(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0004386471.tif 000060
で示される１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン。
【請求項２】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000061
（式中、化合物（II）をピペラジンと反応させて化合物（Ｉ）を得る）
に従い、式（II）の化合物２α，４α，６α，８α−デカヒドロ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレンから出発して化合物１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン（Ｉ）を製造するための方法であって、その反応媒体のpHが５〜９の範囲である方法。
【請求項３】
化合物（II）を、水溶液中、化合物（II）１mol当り２〜２０molの量で加えるピペラジンの存在下、８０〜１００℃で、加熱することによって、化合物（II）を化合物（Ｉ）に転換する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
請求項２又は３記載の方法によって得ることができる１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン。
【請求項５】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000062
に従い、化合物（Ｉ）から出発し、塩基性加水分解によって式（Ｖ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸を製造する方法。
【請求項６】
塩基水溶液中、６０〜１００℃及び１２よりも高いpHで加熱することによって該加水分解反応を実施する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000063
（式中、Ｒは、水素原子、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基からなる群より選択される、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基（これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）、又は、フェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ（これらは転じて、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換され、及び場合によりハロゲン若しくはカルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アミノ基で置換されている）によって、場合により中断されているＣ1〜Ｃ20アルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン又はメシラート（ＭｅＳＯ2Ｏ-）、ベンゼンスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ2Ｏ-）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ（ｐ−ＮＯ2ＰｈＳＯ2Ｏ-）、トシラート（ＴｓＯ-）、トリフラート（ＣＦ3ＳＯ3-）からなる群より選択されるスルホン酸反応性基であり、
Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ1基（Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基である）であり、
Ｙが−ＯＲ1と同じであるとき、エステル基もまた加水分解されて、式（VII）の化合物を得る）
によって示されるように、式（VI）のＲ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤の過剰量を使用し、既知の方法でアルキル化した後、場合によっては、存在するエステル基を加水分解する、式（VII）の化合物の製造方法。
【請求項８】
アルキル化剤（VI）が、式（VIII）の化合物：Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨ（Ｘは臭素又は塩素である）に対応する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
アルキル化剤（VIII）中、基Ｒが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化剤（VIII）が、化合物（VIIIａ）：ＸＣＨ2ＣＯＯＨに対応する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化反応を、アルカリ水溶液中、２５〜５５℃で実施する、請求項８〜１０のいずれか１に記載の方法。
【請求項１２】
アルキル化剤（VI）が、ブロモ酢酸、クロロ酢酸、２−ブロモプロピオン酸又は２−ブロモ酪酸である、請求項８〜１１のいずれか１に記載の方法。
【請求項１３】
α，α′，α″−トリス（メチル）−１，４，７、１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸及び１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
アルキル化剤（VI）中、基Ｒが、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチルからなる群より選択され、基Ｒ1が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルからなる群より選択され、
反応性基Ｘが、メシラート、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トシラート又はトリフラート基からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
反応溶剤が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びＮ−メチルピロリドンからなる群より選択され、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン及びトリブチルアミンからなる群より選択される有機塩基の存在下で、アルキル化反応の後、得られたトリエステルの塩基性加水分解を従来の条件で実施して、式（VII）の化合物を得る、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
アルキル化剤（VI）が、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル及び２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）−プロパン酸のメチルエステルから選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
α，α′，α″−トリス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000064
（式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、請求項７に定義する意味を有する）
で示される、式（VII）の化合物の製造方法であって、
アルキル化剤（VI）を用いて化合物（Ｉ）のモノアルキル化反応をすること、続いて、Ｙが−ＯＲ1（式中、Ｒ1は請求項７に定義する意味を有する）であるとき、Ｙを除去することにより、式（IX）の中間体化合物を得ること；
化合物（IX）を加水分解して、式（Ｘ）の中間体化合物を得ること；
アルキル化剤（VI）を用いて中間体化合物（Ｘ）のアルキル化をすること；及びＹが−ＯＲ1であるとき、Ｙを除去すること、
