(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004294469.tif 000012
（式中、Ａはメチレン基、低級アルキルメチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基または低級アルキルカルボニルオキシメチレン基であり、Ｙは窒素原子、イオウ原子または酸素原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基であり、Ｚは i）５〜６員のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合環、またはii) ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である；ただし、Ａがメチレン基であり、Ｙがピロリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基およびオキサゾリル基から成る群から選択される５〜６員のヘテロアリール基であり、Ｚが置換されてもよいフェニル基である場合は、当該フェニル基の置換基はアミノ基またはアミノ窒素含有基である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａがメチレン基であり、Ｚが５〜６員のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合環である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａがメチレン基であり、Ｙが窒素原子を２個含有する６員のヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａがメチレン基であり、Ｙがピリジル基または１−オキシピリジル基であり、Ｚがアミノ基またはアミノ窒素含有基によって置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが低級アルキルメチレン基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａがカルボニル基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａがヒドロキシメチレン基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが低級アルキルカルボニルオキシメチレン基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙがピリジル基または１−オキシピリジル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚがニトロ基、アミノ基またはアミノ窒素含有基で置換されたフェニル基で、Ｙがピリジル基または１−オキシピリジル基である請求項５〜８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン及び１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから成る群から選ばれた化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼIV阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する抗喘息剤。
【請求項１６】
請求項１〜12のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および急性呼吸促迫症候群（ARDS）から成る群から選択された呼吸器疾患を予防及び／又は治療する薬剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ；以下、ＰＤＥともいう）ＩＶ阻害作用を有する新規な１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ＰＤＥは、細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および同サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）を加水分解する酵素であり、生体内の各組織、器官に広く分布している。これまでのところ、ＰＤＥにはその特性の違いによりタイプＩ〜ＶＩＩの７種類のアイソザイムが知られており、この中で、ＰＤＥ  ＩＶは、気道平滑筋細胞および好中球・好酸球・リンパ球等の炎症細胞に多く存在し、ｃＡＭＰを選択的に分解する酵素であることが知られている。これに加え、気道平滑筋細胞におけるｃＡＭＰ上昇は、同平滑筋を弛緩させ、一方、炎症細胞におけるｃＡＭＰの上昇は、好酸球からの細胞障害性蛋白質の遊離を抑制するなど、炎症細胞の活性化を抑制することが知られている。
したがって、気道平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在するＰＤＥ  ＩＶを同アイソザイムに選択的な阻害剤で阻害すれば、これらの細胞でｃＡＭＰの上昇がもたらされ、その結果、気道平滑筋弛緩による気管支拡張作用および炎症細胞活性化の抑制による抗炎症作用の発現が期待され、このようなＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は優れた抗喘息剤や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療剤となることが期待される。
これまで、ＰＤＥ  ＩＶの阻害剤としては、キサンチン誘導体のテオフィリンおよびカテコール誘導体のロリプラムなどが知られている。テオフィリンはそのアイソザイム非選択性により様々な組織におけるＰＤＥを阻害し、目的とする気管支拡張作用のほかに、心臓、中枢等へ余分な作用を引き起こしている。また、ロリプラムは、ＰＤＥ  ＩＶに対する選択性は見られるものの、その吸収特性により中枢に移行しやすく、催吐作用など中枢性の副作用を引き起こすという欠点を有している。さらに、多数の製薬会社は、過去１０年以上にわたり、喘息治療についてＰＤＥ  ＩＶの阻害に焦点を合わせており、ＰＤＥ  ＩＶアイソザイムの生物学的研究および同阻害剤の構造活性相関については文献上レビューがなされている。そうした中、典型的な作用物質であるロリプラムのような選択的ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の臨床上の有用性は、一般に、その臨床応用を制限する吐き気および嘔吐により妨害されていることが指摘されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：２２６８−２２７７（１９９８））。
このような状況から、気管支平滑筋および炎症細胞以外の他の組織・器官における好ましくない副作用を最小限に抑え、抗喘息効果に優れた薬剤を開発することを課題として、種々のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の開発が試みられている。
例えば、ＰＤＥ  ＩＶに対する選択性を高めた阻害剤を目標として、ジアゼピノインドール類（特表平１０−５０７４４７号）、トリ置換フェニル誘導体（特表平１０−５０４５３０号、同１０−５０３１７４号、同１０−５０３１７３号等）、ナフタレン誘導体（特表平１０−２２６６４７号）等、種々の化合物が提案されている。このほか、抗喘息剤としてのみならず、より広範囲にわたる疾患の予防・治療剤の開発を目標として、特開平７−１０８７５号、ＷＯ９６／０６８４３および特開平１１−１０６３８５号等にはＰＤＥ  ＩＶ阻害作用を示すナフチリジン骨格を有する化合物が提案されている。
しかし、これらの化合物群も上記課題を解決する上で未だ充分なものとは言えず、より高いＰＤＥ  ＩＶ阻害作用を示し、かつ安全性に優れた抗喘息剤の出現が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物について検討した結果、３位に１〜８個のメチレン鎖を介し５〜６員のヘテロアリール基もしくはそのベンゼン環との縮合環を有する１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体が、選択的なＰＤＥ  ＩＶ阻害作用を示すことを見出し、既に出願した（ＰＣＴ／ＪＰ００／０８６７１（ＷＯ  ０１／４２２４４）；以下、既出願ともいう）。
さらに今回、既出願の化合物をリード化合物として鋭意検討を重ねた結果、特定の１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体が薬理効果および安全性の面で従来のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤よりも優れている事実およびこれらの誘導体の合成中間体の新たな製法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下に示すように、１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の３位に置換されてもよいプロピレン基を介して、ヘテロアリール基を有する化合物に関するものである。
本発明は、
１）一般式（１）
0004294469.tif 000002
（式中、Ａはメチレン基、低級アルキルメチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基または低級アルキルカルボニルオキシメチレン基であり、Ｙは窒素原子、イオウ原子または酸素原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基であり、Ｚはｉ）５〜６員のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合環、またはｉｉ）ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である；ただし、Ａがメチレン基であり、Ｙがピロリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基およびオキサゾリル基からから成る群から選択される５〜６員のヘテロアリール基であり、Ｚが置換されてもよいフェニル基である場合は、当該フェニル基の置換基はアミノ基またはアミノ窒素含有基である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；
２）Ａがメチレン基であり、Ｚが５〜６員のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合環である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
３）Ａがメチレン基であり、Ｙが窒素原子を２個含有する６員のヘテロアリール基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
４）Ａがメチレン基であり、Ｙがピリジル基または１−オキシピリジル基であり、Ｚがアミノ基もしくはアミノ窒素含有基によって置換されたフェニル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
５）Ａが低級アルキルメチレン基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
６）Ａがカルボニル基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
７）Ａがヒドロキシメチレン基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
８）Ａが低級アルキルカルボニルオキシメチレン基で、Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
９）Ｙがピリジル基または１−オキシピリジル基である上記２）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
１０）Ｚがハロゲン、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボン酸またはその誘導体の残基、アミノ基およびアミノ窒素含有基から成る群から選択される置換基によって置換されてもよいフェニル基である上記３）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
１１）Ｚがニトロ基、アミノ基またはアミノ窒素含有基で置換されたフェニル基で、Ｙがピリジル基または１−オキシピリジル基である上記５）〜８）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
１２）１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１３）１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１４）１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１５）１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１６）１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１７）１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１８）上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
１９）上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤；
２０）上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する抗喘息剤；
２１）上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、ホスホジエステラーゼＩＶ活性が関与する疾患を予防及び／又は治療する薬剤；
