(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バソプレッシンＶ1a受容体をアンタゴナイズする薬剤であって、有効成分として、式Ｉ：
0004212112.tif 000034
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、ヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキル、エチレングリコールケタールとして場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ5アシル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、フェノキシアセチル、フェニルアセチル（フェニルは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルで場合により置換されていることがある）、またはα−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルであり；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｒ4は、フェネチル、または２−アリールエテン−１−イル（アリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、およびアミドよりなる群から選択される１つ〜３つの置換基で場合により置換されていることのある、フリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、およびフェニルよりなる群から選択される）であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジル、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ＸおよびＸ’は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω−置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｙ、（場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキレン）−Ｙ、または（場合により置換されていることのあるＣ2−Ｃ4アルキレン）−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｙは、フェニル、場合により置換されていることのあるフェニル、ジフェニルメチル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、ピロリル、１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピロリジニル、１−ベンジルピロリジニル、ピペリジニル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、またはキヌクリジニルであり；
Ｒ7は、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、またはニトロで場合により置換されていることのあるピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、場合により置換されていることのあるピペラジニル、またはピロリジニルを形成し；
Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、
２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、
４位がヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル、もしくはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で場合により置換されていることのあるピペリジニル、
メチルで一置換もしくは二置換されているピペリジニル、
４位がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アセトアミド−２−イル、もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されていることのあるピペラジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または
４位がＣ1−Ｃ4アルキルで置換されているホモピペラジニル
を形成し；
Ｒ2、Ｑ、およびＸは、それらが結合している架橋炭素原子と一緒になって、ラクトン：
0004212112.tif 000035
を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（フェニルは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはハロで場合により置換されていることがある）、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはハロで場合により一置換されていることのあるフェニルである。］
（ただし、Ｒ1がヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルである場合にのみ、Ｒ2は水素以外であり得る）
の２−（アゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸誘導体、その水和物、溶媒和物、または医薬的に許容され得る酸付加塩を含む薬剤。
【請求項２】
ヒトに投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
強迫障害を処置するための薬剤であって、有効成分として、式Ｉの化合物を含んでなる薬剤。
【請求項４】
式II：
0004212112.tif 000036
［式中、
Ａは、−Ｏ−Ｒ9、−Ｓ−Ｘ”、または−ＮＲ5Ｘ”であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、ヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキル、エチレングリコールケタールとして場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ5アシル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、フェノキシアセチル、フェニルアセチル（フェニルは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルで場合により置換されていることがある）、またはα−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルであり；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｒ4は、フェネチル、または２−アリールエテン−１−イル（アリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、およびアミドよりなる群から選択される１つ〜３つの置換基で場合により置換されていることのある、フリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、もしくはフェニルである）であり；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジル、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｘ’は独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω置換された（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｙ、（場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキレン）−Ｙまたは（場合により置換されたＣ2−Ｃ4アルキレン）−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｘ”は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω−置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｙ、（場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキレン）−Ｙ、または（場合により置換されていることのあるＣ2−Ｃ4アルキレン）−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｙは、フェニル、場合により置換されていることのあるフェニル、ジフェニルメチル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、ピロリル、１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピロリジニル、１−ベンジルピロリジニル、ピペリジニル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、またはキヌクリジニルであり；
Ｒ7は、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、またはニトロで場合により置換されていることのあるピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、場合により置換されていることのあるピペラジニル、またはピロリジニルを形成し；
Ｒ5およびＸ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、
２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、
４位がヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル、もしくはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で場合により置換されていることのあるピペリジニル、
メチルで一置換もしくは二置換されているピペリジニル、
４位がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アセトアミド−２−イル、もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されていることのあるピペラジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または
４位がＣ1−Ｃ4アルキルで置換されているホモピペラジニル
を形成し；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ2−Ｃ4アルキレン）トリメチルシリル、またはベンジル（ベンジル部分のフェニル環は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはカルボキシアミドから独立して選択される１つ〜３つの置換基で場合により置換されていることがあり得る）であり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（フェニルは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはハロで場合により置換されていることがある）、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはハロで場合により一置換されていることのあるフェニルである。］
（ただし、
ａ）Ｒ1がヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルである場合にのみ、Ｒ2は水素以外であり得；そして
ｂ）Ａが−ＯＲ9である場合、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、および２，２−ジメチルプロパノイルよりなる群から選択しなければならない）
の化合物、その溶媒和物、または医薬的に許容され得る酸付加塩。
【請求項５】
医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項４に記載の化合物を含んでなる医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
視床下部において産生される神経下垂体の神経ペプチドであるバソプレッシンは、哺乳動物における水分代謝恒常性、腎機能、心臓血管機能の媒介、疼痛に対する耐性の非オピオイド媒介、および温度調節に関与する。下垂体後葉によって循環中に放出されることに加えて、バソプレッシンは、脳における神経伝達物質として作用する。Ｖ1a、Ｖ1b、およびＶ2と呼ばれる３つのバソプレッシン受容体サブタイプが同定された。ヒトＶ1a受容体がクローン化されて（Ｔhibonnierら、Ｔhe Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry、２６９（５）、３３０４−３３１０（１９９４））、血管平滑筋細胞、肝細胞、血小板、リンパ球および単球、II型肺細胞、副腎皮質、脳、生殖器、網膜上皮、腎メサンギウム細胞、並びにＡ１０、Ａ７r５、３Ｔ３、およびＷＲＫ−１セルラインに存在することが放射リガンド結合技術により示された（Ｔhibonnier、Ｎeuroendocrinology of the Ｃoncepts in Ｎeurosurgery Ｓeries ５、（Ｓelman，Ｗ．編）、１９−３０、Ｗilliams and Ｗilkins、Ｂaltimore、（１９９３））。
バソプレッシンの構造修飾は、多くのバソプレッシンアゴニストを提供した（Ｓawyer、Ｐharmacol．Ｒeviews、１３、２５５（１９６１））。この１０年間に、幾つかの有効で選択的なバソプレッシンペプチドアンタゴニストが設計された（Ｌazsloら、Ｐharmacological Ｒeviews、４３、７３−１０８（１９９１）；ＭahおよびＨofbauer、Ｄrugs of the Ｆuture、１２、１０５５−１０７０（１９８７）；ＭanningおよびＳawyer、Ｔrends in Ｎeuroscience、７、８−９（１９８４））。しかし、それらの経口バイオアベイラビリティの欠如と短い半減期から、それらの治療的な可能性が厳しく限定された。新規の構造クラスの非ペプチジルバソプレッシンＶ1aアンタゴニストが発見された（Ｙamamuraら、Ｓcience、２７５、５７２−５７４（１９９１）；Ｓerradiel−Ｌe Ｇalら、Ｊournal of Ｃlinical Ｉnvestigation、９２、２２４−２３１（１９９３）；Ｓerradiel−Ｌe Ｇalら、Ｂiochemical Ｐharmacology、４７（４）、６３３−６４１（１９９４））が、臨床的に有用な薬剤はまだ同定されていない。
一般的な構造クラスの置換されている２−（アゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸エステルおよびアミドは、β−ラクタム系抗生物質の製造のための合成中間体として当業界において周知である（米国特許第４，７５１，２９９号）。この構造クラス内のある化合物は、抗生物質活性を有すると報告されたが、バソプレッシンＶ1a受容体でのそれらの活性は、現在まで認識されていなかった。
本発明は、バソプレッシンＶ1a受容体のアンタゴニズムに関する方法であって、そのようなアンタゴニズムを必要とする哺乳動物に、式Ｉ：
0004212112.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、ヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキル、エチレングリコールケタールとして場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ5アシル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、フェノキシアセチル、フェニルアセチル（フェニルは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルで場合により置換されていることがある）、またはα−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルであり；
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルであり；
Ｒ3は、フタルイミド、アジド、フェノキシアセトアミド、４，５−ジフェニルオキサゾール−２−オン−３−イル、または
0004212112.tif 000003
よりなる群から選択される構造であり；
Ｒ4は、フェネチル、または２−アリールエテン−１−イル（アリールは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、およびアミドよりなる群から選択される１つ〜３つの置換基で場合により置換されていることのある、フリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、およびフェニルよりなる群から選択される）であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ5−であり；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジル、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、またはアルキレン鎖がＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されていることのあるフェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω−置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｙ、（場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキレン）−Ｙ、または（場合により置換されていることのあるＣ2−Ｃ4アルキレン）−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｙは、フェニル、場合により置換されていることのあるフェニル、ジフェニルメチル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、ピロリル、１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピロリジニル、１−ベンジルピロリジニル、ピペリジニル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、またはキヌクリジニルであり；
Ｒ7は、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、またはニトロで場合により置換されていることのあるピリジニルであり；
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、場合により置換されていることのあるピペラジニル、またはピロリジニルを形成し；
Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、
２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、
４位がヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル、もしくはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で場合により置換されていることのあるピペリジニル、
メチルで一置換もしくは二置換されているピペリジニル、
４位がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アセトアミド−２−イル、もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されていることのあるピペラジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または
４位がＣ1−Ｃ4アルキルで置換されているホモピペラジニル
を形成し；
Ｒ2、Ｑ、およびＸは、それらが結合している架橋炭素原子と一緒になって、
ラクトン：
0004212112.tif 000004
を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（フェニルは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはハロで場合により置換されていることがある）、ナフチル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはハロで場合により一置換されていることのあるフェニルであり；
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されていることのあるフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されていることのあるナフチル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルであり；
Ｒ12は、
ヒドロキシ、保護されているカルボキシ、カルバモイル、チオベンジル、およびＣ1−Ｃ4チオアルキルよりなる群から選択される置換基で場合により一置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されていることのあるフェニル、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されていることのあるナフチル、または
Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル
であり；
Ｒ13は、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル（フェニル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルバモイル、ヒドロキシ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されていることがある）、
ベンゾイル（フェニル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、およびニトロよりなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されていることがある）
であり；そして
Ｒ14およびＲ15は、
Ｃ1−Ｃ5アルカノイルオキシ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、およびＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されていることのあるベンゾイルオキシ、
ベンジルオキシ、
ジフェニルメトキシ、または
トリフェニルメトキシ
であり；または
Ｒ14およびＲ15の一方が水素であって、他方が
Ｃ1−Ｃ5アルカノイルオキシ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、およびＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１つもしくは２つの置換基で場合により置換されていることのあるベンゾイルオキシ、
ベンジルオキシ、
ジフェニルメトキシ、または
トリフェニルメトキシ
である］
（ただし、Ｒ1がヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルである場合にのみ、Ｒ2は水素以外であり得る）
の２−（アゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸誘導体、並びにその水和物、溶媒和物、および医薬的に許容され得る酸付加塩の医薬的に有効な量を投与することを含んでなる方法を提供する。
式Ｉのある化合物は新規である。本発明のさらなる態様は、新規の式II：
0004212112.tif 000005
［式中、
Ａは、−Ｏ−Ｒ9、−Ｓ−Ｘ”、または−ＮＲ5Ｘ”であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、およびＹは、先に定義した通りであり；
Ｒ3’は、
0004212112.tif 000006
よりなる群から選択される構造であり；
Ｘ”は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω−置換されているＣ1−Ｃ4アルキレン、Ｙ、（場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキレン）−Ｙ、または（場合により置換されていることのあるＣ2−Ｃ4アルキレン）−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ5およびＸ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、
２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、
４位がヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ベンジル、もしくはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で場合により置換されていることのあるピペリジニル、
メチルで一置換もしくは二置換されているピペリジニル、
４位がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アセトアミド−２−イル、もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されていることのあるピペラジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または
４位がＣ1−Ｃ4アルキルで置換されているホモピペラジニル
を形成し；
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ2−Ｃ4アルキレン）トリメチルシリル、またはベンジル（ベンジル部分のフェニル環は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはカルボキシアミドよりなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基で場合により置換されていることがあり得る）である］
（ただし、
ａ）Ｒ1がヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルである場合にのみ、Ｒ2は水素以外であり得；そして
ｂ）Ａが−ＯＲ9である場合、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、および２，２−ジメチルプロパノイルよりなる群から選択しなければならない）
の置換されている２−（アゼチジノン−１−イル）酢酸誘導体、並びにその溶媒和物、および医薬的に許容され得る酸付加塩である。
本発明はまた、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式IIの化合物を含んでなる医薬品製剤も提供する。
上記の式で使用した一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「アルキル」という用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等といったような基が含まれる。
「アルコキシ」という用語には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等といったような基が含まれる。
「アシル」という用語には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等といったような基が含まれる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを意味する。
「アルカノイルオキシ」という用語は、ホルミルオキシ、アセトキシ、n−プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ピバロイルオキシ、および同様な低級アルカノイルオキシ基を示す。
「ヒドロキシで置換されているアルキル」という用語は、分子の残りに対する基の結合点に位置する炭素上にヒドロキシ置換基を有する、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味すると解される。そのような基には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル等が含まれる。
「フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）」という用語は、置換基としてフェニル環を有する、１個〜４個の炭素からなる直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を意味すると解される。そのような基の例には、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、α−メチルベンジル等が含まれる。
「場合により置換されていることのあるフェニル」という用語は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホンアミド、およびインドール−２−イルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されていることのあるフェニル基を意味すると解される。
「（場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキレン）」および「（場合により置換されていることのあるＣ2−Ｃ4アルキレン）」という用語は、２つまでのメチル基またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基で場合により置換されていることのあるアルキレン鎖を意味すると解される。
「保護されているアミノ」という用語は、製造またはその後の反応の間ずっと、β−ラクタム環の窒素を保護するために使用されるアミン保護基を示す。そのような基の例は、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニル、またはトリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルである。
「保護されているカルボキシ」という用語は、酸性カルボキシの一時的ブロッキングに一般的に使用される従来の保護基で保護またはブロックされているカルボキシ基を示す。そのような基の例には、低級アルキル（例えば、tert−ブチル）、ハロで置換されている低級アルキル（例えば、２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル）、ベンジルおよび置換されているベンジル（例えば、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジル）、ジフェニルメチル、アルケニル（例えば、アリル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびtert−ブチルジエチルシリル）、並びに同様なカルボキシ保護基が含まれる。
「アンタゴニスト」という用語は、それが本発明の記述で使用される場合には、完全または部分アンタゴニストを意味すると解される。バソプレッシンＶ1a受容体での部分アンタゴニストである化合物は、十分なアンタゴニスト活性を示して、バソプレッシンまたはバソプレッシンアゴニストの効果を許容され得る用量で抑制しなければならない。いずれの固有活性を有する部分アゴニストも有用であり得るが、アンタゴニスト効果が少なくとも約５０％の部分アンタゴニストが好ましく、アンタゴニスト効果が少なくとも約８０％の部分アンタゴニストがより好ましい。バソプレッシンＶ1a受容体の完全アンタゴニストが最も好ましい。
