(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIＢ
0004216905.tif 000167
（式中、
Ｙ1は水素またはメチルであり、
Ｚ1はＣ1-6アルキル，Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノであり、これらの基はＣ1-6アルキル及びハロゲンから選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ1はＣ3-7シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルであり、これらの基はメチル、フルオロ及びメトキシから選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｍは１または２であり、
Ｒ22はアリールまたはヘテロアリールであり、これらの基は、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ1-6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1-6）アルキル及びモルホリニル（Ｃ1-6）アルキルから選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
前記アリール基は、フェニル及びナフチルから選択されるものであり、
前記ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択されるものであり、
前記ヘテロアリール基は、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択されるものである）
で表される化合物、及びその塩。
【請求項２】
Ｙ1が水素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ1がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、クロロ−チエニル又はジエチルアミノを表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ1がシクロブチルを表す請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式IIＣ
0004216905.tif 000168
（式中、
Ｒ1は請求項１に定義した通りであり、
ＱはＲ5が結合する炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、
Ｒ5は水素またはメチルであり、
Ｒ6は水素またはメチルである）
で表される請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｑがシクロブチル環の残基を表す請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が水素を表す請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6がメチルを表す請求項６ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がシクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル、メチル−チエニル又はピリジニルを表す請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−エチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
から選択される化合物、及びその塩。
【請求項１２】
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
７−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メチルフェニル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオモルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−［２−（４−メチルチアゾル−５−イル）エトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
（±）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（４−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（チアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチルイソオキサゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル−１，２，４−トリアゾル−１−イルアセトニトリル、
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
３，７−ジフェニル−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
２−［５−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−［１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
から選択される化合物、及びその塩。
【請求項１３】
２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチルアミン、
３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（シクロブタ−１−エニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］アミン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１，１−ジメチルプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
から選択される化合物、及びその塩。
【請求項１４】
７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
（Ａ）式IIIの化合物を式IVの化合物
0004216905.tif 000169
（式中、Ｙ1、Ｚ1、Ｒ1、ｍ及びＲ22は請求項１に定義した通りであり、Ｌ1は適当な離脱基である）
と反応させることからなる前記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
（Ｂ）式VIIの化合物を式VIIIの化合物
0004216905.tif 000170
（式中、Ｙ1、Ｚ1、Ｒ1、ｍ及びＲ22は請求項１に定義した通りであり、Ｌ3は適当な離脱基である）
と反応させることからなる前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
（Ｃ）式Ｚ1−ＣＯ2Ｈの化合物を式IXの化合物
0004216905.tif 000171
（式中、Ｙ1、Ｚ1、Ｒ1、ｍ及びＲ22は請求項１に定義した通りである）
と硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させることからなる前記方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
（Ｄ）式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物
0004216905.tif 000172
（式中、Ｙ1、Ｚ1、Ｒ1、ｍ及びＲ22は請求項１に定義した通りであり、ＡｌｋはＣ1-6アルキル基であり、Ｌ4は適当な離脱基である）
と遷移金属触媒の存在下で反応させることからなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体及びその治療における使用に関する。より詳しくは、本発明は、ＧＡＢＡA受容体に対するリガンドであり、よって悪い精神状態の治療に使用される置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。
主要な抑制性神経伝達物質のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は２つに大別される。１つはリガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡA受容体であり、他方はＧタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属すると思われるＧＡＢＡB受容体であ。各ＧＡＢＡA受容体サブユニットをコードする第１のｃＤＮＡがクローン化されて以来、１３個の哺乳動物ファミリーのサブユニットが明らかとなった（６個のαサブユニット、３個のβサブユニット、３個のγサブユニット及び１個のδサブユニット）。更なるサブユニットが発見される可能性が残されているが、１９９３年から報告例はない。
多種多様のＧＡＢＡA受容体遺伝子ファミリーが公知となったことから本発明者らのリガンド・ゲートイオンチャンネルについての理解は大いに深められたが、初期段階ではサブタイプがどの程度異なるかは明らかでなかった。αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットが、細胞においてｃＤＮＡを一時的にトランスフェクトすることにより発現させた完全機能性のＧＡＢＡA受容体を形成するための最低要件を構成することが明らかとなった。上記したように、γサブユニットも存在するが、それはＧＡＢＡA受容体全体のほんの一部を占めるにすぎない。
受容体サイズ及び電子顕微鏡による視覚化の研究から、リガンド・ゲートイオンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様に天然ＧＡＢＡA受容体はペンタマーの形態で存在することが判明した。１３個のサブタイプから少なくとも１個のα、１個のβ及び１個のγサブタイプを選択しても、ペンタマーサブユニットの組み合わせは１０，０００個を越える可能性がある。更に、この計算では、イオンチャンネルの周りのサブユニットの配置が制約されていない場合には存在し得る追加の順列（すなわち、５つの異なるサブユニットからなる受容体に対して１２０個の変異体が存在し得る）が考慮されていない。
存在する受容体サブタイプアセンブリには、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδ及びα４βδが含まれる。α１サブユニットを含むサブタイプアセンブリは脳の多くの領域に存在し、ラットにおいてＧＡＢＡA受容体の４０％以上を占めると考えられる。α２サブユニット及びα３サブユニットを含むサブタイプアセンブリはそれぞれ、ラットにおいてＧＡＢＡA受容体の２５％及び１７％を占めると考えられる。α５サブユニットを含むサブタイプアセンブリは主に海馬及び皮質に存在し、ラットにおいてＧＡＢＡA受容体の約４％を占めると考えられる。
すべての公知のＧＡＢＡA受容体は多数のモジュレーター部位が存在するという特徴を有するが、そのモジュレーター部位の１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位はＧＡＢＡA受容体モジュレーター部位の中で研究が最も進んでいるものであり、その部位を通してジアゼパム及びテマゼパムのような抗不安薬はその作用を発揮する。ＧＡＢＡA受容体遺伝子ファミリーがクローニングされる前までは、ＢＺ結合部位はラジオリガンド結合研究に基づいて２つのサプタイプ、ＢＺ１及びＢＺ２に分けられていた。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットをβサブユニット及びγサブユニットと組み合わせて含むＧＡＢＡA受容体と薬理学的に均等であることが分かっていた。これは、最も多く存在するＧＡＢＡA受容体サブタイプであり、脳におけるすべてのＧＡＢＡA受容体のほぼ半分を占めると考えられる。
２つの他の主要なサブタイプはα２βγ２サブタイプ及びα３βγ２／３サブタイプである。これらは併せて総ＧＡＢＡA受容体サブタイプの約３５％を占める。この組み合わせは、すでにラジオリガンド結合により定義されているＢＺ２サブタイプと薬理学的に均等であると見られる。ただし、ＢＺ２サブタイプは特定のα５−含有サブタイプアセンブリをも含み得る。十分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが知られていないので、上記サブタイプの生理学的役割は今のところ解明されていない。
現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２においてＢＺアゴニストとして作用する物質は所望の抗不安性を有すると考えられている。ＢＺアゴニストとして作用することによるＧＡＢＡA受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレーターである化合物を、以下「ＧＡＢＡA受容体アゴニスト」と称する。α１−選択的ＧＡＢＡA受容体アゴニストのアルピデム及びゾルピデムは臨床的に催眠薬として処方されており、ＢＺ１結合部位で作用する公知の抗不安薬による鎮静の少なくとも一部はα１サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体が仲介すると示唆される。従って、α１サブユニットよりもα２及び／またはα３サブユニットに対してより効果的に結合するＧＡＢＡA受容体アゴニストは、鎮静を生ずる傾向を減じて不安症を治療するのに有効であると考えられる。また、α１アンタゴニストである物質は、α１アゴニストにより引き起こされる鎮静または催眠を抑制するために使用されるであろう。
本発明化合物はＧＡＢＡA受容体に対する選択的リガンドであり、よって各種中枢神経系疾患の治療及び／または予防に有用である。前記疾患には、不安症、例えば広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の前歴を持たない広場恐怖症、社会恐怖症を含めた動物及びその他に対する恐怖症、脅迫異常症、外傷後及び急性ストレス障害を含めたストレス障害、及び一般化されたか物質により誘導される不安症；神経疾患；痙攣；偏頭痛；並びに鬱病及び双極性異常、例えば単極性エピソードもしくは再発性の主要鬱病、気分変調異常症、双極性Ｉ及びII躁病及び循環気質性異常が含まれる。
ＤＥ−Ａ−２７４１７６３、ＵＳＰ４，２６０，７５５、ＵＳＰ４，２６０，７５６及びＵＳＰ４，６５４，３４３には、各種１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体類が記載されており、抗不安剤として有用であると述べられている。ＤＥ−Ａ−２７４１７６３、ＵＳＰ４，２６０，７５５及びＵＳＰ４，６５４，３４３に記載されている化合物はトリアゾロ−ピリダジン環の６位にフェニル置換基を有している。一方、ＵＳＰ４，２６０，７５６に記載されている化合物は６位または８位にヘテロアリール基を有する。しかしながら、上記した刊行物には、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体において６位の置換基を直接結合した酸素原子を介して結合させることが開示も示唆もされていない。
ＥＰ−Ａ−００８５８４０及びＥＰ−Ａ−０１３４９４６には、関連する１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体類が記載されており、抗不安活性を有すると述べられている。しかしながら、上記した刊行物には、トリアゾロ−フタラジン環系のベンゾ基を他の官能基で置換することが開示も示唆もされていない。
本発明は、各種ＧＡＢＡA受容体サブタイプで所望の結合特性を有するトリアゾロ−ピリダジン誘導体類を提供する。本発明化合物は、ヒトＧＡＢＡA受容体のα２及び／またはα３サブユニットに対するリガンドとして良好なアフィニティーを有する。本発明化合物は、α１サブユニットよりもα２及び／またはα３サブユニットに対してより有効に結合する。本発明化合物がα１サブユニットに比べたα２及び／またはα３サブユニットに対する選択的効力の点で機能的選択性を示すことが望ましい。
本発明化合物は、下記するアッセイで測定したα２及び／またはα３サブユニットに対する結合アフィニティー（Ｋi）が１００ｎＭ以下、通常は５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下のＧＡＢＡA受容体サブタイプリガンドである。本発明化合物では、α１サブユニットに比べたα２及び／またはα３サブユニットに対する選択アフィニティーが少なくとも２倍、好適には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍である。しかしながら、α１サブユニットに比べたα２及び／またはα３サブユニットに対する結合アフィニティーの点で非選択性である化合物も本発明の範囲に包含される。前記化合物がα１サブユニットに比べたα２及び／またはα３サブユニットに対する選択的効力の点で機能的選択性を示すことが望ましい。
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
0004216905.tif 000002
上記式中、
Ｙは水素またはＣ1-6アルキルであり、
ＺはＣ1-6アルキル，Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノであり、これらの基は任意に置換されていてもよく、或いは
ＹとＺは２つの介在炭素原子と一緒になって、Ｃ5-9シクロアルケニル、Ｃ6-10ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル及びフェニルから選択される環を形成し、これらの環は任意にベンゾ融合及び／または置換されていてもよく、
Ｒ1はＣ3-7シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルであり、これらの基は任意に置換されていてもよく、
Ｒ2はシアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、プロパルギル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルであり、これらの基は任意に置換されていてもよい、
ただしＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になって任意に置換されたフェニル基を形成するときＲ2はヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル以外である。
本発明は、上記式Ｉ（式中、
Ｙは水素またはＣ1-6アルキルであり、
ＺはＣ1-6アルキル，Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらの基は任意に置換されていてもよく、或いは
ＹとＺは２つの介在炭素原子と一緒になって、Ｃ5-9シクロアルケニル、Ｃ6-10ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル及びフェニルから選択される環を形成し、これらの環は任意にベンゾ融合及び／または置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ2は上記と同義である、
ただしＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になって任意に置換されたフェニル基を形成するときＲ2はヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル以外である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、上記式Ｉ（式中、
Ｙは水素またはＣ1-6アルキルであり、
ＺはＣ1-6アルキル，Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらの基は任意に置換されていてもよく、或いは
ＹとＺは２つの介在炭素原子と一緒になって、Ｃ5-9シクロアルケニル、Ｃ6-10ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル及びフェニルから選択される環を形成し、これらの環は任意にベンゾ融合及び／または置換されていてもよく、
Ｒ1は上記と同義であり、
Ｒ2はヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルであり、これらの基は任意に置換されていてもよい、
ただしＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になって任意に置換されたフェニル基を形成するときＲ2はヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル以外である）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
更に、本発明は、上記式Ｉ（式中、
Ｙは水素またはＣ1-6アルキルであり、
ＺはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらの基は任意に置換されていてもよく、或いは
ＹとＺは２つの介在炭素原子と一緒になって、Ｃ5-9シクロアルケニル、Ｃ6-10ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル及びピリジニルから選択される環を形成し、これらの環は任意にベンゾ融合及び／または置換されていてもよく、
Ｒ1は上記と同義であり、
Ｒ2はヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキルであり、これらの基は任意に置換されていてもよい）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
ＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になって環を形成するとき、上記式Ｉの化合物は、シクロアルケニル、ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニルまたはフェニル環を式Ｉに示す中心のトリアゾロ−ピリダジン環に融合して含む。
ＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になってＣ5-9シクロアルケニル環を形成するとき、この環はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルまたはシクロノネニルであり得、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが適当である。
ＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になってＣ6-10ビシクロアルケニル環を形成するとき、この環はビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニル、ビシクロ［３．２．２］ノナ−６−エニルまたはビビシクロ［３．３．２］デカ−９−エニルであり得、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニル、ビシクロ［３．２．２］ノナ−６−エニルが好適であり、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニルが特に好適である。
ＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になって環を形成するとき、この環は任意にベンゾ融合していてもよい。例えば、ＹとＺが２つの介在炭素原子と一緒になってベンゾ融合シクロヘキセニル環を形成し得、生じた環はジヒドロナフチルである。
基Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は未置換でも、適宜１つ以上、適当には１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい。一般に、基Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は未置換もしくはモノ置換である。基Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2上に任意に存在する置換基としては、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、Ｃ3-7シクロロアルコキシ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ1-6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1-6）アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルモルホリニル（Ｃ1-6）アルキル及びイミダゾリル（Ｃ1-6）アルキルが例示される。好ましい置換基は、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6）アルキル及びイミダゾリル（Ｃ1-6）アルキルである。代表的な置換基には、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシが含まれる。
本明細書中、用語「Ｃ1-6アルキル」は、メチル基、エチル基、並びに直鎖もしくは分枝鎖の、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。特に、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及び１，１−ジメチルプロピルである。Ｃ1-6アルコキシのような誘導基も同様に解釈されるべきである。
典型的なＣ3-7シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
本明細書中、用語「Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを含む。
典型的なＣ4-7シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
典型的なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれ、好ましくはフェニルである。
本明細書中、用語「アリール（Ｃ1-6）アルキル」は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。
好適なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが含まれる。
本明細書中、用語「ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル」は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チオゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルを含む。
本明細書中、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、フッ素または塩素が好ましい。
薬剤に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容され得る塩である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造に使用され得る。適当な本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液を混合して形成される酸付加塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性基を含む場合、その適当な医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、及び適当な有機リガンドと形成される塩（例えば、第４級アンモニウム塩）が含まれる。
本発明は、上記式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。前記プロドラッグは通常、生体内で容易に所要の式Ｉの化合物に変換され得る式Ｉの化合物の官能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的な方法は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）に記載されている。
少なくとも１個の不斉中心を有している場合、本発明化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明化合物が２個以上の不斉中心を有している場合には、ジアステレオマーとしても存在し得る。上記した異性体及びそれを任意の比率で含む混合物も本発明に包含されると理解されたい。
適当には、Ｙは水素またはメチルであり、特に水素である。
適当な置換基Ｚの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、クロロ−チエニル及びジエチルアミノが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル及びクロロ−チエニルである。典型的には、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル及びチエニルである。
特定実施態様において、置換基Ｚは、未置換であるかまたはＣ1-6アルキル、特にメチルで置換されたＣ3-7シクロアルキルである。Ｚがシクロブチルであるのが有利である。
Ｙ及びＺが２つの介在炭素原子と一緒になって環を形成する場合、代表的な本発明化合物は、式ＩＡ〜式ＩＬ、特に式ＩＡ〜ＩＫの化合物を含む。
0004216905.tif 000003
上記式中、
Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルである。
好適には、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキルであり、特に水素またはメチルである。
好適には、Ｒ4は水素またはメチルである。
本発明の好ましいトリアゾロ−ピリダジン誘導体は、上記式ＩＥで表される化合物を含む。
基Ｒ1上に任意に存在する置換基の典型例には、メチル、フルオロ及びメトキシが含まれる。
代表的なＲ1には、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル、メチル−チエニル及びピリジニルが含まれる。好ましくは、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル及びピリジニルであり、より好ましくは未置換もしくはモノ置換フェニルである。最も好ましくは、Ｒ1はフェニルである。
本発明化合物における好適な置換基Ｒ2には、シアノメチル、ヒドロキシブチル、シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ピロリジニルカルボニルメチル、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれ、これらの基はいずれも任意に１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的な基Ｒ2には、ヒドロキシブチル、シクロヘキシルメチル、ピロリジニルカルボニルメチル、ベンジル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれ、これらの基はいずれも任意に１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
基Ｒ2上に任意に存在する好適な置換基の例には、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ1-6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1-6）アルキル、モルホリニル（Ｃ1-6）アルキル及びジ（Ｃ1-6）アルキルモルホリニル（Ｃ1-6）アルキルが含まれ、好ましくはＣ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル及びモルホリノ（Ｃ1-6）アルキルである。代表的な置換基には、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシが含まれる。
基Ｒ2上の好ましい置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルメチル及びジメチルモルホリニルメチルが含まれる。
基Ｒ2上のより好ましい置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル及びモルホリニルメチルが含まれる。
代表的な基Ｒ2には、シアノメチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ジメチルアミノメチル−プロパルギル、ジメチルモルホリニルメチル−プロパルギル、ピロリジニルカルボニルメチル、シアノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチルピラゾリル−メチル、メチル−イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、プロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、ピロリジニルエチル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリルメチル、モルホリニルエチル−トリアゾリルメチル、メチルテトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれる。
好ましい基Ｒ2には、シアノメチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、プロパルギル、ジメチルアミノメチル−プロパルギル、ピロリジニルカルボニルメチル、シアノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピラゾリルメチル、メチル−イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチル、ベンジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、プロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリルメチル、モルホリニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれる。
特に好ましい基Ｒ2には、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、ピロリジニルカルボニルメチル、シアノベンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルメチル、エチル−チアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチル、ベンジル−イミダゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれる。
有利には、基Ｒ2はメチル−トリアゾリルメチルである。
特定サブクラスの本発明化合物は、式IIＡで表される化合物、並びにその塩及びプロドラッグである。
0004216905.tif 000004
上記式中、
Ｒ1は上記と同義であり、
ｎは１、２、３または４、好ましくは１であり、
Ｒ12はヒドロキシであるか、または任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールである。
基Ｒ12上に任意に存在する好適な置換基の例には、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシが含まれる。代表的な置換基には、メチル、エチル、ベンジル、クロロ、シアノ、ヒドロキシメチル、エトキシ及びシクロプロピルメチルが含まれる。
基Ｒ12の好ましい例には、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、ピロリジニルカルボニル、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ピラゾリル、ジメチルピラゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、エチルチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、エチルイミダゾリル、ベンジルイミダゾリル、メチルトリアゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシピリジニル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル及びキノキサリニルが含まれる。
別のサブクラスの本発明化合物は、式IIＢで表される化合物、並びにその塩及びプロドラッグである。
0004216905.tif 000005
上記式中、
Ｙ1は水素またはメチルであり、
Ｚ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノであり、これらの基は任意に置換されていてもよく、
Ｒ1は上記式Ｉに定義した通りであり、
ｍは１または２、好ましくは１であり、
Ｒ22は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
本発明は、上記した式IIＢ（式中、Ｚ1は、任意に置換された、Ｃ1-6アルキル，Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、Ｙ1、Ｒ1、ｍ及びＲ22は上記と同義である）の化合物、またはその塩及もしくはプロドラッグを提供する。
好適には、Ｙ1は水素である。
基Ｚ1上の典型的な置換基の例には、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンが含まれ、特にメチルまたはクロロである。
代表的な基Ｚ1には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、クロロ−チエニル及びジエチルアミノが含まれる。
好ましい基Ｚ1には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル及びクロロ−チエニルが含まれる。
有利には、基Ｚ1はシクロブチルである。
基Ｒ22上の典型的な置換基の例には、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ1-6）アルキル、ピペラジニル（Ｃ1-6）アルキル及びモルホリニル（Ｃ1-6）アルキルが含まれる。代表的な置換基には、Ｃ1-6アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ピリジル（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ1-6）アルコキシ、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ（Ｃ1-6）アルキル、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1-6）アルキル及びモルホリニル（Ｃ1-6）アルキルが含まれる。
基Ｒ22上の好ましい置換基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル及びモルホリニルメチルが含まれる。
基Ｒ22上の代表的な置換基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル及びモルホリニルメチルが含まれる。
基Ｒ22の特定例には、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、チアゾリル、メチル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、プロピル−トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−トリアゾリル、シアノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリル、アミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリル、ピロリジニルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−トリアゾリル、モルホリニルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリル及びキノキサリニルが含まれる。
基Ｒ22の好ましい例には、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、チアゾリル、メチル−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、エチル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチル−オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、プロピル−トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−トリアゾリル、シアノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリル、モルホリニルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリル及びキノキサリニルが含まれる。
有利には、基Ｒ22はメチル−トリアゾリルである。
上記式IIＢの化合物の特定群は、式IIＣで表される化合物、並びにその塩及びプロドラッグである。
0004216905.tif 000006
上記式中、
Ｒ1は式Ｉに定義した通りであり、
Ｑはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環の残基であり、
Ｒ5は水素またはメチルであり、
Ｒ6は水素またはメチルである。
上記式IIＣにおいて、Ｒ1は好適にはフェニルである。
有利な態様において、Ｑはシクロブチル環の残基である。
好適には、Ｒ5は水素である。
好適には、Ｒ6はメチルである。
本発明の特定化合物を以下に例示する。
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−エチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７，８−ベンゾ−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
８−メチル−３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ−［α］ナフタレン、
３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ−［α］ナフタレン、
８−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−（７，８−ペンタノ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン、
３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン、
７−メチル−３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン、
