(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＡ）
0004354106.tif 000320
｛式中、ＸはＮＨまたはＮ−Ｒ４（Ｒ４はアルキルを示す）を示す。
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、またはハロゲンを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示す。
Ｒ３は式(1)、式(2)、式(3)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)または式(30)により表される基を示す。
0004354106.tif 000321
〔式(1)、式(26)、式(27)、式(30)中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａは２〜４の整数を示す。
式(2)、式(28)中、Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。
式(3)、式(29)中、Ｒ９は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。〕｝
により表される縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
ＸはＮＨを示し、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示し、Ｒ３は式(2)により表される基を示し、ここでＲ８はヒドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示し、ｂは１である請求項１記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
ＸはＮＨを示し、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示し、Ｒ３は式(2)により表される基を示し、ここでＲ８はメチルまたはエチルを示し、ｂは１である請求項１記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８，９−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８，１０−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８，９−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
１−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
４−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３，８−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
および１２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンから選ばれる請求項１記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬。
【請求項６】
抗精神病薬である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は精神分裂病、アルツハイマー型痴呆症、そう鬱病等の治療に有用な縮合チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
精神分裂病は全人口に対し、約１％の高頻度で発症する精神疾患である。また多くの場合にその予後が不良であることから患者やその家族は長期にわたって大きな負担を強いられる。そのため精神分裂病の発症原因やその治療薬の開発について多くの研究が行われてきた。
【０００３】
精神分裂病の発症原因の仮説として最初に提唱されたのはドーパミン過剰仮説である。この仮説をもとに、これまでに種々のドーパミン受容体阻害作用を有する化合物が抗精神病薬として開発され、一定の治療効果を収めてきた。
【０００４】
精神分裂病の症状には妄想、幻覚等を主とする陽性症状、社会的引きこもり、感情鈍麻等を主とする陰性症状、さらに記憶、学習障害等の認知機能障害等がある。ドーパミン受容体阻害を主作用とする、いわゆる定型抗精神病薬は陽性症状に対しては比較的有効であるが、陰性症状や認知機能障害に対しては有効ではない。また定型抗精神病薬の使用にあたっては、そのドーパミン受容体阻害作用に起因する錐体外路系の副作用（ジストニア、アカシジア、遅発性ジスキネジア等）が避けられない。これらの問題点はすなわちドーパミン過剰仮説のみに基づく抗精神病薬の開発の限界を示している。
【０００５】
以上の問題点を克服するために、ドーパミン受容体阻害作用に代わり、セロトニン受容体阻害作用を主作用として有する抗精神病薬、いわゆるセロトニン−ドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）が研究、開発された。ＳＤＡの代表的な抗精神病薬としては例えばリスペリドン、セロクエル等がある。しかしながら、陰性症状や認知機能障害に対する有効性、あるいは錐体外路系副作用〔アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキエートリー１５１，８２５（１９９４）〕の問題点は完全に克服されている訳ではない。
【０００６】
ドーパミン過剰仮説、セロトニン／ドーパミン仮説に代わる精神分裂病の病因仮説のひとつがグルタミン酸神経機能低下仮説〔トレンズ・イン・ニューロサイエンス１３，２７２（１９９０）〕である。この仮説は（１）ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の阻害薬であるフェンシクリジン（ＰＣＰ）が人に対して陽性症状、陰性症状も含めた精神分裂病類似の精神症状をひきおこすこと〔アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキエートリー１３５，１０８１（１９７８）、同左１４８，１３０１（１９９１）〕や、（２）精神分裂病患者の大脳皮質でグルタミン酸神経系の反応性が低下していること〔ニューロサイエンス・レターズ１２１，７７（１９９１）〕、（３）同じくグルタミン酸神経系に存在するＮＭＤＡ受容体数が代償的に増加していること〔ライフ・サイエンス５５，１６８３（１９９４）〕、（４）グリシン、Ｄ−シクロセリン等のＮＭＤＡ受容体アゴニストが精神分裂病の陰性症状の改善に有効であること〔ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・サイキエートリー１６９，６１０（１９９６）、アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキエートリー１５２，１２１３（１９９５）同左１５１，１２３４（１９９４）〕、等から支持されている。
【０００７】
クロザピンやオランザピンは精神分裂病の陽性症状のみならず、陰性症状にも有効であること〔サイコファーマコロジー６３，５１（１９９２）、ニューロサイコファーマコロジー１４，１１１（１９９６）〕を特徴とする非定型抗精神病薬である。これらの非定型抗精神病薬はＰＣＰやＭＫ−８０１（dizocilpine maleate)といったＮＭＤＡ受容体阻害薬によるグルタミン酸神経系の機能低下の結果、実験動物に誘発される異常行動〔サイコファーマコロジー１２０，６７（１９９５）、同左、１２９，７９（１９９７）、ファーマコロジー，バイオケミストリー・アンド・ビヘイヴィアー４７，５７９（１９９４）〕や生理機能異常〔サイコファーマコロジー１１１，３３９（１９９３）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス２７１，７８７（１９９４）〕を抑制し、その抑制能力はしばしば定型抗精神病薬と比較して強力である。つまり、非定型抗精神病薬の優れた臨床効果は従来のドーパミン受容体阻害作用、セロトニン受容体阻害作用に加えて、グルタミン酸神経系の機能低下を改善する作用に依っている可能性がある。
【０００８】
ＮＭＤＡ受容体阻害薬により誘発される神経生理機能異常のひとつに、ＮＭＤＡ受容体阻害薬誘発神経毒性〔アーカイブ・オブ・ジェネラル・サイキエートリー５２，９９８（１９９５）〕があり、ＭＫ−８０１誘発神経毒性についてよく調べられている。この神経毒性作用は種々の抗精神病薬により阻害されるが、その阻害能は定型抗精神病薬であるハロペリドール等に比べ、非定型抗精神病薬であるクロザピンやオランザピンのほうが強力である〔スキゾフレニア・リサーチ１５，５７（１９９５）、同左２１，３３（１９９６）〕。したがってこのＭＫ−８０１誘発神経毒性作用を指標にすることにより、クロザピンやオランザピンの特徴の１つであるグルタミン酸神経系機能低下改善作用を有する抗精神病薬のスクリーニングが可能である。またＭＫ−８０１誘発神経毒性作用はアルツハイマー型痴呆症等、種々の疾患において観察される認知機能障害のモデルとも考えられており〔ブレイン・リサーチ−ブレイン・リサーチ・レビューズ，２０，２５０−２６７（１９９５）〕、この神経毒性を阻害する作用を有する化合物はアルツハイマー型痴呆症、そう鬱病等の治療薬としても有効である。
【０００９】
ところで、クロザピンはその優れた抗精神病作用にも拘わらず、重篤な顆粒球減少症を惹起するため、その使用は制限されている〔ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン３２４，７４６（１９９１）〕。この副作用の危険性を減少させることもまた抗精神病薬開発に求められる重要な目的の１つである。最近、この顆粒球減少症の発症メカニズムとして、クロザピンの代謝中間体として生成するカチオンラジカルの関与の可能性が報告された〔ＣＮＳ・ドラッグズ７，１３９（１９９７）〕。従ってカチオンラジカルの生成を抑え、顆粒球減少症の発症を回避することが重要である。
【００１０】
これまでにクロザピン、オランザピンの化学構造に適当な変換を加えた化合物には種々報告がある。たとえば、ＷＯ９５／１７４００、ＷＯ９６／１８６２１、ＷＯ９６／１８６２３、ＷＯ９６／１８６２９、ＷＯ９６／１８６３０、ＷＯ９６／１９４７９号に記載のジベンゾオキサゼピン化合物他、特公昭４２−２４５１３、特公昭４２−２４５１４、特公昭４３−２７４０４、特公昭４５−２０９０９、特公昭４５−６８２２、特公昭４６−２９８６１、特公昭４８−３４５９９、特公昭４９−４０２３６、特開昭４７−４４２５号に記載のジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン化合物、ＷＯ９３／０７１４３号に記載のピリドベンゾオキサゼピン化合物、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー３１，１０５３（１９９４）に記載のチエノベンゾオキサゼピン化合物、特開昭６３−８３７８号に記載のジベンゾチアゼピン化合物等がある。
【００１１】
さらに、ベンゾチオフェン化合物としては、たとえば特開昭５２−８７１９６号および特開昭５１−７６２９６号に記載の１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン誘導体が報告されている。しかしながら、これらの化合物にしても、陰性症状、認知機能障害に対する有効性、錐体外路系副作用等の問題点について解決しているとは言い難く、またこれらのクロザピン、オランザピンの化学構造に適当な変換を加えた化合物におけるグルタミン酸神経系機能に対する賦活作用については、何ら報告されていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は精神分裂病、アルツハイマー型痴呆症、そう鬱病等の治療に有用な縮合チオフェン化合物、およびその医薬用途を提供することを目的とする。また本発明は、該縮合チオフェン化合物の合成の為に重要な合成中間体の提供を目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはグルタミン酸神経機能低下仮説に着目し、精神分裂病の陽性症状のみならず陰性症状、認知機能障害をも改善し、錐体外路系障害や顆粒球減少症等の重篤な副作用を示さない化合物を開発することを目的として鋭意検討を行った。その結果、一般式（Ｉ）に示す縮合チオフェン化合物が優れたドーパミン受容体阻害作用とグルタミン酸神経系機能低下改善作用を有し、マウス、ラット等の実験動物に対して抗メタンフェタミン作用、抗アポモルフィン作用、条件回避反応抑制作用、ＭＫ−８０１誘発神経毒性阻害作用、ＭＫ−８０１弁別拮抗作用、クロザピン弁別般化作用等を示し、抗精神病薬として有用であること、またカタレプシー惹起作用等の錐体外路系に与える副作用が少ないこと、さらに一般式（Ｉ）で表される化合物の西洋ワサビペルオキシダーゼによる酸化反応を本化合物の代謝反応のモデル反応として用い、その反応中間体をＥＳＲスペクトルにより解析したところ、クロザピンが示す顆粒球減少症の原因と考えられるカチオンラジカル中間体に相当する反応中間体は検出されなかったこと、を見出して本発明を完成した。
【００１４】
本発明は精神分裂病等の治療薬として有用な縮合チオフェン化合物ならびにその重要な合成中間体を提供する。また一般式（Ｉ）に示す縮合チオフェン化合物はアルツハイマー型痴呆症、そう鬱病の治療薬としても有用である。
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1) 一般式（Ｉ）
【００１５】
【化９】
0004354106.tif 000002
【００１６】
｛式中、Ｒa 、Ｒb は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アシロキシアルキル、アシルアミノアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたはニトロを示す。または、Ｒa 、Ｒb は互いに結合して置換基Ｒ1 、Ｒ2 を有していてもよいベンゼン環またはシクロヘキセン環を形成することもできる（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、またはハロゲンを示す）。
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｒ4 （Ｒ4 はアルキルを示す）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 を示す。ただし、ＸがＮＨのとき、Ｒa 、Ｒb は互いに結合して置換基Ｒ1 、Ｒ2 を有していてもよいベンゼン環を形成する。また、ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ2 のとき、Ｒa 、Ｒb は互いに結合して置換基Ｒ1 、Ｒ2 を有していてもよいシクロヘキセン環またはベンゼン環を形成する。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
Ｒ3 は式(1) 、式(2) 、式(3) 、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)または式(30)により表される基を示す。
【００１７】
【化１０】
0004354106.tif 000003
【００１８】
〔式(1) 、式(26)、式(27)、式(30)中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａは２〜４の整数を示す。
式(2) 、式(28)中、Ｒ8 は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。ただし、ＸがＯのとき、Ｒ8 がアラルキルである場合を除く。また、ＸがＯのとき、Ｒ8 のアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキルの炭素数は１〜４である。
式(3) 、式(29)中、Ｒ9 は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。〕｝
により表される縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００１９】
(2) 一般式（Ｉ）が一般式（ＩＡ）
【００２０】
【化１１】
0004354106.tif 000004
【００２１】
｛式中、ＸはＮＨ、Ｎ−Ｒ4 （Ｒ4 はアルキルを示す）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 を示す。
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、またはハロゲンを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシクロヘキサン環を示す。ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合が単結合である場合を除く。
Ｒ3 は式(1) 、式(2) 、式(3) 、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)または式(30)により表される基を示す。
【００２２】
【化１２】
0004354106.tif 000005
【００２３】
〔式(1) 、式(26)、式(27)、式(30)中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａは２〜４の整数を示す。
式(2) 、式(28)中、Ｒ8 は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。
式(3) 、式(29)中、Ｒ9 は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。〕｝
である上記(1) 記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００２４】
(3) 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環である上記(2) 記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００２５】
(4) ＸはＮＨ、ＯまたはＳを示し、
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示し、
Ｒ3 は式(2) により表される基を示し、ここでＲ8 はヒドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示し、ｂは１である
上記(2) 記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００２６】
(5) ＸはＮＨを示し、
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示し、
Ｒ3 は式(2) により表される基を示し、ここでＲ8 はメチルまたはエチルを示し、ｂは１である
上記(2) 記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００２７】
(6) １２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
９−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
【００２８】
８，９−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８，１０−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
８，９−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
【００２９】
３−ブロモ−８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
１−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
４−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３，８−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、および
１２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン
から選ばれる上記(2) 記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００３０】
(7) 一般式（ＩＡ）の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、および当該化合物と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物、ならびに一般式（ＩＡ）の化合物を有効成分として含有する抗精神病薬。
【００３１】
(8) 一般式（ＩＡ）の化合物を合成する際の重要な中間体である一般式（IIＡ）
【００３２】
【化１３】
0004354106.tif 000006
【００３３】
（式中、ＸはＮＨ、Ｎ−Ｒ4 （Ｒ4 はアルキルを示す）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 を示す。
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシクロヘキサン環を示す。ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合が単結合である場合を除く。）
により表されるベンゾチオフェン化合物。
【００３４】
(9) ＸはＮＨ、ＯまたはＳを示し、
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシクロヘキサン環である（ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合は単結合である場合を除く。）
上記(8) 記載のベンゾチオフェン化合物。
【００３５】
(10)６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−ブロモ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００３６】
８，９−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−３−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−３−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
２−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−２−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３，９−ジメチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００３７】
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００３８】
８，９−ジクロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
７，８−ジクロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−トリフルオロメチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
６−メチル〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
４−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３，８−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、および
３−フルオロ−８−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン
から選ばれる上記(8) 記載のベンゾチオフェン化合物。
【００３９】
(11)一般式（Ｉ）が一般式（ＩＢ）
【００４０】
【化１４】
0004354106.tif 000007
【００４１】
｛式中、Ｒａ’、Ｒｂ’は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アシロキシアルキル、アシルアミノアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたはニトロを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選ばれる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
Ｒ3 は式(1) 、式(2) 、式(3) 、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)または式(30)により表される基を示す。
【００４２】
【化１５】
0004354106.tif 000008
【００４３】
〔式(1) 、式(26)、式(27)、式(30)中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａは２〜４の整数を示す。
式(2) 、式(28)中、Ｒ8 は水素、炭素数１〜４のアルキル、シクロアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは炭素数１〜４のアルキルにアルコキシが置換したアルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。
式(3) 、式(29)中、Ｒ9 は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシアルキルを示す。〕｝
である上記(1) 記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００４４】
(12)Ｒａ’、Ｒｂ’が同一または異なって水素またはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
Ｒ3 が式(2) で表される基を示し、ここでＲ8 はヒドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示し、ｂは１である
上記(11)記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００４５】
(13)Ｒａ’がアルキルを示し、
Ｒｂ’が水素またはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選ばれる置換基１個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
Ｒ3 が式(2) で表される基を示し、ここでＲ8 がメチルを示し、ｂは１である上記(11)記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００４６】
(14)２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
２−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
２，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
２，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
２，９−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
２，３−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、および
８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン
から選ばれる上記(11)記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【００４７】
(15)一般式（ＩＢ）の縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、および当該化合物と医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物、ならびに一般式（ＩＢ）の化合物を有効成分として含有する抗精神病薬。
【００４８】
(16)一般式（ＩＢ）の化合物を合成する際の重要な中間体である一般式（IIＢ）
【００４９】
【化１６】
0004354106.tif 000009
【００５０】
（式中、Ｒａ’、Ｒｂ’は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アシロキシアルキル、アシルアミノアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたはニトロを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノから選ばれる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。）
により表されるチエノベンズオキサゼピノン化合物。
【００５１】
(17)Ｒａ’、Ｒｂ’が同一または異なって水素またはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環である
上記(16)記載のチエノベンズオキサゼピノン化合物。
【００５２】
(18)２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
２，３−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
２，８−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
８−クロロ−２メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
８−フルオロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
８−メトキシ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
２，６−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
２，９−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、および
２−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
から選ばれる上記(16)記載のチエノベンズオキサゼピノン化合物。
【００５３】
発明の実施の形態
本発明において使用される各記号の定義の具体例は次の通りである。
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル等の炭素数１〜５のアルキルを示す。
シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜６のシクロアルキルを示す。
アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ等の炭素数１〜５のアルコキシを示す。
アリールとはフェニル、ナフチルを示し、フェニルが好ましい。
ヘテロアリールとはピリジル、フリル、チエニル等を示す。
アラルキルとはアリールが炭素数１〜５のアルキルに置換したものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等を示す。
ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル等の炭素数１〜５のヒドロキシアルキルを示す。
ヒドロキシアルコキシアルキルとは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等の炭素数１〜４のアルキルに炭素数１〜４のヒドロキシアルキルが１つの酸素原子を介して結合したものを表す。
【００５４】
アミノアルキルとはアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、４−アミノブチル、１−アミノ−１−メチルエチル等、炭素数１〜５のアルキルにアミノが置換したものを表す。
モノアルキルアミノアルキルとはメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ−メチル−１−アミノエチル、Ｎ−メチル−３−アミノプロピル、Ｎ−メチル−１−アミノプロピル、Ｎ−メチル−４−アミノブチル、Ｎ−メチル−１−アミノ−１−メチルエチル等、アミノアルキルの窒素原子上に炭素数１〜５のアルキルが１つ置換したものを表す。
ジアルキルアミノアルキルとはジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１−メチルエチル等、アミノアルキルの窒素原子上に炭素数１〜５のアルキルが２つ置換したものを表す。
アルコキシアルキルとはメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル等の炭素数１〜５のアルキルにアルコキシが置換したものを示す。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
ハロゲン化アルキルとはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル等、炭素数１〜５のハロゲン化アルキルを示す。
【００５５】
モノアルキルアミノとはメチルアミノ、エチルアミノ等、炭素数１〜５のアルキルが１つ置換したアミノを示す。
ジアルキルアミノとはジメチルアミノ、ジエチルアミノ等、炭素数１〜５のアルキルが２つ置換したアミノを示す。
アシルとはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ピバロイル、ベンゾイル等炭素数２〜７のアシルを示す。
アシルアミノとはアセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ等、アミノまたはモノアルキルアミノに炭素数１〜５のアシルが結合したものを示す。ここで、アシルとはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ピバロイル等炭素数２〜５のアシルを示す。
アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ペントキシカルボニル等炭素数２〜８のアルコキシカルボニルを示す。
環Ｂとしては、点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環が好ましい。
【００５６】
上記Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 および整数ａにより規定される一般式(1) で表される基は、具体的にはＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。
上記Ｒ8 および整数ｂにより規定される一般式(2) で表される基は、具体的にはピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル等が挙げられ、４−メチルピペラジン−１−イルが好ましい。
上記Ｒ9 により規定される一般式(3) で表される基は、具体的には８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−イル等が挙げられる。
上記Ｒ5 およびＲ6 により規定される一般式(26)で表される基は、具体的にはアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ等が挙げられる。
上記Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 および整数ａにより規定される一般式(27)で表される基は、具体的にはＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−アミノエチル）アミノ−Ｎ’−オキシド、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ’−オキシド等が挙げられる。
上記Ｒ8 および整数ｂにより規定される一般式(28)で表される基は、具体的には４−メチルピペラジン−４−オキシド−１−イル等が挙げられる。
上記Ｒ9 により規定される一般式(29)で表される基は、具体的には８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オキシド−３−イル等が挙げられる。
上記Ｒ5 およびＲ6 により規定される一般式(30)で表される基は、具体的にはアミノ−Ｎ−オキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド等が挙げられる。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には一般式（ＩＡ）で表される化合物および一般式（ＩＢ）で表される化合物が挙げられる。
一般式（ＩＡ）の化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物としては、
ＸはＮＨ、ＯまたはＳを示し、
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示し、
Ｒ3 は式(2) により表される基を示し、ここでＲ8 はヒドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物が好ましい。
【００５８】
さらに一般式（ＩＡ）中、
ＸはＮＨを示し、
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環を示し、
Ｒ3 は式(2) により表される基を示し、ここでＲ8 はメチルまたはエチルを示し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物がより好ましい。
【００５９】
一般式（ＩＡ）に含まれる好ましい化合物としては次の化合物が挙げられる。番号は実施例番号を示す。