を含む、式（VII）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000065
（式中、Ｒ′は、Ｒから独立して、請求項７で定義したＲと同じ意味を有する）
に示すように、請求項１８記載の方法に従って得られる化合物（Ｘ）をアルキル化剤（XI）でアルキル化する、式（XII）の化合物の製造方法。
【請求項２０】
α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−α４−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
アルキル化剤（VIII）を用いる化合物（Ｉ）のアルキル化によって中間体１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４−酢酸（XIII）を形成させ、それを塩基性加水分解して１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（１，７−ＤＯ２Ａ）を製造するための、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法における中間体としての式（XIII）の１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４−酢酸。
【請求項２３】
アルキル化剤（VI）がアルキル化剤（VIII）に対応し、アルキル化反応を、水溶液中、pH１０〜１２及び２５〜５０℃で実施する、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）を製造するための、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000066
（式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、請求項７で定義した同じ意味を有する）
で示すように、式（XIV）の化合物を製造するためのアルキル化剤（VI）が、第一のアルキル化工程におけるアルキル化剤（VIIIａ）に対応する、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000067
（式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、請求項７で定義した意味を有し、
Ｒ′は、請求項１９で定義した意味を有し、
Ｒ″は、Ｒ及びＲ′から独立して、請求項７で定義したＲと同じ意味を有するか又は請求項１９で定義したＲ′と同じ意味を有する）
で示すように、化合物（Ｉ）から出発し、式（VI）、（XI）及び（XVII）のアルキル化剤を用いたアルキル化反応にて、式（XVIII）の化合物を製造する方法。
【請求項２７】
α１−［（フェニルメトキシ）メチル］−α４−メチル−α７−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000068
（式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、請求項７で定義した意味を有し、Ｒ″は、請求項２６で定義した意味を有する）
に従って式（XXI）の化合物を製造するための、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000069
（式中、Ｘは、請求項７で定義した意味を有する）
に従って、中間体１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸を形成し、それを塩基性加水分解によってＤＯ３Ａに転換する、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）を製造するための方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法における中間体としての１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸。
【請求項３１】
化合物（Ｉ）を、水溶液中、塩基性pH及び２５〜４５℃でアルキル化剤（VIIIａ）と反応させることによって中間体１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸を形成する、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
１３を超えるpH及び８０〜１００℃での塩基性加水分解によって１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸をＤＯ３Ａに転換することができる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000070
（式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、請求項７に定義した意味を有し、Ｒ′は、請求項１９に定義した意味を有する）
で示すように、式（XXII）の化合物を製造するためのアルキル化剤（XVII）が、式（VIIIａ）のアルキル化剤に対応する、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
α４−メチル−α７−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
以下のスキーム：
0004386471.tif 000071
（式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、請求項７に定義した意味を有する）
に従って、式（XXIII）の化合物を製造するためのアルキル化剤（XVII）が、式（VIIIａ）のアルキル化剤に対応する、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
α１，α４−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するための、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン、その製造及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用に関する。
0004386471.tif 000002
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、ポリアザ大員環誘導体を製造するための中間体として既知である式（II）の化合物、２α，４α，６α，８α−デカヒドロ−テトラアザシクロペント［ｆｇ］アセナフチレンから出発して合成された。
0004386471.tif 000003
転じて、式（II）の化合物は、イタリア国特許出願：MI 96A 001257に記載のように、直鎖状ポリアミン類から出発して得ることができ、それを、以下のスキームに従って、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（一般にcyclenと呼ばれる）に転換することができる。
0004386471.tif 000004
式中、工程ａ）は、水若しくは水溶性溶剤又はそれらの混合物中、０〜５０℃、化学量論的量又はわずかに過剰の水酸化カルシウムの存在下、トリエチレントリアミンとグリオキサール誘導体（グリオキサールの水和物又はベルタグニーニ（Bertagnini）塩）との縮合であり、
工程ｂ）は、式（II）の化合物を得るための、基質１モル当り少なくとも２モルのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩から選択される塩基の存在下、２５〜１５０℃での、工程ａ）から得られた化合物と少なくとも化学量論的量のＸ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘアルキル化剤（Ｘはハロゲン又はスルホン酸反応性誘導体である）との縮合であり、