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−プロパノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−（４−メチル）フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−（３−メトキシ）フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−（２−フルオロ）フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−シクロプロピル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［（６−メチル）−２−ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［（３−メチル）−２−ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［（４−メチル）−２−ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［（５−メチル）−２−ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（４−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−［２−（１−メチル）イミダゾリル］メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（３−シアノフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［１−（３，５−ジメチル）ピラゾリル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［４−（２−メチル）チアゾリル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（２−キノキサリニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（３−ピリダジニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（１−ベンジルイミダゾル−２−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（イソキノリン−１−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（１−エチルイミダゾル−２−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（１−ピラゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［４−（３−メチル）ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（２−キノリニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（２−チアゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７．１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［２−（５−メチル）チアゾリル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［２−（４−メチル）チアゾリル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［２−（３，５−ジメチル）ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（２−ピラジニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［２−（４，６−ジメチル）ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（４−チアゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［２−（５，６−ジメチル）ピリジル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
６−（４−メチルイミダゾル−２−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（４−ピリミジニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−［４−（２−エチル）チアゾリル］メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（６−クロロピリダジン−３−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−（４−メチルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（４−ヒドロキシブチル）オキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
３−フェニル−６−（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
７−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メチルフェニル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオモルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−［２−（４−メチルチアゾル−５−イル）エトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
（±）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（４−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（４−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（チアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（５−メチルイソオキサゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
７−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イルアセトニトリル、
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−ｌ−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
３，７−ジフェニル−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
２−［５−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−［１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（フラン−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］フタラジン、
７−シクロブチル−３−フェニル−６−（プロパ−２−イニルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）アセトニトリル、
Ｎ−［４−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ブタ−２−イニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチルアミン、
３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（シクロブタ−１−エニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］アミン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１，１−ジメチルプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−６−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ブタ−２−イニルオキシ］−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
並びにその塩及びプロドラッグ。
本発明は、不安症の治療及び／または予防方法を提供し、その方法は、該治療を要する患者に対して上記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくはそのプロドラッグを有効量投与することを含む。
また、本発明は、（例えば、てんかんまたは関連疾患を患っている患者における）痙攣の治療及び／または予防方法を提供し、その方法は、該治療を要する患者に対して上記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくはそのプロドラッグを有効量投与することを含む。
更に、本発明は、ヒトＧＡＢＡA受容体のα３サブユニットに対する結合アフィニティー（Ｋi）が１０ｎｍ以下であるヒトＧＡＢＡA受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレーターであり、ヒトＧＡＢＡA受容体のα３サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答を少なくとも４０％増大させ、ヒトＧＡＢＡA受容体のα１サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答を最大３０％しか増大させない非鎮静抗不安性化合物を提供する。
本発明において、ヒトＧＡＢＡA受容体のα３サブユニットに対する化合物の結合アフィニティー（Ｋi）は、有利には以下に記載するアッセイで測定される。本発明化合物のα３サブユニット結合アフィニティー（Ｋi）は１０ｎＭ以下、好ましくは２ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ以下である。
本発明において、ヒトＧＡＢＡA受容体のα３サブユニット及びα１サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答の増大は、有利にはＷａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，５０，６７０−６７８に記載されているプロトコールと類似の方法により測定され得る。この方法は、好適には、安定的にトランスフェクトされた真核細胞、通常は安定的にトランスフェクトされたマウスＬｔｋ線維芽細胞の培養物を用いて実施する。
本発明化合物は、ヒトＧＡＢＡA受容体のα３サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答を少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％増大させる。更に、本発明化合物は、ヒトＧＡＢＡA受容体のα１サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答を最大３０％、好ましくは最大２０％、より好ましくは最大１０％しか増大させない。
本発明化合物は、ドリンキングテストの高位＋迷路及び条件抑制（elevated plus maze and conditioned suppression in drinking tests）（Ｄａｗｓｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，１２１，１０９−１１７参照）においてポジティブ反応を示すように抗不安活性を発揮する。更に、本発明化合物は、応答感受性（鎖−引っ張り（chain-pulling））試験（Ｂａｙｌｅｒら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１０，２０６−２１３参照）で得られた明白な結果で確認されるように、実質的に非鎮静である。
本発明化合物は、抗痙攣活性をも示す。これは、Ｂｒｉｓｔｏｗら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，４９２−５０１に記載されているプロトコールと類似のプロトコールに従って、ラット及びマウスにおいてペンチレンテトラゾール誘発発作をブロックする能力により立証される。
行動効果を引き出すために、本発明化合物は脳浸透性である。すなわち、本発明化合物はいわゆる血液脳関門を横断し得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与後有利な治療効果を発揮し得る。
代表的な本発明化合物は、７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンである。
更に、本発明は、非鎮静抗不安性化合物をスクリーニングする方法を提供する。この方法は、
（１）試験化合物のパネルを、（a）ヒトＧＡＢＡA受容体のα３サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系及び（b）ヒトＧＡＢＡA受容体のα１サブユニットを発現する安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系を接触させ、
（２）安定的にトランスフェクトされた組換え細胞系（a）及び（b）の各々において各試験化合物にるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答の増大を測定し、
（３）α３サブユニットを発現する細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答を少なくとも４０％増大させ且つα１サブユニットを発現する細胞系におけるＧＡＢＡ  ＥＣ20応答を最大３０％しか増大させない試験化合物を選択することからなる。
本発明は、１つもしくはそれ以上の本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物をも提供する。好ましくは、前記医薬組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下または直腸投与のために、または吸入または通気による投与のために、錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液または懸濁液、計量式エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイスまたは座薬のような単位剤形を有する。錠剤のような固体組成物を製造するには、主活性成分を医薬用担体（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウムまたはガムのような慣用の錠剤化成分）及び他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明化合物またはその医薬的許容され得る塩の均質混合物からなる固体プレフォーム組成物を製造する。プレフォーム組成物が均質であるとは、組成物が錠剤、ピル剤及びカプセル剤のような同等に有効な単位剤形に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。その後、固体プレフォーム組成物は、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記した単位剤形に細分割される。通常の単位剤形は、１〜１００ｍｇ（例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ）の活性成分を含有する。新規組成物の錠剤またはピル剤は、長時間に亘り作用するという利点を持つ剤形を得るべく被覆されるか、またはコンパウンドされ得る。例えば、錠剤またはピル剤は内層投与成分と外層投与成分を含み、外層投与成分は内層投与成分を包囲している。２つの成分を、内層成分の胃での分解に抗するべく作用し、内層成分を完全なままで十二指腸に送ることができるか、または徐放性とし得る腸溶層により分離してもよい。前記腸溶層またはコーティングのためには、各種材料、例えば各種ポリマー酸及び該ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を使用することができる。
本発明の新規組成物を含む経口投与または注射用の液体の形態は、水溶液、適当には芳香付きシロップ；水性もしくは油性懸濁液；綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油等の食用油を含む乳濁液；エリキシル及び他の類似ビヒクルを含む。水性懸濁液用の適当な分散または懸濁剤としては、合成または天然ゴム、例えばトラガントガム、アラビアガム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
不安症の治療において、適当な１日投与量は、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。本発明化合物を１日に１〜４回に分けて投与してもよい。
上記式Ｉの化合物は、式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させることを含む方法により製造され得る。
0004216905.tif 000007
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、Ｌ1は適当な離脱基である。
典型的な離脱基Ｌ1は、ハロゲン原子、特に塩素である。
化合物IIIと化合物IVとの反応は、両反応物を適当な溶媒（通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下で撹拌することにより実施するのが有利である。
上記式IIの中間体は、式Ｖの化合物を実質的に等モル量の式VIのヒドラジン誘導体
0004216905.tif 000008
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＬ1は上記と同義であり、Ｌ2は適当な離脱基である）
と反応させ、所要により生じた異性体混合物を通常の手段により分離することにより製造され得る。
典型的な離脱基Ｌ2は、ハロゲン原子、特に塩素である。式Ｖの中間体において、離脱基Ｌ1及びＬ2は同一でも異なっていてもよいが、同じであるのが好適である。好ましくは両方とも塩素である。
化合物Ｖと化合物VIとの反応は、両反応物を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、通常は不活性溶媒（例えば、キシレンまたは１，４−ジオキサン）中で還流しながら加熱することにより実施するのが有利である。
Ｙ及びＺが異なる場合、上記したような化合物Ｖと化合物VIとの反応により、ヒドラジン誘導体VIが離脱基Ｌ1またはＬ2のいずれを置換するかに応じて通常異性体混合物が生ずる。従って、式IIIの所望生成物の他に、Ｙ及びＺ部分が逆の異性体混合物がある程度生ずる。このため、通常は生じた異性体混合物をクロマトグラフィーのような慣用の方法により分離する必要がある。
代替方法では、上記した式Ｉの化合物は、式VIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させることを含む方法により製造され得る。
0004216905.tif 000009
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、Ｌ3は適当な離脱基である。
代表的な離脱基Ｌ3は、ハロゲン原子、通常塩素または臭素である。
化合物VIIと化合物VIIIとの反応は、両反応物を適当な溶媒（通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で撹拌することにより実施するのが有利である。
上記式VIIの中間体は、有利には、上記式IIIの化合物をアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させて製造する。この反応は、不活性溶媒（例えば、水性１，４−ジオキサン）中、理想的には溶媒の還流温度で実施するのが有利である。
別の代替方法では、上記式Ｉの化合物は、式Ｚ−ＣＯ2Ｈの化合物を式IXの化合物と硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させることを含む方法により製造され得る。
0004216905.tif 000010
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である。
上記反応は、適当な溶媒中の酸性条件下で（例えば、水または水性アセトニトリル中硫酸を用いて）、通常は高温で実施するのが有利である。
式IXの中間体は、Ｚが水素である上記式Ｉの化合物に相当し、よって対応する式Ｉの化合物の製造方法と同様にして製造され得る。
更に別の代替方法では、上記した式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法により製造され得る。
0004216905.tif 000011
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、ＡｌｋはＣ1-6アルキル基、通常ｎ−ブチルであり、Ｌ3は適当な離脱基である。
好適な離脱基Ｌ4は、ハロゲン原子、例えば臭素である。
化合物Ｘと化合物ＸＩとの反応に使用される好適な遷移金属触媒は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）からなる。
化合物Ｘと化合物ＸＩとの反応は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、通常は高温で実施するのが有利である。
式Ｘの中間体は、上記式IVの化合物を式ＸII
0004216905.tif 000012
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｌ1及びＬ2は上記と同義である）
の化合物と、化合物IIIと化合物IVとの反応に関して上記した条件と同様の条件下で反応させて製造され得る。
式IV、Ｖ、VI、VIII、ＸＩ及びＸIIの出発物質が市販されていない場合、これらの出発物質は実施例に記載されている方法と同様にして、または当業界で公知の標準的な方法により製造され得る。
場合により、上記したいずれかの方法により製造された式Ｉの化合物はその後、当業界で公知の方法により別の式Ｉの化合物に変換され得る。例えば、Ｒ3が水素の上記した式ＩＪまたはＩＫの化合物は、該化合物を標準的な条件下で接触水素化することにより、対応するＲ4が水素の式ＩＧまたはＩＨの化合物に変換することができる。また、上記したＲ4が水素の式ＩＧまたはＩＨの化合物は、該化合物を通常の還元アルキル化方法により、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で適当なアルデヒドまたはケトンを用いて処理することにより、対応するＲ4がＣ1-6アルキルの化合物に変換することができる。また、得られた化合物がＲ2が未置換の式Ｉの化合物の場合には、該化合物を通常は標準的なアルキル化方法により、例えば水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でハロアルキル誘導体を用いて処理するか、またはトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下でヒドロキシアルキル誘導体を用いて処理することにより、対応するＲ2が置換の化合物に変換することができる。更に、得られた化合物がＲ2がシアノ（Ｃ1-6）アルキルの式Ｉの化合物の場合には、該化合物を塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で適当なアシルヒドラジド誘導体を用いて処理することにより、対応する３−置換１，２，４−トリアゾル−５−イル（Ｃ1-6）アルキル類似体に変換することができる。また、得られた化合物がＲ2が任意に置換されたプロパルギル基の式Ｉの化合物には、該化合物をアジドアニオンを用いて処理することにより、対応する１，２，３−トリアゾリルメチル類似体に変換することができる。得られた化合物がＲ2置換基がハロゲン原子（例えば、塩素）で置換されている式Ｉの化合物には、該化合物を適当なジ（Ｃ1-6）アルキルアミンを用いて、通常シール管において溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で加熱しながら処理することにより、対応するＲ2置換基がジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基で置換されている化合物に変換することができる。
上記した本発明化合物の製造方法により立体異性体の混合物が得られる場合、これらの異性体は慣用の方法（例えば、分取クロマトグラフィー）により分離することができる。新規化合物はラセミ形態で得られ得るか、または個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成によりまたは分割により得られ得る。新規化合物は、例えば標準的方法、例えば分取ＨＰＬＣにより、または光学活性酸（例えば、（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルイル−１−酒石酸）との塩を形成後分別結晶し、遊離塩基を再生してジアステレンマーペアを形成することにより、そのエナンチオマーに分割することできる。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成後クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。
所要及び／または所望により、上記した合成中、当該分子の感受性または反応性基を保護してもよい。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｐｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１）に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は、通常の後続段階で当業界で公知の方法を用いて除去され得る。
以下の実施例において本発明化合物の製造を例示する。
本発明化合物は、Ｌｔｋ細胞において安定的に発現させたα２またはα３サブユニットを含むヒトＧＡＢＡA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［3Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。
試薬
リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）、
アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4，１００ｍＭ  ＫＣｌ，ｐＨ７．４（室温）、
アッセイ緩衝液中［3Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞の場合１８ｎＭ、α２β３γ２細胞の場合１８ｎＭ、α３β３γ２細胞の場合１０ｎＭ）、
アッセイ緩衝液中フルニトラゼパム１００μＭ、
アッセイ緩衝液に懸濁させた細胞（１トレー／１０ｍｌ）。
細胞収集
上清を細胞から除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を添加する。細胞をこすり落とし、５０ｍｌ遠心管に入れる。更に１０ｍｌのＰＢＳを用いて手順を繰り返し、殆どの細胞を除去する。ベンチトップ遠心機を用いて３０００ｒｐｍで２０分間遠心して細胞をペレット化した後、所望により凍結する。ペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍｌの緩衝液に再懸濁させる。
アッセイ
深い９６−ウェルプレートまたはチューブを用いて実施し得る。各チューブには以下の成分を含有させる。
アッセイ緩衝液３００μｌ、
［3Ｈ］−フルマゼニル５０μｌ（最終濃度：α１β３γ２細胞の場合１．８ｎＭ、α２β３γ２細胞の場合１．８ｎＭ、α３β３γ２細胞の場合１．０ｎＭ）
化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合（総結合）緩衝液または溶媒キャリア（例えば、１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ；（非特異的結合を調べるために）試験化合物またはフルニトラゼパム、最終濃度１０μＭ、
細胞１００μｌ。
アッセイは、４０℃で１時間インキュベートした後ＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌ細胞収集装置を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に濾過し、その後氷冷アッセイ緩衝液（３×３ｍｌ）を用いて洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーションカウンターを用いて計数する。全結合に対する予測値は、総カウント数は３０００〜４０００ｄｐｍであり、液体シンチレーションカウンターを用いた場合の非特異的結合に対する予測値は２００ｄｐｍ、またメルチレックス固体シンチラントを用いた場合の非特異的結合に対する予測値は１５００〜２０００ｄｐｍである。結合パラメーターを非線形最小二乗回帰分析により測定し、これから各化合物に対する阻害定数Ｋiを算出することができ。
本実施例の化合物を上記アッセイでテストしたところ、すべての化合物の、ヒトＧＡＢＡA受容体のα２及び／またはα３サブユニットからの［3Ｈ］Ｒｏ  １５−１７８８の置換についてのＫi値が１００ｎＭ以下であることが判明した。
実施例１
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７）−エン−３，６−ジオン
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，６７４０−６７４４に記載されている通り製造した）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物（６０．８ｇ，０．３４２ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム３水和物（５５．５ｇ，１．２ｍｏｌ当量）及びヒドラジン水和物（１９．８２ｍｌ，１．２モル当量）と一緒に５０％酢酸水溶液（１６００ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を１６時間還流加熱してから、放冷した。生じた固体を濾過により集め、水及びジエチルエーテルで洗浄してから、８０℃の真空オーブンで乾燥して、所期生成物を得た（５９．３ｇ，ｍ．ｐ．＝２１４℃）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、１１．３１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＮＨ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １９３［ＭＨ］+
ｂ）３，６−ジクロロ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
実施例１のステップａ）の生成物（５９．２ｇ）をオキシ塩化リン（３００ｍｌ）に溶解し、１４時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（２×）を用いて共沸させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、急速に撹拌し、溶液に固体及び炭酸水素ナトリウム水溶液を（注意深く）添加して中和した。発泡が止まったら、有機相を分離し、水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、所期生成物を得た（５９．５ｇ）。
ｍ．ｐ．＞３７０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２２９［ＭＨ］+
ｃ）６−クロロ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１のステップｂ）の生成物（２．５ｇ，０．０１１モル）を、ベンゾイルヒドラジン（１．６５ｇ，１．１モル当量）及びトリエチルアミン（１．６８ｍｌ，１．１モル当量）と一緒にキシレンに懸濁させ、反応混合物を６日間還流加熱した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中０〜５０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、所期生成物を得た（１．３ｇ）。
ｍ．ｐ．＝１８６−１８８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４３−１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０５（４Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｓ）、４．０７（１Ｈ，ｓ）、７．５８（３Ｈ，ｍ）、８．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３１１［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ17Ｈ15Ｃ１Ｎ4）
0004216905.tif 000013
ｄ）３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
２−ピリジルカルビノール（０．２６３ｍｌ，０．００２４モル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液０．１１３ｇ，１．７５モル当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、実施例１のステップｃ）の生成物（０．５ｇ，０．００１６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液が曇るまで水を添加し、更に１５分間撹拌後固体を濾過により集めた。この固体を酢酸エチルから再結晶して、所期生成物を得た（０．１１２ｇ）
ｍ．ｐ．＝１９６−１９８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４５（４Ｈ，ｍ）、１．９５（４Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、８．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ21Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000014
実施例２
３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりにフェニルマレイン酸無水物を用いて製造した。ステップｃ）で製造された７−フェニル異性体は８−フェニル異性体よりもｔｌｃ上を低くしか展開しないので、位置異性体の分離はこの段階でジクロロメタン中０〜５％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．６５（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（６Ｈ，ｍ）、７．６９（３Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ17Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000015
実施例３
３−フエニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりにテトラヒドロフタル酸無水物を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．９４（４Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４７（４Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｍ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000016
実施例４
７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１のステップｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）において３，６−ジクロロ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの代わりに３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４７（４Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８及び１．８Ｈｚ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３３２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000017
実施例５
７−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１のステップｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）において３，６−ジクロロ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの代わりに３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて製造した。ステップｃ）で製造された７−メチル異性体は８−メチル異性体よりもｔｌｃ上を低くしか展開しないので、位置異性体の分離はこの段階でジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．４２（３Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８及び１．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３１８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000018
実施例６
７−エチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン二塩酸塩
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりに無水マレイン酸エチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２４９１）を用いて製造した。ステップｃ）で製造された７−エチル異性体は８−エチル異性体よりもｔｌｃ上を低くしか展開しないので、位置異性体の分離はこの段階でジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２３（３Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３３２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ・２ＨＣｌ）
0004216905.tif 000019
実施例７
７，８−ベンゾ−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりに３，４−ジヒドロ−ｌ，２−ナフタレンジカルボン酸無水物を用いて製造した。ステップｃ）で製造された７，８−ベンゾ異性体は９，１０−ベンゾ異性体よりもｔｌｃ上を低くしか展開しないので、位置異性体の分離はこの段階でジクロロメタン中０〜３０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２４０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．３７（３Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ19Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000020
実施例８
８−メチル−３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりに３−メチル−４−フェニルマレイン酸無水物を用いて製造した。ステップｃ）で製造された７−フェニル−８−メチル異性体は７−メチル−８−フェニル異性体よりもｔｌｃ上を低くしか展開しないので、位置異性体の分離はこの段階でジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。
標記化合物に関するデータ−：
ｍ．ｐ．＝１８２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．４５（３Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５４（８Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃ）
0004216905.tif 000021
実施例９
（±）−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−メタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりに２−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸無水物を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｓ）、４．１４（１Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000022
実施例１０及び１１
３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ−［α］ナフタレン０．２５水和物及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ｌ，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン０．５水和物
ａ）５−クロロ−３−フェニル−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン及び５−クロロ−３−フェニル−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン
このクロロイミデートの１：１混合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の代わりに３，４−ピリジンジカルボン酸無水物を用いて製造した。
混合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ）、８．０４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ）、８．３８−８．４６（２Ｈ，ｍ）、８．７１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ）、９．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．１７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．６０（０．５Ｈ，ｓ）、１０．１１（０．５Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２８４［ＭＨ］+、２８２［ＭＨ］+
ｂ）３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．２５水和物及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．５水和物
水素化ナトリウム（油中６０％分散液７６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で２−ピリジルカルビノール（１８０ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に添加した。４５分後、ステップａ）のクロロイミデート混合物（３８０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に１時間後、反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４００ｍｌと２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶して、フタラジンの１：１混合物を得た。この混合物の分離は、通常のクロマトグラフィーでは不可能であった。２つの異性体を、Ｐｉｒｋｌｅタイプの３，５−ジニトロベンゾイルフェニルグリシンカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより分離した。
初めに、３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．２５水和物が溶離した。
ｍ．ｐ．＞１９０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．７９（２Ｈ，ｓ）、７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｓ）（位置化学はｎＯｅデータで立証した）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ14Ｎ6Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000023
次いで、３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．５水和物が溶離した。
ｍ．ｐ．＞１７０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．７５（２Ｈ，ｓ）、７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．２９−８．３３（２Ｈ，ｍ）、８．６８−８．７０（１Ｈ，ｍ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１０．０３（１Ｈ，ｓ）（位置化学はｎＯｅデータで立証した）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ14Ｎ6Ｏ・０．５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000024
実施例１２
（±）−８−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）４−メチル−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
