(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラシクロドデセン環を有する環状ポリオレフィンと、エチレン成分、プロピレン成分もしくはブテン−１成分またはこれらを主成分とするポリマーである線状ポリオレフィンとの混合物である薬剤吸着性の少ない組成物からなる内壁部と、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン−１またはポリオレフィン系エラストマーから選ばれた線状ポリオレフィンからなる外層部とを有する容器であって、外界と接する部分には容易に破断できないシール強度を有する熱シールにより形成された周辺シールを備え、かつ、相対する前記組成物からなる内壁部の一部に設けられ高圧蒸気滅菌の影響を受けにくいイージリィピーラブル性を有する熱シールにより形成された仕切りシール部によって複数の収容室に区画されていることを特徴とする医療用複室容器。
【請求項２】
前記組成物中の環状ポリオレフィンと線状ポリオレフィンとの重量割合が７０：３０〜２０：８０である請求項１に記載の医療用複室容器。
【請求項３】
前記線状ポリオレフィンは、線状低密度ポリエチレンまたはアイソタクチックポリプロピレンコポリマーである請求項１または２に記載の医療用複室容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２種以上の医薬を互いに隔離された別々の収容室で保存し、使用時には隔離部を破断することによって、該複数の医薬をクローズドの状態で混合するに適した医療用複室容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療分野では複数の薬剤成分を混合した状態で投与することはごく一般的であるが、混合する薬剤成分の組合せによっては次のような方法が採られる。例えば輸液の場合、アミノ酸とブドウ糖とを含む液はメイラード反応による変質が起こりやすいので、各成分を別々の閉鎖系に保存しておき、患者への投与の直前に混合することが多いが、この際混合操作を無菌的に（クローズドシステムで）行うために、また容易に操作するために、複数の収容室に区画された容器を用い、該収容室の各々に異なる薬剤成分を保存しておき、使用直前に区画された収容室を何らかの手段でクローズドシステム内で連通させ混合する方法が実用化されている。
【０００３】
収容室の区画手段としては、使用直前までは安定に各成分薬剤を隔離でき、使用時（混合時）には容易に連通させ得ることが大切であり、このために種々の形態が工夫され提案されている。代表的なものは、(１)収容室間を外側からクランプで狭窄するもの（特開昭５３−３８１８９号、特開昭６１−１０３８２３号、特開平１−１６０５５８号など）、(２)収容室間を容器外に露出したチューブで連結し、該チューブをクランプで狭窄するもの（実開昭５７−７６６３６号など）、(３)収容室間に用事連通可能な連通具をもつもの（特開昭５７−５２４５５号など）、(４)収容室間の隔壁部のシールを比較的安定でかつ混合時には容易に破断できる程度の接着強度としたもの（特開昭６３−１９１４９号（特公平６−２６５６３号）、特開昭６３−３０９２６３号、特開平１−２４０４６９号、特開平２−４６７１号、特開平２−５７５８４号、特開平２−２４１４５７号、特開平２−２５５４１８号、特開平４−２４２６４７号、特開平５−３１１５３号、特開平５−６８７０２号など）、である。これらのうちで操作性に富み実用性の高いのは、(４)のいわゆるイージリィピーラブルタイプの複室容器であり、最も注目されている。このタイプの技術的ポイントは製造時あるいは輸送時においては収容室間の隔壁シールが比較的安定で破断しにくく、使用時（混合時）には手、治具などで容易に破断され得る程度のシール強度を持ち、かつ外界の（大気）とつながる境界部の破断シール強度は十分であることである。したがって、容器の内壁を形成する（すなわち該シール部を形成する）材質の選定が最重要となるのであるが、一般にはミクロ層分離構造を形成する材質例えばポリエチレンとポリプロピレンとの混合物、ポリエチレンと架橋ポリエチレンとの混合物など（これらはシール部の破断時にいわゆる凝集剥離を起こすタイプである）が使われる。
