(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0004212354.tif 000127
で表される化合物。
［式中、
R1はアリール基であり、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、モノ〜ペルフルオロ-C1-4アルキル、モノ〜ペルフルオロ-C1-4アルコキシアリールおよびアリールC1-4アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており：
R2は、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、アミノC1-3アルキル、モノまたはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、C1-3アルキルカルボニルアミノC1-3アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキルカルボニルアミノC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルアミノC1-3アルキル、C1-3アルキルカルボキシ、C1-3アルキルカルボキシC1-3アルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはヒドロキシC1-3アルキルであるか；または
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合５員または６員炭素環式環を形成するか；または
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、シアノ、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ-C1-4アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
R4は、水素、C1-6アルキル(無置換でもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR9R10、NR7COR8、モノまたはジ-(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノおよびN-ヒドロキシC1-6アルキル-N-C1-6アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい)であるか；または
R4は、Het-C0-4アルキルであり、Hetは、Nおよび場合によりOまたはSを含む５員〜７員の複素環であり、Nは、COR7、COOR7、CONR9R10、または場合によりヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10またはNR9R10から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されているC1-6アルキルにより置換されていてもよく；
R5は、アリール環またはヘテロアリール環であり、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アリールC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、NR7COR8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜ペルフルオロ-C1-4アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ-C1-4アルコキシから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
R6は、アリール環またはヘテロアリール環であり、さらに、場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、アリールC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR7COR8、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜ペルフルオロ-C1-4アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ-C1-4アルコキシまたはC5-10アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
R7およびR8は、独立に、水素またはC1-12アルキルであり；
R9およびR10は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはC1-12アルキルから選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素と一緒になって５員〜７員の環を形成し、該環は場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の別のヘテロ原子を含み、また場合により、ヒドロキシ、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルキルカルボキシ、アリールまたはアラルキルから選択される１個または２個の置換基により置換されており；
Xは、場合によりメチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されているC2-4アルキレン、またはCH=CH、(CH2)nSもしくは（CH2)nOであり、この場合ｎは１、２または３である］
【請求項２】
R1がフェニルであり、場合により、ハロゲン、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシにより置換されている、請求項１に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項３】
R2およびR3がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されている縮合チアゾリル環または縮合5員炭素環式環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成する、請求項１または２に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項４】
R4が、2-(ジエチルアミノ)エチル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルまたは1-エチルピロリジン-3-イルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項５】
R5がフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項６】
R6が、４位でトリフルオロメチルまたはエチルにより置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項７】
R5およびR6が一緒になって4-(フェニル)フェニルまたは2-(フェニル)ピリジニル置換基を形成し、ここで、R5およびR6により形成されたフェニル環は、場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項８】
XがC2-4アルキレンまたはCH2Sである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項９】
R1が、2,3-ジフルオロにより置換されているフェニルであり；R2およびR3がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合5員炭素環式環または縮合ベンゾ環もしくはピリド環を形成し；R4が、2-(ジエチルアミノ)エチル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルまたは1-エチルピロリジン-3-イルであり；R5がフェニルであり；R6が４位でエチルまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであり；XがCH2Sである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１０】
R1が、2,3-ジフルオロにより置換されているフェニルであり；R2およびR3がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になってメチルにより置換されている縮合チアゾリル環、またはベンゾ環もしくはピリド環を形成し；R4が、2-(ジエチルアミノ)エチル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルまたは1-エチルピロリジン-3-イルであり；R5がフェニルであり；R6が４位でトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであり；Xが(CH2)2である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１１】
R1が2,3-ジフルオロにより置換されているフェニルであり；R2およびR3がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはピリド環を形成し；R4が1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルであり；R5およびR6が一緒になって4-フェニル(フェニル)置換基を形成し、ここで、R5およびR6により形成されたフェニル環がトリフルオロメチルにより置換され；XがCH2Sまたは(CH2)2である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１２】
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
(±)N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
(±)N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド二塩酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドモノパラトルエンスルホン酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドモノ塩酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド二塩酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(4-フルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(4-フルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2-フルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(3-クロロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,4-b]ピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-4H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イルメチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(3-ジエチルアミノプロピル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(3-ジエチルアミノプロピル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-7-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-イソプロピルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-
キノリン-1-イル]-N-(4'-イソプロピルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-メチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-メチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-
オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(3',4'-ジメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[6-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3,4-トリフルオロフェニルエチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[6-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-2-メチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-エチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-イソプロピル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-7-オキソ-1,7-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-テトラメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-
オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-4H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[4-オキソ-2-(2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)エチル)-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(3-フルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドトリフルオロアセテート；
N-(2-エチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；
N-(2-エチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；もしくは
N-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩；またはその製薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１３】
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；またはその製薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の式(I)で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式(I)で表される化合物の製造方法であって、
式(II)：
【化２】
0004212354.tif 000128
［式中、X、R1、R2およびR3は上記で定義した通りである］
で表される酸化合物を、式(III)：
【化３】
0004212354.tif 000129
［式中、R4、R5およびR6は上記で定義した通りである］
で表されるアミン化合物と、アミド形成条件下において反応させることを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は特定の新規なピリミジノン化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用、特にアテローム性動脈硬化の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc)は、ホスホリパーゼA2酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)、その配列、単離および精製、酵素をコードする単離された核酸、並びに酵素をコードするDNAにより形質転換された組換宿主細胞について説明している。酵素の阻害のために提案された治療用途として、アテローム性動脈硬化、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、再潅流障害、急性炎症および慢性炎症等があった。同じグループによる続きの文献はさらに、LDL-PLA2と呼ばれるこの酵素について説明している(Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9)。後の特許出願(WO 95/09921, Icos Corporation)およびNatureでの関連する発表(Tjoelker et, al, vol 374, 1995年４月６日, 549)は、Lp-PLA2とほぼ同じ配列を有する酵素PAF-AHについて説明し、この酵素が病理学的炎症状態を制御する治療的タンパク質としての可能性を有し得ることを示唆している。
【０００３】
Lp-PLA2は、低密度リポタンパク質(LDL)がその酸化形態に変化する間のホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因となることが知られている。この酵素は、酸化されたホスファチジルコリンのsn-2エステルを加水分解してリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸とすることが知られている。Lp-PLA2の作用による両方の生成物は、特に単球走化性および内皮機能障害誘発(いずれも動脈壁内での単球誘導マクロファージ蓄積を促進する)などの複数の前粥腫発生活性を有するリゾホスファチジルコリンと共に生物学的に活性である。Lp-PLA2酵素の阻害は、したがって(リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成阻害によって)これらのマクロファージエンリッチ障害の形成を停止し、このためアテローム性動脈硬化の治療に有用であることが予想される。
【０００４】
近年発表された研究(WOSCOPS-Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155)は、酵素Lp-PLA2のレベルが冠動脈疾患における独立危険因子であることを示している。
【０００５】
酸化的に修飾されたLDLのリゾホスファチジルコリンの含量が高いことも、アテローム性動脈硬化に罹った患者に見られる内皮機能障害の原因であると考えられている。Lp-PLA2の阻害は、したがって、この症状の治療に役立つことが明らかである。Lp-PLA2阻害剤はまた、糖尿病、高血圧、狭心症並びに虚血後または再潅流後などの内皮機能障害を示す他の疾患状態にも有用であり得る。
【０００６】
その他に、Lp-PLA2阻害剤はまた、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球に関連するいずれの疾患においても一般的に適用することができる。これは、これらの細胞タイプの全てがLp-PLA2を発現するためである。このような疾患の例として、乾癬がある。
【０００７】