−１０℃において４−メチル−２−シクロヘキサノン−１−カルボン酸エチル（５０ｇ，０．２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｌ，０．３ｍｏｌ）を添加後、温度を−５〜−１０℃に維持しながらトリフルオロメタンスルホニルクロリド（５７ｍｌ，０．３ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ＴＬＣによれば反応は８０％しか進んでおらず、反応混合物を−５℃に冷却し、更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ，０．ｌｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１５．５ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を冷水（２×２００ｍｌ）、冷飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍｌ）及びブライン（ｌ×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、所期生成物（８５ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．７３−２．０９（４Ｈ，ｍ）、２．３９−２．６３（３Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１，２−ジカルボン酸１−エチル−２−メチル
−２０℃において実施例１２のステップａ）の生成物（８５ｇ，０．２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（II）（１．８５ｇ，０．００８３ｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９ｇ，０．０１６２ｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（７５．５ｍｌ，０．５４ｍｏｌ）を添加した。溶液に一酸化炭素ガスを１５分間通してから、反応物を６０℃に加熱し、一酸化炭素の雰囲気下に１５分間保持した。溶液を放冷し、溶媒を高真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、その後水（４×２００ｍｌ）及びブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をヘキサン中０〜１０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所期生成物（２７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｍ）、１．７０−１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．３５−２．６１（３Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）
ｃ）４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１，２−ジカルボン酸
実施例１２のステップｂ）の生成物（３３ｇ，０．１５ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（３２．７ｇ，０．６ｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を添加し、１５時間還流加熱した。溶液を放冷し、溶媒を高真空下で除去し、水（２００ｍｌ）を添加してから、ｐＨ２まで濃塩酸を添加した。水性層をジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、所期生成物を淡黄色油状物として得た（１６．７ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｂｓ）
ｄ）４−メチル−（３，４，５，６−テトラビドロ）フタル酸無水物
実施例１２のステップｃ）の生成物（１６．５ｇ，０．８９ｍｏｌ）ほ無水酢酸（２００ｍｌ）中で１５時間還流した。無水酢酸を高真空下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、蒸発させて、所期生成物を油状物として得た（１５．２ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２４（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｍ）
ｅ）６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１，４−ジオン
この化合物は、実施例１のステップａ）に記載の手順を用い、ただしビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物に代えて４−メチル−（３，４，５，６−テトラヒドロ）フタル酸無水物を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、１１．２（２Ｈ，ｂｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １８１［ＭＨ］+
ｆ）１，４−ジクロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン
この化合物は、実施例１のステップｂ）に記載の手順を用いて、ただし４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］ドデカ−２（７）−エン−３，６−ジオンに代えて６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１，４−ジオンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２１７＋２１９［ＭＨ］+
ｇ）（±）−６−クロロ−８−メチル−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン及び（±）−６−クロロ−９−メチル−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップｃ）に記載の手順を用い、３，６−ジクロロ−４，５−ジアザトリシクロ［６．２．２．２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエンに代えて１，４−ジクロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジンを用いて製造した。反応により、標記化合物の約１：１混合物が得られた。この段階で化合物を分離しなかった。
標記化合物の混合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．１２（３Ｈ，ｍ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、７．７４（３Ｈ，ｍ）、８．４３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２９９＋３０１［ＭＨ］+
ｈ）（±）−８−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップｄ）に記載の手順を用い、３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンに代えて実施例１２のステップｇ）の混合物を用いて製造した。２つの生成物を、ジクロロメタン中０〜８％メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。高Ｒｆ生成物を酢酸エチル／ジクロロメタンから再結晶して、標記化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、５．７１（２Ｈ，ｓ）、７．５８（５Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｍ）、８．３６（２Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．＝１８５−１８７℃
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７２［ＭＨ］+
低Ｒｆ生成物も単離し、（±）−９−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンであることが分かった。
標記化合物（トリフルオロ酢酸塩）に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２４（１Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．７０（５Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｍ）
ｍ．ｐ．＝１５２−１５４℃
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７２［ＭＨ］+
構造は、ＣＯＳＹ実験及びＮＯＥ実験で確認した。
実施例１３
３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−（７，８−ペンタノ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物に代えて１−シクロヘプテン−１，２−ジカルボン酸無水物（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｓｅｃｔ．Ａ，１９７８，８７Ａ（１０），３７１）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７１（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000025
実施例１４
８，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）４，４−（ジメチル）シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
この化合物は、実施例１２のステップａ）に記載の手順と同様にして、ただし２−カルボメトキシ−４，４−ジメチルシクロヘキサノン（Ｌｉｕ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｅ．Ｎ．Ｃ．；Ｃｈｅｗ，Ｓ．Ｙ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，６６，２３４５−２３４７）を用いて６２％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９６（６Ｈ，ｓ）、１．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２４９［Ｍ＋Ｎａ］+、２２７［Ｍ＋Ｈ］+、１９５［Ｍ−ＯＭｅ］+
ｂ）４，４−（ジメチル）シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸
エタノール（２３ｍｌ）及び水（２８ｍｌ）中の、実施例１４のステップａ）の生成物（３．７８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．５０ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２３時間加熱した。冷却後、混合物を約１５ｍｌに濃縮し、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００イオン交換カラムに充填し、０〜２０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを用いて溶離して、所期生成物２．７３ｇ（８２％）を淡褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １．０９（９Ｈ，ｓ）、１．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）
ｃ）４，４−（ジメチル）シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸無水物
この化合物は、実施例１２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし実施例１４のステップｃ）の生成物を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ０．９６（６Ｈ，ｓ）、１．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）
ｄ）６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１，４−ジオン
この化合物は、実施例１のステップａ）に記載の手順と同様にして、ただし実施例１４のステップｃ）の生成物を使用して製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ０．９２（６Ｈ，ｓ）、１．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１６（２Ｈ，ｓ）、２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  １９５［Ｍ＋Ｈ］+
ｅ）１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６，６−ジメチルフタラジン
この化合物は、実施例１のステップｂ）に記載の手順と同様にして、ただし実施例１４のステップｄ）の生成物を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）１．０４（６Ｈ，ｓ）、１．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６及び１．３Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２３５／２３３／２３１［Ｍ＋Ｈ］+
ｆ）６−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
キシレン（５０ｍｌ）中の、実施例１４のステップｅ）の生成物（２．５３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８３ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）及び安息香酸ヒドラジド（１．７９ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、トラップを設けたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋにて３日間還流加熱した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を撹拌し、白色固体から濾別し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ１2）にかけて、９，９−ジメチル異性体と所期生成物の部分的に分離した混合物２．１８ｇ（６４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．１０（６Ｈ，ｓ）、１．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｍ）、３．２６（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．４２−８．４７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３１５／３１［Ｍ＋Ｈ］+
ｇ）８，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９．１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，４０．４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で撹拌しながら、該混合物に２−ピリジルカルビノール（９５ｍｌ，０．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例１４のステップｆ）の生成物（０．２０５ｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、ここに上記混合物をカニューレを介して添加し、混合物を更に２８時間撹拌したが、この間１８時間及び２５時間後に更に水素化ナトリウム（８．４及び７．６ｍｇ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2→アルミナ，８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ１2）にかけて、所期生成物７１．４ｍｇ（２８％）を得た。
ｍ．ｐ．＝１３３−１３６℃（ＣＨ2Ｃ１2−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．１０（６Ｈ，ｓ）、１．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５４（４Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．７Ｈｚ）、８．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．３Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000026
実施例１５
３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン・０．４５水和物
ａ）４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン
４０％酢酸／水（７５０ｍｌ）中の、ブロモマレイン酸無水物（５０ｇ，２８３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７６．５ｇ，５６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下室温でヒドラシジン１水和物（１６．５ｍｌ，３３９ｍｍｏｌ）で処理した。褐色溶液を撹拌し、１００℃で１８時間加熱した。冷却し、混合物を水（１ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（６×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２０ｇ，３７％）をオレンジ色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ７．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １９３［ＭＨ］+、１９１［ＭＨ］+
この物質を更に精製することなく使用した。
ｂ）４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン
４−ブロモ−ｌ，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（１０ｇ，５２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍｌ）溶液を撹拌し、窒素下１００℃で１６時間加熱した。冷却し、過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去した。残渣をトルエン（×２）と共沸させてから、ジクロロメタン／水に取った。混合物を炭酸水素ナトリウム（固体）を用いて注意深く塩基性とした。２つの透明な層を得るために混合物を更に希釈する必要があった。２層を分離し、水性層をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製して、標記化合物を無色の固体として得た（５．０ｇ，４２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２３０［ＭＨ］+、２２８［ＭＨ］+
ｃ）３，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン
窒素下室温において４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液／懸濁液を撹拌しながら、ここにピペリジン（４７５ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌してから、６０℃で３時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍｌ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を０．５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０ｇ，９８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．６３−１．８１（６Ｈ，ｍ）、３．２４−３．２９（４Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，Ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２３４［ＭＨ］+、２３２［ＭＨ］+
ｄ）６−クロロ−３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
キシレン（異性体混合物，１０ｍｌ）中の、３，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−ｌ−イル）ピリダジン（０．５５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ベンゾイルヒドラジン（３７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７５ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５１０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素下で２４時間還流加熱した。冷却し、キシレンを真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を３０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望でない位置異性体（低極性）（１７７ｍｇ，２３％）及び標記化合物（高極性）（３８３ｍｇ，５０％）を得た。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．６２−１．８６（６Ｈ，ｍ）、３．０９−３．１３（４Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．４０−８．４４（２Ｈ，ｍ）
ｅ）３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン・０．４５水和物
窒素下室温において２−ピリジルカルビノール（１０４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，３９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、６−クロロ−３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をシリンジを介して添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。水性層を更にジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣（２４８ｍｇ）を酢酸エチル／ヘキサン（×２）から結晶化して、標記化合物を得た（１３０ｍｇ，５３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．６４−１．８６（６Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２６（４Ｈ，ｍ）、５．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ）、８．３１−８．３５（２Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）（位置化学は、ｎＯｅデータで確認した）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８７［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ・０．４５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000027
実施例１６
３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン・０．５水和物
ａ）３，６−ジクロロ−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の、４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（実施例１５のステップａ）参照）（５３０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸二リチウム塩（５００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８００ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）の混合物を排気／窒素充填サイクルに３回かけて脱酸素した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び排気／窒素充填サイクルに３回かけて脱酸素した。その後、混合物を撹拌し、窒素下、遮光して１６時間還流加熱した。冷却し、揮発物を真空下で除去した。残渣を更に精製することなく使用した。
上記した固体をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に取った。暗色懸濁液を２０時間還流加熱した。冷却し、揮発物を真空下で除去した。残渣をトルエン（×２）と共沸してから、ジクロロメタンと水に分配した。混合物を固体炭酸ナトリウムを用いて注意深く塩基性とした。二層を分離した（沈殿が形成するが、これはセライトを介する濾過により除去され得る）。水性層を更にジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を３％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４０ｍｇ，２つのステップに亘る収率３８％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．９０−８．９３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２２６［ＭＨ］+、２２８［ＭＨ］+
ｂ）６−クロロ−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
キシレン（異性体混合物）（５ｍｌ）中の、３，６−ジクロロ−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン（３９０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ベンゾイルヒドラジン（２６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７０ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、窒素下で２０時間還流加熱した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。残渣を３％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１８ｍｇ，４２％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ７．６０−７．６９（５Ｈ，ｍ）、８．３６−８．３８（２Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．７８−８．８０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３０８［ＭＨ］+、３１０［ＭＨ］+
ｃ）３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン・０．５水和物
窒素下室温において水素化ナトリウム（油中６０％分散液，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液を撹拌しながら、該懸濁液に２−ピリジルカルビノール（１０５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、６−クロロ−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０＋５ｍｌ）溶液を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌してから、水（１００ｍｌ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を室温で酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて摩砕した。残りの固体（１７０ｍｇ）を熱酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（１２０ｍｇ，４９％）を無色固体として得た。
ｍ．ｐ．＝２１５℃（分解）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ５．７６（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（４Ｈ，ｍ）、７．９７−８．０２（３Ｈ，ｍ）、８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．７２−８．７８（２Ｈ，ｍ）、８．８７−８．８９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）３８１［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ・０．５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000028
実施例１７及び１８
３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．３５水和物及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．７５水和物
ａ）３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン
メタノール（１４０ｍｌ）中の、３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン（実施例１０及び１１参照）、２Ｎ−ＨＣ１（１．０ｍｌ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、酸化白金（１４０ｍｇ）を用いて室温、３０ｐｓｉで４５分間水素化した。触媒をセライトを介する濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（８０：８：１）を溶離液とするシリカゲル−クロマトグラフィーにより精製して、標記アミン（４６５ｍｇ，６５％）を黄色固体として得た。混合物はフラッシュクロマトグラフィーにより分離され得なかった。２つの異性体を以下のステップｂ）、ｃ）及びｄ）に記載のプロトコルを用いて分離した。
ｂ）３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−ｌ，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−ｌ，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下０℃において３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン及び３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレンの混合物（５５５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５０ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液を撹拌しながら、該溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して１時間を要して室温に戻してから、この温度で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の混合物（６１０ｍｇ，８６％）を無色固体として得た。
２つの成分は、酢酸エチルを溶離液とする中速液体クロマトグラフィーにより分離できた。
低極性成分：３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７４ｍｇ）
サンプルを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。
ｍ．ｐ．＝１７０−１７３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５２（９Ｈ，ｓ）、２．８４−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ）、７．４９−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）、８．３４−８．３８（２Ｈ，ｍ）、８．６４−８．６９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４５９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ3・１．４Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000029
高極性成分：３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｍｇ）
サンプルを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。
ｍ．ｐ．＝１６６−１６８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５３（９Ｈ，ｓ）、３．２０−３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ）、７．４８−７．５６（４Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）、８．３５−８．３８（２Ｈ，ｍ）、８．６４．８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４５９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ3）
0004216905.tif 000030
ｃ）３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン・０．３５水和物
窒素下０℃において３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。１時間後、揮発物を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（６０：８：１→５０：８：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記アミン（１７６ｍｇ，８８％）を無色の固体として得た。
ｍ．ｐ．＝１７５−１７８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ）、７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７）、８．２２−８．２５（２Ｈ，ｍ）、８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ・０．３５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000031
ｄ）３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン０．７５水和物
窒素下０℃において３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。１時間後、揮発物を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（６０：８：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記アミン（１６２ｍｇ，９６％）を無色の固体として得た。
ｍ．ｐ．＝１５７−１５９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ２．９２−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ）、７．５２−７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７）、８．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．９Ｈｚ）、８．６２−８．６４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ・０．７５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000032
実施例１９
７−メチル−３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン
窒素下室温において３−フェニル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，７−ペンタアザシクロペンタ［α］ナフタレン（１２６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）溶液を撹拌し、該溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（５５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ホルムアルデヒド水溶液（３５ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間、次いで室温で５時間撹拌した。反応を飽和炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ）で停止した。揮発物を真空下で除去してから、残渣をジクロロメタンと水に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５：０．５→９２：７：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記アミン（１３０ｍｇ，１００％）を無色の固体として得た。この生成物を酢酸エチルから再結晶した。
ｍ．ｐ．＝１８６−１８８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ）、７．４５−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｔｄ，ｄ＝７．８，１．８Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ）、８．６４−８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000033
実施例２０
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−２−イル）−１，２−４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．４５水和物
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて２−チオフェンボロン酸を用いて、またステップｂ）において０．１当量のｐ−トルエンスルホン酸の代わりに１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．７４（２Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．８Ｈｚ）、７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５８（５Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．６８−８．７２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ15Ｎ5ＯＳ・０．４５Ｈ2Ｏ・０．０５（Ｃ4Ｈ10Ｏ））
0004216905.tif 000034
実施例２１
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．２水和物
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩の代わりに３−チオフェンボロン酸を用いて、またステップｂ）において０．１当量のｐ−トルエンスルホン酸の代わりに１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ５．７０（２Ｈ，ｓ）、７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．５８（６Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．４０−８．４３（２Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ15Ｎ5ＯＳ・０．２Ｈ2Ｏ・０．０７（Ｃ4Ｈ10Ｏ））
0004216905.tif 000035
実施例２２
（±）−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−プロパノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸無水物に代えてビシクロ［３．２．２］ノナ−６−エン−６，７−ジカルボン酸無水物（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２５２４，１９７０）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４２−２．１９（１０Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000036
実施例２３
３−（４−メチル）フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて４−トルイル酸ヒドラジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１６７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４０（４Ｈ，ｍ）、１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８及び１．７Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000037
実施例２４
３−（３−メトキシ）フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて３−メトキシベンズヒドラジドを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４０（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｍ）、８．６４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2）
0004216905.tif 000038
実施例２５
３−（２−フルオロ）フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドロジンに代えて２−フルオロベンズヒドラジドを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１５９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５１（４Ｈ，ｍ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、３．５６（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ20ＦＮ5Ｏ）
0004216905.tif 000039
実施例２６
３−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンの代わりにニコチン酸ヒドラジドを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４９（４Ｈ，ｍ）、１．９６（４Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．７２（３Ｈ，ｍ）、９．６９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000040
