(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004219590.tif 000050
〔式中、
Ａｒ1は、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式：
【化２】
0004219590.tif 000051
（式中、Ｚ1は、Ｎ又はＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員複素環であり、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又はオキソ基である）で示される基であり；
Ａｒ2は、場合によりヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式：
【化３】
0004219590.tif 000052
（式中、Ｚ2は、場合により、Ｎ又はＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員環であり、Ｒ1は、上記と同義である）で示される基であり；
Ｑは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−（ＣＨ2）n−であり；
Ａは、結合又は−（ＣＨＲ）m−（Ｒは、水素、ハロゲン又はヒドロキシであり、ｍは、１、２又は３であり、ｍが、２又は３であれば、Ｒは、それぞれ他と独立にである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ2）m−（ｍは、１、２又は３であり、Ｒは、上記と同義である）、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はＣ4−Ｃ6−シクロアルキル（これらの環は、場合によりヒドロキシにより置換されている）であり；
Ｂは、結合、−Ｏ−又は−（ＣＨＲ）m−（ｍは、１、２又は３であり、Ｒは、上記と同義である）であり；
ｎは、１又は２であり；そして
ｍは、１、２又は３である〕で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその酸付加塩（Ａ及びＢが、同時に結合であり、そしてＹが、−ＣＨＲ−である化合物を除く）。
【請求項２】
Ａｒ1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり、Ｑが、−Ｓ−であり、Ａｒ2が、フェニルであり、そしてＸが、−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、  （ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、  （Ｒ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、  （２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、  （２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（３ＲＳ，３ＲＳ）及び（３ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（２Ｓ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール又は
（２ＲＳ，３Ｒ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり、Ｑが、−Ｓ（Ｏ）−であり、Ａｒ2が、フェニルであり、そしてＸが、−ＣＨ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＲＳ）及び（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＳＲ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール、  （２Ｒ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニル−ブチル）−ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール、  （２Ｓ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール、
（２Ｒ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール又は
（３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）又は（３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノールである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり、Ｑが、−Ｓ（Ｏ）2−であり、Ａｒ2が、場合によりメチルにより置換されている、インダニル又はフェニルであり、そしてＸが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、  （ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（３ＲＳ，シス）及び（３ＲＳ，トランス）−４−〔１−（３−ベンジル−シクロブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（３ＲＳ，シス）−４−〔１−（４−フェニル−シクロヘキシル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−オール、
（ＲＳ）−４−〔１−（４−ｍ−トリル−ブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニル−プロピル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（Ｒ）−４−〔１−（４−フェニル−ブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール又は
（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の１つ以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び不活性担体を含む、医薬。
【請求項９】
例えば、脳卒中及び脳外傷により引き起こされる、急性型の神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌性硬化症に伴う神経変性及び細菌又はウイルス感染に伴う神経変性のような、慢性型の神経変性を含む、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーのための治療適応症に基づく疾患の処置のための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｃ）式（II）：
【化１０】
0004219590.tif 000053
で示される第２級アミンを式（IV）：
【化１１】
0004219590.tif 000054
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１２】
0004219590.tif 000055
で示される化合物を得ること（式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はｐ−トルエンスルホナートのような、離脱基であり、そしてＡｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＢは、請求項１と同義である）、そして
所望であれば、１つ以上の置換基を上記定義内で修飾すること、又は
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法又は同等な方法により製造される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
例えば、脳卒中及び脳外傷により引き起こされる、急性型の神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に伴う神経変性のような、慢性型の神経変性、並びに慢性又は急性疼痛を含む、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーのための治療適応症に基づく疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜７記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化３０】
0004219590.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ａｒ1は、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式：
【０００４】
【化３１】
0004219590.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｚ1は、Ｎ又はＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員複素環であり、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又はオキソ基である）で示される基であり；
Ａｒ2は、場合によりヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ベンジルオキシ又は低級アルコキシ−低級アルコキシにより置換されている、ピリジル又はフェニルであるか、あるいは下記式：
【０００６】
【化３２】
0004219590.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｚ2は、場合により、Ｎ又はＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員環である）で示される基であり；
Ｑは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−（ＣＨ2）n−であり；
Ａは、結合又は−（ＣＨＲ）m−（Ｒは、水素、ハロゲン又はヒドロキシであり、ｍが、２又は３であれば、それぞれ他と独立にである）であり；
Ｙは、−（ＣＲ2）m−、−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はＣ4−Ｃ6−シクロアルキル（これらの環は、場合によりヒドロキシにより置換されている）であり；
Ｂは、結合、−Ｏ−又は−（ＣＨＲ）m−であり；
ｎは、１又は２であり；そして
ｍは、１、２又は３である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の範囲から除外されるのは、Ａ及びＢが、同時に結合であり、そしてＹが、−ＣＨＲ−である化合物である。これらの化合物は、EP 160,436に抗不整脈薬として有用であると記載されている。
【０００９】
本発明は、ラセミ混合物及びこれら全部の対応するエナンチオマーを包含する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、有用な治療性を特徴とする。本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体サブタイプ選択的ブロッカーであり、そしてこれらは、ニューロンの活動性と可塑性を調節する上で重要な機能を持っているため、ＣＮＳの発生、更には学習及び記憶形成の根底をなす媒介過程において重要な役割を演じる。
【００１１】
急性及び慢性型の神経変性の病的状態の下で、ＮＭＤＡ受容体の過活性化は、ニューロン細胞死のきっかけとなる重要な事象である。ＮＭＤＡ受容体は、異なる遺伝子に由来する、２つのサブユニットファミリー、即ち、ＮＲ−１（８つの異なるスプライス変種）及びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）からのメンバーから構成されている。２つのサブユニットファミリーからのメンバーは、異なる脳領域において独特な分布を示す。ＮＲ−１メンバーの異なるＮＲ−２サブユニットとの異側性の組合せによって、異なる薬学的性質を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的ブロッカーのための可能性ある治療適応症は、例えば、脳卒中及び脳外傷により引き起こされる、急性型の神経変性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に伴う神経変性のような、慢性型の神経変性、更には慢性及び急性疼痛を含む。
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加塩、式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含む医薬、このような医薬の製造、並びに病気、特に前述された種類の病気及び障害の制御又は予防における、及びそれぞれ対応する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００１３】
本説明において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せて出現するかに関係なく適用される。
【００１４】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを意味する。好ましいのは、１〜４個の炭素原子の基である。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１６】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記と同義である基を意味する。
【００１７】
「Ｎ又はＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員複素環」は、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル又はピラゾリニルを意味する。
【００１８】
「場合により、Ｎ又はＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員環」は、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルである。
【００１９】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２０】
本発明の範囲において好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり、Ｑが、−Ｓ−であり、Ａｒ2が、フェニルであり、そしてＸが、−ＣＨ2−であるものである。これらは、下記化合物である：
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、（Ｒ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕−フェノール、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（３ＲＳ，３ＲＳ）及び（３ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（２Ｓ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール、
（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール又は
（２ＲＳ，３Ｒ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール。
【００２１】
Ａｒ1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり、Ｑが、−Ｓ（Ｏ）−であり、Ａｒ2が、フェニルであり、そしてＸが、−ＣＨ2−である、本発明の化合物、例えば、下記化合物は更にまた好ましい：
（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＲＳ）及び（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＳＲ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール、（２Ｒ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール、
（２Ｓ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール、
（２Ｒ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール又は
