(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004388228.tif 000064
（式中、Ａは置換基を有していてもよいフェニル、インデニル、ナフチル又はピリジル基を示し；
Ｘは単結合；置換基を有していてもよい低級アルキレン基；置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、置換基を有していてもよい芳香族化合物若しくは置換基を有していてもよい複素環化合物の２価残基；置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合、低級アルキレン基、イミノ基又は低級アルキルイミノ基を示し；
Ｚは基−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−、又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンの２価残基を示し；
【化２】
0004388228.tif 000065
は１，４−ピペラジル基、１，４−ホモピペラジル基又は１，４−ピペリジル基を示す。）
で表される化合物、その塩又はその溶媒和物
（ただし、次の一般式
【化３】
0004388228.tif 000066
（式中、ｐは２〜６の整数を表す。）で表される化合物を除く）。
【請求項２】
Ａが、水酸基、ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び低級アルキルチオ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されていてもよいインデニル、フェニル、ナフチル又はピリジル基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アルキレン基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数５乃至８のシクロアルカンの２価残基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニレン基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はホモピペラジンの２価残基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項８】
ＩｇＥ抗体産生抑制剤である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
アレルギー性免疫疾患の予防、治療剤である請求項７又は８記載の医薬。
【請求項１０】
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患、接触性皮膚疾患又はアレルギー性眼疾患の予防、治療剤である請求項７〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規な環状アミド化合物及びこれを有効成分とするアレルギー性免疫疾患等の予防、治療に有用な医薬に関する。
背景技術
免疫グロブリン（Ｉｇ）の１種であるＩｇＥは、生体内で免疫細胞がアレルゲンと接触することを引き金として、Ｂ細胞から分化したＩｇＥ産生細胞によって産生されるアレルゲン特異的な分子である。
ＩｇＥはアレルギーの標的臓器で産生され、アレルギー反応における中心的なエフェクター細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する（感作状態）。感作後、生体内にアレルゲンが侵入し、特異的ＩｇＥと反応することによる刺激を受けた肥満細胞からは、ヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、ＰＡＦ等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプターゼ等の傷害性酵素が遊離され、血管の透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張といった即時相のアレルギー反応が惹起される。更に、刺激を受けた肥満細胞からはＩＬ−４等、他の免疫系細胞を直接活性化するサイトカインも分泌される。その結果として好酸球、好塩基球等が組織に浸潤し、これらの炎症細胞が分泌するアレルギー性化学伝達物質やＭＢＰ等の組織傷害性タンパク質が遅発相のアレルギー反応を誘発し、アレルギー症状を長引かせ、重症化させる。
このことから、ＩｇＥはアレルギー性免疫疾患発症に根本的なところで関与する物質であると考えられる。
そこで、これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物がいくつか見出され、報告されているが、必ずしも充分に目的を達成していないのが現状である〔薬理と治療  １９９４、２２（３）１３６９、特開平１−１０６８１８、特公平７−１７５０６、特開平８−９２２１６、特開平８−１０９１７７、ＷＯ９６／１１６８２〕。
従って、本発明の目的は、強力なＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物を見出し、これを有効成分とするアレルギー性免疫疾患に有効な医薬を提供することにある。
発明の開示
斯かる事実に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される新規な環状アミド化合物、その塩又はこれらの溶媒和物が優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、抗アレルギー剤等の医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は次の一般式（１）
0004388228.tif 000002
（式中、Ａは置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、置換基を有していてもよい芳香族化合物又は置換基を有していてもよい複素環化合物の残基を示し；
Ｘは単結合；置換基を有していてもよい低級アルキレン基；置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、置換基を有していてもよい芳香族化合物若しくは置換基を有していてもよい複素環化合物の２価残基；置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合、低級アルキレン基、イミノ基又は低級アルキルイミノ基を示し；
Ｚは基−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンの２価残基を示し；
Ｂは窒素原子又は＝ＣＨ−を示し；
ｍ及びｎは同一又は異なって、１乃至４の整数を示す）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は上記化合物（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は上記化合物（１）及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記化合物（１）の医薬としての使用を提供するものである。
さらにまた本発明は、上記化合物（１）を投与することを特徴とするアレルギー性免疫疾患の処理方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、Ａ又はＸで示される脂肪族環状化合物としては、炭素数３〜１４の飽和又は不飽和の環状炭化水素、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン；シクロペンテン、シクロヘキセン等のシクロアルケン；インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン等の二環性縮合シクロアルケンなどが挙げられる。
芳香族化合物としては、ベンゼン、ナフタレン等の炭素数５〜１４の芳香族化合物が挙げられる。
複素環化合物としては、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン等の１〜３個の窒素原子を含む５〜７員複素環化合物が挙げられる。
Ｘ又はＹで示される低級アルキレン基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が挙げられ、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基等が挙げられる。
式（１）中、Ａとしてはフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基などが特に好ましく、これらの基は１〜３個の置換基を有していてもよい。ここで、これらの基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び低級アルキルチオ基が例示される。Ａとしては低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したフェニル基が特に好ましい。
Ｘで示される低級アルキレン基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数２〜４の直鎖アルキレン基がより好ましい。これらは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。このうち、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アルキレン基が特に好ましい。
また、Ｘで示される脂肪族環状化合物の２価残基としては、炭素数５〜８のシクロアルカンの２価残基が好ましい。Ｘで示される芳香族化合物の２価残基としてはフェニレン基、ナフチレン基等が挙げられるが、フェニレン基が特に好ましい  ここでフェニレン基としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基のいずれでもよいが、１，２−フェニレン基、１，４−フェニレン基が特に好ましい。Ｘで示される複素環化合物の２価残基としては、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン等の２価残基が好ましい例として挙げられる。Ｘで示される脂肪族環状化合物、芳香族化合物及び複素環化合物の２価残基並びにイミノ基にはハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はモノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アラルキル基等が置換していてもよい。ここでアルキルアミノ基としては低級アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基としてはジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
Ｘとしては、炭素数１〜８のアルキレン基、置換基を有していてもよい芳香族環状化合物の２価残基又は置換基を有していてもよい複素環化合物の２価残基である場合がより好ましい。
Ｙとしては、単結合、又は炭素数１〜８のアルキレン基がより好ましい。
Ｚで示されるベンゼン、ピリジン、ピリミジン又はピラジンの２価残基に置換しうる基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。Ｚとしては置換基を有していてもよいベンゼンの２価残基が好ましい。
0004388228.tif 000003
としては１，４−ピペラジル基、１，４−ホモピペラジル基、１，４−ピペリジル基が特に好ましい。
上記の種々の置換基等において、アルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基等における「アルキル」としては、通常炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキルが挙げられるが、このうち低級アルキル基が好ましい。ここで低級アルキル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘブチル基及びオクチル基が挙げられるが、このうち炭素数１〜６のもの、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が特に好ましい。
また、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等における「アルコキシ」としては、通常炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルコキシが挙げられるが、このうち低級アルコキシ基が好ましい。ここで、低級アルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘブチルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げられる。これらアルコキシ基のうち炭素数１〜６のものが好ましい。
アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のＣ６−１４アリールＣ１−８アルキル基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜８のアルキルチオ基が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本発明の環状アミド化合物（１）の塩としては薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、環状アミド化合物（１）が塩基性化合物の場合には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、また、環状アミド化合物（１）が酸性化合物の場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ピリジン塩、ピコリン塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
