(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
0004358996.tif 000025
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２は、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は、炭素数８〜４２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示す。）で表わされるジアミド誘導体を含有する外用剤組成物。
【請求項２】
皮膚外用剤である請求項１記載の外用剤組成物。
【請求項３】
化粧料組成物である請求項１記載の外用剤組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ２が炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３が炭素数８〜３４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基である請求項１〜３のいずれか記載の外用剤組成物。
【請求項５】
次の一般式（１）：
【化２】
0004358996.tif 000026
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２は、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は、炭素数８〜４２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示す。）で表わされるジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
【請求項６】
次の一般式（１）：
【化３】
0004358996.tif 000027
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は、炭素数１〜４２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示す。）で表わされるジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリアー機能補強剤。
【請求項７】
次の一般式（１）：
【化４】
0004358996.tif 000028
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２は、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ３は、炭素数８〜４２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示す。）で表わされるジアミド誘導体を有効成分とする入浴剤。
【請求項８】
次の一般式（２）：
【化５】
0004358996.tif 000029
（式中、Ｒ１は、アルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ３ａは、炭素数１１〜４２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基を示す。）で表わされるジアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基１〜３個が置換していてもよい炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、Ｒ２が炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３ａが炭素数１２〜３４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基である請求項８記載のジアミド誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、皮膚角質層の正常なバリアー機能を維持し、バリアー機能の低下を回復させ補強する効果を有し、さらに角質層の水分保持力を高め、肌荒れ改善効果等に優れる外用剤組成物及びかかる効果を有する新規なジアミド誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
角質層の水分保持能力、バリアー機能が種々の内的原因、あるいは外的原因により低下すると、肌荒れや老化を助長する等の様々な皮膚トラブルを起こす。このため角質層の水分保持能力、バリアー機能の維持・補強は、人の健全な日常生活を行う上において大変重要である。
本出願人は、先に角質層のバリアー機能を本質的に改善（維持、補強）する効果を有する皮膚外用剤として、下記一般式（３）で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤等を提案した（特開平４−１２８２５６号公報）。
【０００３】
【化１】
0004358996.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒaは炭素数１０〜４０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｒbは炭素数３〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒcは水素原子、炭素数１０〜４０の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又はアシル基を示す。）