（１）１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（２）８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（６）８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（７）８−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（８）８−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４９）９−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１０）９−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１１）９−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１２）９−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１３）９−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
【００６０】
（５０）８，９−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１５）８，１０−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１６）３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１７）８−フルオロ−３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１８）２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（１９）８−フルオロ−２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（２０）３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（２１）８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（２２）８，９−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（２３）７，８−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
【００６１】
（２５）３−ブロモ−８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４２）３−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４３）３−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４５）１−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４６）４−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４７）３，８−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、
（４８）３−フルオロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、および
（５１）１２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン。
【００６２】
本発明においては、上述の化合物の医薬上許容される塩またはそれらの水和物も好適に含められる。
一般式（IIＡ）の化合物としては、
ＸはＮＨ、ＯまたはＳを示し、
Ｒ1 、Ｒ2 は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシクロヘキサン環である（ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合は単結合である場合を除く。）ベンゾチオフェン化合物が好ましい。
【００６３】
一般式（IIＡ）に含まれる具体的な化合物としては次の化合物が挙げられる。
６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−ブロモ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−ブロモ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００６４】
８，９−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−３−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−３−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
２−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−２−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３，９−ジメチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００６５】
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００６６】
〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
８，９−ジクロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
７，８−ジクロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
９−トリフルオロメチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−ブロモ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
６−メチル〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
【００６７】
１−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
４−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、
３，８−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、および
３−フルオロ−８−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン。
【００６８】
一般式（ＩＢ）の化合物としては、
Ｒａ’、Ｒｂ’が同一または異なって水素またはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
Ｒ3 が式(2) で表される基を示し、ここで、Ｒ8 はヒドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩、またはそれらの水和物が好ましい。
さらに、一般式（ＩＢ）中、
Ｒａ’がアルキルを示し、
Ｒｂ’が水素またはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選ばれる置換基１個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示し、
Ｒ3 が式(2) で表される基を示し、ここで、Ｒ8 がメチルを示し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物がより好ましい。
【００６９】
一般式（ＩＢ）に含まれる好ましい化合物としては、次の化合物が挙げられる。括弧内の数字は実施例番号を示す。
（１２５）２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１３０）２−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１３８）２，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１４２）８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１４３）２，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１４５）２，９−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１４４）２，３−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、
（１４６）８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン、および
（１４７）８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン。
本発明においては、上述の化合物の医薬上許容される塩またはそれらの水和物も好適に含められる。
【００７０】
一般式（IIＢ）の化合物としては、
Ｒａ’、Ｒｂ’が同一または異なって水素またはアルキルを示し、
環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有しないベンゼン環であるチエノベンズオキサゼピノン化合物がよい。
【００７１】
一般式（IIＢ）に含まれる好ましい化合物としては、次の化合物が挙げられる。括弧内の数字は実施例番号を示す。
（９８）２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０１）２，３−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０２）２，８−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０５）８−クロロ−２メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０６）８−フルオロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０７）８−メトキシ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０８）２，６−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（１０９）２，９−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、および
（１１６）２−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン。
【００７２】
一般式（Ｉ）、就中一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の化合物の医薬上許容される塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。一般式（Ｉ）、就中一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の化合物およびその医薬上許容される塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物（１／２水和物、１水和物、２水和物、３水和物等）、溶媒和物もまた本発明に包含される。
さらに本化合物が不斉原子を含む場合には、ラセミ混合物または光学活性体の形で得ることができ、さらに少なくとも２つの不斉原子を有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物として得られる。本発明はこれらの混合物および個々の異性体をも含有する。また本発明は立体異性体をも含有する。
本発明化合物の合成法は以下の通りである。
【００７３】
方法１：一般式（ＩＡ）により表される化合物の合成法
一般式（IIＡ）
【００７４】
【化１７】
0004354106.tif 000010
【００７５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な塩素化剤、たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(4A)
【００７６】
【化１８】
0004354106.tif 000011
【００７７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。得られた一般式(4A)の化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、一般式(5)
【００７８】
【化１９】
0004354106.tif 000012
【００７９】
（式中、Ｒ3 は前記と同義である。）
により表される化合物と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式（ＩＡ）の化合物が得られる。
【００８０】
方法２：一般式（ＩＡ）により表される化合物の合成法
一般式（IIＡ）のベンゾチオフェン化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な硫化剤、たとえば五硫化二リン、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬等と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(7)
【００８１】
【化２０】
0004354106.tif 000013
【００８２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。得られた一般式(7) の化合物を、たとえばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在下あるいは塩基なしに、適当なメチル化剤たとえばヨウ化メチル、臭化メチル等と反応させることにより、一般式(8)
【００８３】
【化２１】
0004354106.tif 000014
【００８４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。得られた一般式(7) あるいは一般式(8) の化合物を、たとえばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、一般式(5) の化合物と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式（ＩＡ）により表される化合物が得られる。
【００８５】
方法３：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうち、ＸがＮＨ、Ｎ−Ｒ4 、ＯまたはＳである化合物の合成法
たとえば一般式(9)
【００８６】
【化２２】
0004354106.tif 000015
【００８７】
（式中、Ｒ10はアルキルを示し、Ｒ11はハロゲンを示し、その他の各記号は前記と同義である。）
により表わされるベンゾチオフェン化合物を、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在下に、一般式(10)
【００８８】
【化２３】
0004354106.tif 000016
【００８９】
（式中、Ｒ12はＮＨ2 、ＮＨ−Ｒ4 、ＯＨまたはＳＨを示し、環Ａは前記と同義である。）
により表される化合物と−２０℃から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(11)
【００９０】
【化２４】
0004354106.tif 000017
【００９１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物が得られる。
一般式(11)により表される化合物のうち、ＸがＮＨまたはＮ−Ｒ4 である一般式(11a)
【００９２】
【化２５】
0004354106.tif 000018
【００９３】
（式中、Ｒ13は水素またはアルキルを示し、他の各記号は前記と同義である。）により表される化合物は以下の方法によっても合成しうる。
たとえば一般式(12)
【００９４】
【化２６】
0004354106.tif 000019
【００９５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表わされるベンゾチオフェン化合物を、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在下に、一般式(13)
【００９６】
【化２７】
0004354106.tif 000020
【００９７】
（式中、Ｒ14はハロゲンを示し、環Ａは前記と同義である。）
で表される化合物と−２０℃から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、上記一般式(11a) の化合物が得られる。
殊に一般式(11a) により表される化合物のうち、Ｒ13がアルキルである化合物は、Ｒ13が水素である化合物を、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、または無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン等の存在下に、後述する一般式(6) のハロゲン化アルキルと室温から１７０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
得られた一般式(11)の化合物を、たとえばエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な金属触媒、たとえばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の存在下、常圧から１００気圧の水素と室温から１５０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(14)
【００９８】
【化２８】
0004354106.tif 000021
【００９９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。
なお、一般式(14)の化合物は、一般式(11)の化合物を、たとえばエタノール、メタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な酸類、たとえば塩酸、酢酸等の存在下、適当な無機試薬、たとえば鉄、亜鉛、塩化(II)スズ等と−２０℃から１５０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
その他、一般式(14)の化合物のうちＸがＳまたはＯである化合物は、一般式(9) の化合物をたとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在下に、一般式(25)
【０１００】
【化２９】
0004354106.tif 000022
【０１０１】
（式中Ｒ16はＯＨまたはＳＨを示し、環Ａは前記と同義である。）
により表わされる化合物と−２０℃から１５０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
得られた一般式(14)の化合物を、たとえばアニソール、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当なルイス酸、たとえば四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウム等の存在下、一般式(5) の化合物と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式（ＩＡ）により表される化合物が得られる。
【０１０２】
方法４：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうち、ＸがＮ−Ｒ4 である一般式（ＩＡａ）
【０１０３】
【化３０】
0004354106.tif 000023
【０１０４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、一般式（ＩＡｂ）
【０１０５】
【化３１】
0004354106.tif 000024
【０１０６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在下に、一般式(6)
【０１０７】
【化３２】
0004354106.tif 000025
【０１０８】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ4 は前記と同義である。）
のハロゲン化アルキルと室温から１７０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
方法５：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうち、ＸがＳＯまたはＳＯ2 である一般式（ＩＡｃ）
【０１０９】
【化３３】
0004354106.tif 000026
【０１１０】
（式中ｃは１または２を示し、その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、一般式（ＩＡｄ）
【０１１１】
【化３４】
0004354106.tif 000027
【０１１２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえば水、エタノール、酢酸、蟻酸、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、酸化剤たとえば過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過臭素酸ナトリウム等と−７８℃から１２０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
【０１１３】
方法６：一般式（IIＡ）により表される化合物の合成法
一般式(14)の化合物を、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等、あるいは適当なルイス酸、たとえば四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等、もしくは適当な酸、たとえば硫酸、リン酸等と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより一般式（IIＡ）により表される化合物が得られる。
または、一般式(14)の化合物を、たとえばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な無機塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等と室温から１５０℃で１〜２４時間保つことにより一般式(15)
【０１１４】
【化３５】
0004354106.tif 000028
【０１１５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。得られた一般式(15)の化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ジエチルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド等と室温から１００℃で１０分間から２４時間保つことによって一般式（IIＡ）の化合物が得られる。
【０１１６】
方法７：一般式（IIＡ）により表される化合物の合成法
一般式(16)
【０１１７】
【化３６】
0004354106.tif 000029
【０１１８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な塩素化剤、たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキザリル等と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(17)
【０１１９】
【化３７】
0004354106.tif 000030
【０１２０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。得られた一般式(17)の化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に一般式(18)
【０１２１】
【化３８】
0004354106.tif 000031
【０１２２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物と室温から１７０℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式(19)
【０１２３】
【化３９】
0004354106.tif 000032
【０１２４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。
【０１２５】
また一般式(19)の化合物は、一般式(16)の化合物と一般式(18)の化合物とを、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ジエチルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド等と室温から１００℃で１０分間から２４時間保つことによっても得られる。
得られた一般式(19)の化合物を、たとえばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン等またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の存在下に室温から１７０℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＡ）により表される化合物が得られる。
【０１２６】
方法８：一般式（IIＡ）により表される化合物のうち、ＸがＳＯまたはＳＯ2 である一般式（IIＡａ）
【０１２７】
【化４０】
0004354106.tif 000033
【０１２８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、たとえば一般式（IIＡｂ）
【０１２９】
【化４１】
0004354106.tif 000034
【０１３０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえば水、エタノール、酢酸、蟻酸、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、酸化剤、たとえば過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過臭素酸ナトリウム等と−７８℃から１２０℃で１〜２４時間保つことにより得ることができる。
【０１３１】
方法９：一般式（IIＡ）により表される化合物のうち、ＸがＮ−Ｒ4 である一般式（IIＡｃ）
【０１３２】
【化４２】
0004354106.tif 000035
【０１３３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、たとえば一般式（IIＡｄ）
【０１３４】
【化４３】
0004354106.tif 000036
【０１３５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の存在下に、一般式(6) のハロゲン化アルキルと室温から１７０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
【０１３６】
方法１０：一般式（IIＡ）で表される化合物のうち、環Ｂがベンゼン環である一般式（IIＡｅ）
【０１３７】
【化４４】
0004354106.tif 000037
【０１３８】
（式中、各記号は前記と同義である。ただし、ＸがＮＨである場合を除く。）
により表される化合物は、一般式（IIＡｆ）
【０１３９】
【化４５】
0004354106.tif 000038
【０１４０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチオフェン化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な酸化剤、たとえば硫黄、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシイミド、Ｎ−ヨードスクシイミド、ジクロロジシアノパラベンゾキノン、または適当な貴金属触媒、たとえばパラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウム黒、酸化白金等と０℃から２５０℃で１〜４８時間保つことによっても得ることができる。
【０１４１】
方法１１：一般式（IIＡ）により表される化合物のうち、環Ａ上の置換基がアミノである一般式（IIＡｇ）
【０１４２】
【化４６】
0004354106.tif 000039
【０１４３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、一般式（IIＡ）により表される化合物のうち、環Ａ上の置換基がニトロである一般式（IIＡｈ）
【０１４４】
【化４７】
0004354106.tif 000040
【０１４５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を、たとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等を触媒に用い、０℃から１００℃で常圧から１００気圧で１０分間から２４時間、水素と保つことによっても得ることができる。
【０１４６】
方法１２：一般式（IIＡ）により表される化合物のうち、環Ａ上の置換基がシアノまたはハロゲンである一般式（IIＡｉ）
【０１４７】
【化４８】
0004354106.tif 000041
【０１４８】
（式中、Ｒ15はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはシアノを示し、他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、一般式（IIＡｇ）により表される化合物を、たとえば水、希塩酸中等の反応を阻害しない溶媒中、亜硝酸ナトリウム等を用いて−１０℃から室温でジアゾ化し、引き続きホウフッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン、塩化ナトリウム、塩化第一銅、臭化ナトリウム、臭化第一銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等と−１０℃から１００℃に保つことによっても得ることができる。
【０１４９】
方法１３：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうちＸがＮＨであり、かつＢ環部の点線と実線で示される結合が二重結合として表わされる化合物の合成法一般式(20)
【０１５０】
【化４９】
0004354106.tif 000042
【０１５１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表わされるベンジルシアニド化合物を出発原料として、特開平７−８９９６５記載の方法に従い、一般式(21)
【０１５２】
【化５０】
0004354106.tif 000043
【０１５３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表わされるベンゾチオフェン化合物を得る。
得られた一般式(21)により表わされる化合物を、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、１，４−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在下に、一般式(13)により表わされる化合物と−５０℃から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(22)
【０１５４】
【化５１】
0004354106.tif 000044
【０１５５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表わされる化合物を得る。
得られた一般式(22)の化合物を、たとえばエタノール、メタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な酸類、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸等の存在下、適当な還元剤、たとえば鉄、亜鉛、塩化(II)スズ等と−２０℃から１５０℃で１〜２４時間保つことにより一般式(23)
【０１５６】
【化５２】
0004354106.tif 000045
【０１５７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表わされる化合物、またはその無機酸たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の塩を得る。
なお、一般式(23)の化合物は、一般式(22)の化合物を、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な金属触媒、たとえばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の存在下、常圧から１００気圧の水素と室温から１５０℃で１〜２４時間保つことにより、もしくは塩酸、酢酸等の存在下、あるいは中性条件下適当な還元剤、たとえばハイドロサルファイトナトリウム、鉄、亜鉛、塩化(II)スズ等と−２０℃から１５０℃で１〜２４時間保つことにより得られる一般式(24)
【０１５８】
【化５３】
0004354106.tif 000046
【０１５９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
によって表わされる化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な無機酸、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の存在下、もしくは非存在下、室温から１８０℃で１〜２４時間保つことによっても得られる。
得られた一般式(23)の化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずに適当な有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、または無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下あるいは塩基の非存在下、一般式(1) 、(2) 、(3) 、(26)、(27)、(28)、(29)または(30)により表わされる化合物と室温から１８０℃で１〜２０時間保つことにより一般式（ＩＡ）により表わされる化合物のうちＸがＮＨであり、かつＢ環部の点線と実線で示される結合が二重結合として表わされる化合物を得る。
【０１６０】
方法１４：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうち、Ｒ3 が一般式(2) または(3) であり、Ｒ8 またはＲ9 が水素となった、一般式（ＩＡｅ）および（ＩＡｆ）
【０１６１】
【化５４】
0004354106.tif 000047
【０１６２】
（式中、各記号は前記と同義である。ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合が単結合である場合を除く。）
で表される化合物は、Ｒ3 が一般式(2a)、(2b)、(3a)および(3b)
【０１６３】
【化５５】
0004354106.tif 000048
【０１６４】
（式中、Ｒ17はアルキルまたはアラルキルを示し、Ｒ18はアルキルまたはアリールを示し、ｂは前記と同義である。）
で表されるアルコキシカルボニルおよびアシルとなった化合物を、たとえばエタノール、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずたとえば塩酸、硫酸等の無機酸類または酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸類の存在下、０℃から１５０℃で１〜１８時間保つことによっても得ることができる。
また、化合物（ＩＡｅ）および（ＩＡｆ）はＲ3 が一般式(2c)および(3c)
【０１６５】
【化５６】
0004354106.tif 000049
【０１６６】
（式中、Ｒ22はアリールを示し、ｂは前記と同義である。）
で表される化合物をたとえば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な金属触媒、たとえばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の存在下、常圧から１００気圧の水素と室温から１５０℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
【０１６７】
方法１５：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうちＲ3 が一般式(2) または(3) であり、Ｒ8 またはＲ9 がアシル、あるいはアルコキシカルボニルである一般式（ＩＡｇ）、（ＩＡｈ）
【０１６８】
【化５７】
0004354106.tif 000050
【０１６９】
（式中、Ｒ8'  およびＲ9'  は、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、他の記号は前記と同義である。ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合が単結合である場合を除く。）
で表される化合物は、Ｒ8 またはＲ9 が水素である化合物（ＩＡｅ）および（ＩＡｆ）をたとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、たとえばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン等の塩基試薬の存在下、適当なアシル化剤、たとえば一般式(31)
【０１７０】
【化５８】
0004354106.tif 000051
【０１７１】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ19はアルキルまたはアリールを示す。）により表されるハロゲン化アシル、または一般式(32)
【０１７２】
【化５９】
0004354106.tif 000052
【０１７３】
