(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004392066.tif 000013
〔式中、
【化２】
0004392066.tif 000014
は＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ６はＨ、＝ＣＨ２または−（ＣＨ２）ｍＨであり、その際ｍは１または２であり、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルまたはＣ２〜Ｃ５アルキニルであり、その際アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はフッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３個のハロゲン原子で置換され得、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキリデンであり、その際アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキリデン基はフッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３個のハロゲン原子で置換され得、
ＥはＤ環の炭素原子１６及び１７と共に５〜７員炭素環を構成し、この環はＤ環に対してα配置であり、ＲＥで置換されており、かつ場合によっては１個または２個の環内二重結合を有し、
ＲＥはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン、Ｃ２〜Ｃ６スピロ環付加シクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒは、またＲＥが−ＮＲＲである場合は各Ｒが互いに独立に、炭素原子１〜６個のアルキルである）、−ＮＣＯ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ（前記式中ｎは０〜５である）であり、その際アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデンまたはシクロアルキル基は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒは先に規定した通りである）、フッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換され得、
Ｒ１７は−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは炭素原子１〜６個のアルキルである〕を有するステロイド化合物であって、Ｄ９（１０）、Ｄ５（１０）、Ｄ４（５）、Ｄ１１（１２）及びΔ１４（１５）の中から選択された１個以上の二重結合を任意に有し得、またはそのＡ環もしくはＢ環いずれかが芳香環であり得るステロイド化合物。
【請求項２】
Ｅ環が６員環であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ環が芳香環であり、その他の環は飽和していることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７がα−プロピルであり、Ｅ環は６員環であり、Ｒ３及びＲ１７はＯＨであり、Ｒ６、Ｒ１１及びＲＥはＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のステロイド化合物及び医薬に許容可能な補助物質を含有する医薬組成物。
【請求項６】
閉経前後または閉経後の病訴の予防または治療薬の製造への請求項１〜４のいずれか１項に記載のステロイド化合物の使用。
【請求項７】
病訴が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項８】
避妊活性を有する医薬の製造への請求項１〜４のいずれか１項に記載のステロイド化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１６，１７−環付加ステロイドを製造する方法であって、式
【化３】
0004392066.tif 000015
〔式中、置換基は先の請求項に規定したとおりである〕を有する１７−ケトステロイドを得、炭素原子１６、即ち１７−ケト部分に隣接する炭素原子にω−ヨードアルキル部分を得るべく適宜官能化した置換または非置換アルキル鎖を結合させ、有機金属試薬での処理によってω−ヨードアルキル部分の閉環を惹起することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１６，１７−環付加ステロイドを製造する方法であって、式
【化４】
0004392066.tif 000016
〔式中、置換基は先の請求項に規定したとおりである〕を有する１７−ケトステロイドを得、炭素原子１６及び１７それぞれに置換または非置換アルケニル鎖を結合させ、遷移金属由来の触媒を用いてオレフィンメタセシスを経ての閉環を惹起することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ステロイド化合物、特に式（Ｉ）
【０００２】
【化５】
0004392066.tif 000002
【０００３】
〔式中
【０００４】
【化６】
0004392066.tif 000003
【０００５】
は＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ6はＨ、＝ＣＨ2または−（ＣＨ2）mＨであり、その際ｍは１または２である〕を有する新規な一群のステロイド化合物に係わる。
【０００６】
【従来の技術】
１６，１７−環置換を有するステロイド化合物はすでに開示されている。Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ８９，  ２１５６６０ｐ（Ａ．  Ｖ．  Ｋａｍｅｒｎｉｔｓｋｉｉ等）には、１６，１７−環付加５員または６員環を有し、かつ１７位にアセチル基を有するステロイド化合物が記載されている。しかし、この刊行物に開示された化合物は、１１位の炭素原子が水素原子を伴う点で本発明によるステロイド化合物と相違する。
【０００７】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １２３，  ２８５６０４ｔ（Ｊ．  Ｗａｎｇ等）には、二つの三重結合を有する１０員Ｅ環を有し、かつ１７位にヒドロキシル基、１１位に水素原子を有するステロイド化合物が開示されている。
【０００８】
ヨーロッパ特許第４１１，７３３号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）には、６員Ｅ環を有するステロイド化合物であって１７位の炭素原子がＣＯ結合を構成するものが開示されている。しかし、このヨーロッパ特許に開示された化合物は、１１位の炭素原子が（置換された）アリール基を伴う点で本発明によるステロイド化合物と相違する。上記化合物はプロゲステロンに対する競合的拮抗物質であることが開示されている。
【０００９】
従来技術に関する上記参考文献のうちで本発明によるステロイド化合物を開示したものは無い。本発明によるステロイド化合物は従来技術に開示されたステロイド化合物と、１１位、１６位及び１７位における置換によって相違する。本発明によるステロイド化合物は特に、１６位及び１７位の炭素原子を５員Ｄ環と共有し、かつ前記Ｄ環に対してα配置であるＥ環を有する。加えて、１７位の炭素原子はＣＯ結合を介して酸素原子含有基で置換される。１１位の炭素原子はアリール基を伴わない。
【００１０】
そのうえ、上記刊行物のうちのいずれも、本発明によるステロイド化合物の興味深い薬物特性を示唆していない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ活性によって定義される新規なステロイド化合物群を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化７】
0004392066.tif 000004
【００１４】
〔式中
【００１５】
【化８】
0004392066.tif 000005
【００１６】
は＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ6はＨ、＝ＣＨ2または−（ＣＨ2）mＨであり、その際ｍは１または２である〕を有するステロイド化合物であって、Δ９（１０）、Δ５（１０）、Δ４（５）、Δ１１（１２）及びΔ１４（１５）の中から選択された１個以上の二重結合を任意に有し得、またはそのＡ環もしくはＢ環いずれかが芳香環であり得る一群の新規なステロイド化合物を提供する。式中に表記しなかった水素原子の存否は、所与の環が飽和しているかどうか、あるいはまた芳香環であるかどうかに依存し、当業者には通常直ちに明らかである。
【００１７】
本発明によれば、式（Ｉ）中Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニルまたはＣ2〜Ｃ5アルキニルであり、その際アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はフッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３個のハロゲン原子で置換され得る。
