(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の活性剤として、組成物の投与の際、２mg〜４mgの１日投与量に対応する量の超微粉砕されたドロスピレノンと、第２の活性剤として、0.01mg〜0.05mgの１日投与量に応答する量のエチニルエストラジオールと、１以上の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含んで成る、経口投与形での医薬組成物。
【請求項２】
第１の活性剤として、組成物の投与の際、２mg〜４mgの１日投与量に対応する量のドロスピレノンと、第２の活性剤として、0.01mg〜0.05mgの１日投与量に応答する量のエチニルエストラジオールと、１以上の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含んで、ここで前記ドロスピレノンが10000cm2/g以上の表面積を有することを特徴とする、経口投与形での医薬組成物。
【請求項３】
第１の活性剤として、組成物の投与の際、２mg〜４mgの１日投与量に対応する量のドロスピレノンと、第２の活性財として、0.01mg〜0.05mgの１日投与量に応答する量のエチニルエストラジオールと、１以上の医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含んで、ここで前記ドロスピレノンの少なくとも70％が、溶解媒体として37℃の水及び攪拌速度として50rpmを用いて、USP XXIII  Paddle Method IIにより決定される場合、30分以内で前記組成物から溶解されることを特徴とする、経口投与形での医薬組成物。
【請求項４】
前記ドロスピレノンが、超微粉砕されているか、又はドロスピレノンの溶液から不活性担体の粒子上に噴霧されている、請求項２又は３記載の組成物。
【請求項５】
前記エチニルエストラジオールが、超微粉砕されるか、又は溶液から不活性担体の粒子上に噴霧されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記１以上の医薬的に許容できる賦形剤が、糖、糖アルコール及び/又は澱粉であり、ここで前記糖が、ラクトース、グルコース及びスクロースから選択され、前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールから選択され、前記澱粉が、小麦、トウモロコシ又はジャガイモ澱粉、変性された澱粉及びグリコール酸ナトリウム澱粉から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記１以上の医薬的に許容できる賦形剤が、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びゼラチンから選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
錠剤、丸剤又はカプセルの形で存在する請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
包装単位に入れられ、少なくとも21日の連続した期間の経口投与を意図した多数の別々に包装され、且つ個々に分離しうる１日投与量単位から成り、１日投与量単位が２mg〜４mg量の超微粉砕されたドロスピレノンと0.01mg〜0.05mg量のエチニルエストラジオールの組合せから成る医薬製剤。
【請求項１０】
包装単位に入れられ、少なくとも21日の連続した期間の経口投与を意図した多数の別々に包装され、且つ個々に分離しうる１日投与量単位から成り、１日投与量単位が２mg〜４mg量のドロスピレノンと0.01mg〜0.05mg量のエチニルエストラジオールの組合せから成り、ここで前記ドロスピレノンが10000cm2/g以上の表面積を有することを特徴とする、経口投与形での医薬製剤。
【請求項１１】
包装単位に入れられ、少なくとも21日の連続した期間の経口投与を意図した多数の別々に包装され、且つ個々に分離しうる１日投与量単位から成り、１日投与量単位が２mg〜４mg量のドロスピレノンと0.01mg〜0.05mg量のエチニルエストラジオールの組合せから成り、ここで前記ドロスピレノンの少なくとも70％が、溶解媒体として37℃の水及び攪拌速度として50rpmを用いて、USP XXIII  Paddle Method IIにより決定される場合、30分以内で前記組成物から溶解されることを特徴とする、経口投与形での医薬製剤。
【請求項１２】
前記ドロスピレノンが、超微粉砕されているか、又はドロスピレノンの溶液から不活性担体の粒子上に噴霧されている、請求項10又は11記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記エチニルエストラジオールが、超微粉砕されるか、又は溶液から不活性担体の粒子上に噴霧されている、請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１４】
さらに、少なくとも21日の連続した期間に続いて経口投与を意図した活性を含まない７以下の１日投与量単位から成り、１日投与量単の全数は少なくとも28である請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項１５】
ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せから成る１日投与量単位の数が、21, 22, 23又は24で、活性剤を含まない1日投与量単位の数が7, 6, 5又は４である請求項９〜11のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１６】
ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せから成る１日投与量単位が28, 又は28の倍数である請求項９〜11のいずれか1項記載の医薬製剤。
【請求項１７】
28の１日投与量単位の倍数が28の２〜４倍である請求項16記載の医薬製剤。
【請求項１８】
さらに、１日投与量単位の数が21, 22, 23又は24のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せから成り、活性剤を含まない１日投与単位の数が7, 6, 5又は４である請求項16又は17記載の医薬製剤。
【請求項１９】
少なくとも28日の連続した期間、少なくとも21日の１日投与量単位が、２mg〜４mgの量のドロスピレノンと、0.01mg〜0.05mgの量のエチニルエストラジオールの組合せから成り、そして少なくとも７日以下の1日投与単位が、0.01mg〜0.05mgの量のエチニルエストラジオールのみを含む請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２０】
ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せから成る１日の量単位の数が、21, 22, 23又は24であり、そしてエチニルエストラジオールのみから成る１日投与量単位の数が、7, 6, 5又は４である請求項19記載の医薬製剤。
【請求項２１】
エチニルエストラジオール及びドロスピレノンの組合せから成る経口投与のための1日投与量単位の数が、28の２又は３倍の連続した期間であり、続いて、21, 22, 23又は24日の連続した期間、ドロスピレノン及びエチニルトラジオールの組合せが投与され、そして続いて、活性剤を含まない１日投与量単位の投与又は、１日投与量単位のない投与が、7, 6, 5又は４の連続した日である請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記少なくとも21の１日投与量単位が2.5mg〜3.5mgの量のドロスピレノン及び約0.02mg〜0.03mgの量のエチニルエストラジオールから成る請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記エチニルエストラジオール及びドロスピレノンの組合せが、糖、糖アルコール及び/又は澱粉と混合され、ここで前記糖が、ラクトース、グルコース及びスクロースから選択され、前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールから選択され、前記澱粉が、小麦、トウモロコシ又はジャガイモ澱粉、変性された澱粉及びグリコール酸ナトリウム澱粉から選択される請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記エチニルエストラジオール及びドロスピレノンの組合せが、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びゼラチンから選択された１以上の医薬的に許容できる賦形剤と混合される請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記１日投与量単位が、錠剤、丸剤又はカプセルの形で存在する請求項９〜11のいずれか１項記載の医薬製剤。
【請求項２６】
組成物の投与で、２mg〜４mgの１日投与量に対応する量の超微粉砕されたドロスピレノン及び組成物の投与で、0.01mg〜0.05mgの１日投与量に対応する量のエチニルエストラジオールから成る、哺乳類の排卵の阻止のための経口投与用医薬組成物の製造のためのエチニルエストラジオールと組み合わされるドロスピレノンの使用。
【請求項２７】
組成物の投与で、２mg〜４mgの１日投与量に対応する量のドロスピレノン及び組成物の投与で、0.01mg〜0.05mgの１日投与量に対応する量のエチニルエストラジオールから成り、前記ドロスピレノンが10000cm2/g以上の表面積を有する、哺乳類の排卵の阻止のための経口投与用医薬組成物の製造のためのエチニルエストラジオールと組み合わされるドロスピレノンの使用。
【請求項２８】
組成物の投与で、２mg〜４mgの１日投与量に対応する量のドロスピレノン及び組成物の投与で、0.01mg〜0.05mgの１日投与量に対応する量のエチニルエストラジオールから成り、前記ドロスピレノンの少なくとも70％が、溶解媒体として37℃の水及び攪拌速度として50rpmを用いて、USP XXIII  Paddle Method IIにより決定される場合、30分以内で前記組成物から溶解される、哺乳類の排卵の阻止のための経口投与用医薬組成物の製造のためのエチニルエストラジオールと組み合わされるドロスピレノンの使用。
【請求項２９】
雌哺乳類におけるアンドロゲン誘因異常の予防又は治療を含んで成る請求項26〜28のいずれか１項記載の使用。
【請求項３０】
前記アンドロゲン誘因異常がアクネである請求項29記載の使用。
【請求項３１】
前記ドロスピレノンが、超微粉砕されているか、又はドロスピレノンの溶液から不活性担体の粒子上に噴霧されている、請求項27又は28記載の使用。
【請求項３２】
前記エチニルエストラジオールが、超微粉砕されているか、又は溶液から不活性担体の粒子上に噴霧されている、請求項26〜28のいずれか１項記載の使用。
【請求項３３】