（式中、Ｒ19は前記と同義である）
により表される酸無水物、あるいはアルコキシカルボニル化剤として一般式(33)
【０１７４】
【化６０】
0004354106.tif 000053
【０１７５】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ20はアルキルまたはアラルキルを示す）により表されるハロゲン化エステルと−５０から１５０℃で１０分〜１５時間保つことによっても得ることができる。
【０１７６】
方法１６：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうちＲ3 が一般式(2) または(3) であり、Ｒ8 またはＲ9 がアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルである一般式（ＩＡｉ）、（ＩＡｊ）
【０１７７】
【化６１】
0004354106.tif 000054
【０１７８】
（式中、Ｒ8"およびＲ9"は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。ただし、ＸがＮＨのとき、点線と実線で示される結合が単結合である場合を除く。）
で表される化合物は、Ｒ8 またはＲ9 が水素である化合物（ＩＡｅ）および（ＩＡｆ）をたとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、たとえば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン等の塩基試薬の存在下、適当なアルキル化剤、たとえば一般式(34)
【０１７９】
【化６２】
0004354106.tif 000055
【０１８０】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを、Ｒ21はアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。）
により表される化合物と−５０から２００℃で１０分〜２４時間保つことによっても得ることができる。
【０１８１】
方法１７：一般式（ＩＡ）により表される化合物のうちＲ3 が一般式(27)、(28)、(29)および(30)である化合物は、対応する化合物(1) 、(2) 、(3) および(26)をたとえば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な酸化剤、たとえば過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸、第三ブチルハイドロペルオキシド等と、−３０から１３０℃で１０分〜１２時間保つことによって得ることができる。
【０１８２】
方法１８：
一般式（IIＡ）で表わされる化合物のうちＸがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 であり、かつＢ環部の点線と実線で示される結合が二重結合として表わされる化合物は、一般式（IIＡ）で表わされる化合物のうちＸがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2 であり、かつＢ環部の点線と実線で示される結合が単結合として表わされる化合物を、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な酸化剤、たとえば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化マンガン、過酸化ニッケル、パラジウム炭素、四酢酸鉛等の存在下、室温から２００℃で１〜２４時間保つことによっても得ることができる。
【０１８３】
方法１９：一般式（ＩＢ）で表される化合物の合成法。
一般式（IIＢ）
【０１８４】
【化６３】
0004354106.tif 000056
【０１８５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表されるチエノベンズオキサゼピノン化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずに適当な塩素化剤、たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(4B)
【０１８６】
【化６４】
0004354106.tif 000057
【０１８７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を得る。次いで、一般式(4B)の化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずに、一般式(5)
【０１８８】
【化６５】
0004354106.tif 000058
【０１８９】
（式中、Ｒ3 は前記と同義である。）
の化合物と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式（ＩＢ）により表される化合物を得る。
【０１９０】
方法２０：一般式（ＩＢ）の化合物のうち、Ｒa'がヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはモノアルキルアミノアルキルである一般式（ＩＢａ）
【０１９１】
【化６６】
0004354106.tif 000059
【０１９２】
（式中、Ｗは酸素原子を示すか、もしくは水素または炭素数１〜５のアルキルが１つ結合した窒素原子のいずれかを示す。Ｒ23、Ｒ24は同一または異なって水素または炭素数１〜４のアルキル等を示す。ｃは０〜４の整数を示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば、方法１９に従い合成したＲa'がアシロキシアルキルまたはアシルアミノアルキルである一般式（ＩＢｂ）
【０１９３】
【化６７】
0004354106.tif 000060
【０１９４】
（式中、Ｒ25は水素または炭素数１〜４のアルキル等を表わす。その他の各記号は前記と同義である。）
の化合物を水中もしくは水と適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ピリジン、ジオキサン等との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の塩基もしくは塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、硫酸等の酸と室温から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより、一般式（ＩＢａ）の化合物を得る。
【０１９５】
方法２１：一般式（ＩＢ）の化合物のうち、環Ａ上の置換基がヒドロキシ、アミノまたはモノアルキルアミノである一般式（ＩＢｃ）
【０１９６】
【化６８】
0004354106.tif 000061
【０１９７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（ＩＢ）の化合物において、環Ａ上の置換基がアシロキシまたはアシルアミノである一般式（ＩＢｄ）
【０１９８】
【化６９】
0004354106.tif 000062
【０１９９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を水中もしくは水と適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ピリジン、ジオキサン等との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の塩基もしくは塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、硫酸等の酸と室温から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより、一般式（ＩＢｃ）の化合物を得る。
【０２００】
方法２２：一般式（ＩＢ）の化合物のうち、環Ａ上の置換基がアミノである一般式（ＩＢｅ）
【０２０１】
【化７０】
0004354106.tif 000063
【０２０２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
方法１９に従って合成した一般式（ＩＢ）で表わされる化合物で環Ａ上の置換基がニトロである一般式（ＩＢｆ）
【０２０３】
【化７１】
0004354106.tif 000064
【０２０４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
の化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金等を触媒に用い、０℃から１００℃で常圧から１００気圧で１０分間から２４時間、水素と保つことにより、一般式（ＩＢｅ）の化合物が得られる。
【０２０５】
方法２３：一般式（IIＢ）で表される化合物の合成法。
一般式(35)
【０２０６】
【化７２】
0004354106.tif 000065
【０２０７】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される２−ハロゲノ−３−チオフェンカルボン酸誘導体を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずに、適当な塩素化剤、たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキザリル等と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(36)
【０２０８】
【化７３】
0004354106.tif 000066
【０２０９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を得る。
得られた一般式(36)の化合物を適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に、一般式(37)
【０２１０】
【化７４】
0004354106.tif 000067
【０２１１】
（式中、環Ａは前記と同義である。）
の化合物と室温から１７０℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式(38)
【０２１２】
【化７５】
0004354106.tif 000068
【０２１３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表わされる化合物が得られる。
また一般式(38)の化合物は、一般式(35)の化合物と一般式(37)の化合物とを適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ジエチルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド等と室温から１００℃で１０分間から２４時間保つことによっても得られる。
得られた一般式(38)の化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン等またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等もしくはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム第３級ブトキシド等の金属アルコキシドの存在下に室温から１７０℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢ）の化合物を得る。
【０２１４】
方法２４：一般式（IIＢ）の化合物のうち、Ｒa'がホルミル以外のアシルである一般式（IIＢａ）
【０２１５】
【化７６】
0004354106.tif 000069
【０２１６】
（式中、Ｒ26はメチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数１〜４のアルキルを示す。その他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
【０２１７】
方法２３により合成した一般式（IIＢ）の化合物において、Ｒa'が水素である一般式（IIＢｂ）
【０２１８】
【化７７】
0004354106.tif 000070
【０２１９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばニトロベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式(39)
【０２２０】
【化７８】
0004354106.tif 000071
【０２２１】
（式中、各記号は前記と同義である。）または一般式(40)
【０２２２】
【化７９】
0004354106.tif 000072
【０２２３】
（式中、Ｒ26は前記と同義である。）
で表わされる化合物と、塩化アルミニウム等の存在下、０℃から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより一般式（IIＢａ）の化合物を得る。
【０２２４】
方法２５：一般式（IIＢ）の化合物において、Ｒa'がホルミルである一般式（IIＢｃ）
【０２２５】
【化８０】
0004354106.tif 000073
【０２２６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
適当な溶媒、たとえばニトロベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式（IIＢｂ）の化合物をジクロロメチルメチルエーテル等とともに、塩化アルミニウム等の存在下、０℃から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより一般式（IIＢｃ）の化合物が得られる。
また一般式（IIＢｃ）の化合物は一般式（IIＢｂ）の化合物を適当な溶媒中、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン等またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いずに、ハロゲン化剤たとえばオキシ塩化リン、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル等の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド等と０℃から１００℃に１０分間から２４時間保つことによっても得られる。
【０２２７】
方法２６：一般式（IIＢ）において、Ｒa'がヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはモノアルキルアミノアルキルである一般式（IIＢｄ）
【０２２８】
【化８１】
0004354106.tif 000074
【０２２９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
後述の方法３６に従って合成したＲa'がアシロキシアルキルまたはアシルアミノアルキルである一般式（IIＢｅ）
【０２３０】
【化８２】
0004354106.tif 000075
【０２３１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒、水中もしくは水と適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ピリジン、ジオキサン等との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の塩基もしくは塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、硫酸等の酸と室温から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢｄ）の化合物を得る。
【０２３２】
方法２７：一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がヒドロキシアルキルである化合物のうち、一般式（IIＢｆ）
【０２３３】
【化８３】
0004354106.tif 000076
【０２３４】
（式中、Ｒ27、Ｒ28は同一または異なってそれぞれ炭素数１〜４のアルキルを示す。他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（IIＢｇ）
【０２３５】
【化８４】
0004354106.tif 000077
【０２３６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式(41)
【０２３７】
【化８５】
0004354106.tif 000078
【０２３８】
（式中、Ｒ28は炭素数１〜４のアルキルを示す。）
により表される化合物等のアルキル金属化合物と０℃から１００℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢｆ）の化合物を得る。
【０２３９】
方法２８：一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がヒドロキシアルキルである化合物のうち、一般式（IIＢｈ）
【０２４０】
【化８６】
0004354106.tif 000079
【０２４１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（IIＢｉ）
【０２４２】
【化８７】
0004354106.tif 000080
【０２４３】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等と０℃から１００℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢｈ）の化合物を得る。
【０２４４】
方法２９：一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がヒドロキシアルキルである化合物のうち、一般式（IIＢｊ）
【０２４５】
【化８８】
0004354106.tif 000081
【０２４６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（IIＢｃ）の化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式(41)で表わされる化合物と０℃から１００℃で１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢｊ）の化合物を得る。
【０２４７】
方法３０：一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がアルケニルである化合物のうち、一般式（IIＢｋ）
【０２４８】
【化８９】
0004354106.tif 000082
【０２４９】
（式中、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31は同一または異なって水素または炭素数１〜３のアルキルを示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がヒドロキシアルキルである化合物のうち、特に一般式（IIＢｌ）
【０２５０】
【化９０】
0004354106.tif 000083
【０２５１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン等、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえば塩酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下室温から１９０℃に保つことにより、一般式（IIＢｋ）の化合物が得られる。
【０２５２】
方法３１：一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がアルキルである化合物のうち、一般式（IIＢｍ）
【０２５３】
【化９１】
0004354106.tif 000084
【０２５４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢｉ）の化合物を適当な溶媒中、たとえばトリフルオロ酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロエタン、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばトリエチルシラン、水素化アルミニウムリチウム等と０℃から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより一般式（IIＢｍ）の化合物が得られる。
【０２５５】
方法３２：一般式（IIＢ）で表わされる化合物のうち、Ｒa'がメチル以外のアルキルである一般式（IIＢｎ）
【０２５６】
【化９２】
0004354106.tif 000085
【０２５７】
（式中、Ｒ32は炭素数２〜５のアルキルを示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢ）の化合物において、Ｒa'がアルケニルである一般式（IIＢｏ）
【０２５８】
【化９３】
0004354106.tif 000086
【０２５９】
（式中Ｒ33は炭素数２〜５のアルケニルを示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金等を触媒に用い、０℃から１００℃で常圧から１００気圧で１０分間から２４時間、水素と保つことにより、一般式（IIＢｎ）の化合物が得られる。
【０２６０】
方法３３：一般式（IIＢ）の化合物のうち、Ｒa'がハロゲンである一般式（IIＢｐ）
【０２６１】
【化９４】
0004354106.tif 000087
【０２６２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢｂ）の化合物を適当な溶媒中、たとえば酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等と、室温から１００℃で１０分間から２４時間保つことにより一般式（IIＢｐ）の化合物が得られる。
【０２６３】
方法３４：一般式（IIＢ）の化合物のうち、Ｒa'がアリールまたはヘテロアリールである一般式（IIＢｑ）
【０２６４】
【化９５】
0004354106.tif 000088
【０２６５】
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを表す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢｐ）の化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式(42)
【０２６６】
【化９６】
0004354106.tif 000089
【０２６７】
（式中、Ｙはジヒドロキシボリル、ジエチルボリル、トリブチルスタニル、トリメチルスタニル等を示す。Ａｒは前記と同義である。）
により表される化合物とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等と室温から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢｑ）の化合物が得られる。
【０２６８】
方法３５：一般式（IIＢ）において、Ｒa'がアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである一般式（IIＢｒ）
【０２６９】
【化９７】
0004354106.tif 000090
【０２７０】
（式中、Ｒ34、Ｒ35は同一または異なって水素、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等の炭素数１〜５のアルキルを示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がヒドロキシアルキルである化合物のうち、一般式（IIＢｓ）
【０２７１】
【化９８】
0004354106.tif 000091
【０２７２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に一般式(43)
【０２７３】
【化９９】
0004354106.tif 000092
【０２７４】
（式中、Ｒ36はメチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニル等を示す。Ｈａｌは前記と同義である。）
または一般式(44)
【０２７５】
【化１００】
0004354106.tif 000093
【０２７６】
（式中、Ｒ36は前記と同義である。）
で表される化合物と室温から１７０℃で１〜２４時間保つことにより、一般式(45)
【０２７７】
【化１０１】
0004354106.tif 000094
【０２７８】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を得る。
得られた一般式(45)の化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式(46)
【０２７９】
【化１０２】
0004354106.tif 000095
【０２８０】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物と室温から１００℃に１０分間から２４時間保つことにより、一般式（IIＢｒ）の化合物を得る。
【０２８１】
方法３６：一般式（IIＢ）において、Ｒa'がアシロキシアルキルまたはアシルアミノアルキルである一般式（IIＢｅ）の化合物の合成法。
たとえば前述の一般式（IIＢ）の化合物でＲa'がアミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルである一般式（IIＢｄ）の化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、前述の一般式(39)または一般式(40)の化合物、またはギ酸エチル、ギ酸フェニル等と、室温から１００℃で１０分間から２４時間保つことによっても一般式（IIＢｅ）の化合物が得られる。
【０２８２】
方法３７：一般式（IIＢ）において、Ｒa'がニトロである一般式（IIＢｔ）
【０２８３】
【化１０３】
0004354106.tif 000096
【０２８４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば一般式（IIＢｂ）の化合物を適当なニトロ化試薬、たとえば濃硝酸−濃硫酸、硝酸アセチル、ニトロニウムテトラフルオロボレート等を用いて、０℃から１００℃で１０分間から２４時間反応を行うことによっても一般式（IIＢｔ）の化合物が得られる。
【０２８５】
方法３８：一般式（IIＢ）において、環Ａ上の置換基がアミノである一般式（IIＢｕ）
【０２８６】
【化１０４】
0004354106.tif 000097
【０２８７】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
一般式（IIＢ）の化合物で環Ａ上の置換基がニトロである一般式（IIＢｖ）
【０２８８】
【化１０５】
0004354106.tif 000098
【０２８９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金等を触媒に用い、０℃から１００℃で常圧から１００気圧で１０分間から２４時間、水素と保つことによっても一般式（IIＢｕ）の化合物が得られる。
【０２９０】
方法３９：一般式（IIＢ）において、環Ａ上の置換基がシアノまたはハロゲンである一般式（IIＢｗ）
【０２９１】
【化１０６】
0004354106.tif 000099
【０２９２】
（式中、Ｚはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノを示す。その他の各記号は前記と同義である。）
により表される化合物の合成法。
たとえば一般式（IIＢｕ）の化合物を適当な溶媒中、たとえば水、希塩酸中等の反応を阻害しない溶媒中、亜硝酸ナトリウム等を用いて−１０℃から室温でジアゾ化し、引き続きホウフッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン、塩化ナトリウム、塩化第一銅、臭化ナトリウム、臭化第一銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等と−１０℃から１００℃に保つことによっても一般式（IIＢｗ）の化合物が得られる。
【０２９３】
上記方法によって得られる化合物を無機酸または有機酸の塩として精製する場合は次のように行う。一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）により表される化合物を適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン等またはこれらの任意の混合溶媒等に溶解し、ここに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸または、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の有機酸もしくはこれらの水和物を加え、析出する結晶を適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等またはこれらの任意の混合溶媒から再結晶を行い、一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）により表される化合物の無機酸、有機酸との塩またはその水和物あるいは溶媒和物として得ることができる。
【０２９４】
得られた本発明に関する化合物はすべて結晶化、クロマトグラフィー、抽出、濾過から選択される１種以上の方法を用いて精製することができる。得られる精製物がラセミ体であるときはたとえば光学活性な酸との分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより所望の光学活性体に分離することができる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法等により単離することができる。
【０２９５】
上記のようにして得られる本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、就中（ＩＡ）ならびに（ＩＢ）は精神分裂病の陽性症状、陰性症状の双方に有効で、錐体外路系運動障害等の副作用が少なく、顆粒球減少症等の重篤な副作用の少ない新規抗精神病薬として有用である。また本発明化合物（Ｉ）、就中（ＩＡ）ならびに（ＩＢ）はアルツハイマー型痴呆症、そう鬱病の治療薬としても有用である。また、一般式（IIＡ）または（IIＢ）で表される化合物はそれぞれ一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物の重要な合成中間体として有用である。
【０２９６】
一般式（Ｉ）の化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤等）、希釈剤、溶解補助剤等と配合して得られる医薬組成物を通常の方法に従って製剤化して得られる錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、デポー剤あるいは坐剤等の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
【０２９７】
経口投与のために錠剤を用いる場合、通常用いられる担体にはショ糖、乳糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、コーンスターチ等があり、また通常ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やパラベン類、ソルビン類等の保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合剤等が加えられる。カプセルとして経口投与する場合、有効な希釈剤は乳糖や乾燥コーンスターチである。経口使用のための液剤はシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳化剤等があげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、たとえば水を含んでいてもよい。またこれらは甘味付与剤、または風味剤を加えていてもよい。
【０２９８】
皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法等の非経口投与の場合は通常、活性成分溶液のｐＨを適当に調節し、緩衝させたのち滅菌して調整する。使用することのできるベヒクルあるいは溶剤としては蒸留水、リンゲル液、等張食塩水等が挙げられる。静注使用には溶質の合計濃度を調節し、その溶液が等張的であるようにする。
坐剤は、薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえばココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と混合して製造することができる。
【０２９９】
投与量は、年齢、体重、投与時間、投与方法、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療をおこなっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、たとえば経口的には約０．０１−３００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１−１００ｍｇ／人／日投与され、また非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、または直腸内に約０．０１−５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１−１０ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【０３００】
【実施例】
以下、本発明を原料合成例、実施例、実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
原料合成例１
【０３０１】
【化１０７】
0004354106.tif 000100
【０３０２】
シクロヘキサノンを出発原料として、文献〔アーシィーフ・デア・ファルマツィー（ヴァインハイム）３１７，６７５（１９８４）〕記載の方法に従い、エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０３】
原料合成例２
【０３０４】
【化１０８】
0004354106.tif 000101
【０３０５】
３−メチルシクロヘキサノンを出発原料として、文献〔アーシィーフ・デア・ファルマツィー（ヴァインハイム）３１７，６７５（１９８４）〕記載の方法に従い、メチル２−アミノ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
【０３０６】
原料合成例３
【０３０７】
【化１０９】
0004354106.tif 000102
【０３０８】
４−メチルシクロヘキサノンを出発原料として、文献〔アーシィーフ・デア・ファルマツィー（ヴァインハイム）３１７，６７５（１９８４）〕記載の方法に従い、エチル２−アミノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを合成した。融点：１２６−１２８℃
【０３０９】
原料合成例４
【０３１０】
【化１１０】
0004354106.tif 000103
【０３１１】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５ｇおよび２−フルオロニトロベンゼン２ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、６０℃に加熱した。これに炭酸カリウム８ｇを加え、１００℃で１８時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水中にあけ、析出する結晶を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄後、６０℃で乾燥することによりエチル２−（２−ニトロアニリノ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１２．２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１２】
原料合成例５
【０３１３】
【化１１１】
0004354106.tif 000104
【０３１４】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６９．３ｇおよび２，４−ジフルオロニトロベンゼン５０ｇをジメチルスルホキシド５５０ｍｌに溶解し、５０℃に加熱した。これに炭酸カリウム６３ｇを加え、１００℃で７０分間攪拌した。反応溶液を７０℃に放冷し、水２．５Ｌに注いだ。静置後、反応溶液をろ過し、ろ取した橙色の結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５０．７ｇを得た。
融点１３７−１４０℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１２．４０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８５，２９９３，１６２４，１５８２，１５５３，１５１０，１２７４，１２０６，１０３５ｃｍ-1．  ＭＳ：ｍ／ｅ３６０．
【０３１５】
原料合成例６
【０３１６】
【化１１２】
0004354106.tif 000105
【０３１７】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．０ｇ、２，４−ジクロロニトロベンゼン３．８ｇ、ジメチルスルホキシド５５ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１２．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１８】
原料合成例７
【０３１９】
【化１１３】
0004354106.tif 000106
【０３２０】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２，４−ジブロモニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３２１】
原料合成例８
【０３２２】
【化１１４】
0004354106.tif 000107
【０３２３】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２，５−ジフルオロニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３２４】