【００１８】
Ｒ11はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキリデンであり、その際アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキリデン基はフッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３個のハロゲン原子で置換され得る。
【００１９】
Ｅ環はＤ環の炭素原子１６及び１７を含む４〜７員環であり、この環はＤ環に対してα配置であり、ＲEで置換されており、かつ場合によっては１個または２個の環内二重結合を有する。Ｅ環がＤ環に対してα配置をとることは重要であり、なぜならＥ環をβ配置で有する対応するステロイドは必要な生物学的活性を有しないからである。本発明による化合物のうちの幾つかは、命名法に従い１６β及び／または１７β置換基を含む名称を有することに留意するべきである。しかし、それとは無関係に、本発明の化合物のいずれにおいてもＥ環は全体としてα配置を取る。
【００２０】
ＲEはＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキリデン、Ｃ2〜Ｃ6スピロ環付加シクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒは、またＲEが−ＮＲＲである場合は各Ｒが互いに独立に、炭素原子１〜６個のアルキルである）、−ＮＣＯ、−（ＣＨ2）n−Ｎ3または−（ＣＨ2）n−ＣＮ（前記式中ｎは０〜５である）であり、その際アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデンまたはシクロアルキル基は−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＨＣＯＲ（前記式中Ｒは先に規定したとおりである）、フッ素原子及び塩素原子の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換され得る。
【００２１】
Ｒ17は−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＯＲ、−ＯＲまたは−ＯＯＣＲであり、その際Ｒは炭素原子１〜６個のアルキルである。
【００２２】
式（Ｉ）を有するステロイド化合物中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキリデン基はいずれも、分枝鎖状であってもなくてもよい。Ｒ3、Ｒ6またはＲ11がステロイド骨格に単結合を介して結合している場合、ステロイド骨格上の該置換基が結合している炭素原子は水素原子を伴うか、または炭素−炭素二重結合を有する。ＲEはＥ環に単結合を介して結合し、この場合もＥ環上の該置換基が結合している炭素原子は水素原子を伴う。
【００２３】
【発明の実施の形態】
驚くべきことに、本発明のステロイド化合物は優れた、そして興味深いエストロゲン特性及び／またはプロゲスターゲン特性（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有することが判明した。これらの特定特性に基づき、本発明のステロイド化合物は、一過性熱感及び気分障害などの更年期症状、失禁などの尿生殖病訴、皮膚（及び膣上皮）萎縮、並びに骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病などの、エストロゲンの欠乏または投与中止（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）に関連する他の諸症状を含めた閉経前後（ｐｅｒｉ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ）または閉経後の病訴の予防もしくは治療に用いるのにきわめて適当である。本発明によるステロイド化合物は、エストロゲン欠乏に起因する骨粗鬆症の予防または治療にきわめて適する。
【００２４】
更に、本発明のステロイド化合物を避妊の目的で用いることも可能である。
【００２５】
特に選択的エストロゲン活性を達成するためには、本発明によるステロイド化合物のＥ環を５員環とすることが適当である。本発明の化合物が好ましいエストロゲン／プロゲストーゲンプロフィールを有するためにはＥ環が６員環であることが好ましく、このような化合物には強力な選択的エストロゲン化合物と、強力な混合エストロゲン／プロゲスターゲン化合物との両方が含まれる。好ましい一具体例によれば、Ａ環は芳香環で、その他の環は飽和しており、その際Ｒ7がα−プロピルであれば更に好ましい。「Ｏｒｇ  ３８５１５」というコードを付した最も好ましい化合物は更に、Ｒ3及びＲ17がＯＨであり、Ｒ6、Ｒ11及びＲEはＨであるという特徴も有する。
【００２６】
本発明は、標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ等，  “Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０（特にＰａｒｔ  ８：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載されているような、医薬に許容可能な補助物質と混合された本発明によるステロイド化合物を含有する医薬組成物も提供する。本発明によるステロイド化合物と医薬に許容可能な補助物質との混合物は、圧縮して丸剤、錠剤といった固体投与単位としたり、カプセル剤や坐剤に加工したりできる。医薬に適した液体を用いれば、本発明の化合物を溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射剤として、あるいはまた噴霧剤、例えば鼻腔内用噴霧剤（ｎａｓａｌ  ｓｐｒａｙ）として適用することも可能である。投与単位、例えば錠剤の製造では、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤等といった通常の添加剤の使用が考えられる。添加剤は通常、医薬に許容可能でかつ活性化合物の機能を妨げない任意のものを用い得る。本発明のステロイド化合物を、インプラント、膣リング（ｖａｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）、パッチ、ゲル及び他の任意の徐放製剤中に存在させることも可能である。
【００２７】
組成物に投与可能な形態を付与するべく用いられる適当なキャリヤに、適量で用いられるラクトース、澱粉、セルロース誘導体等、またはこれらの混合物が含まれる。
【００２８】
本発明は更に、閉経前後及び／または閉経後病訴軽減活性、特に抗骨粗鬆症活性を有する医薬の製造への本発明によるステロイド化合物の使用も提供する。即ち本発明は、閉経前後及び／または閉経後（更年期）病訴及び骨粗鬆症への医学的指示、即ちＨＲＴ（ホルモン補充療法）分野での治療方法にも係わり、この方法は先に述べた本発明の化合物を（適当な医薬投与形態で）女性患者に投与することを含む。
【００２９】
本発明は、避妊活性を有する医薬の製造への本発明によるステロイド化合物の使用も提供する。即ち本発明は、避妊への医学的指示、即ち避妊方法にも係わり、この方法は先に述べた本発明の化合物を（適当な医薬投与形態で）女性または雌性動物である被検者に投与することを含む。
【００３０】
最後に、本発明は選択的エストロゲン活性を有する医薬の製造への本発明のステロイド化合物の使用も提供し、前記のような医薬は通常ＨＲＴ（ホルモン補充療法）の分野に適する。
【００３１】
１６α，１７α−環付加ステロイドの合成は通常、まずステロイドのＣ16α配置に適宜官能化したＣ３またはＣ４フラグメントを（それぞれ５員環または６員環形成のために）結合させることによって行なう。前記操作を容易にするべく、通常最初に１７−ケト官能基をジメチルヒドラゾンに変換するが、これは必要な側鎖官能部分の集成（ａｓｓｅｍｂｌｙ）後に再び開裂させる。閉環は、例えば、ω−ヨードアルキル誘導体をサマリウムのような遷移金属で処理するなどの有機金属技術によって（実施例１に示した５員環の場合）、またはｔ−ブチルリチウムのような試薬の使用により有機リチウム誘導体を生成させることによって（実施例２で６員環の形成に関して例示）実現し得る。あるいは他の場合には、実施例３に示したように、ω−シリル側鎖中のケイ素基がフッ化物の介助により開裂することによるアニオン発生を介して５員環を形成させ得る。
【００３２】
実施例４に示したように、ω−アセチレンも、ナトリウムやリチウムのような元素を用いるラジカルアニオン媒介反応において閉環反応のための基質として同じく十分に機能し得る。
【００３３】
全く異なるアプローチの一つでは、ルテニウム、モリブデンまたはタングステンのような遷移金属に由来する触媒を用いるオレフィンメタセシス技術の適用によって環付加環を形成させる。この操作のためには、１６α，１７α−ジアルケニル化ステロイドが基質として有用である。１６α，１７α−ジアルケニル化ステロイドは、Ｃ16においてステロイドケトンをアルキル化し、その後アニオン性有機金属誘導体（リチオ化物（ｌｉｔｈｉａｔｅｓ）等）を介してアルケンフラグメントを導入することによって容易に入手可能である。上記のような反応の一例としての５員環及び６員環の形成を、共に実施例５に示した。
