(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式、すなわち；
【化１】
0004294903.tif 000404
式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、架橋アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＯアリール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンテトラヒドロフラン、Ｃ1-4アルキレンテトラヒドロピラン、Ｃ1-4アルキレンピペリジン、Ｃ1-4アルキレンピペラジン、Ｃ1-4アルキレンスルフォラン、Ｃ1-4アルキレンモルフォリン、Ｃ1-4アルキレン１,３-ジオキソラン、Ｃ1-4アルキレンジオキサン、Ｃ1-4アルキレントリメチレンオキサイド、Ｃ2-4アルキレンアリールＯアリール、Ｃ1-4アルキレン架橋アルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、置換または非置換プロパルギル、置換または非置換アリル、およびハロシクロアルキルからなるグループより選択され、
Ｒ2は、メチル、および、ジフルオロメチルからなるグループより選択され、
Ｒ3は、
【化２】
0004294903.tif 000405
【化３】
0004294903.tif 000406
【化４】
0004294903.tif 000407
【化５】
0004294903.tif 000408
【化６】
0004294903.tif 000409
【化７】
0004294903.tif 000410
【化８】
0004294903.tif 000411
【化９】
0004294903.tif 000412
【化１０】
0004294903.tif 000413
【化１１】
0004294903.tif 000414
【化１２】
0004294903.tif 000415
からなるグループより選択され、
Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および、アリールからなるグループより選択され、
Ｒ5は、低級アルキル、アルキニル、ハロアルキル、ハイドロキシアルキル、シクロアルキル、および、アリールからなるグループより選択され、
Ｒ6は、水素、アセチル、および、ベンゾイルからなるグループより選択され、
Ｒ7は、メチルであり、
Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるものであり、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(=Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｏアリール、Ｃ(=Ｏ)アルキル、アルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ(=Ｏ)ＯＣ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンアリール、および、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、スルフォラン、モルフォリン、１,３-ジオキソラン、ジオキサン、トリメチレンオキサイドからなるグループより選択され、または、Ｒ8およびＲ9が共に、４員〜７員環を形成し、
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ(=Ｏ)アルキル、Ｃ(=Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)アリール、Ｃ(=Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｏシクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)アリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ2、および、ＳＯ2Ｒ11からなるグループより選択され、
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキル、および、ＮＲ8Ｒ9からなるグループより選択される、
化学式で表される化合物およびその塩および溶媒化合物。
【請求項２】
以下の式、すなわち；
【化１３】
0004294903.tif 000416
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化１４】
0004294903.tif 000417
【化１５】
0004294903.tif 000418
【化１６】
0004294903.tif 000419
【化１７】
0004294903.tif 000420
【化１８】
0004294903.tif 000421
【化１９】
0004294903.tif 000422
【化２０】
0004294903.tif 000423
【化２１】
0004294903.tif 000424
【化２２】
0004294903.tif 000425
【化２３】
0004294903.tif 000426
および
【化２４】
0004294903.tif 000427
からなるグループより選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、水素、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ベンジル、および、フェニルからなるグループより選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、低級アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ8およびＲ9が、独立して、水素、低級アルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ(=Ｏ)Ｏアリール、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、スルフォラン、モルフォリン、１,３-ジオキソラン、ジオキサン、トリメチレンオキサイド、または、シクロアルキルであり、または、共に５員または６員環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、１つまたは複数のフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロ、フェノキシ、ｔ-ブチル、メトキシ、シクロプロピル、および、ハロフェニルで任意に置換されたシクロペンチル、テトラヒドロフリル、インダニル、ノルボルニル、フェネチル、フェニルブチル、メチレンシクロプロピル、メチレンテトラヒドロフリル、エチレンチエニル、Ｃ1-4アルキレンシクロペンチル、メチレンインダニル、Ｃ1-4アルキレンフェニル、フェニルプロパルギル、フェニルアリル、３-(４-クロロフェニル)(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)メチル、Ｃ1-4アルキレンフェノキシ、Ｃ1-4アルキレンビフェニル、Ｃ1-4アルキレンシクロへキシル、ピラニル、メチレン架橋アルキル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、および、Ｃ1-6アルキルからなるグループより選択され、
Ｒ2が、メチル、および、ジフルオロメチルからなるグループより選択され、
Ｒ3が、ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2ＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ、Ｃ(=Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)2ＯＨ、Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2ＮＨ2、Ｃ(=Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ、Ｃ(=Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
【化２５】
0004294903.tif 000428
【化２６】
0004294903.tif 000429
からなるグループより選択され、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5が、メチルであり、
Ｒ6が、水素であり、
Ｒ7が、メチルであり、
Ｒ8およびＲ9が、独立して、水素および低級アルキルからなるグループより選択されるか、または５員または６員環を形成し、
Ｒ10が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
(±)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸メチルエステル、
１-[４-(Ｓ)-(３−シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
トランス-(±)-３-(１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(インダン-２-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-エチルピロリジン-１-カルボン酸メチルエステル、
トランス４-[３-エクソ-(ビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸メチルエステル、
トランス-３-(１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(１-メチル-３-フェニルプロポキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸メチルエステル、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
Ｎ-[３-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-３-オキソプロピル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-３-アミノ-プロパン-１-オン、
４-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-４-オキソ酪酸フェニルメチル、
４-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メトキシピロリジニル]-４-オキソ-酪酸、
Ｎ-[２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メトキシピロリジニル]-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-エタン-１-オン、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル-４-メチルピペラジニルケトン、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニルモルホリン-４-イルケトン、
１-[３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-[(２Ｓ,１Ｒ,５Ｒ)-５-メチル-２-(メチルエチル)シクロへキシルオキシ]-エタン-１-オン、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル２−メチル-(１,３-チアゾール-４-イル)ケトン、
３-[[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]スルホニル]-ピリジン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ酢酸メチル、
Ｎ-[２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル-３-メチルピロリジニル]-１,１-ジメチル-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オン、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニンカルボン酸メチル、
４-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２,２-ジメチル-４-オキソ酪酸、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル２−メチル(１,３-チアゾール-４-イル)ケトン、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(４Ｓ,３Ｒ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルシクロペンチルオキソラン-３-イルケトン、
Ｎ-[２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アミノエタン-１-オン、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-(２-ピリジル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-(３-ピリジル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-ピリミジン-２-イルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-(２-ピリジル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-(３-ピリジル)ピロリジニン-３-イル]エタン-１-オール、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(４-フェノキシフェノキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(４-フェノキシフェノキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(４-フェニルフェノキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(４-フェニルフェノキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-フェノキシフェニル-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-フェノキシフェニル-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(４-フルオロフェノキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-(１,３-チアゾール-２-イルオキシ)フェニル)-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-(１,３-チアゾール-２-イルオキシ)フェニル)-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ベンズイミダゾール-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ベンズイミダゾール-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピル)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロポキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(４-フェニルブトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(４-フェニルブトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(２-フェニルエトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(２-フェニルエトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキン酸メチル、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニルフェニル)-３-メチル-１-(２-ピリジルメチル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニルフェニル)-３-メチル-１-(３-ピリジルメチル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-(４-ピリジルメチル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
３-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]プロピオン酸フェニルメチル、
３-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]プロピオン酸、
２-[３-(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]酢酸フェニルメチル、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]酢酸、
酢酸２-[(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ-１-フェニルエチル、
１-[(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-２-フェニルエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチル酢酸、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
[[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]カルボニル]-シクロプロピル酢酸、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニルヒドロキシシクロプロピルケトン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１,１-ジメチル-２-オキソエチル酢酸、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ酢酸メチル、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ酢酸、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソアセトアミド、
２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロプ-２-インイルオキシ)-フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソアセタミド、
２-((３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[３-(４-トリフルオロメチルフェニル)プロプ-２-インイルオキシ]-フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソアセタミド、
２-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェノキシ)プロポキシ]-４-メトキシフェニル]-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチル-ピロリジン-１-イル]-２-オキソアセトアミド、
２-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソアセトアミド、
２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(インダン-２-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソアセトアミド、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-Ｎ-メチル-２-オキソアセトアミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ピペリジンエタン-１,２-ジオン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-Ｎ-シクロペンチル-２-オキソアセトアミド、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ-Ｎ-ベンジルアセトアミド、
Ｎ-[(１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１-ブチル-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アミノヘキサン-１-オン、
Ｎ-[(１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１-(メチルエチル)-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-３-メチルブタン-１-オン、
酢酸２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(１Ｓ)-１-シクロへキシル-２-オキソエチル、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(２Ｓ)-２-シクロへキシル-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(２Ｒ)-２-シクロへキシル-２-アセトキシエタン-１-オン、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-シクロへキシル-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
Ｎ-[２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(１Ｓ)-１-ブチル-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(２Ｓ)-２-アミノヘキサン-１-オン、
酢酸(１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１-ブチル-２-オキシエチル、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
Ｎ-[２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(１Ｓ)-２-オキソ-１-ベンジルエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-(２Ｓ)-２-アミノ-３-フェニルプロパン-１-オン、
Ｎ-[(１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ-１-ベンジルエチル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-３-フェニルプロパン-１-オン、
２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ-１-プロピルエチル酢酸、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシペンタン-１-オン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-(２Ｓ)-２-(フェニルメトキシ)プロパン-１-オン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-(２Ｓ)-２-(ヒドロキシ)プロパン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-(tert-ブチル)-２-オキソエチル)(tert-ブトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-３,３-ジメチルブタン-１-オン、
Ｎ-[２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル](１Ｒ)-２-オキソ-１-[(フェニルメトキシ)メチル]エチル](tert-ブトキシ)カルボキサミド、
Ｎ-(２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-２-オキソ-１-[(フェニルメトキシ)メチル]エチル)-(tert-ブトキシ)カルボキサミド、
Ｎ-(２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｒ)-１-(ヒドロキシメチル)-２-オキソエチル)-(tert-ブトキシ)カルボキサミド、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシプロパン-１-オン塩酸塩、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-シクロへキシル-２-オキソエチル酢酸、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-シクロへキシル-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
(１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-シクロへキシル-２-オキソエチル酢酸、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-シクロへキシル-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-ブチル-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノヘキサン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-(メチルエチル)-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-３-メチルブタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-アセチルチオエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アセチルチオエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-スルファニルエタン-１-オン、
Ｎ-(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-[(メチルスルフォニル)アミノ]エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-[[(トリフルオロメチル)スルフォニル]アミノ]エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-(ジメチルアミノ)エタン-１-オン、
Ｎ-(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)-カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-アミノプロパン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-メチル-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)-カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノプロパン-１-オン、
Ｎ-(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-(メチルエチル)-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-アミノ-３-メチルブタン-１-オン、
Ｎ-(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-(２-メチルプロピル)-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-アミノ-４-メチルペンタン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-(２−メチルプロピル)-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-４-メチルペンタン-１-オン、
Ｎ-(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-ブチル-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-アミノヘキサン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-(１Ｒ)-シクロへキシル-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
(２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノ-２-シクロへキシルエタン-１-オン、
Ｎ-((１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-(１Ｓ)-シクロへキシル-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-アミノ-３,３-ジメチルブタン-１-オン、
１-[(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(tert-ブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
１-[(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)-エタン-１-オン、
２-ベンジルオキシ-１-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(１-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル)エタノン、
１-((３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[(メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル]-３-メチルピロリジニル)-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
２-ベンジルオキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(２−シクロプロピルエトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-[(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(２−シクロペンチルエトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[４-(Ｓ)-[３-(ビシクロ[４.１.０]ヘプト-７-イルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[４-(Ｓ)-[３-(ビシクロ[４.１.０]ヘプト-７-イルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[４-(Ｓ)-[３-(ビシクロ[３.１.０]ヘキシ-６-イルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[４-(Ｓ)-[３-(ビシクロ[３.１.０]ヘキシ-６-イルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[４-(Ｓ)-[３-(４-tert-ブチルシクロへキシルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[４-(Ｓ)-[３-(４-tert-ブチルシクロへキシルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(４-メチルシクロへキシルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(４-メチルシクロへキシルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[４-(Ｓ)-[３-(デカヒドロナフタレン-２-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[４-(Ｓ)-[３-(デカヒドロナフタレン-２-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[４-(Ｓ)-[３-(ビシクロへキシル-４-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[４-(Ｓ)-[３-(ビシクロへキシル-４-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(４-トリフルオロメチルシクロへキシルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(４-トリフルオロメチルシクロへキシルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(３-メトキシ-３-メチルブトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(３-メトキシ-３-メチルブトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(１-フェニルシクロペンチルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(１-フェニルシクロペンチルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(１-フェニルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-４-(Ｓ)-[４-メトキシ-３-(１-フェニルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ベンジルオキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-３-(３-エチルオキセタン-３-イルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-((３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-[(３−エチルオキセタン-３-イル)メトキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル)-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(tert-ブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソエチルアセテート、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソエチルアセテート、
２-ベンジルオキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(２-ビフェニル-４-イルエトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(２-ビフェニル-４-イルエトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピリジニル]-２-オキソエチルアセテート、
２-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェニル)プロピ-２-イニルオキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル)-２-オキソエチルアセテート、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(ジシクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソエチルアセテート、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-[[３-(４-クロロフェニル)(１,２,４-オキサジアゾル-５-イル)]メトキシ]-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェニル)プロピ-２-イニルオキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル)-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(ジシクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-[[３-(４-クロロフェニル)(１,２,４-オキサジアゾル-５-イル)]メトキシ]-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(３,３-ジメチルブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(３,３-ジメチルブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
Ｎ-(２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル-２-オキソエチル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アミノエタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１,１-ジメチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ-１-フェニルエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-２-フェニルエタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-(４-フルオロフェニル)-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
([３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-カルボニル)シクロプロピルアセテート、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニルヒドロキシシクロプロピルケトン、
２-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-(メチルプロピル)-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシ-３-メチルペンタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-(２−メチルプロピル)-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシ-４-メチルペンタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-２-オキソ-１-ベンジルエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシ-３-フェニルプロパン-１-オン、
(１Ｒ)-２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソ-１-ベンジルエチルアセテート、
((２Ｒ)-１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-３-フェニルプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(tert-ブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
２-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェニル)プロピ-２-イニルオキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル)-２-オキソエチルアセテート、
１-(３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェニル)プロピ-２-イニルオキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル)(２Ｓ)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-[３-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピ-２-イニルオキシ]フェニル)-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-[３-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピ-２-イニルオキシ]フェニル)-３-メチルピロリジニル]（２Ｓ)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-[[３-(４-クロロフェニル)(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)]メトキシ]-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル](１Ｓ)-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-[[３-(４-クロロフェニル)(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)]メトキシ]-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル](２Ｓ)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１-(４-フルオロフェニル)-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-(４-フルオロフェニル)-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１-メチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシプロパン-１-オン、
２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-１,１-ジメチル-２-オキソエチルアセテート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン、
メチル(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(tert-ブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジン-カルボキシレート、
２-ヒドロキシ-１-((３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[２-(テトラヒドロフラン-２-イル)エトキシ]フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル）エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(テトラヒドロフラン-３-イルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
メチル(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(３Ｓ)-オキソラン-３-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル(３Ｒ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(３Ｒ)-オキソラン-３-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[２-(４-フルオロフェノキシ)エトキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェノキシ)プロポキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(４-メトキシ-３-プロピ-２-イニルオキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ブチ-２-イニルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェニル)プロピ-２-イニルオキシ]-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-アセチルチオエタン-１-オン、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-スルファニルエタン-１-オン、
[２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル、
２-アミノ-１-(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[３-(４-トリフルオロメチルフェニル)-プロピ-２-イニルオキシ]フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル)エタノン、
メチル２-[３-(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(tert-ブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソアセテート、
メチル２-[３-(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-オキソアセテート、
メチル２-[３-(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-オキソアセテート、
４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(１,２-ジヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸メチルエステル、
[４-(Ｓ)-(３−シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-(Ｓ)-イル)メタノン、
１-[４-(Ｓ)-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(Ｓ)-(１-(Ｒ)-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-(Ｓ)-３-ジヒドロプロパン-１-オン、
(Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(インダン-２-イルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]プロパン-１-オン、
(Ｓ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-[３-(４-フルオロフェノキシ)プロポキシ]-４-メトキシフェニル]-３-((Ｒ))-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２,３-ジヒドロキシプロパン-１-オン、
１-((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[３-(４-トリフルオロメチルフェニル)プロピ-２-イニルオキシ]フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル)メタノン、
(Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-１-((３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[３-(４-トリフルオロメチルフェニル)-プロピ-２-イニルオキシ]フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル)-プロパン-１-オン、
２-ベンジルオキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(２-チオフェン-３-イル-エトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-((Ｒ)-２-フェニルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(３-シクロペンチルプロポキシ)-４-メトキシフェニル]-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-ヒドロキシエタノン、
２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロポキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(１-ヒドロキシインダン-２-イルオキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-[２-(４-メトキシフェニル)エトキシ]フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル)エタノン、
２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-((Ｒ)-２-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
１-(Ｒ)-[１-(２-ベンジルオキシエチル)-４-(Ｓ)-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン-３-イル]-エタノール、
１-(Ｒ)-[４-(Ｓ)-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン-３-イル]エタノール、
１-((Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-１-イル]メタノン、
１-(Ｒ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]メタノン、
(Ｒ)-２,３-ジヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]プロパン-１-オン、
１-[(Ｓ)-２,２-ジメチル１,３-ジオキソラン-４-イル]-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-１-イル]メタノン、
１-((Ｓ)-２,２-ジメチル１,３-ジオキソラン-４-イル)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル]-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジニル-１-イル]メタノン、
(Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-[(Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]プロパン-１-オン、
酢酸(Ｓ)-１-ベンジル-２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソエチルエステル、
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３−フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]-３-フェニルプロパン-１-オン、
メチル-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボキシレート、および
[２-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-１-イル]-２-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル、
からなるグループより選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-(フェニルメトキシ)エタン-１-オン、
４-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-４-オキソ酪酸フェニルメチル、
Ｎ-[３-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-３-オキソプロピル](フェニルメトキシ)カルボキサミド、
Ｎ-[２-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メトキシピロリジニル]-２-オキソエチル](フェニルメトキシ)カルボキシアミド、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシエタン-１-オン、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-(３-ピリジル)ピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-ピリミジン-２-イルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジンカルボン酸メチル、
３-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロポキシ)フェニル]-３-メチルピロリジンカルボキシレート、
３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジニルモルホリン-４-イルケトン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシペンタン-１-オン、
１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル](２Ｒ)-２-アミノ-３-ヒドロキシプロパン-１-オン塩酸塩、
１-[３-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジニル]-２-ヒドロキシ-２-フェニルエタン-１-オン、
(Ｓ)-２,３-ジヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]プロパン-１-オン、および
(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-３-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)-４-[４-メトキシ-３-(３-フェニルプロピ-２-イニルオキシ)フェニル]-３-メチルピロリジン-１-イル]プロパン-１-オン、
からなるグループより選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２７】
0004294903.tif 000430
【化２８】
0004294903.tif 000431
【化２９】
0004294903.tif 000432
【化３０】
0004294903.tif 000433
【化３１】
0004294903.tif 000434
および
【化３２】
0004294903.tif 000435
からなるグループより選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化３３】
0004294903.tif 000436
【化３４】
0004294903.tif 000437
【化３５】
0004294903.tif 000438
および
【化３６】
0004294903.tif 000439
からなるグループより選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な担体、および、任意の第２抗炎症治療剤を含む薬理学的組成物。
【請求項１３】
前記第２抗炎症薬剤が、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を標的とすることができる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの阻害に治療的効能がある状態のヒト以外の哺乳動物に治療的効果量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、ことを特徴とする当該哺乳動物を処置する方法。
【請求項１５】
ヒト以外の哺乳動物に効果量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、ことを特徴とする当該哺乳動物でのｃＡＭＰ濃度を調整する方法。
【請求項１６】
ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療的に効果がある状態のヒト以外の哺乳動物に効果量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬理学的組成物を投与する工程を含む、ことを特徴とする当該哺乳動物を処置する方法。
【請求項１７】
前記状態が、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症疾患、関節炎疾患、または、皮膚炎である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、または、脊髄炎である請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態が、甲状腺関連眼障害、ベーチェット病、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、毒性ショック症候群、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、または、好酸球性肉芽腫である請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が、喘息、慢性気管支炎、アレルギー性関節炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、または、肺サルコシドーシスである請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、外傷による脳または脊髄傷害としての心筋傷害、脳または四肢の再灌流障害である請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、繊維症、ケロイド形成、または、瘢痕組織形成である請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記状態が、全身性エリテマトーデス、移植拒絶疾患、移植片対宿主反応、または、同種移植片拒絶である請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記状態が、慢性糸球体腎炎、２型糖尿病に伴うネフロパシー、炎症腸疾患、クローン病、または、潰瘍性大腸炎である請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、増殖性リンパ球疾患、または、白血病である請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が、炎症性皮膚病、アトピー性皮膚炎、乾癬、または、蕁麻疹である請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態が、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発熱、悪液質、感染または妊娠にともなう悪液質、後天性免疫不全症候群に伴う悪液質、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、大脳マラリア、骨粗鬆症、骨再吸収疾患、感染による発熱および筋肉痛、勃起不全、男性および女性不妊症、尿崩症、中枢神経系疾患、不安またはストレス応答、大脳虚血、遅発性ジスキネジー、パーキンソン病、鬱病、または、月経前症候群である請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記状態が、鬱または多発脳梗塞性痴呆である請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
第２抗鬱治療での処置をさらに含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２抗鬱治療が、電気痙攣療法、モノアミンオキシダーゼインヒビター、セロトニンの選択取り込みインヒビター、および、ノルエピネフリンの選択取り込みインヒビターからなるグループより選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記状態が、肥満症である請求項１６に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＤＥ３インヒビターの投与をさらに含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物が、最小の中枢神経系副作用を示す請求項１６に記載の方法。
【請求項３４】
前記哺乳動物が、中枢神経系副作用を示さない請求項１６に記載の方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物が、最小の嘔吐性反応を示す請求項１６に記載の方法。
【請求項３６】
前記哺乳動物が、嘔吐性反応を示さない請求項１６に記載の方法。
【請求項３７】
治療的に効果量の請求項１に記載の化合物を、ヒト以外の哺乳動物に投与する工程を含む、ことを特徴とする当該哺乳動物内の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）濃度を減少させる方法。
【請求項３８】
治療的に効果量の請求項１に記載の化合物を、ヒト以外の哺乳動物に投与する工程を含む、ことを特徴とする当該哺乳動物内の炎症細胞活性化を抑制する方法。
【請求項３９】
治療的に効果量の請求項１に記載の化合物を、ヒト以外の哺乳動物に投与する工程を含む、ことを特徴とする当該哺乳動物内のＰＤＥ４機能を阻害する方法。
【請求項４０】
以下の式、すなわち；
【化３７】
0004294903.tif 000440
式中、
Ｒ1は、水素、低級アルキル、架橋アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンＯアリール、Ｃ1-4アルキレンへテロアリール、Ｃ1-4アルキレンテトラヒドロフラン、Ｃ1-4アルキレンテトラヒドロピラン、Ｃ1-4アルキレンピペリジン、Ｃ1-4アルキレンピペラジン、Ｃ1-4アルキレンスルフォラン、Ｃ1-4アルキレンモルフォリン、Ｃ1-4アルキレン１,３-ジオキソラン、Ｃ1-4アルキレンジオキサン、Ｃ1-4アルキレントリメチレンオキサイド、Ｃ2-4アルキレンアリールＯアリール、Ｃ1-4アルキレン架橋アルキル、Ｃ1-4アルキレンシクロアルキル、置換または非置換プロパルギル、置換または非置換アリル、およびハロシクロアルキルよりなるグループより選択され、
Ｒ2は、メチル、および、ジフルオロメチルからなるグループより選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキレンアリールからなるグループより選択され、
Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなるグループより選択され、
Ｒ5は、低級アルキル、アルキニル、ハロアルキル、ハイドロキシアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなるグループより選択され、
Ｒ6は、水素、低級アルキル、およびＣ(=Ｏ)Ｒ7からなるグループより選択され、
Ｒ7は、メチルであり、
Ｒ8およびＲ9は、同一または異なるものであって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(=Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｏアリール、Ｃ(=Ｏ)アルキル、アルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-3アルキレンアリール、Ｃ(=Ｏ)ＯＣ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンアリール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、スルフォラン、モルフォリン、１,３-ジオキソラン、ジオキサン、および、トリメチレンオキサイドからなるグループより選択され、または、Ｒ8およびＲ9は共に、４員〜７員環を形成し、
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ(=Ｏ)アルキル、Ｃ(=Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)アリール、Ｃ(=Ｏ)Ｏアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｏシクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)アリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＳＯ2Ｒ11からなるグループより選択され、
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキル、およびＮＲ8Ｒ9からなるグループより選択される、
化学式で表される化合物およびその塩および溶媒化合物。
【請求項４１】
２-[１-ベンジル-４-(Ｓ)-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン]、
２-[４-(Ｓ)-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン-３-イル]プロパン-２-オール、
２-ベンジルオキシ-１-[４-(Ｓ)-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン-１-イル]エタノン、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-ベンジルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-インダン-２-イルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-ベンジルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｓ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチル-１-ベンジルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
（１Ｓ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(フェニルメトキシ)-フェニル]-３-メチル-１-ベンジルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[４-メトキシ-３-(フェニルメトキシ)-フェニル]-３-メチル-１-ベンジルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
１-Ｒ-[１-ベンジル-４-Ｓ-(３-tert-ブトキシ-４-メトキシフェニル)-３-Ｓ-メチルピロリジン-３-イル]エタノール、
１-[１-ベンジル-４-(Ｓ)-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-(Ｓ)-メチルピロリジン-３-イル]エタノール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-[３-(シクロプロピルメトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メトキシピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
(１Ｓ)-１-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-メチルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、
５-[４-((１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)(３Ｓ,４Ｓ)-４-メチルピロリジン-３-イル]-２-メトキシフェノール、
(１Ｒ)-１-[(３Ｒ)-４-[３-(tert-ブトキシ)-４-メトキシフェニル]-３-メチルピロリジン-３-イル]エタン-１-オール、および
５-[(４Ｒ)-４-((１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)-４-メチル-１-ベンジルピロリジン-３-イル]-２-メトキシフェノール、
からなるグループより選択される請求項４０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
関連出願に対する相互参照
本願は、１９９９年１２月２３日に出願された米国特許出願第０９／４７１８４６号の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、環状アデノシン３’、５’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ特異性ＰＤＥ）に対する強力な選択的阻害剤である１連の化合物に関する。特に、本発明は、ｃＡＭＰ特異性ＰＤＥ、特にＰＤＥ４の機能を阻害するのに有用な１連の新規なピロリジン化合物と同様に、その製造法、それを含む医薬組成物、および例えば、炎症性疾患および高いレベルのサイトカインおよび前炎症性媒介物を含む他の疾患の治療における治療剤としての本化合物の使用に関するものである。
発明の背景
慢性炎症は、多くのタイプの炎症性細胞、特に、リンパ球系細胞（Ｔ−リンパ球を含む）および骨髄系細胞（顆粒性白血球、マクロファージおよび単核細胞を含む）により活性化されることを特徴とする多因子性疾患合併症である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）のようなサイトカインを含む前炎症性媒介物は、これらの活性化された細胞により生産される。従って、これらの活性化あるいは前炎症性サイトカインの生産を抑制する薬は、炎症性疾患および高いレベルのサイトカインを含む他の病気の治療において有用となろう。
【０００１】
環状アデノシン・モノホスフェート（ｃＡＭＰ）は、広い範囲の細胞外刺激に対する細胞の生物学的応答を媒介する第２のメッセンジャーである。適当な作用薬が、特異性細胞表面リセプターに結合すると、アデニル酸塩サイクラーゼは、アデノシン・トリホスフェート（ＡＴＰ）を、ｃＡＭＰに転換させるために、活性化される。細胞内でのｃＡＭＰの作用を誘導した作用薬は、ｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼの作用により優位に媒介されているというように理論づけされている。ｃＡＭＰの細胞内作用は、ヌクレオチドを細胞の外側に移すことにより停止されるか、あるいは５’−アデノシン・モノホスフェート（５’−ＡＭＰ）を形成するために３’−ホスホジエステラーゼ結合を加水分解する環状ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による酵素開裂により停止される。５’−ＡＭＰは、不活性な代謝産物である。ｃＡＭＰおよび５’−ＡＭＰの構造を以下に示す。
【０００２】
【化３８】
0004294903.tif 000002
【０００３】
ヒトの骨髄性リネッジおよびリンパ球性リネッジ中における高いレベルのサイトカインは、細胞の活性化の抑制と関連している。したがって、ＰＤＥの細胞内酵素系統は、細胞内でのｃＡＭＰのレベルを制御する。ＰＤＥ４は、これらの細胞中で、優位なＰＤＥ同基準標本であり、ｃＡＭＰの分解に大きく貢献する。したがって、ＰＤＥ機能の阻害は、ｃＡＭＰを不活性な代謝産物５’−ＡＭＰに転換することを防ぎ、結果として、高いｃＡＭＰのレベルを維持し、かつそれゆえに、細胞の活性化を抑制する（Ｂｅａｖｏら、「環状ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ：構造、制御および薬作用」Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、ｐｐ．３−１４（１９９０）；Ｔｏｒｐｈｙら、「クスリニュースと展望、６巻ｐｐ．２０３−２１４（１９９３）」）；Ｇｉｅｍｂｙｃｚら、「Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２２巻ｐｐ．３３７―３４４（１９９２）」を参照）。
【０００４】
特に、ロリプラムのようなＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦαの生産を阻害し、特に単核細胞によるＩＬ−１βの放出を部分的に阻害することが示された（Ｓｅｍｍｌｅｒら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５巻、ｐｐ．４０９−４１３（１９９３）」；Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒら、「炎症の媒介物１巻、ｐｐ．４１１―４１７（１９９２）」を参照）
ＰＤＥ４阻害剤も、ヒトの多形核白血球から、超酸化物ラジカルの生産を阻害することが示され（Ｖｅｒｇｈｅｓｅら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２１巻（補２）、Ｓ６１（１９８９）」；Ｎｉｅｌｓｏｎら、「Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６巻、ｐｐ．８０１―８０８（１９９０）」を参照）；ヒト好塩基球からの血管作用性アミンおよびプロスタノイドの放出を阻害することが示され（Ｐｅａｃｈｅｌｌら、「  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４８巻、ｐｐ．２５０３−２５１０（１９９２）」を参照）；好酸球中での呼吸速発を阻害することが示され（Ｄｅｎｔら、「  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０３巻、ｐｐ．１３３９−１３４６（１９９１）」を参照）；およびヒトＴ−白血球の活性化を阻害することが示された（Ｒｏｂｉｃｓｅｋら、「  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２巻、ｐｐ．８６９−８７７（１９９１）」を参照）。
【０００５】
炎症性細胞の活性化および過剰のあるいは制御されていないサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）生産は、リューマチ性関節炎、変形性関節症、通風性関節炎、脊椎炎、甲状腺関連の眼底症、ベーチェット病、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、中毒性ショック症候群、喘息、慢性気管支炎、成人気管困難症候群、慢性閉塞肺病などの慢性肺炎症性症、珪肺症、肺類肉腫、心筋、脳および四肢の再灌流障害、繊維症、嚢胞性繊維症、ケロイド形成、傷あと形成、動脈硬化、移植対宿主反応および同種移植拒絶などの移植拒絶疾患、糸球体腎炎、狼そう、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、白血病などの増殖性白血球症、アトピー皮膚炎、乾せんおよびじんましんなどの炎症性皮膚病などのようなアレルギー性、自己免疫性、および炎症性病気および疾患に含まれる。
【０００６】
高いサイトカインレベルにより特徴づけられる他の状態としては、中程度ショック性障害による脳障害（Ｄｈｉｌｌｏｎら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、１２巻、ｐｐ．１０３５−１０４３（１９９５）」；Ｓｕｔｔｏｒｐら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９１巻、ｐｐ．１４２１−１４２８（１９９３）」を参照）；うっ血性心臓疾患などの心筋症（  Ｂｒｉｓｔｏｗら、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９７巻、ｐｐ．１３４０−１３４１（１９９８）」を参照）；悪液質、感染あるいは悪性腫瘍による２次悪液質、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による２次悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の症候群）、感染による熱筋肉痛、脳マラリア、骨粗しょう症および骨再吸収病、ケロイド形成、傷あと組織形成、および発熱などが、挙げられる。
【０００７】
特に、ＴＮＦαは、ヒトの後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関して役割を持っていると確認されてきた。ＡＩＤＳは、Ｔ−リンパ球のヒト免疫不全症候ウイルス（ＨＩＶ）との感染から生じるものである。ＨＩＶも、骨髄性リネッジ細胞に感染しかつその中で維持されるけれども、ＴＮＦは、Ｔ−リンパ球細胞および単核細胞中でのＨＩＶ感染を制御することがみられた（Ｐｏｌｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ；．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻、ｐｐ．７８２−７８５（１９９０）」を参照）。
【０００８】
コラーゲナーゼの刺激、生体中の血管形成、骨再吸収の刺激、および腫瘍細胞の内皮細胞への付着の増加などのＴＮＦαのいくつかの特性は、宿主中の癌の発現および転移性蔓延におけるＴＮＦの役割とは矛盾しない。最近、ＴＮＦαは、腫瘍細胞の成長および転移の促進に直接含まれてきた（Ｏｒｏｓｚら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７巻、ｐｐ．１３９１−１３９８（１９９３）」を参照）。
【０００９】
ＰＤＥ４は、広い組織分布を持っている。少なくとも４つの遺伝子があり、その中の与えられた遺伝子からの多重転写は、同一の触媒サイトを分かち合ういくつかの異なったタンパク質を与えることが出来る。４つの可能な触媒サイト間のアミノ酸同一性は、８５％以上大きい。阻害剤に対するそれらの分かち合った感度および動力学の類似性は、このレベルのアミノ酸同一性の機能性形態を反映している。これらの別に発現されたＰＤＥ４タンパク質の役割は、細胞が、細胞内に段階的にこれらの酵素を局在化させ、および／あるいは後翻訳改質を経由した触媒効率の制御を行うメカニズムを可能にしていると理論づけられている。ＰＤＥ４酵素の典型的な発現を行う与えられたタイプの細胞は、いずれも、これらのタンパク質をコーデイングした４つの可能な遺伝子の１つ以上を発現する。
【００１０】
研究者達は、抗炎症性剤として、ＰＤＥ４阻害剤の使用にかなりの関心を示した。初期の証拠によれば、ＰＤＥ４阻害剤は、単核細胞、マクロファージ，Ｔｈ−１リネッジのＴ−細胞、および顆粒性白血球などの種々の炎症性細胞に対する有益な作用を有することが、示されている。サイトカインなどの前炎症性媒介物、脂質媒介物、過酸化物、およびヒスタミンなどの生物学的アミンの合成および／あるいは放出は、ＰＤＥ４阻害剤の作用によりこれらの細胞中で減少させられてきた。ＰＤＥ４阻害剤も、Ｔ−細胞増殖、化学毒性物質に対応した顆粒性白血球転移、および脈管構造中での内皮細胞接合点の完全無欠状態を含めた他の細胞機能に影響する。
【００１１】
種々のＰＤＥ４阻害剤の設計、合成およびスクリーニングは、従来から報告されてきた。カフェインおよびセオフィリンなどのメチルキサンチン類は、発見された最初のＰＤＥ阻害剤であるが、これらの化合物は、ＰＤＥが阻害される点に関して非選択的である。抗うつ病薬であるロリプラム薬は、最初に報告された特異性ＰＤＥ４阻害剤の１つである。次の構造式を持つロリプラムは、組み替えヒトＰＤＥ４の阻害に関して、約２００ｎＭの５０％阻害濃度（ＩＣ50）をもつと報告されている。
【００１２】
【化３９】
0004294903.tif 000003
【００１３】
ロリプラム
研究者達は、ロリプラムより低いＩＣ50を持ち、かつロリプラムの投与に関連する悪心、おう吐および沈痛作用などのような中枢神経系（ＣＮＳ）の望ましくない副作用を避けるＰＤＥ４阻害に関して、より選択的であるＰＤＥ４阻害剤の研究を続けてきた。そのような化合物の１つの部類が、Ｆｅｌｄｍａｎｎらの米国特許５６６５７５４に開示されている。そこに開示されている化合物は、ロリプラムに類似の置換ピロリジン類である。構造式（Ｉ）を持つ１つの特定の化合物は、ヒト組み替えＰＤＥ４の阻害に関するＩＣ50で、約２ｎＭである。効能から催吐性副作用を好意的に分離した限りでは、これらのこれらの化合物は、望ましくないＣＮＳ作用の削減を示さなかったことが観察された。
【００１４】
【化４０】
0004294903.tif 000004
【００１５】
さらに、いくつかの会社では、今や、他のＰＤＥ４阻害剤の臨床実験にとりかかっている。しかしながら、催吐および中枢神経系（ＣＮＳ）障害のような効能と副作用に関する問題は、未解決のままで残っている。
【００１６】
したがって、選択的にＰＤＥ４を阻害し、以前のＰＤＥ４阻害剤に関するＣＮＳ副作用を減少させるか、あるいは除去する化合物は、アレルギーおよび炎症性病気の治療に有用であり、あるいは過剰のあるいは未制御のＴＮＦのようなサイトカインの生産に関連した他の疾患に有用である。さらに、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、特定の標的組織中での高いｃＡＭＰレベルあるいはＰＤＥ４に関連した病気の治療に有用である。
発明の要旨
本発明は、ＰＤＥ４活性の阻害が有益である病気および病状の治療に有用である強力な選択的ＰＤＥ４阻害剤に関するものである。本発明のＰＤＥ４阻害剤は、意外にも以前のＰＤＥ４阻害剤に関するＣＮＳ副作用を減少させるか、あるいは除去する。
特に、本発明は、構造式（ＩＩ）を持つピロリジン化合物：
【００１７】
【化４１】
0004294903.tif 000005
【００１８】
式中Ｒ1は、水素、低級アルキル、架橋アルキル（例えば、ノルボルニル）、アリール、シクロアルキル（例えば、インダニル）、４−員環、５−員環あるいは６−員環の飽和ヘテロ環（例えば、３−テトラヒドロフリル）、ヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンＯアリール、Ｃ1―4アルキレンヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンＨｅｔ、Ｃ2―4アルキレンアリールＯアリール、Ｃ1―4アルキレン架橋アルキル、Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル（例えば、シクロペンチルメチル）、置換−あるいは未置換プロパルギル（例えば、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ5）、アリール−  あるいは、ヘテロアリール−置換アリル（例えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ5）、およびハロシクロアルキル（例えば、フルオロシクロペンチル）からなる基から選択され；
Ｒ2は、水素、メチルおよびハロゲン置換メチル、例えば、ＣＨＦ2からなる基から選択され；
Ｒ3は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1―3アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲ8、Ｃ1―3アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1―3アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、アリール、Ｃ1―3アルキレンアリール、Ｃ1―3アルキレンヘテロアリール、ＳＯ2ヘテロアリール、Ｈｅｔ、およびヘテロアリールからなる基から選択され；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールからなる基から選択され；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アルキル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる基から選択され；
Ｒ6は、水素、低級アルキル、および  Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7からなる基から選択され；
Ｒ7は、分岐したあるいは分岐のない低級アルキル、Ｃ1―4アルキレンアリール、シクロアルキル、Ｈｅｔ，Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる基から選択され、かつ各々は、１つ以上のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9あるいはＳＲ8で置換されていても良い；
Ｒ8およびＲ9は、同一あるいは異なっており、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、アルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1―3アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ  Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンアリールおよびＨｅｔからなる基から選択されるか、あるいは、
Ｒ8およびＲ9は、一緒になり４−員環から７−員環を形成し；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＳＯ2Ｒ11からなる基から選択され；および
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキルあるいはＮＲ8Ｒ9からなる基から選択され、；およびその塩および溶媒和物（例えば、水和物）に関するものである。
【００１９】
他の実施態様では、本発明は、構造式（ＩＩａ）を持つピロリジン化合物：
【００２０】
【化４２】
0004294903.tif 000006
【００２１】
式中Ｒ1は、水素、低級アルキル、架橋アルキル、アリール、シクロアルキル、４−員環、５−員環あるいは６−員環の飽和ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンＯアリール、Ｃ1―4アルキレンヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンＨｅｔ、Ｃ2―4アルキレンアリールＯアリール、Ｃ1―4アルキレン架橋アルキル、Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル、置換−あるいは未置換プロパルギル、置換−あるいは未置換アリル、およびハロシクロアルキルからなる基から選択され；
Ｒ2は、水素、メチルおよびハロゲン置換メチルからなる基から選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1―4アルキレンアリール、およびＣ（＝Ｏ）Ｃ1―3アルキレンＯＣ1―3アルキレンアリールからなる基から選択され；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールからなる基から選択され；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アルキル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる基から選択され；
Ｒ6は、水素、低級アルキル、および  Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7からなる基から選択され；
Ｒ7は、分岐したあるいは分岐のない低級アルキル、Ｃ1―4アルキレンアリール、シクロアルキル、Ｈｅｔ，Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる基から選択され、かつ各々は、１つ以上のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9あるいはＳＲ8で置換されていても良い；および
Ｒ8およびＲ9は、同一あるいは異なっており、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、アルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、Ｃ（＝Ｏ）−  Ｃ1―3アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ  Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンアリールおよびＨｅｔからなる基から選択されるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になり４−員環から７−員環を形成し；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＳＯ2Ｒ11からなる基から選択され；
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキルあるいは  ＮＲ8Ｒ9からなる基から選択され、；およびその塩および溶媒和物（例えば、水和物）に関するものである。
本発明は、構造式（ＩＩ）の化合物の１つ以上を含む医薬組成物にも関し、この化合物およびこの化合物を含む医薬組成物の病気および疾患への使用にも関するものであり、さらに構造式（ＩＩ）の化合物の合成に含まれる化合物および中間体の製造法にも関するものである。
【００２２】
本発明は、（ａ）ＰＤＥ４の阻害が、恩恵を与える条件をもつ哺乳動物を治療する方法、（ｂ）哺乳動物中のｃＡＭＰレベルを調節する方法、（ｃ）哺乳動物中のＴＮＦαレベルを減少する方法、（ｄ）哺乳動物中の炎症性細胞の活性化を抑制する方法、および（ｅ）構造式（ＩＩ）の化合物あるいは構造式（ＩＩ）の化合物を含む組成物の理論的に有効な量を、哺乳動物に投与することにより、哺乳動物中のＰＤＥ４の機能を阻害する方法にも関する。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、構造式（ＩＩ）を持つ化合物：
【００２３】
【化４３】
0004294903.tif 000007
【００２４】
式中Ｒ1は、水素、低級アルキル、架橋アルキル（例えば、ノルボルニル）、アリール、シクロアルキル（例えば、インダニル）、４−員環、５−員環あるいは６−員環の飽和ヘテロ環（例えば、３−テトラヒドロフリル）、ヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンＯアリール、Ｃ1―4アルキレンヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンＨｅｔ、Ｃ2―4アルキレンアリールＯアリール、Ｃ1―4アルキレン架橋アルキル、Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル（例えば、シクロペンチルメチル）、置換−あるいは未置換プロパルギル（例えば、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ5）、アリール−  あるいは、ヘテロアリール−置換アリル（例えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ5）、およびハロシクロアルキル（例えば、フルオロシクロペンチル）からなる基から選択され；
Ｒ2は、水素、メチルおよびハロゲン置換メチル、例えば、ＣＨＦ2からなる基から選択され；
Ｒ3は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1―3アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲ8、Ｃ1―3アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1―3アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、アリール、Ｃ1―3アルキレンアリール、Ｃ1―3アルキレンヘテロアリール、ＳＯ2ヘテロアリール、Ｈｅｔ、およびヘテロアリールからなる基から選択され；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールからなる基から選択され；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アルキル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる基から選択され；
