(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．血液接触表面を有するプラスチック基層、及び
ｂ．前記表面上のヒドロゲルコーティングであって、前記ヒドロゲルは、架橋された、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリスチレンスルホネート及びそれらの共重合体又は組み合わせとで構成されるグループから選択され、前記ヒドロゲルは、血液により除去されないように前記表面に永久的に結合されている前記表面上のヒドロゲルコーティング、
を備えることを特徴とする医療物品。
【請求項２】
カテーテル、栓塞子、ステント、管状物、小薬瓶及びチューブとで構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の医療物品。
【請求項３】
真空化されることを特徴とする請求項２に記載のチューブ。
【請求項４】
さらに、その中に、血液凝固剤、抗血液凝固剤、又は血清分離ゲルを備えることを特徴とする請求項２に記載のチューブ。
【請求項５】
前記プラスチックは、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリアクリル、ポリテトラフルオロエチレン及びそれらの共重合体又は混合物とで構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の基層。
【請求項６】
ａ．真空化されたチューブ、
ｂ．前記チューブの穿孔可能なストッパー、
ｃ．前記チューブの内壁面上に架橋されているヒドロゲルコーティングであって、前記ヒドロゲルは、架橋されたポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリスチレンスルホネート及びその共重合体又は組み合わせとで構成されるグループから選択され、前記コーティングは、放射線照射により前記表面永久的に結合されるヒドロゲルコーティング、
を備えることを特徴とする血液採取アッセンブリ。
【請求項７】
さらに、その上に硅質コーティングを備える請求項６に記載のチューブ。
【請求項８】
ａ．被覆されている表面を与えるためにプラスチック製医療物品の内壁面に、架橋されたポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリスチレンスルホネート及びそれらの共重合体又は組み合わせとで構成されるグループから選択されるポリマーをコーティングすること、
ｂ．前記内壁面に結合されるヒドロゲルを形成するために前記被覆されている表面を放射線照射すること、
を備えることを特徴とする血液接触面を有する医療物品を用意する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、医療物品に関する。より詳細には、物品の血液接触面に永久的に張られた血液相溶性コーティングを有する物品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液接触面が、血液と相溶性であり、血液凝固を抑制する（antithrombogenic）ことが望ましい医療機器工業分野において、多くの応用例がある。そのような機器の代表的なものは、血液採取チューブである。両端が同形の管状針の一端が、患者の静脈に挿入される。次に、管状針の他端が、チューブの開口端を覆っている隔壁に穴をあける。それで、チューブ内の真空状態が、管状針を通してチューブ内に血液サンプルを吸引する。この技術を使って、複数のサンプルが、皮膚の唯一の針穴を利用して取得され得る。
【０００３】
さらに、分析機器の最近の進歩は、患者の指、耳たぶ、又は幼児のかかとの刺し傷によって得られるような、非常に少量の血液で種々の血液学的又は化学的診断方法を実行することを可能にしてきている。したがって、いろいろな血液サンプルの微量採取機器が技術的に開示されてきている。
【０００４】
プラスチックチューブが血液採取用に提案されてきている。プラスチックは、少ない破損、輸送時の低重量、及び焼却による容易な処理のようなガラス以上の多くの利点を提供する。しかしながら、プラスチックは、一般的に疎水性であり、血液が疎水表面を越えて円滑に流れない。その代わりに、血小板、フィブリンすなわち凝固した血液のような血液成分は、概ね、プラスチック表面に強固に付着し、プラスチック採取チューブの壁に膠着する。このことは、サンプル採取中の小径の重力で作動する微量採取チューブ、又は、後続の遠心分離中の真空チューブおいて固有の問題である。したがって、いかなる採取装置においても、採取チューブが、採取工程のいかなる段階又は後続するいかなる分析処理においても血液成分の付着を阻止する表面を有するならば非常に有利である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
