tlcで調べたろ液は出発物質を示さない。ろ液を減圧下で濃縮し、精製せずに次の工程に用いる。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.41(s,1H),7.93(d,1H),7.85(d,1H),7.73(d,1H),7.39(d,1H),7.25(dd,1H),7.02(d,1H),6.89(s,1H),6.79(dd,1H),4.30(s,2H),4.13(t,1H),3.95(s,3H),3.13(m,2H),2.14(m,1H),1.70(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=441.
B.  7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(2-アミノ-3H-ベンゾイミダゾル-5-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
窒素下MeOH(8ml)中7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(3,4-ジアミノベンジル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミド(0.205g、0.47ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.063ml、0.45ミリモル)を加える。その反応混合液に臭化シアノジェン(0.19mlの3M溶液、0.56ミリモル)を0℃で滴下する。0℃で5分間撹拌した後、反応液を室温にし、一晩撹拌する。次に、透明な溶液を減圧下で濃縮し、粗残留物を9% MeOH/CH2Cl2〜50% MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して生成物を収率56%で得る。生成物をアセトニトリル/TFA-水中で凍結乾燥して標記化合物をオフホワイトの白色固形物として得る。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ8.40(d,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.75(d,1H),7.36(d,1H),7.25(dd,1H),7.15(d,1H),7.11(d,1H),6.92(dd,1H),4.41(AB,2H),4.15(t,1H),3.91(s,3H),3.10(m,2H),2.10(m,1H),1.64(m,1H).イオンスプレーMS,[M+H]+=466.
実施例52
3-(S)-アミノ-1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
A. 7-メチル-1-フェノキシイソキノリン
出発物質として1-クロロ-7-メチルイソキノリンを用いて実施例1、パートLに記載されたように標記化合物を調製する。粗物質を20% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物を淡黄色の油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.22(s,1H),7.90(d,1H),7.68-7.60(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.20(m,4H),2.57(s,3H).
B. 7-ブロモメチル-1-フェノキシイソキノリン
出発物質として7-メチル-1-フェノキシイソキノリンを用いて実施例1、パートFに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を10% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物を透明な油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.40(s,1H),7.95(d,1H),7.80-7.65(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.20(m,4H),4.65(s,2H).
C. [1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステル
出発物質として7-ブロモメチル-1-フェノキシイソキノリンと[2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステルを用いて実施例1、パートHに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を70% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物を透明な油状物として得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.25(s,1H),7.97(d,1H),7.79(d,1H),7.60(d,1H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.20(m,9H),5.40(bs,1H),5.15(s,2H),4.75(AB,2H),4.30(m,1H),3.30(m,2H),2.67(m,1H),1.90(m,1H).
D. [1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステル
出発物質として[1-(1-フェノキシイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステルを用いて実施例1、パートMに記載されたように標記化合物を調製する。その反応混合液を塩化メチレンで希釈し、3N NaOH及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を10% MeOH/CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して標記生成物を黄色の泡状固形物として得る。．
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.95-7.87(m,2H),7.70(d,1H),7.45(d,1H),7.40-7.30(m,5H),7.00(d,1H),5.75-5.55(m,3H),5.20-5.15(m,4H),4.3-4.1(m,1H),3.25(m,2H),2.55(m,1H),2.27(m,1H).
E. 3-(S)-アミノ-1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩
エタノール中[1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(0.33g、0.84ミリモル)の溶液に10%パラジウム/炭素(0.089g)を加える。不均一な混合液をパー装置で45p.s.i.の水素下室温で3時間水素添加する。その反応混合液をセライトパッドでろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して生成物(0.2g、0.78ミリモル)を泡状固形物として得る。生成物をジエチルエーテルに溶解し、0℃まで冷却する。その溶液に塩化水素ガスを吹き込んで生成物を塩酸塩として得る。
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)d 8.95-8.50(b,2H),8.05(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.53(d,1H),7.30-7.10(b,2H),6.93(d,1H),4.57(AB,2H),3.40(m,1H),3.15(m,1H),2.37(m,1H),2.02(m,1H).FAB MS:[M+H]+=257.