（３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）又は（３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール。
【００２２】
更に別の好ましいものは、Ａｒ1が、ヒドロキシにより置換されているフェニルであり、Ｑが、−Ｓ（Ｏ）2−であり、Ａｒ2が、場合によりメチルにより置換されている、インダニル又はフェニルであり、そしてＸが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物、例えば、下記化合物である：
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（３ＲＳ，シス）及び（３ＲＳ，トランス）−４−〔１−（３−ベンジルシクロブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（３ＲＳ，シス）−４−〔１−（４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−オール、
（ＲＳ）−４−〔１−（４−ｍ−トリルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（Ｒ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール、
（ＲＳ）−４−〔１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール又は
（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール。
【００２３】
上述の式（Ｉ）の化合物は、
ａ）式（II）：
【００２４】
【化３３】
0004219590.tif 000005
【００２５】
で示される第２級アミンを式（III）：
【００２６】
【化３４】
0004219590.tif 000006
【００２７】
で示されるアルデヒド又はケトンと反応させて、式（I-1）：
【００２８】
【化３５】
0004219590.tif 000007
【００２９】
で示される化合物にすること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＢは、上記と同義である）、あるいは
ｂ）式（I-2）：
【００３０】
【化３６】
0004219590.tif 000008
【００３１】
で示される化合物を酸化して、式（I-3）：
【００３２】
【化３７】
0004219590.tif 000009
【００３３】
で示される化合物及び／又は式（I-4）：
【００３４】
【化３８】
0004219590.tif 000010
【００３５】
で示される化合物にすること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＢは、上記と同義である）、あるいは
ｃ）式（II）：
【００３６】
【化３９】
0004219590.tif 000011
【００３７】
で示される第２級アミンを式（IV）：
【００３８】
【化４０】
0004219590.tif 000012
【００３９】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００４０】
【化４１】
0004219590.tif 000013
【００４１】
で示される化合物を得ること（式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はｐ−トルエンスルホナートのような、離脱基であり、そしてＡｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＢは、上記と同義である）、あるいは
ｄ）式（II）：
【００４２】
【化４２】
0004219590.tif 000014
【００４３】
で示される第２級アミンを式（Ｖ）：
【００４４】
【化４３】
0004219590.tif 000015
【００４５】
で示される化合物と反応させて、式（I-5）：
【００４６】
【化４４】
0004219590.tif 000016
【００４７】
で示される化合物を得ること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＢは、上記と同義である）、あるいは
ｅ）式（II）：
【００４８】
【化４５】
0004219590.tif 000017
【００４９】
で示される第２級アミンを式（VI）：
【００５０】
【化４６】
0004219590.tif 000018
【００５１】
で示されるアルデヒド及び式（VII）：
【００５２】
【化４７】
0004219590.tif 000019
【００５３】
で示されるアルキンと反応させて、式（I-6）：
【００５４】
【化４８】
0004219590.tif 000020
【００５５】
で示される化合物を得ること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ｒ及びＢは、上記と同義である）、あるいは
ｆ）式（VIII）：
【００５６】
【化４９】
0004219590.tif 000021
【００５７】
で示される化合物を下記式：
【００５８】
【化５０】
0004219590.tif 000022
【００５９】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ-7）又は（I-8）：
【００６０】
【化５１】
0004219590.tif 000023
【００６１】
で示される化合物を得ること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ及びＡは、上記と同義である）、あるいは
ｇ）式（Ｘ）又は（XI）：
【００６２】
【化５２】
0004219590.tif 000024
【００６３】
で示される化合物のＯ保護基を開裂して、式（I-9）又は（I-10）：
【００６４】
【化５３】
0004219590.tif 000025
【００６５】
で示される化合物を得ること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＢは、上記と同義であり、そしてＰは、Ｏ保護基、例えば、ベンジル又はメトキシメチル基である）、あるいは
ｈ）式（XII）：
【００６６】
【化５４】
0004219590.tif 000026
【００６７】
で示される化合物を還元して、式（I-11）：
【００６８】
【化５５】
0004219590.tif 000027
【００６９】
で示される化合物にすること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ及びＢは、上記と同義である）、あるいは
ｉ）式（XIV-2）又は（XIV-1）：
【００７０】
【化５６】
0004219590.tif 000028
【００７１】
で示される化合物を式（XV）；
【００７２】
【化５７】
0004219590.tif 000029
【００７３】
で示される化合物と反応させて、式（I-13）又は（I-12）：
【００７４】
【化５８】
0004219590.tif 000030
【００７５】
で示される化合物を得ること（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ａ及びＢは、上記と同義である）、そして
所望であれば、１つ以上の置換基を上記定義内で修飾すること、又は
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することによって本発明により製造することができる。
【００７６】
下記において式（Ｉ）の化合物の製造法が更に詳細に記述される：
【００７７】
【化５９】
0004219590.tif 000031
【００７８】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｙ、Ｒ及びＢは、上記と同義である）。
【００７９】
式（Ｉ）（Ａは、−ＣＨＲ−である）の化合物は、式（II）の第２級アミンを式（III）のアルデヒド又はケトンと、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3のような還元剤の存在下で従来法で反応させることにより調製することができる。
【００８０】
【化６０】
0004219590.tif 000032
【００８１】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｒ及びＢは、上記と同義である）。
【００８２】
式（Ｉ-4）（Ｑは、−ＳＯ2−である）の化合物は、酸化剤としてオキソン（登録商標）を使用して、式（I-3）（Ｑは、−ＳＯ−である）の化合物の酸化により調製することができるが、これ自体は、式（I-2）（Ｑは、−Ｓ−である）の化合物の酸化により調製することができる。
【００８３】
【化６１】
0004219590.tif 000033
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）のアミンを式（IV）（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はｐ−トルエンスルホナートのような離脱基であり、そして残りの置換基は、上述されている）の求電子化合物と反応させることにより調製することができる。
【００８５】
【化６２】
0004219590.tif 000034
【００８６】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＢは、上記と同義である）。
【００８７】
式（I-5）（ここで、Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−である）の化合物は、式（II）のアミンを式（Ｖ）のエポキシドと従来法で反応させることにより調製することができる。
【００８８】
【化６３】
0004219590.tif 000035
【００８９】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ｒ及びＢは、上記と同義である）。
【００９０】
式（Ｉ-6）（ここで、Ａは、−ＣＨＲ−であり、そしてＹは、−Ｃ≡Ｃ−である）の化合物は、マンニッヒ条件下で、式（II）の化合物のアミンを式（VI）のアルデヒド及び式（VII）のアルキンと反応させることにより調製することができる。
【００９１】
【化６４】
0004219590.tif 000036
【００９２】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ及びＡは、上記と同義である）。
【００９３】
式（Ｉ-7）（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−であり、そしてＢは、−ＣＨ2−である）の化合物は、スズキ（Suzuki）条件下で、式（VIII）のアルケンをＡｒ2ｈａｌ（ここで、ｈａｌは、Ｂｒ又はＩのようなハロゲンである）と反応させることにより調製することができる。
【００９４】
【化６５】
0004219590.tif 000037
【００９５】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ及びＡは、上記と同義である）。
【００９６】
あるいは、式（I-7）（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−であり、そして−Ｂ−は、−ＣＨ2−である）の化合物は、ヘック（Heck）条件下で２段階で調製することができる。式（VIII）のアルケン化合物は、Ａｒ2ｈａｌ（ここで、ｈａｌは、Ｂｒ又はＩのようなハロゲンである）と反応させて、式（I-8）のアルケン誘導体を得ることができ、これは次に水素化して、式（I-7）の化合物を得ることができる。
【００９７】
【化６６】
0004219590.tif 000038
【００９８】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ａ、Ｙ及びＢは、上記と同義であり、そしてＰは、Ｏ保護基である（これは、例えば、ベンジル又はメトキシメチルであってよい））。
【００９９】
式（I-9）の化合物又は式（I-10）の化合物は、式（Ｘ）又は（XI）の化合物のＯ保護基を開裂することにより調製することができる。Ｈ2−Ｐｄ／Ｃは、ベンジルエーテルを開裂するために使用され、そして酸性条件は、メトキシメチルエーテルを開裂するために使用されている。
【０１００】
【化６７】
0004219590.tif 000039
【０１０１】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ及びＢは、上記と同義である）。
【０１０２】
式（Ｉ-11）（ここで、Ａは、−ＣＨ2−であり、そしてＹは、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−である）の化合物は、式（XII）のケトンを還元することにより調製することができるが、これ自体は、式（II）のアミンを式（XIII）のマイケルアクセプターと反応させることにより調製することができる。
【０１０３】
【化６８】
0004219590.tif 000040
【０１０４】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｘ、Ａ及びＢは、上記と同義である）。
【０１０５】
式（I-12）及び（I-13）の化合物は、式（XIV-1）又は（XIV-2）のアミン化合物を式（XV）のボロン酸と反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
【化６９】
0004219590.tif 000041
【０１０７】
式（XIV-1）又は（XIV-2）の化合物は、式（XVI-1）又は（XVI-2）のｂｏｃ保護アミン化合物を酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより調製することができる。
【０１０８】
【化７０】
0004219590.tif 000042
【０１０９】
式（II）の化合物は、式（XVII）のベンジル化アミンの水素化分解により、あるいは式（XVIII）のｂｏｃ保護アミン化合物又は式（XIX）のトシル保護アミン化合物のいずれかの酸加水分解により調製することができる。
【０１１０】
【化７１】
0004219590.tif 000043
【０１１１】
式（XVII）、（XVIII）及び（XIX）（ここで、Ｑは、−ＳＯ2−である）の化合物は、酸化剤としてオキソン又はｍ−ＣＰＢＡを使用して、それぞれ（XVII）、（XVIII）及び（XIX）（ここで、Ｑは、−ＳＯ−である）の化合物の酸化により調製することができ、そしてこれら自体は、それぞれ（XVII）、（XVIII）及び（XIX）（ここで、Ｑは、−Ｓ−である）の化合物の酸化により調製することができる。
【０１１２】
式（XVII）、（XVIII）及び（XIX）（ここで、Ｑは、−Ｓ−である）の化合物は、式（XXIII）のチオールのそれぞれ式（XX）、（XXI）及び（XXII）（ここで、Ｌ′は、ｐ−トルエンスルホナート又はメシラートのような離脱基である）の求電子物質との反応により調製することができる。
【０１１３】
【化７２】
0004219590.tif 000044
【０１１４】
あるいは、式（XVIII）（ここで、Ｑは、−Ｓ−である）の化合物は、式（XXIV）のチオールをＡｒ1−ｈａｌと、触媒量のＰｄ2（ｄｂａ）3及びＤＰＰＦの存在下で反応させることにより調製することができる。Ｐｄ2（ｄｂａ）3は、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムであり、そしてｄｐｐｆは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。
【０１１５】
【化７３】
0004219590.tif 000045
【０１１６】
モノフルオロスルホキシドは、対応する硫化物のオキソンでの酸化によって得られる。この硫化物は、ボランジメチルスルフィド錯体でのアミドの還元により調製される。このアミドは、ラセミ体モノフルオロ酸をＲ又はＳ立体配置のピロリジンと、カルボニルジイミダゾールのような活性化剤の存在下でカップリングすることにより入手できる。このラセミ酸は、対応するラセミ体メチルエステルの鹸化により調製される。このメチルエステル、更にはＲ又はＳ立体配置のピロリジンは、作業実施例に更に詳細に記述されている。
【０１１７】
【化７４】
0004219590.tif 000046
【０１１８】
ジフルオロスルホキシドは、対応する硫化物のオキソンでの酸化により得られる。この硫化物は、アキラルなジフルオロアルコールから、スワーン（Swern）酸化及びＲ又はＳ立体配置のピロリジン及び還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化により調製される。このアルコールは、市販の２−オキソ−４−フェニル酪酸エチルから、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド）での処理及び水素化ホウ素ナトリウムでの還元により得られる。