さらに、Lp-PLA2阻害剤はまた、二つの有害な生成物であるリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成するLp-PLA2活性に関連した脂質酸化に関連するいずれの疾患においても一般的に適用することができる。このような状態として、先述の状態、アテローム性動脈硬化、糖尿病、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害、急性炎症および慢性炎症がある。
【０００８】
特許出願WO 96/12963、WO 96/13484、WO 96/19451、WO 97/02242、WO 97/217675、WO 97/217676、WO 96/41098およびWO 97/41099 (SmithKline Beecham plc)はとりわけ、酵素Lp-PLA2の阻害剤であるさまざまな種類の4-チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示している。これらは不可逆的なアシル化阻害剤である(Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998)。
【０００９】
別の種類の化合物が、現在、酵素Lp-PLA2の非アシル化阻害剤として同定されている。したがって、WO 99/24420、WO 00/10980、WO 00/66566、WO 00/66567およびWO 00/68208 (SmithKline Beecham plc)は、ピリミドン化合物の一群を開示する。本発明者らは、ここで、このピリミドン環をピリドン環により置換し、酵素Lp-PLA2の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを発見した。
【００１０】
したがって、本発明は、式(I)：
【化４】
0004212354.tif 000002
で表される化合物を提供する。
【００１１】
［式中、
R1はアリール基であり、場合により、C(1-6)アルキル、C(1-6)アルコキシ、C(1-6)アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、モノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルキル、モノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルコキシアリールおよびアリールC(1-4)アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており：
R2は、ハロゲン、C(1-3)アルキル、C(1-3)アルコキシ、ヒドロキシC(1-3)アルキル、C(1-3)アルキルチオ、C(1-3)アルキルスルフィニル、アミノC(1-3)アルキル、モノまたはジ-C(1-3)アルキルアミノC(1-3)アルキル、C(1-3)アルキルカルボニルアミノC(1-3)アルキル、C(1-3)アルコキシC(1-3)アルキルカルボニルアミノC(1-3)アルキル、C(1-3)アルキルスルホニルアミノC(1-3)アルキル、C(1-3)アルキルカルボキシ、C(1-3)アルキルカルボキシC(1-3)アルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C(1-3)アルキルまたはヒドロキシC(1-3)アルキルであるか；または
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合５員または６員炭素環式環を形成するか；または
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、C(1-4)アルキル、シアノ、C(1-3)アルコキシC(1-3)アルキル、C(1-4)アルコキシもしくはC(1-4)アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
R4は、水素、C(1-6)アルキル(無置換でもよいし、ヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR9R10、NR7COR8、モノまたはジ-(ヒドロキシC(1-6)アルキル)アミノおよびN-ヒドロキシC(1-6)アルキル-N-C(1-6)アルキルアミノから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい)であるか；または
R4は、Het-C(0-4)アルキルであり、Hetは、Nおよび場合によりOまたはSを含む５員〜７員の複素環であり、Nは、COR7、COOR7、CONR9R10またはC(1-6)アルキル(場合によりヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10またはNR9R10から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている)により置換されていてもよく(例えばピペリジン-4-イル、ピロリジン-3-イル)；
R5は、アリール環またはヘテロアリール環であり、場合により、C(1-6)アルキル、C(1-6)アルコキシ、C(1-6)アルキルチオ、アリールC(1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、NR7COR8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルコキシから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
R6は、アリール環またはヘテロアリール環であり、さらに、場合により、C(1-6)アルキル、C(1-6)アルコキシ、C(1-6)アルキルチオ、C(1-6)アルキルスルホニル、アリールC(1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR7COR8、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルキルおよびモノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルコキシまたはC(5-10)アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されており；
R7およびR8は、独立に、水素またはC(1-12)アルキル、例えばC(1-4)アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり；
R9およびR10は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはC(1-12)アルキルから選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素と一緒になって５員〜７員の環を形成し、該環は場合により、酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の別のヘテロ原子を含み、また場合により、ヒドロキシ、オキソ、C(1-4)アルキル、C(1-4)アルキルカルボキシ、アリール(例えばフェニル)またはアラルキル(例えばベンジル)から選択される１個または２個の置換基により置換されており(例えばモルホリンまたはピペラジン)；
Xは、C(2-4)アルキレン（場合により、メチルおよびエチルから選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）、CH=CH、(CH2)nSまたは（CH2)nOであり、この場合ｎは１、２または３である］
【００１２】
本発明の別の態様において、上記で定義した式(I)で表される化合物であって、R2およびR3が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合ベンゾ環または縮合へテロアリール環を形成し、該環は、場合により、ハロゲン、C(1-4)アルキル、シアノ、C(1-4)アルコキシもしくはC(1-4)アルキルチオまたはモノ〜ペルフルオロ-C(1-4)アルキルから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個、３個または４個の置換基により置換されているものを提供する。
【００１３】
アリール基である場合のR1の代表的な例として、フェニルおよびナフチルがある。好ましくはR1はフェニルであり、場合により、ハロゲン、C(1-6)アルキル、トリフルオロメチル、C(1-6)アルコキシ、好ましくは１〜３フルオロ、より好ましくは2,3-ジフルオロにより置換されている。
【００１４】
R3が水素の場合、R2の代表的な例として、メチル、エチルおよびトリフルオロエチルがある。R2がメチルの場合、R3の代表的な例としてメチルがある。
【００１５】
R2およびR3の別の代表的な例として、R2およびR3が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合５員炭素環式(シクロペンテニル)環または縮合ベンゾ環、ピリド環、ピラゾロ環もしくはチエノ環を形成するものがある。
【００１６】
R2およびR3の別の代表的な例として、R2およびR3が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、N原子上でC(1-3)アルキルまたはメトキシエチルにより置換されているピラゾロ環を形成するもの；およびR2およびR3が、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されているチアゾリル環、チエノ環またはピリド環のいずれかを形成するものがある。
【００１７】
好ましくは、R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式(シクロペンテニル)環または縮合ベンゾ環、ピリド環、チエノ環もしくはピラゾロ環を形成する。
【００１８】
好ましくは、R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、メチルにより置換されている縮合チアゾリル環を形成する。
【００１９】
R4の代表的な例として、水素、メチル、2-(ジエチルアミノ)エチル、2-(ピペリジン-1-イル)エチル、2-(ピロリジン-1-イル)エチル、3-(モルホリン-4-イル)プロピル、1-エチル-ピペリジン-4-イルおよび1-エチル-ピロリジン-2-イルメチルがある。好ましくは、R4は、2-(ジエチルアミノ)エチルまたは1-エチル-ピペリジン-4-イルである。
【００２０】
R4の別の代表的な例として、１位でメチル、イソプロピル、1-(2-メトキシエチル)、1-(2-ヒドロキシエチル)、t-ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルメチルにより置換されているピペリジン-4-イル；２位でアミノエチルにより置換されているエチル；1-エチルピペリジニルメチル；ピペリジン-4-イル；3-ジエチルアミノプロピル；4-ピロリジン-1-イルブチルおよび1-エチルピロリジン-3-イルがある。
【００２１】
好ましいR4は、1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルまたは1-エチルピロリジン-3-イルである。
【００２２】
R5の代表的な例として、フェニルおよびピリジルがある。好ましくは、R5はフェニルである。
【００２３】
R6の代表的な例として、場合により好ましくは４位でハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいフェニル、およびヘキシルがある。好ましくは、R6は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルである。
【００２４】
R6の別の代表的な例として、１個以上のC(1-3)アルキルにより置換されているフェニルがある。好ましくは、R6は４位でエチルにより置換されているフェニルである。
【００２５】
好ましくは、R5およびR6が一緒になって4-(フェニル)フェニルまたは2-(フェニル)ピリジニル置換基を形成し、遠い方の離れたフェニル環は、場合により、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより好ましくは４位で置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、XはC(2-4)アルキレンであり、より好ましくはC(2-3)アルキレンであり、最も好ましくは(CH2)2またはCH2Sである。
【００２７】
式(I)で表される化合物中、化合物のサブグループ(グループA)が存在することは明らかであろう：
[グループA中、
R1は2,3-ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって、縮合５員炭素環式(シクロペンテニル)環または縮合ベンゾ環もしくはピリド環を形成し；
R4は、2-(ジエチルアミノ)エチル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルまたは1-エチルピロリジン3-イルであり；
R5はフェニルであり；
R6は４位でエチルまたはトリフルオロメチルにより置換されているフェニルであり；
XはCH2Sである]
式(I)で表される化合物中、別の化合物のサブグループ(グループB)が存在することは明らかであろう：
[グループB中、
R1は2,3-ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になってメチルにより置換されている縮合チアゾリル環またはベンゾ環もしくはピリド環を形成し；
R4は、2-(ジエチルアミノ)エチル、1-エチル-ピペリジン-4-イル、1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルまたは1-エチルピロリジン3-イルであり；
R5はフェニルであり；
R6は、４位でトリフルオロメチルにより置換されているフェニルであり；
Xは(CH2)2である]
式(I)で表される化合物中で、別の化合物のサブグループ(グループC)が存在することは明らかであろう：
[グループC中、
R1は2,3-ジフルオロにより置換されているフェニルであり；
R2およびR3は、それらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環またはピリド環を形成し；
R4は1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルであり；
R5およびR6は一緒になって4-(フェニル)フェニル置換基を形成し、この離れたフェニル環は好ましくは４位でトリフルオロメチルにより置換され；
Xは、CH2Sまたは(CH2)2である]
【００２８】
本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含むことがあり、このため立体異性体を形成できることは明らかであろう。本発明は、個々のジアステレオ異性体および光学異性体並びにこれらの混合物を含むこのようなすべての立体異性体を包含する。
【００２９】
場合によっては、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を含むことができることは明らかであろう。このような塩基性官能基を、酸付加塩類、特に製薬上許容される塩類を形成するために使用することができる。製薬上許容される塩類として、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものがある。このような塩は、無機または有機酸から形成することができる。その代表例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、パラアミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸がある。
【００３０】
場合によっては、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を含むことができることは明らかであろう。このようなカルボキシ基は、塩類、特に製薬上許容される塩類を形成するために使用することができる。製薬上許容される塩類として、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものがある。好ましい塩類として、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩類がある。
【００３１】
ここで用いる「アルキル」という用語および「アルコキシ」などのような類似の用語は、全ての直鎖および分枝した異性体を含む。その代表例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルがある。
【００３２】
ここで用いる「アリール」という用語は、特に定義しない限り、環系において10個までの炭素原子を含む単環式または二環式芳香族環系(例えばフェニルまたはナフチル)を定義して呼ぶ。
【００３３】
ここで用いる「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式複素芳香族環系を定義して呼ぶ。各環は４〜７個、好ましくは５〜６個の環原子を有することができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を含むことができる。
【００３４】
ここで用いる「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素並びにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３５】
式(I)で表される最も好ましい化合物は：N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド；またはその製薬上許容される塩、特に重酒石酸塩、塩酸塩、二塩酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩である。
【００３６】
本発明の化合物、特に式(I)で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも50％の純度、より適当には少なくとも75％の純度、好ましくは少なくとも95％の純度(％は重量／重量基準である)で提供されることは明らかであろう。式(I)で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式(I)で表される化合物のように、実質的に純粋な形態が好ましいことは明らかであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００３７】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶化された場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明はその範囲にこのような溶媒和物を含んでいる。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成される。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を含んでいる。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶性生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式(I)で表される化合物の全ての多形を含んでいる。
【００３８】
本発明の化合物は、酵素リポタンパク質由来ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)の阻害剤であり、それ自体、治療において、特にアテローム性動脈硬化の治療において使用されることが期待される。したがって別の態様において、本発明は、式(I)で表される化合物の治療における使用を提供する。
【００３９】