前記エチニルエストラジオール及びドロスピレノンの組合せが、糖、糖アルコール及び/又は澱粉と混合され、ここで前記糖が、ラクトース、グルコース及びスクロースから選択され、前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールから選択され、前記澱粉が、小麦、トウモロコシ又はジャガイモ澱粉、変性された澱粉及びグリコール酸ナトリウム澱粉から選択される請求項26〜28のいずれか１項記載の使用。
【請求項３４】
前記エチニルエストラジオール及びドロスピレノンの組合せが、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びゼラチンから選択された１以上の医薬的に許容できる賦形剤と混合される請求項26〜28のいずれか１項記載の使用。
【請求項３５】
前記経口投与が、錠剤、丸剤又はカプセルの形で存在する請求項26〜28のいずれか１項記載の使用。
【請求項３６】
前記哺乳類が、ヒトである請求項26〜28のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
この発明は、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールとからなる医薬組成物、ドロスピレノンを溶解させる方法、ドロスピレノンの投与による排卵を阻止する方法とドロスピレノンとエチニルエストラジオールの排卵の阻止への使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ゲスタゲンとエストロゲン成分の組合せを含有する経口避妊薬が１９６０年代から使用されている。当初の避妊薬製剤は、活性剤の組合せを含有する２１の錠剤と活性剤を含有しない７つの錠剤からなり、各活性剤の量は各錠剤で同じ（所謂１フェーズ製剤）であった。続いて、投与サイクル上、活性剤の異なる量と割合を含有する錠剤からなる製剤が開発された（所謂マルチフェーズ製剤）。
避妊薬の信頼性は、主としてゲスタゲン成分により付与される。１日投与量は、問題のエスタゲンが排卵を効果的に阻止するのに必要とされる投与量の少なくとも最少量であるべきである。エストロゲン成分は、ゲスタゲンの排卵の阻止効果を増大し、サイクル安定性を保障するように作用する。経口避妊薬の導入以来、ゲスタゲンの１日投与量は、当初の避妊薬製剤に存在していたものより、新しくより効果的なゲスタゲンの開発を通して減少した。またエストロゲンの１日投与量を減少させることも可能となった。
【０００３】
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）がＤＥ２６５２７６１号で知られ、その利尿化合物としての用途が開示されている。
ＤＥ３０２２３３７号では、その化合物のゲスタゲン様活性と避妊剤としての当然の利用性が、１日当りドロスピレノンの０．５〜５０ｍｇの投与レベルで記載されている。また、化合物の作用機序は、天然の黄体ホルモンのプロゲステロンのものに非常に類似していること、およびそれは血圧上昇を来さず、そのために、血圧が上昇しているか、またはその危険性がある女性に投与できることが注目される。さらに、ドロスピレノンは、エチニルエストラジオールと共に、１日当り０．０３〜０．０５ｍｇ量で投与できることが記載されている。
【０００４】
ＤＥ３０５１１６６号では、婦人科異常の治療と避妊用に１日当り０．５〜５０ｍｇの投与レベルでドロスピレノンを使用することが開示されている。
ＥＰ３９８４６０号では、ドロスピレノンをアンドロゲン誘因障害、アルドストロン誘因障害、ホルモン異常ならびに避妊に、１日当り０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇの投与量レベルでの使用を開示している。エチニルエストラジオールは、１日当り０．０２〜０．０４ｍｇのレベルで補助投与できる。
ＵＳ５，７５６，４９０号では、ゲスタゲンとエストロゲンの組合せを含有する２３または２４の投与量単位を、エストロゲン単独を含有する４〜１０の投与単位量からなる組合せ医薬製剤を開示している。ドロスピレノンが可能であるが好ましくないゲスタゲン化合物として挙げられ、エチニルエストラジオールが可能であるが好ましくないエストロゲン化合物として挙げられている。
【０００５】
発明の要旨
この発明に至る研究中に、意外にも、ドロスピレノンのこれまで開示されていない最少投与量レベルが、信頼できる避妊活性に必要なことが見出された。同様に、好ましい最大投与量が確定され、その量で、不快な副作用、特に過剰利尿を実質的に避けることができる。
従って、第１の観点で、この発明は、第１の活性剤として、組成物の投与の際、約２ｍｇ〜約４ｍｇの１日投与量に対応する量の６β，７β；１５β,１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）と、第２の活性剤として、約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの１日投与量に対応する量の１７α−エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）と、１以上の医薬的に受容な担体もしくは賦形剤とからなる医薬組成物に関する。
【０００６】
活性物それ自体とは別に、ドロスピレノンのエステルまたは前駆医薬、例えばＷＯ９８／２４８０１号に開示のオキシイミノプレグナンカルボラクトンをこの発明の組成物に使用しうることが考えられる。同じく、エチニルエストラジオールのエステルまたはエーテルを組成物に含め得ることも考えられる。