血液成分の付着は、一般的には、ガラス物品にとって問題とはならない。したがって、プラスチックにおけるこの問題を克服する１つのアプローチが、プラスチック表面をよりガラス的であるように改良すること、すなわち、親水性表面を血液に向けることであった。この目的のために、プラスチック採取チューブは、異種原子の導入により表面の化学性質を変えるためにガスプラズマで処理されてきた。別のアプローチとしては、プラスチックチューブの内壁面が界面活性剤、水溶性ポリマー又は親水性コーティングを含む水不溶性ポリマーのような材料でコーティングすることにより改良されてきた。例えば、米国特許第６０７７２３５号明細書は、永久的な非付着が、チューブポリマーに親水性−疎水性共重合体（コポリマー）を配合することにより達成される血液採取チューブを開示している。
【０００６】
上記開示は、血液の流れを改良し、プラスチック物品への血液成分の付着を減少させているとはいえ、従来技術の表面が疎水性に逆戻りするように、該表面に塗布されているコーティングが血液によって部分的に又は完全に除去されてしまうので、問題は全体的には解決されていない。意図された医療処置が終了するまで血漿（plasma）、血清（serum）又は凝固塊（clot）中に異物を導入しないで付着を防止する物品及び方法に対する要望がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
血液接触面を有する医療物品は、血液接触面に永久的に張り付けられているヒドロゲルを有するプラスチック基層を含んでいる。この明細書において、用語ヒドロゲルは、基層表面上の架橋ポリマーのコーティングを示すために使用されている。また、用語親水性ポリマーは、架橋することでヒドロゲルを生じさせる材料を示すために使用されている。
【０００８】
好ましい物品は、穿孔可能なストッパーを備えている真空にされたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製血液採取チューブである。また、好ましいヒドロゲルは、電子ビーム又はγ線照射によりチューブの内側壁面に結合されるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０００９】
ヒドロゲルのコーティングは、血液と接触すると水分の吸収により滑らかになる。そして、それにより、血液成分を物品に付着させない。ヒドロゲルが物品表面に永久的に張り付けられているので、該ヒドロゲルは、血液との接触により洗い流され得ない。さらに、コーティングは、その多くがプラスチックを曇った状態にし、内容物の目による又は計器による観察を妨げる、環境上不都合な溶剤を使用することなく塗布される。最後に、物品は、ポリマーを架橋し、結果としてのヒドロゲルを基層に結合するのに使用される放射線により殺菌消毒される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本開示技術は、本発明の原則の典型例として考慮されるべきであり、例示され、記載されている実施態様に本発明を限定するつもりはないことを理解しつつ、本発明が多くの異なる形状の実施態様で満たされているとはいえ、ここでは、本発明の好ましい実施態様が細部にわたって記載されている。本発明の範囲は、添付されているクレーム及びそれらに相当するものにより評価される。
【００１１】
本発明の血液接触物品は、どのような装置、例えば、カテーテル、栓塞子又はステントのような管状物であってもよいし、あるいは、例えば、瓶、小薬瓶、フラスコ等のような閉塞端と開放端を有するどのような容器であってもよいが、好ましくはチューブである。ここでの開示技術が、他のどのような物品にも同様に適用され得ることを理解しつつ、今後、本発明は、好ましいチューブに関して記載される。また、本発明は、ここでは、好ましい血液採取チューブに関して開示されているけれども、採取チューブは、他のどのような体液の採取に対しても同様に使用され得ることが理解される。
【００１２】
チューブは、いかなる量の血液サンプルをも採取するように特定の寸法に作られ得るとしても、好ましいチューブは、技術的に知られているように、標準サイズがある。したがって、チューブは、従来サイズ、通常、長さが４０−５０ｍｍ、内径が５−１０ｍｍの重力作動の微量採取チューブである。一方、より大きなサンプル用に設計されている真空作動容器は、通常、長さが５０−１５０ｍｍ、直径が１０−２０ｍｍである。代表的な従来の微量採取チューブは、米国特許第４９６７７６３号明細書及び米国特許第５２８８４６６号明細書に十分に記載されている。また、従来の真空血液採取チューブは、米国特許第４９８５０２６号明細書及び米国特許第４８５６５３３号明細書に記載されている。
【００１３】
