(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1R)-2-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)-2-オキソ-N-フェニルアセタミド、
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸ベンジルアミド、
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1S)-(フェニルエチル)アミド、
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1R)-(フェニルエチル)アミド、
N-((1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン2-カルボニル)ベンザミド、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸ベンジルエステル、
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸ベンジルエステル、
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-イル)-2-シクロヘキシリデン-エタノン、
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸2-クロロベンジルアミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸2,4-ジクロロベンジルアミド、
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸((S)-1-フェニルエチル)アミド、
(1R)-4-{[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオイル)アミノ]メチル}安息香酸、
(1R)-3-{[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオイル)アミノ]メチル}安息香酸、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(2-トリフルオロメチルフェニル)アミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸4-クロロベンジルアミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸3-フルオロベンジルアミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸3,4-ジクロロベンジルアミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸4-フルオロベンジルアミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸3-クロロベンジルアミド、
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸3,4-ジメチルベンジルアミド、
N-[(1-(2H-ベンゾ[d]1,3-ジオキソラン-5-イル)(1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)チオキソメチル]ベンザミド、
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(ナフタレン-1-イルメチル)アミド、
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミド、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-フェニルエテンスルフォニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン、
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-フェニルエテンスルフォニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン、
からなる群より選択される化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物。
【請求項２】
【化１】
0004223285.tif 000082
【化２】
0004223285.tif 000083
【化３】
0004223285.tif 000084
【化４】
0004223285.tif 000085
【化５】
0004223285.tif 000086
【化６】
0004223285.tif 000087
【化７】
0004223285.tif 000088
【化８】
0004223285.tif 000089
【化９】
0004223285.tif 000090
【化１０】
0004223285.tif 000091
【化１１】
0004223285.tif 000092
【化１２】
0004223285.tif 000093
【化１３】
0004223285.tif 000094
【化１４】
0004223285.tif 000095
【化１５】
0004223285.tif 000096
【化１６】
0004223285.tif 000097
又は
【化１７】
0004223285.tif 000098
の構造式を有する化合物。
【請求項３】
請求項１又は２の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の化合物、それら化合物の調製方法、それら化合物を含む医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術として記載すべきものはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、様々な治療領域において有用性を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般構造式(Ｉ)：
【０００５】
【化２８】
0004223285.tif 000002
ここで、Ｒ0は
ハロ、
Ｃ1-6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ3-8シクロアルキル、
Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、
Ｃ3-8シクロアルキルＱ、
Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、
ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、
Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、
Ｃ1-4アルキレンＮＲaＲb、
Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲa、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＳＯ2Ｒc、
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲc、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲb、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
ＯＲa、
ＯＣ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲa、
ＯＣ1-4アルキレンＮＲaＲb、
ＯＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ1-4アルキレンＯＲa、
ＯＣ1-4アルキレンＮＲaＣ(＝Ｏ)ＯＲb、
ＮＲaＲb、
ＮＲaＣ1-4アルキレンＮＲaＲb、
ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒb、
ＮＲaＣ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、
Ｎ(ＳＯ2Ｃ1-4アルキル)2、
ＮＲa(ＳＯ2Ｃ1-4アルキル)、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ、
ＳＯ2ＮＲaＲb、
ＳＯ2Ｒa、
ＳＯＲa、
ＳＲa、および
ＯＳＯ2ＣＦ3からなる群より独立して選択され；
Ｒ1は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル環、任意に置換されたＣ3-8ヘテロシクロアルキル環、任意に置換された二環式環からなる群より選択され、
【０００６】
【化２９】
0004223285.tif 000003
ここで融合環Ａは飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員環であり、かつ炭素原子と酸素、イオウおよび窒素から任意に選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、
水素、
Ｃ1-6アルキル、
アリールＣ1-3アルキル、
Ｃ1-3アルキレンアリール、
ハロＣ1-6アルキル、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｒa、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、
Ｃ3-8シクロアルケニル、
Ｃ3-8ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ1-3アルキレンＱＲa、
Ｃ2-6アルケニレンＱＲa、
Ｃ1-4アルキレンＱＣ1-4アルキレンＱＲa
【０００７】
【化３０】
0004223285.tif 000004
および
【０００８】
【化３１】
0004223285.tif 000005
の構造であるスピロ置換基を含み；
Ｒ2は
水素、
Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、
Ｃ1-3アルキレンアリール、
アリールＣ1-3アルキル、
ヘテロアリールＣ1-6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲc、
Ｃ(＝Ｓ)ＮＲaＲb、
Ｃ(＝Ｓ)ＮＲaＲc、
ＳＯ2Ｒa、
ＳＯ2ＮＲaＲb、
Ｓ(＝Ｏ)Ｒa、
Ｓ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＣ1-4アルキレンＯＲa、
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＣ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキレンアリール、
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキレンヘテロアリール、
１つまたは２つ以上のＳＯ2ＮＲaＲb、ＮＲaＲb、ＮＲaＲc、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、ＮＲaＳＯ2ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮＲaＲbおよびＯＣ1-4アルキレンＮＲaＲbで置換されたＣ1-4アルキレンアリール、
Ｃ1-4アルキレンヘテロアリール、
Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキレンアリール、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキレンヘテロアリール、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｈｅｔ、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、
Ｃ1-4アルキレンＯＲa、
Ｃ1-4アルキレンＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、
Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＲa、
Ｃ1-4アルキレンＮＲaＲb、
Ｃ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｒaおよび
Ｃ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＯＣ1-4アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲaからなる群より選択され；
Ｒ3は
水素、
Ｃ1-6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ1-3アルキル、
Ｃ1-3アルキレンアリール、
Ｃ1-3アルキレンＨｅｔ
Ｃ3-8シクロアルキルおよび
Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは
Ｃ(＝Ｏ)、
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ≡Ｃ、
Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒa)＝Ｃ(Ｒa)、
Ｃ(＝Ｓ)、
ＳＯ、
ＳＯ2、
ＳＯ2Ｃ(Ｒa)＝ＣＲa、
ＣＲaＲb、
ＣＲa＝ＣＲa
Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaおよび
Ｃ(＝Ｎ−ＯＲa)からなる群より選択され；
Ｙは
(ＣＨ2)nＣ(＝Ｏ)Ｒc、
(ＣＨ2)nＣ(＝Ｏ)ＯＲc、
(ＣＨ2)nアリール、
Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)nＲc、
Ｏ(ＣＨ2)nＲc、
Ｎ(Ｒb)Ｃ(＝Ｏ)Ｒc、
Ｃ(Ｒa)＝ＮＲc、
Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒa)(Ｒc)、
Ｎ(Ｒa)Ｃ(＝Ｏ)Ｒc、
【０００９】
【化３２】
0004223285.tif 000006
およびＮ(Ｒa)Ｃ(＝Ｏ)Ｒcからなる群より選択され、ＸがＳＯ2Ｃ(Ｒa)＝ＣＲaであるとき、Ｙは特別にアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒaは水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキルおよびＣ1-3アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒa)2、アリール、アリールＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
ＲCは
水素、
Ｃ1-6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ1-3アルキル、
ヘテロアリールＣ1-3アルキル、
Ｃ1-3アルキレンＮ(Ｒa)2、
Ｃ1-6アルキレンアリール、
Ｃ1-6アルキレンＨｅｔ、