Ｒ6は、水素、低級アルキル、および  Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7からなる基から選択され；
Ｒ7は、分岐したあるいは分岐のない低級アルキル、Ｃ1―4アルキレンアリール、シクロアルキル、Ｈｅｔ，Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる基から選択され、かつ各々は、１つ以上のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9あるいはＳＲ8で置換されていても良い；
Ｒ8およびＲ9は、同一あるいは異なっており、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、アルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1―3アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンアリールおよびＨｅｔからなる基から選択されるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になり４−員環から７−員環を形成し；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＳＯ2Ｒ11からなる基から選択され；
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキルあるいは  ＮＲ8Ｒ9からなる基から選択され、；およびその塩および溶媒和物（例えば、水和物）を指向するものである。
【００２５】
他の実施態様では、本発明は、構造式（ＩＩａ）を持つピロリジン化合物：
【００２６】
【化４４】
0004294903.tif 000008
【００２７】
式中Ｒ1は、水素、低級アルキル、架橋アルキル、アリール、シクロアルキル、４−員環、５−員環あるいは６−員環の飽和ヘテロ環、ヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンＯアリール、Ｃ1―4アルキレンヘテロアリール、Ｃ1―4アルキレンＨｅｔ、Ｃ2―4アルキレンアリールＯアリール、Ｃ1―4アルキレン架橋アルキル、Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル、置換−あるいは未置換プロパルギル、置換−あるいは未置換アリル、およびハロシクロアルキルからなる基から選択され；
Ｒ2は、水素、メチルおよびハロゲン置換メチルからなる基から選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1―4アルキレンアリール、およびＣ（＝Ｏ）  Ｃ1―3アルキレンＯＣ1―3アルキレンアリールからなる基から選択され；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールからなる基から選択され；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、アルキル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる基から選択され；
Ｒ6は、水素、低級アルキル、および  Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7からなる基から選択され；
Ｒ7は、分岐したあるいは分岐のない低級アルキル、Ｃ1―4アルキレンアリール、シクロアルキル、Ｈｅｔ，Ｃ1―4アルキレンシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる基から選択され、かつ各々は、１つ以上のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＲ8、ＮＲ8Ｒ9あるいはＳＲ8で置換されていても良い；および
Ｒ8およびＲ9は、同一あるいは異なっており、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、アルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1―3アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ  Ｃ1―4アルキレンアリール、Ｃ1―4アルキレンアリールおよびＨｅｔからなる基から選択されるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になり４−員環から７−員環を形成し；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏアルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ2、およびＳＯ2Ｒ11からなる基から選択され；
Ｒ11は、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキルあるいは  ＮＲ8Ｒ9からなる基から選択され、；およびその塩および溶媒和物（例えば、水和物）に関する。
【００２８】
ここで使用されているように、「アルキル」単独あるいは組み合わせという用語は、置換された、あるいは未置換の炭素原子数１から１６の直鎖状および分岐状の飽和炭化水素基を含むと定義される。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１から６（Ｃ1−Ｃ6）のアルキル基として、ここでは定義される。低級アルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、イソブチル、ターシャリ―ブチル、イソペンチル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、ｎ―ヘキシルなどを含む。「アルキニル」という用語は、炭素―炭素３重結合を含む不飽和アルキル基とする。
【００２９】
「架橋アルキル」という用語は、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２、２、２］オクチル、ビシクロ［２、２、１］ヘプチル、ビシクロ［３、２、１］オクチルあるいはデカヒドロナフチルのような置換された、あるいは未置換のＣ6−Ｃ16の２環式あるいは多環式炭化水素基として、ここでは定義される。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、ここでは単環式あるいは融合された多環式Ｃ3−Ｃ10脂肪族炭化水素基を含むと定義される。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレンおよびシクロペンチルが挙げられる。ここで使用されるように、「シクロアルキル」は、芳香環に融合された環状Ｃ3−Ｃ7脂肪族炭化水素基を含む。例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフタレニルが、ここで定義されるシクロアルキル基である。
【００３１】
アルキル基、架橋アルキル基、あるいはシクロアルキル基は、１以上、典型的には、１から３の置換基、例えば、低級アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、例えばＣＦ3−、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびＨｅｔで置換されていても良い。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、置換基を持つアルキル基とする。例えば、「Ｃ1―3アルキレンシクロアルキル」とは、１から３の炭素原子を含むアルキル基であり、シクロアルキル基で置換されている。「Ｃ1―3アルキレンアリール」の例は、ベンジルである。
【００３３】
「ハロアルキル」という用語は、フルオロ、クロロ、ヨード、あるいはそれらの組み合わせのような１以上のハロ置換基で置換されたアルキル基として、ここでは定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」および「ハロアリール」は、１以上のハロ置換基を持つシクロアルキル基あるいはアリール基として、ここでは定義される。
【００３４】
「アリール」単独あるいは組み合わせという用語は、１環式あるいは多環式芳香族基、好ましくは例えば１以上の、特に１から３の、ハロ、アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アリーロキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルフォニルから選択される置換基で置換されうるあるいは置換されていない、例えばフェニルあるいはナフチルのような１環式あるいは２環式芳香族基として、ここでは定義される。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４―メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４―ニトロフェニルなどを含む。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、１あるいは２個の芳香族環を含み、かつ芳香族環中に少なくとも１つの窒素、酸素、あるいは硫黄原子を含む１環式あるいは２環式環系として、ここでは定義され、またそれは、置換されていないか、あるいは例えば１以上の、特に１から３のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルフォニルのような置換基で置換されうる。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、１、２、４―オキサジアゾールー３―イル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。
【００３６】
「ヘテロ環」および「Ｈｅｔ」という用語は、環中に存在する酸素、窒素および硫黄から選択される１つ以上の、典型的には、１から３のヘテロ原子を持ち、かつアルキル、ハロ、アリール、アルコキシ、Ｃ1―3アルキレンＨｅｔ、Ｃ1―3アルキレンアミノ、Ｃ1―3アルキレンアルキルアミノ、およびハロアリールで置換されていてもよい４−員、５−員あるいは６−員非芳香族環として定義される。非限定例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、スルフォラン、モルフォリン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、トリメチレンオキサイドなどが、挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン」あるいは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨーソを含むとここでは定義されている。
【００３８】
「アルコキシ」および「アリーロキシ」という用語は、−ＯＲとして定義されており、そこでは、Ｒは、それぞれ、アルキルあるいはアリールである。
【００３９】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に付加されたアルコキシ基として定義されている。
【００４０】
「プロパルギル」という用語は、Ｒ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−として定義され、、ここではＲは、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換あるいは未置換アリール、あるいは置換あるいは未置換ヘテロアリールである。
【００４１】
「アリル」という用語は、Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−として定義され、そこでは、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換あるいは未置換アリール、あるいは置換あるいは未置換ヘテロアリールである。
【００４２】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨとして定義されている。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付加されたヒドロキシ基として定義されている。
【００４４】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ2として定義されている。
【００４５】
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ2として定義され、そこでは、少なくとも１つのＲは、アルキルであり、第２のＲは、アルキルあるいは水素である。
【００４６】
「アシルアミノ」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎとして定義され、そこでは、Ｒは、アルキルあるいはアリールである。
【００４７】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2として定義されている。
【００４８】
「アルキルチオ」という用語は、−ＳＲとして定義され、そこでは、Ｒは、アルキルである。
【００４９】
「アルキルスルフィニル」という用語は、ＲＳＯ2として定義され、そこでは、Ｒは、アルキルである。
【００５０】
「アルキルスルフオニル」という用語は、ＲＳＯ3として定義され、そこでは、Ｒは、アルキルである。
【００５１】
好ましい具体例では、Ｒ5は、メチルであり、Ｒ7は、メチルあるいはベンジルであり、Ｒ2は、メチルあるいはジフルオロメチルであり、Ｒ4は、水素、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ベンジルおよびフェニルからなる基から選択され、かつＲは、水素、アセチルおよびベンジルからなる基から選択される。好ましくは、Ｒ1は、以下からなる基から選択される：
【００５２】
【化４５】
0004294903.tif 000009
【００５３】
【化４６】
0004294903.tif 000010
【００５４】
【化４７】
0004294903.tif 000011
【００５５】
【化４８】
0004294903.tif 000012
【００５６】
【化４９】
0004294903.tif 000013
【００５７】
【化５０】
0004294903.tif 000014
【００５８】
好ましくは、Ｒ3は、以下からなる基から選択される：
【００５９】
【化５１】
0004294903.tif 000015
【００６０】
【化５２】
0004294903.tif 000016
【００６１】
【化５３】
0004294903.tif 000017
【００６２】
【化５４】
0004294903.tif 000018
【００６３】
【化５５】
0004294903.tif 000019
【００６４】
【化５６】
0004294903.tif 000020
【００６５】
【化５７】
0004294903.tif 000021
【００６６】
【化５８】
0004294903.tif 000022
【００６７】
【化５９】
0004294903.tif 000023
【００６８】
【化６０】
0004294903.tif 000024
【００６９】
式中、Ａｃは、ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）であり、またｔＢｕは、Ｃ（ＣＨ3）3である。
【００７０】
最も好ましい具体例では、Ｒ1は、シクロペンチル、ベンジル、テトラヒドロフリル、インダニル、ノルボルニル、フェネチル、フェニルブチル、メチレンシクロプロピル、メチレンテトラヒドロフリル、エチレンチエニル、Ｃ1―4アルキレンシクロペンチル、メチレンインダニル、Ｃ1―4アルキレンフェニル、フェニルプロパギル、フェニルアリル、３−（４−クロロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、Ｃ1―4アルキレンフェノキシ、Ｃ1―4アルキレンビフェニル、Ｃ1―4アルキレンシクロヘキシル、ピラニル、メチレン架橋アルキル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルおよびＣ1―6アルキルからなる基から選択され、そこでは、Ｒ1は、１つ以上のフェニル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピルおよびハロフェニルで置換されていても良く；  Ｒ2は、メチルおよびジフルオロメチルからなる基から選択され；Ｒ3は、ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＣＨ3ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
【００７１】
【化６１】
0004294903.tif 000025
【００７２】
【化６２】
0004294903.tif 000026
【００７３】
Ｒ4は、水素であり；Ｒ5は、メチルであり；  Ｒ6は、水素であり；およびＲ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素および低級アルキルからなる基から選択され、あるいは５−員環あるいは６−員環を形成している。
【００７４】
本発明は、構造式（ＩＩ）の化合物の可能性のある立体異性体および幾何異性体を全て包含し、かつラセミ化合物を包含するのみならず、光学活性体をも包含する。構造式（ＩＩ）の化合物が、唯一の対掌体として望まれるときには、最終製品の光学分割によって得ることもできるし、あるいは異性体として純粋な出発原料をから立体特異的に合成するか、あるいは光学活性補助試薬、例えば、Ｚ．Ｍａら、Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、８巻６号８８３―８８８頁（１９９７）参照を使用して得ることもできる。最終製品、中間体、および出発原料の光学分割は、公知の技術により行うことが出来る。さらに、構造式（ＩＩ）の化合物の互変異性体が可能な状況では、本発明は、化合物の互変異性体の全てを包含することを意図する。以下示すように、特異的立体異性体は、ＰＤＥ４阻害剤に典型的に関連するＣＮＳ副作用を示さずに、ＰＤＥ４を阻害するという例外的な可能性を示す。
【００７５】
特に、生物学的系は、化合物の絶対的立体化学性質に関して、大変高感度の活性を示す。（Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｎｓ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ６巻４５１―４６６（１９８６）；  Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｎｓ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ７巻３６７―３８７（１９８７）；Ｋ．Ｗ．Ｆｏｗｌｅｒ、立体異性体ハンドブック：治療薬、ＣＲＣプレス、Ｄ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ編集、３５―６３頁（１９８９）；およびＳ．Ｃ．Ｓｔｉｎｓｏｎ、Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ７５巻３８―７０（１９９７）参照）。
【００７６】
例えば、ロリプラムは、１つの光学活性中心を含む立体特異的ＰＤＥ４阻害剤である。ロリプラムの（−）対掌体は、潜在的な抗うつ病作用に関係していると思われる（＋）対掌体よりも、高い薬理学的効能を持っている。Ｓｈｕｌｔｚら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３３巻２３−３０（１９８６）。さらに、ロリプラムの代謝物は、（−）対掌体よりも早いクリアランス速度を示す＋）対掌体の場合に、特異的に現れる。Ｋｒａｕｓｅら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、１８巻５６１―５７１（１９８８）。最後に、最近の観察によると、ロリプラムの（−）対掌体（Ｒ−ロリプラム）は、（＋）対掌体（Ｓ−ロリプラム）よりも約１０倍催吐性である。Ａ．Ｒｏｂｉｃｈａｕｄら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻２８９―２９７（１９９９）。この観察は、ロリプラム異性体に対する試験動物の素因とＰＤＥ４酵素の阻害に対するロリプラムの能力における差とは、容易に調和しない。本発明の化合物は、３つの光学活性中心を持ちうる。以下に示すように、特異的立体化学配置の化合物は、類似のＰＤＥ４阻害活性および薬理学的活性を示すが、ＣＮＳ毒性および催吐性ポテンシャルを変化させている。
【００７７】
したがって、本発明の好ましい化合物は、構造式（ＩＩＩ）を持つ：
【００７８】
【化６３】
0004294903.tif 000027
【００７９】
構造式（ＩＩＩ）の化合物は、効能がありかつ選択性のＰＤＥ４阻害剤であり、構造式（ＩＩＩ）の化合物の立体異性体により示されるＣＮＳ副作用およびの催吐性ポテンシャルを示さない。
【００８０】
酸性部分を含有する構造式（ＩＩ）の化合物は、適当なカチオンを持った医薬として許容される塩を形成できる。医薬として許容される適当なカチオンは、アルカリ金属カチオン（例えば、ナトリウムあるいはカリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムあるいはマグネシウム）を含む。塩基中心を含む構造式（ＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸を用いて形成された酸付加塩である。例としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩あるいは亜硫酸塩、リン酸塩あるいはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。先に示したものに照らして、ここに現れる本発明の化合物に対する参考文献は、医薬として許容される塩およびそれらの溶媒和物と同様に、構造式（ＩＩ）の化合物を包含することを意図する。
【００８１】
本発明の化合物は、生の化学品として治療に投与できるが、構造式（ＩＩ）の化合物を、医薬組成物あるいは製剤として投与することが好ましい。したがって、本発明は、さらに、１つ以上の医薬として許容される担体および場合によっては、他の治療および／あるいは予防薬成分とともに用いた構造式（ＩＩ）の化合物からなる医薬製剤を提供する。この担体は、製剤中の他の成分と混合しても反応しないかつその受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」。
【００８２】
特に、本発明の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、単独で有用であるし、あるいは第２の抗炎症性治療剤、例えば、リューマチ性関節炎治療に効能のあるＥＮＢＲＥＬ（登録商標）あるいはＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）などのようなＴＮＦαを標的とする治療剤と組み合わせて有用である。同様に、ＩＬ−１拮抗作用の治療上の有効性も、リューマチ性関節炎に対する動物モデルで示された。このようにして、ＴＮＦαを弱めるＰＤＥ４阻害剤との組み合わせでのＩＬ−１拮抗作用は、効能があるということが、想像されている。
【００８３】
本発明のＰＤＥ４阻害剤は、アレルギー性、自己免疫性および炎症性病気の治療に有用である。
【００８４】
この「治療」という用語は、治療される状態あるいは症状の厳しさの進行を予防し、低下させ、停止しあるいは逆転することを包含する。それなりに、「治療」という用語は、適当な治療として、医学的治療および／あるいは予防的投与を包含する。
【００８５】
特に、炎症は、傷あるいは組織の破壊に誘発された局所的防護的応答であり、このことは、有害薬および傷ついた組織の両方を破壊し、希釈しあるいは囲む（すなはち、引退させる）のに役立つ。ここで使用する「炎症性病気」という用語は、過剰のあるいは未制御の炎症性応答が、過剰な炎症性症状、宿主の組織破壊あるいは組織機能の喪失に導くいかなる病気をも意味する。さらに、ここで使用する「自己免疫性の病気」という用語は、組織の傷が、体自身の構成要素に対する体液あるいは細胞媒介の応答に関連している疾患のいずれのグループを意味する。ここで使用する「アレルギー性の病気」という用語は、アレルギーから起こるいかなる症状、組織の破壊、あるいは組織機能の喪失を意味する。ここで使用する「関節炎の病気」という用語は、種々の病因論に帰されるジョイントの炎症性の病変により特徴づけられる病気の大きな系統のいずれかを意味する。ここで使用する「皮膚炎」という用語は、種々の病因論に帰される皮膚の炎症により特徴づけられる病気の大きな系統のいずれかを意味する。ここで使用する「移植拒絶」という用語は、移植されたおよび周辺の組織の機能の喪失、疼痛、膨張、白血球増加症および血小板減少症により特徴づけられる移植された組織（器官および細胞（例えば、骨髄））に対して向けられた免疫反応のいずれかを意味する。
【００８６】
本発明は、高いサイトカインレベルにより特徴づけられる病気を治療する方法を提供するのと同様に、哺乳動物中のｃＡＭＰレベルを調節する方法をも提供する。
【００８７】
ここで使用する「サイトカイン」という用語は、他の細胞の機能に影響し、および免疫中のあるいは炎症性レスポンス中の細胞間の相互作用を調節する分泌されたポリペプチドのいずれかを意味する。サイトカインは、限定されるものではないが、細胞がどこでそれを生産するかということとは関係なく、モノカイン、リンポカインおよびケモカインを包含する。例えば、モノカインは、一般的に単核球により生産されかつ分泌されるとしているが、自然のキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中性球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄基質細胞、表皮角化細胞、およびＢ−リンパ球などの他の多くの細胞は、モノカインを生産する。サイトカインの例としては、限定されるものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）が、挙げられる。
【００８８】
さらに、本発明は、構造式（ＩＩ）の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物中のＴＮＦレベルを減少する方法を提供する。
ここで使用する「ＴＮＦレベルを減少する」という用語は、
ａ）単核細胞あるいはマクロファージのみに限定しないことを含めて、全ての細胞によるＴＮＦの生体内放出を阻害することにより、哺乳動物中の生体内の過剰のＴＮＦレベルを、正常なレベルあるいは正常なレベルより低いレベルに減少させるか、あるいは、
ｂ）翻訳レベルあるいは転写レベルにおいて、哺乳動物中の生体内の過剰のＴＮＦレベルを、正常なレベルあるいは正常なレベルより低いレベルにダウン制御に誘導するか、あるいは、
ｃ）翻訳後の出来事として、ＴＮＦの直接合成を阻害することにより、ダウン制御に誘導するか、のいずれかを意味する。
【００８９】
さらに、本発明の化合物は、炎症性細胞の活性化を抑制するのに有用である。ここで使用する「炎症性細胞の活性化」という用語は、増加細胞レスポンスの刺激（限定されるものではないが、サイトカイン、抗原あるいは自動抗体を含む）、可溶性媒介物の生産（限定されるものではないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、あるいは血管作用性のアミンを含む）、炎症性細胞（限定されるものではないが、単核細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、Ｂ―リンパ球、顆粒白血球、多形核白血球、肥満細胞、好塩基球、好酸性顆粒、樹状細胞、および内皮細胞を含む）中の、新しいあるいは増加した数の媒介物の細胞表面発現（限定されるものではないが、主な組織適合性抗原、あるいは細胞付着分子を含む）による誘導を意味する。これらの細胞中のこれらの表現型の１つあるいは組み合わせの活性化は、炎症状態の開始、永続あるいは悪化に寄与しうることを、当業者なら理解している。
【００９０】
本発明の化合物は、気道平滑筋弛緩、気管支拡張および気管支収縮の予防を引き起こすことに有用である。
【００９１】
したがって、本発明の化合物は、関節炎（リウマチ様関節炎など）、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎、甲状腺関連の眼底症、ベーチェット病、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、中毒性ショック症候群、喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸性肉芽腫、成人（急性）気管困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症性症（慢性閉塞肺病などの）、珪肺症、肺類肉腫、心筋、脳あるいは四肢の再灌流障害、嚢胞性繊維症を含む繊維症、ケロイド形成、傷あと形成、動脈硬化、全身性エリテマートーデスのような自己免疫疾患（ＳＬＥ）および移植拒絶疾患（移植対宿主（ＧＶＨ）反応および同種移植拒絶などの）、慢性糸球体腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（例えば慢性のリンパ〔球〕系白血病；ＣＬＬ）白血病などの増殖性白血球症（Ｍｅｎｔｚら、Ｂｌｏｏｄ、８８巻、ｐｐ．２１７２−２１８２（１９９６））、およびアトピー皮膚炎、乾せんおよびじんましんなどの炎症性皮膚病などの病気を治療するのに有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、単独あるいはＰＤＥ３阻害剤と組み合わせて、肥満症の治療に有用であるし、またタイプ２の糖尿病における腎障害の治療および予防に有用である（Ｍｏｒａら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３４２巻ｐ．４４１（２０００））。ＰＤＥ３阻害剤は、当業者には公知である。
【００９３】
そのような病気あるいは関連の状態のその他の例としては、うっ血性心臓疾患などの心筋症；発熱、悪液質、感染あるいは悪性腫瘍による２次悪液質、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による２次悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の症候群）、脳マラリア、骨粗しょう症および骨再吸収病、および感染による発熱および筋肉痛が、挙げられる。さらに、本発明の化合物は、直立機能不全、特に管脈形成勃起不全（Ｄｏｈｅｒｔｙら、米国特許第６１２７３６３号）、厄介な糖尿病、およびうつ病、多重梗塞性痴呆症などの中枢神経系障害の治療に役立つ。
【００９４】
本発明の化合物は、治療法として、典型的に知られているもの以外の有用性をも持っている。例えば、本化合物は、器官移植保存（Ｐｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９２巻、ｐｐ．２９９４−３００２（１９９３））として機能することができる。
【００９５】
選択的ＰＤＥ４阻害剤も、直立機能不全、特に管脈形成勃起不全（Ｄｏｈｅｒｔｙら、米国特許第６１２７３６３号）、厄介な糖尿病（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、３７巻３６２（１９９０）；  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、３５巻４９４、（１９８９））、および多重梗塞性痴呆症（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ、Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０１巻、１４７（１９９０））、うつ病（Ｅｃｋｍａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．、４３巻、２９１（１９８８））、不安およびストレス反応（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻、ｐ．１８３１（１９９１））、脳虚血（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７２巻１０７（１９９５））、遅発性運動異常（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６巻３０４（１９７６））、パーキンソン病（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２５巻７２２（１９７５）；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６巻４２１（１９９９））、および月経前症候群などの中枢神経系障害の治療に役立つ。うつ病に関して、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、「行動絶望」のようなうつ病の種々の動物モデルあるいはＰｏｒｓｏｌｔテスト（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７巻ｐ．３７９（１９７８）；  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５７巻ｐ．４３１（１９７９）；抗うつ病薬：行動および臨床展望、Ｅｎｎａ、Ｍａｌｉｃｋ＆Ｒｉｃｈｅｓｏｎ、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、１２１頁（１９８１）；および「尾浮遊検査」（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８５巻３６７（１９８５））で効能を示す。最近の研究での発見から、多種類の抗うつ病薬による慢性の生体内治療は、ＰＤＥ４の脳由来の発現を増加することが、示されている。したがって、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、電気痙攣法、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびセロトニンかノルエピネフリンの選択的な再摂取阻害剤：の抗うつ病薬の４大分類に対する治療において、単独で使用できるし、あるいは第２治療薬と組み合わせて使用できる。選択的ＰＤＥ４阻害剤は、喘息の治療のために、気管支の平滑筋細胞上への直接作用を経由した気管支拡張活性を調節する応用において、役立つことが出来る。
【００９６】
本発明の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、男性および女性双方の不妊症の治療にも役立つことが出来る。本発明のＰＤＥ４阻害剤は、顆粒膜細胞内のｃＡＭＰレベルを高め、かつそれにより排卵および卵母細胞の成熟を誘導する性刺激性ホルモンを高める（Ｔｓａｆｒｉｒｉら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、１７８巻，ｐｐ．３９３−４０２（１９９６））。さらに、本発明のＰＤＥ４阻害剤は、アクロソーム反応に影響することなく、精子の自動運動能力を高めることにより、異常な精液パラメータを持つ不妊夫婦に対する治療に役立つことが出来る（Ｆｏｒｓｃｈら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．、１３巻ｐｐ．１２４８−１２５４（１９９８）参照）。
【００９７】
本発明での使用に適した化合物および医薬組成物は、意図した目的を達成するために、活性成分は、哺乳動物に対して有効量を投与されるものを含んでいる。さらに詳細には、「治療上の有効量」とは、治療される患者の進展を防止するために有効な量を意味し、あるいは患者の現在の症状を軽くするために有効な量を意味する。有効量の定量は、とりわけ、ここに提供した詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内でよい。
【００９８】
ここで使用する「哺乳動物」という用語は、男性および女性を含み、さらにヒト、家畜（例えば、犬、猫）、生き物（例えば、牛、馬、豚）および野生生物（例えば、霊長類、大型猫、動物園での飼育動物）を含む。
【００９９】
「治療上の有効投与量」とは、希望の作用を達成することになる化合物の量とする。このような化合物の毒性および治療効能は、例えばＬＤ50（個体グループの５０％が死亡する投与量）およびＥＤ50（個体グループの５０％に治療上の有効な投与量）を決定するために、細胞培養あるいは実験動物中の標準医学手段により決定できる。毒性作用と治療効果の間の投与量比は、ＬＤ50およびＥＤ50との間の比として表される治療指標である。高い治療指標を示す化合物が、好ましい。このようなデータから得たデータを、ヒトの使用における投与量範囲を配合するのに使用できる。この化合物の投与量は、ほとんど毒性が無いか、あるいは無毒性のＥＤ50を含む循環濃度範囲以内であることが好ましい。投与量は、使用される投与形態および用いられる投与経路により、この範囲内で変化させることが出来る。
【０１００】
正確な調合、投与経路および投与量は、患者の状態をみて、個々の医者により選択される。投与量および間隔は、治療効果を維持するために充分な活性部分の血漿レベルを与えるために、個々に調節できる。
【０１０１】
当業者により理解されているように、治療に際して参照できることは、確立された病気あるいは症状の治療に対すると同様に、予防にも応用できる。治療の使用に必要な本発明の化合物量は、治療される状態の性質、および患者の年齢および状態により変化し、最終的には、担当医師あるいは獣医により、決定される。しかしながら、一般的には、大人の人間を治療するために使用する投与量は、典型的には、１日につき０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。希望の投与は、１回投与で便宜的に投与できるし、あるいは適当な間隔、例えば、１日につき２回、３回、４回あるいはより以上の多数回で投与できる。実際、医師は、各個人の患者に最も適した実際の投与の養生法を決め、また投与量は、特定の患者の年齢、体重、およびレスポンスにより変化させる。以上の投与量は、平均の場合の例であるが、高いあるいは低い投与量が、メリットがある個々の例がありうるし、そのような場合には、本発明の範囲内である。
【０１０２】
本発明の製剤は、個々の病気の治療のために、経口で、非経口（例えば、舌下で、あるいは口内投与により）、局所的に、経皮的に、直腸で、吸入（例えば、鼻吸入あるいは深肺吸入）を経由して、などの標準法で投与できる。非経口投与は、限定するものではないが、動脈内、腹膜内、皮下内、筋肉内、さや内、および関節内を含む。非経口投与も、POWDERJECT（商標）のような高圧技術を用いて行うことも出来る。
【０１０３】
口内投与に対しては、組成物は、従来法で調合した錠剤あるいはトローチ剤の形にできる。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム、澱粉の粘液、あるいはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微結晶、セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシュウム、あるいはソルビトール）、潤滑剤（例えば、マグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールあるいはシリカ）、崩壊剤（例えば、トマト澱粉、あるいは澱粉グリコール酸ナトリウム）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの従来の賦形剤を含むことが出来る。
【０１０４】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、水性のあるいは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、あるいはエリキシル剤などの経口液体製剤に組み入れることが出来る。さらに、これらの化合物を含む調剤は、使用前に、水あるいは適当な他の溶剤で構成するためのドライ製品として、提供できる。この液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素添加された食用油脂などのような懸濁剤；レシチン、ソルビタン  モノオレエート、あるいはアカシアなどのような乳化剤；アーモンドオイル、分留したココナッオイル、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールなどの（食用油を含む事ができる）非水性溶剤；およびｐ―ヒドロキシ安息香酸メチルあるいはプロピルエステル、およびソルビン酸などの防腐剤などの従来の添加物を含むことが出来る。
【０１０５】
このような製剤は、例えば、ココアバターあるいは他のグリセライドなどの従来の座薬基剤を含む座薬として調剤できる。吸入用の組成物は、典型的には、溶液、懸濁液、あるいはドライの粉末として投与できる乳液の形で、あるいはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンなどの従来の噴射剤を用いて、エアーゾルの形で提供できる。点眼薬、クリーム、軟膏、ローション、およびペーストなどの典型的な局所用および経皮製剤は、従来の水性あるいは非水性溶剤よりなり、あるいは。薬が添加されたギブス、絆創膏、あるいは膜の形である。
【０１０６】
さらに、本発明の組成物は、注射あるいは連続注入により非経口投与用に調剤できる。注射用の調剤は、油性あるいは水性溶剤中での懸濁液、溶液あるいは乳液の形にでき、また懸濁剤、安定化剤、および／あるいは分散剤、などの調剤を含むことが出来る。又は、活性成分を、適当な溶剤（例えば、殺菌水、あるいは発熱物質のない水）を用いて構成されるための粉末形態であってもよい。
【０１０７】
本発明に従う組成物は、デポー製剤として調剤することもできる。このような長く作用する調剤は、植え込み（例えば、皮下あるいは筋肉内）により投与できるし、あるいは筋肉内注射により、投与できる。したがって、本発明の化合物は、適当なポリマー材料あるいは疎水性材料（例えば、許容された油中の乳剤）、イオン交換樹脂を用いて、調剤出来るし、あるいは控えめに溶解する誘導体（例えば、控えめに溶解する塩）として調剤出来る。
【０１０８】
獣医の使用のためには、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその非毒性塩は、通常の獣医の業務にしたがって、適当に許容された調剤として、投与される。獣医は、すぐに投与養生法および特定の動物に対して最も適当な投与ルートを決める。
【０１０９】
このようにして、本発明は、さらなる局面において、式（ＩＩ）の化合物と医薬的に許容された希釈剤あるいはその担体とともに構成する医薬組成物を提供する。本発明は、さらに式（ＩＩ）の化合物と医薬的に許容された希釈剤あるいはその担体とともに構成する医薬組成物を製造するプロセスを提供するものであり、このプロセスは、式（ＩＩ）の化合物を混合することからなる。
【０１１０】
構造式（ＩＩ）の化合物の特定の非限定的例は、以下に提供されるが、その合成は、以下に示す手段にしたがって行われる。
【０１１１】
一般的に、構造式（ＩＩ）の化合物は、次の合成スキームにより調製できる。以下に記載したスキームでは、保護基は、合成化学の一般的原理に従って、必要な所で使用されることは、当業者で理解されている。これらの保護基は、当業者にはすぐに明白である塩基性、酸性あるいは水素化分解条件下で、合成の最後の工程で除去される。適当な操作および化学的機能性の保護を用いることにより、ここでは特に示さないが、構造式（ＩＩ）の化合物の合成は、以下に示すスキームに類似の方法より達成できる。
【０１１２】
特に断らない限り、全ての出発材料は、市販の供給者から入手し、かつさらに精製することなく使用した。全ての反応およびクロマトグラフィー分取は、紫外光あるいはヨーソ染色で可視化した２５０ｍｍシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフィーにより解析した。製品および中間体は、フラッシュクロマトグラフィーあるいは逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１１３】
一般構造式（ＩＩ）の化合物は、例えば、最初に２置換ベンズアルデヒド（１）を、２−ブタノンと反応させ、次に、以下に図示する反応式に従って調製できる。他の合成ルートも公知であり、当業者に利用できる。例えば、種々の個々の反応および以下に示した中間体および実施例に開示した合成法に対しては、ここに参考として組み入れたＦｅｌｄｍａｎら、米国特許第５６６５７５４号を参照のこと。
【０１１４】
【化６４】
0004294903.tif 000028
【０１１５】
【化６５】
0004294903.tif 000029
【０１１６】
【化６６】
0004294903.tif 000030
【０１１７】
上記の反応スキームは、構造式（ＩＩ）の化合物（５）を与える。式中Ｒ1およびＲ2は、出発のベンズアルデヒドにより決定され、Ｒ3は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3であり、Ｒ4は、水素であり、Ｒ5は、メチルであり、Ｒ6は、水素であり、またＲ7は、メチルであり、かつＲ10は、水素である。出発材料を適当に選択するか、あるいは化合物（５）に対する転化反応を行うと、他の列挙したＲ1からＲ7はおよびＲ10の置換基までを有する一般構造式（ＩＩ）の化合物が、与えられる。
【０１１８】
以下は、種々の中間体および構造式（ＩＩ）の化合物の合成を説明する。次の例は、実例のために提供するものであって、限定したものと解釈するべきではない。
【０１１９】
以下の構造中、置換基を欠いている結合に対しては、置換基は、メチルであり、例えば、
【０１２０】
【化６７】
0004294903.tif 000031
【０１２１】
置換基が、炭素原子あるいは窒素原子に結合しているとして示されていない場合には、炭素原子は、適当な数の水素原子を含んでいると理解される。
【０１２２】
当業者によく知られている略号、例えばメチルに対しての「Ｍｅ」、メシレートに対しての「ＯＭｓ」、フェニルに対して「Ｐｈ」、塩化メチレンに対しての「ＣＨ2Ｃｌ2」、水酸化ナトリウムに対しての「ＮａＯＨ」、酢酸エチルに対しての「ＥｔＯＡｃ」、水酸化アンモニウムに対しての「ＮＨ4ＯＨ」、メタノールに対しての「ＭｅＯＨ」、水酸化リチウムに対しての「ＬｉＯＨ」、炭酸セシウムに対しての「ＣｓＣＯ3」、水素ガスに対しての「Ｈ2」、トリフルオロ酢酸に対しての「ＴＦＡ」、アセテートに対しての「Ａｃ」、ターシャリブチルに対しての「ｔ−Ｂｕ」、飽和に対しての「ｓａｔ」、時間に対しての「ｈ」、グラムに対しての「ｇｍ」、ミリモルに対しての「ｍｍｏｌ」、当量に対しての「ｅｑ」、モルに対しての「Ｍ」、ノーマルに対しての「Ｎ」も使用した。
【０１２３】
【化６８】
0004294903.tif 000032
【０１２４】
【化６９】
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【０１２５】
【化７０】
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【０１２６】
【化７１】
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【０１２７】
中間体１
３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
１Ｌのジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（４００ｇ、２．６３モル）およびブロモメチルシクロプロパン（４２６ｇ、３．２モル）を、炭酸カリウム（４８３ｇ、３．５モル）とともに、５５℃で３．５時間攪拌した。その後、１Ｌの水を添加し、混合物を氷上で冷却し、中間体１を白い固体として、濾過した（５３５ｇ、９９％）。
ｍ／ｚ２０７（ＭＨ+）
【０１２８】
【化７２】
0004294903.tif 000036
【０１２９】
中間体２
３−（インダン−２−イロキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
ミツノブ手法
無水のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１５．２ｇ、１００ミリモル、１ｅｑ）、２−インダノール（１２．１ｇ、９０ミリモル、０．９ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ミリモル、１ｅｑ）を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１９．６ｍＬ、１００ミリモル、１ｅｑ）を用いて滴下した。反応混合物を、還流下１６時間攪拌し、その後冷却し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２×１５０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（４×１２５ｍＬ）および飽和食塩水（ＮａＣｌ）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、さらに濃縮してシロップとし、放置して固化させた。この固体をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中で懸濁し、１晩攪拌し、小さな粒子を得た。固体を真空濾過で回収し、エタノール／水（２１．４ｇ）から再結晶した。エーテルを含む濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７．５×３６ｃｍＢｉｏｔａｇｅＫＰ−Ｓｉｌカラム、ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製し、さらなる５ｇの中間体２を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．８６（ｓ，１Ｈ  ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ  ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、３．６Ｈｚ，２Ｈ）、
13CＨＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：１９０．９、１５５．５、１４７．９、１４０．４、１３０．０、１２６．９、１２４．７、１１２．１、１１１．０、７８．９、５６．１、３９．７．
【０１３０】
【化７３】
0004294903.tif 000037
【０１３１】
中間体３
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
窒素雰囲気下室温で塩化メチレン中でのイソヴァニリン（３０．４ｇｍ、２００ミリモル）の攪拌溶液に、アルキル化剤として、（２−アザ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−メチルブテ−１−ニル）（メチルエチル）アミン（粗４０ｍＬ、約２００ミリモル）を加えた。２時間ごとに、さらに当モルのアルキル化剤を、全体で５当量になるまで加えた。反応をさらに１６時間行った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、この反応は、ほぼ８０％で完了していることを示していた。この混合物を、塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、３Ｍの水酸化ナトリウム（４×３００ｍＬ）で洗浄し、未反応のイソヴァニリンを除去した。有機物を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、濾過し、さらに真空で濃縮して粗褐色油とし、またそれをヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１中でフラッシュクロマトグラフィーを行い、真空中で乾燥し、純粋な中間体３（２２．６ｇｍ，  ５４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ：９．８４（ｓ，１Ｈ  ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ  ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０１３２】
【化７４】
0004294903.tif 000038
【０１３３】
中間体４
（２Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルエステル
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ手法
窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中でのトリエチル  ２−ホスホノプロピオネート（２５．６ｍＬ、１１９．４ミリモル）の攪拌溶液に、リチウム  ヘキサメチルジシリルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１４ｍＬ、１１４ミリモル）を注射器で滴下した。３０分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体３（２２．６ｇｍ、１０８ミリモル）の溶液を、挿管法により加えた。０℃で２時間後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４／１のＴＬＣにより、反応は完結していることが示された。反応物は、部分的にロータリーエバポレータで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に分配した。有機物を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、さらに真空で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１中でフラッシュクロマトグラフィーを行い、真空中で乾燥後、中間体４（３４．１ｇｍ，  ９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ：７．６０（ｓ，１Ｈ  ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ  ）、２．１３（ｓ，３Ｈ  ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０１３４】
【化７５】
0004294903.tif 000039
【０１３５】
中間体５
（２Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリル
水酸化リチウム加水分解手法
窒素雰囲気下室温でジオキサン（１１６ｍＬ）中での中間体４（３４．１ｇｍ、１１６ミリモル）の攪拌溶液に、水（１１６ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（５．８７ｇｍ、１４０ミリモル）の溶液を添加した。反応液を８０℃２時間加熱し、その後室温まで冷却した。その後、反応物は、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および１Ｍのリン酸（４００ｍＬ）に分配した。有機物を単離し、水（４００ｍＬ  ）および飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、さらに真空で濃縮して、中間体５を白い固体（２８．２ｇｍ，  ９２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）  δ：７．６６（ｓ，１Ｈ  ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ  ）、２．１６（ｓ，３Ｈ  ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１３６】
【化７６】
0004294903.tif 000040
【０１３７】
中間体６
（Ｅ）−４−（３−ベンジロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルブテ−３−ン−２−オン
酢酸を触媒とするアルドール縮合手法
無水のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の市販の３−ベンジロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３４ｇｍ、０．１４モル，１ｅｑ）および２−ブタノン（５０ｍＬ、０．５６モル，４ｅｑ）の溶液を、−４℃に冷却した。塩化水素ガスを、数分間充分攪拌した溶液中を通過させ、そして反応混合物に蓋をし、−４℃で１６時間貯蔵した。氷冷した飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）（約２Ｌ）中に、混合物を注いだ。必要により、ＮａＨＣＯ3でｐＨを７以上に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3（２×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、および飽和食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮してシロップとした。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７．５×３６ｃｍＢｉｏｔａｇｅＫＰ−Ｓｉｌカラム、ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製し、中間体６（２９．１ｇ，  ７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．４６−７．２７  （ｍ，  ６Ｈ）、７．０６−６．９１  （ｍ，  ３Ｈ）、３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）、２．４１  （ｓ，３Ｈ）、１．９２  （ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３８】
【化７７】
0004294903.tif 000041
【０１３９】
中間体７
（Ｅ）−４−［３−（インダン−２−イロキシ−４−メトキシフェニル］−３−メチルブテ−３−ン−２−オン
中間体６の酢酸を触媒とするアルドール縮合手法により、中間体２から調製した。
ＬＲＭＳ（電子スプレー、ポジテイブ）：Ｄａ／ｅ  ３２３．４（ｍ＋ｌ）．
【０１４０】
【化７８】
0004294903.tif 000042
【０１４１】
中間体８
（Ｅ）−４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−メチルブテ−３−ン−２−オン
中間体６の酢酸を触媒とするアルドール縮合手法により、３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）、２．４５（ｓ，  ３Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４２】
【化７９】
0004294903.tif 000043
【０１４３】
中間体９
（Ｅ）−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルブテ−３−ン−２−オン
中間体６の酢酸を触媒とするアルドール縮合手法により、中間体１から調製した。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４５（ｂｒ、ｓ，１Ｈ  ）、７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ  ）、２．４６（ｓ，３Ｈ  ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９８−１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１４４】
【化８０】
0004294903.tif 000044
【０１４５】
中間体１０
エチル  （２Ｅ）−３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−ノエート
中間体４のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ手法により、市販の３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製し、褐色液体（５８．４ｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．６４（  ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．９６（ｃ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ  ）、２．１４（ｓ，３Ｈ  ）、１．８１−１．９６（ｃ，６Ｈ）、１．５９−１．６３（ｃ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、ポジテイブ）：Ｄａ／ｅ  ３０５．３（ｍ＋ｌ）．
【０１４６】
【化８１】
0004294903.tif 000045
【０１４７】
中間体１１
（２Ｅ）−３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−エノイン酸
中間体１０（６８．４ｇ、２２５ミリモル）を、中間体５の水酸化リチウム加水分解手法により加水分解し、中間体１１をオレンジ色の固体（５５ｇ、８８％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．７６（  ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｃ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ  ）、２．１７（ｓ，３Ｈ  ）、１．９７−１．８３（ｃ，６Ｈ）、１．６４−１．６１（ｃ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、ネガテイブ）：Ｄａ／ｅ  ２７５．３（Ｍ−ｌ）．
【０１４８】
【化８２】
0004294903.tif 000046
【０１４９】
中間体１２
（２Ｅ）−３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−ノイル  クロライド
酸塩化物手法
無水の塩化メチレン（４００ｍＬ）中の中間体１１（５５ｇ、１９９ミリモル）の冷却した（０℃）また攪拌した溶液に、塩化メチレン（２．０Ｍの１０９ｍＬ、２１３ミリモル，１．１ｅｑ）の溶液を、塩化カルシウムで乾燥した雰囲気下で、注射器により１０分間かけて添加した。激しい発泡が観察された。得られた黒ずんだ溶液を、０℃で１５分間攪拌し、その後触媒量のＤＭＦを、注射器を経由して添加した（０．３ｍＬ）。バブリングが和らぐ間、得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌し、その後室温まで温め、１晩攪拌した（１７時間）。反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、また水（２５０ｍＬ）で注意深く冷やした。激しく１時間攪拌後、この層を分離し、有機層を水（４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、中間体１２を茶色固体（５７．５ｇ，９８％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．９８（  ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｃ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ  ）、２．２２（ｓ，３Ｈ  ）、２．０１−１．８２（ｃ，６Ｈ）、１．６８−１．６２（ｃ，２Ｈ）．
【０１５０】
【化８３】
0004294903.tif 000047
【０１５１】
中間体１３
エチル  （２Ｅ）−３−（３−インダン−２−イロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−エノエート
中間体４のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ手法により、中間体２から調製した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｃ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ  ）、３．３９（ｄｄ，２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，３Ｈ  ）、１．３６（ｔ，３Ｈ）．
【０１５２】
【化８４】
0004294903.tif 000048
【０１５３】
中間体１４
（２Ｅ）−３−（３−インダン−２−イロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−エノイン酸
中間体５の水酸化リチウム加水分解手法により加水分解し、中間体１３から調製した。
1ＨＮＭＲ（Ｄ5 ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：  ７．５６（  ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｃ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ  ）、３．３４（ｄｄ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ  ）．
【０１５４】
【化８５】
0004294903.tif 000049
【０１５５】
中間体１５
（２Ｅ）−３−（３−インダン−２−イロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−ノイル  クロライド
中間体１２の酸塩化物手法により、中間体１４から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ８．０１（  ｓ，１Ｈ）、７．２９−６．９３（ｍ，７Ｈ）、５．２３（ｃ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ  ）、３．４２（ｄｄ，２Ｈ）、３．２３（ｄｄ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ  ）．
【０１５６】
【化８６】
0004294903.tif 000050
【０１５７】
中間体１６
３−［（２Ｅ）−３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−ノイル］（４Ｒ）−４−フェニル−１、３−オキサゾリジン−２−オン
オキサゾリジノン・アシル化手法
無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中でＲ−フェニル  オキサゾリジノン（１０ｇ、６１．３ミリモル）の冷却した（−７８℃）上部で機械攪拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍの２７ｍＬ、１．１ｅｑ）の溶液を、窒素雰囲気下で注射器で添加した。得られた反応溶液を−７８℃で０．８時間攪拌し、その後ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２（１９．９ｇ、６７．４ミリモル，１．１ｅｑ）の溶液を、カニューレを経由して添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、反応液を徐々に０℃まで４０分かけて温めたところ、その間反応液は、濃厚なスラリーとなった。０℃で２．５時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）水溶液（３００ｍＬ）で冷やして、バルクＴＨＦを減圧で除去した。その後、残留物をクロロホルム（ＣＨＣｌ3）（３×７００ｍＬ）で抽出し、さらに一緒にした有機物を水（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、さらに真空で濃縮して、約３３ｇの淡いオレンジ色の固体を得た。この材料をヘキサン（１．２Ｌ）中の１０％ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、１晩激しく攪拌した。得られた微粉末固体を、吸引でブフナーロート上に回収し、その後減圧で乾燥し、中間体１６を黄褐色粉末（２１．８ｇ、８８％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４１−７．３７（ｃ，５Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｃ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｔ，１Ｈ）、４．７７−４．７３（ｃ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ  ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．８２（ｃ，６Ｈ）、１．６２−１．５６（ｃ，２Ｈ）．
【０１５８】
【化８７】
0004294903.tif 000051
【０１５９】
中間体１７
３−［（２Ｅ）−３−（３−インダン−２−イロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロペ−２−ノイル］（４Ｒ）−４−フェニル−１、３−オキサゾリジン−２−オン
中間体１６のオキサゾリジノン・アシル化手法により、中間体１５から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４３−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．５４（ｄｄ，１Ｈ）、５．１９（ｃ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ  ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，２Ｈ  ）、２．１９（ｄ，３Ｈ）．
【０１６０】
【化８８】
0004294903.tif 000052
【０１６１】
中間体１８
エチル  （２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロペ−２−エノエート
中間体４のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ手法により、３−ベンジロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ  ）、１．９８（ｄ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）．
【０１６２】
【化８９】
0004294903.tif 000053
【０１６３】
中間体１９
（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロペ−２−エノイン酸
中間体５の水酸化リチウム加水分解手法により、中間体１８から調製し、かつ特に特性評価をしないで使用した。
【０１６４】
【化９０】
0004294903.tif 000054
【０１６５】
中間体２０
（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロペ−２−ノイル  クロライド
中間体１２の酸塩化物手法により、中間体１９から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．９１（  ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ  ）、２．０４（ｓ，３Ｈ  ）．
【０１６６】
【化９１】
0004294903.tif 000055
【０１６７】
中間体２１
３−｛（２Ｅ）−３−［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロペ−２−ノイル｝（４Ｒ）−４−フェニル−１、３−オキサゾリジン−２−オン
中間体１６のオキサゾリジノン・アシル化手法により、中間体１９から調製した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４４−７．２９（ｍ，１１Ｈ）、７．０３−６．８９（ｍ，３Ｈ）、５．５２（ｄｄ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄｔ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，１Ｈ  ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）．
【０１６８】
【化９２】
0004294903.tif 000056
【０１６９】
中間体２２
（２Ｅ）−３−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリロイル］−４−Ｒ−フェニルオキサゾリジン−２−オン
中間体１６のオキサゾリジノン・アシル化手法により、中間体５（２５．７ｇｍ、９７．２ミリモル）から調製し、中間体２２をわづかに灰色がかった白の固体として得た（３９．８ｇｍ、定量的収率）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，１Ｈ  ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１７０】
【化９３】
0004294903.tif 000057
【０１７１】
中間体２３
トランス−（±）−１−［１−ベンジル−４−（３−ベンジロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノン
アゾメチンイリド環化反応
塩化メチレン（８５ｍＬ）中の中間体６（１５ｇ、５０．６ミリモル、１ｅｑ）およびＮ−（メトキソメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１１．９ｇ、５０．６ミリモル、１ｅｑ）の溶液を、ＴＥＡ（塩化メチレン中の１Ｍ、５ｍＬ、５．１ミリモル，０．１ｅｑ）の溶液と、０℃で滴下処理をおこなった。０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この溶液を、さらにＮ−（メトキソメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（６ｇ、２５．３ミリモル、０．５ｅｑ）で処理し、室温で１時間攪拌し、Ｎ−（メトキソメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（６ｇ、２５．３ミリモル、０．５ｅｑ）で、３回目の処理を行った。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液を１Ｎの塩酸（２×６０ｍＬ（１０ｍＬの飽和ＮａＣｌを添加している））、水（１５０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、さらに真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７．５×３６ｃｍＢｉｏｔａｇｅＫＰ−Ｓｉｌカラム、塩化メチレン中の５−１０％ジエチルエーテルで溶出した）で精製を行い、中間体２３を淡黄色シロップ（１７．４ｇ，８０％）として得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４４−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ，３Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ  ）、３．８６（ｓ，３Ｈ  ）、３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ  ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ  ）、０．６８（ｓ，３Ｈ  ）、
13Ｃ  ＨＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２１１．３、１４８．４、１４７．４、１３９．２、１３７．２、１３２．７、１２８．５１、１２８．５０、１２８．３、１２７．８、１２７．４、１２７．０、１２１．６、１１５．５、１１１．２、７１．０、６３．８、６０．０、５９．５、５７．９  ５６．０、４７．７、２５．６、２０．６．
【０１７２】
【化９４】
0004294903.tif 000058
【０１７３】
中間体２４
トランス−（±）−１−｛１−ベンジル−４−［３−（インダン−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝エタノン
中間体２３のアゾメチンイリド環化反応手法により、中間体７から調製した。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３８−７．１６（ｍ，９Ｈ）、６．８８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．７３（ｍ，２Ｈ  ）、３．７９（ｓ，３Ｈ  ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．１７（ｍ，４Ｈ  ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ  ）、０．８６（ｓ，３Ｈ  ）、
【０１７４】
【化９５】
0004294903.tif 000059
【０１７５】
中間体２５
（±）−１−ベンジル−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体２３のアゾメチンイリド環化反応手法により、中間体１０から調製し、琥珀色の油を得た（１６．７ｇ、収率６１％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ、芳香族）、６．９１（ｓ、１Ｈ、芳香族）、６．７８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ、ＯＥｔ）、３．８６（ｍ，１Ｈ  ）、３．８１（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．０１（ｍ，１Ｈ  ）、２．９１（ｍ，１Ｈ  ）、２．５１（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．９３−１．５３（ｍ，８Ｈ、シクロペンチル），１．２８（ｔ，３Ｈ、ＯＥｔ）、０．９（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3）。
【０１７６】
【化９６】
0004294903.tif 000060
【０１７７】
中間体２６
トランス−（±）−１−［１−ベンジル−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノン
米国特許第５６６５７５４号に示された手法により調製した。
【０１７８】
【化９７】
0004294903.tif 000061
【０１７９】
中間体２７
（±）−［１−ベンジル−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］メタノール
無水のトルエン（１０ｍＬ）中での中間体２５（９．３２ｇ、２１．３ミリモル）の磁石で攪拌した溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（６４ｍＬ、塩化メチレン中の１Ｍ、６３．９ミリモル）を、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌後、室温で１時間攪拌し、最後にメタノール（２０ｍＬ）で冷やす。その後、１．０Ｎの塩酸（ＨＣｌ）溶液（１００ｍＬ）加えて、混合物をさらに３０分間攪拌した。相分離を行い、水層を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、その後濃縮し、淡黄色油状生成物を得た（８．２８ｇ、収率９８％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３１−７．１４（ｍ，５Ｈ、芳香族）、６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ、芳香族）、４．７６−４．７３（ｂｒ，ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７１−３．５５（ｍ，３Ｈ  ）、３．４７−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．５８（ｍ，８Ｈ、シクロペンチル）、０．５２（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3）．
【０１８０】
【化９８】
0004294903.tif 000062
【０１８１】
中間体２８
（±）−１−ベンジル−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボキサアルデヒド
無水の塩化メチレン（２０ｍＬ）中のオキザリルクロライド（４．８７ｍＬ、９．７３ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、塩化メチレン（５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．３８ｍＬ、１９．５ミリモル）の溶液で処理しながら、攪拌した。ガスの発生が観察された。添加を完了した後、溶液を５分間攪拌し、その後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体２７（３．５ｇ、８．８５ミリモル）の溶液を、１０分の期間に亙って添加した。混合物を３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（６．７ｍＬ、４４．３ミリモル）を用いて処理し、室温まで温めた。混合物に水を加え、得られた相を分離した。水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。さらに一緒にした有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、油状の生成物を得た（３．２ｇ、９２％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：  ９．６３（ｓ，１Ｈ、ＣＨＯ）、７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ、芳香族）、６．７８−６．６８（ｍ，３Ｈ、芳香族）、４．７３（ｂｒ，ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７８−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ，８Ｈ、シクロペンチル）、０．７４（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3）．
【０１８２】
【化９９】
0004294903.tif 000063
【０１８３】
中間体２９
（±）−１−［１−ベンジル−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１−ヒドロキシプロパン−２−オン
−７８℃の無水のＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチルビニルエーテル（０．９５ｍＬ、９．９１ミリモル）の溶液に、ペンタン中の１．７ミリモルのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（５．２５ｍＬ、８．９３ミリモル）を添加し、得られた溶液を０℃まで温めた。溶液の色が、黄色から無色に変わった。その後生成したビニルアニオンを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２８（１．９５ｇ、４．９６ミリモル）を滴下した。生成した混合物を４５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）で冷やし、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、激しく攪拌しながら、分液ロート中の農硫酸で処理した。このジエチルエーテル溶液を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製を行い、中間体２９を淡黄色油として得た（１．３６ｇ，収率６２％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ、芳香族）、６．７７−６．６８（ｍ，３Ｈ、芳香族）、４．７５−４．７２（ｂｒ，ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７９−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ3）、１．９４−１．５９（ｍ，８Ｈ、シクロペンチル）、０．６９（ｓ，３Ｈ、ＣＨ3）．
【０１８４】
【化１００】
0004294903.tif 000064
【０１８５】
実施例１
（±）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
０℃にてＥｔ2Ｏ中に入れた臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）の中に入れた中間体３６（０．６５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプにより一滴ずつ添加した。その結果生じた混合液は３０分間０℃にて、その後、室温にて１時間攪拌された。その反応混合液はその後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍＬ）で急冷され、また、Ｅｔ2Ｏで抽出された（２×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物は、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、また濃縮された。その残留物は、オレンジ油として実施例１を供給するため、フラッシュクラマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ−へキサン、その後に５０％）により精製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８３−６．７７（ｍ，３Ｈ，芳香族），４．７５−４．７４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．９６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３７−３．２５（ｍ，１Ｈ），１.９６-１.５９(Ｍ,８Ｈ,シクロペンチル)、１．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．０７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）。
【０１８６】
【化１０１】
0004294903.tif 000065
【０１８７】
中間体３０
２-[１-ベンジル−４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン]
中間体３３（０．９９２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解され、また、その溶液は０℃に冷却された。ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中で３．０  Ｍ，２．５２ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）が添加され、また、反応混合液が０℃にて１．５時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌが添加され、また、反応混合液は真空下内で濃縮された。残留物はＥｔＯＡｃにより希釈され、また、その有機層が飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌにより３回洗浄され、その後に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、また、真空内で濃縮された（０．９６ｇ，９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００  ＭＨｚ）δ：７３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．６８−３．５９（ｄｄ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），２.４８-（ｄｄ,１Ｈ）、２．１６（ｄ，１Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ４１０．５（ｍ＋１）。
【０１８８】
【化１０２】
0004294903.tif 000066
【０１８９】
中間体３１
２−［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］プロパン−２−オール
中間体３０（０．９６ｇ，２．３  ｍｍｏｌ）はメタノール（１０ｍＬ）の中で溶解され、また、その溶液はＰｅａｒｌｍａｎの触媒（炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２，２００  ｍｇ）と、ギ酸アンモニウム（１．０ｇ，１５．８  ｍｍｏｌ）により処理された。その溶液は、６時間還流するよう加熱された。触媒はろ過により移動し、また、その溶液は真空内で濃縮された。残留物はＥｔＯＡｃの中で溶解され、また、水、飽和ＮａＣｌで３回洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、また真空内で濃縮された（３８４  ｍｇ，５２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００  ＭＨｚ）δ：６．８３−６．７９（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ），１.３４-−１．２１（ｍ,７Ｈ）、０．６９（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ３２０．３（ｍ＋１）。
【０１９０】
【化１０３】
0004294903.tif 000067
【０１９１】
中間体３２
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
中間体３１（７５ｍｇ，０．２３  ｍｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の中で溶解され、また、その溶液はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６１μＬ，０．３５ｍｍｏ）により処理され、その後に０℃に冷却された。塩化ベンジルオキシアセチル（５５．６μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）が添加され、また、その溶液は、０℃にと３時間攪拌された。その反応混合液はＣＨ2Ｃｌ2により希釈され、また、１Ｎ  ＨＣｌにより３回洗浄され、一度は水で、サンドは６％ＮａＨＣＯ3により洗浄され、その後にＮａ2ＳＯ4により乾燥させ、また、真空内で濃縮された。粗産物（１０３ｍｇ）が中間体３２（２１ｍｇ，１９％）を提供するため、ＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１）でクロマトグラフにより色層分析された。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００  ＭＨｚ）δ：７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．５７（ｍ，７Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３.２８−３．２２（ｍ,１Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ４６８．３（ｍ＋１）。
【０１９２】
【化１０４】
0004294903.tif 000068
【０１９３】
実施例２
１−［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
中間体３２（２１ｍｇ，４５  μｍｏｌ）がエタノール（９５％，２ｍＬ）の中で溶解され、また、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（炭素上の２０％  ＰＤ（ＯＨ）２，２０ｍｇ）により処理された。その溶液はＨ2の１気圧に２０時間に曝露させた。実施例２（１５ｍｇ，８８％）を供給するため、触媒はろ過により取り除かれ、また、真空内で濃縮された。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００  ＭＨｚ）δ：６．８７−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．６２（ｍ，９Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０.６７-−０．６１（ｍ,２Ｈ）、０．３９−０．３３（２Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ３７８．４（ｍ＋１）。
【０１９４】
【化１０５】
0004294903.tif 000069
【０１９５】
中間体３３
１−［１−ベンジル−４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］エタノン
塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中に２．０Ｍ，１．３５ｍＬ，２．７  ｍｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の中に添加され、また、その溶液は−６０℃まで冷却された。ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に入れたＤＭＳＯの溶液（０．３６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）がゆっくりと添加された。この溶液は５分間攪拌され、その後に、ＣＨ2Ｃｌ2（７．５ｍＬ）中で溶解させた中間体６６（１．０６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）がその溶液に添加された。その反応液は−６０℃にて３０分間攪拌され、その後に、Ｅｔ3Ｎ（１．９ｍＬ）により急冷された。その混合液は室温にまで温められ、水で希釈され、また数分間強く攪拌した後、その層が分離された。その有機層は１Ｎ  ＨＣｌにより３回洗浄され、６％ＮａＨＣＯ3により３回洗浄され、その後にＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、また、真空内で濃縮された。中間体３３は回収され、また精製することなく使用された（０．９９２ｇ，９３％）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ３９２．４（ｍ＋１）。
【０１９６】
【化１０６】
0004294903.tif 000070
【０１９７】
中間体３４
トランス−（±）−［３−アセチル−４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル］メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（１５０ｍＬ）の中に入れた中間体２３の溶液（１７．４ｇ，４０．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）がクロロギ酸メチル（１５．６ｍＬ，２０２．５ｍｍｏｌ，５ｅｑ）により処理され、その後に１時間還流で攪拌された。反応混合液が濃縮され、無色シロップ（１３．７ｇ，８５％）として中間体３４を供給するため、その残留物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７．５×３６ｃｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌコラム、ヘプタンの中に入れた５０−６０％ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ=８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ=８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ=１．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ=１６．３，  １１．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３.２４／−３．１２（２ｄ，Ｊ=１１．３１／１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．０９／２．０１（２ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２１０．０／２０９．８，１５５．２，１４９．０，１４７．５，１３７．０，１３０．５／１３０．０，１２８．５，１２７．８，１２７．２／１２７．０，１２１．２／１２１．０，１１４．９／１１４．８，１１１．５，７０．９，５８．１／５７．２，５５．９，５４．４／５４．０，５２．５，５０．２／５０．０，４８．４／−４８．０，２６．３，１７．５。
【０１９８】
【化１０７】
0004294903.tif 000071
【０１９９】
中間体３５
トランス−（±）−３−アセチル−４−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体３４のクロロギ酸メチル手順により中間体２４から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２４−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ=８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ=１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３.４２−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ=６．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２１０．０／２０９．９，１５５．３，１４９．４，１４６．９／１４６．８，１４０．５／１４０．４，１３０．５／１３０．０，１２６．７，１２４．７，１２１．３／１２１．１，１１６．１／１１５．８，１１１．９，７９．２，５８．２／５７．４，５５．９，５４．７／５４．２，５２．６，５０．２／５０．０，４８．５／４８．１，３９．７，２６．６／２６．５，１７．８。
【０２００】
【化１０８】
0004294903.tif 000072
【０２０１】
中間体３６
トランス−（±）−３−アセチル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
米国特許第５，６６５，７５４号に説明されている手順により調製された。中間体４６のラセミック体。
【０２０２】
【化１０９】
0004294903.tif 000073
【０２０３】
中間体３７
トランス−（±）−［３−アセチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中に入れた中間体３４（８．７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の溶液がＨ2（５０ｐｓｉ）下、炭素上パラジウム触媒（０．５ｇ，１０％  Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、１６時間振とうさせた。その触媒は、珪藻土のパッドを通してろ過され、その後、０．２２μｍ膜フィルターにより濾過された。そのろ過物は、清澄なシロップ（６．５ｇ，９７％）として中間体３７を提供するために、真空内で濃縮された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．７９（ｄ，Ｊ=８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ=１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ=８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５／３．７３（２ｓ，３Ｈ），３.７４−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２６（２ｄ，Ｊ=１１．２／１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７／２．１５（２ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２１０．０／２０９．８，１５５．３，１４５．９／１４５．８，１４５．５，１３１．２／１３０．８，１１９．９，１１４．５，１１０．６，５８．１／５７．２，５５．８，５４．４／５３．９，５２．５，５０．３／５０．１，４８．４／４８，２６．３，１７．６。
【０２０４】
【化１１０】
0004294903.tif 000074
【０２０５】
中間体３８
トランス−３−アセチル−４−［エキソ−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−オキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体３７とエンドノルボルネオール（３６％収率）から中間体２のミツノブの手順により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８０（ｄ，Ｊ=８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ=９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），６．６２（２ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３.７３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．２８（２ｄ，Ｊ=１１．２／１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１７−／２．１５（２ｓ，３Ｈ）１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０２／１．０１（２ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２１０．５／２１０．３，１５５．７，１４９．６，１４７．４，１３０．８／１３０．７６，１３０．３，１２０．９／１２０．７／−１２０．５，１１５．６／１１５．４／１１５．３／１１５．２，１１２．２，８１．５，５８．６／−５７．８，５６．４，５４．９／５４．６，５２．９，５０．６／５０．５，４９．１／４９，０／−４８．７，４１．５，４０．４，３５．８／３５．７，２８．８，２６．９／２６．８，２４．７／−２４．６，１８．２。
【０２０６】
【化１１１】
0004294903.tif 000075
【０２０７】
中間体３９
トランス−［３−アセチル−４−［４−メトキシ−３−（１−メチル−３−フェニル−プロプキシ）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体３７と４―フェニル―２−ブタノールから中間体２のミツノブの手順により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ=８．２  Ｈｚ），６．７２−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３６／３．２７（２ｄｄ，Ｊ=１１．２，３．０／１０．９  ３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３３／１．３１（２ｄ，Ｊ=２．３／２．３  ３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１／０．９９（２ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２０９．９，１５５．４，１４９．８，１４７．１，１４１．９，１３０．４／１２９．９，１２８．５，１２８．４，１２５．８，１１２．１１６．９，１１１．９，７４．８，５８．１／５７．３，５５．９，５４．６／−５４．３，５２．６，５０．２／５０．１，４８．６／４８，２，３８．１，３１．８，２６．６，１９．９。１７．７。
【０２０８】
【化１１２】
0004294903.tif 000076
【０２０９】
中間体４０
トランス−（±）−３−アセチル−４−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシ−フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体３７と２―フェニルエタノールから中間体２のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ手順により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ=８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ=８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ=７．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．７３（２ｓ，３Ｈ），３．４０／３．２７（２ｄ，Ｊ=１１．２／１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ=７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２（２ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
【化１１３】
0004294903.tif 000077
【０２１１】
中間体４１
トランス−３−アセチル−４−［４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−−３−イルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
中間体３７と３―ヒドロキシテトラヒドロフランから中間体２のミツノブの手順により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８５−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．６２（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３９／３．２９２ｄ，Ｊ=１１．２／１０．９  Ｈｚ，１Ｈ），（２ｓ，３Ｈ），３．４０／３．２７（２ｄ，Ｊ=１１．２／１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２１０．０／２０９．９，１５５．４，１４９．５，１４６．５，１３０．０，１２１．６／１２１．５，１１６．５／１１６．４／１１６．３，１１６．３，１１２．０，１１１．０，７８．９，７３．０，６７．２，５８．１／５７．３，５５．９，５４．７／５４．３，５２．６，５０．１／５０．０，４８．４／４８，０，３３．０，２６．６，１７．８。
【０２１２】
【化１１４】
0004294903.tif 000078
【０２１３】
中間体４２
（４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨＣｌ3（６５ｍＬ）の中に入れたアシルオキサゾリジノン（９．３０ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１１．７ｍＬ，４５．６ｍｍｏｌ，２  ｅｑ．）に、ＣＨＣｌ3の中に入れたＴＦＡの溶液（１．０Ｍの４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ，０．２  ｅｑ．）が、窒素雰囲気下でシリンジにより添加された。その結果生じたスラリーは、約０℃にて４時間攪拌され、その後に約１５℃にて一晩攪拌された（水槽）。その結果として生じた、濁った溶液はその後に、−４℃にて再度冷却され、シリンジを用いてＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５．９ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ，１  ｅｑ．）の付加的な一部分により処理され、その反応液が均一になるまでの間、さらに５時間攪拌することができた。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中に５％Ｅｔ2Ｏ）は、その反応が完了したことを示していた。ＣＨＣｌ3のバルクが減圧下で取り除かれ、また、その残留物が、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により希釈され、また、連続的に、１Ｎ水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、かん水（５０ｍＬ）により洗浄された。有機層はその後に、オレンジ半固体（１３．９ｇ）を供給するため、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過され、また、真空内で濃縮された。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2中に２％エーテル）は、白い泡としての主ジアステレオ異性体を供給した（８．２５ｇ，６５％）。
【０２１４】
ジアステレオ異性体選択性約１０：１（ＨＰＬＣ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．２１（ｃ，１０Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３.５６（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｃ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｃ，４Ｈ），１．５７−１．５３（ｃ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ５５５．２（ｍ＋１）。
【０２１５】
【化１１５】
0004294903.tif 000079
【０２１６】
中間体４３
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
水−ＴＨＦ（１：１，６ｍＬ）の中に入れた過酸化リチウムの懸濁液（０．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）が、水−ＴＨＦ（３：１，３０ｍＬ）の中に入れた中間体４２（３．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて窒素ブランケット下で加えられた。懸濁液はすぐに可溶化された。０℃にて１時間攪拌した後、水性亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ3）溶液（１．５Ｎ，１２ｍＬ）が過剰過酸化を急冷するために加えられ、またＴＨＦは減圧下で取り除かれた。塩基性の残留物はＣＨ2Ｃｌ2の３０ｍＬの３部により抽出された。水性相が、水性１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液により、酸化されてｐＨ１となり、またＥｔ2Ｏの３０ｍＬの３部により抽出された。エーテル抽出物は乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮され、またさらに精製せずに使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．７６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），７．６９（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ，芳香族）、７．３８−７．３６（ｍ，３Ｈ，芳香族），６．７８（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．６９（ｍ，２Ｈ，芳香族），４．７１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０８−３．８８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．８３−１．５２（ｍ，８Ｈ，シクロペンチル），１．０５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０２１７】
【化１１６】
0004294903.tif 000080
【０２１８】
中間体４４
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド  中間体４４は、中間体４４（０．９ｇ，４０％）を、白い結晶質粉末として提供するため、中間体４３（２．１ｇ，４．９８ｍｍｏｌ），１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８９ｇ，５．４７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン過塩化塩（０．７３ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４（ｍ，５Ｈ，芳香族），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，芳香族）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，芳香族），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９２−１．５９（ｍ，８Ｈ，シクロペンチル），０．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０２１９】
【化１１７】
0004294903.tif 000081
【０２２０】
中間体４５
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタノン
ＴＨＦ（８ｍＬ）の中に入れた中間体４４の溶液（０．１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）が−７８℃まで冷却され、窒素ブランケット下でメチルリチウム（ＴＨＦの中に入れた１．５  Ｍ、０．３１５ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）により処理された。その溶液は、−７８℃にて４０分間攪拌され、その後、冷たい飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液（８ｍＬ）により急冷された。さらなるへキサン／ＣＨ2Ｃｌ2の混合液（３：１，８ｍＬ）が強く攪拌されて加えられた。へキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（３：１，１０ｍＬ）によるさらなる希釈液後、かん水（１０ｍＬ）が加えられ、また、その２つの層が分離された。水性層は、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）により洗浄され、また、組み合わせた有機抽出物がかん水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過され、また、減圧下で濃縮されて、油産物にされた（１５４ｍｇ，８９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９−７．２４（ｍ，５Ｈ，芳香族）、６．８２−６．７０（ｍ，３Ｈ，芳香族），４．７４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７８−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ），１．９２−１．５９（ｍ，８Ｈ，シクロペンチル），０．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０２２１】
【化１１８】
0004294903.tif 000082
【０２２２】
中間体４６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メトキシメチルエステル
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）の中に入れた中間体４５（０．１５４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸（０．１４６ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）が加えられた。その溶液は、８０℃まで加熱され、また、３時間還流された。その溶液はその後、室温まで冷却され、また、減圧下で濃縮された。逆相ＨＰＬＣによる精製は、油（９３ｍｇ，６５％）としての中間体４６を供給した。比旋光度：［α］25923＝＋２．５（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，芳香族），６．６６（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３７および３．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１７−２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．９２−１．５３（ｍ，８Ｈ，シクロペンチル），１．０３および１．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ）。
【０２２３】
【化１１９】
0004294903.tif 000083
【０２２４】
中間体４７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−カルバアルデヒド
一般的なオキサゾリジノン還元／酸化手順
トルエン（２５０ｍＬ）の中に入れた中間体４２の冷却（−７８℃）攪拌溶液（１５．０９ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）に、窒素ブランケット下で、テトラヒドロフラン（１．０Ｍ，１６．３ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ．）の中に入れた水素化アルミニウムリチウムの溶液がシリンジにより添加された。強い泡入が観察された。その結果生じた溶液は、−７８℃にて２時間攪拌することが可能であり、その後、冷却水槽が取り除かれた。その反応液は、水（０．６２ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（０．６２ｍＬ）、また水（１．９ｍＬ）の連続的な添加により、急冷された。その結果生じた混合液は室温まで温めることができ、３０分間攪拌され、その後、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）により希釈され、また乾燥された（ＭｇＳＯ4）。真空内でのろ過と濃縮により、半固体としてのアルコール（いくらかアルデヒドが存在していたが）（１４．８ｇ）が供給された。この物質は、さらなる精製することなく、すぐに使用された。
【０２２５】
さらにＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）を加えたＣＨ2Ｃｌ2の中に入れた塩化オキサリルの冷却（−７８℃）攪拌溶液（２．０Ｍの１０．９ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ，０．８ｅｑ．）に、窒素ブランケット下で、ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ，４３．５ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ．）がシリンジにより添加された。２０分間−７８℃にて攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）の中に入れた粗アルコールの溶液がカニューラにより添加された。その結果生じた黄色い溶液は、２０分間−７８℃にて攪拌することができ、その後にＥｔ3Ｎ（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ，４ｅｑ．）がシリンジにより添加された。その反応液は２０分間−７８℃にて攪拌することができ、その後に、室温にまで温めることができ、また、追加してさらに１時間攪拌された。その反応液は追加のかん水（１５０ｍＬ）により急冷され、その後に、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）により抽出された。組み合わせた有機層が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、その粗アルデヒドを供給するため、真空内でろ過され、また濃縮された。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（へキサンの中に入れた２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって,清澄、無色油としてのアルデヒドを供給した（９．８ｇ，９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｃ，５Ｈ），６．７８−６．７６（ｃ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６２（ｃ，２Ｈ），３．１８−３．１３（ｃ，２Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｃ，６Ｈ），１．６３−１．５３（ｃ，２Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ３９４．３（ｍ＋１）。
【０２２６】
【化１２０】
0004294903.tif 000084
【０２２７】
中間体４８
（４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
中間体２３のアゾメチンクロロ付加手順により中間体１７から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４５−７．１２（ｍ，１５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｃ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ），３．８４−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３.３７（ｄｔ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
【化１２１】
0004294903.tif 000085
【０２２９】
中間体４９
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−カルバアルデヒド
中間体４７の還元／酸化手順により中間体４８から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｃ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｃ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３.２４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄ，１Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
【化１２２】
0004294903.tif 000086
【０２３１】
中間体５０
（１Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
望ましい、さらに極性の強いジアステレオ異性体。
中間体５６のＧｒｉｇｎａｒｄ付加手順により中間体４９から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９−７．１７（ｍ，９Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｃ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３.３８−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），２．５７（ｔ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
【化１２３】
0004294903.tif 000087
【０２３３】
中間体５１
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
中間体３１の脱ベンジル化手順により中間体５０から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｃ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
【化１２４】
0004294903.tif 000088
【０２３５】
中間体５２
（４Ｒ）−３−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（主要なジアステレオ異性体）
中間体２３の環化付加手順により中間体２１から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４９−７．２２（ｍ，１５Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３.６８（ｑ，２Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
【化１２５】
0004294903.tif 000089
【０２３７】
中間体５３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−カルバアルデヒド
中間体４７の還元／酸化手順により中間体５２から調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２２（ｍ，１０Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３.１３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．３０（ｄ，１Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロマスプレー，陽性）：ｍ／ｚ  ４１６．３（ｍ＋１）。
【０２３８】
【化１２６】
0004294903.tif 000090
【０２３９】
中間体５４
３−［１−ベンジル−４−Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３−Ｓ−メチルピロリジン−３−カルボニル］−４−ペニル−オキサゾリジン−２−オン
窒素ブランケット下で０℃にて、ＣＨＣｌ3（２９２ｍＬ）の中に入れた中間体２２（３９．８ｇ，９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（４９．５ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）が添加され、その後にＴＦＡ酸（ＣＨＣｌ3の中に１Ｍ，９．７ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）が加えられた。スラリーは、一晩室温まで温めることができた。２／３  ＥｔＯＡｃ／へキサンの中に入れたＴＬＣは、出発原料を部分的に変換して少々高い値のＲｆ産物になっていることが示されている。その結果として生じた溶液は、残留出発原料を消費するため、さらにＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２５ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）により処理された。室温にて３時間後、その反応は完全にＴＬＣにより完全なものにみえた。その溶液は回転式蒸発装置により濃縮され、その後にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の中で再溶解された。有機物は２Ｎ  ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５００ｍＬ）により洗浄された。その有機物は、中間体５４をジアステレオ異性体の適当な１２：１比のものとして供給するため、真空内で乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過され、また濃縮された。１／３  ＥｔＯＡｃ／へキサンを備えた１１０ｍｍ×８”カラム上のクロマトグラフィは、プールした分画を真空内で脳食した後に、黄色い泡として、中間体５４（４０ｇ，７６％）を供給した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２.８１（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
【化１２７】
0004294903.tif 000091
【０２４１】
中間体５５
（３Ｒ）−４−［３−（ｔｅｒｔ-ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−カルバアルデヒド
トルエン（４００ｍＬ）の中に入れた中間体５４の攪拌溶液（２１．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）に、-７８℃にて窒素ブランケット下で、の中に入れた水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１  Ｍ，２４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）がシリンジにより一滴ずつ１０分間かけて添加された。１５分後、４／１  ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ中のＴＬＣは、出発原料の完全な消費と、低Ｒｆ物質の様相を示した。トルエン中の（４０ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）が−７８℃にて、シリンジを用いて、ガス発生を伴い、慎重に添加された。ガス発生が停止したときに、その反応は室温まで温めることができ、齟齬に水（１ｍＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）、また、水（１ｍＬ）により連続的に処理された。１０分後、その反応はＥｔ2Ｏ（３００ｍＬ）により希釈され、また１５分間攪拌された。硫酸マグネシウムが添加され、また、その混合物がＥｔ2ＯによりＧＦ／Ｆフィルターペーパーを用いてろ過された。粗産物は真空内で濃縮され、また、還元アルコールに対して、所望のアルデヒドの混合液は、１Ｈ−ＮＭＲによりおよそ４：１であるようにみえた。粗産物はＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の中で溶解された。塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｍ，１１．２ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）が、窒素ブランケット下で−６０℃にて攪拌され、また、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）の中に入れたＤＭＳＯ（３．１ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）によりシリンジにより一滴ずつ処理された。５分後、アルデヒド／アルコール混合溶液が、その塩化オキサリル／ＤＭＳＯ溶液にカニューラにより加えられた。その反応液は４５分間−６０℃にて攪拌され、その後にＥｔ３Ｎ（１３．８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）により処理され、室温まで温めることができた。その溶液はＣＨ2Ｃｌ2により２００ｍＬまで希釈され、また、水（１×２００ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）により洗浄された。有機層は、３／１へキサン／ＥｔＯＡｃに溶解された黄色い油に、真空内で乾燥（ＭｇＳＯ4）され、ろ過され、また濃縮された。溶解後、開裂フェニルオキサゾリジノンが析出され、また、ろ過により除去された。そのろ過物は、黄色い油（１３．７ｇ，９０％）として純粋な中間体５５を供給する（真空内で分画を含む産物を濃縮後、３／１へキサン／ＥｔＯＡｃを備えた７０ｍｍ×８”カラム上でクロマトグラフにかけられた。
【０２４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
【化１２８】
0004294903.tif 000092
【０２４４】
中間体５６
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
グリニャール付加手順
乾燥Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）の中に入れた中間体４７の冷却（０℃）攪拌溶液（０．９６ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、エーテル（３．０  Ｍの２．４５ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ，３  ｅｑ．）の中に入れたヨウ化メチルマグネシウム溶液（あるいは他のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬）がシリンジにより添加された。０℃にて１５分間攪拌後、その反応液は室温まで温めることができ、また、２時間攪拌された。その反応液はその後、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍＬ）により注意深く急冷され、また、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出された。組み合わせた有機層が、９９０ｍｇのオレンジ油を供給するため、かん水で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過され、また真空内で濃縮された。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％メタノールにＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、より極性の強くないジアステレオ異性体（４１９ｍｇ，４２％）と、より極性の強いジアステレオ異性体（３７５ｍｇ，３７％）とが、無色、粘性油として供給された。
極性の弱いジアステレオ異性体：
（１Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２８（ｃ，５Ｈ），６．７９−６．７３（ｃ，３Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｑ，１Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｔ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｃ，６Ｈ），１．６３−１．５９（ｃ，２Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ４１０．３（ｍ＋１）。
極性の強いジアステレオ異性体：
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．３１（ｃ，５Ｈ），６．７９−６．７２（ｃ，３Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．５６（ｃ，４Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８１（ｃ，６Ｈ），１．６２−１．５９（ｃ，２Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．４７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：Ｄａ／ｅ  ４１０．３（ｍ＋１）。
【０２４５】
【化１２９】
0004294903.tif 000093
【０２４６】
中間体５７
（１Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）−フェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル]
エタン−１−オール
極性の弱いジアステレオ異性体。中間体５３から中間体５６のグリニャール手順により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．２２（ｍ，１０Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：ｍ／ｚ  ４３２．５（ｍ＋１）。
【０２４７】
【化１３０】
0004294903.tif 000094
【０２４８】
中間体５８
（１Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）−フェニル）−３−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル]エタン−１−オール
より極性の強いジアステレオ異性体。中間体５３から中間体５６のグリニャール手順により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．２１（ｍ，１０Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．４６（ｔ，１Ｈ），１．９９（ｄ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー，陽性）：ｍ／ｚ  ４３２．５（ｍ＋１）。
【０２４９】
【化１３１】
0004294903.tif 000095
【０２５０】
中間体５９
１−Ｒ−［１−ベンジル−４−Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３−Ｓ−メチルピロリジン−３−イル］エタノール
窒素ブランケット下で０℃にて、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，５９．４ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ，３６ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）が添加された。０℃にて３０分後に、その有機金属溶液がＣＨ2Ｃｌ2（３６０ｍＬ）の中に入れた中間体５５の溶液（１３．７ｇ，３６ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて窒素ブランケット下でカニューラにより添加された。添加完了後、その反応液は−７８℃にて６時間攪拌された。その反応液はその後、０℃まで温められ、急速に攪拌しながら、氷冷１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム（１５００ｍＬ）の中に慎重に注ぎ入れられた。１５分間攪拌後、層は分離され、また有機物が、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム（１×１０００ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ（１×１０００ｍＬ）で洗浄された。その遊戯物は、ジアステレオ異性体の２．５：１混合物と、それに、粗１Ｈ−ＮＭＲにより、およそ１０％残留出発原料であるアルデヒドを供給するために乾燥され（ＭｇＳＯ4）、ろ過され、また真空内で濃縮された。その粗産物は、分画を含む望ましい低Ｒｆジアステレオ異性体を真空内でプールし、また濃縮された後、オレンジ油として中間体５９（８．１ｇ，５７％）を供給するため、３／７／０．４ＥｔＯＡｃ／へキサン／−ＭｅＯＨにより、１１０ｍｍ×８”カラム上でクロマトグラフィにかけられた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ：７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２.５３（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
【化１３２】
0004294903.tif 000096
【０２５２】
中間体６０
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｅ−アクリル酸エチルエステル
丸底フラスコがＴＨＦ（８５０ｍＬ）とトリエチル２−ホスホノプロピオート（９７．２ｇ，０．４０８ｍｏｌ）を装填され、またその結果生じた混合液は０℃まで冷却された。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４８９ｍＬ，０．４８９ｍｏｌ）がその後に一滴ずつ加えられた。その混合液は０℃にて３０分間攪拌され、それ後に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）野中に入れた中間体１（７０ｇ，０．３４ｍｏｌ）の溶液が添加された。一滴ずつ添加後、その反応混合液は２２℃にて６２時間維持された。その反応液は、飽和ＮａＣｌにより急冷されて、また、ＥｔＯＡｃにより希釈された。分離後、有機層が、飽和ＮａＣｌにより洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、また、真空内で濃縮された。その緑色の油はＥｔＯＡｃ／へキサン（１：１０）を溶出剤として用いて、ＳｉＯ２（６５０ｇ）のパッドにより、クロマトグラフィにより精製された（４０．８ｇ）。
【０２５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１.３８−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．０７−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
【化１３３】
0004294903.tif 000097
【０２５５】
中間体６１
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−Ｅ−アクリル酸
中間体６０（２６．９ｇ，９３ｍｍｏｌ）が１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）の中で溶解され、また、水（９５ｍＬ）の中で溶解されたＬｉＯＨ一水和物の溶液（４．６ｇ，１１１ｍｍｏｌ）で処理された。その結果生じた溶液が、８℃にて３時間加熱され、その後に、室温にて一晩攪拌された。その反応混合液は水（３５０ｍＬ）の中に注ぎ込まれ、また、Ｅｔ2Ｏ（合計５００ｍＬ）で２回抽出された。その水性層はＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）により希釈され、また、ｐＨが、濃縮Ｈ３ＰＯ４（２４ｍＬ）により調整された。層は分離され、そのＥｔＯＡｃ層は水と飽和ＮａＣｌにより洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、また、真空内で濃縮された（２０．４ｇ）。
【０２５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
【化１３４】
0004294903.tif 000098
【０２５８】
中間体６２
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｅ−アクリロイル塩酸塩
中間体６１（５５．８ｇ，０．２１３ｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）の中で溶解され、また、取り付けられている乾燥用チューブにより、０℃まで冷却された。塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃｌ2中２．０Ｍ，１１７ｍＬ，０．２３４ｍｏｌ）が添加され、その後にはＤＭＦ（１．０ｍＬ）が添加された。その反応混合液は数時間２２℃で維持された。その混合液はＣＨ2Ｃｌ2により希釈され、また、水、飽和ＮａＣｌにより洗浄され、その後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、また、真空内で濃縮された（６５．１ｇ黄色い固体）。
【０２５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６０】
【化１３５】
0004294903.tif 000099
【０２６１】
中間体６３
３−３［３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｅ−アクリロイル］−４−（Ｒ）−フェニルオキゾリジン−２−オン
４−（Ｒ）−フェニルオキゾリジン−２−オン（３３．０ｇ，０．２０２ｍｏｌ）がＴＨＦ（１Ｌ）の中で溶解され、また、−７８℃まで冷却された。
【０２６２】
４−（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３３．０ｇ，０．２０２ｍｏｌ）がＴＨＦ（１Ｌ）の中で溶解され、また、−７８℃まで冷却された。ｎ−ブチルリチウム（へキサン中２．５Ｍ，７９．５ｍＬ，０．１９８ｍｏｌ）が添加され、また、その結果生じた反応混合液が２０分間攪拌された。ＴＨＦ（２００ｍＬ）の中に入れた中間体６２（６５．１ｇ，０．２１３ｍｏｌ）の溶液が１５分間かけて一滴ずつ添加された。その反応混合液は−７８℃にて１時間攪拌され、その後にゆっくりと０℃まで温められた。その反応混合液は、ベージュ色の固体を伴い、濃くなった。その混合液は０℃にて飽和ＮＨ4Ｃｌ（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）により中和された。その溶液は、２２℃まで急速に温められ、また、ＣＨＣｌ3（２４００ｍＬ）の中に注ぎ入れられた。振とうと分離後、有機層は、淡いオレンジ固体（９４．４ｇ）を供給するため、水（１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）により洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、また、真空内で濃縮された。
【０２６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９３（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｄ，１Ｈ），５．５５−５．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
【化１３６】
0004294903.tif 000100
【０２６５】
中間体６４
３−［１−ベンジル−４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボニル］−４−（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン
中間体６３（９４．４ｇ，０．２１ｍｏｌ）が、ＣＨＣｌ3（６４０ｍＬ）の中で溶解され、その後に０℃まで冷却された。ベンジルメトキシメチルトリメチルシラニルメチルアミン（９５ｇ，０．４０ｍｏｌ）が添加され、また゜、その反応混合物が、ＣＨＣｌ3（４０ｍＬ）の中に入れたＴＦＡ（３．０８ｍＬ）の溶液により、一滴ずつ処理された。その反応液は、２２℃まで暖めながら一晩攪拌された。添加されたベンジルメトキシメチルトリメチルシラニルメチルアミン（７１．２ｇ，０．３ｍｏｌ）が添加され、その後、その混合液はさらに６８時間攪拌された。その反応液は、飽和ＮＨ4Ｃｌ（６００ｍＬ）により急冷され、また、分離された。有機層が１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）により２回、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）により一回、水で１回、６％ＮａＨＣＯ3で１回、飽和ＮａＣｌで１回、洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥させて、真空内で濃縮された。その粗物質は、２つの部分に分け、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶出剤（６２．３ｇ）として用いて、ＳｉＯ2（１．２ｋｇ）上でクロマトグラフにかけた。
【０２６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４４−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｄ，１Ｈ），５．５６−５．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｄ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
【化１３７】
0004294903.tif 000101
【０２６８】
中間体６５
１−ベンジル−４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メトキシピロリジン−３−カルバルデヒド
中間体６４（６２．３ｇ、０．１１５モル）をトルエン（１Ｌ）に溶かし、ついで−７８℃に冷却した。その溶液を水素化アルミニウムリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液６９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）でゆっくり添加して処理した。反応液を０．５時間撹拌し、−７８℃でＭｅＯＨ（１３ｍＬ）を滴状添加して、反応を止めた。反応液を５分間−７８℃で撹拌し、０℃に温め、ついで、水（２．６２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２．６２ｍＬ）および水（７．８５ｍＬ）を添加した。
該溶液を１０分間撹拌し、ついで、Ｅｔ2Ｏを添加し（１．５Ｌ）、得られた混合液を２２℃で１夜撹拌した。硫酸マグネシウムを添加し、１５分間撹拌した後、溶液をＭｇＳＯ4に通して濾過し、真空で濃縮した。ＮＭＲは、この反応の生成物が所望のアルデヒドと第一級アルコールの混合物（約４：１）であることを示した。更なる精製をしないで本原料を以下のスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化に使用した。塩化オキサリル（２．０ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ  ）をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）に添加し、−６０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（７．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液を、滴下して添加した。５分後、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解したアルデヒド／アルコール混合物（４：１、〜０．１１５モル（アルコール約０．０５モル））の溶液を滴下して添加した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、Ｅｔ3Ｎ（３１ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２２℃に加温し、１夜撹拌した。反応を水で止め、２０分間激しく撹拌し、分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。中間体６５は、溶離液（４２ｇ）としてヘキサン／ＥｔＯＡＣ（４：１）を用いるフィルタークロマトグラフィによって精製した。
【０２６９】
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．８１−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｄ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ  ２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，ＩＨ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
【化１３８】
0004294903.tif 000102
【０２７１】
中間体６６
１−［１−ベンジル−４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルエトキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］エタノール
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ヨウ化メチルマグネシウム（３．０Ｍのエチルエーテル溶液１．３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ  ）を滴下して添加した。この灰色の懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、ついでカニューレを通してＣＨ2Ｃｌ2（６．６ｍＬ）の溶解した中間体６５（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、それを−７８℃に冷却した。反応混合物を−７９℃で６時間撹拌した。ついで、混合液を直接ロシェル塩（１Ｍ、１５０ｍＬ）の入った分液ロートに注入した。残渣をＥｔＯＡｃで漏斗にすすぎ入れた。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。有機層をロシェル塩で２回洗浄し、つぎに飽和ＮａＣｌ水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空で濃縮した。粗製物は、２種のジアステレオマーアルコールの混合物（１：１）プラス少量のアルデヒドであった。これらの材料は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）によるＳｉＯ4上のクロマトグラフィによって分離することが可能であった。
【０２７２】
所望の、極性の高い方のカルビノール：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｄ，１Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｓ，３Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
【化１３９】
0004294903.tif 000103
【０２７４】
中間体６７
（１Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［  ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メトキシピロリジン−３−イル｝エタン−１−オール
中間体３１の脱ベンジル化法によって中間体６６から調製した。
【０２７５】
1Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８８−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．５６（ｃ，１１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，２Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｄ，２Ｈ），０．３７（ｄ，２Ｈ）。
【０２７６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３０６．２  （ｍ＋１）。
【０２７７】
【化１４０】
0004294903.tif 000104
【０２７８】
中間体６８
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
中間体３１の脱ベンジル化法により、中間体５６の１−（Ｒ）カルビノール異性体（極性の高い方のジアステレオマー）から調製した。
【０２７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｃ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３２０．４  （ｍ＋１）。
【０２８１】
【化１４１】
0004294903.tif 000105
【０２８２】
中間体６９
（１Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロオペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
中間体３１の脱ベンジル化法により、中間体５６の１−（Ｓ）異性体（極性の小さい方の中間体）から調製した。
【０２８３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３２０．４  （ｍ＋１）。
【０２８４】
【化１４２】
0004294903.tif 000106
【０２８５】
中間体７０
５−［４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール
中間体３１の脱ベンジル化法（パラジウムアセテートの代わりに炭素担体１０％パラジウム使用）によって、中間体５８から調製した。
【０２８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑｄ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ），２．５５（ｄ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：ｍ／ｚ  ２５２．１  （ｍ＋１）。
【０２８８】
【化１４３】
0004294903.tif 000107
【０２８９】
中間体７１
１−Ｒ−［１−ベンジル−４−Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メトキシフェニル）−３−Ｓ−メチルピロリジン−３−イル］−エタノール
トリメチルアルミニウム（２Ｍのトルエン溶液５９．４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌して、そこへ窒素ブランケットの下で０℃でヨウ化メチルマグネシウム（３ＭのＥｔ2Ｏ溶液３６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃での３０分後、有機金属溶液をカニューレに通して、窒素ブランケットの下、−７８℃で、中間体５５（１３．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３６０ｍＬ）溶液に添加した。完全に添加した後、反応液を−７８℃で６時間撹拌した。ついで、反応液を０℃に加温し、早くかきまぜながら氷冷した１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム（１５００ｍＬ）に注意深く注入し、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈した。１５分間撹拌した後、層を分離し、有機層を１Ｍ  酒石酸ナトリウムカリウム（１×１０００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１×１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、クルードの1Ｈ−ＮＭＲによれば、ジアステレオマーの２．５：１混合物プラス約１０％の残存原料アルデヒドを得た。粗成物を、１１０ｍｍ×８”カラムの上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝３／７／０．４を用いてクロマトグラフィにかけ、所望の低いＲｆ値のジアステレオマー含有フラクションを収集し、真空で濃縮したのち、中間体７１（８．１ｇ、５７％）を得た。
【０２９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５  （ｄｄ，１Ｈ），３．６２  （ｓ，２Ｈ），３．５８  （ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
【化１４４】
0004294903.tif 000108
【０２９２】
中間体７２
５−［（４Ｒ）−４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル−４−メチル−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール
乾燥した管の下、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍＬ）に中間体７１（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を溶かした液を撹拌し、そこへトリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、放置して反応液を室温まで加温し、ついで３．５時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮して、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に再溶解し、ついで、１０％Ｎａ2ＣＯ3（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮すると、白色の泡（１．９ｇ、９６％）として中間体７２を得た。
【０２９３】
1Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
【化１４５】
0004294903.tif 000109
【０２９５】
中間体７３
（１Ｒ）−１−｛（３Ｒ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−３−イル｝エタン−１−オール
中間体３１の脱ベンジル化法により中間体７１（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）から調製して、７７５ｍｇの中間体７３を得た。
【０２９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．９２−６．７９（ｍ，３Ｈ），３．７８  （ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
【化１４６】
0004294903.tif 000110
【０２９８】
中間体７４
Ｒ1＝Ｈ
メチル３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボキシレート
ヒューニッヒ塩基で媒介されたアシル化法
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に、中間体（６７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を含む、冷却して（０℃）撹拌した溶液に、窒素気流下、シリンジを通して、クロロギ酸メチル（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間０℃で撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で続いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空で濃縮した。残渣（７３７ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、ついで、ＬｉＯＨ（水２ｍＬ中に１１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液で室温で処置した。４時間撹拌した後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍプレート、３％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2液）により精製し、淡黄褐色の泡（２５０ｍｇ、３０％）として中間体７４を得た。
【０２９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．５７  （ｄ，１Ｈ）３．９０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，０．５Ｈ），３．２０（ｄ，０．５Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：ｍ／Ｚ  ３０８．６  （ｍ−１）。
【０３０１】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：ｍ／ｚ  ３１０．５  （ｍ＋１）。
【０３０２】
【化１４７】
0004294903.tif 000111
【０３０３】
中間体７５
中間体３１の脱ベンジル化法、および中間体７４のヒューニッヒの塩基を介したアシル化法により、中間体５７から調製した。
【０３０４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：ｍ／ｚ  ３０８．６  （ｍ−１）。
【０３０５】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：ｍ／ｚ  ３１０．５  （ｍ＋１）。
【０３０６】
【化１４８】
0004294903.tif 000112
【０３０７】
中間体７６
（２Ｒ）−２−ヒドロキシヘキサン酸
１Ｎ硫酸水溶液１０ｍにＤ−ノルロイシン（５００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を含む、冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、亜硝酸ナトリウム（４２１ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに入れた液を２０分かけて添加した。反応混合物を、１６時間かけて、室温までゆっくり温まるに任せた。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、白色のロウのような固体２００ｍｇ（４０％）が生成した。
【０３０８】
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ４．２８（ｄｄ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０３０９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：Ｄａ／ｅ  １３１．１  （ｍ−１）。
【０３１０】
【化１４９】
0004294903.tif 000113
【０３１１】
中間体７７
酢酸（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）ペンチル
アシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に中間体７６（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（６５７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を入れた、冷却した（０℃）溶液に、塩化アセチル（２１５μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。得られた混合液を１６時間かけてゆっくり室温まで温まるにまかせた。ついで、反応混合物を、１ＮＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、橙赤色のオイルに濃縮した。それは、ＮＭＲにより、ビスアシル化体であることが示された。この材料に、ＴＨＦ：水＝４：１の５ｍＬを添加し、混合物を１６時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、橙色の油１８６ｍｇ（７１％）を得た。ＭＭＲおよび質量分析によりアセトキシ酸であることが確認された。５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶かしたこの原料に、塩化オキサリル（２ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液１．０７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮して中間体７７を得た。
【０３１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ５．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０  （ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０３１３】
【化１５０】
0004294903.tif 000114
【０３１４】
中間体７８
酢酸（クロロカルボニル）（４−フルオロフェニル）メチル
中間体７７のアシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法によって、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸から調製した。
【０３１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４８（ｑ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
【化１５１】
0004294903.tif 000115
【０３１７】
中間体７９
酢酸（クロロカルボニル）シクロプロピル
中間体７７のアシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法によって、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシル酸から調製した。
【０３１８】
1Ｈ  ＭＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
【化１５２】
0004294903.tif 000116
【０３２０】
中間体８０
酢酸（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）−２−メチルブチル
中間体７７のアシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法により（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸から調製した。
【０３２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ５．０１（ｄ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４７  （ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
中間体８１
酢酸（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）−３−メチルブチル
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸から、中間体７７のアシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法により調製した。
【０３２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ５．１２（ｄ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，６Ｈ）。
中間体８２
酢酸（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）−２−フェニルエチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸から中間体７７のアシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法により調製した。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
中間体８３
酢酸（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）−２−フェニルエチル
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸から中間体７７のアシル化／加水分解／酸塩化物生成の方法により調製した。
【０３２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
【化１５３】
0004294903.tif 000117
【０３２６】
中間体８４
（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチルアミン
エタノール（３００ｍＬ）およびＮａＯＨ（８０ｍＬ）に４−クロロベンゾニトリル（１０ｇ、０．０７３モル）、塩酸ヒドロキシルアミンおよびエタノール（３００のｍＬ）およびＮａＯＨ（３．５ｇ、０．０８７モル）を入れた溶液を１０時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を、水／ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2（４：１）中に入れた。有機層を単離し、一度水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、白色固体１０．４ｇ（８４％）を得た。
【０３２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：  ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０３２８】
【化１５４】
0004294903.tif 000118
【０３２９】
中間体８５
酢酸［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル
乾燥したピリジン（２０ｍＬ）に中間体８４（４．５ｇ、０．０２６モル）を入れ、冷却した（０℃）溶液に、１時間にわたってアセトキシアセチルクロライド（６ｍＬ、０．０５６モル）を滴下して添加した。添加が終了したあと、混合物を９０℃で３時間加熱し、ついで室温まで冷却するにままにした。ピリジンを減圧下で除去し、得られた黒っぽい油状物質をＣＨ2Ｃｌ2中に入れ、ＧＦ／Ｆろ紙を通して濾過した。濾液を、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）精製（４０Ｍカートリッジ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色固体（２９％）として１．９３ｇの中間体８５が得られた。
【０３３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．０１（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３３１】
【化１５５】
0004294903.tif 000119
【０３３２】
中間体８６
［  ３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタン−１−オール）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に入れた中間体８５（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５６Ｍ、７ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に入れ、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、白色固体として８２０ｍｇ（９８％）の中間体８６を得た。
【０３３３】
1Ｈ  ＭＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３３４】
【化１５６】
0004294903.tif 000120
【０３３５】
中間体８７
メチルスルホン酸［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル
中間体９０のメシル化法によって調製した。
【０３３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
【化１５７】
0004294903.tif 000121
【０３３８】
中間体８８
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−イン−１−オール
パラジウム触媒によるカップリング法
ジエチルアミン５０ｍＬ中に４−ヨードベンゾトリフルオリド（５ｇ、０．０１８モル）、プロパルギルアルコール（１．０７ｍＬ、０．０１８モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を入れた溶液を、室温で数時間撹拌した。ついで、ジエチルアミンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５Ｏ  ｍＬ）に取り込んだ。これを１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、橙褐色の油として中間体８８の３．１ｇ（８４％）を得た。
【０３３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．５５（ｑ，４Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
【化１５８】
0004294903.tif 000122
【０３４１】
中間体８９
３−（４−フルオロフェニル）プロピ−２−イン−１−オール
中間体８８の方法によって調製した。
【０３４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４２（ｑ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｔ，１Ｈ）。
【０３４３】
【化１５９】
0004294903.tif 000123
【０３４４】
中間体９０
メチルスルホン酸３−フェニルプロプ−２−インイル
メシル化法
５℃に冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2  ３Ｌに３−フェニル−２−プロピン−１−オール（１００ｇ、０．７５７モル）およびＥｔ3Ｎ（１５８ｍＬ、１．１３モル）を加えた溶液に、塩化メタンスルホニル（５９ｍＬ、０．７５７モル）を、添加漏斗と通して添加し、内温を約５℃に維持した（約４５分後に付加反応は完了する）。５℃で１時間の後、ＴＬＣは、大部分の出発原料が消費されたことを示した。メタンスルホニルクロリド１ｍＬを添加し、反応混合液を５℃でさらに３０分間撹拌した。ＴＬＣは出発原料の完全消費を示した。ついで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色の液として１１３ｇの中間体９０を得た（７１％）。
【０３４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４６】
【化１６０】
0004294903.tif 000124
【０３４７】
中間体９１
メチルスルホン酸３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−インイル
中間体９０のメシル化法によって中間体８９から調製した。
【０３４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４７−７．４４（ｑ，２Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
【化１６１】
0004294903.tif 000125
【０３５０】
中間体９２
メチルスルホン酸３−［４−トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−インイル
中間体９０のメシル化法によって中間体８８から調製した。
【０３５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．６２−７．５６（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
【化１６２】
0004294903.tif 000126
【０３５３】
実施例３
中間体３６の還元からの４種の立体異性体の調製。水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｍｍｏｌ、０．０７５ｇ）を１０ｍＬのエタノールに溶かした中間体３６（１．３ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）に添加した。終了した反応液を１時間後に真空で乾燥した。得られた油を水からＥｔＯＡｃで３回抽出し、ついで合した抽出エキスを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。２種のラセミ化合物の混合物が油として得られた。
【０３５４】
1Ｈ  ＮＭＲ  δ：  ６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，２Ｈ）；４．７２（ｂｄ，１Ｈ）；３．８６−３．９５（ｂｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６４−３．７８（ｂｍ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｄｄ，１Ｈ）；２．１６（ｄ，３Ｈ）、１．７９−１．９２（ｂｍ，４Ｈ）；１．５９−１．６３（ｂｍ，２Ｈ）；１．０１（ｓｄ，３Ｈ）。
【０３５５】
ラセミ化合物の混合物を５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、５０％アセトニトリル＋５０％水に溶解し、一部を水／アセトニトリル／０．５％ＴＦＡグラジエントを用いて、Ｃ−１８カラム（２５０×１０ｍｍ）の上で精製した。適当なフラクションを集め、合して、乾燥すると、油になった。
【０３５６】
少量成分のラセミ体に対する1Ｈ  ＮＭＲ  δ：  ６．７５−６．８２（ｂｍ，３Ｈ）；４．７５（ｂｄ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６４−３．８１（ｂｍ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．６１（ｂｍ，２Ｈ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；１．８１−１．９４（ｂｍ，５Ｈ）；１．５８−１．６５（ｂｍ，４Ｈ）；１．１５（ｄｄ，３Ｈ）；０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５７】
主要成分のラセミ体に対する1Ｈ  ＮＭＲ  δ：  ６．７６−６．８３（ｂｍ，３Ｈ）；４．７４（ｂｄ，１Ｈ）；３．７７−３．８９（ｂｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｑｕｉｎ，１Ｈ）；３．２５−３．３２（ｂｍ，３Ｈ）；１．７７−１．９６（ｂｍ，７Ｈ）；１．５８−１．６１（ｂｍ，２Ｈ）；１．１３（ｄ，３Ｈ）；０．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
アルコール類のキラル分別
ＨＰＬＣによって４種のジアステレオマーを分離するために、２種のカラムを必要とした。第１のデキストロースベースのカラム（８×３０ｃｍ）を用いて、Ｒ、Ｒ、Ｓ異性体を他から分離した。カラム緩衝液中の粗製混合物の１０ｍＬ（７．１ｍｇ／ｍＬ原液）を入れ、ついでアイソクラチックヘキサン（８５％）およびイソプロパノール（１５％）を用いて１ｍＬ／分で溶出させ、適当なフラクションを集めた。残りのジアステレオマーを別のデキストロースベースのカラム（１０×５０ｃｍ）で精製した。再び、１０ｍＬ（７．１ｍｇ／ｍＬ原液）を注入し、ついで、アイソクラチックヘキサン（９５％）およびイソプロパノール（５％）を用いて、１ｍＬ／分で溶出させた。適当なフラクションを集め、合して、乾燥して、油を得た。
【０３５９】
【化１６３】
0004294903.tif 000127
【０３６０】
実施例４
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
トランス−（±）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−エチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（２種のカルビノールジアステレオマー）
中間体３５（ラセミ体）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１等量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２等量）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処置し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、そして、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製残渣の一部を、ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ  ２０×２５０ｍｍ  Ｃ１８「タンパク質とペプチド」カラム、０．０５％のＴＦＡを含む各溶媒での水中５０〜７５％アセトニトリルの８分間グラジエント、流速２０ｍＬ／分）で精製すると、２：１の比率で分離したジアステレオマーを無色のシロップ（カラムからの溶出の順に、それぞれ、７５ｍｇおよび３７ｍｇ）として生成した。
【０３６１】
異性体１：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．２４−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），５．２１−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，７Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６２】