実施例２７
３−シクロプロピル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンの代わりにシクロプロパンカルボン酸ヒドラジドを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１６０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．０９（２Ｈ，ｍ）、１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．４４（４Ｈ，ｍ）、１．８９（４Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、８．６４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３４８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000041
実施例２８
６−（（６−メチル）−２−ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて６−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて製造した。合成後の追加ステップとして、化合物を塩酸のメタノール溶液に溶解させてから蒸発、再結晶を行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４２（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．７８（１Ｈ，ｓ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）、７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ・ＨＣ１）
0004216905.tif 000042
実施例２９
６−（（３−メチル）−２−ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８〜９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて３−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２４５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４８（４Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、３．４７（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000043
実施例３０
６−（（４−メチル）−２−ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−デトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて４−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４９（ｄＨ，ｍ）、１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、３．５８（１Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000044
実施例３１
６−（（５−メチル）−２−ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４８（４Ｈ，ｍ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．５８（５Ｈ，ｓ）、８．４５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000045
実施例３２
３−フェニル−６−（３−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて３−ピリジルカルビノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３９（４Ｈ，ｍ）、１．９０（４Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）８．７７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ21Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000046
実施例３３
３−フェニル−６−（４−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて４−ピリジルカルビノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４９（４Ｈ，ｍ）、１．９５（４Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４９（３Ｈ，ｍ）、８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ21Ｎ5Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000047
実施例３４
３−フェニル−６−（２−（１−メチル）イミダゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールの代わりに１−メチル−２−ヒドロキシメチルイミダゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２７４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １．５２（４Ｈ，ｍ）、２．０３（４Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．８８（１Ｈ，ｓ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．６６（３Ｈ，ｍ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８７［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000048
実施例３５
６−（３−シアノフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）６−ヒドロキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−ｌ，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例１のステップｃ）の生成物（３．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（２４ｍｌ，５ｍｏｌ当量）と共に１０％の１，４−ジオキサン水溶液（１００ｍｌ）に溶解し、反応混合物を３日間還流加熱した。有機溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を水（２５０ｍｌ）とジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に分配した。水性層を分離し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回以上洗浄し、ｐＨが２に達するまで５Ｎ−塩酸で処理した。溶液から沈殿した固体を濾過により集めて、所期生成物（２．７ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝〜３００℃（分解）
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３５（４Ｈ，ｍ）、２．００（４Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｓ）、７．７１（３Ｈ，ｍ）、８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２９３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ17Ｈ15Ｎ4Ｏ）
0004216905.tif 000049
ｂ）６−（３−シアノフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
実施例３５のステップａ）の生成物（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（０．０４９ｇ，１．２モル当量）と共にジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解させ、８０℃で２０分間加熱した。次いで、α−ブロモ−メタ−トルオニトリル（０．２２ｇ，１．１ｍｏｌ当量）を添加し、１４時間加熱し続けた。溶液が曇るまで水を添加し、沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタン中０〜３０％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、所期化合物（０．２２ｇ）を得た。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４８（４Ｈ，ｍ）、１．９３（４Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000050
実施例３６
６−（１−（３，５−ジメチル）ピラゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールの代わりに１−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピラゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（４Ｈ，ｍ）、１．８９（４Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４１（１Ｈ，ｓ）、３．９６（１Ｈ，ｓ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、６．２７（２Ｈ，ｓ）、７．５４（３Ｈ，ｍ）、８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０１［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000051
実施例３７
６−（４−（２−メチル）チアゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルの代わりに４−クロロメチル−２−メチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４７（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．５２（３Ｈ，ｍ）、８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ21Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000052
実施例３８
３−フェニル−６−（２−キノキサリニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて２−クロロメチルキノキサリンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４３（４Ｈ，ｍ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｓ）、３．７５（１Ｈ，ｓ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）、７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．１３（４Ｈ，ｍ）、９．１８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４３５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏ・０．３７５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000053
実施例３９
３−フェニル−６−（３−ピリダジニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて（Ｊｅｒｏｎｉｍら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８７，１２０，６４９−６５１に記載の手順により製造した）３−クロロメチルピリダジンを用いて製造した。３−クロロメチルピリダジンは特に不安定な試薬であり、加熱すると迅速に重合するようなのでアルキル化剤形成後直ぐに反応を行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４９（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｓ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、７．５４（４Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１．７Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、９．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000054
実施例４０
６−（１−ベンジル−２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（Ｂｉｒｋｅｒ，Ｇｏｄｅｆｒｏｉ，Ｈｅｌｄｅｒ及びＲｅｅｄｉｊｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，７５５６の手順により製造した）１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．８０（４Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．０３（３Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、８．４３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ28Ｈ26Ｎ6Ｏ・０．５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000055
実施例４１
３−フェニル−６−（イソキノリン−１−イル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて１−クロロメチルイソキノリンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２３０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４５（４Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｓ）、６．０９（２Ｈ，ｓ）、７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．７１（３Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４３４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000056
実施例４２
６−（１−エチル−２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールの代わりに（Ｔａｓａｋａ，Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｔａｒｎｕｒａ，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｏｋａｎｏｇｉ及びＩｔｏｈ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２，８５の手順により製造した）１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６（４Ｈ，ｍ）、１．８７（４Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．５８（３Ｈ，ｍ）、８．５０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０１［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000057
実施例４３
３−フェニル−６−（１−ピラゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順に用い、ただしステップｄ）において２−ピリジンカルビノールに代えて（Ｊｕｌｉａ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ及びＥｌｇｕｅｒｏ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８６，２４，２２３３の手順により製造した）１−（ヒドロキシメチル）ピラゾールを用いて製造した。正確な生成物を得るために、最終ステップにおいてステップｃ）の生成物を水素化ナトリウムと同時に添加する必要があった。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４７（４Ｈ，ｍ）、１．９９（４Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｍ）、６．６２（２Ｈ，ｓ）、７．７３（４Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000058
実施例４４
３−フェニル−６−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）Ｎ−クロロメチルカルボニルピロリジン
０℃においてピロリジン（５ｇ，０．０７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１１．８ｍｌ，０．０８４ｍｏｌ）を添加し、次いでクロロアセチルクロリド（６．２ｍｌ，０．０７７ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、２時間撹拌し、放置して室温まで加温した。反応物を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（ｌ×１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、所期生成物（９．８ｇ）を得た。この生成物を精製することなく使用した。
ｂ）３−フェニル−６−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えてＮ−クロロメチルカルボニルピロリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１９−２２１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３８（４Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．９５（６Ｈ，ｓ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、８．２９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2）
0004216905.tif 000059
実施例４５
６−（４−（３−メチル）ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて４−ヒドロキシチル−３−メチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２２６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４８（４Ｈ，ｍ）、１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．５４（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４５（３Ｈ，ｍ）、８．３１（２Ｈ，ｍ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．ＳＨｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000060
実施例４６
３−フェニル−６−（２−キノリニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて２−クロロメチルキノリンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５１（４Ｈ，ｍ）、１．９５（４Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）、７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．３０（４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４３４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000061
実施例４７
６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾール
０℃においてメタノール（３０ｍｌ）中の（Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ及びＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１８９１の手順により製造した）１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド（７．４５ｇ）に、撹拌しながらホウ水素化ナトリウム（０．４２ｇ）を添加した。溶液を０℃で４０分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、生じた水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、油状物を得た。これは０℃で結晶化した。固体をヘキサンから再結晶して、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを無色の結晶として得た（１．９９ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．３９（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ２２９［ＭＨ］＋
ｂ）６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄに記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを用いて製造した。追加ステップとして、ステップｄ）の生成物を取り、この生成物を５０℃において５Ｎ塩酸中で９０分間撹拌してから、蒸発、酢酸エチル／メタノールからの再結晶を行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１９℃（分解）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４２（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．７８（１Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ6Ｏ・２ＨＣ１・０．７Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000062
実施例４８
３−フェニル−６−（２−チアゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールの代わりに２−ヒドロキシメチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（４Ｈ，ｍ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｍ）、８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ21Ｎ5Ｏ）
0004216905.tif 000063
実施例４９
６−（２−（５−メチル）チアゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて２−ヒドロキシメチル−５−メチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２２８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４７（４Ｈ，ｍ）、１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．５１（３Ｈ，ｍ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ21Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000064
実施例５０
６−（２−（４−メチル）チアゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて２−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１６５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４７（４Ｈ，ｍ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、７．４９（４Ｈ，ｍ）、８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ21Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000065
実施例５１
６−（２−（３，５−ジメチル）ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ及びＬｉｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，１２８６の手順により製造した）２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４６（４Ｈ，ｍ）、１．８６（４Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．４４（１Ｈ，ｓ）、３．９６（１Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．４９（３Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000066
実施例５２
３−フェニル−６−（２−ピラジニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて（Ｊｅｒｏｎｉｍら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８７，１２０，６４９−６５１の手順により製造した）２−クロロメチルピラジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５０（４Ｈ，ｍ）、１．９４（４Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、７．５１（３Ｈ，ｍ）、８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６３（２Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000067
実施例５３
６−（２−（４，６−ジメチル）ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ及びＬｉｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，１２８６に記載の手順と同様にして製造した）２−ヒドロキシメチル−４，６−ジメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２００℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４８（４Ｈ，ｍ）、１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．５７（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．５１（３Ｈ，ｍ），８．４３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
実施例５４
３−フェニル−６−（４−チアゾリル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ及びＬｉｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，１２８６の手順と同様にして製造した）４−ヒドロキシメチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４６（４Ｈ，ｍ）、１．８９（４Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｓ）、５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．５２（４Ｈ，ｍ）、８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000068
実施例５５
６−（２−（５，６−ジメチル）ピリジル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップ），ｂ），ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＷＯ  ９３／２１１５８に記載のように製造した）２−ヒドロキシメチル−５，６−ジメチルピリジンを使用して製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １．５８（４Ｈ，ｍ）、２．１０（４Ｈ，ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｓ）、３．８３（１Ｈ，ｓ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、７．７５（３Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、８．３９（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ・１．９ＨＣｌ）
0004216905.tif 000069
実施例５６
６−（４−メチル−２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトロヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾール及び２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾール
この化合物の混合物は、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（実施例４７のステップａ）参照）と同様にして製造した。４−及び５−メチル置換異性体は、ケイ素保護基を除去すると所望生成物を生ずるので両化合物を分離しようとはしなかった。
１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−４（５）−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールに関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．９１（２Ｈ，ｍ）、２．１８及び２．２５（３Ｈ，２×ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｍ）、４．６６及び４．６８（２Ｈ，２×ｓ）、５．３０及び５．３３（２Ｈ，２×ｓ）、６．６５及び６．６９（１Ｈ，２×ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２４３［ＭＨ］+
ｂ）６−（４−メチル−２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジンカルビノールに代えて実施例５６のステップａ）の生成物を用いて製造した。追加のステップとして、ステップｄ）の生成物を取り、これを５０℃において５Ｎ−塩酸中で９０分間撹拌してから、蒸発及びエタノール／酢酸エチルからの再結晶を行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２２０℃（分解）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４３（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｓ）、３．７７（１Ｈ，ｓ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５９（３Ｈ，ｍ）、８．２８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８７［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ・２ＨＣｌ・１．８Ｈ2Ｏ・０．２Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
0004216905.tif 000070
実施例５７
３−フェニル−６−（４−ピリミジニル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて（Ｊｅｒｏｎｉｍら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８７，１２０，６４９−６５１の手順により製造した）４−クロロメチルピリミジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５１（４Ｈ，ｍ）、１．９６（４Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、７．４９（４Ｈ，ｍ）、８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ，ｍ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000071
実施例５８
６−（４−（２−エチル）チアゾリル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて４−クロロメチル−２−エチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１６８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４６（７Ｈ，ｍ）、１．９９（４Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．６２（３Ｈ，ｍ）、８．４５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ23Ｎ5ＯＳ・ＨＣ１・０．５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000072
実施例５９
６−（６−クロロ−３−ピリダジニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例３５のステップｂ）に記載の手順を用い、ただしα−ブロモ−メタ−トルオニトリルに代えて（Ｊｅｒｏｎｉｍら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８７，１２０，６４９−６５１の手順により製造した）３−クロロメチル−６−クロロピリダジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５１（４Ｈ，ｍ）、１．９４（４Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、５．８１（２Ｈ，ｓ）、７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ19Ｃ１Ｎ6Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000073
実施例６０
６−（２−イミダゾリル）メチルオキシ−３−（４−メチルフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて４−トルイル酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（実施例４７のステップａ）に記載のように製造した）１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを用いて製造した。追加のステップとして、ステップｄ）の生成物を取り、それを５０℃において５Ｎ−塩酸中で９０分間撹拌してから、蒸発及びエタノール／酢酸エチルからの再結晶を行った。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１４℃（分解）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４２（４Ｈ，ｍ）、１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．７８（１Ｈ，ｓ）、５．８６（２Ｈ，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｓ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８７［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ・２ＨＣ１・１．５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000074
実施例６１
６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、以下の方法を使用して迅速アナログライブラリーの一部として製造した。窒素下、隔膜でシールした粉砕ガラスジョイントを有する試験管に入れた４−ヒドロキシメチルベンジルアルコール（２００ｍｇ）に、６−クロロ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液、ヘキサン中１モル溶液としてリウチムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍｌ）を順次添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完了を確認したら、混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿を濾過により単離し、８０℃で真空オーブンで乾燥して、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。その特性をマススペクトル法及びＨＰＬＣにより調べた。
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１３［ＭＨ］+
ＨＰＬＣ＞９８％（Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｓ５ＯＤＳ２、２３ｃｍカラムを用いてＨＰ１０９０に流した。流速は１ｍｌ／分とし、移動相は５０％アセトニトリル／ｐＨ３．５のリン酸緩衝液とした。）
実施例６２
６−（４−ヒドロキシブチル）オキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例６１に記載の手順を用い、ただし４−ヒドロキシメチルベンジルアルコールに代えて１，４−ジヒドロキシブタンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６５［ＭＨ］+
ＨＰＬＣ＞９９％（Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｓ５ＯＤＳ２、２３ｃｍカラムを用いてＨＰ１０９０に流した。流速は１ｍｌ／分とし、移動相は５０％アセトニトリル／ｐＨ３．５のリン酸緩衝液とした。）
実施例６３
６−シス／トランス−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例６１に記載の手順を用い、ただし４−ヒドロキシメチルベンジルアルコールに代えてシス／トランス−１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１９［ＭＨ］+
ＨＰＬＣ  ８２％及び１７％（Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｓ５ＯＤＳ２、２３ｃｍカラムを用いてＨＰ１０９０に流した。流速は１ｍｌ／分とし、移動相は５０％アセトニトリル／ｐＨ３．５のリン酸緩衝液とした。）
実施例６４
６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例６１に記載の手順を用い、ただし４−ヒドロキシメチルベンジルアルコールに代えて３−ヒドロキシメチルベンジルアルコールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１３［ＭＨ］+
ＨＰＬＣ＞９９％（Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｓ５ＯＤＳ２、２３ｃｍカラムを用いてＨＰ１０９０に流した。流速は１ｍｌ／分とし、移動相は５０％アセトニトリル／ｐＨ３．５のリン酸緩衝液とした。）
実施例６５
６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２３７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４７（４Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．９６（４Ｈ，ｓ）、５．５４（２Ｈ，ｓ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000075
実施例６６
６−（２−メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルオキシ−３−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステッブｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の手順を用いて製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２７０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４６（４Ｈ，ｍ）、１．９３（４Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000076
実施例６７
３−フェニル−６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−シクロプロピルメチルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン
水酸化カリウム（５．２ｇ，０．０９３ｍｏｌ）を窒素下で粉末になるまで粉砕し、ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に添加し、窒素下室温で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン塩酸塩（５．０ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加した。スラリーを０℃で１時間撹拌してから、シクロプロピルメチルブロミド（３．０１ｍｌ，４．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温に加温し、窒素下一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、生じた溶液を塩酸（５Ｎ）を用いてｐＨ１の酸性にした。溶液をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）を用いてｐＨ１４の塩基性とし、再びジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。２回目の抽出で生じた有機層を合わせ、水（１×１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３−シクロプロピルメチルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンを暗褐色固体として得た（２．４０ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．３５（２Ｈ，ｍ）、０．６５（２Ｈ，ｍ）、１．２６（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、８．１３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １８０［ＭＨ］+