式(I)で表される化合物は、Lp-PLA2によるリゾホスファチジルコリン生成の阻害剤であり、したがって内皮機能障害に関連するいずれの疾患(例えばアテローム性動脈硬化、糖尿病、高血圧、狭心症並びに虚血後または再潅流後)においても一般的に適用することができる。さらに、式(I)で表される化合物は、酵素活性に関連した脂質酸化に関連するいずれの疾患、例えば、アテローム性動脈硬化および糖尿病などの状態に加えて、例えば関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、心筋梗塞、再潅流障害、敗血症、および急性炎症および慢性炎症などのその他の状態においても一般的に適用することができる。
【００４０】
別の用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球に関連するいずれかの疾患がある。これらの細胞タイプはいずれも、Lp-PLA2を発現するためである。このような疾患の例として、乾癬がある。
【００４１】
したがって、別の態様において、本発明は、酵素Lp-PLA2の活性に関連する疾患状態の治療方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の酵素の阻害剤により、治療の必要がある患者を治療することを含む。この疾患状態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の関与の増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸類の形成；Lp-PLA2活性と関連した脂質酸化；虚血および再潅流；または内皮機能障害と関連し得る。
【００４２】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗アンギナ剤、抗炎症剤または抗高血圧剤もしくはLp(a)低下剤と組み合わせて、上記の疾患状態の治療に用いることもできる。上記の例として、スタティンのようなコレステロール合成阻害剤、プロブコールのような抗酸化剤、インシュリンセンシタイザー、カルシウムチャネルアンタゴニストおよびNSAIDのような抗炎症薬がある。Lp(a)低下剤の例として、WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311およびWO 98/28312 (Symphar SAおよびSmithKline Beecham)に記載されているアミノホスホネートがある。
【００４３】
好ましい併用療法は、本発明の化合物とスタティンの使用である。スタティンは、コレステロール降下剤の１種として周知であり、例えばアトルバスタティン、シムバスタティン、プラバスタティン、セリバスタティン、フルバスタティン、ロバスタティンおよびロスバスタティン (Astra ZenecaのS-4522またはZD 4522とも呼ばれる)がある。医者の判断にしたがい、２つの薬剤を実質的に同時に、または異なる時に投与することができる。
【００４４】
別の好ましい併用療法は、糖尿病の主な死因が冠状動脈性心臓病であるため、本発明の化合物並びに抗糖尿病剤またはインシュリンセンシタイザーの使用である。この群の中で、本発明の化合物と併用するのが好ましい化合物として、PPARガンマ活性化剤(例えばGI262570 (GlaxoSmithKline))およびグリタゾン類の化合物(例えばロシグリタゾン(Avandia, GlaxoSmithKline)、トログリタゾンおよびピオグリタゾン)がある。
【００４５】
治療での使用において、本発明の化合物は通常標準的な医薬組成物として投与される。本発明はしたがって、別の態様において、式(I)で表される化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
適当な医薬組成物として、経口投与もしくは非経口投与または坐剤に適したものがある。
【００４７】
適当な医薬組成物として、経口投与もしくは非経口投与または坐剤に適したものがある。経口的に投与した場合に活性がある式(I)で表される化合物は、液体(例えばシロップ、懸濁液または乳濁液）、タブレット、カプセルおよびロゼンジとして製剤することができる。液体製剤は一般に、化合物または製薬上許容される塩を、適当な液体担体(例えば懸濁剤、保存剤、香料または着色剤を含むエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水)中に含む懸濁液または溶液から成る。タブレット形態の組成物は、固体製剤を調製するのに通常用いられるいずれかの適当な製薬担体を用いて調製することができる。このような担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースがある。カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化工程を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製し、次いでハードゼラチンカプセル中に充填することができる。この代わりに、いずれかの適当な製薬担体(例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、その分散液または懸濁液を次いでソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。典型的な非経口組成物は、式(I)で表される化合物を、滅菌水性担体または非経口的に許容される油(例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油)中に含む溶液または懸濁液から成る。この代わりに、溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適当な溶媒で再構成することができる。典型的な座薬製剤は、この方法で投与した場合に活性がある式(I)で表される化合物を、結合剤および／または潤滑剤(例えば高分子グリコール、ゼラチンもしくはココアバターなど)またはその他の低融点植物もしくは合成の蝋もしくは油脂と共に含む。
【００４８】
好ましくは、組成物は、タブレットまたはカプセルのような単位投与形態である。経口投与の各投与単位は、好ましくは１〜500 mg(非経口投与については好ましくは0.1〜25 mg)の式(I)で表される化合物を含む。式(I)で表される化合物の成人患者への１日の投与処方は、例えば、経口投与では１mg〜1000 mg、好ましくは１mg〜500 mgであり、静脈注射、皮下投与または筋肉内投与では、0.1 mg〜100 mg、好ましくは0.1 mg〜25 mgであり、化合物を１日に１〜４回投与する。化合物は、連続的な治療、例えば１週間以上の治療期間に投与することが適している。
【００４９】
式(I)で表される化合物は、式(II)：
【化５】
0004212354.tif 000003
［式中、X、R1、R2およびR3は上記で定義した通りである］
で表される酸化合物を、式(III)：
【化６】
0004212354.tif 000004
［式中、R4、R5およびR6は上記で定義した通りである］
で表されるアミン化合物と、アミド形成条件下において反応させることにより調製することができる。
【００５０】
適当なアミド形成条件は、当技術分野において周知であり、非プロトン性溶媒(例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド)中、結合剤(例えば1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびジ-イソプロピルエチルアミン)の存在下で、式(II)で表される酸を、式(III)で表されるアミンにより処理することを含む。
【００５１】
式(II)で表される化合物は、式(IV)：
【化７】
0004212354.tif 000005
［式中、X、R1、R2およびR3は上記で定義した通りであり、R11はC(1-6)アルキル(例えばエチルまたはt-ブチル)である］
で表される対応するエステルより、脱エステル化剤(例えばR11がt-ブチルの場合トリフルオロ酢酸またはR11がエチルの場合ジオキサン中水酸化ナトリウム)で処理することにより容易に調製することができる。
【００５２】
式(I)で表される化合物合成の全体を以下の図式に示す(R1〜R11は上記で定義した通りである)：
【化８】
0004212354.tif 000006
図式に関して、エステル(IV)は通常、塩基(例えばTHF中BuLiまたはN-メチルピロリジノン(NMP)中水素化ナトリウム)の存在下、(VI)、例えばt-ブチルブロモアセテートまたはエチルブロモアセテートを用いた(V)のN-1アルキル化により調製される(工程c)。ここで、R11は上記で定義した通りである。
【００５３】
XがCH2Sである場合、重要な中間体(IV)を合成するには、低温でヨウ化トリメチルスルホキソニウムを水素化ナトリウムにより処理することにより生成したジメチルオキソスルホニウムメチリドと(XX)を反応させることにより、硫黄イリドを生じさせるとよい(工程q)。続いて（XXII)を二硫化炭素によりジイソプロピルアミンの存在下で処理し、次いでR1CH2-L4(L4は脱離基である)により処理することにより、中間体(IV)を生じさせる(工程r)。
【００５４】
この代わりに、XがCH2Sである場合、R1X置換基を導入するためには、ピリジン(VIII)またはピリジンN-オキシド(XIV)のいずれかの脱離基L2(例えばCl)を置換して2-置換ピリジン(VII)および(XV)を得ることができる(工程e)。(VII)または(XV)の4-ピリドン(V)への変換は、4-酸素の脱保護(例えば、R12=アリルである場合、エタノール水溶液中で(Ph3P)3RhClを用いる)により達成され(工程d)、次いで(XVI)の場合は、酢酸中Pd/Cの存在下で水素を用いて、N-オキシド置換基を除去することにより達成される(工程k)。ピリジン(VIII)またはピリジンN-オキシド(XIV)は、工程(i)、(h)、(g)、(f)および(j)により調製することができる：
(j)  (VIII)をジクロロメタン中m-クロロペル安息香酸により処理する；
(f)  (IX)をR12OH(X)(R12はアリル)およびDMF中水素化ナトリウムで処理する；
(g)  (XI)をオキシ塩化リンで処理する；
(h)  (XII)を加熱しながらHCl水溶液で処理する；
(i)  (XIII)をアルコール中マロン酸ジ低級アルキルおよびナトリウムアルコキシドで処理する(R13はC(1-6)アルキル。典型的にはR13=Et)；および
R1-CH2SH(XIX)は典型的にはチオアセテートより調製され、これは対応する臭化アルキルR1-CH2Brより生成される。
【００５５】
この代わりに、XがCH2Sであり、R2およびR3がそれらが結合するピリドン環炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成する場合、中間体(IV)は既知の原料から工程(s)、(c)および(v)により合成することができる：
(s)  Meldrumの酸(XXIII)を低温で水素化ナトリウムにより処理し、次いでフェニルイソチオシアネートと反応させ、次いでR1CH2-L4で処理する；
(c)  上記の通りである；
(v)  (XXV)をトリフルオロ酢酸で処理する。
【００５６】
Xがアルキレンである場合、工程(m)および(h)(中間体(XVII)、(XVIII))または工程(n)および(p)(中間体(XIX)、(XX)および(XXI))を用いることが好ましい：
(h)  4-置換ピリジンを4-ピリドンに変換させる(例えば(XVII)R14=ClをHCl水溶液およびジオキサンで処理するか、または例えば工程(d)の条件を用いてR14=OR12を脱保護することによる)；
(m)  2-アルキルピリジンの鎖延長(例えばX=YCH2CH2の場合、THF中で2-メチルピリジン(XVIII)をR1-Y-CH2-L4(XVI)(L4はBuLiのような脱離基である)および強塩基で処理することによる)。
【００５７】
別の経路において、R15=tBuの場合ジフェニルエーテル中で加熱することにより、中間体(XIX)R15=C(1-6)アルキルから3-エステル基を除去する(工程n)。中間体(XIX)は2,6-ジオキソ-1,3-オキサジン(XX)およびエステル(XXI)より、塩基(例えばDMF中NaHまたはジクロロメタン中1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン)で処理することにより形成する。
【００５８】
公知の原料からの(XX)の合成は、工程(w)および(c)または工程(y)および(c)を経て達成することができる：
(w)  (XXVII)をTMF中アジドトリメチルシランで処理する；
(y)  (XXVI)をホスゲンで処理する；
(c)  上記の通りである。
【００５９】
全ての他の原料および中間体は、既知の化合物であるか、または文献(例えばRichard Larockの"Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" (VCH, 1989)(参照により本明細書に組み入れる))の方法により調製することができることは、当業者には明らかであろう。
【００６０】
式(I)で表される化合物の合成のいずれの段階であっても、分子中の１個以上の感受性基を保護し、望ましくない副反応を避けるべきであることが必要であるか、または望ましいことは、当業者には明らかであろう。式(I)で表される化合物の調製に用いる保護基は、従来の方法で用いることができる。例えば、Theodora W Green and Peter G M Wutsの"Proctective Groups in Organic Synthesis"第２版(John Wiley and Sons, 1991)(参照により本明細書に組み入れる)を参照されたい。この文献は、このような基の除去についても説明している。
【００６１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６２】
【実施例】
中間体および実施例の構造および純度は、以下に明示していない場合であっても、1H-NMRおよび(ほとんどすべての場合)質量分析で確認した。
【００６３】
中間体A1―4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアルデヒド
【化９】
0004212354.tif 000007
頂部攪拌機、コンデンサーおよびアルゴン吸気口／排気口を備えた３リットルの三口フラスコに4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(90.0 g、0.474 mol)、4-ブロモベンズアルデヒド(83.29 g、0.450 mol)および1,2-ジメトキシエタン(1.3リットル)、次いで２M炭酸ナトリウム水溶液(474 ml)および酢酸パラジウム(5.32 g、0.0237 mol)を充填した。攪拌混合物を還流するまで４時間アルゴン下で加熱し、次いで16時間にわたって室温まで冷却した。反応混合物をハイフロ(hyflo)を通してろ過した。ろ液を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ハイフロを通してろ過し、透明なオレンジ色のろ液を得て、これを蒸発させて固体(約120 g、粗)とした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中10〜50％ジクロロメタン、10％工程)により、白色の固体が得られ、これを煮沸しながらヘキサン(500 ml)に溶解した。最終的に氷中で結晶化し、標題の化合物を固体として得て、これをろ過して氷冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させた(86.33 g、77％)。1H-NMR (CDCl3) δ7.77-8.03 (8H, m), 10.09 (1H, s)。
【００６４】
中間体A2―N,N-ジエチル-N'-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン
【化１０】
0004212354.tif 000008
4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアルデヒド(85.43 g、0.3414 mol)(中間体A1)および4A分子篩(400 g、予め120℃で乾燥させたもの)をジクロロメタン(1.4リットル)に懸濁し、次いで、N,N-ジエチルエチレンジアミン(47.97 ml、0.3414 mol)を添加した。混合物を室温で16時間、ときどき振とうしながら置き、ついで篩をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせて蒸発させて黄色の固体とし、高真空下で乾燥させた。エタノール(１リットル)中のこの物質(114.3 g、0.328 mol)を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(12.41 g、0.328 mol)をアルゴン下で攪拌しながら添加した。水素の発生が観察された。30分後、氷浴を除去し、濁った黄色の溶液を室温に16時間放置したままにした。溶媒を真空中で除去し、水および塩水を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせて炭酸カリウム上で乾燥させ、蒸発させて標題の化合物を黄色の固体(112.1 g、98％)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ7.66 (4H, s), 7.53-7.56 (2H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 3.86 (2H, s), 2.74-2.75 (9H, m), 0.96-1.10 (6H, m); MS(APCI+)実測(M+1)=351, C20H25CF3N2として350。
【００６５】
中間体A3―4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾニトリル
【化１１】
0004212354.tif 000009
中間体A1の方法により、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸および4-ブロモベンゾニトリルを用いて調製した。1H-NMR (DMSO) δ7.99-7.94 (6H, m) 7.86 (2H, d); MS(APCI+)実測(M+1)=248, C14H8NF3として247。
【００６６】
中間体A4―4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジルアミン、遊離塩基および塩酸塩
【化１２】
0004212354.tif 000010
(a)  中間体A3(75.5 g、0.306 mol)の無水THF(500 ml)溶液を水素化アルミニウムリチウム(460 ml、THF中1.0 M溶液)に０℃、アルゴン下で滴下した。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで水(17 ml)、10％水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)および水(50 ml)を８時間にわたってアルゴン下で注意深く滴下した。混合物を16時間攪拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン(500 ml)に溶解し、塩水で洗浄して乾燥させ、蒸発させて標題の化合物をクリーム色の固体(66.3 g、86％)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ7.68 (4H, s), 7.57 (2H, d), 7.42 (2H, d), 3.94 (2H, s), 1.50 (2H, s); MS (APCI+)実測(M-NH2)=235, C14H12F3Nとして251。
【００６７】
