(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
0004212117.tif 000152
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
次式：
0004212117.tif 000153
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物の、２−ブチン−１，４−ジ酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジ酸塩、酢酸塩、アクリル酸塩、安息香酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、カプリル酸塩、炭酸塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二水素リン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、一水素リン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酒石酸塩またはキシレンスルホン酸塩から選択される化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物のヘミコハク酸塩。
【発明の詳細な説明】
この出願は１９９６年９月５日に出願した米国予備出願第６０／０２５８１８号および１９９６年１０月３０日に出願した米国予備出願第６０／０２９２２８号の利益の享受を請求する。
本発明の分野
本発明は医薬品、特にＩＩ型糖尿病および肥満症の処置の分野に属する。殊に本発明はＩＩ型糖尿病および肥満症の処置に有用なβ3アドレナリン作動性受容体の選択的アゴニストに関する。
本発明の背景
ＩＩ型のインスリン非依存性糖尿病ならびに肥満症の現在使われている好適な処置法は体重の減少およびインスリン感受性の改善を目指す食事療法および運動療法である。しかしながら通常、患者の療法遵守は乏しい。ＩＩ型糖尿病または肥満症のいずれをも適切に処置するための認められた投薬法は現存しない。この明細書に記載する本発明はこれらの深刻な疾病を有効かつ適時に処置することを指向するものである。
最近認識されている治療的現況の一つはアドレナリン受容体の刺激、抗過血糖効果、およびたとえば基礎代謝速度増大のような代謝イベントの間の関係を含む。β3−アドレナリン受容体アゴニストとして作用する化合物はＩＩ型（インスリン非依存性）糖尿病の動物モデルでは脂質分解、熱発生、および血清グルコース濃度に対して著しい効果を発揮することが証明されている。
ヒトの脂肪組織を含むヒトの数種の組織に見出されているβ3−受容体はβ1−およびβ2−受容体サブタイプに大体５０％の相同性を有するが、豊富でない。ヒトの受容体のアミノ酸配列は１９８０年代後半になって決定されたものなのでβ3−受容体の重要性は比較的近年の発見である。β3−受容体を刺激する薬剤の発見を報告する文献が近年多数公表されている。これら最近の進歩にも拘らず、β3−受容体の選択的アゴニストであって、β1−およびβ2−受容体に対しては最低のアゴニスト活性を有するものを開発する必要性はなお継続している。
本発明はＩＩ型糖尿病の処置法、肥満症の処置法、およびβ3−受容体の刺激法を提供する。それに加えて、本発明はまたβ3−受容体の選択的アゴニストであってそれ自体としてＩＩ型糖尿病を処置するため、肥満症を処置するため、およびβ3−受容体を刺激するため、に有用な新規化合物を提供する。米国特許第４５０３０６７号はカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物をβ−アドレノセプター拮抗剤および血管拡張剤として開示しているが、その記載化合物のいくつかは式Ｉの範囲内にある。
本発明の要約
本発明は必要とする患者に下記の式Ｉに記載する化合物を投与することを含むＩＩ型糖尿病を処置し、肥満症を処置し、およびβ3−受容体を刺激する方法を提供する。
0004212117.tif 000002
［式中、
Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または結合である。
Ｘ2は結合であるか、または炭素原子１個から５個の直線状または分枝状アルキレンである。
Ｘ3はＯ、Ｓ、または結合である。
Ｒ1は式：
0004212117.tif 000003
［このＡ1基は独立して炭素または窒素であるが、但し、どちらの縮合６員環にも２個を超える窒素は含まず、またこの窒素２個は隣接していないものとする］
で示される縮合ヘテロ環である。
Ｒ2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはアリールである。
Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
Ｒ4は所望ならば置換されていてもよいヘテロ環であるか、または式：
0004212117.tif 000004
で示される基から構成される群から選択される基である。
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであって、
Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であるか、または
Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している炭素と連合してＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ6はＸ2およびおのおのが結合している炭素と連合してＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ6はＸ2、Ｒ4、およびおのおのが結合している炭素と連合して基：
0004212117.tif 000005
［但し、Ｒ5は水素である］
を形成する。
Ｒ7は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ2Ｒ2、ＮＨＣＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨＲ2、ＳＲ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2またはＳＯＲ2である。
Ｒ8は独立して水素、ハロ、またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
Ｒ9は水素、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ）、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるか、または、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルケニルである。
Ｒ10はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−アリール、（ＣＨ2）n−ヘテロ環、（ＣＨ2）n−置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−置換されていてもよいアリール、（ＣＨ2）n−置換されていてもよいヘテロ環、または（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ2である。
Ｒ11およびＲ12は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、（ＣＨ2）n−アリールであるか、または各々が結合している窒素と連合してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。
ｍは０または１である。および
ｎはおのおの独立して０、１、２、または３である］
またはその医薬的に許容される塩。
本発明のもう一つの態様は下記式ＩＩで定義される新規化合物の属である。
0004212117.tif 000006
［式中、
Ｘ1は−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、または結合である。
Ｘ3はＯ、Ｓ、または結合である。
Ｒ1は式：
0004212117.tif 000007
［このヘテロ環のＡ1基は独立して炭素または窒素であるが、但し、どちらの縮合６員環にも２個を超える窒素は含まず、またこの窒素２個は隣接していないものとする］
で示される縮合ヘテロ環である。
Ｒ2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはアリールである。
Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
Ｒ4は所望ならば置換されていてもよいヘテロ環であるか、または式：
0004212117.tif 000008
で示される基から構成される群から選択される基である。
Ｘ2は結合であるか、または炭素１個から５個までの直線状または分枝状アルキレンである。
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであって、
Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であるか、または
Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している炭素と連合してＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ6はＸ2およびおのおのが結合している炭素と連合してＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ6はＸ2、Ｒ4、およびおのおのが結合している炭素と連合して基：
0004212117.tif 000009
［但し、Ｒ5は水素である］
を形成する。
Ｒ7は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨＲ2、ＮＨＣＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨＲ2、ＳＲ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2またはＳＯＲ2である。
Ｒ8は独立して水素、ハロ、またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
Ｒ9はハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ）、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2、ＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるか、または、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルケニルである。
Ｒ10はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−アリール、（ＣＨ2）n−ヘテロ環、（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−置換されていてもよいシクロアルキル、（ＣＨ2）n−置換されていてもよいアリール、（ＣＨ2）n−置換されていてもよいヘテロ環、または（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ2である。
Ｒ11およびＲ12は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、（ＣＨ2）n−アリール、またはおのおのが結合している窒素と結合してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。
ｍは０または１である。
ｎは独立して０、１、２、または３である。
但し、Ｒ5またはＲ6が水素である時には
１）Ａ1の１個またはそれ以上が窒素でなければならないか、あるいは
２）Ｒ9がＣＮ、ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるか、または、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルケニルであり、および
Ｒ10がＣ1〜Ｃ4−ハロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロ環、（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−置換されていてもよいシクロアルキル、（ＣＨ2）n−置換されていてもよいアリール、または（ＣＨ2）n−置換されていてもよいヘテロ環であるかのいずれかであるものとする］
またはその医薬的に許容される塩。
本発明はまた式ＩＩで示される化合物の新規製法ならびに新規医薬的製剤を提供する。
式Ｉで示される化合物はβ3−受容体の選択的アゴニストであって、それ自体がＩＩ型糖尿病および肥満症を処置するために有用であり、ならびにβ3−受容体を刺激するかまたは活性化するために有用である。それ故、本発明はまたＩＩ型糖尿病および肥満症の処置法、ならびにβ3−受容体の刺激または活性化方法も提供する。
それに加え、本発明はＩＩ型糖尿病および肥満症を処置するための式Ｉで示される化合物の使用方法ならびにβ3−受容体を刺激または活性化するための式Ｉで示される化合物の使用方法も提供する。
それに加えて、式Ｉで示される化合物はＩＩ型糖尿病の処置および肥満症の処置、およびβ3−受容体の刺激または活性化のために有用な薬剤を製造するために使用できる。
詳細な記載
本明細書に記載し、請求する本発明の目的では次の用語を下記のとおりに定義する。本発明に関連する限り、下記の用語は個々にまたは集合的に不安定であるかまたは構築不能な化学構造を表現するものと解釈するべきではない。
用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨードを表す。
用語「Ｃ1〜Ｃ4−アルキル」は環状、直線状または分枝状の鎖のアルキル基であって、炭素原子１個から４個を有するものを表し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、ｔ−ブチル、その他のようなものである。「ハロアルキル」はこのようなアルキルであって、１個またはそれ以上のハロ原子、好ましくは１個から３個のハロ原子で置換されたものである。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。「アルコキシ」は−Ｏ−結合で共有結合しているアルキル基である。
用語「１から５炭素の直線状または分枝状アルキレン」は炭素を１個から５個有する直線状または分枝状のアルキレン基を表す。分枝状アルキレンは分枝点を１個またはそれ以上有していてもよい。炭素１個から５個を有する直線状または分枝状アルキレンは所望ならば１個またはそれ以上の炭素で不飽和であってもよい。そこで炭素１個から５個の直線状または分枝状アルキレンには炭素１個から５個のアルキレン、アルケニレンおよびアルキリデン基を包含する。数例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、その他を包含する。
「アシル」基は単独でまたは組合せとして炭素原子を１個から７個含有するアルカン酸から誘導される。用語「アシル」にはアリールカルボン酸から誘導される基も包含する。
用語「アリール」は要すれば置換または非置換であってもよいフェニルまたはナフチルを表す。用語（ＣＨ2）n−アリールは好ましくはベンジルまたはフェニルである。
本明細書で使用する用語「要すれば置換されていてもよい」または「置換された」はハロ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジル、ニトロ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＳＲ2、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＳＯ2（ＮＲ11Ｒ12）、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、またはＳＯ2（フェニル）から独立に選択された基の１個から３個、好ましくは１個または２個、の所望による置換を意味する。
Ｒ2は独立的に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはアリールである。
Ｒ11およびＲ12は独立的にＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはおのおのが結合する窒素と連合してモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。
用語「ヘテロ環」は安定で、所望ならば置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和の５員環または６員環を表し、その環は硫黄、酸素、および窒素から構成される群から選択された同一または相異なるヘテロ原子を１個から４個有し；ヘテロ環が隣接する炭素原子２個を含む時にはその隣接している炭素原子は式：−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基の構造を形成してもよい。但し、（１）ヘテロ環が５員環を含む時は、そのヘテロ原子は硫黄２原子または酸素２原子またはそれ以上を含まず、またその双方を含むことはないものとする；（２）ヘテロ環基が６員を含み、芳香族である時は硫黄および酸素が存在しないものとする。このヘテロ環は安定な構造を与えるものであればどの炭素または窒素で結合するものであってもよい。このヘテロ環は所望ならば置換されていてもよい。これに限定するものではないが、ヘテロ環の例にはピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、１，３−ジオキソロン、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリドン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノン、その他を包含する。
本明細書で使用する用語「脱離基」は当技術分野の熟練者が理解しているものである。一般に脱離基はそれが結合している原子の求電子性を置換反応のために強化する基または原子のいずれかである。好適な脱離基はｐ−ニトロベンゼンスルホネート、トリフレート、メシレート、トシレート、イミデート、クロリド、ブロミド、およびヨーダイドである。
本明細書で使用する用語「医薬的有効量」は哺乳類でβ3−受容体を刺激することのできる本発明化合物の量を表す。この発明に従って投与される本化合物の具体的用量は勿論投与する化合物、投与経路、処置する特定の病状、および同様な配慮を含む患者を取り巻く特定的状況によって決定されるものである。
用語「単位用量剤型」はヒトまたはその他の哺乳類の対象のための個別用量として適する物理的に区別された単位を示し、その各々の単位は所望の治療効果を発揮するように算出された活性物質の予め決定された量を適当な医薬的担体と共に含む。
本明細書で使用する用語「処置」は疾病、病状、または障害を撲滅する目的のための患者の管理および看護を表現するが、これには症状または合併症の発症を予防し、症状または合併症を緩和し、または疾病、病状、または障害を排除するための本発明化合物の投与を含む。
用語「選択的」はβ1−またはβ2−受容体への作動性を凌駕するβ3−受容体への優先的な作動性または刺激を意味する。一般に、本化合物は機能的アゴニスト検定法で測定するとβ3−受容体にアゴニストとして作用するために必要な用量と、これと均等なβ1−またはβ2−受容体への作動性に必要な用量との間に最低２０倍の相違（好ましくは５０倍を超える相違）を示す。本化合物はこの相違を本用量範囲を通じて示す。そこで、これらのβ3−選択的化合物は他の受容体への最低の作動性に起因する低毒性に伴う低濃度でもβ3−受容体へのアゴニストとして作用する。
本明細書で使用する用語「刺激する」はβ3−受容体に対して影響し、活性化し、またはアゴニスト作用を示して薬理学的応答を示すことを意味する。この受容体の刺激または活性化はたとえばイソプロテレノールのような公知刺激剤と比べて完全であっても、部分的であってもよい。
前記の通り、本発明は必要な哺乳類に式Ｉで示される化合物を投与することを含むＩＩ型糖尿病および肥満症の処置法を提供する。
本発明の好適な態様を以下の文節に示す。
（ａ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000010
（ｂ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000011
（ｃ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000012
（ｄ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000013
（ｅ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000014
（ｆ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000015
（ｇ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000016
（ｈ）Ｒ1が４位でＸ1に結合しているもの。
（ｉ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000017
（ｊ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000018
（ｋ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000019
（ｌ）Ｒ1が次の基であるもの：
0004212117.tif 000020
（ｍ）Ｘ1が−ＯＣＨ2−であって、この酸素がＲ1に結合しているもの。
（ｎ）Ｘ1が結合であるもの。
（ｏ）Ｒ3がメチルであるもの。
（ｐ）Ｒ3が水素であるもの。
（ｑ）Ｒ5がメチルまたはエチルであるもの。
（ｒ）Ｒ6がメチルまたはエチルであるもの。
（ｓ）Ｒ5およびＲ6が双方ともメチルであるもの。
（ｔ）Ｒ5およびＲ6が双方とも水素であるもの。
（ｕ）Ｘ2がイソプロピレン、メチレン、またはエチレンであるもの。
（ｖ）Ｘ2がイソプロピレンであるもの。
（ｗ）Ｘ2がメチレンであるもの。
（ｘ）Ｘ2がエチレンであるもの。
（ｙ）Ｒ4が次の基であるもの：
0004212117.tif 000021
（ｚ）Ｒ4が次の基であるもの：
0004212117.tif 000022
（ａｂ）Ｒ4が次の基であるもの：
0004212117.tif 000023
（ａｃ）Ｒ4が次の基であるもの：
0004212117.tif 000024
（ａｄ）Ｒ8がハロであるもの。
（ａｅ）Ｒ8が水素であるもの。
（ａｆ）Ｒ9がハロ、ＣＮ、ＯＲ10、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ）、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるもの。
（ａｇ）Ｒ9がＣＯ2Ｒ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ）、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるか、または、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルケニルであるもの。
（ａｈ）Ｒ9がハロ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ＳＲ2、ＣＳＮＲ2、ＣＳＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＳＯＲ2、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるか、または、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルケニルであるもの。
（ａｉ）Ｒ9がＯＲ10、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環であるか、または、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2またはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルケニルであるもの。
（ａｊ）Ｒ9がＮＲ2ＳＯ2Ｒ2であるもの。
（ａｋ）Ｒ9がＣＮであるもの。
（ａｌ）Ｒ9がＣＯＮＲ11Ｒ12であるもの。
（ａｍ）Ｒ9がＯＲ10であるもの。
（ａｎ）Ｒ10が（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−アリール、（ＣＨ2）n−ヘテロ環であって、そのアリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロ環が要すれば置換されているもの。
（ａｏ）Ｒ10が（ＣＨ2）n−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロ環であって、そのＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロ環が要すれば置換されているもの。
（ａｐ）Ｒ10が（ＣＨ2）n−ヘテロ環であって、そのヘテロ環が非置換であるか要すれば置換されているもの。
（ａｑ）Ｒ10がアリールであるもの。
（ａｒ）Ｒ10がピリジルであるもの。
（ａｓ）Ｒ10がＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されたアリールであるもの。
（ａｔ）Ｒ10がＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されたピリジルであるもの。
（ａｕ）Ｒ10がＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたアリールであるもの。
（ａｖ）Ｒ10がＣＮで置換されたアリールであるもの。
（ａｘ）Ｒ10がＣＯ2Ｒ2で置換されたアリールであるもの。