さらなる観点で、この発明は、哺乳動物、特にヒトに、ドロスピレノンを１日当り約２ｍｇ〜約４ｍｇの範囲の量で、１日当り約０．０１ｍｇ〜約０．０５ｍｇの量のエチニルエストラジオール（これらの量は前記哺乳動物での排卵を阻止するのに有効である）と共に投与することからなる哺乳動物の排卵を阻止する方法に関する。
【０００７】
なお、さらなる観点で、この発明は、哺乳動物、特にヒトでの排卵を阻止する医薬製剤の製造のための、エチニルエストラジオールと組み合わせたドロスピレノンの使用に関し、組成物は、組成物の投与で約２ｍｇ〜約４ｍｇの１日投与量に相当するドロスピレノンの量と、組成物の投与で約０．０１〜約０．０５ｍｇの１日投与量に相当するエチニルエストラジオールの量からなる。
【０００８】
図面の簡単な説明
この発明は、図面を参照してさらに記述される。
図１は、ドロスピレノンの錠剤コアからのインビトロ溶解度を示すグラフで、Ｖ１〜Ｖ７は微細化ドロスピレノンを含むバッチ、Ｖ８はマクロ結晶ドロスピレノンを含むバッチである。
図２は、ドロスピレノンの錠剤コアからのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
図３は、ドロスピレノンのフィルム被覆した錠剤からのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
図４は、エチニルエストラジオールの錠剤コアからのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
図５は、エチニルエストラジオールのフィルム被覆した錠剤からのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
【０００９】
発明の詳細な開示
ドロスピレノンは、実質的に、例えばＵＳ４，１２９，５６４号またはＷＯ９８／０６７３８号に記載のように製造することができ、水および各種ｐＨ値の水性緩衝液にわずかに溶解性の物質である。その上、ドロスピレノンは酸性条件下で不活性の異性体に転位され、アルカリ条件下で加水分解される。そのため、化合物の良好な生物的利用能を確保するには、急速な溶解を促進する形態で提供するのが有利である。
【００１０】
ドロスピレノンを医薬組成物中で微細化した形態（活性物質の粒子は１０，０００ｃｍ2／ｇ以上の表面積を有し、かつ顕微鏡下で測定した粒子サイズ分布が、所定のバッチで、３０μｍ以上の直径を有する粒子が２以下、好ましくは≧１０μｍと≦３０μｍの直径を有する粒子が≦２０を有する）で提供すると、組成物からの活性化合物の急速な溶解がインビトロで生ずる（“急速な溶解 (rapid dissolution) ”とは、ＵＳＰ溶解テスト装置２を使用し５０ｒｐｍでのＵＳＰXXIIIのパドル法で測定し、３７℃の水９００ｍｌ中で、３ｍｇのドロスピレノンを含有する錠剤製剤からのドロスピレノンが、約３０分で少なくとも７０％、特に約２０分で少なくとも８０％の溶解として定義される）ことを意外にも見出した。ドロスピレノンを微細化形態で提供する代わりに、適当な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチルに溶解し、それを不活性な担体の表面に噴霧し、組成物中で粒子表面にドロスピレノンを含有する粒子を導入することもできる。
【００１１】
何れの特定の理論にも限定されるのを望まないが、ドロスピレノンのインビトロの溶解度が、インビボでの溶解度に関連し、化合物の経口投与でインビボでのドロスピレノンの急速な溶解を生ずるとみられる。これは、化合物の胃環境での異性化および／または腸での加水分解が、実質的に減少し、化合物の高い生物学的利用率を導くことから有利である。
エチニルエストラジオールに関しては、これも僅かに溶解性の物質で胃腸管で一般的な条件下でドロスピレノンより分解に鋭感ではないが、微細化形態または、不活性担体粒子の表面に、例えばエタノールの溶液で噴霧して提供するのが有利である。このことは、組成物を通してエチニルエストラジオールのより均質な分布を促進する利点を付加しており、さもないとエチニルエストラジオールはごく少量導入されるため達することが難しい。エチニルエストラジオールが微細化形態で提供されるとき、顕微鏡下で測定した次の粒子サイズ分布、すなわち粒子の１００％が≦１５．０μｍの直径を有する、粒子の９９％が≦１２．５μｍの直径を有する、粒子の９５％が≦１０．０μｍ、粒子の５０％が≦３．０μｍの直径を有することが好ましい。その上、２０μｍ以上の粒子がなく、≦１０の粒子が≧１５μｍと≦２０μｍの直径を有する。
【００１２】
より速い溶解度を得るのに、両方の活性物質の溶解を促進するよう作用する担体もしくは賦形剤を含めることが好ましい。このような担体と賦形剤の例には、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゲル化澱粉、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような水に容易に溶解する物質が含まれる。特に、ポリビニルピロリドンが特に溶解を促進するのに役立ちうるとみられる。
この発明の組成物は、約２．５〜約３．５ｍｇ、特に約３ｍｇの１日投与量に対応する量のドロスピレノンからなるのが好ましい。エチニルエストラジオールの量は、約０．０１５〜約０．０４ｍｇ、特に約０．０１５〜約０．０３ｍｇの１日投与量に相当するのが好ましい。より詳しくは、この組成物は、約３．０〜約３．５ｍｇの１日投与量に対応するドロスピレノンの量と、約０．０１５〜約０．０３ｍｇに相当する量のエチニルエストラジオールからなる。
