(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１又は複数の生理的活性剤を経皮投与するための実質的に均一な液体組成物であって、該組成物は選択された皮膚表面に付着してその付着位置に該組成物の薄膜を形成可能であり、かつ、少なくとも1つの生理的活性剤、揮発性溶剤、親水性ポリマー及び疎水性ポリマーを含み：
該親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースであり；
該疎水性ポリマーは、オクチルアクリルアミドアクリレートコポリマーであり、
前記組成物中の親水性ポリマー及び疎水性ポリマーは使用時に前記生理的活性成分の送達速度を調節することができる、
ことを特徴とする液体組成物。
【請求項２】
さらに浸透増強剤を含む、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記生理的活性剤が１％（W/W）の量で存在する、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項４】
前記生理的活性剤の投与速度が、親水性ポリマーの活性剤に対する比率又は疎水性ポリマーの活性剤に対する比率のいずれかを変えることにより調節可能な、請求項１〜３のいずれか１つに記載の液体組成物。
【請求項５】
前記前記生理的活性剤の投与速度が、親水性ポリマーの疎水性ポリマーに対する比率を変えることにより調節可能である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項６】
組成物の総ポリマー含有量が50% w/wまでである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は経皮投与（percutaneous derivery）、特に活性剤の経皮投与（transdermal derivery）のために適当な系に関する。本発明はまた、活性成分の経皮投与方法、及び活性剤の経皮投与による対象の治療又は予防方法に関する。
発明の背景
本明細書において使用する場合、「活性剤」（active agent）は生理的効果を有する物質、例えば薬物（drug）を意味することが意図される。本明細書において使用する場合、「均一」（homogeneous）は、全体的に均一（uniform）であることを意味することが意図される。本明細書において、「フィルム形成」とは、ある物質が表面に適用されそして周囲条件に暴露された場合に薄層を形成することができる当該物質を意味することが意図される。本明細書において使用する場合、「液体」とは、流動性である（flowable）物質を意味することが意図される。本明細書において使用する場合、「経皮」（percutaneous）とは、局所的（topical）、局部的（local）又は全身的（systemic）生理的効果の１つ又は複数を達成するために対象の皮膚上に、皮膚内に又は皮膚を通過して活性物質を投与するあらゆる経路を意味することが意図される。
薬物を投与するための経路としての皮膚の使用は比較的最近のことである。投与系の１つの形態は接着性経皮パッチの使用に基く。これらの経皮パッチは、経口投与のために適当であるか又は適当でない薬物投与のための代替的な非侵襲的非経腸的経路を提供する。経皮パッチの初期の形態の例は米国特許No. 3,598,122に記載されており、この場合、パッチは包帯（bandage）の形態にある。
薬物投与の常用の経路は薬物投与の経皮投与に比べて幾つかの欠点を有する。経皮投与経路は全身循環系への薬物の制御された放出を可能にする。多くの薬物が伝統的投与経路によりあまりよく吸収されず、そして経皮投与がこれらの活性物質の改良された生物利用性（bioavailability）を達成する効果的な方法を提供することが見出されている。
経皮パッチの使用の例には、ニコチン含有パッチを用いるニコチン習慣性の治療、ホルモン置換療法、ヒオシン（hyoscine）を用いる乗物酔の治療、グリセリルトリニトリルを用いるアンギナの治療、フルルビプロフェン（flurbiprofen）又はイブプロフェン（ibuprofen）を用いるリューマチの治療、及びフェンタミル（fentamyl）を用いる頑固な痛みの救済が含まれる。経皮パッチの他の例は血管収縮神経療法及び片頭痛のためのクロニジンパッチ（例えば、米国特許No. 4,201,211を参照のこと）、骨粗鬆症の治療のためのエストラジオールパッチ、オストラジオール／ノルエチステロンパッチ、並びにエストロゲン／プロゲステロンパッチである。世界の療法パッチ市場はこの先数年間に大きく拡大すると予想される。
既存の経皮パッチは通常、活性成分を含有する層及び接着剤層を含んで成り、そして対象の皮膚にパッチを付着するための接着剤層に依存する。この投与系は、ポリマーマトリクス及び／又は感圧接着剤製剤のごときキャリヤー中に薬物を導入することを含む。接着剤は皮膚に接着しなければならず、そして薬物を皮膚を通して対象の血流中に移行せしめることを可能にしなければならない。薬物はポリマーマトリクスもしくは接着剤層又は両方に含まれることができる。
接着性経皮投与系の例はオーストラリア特許No. 670033に記載されている。この特許は、ポリアクリレートと、ポリシロキサン又は炭化水素ポリマーから選択された第二のポリマーとのブレンド並びに薬物を含んで成る経皮組成物を記載しており、この場合、ポリアクリレート及び第二のポリマーは相互に不溶性又は不混和性のポリマーであり、そして組成物は感圧接着剤である。