原料合成例９
【０３２５】
【化１１５】
0004354106.tif 000108
【０３２６】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．０ｇ、４−フルオロ−３−ニトロトルエン３．３ｇ、ジメチルスルホキシド５５ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１２．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３２７】
原料合成例１０
【０３２８】
【化１１６】
0004354106.tif 000109
【０３２９】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３３０】
原料合成例１１
【０３３１】
【化１１７】
0004354106.tif 000110
【０３３２】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２，４，６−トリフルオロニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３３３】
原料合成例１２
【０３３４】
【化１１８】
0004354106.tif 000111
【０３３５】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２−フルオロ−５−メトキシニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４−メトキシ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３３６】
原料合成例１３
【０３３７】
【化１１９】
0004354106.tif 000112
【０３３８】
エチル２−アミノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．５ｇ、２，４−ジフルオロニトロベンゼン３．１ｇ、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５．１ｇを得た。融点：１４７−１４９℃
【０３３９】
原料合成例１４
【０３４０】
【化１２０】
0004354106.tif 000113
【０３４１】
メチル２−アミノ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２−フルオロニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得た。
【０３４２】
原料合成例１５
【０３４３】
【化１２１】
0004354106.tif 000114
【０３４４】
メチル２−アミノ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．１１ｇ、２，４−ジフルオロニトロベンゼン１．５４ｍｌ、ジメチルスルホキシド３０ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、メチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１２．４４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
【０３４５】
原料合成例１６
【０３４６】
【化１２２】
0004354106.tif 000115
【０３４７】
エチル２−アミノ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２−フルオロニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル６−メトキシ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３４８】
原料合成例１７
【０３４９】
【化１２３】
0004354106.tif 000116
【０３５０】
エチル２−アミノ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、２，４−ジフルオロニトロベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３５１】
原料合成例１８
【０３５２】
【化１２４】
0004354106.tif 000117
【０３５３】
エチル６−ブロモ−２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート８．８ｇ、２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．６ｇおよびジメチルスルホキシド１００ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５４】
原料合成例１９
【０３５５】
【化１２５】
0004354106.tif 000118
【０３５６】
エチル２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．９ｇを酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．５ｇを加え、６０℃で６０ｋｇ／ｃｍ2 の水素と５時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留去することにより、エチル２−（２−アミノアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５７】
原料合成例２０
【０３５８】
【化１２６】
0004354106.tif 000119
【０３５９】
エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５０．７ｇを酢酸エチル１０００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素８．０ｇを加え、５５℃で６０ｋｇ／ｃｍ2 の水素と５時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製することにより、エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２４．５ｇを得た。
融点１４１−１４２℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１７，３３５３，３２３４，２９９４，１６３３，１６０５，１５５１，１４７９，１３８４，１２３５，１０３９ｃｍ-1．  ＭＳ：ｍ／ｅ３３０
【０３６０】
原料合成例２１
【０３６１】
【化１２７】
0004354106.tif 000120
【０３６２】
エチル２−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．２ｇをエタノール４０ｍｌ懸濁させ、エタノール５０ｍｌおよび１８％塩酸５０ｍｌに塩化（ＩＩ）スズ・２水和物７．７ｇを溶解した溶液を攪拌下加え、６０℃で２時間攪拌した後、３０℃まで冷却した。反応液が塩基性になるまで炭酸カリウムを加え、セライト濾過の後、濾液を酢酸エチルで抽出、水洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。自然濾過の後減圧下溶媒を留去することによりエチル２−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３６３】
原料合成例２２
またエチル２−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い、原料合成例１９記載の方法によっても、エチル２−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３６４】
原料合成例２３
【０３６５】
【化１２８】
0004354106.tif 000121
【０３６６】
エチル２−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法により、エチル２−（２−アミノ−５−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３６７】
原料合成例２４
【０３６８】
【化１２９】
0004354106.tif 000122
【０３６９】
エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法によりエチル２−（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３７０】
原料合成例２５
【０３７１】
【化１３０】
0004354106.tif 000123
【０３７２】
エチル２−（４−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．５ｇ、酢酸エチル１４０ｍｌ、１０％パラジウム炭素および水素５００ｍｇ（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法により、エチル２−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．４６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７３】
原料合成例２６
【０３７４】
【化１３１】
0004354106.tif 000124
【０３７５】
エチル２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４，５−ジフルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３７６】
原料合成例２７
【０３７７】
【化１３２】
0004354106.tif 000125
【０３７８】
エチル２−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−３，５−ジフルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３７９】
原料合成例２８
【０３８０】
【化１３３】
0004354106.tif 000126
【０３８１】
エチル２−（４−メトキシ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４−メトキシアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３８２】
原料合成例２９
【０３８３】
【化１３４】
0004354106.tif 000127
【０３８４】
エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．９ｇ、酢酸エチル２００ｍｌ、１０％パラジウム炭素０．４ｇおよび水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法により、エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．５４ｇを得た。
融点：１７４−１７５℃
【０３８５】
原料合成例３０
【０３８６】
【化１３５】
0004354106.tif 000128
【０３８７】
メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法により、メチル２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３８８】
原料合成例３１
【０３８９】
【化１３６】
0004354106.tif 000129
【０３９０】
メチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．４２ｇ、酢酸エチル４００ｍｌ、１０％パラジウム炭素および水素４００ｍｇ（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法により、メチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．８２ｇを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
【０３９１】
原料合成例３２
【０３９２】
【化１３７】
0004354106.tif 000130
【０３９３】
エチル６−メトキシ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法により、エチル２−（２−アミノアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３９４】
原料合成例３３
【０３９５】
【化１３８】
0004354106.tif 000131
【０３９６】
エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法により、エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０３９７】
原料合成例３４
【０３９８】
【化１３９】
0004354106.tif 000132
【０３９９】
エチル６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１０ｇ、エタノール８０ｍｌ、１８％塩酸８０ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物２０．６ｇを用い原料合成例２１記載の方法により、エチル６−ブロモ−２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４００】
原料合成例３５
また、エチル６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法によっても、エチル６−ブロモ−２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４０１】
原料合成例３６
【０４０２】
【化１４０】
0004354106.tif 000133
【０４０３】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．０ｇ、２，５−ジクロロニトロベンゼン５．８ｇ、ジメチルスルホキシド７０ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートの粗結晶９．５ｇを得た。これを精製することなく、エタノール１００ｍｌ、１８％塩酸１００ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物２２．５ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０４】
原料合成例３７
また、エチル２−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法と同様の方法によっても、エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４０５】
原料合成例３８
【０４０６】
【化１４１】
0004354106.tif 000134
【０４０７】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．０ｇ、２，５−ジブロモニトロベンゼン８．５ｇ、ジメチルスルホキシド７０ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４−ブロモ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートの粗結晶７．３ｇを得た。これを精製することなく、エタノール７０ｍｌ、１８％塩酸７０ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物１５．７ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０８】
原料合成例３９
また、エチル２−（４−ブロモ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法によっても、エチル２−（２−アミノ−４−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４０９】
原料合成例４０
【０４１０】
【化１４２】
0004354106.tif 000135
【０４１１】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３ｇ、３−フルオロ−４−ニトロトルエン２．１ｇ、ジメチルスルホキシド２５ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法によりエチル２−（５−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５．４ｇを得た。これを精製することなく１０％パラジウム炭素１．５ｇを用い原料合成例１９記載の方法と同様の方法によって、エチル２−（２−アミノ−５−メチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１２】
原料合成例４１
【０４１３】
【化１４３】
0004354106.tif 000136
【０４１４】
エチル２−アミノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．１８ｇ、２−フルオロニトロベンゼン２．５ｇ、ジメチルスルホキシド５０ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル６−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートの粗結晶７．５ｇを得た。これを精製することなく、エタノール５０ｍｌ、１８％塩酸７０ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物１６ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル−２−（２−アミノアニリノ）−６−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．５３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１５】
原料合成例４２
また、エチル６−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９記載の方法により、エチル２−（２−アミノアニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４１６】
原料合成例４３
【０４１７】
【化１４４】
0004354106.tif 000137
【０４１８】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．０ｇ、２，４，５−トリクロロニトロベンゼン６．８ｇおよびジメチルスルホキシド７０ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートの粗結晶１０．３ｇを得た。これを精製することなく、エタノール１００ｍｌ、１８％塩酸１００ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物２２．８ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４，５−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１９】
原料合成例４４
またエチル２−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法によっても、エチル２−（２−アミノ−４，５−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４２０】
原料合成例４５
【０４２１】
【化１４５】
0004354106.tif 000138
【０４２２】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．６ｇ、２，３，４−トリクロロニトロベンゼン７．０ｇおよびジメチルスルホキシド７０ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２，３−ジクロロ−６−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートの粗結晶１２ｇを得た。これを精製することなく、エタノール４０ｍｌ、１８％塩酸６０ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物２４．６ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル２−（６−アミノ−２，３−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．２ｇを得た。
【０４２３】
原料合成例４６
また、エチル２−（２，３−ジクロロ−６−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法によっても、エチル２−（６−アミノ−２，３−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４２４】
原料合成例４７
【０４２５】
【化１４６】
0004354106.tif 000139
【０４２６】
エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５．０ｇ、４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオライド５．１ｇおよびジメチルスルホキシド６５ｍｌを用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを１２ｇを得た。これを精製することなくエタノール５０ｍｌ、１８％塩酸５０ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物１０．９ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２７】
原料合成例４８
また、エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチル、１０％パラジウム炭素および水素（６０気圧ｋｇ／ｃｍ2 ）を用い原料合成例１９と同様の方法によっても、エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
【０４２８】
原料合成例４９
【０４２９】
【化１４７】
0004354106.tif 000140
【０４３０】
エチル２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート６．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに溶解し、０℃で撹拌しているところに、カリウム第三ブトキシド３．０ｇを徐々に加えた。さらに氷冷下ヨウ化メチル１２．４ｇを滴下した後、０℃で５分間撹拌し室温まで昇温する。反応溶液を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。自然濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離することにより、エチル２−（Ｎ−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートの粗結晶２．８ｇを得た。これを精製することなく、エタノール５０ｍｌ、１８％塩酸５０ｍｌおよび塩化（ＩＩ）スズ・２水和物１２．６ｇを用い原料合成例２１記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−Ｎ−メチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）  δ：８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０４３１】
実施例１
【０４３２】
【化１４８】
0004354106.tif 000141
【０４３３】
エチル２−（２−アミノアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．５ｇおよび１−メチルピペラジン２０ｍｌをアニソール５０ｍｌに溶解し、室温で攪拌しながら四塩化チタン３．１ｍｌを滴下した。滴下終了後、１４０℃で２０時間攪拌した。反応液を８０℃まで冷却し、氷水中に加え、析出する沈殿を濾別した。濾液を酢酸エチル９００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製後、得られた油状物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、マレイン酸５８０ｍｇの酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え析出する結晶を濾取し、酢酸エチル／メタノールにて再結晶することにより、１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩１．１４ｇを得た。融点２４８−２４９℃（分解）
【０４３４】
実施例２
【０４３５】
【化１４９】
0004354106.tif 000142
【０４３６】
エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２４．５ｇおよび１−メチルピペラジン１３５ｍｌをアニソール４００ｍｌに溶解し、室温で攪拌しながら四塩化チタン２１ｍｌを滴下した。滴下終了後、１４０℃で１７時間攪拌した。反応液を８０℃まで冷却し、氷水中に加え、析出する沈殿を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製後、得られた油状物１７ｇを酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、マレイン酸５．９ｇの酢酸エチル１００ｍｌ、エタノール２０ｍｌ溶液を加え析出する結晶を濾取し、エタノールにて再結晶することにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩１０．２ｇを得た。
融点２２５−２２７℃（分解）． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ）２．５−４．５（ｂｒ，ｓ，８Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，３２８３，３０６０，２８３７，２６１４，１６１６，１５８０，１４６３，１３８７，１３５３，１１５２，９６６，８６５，ｃｍ-1．ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4：Ｃ，５９．７４；Ｈ，４．８０；Ｎ，１１．６１％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．７１；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．４６％．
【０４３７】
実施例３
または、マレイン酸２当量を用いることにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩・１水和物を得た。融点１２３−１２５℃（分解）
【０４３８】
実施例４
または、マレイン酸の代わりにフマル酸を用いることにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１／２フマル酸塩４９４ｍｇを得た。融点１９３−１９５℃（分解）
【０４３９】
実施例５
または、マレイン酸の代わりに塩酸２当量を用いることにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・３水和物を得た。融点２６８−２７０℃（分解）
【０４４０】
実施例６
【０４４１】
【化１５０】
0004354106.tif 000143
【０４４２】
エチル２−（２−アミノ−５−メチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．６ｇ、１−メチルピペラジン８ｍｌ、アニソール２５ｍｌ、四塩化チタン１．３ｍｌおよびマレイン酸１００ｍｇを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・３／２マレイン酸塩１６６ｍｇを得た。融点１９８−２０１℃（分解）
【０４４３】
実施例７
【０４４４】
【化１５１】
0004354106.tif 000144
【０４４５】
エチル２−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２．６ｇ、１−メチルピペラジン１５ｍｌ、アニソール５０ｍｌおよび四塩化チタン２．３ｍｌを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン３６３ｍｇを得た。融点８７−９０℃（分解）
【０４４６】
実施例８
【０４４７】
【化１５２】
0004354106.tif 000145
【０４４８】
エチル２−（２−アミノ−５−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４４９】
実施例９
【０４５０】
【化１５３】
0004354106.tif 000146
【０４５１】
エチル２−（２−アミノ−４−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、９−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４５２】
実施例１０
【０４５３】
【化１５４】
0004354106.tif 000147
【０４５４】
エチル２−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．７ｇ、１−メチルピペラジン１９ｍｌ、アニソール６０ｍｌ、四塩化チタン３．０ｍｌを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、９−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１．１８ｇを得た。融点１８４−１８６℃：
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｓ：Ｃ，６９．５８；Ｈ，６．１２；Ｎ，１５．４６％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．４５；Ｈ，６．２０；Ｎ，１５．１１％．
【０４５５】
実施例１１
【０４５６】
【化１５５】
0004354106.tif 000148
【０４５７】
エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．０ｇ、１−メチルピペラジン１７ｍｌ、アニソール７５ｍｌ、四塩化チタン２．９ｍｌおよびマレイン酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、９−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩・１／２水和物１．３７ｇを得た。
融点１０５−１０７℃（分解）：  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19Ｎ4Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ・１／２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３．８９；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．９８％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．４５；Ｎ，９．００％．
【０４５８】
実施例１２
【０４５９】
【化１５６】
0004354106.tif 000149
【０４６０】
エチル２−（２−アミノ−４−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．３ｇ、１−メチルピペラジン１７ｍｌ、アニソール７５ｍｌ、四塩化チタン３．０ｍｌおよびマレイン酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、９−ブロモ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩を得た。融点１１３−１１４℃（分解）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ4Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．１３；Ｎ，８．５０％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．７３；Ｈ，４．１５；Ｎ，８．６０％．
【０４６１】
実施例１３
【０４６２】
【化１５７】
0004354106.tif 000150
【０４６３】
エチル２−（２−アミノ−４−メトキシアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、９−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４６４】
実施例１４
【０４６５】
【化１５８】
0004354106.tif 000151
【０４６６】
エチル２−（２−アミノ−４，５−ジフルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８，９−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４６７】
実施例１５
【０４６８】
【化１５９】
0004354106.tif 000152
【０４６９】
エチル２−（２−アミノ−３，５−ジフルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８，１０−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４７０】
実施例１６
【０４７１】
【化１６０】
0004354106.tif 000153
【０４７２】
エチル２−（２−アミノアニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．７ｇ、１−メチルピペラジン８０ｍｌ、アニソール１６ｍｌ、四塩化チタン３ｍｌを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２０−１．７５（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０４７３】
実施例１７
【０４７４】
【化１６１】
0004354106.tif 000154
【０４７５】
エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソール、四塩化チタンおよび塩酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−３−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・３／２水和物を得た。融点２７３−２７５℃（分解）
【０４７６】
実施例１８
【０４７７】
【化１６２】
0004354106.tif 000155
【０４７８】
メチル２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４７９】
実施例１９
【０４８０】
【化１６３】
0004354106.tif 000156
【０４８１】
メチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．８２ｇ、１−メチルピペラジン９．７ｍｌ、アニソール３０ｍｌ、四塩化チタン１．５１ｍｌおよびマレイン酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−２−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸・１／２Ｈ2 Ｏ９２８ｍｇを得た。融点：１９９−２０１℃（分解）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５９．３９；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．０８％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．４９；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．０４％．
【０４８２】
実施例２０
【０４８３】
【化１６４】
0004354106.tif 000157
【０４８４】
エチル２−（２−アミノアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４８５】
実施例２１
【０４８６】
【化１６５】
0004354106.tif 000158
【０４８７】
エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０４８８】
実施例２２
【０４８９】
【化１６６】
0004354106.tif 000159
【０４９０】
エチル２−（２−アミノ−４，５−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート５．３ｇ、１−メチルピペラジン２７ｍｌ、アニソール１２０ｍｌ、四塩化チタン４．８ｍｌおよびフマル酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、８，９−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１フマル酸塩５７１ｍｇを得た。融点２４３−２４５℃（分解）：
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ18Ｃ12Ｎ4 Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，５４．０４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１０．５０％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．００；Ｈ，４．１０；Ｎ，１０．４１％．
【０４９１】
実施例２３
【０４９２】
【化１６７】