ｂ）３−フェニル−６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて３−シクロプロピルメチルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．２８（２Ｈ，ｍ）、０．５３（２Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、１．４７（４Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．４７（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４５４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ27Ｈ27Ｎ5Ｏ2）
0004216905.tif 000077
実施例６８
３−フェニル−６−（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）３−エトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン
この化合物は、実施例６７のステップａ）に記載の手順を用い、ただしシクロプロピルメチルブロミドの代わりにヨードエタンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １５４［ＭＨ］+
ｂ）３−フェニル−６−（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−（７，１０−エタノ）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
この化合物は、実施例１のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて３−エトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２３０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４４（４Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．４９（３Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．４５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４２８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ2）
0004216905.tif 000078
実施例６９
６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）２−アセトキシメチル−６−メチルピリジン
無水酢酸（２３ｍｌ）を１１０℃に加熱し、２，６−ルチジン−Ｎ−オキシド（２０ｇ）を１時間を要して滴下した。溶液を１１０℃で５時間加熱した。冷却後、粗混合物を蒸留して、２−アセトキシメチル−６−メチルピリジン（１８．４ｇ，１５ｍｍＨｇでのｂ．ｐ．＝１１０−１２０℃）を得た。
ｂ）２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン
２−アセトキシメチル−６−メチルピリジン（５ｇ）を飽和塩酸のメタノール溶液（２５０ｍｌ，メタノール２２５ｍｌにアセチルクロリド２５ｍｌを添加して製造した）に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄後、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、所期生成物を油状物（２．６ｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（１Ｈ，ｂｓ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ｃ）ｌ−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩
８０℃においてヒドラジン水和物（４０ｍｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、該溶液に１，４−ジクロロフタラジン（２０ｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌してから、放冷し、生成物を濾過により集め、真空下で乾燥して、１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（１４．６ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．６４（２Ｈ，ｖｂｓ）、７．２（１Ｈ，ｖｂｓ）、７．９２（４Ｈ，ｂｍ）
ｄ）６−クロロ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（１０ｇ）のジオキサン（２２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７．２４ｍｌ）及びベンジルクロリド（６．０４ｍｌ）を添加した。この混合物を窒素下８時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体を濾過により集め、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物（１２．０ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３１（３Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ｅ）６−（６−メチルピリジン−２−イル）メチルオキシ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
窒素下２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン（実施例６７のステップｂ），０．５ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液１０７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物に６−クロロ−３−フェニル−ｌ，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（実施例６７のステップｄ），３３０ｍｇ）を添加し、溶液を８０℃で０．２５時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶液を濾過し、蒸発させて、所期生成物を得、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶して、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１８６−１８７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．５２（３Ｈ，ｓ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３０（３Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ17Ｎ5Ｏ・Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000079
実施例７０
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（実施例６５に記載のように製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて８２％の収率で製造した。この場合、反応混合物を、酢酸エチルと水に分配した。このとき層の分離を助けるために飽和水性ＮａＣｌを添加した。水性層を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製し、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２２９−２３３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５９（６Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，Ｊ’＝１．６Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ17Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000080
実施例７１
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（実施例６６に記載のように製造した）２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて４０％の収率で製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９８−２０２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ3）δ  ３．７４（３Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６１（８Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．４２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ17Ｎ7Ｏ・０．７Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000081
実施例７２
３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）［２−（２−トリメチルシラニル）エトキシメチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メタノール
（Ｆｕｇｉｎａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３０３−３１４に記載の通り製造した）１−（２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．５７ｇ）をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却してから、温度を−７０℃に維持しながらブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２３．１２ｍｌ）を１５分間を要して滴下した。１時間後、ＤＭＦ（２．４ｍｌ，１ｍｏｌ当量）を添加し、反応混合物を３０分間を要して０℃に加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、透明油状物（６．５ｇ）を得た。この油状物をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（１．０８ｍｌ，１ｍｏｌ当量）を２０分間を要して少しずつ添加した。１時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（２×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中０〜４％メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所期化合物（５ｇ）を透明油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３，７−ジフェニル−６−［２−（２−（トリメチルシラニル）エトキシメチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただし２−ビリジルカルビノールの代わりに実施例７２のステップａ）の生成物を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．００（９Ｈ，ｓ）、０．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、５．７８（２Ｈ，ｓ）、７．５５−７．６８（ＳＨ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ｂ）３．７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例７２のステップｂ）の生成物（０．６８ｇ）を２Ｎ−塩酸（２１ｍｌ）と共にエタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、６５℃で５．５時間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を固体が沈殿するまで滴下し、沈殿を焼結濾過器を用いて濾過により集め、水で数回洗浄した。固体をメタノールから再結晶して、所期生成物を得た（０．２４５ｇ）。
ｍ．ｐ．＝２４８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．６３（６Ｈ，ｍ）、７．４４−７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．４０（４Ｈ，ｍ）、１４．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ15Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000082
実施例７３
６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−６−オン
（実施例２のステップｃ）の）６−クロロ−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．０２ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）溶液に、４Ｍ−水性ＮａＯＨ（４．１７ｍｌ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を磁気撹拌しながら７．５時間還流加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、水性残渣を水（２００ｍｌ）とジエチルエーテル（１００ｍｌ）に分配した。次いで、水性層を、ｐＨが約３になるまで５Ｍ−水性ＨＣ１で酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、水、次いでヘキサンで洗浄し、真空下６０℃で乾燥して、標記化合物０．８８８５ｇ（９２％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ７．４７−７．６３（６Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｍ）、１２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２８９［ＭＨ］+
ｂ）６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］−ビリダジン
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例７３のステップａ）の生成物（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，３１．２ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下室温で４５分間、次いで８０℃で更に２０分間撹拌した。放冷後、５−クロロメチル−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｍｏｄｅｒｈａｃｋ，Ｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７５，１０８，８８７−８９６）（０．１０３ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を添加し、混合物を窒素下室温で１．５時間、次いで８０℃で１７時間撹拌した。その後、混合物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）に分配した。水性層を更に酢酸エチル（９×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃ１2−ＭｅＯＨから再結晶して、標記化合物０．１００２ｇ（５０％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．＝２２８−２３３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ４．３６（３Ｈ，ｓ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６０（８Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ8Ｏ・０．１７Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000083
実施例７４
３，７−ジフェニル−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）３−及び５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，１．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（４．４ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下０℃に冷却し、撹拌しながら該混合物に（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載のように製造した）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．０ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を１０分間を要して滴下した。混合物を窒素下０℃で２５分間撹拌し、更に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．４５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、水（３００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及びアルミナ，１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール４．１０ｇ（４３％）及び３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール２．９７ｇ（３１％）を無色油状物として得た。
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．１２（６Ｈ，ｓ）、０．９２（９Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．１０（６Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）
ｂ）（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール
（ステップａ）の）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．１０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍｌ）及びメタノール（３６ｍｌ）溶液に、４Ｍ−水性ＮａＯＨ（６ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間、次いで４５℃で更に５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製して、標記化合物１．９７６ｇ（８７％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）
ｃ）３，７−ジフェニル−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（ステップｂ）の）（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１１−２１３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６５（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．４５−７．６３（８Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000084
実施例７５
３，７−ジフエニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール
（実施例７４のステップａ）の）３−（ｔｅｒｔ＿ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−ブロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．９７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）及びメタノール（２６ｍｌ）溶液に、４Ｍ−水性ＮａＯＨ（４．３ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製して、標記化合物１．５０９ｇ（９２％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３，７−ジフェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（ステップａ）の）（１−プロピル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて７０％の収率で製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍｐ＝２１２−２１４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５８（６Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．５６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000085
実施例７６
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）４−及び５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾール
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ａｍｉｎｏ，Ｙ．；Ｅｔｏ，Ｈ．；Ｅｇｕｃｈｉ，Ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８９，３７，１４８１−１４８７）（３．１５８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を窒素下−７８℃に冷却し、該溶液に１．６Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１０．２ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下−７８℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（０．９７ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次いで、水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アルミナ，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ｌ−メチル−ｌＨ−イミダゾール０．４７３２ｇ（１４％）及び５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール１．４６３ｇ（４３％）を得た。
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ｌ−メチル−ｌＨ−イミダゾール：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．１１（６Ｈ，ｓ）、０．９３（９Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）
ｂ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メタノール
（ステップａ）の）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．４７３２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（２．４ｍｌ）及びメタノール（４．７ｍｌ）溶液に、４Ｍ−水性ＮａＯＨ（０．７７８ｍｌ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で２日間撹拌した。次いで、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃ１２−ＭｅＯＨ−ＮＨ3（ａｑ）＝８０：２０：２）により精製して、標記化合物０．２２４ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．６６（３Ｈ，ｓ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）
ｃ）６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（ステップｂ）の）（１−メチル−ｌＨ−イミダソル−４−イル）メタノールを用いて４４％の収率で製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍｐ＝１９９−２０２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．６３（３Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、６、８８（１Ｈ，ｓ）、７．４１−７．６４（９Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．５６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ18Ｎ6Ｏ・０．０２５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000086
実施例７７
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）メタノール
（実施例７６のステップａ）の）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１００ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）溶液に、４Ｍ−水性ＮａＯＨ（０．１６５ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃ１2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3（ａｑ）＝８０：２０：２）により精製して、標記化合物３１．３ｍｇ（６３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（ステップａ）の）（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）メタノールを用いて３０％の収率で製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍｐ＝１９５−１９６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．５３（３Ｈ，ｓ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．４４−７．６５（９Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ18Ｎ6Ｏ・０．１２Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000087
実施例７８
６−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（ＷＯ  ９５／３４５４２）を用いて４６％の収率で製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍｐ＝２３０−２３５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．５０（３Ｈ，ｓ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、７．４５−７．６２（８Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ17Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000088
実施例７９
６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフエニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）アセトニトリル
窒素下（実施例７３のステップａ）の）３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−オン（０．４０２１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を撹拌し、該溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，８４．０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間、次いで８０℃で２０分間撹拌した。放冷後、ブロモアセトニトリル（０．１４６ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。このとき層の分離を助けるために飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。水性層を更に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製して、標記化合物０．４５６６ｇ（１００％）を黄褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．１１（２Ｈ，ｓ）、７．５２−７．６３（８Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．４５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３２８［ＭＨ］+
ｂ）６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
窒素下ステップａ）の生成物（０．２８０ｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３５ｍｌ）溶液を氷冷し、該溶液にナトリウムメトキシド（２．６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、固体を溶解するために無水ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加しながら、混合物を窒素下室温で１９時間、次いで５０℃で３日間撹拌した。放冷後、酢酸（２．５ｍｌ，０．０４４ｍｍｏｌ）を添加して混合物を中和した。次いで、酢酸ヒドラジド（６３ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間、次いで５０℃で２３時間撹拌した。放冷後、生じた褐色固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、中間体アシルイミドラゾン２３０ｍｇを得た。その後、これを高真空下１４５℃で２日間加熱し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製し、再結晶して、標記化合物６１ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．＝２３３−２３５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．５０（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．４１−７．５２（６Ｈ，ｍ）、７．５８−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．４４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
実施例８０
６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサルデヒド
１−メチル−ｌＨ−１，２，３−トリアゾール（０．５００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を窒素下−７０℃に冷却し、撹拌しながら該溶液に１．６Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．２３ｍｌ，６．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌後、無水ＤＭＦ（０．４６５ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間を要して０℃に加温した。次いで、飽和ＮＨ4Ｃ１水溶液（２５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物０．１２８ｇ（１９％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ４．２７（３Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、１０．０１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １４４［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］+、１ｌｌ［Ｍ］+
ｂ）（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メタノール
ステップａ）の生成物（０．１２８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．１ｍｌ）溶液を窒素下０℃に冷却し、撹拌しながら該溶液にホウ水素化ナトリウム（１４．８ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製して、標記化合物８６．３ｍｇ（６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．１０（３Ｈ，ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，Ｓ）
ｃ）６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（ステップｂ）の）（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メタノールを用いて収率２９％で製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９０−１９３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．４９（ＳＨ，ｓ）、７．５４−７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ17Ｎ7Ｏ・Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000089
実施例８１
３−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて４−メトキシベンジルヒドラジドを用い、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０５−２０６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８７（６Ｈ，ｓ）、５．５４（２Ｈ，ｓ）、７．１６−７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．７４（２Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．４１−８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１４［ＭＨ］+
実施例８２
６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ビリダジン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて３−メチル−２−ピリジルメタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１６０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  １．５２−１．８１（６Ｈ，ｍ）、２．４５（１Ｈ，ｓ）、３．０８−３．２８（４Ｈ，ｍ）、５．６３（１Ｈ，ｓ）、７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２５−８．３６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０１［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000090
実施例８３
７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ステップｃ）においてピペリジンに代えてモルホリンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．３０−３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９４（４Ｈ，ｍ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、７．４５−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、８．２６−８．３５（２Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８９［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ2・０．１５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000091
実施例８４
３−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸に代えて３−ピリジルボロン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０−７．６２（４Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｔｄ，７．７，１．７Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、８．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．３Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８１［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ．０．１５（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）
0004216905.tif 000092
実施例８５
８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１９５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２Ｈｚ）、７．４７−７．６０（６Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000093
実施例８６
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ステップｃ）においてピペリジンに代えてモルホリンを用いて、またステップｅ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍｐ＝２０５−２０６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ8Ｏ2）
0004216905.tif 000094
実施例８７
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８６のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ただしステップｅ）において（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１０−２１１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９３［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ8Ｏ2）
0004216905.tif 000095
実施例８８
７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）６−クロロ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン（２０ｇ，１３４ｍｍｏｌ）をベンゾイルヒドラジン（２０．１ｇ，１．１ｍｏｌ当量）及びトリエチルアミン塩酸塩（２０．３ｇ，１．１ｍｏｌ当量）と共にキシレン（２００ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物を２時間還流加熱した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中１％メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所期生成物（１７．１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９９℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．５３−７．６１（３Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、８．４４−８．５０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２３１［ＭＨ］+
ｂ）６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（０．９ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液０．３２ｇ，１．６ｍｏｌ当量）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、実施例８８のステップａ）の生成物（１．１５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）として添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中４％ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所期生成物（１．５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝２５４℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、８．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３０８［ＭＨ］+
