(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔I〕
【化１】
0004294124.tif 000015
（式中、Ｒ1はトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、アシル基、トリフェニルメチル基又はテトラヒドロピラニル基を、Ｚは脱離基を示す。）で表される化合物と、式〔II〕
【化２】
0004294124.tif 000016
（式中、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよい芳香族基を示し、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい芳香族基又は−ＹＲ5（Ｙは酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいアルキルアミノ基又は置換されていてもよいアニリノ基を示し、Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよい芳香族基を示す。）を示し、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、置換されていてもよいイミノ基（Ｃ＝ＮＲ6；Ｒ6は低級アルキル基又はフェニル基を示す。）又はスルホニル基を示し、また、Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4は一緒になって環を形成してもよい。（以後Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4で形成する基を補助基と呼称する。））で表される化合物と、式〔III〕
Ｔｉ（ＯＲ7）Ｃｌ3 〔III〕
（式中、Ｒ7は低級アルキル基を示す。）で表される化合物および塩基より調整したエノラート化合物とを芳香族系有機溶媒中で反応させることを特徴とする式〔IV〕
【化３】
0004294124.tif 000017
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4が一緒になって環を形成する補助基が式〔V〕
【化４】
0004294124.tif 000018
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は同一または相異なって水素原子又は低級アルキル基を、あるいはＲ8とＲ9又はＲ10とＲ11がそれぞれ結合している炭素を含んで形成するシクロアルキル基又はカルボニル基を示し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を、Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ12（Ｒ12は低級アルキル基又はフェニル基を示す。）である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4が一緒になって環を形成する補助基が式〔VI〕
【化５】
0004294124.tif 000019
（式中、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を、Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ12（Ｒ12は低級アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4が一緒になって環を形成する補助基が式〔VII〕
【化６】
0004294124.tif 000020
（式中、Ｒ13，Ｒ14は同一又は相異なって、水素原子、低級アルキル基、あるいはＲ13とＲ14が結合している炭素を含んで形成するシクロアルキル基を示し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｑは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ15（Ｒ15は低級アルキル又はフェニル基を示す。）で表される請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生物質を製造するための中間体として式〔VIII〕
【化７】
0004294124.tif 000002
（式中、ｒ1、ｒ2は同一または相異なって、水素または低級アルキル基を、Ｔ1 、Ｔ2 は同一または相異なって酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される化合物を始め、種々の化合物が提案され合成されている（特開昭６３−２８４１７６号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ２７（４７），５６８７−５６９０（１９８６），ＰＴＣ／Ｊ９２／０１６９８等）。これらの化合物は加水分解してカルボン酸誘導体等に変換でき、カルバペネム系抗生物質合成上極めて有用な中間体である。これらの化合物のより実用的な製造方法として例えば式〔IX〕
【化８】
0004294124.tif 000003
で表されるアゼチジノン化合物と、式〔X〕
【化９】
0004294124.tif 000004
（式中、ｒ1、ｒ2、Ｔ1、Ｔ2は前記と同じ意味を示す。  ）で表される化合物をスズトリフラート、四塩化チタン等のルイス酸及びアミン存在下に反応させる、いわゆるアルドール型反応を応用した方法、あるいは式〔XI〕
【化１０】
0004294124.tif 000005
(式中、ｒ1、ｒ2、Ｔ1、Ｔ2は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と式〔IX〕
【化１１】
0004294124.tif 000006
で表される化合物とを反応させるいわゆるリホルマツキー反応を応用した方法が報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、アルドール型反応ではその反応溶媒として種々の溶媒が可能であるとの記載は有るものの、反応の途中で生成する金属錯体の溶解度、収率面での優位性から、近年、環境問題上規制が厳しくなっている塩素系溶媒、とりわけ塩化メチレンが好適に使用されており、実際の報告例は塩化メチレンがほとんどである。また、リホルマツキー反応では溶媒は主にＴＨＦが使用されているが、無水でのＴＨＦ回収が容易でないことから、実用上は好ましくない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下、高収率、高選択率でかつ安価に製造する方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は式〔Ｉ〕
【化１２】
0004294124.tif 000007
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基をＺは脱離基を示す。）で表される化合物と、式〔II〕
【化１３】
0004294124.tif 000008
（式中、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族基を示し、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい芳香族基、または−ＹＲ5（Ｙは酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいアルキルアミノ基、置換されていてもよいアニリノ基を示し、Ｒ5は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい芳香族基を示す。）を示し、Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基、置換されていてもよいイミノ基（Ｃ＝ＮＲ6；Ｒ6は低級アルキル基、フェニル基を示す。）またはスルホニル基を示し、また、Ｒ3−Ｎ−Ｘ−Ｒ4は一緒になって環を形成してもよい。（以後Ｒ3 −Ｎ−Ｘ−Ｒ4で形成する基を補助基と呼称する。））で表される化合物と式〔III〕
Ｔｉ（ＯＲ7）Ｃｌ3                                         〔III〕
（式中、Ｒ7は低級アルキル基を示す。）で表される化合物および塩基より調整したエノラート化合物とを芳香族系有機溶媒中で反応させることを特徴とする式〔IV〕
【化１４】
