(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004388724.tif 000029
［式中、
Ｙはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｚはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールオキシ又はニトロを示し；
Ｗは−Ｎ３、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ＝ＣＲ３Ｒ４又は−ＮＨＮ＝ＣＲ３Ｒ４を示し、
ここで
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル又はＣ１−Ｃ６ジアルキルホスホニルを示すか、あるいはＲ１とＲ２はＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を示し、それはさらなるＯ、Ｓ又はＮ複素原子を含有していることができ；
Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを示すか、あるいはＲ３とＲ４は＝Ｃと一緒になって５−もしくは６−員の飽和環を示し；
但し、Ｙ及びＺは両方がＣｌであることはない］
の化合物又は塩、エステル及びアミドより選ばれる該化合物のピリジン環の２−位におけるカルボン酸基の農業的に許容され得る誘導体。
【請求項２】
Ｙがハロゲン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｚがハロゲンを示し；
Ｗが−ＮＲ１Ｒ２を示し、
ここで
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルを示すか、あるいはＲ１とＲ２はＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和環を示し、それはさらなるＯ又はＮ複素原子を含有していることができる
請求項１の化合物又は塩、エステル及びアミドより選ばれる該化合物のピリジン環の２−位におけるカルボン酸基の農業的に許容され得る誘導体。
【請求項３】
ＹがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はアリールオキシを示し；
ＺがＣｌを示し；
Ｗが−ＮＨ２を示す
請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｙが３−位においてハロゲン又はＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているフェノキシ基を示す
請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
農業的に許容され得る添加剤又は担体との混合物において、除草的に有効な量の式Ｉ：
【化２】
0004388724.tif 000030
［式中、
Ｙはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｚはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールオキシ又はニトロを示し；
Ｗは−Ｎ３、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ＝ＣＲ３Ｒ４又は−ＮＨＮ＝ＣＲ３Ｒ４を示し、
ここで
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６カルボアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルシリル又はＣ１−Ｃ６ジアルキルホスホニルを示すか、あるいはＲ１とＲ２はＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を示し、それはさらなるＯ、Ｓ又はＮ複素原子を含有していることができ；
Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール又はヘテロアリールを示すか、あるいはＲ３とＲ４は＝Ｃと一緒になって５−もしくは６−員の飽和環を示す］
の４−アミノピコリネート又は塩、エステル及びアミドより選ばれる該化合物のピリジン環の２−位におけるカルボン酸基の農業的に許容され得る誘導体を含む除草性組成物。
【請求項６】
Ｙがハロゲン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｚがハロゲンを示し；
Ｗが−ＮＲ１Ｒ２を示し、
ここで
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルを示すか、あるいはＲ１とＲ２はＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和環を示し、それはさらなるＯ又はＮ複素原子を含有していることができ；
又は塩、エステル及びアミドより選ばれる該化合物のピリジン環の２−位におけるカルボン酸基の農業的に許容され得る誘導体である
請求項５の除草性組成物。
【請求項７】
ＹがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はアリールオキシを示し；
ＺがＣｌを示し；
Ｗが−ＮＨ２を示す
請求項５又は６の除草性組成物。
【請求項８】
Ｙが３−位においてハロゲン又はＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているフェノキシ基を示す
請求項５〜７のいずれか１項の除草性組成物。
【請求項９】
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸又は塩、エステル及びアミドより選ばれる該化合物のピリジン環の２−位におけるカルボン酸基の農業的に許容され得る誘導体を含有する請求項５の除草性組成物。
【請求項１０】
植生又はその場所を、除草的に有効な量の請求項５〜９のいずれか１項の除草性組成物と接触させるか、あるいはそれを土壌に適用して植生の発芽を妨げることを含んでなる望ましくない植生の抑制法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はある種の新規な４−アミノピコリネート及びそれらの誘導体ならびに除草剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
複数のピコリン酸及びそれらの有害生物防除性は当該技術分野において記載されている。例えば米国特許第３，２８５，９２５号は、４−アミノ−３，５，６−トリクロロピコリン酸誘導体ならびに植物成長調節剤及び除草剤としてのそれらの使用を開示している。米国特許第３，３２５，２７２号は、４−アミノ−３，５−ジクロロピコリン酸誘導体及び植物成長の調節のためのそれらの使用を開示している。米国特許第３，３１７，５４９号は、３，６−ジクロロピコリン酸誘導体及び植物成長調節剤としてのそれらの使用を開示している。米国特許第３，３３４，１０８号は、塩素化ジチオピコリン酸誘導体及び殺寄生虫剤としてのそれらの使用を開示している。米国特許第３，２３４，２２９号は、４−アミノ−ポリクロロ−２−トリクロロメチルピリジン及び除草剤としてのそれらの使用を開示している。Ａｐｐｌｉｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．７，Ｊｕｌｙ  １９９３，ｐｐ．２２５１−２２５６において、４−アミノ−３，６−ジクロロピコリン酸は、商業的に入手可能な除草剤ピクロラムである４−アミノ−３，５，６−トリクロロ−ピコリン酸の嫌気的分解の産物として同定されている。
【０００３】
ピクロラムはある用途において木本及び広葉雑草の抑制に推薦されているが、その性質は理想的ではない。それらの除草活性においてもっと有力であるか、もっと選択的であるか又はもっと広い範囲のものであるならびに／あるいは向上した毒物学的又は環境的性質を有する関連する化合物を発見することが非常に望ましい。
【０００４】
今回、３−、５−及び６−位に選ばれた置換基を有するある種の４−アミノ−ピコリン酸及びそれらの誘導体が、雑草抑制の広い範囲及び優れた作物選択性を有する有力な除草剤であることが見いだされた。該化合物はさらに優れた毒物学的及び環境的側面を有する。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化３】
0004388724.tif 000002
【０００７】
［式中、
ＸはＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｙはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｚはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ又はニトロを示し；
Ｗは−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｎ＝ＣＲ3Ｒ4又は−ＮＨＮ＝ＣＲ3Ｒ4を示し、
ここで
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6カルボアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルシリル又はＣ1−Ｃ6ジアルキルホスホニルを示すか、あるいはＲ1とＲ2はＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を示し、それはさらなるＯ、Ｓ又はＮ複素原子を含有していることができ；
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール又はヘテロアリールを示すか、あるいはＲ3とＲ4は＝Ｃと一緒になって５−もしくは６−員の飽和環を示し；
但し、ＸがＨ又はＣｌを示す場合、Ｙ及びＺは両方がＣｌではない］
の化合物ならびにカルボン酸の農業的に許容され得る誘導体を含む。
【０００８】
ＸがＨ又はＦを示し、ＹがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はアリールオキシを示し、ＺがＣｌを示し、Ｒ1及びＲ2がＨを示す式Ｉの化合物は独立して好ましい。
【０００９】
本発明は、農業的に許容され得る添加剤又は担体との混合物において、除草的に有効な量の式Ｉ：
【００１０】
【化４】
0004388724.tif 000003
【００１１】
［式中、
ＸはＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｙはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｚはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ又はニトロを示し；
Ｗは−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｎ＝ＣＲ3Ｒ4又は−ＮＨＮ＝ＣＲ3Ｒ4を示し、
ここで
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6カルボアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルバモイル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルシリル又はＣ1−Ｃ6ジアルキルホスホニルを示すか、あるいはＲ1とＲ2はＮと一緒になって５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環を示し、それはさらなるＯ、Ｓ又はＮ複素原子を含有していることができ；
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール又はヘテロアリールを示すか、あるいはＲ3とＲ4は＝Ｃと一緒になって５−もしくは６−員の飽和環を示し；
但し、ＸがＣｌを示す場合、Ｙ及びＺは両方がＣｌではない］
の４−アミノ−ピコリネートならびにカルボン酸の農業的に許容され得る誘導体を含む除草性組成物を包含する。本発明は、除草的な量の化合物を植生もしくは植生の場所ならびに植生の発芽の前に土壌に適用することにより、望ましくない植生を殺すかもしくは抑制するための本発明の化合物及び組成物の使用法も含む。草本作物（ｇｒａｓｓ  ｃｒｏｐｓ）中の木本及び広葉雑草を殺すかもしくは抑制するための化合物の使用は好ましい効用であり、望ましくない植生への化合物の発芽−後適用は好ましい適用法である。
【００１２】
本発明の除草性化合物は、４−アミノピコリン酸の誘導体である：
【００１３】
【化５】
0004388724.tif 000004
【００１４】
これらの化合物は、３−位にハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ又はニトロ置換基を有し、ハロゲンが好ましく、塩素が最も好ましく；５−位に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ又はトリフルオロメチル置換基を有し、水素及びフッ素が好ましく；且つ６−位にハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はトリフルオロメチル置換基を有し、フッ素、塩素、臭素又はアリールオキシが好ましいことにより特徴付けられる。６−位における好ましいアリールオキシ基は３−置換フェノキシ基、最も好ましくは３−位においてハロゲン又はＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されているフェノキシ基である。
【００１５】
４−位におけるアミノ基は非置換であるか又は１個もしくはそれより多いＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はアミノ置換基で置換されていることができる。アミノ基はさらにアミド、カルバメート、ウレア、スルホンアミド、シリルアミン、ホスホルアミデート、イミン又はヒドラゾンとして誘導体化されていることができる。そのような誘導体はアミンに分解されることができる。非置換アミノ基又は１個もしくはそれより多いアルキル置換基で置換されているものが好ましい。
【００１６】