【０１１９】
式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（XIII）、（XV）、（XX）、（XXI）、（XXII）、（XXIII）、（XXVI）及び（XXIX）の出発物質は、市販製品であるか、又はそれ自体既知の方法により調製することができる。
【０１２０】
薬学的に許容しうる塩は、それ自体既知かつ当業者が精通している方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、薬剤としての使用に特に適している。
【０１２１】
スキーム１〜１０並びに１５及び１６には、既知化合物から、市販製品から、又は従来法で調製できる化合物から出発する、式（Ｉ）の化合物の製造方法を記述する。スキーム１１〜１４には、中間体の製造方法を記述する。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物の製造法は、作業実施例１〜６９に更に詳細に記述される。
【０１２３】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に有用な酸付加塩は、価値ある薬力学的性質を有する。これらは、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択的ブロッカーであり、そしてこれらは、ニューロンの活動性と可塑性を調節する上で重要な機能を持っているため、ＣＮＳの発生、更には学習及び記憶形成の根底をなす媒介過程において重要な役割を演じる。
【０１２４】
本化合物は、後述される試験により検討した。
【０１２５】
試験法
３Ｈ−Ｒｏ  ２５−６９８１結合（Ｒｏ  ２５−６９８１は、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）〕−ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−ｂ−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノールである）
１５０〜２００ｇの体重のオスのヒュエリンスドルフ（fuellinsdorf）アルビノラットを使用した。膜は、２５容量の冷トリス−ＨＣｌ  ５０mM、ＥＤＴＡ  １０mM、ｐＨ７．１の緩衝液中で、全脳から小脳と延髄を除いたもののポリトロン（Polytron）（１０，０００rpm、３０秒）による均質化によって調製した。このホモジネートは、４℃で４８，０００ｇで１０分間遠心分離した。ペレットは、ポリトロンを使用して同じ容量の緩衝液に再懸濁して、このホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離後、ペレットは同じ緩衝液中でホモジナイズして、−８０℃で少なくとも１６時間であるが、１０日間以内で凍結した。結合アッセイのために、このホモジネートを３７℃で解凍し、遠心分離して、ペレットを上記のようにトリス−ＨＣｌ  ５mM、ｐＨ７．４の冷緩衝液中で３回洗浄した。最後のペレットは、同じ緩衝液に再懸濁して、タンパク質２００mg/mlの最終濃度で使用した。
【０１２６】
３Ｈ−Ｒｏ  ２５−６９８１結合実験は、トリス−ＨＣｌ  ５０mM、ｐＨ７．４の緩衝液を使用して実行した。置換実験には、５nMの３Ｈ−Ｒｏ  ２５−６９８１を使用して、非特異結合は、１０mMのテトラヒドロイソキノリンを使用して測定したが、それは通常全体の１０％を占める。インキュベーション時間は、４℃で２時間であり、アッセイは、ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（ユニフィルター−９６（Unifilter-96）、パッカード（Packard）、チューリッヒ、スイス）での濾過により停止させた。フィルターは、冷緩衝液で５回洗浄した。フィルター上の放射活性は、マイクロシント４０（microscint 40）（キャンベラ・パッカード社（Canberra Packard S.A.）、チューリッヒ、スイス）４０mLの添加後に、パッカード・トップカウント・マイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した。
【０１２７】
化合物の作用は、最少で８つの濃度を使用して測定し、少なくとも１回繰り返した。プールした標準化値は、上下とも相対信頼限界９５％でＩＣ50を与える非線形回帰計算プログラムを使用して分析した（ＲＳ１、ＢＢＮ、ＵＳＡ）。
【０１２８】
上述の方法により試験した好ましい化合物のＩＣ50（μM）は、約０．００９〜０．１００の範囲にある。
【０１２９】
好ましい化合物の幾つかのＩＣ50値の実施例は、下記の表に与えられる：
【０１３０】
【表１】
0004219590.tif 000047
【０１３１】
本明細書に記述される、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、通常の薬剤学的添加剤物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのような、有機又は無機の不活性担体物質と共に配合して、例えば、経口又は非経口適用のための、標準的薬剤投与剤形とすることができる。本製剤は、固体剤形で、例えば、錠剤、坐剤、カプセル剤として、あるいは液体剤形で、例えば、液剤、懸濁剤又は乳剤として使用することができる。薬剤学的添加物質を加えることができるが、これらは、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させるか、又は緩衝剤として作用するための塩を含む。本医薬製剤はまた、他の治療上活性な物質を含んでもよい。
【０１３２】
用量は、広い範囲内で変化させることができるが、当然ながら各特定症例における個別の要件に適合させることができる。経口投与の場合に、用量は、一般式（Ｉ）の化合物約０．１mg/投与〜約１０００mg/日の範囲にあるが、必要とされるときには、上限は超えてもよい。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明する。しかしこれらは、その範囲を何ら限定するものではない。全ての温度は、摂氏度で示す。
【０１３４】
実施例１
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩（０．２２ｇ、０．６５mmol）、４−フェニルブチルアルデヒド（０．０９６ｇ、０．６５mmol）、トリエチルアミン（０．０９０ml、０．６５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９７mmol）を１，２−ジクロロエタン（４ml）に懸濁した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ml）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１）に付して、白色の固体を得て、それをＭｅＯＨに懸濁した。ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏを加えて、（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール塩酸塩（０．１８０ｇ、７０％）を白色の固体、融点１２１〜１２４℃及び MS: m/e = 360.3 (M+H+)として得た。
【０１３５】
４−フェニルブチルアルデヒドは既知の化合物であり、次の参考文献：S. M. Moosavi; R. S. Beddoes; C. I. F. Watt; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 8, 1997, 1585-1596の記載と同様にして調製した。
【０１３６】
実施例１の一般的方法に従って、実施例２〜１７の化合物を調製した。
【０１３７】
実施例２
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.3 (M+H+) 及び [α]20D = -6.26°(c = 0.61、クロロホルム）を調製した。
【０１３８】
実施例３
（Ｒ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.3 (M+H+) 及び [α]20D = +10.15°(c = 0.56、クロロホルム）を調製した。
【０１３９】
実施例４
（３ＲＳ，シス）及び（３ＲＳ，トランス）−４−〔１−（３−ベンジルシクロブチル）ピロジリン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び３−ベンジルシクロブタノンから、標記化合物、MS: m/e = 372.3 (M+H+) を調製した。
【０１４０】
実施例５
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩び３−フェニルプロピオンアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 314.3 (M+H+) を調製した。
【０１４１】
実施例６
（３ＲＳ，シス）−４−〔１−（４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸及び４−フェニルシクロヘキサノンから、標記化合物、MS: m/e = 386.3 (M+H+) を調製した。
【０１４２】
実施例７
（３ＲＳ，トランス）−４−〔１−（４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸及び４−フェニルシクロヘキサノンから、標記化合物、MS: m/e = 386.3 (M+H+) を調製した。
【０１４３】
実施例８
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピペリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩び３−フェニルプロピオンアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.3 (M+H+) を調製した。
【０１４４】
実施例９
（ＲＳ）−５−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕−１Ｈ−インダゾール
（ＲＳ）−５−（ピロリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールトリフルオロ酢酸及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 384.2 (M+H+) を調製した。
【０１４５】
実施例１０
（ＲＳ）−４−〔１−（２−ベンジルオキシエチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及びベンジルオキシアセトアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を調製した。
【０１４６】
実施例１１
４−〔１−（４−フェニルブチル）アゼチジン−３−スルホニル〕フェノール塩酸塩
４−（アゼチジン−３−スルホニル）フェノール及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 346.3 (M+H+) を調製した。
【０１４７】
実施例１２
（ＲＳ）−３−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（ＲＳ）−３−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール塩酸塩及び３−フェニルプロピオンアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 314.3 (M+H+) を調製した。
【０１４８】
実施例１３
（ＲＳ）−６−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
（ＲＳ）−６−（ピロリジン−３−スルホニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オントリフルオロ酢酸及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 401.4 (M+H+) を調製した。
【０１４９】
実施例１４
（ＲＳ）−５−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
（ＲＳ）−５−（ピロリジン−３−スルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オントリフルオロ酢酸及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 399.4 (M+H+) を調製した。
【０１５０】
実施例１５
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピペリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 342.3 (M+H+) を調製した。
【０１５１】
実施例１６
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−オール
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−オール及び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 376.3 (M+H+) を調製した。
【０１５２】
実施例１７
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩び４−フェニルブチルアルデヒドから、標記化合物、MS: m/e = 328.2 (M+H+) を調製した。
【０１５３】
実施例１８
（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＲＳ）及び（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＳＲ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（０．１５ｇ、０．４６mmol）をＭｅＯＨ（４ml）に溶解し、０℃に冷却し、オキソン（０．２８ｇ、０．４６mmol）で処理した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１５ml）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に酢酸エチル−ＭｅＯＨ、９５：５、次に９：１）に付して、油状物を得て、それをＭｅＯＨに懸濁した。ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏを加えて、（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＲＳ）及び（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＳＲ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩（０．０４ｇ、２３％）を泡状物、MS: m/e = 344.2 (M+H+) として得た。
【０１５４】
実施例１８の一般的方法に従って、実施例１９〜３０の化合物を調製した。
【０１５５】
実施例１９
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（Ｓ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 360.3 (M+H+) 及び [α]20D = +2.62°(c = 0.534、クロロホルム）を調製した。
【０１５６】
実施例２０
（Ｒ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェニル塩酸塩
（Ｒ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 360.3 (M+H+)を調製した。
【０１５７】
実施例２１
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 346.4 (M+H+) を調製した。
【０１５８】
実施例２２
（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
【０１５９】
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
【０１６０】
実施例２４
（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｓ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｓ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.3 (M+H+) を調製した。