工程ｃ）は、そのまま工程ｄ）に付される酸化された物質の混合物を得るための、水、又は水と有機溶剤からなる、そのような条件に対して耐性を有する二相系中、０〜１００℃での、脂肪族アミンのための適当な酸化剤を用いた、式（II）の化合物の酸化であり、ここで、工程ｄ）は、式（III）の化合物を得るための、pH２未満の酸性の水性媒体中又はpH１２を超える塩基性の水性媒体中、１１０〜２００℃での、加水分解からなる。
化合物（III）は、生物医学分野で用途を見いだすものもある、種々の金属と錯体形成することができる多座配位誘導体、例えば医療診断の分野で共鳴技術（磁気共鳴画像診断、ＭＲＩ）のための造影剤として使用される該誘導体のガドリニウム錯体を合成するための出発原料である。
現在、２種類の造影剤、すなわち、ドータレン（Dotarem(R)）（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のメグルミン塩のガドリニウム錯体）及びプロハンス（ProHance(R)）（ガドテリドール）（Gadoteridol）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）が市販されている。他方、ガドブトロール（Gadobutrol）は、現在開発中の造影剤である（［１０−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸］のガドリニウム錯体）。
0004386471.tif 000005
化合物（II）を１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（III）に転換するための可能な手法は、WO96/28432及びMI 96A 001257に記載されており、それらは、化合物（III）の製造のために最適化された加水分解条件又は酸化条件に基づいている。
化合物（III）を製造するためのこれら新規な合成ルートは、より簡単かつ経済的で環境的により安全な工業的方法を提供する点で、トシル誘導体の使用に基づくリッチマン−アトキンス（Richman-Atkins）による従来の合成法（J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2268）に対する重要な改良である。
しかし、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（III）から、４個の窒素原子をアルキル化した後、中間体１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の錯体形成によって得ることができるＧｄ−ＤＯＴＡを除き、大員環（III）は、原則として、大員環の窒素原子が様々に置換されているガドリニウム錯体の製造にそのまま使用することはできない。
これらの場合、実際には、その後の大員環への官能基導入を所望の位置に向けさせるため、窒素原子の選択的保護を利用しなければならない。
例えば、ガドテリドール（Gadoteridol）及びガドブトロール（Gadobutrol）の合成の鍵中間体は、以下に示すスキームに従って、（III）（例えば、トゥイードル（Tweedle）らのInorg. Chem., 1265, 1991を参照）から出発して式（IV）の三環式中間体を経て製造することができる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）である。
0004386471.tif 000006
このような化合物（III）の二置換誘導体、例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（１，７−ＤＯ２Ａ）が望まれる場合、大員環（III）から出発する合成ルートは、例えばシェリー（Sherry）による論文（J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 185）に記載されているように、きわめて複雑であり、それは、主に経済的及び環境的理由により、可能な工業的応用にはむしろ適さない反応体を使用する一連の選択的保護、
0004386471.tif 000007
又は、同著者によるWO93/12097に記載されている方法（但し、シアン化物を使用する）
0004386471.tif 000008
に基づく。
上述したことは、ＤＯ３Ａ若しくは１，７−ＤＯ２Ａ又は一般には１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（III）三置換若しくは二置換誘導体を製造するための直接的合成ルートがあるならば、それは、一方で、ガドテリドール（Gadoteridol）及びガドブトロール（Gadobutrol）の合成方法における顕著な改善となり、他方で、上述した合成問題のために現在では困難さを伴って利用されているＭＲＩ用の可能な新規な錯体を製造するための道を切り開くであろうことを明示している。
今、驚くべきことに、以下のスキーム１
0004386471.tif 000009
（ここでは、化合物（II）を制御されたpH下にピペラジンと反応させて化合物（Ｉ）を得る）
に従って、化合物（II）から出発して合成される新規な化合物（Ｉ）が、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸誘導体の製造に有用な中間体であることが見いだされ、これこそが本発明の目的である。
ワイズマン（Weisman）（Tetrahedron Letters, 1980, 21, 335）及びコリンスキ（Kolinski）（Tetrahedron Letters, 1981, 22, 2217）による文献に記載されていることに反して、化合物（II）は、加水分解条件においても反応性が高い。
（II）から（Ｉ）への転換は、（II）を、水溶液中、８０〜１００℃、わずかに酸性、中性又はわずかに塩基性のpH（pH５〜９）、（II）１mol当り２〜２０molの範囲の量で加えられるピペラジンの存在下で、加熱することを含む。
反応の終点で、混合物をアルカリ化し、濃縮乾固し、トルエンで抽出する。トルエン溶液を部分的に濃縮し、冷却してピペラジンを分別する。それは、ろ過され、そして精製されて、再循環させることができる。
トルエン母液をさらに濃縮して（Ｉ）を得る。それは、例えばトルエンから再結晶させることができる。
あるいはまた、反応の終点で、無機アニオンをイオン交換によって除去することができる。溶出液を適度に濃縮し、オルトリン酸をpH６．５まで加え、それによってピペラジン・Ｈ3ＰＯ4塩を沈殿させる。ろ過の後、二度目のイオン交換によって残留しているリン酸イオンを母液から除去し、溶出液を残渣まで濃縮する。それをトルエンから再結晶させ、（Ｉ）を高純度で得る。
化合物（Ｉ）は、きわめて興味深い反応性を示した。特に、（III）そのものの形成工程を回避しつつ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（III）の様々に置換された誘導体の製造に用いることができる。反対に、該工程は、現在文献から知ることができる手順をたどる場合には、必須である。
化合物（Ｉ）は、６員環を有するラクタムであり、したがって、加水分解条件において著しく安定であるはずである。
驚くべきことに、化合物（Ｉ）は、以下のスキーム２に従って、塩基性加水分解（それほど強烈ではない条件である）により、式（Ｖ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸、すなわち化合物（III）のＮ−モノ官能化誘導体に転換される。
0004386471.tif 000010
化合物（Ｉ）は、塩基性の水溶液中、１２よりも高いpHで、６０〜１００℃に加熱することによって加水分解することができる。
本発明の更なる目的は、スキーム３に示すように、スキーム２に示す方法に従って得られる化合物（Ｖ）から出発し、式（VI）のＲ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＹアルキル化剤の過剰量を使用して、既知の方法でアルキル化し、場合によってはその後、存在するエステル基を加水分解する、式（VII）の化合物の製造方法を提供することである。
0004386471.tif 000011