【０００４】
ここで問題なのは滅菌条件とシール条件との関係である。例えば、ポリプロピレンとポリエチレンの混合物の場合、後者（前者よりも低融点である）の融着性（シール性）によってイージリィピーラブル性が支配されるためか、高圧蒸気滅菌の如く高温（通常１０１〜１２１℃）で行われる処理においては温度の影響を受けてシール強度が変わりやすい。この傾向は滅菌温度が１１５℃以上では特に著しく、場合によってはシール部の融着が進み（シール強度が大きくなり）、肝要のイージリィピーラブル性が損なわれることがある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述の問題に鑑み、安定したシール性を持つイージリィピーラブルタイプの医療用複室容器の提供を課題としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は上記課題を解決するものであり、テトラシクロドデセン環を有する環状ポリオレフィン（Ａ）と、エチレン成分、プロピレン成分もしくはブテン−１成分またはこれらを主成分とするポリマーである線状ポリオレフィン（Ｂ）との混合物である薬剤吸着性の少ない組成物からなる内壁部と、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン−１またはポリオレフィン系エラストマーから選ばれた線状ポリオレフィンからなる外層部とを有する容器であって、外界と接する部分には容易に破断できないシール強度を有する熱シールにより形成された周辺シールを備え、かつ、相対する前記組成物からなる内壁部の一部に設けられ高圧蒸気滅菌の影響を受けにくいイージリィピーラブル性を有する熱シールにより形成された仕切りシール部によって複数の収容室に区画されていることを特徴とする医療用複室容器を要旨とする。（Ａ）と（Ｂ）との組成物がミクロ層分離構造を形成するのか（非相溶系であるのか）、完全相溶系であるのかは明らかではないが、上記構成とすることによって、仕切りシール部の強度が滅菌温度の影響を受けにくくなり、安定したイージリィピーラブル性が得られるのは、環状ポリオレフィン（Ａ）が結晶性が低く、かつ高軟化点であることと関係があると考えられる。本発明における環状オレフィンポリマー（Ａ）としては下記式（１）または（２）の環状成分を含むものが代表例である。
【０００７】
【化１】
0004323590.tif 000002
【０００８】
【化２】
0004323590.tif 000003
【０００９】
式（１）は下記式（３）で表されるテトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］−３−ドデセンから重合を経て得られ、また、式（２）は、式（３）の誘導体である式（４）のメタセシス開環重合体を水素化して製造される。
【００１０】
【化３】
0004323590.tif 000004
【００１１】
【化４】
0004323590.tif 000005
【００１２】
これらの製造法については、特公昭４６−１４９１０号、特開昭５８−１２７７２８号、特公平４−１４６８５号）などに示されている。
環状オレフィンポリマーは上記（１）また（２）単独の成分からなるものの他、他の成分を共重合成分として含むコポリマーであってもよい。特に（１）成分とエチレン成分との共重合体（モル比で２０／８０〜８０／２０）は耐熱性、耐熱老化性、耐薬品性、力学的性質、透明性、成形性などのバランスがすぐれている点で薦められる。
また、環状オレフィンポリマーは、成形品（容器）の力学的性質、成形性などを考慮すると、温度２６０℃、荷重２，１６０ｇにおけるメルトフローレイト（ＭＦＲ）が３〜４０さらに好ましくは５〜３５であるのがよい。
【００１３】
次に本発明における線状ポリオレフィン（Ｂ）としては、エチレン成分、プロピレン成分もしくはブテン−１成分などのα−オレフィン成分を主成分とするポリマーが代表的であり、より具体的には次のポリマーが挙げられる。
