(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
Ｒ1-Cl                        （１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族塩化物とマグネシウムを溶媒存在下で反応させてグリニャール試薬を調製するにあたり、一般式（２）
Ｒ2-Br                       （２）
（式中、Ｒ2は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族臭化物をマグネシウムに対し、0.01モル倍から0.5モル倍共存させることによってグリニャール試薬を調製する方法。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2が同一のものである請求項１記載の方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法によって調製されたグリニャール試薬をアミノ酸またはアミノ酸エステルと反応させることを特徴とするアミノアルコールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、芳香族塩化物から効率よくグリニヤール試薬を調製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族グリニヤール試薬は、ケトン、エステル、アルデヒド、またはニトリルなどの種々の有機化合物と反応して新たな炭素-炭素結合を生成させる有用な試剤である。芳香族グリニヤール試薬の調製方法としては例えば、芳香族臭化物または芳香族沃化物をマグネシウムと反応させて調製する方法、沃素存在下芳香族塩化物とマグネシウムとを反応させる方法、芳香族塩化物をジブロモエタンまたは臭化エチルの共存下マグネシウムと反応させる方法（Organic Synthesis, 1973,Ｖ  890）、または金属カリウムと塩化マグネシムを処理して得られるマグネシウム存在下芳香族塩化物を反応させる方法（特開平9-227575号）などが知られている。芳香族臭化物や芳香族沃化物を用いる場合はグリニヤ試薬は収率よく得られるものの、価格が高いため工業的使用の場合は製造コストが高くなる欠点がある。芳香族塩化物を用いる場合は、マグネシウムとの反応性が低くいため活性化剤を用いる必要ある。活性化剤として沃素を用いる場合はグリニヤ試薬の収率が満足のいくものではなく、また反応開始剤としてジブロモエタンや臭化エチルを用いる方法は、これらの化合物に由来するグリニャール試薬も生成するためグリニャール反応を適用した際に不純物生成の原因となってしまう問題がある。また金属カリウムと塩化マグネシウムを用いて芳香族グリニャール試薬を調製する方法は、０価のマグネシウムを調製する工程がさらに必要となりコストも高くなるという問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、安価な芳香族塩化物から効率よくグリニャール試薬を調製する方法を開発するべく鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
Ｒ1-Cl                        （１）
（式中、Ｒ1は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族塩化物とマグネシウムを溶媒存在下で反応させてグリニャール試薬を調製するにあたり、一般式（２）
Ｒ2-Br                       （２）
（式中、Ｒ2は置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で示される芳香族臭化物をマグネシウムに対し、0.01モル倍から0.5モル倍共存させることによって効率よくグリニャール試薬を調製する方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の芳香族塩化物（１）において、置換されていてもよいフェニル基における置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、フッ素で置換されたアルキル基、炭素数1から10のアルコキシ基などが挙げられる。この場合、フェニル基上の置換基の数としては１から５までの任意である。
【０００６】
芳香族塩化物（１）の具体例としては、例えば２−メチルフェニルクロリド、３−メチルフェニルクロリド、４−メチルフェニルクロリド、２，３―ジメチルフェニルクロリド、２，４―ジメチルフェニルクロリド、２，５−ジメチルフェニルクロリド、２，６−ジメチルフェニルクロリド、２，４，６−トリメチルフェニルクロリド、２−トリフルオロメチルフェニルクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルクロリド、４−トリフルオロメチルフェニルクロリド、２−メトキシフェニルクロリド、３−メトキシフェニルクロリド、４−メトキシフェニルクロリド、２−エトキシフェニルクロリド、３−エトキシシフェニルクロリド、４−エトキシフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシフェニルクロリド、３−ｎ−プロポキシフェニルクロリド、４−ｎ−プロポキシフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシフェニルクロリド、３−ｎ−ブトキシフェニルクロリド、４−ｎ−ブトキシフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソシフェニルクロリド、３−ｎ−ヘキソキシフェニルクロリド、４−ｎ−ヘキソキシフェニルクロリド、２−ｎ−オクトキシフェニルクロリド、３−ｎ−オクトキシフェニルクロリド、４−ｎ−オクトキシフェニルクロリド、２−ベンジルオキシフェニルクロリド、３−ベンジルオキシフェニルクロリド、４−ベンジルオキシフェニルクロリド、２−フェノキシフェニルクロリド、３−フェノキシフェニルクロリド、４−フェノキシフェニルクロリド、２−メトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−メトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−エチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−プロピルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−t−ブチルフェニルクロリドなどが挙げられる。
