(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
媒体を圧縮するようにした調節手段と、該調節手段の受ける力を測定するための力測定手段とを有するクロマトグラフィーカラム内に、一組の既知の媒体形式のものであるスラリ状の未知の媒体床を充填する方法であって、
調節手段を移動して前記媒体を第１カラム高さに圧縮すること、
媒体を第１カラム高さとした時点における、調節手段の受ける力を測定すること、
測定した該力に基づき指標値を算出すること、
該指標値を前記未知の各媒体形式の指標値と比較することによって前記未知の媒体形式を決定すること、
決定した媒体形式に基づいて充填パラメータを選択すること、
選択した充填パラメータに基づいて媒体の床を充填すること、
を含む方法。
【請求項２】
調節手段を移動して媒体を第２カラム高さに圧縮すること、
媒体を第２カラム高さとした時点における、調節手段の受ける力を測定すること、
を更に含み、
指標値を算出することが、第１カラム高さ時点及び第２カラム高さ時点での調節手段の受ける各力の間の差を、第１カラム高さと第２カラム高さとの間の差と比較することにより指標値を算出することを含む請求項１の方法。
【請求項３】
媒体の床を充填することが、
調節手段を移動して媒体床を圧縮すること、
調節手段の受ける力を決定すること、
決定した力が所定水準に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項４】
媒体の床を充填することが、
調節手段を移動して媒体床を圧縮すること、
調節手段の受ける力を決定すること、
決定した力に基づき該力の時間導関数を算出し、該算出値が所定水準に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項５】
調節手段の受ける力が、媒体からの圧縮力と、クロマトグラフィーカラム内を流動する流体からの流体圧力とを含み、クロマトグラフィーカラムが、調節手段の受ける圧縮力を測定するための手段を含み、
媒体の床を充填することが、
調節手段を移動して媒体床を圧縮すること、
調節手段の受ける圧縮力を決定すること、
決定された圧縮力が所定水準に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項６】
調節手段の受ける力が、媒体からの圧縮力と、クロマトグラフィーカラム内を流動する流体からの流体圧力とを含み、クロマトグラフィーカラムが、調節手段の受ける圧縮力を測定するための手段を含み、
媒体の床を充填することが、
調節手段を移動して媒体床を圧縮すること、
調節手段の受ける圧縮力を決定すること、
決定した圧縮力に基づき該圧縮力の時間導関数を算出し、算出した時間導関数が所定水準に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項７】
調節手段の受ける力が、媒体からの圧縮力と、クロマトグラフィーカラム内を流動する流体からの流体圧力とを含み、クロマトグラフィーカラムが、調節手段の受ける圧縮力を測定するための手段を含み、
媒体の床を充填することが、
調節手段を移動して媒体床を圧縮すること、
圧縮力と、調節手段の受ける圧縮力とを決定すること、
圧縮力と、調節手段の受ける圧縮力との比率を算出すること、
算出された比率が所定水準に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項８】
調節手段の受ける力が、媒体からの圧縮力と、クロマトグラフィーカラム内を流動する流体からの流体圧力とを含み、クロマトグラフィーカラムが、調節手段の受ける流体圧力を測定するための手段を含み、
選択した充填パラメータに基づいて媒体の床を充填することが、
調節手段を移動して媒体床を圧縮すること、
流体圧力と、調節手段の受ける力とを決定すること、
流体圧力と、調節手段の受ける力との比率を算出すること、
算出された比率が所定水準に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項９】
調節手段の受ける力が、媒体からの圧縮力と、クロマトグラフィーカラム内を流動する流体からの流体圧力とを含み、クロマトグラフィーカラムが、調節手段の受ける流体圧力を測定するための手段を含み、
媒体の床を充填することが、
