(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程６−９を順次行うことを特徴とする次式（Ｂ）
0004294121.tif 000016
で表される（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジンの二ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法：
〔工程６〕：次式（Ａ）
0004294121.tif 000017
（式中、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を意味し、Ｐｈはフェニル基を意味する。本項において以下同様。）で表される１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン（Ａ）を（＋）−マンデル酸により光学分割を行った後、塩基処理して遊離の（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンとなす工程、
〔工程７〕：工程６で得た化合物を脱ベンジル化反応およびＢｏｃ基導入反応に付して次式（５）
0004294121.tif 000018
で表される（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンとなす工程、
〔工程８〕：水素化ナトリウムの存在下、工程７で得た化合物をメチル化して次式（６）
0004294121.tif 000019
で表される（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ〕−４−メトキシピロリジンとなす工程、
〔工程９〕：ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、工程８で得られた化合物のＢｏｃ基を脱離して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジンの二ｐ−トルエンスルホン酸塩となす工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記構造を有するピリドンカルボン酸誘導体（以下、最終目的化合物または化合物（Ｃ）ということもある）を製造するための中間体、その中間体自体の製造方法およびその中間体から最終目的化合物またはその生理的に許容される塩を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【化１２】
0004294121.tif 000002
【０００３】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
特開平９−２２１４２４号公報には、前記〔化１２〕で表されるピリドンカルボン酸誘導体〔化合物（Ｃ）〕が抗ガン剤として極めて優れていることが記載されている。この化合物（Ｃ）は、７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと（＋）−トランス−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシピロリジン（Ｂ’）とを反応させることにより製造され、ここにおける後者の原料（Ｂ’）は、次の〔化１３〕に示される反応式に従って製造されることが、同公開公報の実施例Ｂ−２に記載されている。
【０００４】
なお、本明細書において、「Ｂｏｃ」とあるのはtert−ブトキシカルボニル基を意味し、「Ｐｈ」とあるのはフェニル基を意味する。
【０００５】
【化１３】
0004294121.tif 000003
【０００６】
しかし、前記反応式〔化１３〕で表される従来法は、工業的製法としては、必ずしも満足できる方法ではない。
例えば、全体としてＮ−メチル化とＯ−メチル化とを別個に行っている点において、更に従来法における光学分割における収率（52％）がやや低いものである点において、この従来法は工業的製法として満足なものではなかった。
【０００７】
なお、光学分割における収率は、用いたラセミ体の半量の光学活性体が得られたときを100 ％として計算することにする。
【０００８】
また、前記の従来法における出発物質たる化合物（Ａ’）は、特開平２−６９４７４号公報に記載の方法、すなわち、次の〔化１４〕で表される方法によって製造することができる。
【０００９】
【化１４】
0004294121.tif 000004
【００１０】
前記、〔化１４〕で示される中間体の製造方法は、各生成物の精製にカラム精製法を使わざるを得ない点において、そして、アジド基からアミノ基への変換に取扱が容易でない水素化リチウムアルミニウムを使用している点において、工業的製法としては採用しがたいものであった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、かかる従来法における問題点の解決を目指して鋭意検討した結果、工業的製法として優れた本発明を完成した。
【００１２】
本発明は、次式（Ａ）
【００１３】
【化１５】
0004294121.tif 000005
【００１４】
で表される１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンまたはその酸付加塩に関するものである。
【００１５】
前記化合物（Ａ）は、文献に具体的に記載されたことがないと信じられる化合物であり、本発明方法、すなわち、以下の製造方法（Ｉ）または（II) により工業的にに製造することができる。
【００１６】
製造方法（Ｉ）：中間体（Ａ）の製造−−
製造方法（Ｉ）は以下の工程１−３から構成され、各工程の反応条件などの詳細は後記実施例に記載されている。
【００１７】
〔工程１〕：本工程は閉環反応により３−ピロリンを形成させる工程である。すなわち、本工程は水素化ナトリウムの存在下、次式（１）