異性体２：1Ｈ  ＮＮＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．２３−７．１５  ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３，８１（ｓ，３Ｈ），３，７５（ｓ，３Ｈ），３，６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．１５（ｍ，５Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３６３】
実施例５および６の化合物は、実施例４と同様にして調製した。
【０３６４】
【化１６４】
0004294903.tif 000128
【０３６５】
実施例５
Ｒ1＝２−ノルボルニル；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
トランス４−［３−エクソ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（２種のカルビノールジアステレオマー）
上記のように、中間体３８を還元し、分離して、２種の異性体を生じた：
異性体１：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８２−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
異性体２：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８２−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０／３．２３（２  ｄ，Ｊ＝１０．４／１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
【化１６５】
0004294903.tif 000129
【０３６７】
実施例６
Ｒ1＝ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
トランス−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（２種のカルビノールジアステレオマー）
上記のように、中間体３９を還元し、分離し、２種の異性体を得た。
【０３６８】
異性体１：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３／３．７２（２  ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１８／２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４／１．３１（２  ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３６９】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  １５６．０，１５０．３，１４７．８，１４２．２，１３１．３／１３１．１，１２８．９，１２８．８，１２６．２，１２１．７，１１７．１，１１２．５，７７．６，７５．３／７５．１，７４．１／７４．０，５６．３，５６．２／５５．８，５２．９，５２．０／５１．５／５１，２，４９．９／４９．１，３８．５／３８．４，３２．２，２０．３，１９．０／１８．９，１４．６／１４．５。
【０３７０】
異性体２：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５／３．８４（２  ｓ，３Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２，２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．  ９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３４／１．３２（２  ｓ  ３Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  １５６．１，１４９．９，１４７．４，１４２．３，１２９．５／１２９．４，１２８．９，１２８．７，１２６．２，１２２．１／−１２１．８，１１７．９／１１７．７／１１７．４，１１２．０，７７．６，７５．３／７５．０／−７４．９，６９．４／６９．３，５６．３，５３．２，５３．１，４９．５／４９．３／４９．１／−４８．６，４６．５／４６．０，３８．５／３８．４／３８．３，３２．１，２０．３，２０．０，１７．７。
【０３７２】
以下の化合物は、キラルを含まないピロリジンの中間体６８から調製した。
【０３７３】
【化１６６】
0004294903.tif 000130
【０３７４】
実施例７
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
Ｎ−アシル化法
１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中に中間体６８（４２．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れた、撹拌した溶液に、順に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．６５Ｍ液０．８ｍＬ、４等量）および酸塩化物（Ｒ3−Ｃｌ）（２１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ついで順に水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡黄褐色の泡として実施例７を得た（４６．５ｍｇ、９９％）。
【０３７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：ロトマーの混合物）：  ７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｃ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｃ，６Ｈ），１．６１−１．５５（ｃ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ）。
【０３７６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４６８．４  （ｍ＋１）。
実施例８
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチル−オキシ４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例７（３５ｍｇ、７５μｍｏｌ）を中間体３１の脱ベンジル化法にかけ、実施例８（２４ｍｇ、８４％）を得た。
【０３７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ、ロトマーの混合物）δ：  ６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｃ，１Ｈ），４．２２（ｃ，１Ｈ），３．８７−３．２２（ｍ，１１Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄｄ，３Ｈ），０．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３７８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）  Ｄａ／ｅ  ３７８．４  （ｍ＋１）。
実施例９
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛３−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−３−オキソプロピル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
実施例７のアシル化法により中間体６８から調製した。Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニンのｐ−ニトロフェニルエステルを酸塩化物の代わりに使用した。
【０３７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｃ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｃ，１Ｈ），３．８１−３．２７（ｍ，１０Ｈ），２．５９（ｃ，２Ｈ），１．９８−１．６９（ｃ，６Ｈ），１．６４−１．５７（ｃ，２Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ）。
【０３８０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ５２５．３  （ｍ＋１）。
実施例１０
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−３−アミノ−プロパン−１−オン
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例９から調製した。
【０３８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ６．９１−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｃ，１Ｈ），３．９２−３．２９（ｍ，１１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄｄ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ）。
【０３８２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９１．４  （ｍ＋１）。
実施例１１
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
４−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトｋシフェニル）−３−メトキシピロリジニル］−４−オキソ−酪酸フェニルメチル
実施例７のアシル化法により中間体６８から調製した。
【０３８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），３．９４−３．４４（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０３８４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：  Ｄａ／ｅ  ５１０．３  （ｍ＋１）。
実施例１２
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ
４−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシピロリジニル］−４−オキソ−酪酸
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例１１から調製した。
【０３８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８０−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），３．９８−３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｃ，２Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ）。
【０３８６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：  Ｄａ／ｅ  ４２０．３  （ｍ＋１）。
実施例１３
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ2ＰＨ
Ｎ−｛２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトｋシフェニル）−３−メトキシピロリジニル］−２−オキソエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
実施例７のアシル化法により中間体６８から調製した。Ｎ−Ｃｂｚ−グリシンのｐ−ニトロフェニルエステルを酸塩化物の代わりに使用した。
【０３８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｃ，１Ｈ），４．１１−３．２８（ｍ，９Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．７６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ５１１．６  （ｍ＋１）。
実施例１４
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨ2
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル）−２−アミノ−エタン−１−オン
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例１３から調製した。
【０３８９】
1Ｈ  ＮＮＲ（（ｄ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ６．９１−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｃ，１Ｈ），３．９１−３．２８（ｍ，１１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，３Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ）。
【０３９０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３７７．２  （ｍ＋１）。
実施例１５
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯ−４−メチルピペラジン
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル−４−メチルピペラジニルケトン
中間体６８（３０．２ｍｇ、９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４００μＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ついで、カルボニルジイミダゾール（１６ｍｇ、９４μｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１．５時間撹拌し、続いて、１−メチル−ピペラジン（２１μＬ、１８０μｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃に６０時間加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、６％ＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ2上でＥｔＯＡｃ（１５．５ｍｇ）を用いてカラムクロマトグラフィにかけた。
【０３９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８３−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｃ，１Ｈ），４．０６−３．７７（ｍ，１８Ｈ），３．６１（ｑ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．８１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４６．４  （ｍ＋１）。
実施例１６
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯ−Ｎ−モルホリン
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル  モルホリン−４−イル  ケトン
実施例１５で述べた方法によって、カップリング試薬としてモルホリンおよびカルボニルジイミダゾールを使用して、中間体６８から調製した。
【０３９３】
1Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８４−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｃ，１Ｈ），３．８８−３．５２（ｍ，１２Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３９４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４３３．３  （ｍ＋１）。
実施例１７
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2Ｏ−メントール；（１Ｓ）−カルビノール異性体１−［３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−［（２Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（メチルエチル）シクロヘキシルオキシ］−エタン−１−オン
Ｓ−カルビノール異性体である中間体６９から、中間体６９のヒューニッヒ塩基媒介アシル化法により調製した。
【０３９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８２−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｃ，１Ｈ），２．１３（ｃ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，９Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ）。
【０３９６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ５１６．３  （ｍ＋１）。
実施例１８
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯ−４−（２−メチルチアゾール）
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル  ２−メチル−（１，３−チアゾール−４−イル）  ケトン
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸からの実施例２７のＥＤＣＩカップリング法により中間体６８から調製した。
【０３９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ７．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｃ，１Ｈ），４．２７（ｔ，０．５Ｈ），４．１６  （ｔ，０．５Ｈ），４．０８（ｔ，０．５Ｈ），３．９６（ｄ，０．５Ｈ），３．８５−３．４７（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｄｄ，３Ｈ），１．８８−１７２（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，１．５Ｈ），１．０８（ｄｄ，１．５Ｈ），０．８２（ｄ，１．５Ｈ），０．７３（ｄ，１．５Ｈ）。
【０３９８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４５．４  （ｍ＋１）。
実施例１９
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9、Ｒ3＝ＳＯ2−３−ピリジル
３−｛［３（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチル−オキシ４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］スルホニル｝−ピリジン
ジオキサン（０．３ｍＬ）中に中間体６８（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む液を撹拌し、そこへ、室温で、順にＫ2ＣＯ3水溶液（０．６５Ｍ液の０．６ｍＬ、４等量）およびジオキサン（０．３ｍＬ）中にＲ3−塩化スルホニル（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応液をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１（３０ｍＬ）で希釈し、順に、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡橙色の泡として実施例１９を得た（３６ｍｇ、７８％）。
【０３９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤｌ3）δ：  ９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８  Ｈｚ），８．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．４，８．１Ｈｚ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，４．９，８．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），４．７０（ｃ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．９１−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０４００】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４６１．２  （ｍ＋１）。
【０４０１】
【化１６７】
0004294903.tif 000131
【０４０２】
実施例２０
＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イル−オキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
塩化ベンジルオキシアセチル（２２．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いる中間体７４のヒューニッヒ塩基アシル化法によって中間体５１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製し、澄明な油として実施例２０を得た（４８ｍｇ、６８％）。
【０４０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．４１−７．１６（ｍ，９Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｃ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６  （ｄｄ，０．５Ｈ），３．８３−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．４７（ｄ，０．５Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０４０４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ５１６．８  （ｍ＋１）。
実施例２１
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イル−オキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例２０から調製した。
【０４０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｃ，１Ｈ），４．２７−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄｄ，３Ｈ），０．７７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４２６．５  （ｍ＋１）。
実施例２２
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＯ2ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ酢酸メチル
中間体７４のヒューニッヒ塩基カップリング法により中間体５１およびメチル塩化オキサリルから調製した。
【０４０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８２−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｄｄ，３Ｈ），０．７９（ｓ，１．５Ｈ），０．７５（ｓ，１．５Ｈ）。
【０４０８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４０６．２  （ｍ＋１）。
実施例２３
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ3）2Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
ＰｙＢｒＯＰカップリング法
乾燥したジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中にブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢｒＯＰ、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−２−メチルアラニン（３５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の入った液を撹拌しながら、そこへ中間体５１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温下、窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、ついで７０℃に５時間加熱した。反応液を室温まで冷却するにまかせ、ついで、真空で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、３％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液）により精製し、白色の泡として実施例２３を得た（２０ｍｇ、２４％）。
【０４０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．４３−７．１５（ｍ，９Ｈ），６．８２−６．６２（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．１５（ｍ，１３Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｄ，３Ｈ），０．６８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４１０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ６０４．９  （ｍ＋１８）。
実施例２４
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ3）2ＮＨ2
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オン
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例２３から調製した。
【０４１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｃ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｃ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５２（ｃ，２Ｈ），３．４０−３．２９（ｃ，２Ｈ），３．２２（ｑ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｃ，２Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４５３．５  （ｍ＋１）。
実施例２５
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニンカルボン酸メチル
クロロギ酸メチルを使用する、中間体７４のヒューニッヒ塩基媒介アシル化法により、中間体５１から調製した。
【０４１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．２４−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｃ，１Ｈ）  ３．８５−３．５６（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，０．５Ｈ），１．４７（ｄ，０．５Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４２６．５  （ｍ＋１）、４４３．３  （ｍ＋１８）。
実施例２６
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ
４−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２，２−ジメチル−４−オキソ酪酸
中間体５１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルコハク酸無水物（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を繊維入りキャップ付き肉厚ガラス管に充填した。その管を閉じ、ついで、１５０℃に３０分間加熱した。反応混合液を室温まで冷却するにまかせ、茶色の固体として実施例２６（約１５〜２０％の他の位置異性体を含む）を得た（２２ｍｇ、８２％）。
【０４１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｃ，１Ｈ），３．９２−３．４９（ｍ，７Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ）。
【０４１５】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：Ｄａ／ｅ  ４９４．５  （ｍ＋１）。
実施例２７
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯ−４−（２−メチルチアゾール）
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル  ２−メチル（１，３−チアゾール−４−イル）  ケトン
ＥＤＣＩカップリング法
乾燥したＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルアルボジイミド塩酸塩（４２．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を含む液を撹拌しながら、そこへ、室温下、窒素空気下で２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３０．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた明赤色の混合液を１時間撹拌し、ついで中間体５１（７５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を１回で添加した。室温で１夜撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート、３％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液）により精製して、澄明なフィルムとして実施例２７を得た（２１ｍｇ、２０％）。
【０４１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．９１（ｓ，０．５Ｈ），７．８８（ｓ，０．５Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｃ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，０．５Ｈ），４．２３（ｔ，０．５Ｈ），４．１５（ｄ，０．５Ｈ），４．１０（ｄｄ，０．５Ｈ），３．９９（ｔ，０．５Ｈ），３．８５（ｄ，０．５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．７１（ｓ，１．５Ｈ），１．９３（ｓ，０．５Ｈ），１．６１（ｄ，０．５Ｈ），１．２２（ｄ，１．５Ｈ），１．１８（ｄ，１．５Ｈ），０．８６（ｓ，１．５Ｈ），０．７５（ｓ，１．５Ｈ）。
【０４１７】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４９３．６  （ｍ＋１）。
実施例２８
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯ−３−テトラヒドロフラニル
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（４Ｓ，３Ｒ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルシクロペンチル  オキソラン−３−イル  ケトン（テトラヒドロフラニルの結合点における２種のジアステレオマーの混合物）
テトラヒドロフラン−３−カルボニル塩化物を使用して、中間体７４のヒューニッヒ塩基カップリング法により中間体５１から調製した。
【０４１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．４０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｃ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．１５（ｍ，１３Ｈ），２．３１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，１．５Ｈ），１．１７（ｔ，１．５Ｈ），０．８０（ｄ，１．５Ｈ），０．７８（ｓ，１．５Ｈ）。
【０４１９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４６６．３  （ｍ＋１）。
実施例２９
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンを使用する、実施例２３のＰｙＢｒＯＰカップリング法により、中間体５１から調製した。
【０４２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：  ７．３５−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．０９（ｍ，１５Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨ2
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−アミノエタン−１−オン
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例２９から調製した。
【０４２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｃ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，０．５Ｈ），３．８１−３．４３（ｍ，９Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ  １．５Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０４２２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４２５．５  （ｍ＋１）。
実施例３１
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝２−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）（３−メチル−１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル］エタン−１−オール）
臭化アリールカップリング法
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた中間体５１（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合液を撹拌し、そこへ窒素雰囲気下、室温で、２−ブロモピリジン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。得られた混合物を９０℃で２２時間加熱し、ついで室温まで冷却するに任せた。反応液を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、実施例３１（７３．４ｍｇ、５３％）を得た。
【０４２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．１８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｃ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０４２４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４５．４  （ｍ＋１）。
実施例３２
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝３−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（３−ピリジル）ピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
パラジウム触媒カップリング法
乾燥トルエン（３ｍＬ）中に中間体５１（７９．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた溶液を撹拌し、そこへ、順に３−ブロモピリジン（２２．９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９ｍｇ、触媒）および（Ｒ）（＋）−１，１’−ビ−２−ナフトール（５．４ｍｇ、触媒）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合液を８０℃で３時間加熱し、ついで放置して室温まで冷却した。ついで、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル（４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、実施例３２（７２．１ｍｇ、７５％）を得た。
【０４２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｃ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．１１（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４５．３  （ｍ＋１）。
実施例３３
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝２−ピリミジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ、４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
実施例３１の臭化アリールカップリング法により中間体５１から調製した。
【０４２７】
1Ｈ  ＨＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．３４（ｄｄ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｃ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｃ，１Ｈ），４．１２−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４２８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４６．４  （ｍ＋１）。
【０４２９】
【化１６８】
0004294903.tif 000132
【０４３０】
実施例３４
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝２−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
実施例３１の臭化アリールカップリング法により中間体６８から調製した。
【０４３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．１８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｃ，１Ｈ），３．９２−３．６５（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９７．４  （ｍ  ＋  １）。
実施例３５
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝３−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（３−ピリジル）ピロリジニン−３−イル］エタン−１−オール
実施例３２のパラジウム触媒カップリング法により中間体６８から調製した。
【０４３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．００（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｃ，１Ｈ），３．８５−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０４３４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９７．２  （ｍ＋１）。
【０４３５】
【化１６９】
0004294903.tif 000133
【０４３６】
実施例３６
Ｒ1＝（４−ＰｈＯ）−Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［  ４−メトキシ−３−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−カルボン酸メチル
クリプタンドエーテル化法
乾燥したアニソール（２ｍＬ）中に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液の１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた懸濁液を撹拌しながら、そこへ、中間体７４（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で、Ｈ2の発生を伴いながら、少しずつ添加した。３０分間撹拌した後、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（１０ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−ビフェニルエーテルを添加し、得られた混合物を２０時間加熱還流した。ついで、真空蒸留によりアニソールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのシリカプレート、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄褐色の油（４０ｍｇ、２６％）として実施例３６を得た。
【０４３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、ロトマーの混合物）δ：  ７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．０９−６．８６（ｍ，１０Ｈ），３．８８−３．４９（ｍ，１１Ｈ），３．２８（ｄ，０．５Ｈ），３．１９（ｄ，０．５Ｈ），１．９３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．１２（ｄｄ，３Ｈ），０．７１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４３８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４７８．２  （ｍ＋１）。
実施例３７
Ｒ1＝（４−ＰｈＯ）−Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3：他のカルビノールジアステレオマー３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４３）−４−［４−メトキシ−３−（４−フェノキシフェノキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例３８のクリプタンドエーテル化法により（１Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３２（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），７．０３−６．７４（ｍ，９Ｈ），３．９１−３．５５（ｍ，９Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄ，０．５Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）Ｄａ／ｅ  ４７８．２  （ｍ＋１）。
実施例３８
Ｒ1＝（４−Ｐｈ）−Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４３）−４−［４−メトキシ−３−（４−フェニルフェノキシ）フェニル］３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例３６のクリプタンドエーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．５４（ｍ，１１Ｈ），３．２９（ｄ，０．５Ｈ），３．１９（ｄ，０．５Ｈ），１．６４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４６２．２  （ｍ＋１）。
実施例３９
Ｒ1＝（４−Ｐｈ）−Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3：他のカルビノールジアステレオマー３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４３）−４−［４−メトキシ−３−（４−フェニルフェノキシ）フェニル］３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例３６のクリプタンドエーテル化法によって（１Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１０−６．９４（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．５８（ｍ，９Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０４４４】
ＬＲＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４６２．２  （ｍ＋１）。
実施例４０
Ｒ1＝Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４３）−４−（４−メトキシ−３−フェノキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例３６のクリプタンドエーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．４９（ｍ，１１Ｈ），３．２７（ｄ，０．５Ｈ），３．１８（ｄ，０．５Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３８６．３  （ｍ＋１）。
実施例４１
Ｒ1＝Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3：他のカルビノールジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４３）−４−（４−メトキシ−３−フェノキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例３６のクリプタンドエーテル化法により（１Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．２９（ｔ，２Ｈ），７．０８−６．８５（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．５２（ｍ，９Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０４４８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３８６．３  （ｍ＋１）。
実施例４２
Ｒ1＝４−フルオロフェニル；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
中間体７４から実施例３６のクリプタンドエーテル化法により調製した。
【０４４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．０５−６．８４（ｍ，７Ｈ），３．８９−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．２８（ｄ，０．５Ｈ），３．１８（ｄ，０．５Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０４５０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４０４．４  （ｍ＋１）。
実施例４３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４３）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
Ｋ2ＣＯ3エーテル化法
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に中間体７４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および粉末状のＫ2ＣＯ3（２４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む混合液を撹拌しながら、そこへ、窒素雰囲気下室温でシリンジによりブロモメチルシクロプロパン（１６．５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を６５℃で２４時間加熱し、ついで放置して室温まで冷却した。ついで、反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのシリカプレート、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、澄明な油（３０ｍｇ、５１％）として実施例４３を得た。
【０４５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．５４（ｍ，１３Ｈ），３．２９（ｄ，０．５Ｈ），３．２１（ｄ，０．５Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．３０（ｃ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）  ０．６１（ｃ，２Ｈ），０．３４（ｃ，２Ｈ）。
【０４５２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３６４．３  （ｍ＋１）。
実施例４４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3  ジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
ブロモメチル−シクロプロパンを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により（１Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．５８（ｍ，１１Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３１（ｃ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０４５４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３６４．３  （ｍ＋１）。
実施例４５
Ｒ1＝２−チアゾール；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
２−ブロモチアゾールを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．２９（ｄ，０．５Ｈ），３．２０（ｄ，０．５Ｈ），１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０４５６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９３．２  （ｍ＋１）。
実施例４６
Ｒ1＝２−チアゾール；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3、ジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により（１ｓ）−カルビノールである中間体７５から調製した。
【０４５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．５９（ｍ，９Ｈ），３．４２−３．１９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０４５８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９３．２  （ｍ＋１）。
実施例４７
Ｒ1＝２−（Ｎ−メチル）ベンズイミダゾール；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
２−クロロ−１−メチルベンズイミダゾールを用いる実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１３Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），３．２９（ｄ，０．５Ｈ），３．２０（ｄ，０．５Ｈ），２．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０４６０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４０．２  （ｍ＋１）。
実施例４８
Ｒ1＝２−（Ｎ−メチル）ベンズイミダゾール；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3：ジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により（Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８７−３．６３（ｍ，１２Ｈ），３．４０−３．２１（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０４６２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４０．２  （ｍ＋１）。
実施例４９
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピル）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
塩化３−フェニルプロピルを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｔ，２Ｈ），３．９０−３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．３０（ｄ，０．５Ｈ），３．２１（ｄ，０．５Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｐ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3、他のカルビノールジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
中間体７５の（１Ｓ）カルビノール異性体を使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により（１Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．９０−３．５６（ｍ，９Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｐ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
１−クロロ−４−フェニルブタンを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3  エーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３２−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８９−３．５１（ｍ，１１Ｈ），３．３０（ｄ，０．５Ｈ），３．２２（ｄ，０．５Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3、他のカルビノールジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
１−クロロ−５−フェニルペンタンを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．９０−３．５８（ｍ，９Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０４６７】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４４２．４  （ｍ＋１）。
実施例５３
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
臭化２−フェネチルを使用する実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により中間体７４から調製した。
【０４６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．８７−３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．３０（ｄ，０．５Ｈ），３．２１（ｄ，０．５Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３），０．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０４６９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４１４．３  （ｍ＋１）。
実施例５４
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ；Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3、他のカルビノールジアステレオマー
３−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボン酸メチル
実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により（１Ｓ）−カルビノール異性体である中間体７５から調製した。
【０４７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．８９−３．５６（ｍ，９Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０４７１】
【化１７０】
0004294903.tif 000134
【０４７２】
実施例５５
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＨ2−２−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルフェニル）−３−メチル−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
還元アミノ化法
乾燥した１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中に中間体６８（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン  ２−カルボキシアルデヒド（１０ｍＬ、０．１μｍｏｌ）を含む液を撹拌しながら、そこへ、窒素雰囲気下室温でトリアセチルホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ）で急冷し、５分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、黄色の油として実施例５５を得た（４０．４ｍｇ、９８％）。
【０４７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．５４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｃ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ）  ３．５９（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．５０，３Ｈ）。
【０４７４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：ＤＡ／ｅ  ４１１．４  （ｍ＋１）。
実施例５６
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3  ＝ＣＨ2−３−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルフェニル）−３−メチル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを使用する実施例５５の還元アミノ化法により中間体５５から調製した。
【０４７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４７６】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４１１．４  （ｍ＋１）。
実施例５７
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＨ2−４−ピリジル
（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルフェニル）−３−メチル−１−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］エタン−１−オール
ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例５５の還元アミノ化法により中間体６８から調製した。
【０４７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ８．５４（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｃ，１Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３  ．７０（ｑ，１Ｈ），３  ．６４（ｄ，１Ｈ），３  ．５５（ｔ，１Ｈ），３  ．２３（ｔ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０４７８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）Ｄａ／ｅ  ４１１．４  （ｍ＋１）。
実施例５８
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
３−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］プロピオン酸フェニルメチル
乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中にアクリル酸ベンジル（１９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む液を撹拌しながら、そこへ窒素雰囲気下中間体６８（１２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および粉末状のＫ2ＣＯ3（２６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ついで放置して室温まで冷却した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）により精製して、実施例５８（１１．７ｍｇ、６０％）を得た。
【０４７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８１−  ６．７２（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｑ，２Ｈ），４．７６（ｃ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｑ，１Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ）  ３．１５（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４８２．３（ｍ＋１）。
実施例５９
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ
３−（３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］プロピオン酸
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例５８から調製した。
【０４８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８２−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｃ，１Ｈ），４．０６−３．１５（ｍ，１１Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，６１１），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］酢酸フェニルメチル
ブロモ酢酸ベンジルを使用して、中間体７４のヒューニッヒ塩基媒介カップリング法により中間体６８から調製した。
【０４８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｑ，２Ｈ），４．７７（ｃ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｑ，１Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．３１（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０４８３】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４６８．３  （ｍ＋１）。
実施例６１
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＨ2ＣＯ2Ｈ
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］酢酸  中間体３１の脱ベンジル化法により実施例６０から調製した。
【０４８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．７７−６．６８（ｍ，３Ｍ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７７（ｃ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．５９（ｍ，７Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１１．１（ｄ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０４８５】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：Ｄａ／ｅ  ３７６．２  （ｍ−１）。
【０４８６】
【化１７１】
0004294903.tif 000135
【０４８７】
実施例６２
Ｒ1＝Ｃ3Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）Ｐｈ
酢酸２−［（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチル
実施例７のアシル化法により、中間体６８（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＯ−アセチルマンデル酸クロライド（７５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製し、実施例６２（１４９ｍｇ、１００％）を得た。
【０４８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．６０−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．５３（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），１．１３および０．５１（ダブレット，３Ｈ，ロトマー），０．７９および０．４１（シングレット，３Ｈ，ロトマー）。
【０４８９】
【化１７２】
0004294903.tif 000136
【０４９０】
実施例６３
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
１−［（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン
中間体５のＬｉＯＨ加水分解法により実施例６２から調製し、白色の泡（９９ｍｇ、６６％）として実施例６３を得た。
【０４９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８０−  ６．４１（ｍ，３Ｈ），５．１６−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５４（マルチプレット，１Ｈ，ロトマーおよびジアステレオマー），４．０６−２．８０（ｍ，７Ｈ），３．８１および３．７９および３．７８（シングレット，３Ｈ，ロトマーおよびジアステレオマー），１．９５−１．５５（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），１．１５および１．０２（ダブレット，３Ｈ，ロトマー），０．７７および０．７５および０．４６および０．３８（シングレット，３Ｈ，ロトマーおよびジアステレオマー）。
【０４９２】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４５４．５  （ｍ＋１）。
【０４９３】
【化１７３】
0004294903.tif 000137
【０４９４】
実施例６４
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
ベンジルオキシアセチルクロライド（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２等量）を使用して、中間体７４のヒューニッヒ塩基法によって中間体６８（１７６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）から調製し、澄明な無色の油（７９ｍｇ、２９％）を得た。
【０４９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．１９（ｃ，１２Ｈ），２．０７−  １．５６（ｍ，８Ｈ），１．１６−１．０９（ｄｄ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０４９６】
【化１７４】
0004294903.tif 000138
【０４９７】
実施例６５
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
中間体３１の脱ベンジル化法により実施例６４から調製し、白色固体を得た（４７ｍｇ、７３％）。
【０４９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８２−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．０４（ｃ，１２Ｈ），１．９２−１．６１（ｍ，９Ｈ），１．２７−１．２４（ｄｄ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０４９９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３７８．２  （ｍ＋１）。
【０５００】
【化１７５】
0004294903.tif 000139
【０５０１】
実施例６６
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−［３−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル酢酸
（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロライド（８４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２等量）を使用して、実施例７のアシル化法により中間体６８（１０６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）から調製し、澄明な無色の油（これ以上は精製しなかった）を得た。
【０５０２】
【化１７６】
0004294903.tif 000140
【０５０３】
実施例６７
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例６６の粗製物を中間体５のＬｉＯＨ法によって脱プロトン化して、白色の固体（２２ｍｇ、２段階に対して１７％）として実施例６７を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８２−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５５（ｃ，９Ｈ），３．３９−３．２５（ｄｄ，１Ｈ），１．９２−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４１−１．３６（ｄｄ，３Ｈ），１．１８−１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７７−０．７６（ｄ，３Ｈ）。
【０５０４】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９２．３  （ｍ＋１）。
【０５０５】
【化１７７】
0004294903.tif 000141
【０５０６】
実施例６８
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯ（ＣＨ2ＣＨ2）ＯＡｃ
｛［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］カルボニル｝−シクロプロピル酢酸
２−アセトキシ−２−シクロプロパンエタノイルクロライド（９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２等量）を使用して中間体６８（９７．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を実施例７のアシル化法によってアシル化して、澄明な無色の油（７７ｍｇ、５６％）を得た。
【０５０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３６（ｃ，１０Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．１６−１．１１（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１８−１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０５０８】
【化１７８】
0004294903.tif 000142
【０５０９】
実施例６９
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯ（ＣＨ2ＣＨ2）ＯＨ
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル  ヒドロキシシクロプロピル  ケトン
実施例６８の化合物（７７ｍｇ）を中間体５のＬｉＯＨ法によって加水分解し、白色固体（３４ｍｇ、２段階に対して４４％）として実施例６９を得た。
【０５１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．８０−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７４−３．３３（ｃ，１０Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９３−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．３７−０．８９（ｍ，８Ｈ），０．７４−０．７２（ｄ，３Ｈ）。
【０５１１】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４０４．４  （ｍ＋１）。
【０５１２】
【化１７９】
0004294903.tif 000143
【０５１３】
実施例７０
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3）ＣＨ3
２−［  ３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル酢酸
（＋）−２−アセトキシ−２−メトキシプロピオニルクロライド（１１μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２等量）を用いて、中間体６８（１２４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を実施例７のアシル化法によりアシル化した。得られた油は、それ以上は精製しなかった。
【０５１４】
【化１８０】
0004294903.tif 000144
【０５１５】
実施例７１
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ3）ＣＨ3
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
実施例７０の粗製品を中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって転化し、白色固体（４７ｍｇ、３０％）として実施例７１を得た。
【０５１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：  ６．７９−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１−３．４８（ｃ，１０Ｈ），１．９０−１．４６（ｍ，１４Ｈ），１．１８−１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７７−０．７４（ｄ，３Ｈ）。
【０５１７】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４０６．３  （ｍ＋１）。
【０５１８】
【化１８１】
0004294903.tif 000145
【０５１９】
実施例７２
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＯ2ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ酢酸メチル
メチル塩化オキサリルを使用して、中間体６８（５７．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を中間体３２のＤＩＥＡ法によって転化し、澄明な無色の油（２６．８ｍｇ、３６％）として実施例７２を得た。
【０５２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．４５（ｃ，１３Ｈ），１．９１−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．１３（ｄｄ，３Ｈ），０．７８−０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０５２１】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４０６．４  （ｍ＋１）。
【０５２２】
【化１８２】
0004294903.tif 000146
【０５２３】
実施例７３
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＯ2Ｈ
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ酢酸
実施例７２（４６．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）は、中間体５のＬｉＯＨ法によって転化し、澄明な無色のフィルム（３４ｍｇ、７６％）の形態の実施例７３を得た。
【０５２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８２−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ）；４．４３−３．４９（ｃ，１０Ｈ），１．９２−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．１９−１．１６（ｄｄ，３Ｈ），０．７８−０．７６（ｄ，３Ｈ）。
【０５２５】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：Ｄａ／ｅ  ３９０．２  （ｍ−１）。
【０５２６】
【化１８３】
0004294903.tif 000147
【０５２７】
実施例７４
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨ2
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ−アセトアミド
実施例７２（７．１  ｍｇ、０．０１４  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、その装置を封じて、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１  ）は、出発原料の完全な消費を示した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層は食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して、澄明な無色の油を得た（６．６ｍｇ、１１７％）。
【０５２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ；  ７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４４−３．４７（ｃ，１０Ｈ），１．９２−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．１７（ｄ，３Ｈ），０．７８−０．７４（ｄ，３Ｈ）。
【０５２９】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陰イオン）：Ｄａ／ｅ  ３８９．１  （ｍ−１）。
【０５３０】
【化１８４】
0004294903.tif 000148
【０５３１】
実施例７５
Ｒ1＝ＰｈＣ≡ＣＣＨ2；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨ2
２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロプ−２−インイルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
中間体３２のＤＩＥＡ法によるメチル塩化オキサリルを用いた中間体７３のアシル化、中間体７２の方法によるｔ−ブチル基の脱離、実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法による中間体９０のＯ−アルキル化、および実施例７４の方法によるアミド化によって調製した。
【０５３２】
1Ｈ  ＮＭＲデータ  δ：  ７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｓｄ，１Ｈ）；６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｂｓ，１Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；４．４２−４．４８（２ｄ，０．５Ｈ）；４．２６（ｔ，０．５Ｈ）；３．７２−４．０１（ｍ，３．５Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｄ，０．５Ｈ）；０．９６−０．９９（ｄｄ，３Ｈ）；０．７１（ｄ，３Ｈ）。
【０５３３】
【化１８５】
0004294903.tif 000149
【０５３４】
実施例７６
Ｒ1＝４−ＣＦ3ＰｈＣ＝ＣＨ2；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨ2
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［  ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−インイルオキシ］−フェニル｝−３（メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソ−アセトアミド
Ｏ−アルキル化試薬として中間体９２を用いて、実施例７５に記載したようにして調製した。
【０５３５】
1Ｈ  ＮＭＲデータ  δ：  ７．５０−７．６１（ｍ，４Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．６９（ｂｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；４．４２−４．４９（２ｄ，０．５Ｈ）；４．２６（ｔ，０．５Ｈ）；３．６９−４．０７（ｍ，５Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ）；１．０４−１．０７（ｄｄ，３Ｈ）；０．７３（ｄ，３Ｈ）。
【０５３６】
【化１８６】
0004294903.tif 000150
【０５３７】
実施例７７
Ｒ1＝４−ＦＰｈＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨ2
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［  ３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセトアミド
アルキル化剤として１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンを用いて、実施例７５に記載したようにして調製した。
【０５３８】
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：  ６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）；６．８２−６．８８（ｍ，５Ｈ）；５．４４（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｄｄ，０．５Ｈ）；４．１４−４．２２（ｍ，５Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６９−４．０４（ｍ，５Ｈ）；  ３．５６（ｄ，０．５Ｈ）；２．２８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；１．１６（ｄｄ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【０５３９】
【化１８７】
0004294903.tif 000151
【０５４０】
実施例７８
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨ2
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−アセトアミド
アルキル化剤として臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例７５に記載したようにして調製した。
【０５４１】
1Ｈ  ＮＭＲデータ  δ：  ６．８０−６．８１（ｍ，３Ｈ）；５．５０（ｂｓ，１Ｈ）；４．４０（２ｄ，０．５Ｈ）；４．２３（ｔ，０．５Ｈ）；３．６８−４．０５（ｍ，７Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｔ，１Ｈ）；１．１７（ｓｄ，３Ｈ）；０．７６（ｄ，３Ｈ）；０．６１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；０．３３−０．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０５４２】
【化１８８】
0004294903.tif 000152
【０５４３】
実施例７９
Ｒ1＝２−インダニル；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨ2
２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−アセトアミド
アルキル化剤として２−ブロモ−インダンを用いて実施例７５に記載したようにして調製した。
【０５４４】
1Ｈ  ＮＭＲデータ  δ：  ７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ）；６．８４−６．８７（ｍ，３Ｈ）；５．５１（ｓ，１Ｈ）；５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ）；４．４２−４．５（２ｄ，０．５Ｈ）；４．２４（ｔ，０．５Ｈ）；３．６０−４．０６（ｍ，６Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．２０−３．４０（ｍ，４Ｈ）；１．２０（ｓｄ，３Ｈ）；０．７８（ｄ，３Ｈ）。
【０５４５】
【化１８９】
0004294903.tif 000153
【０５４６】
実施例８０
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド
実施例７２（１７．３ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（４０％水溶液、０．５ｍＬ）を添加し、その装置を封じ、１時間室温で撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）は、出発原料の完全な消費を示した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して、澄明な無色の油（１６．９ｍｇ、９７％）を得た。
【０５４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４７−３．４６（ｃ，１０Ｈ），２．８９−２．８７（ｄｄ，３Ｈ），１．９１−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．１６（ｄｄ，３Ｈ），０．７６−０．７３（ｄ，３Ｈ）。
【０５４８】
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、陽イオン）：Ｄａ／ｅ  ４０５．１  （ｍ＋１）。
【０５４９】
【化１９０】
0004294903.tif 000154
【０５５０】
実施例８１
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＯ−ピペリジン
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチル−オキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ピペリジニルエタン−１，２−ジオン
実施例７２（２５．４ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（２１３μＬ、２．１５ｍｍｏｌ、３４等量）を添加し、その装置は封じ、５３℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）は、少量の生成物の生成を示した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）および食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して、澄明な無色の油（１．２ｍｇ、４％）を得た。