【０１６１】
実施例２５
（２Ｓ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（２Ｓ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
【０１６２】
実施例２６
（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＲＳ）及び（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＳＲ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 344.4 (M+H+)を調製した。
【０１６３】
実施例２７
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−スルホニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 360.3 (M+H+) を調製した。
【０１６４】
実施例２８
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−３−スルホニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブチル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 374.4 (M+H+) を調製した。
【０１６５】
実施例２９
（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＲＳ）及び（３ＲＳ，Ｓ−オキシドＳＲ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 330.4 (M+H+) を調製した。
【０１６６】
実施例３０
（３ＲＳ，３ＲＳ）及び（３ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（３ＲＳ，３ＲＳ）及び（３ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
【０１６７】
実施例３１
（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェノキシプロピル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ、０．５８５mmol）、３−フェノキシプロピルブロミド（０．１３７ｇ、０．６４mmol）及びＮａＨＣＯ3（０．１ｇ、１．２３mmol）をアセトニトリル（１．５ml）に懸濁した。５５℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１）に付して、（ＲＳ）−４−〔１−（３−フェノキシプロピル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール（０．１６ｇ、７５％）を白色の泡状物、MS: m/e = 362.2 (M+H+) として得た。
【０１６８】
実施例３１の一般的方法に従って、実施例３２〜３８の化合物を調製した。
【０１６９】
実施例３２
（ＲＳ）−４−〔１−（２−インダン−２−イルエチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及びトルエン−４−スルホン酸２−インダン−２−イルエチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 372.3 (M+H+) を調製した。
【０１７０】
トルエン−４−スルホン酸２−インダン−２−イルエチルエステルは既知の化合物であり、US 3,984,407の記載と同様にして調製した。
【０１７１】
実施例３３
（ＲＳ）−２−｛２−〔３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−イル〕エチル｝インダン−２−オール塩酸塩
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及びトルエン−４−スルホン酸２−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）エチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 388.2 (M+H+) を調製した。
【０１７２】
実施例３４
（ＲＳ）−４−〔１−（５−フェニルペンチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び（５−ブロモペンチル）ベンゼンから、標記化合物、MS: m/e = 374.4 (M+H+) を調製した。
【０１７３】
（５−ブロモペンチル）ベンゼンは既知の化合物であり、次の参考文献：J. Thomas; W. Marlow; J. Med. Chem.; 6; 1963; 107-111 の記載と同様にして調製した。
【０１７４】
実施例３５
（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−４−フェニルブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 378.3 (M+H+) を調製した。
【０１７５】
実施例３６
（２ＲＳ，３ＲＳ）及び（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−｛２−〔３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−イル〕エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び（ＲＳ）−２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オールから、標記化合物、MS: m/e = 402.4 (M+H+) を調製した。
【０１７６】
実施例３７
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブト−３−イニル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及びトルエン−４−スルホン酸４−フェニル−ブト−３−イニルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 355.1 (M+) を調製した。
【０１７７】
実施例３８
（ＲＳ）−４−｛１−〔２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び２−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから、標記化合物、MS: m/e = 373.3 (M+H+) を調製した。
【０１７８】
２−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールは既知の化合物であり、次の参考文献：G. Shoeb; J. Pharm. Sci.; 51; 1962; 469-471 の記載と同様にして調製した。
【０１７９】
実施例３９
（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
実施例４０を参照すること。
【０１８０】
実施例４０
（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩（１ｇ、３．６mmol）、（ＲＳ）−２−フェネチルオキシラン（０．８ｇ、５．４mmol）及びトリエチルアミン（０．７６ml、５．４mmol）をＭｅＯＨ（２０ml）に懸濁した。４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１次に１：４）に付して、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（０．１ｇ、第１画分、８％）を無色の油状物（実施例３９）、MS: m/e = 344.4 (M+H+)として、（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（０．１３ｇ、第２画分、１０％）を無色の油状物（実施例４０）、MS: m/e = 344.3 (M+H+) として得た。（ＲＳ）−２−フェネチルオキシランは既知の化合物であり、次の参考文献：S. Levy; Bull. Soc. Chim. Fr.; 49; 1931; 1823-1826 の記載と同様にして調製した。
【０１８１】
実施例３９及び４０の一般的手順に従って、実施例４１〜４６の化合物を調製した。
【０１８２】
実施例４１
（２Ｓ，３Ｒ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸及び（ＲＳ）−２−フェネチルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 344.4 (M+H+) を調製した。
【０１８３】
実施例４２
（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｓ，３Ｒ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸及び（ＲＳ）−２−フェネチルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 344.4 (M+H+) を調製した。
【０１８４】
実施例４３
（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−２−インダン−２−イルエチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸及び（ＲＳ）−２−インダン−２−イルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 388.3 (M+H+) を調製した。
【０１８５】
実施例４４
（２ＲＳ，３ＲＳ）及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピペリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩及び（ＲＳ）−２−フェネチルオキシランから、標記化合物、MS: m/e = 358.2 (M+H+) を調製した。
【０１８６】
実施例４５
（３Ｓ，シス）又は（３Ｓ，トランス）−４−〔１−（１−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチルメチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸及びシス又はトランス−５−フェニル−１−オキサスピロ〔２．３〕ヘキサンから、標記化合物、MS: m/e = 388.3 (M+H+) を調製した。
【０１８７】
実施例４６
（３Ｓ，トランス）又は（３Ｓ，シス）−４−〔１−（１−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチルメチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸及びトランス又はシス−５−フェニル−１−オキサスピロ〔２．３〕ヘキサンから、標記化合物、MS: m/e = 388.2 (M+H+) を調製した。
【０１８８】
実施例４７
（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブト−２−イニル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸（０．２ｇ、０．５９mmol）及びＮａＨＣＯ3（７４mg、０．８８mmol）をＭｅＯＨ（２ml）に懸濁した。１０分後、反応混合物を濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に取った。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮した。そのようにして得られた泡状物をジオキサン（２ml）に溶解し、パラホルムアルデヒド（１７．６mg、０．５８６mmol）、３−フェニル−１−プロピン（６８mg、０．５８６mmol）及びＣｕＣｌ（６．２mg、０．０６２mmol）で連続して処理した。反応混合物を１００℃で０．７５時間撹拌し、次に室温に冷却し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で処理した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１）に付して、（ＲＳ）−４−〔１−（４−フェニルブト−２−イニル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール（０．１４ｇ、６９％）を橙色の泡状物、MS: m/e = 356.3 (M+H+) として得た。
【０１８９】
実施例４８
（ＲＳ）−４−〔１−（４−ｍ−トリルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
ＴＨＦ（０．５ml）中の（ＲＳ）−４−（１−ブト−３−エニルピロリジン−３−スルホニル）フェノール（０．１０６ｇ、０．３７８mmol）の０℃の溶液に、９−ＢＢＮ（１．６６ml、０．７４ml、ＴＨＦ中０．５M溶液）を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。４時間撹拌した後、反応混合物をＤＭＦ（１．５ml）、３−ブロモトルエン（０．０４６ml、０．３７７mmol）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2−ジクロロメタン錯体（９．３mg、０．０１mmol）及びＫ2ＣＯ3（９５mg、０．６９mmol）で連続して処理した。６０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びＨ2Ｏでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９８：２）に付して、（ＲＳ）−４−〔１−（４−ｍ−トリルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール（６６mg、４７％）を明黄色の泡状物、MS: m/e = 374.4 (M+H+) として得た。
【０１９０】
実施例４８の一般的方法に従って、実施例４９及び５０の化合物を調製した。
【０１９１】
実施例４９
（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（２−メトキシメトキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール
（ＲＳ）−４−（１−ブト−３−エニルピロリジン−３−スルホニル）フェノール及び１−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼンから、標記化合物、MS: m/e = 420.3 (M+H+)を調製した。
【０１９２】
１−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼンは既知の化合物であり、次の参考文献： J. R. Labrosse; C. Poncet; P. Lhoste; D. Sinou; Tetrahedron: Asymmetry; 10; 6;, 1999; 1069-1078 の記載と同様にして調製した。
【０１９３】
実施例５０
（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール
（ＲＳ）−４−（１−ブト−３−エニルピロリジン−３−スルホニル）フェノール及びベンジル（３−ヨードフェニル）エーテルから、標記化合物、MS: m/e = 464.3 (M-H+) を調製した。
【０１９４】
ベンジル（３−ヨードフェニル）エーテルは既知の化合物であり、次の参考文献：W. Kipping; J. Chem. Soc.; 1957; 3246-3250の記載と同様にして調製した。
【０１９５】
実施例５１
（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール
ＭｅＯＨ（５ml）中の（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（３−ベンジルオキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール（８８．４mg、０．２mmol）及びＰｄ／Ｃ（４０mg、１０％パラジウム担持炭）を大気圧下の水素で２時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１）に付して、（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール（５３mg、６９％）を明るいベージュ色の固体、MS: m/e = 376.3 (M+H+) として得た。