ハロＣ1-6アルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、
Ｈｅｔ、
Ｃ1-3アルキレンヘテロアリール、
Ｃ1-6アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲaおよび
Ｃ1-3アルキレンＣ3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
またはＲaとＲCは５もしくは６員環を形成するために共に用いられ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
ＱはＯ、ＳまたはＮＲdであり；
ＢはＯ、ＳまたはＮＲdであり；
ＣはＯ、ＳまたはＮＲaであり；
ＤはＣＲaまたはＮであり；
ＥはＣＲa、Ｃ(Ｒa)2またはＮＲdであり；
Ｒdは官能基が何も存在しないか、または
水素、
Ｃ1-6アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ1-3アルキル、
ヘテロアリールＣ1-3アルキル、
Ｃ1-3アルキレンアリール、
Ｃ1-3アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ1-4アルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＯＲaで置換された、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩および水和物に向けられる。
【００１０】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は指示された数の炭素原子を有する直鎖および分岐炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、直鎖および分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。炭化水素基は16個までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は「架橋アルキル」、すなわち、例えばノルボニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはデカヒドロナフチルといったＣ6-Ｃ16二環式または多環式炭化水素基を含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルといった環状Ｃ3-Ｃ8炭化水素基として定義される。
【００１１】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合を含むという点を除いて、「アルキル」と同一に定義される。「シクロアルケニル」は環の中に炭素−炭素二重結合が存在する点を除いてシクロアルキルと同様に定義される。
【００１２】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ1-3アルキレンアリール」という用語は、１個から３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されたアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語も同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を有し、かつエチエニレンのような直鎖および分岐鎖アルキレン基を含む。
【００１３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここではフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むように定義される。
【００１４】
「ハロアルキル」という用語は、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組み合わせの１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００１５】
「アリール」という用語は、ここでは単独で、または組み合わせで、単環状または多環状芳香族基、好ましくは、例えばフェニルまたはナフチルといった単環系または二環系芳香族基と定義される。特に断りのない限り「アリール」基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニルで置換される。典型的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル等が挙げられる。「アリールＣ1-3アルキル」と「ヘテロアリールＣ1-3アルキル」という用語は、Ｃ1-3アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基と定義される。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは１つまたは２つの芳香環を有し、かつ少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウの原子を芳香環中に有する単環式または二環式環系と定義され、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニルのような置換基で置換される。ヘテロアリール基の例としてはチエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、チオシアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。
【００１７】
「Ｈｅｔ」という用語は酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式および三環式環系と定義される。「Ｈｅｔ」基は１つのオキソ基(＝Ｏ)を環に有することもある。「Ｈｅｔ」基には1,3-ジオキソラン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピロリン、2H-ピラン、4H-ピラン、モルフォリン、チオフォリン、ピペリジン、1,4-ジチアンおよび1,4-ジオキサンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
「ヒドロキシ」という用語は-ＯＨと定義される。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は-ＯＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２０】
「アルコキシアルキル」という用語は水素がアルコキシ基に置換されたアルキル基と定義される。
【００２１】
「ヒドロキシアルキル」という用語はアルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【００２２】
「アミノ」という用語は-ＮＨ2と定義され、また「アルキルアミノ」という用語は-ＮＲ2と定義され、ここで少なくとも１つのＲがアルキルであり、かつ２番目のＲがアルキルまたは水素である。
【００２３】
「アシルアミノ」という用語はＲＣ(＝Ｏ)Ｎと定義され、ここでＲはアルキルまたはアリールである。
【００２４】
「アルキルチオ」という用語は-ＳＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２５】
「アルキルスルフィニル」という用語はＲ-ＳＯ2と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２６】
「アルキルスルフォニル」という用語はＲ-ＳＯ3と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２７】
「ニトロ」という用語は-ＮＯ2と定義される。
【００２８】
「トリフルオロメチル」という用語は-ＣＦ3と定義される。
【００２９】
「トリフルオロメトキシ」という用語は-ＯＣＦ3と定義される。
【００３０】
「スピロ」という用語は、ここではＲ1が結合した炭素原子に直接結合する２個の炭素原子をもつ置換基をいう。
【００３１】
「シアノ」という用語は-ＣＮと定義される。
【発明の効果】
【００３２】
本発明は、環状グアノシン3',5'-１リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（cGMP特異的PDE）、とりわけPDE5の強力な選択的阻害剤であり、心血管障害および勃起不全の治療を含む、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の化合物の好ましい具体例において、一般構造式（Ｉ）のｑは０である。他の好ましい具体例においては、Ｒ0はアリール、Ｈｅｔ、ＯＲa、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、Ｃ1-4アルキレンＮＲaＲb、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、ＮＲaＲb、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＱ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲb、およびＣ(＝Ｏ)ＮＲaＲcからなる群より選択される。
【００３４】
一般構造式(Ｉ)の好ましい化合物群において、Ｒ1は
【００３５】
【化３３】
0004223285.tif 000007
と表される。
【００３６】
ここで二環式環は、例えばナフタレンもしくはインデン、またはベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンジソキサゾール、ベンジミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンもしくはベンゾフラン、または
【００３７】
【化３４】
0004223285.tif 000008
のようなヘテロ環として表すことができる。ここでｍは整数である１または２であり、Ｇは独立してＣ(Ｒa)2、Ｏ、ＳまたはＮＲaである。Ｒ1置換基を有する二環式環は、典型的にはフェニル環の炭素原子により分子の残りの部分と結合する。
【００３８】
一般構造式(Ｉ)の好ましいもう一つの化合物群において、Ｒ1は任意に置換された二環式環
【００３９】
【化３５】
0004223285.tif 000009
によって表される。ここでｍは１または２であり、Ｇは独立してＣ(Ｒa)2またはＯである。特に好ましいＲ1置換基には
【００４０】
【化３６】
0004223285.tif 000010
が含まれる。この化合物群内で、二環式環の置換基としてはハロゲン（例えば塩素）、Ｃ1-3アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）、ＯＲa（例えばメトキシ、エトキシまたはヒドロキシ）、ＣＯ2Ｒa、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロおよびＮＲaＲbが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｒ1は
【００４１】
【化３７】
0004223285.tif 000011
でありうる。
【００４２】
別の好ましい具体例として、Ｒ1はＣ1-4アルキレンＱＲa、Ｃ1-4アルキレンＱＣ1-4アルキレンＱＲa、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、
【００４３】
【化３８】
0004223285.tif 000012
【００４４】
【化３９】
0004223285.tif 000013
からなる群より、任意に選択され置換される。
【００４５】
構造式(Ｉ)のより好ましい化合物群において、Ｒ1は
【００４６】
【化４０】
0004223285.tif 000014
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキレンＱＲaおよびＣ1-4アルキレンＱＣ1-4アルキレンＱＲaによって表される。好ましいＱは酸素である。
【００４７】
好ましいＲ1置換基は
【００４８】
【化４１】
0004223285.tif 000015
【００４９】
【化４２】
0004223285.tif 000016
である。この化合物群内で、好ましいＲa置換基には水素、Ｃ1-6アルキルおよびベンジルが含まれる。
【００５０】
好ましい具体例として、Ｒ2は水素、アリール、ヘテロアリール、ＯＲa、ＮＲaＲb、ＮＲaＲC、Ｃ1-4アルキレンＨｅｔ、Ｃ1-4アルキレンヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリールＣ1-3アルキル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、およびＳＯ2ＮＲaＲbからなる群より選択される。
【００５１】
好ましい具体例として、Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、またはヘテロアリールである。
【００５２】
特に好ましい具体例において、ｑは０、またはＲ0はハロ、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
Ｒ1は
【００５３】
【化４３】
0004223285.tif 000017
【００５４】
【化４４】
0004223285.tif 000018
からなる群より選択され；
Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、ＮＲaＲC、およびＣ1-4アルキレンＨｅｔからなる群より選択され；
ＸはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、およびＳＯ2ＣＨ＝ＣＨからなる群より選択され；
ＸがＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ2)nＣ(＝Ｏ)ＯＲc、(ＣＨ2)nアリール、および(ＣＨ2)n      Ｃ(＝Ｏ)ＲCであるとき、ＹはＣ(Ｒa)＝ＮＲc、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒa)(ＣＨ2)n(Ｒc)、Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)n(Ｒc)、Ｎ(Ｒa)Ｃ(＝Ｏ)Ｒc、Ｎ(Ｒa)ＳＯ2ＲC、Ｏ(ＣＨ2)nＲC、アリールからなる群より選択される。
【００５５】
他の好ましい具体例として、Ｙは
【００５６】
【化４５】
0004223285.tif 000019
【００５７】
【化４６】
0004223285.tif 000020
【００５８】
【化４７】
0004223285.tif 000021
【００５９】
【化４８】
0004223285.tif 000022
【００６０】
【化４９】
0004223285.tif 000023
からなる群より選択される。
【００６１】
構造式(Ｉ)の一般的範囲内にある化合物のうち、特に好ましいサブクラスは、構造式（II）の化合物
【００６２】
【化５０】
0004223285.tif 000024
並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物（例えば、水和物）によって表される。
【００６３】
