(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004235104.tif 000159
［式中、Ａは（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯ−（ＣＨ2）n又はＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは０〜３の数を示す）を示し；Ｚは式（２）又は（３）
【化２】
0004235104.tif 000160
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はニトロ基を示し；Ｒ3は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ナフチル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基を示し；Ｘ及びＹは同一又は異なってＣＨ又はＮを示す）を示し；ｍは１又は２の数を示す。］
で表される環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は異なって水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基であり；Ｒ3が水素原子、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ナフチル基、又はＣ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ基、ハロゲン原子及びフェニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基である請求項１記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
請求項１又は２記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用な非対称環状ジアミン化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤（Ｏｈｋａｗａｒａ  Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２，４−１２（１９９５））、動脈硬化症の血管へのマクロファージやＴ細胞の浸潤（Ｓａｋａｉ  Ａ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７，３１０−３１６（１９９７））、アトピー性皮膚炎患者（Ｗａｋｉｔａ  Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２１，３３−３９（１９９４））や接触皮膚炎患者の皮膚へのＴ細胞、好酸球の浸潤（Ｓａｔｏｈ  Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，８５−９１（１９９７））、及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤（Ｔａｋ  ＰＰ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７７，２３６−２４２（１９９５））などが報告されている。
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される（Ａｌｂｅｌｄａ  ＳＭ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．８，５０４−５１２（１９９４））。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）又はテータリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）する。その後、血管内皮を潜り抜け（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）炎症部位へと浸潤する（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７，８２７−８７２（１９９５））。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１など）、セレクチンファミリー（Ｅ−セレクチンなど）、インテグリンファミリー（ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４など）及びＣＤ４４などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており（臨床免疫，３０，Ｓｕｐｐｌ．１８（１９９８））、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
従って、細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎などのアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞側のＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチンなどに対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、ＶＣＡＭ−１とそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するＮＯＤマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる（Ｍｉｃｈｉｅ  ＳＡ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３１，６５−８３（１９９８））。また、ＶＬＡ−４、またはＩＣＡＭ−１とそのカウンター受容体ＬＦＡ−１に対する抗体は、モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し（Ｅｂｉｈａｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９，２０−２５（１９９９）、Ｗｈｉｔｃｕｐ  ＳＭ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３，１０７−１１３（１９９９））、ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスＤＳＳ誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている（Ｓｏｒｉａｎｏ  Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０，１５４１−１５５１（２０００））。更に、抗ＶＬＡ−４抗体、抗ＣＤ４４抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる（Ｚｅｉｄｌｅｒ  Ａ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ２１，２４５−２５２（１９９５））。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される（Ｂｅｎｄｊｅｌｌｏｕｌ  Ｆ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９，５７−６３（２０００）、Ｗｏｌｙｎｉｅｃ  ＷＷ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８，７７７−７８５（１９９８）、Ｂｕｌｌａｒｄ  ＤＣ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，３１５３−３１５８（１９９６））。
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている。ベンゾチオフェン誘導体（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ＤＨ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４５９７−４６１４（１９９５））、ナフタレン誘導体（特開平１０−１４７５６８号公報）、ヒドロキシ安息香酸誘導体（特開平１０−１８２５５０号公報）、リグナン類（特開平１０−６７６５６号公報）、２−置換ベンゾチアゾール誘導体（特開２０００−０８６６４１号公報）、縮合ピラジン化合物（特開２０００−３１９２７７号公報）、２，６−ジアルキル−４−シリル−フェノール（特表２０００−５０９０７０号公報）等であるが、必ずしも十分に目的を達成していない状況である。特開平９−１４３０７５号公報、特開平１１−９２２８２号公報に記載されている環状ジアミン化合物においては、十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく、更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、さらに優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用、抗炎症作用等を有する物質を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情に鑑み、本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得るべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表される化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤等として有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0004235104.tif 000002
［式中、Ａは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ又はＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ（式中、ｎは０〜３の数を示す）を示し；Ｚは式（２）又は（３）
0004235104.tif 000003
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、又はニトロ基を示し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ナフチル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基を示し；Ｘ及びＹは同一又は異なってＣＨ又はＮを示す）を示し；ｍは１又は２の数を示す。］
で表される非対称環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を必要とされる患者に投与することを特徴とするさらに細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
Ｒ１〜Ｒ６で示されるアルキル基としては、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。
Ｒ１〜Ｒ６で示されるアルコキシ基としてはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基等が挙げられるが、特にメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が好ましい。Ｒ１〜Ｒ６で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ３はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基であってもよく、当該フェニル基上の置換基も上記アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子と同様のものが例示できる。
（ＣＨ２）ｎとしては、メチレン、エチレン及びトリメチレンが好ましい。（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨとしては、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨが好ましい。ＣＯ（ＣＨ２）ｎとしてはＣＯ、ＣＯＣＨ２が好ましい。ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨとしては、ＣＯＣＨ＝ＣＨが好ましい。
式（２）におけるＸ及びＹを有する環としては、ベンゼン環、ピリジン環及びピリミジン環が挙げられる。
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物（１）は、例えば次のａ法、ｂ法又はｃ法に従って製造することができる。
［ａ法］：Ａが（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨの場合で、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジルメチル基をジアミン体（９）に最初に導入する合成法。
0004235104.tif 000004
［式中、Ｒ７はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、Ａ１は（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨを示し、ｍ及びＺは前記と同じ］
すなわち、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の金属触媒及び２Ｍ炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、２−クロロイソニコチン酸エチル（４）を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５）と０℃より還流温度、好ましくは９０℃にて１０分より数日間、好ましくは一夜反応させることにより、化合物（６）を得る。このものはＴＨＦ中−２０℃より室温、好ましくは０℃にて水素化リチウムアルミニウムと数分間から数時間、好ましくは３０分間反応させることにより、アルコール体（７）を与える。アルコール体（７）をクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、塩化チオニルと−２０℃より室温、好ましくは０℃で１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することによりクロル体（８）を得る。クロル体（８）とジアミン体（９）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム存在下室温から１００℃、好ましくは室温にて１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することによりモノ置換体（１０）を得る。当該化合物（１０）と化合物（１１）を縮合させることにより本発明化合物（１ａ）が得られる。縮合反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム存在下室温から１００℃、好ましくは７０℃にて１時間から数日間、好ましくは２時間撹拌することにより行なわれる。
Ｒ７で示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子が好ましい。アルキルスルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基が、アリールスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
当該化合物（１１）は、例えば次の反応式に従って製造される。
0004235104.tif 000005
［式中、Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ａ１は（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨを示し、Ｚ及びＲ７は前記と同じ］
