(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，４−ジヒドロ−７−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
（＋）−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸またはこの生理的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用な抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−チアゾリル基を有するピリドンカルボン酸誘導体が抗菌活性を有することは知られている。例えば、特開昭61-152682 号公報( 以下、Ref.１という）の実施例２４には次の化合物が記載されている。
【０００３】
【化１２】
0004323574.tif 000002
【０００４】
また、このRef.１の実施例５には次の化合物が記載されている。
【０００５】
【化１３】
0004323574.tif 000003
【０００６】
更に、このRef.１の実施例１２には、次の化合物が記載されている。
【化１４】
0004323574.tif 000004
【０００７】
前記〔化１３〕や〔化１４〕で表される化合物はは特開昭62-33176号公報（以下Ref.２という）の表１にも記載されている。
特開昭60-56959号公報（以下Ref.3 という) の実施例24-4および特開昭61-251667 号公報（以下、Ｒf.４という）の実施例１５には次の化合物が記載されている。
【０００８】
【化１５】
0004323574.tif 000005
【０００９】
特開昭60-163866 号公報（以下Ref.5 という) の実施例28-16 には次の化合物が記載されている。
【００１０】
【化１６】
0004323574.tif 000006
【００１１】
更に、特開平２-85255号公報( 以下、Ref.６という）の実施例８には次の化合物が記載されている。
【００１２】
【化１７】
0004323574.tif 000007
【００１３】
しかし、以上のRef.１〜６は、これらの化合物が抗菌作用を有することについて言及するだけであって、抗腫瘍活性や抗癌活性については全く教示していない。なお、これらの化合物はその６位にフッ素原子が置換されている点において共通している。
【００１４】
また、ある種のピリドンカルボン酸誘導体が抗腫瘍活性や抗癌活性を有することも知られている。例えば、Cancer Research 52 , 2818 (1992)は、９０種類のピリドンカルボン酸誘導体の抗腫瘍作用を検討した結果、ほとんどのピリドンカルボン酸誘導体に抗腫瘍活性は認められず、認められた化合物は数種にすぎなかった、と報告している。そして、この論文には、１位に置換されているシクロプロピル基および６位と８位に置換されている２個のハロゲン原子が抗腫瘍作用の発現に重要な役割を果たしており、このような置換基をもたないピリドンカルボン酸誘導体は抗腫瘍作用を示さないことが教示されている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは抗腫瘍作用を有する化合物を鋭意探索し、その結果として、１位にシクロプロピル基を持たないピリドンカルボン酸およびその関連化合物が顕著な抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば２−チアゾリル基を含む下記一般式（Ｉ）を有する化合物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
【００１７】
【化１８】
0004323574.tif 000008
【００１８】
なお、前記、一般式（Ｉ）における基本骨格の各位置を示す番号は、原則として、２−チアゾリル基が結合する位置から反時計回りに順次付すこととする。従って、２−チアゾリル基が結合している位置は１位であり、Ｒ6 が結合する位置は７位となる（この番号づけは、通常の場合と異なっていることもあるが、本明細書では、説明の便宜上、このように扱うこともある）。
【００１９】
以下に前記一般式（Ｉ）における各記号（置換基）について定義し、説明する。
【００２０】
一般式（Ｉ）における--------- は単結合の存在または非存在を意味する。すなわち、２位の炭素原子と３位の炭素原子の間の結合および４位の炭素原子と置換基Ｒ4 の間の結合は単結合であったり、二重結合であったりする。
【００２１】
ＸはＮまたはＣ−Ｒx を意味し、ここにおいてＲx は水素原子またはハロゲン原子を意味する。
本明細書において、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、フッ素または塩素が好適である。
【００２２】
Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい）、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基もしくはチエニル基、またはフェニルスルホニル基（該フェニル部分はハロゲンもしくはニトロで置換されていてもよい）を意味するか、あるいはＲ1 およびＲ2 が一緒になってベンゼン環またはナフタレン環を形成し、該ベンゼン環またはナフタレン環はハロゲン、ニトロもしくは低級アルキルで置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書において、「低級」なる用語は、特に断らないかぎり、この用語が付された基が１〜５個の炭素原子を含むことを意味する。従って、例えばＲ1 の定義に含まれる低級アルキル基としては、直鎖状または分岐状のものであり、例えば、メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，ｔｅｒt −ブチル基，ペンチル基が挙げられ、メチル基やエチル基が好適である。
また、「低級アルコキシ基」は前記低級アルキル基と酸素原子とが結合したものであり、例えば、メトキシ基やエトキシ基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ3 は水素原子、ベンジル基、水酸基、カルボキシル基またはカルボキシル基に変換しうる基を意味する。
【００２５】
置換基Ｒ3 の定義に含まれる「カルボキシル基に変換しうる基」としては、化学的手段または酵素学的手段により脱離してカルボキシル基に変換しうる基であればいずれでもよく、必ずしも生体内でカルボキシル基に変換される必要はない。
【００２６】
このようなカルボキシル基に変換しうる基としては、ヒドロキシメチル基やホルミル基、エステル体、カルバモイル基またはアミド体が好適である。
【００２７】
前記エステル体としては、メチルエステルやエチルエステルの如き低級アルキルエステル、アセトキシメチルエステルや１−アセトキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルの如き低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの如き低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキルエステル、２−ジメチルアミノエチルエステルのようなジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、２−（１−ピペリジニル）エチルエステル、３−ブチロラクトニルエステル、コリンエステル、フタリジルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルなどが挙げられる。
【００２８】
Ｒ4 はオキソ基または水酸基を意味する。Ｒ4 がオキソ基であり、Ｒ3 がカルボキシル基である場合には、一般式（Ｉ）で表される化合物はピリドンカルボン酸誘導体となる。
【００２９】
５位の置換基たるＲ5 は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子または低級アルキル基を意味し、該低級アルキル基はハロゲンで置換されていてもよい。ここにおけるハロゲンで置換されている低級アルキル基の例としては、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ6 はＮ−Ｃ結合、Ｃ−Ｃ結合、Ｓ−Ｃ結合またはＯ−Ｃ結合により母核と結合している置換基を意味し、より具体的には、以下の（ａ）〜（ｅ）から選ばれるいずれかの基がその例として挙げられる。
【００３１】
（ａ）：Ｒ6 は次の式（ａ）で表される４〜７員の単環性アミノ基である。
【００３２】
【化１９】
0004323574.tif 000009
【００３３】
（式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味し、Ｒ６a1、Ｒa2、Ｒ６a3およびＲ６a4は同一または異なり、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）0-2 、Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ６a を意味し、ここでＲ６a は水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を意味し、該フェニル基は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロで置換されていてもよい。ｋおよびｍは同一または異なり、０または１の整数を意味する。
Ｒ６a5、Ｒ６a6およびＲ６a7については、後述する。）
【００３４】
式（ａ）には、例えば、次の〔化２０〕で表される基が包含され、これらの基は、Ｎ−Ｃ結合（ｍが０の場合）またはＣ−Ｃ結合（ｍが１の場合）により母核の７位と結合している。
【００３５】
【化２０】
0004323574.tif 000010
【００３６】
（式中、Ｒ６a 、Ｒ６a5、Ｒ６a6、Ｒ６a7およびｍは前掲と同じものを意味する。）
【００３７】
式（ａ）における置換基Ｒ６a5は、水素原子、メチレン基または次の式（Ｒ６a −５）で表される基を意味する：
【００３８】
【化２１】
0004323574.tif 000011
【００３９】
〔式中、Ｒ６a51 は水素原子またはフェニル基（該フェニル基はハロゲンで置換されていてもよい）を意味するか、またはフェニルもしくはハロゲノフェニルで置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、
Ｒ６a52 は水素原子、低級アルキル基または水素原子に変換しうる基であり、ｎは０〜４の整数である。〕
【００４０】
置換基R6a52 の定義に含まれる「水素原子に変換しうる基」としては、加水分解の如き化学的手段または酵素学的手段により水素原子に変換できるものならばいずれでもよく、必ずしも生体内で水素原子に変換される必要はない。
【００４１】
このような「水素原子に変換しうる基」としては、ホルミルやアセチルの如きアシル基、エトキシカルボニルの如きオキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基やペプチド残基の他、例えばｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニルなどが挙げられ、殊にアミノ酸残基やペプチド残基が好適である。
【００４２】
アミノ酸は、一般に３文字からなる英文字でもって表され、本明細書でもこれに従う。また、Ｌ−体、Ｄ−体またはこれらの混合体は、３文字の頭に「Ｌ−」、「Ｄ−」または「ＤＬ−」なる記号を付すことにより区別することにする。これらの異性体を区別することなく総称するときは、これらの記号は付さないことにする。
【００４３】
アミノ酸残基としては、例えば、Gly(グリシン) 、Ala(アラニン）、Arg(アルギニン）、Asn(アスパラギン）、Asp(アスパラギン酸) 、Cys(システイン）、Glu(グルタミン酸) 、His(ヒスチジン) 、Ile(イソロイシン）、Leu(ロイシン) 、Lys(リジン）、Met(メチオニン）、Phe(フェニルアラニン) 、Pro(プロリン) 、Ser(セリン）、Thr(トレオニン) 、Trp(トリプトファン）、Tyr(チロシン）、Val(バリン）、Nva(ノルバリン) 、Hse(ホモセリン）、4-Hyp(４−ヒドロキシプロリン）、5-Hyl(５−ヒドロキシリジン) 、Orn(オルニチン) などのアミノ酸の残基が挙げられる。
【００４４】
ペプチド残基としては、前述のアミノ酸が２〜５個、好ましくは２〜３個連結されたペプチド残基であり、例えば、Ala-Ala 、Gly-Phe 、Nva-Nva 、Ala-Phe 、Gly-Gly 、Gly-Gly-Gly 、Ala-Met 、Met-Met 、Leu-Met 、Ala-Leu などのペプチドの残基が挙げられる。
【００４５】
これらのアミノ酸やペプチドの残基における立体化学的配置は、Ｄ−体、Ｌ−体またはこれらの混合体であってもよいが、Ｌ−体が好ましい。更に、「水素原子に変換しうる基」がアミノ酸やペプチドの残基であるときは、これらの残基中にも不斉炭素原子を有することもある。不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例としては、Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr, Tyr などのアミノ酸の残基が挙げられ、不斉炭素原子を有するペプチド残基の例としては、不斉炭素原子を有するこれらのアミノ酸残基を構成成分とするものが挙げられる。
【００４６】
式（ａ）に含まれる置換基Ｒ６a6は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、ホルミル基、オキソ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を意味する。
【００４７】
また、式（ａ）に含まれる置換基Ｒ６a7は、Ｒ６a6と同じものを意味するか、あるいは次の式（Ｒ６a −７）で表されるスピロ環状アミノ基を意味する：
【００４８】
【化２２】
0004323574.tif 000012
【００４９】
〔式中、ｐは３または４の整数を意味する。〕
なお、Ｒ６a6とＲ６a7とは、同一または異なるものを選択してもよい。
【００５０】
（ｂ）：７位の置換基Ｒ6 は次の式(b) で表される二環性アミノ基である。
【００５１】
【化２３】
0004323574.tif 000013
【００５２】
（式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味し、
ｑ，ｓおよびｔは同一または異なり、０〜２の整数であり、ｑとｔの和は２または３である。
Ｒ６b1はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 またはＮ−Ｒ６b を意味し、ここにおいてＲ６b は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ６b2はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 またはＣＨ＝ＣＨを意味し、
Ｒ６b3はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 またはＯを意味し、
ｕ、ｖおよびｗは同一または異なり、０または１の整数であって、これらの和が１〜３であることを意味し、
Ｒ６b4およびＲ６b5は同一または異なり、水素原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ基またはモノもしくはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味する。）
【００５３】
式（ｂ）には、例えば、次の〔化２４〕で表される基が包含され、これらの基はＮ−Ｃ結合により母核の７位と結合している。
【００５４】
【化２４】
0004323574.tif 000014
【００５５】
（式中、------、Ｒ６b 、Ｒ６b4およびＲ６b5は前掲と同じものを意味する。）
【００５６】
（ｃ）：Ｒ6 は、次の式（ｃ）で表される３〜７員の環状基である。
【００５７】
【化２５】
0004323574.tif 000015
【００５８】
（式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味し、Ｒ６c1、Ｒ６c2、Ｒ６c3およびＲ６c4は同一または異なり、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）0-2 、 Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ６c を意味し、ここでＲ６c は水素原子または低級アルキル基を意味する。
Ｒ６c5はＯ、ＳまたはＣＨ2 を意味し、Ｒ６c6およびＲ６c7は同一または異なり、水素原子、アミノ基または低級アルキル基を意味する。ｆ、ｇおよびｈは同一または異なり、０または１の整数を意味する。）
【００５９】
式（ｃ）には、例えば、次の〔化２６〕で表される基が包含され、これらの基はＣ−Ｃ結合（Ｒ６c5がＣＨ2 であるか、ｈが０の場合）、Ｏ−Ｃ結合（Ｒ６c5がＯでありｈが１の場合）またはＳ−Ｃ結合（Ｒ６c5がＳでありｈが１の場合）により母核の７位と結合している。
【００６０】
【化２６】
0004323574.tif 000016
【００６１】
（式中、Ｒ6c、Ｒ6c5 、Ｒ6c6 、Ｒ6c7 およびｈは前掲と同じものを意味する。）
【００６２】
（ｄ）：Ｒ6 は次の式（ｄ）で表されるアミノ基である。
【００６３】
【化２７】
0004323574.tif 000017
【００６４】
（式中、Ｒ６d1はＳまたはＮＨを意味し、
Ｒ６d2およびＲd3は同一または異なり、水素原子または低級アルキル基を意味し、ｉは０または１の整数を意味し、ｊは１〜５の整数を意味する。）
【００６５】
式（ｄ）には、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基（ｉが０の場合）、低級アルキルで置換されていてもよいアミノアルキルアミノ（ｉが１でＲ6d1 がＮＨの場合）および低級アルキルで置換されていてもよいアミノアルキルチオ（ｉが１でＲ６d1がＳの場合）が含まれる。
【００６６】
（ｅ）：Ｒ6 は、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基のいずれかである。
低級アルケニル基の例としては、ビニル基が、低級アルキニル基の例としてはエチニル基が、それぞれ挙げられる。
【００６７】
一般式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物には、その立体異性体もしくはその光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩あるいは場合によって存在することもあるこれらの水和物や溶媒和物が包含される。
【００６８】
塩としては、その構造中に存在することもあるカルボキシル基部分の塩とアミノ基や環状アミノ基の如き塩基性置換基部分の酸付加塩とがある。
【００６９】
該カルボキシル基での塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，マグネシウム，亜鉛，銀，アルミニウム，白金などの金属との塩、またはジメチルアミノエタノール，メチルアミノエタノール，トリエタノールアミン，グアニジン等の有機塩基との塩が挙げられる。
【００７０】
また、塩基性置換基での酸付加塩としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸との塩、またはメタンスルホン酸，シュウ酸，マレイン酸，フマル酸，マロン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，ｐ−トルエンスルホン酸，アスコルビン酸，グルクロン酸，２−ヒドロキシエタンスルホン酸，ラクトビオン酸，グルコヘプトン酸, グルコン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【００７１】
以上、詳述した本発明にかかわる化合物は、冒頭に述べた６位がフッ素原子である極一部の化合物を除き、新規である。
【００７２】
本発明にかかわる化合物は、いずれも抗腫瘍剤ないし抗癌剤として優れているが、その内でも下記一般式（Ｉ−ａ）に包含される化合物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしくは溶媒和物が抗腫瘍剤として好ましい。
【００７３】
【化２８】
0004323574.tif 000018
【００７４】
（式中、------、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｒ6a1 、Ｒ６a2、Ｒ６a3、Ｒ６a4、Ｒ６a5、Ｒ６a6、Ｒ６a7およびｋは前掲と同じものを意味する。）
【００７５】
さらに抗腫瘍剤として好適な本発明に係わる化合物は、下記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしくは溶媒和物である。
【００７６】
【化２９】
0004323574.tif 000019
【００７７】
（式中、Ｗは水素原子またはフッ素原子であり、------、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ６a5、Ｒ６a6およびＲ６a7は前掲と同じものを意味する。）
【００７８】
抗腫瘍剤として特に好適な本発明にかかわる化合物は、下記一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしくは溶媒和物である。
【００７９】
【化３０】
0004323574.tif 000020
【００８０】
（式中、Ｒ６a511は低級アルキル基であり、Ｒ６a61 およびＲ６a71 は、同一または異なり、水素原子、低級アルコキシ基または低級アルキル基を意味する。）
【００８１】
一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の構造上の特徴は、
（１）１，８−ナフチリジン骨格を基本とし、
（２）１位に２−チアゾリル基が結合されており、
（３）３位がカルボキシル基であり、
（４）４位がオキソ基であり、
（５）５位および６位にフッ素原子の如き置換基が存在せず、
（６）７位に特定の置換基を有する１−ピロリジニル基が結合されている、
ことにあり、特に１位と７位の置換基の組み合わせと６位にフッ素原子を含まない点にある。
【００８２】
一般式（Ｉ−ｃ）に包含される具体的化合物としては、例えば、１，４−ジヒドロ−７−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８３】
本発明にかかわる化合物は、具体的には後記実施例に記載されているが、この他に以下の化合物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００８４】
７−（３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００８５】
７−（３−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００８６】
５，８−ジヒドロ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
【００８７】
８−（４−フルオロ−２−チアゾリル）−５，８−ジヒドロ−２−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