２２）上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、（１）慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の、呼吸器疾患；（２）アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎（重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等の、炎症性疾患；（３）変形性膝関節症、痛風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマチ、乾癬性関節炎等の、全身あるいは局所の関節疾患；（４）再還流障害、対宿主性移植片反応等の、臓器移植等に伴う炎症；（５）尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、尿毒症、尿細管障害、頻尿、尿閉等の、排尿に関与する疾患；（６）腫瘍壊死因子（ＴＮＦαなど）および他のサイトカイン（ＩＬ−１，ＩＬ−４，ＩＬ−６等）の関与する疾患（乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌およびウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等）；（７）悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（角化症および種々の型の皮膚炎）、結合織疾患等の、増殖性疾患；（８）アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習・記憶および認識障害、多発性側索硬化症、老年性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィー等の、神経機能異常に関連する疾患；（９）躁鬱病、分裂症、不安症、パニック等の、精神機能異常に伴う疾患；（１０）心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患（狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷等）等の、神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患；（１１）糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイドーシス、膵炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大等の、糖尿病をはじめとする内分泌疾患；（１２）全身性エリテマトーデス、萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎等の、自己免疫疾患；（１３）高血圧、狭心症、心不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎等の、循環器疾患；（１４）血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイドーシス等の、血管・血液系の疾患；（１５）接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、リンパ腫、リウマチ熱、ＡＩＤＳ、アナフィラキシーショック等の免疫アレルギー反応が関与する疾患；および（１６）その他の疾患（緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患（打撲、頭痛等）、頸肩腕症候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満、不妊症等）からなる群から選ばれた疾患を予防及び／又は治療する薬剤；
２３）上記１）〜１７）のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から成る群から選択された呼吸器疾患を予防及び／又は治療する薬剤；及び
２４）２−ブロモニコチンアルデヒドと一般式ＺＮＨ２（Ｚは前記と同様）を反応させることを特徴とする、一般式（２）
0004294469.tif 000003
（式中、Ｚは前記と同様）で表され、上記１）に記載の一般式（１）で表される化合物の合成中間体として有用な化合物の製法を提供している。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容は本明細書の開示に含めて解釈されるべきものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、有利な生物活性を有する、１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の３位に置換されてもよいプロピレン基を介して、ヘテロアリール基を有する化合物及びその塩を提供し、さらに該化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。該化合物又はその塩は、その選択的なＰＤＥ  ＩＶ阻害活性を利用でき、したがって、本発明は、ＰＤＥ  ＩＶ活性が関与する疾患の予防及び／又は治療剤を提供する。
本発明のより具体的な実施形態は以下のとおりである。
上記一般式（１）で表される化合物の定義について、詳細に説明する。
上記「低級アルキルメチレン基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキル基が結合したメチレン基であり、具体的にはメチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基、ｎ−ブチルメチレン基、ｉ−ブチルメチレン基またはｔ−ブチルメチレン基である。
上記「低級アルキルカルボニルオキシメチレン基」とは、炭素原子数２〜５個のアルキルカルボニルオキシ基が結合したメチレン基であり、具体的にはアセトキシメチレン基、エチルカルボニルオキシメチレン基、プロピルカルボニルオキシメチレン基、イソプロピルカルボニルオキシメチレン基、ｎ−ブチルカルボニルオキシメチレン、ｉ−ブチルカルボニルオキシメチレン基またはｔ−ブチルカルボニルオキシメチレン基である。
上記「窒素原子、イオウ原子または酸素原子を１〜２個含有する５〜６員のヘテロアリール基」とは、具体的には、ピロリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基等であり、これらの中でピリジル基、１−オキシピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基が好ましく、特にピリジル基および１−オキシピリジル基が好ましい。
上記「５〜６員のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合環」とは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子を１〜３個含有する５員のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合環であり、具体的には、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、オキシ−ベンズオキサジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基またはキノキサリル基等であり、これら中でベンゾチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基またはオキシ−ベンズオキサジアゾリル基が好ましい。
上記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
上記「低級アルキルチオ基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキルチオ基であり、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基またはｔ−ブチルチオ基である。
上記「低級アルキルスルフィニル基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキルスルフィニル基であり、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉ−ブチルスルフィニル基またはｔ−ブチルスルフィニル基である。
上記「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキルスルホニル基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基またはｔ−ブチルスルホニル基である。
上記「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基またはｔ−ブチル基である。
上記「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基またはｔ−ブトキシ基である。
上記「カルボン酸またはその誘導体残基」とは、カルボン酸残基、カルバモイル基、カルボン酸低級アルキルエステルの残基等であり、このようなカルボン酸低級アルキルエステルの残基の具体例としては、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸プロピルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸ｎ−ブチルエステル、カルボン酸ｉ−ブチルエステル、カルボン酸ｔ−ブチルエステル等の残基が挙げられる。
上記「アミノ窒素含有基」とは、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基等である。上記モノまたはジ低級アルキルアミノ基の具体例としては、モノまたはジメチルアミノ基、モノまたはジエチルアミノ基、モノまたはジプロピルアミノ基、モノまたはジイソプロピルアミノ基、モノまたはジｎ−ブチルアミノ基、モノまたはジｉ−ブチルアミノ基、モノまたはジｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。また、上記低級アルキルカルボニルアミノ基の具体例としては、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
上記「窒素原子を２個含有する６員のヘテロアリール基」とは、ピリミジニル基、ピリダジニル基またはピラジニル基である。
本発明における好ましい化合物は、上記一般式（１）で表される化合物であるが、より好ましい化合物としては、Ｙがピリジル基もしくは１−オキシピリジル基である化合物が挙げられる。また、上記一般式（１）においてＺが置換されてもよいフェニル基の場合は、好ましい置換基として、ニトロ基、アミノ基およびアミノ窒素含有基が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては以下の化合物が例示される。
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリダジン−３−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アセチルアミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−カルバモイルアミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−アセチルオキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−オキシ−２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
明細書中、「本発明化合物」は、その塩のほか、その水和物およびその溶媒和物、さらには、化合物分子中に存在する官能基から誘導されたもののいかなるプロドラッグ体であってもよく、本発明化合物のプロドラッグ体は、生体内で、代謝により、例えば、加水分解、酸化、還元、トランスエステル化などにより、一般式（１）の化合物などに変換しうるものが含まれ、例えば、エステル、エーテル、アミド、アルコール、アミン誘導物をも包含する意味で使用されている。本発明化合物は、好ましくは、優れたＰＤＥ  ＩＶ阻害活性を有するものである。
本発明化合物は、２つ以上の互変異性体として存在する場合もあるし、また１個〜複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものをあるいは混合物を全て包含する。本発明化合物は、水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することができる。
本発明は、上記一般式（１）で表されるナフチリジン誘導体の医薬的に許容される塩も含んでおり、このような塩としては、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、種々の方法で製造できるが、一般式（１）の化合物は、例えば下記製造工程ないしその変法に従って製造することができる。
１）一般式（１）においてＡがメチレン基または低級アルキルメチレン基である場合
Ａがメチレン基または低級アルキルメチレン基である本発明化合物は、例えば、下記製造工程（Ｉ）に従って製造することができる。
0004294469.tif 000004
すなわち、一般式（２）（式中、Ｚは前記と同様）で表される化合物と、一般式（３）（式中、Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒ２は水素または低級アルキル基であり、Ｙは前記と同様）で表される化合物を、塩基の存在下縮合反応に付すことにより、一般式（１ａ）（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル基でありＹおよびＺは前記と同様）で表される本発明化合物を製造することができる。
上記縮合反応において使用される塩基としては、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属、アルキルリチウム、アリールリチウム等が挙げられ、具体的には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ビストリメチルシリルアミドナトリウム、水素化カリウム、メチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられる。本反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、好適なものとしては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン等が使用される。反応温度は、−８０〜１００℃程度であり、好ましくは−８０℃〜室温程度である。
上記製造工程（Ｉ）において、一般式（２）で表される化合物は、公知の方法（特開昭６２−１５８２８１号および特開昭６２−２２８０７６号等）ないしその変法により製造可能である。
