(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ、
【化１】
0004285723.tif 000017
〔式中、Ａ環は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｒ５Ｏ−基（ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、縮合環または複素環を表し；Ｒ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、メチン、フェニル基で置換してもよい直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基、Ｒ６−Ｘ（ここでＲ６は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子を表す。）、Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｘ−Ｒ６−Ｘ（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｒ６−Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−或いは−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）を表し；Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８Ｏ−基（Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアラルキル基を表す。）又はハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表す。〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ環が直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｒ５Ｏ−基（ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）及びハロゲンで置換してもよいベンゼン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、フルオレン、インダン、インドリン、ピリジンである請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａ環が直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｒ５Ｏ−基（ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環である請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチン或いはフェニル基で置換してもよい直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基である請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が酸素原子または硫黄原子である請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ１が単結合である請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ１がＲ６−Ｘ（ここでＲ６は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子を表す。）、Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｘ−Ｒ６−Ｘ（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）又はＲ６−Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）である請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−または−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）である請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１で表される化合物が２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−スチリルベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（α−メチルスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（ベンジロキシメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（β−メチルスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（４−クロロフェノキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェニルチオベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（２−フルオロスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（２，５−ジメチルフェノキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェネチルオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（２−フェニルプロポキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェネチルオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ベンジロキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（４−メトキシスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェノキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（４−メチルベンジロキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（４−クロロベンジロキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔３−メトキシ−（Ｅ）−４−スチリルベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−フェネチルオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェノキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔３−（ベンジロキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（ベンジルチオ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェネチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔１−〔（Ｅ）−４−（４−メトキシスチリル）フェニル〕エチリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ベンジロキシ−２，��−ジメチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−３−スチリルベンジリデン〕チアゾリジン−４−オンから選択されたいずれかである請求項１記載の２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式ＩＩ、
【化２】
0004285723.tif 000018
で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンまたはその塩と、式ＩＩＩ、
【化３】
0004285723.tif 000019
〔式中、Ａ環は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｒ５Ｏ−基（ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、縮合環または複素環を表し；Ｒ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、メチン、フェニル基で置換してもよい直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基、Ｒ６−Ｘ（ここでＲ６は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子を表す。）、Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｘ−Ｒ６−Ｘ（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｒ６−Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−或いは−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）を表し；Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８Ｏ−基（Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアラルキル基を表す。）又はハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表す。〕で示されるアルデヒドまたはケトンとを反応させることを特徴とする、式Ｉ、