0004354106.tif 000160
【０４９３】
エチル２−（６−アミノ−２，３−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート４．２ｇ、１−メチルピペラジン２２ｍｌ、アニソール１００ｍｌ、四塩化チタン３．９ｍｌおよびフマル酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、７，８−ジクロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１フマル酸塩６６０ｍｇを得た。
融点２３５−２３６℃（分解）：  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，５４．０４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１０．５０％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．６９；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．３３％．
【０４９４】
実施例２４
【０４９５】
【化１６８】
0004354106.tif 000161
【０４９６】
エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２．８ｇ、１−メチルピペラジン１５ｍｌ、アニソール６０ｍｌ、四塩化チタン２．５ｍｌおよびマレイン酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩３６３ｍｇを得た。
融点１２８−１２９℃：  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，５３．７０；Ｈ，４．２０；Ｎ，８．６４％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．５６；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．５６％．
【０４９７】
実施例２５
【０４９８】
【化１６９】
0004354106.tif 000162
【０４９９】
エチル６−ブロモ−２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．８ｇ、１−メチルピペラジン１６ｍｌ、アニソール８５ｍｌおよび四塩化チタン３．０ｍｌを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、３−ブロモ−８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１．１６ｇを得た。融点２１９−２２１℃：
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ18ＢｒＦＮ4Ｓ：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．０７；Ｎ，１２．５８％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．８８；Ｎ，１２．４１％．
【０５００】
実施例２６
【０５０１】
【化１７０】
0004354106.tif 000163
【０５０２】
エチル２−（Ｎ−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート３．２ｇ、１−メチルピペラジン、アニソール８０ｍｌ、および四塩化チタン３．５ｍｌを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、６−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１６６ｍｇを得た。融点８８−９０℃
【０５０３】
原料合成例５０
【０５０４】
【化１７１】
0004354106.tif 000164
【０５０５】
２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル１１６ｇ、ジメチルホルムアミド３７０ｍｌ及び２，４−ジフルオロニトロベンゼン７３ｍｌの溶液に粉砕した炭酸カリウム２７６ｇを加え、５５℃で５．５時間攪拌した。反応液を氷冷下３０分間攪拌した後、水１．９Ｌを加え、さらに３０分間攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、水１．９Ｌで洗浄した後、乾燥箱にて終夜乾燥を行うことにより粗結晶１９８ｇを得た。得られた粗結晶を酢酸エチル７００ｍｌに懸濁し、水分を除去しながら攪拌下２時間加熱還流した。次いで冷却し、２０℃で１時間攪拌した後、析出している結晶を吸引濾過し、酢酸エチル１５０ｍｌにて洗浄後、乾燥することによって２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル１２３ｇを得た（赤色結晶性粉末）。融点１６１−１６３℃
【０５０６】
原料合成例５１
【０５０７】
【化１７２】
0004354106.tif 000165
【０５０８】
２−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル１５ｇ、テトラヒドロフラン１４０ｍｌおよび２−フルオロニトロベンゼン１１．３ｇの溶液に氷冷下６０％水素化ナトリウム３．５ｇを少量ずつ加え、５℃で３０分間静置した後析出した結晶を吸引濾過し、イソプロピルエーテル１２０ｍｌにて洗浄後乾燥することによって６−フルオロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル８．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ）
【０５０９】
原料合成例５２
【０５１０】
【化１７３】
0004354106.tif 000166
【０５１１】
２−アミノ−６−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルおよび２−フルオロニトロベンゼンを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により６−クロロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを得る。
【０５１２】
原料合成例５３
【０５１３】
【化１７４】
0004354106.tif 000167
【０５１４】
２−アミノ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル５．２ｇ、および２，４−ジフルオロニトロベンゼン４．０ｇを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により６−メトキシ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル２．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．０４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０５１５】
原料合成例５４
【０５１６】
【化１７５】
0004354106.tif 000168
【０５１７】
２−アミノ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル３．８ｇ、２−クロロニトロベンゼン３．５ｇおよびジメチルスルホキシド４５ｍｌを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により４−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル５．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．３１  （ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）
【０５１８】
原料合成例５５
【０５１９】
【化１７６】
0004354106.tif 000169
【０５２０】
２−アミノ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル、および２−フルオロニトロベンゼンを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により７−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを得る。
【０５２１】
原料合成例５６
【０５２２】
【化１７７】
0004354106.tif 000170
【０５２３】
２−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル４．９ｇおよび２，４−ジフルオロニトロベンゼン４．１ｇを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル７．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．２３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ）
【０５２４】
原料合成例５７
【０５２５】
【化１７８】
0004354106.tif 000171
【０５２６】
２−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル５．０ｇ、３−フルオロ−４−ニトロトルエン４．７ｇおよびジメチルスルホキシド５５ｍｌを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により６−フルオロ−２−（５−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル７．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．１９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０５２７】
原料合成例５８
【０５２８】
【化１７９】
0004354106.tif 000172
【０５２９】
２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル４．０ｇおよび２，５−ジフルオロニトロベンゼン３．７ｇを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により２−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル６．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：９．９４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０５３０】
原料合成例５９
【０５３１】
【化１８０】
0004354106.tif 000173
【０５３２】
８６％ハイドロサルファイトナトリウム２３３ｇをジメチルホルムアミド２４０ｍｌに懸濁し、１１０℃に加熱した。この懸濁液に２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル１２０ｇ、ジメチルホルムアミド７２０ｍｌ及び水２７．５ｍｌを６５−７０℃に加熱した溶液を１１０℃で滴下した。反応液を１１０℃で１時間加熱攪拌した後、２０℃まで冷却し、水３．３Ｌを６回に分けて１時間で加え、更に１．５時間２０℃で攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、２Ｌの水で洗浄することにより、２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを１５８ｇ（湿重量）得た（黄土色結晶）。融点１７８−１８０℃（分解）
【０５３３】
実施例２７
【０５３４】
【化１８１】
0004354106.tif 000174
【０５３５】
２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル１５５ｇをメタノール２５０ｍｌ及び水２００ｍｌの混液に懸濁し、３５％塩酸水４２ｍｌを加え、攪拌下５．５時間加熱還流した。次いで反応液を冷却し、２０℃で１時間攪拌した後、析出した結晶を吸引濾過し、水５００ｍｌ、イソプロピルアルコール２００ｍｌの順に洗浄後、乾燥箱にて終夜乾燥し、１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１０４ｇを得た（黄色結晶）。融点２１３−２１６℃（分解）
【０５３６】
実施例２８
【０５３７】
【化１８２】
0004354106.tif 000175
【０５３８】
塩化（ＩＩ）スズ５０ｇを、５０℃に加熱した１８％塩酸２５０ｍｌ溶液に溶解し、６−フルオロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル２０ｇをエタノール２８０ｍｌに懸濁させた溶液を加え、４時間加熱還流した。その後、反応溶液を４０℃まで冷却し、水１Ｌに注ぎ３０分間静置した。析出した結晶を吸引濾過し、５００ｍｌの水で洗浄することにより１２−アミノ−３−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，４Ｈ）
【０５３９】
実施例２９
【０５４０】
【化１８３】
0004354106.tif 000176
【０５４１】
６−クロロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−３−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩を得る．
【０５４２】
実施例３０
【０５４３】
【化１８４】
0004354106.tif 000177
【０５４４】
６−メトキシ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル２．５ｇを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−８−フルオロ−３−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩２．１ｇを得た。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
【０５４５】
実施例３１
【０５４６】
【化１８５】
0004354106.tif 000178
【０５４７】
４−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル２．５ｇを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−１−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【０５４８】
実施例３２
【０５４９】
【化１８６】
0004354106.tif 000179
【０５５０】
７−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−４−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩を得る。
【０５５１】
実施例３３
【０５５２】
【化１８７】
0004354106.tif 000180
【０５５３】
６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル７．８ｇを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−３，８−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩４．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５１（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０５５４】
実施例３４
【０５５５】
【化１８８】
0004354106.tif 000181
【０５５６】
６−フルオロ−２−（５−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル７．４ｇを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−３−フルオロ−８−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩８．５ｇを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
【０５５７】
実施例３５
【０５５８】
【化１８９】
0004354106.tif 000182
【０５５９】
２−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−  カルボニトリル６．７ｇを用い、実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−９−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩４．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７３（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６０】
実施例３６
【０５６１】
【化１９０】
0004354106.tif 000183
【０５６２】
２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル５．０ｇおよび２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン５．１ｇを用い、原料合成例５１記載の方法と同様の方法により２−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルの粗結晶８．７ｇを得た。これを精製することなく、塩化（ＩＩ）スズ・２水和物９５ｇ、１８％塩酸６５ｍｌおよびエタノール１２０ｍｌを用い実施例２８記載の方法と同様の方法により１２−アミノ−８，９−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩７．７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６３】
実施例３７
【０５６４】
【化１９１】
0004354106.tif 000184
【０５６５】
１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン６３．５ｇにエタノール３２０ｍｌを加え加温して溶解した後、活性炭１．９ｇを加え自然濾過し、エタノール２２０ｍｌで洗い込んだ。この溶液を３５℃に加温しておき、マレイン酸２０．１ｇの９５ｍｌのオルガノ水溶液（溶解後自然濾過したもの）を攪拌下滴下した。この溶液を３５℃で１時間攪拌した後冷却し、２０℃で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取、エタノール１３０ｍｌで洗浄後、５０℃で乾燥することによって１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩５０．５ｇを得た（淡黄色結晶）。融点２２５−２２７℃（分解）
上記実施例のマレイン酸の代わりに適当な有機酸あるいは無機酸を用いることにより、以下の塩化合物が合成できる。
【０５６６】
実施例３８
１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１メタンスルホン酸塩融点３０３．５℃（分解）．
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４６，１６１８，１５１８，１３８５ｃｍ-1．ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・ＣＨ4Ｏ3Ｓ：Ｃ，５４．５３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．１１％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．３５；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．９４％．
【０５６７】
実施例３９
１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２硝酸塩
融点１７０℃（分解）． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．９８（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６２，３０４３，１５９９，１５０８ｃｍ-1．ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・２ＨＮＯ3・０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ，４７．９０；Ｈ，４．４２；Ｎ，１６．７６％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．８９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１６．７５％．
【０５６８】
実施例４０
１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１．５硫酸塩
融点２３６−２３９℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６９（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−７．１０（ｍ，３Ｈ），３．８０−４．４０（ｍ，８Ｈ）．２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０６，２９８６，１５９７，１５１０ｃｍ-1．ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・１．５Ｈ2ＳＯ4 ・１．５Ｈ2Ｏ：Ｃ，４４．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．３６％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．４５；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．３１％
【０５６９】
実施例４１
１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２リン酸塩
融点１８９−１９２℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），２．４０−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９，２９２２，１５９７，１５１０ｃｍ-1．ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・２Ｈ3ＰＯ4・１Ｈ2Ｏ：Ｃ，４１．３８；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．６５％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４１．５４；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．６６％．
【０５７０】
実施例４２
【０５７１】
【化１９２】
0004354106.tif 000185
【０５７２】
１２−アミノ−３−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１２ｇをＮ−メチルピペラジン１４０ｍｌに溶解し、攪拌下３時間加熱還流した。その後反応液を４０℃まで冷却し、酢酸エチル２５０ｍｌで抽出、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を自然濾過した後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）で精製することにより、３−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンの粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、マレイン酸１．８３ｇのエタノール２０ｍｌ溶液を加え、析出する結晶を濾取し含水エタノールで再結晶することにより、３−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩２．８２ｇを得た。
融点２０９℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4：Ｃ，５９．７４；Ｈ，４．８０；Ｎ，１１．６１％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．６６；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．５６％．
【０５７３】
実施例４３
【０５７４】
【化１９３】
0004354106.tif 000186
【０５７５】
１２−アミノ−３−クロロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩およびＮ−メチルピペラジンを用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により３−クロロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０５７６】
実施例４４
【０５７７】
【化１９４】
0004354106.tif 000187
【０５７８】
１２−アミノ−８−フルオロ−３−メトキシ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．６ｇ、Ｎ−メチルピペラジン５０ｍｌおよびクエン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンの粗結晶１．０ｇを得た。結晶をエタノール１０ｍｌに溶解し、クエン酸５５２ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液を加え、析出した塩を酢酸エチル、エタノールの混合溶媒で再結晶することにより８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１クエン酸塩・２水和物２０４ｍｇを得た。融点１１８−１２０℃．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ21ＦＮ4ＯＳ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7 ・２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５１．９２；Ｈ，５．３３；Ｎ，８．９７％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．１８；Ｈ，５．１９；Ｎ，８．６３％．
【０５７９】
実施例４５
【０５８０】
【化１９５】
0004354106.tif 000188
【０５８１】
１２−アミノ−１−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩およびＮ−メチルピペラジンを用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により１−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０５８２】
実施例４６
【０５８３】
【化１９６】
0004354106.tif 000189
【０５８４】
１２−アミノ−４−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩およびＮ−メチルピペラジンを用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により４−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０５８５】
実施例４７
【０５８６】
【化１９７】
0004354106.tif 000190
【０５８７】
１２−アミノ−３，８−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩８．０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン１００ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により３，８−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩３．４ｇを得た。融点２１１−２１３℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ18ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，５７．５９；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．１９％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．５８；Ｈ，４．３７；Ｎ，１１．１０％．
【０５８８】
実施例４８
【０５８９】
【化１９８】
0004354106.tif 000191
【０５９０】
１２−アミノ−３−フルオロ−８−メチル−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩８．５ｇ、Ｎ−メチルピペラジン１００ｍｌ、塩酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により３−フルオロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩を得た。
融点２４０−２４２℃（分解）． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１１．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．８９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７９−２．８７（ｍ，１１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０５９１】
実施例４９
【０５９２】
【化１９９】
0004354106.tif 000192
【０５９３】
１２−アミノ−９−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩２．０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン４０ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により９−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩１．２ｇを得た。
融点１３６−１３７℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，５６．１８；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．３６％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．１４；Ｈ，４．５８；Ｎ，９．３２％．
【０５９４】
実施例５０
【０５９５】
【化２００】
0004354106.tif 000193
【０５９６】
１２−アミノ−８，９−ジフルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩４．０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン４０ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８，９−ジフルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩９２４ｍｇを得た。融点１４４−１４６℃（分解）：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4：Ｃ，５７．５９；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．１９％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．３９；Ｈ，４．４４；Ｎ，１１．１０％．
【０５９７】
実施例５１
【０５９８】
【化２０１】
0004354106.tif 000194
【０５９９】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．３ｇ、Ｎ−エチルピペラジン２５ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により１２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩７３１ｍｇを得た。
融点２１１−２１２℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．２８％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．３０；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．１８％．
【０６００】
実施例５２
【０６０１】
【化２０２】
0004354106.tif 000195
【０６０２】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．５ｇ、Ｎ−ｎ−プロピルピペラジン１７ｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌおよび塩酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンの粗結晶８５０ｍｇを得た。粗結晶を酢酸エチル１２ｍｌに溶解し、５．５ｍｏｌ／ｌ塩酸エーテル溶液を加えることにより８−フルオロ−１２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・１．５水和物７５７ｍｇを得た。
融点２１５−２１７℃（分解）：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｓ・２ＨＣｌ・３／２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３．４４；Ｈ，５．７１；Ｎ，１１．３３％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．３３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．１４％．
【０６０３】
実施例５３
【０６０４】
【化２０３】
0004354106.tif 000196
【０６０５】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．５ｇ、Ｎ−イソプロピルピペラジン１７ｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩５２１ｍｇを得た。
融点２１７℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，６１．１６；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．９７％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．９１％．
【０６０６】
実施例５４
【０６０７】
【化２０４】
0004354106.tif 000197
【０６０８】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．７ｇ、Ｎ−シクロプロピルピペラジン８．０ｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により１２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩８７７ｍｇを得た。
融点１８２−１８３℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ：Ｃ，６１．４０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．０２％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．２８；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．８２％．
【０６０９】
実施例５５
【０６１０】
【化２０５】
0004354106.tif 000198
【０６１１】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．３ｇ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１２．５ｍｌ、ジメチルスルホキシド５ｍｌおよびマレイン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩・１水和物１．１８ｇを得た。融点７５−７７℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ21ＦＮ4ＯＳ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３．８６；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．６６％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．８０；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．６７％．
【０６１２】
実施例５６
【０６１３】
【化２０６】
0004354106.tif 000199