さらに、上記製造工程（Ｉ）において一般式（２）で表される化合物は、２−ブロモニコチンアルデヒドと一般式ＺＮＨ２（Ｚは前記と同様）で表される化合物を反応させることにより、一工程（以下、中間体製造工程ともいう）で製造することができる。
すなわち、例えば、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，２３（１９）：２７２７−２７３０（１９９３）に準じて合成した２−ブロモニコチンアルデヒドと一般式ＺＮＨ２（Ｚは前記と同様）で表される化合物を、塩基、パラジウム、配位子および溶媒の存在下に反応させることにより、一般式（２）で表される化合物が得られる。
上記中間体製造工程において使用される塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムが挙げられる。
上記中間体製造工程において使用されるパラジウムとしては、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、パラジウム黒、パラジウム−活性炭、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、好ましくは酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが挙げられる。
上記中間体製造工程において使用される配位子としては、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたはその光学活性体、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたはその光学活性体、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンまたはその光学活性体、４，５−ビス［ビス（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホスフィノメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランまたはその光学活性体、２，２’−ビス［ビス（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチルまたはその光学活性体、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンまたはその光学活性体等が挙げられ、好ましくは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。
上記中間体製造工程は、溶媒の存在下に反応を行うことができ、この場合、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、好適なものとしては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。なお、上記中間体製造工程は、溶媒の非存在下でも反応を行うことができる。
上記中間体製造工程の反応温度は、−８０〜２００℃程度であり、好ましくは室温〜１５０℃程度である。
上記中間体製造工程は、一般式（２）で表される化合物の新規な製法であり、公知方法と比較して、短い工程で、かつ高収率で一般式（２）で表される化合物を得ることが可能である。すなわち、後述の合成例１から明らかなように、公知方法に準じた合成例１ａ）に記載した方法では、一般式ＺＮＨ２で表される化合物として、具体的に５−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾールを用いて５工程を経て、一般式（２）で表される化合物として具体的に２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアルデヒドを得ているが、上記中間体製造工程の実施例である合成例１ｂ）〜ｄ）では、一般式ＺＮＨ２で表される化合物として、具体的に３−ニトロアニリン等を用いて、２−ブロモニコチンアルデヒドと反応させることにより、一工程でかつ高収率で一般式（２）で表される化合物として具体的に２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド等を合成することができる。
一方、上記製造工程（Ｉ）において、一般式（３）で表される化合物は、Ｙがピリジル基である化合物を例にとって説明すると、例えば、下記製造工程（ＩＩ）に従って製造することができる。
0004294469.tif 000005
すなわち、一般式（４）（式中、Ｒ２は水素または低級アルキルである）で表されるピリジルカルボニル化合物と一般式（５）（式中、Ｒ１は低級アルキルである）で表される４−ジエチルホスホノクロトン酸低級アルキルエステルを、塩基、例えば、ＬＤＡの存在下、縮合反応に付して化合物（６）を得、さらに、化合物（６）を還元、例えば、接触還元することにより、一般式（３ａ）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同様）で表される化合物を製造することができる。本製造工程における接触還元は、一般的には適当な触媒、例えば、炭素に担持させたパラジウム等のもとでの水素化により行うことができる。
なお、上記で述べた製造工程（ＩＩ）は、一般式（３）においてＹがピリジル基以外の５〜６員のヘテロアリール基の場合も、同様にもしくは適宜モデフィケーションを加えて採用することができる。
上記製造工程（Ｉ）により製造された本発明化合物（１ａ）において、Ｚがアミノ基で置換されたフェニル基である場合は、下記製造工程（ＩＩＩ）によって製造することができる。
0004294469.tif 000006
すなわち、一般式（１ｂ）（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル基であり、Ｙは前記と同様）で表されるＺがニトロ基で置換されたフェニル基を有する本発明化合物を、還元することにより、一般式（１ｃ）（式中、Ｒ２およびＹは前記と同様）で表されるＺがアミノ基で置換されたフェニル基である本発明化合物が得られる。本製造工程における具体的な還元反応の条件としては、例えば、炭素に担持させたパラジウム等を触媒とした接触還元、または、塩酸および塩化第一スズを用いた系等が採用される。
このようにして得られた本発明化合物（１ｃ）を、例えば、接触還元の条件下、ホルマリンまたは低級アルキルアルデヒド（例：アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド）と反応させることにより、フェニル環上のアミノ基がモノまたはジ低級アルキルアミノ基に変換された本発明化合物が得られる。また、本発明化合物（１ｃ）を、例えば、クロロスルホニルイソシアネートと反応させることにより、フェニル環上のアミノ基がカルバモイルアミノ基に変換された本発明化合物を製造することができる。さらに、本発明化合物（１ｃ）を、例えば、低級アルキルカルボン酸（例：酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブタン酸、ｉ−ブタン酸）の酸無水物と反応させることにより、フェニル環上のアミノ基が、低級アルキルカルボニルアミノ基に変換された本発明化合物を製造することができる。
上記本発明化合物（１ｃ）およびそのアミノ基を上記アミノ窒素含有基に変換した本発明化合物は、その出発物質となるＺがニトロ基で置換されたフェニル基である本発明化合物（１ｂ）と比較し、生体内に投与された場合、血中での安定性に優れることなどから、薬剤としてより好ましい性状を有していると言える。
２）一般式（１）においてＡがカルボニル基、ヒドロキシメチレン基または低級アルキルカルボニルオキシメチレン基の場合
一般式（１）においてＡがカルボニル基の化合物は、例えば下記製造工程（ＩＶ）に従って製造することができる。
0004294469.tif 000007
すなわち、一般式（２）（式中、Ｚは前記と同様）で表される化合物とプロピオン酸エチルを、上記製造工程（Ｉ）と同様の操作で塩基の存在下縮合反応に付すことにより、一般式（７）（式中、Ｚは前記と同様）で表される化合物を得、次いでＮ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ）等によりブロム化して得られる一般式（８）（式中、Ｚは前記と同様）で表される化合物を適当な塩基（例：ＬＤＡ、ビストリメチルシリルアミドナトリウム、水素化ナトリウム、メチルリチウム、フェニルリチウム）の存在下、一般式（９）（式中、Ｙは前記と同様）で表されるケトカルボン酸エチルエステルと縮合し、一般式（１０）（式中、ＹおよびＺは前記と同様）で表される化合物を得、さらに化合物（１０）を、希塩酸水溶液等で加水分解後脱炭酸反応に付すことにより、一般式（１ｄ）（式中、ＹおよびＺは前記と同様）で表されるＡがカルボニル基の本発明化合物を製造することができる。
さらに、上記製造工程（ＩＶ）により得られた本発明化合物（１ｄ）は、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムによって還元することにより、一般式（１ｅ）（式中、ＹおよびＺは前記と同様）で表されるＡがヒドロキシメチレン基である本発明化合物を製造することができる。
また、上記本発明化合物（１ｅ）の水酸基を、例えば、低級アルキルカルボン酸（例：酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブタン酸、ｉ−ブタン酸）の酸無水物と反応させることにより、一般式（１）においてＡが低級アルキルカルボニルオキシメチレン基である本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤として有用で、ＰＤＥ  ＩＶ活性が関与する疾患の予防または治療剤、特にはＰＤＥ  ＩＶ活性亢進が関与する疾患の予防または治療剤として有用である。本発明の化合物は、具体的には、（１）例えば、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の、呼吸器疾患；（２）例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎（重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等の、炎症性疾患；（３）例えば、変形性膝関節症、痛風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマチ、乾癬性関節炎等の、全身あるいは局所の関節疾患；（４）例えば、再還流障害、対宿主性移植片反応等の、臓器移植等に伴う炎症；（５）例えば、尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、尿毒症、尿細管障害、頻尿、尿閉等の、排尿に関与する疾患；（６）例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦαなど）および他のサイトカイン（ＩＬ−１，ＩＬ−４，ＩＬ−６等）の関与する疾患（乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌およびウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等）；（７）例えば、悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（角化症および種々の型の皮膚炎）、結合織疾患等の、増殖性疾患；（８）例えば、アルツハイマー型病およびパーキンソン氏病等の神経変性疾患に関連する学習・記憶および認識障害、多発性側索硬化症、老年性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィー等の、神経機能異常に関連する疾患；（９）例えば、躁鬱病、分裂症、不安症、パニック等の、精神機能異常に伴う疾患；（１０）例えば、心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患（狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷等）等の、神経もしくは細胞の保護を必要とする疾患；（１１）例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイド−シス、膵炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大等の、糖尿病をはじめとする内分泌疾患；（１２）例えば、全身性エリテマトーデス、萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎等の、自己免疫疾患；（１３）例えば、高血圧、狭心症、心不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎等の、循環器疾患；（１４）例えば、血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコイド−シス等の、血管・血液系の疾患；（１５）例えば、接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、リンパ腫、リウマチ熱、ＡＩＤＳ、アナフィラキシーショック等の免疫アレルギー反応が関与する疾患；および（１６）その他の疾患（緑内障���痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患（打撲、頭痛等）、頸肩腕症候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満、不妊症等）からなる群から選ばれた疾患を予防または治療する薬剤として有用である。上記疾患は、ＰＤＥ  ＩＶ活性が関与するとして知られている。
特に本発明の化合物は、ｉ）慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の呼吸器疾患、およびｉｉ）アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎（重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢痕組織形成、増殖性腎炎を含む腎炎、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症および熱傷等の炎症性疾患の予防または治療剤として有用で、とりわけ気管支喘息における予防または治療剤として有用である。
また、本発明化合物は従来のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤に比べて嘔吐作用が極めて弱いことが認められている。すなわち、試験例においても後述するが、従来のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は、抗喘息作用等の薬理効果発現用量と嘔吐作用発現用量の差が小さい、もしくは、薬理効果発現用量よりも少ない用量で嘔吐作用を発現するなどから、臨床での使用は制限されることが懸念されるが、本発明化合物は、その嘔吐作用発現用量は薬理効果発現用量に比べてはるかに高く、安全性の面で特に有利である。