【００１８】
【化１６】
0004294121.tif 000006
【００１９】
で表されるシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンにtert−ブチルカルバメイトを反応させて１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリンとなすことにより実施できる。本工程の収率は約50−60％である。
【００２０】
〔工程２｝：本工程はブロム化とヒドロキシル化に関する工程である。すなわち、本工程は工程１で得られた化合物にＮ−ブロモスクシンイミドを反応させて次式（２）
【００２１】
【化１７】
0004294121.tif 000007
【００２２】
で表される１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシピロリジンとなすことにより実施できる。得られる化合物（２）は、通常、精製することなく次の工程の原料として使用される。
【００２３】
〔工程３〕：本工程はベンジルアミノ化に関するものである。すなわち、本工程は工程２で得た化合物に水酸化ナトリウムの如き塩基、次いでベンジルアミンを反応させて目的とする１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン（Ａ）となすことにより実施できる。前工程２から本工程３までの収率は50％前後である。
【００２４】
製造方法（II）：中間体Ａの製造−−
製造方法（II）は以下の工程４および５から構成され、各工程の反応条件などの詳細は後記実施例に記載されている。
【００２５】
〔工程４〕：本工程はＢｏｃ基の導入に関する工程である。すなわち、本工程は次式（３）
【００２６】
【化１８】
0004294121.tif 000008
【００２７】
で表される３−ピロリンの１位にＢｏｃ基を導入して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリンとなすことにより実施できる。Ｂｏｃ基の導入は、例えば、二炭酸ジtert−ブチルを用いることにより行われる。
【００２８】
〔工程５〕：本工程は酸化とベンジルアミノ化に関するものである。すなわち、本工程は工程４で得られた化合物を酸化して次式（４）
【００２９】
【化１９】
0004294121.tif 000009
【００３０】
で表される化合物となし、これにベンジルアミンを反応させて１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン（Ａ）となすことにより実施できる。酸化は、通常、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われる。
【００３１】
前記の工程４と５は、途中の生成物を精製することなく連続して行うことができ、この場合の全収率は約40％である。
【００３２】
製造方法(III) ：中間体Ｂの製造−−
また、本発明は、ピリドンカルボン酸の製造における直接の中間体である（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン（Ｂ）またはその酸付加塩の製造方法に関するものである。すなわち、本発明は以下の工程６−９を順次行うことを特徴とする次式（Ｂ）
【００３３】
【化２０】
0004294121.tif 000010
【００３４】
で表される（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジンまたはその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【００３５】
〔工程６〕；本工程は光学分割に関するものであり、次式（Ａ）
【００３６】
【化２１】
0004294121.tif 000011
【００３７】
で表される１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンを（＋）−マンデル酸により光学分割を行った後、塩基処理して遊離の（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンとなすことにより実施できる。
【００３８】
本工程６では、化合物（Ａ）とやや過剰量の（＋）−マンデル酸とをアセトニトリルおよび水からなる混液などの溶媒に溶解し、数時間室温で放置し、析出するマンデル酸塩を数回の再結晶により精製し、精製したマンデル酸塩を炭酸カリウムの如き塩基で処理することにより化合物（Ａ）の光学活性体、すなわち、遊離の（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンを得ることができる。マンデル酸塩の再結晶は、通常、アセトニトリルと水の混液（20：１、V/V ）を用いて行われる。本工程の収率は約70−80％である。
【００３９】
〔工程７〕：本工程はベンジル基の脱離とＢｏｃ基の導入に関するものである。すなわち、本工程は工程６で得た化合物を脱ベンジル化反応およびＢｏｃ基導入反応に付して次式（５）
【００４０】
【化２２】
0004294121.tif 000012
【００４１】
で表される（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンとなすことにより実施できる。
【００４２】
ここにおける脱ベンジル化反応は、例えば、パラジウム−炭素を触媒とする接触還元により実施でき、Ｂｏｃ基の導入には二炭酸ジtert−ブチルが用いられる。本工程は、ほぼ定量的に行える。
【００４３】
〔工程８〕：本工程はメチル化に関するものである。すなわち、本工程は水素化ナトリウムの存在下、工程７で得た化合物をメチル化して次式（６）
【００４４】
【化２３】
0004294121.tif 000013
【００４５】
