(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸の誘導体であり、５位にヒドロキシル置換されたアシルアミノ残基を有する非イオン性ヨウ素化造影剤を製造する方法であって、いかなる中間体も単離せずに、下記の工程を含む方法：
（ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを、エステルとして保護されたヒドロキシル基を有するアシルクロリドと反応させて、ジメチルアセトアミド中の５−アシルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの溶液を得る工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られる未精製溶液に、式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立して、（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖状もしくは分岐状アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基または（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基である〕で示される第三級アミンを、反応温度を０〜３０℃に保ちつつ、アシルクロリドのモル量に対して３〜１５％の過剰量で加える工程；ならびに
（ｃ）工程（ｂ）から得られる溶液にアミノアルコールを加えて、対応するＮ，Ｎ′−ビス〔２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〕を得、これを直接加水分解して、保護されたヒドロキシル基を脱保護する工程。
【請求項２】
該造影剤が、イオプロミド（Iopromide）、イオシミド（Iosimide）、イオトリシド（Iotriside）、イオベルソル（Ioversol）、イオヘキソル（Iohexol）、イオペントル（Iopentol）、イオキシラン（Ioxilan）、イオビトリドル（Iobitridol）、イオメプロル（Iomeprol）よりなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドを、いかなる中間体も単離することなく製造する方法であり、下記の工程を含む方法であって、工程が：
（ａ）化合物（Ｉ）、すなわち５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを、ジメチルアセトアミド中で（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリドと反応させて、ジメチルアセトアミド中の化合物（II）、すなわち（Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの溶液を得る工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られる未精製溶液に、一般式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立して、（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖状もしくは分岐状アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基または（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基である〕で示される第三級アミンを、該反応の（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリド（IV）のモル量に対して３〜１５％の過剰量で、反応混合物の温度を０〜３０℃に保つような時間的間隔で加える工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得られる溶液に、固体２−アミノ−１，３−プロパンジオールを、温度０〜２０℃で５〜２０時間の間に加えて、化合物（VI）の溶液を得、これを単離することなく、溶媒の除去、水による希釈、および場合により陽および陰イオン交換体でのクロマトグラフィーによる精製、ならびに３０％ＮａＯＨの添加によるpH１１の塩基性条件下での５〜１０時間の加水分解反応の後に、化合物（III）へと転換する工程；ならびに
（ｄ）化合物（III）の化合物を単離する工程であり、
工程中、化合物（Ｉ）は、
0004219409.tif 000003
であり、化合物（II）は、
0004219409.tif 000004
であり、化合物（III）は、
0004219409.tif 000005
であり、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリド（IV）は、
0004219409.tif 000006
であり、化合物（VI）は、
0004219409.tif 000007
である方法。
【請求項４】