【００８８】
５−アミノ−１−（４−フルオロ−２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−７−（３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００８９】
５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００９０】
以下において示されることもある立体構造は、特に断らないかぎり、絶対的なものではなく相対的なものである。そして、以下の表中の「立体」の欄は７位の相対的な立体構造を示し、光学活性な化合物については（＋）（−）もしくは（Ｒ）（Ｓ）で表すことにする。
【００９１】
また、以下において用いられることもある記号は次の意味を有する。
Ｍｅ：メチル基、
Ｅｔ：エチル基、
Ａｃ：アセチル基、
Ｂｚ：ベンジル基、
Ｐｈ：フェニル基、
Ｂｕ：ブチル基、
ｔ−：tert−。
【００９２】
【試験例】
つぎに本発明にかかわる化合物の抗腫瘍活性について、試験例を挙げて説明する。市販抗癌剤たるエトポシド（ＥＰ）および市販抗菌剤たるシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）およびエノキサシン（ＥＮＸ）を対照として用いた。
【００９３】
試験例  １：Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【００９４】
Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞を用い、ＭＴＴ〔3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 法により、試験化合物の抗腫瘍活性を試験した。
【００９５】
1000〜2000個のＰ３８８リンパ性マウス白血病細胞と所定濃度の試験化合物を含む培養液の0.1 ｍｌずつを９６穴プレ−トの各穴に加え、３７℃、５％炭酸ガス条件下で７２時間培養した。培養後、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）溶液の0.02ｍｌずつを各穴に添加し、更に４時間培養した。培養液を遠心分離（４℃、2000ｒｐｍ×２０分）し、上清を吸引除去した。ついで0.1 ｍｌのジメチルスルホキシドを各穴に加えて形成されているフォルマザン（formazan）を溶解し、更に0.1 ｍｌのジメチルスルホキシドを加えた。この溶液の吸光度(OD)をマルチスキャンバイクロマティック（主波長570 ｎｍ，副波長690 ｎｍ）で測定した。未処理細胞（コントロール）の吸光度を100 ％とし、最小二乗法により５０％増殖抑制濃度（ＩＣ50：μｇ／ml）を算出した。
【００９６】
結果を以下の第１表〜第９表に示す。なお、対照化合物のデータは第９表に示されている。
【００９７】
第１表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【化３１】
0004323574.tif 000021
【００９８】
【表１】
0004323574.tif 000022
【００９９】
【表２】
0004323574.tif 000023
【０１００】
【表３】
0004323574.tif 000024
【０１０１】
【表４】
0004323574.tif 000025
【０１０２】
【０１０３】
第２表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１０４】
【化３２】
0004323574.tif 000026
【０１０５】
【表５】
0004323574.tif 000027
【０１０６】
【表６】
0004323574.tif 000028
【０１０７】
【表７】
0004323574.tif 000029
【０１０８】
【表８】
0004323574.tif 000030
【０１０９】
【表９】
0004323574.tif 000031
【０１１０】
【化３３】
0004323574.tif 000032
【０１１１】
第３表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１１２】
【化３４】
0004323574.tif 000033
【０１１３】
【表１０】
0004323574.tif 000034
【０１１４】
第４表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１１５】
【化３５】
0004323574.tif 000035
【０１１６】
【表１１】
0004323574.tif 000036
【０１１７】
第５表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１１８】
【表１２】
0004323574.tif 000037
【０１１９】
第６表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１２０】
【表１３】
0004323574.tif 000038
【０１２１】
【表１４】
第６表のつづき
0004323574.tif 000039
【０１２２】
第７表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１２３】
【化３６】
0004323574.tif 000040
【０１２４】
【表１５】
0004323574.tif 000041
【０１２５】
【化３７】
0004323574.tif 000042
【０１２６】
第８表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１２７】
【化３８】
0004323574.tif 000043
【０１２８】
【表１６】
0004323574.tif 000044
【０１２９】
第９表    Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する抗腫瘍活性
【０１３０】
【表１７】
0004323574.tif 000045
【０１３１】
第１表〜第９表に示すように、Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞に対する本発明にかかわる化合物のin vitroにおける抗腫瘍活性(IC50)は、優れている。一方、第９表に示すように、市販抗菌剤たるシプロフロキサシンならびにエノキサシンは、実質的に抗腫瘍活性をもたない。
【０１３２】
試験例  ２：ヒト癌細胞に対するin vitroにおける抗腫瘍活性
【０１３３】
500 〜2000個のヒト癌細胞を含む培養液の0.1 ｍｌずつを９６穴プレ−トの各穴に加え、３７℃、５％炭酸ガス条件下で約２０時間培養した。培養後、所定濃度の試験化合物の溶液を添加し、更に７２時間培養した。培養後、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）溶液の0.01ｍｌずつを各穴に添加し、更に４時間培養した。培養液の上清を吸引除去し、ついで0.1 ｍｌのジメチルスルホキシドを各穴に加えて形成されているフォルマザンを溶解し、更に0.1 ｍｌのジメチルスルホキシドを加えた。この溶液について、試験例１と同様にして５０％増殖抑制濃度（ＩC50 ：μｇ／ｍｌ）を算出し、つぎの第１０表に示す結果を得た。
【０１３４】
【表１８】
0004323574.tif 000046
【０１３５】
【表１９】
0004323574.tif 000047
【０１３６】
第１０表に示すように本発明にかかわる化合物のヒト癌細胞に対するin vitroにおける抗腫瘍活性（ＩＣ50）は優れている。特に、本発明にかかわるＨ系化合物、すなわち６位が非置換体の化合物は、市販抗癌剤たるエトポシド（ＥＰ）と同等以上の抗腫瘍活性を示した。
【０１３７】
試験例  ３：Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞移植マウスにおける延命効果
【０１３８】
１×１０6 個のＰ３８８リンパ性マウス白血病細胞をSLC ：BDF1マウス（８〜１０週齢，雌，１群７匹）の腹腔内に移植した。試験化合物（薬剤）を0.1 Ｎ−ＮａＯＨに溶解するか、または0.4 ％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、これを各投与濃度になるように蒸留水または0.4 ％カルボキシメチルセルロース溶液で希釈した。各溶液の0.2 mlを移植の翌日（１日目）と５日目の２回、腹腔内(ip)に投与した。３０日間にわたってマウスの生死を観察し、各群の生存日数中央値を求め、下記式により延命率（ＩＬＳ：％）を算出した。
【０１３９】
【数１】
0004323574.tif 000048
【０１４０】
薬効の判定は米国の国立癌研究所の基準に従って行った。すなわち、延命率が≧７５％，＋＋（著効）；２０〜７４％，＋（有効）；≦１９％，−（無効）と判定した。  結果を第１１表に示す。
【０１４１】
【表２０】
0004323574.tif 000049
【０１４２】
【表２１】
0004323574.tif 000050
【０１４３】
【表２２】
0004323574.tif 000051
【０１４４】
【表２３】
0004323574.tif 000052
【０１４５】
第１１表に示すように、Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞を移植したマウスに対する本発明にかかわる化合物による延命効果は優れている。
【０１４６】
試験例  ４：コロン２６マウス腫瘍細胞移植マウスにおける腫瘍増殖抑制効果
【０１４７】
SLC ：CDF1雌性マウス（７〜９週齢，１群７匹）の腹部皮内にコロン２６マウス腫瘍細胞の２％ブライ（brei) を0.1 ｍｌ移植した。試験化合物（薬剤）を0.1 Ｎ−ＮａＯＨで溶解し、これを各投与濃度になるように蒸留水で希釈した。各溶液の0.2 ｍｌを移植の翌日（１日目）より９日目まで１日１回、腹腔内(ip)に投与した。移植後、２１〜２２日目の腫瘍径より推定腫瘍重量を求め、下記式より、対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率（ＩＲ：％）を算出し、第１２表の結果を得た。
【０１４８】
【数２】
0004323574.tif 000053
【０１４９】
【表２４】
0004323574.tif 000054
【０１５０】
【表２５】
0004323574.tif 000055
【０１５１】
第１２表に示すように、コロン26マウス腫瘍細胞を移植したマウスに対する本発明にかかわる化合物の腫瘍増殖抑制効果（ＩＲ）は優れている。
【０１５２】
以下の試験例５〜９は、ヒト癌細胞をヌードマウスに移植し、これにＮａＯＨを含む水溶液で溶解した試験化合物を投与し、癌細胞増殖抑制の程度の強さを観察したものである。
【０１５３】
以下の試験例５〜９の結果は第１図〜第５図に示されており、そこには試験例４で説明した腫瘍増殖抑制率（ＩＲ）の経日変化が示されている。
また、各図には各化合物の投与量（mg/kg/day)および観察最終日での腫瘍増殖抑制率も示されている。
【０１５４】
ここで説明の便宜上、試験化合物のヌードマウスへの投与スケジュールについて述べる。ヌードマウスにヒト癌細胞を移植した日からｘ日後に試験化合物をｙ日間投与〔腹腔内投与(ip)〕し、その後、ｚ日間投薬を中止（休薬) し、その後、再び試験化合物をｙ日間投薬したとき、投薬（ｙ日間）および休薬（ｚ日間）のサイクルを「クール(course)」と名付けた。この場合の投薬スケジュールは次の記号により表されるものとする。
【０１５５】
〔（ｘ）（ｙ）（ｚ）（クール）（ｉｐ）〕
【０１５６】
つぎに例を挙げてこの記号について説明する。但し、矢印は投薬日を示す。
【０１５７】
〔例〕  移植後２５日目に１回投薬（ｉｐ）し、その後６日間の休薬期間をもうけた後、再度１回投薬する。これを５回繰り返す。
【０１５８】
【表２６】
0004323574.tif 000056
【０１５９】
試験例  ５：ヒト鼻咽腔癌細胞移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
【０１６０】
以下の条件に従って実験を行った。
実験条件：
使用動物    ：雌性 BALB/c ヌードマウス（９〜１４週齢、１群５〜７匹）。
使用癌細胞  ：ヒト鼻咽腔癌ＫＢ。
癌細胞の移植：2 〜2.5 ×106 個の癌細胞をマウスの腹部皮内に移植。
投薬スケジュール  ：〔(5)(1)(6)(6 クール)(ip)]。
結        果：第１図。
【０１６１】
試験例  ６：ヒト乳癌細胞移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
【０１６２】
以下の条件に従って実験を行った。
実験条件：
使用動物    ：雌性 BALB/c ヌードマウス（７〜９週齢、１群５〜７匹）。
使用癌細胞  ：ヒト乳癌ＭＸ−１。
癌細胞の移植：２ｍｍ3 の癌組織片をマウスの背部皮下に移植。
投薬スケジュール  ：〔(15 〜23)(1)(6)(6 クール)(ip)]。
結        果：第２図。
【０１６３】
試験例  ７：ヒト結腸癌細胞移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
【０１６４】
以下の条件に従って実験を行った。
実験条件：
使用動物    ：雌性 BALB/c ヌードマウス（９週齢、１群６匹）。
使用癌細胞  ：ヒト結腸癌ＷｉＤｒ。
癌細胞の移植：2.5 ×106 個の癌細胞をマウスの腹部皮内に移植。
投薬スケジュール  ：[(7)(1)(6)(6クール)(ip)]。
結        果：第３図。
【０１６５】
試験例  ８：ヒト黒色腫移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
【０１６６】
以下の条件に従って実験を行った。
実験条件：
使用動物    ：雌性 BALB/c ヌードマウス（８〜１５週齢、１群６〜７匹）。
使用癌細胞  ：黒色腫ＨＭＶ−２。
癌細胞の移植：2.5 〜4.4 ×106 個の癌細胞をマウスの腹部皮内に移植。
投薬スケジュール  ：[(８〜10)(1)(6)(9 クール)(ip)]。
結        果：第４図。
【０１６７】
試験例  ９：ヒト肺癌移植ヌードマウスに対する抗腫瘍効果
【０１６８】
以下の条件に従って実験を行った。
実験条件：
使用動物    ：雌性 BALB/c ヌードマウス（１３週齢、１群６匹）。
使用癌細胞  ：ヒト肺癌ＬＸ−１。
癌細胞の移植：２mm3 の癌組織片をマウスの背部皮下に移植。
投薬スケジュール  ：[(19〜26)(1)(6)(5 〜6 クール)(ip)]。
結        果：第５図。
【０１６９】
以上の第１図〜第５図に示すように本発明にかかわる化合物は、ヌードマウスに移植したヒト癌細胞の増殖を顕著に抑制した。
【０１７０】
試験例  １０：急性毒性
【０１７１】
マウスに所定濃度の試験液を投与(0.1ml／体重１０ｇ) し、投与後１４日目におけるマウスの死亡率からＬＤ50値を算出し、次表の結果を得た。なお、次表において、Ｈ系化合物については雌性BALB/c CrSlcマウス( １群５〜10匹、１０週齢）に対する毒性を、またＦ系化合物については雌性ＪＣＬ：ＩＣＲマウス（１群５〜１０匹）に対する毒性をみた。
【０１７２】
【表２７】
0004323574.tif 000057
【０１７３】
第１３表に示すように、本発明にかかわる化合物の急性毒性は、市販抗癌剤たるエトポシド（ＥＰ）と同程度である。
【０１７４】
以上の試験結果に示すとおり、本発明にかかわる化合物は、リンパ性白血病腫瘍の如き非固形腫瘍のみならず、例えば肺、乳、胃、子宮、皮膚、腸、膀胱、鼻咽などの各組織に発生する各種の固形腫瘍に対して顕著な抗腫瘍活性を示す。また、本発明にかかわる化合物の安全性も高い。従って、本発明にかかわる化合物はヒト腫瘍の治療剤または予防剤として有用である。
【０１７５】
本発明にかかわる化合物の投与量は、化合物の腫瘍抑制作用量であり、その薬力学的特性，投与方法，症状・年齢，処置形式（予防又は治療）などにより異なる。通常、１日につき、体重１ｋｇ当り約0.4 ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、特に好ましくは３〜６ｍｇである。例えば、体重約５０ｋｇの患者には、１日当り合計約２０ｍｇ〜約１ｇ，好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇ、特に好ましくは１５０ｍｇ〜３００ｍｇの活性成分が投与される。１日に２〜４回に分割投与してもよい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよいが、非経口投与が推奨される。
【０１７６】
本発明にかかわる化合物は、製剤の形で投与されるのが一般的である。これらの製剤は、本発明にかかわる化合物と製剤担体とを配合することにより調製できる。例えば、非経口投与製剤たる液剤における製剤担体としては溶剤が必須の成分であり、このほか等張化剤、可溶化剤、無痛化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、保存剤などの補助成分が、適宜、配合される。
【０１７７】
溶剤としては、水が一般的に用いられ、プロピレングリコールの如き有機溶媒または水と有機溶媒との混合物も用いられる。
【０１７８】
等張化剤としてはソルビットやマンニットの如き糖類、塩化ナトリウムなどが挙げられ、糖類が好適である。
【０１７９】
ｐＨ調節剤としては水酸化ナトリウムの如き塩基または塩酸やリン酸の如き酸が挙げられる。
【０１８０】
可溶化剤としてはポリソルベート８０やプルロニックＦ６８の如き界面活性剤、または、乳酸，メタンスルホン酸などの本発明にかかわる化合物と酸付加塩を形成しうる有機酸などが挙げられる。
【０１８１】
無痛化剤としては塩酸リドカインや塩酸プロカインなどが、保存剤としてはベンジルアルコールなどが、安定化剤としてはアスコルビン酸の如き抗酸化剤が、緩衝剤としてはリン酸、クエン酸、乳酸などの酸の塩などがそれぞれ挙げられる。
【０１８２】
注射剤や輸液剤の如き液剤は本発明にかかわる化合物を溶剤に溶解または懸濁、好ましくは溶解し、所望により溶解もしくは懸濁の前もしくは後にその他の補助成分を配合することにより調製できる。凍結乾燥製剤は、これらの液剤を凍結乾燥することにより調製でき、投与するとき溶剤で再溶解または再懸濁される。
【０１８３】
また、錠剤やカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の如き固形製剤における担体としては、本発明化合物と反応せず、当分野で使用されているものならばいずれでもよいが、例えば、デンプン，マンニット，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースなどが使用される。
【０１８４】
なお、これらの製剤には、本発明にかかわる化合物とは別に、治療上有効な他の医薬成分を更に含有していてもよい。
【０１８５】
【製造方法】
つぎに本発明にかかわる化合物の製造方法について説明する。
本発明にかかわる化合物は、基本的には、抗菌性ピリドンカルボン酸の製造方法とほぼ同様な方法により製造できる。以下には、代表的な製造方法である７位置換法による製造方法を説明する。
その他の製造方法については、後記製造例において詳細に説明する。
【０１８６】
７位がＮ−Ｃ結合、Ｓ−Ｃ結合またはＯ−Ｃ結合により母核と結合している本発明にかかわる化合物は、次の一般式（ＩＩ）
【０１８７】
【化３９】
0004323574.tif 000058
【０１８８】
（式中、Ｌは脱離しうる基であり、----、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物またはこれらの塩と、置換基Ｒ6 に対応するアミン類、チオール類またはアルコール類とを反応させることにより製造することができる。
【０１８９】
式（ＩＩ）の脱離しうる基（Ｌ）は、前記アミン類などと置換して脱離し得るものならばいずれでもよく、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリルスルホニルオキシ基などが挙げられ、特にフッ素原子や塩素原子の如きハロゲン原子が好適である。
【０１９０】
また、一方の原料たるアミン類は、先に説明した置換基Ｒ6 に含まれるｍが０である(a) 群の単環性アミノ基、(b) 群の二環性アミノ基、ｉが０である(d) 群のアミノ基などに対応するものがその例として挙げられる。
チオール類やアルコール類としては、置換基Ｒ6 に含まれるＲ6c5 がＳやＯでありｈが１である(c) 群やＲ6d1 がＳでありｉが１である(d) 群に含まれる基に対応するものが例示される。
【０１９１】
化合物（ＩＩ）とアミン類などとの反応は、無溶媒下または適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在下、１０〜150 ℃の温度範囲で実施することができる。溶媒としては、アセトニトリルや水, エタノール, ピリジン, ジメチルスルホキシド, １−メチル−２−ピロリドンなどが使用される。塩基は酸受容体として機能するものであり、例えば、トリエチルアミン, １，８−ジアザビシクロ〔5.4.0 〕−７−ウンデセンまたは炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、水素化ナトリウム等が使用される。アミン類を使用する時は、これを過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねそなえさせることもできる。
【０１９２】
なお、原料として使用される化合物（ＩＩ）も新規であり、例えば、後記製造例により製造することができる。
【０１９３】
本法により得られる本発明にかかわる化合物がエステル体である場合、そのエステル部分を常法により加水分解することによりカルボン酸体に変換することができる。また、逆にカルボン酸部分を常法によりエステル化したり、またはカルボキシル基に変換しうる基に導くこともできる。更に、保護されたアミノ基が存在するときは、常法により、該保護基を脱離することもできる。
【０１９４】
このようにして製造される本発明にかかわる化合物は、常法に従って、単離、精製される。単離・精製条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変換され、所望の化合物が製造できる。
【０１９５】
化合物がラセミ体であるときは、必要なら、公知の方法を適用することにより、それぞれの光学異性体に分離することができる。化合物の立体異性体（シス型−トランス型、Ｒ体−Ｓ体）や光学活性体（＋体や−体）は、必要なら、通常の方法、例えば、分別結晶法やクロマトグラフィー法などにより、互いに分離することができる。
【０１９６】
【実施例】
つぎに実施例を挙げて本発明にかかわる化合物の製造方法について詳細に説明する。
なお、以下において、シリーズＡの実施例には中間体（II）の製造方法を、シリーズＢの実施例には原料アミン類の製造方法を、シリーズＣの実施例には目的物(I) の製造方法を、シリーズＤの実施例には製剤の製造方法を、それぞれ具体的に説明する。
【０１９７】
シリーズＡ：中間体（II）の製造法
【０１９８】
実施例Ａ−１：−−中間体（II）の製造−−：
７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１９９】