また、環状アミド化合物（１）は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
本発明の環状アミド化合物（１）は例えば、次の反応式に従って製造することができる。
0004388228.tif 000004
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｍ及びｎは前記と同じものを示す）
すなわち、カルボン酸（２）とジアミン（３）のアミド化反応によって本発明化合物（１）が得られる。
アミド化反応は通常のアミド化反応を利用することができ、例えば、（ａ）カルボン酸（２）とジアミン（３）を、溶媒中縮合剤の存在下、好ましくは縮合剤と塩基の存在下に反応させる方法、又は（ｂ）カルボン酸の反応性誘導体とジアミン（３）を溶媒中で好ましくは塩基の存在下で、反応させる方法などを適用することが好ましい。
これらの反応で用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロエタン等を挙げることができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基などを使用することができる。縮合剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジン）ホスフィニル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等を使用することができる。また、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸塩化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、対称酸無水物、ピバリン酸等との混合酸無水物、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等を使用することができる。
アミド化反応は、（ａ）法、（ｂ）法の何れの場合も０℃〜１００℃の反応温度で、３０分〜３０時間カルボン酸（２）又はその反応性誘導体とジアミン（３）を反応させることによって終了する。反応液から化合物（１）の単離・精製は通常の方法を利用できるが、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種のクロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
このようにして得られた化合物（１）は通常の方法で酸付加塩又は塩基塩とすることができる。
また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒和物、特に水和物としてもよい。
本発明の環状アミド化合物（１）は、後記試験例で示すように優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用、更にＩＬ−４産生抑制作用、ＩＬ−５産生抑制作用を有するので、種々のアレルギー性免疫疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患、接触性皮膚炎、アレルギー性眼疾患等の各種アレルギー性疾患の予防、治療用の医薬として有用である。
本発明の環状アミド化合物（１）又はその塩は、常法により、薬学的に許容される無機又は有機の担体を加えて、医薬組成物、例えば固体、半固体、液体等の種々の経口投与剤又は非経口投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤、点眼剤等が挙げられる。
本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香剤、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用することができる。
環状アミド化合物（１）又はその塩の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種類、投与方法、患者の年齢、患者の性別、患者の体重、処理時間等によって相違するが、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ−体重／日の量で投与することができる。これは日に一回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投与することができる。
実施例
以下、本発明を実施例より更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩（１）の製造
0004388228.tif 000005
１−ホルミルピペラジン２．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモプロパン１．０ｍＬ（９．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃の浴内で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，３−ビス（４−ホルミル−１−ピペラジニル）プロパン２．１３ｇ（収率８１％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した１，３−ビス（４−ホルミル−１−ピペラジニル）プロパン９５０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に濃塩酸６．０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃の浴内で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶をエタノール及びジエチルエーテルで洗浄することにより標題化合物９６０ｍｇ（収率７６％）を無色結晶性粉末〔融点２６０℃（分解）〕として得た。
（１）ＧＢ８４０３５８  １９５７
参考例２
１，４−ビス（１−ピペラジニル）ベンゼンの製造：
0004388228.tif 000006
１−クロロ−４−ニトロベンゼン２．０ｇ（１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に１−ペンジルピペラジン２．８ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃の浴内で７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−ニトロベンゼン２．９ｇ（収率７６％）を無色油状物として得た。
塩化カルシウム６６５ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）の水−エタノール−酢酸（１２ｍＬ−５５ｍＬ−１．２ｍＬ）溶液に、上記の操作で合成した４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−ニトロベンゼン２．６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）及び亜鉛末３．２ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃の浴内で１５分間攪拌還流した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮することにより得られた粗結晶をベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶し、４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）アニリン２．３ｇ（収率９６％）を微褐色針状晶（融点１３７−１３８℃）として得た。
上記の操作で合成した４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）アニリン１．１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩５３４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃の浴内で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、不純物を含む４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−（１−ピペラジニル）ベンゼン７７５ｍｇを油状物として得た。氷冷下、この油状物７７５ｍｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン０．３ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゼンの粗結晶７３８ｍｇ（収率４２％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、無色鱗片状晶（融点１３２−１３３℃）を得た。
上記の操作で合成した４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゼン３５４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素１０４ｍｇ及び濃塩酸０．６０ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下、５５℃の浴内で１２時間攪拌した後、反応混合物から触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った。得られた濃縮残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、この溶液に炭酸カリウム４００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．０ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，４−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゼン５９ｍｇ（収率１６％）を無色油状物として得た。
氷冷下、上記の操作で合成した１，４−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゼン５９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣（８１ｍｇ）をメタノール−クロロホルム（１：２）に溶解し、アルミナ（３ｇ）のカラムクロマトグラフィーに吸着させ、メタノール−クロロホルム（１：２）で溶出した。溶離液を減圧濃縮することにより標題化合物３１ｍｇ（収率８８％）を無色油状物として得た。
参考例３
２，２−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕酢酸メチル二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000007
氷冷下、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に５０％水素化ナトリウム鉱油分散物６．６ｇ（１４０ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。次に、この溶液に（４−クロロメチル）ピリジン１１．６ｇ（９０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃の浴内で３０分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮することにより、２，２−ビス〔（４−ピリジル）メチル〕マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの粗結晶１７．１ｇを得た。
上記の操作で合成した２，２−ビス〔（４−ピリジル）メチル〕マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの粗結晶１７．１ｇをトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を２００℃の浴内で２０分間加熱した後メタノール（１７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１００ｍＬ（４００ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に２．５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２，２−ビス〔（４−ピリジル）メチル〕酢酸メチル６．０ｇ（収率５１％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した２，２−ビス〔（４−ピリジル）メチル〕酢酸メチル１．８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に酸化白金１．２ｇを加え、水素雰囲気下、７０℃の浴内で１２時間攪拌した。反応混合物から触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン１０ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒ−ブチルジカーボネート８．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を３規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕酢酸メチル３．１ｇ（収率９５％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕酢酸メチル２１０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後減圧濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取することにより標題化合物１１６ｍｇ（収率７６％）を無色結晶性粉末（融点２６９−２７１℃）として得た。