ｃ）７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例８８のステップｂ）の生成物（０．９１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）に水（１２ｍｌ）及び硫酸（０．２４ｍｌ，１．５ｍｏｌ当量，比重＝１．８４）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、シクロヘキサンカルボン酸（０．８５ｇ，２．３ｍｏｌ当量）及び硝酸銀（０．０５ｇ，０．１ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を窒素を用いて脱ガスし、過硫酸アンモニウム（１．０ｇ，１．５ｍｏｌ当量）の水（５ｍｌ）溶液をシリンジを介して５分間を要して添加した。７０℃で更に１時間加熱後、反応物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨ８〜９の塩基性とし、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、所期生成物（０．２１ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．＝１９２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．２２−１．５４（６Ｈ，ｍ）、１．７２−２．０４（４Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３４−８．３８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000096
実施例８９
７−シクロヘキシル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２０−１．５２（５Ｈ，ｍ）、１．７２−１．９２（３Ｈ，ｍ）、１．２０−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４８−８．５４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ・０．１５Ｃ6Ｈ14・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000097
実施例９０
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５６−１．８８（６Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．５１−７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ・０．２Ｃ2Ｈ6Ｏ）
0004216905.tif 000098
実施例９１
８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、７．３６−７．５７（８Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．５０−８．５６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ19Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000099
実施例９２
７−シクロブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、またステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．８８−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、７．４９−７．８５（３Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）、８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000100
実施例９３
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてトリメチル酢酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３．６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、７．５０−７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．３６−８．３８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ7Ｏ・０．１５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000101
実施例９４
７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２２８℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．００−２．２２（３Ｈ，ｍ）、２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３５−８．４２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９７［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000102
実施例９５
７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてプロピオン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３４−８．４２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３３６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ17Ｈ17Ｎ7Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000103
実施例９６
７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、またステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてトリメチル酢酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、７．４３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４９−８．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ7Ｏ・０．１２Ｃ6Ｈ14・０．３３Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000104
実施例９７
７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、またステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてプロピオン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６８−２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、７．４３−７．６４（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４６−８．６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３３６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ17Ｈ17Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000105
実施例９８
７−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
この化合物は、実施例５のステップｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３４−８．４１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３２２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ16Ｈ15Ｎ7Ｏ・０．０５Ｃ16Ｈ14）
0004216905.tif 000106
実施例９９
７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えて１−メチルシクロブタンカルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，３５２，２６３−２７２）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５１（３Ｈ，ｓ）、１．８０−１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．２６（３Ｈ，ｍ）、２．３４−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000107
実施例１００
７−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例５のステップｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）においてヒドロキシメチルピリジンに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４３−８．５４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３２２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ16Ｈ15Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000108
実施例１０１
７−シクロブチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドに代えて安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（実施例７２のステップａ）で製造した）３−ヒドロキシメチル−２−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて製造した。次いで、実施例７２のステップｃ）に記載の手順を実施して、標記化合物を得た。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １．７４−１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．９０−２．２９（５Ｈ，ｍ）、３．５０−３．７１（１Ｈ，ｍ）、５．５４（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．６９（３Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．３０−８．４９（２Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３４８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ7Ｏ3・０．１７Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000109
実施例１０２
７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）３，６−ジクロロ−４−シクロペンチルピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン（１０ｇ）を水（２００ｍｌ）に懸濁し、濃Ｈ2ＳＯ4（１９．７ｇ）及びシクロペンタンカルボン酸（３２．７ｇ）を添加し、反応物をＮ2下７０℃で脱ガスした。硝酸銀（２．２８ｇ）を添加後、水（１２０ｍｌ）中過硫酸アンモニウム（４５．９ｇ）を滴下した。７０℃で更に１時間加熱後、反応物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とし、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固した。ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて精製して、純粋生成物を得た（１３．４ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５７（２Ｈ，ｍ）、１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２１７［ＭＨ］+
ｂ）６−クロロ−７−シクロペンチル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３，６−ジクロロ−４−シクロペンチルピリダジン（１．６ｇ）を２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（１．１６ｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（１．１６ｇ）と共にキシレン（１０ｍｌ）中で１４０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固し、ヘキサン−酢酸エチル混合物を溶離液とするシリカゲルにより精製して、７−及び８−シクロペンチル異性体を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．８９（６Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３０５［ＭＨ］+（低極性異性体）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．７０（６Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３０５［ＭＨ］+（高極性異性体）
ｃ）７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Ｎ2下２−ヒドロキシメチルピリジン（５６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ，２１ｍｇ）を添加してから５〜１０分後、６−クロロ−７−シクロペンチル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。エーテルまたはメタノール中の酢酸エチルから再結晶して、純粋生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．７３（６Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７７［ＭＨ］+
実施例１０３
７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載した手順と同様にして、ただしステップｂ）において２，４−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７５（６Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
実施例１０４
７−シクロペンチル−６−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３２（６Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８２［ＭＨ］+
実施例１０５
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．７３（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８２［ＭＨ］+
実施例１０６
７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）においてイソニコチン酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７５（６Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｍ）、８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７７［ＭＨ］+
実施例１０７
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）においてｏ−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．６９（６Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４１（２Ｈ，ｓ）、７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９４［ＭＨ］+
実施例１０８
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）においてｏ−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．７２（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９４［ＭＨ］+
実施例１０９
７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）においてｏ−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７４（６Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
実施例１１０
７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において２，４−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７３（６Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．９０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１２［ＭＨ］+
実施例１１１
７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルヒドラジンを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７６（６Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７２［ＭＨ］+
実施例１１２
７−シクロペンチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．６３（４Ｈ，ｍ）、１．８３（４Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
実施例１１３
７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドに代えて安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（実施例７２のステップａ）で製造した）２−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて製造した。次いで、実施例７２のステップｃ）に記載の手順を実施して、標記化合物を得た。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７４（６Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、５．５８（２Ｈ，ｍ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．３７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６２［ＭＨ］+
実施例１１４
３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジドに代えてｐ−トルイル酸ヒドラジドを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４５（３Ｈ，ｓ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、７．２９−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６６−７．７７（３Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１８−８．３１（２Ｈ，ｍ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９４［ＭＨ］+
実施例１１５
３−（４−メチルフェニル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジドに代えてｐ−トルイル酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて３−メチル−２−ピリジンメタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），５．６８（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０８［ＭＨ］+
実施例１１６
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジドに代えてｐ−トルイル酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｑ，ｄ＝７．３Ｈｚ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３４−７．５４（７Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１１［ＭＨ］+
実施例１１７
３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオモルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてピペリジンに代えてチオモルホリンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．８１−２．８４（４Ｈ，ｍ）、３．５６−３．５８（４Ｈ，ｍ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）、８．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）、８．６４−８．６６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ6ＯＳ）
0004216905.tif 000110
実施例１１８
６−［２−（４−メチルチアゾル−５−イル）エトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例６１に記載の手順を用い、ただし４−ヒドロキシメチルベンジルアルコールに代えて５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１４［ＭＨ］+
ＨＰＬＣ  ９０％（Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｓ５ＯＤＳ２、２３ｃｍカラムを用いてＨＰ１０９０に流した。流速は１ｍｌ／分とし、移動相は７０％アセトニトリル／ｐＨ３．５のリン酸緩衝液とした。）
実施例１１９
（±）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてピペリジンに代えて２−メチルピロリジン（ラセミ体）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．６４−１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．８７−２．２４（３Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ）、４．２３−４．２８（１Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ）、７．４２−７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）、８．２７−８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８７［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000111
実施例１２０
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（ＥＰ−Ａ−４２１２１０）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．７５−７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．４６−８．５０（３Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ26Ｎ8Ｏ・０．０５（Ｃ4Ｈ8Ｏ2）・０．３（Ｈ2Ｏ））
0004216905.tif 000112
実施例１２１
７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（ＥＰ−Ａ−４２１２１０）を用いて、またステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．６２−１．８６（６Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ・０．１（Ｃ4Ｈ10Ｏ）・０．１（Ｈ2Ｏ））
0004216905.tif 000113
実施例１２２
７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールに代えて（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（ＥＰ−Ａ−４２１２１０）を用いて、またステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えて２−メチルプロピオン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ19Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000114
実施例１２３
３−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えてシクロプロピルヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１４−１．１８（２Ｈ，ｍ）、１．３６−１．４０（２Ｈ，ｍ）、２．４２−２．４６（１Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３４８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ7Ｏ＋０．５％Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000115
実施例１２４
３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、７．３２（６Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．９６（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０２［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｎ7ＯＦ＋１％Ｎａ）
0004216905.tif 000116
実施例１２５
３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フエニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、７．２７（８Ｈ，ｍ）、７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０２［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｎ7ＯＦ＋０．５％Ｎａ）
0004216905.tif 000117
実施例１２６
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フエニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載のように製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ）、５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．６９（６Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ）
0004216905.tif 000118
実施例１２７
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−ピリジルヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、７．４９−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．４４−８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｍ）、８．８２−８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ8Ｏ＋０．２％Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000119
実施例１２８
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載のように製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５７（６Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ）
0004216905.tif 000120
実施例１２９
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて３−ピリジルカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載のように製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５７（６Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７７（２Ｈ，ｍ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ8Ｏ）
0004216905.tif 000121
実施例１３０
３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−フランヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｍ）、７．４７（３Ｈ，ｓ）、７．６８（３Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7Ｏ2＋０．１％Ｈ2Ｏ・０．１％Ｎａ）
0004216905.tif 000122
実施例１３１
６−（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−チオフェンヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８４−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ＋０．１％Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000123
実施例１３２
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１０８６−９４）を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．６２（３Ｈ，ｓ）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、７．５０−７．８０（７Ｈ，ｍ）、８．４５（２Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｎ6Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000124
実施例１３３
７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）並びに実施例７２のステップｃ）に記載の手順を用い、ただしステップ２ｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップ２ｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて実施例７２のステップａ）の生成物を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｍ）、６．９１（３Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（２Ｈ，ｍ）、１３．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ13Ｎ7ＯＳ）
0004216905.tif 000125
実施例１３４
３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて２−フリルカルボン酸ヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載のように製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｍ）、７．２６−７．６９（７Ｈ，ｍ）、８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7Ｏ2）
0004216905.tif 000126
実施例１３５
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２３３−２３５℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．５６−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ・０．２５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000127
実施例１３６
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６６）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２２０−２２２℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、７．５８−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７４（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ）３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ）
0004216905.tif 000128
実施例１３７
３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）及びｂ）並びに実施例７２のステップｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただし実施例１６のステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、また実施例１６のステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２６４−２６６℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）δ  ５．６８（２Ｈ，ｓ）、７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）３７６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ13Ｎ7ＯＳ・０．１４ＣＨ2Ｃｌ2）
0004216905.tif 000129
実施例１３８
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて２−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６６）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５０−２５４℃（ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．９６（３Ｈ，ｓ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５及び４Ｈｚ）、７．５２−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ）
0004216905.tif 000130
実施例１３９
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて２−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２３７−２３９℃（ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９６（３Ｈ，ｓ）、５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7ＯＳ・０．５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000131
実施例１４０
７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）３，６−ジクロロ−４−（フラン−２−イル）−ピリダジン
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の、４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（実施例１５のステップａ）参照）（３．５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルフラン（６．３ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（１．４２ｇ，１１ｍｏｌ％）の混合物を脱ガスし、窒素をパージした後、７０℃で１時間撹拌した。冷却すると、混合物は濃縮した。残渣を磨砕し、ヘキサン、ジエチルエーテルで順次洗浄して、粗な結合生成物をベージュ色の粉末として得た（５．２３ｇ）。これを精製せずに使用した。
上記固体をオキシ塩化リン（８０ｍｌ）と混合し、４時間還流した。蒸発とトルエンとの共沸により過剰のオキシ塩化リンを除去した。残渣を氷（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で中和した。混合物を濾過し、２相を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。短シリカカラムを用い、酢酸エチルを溶離液として濾過して、標記化合物を褐色結晶として得た（１．６７ｇ，２ステップに対する収率＝４４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）２１５及び２１７［ＭＨ］+
ｂ）７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、３，６−ジクロロ−４−（フラン−２−イル）−ピリダジンから実施例１６のステップｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６６）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２６３−２６５℃（ＤＭＦ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）３７４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7Ｏ2）
0004216905.tif 000132
実施例１４１
７−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、３，６−ジクロロ−４−（フラン−２−イル）ピリダジン（実施例１４０のステップａ））から実施例１６のステップｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５７−２５９℃（ＤＭＦ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．９１（３Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び２Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）３７４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7Ｏ2・０．１５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000133
実施例１４２
６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）５−クロロメチル−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
アセトアミドオキシム（ｌｇ，０．０１３５ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．０６ｍｌ，０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。クロロアセチルクロリド（１．１８ｍｌ，０．０１５ｍｏｌ）を５分間を要して滴下した。反応物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
ｂ）６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例３５のステップａ）及びｂ）に記載の手順を用い、実施例２のステップｃ）の生成物及び本実施例のステップａ）の粗生成物を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．３５（３Ｈ，ｓ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、７．５１−７．８０（７Ｈ，ｍ）、８．２４（２Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８５［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｎ6Ｏ2・０．０５ＣＨ2Ｃｌ2・０．１ＥｔＯＡｃ）
0004216905.tif 000134
実施例１４３
３−（４−フルオロフェニル）６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて４−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、ステップｂ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
ｍ．ｐ．＝２３３−２３５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．４９（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０２［ＭＨ+］
実施例１４４