式Ｉのカルボン酸は、望ましくない植生を実際に殺すかもしくは抑制し、典型的に好ましい化合物であると思われる。ピコリン酸の酸もしくはアミン基が誘導体化され、植物内又は環境内で酸基に変換され得る関連する置換基を形成しているこれらの化合物の類似体は、本質的に同じ除草効果を有し、本発明の範囲内である。従って、「農業的に許容され得る誘導体」は、２−位におけるカルボン酸官能基を記述するために用いられる場合、いずれかの塩、エステル、アシルヒドラジド、イミデート、チオイミデート、アミジン、アミド、オルトエステル、アシルシアニド、アシルハライド、チオエステル、チオノエステル、ジチオールエステル、ニトリル又は（ａ）活性成分、すなわち４−アミノピコリン酸の除草活性に実質的に影響せず且つ（ｂ）植物もしくは土壌中で、ｐＨに依存して解離形態もしくは非解離形態にある式Ｉのピコリン酸に加水分解されるかもしくはされ得る当該技術分野において周知の他のいずれかの酸誘導体として定義される。同様に「農業的に許容され得る誘導体」は、４−位におけるアミン官能基を記述するために用いられる場合、いずれかの塩、シリルアミン、ホスホリルアミン、ホスフィンイミン、ホスホルアミデート、スルホンアミド、スルフィンイミン、スルホキシイミン、アミナール、ヘミアミナール、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、アミジン、ウレア、イミン、ニトロ、ニトロソ、アジド又は（ａ）活性成分、すなわち４−アミノピコリン酸の除草活性に実質的に影響せず且つ（ｂ）植物もしくは土壌中で式Ｉの遊離のアミンに加水分解されるかもしくはされ得る当該技術分野において周知の他のいずれかの窒素含有誘導体として定義される。やはり親となる式Ｉのピリジンに分解され得るＮ−オキシドも本発明の範囲により包含される。
【００１７】
適した塩にはアルカリもしくはアルカリ土類金属から誘導されるものならびにアンモニア及びアミンから誘導されるものが含まれる。好ましいカチオンにはナトリウム、カリウム、マグネシウム及び式：
Ｒ5Ｒ6Ｒ7ＮＨ+
のアミニウムカチオンが含まれ、式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して水素又はＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12アルケニルもしくはＣ3−Ｃ12アルキニルを示し、それらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ又はフェニル基で置換されていることができ、但しＲ5、Ｒ6及びＲ7は立体的に適合性である。さらにＲ5、Ｒ6及びＲ7のいずれか２個が一緒になって、１〜１２個の炭素原子及び最高で２個の酸素もしくは硫黄原子を含有する脂肪族二官能基性部分を示すことができる。式Ｉの化合物の塩は、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はアミン、例えばアンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチル−チオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミンもしくはベンジルアミンで式Ｉの化合物を処理することにより製造することができる。アミン塩は水溶性であり、望ましい水性に基づく除草性組成物の調製に有用なので、アミン塩が多くの場合に式Ｉの化合物の好ましい形態である。
【００１８】
適したエステルにはＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12アルケニル又はＣ3−Ｃ12アルキニルアルコール、例えばメタノール、イソ−プロパノール、ブタノール、２−エチルヘキサノール、ブトキシエタノール、メトキシプロパノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコールもしくはシクロヘキサノールから誘導されるものが含まれる。エステルは、何種類かの（ａｎｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ）適した活性化剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなペプチドカップリングに用いられるものを用いるアルコールとのピコリン酸のカップリングにより、式Ｉのピコリン酸の対応する酸塩化物を適したアルコールと反応させることにより、又は対応する式Ｉのピコリン酸を酸触媒の存在下で適したアルコールと反応させることにより製造することができる。適したアミドにはアンモニアからあるいはＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12アルケニルもしくはＣ3−Ｃ12アルキニルモノ−もしくはジ−置換アミン、例えばこれらに限られるわげてはないがジメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、シクロドデシルアミン、ベンジルアミン又は追加の複素原子を有するかもしくは有していない環状もしくは芳香族アミン、例えばこれらに限られるわけではないがアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、テトラゾールもしくはモルホリンから誘導されるものが含まれる。アミドは式Ｉの対応するピコリン酸塩化物、混合無水物又はカルボン酸エステルをアンモニア又は適したアミンと反応させることにより製造することができる。
【００１９】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語ならびに「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」及び「アルキルスルホニル」のような派生用語（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｔｅｒｍｓ）は、本明細書で用いられる場合、直鎖状、分枝鎖状及び環状部分をそれらの範囲内に含む。他に特定的にことわらなければ、それぞれは非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシもしくはアリールから選ばれるがこれらに限られない１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、但し置換基は立体的に適合性であり且つ化学結合及びひずみエネルギーの規則は満たされる。「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、１個もしくはそれより多い不飽和結合を含むことを意味する。
【００２０】
「アリール」という用語ならびに「アリールオキシ」のような派生用語は、フェニル又はナフチル基を指す。「ヘテロアリール」という用語ならびに「ヘテロアリールオキシ」のような派生用語は、１個もしくはそれより多い複素原子、すなわちＮ、Ｏ又はＳを含有する５−もしくは６−員の芳香族環を指し；これらの複素芳香族環は他の芳香族系に縮合していることができる。アリール又はヘテロアリール置換基は非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリール、Ｃ1−Ｃ6ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ1−Ｃ6ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル又はＣ1−Ｃ6Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、但し置換基は立体的に適合性であり且つ化学結合及びひずみエネルギーの規則は満たされる。
【００２１】
他に特定的に限られなければ、ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２２】
式Ｉの化合物は周知の化学的方法を用いて製造することができる。必要な出発材料は商業的に入手可能であるか、又は標準的方法を用いて容易に合成される。
【００２３】
一般にピコリネート  Ｎ−オキシドの還元を用いて、対応するピコリネートを製造することができる。５−ハロゲン化ピコリネートの電解的脱ハロゲン化を用いて、５−Ｈ（非置換）ピコリネートを製造することができ、２位においてニトリル、アミド、エステル及び他の加水分解可能な官能基で置換されているピリジンの加水分解を用いて、所望のピコリネートを製造することができる。
【００２４】
４−Ｎ−アミド、カルバメート、ウレア、スルホンアミド、シリルアミン及びホスホルアミデートアミノ誘導体は、遊離のアミノ化合物の例えば適した酸ハロゲン化物、クロロホルメート、塩化カルバモイル、塩化スルホニル、塩化シリル又はクロロホスフェートとの反応により製造することができる。イミン又はヒドラゾンは、遊離のアミン又はヒドラジンの適したアルデヒド又はケトンとの反応により製造することができる。
【００２５】
６−ブロモ類似体は、いくつかの重要中間体、例えば対応する６−ブロモ−４−アジド、６−ブロモ−４−ニトロ及び６−ブロモ−４−ニトロピリジン  Ｎ−オキシド類似体の還元により製造することができる。これらの中間体は今度は、ＮａＮ3を用いる６−ブロモ−４−ハロ類似体の求核置換によるかあるいは対応する６−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドの求電子的ニトロ化により製造することができる。あるいは又、そのような類似体を対応する４，６−ジブロモ類似体の直接アミノ化により製造することができる。
【００２６】
６−フルオロ類似体は、対応する４，６−ジフルオロ類似体の直接アミノ化により製造することができる。
【００２７】
３−及び５−アルコキシ及びアリールオキシ類似体は、対応する４−アジド誘導体の還元により製造することができ、それは今度は対応する４−ブロモピリジンのＮａＮ3を用いる求核的置換により製造することができる。必要な３−及び５−アルコキシ−４−ブロモピリジンは、文献の方法に従って製造することができる。
【００２８】
６−アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシ類似体は、適した６−ハロピリジン上におけるアルコキシド、チオアルコキシド、アリールオキシド又はヘテロアリールオキシドを用いる求核的置換により製造することができる。
【００２９】
３−及び５−アルキルチオ類似体は、適したクロロピリジンを低温においてリチオ化し、続いて二硫化アルキル及び二酸化炭素で処理することにより製造することができる。得られるピコリン酸と水酸化アンモニウムとの反応は、所望の生成物を与えた。
【００３０】
６−シアノ類似体は、適した４−ハロ−６−シアノピコリネートのアミノ化により製造することができる。４−ハロ−６−シアノピコリネートは、適したピリジン  Ｎ−オキシドへのトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）の作用により製造することができ、ピリジン  Ｎ−オキシドは対応するピリジンの過酸化水素媒介による酸化により製造することができる。
【００３１】
３−及び５−シアノ類似体は、高温における適したフルオロピリジンへのＫＣＮの作用により製造することができる。３−及び５−フルオロ、ブロモ、ヨード及びニトロ類似体は、非置換前駆体の、陽性ハロゲンもしくはニトロ源、例えばそれぞれフッ素ガス、臭素、ヨウ素及び発煙硝酸との求電子的反応により製造することができる。
【００３２】
６−トリフルオロメチル類似体は、容易に入手可能なトリフルオロメチルピコリン酸メチルのアミノ化（４−位における酸化的ハロゲン化及び続くアンモニア又はアミン同等物を用いる置換）及び続く３−及び５−位の塩素化により製造することができる。
【００３３】
３−及び５−トリフルオロメチル類似体は、既知の化合物２−フルオロ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン及び２，５−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジンから出発して、当該技術分野における熟練者に既知の標準的操作により製造することができる。
【００３４】
置換４−アミノ類似体は、対応する４−ハロピリジン−２−カルボキシレート又は他のいずれかの置換可能な４−置換基を置換アミンと反応させることにより製造することができる。
【００３５】
これらの方法のいずれかにより得られる式Ｉの化合物は通常の手段により回収され得る。典型的には、反応混合物を酸水溶液、例えば塩酸を用いて酸性化し、有機溶媒、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンを用いて抽出する。有機溶媒及び他の揮発性物質を蒸留又は蒸発により除去し、所望の式Ｉの化合物を得ることができ、それを標準的方法により、例えば再結晶又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物は発芽−前及び発芽−後除草剤として有用であることが見いだされた。それらを地域中の広範囲の植生の抑制のために非−選択的（比較的高い）適用率で、あるいは望ましくない植生の選択的抑制のために比較的低い適用率で用いることができる。適用の地域には牧草地及び放牧地、路傍及び線路用地ならびに作物、例えばトウモロコシ、イネ及び穀類が含まれる。通常、発芽−後に化合物を用いるのが好ましい。通常さらに、中でもギシギシ種（ギシギシ種（Ｒｕｍｅｘ  ｓｐｐ））、エゾキツネアザミ（シルシウム・アルベンセ（Ｃｉｒｓｉｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ））、アカザ種（ヒユ種（Ａｍａｒａｎｔｈｕｓ  ｓｐｐ．））、センナ種（エビスグサ種（Ｃａｓｓｉａ  ｓｐｐ．））、トウダイグサ種（トウダイグサ種（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｓｐｐ））、ブタクサ種（ブタクサ種（Ａｍｂｒｏｓｉａ  ｓｐｐ．））、キンゴジカ種（キンゴジカ種（Ｓｉｄａ  ｓｐｐ．））、畑サンシキヒルガオ（コンボルブルス・アルベンシス（Ｃｏｎｖｏｌｖｕｌｕｓ  ａｒｖｅｎｓｉｓ））及びヤグルマギク種（ヤグルマギク種（Ｃｅｎｔａｕｒｅａ  ｓｐｐ．））を含む広範囲の広葉雑草の抑制に化合物を用いるのが好ましい。草地中の望ましくない植生の抑制のための化合物の使用が特に指示される。式Ｉにより包含される４−アミノピコリネート化合物のそれぞれが本発明の範囲内であるが、除草活性の程度、作物選択性及び得られる雑草抑制の範囲は、存在する置換基に依存して変わる。いずれかの特定の除草効用のために適した化合物は、本明細書に示す情報及び日常的試験を用いることにより同定され得る。
【００３７】
除草剤という用語は本明細書で、植物を殺すか、その成長を抑制するか又は他の方法で不利に改変する活性成分を意味するために用いられる。除草的に有効な量もしくは植生抑制量は、不利に改変する効果を引き起こす活性成分の量であり、自然の発育からの変動、殺害、調節、乾燥、遅滞などを含む。植物及び植生という用語は発芽種子、発芽苗（ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｅｅｄｌｉｎｇｓ）及び確立された植生を含む。
【００３８】