（１）  ２，６−ジクロロピリジン（２０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ml）に溶解し、アルゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液（84.5ml）を３０分で滴下した。同温度で１時間攪拌後、大過剰の二酸化炭素（固体）を加えた。１時間攪拌後、−１０℃まで昇温させ、水、塩酸を順次加え、ｐＨ１〜２となし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し乾固させた。得られた固体に塩化チオニル（４０ml）を加え、３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、粗生成物を減圧蒸留して、２，６−ジクロロニコチン酸クロリド（19.8ｇ）を得た。
【０２００】
沸点：９７−９９℃／１ｍｍＨｇ；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７８４
【０２０１】
（２）  金属マグネシウム（5.36ｇ）、マロン酸ジエチルエステル（35.4ｇ）およびエタノール（２７ml）から誘導されたエトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエステルをテトラヒドロフラン（３５ml）およびトルエン（140 ｍｌ）からなる混合溶液に溶解する。この溶液を氷冷し、攪拌下、これに前項で得た酸クロリド（44.9ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１９ml）およびトルエン（３２ml）からなる混液を滴下した。滴下終了後、室温で一夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣に塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。これに水（190 ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.1 ｇ）を加えて２時間還流した。冷却後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。粗生成物を減圧蒸留して２，６−ジクロロニコチノイル酢酸エチルエステル（45.2ｇ）を得た。沸点：１３５−１４０℃／２ｍｍＨｇ
【０２０２】
（３）  前項（２）で得た化合物（44.9ｇ）、無水酢酸（43.8ｇ）およびオルトギ酸エチル（37.7ｇ）からなる混合物を１時間還流した。減圧乾固し、氷冷下、ジイソプロピルエーテル（500 ｍｌ）および２−アミノチアゾール（２０ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。析出結晶を濾取して２−（２，６−ジクロロニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリル酸エチルエステル（52.8ｇ）を得た。
【０２０３】
融点：119 −122 ℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００
【０２０４】
（４）  前項（３）で得た化合物（51.7ｇ）をジオキサン（310 ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（21.4ｇ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。氷水を加えたのち１０％塩酸水で中和し、析出する結晶を濾取した。クロロホルムおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（44.6ｇ）を得た。
【０２０５】
融点：１７６−１７７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２４；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.43（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.5 Ｈｚ），  4.45（ｑ，２Ｈ，  Ｊ＝6.5 Ｈｚ），  7.38（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），7.52（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ），  7.75（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），  8.78（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ），  10.00 （ｓ，１Ｈ）
【０２０６】
実施例Ａ−２：−−中間体（II）の製造−−：
７−クロロ−１−（４−フルオロ−２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２０７】
実施例１（４）で得たエステル（250 ｍｇ）、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート（240 ｍｇ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）からなる混合物を２日間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製し、酢酸エチルから再結晶して標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
【０２０８】
融点：１７４−１７５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.42（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.5 Ｈｚ），  4.45（ｑ，２Ｈ，  Ｊ＝6.5 Ｈｚ），  7.33（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），7.51（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ），  8.78（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ），  9.85（ｓ，１Ｈ）
【０２０９】
実施例Ａ−３：−−中間体（II）の製造−−：
５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２１０】
（１）  ４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（5.5 ｇ）、塩化第一銅（4.4 ｇ）および濃塩酸（５０ｍｌ）の混合物に、氷−塩冷却下、亜硝酸ナトリウム（3.5 ｇ）を少しずつ加えた。同温度で１時間、室温で1.5 時間攪拌後、水を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して２，４，６−トリクロロピリジン（5.5 ｇ）を得た。
【０２１１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1563, 1357, 1155, 851, 823；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.31（ｓ，２Ｈ）
【０２１２】
（２）  前項（１）で得た化合物（5.5 ｇ）とテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）からなる混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.6 Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液（２０ｍｌ）を滴下した。同温度で１時間攪拌後、大過剰の二酸化炭素（固体）を加えた。１時間攪拌後、０℃まで昇温させ、塩酸水を加えて酸性となし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取して２，４，６−トリクロロニコチン酸（6.5 ｇ）を得た。
【０２１３】
融点：１３８−１４１℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５
【０２１４】
（３）  前項（２）で得た化合物（6.5 ｇ）と塩化チオニル（２５ｍｌ）からなる混合物を３時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、粗生成物を減圧蒸留して２，４，６−トリクロロニコチン酸クロリド（6.6 ｇ）を得た。
【０２１５】
沸点：９３−９５℃／１ｍｍＨｇ；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７９１
【０２１６】
（４）  マロン酸モノエチルエステル（3.6 ｇ）とテトラヒドロフラン（30ｍｌ）からなる混合物に０℃で臭化メチルマグネシウム（３Ｍ）のエーテル溶液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、前項（３）で得た化合物（6.6 ｇ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を滴下し、６０℃で1.5 時間加熱した。溶媒を減圧留去して残渣に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を減圧蒸留して２，４，６−トリクロロニコチノイル酢酸エチルエステル（4.8 ｇ）を得た。
【０２１７】
沸点：１６０−１６２℃／２ｍｍＨｇ；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４６
【０２１８】
（５）  前項（４）で得た化合物（4.8 ｇ）、無水酢酸（4.2 ｇ）およびオルトギ酸エチル（3.6 ｇ）からなる混合物を1.5 時間還流した。減圧乾固し、氷冷下、ジイソプロピルエーテル（100 ｍｌ）および２−アミノチアゾール（1.6 ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製し、酢酸エチルから再結晶して２−（２，４，６−トリクロロニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリル酸エチルエステル（4.0 ｇ）を得た。
【０２１９】
融点：１２６−１２７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９１
【０２２０】
（６）  前項（５）で得た化合物（4.0 ｇ）、炭酸カリウム（1.5 ｇ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）からなる混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製し、クロロホルムから再結晶して５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（2.5 ｇ）を得た。
【０２２１】
融点：２２６−２２７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３７，１６９２
【０２２２】
（７）  前項（６）で得たエステル体（1.8 ｇ）と２０％塩酸水６０ｍｌの混合物を５時間加熱還流し、冷後、水を加えて析出結晶を濾取し、水洗して標記の５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（1.4 ｇ）を得た。
【０２２３】
融点：２６４−２６６℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２９
【０２２４】
実施例Ａ−４：−−中間体(II)の製造−−：
５−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０２２５】
（１）  実施例Ａ−３（６）で得た化合物（500 ｍｇ）、ベンジルアミン（140 ｍｇ）、トリエチルアミン（280 ｍｇ）およびトルエン（１５ｍｌ）からなる混合物を３０分間還流した。溶媒を減圧留去して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して５−ベンジルアミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（510 ｍｇ）を得た。
【０２２６】
融点：１４１−１４３℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３３；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.42（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），  4.41（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），  4.49（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝6.5 Ｈｚ），6.47（ｓ，１Ｈ），  7.31（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），  7.32−7.40（ｍ，５Ｈ），  7.70（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），  9.87（ｓ，１Ｈ），  11.2−11.7（ｍ，１Ｈ）
【０２２７】
（２）  前項（１）で得たエステル（1.0 ｇ）、濃硫酸（２ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）からなる混合物を110 ℃で5 時間攪拌し、冷後、水８ｍｌを加え、110 ℃で1 時間攪拌した。析出結晶を濾取・水洗して740 ｍｇの標記化合物を得た。
【０２２８】
融点：２６４−２６５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２７
【０２２９】
実施例Ａ−５：−−中間体（II）の製造−−：
７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−５−トリフルオロメチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３０】
（１）  ２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（５ｇ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）からなる混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.6 Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液（１６ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。これに大過剰の二酸化炭素（固体）を加え、１時間攪拌した。０℃まで昇温し、酢酸エチルと希塩酸を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に塩化チオニル（２０ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣を減圧蒸留して２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルニコチン酸クロリド（3.8 ｇ）を得た。
【０２３１】
沸点：７７−７８℃／２ｍｍＨｇ；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７９７
【０２３２】
（２）  マグネシウム（0.36ｇ）とエタノール（1.5 ｍｌ）からなる混合物に１滴の四塩化炭素を加え、マロン酸ジエチル（2.4 ｇ）、エタノール（1.5 ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）からなる混合物を滴下し、２時間攪拌した。さらに氷冷下、前項（１）で得た化合物（3.8 ｇ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を滴下し、室温で３時間攪拌した。これに酢酸エチルと希塩酸水を加えて抽出し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に水（２０ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。これにクロロホルムと水を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルニコチノイル酢酸エチルエステル（0.9 ｇ）を得た。
【０２３３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４４，１７２１；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（ＭＨ+ ）
【０２３４】
（３）  前項（２）で得た化合物（0.9 ｇ）、オルトギ酸エチル（0.6 ｇ）および無水酢酸（0.7 ｇ）からなる混合物を140 ℃で1.5 時間加熱還流し、減圧乾固した。残渣にジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、氷冷下、２−アミノチアゾール（0.3 ｇ）を加え、室温で３時間攪拌後、溶媒を留去した。これにクロロホルムと水を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製して２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリル酸エチルエステル（0.37ｇ）を得た。
【０２３５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７１３；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（ＭＨ+ ）
【０２３６】
（４）  前項（３）で得た化合物（0.37ｇ）、炭酸カリウム（0.13ｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）からなる混合物を１５分間加熱還流し、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して標記の７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−５−トリフルオロメチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（0.27ｇ）を得た。
【０２３７】
融点：１８４−１８５℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３６，１７０３
【０２３８】
実施例Ａ−６：−−中間体（II）の製造−−：
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３９】
（１）  特開昭６１−１５２６８２号公報 (Ref.1)  に記載の方法に準じて、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステル9.8 ｇをオルトギ酸エチルと無水酢酸で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリル酸エチルエステルとし、次いで、この化合物に、エタノ−ル中、室温下で２−アミノチアゾ−ルとトリエチルアミンを反応させて、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリル酸エチルエステル12.3ｇを得た。
融点：１２５−１２６℃
【０２４０】
（２）上記化合物１２．３ｇを無水ジオキサン中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル７．１ｇを得た。
融点：１８２−１８４℃
【０２４１】
実施例Ａ−７：−−中間体（II）の製造−−：
５，８−ジヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０２４２】
（１）  マロン酸モノエチルエステル（12.3ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）を氷冷し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ）のエーテル溶液（６４ｍｌ）を滴下し、２０分間攪拌後、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボニルクロリド（8.6 ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（100 ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ５〜６にして、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製して３−（４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（8.0 ｇ）を得た。
【０２４３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４３；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（ＭＨ+ ）
【０２４４】
（２）  前項（１）で得た化合物（7.95ｇ）、オルトギ酸エチル（6.80ｇ）および無水酢酸（7.76ｇ）からなる混合物を130 ℃で１時間加熱還流し、減圧濃縮した。氷冷下、ジイソプロピルエーテル（100 ｍｌ）および２−アミノチアゾール（3.28ｇ）を加え、室温で一夜攪拌して析出結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。これを１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（2.72ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。これを氷冷し、氷水（200 ｍｌ）を加え、１０％塩酸水で中和した。析出結晶を濾取し、水、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルエーテルで順次、洗浄して５，８−ジヒドロ−２−メチルチオ−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（6.0 ｇ）を得た。
【０２４５】
融点：１８３−１８４℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３６
【０２４６】
（３）  前項（２）で得た化合物（5.99ｇ）の塩化メチレン溶液（450 ｍｌ）を氷冷し、８０％のｍ−クロロ過安息香酸（9.30ｇ）を少量ずつ加え、室温で一夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して標記の５，８−ジヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（4.48ｇ）を得た。
【０２４７】
融点：１８５−１８７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７４１