【００１３】
この発明の組成物は、排卵の阻止能とは別に、顕著な抗アンドロゲン性を有することが見出され、そのため、アンドロゲン誘因異常、特にアクネの予防または治療に使用できる。このような使用は、上で開示した避妊薬としての使用と独立であるか両立できる。その上、ドロスピレノンはアルドステロンアンタゴニストであるので、利尿性を有し、そのためエチニルエストラジオールの水保有性を中和するのに適する。
特別な具体例で、この発明は、包装単位に入れられ、少なくとも２１日の連続した期間の経口投与を意図した多数の別々に包装され個々に分離できる１日投与量単位からなり、かつ、１日投与量単位の各々が、約２〜約４ｍｇ量のドロスピレノンと約０．０１〜約０．０５ｍｇ量のエチニルエストラジオールの組合せからなる、医薬製剤に関する。
【００１４】
１つの具体例で、製剤は、さらに、活性剤を含まない７以下の１日投与量単位からなる。あるいは、服用レジメに、服用単位を摂取しない７以下の期間を含めることができる。しかし、応諾により、製剤中に適当な数のブランクを含めることが好ましく、その場合には、製剤における１日投与量単位の全数は少なくとも２８である。ブランクを含めることまたはピルフリー日は、退薬症状の出血(withdrawal bleeding)を誘発するであろう。
製剤は、１フェーズ組成物、すなわち、何れかの活性剤の量が全体に少なくとも２１日間一定であるか、またはマルチフェーズ製剤、例えばＥＰ１４８７２４号に実質的に開示されたごとき２または３フェーズ製剤となるよう何れかまたは両方の活性剤の量が少なくとも２１日間にわたって変化し得る製剤であってもよい。マルチフェーズ製剤では、エチニルエストラジオールの代りに、エストラジオールのような天然のエストロゲンを、例えば約０．５〜約４ｍｇ／日の量で含めることが可能であろう。
【００１５】
この発明の適当な具体例では、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位の数は、２１、２２、２３または２４であってもよく、活性剤を含まない１日投与量単位の数は、場合により、７、６、５または４であってもよい。この製剤のさらなる具体例で、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位の数は、２８、または２８の２〜４、特に２または３倍のような２８の倍数である。
代りの具体例では、この発明は、包装単位に入れられ、少なくとも２８日の連続した期間の経口投与を意図した、別々に包装され個々に分離しうる１日投量単位の多数からなり、１日投与量単位の少なくとも２１はドロスピレノン約２〜約４ｍｇ量とエチニルエストラジオール約０．０１〜約０．０５ｍｇ量の組合せからなり、１日投与量単位の７以下はエチニルエストラジオール単独を約０．０１〜約０．０５ｍｇの量で含む避妊薬製剤に関する。
【００１６】
エチニルエストラジオール単独からなる適当数の投与量単位を含めることで、高い避妊の信頼性、低い卵胞発達、月経間出血がほとんどないかまたはない満足なサイクルコントロールを得ることができる。
この場合に、製剤は、何れかの活性剤の量が全体に２１日間少なくとも一定（すなわち、２フェーズ製剤）であってもよく、または何れかあるいは両方の活性剤の量が少なくとも２１日間にわたって変化し、マルチフェーズ製剤、例えばＥＰ１４８７２４号に実質的に開示されるような例えば３あるいは４フェーズ製剤を生じるものであってもよい。マルチフェーズ製剤の場合、エチニルエストラジオールの代りに、エストラジオールのような天然のエストロゲンを、例えば約０．５〜約４ｍｇ／日の量で含めることが可能であろう。
この製剤の適当な具体例では、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位数は２１、２２、２３または２４であってもよく、次いでエチニルエストラジオール単独を含む１日投与量単位数は、場合により７、６、５または４であってもよい。
【００１７】
この排卵阻止法の１つの具体例で、方法は、哺乳動物に、ドロスピレノン約２〜約４ｍｇ量とエチニルエストラジオール約０．０１〜約０．０５ｍｇ量の組合せからなる１日投与量単位を少なくとも２１連続日の各日に投与し、次いで、活性剤を含まない１日投与量単位を７以下の連続日の各日に投与するかまたは７日以下のあいだ投与量単位を投与しないことからなる。
【００１８】
この方法の適当な具体例で、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位は、２１、２２、２３または２４連続日投与ができ、活性剤を含まない１日投与量単位は、適切に、７、６、５または４連続日投与ができる。その上、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位は、２８連続日投与ができる。この具体例の変形として、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位は、２８の連続日の２〜４、好ましくは２または３倍投与でき、更にドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位を２１、２２、２３または２４連続日投与し、続いて７、６、５または４連続日のあいだ活性剤のない１日投与量単位を投与するか、または１日投与量単位を投与しない。
【００１９】
または、この発明の方法は、少なくとも２１連続日の毎日、ドロスピレノン約２〜４ｍｇ量とエチニルエストラジオール約０．０１〜０．０５ｍｇの組合せからなる１日投与量単位を投与し、続いて７以下の連続日の毎日、エチニルエストラジオール単独の約０．０１〜０．０５ｍｇ量を含む１日投与量単位を投与することからなる。