で表される（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ〕−４−メトキシシピロリジンとなすことにより実施できる。
【００４６】
さらに詳細には、本工程は水素化ナトリウムを懸濁した無水ジメチルホルムアルデヒドにヨウ化メチルを加え、これに前工程で得た化合物を含む溶液をゆっくりと滴下することにより実施でき、Ｎ−メチル化とＯ−メチル化が同時に、かつ、ほぼ定量的に行える。
【００４７】
〔工程９〕：本工程はＢｏｃ基の脱離に関するものである。すなわち、本工程は工程８で得られた化合物のＢｏｃ基を脱離して目的化合物（Ｂ）となし、次いで所望により、遊離塩基が得られたときは酸付加塩に変換し、酸付加塩が得られたときは遊離塩基に変換することにより実施できる。
【００４８】
本工程は、常法により実施できるが、前工程で得られた化合物をｐ−トルエンスルホン酸で処理してＢｏｃ基を脱離すると同時に結晶性に優れた二ｐ−トルエンスルホン酸塩として目的物を得るのが好ましい。本工程の収率は約９０％以上である。
【００４９】
製造方法(III) の総収率は、約55−65％である。
【００５０】
製造方法(IV)：最終目的物（Ｃ）の製造−−
かくして得られる中間体（Ｂ）、すなわち（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジンまたはその酸付加塩は、その３位のアミノ基が保護されていないにももかかわらず、その１位において、ピリドンカルボン酸の７位と結合することができる。
【００５１】
すなわち、本発明は、次の工程１０および１１を順次行うことを特徴とする次式（Ｃ）
【００５２】
【化２４】
0004294121.tif 000014
【００５３】
で表される（＋）−１，４−ジヒドロ−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはその生理的に許容される塩の製造方法に関するものである。
【００５４】
〔工程１０〕：本工程は、製造方法(III) により製造された（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン（Ｂ）またはその酸付加塩と次式（７）
【００５５】
【化２５】
0004294121.tif 000015
【００５６】
（式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意味する）で表される化合物またはその塩とを反応させることから構成される。本工程１０で得た化合物は、精製して、または精製することなく次の工程１１の原料として用いられる。
【００５７】
〔工程１１〕：本工程は前工程１０で得た化合物が低級アルキルエステルであるときはこれを加水分解し、遊離体が得られたときは所望によりこれを生理的に許容される塩に変換し、塩が得られたときは所望によりこれを遊離体に変換することから構成される。
【００５８】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００５９】
製造方法（Ｉ）：中間体（Ａ）の製造−−
〔工程１〕：1 −tert−ブトキシカルボニル−3 −ピロリンの製造−−
水素化ナトリウム（60％鉱油中） 4.20gをｎ−ヘキサン40mlで洗浄して鉱油を除き、無水ジメチルホルムアミド60mLを加え、懸濁液とした。この懸濁液にシス−1,4 −ジクロロ−2 −ブテン（純度95％） 8.28gを加えた後、無水ジメチルホルムアミド60mlに溶解したtert−ブチルカルバメイト５ｇを滴下した。室温にて40分撹拌後、65℃で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水にて中和し、酢酸エチルにて 3回抽出した。飽和食塩水にて４回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリンと酢酸エチルとの混合物7.5gを油状物として得た。
1H-NMRの結果から収率55％と算出された。
【００６０】
1H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.48(s, 9H), 4.06-4.19(m, 4H), 5.70-5.84(m, 2H)
【００６１】
〔工程２〕：１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシピロリジン（２）の製造−−
前工程で得られた化合物3.75g （酢酸エチルを含む）をジメチルスルホキシド10mlおよび水0.5ml に溶解し、氷冷下、１Ｎ−ブロモスクシンイミド2.4gを少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシピロリジン3.4gを油状物として得た。
【００６２】
〔工程３〕：１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン（Ａ）の製造−−
前工程で得られた粗生成物に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液14mlを加え、室温で１時間撹拌した。次いでベンジルアミン3.1gを加え、65℃で一夜撹拌した。反応液を氷冷後、析出結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄して中間体（Ａ）、すなわち１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン1.6g（工程２からの収率49％）を得た。
【００６３】
融点：141 −143 ℃。
IR(KBr) ：3250, 1670, 1605 cm -1。