【０１９６】
実施例５１の一般的方法に従って、実施例５２〜５４の化合物を調製した。
【０１９７】
実施例５２
（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール
（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
【０１９８】
実施例５３
（ＲＳ）−〔（４−ピリジン−３−イルブチル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−〔１−（４−ピリジン−３−イルブト−３−エニル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 361.2 (M+H+) を調製した。
【０１９９】
実施例５４
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−オール
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−オールから、標記化合物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) を調製した。
【０２００】
実施例５５
（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール
ｉＰｒＯＨ（１ml）中の（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（２−メトキシメトキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール（３４mg、０．０８mmol）をＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１ml）で処理した。室温で４５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１）に付して、（ＲＳ）−４−｛１−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）ブチル〕ピロリジン−３−スルホニル｝フェノール（１７mg、５６％）をベージュ色の泡状物、MS: m/e = 376.4 (M+H+) として得た。
【０２０１】
実施例５６
（３ＲＳ，３ＲＳ）又は（３ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
ＭｅＯＨ（３ml）中の（ＲＳ）−４−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−１−フェニルブタン−２−オン（２００mg、０．６mmol）をＮａＢＨ4（３３．２mg、０．９mmol）で処理した。１５分間室温で撹拌した後、反応混合物を１NＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次に飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ８に塩基性化した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、（３ＲＳ，３ＲＳ）及び（３ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（１８７mg、９３％）を白色の泡状物、MS: m/e = 344.3 (M+H+) として得た。
【０２０２】
実施例５７
（ＲＳ）−４−〔１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（１−ピペリジン−４−イルピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸（５３．８mg、０．１mmol）、Ｅｔ3Ｎ（５０．５mg、０．５mmol）、フェニルボロン酸（３６．６mg、０．３mmol）及び酢酸銅（II）（３６mg、０．２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２ml）に懸濁した。室温で３．５時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９８：２次に９５：５）に付して、（ＲＳ）−４−〔１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール（１０mg、２６％）を白色の泡状物、MS: m/e = 387.3 (M+H+) として得た。
【０２０３】
実施例５８
（２Ｒ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
（２ＲＳ，３Ｒ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（０．５６ｇ、１．６２mmol）をＭｅＯＨ（５０ml）に溶解し、０℃に冷却し、オキソン（０．５ｇ、０．８１mmol）で処理した。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（６５ml）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（６回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でＭＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９９：１次に９８：２）、次に分取ＨＰＬＣ（ＥｔＯＨ−ヘプタン、０８：９２、２５４nmで検出）によりクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール（３０mg、第１画分、５％）、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を得た。
【０２０４】
実施例５９
（２Ｓ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
実施例５８に従って標記化合物を調製して、（２Ｓ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール（２７mg、第２画分、４．７％）、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を得た。
【０２０５】
実施例６０
（２ＲＳ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＳ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩
実施例５８に従って標記化合物を調製して、（２ＲＳ，３Ｒ，Ｓ−オキシドＳ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩（１００mg、第３画分、１７％）、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を得た。
【０２０６】
実施例５８〜６０の一般的手順に従って、実施例６１〜６３の化合物を調製した。
【０２０７】
実施例６１
（２ＲＳ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール塩酸塩
（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を調製した。
【０２０８】
実施例６２
（２Ｓ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を調製した。
【０２０９】
実施例６３
（２Ｓ，３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 362.2 (M+H+) を調製した。
【０２１０】
実施例６４
（３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）又は（３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
（３Ｓ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（０．２５ｇ、０．６８８mmol）をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、０℃に冷却し、オキソン（０．２１ｇ、０．３４mmol）で処理した。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（６５ml）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でＭＰＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、９８：２〜５０：５０）によりクロマトグラフィーに付して（３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）又は（３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール（１４０mg、第１画分、５４％）、MS: m/e = 380.4 (M+H+) を得た。
【０２１１】
実施例６５
（３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）又は（３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
実施例６４に従って標記化合物を調製して、（３Ｓ，Ｓ−オキシドＳ）又は（３Ｓ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール（７２mg、第２画分、２８％）、MS: m/e = 380.4 (M+H+) を得た。
【０２１２】
実施例６４及び６５の一般的手順に従って、実施例６６及び６７の化合物を調製した。
【０２１３】
実施例６６
（３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）又は（３Ｒ，Ｓ−オキシドＳ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
（３Ｒ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 380.3 (M+H+) を調製した。
【０２１４】
実施例６７
（３Ｒ，Ｓ−オキシドＳ）又は（３Ｒ，Ｓ−オキシドＲ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−スルフィニル〕フェノール
（３Ｒ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 380.3 (M+H+) を調製した。
【０２１５】
実施例６８
（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−４−フェニルブタン−１−オン（２００mg、０．５６mmol）をＴＨＦ（４ml）に溶解した。ボランジメチルスルフィド錯体（１７０μl、１．６７mmol）を加えた。混合物を７時間還流し、次に０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（０．７ml）を滴加し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＨＦ（３．５ml）及び５NＨＣｌ（１．１ml）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（３ml）に取った。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９９：１）に付して、（２ＲＳ，３Ｓ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（１３４mg、７０％）を無色の油状物、MS: m/e = 346.3 (M+H+) として得た。
【０２１６】
実施例６８の一般的方法に従って、実施例６９の化合物を調製した。
【０２１７】
実施例６９
（２ＲＳ，３Ｒ）−４−〔１−（２−フルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
（２ＲＳ，３Ｒ）−２−フルオロ−１−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−４−フェニルブタン−１−オンから、標記化合物、MS: m/e = 346.3 (M+H+) を調製した。
【０２１８】
中間体の合成
実施例７０
（ＲＳ）−４−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−１−フェニルブタン−２−オン
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩（４７０mg、１．７mmol）、Ｅｔ3Ｎ（０．３５ml、２．５mmol）及び１−フェニル−３−ブテン−２−オン（０．２５ｇ、１．７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中に懸濁した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１次に酢酸エチル）に付して、（ＲＳ）−４−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−１−フェニルブタン−２−オン（９０mg、１６％）を褐色の油状物、MS: m/e = 342.2 (M+H+)として得た。１−フェニル−３−ブテン−２−オンは既知の化合物であり、次の参考文献：E. Negishi; V. Bagheri; S. Chatterjee; M. Fen-Tair; J. A. Miller; T. A. Stoll; Tetrahedron Lett.; 24; 47; 1983; 5181-5184 の記載と同様にして調製した。
【０２１９】
実施例７１
（ＲＳ）−４−（１−ブト−３−エニルピロリジン−３−スルホニル）フェノール
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸塩及び４−ブロモブテンから、実施例３１に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 282.1 (M+H+) を調製した。
【０２２０】
実施例７２
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−１−（４−フェニルブチル）ピロリジン−３−オール
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−オールトリフルオロ酢酸及び４−フェニルブチルアルデヒドから、実施例１に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 466.3 (M+H+)を調製した。
【０２２１】
実施例７３
（ＲＳ）−４−〔１−（４−ピリジン−３−イルブト−３−エニル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール
（ＲＳ）−４−（１−ブト−３−エニルピロリジン−３−スルホニル）フェノール（１００mg、０．３５５mmol）、３−ブロモピリジン（６２mg、０．３９mmol）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2−ジクロロメタン錯体（９．３mg、０．０１mmol）及びＫ2ＣＯ3（９５mg、０．６９mmol）をＤＭＦ（１．５ml）に懸濁した。８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３次に１９／１）に付して、（ＲＳ）−４−〔１−（４−ピリジン−３−イルブト−３−エニル）ピロリジン−３−スルホニル〕フェノール（１００mg、７８％）を明橙色の泡状物、MS: m/e = 359.2 (M+H+) として得た。
【０２２２】
実施例７４
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩
フェノール（５．１ｇ、５４．４mmol）中の（ＲＳ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（１．９ｇ、５．４４mmol）をＨＢｒ（２５ml、４８％）で処理した。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ及びＣＨ2Ｃｌ2でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濃縮して、（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩（１．１３ｇ、７５％）を褐色の油状物、MS: m/e = 196.2 (M+H+) として得た。