接着剤に基く経皮系は多くの欠点を有する。１つの大きな欠点は、約30％の個体において接着剤が不都合な皮膚反応を生じさせることである。現在の皮膚パッチは閉塞性でありそして皮膚からの蒸散を防止する。さらに、接着剤パッチが適用される皮膚の領域は小しわ、大しわ及びひだのない皮膚の毛のない領域に限られる。さらに、接着剤パッチは体の動きの際に皮膚と共に伸びることができないので、その着用者は、該パッチの存在を意識する。
関連技術において、ある種の皮膚疾患の治療用に活性剤を投与するための局所クリームが存在する。このような開示の１つはシオノギ社の米国特許No. 4,935,241のそれである。この特許は、活性剤及びエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを含む局所クリームを含んで成る、輪癬（tinea pedis）の局所治療のための医薬製剤を記載する。
本発明の目的は、従来技術の接着剤経皮パッチが有する欠点の１又は複数を回避し、又は少なくとも緩和する、１又は複数の活性剤の経皮投与系を提供することである。特に、開発された組成物は非閉塞性（non-occlusive）で、速度可変性であり、そして対象に対して全身的、局所的又は局部的効果を有するように、活性剤を投与するのに効果的であるべきである。
発明の要約
従って、本発明は、１つの観点において、１又は複数の生理的に活性な剤の経皮投与が可能な実質的に均一な液体組成物を提供し、この組成物は少なくとも１種の速度調節ポリマー、揮発性溶剤及び少なくとも１種の生理的活性剤を含み、速度調節ポリマーは前記生理的活性剤の投与速度の調節が可能なように選択される。
本発明の利点は、本発明の組成物を対象の皮膚上に分配しそしてその中に擦り込んで、皮膚表面に薄いフィルムを形成することができることであり、このフィルムは組成物中の１又は複数の活性剤の皮膚投与を提供する。この組成物は皮膚の選択された皮膚表面に適用することができ、そして適当な厚さのフィルムが形成されるまで皮膚上に擦りつけることができる。従来の皮膚パッチとは異り、本発明の経皮系は接着剤層の使用を必要としない。さらに強固であり（偶然に離れることがなく）、耐水性でありそして皮膚で良好な実在性（substantivity）を有する。さらに、本発明の製剤は、患者の皮膚への活性剤の放出速度を変えるために調節ポリマーの性質を変えることにより種々変化することができる。特に、調節ポリマーの使用により、製剤の他の成分に依存して変化する速度で皮膚により吸収されることができる患者の皮膚上の活性剤の「留め」の形成が可能になることが見出される。
皮膚表面に毛が無いのが好ましいが、毛の存在は、接着剤パッチの場合のような深刻な問題を生じさせない。同様に、皮膚中の小じわ、大じわ及びひだの存在は体の特定の部位への本発明の組成物の適用の障害とはならない。但し、かなりの大じわ又はひだを有する表面は回避した方が好ましい。さらに、形成されるフィルムは、対象者が皮膚上のその存在をほとんど意識しない点で、対象者にとって目立たない。
本発明の組成物はまた、好ましくは、第１のポリマーに対して逆の水親和性を有する第２のポリマーを含有する。例えば、第１のポリマーが疎水性である場合、第２のポリマーは親水性であることができ、この逆も真である。本発明の経皮投与組成物は好ましくは少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の親水性ポリマーを含み、その１つは前記生理的活性剤の投与速度が調節できるように選択される。
疎水性ポリマー及び親水性ポリマーが使用される場合、組成物は、それが皮膚に適用された場合、揮発性溶剤が２相フィルムを残して蒸発するようなものであることができる。形成されたフィルムは連続相及び分散相を含むことができる。形成されたフィルムに親水性ポリマーは連続相を形成することができそして疎水性ポリマーは分散相を形成することができ、又はこの逆であってもよい。
あるいは、患者の皮膚への組成物の適用後に揮発性溶剤が蒸発する場合に残ったフィルムが単一相であるように、親水性ポリマーが疎水性ポリマー中に可溶性であるか、又はその逆であってもよい。
本発明の組成物が２相フィルムを形成するために必要とされる場合、活性成分はフィルムの連続相に含まれてもよく、又は分散相に含まれてもよく、あるいは両相に含まれてもよい。形成されたフィルムの連続相中への活性成分の含有は活性成分の放出速度を上昇させる効果を有し、他方分散相への活性成分の含有はその放出速度を低下せしめると考えられる。
本発明の他の観点において、１又は複数の生理的活性剤の経皮投与が可能な実質的に均一な液体組成物が提供され、この組成物は揮発性溶剤、少なくとも１種の生理的活性剤及び少なくとも２種類のポリマーを含んで成り、その内の一方は水溶性であり、他の１つは前記生理的活性剤の投与速度の調節が可能である。
第２のポリマーは第１のポリマーとは逆の水親和性を有することができる。例えば、第１のポリマーが疎水性である場合は第２のポリマーは親水性であることができ、あるいはこの逆であってもよい。本発明の経皮投与組成物は好ましくは少なくとも１種の疎水性ポリマー及び少なくとも１種の親水性ポリマーを含有し、その１つは前記生理的活性剤の投与速度を調節することができるように選択される。
特に好ましい観点において、本発明は１又は複数の活性剤の経皮投与を可能にする実質的に均一な液体組成物を提供し、この組成物は親水性ポリマー及びアルキルオレフィン酸アミド／オレフィン酸又はエステルコポリマー、少なくとも１種の活性成分、並びに前記親水性ポリマー及び前記コポリマーのための、及び場合によっては前記少なくとも１種の活性剤のための揮発性溶剤を含んで成る。