式中、Ｒは、水素原子、あるいは非置換であるか、又は１〜１０個の酸素原子で置換されている、直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のＣ1〜Ｃ6アルキル基、又は場合によってはフェニレン、フェニルオキシ若しくはフェニレンジオキシ（これらは転じて、非置換であるか、又は１〜７個のヒドロキシ基、若しくは１〜３個のＣ1〜Ｃ7基で置換されている、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換され、芳香族基は、非置換であるか、又はアルコキシ基若しくはハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、ヒドロキシアシル基で置換されていることができる）によって中断されているＣ1〜Ｃ20アルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン又はスルホン酸反応性残基であり、
Ｙは、−ＯＨ又はＯＲ1基（Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基である）であり、Ｙが−ＯＲ1と同じであるとき、エステル基もまた、既知の方法に従って加水分解されて、式（VII）の化合物を得る。
式（VIII）の化合物Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＯＯＨ（Ｘは臭素又は塩素である）に対応するアルキル化剤（VI）が好ましく、特に好ましいものは、式（VIIIａ）の化合物ＸＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｘは臭素又は塩素である）に対応する、Ｒが水素原子である式（VIII）のアルキル化剤である。
他の場合には、アルキル化剤（VI）は、すでに市販されている化合物か、又はすでに文献（例えば、WO93/24469又はEP325762を参照）に記載されているようにして、若しくは、例えば適当な前駆体を製造するための既知の方法（例えば酸塩化物の場合、α−ハロゲン誘導体、ハープ（Harpp）ら、J. Org. Chem., 40, 3420, 1975を参照）を使用した後、目的生成物に転換することによって、製造することができる化合物から選択することができる。
好ましくは、基Ｒは、Ｈ、又は直鎖状、若しくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基（上述したように、これらは転じて、ヒドロキシ基で置換されているか、又は酸素原子によって中断されている）からなる群より選択することができる。
芳香族基がＲ中に存在するとき、特に好ましいものは、フェニル、ベンジル、フェニルメトキシメチル基である。
特に好ましいものは、３−（フェニルメトキシ）プロパン酸の反応性誘導体、例えば、グロスマン（Grossman）らのChem. Ber., 91, 538, 1958にその製造が記載されている２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸、及びこの臭素化誘導体と同様に製造される２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸（CAS RN 124628-32-6）である。
他方、Ｒ1基は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルから選択される。
反応性基Ｘは、例として、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群より選択することができるか、又はメシラート基（ＭｅＳＯ2Ｏ−）、ベンゼンスルホニルオキシ基（ＰｈＳＯ2Ｏ−）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（ｐ−ＮＯ2ＰｈＳＯ2Ｏ−）、トシラート基（ＴｓＯ−）、トリフラート基（ＣＦ3ＳＯ3−)である。
特に好ましいものは、Ｘがハロゲン、特に臭化物又は塩化物である化合物である。
Ｙがヒドロキシルであるとき、化合物（Ｖ）のアルキル化は、アルカリ水溶液中、２５〜５５℃で、第二級カルボン酸の反応性誘導体、例えば２−ブロモプロピオン酸を使用して好都合に実施することができる。
特に好ましいものは、ブロモ酢酸（市販品）、２−ブロモプロピオン酸（市販品）、２−ブロモ酪酸（市販品）に対応する、Ｙがヒドロキシルである式（VI）のアルキル化剤である。
化合物（VIII）のエステル誘導体を使用してアルキル化反応を実施するとき、反応溶剤は、双極性非プロトン性溶剤から、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）及びＮ−メチルピロリドンから適宜選択することができ、その反応は、有機塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びトリブチルアミンから選択される脂肪族第三級アミンの存在下で実施される。
この場合、化合物（Ｖ）中に存在する酸基をエステル基−ＯＲ1に転換して、アルキル化剤そのものの反応性に依存しながらも、アルキル化反応を促進することが好都合である。
この場合、反応温度は、いずれの場合にも、選択されるアルキル化剤の反応性に依存して、０〜８０℃の範囲であることができる。
この場合、アルキル化反応の後、得られたトリエステルを従来の条件で塩基性加水分解して式（VII）の目的化合物を得る。
式−ＣＨ（Ｒ）ＣＯＯＨに対応する３個の置換基及び１個の−ＣＨ2ＣＯＯＨ置換基を有する誘導体（VII）を製造する本発明の方法は、四個の等価な窒素位置を区別する問題に対する経済的に有利な見事な解決方法である。
核磁気共鳴による診断に用いる造影剤の製造に有用である、このタイプの化合物は、例えばEP325,762にすでに記載されている。
本発明の方法によるこれらの化合物の製造は、ひどく高額なコスト（製造業者によるが、１グラム当り６７，０００〜９８，０００伊リラ）を要する化合物（III）を出発基質として使用しないため、経済的により好都合であり、工業的により効率的である。
この合成ルートによって得られる巨大な可能性の例として、新規な化合物：α，α′，α″−トリス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
0004386471.tif 000012
及び、α，α′，α″−トリス［（フェニルメトキシ）メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
0004386471.tif 000013
の合成を試験の部で報告する。
これは、引用した特許の例６に記載されている接触水素化により、α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
0004386471.tif 000014
を生じさせる。
特に好ましいものは、アルキル化剤（VIIIａ）を使用するアルキル化によって１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を製造するためのスキーム４に従った方法であり、ここでは、以下のスキームに従い、化合物（Ｉ）から出発して、ＤＯＴＡを直接合成する。
0004386471.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｙは、先に定義した意味を有する）
化合物（Ｖ）は、実際、アルカリ水溶液中、２５〜５５℃で、クロロ酢酸又はブロモ酢酸によって容易にアルキル化することができる。
本発明の更なる目的は、スキーム５
0004386471.tif 000016
に示すように、化合物（Ｉ）から出発し、既知の方法に従い、制御されたpH下で、先に定義したアルキル化剤（VI）を使用する選択的モノアルキル化反応を介して化合物（Ｘ）を得たのち、それをアルキル化剤（VI）でアルキル化して化合物（VII）を得る、化合物（VII）を製造する代替方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、スキーム６
0004386471.tif 000017
（式中、化合物（Ｘ）を、既知の方法に従い、アルキル化剤（XI）（Ｒ′は、Ｒから独立して、Ｒと同じ意味を有する）によってアルキル化する）