すなわち、カルボン酸体あるいはそのエステル誘導体（１２）を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて還元してアルコール体（１３）を得、次いでこれに塩化チオニル等のハロゲン化剤やメタンスルホニル化剤を作用させることにより化合物（１１）が得られる。ここで、還元反応は前記化合物（７）の合成の場合と同様に行なわれる。また、ハロゲン化の場合は、塩化チオニルとアルコール体（１３）をクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、一方、メタンスルホニル化の場合は、メタンスルホニルクロリドとアルコール体（１３）をトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ピリジン等の溶媒中、−２０℃より室温、好ましくは０℃で１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することにより行なわれる。
［ｂ法］：Ａが（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨの場合であり、ジアミン体（９）にＡ−Ｚ基を導入後に、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジルメチル基を導入する合成法。
0004235104.tif 000006
［式中、Ａ１は（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨを示し、Ｚ、Ｒ７及びｍは前記と同じ］
すなわち、化合物（１１）とジアミン体（９）とを縮合させてモノ置換体（１４）を得、これに化合物（８）を反応させることにより本発明化合物（１ａ）が得られる。この反応において化合物（１１）とジアミン体（９）との縮合反応及び化合物（１４）と化合物（８）との縮合反応は、それぞれ、前記化合物（１０）と化合物（１１）及び化合物（８）と化合物（９）の反応と同様の条件で行なうことができる。
［ｃ法］：ＡがＣＯ−（ＣＨ２）ｎ又はＣＯ−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨの場合。
0004235104.tif 000007
（式中、Ｒ９はハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Ａ１は（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨを示し、Ｚ、及びｍは前記と同じ）
すなわち、酸クロリド体又はカルボン酸体である化合物（１５）と化合物（１０）を縮合させることにより本発明化合物（１ｂ）が得られる。酸クロリド体（１５）と化合物（１０）との反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中で、０℃から還流温度、好ましくは室温にて１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することにより行なわれる。またカルボン酸体（１５）と化合物（１０）との反応は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（水溶性カルボジイミド・塩酸塩）、ジイソプロピルカルボジイミド等の脱水縮合剤存在下０℃より還流温度、好ましくは室温にて１０分間より数日間、好ましくは６時間反応させることにより行なわれる。
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
かくして得られる本発明化合物（１）、その酸付加塩又は溶媒和物は、後記実施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、ヒトを含む動物の喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
製造例１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000008
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２０．６４ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１９．０６ｇ）をトルエン（２００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、２Ｍ炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．９３ｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下９０℃にて一夜撹拌し、酢酸エチルを加えて有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：２７．７０ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ）
製造例２
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000009
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（２７．７０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム（３．３１ｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液にに少量の水、続いて硫酸ナトリウムを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：１８．１５ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000010
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１８．１５ｇ）をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し０℃にて塩化チオニル（１９．２ｍＬ）を加え、３０分後室温に戻し４時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、粗結晶をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量：１７．８７ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例４
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000011
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１３．５２ｇ）とピペラジン（１１．８９ｇ）とをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．８９ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１０．３４ｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成：
0004235104.tif 000012
３，４，５−トリメトキシけい皮酸（１．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し氷冷下でトリエチルアミン（０．６４ｍＬ）を加えた後、クロロ炭酸エチル（０．４４ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、希塩酸を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し標記化合物を得た。
収量：７３６ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，５．９Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６２（ｓ，２Ｈ）
製造例６
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパノールの合成：
0004235104.tif 000013
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール（１２０ｍｇ）をエタノールに溶解し１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。セライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１４：１）で精製し標記化合物を得た。
収量：４４ｍｇ（３４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ）
製造例７
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホナートの合成：
0004235104.tif 000014
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパノール（４４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５５．６ｍｇ）を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド（３７．４ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。希塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）に供し、標記化合物を得た。
収量：５０ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：，２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３８（ｓ，２Ｈ）
実施例１
Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000015
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（５７ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホナート（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。水を添加し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた油状物にマレイン酸を加えて塩とし、標記化合物を得た。
収量：５２ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．６８（ｍ，１２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５５１［Ｍ＋］
製造例８
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロペン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000016
アルゴン雰囲気下６０％水素化ナトリウム（２４５ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．１１ｍＬ）を氷冷下滴下して３０分撹拌した。次いで２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）を加えた後、室温で３０分撹拌し減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．１５ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
製造例９
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロペン酸の合成：
0004235104.tif 000017
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロペン酸エチル（１．１５ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化カリウム（１．２１ｇ）を加え、室温で５時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、２Ｍ塩酸でｐＨを２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：１．００ｇ（９７％）
製造例１０
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成：
0004235104.tif 000018
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロペン酸（５８５ｍｇ）を製造例５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４１０ｍｇ（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６．１Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
製造例１１
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパノールの合成：
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３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール（１６３ｍｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７５ｍｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例１２
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホナートの合成：
0004235104.tif 000020
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパノール（３７ｍｇ）を製造例７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１４ｍｇ（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：，２．０２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例２
Ｎ−［３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロピル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000021
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７ｍｇ）と３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロピル  メタンスルホナート（１４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１６ｍｇ（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．７０（ｍ，１２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５５１［Ｍ＋］
実施例３
Ｎ−［３−（ピリジン−４−イル）プロピル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000022
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１９６ｍｇ）と４−（３−クロロプロピル）ピリジン（８９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：７３ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４０−２．６１（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４６２［Ｍ＋］
実施例４
Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000023
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１９７ｍｇ）と２−クロロメチル−６−メチルピリジン（５９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１０５ｍｇ（３２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５４−２．５６（ｍ，７Ｈ），３．１３（ｂｒ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４４８［Ｍ＋］
実施例５
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000024
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と臭化ベンジル（４６μＬ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２２ｍｇ（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８０−３．６２（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４３３［Ｍ＋］
実施例６
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と塩化４−メチルベンジル（９７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：６３ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｂｒ，８Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４４７［Ｍ＋］
実施例７
Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１１３ｍｇ）と塩化３−メチルベンジル（１１１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：４８ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．６１（ｍ，８Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４４７［Ｍ＋］
実施例８
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（１３６ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：４３ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｂｒ，８Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４８９［Ｍ＋］
実施例９
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と臭化３−メトキシベンジル（１２１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：４６ｍｇ（１３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４０−２．６２（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．７９−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４６３［Ｍ＋］
実施例１０
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１１３ｍｇ）と臭化４−ニトロベンジル（１３０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５３ｍｇ（１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３−２．６３（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４７８［Ｍ＋］
実施例１１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
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１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と臭化４−フルオロベンジル（１１３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：９１ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５−２．７４（ｍ，８Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４５１［Ｍ＋］
実施例１２
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000031
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と臭化４−クロロベンジル（９７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：６０ｍｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６−２．６２（ｍ，８Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４６７、４６９［Ｍ＋］
実施例１３
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000032
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と臭化２−クロロベンジル（８１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２８ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３塩酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：３．１１（ｂｒ，４Ｈ），３．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４６７、４６９［Ｍ＋］
実施例１４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000033
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と臭化２，６−ジクロロベンジル（１４４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１３８ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５０１、５０３、５０５［Ｍ＋］
実施例１５
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000034
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２４７ｍｇ）と４−クロロメチルピリジン（９２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１７０ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９−２．６８（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４３４［Ｍ＋］
実施例１６
Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000035
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１７２ｍｇ）と２−ブロモメチルナフタレン（１３２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：３４ｍｇ（１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３−２．６８（ｍ，８Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４８３［Ｍ＋］
製造例１３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
0004235104.tif 000036
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（７．１ｇ）と２−ブロモ安息香酸エチル（７．０ｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．１６ｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５２（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
製造例１４
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
0004235104.tif 000037
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（６５５ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６３０ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
製造例１５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
0004235104.tif 000038
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（６３０ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６１５ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）
実施例１７
Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・３塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000039
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１１４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５２ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５−２．６３（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９９［Ｍ＋］
製造例１６
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
0004235104.tif 000040
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３．７ｇ）と３−ブロモ安息香酸エチル（４．０２ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５．０９ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
製造例１７
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
0004235104.tif 000041
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（５．０９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．２５ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
製造例１８
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
0004235104.tif 000042
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．２１ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８９３ｍｇ（６９．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
実施例１８
Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000043
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２７４ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１９３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２３９ｍｇ（４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８−２．５２（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，３Ｈ）．７．３３（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９９［Ｍ＋］
製造例１９
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235104.tif 000044
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５８８ｍｇ）とホモピペラジン（８０１ｍｇ）とを製造例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４３６ｍｇ（６１％）
実施例１９
Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ホモピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000045
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ホモピペラジン（２５７ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（２１０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２４８ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ）．６．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１３［Ｍ＋］
製造例２０
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
0004235104.tif 000046
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．０１ｇ）と４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２．９９ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
製造例２１
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
0004235104.tif 000047
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（２．９９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．８３ｇ（７１％）