本発明の他の観点において、１又は複数の生理的活性剤の経皮投与が可能な実質的に均一な液体組成物が提供され、この組成物は、揮発性溶剤、少なくとも１種の生理的活性剤、少なくとも１種の調節ポリマー及び増粘剤（thickening agent）を含んで成り、前記少なくとも１種のポリマーは前記生理的活性剤の投与速度の調節が可能なように選択され、そして前記増粘剤はエチルセルロースを含まない。好ましくはこの増粘剤は水及びアルコールの両方に可溶性である。さらに好ましくは、前記増粘剤はポリマー、好ましくは親水性ポリマーである。
本発明の更なる観点は、１又は複数の生理的活性剤の経皮投与が可能な実質的に均一な液体組成物を提供することであり、この組成物は、揮発性溶剤、少なくとも１種の生理的活性剤及び少なくとも２種のポリマーを含んで成り、その一方は調節用ポリマーであり、前記生理的活性剤の投与速度は活性剤に対する前記調節用ポリマーの比率を変えることにより調整可能である。調節用ポリマー：活性剤の好ましい比率は１〜10,000：10,000〜１である。この比率は活性成分の効力、すなわち所望の生理的効果を達成するために質量基準でいかなる量の活性剤が必要か、により異るであろう。例えば、クロトリマゾール（clotrimazole）の場合、調節用ポリマー：活性剤の比率は１〜10：10〜１のオーダーである。
本発明の更なる他の観点は、１又は複数の生理的活性剤の経皮投与が可能な実質的に均一な液体組成物を提供することであり、この組成物は揮発性溶剤、少なくとも１種の生理的活性剤及び少なくとも２種のポリマーを含んで成り、その一方は疎水性ポリマーでありそして他方は親水性ポリマーであり、前記生理的活性剤の投与速度は、前記親水性ポリマーに対する前記疎水性ポリマーの比率を変えることにより調整可能である。疎水性ポリマー：親水性ポリマーの好ましい比率は１〜100：100〜１である。疎水性ポリマー：親水性ポリマーのさらに好ましい比率は１〜10：10〜１である。
本発明の組成物中に使用される揮発性溶剤は１又は複数の医薬として又は動物薬として許容される溶剤である。溶剤は少なくとも50％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。
本発明の組成物は、活性剤の吸収及び／又は浸透を増強するための１又は複数の皮膚吸収／浸透増強剤を含有することができる。この吸収／浸透増強剤は組成物の約0.1〜40％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。吸収／浸透増強剤は当業界において知られている任意の適当な増強剤であることができる。増強剤はプロトン受容溶剤であることができる。活性剤の浸透速度はまた、ポリマーからの浸透増強剤の放出速度の調節により変えることができる。
本発明の組成物は溶液又は分散体の形態であることができる。組成物はまた、ゲルの形態であることができる。
組成物が分散体の形態である場合、分散相は微小粒子（microparticle）、マイクロカプセル、微小球（microsphere）、マイクロスポンジ（microsponge）又はリポゾームであることができ、これらは活性剤を含有し、又は活性剤により被覆されていることができる。分散体が微小粒子、マイクロカプセル、微小球又はリポゾームの形態である場合、連続相は疎水性ポリマー又は親水性ポリマーを含むことができる。
活性剤は本発明の組成物中に分散又は溶解することができ、そして生理的に有効な量で組成物中に存在するであろう。本発明の組成物中で使用される活性剤の濃度は従来の製剤中で特定の個々の剤について通常使用される量、特に従来の経皮パッチ投与系において使用される量、とおよそ同等であろう。組成物中に導入されるべき薬物の量は特定の薬物、所望の療法効果、及び装置が治療を提供する時間に依存して変化する。ほとんどの薬物について、皮膚を通しての薬物の通過が投与の律速段階である。従って、薬物の量及び放出速度は典型的には、長期間にわたってゼロ次時間依存性により特徴付けられる経皮投与を提供するように選択される。系中の薬物の最少量は、装置が治療を提供する時間における、皮膚を通して通過する薬物の量に基いて選択される。
通常、系中の薬物の量は0.01％（ｗ／ｗ）〜約50％（ｗ／ｗ）の範囲で異ることができる。
更なる観点において、本発明は活性剤を経皮投与する方法において使用する組成物を提供し、この方法は本発明の経皮組成物を対象の皮膚に適用することを含んで成る。本発明の組成物は、抗真菌活性、抗細菌活性又は抗ウィルス活性を有することができる。対象はヒト又は他の動物であることができる。
更に他の観点において、本発明は、本発明の組成物を対象の皮膚に適用することにより有効量の活性剤を経皮投与することを含んで成る、対象の予防又は治療のための方法を提供する。この対象はヒト又は他の動物であることができる。
発明の好ましい態様
適当な揮発性溶剤の例は皮膚に安全な溶剤、例えばエタノール、イソプロパノール又はアセトンが含まれる。
好ましくは、増強剤は安全な皮膚寛容性のエステルである。オクチルジメチルパラアミノベンゾエート及びオクチルメトキシシンナメートのごとき化合物が特に好ましく、イソアミルパラアミノベンゾエート、オクチルサリチレート、グリセリルパラアミノベンゾエート、トリエタノールアミンサリチレート及びオクトクリレン（octocrylene）が適当であると予想される。