一般式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3の第三級アミンが、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジエチルベンジルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンよりなる群から選ばれる、請求項１または３記載の方法。
【請求項５】
一般式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3の第三級アミンが、トリエチルアミンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
アミド化反応が完了したときに、トリエチルアミンをトリエチルアミン塩酸塩として濾去する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
アミンの添加を、次の工程に望ましい濃度まで、０〜３０℃の範囲の温度で２〜８時間の間溶液を希釈することによって実施する、請求項１または３記載の方法。
【請求項８】
添加された第三級アミンを、化合物（II）から出発して化合物（VI）を形成する工程の終りに、陽イオン交換体を含有するカラム、および陰イオン交換体を含有するカラムで構成される一連のイオン交換体による、未精製溶液の溶出によって回収する、請求項１または３記載の方法。
【請求項９】
請求項８記載の一連のイオン交換体を、同じ特徴を有するイオン交換体の混合床で置き換える、請求項１または３記載の方法。
【請求項１０】
添加された第三級アミンを、化合物（III）を得る化合物（VI）の加水分解工程の際に、有機層が第三級アミンを含有する層に相当する層の分離を実施しつつ回収する、請求項１または３記載の方法。
【請求項１１】
添加された第三級アミンを、アミンがそれを可能にするときに、水の共沸蒸留によって回収する、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、図式１の反応経路に従い、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド（式Ｉの化合物）から出発して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（III）を、一工程で製造する方法に関する。
0004219409.tif 000002
式（III）の化合物は、イオパミドールとしての方がよく知られているが、全世界で最も多く販売される非イオン性Ｘ線造影剤の一つであり、その合成は、イギリス特許第1,472,050号明細書に記載されている。
該合成は、図式１にすでに示した反応工程を予測しているが、中間体（II）の単離を伴い、その精製が、下記の理由から必要とされる：
−  次の工程で、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）と反応し得る、反応副生物としての塩酸の存在；
−  やはりセリノールと反応し得る、過剰量の（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物の存在；
−  ５−アミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸から生ずる酸性副産物を除去する必要性。
上記の図式１の工程中、本発明者らは、予期しなかったことに、化合物（Ｉ）から出発する化合物（II）の形成工程において、一般式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立して、（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖状もしくは分岐状アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基または（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基である〕
で示される第三級アミンを添加すると、過剰量の（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物（IV）を加水分解し、かつ中和させる結果、それを不活性化し、そのため、化合物（II）を単離することなく合成工程を継続できることを見出した。それが本発明の目的である。
アミンは、反応による（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリド（IV）のモル量に対して３〜１５％過剰に等しい量で加える。
特に好ましいのは、直鎖状アルキル基で置換されたアミン、特にトリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリブチルアミン；またはジイソプロピルエチルアミンであるか、あるいは、混合した構造のアミンの中でも、好ましいのはベンジル基のようなアルキル芳香鎖で置換されたもの、たとえばジエチルベンジルアミン、または二重結合を含むアルキル鎖、たとえばアリル基を有するものである。
本発明の方法は、式（III）の化合物の合成工程が全く容易になされるため、工業的観点から特に好都合である。
該アミンの添加は、反応物（II）および（IV）を含有する溶液を、次の工程に必要な濃度まで希釈することによって実施する。