【０６１４】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．４ｇ、Ｎ−メチルホモピペラジン５．４ｇ、ジメチルスルホキシド２５ｍｌおよびクエン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１クエン酸塩・０．５水和物４５５ｍｇを得た。融点９８−１００℃（分解）：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５５．７６；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．６３％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，９．６４％．
【０６１５】
実施例５７
【０６１６】
【化２０７】
0004354106.tif 000200
【０６１７】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．３ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン１３ｇ、ジメチルスルホキシド５ｍｌおよびクエン酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１クエン酸塩・１水和物２８９ｍｇを得た。
融点７２−７４℃（分解）：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｓ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7 ・Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３．９７；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．６８％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．６０；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．０２％．
【０６１８】
実施例５８
【０６１９】
【化２０８】
0004354106.tif 000201
【０６２０】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩１．６ｇ、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン１３ｇおよびジメチルスルホキシド５ｍｌを用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン４２２ｍｇを得た。
融点１９８℃：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ25ＦＮ4Ｏ2Ｓ：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１２．７２％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．６３；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．５７％．
【０６２１】
実施例５９
【０６２２】
【化２０９】
0004354106.tif 000202
【０６２３】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩２．１ｇ、Ｎ−ベンジルピペラジン２５ｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌおよび塩酸を用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−１２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・１／４水和物３６０ｍｇを得た。融点２６０−２６２℃
【０６２４】
実施例６０
【０６２５】
【化２１０】
0004354106.tif 000203
【０６２６】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩２．０ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート５．０ｇおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌを用い、実施例４２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−１２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２０−０．７０（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０６２７】
実施例６１
【０６２８】
【化２１１】
0004354106.tif 000204
【０６２９】
８−フルオロ−１２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１．６ｇをトリフルオロ酢酸８ｍｌに溶解し、室温で３時間攪拌した後、減圧下トリフルオロ酢酸を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、さらに室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥する。自然濾過後溶媒を留去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で分離精製することにより、８−フルオロ−１２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１．７ｇを得た。これをマレイン酸で処理することにより、８−フルオロ−１２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・３／２マレイン酸塩・１／２水和物３４７ｍｇを得た。融点１４１−１４３℃（分解）：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ17ＦＮ4Ｓ・３／２Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ・１／２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５６．１７；Ｈ，４．３４；Ｎ，１０．４８％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．３０；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．０８％．
【０６３０】
実施例６２
【０６３１】
【化２１２】
0004354106.tif 000205
【０６３２】
８−フルオロ−３−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン５００ｍｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、エタンジチオール２．１０ｍｌおよび塩化アルミニウム２．５１ｇを加え室温で２時間攪拌した。反応溶液に水５０ｍｌを加えた後、１０％水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性に成るまで加えた。クロロホルムで抽出、水洗浄、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で分離し、酢酸エチルで再結晶することにより、８−フルオロ−３−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン２５１ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．００−２．００（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０６３３】
実施例６３
【０６３４】
【化２１３】
0004354106.tif 000206
【０６３５】
８−フルオロ−１２−（ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン２６０ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解した溶液に無水酢酸２３０ｍｇおよびトリエチルアミン３７５ｍｇを加え、８０℃で３０分間攪拌する。反応溶液を室温まで放冷し、クロロホルムで抽出、水洗浄の後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。自然濾過の後減圧下溶媒を留去し、メタノールで再結晶することにより、８−フルオロ−１２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１／４水和物９７ｍｇを得た。融点＞２９０℃．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ21Ｈ19ＦＮ4ＯＳ・１／４Ｈ2Ｏ：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．９３；Ｎ，１４．０４％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．９７；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．７５％．
【０６３６】
実施例６４
【０６３７】
【化２１４】
0004354106.tif 000207
【０６３８】
８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン１００ｍｇのエタノール２ｍｌ溶液に３０％過酸化水素水０．１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌後、一昼夜放置した。得られた懸濁液をろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製することにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−４−オキシド−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン５０ｍｇを黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．００−３．８０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ×４），３．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，２．９，８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ）．ＭＳ：ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋１）．
【０６３９】
実施例６５
【０６４０】
【化２１５】
0004354106.tif 000208
【０６４１】
８−フルオロ−１−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例６２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６４２】
実施例６６
【０６４３】
【化２１６】
0004354106.tif 000209
【０６４４】
８−フルオロ−２−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例６２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６４５】
実施例６７
【０６４６】
【化２１７】
0004354106.tif 000210
【０６４７】
８−フルオロ−４−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例６２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−４−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６４８】
実施例６８
【０６４９】
【化２１８】
0004354106.tif 000211
【０６５０】
８−フルオロ−７−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例６２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−７−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６５１】
実施例６９
【０６５２】
【化２１９】
0004354106.tif 000212
【０６５３】
８−フルオロ−９−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例６２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−９−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６５４】
実施例７０
【０６５５】
【化２２０】
0004354106.tif 000213
【０６５６】
８−フルオロ−１０−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例６２記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−１０−ヒドロキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６５７】
実施例７１
【０６５８】
【化２２１】
0004354106.tif 000214
【０６５９】
３−フルオロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを四塩化炭素に溶解し、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）存在下Ｎ−クロロこはく酸イミドと反応させることにより、８−クロロメチル−３−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピンを得る。
【０６６０】
実施例７２
【０６６１】
【化２２２】
0004354106.tif 000215
【０６６２】
１２−アミノ−８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩１０２ｇをトルエン６００ｍｌに懸濁し、攪拌下３時間加熱還流し水分を除去した。次いで窒素気流下で７０℃まで冷却し、Ｎ−メチルピペラジン３００ｍｌを加え、窒素気流下で内温が１２０℃になるまでトルエンを除去しながら１．５時間加熱攪拌した。窒素気流下１２０℃で更に２．５時間加熱した後、窒素気流下反応液を２５℃まで冷却した。反応液に酢酸エチル６００ｍｌ及び水４５０ｍｌを加え抽出操作を行い、得られた酢酸エチル層を３００ｍｌの水で３回洗浄し、洗浄水がｐＨ７〜８になったのを確認した後減圧下溶媒を濃縮し、さらにアセトニトリル１００ｍｌを加えて減圧下溶媒を共沸濃縮、乾固した。残渣にアセトニトリル３００ｍｌを加え加熱溶解後、溶液を冷却し−１０〜−５℃で２．５時間攪拌し結晶を晶出させた。析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル１００ｍｌで洗浄後乾燥することにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン６５．５ｇを得た。融点１６７−１６９℃
【０６６３】
実施例７３
【０６６４】
【化２２３】
0004354106.tif 000216
【０６６５】
実施例２のマレイン酸の代わりに塩酸１当量を用いることにより、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩を得た。
融点３１０．３℃
ＭＳ：ｍ／ｅ３６６、
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ19ＦＮ4 Ｓ・ＨＣｌ：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．９１％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．０２；Ｎ，１３．８８％．
【０６６６】
原料合成例６０
【０６６７】
【化２２４】
0004354106.tif 000217
【０６６８】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸６ｇを塩化チオニル３０ｍｌに懸濁し、加熱還流下７５分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン５０ｍｌに溶解した。このトルエン溶液を２−アミノフェノール２．５ｇのピリジン５０ｍｌ溶液に氷冷下滴下した。室温で２時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーにて反応終了確認後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え濾取することにより、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド５．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：８．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，４Ｈ）
【０６６９】
原料合成例６１
【０６７０】
【化２２５】
0004354106.tif 000218
【０６７１】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸６ｇ、塩化チオニル３０ｍｌ、２−アミノ−５−メチルフェノールを３．１４ｇ用いて、原料合成例６０記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド５．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，４Ｈ）
【０６７２】
原料合成例６２
【０６７３】
【化２２６】
0004354106.tif 000219
【０６７４】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−フルオロフェノールを用いて、原料合成例６０記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミドを得る。
【０６７５】
原料合成例６３
【０６７６】
【化２２７】
0004354106.tif 000220
【０６７７】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−チオフェノールを用いて、原料合成例６０記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミドを得る。
【０６７８】
原料合成例６４
【０６７９】
【化２２８】
0004354106.tif 000221
【０６８０】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−メチル−チオフェノールを用いて、原料合成例６０記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メルカプト−４−メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミドを得る。
【０６８１】
原料合成例６５
【０６８２】
【化２２９】
0004354106.tif 000222
【０６８３】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−フルオロ−チオフェノールを用いて、原料合成例６０記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミドを得る。
【０６８４】
実施例７４
【０６８５】
【化２３０】
0004354106.tif 000223
【０６８６】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド５．３ｇのジメチルスルホキシド５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム４．２ｇを加え、１４０℃で４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにて反応終了確認後、室温まで冷却し、反応溶液を水３００ｍｌに注いだ。塩酸で中和した後、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製することによって、１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン２．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０６８７】
実施例７５
【０６８８】
【化２３１】
0004354106.tif 000224
【０６８９】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド５．８ｇ、ジメチルスルホキシド８０ｍｌおよび炭酸カリウム４．７ｇを用い、実施例１８に記載の方法と同様の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．８７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，４Ｈ）
【０６９０】
実施例７６
【０６９１】
【化２３２】
0004354106.tif 000225
【０６９２】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよび炭酸カリウムを用い、実施例７４に記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得る。
【０６９３】
実施例７７
【０６９４】
【化２３３】
0004354106.tif 000226
【０６９５】
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．５ｇおよびジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン２．６ｇをベンゼン４５ｍｌに溶解し、１２時間還流下加熱攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去後、残渣をクロロホルム／水の混合液中に加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製することによって、〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．２５ｇを得た。融点２４０−２４２℃
【０６９６】
実施例７８
【０６９７】
【化２３４】
0004354106.tif 000227
【０６９８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．８７ｇ、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン３．１ｇおよびベンゼン５５ｍｌを用い実施例７７記載の方法と同様の方法によって、８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
【０６９９】
実施例７９
【０７００】
【化２３５】
0004354106.tif 000228
【０７０１】
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノンおよびベンゼンを用い実施例７７記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得る。
【０７０２】
実施例８０
【０７０３】
【化２３６】
0004354106.tif 000229
【０７０４】
〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン０．７ｇをオキシ塩化リン５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１７ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌した。溶媒を減圧下トルエンと共沸しながら留去し、残渣に氷冷下、１−メチルピペラジン１０ｍｌを加え、加熱還流下４０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した後、残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製後、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、これにフマル酸１３５ｍｇのエタノール溶液を加え、得られた結晶を酢酸エチル／エタノールから再結晶することにより、１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン・１／２フマル酸塩２６４ｍｇを得た。融点２４０−２４２℃
【０７０５】
実施例８１
【０７０６】
【化２３７】
0004354106.tif 000230
【０７０７】
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．５ｇ、オキシ塩化リン１５．３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン３８０ｍｇ、１−メチルピペラジン２５ｍｌおよびフマル酸１７６ｍｇを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン・１／２フマル酸塩１／４水和物２２１ｍｇを得た。融点１４０−１４１℃（エタノール／水）
【０７０８】
実施例８２
【０７０９】
【化２３８】
0004354106.tif 000231
【０７１０】
８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピンを得る。
【０７１１】
実施例８３
【０７１２】
【化２３９】
0004354106.tif 000232
【０７１３】
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン０．６ｇ、オキシ塩化リン５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１４ｍｌ、１−メチルピペラジン１０ｍｌおよびフマル酸２６０ｍｇを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン・フマル酸塩５７５ｍｇを得た。融点２４７−２４９℃（エタノール／水）
【０７１４】
実施例８４
【０７１５】
【化２４０】
0004354106.tif 000233
【０７１６】
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピンを得る。
【０７１７】
実施例８５
【０７１８】
【化２４１】
0004354106.tif 000234
【０７１９】
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピンを得る。
【０７２０】
原料合成例６６
【０７２１】
【化２４２】
0004354106.tif 000235
【０７２２】
２−アミノベンゼンチオール１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム３６０ｍｇを加え室温で２０分間攪拌する。混合溶液にエチル２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート２．６ｇを加え、１４０℃で１．５時間攪拌した後、室温まで放冷する。反応溶液を酢酸エチル３００ｍｌで抽出、水２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去する。粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄後濾過することにより、エチル２−（２−アミノベンゼンチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）
【０７２３】
実施例８６
【０７２４】
【化２４３】
0004354106.tif 000236
【０７２５】
エチル２−（２−アミノベンゼンチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム１７０ｍｇを加え８０℃で１．５時間、１１０℃で４５分間攪拌する。反応溶液を放冷し、水３００ｍｌに注ぎ込み３５％塩酸により酸性にする。析出した結晶を濾過することにより、１，２，３，４−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：８．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．４５（ｍ，３Ｈ），３．２７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３６−１．５７（ｍ，４Ｈ）
または、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよび炭酸カリウムを用い、実施例１８に記載の方法と同様の方法によっても、１，２，３，４−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得る。
【０７２６】
実施例８７
【０７２７】
【化２４４】
0004354106.tif 000237
【０７２８】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メルカプト−４−メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよび炭酸カリウムを用い、実施例１８に記載の方法と同様の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．８７ｇを得る。
【０７２９】
実施例８８
【０７３０】
【化２４５】
0004354106.tif 000238
【０７３１】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよび炭酸カリウムを用い、実施例７４に記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得る。
【０７３２】
実施例８９
【０７３３】
【化２４６】
0004354106.tif 000239
【０７３４】
１，２，３，４−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン１．２ｇ、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン２．１ｇおよびトルエン２０ｍｌを用い実施例７７記載の方法と同様の方法によって、〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン５００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０７３５】
実施例９０
【０７３６】
【化２４７】
0004354106.tif 000240
【０７３７】
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノンおよびベンゼンを用い実施例７７記載の方法と同様の方法によって、８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得る。
【０７３８】
実施例９１
【０７３９】
【化２４８】
0004354106.tif 000241
【０７４０】
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノンおよびベンゼンを用い実施例７７記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得る。
【０７４１】
実施例９２
【０７４２】
【化２４９】
0004354106.tif 000242
【０７４３】
〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン５００ｍｇ、オキシ塩化リン６．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１０９ｍｇおよび１−メチルピペラジン５ｍｌを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン２７８ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０７４４】
実施例９３
【０７４５】
【化２５０】
0004354106.tif 000243
【０７４６】
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピンを得る。
【０７４７】
実施例９４
【０７４８】
【化２５１】
0004354106.tif 000244
【０７４９】
８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピンを得る。
【０７５０】
実施例９５
【０７５１】
【化２５２】
0004354106.tif 000245
【０７５２】
１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピンを得る。
【０７５３】
実施例９６
【０７５４】
【化２５３】
0004354106.tif 000246
【０７５５】
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチル−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピンを得る。
【０７５６】
実施例９７
【０７５７】
【化２５４】
0004354106.tif 000247
【０７５８】
８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例８０記載の方法と同様の方法によって、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピンを得る。
【０７５９】
原料合成例６７
【０７６０】
【化２５５】
0004354106.tif 000248
【０７６１】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸５ｇを塩化チオニル２０ｍｌに懸濁し、加熱還流下７５分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン５ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノフェノール３．７ｇのピリジン３０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で６時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を、希塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加える。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド５．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．９２（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．０６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），８．５３，８．６３（１Ｈ，１Ｈ，ｂｒ，ｂｒ，ＮＨ，ＯＨ）
【０７６２】
原料合成例６８
【０７６３】
【化２５６】
0004354106.tif 000249
【０７６４】
２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸３０ｇを塩化チオニル３５ｍｌに懸濁し、加熱還流下１時間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン１０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノフェノール１９ｇのピリジン１００ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で２０分間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を、希塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、析出した結晶を濾取して、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド２１ｇを得た。さらに濾液を濃縮し、析出した結晶を濾取して、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド１０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ  ｏｒ  ＯＨ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ  ｏｒ  ＯＨ）
【０７６５】
原料合成例６９
【０７６６】
【化２５７】
0004354106.tif 000250
【０７６７】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸３ｇを塩化チオニル１５ｍｌに懸濁し、加熱還流下４０分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン５ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−４−フルオロフェノール１．７ｇのピリジン２０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で１．５時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣に水−酢酸エチルを加える。析出した結晶を濾取し、Ｎ−（３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド２．１ｇを得た。さらに、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド１．３ｇを得た。融点２１０−２１２℃