式Ｉおよび式IIの化合物は全て有用であるが、あるクラスが好ましい。そのような好ましいクラスを次の段落に記載する。
aa）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’、ヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキル、エチレングリコールケタールとして場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ5アシル、およびα−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルよりなる群から選択される；
ab）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである；
ac）Ｒ1は、イソプロピルである；
ad）Ｒ1は、イソブチルである；
ae）Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’である；
af）Ｒ1は、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’である；
ag）Ｒ1は、ヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルである；
ah）Ｒ1は、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルである；
ai）Ｒ1は、エチレングリコールケタールとして場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ5アシルである；
aj）Ｒ1は、２，２−ジメチルプロパノイルである；
ak）Ｒ1は、アセチルエチレングリコールケタールである；
al）Ｒ1は、プロパノイルエチレングリコールケタールである；
am）Ｒ1は、α−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルである；
an）Ｒ2は、水素である；
ao）Ｒ2は、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルである；
ap）Ｒ3は、４位が置換されているオキサゾリジン−２−オン−３−イルである；
aq）Ｒ3は、２，５位が二置換されているオキサゾリジン−４−オン−３−イルである；
ar）Ｒ3は、１，２，５位が三置換されているイミダゾリジン−４−オン−３−イルである；
as）Ｒ3は、３，４位が二置換されているスクシンイミドである；
at）Ｒ3は、３位が置換されているスクシンイミドである；
au）Ｒ4は、２−アリールエテン−１−イルである；
av）Ｒ4は、２−フェニルエテン−１−イルである；
aw）Ｑは、−Ｏ−である；
ax）Ｑは、−ＮＲ5−である；
ay）Ｒ5は、水素である；
az）Ｒ5は、ベンジルである；
ba）ＸまたはＸ’は、（場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ4アルキレン）−Ｙである；
bb）ＸまたはＸ’は、−ＣＨ2−Ｙである；
bc）Ｙは、フェニルである；
bd）Ｙは、置換されているフェニルである；
be）Ｙは、３位が一置換されているフェニルである；
bf）Ｙは、キヌクリジニルである；
bg）Ｙは、tert−ブチルである；
bh）ＸまたはＸ’は、（場合により置換されていることのあるＣ2−Ｃ4アルキレン）−ＮＲ7Ｒ8である；
bi）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである；
bj）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである；
bk）Ｒ7およびＲ8は、両方ともメチルである；
bl）Ｒ7およびＲ8は、両方ともエチルである；
bm）Ｒ7は水素であり、そしてＲ8は５−ニトロピリジン−２−イルである；
bn）Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４位がヒドロキシまたはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で置換されているピペリジニル、メチルで一置換または二置換されているピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、４位がメチル、α−メチルベンジル、またはフェネチルで置換されているピペラジニル、および４位がメチルで置換されているホモピペラジニルよりなる群から選択される部分を形成する；
bo）Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４位がヒドロキシまたはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で置換されているピペリジニルを形成する；
bp）Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルで一置換または二置換されているピペリジニルを形成する；
bq）Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルを形成する；
br）Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４位がメチル、α−メチルベンジル、またはフェネチルで置換されているピペラジニルを形成する；
bs）Ｒ5およびＸ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４位がメチルで置換されているホモピペラジニルを形成する。
上記のクラスを組み合わせて、さらなる好ましいクラスを形成することができることが理解されるであろう。
式ＩおよびIIのとりわけ好ましい化合物は、式III：
0004212112.tif 000007
［式中、
アリールは、フェニル、２−フリル、または３−フリルであり；
Ｒ1’は、水素であり；
Ｒ2”’は、イソプロピル、イソブチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、アセチルエチレングリコールケタール、プロパノイルエチレングリコールケタール、２，２−ジメチルプロパノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｘ”’、および−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｘ”’よりなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−Ｒ9’、または−ＮＲ5’Ｘ”’であり；
Ｒ5’は、水素であり；
Ｒ9’は、ベンジルであり；
Ｘ”’は、−ＣＨ2−Ｙ’であり；
Ｙ’は、置換されているフェニルであり；
Ｒ5’およびＸ”’は、それらが結合している窒素と一緒になって、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、
４位がヒドロキシまたはピペリジン−１−イル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）で置換されているピペリジニル、
メチルで一置換または二置換されているピペリジニル、および
４位がα−メチルベンジルまたはフェネチルで置換されているピペラジニル
よりなる群から選択される部分を形成する］
で記載される化合物である。
本発明の化合物は、アゼチジノン核から構成されており、該核は、次の図で説明するように、不斉炭素を３位および４位に有する。
0004212112.tif 000008
本発明の化合物は、従って、単一のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物として、またはラセミ混合物として存在することができ、これらは全て有用であって、本発明の一部である。本発明の化合物のアゼチジノン核は、単一のジアステレオマー型で存在するのが好ましい。そのアゼチジノン核は、３（Ｓ），４（Ｒ）−ジアステレオマーとして存在するのが最も好ましい。
当業者は、大抵の場合、Ｒ1およびＲ2を有する炭素が不斉であることを認識するであろう。さらにまた、Ｒ3が、４位が置換されているオキサゾリジン−２−オン−３−イルである場合、その環の４位は不斉である。Ｒ3が、２，５位が二置換されているオキサゾリジン−４−オン−３−イルまたは１，２，５位が三置換されているイミダゾリジン−４−オン−３−イルである場合、それらの環の２位の炭素および５位の炭素は不斉であって、最後に、Ｒ3がスクシンイミドであり、そしてＲ14およびＲ15の１つが水素である場合、非水素置換基を有する炭素もまた不斉である。立体化学的純度の全ての組み合わせを有する化合物を意図するが、これらのキラル中心が各々、単一の絶対配置のものであるのが好ましい。
本発明の化合物は、バソプレッシンＶ1a受容体のアンタゴニズムに関する方法であって、哺乳動物における、この受容体に関連している様々な障害を処置する方法において有用である。本発明の化合物の投与により処置すべき哺乳動物は、ヒトであるのが好ましい。
本発明の化合物の幾つかはアミンであることから、それらは、性質上、塩基性であり、従って、多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容され得る酸付加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミンの幾つかは、典型的には、室温で油状物質であることから、取り扱いおよび投与を簡便にするために、その遊離アミンをそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩に転換させるのが好ましいが、それは、後者が、慣例的には、室温で固形物質であることからである。そのような塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。そのような医薬的に許容され得る塩の例は、従って、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、またはフマル酸と共に形成される塩である。
次の群は、本発明の範囲内で考えられる化合物を説明するものである。
メチル ２（Ｒ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（ベンゾフル−７−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
エチル ２（Ｒ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−（ベンゾフル−２−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピロール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
プロピル ２（Ｒ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（ベンゾチエン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピロール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
イソプロピル ２（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（ベンゾチエン−５−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリジン−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ブチル ２（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（ベンゾチエン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリジン−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
イソブチル ２（Ｒ）−［２，２−ジメチルプロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（フル−３−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリジン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
sec−ブチル ２（Ｒ）−［Ｎ−ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｒ）−（４（Ｓ）−（チエン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（チアゾール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
tert−ブチル ２（Ｒ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（ナフチ−２−イル）−４（Ｒ）−（１−（チアゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ペンチル ２（Ｒ）−［Ｎ−（３−アミノ）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（フェンプロピル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（チアゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ヘキシル ２（Ｒ）−［Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（フェネチル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（オキサゾール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（２−カルボキシアミド）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（３−イソプロピルベンジル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（オキサゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−クロロベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｒ）−（４（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（オキサゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−フルオロベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（４−ニトロ）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（ベンジル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソオキサゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−ヨードベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（３−フルオロメチル）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソオキサゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３，４−ジブロモベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（３−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソオキサゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−メチルベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（４−メチル）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−（２−エチルフェニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イミダゾール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−エチルベンジル ２（Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イミダゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−イソプロピルベンジル ２（Ｓ）−イソブチル−２−[３（Ｓ）−（４（Ｓ）−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イミダゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−ブロモ−４−tert−ブチルベンジル ２（Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−シクロブチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピラゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−メトキシベンジル ２（Ｓ）−［（１，１−エチレン）ケタールプロピオニル］−２−［３（Ｒ）−（４（Ｓ）−シクロペンチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（ピラゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−エトキシベンジル ２（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−シクロヘキシルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピラゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−イソプロピルベンジル ２（Ｓ）−［２，２−ジメチルプロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−ヘキシルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリミジン−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−tert−ブチル−４−クロロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｒ）−（４（Ｓ）−メチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（ピリミジン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−ニトロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルカルボキシアミド]−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−tert−ブチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリミジン−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−アミノベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−メチルアミノ）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソブチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリミジン−６−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−メチル−３，５−ジクロロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−ブチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（チアジアゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−シアノベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（オキサゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−ヒドロキシベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−カルボキシアミド）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−プロピルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−カルボキシアミドベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−エチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２，４，５−トリクロロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ニトロ）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
Ｎ−［フェニル]−２（Ｓ）−[Ｎ−（２−フルオロ−３−メチル）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（６−ニトロナフチ−２−イル）−５−（メチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチルベンジル］−２（Ｓ）−［Ｎ−（４−メトキシ）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（６−シアノナフチ−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−６−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［シクロプロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ−（４−イソプロピル）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−メチルナフチ−２−イル）−５−エチルオキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−７−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［シクロブチルエチル]−２（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（２−（ナフチ−２−イル）−５−（２−（メトキシカルボニル）エチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−８−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［シクロペンチル］−２（Ｒ，Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（５−メトキシナフチ−１−イル）−５−（２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルオキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−１−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［フェネチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−クロロ−１−ナフチル）−５−（（フェノキシカルボニル）エチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［フェンプロピル］−２（Ｒ，Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（２−（ナフチ−１−イル）−５−（プロピル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチルベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−ニトロフェニル）−５−（（３−チオベンジル）プロピル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−クロロベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロピオニル]−２−［３（Ｓ）−（２−（３−ニトロフェニル）−５−（（３−チオベンジル）プロピル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−６−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−ブロモベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（イソプロピル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−７−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−アミノフェニル）−５−（ブチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−８−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−メチルベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−フェニルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−シアノフェニル）−５−（（３−チオメチル）ブチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ナフチ−１−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−イソプロピルベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（イソブチル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（ナフチ−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ジメトキシベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（フェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−フルオロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−イソプロポキシベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−エトキシフェニル）−５−（２−メチルフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−クロロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−スルホンアミドベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−メトキシフェニル）−５−（３−エトキシフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［キヌクリジン−２−イル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−イソプロピルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−ヨードフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−エチル−３−ブロモフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−メチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−エチル−３−ブロモフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−ヒドロキシピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−ヨードフェニル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（４−ペンチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−シアノフェニル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｒ）−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（２−プロポキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−ベンジルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェニルエチル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（フェニル）−５−（３−ジメチルアミノフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（メトキシカルボニル）−５−（４−エチルアミノフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（４−イソブトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｒ）−（２−（イソブトキシカルボニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（２−エチルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（シクロヘキシル）−５−（３−ニトロフェニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−ヘキシルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−アミノフェニル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（シクロペンチル）−５−（メトキシカルボニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（４−メチルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−２，４−ジメチルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−[Ｎ−（ベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（シクロプロピル）−５−（エトキシカルボニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−ニトロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−３，５−ジメチルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−メチルベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（sec−ブチル）−５−（tert−ブトキシカルボニル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−ニトロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−メチルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（ブチル）−５−（ナフチ−１−イル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（４−ニトロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−イソプロピルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（イソプロピル）−５−（ナフチ−１−イル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−カルボキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−フェネチルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェネチル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（プロピル）−５−（３−クロロナフチ−１−イル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−カルボキシアミドフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−シクロヘキシルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）ブタンアミド−４−イル］−２−[３（Ｓ）−（２−（エチル）−５−（６−メトキシナフチ−２−イル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−シクロプロピルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（メチル）−５−（５−アミノナフチ−１−イル）オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−ベンジルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−ブロモベンジル）ブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（イソブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−４−（３−ジメチルアミノフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−クロロ−４−ブロモフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−フェンプロピルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェニル）ブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（シクロヘキシル）−３−（エトキシカルボニル）−４−（４−エチルアミノフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（５，６−ジクロロ−３−ヨードフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−フェニルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェネチル）ブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（シクロペンチル）−３−（プロポキシカルボニル）−４−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（２，４−ジメチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−メトキシカルボニルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（シクロプロピル）−３−（イソプロポキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−メチル−４−イソプロピルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン ナフタレンスルホン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（sec−ブチル）−３−（ブトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−クロロ−４−ペンチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン シュウ酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−カルボキシアミドベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（ブチル）−３−（イソブトキシカルボニル）−４−（エトキシカルボニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−メチル−３−プロポキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン マレイン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（イソプロピル）−３−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（tert−ブトキシカルボニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン クエン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェニル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（プロピル）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ナフチ−１−イル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（２，３−ジブロモ−４−イソブトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン リン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェネチル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（エチル）−３−（２−メチルベンジルオキシカルボニル）−４−（ナフチ−２−イル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（２−エチルチオ−４−メチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン 酢酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（メチル）−３−（４−イソプロピルベンジルオキシカルボニル）−４−（３−クロロナフチ−１−イル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（２−クロロ−５−イソプロピル−３−ヘキシルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン トリフルオロ酢酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｒ）−（２−（tert−ブチル）−３−（３−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−（６−メトキシナフチ−２−イル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｓ）−（１−（３，４−ジメチルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン 安息香酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｒ）−（２−（イソブチル）−３−（２−ブトキシベンジルオキシカルボニル）−４−（５−アミノナフチ−１−イル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｓ）−（１−（２−ニトロ−４−メトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン ４−トルエンスルホン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−クロロフェニル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（６−ニトロナフチ−２−イル）−３−（３−クロロベンジルオキシカルボニル）−４−（メチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−ニトロ−５−クロロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン トリフルオロメタンスルホン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（７−シアノナフチ−２−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（４−ニトロ−３−メチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン メタンスルホン酸塩、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−アミノベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−メチルナフチ−２−イル）−３−（３−シアノベンジルオキシカルボニル）−４−（エチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−メトキシ−４−カルボキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）ペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（ナフチ−２−イル）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（２−（メトキシカルボニル）エチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（３−カルボキシアミド−４−イソプロピルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン 塩酸塩、
メチル ２（Ｒ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（２−（５−メトキシナフチ−１−イル）−３−（３−アミノベンジルオキシカルボニル）−４−（２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
エチル ２（Ｒ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（２−（３−クロロナフチ−１−イル）−３−（２−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピロール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
プロピル ２（Ｒ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（２−（ナフチ−１−イル）−３−（３−エチルアミノベンジルオキシカルボニル）−４−（２−（イソブトキシカルボニル）プロピル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピロール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
イソプロピル ２（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ジメチルアミノベンジルオキシカルボニル）−４−（２−（フェノキシカルボニル）エチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリジン−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ブチル ２（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−３−（ベンゾイル）−４−（プロピル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリジン−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
イソブチル ２（Ｒ）−［２，２−ジメチルプロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−アミノフェニル）−３−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−（チオベンジル）プロピル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（ピリジン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
sec−ブチル ２（Ｒ）−［Ｎ−ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｒ）−（２−（２−シアノフェニル）−３−（４−tert−ブチルベンゾイル）−４−（イソプロピル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｓ）−（１−（チアゾール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
tert−ブチル ２（Ｒ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−イソプロポキシベンゾイル）−４−（ブチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（チアゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
フェニル ２（Ｒ）−［Ｎ−（３−アミノ）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−３−エトキシフェニル）−４−（３−（チオメチル）ブチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（チアゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ヘキシル ２（Ｒ）−［Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−エトキシフェニル）−３−（４−クロロベンゾイル）−４−（イソブチル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（オキサゾール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
ベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（２−カルボキシアミド）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−メトキシフェニル）−３−（２，４−ジブロモベンゾイル）−４−（フェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（オキサゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−クロロベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｒ）−（２−（３−イソプロポキシフェニル）−３−（４−シアノベンゾイル）−４−（２−ニトロフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｓ）−（１−（オキサゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−フルオロベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（４−ニトロ）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−３−（３−ニトロベンゾイル）−４−（３−エトキシフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソオキサゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−ヨードベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（３−フルオロメチル）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（３−ヨードフェニル）−３−（２−アミノベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソオキサゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３，４−ジブロモベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−４−（２−エチル−３−ブロモフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（イソオキサゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−メチルベンジル ２（Ｒ）−［Ｎ−（４−メチル）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（２−（フェニル）−３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（イミダゾール−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−エチルベンジル ２（Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（２−（メトキシカルボニル）−３−（３−メタンスルホニルアミノベンゾイル）−４−（４−シアノフェニル）イミダゾリジン−５−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（イミダゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−イソプロピルベンジル ２（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（アセチルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イミダゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−ブロモ−４−tert−ブチルベンジル ２（Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（イソプロピオニルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（ピラゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−メトキシベンジル ２（Ｓ）−［（１，１−エチレン）ケタールプロピオニル］−２−［３（Ｒ）−（３，４−ジ（tert−ブタノイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｓ）−（１−（ピラゾール−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−エトキシベンジル ２（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−４（Ｒ）−（１−（ピラゾール−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−イソプロピルベンジル ２（Ｓ）−［２，２−ジメチルプロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（ペンタノイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（ピリミジン−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−tert−ブチル−４−クロロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｒ）−（３，４−ジ（ベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｓ）−（１−（ピリミジン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−ニトロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（２−メチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（ピリミジン−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−アミノベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−メチルアミノ）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３−エチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（ピリミジン−６−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−メチル−３，５−ジクロロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ）ベンジルアセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（４−イソブチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（チアジアゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２−シアノベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（２−トリフルオロメチル）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３，５−ジメチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（オキサゾール−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
４−ヒドロキシベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（３−カルボキシアミド）ベンジルプロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（２−メトキシベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
３−カルボキシアミドベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３−tert−ブトキシベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
２，４，５−トリクロロベンジル ２（Ｓ）−［Ｎ−（２−ニトロ）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３，４−ジエトキシベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート、
Ｎ−［フェニル］−２（Ｓ）−［Ｎ−（２−フルオロ−３−メチル）ベンジルブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（４−フルオロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチルベンジル］−２（Ｓ）−［Ｎ−（４−メトキシ）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（２−クロロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−６−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［シクロプロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ−（４−イソプロピル）ベンジルペンタンアミド−５−イル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３，４−ジベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−７−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［シクロブチルエチル］−２（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３−メトキシ−４−クロロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（キノリン−８−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［シクロペンチル］−２（Ｒ，Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（４−シアノベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−１−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［フェネチル］−２（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（３−ニトロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−３−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［フェンプロピル］−２（Ｒ，Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（２−アミノベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−４−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−トリフルオロメチルベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（４−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−５−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−クロロベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（ベンジルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−６−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−ブロモベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（ジフェニルメトキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−７−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３，４−ジ（トリフェニルメトキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（イソキノリン−８−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２−メチルベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−フェニルカルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３−アセチルオキシスクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（ナフチ−１−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−イソプロピルベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３−イソプロピオニルオキシスクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（ナフチ−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ジメトキシベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３−tert−ブタノイルオキシスクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（２−フルオロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−イソプロポキシベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３−ペンタノイルオキシスクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３−クロロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−スルホンアミドベンジル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３−（２−メチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［キヌクリジン−２−イル］−２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（３−エチルベンゾイルオキシ）−４（Ｒ）−（１−（３−ヨードフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（４−イソブチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（２−メチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（３，５−ジメチルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−ヒドロキシピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（２−メトキシベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（４−ペンチルフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