【００３４】
即ち本発明は、先に述べた本発明の化合物及び該化合物の様々な使用に加えて、ステロイド骨格に該骨格の炭素原子１６及び１７を含む環を付加させることにより１６，１７−環付加ステロイドを製造する上述の方法も提供する。ステロイド化学の分野でこれまで適用されたことのない本発明の方法によって、様々な１６，１７−環付加ステロイドの製造が可能となる。例えば、ドイツ特許第１９７０９８７０号（事前公告（ｐｒｅ−ｐｕｂｌｉｓｈ）無し）には合成可能な特定化合物に関して重大な制約を有する方法が開示されている。この方法は、Ｃ16−Ｃ17において強力に活性化された二重結合を用いるブタジエンまたはジメチルブタジエンの［４＋２］付加環化反応を含む。このことは、Ｃ17には−ＣＮまたは−アシルといった強い電子求引置換基が常に存在しなければならず、その結果選択肢の数が甚だしく制限されることを意味する。そのうえ、この方法では６員環しか製造できず、得られる化合物の数及び種類が限られ、かつ該方法が位置選択性を欠くためブタジエンは対称構造を有しなければならない。本発明の方法は上述のような制約を有せず、先に述べたようにきわめて様々な１６，１７−５員及び６員環付加ステロイドの立体選択的及び位置選択的合成を可能にする。即ち、本発明の方法はステロイド化学の分野に対して発明的な寄与を為すものである。
【００３５】
【実施例】
本発明を以下の図式及び実施例によって詳述するが、本発明はこれらの図式及び実施例に開示された特定の具体例に必ずしも限定されない。
【００３６】
図式
図式１は、実施例１に述べた２種の本発明によるステロイド化合物（１２及び１３）の合成過程（２〜１３）を概略的に示す。
【００３７】
図式２は、実施例２に述べた３種の本発明によるステロイド化合物（１９、２０及び２１）の合成過程（１４〜２１）を概略的に示す。
【００３８】
図式３は、実施例３に述べた２種の本発明によるステロイド化合物（３０及び３３）の合成過程（２２〜３３）を概略的に示す。
【００３９】
図式４は、実施例４に述べた本発明によるステロイド化合物（３９）の合成過程（３４〜３９）を概略的に示す。
【００４０】
図式５は、実施例５に述べた本発明によるステロイド化合物（４４）の合成過程（４０〜４４）を概略的に示す。
【００４１】
図式６は、実施例６に述べた本発明によるステロイド化合物（４７）の合成過程（４０〜４７）を概略的に示す。
【００４２】
括弧内の数字は、図式中に示した化合物の構造式の番号に対応する。
【００４３】
実施例１
必要な基質１は、文献に記載された方法に従い（例えばクロラニルまたはＤＤＱの使用によって）ステロイドをＣ６Ｃ７において脱水素することにより容易に合成できるが、適当な１７−ケトステロイドを得るための基質として様々な１７α−エチニル，１７β−ヒドロキシステロイドも用いることを可能にする新規な方法を開発した。ステロイドのエチニル化はセライト上に沈澱した炭酸銅での処理によって行ない得る。炭酸銀を用いる類似の変換法が文献に記載されているが、ここに開示する方法にははるかに安価な試薬を用いるという利点が有る。セライト上のＣｕＣＯ3のバッチは次のように製造した。１００ｇのセライトを、５００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌとの混合物に加えて１５分間攪拌することにより精製した。混合物を濾過し、中和するまで数回水で洗浄した。このようにして得られた物質を、６０ｇのＣｕ（ＮＯ3）2・３Ｈ2Ｏを４００ｍｌの水に溶解させた溶液に加えてスラリー化した。次に、得られたスラリーに、３０ｇのＮａ2ＣＯ3・Ｈ2Ｏを２００ｍｌの水に溶解させた溶液を有効攪拌下に滴下し加えた。更に１５分間攪拌後、物質を濾別し、水で洗浄した。（乾燥前に大部分の水を除去するべく、物質をアセトンに加えてスラリー化し、これを濾過し、その後ペンタンで洗浄した）。最後に８０℃で一晩真空乾燥を行ない、１６０ｇの試薬を得た。
【００４４】
４ｇの（１７β）−１７−ヒドロキシプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン及び２０ｇのＣｕＣＯ3−セライトを１００ｍｌのトルエン中に懸濁させた。混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップと共に約６時間還流させ、それによって幾分か残留する水を除去した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をイソプロピルエーテル−ヘキサンで処理して２．４ｇのプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３，１７−ジオン（ｍ．ｐ．  １８２〜１８４℃）を得た。この物質をホウ水素化ナトリウムで還元して必要な１７β−アルコールを得、これを無水酢酸でアセチル化して必要な基質１を得た。
【００４５】
（７α，１７β）−１７−（アセチルオキシ）−７−プロピルエストラ−４−エン−３−オン（２）
プロピルリチウムの溶液（−２０℃において６０ｍｌのエーテル中で１．４ｇのＬｉ及び９ｍｌの臭化プロピルから製造）を６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の７．６ｇのＣｕＩに−４０℃において添加した。その後０．５時間攪拌してから、５．２ｇの（１７β）−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オン（１）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を−４０℃において滴下し加えた。更に１５分間攪拌したところで反応が完了し、混合物を３００ｍｌのＮＨ4Ｃｌの飽和溶液上へ注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。洗浄し、脱水し、かつ溶媒を蒸発させて単離した有機物質を３０ｍｌのＴＨＦ中に取り、これを３ｍｌの６Ｎ  Ｈ2ＳＯ4の存在下に攪拌して、幾分かのΔ５，６異性体をΔ４，５異性体へと異性化した。１時間後、混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８／２のヘプタン／酢酸エチル）に掛けて２．１ｇの２（ｍ．ｐ．  ９７〜１００℃）を得た。
【００４６】
（７α，１７β）−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール１７−アセテート（３）
１５ｇの２を３００ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に１２ｇのＣｕＢｒ2を添加した。混合物を、ＴＬＣで反応を監視しながら２０時間攪拌した（ＴＬＣプレートはＭｅｒｃｋ  ＡＧ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入）。次に、反応混合物を水上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を短いシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（溶離剤として４／１のヘプタン／酢酸エチル使用）に掛けて、１３．５ｇの３を白色の非晶質物質として得た。Ｒf  ０．５７（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００４７】
（７α，１７β）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オールアセテート（４）
１３．５ｇの３を６０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液に２．４ｇのＮａＨ（鉱油中に６０％分散）を少しずつ添加した。１時間攪拌後、水素発生が収まった。次に、３ｍｌのヨウ化メチルを滴下し加えた。周囲温度で１時間攪拌後、反応混合物を３００ｍｌの水中へ注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。揮発性物質蒸発後に残った残留物を２０ｍｌのＴＨＦ中に取り、これに、４ｇのＮａＯＨを８０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解させた溶液を導入した。１時間攪拌後、鹸化が完了した。反応混合物を１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4の添加によって中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出して１１．５ｇの４を得た。Ｒf  ０．３４（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００４８】
（７α）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（５）
１０．４ｇの３−Ｏ−メチル，７α−プロピルエストラジオール４を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に１５ｇの粉末状酢酸ナトリウム、３０ｇのシリカゲル及び３２ｇのクロロクロム酸ピリジニウムを逐次添加した。１時間攪拌後、酸化が完了した。１ｍｌのイソプロパノールを添加し、その１０分後に１５０ｍｌのヘキサンを添加することによって余分な試薬を排除した。セライトでの濾過によってあらゆる沈澱物を除去し、濾液を濃縮乾固した。それによって、９．６ｇの実質的に純粋なケトン５を得た。Ｒf  ０．５４（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００４９】
