(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスリトールを含有してなる組成物に、２軸エクストルーダーを用いて、組成物の固形分当たり１〜２０％の水分が含まれるように加圧下に練合した後成形し得られた成形物を減圧乾燥し、固形物の硬度を調整することを特徴とする、硬度が１０〜２０．４ｋｇである口腔内速溶性固形物の製造方法。
【請求項２】
水分として組成物の固形分当たり５〜２０％のエタノール水溶液が含まれるように調製することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
水分としてエタノールを２５〜８５％含有するエタノール水溶液を用いることを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
エリスリトールを含有してなる組成物がエリスリトールと薬物を含有してなる組成物であることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項記載の口腔内速溶性固形物の製造方法。
【請求項５】
口腔内速溶性固形物が錠剤であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
口腔内速溶性固形物が甘味剤又は錠菓であることを特徴とする請求項１〜５の何れか1項記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項記載の製造方法にて得られた口腔内速溶性固形物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、口腔内速溶性製剤等の口腔内速溶性固形物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、高齢者や小児などの嚥下能力が低い患者のために新規の剤形が求められている。例えば、口腔内崩壊性製剤、ゼリー状製剤、ペースト状製剤が取り上げられており、特に、口腔内崩壊性製剤は水なしで服用することも可能であり、場所や時間を問わず適宜容易に服用でき、高齢者、小児などに適した剤形と成り得る。
【０００３】
一般に、錠剤の崩壊性と錠剤の硬度とは相反する関係にある。すなわち、錠剤の崩壊性を向上させ崩壊速度を高めると、錠剤硬度を低下させることにつながる。しかし、ある程度の錠剤硬度は、製造工程での運搬や包装工程、製品の流通過程、さらには患者が錠剤を服用時に包装物から取り出す際などにおいて重要な要素であり、錠剤の硬度が不十分であれば、上記各工程等において錠剤が形状を保持できず型崩れを起こしてしまうこととなる。
【０００４】
このような事情から、今までに口腔内速溶性製剤の製造技術として以下のような種々の手段が提案されている。
【０００５】
例えば、特公昭58-24419号には、錠剤内容物を錠剤内容物に対して不活性な凍結する溶剤と混合し、この際、溶剤を不活性冷却媒体中に入れることにより固化させ、溶剤の凍結点より低い温度で圧縮して錠剤とし、さらに凍結乾燥または自然乾燥等により溶剤を揮発させて崩壊性の良好な多孔性錠剤を製造する方法が記載されている。
【０００６】
さらに、外国ではR. P Scherer社（イギリス）のZydis（商品名）などが商品化されている。これは薬効成分、ポリマー、糖類等を配合し、溶解後凍結乾燥することにより製造されている。
【０００７】
その他にも、特開平5-271054「口腔内溶解型錠剤およびその製造法」、特開平8-291051「速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤」、特開平8-333243「口腔内感触の良好な錠剤」、特開平9-48726「口腔内速崩壊性製剤およびその製法」などが挙げられる。
【０００８】
上記各公報並びに資料に開示された技術では、崩壊速度が不十分であったり、迅速な崩壊性を有するものの十分な機械的強度が得られなかったり、完成状態での吸湿性が高く通常の取り扱いが困難であるなどの問題を残している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