【０２２３】
実施例７４の一般的方法に従って、実施例７５〜７７の化合物を調製した。
【０２２４】
実施例７５
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩
（Ｓ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 196.2 (M+H+) 及び [α]20D =  -20.41°(c = 1.02、ＭｅＯＨ）を調製した。
【０２２５】
実施例７６
（ＲＳ）−４−（ピペリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩
（ＲＳ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 210.3 (M+H+) を調製した。
【０２２６】
実施例７７
（ＲＳ）−３−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール塩酸塩
（ＲＳ）−３−（３−メトキシフェニルスルファニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジンから、標記化合物、MS: m/e = 196.2 (M+H+) を調製した。
【０２２７】
実施例７８
（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2（３６ml）中の（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．２mmol）をトリフルオロ酢酸（７．８ml、０．１mol）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸（３．４６ｇ）を橙色の油状物、MS: m/e = 196.2 (M+H+)及び [α]20D = +25.06°(c = 1.2、ＭｅＯＨ) として得た。
【０２２８】
実施例７８の一般的方法に従って、実施例７９〜８６の化合物を調製した。
【０２２９】
実施例７９
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸
（ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 228.1 (M+H+) を調製した。
【０２３０】
実施例８０
（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 228.1 (M+H+) 及び [α]20D = -3.45°(c = 0.99、ＭｅＯＨ) を調製した。
【０２３１】
実施例８１
（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−オール
３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 244.2 (M+H+) を調製した。
【０２３２】
実施例８２
（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−オールトリフルオロ酢酸
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 334.2 (M+H+) を調製した。
【０２３３】
実施例８３
（ＲＳ）−５−（ピロリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールトリフルオロ酢酸
（ＲＳ）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−スルホニル）インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 252.2 (M+H+) を調製した。
【０２３４】
実施例８４
（ＲＳ）−５−（ピロリジン−３−スルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オントリフルオロ酢酸
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 267.0 (M+H+) を調製した。
【０２３５】
実施例８５
（ＲＳ）−６−（ピロリジン−３−スルホニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オントリフルオロ酢酸
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−３−トリチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−スルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 269.2 (M+H+) を調製した。
【０２３６】
実施例８６
（ＲＳ）−４−（１−ピペリジン−４−イルピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸
（ＲＳ）−４−〔３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 311.3 (M+H+) を調製した。
【０２３７】
実施例８７
４−（アゼチジン−３−スルホニル）フェノール
４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−スルホニル）フェノールから、実施例５１に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 214.2 (M+H+)を調製した。
【０２３８】
実施例８８
（ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．９５ｇ、６．６mmol）をＭｅＯＨ（３０ml）に溶解し、オキソン（登録商標）（６．１０ｇ、９．９mmol）で処理した。室温で３．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１次に１：１）に付して、（ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２７ｇ、５８．８％）を白色の泡状物、MS: m/e = 328.2 (M+H+) として得た。
【０２３９】
実施例８８の一般的方法に従って、実施例８９〜９１の化合物を調製した。
【０２４０】
実施例８９
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 326.3 (M-H+) 及び [α]20D = -25.72°(c = 1.07、クロロホルム) を調製した。
【０２４１】
実施例９０
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 344.4 (M-H+)を調製した。
【０２４２】
実施例９１
４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−スルホニル）フェノール
４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルスルファニル）フェノールから、標記化合物、MS: m/e = 380.3 (M+H+) を調製した。
【０２４３】
実施例９２
（ＲＳ）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−スルホニル）インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルスルファニル）インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７５ｇ、０．４１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に溶解し、０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（０．２６ｇ、１．０４mmol、過酸の７０％）で処理した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１次に４：１次に２：１）に付して、（ＲＳ）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−スルホニル）インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１２７ｇ、６７．４％）を白色の泡状物、MS: m/e = 452.3 (M+H+) として得た。
【０２４４】
実施例９２の一般的方法に従って、実施例９３及び９４の化合物を調製した。
【０２４５】
実施例９３
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−３−トリチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−スルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−３−トリチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから、標記化合物、MS: m/e = 628.1 (M+NH4+) を調製した。
【０２４６】
実施例９４
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 384.2 (M+NH4+) を調製した。
【０２４７】
実施例９５
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３．４mg、０．０３１mmol）をＭｅＯＨ（０．５ml）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１．６４mg、０．０４３mmol）で処理した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を１NＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．３mg、９２％）を白色の固体、MS: m/e = 434.4 (M+H+) として得た。
【０２４８】
実施例９６
（ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２ml）に溶解し、４Å分子篩（５６mg、粉末）及び二クロム酸ピリジニウム（５６．４mg、０．１５mmol）で連続して処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上で直接クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１次に１：１）に付して、（ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７mg、４８％）を油状物、MS: m/e = 374.2 (M-tブチル) として得た。
【０２４９】
実施例９７
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例８８に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 434.3 (M+H+) を調製した。
【０２５０】
実施例９８
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．６mmol）をアセトン（５ml）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．１ｇ、０．７mmol）で処理した。１時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、臭化ベンジル（０．０８４ml、０．７mmol）を加えた。反応混合物を更に３時間還流し、次に室温に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（４−ベンジルオキシフェニルスルファニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０８ｇ、８１％）を黄色の油状物、MS: m/e = 402.4 (M+H+) として得た。
【０２５１】
実施例９９
（ＲＳ）−４−〔３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピロリジン−１−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−４−（ピロリジン−３−スルホニル）フェノールトリフルオロ酢酸及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例１に記載の手順に従って、標記化合物、MS: m/e = 411.3 (M+H+) を調製した。
【０２５２】
実施例１００
（ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ、２．３４mmol）、４−メルカプトフェノール（０．４９ｇ、３．８８mmol、９０％）及びＮａ2ＣＯ3（０．３７ｇ、３．５１mmol）をアセトニトリル（１０ml）に懸濁した。２０時間還流した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１５ml）に取り、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１次に２：１）に付して、（ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５６ｇ、８１％）を僅かに黄色の固体、MS: m/e = 296.4 (M+H+)として得た。（ＲＳ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルは既知の化合物であり、WO 9734895 の記載と同様にして調製した。
【０２５３】
実施例１００の一般的方法に従って、実施例１０１〜１０８の化合物を調製した。
【０２５４】
実施例１０１
（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 295.1 (M+) 及び [α]20D = +20.09°(c = 0.61、クロロホルム）を調製した。
【０２５５】
実施例１０２
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 294.3 (M-H+) 及び [α]20D = -18.43°(c = 0.52、クロロホルム) を調製した。
【０２５６】
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献：U. Nagel; H. G. Nedden; Chem. Ber., Recl.; 130; 3; 1997; 385-398 の記載と同様にして調製した。
【０２５７】
実施例１０３
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
６−オキサ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 312.2 (M+H+) を調製した。
【０２５８】
６−オキサ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献：C. Y. Hong; Y. K. Kim; Y. H. Lee; J. H. Kwak; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 221-226の記載と同様にして調製した。
【０２５９】
実施例１０４
４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−スルファニル）フェノール
溶媒としてアセトニトリルの代わりにＤＭＦを使用して、メタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 348.4 (M+H+)を調製した。
【０２６０】
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献: N. I. Carruthers; S. Wong; T. Chan; J. Chem. Res. Synop.; 9; 1996; 430-431 の記載と同様にして調製した。
【０２６１】
実施例１０５
（Ｓ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
溶媒としてアセトニトリルの代わりにＤＭＦを使用して、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 349.1 (M+) 及び [α]20D = -41.41°(c = 1.10、クロロホルム）を調製した。
【０２６２】
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献: A. Corruble; J. Y. Valnot; J. Maddaluno; P. Duhamel; J. Org. Chem.; Vol. 63; 23; 8274の記載と同様にして調製した。