【化４】
0004285723.tif 000020
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は上記と同じ。〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する高脂血症治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
【０００１】
本発明は、優れたトリグリセライド低下作用及びコレステロール低下作用を有し、高脂血症及びそれに起因する疾病の予防又は治療に有用な新規な２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体並びにその薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
背景技術
【０００２】
これまで多くの疫学調査により高コレステロール血症が冠動脈疾患の危険因子であることが明らかにされてきた。更に最近になって、高トリグリセライド血症も高コレステロール血症とは独立した危険因子であることが明らかになってきている（動脈硬化２５巻（１・２）１−３４頁（１９９７）−高脂血症診療ガイドライン）。
【０００３】
従来、高トリグリセライド血症の第一選択薬としては、古くからデキストラン硫酸、ニコチン酸誘導体やフィブラート系と言われる薬剤が用いられ、中でもベザフィブラートがよく知られ、従来のフィブラート系薬剤に比べて、コレステロール低下作用も強力であることが知られている。また、高コレステロール血症においては、プラバスタチン、シンバスタチン等のスタチン系と称されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が広く臨床に用いられている。
【０００４】
一般に、コレステロールのみが高値である場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が用いられるが、コレステロール、トリグリセライドの両方が高値である場合、あるいは、一剤で効果が不十分な場合は、多剤を併用することになる。
発明の開示
【０００５】
本発明の目的は血中トリグリセライド、トリグリセライド及びコレステロールを低下させる、より強力な作用を有する新しい治療剤を提供することにある。
【０００６】
尚、本発明物質に一部類似している化合物として、トログリタゾン、ピオグリタゾンを初めとする血糖低下剤が開示されているが、何れもチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体であり、本発明化合物と構造が異なり、また作用においても、ピオグリタゾンが高コレステロール血症ウサギにおいて、総コレステロール、トリグリセライドに影響を及ぼさないことが示されていることから、全く別化合物と認識される（第２８回日本動脈硬化学会総会抄録：Ｎｏ．０２４  １９９６年６月、大阪）。
【０００７】
本発明に従えば、一般式Ｉ
【化５】
0004285723.tif 000002
〔式中、Ａ環は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｒ５Ｏ−基（ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、縮合環または複素環を表し；Ｒ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、メチン、フェニル基で置換してもよい直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基、Ｒ６−Ｘ（ここでＲ６は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子を表す。）、Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｘ−Ｒ６−Ｘ（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｒ６−Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−或いは−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）を表し；Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８Ｏ−基（Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアラルキル基を表す。）又はハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表す。〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、その溶媒和物及び塩を有効成分として含有する高脂血症及びそれに起因する疾病の予防又は治療薬を提供せられる。
【０００８】
本発明者らは前記課題の達成のため鋭意研究を進めた結果、上記一般式Ｉで表される新規な化合物が、優れた血中トリグリセライド及びコレステロール低下作用を有することを見いだし、本発明を完成させるに至った。
発明を実施するための最良の形態
【０００９】
ここで、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム及び低毒性の有機アミン塩等が具体例として挙げられる。また、炭素数１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００１０】
炭素数１〜４のアルキコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１１】
Ａ環の具体例としては、ベンゼン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、フルオレン、インダン、インドリン、ピリジン等が挙げられる。置換は任意の位置であってよい。
【００１２】
一般式Ｉで示される化合物のうち、特に好ましい化合物は次の通りである；
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−スチリルベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（α−メチルスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（ベンジロキシメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（β−メチルスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（４−クロロフェノキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェニルチオベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（２−フルオロスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（２，５−ジメチルフェノキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェネチルオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（２−フェニルプロポキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェネチルオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ベンジロキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−４−（４−メトキシスチリル）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェノキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（４−メチルベンジロキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（４−クロロベンジロキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔３−メトキシ−（Ｅ）−４−スチリルベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−フェネチルオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェノキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔３−（ベンジロキシ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−（ベンジルチオ）ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−フェネチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕ベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔１−〔（Ｅ）−４−（４−メトキシスチリル）フェニル〕エチリデン〕チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ベンジロキシ−２，５−ジメチルベンジリデン）��アゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−〔（Ｅ）−３−スチリルベンジリデン〕チアゾリジン−４−オン。
【００１３】
本発明の化合物はいずれも文献未記載の新規化合物であり、例えば下記の方法により製造せられる。すなわち、式ＩＩ、
【化６】
0004285723.tif 000003
で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンまたはその塩と、式ＩＩＩ、
【化７】
0004285723.tif 000004