近年、錠剤などの固形製剤の成形工程では、一般にロータリー式打錠機が使用されているが、この打錠機を用いる場合、半固形状態あるいは湿潤状態にある錠剤材料は供給材料の流動性不足や加圧時における材料の加圧部材への付着などの障害が発生する。
【００１０】
また、錠剤の硬度を上げるためには水溶性結合剤（例：ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチンなど）が使用されている。さらに、崩壊速度を速くするために低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸などの崩壊剤が使用されている。しかし、以上のような水溶性結合剤や崩壊剤は使用量が多くなると口腔内で崩壊した際、粘ついたり、味が悪くなるなどの欠点を有す。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる従来技術の問題を解決すべく種々検討した結果、エリスリトールに薬物等を混合し、適度の水分を添加し、２軸エクストルーダーで練合した後成形し、減圧乾燥することにより得られる製剤は、口腔内において極めて短時間で溶解又は崩壊し、かつ十分な硬度を有することを見出し本発明を完成した。
【００１２】
本発明は、エリスリトールを含有してなる組成物に、２軸エクストルーダーを用いて、組成物の固形分当たり１〜２０％の水分が含まれるように加圧下に練合した後成形し得られた成形物を減圧乾燥し、固形物の硬度を調整することを特徴とする、硬度が１０〜２０．４ｋｇである口腔内速溶性固形物の製造方法である。
本発明で得られる固形物は多孔性の硬い構造（固形物の硬度が約３ｋｇ以上、好ましくは約１０ｋｇ以上）を有し、かつ口腔内で短時間に溶解又は崩壊する性質を有する。
【００１３】
本発明に係る口腔内速溶性固形物の製造方法は、通常、エリスリトールと薬物を含有してなる口腔内速溶性製剤、特に口腔内速溶錠の製造方法であることが望ましい。また、本発明に係る口腔内速溶性固形物の製造方法は、製剤以外に食品などの製造方法にも利用できる。例えば、エリスリトールと所望により甘味料、香料、着色料、ビタミン、酸味料などよりなる口腔内速溶性の固形甘味剤、錠菓（タブレット菓子）等の食品の製造方法として利用できる。
【００１４】
本発明で得られる口腔内速溶性固形物がエリスリトールと薬物を含有してなる口腔内速溶性製剤である場合、薬物としては、エリスリトールと不都合な反応を起こさないもので経口投与可能なものであればいずれも使用できる。具体的には、老人性痴ほう薬、解熱鎮痛消炎剤、鎮咳剤、ビタミン剤、向精神病薬、鎮うん剤、催眠鎮静薬、胃腸薬、不整脈薬、血圧降下薬等が挙げられる。
但し、極端な苦み或は渋み等を有する薬物においては、薬物（微粒子）を不溶性あるいは腸溶性高分子で被覆する等の方法でマスキングを施した後使用することが好ましい。
【００１５】
本発明においては、エリスリトールと薬物以外に製剤技術分野で汎用されている医薬品添加物を添加することができる。かかる医薬品添加物としては、例えば、白糖、乳糖、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、ラクチトール、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素の他、各種界面活性剤、香料、着色料、甘味料、酸味料等があげられる。
これらの医薬品添加物は、本発明の製剤における崩壊性と成形性を損なわない範囲であれば、適宜、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。
【００１６】