（２−シアノフェニル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｒ）−（３−（３−tert−ブトキシベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｓ）−（１−（２−プロポキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−ベンジルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェニルエチル）アセトアミド−２−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（３，４−ジエトキシベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３−メトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（４−フルオロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（４−イソブトキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｒ）−（３−（２−クロロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｓ）−（１−（２−エチルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（３，４−ジブロモベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３−ヘキシルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−アミノフェニル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（３−メトキシ−４−ヨードベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（４−メチルチオフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−２，４−ジメチルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（４−シアノベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（２−ニトロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−３，５−ジメチルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−メチルベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（３−ニトロベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３−ニトロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−メチルピペリジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（２−アミノベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（４−ニトロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−イソプロピルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルオキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（２−カルボキシフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−フェネチルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（フェネチル）プロピオンアミド−３−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（ベンジル）オキシスクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３−カルボキシアミドフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−シクロヘキシルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（ベンジル）ブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（ジフェニルメトキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝−４−シクロプロピルピペラジン、
１−｛２（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ブタンアミド−４−イル］−２−［３（Ｓ）−（３−（トリフェニルメトキシ）スクシンイミド）−４（Ｒ）−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］｝１−４−ベンジルピペラジン。
式Ｉの２−（アゼチジノン−１−イル）酢酸エステルおよびアミドは、当業界において周知の方法により製造される。２−（アゼチジノン−１−イル）酢酸エステルは、合成スキーム Ｉに記載するように、適当に置換されている酢酸誘導体（ｉ）とイミンエステル（ii）との２＋２の付加環化により得られる。Ｚは、ハロ、アシルオキシ、またはベンゾイルオキシであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ9は、先に記載した通りである。合成スキーム Ｉに記載した化学は、エステル、チオエステル、またはアミド部分を有するイミン（ii）に適用できるが、エステルのみを説明する。
0004212112.tif 000009
適当なイミン（ii）、および必要とされるアセチルのハロゲン化物または無水物（ｉ）の大部分の製造、さらにはまた、付加環化法は、一般的に、米国特許第４，６６５，１７１号および同第４，７５１，２９９号（これらの米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）に記載されている。
Ｒ3が、４位が置換されているオキサゾリジン−２−オン−３−イルであることを必要とする本発明の化合物は、対応する（４位が置換されているオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルのハロゲン化物または無水物から製造される。酸のハロゲン化物または無水物は、適当に置換されているグリシンから入手できる。まず最初に、グリシンをカルバメートに転換させた後、還元して、対応するアルコールを得る。次いで、そのアルコールを４位が置換されているオキサゾリジン−２−オンに環化し、その後、これをハロ酢酸エステルでＮ−アルキル化し、そのエステルを脱エステル化して、その酸をアセチルのハロゲン化物または無水物（ｉ）に転換する。
Ｒ3が、２，５位が二置換されているオキサゾリジン−４−オン−３−イルまたは１，２，５位が三置換されているイミダゾリジン−４−オン−３−イルであることを必要とする本発明の化合物は各々、対応する（２，５位が二置換されているオキサゾリジン−４−オン−３−イル）アセチルの塩化物もしくは無水物、または（１，２，５位が三置換されているイミダゾリジン−４−オン−３−イル）アセチルの塩化物もしくは無水物から製造される。これらの試薬を製造するための化学は、米国特許第４，７７２，６９４号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）に記載されている。簡単に言えば、必要とされるオキサゾリジノンまたはイミダゾリジノンは各々、α−ヒドロキシ酸またはα−アミノ酸から得られる。イミダゾロンは、α−アミノ酸である（Ｒ12）−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ2Ｈをアミノが保護されているアミドに転換させた後、そのアミドを酸の存在下にアルデヒドである（Ｒ11）−ＣＨＯと縮合させて、３位が保護されているイミダゾリジン−４−オンを形成することにより製造される。その１位を適当な試薬で官能基化して、Ｒ13を導入し、その３位を脱保護してもよい。次いで、そのイミダゾリジン−４−オン環をハロ酢酸エステルでアルキル化し、そのエステルを脱エステル化して、その結果得られた酢酸を所望の酸のハロゲン化物または無水物（ｉ）に転換させる。必要とされるオキサゾリジノンは、対応するα−ヒドロキシ酸である（Ｒ12）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ2Ｈから類似の方法で製造される。
Ｒ3がスクシンイミドであることを必要とする本発明の化合物は、対応する２−（スクシンイミド）アセチルのハロゲン化物または無水物から製造される。これらの試薬を製造するための化学は、米国特許第４，７３４，４９８号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）に記載されている。簡単に言えば、これらの試薬は、酒石酸から、またはＲ14およびＲ15の１つが水素である場合には、リンゴ酸から得られる。酒石酸をアシル化またはＯ−アルキル化し、対応するジアシルまたはジ−Ｏ−アルキル酒石酸を酸の無水物で処理して、無水コハク酸を形成し、この無水コハク酸をグリシンのエステルと反応させて、まず最初に、非環状半アミドエステルを形成した後、これを３，４位が二置換されているスクシンイミド酢酸エステルに環化する。そのエステル基を脱エステル化して、その結果得られた酸を対応する酸のハロゲン化物または無水物（ｉ）に転換させる。一置換されているスクシンイミドアセチルのハロゲン化物または無水物は、先に記載したように、無水コハク酸の形成、続いて、スクシンイミドの形成によって、リンゴ酸から得られる。
先に論じた通り、合成スキーム Ｉに記載したように製造した化合物は、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ化合物であり得る。その化合物の実際の立体化学的組成は、具体的な反応条件、置換基の組み合わせ、および合成スキーム Ｉで使用される反応物の立体化学により指揮されるであろう。当業者は、所望ならば、ジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離して、単一のジアステレオマーを得ることができることを認識するであろう。
合成スキーム Ｉで使用すべき塩基には、なかでも、トリメチルアミンおよびトリエチルアミンといったような脂肪族第三級アミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびＮ−メチルモルホリンといったような環状第三級アミン、ピリジンおよびルチジンといったような芳香族アミン、並びに１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）のような他の有機塩基が含まれる。
合成スキーム Ｉに記載した反応に有用な溶媒には、なかでも、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。
Ｒ1およびＲ2が水素である式Ｉの化合物は、本来、有用なバソプレッシンＶ1a薬剤であるが、Ｒ1がＣ1−Ｃ5アシル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ、ベンゾイル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル（フェニルは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルで場合により置換されていることがある）、またはα−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルである化合物、さらにはまた、Ｒ1がヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルであり、そしてＲ2が水素である化合物、またはＲ1とＲ2との両方がヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ5アルキルである化合物の製造に有用な合成中間体でもある。これらの化合物の製造を合成スキーム IIに記載する。
0004212112.tif 000010
［式中、
Ｒ2’は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシメチル、またはベンジル（フェニル基は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルで場合により置換されていることがある）を表し；
Ｒ2”は、Ｃ1−Ｃ5アルキルを表し；
Ｚは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはＲ2’Ｃ（Ｏ）−を表し；そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ｘ、およびＸ’は、先に定義した通りである］。
合成スキーム IIに記載した反応は、Ｒ1およびＲ2を有する炭素でキラル中心を作り出す。当業者は、所望ならば、ラセミ混合物を分別結晶またはクロマトグラフィーにより別々の立体異性体に分離することができることを認識するであろう。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテルといったような適当な溶媒中の２−（３，４位が二置換されているアゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸誘導体の溶液を非求核性の塩基で処理して、アニオン（iii）を生成する。このトランスフォーメーションに適当な塩基には、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリジンアミド、またはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドが含まれる。次いで、そのアニオンを適当な求電子試薬でクエンチして、所望の化合物を得る。エステル、酸のハロゲン化物および無水物を表す、式Ｒ2’Ｃ（Ｏ）Ｚの求電子試薬は、対応するカルボニルを含む誘導体を与える。式Ｒ2”Ｃ（Ｏ）Ｈの求電子試薬は、対応するアルコールを与える。式 ハロー（ＣＨ2）1-4−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’の求電子試薬は、対応する（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）カルボキシアミドを与える。当業者は、アニオン（iii）とベンジルとの反応が、Ｒ2がα−ヒドロキシ−α−ベンゾイルベンジルである本発明の化合物を与えることを認識するであろう。さらにまた、当業者は、アルコール（iv）を２当量の塩基と式Ｒ2”Ｃ（Ｏ）Ｈのさらなる求電子試薬とで処理すると、本発明の二置換されている化合物（ｖ）を与えることを認識するであろう。
２−（３，４位が二置換されているアゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸エステルである式Ｉの化合物はまた、それ自体、有用なバソプレッシンＶ1a薬剤であるが、合成スキーム IIIで説明するように、対応するカルボン酸に転換させて、本発明の他の化合物の製造に有用な中間体を与えることもできる。
0004212112.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、およびＸ’は、先に定義した通りである］。
必要なカルボン酸は、水酸化物での処理による標準的な条件下でのケン化、続いて、その結果得られたカルボキシレートアニオンのプロトン化により、対応するエステルから製造され得る。Ｒ9がtert−ブチルであるならば、そのエステルをトリフルオロ酢酸で処理することにより脱アルキル化することができる。Ｒ9がベンジルであるならば、そのエステルを穏やかな水素化分解条件にさらすことにより、または液体アンモニア中でナトリウムもしくはリチウム元素と反応させることにより脱アルキル化することができる。最後に、Ｒ9が２−（トリメチルシリル）エチルであるならば、そのエステルをフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物イオン源で処理することにより脱保護する。条件の選択は、Ｒ9部分の性質、およびその反応条件に対する分子中の他の官能性の適合性に依存する。
当業界において十分認められている標準的な条件下、そのカルボン酸を対応するアミドに転換させる。まず最初に、酸を対応する酸のハロゲン化物、好ましくは塩化物またはフッ化物に転換させ、続いて、適当な第一級または第二級アミンで処理して、対応するアミドを与えることができる。あるいはまた、標準的な条件下、その酸を混合無水物に転換させてもよい。これは、典型的には、まず最初に、カルボン酸をトリエチルアミンのようなアミンで処理して、対応するカルボキシレートアニオンを与えることにより成し遂げられる。次いで、このカルボキシレートを適当なハロホルメート、例えば、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸エチル、またはクロロギ酸イソブチルと反応させて、対応する混合無水物を与える。次いで、この無水物を適当な第一級または第二級アミンで処理して、所望のアミドを与えることができる。最後に、カルボン酸を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）といったような典型的なペプチドカップリング試薬で、続いて、式ＨＮＲ5Ｘの適当なアミンで処理してもよい。ポリマーに支持された形のＥＤＣは記載されており（Ｔetrahedron Ｌetters、３４（４８）、７６８５（１９９３））、本発明の化合物の製造に大変有用である。当業者は、適当なアミンを適当なアルコールで置換すると、本発明のエステルを与えるであろうことを認識するであろう。さらにまた、当業者は、Ｒ1部分が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’または−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｘ’である化合物に関して、先に記載したアミドの製造に使用される、アミンであるＨＮＲ5Ｘ’の変更可能なＲ5およびＸ’が、Ｒ1部分に選択されたものと同じであっても、または異なっていてもよいことを認識するであろう。
Ｒ4が２−アリールエテン−１−イルである式Ｉの化合物は、合成スキーム IVに記載するように、その基質を標準的な水素化条件にさらすことにより、対応するアリールエチル誘導体に転換させることができる。
0004212112.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｑ、およびＸは、先に定義した通りである］。
二重結合の水素化は、炭素に担持されたパラジウムのような貴金属触媒で容易に進行する。水素化溶媒は、メタノールもしくはエタノールといったような低級アルカノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合溶媒系からなり得る。その水素化は、２０−８０p.s.i.、好ましくは５０−６０p.s.i.の初期水素圧下に、０−６０℃で、好ましくは周囲温度〜４０℃で、１時間〜３日間行うことができる。特定の基質により、その反応を完了までもっていくには、水素のさらなる充填が必要とされ得る。
Ｒ3がフタルイミドである式Ｉの化合物をヒドラジンまたはヒドラジン誘導体、例えば、メチルヒドラジンで簡便に処理して、対応する２−（３−アミノ−４位が置換されているアゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸誘導体を製造する。次いで、合成スキーム Ｖで説明するように、この化合物を適当なイソシアネートで処理して、対応する尿素を製造することができる。
0004212112.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｑ、およびＸは、先に定義した通りである］。
尿素類は、クロロホルムまたはジクロロメタンといったような適当な溶媒中の適当なアミンの溶液を適当なイソシアネートで処理することにより製造される。必要ならば、過剰のイソシアネートを使用して、出発アミンの完全反応を確実なものとする。その反応は、およそ周囲温度〜約４５℃で、約３時間〜約３日間行う。典型的には、生成物は、その反応物を水で洗浄して、残りの有機物を減圧下に濃縮することにより単離することができる。しかし、過剰のイソシアネートを使用した場合は、アミノメチル化ポリスチレンのような、第一級または第二級アミンを結合させたポリマーを簡便に加えて、過剰の試薬と反応させてもよい。試薬を結合させたポリマーを使用した反応からの生成物の単離は、非常に簡単にされており、反応混合物の濾過、次いで、減圧下での濾液の濃縮しか必要としない。
当業者は、多くの場合、先に記載した工程の順序が重要ではないことを認識するであろう。例えば、適当なα−アミノ酸を合成スキーム IIおよびIIIに一般的に記載した化学により適当に置換した後、それを合成スキーム Ｉに記載した２＋２の付加環化にかけて、本発明の化合物を与えてもよい。
次の製造例および実施例は、本発明の化合物の合成をさらに説明するものであって、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。以下に記載する化合物は、個々の製造例および実施例で述べるように、様々な標準的な分析技術により同定された。
製造例 Ｉ
（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチル 塩化物
ジクロロメタン２００mＬ中の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（Ｅvans、米国特許第４，６６５，１７１号）１．３１gm（５．９３mＭol）の溶液に、塩化オキサリル０．６７mＬ（７．７１mＭol）を加えた。次いで、この溶液に、無水ジメチルホルムアミド０．５mＬを加えると、激しいガス発生が起こった。４５分後、ガス発生が完全に止んでから、その反応混合物を減圧下に濃縮した。オフホワイト色の固形物質として回収された標記化合物を０．５mmＨgで１０分間乾燥させた後、その後の反応で使用した。
製造例 II
２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノ−３，３−（エチレンケタール）アセトアセテート
２−（トリメチルシリル）エチル アセトアセテート
アセト酢酸メチル１０．６６gm（９１．８mＭol）および過剰の２−（トリメチルシリル）エタノールを還流温度で一緒に加熱した。その反応混合物からメタノールを蒸留して（６８℃）、上部（head）温度が６５℃以下に下がるまで加熱し続けた。次いで、その反応混合物を減圧下に４０℃で濃縮して、所望の化合物１８．２４gm（９８％）を淡黄色の油状物質として得た。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−（オキシイミノ）アセトアセテート
−４℃で、酢酸１０mＬ中の２−（トリメチルシリル）エチル アセトアセテート１８．２４gm（９０．３mＭol）の溶液に、水３０mＬ中の亜硝酸ナトリウム６．８５gm（９９．３mＭol）の溶液を１５分かけて滴加した。その反応混合物を撹拌しながら室温まで温めた。２時間後、その反応混合物を酢酸エチル１００mＬで希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液５０mＬで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、減圧下に２回濃縮して、残りの酢酸を全て共沸により除去した。最後に、残留する油状物質を、３０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物１２．０４gm（５８％）を無色の油状物質として得た。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−オキシイミノ−３，３−エチレンケタールアセトアセテート
トルエン１００mＬ中の２−（トリメチルシリル）エチル ２−（オキシイミノ）アセトアセテート１２．０４gm（５２．１mＭol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸０．１０gmおよびエチレングリコール６．８mＬ（１２１．８mＭol）を加えた。一定量の水を除去しながら（Ｄean−Ｓtark Ｔrap）、その反応混合物を還流温度で加熱した。４時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、水で十分洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、所望の化合物１４．０４gm（９８％）を黄色の油状物質として得、これを放置して凝固させた。
還元
顆粒状（４０メッシュ）のアルミニウム（１．５gm、５５．５mＭol）を０．１Ｎ 水酸化ナトリウム、水、０．５％塩化水銀（Ｉ）水溶液、エタノール、およびジエチルエーテルで連続的に洗浄した。次いで、その連続洗浄を繰り返した。次いで、その結果得られたアマルガムのジエチルエーテル１００mＬ中でのスラリーを０℃まで冷却した後、水３mＬを加えた。この撹拌混合物に、ジエチルエーテル３０mＬ中の２−（トリメチルシリル）エチル ２−オキシイミノ−３，３−エチレンケタール アセトアセテート３．０gm（１０．９mＭol）の溶液を滴加した。発熱反応を氷浴で制御した。添加が完了した後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＣＥＬＩＴＥTMに通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標記化合物２．５gm（８８％）を無色の油状物質として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ４．２（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、１．７（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
製造例 III
２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノ−３，３−（エチレンケタール）プロピオニルアセテート
製造例 IIに記載した方法に従い、プロピオニル酢酸メチル１１．７４gm（９０．２mＭol）を使用して、標記化合物を製造し、これを無色の油状物質として回収した。
製造例 IV
４−メチル−（Ｌ）−ロイシン tert−ブチル エステル
耐圧瓶に、４−メチル−（Ｌ）−ロイシン１．５gm（１０．３mＭol）、ジオキサン２５mＬ、濃硫酸１．５mＬ、およびイソブチレン２５mＬを加えた。その耐圧瓶に栓をして、反応物を１８時間一緒に振盪した。次いで、その反応混合物を冷 １Ｎ 水酸化ナトリウム６０mＬおよび酢酸エチル１００mＬで処理した。この混合物に、その混合物のpＨが８．５となるまで、１Ｎ 水酸化ナトリウムを十分加えた。層を分離して、水相を酢酸エチルで十分抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、油状物質を得、これを徐々に結晶化して、標記化合物１．０５gm（５０．５％）を得た。
一般的なイミンの製造方法
（方法 Ａ）
ジクロロメタン中の１当量のα−アミノ酸エステルまたはアミドの溶液に、１当量の適当なアルデヒドを加える。その結果得られた溶液に、乾燥剤、典型的には、硫酸マグネシウムまたはシリカゲルを、出発α−アミノ酸エステルまたはアミド１ｇあたり乾燥剤２ｇの量で加える。薄層クロマトグラフィーにより測定して、反応物が全て消費されるまで、その反応物を室温で撹拌する。その反応は、典型的には、１時間以内に完了する。次いで、その反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、所望のイミンを得、これをその後の工程でそのまま使用する。
一般的な２＋２の付加環化方法
（方法 Ｂ）
イミンのジクロロメタン溶液（ジクロロメタン１０mＬ／イミン１ｇ）を０℃まで冷却する。この冷却した溶液に、１．５当量の適当なアミン、典型的には、トリエチルアミンを加え、続いて、方法 Ｉに記載したもの（ジクロロメタン１０mＬ／適当な塩化アセチル１gm）のような、１．１当量の適当な塩化アセチルのジクロロメタン溶液を滴加する。その反応混合物を１時間かけて室温まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチする。その結果得られた混合物を水とジクロロメタンとの間で分配する。相を分離して、有機相を１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮する。残留物は、さらなる反応に直接使用してもよく、または所望ならば、クロマトグラフィーにより、もしくは適当な溶媒系からの結晶化により精製してもよい。
実施例 １
メチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
グリシン メチルエステル２６．７gm（０．３モル）および１当量のシンナムアルデヒドで出発して、先に記載した方法により（方法 Ａ）、対応するイミンを製造した。このイミンおよび１．１当量の２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチル塩化物を先に記載した２＋２の付加環化条件（方法 Ｂ）にかけて、標記化合物８１gm（６６％）をオレンジ色の泡状物質として得た。この泡状物質を酢酸エチル／エタノールからの結晶化により精製して、無色の結晶を得た。
融点＝１６９−１７０℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋１）。
実施例 ２−１３の化合物は、実施例 １に記載した方法により製造した。
実施例 ２
tert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
グリシン tert−ブチルエステル４．５３gm（３４．５mＭol）で出発して、標記化合物５．５gm（３０％）をn−クロロブタンから無色の結晶として回収した。
融点＝１９４−１９５℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ+）。
実施例 ３
ベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
グリシン ベンジルエステル２０gm（１２１mＭol）で出発して、標記化合物１３．８gm（２０％）を酢酸エチルから無色の結晶として回収した。
融点＝１４３−１４５℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ+）。
実施例 ４
４−ニトロベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
グリシン ４−ニトロベンジルエステル５gm（２３．８mＭol）で出発して、標記化合物２．２１gm（１８％）を回収した。
実施例 ５
メチル ２−（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｄ，Ｌ）−バリン メチルエステル２．５９gm（１９．８mＭol）で出発して、標記化合物４．２５gm（４８％）を９５：５の酢酸エチル：アセトニトリルから無色の結晶として回収した。
融点＝１８２−１８５℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ+）。
実施例 ６
メチル ２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｌ）−ロイシン メチルエステル８．７３gm（６０．１mＭol）で出発して、標記化合物１２．０gm（６４％）を３：１のn−クロロブタン：アセトニトリルから無色の粉末として回収した。
融点＝１７０−１７２℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ+）。
実施例 ７
ベンジル ２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｌ）−ロイシン ベンジルエステル１．６８gm（７．６mＭol）で出発して、標記化合物２．０gm（５７％）をn−クロロブタンから無色の結晶として回収した。