構造式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、それ故立体異性体として存在しうる。本発明は構造式(Ｉ)の化合物の立体異性体の混合物および分離した個々の立体異性体の両者を含む。構造式（Ｉ）の化合物は互変異性形態で存在することもでき、本発明は互変異体の混合物および個々の互変異体の両者を含む。
【００６４】
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は薬学的に許容しうる酸と共に形成される酸付加塩でありうる。適切な塩として塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。構造式（Ｉ）の化合物は塩基と共に薬学的に許容しうる金属塩、特にアルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩も提供しうる。例としてナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物はcGMP特異的PDE5の強力かつ選択的阻害剤である。従って、構造式（Ｉ）の化合物は治療における使用、特にPDE5の選択的阻害が有効と考えられる様々な状態の治療において興味深いものである。
【００６６】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は環状アデノシン１リン酸(cAMP)や環状グアノシン１リン酸(cGMP)のような環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。PDEは少なくとも７種のアイソザイム・ファミリーに分類され、多くの組織中に存在する(J.A. Beavo, Physiol. Rev.,75, p.725(1995))。
【００６７】
PDE5の阻害は特に魅力的な標的である。PDE5の強力かつ選択的阻害剤は血管拡張、弛緩および利尿効果を提供し、これら効果のすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域の研究はcGMPの基本構造に基づいて、いくつかのクラスの阻害剤に至っている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p.631(1997))。
【００６８】
PDE5阻害剤の生化学的、生理学的および臨床的効果は平滑筋、腎臓、止血、炎症および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。従って、構造式（Ｉ）の化合物は自発性、労作性および異形(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、経皮経腔後冠状動脈もしくは頸動脈血管形成、またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の勃起不全、女性の性的不全、並びに腸の運動障害（例えば、過敏性腸症候群）の治療における有用性を有する。
【００６９】
特に重要な用途は、性交不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性勃起不全の治療である。性交不能は、男性においては性交能力の欠如と定義され、陰茎勃起もしくは射精、またはその両者の達成の不能を含みうる。勃起不全の発生率は年齢と共に増加し、40歳を超える男性の約50％がある程度の勃起不全を患う。
【００７０】
加えて、さらに重要な用途は女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑／湿潤応答の獲得または維持の再発性不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに外部生殖器の拡張および湿潤からなる。
【００７１】
従って、構造式（Ｉ）の化合物は男性の勃起不全および女性の覚醒障害の覚醒障害の治療において有用であることが想像される。このように、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起不全および雌性動物における覚醒障害の治療もしくは予防のための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、もしくはそれらのうちのいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【００７２】
「治療」という用語は、治療される状態または症状の進行または苦しさの防止、軽減、停止または逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は医学的治療および／または予防管理の両者を適切に含む。
【００７３】
「構造式（Ｉ）の化合物」またはそれらの生理学上許容しうる塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはいずれかの化合物を含む医薬組成物として投与することができるとも理解される。
【００７４】
本発明の化合物は、主として男性の勃起不全や女性の覚醒障害といったヒトにおける性的不全の治療用であると想像されるが、その他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【００７５】
従って、本発明のさらなる側面は、自発性、労作性および異形(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、PTCA後またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性および女性の勃起不全、または腸の運動障害（例えば、IBS）の治療において、構造式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００７６】
本発明のもう一つの側面によると、上記状態および疾患を治療ための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００７７】
さらなる側面においては、本発明はヒトおよび非ヒト動物身体における上記状態および疾患を治療する方法であって、治療上有効量の構造式（Ｉ）の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本化合物は適切な経路、例えば経口、口腔、吸入、舌下、経腸、経膣、経尿道、経鼻腔、局所、経皮(percutaneous)すなわち経皮膚(transdermal)、または非経口的（静脈内、筋肉内、皮下および環状動脈内を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は針とシリンジを用いることにより、またはPOWDERJECT（商標）のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【００７９】
本発明の化合物は経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、かつ他の投与経路に関する不利益が回避される。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、例えば舌下投与または口腔投与のような非経口的投与によって薬物を投与することができる。
【００８０】
本発明において用いるのに適する化合物および医薬組成物には、意図した目的を達成するのに有効な量の活性成分が投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」とは被験者の発症の防止、または既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にここで提供される詳細な開示に鑑みると、十分に当該技術分野の熟練者の能力範囲内にある。
【００８１】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性および治療効果は、例えばＬＤ50（集団の50％に対する致死量）およびＥＤ50（集団の50％に対する治療上有効量）を決定するといった、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手段によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これはＬＤ50とＥＤ50の比として表される。高い治療指数を示す化合物が望ましい。そのようなデータから得られる結果は、ヒトにおける用量範囲を明確にするために使用される。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くなくＥＤ50を含む循環濃度の範囲内にあることが望ましい。用いられる投与形態および利用される投与経路に依存して、投与量はこの範囲内を変化しうる。
【００８２】
正確な処方、投与経路および投与量は個々の医師が患者の状態に合わせて選ぶことができる。投与量および投与間隔は、治療効果を維持するために十分である活性部位の血漿レベルを提供するように、個々に調製することができる。
【００８３】
投与される組成物量は治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与方式および処方する医師の判断に依存する。
【００８４】
具体的には、上記で確認される状態および疾患の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与について、構造式（Ｉ）の化合物の経口投与量は平均的な成人患者（体重70kg）に対して、一般的には１日あたり0.5から約1000mgである。従って、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、単回または複数回用量で１日に１回または数回投与するため、適切な薬学的に許容しうる賦係薬または担体中で、0.2から500mgの活性化合物を含む。静脈内、口腔または舌下投与における投与量は、典型的には１回の用量あたり0.1から500mgである。実際には、個々の患者にとって最も適した正確な投与計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重および反応によって変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多いまたはより少ない投与量が適切である個々の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【００８５】
ヒトでの使用について、構造式（Ｉ）の化合物は単独で投与することもできるが、一般的には目的とする投与経路および標準的な薬学実務に関して選択される医薬担体との混合物として投与される。従って、本発明の通りに使用する医薬組成は、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる製剤に加工することを容易にする１種またはそれ以上の種類の生理学的に許容しうる賦形剤および助剤を用いる通常の方法によって処方することができる。
【００８６】
これらの医薬組成物は通常の方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル封入、エントラッピングまたは親水化工程によって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は典型的には錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態となる。錠剤の形態で投与する場合、組成物はゼラチンや添加剤といった固体の担体を任意に含む。錠剤、カプセルおよび粉末は約５％から約95％本発明の化合物を含有し、好ましくは約25％から約90％本発明の化合物を含有する。液体の形態で投与する場合、水、石油または動物もしくは植物由来の油といった液体の担体が加えられる。液体形態の組成物はさらに生理食塩水、デキストロースもしくはその他の糖類溶液、またはグリセロールを含有しうる。液体形態で投与する場合、組成物は約0.5％から約90重量％本発明の化合物を含有し、好ましくは約１％から約50重量％本発明の化合物を含有する。
【００８７】
治療上有効量の本発明の化合物を静脈内、皮膚または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない、注射薬として許容しうる水溶液の形態である。pH、等張性、安定性等に関して注射薬として許容しうる溶液の調製は、当該技術分野における技術の範囲内である。静脈内、皮膚または皮下注射用として好ましい組成物は、典型的には本発明に加えて等張性賦形剤を含む。
【００８８】
経口投与については、構造式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において公知である薬学的に許容しうる担体と組み合わせることによって、容易にこれらの化合物を処方することが可能である。このような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能とする。経口で用いる医薬調製品は構造式（Ｉ）の化合物に固体賦形剤を添加し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要であれば適切な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠の核を得るために顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤として、例えば充填剤およびセルロース調製品が含まれる。必要であれば崩壊剤を添加することも可能である。
【００８９】
吸入による投与については、適切な噴射剤を用いることにより、加圧容器または噴霧器からエアロゾル・スプレーの形態で本発明の化合物を容易に射出することが可能である。加圧エアロゾルの場合、規定量を射出するのにバルブを用いることによって投与単位を決定することができる。化合物および乳糖またはデンプンのような粉末基剤を含む、吸入器または散布器に使用するため、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することが可能である。
【００９０】
注入、例えば大量瞬間注入または連続注入による非経口的投与用に化合物を処方することが可能である。注入用の処方は保存剤を添加した単位用量形式、例えばアンプルまたは多用量容器という形式で表すことができる。組成物は油性または水性賦形剤中で、懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとることが可能であり、かつ懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような配合剤を含有することが可能である。
【００９１】
非経口投与用の医薬組成には水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することも可能である。適切な親油性溶媒または賦形剤には脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。この懸濁液は適切な安定化剤、または化合物の溶解性を増大させ、高濃度溶液の調製を可能とするための薬剤を任意に含有することが可能である。別の方法として、本発明の組成物は使用前に適切な賦形剤、例えば発熱性物質を含まない滅菌水を用いて調製するための粉末形態であってもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、通常の座剤基剤を含む座剤または保持浣腸のような直腸用組成物に処方することも可能である。前述した処方に加え、これらの化合物はデポ製剤として処方することも可能である。このような長時間作用性処方は移植（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することが可能である。従って、例えばこれらの化合物は適切な高分子性もしくは疎水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤）、またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩を用いて処方することが可能である。