【０５５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  ６．８２−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．２７（ｃ，１４Ｈ），１．８９−１．５９（ｍ，１４Ｈ），１．１８−１．１３（ｄｄ，３Ｈ），０．７８−０．７４（ｄ，３Ｈ）。
【０５５２】
【化１９１】
0004294903.tif 000155
【０５５３】
実施例８２
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨＣ5Ｈ9
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−Ｎ−シクロペンチル−２-オキソアセトアミド
実施例７２（２０．９ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。シクロペンチルアミン（２１１μＬ、２．１３ｍｍｏｌ、４１当量）を加え、反応系を室温で４２時間撹拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）、およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮した。得られた油状物をシリカクロマトグラフィ-（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、透明な無色油状物を得た（１４．０ｍｇ、５９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．５７−７．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８−６．７８（ｍ、３Ｈ）、４．７６−４．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４８−３．４４（ｃ、９Ｈ）、２．０４−１．４８（ｍ、１８Ｈ）、１．１８−１．１６（ｄ、３Ｈ）、０．７７−０．７３（ｄ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陰性）：Ｄａ／ｅ４５７．２（ｍ−１）．
【０５５４】
【化１９２】
0004294903.tif 000156
【０５５５】
実施例８３
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝ＣＯＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ−Ｎ−ベンジルアセトアミド
実施例８３は、ベンジルアミンを使用して実施例８２の方法により調製し、透明な無色油状物を得た（９．４ｍｇ、４７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９６−７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．２８−３．４６（ｃ、９Ｈ）、１．９３−１．６１（ｍ、８Ｈ）、１．１９−１．１６（ｄｄ、３Ｈ）、０．７８−０．７４（ｄ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４８１．４（ｍ＋１）．
【０５５６】
【化１９３】
0004294903.tif 000157
【０５５７】
実施例８４
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１−ブチル−２−オキソエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６８（３９．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、中間体３２のＤＩＥＡ法により転換し、透明な無色油状物を得た（５９．０ｍｇ、８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８２−６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．７１−５．６８（ｄｄ、１Ｈ）、５．１２−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１２−２．５８（ｃ、８Ｈ）、２．０３−１．２５（ｍ、１６Ｈ）、１．１６−１．１４（ｄｄ、３Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．７３−０．７２（ｄ、３Ｈ）．
【０５５８】
【化１９４】
0004294903.tif 000158
【０５５９】
実施例８５
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＮＨ2）Ｃ4Ｈ9
（２Ｒ）−１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−アミノヘキサン−１−オン
実施例８４（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、中間体３１の脱ベンジル化法により転換し、実施例８５を白色粉末として得た（４３ｍｇ、９５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．９０−６．８３（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．３０（ｃ、１０Ｈ）、２．００−１．３７（ｍ、１４Ｈ）、１．１４−１．１１（ｄｄ、３Ｈ）、１．１０−０．９２（ｄｔ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４３３．５（ｍ＋１）．
【０５６０】
【化１９５】
0004294903.tif 000159
【０５６１】
実施例８６
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６８（４３．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、Ｚ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（５４．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法によりアシル化し、透明な無色油状物を得た（３８．９ｍｇ、４９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．３６−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．８０−６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．６２−５．５９（ｄ、１Ｈ）、５．１０−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．８４−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−２．６８（ｃ、１０Ｈ）、２．０３−１．５２（ｍ、９Ｈ）、１．１８−１．１４（ｄｄ、３Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ、７Ｈ）、０．７３−０．７０（ｄ、３Ｈ）．
【０５６２】
【化１９６】
0004294903.tif 000160
【０５６３】
実施例８７
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オン
実施例８６（３８．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、中間体３１の脱ベンジル化法により転換し、実施例８７を透明固体として得た（２６ｍｇ、８８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．４２−６．３３（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−２．８０（ｃ、１０Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．０８（ｍ、９Ｈ）、０．７８−０．６５（ｍ、９Ｈ）、０．２４（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４１９．５（ｍ＋１）．
【０５６４】
【化１９７】
0004294903.tif 000161
【０５６５】
実施例８８
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ6Ｈ11
酢酸２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル
中間体６８（４１．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−アセトキシヘキサヒドロマンデル酸クロリド（６２５μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中０．４１２１Ｍ、２当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法によりアシル化し、実施例８８を透明な無色油状物として得た（４０．５ｍｇ、６３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．７８−６．７７（ｍ、３Ｈ）、４．８４−４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．１１（ｍ、９Ｈ）、２．１０（ｄ、３Ｈ）、２．０２−１．６８（ｍ、１５Ｈ）、１．３８−０．９９（ｍ、１０Ｈ）、０．８１−０．７４（ｄ、３Ｈ）．
【０５６６】
【化１９８】
0004294903.tif 000162
【０５６７】
実施例８９
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ11
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例８８（４０．５ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法により転換し、実施例８９を透明な無色油状物として得た（２６．９ｍｇ、７２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８０−６．７８（ｍ、３Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−２．９９（ｃ、９Ｈ）、１．９１−１．３６（ｍ、１７Ｈ）、１．３５−１．１１（ｍ、７Ｈ）、０．７９−０．７８（ｄ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４６０．３（ｍ＋１）．
【０５６８】
【化１９９】
0004294903.tif 000163
【０５６９】
実施例９０
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ6Ｈ11
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−アセトキシエタン−１−オン
中間体６８（４３．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−アセトキシヘキサヒドロマンデル酸クロリド（３６８μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中０．７３４Ｍ、２当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法により転換し、透明な無色油状物を得た（５９．９ｍｇ、８８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８４−６．６４（ｍ、３Ｈ）、４．７８−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１２−２．６５（ｃ、９Ｈ）、２．１１（ｄ、３Ｈ）、２．１０−１．５１（ｍ、１５Ｈ）、１．３８−０．９８（ｍ、１０Ｈ）、０．７３−０．６５（ｄ、３Ｈ）．
【０５７０】
【化２００】
0004294903.tif 000164
【０５７１】
実施例９１
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ11
（２Ｒ）−１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例９０（５９．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法により転換し、透明な無色膜状物を得た（４６．６ｍｇ、８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８５−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．０１（ｃ、９Ｈ）、１．９６−１．３４（ｍ、１７Ｈ）、１．３４−１．０８（ｍ、７Ｈ）、０．７８−０．７７（ｄ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４６０．４（ｍ＋１）．
【０５７２】
【化２０１】
0004294903.tif 000165
【０５７３】
実施例９２
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−（１Ｓ）−１−ブチル−２−オキソエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６８（４０．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、Ｚ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＮｐ（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法により転換し、実施例９２を透明な無色油状物として得た（５０．４ｍｇ、７１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．３６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、３Ｈ）、５．７４−５．７２（ｄｄ、１Ｈ）、５．１０−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．３５（ｃ、８Ｈ）、１．９５−１．２４（ｍ、１６Ｈ）、１．１４−１．１３（ｄ、３Ｈ）、０．９３−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．７４（ｓ、３Ｈ）．
【０５７４】
【化２０２】
0004294903.tif 000166
【０５７５】
実施例９３
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨ2
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オン
実施例９２（５０．４ｍｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ）を、中間体３１の脱ベンジル化法にかけ、実施例９３を白色固体として得た（３１．７ｍｇ、８２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８９−６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．８３−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−３．３２（ｃ、１０Ｈ）、１．９９−１．６８（ｍ、１４Ｈ）、１．１４−１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．０４−０．９５（ｄ、３Ｈ）、０．９１−０．８８（ｄ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４３３．５（ｍ＋１）．
実施例９４
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）（ＣＨ2）3ＣＨ3
酢酸（１Ｒ）−２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１−ブチル−２−オキソエチル
中間体６８から、酢酸（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）ペンチルを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法により調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．１８（ｃ、９Ｈ）、２．１４（ｄ、３Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｄｄ、２Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）．
実施例９５
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）3ＣＨ3
（２Ｒ）−１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例９４（５ｍｇ、．０１１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨにより加水分解し、実施例９５を透明な膜状物として得た（２．５ｍｇ、５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノ−ル−ｄ4、４００ＭＨｚ）δ：６．９１−６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．３５（ｃ、９Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ、８Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．７４（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４３４．２（ｍ＋１）．
実施例９６
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＮＨＣＢＺ）ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−（１Ｓ）−２−オキソ−１−ベンジルエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６８から、Ｎ−ＣＢＺ−（Ｓ）−フェニルアラニンのｐ−ニトロフェニルエステルを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基アシル化法により調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．４１−７．２６（ｍ、１０Ｈ）、６．７８−６．４２（ｍ、３Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５−２．６６（ｃ、１０Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９９（ｄｄ、３Ｈ）、０．６３および０．３３（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ６０１．２（ｍ＋１）．
実施例９７
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2Ｐｈ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オン
実施例９６から、中間体３１の脱ベンジル化法により調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノ−ル−ｄ4、４００ＭＨｚ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．４７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８８−６．４７（ｍ、３Ｈ）、４．７８−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．０６（ｃ、１３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）、０．７５および０．３４（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４６７．５（ｍ＋１）．
実施例９８
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＮＨＣＢＺ）ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソ−１−ベンジルエチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６８から、Ｎ−ＣＢＺ−（Ｒ）−フェニルアラニンのｐ−ニトロフェニルエステルを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基アシル化法により調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．４１−７．１９（ｍ、１０Ｈ）、６．７７−６．４６（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、５．１４−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９３−２．９９（ｃ、６Ｈ）、２．５３（ｄ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄｄ、３Ｈ）、０．６７および０．２８（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ６０２．３（ｍ＋１）．
実施例９９
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2Ｐｈ
（２Ｒ）−１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オン
実施例９８から、中間体３１の脱ベンジル化法により調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノ−ル−ｄ4、４００ＭＨｚ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．４２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８８−６．６５（ｍ、３Ｈ）、４．８０−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８９−２．４２（ｃ、１３Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄｄ、３Ｈ）、０．６９および０．２１（ｓ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４６７．０（ｍ＋１）．
【０５７６】
【化２０３】
0004294903.tif 000167
【０５７７】
実施例１００
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ4Ｈ9
２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−−２−オキソ−１−プロピルエチル酢酸
中間体６７（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、（±）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（２９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体７４をＨｕｎｉｇの塩基法により転換し、実施例１００を得た（３６ｍｇ、５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８６−６．６９（ｍ、３Ｈ）、５．３０−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．１８（ｍ、５Ｈ）、３．０８および２．９７（一重項、２Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、２．１３および２．１１（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．９５−１．２３（Ｍ、５Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．７６および０．７２（二重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）．
【０５７８】
【化２０４】
0004294903.tif 000168
【０５７９】
実施例１０１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｃ4Ｈ9
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシペンタン−１−オン
実施例１００（３６ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけ、実施例１０１を透明な膜状物として得た（３０ｍｇ、９０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８５−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−２．９８（ｍ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．２３（ｍ、５Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４０６．５（ｍ＋１）．
【０５８０】
【化２０５】
0004294903.tif 000169
【０５８１】
実施例１０２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣ（ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｐｈ
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）プロパン−１−オン
中間体６７（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−（２）−（フェニルメトキシ）プロパノイルクロリド（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法により転換し、実施例１０２を得た（５４ｍｇ、７７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８２−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．３８（ｍ、８Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０７および２．９６（一重項、１Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１７および１．１０（二重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．７２および０．７０（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）．
【０５８２】
【化２０６】
0004294903.tif 000170
【０５８３】
実施例１０３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣ（ＣＨ3）ＯＨ
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−（ヒドロキシ）プロパン−１−オン
実施例１０２（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、中間体３１の脱ベンジル化法により、実施例１０３を透明油状物として調製した（４５ｍｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８４−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．１６（ｍ、８Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．７８および０．７６（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ３７８．７（ｍ＋１）．
【０５８４】
【化２０７】
0004294903.tif 000171
【０５８５】
実施例１０４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ｔ−Ｂｕ）ＮＨＣＯ2ｔ−Ｂｕ
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
中間体６７（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔ−ブチルグリシン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７のＥＤＣＩカップリング法により転換し、実施例１０４を白色発泡体として得た（６２ｍｇ、８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８５−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．００（ｍ、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、２Ｈ）、３．６７−３．１２（ｍ、４Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．４４および１．４１（一重項、９Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．０６および１．０１（一重項、９Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．７３および０．６３（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）．
【０５８６】
【化２０８】
0004294903.tif 000172
【０５８７】
実施例１０５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ｔ−Ｂｕ）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オン
キャップしたフラスコ中、室温で、撹拌した実施例１０４（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（７７μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応系を減圧濃縮し粗生成物を得た。これはトリフルオロ酢酸エステル不純物を含んでいるようだった。粗生成物を、室温で、３：２ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてキャップしたフラスコ中撹拌してＬｉＯＨ一水和物（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とで分配した。有機層を、単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧濃縮して、実施例１０５を白色発泡体として得た（３５ｍｇ、７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．３０（ｍ、９Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．１３および１．１２（二重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．０６および１．０２（一重項、９Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．７８および０．６８（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、．０６３（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４１９．４（ｍ＋１）．
【０５８８】
【化２０９】
0004294903.tif 000173
【０５８９】
実施例１０６
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ）ＮＨＣＯ2ｔ−Ｂｕ
Ｎ−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（１Ｒ）−２−オキソ−１−［（フェニルメトキシ）メチル］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌したＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（２．９５ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌後、中間体７０（２．５１ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液／懸濁液（５０ｍＬ）をカニュ−レで加えた。反応系を−７８°Ｃで２時間撹拌し、次いで２時間０°Ｃまで昇温した。次いで、反応系をロ−タリ−エバポレ−タ−で約２５ｍＬまで一部濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と２ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を２ＮＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×２５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×２５０ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧濃縮して、実施例１０６を黄色油状物として得た（４．２ｇｍ、７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．８１−６．６３（ｍ、３Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．４０（ｍ、８３．８３Ｈ）、３．８４および３．８２（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．４３および１．４１（一重項、９Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．１３および１．０６（二重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．７３および．０４５（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））．
【０５９０】
【化２１０】
0004294903.tif 000174
【０５９１】
実施例１０７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ）ＮＨＣＯ2ｔ−Ｂｕ
Ｎ−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−２−オキソ−１−［（フェニルメトキシ）メチル］エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
窒素雰囲気下、室温で、撹拌した実施例１０６（４．２ｇｍ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２４ｍＬ）に、粉末Ｋ2ＣＯ3（５．４５ｇｍ、３９．５ｍｍｏｌ）、続いてブロモメチルシクロプロパン（１．５３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、４時間６５°Ｃまで昇温し、次いでさらにブロモメチルシクロプロパン（１．５３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をさらに１６時間６５°Ｃで撹拌し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３×５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧濃縮した。粗生成物を２個のバッチにわけ、そしてＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラムで１／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、生成物を含む画分をプ−ルおよび減圧濃縮後、実施例１０７を得た（２．１１ｇｍ、４６％）。高いＲfのジアルキル化生成物が主な不純物として認められた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．４４（ｍ、１０Ｈ）、３．８３および３．８１（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．４２および１．４３（一重項、９Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１６および１．０６（二重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．７６および．０４５（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）．
【０５９２】
【化２１１】
0004294903.tif 000175
【０５９３】
実施例１０８
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＮＨＣＯ2ｔ−ＢｕＮ−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド
実施例１０７（２．１ｇｍ、３．６ｍｍｏｌ）を中間体３１の脱ベンジル化にかけ、実施例１０８を白色発泡体として得た（１．７５ｇｍ、１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：６．８３−６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．３８（ｍ、１０Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）．
【０５９４】
【化２１２】
0004294903.tif 000176
【０５９５】
実施例１０９
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＮＨ2
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−１−オン塩酸塩
乾燥管下、室温で、撹拌した実施例１０８（１．７５ｇｍ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１６ｍＬ）に、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（１６ｍＬ）を加えた。透明な溶液を、４時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、実施例１０９を黄褐色発泡体として得た（１．５ｇｍ、９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８５−６．７６（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．３１（ｍ、１０Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１７および１．１２（二重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、１．７７および１．７５（一重項、３Ｈ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ））、０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ３９３．４（ｍ＋１）．
【０５９６】
【化２１３】
0004294903.tif 000177
【０５９７】
実施例１１０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ6Ｈ11
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル酢酸
中間体６７（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−アセトキシヘキサヒドロマンデル酸クロリド（１００μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中４．９８Ｍ、１．７当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法によりカップリングし、実施例１１０を透明な無色油状物として得た（８９ｍｇ、６１％）。
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４８８．６（ｍ＋１）．
【０５９８】
【化２１４】
0004294903.tif 000178
【０５９９】
実施例１１１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ11
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１１０（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけ、実施例１１１を透明な無色油状物として得た（４４ｍｇ、５４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８８−３．５２（ｃ、１０Ｈ）、３．３４−３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、１Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．７７−１．１０（ｃ、１６Ｈ）、０．７５−０．７３（ｄ、３Ｈ）、０．６２−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．３１（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４４６．６（ｍ＋１）．
【０６００】
【化２１５】
0004294903.tif 000179
【０６０１】
実施例１１２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ6Ｈ11
（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル酢酸
中間体６７（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−アセトキシヘキサヒドロマンデル酸クロリド（１００μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中４．１６Ｍ、１．７当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法によりカップリングし、実施例１１２を透明な無色油状物として得た（７５ｍｇ、６２％）。
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４８８．７（ｍ＋１）．
【０６０２】
【化２１６】
0004294903.tif 000180
【０６０３】
実施例１１３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｃ6Ｈ11
（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１１２（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけ、実施例１１３を透明な無色膜状物として得た（３５ｍｇ、５１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８１−６．７３（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．５９（ｃ、１１Ｈ）、２．９９−２．９８（ｄ、１Ｈ）、２．０３−１．１５（ｃ、１７Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）、０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．３２（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４４６．５（ｍ＋１）．
【０６０４】
【化２１７】
0004294903.tif 000181
【０６０５】
実施例１１４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−ブチル−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７（４１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Ｚ−Ｄ−Ｎｌｅ−ＯＮｐ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基法によりカップリングし、実施例１１４を透明な無色油状物として得た（２９．９ｍｇ、４０％）。
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ５５３．６（ｍ＋１）．
【０６０６】
【化２１８】
0004294903.tif 000182
【０６０７】
実施例１１５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノヘキサン−１−オン
実施例１１４（２９．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の脱ベンジル化にかけ、実施例１１５を白色粉末として得た（１８．８ｍｇ、８３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．８３−６．６２（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６１（ｃ、９Ｈ）、３．３２−３．２９（ｔ、１Ｈ）、３．１３−３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．０４−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．２１（ｃ、１０Ｈ）、０．９２−０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．６２−０．５８（ｍ、５Ｈ）、０．３４−０．３０（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４１９．４（ｍ＋１）．
【０６０８】
【化２１９】
0004294903.tif 000183
【０６０９】
実施例１１６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ｉ−Pr）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｚ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（５２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法によりカップリングし、実施例１１６を透明な無色油状物として得た（６４．８ｍｇ、８９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３５−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．８１−６．６９（ｍ、３Ｈ）、５．６５−５．６１（ｔ、３Ｈ）、５．２８−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．３４−２．７８（ｍ、１０Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．３１−０．９１（ｃ、８Ｈ）、０．７１−０．６８（ｄ、３Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３８−０．３１（ｍ、２Ｈ）．
【０６１０】
【化２２０】
0004294903.tif 000184
【０６１１】
実施例１１７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オン
実施例１１６（６４．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、中間体３１の脱ベンジル化にかけ、実施例１１７を透明固体として得た（３８．９ｍｇ、８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．７７−６．５９（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６０（ｃ、９Ｈ）、３．２４（ｓ、１Ｈ）、３．１５−３．１３（ｄ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ、１１Ｈ）、０．６２−０．５８（ｍ、５Ｈ）、０．３３−０．２９（ｍ、２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ４０５．５（ｍ＋１）．
【０６１２】
【化２２１】
0004294903.tif 000185
【０６１３】
実施例１１８
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＳＡｃ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−アセチルチオエタン−１−オン
中間体７０（１７３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（１ｍＬ）を滴下した。アセトキシメルカプト酢酸クロリド（１００μＬ、１３．９Ｍジオキサン溶液、２当量）を加えて、１時間溶液を激しく撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮した。得られた油状物をシリカカラムのクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけ、透明な無色油状物を得た（３４ｍｇ、１３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８５−６．８２（ｍ、３Ｈ）、３．９２−２．９８（ｃ、１２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．１１（ｔ、３Ｈ）、０．７５−０．７３（ｄ、３Ｈ）．
【０６１４】
【化２２２】
0004294903.tif 000186
【０６１５】
実施例１１９
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＳＡｃ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アセチルチオエタン−１−オン
窒素雰囲気下、無水Ｋ2ＣＯ3（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れたフラスコに、実施例１１８（３４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。シクロプロピルメチルブロミド（４０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、４当量）を、シリンジで混合物に加えた。スラリ−を、６５°Ｃで一晩撹拌した。反応系を室温まで冷却し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られた油状物を分取ＴＬＣプレ−ト（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、透明な無色油状物を得た（１３．９ｇｍ、３６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．１０−６．７５（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．３２（ｃ、１１Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３０（ｄ、３Ｈ）、１．８２−１．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２３（ｍ、２Ｈ）．
【０６１６】
【化２２３】
0004294903.tif 000187
【０６１７】
実施例１２０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＳＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−スルファニルエタン−１−オン
実施例１１９（１３．９ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけ、透明な無色膜状物を得た（７．２ｍｇ、５８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：６．８６−６．７５（ｍ、３Ｈ）、３．８３−３．１１（ｃ、１３Ｈ）、２．６０−２．５６（ｄ、２Ｈ）、１．３９−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７６−０．７４（ｍ、３Ｈ）、０．５８−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．２４（ｍ、３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（電子スプレー、陽性）：Ｄａ／ｅ３８０．５（ｍ＋１）．
【０６１８】
【化２２４】
0004294903.tif 000188
【０６１９】
実施例１２１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７を、Ｎ−ＣＢＺ−グリシンｐ−ニトロフェニルエステルを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ塩基法によりアシル化し、実施例１２１を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）の混合物）δ：７．４２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８３−６．７５（ｍ、３Ｈ）、５．８７−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０８−３．１５（ｃ、１３Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）、０．６６−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３１（ｍ、２Ｈ）．
【０６２０】
【化２２５】
0004294903.tif 000189
【０６２１】
実施例１２２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノエタン−１−オン
実施例１２１を中間体３１の脱ベンジル化法にかけて実施例１２２を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９４−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．２７（ｃ，１３Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３６３．２（ｍ＋１）．
【０６２２】
【化２２６】
0004294903.tif 000190
【０６２３】
実施例１２３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−［（メチルスルフォニル）アミノ］エタン−１−オン
塩化メタンスルフォニルを使用した中間体７４のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基カップリング法による実施例１２２のアシル化で実施例１２３を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８６−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．４８−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５７（ｃ，１１Ｈ），３．４６  と  ３．１５（ｄとｄ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，１Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４１．３（ｍ＋１）．
【０６２４】
【化２２７】
0004294903.tif 000191
【０６２５】
実施例１２４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＦ3
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］アミノ｝エタン−１−オン  塩化トリフルオロメタンスルフォニルを使用した中間体７４のＨｕｎｉｇのｓ塩基カップリング法による実施例１２２のスルフォ化で実施例１２４を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８５−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．１１−３．１０（ｃ，１３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９５．３（ｍ＋１）．
【０６２６】
【化２２８】
0004294903.tif 000192
【０６２７】
実施例１２５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＭｅ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン
固相ＥＤＣＩカップリング反応
攪拌翼を備えた反応器に、ＥＤＣ樹脂（１６４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，０．５ｍｍｏｌ／ｇ），ＮＭＰ（２ｍＬ），およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を１時間、室温で攪拌した。それから中間体６７を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、濾過した。樹脂を数回、少量のＮＭＰで洗浄した。濾液と洗浄液をすべて一緒にして、溶媒を除くために減圧にかけた。残渣のＢｉｏｔａｇｅによる精製（１２Ｓカートリッジ、５％メタノール／塩化メチレン／０．１％アンモニア水）で８ｍｇ（２５％）の透明なフィルムを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８７−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．０７−２．９７（ｃ，１３Ｈ），２．３５（ｄ，６Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．７４および０．６４（ｓおよびｓ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３９１．５（ｍ＋１）．
【０６２８】
【化２２９】
0004294903.tif 000193
【０６２９】
実施例１２６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）―カルボキサミド
実施例１２５の固相ＥＤＣＩ法による中間体６７のＺ−Ａｌａ−ＯＮｐでのアシル化で実施例１２６を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｄｄ  １Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ），３．８７−３．３２（ｃ，１１Ｈ），１．４３−１．３４（ｄｄ，３Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５１１．７（ｍ＋１）．
【０６３０】
【化２３０】
0004294903.tif 000194
【０６３１】
実施例１２７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オン
実施例１２６を中間体３１の方法にかけて実施例１２７を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
８．４４−８．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８２−６．５６（ｍ，３Ｈ），４．５３−３．０２（ｃ，１２Ｈ），１．４３−１．３４（ｄｄ，３Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７７．３（ｍ＋１）．
【０６３２】
【化２３１】
0004294903.tif 000195
【０６３３】
実施例１２８
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−メチル−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）―カルボキサミド
中間体６７から、Ｚ−ＤＡｌａ−Ｏｓｕを使った実施例７のアシル化方法で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．１２（ｃ，１１Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５１１．６（ｍ＋１）．
【０６３４】
【化２３２】
0004294903.tif 000196
【０６３５】
実施例１２９
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノプロパン−１−オン
実施例１２８から、中間体３１の脱ベンジル化をへて調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
８．６０−８．２７（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），６．８７−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．７５−３．１０（ｃ，１２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，５Ｈ），０．３５−０．２７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７７．２（ｍ＋１）．
【０６３６】
【化２３３】
0004294903.tif 000197
【０６３７】
実施例１３０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ｉＰｒ）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７からＺ−Ｖａｌ−ＯＮｐを使って実施例７のアシル化法をへて調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｄｄ  １Ｈ），５．１５−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．０７（ｄｍ，１Ｈ），３．８７−３．３３（ｃ，１２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．７３（ｓ、３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５３９．５（ｍ＋１）．
【０６３８】
【化２３４】
0004294903.tif 000198
【０６３９】
実施例１３１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ｉＰｒ）ＮＨ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オン
実施例１３０から中間体３１の脱ベンジル方法をへて調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
８．３７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），６．８２−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．２４−３．５３（ｃ，１１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．０４（ｍ，１０Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４０５．４（ｍ＋１）．
【０６４０】
【化２３５】
0004294903.tif 000199
【０６４１】
実施例１３２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７からＺ−Ｌｅｕ−ＯＮｐを使って中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基アシル化方法をへて調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｄｄ  １Ｈ），５．１６−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．３４（ｃ，１２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５３．７（ｍ＋１）．
【０６４２】
【化２３６】
0004294903.tif 000200
【０６４３】
実施例１３３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（CH3）CH3）ＮＨ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンー１−オン
実施例１３２から、中間体３１の脱ベンジル化方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．２８（ｃ，１１Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，９Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４１９．５（ｍ＋１）．
【０６４４】
【化２３７】
0004294903.tif 000201
【０６４５】
実施例１３４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７から、Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＮｐを使って中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基アシル化方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｄｄ  １Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．１９（ｃ，１１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，３Ｈ），１．０３−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５３．７（ｍ＋１）．
【０６４６】
【化２３８】
0004294903.tif 000202
【０６４７】
実施例１３５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ（CH3）CH3）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノ−４−メチルペンタン−１オン
実施例１３４から、中間体３１の脱ベンジル化方法をへて調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２９−３．２５（ｃ，１１Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，３Ｈ），１．０６−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｄｄ，３Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４１９．５（ｍ＋１）．
【０６４８】
【化２３９】
0004294903.tif 000203
【０６４９】
実施例１３６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−ブチル−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７から、Ｚ−ＮＬｅｕ−ＯＮｐを使って実施例７のアシル化方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｄｄ  １Ｈ），５．１４−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．３４（ｃ，１１Ｈ），１．８０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２４（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５３．８（ｍ＋１）．
実施例１３７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（Ｃ4Ｈ9）ＮＨ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オン
実施例１３６から、中間体３１の脱ベンジル化方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．９３−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．４７（ｃ，１１Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，３Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４１９．５（ｍ＋１）．
【０６５０】
【化２４０】
0004294903.tif 000204
【０６５１】
実施例１３８
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（Ｃ6Ｈ11）ＮＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ph
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−（１Ｒ）−シクロヘキシル−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ  カップリング方法
攪拌翼を備えた反応バイアルに、Ｎ−カルボキシベンジル−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（２３．８ｍｇ，０．０８１９ｍｍｏｌ）、乾燥塩化メチレン（３５０μｌ）、ＥＤＣＩ（１５．７ｍｇ，０．０８１９ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１２．５ｍｇ，０．０８１９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１時間、室温で攪拌し、中間体６７（２５ｍｇ，０．０８１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で４８時間攪拌後、反応混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  塩酸（２Ｘ２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して２７ｍｇ（５７％）の白色泡状物質にした。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ、１Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．３７−３．２５（ｃ，１２Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．３６−０．９５（ｍ，１０Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５８０．２（ｍ＋１）．
実施例１３９
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（Ｃ6Ｈ11）ＮＨ2
（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタン−１−オン
実施例１３８から中間体３１の脱ベンジル化法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９５−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．２０（ｃ，１２Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．０２（ｍ，１０Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４５．５（ｍ＋１）．
実施例１４０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ｔ−Ｂｕ）ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ph
Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−（１Ｓ）−シクロヘキシル−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７からＮ−カルボキシベンジル−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンを用いて実施例１３８のＥＤＣＩ／ＨＯＢＴカップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．５９−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．８７−３．３３（ｃ，１０Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５４．２（ｍ＋１）．
【０６５２】
【化２４１】
0004294903.tif 000205
【０６５３】
実施例１４１
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オン
実施例１４０から中間体３１の脱ベンジル化法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９８−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．１６−３．３３（ｃ，１２Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，１２Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４１９．５（ｍ＋１）．
【０６５４】
【化２４２】
0004294903.tif 000206
【０６５５】
実施例１４２
１−｛（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
中間体７３（７７５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を、中間体７４のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基法で塩化ベンジルオキシアセチルと結合させて、実施例１３４を褐色の泡状物質（９７８ｍｇ，８５％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６，８１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１６  と  １．１１（２つのｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー），０．７３（ｄ，３Ｈ，ロトマー）．
【０６５６】
【化２４３】
0004294903.tif 000207
【０６５７】
実施例１４３
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
１−｛（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
塩化メチレン（６．６ｍＬ）中、０℃で、乾燥管を付けた実施例１４２（７５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（７６３μＬ，９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応の冷却を止め、室温まで温まるようにして、その後３．５時間攪拌した。反応物をロータリーエバポレーションで濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、その後、塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈して、１０％の炭酸ナトリウム（２Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して実施例１４３を得た。酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーで生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した後に実施例１４３を白色の泡状物質（６５０ｍｇ，９８％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，２Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），１．１６  と  １．１０（ｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０６５８】
【化２４４】
0004294903.tif 000208
【０６５９】
実施例１４４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2）；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
２−ベンジルオキシ−１−（３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル）エタノン
固相ミツノブ法
蓋付きの円錐形反応管中で、室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした実施例１４３（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（１．６５ｍｍｏｌ／ｇ，１８２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５分間、緩く攪拌して、ゲルを膨潤させ、１−メチルシクロプロパンメタノール（２９μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。その後、懸濁液をＤＩＡＣ（５９μＬ，０．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６５℃に加温した。一夜、緩やかに攪拌後、反応物を室温まで冷やし、ポリスチレンフリットを通してＴＨＦ（３０ｍＬ）を用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１５ｍｍｘ６”カラムで１／１／０．１比の酢酸エチル／ヘキサン／メタノールでフラッシュクロマトグラフィーを行い、生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、実施例１４４を黄色のオイル（４０ｍｇ，８６％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ），３．９６−３．２０（ｍ，６Ｈ，ロトマー），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１７  と  １．１０（ｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー）、０．７２（ｄ，３Ｈ，ロトマー），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０６６０】
【化２４５】
0004294903.tif 000209
【０６６１】
実施例１４５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2）；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−（（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［（メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１４４の粗生成物（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を中間体３１の脱ベンジル化法にかけて、実施例１４５を透明なオイル（３２．５ｍｇ，１００％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．８７−６．７９（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．１８（ｍ，７Ｈ，ロトマー），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１４  と  １．１１（ｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７８．２（ｍ＋１）．
【０６６２】
【化２４６】
0004294903.tif 000210
【０６６３】
実施例１４６
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
２−ベンジルオキシ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３を、２−シクロプロピルエタノール（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４４の方法にかけ、実施例１４６（４１ｍｇ，８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−３．２０（ｍ，５Ｈ，ロトマー），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８２および１．７９（ｍ，１Ｈ，ロトマー），１．７２（ｄｄ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１８および１．１２（ｄ，３Ｈ，ロトマー），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０６６４】
【化２４７】
0004294903.tif 000211
【０６６５】
実施例１４７
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−｛（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１４６を、中間体３１の脱ベンジル化法にかけ、実施例１４７を透明なオイル（２７．４ｍｇ，８２％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．９１−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．１５（ｍ，５Ｈ，ロトマー），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４  と  １．１２（ｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７８．５（ｍ＋１）．
【０６６６】
【化２４８】
0004294903.tif 000212
【０６６７】
実施例１４８
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ9；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−｛（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（２−シクロペンチルエトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１４４の方法を用いて、実施例１４３および２−シクロペンチルエタノール（３４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を使って実施例１４８（４１ｍｇ，１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），
６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−３．２０（ｍ，５Ｈ，ロトマー），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．１８  と  １．１２（ｄ，３Ｈ，ロトマー），０．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０６６８】
【化２４９】
0004294903.tif 000213
【０６６９】
実施例１４９
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−シクロペンチルエトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１４８を、中間体３１の脱ベンジル方法にかけ、生成物を透明なオイル（３４．７ｍｇ，８６％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．８７−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．１１（ｍ，５Ｈ，ロトマー），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．１５（ｍ，１１Ｈ），１．１４  と  １．１１（ｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー），０．７７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４０６．４（ｍ＋１）．
【０６７０】
【化２５０】
0004294903.tif 000214
【０６７１】
実施例１５０
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−［３−（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−７−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３から、ビシクロ［４．１．０］ヘプト−７−イル−メタノールを用いて実施例１４４の光延反応によって調製され、シスとトランス異性体の８０：２０の混合物（３４％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ），
６．８５−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．０６−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．５６（ｍ，９Ｈ），２．０９−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．３６−０．８７（ｍ，８Ｈ），０．７３（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５０８．６（ｍ＋１）．
【０６７２】
【化２５１】
0004294903.tif 000215
【０６７３】
実施例１５１
１−［４−（Ｓ）−［３−（ビシクロ［４．１．０］ヘプト−７−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１５０（１５ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を９５％のエタノール（１ｍＬ）に溶かし、その溶液をＰｅａｒｌｍａｎ触媒（炭素に２０％Ｐｄ（ＯＨ）2，１５ｍｇ）で処理した。反応混合物を水素１気圧（または５０ｐｓｉ）で１６時間水素添加した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、その後、溶媒を窒素気流で除いた。生成物を、必要に応じて酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（１：１：０．２）を用い、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した（７６％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．７３−６．６６（ｍ，３Ｈ），
４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．２０（ｍ，７Ｈ），３．１５−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．１４−０．６９（１０Ｈ），０．６３−０．６０（３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４１８．３（ｍ＋１）．
【０６７４】
【化２５２】
0004294903.tif 000216
【０６７５】
実施例１５２
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−［３−（ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３から、ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル−メタノールを用いて、実施例１４４のミツノブの方法によって調製された。生成物はアルコール側鎖の所で異性体である分離不可能な混合物（３２％収率）であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），
６．８４−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．４４（ｍ，８Ｈ），１．９６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），１．１８−１．０８（ｄｄ，５Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９４．４（ｍ＋１）．
【０６７６】
【化２５３】
0004294903.tif 000217
【０６７７】
実施例１５３
１−［４−（Ｓ）−［３−（ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１５２から、実施例１５１の脱ベンジル化方法によって調製された
（９０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．８７−６．７９（ｍ，３Ｈ），
４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．３０−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４０４．３（ｍ＋１）．
【０６７８】
【化２５４】
0004294903.tif 000218
【０６７９】
実施例１５４
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３および４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールを使用して実施例１４４のミツノブの方法によって調製された（１７％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ），
６．８５−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｂｒｄ  ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．４３（ｍ，７Ｈ），２．１９−１．３６（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｄ，９Ｈ），１．１８−１．０８（ｄｄ，１Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，６Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５３８．８（ｍ＋１）．