F. 7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1-アミノイソキノリン-7-イル-メチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-イル]アミドトリフルオロ酢酸塩
出発物質として3-(S)-アミノ-1-(1-アミノイソキノリン-7-イルメチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩と7-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロリドを用い、実施例1、パートKに記載されたように進行させる代替的経路により標記化合物を調製する。
実施例53
6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホニルクロリド
A. 2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン
2-ブロモ-5-アセチルチオフェンからJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1981,1531に記載された方法に従って標記化合物を調製する。粗生成物を2% EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して白色固形物を得る。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ7.89(d,1H),7.28(d,1H),7.27(d,1H).
B.  6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン-2-スルホニルクロリド
チアナフタレンの代わりに2-ブロモ-6-クロロチエノ[2,3-b]ピリジンを用いて実施例1、パートDに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を白色固形物として得、次の工程に用いる十分な純度を有する。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.22(d,1H),8.09(s,1H),7.52(d,1H).EI MS,[M]+=267,269,Clパターン.
実施例54
6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド
3-クロロチオフェノールの代わりに3-フルオロチオフェノールを用いて実施例9、パートA〜Cに記載されたように標記化合物を調製する。
実施例55
6-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホニルクロリド
チアナフタレンの代わりに6-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(J.Heterocyclic Chem.1984,21,785に記載された方法に従って調製)を用いて実施例48、パートAに記載されたように標記化合物を調製する。粗生成物を精製せずに次の工程に用いる。
上記方法に従って調製された他の化合物としては、下記式で表されるものが含まれる。
0004223560.tif 000049
(式中、
0004223560.tif 000050
は下記式
0004223560.tif 000051
からなる群より選ばれ;
R1、X5、W及びAは本明細書で定義した通りであり;R2は下記式
0004223560.tif 000052
0004223560.tif 000053
0004223560.tif 000054
0004223560.tif 000055
0004223560.tif 000056
からなる群より選ばれる。)
本明細書に記載される分子は、Xa因子活性を制御する凝固カスケードにおける末端前酵素を阻害する能力によって血液凝固を阻止する。プロトロンビナーゼ複合体(Xa因子、Va因子、カルシウム及びリン脂質)に集められる遊離Xa因子とXa因子双方の活性は式Iの化合物によって阻害される。Xa因子活性の阻害は、阻害剤と酵素間に直接複合体を形成することにより得られるので血漿補因子抗トロンビンIIIに依存しない。Xa因子活性の効果的な阻害は、経口投与、静脈内持続注入、静脈内ボーラス投与又はトロンビンのプロトロンビンからのXa因子活性誘導形成を妨げるという所望の作用を得るような他の非経口経路によって該化合物を投与することにより達成される。