（７α）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（６）
１１．２ｇの７α−プロピル−３−Ｏ−メチルエストロン５を６０ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に６ｍｌのジメチルヒドラジン及び０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を１．５時間還流させた。ｒ．ｔ．に冷却後、反応混合物を５％  ＮａＨＣＯ3で中和し、有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮及びクロマトグラフィー後、１１．４ｇのヒドラゾン６が油として残留した。Ｒf  ０．３０（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５０】
［７α，１６α（Ｓ）］−１６−［３［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−２−メチルプロピル］−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（７）
２．６ｇの６を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に５．６ｍｌのＢｕＬｉ（１．５Ｎヘキサン溶液）を−４０℃において添加した。前記温度で０．５時間攪拌後、５ｍｌのＴＨＦ中の２．７ｇの（２Ｒ）−２−メチル−３−ヨードプロパノール−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルを導入した。−２０℃で更に１時間攪拌後、反応混合物を水中へ注ぎ、抽出した。その後のクロマトグラフィーによって４．６ｇの７を得た。Ｒf  ０．５０（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５１】
［７α，１６α（Ｓ）］−１６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（８）
４．６ｇの７を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を５０℃で１時間、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ  １５ｍｌで処理した。混合物を１００ｍｌの水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を短いシリカゲルカラムに通した後、３．１ｇの８を油として得た。Ｒf  ０．１８（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５２】
［７α，１６α（Ｓ）］−１６−［２−メチル−３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プロピル］−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１０）
２．８ｇの９を７ｍｌのピリジンに溶解させた溶液を０℃において２．６ｇのトシルクロリドで処理した。２時間攪拌後、氷と共に０．５時間攪拌することによって余分な試薬を分解させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇの１０を無色の油として得た。Ｒf  ０．３５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５３】
［７α，１６α（Ｓ）］−１６−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（９）
３．１ｇの８を３０ｍｌのアセトン及び３ｍｌの水に加えた混合物を５５℃において２時間、３ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５酸性樹脂（Ｆｌｕｋａ  ＡＧ）で処理した。その後、反応混合物を濾過及び濃縮して、２．８ｇの９を油として得た。Ｒf  ０．７５（１／１のヘプタン／アセトン）。
【００５４】
［７α，１６α（Ｓ）］−１６−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１１）
３．２ｇの１０及び１０ｇのヨウ化ナトリウムを３０ｍｌのアセトンに加えた混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、２．９ｇのヨウ化物１１を得た。Ｒf  ０．５５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５５】
（４′Ｓ，７α，１６β，１７β）−３，４′，５′，１６−テトラヒドロ−３−メトキシ−４′−メチル−７−プロピル−１７Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（１２）
３ｇのサマリウム金属及び４．７ｇの１，２−ジヨードエタンを７０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えてＳｍＩ2の溶液を調製した。この溶液に０℃において２０ｍｇのトリス（ジベンゾイルメタナト）鉄を添加し、続いて２．８ｇの１１を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。その後１時間攪拌してから、混合物を水上へ注ぎ、２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4で酸性化し、エーテルで抽出した。
【００５６】
上記のようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーに掛けて幾分かの１６，１７−β異性体を除去し、１．６ｇの１２を得た。Ｒf  ０．３２（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５７】
関連するβ異性体のＲf値は０．３７である。
【００５８】
（４′Ｓ，７α，１６β，１７β）−３′，４′，５′，１６−テトラヒドロ−４′−メチル−７−プロピル−１７Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（１３）
７００ｍｇの１２を５ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に１５ｍｌのＤＩＢＡＬ（１Ｍトルエン溶液）を添加した。混合物を３時間還流させてエーテル開裂を実現した。水を添加し、次いで４０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで更に稀釈することによって余分な試薬を排除した。生成物を酢酸エチルで抽出した。脱水及び濃縮後、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して４６０ｍｇの結晶質の１３を得た。ｍ．ｐ．  １６６〜１６８℃；  Ｒf  ０．３６（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００５９】
実施例２
（７α，１６α）−１６−［４−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］ブチル］−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンジメチルヒドラゾン（１４）
３．９ｇのヒドラゾン６を４５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液にＢｕＬｉの１．５Ｎヘキサン溶液８．５ｍｌを−６０℃において添加した。０．５時間攪拌後、４．２ｇの４−ヨードブタノール−ＴＢＤＭＳエーテルを５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加えた。その後、混合物を−２０℃で１時間攪拌してから２００ｍｌの水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
【００６０】
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、６．２ｇの１４を油として得た。Ｒf  ０．５２（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６１】
（７α，１６α）−１６−（４−ヒドロキシブチル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（１５）
６ｇの１４を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液２０ｍｌで２時間処理した。反応混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー後、４．１ｇの１５が油として残留した。Ｒf  ０．１７（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６２】