製造例２２
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
0004235104.tif 000048
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．８３ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．６５ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例２０
Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000049
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（３４３ｍｇ）と塩化４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル（２９３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１６９ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，４Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９９［Ｍ＋］
製造例２３
２−フェニルイソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000050
フェニルボロン酸（１４７ｍｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２３０ｍｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．０４−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）
製造例２４
４−ヒドロキシメチル−２−フェニルピリジンの合成：
0004235104.tif 000051
２−フェニルイソニコチン酸エチル（２３０ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１６５ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６６−７．７０（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例２５
４−クロロメチル−２−フェニルピリジンの合成：
0004235104.tif 000052
４−ヒドロキシメチル−２−フェニルピリジン（１６５ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１６７ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
実施例２１
Ｎ−［（２−フェニルピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000053
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２２６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−フェニルピリジン（１０２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１３３ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（ｓ，８Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），６．５９（ｓ，４Ｈ）．７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５１０［Ｍ＋］
製造例２６
２−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000054
４−メチルフェニルボロン酸（１６１ｍｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２３９ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例２７
４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000055
２−（４−メチルフェニル）イソニコチン酸エチル（２３９ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１９０ｍｇ（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例２８
４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000056
４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（１９０ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７８ｍｇ（８６％）
実施例２２
Ｎ−［［２−（４−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000057
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２８９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（１８３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：３２３ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，４Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５２４［Ｍ＋］
製造例２９
２−（２−メトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000058
２−メトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１．２０ｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８０ｍｇ（２８％）
製造例３０
４−ヒドロキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000059
２−（２−メトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（４８０ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２０６ｍｇ（５１％）
製造例３１
４−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000060
４−ヒドロキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２０６ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１４３ｍｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例２３
Ｎ−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000061
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（６６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（４５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：５４ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９０−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４０［Ｍ＋］
製造例３２
２−（３−メトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000062
３−メトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１．２０ｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７９０ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例３３
４−ヒドロキシメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000063
２−（３−メトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（７０５ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３２４ｍｇ（５５％）
製造例３４
４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000064
４−ヒドロキシメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（３２４ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２４７ｍｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例２４
Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000065
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２１６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（１４７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１５７ｍｇ（３２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６−２．６４（ｍ，８Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．６１（ｍ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４０［Ｍ＋］
製造例３５
２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000066
４−メトキシフェニルボロン酸（１７９ｍｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２２５ｍｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３６
４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000067
２−（４−メトキシフェニル）イソニコチン酸（２２７ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１８４ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３７
４−クロロメチル−２−（４−メトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000068
４−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン（１８４ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７６ｍｇ（８８％）
実施例２５
Ｎ−［［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000069
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２１６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−メトキシフェニル）ピリジン（１４７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１５７ｍｇ（３２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（ｓ，８Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ）．７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４０［Ｍ＋］
製造例３８
２−（３，４−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000070
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２１５ｍｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）とを製造例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２７７ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例３９
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジンの合成：
0004235104.tif 000071
２−（３，４−ジメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（２２７ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２０９ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例４０
４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000072
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジン（２０９ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７８ｍｇ（８０％）
実施例２６
Ｎ−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000073
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２２６ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（１３２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：１８９ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（ｓ，８Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），６．５９（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７０［Ｍ＋］
製造例４１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000074
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６９４ｍｇ）と２−クロロニコチン酸エチル（６０８ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７９９ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，９Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
製造例４２
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000075