【００９３】
本発明の化合物の多くは薬学的に許容しうる対イオンと共に塩として供給される。このような薬学的に許容しうる塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、かつ適切な無機または有機塩基との反応によって得られる。
【００９４】
特に、構造式（Ｉ）の化合物はデンプンや乳糖といった賦形剤を含む錠剤の形態で、またはカプセルもしくはオビュール(ovule)中に単独で、もしくは賦形剤と混合して、または香料もしくは着色料を含むエリキシル剤もしくは懸濁液の形態で、経口、口腔もしくは舌下投与することが可能である。こうした液体調製品は懸濁剤のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて調製することが可能である。化合物はまた非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下または環状動脈内に投与することも可能である。非経口投与には、溶液を血液と等張にするために他の物質、例えば塩類またはマンニトールもしくはグルコースのような単糖類を含むことができる滅菌水溶液の形態で、化合物は最善に用いられる。
【００９５】
獣医学的用途として、構造式（Ｉ）の化合物またはその無毒な塩を、通常の獣医学的実務に従って適切に許容しうる処方として投与される。獣医師は特定の動物に、最も適した投与計画および投与経路を容易に決定することができる。
【００９６】
従って、さらなる側面において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物を提供する。さらに、構造式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【００９７】
特定の具体例において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における勃起不全または雌性動物における覚醒障害の、治療的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【００９８】
構造式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、または本発明の一部を形成する下記の工程によって調製することが可能である。下記の方法において、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5、並びにＸ、ＹおよびＺは上記構造式（Ｉ）において定義される通りである。特に、構造式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例によって調製することが可能である。
【００９９】
構造式（Ｉ）の化合物を得るために合成有機化学の一般原則に従って保護基を使用しうることが理解されている。ベンジルクロロフォルメイトやトリクロロエチルクロロフォルメイトのような保護基形成試薬は、当該技術分野における熟練者にはよく知られており、例えば T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edithion," John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999)を参照のこと。これら保護基は必要なときに、当該技術分野における熟練者に公知の適切な塩基性、酸性および還元状態で除去される。従って、ここでは明確には例示されていない構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における熟練者に調製可能である。
【０１００】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物は別の構造式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。つまり、例えば特定のＲ置換基はもう一つの適切な構造式（Ｉ）の化合物を調製するために内部転換されうる。適切な内部変換の例として、適切な手段（例えば、SnCl2またはパラジウム−炭素のようなパラジウム触媒を用いる）ことによりＯＲaを水酸基に、または標準的なアシル化もしくはスルホニル化状態を用いてアミノ基をアシルアミノ基もしくはスルホアミノ基のような置換アミノ基に変換することが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
上記の方法により、構造式（Ｉ）の化合物は個々の立体異性体として、またはラセミ混合物として調製することが可能である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えばハイパーシルナフチル尿素のようなキラルカラムでのHPLC、または立体異性体の塩類の分離という、当該技術分野においてラセミ混合物を各構成立体異性体に分離するための公知の方法を用いることにより、ラセミ体から分離することが可能である。本発明の化合物は適切な溶媒からの結晶化、溶媒のエバポレーションによって、溶媒分子と関連して分離することが可能である。
【０１０２】
塩基性中心を含む構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は通常の方法により調製することが可能である。例えば、遊離塩基の溶液を、そのものまたは適切な溶媒中で適切な酸で処理することが可能であり、得られた塩は濾過または反応溶媒を減圧下エバポレートすることにより単離される。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様の方法で構造式（Ｉ）の化合物を適切な塩基で処理することにより得ることが可能である。両タイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成または相互転換されうる。従って、本発明のさらなる側面によると、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（例えば水和物）を調製し、ついで（i）塩形成または（ii）溶媒和物（例えば水和物）形成する方法
が提供される。
以下、実施例においては次の補足的略語を使用する：rt（室温）、min（分）、ｈ（時間）、g（グラム）、sat（飽和）、mmol（ミリモル）、mp（融点）、LiOH（水酸化リチウム）、eq（当量）、Ｌ（リットル）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、CH2Cl2（ジクロロメタン）、IPA（イソプロピルアルコール）、TFA（トリフルオロ酢酸）、EtOH（エタノール）、MeOH（メタノール）、DMF (ジメチルホルムアミド)、EtOAc（酢酸エチル）、Na2SO4（硫酸ナトリウム）、HCl（塩酸）、M（モル）、N（規定）、KOH（水酸化カリウム）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）、NaCl（塩化ナトリウム）、Ac2O（無水酢酸）、Et3N（トリエチルアミン）、AcOH（酢酸）、およびTHF（テトラヒドロフラン）。
【０１０３】
以下の実施例の多くは構造式（III）の化合物、すなわち、1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリンから調製される。Bombrun米国特許第6,117,881号は、全体を参照することによりここに組み込まれるが、化合物（III）の合成法を開示する。異なるＲ1基を有する化合物（III）に類似した化合物は、適切なＲ1ＣＨＯ出発物質を使用することにより独自のまたは化合物（III）と同様の方法で合成することが可能である。
【０１０４】
【化５１】
0004223285.tif 000025
（実施例１）
(1R)-2-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)-2-オキソ-N-フェニルアセトアミド
【０１０５】
【化５２】
0004223285.tif 000026
実施例１は、下記合成系列によりカルボリン（III）から調製した。
Ｎ-フェニルオキザラム酸エチルエステル（中間体１）の調製
【０１０６】
【化５３】
0004223285.tif 000027
アニリン(3.4 g、37 mmol)をピリジン(50 mL)に溶解させ、エチルクロロオキソアセテート(5.0 g、37 mmol)を一滴ずつ溶液に加えた。混合溶液を室温で48時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcを用いて２回抽出した。化合した有機抽出物を1N HCl、水、食塩水を用いて洗浄し、その後、Na2SO4を用いて乾燥し、静置すると結晶化する油5.8ｇ(81％)が得られるまで濃縮した。1Ｈ NMR(DMSO-d6) δ：1.3 (t, J=7 Hz, 3H)、4.3 (q, J=7 Hz, 2H)、7.1-7.8 (m, 5H)、10.7 (s, 1H)； MS ES+m/e 194.2 (p+1)、ES-m/e 192.3 (p-1)。
Ｎ-フェニルオキザラム酸（中間体２）の調製
【０１０７】
【化５４】
0004223285.tif 000028
水(25 mL) およびMeOH(25 mL)中に溶解させたKOH(1.68 g、30 mmol)溶液を中間体１(5.8 g、30 mmol)に加え、混合溶液を室温で18時間撹拌した。反応溶液は水で希釈し、その後EtOAcを用いて抽出した。水層を氷冷し、1N HClを用いて酸性とした後、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、無色の固体3.8ｇ(77％)が得られるまで減圧下で濃縮した。1Ｈ NMR(DMSO-d6) δ：7.1-7.8 (m, 6H)、10.5 (s, 1H)； MS ES+m/e 166.0 (p+1)、ES-m/e 164.1 (p-1)。Ｃ8Ｈ7ＮＯ3の計算上の元素分析値： Ｃ, 58.18； Ｈ, 4.27； Ｎ, 8.48。実測値： Ｃ, 57.99； Ｈ, 4.25； Ｎ, 8.46。
実施例１の調製
CH2Cl2(25 mL)に溶解させた化合物（III）(1.0 g、3.4 mmol)、中間体２(561 mg、3.4 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(671 mg、3.5 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応溶液は水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、1.4ｇの粗生産物を与えるまで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、30％EtOAc／70％ヘキサン)により450 mg(30％)の実施例１が得られる。1Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6) δ：2.92 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)、3.15 (dt, J=4, 12 Hz, 2H)、3.45 (dt, J=4, 12 Hz, 1H)、5.27 (dd, J=4, 13 Hz, 1H)、5.9 (s, 2H)、6.7-7.8 (m, 13H)、9.2 (s, 1H)； MS ES+m/e 440.2 (p+1)、ES-m/e 438.2 (p-1)。Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏ4の計算上の元素分析値： Ｃ, 71.06； Ｈ, 4.82； Ｎ, 9.56。実測値： Ｃ, 70.70； Ｈ, 4.86； Ｎ, 9.4。シラルHPLC（シラルセル ＯＤ、ヘプタン中濃度5-50％のイソプロピルアミンで30分以上）：＞95％ ee。
【０１０８】
実施例１は以下の合成系列によっても調製可能である。
【０１０９】
【化５５】
0004223285.tif 000029
（実施例２ａおよび２ｂ）
【０１１０】
【化５６】
0004223285.tif 000030
実施例２ａおよび２ｂは、化合物（III）を出発物質として用い、チオ尿素と反応させる以下の一般的方法によって合成することができる。
【０１１１】
【化５７】
0004223285.tif 000031
一般的方法
イソチオシアネート(3.4 mmol、1.01 eq)を氷冷した5 mLのCH2Cl2中の化合物（III）スラリーに加えた。氷を取り除き、混合溶液を室温で３時間撹拌した。全ての固体を溶解させるのに充分な量の塩化メチレンを混合溶液に加え、反応溶液を1M HCl  25 mLおよび飽和NaHCO3溶液25 mLを用いて洗浄した。有機層はMgSO4を用いて乾燥し、生じたスラリーを濾過した。粗生産物が得られるまで溶媒を減圧下で濾液から除去した。精製はEtOHからの再結晶またはクロマトグラフィーにより達成した。エナンチオ過剰の分析は、シラルHPLC（シラルセル OD、ヘプタン中濃度5-50％のイソプロピルアミンで30分以上）を用いて実施した。
実施例２ａの調製
化合物（III）にベンジルイソチオシアネートを添加すると1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸ベンジルアミド（実施例２ａ）が83％の収率で得られた： mp 197℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.0 (s, 1H)、 8.5 (t, J＝5 Hz, 1H)、 7.8 (s, 1H)、 7.6 (s, 1H)、 7.43 (d, J＝7 Hz, 1H)、 7.4-7.28 (m, 8H)、 6.85 (dd, J=1.4, 8 Hz, 1H)、6.69 (d, J=8 Hz, 1H)、 5.88 (s, 2H)、 4.88 (重複dd, J=4.7, 14 Hz, 2H)、 4.11 (dd, J＝4.4, 14 Hz, 1H)、 3.51-3.44 (m, 1H)、2.94-2.84 (m, 1H)、2.78 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 442 (p+1)、MS ES-m/e 440 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 1518, 1503, 1487；元素分析：Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 70.72； Ｈ, 5.25； Ｎ, 9.51。実測値： Ｃ, 70.30； Ｈ, 5.27； Ｎ, 9.42。
実施例２ｂの調製
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸ベンジルアミド
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン（化合物（III）の1R異性体）にベンジルイソチオシアネートを付加すると実施例２ｂが80％の収率で得られた： mp 205-207℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.0 (s, 1H)、 8.5 (t, J＝5 Hz, 1H)、 7.8 (s, 1H)、 7.6 (s, 1H)、 7.43 (d, J＝7 Hz, 1H)、 7.4-7.28 (m, 8H)、 6.85 (dd, J=1.4, 8 Hz, 1H)、6.69 (d, J=8 Hz, 1H)、 5.88 (s, 2H)、 4.88 (重複dd, J=4.7, 14 Hz, 2H)、 4.11 (dd, J＝4.4, 14 Hz, 1H)、 3.51-3.44 (m, 1H)、2.94-2.84 (m, 1H)、2.78 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 442 (p+1)、MS ES-m/e 440 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 1518, 1503, 1487；元素分析：Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 70.72； Ｈ, 5.25； Ｎ, 9.51。実測値： Ｃ, 70.30； Ｈ, 5.27； Ｎ, 9.42；74％ ee。
（実施例３）
【０１１２】
【化５８】
0004223285.tif 000032
実施例３は、実施例２ａおよび２ｂを得るために用いる方法と基本的には同じ以下の反応によって調製した。
【０１１３】
【化５９】
0004223285.tif 000033
（実施例４）
【０１１４】
【化６０】
0004223285.tif 000034
実施例４は、化合物（IＶ）とベンジルイソシアネートを用いて実施例３と同じ方法で調製した。
【０１１５】
【化６１】
0004223285.tif 000035
化合物（IＶ）は、ベンジルアルデヒドをピペロナールの置換基として用いて化合物（III）と同じ方法で調製した。
（実施例５）
【０１１６】
【化６２】
0004223285.tif 000036
実施例５は、化合物（IＶ）とフェニルイソシアネートを用いて実施例４と同じ方法で調製した。
（実施例６）
【０１１７】
【化６３】
0004223285.tif 000037
実施例６は、化合物（IＶ）と1-ナフチルイソシアネートを用いて実施例４と同じ方法で調製した。
（実施例７）
【０１１８】
【化６４】
0004223285.tif 000038
実施例７は、化合物（III）とシクロヘキシルイソシアネートを用いて実施例３と同じ方法で調製した。
（実施例８および９）
【０１１９】
【化６５】
0004223285.tif 000039
【０１２０】
【化６６】
0004223285.tif 000040
実施例８および９は、実施例１〜７と同様の方法で調製した。
（実施例１０）
【０１２１】
【化６７】
0004223285.tif 000041
実施例１０の調製
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1S)-(フェニルエチル)アミド
化合物（III）に(S)-α-メチルベンジルイソシアネートを付加させると実施例１０が85％の収率で得られた： mp 120-121℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.92, 10.90 (重複s, 1H)、 7.46 (d, J＝7 Hz, 1H)、 7.39-6.97 (m, 8H)、 6.85 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.75 (s, 1H)、 6.62 (t, 9 Hz, 1H)、 6.50 (d, J=10 Hz, 1H)、5.97, 5.98, 5.99 (重複2, 2H)、 4.96 (dq, J=7.0, 7.6 Hz, J=14 Hz, 1H)、 4.90 (dq, J=7.0, 7.6 Hz, 1H)、4.20 (ブロードd, J=14 Hz, 1H)、3.12-3.02 (m, 1H)、 2.89-2.60 (m, 2H)、 1.40 (d, J=3 Hz, 3H)； MS FAB 439 (m+)、； 100％ ee。
（実施例１１）
【０１２２】
【化６８】
0004223285.tif 000042
実施例１１の調製
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸(1R)-(フェニルエチル)アミド
化合物（III）に(R)-α-メチルベンジルイソシアネートを付加させると実施例１１が83％の収率で得られた： 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.92, 10.90 (重複s, 1H)、 7.46 (d, J＝7 Hz, 1H)、 7.39-6.97 (m, 8H)、 6.85 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.75 (s, 1H)、 6.62 (t, 9 Hz, 1H)、 6.50 (d, J=10 Hz, 1H)、5.97, 5.98, 5.99 (重複s, 2H)、 4.96 (dq, J=7.0, 7.6 Hz, J=14 Hz, 1H)、 4.90 (dq, J=7.0, 7.6 Hz, 1H)、4.20 (ブロードd, J=14 Hz, 1H)、 3.12-3.02 (m, 1H)、 2.89-2.60 (m, 2H)、 1.40 (d, J=3 Hz, 3H)； MS ES+m/e 440 (p+1)、ES-m/e 438 (p-1)； 82％ ee。
【０１２３】
下式が化合物（III）を出発物質として用い、チオ尿素と反応させる一般的調製方法である。
【０１２４】
【化６９】
0004223285.tif 000043
室温の5 mL CH2Cl2中で撹拌した化合物（III）のスラリーにイソシアネートＲaＮ＝Ｃ＝Ｏ(3.5 mmol、1.1 eq)を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応溶液をクロマトグラフィー（ヘキサン中濃度10％のCH2Cl2、次いでヘキサン中濃度50％のEtOAc）を用いて精製した。求める生産物のみを含む化合分画から溶媒を除去することにより生産物を単離した。
（実施例１２）
【０１２５】
【化７０】
0004223285.tif 000044
N-((1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボニル)ベンズアミド（実施例１２）の調製
化合物（III）の(R)-異性体にベンゾイルイソシアネートを付加させると実施例１２が79％の収率で得られた： 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.98 (s, 1H)、10.40 (ブロードs, 1H)、 7.89 (d, J=7 Hz, 2H)、 7.63-7.46 (m, 4H)、 7.32 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.12-7.01 (m, 2H)、 6.89 (d, J=8 Hz, 2H)、6.73 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.54 (ブロードs, 1H)、 6.02 (s, 2H)、4.10 (br s, 1H)、3.38-3.21 (m, 1H)、 2.98-2.90 (m, 1H)、 2.78 (dd, J=2, 12 Hz, 1H)； MS ES+m/e 440 (p+1)、ES-m/e 438 (p-1)； Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏ4の計算上の元素分析値： Ｃ, 71.06； Ｈ, 4.81； Ｎ, 9.56。実測値： Ｃ, 71.01； Ｈ, 4.92； Ｎ, 9.50； 90％ ee。
（実施例１３）
【０１２６】
【化７１】
0004223285.tif 000045
実施例１３は、化合物（III）とベンゾイルイソシアネートを用いて実施例１２と同様の方法で調製した。
（実施例１４）
【０１２７】
【化７２】
0004223285.tif 000046
実施例１４は、以下の合成方法によって調製した。
【０１２８】
【化７３】
0004223285.tif 000047
（実施例１５ａおよび１５ｂ）
【０１２９】
【化７４】
0004223285.tif 000048
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸ベンジルエステル（実施例１５ａ）の調製
実施例１５ａは、化合物（III）を用い、アシル化化合物と反応させる以下の一般的調製方法によって調製した。
【０１３０】
室温の13 mL無水CH2Cl2中で撹拌した化合物（III）のスラリーにベンジルクロロフォルメート(0.51 mL、3.6 mmol)を加えた。トリエチルアミン(0.50 mL、3.6 mmol)を加え、撹拌を１時間続けた。反応溶液は1M HCl  15 mLを用いて反応を停止させた。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3溶液15 mLを用いて洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で除去することにより白い泡状の粗製実施例１５ａを得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いた精製により実施例１５ａを62％の収率で得た： mp 165-166℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.85 (s, 1H)、7.45 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.42-7.26 (m, 5H)、 7.3 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.28 (t, J=1, 7 Hz, 1H)、 7.08 (t, J=1, 7 Hz, 1H)、 7.02 (d, J=8 Hz, 1H)、6.84 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.65 (d, J=7 Hz, 1H)、 6.31 (br s, 1H)、5.98 (s, 2H)、5.22 (dd, J=2, 12 Hz, 1H)、 5.18 (dd, J=2, 12 Hz, 1H)、 4.22 (br d, J=4.7 Hz, 1H)、3.18-3.05 (m, 1H)、2.75 (m, 2H)； MS ES+m/e 427 (p+1)、ES-m/e 425 (p-1)； IR (KBr, cm-1) 1687。
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸ベンジルエステル（実施例１５ｂ）の調製
【０１３１】
【化７５】
0004223285.tif 000049
実施例１５ｂは、化合物（III）のR-異性体から実施例１５ａの合成と同じ方法を用いて調製し、白い泡状の実施例１５ｂ  1.41ｇ（収率97％）を得た： mp 98-101℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.85 (s, 1H)、7.45 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.42-7.26 (m, 5H)、 7.3 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.28 (t, J=1, 7 Hz, 1H)、 7.08 (t, J=1, 7 Hz, 1H)、 7.02 (d, J=8 Hz, 1H)、6.84 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.65 (d, J=7 Hz, 1H)、 6.31 (br s, 1H)、5.98 (s, 2H)、5.22 (dd, J=2, 12 Hz, 1H)、 5.18 (dd, J=2, 12 Hz, 1H)、 4.22 (br d, J=4.7 Hz, 1H)、3.18-3.05 (m, 1H)、2.75 (m, 2H)； MS ES+m/e 427 (p+1)、ES-m/e 425 (m-1)； IR (KBr, cm-1) 1687； Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4の計算上の元素分析値： Ｃ, 73.22； Ｈ, 5.19； Ｎ, 6.56。実測値： Ｃ, 73.29； Ｈ, 5.26； Ｎ, 6.58； 93％ ee。
（実施例１６）
【０１３２】
【化７６】
0004223285.tif 000050
シクロヘキシリデン酢酸エチルエステル（中間体３）の調製
【０１３３】
【化７７】
0004223285.tif 000051
トリエチルホスホノ酢酸(5.0 g、22.3 mmol)をTHF(25mL)に溶解させ、窒素ガスで覆いながら−78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中濃度1.6Ｍ、13.9 mL、22.3 mmol)をシリンジを用いて一滴ずつ加え、続いて1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン(3mL)を加えた。反応溶液を−78℃で15分間撹拌した。シクロヘキサノン(1.1 g、11.2 mmol)をTHF(5 mL)に溶かした溶液を加えた。反応溶液を室温になるまで静置し、18時間撹拌した。反応溶液を1N HClで希釈し、EtOAcを用いて抽出した後、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮することにより1.7ｇ（収率89％）の油状の中間体３を得た； 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 1.15 (t, J=7 Hz, 3H)、1.55 (br s, 6H)、 2.2 (br s, 2H)、 2.75 (br s, 2H)、 4.05 (q, J=7 Hz, 2H)、 5.6 (s, 1H)。
シクロヘキシリデン酢酸（中間体４）の調製
【０１３４】
【化７８】
0004223285.tif 000052
KOH(1.0 g、18 mmol)水溶液(25 mL)と中間体３(1.6 g、9.5 mmol)MeOHＨ溶液(5 mL)の混合溶液を室温で18時間撹拌した。反応溶液を１時間還流し、冷却し、EtOAcを用いて抽出した。水相を1N HClを用いて酸性とし、EtOAcを用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮することにより1.3ｇ（収率100％）の中間体４を得た； 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 1.55 (br s, 6H)、2.1 (m, 2H)、 2.8 (m, 2H)、 5.5 (s, 1H)、 11.9 (s, 1H)； MS ES-m/e 139.1 (p-1)。