調節手段を、流体圧力が所定水準に達するような速度で移動させること、
調節手段の移動速度を、流体圧力が所定水準に維持される速度に低下させること、
調節手段の移動速度を、流体圧力が所定水準に維持される速度に増大させること、
調節手段の現在の移動速度が、調節手段の速度を低下させた場合と、調節手段の速度を増大させた場合との間の移行時点での速度よりも所定量大きい場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【請求項１０】
クロマトグラフィーカラムが、該クロマトグラフィーカラム内での調節手段の位置を決定するための位置決定手段を含み、
媒体の床を充填することが、
調節手段を所定速度で移動させること、
調節手段がクロマトグラフィーカラム内の所定位置に達した場合に調節手段を停止させること、
を含む請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクロマトグラフィーカラムに関し、詳しくは、クロマトグラフィーカラムシステム及びクロマトグラフィーカラムの充填方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一つ以上の有用な成分を、無用のあるいは価値の低いその他の成分を含む流体混合物から分離させることがしばしば望まれるが、そのためには、流体混合物を分留し、有益なあるいは所望の成分を分離させる必要があり、あるいは分離させることがしばしば望ましい。流体混合物の分留は液体クロマトグラフィーを用いて実施され得る。液体クロマトグラフィーは、各成分の物理的あるいは化学的特性上の相違に基づく混合物の各成分の分別として説明されるもので、様々の液体クロマトグラフィーシステムにおいて各成分は分留マトリックスを用いて分留される。ある液体クロマトグラフィーマトリックスシステムでは、混合物の各成分を分子量のような物理的パラメータを基に分留し、別の液体クロマトグラフィーマトリックスシステムでは各成分を、そのイオン電荷、疎水性、抗原決定基あるいはレクチン結合部位のようなある種の化学的部分の有無を基に分留する。
【０００３】
人間の血液からの留分分離あるいは薬剤からの不純物分離などのような分離段階をバッチプロセス下に大きなスケールで実施し得る様々な規模のクロマトグラフィーシステムが、実験室での分析作業や工業スケールでの製造作業の両方において使用される。
クロマトグラフィー媒体を充填したクロマトグラフィーカラムを用いる分離が長年実施されてきている。クロマトグラフィー媒体は代表的には直径５〜１００μｍの粒状物を含む。カラム効率を最大化するためには、媒体を可能な限り密槇且つ一様化されるように充填することが望ましい。この、充填として知られるプロセスにより、媒体内の間隙や通路が排除される。しかしながら、特にカラムが大型であるとクロマトグラフィーカラムの充填の変動性が高くなり、分離効率に著しい影響が及ぶ恐れがある。
【０００４】
充填プロセスに要する時間はカラム寸法によっては数時間の範囲に及び得る。しかしそうした時間を掛けて充填したカラムも規格通りに機能するものが５０％に満たないこともしばしばある。クロマトグラフィー作業における充填及び操作中のクロマトグラフィー媒体の圧縮は、カラムの性能及び繰り返し精度上、強い衝撃となる。カラムの充填に際しては、媒体は代表的には、カラムを貫いて液体を流動させて媒体を充填し、次いで、調節手段アセンブリを降下させて媒体を機械的に押圧する各プロセスを交互に行うことで圧縮される。
従って、充填に要する時間が少なく且つプロセスの繰り返し精度及び閾値が改善される改良されたカラム充填プロセスに対する要望がある。
カラム充填に関わるプロセスの一つ以上を自動実行する制御手段を組み込むなどによりカラムの設計形状を改善することで、オペレーターによる充填エラーが減少し、性能及び繰り返し精度、そして、クロマトグラフィー床の安定性が良好化され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
充填に要する時間が少なく且つプロセスの繰り返し精度及び収率が改善される改良されたカラム充填方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、前述の問題を解決する、クロマトグラフィーカラムを充填するための自動システム及びプロセスが提供される。
