(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の式Ｉ
【化１】
0004242936.tif 000078
〔式中、
Ｒ(1)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、相互に独立して２個のアルコキシ単位のそれぞれにおいて１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)は、同一または異なりて、水素または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚは、硫黄または酸素であり；
Ａは、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されているフェニルであるか、または
Ａは、式
【化２】
0004242936.tif 000079
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和ラクタムの基であるか、または
Ａは、式
【化３】
0004242936.tif 000080
の二環系の基である〕の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、同一または異なりて、水素または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、硫黄または酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化４】
0004242936.tif 000081
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化５】
0004242936.tif 000082
の二環式系の基である立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ(2a)が水素でありそしてＲ(2b)およびＲ(2c)が、水素またはメチルであり;
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、硫黄または酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基により置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化６】
0004242936.tif 000083
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化７】
0004242936.tif 000084
の二環式系の基である立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１また
は２個の炭素原子を有するアルコキシ、または１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、硫黄であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基により置換されているフェニルであるか、または
Ａが、式
【化８】
0004242936.tif 000085
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化９】
0004242936.tif 000086
の二環式系の基である立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１〜３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、硫黄であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基により置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化１０】
0004242936.tif 000087
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基である立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１〜４の何れか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、硫黄であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されたフェニルである立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１〜５の何れか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化１１】
0004242936.tif 000088
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換された３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化１２】
0004242936.tif 000089
の二環式系の基である立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１〜３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化１３】
0004242936.tif 000090
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換された３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基である立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１、２、３または７の何れか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されたフェニルである立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の請求項１、２、３、７または８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
式III
【化１４】
0004242936.tif 000091
（式中、基は、請求項１〜９において示した意義を有す）のクロマニルスルホンアミドまたは式IV
【化１５】
0004242936.tif 000092
（式中、基は、請求項１〜９において示した意義を有しそして陽イオンＭはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンである）の上記クロマニルスルホンアミドの塩を、Ｒ(3)−置換されたイソシアネートまたはＲ(3)−置換されたイソチオシアネートと、Ｒ(3)−置換された炭酸誘導体と、または、Ｚが酸素である式Ｉの化合物を製造するために、窒素上においてＲ(3)により置換されたトリクロロアセトアミドと反応させることからなる請求項１〜９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項１１】
Ｚが酸素である式Ｉの化合物を製造するために、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物を脱硫することからなる請求項１〜９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項１２】
医薬的に許容し得る担体および（または）補助剤のほかに、請求項１〜９の何れか一項に記載の式Ｉ（式中、Ａは、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換基によって置換されているフェニルであり、他の基は請求項１〜９において示した意義を有す）の少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
心臓律動における障害を治療または予防するための、または突然心臓死を予防するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は心臓血管系の障害を治療するために、特に不整脈を治療するために、突然心臓死を予防するためにまたは心臓の減少された収縮性に影響を与えるために価値のある医薬的に活性な化合物である式Ｉ
【化１８】
0004242936.tif 000002
の３−アミドクロマニルスルホニル（チオ）尿素および該化合物を製造する方法、該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
あるベンゼンスルホニル尿素については、血糖降下作用が記載されている。このような血糖降下スルホニル尿素の典型的なものはグリベンクラミドである。このグリベンクラミドは、糖尿病を治療するための薬剤として治療的に使用されそして研究において、いわゆるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを研究する非常に注目された道具として使用される。血糖降下作用のほかに、グリベンクラミドは、また、まだ治療的には使用することはできないけれども、正確にこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの遮断に帰因する他の作用を有している。これらの作用は、特に心臓に対する抗細動作用を包含する。しかしながら、血糖の同時的低下は、さらに患者の状態を悪化するので心室細動またはその初期段階の治療の間望ましくないかまたは危険でさえある。ＥＰ−Ａ−６１２  ７２４は、心臓血管系に対する作用を有しているベンゼンスルホニル尿素を開示している。ドイツ特許出願１９５４６７３６．１およびＥＰ−Ａ−７７９  ２８８は、心臓血管系に対して作用を有しそしてアミド基がメチレンまたはエチレン基を経てクロマン系の４−位と結合しているクロマニルスルホニル（チオ）尿素を開示してい。しかしながらこれらの化合物の性質は、種々な点において、今なお満足なものではなくそして特に心臓の不整脈障害およびその結果の治療に適した有利な性質プロフィルを有する化合物がひきつづき要求されている。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−３２５ ９６４は、うつ病、代謝障害、緑内障、片頭痛および高血圧症に対する作用を有するα2−アドレナリンアンタゴニストとしてのクロマン化合物を記載している。しかしながら、スルホニル尿素またはスルホニルチオ尿素基により置換された化合物は、記載されていないし、このような化合物は示唆されてもいない。
【０００４】
驚くべきことには、クロマン系の３−位にアミド基を有する式Ｉのクロマニルスルホニル（チオ）尿素は、心臓血管系に対して顕著な作用を有しているということが見出された。すなわち、本発明は、立体異性形態の何れかまたはすべての比のそれらの混合物の式Ｉ
【化１９】
0004242936.tif 000003
〔式中、
Ｒ(1)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、相互に独立して２個のアルコキシ単位のそれぞれにおいて１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)は、同一または異なりて、水素または１または２個の炭素を有するアルキルであり；
Ｒ(3)は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚは、硫黄または酸素であり；
Ａは、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されているフェニルであるか、または
Ａは、式
【化２０】
0004242936.tif 000004
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和ラクタムであるか、または
Ａは、式
【化２１】
0004242936.tif 000005
の二環式系の基である〕の化合物またはその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００５】
特に断らない限り、アルキルなる用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和の炭化水素基を意味する。これは、また、アルコキシ基、すなわち基アルキル−Ｏ−に含有されている、またはアルコキシアルコキシ基、すなわち基アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏに含有されているまたはアルキルメルカプト基、すなわち基アルキル−Ｓ−に含有されているアルキル基にも適用される。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチルまたは第３ブチルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシおよび第３ブトキシである。アルコキシアルコキシの例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−ブトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−イソプロポキシエトキシ、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ、２−イソブトキシエトキシ、２−（第３ブトキシ）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、４−エトキシブトキシまたは３−メトキシブトキシである。