参考例４
１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパンの製造：
0004388228.tif 000008
参考例３に示した操作で合成した２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕酢酸メチル９０６ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃の浴内で３０分間撹拌した。反応混合物に６規定塩酸を加え、塩酸酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕酢酸８６１ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕酢酸８５０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン０．３９ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド０．６１ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）、及びベンジルアルコール０．３９ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃の浴内で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロパン６３９ｍｇ（収率６１％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロパン６３９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素１２５ｍｇを加え、水素雰囲気下、５０℃の浴内で３時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−アミノ−１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロパン４０３ｍｇ（収率８３％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した２−アミノ−１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロパン３７３ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液０．７５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム１９４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、この溶液に酢酸を加えｐＨ約５に調整し、室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物に２．５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物３８８ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
参考例５
１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２―〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパンの製造：
0004388228.tif 000009
氷冷下、参考例３に示した操作で合成した２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕酢酸メチル１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−エタノール（９ｍＬ−１４ｍＬ）溶液に塩化カルシウム９６８ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム６６８ｍｇ（１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を３規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕エチルアルコール９００ｍｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
氷冷下、上記の操作で合成した２，２−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕エチルアルコール４７６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液にピリジン０．０９０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素７１６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン５６７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴をはずし室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル−２−（ブロモメチル）プロパン４６５ｍｇ（収率８６％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−（ブロモメチル）プロパン４３７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩６３８ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム１４４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃の浴内で４時間撹拌した。反応混合物に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物２４３ｍｇ（収率６０％）を無色油状物として得た。
参考例６
Ｎ，Ｎ−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕メチルアミン三塩酸塩の製造：
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氷冷下、〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕アミン１．５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム４４０ｍｇ（７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、この溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルバルデヒド１．４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液及び酢酸０．４０ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。氷浴をはずし、室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ，Ｎ−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕アミン１．８３ｇ（収率６３％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成したＮ，Ｎ−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕アミン１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液５ｍＬ（６７ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム３１４ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、この溶液に酢酸を加えｐＨ約５に調整し、室温で更に４８時間撹拌した。反応混合物に２．５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ，Ｎ−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕メチルアミン９８９ｍｇ（収率９５％）を無色油状物として得た。
氷冷下、上記の操作で合成したＮ，Ｎ−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕メチルアミン６４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴をはずし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物４１２ｍｇ（収率８２％）を無色針状晶（融点２８０℃以上）として得た。
参考例７
Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン四塩酸塩の製造：
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氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン７８５ｍｇ（８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１−ベンジル−４−ピペリドン５．００ｇ（２６ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム１．２５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴をはずし、酢酸２．５ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム３ｇ（２２ｍｍｏｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン９５５ｍｇ（収率２５％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン７５７ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の水−メタノール（４ｍＬ−８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素１２５ｍｇ及び濃塩酸１．２ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、５５℃の浴内で６時間撹拌した。反応混合物から触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄し、標題化合物４９７ｍｇ（収率７１％）を無色結晶性粉末〔融点２７５℃（分解）〕として得た。
参考例８
１，４−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕ピペラジン四塩酸塩の製造：
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氷冷下、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペラジニル）メチルアルコール４００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル０．１７ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加え、２時間撹拌した後、氷浴をはずし室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１規定塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮することによりメタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペラジニル）メチルの粗結晶６４５ｍｇを得た。
上記の操作で合成したメタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペラジニル）メチルの粗結晶６４５ｍｇ（約２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にピペラジン８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム３６６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え８０℃の浴内で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，４−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕ピペラジン２０５ｍｇ（収率４１％）を無色油状物として得た。