(b)  中間体A3(96.7 g、0.39 mol)の無水エタノール(５リットル)および濃塩酸(200 ml)溶液に、活性炭に担持された10％パラジウム(30.0 g、54％H2Oペースト)を添加した。混合物を50 psi水素下で16時間攪拌した。さらに活性炭に担持された10％パラジウム(25.0 g、54％H2Oペースト)を添加し、混合物を50 psi水素下でさらに16時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、標題の化合物の塩酸塩をクリーム色の固体(102.5 g、91％)として得た。1H-NMR (DMSO) δ8.61 (3H, s), 7.93 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.65 (2H, d), 4.08 (2H, s); MS (APCI+)実測(M-NH2)=235, C14H12F3Nとして251。
【００６８】
中間体A5―N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジルアミン
【化１３】
0004212354.tif 000011
中間体A4の塩酸塩(6.0 g、20.87 mmol)、1-メチル-ピペリジン-4-オン(2.56 ml、20.8 mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.20 g、29.3 mmol)および酢酸(1.3 ml)のジクロロエタン(50 ml)中の混合物を室温でアルゴン下、16時間攪拌し、次いで２M水酸化ナトリウム水溶液(150 ml)に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール性アンモニア(97:3))にかけ、生成物をクリーム色の固体(6.3 g、87％)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ7.68 (4H, s), 7.57 (2H, d), 7.42 (2H, d), 3.87 (2H, s), 2.82 (2H, m), 2.52 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.90-2.02 (4H, m), 1.45-1.51 (2H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=349, C20H23N2F3として348。
【００６９】
次の中間体を、WO 00/66567に記載されているようにして調製した：
【表１】
0004212354.tif 000012
【００７０】
次の中間体を、中間体A1の方法により調製した：
【表２】
0004212354.tif 000013
【００７１】
次の中間体を、中間体A2の方法により調製した：アミン前駆体は市販されていたか、または市販の材料から文献に記載の方法またはその方法を少々変更することにより容易に調製できた。
【００７２】
【表３】
0004212354.tif 000014
0004212354.tif 000015
【００７３】
次の中間体を、中間体A5の方法により調製した：ピペリドン前駆体は市販されていたか、または市販の材料から文献に記載の方法またはその方法を少々変更することにより容易に調製できた。
【００７４】
【表４】
0004212354.tif 000016
【００７５】
中間体B1―チオ酢酸S-(2,3-ジフルオロベンジル)エステル
【化１４】
0004212354.tif 000017
チオ酢酸カリウム(13.45 g、1.2当量)を2,3-ジフルオロベンジルブロミド(20 g、１当量)のジメチルホルムアミド(200 ml)溶液に少しずつ添加し、反応物を４時間室温で攪拌した。得られた固体をろ過し、ろ液をジエチルエーテルと水との間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ペトロール／酢酸エチル(20:1))にかけて、標題の化合物を黄色の油状物(18.35 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ2.35 (3H, s), 4.15 (2H, d), 6.98-7.13 (3H, m)。
【００７６】
中間体B2―2,3-ジフルオロベンジルメルカプタン
【化１５】
0004212354.tif 000018
チオ酢酸S-(2,3-ジフルオロベンジル)エステル(中間体B1)(18.35 g、１当量)および炭酸カリウム(25.11 g、２当量)のメタノール(200 ml)および水(400 ml)中混合物を一晩攪拌し、その後ジクロロメタン(500 ml)に注いだ。有機相を乾燥させて蒸発させ、蒸留(125℃@5.6 mBar)し、標題の化合物を無色の油状物(12.15 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ1.89 (1H, t), 3.78 (2H, t), 7.05 (3H, m)。
【００７７】
中間体B3―エチル2,4-ジヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-3-カルボキシレート
【化１６】
0004212354.tif 000019
エチル2-アミノ-1-シクロペンテン-1-カルボキシレート(10.1 g、１当量)、マロン酸ジエチル(9.9 ml、１当量)、ナトリウムエトキシド(26.7 ml、1.1当量、エタノール溶液中21重量％)のエタノール中混合物を、シールした容器中で110℃まで96時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に懸濁した。懸濁液を塩酸水溶液で酸性化し(pH〜３)、沈殿物を回収して乾燥させ、標題の化合物を薄茶色の固体(11.52 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.27 (3H, t), 2.00 (2H, qn), 2.60 (2H, t), 2.73 (2H, t), 4.30 (2H, q), 11.62 (1H, br s), 13.18 (1H, br s)。
【００７８】
中間体B4―2,4-ジヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン
【化１７】
0004212354.tif 000020
エチル2,4-ジヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-3-カルボキシレート(中間体B3)(11.52 g)および塩酸水溶液(２M、100 ml)の混合物を一緒に一晩加熱した。冷却後、凍結乾燥により溶媒を除去し、標題の化合物を茶色の固体(8.02 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO) 2.09 (2H, qn), 2.72 (2H, t), 2.93 (2H, t), 6.56 (1H, s); MS (APCI+) 実測(M+1)=152; C8H9NO2として151。
【００７９】
中間体B5―2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン
【化１８】
0004212354.tif 000021
2,4-ジヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン(中間体B4)(8.02 g)およびオキシ塩化リン(40 ml)を一晩還流まで加熱した。過剰なオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を氷上に注いだ。得られた茶色の固体をろ過し、乾燥させた(7.36 g)。1H-NMR (CDCl3) δ2.17 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.07 (2H, t), 7.12 (1H, s); MS (APCI+) 実測(M+1)=188; C8H7N35Cl2Nとして187。
【００８０】
中間体B6―4-アリルオキシ-2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン
【化１９】
0004212354.tif 000022
アリルアルコール(4.1 ml、1.2当量)を水素化ナトリウム(2.2 ml、1.1当量、鉱油中60％分散)のジメチルホルムアミド(80 ml)懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応混合物を20分間攪拌し、その後2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン(中間体B5)(9.42 g、１当量)のジメチルホルムアミド(70 ml)溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、トルエン／酢酸エチル(10:1))にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体(8.99 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ2.11 (2H, m), 2.84 (2H, t), 2.97 (2H, t), 4.58 (2H, m), 5.30-5.46 (2H, m), 5.94-6.07 (1H, m), 6.59 (1H, s); MS (APCI+)実測(M+1)=210; C11H1235ClNOとして209。
【００８１】
中間体B7―4-アリルオキシ-2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-1-オキシド
【化２０】
0004212354.tif 000023
3-クロロペル安息香酸(19.5 g、1.5当量)および4-アリルオキシ-2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン(中間体B6)(8.99 g、１当量)のジクロロメタン(100 ml)中混合物を周囲温度でアルゴン下、４時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中５％メタノール)にかけ、標題の化合物を白色の固体(6.98 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ2.19 (2H, qn), 2.97 (2H, t), 3.22 (2H, t), 4.57 (2H, m), 5.30-5.45 (2H, m), 5.93-6.08 (1H, m), 6.80 (1H, s); MS (APCI+)実測(M+1)=226; C11H1235ClNO2として225。
【００８２】
中間体B8―4-アリルオキシ-2-(4-フルオロベンジルチオ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン1-オキシド
【化２１】
0004212354.tif 000024
4-フルオロベンジルメルカプタン(1.59 g、1.2当量)を水素化ナトリウム(0.372 g、1.0当量、鉱油中60％分散)のジメチルホルムアミド(30 ml)懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応物を20分間攪拌し、その後4-アリルオキシ-2-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-1オキシド(中間体B7)(2.1 g、１当量)ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール)にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体(2.65 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ2.16 (2H, qn), 2.91 (2H, m), 3.18 (2H, t), 4.14 (2H, s), 4.43 (2H, m), 5.28 (2H, m), 5.84-5.97 (1H, m), 6.37(1H, s), 7.00 (2H, m), 7.39 (2H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=332; C18H18FNO2Sとして331。
【００８３】
中間体B9―2-(4-フルオロベンジルチオ)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-4-オール
【化２２】
0004212354.tif 000025
4-アリルオキシ-2-(4-フルオロベンジルチオ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン1-オキシド(中間体B8)(2.65 g)、トリフェニルホスフィンロジウム(I)クロライド(0.740 g、10 mol％)および1,4-ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン(0.27 g、30 mol％)のエタノール(90 ml)および水(10 ml)中混合物を、一晩還流まで加熱した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール)にかけ、標題の化合物を茶色の固体(1.75 g)として生じさせた。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.07 (2H, m), 2.80 (2H, t), 2.91 (2H, t), 4.14 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.47 (2H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=292; C15H14FNO2Sとして291。
【００８４】
中間体B10―4-クロロ-2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)キノリン
【化２３】
0004212354.tif 000026
ブチルリチウム(4.76 ml、ヘキサン中2.5 M、１当量)を4-クロロキナルジン(2.4 ml、１当量)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に-78℃で滴下し、反応混合物を15分間攪拌した。2,3-ジフルオロベンジルブロミド(1.82 ml、1.2当量)を滴下し、１時間攪拌を続けた。室温まで温めた後、溶液を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ペトロール／酢酸エチル(10:1))にかけ、標題の化合物を白色の固体(3.16 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ3.23 (4H, m), 6.89-6.99 (3H, t), 7.33 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.74 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.15 (1H, d); MS (APCI+)実測(M+1)=304; C17H1235ClF2Nとして303。
【００８５】
次の中間体を、中間体B10の方法により生成した：
【表５】
0004212354.tif 000027
【００８６】
中間体B20―2,4-ジクロロキノリン
【化２４】
0004212354.tif 000028
2,4-ジヒドロキシキノリン(14 g)およびオキシ塩化リン(40 ml)の混合物を、一晩還流まで加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を氷上に注いだ。得られた固体をろ過し、乾燥させて標題の化合物を茶色の固体(13.86 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ7.82 (1H, m), 7.96 (2H, m), 8.03 (1H, d), 8.21 (1H, dd); MS (APCI+)実測(M+1)=198; C9H535Cl2Nとして197。
【００８７】
中間体B21―4-アリルオキシ-2-クロロキノリン
【化２５】
0004212354.tif 000029
アリルアルコール(7.1 ml、1.2当量)を水素化ナトリウム(3.83 g、1.1当量、鉱油中60％分散)のジメチルホルムアミド(120 ml)懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応混合物を20分間攪拌し、その後2,4-ジクロロキノリン(中間体B20)(17.26 g、１当量)のジメチルホルムアミド(80 ml)溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、トルエン)にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体(13.56 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ4.77 (2H, m), 5.30-5.57 (2H, m), 6.08-6.20 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.52 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.17 (1H, dd); MS (APCI+)実測(M+1)=220; C12H1035ClNOとして219。
【００８８】
中間体B22―4-アリルオキシ-2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)キノリン
【化２６】
0004212354.tif 000030
2,3-ジフルオロベンジルメルカプタン(中間体B2)(２g、1.2当量)を水素化ナトリウム懸濁液(0.477 g、1.05当量、鉱油中60％分散)のジメチルホルムアミド(50 ml)懸濁液にアルゴン下０℃で滴下した。反応混合物を20分間攪拌し、その後4-アリルオキシ-2-クロロキノリン(中間体B21)(2.49 g、１当量)のジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に０℃で滴下し、周囲温度で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ペトロール／トルエン(2:1))にかけ、標題の化合物をオフホワイトの固体(2.26 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ4.68 (4H, m), 5.34-5.53 (2H, m), 6.06-6.17 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.96 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.65 (1H, dt), 7.90 (1H, dd), 8.11 (1H, dd); MS (APCI+)実測(M+1)=344; C19H15F2NOSとして343。
【００８９】
次の中間体を、中間体B22の方法により生成した：
【表６】
0004212354.tif 000031
【００９０】
中間体B24―4-アリルオキシ-2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-1-オキシド
【化２７】
0004212354.tif 000032
標題の化合物を、中間体B7および2,3-ジフルオロベンジルチオールより、中間体B8の方法により調製した。
【００９１】