に示すように、スキーム５に示す方法に従って得た化合物（Ｘ）から出発して、式（XII）の化合物を製造する方法を提供することである。
この新規な方法によって得られる可能性の例は、α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル）−α４−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造であり、これは、接触水素化すると、脱ベンジル化された類似体を与える。
0004386471.tif 000018
特に好ましいものは、スキーム７に示すように、式（XIII）の新規な化合物１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４−酢酸を形成し、これを塩基性加水分解に付して１，７−ＤＯ２Ａ、すなわち１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸を得る、スキーム５に従った１，７−ＤＯ２Ａの製造である。
0004386471.tif 000019
化合物（Ｉ）は、水溶液中、例えば、pH１２．５、１５〜２５℃で、ブロモ酢酸（１mol）によって、あるいはジメチルアセトアミド中、炭酸ナトリウム（１mol）又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、又はエタノール及び水酸化ナトリウム中において、選択的にカルボキシメチル化することができる。得られる中間体（XIII）は、１３よりも高いpH及び８０〜１００℃の温度で、塩基性加水分解によって、１，７−ＤＯ２Ａに転換することができる。
１，７−ＤＯ２Ａは、転じて、式（VIIIａ）のアルキル化剤との反応でＤＯＴＡに転換することができる。
0004386471.tif 000020
例えば、アルキル化剤（VIIIａ）のために使用される条件は、水溶液中、pH１０〜１２、２５〜５０℃で、反応を実施することを含む。
スキーム６に示す方法に従って、アルキル化剤（VI）がアルキル化剤（VIII）に対応するとき、スキーム８に示すように式（XIV）の化合物を製造することができる。
0004386471.tif 000021
式中、Ｒ、Ｘ及びＹは、先に定義した意味を有する。
アルキル化剤（VI）中のＲがフェニルメトキシメチル基であるとき、先に定義したタイプの置換基に好適であるアルキル化剤を使用することによって、EP325,762にすでに記載されたα１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸及び、接触水素化による、その脱ベンジル化類似体を製造することが可能である。
0004386471.tif 000022
ここでもまた、スキーム９に従い、化合物（Ｉ）から出発し、テトラアザシクロドデカンの４個の窒素原子を完全に区別して、化合物（XVIII）を得ることが可能である。
0004386471.tif 000023
式中、Ｘ、Ｙは、先に定義した意味を有し、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は、独立して、同じ意味を有する。
該合成アプローチの例は、α１−［（フェニルメトキシ）メチル］−α４−メチル−α７−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、及び接触水素化の後の、その脱ベンジル化類似体の製造である。
0004386471.tif 000024
特に好ましいものは、以下のスキーム１０に示される、ＲとＲ′とが同じ意味を有するスキーム９に従った方法である。
0004386471.tif 000025
同じく好ましいものは、スキーム１１に従って、アルキル化剤（VIIIａ）ＸＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｘは、先に定義した意味を有する）を使用する化合物（Ｉ）のアルキル化によって１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸を得て、これを塩基性加水分解によってＤＯ３Ａすなわち１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸に転換する、ＤＯ３Ａを製造するための、Ｒ、Ｒ′及びＲ″が同時に水素原子であるときのスキーム１０に従った方法である。
0004386471.tif 000026
得られるＤＯ３Ａは、上記の引用文献中にすでに記載されているように、ガドテリドール（Gadoteridol）又はガドブトロール（Gadobutrol）の合成のための出発原料として使用することができる。
化合物（Ｉ）は、水溶液中、pH１３、２５〜４５℃で、アルキル化剤（VIIIａ）２モルとの反応によって、中間体１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸に直接転換することができる。
１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸は、１３よりも高いpH、８０〜１００℃での塩基性加水分解によって、ＤＯ３Ａに転換することができる。
スキーム９に従う方法の更なる態様（そこでは、アルキル化剤（XVII）が式（VIII）のアルキル化剤に対応する）は、以下のスキーム１２に示すように、式（XXII）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸誘導体を選択的に得る可能性に関する。
0004386471.tif 000027
この合成スキームの例は、α４−メチル−α７−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造である。
0004386471.tif 000028
同じく好ましいものは、式（XXIII）の化合物を製造するための、スキーム１３に示す、ＲとＲ′とが同じ意味を有し、アルキル化剤（XVII）が式（VIIIａ）のアルキル化剤に対応するスキーム９の方法である。
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例えば、スキーム１３の方法に従って、EP 325762にすでに記載されているα１，α４−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の代替合成及び接触水素化によって製造することができるその脱ベンジル化類似体の代替合成が可能である。
0004386471.tif 000030
実質的に、化合物（Ｉ）は、面倒な、出発原料としての大員環そのものを使用することなく、一及び二、三又は四置換（対称又は非対称）された１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＴＡＺＡ）誘導体を得るのに有用なシントンである。
以下、本発明の方法による製造の例をいくつか報告する。
試験の部
例１
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン（Ｉ）の合成
0004386471.tif 000031
MI96A001257の記載のようにして製造した２α，４α，６α，８α−デカヒドロテトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン５００ｇ（２．５４mol）を水４Lに溶解した。ピペラジン六水和物３．９kg（２０．０mol）を加え、濃塩酸（約２．８６kg）でpHを６に調節した。溶液を２４時間還流した後、室温まで冷却し、アニオン交換樹脂：リライト（Relite）3AS/FB（Resindion）２２Ｌ上に浸透させ、カラムを脱イオン水で洗浄した。生成物を含有する画分を、減圧下、８Lの容量まで濃縮した後、５℃まで冷却し、８４重量％のオルトリン酸２．３４kg（２０．０mol）をpH６．５までゆっくりと加えた。１時間後、沈殿した固体（ピペラジン・Ｈ3ＰＯ4）をろ過し、フィルタ上で、５℃に予冷した水で洗浄した。洗液をろ液に加え、これをアニオン交換樹脂：リライト（Relite）3AS/FB（Resindion）２L上に浸透させた後、減圧下で濃縮乾固し、温トルエンに再び溶解した。不溶物はろ別した。トルエン溶液を重量１kgまで濃縮し、５℃に冷却した。１２時間後、結晶化した固体をろ過し、フィルタ上で、幾分か冷ましたトルエンで洗浄した。真空下、５０℃で乾燥させた後、得られた生成物の重量は３８８ｇであった。