0004294124.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘは前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において、低級アルキル基としては炭素原子数１〜７で直鎖状または分岐鎖状いずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル等が挙げられる。シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられる。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。アルケニル基としては炭素数２〜８の直鎖状または分岐鎖状または環状いずれでもよく、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられ、二重結合の位置、個数は任意である。これらの基の置換基としては低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。芳香族基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が、またその置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、アニリノ基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【０００７】
Ｒ1における水酸基の保護基としては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【０００８】
Ｚで表される脱離基としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のアルカノイルオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子等が挙げられる。
【０００９】
塩基としては第２級、３級アミン類、アニリン類が挙げられ、例えば、ジシクヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン等のアルキルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２、２、６、６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の複素環状アミン等の第２級アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１、４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状アミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン等の３級アミンが挙げられる。
【００１０】
芳香族系溶媒としては反応に関与しなければ特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフロロメチルベンゼンあるいはクロルベンゼン等が挙げられる。
【００１１】
式〔III〕の化合物は一般に知られている方法、例えば４塩化チタンとアルコキシチタンＴｉ（ＯＲ7）4を３：１の比で混合することで調整することもでき、また４塩化チタンにアルコールを反応させて調整することもできる。この化合物は単離したものでも、調整した溶液をそのまま用いてもよい。
【００１２】
反応は、式〔II〕の化合物（式〔I〕の化合物に対し１〜５倍モル）を溶媒に溶解し、−20℃〜50℃にて式〔III〕で表されるチタン化合物（式〔I〕の化合物に対し１〜５倍モル）を加え、或いは逆にチタン化合物〔III〕を溶媒に溶解しておき、式〔II〕の化合物を同温度で加えてもよい。次いでこの反応液に塩基１〜５倍モルを同温度で滴下することにより調整されるエノラート化合物に、0〜80℃にて、式〔I〕の化合物を加える事により行われる。反応終了後は反応液を冷却し、もしくはそのまま水にあけ、有機層を水洗し、通常の処理をすることにより目的物を得ることが出来る。この化合物の生成の確認はＨＰＬＣ，ＮＭＲにより行った。
【００１３】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【化１５】
0004294124.tif 000010
テトライソプロポキシチタン35.5gのトルエン500mlの溶液に四塩化チタン71.1gを0〜5℃前後で加え、トリクロロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液に４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−チオン61.9gを同温度で滴下し，次にトリエチルアミン48.6gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を15℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン  57.5gのトルエン220mlの溶液を加えた。28〜31℃で10分攪拌したのち冷却し、反応液を冷水にあけ、有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を75.1g含有していた。収率  87％
【００１４】
実施例２
（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【化１６】
0004294124.tif 000011
イソプロパノール1.50g、トリエチルアミン2.53gのトルエン30mlの溶液に四塩化チタン4.74gを5〜10℃にて滴下した。ついで４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−チオン  3.09gを滴下した。次に同温度でトリエチルアミン2.43gを３〜４℃にて滴下した．温度を２0℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン  ２.87ｇを加えた。28-30℃で３０分攪拌したのち冷却し、冷水にあけた。トルエン層を、ＨＰＬＣで分析したところ目的物を３.2ｇ含有していた。
【００１５】
実施例３
（Ｎ-〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−Ｎ-イソプロピル-(2クロロベンズアミド)
【化１７】
0004294124.tif 000012
テトライソプロポキシチタン58.6gのトルエン1320mlの溶液に四塩化チタン117.4gを-2〜0℃で加え，トリクロロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液にＮ-イソプロピル-Ｎ-プロピオニル-(2-クロロベンズアミド)127.4gを同温度で滴下し，次にトリエチルアミン80.1gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を15℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン  94.9gを加えた。28〜31℃で30分攪拌したのち冷却し、反応液を冷水にあけて分液し、有機層を水洗し、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を130.2g含有していた。
収率  82％
【００１６】
実施例４
（Ｎ-〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−Ｎ-イソプロピル-(2,6-ジクロロベンズアミド)
【化１８】
0004294124.tif 000013
テトライソプロポキシチタン17.8gのトルエン300mlの溶液に四塩化チタン35.6gを5℃で加え，トリクロロイソプロポキシチタンを調整した。ついでこの調整液にＮ-イソプロピル-Ｎ-プロピオニル-(2,6-ジクロロベンズアミド)42.1gのトルエン55mlの溶液を同温度で滴下し、次にトリエチルアミン24.3gを同温度で滴下した。滴下終了後、温度を20℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン  28.7gのトルエン100mlの溶液を加えた。28-34℃で30分攪拌したのち冷却し、反応液を冷水にあけて分液し、有機層を水洗し、ＨＰＬＣにて分析したところ，目的物を45.7g含有していた。
収率  89％
有機層の一部を濃縮し。ｎ−ヘキサンにて晶析して白色結晶を得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲから目的物であることを確認した。
【００１７】
参考例
（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【化１９】
0004294124.tif 000014
４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−チオン  3.51gのトルエン40mlの溶液に四塩化チタン2.85gを0〜5℃前後で加え，次にジイソプロピルエチルアミン1.81gを同温度で滴下した．反応液はオイル状物質が析出していた。滴下終了後、温度を30℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン  2.87gを加えた。器壁に粘性の高いオイル状物質が付着し攪拌しずらい状況であった。そのまま28〜31℃で30分攪拌したのち冷却し、器壁の付着物質を塩化メチレンで溶解しながら反応液を冷水にあけ，有機層をＨＰＬＣにて分析したところ、目的物を0.9g含有していた。
収率  21％
【００１８】
【発明の効果】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体を高収率、高選択率で安価に製造する方法である。