中間体B25―2-（2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-4-オール
【化２８】
0004212354.tif 000033
標題の化合物を、中間体B24より、中間体B9の方法により調製した。
【００９２】
中間体B26―3-アザイサトイック(azaisatoic)無水物
【化２９】
0004212354.tif 000034
2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(100 g、１当量)の無水テトラヒドロフラン(１リットル)溶液に、アジドトリメチルシラン(97.9 ml、1.1当量)を、アルゴン下38〜46℃で1.25時間にわたって滴下した。さらに２時間温度を45〜50℃に維持し、次いで混合物を30分間還流させ、周囲温度まで冷却してエタノール(43 ml、1.1当量)を滴下した。16時間攪拌してオフホワイトの固体を得て、これをろ過し、洗浄して乾燥させ、標題の化合物(90.7 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ7.25-7.35 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, dd), 8.65-8.7 (1H, dd), 11.3 (1H, br s)。
【００９３】
中間体B30―6-メチル-1H-チエノ[3,2-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
【化３０】
0004212354.tif 000035
ジオキサン／水(1:1)(40 ml)中のメチル3-アミノ-5-メチルチオフェン-2-カルボキシレート(2.0 g、11.7 mmol)および水酸化ナトリウム(0.89 g、22.2 mmol)を、還流温度で18時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去した。粗固体を水(30 ml)に溶解し、ホスゲン(15 ml、トルエン中20％溶液、30 mmol)を10分間にわたって攪拌しながら滴下した。さらに30分後、沈殿物をろ過し、水洗して乾燥させ、標題の化合物(0.44 g)を生じさせた。1H-NMR (CDCl3) δ2.5 (3H, s), 6.7 (1H, s), 12.5 (1H, s); MS (APCI+)実測(M+H-CO2)=140。
【００９４】
次の中間体を、中間体B30の方法により調製した：
【表７】
0004212354.tif 000036
【００９５】
次の中間体を、Washburne and Park, Tet. Lett. 243 (1976)の方法により調製した：
【表８】
0004212354.tif 000037
【００９６】
中間体B45―1,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
【化３１】
0004212354.tif 000038
テトラメチルシリルアジド(1.28 ml、１当量)を1-シクロペンテン-1,2-ジカルボン酸無水物(1.33 g、１当量)のジクロロメタン(20 ml)溶液に滴下し、混合物を35℃まで温めた。約４時間後、気体の発生が止んだ。エタノール(１当量)を添加し、10分間攪拌を続け、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルで粉砕し、標題の化合物(0.74 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.00 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.68 (2H, m), 11.8 (1H, br s); MS (APCI-)実測(M-1)=152; C7H7NO3として153。
【００９７】
次の中間体を、中間体B45の方法により調製した：
【表９】
0004212354.tif 000039
【００９８】
中間体B50―エチル(2,4-ジオキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-1-イル)アセテート
【化３２】
0004212354.tif 000040
３員および６員のアザイサトイック無水物(3.55 g、21.6 mmol)(Synthesis 1982, 11, 972)の混合物(2:1)を水素化ナトリウム(0.95 g、油中60％、23.8 mmol)のDMF(40 ml)懸濁液に少しずつ加えた。１時間攪拌した後、エチルブロモアセテート(2.64 ml、23.8 mmol)を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。氷／水を残留物に添加し、１時間攪拌した。得られたピンク色の固体をろ取し、水洗して真空下、40℃で乾燥させた。生成物は、[2,3-d]および[3,2-d]異性体の混合物(4:1)であった。標題の化合物の1H-NMRデータ：1H-NMR (d6-DMSO) δ1.21 (3H, t), 4.18 (2H, q), 4.92 (2H, s), 7.45 (1H, dd), 8.47 (1H, dd), 8.77 (1H, dd); MS (APCI+)実測(M+1)=251; C11H10N2O5として250。
【００９９】
標題の化合物は、以下の方法により調製することもできた：
3-アザイサトイック無水物(中間体B26)(84.36 g、１当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(94 ml、1.05当量)のN-メチルピロリドン(420 ml)中混合物に、アルゴン下45〜50℃で、エチルブロモアセテート(57 ml、１当量)を滴下した。50℃で16時間後、混合物を冷却(氷浴)し、激しく攪拌しながら水(560 ml)を添加した。沈殿した固体をろ過し、水洗して酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。不溶性の固体をろ過して廃棄し、酢酸エチル相を再び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)蒸発させた。残留物をエーテル／軽ペトロールの混合物(1:1)で粉砕してろ過し、洗浄して乾燥させ、標題の化合物をオフホワイトの固体(56.0 g）として得た。
【０１００】
次の中間体を、中間体B50の方法により調製した：
【表１０】
0004212354.tif 000041
0004212354.tif 000042
【０１０１】
中間体B70―5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-オキソペンタン酸tert-ブチルエステル
【化３３】
0004212354.tif 000043
氷冷して攪拌している水素化ナトリウム(1.96 g、49.1 mmol、油中60％)の無水テトラヒドロフラン(100 ml)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、アセト酢酸tert-ブチル(7.4 ml、44.6 mmol)を滴下した。さらに15分後、反応温度を10℃より低く維持しながら、n-ブチルリチウム(18.7 ml、46.8 mmol、ヘキサン中2.5 M)を滴下した。2,3-ジフルオロベンジルブロミド(11.08 g、53.5 mmol)を20分後に滴下し、次いで混合物を周囲温度まで温めた。さらに15分後、反応混合物を水(150 ml)および氷酢酸(10 ml)の混合物に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させて(MGSO4)蒸発させ、黄色の油状物とした。クロマトグラフィー(微細シリカ、酢酸エチル-軽ペトロール)にかけて、標題の化合物を黄色の油状物(収量9.05 g(71％))として得た。1H-NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 3.35 (2H, s), 6.92-7.04 (3H, m)。
【０１０２】
中間体B71―(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)酢酸エチルエステル
【化３４】
0004212354.tif 000044
水素化ナトリウム(0.562 g、14.06 mmol、油中60％)の無水DMF(50 ml)の攪拌懸濁液に、5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-オキソペンタン酸tert-ブチルエステル(中間体B70)(3.63 g、12.78 mmol)を滴下した。10分後、(2,4-ジオキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-1-イル)酢酸エチルエステル(中間体B50)(3.21 g、12.78 mmol)を添加し、混合物を16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥させて(MGSO4)濃縮した。クロマトグラフィー(微細シリカ、酢酸エチル-軽ペトロール)にかけて、標題の化合物を薄茶色の固体(収量1.88 g(31％))として得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.31 (3H, t), 1.63 (9H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 4.27 (2H, q), 5.31 (2H, s), 7.01-7.11 (3H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 8.67-8.71 (2H, m)。
【０１０３】
標題の化合物はまた、以下の方法によっても製造できた：
中間体B50(55.9 g、１当量)および中間体B70(63.5 g、１当量)のジクロロメタン(700 ml)氷冷溶液に、アルゴン下で45分間にわたり、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(40 ml、1.2当量)を滴下した。１時間後、氷浴を取り除き、さらに2.5時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(微細シリカ、酢酸エチル-ジクロロメタン)にかけ、次いで軽ペトロールで粉砕し、標題の化合物(80.27 g)を得た。
【０１０４】
次の中間体を、中間体B71の方法により調製した：
【表１１】
0004212354.tif 000045
【０１０５】
中間体B80―5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-オキソペンタン酸エチルエステル
【化３５】
0004212354.tif 000046
アセト酢酸エチルより、中間体B70の方法により調製した。1H-NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t), 2.86-3.02 (4H, m), 3.43 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.92-7.07 (3H, m)。
【０１０６】
中間体B91―エチル2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(4-メトキシベンジル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピリジン-7-イル]アセテート
【化３６】
0004212354.tif 000047
無水DMF(８ml)中水素化ナトリウム(0.315 g)に、０℃でアルゴン下、中間体B70(2.23 g)の無水DMFF(８ml)溶液を滴下した。０℃で30分間攪拌した後、中間体B60(2.82 g)の無水DMFF溶液を添加し、混合物を室温まで温めた。室温で４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせてMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状物を得て、これをシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。このことにより、黄色の油状物(2.3 g）を得た。TFA(５ml)中のこの物質のうちの一部(0.50 g)を室温で４時間攪拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物の一部をジフェニルエーテル(５ml)に添加し、還流まで40分間加熱し、次いで冷却してヘキサンに注いだ。沈殿物をろ過してヘキサンで洗浄し、標題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t), 2.81 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.25 (2H, q), 4.93 (2H, s), 5.27 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.88-7.10 (5H, m), 7.23 (2H, d), 7.88 (1H, s)。
【０１０７】
中間体B92―エチル2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]アセテート
【化３７】
0004212354.tif 000048
中間体B91(0.48 g)およびTFA(50 ml)の混合物を17時間還流温度で加熱し、次いでTFAを真空中で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせてクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中10％メタノール)にかけ、標題の化合物を暗色の固体(0.23 g、64％)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t), 2.85 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.25 (2H, q), 4.97 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.95-7.09 (3H, m), 8.24 (1H, s)。
【０１０８】
中間体B93―5-2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(ピラゾール-4-イルアミノ)ペンタ-2-エン酸エチルエステル
【化３８】
0004212354.tif 000049
エタノール(150 ml)中4-ニトロピラゾール(3.55 g、１当量)を活性炭に担持された10％パラジウム上で水素化し、次いで触媒をろ過し、中間体B80(8.0 g、１当量)を添加し、溶媒を真空中で除去した。濃塩酸(0.5 ml)を添加し、混合物を100℃までアルゴン下で２時間加熱した。酢酸エチルを添加し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル)にかけ、標題の化合物を淡色の固体(5.7 g、56％)として生じさせた。1H-NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, t), 2.48 (2H, t), 2.80 (2H, t), 4.15 (2H, q), 4.74 (1H, s), 6.78 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.46 (2H, s), 9.75 (1H, s), 11.1 (1H, br s)。
【０１０９】
中間体B94―5-2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン
【化３９】
0004212354.tif 000050
中間体B93(6.7 g)を還流しているDowtherm(100 ml)に少しずつ添加し、１時間加熱を続けた。冷却後、混合物をヘキサンに注ぎ、沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して乾燥させた；収量4.5 g(78％)。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 5.81 (1H, s), 7.07-7.36 (3H, m), 7.76 (1H, s), 11.7 (1H, br s), 13.6 (1H, br s)。
【０１１０】
中間体B95―7-クロロ-5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン
【化４０】
0004212354.tif 000051
中間体B94(4.5 g)およびオキシ塩化リン(90 ml)の混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残留物を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させて蒸発させ、標題の化合物を得た(4.6 g、96％)。1H-NMR (CDCl3) δ3.22 (4H, m), 6.98-7.06 (3H, m), 7.21 (1H, s), 8.34 (1H, s), 11.0 (1H, br s)。
【０１１１】
中間体B96およびB97―5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-2,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オンおよび5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-2,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン
【化４１】
0004212354.tif 000052
中間体B95(4.3 g、１当量)、水酸化ナトリウム(1.5 g、2.5当量)および90％エタノール水溶液(15 ml)の混合物を還流まで加熱し、ヨードメタン(1.82 ml、２当量)のジエチルエーテル(15 ml)溶液を滴下した(CARE)。還流温度で３時間後、さらに２当量のヨードメタンを添加し、２時間加熱を続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水洗して乾燥させて蒸発させ、約3:2の割合の粗生成物の混合物を得た。これらをクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン−酢酸エチル)にかけて分離した。初めの方の画分より1-メチル異性体(中間体B96、2.1 g)を得た；1H-NMR (CDCl3) δ3.17 (4H, m), 4.36 (3H, s), 6.90-7.04 (3H, m), 7.12 (1H, s), 8.15 (1H, s)。後のほうの画分より2-メチル異性体(中間体B97、1.2 g)を得た；1H-NMR (CDCl3) δ3.16 (4H, m), 4.29 (3H, s), 6.90-7.04 (3H, m), 7.15 (1H, s), 8.14 (1H, s)。２つの異性体の同一性は、NOE実験により確認した。
【０１１２】
中間体B98―5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-2,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン
【化４２】
0004212354.tif 000053