かくして、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤および抗喘息剤を含む。
すなわち、前記したように、ＰＤＥ  ＩＶは生体内において気管平滑筋細胞および炎症細胞に多く存在するが、本発明化合物は、これらの細胞におけるＰＤＥ  ＩＶを阻害することにより、気管平滑筋弛緩による気管支拡張作用と共に炎症細胞活性化の抑制による抗炎症作用を発揮し、喘息において発生する種々の好ましくない反応・症状の改善に広く有効である。
ここで本発明化合物の抗喘息作用についてさらに詳しく説明する。
すなわち、喘息患者が病因となる抗原を吸入すると、即時型喘息反応、遅発型喘息反応、気道過敏性反応等の一連の反応が惹起されることが知られている。
まず、抗原吸入直後から反応が始まる即時型喘息反応は、抗原抗体反応により肥満細胞から放出されたヒスタミン、ロイコトリエン等の化学伝達物質によってもたらされる典型的な気道平滑筋収縮反応である。次に見られる遅発型喘息反応は、抗原吸入４〜２４時間後に起こるが、その病態としては炎症細胞の肺組織への浸潤、気道粘膜の浮腫等が観察される。さらにその後に見られる気道過敏性反応は、抗原吸入１〜１４日後に生じる気道反応性の亢進状態であり、ごく軽度の刺激によっても気道が収縮し、重度の気道閉塞が発症する状態となる。
このように、喘息においては抗原吸入直後から種々の反応・症状が見られるが、本発明化合物は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害作用に基づく気管支拡張作用および抗炎症作用により、これらの各段階の反応・症状に対して、優れた抑制作用・改善作用を発揮することができる。
本発明化合物による治療の対象となる疾患としては、上記の疾患が挙げられ、特に、気管支・気道領域における呼吸機能障害・炎症を伴う疾患が挙げられるが、具体的には、慢性気管支喘息およびアトピー性喘息を含む気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺炎性疾患、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）およびその他の気管支・気道炎症等が挙げられる。
上記の疾患を有する患者に対して、本発明化合物は、単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与される。その投与経路としては、経口および注射のほか、吸入などの局所投与による経路が採用される。上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を適宜使用することができる。具体的な公知の製剤添加物は、例えば、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）医薬品添加物事典、第１版、（株）薬事日報社（１９９４）、（３）医薬品添加物事典追補、第１版、（株）薬事日報社（１９９５）および（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）に記載されている成分の中から、投与経路および製剤用途に応じて適宜選択することができる。例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。なお、当該経口剤には、公知の製剤成分を用いて、有効成分として含有する本発明化合物の体内での放出をコントロールした製剤（例：速放性製剤、徐放性製剤）も含まれる。
上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、むしろ腸溶製剤にした方が好ましい場合もある。このような腸溶製剤としては、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体などの腸溶性のコーティング剤を剤皮に含むカプセル製剤等が挙げられる。
また、注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。
さらに、吸入などの局所投与による場合、上記添加物としては、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等の公知の製剤成分が使用される。具体的な吸入剤としては、エアゾール剤が挙げられる。エアゾールの発生法としては、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤を充填し、スプレーするタイプのものでも、また医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーのタイプのものでもいずれの形態でもよい。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または吸入剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十三改正日本薬局方（日局ＸＩＩＩ）記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。
上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、本発明化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常０．１〜１，０００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ（／日）程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常０．０１〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ（／日）程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常０．０１〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは０．０５〜１００ｍｇ（／日）程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。
実施例等
次に、実施例、試験例、合成例並びに製剤例を掲げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。全ての実施例等は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
試験例
次に、一般式（１）で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬理試験の方法・成績について例示、説明する。
試験例１  ＰＤＥ  ＩＶ阻害作用
＜方法＞  ＰＤＥ  ＩＶ活性は、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎらの方法［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９７，８８９（１９８９）］に従って測定した。
ＰＤＥ  ＩＶのアイソザイムは、Ｕ９３７培養細胞よりイオン交換クロマトグラフィーにより分離したものを用いた。ＰＤＥ  ＩＶアイソザイムは、エチレングリコールを最終濃度３０％となるよう添加して−２０℃で保存して用時希釈して使用し、ｃＡＭＰを基質としての酵素活性を測定した。
［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（９６２  ＧＢｑ／ｍｍｏｌ；アムシャム社製）の２５μｌ（１００，０００ｃｐｍ）をＰＤＥ  ＩＶアイソザイム２５μｌとともに、下記組成のインキュベーション緩衝液に加え、全量を２５０μｌとした。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が１％（２．５μｌ／管）となるように調製した。
インキュベーション緩衝液の組成（ｐＨ７．５）：トリス−塩酸（５０ｍＭ）、塩化マグネシウム（６ｍＭ）、ジチオトレイトール（２．５ｍＭ）、５−ヌクレオチダーゼ（４μｇ／ｍｌ）、牛血清アルブミン（０．２３ｍｇ／ｍｌ）、ｃＡＭＰ（１μＭ）
上記試験化合物溶液と緩衝液の混合物を、３０℃で２０分間インキュベーションした後、陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、２００−４００メッシュ、クロライドフォーム；バイオラッド社製）のスラリーを１ｍｌ加え、未反応の基質を吸着させることより反応を停止させた。反応停止後、８００×ｇで１０分間遠心分離した後、上清２５０μｌをバイアルに分取し、ＡＣＳ−ＩＩ（アムシャム社製のシンチレーター）を５ｍｌ加え、［３Ｈ］−アデノシンの放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定し、ＰＤＥ  ＩＶ活性とした。試験化合物のコントロールに対する阻害％を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の値をプロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法により求め、その結果を表１に示した。本試験の対照化合物としては、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤として既に知られているロリプラム［（−）体、光学純度９１％ｅ．ｅ．］およびＳＢ２０７４９９（シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｃｈｅｍ．，４１，８２１（１９９８）等に記載）を用いた。
0004294469.tif 000008
＜結果＞  表１からわかるように、本発明の実施例化合物はＰＤＥ  ＩＶに対し優れた阻害活性を示すことが認められた。
試験例２  抗原誘発即時型喘息反応抑制作用（抗喘息作用）
＜方法＞
（１）モルモットの能動感作
ハートレイ系雄性のモルモットに、抗原である卵白アルブミン（１ｍｇ）およびアジュバントである不活性化百日咳死菌５×１０９個を含む生理食塩水（０．５ｍｌ）を腹腔内投与し感作した。感作１１〜１３日後に、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）の溶液０．０５ｍｌをモルモット側腹部皮内に投与し、皮膚反応によって感作の成立をチェックし、５〜１０分後に顕著な赤色反応を呈したモルモットのみを次の気道抵抗測定試験に使用した。
（２）能動感作モルモットにおける気道抵抗の測定
上記（１）で能動感作を行ったモルモット（１群３匹）の気道圧をＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ（コンゼット−レスラー）法［Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．，１９５，７１（１９４０）］により測定した。
すなわち、感作１３日後にモルモットを１晩絶食し、その翌日に生理食塩水で希釈したペントバルビタール液（３０ｍｇ／１．２ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与することにより麻酔した。モルモットは背位固定後、気管を切開し、四方カニューレの一方を挿入した。残りの三方のうち、二方は人工呼吸器（モデル６８３、ハーバード社製）に接続し、１回換気量１０ｍｌ／ｋｇ、６０回／分の割合で人工呼吸を施した。また、残りの一方は、コントロールボックス（ＲＹ−１１１Ｓ、日本光電）を接続した気流抵抗管［ＴＶ−２４１Ｔ、日本光電（株）製］および差圧トランスジューサー［ＴＰ−６０２Ｔ、日本光電（株）製］を介して、呼吸用アンプ［ＡＲ−６０１Ｇ、日本光電（株）製］に接続した。
また、左頸動脈に挿入したカテーテルより、血圧は血圧トランスジューサー［ＴＰ−３００Ｔ、日本光電（株）製］を介して血圧測定ユニット［ＡＰ６４１Ｇ、日本電気（株）］にて、また、心拍数は血圧の脈波により心拍数ユニット［ＡＴ６０１Ｇ、日本光電（株）］に誘導し、熱書記録器［ＷＴ−６８５Ｇ、日本光電（株）］に記録した。
安定した気道圧が得られた後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン１ｍｇ／ｍｌの溶液を１ｍｌ／ｋｇの用量でモルモットの右頸静脈にカニュレーションしたチューブより投与した。抗原投与前、同投与後１、２、３、４、５、１０、１５および２０分における気道圧の振幅を計測することにより、気道圧の時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、さらに次の式に従って気道抵抗上昇率（％）を算出した。
0004294469.tif 000009
試験化合物は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、抗原投与の６０分前に経口ゾンデを用いて０．０３〜２０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。また、コントロール群には、同容量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａのみを投与した。なお、ペントバルビタール麻酔および気管切開の手術は抗原投与の３０分前から開始した。
コントロール群に対する各試験化合物投与群の気道抵抗上昇抑制率を下式によって求め、さらにプロビット法によりＥＤ５０値を求め、表２に示した。なお、本試験の対照化合物としては、試験例１と同様にロリプラムおよびＳＢ２０７４９９を使用した。
0004294469.tif 000010
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＜結果＞  表２からわかるように、本発明化合物は、抗原誘発即時型喘息反応に対し、優れた抑制作用が認められた。
試験例３  嘔吐作用
＜方法＞  マーシャル系雄性フェレット（１群３匹）を１晩絶食し、その翌日に０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験化合物を経口投与し、投与後１２時間までに発現する嘔吐を観察。嘔吐に対する最大耐量を求めた。なお、本試験の対照化合物として、ＳＢ２０７４９９を用いた。
＜結果＞  本発明化合物（実施例７および８の化合物）については、試験例２における喘息反応抑制作用のＥＤ５０値では嘔吐作用は認められず、その１０数倍〜１０数倍以上まで増量して始めて嘔吐作用の発現が見られた。一方、試験対照化合物のＳＢ２０７４９９については、同ＥＤ５０値の１／２の用量でも嘔吐作用の発現が見られた。