また、本発明で得られる口腔内速溶性固形物が固形甘味剤、錠菓等の食品である場合は、エリスリトールを主成分とし、所望により他の食品又は食品添加物を含有することができる。具体的には、アスパルテーム、ステビア甘味料（ステビオサイド、レバウディオサイド、酵素処理ステビア）、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫなどの高甘味度甘味料、又はソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、パラチニット、還元澱粉糖化物等の糖アルコール類、砂糖、ブドウ糖、果糖、マルトース、異性化糖、フラクトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖等の糖類、レモン、オレンジ、シナモン、ローズマリー、メントール等の香料、食用黄色５合、食用赤色２合等の着色料、ビタミンＡ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、Ｃ、Ｅ等のビタミン、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸などの酸味料、ブドウ、柑橘類などの果汁類、ココアパウダー、粉末コーヒー、カルシウム粉末などが使用できる。
【００１７】
本発明では、エリスリトールを含有してなる口腔内速溶性固形物中にしめる薬物、医薬品添加物、食品添加物等の添加物合計の割合は、特に限定されないが、通常、固形物１００重量％に対して添加物合計が６０重量％以下、好ましくは０．１〜２０重量％含まれていればよい。また、本発明では、添加物を加えることなくエリスリトールのみからなる口腔内速溶性の錠菓、固形甘味剤とすることもできる。
【００１８】
以下に本発明に係る口腔内速溶性固形物の製造方法を更に具体的に述べる。
製造の際に使用されるエリスリトール及び薬物、医薬品添加物、食品添加物等の添加物は、通常、微粒子の形態で、好ましくは平均粒子径２００μm以下、特に好ましくは１００μm以下の形態で用いられる。微粒子を用いることにより得られた錠剤等の口腔内速溶性固形物は口腔内で崩壊する際にザラツキを感じない服用感に優れたものとなる。
【００１９】
本発明で、組成物に適度な水分が含まれるように加圧下に練合するとは、薬物等の添加物及びエリスリトールを含有してなる組成物の固形分当たり、１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の水分が含まれるように２軸エクストルーダー等で練合することであり、練合により組成物全体が湿潤状態となり、エリスリトールの一部が溶解状態になれば良い。通常、組成物に水又はエタノール、メタノール等のアルコール系有機溶媒と水との混合溶液、好ましくはエタノール水溶液を水分として添加し、加圧下に練合することにより行われる。
【００２０】
成形する際には打錠機のような高い圧力を必要とせず、湿潤状態で成形性が保たれるように成形すれば良い。具体的には、押し出し成形機（エクストルーダー等）で成形し成形物を得ることができる。
本発明でエクストルーダー（２軸エクストルーダーが好ましい）とは、通常難溶性薬物の溶解性や吸収性の改善法の一つとして個体分散体を得る目的で使用されている成形機で、エリスリトールと薬物等との混合物に一定速度で水分を添加し、加圧下に混合、練合、所望により更に成形を同時に行うことができる機械である。エクストルーダーを用いた場合、練合物は加圧下の練合により加温又は加熱された状態で排出口（ダイ）より一定サイズの棒状の練合物として排出される。この棒状の練合物をダイの出口にて特殊カッターにより必要な長さにカットすることで成形物を得ることができる。この成形物は所望により更に他の成形機にて形を整えることもできる。また、エクストルーダーから搬出される練合物を別の成形機にて成形し成形物を得ることもできる。
【００２１】
２軸エクストルーダー（栗本鐵工製等）を用いる場合は、通常の練合機（万能混合機）で練合する場合に比べて、練合の効率がよくエリスリトールが水に溶解する比率が増加し、減圧乾燥の際の再結晶化が増加するため、得られる固形物の硬度が上昇し、崩壊時間が長くなる。このため、エクストルーダーで練合する場合は、通常、エタノール等の有機溶媒と水との混合溶液、好ましくは、エタノールを約２５〜８５重量％含有するエタノール水溶液が使用される。
更に、２軸エクストルーダーで練合する場合、エリスリトールを含有してなる組成物（混合物）の供給量（速度）、水分の供給量、軸の回転速度及び搬出口（ダイ）の口径等を変化させることにより、装置内の練合物の練合状態を種々変化させることができ、得られる口腔内速溶性固形物の硬度及び崩壊性を一定の範囲で色々と変化させることができる。
【００２２】