【０２６３】
実施例１０６
（ＲＳ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
溶媒としてアセトニトリルの代わりにＤＭＦを使用して、（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 349.1 (M+H+) を調製した。
【０２６４】
（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:J. R. Shanklin; C. P. Johnson; A. G. Proakis; R. J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34; 10; 3011-3022 の記載と同様にして調製した。
【０２６５】
実施例１０７
（ＲＳ）−４−〔１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
溶媒としてアセトニトリルの代わりにＤＭＦを使用して、（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 363.0 (M+H+) を調製した。
【０２６６】
（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:J. R. Shanklin; C. P. Johnson; A. G. Proakis; R. J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34; 10; 3011-3022 の記載と同様にして調製した。
【０２６７】
実施例１０８
（ＲＳ）−３−（３−メトキシフェニルスルファニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン
溶媒としてアセトニトリルの代わりにＤＭＦを使用して、（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル及び３−メトキシチオフェノールから、標記化合物、MS: m/e = 363.1 (M+) を調製した。
【０２６８】
実施例１０９
（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．５ｇ、４５．４mmol）、トリエチルアミン（９．４７ml、６８．１mmol）及びジメチルアミノピリジン（０．５５ｇ、４．５mmol）の０℃の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．５２ｇ、４９．９mmol）を少量ずつ加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を１NＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を１NＨＣｌ及びＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１次に８：２次に１：１）に付して、（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３．１ｇ、８７％）を僅かに黄色の油状物、MS: m/e = 268.1 (M-OtBu) 及び [α]20D = +17.55°(c = 3.33、ジエチルエーテル) として得た。
【０２６９】
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献： U. Nagel; H. G, Nedden; Chem. Ber.; Recl.; 130; 3; 1997; 385-398 の記載と同様にして調製した。
【０２７０】
実施例１０９の一般的方法に従って、実施例１１０及び１１１の化合物を調製した。
【０２７１】
実施例１１０
（ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−４−フェニルブチルエステル
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニルブタン−１−オールから、標記化合物、MS: m/e = 322.1 (M+) を調製した。
【０２７２】
実施例１１１
トルエン−４−スルホン酸２−（２−ヒドロキシインダン−２−イル）エチルエステル
２−（２−ヒドロキシエチル）インダン−２−オールから、標記化合物、MS: m/e = 355.2 (M+Na+) を調製した。
【０２７３】
実施例１１２
（ＲＳ）−２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３mmol）の０℃の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の臭素の溶液（０．１９２ml、３．７４mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中の（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．７２ｇ、３．７４mmol）の溶液でゆっくりと処理した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に再び冷却し、トリエチルアミン（０．５２ml、３．７４mmol）でゆっくりと処理し、Ｈ2Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）に付して、（ＲＳ）−２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０．５８ｇ、６１％）を無色の油状物、 MS: m/e = 255.1 (M+)として得た。
【０２７４】
実施例１１３
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニルブタン−１−オール
無水ＴＨＦ（５ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．４ｇ、１０．６mmol）の０℃の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１０ml）中の（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸メチルエステル（１ｇ、５．３mmol）の溶液を滴加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（０．４ml）、５NＮａＯＨ（０．４ml）、再びＨ2Ｏ（１．２ml）で連続してクエンチした。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮して、（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニルブタン−１−オール（０．８９ｇ、９９％）を無色の油状物、 MS: m/e = 168.1 (M+) として得た。
【０２７５】
実施例１１３の一般的方法に従って、実施例１１４及び１１５の化合物を調製した。
【０２７６】
実施例１１４
２−（２−ヒドロキシエチル）インダン−２−オール
（２−ヒドロキシインダン−２−イル）酢酸メチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 178.1 (M+) を調製した。
【０２７７】
（２−ヒドロキシインダン−２−イル）酢酸メチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:H. R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205 の記載と同様にして調製した。
【０２７８】
実施例１１５
（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
（ＲＳ）−（２−ヒドロキ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステルから、標記化合物、MS: m/e = 192.3 (M+)を調製した。
【０２７９】
（ＲＳ）−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献:H. R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205 の記載と同様にして調製した。
【０２８０】
実施例１１６
（ＲＳ）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルスルファニル）インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の（ＲＳ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．６１mmol）及びジメチルアミノピリジン（７．４mg、０．０６mmol）の室温の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中のジ−tert−ブチルジカルボナート（０．１３ｇ、０．６１mmol）の溶液をゆっくりと加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１次に８：２）に付して、（ＲＳ）−５−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルスルファニル）インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９ｇ、７４％）を黄色の油状物、MS: m/e = 420.4 (M+H+) として得た。
【０２８１】
実施例１１７
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−３−トリチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
脱ガスした無水トルエン（２ml）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１４mg、１３．５μmol）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０mg、５４．１μmol）を、溶液が橙色に変わるまで（１５分間）室温で撹拌した。トルエン（０．５ml）中の６−ブロモ−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．２ｇ、０．４４mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２２ｇ、０．６８mmol）及び（ＲＳ）−３−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．４９mmol）を連続して加えた。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１次に１：１）に付して、（ＲＳ）−３−（２−オキソ−３−トリチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９ｇ、７７％）を白色の泡状物、MS: m/e = 596.1 (M+NH4+) として得た。
【０２８２】
実施例１１７の一般的方法に従って、実施例１１８及び１１９の化合物を調製した。
【０２８３】
実施例１１８
（ＲＳ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ヨード−１Ｈ−インダゾールから、標記化合物、MS: m/e = 319.1 (M+) を得た。
【０２８４】
５−ヨード−１Ｈ−インダゾールは既知の化合物であり、次の参考文献: L. Auwers; Chem. Ber.; 55; 1922; 1172 の記載と同様にして調製した。
【０２８５】
実施例１１９
（ＲＳ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オンから、標記化合物、MS: m/e = 334.4 (M+) を得た。
【０２８６】
実施例１２０
５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
酢酸（２０ml）中の２−インドリノン（２．６６ｇ、２０mmol）の溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．４ｇ、２４mmol）の存在下、室温で２時間撹拌した。次にＨ2Ｏ（１５０ml）を加えた。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル（５０ml）中で還流し、０℃に冷却し、濾過し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（３．６２ｇ、７０％）をベージュ色の固体、融点１９０〜１９２℃及びMS.: m/e = 259 (M+) として得た。
【０２８７】
実施例１２１
６−ブロモ−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．１６５ｇ、０．７７mmol）を、無水ＤＭＦ（４ml）中のＮａＨ（４４．８mg、１mmol、５５％）の０℃の懸濁液に少量ずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ml）中のトリフェニルメチルクロリド（０．２４ｇ、０．８５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（１５ml）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．２７ｇ、７７％）をベージュ色の固体、 MS: m/e = 457.1 (M+H+) として得た。
【０２８８】
６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンは既知の化合物であり、次の参考文献:H. Gershon; D. D. Clarke; M. Gershon; Monatsh. Chem.; 1993; 124; 4; 367-379 の記載と同様にして調製した。
【０２８９】
実施例１２２
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸メチルエステル
ｎＢｕＬｉ（１３．８ml、２２mmol、ヘキサン中１．６M）を、ＴＨＦ（３４ml）中のジイソプロピルアミン（３．３９ml、２４mmol）の０℃の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に−７５℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ml）中の４−フェニル酪酸メチル（３．５６ｇ、２０mmol）の溶液でゆっくりと処理した。−７５℃で３０分間撹拌した後、トリメチルクロロシラン（５．０６ml、４０mmol）を滴加し、反応混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）に取り、得られた沈殿物を濾過し、濾液を１３℃に冷却し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（６．３ｇ、２０mmol）の溶液でゆっくりと処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（２回）で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９９：１次に９８：２）に付して、（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸メチルエステル（２．４７ｇ、６３％）を無色の油状物、MS: m/e = 196.1 (M+) として得た。
【０２９０】
４−フェニル酪酸メチルは既知の化合物であり、次の参考文献: M. V. Bhatt; M. Ravindranathan; V. Somayaji; G. V. Rao; J. Org. Chem; 49; 17; 1984; 3170-3173の記載と同様にして調製した。
【０２９１】
実施例１２３
（ＲＳ）−３−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１５ml）中の（ＲＳ）−３−アセチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４ｇ、５．０７mmol）の０℃の溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（０．６１ｇ、１１．３mmol）の懸濁液を滴加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を１NＨＣｌで中和し、ＭｅＯＨを一部蒸発させた。Ｈ2Ｏ及び酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）−３−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ、１００％）を無色の油状物、MS: m/e = 130.1 (M-OtBu) として得た。