【０００６】
基Ｂのアルキレンおよびアルケニレン基の例は、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、１,６−ヘキシレン、１,３−プロプ−１−エニレン、１,３−プロプ−２−エニレン、１,４−ブト−１−エニレン、１,４−ブト−２−エニレン、１,４−ブト−３−エニレン、１,５−ペント−１−エニレン、１,５−ペント−２−エニレン、１,５−ペント−３−エニレンおよび１,５−ペント−４−エニレンである。
【０００７】
特にモノ−、ジ−またはトリ置換されていることのできる置換されたフェニル基においては、置換分は、何れかの所望の位置に、モノ置換の場合においては、例えばオルト−、メタ−またはパラ−位に、ジ置換の場合においては、例えば２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位に、そしてトリ置換の場合においては、例えば２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,５−、２,４,６−または３,４,５−位にあることができる。
特に断らない限りは、ハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素、好ましくは弗素および塩素である。
【０００８】
式Ｉの化合物は、例えば適当に置換されている場合はクロマン系の炭素原子２または３上に１個またはそれより多くのキラルティーの中心を有しそして立体異性形態として存在することができる。存在するチラル中心は、相互に独立してＲまたはＳ配置を有することができる。本発明は、すべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびすべての比における２種またはそれより多くの立体異性体の混合物を包含する。本発明は、例えば左旋性対掌体としてのおよび右旋性対掌体としての純粋なエナンチオマーの形態、ラセミ体の形態およびすべての所望の比の２種のエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマーに関するものである。
【０００９】
本発明による式Ｉの化合物は、移動性の水素原子を含有しそして種々な互変異性形態で存在することができる。本発明は、また、すべてのこれらの互変異性体に関するものである。
【００１０】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に医薬的に使用することのできる塩または非毒性の塩である。このような塩は、例えば酸性水素原子を有する式Ｉの化合物および非毒性の無機または有機塩基、例えば適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはアンモニアまたは有機アミノ化合物または水酸化アンモニウムから製造することができる。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に、慣用の操作によって溶剤または希釈剤中で実施される。
【００１１】
アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、ルビジウム、マグネシウムおよびカルシウムイオン、未置換のアンモニウムイオンまたは１個またはそれより多くの有機基を有するアンモニウムイオンが、陽イオンとして存在する式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩、および式Ｉの化合物およびアミノ酸、特に塩基性アミノ酸、例えばリジンまたはアルギニンの付加生成物が好ましい。スルホニル基によって置換された尿素基の窒素原子上の塩形成は、プロトン化によって、式II
【化２２】
0004242936.tif 000006
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(3)、ＡおよびＺは上述した意義を有しそして陽イオンＭ′は、例えばアルカリ金属イオンまたは１当量のアルカリ土類金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、ルビジウム、マグネシウムまたはカルシウムイオン、未置換アンモニウムイオンまたは１個またはそれより多くの有機基を有するアンモニウムイオン、例えばアミノ酸、特に塩基性アミノ酸、例えばリジンまたはアルギニンから得られた陽イオンである）の化合物を与える。
【００１２】
Ｒ(1)は、好ましくは、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチル、特に好ましくは、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチル、殊に好ましくは、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトである。
Ｒ(2a)は、好ましくは水素である。Ｒ(2b)およびＲ(2c)は、好ましくは、相互に独立して、水素またはメチル、特に好ましくは水素である。
Ｒ(3)は、好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
【００１３】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)は、同一または異なりて、水素または１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、硫黄または酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化２３】
0004242936.tif 000007
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化２４】
0004242936.tif 000008
の二環式系の基である化合物である。
【００１４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプト、弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ(2a)が、水素でありそしてＲ(2b)およびＲ(2c)が、水素またはメチルであり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが硫黄または酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分により置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化２５】
0004242936.tif 000009
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化２６】
0004242936.tif 000010
の二環式系の基である化合物である。
【００１５】
一連の特に好ましい化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、または１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、硫黄であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分により置換されているフェニルであるか、または
Ａが、式
【化２７】
0004242936.tif 000011
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基によって置換されている３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化２８】
0004242936.tif 000012
の二環式系の基である式Ｉの化合物によって形成される。
【００１６】
この一連の化合物において、さらに好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり;
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、硫黄であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化２９】
0004242936.tif 000013
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換されているアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基である化合物である。
【００１７】
この一連の化合物において、特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、硫黄であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルである化合物である。
【００１８】
他の一連の特に好ましい化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚが、酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化３０】
0004242936.tif 000014
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換された３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基であるか、または
Ａが、式
【化３１】
0004242936.tif 000015
の二環式系の基である式Ｉの化合物によって形成される。
【００１９】
この一連の化合物において、さらに好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり;
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルであるか、または
Ａが、式
【化３２】
0004242936.tif 000016
（式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なるアルキル基により置換された３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンである）の飽和または不飽和のラクタムの基である化合物である。
【００２０】
この一連の化合物において、特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ(1)が、水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシまたは１または２個の炭素原子を有するアルキルメルカプトであり；
Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)が、水素であり；
Ｒ(3)が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｚが、酸素であり；
Ａが、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルまたは１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルである化合物である。
式Ｉのすべての好ましい化合物に関して、本発明は、すべての立体異性形態およびすべての比におけるそれらの混合物および生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【００２１】
さらに、本発明は、以下に記載する反応工程からなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。
(ａ)  Ｒ(3)が水素以外の意義を有する式Ｉの３−アミドクロマニルスルホニル（チオ）尿素は、式III
【化３３】
0004242936.tif 000017
のクロマニルスルホンアミドまたは式IV
【化３４】
0004242936.tif 000018
のその塩を、式ＶのＲ(3)−置換されたイソシアネートまたは式VIのＲ(3)−置換されたイソチオシアネート
Ｒ(3)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ  (Ｖ)        Ｒ(3)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ  (VI)
と反応させて、式Ｉａ
【化３５】
0004242936.tif 000019
の置換されたクロマニルスルホニル尿素または式Ｉｂ
【化３６】
0004242936.tif 000020
の置換されたクロマニルスルホニルチオ尿素を得ることによって製造することができる。