（ａｙ）Ｒ10がＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されたアリールであるもの。
（ａｚ）Ｒ10がＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されたピリジルであるもの。
（ｂａ）Ｒ10がＣＮで置換されたピリジルであるもの。
（ｂｂ）Ｒ10がＣＯ2Ｒ2で置換されたピリジルであるもの。
（ｂｃ）Ｒ10がＮＲ2ＳＯ2Ｒ2で置換されたピリジルであるもの。
（ｂｄ）所望による好適な置換基がハロ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジル、ニトロ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、またはＳＯ2（フェニル）であるもの。
（ｂｅ）その他の所望による好適な置換基がハロ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、ニトロ、またはＮＲ11Ｒ12であるもの。
（ｂｆ）その他の所望による好適な置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ11Ｒ12、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたはＮＲ11Ｒ12であるもの。
（ｂｇ）その他の所望による好適な置換基がハロ、ヒドロキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはフェニルであるもの。
（ｂｈ）好適なハロ基が臭素、塩素、またはフッ素を含むもの。
（ｂｉ）他の好適なハロ基が塩素またはフッ素を含むもの。
（ｂｊ）最も好適なハロ基がフッ素を含むもの。
（ｂｋ）Ｒ7が水素であるもの。
（ｂｌ）Ｒ7がハロ、ヒドロキシ、ＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、アリール、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ2Ｒ2、ＮＨＣＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＨＲ2、ＳＲ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2ＮＨＲ2、またはＳＯＲ2であるもの。
（ｂｍ）Ｒ7がハロ、ヒドロキシ、ＯＲ2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるもの。
特に好適な化合物には以下のものを包含する：
0004212117.tif 000025
その酸性基に起因して、式Ｉで示される化合物のあるものにはその医薬的に許容される塩基付加塩が含まれる。この塩にはたとえばアンモニウムおよびアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、その他のような無機塩基から誘導されたもの、ならびにたとえば脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン、その他のような塩基性の有機アミンから誘導された塩を含む。そこでこの発明の塩を調製するために有用なこれら塩基には水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、その他を包含する。
その塩基性基に基づいて、式Ｉで示される化合物のあるものはその医薬的に許容される酸付加塩としても存在できる。そのような塩を形成するために通常に採用される酸にはたとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびにたとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、のような有機酸および関連する無機および有機酸を包含する。そこで医薬的に許容される塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−ジ酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他の塩を包含する。
これに加えて本発明の化合物が多数の種々な溶媒とともに種々の溶媒和物を形成することもあることが認識される。代表的な溶媒和物は本発明の最終的な態様としてまたはこの発明の最終態様を分離または製造するための中間体として使用できる。例えば溶媒和物はたとえばエタノールのような低級アルコールまたはたとえば酢酸エチルのようなアルキルエステルで製造できる。
式Ｉで示される化合物の種々の立体異性体型が存在しうることが認識される。これら化合物はラセミ体として調製してもよく、そのまま好都合に使用できる。それ故、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物は本発明の一部を構成する。特に言及しない限り、この明細書に化合物を記載または参照する時はいつもラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物が全てその言及または記載には含まれている。
式Ｉで示される化合物は下記の反応式および実施例に記載するようにして製造できる。反応式ＩおよびＩＩは本発明の最終的態様の製造のための方策を記載する。反応式ＩＩＩ〜ＶＩＩは本発明の最終的態様の構築に必要な中間体を製造するための方策を表す。
0004212117.tif 000026
反応式Ｉにおいて、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は前記と同意義を示し、Ｘ3は結合である。反応式Ｉの反応はエポキシドのアミノ化の当技術分野で認識されている条件の下に実施される。例えばエポキシド（Ａ）をアミン（Ｂ）とたとえばエタノールのようなアルコール中、室温から反応混合物の還流温度までの温度で混合してもよい。好ましくはこの反応はＡｔｋｉｎｓほか、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔ．、２７巻：２４５１頁（１９８６年）に一般的に記載されている条件下に実施する。この条件には両試薬をトルリメチルシリルアセトアミドの存在下に両試薬が可溶なたとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはその他の極性非プロトン溶媒のような極性非プロトン溶媒中で混合することを含む。好ましくは溶媒はＤＭＳＯである。この反応は約０℃から還流温度までの範囲の温度で実施する。
反応式Ｉに使用するエポキシドは当技術分野でよく知られている方法によって製造できるか、または当技術分野で知られている出発物質から反応式ＩＩＩに従って製造できる。
本発明化合物のあるものは新規なコンビナトリアル／パラレル合成法によって合成される。この合成法を反応式ＩＩに記載する。
0004212117.tif 000027
反応式ＩＩにおいて、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義を有し、Ｒ6は水素である。反応式ＩＩに示される反応は好ましくは：たとえばメタノール、ＤＭＦ、塩化メチレン、またはアセトニトリルのような非反応性溶媒、アミン（ＩＶ）、およびケトン（Ｖ）をガラス製バイアルに仕込んで実施する。溶液を振とうしてイミンを形成させ、アンバーライトＩＲＡ４００水素化ホウ素樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ・Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）で処理する。スラリーを次にさらに２４時間振とうして２級アミンまで還元する。塩化メチレンおよびポリスチレン結合ベンズアルデヒド樹脂（Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．ほか、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３巻：４９２頁（１９７１年））をバイアルに加えて過剰な１級アミン出発物質を捕捉する。スラリーを好ましくは一夜振とうする。次にこのスラリーを綿栓濾過し、得られる固体をメタノールで洗浄する。空気流で蒸発させ、続いて真空オーブン中、室温で数時間乾燥して十分な純度の所望の生成物を得る。
あるいは式（Ｖ）で示される化合物はバイアル中でそのアミンおよびケトンをたとえばメタノール、ＤＭＦ、その他のような非反応性溶媒または溶媒混合物中に溶解することによって製造できる。酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウムを次に添加する。約７２時間振とう後、反応混合物をＳＣＸのようなイオン交換樹脂カラムにかける。カラムに溶媒を流し、次に生成物をメタノール中のアンモニアのような溶液を使用して溶離した。この溶媒を蒸発し、続いて真空オーブンで乾燥して２級アミン生成物を得た。
アミンの塩酸塩を使用する時には反応式ＩＩを修正する必要がある。樹脂結合塩基を最初の反応混合物に還元反応前または捕捉の前に添加すれば所望の反応が進行する。アミン塩酸塩、アルデヒドまたはケトン、および樹脂結合アミン塩基を用いるイミン形成にはＡｌｄｒｉｃｈ社から購入できるポリ（４−ビニルピリジン）およびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂とピペリジンとの反応（反応式ＩＩａ）で合成される樹脂（ＶＩＩＩ）の異なる樹脂２種のいずれかを使用して実施してもよい。
0004212117.tif 000028
反応式ＩＩａにおいて、ＰＳはポリスチレンである。ポリ（４−ビニルピリジン）および樹脂（ＶＩＩＩ）の双方がイミン形成を促進する。
反応式ＩＩは常用技術を利用しても実施できる。反応式ＩＩに記載されている還元的アミノ化は当技術分野でよく知られている。これは典型的にはアミンおよびケトン出発物質を溶媒中で混合し、還元剤を添加することによって実行する。溶媒には典型的には低級アルコール、ＤＭＦ、その他を含む。広範な種々の還元剤を使用できるが、最も通常に利用するのは水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムである。この反応は典型的には室温から溶媒の還流温度で実施する。生成物は当技術分野でよく知られている技術によって単離する。
反応式ＩＩのケトンおよびアミノ出発物質は当技術分野の熟練者が認識している技術によって製造できる。出発物質の合成を反応式ＩＩＩおよびＶＩＩに一般的に記載する。
0004212117.tif 000029
反応式ＩＩＩにおいて、Ｒ1は前記定義の通りである。Ｒ13はＯＨまたはＳＨである。等モル量の芳香族化合物（化合物ＩＸ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジルエステル（化合物Ｘ）をたとえばアセトンまたはＤＭＦのような不活性溶媒に溶解し、約１．１当量のたとえばＫ2ＣＯ3のような非反応性酸捕捉剤で処理する。次にこの懸濁液を１６〜１０時間撹拌下に加熱還流する。溶媒を真空下に除去する。残渣を水とクロロホルムまたはその他の有機溶媒との間に分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して十分な純度（＞９５％）および収率（８５〜１００％）で化合物（ＸＩ）を得る。
エポキシド（ＸＩ）をアルコール、好ましくはメタノールに溶解し、１当量のジベンジルアミンで処理する。好ましくはこの溶液を３時間から４時間還流下に撹拌し、次に常温まで冷却する。約１０当量のギ酸アンモニウムをフラスコに加え、続いて１０％パラジウム炭を加え、懸濁物を還流下に３０〜４５分間激しく撹拌する。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、最低容積まで真空濃縮して、１．０Ｍ−ＨＣｌのエーテル無水溶液１．１当量で処理する。溶液を濃縮乾固する。固体の残渣をペンタンとかきまぜて十分な純度（＞９７％）および収率（６０〜１００％）で生成物を得る。所望ならばシリカの短いプラグ上を通し、ＣＨＣｌ3、次に９５：５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、次に２５：５：１ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶離してさらに精製してもよい。
あるいは、エポキシド（ＸＩ）をアンモニアガス飽和メタノール溶液で処理し封管中で１６時間室温で撹拌する。次にこの溶液を蒸発し、残渣をたとえばカラムクロマトグラフィーまたは再結晶のような標準的精製法に付す。次に要すればエーテル中のＨＣｌガスを添加してＨＣｌ塩を製造する。
反応式ＩＩのケトン部分は当技術分野で知られていないか、または購入できなければ反応式ＩＶに従って製造できる。
0004212117.tif 000030
反応式ＩＶにおいてＲ4およびＲ5は前記と同意義を示す。記号----は所望による枝分かれを示す。好ましくはＲ4は置換フェニルである。反応式ＩＶに記載する反応はヘック反応と呼ばれ、Ａ．Ｊ．Ｃｈａｌｋほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４１巻：１２０６頁（１９７６年）に記載されている。この反応は化合物（ＸＩＩＩ）をアリールパラジウム試薬で処理することによって行われる。このアリールパラジウム試薬は反応容器内で化合物（ＸＩＶ）をパラジウム−トリアリールホスフィン錯化合物で処理することによって作成する。この反応は一般に当技術分野で認められている条件下に実施する。
別のアミンであって、Ｘ2がメチレンであり、Ｒ4がアリールであり、Ｒ10がアリール、ヘテロ環、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロ環である型の反応式Ｉと類似の様式で反応させるものは反応式Ｖに従って製造できる。
0004212117.tif 000031
Ｒ5、Ｒ6、およびＲ10は前記定義の通りであって、Ｘ2はメチレンである。式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は４−ヒドロキシベンジルアルコールを過剰（５モル当量）量の式（ＸＶＩＡ）で示される化合物と当技術分野でよく知られた方法によって反応させることによって製造できる（Ｓｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｋｉｎ．、４５巻：１５７３〜１５７７頁（１９７２年）ロシア語；参照）。この反応は試薬を非プロトン溶媒、好ましくはジグライム中で混合し、カリウムｔ−ブトキシド（０．５モル当量）を添加することによっても実施できる。次にこの反応物を還流まで加熱し、水を除去する。一般に反応の規模に依存して２〜８時間の水除去が完了した後、得られる溶液を酸性洗浄を含む水性後処理に付し、生成物を結晶化によって単離する。化合物（ＸＶＩＩ）は当技術分野でよく知られている方法によって還元できる。化合物（ＸＶＩＩＩ）は好ましくは貴金属触媒上で対応する化合物（ＸＶＩＩ）を水素化して製造する。この水素化は２０ｐｓｉと６０ｐｓｉの間の水素圧において、この分野でよく知られている種々の溶媒、温度、および触媒を用いて実施できる。この反応は好ましくは５０ｐｓｉの水素圧において、２Ｂ３エタノールで湿らせた５％パラジウム炭上で実行する。化合物（ＸＶＩＩ）を酢酸１当量とともに反応容器に仕込み、メタノールで希釈し、５０℃に加熱し、反応の規模に応じて５〜２４時間水素化する。生成物を当技術分野でよく知られている方法で後処理した後に酢酸塩として単離する。
熟練した専門家は化合物（ＸＶＩＩＩ）は広範囲の芳香族ハライドと結合してここに請求するエーテルを得ることができることを認識することとなろう。この結合反応は当技術分野でよく知られている操作法に従って実行でき、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびトルエン中で炭酸カリウムの存在下に出発物質を混合することによって実行する。次に反応物を５〜２４時間加熱還流し、水を除去する。生成物は典型的には反応溶媒のロートリー蒸発後に水性後処理によって単離する。粗製生成物は当技術分野でよく知られている方法によって精製できる。熟練した専門家は反応式Ｖで製造したアミンは本発明の化合物を製造するために反応式Ｉに利用できることを認識することとなろう。
本発明の最終的態様を構築するために使用するその他のアミンは反応式ＶＩに従って製造できる。
0004212117.tif 000032
式（ＸＸＩ）で示される化合物は式：Ｒ6−Ｍ［式中、Ｍは金属または金属塩である］で示される求核試薬の式（ＸＸ）で示される化合物への当技術分野でよく知られている操作法に従った付加反応によって製造できる。熟練した専門家はこの付加反応を実行するために使い易い広範な条件を認識することとなろう。これに限定することを意図するものではないが好適な求核試薬はアルキルグリニャー試薬、アルキルリチウム試薬、その他を包含する。
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は式（ＸＸＩ）で示される化合物からリッター反応によって製造できる（Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１７巻：２１３〜３２５頁（１９７９年）参照）。
式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は式（ＸＸＩＩ）で示される化合物の当技術分野でよく知られている操作法に従った還元反応によって製造できる。好適な還元剤はこれに限定する意図はないがボラン錯化合物、その他を包含する。
式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物の当技術分野でよく知られている操作法に従った還元反応によって製造できる（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、（１９８１年）参照）。
本発明の最終態様を構築するために使用される他のアミンは反応式ＶＩＩに従って製造できる［ここにＪは保護基である］。
0004212117.tif 000033
式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は式（ＸＸＶ）で示されるアミノエステルから当技術分野でよく知られている方法によって製造できる（Ｇｒｅｅｎｅ著、前出、参照）。
式（ＸＸＶＩＩ）で示されるアミドは式（ＸＸＶＩ）で示されるＮ−保護アミノ酸から当技術分野でよく知られている方法によって製造できる。例えば多数のペプチド結合反応操作法のいずれかによって所望の反応が達成される（Ｍａｒｃｈ著、「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版参照）。
式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物の脱保護反応は当技術分野でよく知られている方法によって達成できる（Ｇｒｅｅｎｅ著、前出、参照）。
0004212117.tif 000034
化合物（ＩＸＸＸ）は１，３−シクロヘキサンジオンへのフェニルヒドラジンの当技術分野で知られている方法による付加反応によって製造できる。例えば、フェニルヒドラジンまたはその塩を水に溶解し、シクロヘキサンジオンを添加できる。この添加反応は好ましくは室温で滴加の様式で実施する。しかし、その他の添加方法および温度も作動可能であろう。４〜２４時間撹拌後、得られる沈殿を当技術分野で知られている方法によって濾取し、精製できる。
化合物（ＸＸＸ）は式（ＩＸＸＸ）で示される化合物の当技術分野で知られている方法による環化反応によって製造できる。例えば、この変換は式（ＩＸＸＸ）で示される化合物をたとえば燐酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、その他のような酸の存在下に加熱することによって達成できる。この反応はさらに低温でも達成できるが、反応を約９０℃で約１〜２時間ニートの燐酸中で行うのが好ましい。
式（ＸＸＸ）で示される化合物の脱水素化で４−ヒドロキシカルバゾールが得られるが、これは当技術分野で知られている方法によって達成できる。例えば、式（ＸＸＸ）で示される化合物をラネーニッケル、臭化銅、またはパラジウム炭と反応させる。好適な条件にはシメンまたはドデセン中で５％または１０％パラジウムとともに撹拌するものが包含される。熟練した専門家はこのような変換がある範囲の温度で実行でき、その反応の進行はＴＬＣまたはその他の分析技術によって監視されることを認識することとなろう。
式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物は４−ヒドロキシカルバゾールから当技術分野で知られている方法によって製造できる。例えば、４−ヒドロキシカルバゾールおよび３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジルエステルの等モル量をたとえばアセトンのような不活性溶媒に溶解し、たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような非反応性酸捕捉剤１．１当量で処理する。次にこの懸濁液を撹拌しながら約１６〜２０時間加熱還流する。溶媒は真空で除去できる。残渣をクロロホルムまたはその他の有機溶媒と水の間に分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して化合物（ＸＩ）を十分な純度（＞９５％）および収率（８５〜１００％）で得ることができる。
これとは別に、４−ヒドロキシカルバゾールを当技術分野で知られている方法によってエピクロロヒドリンと反応させ、得られる生成物を当技術分野で知られている方法によって閉環して、式（ＸＸＸＩＩ）で示されるエポキシド化合物を得ることができる。
反応式Ｉ〜ＶＩＩＩに記載した化合物のための出発物質ならびに本明細書に含まれる製造例および実施例のための出発物質は購入できるか、当技術分野で知られているか、または当技術分野で知られている方法または本明細書に記載されている方法によって製造できる。
本発明の別の一態様は式ＩＡ：
0004212117.tif 000035
［式中、Ａ3はＣＨまたはＮである］
で示される新規化合物の製法であって、これは
工程１で式ＩＢ：
0004212117.tif 000036
で示される化合物を加水分解すること、および
工程２では所望ならば工程１の生成物を酸と反応させて酸付加塩を形成させることを包含する。
この製法の工程１は、当技術分野で知られている種々の試薬によって実行できる。しかしながら、それは好ましくは次の試薬の一つの利用することによって行う：ジメチルスルホキシド中のポリ燐酸、Ｈ2Ｏ2およびＫ2ＣＯ3、Ｈ2Ｏ2および水酸化アンモニウム、Ｈ2Ｏ2および水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびｔ−ブタノール、または水および鉱酸または有機酸。この製法の工程２は工程１の生成物と酸付加塩を形成できる試薬の添加を包含する。工程２は工程１の生成物の溶液への鉱酸またはその他の酸の添加を包含する当技術分野で知られている無数の方法によって実施できる。それに加えて、工程１の生成物は工程２の前に精製でき、また本発明はそのような任意的精製段階も意図している。
本発明のその他の一態様は式Ｉで示される化合物の製造であって、それは
工程１で式ＸＩ：
0004212117.tif 000037
で示されるエポキシドを式（Ｂ）：
0004212117.tif 000038
で示されるアミンと反応させること、および
工程２では所望ならば工程１の生成物を酸と反応させて酸付加塩を形成させることを包含する。
この製法は当技術分野で知られているか、本明細書に記載されている様々な試薬によって実施できるが、しかしながら好ましくはアミンおよびエポキシドを溶媒中で昇温下に反応させることによって達成される。好適な溶媒には低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、その他を包含する。この反応は一般的に常温から溶媒の還流温度までにわたる温度で実行される。最も好ましくは、エタノール中４０〜６０℃で行う。工程２は鉱酸またはその他の酸の工程１の生成物の溶液への添加を包含する当技術分野で知られている無数の方法によって実施できる。それに加えて、工程１の生成物は工程２の前に精製でき、また本発明はそのような任意的な精製段階も意図している。
製造例および実施例
以下の実施例および製造例は本発明をさらに例証するためにのみ提供される。本発明の範囲が下記の実施例のみから構成されると解釈すべきではない。下記の実施例および製造例において、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シリカ上の高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、パラジウム炭、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、薄層クロマトグラフィー、および元素分析はおのおのＭ．Ｐｔ．、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＴＬＣおよびＥＡと略号で示す。用語「ＥＡ」、「ＴＬＣ」、「ＮＭＲ」、および「ＭＳ」は製法の欄に使用された時には得られたデータが所望の構造を満足することを示す。
製造例１から２４まではコンビナトリアル反応式ＩＩで利用する化合物の合成を記載する。
製造例１
４−（３−オキソブチル）−１−（２−オキサゾリジニル）ベンゼン
0004212117.tif 000039
Ｎ−メチルピロリジノン３０ｍＬ中の４−ブロモ−１−（２−オキサゾリジン）ベンゼン（３．０ｇ，１３．３mmol）、３−ブテン−２−オール（１．４ｇ，２０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６０ｍｇ，０．２６mmol）、（ｏ−トルイル）3Ｐ（１５８ｍｇ，０．５２mmol）、重炭酸ナトリウム（１．３４ｇ，１５．９mmol）を窒素下で１３０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。集めた有機層を、水で洗浄した後に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して黄褐色の油状物２．６ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１：１酢酸エチル／ヘキサン）により淡黄色の油状物１．９ｇを得、これは真空乾燥により結晶化した。ヘキサンからの再結晶により、白色の針状物１．４７ｇ（４７％）を得た。融点６２〜６４℃。ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例２