1H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.46(s, 9H), 3.10-3.35(m, 3H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.82(d, 2H, J=5.0Hz), 4.06-4.15(m, 1H),7.21-7.38(m, 5H)
【００６４】
製造方法（II）：中間体（Ａ）の製造−−
工程４および５を連続して行った。すなわち、３−ピロリン（純度 93.9 ％）399gをクロロホルム5800mlに溶解し、氷冷攪拌下、二炭酸ジtert−ブチル1.32kgを1.5 時間かけて加えた。温度を室温まで上げ、さらに17時間撹拌した後、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（純度 75 ％） 1.46kg を６時間かけて加えた。温度を室温まで上げ２日間撹拌し、析出物を濾過し、濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液1000mlを加えて30分撹拌した。有機層を分液し、５％炭酸カリウム水溶液5000mlにて２回、更に飽和食塩水3000mlにて洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。室温にて残渣に水1540mlおよびベンジルアミン1540mlを加えた。反応液を２時間撹拌した後、65℃にて３時間撹拌した。反応液に水2000mlおよび酢酸エチル9000mlを加え撹拌後、有機層を分液し、水2500mlにて２回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル6000mlを加えて析出する１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン（収率42％）を得た。
【００６５】
融点： 140−141 ℃。
IR(KBr) ：3250, 1670, 1605 cm -1。
1H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.46(s, 9H), 3.10-3.35(m, 3H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.82(d, 2H, J=5.0Hz), 4.06-4.15(m, 1H), 7.21-7.38(m, 5H)
【００６６】
製造方法(III) ：中間体（Ｂ）の製造−−
〔工程６−１〕：（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンのマンデル酸塩の製造−−
製造方法（Ｉ）または（II）のいずれかにおいて製造された１−tert−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−３−ピロリジン（Ａ）714gおよび（＋）−マンデル酸 411g をアセトニトリル7500mlと水 62ml の混液に溶解し、室温で3.5 時間放置した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルと水の混液（20：１、V/V ）から３回再結晶して（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンのマンデル酸塩を得た。
【００６７】
融点：189 −191 ℃。
1H NMR(200MHz, DMSO-d6) δ： 1.39(s, 9H), 2.91-3.18(m, 3H), 3.22-3.50(m, 4H), 3.72(s, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.98-5.18(m, 1H), 7.19-7.44(m, 10H)
【００６８】
〔工程６−２〕：（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジンの製造−−
前工程で得た化合物に９％炭酸カリウム水溶液3000mlを加えてアルカリ性となし、酢酸エチル（合わせて7000ml) にて３回抽出した。飽和食塩水1500mlにて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル1700mlを加えて結晶化させ、結晶を濾取して（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−（３Ｓ，4 S ) −３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン274g（工程６−１からの収率77％）を得た。
【００６９】
融点： 69 −70℃。
〔α〕D 29＝ +18.0°（ｃ＝ 0.50, MeOH)。
IR(KBr) ： 3250, 1670, 1605 cm-1。
1H NMR (200MHz,CDCl3) δ：1.46(s, 9H), 3.10-3.35(m, 3H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.82(d, 2H, J=5.0Hz), 4.06-4.15(m, 1H), 7.21-7.38(m, 5H)
【００７０】
〔工程７〕：（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン（５）の製造−−
前工程で得た化合物274gをｎ−ブタノ−ル1200mlに溶解し、５％パラジウム−炭素 13.7gを加え、15−50℃にて水素添加した。触媒を吸引濾過し、濾液にエタノール 800mlを加えた後、氷冷下、二炭酸ジtert−ブチル 215g を10分間かけて加えた。温度を室温まで上げ16時間撹拌し、反応液を減圧下乾固した。残渣にジイソプロピルエーテル1800mlを加えて結晶化させ、結晶を濾取して（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシピロリジン278g（収率98％）を得た。