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（４６８ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２９３ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，９Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
製造例４３
３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000076
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９３ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３１１ｍｇ（理論量）
実施例２７
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・４塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000077
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２２ｍｇ（１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（ｂｒ，８Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６−８．６２（ｍ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
製造例４４
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000078
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．１６ｇ）と６−クロロニコチン酸エチル（１．０２ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．４２ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
製造例４５
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000079
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（６５８ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８２ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
製造例４６
５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000080
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６８５ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１７ｍｇ（理論量）
実施例２８
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・４塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000081
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２４ｍｇ（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（ｂｒ，８Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．５７−８．６２（ｍ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
製造例４７
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000082
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６．３６ｇ）と５−クロロニコチン酸エチル（６．９０ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７．１９ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
製造例４８
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000083
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（７．１９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．８３ｇ（６１．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
製造例４９
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000084
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．８５ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．９７ｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
実施例２９
Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・４塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000085
１−［（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル）メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（ｂｒ，８Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ），２．２６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
製造例５０
２−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000086
４−フルオロフェニルボロン酸（１６６ｍｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２２６ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５１
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジンの合成：
0004235104.tif 000087
２−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸エチル（２２６ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１８１ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．３Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５２
４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000088
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジン（１８１ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１８４ｍｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：，４．５８（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例３０
Ｎ−［［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000089
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２８５ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１８３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：４６６ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８６（ｂｒ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，４Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５２８［Ｍ＋］
製造例５３
２−（４−クロロフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000090
４−クロロフェニルボロン酸（１８５ｍｇ）と２−クロロフェニルイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２２７ｍｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５４
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジンの合成：
0004235104.tif 000091
２−（４−クロロフェニル）イソニコチン酸エチル（２５５ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１８８ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
製造例５５
４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000092
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジン（１８８ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７６ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例３１
Ｎ−［［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000093
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２５０ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）ピリジン（１７５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：３９９ｍｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（ｂｒ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４５，５４７［Ｍ＋］
製造例５６
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000094
４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２５５ｍｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（２００ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２１５ｍｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｂｒ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ）
製造例５７
４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000095
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソニコチン酸エチル（２１５ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７０ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５８
４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000096
４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン（１７０ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７５ｍｇ（９６％）
実施例３２
Ｎ−［［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000097
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２０３ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン（１５９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量：３５９ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２−２．８８（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｓ，４Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７８［Ｍ＋］
製造例５９
２−（４−ビフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000098
４−ビフェニルボロン酸（３．５０ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（３．１５ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：４．３０ｇ（８４％）
製造例６０
２−（４−ビフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジンの合成：
0004235104.tif 000099
２−（４−ビフェニル）イソニコチン酸エチル（４．３０ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．７０ｇ（７２％）
製造例６１
２−（４−ビフェニル）−４−クロロメチルピリジンの合成：
0004235104.tif 000100
２−（４−ビフェニル）−４−ヒドロキシメチルピリジン（２．７０ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．００ｇ（７６％）
実施例３３
Ｎ−［［２−（４−ビフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000101
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（６９ｍｇ）と２−（４−ビフェニル）−４−クロロメチルピリジン（５６ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、遊離塩基の形で標記化合物を得た。
収量：７５ｍｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３２−２．８７（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．８１（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（ｍ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８６［Ｍ＋］
製造例６２