一実施例において、本発明のシステムは先ず、カラム内の媒体の形式を判定し、判定した情報をこの特定形式の媒体を充填するための自動手順との組み合わせにおいて使用する。別の実施例では媒体形式はオペレーターによる入力などを介してシステムに提示される。次いで、システムはこの情報を、先に説明した実施例における如くこの特定形式の媒体を充填するための自動手順との組み合わせにおいて使用する。更に他の実施例では、カラム高さ及び圧縮率の様なパラメータが、オペレーターによる入力の如きを介してシステムに付与される。次いでシステムは与えられたパラメータに従いカラムを充填する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
現在、大抵のクロマトグラフィーカラム（以下、単にカラムとも称する）は、長く且つ単調な工程であり得る手作業により充填される。カラムの充填は熟練作業員によって行われるべきであり、そうした熟練作業員の技量を向上させるには時間と訓練とが必要である。にもかかわらず、手作業充填によるカラムの生産高が５０％を越えるのは希である。かくして、手作業充填によるカラムの半数以上は要求基準に満たないものとなって再充填の必要が生じ、それが非効率性と、特には時間及び媒体の損失とを招く原因となっている。生産性を著しく向上させ且つカラム充填に要する時間を短縮するためには自動化を採用することができる。
【０００８】
本発明は、幾つかの追加的な構成部品と組み合わせて用いるクロマトグラフィーカラムを使用するものである。追加される構成部品の一つは、カラム内に位置付けた調整自在の床支持体あるいは床調節手段を移動させることのできるアクチュエータである。このアクチュエータは、空気圧式、電動式あるいは流体圧式手段の如き任意の好適な駆動手段によって駆動され得る。床調節手段は、媒体床に加わる圧力を増減させるようにアクチュエータによって移動され得る。他の追加構成部品は、媒体床に加わる圧力あるいは力（ｆｏｒｃｅ）の合計測定値（以下、合力値とも称する）を測定するための床圧力測定手段である。床圧力測定手段には、例えば圧力センサ、ロードセル、あるいは較正済みの流体圧シリンダを介して行うなどの多様な形態下に実施され得る。現在出願中の米国特許出願番号第１１/０７２，０８１号にはそうした実施態様の一つが記載される。これらの手段からの出力値には、これに限定するものではないが、アナログ電圧値、アナログ電流値、デジタル信号、を含む様々な形態のものがあり得る。その他の追加構成部品は、カラムに流入する流体圧力を測定するための流体圧測定手段である。流体圧測定手段には、バブルトラップあるいは圧力センサのような多様な形態のものがあり得る。
【０００９】
更に他の追加構成部品は、上述した圧力測定装置からの測定値を受け、受けた測定値を用いてアクチュエータを制御することのできるコントローラである。コントローラには、これに限定するものではないが、比例制御、比例微分制御（ＰＤ）、比例積分制御（ＰＩ）、あるいは比例積分微分制御（ＰＩＤ）を含む各種形式のものがあり、本発明は選択されるコントローラ形式によって限定されるものではない。同様に、コントローラからアクチュエータへの出力値には、これに限定するものではないが、アナログ電圧値、アナログ電流値、デジタルシグナル値、あるいはデジタルパルス値、を含む各種形態のものがあり得る。
【００１０】
カラム内部での床調節手段の位置を測定するための床調節手段位置測定手段も設けられる。床調節手段の前記位置は、光学センサ、音響センサを用いて測定し得、また、ガラスあるいはプラスチック製で且つ好ましくは、その壁面に勾配あるいはメモリを表示した透明なカラムを用いることによる目視で、あるいはアクチュエータの動作を基に判断することができる。例えば、床調節手段の位置はウォームギヤの回転数、あるいはステップモータに加わるパルス数を基に判断することができる。
【００１１】