したがって、本発明化合物は、この対照化合物に比較し、懸念される副作用の少ない、安全性の高いものであると言える。
試験例４  ガラクトサミンおよびリポポリサッカライド（ＬＰＳ）誘発ＴＮＦα産生抑制作用
＜方法＞  Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ系マウスに、０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験化合物を０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与し、１時間後にガラクトサミン８００ｍｇ／ｋｇおよびＬＰＳ  ５μｇ／ｋｇを静脈内投与してＴＮＦα産生誘導を惹起した。ガラクトサミンおよびＬＰＳ投与１時間後の血清中のＴＮＦα量をＥＬＩＳＡ法により測定した。
＜結果＞  実施例７の化合物およびＳＢ２０７４９９について上記試験を行ったところ、前者においてより良好なＴＮＦα産生抑制作用が認められ、ＥＤ５０値はそれぞれ０．４５ｍｇ／ｋｇおよび０．９０ｍｇ／ｋｇであった。
試験例５  毒性試験
＜方法＞  １群７匹のＩＣＲマウスに、試験化合物として、本発明の実施例７および８の化合物を経口投与し、一週間一般状態観察ならびに体重測定を行った。なお、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、３００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇの用量で強制経口投与した。
＜結果＞  上記試験化合物のいずれにおいても、死亡例は見られなく、また体重増加抑制も認められなかった。また、その他の指標についても異常は認められなかった。
合成例
以下に、上記一般式（２）で表される化合物に関する合成例１ａ）〜ｄ）および上記一般式（３）で表される化合物に関する合成例２〜８を記載した。
合成例１
ａ）２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアルデヒド
（１）２−クロロニコチン酸（１４．１８ｇ，９０ｍｍｏｌ）、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，４９，３１７０ａに準じて合成した５−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（２７．３４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．４１ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、酸化第２銅（３５８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で４時間加熱。反応混合物に水を加えて加熱撹拌し、室温まで冷却後沈殿物をろ取し、エーテルで洗浄。得られた粗結晶物をエタノール−水に溶解し、熱時ろ過して得られたろ液に塩酸を加えて酸性にし、析出した沈殿物をろ取。水で洗浄後減圧下乾燥することにより２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチン酸（１４．５２ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０３−７．０７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９．６Ｈｚ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．３３−８．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５７−８．５９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．９４−８．９５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２）２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチン酸（１４．５２ｇ，５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４８ｇ，６４ｍｍｏｌ）をアセトン（２４０ｍｌ）に懸濁し、撹拌下クロロアセトニトリル（４．８３ｇ，６４ｍｍｏｌ）を滴下。反応混合物を一夜加熱還流し、析出した不溶物を熱時ろ別した。ろ液の溶媒を留去後得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後ろ取し、減圧下乾燥してシアノメチル  ２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチネート（１５．５４ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３１−８．３５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５６−８．５９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．９１−８．９１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）シアノメチル  ２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチネート（１５．５４ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１７０ｍｌ）中で一夜加熱還流。室温に戻し、沈殿物をろ取。メタノールで沈殿物を洗浄してメチル  ２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチネート（１１．８４ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．９５−８．９５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４）還流下、メチル  ２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチネート（１１．８４ｇ，４１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（６．２６ｇ，１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍｌ）懸濁液に、メタノール（１５ｍｌ）を３０分で滴下後３０分撹拌し、溶媒を減圧下留去。水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去後乾燥して３−ヒドロキシメチル−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン（８．０２ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．９５−７．００（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９．６Ｈｚ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，９．６Ｈｚ），８．２４−８．２７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６６−８．６８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ）．
（５）３−ヒドロキシメチル−２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン（８．０２ｇ，３１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に懸濁し二酸化マンガン（４０ｇ）を添加。室温で一夜撹拌後、不溶物をセライトろ過し、ろ液の溶媒を留去。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的の２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（６．０９ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９９−７．０３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９６−８．００（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５５−８．５７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），９．０１−９．０２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｂ）２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド
窒素雰囲気下、ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，２３（１９）：２７２７−２７３０（１９９３）に準じて合成した２−ブロモニコチンアルデヒド（２．５４ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（２．２６ｇ，１．２当量）、酢酸パラジウム（１２３ｍｇ，０．０４当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３４１ｍｇ，０．０６当量）、炭酸セシウム（６．２２ｇ，１．４当量）をトルエン（３０ｍｌ）に懸濁し、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、１０％塩酸（５０ｍｌ）とジクロロメタンを加え１時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残留物にヘキサンを加えて結晶を析出、ろ別後、ヘキサンで洗浄。減圧下乾燥して２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．７５ｇ，７４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｍ），８．９２−８．９４（１Ｈ，ｍ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
ｃ）２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）ニコチンアルデヒド
２−ブロモニコチンアルデヒド（４６５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と４−アミノベンゾチアジアゾール（４５４ｍｇ，３ｍｍｏｌ，１．２当量）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．０４当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０６当量）炭酸セシウム（１．１４ｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．４当量）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、１００℃で５時間撹拌。室温まで冷却後、１０％塩酸（３７．５ｍｌ）とジクロロメタンを加え１時間撹拌後、水（３７．５ｍｌ）で希釈。クロロホルムで抽出後、抽出液を通常の方法で後処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（５５６ｍ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９８−７．０２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９８−８．０１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．８４−８．９１（１Ｈ，ｍ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｄ）２−（４−クロロ−３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド
３−ニトロアニリンの代わりに４−クロロ−３−ニトロアニリン（５１８ｍｇ，３ｍｍｏｌ，１．２当量）を使用し、合成例１ｂ）と同様にして２−（４−クロロ−３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（５６４ｍ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００−７．０２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．９５−７．９９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．４７−８．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．７４−８．７５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
合成例２
５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル
ＬＤＡ（２Ｍ溶液）１６．５ｍｌ（３．５ｇ，０．０３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、窒素気流中ドライアイス−メタノール浴で−７８℃以下に冷却し、撹拌下にトリエチル  ４−ホスホノクロトネート（８．６ｇ，０．０３７ｍｏｌ）を滴下。さらに１５分撹拌後イソニコチンアルデヒド（３．２ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を滴下。続いて０℃で１．５時間撹拌。反応液に酢酸を加えた後溶媒留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出。抽出液を通常の方法で後処理し、溶媒を留去することにより５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸エチル（３．３ｇ）を結晶物として得た。