中間体B96(2.1 g)、２M 塩酸(10 ml)およびジオキサン(３ml)の混合物を還流温度で４日間加熱し、次いでジクロロメタン／メタノールで抽出した。抽出物を乾燥させて蒸発させ、標題の化合物(1.7 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.98-3.14 (4H, m), 4.22 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.12-7.33 (3H, m), 7.89 (1H, s), 13 (1H, v br s); MS (APCI+)実測(M+1)=290; C15H13F3N2Oとして289。
【０１１３】
中間体B99―5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-2,4-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン
【化４３】
0004212354.tif 000054
中間体B97の加水分解を、中間体B98の方法により行った。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.82 (2H, m), 3.03 (2H, m), 4.02 (3H, s), 5.66 (1H, s), 7.10 (2H, m), 7.25 (1H, m), 8.00 (1H, s), 11.5 (1H, v br s); MS (APCI+)実測(M+1)=290; C15H13F3N2Oとして289。
【０１１４】
中間体B100―ジメチルオキソスルホニウム-2-(エトキシカルボニルメチルアミノ)ベンゾイルメチリド
【化４４】
0004212354.tif 000055
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(99 g、0.45 mol)のDMSO(１リットル)溶液に、５℃で、水素化ナトリウム(19.4 g、0.485 mol、油中60％)を0.5時間にわたって添加し、溶液をさらに0.5時間、反応が弱まるまで攪拌した。エチル2-(2,4-ジオキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)アセテート(110 g、0.44 mol)を次いで溶液に0.33時間にわたって添加し、さらに３時間攪拌し、その後反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。周囲温度に冷却後、溶液を氷上に注ぎ、沈殿物をろ過し、水洗し、次いでペンタンで洗浄した。固体を真空中、40℃で乾燥させ、生成物(124.4 g、94％)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.2 (3H, t), 3.5 (6H, s), 3.98 (2H, d), 4.15 (2H, q), 5.46 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.52 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.47 (1H, d), 8.93 (1H, br t)。
【０１１５】
次の中間体を、中間体B100の方法により調製した：
【表１２】
0004212354.tif 000056
【０１１６】
中間体B110―5-(1-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1-フェニルアミノメチレン-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン
【化４５】
0004212354.tif 000057
アルゴン下でヘキサン洗浄した水素化ナトリウム(7.45 g、油中60％)に、N-メチルピロリドン(NMP)(270 ml)を添加し、混合物を氷−塩浴で冷却した。2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(26.8 g)を20分にわたって温度を５〜10℃に保ちながら少しずつ添加した。添加の間、発泡が見られた。混合物を室温で１時間攪拌し、フェニルイソチオシアネート(25.2 g)を15分にわたって添加した。混合物を室温で2.5時間攪拌し、冷水浴で15℃まで冷却した。2,3-ジフルオロベンジルブロミド(38.6 g)を10分にわたって添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(1.2リットル)と水との間で分配した。有機相をさらに水洗し、次いで塩水で洗浄してMgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を40〜60℃ペトロールで粉砕し、固体をろ取した。メチルt.ブチルエーテルから結晶化し、標題の化合物を淡黄色の固体(51.4 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.64 (6H, s), 4.16 (2H, d), 7.1-7.25 (2H, m), 7.25-7.5 (6H, m), 12.12 (1H, br s); MS (APCI-)実測(M-1)=404; C20H17F2NO4Sとして405。
【０１１７】
中間体B111―エチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イリデン)-メチル)フェニルアミノ)アセテート
【化４６】
0004212354.tif 000058
アルゴン下でヘキサン洗浄した水素化ナトリウム(1.0 g、油中60％)に、NMP(30 ml)を添加した。5-(1-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1-フェニルアミノメチレン-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(10.0 g)(中間体B110)のNMP(20 ml)溶液を、シリンジにより15分にわたって室温で添加し、30分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(4.5 g)を添加し、混合物を60℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてさらに水および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られたオレンジ色の油状物をジエチルエーテル／40〜60℃ペトロールで粉砕し、固体を得て、これをろ取した。この固体をメチルt-ブチルエーテルより再結晶化し、標題の化合物(7.37 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.24 (3H, t), 1.55 (6H, br s), 4.19 (2H, q), 4.37 (2H, d), 4.81 (2H, br s), 6.85-7.5 (8H, 2xm)。
【０１１８】
中間体B112―2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチルピリド[1,2-a]ピリミド-4-オン
【化４７】
0004212354.tif 000059
2-アミノ-6-メチルピリジン(0.55 g、1.15当量)、中間体B80(1.5 g、1.15当量)およびポリリン酸(３ml)の混合物を110℃まで６時間加熱し、次いで氷／水を添加し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でpH７に調節した。沈殿物をろ過し、水洗し、乾燥させて標題の化合物(1.3 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.89 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.12 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.62 (1H, d), 6.95-7.04 (3H, m), 7.35-7.44 (2H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=301; C17H14F2N2Oとして300。
【０１１９】
中間体B113―2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
【化４８】
0004212354.tif 000060
中間体B112(1.0 g)およびジフェニルエーテル(10 ml)の混合物を還流まで4時間加熱し、次いで０℃に冷却した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで十分に洗浄し、乾燥させて標題の化合物(0.67 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ2.58 (3H, s), 2.91 (2H, m), 3.09 (2H, m), 5.90 (1H, s), 6.62 (1H, d), 7.10-7.30 (4H, m), 8.26 (1H, d); MS (APCI+)実測(M+1)=301; C17H14F2N2Oとして300。
【０１２０】
中間体C1―2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1H-キノリン-4-オン
【化４９】
0004212354.tif 000061
4-アリルオキシ-2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)キノリン(中間体B22)(2.24 g)、トリフェニルホスフィンロジウム(I)クロライド(0.302 g、５mol％)および1,4-ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン(0.147 g、20 mol％)のエタノール(30 ml)および水(1.5 ml)中混合物を、還流まで４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール)にかけて、標題の化合物をオフホワイトの固体(1.25 g)として生じさせた。1H-NMR (d6-CDCl3) δ4.55 (2H, s), 6.37 (1H, br s), 7.15 (1H, m), 7.31 (3H, m), 7.65 (2H, m), 8.02 (1H, d), 11.75 (1H, br s); MS (APCI+)実測(M+1)=304; C16H11F2NOSとして303。
【０１２１】
次の中間体を、中間体C1の方法により調製した：
【表１３】
0004212354.tif 000062
【０１２２】
中間体C3―2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-キノリン-4-オン
【化５０】
0004212354.tif 000063
4-クロロ-2-(2,3-ジフルオロフェニルエチル)キノリン(中間体B10)(2.83 g)を還流まで塩酸水溶液(２M、15 ml)およびジオキサン(６ml)中で72時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(90 ml)およびメタノール(10 ml)で抽出し、有機相を乾燥させて蒸発させ、標題の化合物を白色の固体(2.61 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ3.15 (4H, s), 6.46 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.82 (2H, m), 8.15 (1H, d); MS (APCI+)実測(M+1)=286; C17H13F2NOとして285。
【０１２３】
次の中間体を、中間体C3の方法により調製した：
【表１４】
0004212354.tif 000064
【０１２４】
中間体C11―2-(4-フルオロベンジルチオ)-1,5,6,7-テトラヒドロ-[1]ピリンジン-4-オン
【化５１】
0004212354.tif 000065
2-(4-フルオロベンジルチオ)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-4-オール(中間体B9)(1.54 g)およびパラジウム／炭素(0.3 g、20重量％)の酢酸(80 ml)中混合物を50℃までH2雰囲気中50 psiで一晩加熱した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を茶色の固体(1.21 g)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ2.03 (2H, m), 2.81 (4H, m), 4.14 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.89 (2H, m), 7.21 (2H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=276; C15H14FNOSとして275。
【０１２５】
次の中間体を、中間体C11の方法により調製した：
【表１５】
0004212354.tif 000066
【０１２６】
中間体D1―[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]酢酸tertブチルエステル
【化５２】
0004212354.tif 000067
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M、1.52 ml、1.05当量)を、2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1H-キノリン-4-オン(中間体C1)(1.1 g、１当量)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液に０℃、アルゴン下で滴下した。反応混合物を10分間攪拌し、その後t-ブチルブロモアセテート(1.76 ml、３当量)を添加し、60時間45℃で攪拌を続けた。溶液をジクロロメタン(40 ml)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中５％[メタノール中２Mアンモニア])にかけて、標題の化合物を黄色の泡状物(0.193 g)として生じさせた。1H-NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 4.29 (2H, s), 5.30 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 7.06-7.24 (4H, m), 7.39 (1H, t), 7.63 (1H, dt), 8.41 (1H, dd); MS (APCI+)実測(M+1)=418; C22H21F2NO3Sとして417。
【０１２７】
次の中間体を、中間体D1の方法により調製した：
【表１６】
0004212354.tif 000068
0004212354.tif 000069
【０１２８】
中間体D20―[2-(4-フルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-[1]ピリジン-1-イル]酢酸tertブチルエステル
【化５３】
0004212354.tif 000070
2-(4-フルオロベンジルチオ)-1,5,6,7-テトラヒドロ-[1]ピリンジン-4-オン(中間体C11)(1.21 g、１当量)、t-ブチルヨードアセテート(3.18 g、３当量)およびジイソプロピルエチルアミン(3.05 ml、４当量)のジクロロメタン(40 ml)中混合物を周囲温度でアルゴン下、48時間攪拌し、次いで溶液を塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中３％メタノール)にかけて、標題の化合物をオフホワイトの泡状物(0.982 g)として生じさせた。1H-NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.09 (2H, m), 2.84 (4H, m), 4.07 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.99 (2H, m), 7.25 (2H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=390; C21H24FNO3Sとして389。
【０１２９】
中間体D25―エチル(2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル)アセテート
【化５４】
0004212354.tif 000071
(a)  ジメチルオキソスルホニウム-2-(エトキシカルボニルメチルアミノ)ベンゾイルメチリド(0.30 g、1.01 mmol)(中間体B100)、二硫化炭素(0.13 ml、2.05 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.35 ml、2.02 mmol)のDMF(４ml)中混合物をアルゴン下で18時間振とうし、次いで2,3-ジフルオロベンジルブロミド(0.42 g、2.02 mmol)を添加し、反応物をさらに７時間振とうした。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を単離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカ上でジクロロメタン〜ジクロロメタン／エーテル(3:1)の勾配を用いてクロマトグラフィーにかけて溶離し、標題の化合物(0.14 g、36％)を生じさせた。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.2 (3H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 4.5 (2H, s), 5.3 (2H, s), 6.3 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.3 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.6 (1H, d, J=8.5Hz), 7.7 (1H, t, J=7Hz), 8.1 (1H, d, J=8Hz)。MS (APCI+)実測(M+1)=390, C20H17F2NO3Sとして389。
【０１３０】
(b)  エチル(1-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-1-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イリデン)-メチル)-フェニルアミノ)アセテート(中間体B111)(0.85 g)をアルゴン下、トリフルオロ酢酸(10 ml)と共に室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合物(0.43 g)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t), 4.26 (2H, q), 4.29 (2H, s), 5.1 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.95-7.25 (4H, m), 7.39 (1H, t), 7.64 (1H, dt), 8.42 (1H, dd)。質量スペクトルは上記の通りであった。
【０１３１】
中間体D26―(2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)酢酸エチルエステル
【化５５】
0004212354.tif 000072