添加は、反応混合物の温度が０〜３０℃の間に含まれて、反応の際の酸性化合物の加水分解熱および中和熱が、望ましくない副生物の形成を生じるのを避けるよう、徐々に実施する。一般的には、添加時間は、２〜８時間の範囲である。
過剰量の式（IV）の化合物の加水分解は、加えた第三級アミンに含有される必要量の水を用いてか、またはアミンが無水である場合は、溶液に水を直接加えてかのいずれかで実施する。
前記のとおり、アミンは、反応の化学量論を基準として３〜１５％過剰に加えて、加水分解に必要な水の量を確保する。
無機塩基の使用は、それらが、有機溶液への不溶性に起因して非常に遅く反応することから、等しく適するわけではない。それに加えて、化合物（IV）の加水分解の結果として生じる塩は、容易に濾過や洗浄をすることができず、そのため、収率の損失を生じる。
対照的に、本発明者らが用いる有機塩基は、式（II）の化合物の最終溶液と混合することができて、式（IV）の化合物の非常に短時間における加水分解および中和を生み出す。
特に好ましい塩基は、トリエチルアミンである。それは、その溶液にほとんど９０％も不溶である塩酸塩を形成するからである。沈殿した塩酸塩は、濾過され、反応溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＣ）で容易に洗浄される。
したがって、第三級アミンの使用は、化合物（II）を単離することなく次の工程を実施して、芳香核のアミノおよびヒドロキシル基と化合物（IV）との反応性に起因する、副生物のいかなる形成も回避することを可能にする。
それに加えて、すでに反応中に存在する同じ第三級アミンは、次の工程における化合物（II）と２−アミノ−１，３−プロパンジオール（Ｖ）とに塩基として作用して、すでにイギリス特許第1,472,050号明細書に述べられているとおり、過剰量の化合物（Ｖ）を必要とせずに、化合物（VI）を与えることができる。
加水分解反応を実施して化合物（III）を得る前に、反応媒体中のＤＭＡＣを減圧下で留去し、得られる残渣を水で希釈する。
図式１の合成工程に用いた第三級アミンを回収するのに、様々な方法を用いることができ、それらは、下記の精製手法を含む：
（１）化合物（II）から出発する化合物（VI）の形成
第三級アミンと、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸、酢酸、乳酸および塩酸との間に形成される塩は、アンバージェット（Amberjet：商品名）１２００型のＨ+またはＮａ+形態の陽イオン交換体、およびリライト（Relite：商品名）ＭＧ１型の陰イオン交換体を含有するカラムで構成される、一連のイオン交換体上で溶出させ、その結果、アミド化後に得られる溶液が脱塩されて、アミド化反応によって生成される塩と、式（II）の化合物の合成反応によって生成される塩との両方が除去される。
これに代えて、同じ特徴を有するイオン交換体の混合床を用いることもできる。異なるメーカーからの類似の特徴を有する陰イオンまたは陽イオン交換体、たとえば、スルホン酸基を有する、ゲル状か、またはポリスチレンをベースとするマクロ細孔質の交換体を用いることができる。
（２）化合物（III）を得る化合物（VI）の加水分解
この場合は、前記のとおり、芳香環の５位のヒドロキシル基を脱保護するように、加水分解を実施する。
アミンは、有機層が第三級アミンを含有する各層の単なる分離によってか、または用いたアミンがそれを可能にするときは、水の共沸蒸留によって回収することができる。
本発明の方法は、合成工程を回避して、こうして式（III）の化合物を、高収率で、かつ工業的規模で有用な方法によって製造することを可能にする。
本発明の方法は、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸から誘導される、５位にアシルアミノ残基を有する非イオン性ヨウ素化造影剤に、一般的に適用可能である。それゆえ、該非イオン性造影剤を製造する方法であって、いかなる中間体も単離せずに、下記の工程を含む方法も、本発明のもう一つの目的である：
（ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを、エステルとして保護されたヒドロキシル基を有するアシルクロリドと反応させて、ジメチルアセトアミド中の５−アシルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの溶液を得る工程；
（ｂ）工程（ａ）からの未精製溶液に、式：ＮＲ1Ｒ2Ｒ3〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、独立して、（Ｃ1〜Ｃ12）直鎖状もしくは分岐状アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基または（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基である〕で示される第三級アミンを、０〜３０℃の反応温度を保ちつつ、アシルクロリドのモル量に対して３〜１５％の過剰量で加える工程；
（ｃ）工程（ｂ）からの溶液にアミノアルコールを加えて、対応するＮ，Ｎ′−ビス〔２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド〕を得、これを単離せずに、直接加水分解して、それによって、保護されたヒドロキシル基を脱保護する工程。