【０００７】
グリニヤール反応で用いられるマグネシウムは、グリニャール調製で通常用いられる削状のものが好ましく、用いられる。
【０００８】
芳香族臭化物（２）は、芳香族塩化物（１）で記載された化合物の塩素を臭素で置き換えた化合物が挙げられる。本発明において芳香族塩化物（１）のＲ1と芳香族臭化物（２）のＲ2は異なっていてもよいし同一のものであってもよいが、好ましくは純度の高いグリニャール試薬を調製する観点から同一であることが好ましい。
【０００９】
次に本発明の反応を実施する方法について説明する。
本反応は通常溶液中で行われる。反応溶媒としては特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類またはヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、あるいはこれらの２種以上を混合して使用することができる。かかる溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは、マグネシウムに対して2-50重量倍程度である。また本反応は水と接触すると収率が低下するため通常、窒素雰囲気下で行い、用いる溶媒は蒸留または脱水剤で脱水してから使用するのが好ましい。
【００１０】
反応温度としては、特に制限はないが好ましくは0℃から用いる溶媒の環流温度までの範囲がよい。
【００１１】
グリニャール試薬を調製する際のマグネシウムに対する芳香族塩化物（１）の使用量については特に制限はないが、好ましくは0.5-1.2モル倍である。
【００１２】
芳香族臭化物（２）は反応開始剤として用いられるが、該化合物のマグネシウムに対する使用量については通常0.01-0.5モル倍程度であり、好ましくは、0.02-0.1モル倍程度である。
【００１３】
グリニャール試薬調製の方法としては、例えば、窒素雰囲気下でマグネシウムと所定の溶媒を混合させた後、芳香族臭化物（２）を添加し、続いて芳香族塩化物（１）を滴下していく方法が挙げられる。
【００１４】
グリニャール試薬の収率を算出する方法としては、種々の方法があるが例えば、生成したグリニャール試薬を塩酸、硫酸、硝酸などの強酸性物水溶液と処理すると芳香族塩化物（１）の塩素が水素に置き換わった化合物に変換されるのでこれをガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィーで定量することにより、グリニャール試薬の収率を算出することができる。
【００１５】
上記の反応で得られるグリニャール試薬の具体的な化合物としては例えば、２−メチルフェニルマグネシウムクロリド、３−メチルフェニルマグネシウムクロリド、４−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２，３―ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，４―ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，５−ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，６−ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウムクロリド、２−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−メトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−エトキシシフェニルマグネシウムクロリド、４−エトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−プロポキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−ブトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−ヘキソキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−ヘキソキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−オクトキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ｎ−オクトキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ｎ−オクトキシフェニルマグネシウムクロリド、２−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、４−ベンジルオキシフェニルマグネシウムクロリド、２−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、３−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、４−フェノキシフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−メトキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−メチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−エトキシ−５−i−ブチルフェニルクロリド、２−エトキシ−５−t−ブチルフェニルクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−ｎ−ブチルフェニ��マグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−プロポキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−プロピルマグネシウムフェニルクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ブトキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−メチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−エチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−プロピルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−ｎ−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−i−ブチルフェニルマグネシウムクロリド、２−ｎ−ヘキソキシ−５−t−ブチルフェニルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。
【００１６】
かくして得られたグリニャール試薬は目的に応じて、ケトン、アルデヒド、エステル、アミノ酸エステル、酸塩化物などの化合物（基質）と反応させて、アルコール類、アミノアルコール類、ケトン類を合成することができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、芳香族塩化物とマグネシウムからグリニャール試薬を調製する際に、芳香族臭化物を添加することにより工業的有利にグリニャール試薬を調製することができる。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１９】
[実施例1]
窒素置換された100mlシュレンク管に室温にて削状マグネシウム1.83ｇ(75.3mmol)と乾燥テトラヒドロフラン10mlを加えた。内温を40℃に昇温した後、２−ブロモアニソール0.70g(3.75mmol)を添加し、５分間40℃にて撹拌した。
つづいて内温をTHFが環流する程度まで昇温してから２−クロロアニソール10.74ｇ（75.3mmol）を0.5hかけて滴下し、そのまま環流下5時間撹拌した。得られた反応液から0.1gを分取し、これを1mlのトルエンおよび1mlの5%塩酸中に加えよく振った後、油層をガスクロマトグラフィーで分析するとアニソール：２−クロロアニソール＝85：15（重量比）であった。得られたグリニャール試薬を５℃まで冷却した後、(Ｄ)-アラニンメチルエステル塩酸塩3.0ｇ（21.5mmol）を反応液が10℃以上にならないように少しずつ加えた。その後、５℃にて3h撹拌した。この反応液を０℃にて5%塩酸へゆっくり滴下して反応を停止させた後、分液して水層を回収した。得られた水層に28%アンモニア水をpH8.0になるまで加え、さらにトルエン30mlを加えて抽出しトルエン層を得た。
得られたトルエン層を液体クロマトグラフィーで分析すると、(R)−２−アミノ−１，１−ジ−（２−メトキシフェニル）プロパノールが3.90ｇ生成していることがわかった（収率：63.2％）。
【００２０】
[比較例１]
2-ブロモアニソールを用いない以外は実施例１に準拠して行った。結果を以下に示す。
アニソール：２−クロロアニソール＝75：25（重量比）
(R)−２−アミノ−１，１−ジ−（２−メトキシフェニル）プロパノール収量：2.45ｇ  収率 39.7%
【００２１】
[比較例2]
2-ブロモアニソールの代わりにヨウ素30mg用いた以外は実施例１に準拠して行った。結果を以下に示す。
アニソール：２−クロロアニソール＝77：23（重量比）
(R)−２−アミノ−１，１−ジ−（２−メトキシフェニル）プロパノール収量：2.36ｇ  収率 41.7%
【００２２】
[実施例2]
窒素置換された100mlシュレンク管に室温にて削状マグネシウム1.83ｇ(75.3mmol)と乾燥テトラヒドロフラン10mlを加えた。内温を40℃に昇温した後、
ブロモベンゼン0.59g(3.75mmol)を添加し、５分間40℃にて撹拌した。
つづいて内温をTHFが環流する程度まで昇温してからクロロベンゼン8.46ｇ（75.3mmol）を0.5hかけて滴下し、そのまま環流下5時間撹拌した。得られた反応液から0.1gを分取し、これを1mlのトルエンおよび1mlの5%塩酸中に加えよく振った後、油層をガスクロマトグラフィーで分析するとベンゼン：クロロベンゼン＝82：28（重量比）であった。得られたグリニャール試薬を５℃まで冷却した後、(Ｄ)-アラニンメチルエステル塩酸塩3.0ｇ（21.5mmol）を反応液が10℃以上にならないように少しずつ加えた。その後、５℃にて3h撹拌した。この反応液を０℃にて5%塩酸へゆっくり滴下して反応を停止させた後、分液して水層を回収した。得られた水層に28%アンモニア水をpH8.0になるまで加え、さらにトルエン30mlを加えて抽出しトルエン層を得た。
得られたトルエン層を液体クロマトグラフィーで分析すると、(R)−２−アミノ−１，１−ジ−フェニルプロパノールが3.04ｇ生成していることがわかった（収率：62.1％）。
【００２３】
[比較例3]
ブロモベンゼンの代わりにヨウ素30mg用いた以外は実施例２に準拠して行った。結果を以下に示す。
ベンゼン：クロロベンゼン＝77：23（重量比）
(R)−２−アミノ−１，１−ジ−フェニルプロパノール収量：2.47ｇ  収率 46.0%