３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）５−ホルミル−１−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｗ．及びＲｕｓｏ，Ｋ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２９，１２０３−７）（２．０３４４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を窒素下で撹拌しながら＜−７５℃に冷却し、該溶液にヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液（６．７０ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ）を１１分間を要して滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌してから、１３分間を要して−２０℃に加温した。次いで、混合物を＜−７５℃に再冷却し、無水ＤＭＦ（０．８７ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）を８分間を要して滴下した。混合物を＜−７５℃で１．７５時間、次いで０℃で７５分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（７５ｍｌ）、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）を用いて順次抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た（１．７２５６ｇ，７４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０３（９Ｈ，ｓ）、０．９１（２Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｍ）、６．０１（２Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １７０［Ｍ−ＳｉＭｅ2＋Ｈ］+
ｂ）５−ヒドロキシメチル−１−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ステップａ）の生成物（１．７２０４ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（８ｍｌ）溶液を窒素下で撹拌しながら０℃に冷却し、該溶液にホウ水素化ナトリウム（０．２８７５ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２０分間撹拌してから、３０分間を要して室温に加温した。水を添加して反応を停止し、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）に分配した。水性層を更にジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製して、標記化合物を得た（１．４６４２ｇ，８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．０２（９Ｈ，ｓ）、０．９０（２Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｍ）、４．８２（２Ｈ，ｓ）、５．７８（２Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］+，１１９
ｃ）３，７−ジフェニル−６−［１−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル］メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップｄ）に記載の手順と同様にして、ただし２−ピリジルカルビノールに代えて（ステップｂ）の）５−ヒドロキシメチル−ｌ−［２−（トリメチルシラニル）エトキシ］メチル−ｌＨ−１，２，３−トリアゾールを用いて８４％の収率で得た。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．０７（９Ｈ，ｓ）、０．８０（２Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｍ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６２（８Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．４０（２Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ５００［Ｍ＋Ｈ］+
ｄ）３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
エタノール（１２ｍｌ）及び２Ｍ−水性ＨＣ１（２５ｍｌ）中にステップｃ）の生成物（０．７０２５ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を含む混合物を６０℃で５．５時間撹拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を滴下して混合物を中和した。生じた沈殿を濾過により集め、水、ヘキサンで順次洗浄し、真空下６０℃で乾燥した。これを再結晶（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃ１2）後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ１2）にかけて、標記化合物を白色固体として得た（０．２０４４ｇ，３９％）。
ｍ．ｐ．＝２０８−２２０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．５８−７．７２（５Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ15Ｎ7Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000135
実施例１４５
３，７−ジフェニル−６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）２−ヒドロキシメチルピラジン
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−ピラジンカルボン酸メチル（１．８０ｇ）に、−７８℃で撹拌しながら水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，３９ｍｌ）を添加した。溶液を放置して室温に加温し、２４時間撹拌した。固体酒石酸、次いで酒石酸カリウムナトリウムを用いて反応を停止してから、反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、溶液のｐＨが＞７となるまで添加した。溶液を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離液＝ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、２−ヒドロキシメチルピラジンを暗褐色油状物として得た（０．１６ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８５（２Ｈ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １１１［ＭＨ+］
ｂ）３，７−ジフェニル−６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて２−ヒドロキシメチルピラジンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．５４（５Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８１［ＭＨ+］
実施例１４６
３−（４−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて４−メチルベンゾイルヒドラジンを用いて、ステップｂ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
ｍ．ｐ．＝２１８．６−２１９．７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．５１（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．５４（２Ｈ，ｓ）、７．４４（５Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｓ）、８．３８（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９８［ＭＨ+］
実施例１４７
６−（４−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて２−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１７７℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４７（３Ｈ，ｓ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．６７（８Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４００［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ22Ｈ17Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000136
実施例１４８
６−（５−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて２−ヒドロキシメチル−５−メチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８２℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．４６（３Ｈ，ｓ）、５．７５（２Ｈ，ｓ）、７．４５−７．６５（９Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４００［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ17Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000137
実施例１４９
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例７９のステップａ）及びｂ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）においてブロモアセトニトリルに代えて（Ｊｅｒｏｎｉｍら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８７，１２０，６４９−６５１の手順により製造した）４−クロロメチルピリミジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５５（６Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．３８（２Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８１［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000138
実施例１５０
３，７−ジフエニル−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例７９のステップａ）及びｂ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）においてブロモアセトニトリルに代えて（Ｊｅｒｏｎｉｍら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８７，１２０，６４９−６５１の手順により製造した）３−クロロメチルピリダジンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ５．８９（２Ｈ，ｓ）、７．５３（６Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．４０（２Ｈ，ｍ）、９．１８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８１［ＭＨ+］
実施例１５１
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン
この化合物は、実施例１５のステップｃ）に記載の手順を用い、ただしピペリジンに代えてモルホリンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ３．３０−３．３４（４Ｈ，ｍ）、３．８７−３．９５（４Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２３４，２３６，２３８［ＭＨ+］
ｂ）６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イルヒドラジン
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の、４−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）モルホリン（５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（７．０ｍｌ，１４１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、２０時間還流加熱した。冷却し、１，４−ジオキサンを真空下で除去した。次いで、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９１：８：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）−ピリダジン−３−イルヒドラジン（３．６ｇ，７４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．３７−３．１７（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２３０，２３２［ＭＨ+］
ｃ）６−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン
窒素下室温において６−クロロ−５−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イルヒドラジン（１．４２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、該溶液にトリホスゲン（７５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を撹拌し、２２時間還流加熱した。冷却し、沈殿を濾過により集めた。固体をジエチルエーテルで洗浄してから、真空下で乾燥して、６−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン（１．１ｇ，６７％）を得た。これを更に精製することなく使用した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．０２−３．０５（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、１２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２５６，２５８［ＭＨ+］
ｄ）３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾール［４，３−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オン（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）及びホスホリルブロミド（２５ｇ）の混合物を撹拌し、８０℃で２４時間加熱した。冷却し、混合物を氷で処理した。次いで、水性層を水性アンモニアで塩基性とした。次いで、水性層をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−６−クロロー７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た（６００ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ及びマススペクトルから、生成物が所望の化合物と６−ブロモ化合物の混合物であることが判明した。この混合物を更に精製することなく使用した。
上記生成物（６００ｍｇ）及び（実施例６５に記載のように製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（２４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液を窒素下０℃で撹拌しながら、該溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して反応を停止し、反応物を酢酸エチルと水に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を５〜８％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５８ｍｇ，２ステップに対する収率４８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．２０−３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９５，３９７［ＭＨ+］
ｅ）６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（２４０ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素ガスを１５分間通して、脱酸素化した。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）を添加した。更に装置全体に「排気／Ｎ2充填」サイクルを３回施して、脱酸素化した。混合物を撹拌し、窒素下１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留ＤＭＦを高真空下で除去した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（６０ｍｇ，６０％）。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２６−３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．８５−３．８９（４Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２３（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５９（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．１８−８．２０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９９［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ8Ｏ2Ｓ・０．３（Ｈ2Ｏ））
0004216905.tif 000139
実施例１５２
３，７−ジフェニル−６−（チアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて４−ヒドロキシメチルチアゾールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２３６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．７３（２Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．４９−７．６６（８Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ15Ｎ5ＯＳ）
0004216905.tif 000140
実施例１５３
６−（５−メチルイソオキサゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて５−メチルイソオキサゾル−３−イルメタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１８０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．４２（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、７．４９−７．６１（８Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ22Ｈ17Ｎ5ＯＳ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000141
実施例１５４
３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
１，２−ジメトキシエタン／水（２：１，５ｍｌ）中の、（実施例１５１のステップｄ）の）３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に窒素ガスを１５分間通して、該混合物を脱酸素化した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を添加した。更に装置全体に「排気／Ｎ2充填」サイクルを３回施して、脱酸素化した。次いで、混合物を撹拌し、窒素下１１０℃で１６時間加熱した。冷却し、反応混合物をジクロロメタンと水に分配した。水性層を更にジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ）、濾過し、蒸発させた。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（６５ｍｇ，６３％）。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２７−３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．８７−３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．２１−８．２８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１１［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ8Ｏ2Ｆ・１．２（Ｈ2Ｏ））
0004216905.tif 000142
実施例１５５
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）２−（ピリミジン−２−イル）マロン酸ジメチル
１，４−ジオキサン（９００ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（４１．６ｇ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１８．９ｇ）を少しずつ添加した。生じたゲルに、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の２−ブロモピリミジン（５０．０ｇ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌してから、一晩還流した。冷却した溶液に水（４００ｍｌ）を添加し、ｐＨが〜１となるまで５Ｎ−塩酸を添加した。溶液を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×４００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１１×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，溶離液＝ジクロロメタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、２−（ピリミジン−２−イル）マロン酸ジメチルを黄色／橙色油状物として得た（２４．１ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．８３（６Ｈ，ｓ）、５．１６（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２１１［ＭＨ+］
ｂ）２−メチルピリミジン
２−（ピリミジン−２−イル）マロン酸ジメチル（１４．０ｇ）、塩化ナトリウム（１７．１ｇ）及び水（５．２４ｍｌ）を一緒にＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中で１６０℃で一晩加熱した。溶液を放冷し、無機物質を濾別した。濾液を大気圧下で蒸留し、沸点９５〜１１２℃の分画を集めた。留出物を大気圧下で再蒸留し、沸点９７〜９９℃の分画を集めた。これは、２：１の比率で存在する２−メチルピリミジンとジメチルスルフィドの混合物であった（１．４１ｇ）。この生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．７０（３Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｅ  ９５［ＭＨ+］
ｃ）２−クロロメチルピリミジン
還流クロロホルム（３０ｍｌ）中の実施例１５５のステップｂ）の生成物（０．６０ｇ）にトリクロロイソシアヌル酸（０．６２ｇ）を少しずつ添加し、スラリーを３時間還流下で撹拌した。更にトリクロロイソシアヌル酸（０．６２ｇ）を添加し、混合物を前と同様にして６時間撹拌した。スラリーを室温まで放冷し、濾過して、不溶性物質を除去し、濾液を１Ｍ−水酸化ナトリウム溶液（１×２５ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、２−クロロメチルピリミジンを淡橙色／褐色油状物（０．１１ｇ）を得た。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ４．７７（２Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １２９［ＭＨ+］
ｄ）３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン
この化合物は、実施例７９のａ）及びｂ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）においてブロモアセトニトリルに代えて２−クロロメチルピリミジンを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．７４（２Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４８（６Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２２（２Ｈ，ｍ）、８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８１［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ）
0004216905.tif 000143
実施例１５６
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２２．６ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２９．６ｍｌ，０．４７５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら窒素下−５℃に冷却し、該混合物に、実施例１４４のステップｄ）の）３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−４−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．１６７５ｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を１０分間を要して滴下した。次いで、混合物を２．５時間を要して室温に加温してから、水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）に分配した。水性層を更に酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出した。このとき層の分離を助けるために飽和ＮａＣ１水溶液を添加した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ１2）により精製して、白色固体の標記化合物（６９．８ｍｇ，４０％）を２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル類似体及び１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル類似体を６３：３７の比率で含む混合物（７５．８ｍｇ，４４％）と共に得た。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０３−２０５℃（ＣＨ2Ｃ１2−ＥｔＯＡｃ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ４．１９（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６１（９Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．５２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ17Ｎ7Ｏ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000144
実施例１５７
７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールの代わりに（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、またステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えて１−メチルシクロブタンカルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，３５２，２６３−２７２）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５６（３Ｈ，ｓ）、１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．０８−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．５４（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．４８−８．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000145
実施例１５８
７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例８８のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えて２−メチルプロピオン酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．４７−７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３２−８．４３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ18Ｈ19Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000146
実施例１５９
７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸に代えてトリメチル酢酸を用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドに代えて２−フルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、７．２３−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．９５−８．００（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８２［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ7ＯＦ）
0004216905.tif 000147
実施例１６０
７−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において４−メトキシ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３０（３Ｈ，ｓ）、１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｓ）、８．３８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
実施例１６１
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロペンタン酸を用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７３（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．０６（３Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０６［ＭＨ］+
実施例１６２
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロペンタン酸を用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３５（３Ｈ，ｓ）、１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．７２（４Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．５２（３Ｈ  ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
実施例１６３
７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）において２−フロ酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７２（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６５［ＭＨ］+
実施例１６４
７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップｂ）においてフロ酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７４（６Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６５［ＭＨ］+
実施例１６５
３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イルアセトニトリル
実施例７２のステップｃ）の生成物（０．１０ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。クロロアセトニトリル（４１μ１）を添加し、混合物を前と同様に２日間撹拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製した。生成物を酢酸エチル／エタノールから再結晶して、無色結晶を得た（１７ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ５．６０（２Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．５８（６Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．４４（２Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０９［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ8Ｏ・０．１Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
0004216905.tif 000148
実施例１６６
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロプロパン酸を用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．７９−０．８８（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．５１−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６２［ＭＨ+］
実施例１６７
７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロプロパン酸を用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．７８−０．９０（４Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６２［ＭＨ+］
実施例１６８
３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて３−フルオロベンジルヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５０−２５１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．５５（３Ｈ，ｓ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０２［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｎ7ＯＦ＋０．５％Ｈ2Ｏ＋０．１％ＥｔＯＡｃ）
0004216905.tif 000149
実施例１６９
７−（１−メチルシクロペンチル−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
窒素下、２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン（４３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ，１４ｍｇ）を添加し、５〜１０分後に６−クロロ−７−（１−メチルシクロペンチル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ）を添加しした。反応物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。酢酸エチルから再結晶して、純粋生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３０（３Ｈ，ｓ）、１．７７（６Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４００［ＭＨ+］
実施例１７０
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
標記化合物及び（実施例１５６の）２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル類似体の混合物を、ＫＲ１００−ＳＣ１８（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いる分取ＨＰＬＣにより、３５％ＭｅＣＮ／０．１％水性ＴＦＡの溶離液を１ｍ／分の速度で流して分離した。より遅く溶離した異性体を含む分画を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）水溶液とジクロロメタン（１５ｍｌ）に分配した。水性層を更にジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃ１2−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た。その純度（ＨＰＬＣ）は＞９５％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ４．０５（３Ｈ，ｓ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．６２（９Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．５１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８４［ＭＨ］+
実施例１７１
３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例２のステツプａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてベンゾイルヒドラジンに代えて５−メチルチオフェンヒドラジドを用いて、またステップｄ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２０９−２１０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）、６．８３−６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０４［ＭＨ+］
実施例１７２
２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，３−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
この化合物は、実施例１６５に記載の手順を用い、ただしクロロアセトニトリルに代えて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．９９（３Ｈ，ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．５０（６Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．５４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４５５［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ24Ｈ22Ｎ8Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000150
実施例１７３
３，７−ジフェニル−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６５に記載の手順を用い、ただしクロロアセトニトリルに代えて２−ピコリルクロリドを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．４２（２Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．５１（７Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．５１（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６１［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ26Ｈ20Ｎ8Ｏ・０．１Ｃ4Ｈ8Ｏ2）
0004216905.tif 000151
実施例１７４
６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６５に記載の手順を用い、ただしクロロアセトニトリルに代えてベンジルブロミドを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．３０（２Ｈ，ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．５０（６Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１（１Ｈ，ｓ）、８．５３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６０［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ27Ｈ21Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000152
実施例１７５
２−［５−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］アセタミド
この化合物は、実施例１６５に記載の手順を用い、ただしクロロアセトニトリルに代えてヨードアセタミドを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3＋ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ４．８２（２Ｈ，ｓ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．５４（８Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳえ）ｍ／ｅ  ４２７［ＭＨ+］
実施例１７６