（７α，１６α）−１６−（４−ヒドロキシブチル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１６）
４ｇの１５と、４０ｍｌのアセトンと、４ｍｌの水と、４ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５酸性樹脂との混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、４０ｍｌのトルエン中に取り、脱水し、かつ濃縮して、３．７ｇの実質的に純粋な１６を得た。Ｒf  ０．６１（１／１のヘプタン／アセトン）。出発物質のＲf値は０．６５。
【００６３】
（７α，１６α）−１６−［４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］ブチル］−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１７）
３．７ｇの１６及び３．２ｇのトシルクロリドを１０ｍｌの乾燥ピリジンに加えた混合物を０〜５℃で３時間攪拌した。水で稀釈後、生成物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより精製して４．６ｇのトシラート１７を得た。Ｒf  ０．４５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６４】
（７α，１７α）−１６−（４−ヨードブチル）−３−メトキシ−７−プロピルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１８）
４．６ｇの１７及び２０ｇのヨウ化ナトリウムを５０ｍｌのアセトンに加えた混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で稀釈し、トルエンで抽出した。脱水及び濃縮後、４．４ｇのヨウ化物１８が実質的に純粋な物質として残留した。Ｒf  ０．５０（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６５】
（７α，１６α，１７α）−３−メトキシ−７−プロピル−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（１９）
３．８ｇのヨウ化物１８を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を−６０℃においてｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍヘプタン溶液９ｍｌで処理した。その後１５分間−６０℃で攪拌してから、混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。揮発性物質除去後に得られた粗生成物をヘプタンで粉砕して、１．９ｇの実質的に純粋な１９を得た。ｍ．ｐ．  １６１〜１６２℃；  Ｒf  ０．４０（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６６】
（７α，１６α，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−プロピル−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４−エン−３−オン（２１）
１ｇのリチウムを９０ｍｌの液体アンモニアに溶解させた溶液に−３３℃において、１．３ｇの１９を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。その後４時間還流アンモニア中で攪拌してから、反応混合物を２０ｍｌのエタノールで処理し、次いでアンモニアを窒素の定常流下に蒸発させた。残留物を５０ｍｌの水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留物をヘプタンで粉砕して１．１ｇの純粋なジエノールエーテル中間体を得た。ｍ．ｐ．  １９０〜１９２℃。
【００６７】
この物質を２５ｍｌのＴＨＦに溶解させ、５ｍｌの６Ｎ  Ｈ2ＳＯ4で処理した。６時間攪拌後、混合物をＮａ2ＣＯ3で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗な物質をクロマトグラフィーにより精製して、６１０ｍｇの２１を白色の泡として得た。Ｒf  ０．２５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６８】
（７α，１６α，１７α）−７−プロピル−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオール（２０）
６００ｍｇの１９を５ｍｌの乾燥トルエンに溶解させた溶液にＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）の１Ｍトルエン溶液１２ｍｌを添加した。２時間還流後、脱メチル化が完了した。水を慎重に添加することによって余分な試薬を排除し、その後混合物を５０ｍｌの４Ｎ塩酸上へ注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで処理して３１０ｍｇの２０を得た。ｍ．ｐ．  ２４０℃；  Ｒf  ０．２０（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００６９】
実施例３
（１１β，１６α）−１１−メチル−１６−［２−［（トリメチルシリル）メチル］プロパ−２−エニル］エストラ−５−エン−３，１７−ジオン３−環状（１，２−エタンジイル）アセタール（２３）
１２．７ｍｌのヘキサメチルジシラザンを５０ｍｌのＴＨＦに加えた溶液にＢｕＬｉの１．５Ｍヘプタン溶液４０ｍｌを−５０℃において添加した。２０分間攪拌後、１６．５ｇの２２を１００ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を−５０℃においてゆっくり流入させた。更に０．５時間攪拌後、２５ｇの３−ヨード−２−トリメチルシリルメチルプロペンを２５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を導入した。反応混合物を−２０℃で更に３時間攪拌し、その後４００ｍｌの水上へ注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。ヘプタンで粉砕後、１２．５ｇの化合物２３を得た。ｍ．ｐ．  １８４〜１８５℃；  Ｒf  ０．５５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００７０】
（１１β，１６β，１７β）−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−４′−メチレン−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（２４）
８．８ｇの２３を２００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液４ｍｌで処理した。混合物を１５分間還流させ、それによって閉環反応を完了させた。次に、反応の間に生成した１７−Ｏ−シリルエーテルを開裂させるべく、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液を１５ｍｌ追加して還流を１時間延長した。その後、混合物を僅かな体積に濃縮し、水で稀釈してから酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより精製して４．０ｇの２４を得た。ｍ．ｐ．  １４１〜１４２℃；  Ｒf  ０．２８（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００７１】
（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロキシ−４′−（ヒドロキシメチル）−１１−メチル−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（２５）とその４′Ｒ類似体（２６）
３ｍｌの１０Ｍボラン−ジメチルスルフィド複合体及び４ｍｌの１，５−シクロオクタジエンを３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えてボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）の溶液を調製した。この溶液に、３．８ｇの２４を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。
【００７２】
混合物を２時間攪拌し、その後１ｍｌのエタノール、次いで２０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び１０ｍｌの３０％  Ｈ2Ｏ2を慎重に添加することによって余分な試薬を排除した。この混合物を更に３時間攪拌し、その後水で更に稀釈し、酢酸エチルで抽出した。