除草活性は、本発明の化合物を植物に直接適用するか又は植物の場所にいずれかの成長段階において又は植えるかもしくは発芽する前に適用すると、本発明の化合物により示される。観察される効果は抑制されるべき植物の種、植物の成長の段階、希釈及びスプレー滴寸法の適用パラメーター、固体成分の粒度、使用時の環境条件、用いられる特定の化合物、用いられる特定の添加剤及び担体、土壌の型などならびに適用される化学品の量に依存する。当該技術分野において既知の通り、これら及び他の因子を調整して非−選択的又は選択的除草作用を助長することができる。一般に、雑草の最大の抑制を達成するために、式Ｉの化合物を発芽後に比較的未成熟の望ましくない植生に適用するのが好ましい。
【００３９】
発芽後の実施では一般に１〜５００ｇ／ヘクタールの適用率が用いられ；発芽前の適用の場合には一般に１０〜１０００ｇ／ヘクタールの率が用いられる。示した比較的高い率は一般に多様な望ましくない植生の非−選択的抑制を与える。比較的低い率は典型的には選択的抑制を与え、作物の場所で用いられ得る。
【００４０】
本発明の除草性化合物は多くの場合、より多様な望ましくない植生の抑制を得るために、１種もしくはそれより多い他の除草剤と一緒に最も好適に適用される。他の除草剤と一緒に用いる場合、現在特許請求している化合物を単数種もしくは複数種の他の除草剤と一緒に調製するか、単数種もしくは複数種の他の除草剤とタンク混合するか、あるいは単数種もしくは複数種の他の除草剤と連続的に適用することができる。本発明の化合物と一緒に用いることができる除草剤のいくつかにはスルホンアミド類、例えばメトスラム、フルメツラム、クロランスラム−メチル、ジクロスラム及びフロラスラム、スルホニルウレア類、例えばクロリムロン、ニコスルフロン及びメツルフロン、イミダゾリノン類、例えばイマザクイン、イマザピク、イマゼタピル及びイマザモクス、フェノキシアルカン酸、例えば２，４−Ｄ及びＭＣＰＡ、ピリジニルオキシ酢酸類、例えばトリクロピル及びフルロキシピル、カルボン酸、例えばクロピラリド及びジカンバ、ジニトロアニリン類、例えばトリフルラリン及びペンジメタリン、クロロアセトアニリド類、例えばアラクロル、アセトクロル及びメトラクロルならびにアシフルオルフェン、ベンタゾン、クロマゾン、フミクロラク、フルオメツロン、フォメサフェン、ラクトフェン、リヌロン、イソプロツロン及びメツリブジンを含む他の普通の除草剤が含まれる。特に好ましい組合わせは、フロラスラム、２，４−Ｄ及びフルロキシピルとの組合わせであり、それらはいくつかの雑草種に対して実際に相乗作用を示すことができる。本発明の化合物を用い、オーキシン輸送阻害剤、例えばジフルフェンゾピル及びクロルフルレノルと混合した場合も相乗作用的応答を得ることができる。さらに本発明の除草性化合物をグリフォセート及びグルホシネートと一緒に、グリフォセート−許容性又はグルホシネート−許容性作物に用いることができる。本発明の化合物を、処理されている作物に関して選択的であり且つ用いられる適用率でこれらの化合物により抑制される雑草の範囲を補足する除草剤と組み合わせて用いるのが一般に好ましい。さらに、本発明の化合物及び他の補足的除草剤を同時に、組合わせ調剤としてもしくはタンク混合物として適用するのが一般に好ましい。
【００４１】
一般に本発明の化合物を既知の薬害軽減剤（ｓａｆｅｎｅｒｓ）、例えばクロクイントセト、フリラゾール、ジクロルミド、ベノキサコル、メフェンピル−エチル、フェンクロラゾール−エチル、フルラゾール及びフルキソフェニムと組み合わせて用い、それらの選択性を強化することができる。さらに、遺伝子操作又は突然変異及び選択によりそれらに対してもしくは他の除草剤に対して許容性もしくは耐性にされた多くの作物中における望ましくない植生の抑制のためにそれらを用いることができる。例えば感受性の植物中における、アセトラクテートシンターゼ阻害剤である化合物に許容性もしくは耐性にされたトウモロコシ、小麦、イネ、大豆、てんさい、綿、キャノーラ及び他の作物を処理することができる。単独でもしくはこれらの除草剤と組み合わせて、多くのグリフォセート及びグルホシネート許容性作物を同様に処理することができる。いくつかの作物（例えば綿）はオーキシン性除草剤、例えば２，４−ジクロロフェノキシ酢酸に対して許容性にされている。これらの除草剤をそのような耐性作物又は他のオーキシン許容性作物の処理に用いることができる。
【００４２】
式Ｉの４−アミノ−ピコリネート化合物を直接除草剤として用いることができるが、除草的に有効な量の化合物を少なくとも１種の農業的に許容され得る添加剤又は担体と一緒に含有する混合物においてそれらを用いるのが好ましい。適した添加剤又は担体は、特に作物の存在下における選択的雑草抑制に組成物を適用する場合に用いられる濃度において、価値のある作物に植物毒性であってはならず且つ式Ｉの化合物又は他の組成物の成分と化学的に反応してはならない。そのような混合物を雑草又はそれらの場所への直接適用のために設計することができるか、あるいはそれらは通常は適用前に追加の担体及び添加剤で希釈される濃厚液又は調剤であることができる。それらは固体、例えば微粉剤、顆粒剤、水分散性顆粒剤又は水和性粉剤あるいは液体、例えば乳化可能な濃厚液、溶液、乳剤又は懸濁剤であることができる。
【００４３】
本発明の除草性混合物の調製において有用な適した農業用添加剤及び担体は当該技術分野における熟練者に周知である。
【００４４】
用いることができる液体担体には水、トルエン、キシレン、石油ナフサ、作物油、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどが含まれる。濃厚液の希釈のためには一般に水が選ばれる担体である。
【００４５】
適した固体担体にはタルク、パイロフィライトクレー、シリカ、アタパルガスクレー（ａｔｔａｐｕｌｇｕｓ  ｃｌａｙ）、カオリンクレー、キーゼルグール、チョーク、ケイソウ土、石灰、炭酸カルシウム、、ベントナイトクレー、フラー土、綿実殻、小麦粉、大豆粉、軽石、木粉、クルミ殻粉、リグニンなどが含まれる。
【００４６】
１種もしくはそれより多い界面−活性剤を本発明の組成物中に導入するのが通常望ましい。そのような界面−活性剤は固体及び液体組成物の両方、特に適用の前に担体で希釈されるべく設計されたものにおいて有利に用いられる。界面−活性剤はアニオン性、カチオン性又は非イオン性であることができ、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤として又は他の目的のために用いられ得る。典型的な界面−活性剤には硫酸アルキルの塩、例えばラウリル硫酸ジエタノールアンモニウム；アルキルアリールスルホネート塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール−アルキレンオキシド付加生成物、例えばノニルフェノール−Ｃ18エトキシレート；アルコール−アルキレンオキシド付加生成物、例えばトリデシルアルコール−Ｃ16エトキシレート；セッケン、例えばステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホネート塩、例えばジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホスクシネート塩のジアルキルエステル、例えばジ（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えばソルビトールオレート；第４級アミン、例えばラウリルトリメチルアンモニウムクロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えばポリエチレングリコールステアレート；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー；ならびにモノ及びジアルキルホスフェートエステルの塩が含まれる。
【００４７】
農業用組成物において通常用いられる他の添加剤には相溶化剤、消泡剤、金属イオン封鎖剤、中和剤及び緩衝剤、腐食防止剤、染料、着臭剤、展延剤、浸透助剤、粘着剤、分散剤、増粘剤、凝固点降下剤、抗微生物剤などが含まれる。組成物は他の適合性成分、例えば他の除草剤、植物成長調節剤、殺菌・殺カビ剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ）、殺虫剤（ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ）なども含有することができ、液体肥料又は固体粒状肥料担体、例えば硝酸アンモニウム、ウレアなどと一緒に調製されることができる。
【００４８】
本発明の除草性組成物中の活性成分の濃度は一般に０．００１〜９８重量パーセントである。０．０１〜９０重量パーセントの濃度が多くの場合に用いられる。濃厚液として用いられるべく設計された組成物においては、一般に活性成分は５〜９８重量パーセント、好ましくは１０〜９０重量パーセントの濃度で存在する。そのような組成物は、典型的には適用前に水のような不活性担体で希釈される。通常雑草又は雑草の場所に適用される希釈された組成物は、一般に０．０００１〜１重量パーセントの活性成分を含有し、好ましくは０．００１〜０．０５重量パーセントを含有する。
【００４９】
通常の地上又は空中散布器、スプレー噴霧器及び顆粒剤アプリケーターの使用により、潅漑用水に加えることによりならびに当該技術分野における熟練者に既知の他の通常の手段により本組成物を雑草もしくはそれらの場所に適用することができる。
【００５０】
以下の実施例は本発明の種々の側面を示すために与えられており、請求の範囲への制限とみなされるべきではない。
【００５１】
【実施例】
１．４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物１）の製造
３−リットル（Ｌ）のビーカー中に２０００グラム（ｇ）の熱水、１１５．１ｇの５０重量パーセントＮａＯＨ及び２００ｇの湿った４−アミノ−３，５，６−トリクロロ−ピリジン−２−カルボン酸（７９．４パーセント）を加えた。溶液を３０分（ｍｉｎ）間撹拌し、濾紙を介して濾過し、５−Ｌの供給材料／再循環タンクに移した。この溶液は２３１５ｇの重量であり、６．８パーセントの４−アミノ−３，５，６−トリクロロ−ピリジン−２−カルボン酸を含有した。この供給材料を約９．４６Ｌ／分の速度及び３０℃の温度で、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｃ陽極及びエキスパンデッド銀メッシュスクリーン陰極を有する非分割化学電池（ｕｎｄｉｖｉｄｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｅｌｌ）を介して再循環させた。＋７．０ボルト（ｖ）における通常の陽極酸化の後、電池の極性を反転させ、電気分解を開始した。陰極の作用電位を、Ａｇ／ＡｇＣｌ（３．０Ｍ  Ｃｌ-）参照電極に対して−１．１〜−１．４ｖに制御した。供給材料を再循環させながら、５０パーセントＮａＯＨの溶液をゆっくり再循環タンク中にポンプで入れ、ＮａＯＨ濃度を１．５〜２．０パーセント過剰に維持する。約１５時間（ｈｒ）後、電気分解を終了させ、電池の流出物を濾紙を介して濾過した。濃ＨＣｌを用いて溶液を中和し、約７５０ｇの粗濃厚物に濃縮した。濃厚物を撹拌しながら３０分かけて８５℃に温め、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１未満に調節した。得られるスラリを周囲温度に冷却し、濾過した。フィルターケークを２００ミリリットル（ｍＬ）づつの水で３回洗浄し、真空下に８０℃において乾燥した。乾燥された生成物、９０．６パーセントの所望の生成物と検定される１１８．１ｇ；ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は約４パーセントの４−アミノ−３，５，６−トリクロロピリジン−２−カルボン酸が不純物として残っていることを示した。４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸の精製された試料は１８５〜１８７℃（分解）の融点（ｍｐ）を有した；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １３．９（ｂｒ，１Ｈ），７．０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ｛1Ｈ｝（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １６５．４（１Ｃ），１５３．４（１Ｃ），１４９．５（１Ｃ），１４７．７（１Ｃ），１１１．０（１Ｃ），１０８．１（１Ｃ）。
２．４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸２−エチルヘキシル（化合物２）の製造
２−エチルヘキサノール（１０ｍＬ）及び硫酸（１ｍＬ）の溶液に４−アミノ−３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸（０．００９７モル、２．０ｇ）を加えた。反応物を終夜加熱還流した後、反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られる固体をジクロロメタン及びヘキサンから再結晶し、濾過して４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸２−エチルヘキシル（０．００７４モル、２．３６ｇ）を結晶性の固体（融点５５℃）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９（７Ｈ，ｍ），１．３（７Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｄ），５．１（２Ｈ，ｂｓ），６．７（１Ｈ，ｓ）。
【００５２】
以下の４−アミノ−３，５，６−トリクロロ−ピリジン−２−カルボン酸のエステルを実施例２の方法に従って製造した：
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３）；融点  １３４〜１３５℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸エチル（化合物４）；融点  ９８〜９９℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸ｎ−プロピル（化合物５）；融点  ９４〜９５℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸ｉ−プロピル（化合物６）；融点  １１４〜１１５℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物７）；融点  ７８〜７９℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸ｎ−ペンチル（化合物８）；融点  ７１〜７３℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル（化合物９）；融点  ６５〜６６℃。