氷冷下、上記の操作で合成した１，４−ビス〔（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）メチル〕ピペラジン１９５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液４ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、氷浴をはずし、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗結晶を塩化メチレン−メタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物１５４ｍｇ（収率８４％）を無色結晶性粉末（融点２８０℃以上）として得た。
実施例１
１，２−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕エタン二塩酸塩の製造：
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氷冷下、（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸１１６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−塩化メチレン（０．１ｍＬ−５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル０．０５５ｍＬ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴をはずし室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイルの粗結晶を得た。
氷冷下、参考例１と同様の操作で合成した１，２−ビス（１−ピペラジニル）エタン四塩酸塩６９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１２ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、氷冷下、この溶液に上記の操作で合成した塩化（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイルの塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後１時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１，２−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕エタン１３３ｍｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した１，２−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕エタン１２８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０５０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２６５−２６７℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．８０−２．９０（ｍ，１２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，８Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，１２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２
１，２−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕エタン二塩酸塩の製造：
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実施例１と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸９７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，２−ビス（１−ピペラジニル）エタン四塩酸塩５５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から１，２−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕エタン８４ｍｇ（収率７１％）を無色油状物として得た。
１，２−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕エタン８４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２８ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、得られた粗結晶をメタノールに懸濁し、濾取することにより、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２８２−２８５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．４０−２．７０（ｍ，１２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，１２Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
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実施例１と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸１３０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン１３５ｍｇ（収率８６％）を淡黄色油状物として得た。
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン１３０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０４０ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２６３−２６５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．３０（ｍ，１６Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，１２Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
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実施例１と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン５２ｍｇ（収率７５％）を淡黄色油状物として得た。
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン４９ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２５ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．３０（ｓ，１８Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１２Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．０１（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５
１，３−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000017
実施例１と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸６４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン４３ｍｇ（収率５７％）を無色油状物として得た。
１，３−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン４３ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０１５ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２６２−２６５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000018
実施例１と同様の操作により、（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イン酸１１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩７２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔４−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン１１４ｍｇ（収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン１１４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０６０ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２３５−２３７℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．２５（ｍ，１２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７
１，３−ビス〔４−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパンの製造：
0004388228.tif 000019
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン酸８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩５７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、この混合物にジエチルリン酸シアニド０．０５５ｍＬ（０．３７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。氷浴をはずし、室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−アセトン−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物７５ｍｇ（収率７２％）を無色針状晶として得た。
融点：２１４−２１５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．８８（ｍ，１６Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，１２Ｈ），６．８４（ｓ，４Ｈ）．
実施例８
１，３−ビス〔４−〔５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000020
実施例７と同様の操作により、５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸２８０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩１４３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔４−〔５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン２３４ｍｇ（収率６９％）を淡黄色油状物として得た。
１，３−ビス〔４−〔５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン２３０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０９０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６０−３．５０（ｍ，１６Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，１２Ｈ），６．７５（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９
１，３−ビス〔４−〔５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000021
実施例８に示した方法で合成した１，３−ビス〔４−〔５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩９１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸−メタノール（１ｍＬ−１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素５０ｍｇを加えた。水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、反応混合物から触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１，３−ビス〔４−〔５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン２９ｍｇ（収率３７％）を無色油状物として得た。