融点＝１７８℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ+）。
実施例 ８
ベンジル ２−（Ｒ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｄ）−ロイシン ベンジルエステル２．２９gm（９．０５mＭol）で出発して、標記化合物０．１１gm（２．２％）を酢酸エチルから無色の結晶として回収した。
融点＝１３４℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ+）。
実施例 ９
tert−ブチル ２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
４−メチル−（Ｌ）−ロイシン tert−ブチルエステル１．０５gm（５．２mＭol）で出発して、標記化合物をn−クロロブタン：ヘキサンから無色の結晶として回収した。
融点＝１８５−１８６℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ+）。
実施例 １０
ベンジル ２−フェニル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｄ，Ｌ）−フェニルグリシン ベンジルエステル１．０gm（４．１４mＭol）で出発して、標記化合物を黄褐色の油状物質として回収した。この物質の一部を、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物０．２０gmを無色の固形物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５５８（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ35Ｈ30Ｎ2Ｏ5として計算した）：
理論値：Ｃ ７５．２５；Ｈ ５．４１；Ｎ ５．０２。
実測値：Ｃ ７５．９１；Ｈ ５．９１；Ｎ ４．８４。
実施例 １１
メチル ２−（Ｒ）−ベンジル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｄ）−フェニルアラニン メチルエステル１．７１gm（９．５５mＭol）で出発して、標記化合物１．０１gm（２５％）を９５：５のn−クロロブタン：アセトニトリルから無色の結晶として回収した。
融点＝２０４−２０５℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋１）。
実施例 １２
２−（トリメチルシリル）エチル ２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノ−３，３−（エチレンケタール）アセトアセテート２．５gm（９．５８mＭol）で出発して、２：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーの後、標記化合物３．０gm（５４％）を無色の固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ7Ｓｉとして計算した）：
理論値：Ｃ ６４．３４；Ｈ ６．６２；Ｎ ４．８４。
実測値：Ｃ ６４．４８；Ｈ ６．４７；Ｎ ４．９１。
実施例 １３
２−（トリメチルシリル）エチル ２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノ−３，３−（エチレンケタール）プロピオニルアセテート２．０７gm（７．５３mＭol）で出発して、２：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーの後、標記化合物３．４５gm（７７％）を無色の固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５９３（Ｍ＋１）。
ＥＡ（Ｃ32Ｈ40Ｎ2Ｏ7Ｓｉとして計算した）：
理論値：Ｃ ６４．８４；Ｈ ６．８０；Ｎ ４．７３。
実測値：Ｃ ６４．８４；Ｈ ６．８７；Ｎ ４．７２。
実施例 １４
ベンジル ２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｌ）−ロイシン ベンジルエステル３．８０gm（１７．２mＭol）および１当量のシンナムアルデヒドで出発して、方法 Ａにより、対応するイミンを製造した。このイミンおよび１．１当量の２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチル 塩化物を２＋２の付加環化条件（方法 Ｂ）にかけて、標記化合物６．０５gm（６６％）をn−クロロブタンから無色の結晶として得た。
融点＝１３０−１３２℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ+）。
実施例 １５
メチル ２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
グリシン メチルエステル３．７５gm（４２mＭol）および１当量の３−（２−フリル）アクロレインで出発して、方法 Ａにより、対応するイミンを製造した。このイミンおよび１．１当量の２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチル 塩化物を２＋２の付加環化条件（方法 Ｂ）にかけて、標記化合物７．０gm（４２％）をn−クロロブタンからオフホワイト色の結晶として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３９６（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６３．６３；Ｈ ５．０９；Ｎ ７．０７。
実測値 ： Ｃ ６３．４５；Ｈ ５．１８；Ｎ ６．８０。
実施例 １６および１７の化合物は、実施例 １５に記載した方法により製造した。
実施例 １６
ベンジル ２（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
（Ｌ）−ロイシン ベンジルエステル５．０gm（２２．６mＭol）で出発して、標記化合物をn−クロロブタンからオフホワイト色の固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７０．４４；Ｈ ６．１０；Ｎ ５．３０。
実測値 ： Ｃ ７０．６８；Ｈ ６．０４；Ｎ ５．４４。
実施例 １７
メチル ２（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
４−メチル−（Ｌ）−ロイシン メチルエステル０．５４２gm（３．４mＭol）で出発して、標記化合物０．９９５gm（６３％）を回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４６６（Ｍ+）。
実施例 １８
２−（トリメチルシリル）エチル ２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−アジド−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
および
２−（トリメチルシリル）エチル ２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｒ）−アジド−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
２−（トリメチルシリル）エチル ２−アミノ−３，３−（エチレンケタール）プロピオニルアセテート１．５gm（５．４５mＭol）および１当量のシンナムアルデヒドで出発して、方法 Ａにより、対応するイミンを製造した。このイミンおよび１．１当量の２−アジドアセチル 塩化物を２＋２の付加環化条件（方法 Ｂ）にかけて、標記化合物の混合物を得た。この混合物を、２：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、各々の標記ジアステレオマー混合物を得た。初期の溶出画分を蒸発させて、一方のジアステレオマー混合物０．７５gm（３１％）を得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ+）。
後期の溶出画分を蒸発させて、他方のジアステレオマー混合物０．６１５gm（２５％）を得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ+）。
実施例 １９
ベンジル ２−［３−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−オン−１−イル）−４−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
グリシン ベンジルエステル１．０gm（６．１mＭol）および１当量のシンナムアルデヒドで出発して、方法 Ａにより、対応するイミンを製造した。このイミンおよび１．１当量の２−（４，５-ジフェニルオキサゾール−２−オン−１−イル）アセチル 塩化物（Ｍiller，Ｍ．Ｊ．、Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry、５８、６１８−６２５（１９９３））を２＋２の付加環化条件（方法 Ｂ）にかけて、標記化合物０．３２gm（９．４％）を得た。
実施例 ２０
ベンジル ２−［３−（Ｎ−（フェノキシアセチル）アミノ）−４−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
アセトニトリル２０mＬ中、３−（Ｎ−（フェノキシアセチル）アミノ）−４−（２−スチリル）アゼチジノン（ＢranchおよびＰearson、Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．、Ｐerkin Ｔrans．Ｉ、２１２３−２１２９（１９８２））２．１８gm（６．７７mＭol）、炭酸カリリウム０．９３gm（６．７７mＭol）、および炭酸セシウム２．２gm（６．７７mＭol）のスラリーを製造した。このスラリーに、ジメチルホルムアミド２５mＬ中のヨード酢酸ベンジル１．８７gm（６．７７mＭol）の溶液を加えて、その結果得られた混合物を６０℃で１．５時間加熱した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル２００mＬで希釈した後、水、１Ｎ 塩酸、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。濃縮した後の残留物を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、オレンジ色の泡状物質を得、これをn−クロロブタンから再結晶化して、標記化合物を薄い黄色の固形物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ5として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７１．４８；Ｈ ５．５７；Ｎ ５．９５。
実測値 ： Ｃ ７１．６５；Ｈ ５．６９；Ｎ ５．９７。
実施例 ２１
２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
ジクロロメタン５mＬ中のtert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２）１．０gm（２．２３mＭol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２mＬを加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で、それを減圧下に濃縮した。蒸発させた後の残留物をアセトニトリルから結晶化して、標記化合物０．６９１gm（８０％）を無色の固形物質として得た。
融点＝２１５℃（分解）。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋１）。
実施例 ２２
２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
テトラヒドロフラン１００mＬおよび水３０mＬ中のメチル ２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ６）５．４６gm（１１．８mＭol）のスラリーに、水酸化ナトリウム２．３６gm（５９mＭol）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、その反応混合物を水１００mＬと酢酸エチル１００mＬとの間で分配した。その混合物のpＨを塩酸で２未満に調節して、相を分離した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物４．６gm（８６％）を無色の固形物質として得た。
融点＝２０２−２０４℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋１）。
実施例 ２３
２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
無水ジメチルホルムアミド２mＬ中の２−（トリメチルシリル）エチル ２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １３）０．５１０gm（０．８６mＭol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム０．６７gm（２．６mＭol）を加えて、その反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈して、そのpＨを１Ｎ 塩酸で１に調節した。その混合物を水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物０．４２５gm（１００％）を無色の固形物質として得た。この物質を、分析用のアセトニトリルを少量含むn−クロロブタンから再結晶化して、無色の固形物質を得た。
融点＝１８７−１９２℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ+）。
実施例 ２４
２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
２−（トリメチルシリル）エチル ２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １２）１．４２gm（２．４６mＭol）で出発して、実施例 ２３に記載した方法により、標記化合物１．１８gm（９８％）を製造した。
融点＝１９４−１９５℃。
ＥＡ（Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ7として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６５．２６；Ｈ ５．４８；Ｎ ５．８５。
実測値 ： Ｃ ６４．９９；Ｈ ５．５１；Ｎ ５．９２。
実施例 ２５
２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
０℃で、tert−ブチル ２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ９）０．５０gm（０．９６mＭol）、トリフルオロ酢酸７mＬ、およびトリエチルシラン３．５mＬの混合物を１時間かけて室温まで温めた。その反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をn−クロロブタンから結晶化して、標記化合物を結晶性固形物質として得た。
融点＝２０８−２０９℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ+）。
実施例 ２６
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
カルボン酸への加水分解
メチル ２−（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ６）０．１０gm（０．２２mＭol）の溶液を１Ｎ 水酸化ナトリウム０．５６mＬで処理して、その結果得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物のpＨを１Ｎ 塩酸の添加により２未満に調節した後、それを酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮して、２−（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸を得た。
酸塩化物によってのベンジルエステル形成
先の段落で製造した２−（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸をジクロロメタン２mＬに溶解して、この溶液に、塩化オキサリル．０１９mＬ（０．２８mＭol）、続いて、ジメチルホルムアミド０．１mＬを加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残りの酸塩化物をテトラヒドロフラン２mＬに溶解して、その溶液に、ベンジルアルコール２８．５mg（０．２６mＭol）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出する薄層クロマトグラフィー（２mmのシリカゲルプレート）により精製して、標記化合物３０mg（２６％）をオフホワイト色の固形物質として得た。
融点＝１７５−１７９℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ+）。
実施例 ２７
ベンジル ２（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
メチルエステルの加水分解
１０℃で、テトラヒドロフラン２５mＬ中のメチル２（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １７）０．６４gm（１．３７mＭol）の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム１．３７mＬを加えた。その反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離して、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を合わせて、その溶液のpＨを塩酸で２未満に調節した。次いで、その水相を酢酸エチルで十分抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、２（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸を得た。
カルボキシレートのアルキル化によってのベンジルエステル形成
ジメチルスルホキシド２０mＬ中、先の段落で製造した２（Ｓ）−（２，２−ジメチル）プロピル−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸０．１４６gm（０．３２mＭol）と粉末化した無水炭酸カリウム０．０２２gm（０．１６mＭol）との混合物に、臭化ベンジル０．０３８mＬ（０．３２mＭol）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この時点で、それを酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで十分抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０．０５０gm（６７％）を無色の固形物質として得た。
融点＝１８０℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５４２（Ｍ+）。
実施例 ２８
ベンジル ２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−（フェニル）エチル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−（フェニル）エチル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
１：１のジクロロメタン：酢酸エチル５０mＬ中、ベンジル ２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ７）１．０４gm（１．９３mＭol）と５％ 炭素に担持されたパラジウム０．１５gmとの混合物を５０p.s.i.の初期水素圧下に室温で４時間水素化した。次いで、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物０．７９gm（９１％）を無色の固形物質として得た。
混合無水物によってのベンジルエステルの製造
ジクロロメタン２０mＬ中の２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−（フェニル）エチル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸０．７９gm（１．７６mＭol）の溶液を−４℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン０．２６mＬ（１．８５mＭol）、続いて、クロロギ酸ベンジル０．２６mＬ（１．８５mＭol）を加えた。５分後、ベンジルアルコール０．２０mＬ（１．９３mＭol）を加えて、その反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。次いで、その反応混合物を１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で各々２回ずつ連続的に洗浄した。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を無色の結晶性固形物質として得た。
融点＝１３８−１４０℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ+）。
実施例 ２９
Ｎ−［４−メトキシベンジル］−２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド
０℃で、テトラヒドロフラン３mＬ中の２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２４）０．１６２gm（０．３４mＭol）およびピリジン０．０６mＬ（０．７４mＭol）の溶液に、クロロギ酸イソブチル０．０５mＬ（０．０４１mＭol）を加えた。１５分間撹拌した後、４−メトキシベンジルアミン０．０５mＬ（０．０４１mＭol）を加えて、その反応混合物を２０分かけて室温まで温めた。この時点で、その反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で各々２回ずつ連続的に洗浄した。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をn−クロロブタンから結晶化して、標記化合物を無色の結晶性固形物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５９７（Ｍ＋１）。
ＥＡ（Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ7として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６８．３３；Ｈ ５．９０；Ｎ ７．０３。
実測値 ： Ｃ ６８．４９；Ｈ ５．７５；Ｎ ７．１２。
実施例 ３０−３２の化合物は、実施例 ２９に記載した方法により製造した。
実施例 ３０
Ｎ−［ベンジル］−２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド
２−［（１，１−エチレンケタール）アセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２４）０．４６gm（０．９６mＭol）で出発して、標記化合物０．２０gm（３７％）を無色の固形物質として回収した。
融点＝１５０−１５２℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５６７（Ｍ+）。
実施例 ３１
Ｎ−［ベンジル］−２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド
２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２３）０．１０gm（０．２０mＭol）で出発して、標記化合物０．０４０gm（３４％）を無色の結晶性固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５８１（Ｍ+）。
実施例 ３２
Ｎ−［ベンジル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド
２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２１）２．０gm（５．１mＭol）で出発して、標記化合物１．４５gm（６０％）をオフホワイト色の固形物質として回収した。
融点＝１３０−１３５℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１）。
実施例 ３３
１−｛２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン
ジクロロメタン２０mＬ中の２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２１）１．８３gm（４．７mＭol）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、塩化オキサリル０．５１mＬ（５．８mＭol）、続いて、ジメチルホルムアミド０．１０mＬを加えた。その反応混合物を３０分かけて室温まで温めた。この時点で、揮発物を減圧下に除去して、２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル 塩化物を油状物質として得た。
この方法で製造した酸塩化物をテトラヒドロフラン２０mＬに溶解して、これに、テトラヒドロフラン２mＬ中の４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン４．７mＭolの溶液を加えた。３０分間撹拌した後、その反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。その混合物のpＨを重炭酸ナトリウムの添加により７以上に調節して、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物１．４gm（５２％）を無色の泡状物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ+）。
実施例 ３４
１−｛２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン
２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２２）０．４４８gm（１mＭol）、フッ化シアヌル０．２７gm（２mＭol）、およびピリジン０．１６３mＬの混合物を還流温度で２時間加熱した。その反応混合物に氷を加えて、その結果得られた懸濁液を濾過した。濾液の有機相を冷水で迅速に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンに懸濁させ、濾過して、２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル フッ化物を得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。
その酸フッ化物をジクロロメタンに溶解して、０℃まで冷却した。次いで、この溶液に、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン１．０５mＭolを加えて、その反応混合物を３０分かけて室温まで温めた。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を、０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を粘性油状物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６２６（Ｍ+）。
実施例 ３５
１−｛２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン
２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２５）で出発して、実施例 ３４に記載した方法により、標記化合物を製造した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６４０（Ｍ+）。
実施例 ３６
Ｎ−［２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル］−（Ｌ）−フェニルグリシン アリルエステル
ジクロロメタン１０mＬ中の２−（Ｓ）−イソブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２２）０．３６gm（０．８mＭol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１３gm（０．９６mＭol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１８gm（０．９６mＭol）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した後、（Ｌ）−フェニルグリシン アリルエステル０．８８mＭolを加えて、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で各々２回ずつ連続的に洗浄した。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物０．３０５gm（６１％）を無色の結晶性固形物質として得た。
融点＝７３−７６℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６２２（Ｍ+）。
実施例 ３７
メチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
−７８℃で、テトラヒドロフラン１５０mＬ中のメチル ２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １５）２．３８gm（６．０mＭol）の溶液に、その反応混合物の内部温度を−７８℃で維持するような速度で、リチウム ヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ）６．６mＬ（６．６mＭol）を滴加した。その溶液に特有の赤い色が認められて、アニオンが形成された後、ピバルアルデヒド０．６４８mＬ（６．０mＭol）を加えた。そのアニオンの色は、５分以内に消失した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて、酢酸エチルで処理した。相を分離して、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残りの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の標記化合物２．０gm（６９％）を黄褐色の固形物質として得た。この物質を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物を無色の結晶性塊として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ7として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６４．７２；Ｈ ６．２７；Ｎ ５．８１。
実測値 ： Ｃ ６４．９０；Ｈ ６．５３；Ｎ ５．５５。
実施例 ３８−４０の化合物は、実施例 ３７に記載した方法により製造した。
実施例 ３８
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ３）で出発して、標記化合物を製造した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５６８（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ34Ｈ36Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７１．８１；Ｈ ６．３８；Ｎ ４．９３。