【０００５】
しかしながら、これらのアミド誘導体は、上記の優れた効果をもたらすものであるが、基剤に対する溶解性や安定性が必ずしも十分でないため、皮膚外用剤に配合する場合に、配合性や配合安定性の点で十分満足できなかった。また、これらのアミド誘導体の製造には、多段階の反応を必要とし、必然的に製造コストが高くなった。
従って本発明は、角質層の水分保持能力及びバリアー機能を本質的に改善し、かつ配合性や配合安定性等が向上し、さらに効率的かつ安価に製造できる化合物及びそれを含有し、角質層の水分保持能力及びバリアー機能を維持、補強することにより、肌荒れ等の皮膚トラブルの予防・改善効果を有し、さらに毛髪に浸透してその保護効果を高め、毛髪の感触を向上させ、頭皮の荒れを予防・改善する効果を有する外用剤組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
発明の開示
本発明は、次の一般式（１）：
【０００７】
【化２】
0004358996.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1は、ヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3は、炭素数１〜４２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示す。）で表わされるジアミド誘導体を含有する外用剤組成物、保湿剤及び皮膚バリアー機能補強剤を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、次の一般式（２）：
【００１０】
【化３】
0004358996.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ1は、ヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよい、炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3aは、炭素数１１〜４２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基を示す。）で表わされるジアミド誘導体を提供する。
【００１２】
発明を実施するための最良の形態
ジアミド誘導体（１）及び（２）において、Ｒ1は、ヒドロキシ基及びＣ1−  Ｃ6アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。また、Ｃ1−Ｃ18アルキル基、Ｃ1−Ｃ18のモノ又はジ−ヒドロキシアルキル基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ置換Ｃ1−Ｃ18アルキル基及びヒドロキシとＣ1−Ｃ6アルコキシが置換したＣ1−Ｃ18アルキル基が好ましい。さらには、Ｃ1−Ｃ18アルキル基、Ｃ2−Ｃ12のモノ−又はジ−ヒドロキシアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ置換Ｃ2−Ｃ12アルキル基、ヒドロキシとＣ1−  Ｃ6アルコキシが置換したＣ2−Ｃ12アルキル基がより好ましい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、ドデシル基、２−メチルプロピル基、２−エチルヘキシル基、メチル分岐イソステアリル基、２−ヒドロキシエチル基、９−ヒドロキシノニル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル基、９−メトキシノニル基等が挙げられる。このうち、２−ヒドロキシエチル基、メチル基、ドデシル基、２−メトキシエチル基がより好ましい。
【００１３】
Ｒ2は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、さらには炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましい。具体的にはエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチルメチレン基（エチリデン基）、１−メチルエチレン基、２−メチルエチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、２−エチルトリメチレン基等が挙げられる。このうちエチレン基及びトリメチレン基がより好ましい。
【００１４】