【０２４８】
実施例Ａ−８：−−中間体（II) の製造−−：
実施例Ａ−１からＡ−６までに記載の方法またはこれに準じる方法により第１４表に示す中間体（II）を得た。
【０２４９】
第１４表      中間体（II）
【化４０】
0004323574.tif 000059
【０２５０】
【表２８】
0004323574.tif 000060
【０２５１】
【表２９】
0004323574.tif 000061
【０２５２】
【化４１】
0004323574.tif 000062
【０２５３】
シリーズＢ：原料アミン類の製造方法
【０２５４】
実施例Ｂ−１：−−アミン類の製造−−：
トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メチルピロリジン
【０２５５】
（１）  トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン（19ｇ）を塩化メチレン（200 ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（22.9ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を水冷下加えた。室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮して、トランス−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリジン（28.2ｇ）を得た。
【０２５６】
融点：138 −140 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１９８，１７０６；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（ＭＨ+ )
【０２５７】
（２）  水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液（４０ｍｌ）をトルエン（150 ｍｌ）で希釈し、前項（１）で得た化合物（１０ｇ）を氷冷下、少しずつ加えた。反応液を１時間加熱還流し、氷冷後、過剰の試薬を水で分解した。不溶物を濾別し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン（100 ｍｌ）に溶解し、これに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（7.5 ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下、加えた。室温で3.5 時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製してトランス−１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メチルピロリジン（9.9 ｇ）を得た。
【０２５８】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９４；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（ＭＨ+ )
【０２５９】
（３）  前項（２）で得た化合物（1.52ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（200 ｍｇ）を加えて、５０℃で理論量の水素を吸収させた。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して目的のトランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メチルピロリジン（950 ｍｇ）を得た。
【０２６０】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３３７，１６８５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５（ＭＨ+ )
【０２６１】
実施例Ｂ−２：−−アミン類の製造−−：
（＋）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン
【０２６２】
（１）  特開平２−69474 号公報に記載のトランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン（ラセミ体、22.4ｇ）と19.6ｇのＬ−酒石酸をメタノール（350 ｍｌ）に溶解し、室温で７時間放置した。析出したＬ−酒石酸塩を濾取し、メタノールと水にて再結晶して下記物性のトランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリジンＬ−酒石酸塩（14.1ｇ）を得た。
【０２６３】
次いで、総ての母液を合わせ、溶媒を減圧下留去し、飽和食塩水を加え、炭酸カリウムにて塩基性となし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣とＤ−酒石酸（6.73ｇ）をメタノール（180 ｍｌ）に溶解し、室温で７時間放置した。析出したＤ−酒石酸塩を濾取し、メタノールと水にて再結晶して下記物性のトランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリジンＤ−酒石酸塩（9.9 ｇ）を得た。
【０２６４】
Ｌ−酒石酸塩；
融点：２０６−２０８℃（分解）；
〔α〕D 29  ＋33.0°（ｃ＝1.003 ，水）；
元素分析値（％）：C12H18N2O ・3/2 C4H6O6として；
計算値  Ｃ，50.11 ；Ｈ，6.31；Ｎ，6.49；
実測値  Ｃ，49.85 ；Ｈ，6.26；Ｎ，6.27；
【０２６５】
Ｄ−酒石酸塩；
融点：２０７−２０９℃（分解）；
〔α〕D 29  −33.4°（ｃ＝1.020 ，水）；
元素分析値（％）：C12H18N2O ・3/2 C4H6O6として；
計算値  Ｃ，50.11 ；Ｈ，6.31；Ｎ，6.49；
実測値  Ｃ，50.35 ；Ｈ，6.32；Ｎ，6.47；
【０２６６】
（２）  前項（１）で得たＬ−酒石酸塩（3.65ｇ）に飽和食塩水を加え、炭酸カリウムにて中和し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（＋）−トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン（1.23ｇ）を得た。
〔α〕D 27  ＋32.2°（ｃ＝1.053 ，メタノール）
【０２６７】
（３）  前項（２）で得た化合物（5.74ｇ）をメタノール（６５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（7.29ｇ）を加えた。同温度で３０分間、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、（＋）−トランス−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシピロリジン（8.55ｇ）を得た。
【０２６８】
融点：４４−４５℃；
〔α〕D 29  ＋9.5 °（ｃ＝1.044 ，メタノール）
【０２６９】
（４）  水素化リチウムアルミニウム（3.43ｇ）を無水テトラヒドロフラン（150 ｍｌ）に懸濁させ、前項（３）で得た化合物（8.4 ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。さらに５時間加熱還流した後、氷冷下、過剰の試薬を水で分解し、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン（180 ｍｌ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（6.3 ｇ）を加えた。同温度で３０分間、室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して（＋）−トランス−１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン（8.26ｇ）を得た。
〔α〕D 29  ＋9.9 °（ｃ＝1.002 ，メタノール）
【０２７０】
（５）  実施例Ｂ−１（３）項と同様にして、前項（４）で得た化合物（8.15ｇ）から目的とする（＋）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン（5.59ｇ）を得た。
【０２７１】
〔α〕D 29  ＋12.5°（ｃ＝1.051 ，メタノール）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３１８，１６９３；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（ＭＨ+ ）
【０２７２】
実施例Ｂ−３：−−アミン類の製造−−：
（−）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン
【０２７３】
（１）  実施例Ｂ−２（２）項と同様にして、実施例Ｂ−２（１）で得たＤ−酒石酸塩（2.57ｇ）から（−）−トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン（1.01ｇ）を得た。
〔α〕D 27  −32.7°（ｃ＝1.016 ，メタノール）
【０２７４】
（２）  実施例Ｂ−２（３）項と同様にして、前項で得た化合物（3.03ｇ）から（−）−トランス−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシピロリジン（4.5 ｇ）を得た。
【０２７５】
融点：４４−４５℃；
〔α〕D 29  −9.5 °（ｃ＝1.080 ，メタノール）
【０２７６】
（３）  実施例Ｂ−２（４）項と同様にして、前項で得た化合物（4.25ｇ）から（−）−トランス−１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン（4.25ｇ）を得た。
〔α〕D 29  −10.1°（ｃ＝1.054 ，メタノール）
【０２７７】
（４）  実施例Ｂ−２（５）項と同様にして、前項で得た化合物（4.25ｇ）から目的とする（−）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン（2.81ｇ）を得た。
【０２７８】
〔α〕D 29  −12.2°（ｃ＝1.003 ，メタノール）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３１８，１６９３；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（ＭＨ+ ）
【０２７９】
実施例Ｂ−４：−−アミン類の製造−−：
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチルピロリジン
【０２８０】
（１）  実施例Ｂ−１（１）と同様にして、３−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピロリジン（２０ｇ）から１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン（28.3ｇ）を得た。
【０２８１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３５６、１７１６、１６９７；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（ＭＨ+ ）
【０２８２】
（２）  実施例Ｂ−１（２）と同様にして、前項（１）で得た化合物（11.4ｇ）から１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチルピロリジン（7.5 ｇ）を得た。
【０２８３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９7 ；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（ＭＨ+ )
【０２８４】
（３）  実施例Ｂ−１（３）と同様にして、前項（２）で得た化合物（7.5 ｇ）から目的の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチルピロリジン（5.5 ｇ）を得た。
【０２８５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３３７、  １６８２；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５（ＭＨ+ ）
【０２８６】
実施例  Ｂ−５：−−アミン類の製造−−：
（１Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
【０２８７】
（１）  ２−エトキシカルボニルシクロペンタノン97ｇ，ベンジルアミン71.2mlおよびｐ−トルエンスルホン酸 5.9ｇにトルエン 500mlを加え、Dean−Stark 装置で脱水しながら２時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン）で精製して、２−ベンジルアミノ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸エチル 119.6ｇを得た。
【０２８８】
融点：３１−３２℃；
ＩＲ（neat）cm-1：3328，2951，1656，1606；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 246（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.5 Hz），1.80（ｍ，２Ｈ），2.55（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝7.5 Hz），4.15（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝7.5 Hz），4.40（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝6.5Hz ），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ），7.75（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２８９】
（２）  前項で得られた化合物60ｇをエタノール 500mlに溶解し、二酸化白金１ｇを加えて中圧で接触還元した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）で精製して、シス−２−ベンジルアミノ−１−シクロペンタンカルボン酸エチル34.0ｇを得た。
【０２９０】
ＩＲ（neat）cm-1：2955，2871，1727；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 248（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.5 Hz），1.40−2.10（ｍ，７Ｈ），2.95（ｍ，１Ｈ），3.30（ｍ，１Ｈ），3.80（ｓ，２Ｈ），4.15（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝7.5 Hz），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０２９１】
（３）  前項で得られた化合物85.6ｇ，ブロモ酢酸エチル46ml，炭酸カリウム57.4ｇおよびヨウ化カリウム 2.9ｇに1000ｍｌのジオキサンを加え、18時間加熱還流した。反応液を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン）で精製して、シス−２−〔（Ｎ−ベンジル）エトキシカルボニルメチルアミノ〕−１−シクロペンタンカルボン酸エチル92.5ｇを得た。
【０２９２】
ＩＲ（neat）cm-1：2976，2871，1732；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.10−1.30（ｍ，６Ｈ），1.50−2.10（ｍ，６Ｈ），3.10（ｍ，１Ｈ），3.35（ｓ，２Ｈ），3.50−3.70（ｍ，１Ｈ），3.85−4.30（ｍ，６Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０２９３】
（４）  1000ｍｌのテトラヒドロフランに60％水素化ナトリウム12.2ｇを懸濁させて、前項で得られた化合物92.5ｇのテトラヒドロフラン溶液 400mlを加えた。１時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に1000ｍｌの20％塩酸水を加え、６時間加熱還流した。反応液を中和し、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シス−２−ベンジル−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−４−オン53.7ｇを得た。
【０２９４】
ＩＲ（neat）cm-1：2952，2866，1751；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 216（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.50−2.05（ｍ，６Ｈ），2.75（ｍ，１Ｈ），2.80（ｍ，１Ｈ），3.15（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝16Hz），3.42（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），3.45−3.55（ｍ，１Ｈ），4.03（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０２９５】
（５）  ヒドロキシルアミン塩酸塩26ｇを水 500mlに溶解し、前項で得られた化合物53.7ｇのエタノール溶液 200mlを加えた。更に、20％水酸化ナトリウム水溶液80mlを加え、室温で17時間攪拌した。反応液に酢酸水を加えて、酢酸酸性とし、トルエンで洗浄した。水層をアルカリ性とし、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シス−２−ベンジル−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−４−オンオキシム30.6ｇを得た。
【０２９６】
融点：90−91℃
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3279，2958，1699；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 231（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.40−2.10（ｍ，６Ｈ），2.90−4.00（ｍ，６Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ），7.80（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２９７】
（６）  前項で得られた化合物12ｇをジオキサン 120mlに溶解し、ラネーニッケル６ｇを加え、70℃で理論量の水素を添加した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン 100mlに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル13.6ｇを加えた。室温で11時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取して（１Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン10.6ｇを得た。
【０２９８】
融点： 161−162 ℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3353，2950，1678；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 317（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.20−1.80（ｍ，６Ｈ），1.40（ｓ，９Ｈ），2.20（ｍ，１Ｈ），3.00−3.20（ｍ，２Ｈ），3.35（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），3.85（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），3.60−3.80（ｍ，１Ｈ），4.55（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０２９９】
上記で得られた母液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）で精製して、（１Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン 3.0ｇを得た。
【０３００】
ＩＲ（neat）cm-1：3447，2952，1713；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 317（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.20−1.80（ｍ，６Ｈ），1.45（ｓ，９Ｈ），2.20−2.40（ｍ，１Ｈ），2.55−3.00（ｍ，３Ｈ），3.10−3.95（ｍ，２Ｈ），4.10（ｍ，１Ｈ），4.80（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０３０１】
（７）  前項で得られた（１Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン10.5ｇをエタノール 150mlに溶解し、５％パラジウム炭素 1.0ｇを加え、理論量の水素を添加した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮して、目的物 7.1ｇを得た。
【０３０２】
融点： 102−103 ℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3305，3184，2926，1709；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 227（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.40−1.90（ｍ，６Ｈ），1.45（ｓ，９Ｈ），2.20（ｍ，１Ｈ），2.60−3.20（ｍ，２Ｈ），3.65（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），3.75（ｍ，１Ｈ），4.70（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３０３】