１，３−ビス〔４−〔５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン２９ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２０ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣を塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２３０℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．９０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６０−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．２０−４．５０（ｍ，１６Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，１２Ｈ），６．６０（ｓ，４Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000022
実施例７と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ペンタジエン酸１０７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン四塩酸塩７２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン１１１ｍｇ（収率８４％）を無色無定形粉末として得た。
１，３−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕プロパン１１１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０４０ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２４１℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．７５−４．２０（ｍ，８Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，８Ｈ）．
実施例１１
１，４−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕ブタン二メタンスルホン酸塩の製造：
0004388228.tif 000023
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１０３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）と参考例１に示した操作で合成した１，４−ビス（１−ピペラジニル）ブタン四塩酸塩６３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕ブタン１１０ｍｇ（８４％）を無色油状物として得た。
１，４−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕ブタン１１０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に０．１Ｍメタンスルホン酸水溶液３．０ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１５ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を３回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色プリズム状晶として得た。
融点：１６６−１６９℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，１６Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１２
１，８−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕オクタン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000024
実施例７と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ペンタジエン酸１０１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，８−ビス（１−ピペラジニル）オクタン四塩酸塩８６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，８−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕オクタン１０５ｍｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。
１，８−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕オクタン１０５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０５０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２８８−２９０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．２７（ｓ，１８Ｈ），１．２８−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，８Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，８Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１３
１，８−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチルチオ−３−ピリジル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕オクタン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000025
実施例７と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチルチオ−３−ピリジル）−２，４−ペンタジエン酸１１４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，８−ビス（１−ピペラジニル）オクタン四塩酸塩８６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，８−ビス〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（２−メチルチオ−３−ピリジル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕オクタンを含む淡黄色油状物を得た。
この淡黄色油状物のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０８５ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物７１ｍｇ（収率４７％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：１９０℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，８Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４
１，４−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000026
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，４−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕シクロヘキサン四塩酸塩８５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル〕ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサンの粗結晶１１８ｍｇを得た。
１，４−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサンの粗結晶１１８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０５０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をクロロホルム−メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１０５ｍｇ（収率５８％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２８０℃以上．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１５
１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000027
実施例７と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２，４−ペンタジエン酸９２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，４−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕シクロヘキサン四塩酸塩８５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサンの粗結晶７２ｍｇを得た。
１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキサンの粗結晶７２ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０３０ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物６６ｍｇ（収率５０％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２８４℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３０−２．５１（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，８Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，８Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１６
１，４−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000028
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，４−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕ベンゼン四塩酸塩８４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン１５７ｍｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
１，４−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン１５７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０６５ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をクロロホルム−メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２６４℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．６５−３．１０（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１７
１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000029
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イン酸１１５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，４−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕ベンゼン四塩酸塩８４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ）−５−（３，４５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン１２７ｍｇ（収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン１２７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０５５ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣を塩化メチレン−メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２６８℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．７０−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，１２Ｈ），４．００−４．２５（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，４Ｈ）．