２−（２−ナフチル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000102
２−ナフチルボロン酸（３．５０ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（３．７７ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５．００ｇ（８８％）
製造例６３
４−ヒドロキシメチル−２−（２−ナフチル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000103
２−（２−ナフチル）イソニコチン酸エチル（５．００ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．３０ｇ（７９％）
製造例６４
４−クロロメチル−２−（２−ナフチル）ピリジンの合成：
0004235104.tif 000104
４−ヒドロキシメチル−２−（２−ナフチル）ピリジン（３．３０ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．３０ｇ（９２％）
実施例３４
Ｎ−［［２−（２−ナフチル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・４塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000105
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（６９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（２−ナフチル）ピリジン（５６ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、塩酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（ｂｒ，８Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５６０［Ｍ＋］
製造例６５
４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンの合成：
0004235104.tif 000106
４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチルピリミジン（３．０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）とアンモニア水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。ラネーニッケル（Ｒ＝１００、ウェットタイプ、６．０ｇ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗結晶をクロロホルム−エーテルで再結晶し目的化合物を得た。
収量：１．２０ｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）
製造例６６
４−クロロ−６−メチルピリミジンの合成：
0004235104.tif 000107
４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン（７８２ｍｇ）を塩化ホスホリル（６．６ｍＬ）に溶解し、還流温度にて１時間撹拌した。氷水に反応液を滴下し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得た。
収量：９１３ｍｇ（理論量）
製造例６７
４−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235104.tif 000108
４−クロロ−６−メチルピリミジン（９１３ｍｇ）と３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．７３ｇ）とを製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：９２０ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
製造例６８
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボアルデヒドの合成：
0004235104.tif 000109
４−メチル−６−（３、４、５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（９２０ｍｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（７８４ｍｇ）を加え１０５℃で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：４９２ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
製造例６９
４−ヒドロキシメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235104.tif 000110
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボアルデヒド（３６４ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を氷冷下で加え室温で２時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３３９ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）
製造例７０
４−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235104.tif 000111
４−ヒドロキシメチル−６−（３、４、５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（３３９ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１７４ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）
実施例３５
Ｎ−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］−Ｎ′−［［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000112
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１１３ｍｇ）と４−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（１２６ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５０−２．７５（ｍ，８Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０１［Ｍ＋］
製造例７１
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボニトリルの合成：
0004235104.tif 000113
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）にアルゴン気流下−７５℃で、２．０Ｍ−リチウムジイソプロピルアミド（２．５５ｍＬ）を加え、次いで３−シアノプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（６７２ｍｇ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下し、−７５℃で１時間撹拌した。次いで３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下した。室温に戻し、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと硫酸（１ｍＬ）を加え１００℃にて１時間撹拌した。０℃にて４Ｍ−水酸化カリウム水溶液で弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８４７ｍｇ（６８％）
製造例７２
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボン酸の合成：
0004235104.tif 000114
前述の５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボニトリル（５．８ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１１．２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、還流下１時間撹拌した。放冷後溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、エーテルで洗浄後、水層を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
収量：５．２ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．００（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
製造例７３
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004235104.tif 000115
アルゴン気流下、氷冷下、無水テＴＨＦ（４０ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（５７９ｍｇ）を加え、次いで５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボン酸（４．０ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液にエーテル（１５０ｍＬ）を加え、硫酸ナトリウム十水和物を加え、１５分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物を得た。
収量：３．８ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例７４
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒドの合成：
0004235104.tif 000116
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（３．７８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し二クロム酸ピリジウム（８．６１ｇ）を加え室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して標記化合物を得た。
収量：３．２４ｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
製造例７５
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロペン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000117
５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（１．２３ｇ）を製造例８と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．７９ｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），，７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
製造例７６
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチルの合成：
0004235104.tif 000118
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロペン酸エチル（１．７０ｇ）を製造例６と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．２８ｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
製造例７７
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004235104.tif 000119
３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸エチル（１．２８ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記目的物を得た。
収量：１．１３ｇ（理論量％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５５（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
製造例７８
２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004235104.tif 000120
２−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（１．２６ｇ）を製造例７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．５５ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
実施例３６
Ｎ−［３−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）プロピル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000121
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１１３ｍｇ）と２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（１１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：１４５ｍｇ（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５１（ｂｒ，８Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０１［Ｍ＋］
製造例７９
５，６，７−トリメトキシ−２−ビニルナフタレンの合成：
0004235104.tif 000122
アルゴン気流下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．８ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、−２０℃で１．７Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３．３ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に戻し、１時間撹拌した後、再度−２０℃に冷却し、５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−カルボアルデヒド（１．２６ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、標記化合物を得た。
収量１．１５ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例８０
２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004235104.tif 000123