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-3-イル)-2-シクロヘキシリデン-エタノン（実施例１６）の調製
化合物（III）のR-異性体に中間体４を付加させることにより1.04ｇ（収率74％）の固体の実施例１６を得た。 mp 116-118℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 1.52 (m, 6H)、2.2 (m, 2H)、 2.26 (m, 2H)、 2.77 (m, 2H)、 3.25 (dt, J=4, 12 Hz, 1H)、 4.05 (dd, J=4, 12 Hz, 1H)、5.94 (s, 1H)、5.98 (s, 2H)、6.6-7.5 (m, 8H)、10.95 (s, 1H)； MS ES+m/e 415.2 (p+1)、ES-m/e 413.3 (p-1)。
（実施例１７）
【０１３５】
【化７９】
0004223285.tif 000053
3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸（中間体５）の調製
【０１３６】
【化８０】
0004223285.tif 000054
水酸化カリウム(1.25 g、22 mmol)を水(25 mL)に溶かし、その後KOH溶液にベンゾイル酢酸(2.5 g、13 mmol)を加えた。反応溶液を室温で18時間撹拌し、氷冷し、1N HClをゆっくりと滴下することによって酸性とした。生じた無色の沈殿を濾過することにより1.4ｇ（収率67％）の固体の中間体５を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 2.55 (s, 2H)、7.5-8.0 (m, 6H)； MS ES+m/e 165.0 (p+1)、ES-m/e 163.1 (p-1)； Ｃ9Ｈ8Ｏ2の計算上の元素分析値： Ｃ, 65.85； Ｈ, 4.91。実測値： Ｃ, 65.66； Ｈ, 4.75。
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン（実施例１７）の調製
化合物（III）のR-異性体に3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸４を付加させることにより950 mg（収率63％）の泡状の実施例１７を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 2.93 (m, 2H)、3.45 (dt, J=4, 12 Hz, 1H)、 4.00 (dd, J=4, 12 Hz, 1H)、 4.15 (s, 1H)、 5.94 (s, 2H)、 6.6-8.0 (m, 15H)、； MS ES+m/e 439.2 (p+1)、ES-m/e 437.2 (p-1)；シラルHPLC＞95％ ee。
（実施例１８−２３）
【０１３７】
【化８１】
0004223285.tif 000055
【０１３８】
【化８２】
0004223285.tif 000056
【０１３９】
【化８３】
0004223285.tif 000057
実施例１８−２３は、実施例１−１７と同様の方法で化合物（III）から調製した。
（実施例２４）
【０１４０】
【化８４】
0004223285.tif 000058
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸2-クロロベンジルアミン（実施例２４）の調製
化合物（III）のR-異性体に2-クロロベンジルイソチオシアネートを付加させることにより収率92％で実施例２４を得た。 mp 123-128℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.08 (s, 1H)、8.50 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.76 (s, 1H)、 7.49 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.43 (dd, J=1.6, 7 Hz, 1H)、 7.32 (d, J=8 Hz, 1H)、7.29-7.18 (m, 3H)、7.12-6.98 (m, 3H)、6.88 (d, J=8 Hz, 1H)、6.76 (d, J=8 Hz, 1H)、6.01, 6.00 (重複s, 2H)、5.02 (dd, J=5, 12 Hz, 1H)、3.37-3.27 (m, 1H)、3.01, 2.90 (m, 1H)、2.81 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 476 (p+1)、ES-m/e 474 (p-1)；19％ ee。
（実施例２５）
【０１４１】
【化８５】
0004223285.tif 000059
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸2,4-ジクロロベンジルアミン（実施例２５）の調製
化合物（III）のR-異性体に2,4-クロロベンジルイソチオシアネートを付加させることにより収率100％で実施例２５を得た。 mp 124-127℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.08 (s, 1H)、8.52 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.77 (s, 1H)、 7.58 (s, 1H)、7.49 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.39 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.12-6.98 (m, 5H)、6.89 (d, J=8 Hz, 1H)、6.75 (d, J=8 Hz, 1H)、6.01, 6.00 (重複s, 2H)、4.96 (dd, J=5, 16 Hz, 1H)、4.79 (dd, J=5, 16 Hz, 1H)、4.47 (ブロードd, J=12 Hz, 1H)、3.38-3.28 (m, 1H)、3.01, 2.91 (m, 1H)、2.79 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 511 (p+1)、ES-m/e 509 (p-1)；19％ ee。
（実施例２６）
【０１４２】
【化８６】
0004223285.tif 000060
実施例２６は、2-フルオロベンジルイソチオシアネートを用いて実施例２５と同じ方法で調製した。
（実施例２７）
【０１４３】
【化８７】
0004223285.tif 000061
(1R)-1-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸((s)-1-フェニルエチル)アミド（実施例２７）の調製
実施例２７(750 mg、収率48％)は、化合物（III）と(L)-α-メチルベンジルイソチオシアネートから実施例２３と同じ方法により調製した。 mp 117-121℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.03 (s, 1H)、7.5-6.7 (m, 13H)、 6.01 (d, J=3 Hz, 2H)、 5.85 (d, J=5 Hz, 1H)、 4.56 (br d, J=10 Hz, 1H)、 3.35 (dd, J=3 Hz, 1H)、 2.8 (dd, J=3, 10 Hz, 2H)、1.5 (d, J=5 Hz, 3H)； MS ES+m/e 456.1 (p+1)、ES-m/e 454.3 (p-1)。
（実施例２８）
【０１４４】
【化８８】
0004223285.tif 000062
実施例２８は、下記合成系列により調製した。
4-イソチオネートメチル安息香酸メチルエステル（中間体６）の調製
【０１４５】
【化８９】
0004223285.tif 000063
1,2-ジクロロベンゼン(100 mL)中に懸濁させた4-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(5.0 g、21.8 mmol)、チオシアン酸カリウム(2.23 g、 25 mmol)、および18-クラウン-6(158 mg、0.06 mmol)の混合液を還流しながら２時間加熱した。混合液を冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液をエバポレートし、精製することなく使用する粗製中間体６(8 g)を得た。
(1R)-4-[[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオリル)-アミノ]メチル]安息香酸メチルエステル（中間体７）の調製
【０１４６】
【化９０】
0004223285.tif 000064
粗製中間体６(4 g)および化合物（III）のR-異性体(500 mg、1.7 mmol)をCH2Cl2に溶解させ、混合溶液を冷却することなく18時間撹拌した。その後、混合溶液を水で１回洗浄し、有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、30％EｔOAｃ:70％ヘキサン)にかけ、370 mg（収率44％）の泡状の中間体７を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H)、 8.57 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.95-6.7 (m, 12H)、 6.0 (s, 2H)、 4.92 (ABq, J=5, 16 Hz, 2H)、 4.4 (m, 1H)、 3.84 (s, 3H)、 3.3 (dt, J=5, 16 Hz, 1H)、 2.85 (dt, J=5, 16 Hz, 1H)、 2.75 (dd, J=5, 16 Hz, 1H)； MS ES+m/e 500.1 (p+1)、ES-m/e 498.2 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 1719, 1521, 1503, 1488； Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 67.31； Ｈ, 5.04； Ｎ, 8.41。 実測値： Ｃ, 66.95； Ｈ, 4.88； Ｎ, 8.19。
(1R)-4-[[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオリル)-アミノ]メチル]安息香酸（実施例２８）の調製
30％MeOH：THF(10 mL)および水(5 mL)中に溶解させた中間体７(350 mg、0.7 mmol)およびLiOH(18 mg、0.75 mmol)の混合溶液を還流しながら２時間加熱した。LiOH(14 mg)を溶液に加え、更に２時間還流した。混合溶液を冷却し、水および1N HClを用いて希釈し、EtOAcを用いて１回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAｃ)にかけ、300 mg（収率88％）の無色で固体の実施例２８を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 12.08 (s, 1H)、 11.05 (s, 1H)、 8.57 (t, 5 Hz, 1H)、 7.9-6.73 (m, 12H)、 6.0 (d, J=2 Hz, 2H)、 4.95 (ABq, J=5, 16 Hz, 2H)、 4.45 (d, J=13 Hz, 1H)、 3.3 (dt, J=5, 16 Hz, 1H)、 2.85 (dt, J=5, 16 Hz, 1H)、 2.75 (dd, J=5, 16 Hz, 1H)； MS ES+m/e 486.1 (p+1)、ES-m/e 484.2 (p-1)； Ｃ27Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 66.78； Ｈ, 4.77； Ｎ, 8.65。 実測値： Ｃ, 66.81； Ｈ, 4.85； Ｎ, 8.38。
（実施例２９）
【０１４７】
【化９１】
0004223285.tif 000065
実施例２９は、下記合成系列により調製した。
3-イソチオネートメチル安息香酸メチルエステル（中間体８）の調製
【０１４８】
【化９２】
0004223285.tif 000066
中間体８は、3-ブロモメチル安息香酸メチルエステルを用いて中間体７の調製と同じ方法により調製した。粗製中間体８は更に精製することなく使用した。
(1R)-3-[[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオリル)-アミノ]メチル]安息香酸メチルエステル（中間体９）の調製
【０１４９】
【化９３】
0004223285.tif 000067
中間体９は、中間体７と同じ方法により調製した。粗製物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30％EｔOAｃ:70％ヘキサン)にかけ、800 mg（収率47％）の泡状の中間体９を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H)、 8.6 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.9-6.7 (m, 12H)、 6.0 (d, J=2.5 Hz, 2H)、 4.9 (ABq, J=5, 15 Hz, 2H)、 4.42 (d, J=15 Hz, 1H)、 3.8 (s, 3H)、 3.3 (dt, J=3, 15 Hz, 1H)、 2.9 (dt, J=3, 15 Hz, 1H)、 2.77 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 500.1 (p+1)、ES-m/e 498.2 (p-1)。
(1R)-3-[[(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオリル)-アミノ]メチル]安息香酸（実施例２９）の調製
実施例２９は、実施例２８と同じ方法により調製した。粗製物をEtOAcから再結晶させ、180 mg (23％)の無色で固体の実施例２９を得た。 mp 218-220℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H)、 8.6 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.9-6.7 (m, 12H)、 6.0 (d, J=2.5 Hz, 2H)、 4.9 (ABq, J=5, 15 Hz, 2H)、 4.42 (d, J=15 Hz, 1H)、 3.3 (dt, J=3, 15 Hz, 1H)、 2.9 (dt, J=3, 15 Hz, 1H)、 2.77 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 500.1 (p+1)、ES-m/e 498.2 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 1683, 1538, 1484； Ｃ27Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 66.79； Ｈ, 4.77； Ｎ, 8.65。 実測値： Ｃ, 66.39； Ｈ, 4.62； Ｎ, 8.41。