４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］ベンゾニトリル
0004212117.tif 000040
４−フルオロベンゾニトリル（６．０５ｇ，５０mmol）、４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（８．２１ｇ，５０mmol）および炭酸カリウム（８．３ｇ，６０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で１５０℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水８００ｍＬに注いだ。ゆっくりと結晶化する固体を濾過して粗製物１３ｇを得た。この物質をエタノール／水（３：１）から結晶化して、淡褐色の結晶１０．４８ｇ（７９％）を得た。融点６４〜６６℃。ＥＡ．ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例３
［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］ベンズアミド
0004212117.tif 000041
４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］ベンゾニトリル（６．０ｇ，２２．６mmol）および炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２mmol）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中でスラリーにし、氷浴中で０℃に冷却した。３０％過酸化水素水溶液（６ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を水５００ｍＬに注ぐことによりクエンチし、次いで白色の沈殿を集めて水で洗浄した。この物質をエタノール３００ｍＬから再結晶して白色の結晶５．３５ｇ（８４％）を得た。融点１６９〜１７２℃。ＮＭＲ．ＭＳ．ＥＡ．
製造例４
２−トリフェニルメチル−５−クロロメチルテトラゾール
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の５−クロロメチルテトラゾール（１．１９ｇ，１０mmol）をトリフェニルメチルクロリド（２．７９ｇ，１０mmol）およジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ，１１．５mmol）で処理し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル／水の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し減圧濃縮して灰白色の固体３．４８ｇを得た。ジエチルエーテル中でこの残留物を摩砕し白色の固体３．０４ｇ（８４％）を得た。融点１６２〜１６５℃。ＮＭＲ．ＭＳ．ＥＡ．
製造例５
５−［４−（２−オキソブチル）フェノキシメチル］テトラゾール
0004212117.tif 000042
４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（４９３ｍｇ，３mmol）を５℃に冷却し、窒素下でＮａＨ（１８０ｍｇ，４．５mmol，ミネラルオイル中６０％）により処理した。１５分後、氷浴を外し、４５分間かけて溶液を室温に加温した。反応物を５℃に冷却し、２−トリフェニルメチル−５−クロロメチルテトラゾール（１．０８ｇ，３mmol）により処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、水次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して黄色の固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（７．５ｍＬ，３０mmol）で処理した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、減圧濃縮して黄褐色の固体を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーかカラムに注ぎ、ヘキサン中の３３〜１００％酢酸エチルで溶出して白色の固体２３５ｍｇ（３２％）を得た。融点１４８〜１５０℃。ＮＭＲ．ＭＳ．ＥＡ．
製造例６
３−［４−（２−オキソブチル）フェノキシメチル］ピリジン
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アセトン（３０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（４．１１ｇ，２５mmol）および炭酸カリウム（１０．３７ｇ，７５mmol）を、窒素下で３−ピコリルクロリド塩酸塩（４．２７ｇ，２６mmol）により処理した。還流温度でこの混合物を２１時間撹拌し、約５０％反応が進行した。ヨウ化カリウム（２．０ｇ，１３mmol，０．５当量）を加え、３時間後にはＴＬＣ上でピコリルクロリドは観察されなかった。揮発性成分を真空留去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。集めた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、１０％Ｎａ2ＳＯ3、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して黄色の油状物４．８ｇを得た。この物質をＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ２０００ＬＣ上でヘキサン中の１０〜８０％酢酸エチルで４５分間かけて溶出することにより精製し、油状物２．２０ｇ（３４％）を得、これは静置により固化した。融点３５〜３７℃。ＮＭＲ．ＭＳ．ＥＡ．
製造例７
２，６−ジメトキシ−４−［４−（２−オキソブチル）フェノキシ］−１，３，５−トリアジン
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４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（４．９３ｇ，３０mmol）を、窒素下でメタノール（１５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．６２ｇ，３０mmol）に加えた。１時間撹拌した後、メタノールを真空留去し、残留物をアセトン（２００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を４，６−ジメトキシ−２−クロロトリアジンで処理し、３時間還流した。揮発性成分を真空留去し、残留物を酢酸エチル／水の間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して白色の半固体１０．２８ｇを得た。この物質をＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ２０００ＬＣ上でヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルのグラジェントで５５分間かけて溶出することにより精製し、無色の油４．４３ｇ（４９％）を得た。ＮＭＲ．ＭＳ．ＥＡ．
製造例８
２−［４−（２−オキソブチル）フェノキシ］−５−カルボキシアミドピリジン
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無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（３．２８ｇ，２０mmol）を、窒素下でＮａＨ（１．２ｇ，３０mmol，ミネラルオイル中６０％）で処理した。この溶液を３０分間室温で撹拌した後、６−クロロニコチンアミド（３．１３ｇ，２０mmol）で処理した。この反応物を６０℃で１．５時間撹拌した後、９０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、５０％飽和の塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、キシレン共沸混合物で減圧濃縮して褐色の油状物１１．４ｇを得た。この物質をＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ２０００ＬＣ上、ＥｔＯＡｃ７５〜１００％で６０分間かけて溶出することにより精製した。得られた物質を冷却ＥｔＯＡｃ中で摩砕し、濾過により集めて白色の固体２．７３ｇ（４８％）を得た。融点１３７〜１３９℃。ＥＡ．ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例９
２−［４−（２−オキソプロピル）フェノキシ］−５−カルボキシアミドピリジン
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上記製造例と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパノン（２．２５ｇ，１５mmol）を、ＮａＨ（０．９ｇ，２２．５mmol，ミネラルオイル中６０％）で処理した後、６−クロロニコチンアミド（２．３４ｇ，１５mmol）と反応させた。次いで、この物質をＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ２０００ＬＣにより精製して、明黄色の固体１．２８ｇ（３２％）を得た。融点１７２〜１７４℃。ＮＭＲ．ＭＳ．ＥＡ．
製造例１０
４−［（２−オキソシクロヘキシル）メチル］ベンゾニトリル
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ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロヘキサノン−２−カルボン酸メチル（１１．０ｇ，７０mmol，Ｆｌｕｋａより入手）、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（１２．３ｇ，６３mmol）、炭酸カリウム（１０．５ｇ，７６mmol）の混合物を２４時間還流した。反応の進行をＧＣにより追跡した。反応物を水で希釈し、ＴＨＦを減圧下で除いた。水性部分をＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、ガスクロマトグラフィーによれば純度７４％である白色の固体１９．３ｇを得た。この固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して、ｇｌｃによれば純度１００％である白色の結晶７．７５ｇを得た。さらにヘキサンを濾液に加えることにより、第２の収量３．６５ｇを得た。全体で１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート１１．４ｇ（６７％）が得られた。融点８２〜８４℃。ＮＭＲ．ＭＳ．
窒素の雰囲気下で、１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（７．６ｇ，２８mmol）、シアン化ナトリウム（２．１ｇ，４２mmol）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を１１５℃に１．５時間加熱した。反応の進行をｇｌｃにより監視した。反応物を冷却し、水、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濃縮した後、粗製物を黄褐色の油状物として得た。プラグ濾過（２００ｇシリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物３．３ｇ（５５％）を無色の油状物として得た。ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例１１
［（２−オキソシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
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製造例２８の化合物（２．５ｇ，１１．７mmol）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却した。固体のＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ）を加えた後、すぐに３０％Ｈ2Ｏ2（３ｍＬ）を加えた。２０分後、ＴＬＣ（３／７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、痕跡量の出発物質が残っていることを示した。氷浴を外し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水５００ｍＬで希釈し、白色の固体を集め、乾燥して所望のアミド２．４４ｇ（９０％）を得た。生成物を１／９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標題の生成物２．０２ｇを白色の結晶として得た。融点１６７〜１７０℃。ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例１２
テトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール
６−ブロモ−２−テトラロン（２．０ｇ，８．８９mmol）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、過剰のエチレングリコール（４．８８ｍＬ，８８．９mmol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）で処理した。溶液を還流温度で１６時間撹拌し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ冷却器を用いて、反応混合物から水を除いた。室温に冷却した後、トルエン溶液を１Ｎ ＮａＯＨで２回、水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧濃縮し、６−ブロモ−２−テトラロンエチレンケタール２．２３ｇ（９３％）を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製することなく使用した。
６−ブロモ−２−テトラロンエチレンケタール（２．２ｇ，８．１５mmol）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却してtert−ブチルリチウム（１２．０５ｍＬ，２０．４mmol，ペンタン中１．７Ｍ）により窒素雰囲気下で処理した。３０分間撹拌した後、無水二酸化炭素ガスを−７８℃で反応混合物に２０分間通じた。次いで懸濁液を室温に加温した。溶液を水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機の抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して淡褐色の油状物を得た。この油状の残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに通し、ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出してテトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール１．０６ｇ（５５％）をゆっくりと結晶化する固体として得た。ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例１３
テトラロン−６−カルボキシアミド
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テトラロン−６−カルボン酸，エチレンケタール（３９５ｍｇ，２．０７mmol）を、０℃にてＮ−ヒドロキシサクシンイミド（２６０ｍｇ，２．７６mmol）と共にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に共溶解し、やや過剰量の１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（５．０２ｍｇ，２．５０mmol）で処理した。混合物を３０分間かけて室温に加温し、この間に微細な白色沈殿が形成した。塩化アンモニウム（３３３ｍｇ，６．２３mmol）およびトリエチルアミン（１．５８ｍＬ，１２．５mmol，ｄ＝０．７９７）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。懸濁した尿素および塩を濾過により除き、溶液を減圧濃縮して無色の油状物を得た。この油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに通し、ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して２−テトラロン−６−カルボキシアミド，エチレンケタール２５０ｍｇ（６４％）を、ＮＭＲ、ＴＬＣによればきれいな、白色の固体として得た。
２−テトラロン−６−カルボキシアミドエチレンケタール（２５０ｍｇ，１．０７mmol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をアセトン（５０ｍＬ）中で４８時間撹拌した。揮発性成分を真空留去し、残留物を酢酸エチル中で摩砕した。固体を濾過し、洗浄し、乾燥して、２−テトラロン−６−カルボキシアミド７７．５ｍｇ（３８％）を、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳによればきれいな、白色の粉末として得た。
製造例１４
テトラロン−６−モルホリンアミド
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２−テトラロン−６−カルボン酸、エチレンケタール（３９５ｍｇ，２．０７mmol）を、０℃にてＮ−ヒドロキシサクシンイミド（２６０ｍｇ，２．７６mmol）と共にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に溶解し、やや過剰量の１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（５０２ｍｇ，２．５０mmol）で処理した。混合物を３０分間かけて室温に加温し、この間に微細な白色沈殿が形成した。モルホリン（０．９１ｍＬ，１０．４mmol，ｄ＝０．９９８）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。懸濁した尿素を濾過により除き、溶液を減圧濃縮して無色の油状物を得た。この油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに通し、ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して２−テトラロン−６−モルホリンアミド，エチレンケタール３２３ｍｇ（５１％）を、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳによればきれいな、ゆっくりと結晶化する固体として得た。
２−テトラロン−６−モルホリンアミド，エチレンケタール（３２３ｍｇ，１．０６mmol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をアセトン（５０ｍＬ）中、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣによって、２−テトラロン−６−モルホリンアミド，エチレンケタールと所望の化合物の混合物が示されたので、この溶液を還流温度で１６時間加熱した。揮発性成分を真空留去し、残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに通し、ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、ＮＭＲ、ＴＬＣ、ＭＳ、によれば純粋な、ゆっくりと結晶化する固体である２−テトラロン−６−モルホリンアミド２７ｍｇ（１０％）を得た。
以下の化合物を、本明細書の反応式ＩＶおよび／または製造例１〜１４と同様にして、または当技術分野において認識されている技術により製造した：
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製造例８３
４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール
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４−ヒドロキシベンジルアルコール（１００．０８ｇ，８０６mmol）、２−ニトロプロパン（４００ｍＬ，４．４５mmol）、およびジグリム（８００ｍＬ）の混合物を３８℃に加熱した。カリウムｔ−ブトキシド（４５．２９ｇ，４０３．６mmol）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて混合物を１３２℃で加熱還流した。トラップに水がたまり始め、およそ１．５時間は早い速度で集積が継続した。水の集積がゆっくりとなったら（２．５時間程度）、溶媒の一部（各３０〜４０ｍＬ）を３０分ごとに除いた。水の集積と溶媒除去の間は温度を１３２℃から１４９℃へ上げた。４時間後、ＨＰＬＣ分析によれば残留している４−ヒドロキシベンジルアルコールは１％未満であった。加熱マントルを取り外し、反応混合物を冷却した。温度が１００℃になったら、水（２００ｍＬ）を加え、溶液を室温に冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで、５９３ｇの溶媒が残留するまで真空下で除いた。水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で蒸留して油状物２６１ｇを得、これにＥｔＯＡｃを加えた（１６０ｍＬ）。ヘプタン（３．４Ｌ）を３０分間激しく撹拌しながら素早く加え、生成物を結晶化してベージュ色の固体を得た（１１２．３６ｇ，収率７１％，ＨＰＬＣにより純度９８％以上）。濃縮および固体の濾過により、あるいはより完全に溶液に濃縮し、ヘプタンを加えて結晶化させることにより、さらなる収量として結晶を得ることができる。ＮＭＲ、ＭＳ、およびＥＡ。
製造例８４
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩
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１ガロン高圧反応器に４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（１２０ｇ，６１４mmol）、ＨＯＡｃ（３５．２ｍＬ，６１４mmol）、２Ｂ３ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で湿らせた５％パラジウム炭素（２４ｇ）、およびＭｅＯＨ（１２３０ｍＬ）を入れた。混合物を撹拌（６００ｒｐｍ）しながら５０℃に加熱し、反応器をＮ2でパージし、Ｈ2で５０ｐｓｉの圧力をかけた。１５．５時間後、反応器をＮ2でパージし、冷却された混合物を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して５１４ｇのスラリーとした。このスラリーにＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を、激しく撹拌しながら加えた。１時間撹拌した後、得られた結晶を濾過して、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物を４５℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、生成物１１８．８３ｇ（８６％）を小さな白色の針状物として得た（融点２１１〜２１６℃（分解））。この物質はＨＰＬＣによれば純度９９％であった。母液から物質９．００ｇがさらに得られたが、純度は８８％しかなかった。ＮＭＲ．ＥＡ．
製造例８５
２−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）−５−カルバモイルピリジン
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４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩（４５．０６ｇ，２００mmol）、粉末Ｋ2ＣＯ3（６９．１ｇ，５００mmol）、６−クロロニコチンアミド（３１．３２ｇ，２００mmol）、ＤＭＡＣ（６２２ｍＬ）およびイソ−オクタン（７０ｍＬ）の混合物をゆっくりと１４０℃に加熱還流した。イソ−オクタンで満たしたウォタートラップを使用して反応中に形成した水を集め、還流を５．５時間継続した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して固体８８．６ｇを得、これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に水（８００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物のｐＨを濃ＨＣｌで７．２に調整し、水層を分離してメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。１０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えてｐＨを１１に上げることにより生成物を結晶化した。結晶化の間（９０分間）、このｐＨを１０Ｎ ＮａＯＨを必要に応じて加えることにより維持した。生成物を濾過し、水で洗浄し、４５℃で真空乾燥して、ＨＰＬＣ分析によれば純度９８％以上である白色の固体５３．１１ｇ（９３％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ＮＭＲは所望の生成物と一致した。
製造例８６
４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