実測値 ： Ｃ ７１．５６；Ｈ ６．３３；Ｎ ５．０９。
実施例 ３９
メチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−２−オキソエチル］−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
メチル ２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １５）およびベンジルで出発して、標記化合物を製造した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６０６（Ｍ+）。
実施例 ４０
１−｛２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン
および
１−｛２，２−ジ−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン
１−｛２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン（実施例 ３３）で出発して、標記化合物を各々単離した。
１−｛２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６５６（Ｍ+）。
１−｛２，２−ジー［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル｝−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝７４２（Ｍ+）。
実施例 ４１
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２−メチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
テトラヒドロフラン５mＬ中のベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ３）０．５２gm（１．１mＭol）の溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、この溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中、１Ｍ）２．４mＬ（２．４mＭol）を約５分かけて滴加した。添加が完了した後、その反応混合物を２分間撹拌し、次いで、塩化イソブチリル０．１３mＬ（１．２１ｍＭol）を加えた。その反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。次いで、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離して、有機相を１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で各々２回ずつ連続的に洗浄した。残りの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留する泡状物質を、３：２のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０．４６gm（７６％）を無色の泡状物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５５２（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７１．７２；Ｈ ５．８４；Ｎ ５．０７。
実測値 ： Ｃ ７１．９０；Ｈ ５．６６；Ｎ ５．２１。
実施例 ４２−５３の化合物は、実施例 ４１に記載した方法により製造した。
実施例 ４２
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ３）４．８２gm（１０．０mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物５．０gm（８８％）を白色の固形物質として回収した。
融点＝１７６−１７９℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５６６（Ｍ+）。
実施例 ４３
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［シクロプロピルカルボニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ３）１．１５gm（２．３８mＭol）および塩化シクロプロピルカルボニルで出発して、標記化合物０．７５gm（５７％）を回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５５０（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７１．９８；Ｈ ５．０９；Ｎ ５．０９。
実測値 ： Ｃ ７１．６９；Ｈ ５．８１；Ｎ ５．７８。
実施例 ４４
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［ベンゾイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ３）１．００gm（２．０７mＭol）および塩化ベンゾイルで出発して、標記化合物０．５４gm（４４％）を無色の固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５８７（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ36Ｈ30Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７３．７１；Ｈ ５．１６；Ｎ ４．７８。
実測値 ： Ｃ ７３．５２；Ｈ ５．０１；Ｎ ４．８１。
実施例 ４５
４−ニトロベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
４−ニトロベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ４）２．２１gm（４．１９mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物１．６０gm（６３％）をオフホワイト色の泡状物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６１１（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ8として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６３．８９；Ｈ ５．１９；Ｎ ６．９８。
実測値 ： Ｃ ６３．７５；Ｈ ５．３７；Ｎ ７．２５。
実施例 ４６
３−クロロベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
３−クロロベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテートの製造
２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２１）０．２８５gm（０．７２mＭol）およびクロロギ酸エチルで出発して、実施例 ２９に記載した方法により、３−クロロベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート０．０８５gm（２３％）を回収した。
アシル化
３−クロロベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート０．０８５gm（０．１６mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物０．１１gmをオフホワイト色の泡状物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６０１（Ｍ+）。
実施例 ４７
メチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
メチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １）１．４４gm（３．５mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物０．３０gm（１７％）を無色の泡状物質として回収した。
融点＝１６２℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ+）。
実施例 ４８
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
tert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２）０．５０３gm（１．１２mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物０．３０gm（５０％）をオフホワイト色の固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６１１（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６９．９１；Ｈ ６．８１；Ｎ ５．２６。
実測値 ： Ｃ ６９．８７；Ｈ ７．１０；Ｎ ５．４７。
実施例 ４９
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［フェノキシアセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
tert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２）０．４４８gm（１．０mＭol）、リチウム ヘキサメチルジシラザン１．０mＬ（１．０mＭol）、および塩化フェノキシアセチルで出発して、標記化合物０．１０gm（１７％）を回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５８２（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ7として計算した）：
理論値 ：Ｃ ７０．０９；Ｈ ５．８８；Ｎ ４．８１。
実測値 ： Ｃ ６９．８４；Ｈ ５．７１；Ｎ ４．８６。
実施例 ５０
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［３−（トリフルオロ）フェニルアセチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
tert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２）、リチウム ヘキサメチルジシラザン、および（３−トリフルオロメチル）フェニルアセチル 塩化物で出発して、標記化合物を製造した。
融点＝１５８−１６０℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６３４（Ｍ+）。
実施例 ５１
ベンジル ２−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３−（Ｎ−（フェノキシアセチル）アミノ）−４−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３−（Ｎ−（フェノキシアセチル）アミノ）−４−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２０）０．５７gm（１．２mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物０．２０gm（３０％）を無色の泡状物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋１）。
ＥＡ（Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ７１．４６；Ｈ ６．１８；Ｎ ５．０５。
実測値 ： Ｃ ７１．４１；Ｈ ６．４３；Ｎ ５．１０。
実施例 ５２
ベンジル ２−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−オン−１−イル）−４−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−オン−１−イル）−４−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １９）０．３２gm（０．６３mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物０．１０gm（２５％）を淡黄色の泡状物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６４０（Ｍ+）。
実施例 ５３
ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ベンジル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート０．５０gm（１．０６mＭol）および塩化ピバロイルで出発して、標記化合物０．３１gm（５６％）を白色の固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ7として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６８．９６；Ｈ ５．８０；Ｎ ５．２１。
実測値 ： Ｃ ６９．０５；Ｈ ５．７９；Ｎ ５．０３。
実施例 ５４
ベンジル ２−（Ｒ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
および
ベンジル ２−（Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
酢酸エチル７．０mＬ中、ベンジル ２−（Ｒ，Ｓ）−［２，２−ジメチルプロパノイル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−１−イル）−４（Ｒ）−（１−（フル−２−イル）エチレン−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ５３）０．３８５gmの混合物を、その混合物が溶液となるまで加熱した。この溶液にヘキサン５mＬを加えて、その混合物を室温で１時間撹拌した。形成された固形物質を濾過して、単一のジアステレオマー０．１２５gm（ＮＭＲにより測定して、９５％ d. e. ）を毛羽立った（fluffy）無色の固形物質として得た。濾液を減圧下に濃縮して、反対のジアステレオマー０．１５７gm（ＮＭＲにより測定して、９０％ d. e. ）を黄褐色の固形物質として得た。
実施例 ５５
１−［２−オキソ−４−（tert−ブチル）オキセタニ−２−イル］−３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン
２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ３７に記載した方法により、tert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２）から製造した）０．１０gm（０．１９mＭol）に、０℃で、トリフルオロ酢酸１．５mＬとトリエチルシラン０．７５mＬとの混合物を加えた。その混合物を１時間かけて室温まで温めた。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサンから結晶化して、所望の化合物を結晶性固形物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ6として計算した）：
理論値 ： Ｃ ６７．７７；Ｈ ６．３２；Ｎ ５．８５。
実測値 ： Ｃ ６７．７８；Ｈ ６．４２；Ｎ ６．０３。
ラクトン化
クロロホルム３mＬ中の２−（Ｒ，Ｓ）−［１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸０．０２４gm（０．０５mＭol）の溶液に、ポリスチレンに支持された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド０．１２５mg（０．１０mＭol）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、揮発物を減圧下に除去して、標記化合物を得た。
ＩＲ：１８３３．５cm-1（ラクトンのカルボニル）。
実施例 ５６
Ｎ−［ベンジル］−Ｎ−［tert−ブトキシカルボニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド
１：１のアセトニトリル：ジクロロメタン５mＬ中のＮ−［ベンジル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセトアミド（実施例 ３２）０．４１gm（０．８５mＭol）の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート０．２０gm（０．８９mＭol）および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。その反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧下に除去し、残留物を９５：５のn−クロロブタン：アセトニトリルから結晶化して、標記化合物０．４０gm（８０％）を無色の固形物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５８１（Ｍ+）。
ＥＡ（Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ6として計算した）：
理論値 ：Ｃ ７０．２１；Ｈ ６．０７；Ｎ ７．２２。
実測値 ： Ｃ ７０．３０；Ｈ ６．１３；Ｎ ７．３８。
尿素類の一般的な製造方法
ジクロロメタン２mＬ中のベンジル ２−イソブチル−２−［２−アミノ−３−スチリルアゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（製造例）０．０１３gm（０．０３３mＭol）および適当なイソシアネート０．０７１mＭolの溶液を２４時間撹拌する。次いで、この溶液に、アミノメチル化ポリスチレン樹脂０．１２７gm（０．０７１mＭol）を加えて、その反応混合物をさらに２４時間撹拌する。次いで、その反応混合物を濾過し、固形物質をジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、対応する尿素を得る。この一般的な方法により、実施例５７−６２の化合物を製造した。
実施例 ５７
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルブチル）−４−（スチリル）アゼチジン−２−オン−３−イル］尿素
イソプロピルイソシアネートを使用して、標記化合物９．３mg（５９％）を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋１）。
実施例 ５８
Ｎ−ヘキシル−Ｎ’−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルブチル）−４−（スチリル）アゼチジン−２−オン−３−イル］尿素
１−ヘキシルイソシアネートを使用して、標記化合物９．９mg（５８％）を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１）。
実施例 ５９
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルブチル）−４−（スチリル）アゼチジン−２−オン−３−イル］尿素
シクロヘキシルイソシアネートを使用して、標記化合物１０．４mg（６１％）を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８（Ｍ＋１）。
実施例 ６０
Ｎ−［２−（フェニル）エチル］−Ｎ’−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルブチル）−４−（スチリル）アゼチジン−２−オン−３−イル］尿素
２−フェニル−１−エチルイソシアネートを使用して、標記化合物１１．３mg（６３％）を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
実施例 ６１
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−（フェニル）エチル］−Ｎ’−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルブチル）−４−（スチリル）アゼチジン−２−オン−３−イル］尿素
１−エトキシカルボニル−２−フェニル−１−エチルイソシアネートを使用して、標記化合物１４．７mg（５９％）を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２（Ｍ＋１）。
実施例 ６２
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルブチル）−４−（スチリル）アゼチジン−２−オン−３−イル］尿素
フェニルイソシアネートを使用して、標記化合物９．７mg（５７％）を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋１）。
アミドの製造のための固相試薬法
クロロホルム２−３mＬ中のカルボン酸０．０５mＭolの溶液に、所望の第一級または第二級アミン０．０２５mＭol、およびジビニルベンゼン橋かけポリスチレンに支持された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド０．１００mＭolを加える。その混合物を少なくとも１８時間、または薄層クロマトグラフィーにより測定して完了まで撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、固形物質をクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、所望のアミドを得た。
２−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２３）で出発して、先に記載した方法により、実施例 ６３−８０のアミドを製造した。
0004212112.tif 000014
0004212112.tif 000015
２−（Ｓ）−［イソブチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 ２２）で出発して、先に記載した方法により、実施例 ８１−１５６のアミドを製造した。
0004212112.tif 000016
0004212112.tif 000017
0004212112.tif 000018
0004212112.tif 000019
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実施例 １５７
ベンジル ２−（Ｓ）−ベンジル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
実施例 １に詳細に記載した方法に従い、（Ｌ）−フェニルアラニン ベンジルエステル８．２１gm（３２．２mＭol）で出発して、標記化合物１０．７５gm（５８％）をn−クロロブタンからオフホワイト色の結晶として回収した。
融点＝１４１−１４３℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５７２（Ｍ+）。
実施例 １５８
tert−ブチル ２−（Ｓ）−sec−ブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
実施例 １に詳細に記載した方法に従い、（Ｌ）−イソロイシン tert−ブチルエステル３．０gm（１６．０mＭol）で出発して、標記化合物３．２gm（４０％）をn−クロロブタンから無色の結晶として回収した。
融点＝１７２−１７４℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ+）。
実施例 １５９
ベンジル ２−（Ｓ）−sec−ブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
エステルの脱保護
ジクロロメタン１０mＬ中のtert−ブチル ２−（Ｓ）−sec−ブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １５８）１．０gm（２．０mＭol）の溶液に、トリフルオロ酢酸１．０mＬを加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をn−クロロブタンから結晶化して、２−（Ｓ）−sec−ブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸を無色の固形物質として得、これをその後の工程で直接使用した。
エステル化
ジクロロメタン２mＬ中の２−（Ｓ）−sec−ブチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸０．１４６gm（０．３２５mＭol）の溶液に、塩化オキサリル３０μＬ、続いて、ジメチルホルムアミド１滴を加えた。その反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン２mＬに再溶解して、この溶液に、１．４当量のベンジルアルコールを加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物をラジアルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むことが示された画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物を無色の固形物質として得た。
融点＝１７６−１７８℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５３８（Ｍ+）。
実施例 １６０
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
tert−ブチル ２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 ２）９．０gm（２０mＭol）およびクロロギ酸トリクロロエチル４．２４gm（２０mＭol）で出発して、実施例 ４１に詳細に記載した方法により、標記化合物７．０gm（５６％）を回収した。
融点＝１７６−１７８℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６１１（Ｍ+）。
実施例 １６１
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ジメチルホルムアミド２０mＬ中のtert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １６０）０．５３gm（０．８５mＭol）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、５Ｎ 塩酸２．０mＬ、続いて、亜鉛末０．３３gmを加えた。その反応混合物を０℃で９０分間撹拌した後、３０分かけて室温まで温めた。その反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に室温で一晩かけて濃縮した。その結果得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離して、有機相を水で数回洗浄した。残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、標記化合物０．４０gm（９６％）を結晶性固形物質として得た。
融点＝１７９−１８０℃。
実施例 １６２
tert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキシアミド］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
ジクロロメタン５０mＬ中のtert−ブチル ２−（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １６１）０．５６gm（１．１４mＭol）のスラリーに、１．２５当量の塩基オキサリル、続いて、ジメチルホルムアミド１滴を加えた。激しいガス発生が起こって、１０分後、その反応物は均一となる。ジメチルホルムアミドをさらに１滴加えて、その反応物を室温でさらに１０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、その結果得られた残留物をジクロロメタン５０mＬに再溶解した。次いで、その反応混合物に、ジクロロメタン２mＬ中の１．１当量の３−トリフルオロメチルベンジルアミンおよび１．１当量のトリエチルアミンの溶液を滴加した。添加が完了したら、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水で洗浄して、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリルを少量含むn−クロロブタンから結晶化して、標記化合物０．３９gm（５３％）をオフホワイト色の固形物質として得た。
融点＝１８２−１８４℃。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６４９（Ｍ+）。
実施例 １６３
２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテートの分割
Ａ．２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
実施例 １３に記載したように製造した２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｒ，Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテートを濃厚なスラリーとして回収した。そのスラリーの試料をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）にかけて、そのスラリーが２つの主要な成分を含んでなることを実証した。そのスラリーを濾過して、固形物質を、酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート２８gmを毛羽立った固形物質として得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー分析により、この固形物質は、より速い移動成分を表した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ+）。
この固形物質の一部を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、その結果得られた結晶をＸ線クロマトグラフィーにより分析して、アセテート部分の２位の炭素での絶対配置を決定した。この炭素での絶対配置は、「Ｒ」であることが決定された。
Ｂ．２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
Ａ節における最初のスラリーの濾過から得られた濾液を減圧下に濃縮した。実質的には、最初のスラリーのより遅い溶出成分を含んでなる残留物を、０〜１００％ 酢酸エチルを含むヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、シロップ状物質を得た。放置すると、その残留物がスラリーとなり、そのスラリーの固形成分を濾過により集めて、２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート４０．０gmを得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ+）。
実施例 １６４
２−（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