図面は、示されているデザインに本発明を限定するつもりは全くない、ストッパーを有する真空血液採取チューブ及びリップを有する重力作動微量採取チューブを示す。当業者により充分に理解されるように、採取チューブ及びストッパーのデザインは、決定的なものではない。そして、血液成分、凝固塊及びフィブリンの付着を防止するための、ここで記載されるヒドロゲルコーティングは、どのようなデザインのチューブに付与されてもよい。
【００１４】
図１は、本発明の血液採取アセンブリを示す。該血液採取アセンブリは、開放端１２、閉塞端１４及び開放端１２にあるストッパー（栓体）１６を有するチューブ１０を含んでいる。チューブ１０は、ストッパー１６とともに、真空にされていることが好ましいチューブの内側容積２２を囲んでいる、底壁１８及び側壁２０を有する。ストッパー１６は、穿孔可能であることが好ましい。また、ストッパー１６は、該ストッパー１６を決まった個所に維持するために、側壁２０の内壁面２４にまで延在し、該内壁面２４を押圧している。真空にされたサンプル採取チューブ用の穿孔可能なストッパーは、技術的標準規格があるが、ＫＬＡＴＯＮ（スチレンーブタジエン共重合体に対するシェル株式会社の商標）のようなどのような適切な材料で作られていてもよい。
【００１５】
図２は、本発明の典型的な微量採取アセンブリ５０を示す。該微量採取アセンブリ５０は、採取チューブ５２及びチューブに巻かれているランスから血液サンプルを案内することを助けるリップ５４を含んでいる。図は、別体であるチューブとリップを示しているが、該チューブとリップは、同様に成形工程の結果としての単一の一体化されたユニットであってもよいし、サンプル採取後、蓋又はキャップ（図示せず）と密封係合状態で接続するように構成されてもよい。チューブ５２の内壁６０は、及び好ましくはリップ５４も、その上にヒドロゲルコーティング６２を永久的に張り付けている。
【００１６】
ヒドロゲルコーティングを受けるのに適切なチューブポリマーは、例えば、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン及びポリプロピレン（ＰＰ）のようなポリオレフィン、ＰＥＴ、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリル及びその混合物又は共重合体のようなポリエステルである。ＰＰは、微量採取チューブ用に好ましく、ＰＥＴは、真空採取チューブ用に好ましい。
【００１７】
適切な親水性ポリマーは、ポリ酸化エチレン（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ＰＶＰ、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリスチレンスルホネート及びＰＶＰ−ＰＶＡのようなその混合物又は共重合体のようなポリアルキレンオキシドである。ヒドロゲル形成に適切なポリマーの選択は、十分、ポリマ分野の当業者としての権限内にある。また、本発明のこの面に関するさらなる詳細は、当業者にとって十分理解するのに何ら必要とはされない。
【００１８】
最も好ましい親水性ポリマー、ＰＶＰの分子量は、２５，０００〜２，５００，０００であり、好ましくは６０，０００〜２，５００，０００であり、最も好ましくは９０，０００〜２，５００，０００である。
【００１９】
本発明の血液採取チューブは、チューブの内壁面上への噴霧、浸漬又は充填、及び吸引のような従来の方法により、水溶液中の親水性ポリマを基層にコーティングすることにより作成される。
【００２０】
好ましい方法においては、親水性ポリマーは、約２−３０重量％、好ましくは約５−１０重量％の濃度で水中に溶ける。また、該粘性溶液は、容易に自動化されている工程用溶液の連続供給を受け入れるのに適したアプリケーター（塗布用）スポンジで塗りつけることにより基層に塗布される。
【００２１】
基層上のコーティングは、次に、空気流によるとか、オーブン内に置くとか、のような、平らなコーティングを維持する使いやすい方法によりある程度乾燥される。乾燥後基層上に示す水の量は、臨界ではなく、ポリマーの約１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％であれば都合がよい。
【００２２】
ある程度の乾燥の後、基層上の親水性ポリマーコーティングは、ヒドロゲルを生み出すために、技術的に知られている架橋方法で架橋される。架橋は、放射線照射により実行されることが好ましい。約０．２５〜１．５Ｍｒａｄ、好ましくは、約１．０〜１．２Ｍｒａｄの照射線量が、ＰＶＰの架橋を達成し、基層にヒドロゲルを結合させるのに十分な線量である。より高い照射線量が使用されてもよいが、通常永久結合には不必要であり、むしろ経済的でない。
【００２３】
放射線照射は、電子ビームまたはコバルト６０線源からのγ線により実行されるのが便利である。
【００２４】
