(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチンと、（１）パンテチン、（２）イノシトールヘキサニコチネート、（３）酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール及びアスコルビン酸からなる合剤並びに（４）酢酸ｄ−α−トコフェロール及びアスコルビン酸からなる合剤よりなる群から選択される１種又は２種以上とを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物。
【請求項２】
プラバスタチンと、パンテチンとを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物。
【請求項３】
プラバスタチンと、イノシトールヘキサニコチネートとを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物。
【請求項４】
プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール及びアスコルビン酸の合剤とを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物。
【請求項５】
プラバスタチンと、酢酸ｄ−α−トコフェロール及びアスコルビン酸の合剤とを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラバスタチンと、▲１▼パンテチン、▲２▼イノシトールヘキサニコチネート、▲３▼リボフラビン類、トコフェロール類及びアスコルビン酸類からなる合剤並びに▲４▼トコフェロール類及びアスコルビン酸類からなる合剤よりなる群から選択される１種又は２種以上とを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血中トリグリセリド値と動脈硬化性疾患との関係は、血中コレステロールと冠動脈硬化性疾患との間にみられるような明確な関連性の確立には到っていない。しかし臨床的に、動脈硬化性疾患の危険因子として血中トリグリセリドの重要性も明らかとなってきており、さらに、高トリグリセリド血症がインスリン抵抗性をひきおこし、動脈硬化に深く関与することが明らかとなってきた（文献：例えば、Modern Physician, Vol.18 No.1 1998, p.53-56及びp.69-71）。
【０００３】
一方、プラバスタチンは、生体において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物であるが、血中トリグリセリド量の低下作用も有することが知られている。
また、パンテチン、イノシトールヘキサニコチネート、リボフラビン類・トコフェロール類・アスコルビン酸類の合剤及びトコフェロール類・アスコルビン酸類の合剤は、それぞれ、血中トリグリセリド値の低下作用を有することが知られている。
【０００４】
しかしながら、プラバスタチンと、パンテチン、イノシトールヘキサニコチネート、リボフラビン類・トコフェロール類・アスコルビン酸類の合剤及びトコフェロール類・アスコルビン酸類の合剤との併用により、相乗的に血中トリグリセリド量が低下することは知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、血中トリグリセリド量を下げる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、プラバスタチンと、▲１▼パンテチン、▲２▼イノシトールヘキサニコチネート、▲３▼リボフラビン類、トコフェロール類及びアスコルビン酸類からなる合剤並びに▲４▼トコフェロール類及びアスコルビン酸類からなる合剤よりなる群から選択される１種又は２種以上とを、併用することにより、顕著に血中トリグリセリド量を下げ得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、プラバスタチンと、▲１▼パンテチン、▲２▼イノシトールヘキサニコチネート、▲３▼リボフラビン類、トコフェロール類及びアスコルビン酸類からなる合剤並びに▲４▼トコフェロール類及びアスコルビン酸類からなる合剤よりなる群から選択される１種又は２種以上とを、含有する血中トリグリセリド低下剤組成物である。
【０００７】
これらのうち好適には、プラバスタチンとパンテチンからなる血中トリグリセリド低下剤組成物、プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートからなる血中トリグリセリド低下剤組成物、プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートからなる血中トリグリセリド低下剤組成物、プラバスタチンとリボフラビン類・トコフェロール類・アスコルビン酸類の合剤からなる血中トリグリセリド低下剤組成物、又は、プラバスタチンとトコフェロール類・アスコルビン酸類の合剤からなる血中トリグリセリド低下剤組成物が挙げられる。
【０００８】
プラバスタチン（化学名：（＋）―（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩（特に、ナトリウム塩）をいい、その製造方法は、特開昭５７−２２４０号等に記載されているが、市販されているので、容易に入手し得る。
【０００９】
【化１】
0004212272.tif 000002
【００１０】
イノシトールヘキサニコチネートとは、イノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物をいう。
【００１１】
リボフラビン類とは、リボフラビン及び酪酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいい、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムが挙げられ、更に好適にはリン酸リボフラビンナトリウム又は酪酸リボフラビンが挙げられ、特に好適には酪酸リボフラビンが挙げられる。
【００１２】
トコフェロール類とは、トコフェロール（ラセミ体及び光学活性体）及び酢酸トコフェロール（ラセミ体及び光学活性体）のようなトコフェロールの酸エステルをいい、好適にはコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール又はｄｌ−α−トコフェロールが挙げられ、更に好適にはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロール又は酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられ、特に好適には、酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられる。
【００１３】
アスコルビン酸類とは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコルビン酸の酸エステルをいい、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸カルシウムが挙げられ、更に好適にはアスコルビン酸が挙げられる。
【００１４】
血中トリグリセリド量とは、血中に存在する中性脂肪の全量をいう。
【００１５】