ジメチルホルムアミド４２mＬ中、２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １６３Ａ）１２．６gm（２１．３mＭol）、およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中、１Ｍ）６３．８mＬ（６３．８mＭol）の混合物を窒素雰囲気下に室温で１５分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル３００mＬで希釈して、その結果得られた混合物を、１Ｎ 塩酸を徐々に加えることによりpＨを１．８に調節しながら、激しく撹拌した。相を分離して、水相を水のアリコート１２５mＬで数回洗浄した。残りの懸濁液を減圧下に濃縮して、結晶性塊を得た。その塊をn−塩化ブチルおよびアセトニトリルから再結晶化して、標記化合物９gm（８６％）を結晶性固形物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ+）。
実施例 １６５
２−（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸
２−（トリメチルシリル）エチル ２−（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート（実施例 １６３Ｂ）２４gm（４０．５mＭol）で出発して、標記化合物１０．０gm（５０％）を結晶性固形物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）。
実施例 １６６
１−［２−（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル］−４−［２−フェニルエチ−１−イル］ピペラジン
クロロホルム１００mＬ中、２−（Ｒ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 １６４）１．５gm（３mＭol）、１−（２−フェニルエチ−１−イル）ピペラジン０．２８５gm（１．５mＭol）、およびジビニルベンゼン橋かけポリスチレンに支持された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド６gm（６mＭol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、０〜５％メタノールを含むクロロホルムのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、標記化合物０．５９gm（６０％）を泡状物質として得た。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６６４（Ｍ+）。
実施例 １６７
１−［２−（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセチル］−４−［２−フェニルエチ−１−イル］ピペラジン
２−（Ｓ）−［（１，１−エチレンケタール）プロピオニル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸（実施例 １６５）１．５gm（３mＭol）で出発して、実施例 １６６に記載した方法により、標記化合物０．９５gm（９５％）を泡状物質として回収した。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝６６４（Ｍ+）。
ヒトバソプレッシンＶ1a受容体がクローン化されて、発現された（Ｔhibonnierら、Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry、２６９、３３０４−３３１０（１９９４））。そのヌクレオチド配列は、取得番号第Ｚ１１６９０号でＥＭＢＬ Ｄatabankに寄託されている。ヒトバソプレッシンＶ1a受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、実質的には、Ｔhibonnier（Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry、２６９、３３０４−３３１０（１９９４））により記載されている方法により、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてヒトＶ1a受容体を発現するセルライン（以後、hＶ1aセルラインと呼ぶ）を使用して、結合試験を行った。
hＶ1aセルラインを、１０％ ウシ胎児血清および２５０μg／ml Ｇ４１８（Ｇibco、Ｇrand Ｉsland、ＮＹ、ＵＳＡ）を含むα−ＭＥＭ（α修飾の最少必須培地イーグル、Ｓigma、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ、ＵＳＡ）で培養した。膜を調製するために、hＶ1a細胞を２０個の回転瓶で集密となるまで培養した。細胞を、酵素を含んでいない細胞解離培地（Ｓpecialty Ｍedia、Ｌavallette、ＮＪ、ＵＳＡ）で解離させて、２５００rpmで１０分間遠心分離した。そのペレットをトリス−ＨＣl（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）緩衝液（５０mＭ、pＨ ７．４）４０mＬに再懸濁させて、Ｔekmar Ｔissumizer（Ｃincinnatti、ＯＨ、ＵＳＡ）で１分間ホモジナイズした。その懸濁液を４０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。そのペレットを再懸濁させて、上記のように遠心分離した。最終ペレットをトリス ７．４ 緩衝液８０mＬに懸濁させて、アリコート４mＬ中に−８０℃で保存した。アッセイのために、アリコートをアッセイ緩衝液に再懸濁させて、１mＬあたりタンパク質１２５μgとなるまで希釈した。タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐierce、Ｒockford、ＩＬ、ＵＳＡ）により測定した。
ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、Ｓigma、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ、ＵＳＡ）５０mＭol、ＭgＣl2 ５mＭol、およびジチオトレイトール pＨ ７．４ １mＭolの溶液のpＨをＮaＯＨで調節することにより、アッセイ緩衝液を調製した後、４０μg／mＬバシトラシンおよび１０μg／mＬ アプロチニンを加えた。結合アッセイのための放射性リガンドは、［3Ｈ］ＰＭＰ−ＡＶＰ（Ｍanning バソプレッシンアンタゴニスト、５６Ｃi／mＭol、Ｄu Ｐont ＮＥＮ、Ｂoston、ＭＡ、ＵＳＡ）であった。添加の順序は、アッセイ緩衝液１９５μＬ、アッセイ緩衝液中のhＶ1a膜２００μＬ（タンパク質２５μg）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験物質またはＤＭＳＯ単独５μＬ、およびアッセイ緩衝液中の［3Ｈ］ＰＭＰ−ＡＶＰ １００μＬ（最終濃度 ０．２nＭ）であった。インキュベーションは、室温で１時間であった。２００μg／mＬ ウシ血清アルブミンおよび０．２％ ポリエチレンイミンを含むトリス−ＨＣl pＨ ７．７に２時間浸漬しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂ ガラス繊維フィルターを通して、Ｂrandel細胞収集装置（Ｇaithersburg、ＭＤ、ＵＳＡ）で濾過することにより、結合した放射性リガンドを遊離のものから分離した。そのフィルターを氷冷 ５０mＭ トリス−ＨＣl（２５℃でpＨ ７．７）で洗浄して、フィルターサークル（circles）をシンチレーションバイアルに置き、次いで、これに、Ｒeady Ｐrotein Ｐlus シンチレーション液５mＬを加えて、液体シンチレーションカウンターで計数した。インキュベーションは全て３回ずつであり、そして用量−抑制曲線は、全結合、非特異的結合（１００nＭ ＰＭＰ−ＡＶＰ、Ｐeninsula Ｌabs、Ｂelmont、ＣＡ、ＵＳＡ）、およびＩＣ50を包含する試験物質の６つまたは７つの濃度からなっていた。全結合は、典型的には、約２，０００cpmであって、非特異的結合は約２５０cpmであった。ＩＣ50値は、４つのパラメーターのロジスティックモデルに対する非線形最小二乗曲線の当てはめにより計算した。
例示したエステルおよびアミドを全て、このアッセイで試験して、バソプレッシンＶ1a受容体で少なくとも１００μＭの親和性を示すことを見い出した。幾つかの好ましい化合物に関する結合親和性を次の表に要約する。
0004212112.tif 000021
バソプレッシンの生理的効果は、特異的Ｇ−タンパク質に結合した受容体によって媒介される。バソプレッシンＶ1a受容体は、Ｇ−タンパク質のＧq／Ｇ11ファミリーに結合して、ホスファチジルイノシトール代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性は、次の段落に記載する方法により、バソプレッシンが媒介するホスファチジルイノシトールの代謝回転を抑制するそれらの能力によって決定することができる。本発明の代表的な化合物である実施例 ７０の化合物を、このアッセイで試験して、バソプレッシンＶ1aアンタゴニストであることが見い出された。
細胞培養および細胞の標識化
クローン ９ ラット肝癌細胞（Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection、Ｒockville、ＭＤ、Ｕ．Ｓ．Ａ．；ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１４３９、Ｐermanent Ｃollection；Ｃancer Ｒesearch、３５、２５３−２６３（１９７５））を、１０％ウシ胎児血清を含むＦ−１２Ｋ（Ｇibco）で培養した。アッセイの３日前に、ほぼ集密な培養物を解離させて、６ウェルの組織培養プレートに播種し、約１００ウェルを各々７５cm2のフラスコから播種した（１２：１の分割比に相当する）。各々のウェルは、２μＣiの［3Ｈ］ミオイノシトール（Ａmerican Ｒadiolabeled Ｃhemicals、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ、ＵＳＡ）と共に増殖培地１mＬを含んでいた。
インキュベーション
基本および１０nＭ ＡＶＰ（両方ともｎ＝６）を除き、アッセイは全て３回ずつであった。ＡＶＰ（（アルギニンバソプレッシン）、Ｐeninsula Ｌabs、Ｂelmont、ＣＡ、ＵＳＡ（＃８１０３））を０．１Ｎ 酢酸に溶解した。試験物質をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中、最終試験濃度が２００倍となるまで希釈した。アッセイ緩衝液（５０mＭ グルコース、１０mＭ ＬiＣl、５mＭ ＨＥＰＥＳ pＨ ７．４、１０μＭ ホスホラミドン、および１００μＭ バシトラシンを含むタイロードの平衡塩類溶液）１mＬを含む１２×７５mmのガラス管に、試験物質およびＡＶＰ（または対応する体積のＤＭＳＯ）を、ＤＭＳＯ中、５μＬとして別々に加えた。インキュベーションの順序はランダムであった。前標識化培地を除去し、単層を０．９％ ＮaＣl １mＬで１回洗浄して、アッセイ管の内容物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。そのインキュベーション培地を除去し、氷冷 ５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸５００μＬを加えて、そのウェルを１５分間放置することにより、インキュベーションを終了した。
［3Ｈ］イノシトールリン酸塩の測定
ＢioＲad Ｐoly−Ｐrep Ｅcono−Ｃolumnsを、ＡＧ １ Ｘ−８ １００−２００ ホルメート型樹脂０．３mＬで充填した。樹脂を水と１：１で混合して、各々のカラムに０．６mＬずつ加えた。次いで、カラムを水１０mＬで洗浄した。各々のカラムの下に、シンチレーションバイアル（２０mＬ）を置いた。各々のウェルに関して、その内容物をミニカラムに移した後、そのウェルを蒸留水０．５mＬで洗浄し、これもまた、そのミニカラムに加えた。次いで、そのカラムを５mＭ ミオイノシトール５mＬで２回洗浄して、遊離イノシトールを溶出した。アリコート（１mＬ）を２０mＬのシンチレーションバイアルに移して、Ｂeckman Ｒeady Ｐrotein Ｐlus １０mＬを加えた。ミオイノシトールの洗浄が完了した後、そのカラムの下に、空のシンチレーションバイアルを置いて、０．１Ｎ ギ酸を含む０．５Ｍ ギ酸アンモニウム１mＬを３回添加することで、［3Ｈ］イノシトールリン酸塩を溶出した。溶出条件を最適化して、より代謝的に不活性なテトラキスリン酸塩、ペンタキスリン酸塩、およびヘキサキスリン酸塩を溶出することなく、イノシトール一リン酸塩、二リン酸塩、および三リン酸塩を回収した。各々の試料に、Ｔru−Ｃount Ｈigh Ｓalt ＣapacityまたはＰackard Ｈionic−Ｆluorといったような、塩容量の高い（high salt capacity）シンチレーション液１０mＬを加えた。各々のウェルに、２％ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）１mＬを加え、そのウェルを少なくとも３０分間放置して、その溶液を２０mＬのシンチレーションバイアルに移すことにより、イノシトール脂質を測定した後、これに、Ｂeckman Ｒeady Ｐrotein Ｐlusシンチレーション液１０mＬを加えた。試料をＢeckman ＬＳ ３８０１ 液体シンチレーションカウンターで１０分間計数した。各々のウェルに関する全イノシトール取り込みは、遊離イノシトール、イノシトールリン酸塩、およびイノシトール脂質の総和として計算した。イノシトールリン酸塩を、全イノシトール取り込み１０6dpmあたりのdpmとして表した。
データ分析 − 濃度−抑制実験
ＡＶＰに関する濃度−応答曲線、および試験物質 対 １０nＭ ＡＶＰに関する濃度−抑制曲線を、４つのパラメーターのロジスティック機能に対する非線形最小二乗曲線の当てはめにより分析した。基本および最大イノシトールリン酸塩に関するパラメーターであるＥＣ50またはＩＣ50、およびヒル係数を変えて、最も当てはまるものを得た。その曲線の当てはめに、標準偏差が放射能のdpmに比例するという仮定のもとに重みを加えた。ＡＶＰに関する完全な濃度−応答曲線を各々の実験で作成して、同じ実験でのＡＶＰに関するＥＣ50に基づいて、ＩＣ50値をＣheng−Ｐrusoff式の適用によりＫi値に換算した。
データ分析 − 競合性実験
試験物質の競合性を試験するための実験は、試験物質の不存在下、および２つまたはそれ以上の濃度の試験物質の存在下における、ＡＶＰに関する濃度−応答曲線からなっていた。データは、競合ロジスティック式：
0004212112.tif 000022
［式中、
Ｙは、イノシトールリン酸塩のdpmであり；
Ｂは、基本イノシトールリン酸塩の濃度であり；
Ｍは、イノシトールリン酸塩の濃度の最大増加であり；
Ａは、アゴニスト（ＡＶＰ）の濃度であり；
Ｅは、アゴニストに関するＥＣ50であり；
Ｄは、アンタゴニスト（試験物質）の濃度であり；
Ｋは、アンタゴニストに関するＫiであり；そして
Ｑは、協同性（ヒル係数）である］
に当てはまっていた。
バソプレッシンＶ1a受容体はまた、血小板凝集を媒介することも知られている。バソプレッシンＶ1a受容体アゴニストは血小板凝集を引き起こすが、バソプレッシンＶ1a受容体アンタゴニストは、バソプレッシンまたはバソプレッシンＶ1aアゴニストにより促進される血小板凝集を抑制する。本発明の化合物のアンタゴニスト活性の程度は、次の段落に記載されているアッセイにより測定することができる。
健康なヒトのボランティアからの血液を静脈穿刺により集めて、ヘパリンと混合した（ヘパリン添加した塩類溶液（ヘパリン４mg／塩類溶液mＬ）０．４mＬに、血液６０mＬを加えた）。全血を遠心分離する（１５０×ｇ）ことにより、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を調製し、インドメタシン（３μＭ）をＰＲＰに加えて、トロンボキサンにより媒介される放出反応をブロックした。ＰＲＰを３７℃で連続的に撹拌し、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）（３０nＭ）を添加して、凝集が開始された後に、光学密度の変化を追跡した。化合物を５０％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して加えた（１０μＬ／ＰＲＰ４１５μＬ）後、ＡＶＰを加えた。ＡＶＰにより誘発される凝集の抑制％を測定して、ＩＣ50を計算した。実施例 ３０の化合物をこのアッセイで試験して、ＩＣ50が６３０nＭである、バソプレッシンＶ1a受容体のアンタゴニストであることが見い出された。
洗浄した血小板を使用する研究では、全血５０mＬをシトレート／ヘパリン溶液（８５mＭ クエン酸ナトリウム、６４mＭ クエン酸、１１１mＭ グルコース、５単位／mＬ ヘパリン）１０mＬと混合して、ＰＲＰを先に記載したように単離した。次いで、ＰＲＰを遠心分離して（１５０×ｇ）、ペレットを、１０μＭ インドメタシンを含む生理的緩衝液（１０mＭ ＨＥＰＥＳ、１３５mＭ 塩化ナトリウム、５mＭ 塩化カリウム、および１mＭ 塩化マグネシウム）に再懸濁させた。撹拌した血小板に、ヒトフィブリノーゲン（０．２mg／mＬ）および塩化カルシウム（１mＭ）を加えた後、先に記載したように、ＡＶＰ（３０nＭ）で凝集を開始させた。実施例 ３０および４２の化合物をこのアッセイで試験して、ＩＣ50値が各々４８および２８nＭである、バソプレッシンＶ1a受容体のアンタゴニストであることが見い出された。
バソプレッシンＶ1a受容体のアンタゴニズムにおける式Ｉの化合物の活性は、バソプレッシンＶ1a受容体をアンタゴナイズする（antagonizing）方法であって、そのような処置を必要とする患者に、その式の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。バソプレッシンＶ1a受容体をアンタゴナイズする薬物の投与によって、多数の生理的な、そして治療的な利点が得られることが知られている。これらの活性は、末梢性および中枢性として分類することができる。末梢性の有用性には、心不全における付加物としての、または抗血栓剤としての、式ＩのバソプレッシンＶ1aアンタゴニストの投与が含まれる。中枢性の有用性には、強迫障害、攻撃障害、うつ病、および不安の処置における、式ＩのバソプレッシンＶ1aアンタゴニストの投与が含まれる。
強迫疾患は、非常に様々な程度および症状で現れ、一般的には、不必要な儀典行動を行うという患者の制御不可能な衝動により関連付けられる。いずれの合理的必要性または理論的根拠も越えた、取得する、命令する、清浄する等の行動は、その疾患の外見的な特徴である。ひどく苦しんでいる患者は、何もすることができないが、疾患により必要とされる儀典行動は行うことができる。強迫疾患は、その全ての変形（variations）において、本発明の付加的治療法および組成物での処置の好ましい標的である。強迫障害の処置における式Ｉの化合物の有用性は、次のアッセイに記載するように実証された。
ゴールデンハムスターでは、腹側の視床下部へのバソプレッシンの微量注射（１０−１００nＬ、１−１００μＭ）により、特定の常同症、側腹部マーキング行動を誘発することができる（Ｆerrisら、Ｓcience、２２４、５２１−５２３（１９８４）；ＡlbersおよびＦerris、Ｒegulatory Ｐeptides、１２、２５７−２６０（１９８５）；Ｆerrisら、Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacology、１５４、１５３−１５９（１９８８））。解発刺激に続いて、その行動は、側背の側腹部にある大きな脂腺をグルーミングし、リッキングして（licking）、コーミングすることにより開始される。側腹部腺のグルーミングの発作は非常に激しいので、側腹部領域は絡み合ったままで、唾液に浸漬してもよい。グルーミングした後、そのハムスターは、背を弓なりにし、いずれかの垂直面に対して側腹部腺を激しく摩擦することにより、嗅感伝達に関与する臭い付けの１つの型である側腹部マーキング行動を示す（Ｊohnston、Ｐhysio．Ｂehav．、５１、４３７−４４８（１９８５）；Ｆerrisら、Ｐhysio．Ｂehav．、４０、６６１−６６４（１９８７））。バソプレッシンにより誘発される側腹部マーキングは、通常、微量注射後、１分以内に誘発される（Ｆerrisら、Ｓcience、２２４、５２１−５２３（１９８４））。その行動は、他の神経ペプチド、興奮性アミノ酸、およびカテコールアミンの微量注射が側腹部マーキングを誘引しないことから、バソプレッシンに特異的である（Ｆerrisら、Ｓcience、２２４、５２１−５２３（１９８４）；ＡlbersおよびＦerris、Ｒegulatory Ｐeptides、１２、２５７−２６０（１９８５））。さらにまた、側腹部マーキングは、その行動がＶ1受容体アンタゴニストにより選択的に抑制されて、Ｖ1受容体アゴニストにより活性化されることから、バソプレッシンＶ1受容体に特異的である（Ｆerrisら、Ｎeuroscience Ｌetters、５５、２３９−２４３（１９８５）；Ａlbersら、Ｊournal of Ｎeuroscience、６、２０８５−２０８９（１９８６）；Ｆerrisら、Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacology、１５４、１５３−１５９（１９８８））。
動物は全て、体重が約１６０gmである、成体で雄のゴールデンハムスター（Ｍesocricetus auratus）であった。その動物に定位手術を受けさせて、行動試験前に回復させた。そのハムスターをＰlexiglasTMケージ中で反転光周期（１４時間は明順、１０時間は暗順、１９：００に点灯）に保ち、食物および水を自由に与えた。
定位手術をペントバルビタール麻酔下に行った。定位座標は、ブレグマに対して腹側１．１mm、垂線（verticle line）から８°の角度で中央矢状（midsagittal）縫合に対して側方１．８mm、そして硬膜の下４．５mmであった。ノーズバーを両耳線の高さに置いた。一側性の２６ゲージの誘導カニューレを、その部位まで下げて、頭蓋に歯科用セメントで固定した。その誘導カニューレを、その誘導装置の向こう１mmまで延びる、３３ゲージの栓子で閉じた。微量注射に使用される内部カニューレを、その誘導装置の向こう３．０mmまで延ばして、腹側視床下部に達せしめた。
そのハムスターに、１μＭ バソプレッシンを１５０nＬ体積で微量注射した。バソプレッシンを、ビヒクルであるジメチルスルホキシド中、２００mＭ、２０mＭ、２mＭの試験化合物を含む反応混液として、または単独で与えた。バソプレッシンおよび試験化合物は両方とも、１００％ ジメチルスルホキシドに溶解した。注射は全て、腹側視床下部に行った。清潔なケージ中、動物を側腹部マーキングに関して１０分間記録した。代表的な化合物である実施例 ４２の化合物は、バソプレッシンにより誘発される側腹部マーキングを用量依存的に抑制した。
本発明の別の態様は、強迫疾患、攻撃障害、またはうつ病の処置において使用するための、セロトニン再取り込み抑制剤と組み合わせての式Ｉの化合物の使用である。セロトニン再取り込み抑制剤として有用な化合物には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−（p−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンは、塩酸塩の形で、またその２つのエナンチオマーのラセミ混合物として市販されている。米国特許第４，３１４，０８１号は、その化合物に関する初期の参考資料である。Ｒobertsonら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、３１、１４１２（１９８８）は、フルオキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離を教示しており、またセロトニン取り込み抑制剤としてのそれらの活性が互いに似ていることを示した。この文献では、「フルオキセチン」という語を使用して、いずれの酸付加塩または遊離塩基も意味し、そしていずれかのラセミ混合物、またはＲおよびＳエナンチオマーのいずれかが含まれるであろう；
デュロキセチン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、通常、塩酸塩として、また（＋）エナンチオマーとして投与される。それは、米国特許第４，９５６，３８８号に初めて教示され、これは、その高いポテンシーを示している。ここで「デュロキセチン」という語を使用して、その分子のいずれの酸付加塩または遊離塩基も示すであろう；
ベンラファキシンは、文献で知られており、またその合成方法並びにセロトニニンおよびノルエピネフリン取り込み抑制剤としてのその活性は、米国特許第４，７６１，５０１号で教示されている。その特許において、ベンラファキシンは、化合物 Ａとして同定されている；
ミルナシプラン、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）は、米国特許第４，４７８，８３６号で教示されており、これは、ミルナシプランをその実施例 ４として製造している。その特許は、その化合物を抗うつ薬として記載している。Ｍoretら、Ｎeuropharmacology、２４、１２１１−１９（１９８５）は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み抑制剤としてのその薬理学的活性を記載している；
シタロプラム、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、セロトニン再取り込み抑制剤として米国特許第４，１３６，１９３号に開示されている。その薬理学は、Ｃhristensenら、Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．、４１、１５３（１９７７）で開示されおり、またうつ病におけるその臨床的有効性の報告は、Ｄufourら、Ｉnt．Ｃlin．Ｐsychopharmacol．、２、２２５（１９８７）、およびＴimmermanら、同書、２３９に見い出すことができる；
フルボキシアミン、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムは、米国特許第４，０８５，２２５号で教示されている。その薬物についての科学的論説は、Ｃlaassenら、Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacol．、６０、５０５（１９７７）、およびＤe Ｗildeら、Ｊ．Ａffective Ｄisord．、４、２４９（１９８２）、およびＢenfieldら、Ｄrugs、３２、３１３（１９８６）で公表されている；
パロキセチン、トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、米国特許第３，９１２，７４３号および同第４，００７，１９６号に見い出すことができる。その薬物の活性の報告は、Ｌassen、Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．、４７、３５１（１９７８）、Ｈassanら、Ｂrit．Ｊ．Ｃlin．Ｐharmacol．、１９、７０５（１９８５）、Ｌaursenら、Ａcta Ｐsychiat．Ｓcand．、７１、２４９（１９８５）、およびＢattegayら、Ｎeuropsychobiology、１３、３１（１９８５）にある；そして
セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩は、抗うつ薬として市販されているセロトニン再取り込み抑制剤である。それは、米国特許第４，５３６，５１８号で開示されている。先に言及した特許に記載されている内容は全て、本発明の一部を構成する。
本発明のこの態様の付加的治療は、バソプレッシンＶ1aアンタゴニストをセロトニン再取り込み抑制剤と一緒に、その化合物の体内における有効レベルを同時に与えるいずれかの方法で投与することにより行う。関係のある化合物は全て、経口により利用でき、普通、経口投与され、そのような経口投与の付加的組み合わせが好ましい。それらは、単回用量の形態で一緒に投与してもよく、または別々に投与してもよい。
本発明のこの態様は、セロトニン再取り込み抑制剤の投与によりバソプレッシンＶ1aアンタゴニストの投与効果として観察される、バソプレッシン濃度の減少の増強を提供する。本発明のこの態様は、うつ病および強迫障害の処置における使用に特に適している。そのような障害は、セロトニン再取り込み抑制剤単独での処置に耐え得ることが多い。
子宮収縮活性
本発明の化合物は、オキシトシン剤であると信じられている。オキシトシン製剤および多くのオキシトシンアゴニストは、治療的な使用のために商業的に入手できる。近年では、抗子宮緊縮活性を有するオキシトシンアンタゴニストが開発されて、早期分娩および月経困難症の処置における、それらの可能性のある使用に関して評価された（Ｐavoら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、３７、２５５−２５９（１９９４）；Ａkerlundら、Ｂr．Ｊ．Ｏbstet．Ｇynaecol．、９４、１０４０−１０４４（１９８７）；Ａkerlundら、Ｂr．Ｊ．Ｏbstet．Ｇynaecol．、８６、４８４−４８７（１９７９））。オキシトシンアンタゴニストであるアトシバン（atosiban）が臨床的に研究されて、プラセボが起こすより、もっと顕著な早期収縮の抑制を起こした（Ｇoodwinら、Ａm．Ｊ．Ｏbstet．Ｇynecol．、１７０、４７４（１９９４））。
ヒトオキシトシン受容体がクローン化されて、発現され（Ｋimuraら、Ｎature、３５６、５２６−５２９（１９９２））、それは、取得番号第Ｘ６４８７８号で同定されている。ヒトオキシトシン受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、実質的には、Ｍorelら（Ｎature、３５６、５２３−５２６（１９９２））により記載されている方法により、２９３細胞においてヒトオキシトシン受容体を発現するセルライン（以後、ＯＴＲセルラインと呼ぶ）を使用して、結合試験を行った。その２９３セルラインは、シェアを与えられた（sheared）ヒトアデノウイルス ５型 ＤＮＡによりトランスフォームされた一次ヒト胚腎細胞の永久ラインである。それは、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５３３として同定されている。
ＯＴＲセルラインを、１０％ ウシ胎児血清、２mＭ Ｌ−グルタミン、ヒグロマイシン（Ｓigma、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ、ＵＳＡ）２００μg、および２５０μg／mlＧ４１８（Ｇibco、Ｇrand Ｉsland、ＮＹ、ＵＳＡ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコの修飾された必須培地、Ｓigma、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ、ＵＳＡ）で培養した。膜を調製するために、ＯＴＲ細胞を２０個の回転瓶で集密となるまで培養した。細胞を、酵素を含んでいない細胞解離培地（Ｓpecialty Ｍedia、Ｌavallette、ＮＪ、ＵＳＡ）で解離させて、３２００rpmで１５分間遠心分離した。そのペレットをトリス−ＨＣl（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）緩衝液（５０mＭ、pＨ ７．４）４０mＬに再懸濁させて、Ｔekmar Ｔissumizer（Ｃincinnatti、ＯＨ、ＵＳＡ）で１分間ホモジナイズした。その懸濁液を４０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。そのペレットを再懸濁させて、上記のように遠心分離した。最終ペレットをトリス ７．４ 緩衝液８０mＬに懸濁させて、アリコート４mＬ中に−８０℃で保存した。アッセイのために、アリコートをアッセイ緩衝液に再懸濁させて、１mＬあたりタンパク質３７５μgとなるまで希釈した。タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｐierce、Ｒockford、ＩＬ、ＵＳＡ）により測定した。