該造影剤の例は、イオプロミド（Iopromide）、イオシミド（Iosimide）、イオトリシド（Iotriside）、イオベルソル（Ioversol）、イオヘキソル（Iohexol）、イオペントル（Iopentol）、イオキシラン（Ioxilan）、イオビトリドル（Iobitridol）、イオメプロル（Iomeprol）である。
特に、Iopromide（その製造は、ドイツ国特許第290,943号公報に記載されている）は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリドとメトキシ酢酸との反応の工程で、本発明のアミンを加え、ついで、第一に２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、第二に２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピルアミンとのアミドを、中間体を単離せずに形成することによって、本発明の方法を用いて製造することができる。
同様に、Iobitridol（その製造は、米国特許第5,043,152号明細書に記載されている）は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリドと２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−カルボニルクロリドとの反応の工程で、本発明のアミンを加え、ついで、Ｎ−メチル−２−アミノエタノールとのジアミドを形成することによって、本発明の方法を用いて製造することができる。
Iohexolは、Acta Pharm. Sue. 20, 219, 1983に記載された反応図式によって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリドとアセチルクロリドとの反応の工程で、本発明のアミンを加え、ついで、３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオールとのジアミドを形成することによって、本発明の方法を用いて製造することができる。
Iomeprolは、ヨーロッパ特許第26,281号公報に記載された反応図式によって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリドとアセトキシアセチルクロリドとの反応の工程で本発明のアミンを加え、ついで、１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミンとのジアミドを形成することによって、本発明の方法を用いて製造することができる。
下記の実施例は、本発明の方法を実施するのに最良の実験条件を提示することが意図されている。
実施例１
ＤＭＡＣ中の（Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド（II）の未精製溶液の製造
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド（イギリス特許第1,472,050号明細書に記載された手順によって製造）７００ｇを、ＤＭＡＣ１kgに、撹拌しつつ室温で溶解した。ついで、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリド（イギリス特許第1,472,050号明細書に記載された手順によって製造）２８８ｇを、温度を８〜１５℃に保って４時間で加えた。これを温度６〜１５℃に３０〜４０時間保った後に、反応は完結した。
実施例２
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチル〕−５−〔〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（III）
化合物（II）２８５．６ｇ、塩酸１９．８ｇ、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物３７．６ｇおよびＤＭＡＣ３３７ｇをそれぞれ含有する実施例１の溶液６８０ｇを、温度０〜５℃に冷却した。
１００％トリエチルアミン１０５．６ｇを徐々に加えて、塩酸、および（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリドの加水分解から生じる酸性化合物を中和した。
添加を完了したとき、塩酸トリエチルアミンの沈殿を促進するために、混合物を、撹拌しつつ０〜５℃の温度に保った。沈殿した塩酸トリエチルアミンを濾取し、ＤＭＡＣ６００ｇで洗浄した。溶液を５℃未満の温度に冷却し、２−アミノ−１，３−プロパンジオール１５３ｇを加えた。
溶液を温度１０〜１５℃に保って８時間後に、反応は完結した。反応溶媒の大部分を、９５℃および１０mbarで蒸留して、粘稠な残留物を得、これを熱いうちに脱イオン水で希釈した。
得られた溶液を、一連の層状の交換体床を形成する、Ｈ+形態の陽イオン交換体である８００mlのアンバージェット１２００と、遊離塩基形態の６５０mlのリライトＭＧ １とで、脱イオン水１．５Lとともに溶出させた。
得られた溶液を３５℃にし、３０重量％の水酸化ナトリウム１２０ｇを加え、７時間撹拌して、所望の生成物の酢酸エステルを加水分解した。ついで、３４重量％の塩酸５０ｇでpHを６．５に調整して、加水分解を停止した。