本発明では成形物の乾燥は、通常の減圧乾燥機によって成形物が充分乾燥するまで行われる。通常、減圧度１０mmＨｇ以下で、３時間以上減圧乾燥される。この減圧乾燥工程で、一部水又はエタノール水溶液に溶解したエリスリトールが再結晶化又は固化し、エリスリトールの粒子どうしが結合することにより成形物の硬度が上昇し、充分な硬度（約３ｋｇ以上、好ましくは１０ｋｇ以上）を有する錠剤等の口腔内速溶性固形物が得られる。得られた固形物は、多孔性の構造を有している。しかしながら、常圧乾燥では水分の除去が不十分となり、薬物等の安定性に支障を生ずる場合がある上、再結晶化又は固化によるエリスリトールの粒子どうしの結合が不十分となって高い硬度が得られなくなる。
【００２３】
以下、参考例、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。
参考例１
エリスリトール８４ｇ、アスコルビン酸１０ｇを練合機（万能混合機、三栄製作所）に取り、水１０ｇを加えて練合後、熱風乾燥機（６０℃）で乾燥し、１６メッシュの網で整粒した。顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｇ及びステアリン酸カルシウム１ｇ添加し、混合後打錠機（畑鉄工所HT-AP12SS-II）を用いて、１０ｍｍφ碁石型２００ｍｇ錠を得た。
【００２４】
参考例２
エリスリトール８４ｇ、アスコルビン酸１０ｇを練合機（万能混合機、三栄製作所）に取り、ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水１０ｇに溶解した溶液を加えて練合後、熱風乾燥機（６０℃）で乾燥し、１６メッシュの網で整粒した。顆粒にステアリン酸カルシウム１ｇ添加し、混合後打錠機（畑鉄工所HT-AP12SS-II）を用いて、１０ｍｍφ碁石型２００ｍｇ錠を得た。
【００２５】
参考例３
アスコルビン酸１．４ｇとエリスリトール７４．１ｇ、ブドウ糖２３．２ｇを乳鉢中で粉砕した後、ステアリン酸カルシウム０．９ｇを加え混合した。混合粉砕末２００ｍｇを直径８ｍｍの凹型に成形したＰＴＰのポケットに入れ、約１ｋｇ／杵の圧力で圧縮した後、２５℃、９０％ＲＨ下で２４時間保存した。その後、６０℃で２時間減圧乾燥することにより錠剤を得た。
【００２６】
参考例４
アスコルビン酸２１．４ｇとエリスリトール７１．４ｇ、白糖７．２ｇを混合後、乳鉢中で粉砕した。粉砕末２１０ｍｇを直径１０ｍｍの鋳型に入れ、約１００ｋｇ／杵の圧力を加えた。これを３０℃、８９％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存した。その後、６０℃で３時間乾燥することにより錠剤を得た。
【００２７】
実施例１
（ａ）エリスリトール２７０ｇ、クエン酸３０ｇを混合した後、２軸エクストルーダーを用いて、回転数を１５０ｒｐｍとし、混合物を供給速度４０ｇ／分、水を４ｇ／分の供給速度で供給し、直径１５ｍｍのダイ（排出口）より練合物を１０ｍｍの長さに切断して取り出すことにより柱状の成形物を得た。続いて得られた成形物を減圧乾燥機にて１６時間乾燥し、錠剤（口腔内速溶錠）を得た。
（ｂ）水を４ｇ／分の供給速度で供給する代わりに、２５重量％、５０重量％又は７５重量％のエタノール水溶液をそれぞれ４ｇ／分の供給速度で供給すること以外は（ａ）と同様にして錠剤（口腔内速溶錠）を得た。
【００２８】
試験例１
参考例１〜参考例４及び実施例１で得られた錠剤を用い、錠剤の硬度、崩壊時間及び口溶け時間を測定し、その結果を表１に示した。なお、錠剤硬度の測定には木屋式錠剤硬度計（参考例で得られた錠剤の測定に使用）又はテクスチャーアナライザー（Stable Micro Systems社製）（実施例で得られた錠剤の測定に使用）を用い、崩壊時間の測定には日本薬局方崩壊試験器（試験液：水３７℃）を使用し、各６回の測定を行った。さらに、口溶け時間は健康な成人男子（３人）の口腔内の唾液で錠剤が完全に溶解又は崩壊するまでの時間を測定した。
【００２９】
【表１】
0004358919.tif 000002
【００３０】