この別の方法で、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位は２１、２２、２３または２４連続日投与するのが適し、エチニルエストラジオール単独の１日投与量単位は適当に７、６、５または４連続日投与ができる。この方法のさらなる具体例で、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せからなる１日投与量単位は、２８連続日の２〜４、好ましくは２または３倍投与され、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せの１日投与量単位の２１連続日の投与と続くエチニルエストラジオール単独の１日投与量単位の７連続日の投与を伴う。
【００２０】
この発明による用途に、医薬製剤は、包装単位に入れられ少なくとも２１日連続日の期間の経口投与を意図した、多数の別々に包装され、かつ個々に分離できる１日投与量単位の形態であって、１日投与量単位のそれぞれは約２〜４ｍｇ量のドロスピレノンと約０．０１〜０．０５ｍｇ量のエチニルエストラジオールの組合せからなるのが適当である。
上記のように、さらに製剤は、活性剤を含まない７以下の１日投与量単位からなってもよい（または、７以下の空の“場所”、例えばブリスターパックでの空のブリスター形態を含め、１日投与量単位が投与されない日をマークしてもよい）。
【００２１】
あるいは、医薬製剤は、包装単位に入れられ少なくとも２８日連続日の期間の経口投与を意図した、多数の別々に包装され、かつ個々に分離できる１日投与量単位の形態であってもよい。ここで、少なくとも ２１の１日投与量単位のそれぞれは約２〜４ｍｇ量のドロスピレノンと約０．０１〜０．０５ｍｇ量のエチニルエストラジオールの組合せからなり、該包装単位は、約０.０１〜０.０５ｍｇ量のエチニルエストラジオール単独からなる７以下の１日投与量単位からなる。
【００２２】
この発明の組成物は、製薬分野で公知のいずれかの方法で製剤化することができる。特に、上記のように、組成物は、単位投与量形態において微細化形態であるか、または経口投与におけるドロスピレノンおよび好ましくはエチニルエストラジオールの迅速な溶解を促進するようなドロスピレノンとエチニルエストラジオールの溶解を促進する、１以上の医薬的に許容される賦形剤との混合物中の不活性担体の粒子に溶液で噴霧されている、ドロスピレノン、および、望ましくは、エチニルエストラジオールを提供することからなる方法によって製剤化することができる。適当な賦形剤の例には、錠剤、丸剤またはカプセル剤のような経口服用形態を構成する、充填剤、例えばラクトース、糖またはシクロースのような糖、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールのような糖アルコール、小麦、トウモロコシまたはポテト澱粉のような澱粉、改質澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイドシリカまたはステアリン酸のような潤滑剤、およびポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはゼラチンのようなバインダーが含まれる。
【００２３】
錠剤は、適当なフィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロースで簡便にコートでき、それには、適当な賦形剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ジエチルフタレートまたはグリセロールトリアセテートのような柔軟剤、シクロース、ソルビトール、キシリトール、グルコースまたはラクトースのような充填剤、水酸化チタンのような着色剤などが任意に添加できる。
この発明の組成物は、製薬分野でそれ自体知られた方法で、通常の希釈剤または賦形剤と共に、液形態、例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンにも製剤化できる。
【００２４】
上記した１日投与量単位からなる包装単位は、他の経口避妊薬と同様にして製造することができる。これは、例えば、通常のブリスターパックまたはこの目的のために知られたいずれかの他の形態、例えばボール紙、厚紙、薄片またはプラスチック裏付けを有し適当なカバーに封入させた封入ブリスターパック中、適当数の投与量単位（この場合少なくとも２１、または特別の応用には２８または２８の倍数）からなるパックであってもよい。各ブリスター容器には、例えばドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せを含む少なくとも２１投与量単位の最初から始め、任意に７以下の空のブリスターまたは活性剤を含まないかエチニルエストラジオールのみを含む７以下の投与量単位に続く番号または標識を簡単に付してもよい（番号付けは、エチニルエストラジオールのみを含む７以下の投与量単位の最初から始めてもよい）。
また、この発明の組成物は、皮下インプラントまたは経皮剤型のような非経口剤型の形態であってもよいと考えられる。インプラントを作るには、活性剤は、使用時に徐々に侵食されるか分解される１以上のポリマー、例えばシリコンポリマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンまたはポリプロピレンと共に適宜製剤化できる。