ついで、得られた未精製溶液を、イギリス特許第1,472,050号明細書に記載された手順によって処理した。
式（Ｉ）の化合物から出発しての、式（III）の化合物の収率＝７８％。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、文献の値と一致した。
実施例３
実施例２の代替策
化合物（II）２８５．６ｇ、塩酸１９．８ｇ、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリド３７．６ｇおよびＤＭＡＣ３３７ｇをそれぞれ含有する、実施例１で製造した溶液６８０ｇを、温度０〜５℃に冷却した。
ＤＭＡＣ４００ｇで希釈した１００％トリエチルアミン１９０．５ｇを徐々に加えて、塩酸、および（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリドの加水分解から生じる酸性化合物を中和した。添加を完了したとき、塩酸トリエチルアミンの沈殿を促進するために、混合物を、撹拌しつつ０〜５℃の温度に保った。沈殿した塩酸トリエチルアミンを濾取し、ＤＭＡＣ６００ｇで洗浄した。
溶液を温度５℃未満に冷却し、２−アミノ−１，３−プロパンジオール８４ｇを加えた。溶液の温度を１０〜１５℃に保って８時間後に、反応は完結した。
沈殿した塩化トリエチルアンモニウムを濾取し、ＤＭＡＣ２００ｇで洗浄した。
反応溶媒の大部分を、９５℃および１０mbarで蒸留して、粘稠な残留物を得、これを熱い間に脱イオン水で希釈した。
得られた溶液を、一連の層状の混合床を形成する、Ｈ+形態の陽イオン交換体である８００mlのアンバージェット１２００と、遊離塩基形態の６５０mlのリライトＭＧ １とで、脱イオン水１．５Lとともに溶出させた。
得られた溶液を３５℃にし、３０重量％の水酸化ナトリウム１２０ｇを加え、７時間撹拌して、所望の生成物の酢酸エステルを加水分解した。ついで、３４重量％の塩酸５０ｇでpHを６．５に調整して、加水分解を停止した。
得られた未精製溶液を、イギリス特許第1,472,050号明細書に記載された方法によって処理した。
式（Ｉ）の化合物から出発しての、式（III）の化合物の収率＝８５％。
実施例４
実施例２の代替策
化合物（II）２８５．６ｇ、塩酸１９．８ｇ、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリド３７．６ｇおよびＤＭＡＣ３３７ｇをそれぞれ含有する、実施例１で製造した溶液６８０ｇを、温度０〜５℃に冷却した。
ＤＭＡＣ４００ｇで希釈した１００％トリプロピルアミン２６９．７ｇを徐々に加えて、塩酸、および（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリドの加水分解から生ずる酸性化合物を中和した。
溶液を温度５℃未満に冷却し、２−アミノ−１，３−プロパンジオール８４ｇを加えた。溶液を温度１０〜１５℃に保って８時間後に、反応は完了した。
反応溶媒の大部分を、９５℃および１０mbarで蒸留して、粘稠な残留物を得、これを熱いうちに脱イオン水で希釈した。
得られた溶液を３５℃にし、３０重量％の水酸化ナトリウム３７１ｇを加え、７時間撹拌して、所望の生成物の酢酸エステルを加水分解した。反応が完了したとき、トリプロピルアミン、および痕跡量のＤＭＡＣを含有する、上方の有機層を棄却した。水相は、式（III）の化合物の未精製溶液であって、イギリス特許第1,472,050号明細書に記載された方法によって処理した。
式（Ｉ）の化合物から出発しての、式（III）の化合物の収率＝８１％。
実施例５
実施例４の代替策
（Ｓ）−５−〔〔２−（アセチルオキシ）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸２８５．６ｇ、塩酸１９．８ｇ、（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸塩化物３７．６ｇおよびＤＭＡＣ３３７ｇをそれぞれ含有する、実施例１で製造した溶液６８０ｇを、０〜５℃の温度に冷却した。
ＤＭＡＣ４００ｇで希釈した１００％トリプロピルアミン２６９．７ｇを徐々に加えて、塩酸、および（Ｓ）−（−）−〔２−（アセチルオキシ）〕プロピオン酸クロリドの加水分解からの酸性化合物を中和した。
溶液を温度５℃未満に冷却し、２−アミノ−１，３−プロパンジオール８４ｇを加えた。溶液の温度を１０〜１５℃に保って８時間後に、反応は完結した。反応溶媒の大部分を、９５℃および１０mbarで蒸留して、粘稠な残留物を得、これを熱いうちに脱イオン水で希釈した。
得られた溶液を、陽および陰イオン交換体の混合床を構成する、Ｈ+形態の陽イオン交換体である１，０００mlのアンバージェット１２００と、遊離塩基形態の陰イオン交換体である８５０mlのリライトＭＧ １とで、脱イオン水１．５Lとともに溶出させた。
得られた溶液を３５℃に暖め、３０重量％の水酸化ナトリウム１２０ｇを加え、７時間撹拌して、所望の生成物の酢酸エステルを加水分解した。３４重量％の塩酸５０ｇでpHを６．５に調整して、加水分解を停止した。
得られた未精製溶液を、イギリス特許第1,472,050号明細書に記載された方法によって処理した。
式（Ｉ）の化合物から出発しての、式（III）の化合物の収率＝７９％。