血中トリグリセリド量低下剤の「低下」とは、臨床上意義のある程度に下げることをいう。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の血トリグリセリド低下剤組成物が固形製剤の場合において含有される、プラバスタチンの重量％は、通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、また、パンテチンの重量％は、通常０．５乃至５０％であり、好適には１．０乃至２５％であり、また、リボフラビン類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、０．０１乃至２０％であり、さらに、アスコルビン酸類の重量％は、通常、０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％であり、さらにまた、トコフェロール類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、０．０２乃至２０％であり、イノシトールヘキサニコチネートの重量％は、通常０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％である。
【００１７】
本発明の血中トリグリセリド量低下剤組成物が液剤の場合において含有される、プラバスタチンの含有量は、通常、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、また、パンテチンの含有量は、通常０．５乃至１０ｍＬであり、好適には１乃至５ｍｇ／ｍＬであり、また、リボフラビン類の含有量は、通常、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至３ｍｇ／ｍＬであり、さらに、アスコルビン酸類の含有量は、通常、１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、３乃至７ｍｇ／ｍＬであり、さらにまた、トコフェロール類の含有量は、通常、０．５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１．５乃至３ｍｇ／ｍＬであり、イノシトールヘキサニコチネートの含有量は、通常１乃至４０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至２０ｍｇ／ｍＬである。
【００１８】
本発明の血中トリグリセリド量低下剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１９】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００２０】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、
液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、ｄｌ−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等を可溶化剤として、使用することができる。
【００２１】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。
【００２２】
本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。
【００２３】
上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００２４】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【００２５】
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例等を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
【００２７】
【表１】
0004212272.tif 000003
【００２８】
【表２】
0004212272.tif 000004
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００２９】
【表３】
0004212272.tif 000005
【００３０】
【表４】
0004212272.tif 000006
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
【００３１】
【表５】
0004212272.tif 000007
【００３２】
【表６】
0004212272.tif 000008
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
（実施例４）液剤
（１）成分
【００３３】
【表７】
0004212272.tif 000009
【００３４】
【表８】
0004212272.tif 000010
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。
（試験例）血中脂質量の評価試験
＜試験方法＞
（１）被験物質
プラバスタチンは、三共株式会社の純度９９．４％のものを使用した。
【００３５】
パンテチン、イノシトールヘキサニコチネート、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール及びアスコルビン酸は、それぞれ、
第一製薬、白鳥製薬製、三菱東京製薬製、エーザイ製及び日本ロッシュ製のものを購入し、使用した。
（２）試験動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法
ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２オンス）に、プラバスタチン又は各配合剤について各試験動物毎の体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。
【００３６】
なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
（４）投与経路及び投与期間
プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、1日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前2乃至３時間絶食させた。
【００３７】
投与期間は、１１日間とした。
（５）被験試料の調製及び試験方法
カプセル投与前−１４及び−７日（投与開始前第２週及び第１週）、投与後４日、8日及び１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍｌ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得られた血清を用い、トリグリセリドをＧＫ−ＧＰＯ−ＰＯＤ法で測定した。
なお、各含量の測定には、Instrumentation Laboratory社の全自動分析装置Monarchを使用した。
＜試験結果＞
パンテチン、イノシトールヘキサニコチネート、酪酸リボフラビン・酢酸ｄ−α−トコフェロール・アスコルビン酸の合剤及び酢酸ｄ−α−トコフェロール・アスコルビン酸の合剤それぞれの各投与量における血中脂質量及びプラバスタチンとの配合における血中脂質量等を、投与２週間及び１週間前の血清脂質量の平均を１００として換算して求めた。各値は、一群５匹の平均値である。
（プラバスタチンとパンテチンの併用効果）
【００３８】
【表９】
0004212272.tif 000011
（プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの併用効果）
【００３９】
【表１０】
0004212272.tif 000012
（プラバスタチンと酪酸リボフラビン、酢酸-ｄ-α-トコフェロール及びアスコルビン酸の併用効果）
【００４０】
【表１１】
0004212272.tif 000013
（プラバスタチン、酢酸-ｄ-α-トコフェロール及びアスコルビン酸の併用効果）
【００４１】
【表１２】
0004212272.tif 000014
【００４２】
【発明の効果】
本発明のプラバスタチンとパンテチン等の組合せに係る組成物は、優れた血中トリグリセリド量の低下作用を有するので、血中トリグリセリド低下剤として有用である。