【００２２】
式Ｉａ、Ｉｂ、IIIおよびIVにおける基Ｒ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)およびＡは、上述した意義を有しそして式Ｉａ、Ｉｂ、ＶおよびVIにおけるＲ(3)は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。式IVの塩における可能な陽イオンＭは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、例えばナトリウムまたはカリウムイオン、または望ましくない方法で反応パートナーと反応しない適当なアンモニウムイオン、特に例えばテトラアルキルアンモニウムイオンまたはトリアルキルベンジルアンモニウムイオンである。
式ＶのＲ(3)−置換されたイソシアネートに対する同等物として、Ｒ(3)−置換されたカルバミン酸エステル、Ｒ(3)−置換されたカルバミン酸ハライドまたはＲ(3)−置換された尿素を使用することができる。
【００２３】
(ｂ)  式Ｉａのクロマニルスルホニル尿素は、Synthesis １９８７、７３４〜７３５によって、２５〜１５０℃の温度で不活性溶剤中において塩基の存在下で、式VII
【化３７】
0004242936.tif 000021
（式中、Ｒ(3)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである）のＲ(3)−置換されたトリクロロアセトアミドを使用して、式IIIのクロマニルスルホンアミドまたは式IVのその塩から製造することができる。
【００２４】
適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコレート、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレートまたはナトリウムエチレートである。適当な不活性溶剤は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグライム、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニトロメタン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホン、例えばスルホランおよび炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。さらに、これらの溶剤の相互の混合物もまた適している。
【００２５】
(ｃ)  Ｒ(3)が水素である式Ｉのクロマニルスルホニル（チオ）尿素は、式IIIのクロマニルスルホンアミドまたは式IVのその塩をトリアルキルシリル、イソ（チオ）シアネート、例えばトリメチルシリル、イソ（チオ）シアネートとまたは珪素テトライソ（チオ）シアネートと反応させそしてはじめの珪素−置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素を開裂（例えば加水分解）することによって製造することができる。トリアルキルシリルイソシアネートまたは珪素テトライソシアネートを使用することによって、式Ｉｃ
【化３８】
0004242936.tif 000022
の化合物が得られそしてトリアルキルシリルイソチオシアネートまたは珪素テトライソチオシアネートを使用することによって式Ｉｄ
【化３９】
0004242936.tif 000023
の化合物が得られる。式ＩｃおよびＩｄにおける基Ｒ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)およびＡは、上述した意義を有す。
【００２６】
さらに、式IIIのクロマニルスルホンアミドまたは式IVのその塩は、ハロシアノゲンと反応させそしてはじめに形成されたＮ−シアノスルホンアミドを０〜１００℃の温度で鉱酸で加水分解することによって、式Ｉｃのクロマニルスルホニル尿素に変換することができる。
式Ｉｄのクロマニルスルホニルチオ尿素は、また、式IIIのクロマニルスルホンアミドまたは式IVのその塩を、イソチオシアン酸ベンゾイルと反応させそして中間体のベンゾイル−置換されたクロマニルスルホニルチオ尿素を水性鉱酸と反応させることによって得ることができる。同様な方法は、J. Med. Chem. 35(1992)、1137〜1144に記載されている。式Ｉｄの化合物を製造する他の変形方法は、上述したＮ−シアノスルホンアミドを硫化水素と反応させることからなる。
【００２７】
(ｄ)  Ｚが酸素である式Ｉのクロマニルスルホニル尿素は、Ｒ(3)−置換された尿素またはＲ(3)−置換されたビス（トリアルキルシリル）尿素を使用して、例えば式VIII
【化４０】
0004242936.tif 000024
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)およびＡは、上述した意義を有す）のクロマニルスルホニルハライドから製造することができる。さらに、式VIIIのスルホン酸クロライドをパラバン酸と反応させてクロマニルスルホニルパラバン酸を得、これを鉱酸で加水分解して、Ｚが酸素である式Ｉの相当するクロマニルスルホニル尿素を得ることができる。
【００２８】
(ｅ)  式Ｉのクロマニルスルホニル（チオ）尿素は、また、式Ｒ(3)−ＮＨ2（式中、Ｒ(3)は上述した意義を有す）のアミンを式IX
【化４１】
0004242936.tif 000025
のクロマニルスルホニルイソシアネートまたは式Ｘ
【化４２】
0004242936.tif 000026
のクロマニルスルホニルイソチオシアネートと反応させることによって製造することもできる。上記式IXおよびＸにおけるＲ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)およびＡは、上述した意義を有す。式IXおよびＸのイソ（チオ）シアネートと同様に、式Ｒ(3)−ＮＨ2のアミンを、クロマニルスルホニルカルバミン酸エステルまたは−カルバミン酸ハライドまたはＲ(3)が水素である式Ｉａのクロマニルスルホニル尿素と反応させて、Ｚが酸素である式Ｉの化合物を得ることができる。同様に、式Ｒ(3)−ＮＨ2のアミンをクロマニルスルホニルカルバミン酸チオエステルまたはカルバミン酸チオハライドと反応させて、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物を得ることができる。
式IXのスルホニルイソシアネートは、慣用の方法によって、例えばホスゲンを使用して、式IIIのスルファモイルクロマンから得ることができる。式Ｘのスルホニルイソチオシアネートの製造は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶剤中で式IIIの相当するスルホン酸アミドをアルカリ金属水酸化物および二硫化炭素と反応させることによって実施することができる。得られたスルホニルジチオカルバミン酸のジ−アルカリ金属塩は、不活性溶剤中で僅かに過剰のホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン代替物と、クロロギ酸エステル（２当量）とまたは塩化チオニルと反応させることができる。得られたスルホニルイソチオシアネートの溶液は、直接相当するアミンまたはアンモニアと反応させることができる。
【００２９】
(ｆ)  Ｚが酸素である式Ｉの置換されたクロマニルスルホニル尿素は、Ｚが硫黄である式Ｉのクロマニルスルホニルチオ尿素から変換反応によって製造することができる。脱硫、すなわち、酸素原子による相当する置換されたクロマニルスルホニルチオ尿素中の硫黄原子の置換は、例えば、重金属の酸化物または塩の助けによって、または過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤を使用することによって、実施することができる。チオ尿素は、また、ホスゲンまたは五塩化燐のような塩素化剤による処理によって脱硫することができる。クロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが中間化合物として得られそして例えば加水分解によってまたは水に添加することによって、相当する置換されたクロマニルスルホニル尿素に変換することができる。
【００３０】
(ｇ)  相当する置換されたクロマニルスルフェニル−またはスルフィニル尿素を、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤を使用して、Ｚが酸素である式Ｉのクロマニルスルホニル尿素に酸化することができる。
式Ｉのクロマニルスルホニル（チオ）尿素に対して上述した合成方法の出発物質は、文献〔例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New Yorkのような標準参考書に、および上述した特許出願に〕に記載されているようなそれ自体既知の方法によっておよび既知のそして反応に適した反応条件下において製造することができる。本明細書に詳述に述べられていないけれどもそれ自体既知である変形方法もこれらの反応に対して使用することができる。必要に応じて、出発物質を反応混合物から単離しないで直ぐに反応させるように、出発物質は、また、反応系内で形成させることもできる。
式XVIの３−アミドクロマンは、例えば反応式Ｉに示された合成方法によって製造することができる。反応式Ｉにおいて、置換分は、上述したまたは以下において説明した意義を有す。
【００３１】
【化４３】
0004242936.tif 000027
Ｒ(4)は、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換されたフェニル、または１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはトリハロゲノメチルである。
【００３２】
例えばHeterocycles 38(1994)、305〜318に記載されている文献から既知の式XIのオキシムを、０〜１００℃の温度、好ましくは０〜１０℃の温度で不活性溶剤の存在下または不存在下において、第３級塩基、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンを添加して、スルホン酸クロライド、例えばｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させて、オキシムスルホネート、例えば式XIIのオキシムトシレートを得ることができる。不活性溶剤は、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホキシド、例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素および炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さらに相互のこれらの溶剤の混合物も適している。
【００３３】
例えば、式XIIのオキシムスルホネートは、溶剤中における塩基の作用によって、アミノケトン、すなわち３−アミノ−４−クロマノンに転位することができる。これらの生成物は、一般に、酸付加塩の形態で、例えば式XIIIの塩酸塩の形態で単離される〔J. Med. Chem. 12(1969), 277〕。この転位に対する適当な塩基は、例えばアルコールのアルカリ金属塩、例えばナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、ナトリウムイソプロピレート、カリウムメチレート、カリウムエチレートまたはカリウム第３ブチレートそしてまた、第３級アミン塩基、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンである。可能な溶剤は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよび第３ブタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン、および炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。転位は、一般に、１０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６０℃で実施される。
【００３４】
上記アミノ−ケトンは、酸付加塩、すなわち、例えば式XIIIの塩酸塩を塩基で遊離アミンに変換した後、アシル化して式XIVのアミドを得る。式XIVにおいて、Ｒ(4)はＡの上述した定義に記載されたフェニル基であることができそしてこの場合は基Ｒ(4)−Ｃ(＝Ｏ)は分子中に残留させることができる、または式XIVにおいて、基Ｒ(4)−Ｃ(＝Ｏ)は、後の反応の過程において再び開裂除去される保護基の官能であることができる。