図１には本発明の好ましい実施例が例示され、調節自在の床支持体１１２が、好ましくはネジ溝付きのシャフト１３０に連結されている。シャフト１３０はヨーク１４０の、同じくネジ溝付き開口１４１を貫いている。ヨーク１４０は支柱１５０によりしかるべき位置に保持され、支柱１５０は、その上部にカラム１１０を好ましく載置した基部１６０に取り付けられる。好ましい実施例では、前記支柱１５０は、例えばボルトのような締め具１６１を基部開口１６４を貫いて伸延させ、支柱に穿孔したネジ溝付き長孔１５１を介して支柱に係合させることで、基部と接触する状態に保持される。締め具１６１は、好ましくはネジ溝付けした所定直径シャフト１６２と、シャフトの直径よりも大径の締め具ヘッド１６３とを有する。基部開口１６４は、締め具のシャフトが基部開口１６４を通して自由に移動することが出来るよう、その直径が所定直径シャフト１６２の直径よりも大きいが、しかし、締め具ヘッド１６３の直径より小さいことが好ましい。締め具１６１は、所定直径シャフト１６２が支柱１５０のネジ溝付き長孔１５１と係合するようにして、基部開口１６４を通して基部１６０の下側から挿通される。
【００１２】
ヨーク１４０は複数の支柱１５０に固定される。支柱の内の二本を用いて、直径の小さいカラムに必要な構造的安定性を提供させ、その他の支柱を直径の大きいカラムのために使用することが可能である。これらの支柱１５０は、カラム１１０と同中心の、しかしカラムの円周よりも大きい円周に沿って等間隔に配置することが好ましい。支柱１５０の高さはカラム１１０と同じか、あるいはもっと高い。
【００１３】
一実施例ではヨーク１４０は二本以上の支柱に連結され、カラム１１０の幅及び中心線を跨ぐ。ヨーク１４０は、長孔１５２、リングあるいは、ヨーク１４０を然るべき位置にしっかりと保持し得るその他の装置によって支柱１５０上に維持される。ヨーク１４０は支柱１５０に恒久的に取り付けられ、あるいはより好ましくは、ボルト、Ｕ字ピン、コッタピン、クランプその他により支柱１５０に着脱自在に連結され得る。一実施例では、ヨーク１４０はボルトによって支柱１５０に取り付けられ、また、Ｕ字ピンによって別の支柱に取り付けられ、調節自在の床支持体１１２をカラムから引き抜くとヨーク１４０が、ボルトを含む支柱１５０を中心として垂直方向上方にピボット廻動してカラムの外側に移動し、かくしてカラム内部への容易なアクセスを許容する。
【００１４】
ヨーク１４０の頂部には、ヨーク１４０とは無関係にシャフトを垂直方向に移動させるようになっているアクチュエータ１７０が設けられる。アクチュエータのための好適な駆動体には空気圧式、電動式あるいは流体圧式のものが含まれる。好ましい実施例では、好ましくは電動式のモータが、ネジ溝付きシャフト１３０と接触するギヤを備えている。このモータが作動すると前記ギヤが回転し、結局、ネジ溝付きシャフト１３０が回転する。ネジ溝付きシャフト１３０は、ヨーク１４０のネジ溝付き開口１４１を介して回転し、ヨーク１４０に関して垂直方向に移動する。
【００１５】
調節自在の床支持体１１２と、ネジ溝付きシャフト１３０と、アクチュエータ１７０とは調節手段アセンブリを構成し、各々はカラム１１０内での調節自在の床支持体１１２の位置を調節するために調和動作し、かくして媒体床に加わる圧力をも制御する。
ヨーク１４０と支柱１５０とは支持構造１５５を含む。支持構造は、調節自在の床支持体１１２に行使される力がネジ溝付きシャフト１３０を介し、次いで支持構造１５５を介して、この支持構造１５５と基部１６０との間の連結位置に伝達されるよう、ネジ溝付きシャフト１３０と基部１６０とに剛性連結され且つ固定される。
【００１６】
本実施例は、単一のシャフトと二本の支柱とを用いる好ましい実施例であるが、本発明はこれに限定されるものではなく、多数のシャフトと、もっと数多くの支柱とを使用する実施例も本発明の範囲内のものとする。例えば、直径が非常に大きいカラムでは、調節自在の床支持体を媒体床上に確実に一様且つ均等に降下させるために必要なシャフトや支柱の数はずっと多くなる。
【００１７】
本実施例ではロードセル１８０が締め具ヘッド１６３と、基部１６０の下側との間に位置付けられるが、ロードセル１８０は媒体床に加わる力を測定し得る任意の位置に位置決めすることができる。ロードセルは、それ自身に加わる負荷を、電圧あるいは電流のようなアナログ電気出力値、あるいはデジタル電気出力値に変換する。加えられる負荷と、電気出力値との間の関係は、ロードセルが受けた負荷の正確な値がロードセルの電気出力値を監視することにより決定され得るように十分に確立され且つ厳しく制御される。ここでロードセルとは、上述の機能を奏し得る任意の装置を含むものとする。
【００１８】