実施例Ｂ−６：−−アミン類の製造−−：
（１Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
【０３０４】
実施例Ｂ−５の（６）項で得られた（１Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン1.58ｇ，５％パラジウム炭素 200mgおよびエタノール20mlを用いて、実施例Ｂ−５（７）項と同様に処理して目的物 940mgを得た。
【０３０５】
融点：85−87℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3372，3210，2940，1682；
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 227（ＭＨ+ ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.40−1.90（ｍ，６Ｈ），1.45（ｓ，９Ｈ），2.05（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），2.60−3.10（ｍ，３Ｈ），3.70（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），4.05（ｍ，１Ｈ），4.75（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３０６】
実施例Ｂ−７：−−アミン類の製造−−：
１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
【０３０７】
（１）  60％水素化ナトリウム1.29ｇをｎ−ヘキサンで２回洗浄後、エーテル60mlに懸濁させた。氷冷下エーテル５mlに溶解したマロン酸ジエチル 5.0ｇを10分間で滴下した。この混合物を室温下30分攪拌したのち氷冷し、エーテル10mlに溶解したベンジルクロロメチルエーテル5.38ｇを10分間で加えて室温で一夜攪拌し、更に５時間還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ベンジルオキシメチルマロン酸ジエチルの粗生成物 9.0ｇを得た。
【０３０８】
これをエーテル50mlに溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチウム2.85ｇとエーテル 300mlの混合物に滴下した。同温で 1.5時間、更に室温で２時間攪拌した。氷冷下飽和酒石酸ナトリウム水を加え、一夜攪拌した。不溶物を濾別し濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：エタノール＝40：１〜20：１）により精製し、２−ベンジルオキシメチル−１，３−プロパンジオール1.96ｇを得た。
【０３０９】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3380；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：2.05（ｍ，１Ｈ），2.35（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），3.63（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝5.5Hz ），3.81（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝5.5, 5.5Hz），4.52（ｓ，２Ｈ），7.25−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３１０】
（２）  前項で得た化合物84.8ｇとピリジン 360mlからなる混合物を氷−食塩で冷却しながら、塩化ｐ−トルエンスルホニル 206.3ｇを３回に分けて加え、同温で２時間、室温で一夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。希塩酸，水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：エタノール＝30：１）で精製し、２−ベンジルオキシメチル−１，３−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン 162.3ｇを得た。
【０３１１】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：1598，1361；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：2.33（ｍ，１Ｈ），2.44（ｓ，６Ｈ），3.41（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），4.04（ｍ，４Ｈ），4.34（ｓ，２Ｈ），7.10−7.40（ｍ，９Ｈ），7.74（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Hz）
【０３１２】
（３）  60％水素化ナトリウム22.8ｇをｎ−ヘキサンで２回洗浄後、トルエン 350mlに懸濁させた。氷冷下トルエン 150mlに溶解したマロン酸ジエチル91.1ｇを25分間で滴下した。この混合物を室温下で40分攪拌した後、トルエン 300mlに溶解した前項で得た化合物 119.6ｇを加え、 4.5日間還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒および未反応のマロン酸ジエチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：エタノール＝50：１）で精製し、３−ベンジルオキシメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル66.8ｇを得た。
【０３１３】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：1726，1263；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.23（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），2.25−2.50（ｍ，２Ｈ），2.55−2.80（ｍ，３Ｈ），3.44（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），4.17（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.21（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.50（ｓ，２Ｈ），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３１４】
（４）  前項で得られた化合物66.8ｇを酢酸エチル 500mlに溶解し、５％パラジウム炭素6.68ｇを加え、30〜40℃で理論量の水素を添加した。触媒を濾別後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：エタノール＝20：１）で精製し、３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル45.0ｇを得た。
【０３１５】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3452，1728，1266；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），1.27（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），1.70（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），2.30−2.50（ｍ，２Ｈ），2.50−2.70（ｍ，３Ｈ），3.62（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝5.5 Hz），4.20（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.23（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz）
【０３１６】
前項で得られた３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル45.0ｇとピリジン 350mlの混合物に氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル48.5ｇを４回に分けて加えた。同温で 5.5時間、室温で13.5時間、30〜40℃で８時間攪拌後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水，水，希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの粗生成物を得た。
【０３１７】
上記粗生成物，ベンジルアミン42.2ｇ，炭酸カリウム32.4ｇおよびジオキサン600 mlの混合物を 4.5日間還流した。反応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：エタノール＝20：１）で精製し、３−ベンジルアミノメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル32.3ｇを得た。
【０３１８】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3324，2813，1727，1263；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.23（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），2.15−2.30（ｍ，２Ｈ），2.40−2.70（ｍ，３Ｈ），2.67（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），3.76（ｓ，２Ｈ），4.17（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.21（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３１９】
（５）  前項で得られた３−ベンジルアミノメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル32.3ｇ，10％水酸化ナトリウム水溶液 120mlおよびテトラヒドロフラン 120mlからなる混合物を、室温で13.5時間、次いで50〜60℃で６時間攪拌した。減圧下濃縮し、水 100mlと活性炭を加えて濾過した。濾液に室温下、20％塩酸水54.5mlを攪拌しながら加えた。氷冷後結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して、３−ベンジルアミノメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸20ｇを得た。
【０３２０】
融点 : 224−226 ℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：3444，1632；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）  δ：2.10−2.26（ｍ，２Ｈ），2.30−2.45（ｍ，２Ｈ），2.65−2.95（ｍ，１Ｈ），3.02（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.11（ｓ，２Ｈ），7.35−7.55（ｍ，５Ｈ），9.00（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０３２１】
（６）  前項で得られた化合物20ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 200mlからなる混合物にカルボニルジイミダゾール37ｇを加え、室温で13時間、30〜40℃で 5.5時間、60〜70℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に希塩酸を加えてpH２とした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：１）を加えて析出結晶を濾取し、３−ベンジル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−１−カルボン酸15.5ｇを得た。
【０３２２】
融点 : 127−128 ℃（酢酸エチルから再結晶）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：2531，1750，1732；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.85−2.00（ｍ，２Ｈ），2.70−2.84（ｍ，１Ｈ），2.84−2.97（ｍ，２Ｈ），3.44（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Hz），4.65（ｓ，２Ｈ），7.20−7.45（ｍ，５Ｈ）
【０３２３】
（７）  前項で得られた化合物15.5ｇ，トリエチルアミン 9.6ｇおよびｔ−ブタノール 150mlからなる混合物を70℃に加熱し、ジフェニルホスホリルアジド26ｇを滴下した。この反応液を15時間還流した。減圧下濃縮し、残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。希水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：エタノール＝50：１）で精製し、３−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２−オン14.6ｇを得た。
【０３２４】
融点 : 106−107 ℃（塩化メチレン−ジイソプロピルエーテルから再結晶）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：3402，1723，1646；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.45（ｓ，９Ｈ），1.70−1.83（ｍ，２Ｈ），2.56（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝2.5 ，７Hz），3.10−3.35（ｍ，２Ｈ），3.25（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝2.5Hz ），4.60（ｓ，２Ｈ），6.22（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３２５】
（８）  前項で得られた化合物6.07ｇ，10％塩酸水12mlおよびテトラヒドロフラン６mlからなる混合物を50〜60℃で３時間加温した。減圧下濃縮し、残渣に水を少量加え、ｎ−ヘキサンで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２−オン4.09ｇを得た。
【０３２６】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3381，1659，1495，1250；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.85−2.00（ｍ，２Ｈ），1.90（ｓ，２Ｈ），2.10−2.25（ｍ，２Ｈ），2.54（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝2.5 ，７Hz），3.26（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝2.5Hz ），4.60（ｓ，２Ｈ），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３２７】
（９）  前項で得られた化合物 2.1ｇとテトラヒドロフラン25mlからなる混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の 1.0Ｍ−テトラヒドロフラン溶液30mlを加えた。７時間還流した後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール40mlを加え、９時間還流した。減圧下濃縮し、残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をクーゲルロールミクロ蒸留装置で蒸留して、１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン1.86ｇを得た。
【０３２８】
沸点：約100 ℃（３mmHg）；
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3360，2791，1603；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）  δ：1.51（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），1.60−1.90（ｍ，４Ｈ），2.18（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３，６Hz），2.65（ｓ，２Ｈ），2.69（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Hz），3.67（ｓ，２Ｈ），7.15−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３２９】
（１０）  前項で得られた化合物1.86ｇをエタノール20mlに溶解し、５％パラジウム炭素 190mgを加え、理論量の水素を添加した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去して、目的物 1.0ｇを得た。
【０３３０】
実施例Ｂ−８：−−アミン類の製造−−：
９−メチレン−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩
【０３３１】
（１）  ２，３−ジブロモプロペン300g、3,4-ジメトキシベンジルアミン245.3 ｇ、トリエチルアミン503.7 ｇおよび3000ｍｌのトルエンからなる混合物を４５分間加熱還流し、冷後、水、酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製して、２−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロペン１２０ｇを得た。
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９３４，２８３３，１５１６
【０３３２】
（２）  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン 73.8 ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）72.4ｇおよび1000ｍｌのジクロロメタンからなる混合物に、氷冷下、前項で得た化合物１０８ｇとジクロロメタン１００ｍｌとの混合物を２０分間かけて滴下後、室温で２０時間攪拌し、これに水を加え、ついでジクロロメタンにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製してＮ−（２−ブロモプロペニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリンアミド１４９ｇを得た。
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９７４，１６９７
【０３３３】
（３）  前項で得た化合物67.7ｇおよびトルエン８００ｍｌからなる混合物に、氷冷下、0.5 Ｎ−カリウムヘキサメチルジシラザンのトルエン溶液８００ｍｌを２０分間かけて滴下し、同温度で９０分間攪拌した。これに水、酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製して１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−（３．４−ジメトキシベンジル）−９−メチレン−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン29.3ｇを得た。
【０３３４】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９７１，１６９２；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：＝４０３（ＭＨ+ ）
【０３３５】
（４）  前項で得た化合物２０ｇおよびジクロロメタン５００ｍｌからなる混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸１００ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で１６時間攪拌した。これに水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製して７−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−メチレン−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン10.6ｇを得た。
【０３３６】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９５９，１６９９；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（ＭＨ+ ）
【０３３７】
（５）  前項で得た化合物10.6ｇおよびトルエン２００ｍｌからなる混合物に、氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液20.5  ｍｌを５分間かけて滴下し、室温で５時間攪拌した。これに食塩水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製して７−（３，４−ジメトキシベンジル）−９−メチレン−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン7.8 ｇを得た。
【０３３８】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９５３，１５１６；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（ＭＨ+ ）
【０３３９】
（６）  前項で得た化合物0.23ｇ、クロロ蟻酸１−クロロエチル0.57ｇおよび１，２−ジクロロエタン１０ｍｌからなる混合物を２時間加熱還流し、溶媒を留去した。残渣にメタノ−ル１０ｍｌを加え、１時間加熱還流し、溶媒を留去して目的とする９−メチレン−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩0.12ｇを得た。本化合物は、後記化合物６Ｆ−６の製造原料として使用した。