後者の場合においては、Ｒ(4)は例えば１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはトリハロゲノメチル、例えばトリフルオロメチルである。アミノ基に対する適当なアシル基は、例えばカルボン酸のアルキルエステル、ハライド（例えばクロライドまたはブロマイド）または無水物である。アシル化は、特に式Ｒ(4)−Ｃ(＝Ｏ)Ｙ（反応式Ｉにおいて示したように、基Ｒ(4)は、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはトリハロゲノメチルであるかまたは置換されていなかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルであり、そしてＹは、脱離基、例えばハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、トリハロゲノアセトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシである）の化合物を使用して実施することができる。
【００３５】
式XIVの化合物の合成は、第３級塩基、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンを添加しそして不活性溶剤の存在下または不存在下で実施することができる。また、触媒、例えばジメチルアミノピリジンを存在させることができる。反応は、一般に、約０〜１６０℃の温度、好ましくは２０〜１００℃で実施される。適当な不活性溶剤は、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグライム、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホキシド、例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素および炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さらに、相互のこれらの溶剤の混合物も適している。
【００３６】
式XIVのクロマノンは、それ自体既知の方法によって、例えば、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中でアルカリ金属硼水素化物、例えば水素化硼素ナトリウムまたはカリウムを使用して、式Ｖの相当するクロマノールに還元することができる（Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 3183)。
式XIVのクロマノンそしてまた式XVのクロマノールは、例えば接触水素添加によって、式XVIのアミドクロマンに還元することができる。この水素添加に対する適当な触媒は、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｕまたはラネーニッケルのような金属である。はじめにあげた４種の金属は金属酸化物の形態にあってもよい。Ｐｄ、Ｐｔおよびラネーニッケルが好ましい。水素添加に対する適当な溶剤は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテル例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランまたは酸（酢酸が好ましい）である。反応を促進するために、接触量の強酸、例えば濃硫酸、塩酸、過塩素酸またはトリフルオロ酢酸を、水素添加中加えることができる。水素添加は、一般に１０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃そして０〜１００気圧ゲージ好ましくは０〜５気圧ゲージの水素圧下（すなわち０〜１００気圧、好ましくは０〜５気圧の水素過圧下）で実施される（J. Med. Chem. 15(1972), 863〜865）。酢酸を溶剤として使用する場合は、収率は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボン酸の無水物、例えば酢酸無水物の添加によって増加することができる。式XVのクロマノールはまた、例えばLarock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, 27〜28頁に記載されているような他の還元方法によって、式XVIのアミドクロマンに変換することもできる。
【００３７】
式Ｉの化合物の合成における次の工程を、反応式IIに示す。
【化４４】
0004242936.tif 000028
Ｒ(4)は、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分により置換されたフェニル、または１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはハロゲノメチルであり、そしてＲ(5)は、Ａのすべての上述した意義を有するかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはトリハロゲノメチルである。
【００３８】
式XVIの化合物におけるアシル基Ｒ(4)−Ｃ(＝Ｏ)が保護基として役目を果す場合は、それは酸または塩基によって再び開裂除去し、式XVIIのアミノクロマンを形成することができる。酸、例えば水性酸でまたは有機溶剤中の酸で開裂することによって、関連した酸付加塩、例えば式XVIIａの塩酸塩を形成することができる。開裂に対して適当である酸は、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオルト燐酸またはポリ燐酸、またはアミドを開裂することのできる他の慣用の酸、例えば有機カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば酢酸、サリチル酸、メタン−またはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはラウリル硫酸である。塩基による式XVIのアシル化されたアミンの開裂は、同様に、水性または不活性有機溶剤中において実施することができる。適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコレート、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレートまたはカリウムエチレートである。
【００３９】
式XVIIのアミンは、環炭素原子上に１個または２個のキラル中心を有している。もしもこれらの化合物が立体異性形態の混合物として、例えばラセミ体として存在する場合そして式Ｉの立体化学的に同じ化合物を製造しようとする場合は、立体異性体の分離は、例えば式XVIIのアミンの段階において実施することができる。もしも式XVIIのアミンが２個またはそれより多くのキラル中心を有する場合は、これらの化合物は、合成においてラセミ体の混合物として得られる。個々のラセミ体は、例えば不活性溶剤からの再結晶によって、これらのラセミ体の混合物から純粋な形態で単離することができる。得られたラセミ体は、必要に応じて、それ自体既知の方法によって、そのエナンチオマーに機械的にまたは化学的に分離することができる。このように、ジアステレオマーは、光学的に活性な分離剤との反応によって、ラセミ体から形成することができる。塩基性化合物に対する適当な分離剤は、例えば光学的に活性な酸、例えばＲまたはＲ,ＲおよびＳまたはＳ,Ｓ形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、マレイン酸または乳酸である。種々な形態のジアステレオマーを、それ自体既知の方法で例えば分別結晶化によって分離することができそしてエナンチオマーを、それ自体既知の方法でジアステレオマーから遊離することができる。さらに、エナンチオマーの分離は、光学的に活性な支持物質上のクロマトグラフィー処理によって達成することができる。適当に置換された光学的に同じ化合物を製造する特に簡単な方法は、例えば、式XVIIのアミンを、光学的に活性な酸、例えば(＋)−または(−)−マンデル酸との塩の結晶化または再結晶によって、エナンチオマーに分割しそしてこれらのエナンチオマーをエナンチオマー的に純粋な式Ｉの最終化合物に変換することからなる。しかしながら、式Ｉの立体化学的に同じ化合物、例えば純粋なエナンチオマーを製造するために、分離は、また、合成の他の段階において、上述した方法または他の慣用の方法によって実施することもできる。
【００４０】
式XVIIの化合物、すなわちまた、立体化学的に同じ形態の式XVIIの化合物をアシル化して式XVIａまたはXVIのアミドを得ることができる。基Ａ−Ｃ(＝Ｏ)（式中、Ａは、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルである）（これは分子中に残留させることができる）を導入するための適当なアシル化剤は、例えば安息香酸のアルキルエステル、ハライド（例えばクロライドまたはブロマイド）または無水物である。特に、アシル化は、式Ａ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｙ（式中、Ａは、置換されていないかまたはハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個までの同一または異なる置換分によって置換されたフェニルでありそしてＹは脱離基、例えばハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、トリハロゲノアセトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシである）の化合物を使用して実施することができる。このアシル化は、第３級塩基例えばピリジンまたはトリアルキルアミンを添加しそして不活性溶剤の存在下または不存在下において実施することができる。また、触媒、例えばジメチルアミノピリジンを存在させることもできる。反応は、一般に、約０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で実施される。適当な不活性溶剤は、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグライム、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホキシド、例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。相互のこれらの溶剤の混合物も、また、適している。
【００４１】
Ａが、式
【化４５】
0004242936.tif 000029
の基または式
【化４６】
0004242936.tif 000030
の基である式XVIａの化合物の製造は、例えば以下のルートによって実施することができる。一つのルートにおいては、はじめに式XVIIのアミンを、それ自体既知の方法で、例えば第３級アルキルアミンまたはピリジンおよび不活性溶剤の存在下において炭酸ハライド、例えばホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることによって、式XVIII
【化４７】
0004242936.tif 000031
（式中、Ｒ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2c)は上述した意義を有す）のイソシアネートに変換する。適当な不活性溶剤は、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグライム、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニトロメタン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホキシド、例えばＤＭＳＯ、スルホン、例えばスルホラン、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さらに、これら溶剤相互の混合物もまた、適している。他のルートにおいては、はじめに式XVIIのアミンを、それ自体既知の方法で、反応性炭酸誘導体、例えば適当な第３級アルキルアミンまたはピリジンの存在下においてクロロギ酸アルキルエステルおよび式XVIIのアミンから合成することができるような炭酸エステル（ウレタン）に変換する。さらに、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよび同様な反応性誘導体もまた、イソシアネート同等物として使用することができる（H. A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden(Azoliden)〔Syntheses with heterocyclic amides(azolides)〕，Angewandte Chemie 74(1962), 407〜423)。
【００４２】
それから、式XVIIIのイソシアネートまたはウレタンまたは式XVIIのアミンおよび例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールから得られた中間体を、１００〜１７０℃の温度で不活性溶剤の存在下または不存在下において、式
【化４８】
0004242936.tif 000032
（式中、Ｂは、上述した意義を有す）の化合物または式
【化４９】
0004242936.tif 000033
の化合物とカップリングさせ（Justus Liebigs Ann. Chem. 598(1956)、203）そしてＡが上記複素環式基の一つである式XVIａの相当する化合物を得る。
【００４３】