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸ブトキシエチル（化合物１０）；融点  一水和物として６４〜７℃。
３．４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシアミド（化合物１１）の製造
機械的撹拌機が取り付けられた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにメチル  ７５０（１０．０ｇ、４５ミリモル）及び２８％ＮＨ4ＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を０℃で加えた。徐々に２５℃に温めながら、懸濁液を２４時間激しく撹拌した。懸濁液を吸引濾過し、フィルターケークをフィルター上で冷水を用いて洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。フィルター上で空気乾燥した後、分析的に純粋な白色の固体生成物を集め、４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシアミド  １１（８．５８ｇ、収率９２％）を得た；融点  ２４０〜２４１℃。
４．４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル  Ｎ−アセチル（化合物１２）及び４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸  Ｎ，Ｎ−ジアセチル（化合物１３）の製造
無水酢酸（７５ｍＬ）及び４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．００９０４モル、２．０ｇ）の溶液を終夜撹拌し且つ加熱還流した。溶液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り上げ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。前流出スポット（ｆｒｏｎｔ  ｒｕｎｎｉｎｇ  ｓｐｏｔ）を単離し、ジアシル化４−アミド化合物１３（０．００２３モル、０．７００ｇ）と同定される黄色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  ２．２（６Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｓ）。第２の点はモノアシル化４−アミド化合物１２（０．００３５モル、０．９２０ｇ）と同定される黄色の固体を与えた；融点  １０２〜１０３℃。
５．４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸（化合物１４）の製造
Ａ．６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド
トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．１３モル、３２．１ｇ）の溶液に５０％過酸化水素（０．１７モル、１３ｇ）を注意深く加えた。反応物は発熱して還流した。３０分間撹拌した後、溶液を氷と１０パーセント重亜硫酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。得られる固体を集め、真空中で乾燥し、白色の固体を得た（０．０８モル、２１．４ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ４．１（３Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ）。
【００５３】
Ｂ．６−ブロモ−３−クロロ−４−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド
発煙硝酸（１０ｍＬ）及び発煙硫酸（１０ｍＬ）の溶液に６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシドを加え、反応物を油浴中で７０℃に４時間加熱した。混合物を氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３ｘ７５ｍＬ）、合わせた抽出物をブラインで逆洗浄し（ｂａｃｋｗａｓｈｅｄ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。暗色の油を４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、６−ブロモ−３−クロロ−４−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド（０．００７モル、２．２ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ４．１（３Ｈ，ｓ），８．４（１Ｈ，ｓ）。
【００５４】
Ｃ．４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の四塩化チタン（０．０１５モル、２．８ｇ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．０１７５モル、０．７ｇ）を加えた。黒色のスラリを１５分間撹拌してから、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−４−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド（０．００７モル、２．３ｇ）を加えた。溶液を１時間撹拌してから、１：１  Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ中に注ぎ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ７５ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。赤色の固体を４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．００３モル、０．８ｇ）を得た；融点  １９４〜５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ），５．３（２Ｈ，ｂｓ），６．９（１Ｈ，ｓ）。
【００５５】
Ｄ．４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸（化合物１４）
１０ｍｌのメタノール中の４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ；０．８ミリモル）に過剰の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発乾固した。残留物を水及びジエチルエーテル中に溶解した。相の分離の後、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。水層を蒸発乾固し、残留物を５０ｍＬのメタノール中に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテル中で５パーセントジエチルエーテルを用いて摩砕し、７０ｍｇの４−アミノ−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸、融点  １８２〜１８３℃を得た。
６．４−アミノ−３−クロロ−６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物１５）の製造
Ａ．３−クロロ−４，６−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．０１０モル、２．４ｇ）の溶液にフッ化セシウム（０．０３８モル、３．８ｇ）を加え、懸濁液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を希ＨＣｌ中に溶解し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）で処理し、加水分解されたエステルを再−エステル化した。混合物を濃縮し、得られる残留物を１０パーセントＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、３−クロロ−４，６−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．００７２モル、１．５ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ４．００（３Ｈ，ｓ），６．９５−６．９０（１Ｈ，ｍ）。19Ｆ  ＮＭＲ｛1Ｈ｝：δ  −６５．０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），９５．８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。
【００５６】
Ｂ．４−アミノ−３−クロロ−６−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物１５）
１５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−クロロ−４，６−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．００７２モル、１．５ｇ）の溶液にアジ化ナトリウム（０．００８６モル、０．６０ｇ）を加えた。溶液を周囲温度で１０分間撹拌してから、３５０ｍＬの水中に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで過剰のＮａＢＨ4で３０分間処理した。ＥｔＯＨ水溶液を用いて過剰のＮａＢＨ4をクエンチングし、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、オフ−ホワイト色の粉末に濃縮し、それを逆−相ＨＰＬＣにより精製し、４−アミノ−３−クロロ−６−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．００５９モル、１．２ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２−５．１（２Ｈ，ｂｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ）。19Ｆ  ＮＭＲ｛1Ｈ｝：δ  −７２．７。
７．４−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（化合物１６）の製造
Ａ．４−アミノ−３，５，６−トリフルオロ−２−シアノピリジンの製造
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の３，４，５，６−テトラフルオロ−２−シアノピリジンの溶液に、０℃において濃水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物をさらに１５分間撹拌し、溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈した。固体を集め、空気乾燥し、４−アミノ−３，５，６−トリフルオロ−２−シアノピリジン（２５．５ｇ、０．１６モル、９２％）を得た；融点  ２９１〜３℃。
【００５７】
Ｂ．４−アミノ−６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物１６）の製造
酢酸（１５０ｍＬ）中の３０パーセント臭化水素中の４−アミノ−３，５，６−トリフルオロ−２−シアノピリジン（１９ｇ、０．１２モル）の溶液をＰａａｒボンベ中に入れ、１１０℃に３時間加熱した。反応物を水（３００ｍｌ）で希釈し、固体（４−アミノ−６−クロロ−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボキシアミド）を集めた。この材料を、さらに精製することなく、メタノール（５００ｍｌ）中でスラリ化し、濃塩酸を加えた。スラリを還流下で４時間加熱し、室温に冷却した後、水（１，０００ｍＬ）で希釈し、固体を集め、乾燥して４−アミノ−６−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（９．６ｇ、０．０４モル、２５％）を得た；融点  １１０〜１１１℃。
８．４−アミノ−３，６−ジブロモピリジン−２−カルボン酸（化合物１７）の製造
３，４，５，６−テトラブロモピリジン−２−カルボキシアミド（５．０ｇ）を、１００ｍＬのメタノール中で室温において、アンモニアガスを用いて選択的にアミノ化した。得られる溶液をオフ−ホワイト色の固体に濃縮し、濃硫酸（２５ｍＬ）を用い、１４０℃で３時間加水分解し、ＮａＯＨを用いて混合物を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、酸性化し、濾過して１．４ｇの純粋な４−アミノ−３，６−ジブロモピリジン−２−カルボン酸を得た；融点  ２０５℃  分解。
９．４−アミノ−３，５，６−トリブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物１８）の製造
実施例６Ｂの方法に従い、３，４，５，６−テトラブロモピリジン−２−カルボン酸メチルをアミノ化することにより、４−アミノ−３，５，６−トリブロモピリジン−２−カルボン酸メチルを製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９−６．８（２Ｈ，ｂｓ）。
１０．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（化合物１９）の製造
２０ｍＬの乾燥アセトニトリル中の４−アミノ−３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、６．８ミリモル）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．からのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒTM；２．９ｇ、２．５９ミリモル  ［Ｆ+］／ｇ）を加えた。得られる混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷ました。この材料をＥｔ2Ｏ中に取り上げ、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５０％アセトニトリル／水）を介して精製し、０．３７ｇの白色の固体を得、それを１Ｎ  ＮａＯＨ中で１時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌを用いて酸性とした。沈殿する白色の固体を吸引を用いて集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して１７０ｍｇの４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（収率１１％）を得た；融点  ２１４℃  分解。
