(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004223091.tif 000003
（式中、Ｒは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基もしくはアラルキル基を表す。）
で示されるγ−ホルミルクロチルエステル誘導体に、酸触媒の存在下にアルコールを作用させることを特徴とする３−メチルフランの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な３−メチルフランの製造方法に関する。本発明により製造される３−メチルフランは、たとえば抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体［国際特許ＷＯ９６／３５６７８号参照］などのフラン骨格を分子内にもつ化合物の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３−メチルフランの製造方法としては、メタクロレインアセタールをヒドロホルミル化して得られるアルデヒド誘導体を、酸触媒の存在下に加熱処理する方法［ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、３８巻、１３号、２３６１頁（１９７３年）参照］、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジオールを２価パラジウムおよび２価銅触媒の存在下に酸化脱水する方法［シンセティックコミュニケーションズ、１２巻、８号、６４７頁（１９８２年）］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法のうち、前者は原料の合成に高価な試薬を必要とし、後者は原料の入手方法および高価な触媒を使用する必要があるなどの問題を有しており、工業的に有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、３−メチルフランを工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
0004223091.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒは水素原子または置換基を有してもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基もしくはアラルキル基を表す。）
で示されるγ−ホルミルクロチルエステル誘導体に、酸触媒の存在下にアルコールを作用させることを特徴とする３−メチルフランの製造方法を提供することにより達成される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒが表すアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基が挙げられる。
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【０００８】
Ｒが表すアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、メタリル基、ブテニル基、プレニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としてはフェニル基またはナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としてはベンジル基などが挙げられる。
これらのアルケニル基、アリール基またはアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【０００９】
本反応において用いられる酸触媒としては、例えば硫酸、リン酸、塩酸、硝酸などの無機酸；酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルフィン酸、チオフェノール、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどの有機酸などが挙げられ、中でもｐ−トルエンスルホン酸が好適に用いられる。酸触媒の使用量は、その性質によっても異なるが、γ−ホルミルクロチルエステル誘導体１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．００５〜０．０５モルの範囲内がより好ましい。なお、シリカアルミナ、ゼオライトなどの固体酸触媒を使用することもできる。
【００１０】
本反応において用いられるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ネオペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどの脂肪族一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール；２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−プロポキシエタノール、２−ブトキシエタノールなどのアルコキシアルコールなどが挙げられる。アルコールの使用量は、γ−ホルミルクロチルエステル誘導体に対して１モル倍以上であるのが好ましく、特に上限は制限されないが、通常γ−ホルミルクロチルエステル誘導体に対して１〜１００モル倍の範囲内であるのが好ましい。
【００１１】
本反応においては溶媒の使用は必須ではないが、溶媒の存在下で反応を行ってもよい。かかる溶媒としては反応に悪影響を与えない限り特に制限されるものではなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；ジグライム、トリグライム、テトラグライムなどのエーテル;１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また、反応に使用するアルコール自体を溶媒として用いてもよい。
【００１２】
反応温度は、２０℃から３００℃の範囲が好ましく、６０℃から反応系の還流温度の範囲内がより好ましい。反応は通常常圧下で行うが、加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分から２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００１３】
本発明における反応機構は定かではないが、γ−ホルミルクロチルエステル誘導体が酸触媒の存在下にアルコールと作用して加溶媒分解反応が起こり、対応するカルボン酸エステルと共にγ−ホルミルクロチルアルコールまたはそのアセタール体が生成する。次いで、このγ−ホルミルクロチルアルコールまたはそのアセタール体が酸触媒の存在下で脱水または脱アルコールを伴い環化して３−メチルフランが生成するものと推定される。
【００１４】
本発明の反応はバッチ式でも連続式でも実施することができる。γ−ホルミルクロチルエステル誘導体、酸触媒およびアルコールの混合溶液、または該混合溶液に必要に応じて溶媒を加えた混合溶液を加熱し、生成する３−メチルフランと水を留出させながら反応させる方法が好ましい。また、溶媒と酸触媒の混合した加熱溶液にγ−ホルミルクロチルエステル誘導体とアルコールを連続的にフィードして、３−メチルフランと水、さらに加溶媒分解反応で生成するカルボン酸エステルを留出させながら反応させる方法を採用することも可能である。
【００１５】
このようにして得た３−メチルフランの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、留出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、蒸留精製することによって３−メチルフランを得ることができる。
【００１６】
なお、一般式（Ｉ）で示されるγ−ホルミルクロチルエステル誘導体について、例えばＲがメチル基であるγ−ホルミルクロチルエステルは、ブタジエンモノエポキシドと酢酸とを反応させて１，２−ジアセトキシ−３−ブテンとし、これをヒドロホルミル化した後、脱酢酸することにより簡便に得られる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
温度計、蒸留装置および磁気回転子を付属した容量１００ｍｌの三つ口フラスコに、γ−ホルミル酢酸クロチル（１０．００ｇ、７０．４２ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１０ｇ、０．５３ミリモル）および２−ブトキシエタノール（５０ｍｌ）を加えて室温で混合したのち、１５０〜１７０℃に加熱して攪拌し、反応生成物を留出させながら３時間反応を行った。得られた留出液（６．６０ｇ）を有機層と水層とに分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留により精製して、３−メチルフラン３．７９ｇを得た（ｂｐ．：６２〜６３℃；収率６５．７％、純度９８．７％）。
【００１９】
実施例２
温度計、蒸留装置および磁気回転子を付属した容量１００ｍｌの三つ口フラスコに、γ−ホルミル酢酸クロチル（３．００ｇ、２１．１３ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０３ｇ、０．１６ミリモル）およびオクタノール（１５ｍｌ）を加えて室温で混合したのち、１５０〜１７０℃に加熱して攪拌し、反応生成物を留出させながら３時間反応を行った。得られた留出液（１．５５g）を有機層と水層とに分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、続いて飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸留により精製して、３−メチルフラン０．９９ gを得た（収率５７．１％、純度９９．１％）。
【００２０】
【発明の効果】
抗ウイルス剤などの中間体として有用な３−メチルフランを工業的に有利に製造し得る方法が提供される。