(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物を製造するための以下の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）いずれかの製造法。
（Ａ）エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒中で、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物に、ジエタノールアミンを反応させることを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
（Ｂ）（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールをエーテル類および／または脂肪族炭化水素類中でリチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させて得られる（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物を単離せず、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミンを添加することを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
（Ｃ）２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの溶媒和物を、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に、懸濁または溶解させた後、析出させることを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【請求項２】
エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒中で、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物に、ジエタノールアミンを反応させることを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【請求項３】
（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールをエーテル類および／または脂肪族炭化水素類中でリチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させて得られる（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物を単離せず、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミンを添加することを特徴とする２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【請求項４】
請求項１の（Ｂ）または請求項３におけるリチオ化あるいはグリニャール反応が、リチオ化である２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【請求項５】
請求項１の（Ｂ）または請求項３におけるエーテル類および／または脂肪族炭化水素類が、テトラヒドロフランおよび／またはｎ−ヘキサンである２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【請求項６】
請求項１〜３におけるエステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒が、エステル類である２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【請求項７】
請求項６におけるエステル類が、酢酸エチルおよび／または酢酸ブチルである２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸の工業的製造に使用される２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物およびその製造に関する。
【０００２】
【従来技術】
特開平１１−３２２７４３号公報（特許文献１）に記載されている（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、Ｔ−３８１１と称する。）のメタンスルホン酸塩は、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤として優れた化合物であり開発が進められている。Ｔ−３８１１の工業的製造は、例えば、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルと（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸をカップリング反応に付した後、脱保護反応に付すことにより行われている。
上記カップリング反応に使用される（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸自体は、通常、溶媒和物の形態を取りやすく、安定性に欠けるため、これを単離精製することは、工業的に不向きである。
そのため、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸を、２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンに誘導し、カップリング反応に供することが行われている。
一方、２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの製造法については、特開平１１−２６９１７９号公報（特許文献２）に具体的に記載されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−３２２７４３号公報
【特許文献２】
特開平１１−２６９１７９号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
特開平１１−２６９１７９号公報に記載の方法で製造された２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンは、テトラヒドロフランの溶媒和物の形態を取りやすく、大量製造スケールでの工程管理および品質規格管理の点で問題となっていた。
本発明の目的は、Ｔ−３８１１を大量製造する際に適した２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンとその製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物が、Ｔ−３８１１の大量製造に最適であることを見出し、さらにこのものを、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸を単離せず製造する方法および（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物または２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの溶媒和物から簡便に製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、粉末Ｘ線回折で、下記の主なピークを示す。
【０００７】
【表１】
0004252282.tif 000002
【０００８】
製造法１
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物を溶解または懸濁させた後、この溶液または懸濁液にジエタノールアミンを添加することにより製造できる。
ここで、エステル類として、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類として、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好ましいものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよび／または酢酸ブチルなどが好ましい。
ジエタノールアミンの使用量は、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モルである。
この反応は通常、５〜１２０℃、好ましくは、１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すればよい。
【０００９】
製造法２
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールをエーテル類および／または脂肪族炭化水素類中でリチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させて得られる、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物を単離することなく、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に溶解または懸濁させ、ジエタノールアミンを添加することにより製造できる。
【００１０】
リチオ化あるいはグリニャール反応に使用するエーテル類としては、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；脂肪族炭化水素類としては、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどが挙げられ、それらは混合して使用してもよい。好ましいものとして、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび／またはn-ヘキサンなどが好ましい。
リチオ化剤としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメチルリチウムなどのアルキル金属試薬；リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビストリメチルシリルアミドなどのアミド塩基が挙げられ、好ましいものとして、アルキル金属試薬、具体的にはn-ブチルリチウムが挙げられる。また、グリニャール試薬は、金属マグネシウムを反応させることにより得ることができる。