調節用ポリマーは好ましくは、実質的に非閉塞性（non-occlusive）のフィルム形成性ポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロースである。さらに好ましくは、フィルム形成性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カーボマー（carbomer）、PVM／MAデカジエンクロスポリマー、ヒドロキシプロピルグアー、アクリレートポリマー又はコポリマー、アルキルオレフィン酸アミド／オレフィン酸又はエステルコポリマーオクチルアクリルアミド、オクチルプロペンアミドアクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、PVP／VAコポリマー、PVA、PVM／MAブチルエステルコポリマー、シェラック又はアルキルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマーである。
親水性ポリマー又は増粘剤は医薬として又は動物薬として許容されるポリマーから選択することができる。親水性ポリマー又は増粘剤の例には、アルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースが含まれる。好ましくは、親水性ポリマー又は増粘剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロースであるが、他の親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、カーボマー、PVM／MAデカジエンクロスポリマー、ヒドロキシプロピルグアー等を使用することもできる。
疎水性ポリマーはアクリレートポリマー又はコポリマーであることができる。好ましくは疎水性ポリマーはカルボキシル化アクリルポリマー又はコポリマーである。疎水性ポリマーはまたアクリルオレフィン酸アミド／オレフィン酸又はエステルコポリマーであることができる。疎水性ポリマーはさらに好ましくはオクチルアクリルアミド、オクチルプロペンアミドアクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、PVP／VAコポリマー、PVA、PVM／MAブチルエステルコポリマー、シェラック又はアルキルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマーである。
本発明の組成物の全ポリマー含量は50％（ｗ／ｗ）以下であろう。
親水性ポリマー又は増粘剤は好ましくは本発明の組成物の約0.5〜30％（ｗ／ｗ）の量で存在する。さらに好ましくは、親水性ポリマーは組成物の0.05〜10％（ｗ／ｗ）の量、さらに好ましくは組成物の1.0〜5.0％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
疎水性ポリマーは約50％（ｗ／ｗ）以下の量で存在することができる。疎水性ポリマーは本発明の組成物の約0.001〜30％の量で存在するであろう。好ましくは、疎水性ポリマーは組成物の1.0〜10％の量、そしてさらに好ましくは1.5〜6.0％の量で存在するであろう。
活性剤は任意の適当な化合物であることができる。活性剤は医薬用剤又は動物用剤であることができる。活性剤は経口、非経腸、経皮又は直腸経路で通常投与される薬物であることができる。活性剤はプロドラッグであることができる。
本発明の新規な経皮薬物投与系により投与することができる活性薬物の例には次のものが含まれるが、それらに限定されない。
心臓活性医薬、例えば有機硝酸化合物、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレート及びイソソルビドモノニトレート；キニン硫酸化合物；プロカインアミド；チアジド、例えばベンドロフルメチアジド、クロロチアジド及びヒドロクロロチアジド；ニアエジピン；ニアルジピン；副腎ブロック剤、例えばチモロール及びプロプラノロール；ベラパミル；ディルチアゼム；カプトプリル；クロニジン及びプロゾシン。
アンドロゲン性ステロイド、例えばテストステロン、メチルテストステロン及びフルオキシメステロン。
エストロゲン、例えばコンジゲートエストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、17β−エストラジオール、17β−エストラジオールバレレート、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、17β−エチニルエストラジオール及びジエチルスチルボエストロール。月経前期物質（progestational agent）、例えばプロゲステロン、19−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、17α−ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン及びメグストロールアセテート。
中枢神経系に作用を有する薬物、例えばセダチブ、ハイプノチック、抗不安剤、鎮痛剤及び麻酔剤、例えばクロラール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、コデイン、リドカイン、テトラカイン、ディクロニン、ディブカイン、メトカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル及びニコチン。
栄養剤、例えばビタミン類、必須アミノ酸及び必須脂肪。
抗−炎症剤、例えばヒドロコーチゾン、コーチゾン、デキサメタソン、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリソン、プロドニソロン、フルランドレノリド、プレディソール、ハルシノニド、メチルプレドニソロン、フルランドレノリド、プレドニソン、ハルシノニド、メチルプレドニソロン、フルドロコーチゾン、コルチコステロン、パラメタソン、ベータメタソン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチル酸、ディフルニサール、サリチル酸メチル、フェニルブタゾン、スリンダック、メフェナミン酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン等。
抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ペルフェナジン、トリプロリジン、ピルビルアミン、クロロシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレンアミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン及びクロルフェニルアミン。
呼吸剤、例えばゼオフィリン及びβ２−アドレナリンアゴニスト、例えばアルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、クインテレロール、リミテロール、ソルメファモール、ソテレノール及びテトロキロール。
交感神経興奮剤、例えばドパミン、ノルエピノフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、シュードエフェドリン、アンフェタミン、プロピルヘキサドリン及びエピネフリン。縮瞳剤、例えばピロカルピン等。コリン性アゴニスト、例えばコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピコラルピン、ムスカリン及びアレコリン。
アンチムスカリン性又はムスカリン性コリンブロック剤、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、メトスコポラミン、ホマトロピン、メチルブロミン、メタンセリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロパンチリン、アニソトロピン、ジシクロミン及びユーカトロピン。散瞳剤、例えばアトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン及びヒドロキシアンフェタミン。
精神活動剤（psychic energizer）、例えば３−（２−アミノプロピル）インドール、３−（２−アミノブチル）インドール等。
抗−感染剤、例えば抗生物質、例えばペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、フルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、フルファメチゾール及びスルフイソキサゾール；抗ウィルス剤、例えばイドキスリジン；抗細菌剤、例えばエリストマイシン及びクラリスロマイシン；並びに他の抗感染剤、例えばニトロフラゾン等。
皮膚科剤、例えばビタミンＡ及びＥ。
液性剤（humoral agent）、例えばプロスタグランジン、天然の又は合成の、例えばPGE1，PGF2α、及びPGF2α、並びにPGE1類似体ミソプロストール。
鎮痙剤、例えばアトロピン、メタンセリン、パパベリン、シンナメドリン、及びメトスコポラミン。
抗抑制剤、例えばイソカルボキサジド、フェノルジン、トラニルシプロミン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン及びトラゾロン。
抗−糖尿病剤、例えばインシュリン、抗癌剤、例えばタモキシフェン及びメトロレキセート。
食欲欠乏剤（anorectic drug）、例えばデキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール及びフェテルミン。
抗−アレルギー剤、例えばアンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びフェニラミン。
精神安定剤、例えばレセルピン、クロルプロマジン及び抗−不安ベンゾジアゼピン等、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロルアゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパム。
抗精神剤、例えばチオプロパガート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラチキセン、チオキキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン及びモリンドン。
充血除去剤、例えばフェニルフリン、エフェドリン、ナファゾリン。
解熱剤、例えばアスピリン、サリチル酸アミド等。
抗偏頭痛剤、例えばジヒドロエルゴタミン及びピゾチリン。
吐き気及び嘔吐の治療剤、例えばクロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロタメジン、メリチルペラジン、トリフルプロマジン及びトリメプラジン。
抗−マラリア剤、例えば４−アミノキノリン、α−アミノキノリン、クロロキン及びピリメタミン。
抗−潰瘍剤、例えばミソプロストール、オメプラゾール及びエンプロスチル。
ペプチド及び蛋白質、例えばパーキンソン病、けいれん及び急性筋肉けいれん用治療剤、例えばレボドーパ、カルビドーパ、ナマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、セレギリン（ビプレニル）、トリエキシフェニジル塩酸塩、ベンズトロピンメシレート、プロシクリジン塩酸塩、バクトフェン、ジアゼパム、ダントロレン、インシュリン、エリストポエチン及び成長ホルモン。
抗−エストロゲン又はホルモン剤、例えばタモキシフェン又はヒト絨毛性ゴナドトロピン。
ヌクレオチド及び核酸（例えばDNA）。