一般式（１）において、Ｒ3は、炭素数２〜３４の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基が好ましく、さらには炭素数２〜３４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基が好ましく、特に炭素数２〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基が好ましい。具体例としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、トリデカメチレン基、テトラデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基、オクタデカメチレン基、トリコサメチレン基、ヘキサコサメチレン基、トリアコンタメチレン基、１−メチルエチレン基、２−エチルトリメチレン基、１−メチルヘプタメチレン基、２−メチルヘプタメチレン基、１−ブチルヘキサメチレン基、２−メチル−５−エチルヘプタメチレン基、２，３，６−トリメチルヘプタメチレン基、６−エチルデカメチレン基、７−メチルテトラデカメチレン基、７−エチルヘキサデカメチレン基、７，１２−ジメチルオクタデカメチレン基、８，１１−ジメチルオクタデカメチレン基、７，１０−ジメチル−７−エチルヘキサデカメチレン基、１−オクタデシルエチレン基、９，１０−ジオクチルオクタデカメチレン基、８，９−ジノニルヘキサデカメチレン基、エテニレン基、１−オクタデセニルエチレン基、７，１１−オクタデカジエニレン基、７−エテニル−９−ヘキサデカメチレン基、７，１２−ジメチル−７，１１−オクタデカジエニレン基、８，１１−ジメチル−７，１１−オクタデカジエニレン基、９，１０−ジオクチル−７，１１−オクタデカジエニレン基、８，９−ジノニル−６，１０−ヘキサデカジエニレン基等が挙げられる。このうち、７，１２−ジメチルオクタデカメチレン基、７，１２−ジメチル−７，１１−オクタデカジエニレン基、オクタデカメチレン基、オクタメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、トリデカメチレン基がより好ましい。
【００１５】
一般式（２）においてＲ3aは、炭素数１２〜３４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基が好ましく、さらには炭素数１２〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基又は１〜４個の二重結合を有するアルケニレン基が好ましく、７，１２−ジメチルオクタデカメチレン基、７，１２−ジメチル−７，１１−オクタデカジエニレン基、オクタデカメチレン基、トリデカメチレン基がより好ましい。
【００１６】
本発明のジアミド誘導体（２）において、特に好ましい化合物は、一般式（２）中のＲ1、Ｒ2及びＲ3aがそれぞれ上記のより好ましい範囲の基を組合せた化合物である。また本発明の外用剤組成物に用いるジアミド誘導体（１）において、特に好ましい化合物は、一般式（１）中のＲ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ上記のより好ましい範囲の基を組合せた化合物である。
【００１７】
本発明の外用剤組成物に用いるジアミド誘導体（１）において、特に好ましいのは、以下の化合物である。
【００１８】
【化４】
0004358996.tif 000005
【００１９】
【化５】
0004358996.tif 000006
【００２０】
【化６】
0004358996.tif 000007
【００２１】
【化７】
0004358996.tif 000008
【００２２】
【化８】
0004358996.tif 000009
【００２３】
【化９】
0004358996.tif 000010
【００２４】
【化１０】
0004358996.tif 000011
【００２５】
【化１１】
0004358996.tif 000012
【００２６】
【化１２】
0004358996.tif 000013
【００２７】
また本発明のジアミド誘導体（２）において、特に好ましい化合物は、上記（Ａ）〜（Ｃ）、（Ｆ）〜（Ｊ）及び（Ｌ）である。
【００２８】
本発明の外用剤組成物に用いるジアミド誘導体（１）は、公知のアミド合成法によって製造することができ例えば次の製造法によれば、効率的かつ安価に製造できる。
【００２９】
【化１３】
0004358996.tif 000014
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同様の意味を示す。）
すなわち、対応するジカルボン酸（４）又はその反応性誘導体（エステル、酸ハライド、酸無水物等）とアミン（５）を縮合させることにより、目的のジアミド誘導体（１）を効率的に得ることができる。この縮合の条件としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤、又は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン等の３級アミン等の塩基の存在下、あるいは無存在下、常圧〜１．３Ｐａの減圧下に室温〜２５０℃で反応させることが好ましい。この際、アミン（５）をジカルボン酸（４）又はその反応性誘導体に対して過剰、すなわち２当量以上用いるのが好ましく、また反応により生じる水又はアルコールを系外に除去しながら行うと、反応が速く進行するので好ましい。このようにして得られるジアミド誘導体（１）は、水洗、カラムクロマトグラフィー、蒸留、結晶化、再結晶化や粉体処理等の公知の方法により精製することもできる。このようにして得られるジアミド誘導体（１）は、角質層の脂質層に浸透し、角質層の水分保持能力とバリアー機能を維持改善する効果を有するため、保湿剤、皮膚バリアー機能補強剤として有用である。
【００３１】
本発明の外用剤組成物は、通常外用剤に用いられる基剤（担体）にジアミド誘導体（１）を含有させてなるものであり、各原料を混合し、常法に従って製造できる。