【０６８０】
【化２５５】
0004294903.tif 000219
【０６８１】
実施例１５５
１−［４−（Ｓ）−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１５４から、実施例１５１の脱ベンジル化法によって調製された（８９％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．３４（ｍ、２Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，１０Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，９Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４８．８（ｍ＋１）．
【０６８２】
【化２５６】
0004294903.tif 000220
【０６８３】
実施例１５６
２−ベンジルオキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、４−メチルシクロヘキサノール（異性体の混合物）を用いてミツノブの方法により調製された（１０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），
６．８３−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．４４（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６０−０．８５（ｍ，１５Ｈ），０．７４−０．７１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９６．７（ｍ＋１）．
【０６８４】
【化２５７】
0004294903.tif 000221
【０６８５】
実施例１５７
２−ヒドロキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１５６から、実施例１５１の脱ベンジル化法により調製された（定量的収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．８７−６．７９（ｍ，３Ｈ），
４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３６（ｍ，１０Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．７６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４０６．６（ｍ＋１）．
【０６８６】
【化２５８】
0004294903.tif 000222
【０６８７】
実施例１５８
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−［３−（デカヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３から、デカヒドロナフタレン−２−オル（異性体の混合物）を用いてミツノブの方法により調製された（１０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．２９（ｍ，５Ｈ），
６．８５−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．４５（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．１０（ｍ，２２Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５３６．７（ｍ＋１）．
【０６８８】
【化２５９】
0004294903.tif 000223
【０６８９】
実施例１５９
１−［４−（Ｓ）−［３−（デカヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１５８から、実施例１５１の脱ベンジル化法によって調製された（定量的収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８５−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．４８（ｍ，１０Ｈ），３．０８−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．１３（ｍ，１７Ｈ），０．７７−０．７５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４６．１（ｍ＋１）．
【０６９０】
【化２６０】
0004294903.tif 000224
【０６９１】
実施例１６０
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−［３−（ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３から、ビシクロヘキシル−４−オル（異性体の混合物）を用いてミツノブの方法により調製された（１２％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．２９（ｍ，５Ｈ），
６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．４５（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．１０（ｍ，２６Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５６４．８（ｍ＋１）．
【０６９２】
【化２６１】
0004294903.tif 000225
【０６９３】
実施例１６１
１−［４−（Ｓ）−［３−（ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１６０から、実施例１５１の脱ベンジル化法により調製された（定量的収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８５−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．４７（ｍ，８Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２−０．８２（ｍ，２３Ｈ），０．７７−０．７４（ｂｒｄ  ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４７４．６（ｍ＋１）．
【０６９４】
【化２６２】
0004294903.tif 000226
【０６９５】
実施例１６２
２−ベンジルオキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、４−トリフルオロメチルシクロヘキサノール（異性体の混合物）を用いてミツノブの方法により調製された（４０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．２４（ｍ，５Ｈ），
６．８８−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．６１（ｂｒｄ  ｓ，２Ｈ），５．０３−４．８９（ｂｒｄ  ｍ，１Ｈ），４．１９−３．１８（ｍ，１０Ｈ），２．２６−０．８０（ｍ，１４Ｈ），０．７５−０．６８（ｂｒｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５０．７（ｍ＋１）．
【０６９６】
【化２６３】
0004294903.tif 000227
【０６９７】
実施例１６３
２−ヒドロキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチルシクロヘキシルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１６２から、実施例１５１の脱ベンジル化法により調製された（定量的収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８５−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．０３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．３７（ｍ，７Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．５５−０．８６（ｍ，７Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４６０．３（ｍ＋１）．
【０６９８】
【化２６４】
0004294903.tif 000228
【０６９９】
実施例１６４
２−ベンジルオキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、３−メトキシ−３−メチルブタノールを用いてミツノブの方法により調製された（７８％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４２−７．２９（ｍ，５Ｈ），
６．８５−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．４５（ｍ，９Ｈ），３．２３（ｄ，４Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．０９（ｄｄ，４Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５００．６（ｍ＋１）．
【０７００】
【化２６５】
0004294903.tif 000229
【０７０１】
実施例１６５
２−ヒドロキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１６４から、実施例１５１の脱ベンジル化法により調製された（９７％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８３−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．４６（ｍ，７Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｂｒｄ  ｓ，７Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｂｒｄ  ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４１０．２（ｍ＋１）．
【０７０２】
【化２６６】
0004294903.tif 000230
【０７０３】
実施例１６６
２−ベンジルオキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（１−フェニルシクロペンチルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、（１−フェニルシクロペンチル）メタノールを用いてミツノブの方法により調製された（２５％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．１３（ｍ，１０Ｈ），６．７８−６．３７（ｍ，３Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．４１（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），１．１３−１．０５（ｄｄ，３Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６５（２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５８．５（ｍ＋１）．
【０７０４】
【化２６７】
0004294903.tif 000231
【０７０５】
実施例１６７
２−ヒドロキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（１−フェニルシクロペンチルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１６６から、実施例１５１の脱ベンジル化法によって調製された（２６％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），
７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．４６（ｍ，７Ｈ），２．２５−０．６８（ｍ，１７Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４６８．７（ｍ＋１）．
【０７０６】
【化２６８】
0004294903.tif 000232
【０７０７】
実施例１６８
２−ベンジルオキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（１−フェニルシクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、（１−フェニルシクロプロピル）メタノールを用いてミツノブの方法により調製された（９０％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４６−７．１６（ｍ，１０Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．４２（ｍ，９Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５３０．７（ｍ＋１）．
【０７０８】
【化２６９】
0004294903.tif 000233
【０７０９】
実施例１６９
２−ヒドロキシ−１−｛３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｓ）−［４−メトキシ−３−（１−フェニルシクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１６８から、実施例１５１の脱ベンジル化法によって調製された（４４％収率）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４７−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．６０（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．４６（ｍ，８Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２９−０．９６（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．６８（ｍ，４Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４０．１（ｍ＋１）．
【０７１０】
【化２７０】
0004294903.tif 000234
【０７１１】
実施例１７０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＣＨ2）；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ph
２−ベンジルオキシ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−３−（３−エチルオキセタン−３−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
実施例１４３から、３−エチル−３−オキセタンメタノール（３４ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４４での方法に従って調製し、実施例１５０を得た（４４ｍｇ，８８％）．
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４，５８（ｄｄ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−３．２０（ｍ，５Ｈ，ロトマー），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄｄ，２Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，１Ｈ），１．１７および１．１３（ｄｏｕｂｌｅｔｓ，３Ｈ，ロトマー），０．９４（ｔ，３Ｈ），０，７３（ｓ，３Ｈ）．
【０７１２】
【化２７１】
0004294903.tif 000235
【０７１３】
実施例１７１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＣＨ2）；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−（（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛３−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１７０を、中間体３１の脱ベンジル化反応を用いて保護基をはずし、実施例１７１を透明なオイル（２８．６ｍｇ，８０％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：６．９１−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４，１２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．１４（ｍ，１２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ，），０．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４０８．５（ｍ＋１）．
【０７１４】
【化２７２】
0004294903.tif 000236
【０７１５】
実施例１７２
Ｒ1＝ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＡｃ
（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソエチル  アセテート
中間体７３から、アセトキシアセチルクロリドを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．９４−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．９７−３，１７（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，９Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，），０．７６（ｄ，３Ｈ）．
【０７１６】
【化２７３】
0004294903.tif 000237
【０７１７】
実施例１７３
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＡｃ
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソエチル  アセテート
実施例１７２を、実施例１４３のＴＦＡ方法によって保護基をはずし、実施例１７３を黄褐色の泡状物質（１７３ｍｇ，８０％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８６−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），３．９５−３，１８（ｃ，６Ｈ），２．２０（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ，）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３５２．２（ｍ＋１）．
【０７１８】
【化２７４】
0004294903.tif 000238
【０７１９】
実施例１７４
Ｒ1＝４−Ｐｈ−Ｐｈ−ＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
２−ベンジルオキシ−１［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−ビフェニル−４−イルエトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
４−ヒドロキシエチルビフェニル（９０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４３（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１４４のミツノブの方法にかけ、それ以上精製または性質決定することなしに使用した。
実施例１７５
Ｒ1＝４−Ｐｈ−Ｐｈ−ＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＨ
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−ビフェニル−４−イルエトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１７４を、中間体３１の脱ベンジル化反応にかけて実施例１７５を生成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．５８（ｂｒ  ｔ，７，４Ｈｚ，３Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｔ，Ｊ＝３．０，７，４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．４７（ｍ，５．５Ｈ，ロトマー），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．５Ｈ，ロタマー），１．３６／１．３２（２ｄ，Ｊ＝３．６／３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６／１．１３（２Ｄ，Ｊ＝６．５／６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  ｍ／ｅ４９０（ｍ＋Ｈ）+．
【０７２０】
【化２７５】
0004294903.tif 000239
【０７２１】
実施例１７６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＡｃ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソエチルアセテート
攪拌棒と凝縮器を備えた丸底フラスコに、窒素気下で、実施例１７３（２７０ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）の化合物、アセトン（５ｍＬ）、ＣｓＣＯ3（３７６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、および中間体９０（２４２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を４時間還流し、その後室温まで冷却した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／水に取り上げた。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ精製（４０Ｍカートリッジ、１：１：１  酢酸エチル：ヘキサン：メタノール）により、１４６ｍｇの実施例１７６を白色の泡状物質（４１％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，３Ｈ），３．９５−３．１３（ｃ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），０．９７−０．９２（ｄｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ，）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４６６．４（ｍ＋１）．
実施例１７７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＡｃ
２−（３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジニル）−２−オキソエチル  アセテート
実施例１７３から、アルキル化剤として中間体９１を用いて、実施例１７６の方法により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，３Ｈ），３．９６−３．１６（ｃ，６Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４８４．８（ｍ＋１）．
実施例１７８
Ｒ1＝ＣＨ（Ｃ3Ｈ5）Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＡｃ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソエチルアセテート
実施例１７３から、ジシクロプロピルカルビノールを用いて、実施例１４４の光延の方法により調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．２６−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．４６（ｍ，９Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，１Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．５５−０．４１（ｍ，４Ｈ），０．３３−０．２４（ｍ，４Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４６．５（ｍ＋１）．
実施例１７９
Ｒ1＝３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＡｃ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）］メトキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソエチル  アセテート
実施例１７３から、中間体８７を用いて実施例１７６のＣｓＣＯ3の方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｄ，２Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，３Ｈ），３．９５−３．１２（ｃ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０４−１．００（ｄｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５４４．４（ｍ＋１）．
【０７２２】
【化２７６】
0004294903.tif 000240
【０７２３】
実施例１８０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１７６から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１３−２．９９（ｃ，８Ｈ），０．９８−０．９２（ｄｄ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４２４．６（ｍ＋１）．
実施例１８１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−（３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１７７から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．０２−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１５−３．０１（ｃ，８Ｈ），１．０４−０．９９（ｄｄ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４２．７（ｍ＋１）．
実施例１８２
Ｒ1＝Ｃ3Ｈ5ＣＨＣ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１７８から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．９０−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．１７−３．４４（ｃ，１１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．５４−０．３９（ｍ，４Ｈ），０．３４−０．２３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４０４．５（ｍ＋１）．
実施例１８３
Ｒ1＝３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）］メトキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１７９から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：８．０３（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１２−２．９８（ｃ，８Ｈ），１．０５−０．９９（ｄｄ，３Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５０２．４（ｍ＋１）．
【０７２４】
【化２７７】
0004294903.tif 000241
【０７２５】
実施例１８４
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル）−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
実施例１４３から、３，３−ジメチル−１−ブタノールを用いて、ミツノブの方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．２１（ｃ，１３Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４８４．６（ｍ＋１）．
【０７２６】
【化２７８】
0004294903.tif 000242
【０７２７】
実施例１８５
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１８４から、中間体３１の脱ベンジル化方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８８−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．３８−２．９９（ｃ，１３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．６９（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３９４．４（ｍ＋１）．
【０７２８】
【化２７９】
0004294903.tif 000243
【０７２９】
実施例１８６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−（フェニルメトキシ）エタン−１−オン
中間体６７から、ベンジルオキシアセチルクロリドを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１５−３．２０（ｃ，１１Ｈ），１．７１−１．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０７（ｄｄ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．６２（ｄ，２Ｈ），０．３４（ｄ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．６（ｍ＋１）．
実施例１８７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１８６から、中間体３１の脱ベンジル化反応方法によって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，）δ：６．９５−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．２３（ｃ，１１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３６４．２（ｍ＋１）．
実施例１８８
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ
Ｎ−（２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソエチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド
中間体６７から、Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＮｐを用いて実施例７のアシル化法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．４３（ｃ，１２Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８９
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＮＨ2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アミノエタン−１−オン
実施例１８８から、中間体３１の脱ベンジル化反応によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９６−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．００−３．２７（ｃ，１３Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３６３．２（ｍ＋１）．
実施例１９０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ3）2ＯＣＯＣＨ3
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル  アセテート
中間体６７から、２−アセトキシイソブチリルクロリドを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリングによって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８７−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．３２（ｃ，１１Ｈ），２．０８（ｄ，３Ｈ），１．８１−１．６５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１１（ｔ，３Ｈ），０．６８（ｄ，３Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ3）2ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
実施例１９０から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１−３．４１（ｃ，１１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０８（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ），
０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３９２．５（ｍ＋１）．
実施例１９２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＡｃ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル  アセテート
中間体６７から、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリドを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８３−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．３５（ｃ，１２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例１９２から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４８（ｃ，１０Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７８．７（ｍ＋１）．
実施例１９４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（Ｐｈ）ＯＡｃ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソ−１−フェニルエチル  アセテート
中間体６７から、Ｏ−アセチルマンデル酸クロリドを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カプッリング法により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーおよびジアステレオマーの混合物）δ：７．５７−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．１１−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．０５（ｃ，１１Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０６（ｄｄ，３Ｈ），０．７８と０．４８（ｓとｄ，３Ｈ），
０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４８２．６（ｍ＋１）．
実施例１９５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（Ｐｈ）ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン
実施例１９４から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーおよびジアステレオマーの混合物）δ：７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．４２（ｍ，３Ｈ），５．１３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．２９（ｃ，１０Ｈ），３．２１−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９７（ｄｄ，３Ｈ），０．７３と０．４７（ｄとｓ，３Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４０．２（ｍ＋１），
実施例１９６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（４−ＦＰｈ）ＯＡｃ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルアセテート
中間体６７から、（クロロカルボニル）（４−フルオロフェニル）メチル  アセテートを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーおよびジアステレオマーの混合物）δ：７．６０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．０９−５．９９（ｍ，１Ｈ），
４．０７−２．８７（ｃ，１１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０３（ｄｄ，３Ｈ），０．７８と０．５２（ｄとｄ，３Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．２７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５０１．０（ｍ＋１）．
実施例１９７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（４−ＦＰｈ）ＯＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例１９６から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーおよびジアステレオマーの混合物）δ：７．６０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．４８（ｍ，３Ｈ），５．１１−４．５９（ｍ，１Ｈ），
４．０４−２．７９（ｃ，１１Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．００（ｄｄ，３Ｈ），０．７５と０．４８（ｄとｓ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５８．２（ｍ＋１）．
実施例１９８
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ2ＣＨ2）ＯＡｃ
（｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−カルボニル）シクロプロピル  アセテート
中間体６７から、（クロロカルボニル）シクロプロピルアセテートを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８５−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．３１（ｃ，１１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４３２．５（ｍ＋１）．
実施例１９９
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ2ＣＨ2）ＯＨ
３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル  ヒドロキシシクロプロピルケトン
実施例１９８から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８８−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．４２−３．３０（ｃ，１１Ｈ），１．４２−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１１−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３９０．５（ｍ＋１）．
実施例２００
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−（メチルプロピル）−２−オキソエチルアセテート
中間体６７から、（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）−２−メチルブチル  アセテートを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーおよびジアステレオマーの混合物）δ：６．８５−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．３１（ｃ，１１Ｈ），２．１２（ｄ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４６２．５（ｍ＋１）．
実施例２０１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−１−オン
実施例２００から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーおよびジアステレオマーの混合物）δ：６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ．１Ｈ），３．９４−３．２６（ｃ，１１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄｄ，３Ｈ），１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４２０．５（ｍ＋１），
実施例２０２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソエチル  アセテート
中間体６７から、（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）−３−メチルブチル  アセテートを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ．１Ｈ），４．１５−２．９５（ｃ，１１Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ），０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４６２．５（ｍ＋１）．
実施例２０３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン
実施例２０２から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８−２．９７（ｃ，１１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．２１（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄｄ，３Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４２０．３（ｍ＋１）．
実施例２０４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ2Ｐｈ
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−２−オキソ−１−ベンジルエチルアセテート
中間体６７から、（１Ｓ）−１−（クロロカルボニル）−２−フェニルエチル  アセテートを用いてＨｕｎｉｇの塩基カプッリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７０と６．５２−６．４７（ｍとｍ，３Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．７９（ｃ，１３Ｈ），２．１１（ｄ，３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，３Ｈ），０．６６と０．３３（ｓとｓ，３Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９７．０（ｍ＋１）．
実施例２０５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｐｈ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン
実施例２０４（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法により調製し、実施例２０５の１４．５ｍｇ（７９％）を無色のフィルムとして生成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７５と６．５６−６．５３（ｍとｍ，３Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．７０（ｃ，１３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，３Ｈ），０．６９と０．５２（ｓとｓ，３Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．３（ｍ＋１）．
実施例２０６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ2Ｐｈ
（１Ｒ）−２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソ−１−ベンジルエチルアセテート
中間体６７から、（１Ｒ）−１−（クロロカルボニル）−２−フェニルエチル  アセテートを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．７２，６．６４，６，４５（ｍ，ｄおよびｄｄ，３Ｈ），５．２７と５．１８（ｄｄ，ｔ，１Ｈ），３．９９−２．５６（ｃ，１３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１，３４−１，２４（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０２（ｄｄ，３Ｈ），０．６８と０．３４（ｓとｓ，３Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９６．６（ｍ＋１）．
実施例２０７
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｐｈ
（（２Ｒ）−１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン
実施例２０６から、中間体４３の過酸化リチウム方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０４−２．７０（ｃ，１３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，３Ｈ），０．７１および０．４９（ｓおよびｓ，３Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．５（ｍ＋１）．
【０７３０】
【化２８０】
0004294903.tif 000244
【０７３１】
実施例２０８
Ｒ1＝ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチルアセテート
中間体７３から、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリドを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．９５−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），４．０８−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．１２（ｄ，３Ｈ），１．４９−１．４６（ｄｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４２２．４（ｍ＋１）．
【０７３２】
【化２８１】
0004294903.tif 000245
【０７３３】
実施例２０９
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチルアセテート
実施例２０８から、実施例１４３のＴＦＡ脱保護方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８８−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．７３ー５．６９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，３Ｈ），４．０６−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｄ，３Ｈ），１．４９−１．４６（ｄ，３Ｈ），１．１６−１．１４（ｄｄ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３６６．３（ｍ＋１）．
実施例２１０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル  アセテート
実施例２０９から、中間体９０を用いて実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０７−３．３６（ｄ，６Ｈ），２．１５−２．１２（ｄ，３Ｈ），１．４７−１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．７１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  （ｍ＋１）．
実施例２１１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２１０から、実施例９５のＯ−アセテート脱保護方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．４８（ｃ，５Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９２（ｄｄ，３Ｈ），０．７３−０．７０（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４３８．２（ｍ＋１）．
実施例２１２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−（３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジニル）−２−オキソエチル  アセテート
実施例２０９から、中間体９１を用いて実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．２０（ｑ，１Ｈ），４．９８−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．５３（ｃ，６Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｄ，３Ｈ），１．４７−１．４２（ｔ，３Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．７２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９８．５（ｍ＋１）．
実施例２１３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3
１−（３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジニル）（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２１２から、実施例９５のＯ−アセテート脱保護方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．５２（ｃ，５Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），１．３９−１．２８（ｄ，３Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．７２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５６．５（ｍ＋１）．
実施例２１４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＣＦ3Ｐｈ；Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピ−２−イニルオキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジニル］（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチルアセテート
実施例２０９から、中間体９２を用いて実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．５７−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．３５（ｃ，６Ｈ），３．８８（ｄ，３Ｈ），２．１３−２．１１（ｄ，３Ｈ），１．４７−１．４２（ｄｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．７５−０．７１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５４８．８（ｍ＋１）．
実施例２１５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＣＦ3Ｐｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピ−２−イニルオキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２１４から、実施例９５のＯ−アセテート脱保護方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），
３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．４９（ｃ，５Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），１．３７−１．３５（ｄｄ．３Ｈ），１．０４−１．０１（ｔ，３Ｈ），０．７４−０．７１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５０５．９（ｍ＋１）．
実施例２１６
Ｒ1＝３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メトキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチルアセテート
実施例２０９から、中間体８７を用いて実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3方法によって調整された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：８．０１（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．４５−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．３６（ｃ，６Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄ，３Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．０２（ｄ，３Ｈ），０．６７−０．６５（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５５８．２（ｍ＋１）．
実施例２１７
Ｒ1＝３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）］メトキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２１６から、実施例９５のＯ−アセテート脱保護方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．１９（ｃ，６Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．００（ｄｄ，３Ｈ），０．６６−０．６３（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５１６．４（ｍ＋１）．
【０７３４】
【化２８２】
0004294903.tif 000246
【０７３５】
実施例２１８
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）４−ＦＰｈ
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルアセテート
中間体５１（７２．８ｍｇ，０．１９８ｎｍｏｌ）を、２−アセトキシフルオロマンデル酸クロリド（１２０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７のＫ2ＣＯ3法によりアシル化し、透明な、無色のオイル（８４．２ｍｇ，７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロトマーの混合物）δ：
７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０３（ｍ，６Ｈ），６．８７−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．０９−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．０３（ｃ，１３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．８０（ｄ，１．５Ｈ），０．５５−０．５２（ｄ，１．５Ｈ）．
【０７３６】
【化２８３】
0004294903.tif 000247
【０７３７】
実施例２１９
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＨ）４−ＦＰｈ
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
実施例２１８（１９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけて白色粉末（６．１ｍｇ，３５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．９７−６．８０（ｃ，７Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．４８（ｃ，４Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５２０．４（ｍ＋１）．
【０７３８】
【化２８４】
0004294903.tif 000248
【０７３９】
実施例２２０
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル  アセテート
中間体５１（２７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を、（＋）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（１２．１μＬ，０．１１０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を用いて、実施例７のＫ2ＣＯ3法によりアシル化し、透明な、無色のオイル（１６．７ｍｇ，４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．２７−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．３０−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．１９（ｃ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１７（ｄ，３Ｈ），０．８２−０．７８（ｄ，３Ｈ）．
【０７４０】
【化２８５】
0004294903.tif 000249
【０７４１】
実施例２２１
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２２０（１６．７ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけて白色固体（４．７ｍｇ，３１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．２７−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．１８（ｃ，１４Ｈ），１．５７−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８０−０．７８（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４０．４（ｍ＋１）．
【０７４２】
【化２８６】
0004294903.tif 000250
【０７４３】
実施例２２２
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ3）（ＯＡｃ）ＣＨ3
２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート
中間体５１（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、２−アセトキシ−２−メチルプロピオニルクロリド（３１μＬ，０．２２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を用いて、実施例７のＫ2ＣＯ3法によりアシル化し、透明な、無色のオイル（２２ｍｇ，４０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．１９（ｃ，１４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０７４４】
【化２８７】
0004294903.tif 000251
【０７４５】
実施例２２３
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝ＣＯＣ（ＣＨ3）（ＯＨ）ＣＨ3
１−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−インダン−２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
実施例２２２（２２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法にかけ、白色の固体（４．３ｍｇ，２２％）としての生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．２６−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．１９（ｃ，１４Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７８（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．４（ｍ＋１）．
【０７４６】
【化２８８】
0004294903.tif 000252
【０７４７】
実施例２２４
Ｒ1＝ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−カルボキシレート
中間体７３（６．５μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、クロロ蟻酸メチルを用いて中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基方法によりアシル化し、実施例２２４を黄色のオイル（１９ｍｇ，９４％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０７４８】
【化２８９】
0004294903.tif 000253
【０７４９】
実施例２２５
２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［２−（テトラヒドロフラン−２ーイル）エトキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジン−１−イル）エタノン
実施例１４３から、２−テトラヒドロフラン−２−イルエタノールを用いて、実施例の１４４のミツノブの方法により、続いて、中間体３１の方法によって脱ベンジル化することにより調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：  ６．７５−６．８７（ｍ，３Ｈ）；４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；３．４９−４．１３（ｍ，１１Ｈ）；３．０５（ｄ，１Ｈ）；１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８８−１．９６（ｔ，２Ｈ）；１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．３−１．１７（ｔ，３Ｈ）；０．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０７５０】
【化２９０】
0004294903.tif 000254
【０７５１】
実施例２２６
２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３ーイルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、テトラヒドロフラン−３−イルメタノールを用いて、実施例１４４のミツノブの方法により、続いて、中間体３１の脱ベンジル化法により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：６．７９−６．８２（ｍ，３Ｈ）；４．１３−４．１６（ｍ，２Ｈ）；３．４８−３．９８（ｍ，１１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄ，１Ｈ）；２．８０（ｂｔ；１Ｈ）；２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．１６（ｔ，３Ｈ）；０．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０７５２】
【化２９１】
0004294903.tif 000255
【０７５３】
実施例２２７
Ｒ1＝（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2）；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル（３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４（１４６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３８μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４４の固相ミツノブの方法により調製し、実施例２２７を透明なオイル（９５ｍｇ，５３％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．２０（ｍ，１０Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７９．８（ｍ＋１）．
【０７５４】
【化２９２】
0004294903.tif 000256
【０７５５】
実施例２２８
Ｒ1＝（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2）；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル  （３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４から、実施例１４４のミツノブの固相反応、および（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４６μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２８を透明なオイルとして得た（２７ｍｇ，３７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．２０（ｍ，１０Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクロトスプレイ、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３８０．３（ｍ＋１）．
【０７５６】
【化２９３】
0004294903.tif 000257
【０７５７】
実施例２２９
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４（２１．２ｍｇ，０．０６８５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および、４−フルオロフェノキシエチルブロミド（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を用いて、実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により調製し、透明で無色のオイル（１５．２ｍｇ，４９．７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．９９−６．８３（ｃ，７Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．４８（ｃ，４Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０７５８】
【化２９４】
0004294903.tif 000258
【０７５９】
実施例２３０
Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４（２５．２ｍｇ，０．０８１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）から、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼン（６２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を用いて、実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法により調製し、実施例２３０を透明で、無色のオイル（１９．０ｍｇ，５０．５％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．９７−６．８０（ｃ，７Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．４８（ｃ，４Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシ−３−プロピ−２−イニルオキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４から、臭化プロパルギルを用いて、実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３４８．１（ｍ＋１）．
実施例２３２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル  ３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブチ−２−イニルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４から、１−ブロモ−２−ブチンを用いて、実施例４３のＫ2ＣＯ3エーテル化法によって調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ3）δ：６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３６２．２（ｍ＋１）．
実施例２３３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４から、３−フェニル−２−プロピン−１−オルを用いて、実施例１４４のミツノブの反応によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９４（ｄｄ，３Ｈ），０．７０（ｄ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４２４．２（ｍ＋１）．
実施例２３４
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−４−ＦＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3
メチル３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−メチルピロリジンカルボキシレート
中間体７４から、中間体８９を用いて、実施例１４４の固相ミツノブの方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），１．０１３（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４２．５（ｍ＋１）．
【０７６０】
【化２９５】
0004294903.tif 000259
【０７６１】
実施例２３５
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＳＡｃ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−アセチルチオエタン−１−オン
実施例１１８（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）から、フェニルプロパルギルメシレート（１７．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を用いて、実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3法により調製し、透明で無色のオイル（１３．２ｍｇ，３３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４５−６．８６（ｍ，８Ｈ），４．１３−３．４９（ｃ，１２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．２８−１．２４（ｄｄ，１Ｈ），１．１５−１．０８（ｄｄ，３Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０７６２】
【化２９６】
0004294903.tif 000260
【０７６３】
実施例２３６
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＳＨ
１−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−スルファニルエタン−１−オン
実施例２３５（１３．２ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）から、中間体５のＬｉＯＨ加水分解法により調製し、透明で無色のオイル（１０．５ｍｇ，８７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
７．４１−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．２９（ｃ，１２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７３−０．７２（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４０．４（ｍ＋１）．
【０７６４】
【化２９７】
0004294903.tif 000261
【０７６５】
中間体９３
｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（２ｍＬ）に中間体７０（６７．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を溶かした液を含むフラスコに、１．０Ｍの炭酸カリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン  ｐ−ニトロフェニルエステル（２３６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を混合物に注射器で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して黄色粉末（４３ｍｇ，８４％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロタマーの混合物）δ：
６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ，芳香族性），６．７５−６．６５（ｍ，１Ｈ，芳香族性），５．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．０７−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３５３．１５１（ｍ＋１）．
【０７６６】
【化２９８】
0004294903.tif 000262
【０７６７】
実施例２３７
２−アミノ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロピ−２−イニルオキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジン−１−イル）エタノン  中間体９３から、実施例１０９の方法からの実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3法により調製し、生成物を琥珀色のオイル（１２．７ｍｇ，４．１％収率）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
７．５５−７．４（ｍ，４Ｈ，芳香族性），７．９３（ｓ，１Ｈ，芳香族性），６．８５−６．７（ｍ，２Ｈ，芳香族性），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３８
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０−３．４（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｄ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．２（ｄｄ，１Ｈ），１．０−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．６５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９１．２０（ｍ＋１）．
【０７６８】
【化２９９】
0004294903.tif 000263
【０７６９】
実施例２３８
Ｒ1＝ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝ＣＯＣＯ2ＣＨ3
メチル  ２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソアセテート
中間体７３から、メチルオキサリルクロリドを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇの塩基カップリング法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．９３−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．４４（ｃ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．１２（ｄｄ，３Ｈ），０．７７−０．７４（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３９４．０（ｍ＋１）．
【０７７０】
【化３００】
0004294903.tif 000264
【０７７１】
実施例２３９
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＯ2ＣＨ3
メチル２−［３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジニル］−２−オキソアセテート
実施例２３８から、実施例１４３のＴＦＡ脱保護法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
６．８５−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．５６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．００−３．４６（ｃ，１２Ｈ），１．１７−１．１３（ｄｄ，３Ｈ），０．７９−０．７６（ｄとｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３３８．１（ｍ＋１）．
【０７７２】
【化３０１】
0004294903.tif 000265
【０７７３】
実施例２４０
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ≡ＣＰｈ；  Ｒ3＝ＣＯＣＯ2ＣＨ3
メチル２−｛３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジニル｝−２−オキソアセテート
実施例２３９から、３−フェニル−２−プロピン−１−オルを用いて、実施例１４４のミツノブの方法によって調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．４３（ｃ，１２Ｈ），０．９８−０．９１（ｄｄ，３Ｈ），０．７４−０．７１（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５２．７（ｍ＋１）．
【０７７４】
【化３０２】
0004294903.tif 000266
【０７７５】
中間体９４
１−ベンジル−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３−ビニルピロリジン
攪拌棒とゴムのセプタムを備えた丸底フラスコに、乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８８ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を窒素気下で入れた。その後、ブチルリチウム（２．３２ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）を注射器で添加し、生じた橙色／黄色の懸濁液を室温で３時間攪拌した。続いて、中間体６５（１０ｍＬのエーテル中に２．０ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を加えて、着色を瞬間的に消失させた。２時間室温で攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で消効し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出、および乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシステム、４０Ｍカートリッジ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）は８５０ｍｇ（４３％）の橙色のオイルを与えた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ：７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０７７６】
【化３０３】
0004294903.tif 000267
【０７７７】
中間体９５
４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
１０ｍＬのアセトニトリルに溶かした中間体９４（４８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液をクロロ蟻酸メチル（４９１μＬ，６．３６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６時間還流した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシステム、４０ｓカートリッジ、１０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２３７ｍｇの黄色オイル（５４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ：６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，７Ｈ），３．５２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，１Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０７７８】
【化３０４】
0004294903.tif 000268
【０７７９】
実施例２４１
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝ＣＯ2ＣＨ3； Ｒ4＝Ｈ；  Ｒ5＝ＣＨ2ＯＨ；Ｒ6＝Ｈ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル  攪拌翼を備えた反応バイアルに、中間体９５（４６ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ），アセトン（２５０μＬ），水（５００μＬ），およびＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（１７．１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ｔ−ブタノールに溶かした四酸化オスミウム（５０μＬ，０．００４ｍｍｏｌ，２．５重量％溶液）を加えた。生じた混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ精製（１２ｓカートリッジ、１：１：０．１酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）は、１８ｍｇの実施例２４１（３６％）を与えた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ：６．８１（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．３６（ｃ，１５Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３８０．２（ｍ＋１）．
【０７８０】
【化３０５】
0004294903.tif 000269
【０７８１】
実施例２４２
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−COCH（ＣＨ2ＯＣ（ＣＨ3）（ＣＨ3）Ｏ）
［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−（Ｓ）−イル）メタノン
中間体６７を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−（Ｓ）−カルボニルクロリドを用いて、中間体７４のＨｕｎｉｇ’ｓ塩基法によりアシル化し、実施例２４２（２２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，）δ：６．８３−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．４４（ｍ，１０Ｈ），１．７２−１．１５（ｍ，１０Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４３４．４（ｍ＋１）．
【０７８２】
【化３０６】
0004294903.tif 000270
【０７８３】
実施例２４３
Ｒ1＝ＣＨ2Ｃ3Ｈ5；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ
１−［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（Ｓ）−３−ジヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２４２（９ｍｇ、２０μｍｏｌ）を酢酸／水（３：１，０．９ｍＬ）の溶液に溶かした。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。その溶液を重炭酸ナトリウム溶液に注いで中和した。溶液を濃縮、乾固し、続いてその固体を塩化メチレンで５回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した（５．１ｍｇ，６２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，）δ：６．８４−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．３２（ｍ，１１Ｈ），２．３３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，７Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７３（ｍ，３Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３９４．０（ｍ＋１）．
【０７８４】
【化３０７】
0004294903.tif 000271
【０７８５】
実施例２４４
Ｒ1＝２−インダニル；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（インダン−２−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝プロパン−１−オン
中間体９６から、実施例７５に記載の方法により調整し、実施例２４３のように保護基を除いた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ，芳香族性），６．８３−６．８２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，芳香族性），５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｄ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．４５−３．１２（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７７（ｍ，３Ｈ）.