活性剤は、いかなる形態が最適の投与特性をもたらすかにより種々の形態の組成物として存在することができる。すなわち、薬物の場合、薬物は遊離形、酸形又は塩、エステル、又は他の任意の医薬として許容される誘導体として、又は分子錯体の成分として存在することができる。
本発明の用途を種々の例及びグラフを用いて次に記載する。例は本発明の限界を示すものではない。例の目的は本発明の機能及びその利点を証明するためのものである。
記載される例において、拡散制御フィルムとしての本発明の組成物の有効性が示される。この系は活性分子の経皮流れ速度を調整するために経皮浸透増強剤と共に使用することができることが示される。活性成分を皮膚の表層に効果的に保持するため又は皮膚への活性剤の持続された放出速度を得るため、浸透増強剤を使用し又は使用しないことができる。
幾つかの例はまた洗浄耐性を提供する系の能力を強調する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の種々のゲル製剤からのインビトロでのヘビのぬけ皮を通して輸送されるイブプロフェンの投与量に対する％のプロットである。誤差バーはSEM（平均の標準誤差）を示す。
図２は、フルルビプロフェンゲルからのインビトロでのヘビのぬけ皮を通して輸送される薬物の投与量に対する％のプロットである。ｐ＝0.002（対照に対する対ｔ−検定）
図３は、本発明の種々のゲル製剤からのインビトロでのヘビのぬけ皮を通して輸送されるケトプロフェンの投与量に対する％のプロットである。誤差バーはSEMを示す。
図４は、所与の条件下で所与の時間後の、皮膚上に保持されたカネステンTM及び本発明の製剤の投与量に対する％のグラフである。
図５は、疎水性ポリマーの性質が変えられている本発明のケトプロフェンゲルからのインビトロで皮膚を通して輸送される量の、投与量に対する％のプロットである。誤差バーはSEMを示す。
図６は、本発明のジクロフェナックゲルからのインビトロでの、皮膚を通して輸送される量の、投与量に対する％のプロットである。
例  Ａ．
周囲温度にて撹拌された容器中で下記の成分を混合することにより本発明の組成物を調製した。
0004358305.tif 000002
形成された組成物は透明な溶液状であった。皮膚に適用され皮膚上にぬり拡げられた時、実質的に透明な薄層を形成した。
例  Ｂ．
0004358305.tif 000003
例  Ｃ．
0004358305.tif 000004
インビトロ拡散測定
ヘビのぬけ皮
自然脱皮中に子供のニシキヘビのぬけ皮を得、そして背部の皮を使用した。ヘビのぬけ皮はヒトの皮膚のための適切なモデル膜であることがItohらにより示されている。Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies：Comparison with Human Skin；Pharm. Res. 7（10）, 1042-1047, 1990、及びRiggら, Shed Snake Skin and Hairless Mousses Skin as Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies；J. Invest. Dermatol., 94；235-240, 1990。
水性拡散セル中でインビトロ皮膚拡散実験を行う方法
Cooper, J. Pharm. Sci. 73, 1984により最初に示された装置に基く改変されたステンレススティール流過拡散セルを用いて、ヘビの皮を通しての種々の供与組成物からの薬物の拡散についての実験を行った。
局所投与製剤を0.79cm2の面積を有する皮膚基材上に秤り取る。活性物質は皮膚を通して、セルの底部の受容溶液中に浸透する。受容チャンバーに取り付けられた入口チューブ及び出口チューブは皮膚条件を維持する。
皮膚の温度を32℃に保持した。
受容溶液は水中50％ポリエチレングリコールから成り、0.9％塩化ナトリウムにより等張にされ、そして0.1％ナトリウムアジドにより防腐された。
各拡散セルサンプル中の適用される薬物の濃度は高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）及び吸光度検出を用いて測定した。各実験について報告される結果は重複拡散セルの平均値である。各薬物について使用された測定条件は各例において記載する。
例  １．
上記のインビトロ拡散セル法を用いて、この系を用いての皮膚を通してイブプロフェンが浸透することを示す。試験された製剤を下記の表に示す。
0004358305.tif 000005
サンプルは前記のようにして測定した。
検出波長は210nmであり、そして移動相は60％アセトニトリル、0.1％ H3PO4、pHをNaOHにより３に調整から成った。
図１は、各製剤について時間に対する輸送された量の％のプロットを示す。誤差バーは平均の標準誤差を示す。
例  ２．
上記の同じインビトロ拡散セル法を用いて、この系の皮膚をイブプロフェン（他のNSAID）が浸透することを示す。
下記製剤を試験した。
0004358305.tif 000006
サンプルを前記の一般的方法に従って測定した。
検出波長は247nmであり、そして移動相は60％アセトニトリル、0.1％ H3PO4、NaOHにてpHを３に調整から成った。
図２は、この製剤についての時間に対する輸送された量の％のプロットを示す。誤差バーは平均の標準誤差を示す。
例  ３．
インビトロ浸透研究を用いて、ケトプロフェンが皮膚を浸透すること、及びより高レベルのDermacrylTM 79を含有させることにより浸透速度を変えることができることを示す。
試験した製剤は次の通りであった。
0004358305.tif 000007