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４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩（４５．０６ｇ，２００mmol）、粉末Ｋ2ＣＯ3（６９．１ｇ，５００mmol）、およびＤＭＡＣ（５５０ｍＬ）の混合物を７５〜１００℃に加熱した。トルエン（１６６ｍＬ）を加え、混合物をゆっくりと１３４℃に加熱還流した。トルエンおよび水のウォータートラップへの蒸留により還流温度を１４１℃に達するまで上昇させた。次いで混合物を１００℃以下に冷却し、この時点で４−フルオロベンゾニトリル（２４．４６ｇ，２０２mmol）をトルエン５０ｍＬと共に加えた。トルエンを満たしたウォータートラップ中に水を集めながら、混合物を再び１４０℃に４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過してトルエンで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して７７ｇのシロップ状物質とし、これをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（４００ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を水で洗浄し（３×４００ｍＬ）、減圧濃縮してＨＰＬＣ分析によれば純度９８％以上である油状物５３．４ｇ（１００％）を得た。ＮＭＲ
製造例８７
４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンズアミド
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３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（６２．１ｍＬ，５４８mmol）を、４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル（５３．２ｇ，２００mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１５．７８ｇ，１１４mmol）およびＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）の混合物に、２０分間かけて、冷却浴で温度を２０℃に保ちながら滴加した。添加を完了した後、この混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで水（２０９ｍＬ）をゆっくりと加えた。スラリーを氷浴中で１時間撹拌しながら冷却した後、生成物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して白色の固体５５．０ｇ（９７％）を得た。ＨＰＬＣによる分析は純度９９％以上であることを示した。ＮＭＲ
製造例８８
２−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）−５−シアノピリジン
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４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩（２２．５３ｇ，１００mmol）、粉末Ｋ2ＣＯ3（３４．５５ｇ，２５０mmol）およびＤＭＡＣ（２７５ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱した。トルエン（９４ｍＬ）を加え、混合物をゆっくりと加熱還流した。トルエンおよび水の蒸留により還流温度を１４０℃に達するまで上昇させた。次いで混合物を１００℃以下に冷却し、２−クロロニコチノニトリル（１３．８６ｇ，１００mmol）をトルエン洗液（５０ｍＬ）と共に加えた。混合物を再び加熱還流し、還流温度を前のように１４０℃まで上昇させた。次いでウォータートラップをトルエンで満たし４０分間還流を続けると、この時点ではＨＰＬＣにより２−クロロニコチノニトリルは全く残留していなかったものの、反応は完結していないことが示された。反応物を還流温度以下に冷却し、さらに２−クロロニコチノニトリル（０．６３ｇ，４．５mmol）を加え、還流を９０分間続けた。反応物を室温に冷却し、濾過した固体をトルエンで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して４１ｇのシロップ状物質とし、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を水で洗浄し（３×２００ｍＬ）、減圧濃縮して理論上ほぼ１００％である固体２６．９３ｇを得た。ＨＰＬＣは、純度９４．３％であることを示した。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）は所望の化合物と一致した。
製造例８９
Ｎ−（４−［２−メチル−２−アミノプロピル］フェノニル）ベンゼンスルホンアミド
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無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（２−アミド−２−メチルプロピル）アニリン塩酸塩（１．０ｇ，４．９８mmol）の溶液を、ベンゼンスルホニルクロリド（８８０ｍｇ、４．９８mmol）で処理した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をヘキサンで２回洗浄した。不溶性の物質を水に溶解し、エチルエーテルで２回抽出して、残留する中性不純物を除去した。水層を分離して過剰量の１Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性にした。静置するとまもなく結晶性の固体が沈殿した。この固体を集め、６０℃で真空乾燥して所望の生成物５７０ｍｇ（３８％）を白色の結晶性の固体として得た。融点１８０〜１８１℃。
製造例９０
４−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール
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メタノール（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（２１５．５ｍｇ，０．９mmol）の溶液をジベンジルアミン（５２０ｍＬ，２．７mmol）で処理して、還流温度に４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２．０ｇ，３１．７mmol）で処理し、還流温度に４時間加熱した。懸濁液を冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカ上でＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５）次いでＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（２５：５：１）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を得た（１４０ｍｇ，６１％）。ＮＭＲ
製造例９１
（４−［２−メチル−２−ニトロプロピル］フェノキシ）酢酸エチル
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４−（２−メチル−２−ニトロフロピル）フェノール（３．０ｇ，１５．４mmol）、エチルブロモ酢酸（２．０４ｍＬ，１７．０mmol）および炭酸カリウム（６．４ｇ，４６．２mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。集めた有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して褐色の油状物を得た。この物質を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明の油状物４．２２ｇ（９７％）を得た。ＮＭＲ
製造例９２
（４−［２−アミノ−２−メチルプロピル］フェノキシ）酢酸エチル
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エタノール（３５ｍＬ）中のエチル（４−［２−メチル−２−ニトロプロピル］フェノキシ）エタノレート（３．６ｇ，１２．８mmol）の溶液を、酸化白金（０．７２ｇ）と共に入れ、６０ｐｓｉの水素を用いてＰａｒｒシェーカーで室温にて７２時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を減圧濃縮した。得られた残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3／ＮＨ3で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明の油状物０．９ｇ（２８％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：ｍ／ｚ２５１
製造例９３
４−（４−（Ｎ−ベンジル−２−アミノエチル）フェノキシ）ベンズアミド
0004212117.tif 000069
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシフェネチルアミン（J. Het. Chem., p. 839, 1971；７．２６ｇ，０．０３２mol）および６−クロロニコチンアミド（５．０ｇ，０．０３２mmol）をジメチルアセトアミド１８０ｍＬに溶解して、水をあらかじめイソオクタンで満たしたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中に水が集まっている間加熱還流した。反応物を窒素下で１７時間還流して６−クロロニコチンアミド（１ｇ）をさらに加えた。２時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル１２５ｍＬに溶解した。この溶液を希ＨＣｌと共に振盪して、固体を濾過により集めた（８．２ｇ）。ＮＭＲ
製造例９４
３−ヨード−４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）安息香酸エチル
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エチル−３−ヨード−４−フルオロベンゾエート（２．２８ｇ，７．７５mmol）および４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１．７５ｇ，７．７５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．２ｇ，２３．３mmol，３当量）で処理した。混合物を激しく撹拌しながら１２５℃に１６時間加熱した。粗製の反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回）、次いでブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してビフェニルエーテルを金色の油状物として得た（３．１５ｇ，９３％）。ＮＭＲ．ＭＳ．
製造例９５
２−シアノメトキシアニソール
0004212117.tif 000071
炭酸カリウム（２４ｇ）を、室温にてアセトン（５００ｍＬ）中の２−メトキシフェノール（１８．９４ｇ，０．１５２mmol）の溶液に加えた。次いで、アセトン（５００ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（１７．４３ｇ，０．１４５mmol）の溶液を加え、得られた懸濁液を１０時間加熱還流した。次いで、反応容器を冷却し、溶液を減圧濃縮して水（１５０ｍＬ）に取った。クロロホルム（２５０ｍＬ）を加えて、２つの層を分離した。有機相をブライン（１００ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して生成物（１９．９１ｇ，８０％）を油状物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）７．０（４Ｈ，ｍ），４．８（２Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ）。
製造例９６
２−アミノメトキシアニソール
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無水アンモニア（２５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の２−シアノメトキシアニソール（５．６ｇ，０．０３４mmol）の溶液を、ラネーニッケル（１．４ｇ）の存在下、５００ｐｓｉで１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、残留物をエーテルにとり、１．２Ｍ ＨＣｌで洗浄した。次いで、酸性の相を、固形ＫＯＨを慎重に加えて塩基性（ｐＨ＝１２）にし、このアルカ４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）フェニルメチルスルホン
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実質的に実施例９４にしたがい、４−フルオロフェニルメチルスルホン（３．１ｇ，１７．７５mmol）を出発物質とすることにより、標題の化合物を製造し、精製した後、生成物（４．６７ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＮＭＲ
製造例９８
メチル−２−トリフルオロメチル−４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンゾエート
0004212117.tif 000074
製造例１６より得たフェノール（２．９ｇ，１３mmol）、４−フルオロフェニル−２−トリフルオロメチル−メチルスルホン（２．９ｇ，１３mmol）、および炭酸カリウム（４．２ｇ，３０mmol）をジメチルアセトアミド５０ｍＬ中で１００℃に加熱した。１７時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の油状物１．９ｇを得た。ＮＭＲ
製造例９９
４−（４−シアノフェノキシ）安息香酸
0004212117.tif 000075
４−ヒドロキシ安息香酸（３．５０ｇ，２５mmol）、４−フルオロベンゾニトリル（３．００ｇ，３５mmol）、および粉末Ｋ2ＣＯ3（６．８０ｇ，４９mmol）の混合物をＤＭＡＣ（５０ｍＬ）中で１４０℃に２０時間加熱した。次いで、冷却した混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を減圧濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、純粋な生成物２．３０ｇ（３９％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）２３８．９
製造例１００
２−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ピリジン
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実質的に実施例９４にしたがい、２−フルオロピリジン（１．７２ｇ，１７．７５mmol）を出発物質とすることにより標題の化合物を製造し、精製した後、生成物（１．２８ｇ）を褐色の油状物として得た。ＥＡ．ＮＭＲ．
製造例１０１
Ｎ−［２−アミノ−２−メチルプロピル］−４−（４−シアノフェノキシ）ベンズアミド
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４−（４’−シアノフェノキシ）安息香酸（１．００ｇ，４．２mmol）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した後、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．７４５ｇ，４．６mmol）を少しずつ加えた。この混合物を１時間撹拌したら、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（０．４８ｍＬ，４．６mmol）を加えて、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、所望の生成物０．５０ｇ（３８％）を得た。ＭＳ．（ＦＤ＋）３１０．２。融点１３３〜１３７℃。
製造例１０２
４−（４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
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４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（５．００ｇ，２５．６mmol）、４−フルオロベンズアルデヒド（３．１７ｇ，２５．６mmol）および粉末Ｋ2ＣＯ3（４．００ｇ，２９mmol）の混合物をＤＭＡＣ（５０ｍＬ）中で１４０℃に２０時間加熱した。次いで、冷却した混合物を水で希釈して、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。抽出物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、純粋な生成物６．１５ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）２９９．ＥＡ
製造例１０３
４−（４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノキシ）フェノール
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４−（４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（６．００ｇ，２０mmol）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１０．０ｇ，５８mmol）を室温で少しずつ加えた。１時間撹拌した後、この混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加えた後、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって、所望の生成物３．２０ｇ（５５％）が単離された。ＭＳ（ＦＤ＋）２８７．２
製造例１０４
４−（４−（２−メチル−２−アミノプロピル）フェノキシ）フェノール
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ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（１．４０ｇ，５．９mmol）の混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．６７５ｇ，１７．９mmol）を、この混合物に少しずつ慎重に加えた。最初のホウ水素化ナトリウムの添加を終えてから２０分後に、４−（４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノキシ）フェノール（３．２０ｇ，１１mmol）を加えた後、さらにＮａＢＨ4（１．５８ｇ，４２mmol）を慎重に少しずつ加えると、泡が発生する発熱反応が起こった。ＴＬＣ分析により判断すると、最初のニトロ化合物は、最後の水素化物の添加の１５分以内にすべて消費されていた。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、不完全に還元されたヒドロキシルアミン生成物（０．６７５ｇ，２２％）と所望のアミン生成物（０．９４，５４％）の両方を単離した。ＭＳ（ＦＤ＋）２５８（アミン）
製造例１０５
４−ベンジルオキシフェノキシ酢酸エチル
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エチルブロモ酢酸（４．１７ｇ，２５mmol）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェノール（５．００ｇ，２５mmol）およびＫ2ＣＯ3（３．５０ｇ，２５mmol）の混合物に加え、室温で２０時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、集めた抽出物を水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液を減圧濃縮して生成物７．００ｇ（９７％）を白色の固体として得た。融点６５〜６８℃。
製造例１０６
４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル
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４−ベンジルオキシフェノキシ酢酸エチル化合物（３．５０ｇ，１２．２mmol）を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ）と共にＰＡＲＲボトル中に入れ、この混合物を４０ｐｓｉのＨ2下においた。反応物を加圧下で４時間振盪した後、ＴＬＣによると出発物質は残存していなかった。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を減圧濃縮して所望のフェノール２．３５ｇ（９７％）を得た。ＭＰ
製造例１０７
４−（２−ｔ−ブチルカルボキシエチル）フェノキシ酢酸エチル
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４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（１．３５ｇ，６．９mmol）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボキシ）エタノールアミン（１．００ｇ，６．２mmol）、トリフェニルホスフィン（１．７９ｇ，６．８mmol）およびＤＥＡＤ（１．３ｍＬ，８．３mmol）と混合し、室温で３５時間撹拌した。溶媒を真空留去し、得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、フェノール／生成物混合物が回収された。次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、所望の生成物を０．８７０ｇ（４１％）の油状物として単離した。ＭＳ（ＦＤ＋）：３３９．ＥＡ
製造例１０８
４−（２−アミノエチル）フェノキシ酢酸エチル
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４−（２−ｔ−ブチルカルボキシエチル）フェノキシ酢酸エチル（０．８０ｇ，２．３５mmol）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）と共に室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＮａＨＣＯ3水溶液中でクエンチし、有機物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）に付し、所望のアミン０．５０ｇ（８９％）を粘稠な油状物として単離した。ＭＳ（ＦＤ＋）：２３９．
製造例１０９
Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）メチルベンゾエート
４−（３−メチル−３−アミノブチル）メチルベンゾエート塩酸塩（３．０１ｇ）、炭酸ナトリウム（３．７１ｇ，３．０当量）、ジオキサン３０ｍＬ、および水３０ｍＬの懸濁液に、０℃にて、ジオキサン５ｍＬ中のジ−ｔ−ブチルジカルボキシレート（２．５５ｇ，１当量）を加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌した。反応物を希釈し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を除き、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／トルエンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物２．８１ｇを得た。収率：７５％。
製造例１１０
Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸
エタノール２０ｍＬ中のＮ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）メチルベンゾエート（１．９ｇ）の溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム１２ｍＬ（１０当量）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して、残留物を水に取った。得られたアルカリ溶液を５Ｎ 塩酸（３ｍＬ）で中和した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物１．５９ｇを得た。収率：８７％。1Ｈ ＮＭＲ
製造例１１１
Ｎ−（ベンズアミド−４−イル）−Ｎ’−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）ベンズアミド
ピリジン５ｍＬ中のＮ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸（１．９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（０．０３６ｍＬ，１．１当量）を加えた。得られた溶液を、ＴＬＣが出発物質である酸の酸クロリドへの変換を示すまで撹拌した。次いで、４−アミノベンズアミド（４４ｍｇ，１当量）を加え、得られた溶液を４時間撹拌した。溶媒を真空留去し、粗製物をエタノールから再結晶して標題の化合物６２ｍｇを得た。
収率：４５％。1Ｈ ＮＭＲ
製造例１１２
Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸ピペリジルアミド
窒素雰囲気下で炎乾燥したフラスコに、Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸（５００ｍｇ）、ピペリジン（０．１６１ｍＬ，１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ，１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，３．５当量）および塩化メチレン２５ｍＬを加えた。次いで、塩化メチレン２０ｍＬ中の（ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミドの溶液を加え、得られた溶液を、酢酸エチルで希釈する前に１時間撹拌した。この混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインとでそれぞれ２回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を得た。
製造例１１３
Ｎ−（ベンズアミド−４−イル）−４−（３−メチル−３−アミノブチル）ベンズアミド
0004212117.tif 000085
窒素雰囲気下で炎乾燥したフラスコに、Ｎ−（ベンズアミド−４−イル）−Ｎ’−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）ベンズアミド（３７０ｍｇ）、塩化メチレン１０ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ，１０．０当量）を加えた。得られた溶液を約１８時間撹拌した。ｐＨを１Ｎ 塩酸で７に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物２６０ｍｇを得た。
収率９２％。ＭＳ（ＦＤ）：３２６（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ
製造例１１４
４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸ピペリジルアミド
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Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸ピペリジルアミド（５４０ｍｇ）を、最後の濃縮の後に残留物を１Ｎ 塩酸に再溶解する点を除いては、実質的に製造例１１３にしたがって標題の生成物に変換した。この酸性の溶液を５Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物２８４ｍｇを得た。
収率：７２％。ＭＳ（ＦＤ）：２７５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ
製造例１１５
（２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］）アミノプロパン塩酸塩
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４−（２−オキソプロピル）フェノール（１０１．０３ｇ，６７３mmol）、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（９１．１ｍＬ，７０６mmol）、湿（６０％（ｗ／ｗ）Ｈ2Ｏ）２％Ｐｔ、８％Ｐｄ／Ｃ（８．４２ｇ，５重量％乾燥重量）、およびＥｔＯＨ（５６０ｍＬ）の混合物をオートクレーブに入れ、２３℃で水素により５０ｐｓｉの圧力をかけた。４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して粘稠な油状物１７９ｇを得た。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（１３００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（３６３ｍＬ）を加えて塩酸塩を沈殿させた。この混合物を２時間撹拌し、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2および２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、４５℃の真空オーブン中で乾燥して白色の固体１３５．９６ｇ（６９％）を得た。この物質の光学純度をＧＣ分析により測定し、９３．７％ｄｅであることが示された。この物質の少量（１０．０２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（６５ｍＬ）に懸濁し、濃ＮＨ4ＯＨ（６．７ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、固体を溶解した。次いでｐＨを濃ＨＣｌで０．２に下げ、スラリーを濾過し、水およびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、前記のように乾燥して、生成物９．４７ｇ（回収率９４％）を白色の固体（融点２２４℃（分解））として得た。ＮＭＲ ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｚ２５６（３９％），１４８（１００％）
製造例１１６
（２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノプロパン塩酸塩
0004212117.tif 000088
ハステロイオートクレーブに（２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］）アミノプロパン塩酸塩（７２．３ｇ，２４８mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（１６．０ｇ，ＥｔＯＨ１００ｍＬで湿らせる）、およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を入れた。オートクレーブを水素で５０ｐｓｉに加圧し、激しく撹拌しながら５０℃に６時間加熱した。冷却した後、窒素でパージして混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより真空下に濃縮した。得られた油性の泡状物を最小限度量のＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃを加えて摩砕した。固体を濾過し、濾液から沈殿したさらなる収量の固体を同様に集めた。集めた固体を４５℃の真空オーブン中で一晩乾燥して白色の固体３４．２ｇ（７３％）を得た。融点１６０℃（分解）。ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｚ１５１（９２％）。
製造例１１７
（２Ｒ）２−（４−（２−アミノプロピル）フェノキシ）−５−カルバモイルピリジン塩酸塩
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３Ｌ容のフラスコに（２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノプロパン塩酸塩（５０．０ｇ，２６６mmol）、粉末Ｋ2ＣＯ3（９１．９１ｇ，６６５mmol）、６−クロロニコチンアミド（４１．６５ｇ，２６６mmol）および乾燥（＜０．１％，Ｈ2Ｏ）ＤＭＡＣ（１Ｌ）を入れた。混合物を１４０〜１４２°に加熱し、安定した窒素気流をフラスコから蒸留装置の外へ通じた。４．５時間後、留分４１５ｍＬを集め、混合物を１５℃に冷却した。カリウム塩を濾過してフィルターケーキをＤＭＡＣ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を８０℃の水浴を用いて減圧濃縮した。キシレン（２５０ｍＬ）を残留物に加え、溶液を前記と同様にして濃縮し、固体１０７ｇを得た。この生成物を、メチル−ｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を還流し、これを２３℃に３時間ゆっくりと冷却して結晶化した。固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空オーブン中で乾燥して、固体６９．９１ｇを得た。この生成物を還流トルエン（１７３８ｍＬ）に取り、溶液中で油状物を形成させた。撹拌を止め、この油状物をフラスコのふちに落ち着かせ、次いでフラスコを加熱マントルから取り出した。加熱トルエン溶液をこの油状物から別のフラスコに傾斜し、溶液を４時間撹拌しながら室温へと冷却した。得られた沈殿を濾過し、トルエン（２００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空オーブン中で乾燥して白色の固体物質５５．４０ｇ（７７％）（融点１４０〜１４１℃）を得た。1Ｈ ＮＭＲ ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２７２．１３９３
製造例１１８
４−フルオロアニソール−２−ホウ酸
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−５５℃〜−６５℃のテトラヒドロフラン１００ｍＬ中の２−ブロモ−４−フルオロアニソール（２０．０ｇ，９７．６mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３９ｍＬ）をシリンジにより加えた。１５分後、トリイソプロピルホウ酸塩（２５ｍＬ，１１０mmol）を得られた溶液に加えて−２５℃に加温したら、この時点で１Ｎ 塩酸を加えた。クエンチした反応物を１５分間撹拌し、酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、２つの層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色の半固体を得、これをヘキサンで摩砕して標題の化合物６．８ｇを得た。
収率４１％ 1Ｈ ＮＭＲ．ＭＳ（ＦＤ）
製造例１１９
２−（２−ニトロフェニル）−４−フルオロアニソール
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４−フルオロアニソール−２−ホウ酸（３．３ｇ，１９．４mmol）、２−ニトロブロモベンゼン（３．５６ｇ，１７．６mmol）、トリフェニルホスフィン（３６７ｍｇ，１．４mmol）、トリエチルアミン（４．６ｇ，４５．８mmol）およびジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合物を窒素で５分間散布した後、酢酸パラジウム（１６０ｍｇ，０．７mmol）を加え、この混合物を１００℃に５時間加熱した。反応物を冷却して減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を０．１Ｎ 水酸化ナトリウムと共に振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を２％酢酸エチル／ヘキサン次いで４％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物７．５ｇを得た。収率：８６％。ＥＡ．ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２０
１−フルオロ−４−メトキシカルバゾール
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２−（２−ニトロフェニル）−４−フルオロアニソール（４２７ｍｇ，１．７３mmol）とトリエチルホスフィン（３ｍＬ）の混合物を３．５時間加熱還流した。反応物を冷却し減圧濃縮した。粗製物を２％酢酸エチル／ヘキサン次いで５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物２１２ｍｇを得た。収率：５７％。ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２１
１−フルオロ−４−ヒドロキシカルバゾール
0004212117.tif 000093
１−フルオロ−４−メトキシカルバゾール（４３８ｍｇ，２．０４mmol）とピリジン塩酸塩（３ｇ）の混合物を、あらかじめ２２０℃に加熱しておいた油浴中に置いた。２０分後、氷と濃水酸化アンモニウムの混合物上に反応物を注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をトルエンと共に共沸させて標題の化合物４７０ｍｇを得た。
収率：＞１００％。ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２２
ｏ−グリシジル−１−フルオロ−４−ヒドロキシカルバゾール
0004212117.tif 000094
１−フルオロ−４−ヒドロキシカルバゾール（４７０ｍｇ，２mmol）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ，２．５mmol）、（２Ｒ）−（−）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート（５１８ｍｇ，２mmol）、およびアセトン２０ｍＬの混合物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物２４７ｍｇを得た。収率：４８％。1Ｈ ＮＭＲ．ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２３
Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノール−３−ヒドラジン
0004212117.tif 000095
水２２５ｍＬおよびイソプロパノール２．２５ｍＬ中の２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２４．８ｇ，１５２．５mmol）の溶液を、水１１７ｍＬおよびイソプロパノール１．１ｍＬ中の１，３−シクロヘキサンジオン（１７．１ｇ，１５２．５mmol）の溶液に滴加した。次いで、重炭酸ナトリウム（１２．６ｇ，１５２．５mmol）を加えた。３時間後、生成した橙色の粉末を集め、水２００ｍＬで洗浄し、４５℃の真空オーブン中で乾燥して標題の化合物３１．５ｇを得た。
収率９４％．1Ｈ ＮＭＲ．ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２４
１−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール
0004212117.tif 000096
９０℃のリン酸（８５％，１５０ｍＬ）に、リン酸（８５％）１５０ｍＬ中のＮ−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノール−３−ヒドラジン（３０．５ｇ，１３８．５mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を９０℃に１時間加熱した後、室温に冷却した。エタノール（２５０ｍＬ）を加え、クエンチした反応混合物を水６００ｍＬに注いだ。この混合物を１時間撹拌した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５に調整した。アルカリの混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、セライトと共に振盪し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を４０％酢酸エチル／ヘキサン次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物２．８ｇを得た。収率：１０％。ＥＡ．ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２５
１−フルオロ−５−ヒドロキシカルバゾール
0004212117.tif 000097
１−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール（１１１ｍｇ，０．５５mmol）、臭化銅ＩＩ（２４４ｍｇ，１．０９mmol）および酢酸エチル５ｍＬの混合物を約１２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、セライトで処理した後、濾過した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、炭酸リチウム（５２ｍｇ，０．７mmol）および臭化リチウム（６１ｍｇ，０．７mmol）を加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮し、粗製物を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物３２ｍｇを得た。収率１８％。1Ｈ ＮＭＲ。ＭＳ（ＦＤ）。
製造例１２６
ｏ−グリシジル−１−フルオロ−５−ヒドロキシカルバゾール
0004212117.tif 000098
１−フルオロ−５−ヒドロキシカルバゾール（２５ｍｇ，０．１２４mmol）および（２Ｒ）−（−）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート（３２ｍｇ，０．１２４mmol）を、製造例１２２の方法に実質的にしたがって標題の化合物２５ｍｇに変換した。収率：６５％。1Ｈ ＮＭＲ．ＭＳ（ＦＤ）
製造例１２７
ｏ−グリシジル−５−ヒドロキシカルバゾール
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標題の化合物は当技術分野において知られている方法によってか又は製造例１２３〜１２６に実質的にしたがう方法を使用することによって製造し得るが、フェニルヒドラジンを製造例１２３においてフルオロフェニルヒドラジンの代わりに出発物質として使用する。
２−ベンゾイル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−オンを得るために以下の引例を参照されたい。
0004212117.tif 000100
Cain, M.；Mantei R.；Cook, J. M.；J. Org. Chem., 1982, 47, 4933−4936。Hagen, T. J.；Narayaman, K.；Names J.；Cook, J. M.；J. Org. Chem., 1989, 54, 2170-2178。
β−アドレナリンブロッカーの前駆体としての４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールについては、以下を参照されたい：
Corbiere, J.；Fr. Demande FR 2,516,512；１９８１年１１月１９日（CA99：175742ｑ）
製造例１２８
１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−オン
0004212117.tif 000101
ジオキサン（２４０ｍＬ）中の２−ベンゾイル−１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−オン（１１．１０ｇ，３８．２mmol）の加温した溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（３６０ｍＬ）を加え、この混合物を２時間還流した。反応物を冷却し、２つの層に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。すべての有機部分を集めて、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空留去して粗製物を得た。この物質をＭｅＯＨから再結晶して赤みがかった褐色の固体５．５３ｇ（７８％）を得た。融点２２０〜２３３℃（分解）。ＮＭＲ．ＦＤ．ＥＡ．
製造例１２９
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−オール
0004212117.tif 000102
２−メトキシエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−オン（１．８６ｇ，１０mmol）、ドデセン（２．７８ｍＬ，１２．５mmol）および１０％Ｐｄ炭素（７５０ｍｇ）を１５０℃に３時間加熱した。反応物を熱いうちにセライトパッドで濾過した後、大部分の２−メトキシエチルエーテルを真空留去した。得られた残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラム上でＥｔＯＡｃ次いで９ＥｔＯＡｃ／１ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色の泡状物１．６５ｇ（９０％）を得た。ＮＭＲ．ＦＤ．
実施例１は、マトリックス形式での、本発明の化合物を製造するための組合わせ的／同時進行的方法である。
実施例１
４ｍＬスクリューキャップバイアルの５×８グリッドを準備する。グリッドの８つの列のバイアルそれぞれに、１：１メタノール／ＤＭＦ中のカルバゾールアミンの０．５Ｍ 溶液４０μL、ケトン０．４０μmol（各バイアルことに計量）、ＤＭＦ１００μL、メタノール８０μL、酢酸３０μL、およびメタノール中のナトリウムシアノボロハイドライドの０２５Ｍ 溶液８０μL（２０mmol）を加える。裏にテフロンのついたキャップでバイアルを密閉し、室温で２０時間振った。反応混合物を５００μgＳＣＸカラムに付す。カラムをメタノール２．５ｍＬでフラッシュして副生成物を除き（カラムは常に湿った状態にする）、次いで２Ｍ アンモニアメタノール溶液２．５ｍＬを用いて生成物を溶出した。溶媒を留去した後、真空オーブン中で乾燥して生成物である第２級アミン生成物を得た。
以下のマトリックスは、さらなる実施例２〜４１を示すものである。これらの化合物は、本発明にしたがう組み合わせ的／同時進行的方法を使用して製造された。すべての反応条件は、実施例どうしで同じであり、実質的に実施例１の反応式２にしたがう。各プレートの台は同じであり、５×８マトリックスの上の角に記入する。可変の官能基を列と行のところに示した。各実施例に示したケトンおよびアミンは、反応式および本明細書に記載された方法または当技術分野において知られている方法にしたがって製造する。実施例１にしたがって製造された化合物は、式中Ｒ5がメチル、Ｒ6が水素、およびＲ4がマトリックスに示されている化合物である。
0004212117.tif 000103
実施例２            ケトン  Ａ１        ４０５．４（Ｍ＋１）
実施例３            ケトン  Ｂ１        ４１４．０（Ｍ＋１）
実施例４            ケトン  Ｃ１        ４１３．８（Ｍ）
実施例５            ケトン  Ｄ１        ４１６．０（Ｍ＋１）
実施例６            ケトン  Ｅ１        ４４２．０（Ｍ＋１）
実施例７            ケトン  Ｆ１        ４４６．０（Ｍ＋１）
実施例８            ケトン  Ｇ１        ４５０．０（Ｍ＋１）
実施例９            ケトン  Ｈ１        ４６８．０（Ｍ＋１）
実施例１０          ケトン  Ａ２        ４７１．０（Ｍ＋１）
実施例１１          ケトン  Ｂ２        ４７１．０（Ｍ＋１）
実施例１２          ケトン  Ｃ２        ５４７．０（Ｍ＋１）
実施例１３          ケトン  Ｄ２        ５３７．０（Ｍ＋１）
実施例１４          ケトン  Ｅ２        ４５８．０（Ｍ＋１）
実施例１５          ケトン  Ｆ２        ４３６．８（Ｍ）
実施例１６          ケトン  Ｇ２        ４６４．２（Ｍ＋１）
実施例１７          ケトン  Ｈ２        ５０４．０（Ｍ＋１）
実施例１８          ケトン  Ａ３        ４３２．２（Ｍ＋１）
実施例１９          ケトン  Ｂ３        ４４６．０（Ｍ＋１）
実施例２０          ケトン  Ｃ３        ４４６．０（Ｍ＋１）
実施例２１          ケトン  Ｄ３        ４６０．２（Ｍ＋１）
実施例２２          ケトン  Ｅ３        ４６０．２（Ｍ＋１）
実施例２３          ケトン  Ｆ３        ４６０．２（Ｍ＋１）
実施例２４          ケトン  Ｇ３        ４４２．０（Ｍ＋１）
実施例２５          ケトン  Ｈ３        ４４８．０（Ｍ＋１）
実施例２６          ケトン  Ａ４        ４４４．０（Ｍ＋１）
実施例２７          ケトン  Ｂ４        ４５８．４（Ｍ＋１）
実施例２８          ケトン  Ｃ４        ４７２．０（Ｍ＋１）
実施例２９          ケトン  Ｄ４        ４８６．４（Ｍ＋１）
実施例３０          ケトン  Ｅ４        ５０８．２（Ｍ＋１）
実施例３１          ケトン  Ｆ４        ５２４．２（Ｍ＋１）
実施例３２          ケトン  Ｇ４        ５４０．４（Ｍ＋１）
実施例３３          ケトン  Ｈ４        ５３６．２（Ｍ＋１）
実施例３４          ケトン  Ａ５        ５５２．２（Ｍ＋１）
実施例３５          ケトン  Ｂ５        ５５２．２（Ｍ＋１）
実施例３６          ケトン  Ｃ５        ５５９．２（Ｍ＋１）
実施例３７          ケトン  Ｄ５        ５３８．４（Ｍ＋１）
実施例３８          ケトン  Ｅ５        ５２５．２（Ｍ＋１）
実施例３９          ケトン  Ｆ５        ５１１．４（Ｍ＋１）
実施例４０          ケトン  Ｇ５        ５１０．２（Ｍ＋１）
実施例４１          ケトン  Ｈ５        ５２８．０（Ｍ＋１）
実施例４２〜８２が、実施例１の方法論と製造例１〜８２で得られたケトンを利用することにより製造し得ることは、当業者には理解できるであろう。
ケトン
実施例４２  （４−２，６−ジメチル−（３−オキソブチル）フェノキシ）フェニル）メタンニトリル
実施例４３  ４−（２，５−ジメチル−（３−オキソブチル）フェノキシ）ベンズアミド
実施例４４  ４−（２−エチル−３−オキソブチル）安息香酸
実施例４５  ４−（２，５−ジメチル−４−（３−オキソブチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
実施例４６  ３−メチル−４−（２−メチル−３−オキソブチル）ベンゾニトリル
実施例４７  ４−（４−オキソペンチル）ベンゾニトリル
実施例４８  ４−（２−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド
実施例４９  （３−メチル−４−（３−オキソブチル）フェニル）メタンニトリル