【０３４０】
ＩＲ（neat）ｃｍ-1：３４００，２９１７，１６３１；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９（ＭＨ+ ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）  δ：1.8 −2.1 （ｍ，４Ｈ），  3.0 −3.3 （ｍ，４Ｈ），  3.6.−3.9 （ｍ，２Ｈ）  5.26（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），5.43（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０３４１】
実施例Ｂ−９：−−アミン類の製造−−：
３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピロリジン
【０３４２】
（１）  １−ベンジル−３−ピロリドン14.5ｇにテトラヒドロフラン１５０ｍｌ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液0.92ｍｌを加えた。混合物に氷冷下、トリメチルシリルトリフルオロメタン16.5ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液を室温にし、更に、３時間攪拌した。そこにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを加えて、室温で４時間攪拌した。反応終了後、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）で精製し、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピロリジン13.3ｇを得た。
融点６０−６１℃
【０３４３】
（２）  前項で得られた化合物1.0 ｇにエタノール１５ｍｌ、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え６０℃で理論量の水素を吸収させた。触媒を濾去し、溶媒を減圧乾固し、目的のアミン６３０ｍｇを得た。
【０３４４】
実施例 Ｂ−１０：−−アミン類の製造−−：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
【０３４５】
(1) Ｄ−酒石酸を原料にしてJ. Org. Chem. 60, 103-108 (1995)の記載に従って製造した（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，４−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン125.5gに60% 酢酸水1200mlを加え、一夜還流した。減圧濃縮後、残渣に濃アンモニア水300ml およびメタノール500ml を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン35g を得た。
【０３４６】
IR (neat)  3370, 1682 cm-1；
MS (m/z) : 252 (MH+ )
【０３４７】
1H-NMR (CDCl3)δ：7.10-7.32(m, 5H), 5.52(br s, 2H), 4.90(d, 1H, J=15.0Hz), 4.50(d, 1H, J=7.5Hz), 4.21(br t, 1H, J=7.5Hz), 3.94(d, 1H, J=15.0Hz), 3.55(br s, 3H), 2.20-2.00(br s, 1H), 1.86(br s, 2H)
【０３４８】
(2)   前項で得た化合物35g をピリジン400ml に加え、氷冷したところにｐ−トルエンスルホニルクロリド26.6g を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水、クロロホルムを加え生成物を有機層に抽出した後、１０％塩酸水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、油状の（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−６−ベンジル−８−ヒドロキシ−７−オキソ−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン24g を得た。
【０３４９】
IR (neat):3390, 1692 cm -1；
MS m/z:234 (MH+ )
【０３５０】
1H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.18(m, 5H), 4.84(d, 1H, J=15.0Hz), 4.49(br, 1H), 4.42(dd, 1H, J=6.5, 1.7Hz), 4.32(br, 1H), 4.16-4.06(m, 2H), 3.92-3.66(m, 2H), 1.92-1.82(m, 2H)
【０３５１】
(3)   前項で得た化合物14g を塩化メチレン250ml に加え、氷冷したところにピリジン14.6mlを加え、次にゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物13.1mlを加えた。２時間後、反応液にジメチルホルムアミド550ml および酢酸カリウム58.9g を加え、一晩攪拌した。不溶物を濾過し、減圧濃縮して得た残渣に水およびクロロホルムを加え、生成物を有機層に抽出した後、溶媒を減圧留去して、粗製の（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−アセトキシ−６−ベンジル−７−オキソ−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタンを得た。
【０３５２】
この化合物にエタール500ml と濃アンモニア水200ml を加え、室温で一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に水およびクロロホルムを加え、生成物を有機層に抽出後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝30:1）で精製して（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−６−ベンジル−８−ヒドロキシ−７−オキソ−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン9.2gを得た。
【０３５３】
IR (neat):3381, 1694 cm -1；
MS m/z:234 (MH+ )
【０３５４】
1H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.20(m, 5H), 4.93(d, 1H, J=15.0Hz), 4.50(dd, 1H, J=6.0, 5.0Hz), 4.28(d, 1H, J=6.0Hz), 4.09(d, 1H, J=15.0Hz), 4.08-3.93(m, 2H), 3.80-3.66(m, 1H), 3.22(br s, 1H), 2.24-2.11(m, 1H), 2.01-1.81(m, 1H)
【０３５５】
(4)   前項で得た化合物9.2gを塩化メチレン100ml に加え、氷冷したところにピリジン9.5ml を加え、次にゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物9.1ml を加えた。２時間後、反応液にジメチルホルムアミド300ml およびアジ化ナトリウム24.4g を加え、一晩攪拌した。減圧濃縮して得た残渣に水およびクロロホルムを加え、生成物を有機層に抽出した。希塩酸水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−アジド−６−ベンジル−７−オキソ−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン7.4gを得た。
【０３５６】
IR (neat) : 2109, 1694 cm -1；
1H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.20(m, 5H), 4.93(d, 1H, J=15.0Hz), 4.23(dd, 1H, J=6.0, 1.5Hz), 4.16-4.02(m, 3H), 3.94-3.82(m, 1H), 3.81-3.67(m, 1H), 2.00-1.80(m, 2H)
【０３５７】
(5)   前項で得た化合物7.4gをテトラヒドロフラン300ml に加え、氷冷したところにボラン−テトラヒドロフラン錯体の1.0 モル−テトラヒドロフラン溶液116ml を加えた。30分後加熱し、一晩還流した。反応液を室温に冷却し、過剰のボランをエタノールで処理した。減圧濃縮後、残渣にエタノール600ml を加え、一晩還流した。減圧濃縮後、残渣に10% 塩酸水を加え、生成物を水層に抽出し、クロロホルムで洗浄した。20% NaOH水でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（１Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−６−ベンジル−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン5.5gを得た。
【０３５８】
続いてこの化合物をメタノール100ml に加えて氷冷し、これに二炭酸−ジ−tert−ブチル7.2gを加え、一晩攪拌した。減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)に付し、（１Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−６−ベンジル−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン7.0gを得た。
【０３５９】
融点１１５−１１６℃（酢酸エチルから再結晶）；
〔α〕D 27  ＋2.3 °（ｃ＝１．０２３，メタノール）
【０３６０】
(6)   前項で得た化合物5.4gをエタノール100ml に溶解し、５％パラジウム炭素350mg を加え、40℃で理論量の水素を吸収させた。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した後、得られた粗結晶をエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、最終目的物たる（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン3.5gを得た。
【０３６１】
融点１１０−１１１℃；
IR (KBr) : 3377, 3228, 1680 cm-1；
〔α〕D 29  −４４．４°（ｃ＝１．０２６, メタノール）
【０３６２】
シリーズＣ：目的物の製造方法
【０３６３】
実施例Ｃ−１：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（ラセミ体）およびその関連化合物
【０３６４】
（１）  実施例Ａ−１（４）で得た７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（7.1 ｇ）とトランス−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン二塩酸塩（6.0 ｇ）およびアセトニトリル（150 ｍｌ）からなる懸濁液にトリエチルアミン（１８ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌し、減圧下、反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製して１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（6.1 ｇ）を得た。
融点：７３−７６℃
【０３６５】
（２）  上記エステル（6.0 ｇ）および１８％塩酸水（100 ｍｌ）からなる溶液を100 ℃で２８時間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルからなる混液で洗浄して4.45ｇの１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物Ｈ−１−１−１）（4.45ｇ）を得た。
融点：２７０−２７３℃
【０３６６】
（３）  前記（２）で得た塩酸塩（51.5ｇ）、水（500 ｍｌ）およびアンモニア水（４０ｍｌ）からなる溶液を５０℃で一夜攪拌した。これにアセトニトリルを加え、減圧濃縮し、析出結晶を濾取した。得られた結晶を水およびアセトニトリルで洗浄して32.6ｇの１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物H-1-1-0)を得た。
融点：２９０−２９２℃（分解）
【０３６７】
（４）  前項（３）で得た化合物（2.0 ｇ）、乳酸（3.1 ｇ）および蒸留水（４ｍｌ）からなる混合物を６０℃で加熱溶解した。室温に冷却後、エタノール（７０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、エタノールで洗浄して２ｇの乳酸塩（化合物H-1-1-2 ）を得た。
融点：２８８−２９１℃（分解）
【０３６８】
（５）  前項（１）で得たエステル（1.89ｇ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（1.26ｇ）および塩化メチレン（８０ｍｌ）からなる混合物に1.27ｇのＷＳＣを加え、室温で３時間攪拌した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製して７−｛トランス−３−〔Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル）〕メチルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（2.15ｇ）を得た。
【０３６９】
融点：１２０−１２３℃；
〔α〕D 28  ＋10.2°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム)
【０３７０】
このエチルエステル（1.71ｇ）、0.5 Ｎ塩酸水（４２ｍｌ）、エタノール（２２ｍｌ）からなる混合物を８０℃で17.5時間加熱攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、析出結晶を濾取し、１０％塩酸水およびエタノールで洗浄して７−〔トランス−３−（Ｎ−Ｌ−アラニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩1.16ｇを得た。
【０３７１】
融点：２３０−２３３℃；
〔α〕D 29  ＋8.4 °（ｃ＝1.0 ，水)
【０３７２】
実施例Ｃ−２：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
（＋）−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（光学活性体）およびその関連化合物
【０３７３】
（１）  実施例Ａ−１（４）で得た７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと実施例Ｂ−２で得た（＋）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジンを用い、実施例Ｃ−１（１）と同様にして（−）−７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（非結晶体）を得た。
〔α〕D 29  −9.1 °（ｃ＝1.006 ，クロロホルム）
【０３７４】
（２）  実施例Ｃ−１（２）に記載の方法に準じて、前項（１）で得たエチルエステル体から標記塩酸塩（化合物Ｈ−１−２）を得た。
【０３７５】
融点：２７８−２８２℃（分解）；
〔α〕D 29  ＋24.8°（ｃ＝0.500 ，水）
【０３７６】
（３）  前記（２）で得た塩酸塩（28.1ｇ）、水（300 ｍｌ）およびアンモニア水（２５ｍｌ）からなる溶液を５０℃で一夜攪拌し、ついで減圧濃縮した。析出結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して目的のカルボン酸体（化合物Ｈ−１−２−１）（19.5ｇ）を得た。
【０３７７】
融点：２６８−２７１℃；
〔α〕D 30  ＋53.1°（ｃ＝1.005 ，１Ｎ  NaOH）
【０３７８】
（４）  前記（３）項で得たカルボン酸体6.22ｇを蒸留水１５０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、1.002 Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液14.8ｍｌを加え、直ちに１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルを加えて析出する結晶を濾取し、目的とするナトリウム塩（化合物Ｈ−１−２−２）6.28ｇを得た。
融点：１８９−１９０℃（分解）
【０３７９】
（５）  前記（３）で得た化合物（３００ｍｇ）と水（1.2 ｍｌ）からなる懸濁液にメタンスルホン酸（１４０ｍｇ）を加え、６０℃で加熱溶解した。熱時濾過し、濾液を室温で冷却した。これにアセトン（１０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記化合物のメタンスルホン酸塩（化合物Ｈ−１−２−３）を得た。
【０３８０】
融点：２８３−２８５℃（分解）；
〔α〕D 28  ＋46.9°（ｃ＝1.00，１Ｎ  NaOH）
【０３８１】
（６）  実施例Ｃ−１（４）に記載の方法に準じて、前記（３）で得た化合物から標記化合物の乳酸塩（化合物Ｈ−１−２−４）を得た。
【０３８２】
融点：２７３−２７５℃（分解）；
〔α〕D 27  ＋44.7°（ｃ＝1.00，１Ｎ  NaOH）
【０３８３】
（７）  前記（３）で得た化合物（３５０ｍｇ）およびグルコン酸（約５０％、1.1 ｇ）を水（１ｍｌ）に加熱（６０℃）溶解した。放冷後、アセトン（１００ｍｌ）を加え、析出する固体を水−メタノールから再結晶し、析出結晶を濾取し、メタノールで洗浄して標記化合物のグルコン酸塩（化合物Ｈ−１−２−５）を得た。
【０３８４】
融点：１２９−１３２℃；
〔α〕D 28  ＋36.7°（ｃ＝0.36，１Ｎ  NaOH）
【０３８５】
（８）  前記（１）で得た化合物を塩酸−エタノール（３０％）で処理して、（−）−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｈ−１−２−６）を得た。
【０３８６】
融点：１８４−１８５℃；
〔α〕D 28  −16.9°（ｃ＝0.503,  クロロホルム)
【０３８７】
実施例Ｃ−３：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
（−）−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（光学活性体）およびその塩
【０３８８】
（１）  実施例Ａ−１（４）で得た７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルと実施例Ｂ−３で得た（−）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジンを用い、実施例Ｃ−１（１）と同様にして（＋）−７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（非結晶体）を得た。
〔α〕D 29  ＋9.0 °（ｃ＝1.002 ，クロロホルム）
【０３８９】
（２）  実施例Ｃ−１（２）に記載の方法に準じて、前項（１）で得たエチルエステル体から標記化合物の塩酸塩（化合物Ｈ−１−３）を得た。
【０３９０】
融点：２７８−２８２℃（分解）；
〔α〕D 29  −25.2°（ｃ＝0.504 ，水）
【０３９１】
（３）  実施例Ｃ−２（３）に記載の方法に準じて、前記（２）で得た化合物から目的のカルボン酸体（化合物Ｈ−１−３−１）を得た。
【０３９２】
融点：２７７−２７９℃（分解）；
〔α〕D 29  −59.9°（ｃ＝1.00，1N NaOH)
【０３９３】
（４）  実施例Ｃ−２（５）に記載の方法に準じて、前記（３）で得た化合物から標記化合物のメタンスルホン酸塩（化合物Ｈ−１−３−２）を得た。
【０３９４】
融点：２８７−２８９℃（分解）；
〔α〕D 30  −47.2°（ｃ＝1.00，1N NaOH)
【０３９５】
実施例Ｃ−４：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，４−ジヒドロ−７−（シス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸およびその関連化合物
【０３９６】
（１）  実施例Ａ−１（４）で得た７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルとシス−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジンを用い、実施例Ｃ−１（１）と同様にして１，４−ジヒドロ−７−（シス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
融点２５３−２５９℃（分解）
【０３９７】
（２）  実施例Ｃ−１（２）に記載の方法に準じて、前項（１）で得たエチルエステル体から標記化合物の塩酸塩（化合物Ｈ−１−４）を得た。
融点：２６３−２６９℃（分解）
【０３９８】
実施例  Ｃ−５：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１）
【０３９９】
（１）  実施例Ａ（６）で得た７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル6.5 ｇ，３−アミノピロリジン1.7 ｇ，トリエチルアミン5.6 ｇおよびアセトニトリル６５mlの混合物を３０分間加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、エタノ−ルから再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２Ｆ−１のエステル体）７．１ｇを得た。
融点：２１８−２２０℃。
【０４００】
（２）  上記エステル７．１ｇと１０％塩酸水２００mlの混合物を１時間加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、水−エタノ−ルから再結晶して、６．９ｇの７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１）を得た。
融点：２９４−２９６℃（分解）
【０４０１】
（３）  上記塩酸塩を常法に従って処理し、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２Ｆ−１の遊離体）を得た。融点：２５３−２５４℃（分解）
【０４０２】
（４）  （Ｒ）−３−アミノピロリジンを用い、前記と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