１１．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（化合物２０）の製造
１００ｍＬの発煙硫酸中の４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル（１８ｇ、８１ミリモル）の溶液に臭素（１５ｍＬ、過剰）を加えた。得られる混合物を７０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷ました。この材料を氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５０％アセトニトリル／水）を介して精製し、２１ｇの４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（９１％収率）；融点  ２０１〜２０２℃。
１２．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（化合物２１）の製造
１０ｍＬの８５％Ｈ2ＳＯ4中の４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−２−シアノピリジン（０．５ｇ、１．９６ミリモル）の溶液を１４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を冷まし、氷に加えた。沈殿する白色の固体を吸引を用いて集め、水でさらに数回濯ぎ、空気乾燥して０．３３ｇの生成物を白色の固体（６１．４％収率）として得た；融点  １７３℃。
１３．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（化合物２２）の製造
Ａ．３−クロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド
乾燥した３−口丸底フラスコ中で、３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド（５．０ｇ、２２．５ミリモル）を２５ｍＬのメタノールに加え、スラリを得た。メタノール中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（５．４０ｍＬ、２３．６２ミリモル）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、Ｈ2Ｏに加えた。層を分離し、水層をブラインで飽和させ、酢酸エチル中でさらに２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して白色の固体を得た。５０％Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル（１．５Ｌ）次いで１００％  Ｅｔ2Ｏの溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製は、１．７６ｇの白色の固体を与えた；融点  １５４〜１５６℃。
【００５８】
Ｂ．３−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド
０℃に冷却されたＨ2ＳＯ4中の３−クロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド（１．４１ｇ、５．９７ミリモル）に、３０％発煙硫酸及び発煙ＨＮＯ3の５０／５０混合物をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで７０℃に３日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製は、３００ｍｇの黄色の固体を与えた；融点  １６０℃。
【００５９】
Ｃ．３，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル
５ｍＬのクロロホルム中の３−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド（０．３００ｇ、１．１２ミリモル）にＰＣｌ3（０．６６４ｍＬ、７．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を８時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮乾固して３００ｍｇの白色の固体を得た。
【００６０】
Ｄ．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル
５ｍＬの酢酸エチル中の３，６−ジクロロ−５−メトキシ−４−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３００ｇ、１．０６ミリモル）に、ＳｎＣｌ2ｘ２Ｈ2Ｏ（１．６０ｇ、７．１ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム及びＫＨＦ2の飽和溶液を反応混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固して０．２５０ｇの黄色の固体を得た。
【００６１】
Ｅ．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（化合物２２）
実施例１７（Ｄ）の方法に従って、メチルエステルのけん化により４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸を製造した；融点１５４〜１５６℃。
１４．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メチルチオピリジン−２−カルボン酸（化合物２３）の製造
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムチオメトキシドを用いて、実施例１３の方法に従い、４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸の製造に類似して４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メチルチオピリジン−２−カルボン酸を製造した；融点  １６０℃  分解。
１５．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フェニルチオ−ピリジン−２−カルボキシレート（化合物２４）の製造
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムチオフェノキシドを用いて、実施例１３の方法に従い、４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸の製造に類似して４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フェニルチオピリジン−２−カルボン酸を製造した；融点  １６０℃  分解。
１６．４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物２５）の製造
４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、２．４３ミリモル）及び１０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4を含有する溶液に、濃ＨＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ／１ｍＬ）の混合物を室温で滴下した。５分間撹拌した後、反応混合物を氷に加え、固体を真空濾過により集めた。得られる固体を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いでトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）を、反応が完了するまで加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中に取り上げ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶離させ、８０ｍｇのメチルエステルを黄色の固体として得た；融点  １２７〜８℃。
１７．４−Ｎ−メチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物２６）の製造
Ａ．３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル
還流コンデンサーが備えられた３−口丸底フラスコにメタノール（２００ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（５０．０ｇ、２６０．４２ミリモル）を加えた。溶液が飽和するまでＨＣｌ（気体）を泡立てて入れ、室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固した。ジエチルエーテルを加えてスラリを作り、それを続いて飽和重炭酸ナトリウム／ジエチルエーテルの１：１混合物で満たされたフラスコに加え、１０分間撹拌した。水相をジエチルエーテルで抽出した（３Ｘ３００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して４６．６ｇの明黄色の固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ４．００（ｓ，３Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）。
【００６２】
Ｂ．３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル，Ｎ−オキシド
３，６−ジクロロピコリン酸メチル（２０．０ｇ、９７．０７ミリモル）を最少量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中に溶解した。別のフラスコ中でトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、３８ｍＬ）及び５０％  Ｈ2Ｏ2（９．９ｇ、１４５．６１ミリモル）を撹拌し、それをＴＦＡ溶液に加えた。反応混合物を還流において１時間撹拌し、濃縮乾固した。オレンジ色の油を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム中に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ２００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して黄色の固体とした。５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製は、１２．１３ｇの黄色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ４．００（ｓ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【００６３】
Ｃ．３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボン酸メチル
１５ｍＬのアセトニトリル中に溶解された３，６−ジクロロピコリン酸メチル  Ｎ−オキシド（５．０ｇ、２２．５２ミリモル）にＰＯＣｌ3（４．２０ｍＬ、４５．０４ミリモル）を加えた。反応混合物を還流において５時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。得られるオレンジ色の油をジエチルエーテル中に溶解した。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、水相をジエチルエーテルで抽出した（２Ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製は、５．８９ｇの明黄色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ４．００（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
Ｄ．３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボン酸
２０ｍＬのメタノール中の３，４，６−トリクロロピコリン酸メチル（３．５７ｇ、１４．８５ミリモル）に１Ｎ  ＮａＯＨ（１４．８５ｍＬ、１４．８５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮乾固した。それぞれ１００ｍＬのジエチルエーテル及びＨ2Ｏを加えた。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水層をｐＨ＝２まで酸性化した。塩化メチレンを加え、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２Ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して３．１３ｇの白色の固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
Ｅ．４−Ｎ−メチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物２６）
３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボン酸（１．５６ｇ、６．８９ミリモル）をメチルアミン中に溶解し、Ｐａｒｒボンベ中に８０℃で２日間入れた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝２まで加えた。水相を酢酸エチルで抽出し（２Ｘ５０ｍＬ）、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。所望の生成物を５％ジエチルエーテル／石油エーテルから摩砕し；固体を濾過し、乾燥して０．６００ｇの明黄色の固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ２．７５（ｓ，３Ｈ）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｓ，１Ｈ）；融点  １７０〜１７２℃。
【００６６】
以下の４−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸のＮ−アルキル類似体を実施例１７の方法に従って製造した：