収率：７２％
湿ピペラジン・Ｈ3ＰＯ4を、真空下、５０℃で乾燥して、ピペラジン・Ｈ3ＰＯ4３．８kg（水分含量：９％）を得た。
回収率：９５％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例２
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸（Ｖ）の合成
0004386471.tif 000032
例１に従って調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン１０ｇ（０．０４７mol）を１０重量％ＮａＯＨ３０ｇに溶解した。この溶液を１００℃で８時間加熱した後、室温まで冷却し、水７０ｇで希釈し、カチオン交換樹脂：デュオライト（Duolite）C20MB（Rohm & Haas）１５０mlを収容したカラム上に浸透させ、２Nアンモニアで溶離し、約１Lの溶離液を集め、これを、減圧下、５０℃で濃縮乾固した。粗生成物を水３０ｇに再び溶解し、濃硫酸１１ｇで処理した。この溶液を５℃に冷却し、アセトン６０ｇを加えた。６時間後、混合物をろ過し、固体をアセトン／水＝２／１（重量比）の混合物で洗浄した。真空下、５０℃で乾燥した後、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸・２Ｈ2ＳＯ4１８．２ｇを得た。
収率：９０．８％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例３
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の合成
0004386471.tif 000033
例１に従って調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン１０ｇ（０．０４７mol）を１０重量％ＮａＯＨ３０ｇに溶解した。この溶液を１００℃で８時間加熱した後、室温まで冷却し、水３０ｇで希釈し、ブロモ酢酸２２．６８ｇ（０．１６８mol）を水４０mlに溶解して調製した溶液をゆっくりと加えた。２N ＮａＯＨの添加によってpHを１０．５〜１１に維持しながら、混合物を４５℃で５時間反応させた後、室温まで冷却し、濃塩酸でpH２まで酸性化した。１時間後、沈殿した固体をろ過し、フィルタ上で、脱イオン水で洗浄した。粗生成物を脱イオン水４００mlに再び溶解した。得られた溶液を、ポリビニルピリジン樹脂（ＰＶＰ）４００mlを収容したカラム上に浸透させ、水で長時間溶離した。有益な画分を合わせ、真空下、濃縮乾固した後、スタティックドライヤ中で、真空下、５０℃で乾燥して、ＤＯＴＡ１７．７ｇを得た。
収率：９３％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例４
α，α′，α″−トリス（メチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000034
例１に従って調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン１６ｇ（０．０７５mol）を１０重量％ＮａＯＨ５０ｇに溶解した。この溶液を１００℃で８時間加熱した後、室温まで冷却し、水４５ｇで希釈し、２−ブロモプロピオン酸４５．８９ｇ（０．３００mol）を水４０mlに溶解して調製した溶液をゆっくりと加えた。２N ＮａＯＨの添加によってpHを１０．５〜１１に維持しながら、混合物を４５℃で１２時間反応させた後、室温まで冷却し、濃塩酸でpH２まで酸性化した。１時間後、沈殿した固体をろ過し、フィルタ上で、脱イオン水で洗浄した。粗生成物を、脱イオン水６００mlに再び溶解した。得られた溶液を、ポリビニルピリジン樹脂（ＰＶＰ）６００mlを収容したカラム上に浸透させ、水で長時間溶離した。有益な画分を合わせ、真空下で濃縮乾固した後、スタティックドライヤ中で、真空下、５０℃で乾燥して、目的生成物２９．２ｇを得た。
収率：８７％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例５
α，α′，α″−トリス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000035
例４に記載した手順に従い、ＤＭＦ中、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−１−酢酸（例２に記載のようにして調製）及び２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−２−（フェニルメトキシ）−プロパン酸のメチルエステルをトリエチルアミンの存在下で使用した。このメチルエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例６
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000036
例５で得た生成物を、５％Ｐｄ担持木炭の存在下で接触水素化に付して、必要な量の水素を吸収させた後、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例７
１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４−酢酸（XIII）の合成
0004386471.tif 000037
例１に従って調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン５０ｇ（０．２３５mol）を脱イオン水５００mlに溶解した。ブロモ酢酸３６ｇ（０．２５９mol）を加え、１N ＮａＯＨの添加によってpHを１２．５に調節し、１N ＮａＯＨを徐々に加えることによってpHを１２．５に維持しながら、混合物を室温で１２時間反応させた。次に、混合物を冷却し、カチオン交換樹脂：デュオライト（Duolite）C20MB（Rohm & Haas）１Lを収容したカラム上に浸透させた。該カラムを脱イオン水で繰り返し洗浄した後、２Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して固形残渣を得、これを脱イオン水５００mlに再び溶解した。得られた溶液を、アンバーライト（Amberlite）XAD 1600樹脂５Ｌを収容したカラム上に浸透させ、水で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固した後、スタティックドライヤ中で、真空下、５０℃で乾燥して、１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４−酢酸４９．５ｇ（０．１８３mol）を得た。
収率：７８％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例８
α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル）−α４−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000038
Ａ）１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−α４−メチル−４−酢酸の調製
0004386471.tif 000039
ブロモ酢酸の代わりに２−ブロモプロピオン酸を使用し、例７の手順と同様にして、生成物を調製して、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Ｂ）α４−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸の調製
0004386471.tif 000040
例２に記載した手順に従い、前工程で得た生成物の塩基性加水分解によって目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Ｃ）α１，α４−ビス［（フェニルメトキシ）メチル）−α７−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の調製