アルゴン気流下、５，６，７−トリメトキシ−２−ビニルナフタレン（１．２１５ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃で１Ｍ−ボランＴＨＦ溶液（４．７ｍＬ）を滴下し室温で２時間撹拌した。０℃で水（４ｍＬ）を加え、次いで４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。０℃で反応液に３１％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を加えた後に５０℃で５０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．０３ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
製造例８１
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004235104.tif 000124
２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（１．２６ｇ）を製造例７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．５５ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．８４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例３７
Ｎ−［２−（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）エチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000125
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２９０ｍｇ）と２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５，６，７−トリメトキシナフタレン（２１８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：１３１ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（マレイン酸塩として測定、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｓ，４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）．７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８７［Ｍ＋］
製造例８２
２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレンの合成：
0004235104.tif 000126
２−ヒドロキシメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（７８１ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６０８ｍｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例３８
Ｎ−［（５，６，７−トリメトキシナフタレン−２−イル）メチル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000127
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（５２９ｍｇ）と２−クロロメチル−５，６，７−トリメトキシナフタレン（４１１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：１９８ｍｇ（１６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（ｂｒ，８Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．３．９５（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５８７［Ｍ＋］
製造例８３
（Ｅ）−５−ブロモ−１−フェニル−１−ペンテンの合成
0004235104.tif 000128
乾燥２−プロパノール（３０ｍＬ）に金属ナトリウム（３０３ｍｇ）を加え、７０℃にて撹拌した。溶解後、０℃にてベンズアルデヒド（１．０ｇ）を加え、次に４−ブロモブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．４ｇ）を加え、徐々に室温に戻した。５時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８０６ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）
実施例３９
Ｎ−［（Ｅ）−５−フェニル−４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000129
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２２６ｍｇ）と（Ｅ）−５−ブロモ−１−フェニル−１−ペンテン（１１３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），６．１９−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６２（ｓ，４Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：４８７［Ｍ＋］
製造例８４
（Ｅ）−５−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ペンテンの合成：
0004235104.tif 000130
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（９．８１ｇ）と４−ブロモブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３．９３ｇ）を製造例８３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５．１０ｇ（３２％）
実施例４０
Ｎ−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000131
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１５１ｍｇ）と（Ｅ）−５−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ペンテン（１１４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：１０６ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５７７
製造例８５
１−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−ペンテニル］ホモピペラジンの合成：
0004235104.tif 000132
（Ｅ）−５−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ペンテン（４３４ｍｇ）とホモピペラジン（２７６ｍｇ）とを製造例４と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２７９ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），６．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５７（ｓ，２Ｈ）
実施例４１
Ｎ−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ホモピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000133
１−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−ペンテニル］ホモピペラジン（２７９ｍｇ）と４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２４４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：２６７ｍｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５９（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９１
製造例８６
（Ｅ）−５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ペンテンの合成：
0004235104.tif 000134
４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）と４−ブロモブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６２ｇ）とを製造例８３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８１１ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９６−７．３１（ｍ，４Ｈ）
実施例４２
Ｎ−［（Ｅ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000135
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２２６ｍｇ）と（Ｅ）−５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ペンテン（１２２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：７６ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１０Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．１４−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５０５［Ｍ＋］
製造例８７
（Ｅ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ペンテンの合成：
0004235104.tif 000136
４−クロロベンズアルデヒド（１．０ｇ）と４−ブロモブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０８ｇ）とを製造例８３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４０１ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１６−７．２９（ｍ，４Ｈ）
実施例４３
Ｎ−［（Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235104.tif 000137
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（４８０ｍｇ）と（Ｅ）−５−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１−ペンテン（３６４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、フマル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量：１４４ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩として測定、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），６．１９−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５９（ｓ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５２２，５２４［Ｍ＋］
実施例４４
Ｎ−［（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000138
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール（５０ｍｇ）を四塩化炭素（５．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（７５．５ｍｇ）を加え、還流温度で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（７０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４７ｍｇ），炭酸カリウム（５５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をリシカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物をマレイン酸塩の形で得た。
収量：４８ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２−２．７８（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．１０−６．２５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１１（ｓ，２Ｈ）．７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４９［Ｍ＋］
実施例４５
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000139
３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール（１２２ｍｇ）を実施例４４と同様に処理し、次いで１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１８０ｍｇ）と実施例４４と同様に反応させ、標記化合物をマレイン酸塩の形で得た。
収量：１７ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４５−２．８０（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），６．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５４９［Ｍ＋］
実施例４６
Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000140
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）をジクロロメタン（０．９ｍＬ）に溶解し、塩化フェニルアセチル（６０ｍｇ）を加え氷冷下で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、最後に塩酸塩として標記化合物を得た。
収量：１０ｍｇ（７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｂｒ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，８Ｈ）．７．５９（ｓ，１Ｈ）．８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋］
実施例４７
Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセチル−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000141
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化（４−メトキシフェニル）アセチル（６０ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を塩酸塩として得た。