(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)酢酸エチルエステル(中間体B71)(1.35 g、2.86 mmol)を、沸騰ジフェニルエーテル(10 ml)に攪拌しながら少しずつ添加した。20分後、暗色の溶液を周囲温度まで冷却した。石油エーテル(沸点60〜80℃)を曇り点になるまで添加し、結晶性の固体として生成物(0.724 g)を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.19 (3H, t), 3.02-3.09 (4H, m), 4.16 (2H, q), 5.31 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.49 (1H, m), 8.76 (1H, m)。MS (APCI+)実測(M+1)=373; C20H18F2N2O3として372。
【０１３２】
次の中間体を、中間体D26の方法により調製した：
【表１７】
0004212354.tif 000073
【０１３３】
次の中間体を、中間体D25の方法、方法Aにより調製した：
【表１８】
0004212354.tif 000074
【０１３４】
中間体D50―エチル[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-エチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル)アセテート
【化５６】
0004212354.tif 000075
中間体B92(0.120g、１当量)、炭酸カリウム(0.070 g、1.5当量)およびヨードエタン(１当量)の無水DMF(1.5 ml)中混合物を、室温で４日間攪拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥させて蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中０〜10％メタノール)にかけて、標題の化合物を茶色の固体(0.1 g、77％)として得た。1H-NMR (CDCl3) δ1.28 (3H, t), 1.54 (3H, t), 2.82 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.21-4.28 (4H, 2xq), 4.93 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.93-7.08 (3H, m), 8.01 (1H, s); MS (APCI+)実測(M+1)=390; C20H21F2N3O3として389。
【０１３５】
次の中間体を、中間体D50の方法、方法Aにより調製した：
【表１９】
0004212354.tif 000076
【０１３６】
中間体E1―[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]酢酸
【化５７】
0004212354.tif 000077
(a)  トリフルオロ酢酸(0.5 ml)を中間体D1(0.193 g)のジクロロメタン(５ml)溶液にアルゴン下で添加し、一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルで粉砕して、標題の化合物を白色の固体(0.153 g)として得た。
【０１３７】
(b)  中間体D25(21.56 g、0.055 mol)のジオキサン(200 ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(6.0 g、0.15 mol)(水200 ml)を添加し、溶液を2.5時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し、２M塩酸でpH２に酸性化し、沈殿物を回収して水、エーテルおよびヘキサンで順次洗浄した。固体を真空中40℃で乾燥させて、標題の化合物(20.0 g、100％)を得た。11H-NMR (d6-CDCl3) δ4.5 (2H, s), 5.2 (2H, br s), 6.3 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.3 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.6 (1H, d, J=8.5Hz), 7.7 (1H, t, J=8Hz), 8.1 (1H, d, J=8Hz)。MS (APCI+)実測(M+1)=362; C18H13F2NO3Sとして361。
【０１３８】
次の中間体を、中間体E1(a)の方法により調製した：
【表２０】
0004212354.tif 000078
0004212354.tif 000079
【０１３９】
次の中間体を、中間体E1(b)の方法により調製した：
【表２１】
0004212354.tif 000080
0004212354.tif 000081
0004212354.tif 000082
【０１４０】
実施例１―N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化５８】
0004212354.tif 000083
2-(2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル)酢酸(中間体E1)(0.15 g、１当量)、N,N-ジエチル-N'-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン(中間体A2)(0.145 g、１当量)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.154 g、1.2当量)およびジイソプロピルアミン(0.174 ml、2.4当量)のジクロロメタン(10 ml)中混合物を室温で一晩攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中４％[メタノール中２Mアンモニア])にかけて精製した。生成物の画分を蒸発させて、オフホワイトの泡状物(0.201 g)とした。この遊離塩基(0.201 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、酒石酸(0.044 g)を添加し、混合物を５分間攪拌して、次いで蒸発させた。エーテルで粉砕して、重酒石酸塩をオフホワイトの固体(0.209 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO、回転異性体混合物(約2:1)) δ1.03 (6H, m), 2.59 (6H, m), 3.41-3.62 (2H, m), 4.26 (2H, 2x, s), 4.65-4.83 (2H, m), 5.12-5.56 (2H, m), 6.44 (1H, 2x, s), 6.93-7.12 (3H, m), 7.30-7.75 (11H, m), 8.41 (1H, 2x d); MS (APCI+)実測(M+1)=694; C38H36F5N3O2Sとして693。
【０１４１】
実施例２―N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド
【化５９】
0004212354.tif 000084
2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]酢酸(中間体E2)(0.26 g、１当量)、N,N-ジエチル-N'-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン(中間体A2)(0.265 g、１当量)、HATU(0.28 g、1.2当量)およびジイソプロピルアミン(0.32 ml、2.4当量)のジクロロメタン(15 ml)中混合物を室温で一晩攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中２％[メタノール中２Mアンモニア])にかけて精製した。生成物の画分を蒸発させて、オフホワイトの泡状物(0.201 g)とした。エーテルで粉砕して、標題の化合物をオフホワイトの固体(0.476 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO、回転異性体混合物(約2:1)) δ0.93 (6H, 2x t), 2.38-2.80 (4H, m), 2.90-3.05 (4H, m), 3.45 (2H, m), 4.30-4.95 (4H, m), 5.23-5.58 (2H, m), 6.06 (1H, 2x s), 7.14-7.38 (7H, m), 7.50-7.95 (7H, m), 8.16 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=676; C39H38F5N3O2として675。
【０１４２】
実施例３―N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
N-(2-ジメチルアミノエチル-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド(実施例２)を、実施例１のようにd-酒石酸で処理し、標題の化合物を重酒石酸塩として得た。
【０１４３】
実施例４―N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６０】
0004212354.tif 000085
中間体E12および中間体A2から、実施例１の方法により遊離塩基を調製した。重酒石酸塩は実施例１のように生成した。1H-NMR (d6-DMSO) δ0.93, 0.99 (6H, 2x, t), 1.95 (2H, m), 2.57-2.88 (8H, m), 3.21-3.60 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.23, 4.29 (2H, 2x s), 4.64, 4.75 (2H, 2x s), 5.01, 5.22 (2H, 2x s), 6.15, 6.17 (1H, 2x s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.34-7.45 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.85 (4H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=684; C37H38F5N3O2Sとして683。
【０１４４】
実施例５―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド
【化６１】
0004212354.tif 000086
中間体E1および中間体A42から、DMFをジクロロメタンの代わりに溶媒として用いた以外は実施例１の方法により遊離塩基を調製した。この物質のうち1.97 gをn.ブチルアセテート(10 ml)より結晶化して標題の化合物(1.35 g)を得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.7-2.05 (4H, m), 2.05-2.3 (2H, 2xt), 2.5-2.65 (2H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.9-4.05+4.4-4.5 (1H, 2xm), 4.37+4.48 (2H, 2xs), 4.71+4.87 (2H, 2xbr s), 5.31+5.68 (2H, 2xs), 6.44+6.52 (1H, 2xs), 6.95-7.3 (3H, m), 7.35-7.85 (11H, m), 8.2-8.35 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=736; C40H38F5N3O3Sとして735。
【０１４５】
実施例６―N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６２】
0004212354.tif 000087
中間体E1および中間体A5より、DMFをジクロロメタンの代わりに溶媒として用いた以外は実施例１の方法により遊離塩基を調製した。クロマトグラフィー(アセトン〜アセトン／MeOH(4:1))にかけて、遊離塩基(回転異性体混合物(〜7:3))を生じさせた; 1H-NMR (CDCl3) δ1.7-1.8 (3.7H, m), 1.9-2.15 (2.3H, m), 2.26 (2.1H, s), 2.3 (0.9H, s), 2.9 (1.4H, d, J=11.5Hz), 2.98 (0.6H, d, J=10Hz), 3.7 (0.3H, m), 4.2 (1.4H, s), 4.27 (0.6H, s), 4.62 (0.7H, m), 4.69 (0.6H, s), 4.73 (1.4H, s), 5.01 (1.4H, br s), 5.35 (0.6H, br s), 6.41 (0.7H, s), 6.49 (0.3H, s), 6.9-7.2 (4H, m), 7.29-7.75 (10H, m), 8.38 (0.7H, d, J=8Hz), 8.4 (0.3H, d, J=8Hz); MS (APCI+)実測(M+1)=692; C38H34F5N3O2Sとして691。
【０１４６】
重酒石酸塩への変換を、実施例１のように行った。
【０１４７】
実施例７―N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６３】
0004212354.tif 000088
中間体A5(12.53 g、１当量)およびジイソプロピルエチルアミン(18.82 ml、３当量)の無水THF(125 ml)攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(16.65 g、1.5当量)の一部を添加した。中間体E21(12.4 g、１当量)の無水N-メチルピロリドン(25 ml)および無水THF(100 ml)溶液を次いで1.5時間にわたって滴下した。72時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(微細シリカ、メタノール／ジクロロメタン中２Mアンモニア)にかけ、得られた生成物をジクロロメタンに溶解して0.5 M水酸化ナトリウム水溶液次いで塩水で２回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。結晶化次いでアセトニトリルからの再結晶化により、遊離塩基10.75 gが得られた。この物質(10.69 g、１当量)をL-酒石酸(2.39 g、１当量)とともにメタノール(50 ml)に溶解し、蒸発させてエーテルで粉砕して濃いシロップとし、これをエーテルで粉砕して重酒石酸塩をオフホワイトの固体(12.4 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.58-1.66, 1.80-2.05 (4H, m), 2.40-2.65 (5H, m), 2.93-3.19 (6H, m), 4.15 (2H, s), 4.16-4.38 (1H, m), 4.62, 4.88, 5.42, 5.68 (4H, 4x s), 6.00, 6.03 (1H, 2x s), 7.10-7.97 (12H, m), 8.48 (1H, m), 8.82-8.90 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=675; C38H35F5N4O2として674。
【０１４８】
実施例８―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド
【化６４】
0004212354.tif 000089
中間体A42(14.12 g、１当量)およびジイソプロピルエチルアミン(18.82 g、３当量)の無水THF(125 ml)攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(16.65 g、1.5当量)の一部を添加した。中間体E21(12.4 g、１当量)の無水N-メチルピロリドン(25 ml)および無水THF(100 ml)溶液を次いで1.5時間にわたって滴下した。16時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を１M塩酸(200 ml)で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせて１M塩酸(200 ml)、塩水、２M水酸化ナトリウム(２回)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(微細シリカ、メタノール／ジクロロメタン中２Mアンモニア)にかけ、得られた油状物をエーテルに溶解して結晶化し、次いでジクロロメタン／エーテルより再結晶化して11.98 g(遊離塩基)を生じさせた。上記と同様の方法により生成した標題の化合物13.64 gを熱酢酸n.ブチル(70 ml)より再結晶化し、結晶性の標記の化合物(11.5 g)を得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.6-2.35 (6H, m), 2.45-2.65 (2H, 2xm), 2.9-3.12 (4H, m), 3.12-3.35 (5H), 3.4-3.55 (2H, 2xt), 4.17+4.40 (1H, 2xm), 4.71+4.93 (2H, s), 5.3-6.0 (2H, br), 6.26+6.31 (1H, 2xs), 7.0-7.35 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, d), 7.45-7.6 (2H, m), 7.6-7.9 (6H, m), 8.61 (1H, br t), 8.87 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=719; C40H39F5N4O3として718。
【０１４９】
実施例９―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６５】
0004212354.tif 000090
中間体E34および中間体A42から、実施例７の方法により遊離塩基を調製した。クロマトグラフィー(EtOAc／アセトン／MeOH(9:1))にかけて、遊離塩基を生じさせた。1H-NMR (d6-DMSO)(回転異性体混合物(〜1:1)): δ1.55 (1H, br d, 11Hz), 1.75-1.9 (4H, m), 2.15 (0.5H, t, J=8Hz), 2.3 (1H, br t, J=12Hz), 2.4 (1H, br t, J=11Hz), 2.66 (2H, m), 3.06 (2H, br t, 12Hz), 3.2 (1.5H, s), 3.25 (1.5H, s),3.3 (0.5H, t, J=7Hz), 3.45 (2H, m), 4.1 (0.5H, m), 4.2 (2H, s), 4.25 (0.5H, m), 4.5 (1H, s), 4.59 (2H, br s), 4.8 (1H, s), 5.45 (1H, br), 5.75 (1H, br), 6.35 (0.5H, s), 6.38 (0.5H, s), 7.16 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.6 (2H, d, J=8Hz), 7.7 (5H, m), 8.5 (1H, m), 8.7 (2H, br), 8.82 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=737; C39H37F5N4O3Sとして736。
【０１５０】
実施例１０―N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'−エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６６】
0004212354.tif 000091