Ｎ−［２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例７２のステップｃ）の生成物（０．１０ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた。トリフェニルホスフィン（７１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３０ｍｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（４３ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。更にトリフェニルホスフィン（７１ｍｇ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（４３ｍ１）を添加し、混合物を前と同様に２４時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、生じた溶液を５Ｎ−塩酸を用いて酸性とした（ｐＨ〜１）。溶液をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で洗浄し、４Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし（ｐＨ〜１４）、再びジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。２回目の抽出で生じた有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０〜９％メタノール）により精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、無色結晶を得た（３３ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．２２（６Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．５２（６Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４４１［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ8Ｏ）
0004216905.tif 000153
実施例１７７
３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）５−ブロモメチルピリミジン
５−メチルピリミジン（３．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１ｇ）及び過酸化ベンゾイル（６３ｍｇ）を一緒に、６０Ｗ白熱灯を照射しながら四塩化炭素（４８０ｍｌ）中で２時間還流加熱した。スラリーを室温まで放冷し、濾過した。濾液を１０％重炭酸ナトリウム溶液（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、有機固体を得た。これは、５−ブロモメチルピリミジン及び５−ジブロモメチルピリミジンを３：２の比率で含む混合物であった（４．２ｇ）。この生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ４．９８（２Ｈ，ｓ）、９．３０（２Ｈ，ｓ）、９．４３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １７２，１７４（１：１比率）［ＭＨ+］
ｂ）３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例７９のステップａ）及びｂ）に記載の手順を用い、ただしステップｂ）においてブロモアセトニトリルに代えて５−ブロモメチルピリミジンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．５６（２Ｈ，ｓ）、７．５６（８Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．３８（２Ｈ，ｍ）、８．８２（２Ｈ，ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８１［ＭＨ+］
実施例１７８
６−［１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１７６に記載の手順を用い、ただしＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンに代えて４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．５１（６Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４８３［ＭＨ+］
実施例１７９
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ａ）６−クロロ−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ステップｃ）においてピロリジンを用いて製造した。
ｂ）６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−フェニル−７−（ピロリジン−ｌ−イル）−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ｌ，２，４−トリアゾールの乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体をメタノールを用いて磨砕し、濾過により集めて、標記ピリダジンを得た（６８ｍｇ，５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．９３−１．９７（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４５（４Ｈ，ｍ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）３７７［ＭＨ］+
実施例１８０
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩の代わりに５−クロロ−２−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンの代わりに１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールの代わりに３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ｌ，２，４−トリアゾール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２４４−２４７℃（ＥｔＯＡｃ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）４２４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ7Ｃ１ＯＳ・０．３５Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000154
実施例１８１
７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩の代わりに５−クロロ−２−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンの代わりに１．１当量のトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールの代わりに３−ヒドロキシメチル−１−メチル−ｌ，２，４−トリアゾール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２４８−２５０℃（ＥｔＯＡｃ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ）、５．６４（２Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５６−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）４２４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ7Ｃ１ＯＳ・０．１Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000155
実施例１８２
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
窒素下、２−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール（３９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ，１１ｍｇ）を添加し、それから５〜１０分後６−クロロ−７−（１−メチル−シクロペンチル）−３−フェニル−ｌ，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、純粋生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３３（３Ｈ，ｓ）、１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、５．６９（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６１［ＭＨ］+
実施例１８３
３−（フラン−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ａ）２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１，４−ジオン
無水３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸（２５ｇ，０．１６４ｍｏｌ）を酢酸ナトリウム３水和物（２６．８ｇ，０．１９７ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（９．５８ｍｌ，０．１９７ｍｏｌ）と共に４０％酢酸水溶液（５００ｍｌ）に溶解した。反応混合物を一晩還流加熱し、放冷した。生じた固体を濾過により集め、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標記生成物を得た（２３ｇ，８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，２つのＣＨ2）、２．３４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，２つのＣＨ2）、１１．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，２つのＮＨ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  １６７［ＭＨ］+
ｂ）１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン
上記ジオン（２３ｇ，０．１４ｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２００ｍｌ）に溶解し、一晩還流加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、迅速に撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）をゆっくりと添加した。固体重炭酸ナトリウムを、発泡が止まるまで注意深く添加してから、混合物をジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルを用いて磨砕し、真空下で乾燥して、標記生成物（２５．８ｇ，９２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．８４−１．９０（４Ｈ，ｍ，２つのＣＨ2）、２．７２−２．７８（４Ｈ，ｍ，２つのＣＨ2）
ｃ）１−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン
エタノール（２８０ｍｌ）中の上記生成物（１８．３ｇ，０．０９０ｍｏｌ）及びヒドラジン１水和物（１３．６ｍｌ，０．２８ｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾別した。濾液を真空下で蒸発させて、標記生成物（１４．８６ｇ，８３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3／ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １．７９−１．９２（４Ｈ，ｍ，２つのＣＨ2）、２．５９−２．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）
ｄ）６−クロロ−３−（フラン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−フロン酸（０．６８ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、該混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９８ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．７５時間撹拌してから、上記ヒドラジン（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、水を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。生じた固体を濾過により集め、水及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、ケトヒドラジンを得た。キシレン（１０ｍｌ）中のケトヒドラジン（０．８０ｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（０．１０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去したし。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記フタラジン（０．２１ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．９０−２．０２（４Ｈ，ｍ，２つのＣＨ2）、２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．１６−３．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、７．２８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．５３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ｅ）３−（フラン−３−イル）−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾル［３，４−ａ］フタラジン
２−ピリジルカルビノール（１６０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液，５５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、上記生成物（１００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌してから、水に注いだ。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた抽出物を水（×ｌ）及びブライン（×ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。生じた固体を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．９２−２．０２（４Ｈ，ｍ，２つのＣＨ2）、２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．１２−３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、５．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．４４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３４８［ＭＨ+］
元素分析（Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2・０．９Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000156
実施例１８４
７−シクロブチル−３−フェニル−６−（プロパ−２−イニルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
プロパルギルアルコール（４７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、該溶液に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液，３１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌してから、６−クロロ−７−シクロブチル−３−フェニル−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間撹拌した。Ｈ2Ｏで反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣を５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．３７−２．５５（３Ｈ，ｍ）、２．６９−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７７−７．８９（３Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ  ＥＳ+（Ｍ＋Ｉ）＝３０５
実施例１８５
（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）アセトニトリル
ａ）７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−オン
６−クロロ−７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を１６時間還流加熱した。冷却し、水（１５０ｍｌ）を添加した。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏに懸濁し、酸性化し（２Ｎ−ＨＣ１）、濾過し、乾燥して、白色固体を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．８９−２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．０８−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．７０（１Ｈ，ｍ）、７．４８−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ＥＳ+（Ｍ＋Ｉ）＝２６７
ｂ）（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−アセトニトリル
上記生成物（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液，５４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を一緒にＤＭＦ中で９０分間撹拌した。Ｈ2Ｏで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、真空下で乾燥した。５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．９５（１Ｈ，ｍ）、２．１５−２．１９（３Ｈ，ｍ）、２．４１−２．４７（２Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ＥＳ+（Ｍ＋Ｉ）＝３０６
実施例１８６
Ｎ−［４−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ブタ−２−イニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
ａ）６−（４−クロロブタ−２−イニルオキシ）−７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の炭酸カリウム（３１１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジクロロ−２−ブチン（２７５ｍｇ，２．２ｍｏｌ）を５０℃に加熱してから、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１８５のステップａ）の生成物（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．９３（１Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１６（３Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．４７（２Ｈ，ｍ）
ｂ）Ｎ−［４−（７−シクロブチル−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の上記生成物（４０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１ｍｌ）をシール管中で５０℃で６０分間加熱した。真空下で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９３（１Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｍ）、２．２５（６Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｍ）
実施例１８７
２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチルアミン
この化合物は、実施例１７６に記載の手順を用い、ただしＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンに代えてエタノールアミンを用いた。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3＋ＤＭＳＯ）δ  ３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．５４（６Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４１３［ＭＨ+］
実施例１８８
３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１７６に記載の手順を用い、ただしＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンに代えて１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．７３（６Ｈ，ｍ）、２．４７（４Ｈ，ｓ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、７．５０（６Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．５３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６７［ＭＨ+］
実施例１８９
６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１７６に記載の手順を用い、ただしＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンに代えて４−ヒドロキシ−ｌ−メチルピペリジンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．０７（６Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．５０（６Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．５３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６７［ＭＨ+］
実施例１９０
３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１７６に記載の手順を用い、ただしＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンに代えて１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．５２（４Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９２（４Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．５４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４８２［ＭＨ+］
実施例１９１
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロペンタン酸を用いて、ステップｂ）において２，４−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において３−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３０（３Ｈ，ｓ）、１．６８−１．９４（８Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、６．９９−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４２６［ＭＨ］+
実施例１９２
７−（シクロブタ−ｌ−エニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸に代えて１−フルオロシクロブタンカルボン酸（Ｅ．Ｄ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ及びＳ．Ｓｚｉｎａｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，１５２１）を用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドに代えて安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて、標記化合物を４８％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．８９−２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、５．６６（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ）、７．５８−７．５１（３Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．４０−８．３８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６０［ＭＨ］+
実施例１９３
７−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１３９に記載の手順を用い、ただし２−チオフェンボロン酸に代えて３−フランボロン酸（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，１９５−１９６）を用いて製造した。
ｍ．ｐ．＝２４１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．６２（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５３−７．６４（３Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．４６（３Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ15Ｎ7Ｏ2）
0004216905.tif 000157
実施例１９４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］アミン
ａ）Ｎ−（６−クロロ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
この化合物は、実施例１５のステップａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に記載の手順を用い、ただしステップｃにおいてジエチルアミンを用いて製造した。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［６−（１−メチル−ｌＨ−ｌ，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］アミン
Ｎ−（６−クロロ−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（１８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（６８ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，３４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体を酢酸エチルから再結晶し、濾過により集めて、標記ピリダジンを得た（８１ｍｇ，３６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．３１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５９（３Ｈ，ｍ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）３７９［ＭＨ］+
実施例１９５
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２に記載の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロペンタン酸を用いて、ステップｂ）において２，４−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３３（３Ｈ，ｓ）、１．５８−２．００（８Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、６．９６−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．９２−８．０５（３Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４２６［ＭＨ］+
実施例１９６
７−（１，１−ジメチルプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
上記化合物は、実施例８９のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップｃ）においてシクロヘキサンカルボン酸に代えて２，２−ジメチル酪酸を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４１（６Ｈ，ｓ）、１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000158
実施例１９７
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のベンズヒドラジド、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンに代えて１．１当量の４−フルオロベンズヒドラジド及びトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６６）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２６８−２６９℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．１９−８．２１（１Ｈ，ｍ）、８．４５−８．４９（２Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，Ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ7ＦＯＳ）
0004216905.tif 000159
実施例１９８
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のベンズヒドラジド、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンの代わりに１．１当量の４−フルオロベンズヒドラジド及びトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２５４−２５５℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８９（３Ｈ，９ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，３Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ）、８．２８−８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．５１−８．５６（３Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）４０８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ7ＦＯＳ）
0004216905.tif 000160
実施例１９９
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．６水和物
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のベンズヒドラジド、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンの代わりに１．１当量の２−フルオロベンズヒドラジド及びトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６６）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝１７５−１７６℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．６６（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，３Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）４０８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ7ＦＯＳ・０．６Ｈ2Ｏ）
0004216905.tif 000161
実施例２００
３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸に代えて１−メチルシクロブタンカルボン酸（ＵＳＰ４，２２０，７９５）を用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドの代わりに２−フルオロベンズヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件で製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５１（３Ｈ，ｓ）、１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．０４−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４６（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ7ＯＦ）
0004216905.tif 000162
実施例２０１
３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸に代えて１−メチルシクロブタンカルボン酸（ＵＳＰ４，２２０，７９５）を用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドの代わりに２−フルオロベンズヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件で製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５４（３Ｈ，ｓ）、１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ）、２．０４−２．２２（３Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９４［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ7ＯＦ）
0004216905.tif 000163
実施例２０２
６−（ｌ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１６のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）において４−ピリジルボロン酸二リチウム塩に代えて３−チオフェンボロン酸を用いて、ステップｂ）において１．１当量のベンズヒドラジド、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリエチルアミンの代わりに１．１当量の２−フルオロベンズヒドラジド及びトリエチルアミン塩酸塩を用いて、またステップｃ）において２−ピリジルカルビノールに代えて（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノール（実施例６５）を用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
ｍ．ｐ．＝２１６−２１８℃（ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．９３（５Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６９−７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ）、８．０８−８．１４（１Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０８［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ7ＦＯＳ）
0004216905.tif 000164
実施例２０３
８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸及び３，６−ジクロロピリダジンに代えてそれぞれ１−メチルシクロブタンカルボン酸（ＵＳＰ４，２２０，７９５）及び３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドの代わりに安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５７（３Ｈ，ｓ）、１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000165
実施例２０４
８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
この化合物は、実施例１０２のステップａ）、ｂ）及びｃ）に記載の手順を用い、ただしステップａ）においてシクロペンタンカルボン酸及び３，６−ジクロロピリダジンに代えてそれぞれ１−メチルシクロブタンカルボン酸（ＵＳＰ４，２２０，７９５）及び３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて、ステップｂ）において２−チオフェンカルボン酸ヒドラジドの代わりに安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において２−ヒドロキシメチルピリジンに代えて（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の条件を用いて製造した）（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メタノールを用いて製造した。
標記化合物に関するデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．５４（３Ｈ，ｓ）、１．７６−１．８４（１Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１６（３Ｈ，ｍ）、２．４６−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３９０［ＭＨ］+
元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ）
0004216905.tif 000166
実施例２０５
６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．９５−２．００（４Ｈ，ｍ）、３．５３−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４３−８．４５（２Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）＝３７７
実施例２０６
７−シクロブチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロブタンカルボン酸を用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、ステップｃ）において３−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．０６−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、２．４２−２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
実施例２０７
７−シクロブチル−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロブタンカルボン酸を用いて、ステップｂ）において安息香酸ヒドラジドを用いて、ステップｃ）において３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．０２−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８８−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５６（３Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．４８−８．５２（２Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７６［ＭＨ］+
実施例２０８
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロペンタンカルボン酸を用いて、ステップｂ）において２−フルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において３−ヒドロキシメチル−２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３１（３Ｈ，ｓ）、１．７２−１．９０（８Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０９［ＭＨ］+
実施例２０９
７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
実施例１０２の手順と同様にして、ただしステップａ）において１−メチルシクロペンタン酸を用いて、ステップｂ）において２−フルオロ安息香酸ヒドラジドを用いて、またステップｃ）において３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、標記化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  １．３３（３Ｈ，ｓ）、１．７０−１．９３（８Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．９４−７．９８（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４０９［ＭＨ］+
実施例２１０
７−シクロブチル−６−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ブタ−２−イニルオキシ］−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１１（３Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ，ｓ）、１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｍ）、３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（３Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．５０（２Ｈ，ｍ）
ｍｓ（ＥＳ+）（Ｍ＋１）＝４３２