ロードセル１８０は円形形状を有し、中央には同中心の開口を有している。この開口の直径はその内部で所定直径シャフト１６２を摺動させ得るに十分に大きいものであることが好ましい。しかしながら開口の直径は、締め具ヘッド１６３が通過せず、かくしてロードセルが伝統的なワッシャの如きと類似の様式下に締め具と相互連結されるよう、締め具ヘッド１６３の直径よりも小さいことが好ましい。かくして締め具は、ロードセル１８０と同中心の開口を通して挿通され、基部１６０の開口を貫き、支柱１５０の長孔に入る。支柱の数に関わらず、使用するロードセルは一つであることが好ましいが、多数のロードセルあるいは各支柱に対して一つのロードセルを使用する場合も本発明の実施例として含まれ得る。
好ましい実施例では調整自在の床支持体を上方に、下方には固定した床支持体とを含むが、本発明はこれに限定されるものではなく、上方に床支持体を固定し、下方に調整自在の床支持体を含むものとすることができる。
【００１９】
好ましい実施例では、カラム１１０によってプロセス処理されるべき流体はネジ溝付きシャフト１３０の内部の中空キャビティを通して導管内を移動し、調節自在の床支持体１１２に達する。あるいは、流体はネジ溝付きシャフトと平行な導管内を移動してこのネジ溝付きシャフトに入り、次いで、ネジ溝付きシャフトの基部位置に形成した中空弓状部の下方から床支持体に流入する。調節自在の床支持体１１２は、流体を媒体床に一様に流入するように等しく分配する流れセルをも含む。プロセス処理された流体は底部流れポート１１３を経てカラムを出る。流体の移動方向は上部から底部に限定されるものではなく、底部から上部に押送され、次いで上面から取り出され得る。同様に、流体入口や可動支持体をカラムの同じ端部に位置付ける必要もない。
【００２０】
カラムに流入する流体の圧力は斯界に数多く知られる監視方法により監視され得る。例えば、流体源とネジ溝付きシャフト１３０の入口との間にバブルトラップを挿入させ得る。バブルトラップと関連する圧力センサを用い、測定された流体圧力を供給させ得る。好ましい実施例では、好ましくはトランスデューサである圧力センサ１９０が、ネジ溝付きシャフト１３０に接近させたＴコネクタを介して流体流れと連通される。圧力測定値をアナログかあるいはデジタルの各電気信号値、例えば電圧あるいは電流の如きに変換するための圧力トランスデューサが使用される。この場合、圧力センサ１９０は、導管を通して押送され、カラム１１０に流入する流体の圧力を測定する。
【００２１】
カラム１１０内での調節自在の床支持体１１２の位置を測定するための手段１９５が設けられる。前記調節自在の床支持体１１２の位置は、アクチュエータの挙動を監視することにより間接的に測定され得る。あるいは、前記調節自在の床支持体１１２の位置は、様々な形式のセンサを使用して監視することができる。
上述した装置を用い、本発明の３つの実施例の各々が説明される。第１実施例ではシステムは先ず、カラム内の媒体形式を判定し、この情報を自動化手順と組み合わせて用ることで特定形式の媒体を充填する。
【００２２】
媒体形式は以下のアルゴリズムに従い決定される。カラムに未知の形式のスラリー状媒体が充填される。次いでアクチュエータが、好ましくは調節自在の床支持体１１２である調節手段を一定速度下に媒体に向けて移動させる。調節自在の床支持体１１２（以下、調節手段１１２とも称する）が移動されるに従い、この調節手段１１２に行使される力が、ロードセル１８０の如き手段によって測定される。光学的なセンサの如きによって、カラム１１０内での調節手段１１２の上方位置も測定される。調節手段１１２によって加えられる圧力が、測定された力を調節手段１１２の表面積で除した値として算出され、次いで、調節手段１１２の移動距離に対して比較される。
【００２３】
この関係は図２に例示されるようなグラフとして示され得る。このグラフでは縦軸は“応力”を表し、
応力＝測定された力/調節手段の表面積
として定義される。
横軸は“歪み”を表し、
歪み＝プロセス開始時のカラム高さ/現在のカラム高さ
として定義される。
図２には種々の媒体形式間における相対差が例示される。軟質の媒体２００では、媒体方向に移動する際に調節手段１１２の受ける抵抗力が最も小さく、逆に、剛性の媒体２２０におけるそれは最も大きい。グラフに示される結果に基づき媒体形式を決定することができる。あるいは、図２に例示される各形式の媒体の応力と歪みとの関係は近直線的であることから、順次する一連の多数の点をプロッティングするのではなく、２つのカラム高さ位置のみにおける応力及び歪みを算出することにより、結果的に生じるラインの勾配を計算することが可能である。
【００２４】