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４７０．５８（ｍ＋１）．
【０７８６】
【化３０８】
0004294903.tif 000272
【０７８７】
実施例２４５
Ｒ1＝４−Ｆ−Ｐｈ−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝（Ｒ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ
（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オン
実施例２４３に記載の方法により調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ，芳香族性），６．８７−６．７９（ｍ，５Ｈ，芳香族性），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．４−３．３（ｄｄ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．７（ｄ，３Ｈ）.
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９２．２５（ｍ＋１）．
【０７８８】
【化３０９】
0004294903.tif 000273
【０７８９】
中間体９６
１−（（Ｒ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
攪拌棒とゴム製セプタムを備えた丸底フラスコに、５−［４−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール（２．４ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）、およびＤＩＥＡ（３．４９ｍｌｓ，２０．１ｍｍｏｌ）を窒素気下にいれた。混合物を０℃に冷却し、１５ｍｌの塩化メチレンに溶かした（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニルクロリド（３．１４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を注射器で一滴ずつ加えた。反応混合物を１６時間かけて徐々に室温にまで暖まるようした。その後、５０ｍｌの塩化メチレンで希釈して、１Ｎ  塩酸（２ｘ５０ｍｌ），飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して３．９ｇの黄褐色の泡状物質にした。その物質を１００ｍｌのメタノールに溶かし、０℃に冷却した。次に、３当量の１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２９ｍｌ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で２時間攪拌し、その後２時間、室温にまで温めた。次に、反応混合物を水浴温度３０℃、減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。残存する水溶物質を飽和塩化アンモニウムでｐＨ７に中和し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２．７４ｇの黄褐色の泡状物質にした（７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），４．２３−４．０９（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．４２（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７８．３（ｍ−１）．
【０７９０】
【化３１０】
0004294903.tif 000274
【０７９１】
実施例２４６
Ｒ1＝Ｆ3Ｃ−Ｐｈ−Ｃ≡ＣＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
１−（（Ｒ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジン−１−イル）メタノン
窒素覆い下で無水のＣｓ2ＣＯ3（６７ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を含むフラスコに、無水アセトン（１ｍＬ）に溶かした中間体９６（７１ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液を加えた。中間体９２（５２．１ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を、混合物に注射器によって添加した。続いて、反応混合物を加熱し、６５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温にまで下げ水（５０ｍＬ）で希釈した。その水溶液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の泡状生成物（１０４ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：７．５−７．３５（ｍ，４Ｈ，芳香族性），６．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族性），６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ，芳香族性），４．９２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2），４．６５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．８（ｄ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．３５−３．３０（ｄｄ，１Ｈ），１．４５−１．２５（２ｄ，６Ｈ，Ｍｅ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５６２．２５（ｍ＋１）．
実施例２４７
Ｒ1＝Ｆ3Ｃ−Ｐｈ−Ｃ≡ＣＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピ−２−イニルオキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
実施例２４６（１０４ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに酢酸（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。その後、バイアルをシールし、５０℃に加熱して２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ｌｕｎａ  １０μ，Ｃ１８，２５０ｘ１０ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣにより精製した。５０−１００％のアセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸）からなるグラジエント溶離で、生成物を琥珀色のオイル（２７．８ｍｇ，２８．５％収率）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：７．６−７．４５（ｍ，４Ｈ，芳香族性），７．６９（ｄ，１Ｈ，芳香族性），６．９−６．８２（ｍ，２Ｈ，芳香族性），５．０（ｍ，２Ｈ），４．４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１−３．２（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ，ＯＭｅ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ５２２．１５（ｍ＋１）．
【０７９２】
【化３１１】
0004294903.tif 000275
【０７９３】
実施例２４８
Ｒ1＝３―チエニル―ＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ
２−ベンジルオキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
２−（３−チエニル）エチルブロミドを用いて実施例７のＫ2ＣＯ3法により、実施例１４３のアルキル化で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ）；７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．７４−６．８４（ｍ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，２Ｈ）；４．１５−４．２２（ｍ，４Ｈ）；３．４４−３．９３（ｍ，６．５Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．１４−３．２４（ｍ，２．５Ｈ）；１．１３（ｄｄ，３Ｈ）；０．７２（ｓ，３Ｈ）．
【０７９４】
【化３１２】
0004294903.tif 000276
【０７９５】
実施例２４９
Ｒ1＝Ｐｈ（ｃｙｃｌｏ―Ｃ3Ｈ4）ＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−２−フェニルシクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
２−フェニルシクロプロパノールを用いて実施例１４４のミツノブの方法による実施例１４３のアルキル化、および中間体３１の脱ベンジル化法によるベンジル基の除去で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ）；６．７２−６．８５（ｍ，３Ｈ）；４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ）；３．４９−３．９８（ｍ，８．５Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄ，０．５Ｈ）；２．８６−２．９３（ｍ，１Ｈ）；２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）；１．０２−１．０５（ｄｄ，３Ｈ）；０．７４（ｓｄ，３Ｈ）．
【０７９６】
【化３１３】
0004294903.tif 000277
【０７９７】
実施例２５０
Ｒ1＝Ｃ5Ｈ9ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（３−シクロペンチルプロポキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
実施例１４３から、３−シクロペンチルプロパン−１−オルを用いて実施例１４４のミツノブの方法によって、および中間体３１の脱ベンジル化法によるベンジル基の除去で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：６．７５−６．８３（ｍ，３Ｈ）；４．１２−４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９６−４．０１（ｍ，２．５Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．５９−３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．０６（ｄ，０．５Ｈ）；１．７５−１．８８（ｍ，５Ｈ）；１．４４−１．６１（ｍ，６Ｈ）；１．１６（ｔ，５Ｈ）；０．７７（ｓｄ，３Ｈ）．
【０７９８】
【化３１４】
0004294903.tif 000278
【０７９９】
実施例２５１
Ｒ1＝ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、３−フェニルプロピルクロリドを用いて実施例７のＫ2ＣＯ3法によって、および中間体３１の脱ベンジル化法によるベンジル基の除去で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ）；６．７４−６．８５（ｍ，３Ｈ）；４．１３−４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．４７−３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．０４−３．０７（ｍ，３Ｈ）；２．８０−２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．１０−２．２０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）；０．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０８００】
【化３１５】
0004294903.tif 000279
【０８０１】
実施例２５２
Ｒ1＝１−ヒドロキシインダン−２−イル；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、インデンオキシドを用いて実施例７のＫ2ＣＯ3法によって、および中間体３１の脱ベンジル化法によるベンジル基の除去で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ）；６．８５−６．９６（ｍ，３Ｈ）；５．１１−５．１４（ｍ，１Ｈ）；４．８４−４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．９８−４．１５（ｍ，３Ｈ）；３．８４−３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．７８（ｍ，４．５Ｈ）；３．１６−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｄ，０．５Ｈ）；１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）；０．７７（ｓ，３Ｈ）．
【０８０２】
【化３１６】
0004294903.tif 000280
【０８０３】
実施例２５３
Ｒ1＝４−ＣＨ2ＯＰｈＣＨ2ＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−３−メチルピロリジン−１−イル）エタノン
実施例１４３から、１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼンを用いて実施例７のＫ2ＣＯ3法によって、および中間体３１の脱ベンジル化法によるベンジル基の除去で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：７．２０−７．２３（ｄ，２Ｈ）；６．７４−６．８８（ｍ，５Ｈ）；４．１０−４．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７２−３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．６４（ｍ，４Ｈ）；３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ）；１．１２−１．１７（ｍ，３Ｈ）；０．７４（ｓ，３Ｈ）．
【０８０４】
【化３１７】
0004294903.tif 000281
【０８０５】
実施例２５４
Ｒ1＝ＣＨ3（ｃｙｃｌｏ−Ｃ3Ｈ4）ＣＨ2；  Ｒ3＝ＣＯＣＨ2ＯＨ
２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−２−メチルシクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝エタノン
実施例１４３から、１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼンを用いて実施例７のＫ2ＣＯ3法によって、および中間体３１の脱ベンジル化法によるベンジル基の除去で調製された。
1Ｈ  ＮＭＲ  データ  δ：６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ）；４．１５−４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．７８−３．９９（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４９−３．７１（ｍ，３．５Ｈ）；３．０８（ｄ，０．５Ｈ）；１．１４−１．１９（ｍ，３Ｈ）；１．０７（ｓｄ，３Ｈ）；０．９２−１．０３（ｍ，１Ｈ）；０．７６−０．７７（ｍ，４Ｈ）；０．５０−０．５２（ｍ，１Ｈ）；０．３７−０．４１（ｍ，１Ｈ）．
【０８０６】
【化３１８】
0004294903.tif 000282
【０８０７】
実施例２５５
１−（Ｒ）−［１−（２−ベンジルオキシエチル）−４−（Ｓ）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］エタノール
中間体６８（８６．４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶かし、その溶液をベンジルオキシアセトアルデヒド（３８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間攪拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を８時間続けた。反応混合物を１．０Ｍ  水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく攪拌した。層を分離し、水相を塩化メチレンで洗浄し、有機層を集めて一つにした。６％の重炭酸ナトリウムで洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮した。粗物質（１２９ｍｇ）をクロロホルム／９５％エタノール／濃アンモニア水（１７０：１５：１）でシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、実施例２５５（２７ｍｇ，２２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．４９（ｍ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．５（ｍ＋１）．
【０８０８】
【化３１９】
0004294903.tif 000283
【０８０９】
実施例２５６
１−（Ｒ）−［４−（Ｓ）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］エタノール
実施例２５５（２５ｍｇ，５５ｍｍｏｌ）を中間体３１の脱ベンジル化法にかけ、ＨＰＬＣ精製後にトリフルオロ酢酸塩として実施例２５６（７．４ｍｇ，２８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８４−６．６５（ｍ，３Ｈ），５．４０−４．９０（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７４（ｂｒｄ  ｓ，１Ｈ），４．２６−３．２１（ｍ，１１Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３３−０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３６４．４（ｍ＋１）．
【０８１０】
【化３２０】
0004294903.tif 000284
【０８１１】
実施例２５７
２−ベンジルオキシ−１−［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］メタノール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．７ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１４４μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ベンジルオキシアセチルクロリド（１１４μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にまでゆっくりと上げ、１８時間攪拌した。水を添加（０．２５ｍＬ）し、反応物を１．５時間攪拌した。塩化メチレンを加え、混合物を水で一回、１Ｎ  塩酸で二回、水で一回、６％の重炭酸ナトリウムで二回洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷やした。ＬｉＯＨの水溶液（１．３６Ｍ，１ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加して、加水分解を０℃で４時間、進行させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで抑え、ＴＨＦを減圧下で濃縮して除いた。残渣を塩化メチレンに再懸濁し、６％の重炭酸ナトリウムで二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．２６（ｂｒｄ  ｍ，４Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４５（ｂｒｄ  ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４４０．３（ｍ＋１）．
【０８１２】
【化３２１】
0004294903.tif 000285
【０８１３】
中間体９７
［４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３−イル］メタノール
中間体６５（０．９９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（９５％，１０ｍＬ）に溶解し、その溶液をＰｅａｒｌｍａｎ触媒（炭素に２０％  Ｐｄ（ＯＨ）2，２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素１気圧下で１６時間水素添加した。追加の触媒（２５０ｍｇ）を添加し、反応をさらに２４時間継続した。触媒を濾過して除き、反応混合物を減圧下で濃縮した（０．６８ｇ，８９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：６．８４−６．７３（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ），２．３５−２．１２（ｂｒｄ  ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，４Ｈ），０．３７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ３７７．３（ｍ＋１）．
【０８１４】
【化３２２】
0004294903.tif 000286
【０８１５】
実施例２５８
１−（２−ベンジルオキシアセチル）−４−（Ｓ）−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（Ｓ）−メチルピロリジン−３―カルボアルデヒド
塩化オキサリル（２．０Ｍ  塩化メチレン溶液、０．１７５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５２ｍＬ）に加えた。出来た溶液を−６０℃に冷却した。その後、塩化メチレン（０．１８ｍＬ）に溶かしたＤＭＳＯ（４７μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を５分間攪拌し、実施例２５７（塩化メチレン１．０ｍＬに溶解した）をＳｗｅｒｎ酸化の混合物に添加した。反応物を３０分間、−６０℃で攪拌した後、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にまで温めた。３０分後に水を加え、溶液を１５分間激しく攪拌した。層を分離させ、水相を一度塩化メチレンで洗った。合わせて一つにした有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いてＳｉＯ2にかけてクロマトグラフィーを行った（７６ｍｇ，５０％）．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：９．６２−９．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５９
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］メタノン
【０８１６】
【化３２３】
0004294903.tif 000287
【０８１７】
室温で、窒素覆い下にある中間体７０（７３．５ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、トリエチルアミン（６５．２ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−（４Ｒ）−カルボニルクロリド（５３．２ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。その後、反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ込み、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、泡状の生成物（９４ｍｇ，８５％収率）を得た。粗生成物をＬｉＯＨで中間体５を経て加水分解し、実施例２５９を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：６．９７−６．５８（ｍ，３Ｈ，芳香族性），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｄ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．４（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）．
実施例２６０
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝メタノン
【０８１８】
【化３２４】
0004294903.tif 000288
【０８１９】
実施例２５９（１２６ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および中間体９０（６９．８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）から、実施例１７６の方法によって調製し、白色の泡状生成物（１６０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ，芳香族性），７．０８（ｄ，１Ｈ，芳香族性），６．８６（ｄ，２Ｈ，芳香族性），５．０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2），４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．５−１．３８（２ｄ，６Ｈ，Ｍｅ），１．０２−０．７５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９４．５５（ｍ＋１）．
実施例２６１
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ，）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝プロパン−１−オン
【０８２０】
【化３２５】
0004294903.tif 000289
【０８２１】
実施例２６０（１６０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに、酢酸（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルをシールして、５０℃に加熱、２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ｌｕｎａ  １０μ，Ｃ１８，２５０ｘ１０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣにより精製した。５０−１００％のアセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸）のグラジエント溶離は、実施例２６１を白色泡状固体（５２．２ｍｇ，３５．６％収率）として与えた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：７．５−７．２１（ｍ，５Ｈ，芳香族性），７．０５（ｍ，１Ｈ，芳香族性），６．９−６．７５（ｍ，２Ｈ，芳香族性），５．０（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．２（ｍ，９Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），１．０１−０．９（ｍ，３Ｈ），０．７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．２０（ｍ＋１）．
実施例２６２
１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］メタノン
【０８２２】
【化３２６】
0004294903.tif 000290
【０８２３】
室温、窒素覆い下で、塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした中間体７０（７３．５ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（６５．２ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−（４Ｓ）−カルボニルクロリド（５３．２ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜攪拌し、その後５０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ込み、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して泡状生成物（９４ｍｇ，８５％収率）を得た。粗生成物をＬｉＯＨにより中間体５を経て加水分解し、実施例２６２を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：６．９３−６．６５（ｍ，３Ｈ，芳香族性），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），１．４（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ）．
実施例２６３
１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−｛（３Ｓ，４Ｓ，）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝メタノン
【０８２４】
【化３２７】
0004294903.tif 000291
【０８２５】
実施例２６２（１２６ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および中間体９０（６９．８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）から、実施例１７６の方法で調製し、白色の泡状生成物（１０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
７．５２−７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族性），７．０８（ｄ，１Ｈ，芳香族性），６．８６（ｄ，２Ｈ，芳香族性），５．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），１．５−１．３８（２ｄ，６Ｈ，Ｍｅ），１．０２−０．７５（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４９４．５５（ｍ＋１）．
実施例２６４
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ，）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝プロパン−１−オン
【０８２６】
【化３２８】
0004294903.tif 000292
【０８２７】
実施例２６３（１６３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに酢酸（３．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルをシールし、５０℃に加熱、２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ｌｕｎａ  １０μ，Ｃ１８，２５０ｘ１０ｍｍ）で逆相ＨＰＬＣにより精製した。５０−１００％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸）のグラジエント溶離で、生成物を白色の泡状固体（５２．２ｍｇ，３５．６％収率）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ロトマーの混合物）δ：
７．４４−７．１８（ｍ，５Ｈ，芳香族性），７．０８（ｓ，１Ｈ，芳香族性），６．８６（ｓ，２Ｈ，芳香族性），４．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．６２（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  Ｄａ／ｅ  ４５４．２０（ｍ＋１）．
［α］D＝１４．６°（ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）．
【０８２８】
【化３２９】
0004294903.tif 000293
【０８２９】
実施例２６５
Ｒ1＝ｔ−Ｂｕ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ2Ｐｈ
Ｆ．Ｂａｂｕｄｒｉその他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，８，２４３１−２４４０（１９９９）の方法に従って、酢酸（Ｓ）−１−クロロカルボニル−２−フェニルエチル  エステルを用いたアシル化により、中間体７３から調製された。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  ｍ／ｚ  ４９８（ｍ＋１）．
【０８３０】
【化３３０】
0004294903.tif 000294
【０８３１】
実施例２６６
Ｒ1＝Ｈ；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ2Ｐｈ
実施例２６５から、実施例１４３のＴＦＡ法によって調製し、実施例２６６を得た。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：  ｍ／ｚ  ４４２（ｍ＋１）．
【０８３２】
【化３３１】
0004294903.tif 000295
【０８３３】
実施例２６７
酢酸（Ｓ）−１−ベンジル−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒロドキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝−２−オキソエチル  エステル
Ｒ1＝ＰｈＣ≡ＣＣＨ2；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ2Ｐｈ
実施例２６６（８８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および中間体９０（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を実施例１７６のＣｓ2ＣＯ3法にかけ、粗残渣（１１０ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０８３４】
【化３３２】
0004294903.tif 000296
【０８３５】
実施例２６８
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛（３Ｓ，４Ｓ，）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−［４−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ−２−イニルオキシ）フェニル］−３−メチルピロリジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン
Ｒ1＝ＰｈＣ≡ＣＣＨ2；  Ｒ3＝（Ｓ）−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｐｈ
実施例２６７（１１０ｍｇ粗産物，０．２ｍｍｏｌ理論値）をＯ−アセテートの脱保護反応にかけて、ＨＰＬＣ（２０×５０ｍｍ  ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｃ１８カラム、２０ｍＬ／分，７分で１０−９５％アセトニトリル／水）により精製し、実施例２６８（３８ｍｇ，７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ロトマーの混合物）δ：
７．５０−７．１６（ｍ，１０Ｈ），７．１０−６．５２（ｍ，３Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７−２．７２（ｍ，９Ｈ），１．４８／１．２９（２ｄ，Ｊ＝４．３／４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３／０．８８（２ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６６／０．５１（２ｓ，３Ｈ）．
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブ）：ｍ／ｅ  ５１４（ｍ＋Ｈ）+．
構造式（ＩＩ）の化合物をＰＤＥ４の阻害能に関して試験した。ＰＤＥ４活性を阻害する化合物の能力は、化合物に対するＩＣ50値、すなわち、酵素活性の５０％阻害に要する阻害剤の濃度、に関連付けられる。構造式（ＩＩ）の化合物に対するＩＣ50値は組換えヒトＰＤＥ４を使用して決定された。
【０８３６】
実施例に記載された化合物の、インビトロのホスホジエステラーゼ活性の阻害ＩＣ50値、およびそれから計算されるＫi値は、ｃＡＭＰの加水分解の阻害を、０から１ｍＭの範囲にわたる試験化合物の濃度の関数として測定することにより決定された。上記のアッセイで試験された加水分解のＫi値は、約０．０００３μＭから約１００μＭの範囲にあった。
【０８３７】
本発明の化合物は、一般に、組換えヒトＰＤＥ４に対して約５０μＭ以下の、好ましくは２５μＭ以下の、より好ましくは約１５μＭ以下のＩＣ50値を示す。本発明の化合物は、一般に、組換えヒトＰＤＥ４に対して約１μＭ以下の、しばしば約０．０５μＭ以下のＩＣ50値を示す。本発明の利点をフルに達成するためには、現在のＰＤＥ４阻害剤は、約７００ｐＭ（ピコモル濃度）から約１５μＭのＩＣ50を有する。
【０８３８】
化合物に対するＩＣ50値は、一般的には０．１ｐＭから５００μＭの範囲の濃度を用いて、濃度―応答曲線から決定された。Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，その他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，ｐｐ．７９６−８０６（１９９６）に記載されているように、標準的手法を用いた他のＰＤＥ酵素類に対する試験は、本発明の化合物がｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ４酵素に対し非常に選択的であることも示した。
【０８３９】
特に、本発明の一化合物、すなわち、サンプル６６は、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ
に対して０．０１５μＭのＩＣ50を有するが、ＰＤＥ１Ａには８０μＭ、ＰＤＥ１Ｂには１００μＭ、ＰＤＥ１Ｃには１２μＭ、ＰＤＥ２には４５０μＭ、ＰＤＥ３Ａには４０μＭ、ＰＤＥ５には２７０μＭ、ＰＤＥ７には３６μＭのＩＣ50を有する。このことは、ＰＤＥ４を阻害することに関する本化合物の選択性を例証する。
【０８４０】
構造式（ＩＩ）の化合物は、また、ヒト末梢血リンパ球におけるＴＮＦα分泌を低減させる能力に対して試験された。このＴＮＦα分泌を低減させる能力は、ＥＣ50値（すなわち、総ＴＮＦαの５０％を阻害することができる化合物の有効濃度）に関連付けられる。
【０８４１】
エンドトキシン処理した単離ヒト末梢血リンパ球からのＴＮＦα遊離のインサイツ阻害の結果として出た、実施例に記載された化合物のＥＣ50値は、０から１００μＭの範囲にわたる試験化合物の濃度の関数として決定された。上述のアッセイで試験された化合物のＥＣ50値は、約０．０００２μＭから約２０μＭの範囲にあった。
【０８４２】
本発明の化合物は、一般的に、約５０μＭ以下の、好ましくは約２５μＭ以下の、より好ましくは約１５μＭ以下のＥＣ50値を呈する。本発明の化合物は、一般的に、約１μＭ以下の、そして、しばしば、約０．０５μＭ以下のＰＢＬ／ＴＮＦαのＥＣ50値を呈する。本発明の利点をフルに達成するためには、現在のＰＤＥ４阻害剤は約１０００ｐＭ（ピコモル濃度）から約２０μＭのＥＣ50値を有する。
【０８４３】
ヒトＰＤＥ類の生産、並びにＩＣ50およびＥＣ50の決定は、当該技術において公知の方法によって達成可能である。代表的な方法を以下に記述する：
ヒトＰＤＥ類の発現
バキュロウイルスに感染したＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｕｇｉｐｅｒｄａ（ｓｆ９）細胞における発現
バキュロウイルス導入プラスミドは、ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはｐＦａｓｔＢａｃ（ＢＲＬ−Ｇｉｂｃｏ）のいずれかを使用して構築された。すべてのプラスミドの構造は、ベクターの接合部を越えての配列決定、およびＰＣＲによって産生されたすべての領域を完全に配列決定することにより検証された。プラスミドｐＢＢ−ＰＤＥ１Ａ３／６は、ＰＤＥ１Ａ３（Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，その他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，ｐｐ．７９６−８０６（１９９６））の完全な翻訳領域をｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ中に含んでいた。プラスミドＨｃａｍ３ａＢＢは、ＰＤＥ１Ｃ３（Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，その他、（１９９６））の完全な翻訳領域をｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ中に含んでいた。プラスミドｐＢＢ−ＰＤＥ３は、ＰＤＥ３Ａ（Ｍｅａｃｃｉ，その他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８９，ｐｐ．３７２１−３７２５（１９９２））の完全な翻訳領域をｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ中に含んでいた。
【０８４４】
組換えウィルス株は、ＭａｘＢａｃシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＦａｓｔＢａｃシステム（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）のいずれかを用いて製造者のプロトコルに従って作られた。どちらの場合でも、得られたウィルスでの組換えヒトＰＤＥ類の発現は、ウィルスの多角体プロモーターにより駆動された。ＭａｘＢａｃ（登録商標）システムを用いる時には、調製品に野生株（ｏｃｃ＋）ウィルスが混入しないことを確実とするために、ウィルスは二度プラーク精製された。タンパク質の発現は次のようにして実施された。１０％  ウシ胎児血清、０．３３％  ＴＣ  ｙｅａｓｔｏｌａｔｅ、０．３３％  ラクトアルブミン加水分解物、４．２ｍＭ  重炭酸ナトリウム、１０μｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、および１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補給したＧｒａｃｅの昆虫培養培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中に、Ｓｆ９細胞を２７℃で生育させた。対数増殖期の成長細胞を、１細胞当たり複数の約２から３のウィルス粒子で感染させ、４８時間インキュベートした。細胞を遠心分離によって集め、非補給のＧｒａｃｅ培地で洗浄し、保存のために素早く凍結した。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（酵母）での発現
ヒトＰＤＥ１，ＰＤＥ２，ＰＤＥ４Ａ，ＰＤＥ４Ｂ，ＰＤＥ４Ｃ，ＰＤＥ４Ｄ，ＰＤＥ５，およびＰＤＥ７の組換え体生産は、米国特許第５，７０２，９３６号の実施例７に記載され、この参照により開示に含まれる組換え体生産に類似的に行われたが、Ｐｒｉｃｅ，その他、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１８５，ｐｐ．３０８−３１８（１９９０）に記載の基本的なＡＤＨ２プラスミドに由来する、採用された酵母の形質転換ベクターは、酵母のＡＤＨ２プロモーターおよびターミネーター配列を組み入れ、そしてＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ宿主は、バージニア州マナサスに所在のアメリカンタイプカルチャーコレクションに、１９９８年８月３１日に寄託されて、ＡＴＣＣ  ７４４６５の受託番号が付与されたプロテアーゼ欠損株ＢＪ２−５４であった点以外は同じである。形質転換された宿主細胞は、微量の金属、およびビタミン類を含んだ２Ｘ  ＳＣ−ｌｅｕ培地、ｐＨ６．２、で培養された。２４時間後、ＹＥＰ培地を含むグリセリンを、２Ｘ  ＹＥＴ／３％グリセリンの最終濃度になるように添加した。ほぼ２４時間後に細胞を集め、洗浄し、−７０℃で保存した。
【０８４５】
カルモジュリンの精製
ＰＤＥ１酵素の活性化に用いられるカルモジュリンは、実質的に、Ｄｅｄｍａｎ，その他、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１０２，ｐｐ．１−８（１９８３）に記載のように、Ｐｈａｒｍａａｃｉａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）方法を用いてウシの精巣から精製した。
【０８４６】
アガロースへでのカルモジュリンの固定化
カルモジュリンを製造者の指示に従って、ＢｉｏＲａｄ  ＡｆｆｉＧｅｌ（登録商標）１５に固定化した。
ヒトのホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は次のようにして測定された。炭末分離技法を利用するＰＤＥアッセイは、本質的に、Ｌｏｕｇｈｎｅｙら（１９９６）に記載のように実施された。このアッセイでは、ＰＤＥ活性が［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたは［３２Ｐ］ｃＧＭＰを、存在するＰＤＥ活性の量に比例して対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰに変換する。［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰはその後、ヘビ毒の５’−ヌクレオチダーゼの作用により遊離の［３２Ｐ］リン酸と非標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。従って、遊離された［３２Ｐ］リン酸は酵素活性に比例する。アッセイは、（最終濃度で）４０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１μＭのＺｎＳＯ4、５ｍＭのＭｇＣｌ2、および０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１００μＬの反応混合物中、３０℃で行われた。あるいは、ＰＤＥ１−特異的活性を評価するアッセイにおいては、インキュベーション混合物にさらに、０．１ｍＭのＣａＣｌ2と１０μｇ／ｍＬのカルモジュリンの使用をとり入れた。ＰＤＥ酵素は、基質の総加水分解が３０％以下になる量（直線的なアッセイ条件）で存在した。アッセイは、基質（１ｍＭの［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）の添加で開始され、混合物は１２分間インキュベートされた。その後、７５μｇのガラガラへび（Ｃｒｏｔａｌｕｓ  ａｔｒｏｘ）の毒素を添加し、インキュベーションを３分間（全体で１５分）継続した。反応を２００μＬの活性炭（０．１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4，ｐＨ４，中の２５ｍｇ／ｍＬ懸濁液）の添加で停止させた。活性炭を沈降させるために遠心分離（７５０Ｘｇ，３分間）を行った後、シンチレーションカウンターでの放射能測定用に上清の一サンプルを取り、ＰＤＥ活性を計算した。
【０８４７】
阻害剤の分析は、Ｌｏｕｇｈｎｅｙらの、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，ｐｐ．７９６−８０６（１９９６）に記載の方法に類似的に実施したが、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両方を使用したこと、および基質濃度が試験されたＰＤＥ類のＫｍよりはるかに低い３２ｎＭに保たれた点が異なっていた。
ＳＦ９細胞からのＰＤＥ１Ａ３の精製
細胞ペレット（５ｇ）を、１０ｍＬの細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２ｍＭベンズアミジン塩酸塩、５μＭ  ＺｎＳＯ4、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ2、２０μｇ／ｍＬ  カルパイン阻害剤ＩとＩＩ、および、各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン）とを室温で混合した。細胞をＦｒｅｎｃｈ（登録商標）プレッシャーセル（ＳＬＭ−Ａ分ｃｏ（登録商標），Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）を通過させて溶解した。得られた溶解液をＢｅｃｋｍａｎの超遠心機で、Ｔ１８０型のローターを用い、４５，０００ｒｐｍで１時間遠心分離した。上清を回収し、０．２μｍフィルターを通して濾過した。濾液を、カラム緩衝液Ａ（１００ｍＭ  ＮａＣｌと２ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含む細胞溶解緩衝液）で平衡化した２．６×９０ｃｍのＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ−３００のカラムにかけた。カラムの流速を１ｍＬ／分に調整し、７ｍＬの画分を捕集した。活性画分を一つに合わせ、カルモジュリン  ０．１６ｍｇを補給した。酵素を流速０．２ｍＬ／分で一夜かけて、Ｈａｎｓｅｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １５９，ｐｐ．４５３−５５７（１９８８）に記載のようにＡＣＣ−１アガロースイムノアフィニティーカラムにかけた。カラムを５容積のカラム緩衝液Ｂ（ＮａＣｌ無しのカラム緩衝液Ａ）で洗浄し、続いて、５容積のカラム緩衝液Ｃ（２５０ｍＭのＮａＣｌを含むカラム緩衝液Ａ）で洗った。カラムに、１カラム容積のカラム緩衝液Ｄ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，２０μｇ／ｍＬ  カルパイン阻害剤ＩとＩＩ，および各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン）を０．１ｍＬ／分でかけて溶出し、フローを１時間停止し、その後同じ流速で溶出を継続した。０．５ｍＬの画分を集めた。活性を示す画分をプールし、まず、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０μＭ  ＺｎＳＯ4，１ｍＭ  ＣａＣｌ2，１ｍＭ  ＤＴＴ，および１ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩を含む透析緩衝液に対して透析した。続いて、サンプルをドライアイスで素早く凍結し、−７０℃で保存するのに先立ち、５０％グリセリンを含む透析緩衝液に対して透析した。得られた調製品はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより約１０−１５％の純度であった。これらの調製品は、１ｍｇタンパク質当たり１分間に約５〜２０μｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する比活性を有した。
【０８４８】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ１Ｂの精製
酵母細胞（５０ｇ）を室温で、１００ｍＬのガラスビーズ（０．５ｍＭ，酸洗浄済み）と２００ｍＬの緩衝液Ａとを混合することにより解凍した。緩衝液Ａは、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，１ｍＭ  ＤＴＴ，２ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩、０．０１ｍＭ  ＺｎＳＯ4，５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２０μｇ／ｍＬ  カルパイン阻害剤ＩとＩＩ、および、各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニンから構成された。混合物を４℃に冷却し、Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒ（登録商標）に移し、細胞を６サイクル各３０秒の急速混合によって溶解した。ホモジェネートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｊ２−２１Ｍ遠心機でＪＡ−１０ローターを用い、９，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離した。上清を回収し、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＸＬ−８０超遠心機で、ＴＩ４５ローターを用い、３６，０００ｒｐｍ，４℃で４５分間遠心分離した。上清を回収し、氷浴中で攪拌し、ｐＨを７．０と７．５との間に維持しながら、ＰＤＥ１Ｂを固体硫酸アンモニウム（０．３３ｇ／ｍＬ上清）の添加で沈殿させた。その後、この混合物をＢｅｃｋｍａｎ  Ｊ２遠心機でＪＡ−１０ローターを用い、９，０００ｒｐｍ（１２，０００Ｘｇ）で２２分間遠心分離した。上清を廃棄し、ペレットを１００ｍＬの緩衝液Ｂ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩、０．０１ｍＭ  ＺｎＳＯ4，２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２ｍＭ  ＣａＣｌ2，および、各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン）に溶解した。ｐＨと伝導度をそれぞれ、７．５と１５−２０ミリシーメンス（ｍｓ）に補正した。この溶液を、流速１ｍＬ／分で１０カラム容積の緩衝液Ｂで平衡化しておいたカルモジュリン−アガロースの２０ｍＬカラムに負荷した。通過液を少なくとも５回カラムに再負荷した。カラムを５容積の緩衝液Ｂ、５容積の、２５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂ，および２容積のＮａＣｌを含まない緩衝液Ｂで再び洗浄した。１容積の緩衝液Ｃ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩）を０．３３ｍＬ／分でかけて溶出し、その後溶出を継続する前にフローを１時間停止した。約４ｍＬの画分を捕集し、ＰＤＥ活性をアッセイした。活性画分をプールし、Ａｍｉｃｏｎ限外濾過システムを用いて５ｍＬの容積に濃縮した。その後、濃縮物を、少なくとも２容積の緩衝液Ｄ（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩、０．０１ｍＭ  ＺｎＳＯ4，２ｍＭ  ＣａＣｌ2，および１００ｍＭ  ＮａＣｌ）で平衡化しておいた３２０ｍＬのＳｅｐｈａｃｒｙｌ（登録商標）Ｓ−３００カラム（１．６×１５０ｃｍ）にかけた。カラムを流速１ｍＬ／分（１１ｃｍ／ｈｒ）で展開し、５ｍＬ画分を集めた。活性ピークをプールし、一夜、５０％グリセリンを含む緩衝液Ｄに対して透析した。精製酵素をドライアイスで凍結し、−７０℃で保存した。得られた調製品はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより約９０％以上の純度があった。これらの調製品は、１ｍｇタンパク質当たり１分間に約１０−３０μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する比活性を有した。