【００２５】
経皮製剤に関しては、マトリックスまたは膜の形態で、または油またはヒドロゲル中の液体または粘調剤型として作ることができる。経皮パッチには、皮膚と相溶性の接着剤、例えば、ポリアクリレート、シリコン接着剤またはポリイソブチレン、並びに例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリドまたはポリエステルから作られたホイル、および例えばポリエステルまたはシリコンもしくはフルオロポリマーで被覆した紙から作った除去しうる保護ホイルを含めるべきである。経皮用液またはゲルには、水あるいは有機溶剤またはそれらの混合物が用いうる。さらに経皮ゲルは、シリコン、トラガント、澱粉あるいは澱粉誘導体、セルロースあるいはセルロース誘導体、またはポリアクリル酸あるいはその誘導体のような１以上の適当なゲル化剤または粘調化剤を含むことができる。経皮製剤は、胆汁塩またはその誘導体および／またはリン脂質のような皮膚吸収を増強する１以上の物質を含んでいてもよい。適当な経皮製剤は、例えば３−ケトデゾゲストレルについてＷＯ９４／０４１５７号に記載されるのと同様の方法で作ることができる。または、経皮製剤は、例えば、BW Barry,“Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”,Marcel Dekker Inc., New-York-Basel, 1983またはYW Chien “Transdermal Controlled Systemic Medications”,Marcel Dekker Inc., New-York-Basel, 1987に開示の方法により作ることができる。
【００２６】
この発明をさらに次の実施例で記述するが、実施例はクレームした発明の範囲を限定する意図のものではない。
実験
実施例１  ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する錠剤の製造
次の組成：
微細化ドロスピレノン                3.00mg
微細化エチニルエストラジオール      0.03mg
ラクトース一水和物                 48.17mg
トウモロコシ澱粉                   14.40mg
改質澱粉                            9.60mg
ポリビニルピロリドン25,000         4.00mg
ステアリン酸マグネシウム            0.80mg
の錠剤コアを、流動床付造顆粒機に、３１．６８ｋｇのトウモロコシ澱粉、２１．１２ｋｇの改質澱粉、６．６０の微細化ドロスピレノン、０．０６６ｋｇの微細化エチニルエストラジオールと１０５．９７４ｋｇのラクトース一水和物を充填し、流動床を活性化して製造した。８．８０ｋｇのポリビニルピロリドン２５,０００と４６．２０ｋｇの精製水との水性溶液を、流動床の空気流を加熱乾燥しつつ、流動床に連続的に噴霧した。工程の終わりに、１．７６ｋｇのステアリン酸マグネシウムを造顆粒機に吸引し、流動床を維持しつつ、顆粒と混合した。得られる顆粒を回転錠剤プレスを用いる圧縮で錠剤コアにプレスした。
【００２７】
２．２２４６４ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと０．４４５２８ｋｇのマクロゴール６０００を、１４．６７ｋｇの精製水に溶解した。０．４４５２８ｋｇのタルク、１．２２４３０ｋｇの二酸化チタンと０．０６０５０ｋｇの酸化鉄顔料を撹拌下に１０．２６ｋｇの精製水に懸濁し、均質化した。溶液と懸濁液とを合わして用い、被覆懸濁液をコーター中で連続的に用いて錠剤コアを被覆した。
【００２８】
実施例２  錠剤からのドロスピレノンの溶解
実施例１で製造した錠剤からのドロスピレノンの溶解度を、６つのカバーガラス容量と６つのパドルを含むＵＳＰ溶解テスト装置２を用いるＵＳＰXXIIIパドル法で測定した。錠剤を９００ｍｌの水に３７℃（±０．５℃）の温度で入れ、５０ｒｐｍで撹拌した。
結果は図１、２と４に示す。図１によれば、マクロ結晶のドロスピレノンを含有するＶ８と番号を付したバッチ（しかし、他の点では実施例１で製造した錠剤と同一）は、ドロスピレノンについて極めて遅い溶解度を示し、一方、微細化ドロスピレノンを含有する全てのバッチは、３０分以内に７０％以上の溶解度を示した。
図２と図４は、それぞれ錠剤コアとフィルム被覆した錠剤からのドロスピレノンの溶解の結果を示す。両ケース共、活性剤の７０％以上が３０分以内に溶解した。従って、フィルムの被覆は、溶解度に有意な影響を及ぼさなかった。
【００２９】
実施例３  エチニルエストラジオールについてインビトロでの錠剤からの溶解度
実施例１に記載のように製造した錠剤からのエチニルエストラジオールの溶解度を、ドロスピレノンについての実施例２に記載したＵＳＰパドル法に従って測定した。その結果は、錠剤コアとフィルム被覆した錠剤からの溶解度をそれぞれ示す図３と５から明らかである。両ケース共、活性剤の７０％以上が３０分以内に溶解した。従って、フィルムの被覆は溶解度に有意な影響を及ぼさなかった。
【００３０】
実施例４
ドロスピレノン３ｍｇとエチニルエストラジオール０．０３ｍｇを含有する錠剤からのドロスピレノンとエチニルエストラジオールの生物学的利用能
１８〜３５才の４２人の健康な女性を、インフォームドコンセントを得た後、オープンラベルの交差研究に含めた。研究の目的は、１バイアル当りドロスピレノン６ｍｇとエチニルエストラジオール０．０６ｍｇを含む経口懸濁液に対し、ドロスピレノン３ｍｇとエチニルエストラジオール０．０３ｍｇを含む錠剤からのドロスピレノンとエチニルエストラジオールの相対生物学的利用能をみることであった。