ホウ酸トリアルキルとしては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブチルなどが挙げられ、好ましいものとして、ホウ酸トリイソプロピルが挙げられる。
リチオ化剤、金属マグネシウムおよびホウ酸トリアルキルの使用量は、（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールに対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モルである。
この反応は通常、−１００〜５０℃、好ましくは、−７０〜０℃で、１０分〜２４時間実施すればよい。
【００１１】
上記で得られた（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物を単離することなく、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に懸濁または溶解させ、ジエタノールアミンを添加し、反応させる。
ここで、エステル類として、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類として、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好ましいものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよび／または酢酸ブチルなどが好ましい。
ジエタノールアミンの使用量は、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２モルである。
この反応は通常、５〜１２０℃、好ましくは、１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すればよい。
【００１２】
製造法３
本発明の２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの溶媒和物を、エステル類、アルコール類およびニトリル類から選ばれる溶媒またはこれらの混合溶媒に、懸濁または溶解させた後、析出させることにより製造することができる。
ここで、エステル類として、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなど：アルコール類として、エタノールおよびイソプロパノールなど：ニトリル類として、アセトニトリルなどが挙げられる。好ましいものとして、エステル類が挙げられ、酢酸エチルおよび／または酢酸ブチルなどが好ましい。
この反応は通常、５〜１２０℃、好ましくは、１５〜８０℃で、５分〜１２時間実施すればよい。
【００１３】
本発明の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物を、塩基の存在下または不存在下、パラジウム錯体触媒を用いて、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルと反応させ、次いで、脱保護反応に付すことによりＴ−３８１１を製造することができる。
なお、カップリング反応後、メタンスルホン酸で脱保護することにより、Ｔ−３８１１のメタンスルホン酸を製造することができる。
具体的方法は、特開平１１−２６９１７９号、同１１−３２２７４３号などに記載されている。
【００１４】
【実施例】
つぎに、本発明を参考例、実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
（１Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール5.0gをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、この溶液に−60℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.50モル溶液)7.7mLを10分間を要して滴下した。同温度で30分攪拌後、ホウ酸トリイソプロピル2.2gを15分間を要して滴下し、さらに同温度で30分間攪拌した。反応混合物を水20mLおよび酢酸n-ブチル30mLの混液に加え、酢酸でpH7-8に調整し有機層を分取した。有機層にジエタノールアミン1.2gと水3mLの混合液を加えて30分間攪拌し、結晶を晶出させた後、常圧で溶媒を30mL留去して、析出晶を濾取し、無色結晶の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン4.8gを得た。
IR(KBr)cm-1：1490,1447, 980,758,746
NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4-4.6(12H,m),6.5-7.8(18H,m)
【００１６】
実施例２
２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンのテトラヒドロフラン溶媒和物0.50ｇを酢酸エチル5mLに懸濁し、30分間加熱還流した。析出する結晶を室温で濾取し、無色結晶の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン0.46gを得た。
本化合物の物性値は、実施例１で得られた化合物の物性値と一致した。
【００１７】
実施例３
（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸2.00gを、酢酸ブチル12mLに懸濁させ、ジエタノールアミン0.54gを加えて室温で30分間攪拌した後、常圧で溶媒4mLを留去して、析出晶を濾取し、無色結晶の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン2.14gを得た。本化合物の物性値は、実施例１で得られた化合物の物性値と一致した。
【００１８】
参考例
（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸1.50gを、テトラヒドロフラン9mLおよびヘキサン2.25mLの混合溶媒に懸濁させ、ジエタノールアミン0.40gを加えて室温で40分間攪拌した。晶出した結晶を濾取し、無色結晶の２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンのテトラヒドロフラン溶媒和物1.78gを得た。
IR(KBr)cm-1：1490,1447,994,758
NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.6-1.8(2H,m),2.4-4.6(14H,m),6.5-7.8(18H,m)
【００１９】
製造例１
塩化パラジウム0.07gを2.3mol/L塩酸30mLに溶解した後、この溶液をトリフェニルホスフィン0.20gのメチルエチルケトン150mL溶液に加え、室温で1時間攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム15.7g、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル30.0gおよび２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン37.5gを加え、加熱下、水120mLを滴下した後、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、有機層を分取した。有機層にエタノール240mLを加え、晶出する結晶を濾取し、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−[（1Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル52.4gを得た。
IR(KBr)cm-1：νｃ=ｏ 1734,1690
NMR(CDCl３)δ値：0.8-1.9(10H,m),3.9-4.9(6H,m),5.51(1H,t,J=75Hz),6.7-8.0(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.66(1H,s)
【００２０】
製造例２
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−[（1Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル20.0gの30%エタノール水60mLの溶液に、メタンスルホン酸4.14gを加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物に水20mLおよびトルエン100mLを加え、水層を分取した。常圧でこの水層60mLを留去して、さらに水40mLを加えて1時間加熱還流した。活性炭0.60gを加え濾過し、さらにイソプロパノール58mL、水37mLおよびメタンスルホン酸5.52gを加え、析出する結晶を濾取し、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・一水和物14.4gを得た。
IR(KBr)cm-1：νｃ=ｏ 1724,1616
NMR(TFA-d)δ値：1.2-1.8(4H,m),1.95(3H,d,J=6.8Hz),3.17(3H,s),4.7-5.6(4H,m),6.21(1H,t,d=73Hz),7.5-8.0(3H,m),8.14(1H,d,J=8.8Hz),8.80(1H,d,J=8.8Hz),9.66(1H,s)
水分：3.27%
【００２１】
【発明の効果】
２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの非溶媒和物は、Ｔ−３８１１の製造中間体として最適であり、さらにこのものを、（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸を単離せず製造する方法および（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸の溶媒和物または２−[（１Ｒ）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカンの溶媒和物から簡便に製造する方法は、Ｔ−３８１１中間体の工業的製造法として有用である。