【０２９２】
実施例１２４
（ＲＳ）−３−アセチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１４ml）中のトリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８mmol）の０℃の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５５ml、８mmol）を滴加した（１５分間）。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（７ml）中の（ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ、５．３４mmol）及びチオ酢酸（０．５７ml、８mmol）を含有する溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で４５分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１次に８：２次に１：１）に付して、（ＲＳ）−３−アセチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４ｇ、１００％）を僅かに黄色の油状物、MS: m/e = 246.3 (M+H+) として得た。
【０２９３】
（ＲＳ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルは既知の化合物であり、次の参考文献：M. Bouygues; M. Medou; G. Quelever; J. C. Chermann; M. Camplo; J. L. Kraus; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 277-280の記載と同様にして調製した。
【０２９４】
実施例１２５
（ＲＳ）−２−インダン−２−イルオキシラン
ＮａＨ（９．８mg、０．２mmol）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（５７．８mg、０．２６mmol）を含有する混合物に、ＤＭＳＯ（０．４４ml）をゆっくりと加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＤＭＳＯ（０．１ml）中のインダン−２−カルバルデヒド（３２mg、０．２２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＨ2Ｏでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９８：２）に付して、（ＲＳ）−２−インダン−２−イルオキシラン（９mg、２６％）を無色の油状物、 MS: m/e = 160.0 (M+) として得た。
【０２９５】
インダン−２−カルバルデヒドは既知の化合物であり、次の参考文献：Kenner; J. Chem. Soc.; 105; 1914; 2694の記載と同様にして調製した。
【０２９６】
実施例１２６
トランス又はシス−５−フェニル−１−オキサスピロ〔２．３〕ヘキサン
実施例１２７を参照すること。
【０２９７】
実施例１２７
シス又はトランス−５−フェニル−１−オキサスピロ〔２．３〕ヘキサン
ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の（３−メチレンシクロブチル）ベンゼン（０．２３６ｇ、１．６４mmol）の溶液に、メチルトリオキソレニウム（４mg、０．０１６mmol）、ピリジン（１５μl、０．２mmol）及びＨ2Ｏ2（０．２２ml、Ｈ2Ｏ中３５％）を連続して加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９８：２）に付して、実施例１２６の化合物、トランス又はシス−５−フェニル−１−オキサスピロ〔２．３〕ヘキサン（９０mg、第１画分、３５％）を無色の油状物、MS: m/e = 159.2 (M-H+)として、そして、実施例１２７の化合物、シス又はトランス−５−フェニル−１−オキサスピロ〔２．３〕ヘキサン（５６mg、第２画分、２１％）を無色の油状物、MS: m/e = 159.1 (M-H+) として得た。
【０２９８】
実施例１２８
（３−メチレンシクロブチル）ベンゼン
ＴＨＦ（２．５ml）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．３６ｇ、１mmol）の２〜３℃の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６９ml、１．１mmol、ヘキサン中１．６M)を滴加した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ml）中の３−フェニルシクロブタノン（０．１４６ｇ、１mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次にヘキサンで希釈した。そのようにして得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）に付して、（３−メチレンシクロブチル）ベンゼン（５７mg、４０％）を僅かに黄色の油状物、 MS: m/e = 144.1 (M+) として得た。
【０２９９】
３−フェニルシクロブタノンは既知の化合物であり、次の参考文献:A. A. Frimer; J. Weiss; H. E. Gottlieb; J. L. Wolk; J. Org. Chem.; 59; 4; 1994; 780-792 の記載と同様にして調製した。
【０３００】
実施例１２９
３−ベンジルシクロブタノン
酢酸（３ml）中の（ＲＳ）−３−ベンジル−２，２−ジクロロシクロブタノン（０．３ｇ、１．３mmol）の溶液を亜鉛（０．８６ｇ、１３．１mmol、粉末）の存在下で１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、デカライト（decalite）上で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）に付して、３−ベンジルシクロブタノン（０．１６ｇ、７６％）を無色の油状物、 MS: m/e = 160.2 (M+) として得た。
【０３０１】
実施例１３０
（ＲＳ）−３−ベンジル−２，２−ジクロロシクロブタノン
アリルベンゼン（１．８４ｇ、１５．６mmol）、亜鉛−銅カップル（５．１ｇ、７８mmol）及びジエチルエーテル（６０ml）を含有する室温の混合物に、ジエチルエーテル（２０ml）中のトリクロロアセチルクロリド（２．９６ml、２６．５mmol）及びオキシ塩化リン（２．４６ml、２６．５mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を一部濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン）に付して、（ＲＳ）−３−ベンジル−２，２−ジクロロシクロブタノン（０．７１ｇ、２０％）を黄色の油状物、MS: m/e = 228.1 (M-H+) として得た。
【０３０２】
実施例１３１
トルエン−４−スルホン酸４−フェニルブト−３−イニルエステル
トルエン（１０ml）中の３−ブチン−１−オール４−メチルベンゼンスルホナート（０．４５ｇ、２mmol）、ヨードベンゼン（０．４５ｇ、２．２mmol）、Ｃｕｌ（０．０３８ｇ、０．２mmol）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１mmol）を含有する混合物を室温で３０分間、そして６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１次に４：１）に付して、トルエン−４−スルホン酸４−フェニルブト−３−イニルエステル（０．３５ｇ、５８％）を褐色の油状物、MS: m/e = 300 (M+)として得た。
【０３０３】
３−ブチン−１−オール４−メチルベンゼンスルホナートは既知の化合物であり、次の参考文献:E. Bonfand; W. B. Motherwell; A. M. K. Pennell; M. K. Uddin; F. Ujjainwalla; Heterocycles; 46; 1997; 523-534 の記載と同様にして調製した。
【０３０４】
実施例１３２
（２ＲＳ，３Ｒ）−２−フルオロ−１−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−４−フェニルブタン−１−オン
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸（０．６６ｇ、３．６３mmol）をＤＭＦ（５ml）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．６４ｇ、３．８mmol）を少量ずつ加えた。ＣＯ2の発生が停止した後、反応混合物を５５℃で２０分間温め、次に室温に冷却した。ＤＭＦ（５ml）中のトリエチルアミン（０．４６ml、３．３mmol）及び（３Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸（１．０２ｇ、３．３mmol）の混合物を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏ（３０ml）に取った。混合物を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９９：１）に付して、（２ＲＳ，３Ｒ）−２−フルオロ−１−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−４−フェニルブタン−１−オン（１．１２ｇ、９５％）を明黄色の油状物、MS: m/e = 359.1 (M+) として得た。
【０３０５】
（３Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸の調製は実施例９０に記載されている。
【０３０６】
実施例１３２の一般的方法に従って、実施例１３３の化合物を調製した。
【０３０７】
実施例１３３
（２ＲＳ，３Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）ピロリジン−１−イル〕−４−フェニルブタン−１−オン
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸及び（３Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩から、標記化合物、MS: m/e = 360.2 (M+H+) を調製した。
【０３０８】
実施例１３４
（３Ｓ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
無水ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の塩化オキサリル（０．２１ml、２．４２mmol）の−６０℃の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中のＤＭＳＯ（０．３４ml、４．８４mmol）の溶液を加えた。５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2中の２，２−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール（０．４１ｇ、２．２mmol）の溶液を−６０℃で滴加した。１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．５４ml、１１mmol）を滴加し、反応混合物を室温まで温め、Ｈ2Ｏ（１０ml）を加えた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ml）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（４５ml）中の（３Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノール臭化水素酸塩（０．６８ｇ、２．２mmol）、トリエチルアミン（０．３１ml、２．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、３．３０mmol）の懸濁液に加えた。混合物を６５℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏ（３０ml）を加えた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９９：１〜９０：１０）に付して、（３Ｓ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール（０．５５ｇ、７０％）を僅かに黄色の油状物、MS: m/e = 364.2 (M+H+) として得た。
【０３０９】
実施例１３４の一般的方法に従って、実施例１３５の化合物を調製した。
【０３１０】
実施例１３５
（３Ｒ）−４−〔１−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブチル）ピロリジン−３−イルスルファニル〕フェノール
２，２−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール及び（３Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルスルファニル）フェノールトリフルオロ酢酸から、標記化合物、MS: m/e = 364.2 (M+H+) を調製した。
【０３１１】
実施例１３６
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸メチルエステル（０．３９ｇ、２mmol）をＥｔＯＨ（５ml）中のＫＯＨ（０．５６ｇ、１０mmol）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（５ml）で希釈し、２NＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸（０．３４３ｇ、９２％）を無色の油状物、MS: m/e = 182.1 (M+) として得た。
【０３１２】
（ＲＳ）−２−フルオロ−４−フェニル酪酸メチルエステルの調製は、実施例１２２に記載されている。
【０３１３】
実施例１３７
２，２−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール
２，２−ジフルオロ−４−フェニル酪酸エチルエステル（０．２３ｇ、１mmol）をＥｔＯＨ（４ml）に溶解し、ＮａＢＨ4（３９．４mg、１mmol）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１N ＨＣｌ（２ml）でｐＨ１に酸性化し、Ｈ2Ｏ（１０ml）で希釈した。水相をエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９９：１）に付して、２，２−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール（０．１１ｇ、５８％）を明黄色の油状物、 MS: m/e = 186.1 (M+) として得た。
【０３１４】
実施例１３８
２，２−ジフルオロ−４−フェニル酪酸エチルエステル
２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル（１ｇ、４．７mmol）を（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（１．３ml、９．４mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ−氷に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２回）で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を蒸留して、２，２−ジフルオロ−４−フェニル酪酸エチルエステル（１．０ｇ、９４％）を黄色の油状物、 MS: m/e = 228.1 (M+)、沸点：９０℃、０．２mbarとして得た。
【０３１５】
２−オキソ−４−フェニル酪酸エチルは市販の化合物である。
【０３１６】
実施例Ａ
【０３１７】
【表２】
0004219590.tif 000048
【０３１８】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０３１９】
実施例Ｂ
【０３２０】
【表３】
0004219590.tif 000049
【０３２１】
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。