あるいは、歪みが、プロセス開始時点でのカラム高さを現在のカラム高さで除算した値として定義されることから、媒体形式は、調節手段の受ける圧力を現在の床高さと比較することにより決定され得る。応力対歪みのグラフがほぼ直線であること、及び、現在のカラム高さが歪みに逆比例していることから、仮にプロセス開始時点でのカラム高さと調節手段の表面積との値が一定であれば、圧力と現時点でのカラム高さの積はほぼ一定となる。決定されたこの一定値は、使用する媒体形式を決定するために使用され得る。現在のカラム高さは調節手段の移動距離にも関連する。従って、他の実施例では、媒体形式を決定するために、調節手段の移動量が調節手段の受ける力（あるいは圧力）と比較され得る。
【００２５】
媒体形式を決定した後、本発明に従いカラムが充填され得る。第１実施例ではシステムが媒体形式を先に説明した如く決定し、第２実施例ではキーボード等によりシステムに媒体形式が入力される。システムへの入力は、これに限定するものではないが、予想される媒体形式の一覧メニューからの選択、媒体形式に関連する名前あるいはシンボルのキーパッドあるいはキーボードを介しての入力を含む数多くの方法により提供され得る。
【００２６】
媒体形式を入力した後、システムは本発明に従いカラムを充填し得る。クロマトグラフィーカラムを充填するための二つの方法が説明される。一つは、調節手段を一定速度下に移動させて調節手段の受ける圧力を測定する一定速度充填プロセスであり、他の一つは、流体圧力を一定に維持し、結果的に生じた速度を監視する一定圧力充填プロセスである。
【００２７】
一定速度充填プロセスのアルゴリズムの一実施例を示すフローチャートが図４に例示される。媒体形式がブロック４１０においてアルゴリズムに提示される。この提示は先に説明した技法を用いて経験的に実施され得、あるいはキーボードあるいはメニュー選択を介するなどしてシステムに入力され得る。媒体形式が分かると、コントローラはアルゴリズムの要求する、例えば調節手段の移動速度やシステムの感度（先に説明したような）の如き多数のパラメータを決定し得るようになる。これらのパラメータが確立されるとプロセスが開始される。システム、即ちコントローラは、好ましくは調節自在の床支持体である調節手段を、ブロック４３０に示す如く一定速度下に媒体方向に移動させる。ブロック４４０では、カラムに流入する流体によって加えられる力であるカラム入口側圧力が測定される。好ましい実施例では、この測定は圧力センサ１９０によって実施され、測定結果はコントローラに伝達される。決定ブロック４５０では圧力センサ１９０からの圧力読み取り値に調節手段の面積を乗算した値が、ロードセル１８０位置での圧力測定値と比較される。
【００２８】
図３には、調節手段の受ける力が時間の関数としてグラフ化されている。ライン３００はロードセル１８０により測定される合力値を表す。この合力値には、流体の背圧に加え、媒体の圧縮力が含まれる。ライン３１０は、流体の背圧であるカラム入口側圧力に関する力を表す。かくして、これらのライン間の差が媒体圧縮によって生じた圧力となる。充填プロセスの開始後のカラム入口側圧力のライン３１０は、ライン３００で示すロードセル１８０の受ける合力値の有意部分を表す。これは、媒体の圧縮量が小さいかあるいは全く圧縮されず、従って媒体圧縮により生じる圧力が最小であると言う事実に基づく。しかしながら、カラムが充填され始めると、合力値における媒体の圧縮による圧力の成分が大きくなり、ライン３００の勾配が増大し、この時点での合力値におけるカラム入口圧力の割合はずっと小さくなる。
【００２９】
ブロック４５０ではカラム入口側圧力が合力値と比較される。ブロック４５０に示される変数Ｃは合力値に対するカラム入口側圧力の望ましい比率を示し、また媒体形式の関数である。合力値に対するカラム入口側圧力の比率が前記Ｃの値よりも大きいとコントローラは調節手段を引き続き所定速度下に移動させるが、カラム入口側圧力値が合力値の目標割合以下に低下すると、ブロック４６０において直ちにプロセスが終了される。例えば、仮にＣの値を０．９にセットした場合、プロセスはカラム入口側圧力値が合力値の９０％未満になると直ちに終了される。この時点ではコントローラはアクチュエータをして調節手段を移動させ、カラムを充填させることはもはやない。
【００３０】