本発明の外用剤組成物は、その使用形態において、薬用皮膚外用剤と化粧料に大別される。薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。薬効成分としては、特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００３２】
また、化粧料（皮膚化粧料及び毛髪化粧料を含む）として使用する場合は、必須成分であるジアミド誘導体（１）の他に、化粧料成分として一般に使用されている油分、界面活性剤、保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、しわ改善剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組合せて配合することができる。
化粧料としては、種々の形態、例えば、油中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、入浴剤、皮膚洗浄剤、爪手入れ剤、毛髪化粧料等が挙げられる。毛髪化粧料としては特に制限はなく、例えばヘアトニック、整髪料、ヘアリンス、ヘアトリートメント、ヘアコンディショナー、ヘアスタイリング剤、シャンプー、養毛剤、育毛剤等が挙げられる。
【００３３】
本発明の外用剤組成物におけるジアミド誘導体（１）の含有量は、特に制限されないが、通常、乳化型の皮膚外用剤の場合には、全組成の０．００１〜５０重量％（以下、単に％で示す）が好ましく、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には、全組成の０．０１〜５０％が好ましく、いずれの場合も特に好ましくは０．０１〜２０％である。特に肌荒れの予防・改善には０．１〜２０％配合することが好ましい。皮膚外用剤のうち、皮膚化粧料として用いるのが特に好ましい。
【００３４】
本発明の外用剤組成物中、薬用皮膚外用剤、皮膚化粧料には、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤等を含有させることができる。このうち、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、グリセリルエーテル等の非イオン界面活性剤が好ましい。その含有量は、組成物中０．０１〜２０％、特に０．１〜１０％が好ましい。
【００３５】
ジアミド誘導体（１）の本発明毛髪化粧料中の含有量は、特に制限されるものではないが、シャンプー等にあっては０．００１〜５％、リンス、トリートメント、コンディショナー、スタイリング剤等にあっては０．１〜２０％、ヘアリキッド、ヘアトニック等にあっては０．０１〜５％程度が好ましい。
本発明の毛髪化粧料には、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤、その他毛髪化粧料に一般に用いられる成分を含有させることができる。本発明の毛髪化粧料がシャンプーである場合、アルキルエーテル硫酸塩、アルキル硫酸塩、オレフィンスルホン酸塩等のアニオン界面活性剤を主活性剤として含有させることができる。その含有量は、組成物中５〜３０％、特に１０〜２０％が好ましい。
【００３６】
本発明化粧料がヘアリンス、コンディショナー、ヘアトリートメント、ヘアスタイリング剤である場合、毛髪に良好な感触を付与するため、モノ−又はジ−長鎖アルキル四級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキル又はアルケニルエーテル等の非イオン界面活性剤、及び流動パラフィン等の油脂類を含有させることができる。カチオン及びノニオン界面活性剤の含有量は、組成物中０．１〜５０％、特に０．５〜２０％が好ましい。
【００３７】
さらに、毛髪化粧料がヘアリキッド、ヘアトニック等である場合は、ポリオキシエチレン等の非イオン界面活性剤を含有させることができる。非イオン界面活性剤は、全組成中、０．０１〜２０％、特に０．１〜５％含有させることが好ましい。
ジアミド誘導体（１）を含有する本発明の皮膚化粧料、毛髪化粧料は、水溶液、エタノール溶液、エマルジョン、サスペンジョン、ゲル、固型、エアゾール、粉末等の剤型とすることができ、特に制限はない。
【００３８】
実施例
製造例１
化合物（Ａ）の製造
攪拌装置、窒素導入管及び蒸留装置を備えたフラスコに、８，１３−ジメチル−エイコサ二酸ジメチル（岡村製油製ＩＰＳ−２２ＭＭ）１５０ｇ、ジグリコールアミン１５９ｇ及びナトリウムメトキシド７．５ｇを仕込み、減圧下（２０  torr）１４０℃で副生してくるメタノールを留去しながら、５時間攪拌した。反応終了後、過剰なジグリコールアミンを減圧留去し、続いて水洗を行なって標記化合物２００ｇ（収率９８％）を得た。得られた化合物１（Ａ）の物性は以下の通りである。
【００３９】
無色ペースト
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.67-0.91(m,6H), 0.93-1.58(m,26H),
1.59-1.76(m,4H), 2.17(t,J=7.2Hz,4H), 2.72-3.12(m,2H),
3.33-3.52(m,4H), 3.52-3.64(m,8H), 3.65-3.85(m,4H),
6.13-6.56(m,2H).