抗凝固療法は、静脈及び動脈血管系双方の種々の血栓症状の治療と予防に適応する。動脈系においては、血栓異常形成は主に冠状血管系、脳血管系及び末梢血管系の動脈と関連がある。これらの血管の血栓閉塞と関連がある疾患は、主に急性心筋梗塞症(AMI)、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法や経皮的冠動脈形成術(PTCA)に伴う急性血管閉塞、一過性脳虚血発作、卒中、間欠性は行症及び大動脈冠状動脈バイパス(CABG)又は末梢動脈バイパスが含まれる。慢性抗凝固療法は、PTCAやCABG後によく起こる血管腔狭小化(再狭窄)の予防、及び長期血液透析患者の血管の開通性の維持に有益である。静脈血管系については、腹部、膝や腰部の手術後の下肢の静脈に病的血栓形成がよく起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTは、更に患者を非常に危険な肺血栓塞栓症に罹りやすくする。敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症やがんの血管系においては共に全身性播種性血管内凝固症(DIC)が共通して起こる。その症状は凝固因子とその血漿抑制因子の急速な消費を特徴とし、いくつかの臓器系の微小血管系全体に致命的な血栓の形成を生じる。上記の適応症は、抗凝固療法が認められている起こりうる臨床的状態のいくつかであるが全部ではない。その分野での経験者は、急性又は慢性の予防抗凝固療法を必要とする状況をよく承知している。
これらの化合物は、単独で又は他の診断剤、抗凝固剤、抗血小板剤又はフィブリノーゲン溶解剤と共に用いられる。例えば、Xa因子活性の阻害剤を標準ヘパリン、低分子ヘパリン、直接トロンビン阻害剤(即ち、ヒルジン)、アスピリン、フィブリノーゲン受容体拮抗剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び/又は組織プラスミノーゲン活性化物質と共に投与することにより抗血栓又は血栓溶解の効能又は効率が高くなる。本明細書に記載された化合物は、ヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓合併症を治療するために用いられる。Xa因子の阻害は、血栓症状をもつ個体の抗凝固療法に有効なだけでなく保存全血の凝固を防止する及び検査又は保存用の他の生物試料における凝固を防止するような血液凝固の阻止を必要とする場合に有効である。従って、Xa因子活性の阻害剤はXa因子を含む又は含むことが疑われる媒体や血液凝固を阻止することが所望される媒体に添加又は接触させる。
抗凝固療法における使用のほかに、Xa因子活性の阻害剤はトロンビンの生成が病的役割を果たすことと関係があるとされた他の生理的症状の治療又は予防に効用がある。例えば、トロンビンは、細胞表面のトロンビン受容体の特定の切断や活性化のために多くの異なる種類の細胞を調節する能力によって関節炎、がん、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管形成術後の再狭窄やアルツハイマー病のような慢性変性疾患の罹患率と死亡率の原因となることが提唱された。Xa因子活性の阻害は、トロンビン生成を効果的に阻止することであるので様々な種類の細胞についてトロンビンの病的作用を中和する。
本発明の特徴によれば、更に、Xa因子活性の阻害剤を投与することにより改善される生理的症状、例えば、上記の症状に罹っている又は罹りやすいヒト又は動物の患者の治療方法であって、式Iの化合物の治療的に有効な量又は式Iの化合物を含む組成物を患者に投与することを特徴とする、前記方法が提供される。“有効な量”は、Xa因子活性を阻害し所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
本発明は、また、その範囲内に式Iの化合物の少なくとも1種を薬学的に許容しうる担体又はコーティングと共に含む医薬製剤を包含する。
実際には、本発明は、通常、非経口的、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、経鼻、腹腔内、直腸内又は経口的に投与される。
本発明の生成物は、最適経路による投与を可能にする形態で存在することができる。本発明は、また、ヒト又は動物薬における使用に適した少なくとも1種の生成物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、1種以上の薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を用いて通常の方法に従って調製される。補助剤は、特に、希釈剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒を含む。該組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤又は懸濁液剤、注射用液剤、エリキシル剤又はシロップ剤の剤形で存在し、薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、香味剤、着色剤又は安定剤を含む群より選ばれた1種以上の薬剤を含むことができる。