上記で得られた５−（ピリジン−３−イル）−２，４−ペンタジエン酸エチルは精製することなくエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え水素気流下に１９時間撹拌。触媒をろ別後、溶媒を留去することにより油状物として５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル（３．２ｇ，５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｂｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
合成例３
５−（ピリジン−３−イル）ペンタン酸エチル
イソニコチンアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒドを出発原料として用い、合成例２と同様に操作して、５−（ピリジン−３−イル）ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４２−８．４５（２Ｈ，ｍ）．
合成例４
５−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル
イソニコチンアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルバルデヒドを出発原料として用い、合成例２と同様に操作して、５−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５１−８．５３（１Ｈ，ｍ）．
合成例５
５−（ピリミジン−５−イル）ペンタン酸エチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、公知方法［例：ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，２４，２５３−２５６（１９９４）］に準じて合成したピリミジン−５−カルバルデヒドを用い、合成例２と同様にもしくは一部モデフィケーションを加えて操作し、５−（ピリミジン−５−イル）ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
合成例６
５−（ピリダジン−３−イル）ペンタン酸エチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、公知方法［例：Ｍｏｎａｔｏｓｈ．Ｃｈｅｍ．，１０４，１３７２（１９７３）］に準じて合成したピリダジン−３−カルバルデヒドを用いて、合成例２と同様に操作し、５−（ピリダジン−３−イル）ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ），９．０６−９．０９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）．
合成例７
５−（ピラジン−２−イル）ペンタン酸エチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、公知方法［例：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１８９８（１９６３）］に準じて合成したピラジン−２−カルバルアルデヒドを出発原料として用い、合成例２と同様に操作し、５−（ピラジン−２−イル）ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４０−８．４１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４６−８．４７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４９−８．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ）．
合成例８
５−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル
イソニコチンアルデヒドの代わりに、４−アセチルピリジンを出発原料として用い、合成例２と同様に操作して、５−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４２−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６４−２．７７（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることなく様々な態様を含む。
実施例１
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
合成例２で製造した５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）を乾燥ＴＨＦに溶解し、ドライアイス−メタノール浴中、−７８℃以下で窒素雰囲気下撹拌しながら、ＬＤＡ（２Ｍ溶液）（１．５当量）を加え、１時間撹拌した。次いで、反応液に合成例１ａ）で製造した２−（２，１，３−ベンゾチジアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）のＴＨＦ溶液を滴下し、−７８℃で２時間撹拌後、２４時間室温になるまで撹拌を続け、反応混合物に水を加え塩化メチレンで抽出。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残留物に酢酸エチルを加え結晶化し、１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った（収率４３％）。ｍｐ１９３．５−１９５．５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．９９−８．００（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１５−８．１９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．３８−８．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５１−８．５３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
実施例２
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
合成例１ａ）で製造した２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例３で製造した５−（ピリジン−３−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作して１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率４８％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ１７３．５−１７４．５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．９９−８．００（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１５−８．１８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ）８．５２−８．５２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
実施例３
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  合成例１ａ）で製造した２−（２，１，３−ベンゾチジアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例４で製造した５−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率２７％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ１６９．５−１７０．５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．６０−７．６６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９−８．００（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．３６−８．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
実施例４
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
合成例１ｂ）で製造または特開昭６２−２２８０７６号実施例３の記載の方法に準じて製造した２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例５で製造した５−（ピリミジン−５−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリミジン−５−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率６．２％）。ｍｐ１７５−１７５．５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１９−８．２１（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．６３（２Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリダジン−３−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例６で製造した５−（ピリダジン−３−イル）ペンタン酸エチル（１．２当量）およびＬＤＡ（１．２当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリダジン−３−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率４．９％）。目的物の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ２３４−２３５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．１８−８．２０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５−８．３９（２Ｈ，ｍ），９．１２−９．１４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ）．
実施例６
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例７で製造した５−（ピラジン−２−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピラジン−２−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率３３％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ１９４−１９５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１９−８．２０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５０−８．５１（２Ｈ，ｍ）．
実施例７
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例２で製造した５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍｐ２０９−２１０℃／ＤＭＦ−ＥｔＯＨ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７９（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
（２）１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）混合溶液中に、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）加え、水素雰囲気下、３時間撹拌。触媒をろ別後、溶媒留去し、クロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理後、溶媒を留去して得られた残留物をＤＭＦから再結晶またはフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２０ｇ，８６％）を得た。ｍｐ２４４−２４６℃（ｄｅｃ．）／ＤＭＦ−ＥｔＯＨ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．２９−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．６０−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４４−８．４６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ）．
実施例８
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
氷冷下、実施例７で製造した１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（純度約７０％，２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を撹拌下に加え、室温に戻しさらに７時間撹拌。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製。さらに、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶し１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ，２４％）を得た。ｍｐ２４６−２４８℃（ｄｅｃ．）／ｉ−ＰｒＯＨ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７７（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１３−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ．）
実施例９