（１）ポリエチレン（ＰＥ）：高圧法低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の他、ブテン−１、ペンテン−１、ヘキセン−１、４−メチルペンテン−１、オクテン−１、デセン−１などのα−オレフィン類を３〜２０モル％共重合成分とする線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）が適当である。これらは、環状ポリオレフィン（Ａ）との組成物の形成のしやすさ、成形品の力学的性質などを考慮すると、密度が０．９１０〜０．９３０ｇ／ｃｍ3であって、温度１９０℃、荷重２，１６０ｇにおけるＭＦＲ（メルトフローレイト）が０．５〜２０より好ましくは１〜１０程度のものがよい。
（２）ポリプロピレン（ＰＰ）：通常の結晶性ＰＰすなわちアイソタクチックタイプもしくはシンジオタクチックタイプの結晶性ホモポリマーまたはこれらを主成分とする結晶性コポリマーを意味する。コモノマーとしてはエチレン、ブテン−１などのα−オレフィン類がよく、コモノマー量は２〜３０モル％程度より好ましくは３〜２５モル％程度がよい。また、（１）のＰＥと同様の理由で、温度２３０℃、荷重２，１６０ｇにおけるＭＦＲが０．３〜１５より好ましくは０．５〜１５であるのがよい。
【００１４】
（３）ポリブテン−１（ＰＢ−１）：アイソタクチックタイプの結晶性ホモポリマーもしくはこれを主成分とするコポリマー。コポリマーとしてはエチレン成分やプロピレン成分を２〜１０モル％より好ましくは３〜８モル％含むものがよい。また、ＰＥと同様の理由で、ＰＥと同じ条件で測定したＭＦＲが０．３〜１５より好ましくは０．５〜１０程度のものがよい。
（４）熱可塑性エラストマー：エチレンプロピレンコポリマー、エチレンブテン−１などのいわゆるポリオレフィン系エラストマー。これらに少量の（３０重量％程度以下）スチレン成分を共重合したいわゆるスチレン系エラストマーであってもよい。これらと環状ポリオレフィン（Ａ）の組成物は柔軟性があるのが特徴である（（Ａ）自体は剛性が高く、柔軟性に欠ける）。
【００１５】
本発明の容器の内壁部は（Ａ）と（Ｂ）との組成物からなるが、安定したイージリィピーラブル性という点から、該組成物の構成としては、一般には（Ａ）と（Ｂ）の重量割合が７０：３０〜２０：８０より好ましくは６０：４０〜２５：７５であるのがよい。しかし、ＰＥや熱可塑性エラストマーのように比較的低軟化点のものでは（Ａ）の割合が比較的高いのがよく、７０：３０〜３５：６５位がよい。
また、医療用容器としては柔軟性にすぐれていることが取り扱い性の点で有利である。したがって、内壁部のみを（Ａ）と（Ｂ）との組成物とし、外層部を「他のポリマーまたはポリマー組成物」の層とする多層構造とするのもよい。環状ポリオレフィン（Ａ）は固いため、（Ｂ）との組成物も柔軟性に欠ける場合が多いからである。「他のポリマーまたはポリマー組成物」としては、例えば、前述の線状ポリオレフィン（１）〜（４）の中から適宜選ぶことができる。また、力学的性質の改良、ガスバリアー性の付与などの目的で、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、エチレンビニルアルコールコポリマーなどの層を設けてもさしつかえない。
容器を形成するシートの厚さは、単層（（Ａ）と（Ｂ）との組成物のみからなる場合）と多層では異なるが、単層では０．０８〜０．３ｍｍ程度が好ましい。多層では全体の厚さが０．１〜０．７ｍｍさらに好ましくは０．１５〜０．５ｍｍであって、内壁を形成す層（すなわち（Ａ）と（Ｂ）との組成物からなる層の厚さが０．０１〜０．２ｍｍさらに好ましくは０．０２〜０．１ｍｍ程度であるのがよい。
【００１６】
本発明の複室容器は通常公知の方法で製造され得る。