収量：１８ｍｇ（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（ｂｒ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋］
実施例４８
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000142
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化ベンゾイル（５５ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９７ｍｇ（７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋］
実施例４９
Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・マレイン酸塩の合成：
0004235104.tif 000143
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化４−メトキシベンゾイル（６７ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物をマレイン酸塩として得た。
収量：１５ｍｇ（８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８−２．６７（ｂｒ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋］
実施例５０
Ｎ−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000144
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（９５ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を塩酸塩として得た。
収量：２９ｍｇ（１６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋］
実施例５１
Ｎ−（４−ブロモベンゾイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000145
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化４−ブロモベンゾイル（６６ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：３５ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（ｂｒ，８Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋］
実施例５２
Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000146
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化４−ニトロベンゾイル（７２ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７６ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋］
実施例５３
Ｎ−ニコチノイル−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２塩酸塩の合成：
0004235104.tif 000147
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）とニコチン酸クロリド塩酸塩（７０ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を塩酸塩として得た。
収量：４５ｍｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６７（ｓ，１Ｈ）
ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋］
実施例５４
Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000148
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化２−ナフトイル（５７ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２１ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋］
実施例５５
Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000149
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化４−フェニルベンゾイル（８５ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７８ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．６３（ｍ，９Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋］
製造例８８
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸の合成：
0004235104.tif 000150
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（１．１９ｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：９８６ｍｇ（９１％）
実施例５６
Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000151
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（２２６ｍｇ）と３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸（１７３ｍｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６１ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．１μＬ）を加えた。氷冷下水溶性カルボジイミド・塩酸塩（１１５ｍｇ）を加え、０℃で２時間、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９４ｍｇ（３２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（ｂｒ，４Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５９−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋］
実施例５７
Ｎ−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000152
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）をジクロロメタン（０．９ｍＬ）に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加えた。続いて塩化４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル（５５ｍｇ）を氷冷下滴下し１時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１３４ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４９−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋］
製造例８９
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸の合成：
0004235104.tif 000153
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（３．１７ｇ）を製造例９と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２．６０ｇ（９０％）
実施例５８
Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチノイル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000154
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１６０ｍｇ）と２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸（１１３ｍｇ）を実施例５６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１１１ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋］
実施例５９
Ｎ−シンナモイル−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000155
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と塩化シンナモイル（６５ｍｇ）を実施例４６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９４ｍｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４８−２．６１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｓ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋］
実施例６０
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000156
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（６５ｍｇ）を実施例５６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５９ｍｇ（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．２２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋］
実施例６１
Ｎ−（２，３，４−トリメトキシシンナモイル）−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235104.tif 000157
１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１０３ｍｇ）と２，３，４−トリメトキシケイ皮酸（６５ｍｇ）を実施例５６と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９７ｍｇ（５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基として測定、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋］
試験例１
（細胞接着阻害作用）
ロス（Ｒｏｓｓ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，８５３７−８５４３（１９９２））を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を４８穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、ＩＬ−１β又はＴＮＦαを添加した。添加５時間後にＰＫＨ２（大日本製薬社製）にて蛍光標識したヒト単球／組織球由来細胞であるＵ９３７を各ウェルに１×１０６細胞添加した。１時間室温で静置後、接着していないＵ９３７を洗い出し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で細胞を溶解して、残存している蛍光強度を測定した（励起波長４８５ｎｍ，測定波長５３０ｎｍ）。ＨＵＶＥＣはＥＧＭ−２（三光純薬）で、また、Ｕ９３７は１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０にて培養した。ＨＵＶＥＣへの薬物の添加はＩＬ−１β又はＴＮＦα添加時に、Ｕ９３７へは細胞接着試験の２４時間前に行なった。阻害活性は、Ａ＝（薬物無添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｂ＝（薬物無添加で無刺激のＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｃ＝（薬物添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）であるとき、［１００−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）×１００（％）］として算定した。この結果を表１に示す。対照化合物として、特開平９−１４３０７５号公報の試験化合物１及び特開平１１−９２３８２号公報のジラゼプを同時に評価した。
0004235104.tif 000158
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フ
マル酸塩                                                  ３０ｍｇ
微結晶セルロース                                          ３０ｍｇ
乳糖                                                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｍｇ
全量                                                    ９３ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
製剤例２（錠剤）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フ
マル酸塩                                                  ３０ｍｇ
でん粉                                                    ４４ｍｇ
でん粉（のり用）                                            ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                      ２０ｍｇ
全量                                                    １００ｍｇ
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例３（注射剤）
Ｎ−［（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−ペンテニル］−Ｎ′−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン・２フマル酸塩（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量１００ｍＬにする。これを無菌濾過した後遮光アンプル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明化合物（１）は優れた細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、アレルギー、喘息、リウマチ、動脈硬化症、炎症等の予防及び治療に有用である。