【００４０】
製造例２〜１５
実施例１において、ジカルボン酸（４）又はその反応性誘導体、及びアミン（５）として表１及び表２に示す化合物を用いた以外は実施例１と同様にして化合物（Ｂ）〜（Ｏ）を製造した。各ジアミド誘導体の物性を併せて表１及び表２に示す。
【００４１】
【表１】
0004358996.tif 000015
【００４２】
【表２】
0004358996.tif 000016
【００４３】
製造例１６
攪拌装置、窒素導入管及び蒸留装置を備えたフラスコに、８，１３−ジメチル−エイコサ二酸（岡村製油製ＩＰＳ−２２）５３７ｇを仕込み、窒素気流下、攪拌下１８０℃でジグリコールアミン３８１ｇを４時間かけて滴下した。同条件下で４時間熟成後、さらに２００℃で４時間熟成した。以上の滴下と熟成は、窒素気流下で行なうことにより、副生してくる水を留去しながら行なった。反応終了後、過剰なジグリコールアミンを減圧留去し、さらにスチーミングを行なって除去した。次いで、分子蒸留装置にて、２００℃−０．７Ｐａの条件で低沸点物を除去し、化合物（Ａ）６８０ｇ（収率８６％）を淡黄色ペーストとして得た。さらに、脱色を主たる目的に、得られた標記化合物２０ｇをエタノール２０．０ｇに溶解後、活性炭０．４０ｇを加えて８０℃で２時間攪拌処理後、活性炭を濾別し、溶液を減圧濃縮することにより、無色ペーストの化合物（Ａ）１９．９ｇを得た。
【００４４】
製造例１７
攪拌装置、窒素導入管及び蒸留装置を備えたフラスコに、セバシン酸７７０ｇを仕込み、窒素気流下、攪拌下２００℃でジグリコールアミン１００１ｇを４時間かけて滴下した。同条件下で５時間熟成した。以上の滴下と熟成は、窒素気流下で行なうことにより、副生してくる水を留去しながら行なった。反応終了後、過剰なジグリコールアミンを減圧留去し、さらにスチーミングを行なって除去し、化合物（Ｄ）１４１０ｇ（収率９８％）を白色結晶として得た。次いで、再結晶化を６．２５％硫酸ナトリウム水溶液４５１０ｇから行ない、化合物（Ｄ）１０８５ｇ（収率７６％）を白色結晶として得た。
【００４５】
製造例１８
攪拌装置、窒素導入管及び蒸留装置を備えたフラスコに、８，１３−ジメチル−エイコサ二酸（岡村製油製ＩＰＳ−２２）１００ｇを仕込み、窒素気流下、攪拌下１８０℃で３−メトキシプロピルアミン６１ｇを３時間かけて滴下した。同条件下で３時間熟成後、さらに２００℃で５時間熟成した。以上の滴下と熟成は、窒素気流下で行なうことにより、副生してくる水を留去しながら行なった。反応終了後、過剰な３−メトキシプロピルアミンを減圧留去し、さらにスチーミングを行なって除去し、化合物（Ｆ）１３７ｇ（収率９９％）を淡黄色ペーストとして得た。次いで、蒸留（２２０℃−０．７〜０．３Ｐａ）を行ない、化合物（Ｆ）１０６ｇ（収率７７％）を無色ペーストとして得た。
【００４６】
試験例１
製造例１〜１８で製造した各ジアミド誘導体３３％とワセリン６７％からなる外用剤組成物（本発明品）をそれぞれ調製した。上記で得られた各外用剤組成物について、下記方法により皮膚コンダクタンス及び肌荒れについて評価した。また、比較としてワセリンのみからなる外用剤（比較品１）についても同様の試験評価を行った。結果を表３に示す。
【００４７】
（試験方法）
冬期に頬部に肌荒れを起こしている２０〜５０才の女性１０名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を２週間塗布した。２週間の塗布が終了した翌日に次の項目につき試験を行った。
（１）皮膚コンダクタンス
３７℃の温水にて洗顔後、温度２０℃、湿度４０％の部屋で２０分間安静にした後、角質層の水分含有量を皮膚コンダクタンスメータ（ＩＢＳ社製）にて測定した。
（２）肌荒れスコア
肌荒れを肉眼で観察し、下記基準により判定した。スコアは平均値で示した。
０：肌荒れを認めない。
１：かすかな肌荒れを認める。
２：肌荒れを認める。
３：ややひどい肌荒れを認める。
４：ひどい肌荒れを認める。
【００４８】
【表３】
0004358996.tif 000017
【００４９】
本発明品１〜１１は、比較品１に比べて角質層の水分量を増加させる効果と肌荒れを改善する効果に優れていた。
【００５０】
試験例２