【００７３】
粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤としてトルエン／アセトン使用）に掛けて、２．１ｇの２５（ｍ．ｐ．  １７８℃；  Ｒf  ０．４７（１／１のトルエン／アセトン））及び１．２ｇの２６（Ｒf  ０．５５（１／１のトルエン／アセトン））を得た。
【００７４】
（４′Ｒ，１１β，１６β，１７β）−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−４′−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（３１）
１．２ｇの２６及び０．８ｇのトシルクロリドを５ｍｌのピリジンに溶解させた溶液を０〜５℃で２時間攪拌した。次に、混合物を氷水で稀釈し、１５分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水及び濃縮して、１．６ｇの実質的に純粋な３１を得た。Ｒｆ０．５２（７／３のトルエン／酢酸エチル）。
【００７５】
（４′Ｒ，１１β，１６β，１７β）−４′−ブチル−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン（３２）
−２０℃において、２０ｍｌのＴＨＦ中の２．３ｇのＣｕＩにプロピルマグネシウムブロミドの２Ｍエーテル溶液１２ｍｌを添加することによってクプラート（ｃｕｐｒａｔｅ）試薬を調製した。１５分間攪拌後、６００ｍｇの３１を３ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。攪拌を−２０℃で２時間以上継続した。６０ｍｌのＮＨ4Ｃｌ飽和溶液及び１０ｍｌの１０％アンモニアの添加によって反応を完了させ、その後酢酸エチルで抽出した。粗生成物をクロマトグラフィーに掛けて４２０ｍｇの３２を得た。ｍ．ｐ．  ９７〜９８℃；  Ｒf  ０．４５（７／３のヘキサン／酢酸エチル）。
【００７６】
（４′Ｒ，１１β，１６β，１７β）−４′−ブチル−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（３３）
４００ｍｇの３２を５ｍｌのアセトンに溶解させた溶液を２ｍｌの４Ｎ  Ｈ2ＳＯ4で処理した。ｒ．ｔ．で２時間経過後、混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーにより精製して、３６０ｍｇの実質的に純粋な３３を非晶質物質として得た。Ｒf  ０．２７（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００７７】
（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−４′−（ヒドロキシメチル）−１１−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（２７）
１７−ＯＨ官能基の保護を多段操作で行なった。まず、第一級アルコールをアセチル化した。即ち、７５０ｍｇの２５を２ｍｌのピリジンに溶解させた溶液に５ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、次いで０．５ｍｌの無水酢酸を添加した。１時間攪拌後、１０ｇの氷水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を濃縮し、残留物をヘプタン−ジイソプロピルエーテルで処理して７３０ｍｇのモノアセテートを得た。ｍ．ｐ．  １１２℃。
【００７８】
この物質を、２００ｍｇのイミダゾールを含有する３ｍｌのＤＭＦに溶解させた。次に、２４０μｌのＴＭＳ塩化物を添加し、混合物を室温で０．５時間攪拌した。１５ｍｌの水の添加後、生成物をエーテルで抽出した。脱水及び濃縮して、９００ｍｇの実質的に純粋なシリルエーテル誘導体を得た。Ｒf  ０．５４（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００７９】
この生成物を３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、これに７０ｍｇのＬｉＡｌＨ4を添加した。１０分間攪拌後、混合物を０．３ｍｌの水、０．１ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ及び１ｇのＮａ2ＳＯ4で逐次処理した。その後、混合物をセライトで濾過し、かつ濃縮して、７００ｍｇの２７を非晶質物質として得た。Ｒf  ０．２９（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００８０】
（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１１−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−４′−カルボキシアルデヒド（２８）
６００ｍｇの２７を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に１．５ｇの無水酢酸ナトリウム、２．５ｇのシリカゲル、次いで２ｇのクロロクロム酸ピリジニウムを添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。次に、５０ｍｌのエーテルを添加し、更に１５分間攪拌してから反応混合物をセライトで濾過し、続いて揮発性物質を蒸発させて、４２０ｍｇの実質的に純粋なカルボキシアルデヒド２８を得た。この化合物は放置するとゆっくり固化する。Ｒf  ０．４８（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００８１】
（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−４′−エテニル−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１１−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５，１６−ジエン−３−オン３−環状（１，２−エタンジイルアセタール）（２９）
−４０℃において、２５ｍｌのＴＨＦ中の１．３ｇのメチルトリフェニルホスホニウムクロリドにＢｕＬｉの１．５Ｍヘキサン溶液１．７ｍｌを添加した。３０分間攪拌後、２ｍｌのＴＨＦ中の４００ｍｇの２８を添加した。混合物を約０．５時間で室温に加温し、その後１００ｍｌの水中へ注ぐことにより反応停止させた。生成物をジエチルエーテルで抽出し、続いてクロマトグラフィーに掛けて、２８０ｍｇの２９を油として得た。Ｒf  ０．５３（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。出発物質のＲf値は０．２３。
【００８２】
（４′Ｓ，１１β，１６β，１７β）−４′−エテニル−４′，５′，１６，１７−テトラヒドロ−１１−メチル−１７−ヒドロキシ−３′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（３０）
２６０ｍｇの２９を３ｍｌのＴＨＦと３ｍｌの４Ｎ  Ｈ2ＳＯ4との混合物に溶解させた溶液を４５℃で２時間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ3の５％溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
【００８３】
短路（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ）シリカゲルクロマトグラフィーによって１５０ｍｇの３０を得た。Ｒf  ０．２５（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００８４】
実施例４
３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（３５）
１５．５ｇの３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（３４）を２００ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液に１３ｇのイミダゾールを添加し、続いて２０ｍｌのエーテル中の１５ｇのＴＢＤＭＳＣｌを滴下し加えた。その後１６時間攪拌してから、反応混合物を２ｌの水上へ注ぎ、得られた混合物を更に１０分間攪拌した。沈澱物を濾別し、かつ真空乾燥して２０ｇの３５を得た。ｍ．ｐ．  １００〜１０３℃。
【００８５】
（１６α）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１６−（４−ブチニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンジメチルヒドラゾン（３６）