賦形剤の選択及びその賦形剤中の活性物質の含量は、通常、生成物の溶解度と化学的性質、具体的な投与方法及び医薬実施に認められる規定に従って求められる。例えば、錠剤を調製するためにラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、及びデンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤がステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と組合わせて用いられる。カプセルを調製するために、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液剤が用いられる場合には、乳化剤又は懸濁を容易にする薬剤が含まれる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はその混合物のような希釈剤も用いられる。
非経口投与については、植物油、例えば、ゴマ油、アメリカホドイモ油又はオリーブ油、又は水やプロピレングリコールのような水性有機溶液、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル中本発明の生成物の乳液、懸濁液又は溶液、及び薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液が用いられる。本発明の生成物の塩の溶液は、筋肉内又は皮下注射による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中塩の溶液を含む水溶液は、pHが適当に調整されるならば、十分量のグルコース又は塩化ナトリウムで慎重に緩衝化及び等張にするならば及び加熱、照射又は精密ろ過によって滅菌されるならば静脈内投与に用いられる。
本発明の化合物を含む適切な組成物は、慣用の手段によって調製される。例えば、本発明の化合物はネブライザ又は懸濁液又は溶液エアロゾルでの使用に適した担体に溶解又は懸濁され、乾燥粉末吸入器での使用に適した固体担体に吸収又は吸着される。
直腸投与用固体組成物としては、既知の方法に従って処方され式Iの化合物を少なくとも1種含む坐薬が含まれる。
本発明の組成物中の有効成分の％は異なってよく、適切な剤形が得られるような割合を構成しなければならないことが必要である。単位剤形がほぼ同時に投与されることは明らかである。用量は、医師によって決められ、所望の治療効果、投与経路及び治療期間、及び患者の症状に依存する。成人においては、吸入による用量は通常は1日約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10mg/kg体重であり、経口投与による用量は1日約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、更に好ましくは0.5〜10mg/kg体重であり、静脈内投与による用量は1日約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10mg/kg体重である。具体的な例においては、用量は年齢、体重、一般の健康状態及び医薬品の効能に影響し得る他の特性のような治療される患者に特有の要因に従って求められる。
本発明の生成物は、所望の治療効果を得るために必要とするように頻繁に投与される。ある患者は、多量又は少量に急速に応答し、非常に少量の維持量が適する。他の患者については、具体的な患者の生理的要求に応じて1日1〜4回の割合で長期に治療することが必要である。通常、活性生成物は1日1〜4回経口投与される。他の患者については、1日1回又は2回を超えない用量を予め決めることが必要であることは言うまでもない。
本発明の範囲内の化合物は、試験結果がヒトや他の哺乳動物において薬理活性に相関すると思われる文献に記載された試験による薬理活性が顕著である。下記の薬理試験の結果は、本発明の化合物の典型的な特徴である。
酵素分析:
Xa因子、トロンビン、トリプシン、組織-プラスミノーゲンアクチベータ(t-PA)、ウロキナーゼ-プラスミノーゲンアクチベータ(u-PA)、プラスミン及び活性プロテインCの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、精製した酵素を用いて酵素活性の50%ロス(IC50)を生じる阻害剤の濃度を求めることにより評価される。