製造例１〜１８で製造したジアミド誘導体１０％及びスクワラン９０％からなる本発明の外用剤組成物（本発明品）をそれぞれ調製し、これらの外用剤について下記の試験方法により経皮水分蒸散量及び経皮吸収量を測定評価した。また、比較品としてスクワランのみからなる外用剤（比較品２）についても同様の試験評価を行った。その結果を下記表４に示す。
【００５１】
（試験方法）
必須脂肪酸を含まない飼料のみでウィスター（Wister）系雄性ラットを飼育し、必須脂肪酸欠乏症の症状を有するラットを本試験に用いた。これら必須脂肪酸欠乏症ラットの背部を丁寧に剃毛した後、評価外用剤を１日１回２週間塗布した。なお、それぞれの各外用剤に対して１群５匹ずつを本試験に供した。２週間後、下記の項目について試験を行った。
（１）経皮水分蒸散量
温水で試験ラットの背部を洗浄し、１時間静置（室温２３℃、湿度４５％）後、皮膚からの水分蒸散量をエバポリメーターにて測定した。なお、測定値は平均値で示した。
（２）経皮吸収量
３７℃の温水でラットの背部を洗浄後、背部皮膚を切取り、経皮吸収用チャンバーに表皮側を上にして固定した。下部受器にはリン酸緩衝塩類溶液を満たし、表皮上部には３７ＫＢｑの14Ｃ−サリチル酸を含むリン酸緩衝塩類溶液１mLを加え静置した。２時間後、下部受器から１mLのリン酸緩衝塩類溶液を抜取り、浸透してきた14Ｃ−サリチル酸の放射活性量を測定することにより評価した。なお、測定値は、平均値で示した。
【００５２】
【表４】
0004358996.tif 000018
【００５３】
本発明品１２〜２６は、比較品２に比べて優れた経皮水分蒸散及び経皮吸収の抑制効果を有し、肌荒れ改善効果に優れていた。
【００５４】
試験例３
表５に示す組成のヘアリンスを調製し、該ヘアリンスによる処理後の髪のぱさつきと感触を５名の専門パネラーにより下記基準で評価した。この結果を表６に示す。
（評価基準）
−２：悪い
−１：やや悪い
０：どちらともいえない
＋１：やや良い
＋２：良い
【００５５】
【表５】
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【００５６】
【表６】
0004358996.tif 000020
【００５７】
本発明品２７〜２９は、比較品３に比べて毛髪のぱさつきの改善効果と毛髪の感触向上効果に優れていた。
【００５８】
実施例１
表７に示す配合でスキンローションを常法に従い製造した。得られたスキンローションは優れた肌荒れ防止・改善効果等を示した。また、化合物（Ａ）及び化合物（Ｆ）は、配合性、配合安定性に優れていた。
【００５９】
【表７】
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【００６０】
実施例２
表８に示す配合でＯ／Ｗクリームを常法に従い製造した。得られたＯ／Ｗクリームは優れた肌荒れ防止・改善効果等を示した。化合物（Ｄ）及び化合物（Ｆ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【００６１】
【表８】
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【００６２】
実施例３
表９に示す配合でシャンプーを常法に従い製造した。このシャンプーは毛髪の感触を向上させ、頭皮の荒れを防止・改善した。化合物（Ｆ）及び化合物（Ａ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【００６３】
【表９】
0004358996.tif 000023
【００６４】
実施例４
表１０に示す配合でヘアリキッド組成物を常法に従い製造した。得られたヘアリキッド組成物は、毛髪に対して優れたスタイル保持形成性と良好な感触を付与した。化合物（Ｄ）及び化合物（Ｆ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【００６５】
【表１０】
0004358996.tif 000024
【００６６】
産業上の利用可能性
ジアミド誘導体（１）は、角質細胞間の脂質層に浸透し、角質層の水分保持能力とバリアー機能を改善（維持・補強）する効果を有し、その効果により肌荒れを予防・治療し、皮膚の老化を予防する。また毛髪に浸透してその保護効果を高め、毛髪の感触を向上させ、頭皮の荒れを予防・改善することができる。さらに、基剤に対する溶解性と安定性が良好であり、配合安定性等に優れ、効率的かつ安価に、外用剤組成物を製造することができる。