式IIIａのスルホンアミドは、それ自体既知の方法でそれ自体既知の適当な反応条件下で式XVIおよびXVIａのアシル化されたアミンから製造することができる（反応式II参照）。本明細書に記載されていないけれどもそれ自体既知である変形方法もこの反応に対して使用することができる。スルホンアミドの合成は、１、２またはそれより多くの工程において完了させることができる。−１０℃〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で不活性溶剤の存在下または不存在下において求電子試薬によって、式XVIまたはXVIａのアシル化されたアミンを６−クロマニルスルホン酸またはその誘導体、例えば式VIIIａのスルホン酸ハライドに変換する方法が、特に好ましい。例えば、この変換に対して、硫酸または発煙硫酸によるスルホン化、ハロゲノスルホン酸、例えばクロロスルホン酸によるハロゲノスルホン化、無水の金属ハライドの存在下におけるハロゲン化スルフリルとの反応、または無水の金属ハライドの存在下におけるハロゲン化チオニルとの反応およびスルホン酸クロライドを与えるために既知方法で実施される次の酸化を実施することができる。スルホン酸が主たる反応生成物である場合は、これらは、それ自体既知の方法において、直接または第３級アミン例えばピリジンまたはトリアルキルアミンで、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物でまたは反応系内においてこれらの塩基性化合物を形成する試薬で処理した後に、酸ハライド、例えば三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、オキシ塩化燐、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキザリルによって、例えば式VIIIａのスルホン酸ハライドに変換することができる。
【００４４】
式IIIａのスルホンアミドへのスルホン酸誘導体の変換は、文献から知られている方法において実施される。好ましくは、スルホン酸クロライドを、０〜１００℃の温度で不活性溶剤中で水性アンモニアと反応させる。
式Ｉの化合物を合成するために、基Ｒ(5)−Ｃ(＝Ｏ)が保護基の機能を有する式IIIａの相当するスルホンアミドもまた、式XVIのアシル化されたアミンから製造することができる。反応式IIにおいて示されるように、式VIIIａおよびIIIａに含有されている基Ｒ(5)は、Ａの上述した意義を有することができるけれども、Ｒ(4)と同じ方法で、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはトリハロゲノメチルであることもできる。式IIIａにおけるＲ(5)がＡの意義を有する場合は、式IIIの化合物が与えられる。式VIIIａにおけるＲ(5)がＡの意義を有する場合は、式VIIIの化合物が与えられる。
【００４５】
保護基は、スルホンアミド基の導入後に、式XVIの化合物からの保護基の開裂除去に対して上述したような酸または塩基によって、保護基を含有する式IIIａの化合物から開裂除去することができる。
それから、式XIIIまたはXVIIの化合物に対する基Ａ−Ｃ(＝Ｏ)の導入について上述したようにして、このようにして製造されたスルホンアミド−置換されたアミンから式IIIのスルファモイルクロマンを製造することができる。基Ｒ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(3)、ＡおよびＺの性質によっては、上述した方法の一つまたは他の方法およびその実施化は、式Ｉの化合物の合成に対して適当でないかまたは少なくとも反応性基を保護する手段を必要とする。しかしながら、このような稀に起こる事例は当業者によって容易に認識されることができそしてこのような場合においては、困難なしに有利に他の合成ルートを適用することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を与える。これらの化合物は、例えば虚血中に存在するような損傷された活動電位に対する正常化作用を有しておりそしてそれ故に、心臓血管系の障害、特に不整脈およびその結果の治療および予防に適している。式Ｉの化合物の活性は、例えばモルモットの乳頭筋の活動電位の期間を測定する以下に記載するモデルにおいて証明することができる。
【００４７】
それ故に、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、それ自体で、相互の混合物としてまたは医薬処方の形態で、動物、好ましくは哺乳動物そして特にヒトにおける医薬として使用することができる。式Ｉの化合物を使用または試験することのできる哺乳動物は、例えば、猿、犬、マウス、ラット、兎、モルモット、猫および大きな家畜動物、例えば、牛および豚である。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩、および慣用の医薬的に許容し得る担体および補助剤のほかに、活性成分として式Ｉの少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の有効量を含有する医薬処方に関するものである。医薬処方は、経腸的または非経口的使用に対して企図することができそして普通、式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩０.５〜９０重量％を含有する。
【００４８】
本発明による医薬処方は、それ自体既知の方法で製造することができる。このために式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩は、１種または２種以上の固体または液状の担体および（または）補助剤と一緒にそして必要に応じて他の医薬、例えば心臓血管作用を有する医薬、例えばカルシウム拮抗薬またはＡＣＥ阻害薬と組み合わせて適当な使用形態および投与形態にすることができそしてそれから、この形態をヒトにおける医薬または獣医薬として使用することができる。
可能な担体は、例えば経腸的（例えば経口的）投与または非経口的（例えば注入り静脈内注射）投与または局所的適用に適したそして式Ｉの化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ワックス、アルコール例えばエタノール、プロパンジオールまたはベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンである。錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、溶液、好ましくは油性または水性溶液、シロップ、ジュースまたはドロップおよびさらに、懸濁液またはエマルジョンは、特に経口的および直腸的使用に対して使用される。軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液または粉末は、特に局所的適用に対して使用される。溶液に対して使用することのできる溶剤は、例えば水、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたは１,２−プロパンジオールまたは相互のまたは水とのこれらの溶剤の混合物である。例えば、インプラントは、また可能な他の薬剤形態である。式Ｉの化合物はまた、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥品を、例えば注射製剤の製造に使用することができる。局所的使用に対してリポソーム処方もまた可能である。医薬処方は、補助剤、例えば滑沢剤、防腐剤、崩壊剤、濃化剤、安定剤および（または）湿潤剤、デポ−効果を達成する剤、乳化剤、塩（例えば浸透圧に影響を与える塩）、緩衝物質、染料、風味料および（または）芳香物質を含有することができる。必要である場合は、医薬処方はまた１種または２種以上の他の活性成分および（または）例えば、１種または２種以上のビタミンを含有することもできる。
【００４９】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、抗不整脈薬としてだけでなく、また、心臓血管系の他の障害における、心不全、虚血または心臓移植に対するまたは脳血管疾患に対する治療および予防のためのヒトまたは哺乳動物に使用するのに適した価値ある治療薬である。これらの化合物は、特に、大部分の種々な源の心臓律動における障害を治療するおよび不整脈−関連突然心臓死を予防する抗不整脈薬として使用される。心臓の不整脈障害の例は、上室性律動異常、例えば心房性頻拍、心房性粗動または発作性の上室性律動異常、または心室性律動異常、例えば心室性期外収縮、特に生命を脅す心室性頻拍または特に危険な心室細動である。これらの化合物は、特に、不整脈が、例えば狭心症の場合または急性心筋梗塞中または心筋梗塞の慢性の結果として起こるような冠状血管の収縮の結果である場合に適している。それ故に、これらの化合物は、特に、梗塞後の患者における突然心臓死を予防するのに適している。このような律動異常および（または）不整脈−関連突然心臓死が役割を果たす他の症状は、例えば慢性的に増加した血圧の結果としての心不全または心臓肥大である。
【００５０】
さらに、本発明の化合物は、心臓の収縮性の低下および弱化した心臓力に確実に影響を与えることができる。これらの状態とは例えば心不全の場合や、ショックの作用下における心不全のような急性の場合の心臓収縮性の疾患−関連の低下である。心臓移植中の式Ｉの化合物の作用下において、心臓は、また手術が行われた後、その能力を急速にそして確実に回復する。このことは、心停止溶液による一時的な心臓活性の中止を必要とする心臓に対する手術にも適用される。
本発明はまた、上述した症状を治療および予防するための式Ｉの化合物および（または）その生理学的に許容し得る塩の使用およびこれらの症状に使用される医薬を製造するための使用に関するものである。
【００５１】
例えば、心臓律動における障害を式Ｉの化合物で処置するために必要である投与量は、処置が急性であるかまたは予防的であるかに依存しそして特定の個々の場合に依存する。予防のためには少なくとも約０.０１mg、好ましくは０.１mg、特に１mg乃至１００mg、好ましくは１０mg（それぞれの場合において、体重１kgおよび１日当り）の範囲の投与量で普通は十分である。１kgおよび１日当り１〜１０mgの投与量が、特に適当である。投与量は、個々の経口的または非経口的投与の形態で投与することができるし、あるいはいくつかの投与量、特に例えば２、３または４つの個々の投与量に分割することができる。心臓律動における障害の処置が例えば集中治療室でなされる急性の場合は、例えば注射または注入による非経口的投与が有利である。好ましい投与量範囲は、１kgおよび１日当り１０〜１００mgであってそして例えば連続的注入として投与することができる。
式Ｉの化合物は、細胞のＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻害する。式Ｉの化合物は、ヒトおよび獣医薬における医薬的に活性な化合物として使用されることはもちろんのこと、このようなイオンチャンネルに対する作用が意図された生化学的調査および診断目的のための科学的道具（tool）としてまたは補助物質として使用することができる。式Ｉの化合物およびその塩は、さらに、他の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体生成物として使用することができる。
【００５２】
例えば式Ｉの以下の化合物は、以下の実施例に記載した化合物と同様にして得ることができる。
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロマン
３−（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
３−（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロマン
【００５３】
【実施例】
実施例１
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５０】
0004242936.tif 000034
新しく粉末化した水酸化ナトリウム０.４ｇ（１０ミリモル）およびＮ−メチルトリクロロアセトアミド１.０５ｇ（６ミリモル）の添加後に、３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン１.７１ｇ（４ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ １０ml中で８０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物を、氷水に導入し、活性炭で清浄化そして酸性にしてpH１にした。沈澱を吸引濾去し、乾燥し、そしてエタノールから２回再結晶した。生成物は、２５６〜２５７℃の融点を有す。
【００５４】
出発化合物３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンの製造
【化５１】
0004242936.tif 000035