実施例１８
１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000030
実施例７と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメチルフェニル）−２，４−ペンタジエン酸９５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，４−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕ベンゼン四塩酸塩８４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン１００ｍｇを無色結晶性粉末として得た。
１，４−ビス〔〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメチルフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ベンゼン１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０５０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物６９ｍｇ（収率４７％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２７８℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．１３（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，１２Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，８Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ）．
実施例１９
２，６−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ピリジン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000031
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した２，６−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕ピリジン四塩酸塩８４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から２，６−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ピリジン１５７ｍｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
２，６−ビス〔〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ピリジン１５７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０８０ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２２４−２２６℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．７０−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），３．８６−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．３５−４．５０（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０
２，６−ビス〔〔４−〔（Ｅ）−３−（２−ナフチル）−２−プロペノイル〕−１−ピペラジニル〕メチル〕ピリジンの製造：
0004388228.tif 000032
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−３−（２−ナフチル）−２−プロペン酸８７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した２，６−ビス〔（１−ピペラジニル）メチル〕ピリジン四塩酸塩９２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）から粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合物１２１ｍｇ（収率９５％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２００−２０２℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．５０−２．５５（ｍ，８Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，８Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ）．
実施例２１
１，４−ビス〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−１−ピペラジニル〕ベンゼンの製造：
0004388228.tif 000033
実施例１と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸７０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と参考例２に示した操作で合成した１，４−ビス（１−ピペラジニル）ベンゼン１５ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）から粗結晶３５ｍｇ（収率７２％）を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２１８−２１９℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９０−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．７８（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２２
１，１′−エチレンジ〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕の製造：
0004388228.tif 000034
参考例１と同様の操作で合成した１，１′−エチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）四塩酸塩３８５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム０．５０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮する操作を２回行い、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，１′−エチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）２３６ｍｇ（収率６９％）を無色油状物として得た。
実施例１と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（３，５−ジメトキシ−４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸１４７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，１′−エチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）４８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から標題化合物１１５ｍｇ（収率７０％）を無色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．７６（ｂｒ  ｄｄｄｄ  Ｊ＝５．９，５．９，５．９，５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．７９（ｓ，１２Ｈ），４．３３（ｑｑ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２３
１，１′−トリメチレンジ〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000035
参考例１と同様の操作で合成した１，１′−トリメチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）四塩酸塩５４０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム０．５０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮する操作を２回行い、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，１′−トリメチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）３２３ｍｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
実施例１と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１１８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，１′−トリメチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）４２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）から１，１′−トリメチレンジ〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕１０５ｍｇ（収率７８％）を無色油状物として得た。
１，１′−トリメチレンジ〔４−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕４６ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２５ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取することにより、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２５９℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．５７（ｔｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，８Ｈ），３．４８−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２４
１，１′−オクタメチレンジ〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000036
実施例７と同様の操作により、（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸１１６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例１と同様の操作で合成した１，１′−オクタメチレンジ（ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）９１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から１，１′−オクタメチレンジ〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕９６ｍｇ（収率６０％）を無色油状物として得た。
１，１′−オクタメチレンジ〔４−〔（Ｅ，Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン〕７６ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０３０ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．２０−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．１０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，１２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２５
１，１′−ビス〔（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）−２−プロペノイル〕−４，４′−ビピペリジンの製造：
0004388228.tif 000037