例５に記載の手順に従い、前工程からの生成物を２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルでアルキル化した。該ジエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例９
α１，α７−ビス（ヒドロキシメチル）−α４−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000041
例６に記載の手順に従って、例８に記載の生成物を接触水素化に付して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１０
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（１，７−ＤＯ２Ａ）の合成
0004386471.tif 000042
例５の記載のようにして調製した１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４−酢酸２０ｇ（０．０７４mol）を１０％ＮａＯＨ８８．８ｇに溶解した。溶液を夜通し還流した後、冷却し、濃塩酸の添加によってpH１２まで酸性化した。得られた溶液を、アニオン交換樹脂IRA420（Rohm & Haas）６００mlを収容したカラム上に浸透させ、それを繰り返し水洗した後、１N ＨＣｌで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で約５００mlの量まで濃縮した。この溶液を、ポリビニルピリジン樹脂（ＰＶＰ）２Ｌを収容したカラム上に浸透させ、水で溶離し、脱塩された生成物を含有する画分を集め、合わせ、真空下で濃縮乾固した。粗生固体をメタノール／アセトン＝８／２から再結晶させ、最後に、スタティックドライヤ中で、真空下、５０℃で乾燥した。１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸１８．５ｇ（０．０６４mol）を得た。
収率：８６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１１
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸（１，７−ＤＯ２Ａ）の合成
0004386471.tif 000043
例１に従って調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン５０ｇ（０．２３５mol）を脱イオン水５００mlに溶解した。ブロモ酢酸３６ｇ（０．２５９mol）を加え、１N ＮａＯＨの添加によってpHを１２．５に調節し、１N ＮａＯＨを徐々に加えることによってpHを１２．５に維持しながら、混合物を室温で１２時間反応させた。ペレットのＮａＯＨでpHを１４に調節し、溶液を夜通し還流した後、室温まで冷却し、水５００mlで希釈した。得られた溶液を、カチオン交換樹脂C20MB（Rohm & Haas）１Ｌを収容したカラム上に浸透させ、繰り返し水洗した後、生成物を２Nアンモニアで溶離した。有益な画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。粗生固形物を脱イオン水１Lに再び溶解し、得られた溶液を、アンバーライト（Amberlite）XAD 1600樹脂５Ｌを収容したカラム上に浸透させ、脱イオン水で溶離した。有益な画分を減圧下で固形残渣まで濃縮し、最後にそれをメタノール／アセトン＝８：２から再結晶させて、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，７−二酢酸５４．９ｇ（０．１９０mol）を得た。
収率：８１％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１２
α１，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000044
例８のＣ）に記載の手順に従い、１，７−ＤＯ２Ａ酸を２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルと反応させた。該ジエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１３
α１，α７−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000045
例６に記載の手順に従い、例１２に記載した生成物を接触水素化に付して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１４
α１−［（フェニルメトキシ）メチル）］−α４−メチル−α７−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000046
Ａ）α４−エチル−α７−メチル−１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸の調製
0004386471.tif 000047
例８のＡ）に記載の手順に従って調製した１２−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−α４−メチル−４−酢酸を、同じ手順に従って２−ブロモ酪酸と反応させた。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Ｂ）α１−メチル−α４−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の調製
0004386471.tif 000048
上記工程で調製したα４−エチル−α７−メチル−１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸を、例２に記載の手順に従って加水分解して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Ｃ）α１−［（フェニルメトキシ）メチル）］−α４−メチル−α７−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の調製
例８のＣ）に記載の手順に従って、α１−メチル−４α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸を、トリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中で２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルと反応させた。得られたエステルを加水分解して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１５
α１−エチル，α４−メチル，α７−（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000049
例６に記載の手順に従い、例１４に記載の生成物を接触水素化に付して目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１６
α４−エチル，α７−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000050
例１４のＢ）に記載の手順に従って調製したα１−メチル−４α−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸を、例３に記載の手順に従い、ブロモ酢酸と反応させて目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１７
１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−４，７−二酢酸の合成
0004386471.tif 000051