中間体E1および中間体A29から、DMFをジクロロメタンの代わりに溶媒として用いた以外は実施例１の方法により遊離塩基を調製した。重酒石酸塩は、実施例１のように生成した。遊離塩基のスペクトルの詳細を以下に示す。1H-NMR (d6-DMSO) δ1.07 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.70-1.91 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.66 (4H, m), 3.20 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.44 (3H, m), 4.70 (2H, m), 5.34 (2H, m), 6.27, 6.33 (1H, 2x s), 7.11-7.76 (14H, m), 8.14 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=666; C40H41F2N3O2Sとして665。
【０１５１】
実施例１１―N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６７】
0004212354.tif 000092
中間体E28(0.15 g)および中間体A40(0.149 g)より、HATU(0.188 g)およびジイソプロピルアミン(0.172 ml)を用いて調製し、続いて重酒石酸塩を実施例１のように生成した。1H-NMR (d6-DMSO) δ0.95-1.15 (3H, m), 1.6-2.1 (4H, m), 2.84 (3H, 2xs), 2.3-3.25 (10H, m), 4.14 (2H, s), 4.05-4.4 (1H, 2xm), 4.62+4.83 (2H, 2xbrs s), 5.37+5.62 (2H, 2xbr s), 6.02+6.05 (1H, 2x s), 7.05-7.4 (4H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.7-8.0 (5H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=709; C38H37F5N4O2Sとして708。
【０１５２】
実施例１２―(±)N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６８】
0004212354.tif 000093
中間体E2(0.295 g)および中間体A23(0.30 g)より、HATU(0.395 g)およびジイソプロピルアミン(0.3 ml)を用いて調製し、続いて重酒石酸塩を実施例１のように生成した。1H-NMR (CDCl3) δ1.0-1.2 (3H, m), 1.8-2.15 (1H, m), 2.15-3.15 (11H, m), 4.6-5.2 (5H, m), 6.14+6.24 (1H, 2xs), 6.8-7.8 (14H, m), 8.25-8.45 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=674; C39H36F5N3O2として673。
【０１５３】
実施例１３―(±)N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化６９】
0004212354.tif 000094
中間体E1(0.312 g)および中間体A23(0.30 g)より、HATU(0.395 g)およびジイソプロピルアミン(0.3 ml)を用いて調製し、続いて重酒石酸塩を実施例１のように生成した。遊離塩基のスペクトルの詳細を以下に示す。1H-NMR (CDCl3) δ0.95-1.35 (3H, m), 1.8-2.8 (6H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 4.19+4.25 (2H, 2xs), 4.5-5.5 (5H, m), 6.36+6.43 (1H, 2xs), 6.85-7.2 (4H, m), 7.2-7.85 (10H, m), 8.25-8.5 (1H, m)。
【０１５４】
実施例１４―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化７０】
0004212354.tif 000095
実施例５を、実施例１の方法により重酒石酸塩に変換した。
【０１５５】
実施例１５―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化７１】
0004212354.tif 000096
実施例５(1.0 g)をイソプロパノール(10 ml)に溶解し、ジエチルエーテル中１M HCl(４ml)を添加した。濃い沈殿物が形成された。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を加熱しながらイソプロパノール(10 ml)に溶解した。冷却すると濃い沈殿物が形成され、これをろ過して乾燥させた。この物質のうち0.2 gをさらにイソプロパノール(10 ml)から再結晶化し、標題の化合物(0.132 g)を得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.9-2.6 (4H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 3.36+3.41 (3H, 2xs), 3.5-3.8 (4H, m), 7.0-7.5 (4H, m), 7.5-7.65 (3H, m), 7.65-7.85 (5H, m), 7.9-8.2 (2H, m), 8.4-8.55 (1H, m)。
【０１５６】
実施例１６―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドモノパラトルエンスルホン酸塩
【化７２】
0004212354.tif 000097
実施例５(1.0 g)のテトラヒドロフラン(THF)(10 ml)溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物(１当量)のTHF(５ml)溶液を添加し、混合物を０℃で攪拌した。18時間後、さらにTHFを添加し、混合物をろ過して乾燥させ、固体(0.87 g)を得た。この物質のうち0.7 gをTHF(９ml)に溶解し、０℃で18時間放置した。生成された固体をろ過し、さらにTHF(２ml)で洗浄し、乾燥させて標題の化合物(0.67 g)を結晶性の塩として得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.9-2.4 (4H, m), 2.31 (3H, s), 3.0-3.45 (7H, m's), 3.5-3.75 (4H, m), 4.3-4.55 (3H, m), 4.6-5.0 (2H, m), 5.40+5.73 (2H, 2xs), 6.47 (1H, s), 6.95-7.3 (5H, m), 7.3-7.85 (13H, m) 8.2-8.35 (1H, m)。
【０１５７】
実施例１７―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化７３】
0004212354.tif 000098
実施例８(８g、１当量)をL-酒石酸(1.67 g、１当量)と共にメタノール(50 ml)に溶解し、蒸発させて濃いシロップとし、これをエーテルで粉砕して重酒石酸塩をオフホワイトの固体(9.54 g)として得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.53-1.64, 1.70-1.87 (4H, m), 2.15-2.43および2.55-2.69 (4H, m), 2.95-3.50 (11H, m), 4.05-4.32 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.61, 4.87, 5.42, 5.67 (4H, 4x s), 6.08, 6.11 (1H, 2xs), 7.09-7.94 (12H, m), 8.49 (1H, m), 8.82-8.90 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=719; C40H39F5N4O3として718。
【０１５８】
実施例１８―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドモノ塩酸塩
【化７４】
0004212354.tif 000099
メチルエチルケトン(４ml)中実施例８(0.5 g)を、ジオキサン(0.174 ml)中４M HClと混合した。０℃で18時間後、少量の固体をろ過した。減圧下で母液を蒸発させて、残留物をアセトン(４ml)から結晶化させた。このようにして生成した固体をアセトンから再結晶化させ、標題の化合物(0.336 g)を得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.85-2.5 (4H, m), 2.95-3.15 (4H, br), 3.15-3.5 (7H, ss+m), 3.8 (4H, m), 4.38+4.61 (1H, br m), 4.74+4.97 (2H, 2xs), 5.4-6.0 (2H, br), 6.29 (1H, s), 7.0-7.25 (3H, m), 7.3-7.65 (2H, m), 7.65-7.9 (7H, m), 8.6-8.7 (1H, m), 8.8-8.9 (1H, m)。
【０１５９】
実施例１９―N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4'−トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド二塩酸塩
【化７５】
0004212354.tif 000100
エタノール(３ml)中実施例８(0.321 g)を一晩ジオキサン(0.25 ml)中４M HClと共に攪拌した。固体をろ取し、エタノールで洗浄して乾燥させ、標題の化合物(0.31 g)を得た。1H-NMR (CD3OD) δ1.8-2.55 (4H, m), 3.0-3.8 (15H, m), 4.15-5.1 (3H, m), 5.6-6.6 (2H, br), 6.94+6.97 (1H, 2xs), 7.0-7.25 (3H, m), 7.3-7.95 (9H, m), 8.8-8.95 (1H, m), 9.15-9.25 (1H, m)。
【０１６０】
次の実施例を、適当な溶媒(例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン)を用いて、実施例１の一般的な方法により生成した：
【表２２】
0004212354.tif 000101
0004212354.tif 000102
0004212354.tif 000103
0004212354.tif 000104
0004212354.tif 000105
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0004212354.tif 000107
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0004212354.tif 000110
0004212354.tif 000111
0004212354.tif 000112
0004212354.tif 000113
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0004212354.tif 000115
0004212354.tif 000116
0004212354.tif 000117
【０１６１】
次の中間体を、実施例１の方法により調製したが、これらは生物学的試験には含めなかった。
【０１６２】
【表２３】
0004212354.tif 000118
0004212354.tif 000119
【０１６３】
実施例９９―N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[4-オキソ-2-(2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)エチル)-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化７６】
0004212354.tif 000120
N,N-ジエチル-N'-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン(0.242 g、0.69 mmol)(中間体A2)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)3-エチルカルボジイミド(0.265 g、1.39 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.02 g)、2-(4-オキソ-2-[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)エチル]-4H-キノリン-1-イル)酢酸(中間体E10)(0.25, 0.69 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15 ml、0.86 mmmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(10 gシリカカートリッジ、ジクロロメタン-50％アセトン／ジクロロメタン)にかけて精製し、ヘキサンで粉砕して標題の化合物を白色の固体(0.23 g、47％)として得た。1H-NMR (d6-DMSO、回転異性体混合物) δ0.89-0.98 (6H, m), 2.33-2.67 (6H, m), 2.84-3.00 (4H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 4.67/4.92 (2H, 2x s), 5.24/5.50 (2H, 2x s), 6.02/6.05 (1H, 2x s), 7.19-7.20 (4H, m), 7.51-7.88 (9H, m), 8.16 (1H, t); MS (APCI+)実測(M+1)=694; C39H37F6N3O2として693。
【０１６４】
d-酒石酸(0.028 g、0.19 mmol)を遊離塩基(0.13 g、0.19 mmol)のメタノール(５ml)溶液に攪拌しながら添加した。得られた溶液を蒸発させて塩(0.158 g)を生じさせた。1H-NMR (d6-DMSO、回転異性体混合物) δ1.00 (6H, br s), 2.51-2.97 (10H, m), 3.64 (2H, br s), 4.23 (2H, br s), 4.67/4.93 (2H, 2x s), 5.28/5.50 (2H, 2x s), 6.05 (1H, br s), 7.23-7.83 (13H, m), 8.17 (1H, s); MS (APCI+)実測(M+1)=694; C39H37F6N3O2として693。
【０１６５】
次の化合物を実施例９９の方法により調製した。
【０１６６】
【表２４】
0004212354.tif 000121
【０１６７】
実施例１０５―N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化７７】
0004212354.tif 000122
ジクロロメタン(６ml)中の中間体F1(0.55 g)に、トリフルオロ酢酸(2.5 ml)を室温で添加した。混合物を２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを添加した。このように生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して固体を得て、これを希重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配した。水相を別のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせてK2CO3上で乾燥させ、ろ過して減圧下で蒸発させて固体(0.42 g)とした。この遊離塩基(0.42 g)をメタノール(10 ml)に溶解し、酒石酸(0.044 g)を添加し、混合物を５分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。エーテルで粉砕し、重酒石酸塩をオフホワイトの固体(0.46 g)として得た。1H-NMR (d6-DMSO、回転異性体混合物) δ1.6-2.05 (4H, m), 2.7-3.05 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.1-5.8 (7H, br ms), 6.27+6.32 (1H, 2xs), 7.05+7.55 (6H, m), 7.55-7.95 (8H, m), 8.14 (1H, dt); MS (APCI+)実測(M+1)=678; C37H32F5N3O2Sとして677。
【０１６８】
次の実施例を実施例１０５の方法により調製した。
【０１６９】
【表２５】
0004212354.tif 000123
0004212354.tif 000124
【０１７０】
実施例１１５―N-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
【化７８】
0004212354.tif 000125
実施例５９(0.18 g、１当量)、水素化ホウ素リチウム(0.12 ml、THF中２M、１当量)および無水THF(２ml)の混合物を還流温度、アルゴン下で一晩加熱し、次いでさらに水素化ホウ素リチウム水溶液0.06 mlを添加し、４時間加熱を続けた。蒸発させ、水の後処理をして、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中０〜10％メタノール)にかけて、標題の化合物(0.06 g)を得た。重酒石酸塩を実施例１のように調製した。1H-NMR (DMSO、回転異性体混合物) δ1.5-2.1 (4H, m), 2.5-3.65 (12H, m), 4.15 (2H, s), 3.85-5.8 (5H, br m), 6.01+6.06 (1H, 2xs), 7.0-7.95 (14H, m), 8.05-8.2 (1H, m); MS (APCI+)実測(M+1)=704; C40H38F5N3O3として703。
【０１７１】
生物学的データ
１．Lp-PLA2阻害についてのスクリーニング
酵素活性を、37℃で、150 mM NaClを含むpH 7.4の50 mM HEPES(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸)緩衝液中の人工基質(A)のターンオーバー率を測定することにより決定した。
【０１７２】
【化７９】
0004212354.tif 000126
【０１７３】
アッセイを96ウェルタイタープレートで行った。
【０１７４】
組換Lp-PLA2を、亜鉛キレートカラム、ブルーセファロースアフィニティクロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、バキュロ・ウイルス感染させたSf9細胞より精製して均質にした。精製および限外ろ過の後、酵素を６mg/mlで４℃で保存した。化合物またはビヒクル+緩衝液のアッセイプレートを、自動ロボットを用いて170μlの量に設定した。反応は、20μlの10 x 基質(A)を添加することにより開始し、最終的な基質濃度を20μMとし、10μlの希釈酵素を最終的に0.2 nM Lp-PLA2とした。
【０１７５】
反応を405 nmおよび37℃で20分間、プレートリーダーを用いて自動的に混合しながら続けた。反応速度を吸収の変化率として計測した。
【０１７６】
結果
実施例に記載した化合物を上記のように試験したところ、<0.1〜100 nMの範囲のIC50値を有していた。