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）−２−プロペン酸１６０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）と４，４′−ビピペリジン二塩酸塩６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）から粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物９９ｍｇ（収率５６％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２５３−２５６℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．００−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５０−３．００（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，１２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，８Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２６
１，１′−ビス〔（Ｅ）−３−（３−キノリル）−２−プロペノイル〕−４，４′−ビピペリジンの製造：
0004388228.tif 000038
実施例１と同様の操作により、（Ｅ）−３−（３−キノリル）−２−プロペン酸塩酸塩１９４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）と４，４′−ビピペリジン二塩酸塩９１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）から粗結晶９２ｍｇ（収率４６％）を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルに懸濁し、濾取することにより、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２７０℃以上．
１Ｈ  ＮＭＲ〔ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：５）〕δ：１．２２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２７
１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデニル）−２−プロペノイル〕−４−ピペリジニル〕プロパンの製造：
0004388228.tif 000039
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−３−（５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデニル）−２−プロペン酸３３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（４−ピペリジニル）プロパン１１ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）から粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１６ｍｇ（収率４２％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：１９２−１９４℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．０５−１．１５（ｍ，４Ｈ）１．２０−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２８
１，３−ビス〔１−〔５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジルカルボニル〕−４−ピペリジニル〕プロパンの製造：
0004388228.tif 000040
実施例７と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジンカルボン酸３４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と１，３−ビス（４−ピペリジニル）プロパン１２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）から標題化合物２８ｍｇ（収率６８％）を無色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．１０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１２Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，４Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ．２Ｈ）．
実施例２９
１，３−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000041
参考例４に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン１３２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン三塩酸塩の粗結晶を得た。
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１６７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン三塩酸塩の粗結晶から１，３−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン１８９ｍｇ（収率８２％）を無色油状物として得た。
１，３−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン１８９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０６０ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１５−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３０
１，３−ビス〔１−〔４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000042
参考例４に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミン）プロパン８４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン三塩酸塩の粗結晶を得た。
実施例７と同様の操作により、４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１１２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン三塩酸塩の粗結晶から１，３−ビス〔１−〔４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノプロパン５３ｍｇ（収率３５％）を無色油状物として得た。
１，３−ビス〔１−〔４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン５３ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２０ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３１
１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000043
参考例４に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン１３５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン三塩酸塩の粗結晶を得た。
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イン酸１５７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン三塩酸塩の粗結晶から１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン１０４ｍｇ（収率４７％）を無色油状物として得た。
１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−（ジメチルアミノ）プロパン１０４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０３５ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．００−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３２
１，３−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000044
参考例５に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン６７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１，３−ビス−（４−ピペリジニル）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン三塩酸塩の粗結晶を得た。
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１５７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン三塩酸塩の粗結晶から１，３−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン６２ｍｇ（収率５４％）を無色油状物として得た。
１，３−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン６２ｍｇのエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２０ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．００−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，７Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３３
１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000045
参考例５に示した操作で合成した１，３−ビス（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン９２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン三塩酸塩の粗結晶を得た。
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イン酸１０５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）と上記の操作で合成した１，３−ビス（４−ピペリジニル）−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン三塩酸塩の粗結晶から１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン４６ｍｇ（収率３１％）を淡黄色油状物として得た。
１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕プロパン４６ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２０ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．２０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３４
１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−プロパンカルボン酸の製造：
0004388228.tif 000046
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イン酸１１６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例３に示した操作で合成した２，２−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕酢酸メチル二塩酸塩７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）から１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−プロパンカルボン酸メチル１３６ｍｇ（収率８８％）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成した１，３−ビス〔１−〔（Ｅ）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−イノイル〕−４−ピペリジニル〕−２−プロパンカルボン酸メチル１３６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃の浴内で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、塩酸酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物４６ｍｇ（収率３５％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（カルボキシル基ＯＨプロトンは観測されなかった）δ：１．００−１．９０（ｍ，１４Ｈ），２．４０−３．００（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ビス〔〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕メチルアミン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000047