（実施例３０）
【０１５０】
【化９４】
0004223285.tif 000068
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミド（実施例３０）の調製
化合物（III）のR-異性体に4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを付加させ、収率79％で実施例３０を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.1 (s, 1H)、 9.74 (s, 1H)、 7.90-7.86 (m, 1H)、 7.82 (s, 1H)、7.76-7.69 (m, 1H)、 7.50 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.32 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.13-6.98 (m, 4H)、6.90 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.79 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.02, 6.01 (重複s, 2H)、 4.62 (ブロードd, J=12 Hz, 1H)、 3.41 (m, 1H)、 3.07 (m, 1H)、 2.84 (dd, J=12 Hz, 1H)； MS ES+m/e 530 (p+1)、ES-m/e 528 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 3462, 1503, 1488, 1446； 82％ ee。
（実施例３１）
【０１５１】
【化９５】
0004223285.tif 000069
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(2-トリフルオロメチルフェニル)アミド（実施例３１）の調製
化合物（III）のR-異性体に1-トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートを付加させ、収率70％で実施例３１を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.9 (s, 1H)、 9.3 (s, 1H)、 7.78 (s, 1H)、 7.65-7.58 (m, 1H)、7.45-7.43 (m, 3H)、 7.29 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.10-6.95 (m, 3H)、 6.8-6.73 (m, 2H)、 5.94-5.93 (s, 2H)、 4.56 (ブロードd, J=8 Hz, 1H)、 3.43-3.30 (m, 1H)、 3.1-2.95 (m, 1H)、 2.77 (d, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 496 (p+1)、ES-m/e 494 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 1513, 1503, 1488； Ｃ26Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 63.02； Ｈ, 4.06； Ｎ, 8.47。 実測値： Ｃ, 62.94； Ｈ, 3.80； Ｎ, 8.39； 100％ ee。
【０１５２】
82％ ee。
（実施例３２）
【０１５３】
【化９６】
0004223285.tif 000070
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸4-クロロベンジルアミド（実施例３２）の調製
化合物（III）のR-異性体に4-クロロメチルベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率79％で実施例３２を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 7.78 (s, 1H)、 7.57 (s, 1H)、 7.38 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.22-7.00 (m, 9H)、 6.77 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.61 (d, J=8 Hz, 1H)、 5.84 (s, 2H)、 4.85 (dd, J=5, 14 Hz, 1H)、 4.75 (dd, J=5, 14 Hz, 1H)、 4.07 (dd, J=4, 14 Hz, 1H)、 3.50-3.37 (m, 1H)、 2.80-2.75 (m, 1H)、 2.67 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 476 (p+1)、ES-m/e 474 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 1520, 1503, 1489； 53％ ee。
（実施例３３）
【０１５４】
【化９７】
0004223285.tif 000071
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸-3-フルオロベンジルアミド（実施例３３）の調製
化合物（III）のR-異性体に3-フルオロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率100％で実施例３３を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.08 (s, 1H)、 8.53 (s, 1H)、 7.78 (s, 1H)、 7.48 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.38-7.31 (m, 2H)、 7.15-6.99 (m, 7H)、 6.87 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.76 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.01, 6.00 (重複s, 2H)、 4.96 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)、 4.75 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)、 4.46 (ブロードd, J=12 Hz, 1H)、 3.35-3.25 (m, 1H)、 2.96-2.85 (m, 1H)、 2.70 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 460 (p+1)、ES-m/e 458 (p-1)； 77％ ee。
（実施例３４）
【０１５５】
【化９８】
0004223285.tif 000072
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸-3,4-ジクロロベンジルアミド（実施例３４）の調製
化合物（III）のR-異性体に3,4-ジクロロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率94％で実施例３４を得た。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.10 (s, 1H)、 8.58 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.74 (s, 1H)、 7.52-7.48 (m, 2H)、 7.47 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.30 (t, J=8 Hz, 2H)、 7.08 (t, J=7 Hz, 1H)、 7.05-6.95 (m, 2H)、 6.86 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.75 (d, J=8 Hz, 1H)、 4.80 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.45 (ブロードd, J=14 Hz, 1H)、 3.40-3.25 (m, 1H)、 3.00-2.82 (m, 1H)、 2.77 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 510 (p+1)、ES-m/e 508 (p-1)；IR (KBr, cm-1)： 1520, 1503, 1488； Ｃ26Ｈ21Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 61.17； Ｈ, 4.14； Ｎ, 8.23。 実測値： Ｃ, 61.33； Ｈ, 4.18； Ｎ, 8.29； 30％ ee。
（実施例３５）
【０１５６】
【化９９】
0004223285.tif 000073
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸-4-フルオロベンジルアミド（実施例３５）の調製
化合物（III）のR-異性体に4-フルオロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率60％で実施例３５を得た。 mp 137-139℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.08 (s, 1H)、 8.54 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.78 (s, 1H)、 7.47 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.37-7.30 (m, 3H)、 7.16-6.98 (m, 5H)、 6.87 (d, J=7 Hz, 1H)、 6.76 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.01, 6.00 (重複s, 2H)、 4.90 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.80 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.43 (ブロードd, J=12 Hz, 1H)、 3.40-3.25 (m, 1H)、 3.00-2.82 (m, 1H)、 2.77 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 460 (p+1)、ES-m/e 458 (p-1)； 9％ ee。
（実施例３６）
【０１５７】
【化１００】
0004223285.tif 000074
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸3-クロロベンジルアミド（実施例３６）の調製
化合物（III）のR-異性体に3-クロロベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率95％で実施例３６を得た。 mp 189-191℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.08 (s, 1H)、 8.56 (t, J=5 Hz, 1H)、 7.78 (s, 1H)、 7.48 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.36-7.22 (m, 6H)、 7.12-6.99 (m, 3H)、 6.87 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.75 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.01, 6.00 (重複s, 2H)、 4.93 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.81 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.45 (ブロードd, J=12 Hz, 1H)、 3.36-3.25 (m, 1H)、 2.96-2.85 (m, 1H)、 2.77 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 477 (p+1)、ES-m/e 475 (p-1)；  Ｃ26Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 65.60； Ｈ, 4.65； Ｎ, 8.82。 実測値： Ｃ, 65.75； Ｈ, 4.61； Ｎ, 8.71； 17％ ee。
（実施例３７）
【０１５８】
【化１０１】
0004223285.tif 000075
(1R)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸3,4-ジメチルベンジルアミド（実施例３７）の調製
化合物（III）のR-異性体に3,4-ジメチルベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率100％で実施例３７を得た。 mp 138-142℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 11.10 (s, 1H)、 8.45 (t, J=5 Hz, 0.7H)、 8.31 (t, J=5 Hz, 0.3H)、 7.80 (s, 1H)、 7.47 (d, J=7 Hz, 1H)、 7.31 (d, J=8 Hz, 1H)、 7.12-6.99 (m, 8H)、 6.86 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.75 (d, J=8 Hz, 1H)、 6.01, 6.00 (重複s, 2H)、 4.92 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.65 (dd, J=5, 15 Hz, 1H)、 4.46 (ブロードd, J=12 Hz, 1H)、 3.32-3.22 (m, 1H)、 2.93-2.84 (m, 1H)、 2.74 (dd, J=3, 15 Hz, 1H)、 2.18 (s, 6H)； MS ES+m/e 470 (p+1)、ES-m/e 468 (p-1)；  Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 76.61； Ｈ, 5.97； Ｎ, 8.94。 実測値： Ｃ, 71.73； Ｈ, 5.80； Ｎ, 8.99。
（実施例３８）
【０１５９】
【化１０２】
0004223285.tif 000076