【０４０３】
７−〔（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
融点：２５４−２５７℃
【０４０４】
７−〔（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１−１）
【０４０５】
融点：２９７−３００℃（分解）；
［α］D 28＝−21.0O （1N NaOH ，ｃ＝0.1 ）
【０４０６】
（５）  （Ｓ）−３−アミノピロリジンを用い、前記と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
【０４０７】
７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
融点：２５６−２５９℃
【０４０８】
７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１−２）
【０４０９】
融点：＞３００℃；
［α］D 28＝＋20.0O （1N NaOH ，ｃ＝0.1 ）
【０４１０】
（６）  実施例Ｃ−１（５）の記載に準じて、７−〔３−（Ｎ−Ｌ−アラニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１−３）を得た。；
融点：２３６−２３９℃
【０４１１】
実施例Ｃ−６；−−目的物（Ｉ）の製造−−：
上記実施例Ｃ−１からＣ−５までに記載の方法またはこれに準じる方法により、以下の第１５表〜第２１表に示す化合物およびそのエチルエステルを得た。
【０４１２】
第１５表      目的化合物（Ｉ）
【０４１３】
【化４２】
0004323574.tif 000063
【０４１４】
【表３０】
0004323574.tif 000064
【０４１５】
【表３１】
0004323574.tif 000065
【０４１６】
【表３２】
0004323574.tif 000066
【０４１７】
第１６表    目的化合物（Ｉ）
【化４３】
0004323574.tif 000067
【０４１８】
【表３３】
0004323574.tif 000068
【０４１９】
【表３４】
0004323574.tif 000069
【０４２０】
【表３５】
0004323574.tif 000070
【０４２１】
【表３６】
0004323574.tif 000071
【０４２２】
【表３７】
0004323574.tif 000072
【０４２３】
【表３８】
0004323574.tif 000073
【０４２４】
【化４４】
0004323574.tif 000074
【０４２５】
第１７表    目的化合物（Ｉ）
【０４２６】
【化４５】
0004323574.tif 000075
【０４２７】
【表３９】
0004323574.tif 000076
【０４２８】
第１８表    目的化合物（Ｉ）
【０４２９】
【化４６】
0004323574.tif 000077
【０４３０】
【表４０】
0004323574.tif 000078
【０４３１】
【表４１】
0004323574.tif 000079
【０４３２】
第１９表    目的化合物（Ｉ）
【０４３３】
【表４２】
0004323574.tif 000080
【０４３４】
【表４３】
第１９表のつづき
0004323574.tif 000081
【０４３５】
第２０表    目的化合物（Ｉ）
【０４３６】
【表４４】
0004323574.tif 000082
【０４３７】
【表４５】
第２０表のつづき
0004323574.tif 000083
【０４３８】
【表４６】
第２０表のつづき
0004323574.tif 000084
【０４３９】
第２１表    目的化合物（Ｉ）
【０４４０】
【化４７】
0004323574.tif 000085
【０４４１】
【表４７】
0004323574.tif 000086
【０４４２】
【表４８】
0004323574.tif 000087
【０４４３】
【表４９】
0004323574.tif 000088
【０４４４】
実施例Ｃ−７：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
【０４４５】
実施例Ａ−７で得た５，８−ジヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルと３−アミノピロリジンとを実施例Ｃ−１とほぼ同様な方法により反応させ、標記化合物（９Ｎ−１）を得た。
融点：２８８−２９１℃（分解）
【０４４６】
実施例Ｃ−８：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（化合物７Ｈ−１）
【０４４７】
（１）  実施例Ａ−１（４）で得た７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（8.49ｇ）、トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノピロリジン二塩酸塩（6.5 ｇ）およびアセトニトリル（400 ｍｌ）からなる懸濁液にトリエチルアミン（13.4ｍｌ）を加えた。室温で一夜攪拌後、反応液を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に塩化メチレン（500 ｍｌ）を加え、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（6.4 ｇ）を加えた。室温で一夜攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝100 ：１）で精製して７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（9.1 ｇ）を得た。
【０４４８】
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３５，１６９５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（ＭＨ+ ）
【０４４９】
（２）  前項（１）で得た化合物（8.95ｇ）とエタノール（150 ｍｌ）の混合物に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（150 ｍｌ）を加え、同温度で３０分間、室温で一夜攪拌した。酢酸水で酸性となし、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（7.19ｇ）を得た。
【０４５０】
融点  １８５−１８８℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５，１６９０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（ＭＨ+ ）
【０４５１】
（３）  前項（２）で得た化合物（7.15ｇ）とメタノール（400 ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（2.16ｇ）を加え、同温度で１５分間、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、ついでクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝100 ：１）で精製して７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（3.9 ｇ）を得た。
【０４５２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（ＭＨ+ ）
【０４５３】
（４）  前項（３）で得た化合物（3.8 ｇ）をテトラヒドロフラン（500 ｍｌ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.6 Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液（6.1 ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌後、ギ酸エチル（1.34ｍｌ）を加え、ゆっくり昇温させ、一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸水を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−３−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（3.87ｇ）を得た。
【０４５４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９０，１６１５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（ＭＨ+ ）
【０４５５】
（５）  前項（４）で得た化合物（3.6 ｇ）を１，４−ジオキサン（160 ｍｌ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（2.51ｇ）をゆっくり加えた。２時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝100 ：１）で精製して７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（1.73ｇ）を得た。
【０４５６】
融点  １３０−１３２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９５，１６４５，１６１５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（ＭＨ+ ）
【０４５７】
（６）  前項（５）で得た化合物（1.65ｇ）、１０％塩酸水（１０ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）からなる混液を５０−６０℃で７時間加熱した。析出結晶を濾取し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（化合物７Ｈ−１）（1.05ｇ）を得た。
【０４５８】
融点  ２５５−２６３℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４６０，１６９５，１６４５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ+ ）
【０４５９】
実施例Ｃ−９：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（化合物７Ｈ−２）
【０４６０】
氷冷下にて、4.90ｇの１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルを無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム3.00ｇを加え、３０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。反応液を水にゆっくり加え、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を、順次加えた。これをクロロホルムにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し目的とする化合物７Ｈ−２（1.60ｇ）を得た。
融点：６９−７０℃
【０４６１】
実施例Ｃ−１０：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸  ２−ヒドロキシエチルエステル  ４／３トリフルオロ酢酸塩（化合物７Ｈ−３）
【０４６２】
（１）  氷冷下にて、1.00ｇの７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を塩化メチレン９０ｍｌに溶解し、エチレングリコール1.24ｇ、ＷＳＣ４２０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇを加えて３０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。水を加え、これをクロロホルムにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、１，４−ジヒドロ−７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル（５９０ｍｇ）を得た。
融点：１０１−１０５℃
【０４６３】
（２）  前項の化合物２５０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸1.0 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。ジイソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾取し、目的とする化合物７Ｈ−３（１５０ｍｇ）を得た。
融点：１２５−１２７℃
【０４６４】
実施例Ｃ−１１：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル〕−３−ヒドロキシピロリジン  ３／２塩酸塩（化合物７Ｈ−４）
【０４６５】
（１）  氷冷下にて、２５０ｍｇの７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、これに３−ピロリジノール５２ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）２６５ｍｇおよびトリエチルアミン0.17ｍｌを加えて３０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。水を加え、これをクロロホルムにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、１−｛７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル｝−３−ヒドロキシピロリジン（２８０ｍｇ）を得た。
融点：１２７−１２９℃
【０４６６】
（２）  前項の化合物２７５ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、氷冷下にて、１０％エタノール−塩酸3.0 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。ジイソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾取し、目的とする化合物７Ｈ−４（１６３ｍｇ）を得た。
融点：１８９−１９３℃（分解）
【０４６７】
実施例Ｃ−１２：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
３−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（化合物７Ｈ−５）
【０４６８】
氷冷下にて、実施例Ｃ−８で得た１１０ｍｇの３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジンの塩酸塩をメタノール３０ｍｌに溶解し、これに塩化セリウム七水和物１０８ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇを加えて３０分間攪拌し、クロロホルムおよび酢酸水溶液を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性となし、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、エタノール−塩酸溶液を加えて析出結晶を濾取し、６９ｍｇの目的化合物７Ｈ−５を得た。
融点：２６３−２６８℃（分解）
【０４６９】
実施例Ｃ−１３：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（化合物８Ｆ−１）
【０４７０】
（１）  氷冷下にて、メタノール１５０ｍｌに9.00ｇの７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、３０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。酢酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸8.50ｇを得た。
融点：２２０−２２４℃
【０４７１】
（２）  前項の化合物2.20ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリエチルアミン0.97ｍｌ、クロロ蟻酸エチル６０４ｍｇを加え、１時間攪拌し、更に、室温で１時間攪拌した。再び、氷冷下、飽和アンモニア−エタノール溶液２０ｍｌを加え１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルキサミド1.19ｇを得た。
融点：２４０−２４３℃
【０４７２】
（３）  前項の化合物７００ｍｇをクロロホルム４０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸1.3 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加えて析出する結晶を濾取し、６３５ｍｇの目的化合物（８Ｆ−１）を得た。
融点：２２７−２３３℃（分解）
【０４７３】
実施例Ｃ−１４：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン  トリフルオロ酢酸塩（化合物８Ｆ−２）
【０４７４】
（１）  氷冷下にて、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸11.3ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム4.5 ｇを加えて３０分間攪拌し、更に室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン5.41ｇを得た。
融点：２３４−２３６℃
【０４７５】
（２）  前項の化合物７００ｍｇを１，４−ジオキサン７０ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン４４０ｍｇを加え、一晩加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン２７０ｍｇを得た。
融点：２３４−２３６℃
【０４７６】
（３）  前項の化合物１６０ｍｇをクロロホルム１２ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸0.6 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加えて析出する結晶を濾取し、１５０ｍｇの目的化合物（８Ｆ−２）を得た。
融点：２３７−２４０℃
【０４７７】
実施例Ｃ−１５：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ベンジル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（化合物８Ｆ−３）
【０４７８】
（１）  エタノール１０ｍｌに実施例Ｃ−１４（１）で得た７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン４００ｍｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、そこにベンズアルデヒド３５０ｍｇを加え、一晩攪拌した。酢酸水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、３−ベンジル−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン３２５ｍｇを得た。
融点：２３４−２３６℃
【０４７９】
（２）  前項の化合物２００ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸0.59ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出する結晶を濾取し、１８５ｍｇの目的化合物（８Ｆ−３）を得た。
融点：２３７−２４０℃
【０４８０】
実施例Ｃ−１６：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（化合物８Ｆ−４）
【０４８１】
実施例Ｃ−８に記載の方法に準じて標記化合物（８Ｆ−４）を得た。
融点：２４２−２５０℃（分解）
【０４８２】
実施例Ｃ−１７：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジントリフルオロ酢酸塩（化合物８Ｆ−５）
【０４８３】
（１）  ７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.5 ｇ、超酸化カリウム0.75ｇ、エタノール５ｍｌ、水５ｍｌからなる混合物を１５分間加熱還流し、溶媒を留去した。酢酸水で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム−エタノールから再結晶して７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン２６０ｍｇを得た。
融点：２５１−２５２℃
【０４８４】
（２）  前項の化合物２６０ｍｇ、塩化メチレン６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸６ｍｌからなる混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にアセトニトリルを加えて析出する結晶を濾取し、これをアセトニトリルで洗浄して１７０ｍｇの目的化合物（８Ｆ−５）を得た。
融点：２０６−２０７℃
【０４８５】
実施例Ｃ−１８：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−７−ビニル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−１）
【０４８６】
（１）  ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.6 ｇ、ビニルトリブチルスズ3.8 ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド1.0 ｇおよびトルエン１５０ｍｌからなる懸濁液を6.5 時間還流した。氷冷後、水洗し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をトルエンおよびエタノールで洗浄して１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−７−ビニル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル2.7 ｇを得た。
融点：１６３−１６４℃
【０４８７】
（２）  前項の化合物0.32ｇ、１０％塩酸水１５ｍｌおよびエタノール２ｍｌからなる懸濁液を１００℃で１３時間加熱し、結晶を濾取し、エタノールで洗浄して目的物９Ｈ−１（0.19ｇ）を得た。
融点：２８４−２８８℃（分解）
【０４８８】
実施例Ｃ−１９：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−２）