４−Ｎ−エチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物２７）；融点  １３６〜１３７℃。
【００６７】
４−Ｎ−イソプロピルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物２８）；融点  １４６〜１４７℃。
【００６８】
４−Ｎ−ブチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物２９）；融点  ９６〜９７℃。
【００６９】
４−Ｎ−アリルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３０）；融点  １２８〜１３１℃。
【００７０】
４−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３１）；融点  １４０〜１４１℃。
【００７１】
４−Ｎ−メトキシエチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３２）；融点  ９７〜９９℃。
【００７２】
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３３）；融点  １１０℃。
【００７３】
４−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３４）；融点  １４０〜１℃。
【００７４】
４−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３５）；融点  ９８〜９９℃。
【００７５】
４−ピロリジノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３６）；融点  １５３〜５℃。
【００７６】
４−ピロロ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３７）；融点  １５５〜１５６℃。
１８．４−アジド−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物３８）の製造
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４，６−ジブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（６．０ｇ、０．０１８モル）の溶液にアジ化ナトリウム（２．０ｇ、０．０３モル）を加え、溶液を５０℃に１時間温めた。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に１時間冷却した。固体を集めて４−アジド−６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（４．４ｇ、０．０１２モル、６６％）を得た；融点  ８４〜８６℃。
１９．４−ニトロ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物３９）の製造
３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル  Ｎオキシド（５．０ｇ、２２．５２ミリモル）を最少量のＨ2ＳＯ4中に溶解した。混合物を氷／水浴中で冷却し、それに３０％発煙硫酸（９．６ｍＬ）及び発煙ＨＮＯ3（９．６ｍＬ）をゆっくり加え、徐々に６５℃に加熱し、４８時間撹拌した。冷却された反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、それに飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し（２Ｘ１５０ｍＬ）、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して０．１０ｇの黄色の固体を得た；融点  １９２〜１９３℃。
２０．４−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（化合物４０）の製造
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．０７ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液に５．０当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ミリモル）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱し、その時間の間に懸濁液は均一な溶液となった。冷却された反応混合物を真空中で濃縮し、ヘキサンを用いて白色の非晶質固体に摩砕し、高真空下で乾燥して２．５ｇの非常に吸湿性の白色の粉末を得た（９５％収率）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ）。
２１．４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（化合物４１）の製造
Ａ．４，６−ジブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル
４０ｍＬのアセトン中の４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル３．９８ｇ（３．９８ｇ、１２．８１ミリモル）にＫ2ＣＯ3（２．０ｇ、１４．４７ミリモル）及び硫酸ジメチル（１．２０ｍＬ、１２．３７ミリモル）を加えた。反応混合物を終夜還流させ、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム中に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる溶離は、０．９８０ｇの白色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
Ｂ．４−アジド−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル
４，６−ジブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９８０ｇ、３．０２ミリモル）を最少量のＤＭＦ中に溶解した。ゆっくりアジ化ナトリウム（０．２１６ｇ、３．３２ミリモル）を加え、続いてＨ2Ｏを加えて均一な溶液を作った。反応混合物を６０℃に加熱し、２日間撹拌した。氷水が満たされたフラスコに反応混合物を加え、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ５０ｍＬ）。抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏで逆洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して０．５００ｇのオレンジ色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
Ｃ．４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル
１０ｍＬのメタノール中の４−アジド−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５００ｇ、１．７４ミリモル）にＮａＢＨ4（０．０４６ｇ、１．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、相を分離した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。１００％酢酸エチルを用いる溶離は、０．３００ｇの白色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９０（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
Ｄ．４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（化合物４１）
１０ｍＬのメタノール中の４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３００ｇ、１．１５ミリモル）に１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１５ｍＬ、１．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮乾固した。ジエチルエーテル及びＨ2Ｏを加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、濃縮乾固した。メタノール（５０ｍＬ）を白色の固体に加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。５％ジエチルエーテル／石油エーテルを用いる摩砕は、０．１８０ｇの明ピンク色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．６０（ｓ，３Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）。
２２．４−アミノ−６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（化合物４２）の製造
Ａ．４−アミノ−６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチル
１０ｍＬのアセトニトリル中の４−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．４５ｇ、５．５６ミリモル）に、ピペットを介して塩化スルフリルを過剰に、溶液が黄色のままになるまで加えた。溶液を５分間加熱還流した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに加え、水相をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して黄色の固体を得た。固体を１０％ジエチルエーテル／石油エーテル中で洗浄し、固体を濾過して０．５８０ｇの白色の固体を得た。
【００８０】
Ｂ．４−アミノ−６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（化合物４２）
１０ｍＬのメタノール中のメチル−４−アミノ−６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．０２ミリモル）に１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１０ｍＬ、１．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮乾固した。得られる水層を濃ＨＣｌで酸性化した。白色の固体を濾過により集め、それをＨ2Ｏで濯いだ。固体を真空下に、５０℃で乾燥し、０．２３０ｇの白色のふわふわした固体を得た；融点  １５４〜１５６℃。
２３．４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（化合物４３）の製造
Ａ．４−アミノ−５，６−ジクロロ−２−トリクロロメチル−ピリジン
ＤＭＦ水溶液中の４，５，６−トリクロロ−２−トリクロロメチルピリジン（２ｇ、６．７ミリモル）の溶液にＮａＮ3（０．５ｇ、７．７ミリモル）を加えた。得られる混合物を７０℃で２時間加熱し、Ｈ2Ｏに加え、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。有機層を濃縮して白色の固体を得、それを１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。過剰のＮａＢＨ4を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この材料をＨ2Ｏに加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し（３ｘ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られる固体をヘキサンで数回洗浄し、１．３ｇの４−アミノ−５，６−ジクロロ−２−トリクロロメチルピリジンを得た。
【００８１】
Ｂ．４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（化合物４３）
２０ｍＬの乾燥アセトニトリル中の４−アミノ−５，６−ジクロロ−２−トリクロロメチルピリジン（１．２５ｇ、４．４６ミリモル）の溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒTM（１．９ｇ、２．５９ミリモル  ［Ｆ+］／ｇ）を加えた。得られる混合物を７２時間加熱還流し、次いで室温に冷ました。この材料をＥｔ2Ｏ中に取り上げ、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗色の油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（７５％アセトニトリル／水）を介して精製し、０．２ｇの白色の固体を得、それを８０％Ｈ2ＳＯ4中で１５５℃において０．５時間撹拌した。反応混合物を冷まし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色の固体を得、それをヘキサン−ジエチルエーテルで数回洗浄して６０ｍｇの４−アミノ−５，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸を得た；融点  ２０８℃  分解。
２４．４−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸（化合物４４）の製造
Ａ．３−ブロモ−４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中の３−ブロモ−４−クロロピリジン−２−カルボン酸（１．７５ｇ、７．４ミリモル）の溶液に無水ＨＣｌを加えた。得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して固体を得、それをＥｔ2Ｏと飽和ＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の残留物を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．３５ｇの生成物を淡黄色の油として得た。
【００８２】
Ｂ．３−ブロモ−４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル
５ｍＬのＴＦＡ中の３−ブロモ−４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（１．３５ｇ、５．４ミリモル）の溶液に３０％Ｈ2Ｏ2（１ｇ、９．８ミリモル）を加えた。得られる混合物を７５℃で０．５時間撹拌し、室温に冷ました。Ｅｔ2Ｏを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で注意深く洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して対応するＮ−オキシド中間体を白色の固体として得た。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）、ＰＯＣｌ3（２〜３ｍＬ）中に取り上げ、２時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、Ｅｔ2Ｏに加え、飽和ＮａＨＣＯ3で注意深く洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して０．９ｇの生成物を明褐色の油として得た。この材料は次の段階に進むのに十分に純粋であった。
【００８３】
Ｃ．４−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸（化合物４４）
ＤＭＦ水溶液中の３−ブロモ−４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９ｇ、３．２ミリモル）の溶液にＮａＮ3（０．２５ｇ、３．８ミリモル）を加えた。得られる混合物を６０℃で１時間加熱し、Ｈ2Ｏに加え、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。有機層を濃縮して白色の固体を得、それを１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。過剰のＮａＢＨ4を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この材料をＨ2Ｏに加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し（３ｘ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得られる固体を１Ｎ  ＮａＯＨ中で１時間撹拌し、濃ＨＣｌで酸性化し、濃縮乾固した。この材料をＭｅＯＨで抽出し、濃縮して２２０ｍｇの４−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸を得た；融点  １７５℃  分解。
２５．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸（化合物４５）の製造
Ａ．４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル
２５ｍＬのＴＦＡ中の６−トリフルオロメチルピコリン酸（８．６ｇ、４５ミリモル；対応する６−トリフルオロメチル−２−シアノピリジンから製造）の溶液に３０％Ｈ2Ｏ2（７．８ｇ、６７．５ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、濃縮して８．０ｇのＮ−オキシドを得た。この材料をＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液中で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油性の残留物を得、それをＥｔ2Ｏと飽和ＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して５．０ｇの黄色の油を得た。純ＰＯＣｌ3を加え、還流において２時間撹拌した。混合物を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ3に注意深く加え、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、２．６４ｇの生成物を白色の固体として得た；融点  ６２〜３℃。
【００８４】
Ｂ．４−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ水溶液中の４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（２．４４ｇ、１０．２ミリモル）の溶液にＮａＮ3（０．７ｇ、１０．８ミリモル）を加えた。得られる混合物を７０℃で１８時間加熱し、Ｈ2Ｏに加え、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。有機層を濃縮して白色の固体を得、それを１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。過剰のＮａＢＨ4を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この材料をＨ2Ｏに加え、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３ｘ）。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、０．９５ｇの生成物を白色の固体として得た；融点  １１４℃。
【００８５】
Ｃ．４−アミノ−３−５−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル
５ｍＬの乾燥アセトニトリル中の４−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（０．７５ｇ、３．４ミリモル）の溶液にＳＯ2Ｃｌ2（０．５５ｍｌ、６．８ミリモル）を加えた。得られる混合物を０．５時間加熱還流し、次いで室温に冷ました。この材料をＥｔ2Ｏ中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、０．２８ｇの生成物を白色の固体として得た；融点  １３５〜６℃。
【００８６】
Ｄ．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボキシレート（化合物４５）の製造
５ｍＬのＭｅＯＨ中の４−アミノ−３−５−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（０．１６ｇ、０．５６ミリモル）の溶液に過剰の１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌで酸性とした。沈殿する白色の固体を吸引を用いて集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して８０ｍｇの化合物４５を得た；融点  １７８℃  分解。
２６．４−アミノ−３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（化合物４６）の製造
５ｍＬのＣＨ3ＣＮ中に４−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７５ｇ、３．４ミリモル）を含有する溶液に、１ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の塩化スルフリル（０．２７ｍＬ、３．４ミリモル）の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を５０ｍＬのＥｔ2Ｏに加え、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶離し、２００ｍｇの生成物を白色の固体として得た；融点  １３１〜３℃。
２７．４−アミノ−３−クロロ−６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（化合物４７）の製造
Ａ．３−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル  Ｎ−オキシドの製造
乾燥３つ口丸底フラスコに６０％ＮａＨ（０．４３２ｇ、１０．８１ミリモル）、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び３，５−ジクロロフェノール（１．７６ｇ、１０．８１ミリモル）を加えた。Ｈ2（気体）の発生が止むまで混合物を撹拌した。３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸メチル  Ｎ−オキシド（２．０ｇ、９．００ミリモル）を一度に加え、室温で３時間撹拌し、酢酸エチル及び１００ｍＬの水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ２００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して２．４０ｇの白色の固体を得た。
【００８７】
Ｂ．３，４−ジクロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
５０ｍＬのアセトニトリル中に溶解された３−クロロ−６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル  Ｎ−オキシド（２．４０ｇ、６．８９ミリモル）にＰＯＣｌ3（１．２８ｍＬ、１３．７７ミリモル）を加えた。混合物を還流において終夜撹拌し、その後それを室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。得られるオレンジ色の油をジエチルエーテル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加えた。水相をジエチルエーテルで抽出した（２Ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。２０％ジエチルエーテル／ヘキサンの溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製は、１．９３ｇの白色の固体を与えた。
【００８８】
Ｃ．４−アミノ−３−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
３，４−ジクロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．９３ｇ、５．２６ミリモル）を最少量のＤＭＦ中に溶解し、それにＮａＮ3（０．４４４ｇ、６．８４ミリモル）及び水を注意深く加えて均一な混合物を作り、それを７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を水−氷混合物中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を石油エーテル／水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮乾固した。得られる油をメタノール中に溶解し、それにＮａＢＨ4（０．２００ｇ、５．２６ミリモル）を加え、室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。２０％ジエチルエーテル／ヘキサン−５０％ジエチルーエテル／ヘキサンの溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製は、０．９００ｇの透明な固体を与えた。
【００８９】
Ｄ．４−アミノ−３−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（化合物４７）の製造
２０ｍＬのメタノール中の４−アミノ−３−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．７２０ｇ、２．０７ミリモル）に１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、それぞれ１００ｍＬのジエチルエーテル及びＨ2Ｏを加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。塩化メチレンを加え、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２Ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮乾固して０．３９０ｇの白色の固体、４−アミノ−３−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（化合物４７）を得た；融点  １９６℃。
【００９０】
以下の４−アミノ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸の６−フェノキシ類似体を実施例２７の方法に従って製造した：
４−アミノ−３−クロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸（化合物４８）；融点  １７８℃。
【００９１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−メトキシフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物４９）；融点  １７４℃。
【００９２】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−メチルフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物５０）；融点  １７３℃。
【００９３】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物５１）；融点  １８６〜１８７℃。
【００９４】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−メチルフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物５２）；融点  １６９℃。
【００９５】
４−アミノ−３−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物５３）；融点  １７６℃。
２８．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸（化合物５４）の製造