N-[(1-(2H-ベンゾ[1,3]ジオキソラン-5-イル)(1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)チオキソメチル]ベンズアミド（実施例３８）の調製
化合物（III）のR-異性体にベンゾイルイソチオシアネートを付加させ、収率88％で実施例３８を得た。 mp 207-208℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 7.96 (d, J=7.3 Hz, 2H)、 7.85 (s, 1H)、 7.46-7.65 (m, 2H)、 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H)、 7.04-7.15 (m, 5H)、 6.8-7.0 (m, 2H)、 6.04 (s, 2H)、 4.32 (dd, J=4.1, 8.7 Hz, 1H)、 3.40-3.49 (m, 1H)、 2.90-3.08 (m, 1H)、 2.82 (dd, J=1.4, 15.7 Hz, 1H)； MS ES+m/e 456.3 (p+1)、ES-m/e 454.1 (p-1)。
（実施例３９）
【０１６０】
【化１０３】
0004223285.tif 000077
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(ナフタレン-1-メチル)アミド（実施例３９）の調製
化合物（III）のR-異性体にα-ナフチルメチルイソチオシアネートを付加させ、収率81％で実施例３９を得た。 mp 111-113℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 2.75 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)、 2.92 (dt, J=4, 12 Hz, 1H)、 3.27 (dt, J=4, 12 Hz, 2H)、 4.5 (dd, J=4, 12  Hz, 1H)、 4.82 (dq, J=4, 22 Hz, 2H)、 6.05 (s, 2H)、 6.7-8.5 (m, 16H)、 8.5 (t, J=4 Hz, 1H)、 11.08 (s, 1H) ； MS ES+m/e 492.2 (p+1)、ES-m/e 490.3 (p-1)、 MS FD m/e 491.2。
（実施例４０）
【０１６１】
【化１０４】
0004223285.tif 000078
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボチオ酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチル)アミド（実施例４０）の調製
化合物（III）のR-異性体に3,4-メチレンジオキシベンジルイソチオシアネートを付加させ、収率38％で実施例４０を得た。 mp 97-100℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 2.7 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)、 2.83 (dt, J=4, 12 Hz, 1H)、 3.25 (dt, J=4, 12 Hz, 1H)、 4.35 (dd, J=4, 12 Hz, 1H)、 4.75 (dq, J=4, 18 Hz, 2H)、 5.95 (s, 2H)、 6.02 (s, 2H)、 6.6-7.7 (m, 12H)、 8.42 (t, J=4 Hz, 1H)、 11.04 (s, 1H)； MS ES+m/e 486.2 (p+1)、ES-m/e 484.2 (p-1)。
（実施例４１ａおよび４１ｂ）
【０１６２】
【化１０５】
0004223285.tif 000079
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-フェニルエテンスルフォニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン（実施例４１ａ）の調製
化合物（III）に塩化2-フェニルエテンスルフォニルを加え、収率60％で実施例４１ａを得た。 mp 191-192℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.85 (s, 1H)、 7.46-7.22 (s, 9H)、 7.08-6.96 (m, 3H)、 6.87 (d, J=7 Hz, 1H)、 6.79 (s, 1H)、 6.68 (dd, J=1.4, 8 Hz, 1H)、 5.98 (s, 2H)、 3.92 (dd, J=5, 14 Hz, 1H)、 3.40-3.20 (m, 1H)、 2.97-2.86 (m, 1H)、 2.78 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 459 (p+1)、ES-m/e 457 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 3462, 1503, 1488, 1446。
(1R)-1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-フェニルエテンスルフォニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン（実施例４１ｂ）の調製
化合物（III）のR-異性体に塩化2-フェニルエテンスルフォニルを付加させ、収率44％で実施例４１ｂを得た。 mp 193-194℃。 1Ｈ NMR (DMSO-d6)：δ 10.85 (s, 1H)、 7.46-7.22 (s, 9H)、 7.08-6.96 (m, 3H)、 6.87 (d, J=7 Hz, 1H)、 6.79 (s, 1H)、 6.68 (dd, J=1.4, 8 Hz, 1H)、 5.98 (s, 2H)、 3.92 (dd, J=5, 14 Hz, 1H)、 3.40-3.20 (m, 1H)、 2.97-2.86 (m, 1H)、 2.78 (dd, J=4, 15 Hz, 1H)； MS ES+m/e 459 (p+1)、ES-m/e 457 (p-1)； IR (KBr, cm-1)： 3462, 1503, 1488, 1446； Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓの計算上の元素分析値： Ｃ, 68.10； Ｈ, 4.83； Ｎ, 6.10。 実測値： Ｃ, 67.77； Ｈ, 4.84； Ｎ, 6.09； 92％ ee。
【０１６３】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、参照することによりここに組み込まれるButler米国特許第5,985,326号に規定される共沈殿法により、高分子担体との分散物とすることが可能である。この共沈分散物は賦形剤を配合し、その後錠剤に打錠することができ、任意にフィルムコートすることもできる。
【０１６４】
構造式（Ｉ）の化合物のPDE5阻害能力について試験した。化合物のPDE5阻害能力は、その化合物のＩＣ50値、すなわち酵素活性の50％を阻害するために必要な阻害剤の濃度と合致する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値は組み換えヒトPDE5を用いて測定した。
【０１６５】
本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトPDE5に対して約50μM未満、好ましくは約25μM未満、より好ましくは約15μM未満のIＣ50値を示す。本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトPDE5に対して約1μM未満、しばしば約0.05μM未満のＩＣ50値を示すこともある。本発明の完全な有効性を達成するために、本発明のPDE5阻害剤は約0.1nＭから約15μMのIＣ50値を有する。
【０１６６】
組み換えヒトPDE5の産生およびＩＣ50の測定は、当該技術分野において周知の方法で実行することができる。典型的な方法を以下に示す：
ヒトPDEの発現
サッカロミセス・セレビシエ（Ｓaccharomyces cerevisiea)（酵母）における発現
ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組み換え体産生は、Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308-318 (1990)に記載された基本ADH2プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列並びにサッカロミセス・セレビシエ宿主が1998年８月31日にバージニア州マナサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに受付番号ATCC 74465で寄託されたプロテアーゼ欠失株 BJ2-54 である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第5,702,936号（参照することによりここに組み込まれる）の実施例７に記載されたものと同様に実施した。形質転換された宿主細胞はpH 6.2で遷移金属およびビタミンを含む２倍強度 SC-leu培地により成長させた。24時間後、YEP(Yeast Extract and Bactopeputone)培地含有グリセロールを２倍強度 YET(Yeast Extract and Tryptone)/３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約24時間後、細胞を回収し、洗浄し、−70℃で保存した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように測定した。基本的には木炭分離技術を用いるPDE測定を、Loughney等(1996)に記載されるとおりに実施した。この測定法において、存在するPDE活性量に比例して、PDE活性が[32Ｐ]cAMPまたは[32Ｐ]cGMPを対応する[32Ｐ]5'-AMPまたは[32Ｐ]5'-GMPに変換する。次に[32Ｐ]5'-AMPまたは[32Ｐ]5'-GMPをヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼの作用によって遊離[32Ｐ]リン酸と非標識アデノシンまたはグアノシンへと定量的に変換した。それ故、遊離した[32Ｐ]リン酸の量は酵素活性に比例する。この測定は30℃で、40mMトリス塩酸(pH 8.0)、１μM ZnSO4、５mM MgCl2および0.1 mg/mL牛血清アルブミン(BSA)（最終濃度）を含有する100μL反応溶液中で実施した。PDE酵素は、基質の総加水分解の30％以下をもたらす量で存在していた（線形測定条件）。測定は基質(1 mM [32Ｐ]cAMPまたはcGMP)の添加によって開始し、混合液は12分間加温した。次に、クロタラス・アトロックス(Crotalus atrox)ヘビ毒75μｇを加え、３分間加温を続けた（合計15分）。活性炭(0.1M NaH2PO4、pH ４中で25 mg/mL懸濁液)を添加することによって反応を停止させた。遠心(750 x gで３分間)して活性炭を沈殿させた後、シンチレーションカウンターで放射活性を測定するため上清を採取し、PDE活性を算出した。
Ｓ. セレビシエからのPDE5の精製
細胞ペレット(29g)を等量の溶解緩衝液(25mMトリス塩酸、pH 8、5mM MgCl2、0.25mM DTT、１mMベンザミジンおよび10μM ZnSO4 )と共に氷上で解凍した。細胞をMicrofluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)中、窒素圧20,000psiで溶解させた。溶解物を遠心し、0.45μmのディスポ・フィルターを通して濾過した。濾液はＱ SEPHAROSE（登録商標）Fast-flow (Pharmacia)の150mLカラムに適用した。カラムは緩衝液Ａ（20mM ビストリスプロパン、pH 6.8、１mM MgCl2、0.25mM DTTおよび10μM ZnSO4）を用いて洗浄し、緩衝液Ａ中の125mM  NaClの段階的勾配、次いで緩衝液Ａ中の125-1000mM NaClの直線勾配で溶出させた。直線勾配からの活性分画は緩衝液Ｂ(20mM ビストリスプロパン、pH 6.8、１mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4および250mM KCl)中で 180mLヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを２倍容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中の0-125mM リン酸カルシウムの直線勾配で溶出させた。活性分画をプールし、60％硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、緩衝液Ｃ(20mM ビストリスプロパン、pH 6.8、0.5mM DTTおよび10μM ZnSO4）中に再懸濁させた。そのプールをSEPHACRYL（登録商標）S-300 HRの140mLカラムに適用し、緩衝液Ｃを用いて溶出させた。活性分画を50％グリセロ−ル溶液になるように希釈し、−20℃で保存した。
【０１６７】
結果的に得られた調製品はSDS-PAGEで約85％の純度であった。これら調製品はタンパク質mg当たり毎分約3μmolのcGMPを加水分解する比活性を有していた。
cGMP-PDEに対する阻害
本発明の化合物のcGMP-PDE活性は、Wellset al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975)から適合させた単工程測定法によって測定した。反応媒体は50mMトリス塩酸、pH 7.5、5 mM酢酸マグネシウム、 250μg/mL 5'-ヌクレオチダーゼ、1 mM EGTA (ethlene glycol-bis(β-aminoethyl-ether)-N,N,N1,N1-tetraacetate)、および0.15μM 8-[Ｈ3]-cGMPを含有していた。特に表示されていなければ、使用された酵素はヒト組み換えPDE5(ICOS Corp., Bothell, Washington)であった。
【０１６８】
本発明の化合物を、測定において最終的に２％となるようにDMSOに溶解させた。加温時間は30分であり、その間総基質変換は30％を超えなかった。
【０１６９】
被験化合物のIＣ50値は、10nMから10μMの濃度範囲における濃度−応答曲線から典型的に算出された。標準方法論を用いる他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMP特異的PDE酵素に選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は500nM(例えば、0.5μM）未満のIＣ50値を典型的に示すことが見出された。本発明の代表的化合物のイン・ビトロ試験結果は、以下の表１および表２に示されている：
【０１７０】
【表１】
0004223285.tif 000080
【０１７１】
【表２】
0004223285.tif 000081
明らかに、前述した本発明の多くの変更および変形は、その趣旨および目的から逸脱することなく実施することができ、従って、添付した請求の範囲に示されるような制限のみが課されるべきである。