合力値のライン３００の勾配増大率は媒体形式の関数である。例えば、剛性の媒体の場合は媒体が圧縮状態に近づく程ラインの勾配は激増する。しかしながら、もっと軟質の媒体の場合は勾配変化はずっと目立たないものとなる。こうした異なる形式の媒体を収受するために、制御システムの感度は媒体形式の関数として変動され得る。剛性の媒体を充填する際には、圧力の増大が明瞭であることから、システムのノイズ排除特性を増大させ得る。しかしながら、軟質の媒体の場合は合力値における増大が分かりにくいのでノイズ排除特性を大きくすることが出来ない。
【００３１】
一定速度充填プロセスを用いる好ましいカラム充填法に加え、同様に使用することのできるその他の幾つかの代替法が存在する。例えば、ある代替法では、図３に示すような合力値を単に監視するのみで終了ポイントを決定することができる。これは、合力値を絶対測定値と比較するか、あるいは、ライン３００の勾配（即ち導関数）を監視することで可能となる。図３を参照するに、合力値が、充填プロセス完了時まで時間に関してほぼ直線となっている。ライン３００の勾配はポイント３２０の位置で著しく変化し、かくして、ライン３００の導関数の値はこのポイント位置で変化あるいは不連続性を生じる。このラインの導関数を評価することにより、コントローラは所定の終了時点の力を必要とすることなく、あるいはカラム入口側圧力と合力値との間の所定の比率を用いずに前記ポイント位置を決定することができる。この方法は剛性の媒体を使用する場合は、この剛性の媒体に関する圧縮力が容易に観察し得ることから最も効果的である。
【００３２】
あるいは、ブロック４５０に示すカラム入口側圧力と合力値との間の比較に代えて、コントローラは媒体の圧縮にのみ関連する力を評価することができる。図３を参照するに、媒体の圧縮にのみ関連する力はライン３００と、ライン３００よりも値の小さいライン３１０として表され得る。次いで前記力は、先に説明した任意の方法、即ち、合力値との比較、所定値との比較、導関数の監視の如き方法に従って評価され得る。
【００３３】
あるいは、クロマトグラフィーカラムを、先に説明した如く調節手段を一定速度で移動させるのに代えて、カラム入口側圧力値を一定に保持することにより自動充填することができる。図６には、一定圧力充填プロセスのアルゴリズムの一実施例を示すフローチャートが例示される。ブロック６００、６１０、６２０は、これらの各段階中にコントローラがアルゴリズムで用いる一定パラメータを媒体形式に基づいて確定する点で、一定速度充填プロセスにおけるブロック４００、４１０、４２０と類似のものである。決定ブロック６３０ではアルゴリズムが、好ましくは調節手段である調節手段の速度を目標圧力値に到達するまで増大させる。測定圧力値が目標値未満である限り、コントローラはブロック６４０に示すように調節手段の速度を増大させ続ける。図５には一定圧力充填プロセス中における調節手段の速度が時間の関数として例示されている。ライン５００は時間の関数としての調節手段の速度を表し、ライン部分５１０は、調節手段の速度が増大される時間部分である点で、図６のブロック６４０及び６３０に相当する。
【００３４】
図５のポイント位置５２０に示すように所望の圧力に達した後、アルゴリズムはブロック６３０においてコントローラをして調節手段の速度を低下させる。次いで圧力測定値が決定ブロック６６０において目標圧力値と比較される。目標圧力値は媒体形式に基づくパラメータの一つであり、測定圧力値がこの目標圧力値よりも大きいとブロック６６７においてコントローラが調節手段の速度を引き続き減少させる。これらの各段階は、調節手段の速度が図５のライン部分５３０に示されるように減少するに際して一つの段階セットとして反復実施される。
【００３５】
媒体床が高くなると流体流れの抵抗が増大することから、調節手段速度は連続的に減少させる必要がある。これは媒体床全体が形成されるまで継続される。媒体床全体が形成されると、圧力及び速度は短時間の間、図５のポイント位置５４０で示される如く一定値となる。この時点でカラム入口側圧力は目標値と等しくなり、アルゴリズムはブロック６６５において調節手段速度を測定し、後に参照値として使用するべく記憶する。この一定値に達した後は媒体内には所望の流体圧力を維持するために十分な流体はもはや存在しないことから、流体圧力が目標値未満となった場合は、ブロック６７０に示すように所望の圧力を維持するために調節手段速度を増大させる必要がある。調節手段速度が増速され、増速後の調節手段速度がブロック６６５において参照速度と比較される。増速後の速度が参照速度よりも所定量大きい場合はアルゴリズムが完了され、ブロック６９０においてプロセスが終了され、増速後の速度が参照速度よりも尚、所定量大きくない場合は、アルゴリズムはブロック６６０に戻り、プロセスが完了するまでループが反復される。