酵素分析は全て1nMの最終酵素濃度を用いて96ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温で行われる。Xa因子とトロンビンの濃度は活性部位滴定によって求められ、他の酵素の濃度は全て製造業者によって供給されたタンパク質濃度による。本発明の化合物をDMSOに溶解し、各緩衝液で希釈し、1.25%の最大最終DMSO濃度で分析する。化合物の希釈液を緩衝液と酵素を含むウェルに加え、5〜30分間予め平衡にする。基質を添加することにより酵素反応が開始され、ペプチド-p-ニトロアニリド基質の加水分解から生じた着色をマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)により405nmで5分間連続してモニターする。これらの条件下、10%未満の基質が全ての分析に用いられる。測定した開始速度を用いて対照PCR速度の50%低下(IC50)を生じる阻害剤の量を計算する。次に、見掛けKi値を、競合阻害速度論を前提とするCheng-Prusoffの式(IC50=Ki[1+[S]/Km])に従って求める。
例として、7-メトキシナフタレン-2-スルホン酸[1-(1,6-ジアミノイソキノリン-7-イルメチル)-2-オキソピロリジン-3-(S)-yl]アミドトリフルオロ酢酸塩のKi値は80nMである。
更に、正常なヒト血漿において本発明の化合物の効力を評価するために試験管内分析が用いられる。Xa因子の原位置生成、プロトロンビナーゼ複合体へのそのアセンブリ及び続いて分析終点として最終的に凝血塊を生じるトロンビンとフィブリンの生成による活性化部分トロンボプラスチン時間は、血漿による凝固分析である。この分析は、一般に用いられる抗凝固剤ヘパリンと臨床評価を受けている直接作用するアンチトロンビン剤の生体外作用をモニターするために現在臨床的に用いられている。従って、この試験管内分析の活性は生体内抗凝固活性の代用マーカーとみなされる。
ヒト血漿による凝固分析:
活性化部分トロンボプラスチン凝固時間をMLAエレクトラ800装置により2回の実験で求める。100mlのクエン酸塩加正常ヒトプール血漿(George King Biomedical)の容量をトリス/NaCl緩衝液(pH7.5)中100mlの本発明の化合物を含むクベットに加え、装置に入れる。3分間加温した後、装置に100mlの活性化セファロプラスチン試薬(アクチン、Dade)、次に100mlの0.035M CaCl2を自動的に加えて凝固反応を開始する。凝血塊形成を分光光度法で求め、秒で測定する。化合物の効力は、本発明の化合物を存在させないときのヒト血漿で測定した対照凝固時間を倍にするのに必要とされる濃度として定量される。
本発明の化合物は、また、急性血管血栓症の2種類の十分に樹立した動物実験モデルにおいて生体内抗血栓効能が評価される。頚静脈血栓症のウサギモデルと頚動脈血栓症のラットモデルを用いて各々ヒト静脈血栓症と動脈血栓症の異なる動物モデルパラダイムにおけるこれらの化合物の抗血栓活性を証明する。
実験用生体内ウサギ静脈血栓症モデル:
これは、文献で確証されヘパリンを含む数種の抗凝固剤に感受性のあることがわかったフィブリンを多く含む静脈血栓症の十分に確認されたモデルである(実験用静脈血栓症における組換え断端組織因子経路阻害剤(TFPI 1-161)の抗血栓作用-低分子量ヘパリンとの比較,J.Holst.B.Lindblad,D.Bergqvist,O.Nordfang,P.B.Ostergaard,J.G.L.Petersen,G.Nielsen＆U.Hedner.Thrombosis and Haemostasis,71,214-219(1994)。このモデルを用いる目的は、頚静脈における損傷と部分うっ血の部位で生じた生体内静脈血栓(凝塊)の形成を防止する化合物の能力を評価することである。
体重1.5-2kgの雄と雌のニュージーランドホワイト系ウサギに35mg/kgのケタミンと5mg/kgのキシラジンを1ml/kg(i.m.)の容量で麻酔した。麻酔剤を注入し(ケタミン/キシラジン17/2.5mg/kg/hrを約0.5ml/hrの速度で)試験物質を投与するために右頚静脈にカニューレを挿入する。動脈血圧を記録し血液試料を採取するために右頚動脈にカニューレを挿入する。体温をGAYMAR T-PUMPで39∞Cに維持する。左外部頚静脈を単離し、露出した2〜3cmの血管に沿った側枝を全て縛って血行を止める。全ての頚静脈の分岐のすぐ上の内部頚静脈にカニューレを挿入し、カニューレの先端を全ての頚静脈のすぐ近くに進める。1cmの静脈セグメントを非外傷血管用クランプで単離し、末端のクランプの大部分のすぐ下に18G針で静脈の周りに結紮を結ぶことにより相対的狭窄を形成する。これは、損傷部位の血流の低下と部分的うっ血の領域を生じる。単離したセグメントを内部頚静脈内のカニューレを介して食塩水で2〜3回穏やかにすすぐ。その後、単離したセグメントに0.5mlの0.5%ポリオキシエチレンエーテル(W-1)を5分間充填する。W-1はセグメントの内皮細胞の内膜を破壊する清浄剤であり、凝塊形成を開始する血栓形成面を与える。5分後にW-1をセグメントから吸引し、セグメントを食塩水で2〜3回穏やかにすすぐ。次に、血管クランプを取りだし、血管のこの部分に血流を回復させる。凝塊形成を30分間生成及び成長させた後、狭窄結紮のすぐ下で切断し、血流を検査する(血流のないことは完全な閉塞として記録される)。次に、単離した静脈の全セグメントを結合し、形成した凝塊を除去し、重さを量る(湿重量)。最終凝塊重量に対する試験物質の作用を主要な終点として用いる。ウサギを更に30分間維持して抗凝固の薬理学的最終単位として得る。薬剤投与をW-1による血管損傷の15分前に開始し、凝塊の形成と成熟の期間まで続ける。凝血パラメーターを評価するために3種の血液試料(各3ml)を得る:1つ目はW-1の投与直前;2つ目は血管クランプを取り出した30分後及び3つ目は実験の終了時。抗血栓剤の効能を、賦形剤処理した対照ウサギに相対する本発明の化合物で処理した製剤中の最終凝塊重量の減少として表す。