すなわち、単層用あるいは多層用のＴダイまたはサーキュラーダイを介して押出し（溶融温度は１７０〜２８０℃さらに好ましくは１８０〜２５０℃）、得られたフラット状のシート、チューブ状のシート、パリソンなどについてサーモフォーミング、ブロー、延伸（ただし熱シール性を考慮すると無延伸の方がよい）、裁断、融着などの手法を適宜活用して所定の形状・形態に加工すればよい。複室容器の作製で最も重要なポイントは熱シールの工程である。（１）複数の収容室間の仕切り（隔壁）部のシールは製造時あるいは輸送時には破断が起こりにくく、使用時（混合時）には手、治具などで容易に破断できる程度のシール強度（一般には１８０°剥離強度で０．２〜０．４ｋｇ／ｃｍ程度）を示し、（２）外界と接する部分のシール（周辺シール）は容易には破断できない程度のシール強度（１８０°剥離強度が１．５ｋｇ／１５ｍｍ以上より好ましくは２ｋｇ／１５ｍｍ以上）であることが要求されるため、仕切り部シールと周辺シールの条件のコントロールが要求される。本発明の容器の場合、仕切り部シールは温度１２０〜１５０℃、圧力１〜４ｋｇ／ｃｍ2、時間０．２〜５秒、シール巾２〜１０ｍｍで、周辺シールは温度１５０〜２３０℃、圧力２〜５ｋｇ／ｃｍ2、時間０．２〜１０秒、シール巾５ｍｍ以上の範囲で行うのが通常である。収容室の数は２〜４個が一般的である。
また、（Ａ）と（Ｂ）の重合体組成物の調製は通常公知の単軸もしくは２軸の溶融混合押出機や静的溶融混合機を利用して行うことができる。混合時の溶融温度は２００〜３００℃が好ましい。
本発明の複室容器はアミノ酸液とブドウ糖液の組合せを含め、液体薬剤と固体薬剤の組合せ等、多様な展開が可能である。また、環状ポリオレフィンは薬剤との相互作用が少なく薬剤を吸着しにくい効果があることが知られており、本発明の複室容器においてもこの効果を期待できる。
【００１７】
【実施例】
以下実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
１）実験方法
（１）原料（ペレット）の準備：使用した原料ポリマーおよび組成物を表１に示す。組成物は２軸溶融混合押出機で作製した。
（２）シートの作製：（１）のペレットを適宜組合せて、２層インフレダイから２００〜２１０℃で吐出させ、厚さ０．３０ｍｍ、折巾２００ｍｍのチューブ状シートを５ｍ／分の速度で巻き取った。表２にシートの構成を示す。
（３）複室容器の作製：（２）で得られたシートを３００ｍｍ長に裁断し、中央部の巾７ｍｍを圧力２ｋｇ／ｃｍ2、時間３秒の条件で（温度については表２中に記入）熱シール後、片方の室にアミノ酸２ｗｔ／Ｖ％液、もう一方の室にブドウ糖１０ｗｔ／Ｖ％水溶液を各３００ｍｌ入れ、両端を巾１０ｍｍ、温度１８０℃、圧力３ｋｇ／ｃｍ2、時間３秒の条件で熱シールし、区画室が２個の薬液入り複室容器とした。
（４）高圧蒸気滅菌：（３）の容器を高圧蒸気滅菌器に入れ、窒素雰囲気中で、（ａ）温度１０８℃、ゲージ圧１．８ｋｇ／ｃｍ2、時間３０分または（ｂ）温度１１５℃、ゲージ圧２．０ｋｇ／ｃｍ2、時間１５分の条件で滅菌し、室温まで冷却した。
（５）シール強度の測定：（４）の４日間放置後の容器の中央部（仕切り部）および周辺部のシール部を切り取り、３００ｍｍ／分の速度で剥離強度を測定した。
（６）容器の仕切り部の破断性（連通性）の評価：（４）の４日間放置後の容器を机の上に寝かせて置き、一方の区画室側を手で押さえる程度で仕切り部のシールが破断するか否かを確認した。
【００１８】
【表１】
0004323590.tif 000006
【００１９】
【表２】
0004323590.tif 000007
【００２０】
２）実験結果
表２より次のことが明らかである。
（１）環状ポリオレフィン（Ａ１）とＬＬＤＰＥ（Ｂ１）の組成物を内壁層とし、ＬＬＤＰＥ（Ｂ２）を外壁層とするシートから形成された複室容器では、１０８℃（×３０分）滅菌、１１５℃（×１５分）滅菌はいずれの場合でも、仕切り部のシール強度は適切であり、安定したイージリィピーラブル性を示す（実施例１）
（２）環状ポリオレフィン（Ａ２）とＰＰコポリマー（Ｂ２）の組成物の場合も（１）と同様である（実施例２）。
（３）しかしながら、ＬＬＤＰＥ（Ｂ１）とＰＰコポリマー（Ｂ２）との組成物を内壁層とした場合は、１０８℃滅菌ではイージリィピーラブルシールとなるが、１１５℃滅菌では仕切り部のシール強度が上昇してしまい、イージリィピーラブル性が損なわれる（比較例１）。
【００２１】
【発明の効果】
以上記述した如く、本発明の医療用複室容器は、環状ポリオレフィン（Ａ）と線状ポリオレフィン（Ｂ）の組成物シートのシール強度が滅菌温度の影響を受けにくく、安定したイージリィピーラブル性を示すことを巧みに利用したものであり、薬剤吸着性の少ないポリマーの組合せでもあるので、医療分野での展開が期待される。