３−アミノ−７−メトキシクロマン塩酸塩（Eur. J. Med. Chem. 11(1976), 251〜256)１５.１ｇ（７０ミリモル）を、ピリジン８０mlに溶解しそして２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロライド１４.８ｇを、０℃で加えた。混合物を、室温で１.５時間撹拌しそして６０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、水と塩化メチレンとの間に分配した。水性相を、塩化メチレンで３回抽出した。合した有機相を、２Ｎ塩酸、水および重炭酸塩溶液で洗浄した。有機相の乾燥および蒸発後に、残留物を小量のトルエンに溶解しそして生成物を過剰のジエチルエーテルで沈澱した。融点９２〜９３℃の３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メトキシクロマンを得た。
撹拌しながら−１０℃に冷却したクロロスルホン酸３５mlに、３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メトキシクロマン２０ｇを小量づつ導入した。混合物を、室温にしそしてさらにクロロスルホン酸５mlを加えた。１時間後に、注意深く撹拌しながら混合物を氷水に加えた。得られた沈澱を吸引濾去しそして水で洗浄した後、−２０℃に冷却したアセトン２００mlおよび濃水性アンモニア１２０mlの混合物に導入した。混合物を室温に加温した。一夜放置した後、溶液を真空中３０℃で濃縮した。氷で冷却しながら濃塩酸を残留物に加えた。得られた沈澱を、吸引濾去しそして氷酢酸／メタノールから再結晶した。得られた３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンは、２１０〜２１２℃の融点を有す。
【００５５】
実施例２
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５２】
0004242936.tif 000036
この物質は、Ｎ−メチルトリクロロアセトアミドの代わりにＮ−エチルトリクロロアセトアミド１.１５ｇ（６ミリモル）を使用して実施例１と同様にして製造した。この物質は、エタノールから再結晶した後２３３〜２３４℃の融点を有す。
【００５６】
実施例３
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５３】
0004242936.tif 000037
この物質は、Ｎ−メチルトリクロロアセトアミドの代わりにＮ−ｎ−プロピルトリクロロアセトアミド１.２３ｇ（６ミリモル）を使用して実施例１と同様にして製造した。この物質は、酢酸エチルからの再結晶後、２０３〜２０５℃の融点を有す。
【００５７】
実施例４
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（イソプロピルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５４】
0004242936.tif 000038
この物質は、Ｎ−メチルトリクロロアセトアミドの代わりにＮ−イソプロピルトリクロロアセトアミド１.２３ｇ（６ミリモル）を使用して実施例１と同様にして製造した。この物質は、メタノールからの再結晶後、１８１〜１８３℃の融点を有す。
【００５８】
実施例５
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５５】
0004242936.tif 000039
この物質は、Ｎ−メチルトリクロロアセトアミドの代わりにＮ−ｎ−ブチルトリクロロアセトアミド１.３１ｇ（６ミリモル）を使用して実施例１と同様にして製造した。この物質は、メタノールからの再結晶後、１８５〜１８６℃の融点を有す。
【００５９】
実施例６
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５６】
0004242936.tif 000040
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン（実施例１）１.７１ｇ（４ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ １０mlに溶解しそして細かに粉砕した炭酸カリウム１.６５ｇ（１２ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル０.３５ｇ（４.８ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で２５分撹拌した後、それを冷却し、氷−水に導入し、木炭で清浄化そして酸性にしてpH１にした。沈澱を吸引濾去し、乾燥しそしてエタノール／ＤＭＦから再結晶した。融点：２１９〜２２０℃
【００６０】
実施例７
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５７】
0004242936.tif 000041
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代わりにイソチオシアン酸エチル０.４１ｇ（４.８ミリモル）を使用して実施例６と同様にして製造した。この物質は、メタノール／ＤＭＦからの再結晶後、１９４〜１９５℃の融点を有す。
【００６１】
実施例８
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（ｎ−プロピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５８】
0004242936.tif 000042
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代わりにイソチオシアン酸ｎ−プロピル０.５ml（４.８ミリモル）を使用して実施例６と同様にして製造した。この物質は、エメタノール／ＤＭＦからの再結晶後、１８２℃の融点を有す。
【００６２】
実施例９
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化５９】
0004242936.tif 000043
新しく粉末化した水酸化ナトリウム０.４ｇ（１０ミリモル）およびＮ−メチルトリクロロアセトアミド１.０５ｇ（６ミリモル）の添加後に、３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン１.６４ｇ（４ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ １０ml中で８０℃で３０分加熱した。冷却した反応混合物を、氷−水に導入し、活性炭で清浄化しそして酸性にしてpH１にする。沈澱を、吸引濾去し、乾燥しそしてエタノールから再結晶する。生成物は、２６０℃の融点を有す。
【００６３】
出発化合物３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンの製造
【化６０】
0004242936.tif 000044
２−メトキシ−５−フルオロ−ベンゾイルクロライド１３.６ｇ（７２ミリモル）を、０℃に冷却したピリジン８０ml中の３−アミノ−７−メトキシクロマン塩酸塩１５.１ｇ（７０ミリモル）に加えた。処理を、実施例１と同様に実施した。エタノールからの再結晶後、得られた３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メトキシクロマンは、１０７〜１０８℃の融点を有す。さらに、実施例１と同様にして、クロロスルホン酸およびアンモニアとの反応を実施した。ＤＭＦ／メタノールからの再結晶後、得られた３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンは、２０９〜２１０℃の融点を有す。
【００６４】
実施例１０
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化６１】
0004242936.tif 000045
粉末化された炭酸カリウム１.６５ｇ（１２ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル０.３５ｇ（４.８ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ １０ml中の３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン（実施例９）１.６４ｇ（４ミリモル）に加えた。混合物を８０℃で２５分撹拌した後、それを冷却し、氷−水に導入し、木炭で清浄化そして酸性にしてpH１にする。沈澱を吸引濾去し、乾燥しそしてエタノールから再結晶した生成物は、２２１〜２２２℃の融点を有す。
【００６５】
実施例１１
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化６２】
0004242936.tif 000046
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代わりにイソチオシアン酸エチル０.４１ｇ（４.８ミリモル）を使用して実施例１０と同様にして製造した。この物質は、１８６〜１８７℃の融点を有す。
【００６６】
実施例１２
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（ｎ−プロピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化６３】
0004242936.tif 000047
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代わりにイソチオシアン酸ｎ−プロピル０.５ml（４.８ミリモル）を使用して実施例１０と同様にして製造した。この物質は、エタノールからの再結晶後、１７２〜１７３℃の融点を有す。
【００６７】
実施例１３
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（イソプロピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化６４】
0004242936.tif 000048
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代わりにイソチオシアン酸イソプロピル０.４８mlを使用して実施例１０と同様にして製造した。この物質は、エタノールからの再結晶後、１７９〜１８０℃の融点を有す。
【００６８】
実施例１４
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メチルクロマン
【化６５】
0004242936.tif 000049
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メチルクロマン１.６４ｇ（４ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ １０mlに溶解しそして細かに粉末化した炭酸カリウム１.６５ｇ（１２ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル０.３５ｇ（４.８ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で２５分撹拌した後、それを冷却し、氷−水に導入し、木炭で清浄化しそして酸性にしてpH１にする。沈澱を、吸引濾去し、乾燥し、２：１の酢酸エチル／トルエンを使用してシリカゲルカラム上で精製しそしてエタノールから再結晶した。融点：２０７〜２０８℃
【００６９】
出発化合物３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メチルクロマンの製造
ａ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチル−４−クロマノン
【化６６】
0004242936.tif 000050
５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド１７.５ｇ（８５ミリモル）を、ピリジン９０ml中の３−アミノ−７−メチル−４−クロマノン塩酸塩（Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. 279, 281〜284）１８.２ｇ（８５ミリモル）の溶液に、室温で加えた。混合物を２時間撹拌した（ＴＬＣコントロール；２：２：１の石油エーテル／酢酸エチル／トルエンを使用したシリカゲルプレート）後、それを氷／水に導入した。沈澱を吸引濾去し、水で数回洗浄しそして乾燥した。３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチル−４−クロマノンは、１７７〜１７８℃の融点を有す。
【００７０】
ｂ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチルクロマン−４−オール
【化６７】
0004242936.tif 000051
水素化硼素ナトリウム０.５ｇ（１２.５ミリモル）を、エタノール４０ml中の３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチル−４−クロマノン８.６５ｇ（２５ミリモル）の懸濁液に導入した。３０〜４０℃で２時間の撹拌の間に、固体は溶解した。それから、溶液を冷却し、氷／水に導入しそして希塩酸で酸性にしてpH１〜２にした。沈澱を吸引濾去し、水で洗浄し、乾燥しそしてエタノールから再結晶した。得られた３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチルクロマン−４−オール（ジアステレオマー混合物）は、１５１〜１５２℃の融点を有す。