実験用生体内ラット動脈血栓症モデル:
血小板を多く含む動脈血栓症に対するXa因子阻害剤の抗血栓剤の効能は、十分に確認されたラット頚動脈FeCl2誘導血栓症モデルを用いて評価される(動脈及び静脈血栓症のラットモデルにおいてアスピリンと比較したトロンボキサン受容体拮抗薬の優れた活性,W.A.Schumacher,C.L.Heran,T.E.Steinbacher,S.Youssef&M.L.Ogletree.Journal of Cardiovascular Pharmacology,22,526-533(1993);塩化第2鉄で誘導した動脈血栓症のラットモデル,K.D.Kurtz,B.W.Main&G.E.Sandusky.Thrombosis Research,60,269-280(1990);ラット動脈血栓症モデルにおけるトロンビン抑制作用,R.J.Broersma,L.W.Kutcher&E.F.Heminger.Thrombosis Research 64,405-412(1991)。このモデルは、ヘパリン及び直接作用するトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓剤の可能性を評価するために広く用いられている。
体重375-450gのスプラグダウレイラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg i.p.)で麻酔する。許容レベルの麻酔に達したときに頚の腹側の表面をの毛を剃り、無菌手術を準備する。心電図の電極をつなぎ、誘導IIが実験全体をモニターする。右大腿静脈と動脈に本発明の化合物を投与するために及び血液試料を採取し血圧をモニターするためにPE-50管を各々カニューレ挿入する。頚の腹側面で正中切開を行う。気管を露出させ、PE-240管を挿入して気道開通を行わせる。右頚動脈を単離し、器械使用を容易にするために血管の周りに2本の4-0絹縫合糸を入れる。血流を測定するために血管の周りに電磁フロープローブ(口径0.95-1mm)を入れる。周囲の筋肉床から単離するために血管の下にプローブと離して4×4mm片のパラフィルムを入れる。ベースラインのフロー測定を行った後に35% FeCl2に予め飽和した2×5mm片のろ紙をプローブから下流の血管の先端に10分間置いてから取り除く。そのFeCl2は下にある動脈セグメントに拡散し脱内皮を起こして急性血栓形成を生じると考えられる。FeCl2浸漬ろ紙を適用した後、血圧、頚動脈の血流及び心拍数を観測時間の60分間モニターする。血管閉塞(血流ゼロの到達として定義される)後、又は開通が維持される場合にはろ紙適用の60分後、損傷面の近くと遠くで動脈を結紮し、血管を切除する。血栓を取り出し、直ちに重さを量り、実験の主要な終点として記録する。
外科用器械の使用後、対照血液試料(B1)を引き出す。動脈カテーテルから全血液試料を集め、クエン酸ナトリウムと混合して凝固を阻止する。各血液試料を抜いた後、カテーテルを0.5mlの0.9%食塩水で流す。FeCl2適用の5分前から開始して本発明の化合物を静脈内(i.v.)投与する。FeCl2適用と頚動脈血流がゼロに達した時間の間の時間を閉塞までの時間(TTO)として記録する。60分以内に閉塞しなかった血管については、TTOに60分値をあてはめる。FeCl2適用の5分後、第2血液試料を引き出す(B2)。FeCl2適用の10分後、血管からろ紙を取り除き、ラットについて残りの実験をモニターする。ゼロ血流に達したときに第3血液試料を引き出し(B3)、凝塊を取り出し、重さを量る。血液試料を得ると同時に前脚の足指部について出血時間のテンプレート測定を行う。全血液試料について活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)とプロトロンビン時間(PT)からなる凝固プロファイルを行う。ある場合には、本発明の化合物を経口投与する。ラットを標準法を用いて手で拘束し、18ゲージの湾曲した投与針(5ml/kgの容量)を用いて胃内摂取により化合物を投与する。胃内投与の15分後、ラットを麻酔し、上記のように器械を使用する。次に、上記プロトコールに従って実験を行う。
本発明は、その真意又は不可欠な特性から逸脱することなく他の個々の形で具体化される。