【０７６８】
原料合成例７０
【０７６９】
【化２５８】
0004354106.tif 000251
【０７７０】
２−ブロモ−４，５−ジメチル−３−チオフェンカルボン酸２．９ｇを塩化チオニル１５ｍｌに懸濁し、加熱還流下６５分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン２５ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノフェノール１．５ｇのピリジン３０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で１．５時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加え、希塩酸、ついで水と飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−４，５−ジメチル−３−チオフェンカルボキサミド３．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．９０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０３（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【０７７１】
原料合成例７１
【０７７２】
【化２５９】
0004354106.tif 000252
【０７７３】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸３ｇを塩化チオニル１５ｍｌに懸濁し、加熱還流下７０分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−５−メチルフェノ−ル１．７ｇのピリジン２０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で２時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、希塩酸−酢酸エチルを加える。析出した結晶を濾取し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド３．３ｇを得た。融点２１０−２１２℃
【０７７４】
原料合成例７２
【０７７５】
【化２６０】
0004354106.tif 000253
【０７７６】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸２ｇを塩化チオニル１０ｍｌに懸濁し、加熱還流下５０分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−４−メチルフェノール１．１ｇのピリジン２０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で２．５時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド２．６ｇを得た。融点１７３−１７５℃
【０７７７】
原料合成例７３
【０７７８】
【化２６１】
0004354106.tif 000254
【０７７９】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸３．５ｇを塩化チオニル１７ｍｌに懸濁し、加熱還流下１時間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−４−クロロフェノール２．３ｇのピリジン３５ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で１．５時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、希塩酸、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド４．１ｇを得た。融点２３２−２３５℃
【０７８０】
原料合成例７４
【０７８１】
【化２６２】
0004354106.tif 000255
【０７８２】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸４．６ｇを塩化チオニル１５ｍｌに懸濁し、加熱還流下３５分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−５−クロロフェノール３．０ｇのピリジン１５ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で１時間攪拌したのち、反応溶液を希塩酸−酢酸エチルに注ぐ。析出した結晶を濾取し、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド３．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ  ｏｒＯＨ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ  ｏｒ  ＯＨ）
【０７８３】
原料合成例７５
【０７８４】
【化２６３】
0004354106.tif 000256
【０７８５】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボニルクロリド２．６ｇ（２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸と塩化チオニルより上記と同様に調製した。）をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−５−メトキシフェノール２．０ｇのピリジン５０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で２．５時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去する。析出した結晶を濾取し、希塩酸、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド２．１ｇを得た。融点１８３−１８４℃
【０７８６】
原料合成例７６
【０７８７】
【化２６４】
0004354106.tif 000257
【０７８８】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボニルクロリド２．６ｇ（２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸と塩化チオニルより上記と同様に調製した。）をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−３−メチルフェノール１．４ｇのピリジン３０ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で３時間攪拌したのち、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルを加え、溶媒を減圧下留去する。析出した結晶を濾取し、希塩酸、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド３．０ｇを得た。融点１６４−１６７℃
【０７８９】
原料合成例７７
【０７９０】
【化２６５】
0004354106.tif 000258
【０７９１】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−フルオロフェノールを用いて、原料合成例６７と同様に反応を行い、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
【０７９２】
原料合成例７８
【０７９３】
【化２６６】
0004354106.tif 000259
【０７９４】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−６−メチルフェノールを用いて、原料合成例６７と同様に反応を行い、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
【０７９５】
原料合成例７９
【０７９６】
【化２６７】
0004354106.tif 000260
【０７９７】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−ニトロフェノールを用いて、原料合成例６７と同様に反応を行い、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
【０７９８】
原料合成例８０
【０７９９】
【化２６８】
0004354106.tif 000261
【０８００】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸、塩化チオニル、２−アミノ−４−ニトロフェノールを用いて、原料合成例６７と同様に反応を行い、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
【０８０１】
原料合成例８１
【０８０２】
【化２６９】
0004354106.tif 000262
【０８０３】
２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸２．５２ｇを塩化チオニル１２ｍｌに懸濁し、６０℃７０分間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン２０ｍｌに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−６−メトキシフェノール塩酸塩２．０ｇのピリジン４２ｍｌ溶液に０℃にて滴下する。室温で２時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加える。析出した結晶を濾取し、０．５Ｎ塩酸、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド３．４６ｇを得た。融点１６９−１７２℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．２７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），８．６２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：ｍ／ｅ３４２．
【０８０４】
実施例９８
【０８０５】
【化２７０】
0004354106.tif 000263
【０８０６】
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド１５ｇのジメチルスルホキシド１００ｍｌ溶液に炭酸カリウム１３ｇを加え、１４０℃で１．５時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を水８００ｍｌに注ぐ。塩酸で中和した後、クロロホルムで２回抽出し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、結晶を濾取し、２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン３．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．７２（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．０９−７．２３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８０７】
実施例９９
【０８０８】
【化２７１】
0004354106.tif 000264
【０８０９】
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド１６ｇのジメチルスルホキシド１６０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１５ｇを加え、１５０−１６０℃で２５分間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を水−酢酸エチルに注ぐ。析出した結晶を濾取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄して、チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２（２Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１２−７．２６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８１０】
実施例１００
【０８１１】
【化２７２】
0004354106.tif 000265
【０８１２】
Ｎ−（３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド３．３ｇのジメチルスルホキシド１００ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．８ｇを加え、１４０℃で１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を氷冷下希塩酸に注ぎ、析出した結晶を濾取する。結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９．５：０．５）で精製後、溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取して、７−フルオロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン３５０ｍｇを得た。融点２７４−２７５℃
【０８１３】
実施例１０１
【０８１４】
【化２７３】
0004354106.tif 000266
【０８１５】
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−４，５−ジメチル−３−チオフェンカルボキサミド３．３ｇのジメチルスルホキシド５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．８ｇを加え、１６０−１７０℃で２０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を水−酢酸エチルに注ぎ、不溶物を濾別する。濾液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、２，３−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），７．１１−７．２２（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８１６】
実施例１０２
【０８１７】
【化２７４】
0004354106.tif 000267
【０８１８】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド３．４ｇのジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．９ｇを加え、１４０−１５０℃で１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を水に注ぐ。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、２，８−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇを得た。融点２１１−２１５℃
【０８１９】
実施例１０３
【０８２０】
【化２７５】
0004354106.tif 000268
【０８２１】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド２．９ｇのジメチルスルホキシド２４ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．４ｇを加え、１４０−１５０℃で２時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取する。濾液をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残渣と先ほどの結晶を併せてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し得られた固体をヘキサンから濾取し、２，７−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇを得た。融点１７５−１７９℃
【０８２２】
実施例１０４
【０８２３】
【化２７６】
0004354106.tif 000269
【０８２４】
Ｎ−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド４．１ｇのジメチルスルホキシド３３ｍｌ溶液に炭酸カリウム３．３ｇを加え、１４０−１５０℃で７５分間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取する。濾液をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残渣と先ほどの結晶を併せてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから濾取し、７−クロロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン６６０ｍｇを得た。融点２５０−２５３℃
【０８２５】
実施例１０５
【０８２６】
【化２７７】
0004354106.tif 000270
【０８２７】
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド、と炭酸カリウムを用いて同様に反応を行い、８−クロロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
【０８２８】
実施例１０６
【０８２９】
【化２７８】
0004354106.tif 000271
【０８３０】
Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド、と炭酸カリウムを用いて同様に反応を行い、８−フルオロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
【０８３１】
実施例１０７
【０８３２】
【化２７９】
0004354106.tif 000272
【０８３３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド２．１ｇのジメチルスルホキシド１７ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．７ｇを加え、１４５℃で２時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取する。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：０−２０：１）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−メタノールから濾取し、８−メトキシ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），６．５２（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），６．７０−７．０７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８３４】
実施例１０８
【０８３５】
【化２８０】
0004354106.tif 000273
【０８３６】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド３．０ｇのジメチルスルホキシド２５ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．５ｇを加え、１４５℃で２時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取する。濾液をクロロホルムで抽出し、水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣と先に得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：０−２０：１）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエ−テル−ヘキサンから濾取し２，６−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン７００ｍｇを得た。融点１９８−２００℃
【０８３７】
実施例１０９
【０８３８】
【化２８１】
0004354106.tif 000274
【０８３９】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドと炭酸カリウムを用い実施例９８と同様に反応を行い、２，９−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
【０８４０】
実施例１１０
【０８４１】
【化２８２】
0004354106.tif 000275
【０８４２】
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン２ｇを酢酸３０ｍｌに懸濁し、ここに臭素１．５ｇの酢酸１０ｍｌ溶液を３０分間で滴下する。室温で３５分間攪拌した後、反応溶液を水に注ぐ析出した結晶を濾取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ブロモチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン２．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２−７．１６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８４３】
実施例１１１
【０８４４】
【化２８３】
0004354106.tif 000276
【０８４５】
２−ブロモチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇを２Ｍ炭酸ナトリウム８ｍｌ−トルエン８ｍｌ−エタノール８ｍｌに溶解し、ここにフェニルホウ酸６２０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３９０ｍｇを加え、加熱還流下８０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶を酢酸エチルと水で洗浄して、２−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン８３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８−７．４６（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．３４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８４６】
実施例１１２
【０８４７】
【化２８４】
0004354106.tif 000277
【０８４８】
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５ｇを１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに懸濁し、ここに塩化アセチル２．２ｇを加える。この反応系に氷冷下塩化アルミニウム１５ｇを少量ずつ加えた後、室温で１０分間攪拌する。反応系を氷に注ぎ、クロロホルムを加え、１５分間攪拌する。析出した結晶を濾取し、２−アセチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．９７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．１７−７．２０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８０（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ）
【０８４９】
実施例１１３
【０８５０】
【化２８５】
0004354106.tif 000278
【０８５１】
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５ｇを１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに懸濁し、ここに塩化プロピオニル７７０ｍｇを加える。この反応系に氷冷下塩化アルミニウム４．７ｇを少量ずつ加える。不溶物を濾別し、濾液を氷水に注ぎ、クロロホルムを加える。水層をクロロホルムで２回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、析出した結晶を濾取して、２−プロピオニルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．４ｇを得た。融点２０５−２１０℃（分解）
【０８５２】
実施例１１４
【０８５３】
【化２８６】
0004354106.tif 000279
【０８５４】
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５ｇを１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに懸濁し、ここに塩化ブチリル８８０ｍｇを加える。この反応系に氷冷下塩化アルミニウム４．６ｇを少量ずつ加えた後、室温で４５分間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を氷水に注ぎ、クロロホルムを加える。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、水−エタノールを加え析出した結晶を濾取する。得られた結晶をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ブチリルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3 ），１．５９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2 ）７．１４−７．３１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８５５】
実施例１１５
【０８５６】
【化２８７】
0004354106.tif 000280
【０８５７】
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．９ｇを塩化メチレン２０ｍｌに懸濁し、ここにジクロロメチルメチルエーテル４．０ｇを加える。この反応系に氷冷下塩化アルミニウム４．６ｇを加え、１５分間攪拌する。反応溶液を氷水−クロロホルムに注ぎ、室温で２０分間攪拌する。水層をクロロホルムで５回抽出した後、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取して、２−ホルミルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４−７．３３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０８（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），９．８１（１Ｈ，ｓ，ＨＣ＝Ｏ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８５８】
実施例１１６
【０８５９】
【化２８８】
0004354106.tif 000281
【０８６０】
２−アセチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ここにトリエチルシラン２ｇを加え室温で４２時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムと酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3 ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，ＣＨ2 ），６．８２（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【０８６１】
実施例１１７
【０８６２】
【化２８９】
0004354106.tif 000282
【０８６３】
２−プロピオニルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ここにトリエチルシラン２ｇを加え室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムと酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン９３０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3 ），１．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2 ），６．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８−７．１５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３４（ｂｒ，ＮＨ）
【０８６４】
実施例１１８
【０８６５】
【化２９０】
0004354106.tif 000283
【０８６６】
２−ブチリルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．１ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ここにトリエチルシラン１．３ｇを加え室温で７２時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムと酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−ブチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン６００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3 ），１．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ2 ），６．７４（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１１−７．２３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．１４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８６７】
実施例１１９
【０８６８】
【化２９１】
0004354106.tif 000284
【０８６９】
２−アセチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．８ｇをエーテル１５ｍｌに懸濁し、ここに氷冷下２０等量のヨウ化メチルマグネシウムを加え室温で２４時間攪拌する。反応溶液を氷冷下１Ｍ塩酸に注ぎ、不溶物を濾別した後、クロロホルムで２回抽出する。クロロホルム層を硫酸ナトリウム乾燥した後溶媒を減圧下留去する。残渣をトルエンに懸濁し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え加熱還流下２０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して２−イソプロペニルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン８００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），５．００（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｅ），５．２２（１Ｈ，ｓ，ｏｌｅｆｉｎｅ），７．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１４−７．２７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８７０】
実施例１２０
【０８７１】
【化２９２】
0004354106.tif 000285
【０８７２】
２−イソプロペニルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン７８０ｍｇをジオキサン４０ｍｌに懸濁し、１０％パラジウム−活性炭１００ｍｇを加え水素を封入し、４０℃、５０気圧で７．５時間攪拌する。触媒を濾別し、溶媒を減圧下留去し、２−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン６００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ3 ），３．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．７５（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１０−７．２３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８７３】
実施例１２１
【０８７４】
【化２９３】
0004354106.tif 000286
【０８７５】
２−ホルミルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．６ｇをメタノール３０ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム４８０ｍｇを加え室温で１．５時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムとジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、２−ヒドロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ），５．５２（１Ｈ，ｔ，ＯＨ），６．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１０−７．２３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．１４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８７６】
実施例１２２
【０８７７】
【化２９４】
0004354106.tif 000287
【０８７８】
２−ヒドロキシメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４５０ｍｇ、メタンスルホニルクロリド５００ｍｇを加え室温で１５分間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、ここに２Ｍジメチルアミン／メタノールを加え室温で１４時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムを加え、水で洗浄した後、水層をクロロホルムで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 ），６．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），７．１２−７．２５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）
【０８７９】
実施例１２３
【０８８０】
【化２９５】
0004354106.tif 000288
【０８８１】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドと炭酸カリウムを用い実施例９８と同様に反応を行い、２−メチル−８−ニトロチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
【０８８２】
実施例１２４
【０８８３】
【化２９６】
0004354106.tif 000289
【０８８４】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドと炭酸カリウムを用い実施例９８と同様に反応を行い、２−メチル−７ニトロ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。
【０８８５】
実施例１２５
【０８８６】
【化２９７】
0004354106.tif 000290
【０８８７】
２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇをオキシ塩化リン６．４ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２４０ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン２５ｍｌを加え、加熱還流下４０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテルで再結晶して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン５２０ｍｇを得た。融点１３２−１３３℃
【０８８８】
実施例１２６
【０８８９】
【化２９８】
0004354106.tif 000291
【０８９０】
チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇをオキシ塩化リン８．５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン３１０ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン２５ｍｌを加え、加熱還流下３０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１．５）で精製する。得られた化合物をさらにフマル酸塩として酢酸エチル−エタノールから再結晶をすることにより、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンフマレート６５０ｍｇを得た。融点２００−２０２℃