【００７１】
融点： 148− 149℃。
〔α〕D 29＝ +1.80°（ｃ＝ 1.00, MeOH ) 。
IR(KBr) ：3470, 3300, 1670 cm -1。
1H NMR (200MHz,CDCl3 )δ： 1.45(s, 9H), 1.46(s, 9H), 3.10-3.38(m, 2H), 3.61-4.01(m, 3H), 4.16-4.29(m, 1H), 4.59-4.85(m, 1H)
【００７２】
〔工程８〕：（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−〔（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ〕−４−メトキシピロリジン（６）の製造−−
水素化ナトリウム（60％鉱油中） 66.4gをｎ−ヘキサン700 mlで２回洗浄して鉱油を除き、ついで無水ジメチルホルムアミド1400mlを加え懸濁液とした。この懸濁液に氷冷にてヨウ化メチル283gを加えた後、工程７で得た化合物200gを溶解した無水ジメチルホルムアミド1000mlを１時間かけて滴下した。温度を室温まで上げ19時間撹拌し、２％酢酸水溶液2700mlにて中和し、トルエン（合わせて4500ml）にて３回抽出した。飽和食塩水1000mlにて３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（＋）−１−tert−ブトキシカルボニル−(3S ，4S) −３−tert−〔（Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ〕−４−メトキシピロリジン218gを無色油状物として定量的に得た。
【００７３】
〔α〕D 29＝ +9.03°（ｃ＝ 0.55, MeOH ）。
IR(NaCl)： 2980, 1690 cm-1。
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ： 1.47(s, 9H), 1.48(s, 9H), 2.79(s, 3H), 3.21-3.39(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.53-3.74(m, 2H), 3.80-3.89(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H)
【００７４】
〔工程９〕：(3S ，4S) −３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン（Ｂ）の二ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造−−
前工程で得た化合物218gをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１，V/V ）混液3300mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物289gを加えた。30分間撹拌後、60℃で３時間撹拌し、室温にて放置した。氷冷後、析出結晶を濾取し、（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン二ｐ−トルエンスルホン酸286g（収率91％）を得た。
【００７５】
融点：163 − 164℃。
〔α〕D 29＝ +10.4°（ｃ＝ 1.05, MeOH ）。
IR(KBr) ： 3060, 1617, 1570 cm-1。
1H NMR (200MHz,DMSO-d6) δ： 2.70(s, 3H), 3.22-3.48(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.60-4.71(m, 1H), 3.79-3.90(m, 1H), 4.19-4.26(m, 1H)
【００７６】
製造方法（IV）：最終目的物（Ｃ）の製造−−
〔工程１０〕：７位置換反応−−
工程９で得た（＋）−（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン二ｐ−トルエンスルホン酸95.3g をアセトニトリル600ml に懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン120ml を加えた。15分間攪拌した後、７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル60.3ｇを加えた。室温で１時間攪拌した後、アセトニトリル150ml を加え、同温度にて１日間攪拌した。析出結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄して（−）−１，４−ジヒドロ−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【００７７】
融点：184−185℃。
〔α〕D 28＝ -16.9°（ｃ＝ 0.50,  クロロホルム）
【００７８】
〔工程１１〕：最終目的物の製造−−
前工程で得たエステルに0.5N水酸化ナトリウム水溶液430ml とエタノール12mlを加え、室温で２日間攪拌した。反応液に28％アンモニア水21mlと50％酢酸水34.5mlを加え、80℃で２時間攪拌した。氷冷後、析出結晶を濾取し、水およびエタノールで順次洗浄して（＋）−１，４−ジヒドロ−７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸64.8ｇ（工程10からの収率90％）を得た。
【００７９】
融点：278 −280 ℃（分解）。
〔α〕D 29＝ +58.5°（ｃ＝1.00,  1N NaOH）
【００８０】
【発明の効果】
本発明方法は、工業的製法として従来法よりもはるかに優れている。