アッセイ緩衝液は、pＨ ７．４の、５０mＭ トリス−ＨＣl（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）、５mＭ ＭgＣl2、および０．１％ ウシ血清アルブミンであった。結合アッセイのための放射性リガンドは、［3Ｈ］オキシトシン（［チロシル−２，６−3Ｈ］オキシトシン、４８．５Ｃi／mＭol、ＤuＰont ＮＥＮ、Ｂoston、ＭＡ、ＵＳＡ）であった。添加の順序は、アッセイ緩衝液１９５μＬ、アッセイ緩衝液中のＯＴＲ膜２００μＬ（タンパク質７５μg）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験物質またはＤＭＳＯ単独５μＬ、およびアッセイ緩衝液中の［3Ｈ］オキシトシン１００μＬ（最終濃度１．０nＭ）であった。インキュベーションは、室温で１時間であった。０．３％ポリエチレンイミンに２時間浸漬しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂ ガラス繊維フィルターを通して、Ｂrandel 細胞収集装置（Ｇaithersburg、ＭＤ、ＵＳＡ）で濾過することにより、結合した放射性リガンドを遊離のものから分離した。そのフィルターを氷冷 ５０mＭ トリス−ＨＣl（２５℃でpＨ ７．７）で洗浄して、フィルターサークルをシンチレーションバイアルに置き、次いで、これに、Ｒeady Ｐrotein ＰlusTM シンチレーション液５mＬを加えて、液体シンチレーションカウンターで計数した。インキュベーションは全て３回ずつであり、そして用量−抑制曲線は、全結合、非特異的結合（１００μＭ オキシトシン、Ｓigma、Ｓt．Ｌouis、ＭＯ、ＵＳＡ）、およびＩＣ50を包含する試験物質の６つまたは７つの濃度からなっていた。全結合は、典型的には、約１，０００cpmであって、非特異的結合は約２００cpmであった。ＩＣ50値は、４つのパラメーターのロジスティックモデルに対する非線形最小二乗曲線の当てはめにより計算した。式Ｉのある化合物が、オキシトシン受容体に対する親和性を示した。
オキシトシン受容体で親和性を示す化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性を決定するために、幾つかのバイオアッセイが利用できる。そのようなアッセイの１つは、米国特許第５，３７３，０８９号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）に記載されている。該バイオアッセイは、Ｓawyerら（Ｅndocrinology、１０６、８１（１９８０））により論文に記載されている方法から誘導され、これは、Ｈolton（Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacol．、３、３２８（１９４８））の報告に基づいていた。pＡ2の推定に関するアッセイ計算は、Ｓchild（Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacol．、２、１８９（１９４７））により記載されている。
方法
１．動物 − 自然発情期にある処女ラット（Ｈoltzman）から得られた１．５cmの子宮片をアッセイに使用する。
２．緩衝液／アッセイ浴 − 使用する緩衝液はＭunsicksである。この緩衝液は、０．５mＭ Ｍg++を含んでいる。その緩衝液を９５％ 酸素／５％ 二酸化炭素で連続的にガス処理して、pＨ ７．４とする。アッセイ浴の温度は３７℃である。その温度を維持するための水ジャケット、そして緩衝液を加たり、除去したりするための入口および出口スパイケット（spikets）が付いている、１０mＬのアッセイ浴を使用する。
３．ポリグラフ／変換器 − アッセイに使用する子宮組織片の一端を固定して、他方の端をＳtatham Ｓtrain Ｇauge Ｆorce Ｔransducerに接続して、これを、収縮をモニターするためのＧrass Ｐolygraph Ｍodel ７９につなぐ。
４．アッセイのプロトコル
（ａ）組織を新たな緩衝液で１５分毎に洗浄しながら、アッセイ浴中で１時間平衡化する。常時、１ｇの伸張を組織上で保つ。
（ｂ）まず最初に、その組織を１０nＭオキシトシンで刺激して、その組織を順化させ、そして４mＭ 塩化カリウム（ＫＣl）で刺激して、最大収縮応答を測定する。
（ｃ）次いで、累積用量応答曲線をオキシトシンで作成して、その最大の約８０％に相当するオキシトシンの濃度を、アンタゴニストのpＡ2を推定するために使用する。
（ｄ）その組織をオキシトシン（Ｃalbiochemical、Ｓan Ｄiego、ＣＡ）に１分間暴露して、洗い流す。３分の間隔をおいた後、次の用量のアゴニストまたはアンタゴニストを加える。アンタゴニストを試験する場合は、アゴニストの５分前に与える。アゴニストは１分間与える。７Ｐ１０ Ｇrass Ｉntegratorを使用して、応答を全て積分する。その最大応答の８０％に匹敵するオキシトシンの単一濃度を使用して、アンタゴニストを試験する。３つの異なった濃度のアンタゴニストを使用するが、その２つは、アゴニストに対する応答を５０％未満まで減少させるであろうし、またその１つは、その応答を５０％以上減少させるであろう（理想的には、この関係は、２５％、５０％、および７５％であろう）。三点アッセイのために、これをアンタゴニストの各々の用量に関して３回ずつ繰り返す。
（ｅ）pＡ2に関する計算 − 用量−応答（ＤＲ）比をアンタゴニストに関して計算して、Ｌog（ＤＲ−１）対アンタゴニスト濃度のＬogをプロットすることにより、Ｓchild’s Ｐlotを行う。プロットした線を最小二乗回帰分析により計算する。pＡ2は、回帰線がＬog（ＤＲ−１）の縦軸の０点と交差する点でのアンタゴニストの濃度である。pＡ2は、アゴニストに対する応答を半分まで減少させるであろう、アンタゴニストの濃度の負のＬogである。
オキシトシンは、分娩および乳汁分泌において、そのホルモン的な役割が十分知られている。オキシトシンアゴニストは、乳汁分泌を誘発するために；分娩を誘発する、または増大させるために；分娩後の子宮アトニーおよび出血を制御するために；帝王切開後に、または他の子宮手術の間に子宮収縮を引き起こすために；そして治療的な流産を誘発するために、臨床的に有用である。中枢神経系における神経伝達物質として作用するオキシトシンはまた、母性行動、性的行動（陰茎勃起、ロードシス、および交尾行動が含まれる）、あくびすること、耐性および依存機構、栄養補給、グルーミング、心臓血管調節、並びに体温調節といったような、中枢機能の発現においても重要な役割を果たす（ＡrgiolasおよびＧessa、Ｎeuroscience and Ｂiobehavioral Ｒeviews、１５、２１７−２３１（１９９１））。オキシトシンアンタゴニストは、早期分娩の遅延もしくは予防のための；または他の治療的な方法を始めるために、分娩を短時間遅らせる、もしくは止めるための薬剤としての、治療的な有用性が見い出されている。
タキキニン活性
本発明の化合物は、タキキニン剤であると信じられている。タキキニンは、共通のアミド化カルボキシ末端配列を共有するペプチドのファミリーである。サブスタンス Ｐは、このファミリーの単離された最初のペプチドであったが、その精製およびその一次配列の決定は、１９７０年代初期まで存在していなかった。１９８３年から１９８４年の間に、幾つかのグループが、現在、ニューロキニン Ａ（サブスタンス Ｋ、ニューロメジン １、およびニューロキニン αとしてもまた知られている）、並びにニューロキニン Ｂ（ニューロメジン Ｋおよびニューロキニン βとしてもまた知られている）と呼ばれている、２つの新規哺乳動物タキキニンの単離を報告した。これらの発見のレビューには、Ｊ．Ｅ．Ｍaggio、Ｐeptides、６（付録３）、２３７−２４３（１９８５）を参照。
タキキニンは、中枢神経系と末梢神経系との両方に広く分布している。神経から放出された場合、それらは、様々な生物学的作用を及ぼし、これは、大抵の場合には、標的細胞の膜上に発現される特異的受容体の活性化に依存する。タキキニンはまた、多くの非神経組織によっても産生される。哺乳動物タキキニンであるサブスタンス Ｐ、ニューロキニン Ａ、およびニューロキニン Ｂは、ＮＫ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３として各々示される、３つの主要な受容体サブタイプを介して作用する。これらの受容体は、様々な器官に存在する。
サブスタンス Ｐは、とりわけ、片頭痛に、また関節炎に関連した疼痛を含め、疼痛感覚の神経伝達に関与すると信じられている。これらのペプチドはまた、胃腸障害、および炎症性腸疾患のような胃腸管の疾患にも関係している。タキキニンはまた、以下に論ずるような、多数の他の疾病における役割も果たすものとして関係している。
過剰のタキキニンに関連した莫大な数の臨床的疾病から考えて、タキキニン受容体アンタゴニストの開発は、これらの臨床的状態を制御するために役立つであろう。最も初期のタキキニン受容体アンタゴニストは、ペプチド誘導体であった。これらのアンタゴニストは、それらの代謝不安定性から、医薬的な有用性が限定されたものであることが証明された。最近の刊行物は、一般的には、初期のタキキニン受容体アンタゴニストのクラスより優れた経口バイオアベイラビリティーおよび代謝安定性を有する、非ペプチジルタキキニン受容体アンタゴニストの新規クラスを記載している。そのような、より新しい非ペプチジルタキキニン受容体アンタゴニストの例は、１９９４年４月６日に公表された欧州特許公開第５９１，０４０ Ａ１号；１９９４年１月２０日に公表された特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０１４０２；１９９４年３月３日に公表された特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０４４９４；１９９３年１月２１日に公表された特許協力条約公開 ＷＯ ９３／０１１６０９；１９９４年１１月２４日に公表された特許協力条約公開 ＷＯ ９４／２６７３５に見い出される。タキキニン受容体アンタゴニストを評価するのに有用なアッセイは、当業界において周知である。例えば、Ｊ．Ｊukicら、Ｌife Ｓciences、４９、１４６３−１４６９（１９９１）；Ｎ．Ｋucharczykら、Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry、３６、１６５４−１６６１（１９９３）；Ｎ．Ｒouissiら、Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications、１７６、８９４−９０１（１９９１）を参照。
ＮＫ−１ 受容体結合アッセイ
以前に公表されたプロトコルの変法を使用して、放射受容体結合アッセイを行った。Ｄ．Ｇ．Ｐayanら、Ｊournal of Ｉmmunology、１３３、３２６０−３２６５（１９８４）。このアッセイでは、増加する競合物質濃度の存在下、ＩＭ９細胞のアリコート（１０％ ウシ胎児血清を補ったＲＰＭＩ １６０４培地中、１×１０6細胞／管）を２０pＭ 125Ｉ−標識化サブスタンス Ｐと共に４℃で４５分間インキュベートした。
そのＩＭ９セルラインは、一般の人々が容易に入手できる、十分に特徴付けられたセルラインである。例えば、Ａnnals of the Ｎew Ｙork Ａcademy of Ｓcience、１９０、２２１−２３４（１９７２）；Ｎature（Ｌondon）、２５１、４４３−４４４（１９７４）；Ｐroceedings of the Ｎational Ａcademy of Ｓciences（ＵＳＡ）、７１、８４−８８（１９７４）を参照。これらの細胞を、５０μg／mＬ 硫酸ゲンタマイシンおよび１０％ ウシ胎児血清を補ったＲＰＭＩ １６４０で慣例的に培養した。
あらかじめ０．１％ ポリエチレンイミンに２０分間浸漬しておいたフィルターを使用するガラス繊維フィルター収集システムによって濾過することにより、その反応を終了させた。標識化サブスタンス Ｐの特異的結合を２０nＭ 未標識化リガンドの存在下に測定した。
ＮＫ−２ 受容体結合アッセイ
ヒトＮＫ−２受容体でトランスフォームされたＣＨＯ誘導セルラインであって、細胞１個あたり、そのような受容体を約４００，０００個発現するＣＨＯ−hＮＫ−２Ｒ細胞を、１０％ ウシ胎児血清を含む最小必須培地（α修飾）中で７５cm2のフラスコまたは回転瓶で培養した。ヒトＮＫ−２ 受容体の遺伝子配列は、Ｎ．Ｐ．Ｇerardら、Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry、２６５、２０４５５−２０４６２（１９９０）に記されている。
膜の調製のために、３０個の集密な培養回転瓶を、カルシウムおよびマグネシウムを含んでいないダルベッコのリン酸緩衝化塩類溶液（ＰＢＳ）１０mlで洗浄し、続いて、酵素を含んでいない細胞解離溶液（ＰＢＳがベースとなったもの、Ｓpecialty Ｍedia，Ｉnc．製）１０mlを加えることにより、その３０個の集密な回転瓶の培養物を解離させた。さらに１５分後、解離させた細胞をプールして、臨床遠心分離機にて１，０００ ＲＰＭで１０分間遠心分離した。５０mＭ トリス緩衝液、pＨ ７．４ ３００mＬ中、その細胞ペレットをＴekmar（商標）ホモジナイザーで１０−１５秒間ホモジナイゼーションし、続いて、Ｂeckman ＪＡ−１４（商標）ローターを使用して、１２，０００ＲＰＭ（２０，０００×ｇ）で３０分間遠心分離することにより、膜を調製した。上記の方法を使用して、そのペレットを１回洗浄し、最終ペレットを５０mＭ トリス緩衝液、pＨ ７．４ １００−１２０mＬに再懸濁させて、アリコート４mlを−７０℃で凍結保存した。この調製物のタンパク質濃度は２mg／mＬであった。
受容体結合アッセイのために、ＣＨＯ−hＮＫ−２Ｒ 膜調製物のアリコート４mＬを１つ、５０mＭ トリス、pＨ７．４、３mＭ 塩化マンガン、０．０２％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および４μg／mＬ キモスタチンを含むアッセイ緩衝液４０mＬに懸濁させた。一試料あたり、ホモジネート２００μＬ体積（タンパク質４０μg）を使用した。放射性リガンドは、［125Ｉ］ヨードヒスチジル−ニューロキニン Ａ（Ｎew Ｅngland Ｎuclear、ＮＥＸ−２５２）、２２００Ｃi／mＭolであった。アッセイ緩衝液中、そのリガンドを１００μＬあたり２０nＣiで調製した；そのアッセイでの最終濃度は２０pＭであった。１μＭ エレドイシンを使用して、非特異的結合を測定した。０．１から１０００nＭまでの１０の濃度のエレドイシンを標準的な濃度−応答曲線に使用した。
スクリーニングのためのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ（単回用量）中、またはＩＣ50測定のためのＤＭＳＯ ５μＬ中、試料および標準品を全てインキュベーションに加えた。インキュベーションに関する添加の順序は、アッセイ緩衝液１９０または１９５μＬ、ホモジネート２００μＬ、ＤＭＳＯ中の試料１０または５μＬ、放射性リガンド１００μＬであった。その試料を室温で１時間インキュベートした後、前もって０．５％ ＢＳＡを含む５０mＭ トリス緩衝液、pＨ ７．７に２時間浸漬しておいたフィルターを通して、細胞収集装置で濾過した。そのフィルターを冷 ５０mＭ トリス緩衝液、pＨ ７．７ 約３mＬで３回洗浄した。次いで、フィルターサークルを１２×７５mmのポリスチレン管にパンチして（punched）、γカウンターで計数した。
タキキニン受容体アンタゴニストは、過剰のタキキニンの存在により特徴付けられる、広範囲にわたる様々な臨床的状態の処置において価値があるものである。これらの臨床的状態には、不安、うつ病、精神病、および精神分裂病といったような中枢神経系障害；アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、エイズ（ＡＩＤＳ）関連痴呆、およびダウン症候群を含め、痴呆のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症といったような脱髄疾患、並びに末梢神経障害、糖尿病および化学療法により誘発される神経障害、並びに疱疹後神経病、および他の神経病といったような他の神経病理学的障害；成人呼吸障害症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーカフ（drivercough）、および喘息といったような急性並びに慢性の閉塞性気道疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、および慢性関節リウマチといったような炎症性疾患；骨粗鬆症のような筋骨格系障害；湿疹および鼻炎といったようなアレルギー；毒ヅタのような過敏症障害；結膜炎、春季カタル等といったような眼疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎といったような皮膚疾患；アルコール中毒症のような嗜癖障害；ストレスが関係する身体障害；肩／手症候群のような交感神経反射性異常行動；気分変調障害；移植組織の拒絶反応のような免疫学的有害反応、および全身性エリテマトーデスのような免疫増強または抑制が関係する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、および過敏腸症候群といったような臓器神経細胞制御に関連した胃腸障害または疾患；膀胱排尿筋反射亢進および失禁といったような膀胱機能障害；動脈硬化症；強皮症および好酸性肝蛭症といったような繊維化並びにコラーゲン疾患；良性前立腺肥大の刺激性症状；アンギナ、片頭痛、およびレイノー病といったような血管拡張並びに血管痙攣疾患により引き起こされる血流障害；そして例えば、前述の状態のいずれか、とりわけ片頭痛における疼痛の伝達が原因となる、またはそれらに関連した疼痛もしくは痛覚が含まれ得る。
ＮＫ−１アンタゴニストは、疼痛、とりわけ神経障害痛、術後痛、および片頭痛といったような慢性痛、関節痛に関連した疼痛、癌に関連した疼痛、慢性下部背痛、群発頭痛、ヘルペス性神経痛、幻想肢痛、中枢性疼痛、歯痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術痛、骨損傷痛、分娩および出産の間の疼痛、日焼けを含め、火傷によって起こる疼痛、分娩後の疼痛、アンギナ痛、並びに膀胱炎が含まれる尿生殖路が関係する疼痛の処置において有用である。
疼痛に加えて、ＮＫ−１アンタゴニストは、とりわけ、尿失禁；良性前立腺肥大の刺激性症状；過敏腸症候群のような胃腸管の運動性障害；気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、および成人呼吸障害症候群といったような急性並びに慢性の閉塞性気道疾患；動脈硬化症；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、変形性関節症、神経性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、じんま疹、乾癬、結膜炎、嘔吐、刺激により誘発される縮瞳といったような炎症性状態；移植組織拒絶反応；サイトカイン化学療法等によって起こる血漿の血管外遊出；脊髄外傷；発作；脳卒中（虚血）；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；精神分裂病；不安；並びにうつ病の処置および予防において有用である。
ＮＫ−２ アンタゴニストは、尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人呼吸障害症候群、過敏腸症候群のような胃腸管の運動性障害、および疼痛の処置において有用である。
上記の指示に加えて、本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、および頭蓋内圧の変化により誘発される嘔吐のような、急性の、遅延された、または予期される嘔吐を含め、嘔吐の処置において有用であり得る。最もとりわけ、式Ｉの化合物は、癌の化学療法で慣例的に使用される抗腫瘍（細胞障害）剤が含まれる、抗腫瘍（細胞障害）剤により誘発される嘔吐の処置において役立つ。
そのような化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、硫酸アルキル、並びにニトロソ尿素、シスプラチン、およびダカルバジンといったような、アルキル化作用を有する他の化合物；代謝拮抗物質、例えば、葉酸、プリン、またはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂抑制剤、例えば、ニチニチソウアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；並びに細胞障害抗生物質が含まれる。
化学療法剤の個々の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓtewartにより、ＮＡＵＳＥＡ ＡＮＤ ＶＯＭＩＴＩＮＧ：ＲＥＣＥＮＴ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＡＤＶＡＮＣＥＳ（Ｊ．Ｋucharczykら編、１９９１）の１７７−２０３頁に記載されている。一般的に使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスホアミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プロカルバジン、ミトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、およびクロラムブシルが含まれる。Ｒ．Ｊ．Ｇrallaら、Ｃancer Ｔreatment Ｒeports、６８、１６３−１７２（１９８４）。
式Ｉの化合物はまた、癌の処置等での放射線療法を含め、放射線により誘発される嘔吐、または放射線宿酔の処置において；そして術後悪心および嘔吐の処置においても役立つ。
本発明の方法で使用する化合物は、いずれの製剤化もすることなく、直接投与することが可能であるが、その化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤と少なくとも１つの活性成分とを含んでなる医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路により投与することができる。本発明の方法で使用する化合物の多くは、注射と経口との両方の組成物として有効である。そのような組成物は、医薬品業界において周知の方法で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照。
本発明で使用する組成物を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤と混合し、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体の物質であり得、これは、活性成分に対してビヒクル、担体、または媒体として働く。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体の媒体中に）、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤、および滅菌密封粉末剤の形態となり得る。
製剤を製造する際には、活性化合物を粉砕して、適当な粒子径とした後、他の成分と組み合わせることが必要となり得る。活性化合物が実質的には不溶性であるならば、普通、粒子径が２００メッシュ未満となるまで粉砕する。活性化合物が実質的には水溶性であるならば、普通、粉砕することにより調節して、実質的には、製剤中での均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を与える。
適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。その製剤には、加えて、以下のものが含まれ得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油といったような減摩剤；湿潤剤；乳化剤および沈殿防止剤；メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩といったような保存剤；甘味料；並びに香料。当業界において知られている方法を使用することにより、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう、本発明の組成物を製剤化することができる。
その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量に、活性成分を約０．０５〜約１００mg、より通常には約１．０〜約３０mg含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト患者および他の哺乳動物に対する単位的用量として適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療的な効果が得られるよう、適当な医薬品賦形剤と共に、前もって決定されていた量の活性物質を含む。
活性化合物は、一般的には、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの用量は、普通、約０．０１〜約３０mg／kg（体重）の範囲内に入る。成人の処置では、単回または分割用量で、約０．１〜約１５mg／kg／日の範囲であるのがとりわけ好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定されるであろうし、従って、上記の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではないことが理解されるであろう。幾つかの場合には、前述の範囲の下限より低い用量レベルがもっと適していることがあり得る一方で、他の場合には、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく、さらに多い用量を使用してもよい（ただし、そのような、より多い用量は、１日かけて投与するため、最初に幾つかのより少ない用量に分ける）。
製剤例 １
次の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
0004212112.tif 000023
上記の成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。
製剤例 ２
以下の成分を使用して、錠剤を製造する。
0004212112.tif 000024
各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を形成する。
製剤例 ３
次の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。
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活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
製剤例 ４
活性成分を各々３０mg含む錠剤を次のように製造する。
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活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo．２０メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、これをＮo．１６メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかける。そのようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎo．１６メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかける。次いで、あらかじめＮo．３０メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、各々の重量が１２０mgである錠剤を得る。
製剤例 ５
薬剤を各々４０mg含むカプセル剤を次のように製造する。
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活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎo．２０メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに１５０mg量を充填する。
製剤例 ６
活性成分を各々２５mg含む坐薬を次のように製造する。
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活性成分をＮo．６０メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容量２．０ｇの坐薬型に注入して、放冷する。
製剤例 ７
５．０ml用量につき、薬剤を各々５０mg含む懸濁液剤を次のように製造する。
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薬剤、スクロース、およびキサンテンゴムを混合して、Ｎo．１０メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかけた後、あらかじめ製造しておいた、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、水を十分加えて、必要とされる体積とする。
製剤例 ８
薬剤を各々１５mg含むカプセル剤を次のように製造する。
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活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎo．２０メッシュ Ｕ．Ｓ．の篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに４２５mg量を充填する。
製剤例 ９
静脈注射製剤は、次のように製造することができる。
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製剤例 １０
局所製剤は、次のように製造することができる。
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白色ソフトパラフィンが溶融するまで加熱する。その液体パラフィンと乳化ワックスとを組み合わせて、溶解するまで撹拌する。活性成分を加えて、分散されるまで撹拌し続ける。次いで、その混合物が固体となるまで冷却する。
製剤例 １１
活性成分を各々約１０mg含む舌下錠またはバッカル錠は、次のように製造することができる。
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グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンを、連続的に撹拌して、その温度を約９０℃で維持することにより、一緒に混合する。ポリマーが溶液になったら、その溶液を約５０−５５℃まで冷却して、薬剤を徐々に混合する。その均質な混合物を、不活性材料で作られた型に流し込んで、約２−４mmの厚さを有する薬物含有拡散マトリックスを製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断して、適当な大きさを有する個々の錠剤を形成する。
本発明の方法で使用する別の好ましい製剤は、経皮送出装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続または不連続浸出を制御された量で与えることができる。薬剤送出のための経皮パッチの構築および使用は、当業界において周知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）を参照。そのようなパッチは、薬剤が連続的に、一定に、または要求あり次第送出されるよう構築することができる。
医薬組成物を脳へ直接、または間接的に取り入れることが望ましく、または必要であることが多いであろう。直接法では、通常、血液脳関門を迂回させるために、薬物送出カテーテルを患者の脳室系へ配置する必要がある。身体の特異的解剖領域へ生物学的因子を輸送するのに使用される、そのような移植可能な送出システムの１つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号（この米国特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する）に記載されている。
一般的に好ましいとされる間接法では、通常、親水性薬物を脂溶性薬物またはプロドラッグへと転換することにより薬物潜在性を与えるように、組成物を製剤化する必要がある。潜在性は、一般的には、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および第一級アミン基をブロックし、薬物をより脂溶性として、血液脳関門を介して輸送しやすいようにすることによって成し遂げられる。あるいはまた、血液脳関門を一時的に開放することができる高張溶液の動脈内潅流により、親水性薬物の送出を高めることができる。
本発明の方法で使用する化合物の投与に使用される製剤の種類は、使用する個々の化合物、その投与経路および化合物から望まれる薬物速度論的プロフィールの種類、およびその患者の状態により指示され得る。