【００７１】
ｃ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチルクロマン
【化６８】
0004242936.tif 000052
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチルクロマン−４−オール７.７ｇ（２２ミリモル）を、氷酢酸８０ml、無水酢酸７.５mlおよびトリフルオロ酢酸０.５mlの混合物中において、Pd/C（１０％）０.５ｇを使用して、大気圧下２５℃で約３時間水素添加した。触媒を濾去しそして濾液を真空下中で濃縮して小容量にした。残留物を氷／水に導入しそして混合物を塩化メチレンで数回抽出した。合した塩化メチレン抽出液を、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥しそして濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶した。３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチルクロマンは９７℃の融点を有す。
【００７２】
ｄ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メチルクロマン
【化６９】
0004242936.tif 000053
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−７−メチルクロマン５.８ｇを穏やかに冷却しながら、クロロスルホン酸１０ml中で撹拌した。混合物を室温で約４５分撹拌した後、それを注意深く氷／水に滴加した。沈澱を吸引濾去しそして約−１０℃に冷却したアセトン５０mlおよび濃水性アンモニア３０mlの混合物に導入した。混合物を室温にしそして次に３時間撹拌しそして溶液を真空中３０℃で濃縮した。残留物を、氷で冷却しながら、濃塩酸で酸性にした。沈澱を吸引濾去し、水で中性になるまで洗浄しそして氷酢酸／メタノールから再結晶した。３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−６−スルファモイル−７−メチルクロマンは、２１８〜２１９℃の融点を有す。
【００７３】
実施例１５
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化７０】
0004242936.tif 000054
Ｎ−メチルトリクロロアセトアミド１.２３ｇ（７.５ミリモル）を、３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン２.２７ｇ（５ミリモル）および細かに粉末化した水酸化ナトリウム０.５ｇ（１２.５ミリモル）に加えた。混合物を、８０℃で３０分撹拌した後、それを氷／水に導入し、木炭で清浄化しそして酸性にしてpH１にした。沈澱を吸引濾去し、乾燥しそしてエタノール／ＤＭＦから再結晶した。生成物は、２４８℃の融点を有す。
【００７４】
出発化合物３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンの製造
【化７１】
0004242936.tif 000055
ａ）  ２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノンオキシムトシレート
【化７２】
0004242936.tif 000056
塩化ｐ−トルエンスルホニル８５.８ｇ（０.４５モル）を、０℃のピリジン５５０ml中の２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノンオキシム（Heterocycles 38(1994)，305〜318）８８.５ｇ(０.４モル)の溶液に導入した。混合物を室温にしそしてその後数時間撹拌し、氷／水に入れて撹拌しそして塩化メチレンで抽出した。有機溶液を、２Ｎ塩酸で２回そしてそれから水で数回洗浄し、乾燥しそして蒸発し、次いで残留物をエタノールから再結晶した。２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノンオキシムトシレートは１１３℃の融点を有す。
【００７５】
ｂ）  ３−アミノ−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン塩酸塩
【化７３】
0004242936.tif 000057
ナトリウム６.９ｇ（０.３モル）を、窒素下で穏やかに冷却しながら、エタノール２５０mlに溶解した。エタノール９００ml中の２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノンオキシムトシレート１０５ｇ（０.２８モル）の懸濁液を、このナトリウムエチレート溶液に加えた。混合物を、５０℃に加熱し、この温度で３時間保持し、１時間６０℃に加熱しそして冷却した。沈澱したスルホン酸ナトリウムを吸引濾去し、濾液を濃縮し、濃縮物を塩酸で酸性化した氷−水に注加し、混合物を塩化メチレンで２回抽出しそして水溶液を木炭で清浄化した。濃縮によって、３−アミノ−２,２−ジメチル−７−メトキシ−クロマノン塩酸塩を沈澱させた。融点２２４〜２２６℃。
【００７６】
ｃ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン
【化７４】
0004242936.tif 000058
５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド２８.７ｇ（０.１４モル）を、１０℃のピリジン１５０ml中の３−アミノ−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン塩酸塩３３.５ｇ（０.１３モル）の溶液に導入した。混合物を約２７℃で３時間撹拌した後、それを氷／水に導入しそして塩化メチレンで２回抽出した。合した塩化メチレン抽出液を２Ｎ塩酸および水で２回洗浄しそしてそれから乾燥しそして蒸発し、残留物をエタノール／ＤＭＦから再結晶した。３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノンは１７４℃の融点を有す。
【００７７】
ｄ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノール
【化７５】
0004242936.tif 000059
エタノール１００ml中の３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン２５ｇ（６４ミリモル）および粉末化した水素化硼素ナトリウム１.２４ｇ（３２ミリモル）の懸濁液を、５０℃で３時間撹拌した。この間に、固体は溶解した。それから、冷却後、溶液を塩酸で酸性化した氷−水に注加しそして塩化メチレンで抽出した。この有機溶液を、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発した。得られた３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノール（ジアステレオマー混合物）は、１６５℃で融解する。
【００７８】
ｅ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシクロマン
【化７６】
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沃化ナトリウム４４ｇ（３００ミリモル）およびクロロトリメチルシラン３８ml（３００ミリモル）を、アセトニトリル１２０ml中の３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノール１９.６ｇ（５０ミリモル）に加えた。温度は、一時３２℃に上昇した。混合物を約２５℃で３時間撹拌した後、それを氷／水に注加し、濃重亜硫酸ナトリウム溶液で脱色しそして塩化メチレンで数回抽出した。合した有機溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、そして残留物を９５：５の塩化メチレン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した。３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシクロマンを油として得た。
【００７９】
ｆ）  ３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−６−スルファモイル−クロマン
【化７７】
0004242936.tif 000061
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシクロマン１８ｇ（４７.９ミリモル）を、０℃以下に冷却しそして−１５℃に冷却したクロロスルホン酸２５mlを加えた。１０℃に加温したとき温度は急速に３５℃に上昇した。混合物を、０℃に冷却しそしてそれから、１５℃で２時間撹拌しそして氷−水に導入しそしてスルホクロライドを吸引濾去しそして−１０℃に冷却したアセトン３５０mlおよび濃水性アンモニア７５mlの混合物に導入した。混合物を室温となしそしてその後数時間撹拌し、そして溶液を真空中３０℃で濃縮した。残留物を氷で冷却しながら、濃塩酸で酸性にした。沈澱を吸引濾去し、水で洗浄して中性となし、乾燥しそしてエタノールから再結晶した。３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−６−スルファモイル−クロマンは２２８℃の融点を有す。
【００８０】
実施例１６
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化７８】
0004242936.tif 000062
イソチオシアン酸メチル０.２６ｇ（３.５ミリモル）を、ＤＭＳＯ １０ml中の３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン１.１４ｇ（２.５ミリモル）および新しく粉末化した炭酸カリウム１.０４ｇ（７.５ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を、８０℃で２５分撹拌した後、それを冷却し、氷／水に導入し、木炭で清浄化しそしてpH１に酸性化した。沈澱を吸引濾去しそしてメタノール／ＤＭＦから再結晶した。生成物は、２３４〜２３５℃の融点を有す。
【００８１】
実施例１７
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−（ｎ−プロピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化７９】
0004242936.tif 000063
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代りにイソチオシアン酸ｎ−プロピル０.３６ml（３.５ミリモル）を使用して実施例１６と同様にして製造した。この物質は、メタノール／ＤＭＦからの再結晶後、２１０〜２１１℃の融点を有す。
【００８２】
実施例１８
３−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−（イソプロピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化８０】
0004242936.tif 000064
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代りにイソチオシアン酸イソプロピル０.３５ml（３.５ミリモル）を使用して実施例１６と同様にして製造した。この物質は、メタノール／ＤＭＦからの再結晶後、２０１〜２０２℃の融点を有す。
【００８３】
実施例１９
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化８１】
0004242936.tif 000065
イソチオシアン酸メチル０.２６ｇ（３.５ミリモル）を、ＤＭＳＯ １０ml中の３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−６−スルファモイル−クロマン１.１ｇ（２.５ミリモル）および細かに粉末化した炭酸カリウム１.０４ｇ（７.５ミリモル）の懸濁液に加える。混合物を８０℃で２５分間撹拌後、冷却し、氷／水に導入し木炭で清浄化、次いでpH１に酸性化する。沈澱を吸引濾去しそしてエタノール／ＤＭＦから再結晶した。生成物は、２２２℃の融点を有す。
【００８４】
出発化合物３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンの製造
【化８２】
0004242936.tif 000066
ａ）  ３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン
【化８３】
0004242936.tif 000067