【００３６】
カラム入口側圧力値が丁度目標圧力値の時に測定されずに、目標圧力値未満の値から目標圧力値以上の値に変換される状況、言い換えるとブロック６６５が実施されない状況が生じ得る。この場合は、ブロック６７０において、調節手段速度が増大されるのに加えて、参照圧力値の記憶の有無もチェックされる。参照圧力値が記憶されていなかった場合はアルゴリズムは、ブロック６６５に関して説明したと同じ様式下において調節手段の現在の速度を測定し且つ記憶させる。
【００３７】
両フローチャートで使用される測定値は、先ず適宜の測定装置からの実際の測定値を読み取り、次いでこの読み取り測定値が、ＰＩＤのようなアルゴリズムにより、分析結果から若干の変動が除去されるようにしてプロセス処理される。従って、各フローチャートで使用する測定値はノイズの影響を受けにくく且つ読み取りエラーを生じにくい。
本発明の第３実施例ではカラムは、システムに特定パラメータを入力した後に充填される。例えば、コンピュータ化された制御ループを用いて最適充填ポイントを決定するのが好都合ではない状況、例えば、ユーザーが、カラムを毎回正確に同じ時間に充填する多数の試験を実施したい状況があり得る。先に説明したアルゴリズムによれば最適な結果がもたらされ得るが、アルゴリズム上及び測定上の僅かな変動があるために、同一のカラムが同一様式下に同一高さに充填される保証はない。例えば、同一の２つのカラムを、先に説明した一定速度充填プロセスのアルゴリズムを用いて充填した場合、カラムの充填高さは若干相違する。
【００３８】
かくして、本発明には、同一の充填プロセスを任意数のカラムに対して反復させることを意図した第３実施例が含まれる。この第３実施例では様々のパラメータ、例えば、これに限定するものではないが、媒体形式、調節手段速度、最終カラム充填高さ、が、メニューあるいはキーボード入力を介しての如きによってシステムに提示される。次いで、システムは好ましくは、供給された所望の速度を用いて一定速度充填プロセスを開始する。カラムの充填高さがシステムに入力された最終カラム充填高さと合致するとプロセスが完了される。使用される調節手段速度を、先の実施例におけるように媒体形式の関数として用いることも想定され得る。最適な最終カラム充填高さは経験的に決定され得る。例えば、幾つかのカラムが本発明の第２実施例、即ちシステムが一定速度充填プロセスあるいは一定圧力充填プロセスの各アルゴリズムの何れかによって最適なカラム充填高さを決定する第２実施例を使用して充填され得る。次いで、各充填プロセスにおける最終カラム充填高さを使用して最適な最終カラム充填高さを決定し、決定した最適な最終カラム充填高さがシステムに提示され、次いで、本発明の第３実施例に従いカラムが充填される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の好ましい実施例の斜視図である。
【図２】様々なタイプの媒体における応力と歪みとの間の関係を例示するグラフである。
【図３】本発明に従う一定速度充填プロセス実施中における力を例示するグラフである。
【図４】本発明に従う一定速度充填プロセス実施中における各段階を例示するフローチャートである。
【図５】本発明に従う一定圧力充填プロセス実施中における調節手段速度を例示するグラフである。
【図６】本発明に従う一定圧力充填プロセス実施中における各段階を例示するフローチャートである。
【符号の説明】
【００４０】
１１０  カラム
１１２  調節手段
１３０  ネジ溝付きシャフト
１４０  ヨーク
１４１  ネジ溝付き開口
１５０  支柱
１５１  ネジ溝付き長孔
１５２  長孔
１５５  支持構造
１６０  基部
１６１  締め具
１６２  所定直径シャフト
１６３  締め具ヘッド
１６４  基部開口
１７０  アクチュエータ
１８０  ロードセル
１９０  圧力センサ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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