【０８４９】
Ｓｆ９細胞からのＰＤＥ１Ｃ３の精製
細胞ペレット（５ｇ）を２０ｍＬの細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩、各５μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、およびアプロチニン）と共に氷上で解凍した。細胞を、温度を１０℃以下に維持しながらＦｒｅｎｃｈ（登録商標）プレッシャーセル（ＳＬＭ−Ａ分ｃｏ（登録商標），Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を通過させて溶解した。得られた細胞ホモジェネートをＢｅｃｋｍａｎの超遠心機で、ＴＩ４５型のローターを用い、３６，０００ｒｐｍ、４℃で４５分間遠心分離した。上清を廃棄し、得られたペレットを、４０ｍＬの可溶化緩衝液（１Ｍ  ＮａＣｌ、０．１Ｍ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、２０μｇ／ｍＬ  カルモジュリン、および１％  Ｓｕｌｆｏｂｅｔａｉｎｅ  ＳＢ１２（Ｚ３−１２）を含む細胞溶解緩衝液）と共に、マイクロチップを有するＶｉｂｒａＣｅｌｌチューナーを用いて３０秒間３回超音波処理することにより再懸濁した。これを冷却用の細氷塊／食塩混合物中で実施した。超音波処理に続いて、混合物を４℃で３０分間緩やかに混合し、膜結合タンパク質を可溶化するのを終えた。この混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎの超遠心機で、ＴＩ４５型のローターを用い、３６，０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。上清を、１０μｇ／ｍＬのカルパイン阻害剤ＩとＩＩを含む細胞溶解緩衝液で希釈した。沈殿したタンパク質をＢｅｃｋｍａｎ  ＪＡ−１０ローターで、９，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。回収された上清を、その後Ｍｉｍｅｔｉｃ  Ｂｌｕｅ（登録商標）ＡＰ  Ａｇａｒｏｓｅクロマトグラフィーにかけた。
【０８５０】
Ｍｉｍｅｔｉｃ  Ｂｌｕｅ（登録商標）ＡＰ  Ａｇａｒｏｓｅ  カラムを使うためには、最初に、非特異的結合部位をブロックするために樹脂を、１０ベッド容積の１％ポリビニルピロリドン（すなわち、分子量４０，０００）を負荷してシールドした。緩く結合したＰＶＰ−４０を１０ベッド容積の２Ｍ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  クエン酸ナトリウム  ｐＨ３．４で洗浄することにより除去した。可溶化したＰＤＥ１Ｃ３サンプルの添加直前に、カラムを５ベッド容積のカラム緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩）で平衡化した。
【０８５１】
可溶化サンプルを、全サンプルが１２時間で４から５回負荷されるように、２ｍＬ／分の流速でリサイクルしてカラムにかけた。負荷が終了した後、カラムを１０カラム容積のカラム緩衝液Ａで洗浄し、続いて５カラム容積のカラム緩衝液Ｂ（２０ｍＭの５’−ＡＭＰを含むカラム緩衝液Ａ）と、さらに続いて、５カラム容積のカラム緩衝液Ｃ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩）で洗浄した。酵素を３連続プールに溶出した。最初のプールは１ｍＭ  ｃＡＭＰを含むカラム緩衝液Ｃでの５ベッド容積の洗液からの酵素からなった。第二のプールは、１Ｍ  ＮａＣｌを含むカラム緩衝液Ｃでの１０ベッド容積洗液からの酵素からなった。最後の酵素プールは、１Ｍ  ＮａＣｌと２０ｍＭ  ｃＡＭＰを含むカラム緩衝液Ｃでの５ベッド容積洗液からなった。
【０８５２】
酵素の活性プールを集め、サイクリックヌクレオチドを通常のゲル濾過クロマトグラフィー、またはヒドロキシルアパタイト樹脂でのクロマトグラフィーによって除去した。サイクリックヌクレオチドの除去に続いて、酵素プールを、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩を含む透析緩衝液に対して透析し、続いて５０％のグリセリンを含む透析緩衝液に対して透析した。酵素をドライアイスの助けで素早く凍結し、−７０℃で保存した。
【０８５３】
得られた調製品は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより約９０％以上の純度であった。これらの調製品は、１ｍｇタンパク質当たり１分間に約０．１−１．０μｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する比活性を有した。
【０８５４】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ２の精製
ＹＩ３４株の凍結酵母細胞ペレット（１０ｇ、−７０℃保存）を氷上で、２５ｍＬの細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォニルフルオリド（ＡＥＢＳＦ）、１μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、アプロチニン、カルパイン阻害剤ＩとＩＩ、および２ｍＭ  ベンズアミジン）で解凍させた。細胞を、Ｆｒｅｎｃｈ（登録商標）プレッシャーセル（ＳＬＭ−Ａ分ｃｏ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を３度通過させて溶解した。細胞溶解液を、Ｂｅｃｋｍａｎ超遠心機ローター４５Ｔｉ型で、４℃、３６，０００ｒｐｍで６０分間遠心分離した。上清を沈渣から分離し、４℃、約０．５ｍＬ／分で２回、１５ｍＬのＥｐｏｘｙ−ｃＧＭＰ  Ｓｅｐｈａｒｏｓ（登録商標）樹脂を通過させた。続いて、カラムを４５ｍＬの洗浄緩衝液１（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄した。この洗浄に続いて、カラムを４５ｍＬの洗浄緩衝液２（０．５Ｍ  ＮａＣｌを含む洗浄緩衝液１）で洗浄した。この塩洗浄に続いて、カラムを１５ｍＬの洗浄緩衝液３（０．２５Ｍ  ＮａＣｌを含む洗浄緩衝液１）で洗浄した。カラムを室温に移し、温まらせた。約２５ｍＬの溶出緩衝液（１０ｍＭ  ｃＧＭＰを含む洗浄緩衝液３、室温に維持）をカラムにかけ、溶出液を２ｍＬ画分で集めた。各画分の一定小分量を、競合するリガンドを加水分解させ、ＰＤＥ２活性の検出を助けるために、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含むＰＢＳで２０倍に希釈した。活性画分を、洗浄緩衝液３に交換するために、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＰＤ−１０（登録商標）ゲル濾過カラムを通過させた。この交換されたプールを無菌の８０％グリセリンで５０％  ｖ／ｖに希釈し、−２０℃で保存した。得られた調製品は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥと続くＣｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｒ−２５０によるタンパク質の染色で判断されたように、８５％以上の純度であった。これらの調製品は、１ｍｇタンパク質当たり１分間に約１５０−２５０μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する比活性を有した。
【０８５５】
Ｓｆ９細胞からのＰＤＥ３Ａの調製
細胞（２×１０１０）を、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５，２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンズアミジン塩酸塩、５μＭ  ＺｎＳＯ4、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ2、２０μｇ／ｍＬ  カルパイン阻害剤ＩとＩＩ、および、各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニンを含む細胞溶解緩衝液に懸濁した。混合物を３０秒間、２回超音波処理し、細胞を４℃で、Ｆｒｅｎｃｈ（登録商標）プレッシャーセル（ＳＬＭ−Ａ分ｃｏ（登録商標），Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で溶解した。溶解物を、１００，０００×ｇで４５分間、遠心分離した。ペレットを一度、細胞溶解緩衝液中で洗浄し、Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーで４６ｍＬの細胞溶解緩衝液に懸濁した。一定分量を−７０℃で保存した。これらの調製品は、１ｍｇタンパク質当たり約１分間に１−２ｎｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する比活性を有した。
【０８５６】
ヒトＰＤＥ４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ調製品
Ｓ．ｃｅｒｅｂｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ４Ａの調製
酵母細胞（ＨＤＵＮ１．４６を含む酵母株ＹＩ２６、５０ｇ）を、５０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、各５μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、アプロチニン、各２０μｇ／ｍＬのカルパインＩおよびＩＩ、および２ｍＭベンザミジン塩酸）と混合することによって室温にて解凍した。細胞を、Ｆｒｅｎｃｈ（登録商標）圧力セル（ＳＬＭ−Ａｍｉｃｏ（登録商標）、スペクトロニック  イントゥルメント社）中で、１０℃にて溶解させた。抽出物をベックマンＪＡ−１０ローターにて、４℃にて２２分間、９，０００ｒｐｍにて遠心した。上清を除去し、ベックマンＴＩ４５ローター内で、４℃にて４５分間、３６，０００ｒｐｍにて遠心した。
【０８５７】
ＰＤＥ４Ａは、氷浴内で攪拌し、ｐＨを７．０〜７．５の間に保ちながら、固体硫酸アンモニウム（０．２６ｇ／ｍＬ上清）を添加することで、高速上清より沈殿した。ＰＤＥ４Ａを含む沈殿したタンパク質を、ベックマンＪＡ−１０ローターでの９，０００ｒｐｍ、２２分間の遠心によって回収した。沈殿物を、５０ｍＬの緩衝液Ｇ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ  ベンザミジン塩酸、各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、および各２０μｇ／ｍＬのカルパインインヒビターＩおよびＩＩ）中に再懸濁させ、０．４５μｍフィルターを通した。
【０８５８】
再懸濁させた試料（５０〜１００ｍＬ）を、緩衝液Ｇ中で平衡化したファルマシアＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ−３００の５×１００ｃｍカラム上にのせた。酵素活性を、２ｍＬ／分の流速で溶出し、後の画分化のために貯めた。
【０８５９】
ゲル濾過クロマトグラフィーより単離したＰＤＥ４Ａを、緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、および１００ｍＭ  ベンザミジン塩酸）中で平衡化したシグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｃｉｂａｃｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  Ａｇａｒｏｓｅ−３００型（１０ｍＬ）の１．６×２０ｃｍカラムに適用した。カラムを、５０〜１００ｍＬの緩衝液Ａ、２０〜３０ｍＬの２０ｍＭ  ５’−ＡＭＰを含む緩衝液Ａ、５０〜１００ｍＬの１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａ、および１０〜２０ｍＭの緩衝液Ｃ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、および２ｍＭ  ベンザミジンＨＣｌ）で連続して洗浄した。酵素は、２０〜３０ｍＬの、２０ｍＭ  ｃＡＭＰを含む緩衝液Ｃにて溶出した。
【０８６０】
ＰＤＥ活性ピークを回収し、硫酸アンモニウム（０．３３ｇ／ｍＬ酵素プール）で沈殿させ、過剰の環状ヌクレオチドを除去した。沈殿したタンパク質を、緩衝液Ｘ（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、５μＭ  ＺｎＳＯ4、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ベンザミジン塩酸）中に再懸濁させ、取扱説明書にしたがったファルマシアＰＤ−１０（登録商標）カラム上のゲル濾過を介して脱塩した。この酵素をドライアイス／エタノール中で急速凍結し、−７０℃にて保存した。
【０８６１】
得られた調製品は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにて約＞８０％の純度であった。これらの調製品は、タンパク質ｍｇあたり、１分間あたり、約１０〜４０μｍｏｌの
ｃＡＭＰを加水分解する特異的活性を持っていた。
【０８６２】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ４Ｂの調製
酵母細胞（ＨＤＵＮ２．３２内在する酵母菌ＹＩ２３、１５０ｇ）を、室温にて、１００ｍＬのガラスビーズ（０．５ｍＭ、酸洗浄）および１５０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンザミジンＨＣｌ、各５μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、アプロチニン、カルパインインヒビターＩおよびＩＩ）と混合することによって解凍した。この混合液を４℃まで冷却し、Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒ（登録商標）に移し、細胞を、それぞれ３０秒の６サイクルの急速混合によって溶解した。ホノジェネートを、ＪＡ−１０ローターを用いてベックマンＪ２−２１Ｍ遠心機にて、４℃、９，０００ｒｐｍで２２分間遠心した。上清を回収し、ＴＩ４５ローターを用いベックマンＸＬ−８０超遠心機にて、４℃、３６，０００ｒｐｍで４５分間遠心した。上清を回収し、ＰＤＥ４Ｂを、氷浴中で攪拌し、ｐＨを７．０と７．５の間に保ちながら、固体硫酸アンモニウム（０．２６ｇ／ｍＬ上清）を添加することで沈殿させた。次いで、この混合液をＪＡ−１０ローターを用いて、ベックマンＪ２遠心機にて、９，０００ｒｐｍ（１２，０００×ｇ）で２２分間遠心した。上清を捨て、ペレットを２００ｍＬの緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ベンザミジン塩酸、および各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン）中に溶解した。ｐＨおよび伝導率を、それぞれ７．５および１５〜２０ｍＳとした。
【０８６３】
再懸濁した試料を、緩衝液Ａ中で平衡化したシグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｃｉｂａｃｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  Ａｇａｒｏｓｅ−３００型の１．６×２００ｃｍカラム（２５ｍＬ）にのせた。試料を１２時間かけて、４〜６回カラムを通した。カラムを、１２５〜２５０ｍＬの緩衝液Ａ、１２５〜２５０ｍＬの１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａ、および２５〜５０ｍＬの緩衝液Ａにて連続的に洗浄した。酵素は、５０〜７５ｍＬの緩衝液Ｅ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンザミジン塩酸、および２０ｍＭ  ｃＡＭＰ）および５０〜７５ｍＬの１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ｅにて溶出した。ＰＤＥ活性ピークをため、硫酸アンモニウム（０．４ｇ／ｍＬ  酵素プール）で沈殿させ、過剰な環状ヌクレオチドを除去した。沈殿したタンパク質を、緩衝液Ｘ（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、５μＭ  ＺｎＳＯ4、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ベンザミジン塩酸）中に再懸濁させ、取扱説明書にそって、ファルマシアＰＤ−１０（登録商標）カラム上のゲル濾過によって脱塩した。酵素プールを５０％グリセロールを含む緩衝液Ｘに対して一晩透析した。この酵素をドライアイス／エタノール浴中で急速凍結し、−７０℃にて保存した。
【０８６４】
得られた沈殿物はＳＤＳ−ＰＡＧＥにて約＞９０％の純度であった。これらの調製品は、ミリグラムタンパク質あたり、１分間あたり、約１０〜５０μｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する特異的活性を持っていた。
【０８６５】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ４Ｃの調製
酵母細胞（ＨＤＵＮ３．４８を内在する酵母菌ＹＩ３０、１５０ｇ）を、室温にて、１００ｍＬのガラスビーズ（０．５ｍＭ、酸洗浄）および１５０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンザミジンＨＣｌ、各５μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、アプロチニン、カルパインインヒビターＩおよびＩＩ）と混合することによって解凍した。この混合液を４℃まで冷却し、ＢＥＡＤ−ＢＥＡＴＥＲ（登録商標）に移し、細胞を、それぞれ３０秒の６サイクルの急速混合によって溶解した。ホノジェネートを、ＪＡ−１０ローターを用いてベックマンＪ２−２１Ｍにて、４℃、９，０００ｒｐｍで２２分間遠心した。上清を回収し、ＴＩ４５ローターを用いベックマンＸＬ−８０超遠心機にて、４℃、３６，０００ｒｐｍで４５分間遠心した。
【０８６６】
上清を回収し、ＰＤＥ４Ｃを、氷浴中で攪拌し、ｐＨを７．０と７．５の間に保ちながら、固体硫酸アンモニウム（０．２６ｇ／ｍＬ上清）を添加することで沈殿させた。３０分後、この混合液をＪＡ−１０ローターを用いて、ベックマンＪ２遠心機にて、９，０００ｒｐｍ（１２，０００×ｇ）で２２分間遠心した。上清を捨て、ペレットを２００ｍＬの緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンザミジンＨＣｌ、および各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン）中に溶解した。ｐＨおよび伝導率を、それぞれ７．５および１５〜２０ｍＳとした。
【０８６７】
再懸濁した試料を、緩衝液Ａ中で平衡化したシグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｃｉｂａｃｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  Ａｇａｒｏｓｅ−３００型の１．６×２００ｃｍカラム（２５ｍＬ）にのせた。試料を１２時間かけて、４〜６回カラムを通した。カラムを、１２５〜２５０ｍＬの緩衝液Ａ、１２５〜２５０ｍＬの１．５ｍＭ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａ、次いで、２５〜５０ｍＬの緩衝液Ａにて連続的に洗浄した。酵素は、５０〜７５ｍＬの緩衝液Ｅ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ベンザミジン塩酸、および２０ｍＭ  ｃＡＭＰ）および５０〜７５ｍＬの１Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ｅにて溶出した。ＰＤＥ４Ｃ活性ピークをため、硫酸アンモニウム（０．４ｇ／ｍＬ  酵素プール）で沈殿させ、過剰な環状ヌクレオチドを除去した。沈殿したタンパク質を、緩衝液Ｘ（２５ｍＭ  ＨＯＰＳ  ｐＨ７．２、５μＭ  ＺｎＳＯ4、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ベンザミジン塩酸）中に再懸濁させ、取扱説明書にそって、ファルマシアＰＤ−１０（登録商標）カラム上のゲル濾過によって脱塩した。酵素プールを５０％グリセロールを含む緩衝液Ｘに対して一晩透析した。この酵素をドライアイス／エタノール浴中で急速凍結し、−７０℃にて保存した。
【０８６８】
得られた沈殿物はＳＤＳ−ＰＡＧＥにて約＞８０％の純度であった。これらの調製品は、ミリグラムタンパク質あたり、１分間あたり、約１０〜２０μｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する特異的活性を持っていた。
【０８６９】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ４Ｄの調製
酵母細胞（ＨＤＵＮ４．１１を内在する酵母菌ＹＩ２９、１００ｇ）を、室温にて、１５０ｍＬのガラスビーズ（０．５ｍＭ、酸洗浄）および１５０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ  ベンザミジン塩酸、各５μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、アプロチニン、カルパインインヒビターＩおよびＩＩ）と混合することによって解凍した。この混合液を４℃まで冷却し、Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒ（登録商標）に移し、細胞を、それぞれ３０秒の６サイクルの急速混合によって溶解した。ホノジェネートを、ＪＡ−１０ローターを用いてベックマンＪ２−２１Ｍにて、４℃、９，０００ｒｐｍで２２分間遠心した。上清を回収し、ＴＩ４５ローターを用いベックマンＸＬ−８０超遠心機にて、４℃、３６，０００ｒｐｍで４５分間遠心した。上清を回収し、ＰＤＥ４Ｄを、氷浴中で攪拌し、ｐＨを７．０と７．５の間に保ちながら、固体硫酸アンモニウム（０．３３ｇ／ｍＬ上清）を添加することで沈殿させた。３０分後、この混合液をＪＡ−１０ローターを用いて、ベックマンＪ２遠心機にて、９，０００ｒｐｍ（１２，０００×ｇ）で２２分間遠心した。上清を捨て、ペレットを１００ｍＬの緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ベンザミジン塩酸、および各５μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン、カルパインインヒビターＩおよびＩＩ）中に溶解した。ｐＨおよび伝導率を、それぞれ７．５および１５〜２０ｍＳとした。
【０８７０】
流速０．６７ｍＬ／分で、再懸濁した試料を、緩衝液Ａ中で平衡化したシグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｃｉｂａｃｒｏｎ  Ｂｌｕｅ  Ａｇａｒｏｓｅ−３００型の１．６×２００ｃｍカラム（１０ｍＬ）にのせた。カラムを、５０〜１００ｍＬの緩衝液Ａ、２０〜３０ｍＬの２０ｍＭ  ５’−ＡＭＰを含む緩衝液Ａ、５０〜１００ｍＬの１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液Ａ、次いで１０〜２０ｍＬの緩衝液Ｃ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８、１０μＭ  ＺｎＳＯ4、１４．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ  ベンザミジン塩酸）にて連続的に洗浄した。酵素は、２０〜３０ｍＬの、２０ｍＭ  ｃＡＭＰを含む緩衝液Ｃにて溶出した。
【０８７１】
ＰＤＥ４Ｄ活性ピークをため、硫酸アンモニウム（０．４ｇ／ｍＬ  酵素プール）で沈殿させ、過剰な環状ヌクレオチドを除去した。沈殿したタンパク質を、緩衝液Ｘ（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、５μＭ  ＺｎＳＯ4、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ベンザミジンＨＣｌ）中に再懸濁させ、取扱説明書にそって、ファルマシアＰＤ−１０（登録商標）カラム上のゲル濾過によって脱塩した。酵素プールを５０％グリセロールを含む緩衝液Ｘに対して一晩透析した。この酵素をドライアイス／エタノール浴中で急速凍結し、−７０℃にて保存した。
【０８７２】
得られた調製品はＳＤＳ−ＰＡＧＥにて約＞８０％の純度であった。これらの調製品は、ミリグラムタンパク質あたり、１分間あたり、約２０〜５０μｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する特異的活性を持っていた。
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を、当量の溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ベンザミジン、および１０μＭ  ＺｎＳＯ4）にて氷上で解凍した。細胞を２０，０００ｐｓｉにて、窒素を用いて、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（ミクロフルイディクス社（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．））中で溶解させた。溶解物を遠心し、０．４５μｍの使い捨てフィルターに通して濾過した。濾液をＱ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ（ファルマシア）の１５０ｍＬのカラムに適用した。カラムを１．５容量の緩衝液Ａ（２０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  Ｐｒｏｐａｎｅ  ｐＨ６．８、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＺｎＳＯ4）にて洗浄し、緩衝液Ａ中の１２５ｍＭ  ＮａＣｌのステップ勾配、続いて、緩衝液Ａ中の１２５〜１０００ｍＭ  ＮａＣｌの直線勾配にて溶出した。直線勾配からの活性画分を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  Ｐｒｏｐａｎｅ  （ｐＨ６．８）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ、ＺｎＳＯ4、および２５０ｍＭ  ＫＣｌ）中で、１６０ｍＬのハイドロキシアパタイトカラムにかけた。のせた後、カラムを２容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中０〜１２５ｍＭリン酸カリウムの直線勾配にて溶出した。活性画分をため、６０％硫酸アンモニウムにて沈殿させ、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  Ｐｒｏｐａｎｅ、ｐＨ６．８、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、および１０μＭ  ＺｎＳＯ4）中に再懸濁した。プールを１４０ｍＬのＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ−３００ＨＲのカラムにのせ、緩衝液Ｃで溶出した。活性画分を５０％グリセロールにて希釈し、−２０℃にて保存した。
【０８７３】
得られた調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにて約８５％の純度であった。これらの調製品は、ミリグラムタンパク質あたり、１分間あたり、約３μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する特異的活性を持っていた。
【０８７４】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ７の調製
細胞ペレット（１２６ｇ）を、解凍し、当量の溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ベンザミジン  ＨＣｌ、および各５０μｇ／ｍＬのペプスタチン、ロイペプチン、およびアプロチニン）にて室温で３０分間、懸濁させた。細胞を０〜４℃にて、６×３０秒サイクルで、Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒ（登録商標）内で、ガラスビーズ（１２５ｍＬ）を利用して溶解させた。溶解物を遠心し、０．４５μｍ使い捨てフィルターを通して濾過した。濾過した抽出物（１７８ｍＬ）を、４ｍＬの分液に分割し、ドライアイスで急速冷凍し、−７０℃にて冷凍庫中で保存した。これらの調製品は、数サイクルの凍結、および融解に安定であり、ミリグラムタンパク質あたり、１分間あたり、約５０〜１００ｐｍｏｌのｃＡＭＰを加水分解する特異的活性を持っていた。
【０８７５】
ヒト末梢血リンパ球のリポポリサッカライド刺激ＴＮＦα遊離
化合物の、ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）でのＴＮＦα分泌を減少させる能力を検定するために、以下の試験を実施した。先の研究により、プロスタグランジンＥ２１ホルスコリン、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、またはジブチル−ｃＡＭＰのようなｃＡＭＰ−増加剤が、細胞をリポポリサッカライド（ＬＰＳ、エンドトキシン）によって刺激した場合に、細胞によるＴＮＦαの分泌を阻害することが示されてきた。したがって、ロリプラムのような選択的ＰＤＥ４インヒビターが、用量依存的様式で、ヒトリンパ球からのＬＰＳ誘導ＴＮＦα分泌を阻害することを示すために、予備実験が実施されてきた。したがって、ヒトＰＢＬからのＴＮＦα分泌を、細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させるおよび／または細胞内でのＰＤＥ４活性を阻害する化合物の能力に関する標準として使用した。
【０８７６】
ボランティアのヒトから採取したヘパリン処理した血液（およそ３０ｍＬ）を、ダルベッコ変法リン酸緩衝食塩水と１：１で混合した。この混合液を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ（登録商標）と１：１で混合し、ベックマンＴＪ６モデル遠心機のスイングバケットにて、ブレーキングなしで、室温にて１，５００ｒｐｍで遠心した。赤血球はチューブの底に遠心され、血清はチューブの表面に残った。リンパ球を含む層は、血清とＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ（登録商標）層の間に沈殿し、新しいチューブに吸引して除いた。細胞を定量し、３×１０2細胞／ｍＬに調整し、１００μＬ分液を９６ウェルプレートのウェル内に入れた。試験化合物およびＰＲＭＩ培地（ギブコ／ＢＲＬライフ  サイエンス（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ））を、各ウェルに加え、１５分後に細菌ＬＰＳ（２５ｍｇ／ｍＬ）を加えた。この混合液を、湿らせたチャンバー内で、３７℃にて２０時間インキュベートした。次いで細胞を室温にて５分間、８００ｒｐｍにて遠心して分離した。上清の１８０μＬの分液を、ＴＮＦα濃度の測定のために新しいプレートに移した。細胞上清液中のＴＮＦαタンパク質は、商業的に入手可能な酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）（バイオサイエンス  インターナショナル（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）からのＣＹＴＯＳＣＲＥＥＮ（登録商標）免疫アッセイキット）を使用して測定した。
【０８７７】
細胞に基づくアッセイにより、本発明の種々の化合物に関して、以下の結果が得られた。ＥＣ50（すなわち、総ＴＮＦαの５０％を阻害可能な化合物の効果的濃度）は、本化合物の、ヒトＰＢＬからのＬＰＳ−刺激ＴＮＦα放出を抑制する能力を示している。
【０８７８】
以下の表は、構造式（ＩＩ）の化合物の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＤＥ４活性およびＴＮＦα放出を阻害する能力を示している。以下の表において、ＩＣ50値はヒト組換え体ＰＤＥ４に対して測定した。
【０８７９】
【表１Ａ】
0004294903.tif 000297
【０８８０】
【表１Ｂ】
0004294903.tif 000298
【０８８１】
【表１Ｃ】
0004294903.tif 000299
【０８８２】
【表１Ｄ】
0004294903.tif 000300
【０８８３】
【表１Ｅ】
0004294903.tif 000301
【０８８４】
【表１Ｆ】
0004294903.tif 000302
【０８８５】
以上で示したデータにより、式（Ｉ）の化合物は、強力で選択的なＰＤＥ４の阻害体であることが示されており、たとえば、化合物は、約７００ｐＭ〜約１５μＭの対ヒト組換え体ＰＤＥ４  ＩＣ50を持っていることが示されている。好ましい化合物は、約１００ｎＭまたはそれ以下のＩＣ50、とりわけ好ましい化合物は、約５０ｎＭまたはそれ以下のＩＣ50を持つ。
【０８８６】
同様に、好ましい化合物は、約５００ｎＭまたはそれ以下の、好ましくは約２００ｎＭまたはそれ以下のＰＢＬ／ＴＮＦα  ＥＣ50を持つ。より好ましくは、化合物は、約１００ｎＭまたはそれ以下のＰＢＬ／ＴＮＦα  ＥＣ50を持つ。
【０８８７】
本発明の完全な利点を実施するために、化合物は、約１００ｎＭまたはそれ以下の対ヒト組換え体ＰＤＥ４  ＩＣ50、および約５００ｎＭまたはそれ以下のＰＢＬ／ＴＮＦα  ＥＣ50を持つ。さらに好ましくは、化合物は、約５０ｎＭまたはそれ以下の対ヒト組換え体ＰＤＥ４  ＩＣ50、および約１００ｎＭまたはそれ以下のＰＢＬ／ＴＮＦα  ＥＣ50を持つ。
【０８８８】
動物モデル
哺乳動物中の血清ＴＮＦα濃度の阻害に関するアッセイ（マウス／ＴＮＦα  ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ））
化合物の、哺乳動物での血清ＴＮＦα濃度を減少させる能力を検定するために、以下のプロトコールを使用した。当業者により、先の研究が、薬剤とのＬＰＳ活性化ヒト単球のインキュベーションにより、ＰＤＥ２、ホルスコリン、およびｄｂｃＡＭＰと同様に、ｃＡＭＰが増加しうることを理解される。これもまたｃＡＭＰを上昇させるロリプラムのようなＰＤＥ４インヒビターは、同様に血清ＴＮＦαを阻害することが発見されてきた。ロリプラムが、ＬＰＳ活性化マウスマクロファージからのＴＮＦαの分泌を阻害することも発見された。したがって、ＰＤＥ４減少化合物ｉｎ  ｖｉｖｏ効力を、化合物を投与し、ＬＰＳ−注射したマウスにおいて、血清ＴＮＦα濃度の減少を測定することで示した。メスＣ３Ｈマウス、２０〜２５ｍｇ体重、を一晩断食させ、ＬＰＳ注射の６０分前に、好適な賦形剤中の試験化合物を腹膜内に投与した。次いで、５μｇのＬＰＳをマウスの腹膜内に注射した。ＬＰＳ注射の９０分後、マウスの心臓より採血した。血液を一晩４℃にて凝固させた。試料を１０分間、微小遠心機にて遠心し、血清を除去し、解析まで−２０℃にて保存した。続いてＴＮＦαの血清濃度を、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキット（ゲンザイム（Ｇｅｎｙｍｅ））を用いて、キットに含まれるプロトコールにしたがって測定した。化合物によって引き起こされた血清ＴＮＦα濃度の阻害の割合を、賦形剤のみを与えた対照マウス中の血清ＴＮＦα濃度に関連して決定した。
【０８８９】
組合せマウス内毒素刺激ＴＮＦα遊離および運動活性アッセイ
（ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ））
本研究の目的は、ＬＰＳマウスモデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＤＥ４インヒビターの効力を、自発的運動性の減少によって顕在化する中枢神経系（ＣＮＳ）副作用に関連した測定と共に、測定することである。
【０８９０】
試験動物は、平均体重約２０ｇのメスＢａｌｂ／ｃマウスであった。３０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ中に処方された、ＰＤＥ４インヒビターを、０．１、１．０、１０．０および１００ｍｇ／ｋｇの用量にて、静脈内（ｉ．ｐ．）注射した。個々の投与用量（約１５０μＬ）を、測定した体重に基づいて調整した。１時間後、最終容量２００μＬの、５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを、各動物に尾静脈を介して注射した。ＬＰＳ処理の９０分後に、動物から採血し、血清試料を回収して、アッセイまで−７０℃にて保存した。
【０８９１】
効力決定のために、血清試料を２倍に希釈し、ＴＮＦα濃度を、ＣＹＴＯＳＣＲＥＥＮ（登録商標）免疫アッセイキット（バイオソース  インターナショナル）を用いて測定した。データは、各試験した化合物に対する３重の試料対象間の平均である。
【０８９２】
Ｘ−Ｙ平面の移動、または後肢のあがりを、時間単位あたりの「光線（ｌｉｇｈｔ− ｂｅａｍ）」通過の数を計数することで定量した。活性事象の数の減少は、動物の移動または固定化に直接比例する。定量的スコアリングは、以上で記述した主観的測定とよく関係した。
【０８９３】
以下の表は、以上で記述した方法によって得られたマウス／ＴＮＦα  ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）データを要約している。
【０８９４】
【表２】
0004294903.tif 000303
【０８９５】
式（ＩＩ）の化合物が、ロリプラム、およびＦｅｌｄｍａｎら米国特許第５，６６５，７５４号で開示された化合物と比較して、中枢神経系副作用が少ないことも測定された。また、中枢神経系活性が、本化合物の絶対立体化学に関連していることもわかった。
【０８９６】
薬物の立体異性体が、本質的に異なった生物学的活性、たとえば、強度、選択性、吸収、分散、代謝、効果、および副作用の概略を持ちうることが知られている。本発明において、以下の表中、（Ａ）−（Ｄ）にて表されたエナンチオマーおよびジアステレオマーを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＤＥ活性における効果、ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）からの細胞に基づくＬＰＳ／ＴＮＦα遊離、マウス運動性、およびフェレット嘔吐に関して試験した。
【０８９７】
以下の表で示すように、化合物（Ｃ）および（Ａ）（すなわち、それぞれ実施例６６および実施例６９）は、同様のＰＤＥ４の阻害ならびにＬＰＳ刺激ＴＮＦα放出を示しているが、しかし本質的には異なった行動特性を示している。少ないＣＮＳ活性を示す、化合物（Ｃ）および（Ａ）は、キラルα、β−不飽和アミドに対する［３＋２］アゾメチン産出環化の優性産物より由来する。したがって、本発明のＰＤＥ４インヒビターの完全立体化学は、有意に本化合物の行動特性に寄与している。
【０８９８】
【表３】
0004294903.tif 000304
【０８９９】
【表４】
0004294903.tif 000305
【０９００】
【表５】
0004294903.tif 000306
【０９０１】
以上で示したデータは、構造式（ＩＩ）の化合物が、ＰＤＥ４に対する強力かつ選択的なインヒビターであることを示している。重要なさらなる利点として、式（ＩＩ）の化合物はまた、先行技術のＰＤＥ４インヒビターに関連したＣＮＳ副作用を減少させるか、またはなくす。式（ＩＩ）の化合物を、さらに、動物モデルにおける嘔吐特性に関して試験した。嘔吐試験の方法および結果を以下に示す。
【０９０２】
ＰＤＥ４選択的インヒビターの経口および静脈内投与の後のフェレット
における嘔吐モデル
本研究は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＰＤＥ４インヒビターの嘔吐性質を調査するために実施した。フェレットがすでに、試験化合物への曝露に続く、嘔吐を査定するために、貴重なツールとして確立されてきた。先行する研究は、多くのＰＤＥ４インヒビターに対するフェレットの嘔吐応答が、同様の試験化合物に対するヒトの性質の予測となることを示唆している。したがって、試験化合物のフェレットでの嘔吐潜在力の欠失および／または減少は、ヒトでの好ましい非嘔吐効果を予言する。嘔吐は、末梢または中枢に起こりうる有害薬剤への複合生理学的応答である。したがって、ＰＤＥ４選択的薬剤を、静脈内または経口両方で投与した場合に試験した。
【０９０３】
試験動物は、約１〜１．５ｋｇの体重である、成体去勢直系オスフェレット（種＝Ｍｕｓｔｅｌａ  ｐｕｔｏｒｉｕｓ  ｆｕｒｏ、系統＝Ｓａｂｌｅ）であった。試験は、ＰＤＥ４インヒビターに対してナイーブであった動物において４重に行った。ＰＤＥ４インヒビターは、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中、１０％  ポリオキシ−３５カストロ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）  ＥＬ、ＢＡＳＦ社（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）より入手可能）中に処方し、外科的に右外頸静脈に配置した体内留置カテーテル内への、体重ｋｇあたり０．６６ｍＬの速度でのｉ．ｖ．注射にて投与した。経口投与のためにＰＤＥ４インヒビターは、ＰＢＳ中３０％  ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ内に処方し、胃内へ、１６ゲージ注射針を用いて動物に挿管した。動物には、体重ｋｇあたり１．３３ｍＬ容量で、ＰＤＥ４インヒビターを与えた。
【０９０４】
すべての動物に、ＰＤＥ４インヒビター投与の前、８〜１２時間断食させた。ＰＤＥ４インヒビターの投与の後、嘔吐および行動応答を、投与の後３時間定量した。嘔吐応答および嘔吐事象の数を、観察期間の間に定量した。さらに、最初の嘔吐事象までの潜在時間、嘔吐事象の期間、および運動失調、多量で粘着性の粘液過多、口かき、呼吸亢進、後方歩行、横ばい体位置、機能亢進、唇なめを含む著しい行動変化、および一般的外観を記録した。
【０９０５】
比較の目的のために、実施例６６および６９の嘔吐効果を、静脈内注射で、１．０、２．５、５．０および１０ｍｇ／ｋｇ、および経口で２．５、１０、１７および２５ｍｇ／ｋｇで試験した。結果を以下の表に要約している。
【０９０６】
【表６】
0004294903.tif 000307
【０９０７】
【表７】
0004294903.tif 000308
【０９０８】
１）    応答のひどさから、２匹のフェレットには５ｍｇ／ｋｇのみで、化合物（Ａ）を静脈内投与した。したがって、１０ｍｇ／ｋｇ実施例８（Ａ）は静脈内に投与しなかった。
【０９０９】
一般的に、経口または静脈内注射を介するかいずれかで伝送された、化合物（Ａ）および（Ｃ）両方が、嘔吐行動に関して明らかな用量応答を産出した。化合物（Ａ）は、化合物（Ｃ）よりも強く嘔吐応答を産出した。このことは、経口投与に対する応答を比較した場合に容易に明らかである。たとえば、２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量において、化合物（Ａ）は同様の用量の化合物（Ｃ）よりもより吐き気および嘔吐症状発現を産出した。さらに、症状発現あたりの吐き気および嘔吐事象の数は、この用量グループにおいて、化合物（Ｃ）よりも化合物（Ａ）で多かった。同様の傾向が、１７および１１ｍｇ／ｋｇ体重での経口用量にて見られ、化合物（Ａ）が化合物（Ｃ）よりも強い応答を示した。両方の分子に関して、最も低い用量でのグループ間では明らかな違いは観察されなかった。これらの場合、軽度の唇なめ／口かきが両方の化合物で観察されたが、嘔吐応答は観察されなかった。
【０９１０】
経口投与の結果は、静脈内投与の結果と明らかに関連している。化合物（Ａ）の５ｍｇ／ｋｇ体重の静脈内投与において、試験した動物の１匹が、投与したほぼ直後（５分以内）に死亡し、一方で、もう１匹の動物は明らかに苦しんでいたが、３時間後に回復した。苦しみは、急性毒性事象、または中枢仲介嘔吐に対する過度の薬理学的応答のいずれかによる可能性がある。これらの用量を投与した動物における苦しみ、苦しんだ呼吸は、過度の吐き気行動から区別するのが難しいこともわかった。効果は、以上の表で示すように、化合物（Ｃ）の静脈内投与では、同程度までひどくはなかった。すべての動物が、化合物（Ｃ）の１０ｍｇ／ｋｇ体重用量で嘔吐行動を示したけれども、１匹も化合物（Ａ）の５ｍｇ／ｋｇ用量に関連した苦しみを示さなかった。化合物（Ａ）の５ｍｇ／ｋｇ体重用量を除いて、すべての動物がその処置より回復し、正常に見えた。
【０９１１】
【表８】
0004294903.tif 000309
【０９１２】
上記表で要約した結果は、本発明の化合物が、先行技術のＰＤＥ４インヒビターに関連したＣＮＳおよび嘔吐副作用を示すことなく、哺乳動物でのＰＤＥ４活性を選択的に阻害するのに有用であることを示している。
【０９１３】
明らかに、本明細書以上で記述した本発明の多くの改変および変法が、本発明の意図および範囲を逸脱しない限り、実施可能であり、そのような制限は、付随する請求項によって示されるものとして科されるべきである。
添付情報Ａ
試料番号１
【０９１４】
【化３３３】
0004294903.tif 000310
【０９１５】
試料番号２
【０９１６】
【化３３４】
0004294903.tif 000311
【０９１７】
試料番号３
【０９１８】
【化３３５】
0004294903.tif 000312
【０９１９】
試料番号４
【０９２０】
【化３３６】
0004294903.tif 000313
【０９２１】
試料番号５
【０９２２】
【化３３７】
0004294903.tif 000314
【０９２３】
試料番号６
【０９２４】
【化３３８】
0004294903.tif 000315
【０９２５】
試料番号７
【０９２６】
【化３３９】
0004294903.tif 000316
【０９２７】
試料番号８
【０９２８】
【化３４０】
0004294903.tif 000317
【０９２９】
試料番号９
【０９３０】
【化３４１】
0004294903.tif 000318
【０９３１】
試料番号１０
【０９３２】
【化３４２】
0004294903.tif 000319
【０９３３】
試料番号１１
【０９３４】
【化３４３】
0004294903.tif 000320
【０９３５】
試料番号１２
【０９３６】
【化３４４】
0004294903.tif 000321
【０９３７】
試料番号１３
【０９３８】
【化３４５】
0004294903.tif 000322
【０９３９】
試料番号１４
【０９４０】
【化３４６】
0004294903.tif 000323
【０９４１】
試料番号１５
【０９４２】
【化３４７】
0004294903.tif 000324
【０９４３】
試料番号１６
【０９４４】
【化３４８】
0004294903.tif 000325
【０９４５】
試料番号１７
【０９４６】
【化３４９】
0004294903.tif 000326
【０９４７】
試料番号１８
【０９４８】
【化３５０】
0004294903.tif 000327
【０９４９】
試料番号１９
【０９５０】
【化３５１】
0004294903.tif 000328
【０９５１】
試料番号２０
【０９５２】
【化３５２】
0004294903.tif 000329
【０９５３】
試料番号２１
【０９５４】
【化３５３】
0004294903.tif 000330
【０９５５】
試料番号２２
【０９５６】
【化３５４】
0004294903.tif 000331
【０９５７】
試料番号２３
【０９５８】
【化３５５】
0004294903.tif 000332
【０９５９】
試料番号２４
【０９６０】
【化３５６】
0004294903.tif 000333
【０９６１】
試料番号２５
【０９６２】
【化３５７】
0004294903.tif 000334
【０９６３】
試料番号２６
【０９６４】
【化３５８】
0004294903.tif 000335
【０９６５】
試料番号２７
【０９６６】
【化３５９】
0004294903.tif 000336
【０９６７】
試料番号２８
【０９６８】
【化３６０】
0004294903.tif 000337
【０９６９】
試料番号２９
【０９７０】
【化３６１】
0004294903.tif 000338
【０９７１】
試料番号３０
【０９７２】
【化３６２】
0004294903.tif 000339
【０９７３】
試料番号３１
【０９７４】
【化３６３】
0004294903.tif 000340
【０９７５】
試料番号３２
【０９７６】
【化３６４】
0004294903.tif 000341
【０９７７】
試料番号３３
【０９７８】
【化３６５】
0004294903.tif 000342
【０９７９】
試料番号３４
【０９８０】
【化３６６】
0004294903.tif 000343
【０９８１】
試料番号３５
【０９８２】
【化３６７】
0004294903.tif 000344
【０９８３】
試料番号３６
【０９８４】
【化３６８】
0004294903.tif 000345
【０９８５】
試料番号３７
【０９８６】
【化３６９】
0004294903.tif 000346
【０９８７】
試料番号３８
【０９８８】
【化３７０】
0004294903.tif 000347
【０９８９】
試料番号３９
【０９９０】
【化３７１】
0004294903.tif 000348
【０９９１】
試料番号４０
【０９９２】
【化３７２】
0004294903.tif 000349
【０９９３】
試料番号４１
【０９９４】
【化３７３】
0004294903.tif 000350
【０９９５】
試料番号４２
【０９９６】
【化３７４】
0004294903.tif 000351
【０９９７】
試料番号４３
【０９９８】
【化３７５】
0004294903.tif 000352
【０９９９】
試料番号４４
【１０００】
【化３７６】
0004294903.tif 000353
【１００１】
試料番号４５
【１００２】
【化３７７】
0004294903.tif 000354
【１００３】
試料番号４６
【１００４】
【化３７８】
0004294903.tif 000355
【１００５】
試料番号４７
【１００６】
【化３７９】
0004294903.tif 000356
【１００７】
試料番号４８
【１００８】
【化３８０】
0004294903.tif 000357
【１００９】
試料番号４９
【１０１０】
【化３８１】
0004294903.tif 000358
【１０１１】
試料番号５０
【１０１２】
【化３８２】
0004294903.tif 000359
【１０１３】
試料番号５１
【１０１４】
【化３８３】
0004294903.tif 000360
【１０１５】
試料番号５２
【１０１６】
【化３８４】
0004294903.tif 000361
【１０１７】
試料番号５３
【１０１８】
【化３８５】
0004294903.tif 000362
【１０１９】
試料番号５４
【１０２０】
【化３８６】
0004294903.tif 000363
【１０２１】
試料番号５５
【１０２２】
【化３８７】
0004294903.tif 000364
【１０２３】
試料番号５６
【１０２４】
【化３８８】
0004294903.tif 000365
【１０２５】
試料番号５７
【１０２６】
【化３８９】
0004294903.tif 000366
【１０２７】
試料番号５８
【１０２８】
【化３９０】
0004294903.tif 000367
【１０２９】
試料番号５９
【１０３０】
【化３９１】
0004294903.tif 000368
【１０３１】
試料番号６０
【１０３２】
【化３９２】
0004294903.tif 000369
【１０３３】
試料番号６１
【１０３４】
【化３９３】
0004294903.tif 000370
【１０３５】
試料番号６２
【１０３６】
【化３９４】
0004294903.tif 000371
【１０３７】
試料番号６３
【１０３８】
【化３９５】
0004294903.tif 000372
【１０３９】
試料番号６４
【１０４０】
【化３９６】
0004294903.tif 000373
【１０４１】
試料番号６５
【１０４２】
【化３９７】
0004294903.tif 000374
【１０４３】
試料番号６６
【１０４４】
【化３９８】
0004294903.tif 000375
【１０４５】
試料番号６７
【１０４６】
【化３９９】
0004294903.tif 000376
【１０４７】
試料番号６８
【１０４８】
【化４００】
0004294903.tif 000377
【１０４９】
試料番号６９
【１０５０】
【化４０１】
0004294903.tif 000378
【１０５１】
試料番号７０
【１０５２】
【化４０２】
0004294903.tif 000379
【１０５３】
試料番号７１
【１０５４】
【化４０３】
0004294903.tif 000380
【１０５５】
試料番号７２
【１０５６】
【化４０４】
0004294903.tif 000381
【１０５７】
試料番号７３
【１０５８】
【化４０５】
0004294903.tif 000382
【１０５９】
試料番号７４
【１０６０】
【化４０６】
0004294903.tif 000383
【１０６１】
試料番号７５
【１０６２】
【化４０７】
0004294903.tif 000384
【１０６３】
試料番号７６
【１０６４】
【化４０８】
0004294903.tif 000385
【１０６５】
試料番号７７
【１０６６】
【化４０９】
0004294903.tif 000386
【１０６７】
試料番号７８
【１０６８】
【化４１０】
0004294903.tif 000387
【１０６９】
試料番号７９
【１０７０】
【化４１１】
0004294903.tif 000388
【１０７１】
試料番号８０
【１０７２】
【化４１２】
0004294903.tif 000389
【１０７３】
試料番号８１
【１０７４】
【化４１３】
0004294903.tif 000390
【１０７５】
試料番号８２
【１０７６】
【化４１４】
0004294903.tif 000391
【１０７７】
試料番号８３
【１０７８】
【化４１５】
0004294903.tif 000392
【１０７９】
試料番号８４
【１０８０】
【化４１６】
0004294903.tif 000393
【１０８１】
試料番号８５
【１０８２】
【化４１７】
0004294903.tif 000394
【１０８３】
試料番号８６
【１０８４】
【化４１８】
0004294903.tif 000395
【１０８５】
試料番号８７
【１０８６】
【化４１９】
0004294903.tif 000396
【１０８７】
試料番号８８
【１０８８】
【化４２０】
0004294903.tif 000397
【１０８９】
試料番号８９
【１０９０】
【化４２１】
0004294903.tif 000398
【１０９１】
試料番号９０
【１０９２】
【化４２２】
0004294903.tif 000399
【１０９３】
試料番号９１
【１０９４】
【化４２３】
0004294903.tif 000400
【１０９５】
試料番号９２
【１０９６】
【化４２４】
0004294903.tif 000401
【１０９７】
試料番号９３
【１０９８】
【化４２５】
0004294903.tif 000402
【１０９９】
試料番号９４
【１１００】
【化４２６】
0004294903.tif 000403