【０８９１】
実施例１２７
【０８９２】
【化２９９】
0004354106.tif 000292
【０８９３】
２−ブロモチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン８００ｍｇをオキシ塩化リン５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１５５ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１０ｍｌを加え、室温で３０分間ついで加熱還流下５分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで再結晶して、２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン３００ｍｇを得た。融点１５０−１５１℃
【０８９４】
実施例１２８
【０８９５】
【化３００】
0004354106.tif 000293
【０８９６】
２−アセチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇをオキシ塩化リン７ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２８０ｍｇを加え、加熱還流下１．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン２０ｍｌを加え、８０℃で１５分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０．５）で精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで再結晶して、２−アセチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン８０ｍｇを得た。融点１４３−１４４℃
【０８９７】
実施例１２９
【０８９８】
【化３０１】
0004354106.tif 000294
【０８９９】
２−フェニル−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇをオキシ塩化リン６．５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２５０ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン２０ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらに酢酸エチルで再結晶して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン６２０ｍｇを得た。融点１６３−１６４℃
【０９００】
実施例１３０
【０９０１】
【化３０２】
0004354106.tif 000295
【０９０２】
２−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．１ｇをオキシ塩化リン７ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２７０ｍｇを加え、加熱還流下３時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１３ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにマレイン酸塩として酢酸エチル−エタノールで再結晶して２−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンジマレート６３０ｍｇを得た。融点１５４−１５６℃
【０９０３】
実施例１３１
【０９０４】
【化３０３】
0004354106.tif 000296
【０９０５】
２−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン９１０ｍｇをオキシ塩化リン６ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２２０ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１０ｍｌを加え、加熱還流下４０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにマレイン酸塩として酢酸エチル−エタノールで再結晶して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンジマレート５５０ｍｇを得た。融点１７５−１７７℃
【０９０６】
実施例１３２
【０９０７】
【化３０４】
0004354106.tif 000297
【０９０８】
２−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５５０ｍｇをオキシ塩化リン３ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１２０ｍｇを加え、加熱還流下５０分間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン６ｍｌを加え、加熱還流下５０分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製する。得られた化合物をさらにマレイン酸塩として酢酸エチル−エタノールで再結晶して、２−イソプロピル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンジマレート２８０ｍｇを得た。融点１７０−１７２℃
【０９０９】
実施例１３３
【０９１０】
【化３０５】
0004354106.tif 000298
【０９１１】
２−ブチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５８０ｍｇをオキシ塩化リン４ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１３０ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン６ｍｌを加え、加熱還流下２時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにフマル酸塩として酢酸エチル−エタノールで再結晶して２−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンフマレート３２０ｍｇを得た。融点２０２−２０４℃
【０９１２】
実施例１３４
【０９１３】
【化３０６】
0004354106.tif 000299
【０９１４】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５００ｍｇをオキシ塩化リン３ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１１０ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン６ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにフマル酸塩として酢酸エチル−エタノールで再結晶して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン１／２フマレート１／５水和物７１ｍｇを得た。融点１８８−１８９℃
【０９１５】
実施例１３５
【０９１６】
【化３０７】
0004354106.tif 000300
【０９１７】
２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン８００ｍｇをオキシ塩化リン５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２１８ｍｇを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルホモピペラジン１０ｍｌを加え、１５０℃で１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製する。得られた化合物をさらに塩酸塩としてアセトニトリルで再結晶して、２−メチル−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン塩酸塩３／４水和物２７０ｍｇを得た。融点２４３−２４５℃
【０９１８】
実施例１３６
【０９１９】
【化３０８】
0004354106.tif 000301
【０９２０】
２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン６００ｍｇをオキシ塩化リン４ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１６０ｍｇを加え、加熱還流下３０分間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣にトルエン１０ｍｌ、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン２．５ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、４−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン３５０ｍｇを得た。融点１１１−１１２℃
【０９２１】
実施例１３７
【０９２２】
【化３０９】
0004354106.tif 000302
【０９２３】
７−フルオロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５００ｍｇをオキシ塩化リン５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２４０ｍｇを加え、加熱還流下１．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン６ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製する。得られた化合物をさらにマレイン酸として酢酸エチル−エタノールで再結晶して、７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンジマレート４５０ｍｇを得た。融点１３７−１３９℃
【０９２４】
実施例１３８
【０９２５】
【化３１０】
0004354106.tif 000303
【０９２６】
２，８−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１ｇをオキシ塩化リン６ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２２０ｍｇを加え、加熱還流下２．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１４ｍｌを加え、加熱還流下２．５時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１−２０：１）で精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶して、２，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン３１０ｍｇを得た。融点１４９−１５０℃
【０９２７】
実施例１３９
【０９２８】
【化３１１】
0004354106.tif 000304
【０９２９】
２，７−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１ｇをオキシ塩化リン６ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２２０ｍｇを加え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１４ｍｌを加え、加熱還流下３．５時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１−２０：１）で精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶して、２，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン３３０ｍｇを得た。融点１４６−１４８℃
【０９３０】
実施例１４０
【０９３１】
【化３１２】
0004354106.tif 000305
【０９３２】
２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇをオキシ塩化リン８ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２８０ｍｇを加え、加熱還流下３時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１５ｍｌを加え、１４０−１５０℃で２時間攪拌する。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１、酢酸エチル）で精製する。得られた化合物をさらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン２１０ｍｇを得た。融点８７−８９℃
【０９３３】
実施例１４１
【０９３４】
【化３１３】
0004354106.tif 000306
【０９３５】
７−クロロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン６６０ｍｇをオキシ塩化リン４ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１３０ｍｇを加え、加熱還流下４．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１０ｍｌを加え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製する。得られた化合物をさらにフマル酸塩として、酢酸エチル−メタノールで再結晶して、７−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンフマレート２５０ｍｇを得た。融点２２７−２２８℃
【０９３６】
実施例１４２
【０９３７】
【化３１４】
0004354106.tif 000307
【０９３８】
８−メトキシ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン５３０ｍｇをオキシ塩化リン３ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１２０ｍｇを加え、加熱還流下１．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン９ｍｌを加え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製する。得られた化合物をさらにフマル酸塩として、酢酸エチル−ヘキサン−メタノールで再結晶して、８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンフマレート３３０ｍｇを得た。融点２１９−２２２℃分解
【０９３９】
実施例１４３
【０９４０】
【化３１５】
0004354106.tif 000308
【０９４１】
２，６−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン８６０ｍｇをオキシ塩化リン５ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１９０ｍｇを加え、加熱還流下１．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン１４ｍｌを加え、加熱還流下１．５時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１−２０：１）で精製する。得られた化合物をヘキサンより再結晶して、２，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン４９０ｍｇを得た。融点１１４−１１７℃
【０９４２】
実施例１４４
【０９４３】
【化３１６】
0004354106.tif 000309
【０９４４】
２，３−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．４ｇをオキシ塩化リン１４ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン３４０ｍｇを加え、加熱還流下２．５時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン２０ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製する。得られた化合物をフマル酸塩として、エタノールより再結晶して、２，３−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン１／２フマレートを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．３５−３．８０（８Ｈ，ｂｒ，ＣＨ2 ），６．６１（１Ｈ，ｓ，フマル酸），６．９７−７．１１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
【０９４５】
実施例１４５
【０９４６】
【化３１７】
0004354106.tif 000310
【０９４７】
２，９−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例１２５と同様に反応を行い、２，９−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンを得る。
【０９４８】
実施例１４６
【０９４９】
【化３１８】
0004354106.tif 000311
【０９５０】
８−クロロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例１２５と同様に反応を行い、８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンを得る。
【０９５１】
実施例１４７
【０９５２】
【化３１９】
0004354106.tif 000312
【０９５３】
８−フルオロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例１２５と同様に反応を行い、８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンを得る。
【０９５４】
実施例１４８
【０９５５】
【化３２０】
0004354106.tif 000313
【０９５６】
２−メチル−８−ニトロチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例１２５と同様に反応を行い、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンを得る。
【０９５７】
実施例１４９
【０９５８】
【化３２１】
0004354106.tif 000314
【０９５９】
２−メチル−７−ニトロチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例１２５と同様に反応を行い、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピンを得る。
【０９６０】
実施例１５０
【０９６１】
【化３２２】
0004354106.tif 000315
【０９６２】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド２．３０ｇとナトリウムメトキシド５４９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌ溶液を加熱還流下１９時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を水５０ｍｌに注いだ。塩酸で中和した後、クロロホルムで２回抽出し水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、２−メチル−９−メトキシチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．８７ｇを得た。融点１６０−１６４℃．
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．７１（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ）．ＭＳ：ｍ／ｅ２６１．
【０９６３】
実施例１５１
【０９６４】
【化３２３】
0004354106.tif 000316
【０９６５】
２−メチル−９−メトキシチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５８ｇをオキシ塩化リン１３ｍｌに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン３３０ｍｇを加え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン２０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、２−メチル−９−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン１．９０ｇを液体として得た。得られた液体のうち３５０ｍｇとフマル酸７７ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を熱酢酸エチルで洗浄することにより、２−メチル−９−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕［１，５］ベンズオキサゼピン・フマル酸塩２４０ｍｇが得られた。融点２３９−２４１℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．５０−４．５０（８Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＣＨ2 ×４），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），６．５１（１Ｈ，ｓ，Ｈ  ｏｆ  ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｒｉｎｇ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．６０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，ＡｒＨ）．ＭＳ：ｍ／ｅ３４３．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ18Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ・０．２Ｈ2Ｏ：Ｃ，５７．０６；Ｈ，５．５３；Ｎ，９．０７％．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．０６；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．０８％．
【０９６６】
実施例１５２
【０９６７】
【化３２４】
0004354106.tif 000317
【０９６８】
２−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン−４−オン、３７０ｍｇをオキシ塩化リン、７．３ｇに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン７３ｍｇを加え、加熱還流下４０分間攪拌する。オキシ塩化リンを減圧下トルエンと共沸することにより完全に除去する。残渣をトルエンに溶解し、飽和重曹水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。残渣をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン・２塩酸塩２４０ｍｇとジイソプロピルエチルアミン４７０ｍｇを加え、加熱還流下攪拌する。４、５時間後、８−メチル−３，８−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン・２塩酸塩２４０ｍｇとジイソプロピルエチルアミン４７０ｍｇを追加し、さらに１２時間後８−メチル−３，８−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン・２塩酸塩２４０ｍｇとジイソプロピルエチルアミン４７０ｍｇを追加し、６時間攪拌する。反応系を室温に戻し、溶媒を減圧下留去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテルで再結晶し、２−メチル−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−イル）チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾオキサゼピン３００ｍｇを得た。
融点：１５６−１５９℃． 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１７（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０８（４Ｈ，ｍ）．
【０９６９】
実施例１５３
【０９７０】
【化３２５】
0004354106.tif 000318
【０９７１】
カリウム第３ブトキシド７１８ｍｇを１，２−ジメトキシエタン３５ｍｌに懸濁させ、加熱還流しているところに、１，２−ジメトキシエタン３５ｍｌに溶解したエチル２−（２−アミノアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート１．０ｇを１５分間かけて滴下した。３０分後、カリウム第３ブトキシド３５９ｍｇを追加し、そのまま１時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、０．５規定塩酸に注いだ。混合溶液をクロロホルムで３回抽出した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過した後、溶媒を減圧下留去することにより析出した粗結晶を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄することにより６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オン３００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ＝７．８Ｈｚ），１１．４７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
【０９７２】
実施例１５４
【０９７３】
【化３２６】
0004354106.tif 000319
【０９７４】
カリウム第３ブトキシドおよびエチル２−（２−アミノアニリノ）−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを用い、実施例１５３と同様の方法により８−フルオロ−６Ｈ−〔１〕ベンゾチエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−１２（１１Ｈ）−オンを得た。
融点：２４９−２５０℃．ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４． 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１１．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７−８．００（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（１Ｈ，ｍ）．
【０９７５】
製剤処方例１
本発明化合物のうち一般式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇを乳糖９８ｍｇとトウモロコシデンプン４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇと練合機中で十分に練合する。練合物を２００メッシュの櫛に通し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの櫛に通す。タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇと混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコート処理することができる。
【０９７６】
実験例１：ＭＫ−８０１誘発神経毒性に対する効果
雌性ＳＤラット（約９−１２週齢）に溶媒（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２ｍｌ／ｋｇ）あるいは本発明化合物を経口投与した。１時間後に、蒸留水に溶解したＭＫ−８０１（０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｌ／ｋｇ）を皮下投与した。ＭＫ−８０１投与４時間後に、ラットをペントバルビタール麻酔し、生理食塩水で脱血した後、ホルマリン溶液で脳を灌流固定した。ラットを断頭後、すばやく脳を取り出しホルマリン溶液に入れ、後固定を行った。次に、脳をパラフィン包埋した後、後部帯状回を含む薄切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した。光学顕微鏡にて、空胞化された細胞の数をカウントし、溶媒投与群に対する百分率（％）として算出した。
ＭＫ−８０１誘発神経毒性阻害作用はＭＫ−８０１の投与による神経細胞の空胞化を抑制する能力によって評価されるものであり、溶媒投与群に対する百分率（％）として表される。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物はＭＫ−８０１誘発神経毒性阻害作用を示し、ＭＫ−８０１誘発神経毒性を阻害する５０％有効量は１０ｍｇ／ｋｇ以下であった。
【０９７７】
実験例２：メタンフェタミン誘発運動量亢進抑制作用
実験には雄性ｄｄＹマウス（２０−３０ｇ、４週齢）を１群１５匹として使用した。マウスに試験化合物を経口投与して１時間後に、メタンフェタミン１ｍｇ／ｋｇ生理食塩水溶液を皮下投与し、直ちに１対の赤外線ビームを装着した内寸２５×１５×１４（高さ）ｃｍの測定装置内に置いた。観察開始１０〜４０分後までの３０分間の赤外線ビームの遮断回数を、メタンフェタミンで誘発される運動量亢進の指標として、試験化合物の抑制作用のＥＤ50値を算出した。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物はメタンフェタミン誘発運動亢進抑制作用を示し、メタンフェタミン誘発運動亢進を抑制する５０％有効量は１０ｍｇ／ｋｇ以下であった。
【０９７８】
実験例３：クロザピン弁別試験
予め自由摂取時の体重の８０％となるように摂餌制限を行ったラットを２つのレバーを備え付けたスキナー箱に入れ、左右いずれかのレバーを連続して１０回押せば報酬として餌ペレットが得られることを学習させる。次に、クロザピン５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与時には一方のレバーでのみ報酬が得られ、生理食塩水投与時には他方のレバーでのみ報酬が得られる条件でラットにクロザピンまたは生理食塩水を１日１回（１セッション）、ランダムな順序（ただし、薬物または生理食塩水の日が３日以上続かないようにする）で投与し、弁別学習を獲得させる。弁別学習獲得後、本発明化合物を投与してクロザピンに対する般化試験を行う。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の投与により、クロザピンの弁別刺激に般化が認められた。
【０９７９】
実験例４：ＭＫ−８０１弁別試験
予め自由摂取時の体重の８０％となるように摂餌制限を行ったラットを２つのレバーを備え付けたスキナー箱に入れ、左右いずれかのレバーを連続して１０回押せば報酬として餌ペレットが得られることを学習させる。つぎに、ＭＫ−８０１０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与時には一方のレバーでのみ報酬が得られ、生理食塩水投与時には他方のレバーでのみ報酬が得られる条件で、ラットにＭＫ−８０１または生理食塩水を１日１回（１セッション）、ランダムな順序（ただし、薬物または生理食塩水の日が３日以上続かないようにする）で投与し、弁別学習を獲得させる。弁別学習獲得後、本発明化合物を投与し、ＭＫ−８０１弁別に対する拮抗試験を行う。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の投与により、ＭＫ−８０１の弁別刺激効果への拮抗作用が認められた。
【０９８０】
実験例５：抗アポモルヒネ作用
実験には雄性ｄｄＹマウス（２０−３０ｇ、４週齢）を１群１５匹として使用した。マウスに本発明化合物を経口投与して１時間後に、アポモルヒネ０．５ｍｇ／ｋｇアスコルビン酸水溶液を皮下投与し、直ちに１対の赤外線ビームを装着した内寸２５×１５×１４（高さ）ｃｍの測定装置内に置いた。観察開始直後から３０分後までの赤外線ビームの遮断回数を指標として用いた。一般式（Ｉ）で表される本発明化合物はアポモルヒネ誘発運動量亢進抑制作用を示し、アポモルヒネ誘発運動量亢進を抑制する５０％有効量は１０ｍｇ／ｋｇ以下であった。
【０９８１】
実験例６：条件回避反応抑制作用
床にグリット、中央に直径２．５ｃｍのｐｏｌｅを備えた実験箱（３０×３０×３５（高さ）ｃｍ）内で、雄性Ｗｉｓｔａｒラット（２５０−４００ｇ、１４−２５週齢）に５秒間の音（条件）刺激に続いて１０秒間電気ショック（ＡＣ４００Ｖ、０．６ｍＡ）を負荷し、音刺激提示中にｐｏｌｅへ登ることによって電気ショックを回避することを学習させた。条件刺激−電気ショック負荷は２分間隔で１０回繰り返し、安定して８０％以上の回避率を示すようになったラットを１群１０匹として本発明化合物の条件回避反応抑制作用の検討に使用した。本発明化合物投与後、１、３、５および２４時間後に経時的に条件回避反応を測定し、各時間における本発明化合物が条件回避反応を抑制する５０％有効量を測定した。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の条件回避反応を抑制する５０％有効量は２０ｍｇ／ｋｇ以下であった。
【０９８２】
実験例７：カタレプシー惹起作用
実験には雄性ｄｄＹマウス（２０−３０ｇ、４週齢）を１群８匹として使用した。マウスに試験化合物を投与して、１、３、５および７時間後に４ｃｍの高さに水平方向に固定したｂａｒに前肢をかけ、体姿勢が約４５度になるような姿勢を保持する時間（カタレプシー時間）を最高３０秒まで測定した。試験化合物のカタレプシー惹起作用の強度は、各投与量での４測定ポイントのカタレプシー時間を合計（ｓｕｍ値とする）して、その平均値が１０秒となる投与量を回帰してＥＤ10S 値を算出することによって評価した。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物のＥＤ10S 値は１００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【０９８３】
実験例８：西洋ワサビペルオキシダーゼによる酸化反応における中間体の解析
本発明化合物１６ｍＭのジメチルスルホキシド溶液１０μｌ、５ｍＭジエチレントリアミン５酢酸の５０ｍＭホスフェート緩衝溶液（ｐＨ７．４）１００μｌ、１００ｍＭグルタチオンの５０ｍＭホスフェート緩衝溶液（ｐＨ７．４）１００μｌ、５０ｍＭホスフェート緩衝液７５０μｌおよび５，５−ジメチル−１−ピロリン  Ｎ−オキシド１．１μｌを混合し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（０．５ｍｇ／ｍｌ）の５０ｍＭホスフェート緩衝溶液（ｐＨ７．４）５０μｌを加え２５℃で４．５分間インキュベーションした。この反応溶液をＥＳＲスペクトル測定装置で測定した。その結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は西洋ワサビペルオキシダーゼによる酸化反応によってはカチオンラジカル中間体を生成しなかった。
【０９８４】
上記実験例から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、就中一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）で表される化合物はマウス、ラットなどの実験動物に対して抗メタンフェタミン作用、抗アポモルヒネ作用、条件回避反応抑制作用、ＭＫ−８０１誘発神経毒性阻害作用、ＭＫ−８０１弁別拮抗作用、クロザピン弁別般化作用などを示したことから、抗精神病薬として有用であることが示唆された。また、本発明化合物はカタレプシー惹起作用などの錐体外路系に与える副作用が少ないことが示された。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物の西洋ワサビペルオキシダーゼによる酸化反応を本化合物の代謝反応のモデル反応として用い、その反応中間体をＥＳＲスペクトルにより解析したところ、クロザピンが示す顆粒球減少症の原因と考えられるカチオンラジカル中間体に相当する反応中間体は検出されなかった。
【０９８５】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、就中一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）で表される化合物は、精神分裂病の陽性症状、陰性症状の双方に有効で、錐体外路系運動障害等の副作用が少なく、顆粒球減少症などの重篤な副作用の少ない新規抗精神病薬として有用である。また当該化合物はアルツハイマー型痴呆症、そう鬱病の治療薬としても有用である。
また、一般式（IIＡ）または（IIＢ）で表される化合物は、それぞれ一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）で表される化合物の重要な合成中間体として有用である。
本出願は日本で出願された平成９年特許願第２３６７００号、平成９年特許願第２７７７７１号および平成１０年特許願第１６５７２５号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。