Ａ．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の４−アミノ−３，５，６−トリクロロ−ピリジン−２−カルボン酸（７．２ｇ、０．０３モル）、フェノール（３．０ｇ、０．０３６モル）及び水酸化ナトリウム（２．７ｇ、０．０６８モル）の溶液を１３０℃に１８時間加熱した。反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、粘着性の固体を集めた。この材料をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、ＴＭＳＣＨＮ2（２５ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ）で処理した。反応物を３０分間撹拌し、濃縮した。得られる油をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（８０％ヘキサン及び２０％酢酸エチル）、４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．２ｇ、１４％）を得た；融点  ８８〜９０℃。
【００９６】
Ｂ．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸（化合物５４）の製造
メタノール（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸メチルの溶液に水酸化ナトリウム（０．５ｇ、過剰）を加え、溶液を３時間加熱還流した。溶液を冷却し、濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。固体を集め、４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−フェノキシピリジン−２−カルボン酸（１．１ｇ、９０％）を得た；融点  １５８〜６０℃。
２９．４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（化合物５５）の製造
４−アミノ−３−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を、還流アセトニトリル中で［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ−［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（Ｆ−ＴＥＤＡ）を用いてフッ素化した；融点  １５６〜１６０℃。
３０．４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸（化合物５６）の製造
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（２−メチルプロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物５６）を実施例２７の方法に従い、フェノールの代わりに２−メチルプロパノールを用いて製造した；融点  １０４〜６℃。
３１．除草性組成物の調製
以下の例としての組成物において、部及びパーセンテージは重量による。
【００９７】
乳化可能な濃厚液
調剤Ａ
0004388724.tif 000005
調剤Ｂ
0004388724.tif 000006
調剤Ｃ
0004388724.tif 000007
これらの濃厚液を水で希釈し、雑草の抑制に適した濃度の乳剤を得ることができる。
【００９８】
水和性粉剤
調剤Ｄ
0004388724.tif 000008
調剤Ｅ
0004388724.tif 000009
活性成分を対応する担体に適用し、次いでこれらを混合し、粉砕して優れた湿潤性及び懸濁力の水和性粉剤を得る。これらの水和性粉剤を水で希釈することにより、雑草の抑制に適した濃度の懸濁剤を得ることができる。
【００９９】
水分散性顆粒剤
調剤Ｆ
0004388724.tif 000010
活性成分を水和シリカに加え、それを次いで他の成分と混合し、粉末に粉砕する。水を用いて粉末を凝集させ、篩別して−１０〜＋６０メッシュの範囲内の顆粒を得る。これらの顆粒を水中に分散させることにより、雑草の抑制に適した濃度の懸濁剤を得ることができる。
【０１００】
顆粒剤
調剤Ｇ
0004388724.tif 000011
活性成分をＮ−メチル−ピロリジノン、シクロヘキサノン、ガンマ−ブチロラクトンなどのような極性溶媒中でＣｅｌｅｔｏｍ  ＭＰ  ８８担体又は他の適した担体に適用する。雑草の抑制のために、得られる顆粒剤を手、顆粒剤アプリケーター、飛行機などにより適用することができる。
【０１０１】
調剤Ｈ
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すべての材料を配合し、粉末に粉砕し、次いで水を加え、クレー混合物をペーストが形成されるまで撹拌する。ダイを介して混合物を押出し、適した寸法の顆粒剤を得る。
【０１０２】
水溶性液体
調剤Ｉ
0004388724.tif 000013
４−アミノ−３，６−ジクロロピコリン酸を水中に分散させる。ＫＯＨをゆっくり加え、酸を９〜１２のｐＨに中和する。水溶性界面活性剤を加えることができる。物理的性質、化学的性質及び／又は調製性を向上させるために他の助剤を導入することができる。
３２．発芽後除草活性の評価
所望の試験植物種の種子を、６４平方センチメートルの表面積を有するプラスチック鉢において、典型的には６．０〜６．８のｐＨ及び約３０パーセントの有機物質含有率を有するＧｒａｃｅ−Ｓｉｅｒｒａ  ＭｅｔｒｏＭｉｘR  ３０６栽培混合物（ｐｌａｎｔｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ）中にまいた。優れた発芽及び健康な植物を保証することが必要な場合、殺菌・殺カビ剤処理及び／又は他の化学的もしくは物理的処理を施した。約１５時間の明期を有し、昼間は約２３〜２９℃及び夜間は２２〜２８℃に保たれる温室内で、植物を７〜２１日間成長させた。栄養及び水を規則的に加え、頭上の金属ハライド１０００−ワットランプを用いて必要な時に補足的照明を与えた。植物が第１又は第２本葉（ｔｒｕｅ  ｌｅａｆ）段階に達した時に、それらを試験に用いた。
【０１０３】
調べられるべき最高の率により決定される秤量された量の各試験化合物を２０ｍＬのガラスびん中に入れ、アセトンとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の９７：３  ｖ／ｖ（容積／容積）混合物の４ｍＬ中に溶解し、濃原液を得た。試験化合物が容易に溶解しない場合、混合物を温めるか、及び／又は音波処理した。得られる濃原液を、４８．５：３９：１０：１．５：１．０：０．０２  ｖ／ｖ比でアセトン、水、イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、Ａｔｐｌｕｓ  ４１１Ｆ  作物油濃厚液及びＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１５５  界面活性剤を含有する水性混合物で希釈し、既知の濃度のスプレー液を得た。調べられるべき最高濃度を含有する溶液は、原液の２ｍＬのアリコートを１３ｍＬの混合物で希釈することにより調製され、より低い濃度は原液の系列希釈により調製された。既知の濃度の各溶液の約１．５ｍＬのアリコートを、２〜４ｐｓｉ（１４０〜２８０キロパスカル）の圧縮空気圧により駆動されるＤｅＶｉｌｂｉｓｓ噴霧器を用いて、それぞれの試験植物の鉢の上に均一にスプレー噴霧し、各植物を完全に覆うようにした。参照標準植物には同じ方法で水性混合物をスプレー噴霧した。この試験において、１ｐｐｍの適用率は約１ｇ／ヘクタールの適用となる。
【０１０４】
試験植物及び参照標準植物を上記の通りの温室内に置き、試験化合物が洗い流されるのを防ぐために地下潅漑により水を供給した。２週間後、未処理の植物の状態と比較される試験植物の状態を視覚により決定し、０〜１００パーセントの尺度で得点評価し、ここで０は損傷がないことに相当し、１００は完全な殺害に相当した。
【０１０５】
Ｊ．ＢｅｒｋｓｏｎによりＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，４８，５６５（１９５３）において、ならびにＤ．Ｆｉｎｎｅｙにより“Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９５２）において記載されている、十分に受け入れられているプロビット分析を適用することにより、上記のデータを用いてＧＲ50及びＧＲ80値を算出することができ、それらは標的植物のそれぞれ５０パーセント又は８０パーセントを殺すかもしくは抑制するのに必要な除草剤の有効用量に対応する成長低下因子（ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ）として定義される。
【０１０６】
調べられた化合物のいくつか、用いられた適用率、調べられた植物種及び結果を表１〜２に示す。イネ、トウモロコシ及び小麦への選択性を表３〜５に示す。
【０１０７】
【表１】
0004388724.tif 000014
【０１０８】
【表２】
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【０１０９】
【表３】
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【０１１０】
【表４】
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【０１１１】
【表５】
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【０１１２】
【表６】
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【０１１３】
【表７】
0004388724.tif 000020
【０１１４】
３３．発芽前除草活性の評価
所望の試験植物種の種子を、ローム土壌（４３パーセント  シルト、１９パーセント  クレー及び３８パーセント  砂、約８．１のｐＨ及び約１．５パーセントの有機物質含有率を有する）と砂を７０対３０の比率で混合することにより調製された土壌マトリックス中にまいた。土壌マトリックスは１１３平方センチメートルの表面積を有するプラスチック鉢中に含有されていた。優れた発芽及び健康な植物を保証することが必要な場合、殺菌・殺カビ剤処理及び／又は他の化学的もしくは物理的処理を施した。
【０１１５】
調べられるべき最高の率により決定される秤量された量の各試験化合物を２０ｍＬのガラスびん中に入れ、アセトンとジメチルスルホキシドの９７：３  ｖ／ｖ（容積／容積）混合物の４ｍＬ中に溶解し、濃原液を得た。試験化合物が容易に溶解しない場合、混合物を温めるか、及び／又は音波処理した。得られる原液を水及びＴｗｅｅｎR  １５５  界面活性剤の９９．９：０．１混合物で希釈し、既知の濃度の適用溶液を得た。調べられるべき最高濃度を含有する溶液は、原液の２ｍＬのアリコートを１５ｍＬの混合物で希釈することにより調製され、より低い濃度は原液の系列希釈により調製された。既知の濃度の各溶液の２．５ｍＬのアリコートを、ＴｅｅＪｅｔ  ＴＮ−３  中空コーンノズルが取り付けられたＣｏｒｎｗａｌｌ  ５．０ｍＬガラスシリンジを用い、種子がまかれたそれぞれの鉢の土壌表面（１１３平方ｃｍ）上に均一にスプレー噴霧し、各鉢中の土壌を完全に覆うようにした。参照標準の鉢には同じ方法で水性混合物をスプレー噴霧した。
【０１１６】
処理された鉢及び参照標準の鉢を、約１５時間の明期ならびに昼間は約２３〜２９℃及び夜間は２２〜２８℃の温度で保たれた温室内に置いた。栄養及び水を規則的に加え、頭上の金属ハライド１０００−ワットランプを用いて必要な時に補足的照明を与えた。水はトップ−潅漑（ｔｏｐ−ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）により加えられた。３週間後、発芽して成長した試験植物の状態を、発芽して成長した未処理の植物の状態と比較して視覚的に決定し、０〜１００パーセントの尺度で得点評価し、ここで０は損傷がないことに相当し、１００は完全な殺害もしくは発芽なしに相当した。調べられた化合物のいくつか、用いられた適用率、調べられた植物種及び結果を表６〜７に示す。
【０１１７】
【表８】
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【０１１８】
【表９】
0004388724.tif 000022
【０１１９】
【表１０】
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【０１２０】
【表１１】
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【０１２１】
３４．範囲及び牧草地作物試験
適用される５つの用量に基づいて率を算出する。高率（Ｘ）、続いて１／２Ｘ、１／４Ｘ、１／８Ｘ及び１／１６Ｘの系列希釈。化合物の必要量は、１８７Ｌ／ヘクタールの担体容積、送達系（Ｍａｎｄｅｌ  トラックスプレイヤ（ｔｒａｃｋ  ｓｐｒａｙｅｒ））の規格、ならびに２４ｍＬのテクニカルスプレー材料（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｓｐｒａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）の生成に基づき、スプレイヤー中における希釈及び過剰供給（ｏｖｅｒａｇｅ）を許す。
【０１２２】
率  ｇ／ヘクタール      ＝    Ｘ  ｍｇ
１８７Ｌ／ヘクタール          ２４ｍＬ
0004388724.tif 000025
すべてのテクニカル材料は０．２５％  Ｘ−７７を用いて９７：３（アセトン：ＤＭＳＯ）中で調製された。溶媒の合計容積は７％未満に保たれる。１８７Ｌ／ヘクタールを送達するようにキャリブレーションされた頭上Ｍａｎｄｅｌトラックスプレイヤーをすべての処理適用に（発芽−後）用いた。比較処理としてピクロラムを含めた。
【０１２３】
以下の設定で機械化されたトラック−スプレイヤーを用いて溶液を適用した：
ノズル：８００２Ｅ
速度：２ｍｐｈ（３．２ｋｍ／時）
スプレー圧：４０ｐｓｉ（２７６ｋＰａ）
スプレー高：植物の最上部から１７インチ（４３ｃｍ）上
これは１８７Ｌ／ヘクタールの適用容積を与える。
【０１２４】
処理から３週間後にパーセント雑草抑制（バーンダウン（ｂｕｒｎ  ｄｏｗｎ））を評価した。０〜１００の直線的尺度上での視覚的管理（ｖｉｓｕａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ）を用い、０は抑制なしを示し、１００は全抑制を示した。１年生及び多年生雑草種に関してバーンダウン評価を採用した。調べられた化合物のいくつか、用いられた適用率、調べられた植物種及び結果を表８〜１０に示す。
【０１２５】
【表１２】
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【０１２６】
【表１３】
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【０１２７】
【表１４】
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