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１２６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）と参考例６に示した操作で合成したＮ，Ｎ−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕メチルアミン三塩酸塩６７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）からＮ，Ｎ−ビス〔〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕メチルアミン１４４ｍｇ（収率９４％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ−ビス〔〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕メチルアミン１４２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０４５ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を無色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．３５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３６
Ｎ，Ｎ−ビス〔〔１−〔（Ｅ）−３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）−２−プロペノイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕メチルアミン塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000048
実施例７と同様の操作により、（Ｅ）−３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）−２−プロペン酸５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）と参考例６に示した操作で合成したＮ，Ｎ−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕メチルアミン三塩酸塩２９ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）からＮ，Ｎ−ビス〔〔１−〔（Ｅ）−３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル〕−２−プロペノイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕メチルアミン５７ｍｇ（収率８７％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ−ビス〔〔１−〔（Ｅ）−３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）−２−プロペノイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕メチルアミン５７ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０２０ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行い、標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．２０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例３７
Ｎ，Ｎ′−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000049
実施例１と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１７３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と参考例７に示した操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス（４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン四塩酸塩９２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）からＮ，Ｎ′−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン１５９ｍｇ（収率８７％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ′−ビス〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン６０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０３０ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取することにより、標題化合物を無色結晶性粉末として得た。
融点：２６３℃（分解）．
１Ｈ  ＮＭＲ（標題化合物の遊離塩基のデータ）（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．３７−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例３８
Ｎ，Ｎ′−ビス〔１−〔４−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンの製造：
0004388228.tif 000050
実施例１と同様の操作により、４−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸５９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と参考例７に示した操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス（４−ピペリジニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン四塩酸塩２９ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）から標題化合物４９ｍｇ（収率８３％）を無色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．３６−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，１２Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３ＪＨＦ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，４ＪＨＦ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，４ＪＨＦ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３９
１，４−ビス〔〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕ピペラジン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000051
実施例７と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸９１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）と参考例８に示した操作で合成した１，４−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕ピペラジン四塩酸塩６４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕ピペラジン１０１ｍｇ（収率８２％）を無色油状物として得た。
１，４−ビス〔〔１−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕ピペラジン１００ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０５０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色針状晶として得た。
融点：２６１−２６３℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４０
１，４−ビス〔〔１−〔４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕ペピラジン二塩酸塩の製造：
0004388228.tif 000052
実施例７と同様の操作により、４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）と参考例８に示した操作で合成した１，４−ビス〔（４−ピペリジニル）メチル〕ピペラジン四塩酸塩６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）から１，４−ビス〔〔１−〔４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕ピペラジン８１ｍｇ（収率６１％）を無色油状物として得た。
１，４−ビス〔〔１−〔４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕ピペラジン８０ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に濃塩酸０．０４０ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮する操作を２回行った後、得られた濃縮残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物を無色針状晶として得た。
融点：２５１−２５３℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５−３．４０（ｍ，１６Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，１２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
上記で得られた本発明化合物を表１〜表１０に示す。
0004388228.tif 000053
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試験例１
ＩｇＥ抗体産生抑制作用の評価
マウス（Ｂａｌｂ／Ｃ，雄性、８週令）から脾臓を摘出し、０．３％ＢＳＡ／ＨＢＳＳ中で細切後、２００ｍｅｓｈスクリーンを用い単個細胞とし、更に０．７５％塩化アンモニウム−１７ｍＭ  Ｔｒｉｓ溶液により溶血させ、ＲＰＭＩ  １６４０培地／２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．３％ＢＳＡを用いて脾臓細胞浮遊液（１×１０７／ｍＬ）を調製した。ラット抗マウスＴｈｙ−１，２モノクローナル抗体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と４℃にて１時間反応後、遠心し、沈渣細胞を再度浮遊させた（１×１０７／ｍＬ、ＲＰＭＩ／ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ）。次に低細胞毒性ウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と３７℃にて１時間反応させた後、ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅＭ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）を用いた比重遠心法により死細胞を除去し、生細胞としてＢ細胞分画を得た。
９６穴プレートを用い、Ｂ細胞（１０５／０．２ｍＬ／ｗｅｌｌ）をＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０２６：Ｂ６、ＤＩＦＣＯ社製）と共に１日培養した後、マウスＩＬ−４（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を添加し、更に７日間培養した。
薬物は培養初日に添加し、培養後、培養上清中のＩｇＥ量をＥＬＩＳＡ法にて測定することにより、薬物のＩｇＥ抗体産生抑制作用を算定した。薬物濃度１０−６Ｍでの阻害活性を表１１に示した。
0004388228.tif 000063
産業上の利用可能性
本発明の環状アミド化合物（１）は、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するので、ＩｇＥが関与する免疫疾患、例えば喘息等の各種アレルギー疾患の予防、治療用の医薬として有用である。