それに結合されたヒドロゲルを有するチューブは、さらに、穿孔可能な隔壁で開放端を閉じ、望ましい血液吸引力を生み出すのに必要であるいかなる真空度にまでも圧力を減じることにより標準的な血液採取チューブに加工処理される。
【００２５】
血液採取チューブを殺菌消毒することが望まれるならば、該殺菌消毒ステップもまた、１−２Ｍｒａｄの照射線量で成し遂げられる。開示された３つの放射線照射ステップ、すなわち、架橋、結合及び殺菌消毒は、全て、製造ステップの適切な順序により１つのステップに結合され得ることは当業者にとって明らかである。
【００２６】
凝血促進剤及び抗凝血剤の両方を含む、血液分析に有益な添加剤は、どれでも血液採取アセンブリ中に存在し得る。この点で、該アセンブリは、添加剤の適切な選択により、血液採取装置のスペクトル全体にわたって使用され得る。典型的ではあるが網羅的ではない適当な凝血促進剤のリストは、シリカ粒子のような粒状凝固塊活性剤及びエラグ酸（elagic acid）、フィブリノーゲン及びトロンビンのような酵素凝固塊活性剤である。血漿が分析に必要とされるならば、通常、遠心分離中の凝固を抑制するために抗凝血剤が用意される。適当な抗凝血剤は、シュウ酸塩、クエン酸塩及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート化剤又はヘパリンのような酵素である。
【００２７】
チューブは、遠心分離中、血清と細胞の間の境界に移動し、層分離に貢献する従来のチキソトロープゲルを含んでいてもよい。
【００２８】
本発明の真空血液採取は、また、チューブの真空度を減少させ、血液吸引量に影響を与える水蒸気又はガスの通過に対する抵抗力を高めるために、従来の手順で処理し得る。それによって限定されることを望んではいないが、１つの普通使用されるガス又は水蒸気の不透過性を与える方法は、ＳｉＯｘのような珪質材料のコーティングをチューブの外側に塗布することである。
【００２９】
実施例１
ＰＶＰ（K120 ISP Wayne, N.J.）８０ｇ及び脱イオン水７２０ｇが混合され、粘性溶液が、チューブ壁上に平らな薄いコーティングを与えるために、棒材に取り付けられた１４ｍｍの気泡ディスク（foam disc）を使用して１６×１００ｍｍのＰＥＴチューブの内壁に塗布された。被覆されたチューブは、ＰＶＰを架橋し、チューブ表面に結合させるために、０．１２、０．５５、１．０及び４．７Ｍｒａｄの照射線量で、３．０ＭｅＶファンデグラフ電子加速器からの電子ビーム線にさらされた。
【００３０】
コーティングの耐久性を確認するために、照射されたチューブは、３７℃で水とともに１時間抽出された。該抽出では、ＰＶＰが表面に結合されていることを示し、溶けたＰＶＰがないことが見出された。
【００３１】
被覆され、照射されたチューブは、従来の凝固塊活性剤及び血清分離ゲルを加え、穿孔可能なストッパーを取り付け、真空化することにより、血液採取チューブに転換された。該チューブは、コバルト６０線源からの１．２Ｍｒａｄのγ線で殺菌消毒された。人血サンプルが採取され、チューブ内で従来の凝固及び遠心分離の後、チューブ表面が検査された。該チューブ表面には、赤血球や凝固塊の膠着が何ら見られなかった。
【００３２】
本発明のチューブ内に採取された血液サンプルからの血清は、標準的な「ケムスクリーン２５（chem screen 25）」分析研究に使用された。分析試験において、市販の真空化血液採取チューブで採取された血清制御に比較して、客観的に重大な差は何ら見られなかった。
【００３３】
実施例２
実施例１で記載されたと同様の方法で、Ｋ１２０ＰＶＰの４％水溶液を使って血液サンプルチューブが用意された。実施例１のチューブと同様に、これらのチューブは、赤血球や凝固塊の膠着を何も示さないし、水抽出においても何らＰＶＰの出現を示さなかった。
【００３４】
実施例３
実施例１に記載されたと同様の方法で、Ｋ９０ＰＶＰの１０％水溶液を使用して、血液サンプルチューブが用意された。実施例１のチューブと同様に、これらのチューブは、赤血球や凝固塊の膠着を何も示さないし、水抽出においても何らＰＶＰの出現を示さなかった。
【００３５】
実施例４
血漿が望ましい生成物であるならば、実施例１が、凝固塊活性剤の代わりに抗凝血剤を使用して繰り返された。
【００３６】
比較例５
被覆されたチューブが実施例１と同じように用意された。しかし、該チューブは、照射されていない。これらのチューブが水抽出にさらされると、抽出物中にＰＶＰが見出された。
【図面の簡単な説明】
【図１】穿孔可能なストッパーを有する代表的な血液採取チューブの透視図である。
【図２】接続用リップ部分を有する、本発明の血液微量採取チューブの縦断面図である。
【図１】
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【図２】
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