図３は、各製剤についての時間に対する輸送された量の％のプロットを示す。これは、ポリマー：活性剤比及び／又は疎水性ポリマー：親水性ポリマー比を調整することにより対象の皮膚へのケトプロフェンの放出速度を変えることができることを示す。特に、このグラフは、ゲル中のDermacrylTMのレベルを変えることにより浸透の増強を制御することができることを示す。
前記記載した一般的方法に従ってサンプルを測定した。検出波長は255nmであり、そして移動相は55％アセトニトリル、0.1％ H3PO4、NaOHにてpHを３に調整から成った。
例  ４．
活性剤の皮膚実在性（skin substantivity）を増加することができる耐水フィルムを形成する、本発明の組成物の能力を示すため、次の試験を行った。
皮膚実在性及び洗浄耐性を試験するため、市販のクロトリマゾールクリーム（１％クロトリマゾール）に対する本発明の１％クロトリマゾールについて、インビボ実験を行った。
本発明のゲル製剤は次の通りであった。
2.5％（ｗ／ｗ）  KlucelTM（ヒドロキシプロピルセルロース）
3.2％（ｗ／ｗ）   DermacrylTM 79（アクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマー）
1.0％（ｗ／ｗ）  クロトリマゾール
100％（ｗ／ｗ）  までのエタノール
各製品を対象の前腕に適用し、そして完全に乾かした。
適用後６時間及び24時間後に、皮膚上に残留する活性剤を温エタノールを用いて抽出した。
使用した更なる条件は、10時間後における石けん液中への35秒間の浸漬であった。
試行の結果を図４に示す。
結果が明瞭に示すところによれば、市販のクロトリマゾールクリームに比べて本発明のゲルの適用後、皮膚上に有意により多くのクロトリマゾールが残留する。
実際に、24時間後に、最初に適用したクロトリマゾールの50％より多くがなお存在し、これに対して市販のクロトリマゾールクリームについては約５％であった。
さらに、この結果はゲルの洗浄耐性を示した。
フィルムの浸漬によりゲル製剤からクロトリマゾールのわずかな部分のみが除去され、他方市販のクロトリマゾールクリームの浸漬後はクロトリマゾールのもとの量のわずか約１％が残留した。
例  ５．
適用後の本発明のゲル製剤中のクロトリマゾールの活性を示すため、次の実験を行った。
本発明に従って調製された一連の１％クロトリマゾールゲル、及び市販の１％クロトリマゾールクリームを、キャンディダ・アルビカンス（Candida albicans）に対する阻害試験の領域に適用した。
ゲル及びクリームを５cm2の円形ガラスカバースリップに適用した。すべての製品の適用率は５mg／cm2であった。
乾燥した後、スライドの被覆された例を、Ｃ．アルビカンスの培養物をあらかじめ接種しておいたMEAプレート上に置いた。プレートを37℃にて72時間インキュベートした。インキュベーション期間の終りに、試験スライドの周囲の阻止ゾーンを測定した。さらに、スライドを除去し、そしてスライドとの接触ゾーンにおいて試験生物の増殖の評価を行った。すべての試験は２重に行った。
試験した製剤は次の通りであった。
0004358305.tif 000008
試験の結果を次の表に示す。
0004358305.tif 000009
結果が明瞭に示すところによれば、本発明のフィルム内でクロトリマゾールは生物学的に活性であり、そして事実、市販のクロトリマゾールクリームより活性であった。
さらに、可塑剤、すなわちプロピレングリコールの添加によりクロトリマゾールの活性を増加することができた。
例  ６．
本発明における種々の増粘剤の使用の可能性を示すため、次の製剤を調製した。
0004358305.tif 000010
本発明に従って製造されたゲルの対応する粘度を25℃にてブルックフィールドRVT粘度計により測定した。
粘度（F71／37／06、スピンドル３，10rpm） ＝  2,500cps.
粘度（F71／37／07、スピンドル５，2.5rpm）＝112,000cps.
粘度（F71／37／10、スピンドル４，５rpm） ＝ 76,000cps.
粘度（F71／37／11、スピンドル４，2.5rpm）＝ 40,800cps.
粘度（F71／37／13、スピンドル６，５rpm） ＝102,000cps.
粘度（F71／57／01、スピンドル４，10rpm） ＝ 10,000cps.
これらの粘度の測定は、種々の疎水性ポリマーを用いて適切なゲルを製造するために種々の増粘剤を使用することができることを示す。
例７．比較例
1990年６月19日付シオノギの米国特許No. 4,935,241は、
・エチルセルロースからの粘度を欠くため適用が困難である：
・CPC又はHPMCとEA／MMAとが不適合である：
ために化粧料として許容されない基礎を有する。
これらの欠点を克服するため、ヒドロキシプロピルセルロース及び適合性のポリマーアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマーを用いてゲルを調製した。このゲルは、
・溶液中の２種類のポリマー（HPC及びアクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマー）の間が完全に混和性である：
・ポリマーが、使用したHPCの分子量及び％に依存して100cps〜200,000cpsの広範囲の粘度で調製することができた：
という利点を有していた。
従って、この製品は、透明性、均一性及び製造の容易さという利点を有していた。