〔式中、Ａ環は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、Ｒ５Ｏ−基（ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、縮合環または複素環を表し；Ｒ１は単結合、酸素原子、硫黄原子、メチン、フェニル基で置換してもよい直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基、Ｒ６−Ｘ（ここでＲ６は直鎖又は分岐した炭素数１〜４のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子を表す。）、Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｘ−Ｒ６−Ｘ（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、Ｒ６−Ｘ−Ｒ６（Ｒ６、Ｘは前記と同じものを表す。）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−或いは−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ７は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）を表し；Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ８Ｏ−基（Ｒ８は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアラルキル基を表す。）又はハロゲン原子を表し；Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表す。〕で表されるアルデヒド或いはケトン化合物を、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、または無溶媒で、酢酸アンモニウム存在下、室温〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で、１０分〜１０時間、通常２０分〜５時間混合攪拌することによって製造することが出来る。
【００１４】
尚、得られる化合物にはＥ体，Ｚ体の２種の幾何異性体が存在するが、溶液中では光又は熱により交互に変換することが可能である。
【００１５】
本発明化合物は、血中トリグリセライド低下作用及びコレステロール低下作用を有し、高脂血症及びそれに起因する疾病の予防又は治療に有効な医薬として使用することができる。
【００１６】
本発明化合物及びその薬学的に許容される塩を上記医薬として用いる場合、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等と混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの形態で経口的又は非経口的に投与するのが好ましい。
【００１７】
本発明化合物の投与量は患者の症状、年齢、体重等により、また、各々の化合物の活性の強さにより変わり得るが、通常、経口投与の場合、成人一日あたり１０〜４００ｍｇを１回又は数回にわけて投与するのが好ましい。
【００１８】
以下に、本発明について具体的に説明する。
【００１９】
実施例１
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛（Ｅ）−４−スチリルベンジリデン｝チアゾリジン−４−オンの製造
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンカリウム塩４．４８ｇ（０．０２５モル）、トランス−４−スチルベンカルボキサルデヒド５．４７ｇ（０．０２６モル，１．０５ｅｑ）、酢酸アンモニウム２．０２ｇ（０．０２６モル，１．０５ｅｑ）、エタノール１００ｍｌの混合液を２時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えてカリウム塩を濾取し、アセトン５０ｍｌに懸濁させ、濃塩酸５ｍｌ及び水２５０ｍｌを加えて、析出晶を濾取、乾燥した。得られた化合物の構造、収率、及び各種データを表１に示す。
【００２０】
実施例２〜６１
実施例１と同様にして、表１の化合物を得た。
得られた化合物の構造、収率、及び各種データを表１に示す。
なお、表１中の注意書は次の通りである。
注１： 無溶媒、１３０℃、１０分加熱した後、粗生成物のクロロホルム可溶部を取り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離した。
注２： 溶媒としてｎ−ブタノールを用いた。
注３： Ｅ＝エタノール、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、Ｉ＝イソプロパノール、Ａ＝アセトン、Ｍ＝メタノール、ＥＡ＝酢酸エチル、Ｈ＝ヘキサン 注４：
溶媒；１０％Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５／ＤＭＳＯ−ｄ６
【表１】
0004285723.tif 000005
0004285723.tif 000006
0004285723.tif 000007
0004285723.tif 000008
0004285723.tif 000009
0004285723.tif 000010
【００２１】
実施例６２
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛（Ｅ）−４−スチリルベンジリデン｝チアゾリジン−４−オン カリウム塩（実施例１の化合物のカリウム塩）の製造
粗カリウム塩１８．９８ｇを６５％イソプロパノールで再結晶した。１０．８７ｇの標題化合物を得た。黄色粉末融点：＞３００℃（６５％イソプロパノール）
ＩＲ：３０２５，２１８０，１７５０，１５９０，１４９０，１４２０，１３４０，１２９０，１２０５，１１８０，９６０，８２０，７４５，５４０（ＫＢｒ，ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．８５（６Ｈ，ｍ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００２２】
次に、薬理試験の結果を示す。
【００２３】
実施例６３
フルクトース負荷高脂血ラット（高トリグリセライド血症モデル）に対する作用
日薬理誌９２巻１７５−１８０頁（１９８８）に記載の方法を参考に、ＳＤラットを体重層化法で群分けし、飲水の代わりに７５％フルクトース水溶液を１週間自由摂取させ、高トリグリセライド血症モデルを作成した。薬物は、３％アラビアゴム水溶液に懸濁し、このフルクトース摂取期間中１日１回７日間、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。対照群及び、正常群には３％アラビアゴム水溶液を投与した。最終投与２時間後に、エーテル麻酔下、腹部大動脈より採血し、血清中のトリグリセライド値、総コレステロール値を測定した。正常群のラットには通常の水を自由摂取させた。
得られた結果を表２に示す。尚、低下率（％）は下式より求めた。
【数１】
0004285723.tif 000011
このフルクトース負荷高脂血ラットは、高トリグリセライド血症の評価モデルとして汎用されている。この結果により、本発明化合物の血清トリグリセライド低下作用が示された。
【表２】
0004285723.tif 000012
【００２４】
実施例６４
コレステロール負荷ハムスター（高コレステロール血症モデル）に対する作用
薬理と治療２３巻（ｓｕｐｐｌ ４）ｓ１０４７−１０５３頁（１９９５）に記載の方法を参考に、雄性Ｓｙｒｉａｎハムスターを１％コレステロールと１０％ココナツ油（Ｗ／Ｗ）添加飼料で３週間飼育し、高コレステロール血症モデルを作成した。薬物投与開始前に、エーテル麻酔下、眼窩静脈叢より採血し、血清総コレステロール値を測定してその値が均等になるよう群分けした。正常群は普通食で飼育した。その後化合物Ｎｏ．１及びベザフィブラートを１日１回１５（実施例１の化合物のみ），３０，６０，１２０ｍｇ／ｋｇの用量で７日間強制経口投与した。なお、その間もコレステロール負荷を継続した。最終投与４時間後、心臓穿刺により採血を行い、得た血清の総コレステロール値とトリグリセライド値を酵素法で測定した。
得られた結果を表３に示す。尚、総コレステロール及びトリグリセライドの低下率（％）は下式より求めた（但し、負の値は増加率を表す）。
【数２】
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この結果により、本発明化合物が血清コレステロール及びトリグリセライド低下作用を有し、ベザフィブラートよりも強力であることが示された。
【表３】
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【００２５】
実施例６５
コレステロール負荷ハムスター（高コレステロール血症モデル）に対する作用
さらに強い活性を有する化合物を見いだすため、用量を１５ｍｇ／ｋｇとし、実施例６４と同様にして、本発明化合物の作用を測定した。
その結果を表４に示す。尚、低下率（％）は下式より求めた。
【数３】
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【表４】
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【００２６】
次に、安全性の結果を示す。
【００２７】
実施例６６
単回投与におけるマウスの急性毒性試験
マウスに２０００ｍｇ／ｋｇの本発明化合物（実施例１及び１０の化合物）を単回強制経口投与した後、２週間の一般症状観察を行った。その結果、いずれの化合物も３例中３例とも生存した。
【００２８】
実施例６７
突然変異誘発性試験
突然変異誘発性の有無を検討するために、実施例１の化合物について、ネズミチフス菌ＴＡ１００及びＴＡ９８を用いた復帰突然変異試験を行った。
実施例１の化合物の処理群において、直接法（−ｓ９ｍｉｘ）並びに代謝活性化法（＋ｓ９ｍｉｘ）のいずれの菌株とも、明確な復帰突然変異コロニー数の増加は観察されず、遺伝子突然変異誘発性は陰性であった。