実施例５０  ２−メチル−４−（３−オキソブチル）ベンゾニトリル
実施例５１  ４−（４−（３−オキソブチル）フェニル）ベンゾニトリル
実施例５２  ４−（２−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）エチル）ベンゾニトリル
実施例５３  ５−（２−メチル−３−オキソブチル）−２−（モルホリノスルホニル）チオフェン
実施例５４  ５−（３−オキソブチル）−２−（モルホリノスルホニル）チオフェン
実施例５５  ５−（２−フルオロ−４−（２−メチル−３−オキソブチル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
実施例５６  ２−フルオロ−４−（２−メチル−３−オキソブチル）ベンゾニトリル
実施例５７  ４−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
実施例５８  ４−（２−オキソシクロペンチル）ベンゾニトリル
実施例５９  ５−（２−メチル−３−オキソブチル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６０  ４−（２，２−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド
実施例６１  ４−（３−オキソブチル）フタルヒドラジン
実施例６２  ４−（３−オキソヘキシル）ベンゾニトリル
実施例６３  ４−（３−オキソシクロヘプチル）ベンゾニトリル
実施例６４  （３−３−オキソブチル）フェニル）スルホンアミド
実施例６５  ５−（３−オキソブチル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６６  ４−（３−オキソシクロヘキシル）ベンズアミド
実施例６７  ４−（２−メチル−３−オキソブチル）ベンズアミド
実施例６８  ４−（２−メチル−３−オキソブチル）ベンゾニトリル
実施例６９  Ｎ−メトキシ−４−（３−オキソブチル）ベンズアミド
実施例７０  １−メチル−５−（２−３−オキソブテニル）フェニル−１Ｈ−テトラゾール
実施例７１  ４−（３−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル
実施例７２  ３−メチル−５−（２−（３−オキソブチル）フェニル−１Ｎ−テトラゾール
実施例７３  （２−フルオロ−４−（３−オキソブチル）ベンゾニトリル
実施例７４  （４−（３−オキソブチル）フェニル）チオアミド
実施例７５  ４−（３−オキソブチル）−１−シアノメチルベンゼン
実施例７６  テトラロン−６−モルホリンアミド
実施例７７  テトラロン−６−カルボキシアミド
実施例７８  ４−［（２−オキソシクロヘキシル）］ベンゾニトリル
実施例７９  ２，６−ジメトキシ−４−［４−（２−オキソブチル）フェノキシ］−１，３，５−トリジン
実施例８０  ３−［４−（２−オキソブチル）フェノキシメチル］ピリジン
実施例８１  ５−［４−（２−オキソブチル）フェノキシメチル］テトラゾール
実施例８２  ４−［４−（３−オキソブチル）フェノキシ］ベンゾニトリル
実施例８３
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
0004212117.tif 000104
メタノール（２６８ｍＬ）中の２−（４−［アミノ−２−メトキシプロピル］フェノキシ）−５−ピリジンカルボニトリル（２０．５８ｇ，７６．９８mmol）、（Ｓ）−（＋）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（９．１８ｇ，３８．３７mmol）、およびＨＯＡｃ（１１３．６ｍｇ，１．８９mmol）の混合物を６０℃で２２時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮して油状物とした。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１９ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）に溶解した。生じた層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ／水（１０ｍＬ／１２０ｍＬ）の溶液、および１Ｎ ＨＣｌ／水（４ｍＬ／１２０ｍＬ）の溶液で抽出した。最後に有機層を１Ｎ ＮａＯＨ／１０％ＮａＣｌ／水（１０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）の溶液で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して泡状物２１．２ｇを得た。この泡状物２０．３ｇを２３０〜４００メッシュのシリカゲル５００ｇ上で、５０：１：０．０１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ3を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、遊離の塩基１５．２８ｇ（８２．２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、所望の生成物と一致した。
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のこの遊離塩基（２．０２ｇ，４．００mmol）の溶液を０．１６３３ｇＨＣｌ／ｇＥｔＯＡｃ（８９７ｍｇ，約２．０４mmol）を室温で加えることにより酸性にした。得られたスラリーを３０分間撹拌した後真空濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で真空乾燥して所望の生成物１．５８ｇ（７５．８１％）を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一致し、少量のＥｔＯＡｃと水を示した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１．３０（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），６．０７（br ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４７（ｄ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．６５（ｄ，１Ｈ），８．９（br ｓ，１Ｈ），９．５（br ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｓ，１Ｈ）
実施例８４
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000105
実施例８３で得たニトリル（２．０２ｇ，４mmol）および粉末炭酸カリウム０．５７当量（０．３１６ｇ，２．２８mmol）をＤＭＳＯ５．４ｍＬ中で撹拌し、冷却浴を使用して２０℃に保ちながら３０％過酸化水素２．７４当量（１．２４ｍＬ，１１mmol）を２０分間かけて滴加した。撹拌を２０〜２６℃で１時間４０分続けた。次いで、反応混合物を水５４ｍＬに急速に撹拌しながら室温でゆっくりと加え、ＤＭＳＯ０．６ｍＬと水６ｍＬで洗浄した。このスラリーを１時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水６０ｍＬで洗浄した。生成物を、室温で真空乾燥して白色の固体１．９７ｇ（理論上９４％）を得た。ＨＰＬＣは、純度９０．２％を示した。ＤＭＳＯ−ｄ6中のＮＭＲは所望の化合物と一致したが、少量のＤＭＳＯと水を示した。
実施例８５
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000106
（Ｓ）−（＋）−４−（オキシラニルメトキシ）カルバゾール（７．５０ｇ，３１．３mmol）、４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−フェノキシ）ベンズアミド（１７．８２ｇ，６２．６７mmol）、酢酸（０．１０ｇ，１．７mmol）、水（１０ｍＬ）およびメタノール（２６０ｍＬ）を６０℃に２２．７時間加熱した。混合物を冷却し減圧濃縮して油状物とした。濃縮物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り、水（１００ｍＬ）で分配した。次いで、有機層を水（３５ｍＬ）中の２５ｍＬ１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の溶液で抽出した。抽出の間に形成した白色の沈殿は、大部分が４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−フェノキシ）ベンズアミドであり、２相混合物の濾過により除いた。有機層を水（５０ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）の溶液で２回抽出した。酢酸エチル層を留去して油状の残留物を得た。粗製物を２３０〜４００シリカゲル４１６ｇを用い、酢酸エチル次いで１０：１〜３酢酸エチル：エタノールグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションを濃縮し、真空乾燥して所望の生成物１４．３１ｇ（８７．２％）を白色の泡状の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の化合物と一致した。
実施例８６
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
0004212117.tif 000107
酢酸エチル（１８０ｍＬ）中の実施例８５で得た生成物（１１．０１ｇ，２１．０３mmol）の溶液（１８０ｍＬ）を撹拌しながら、１Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル（２１ｍＬ）溶液により室温にて処理した。得られたスラリーを室温で約１時間撹拌した。このスラリーを、窒素下、ステンレススチールフィルターで加圧濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで３回洗浄し（３０ｍＬ）、窒素パージ下で２時間乾燥した。次いで、フィルターケーキを、真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥した。生成物１０．４６ｇ（８８．８％）が白色の固体として得られた。ＥＡ：計算値（Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ4）：Ｃ，６８．６３；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．５０。実測値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．１７。
実施例８７
0004212117.tif 000108
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ−５−カルボキシアミドピリジン（１７．１２ｇ，６０．００mmol）、（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（７．１８ｇ，３０．００mmol）、ＨＯＡｃ（８４．１ｍｇ，１．４０mmol）、および水（１０ｍＬ）の混合物を６０℃に２２．５時間撹拌した。この混合物を冷却し、減圧濃縮して油状物とした。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に溶解し、生じた層を分離した。有機層を１Ｎ 塩酸／水（２８ｍＬ／３２ｍＬ）、次いで１Ｎ ＨＣｌ／水（２×２ｍＬ／５８ｍＬ）で抽出した。集めた水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮して泡状物１６．０１ｇを得た。この泡状物を２３０〜４００メッシュシリカゲル上、最初に２５：４クロロホルム／メタノール、その後に２５：４：０．１クロロホルム／メタノール／約２８％アンモニアを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、遊離の塩基１０．００ｇ（６３．５３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は所望の生成物と一致した。
実施例８７（Ａ）
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
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ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびイソプロパノール（１９ｍＬ）中の上記で製造した遊離の塩基（９．８０ｇ，１８．６８mmol）の混合物を６０℃に加熱して溶液を得た。この溶液を撹拌しながら、ＥｔＯＡｃ中のおよそ０．３４ＭのＨＣｌ５６．５ｍＬ（およそ１９．２mmol ＨＣｌ）の溶液を３０分間かけて滴加して酸性にした。得られたスラリーを１．７５時間かけて室温にゆっくりと冷却した。混合物を濾過した（窒素加圧）。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、５０〜６０℃で真空乾燥して所望の生成物１０．０４ｇ（９５．８％）を白色の粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一致したが、少量のＥｔＯＡｃ、ＩＰＡおよび水を示した。ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｚ１０４９（４６％），５２５（１００％）
実施例８８
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルボキシ−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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実施例８７の生成物（５２５ｍｇ，１mmol）をメタノール１０ｍＬおよび１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）１０ｍＬ中で６０℃に２２時間加熱した。反応温度を上昇させて４時間還流した後、反応物を室温に冷却した。反応混合物をイソプロピルアセテートで洗浄し、水相を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ８．２に酸性化すると、ガム状の沈殿が形成し、これをさらに撹拌して結晶化させた。固体を４時間激しく撹拌し、濾過し、水で洗浄した。固体を０．１Ｍ ＮａＯＨ１０ｍＬに溶解し、濾過した。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで調整して固体を濾過し、生成物０．４ｇを得た。ＭＳ（ｍ＋１）５２６．ＥＡ：計算値：Ｃ，７０．８４；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．００。実測値：Ｃ，７０．６０；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．９８。
実施例８９
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−［４−フェニルスルホンアミドフェニル］プロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000111
（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（４７８．５ｍｇ，２．０mmol）、Ｎ−（４−［２−アミノエチル］フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８２９．１ｍｇ，３．０mmol）、酢酸（１滴）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、反応物に窒素気流をゆっくりと通気しながら４５℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮して非晶質の固体とした。この固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で１回洗浄して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、最後に水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた白色の非晶質の生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いるラジアルクロマトグラフィー（クロマタトロン）によって精製した。適当なフラクションを濃縮し、真空乾燥して所望の生成物２９０ｍｇ（２９％）を非晶質の白色固体として得た。元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．５molＨ2Ｏ）：Ｃ，６６．３９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．０１。実測値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．７７。
実施例９０
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（フェニルスルホンアミド）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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無水エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（１．０ｇ，４．１８mmol）およびＮ−（４−［２−メチル−２−アミノプロポキシ］フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ，６．２４mmol）の溶液を１８時間還流した。溶媒を真空下で留去し、残留物を、クロロホルム：メタノール（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションを濃縮して所望の生成物１．５３ｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ５４４．３（ＭＨ＋）；
元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ）：Ｃ，６８．４８；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．７３；実測値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．５３。
実施例９１
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−ヒドロキシフェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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水（５０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸（２．０ｇ，８．９mmol）の溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で処理し、１時間静置した。得られた結晶性の固体を濾過し、水で洗浄し、家庭用真空（house vacuum）下で乾燥し、遊離のアミン１．１１ｇ（７６％）を得た。この遊離のアミン（９５０ｍｇ，５．７５mmol）および（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（５５０ｍｇ，２．３mmol）の溶液をエタノール（５０ｍＬ）中で２０時間還流した。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（２５：５：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物９００ｍｇ（９７％）を得た。元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ3）：Ｃ，７４．２３；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．９３。実測値：Ｃ，７４．５１；Ｈ，７．１１；Ｎ，６．８８。
実施例９２
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−シアノメトキシフェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例９１で製造したフェノール（６０８ｍｇ，１．５mmol）に、水素化ナトリウム（６６ｍｇを油中に６０％に分散，１．６６mmol）を加えた。１０分後にブロモアセトニトリル（１９９ｍｇ，１．６６mmol）を加えた。この懸濁液を室温で撹拌し、この時点でブロモアセトニトリル（３６０ｍｇ，３mmol）をさらに加え、反応がＴＬＣによる判断で完結するまで撹拌を続けた。水（５０ｍＬ）をこの反応物に加え、２層を分離した。水相をエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物３５０ｍｇ（５３％）を得た。元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ30Ｎ3Ｏ3）：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．７５。実測値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，６．５１；Ｎ，８．４９。
実施例９３
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−カルボエトキシメトキシフェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
0004212117.tif 000115
エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．３３ｇ，１．４mmol）をエチル（４−［２−アミノ−２−メチルプロピル］フェノキシ）エタノレート（０．７ｇ，２．８mmol）で処理し、還流温度で１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、得られた残留物を０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3次いで１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物０．５ｇ（７２％）を得た。
上記の遊離の塩基（０．４５ｇ，０．９２mmol）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、エーテル（３０ｍＬ）中の無水ＨＣｌで処理し、減圧濃縮し、白色の固体０．４８ｇを得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：ｍ／ｚ ４９０。元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ5）：Ｃ，６６．０９；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．３２。実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．５５。
実施例９４
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−カルボキシメトキシフェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
0004212117.tif 000116
エタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の実施例９３の遊離塩基（０．２５ｇ，０．４７mmol）の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１４．１ｍＬ，１４．１mmol）で処理し、撹拌しながら１時間還流し、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１３．６ｍＬ，１３．６mmol，２９当量）で中和し、減圧濃縮した。得られた残留物をエーテル（３０ｍＬ）中で撹拌し、エーテル（３０ｍＬ）中の無水ＨＣｌを加えた。得られたスラリーを減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、黄褐色の固体０．０８ｇ（３５％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：ｍ／ｚ ４６３。元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ31Ｎ20Ｏ5Ｃｌ）：Ｃ，６４．９９；Ｈ，６．２６；Ｎ，５．６１。実測値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．３５。
実施例９５
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−｛２−［４−カルバモイルフェノキシ］フェニル｝プロピルアミノ｝プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000117
実施例９３の生成物（０．７６ｇ，２．１mmol）および（Ｓ）−（＋）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．５ｇ，２．２mmol）を乾燥メタノール（２５ｍＬ）中で混合し、窒素下で１８時間加熱還流した。ギ酸アンモニウム（１．１ｇ，１６．７mmol）および１０％パラジウム／炭素（０．２ｇ）を加え、還流を４５分間続けた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール，８０：２０）で精製して白色の泡状物を得た。生成物を真空オーブン中７０℃で乾燥した。ＭＳ（ｍ＋１）４９７、ＥＡ：計算値：Ｃ，７０．１５；Ｈ，５．６８；Ｎ，１１．２８。実測値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，５．５６；Ｎ，１１．１３。