１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例７で製造した１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、３７％ホルマリン（５ｍｌ）および１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、撹拌しながら水素圧（２．２×１０３Ｔｏｒｒ）の気流下５日間接触還元に付した。触媒をろ別後エタノールを留去し、残留物をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解。２Ｎ塩酸水溶液で抽出し、抽出液を６０％水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルム（２５ｍｌ×２）で抽出。有機層を通常の方法で後処理後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、５２％）を得た。ｍｐ  １２４−１２７℃／ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），６．５３−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．８５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５−７．２６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５０−８．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
実施例１０
１−（３−アセチルアミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例７で製造した１−（３−アミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．５ｍｌ）とピリジン（０．５ｍｌ）中で１００℃で２０分加熱し、濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理し、ＤＭＦから再結晶して１−（３−アセチルアミノフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９１．３ｍｇ，８２％）を得た。ｍｐ２００−２０２℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８１（４Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２１−７．２３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３６−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．４３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，４．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．４９−８．５１（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例１１
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例８で製造した５−メチル−５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率３７％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ１５４−１５５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１８−８．１９（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．５２−８．５４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例１２
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２１３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびｍ−過安息香酸（純度７０％，２６１ｍｇ）を用いて、実施例８と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９０．７ｍｇ，４１％）を得た。ｍｐ１８２．５−１９６．５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１８−８．１９（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１−８．２３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５−８．３９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１９ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を用い、実施例７の（２）と同様に操作し、１−（３−アミノフェニル）−３−「３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７５７ｍｇ，８９％）を得た。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。ｍｐ８３−９１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒ），６．５４−６．５６（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６１−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７−７．２９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４３−８．４５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５２−８．５４（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例１４
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１２で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを１０％パラジウム−炭素を用いて接触還元し、実施例７の（２）と同様に操作して１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率１７％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。ｍｐ１６４−１８０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｂｒ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．６６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７９−６．８２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．４３−８．４６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
実施例１５
１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１３で製造した１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３６５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３７％，５ｍｌ）および１０％パラジウム−炭素（１９１ｍｇ）を用いて、実施例９の操作に一部モデフィフィケーションを加えて操作し、１−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ，１９％）を得た。目的物の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー等で行った。ｍｐ１４８−１５４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９６（６Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．５８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４３−８．４６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．５３（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例１６
１−（３−カルバモイルアミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１３で製造した１−（３−アミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、室温で、クロロスルホニルイソシアネート（７８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌。次いで、水を加え一夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し１−（３−カルバモイルアミノフェニル）−３−［３−メチル−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６２ｍｇ，３０％）を得た。ｍｐ１８６−１９０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８９−６．９０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２１−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４６−８．４８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
（１）実施例１と同様の操作により２−（３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド、プロピオン酸エチルおよびＬＤＡから製造される１−（３−ニトロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍｌ）溶液にＮＢＳ（１．５３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４１ｍｇ）を加え、８０℃で５時間半撹拌した。溶媒留去後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ニトロフェニル）−３−ブロモメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３ｇ，５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５６（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
（２）水素化ナトリウム（５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２１，１８４９（１９８４）に準じて製造した３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（２４５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、氷冷撹拌下加え、３０分撹拌後、上記（１）で得られた１−（３−ニトロフェニル）−３−ブロモメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液を加え、室温に戻し終夜撹拌した。氷冷下、水を加え、クロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［２−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４５４ｍｇ，８５％）を得た。ｍｐ７２−７３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０７−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５８−７．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．５１−７．８１（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．００（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．２８（１Ｈ，ｂｒ），８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．８０−８．９８（２Ｈ，ｂｒ）．
（３）上記（２）で得られた１−（３−ニトロフェニル）−３−［２−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）に１０％塩酸水溶液（１２ｍｌ）を加え、７０℃にて５．５時間加熱。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理し、溶媒留去して、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（１２３ｍｇ，９０％）。ｍｐ１９９．５−２０１．５℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１−７．８３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．９７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．１９−８．２１（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３５−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．８０−８．８２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