４−ブロモ−１−ブチンの最初に生じたアニオンを用いてステロイドのアルキル化を行なった。操作は次のとおりであった。１１．９ｇの３５を１００ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を−２０℃においてＢｕＬｉの１．５Ｍヘキサン溶液２０ｍｌで処理した。−２０℃で１時間攪拌後、反応混合物を−７０℃に冷却した。４−ブロモ−１−ブチンのアニオンの冷溶液（−７８℃において５０ｍｌのＴＨＦ中の７．７ｇの４−ブロモ−１−ブチンに３６ｍｌのＢｕＬｉを添加することにより調製）を滴下し加え、反応混合物を室温に加温した。次に、混合物を更に１時間攪拌してから３００ｍｌの１０％  ＮＨ4Ｃｌ水溶液中へ注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー後、９．５ｇの３６を油として得た。Ｒf  ０．８５（６／４のトルエン／酢酸エチル）。
【００８６】
（１６α）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１６−（４−ブチニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（３７）
９ｇの３６を１００ｍｌのＴＨＦ及び７０ｍｌの１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解させた溶液に４０ｍｌのエタノール中の１５ｇの過ヨウ素酸を添加した。混合物を２４時間攪拌した。次に、５００ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗な物質をクロマトグラフィーに掛けて４．２ｇの３７を得た。
【００８７】
（１６α，１７α）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１６，２３−シクロ−１９，２４−ジノルコラ−１，３，５（１０），２０−テトラエン−１７−オール（３８）
３．４ｇのナフタレン及び１５０ｍｇのリチウムチップを３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えてリチウムナフタレニド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｉｄｅ）の溶液を調製した。この溶液を、５６０ｍｇの３７を５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に、反応混合物の濃緑色が持続するようになるまで滴下し加えた。その後１０分間攪拌してから、反応混合物を３０ｍｌのＮＨ4Ｃｌ中へ注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。
【００８８】
クロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇの結晶質の３８を得た。
【００８９】
（１６α，１７α）−１６，２３−シクロ−１９，２４−ジノルコラ−１，３，５（１０），２０−テトラエン−３，１７−ジオール（３９）
１３０ｍｇの３８をメタノール中の５％  ＨＣｌ  ５ｍｌに溶解させた溶液を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を３ｍｌのピリジンで処理し、濃縮し、１０ｍｌの水で稀釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、最後にクロマトグラフィーにより精製して６５ｍｇの３９を得た。ｍ．ｐ．  ２０３〜２０５℃。
【００９０】
実施例５
（７α，１６α）−７−メチル−１６−（プロパ−２−エニル）−エストラ−５（１０）−エン−３，１７−ジオン３，３−ジメチルアセタール（４１）
−２０℃においてブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液１６．６ｍｌと、３．８５ｍｌのジイソプロピルアミンとを３５ｍｌのＴＨＦに加えてリチウムジイソプロピルアミドの溶液を調製した。２０分間攪拌後、８．３ｇのステロイド４０を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加し、混合物を−２０℃で２０分間攪拌した。次いで−４０℃に冷却後、２．２ｍｌの臭化アリルを添加し、それから更に４時間−２０℃で攪拌を継続したところ、前記時間の経過後に反応が完了したことをＴＬＣでの監視によって確認した。混合物を、ＮａＨＣＯ3の５％溶液を２００ｍｌ添加することによって反応停止させ、その後酢酸エチルで抽出した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチル使用）によって、７．２ｇの４１を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．  ８５〜８６℃。
【００９１】
（７α，１６α，１７β）−７−メチル−１６，１７−ビス（プロパ−２−エニル）−１７−ヒドロキシ−エストラ−５（１０）−エン−３−オン３，３−ジメチルアセタール（４２）
１５ｍｌの１Ｍ臭化アリルマグネシウムを３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に−４０℃において、４．５ｇの４１を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。前記温度で３０分間攪拌後、混合物をＮＨ4Ｃｌの１０％溶液２５０ｍｌ上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた生成物をクロマトグラフィーに掛けて、３．２ｇの１６α，１７α−ジアリル誘導体４２を白色の非晶質物質として得た。
【００９２】
（７α，１６α，１７α）−７−メチル−１７−ヒドロキシ−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−５（１０），２２−ジエン−３−オン３，３−ジメチルアセタール（４３）
１．３ｇの４２を３０ｍｌのメチレンジクロリドに溶解させた溶液に２００ｍｇのビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムジクロリドを添加した。反応混合物を反応完了まで攪拌した。溶媒の一部を濃縮によって除去し、残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、１．１ｇの４３を白色の非晶質物質として得た。Ｒf  ０．３８（７／３  ｖ／ｖのヘプタン／酢酸エチル）。
【００９３】
（７α，１６α，１７α）−７−メチル−１７−ヒドロキシ−１６，２４−シクロ−１９，２１−ジノルコラ−４，２２−ジエン−３−オン（４４）
１ｇの４３を３０ｍｌのアセトンに溶解させた溶液を５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで処理した。室温で２時間攪拌したところ、反応が完了した。ＮａＨＣＯ3の５％溶液で中和後、混合物を酢酸エチルで抽出し、生成物を短いシリカゲルカラムに通した。このようにして得られた生成物をジイソプロピルエーテルで処理して０．６５ｇの４４を得た。ｍ．ｐ．  １３０〜１３１℃；  Ｒf  ０．１４（７／３のヘプタン／酢酸エチル）。
【００９４】
実施例６
（７α，１６α，１７α）−７−メチル−１６−（プロパ−２−エニル）−１７−ヒドロキシ−プレグナ−５（１０），２０−ジエン−３−オン３，３−ジメチルアセタール（４５）
−５０℃において３ｍｌのＴＨＦ中の０．３２ｍｌのビニルトリブチル錫にブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液０．８ｍｌを添加することによってビニルリチウムの溶液を調製した。２０分間攪拌後、３００ｍｇの４１を２ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加えた。更に１５分間攪拌してから混合物を、ＮＨ4Ｃｌの１０％溶液を２０ｍｌ添加することによって反応停止させ、続いて生成物を酢酸エチル中に抽出した。その後、クロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの４５を非晶質物質として得た。Ｒf  ０．５６（７／３  ｖ／ｖのヘプタン／酢酸エチル）。
【００９５】
（７α，１６β，１７β）−１６，１７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−５′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−５（１０），１６−ジエン−３−オン３，３−ジメチルアセタール（４６）
１２０ｍｇの４５を４ｍｌのメチレンジクロリドに溶解させた溶液に３０ｍｇのビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムジクロリドを添加した。２時間攪拌後、混合物を濃縮し、かつシリカゲルカラムで濾過して８０ｍｇの４６を得た。Ｒf  ０．４０（７／３  ｖ／ｖのヘプタン／酢酸エチル）。
【００９６】
（７α，１６β，１７β）−７−メチル−１６，１７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−５′Ｈ−シクロペンタ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（４７）
８０ｍｇの４６を２ｍｌのアセトンに溶解させた溶液を０．２ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌで処理した。室温で２時間攪拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3の添加によって中和し、水で稀釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、かつ短いシリカカラムに通して４５ｍｇの４７を得た。ｍ．ｐ．  １７５〜１７６℃；  Ｒf  ０．４９（１／１  ｖ／ｖのヘプタン／酢酸エチル）。
【００９７】
図式１
【００９８】
【化９】
0004392066.tif 000006
【００９９】
図式２
【０１００】
【化１０】
0004392066.tif 000007
【０１０１】
図式３
【０１０２】
【化１１】
0004392066.tif 000008
【０１０３】
図式４
【０１０４】
【化１２】
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【０１０５】
図式５
【０１０６】
【化１３】
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【０１０７】
図式６
【０１０８】
【化１４】
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【０１０９】
実施例７
ラットにおける卵巣摘出誘導型骨喪失の予防に関する試験（抗骨粗鬆症試験）
前置
卵巣摘出はラットにおいて、エストロゲン欠乏に起因する骨喪失を誘導する。この骨喪失はエストロゲン型化合物の投与によって予防できる。卵巣摘出ラットにおいて化合物の抗骨粗鬆症活性を評価する試験を行なう。海綿骨（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）骨ミネラル濃度の末梢骨定量的コンピュータ処理断層撮影（ｐＱＣＴ）測定によって、骨量への影響を評価することができる。
【０１１０】
試験動物
好ましくは２２５〜２５０ｇの成熟した未交尾雌Ｗｉｓｔａｒラット。系統：Ｈｓｄ／Ｃｐｄ：Ｗｕ（Ｈａｒｌａｎ，  ＣＰＢ，  Ｚｅｉｓｔ，Ｔｈｅ  ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓがＳＰＦ飼育）。
【０１１１】
実験
実験第１日にラットの体重を測定し、その体重順にラットをケージに分配する。体重の最も軽いラットを最初のケージに入れ、最も重いラットを最後のケージに入れる。処理はブロック毎にラットに対してランダムに実施する。一つのブロック（３匹＋処理数に対応するｎ匹のラットから成る群）は、１匹のＩｎｔａｃｔプラシーボラットと、１匹のＯＶＸプラシーボラットと、１匹のＯＶＸ基準ラットと、ｎの処理につき各１匹のラットとから成る。
【０１１２】
エーテル麻酔下に擬手術及び卵巣摘出を行なう。２４時間以内に麻酔から回復後、賦形剤、基準化合物または試験化合物を４週間毎日１回または２回投与する。
【０１１３】
ｐＱＣＴによる骨ミネラル濃度測定
大腿骨の骨幹端部分の海綿骨骨ミネラル濃度（ｍｇ／ｃｍ3）を、新鮮な組織に関する剖検の直後にｐＱＣＴ（Ｓｔｒａｔｅｃ，  Ｂｉｒｋｅｎｆｅｌｄ，  Ｇｅｒｍａｎｙの末梢骨定量的コンピュータ処理断層撮影機ＸＣＴ−９６０Ａ使用）で測定した。Ｘ線ビームに起因して１ｍｍの標準厚みを有する３６０°走査像を二つ撮影した。走査像の解像度は０．１４８×０．１４８ｍｍである。一方の走査像を大腿骨の遠位端から５．５ｍｍのところで撮影し、この位置で骨幹端部分の海綿骨骨ミネラル濃度を測定した。他方の走査像は上記遠位端から１３．５ｍｍのところで、即ち海綿骨を含まない骨幹において撮影した。後者の走査像では皮質骨ミネラル濃度、並びに皮質厚み、総骨面積、外径及び内径などの幾何的パラメーターを測定した。大腿骨遠位部分の海綿骨骨ミネラル濃度の測定に関するアッセイ内及びアッセイ間変動は２〜３％であった。ＸＣＴ−９６０Ａは、アクリルプラスチック中に埋め込んだヒドロキシアパタイトの標準値で較正した。
【０１１４】
結果の解釈
卵巣摘出は統計的に有意の海綿骨骨ミネラル濃度低下を招く（Ｐ≦０．０５；二元ＡＮＯＶＡ）。大腿骨遠位部分の平均骨ミネラル濃度値が卵巣摘出対照群と比較して有意に増大した場合、試験化合物を活性であると看做す。
【０１１５】
活性投与量（ＥＤ50）は、擬手術を施した群と卵巣摘出群とで海綿骨骨ミネラル濃度を比較してその差の平均比率が４０〜６０％となるような投与量である。
【０１１６】
参考文献
―Ｔ．  Ｊ．  Ｗｒｏｎｓｋｉ及びＣ．  Ｆ．  Ｙｅｎ，  “Ｔｈｅ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｓｅｄ  ｒａｔ  ａｓ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐｏｓａｌ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ，”  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，  Ｓｕｐｐ．１，  ｐｐ．６９−７６，  １９９１．―Ｉ．  Ｙａｍａｚａｋｉ及びＨ．  Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，  “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｓｅｄ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ，”  Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ．  Ｒｅｓ．  ４，  ｐｐ．１２−２２，  １９８９．
―Ａ．  Ｇ．  Ｈ．  Ｅｄｅｒｖｅｅｎ，  Ｃ．  Ｐ．  Ｍ．  Ｓｐａｎｊｅｒｓ，  Ｊ．  Ｈ．  Ｍ．  Ｑｕａｉｊｔａａｌ及びＨ．  Ｊ．  Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ，  “Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｉｂｏｌｏｎｅ（Ｏｒｇ  ＯＤ  １４）  ｏｒ  １７α−ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｓｓ，  ｂｏｎｅ  ｔｕｎｏｖｅｒ  ａｎｄｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｑｕｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｓｅｄ  ｒａｔｓ，”  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．（印刷中），  １９９８．
実施例８
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体結合試験
ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７細胞；  インキュベーション時間１６時間、温度４℃）に存在する細胞質プロゲステロン受容体に関して本発明の化合物の相対的プロゲステロン受容体結合親和性を測定し、（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（Ｅ．  Ｗ．  Ｂｅｒｇｉｎｋ等，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９，  ｐｐ．１５６３−１５７０，  １９８３に記載された操作に従い取得）の親和性と比較した。
【０１１７】
上述と同様にして、ただし基準物質としては１７β−エストラジオールを用いて、相対的エストラジオール受容体結合親和性も測定した。
【０１１８】
ｉｎ  ｖｉｖｏエストロゲン活性試験
Ｆ．  Ａｌｌｅｎ及びＬ．  Ａ．  Ｄｏｉｓｙ，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃ．  ８１，  ｐｐ．８１９−８２１，  １９２３に記載された、良く知られたＡｌｌｅｎ−Ｄｏｉｓｙ試験によってｉｎ  ｖｉｖｏエストロゲン活性を測定した。
【０１１９】
ｉｎ  ｖｉｖｏプロゲスターゲン活性試験
Ｍ．  Ｋ．  ＭｃＰｈａｉｌ，  “Ｔｈｅ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ８３，  ｐｐ．１４５−１５６，  １９３４に記載された、良く知られたＭｃＰｈａｉｌ試験によってｉｎ  ｖｉｖｏプロゲスターゲン活性を測定した。
【０１２０】
実施例１〜６による化合物、及び類似の方法で合成した他の本発明による化合物のうちの幾つかに対して、実施例７及び８に述べた試験を行なった。結果を次表にまとめる。この表にはＡ環の種類と、炭素原子７、１１及び１７における置換とが示してある。記号Ｅ及びＰを付した列に、エストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体に関する相対的結合親和性を示す。Ａｌｌｅｎ−Ｄｏｉｓｙ試験及びＭｃＰｈａｉｌ試験の結果としてのＥＤ50は単位μｇ／ｋｇによって示してある。「骨粗鬆症」と題する列には、抗骨粗鬆症試験の結果として得られたＥＤ50（先に述べた投与量；  単位はμｇ／ｋｇ，日）を示す。
【０１２１】
【表１】
0004392066.tif 000012