実施例９６
（Ｓ）−４−［２−ｈ ヒドロキシ−３−｛２−［４−（４−カルバモイルフェノキシ）］｝プロピルアミノ｝プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
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実施例９５の生成物（０．２５ｇ，０．５mmol）をイソプロパノール４０ｍＬ中に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ０．５０ｍＬを加えた。溶媒を真空留去し、固体を真空オーブン中１００℃で乾燥した。ＭＳ（ｍ＋１）４９７（遊離塩基）、ＥＡ：計算値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，５．４８；Ｎ，１０．５１。実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，５．２７；Ｎ，１０．２９。
実施例９７〜１０１は、以下に概説する方法を用いて製造した。
方法Ａ：（Ｓ）−（＋）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾールとエポキシド両者の０．２Ｍ溶液をＤＭＳＯ中で調製した。１ドラムのスクリューキャップバイアル中で、０．５ｍＬアミン（０．１mmol）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）０．０５mmolを混合した。１時間半穏やかに撹拌した後、（Ｓ）−（＋）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール０．６ｍＬ（０．１２mmol）を加えた。バイアルに栓をし、反応物を８０℃に４〜５日間加熱した。室温に冷却した後、反応物を５％ＨＯＡｃ／水１ｍＬでクエンチした。反応物を１ｍＬＭｅＯＨで希釈した後、５００ｍｇＳＣＸイオン交換カラムに直接付した。吸引を用い、カラムを７ｍＬＭｅＯＨで洗浄した。カラムの下に置いたコレクションチューブを交換した後、ＭｅＯＨ中の２Ｎ アンモニア４ｍＬで洗浄することにより生成物を樹脂から脱離させた。生成物の溶液をタールを塗ったフラスコ中で濃縮し、ＨＰＬＣ、イオンスプレーｍｓおよび1Ｈ ＮＭＲにより純度を分析した。サンプル１０×１０プレート中の平均収率は３５％であり、ＨＰＬＣで測定した平均純度は８０％であった。
実施例９７
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［３−ヨード−４−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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方法Ａにしたがって４−（２−ヨード−４−（２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンズアミドを処理して生成物を収率２０％で得た。ＭＳ（ＩＥＸ）ｍ＋１６５０
実施例９８
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（−１−［４−アミノスルホニルフェニル］−１−メチルエチルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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方法Ａにしたがって２−メチル−２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルアミンを処理して生成物を収率４３％で得た。ＭＳ（ＩＥＸ）ｍ＋１４５４
実施例９９
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（２−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000121
方法Ａにしたがって２−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンズアミドを処理して生成物を収率２０％で得た。ＭＳ（ＩＥＸ）ｍ＋１５２４
実施例１００
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルボエトキシルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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方法Ａと同様にして、エチル−４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ベンゾエートを処理して生成物を収率８１％で得た。ＭＳ（ＩＥＸ）ｍ＋１ ５５３
実施例１０１
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方法Ａと同様にして、エチル−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ’−４−（２−アミノ−メチルプロピル）フェニルアミノ）ベンゾエートを処理して生成物を収率８１％で得た。
実施例１０２
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルボエトキシ−２−ヨードフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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実施例９４の生成物（３．１ｇ，７．０６mmol，３当量）およびＳ−（＋）−グリシジル−４−ヒドロキシカルバゾール（５６３ｍｇ，２．３５mmol）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、７０℃に２０時間撹拌しながら加熱した。粗製の反応混合物を減圧濃縮して、フラッシュシリカカラムに付した。酢酸エチル次いで９：１酢酸エチル／エタノールで溶出し、白色の固体（１．６ｇ，１００％）を得た。ＮＭＲ．ＭＳ．この物質をメタノールによりエーテル中で溶解させ、濾過し、過剰のＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ）で処理した。生じた綿毛状の沈殿を濾過し、ペンタンで摩砕し、真空乾燥して生成物を白色の固体（１．１９ｇ，７１％）として得た。ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、ＨＰＬＣ。
実施例１０３
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルボキシ−２−ヨードフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルボエトキシ−２−ヨードフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ〕カルバゾール（３８６ｍｇ，０．５４mmol）をエタノール（２０ｍＬ）と水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ，５．０Ｎ）の混合物中に溶解して室温で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物を減圧濃縮し、残留物を５．０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮して白色の固体を得た。残留物を水に懸濁し、濾過し、固体を冷却水で洗浄した。固体をペンタンにより摩砕し、乾燥して生成物を白色の固体（３７０ｍｇ，１００％）として得た。ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ、ＨＰＬＣ。
実施例１０４
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（１−メチル−１−カルバモイルエトキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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水素化ナトリウム（１０．８ｍｇを油中６０％に分散，０．２７mmol）を、乾燥ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例９１で製造したフェノール（１００ｍｇ，０．２５mmol）の溶液に加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（Coutts, I. G. C., Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. １, 1990, 767）を加えて、混合物を１００℃に８時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して明黄色の固体（９４．４ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）４８９．６。融点８４−８６℃。
実施例１０５
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000127
実施例９１で製造したフェノール（０．９０ｇ，２．２mmol）、４−ブロモブチロニトリル（０．５ｍＬ，５．０mmol）、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０mmol）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）およびメチルエチルケトン（３０ｍＬ）を１０時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。集めた有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して明るい桃色の油状物を得た。この物質を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物０．７９ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）４７１．６５。ＮＭＲ。
実施例１０６
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（３−カルバモイルプロポキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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実施例１０５のニトリル（０．３２ｇ，０．６８mmol）および炭酸カリウム（０．２３ｇ，１．６７mmol）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中０℃に冷却した。過酸化水素水溶液（１．５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応を水に注ぐことによりクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して明るい黄褐色の油状物を得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ（５：４：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄褐色の油状物０．３０ｇ（８９％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）４８９．６２。ＮＭＲ。
実施例１０７
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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実質的に実施例１０５にしたがって、標題の化合物を実施例９１のフェノール（５００ｍｇ，１．２mmol）と２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２４５ｍｇ，０．９５mmol）の混合物から製造し、精製後、生成物２６７ｍｇを得た。ＭＳ５０５。ＮＭＲ。
実施例１０８
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（３−シアノペントキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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実施例９１で製造したフェノール（０．９０ｇ，２．２mmol）、４−ブロモカプロニトリル（０．６ｍＬ，５．０mmol）、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０mmol）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）およびメチルエチルケトン（３０ｍＬ）を１０時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。集めた有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、明るい桃色の油状物を得た。この物質を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物０．８０ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）５００．７８。（ＭＨ+）。ＮＭＲ。
実施例１０９
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（３−カルバモイルペントキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000131
実施例１０８で製造したニトリル（０．４０ｇ，０．８０mmol）および炭酸カリウム（０．２４ｇ，１．７０mmol）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でスラリーにし、氷浴中で０℃に冷却した。過酸化水素水溶液（３０％，１．０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を水に注ぐことによりクエンチし、酢酸エチルで水層を抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して明るい黄褐色の油状物を得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１０％ＮＨ4ＯＨ（５：４：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物０．２８ｇ（６７％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）５１８．０７（ＭＨ+）。ＮＭＲ。
実施例１１０
（Ｓ，Ｒ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］プロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000132
トリメチルシリルアセトアミド（０．２６ｇ，２．０２mmol）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のアミン（０．５０ｇ，１．８４mmol）の溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．４４ｇ，１．８４mmol）を加え、得られた混合物を６６℃に８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。粗製の反応混合物をカチオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ ５００ｍｇ ＳＣＸ）で濾過し、カラムをメタノールで洗浄した（２×５ｍＬ）。次いで、メタノール中の２．０Ｍ アンモニア（２×５ｍＬ）でカラムを洗浄することによりアミンを集めた。溶媒を留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）によって精製して、所望の化合物（０．４４ｇ，４７％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）５１１．１（ＭＨ+）。ＥＡ：計算値（Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ4）：Ｃ，７０．５７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．９７。実測値：Ｃ，７０．５３；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．９４。
実施例１１１
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−｛２−［２−メトキシフェノキシ］エチルアミノ｝プロポキシ］カルバゾール塩酸塩
0004212117.tif 000133
エタノール（１ｍＬ）中の実施例９６の生成物（１８５ｍｇ，１．１１mmol）の溶液をエタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（８７．９ｍｇ，０．３７mmol）に加え、得られた溶液を４５℃に１９時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を白色の泡状物（８６ｍｇ，５８％）として得た。質量スペクトル、実測値４０７．１
塩酸塩は、この遊離の塩基をイソプロピルアルコールに溶解し、１当量の塩酸（ジオキサン中の４Ｍ溶液として）を加えることにより製造した。溶媒を減圧下で急速に除去して生成物を白色の固体として得た。分析：計算値（Ｃ24Ｈ27Ｎ2Ｏ4Ｃｌ）：Ｃ，６５．０８；Ｈ，６．１４；Ｎ，６．３２；Ｃｌ，８．００。実測値：Ｃ，６４．８６；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．０２；Ｃｌ，７．９８。
実施例１１２
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ｝プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000134
（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．３ｇ，１．６mmol）を、酢酸を２滴加えたエタノール３０ｍＬ中の４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）フェニルメチルスルホン（１．０ｇ，３．１mmol）に加え、反応物を１６時間加熱還流した。反応物を冷却して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色の泡状物（６６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）５１０。
実施例１１３
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（３−トリフルオロメチル−４−メチルスルホニルフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾーオル
0004212117.tif 000135
（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．３５５ｇ，１．４mmol）を、酢酸を２滴加えたエタノール３０ｍＬ中の４−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）３−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホン（１．０ｇ，３．１mmol）に加え、反応物を４８時間加熱還流した。反応物を冷却して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油状物（５６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ＋１）６０７。
実施例１１４
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−カルバモイルフェニル］−２−メチルブチルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000136
（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．４７９ｇ，２mmol）を、酢酸を１滴加えたエタノール６０ｍＬ中の４−［３−アミノ−３−メチルブチル］ベンズアミド（１．２４ｇ，６mmol）に加え、反応物を１８時間４５℃に加熱した。反応物を冷却して減圧濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を水和物（１５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ＋１）４４６。分析：計算値：Ｃ，７２．７８；Ｈ，７，０１；Ｎ，９．４３。実測値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，７．２０；Ｎ，８．９９。
実施例１１５
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−カルバモイルフェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000137
実施例１１４に実質的にしたがい、標題の化合物を（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．４７９ｇ，２mmol）と４−［３−アミノ−３−メチルプロピル］ベンズアミド（５８０ｍｇ，３mmol）から製造し、精製後、生成物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）４３２。
実施例１１６
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２−Ｎ−［４−シアノフェノキシ］ベンゾイルアミノプロピル］アミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000138
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で、実施例１０４のアミン（０．４３０ｇ，１．４mmol）を（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．２２５ｇ，８０．９mmol）と混合し、混合物を６０℃に２０時間加熱した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、生成物を遊離塩基として単離した。次いでこの遊離塩基を最小限の量のＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌで飽和したジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理した。濾過と乾燥により、生成物０．２９３ｇ（５０％）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：５４９。融点１２０〜１３０℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ32Ｎ4Ｏ4・１．３ＨＣｌ）：Ｃ，６６．３８；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．３８。実測値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．５４；Ｎ，９．２８。
実施例１１７
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000139
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で、４−（４−（２−メチル−２−アミノプロピル）フェノキシ）フェノール（０．４０ｇ，１．５５mmol）を（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．２５０ｇ，１．０mmol）と混合し、混合物を６０℃に２０時間加熱した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に付し、生成物を遊離塩基として単離した。次いでこの遊離塩基を最小限の量のＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌで飽和したジエチルエーテル（２５ｍＬ）で処理した。濾過と乾燥により、生成物０．４１０ｇ（７６％）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：４９７。融点８０〜８５℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ4・１．３ＨＣｌ）：Ｃ，６８．３１；Ｈ，６．１６；Ｎ，５．１４。実測値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，６．７５；Ｎ，４．６２。
実施例１１８
４−［２−ヒドロキシ−３−（２−（４−カルボキシエチルメトキシフェノキシ）エチルアミノ）プロポキシ−９Ｈ−カルバゾール
0004212117.tif 000140