実施例１８
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３１３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびｍ−過安息香酸（純度７０％，５７９ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２２５．６ｍｇ，７０％）を得た。ｍｐ２４２−２４４℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９４−７．９８（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．１９−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
氷冷下、実施例１８で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）の混合溶液中に、塩化第一スズ・二水和物（５２０ｍｇ，５倍重量）のエタノール（２ｍｌ）溶液を滴下。室温に戻し、４時間攪拌後、エタノールを留去。炭酸ナトリウムで中和後、クロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理し、溶媒を留去して得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−アミノフェニル）−３−［３−オキソ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３４ｍｇ，３５％）を得た。ｍｐ２４４−２４６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．８６−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．３１−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．６０−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．９４−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．１１−８．１５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．３２−８．３５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ）．
実施例２０
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応をＴＬＣで確認しながらメタノール（３０ｍｌ）を徐々に滴下。反応終了後溶媒を留去し、水を加え、固体をろ取乾燥。ＤＭＦから再結晶して１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７７０ｍｇ，７１％）得た。ｍｐ２３５−２３６℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．１７−８．２１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３１−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例２１
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２０で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびｍ−過安息香酸（純度７０％，２９６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８と同様に操作し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１６ｍｇ，６９％）を得た。ｍｐ２４６−２４７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７０（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．６６（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．３６（６Ｈ，ｍ）．
実施例２２
１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−アセチルオキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２０で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．２ｍｌ）とピリジン（０．３ｍｌ）中、１００℃で２０分加熱し、濃縮後、クロロホルムで抽出。抽出液を通常の方法で後処理し、溶媒を濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−アセチルオキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５５．２ｍｇ，１００％）を得た。ｍｐ６９−７１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（４Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２７−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２３
１−（３−アミノフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
氷冷下、実施例２０で製造した１−（３−ニトロフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および塩化第一スズ・二水和物（２ｇ，５倍重量）を用い、実施例１９と同様に操作し、１−（３−アミノフェニル）−３−［３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ，６５％）を得た。ｍｐ２０９−２１１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２８−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．６０−６．６３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９−８．５１（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
実施例２４
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
合成例１ｃ）で製造した  ２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例２で製造した５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率７％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ１９１−１９２℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１４−８．１７（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ−１．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），８．２６−８．２９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４８−８．５０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ）．
実施例２５
１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
合成例１ｄ）で製造した  ２−（４−クロロ−３−ニトロフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．０当量）、合成例２で製造した５−（ピリジン−４−イル）ペンタン酸エチル（１．５当量）およびＬＤＡ（１．５当量）を用い、実施例１と同様に操作し、１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（収率３４％）。目的物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により行った。ｍｐ１３６−１３７℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７８（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．４９−８．５１（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
実施例２６
１−（３−オキシ−２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２５で製造した１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を７０℃でジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解し、続いてアジ化ナトリウム（３６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＨＰＬＣで追跡しながら、アジ化ナトリウム（３６ｍｇ，７０ｍｇ，７０ｍｇ）を適宜追加し、さらにその後ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加えて１．５時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで５回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた残査を酢酸（１ｍｌ）中で４０分間加熱還流した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで５回抽出をした。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後得られた残査をＤＭＦで再結晶して１−［３−オキシ−２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルアミノ］−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ，２９％）を得た。ｍｐ１９６−１９７℃／ＤＭＦ（ｄｅｃｏｍｐ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７９（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），８．５０−８．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０−７．８にブロードピーク．
実施例２７
１−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２６で得られた１−（３−オキシ−２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（７８．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーと再結晶により精製し、１−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−３−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５３ｍｇ，４６％）を得た。ｍｐ１９２−１９４℃／ＤＭＦ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．９６−８．００（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
製剤例
製剤例１
錠剤１錠中の処方例（全量１５０ｍｇ）：本発明化合物３０ｍｇ、結晶セルロース９０ｍｇ、トウモロコシデンプン２８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について日局ＸＩＩＩの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
製剤例２
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０ｍｇ）：本発明化合物５０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、トウモロコシデンプン２８ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について日局ＸＩＩＩの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
製剤例３
本発明化合物１０ｍｇを生理食塩水３ｍｌに溶解し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、更に生理食塩水を加えて５ｍｌとした。アンプルに分注した後加熱滅菌を行い注射剤を得た。
製剤例４
本発明化合物１ｇ、卵黄レシチン１．２ｇ、α−トコフェロール２０ｍｇおよびアスコルビン酸３３ｍｇに精製水を加えて全量１００ｍｌとし、エアゾール用製剤を製した。
産業上の利用可能性
本発明は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤に関する。本発明化合物は、ＰＤＥ  ＩＶに対して優れた阻害作用を示し、気管支平滑筋細胞および炎症性細胞に多く存在するＰＤＥ  ＩＶを阻害することにより、当該細胞におけるｃＡＭＰを上昇させて、気管支平滑筋の弛緩と同時に炎症細胞活性化の抑制を達成することが可能である。さらに、本発明化合物は、従来のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤と比較して、薬理効果発現用量と嘔吐作用発現用量には大きな差が認められることから、本発明は、薬理効果に優れ、安全性の高い抗喘息剤を提供するものである。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。