【００３１】
生物学的利用能は、パラメータとして各活性剤の血漿濃度を用いて測定した。経口懸濁液と比較し、錠剤からのドロスピレノンとエチニルエストラジオールの相対生体利用性はそれぞれ１０７％と１１７％であった。従って、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールは共にインビボで錠剤から完全に放出されることが結論された。
ドロスピレノンの絶体生物学的利用能は、８人の若い健康な女性にドロスピレノン２ｍｇを経口投与した後は７６％±１３％で、ドロスピレノン３．１３ｍｇを含有する微細結晶懸濁液を６人の閉経後の女性に経口投与した後は８５％±２４％であることが２つの研究で測定された。
エチニルエストラジオールの経口生物学的利用能は、いくつかの研究で測定され、３６％〜５９％の平均値が文献で報告され、一次パス効果を示している。
【００３２】
実施例５  ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する製剤の避妊効果
インフォームドコンセントを得た２０〜３５才の５２名の女性ボランティアでのオープンラベルのランダムトライアルで、１つの予備処置サイクルと、ドロスピレノン２ｍｇと３ｍｇをそれぞれ含有する２つの異なる錠剤（他の点は実施例１で製造した錠剤に相当）での３つの処置サイクルを含め、追従相を含めて得た。１ヶ月のウォッシュアウト相を処置に先行した。
所定の時点で、選択した中枢と末枢パラメータを調べた。すなわち、ＬＨ、ＦＳＨ、１７β−エストラジオール、プロゲステロン、頸部スコア、“けん糸性”現象（'spinnbarkeit' fern phenomenon）。卵巣機能は、超音波でチェックした。加えて、ＳＨＢＧ、ＣＢＧ、プロラクチン、全テストステロン、アンドロステンジオン、ＤＨＥＡ−Ｓおよび選択した代謝パラメータ（血清グルコース、トリグリセリド、コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ）を調べた。血圧、心拍数、体重およびサイクルコントロールを記録した。
【００３３】
研究の結果は、ＬＨとＦＳＨの両方が、両方のトライアル製剤で明らかに抑制されたことを示した。従って、エストラジオールとプロデステロンの分泌は、２ｍｇのドロスピレノン製剤を服用する３人のボランティアを除き、全ての３つの処理サイクルにわたって大いに減少した。この結果は原則的に、続いて超音波検査で確認された。卵胞熟成が、両方のトライアル製剤を用いる幾つかのケースで生じた。３つの排卵が２ｍｇのドロスピレノンを含有する製剤で診断（その内１つは“疑わしい”として他は“錠剤服用エラー”として記載）されたが、ホルモンＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオールおよびプロゲステロン、パラメータ“処理サイクル中の排卵”に関する２つのトライアル製剤間の差異は統計的に（ｐ＞０．０５）例証されなかった。ホルモンを維持して子宮機能が大きく制限され、子宮筋の“けん糸性”と結晶化能が両方のトライアル製剤で大きく減少した。プロラクチンは最小限に、ＳＨＢＧとＣＢＧは明らかに両方の製剤で増加した。トリグリセリドとＨＤＬのレベルは両方のトライアル製剤で増加し、ＬＤＬのレベルは減少した。全コレステロールは、両方の処置群で大きく変わらなかった。経口グルコースの認容性は実質上変わらないか、または僅かに減少した。テストステロン、アンドロステンジオンおよびＤＨＥＡ−Ｓは、最小限に減少した。
【００３４】
主観的および客観的認容性は、両方の処置で良好であった。これは、ドロスピレノン２ｍｇでの最初のサイクルを除き、サイクルコントロールの場合も同じであった。血圧、心拍数と体重は大部分のケースで一定に維持されるか僅かな減少傾向を示した。
３ヶ月後処置後に、次のように結論された：
２つのトライアル製剤は、主観的および客観的認容性に関して等しく良好であった。
何れの製剤についても、マイナスの代謝効果は観察されなかった。ＨＤＬは増加の意味で積極的に影響した。
結果により、ドロスピレノンの２ｍｇ製剤は排卵阻止の閾値領域にあり、ドロスピレノンの３ｍｇ製剤は全検査ケースで例証しうる排卵阻止効果を有した前の結果が確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ドロスピレノンの錠剤コアからのインビトロ溶解度を示すグラフで、Ｖ１〜Ｖ７は微細化ドロスピレノンを含むバッチ、Ｖ８はマクロ結晶ドロスピレノンを含むバッチである。
【図２】  ドロスピレノンの錠剤コアからのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
【図３】  ドロスピレノンのフィルム被覆した錠剤からのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
【図４】  エチニルエストラジオールの錠剤コアからのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
【図５】  エチニルエストラジオールのフィルム被覆した錠剤からのインビトロ溶解度を示すグラフで、異なる線は異なったテストバッチを表わす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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