皮膚に活性物質を投与するように適合されたゲル製剤の有用性を試験するため、本発明の組成物、シオノギ製品及び市販のクロトリマゾールTMクリームからのクロトリマゾール（抗菌剤）の吸収を比較してインビトロ皮膚吸収実験を行った。すべての調製物は１％クロトリマゾールを含有していた。
使用したゲル製剤を下に示す。
0004358305.tif 000011
これらの製剤を皮膚浸透並びに表皮又は真皮での保持について、次の方法により比較した。
方  法
装置及び材料
・全厚ヒト皮膚（表面積1.23cm2、受容器体積3.5ml）を備えたインビトロFranz拡散セル
・HPLC装置：シマズ自動化HPLC系、UV検出器付き
・生理的条件を模倣するための受容相としてのリン酸緩衝液（pH7.4）に溶解されたウシ血清アルブミン（BSA）
実験方法
・最終投与量（各製剤50mg）
・受容相：pH7.4のBSA中４％ BSA
・サンプル採取時間：０，６，10及び24時間（受容相中の量）
・製剤への24時間暴露の後皮膚から表皮分離
・非閉塞的研究
・各時間及び製剤は３連
適用方法
・各製剤50mgを０分において、暴露された皮膚に適用した。
・方法はすべての製品について同一であった。
HPLC測定
活性成分含量は210nmの検出波長を用いてHPLC測定により決定した。
下記の表は、クロトリマゾールゲル（F65／64／01及びF71／17／02）及び市販のクロトリマゾールクリームの適用後、０，６，10及び24時間での受容相中の、並びに表皮（epidermis）及び真皮（dermis）中の累積クロトリマゾール濃度を示す。
0004358305.tif 000012
統計的解析
各製剤を適用した後のクロトリマゾールの表皮及び真皮での保持を、Tukey-HSDを用いてのポストホク・ホローアップ（posthoc follow up）による一方向ANOVAにより比較した（有意性ｐ＜0.05）。
表皮保持：製剤１（クロトリマゾールゲルF65／64／01）は試験した他の製剤に比べて、クロトリマゾールの有意に高い表皮保持を示した。
真皮保持：製剤１及び２（クロトリマゾールゲル）は、市販のクロトリマゾールクリームに比べて有意に高い真皮保持を示した。
１．試験された製剤のいずれも、適用後24時間までに、受容相への検出し得る皮膚浸透を示さなかった。
２．クロトリマゾールの表皮保持は、製剤１（F65／64／01、本発明の製品）、製剤２（F71／17／02、シオノギ）及び製剤３（市販の１％クロトリマゾールクリーム）の順に低下した。製剤１の表皮保持は試験された他の２種類の製剤に比べて有意に高かった。
３．製剤１及び２の真皮保持は近似しており、そして市販のクロトリマゾールクリームに比べて有意に高かった。
これらの結果は驚くべきことであり、そして24時間にわたってクロトリマゾールを皮膚により多く投与するための本発明の組成物の卓越性を示す。さらに、本発明の組成物は、クロトリマゾールの投与のための市販のクリームより効果的であった。
例４に示す結果を伴うこの研究が示すところによれば、本発明の組成物は市販のクロトリマゾールクリームに比べて皮膚の上層に実質的であるのみならず、活性物質を皮膚内に供給する。
例  ８．
皮膚を通しての活性物質の浸透を変える一連の疎水性ポリマーの能力を示すため、下記の実験を行った。
活性成分としてケトプロフェンを用い、そして浸透増強剤としてサリチル酸オクチルを用いて、本発明の基本組成中に６種類の異る疎水性ポリマーを用意した。
これらを、前記のヘビ子供の皮膚を用いてインビトロ経皮浸透について試験した。
0004358305.tif 000013
これらのゲルからの浸透の結果を図５においてグラフで示す。図において、輸送された量％が時間に対してプロットされている。
これらの結果は、ケトプロフェンの浸透が疎水性ポリマーの導入により制御され得ることを示している。
例  ９．
この例は、本発明の組成物が抗ウィルス化合物のビヒクルとして使用できることを示す。この場合の活性剤はペンシクロビル（penciclovir）である。ゲルは次の組成に従って調製した。
0004358305.tif 000014
この製品は透明で粘稠な無色の均一な、局所的に抗ウィルス効果を生じさせるために皮膚に適用するのに適したゲルである。
例  10．
皮膚を通してNSAIDを投与するための本発明の組成物の有用性をさらに示すため、前に記載したインビトロ拡散セル法を用いてジクロフェナック（diclofenac）の浸透を評価した。
次の製剤を試験した。
0004358305.tif 000015
製剤からの皮膚浸透の結果を図６にグラフで示す。
例11．シオノギ特許のゲルの比較記載
この例の目的は「Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis」と題する1990年６月19日付米国特許No. 4,935,241のゲルが本発明の組成物の規準、すなわち貯蔵中の均一性、に合わないことを示すことである。
0004358305.tif 000016
室温にて１週間貯蔵した後のゲルの外観は次の通りである。
F71/46/04
底に沈澱する微小な凝集粒子を伴う薄い透明なゲル。
F71/46/05
幾らかの固体白色塊を伴う半透明の薄い塊状ゲル。
F71/46/06
透明な２層に分かれる透明なゲル。
以上本発明の特定の態様を記載したが、本発明はこれらの特定の態様に限定されないことは明らかであり、本発明の本質を逸脱することなく変更を行うことができる。
【図１】
0004358305.tif 000017
【図２】
0004358305.tif 000018
【図３】
0004358305.tif 000019
【図４】
0004358305.tif 000020
【図５】
0004358305.tif 000021
【図６】
0004358305.tif 000022