【０４８９】
（１）  ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.1 ｇ、２，６−ジメチル−４−（トリメチルスズ）ピリジン0.98ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.25ｇおよびトルエン５１ｍｌからなる懸濁液を6.5 時間還流した。氷冷後、水洗し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）により精製し、エタノールで洗浄して１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.38ｇを得た。
融点：２３２−２３５℃
【０４９０】
（２）  実施例Ｃ−１８（２）とほぼ同様に処理して目的化合物９Ｈ−２を得た。
融点：２７２−２７５℃（分解）
【０４９１】
実施例Ｃ−２０：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−３）
【０４９２】
（１）  ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.5 ｇ、（トリメチルシリル）エチニルトリブチルスズ2.0 ｇ、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.45ｇおよびトルエン７５ｍｌからなる懸濁液を１００℃において、アルゴン雰囲気下で３時間加熱した。氷冷後、水洗し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶離液  クロロホルム）より精製し、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（トリメチルシリル）エチニル−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.0 ｇを得た。
【０４９３】
（２）  前項で得られた化合物1.0 ｇ、フッ化カリウム0.45ｇおよびエタノール２５ｍｌからなる懸濁液を２時間還流し、溶媒を減圧留去した。クロロホルムおよび水を加え、不溶物をセライト濾過により分離し、水洗後、溶媒を減圧濃縮した。これをクロロホルム−エタノールの混合物で洗浄し、７−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.34ｇを得た。
融点：２２８−２３１℃（分解）
【０４９４】
（３）  前項で得られた化合物を実施例Ｃ−１８（２）とほぼ同様に処理して目的化合物９Ｈ−３を得た。
融点：＞３００℃
【０４９５】
実施例Ｃ−２１：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
実施例Ｃ−１８から実施例Ｃ−２０までに記載の方法またはこれに準じる方法により以下の化合物を得た。
【０４９６】
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−フェニル−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−４）；
融点：２２７−２３０℃（分解）
【０４９７】
１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−５）；
融点：２６８−２６９℃
【０４９８】
１−（５−ブロモ−２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−６）；
融点：２３８−２３９℃
【０４９９】
実施例Ｃ−２２：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ピラゾリル）−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−７）
【０５００】
（１）実施例Ｃ−２０（２）で得られた７−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.34ｇ、トリメチルシリルジアゾメタン（１０％ヘキサン溶液）1.3 ｇおよびクロロホルム２０ｍｌからなる懸濁液を5.5 時間還流した。溶媒を減圧留去し、エタノールで洗浄して１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ピラゾリル）−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル0.31ｇを得た。
融点：２８５−２８７℃（分解）
【０５０１】
（２）  前項で得られた化合物を実施例Ｃ−１８（２）とほぼ同様に処理して標記目的化合物９Ｈ−７を得た。
融点：＞３００℃
【０５０２】
実施例Ｃ−２３：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｆ−１）
【０５０３】
７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.0 ｇに水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、８５℃で6.5 時間攪拌した。反応液を塩酸水で酸性となし、析出結晶を濾取した。この結晶を５％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭処理をした後、塩酸酸性となし、析出結晶を濾取した。結晶を水洗し、ついでエタノールで洗浄して目的化合物６９０ｍｇを得た。
融点：２６１−２６４℃
【０５０４】
実施例Ｃ−２４：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.85塩酸塩（化合物Cl−１）
【０５０５】
（１）  無水酢酸（６０ｍｌ）および濃硝酸（５ｍｌ）からなる混液に、氷冷下、２，６−ジメトキシニコチン酸（8.71ｇ）を加えた。同温度で３時間、室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾取し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去して得られる結晶をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、先の結晶を合わせて２，６−ジメトキシ−５−ニトロニコチン酸（6.95ｇ）を得た。
【０５０６】
融点：２２７−２３０℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７０６，１６１０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（ＭＨ+ ) ；
1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：4.03（ｓ，３Ｈ），4.08（ｓ，３Ｈ），8.71（ｓ，１Ｈ）
【０５０７】
（２）  マロン酸エチルカリウム（18.6ｇ）、塩化マグネシウム（11.3ｇ）に酢酸エチル（250 ｍｌ）を加え、得られる懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン（28.0ｇ）を滴下し、室温で2.5 時間攪拌した。
【０５０８】
一方で前項で得た化合物（18.5ｇ）のテトラヒドロフラン（150 ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（14.8ｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。この溶液を先の懸濁液に、氷冷下、加え、室温で一夜、更に７０℃で３０分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性となし、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去して得られる結晶を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶した。先の結晶と合わせて２，６−ジメトキシ−５−ニトロニコチノイル酢酸エチルエステル（19.9ｇ）を得た。
【０５０９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（ＭＨ+ ) ；
1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：1.19（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈz ），4.00（ｓ，２Ｈ），4.10（ｓ，３Ｈ），4.11（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），4.15（ｓ，３Ｈ），8.78（ｓ，１Ｈ）
【０５１０】
（３）  前項で得た化合物（2.2 ｇ）、オルトギ酸エチル（1.7 ｇ）および無水酢酸（2.4 ｇ）からなる混合物を1.5 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル(10ml)および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。この溶液に、氷冷下、２−アミノチアゾール（0.84ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。析出結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−（２，６−ジメトキシ−５−ニトロニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリル酸エチルエステル（2.3 ｇ）を得た。
【０５１１】
融点：１６６−１７０℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７２９，１６０３
【０５１２】
（４）  前項で得た化合物（2.0 ｇ）と１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）からなる懸濁液に炭酸カリウム（1.0 ｇ）を加え、６０℃で３時間加熱した。冷後、水を加え、２０％塩酸水で中和し、析出結晶を濾取した。水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで、順次、洗浄して、１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（1.7 ｇ）を得た。
【０５１３】
融点：２０８−２１０℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７３９；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（ＭＨ+ ) ；
1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：1.31（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），4.30（ｓ，３Ｈ），4.33（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），7.85（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），7.88（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），9.08（ｓ，１Ｈ），9.69（ｓ，１Ｈ）
【０５１４】
（５）  前項で得た化合物（10.3ｇ）、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（5.9 ｇ）および炭酸カリウム（4.7 ｇ）のジメチルホルムアミド（150 ｍｌ）溶液を６０℃で２時間加熱した。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルおよびエタノールとの混液から再結晶して、７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（11.4ｇ）を得た。
融点：２０４−２０５℃
【０５１５】
（６）  前項で得た化合物（1.0 ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、ラネ−ニッケル（約１ｇ）を加えて５０℃で2.5 時間、水素を吸収させた。析出結晶を濾取し、ジメチルホルムアミドを加えて加熱し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られる結晶をジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンからなる混液およびエタノールで洗浄して、６−アミノ−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（0.81ｇ）を得た。
融点：２７０−２７２℃（分解）
【０５１６】
（７）  前項で得た化合物（250 ｍｇ）と濃塩酸（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（６０ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１０分間攪拌した。この反応液を、氷冷下、塩化銅（Ｉ）（７０ｍｇ）と濃塩酸（２ｍｌ）の混合物に滴下した。同温度で１時間、６０℃で３０分間攪拌後、２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性となし、ついでクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる残渣をクロロホルムおよびジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ）を得た。
融点：２０８−２１０℃
【０５１７】
（８）  実施例Ｃ−１（２）に記載の方法に準じて、前項で得たエチルエステルを加水分解して目的とする７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸  0.85塩酸塩（化合物Cl−１）を得た。
融点：２８８−２９１℃（分解）
【０５１８】
実施例Ｃ−２５：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
Ｃ−シリーズ系実施例のいずれかに記載の方法またはこれに準じる方法により以下の化合物を得た。
【０５１９】
【化４８】
0004323574.tif 000089
【０５２０】
【表５０】
第２２表
0004323574.tif 000090
【０５２１】
実施例Ｃ−２６：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
３−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−イル〕アクリル酸  メチルエステル  0.9 トリフルオロ酢酸塩（化合物９Ｈ−９）
【０５２２】
実施例Ｃ−８で得た３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（１００ｍｇ）にアンモニア水３ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して油状物を得た。
【０５２３】
一方で６０％水素化ナトリウム（１９ｍｇ）をｎ−ヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えた。得られる懸濁液にホスホノ酢酸トリメチル（６５ｍｇ）を室温で加え、１０分間攪拌した後、氷冷し、先に得た油状物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で３時間攪拌後、水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して油状物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸５滴を加え、更にジイソプロピルエーテルを加えて析出結晶を濾取し標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０５２４】
融点：２３０−２３３℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；２９５０，１６８０，１６２０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（ＭＨ+ )
【０５２５】
実施例Ｃ−２７：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
３−アセチル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（化合物９Ｈ−１０）
【０５２６】
（１）  マロン酸エチルカリウム（572 ｍｇ）に酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、得られる懸濁液に塩化マグネシウム（343 ｍｇ）およびトリエチルアミン（1.0 ｍｌ）を室温で加え、５時間攪拌した。
【０５２７】
一方で実施例Ｃ−８（２）で得た７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（1.2 ｇ）のクロロホルム（120 ｍｌ）溶液に室温でＢＯＰ試薬（1.27ｇ）およびトリエチルアミン（0.8 ｍｌ）を加え、２０分間攪拌した。この反応液を先の反応液に室温で加え、１日攪拌した。
【０５２８】
反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して、３−｛７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（397 ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（ＭＨ+ )
【０５２９】
（２）  前記（１）で得た化合物（170 ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸水（１０ｍｌ）を加えた。室温で３０分間、９５℃で４時間攪拌した。冷後、炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性となし、ついでクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させ、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
【０５３０】
融点：１１２−１１４℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３０８５，１６８５，１６２０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（ＭＨ+ )
【０５３１】
実施例Ｃ−２８：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル〕グリシンエチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（化合物９Ｈ−１１）
【０５３２】
実施例Ｃ−１１（１）に記載の方法に準じて、７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）と塩酸グリシンエチルエステル（７８ｍｇ）からＮ−｛７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル〕グリシンエチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。
【０５３３】
これを塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1.2 ｍｌ）を加えた。室温で一日攪拌した後、反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、目的とする化合物９Ｈ−１１（２６０ｍｇ）を得た。
融点：２３３−２３６℃（分解）
【０５３４】
実施例Ｃ−２９：−−目的物（Ｉ）の製造−−：
Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル〕−Ｌ−アラニン  トリフルオロ酢酸塩（化合物９Ｈ−１２）
【０５３５】
実施例Ｃ−２８と同様の方法により標記化合物を得た。
融点：１６８−１７０℃（分解）
【０５３６】
つぎに製剤の製造例を挙げる。
【０５３７】
実施例Ｄ−１：−−液剤の調製−−：
処  方：−−
【０５３８】
【表５１】
化合物Ｈ−１−１−１                    2 ｇ
ソルビトール                           50 ｇ
水酸化ナトリウム                        適量
注射用蒸留水                            適量
──────────────────────────
全量                                １０００ml
【０５３９】
調製法：−−
化合物Ｈ−１−１−１およびソルビトールを注射用蒸留水の一部に溶解し、水酸化ナトリウムおよび残りの蒸留水を加え、溶液のｐＨを5.0 に調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22 μm)で濾過し、注射用液剤を得た。
【０５４０】
実施例Ｄ−２：−−凍結乾燥製剤の調製−−：
処  方：−−
【０５４１】
【表５２】
化合物Ｈ−１−１−１                    １ｇ
マンニトール                            ５ｇ
水酸化ナトリウム                        適量
注射用蒸留水                            適量
──────────────────────────
全量                                  １００ml
【０５４２】
調製法：−−
化合物Ｈ−１−１−１およびマンニトールを注射用蒸留水の一部に溶解し、水酸化ナトリウムおよび残りの蒸留水を加え、溶液のｐＨを5.0 に調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22 μm)で濾過し、これを凍結乾燥して注射用粉末剤を得た。
【０５４３】
【発明の効果】
本発明にかかわる化合物は、リンパ性白血病腫瘍の如き非固形腫瘍のみならず、例えば、肺、乳、胃、子宮、皮膚、腸、膀胱、鼻喉などの各組織に発生する各種の固形腫瘍に対してても顕著な抗腫瘍作用を示す。また、本発明にかかわる化合物は生体に対する安全性が高い。従って、本発明にかかわる化合物は、ヒト腫瘍の治療剤または予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒト鼻咽腔癌（ＫＢ）に対する抗腫瘍効果を示す図である。
【図２】ヒト乳癌（ＭＸ−１）に対する抗腫瘍効果を示す図である。
【図３】ヒト結腸癌（ＷｉＤｒ）に対する抗腫瘍効果を示す図である。
【図４】はヒト黒色腫（ＨＭＶ−２）に対する抗腫瘍効果を示す図である。
【図５】ヒト肺癌（ＬＸ−１）に対する抗腫瘍効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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