表１から明かなように、通常の製造方法でエリスリトールを用いて錠剤を製造した場合（参考例１及び参考例２）、得られた錠剤は、崩壊剤を用いる方法（参考例１）では、崩壊性は良いが十分な硬度が得られず、また、水溶性結合剤を用いる方法（参考例２）では、硬度は高くなるが崩壊性が悪くなった。さらに、賦形剤として使用した崩壊剤は口腔内でザラツキ感が残った。また、特開平９−４８７２６号の方法と同様の方法で、薬物とエリスリトールとブドウ糖を加湿成形し乾燥することにより製造した錠剤（参考例３、参考例４）は、崩壊性が十分でなく、更に、乾燥を常圧下で行ったものは硬度が極めて不十分であった。しかしながら、実施例１の方法で製造した錠剤は何れも十分な硬度を有し、更にエタノール水溶液を用いて加圧下に練合することにより得られた錠剤は何れも短時間に崩壊又は溶解した（崩壊時間２０秒以内、口溶け時間３０秒以内）。
【００３１】
実施例２
エリスリトール２７０ｇ、クエン酸３０ｇを混合した後、２軸エクストルーダーを用いて、回転数を１５０ｒｐｍとし、混合物を供給速度４０ｇ／分、水を４ｇ／分の供給速度で供給し、直径１２ｍｍのダイより練合物を１０ｍｍの長さに切断して取り出すことにより柱状の成形物を得た。続いて得られた成形物を減圧乾燥機にて１６時間乾燥し、錠剤（口腔内速溶錠）を得た。
得られた錠剤は硬度が１３．８ｋｇで崩壊時間が８．８秒であった。
【００３２】
実施例３
水の供給を供給速度３．０、４．０又は５．０ｇ／分で供給すること以外は実施例１（ａ）と同様に処理して口腔内速溶錠を得た。
得られた錠剤の硬度と崩壊時間を表２に示した。
【００３３】
【表２】
0004358919.tif 000003
【００３４】
実施例４
混合物を供給速度３０、４０又は５０ｇ／分で供給すること以外は実施例１（ａ）と同様に処理して口腔内速溶錠を得た。
得られた錠剤の硬度と崩壊時間を表３に示した。
【００３５】
【表３】
0004358919.tif 000004
【００３６】
実施例５
回転数を２５０ｒｐｍで行うこと以外は実施例１（ａ）と同様に処理して口腔内速溶錠を得た。得られた錠剤は、硬度が１４．４ｋｇで崩壊時間が４１．７秒であった。
【００３７】
実施例６
クエン酸の代わりにテオフィリン３０ｇを用い、水の代わりに５０重量％エタノール水溶液を４ｇ／分の供給速度で供給すること以外は実施例１（ａ）と同様にして口腔内速溶錠を得た。得られた錠剤は、硬度が２０．４ｋｇで崩壊時間が２８．８秒であった。
【００３８】
実施例７
エリスリトール２９８ｇ、アスパルテーム１．０ｇ及び糖転移ステビア１．０ｇを混合した後、２軸エクストルーダーを用いて、回転数を１５０ｒｐｍとし、混合物を供給速度４０ｇ／分、水を４ｇ／分の供給速度で供給し、直径１２ｍｍの穴（ダイ）より練合物を１０ｍｍの長さに切断して取り出すことにより柱状の成形物を得た。続いて得られた成形物を減圧乾燥機にて１６時間乾燥し、口腔内速溶性の固形甘味剤を製造した。
【００３９】
実施例８
エリスリトール２４０ｇ、ラクチトール２水和物４５ｇ、ビタミンＣ１５ｇ及びレモンの香料少量を混合した後、２軸エクストルーダーを用いて、回転数を１５０ｒｐｍとし、混合物を供給速度４０ｇ／分、５０％エタノール水溶液を４ｇ／分の供給速度で供給し、直径１５ｍｍの穴（ダイ）より練合物を１０ｍｍの長さに切断して取り出すことにより柱状の成形物を得た。続いて得られた成形物を減圧乾燥機にて１６時間乾燥し、口腔内速溶性の錠菓を製造した。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の方法で得た口腔内速溶性固形物は、製造工程あるいは流通過程において十分な硬度を有し、しかも水の存在下で直ちに崩壊する特徴を有する。しかも、本発明ではエクストルーダーへの原料の供給量（速度）、水又はエタノール水溶液の供給量（速度）及びエタノール水溶液の場合はその濃度、さらにはエクストルーダーの回転速度、ダイ（排出口）の口径等を調整することにより、得られる固形物の硬度と崩壊時間を一定の範囲内で自由に調整することが可能となる。このため、得られる固形物が錠剤の場合は、十分な硬度を有し取扱が容易であるうえ口腔内で短時間に崩壊し水なしでも容易に服用可能な優れた性質を有する。しかも、エリスリトールは冷涼感のある甘味を有し、非う蝕性でカロリー０であるので、これを使用した場合、糖尿病患者、あるいは老人、小児にも抵抗なく投与できるという利点も併せ有する。