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中で、エチル−４−（２−アミノエチル）フェノキシアセテート（０．２７０ｇ，１．１mmol）を（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．２００ｇ，０．８４mmol）と混合し、混合物を６０℃に２０時間加熱した。次いで混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）に付し、遊離塩基として所望の生成物０．２２ｇ（５５％）、並びに望ましくない副生成物０．１２ｇ（４０％）を単離した。遊離塩基をＨＣｌで飽和したジエチルエーテル（２５ｍＬ）で処理した。濾過と乾燥により、生成物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＦＤ＋）：４７８。融点５７〜６１℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ29Ｎ2Ｏ6・１．８５ＨＣｌ）：Ｃ，５９．５１；Ｈ，５．７１；Ｎ，５．１４。実測値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，５．８６；Ｎ，４．９１。
実施例１１９
（Ｓ）−４−（３−［Ｎ−（４−［（４−（カルボキシピペリジニル）フェニル］−２−メチル）ブチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ）−９Ｈ−カルバゾール
0004212117.tif 000141
実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．７７ｇ）と４−（３−メチル−３−アミノブチル）安息香酸ピペリジルアミド（０．２３４ｇ）から製造し、精製後、生成物（０．８７ｇ）を得た。ＭＳ ５１３。
実施例１２０
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（４−（カルバモイルフェニルアミド）フェニル］−２−メチルブチルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000142
実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．７３ｇ）とＮ−（ベンズアミド−４−イル）−Ｎ’−ブチルオキシカルボニル−４−（３−メチル−３−アミノブチル）ベンズアミド（０．２１ｇ）から製造し、精製した後、生成物（０．８７ｇ）を得た。ＭＳ ５６４。
実施例１２１
（Ｓ）−１−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−（カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000143
実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を、４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）５−カルボキシアミドピリジン（５４３ｍｇ，１．９mmol）と（Ｓ）−１−フルオロ−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（２４５ｍｇ，０．９５mmol）の混合物から製造し、生成物４１７ｍｇを得た。元素分析：計算値（１／４Ｈ2Ｏ）：Ｃ，６８．０６；Ｈ，５．８０；Ｎ，１０．２４。実測値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．７０。
実施例１２２
（Ｓ）−１−フルオロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−（カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
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実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を、４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）−５−カルボキシアミドピリジン（７５６ｍｇ，３．０mmol）と（Ｓ）−１−フルオロ−５−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（３８５ｍｇ，１．５mmol）の混合物から製造し、生成物７５０ｍｇを得た。ＭＳ。元素分析：計算値（ＭｅＯＨ）：Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．７５。実測値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，５．９７；Ｎ，９．４５。
実施例１２３
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−［４−ヒドロキシフェニル］−１−カルボメトキシエチルイルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000145
実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を、（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．２５ｇ）とＬ−チロシンメチルエステル（０．３１ｇ）から製造し、精製した後、生成物（０．２６ｇ）を得た。ＭＳ ４３５。ＥＡ．ＮＭＲ．
実施例１２４
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000146
実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を、（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（０．３７５ｇ）と２−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）ピリジン（０．４９６ｇ）から製造し、精製した後、生成物（０．２６ｇ）を得た。ＮＭＲ．
実施例１２５
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール
0004212117.tif 000147
実施例１１８に実質的にしたがい、標題の化合物を、（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（３２９ｍｇ，１mmol）と１，１−ジメチル−２−（４−（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）アミン（４６０ｍｇ，２．２mmol）から製造し、精製した後、生成物３３７ｍｇを得た。ＭＳ ４４８．ＮＭＲ．
実施例１２６
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾールヘミコハク酸塩
0004212117.tif 000148
ＥｔＯＡｃ５１１ｍＬおよびＥｔＯＨ１１５０ｍＬ中の実施例８７の遊離塩基（１０２．１４ｇ，１９４．６９mmol）を、透明な琥珀色の溶液が得られるまで、５０〜５２℃に加熱した。５０℃のＥｔＯＨ２００ｍＬ中のコハク酸（１１．５０ｇ，９７．３４mmol，０．５０mol当量）の溶液をこの溶液に加えた。ＥｔＯＨ１５０ｍＬをさらに加えた。得られた溶液を冷却した。４６℃でこの混合物に種晶を加えた。生成物が４３℃で結晶化し始めた。この混合物を室温で一晩撹拌した。
得られたスラリーを１０℃に冷却し、減圧下で濾過した。フィルターケーキを３：１ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ２×５０ｍＬで洗浄した。集めた生成物を真空下で１５分間風乾した。質量１２２ｇの湿ったケーキが得られた。この湿ったケーキの試料（１．１７ｇ）を真空下で乾燥した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）は、約１．３〜１．６モル当量のエタノールを含む所望のヘミコハク酸塩と一致した。ｄ１１．２４（ｓ，Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．２７〜８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２３（ｄ，２Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｑ，３．２Ｈ／２Ｈ＝１．６モル当量ＥｔＯＨ），３．１３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ，コハク酸１／２モル当量の−ＣＨ2−ＣＨ2−），１．０８−１．０６（ｍ，１０Ｈ ６Ｈ ３７７６０４＋１．３当量のＥｔＯＨ ４Ｈ／３Ｈ）。Ｘ線解析パターンによって測定されたように、この物質は結晶であった。
この物質の大部分の、水からの再結晶と非晶質固体への変換を以下に記載する。
この物質の残りを１４００ｍＬのＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で、３Ｌ容のフラスコに移し戻した。スラリーを還流温度（容器温度７４℃）に加熱し、溶媒２００ｍＬをさらに加えて透明な溶液を得た。ガラス濾過板濾過器を加温した溶媒１００ｍＬで温め、この溶液を３Ｌフラスコへ吸引濾過した。このフラスコを溶媒２×１００ｍＬで洗浄した。溶媒の総体積は１９００ｍＬであった。熱い濾液を、撹拌しながら室温へゆっくりと冷却した。生成物が４６℃で結晶化し始めた。次いで、スラリーを一晩撹拌した。
この混合物を氷／水浴中で５℃に冷却した後、吸引濾過した。集めた生成物を冷却溶媒混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄して、真空下で約１５分間風乾した。明るいクリーム色の自由に流れる固体（free flowing solid）を真空下、６５℃で一晩乾燥して１０９．６ｇを得た。試料の重量は４．６４ｇであった。
この物質の残りを、上からかきまぜながら２Ｌ容のフラスコに移した。この物質に濾過したＤＩ水４００ｍＬを加え、得られたスラリーを室温で５時間撹拌した。次いで、スラリーを吸引濾過し、集めた固体を、水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。生成物を真空下で約２時間風乾した。1Ｈ ＮＭＲにより、生成物中に約１／２molのＥｔＯＨが残存していることが示された。この物質を、週末にわたり、室温で静置した。
溶媒和物を水４００ｍＬ中で一晩スラリー化することにより、この溶媒和物を痕跡量の残留エタノールしか含まない非晶質形態に変換した。この混合物を吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。この固体を真空下で約２時間風乾した後、真空オーブン（６５℃）中で一晩乾燥した。生成物８５．９２ｇを灰白色の固体として得た。全体の収率７８．２％。融点１２６〜１４２℃。
実施例１２７
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾールヘミフマル酸塩エタノール溶媒和物
0004212117.tif 000149
実施例８７の遊離塩基（１．２６ｇ，２．４０mmol）、ＥｔＯＨ５ｍＬ、およびＥｔＯＡｃ１０ｍＬを、溶液が得られるまで約５０〜６０℃に加熱した。５ｍＬＥｔＯＨ中のフマル酸（０．１４ｇ，１．２０mmol，０．５mol当量）の溶液を滴加した。添加の間に沈殿が形成した。ＥｔＯＨ６．５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ４．５ｍＬをさらに添加し、混合物を加熱還流した。固体がいくらか残った。ＥｔＯＨ２．５ｍＬをさらに加え、スラリーを３０分間加熱還流した。スラリーを約１時間冷却した後、氷浴中でさらに冷却した。生成物を吸引濾過により集め、冷却した１：１ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ２×４ｍＬで洗浄し、減圧下で濾過した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）は、約１．３〜１．６モル当量のエタノールを含む所望のヘミフマル酸塩と一致した。ｄ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ，フマル酸１／２モル当量の−ＣＨ＝ＣＨ−），４．２−４．１（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４３（ｑ，３．２Ｈ／２Ｈ＝ＥｔＯＨ１．６モル当量），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，１０Ｈ ６Ｈ ３７７６０４＋ＥｔＯＨ１．３モル当量の４Ｈ／３Ｈ）。Ｘ線解析パターンによって測定されたように、この物質は結晶であった。。
以下の塩の形態は、（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾールから、実質的に実施例１２６と１２７にしたがって製造した。
実施例１２８
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（リン酸塩）1/2
実施例１２９
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（硫酸塩）1/2
実施例１３０
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（マレイン酸塩）1/2
実施例１３１
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（Ｌ−酒石酸塩）1/2
実施例１３２
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（クエン酸塩）1/2
実施例１３３
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（グルタル酸塩）1/2
実施例１３４
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（［４−（５−カルバモイル−２−ピリジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピルアミノ）プロポキシ］カルバゾール・（マロン酸塩）1/2
実施例１３５
（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−［４−フェノキシ−５−カルボキシアミドピリジン−２−イル）−（２−メチル）プロピル］アミノ）プロポキシ］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
0004212117.tif 000150
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−４−オール（１．６２ｇ，８．７９mmol）、（２Ｓ）−（＋）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート（２．２８ｇ，８．７９mmol）、および粉末炭酸カリウム（１．４６ｇ，１０．５５mmol）の混合物を４０℃で７時間撹拌した後、生成物が不安定なため冷凍庫に１８時間置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（２５０ｍＬ／１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１６０ｍＬ／８０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を積め、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空留去して、粗製物を暗橙色の油状物として得た。
この粗製のエポキシド（８．８mmol）と２−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ）−５−カルボキシアミドピリジン（５．０２ｇ，１７．６mmol，２当量）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液を７０℃に１８時間加熱した。少量の不溶性の固体を濾過し、濾液を真空留去して油状物を得た。この油状物から、固体がいくらか結晶化し、これをＭｅＯＨで摩砕した。ＭｅＯＨを傾斜して固体５．２０ｇを得、ＴＬＣによると、これは出発物質のアミンと生成物であると思われる物質を含んでいた。ＭｅＯＨ部分をシリカに吸着させ、シリカパッドに９０ＣＨＣｌ3／１０ＭｅＯＨ／１ＮＨ4ＯＨを通して、速く溶出する不純物を除いた後、生成物と出発物質のアミンを２５ＣＨＣｌ3／５ＭｅＯＨ／１ＮＨ4ＯＨと共に溶出して、泡状物２．３５ｇを得た。この泡状物および前記の固体を合わせ（７．５５ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨでシリカに吸着させ、シリカカラムに付し、２５ＥｔＯＡｃ／５ＭｅＯＨ／１ＮＨ4ＯＨで溶出して生成物５．６０ｇを得た。粗製の不純物からは精製されたが、出発物質のアミンと生成物は一緒に溶出した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中で混合物を１８時間静置させることにより、出発物質のアミン（１．２３ｇ）を結晶化させた。得られた濾液をＷａｔｅｒｓ２００ＬＣ上で、９ ＥｔＯＡｃ／１ ＭｅＯＨから６５ＥｔＯＡｃ／２０ ＣＨ3ＣＮ／１３ ＭｅＯＨ／２ イソプロピルアミンまでのグラジェント溶出を用いて調製的に精製を行い、生成物１３６ｍｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．０６３ｍＬ、１．０２当量）により処理した後、真空留去して生成物１２０ｍｇ（２．４％）を塩酸塩として得た。ＦＤ：ＭＳ（ＦＤ＋）ｍ／ｚ ５２６
前記したように、本発明の化合物は、効果的で、選択的なβ3受容体アゴニストである。この薬学的活性を、機能的アゴニストβ3アッセイで測定した。
機能的アゴニストアッセイ
セルライン
ｈβ2ＤＮＡを、American Type Culuture Collectionより得たプラスミド５７５３７から発現させた。ｈβ1及びｈβ3アドレナリン受容体を縮重（degenerate）プローブを用いるポリメラーゼ連鎖反応法を用いて、ヒトゲノムライブラリーからクローニングした。完全鎖長の受容体をクローニングし、発現させ、配列を決定して、刊行物に記載された配列（ｈβ1：T. Frielle et. al.（1993）Molecullar Pharmacology 44：264-270）にしたがって同一性を検証した。次いで、これらの受容体をテトラヒドロ葉酸レダクターゼおよびハイグロマイシン耐性を回復しているベクターを用いてＣＨＯ細胞のＤＸＢ−１１変異体において発現させた。ラットβ3受容体を発現しているＣＨＯセルラインは、当技術分野において知られている。Mol. Pharm., Vol. 40, pp. 895-99（1991）。セルラインを１０％の透析ＦＢＳ．／高グルコースＤＭＥＭ／０．１％プロリン中で培養した。
ｃＡＭＰアッセイ
低張２５mMＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１mMＥＤＴＡ、２０μg／ｍＬロイペプチン、１mMＰＭＳＦ緩衝液を用い、上記セルラインより細胞膜をこすりながら回収した後、分画遠心した。２５mMトリス（ｐＨ７．６）、０．２％ＢＳＡ、２．６mMＭｇ、０．８mMＡＴＰ、０．１mMＧＴＰ、５mMクレアチンリン酸、クレアチンキナーゼ５０Ｕ／ｍＬ、０．２mMＩＢＭＸ中、３２℃で膜をインキュベートした。アゴニストを加え、インキュベーションを１５分間継続した。生成したｃＡＭＰを蛍光トレーサー免疫アッセイ法を用いて分析した。
無損傷細胞アッセイを、トリプシン処理により培養フラスコから解離させた懸濁細胞を用いることにより行った。細胞を０．５mMＩＢＭＸにより３７℃でプレインキュベートした。アゴニストを加え、インキュベーションを１５分間継続した。熱湯中で懸濁液を加熱することによりインキュベーションを止めた。これらの及び単独のインキュベーション中のｃＡＭＰ又はｃＧＭＰをＲＩＡにより分析した（Amersham）。
本発明の化合物は、β3受容体のアゴニストである。イソプロテレノールは非選択的β3アゴニストとして当業者に認識されており、化合物の活性の評価において比較物として広く使用されている。Trends in Pharm. Sci., 15：3（1994）を参照。機能的アゴニストβ3アッセイにおいて、５０mmolの一回用量で該化合物はイソプロテレノールの応答の少なくとも３０％、好ましくは５０％、そして最も好ましくは８５％以上を示した。記載のアゴニストにおける用量応答滴定は、ＥＣ50値が１０mM未満、好ましくは１mmol未満であることを示した。機能的アッセイにおいて、用量滴定はイソプロテレノールの場合、１．１±０．５μＭのＥＣ50を示した。
機能的アッセイにおいてβ1及びβ2受容体に対しスクリーニングしたとき、本発明の化合物の場合、受容体刺激は大きく減少するか、又は全く示さないことが、用量滴定実験により示される。これは、イソプロテレノールと比較した固有活性（達成された最大応答）を測定することにより定義される。式（Ｉ）の特許請求された化合物は、選択的β3アゴニストであり、イソプロテレノールの応答の固有活性の３％未満である。
したがって、本発明の化合物は選択的β3アゴニストである。
β3のアゴニストとして、化合物は、β3受容体が病態における役割を担っていることが示されている哺乳類の状態を処置するのに有用である。好ましい哺乳類はヒトである。β3受容体の調節と、ＩＩ型糖尿病及び肥満症などの疾患の処置との間の関連は、当技術分野においてよく確立されている。当技術分野において認識されている他の状態には次のものが含まれる：胃腸運動などの胃腸疾患、喘息、うつ病、前立腺疾患および異脂肪症（dyslipidema）。このように、本発明の化合物は、炎症性腸疾患（クーロン病又は潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群、非特定的な下痢及びダンピング症候群の処置に有用である。
さらに、本発明の化合物の投与は、インスリンおよびグルコースレベルの正常化を必要とする患者において、このような正常化をもたらすことができる。したがって、本発明は高血糖症の処置において有用であろう。本発明はさらに代謝率の増大及びインスリンに対する患者の感受性を高めることにおいて有用であろう。
ヒト以外の動物の処置においては、本発明の化合物は、家畜の体重増加の増大および／または飼料利用効率の改善および／または脂肪なし体重の増加および／または出生時死亡率の減少および出生後生存率の増加に有用である。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。したがって、本発明のさらなる別の態様は、式（Ｉ）の化合物および１又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤を含んでなる医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、よく知られ、容易に入手可能な試薬を用いて、既知の手法によって製造される。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常、担体と混合されるか又は担体によって希釈されるか、あるいはカプセル、サシェ、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体中に包まれる。担体が希釈剤として働く場合、この担体は、活性成分のためのビークル、添加剤又は媒体として作用する、固体、半固体又は液体物質であってよい。したがって、本製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としての、あるいは液体媒体中の）、軟質若しくは硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤、及び滅菌包装散剤の剤型にすることができる。
適当な担体、添加剤及び希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水あめ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが含まれる。製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香料を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、迅速な、持続的なまたは遅延させた活性成分の放出をもたらすように製剤化することができる。
組成物は、各投与量が活性成分を約０．１〜約５００ｍｇ、より一般的には約０．５〜約２００ｍｇ含んでいる単位投与剤型に好ましく製剤化される。しかし、投与する治療上の投与量は、治療する状態、投与する化合物の選択、および選択された投与経路を含む関係する状況に照らして医師により決定される。したがって、上記の投与量範囲は、本発明の範囲の限定を何ら意味するものではない。本化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、局所的、静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することができる。すべての適用症について、典型的な日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明活性化合物を含有し得る。好ましい日用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇである。しかし、局所的投与については、投与量は、患部１ｃｍ2あたり化合物約１〜約５００ｍｇである。好ましくは、化合物の適用量は、約３０〜約３００ｍｇ／ｃｍ2の範囲であり、より好ましくは、約５０〜約２００ｍｇ／ｃｍ2、そして、さらに好ましくは、約６０ｍｇ／ｃｍ2〜約１００ｍｇ／ｃｍ2の範囲である。次の製剤例は単なる例示であって、本発明の範囲の限定をなんら意図するものではない。
製剤１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。
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上記成分を混合し、容量４６０ｍｇの硬質ゼラチンカプセルに詰める。
本発明の原理、好適な態様および操作の形態を以上の本明細書に記載した。しかしながら開示は限定的なものではなく、むしろ例示的なものであると見なすべきであるから、本明細書で保護を求める本発明が開示の特定的な型に限定されると理解するべきではない。当業者は本発明の精神から逸脱せずに種々の改変および変化を行うことができるであろう。