この物質は、５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライドの代りに５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルクロライド２６.４ｇ（０.１４モル）を使用して、実施例１５ｃと同様にして、製造した。この物質は、エタノール／ＤＭＦからの再結晶後、１４３〜１４４℃の融点を有す。
【００８５】
ｂ）  ３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノール
【化８４】
0004242936.tif 000068
この物質は３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノン２３.９ｇ（６４ミリモル）を使用して、実施例１５ｄと同様にして製造した。水素化硼素ナトリウムによる還元後、融点１５６〜１５７℃のジアステレオマー混合物として、３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノールを得た。
ｃ）  ３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマン
【化８５】
0004242936.tif 000069
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマノール１８.８ｇ（５０ミリモル）を使用して、実施例１５ｅと同様にして還元を実施した。９５：５の塩化メチレン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理した後、３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシクロマンを油として得た。
ｄ）  ３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−６−スルファモイル−クロマン
【化８６】
0004242936.tif 000070
この物質は、３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−４−クロマン１７.２ｇ（４７.９ミリモル）を使用して実施例１５ｆと同様に製造した。この物質は、エタノールから再結晶後、１５９〜１６０℃の融点を有す。
【００８６】
実施例２０
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−２,２−ジメチル−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化８７】
0004242936.tif 000071
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代りにイソチオシアン酸エチル０.３１ml（３５ミリモル）を使用して実施例１９と同様にして製造した。融点：２１１℃
【００８７】
実施例２１
３−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド)−２,２−ジメチル−６−（イソプロピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化８８】
0004242936.tif 000072
この物質は、イソチオシアン酸メチルの代りにイソチオシアン酸イソプロピル０.３５ml（３５ミリモル）を使用して実施例１９と同様にして製造した。融点１５６〜１５７℃
【００８８】
実施例２２
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化８９】
0004242936.tif 000073
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン２.０５ｇ（５ミリモル）、細かに粉末化した炭酸カリウム２.０７ｇ（１５ミリモル）およびイソチオシアン酸メチル０.４４ｇ（６ミリモル）を、ＤＭＳＯ ２０ml中に懸濁または溶解した。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を氷−水上に注加しそして生成物を、塩酸による酸性化によって沈澱させる。粗製生成物を吸引濾去しそして乾燥した後、それを、シリカゲル（溶離剤；１９：１の塩化メチレン／氷酢酸）上でクロマトグラフィー処理することによって精製した。生成物は、２０５℃の融点を有す。
【００８９】
出発化合物３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンの製造
【化９０】
0004242936.tif 000074
Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール８.４３ｇ（５２ミリモル）を、ＴＨＦ ６０ml中の３−アミノ−７−メトキシクロマン８.２ｇ（４６ミリモル）の溶液に加えた。この操作中、溶液は温かくなった。溶液を室温で１時間撹拌した後、それを真空中で蒸発した。残留物を３−エチル−４−メチル−３−ピロリン−２−オン６.５１ｇ（５２ミリモル）と一緒に１６０〜１７０℃で１.５〜２時間融解しそしてそれから混合物を、溶離剤として３：１の酢酸エチル／石油エーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。主フラクションを蒸発しそして残留物をメタノールから再結晶した。融点１１８〜１１９℃の３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−７−メトキシクロマンを得た。この生成物を慣用の操作によって、−１５℃に冷却したクロロスルホン酸に導入した。混合物を室温となしそして次に１時間撹拌した。慣用の処理後、スルホクロライドを実施例１に記載したようにしてスルホンアミドに変換した。３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンは、２２５〜２２７℃の融点を有す。
【００９０】
実施例２３
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン
【化９１】
0004242936.tif 000075
３−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド)−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマン（実施例２２）１ｇを冷たい０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０mlに懸濁または溶解した。３７％強度の過酸化水素溶液１mlを冷時（−４〜０℃）添加した。混合物を０℃で１.５時間撹拌した。粗製生成物を２Ｎ ＨＣｌの添加によって沈澱させそしてそれからシリカゲル（溶離剤；９：１の塩化メチレン／氷酢酸）上で精製した。生成物は２４５〜２４６℃の融点を有す。
【００９１】
薬理学データ
式Ｉの化合物の治療的性質は、次のモデルにおいて証明された。
試験１：モルモットの乳頭筋の活動電位の期間
ａ）  序論
虚血の間心臓筋細胞において観察されるようなＡＴＰ欠損状態は活動電位の期間の短縮（shortening）を招く。これらは突然心臓死を起こすことのできるいわゆるリエントリー不整脈の原因の一つとしてみなされる。ＡＴＰの低下の結果としてのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの開口は、この原因としてみなされる。
【００９２】
ｂ）  方法
活動電位を測定するために、標準微小電極技術を使用した。このために、両方の性のモルモットを頭に対する強打により犠牲にし、心臓を除去しそして乳頭筋を分離しそして器官浴中でサスペンドした。この器官浴は、リンガー溶液（ＮａＣｌ ０.９％、ＫＣｌ ０.０４８％、ＣａＣｌ2 ０.０２４％、ＮａＨＣＯ3 ０.０２％およびグルコース０.１％）でフラッシュしそして３６℃の温度で酸素９５％および二酸化炭素５％の混合物でガス導入した。筋は１Ｖの長方形パルスおよび１msの期間および２Hzの振動数で電極を経て刺激した。活動電位は細胞内的に貫通しそして３Ｍ ＫＣｌ溶液を充填したガラス微小電極を経て伝導、記録した。試験される物質は、１リットル当り２×１０-6モルまたは１リットル当り２×１０-5モルの濃度でリンガー溶液に加えた。活動電位はHugo Sachs増幅器を使用して増幅しそしてオシロスコープ上で示した。ミリセカンド（ms）における活動電位の期間を、９５％の再分極度（ＡＰＤ95）において測定した。活動電位の短縮は、カリウムチャンネルオープナーＨＯＥ ２３４（Rilmakalim)(W. Ling, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A. Schoelkens, Arzneimittelforschung／Drug Research, Volume 42(11), 1992, 1180〜1185)の溶液の添加により誘発した。１μg／mlの浴溶液中のＨＯＥ ２３４の濃度を確立した。試験物質は、プロパンジオール中の原溶液として浴溶液に加えた。上述した値は、添加後３０分の測定に基づいた。比較対照として、ＨＯＥ ２３４の存在下および試験物質の不存在下でＡＰＤ95値を測定した。
【００９３】
ｃ）  結果
次の値が測定された。
【表１】
0004242936.tif 000076
測定値（ｎ回の実験からの平均値）の後に括弧内で相当するブランク値を記載した。ブランク値は、リンゲル液中のＨＯＥ２３４および試験物質のない実験の開始時におけるＡＰＤ95値である。得られた値から本発明による化合物には活動電位の期間短縮を正常化する効果のあることが判る。
【００９４】
試験２：単離されたβ細胞上の膜電位
ａ）  序論
低血糖性のスルホニル尿素の作用機構の大体のところはわかっている。膵臓のβ細胞は、細胞膜の電位に影響を与えることによって低血糖性ホルモンインスリンの放出を引き起こすスルホニル尿素の標的器官である。低血糖性スルホニル尿素、例えばグリベンクラミドは、細胞膜の脱分極の作用を有しており、これはカルシウムイオンの増加した流入を招きそしてそれ故に結果としてインスリンを放出する。本発明による物質によって起こる細胞膜のこの脱分極の程度ΔＵを膵臓腫瘍細胞系であるインスリン−分泌ＲＩＮｍ５Ｆ細胞上で測定した。このモデルにおける化合物の活性はこの化合物の低血糖可能性の程度を予測させる。
【００９５】
ｂ）  方法
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞の細胞培養：ＲＩＮｍ５Ｆ細胞を、１１mMのグルコース、１０（容量／容量）％の胎児牛血清、２mMのグルタミンおよび５０μg／mlのゲンタマイシンを加えたＲＰＭＩ １６４０培養培地（Flow）中で３７℃で培養した。この細胞を２〜３日毎にペトリ−皿上にまき（sown）そしてＯ2 ９５％およびＣＯ2 ５％の湿潤大気中で３７℃の温度に維持した。調査のために、細胞を０.２５％のトリプシンからなるＣａ2+−を含有していない培地中の培養（約３分）によって単離した。
測定方法：単離されたＲＩＮｍ５Ｆ細胞を、微分干渉コントラストレンズ（differential interference contrast lens）を具備したインバースマイクロスコープ（inverse microscope）上のプレキシグラス室に導入した。視覚コントロール（４００倍の倍率）下において約１μmの開口直径を有する火造りミクロピペットを、ミクロマニプレーターの助けにより細胞上においた。パッチピペットの内側に僅かな減圧を適用することによって、初期に高い電気的シールをガラスと細胞膜との間に生じさせた。それから、減圧を増加することによって、容量測定ピペット下の膜パッチを破り開いた。この全細胞形状（configuration）において、細胞電位をパッチクランプ増幅器（Ｌ／Ｍ ＥＰＣ７、List, Darmstadt)の助けによって記録しそして全細胞電流を、電位ランプを適用することによって測定した。パッチピペットは１リットル当りＫＣｌ １４０ミリモル、ＮａＣｌ １０ミリモル、ＭｇＣｌ2 １.１ミリモル、ＥＧＴＡ ０.５ミリモル、Ｍｇ−ＡＴＰ １ミリモルおよびＨＥＰＥＳ １０ミリモルを含有するＫＣｌ溶液（pH７.２）で充填した。浴は１リットル当りＮａＣｌ １４０ミリモル、ＫＣｌ ４.７ミリモル、ＭｇＣｌ2 １.１ミリモル、ＣａＣｌ2 ２ミリモルおよびＨＥＰＥＳ １０ミリモルを含有するＮａＣｌ溶液（pH７.４）を含有する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験物質の原溶液（１００ミリモル／リットルの濃度）およびＮａＣｌ溶液中の相当する希釈液を製造した。ＤＭＳＯ単独は、細胞電位に影響を与えない。細胞電位を安定化させるために、ＡＴＰ−感受性のＫ+チャンネルのオプナーであるジアゾキシド（１００μモル／リットル）をすべての実験において浴溶液に加えた。実験は、すべて３４±１℃で実施した。
【００９６】
ｃ）  結果
次の値ΔＵ（試験物質の添加によって起こる細胞電位の変化）を測定した。括弧内における比較対照値は、試験物質の添加前の細胞電位Ｕである。比較のために、典型的な低血糖性ベンゼンスルホニル尿素であるグリベンクラミドを使用してこの試験で得られた値を記載した。得られた値は、本発明による化合物が、低血糖活性を示さないかまたは低い低血糖活性を示すにすぎないことを示す。
【表２】
0004242936.tif 000077