例１の記載のようにして調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン５０ｇ（０．２３５mol）を脱イオン水５００mlに溶解した。ブロモ酢酸７８ｇ（０．５６４mol）を加え、１N ＮａＯＨの添加によってpHを１３に調節し、１N ＮａＯＨを徐々に加えることによってpHを１３に維持しながら混合物を室温で１２時間反応させた。水５００mlを加え、得られた溶液を、カチオン交換樹脂：デュオライト（Duolite）C20MB（Rohm & Haas）２．５Lを収容したカラム上に浸透させ、繰り返し水洗した後、２Nアンモニアで溶離した。有益な画分を減圧下で濃縮して残渣を得、これを脱イオン水３００mlに再び溶解した。溶液を、アンバーライト（Amberlite）XAD 1600樹脂４Lを収容したカラム上に浸透させた後、脱イオン水で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、最終的に、スタティックドライヤ中で、減圧下、５０℃で乾燥して、目的生成物６０．２ｇ（０．１８３mol）を得た。
収率：７８％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例１８
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）のナトリウム塩の合成
0004386471.tif 000052
例８の記載のようにして調製した１１−オキソ−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，７−二酢酸５０ｇ（０．１５２mol）を１０％ＮａＯＨ２４０ｇに溶解した。溶液を夜通し還流した後、冷却し、濃塩酸の添加によってpH１２に調節した。得られた溶液は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸５２．６ｇ（０．１５２mol）を三ナトリウム塩として含有していた。これは、１位置で区別される四酢酸配位子の合成にそのまま使用することができる。
例１９
ガドテリドール（Gadoteridol）の調製
0004386471.tif 000053
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のナトリウム塩溶液を、EP 292689の記載のようにして、そのままプロピレンオキサイドと反応させてアルキル化された生成物を得た。これは、ガドリニウムと容易に錯体形成して、目的のガドテリドール（Gadoteridol）を得ることができる。
例２０
ガドブトロール（Gadobutrol）の調製
0004386471.tif 000054
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のナトリウム塩溶液を、EP 448191の記載のようにして、直接４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンと反応させ、アルキル化された生成物を得た。これは、ガドリニウムと容易に錯体形成して、目的のガドテリドール（Gadoteridol）を得ることができる。
例２１
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）の合成
0004386471.tif 000055
例１の記載のようにして調製した１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン５０ｇ（０．２３５mol）を脱イオン水５００mlに溶解した。ブロモ酢酸７８ｇ（０．５６４６mol）を加え、１N ＮａＯＨの添加によってpHを１３に調節し、１N ＮａＯＨを徐々に加えることによってpHを１３に維持しながら混合物を室温で１２時間反応させた。ペレットのＮａＯＨでpHを１４に調節し、溶液を夜通し還流した後、脱イオン水５００mlで希釈し、カチオン交換樹脂：デュオライト（Duolite）C20MB（Rohm & Haas）３Lを収容したカラム上に浸透させた。カラムを繰り返し水洗した後、２Nアンモニアで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水３００mlに再び溶解した。溶液を硫酸でpH２まで酸性化し、冷却し、アセトン（６００ml）を徐々に加えた。３時間の晶析の後、固体をろ過し、水／アセトン＝１：２混合物で洗浄した後、スタティックドライヤ中で、真空下、５０℃で乾燥して、硫酸塩として塩化されたＤＯ３Ａ７８ｇ（０．１７６mol）を得た。
収率：７５％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例２２
α４，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000056
Ａ）α１，α４−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の調製
0004386471.tif 000057
１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オンを、トリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中で、２−ブロモ−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステル又は２−トリフルオロメタンスルホネート−３−（フェニルメトキシ）プロパン酸のメチルエステルと反応させた。このエステルを加水分解してラクタムを開環させ、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
Ｂ）α１，α４−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の調製
上記工程で調製したα４，α７−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸を、例３に記載の手順に従ってブロモ酢酸と反応させて、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例２３
α１，α４−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の合成
0004386471.tif 000058
例２２に記載の生成物を、例６に記載の手順に従って接触水素化に付して、目的生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。
例２４
種々のpH、温度及び化学量論的条件における、ピペラジンを用いた１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン（Ｉ）の合成
以下の表に示す条件で、例１に記載の手順を踏襲した。
0004386471.tif 000059
例２５
ピペラジンを用いる（ピペラジン・Ｈ3ＰＯ4を回収しない）１，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラドデカン−２−オン（Ｉ）の合成
MI96A001257の記載のようにして調製した２α，４α，６α，８α−デカヒドロテトラアザシクロペント［ｆｇ］アセナフチレン５０ｇ（０．２５４mol）を水５００mlに溶解した。ピペラジン１７３ｇ（２mol）をそれに加え、濃塩酸（約２８６ｇ）でpHを６に調節した。溶液を２４時間還流した後、室温まで冷却し、ＮａＯＨでpH１２までアルカリ化し、残圧下、ロータリーエバポレータ中で、少量まで濃縮した。メタノールを加え、無機塩をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した後、温トルエンで繰り返し抽出し、不溶物をろ別した。トルエン抽出物を合わせ、濃縮し、冷却した。５℃で夜通し晶析した後、残渣をろ過し、トルエンから再結晶させた後、スタティックドライヤ中で、真空下、５０℃で乾燥してピペラジン１４５ｇを得た。
回収率：８３％
トルエン母液を少量まで更に濃縮した後、５℃で２４時間放置して晶析し、ろ過し、トルエンから再結晶し、化合物（Ｉ）３１ｇを得た。
収率：５７％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた。