(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩ：
0004252112.tif 000033
〔式中、
Ｚoは、原子番号５８〜７１の金属イオン当量を表し、
Ｒは、ＣＨＸ1−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ1−（ＣＨ2）f−ＣＯＯＨ基（式中、Ｘ1及びＹ1は、互いに独立に直鎖状又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表し、Ｙ1は、付加的に水素原子を表し、
ｆは、０〜９を数を表す）
を表す〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｚoが、原子番号６４、６６及び７０の金属イオン当量を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、メチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｆが０、１又は２の数字を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式ＩＩの化合物の製造法において、一般式ＩＩＩ：
0004252112.tif 000034
〔式中、
Ｒ′は、Ｒの意味を有するが、これに含まれるカルボキシル基は、場合により保護された形で存在しており、
Ｚ1は、水素原子又はカルボキシル保護基を表す〕
で示される化合物を、場合により存在しているカルボキシル保護基の脱離後に、原子番号５８〜７１の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式ＩＩの化合物の製造法。
【請求項８】
ＮＭＲ診断又はレントゲン診断用の薬剤の製造に使用するための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特許請求の範囲に記載した対象物、即ち、新規大環状金属錯体カルボン酸、その使用並びにその製造法に関するものである。
公知技術水準については、以下の１〜２３頁に公開されていない特許出願明細書ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２６７１号から引用する：
現在の画像処理法、核スピン断層撮影法（ＭＲＩ）及びコンピューター断層撮影法（ＣＴ）用の臨床的に使用されている造影剤［Magnevist（登録商標）、Pro Hance（登録商標）、Ultravist（登録商標）及びOmniscan（登録商標）］は、肉体の細胞外空間全体に分散する。この分散空間は、肉体体積の約２０％に及んでいる。
細胞外ＭＲＩ造影剤は、この場合、局所的分散空間に関しては全く特殊な状況が生じるので、臨床的には、まず、大脳及び脊髄の疾病の過程の診断の際に効果的に使用されている。脳及び脊髄中には、健康な組織中の細胞外造影剤は、血液脳関門により、血管内空間を離れることができない。血液脳関門の障害を伴う病的プロセスの場合（例えば悪性腫瘍、炎症、脱髄性疾患等）、脳内に、前記の細胞外造影剤にとってより高い血管透過性（透過性）を有する領域が生じる（Schmiedl他、MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas：application of small and large molecular weight contrast media、Magn. Reson. Med. 22：288、1991）。血管透過性の前記の障害の利用によって、病気になった組織を、健康な組織と対比して識別することができる。
脳及び脊髄の外側には、確かに上記の造影剤にとっての前記の透過性関門が存在していない（Canty他、First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84:2071、1991）。従って、造影剤の蓄積は血管透過性に左右されるのではなく、相応する組織の細胞外空間の大きさにのみ左右されるのである。前記造影剤の使用の際の周囲の間質腔に対する血管の境界設定は不可能である。
血管の描写にとっては、専ら脈管空間（血管空間）中に分布している造影剤が特に望ましい。この種の血管プール剤は、核スピン断層撮影法を用いて、血行の良好な組織を血行の不良な組織から区別し、ひいては、虚血症を診断することができる。また、梗塞した組織は、脈管造影剤が使用される場合に、その貧血により周囲の健康な組織又は虚血性の組織から区別できる。これは、例えば虚血症から心筋梗塞を区別することが問題である場合には特に重要である。
従来、心臓血管疾患（この疾患は、西側工業諸国で最も多い死亡原因である）の疑いがある患者の大部分は、侵襲性の診断検査を受けなければならない。脈管撮影の場合、現在では就中、ヨード含有造影剤を用いるＸ線診断が採用されている。これらの検査には、種々の欠点がある：これらは、就中、ヨード含有造影剤がＮＭＲ造影剤と比較して極めて高い濃度で使用されなければならないので、放射線負荷の危険並びに不快及び負担と結びついている。
従って、脈管空間を標識することができる（血液プール剤）ＮＭＲ造影剤に需要がある。前記化合物は、良好な認容性及び高い有効性（ＭＲＩでの信号強度の増大）によって傑出しているべきである。
前記の問題の少なくとも一部を、高分子又は生体分子に結合している錯体の使用によって解決することは、これまで極めて制限されてのみ達成されていた。
従って例えば、欧州特許出願第００８８６９５号及び同第０１５０８４４号中に記載されている錯体中の常磁性中心の数は、満足のいく画像形成にとっては十分ではない。
必要な金属イオンの数を、高分子量の生体分子中への錯体形成単位の数倍の導入によって増大させる場合には、前記生体分子の親和性及び／又は特異性の認容不可能な損傷と結びついている（J. Nucl. Med. ２４、１１５８（１９８３））。
高分子は、通常、血管撮影用の造影剤として適していることがある。しかし、例えばアルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Radiology １９８７；１６２：２０５）は、ラットの場合で静脈注射の２４時間後に肝臓組織中に、投与量のほぼ３０％になる蓄積を示している。更に、２４時間で、投与量の２０％が排出されるにすぎない。
高分子ポリリシン−ＧｄＤＴＰＡ（欧州特許出願公開第０２３３６１９号）は、同様に、血液プール剤として適していることが判明した。しかし、前記化合物は、製造条件により、種々の大きさの分子の混合物からなる。ラットの場合の排泄試験の際に、前記の高分子が変化せずに糸球体濾過によって腎臓を介して排出される殊を示すことができた。あるいはまた、合成条件により、ポリリシン−ＧｄＤＴＰＡは、糸球体濾過の際に腎臓の毛細管を通過することができず、ひいては肉体に残留する程度に大きな高分子を有していてもよい。
また、炭水化物、例えばデキストランをベースとする高分子量造影剤も記載されている（欧州特許出願公開第０３２６２２６号）。前記化合物の欠点は、通常、信号強化常磁性カチオン約５％を有するにすぎないことにある。
欧州特許出願第０４３０８６３号中に記載されたポリマーは、大きさ及び分子量についての前記のポリマーの特徴の異種性をもはや有していないので、血液プール剤に至る途中で既に一工程で製造されている。しかしながら、これらは、完全な分離、認容性及び／又は有効性の点で依然として希望を残している。
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２６７１号中に記載されているように、錯体形成配位子を備えた窒素含有カスケードポリマー、原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３のイオン少なくとも１６個並びに場合による無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンからなり、場合によりアシル化したアミノ基を有する錯体が、驚異的なことに前記の欠点のないＮＭＲ診断薬及びＸ線診断薬の製造に適することが見いだされた。
前記の特許明細書中で記載された錯体形成するカスケードポリマーは、一般式Ｉ：
Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−<Ｗ−Ｋw>z）y］x｝a      （Ｉ）
〔式中、
Ａは、塩基多重度ａの窒素含有カスケード核を表し、Ｘ及びＹは、互いに独立に、再生成物の多重度ｘもしくはｙの直接結合又はカスケード再生単位を表し、
Ｚ及びＷは、互いに独立に、再生成の多重度ｚもしくはｗのカスケード再生単位を表し、
Ｋはｌ、錯形成剤の基を表し、
ａは、２〜１２の数字を表し、
ｘ、ｙ、ｚ及びｗは、互いに独立に、１〜４の数字を表す〕
によって記載することができるが、
但し、少なくとも２個の再生単位が異なっており、かつ１６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４が多重度の生成物と見なされる。
カスケード核Ａとしては、以下のものが適している：
窒素原子、
0004252112.tif 000002
0004252112.tif 000003
0004252112.tif 000004
この場合、
ｍ及びｎは、１〜１０の数字を表し、
ｐは、０〜１０の数字を表し、
Ｕ1は、Ｑ1又はＥを表し、
Ｕ2は、Ｑ2又はＥを表し、
Ｅは、基：
0004252112.tif 000005
（式中、
ｏは、１〜６の数字を表し、
Ｑ1は、水素原子又はＱ2を表し、
Ｑ2は、直接結合を表す）
の意味を表し、
Ｍは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン鎖を表すが、これは、場合により酸素原子１〜３個によって中断されている及び／又は場合によりオキソ基１〜２個で置換されており、
Ｒoは、分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボン酸基を表すか又は
0004252112.tif 000006
を表し、
この場合、Ｑ2の数は、塩基多重度ａに相応する。
窒素原子は、カスケード核の極めて単純な場合を表すが、該カスケード核の第一の「内側層」（第１世代）中の３個の結合（塩基多重度ａ＝３）は、３種の再生単位ＸもしくはＹ（Ｘが、直接結合を表す場合）もしくはＺ（Ｘ及びＹが、それぞれ直接結合を表す場合）が占めており；別の表現をするなら：基礎をなすカスケード開始物の３個の水素原子は、３種の再生単位ＸもしくはＹもしくはＺによって置換されているアンモニア（Ａ（Ｈ）a＝ＮＨ3である。この場合、カスケード核Ａ中に含まれるＱ2の数は、塩基多重度ａを表す。
再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、−ＮＱ1Ｑ2−基を有しているが、この場合、Ｑ1は、水素原子又はＱ2を表し、Ｑ2は、直接結合を表す。それぞれの再生単位（例えばＸ）中に含まれるＱ2の数は、前記単位の再生多重度（例えばＸの場合にはｘ）に相応する。全ての多重度ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗの生成物は、カスケードポリマー中で結合した錯体形成基Ｋの数になる。本発明によるポリマーは、少なくとも１６個、多くとも６４個の基Ｋを分子中に有しており、これらが、上記の原子番号の元素の、それぞれ１個から最大３個（二価のイオンの場合）、有利に１個のイオンを結合していることがある。
最後の世代、即ち、錯体形成基Ｋに結合した再生基Ｗは、ＮＨ基（Ｑ1が水素原子の意味を有し、Ｑ2が直接結合である−ＮＱ1Ｑ2）を介してＫに結合しているのに対して、前記の再生単位はＮＨＱ2−基（例えばアシル化反応によって）並びにＮＱ2Ｑ2−基（例えばアルキル化反応）を介して互いに結合していることがある。
カスケードポリマー錯体は、最大１０世代（即ち、分子中に再生単位Ｘ、Ｙ及びＺのそれぞれ１個だけよりも多く存在していてもよい）、しかし、有利に２〜４世代を有しているが、この場合、分子中の再生単位の少なくとも２個は異なっている。
有利なカスケード核Ａとしては、
ｍが、１〜３の数、特に有利に１の数を表し、
ｎは、１〜３の数、特に有利に１の数を表し、
ｐは、０〜３の数、特に有利に１の数を表し、
ｏは、１の数を表し、
Ｍは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−又は−ＣＨ2ＣＯ−基を表し、
Ｒoは、−ＣＨ2ＮＵ1Ｕ2−、ＣＨ3−基又はＮＯ2−基を表す場合には、
上記の一般式には含まれないものが挙げられる。
他の有利なカスケード開始物Ａ（Ｈ）aとしては、例えば以下のものが挙げられる：
（括弧の中には、多重度ａが次の世代の合成のために使用する以下の一置換基もしくは二置換基の場合のために記載されている）
トリス（アミノエチル）アミン（ａ＝６もしくは３）；トリス（アミノプロピル）アミン（ａ＝６もしくは３）；ジエチレントリアミン（ａ＝５もしくは３）；トリエチレンテトラミン（ａ＝６もしくは４）；テトラエチレンペンタミン（ａ＝７もしくは５）；１，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゾール（ａ＝６もしくは３）；トリメシン酸トリアミド（ａ＝６もしくは３）；１，４，７−トリアザシクロノナン（ａ＝３）；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ａ＝４）；１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン（ａ＝５）；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ａ＝４）；１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロオクタデカン（ａ＝６）；１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−デカアザシクロトリアコンタン（ａ＝１０）；テトラキス（アミノメチル）メタン（ａ＝８もしくは４）；１，１，１−トリス（アミノメチル）エタン（ａ＝６もしくは３）；トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン（ａ＝６もしくは３）；２，４，６−トリアミノ−１，３，５−トリアジン（ａ＝６もしくは３）；１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド（ａ＝８もしくは４）；３，３′，５，５′−ジフェニルエーテル−テトラカルボン酸アミド（ａ＝８もしくは４）；１，２−ビス［フェノキシエタン］−３′，３″，５′，５″−テトラカルボン酸アミド（ａ＝８もしくは４）；１，４，７，１０，１３，１６，２１，２４−オクタアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（ａ＝６）。
カスケード核Ａとしての定義、ひいてはカスケード核及び第一の再生単位の分離を純粋に形式的に、ひいては望ましいカスケードポリマー錯体の実際の合成構造とは独立に選択することができることが指摘される。従って、例えば例４中で使用したトリス（アミノエチル）−アミンを、カスケードＡ（ｍ＝ｎ＝ｐ＝１、Ｕ1＝１の数の意味でのｏ及びＵ1＝Ｕ2＝Ｑ2を有するＥを有する第一のＡについて記載した一般式を比較せよ）あるいはまた第一世代として３種の再生単位：
0004252112.tif 000007
（Ｅの定義を参照のこと）を有する
窒素原子と見なすことができる。
カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、互いに独立に、
Ｅ、
0004252112.tif 000008
によって定義されるが、この場合、
Ｕ1は、Ｑ1又はＥを表し、
Ｕ2は、Ｑ2又はＥを表し、
Ｅは、基：
0004252112.tif 000009
（式中、
ｏは、１〜６の数を表し、
Ｑ1は、水素原子又はＱ2を表し、
Ｑ2は、直接結合を表す）
の意味であり、
Ｕ3は、Ｃ1〜Ｃ20−アルキレン鎖を表すが、これは、酸素原子１〜１０個及び／又は−Ｎ（ＣＯ）q−Ｒ2−基１〜２個、フェニレン基１〜２個及び／又はフェニレンオキシ基１〜２個によって中断されていてもよい及び／又はオキソ基、チオキソ基、カルボキシ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボキシ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基１〜２個によって置換されていてもよく、この場合、
ｑは、０又は１の数を表し、
Ｒ2は、水素原子を表すか、ヒドロキシ基１〜２個又はカルボキシ基１個で置換されていてもよいメチル基又はエチル基を表し、
Ｌは、水素原子又は基：
0004252112.tif 000010
を表し、
Ｖは、Ｕ4が直接結合を表すかまたは基Ｍを表すと同時にＵ5がＵ3の意味を有している場合にメチン基：
0004252112.tif 000011
を表すか又は
Ｖは、Ｕ4及びＵ5が同一であると同時に直接結合又は基Ｍを表す場合に基：
0004252112.tif 000012
を表す。
有利なカスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、上記一般式中で、
基Ｕ3が、−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ4−、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−を表し、
基Ｕ4は、直接結合を表すか、−ＣＨ2ＣＯ−を表し、
基Ｕ5は、直接結合を表すか、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ2ＣＨ2−を表し、
基Ｅは、基：
0004252112.tif 000013
を表すものである。
前記のカスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷの例としては、次のものが挙げられる：
−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜；−ＣＯＣＨ（ＮＨ−）（ＣＨ2）4ＮＨ−；−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）（ＣＨ2）4Ｎ＜；−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−）2；−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜）2；−ＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−）2；−ＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜）2；−ＣＯＣＨ2ＮＨ−；−ＣＯＣＨ2Ｎ＜；−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−）2；−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜）2；−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ［ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−）2］2；−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ［ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜）2］2；−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ［ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−）2］2；−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ［ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜）2］2；−ＣＯＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ［ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−）2］2；−ＣＯＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ［ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＜）2］2；−ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−；−ＣＯＣＨ（Ｎ＜）ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｎ＜；
0004252112.tif 000014
0004252112.tif 000015
0004252112.tif 000016
錯体形成基Ｋは、大環状物の場合に、一般式ＩＡ：
0004252112.tif 000017
〔式中、
Ｒ1は、互いに独立に水素原子を表すか、原子番号２０〜２９、３９、４２〜４４又は５７〜８３の金属イオン当量を表し、
Ｒ2は、水素原子を表すか、ヒドロキシ基１〜２個又はカルボキシ基１個で置換されていてもよいメチル基又はエチル基を表し、
Ｒ3は、
0004252112.tif 000018
を表し、
Ｒ4は、直鎖状、分枝鎖状、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ30−アルキル鎖を表すが、これは、酸素原子１〜１０個、フェニレン基１個、フェニレンオキシ基１個によって中断されていてもよい及び／又はヒドロキシ基１〜５個、カルボキシ基１〜３個、フェニル基１個によって置換されていてもよく、
Ｕ6は、イミノ基１〜４個、フェニレン基１〜３個、フェニレンオキシ基１〜３個、フェニレンイミノ基１〜３個、アミド基１〜５個、ヒドラジド基１〜２個、カルボニル基１〜５個、エチレンオキシ基１〜５個、尿素基１個、チオ尿素１個、カルボキシアルキルイミノ基１〜２個、エステル基１〜２個、酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜５個及び／又は窒素原子１〜５個を有していてもよい及び／又はヒドロキシ基１〜５個、メルカプト基１〜２個、オキソ基１〜５個、チオキソ基１〜５個、カルボキシ基１〜３個、カルボキシアルキル基１〜５個、エステル基１〜５個及び／又はアミノ基１〜３個によって置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ20−アルキレン基を表すが、この場合、含有されていてもよいフェニレン基は、カルボキシ基１〜２個、スルホン基１〜２個又はヒドロキシ基１〜２個によって置換されていてもよく、
Ｔは、−ＣＯ−α−基、−ＮＨＣＯ−α−基又は−ＮＨＣＳ−α−基を表し、
αは、最終世代、再生単位Ｗの末端窒素原子への結合部位を表す〕
によって表される。
有利な錯体形成基Ｋとしては、上記の式ＩＡ中でＵ6を表すＣ1〜Ｃ20−アルキレン鎖、有利にＣ1〜Ｃ12−アルキレン鎖が、基：−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ2ＯＣ6Ｈ4−、−Ｎ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4−、−ＮＨＣＳＮＨＣ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＯＣ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を有している及び／又は基：−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＯＯＨによって置換されている基であるものが挙げられる。
Ｕ6の例としては、以下の基が挙げられる：
−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ6Ｈ4−、−Ｃ6Ｈ10−、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4−、
0004252112.tif 000019
−ＣＨ2ＮＨＣＳＮＨ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣ6Ｈ4−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）4−、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、
0004252112.tif 000020
Ｒ4の例としては、以下の基が挙げられる：
−ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−）6ＣＨ3−ＣＨ2−ＯＨ。
この薬剤がＮＭＲ診断での使用のためのものと定められている場合には、錯体塩の中心イオンは、常磁性でなければならない。これらは、殊に原子番号２１〜２９、４２、４４及び５８〜７０の元素の二価及び三価のイオンである。適当なイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジン（ＩＩＩ）イオン、ネオジン（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン及びイットリビウム（ＩＩＩ）イオンである。これらの極めて強力な磁性モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、マンガン（ＩＩ）イオン及び鉄（ＩＩＩ）イオンが特に有利である。
前記の薬剤が、Ｘ線診断での使用のためのものと定められている場合には、中心イオンは、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、より大きな原子番号の元素から誘導されなければならない。前記の目的のためには、２１〜２９、３９、４２、４４，５７〜８３の間の原子番号の元素の中心イオンを有する生理学的に認容性の錯体塩を含有する診断薬が適していることが見いだされたが、これらは、例えばランタン（ＩＩＩ）イオン及びランタニド系の上記のイオンである。
カスケードポリマー錯体は、上記の原子番号の元素のイオン少なくとも１６個を有している。
残りの酸性水素原子、即ち、中心イオンによって置換されていないものは、場合によっては完全にかまたは部分的に、無機及び／又は有機の塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって置換されていてもよい。
適当な無機カチオンは、例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン及び殊にナトリウムイオンである。有機塩基の適当なカチオンは、就中、第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン及び殊にＮ−メチルグルカミンのものである。アミノ酸の適当なカチオンは、例えばリシン、アルギニン及びオルニチンのもの並びにその他の酸性又は中性のアミノ酸のアミドである。
分子量１００００〜８００００Ｄ、有利に１５０００〜４００００Ｄを有する化合物は、冒頭に記載した望ましい性質を有している。これらは、その使用のために必要な大量の金属イオンを錯体中に安定結合して含有している。
これらは、高められた脈管透過性を有する領域、例えば腫瘍中に蓄積し、組織の潅流を介して表現できるようにし、組織中の血液容量を測定し、弛緩時間もしくは血液の濃度を選択的に短縮し、かつ血管の透過性の画像処理法を提供する。かかる生理学的情報は、細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ［Magnevist（登録商標）］の使用によっては得られない。前記の視点から、現在の画像処理法、核スピン断層撮影法及びコンピューター断層撮影法の場合の使用分野：悪性腫瘍の診断、細胞増殖抑制治療、抗炎症治療又は血管拡張治療の際の早期治療管理、低経基底部領域（minderperfundierten Gebieten）（例えば心筋中）の早期識別、脈管疾患の際の血管撮影及び（殺菌又は感染による）炎症の識別及び診断も判明した。
前記のカスケードポリマー錯体は、（間質及び静脈内での）リンパ管撮影のも傑出していることが判明した。
細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＰＴＡ［Magnevist（登録商標）］と比べた他の利点としては、診断に必要な用量の明白な減少につながる、核スピン断層撮影用の造影剤としてのより高い有効性
0004252112.tif 000021
が際立っていなければならない。前記の造影剤は、血液に対して等浸透圧の溶液として処方することができると同時に、これによって肉体の浸透負荷が削減されるが、これは、物質の低減された毒性（より高い毒性限界）として現れている。より少ない用量及びより高い毒性限界は、現在の画像処理法造影剤適用の安全性の顕著な向上につながる。
通常、約５％の信号増幅性の常磁性カチオンを有しているにすぎないと記載されている炭素水和物、例えばデキストランをベースとする高分子量造影剤（欧州特許出願公開第０３２６２２６号）と比較して、ポリマー錯体は、通常、約２０％の常磁性カチオンの割合を示している。従って、前記の高分子は、１分子あたり極めて大きな信号増幅を生じており、これにより同時に、核スピン断層撮影に必要な用量が炭素水和物ベースの高分子量造影剤に比して著しく少ないことにつながっている。
前記のポリマー錯体は、血管空間を緩徐にのみ離れることができるのには十分に大きいが、しかし、３００〜８００Åの大きさの腎臓の毛細管を更に通過することができるには十分に小さい。
公知技術水準の別の前記のポリマー化合物と比較して、前記のカスケードポリマー錯体は改善された排泄挙動、高い有効性、大きな安定性及び／又は良好な認容性により顕著である。
大環状カスケードポリマー錯体は、一般式Ｉ′：
Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−<Ｗ−βw>z）y］x｝a    （Ｉ′）
〔式中、
Ａは、塩基多重度ａの窒素を有するカスケード核を表し、
Ｘ及びＹは、互いに独立に直接結合又は再生多重度ｘもしくはｙのカスケード再生単位を表し、
Ｚ及びＷは、互いに独立に再生多重度ｚもしくはｗのカスケード再生単位を表し、
ａは、２〜１２の数を表し、
ｘ、ｙ、ｚ及びｗは、互いに独立に１〜４の数を表し、
βは、最終世代の末端ＮＨ基、再生単位Ｗの結合部位を表すが、
但し、少なくとも２個の再生単位は、異なっており、かつ１６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４が多重度の生成物と見なされる〕
で示される化合物と、一般式Ｉ′Ａ：
0004252112.tif 000022
〔式中、
Ｒ1′は、互いに独立に水素原子、原子番号２０〜２９、３９、４２〜４４又は５７〜８７の金属イオン当量又は酸保護基を表し、
Ｒ2は、水素原子を表すか、ヒドロキシ基１〜２個又はカルボキシ基１個によって置換されていてもよいメチル基又はエチル基を表し、
Ｒ3′は、
0004252112.tif 000023
を表し、
Ｒ4は、酸素原子１〜１０個、フェニレン基１個、フェニレンオキシ基１個によって中断されていてもよい及び／又はヒドロキシ基１〜５個、カルボキシ基１〜３個、フェニル基１個によって置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ30−アルキル鎖を表し、
Ｕ6は、イミノ基１〜５個、フェニレン基１〜３個、フェニレンオキシ基１〜３個、フェニレンイミノ基１〜３個、アミド基１〜５個、ヒドラジド基１〜２個、カルボニル基１〜５個、エチレンオキシ基１〜５個、尿素基１個、チオ尿素基１個、カルボキシアルキルイミノ基１〜個、エステル基１〜２個、酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜５個及び／又は窒素原子１〜５個を有していてもよい及び／又はヒドロキシ基１〜５個、メルカプト基１〜個、オキソ基１〜５個、チオキソ基１〜５個、カルボキシ基１〜３個、カルボキシアルキル基１〜５個、エステル基１〜５個及び／又はアミノ基１〜３個によって置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ20−アルキレン基を表すが、この場合、場合により含まれているフェニレン基は、カルボキシ基１〜２個、スルホン基１〜２個又はヒドロキシ基１〜２個によって置換されていてもよく、
Ｔ′は、−Ｃ*Ｏ−基、−ＣＯＯＨ−基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−基又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−基を表し、
Ｃ*Ｏは、活性化されたカルボキシル基を表すが、
但し、Ｋ′が錯体を表す限り、置換基Ｒ1の少なくとも２個（二価の金属の場合）もしくは３個（三価の金属の場合）は、上記の元素の金属イオン当量を表し、望ましい場合には更に無機塩基及び／又は有機塩基との塩の形でのカルボキシル基、アミノ酸又はアミノ酸アミドが存在しているものとする〕
で示される錯体又は錯形成剤Ｋ′と反応させ、場合により存在する保護基を脱離させ、こうして得られたカスケードポリマーを、Ｋ′が錯形成剤を表す限り、公知の方法で、原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の少なくとも１種の金属酸化物又は金属塩と反応させ、引き続き場合により、こうして得られたカスケードポリマー錯体中になお存在する酸性水素原子を、無機塩基及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンによって完全にかまたは部分的に置換させ、場合により更に存在する有利末端アミノ基を望ましい場合には金属錯化の前又は後にアシル化させることによって製造される。
Ｒ1′がｔ−ブチルの意味である一般式Ｉ′Ａの錯体形成剤との反応は開示されている。
一般式Ｉ′Ａの錯体及び錯形成剤は、実験部分に記載された指示によるかもしくは同様にしてもしくは文献により公知の方法（例えば欧州特許出願第０５１２６６１号、同第０４３０８６３号、同第０２５５４７１号及び同第０５６５９３０号を見よ）により製造される。
従って、一般式Ｉ′Ａの化合物の製造は、酸保護基Ｒ1′とは独立に上記の方法により遊離酸官能基に変換することができる保護された酸官能基の意味でか又は文献により公知の方法により脱ブロック化させ［Th. W. Green、P. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、John Wiley & Sons（１９９１年）、第３０９〜３８５頁］、引き続きイソシアネートもしくはイソチオシアネートに変換することができる［Methoden der Org. Chemie（Houben-Weyl）、E4、第７４２〜７４９頁、第８３７〜８４３頁、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、New York（１９８３年）］保護されたアミン官能基の意味で、官能基Ｔ′の前駆物質として基Ｔ″を使用することによって行うことができる。かかる化合物は、実験部分に記載された指示によるかもしくは同様にして、適当なα−ハロゲンカルボン酸アミドを用いる環状物のモノアルキル化［非プロトン性溶剤中、例えばクロロホルム中］によって製造可能である。
更に、カップリング反応、出発物質、望ましい金属イオンの導入、医薬品の製造及び投与等についての詳細に関しては、国際公開番号ＷＯ９６／０１６５５号、殊に第２２〜３３頁を指摘しておく。
本発明は、ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２６７１号及びＰＣＴ／ＥＰ９５／０２５７７号の一般式Ｉのカスケードポリマー錯体の合成のための中間生成物として使用することができる式ＩＩ：
0004252112.tif 000024
〔式中、
Ｚoは、原子番号５８−７１の金属イオン当量を表し、
Ｒは、ＣＨＸ1−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ1−（ＣＨ2）f−ＣＯＯＨ基（式中、Ｘ1及びＹ1は、互いに独立に直鎖状又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表し、Ｙ1は、付加的に水素原子を表し、
ｆは、０〜９を数を表す）
を表す〕
で示される新規の大環状金属錯体カルボン酸に関するものである。
欧州特許出願公開第４３０８６３号明細書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９５４９２８６号明細書、同第１９５２５９２４号明細書及び同第４３４４４６０号明細書中に記載されたカスケードポリマー錯体の合成法のいずれも、本発明による式ＩＩの金属錯体カルボン酸を使用していない。
基Ｘ1もしくはＹ1については、例としてメチル、エチル、プロピル、ブチルもしくは水素、メチル、イソプロピル、フェニル及びベンジルが挙げられる。メチルもしくは水素が有利である。
係数ｆは、有利に０、１又は２の数を表す。
上記のランタニドの中では、ガドリニウム、ジスプロシウム及びイットリビウムが有利である。
望ましいカスケードポリマー錯体にするための式ＩＩの新規の大環状金属錯体カルボン酸の反応は、文献により公知の方法、例えばB. Belleau、G. Malek、J. Amer. Chem. Soc.９０、１６５１（１９６８年）と同様にして行われる。こうして得られた生成物は、本発明による式ＩＩの金属錯体カルボン酸を使用せずに合成したカスケードポリマー錯体よりも少ない副生成物分布を有している。
本発明による一般式ＩＩの化合物の合成は、一般式ＩＩＩ：
0004252112.tif 000025
〔式中、
Ｒ′は、Ｒの意味を有するが、この場合、その中に含まれているカルボキシル基は保護された形で存在していてもよく、
Ｚ1は、水素原子またはカルボキシル保護基を表す〕
で示される化合物を、場合により存在するカルボキシル保護基の脱離後に、自体公知の方法で、原子番号５８〜７１の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させることによって行われる。
望ましい金属イオンの導入は、例えば欧州特許第７１５６４号、同第１３０９３４号及びドイツ連邦共和国特許第３４０１０５２号の特許明細書中に開示されているのと同様の方法で、原子番号５８〜７１の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸鉛）を、水及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶解又は懸濁させ、一般式ＩＩＩの錯体形成剤の当モル量の溶液又は懸濁液と反応させることによって行われる。
Ｚ1が、酸保護基を表す場合には、例えば直鎖状又は分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基、アリール基及びアルアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並びにトリアルキルシリル基が該当する。ｔ−ブチル基が有利である。
保護基の脱離は、当業者に公知の方法により、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度での水性アルコール性溶液中でのアルカリを用いるエステルのアルカリ性鹸化、鉱酸を用いる酸性鹸化又は第三ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いることによって行われる［Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、John Wiley and Sons, Inc. New York、１９９１］。
一般式ＩＩＩの化合物は、一般式ＩＶ：
Ｈａｌ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｚ1      （ＩＶ）
〔式中、
Ｚ1は、上記の意味を有し、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を表す〕
で示される化合物のα−ハロゲンカルボン酸エステルもしくはα−ハロゲンカルボン酸と、一般式Ｖ：
0004252112.tif 000026
〔式中、
Ｒ5は、水素原子又は酸保護基を表し、
Ｘ1、Ｙ1及びｆは、上記の意味を有する〕で示される化合物との反応によって得ることができる。
Ｚ1及びＲ5が、それぞれ酸保護基を表す場合には、これらは、異なる意味を有していてもよいので、Ｚ1（例えばベンジル）は、場合により選択的に（例えば水素化分解によって）Ｒ5保護基（例えばｔ−ブチル）の存在下に脱離させることができる。
Ｚ1が酸保護基を表す場合には、反応は、有利に溶剤中、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール並びに上記溶剤と水との混合物中で行われる。
エダクトとしてのハロゲン化カルボン酸の使用の際には、有利に水中で作業される。
酸捕獲剤としては、有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸リチウムが用いられる。アルキル化は、０〜１００℃の温度、しかし、有利に２０〜８０℃で実施される。
一般式Ｖの化合物は、環状物（式ＶＩ）：
0004252112.tif 000027
と一般式ＶＩＩ：
0004252112.tif 000028
〔式中、
Ｘ1、Ｙ1、Ｒ5及びｆは、上記の意味を有し、Ｎｕは、脱離基を表す〕で示される化合物との反応によって得られる。脱離基としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレート又はトリフレートが挙げられる。
この反応は、溶剤中、例えばクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはまた水中で、０℃〜１００℃の温度、しかし有利に２０℃〜６０℃で行われる。望ましい場合には、有機塩基又は無機塩基を添加することができる。例としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。
一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩＩ：
0004252112.tif 000029
〔式中、
Ｎｕ及びＸ1は、上記の意味を有する〕で示される化合物と一般式ＩＸ：
0004252112.tif 000030
〔式中、
Ｙ1、ｆ及びＲ5は、上記の意味を有する〕で示される化合物との反応によって得られる。
この反応は、ペプチド化学の当業者に公知の方法により行われる。従って、例えば一般式ＶＩＩＩの酸から誘導体、例えば酸塩化物、酸臭化物又は活性エステル（例えばＮＨＳ−エステル）を製造することができるが、これは、アミノ酸で（場合により末端保護されて）縮合される。
一般式ＶＩＩＩの化合物並びにその酸塩化物及び酸臭化物は、市販により入手可能である。一般式ＩＸの化合物は、同様に遊離アミノ酸としてか又は保護された形で市販により入手可能である。
また、一般式ＩＩＩの化合物は、場合により存在する酸保護基の脱離後に、一般式Ｘ：
0004252112.tif 000031
〔式中、Ｚ1は、上記の意味を有する〕で示される化合物と一般式ＶＩＩの化合物との反応によって得ることができる。
この反応は、溶剤中、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール並びにこれらと水との混合物中で行われるが；あるいはまた、純水中で作業することもできる。一般に、２０℃〜１００℃の温度で作業する。
酸捕獲剤としては、有機塩基又は無機塩基が使用される。例としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。また、水素化金属、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウムを使用することもできるが，非プロトン性溶剤の場合だけである。
ヨウ化物の触媒量の添加は、有利であることが判明した。例としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム又はテトラブチルアンモニウムヨージドが挙げられる。
一般式ＩＩの本発明による金属錯体の精製は、例えばシリカゲル又はＲＰ−１８によるクロマトグラフィーによって行われる。
一般式ＩＩの本発明による金属錯体の大部分は、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールあるいはまたこれらと水との混合物から晶出させることができる。
本発明による金属錯体をアルコール又はアルコールと水との混合物中に溶解させること及びアセトンの滴加によって沈殿させることが有用であることも判明した。
本発明による金属錯体カルボン酸の乾燥は、有利に、真空中で、２０℃〜２００℃の温度、有利に５０℃〜１３０℃の温度で、約６時間から３日間で行われる。
こうして得られた一般式ＩＩの金属錯体カルボン酸は、湿分の遮断下に貯蔵され、かつカップリング反応に直接使用することができる。
全体として、一般式ＩＩの本発明による金属錯体カルボン酸を用いて、より少ない副生成物含量を有するカスケードポリマー錯体を合成できる重要な中間生成物を提供することができる。
以下の例１〜３は、ＰＣＴ／ＥＰ９６／０２６７１号中に記載されているように大環状配位子のカップリングを用いるポリマー錯体の合成の説明に用いられる。
例  １
ａ）  ビス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−アミン
ジエチレントリアミン５１．５ｇ（５００ミリモル）及びトリエチルアミン１３９ｍｌ（１モル）をジクロロメタン中に溶解させ、かつ−２０℃でジクロロメタン中のベンジルシアノギ酸塩（Fluka）１６１ｇを添加し、引き続き室温で一晩撹拌する。反応の終了後に、排出下に蒸発させ、残分をジエチルエーテルの中に入れ、有機相を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。濾液にヘキサンを添加し、沈殿物を濾別し、かつ乾燥させる。
収量：１６３．４ｇ（理論値の８８％）
元素分析：
計算値：Ｃ64.67  Ｈ6.78  Ｎ11.31
実測値：Ｃ64.58  Ｈ6.83  Ｎ11.28
ｂ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミド
トリメシン酸−酸塩化物（Aldrich）１３．２７ｇ（５０ミリモル）及びトリエチルアミン３４．７ｍｌ（２５０ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させ、０℃で例１ａ）中で記載したアミン６５．０ｇ（１７５ミリモル）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌する。この溶液を真空中で蒸発させ、残分を酢酸エチルを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。
収量：３９．４ｇ（理論値の６２％）
元素分析：
計算値：Ｃ65.24  Ｈ5.95  Ｎ9.92
実測値：Ｃ65.54  Ｈ5.95  Ｎ9.87
ｄ）  Ｎα，Ｎε−ビス（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−リシン、保護された“トリ−リシン”
リシン−ヒドロクロリド３．６ｇ（２０ミリモル）及びトリエチルアミン６．９５ｍｌ（５０ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、Ｎα，Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシン−ｐ−ニトロフェニルエステル（Bachem）２６．８ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ室温で２日間撹拌する。反応の終了後に、真空中で蒸発させ、残分を酢酸エチルの中に入れ、かつ希塩酸と一緒に振り出す。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を蒸発させ、かつ残分を酢酸エチル／エタノールを用いて段階勾配でクロマトグラフィー処理する。
収量：１０．７ｇ（理論値の５７％）
元素分析：
計算値：Ｃ63.95  Ｈ6.65  Ｎ8.95
実測値：Ｃ63.63  Ｈ6.69  Ｎ8.93
ｄ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシル−アミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする完全に保護されたベンジルオキシカルボニル−２４量体ポリアミン
例１ｂ）中で記載したヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン１．２７ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。６０分後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じたヘキサアミンヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、かつ更に精製せずに、更に下記の反応に使用する。
収量：０．９５ｇ（定量的）
例１ｃ）中で記載した保護された“トリ−リシン”７．０ｇ（７．５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２ｇ（７．５ミリモル）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（TBTU;Peboc Limited、UK）２．４ｇ（７．５ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、かつ１５分間撹拌する。前記の溶液に、引き続きＮ−エチルジイソプロピルアミン５．１６ｍｌ（３０ミリモル）及び上記のヘキサアミンヒドロブロミド０．９５ｇ（１ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。反応の終了後に真空中で蒸発させ、かつ残分を酢酸エチル／エタノール（２：１）を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。
収量：４．５５ｇ（理論値の７６％）
元素分析：
計算値：Ｃ64.35  Ｈ6.71  Ｎ10.52
実測値：Ｃ64.08  Ｈ6.57  Ｎ10.29
ｅ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）グリシン−ベンジルエステル
塩化メチレン４００ｍｌ中のｐ−トルオールスルホン酸グリシンベンジルエステル１００ｇ（２９６．４ミリモル）及びトリエチルアミン３３．０ｇ（３２６．１ミリモル）に、０℃で２−ブロムプロピオン酸クロリド５５．９ｇ（３２６．１ミリモル）を滴加する。温度が、５℃を上回らないようにする。添加の終了後に、０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で２時間撹拌する。これに、氷水５００ｍｌを添加し、水相を１０％の塩酸水溶液塩酸でｐＨ２に調節する。有機相を分離し、かつ５％の苛性ソーダ水溶液３００ｍｌ及び水４００ｍｌでそれぞれ１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末６８．５１ｇ（理論値の７５％）
融点：６９〜７０℃
元素分析：
計算値：Ｃ48.02  Ｈ4.70  Ｎ4.67  Ｂｒ26.62
実測値：Ｃ47.91  Ｈ4.82  Ｎ4.51  Ｂｒ26.47
ｆ）  １−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
クロロホルム６００ｍｌ中に溶解した１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５５．８ｇ（３２４．４ミリモル）に、例１ｅ）からの目的化合物５０ｇ（１６２．２ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。これに水５００ｍｌを添加し、有機相を分離し、かつ該有機相を水４００ｍｌで更にそれぞれ２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水溶液＝１０／５／１）。
収量：若干黄色い粘性の油状物４０．０ｇ［使用した１ｅ）に対する理論値の６３％］。
元素分析：
計算値：Ｃ61.36  Ｈ8.50  Ｎ17.89
実測値：Ｃ61.54  Ｈ8.68  Ｎ17.68
ｇ）  １０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体）
アセトニトリル３００ｍｌ中の、例１ｆ）からの目的化合物２０ｇ（５１．０８ミリモル）及び炭酸ナトリウム１７．９１（１６９ミリモル）にブロム酢酸−第三ブチルエステル３３ｇ（１６９ミリモル）を添加し、かつ６０℃で２４時間撹拌する。これを０℃にまで冷却し、塩から濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。残分を、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：酢酸エチルエステル／エタノール：１５／１）。生成物を含有する画分を蒸発させ、かつ残分をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末３４．６２ｇ（理論値の８１％）
融点：１１６〜１１７℃
元素分析：
計算値：Ｃ54.54  Ｈ7.59  Ｎ8.37  Ｎａ2.74  Ｂｒ9.56
実測値：Ｃ54.70  Ｈ7.65  Ｎ8.24  Ｎａ2.60  Ｂｒ9.37
ｈ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体）
例１ｇからの目的化合物３０ｇ（３５．８５ミリモル）をイソプロパノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。これを、室温で一晩水素化させる。これを、触媒から濾別し、濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつアセトンから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末２２．７５ｇ（理論値の８５％）
融点：２２５℃（分解）
元素分析：
計算値：Ｃ49.86  Ｈ7.69  Ｎ9,38  Ｎａ3.07  Ｂｒ10.71
実測値：Ｃ49.75  Ｈ7.81  Ｎ9.25  Ｎａ2.94  Ｂｒ10.58
ｉ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド*)
例１ｄ）中で記載したポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン６．０ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。３時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた２４−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、かつ真空中で乾燥させる。
前記の例１ｈ）中で記載した酸３５．８４ｇ（４８ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．３５ｇ（４８ミリモル）、ＴＢＴＵ（Peboc Limited、UK）１５．４１ｇ（４８ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン４９．３ｍｌ（２８８ミリモル）を添加し、かつ室温で２０分間撹拌する。前記の溶液に、引き続き、上記の２４−アミンヒドロブロミド（１ミリモル）を添加し、かつ室温で４日間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残留する油状物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌し、引き続きジエチルエーテルを用いて沈殿させる。沈殿物を真空中で乾燥させ、水の中に入れ、ｐＨ７に調節し、YM3 Amicon（登録商標）−限外濾過膜により低分子量含量から精製し、滞留物を最終的に薄膜濾過し、かつ凍結乾燥させる。
収量：１３．５ｇ（理論値の８３％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：６．２％
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ45.82  Ｈ6.09  Ｎ15.07  Ｎａ10.79
実測値：Ｃ45.56  Ｈ6.15  Ｎ14.80  Ｎａ10.52
*)ＤＯ３Ａ＝１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ｋ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとするＮ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミドの２４量体Ｇｄ錯体
前記の例１ｉ）中で記載した錯体形成酸８．１３ｇ（０．５ミリモル）を水中で希塩酸でｐＨ３に調節し、Ｇｄ2Ｏ3２．１７ｇ（６ミリモル）を添加し、８０℃で３０分間撹拌し、冷却後のｐＨ７に調節し、かつYM3 AMICON（登録商標）−限外濾過膜により脱塩する。滞留物を、最終的に薄膜濾過し、かつ凍結乾燥させる。
収量：８．８９ｇ（理論値の９２．１％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９．６％
Ｇｄ測定（AAS）：１９．６％
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ40.26  Ｈ5.35  Ｎ13.24  Ｇｄ21.62
実測値：Ｃ39.98  Ｈ5.51  Ｎ13.42  Ｇｄ21.37
例  ２
ａ）  ２−ブロムプロピオニル−β−アラニン−ベンジルエステル
塩化メチレン４００ｍｌ中の、ｐ−トルオールスルホン酸−β−アラニンベンジルエステル１００ｇ（２８５ミリモル）及びトリエチルアミン３１．６７ｇ（３１３ミリモル）に、０℃で２−ブロムプロピオン酸クロリド５３．６５ｇ（３１３ミリモル）を滴加する。温度が、５℃を上回らないようにする。添加の終了後に、０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で２時間撹拌する。これに、氷水５００ｍｌを添加し、水相を１０％の塩酸水溶液でｐＨ２に調節する。有機相を分離し、５％の塩酸水溶液３００ｍｌ、５％のソーダ水溶液３００ｍｌ及び水４００ｍｌでそれぞれ１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：白色の結晶性粉末７１．３６ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ48.46  Ｈ7.51  Ｎ4.35  Ｂｒ24.80
実測値：Ｃ48.29  Ｈ7.65  Ｎ4.25  Ｂｒ24.61
ｂ）  １−［５−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
クロロホルム６００ｍｌ中に溶解した１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５３．３２ｇ（３１０ミリモル）に、例２ａ）からの目的化合物５０ｇ（１５５．２ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。これに、水５００ｍｌを添加し、有機相を分離し、かつ該有機相を水４００ｍｌで更にそれぞれ２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア水溶液：１０／５／１）。
収量：若干黄色い粘性の油状物３８．３９［使用した２ａ）に対する理論値の６１％］。
元素分析：
計算値：Ｃ62.20  Ｈ8.70  Ｎ17.27
実測値：Ｃ62.05  Ｈ8.81  Ｎ17.15
ｃ）  １０−［５−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル］−１，４，７−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体）
アセトニトリル３００ｍｌ中の、例２ｂ）からの目的化合物２０ｇ（４９．３２ミリモル）及び炭酸ナトリウム１７．２８ｇ（１６３ミリモル）に、ブロム酢酸−第三ブチルエステル３１．８ｇ（１６３ミリモル）を添加し、かつ６０℃で２４時間撹拌する。これを、０℃にまで冷却し、塩から濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。残分を、シリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（展開剤：酢酸エチルエステル／エタノール＝１０／１）。生成物を含有する画分を蒸発させ、かつ残分をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末３１．８９ｇ（理論値の７６％）
元素分析：
計算値：Ｃ55.05  Ｈ7.70  Ｎ8.23  Ｎａ2.69  Ｂｒ9.40
実測値：Ｃ55.17  Ｈ7.85  Ｎ8.10  Ｎａ2.51  Ｂｒ9.30
ｄ）  １０−［５−（カルボキシ）−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル］−１，４，７−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体）
例２ｃ）からの目的化合物３０ｇ（３５．２６ミリモル）をイソプロパノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３ｇを添加する。これを、室温で一晩水素化させる。これを、触媒から濾別し、濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつアセトンから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末２４．４１ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ50.52  Ｈ7.82  Ｎ9.21  Ｎａ3.01  Ｂｒ10.52
実測値：Ｃ50.41  Ｈ7.95  Ｎ9.10  Ｎａ2.91  Ｂｒ10.37
ｅ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする２４量体Ｎ−（６−ＤＯ３Ａ−イル−５−オキソ−４−アザヘプタノイル）−カスケードポリアミド
例１ｄ）中で記載したポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン６．０ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。３時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた２４−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、かつ真空中で乾燥させる。
前記の例２ｄ）中で記載した酸３６．５２ｇ（４８ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．３５ｇ（４８ミリモル）、ＴＢＴＵ（Peboc Limited、UK）１５．４１ｇ（４８ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン４９．３ｍｌ（２８８ミリモル）を添加し、かつ室温で２０分間撹拌する。前記の溶液に、引き続き上記の２４−アミンヒドロブロミド（１ミリモル）を添加し、かつ室温で４日間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残留油状物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌し、引き続きジエチルエーテルを用いて沈殿させる。沈殿物を真空中で乾燥させ、水の中に入れ、ｐＨ７に調節し、YM3 Amicon（登録商標）−限外濾過膜により低分子量含量から精製し、滞留物を、最終的に薄膜濾過し、かつ凍結乾燥させる。
収量：１４．４ｇ（理論値の８５％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：８．７％
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ46.82  Ｈ5.98  Ｎ14.79  Ｎａ10.59
実測値：Ｃ47.04  Ｈ6.23  Ｎ14.96  Ｎａ10.26
ｆ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとするＮ−（６−ＤＯ３Ａ−イル−５−オキソ−４−アザヘプタノイル）−カスケードポリアミドの２４量体Ｇｄ錯体
前記の例２ｅ）中で記載した錯体形成酸８．５ｇ（０．５ミリモル）を、水中で希塩酸でｐＨ３に調節し、Ｇｄ2Ｏ3２．１７ｇ（６ミリモル）を添加し、８０℃で３０分間撹拌し、冷却後にｐＨ７に調節し、かつYM3 AMICON（登録商標）−限外濾過膜により脱塩する。滞留物を、最終的に薄膜濾過し、かつ凍結乾燥させる。
収量：８．５０ｇ（理論値の８８％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：７．９％
Ｇｄ測定（AAS）：１９．４％
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ41.12  Ｈ5.52  Ｎ12.99  Ｇｄ21.21
実測値：Ｃ40.86  Ｈ5.34  Ｎ13.25  Ｇｄ20.95
例  ３
ａ）  Ｎ，Ｎ′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［カルボキシメトキシアセチル］−３−アザペンタン−１，５−ジアミン
例１ａ）中で記載したビス（ベンジルオキシカルボニル−アミノエチル）アミン３７．１４ｇ（１００ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、氷浴中で無水ジグリコール酸（Janssen Chimica）１７．４ｇ（１５０ミリモル）及びトリエチルアミン２１ｍｌ（１５０ミリモル）を添加し、引き続き室温で一晩撹拌する。この溶液を真空中で蒸発させ、残分を酢酸エチル中に入れ、希塩酸を用いて振り出す。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥剤の濾過後に、ヘキサンの添加によって結晶化させる。
収量：４１．４ｇ（理論値の８５％）
元素分析：
計算値：Ｃ59.13  Ｈ6.00  Ｎ8.62
実測値：Ｃ58.99  Ｈ5.93  Ｎ8.70
ｂ）  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−テトラキス｛８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−５−オキソ−３−オキサオクタノイル｝環状物
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（環状物；Fluka）３４５ｍｇ（２ミリモル）を、トルオールとの共沸により脱水させる。トルオール中の環状物の冷却した溶液に、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＮ，Ｎ′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［カルボキシメトキシアセチル］−３−アザペンタン−１，５−ジアミン［例３ａ）］４．８８ｇ（１０ミリモル）の溶液並びに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ；Fluka）２．４７ｇ（１０ミリモル）を添加し、かつ一晩撹拌する。反応の終了後に、生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させ、溶剤から傾瀉除去し、ＴＨＦ／ヘキサン、引き続きＴＨＦ／トルオールから更に１回沈殿させる。真空中での乾燥後に淡黄色の固体２．７８ｇ（理論値の６８％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ60.93  Ｈ6.29  Ｎ10.93
実測値：Ｃ60.68  Ｈ6.40  Ｎ10.97
ｃ）  Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−テトラキス｛８−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］−５−オキソ−３−オキサオクタノイル｝環状物とＮα，Ｎε−ビス（リシル）−リシン（“トリ−リシン”）とから縮合された３２−アミンをベースとする完全に保護されたベンジルオキシカルボニル−３２−ポリアミン
例３ｂ）中で記載したオクタ−ベンジルオキシカルボニルアミン２．０５ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％臭化水素を添加する。９０分後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じたオクタ−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、更に精製せずに、更に下記の反応に使用する。
収量：１．６ｇ（定量的）
例１ｃ）中で記載した保護された“トリ−リシン”９．４ｇ（１０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５ｇ（１０ミリモル）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；Peboc Limited、UK）３．２ｇ（１０ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、かつ１５分間撹拌する。前記の溶液に、引き続きＮ−エチルジイソプロピルアミン５．１６ｍｌ（３０ミリモル）及び上記のオクタアミン−ヒドロブロミド１．６ｇ（１ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。反応の終了後に、真空中で蒸発させ、かつ残分をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。
収量：６．０ｇ（理論値の７２％）
元素分析：
計算値：Ｃ63.32  Ｈ6.76  Ｎ10.74
実測値：Ｃ62.98  Ｈ6.91  Ｎ10.43
ｄ）  前記の例３ｃ）中で記載した３２量体アミンをベースとする３２量体Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド
例３ｃ）中で記載した３２量体ベンジルオキシカルボニルアミン８．３５ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。３時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた３２−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、かつ真空中で乾燥させる。
例１ｈ）中で記載した酸４７．８ｇ（６４ミリモル）をＤＭＦ中に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９．８ｇ（６４ミリモル）、ＴＢＴＵ（Peboc Limted、UK）２０．５ｇ（６４ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン６５．７ｍｌを添加し、かつ室温で２０分間撹拌する。前記の溶液に、引き続き上記の３２−アミンヒドロブロミド（１ミリモル）を添加し、かつ室温で４日間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残留油状物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌し、引き続きジエチルエーテルを用いて沈殿させる。沈殿物を真空中で乾燥させ、水の中に入れ、ｐＨ７に調節し、YM3 Amicon（登録商標）−限外濾過膜により低分子量含量から精製し、滞留物を、最終的に薄膜濾過し、かつ凍結乾燥させる。
収量：１７．２ｇ（理論値の７６．４％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：７．６％
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ45.73  Ｈ6.12  Ｎ15.08  Ｎａ10.61
実測値：Ｃ45.89  Ｈ6.30  Ｎ14.84  Ｎａ10.31
ｅ）  例３ｃ）中で記載した３２量体アミンをベースとするＮ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミドの３２量体Ｇｄ錯体
前記の例３ｄ）中で記載した錯体形成酸１０．４ｇ（０．５ミリモル）を水中で希塩酸でｐＨ３に調節し、Ｇｄ2Ｏ3２．８９ｇ（８ミリモル）を添加し、８０℃で３０分間撹拌し、冷却後に、ｐＨ７に調節し、かつYM3 Amicon（登録商標）−限外濾過膜により脱塩する。滞留物を、最終的に薄膜濾過し、かつ凍結乾燥させる。
収量：１２．１ｇ（理論値の９１．１％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：１１．０％
Ｇｄ測定（AAS）：１８．６％
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ40.26  Ｈ5.39  Ｎ13.28  Ｇｄ21.30
実測値：Ｃ40.10  Ｈ5.21  Ｎ13.04  Ｇｄ21.03
同様の方法で、Ｙｂ2（ＣＯ3）3を用いてイットリビウム錯体が得られる：
元素分析（無水物質に対して）：
計算値：Ｃ39.42  Ｈ5.28  Ｎ13.00  Ｙｂ22.94
実測値：Ｃ39.29  Ｈ5.40  Ｎ12.81  Ｙｂ22.65
以下の例４〜１４は、本発明の対象の説明に用いる：
例  ４
ａ）  １０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
例１ｈからの目的化合物７７ｇ（１０３．１ミリモル）をトリフルオロ酢酸５００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。これを蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌの中に入れ、かつこの溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムに入れる。これを水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体４４．０４ｇ（理論値の８４％）
含水量：６．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ47.99  Ｈ6.99  Ｎ14.73
実測値：Ｃ47.83  Ｈ7.12  Ｎ14.55
ｂ）  １０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７、１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水４００ｍｌ中に溶解した例４ａからの目的化合物４０ｇ（８４．１２ミリモル）に酸化ガドリニウム１５．２７ｇ（４２．０６ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃に昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末５０．５３ｇ（理論値の９３％）
含水量：２．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ36.24  Ｈ4.80  Ｎ11.12  Ｇｄ24.97
実測値：Ｃ36.35  Ｈ4.95  Ｎ10.98  Ｇｄ24.80
例  ５
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例４ａからの目的化合物２０ｇ（４２．０６ミリモル）に酸化ジスプロシウム７．８４ｇ（２１．０３ミリモル）を添加し、３時間で９０℃に昇温させる。蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末２４．９８ｇ（理論値の９１％）
含水量：２．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ35.94  Ｈ4.76  Ｎ11.03  Ｄｙ25.59
実測値：Ｃ35.85  Ｈ4.91  Ｎ10.90  Ｄｙ25.42
例  ６
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のイッテルビウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例４ａからの目的化合物２０ｇ（４２．０６ミリモル）に、酸化イッテルビウム８．２９ｇ（２１．０３ミリモル）を添加し、３日で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末２１．７９ｇ（理論値の７８％）
含水量：２．８％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ35.35  Ｈ4.68  Ｎ10.85  Ｙｂ26.81
実測値：Ｃ35.25  Ｈ4.79  Ｎ10.68  Ｙｂ26.61
例  ７
ａ）  Ｎ−（２−ブロムブチリル）−グリシンベンジルエステル
塩化メチレン５００ｍｌ中のｐ−トルオールスルホン酸グリシンベンジルエステル１００ｇ（２９６．４ミリモル）及びトリエチルアミン８９．９８ｇ（８８９．２ミリモル）に、０℃でα−ブロム酪酸クロリド６５．９６ｇ（３５５．７ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：無色の結晶性粉末７５．４３ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ49.70  Ｈ5.13  Ｎ4.46  Ｂｒ25.43
実測値：Ｃ49.51  Ｈ5.27  Ｎ4.31  Ｂｒ25.28
ｂ）  １０−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−第三ブチルエステル
例４ａからの目的化合物５０ｇ（１５９．１４ミリモル）、１，４，７−トリス（第三ブトキシ−カルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ−トリ−第三ブチルエステル）３６．９８ｇ（７９．６ミリモル）、炭酸カリウム４４ｇ（３１８．４ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６０ミリモル）に、アセトニトリル５００ｍｌを添加し、かつ還流下に１２時間加熱する。これを、塩から濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。残分をジクロロメタン８００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の炭酸ナトリウム水溶液それぞれ３００ｍｌで２回抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）後に、無色のフォームとしての目的化合物１９．１１ｇ（理論値の３２．１％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ62.63  Ｈ8.76  Ｎ9.36
実測値：Ｃ62.51  Ｈ8.91  Ｎ9.18
ｃ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−第三ブチルエステル
例７ｂからの目的化合物１９ｇ（２５．４０ミリモル）をイソプロパノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒２ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。これを、室温で一晩水素化させる。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発させて乾燥物にする。
収量：粘液状油状物１６．５４ｇ（理論値の９９％）
元素分析：
計算値：Ｃ58.43  Ｈ9.04  Ｎ10.65
実測値：Ｃ58.65  Ｈ9.27  Ｎ10.47
ｄ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
例７ｃからの目的化合物１６ｇ（２４．３２ミリモル）をトリフルオロ酢酸１００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。これを蒸発させて乾燥物にし、残分を水５０ｍｌ中に入れ、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムに入れる。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体１０．１０ｇ（理論値の７９％）
含水量：６．９％
ｅ）  １０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水７０ｍｌ中に溶解した例７ｄからの目的化合物９ｇ（１８．３８ミリモル）を、酸化ガドリニウム３．３３ｇ（９．１９ミリモル）を添加し、かつ３時間９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１１．４４ｇ（理論値の９４％）
含水量：２．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.32  Ｈ5.01  Ｎ10.88  Ｇｄ24.43
実測値：Ｃ37.15  Ｈ5.21  Ｎ10.65  Ｇｄ24.25
例  ８
１０−（４−カルボキシ−１−エチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
水８０ｍｌ中に溶解した例７ｄからの目的化合物１０ｇ（２０．４３ミリモル）に、酸化ジスプロシウム３．８１ｇ（１０．２１ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１２．４０ｇ（理論値の９１％）
含水量：２．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.01  Ｈ4.97  Ｎ10.79  Ｄｙ25.04
実測値：Ｃ36.85  Ｈ5.13  Ｎ10.61  Ｄｙ24.87
例  ９
ａ）  Ｎ−［２−ブロム−２−フェニルアセチル］−グリシン酸−第三ブチルエステル
塩化メチレン５００ｍｌ中のグリシン−第三ブチルエステル塩酸塩５０ｇ（２９６．５ミリモル）及びトリエチルアミン９０ｇ（８８９．５ミリモル）に、０℃で、α−ブロム−フェニル酢酸クロリド７２．６９ｇ（３１１．３ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃に保持する。これに５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をジ−イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させる。
収量：７８．８ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ51.23  Ｈ5.53  Ｎ4.27  Ｂｒ24.35
実測値：Ｃ51.15  Ｈ5.66  Ｎ4.11  Ｂｒ24.18
ｂ）  １−［４−（第三ブトキシカルボニル）−オキソ−１−フェニル−３−アザブチル］−４，７，１０−トリス（第三ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例９ａからの目的化合物５０ｇ（１５９．１４ミリモル）、１，４，７−トリス（第三ブトキシ−カルボキシメチル）−１，４４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ−トリ−第三ブチルエステル）５３．１２ｇ（１１４．３ミリモル）、炭酸カリウム６３．１６ｇ（４５７．０ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）に、アセトニトリル５００ｍｌを添加し、かつ還流下に１２時間加熱する。これを塩から濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分をジクロロメタン１０００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の炭酸ナトリウム水溶液それぞれ４００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）後に、無色のフォームとしての目的化合物２７ｇ（理論値の３１％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ63.05  Ｈ8.86  Ｎ9.19
実測値：Ｃ62.91  Ｈ8.98  Ｎ9.02
ｃ）  １−（４−カルボキシ−２−オキソ−１−フェニル−３−アザブチル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例９ｂからの目的化合物２６ｇ（３４．１２ミリモル）を、トリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。蒸発させて乾燥物にし、残分を水８０ｍｌ中に入れ、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムに入れる。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体１６．２２ｇ（理論値の８１％）
含水量：８．４％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ53.62  Ｈ6.56  Ｎ13.03
実測値：Ｃ53.48  Ｈ6.71  Ｎ12.87
ｄ）  １−（４−カルボキシ−２−オキソ−１−フェニル−３−アザブチル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカンのガドリニウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例９ｃからの目的化合物１５ｇ（２７．９０ミリモル）を、酸化ガドリニウム５．０６ｇ（１３．９５ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最後にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．２７ｇ（理論値の９２％）
含水量：２．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ41.67  Ｈ4.66  Ｎ10.12  Ｇｄ22.73
実測値：Ｃ41.40  Ｈ4.80  Ｎ 9.95  Ｇｄ22.51
例  １０
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−β−アラニン
塩化メチレン５００ｍｌ中のβ−アラニン４０ｇ（４４８．９８ミリモル）及びトリエチルアミン９０ｇ（８８９．５ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド７２．６９ｇ（３１１．３ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃に保持する。これに５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：６２．３７ｇ（理論値の６２％）
元素分析：
計算値：Ｃ32.16  Ｈ4.50  Ｎ6.25  Ｂｒ35.66
実測値：Ｃ32.02  Ｈ4.65  Ｎ6.13  Ｂｒ35.74
ｂ）  １０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル３００ｍｌ／水２００ｍｌ中に溶解した例１０ａからの目的化合物６０ｇ（２６７．８０ミリモル）に、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）４６．３８ｇ（１３３．９ミリモル）、炭酸カリウム１２９．５４ｇ（９３７．３ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間加熱する。これを、真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール５００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を、水３００ｍｌ中に入れ、かつ５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、これをReillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体１９．１９ｇ（理論値の２７％）
含水量：７．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ49.07  Ｈ7.21  Ｎ14.31
実測値：Ｃ48.85  Ｈ7.31  Ｎ14.19
ｃ）  １０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水３００ｍｌ中に溶解した例１０ｂからの目的化合物１８ｇ（３６．７７ミリモル）に、酸化ガドリニウム６．６６ｇ（１８．３８ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末２１．６ｇ（理論値の８９％）
含水量：２．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.32  Ｈ5.01  Ｎ10.88  Ｇｄ24.43
実測値：Ｃ37.15  Ｈ5.21  Ｎ10.67  Ｇｄ24.25
例  １１
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−１１−アミノウンデカン酸
塩化メチレン６００ｍｌ中の１１−アミノウンデカン酸３０ｇ（１４９ミリモル）及びトリエチルアミン４５．２４ｇ（４４７．１ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド３０．６５ｇ（１７８．８ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに、５％の塩酸水溶液８００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液３００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：２５．５５ｇ（理論値の５１％）
元素分析：
計算値：Ｃ50.01  Ｈ7.79  Ｎ4.17  Ｂｒ23.76
実測値：Ｃ49.82  Ｈ7.95  Ｎ4.03  Ｂｒ23.59
ｂ）  １０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル２５０ｍｌ／水１５０ｍｌ中に溶解した例１１ａからの目的化合物２５ｇ（７４．３５ミリモル）に１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）１２．８８ｇ（３７．１８ミリモル）、炭酸カリウム３５．９７ｇ（２６０．３ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間加熱する。これを真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール３００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。この濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に入れ、５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、これをReillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体６．６３ｇ（理論値の２７％）
含水量：８．９％
元素分析（乾燥物質について計算）：
計算値：Ｃ55.89  Ｈ8.54  Ｎ11.64
実測値：Ｃ55.71  Ｈ8.70  Ｎ11.57
ｃ）  １０−（１３−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザトリデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水８０ｍｌ中に溶解した例１１ｂからの目的化合物６（９．９７ミリモル）に、酸化ガドリニウム１．８１ｇ（１０．２１ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を、９０％の２−プロパノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末６．７５ｇ（理論値の８７％）
含水量：２．９％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ44.49  Ｈ6.40  Ｎ9.26  Ｇｄ20.80
実測値：Ｃ44.28  Ｈ6.55  Ｎ9.11  Ｇｄ20.63
例  １２
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−アラニン
塩化メチレン６００ｍｌ中のアラニン３０ｇ（３３６．７ミリモル）及びトリエチルアミン１０２．２ｇ（１０１０．２ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド６９．２６ｇ（４０４ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに、５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液４００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：５２．０５ｇ（理論値の６９％）
元素分析（無視物質について計算）：
計算値：Ｃ32.16  Ｈ4.50  Ｎ6.25  Ｂｒ35.66
実測値：Ｃ32.33  Ｈ4.70  Ｎ6.13  Ｂｒ35.41
ｂ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル３００ｍｌ／水２００ｍｌ中に溶解した例１２ａからの目的化合物５０ｇ（２２３．２ミリモル）に、１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）３８．６５ｇ（１１１．６ミリモル）、炭酸カリウム１０８ｇ（７８１．２ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間撹拌する。これを、真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール５００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に入れ、かつ５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体１７．７２ｇ（理論値の３０％）
含水量：７．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ49.07  Ｈ7.21  Ｎ14.31
実測値：Ｃ49.23  Ｈ7.38  Ｎ14.15
ｃ）  １０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム酢酸
水１５０ｍｌ中に溶解した例１２ｂからの目的化合物１５ｇ（３０．６４ミリモル）に、酸化ガドリニウム５．５５ｇ（１５．３２ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．２２ｇ（理論値の９０％）
含水量：２．６％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ37.32  Ｈ5.01  Ｎ10.88  Ｇｄ24.43
実測値：Ｃ37.13  Ｈ5.20  Ｎ10.61  Ｇｄ24.41
例  １３
ａ）  Ｎ−（２−ブロムプロピオニル）−バリン
塩化メチレン６００ｍｌ中のバリン４０ｇ（３４１．４ミリモル）及びトリエチルアミン１０３．７ｇ（１０２４ミリモル）に、０℃でα−ブロム−プロピオン酸クロリド７０．２ｇ（４０９．７ミリモル）を添加する。この場合、温度を０℃〜５℃の間に保持する。これに、５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：５９．３９ｇ（理論値の６９％）
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ38.11  Ｈ5.60  Ｎ5.56  Ｂｒ31.69
実測値：Ｃ38.01  Ｈ5.75  Ｎ5.41  Ｂｒ31.48
ｂ）  １０−（４−カルボキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−３−アザヘキシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
アセトニトリル２００ｍｌ／水２００ｍｌ中に溶解した例１３ａからの目的化合物５５ｇ（２１８．２ミリモル）に、１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ）３７．８ｇ（１０９．７ミリモル）、炭酸カリウム１０６．１３ｇ（７６７．９ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）を添加する。これを、還流下に１２時間加熱する。これを、真空中で蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール５００ｍｌ中に入れ、次に塩から濾別する。濾液を蒸発させて乾燥物にし、残分を水３００ｍｌ中に入れ、かつ５Ｎの塩酸でｐＨ１に調節する。引き続き、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて乾燥物にし、かつ残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の固体１７．５７ｇ（理論値の２９％）
含水量：６．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ51.05  Ｈ7.59  Ｎ13.53
実測値：Ｃ51.18  Ｈ7.70  Ｎ13.39
ｃ）  １０−（４−カルボキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−３−アザヘキシル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水１５０ｍｌ中に溶解した例１３ｂからの目的化合物１５ｇ（２８．９８ミリモル）に、酸化ガドリニウム５．２５ｇ（１４．４９ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．５７ｇ（理論値の９３％）
含水量：２．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ39.33  Ｈ5.40  Ｎ10.42  Ｇｄ23.41
実測値：Ｃ39.17  Ｈ5.55  Ｎ10.31  Ｇｄ23.27
例  １４
ａ）  Ｎ−（２−ブロムアセチル）−グリシン−第三ブチルエステル
塩化メチレン５００ｍｌ中のグリシン−第三ブチルエステル塩酸塩５０ｇ（２９６．５ミリモル）及びトリエチルアミン９０ｇ（８８９．５ミリモル）に、０℃でα−ブロム−酢酸ブロミド７７．８ｇ（３８５．５ミリモル）を滴加する。この場合、温度を０℃〜５℃に保持する。これに、５％の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を、更に１回、５％の塩酸水溶液５００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジイソプロピレンエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させる。
収量：３０．５ｇ（理論値の６１％）
元素分析：
計算値：Ｃ38.11  Ｈ5.60  Ｎ5.56  Ｂｒ31.69
実測値：Ｃ38.92  Ｈ5.76  Ｎ5.38  Ｂｒ31.42
ｂ）  １０−［４−（第三ブトキシカルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−第三ブチルエステル
例１４ａからの目的化合物２０．３５ｇ（８０．７０ミリモル）、１，４，７−トリス（第三ブトキシ−カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝ＤＯ３Ａ−トリ−第三ブチル）エステル）２５ｇ（５３．８ミリモル）、炭酸カリウム２９．７４ｇ（２１５．８ミリモル）及びヨウ化カリウム１ｇ（６ミリモル）に、アセトニトリル２００ｍｌを添加し、かつ還流下に１２時間加熱する。これを、塩から濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発させて乾燥物にする。残分を、ジクロロメタン８００ｍｌ中に溶解させ、かつ５％の炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲルによるクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）後に、無色のフォームとしての目的化合物２５．０９ｇ（理論値の６８％）が得られる。
元素分析：
計算値：Ｃ59.54  Ｈ9.26  Ｎ10.21
実測値：Ｃ59.35  Ｈ9.42  Ｎ10.03
ｃ）  １０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
例１４ｂからの目的化合物２５ｇ（３６．４５ミリモル）をトリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌する。これを、蒸発させて乾燥物にし、残分を水８０ｍｌ中に入れ、かつ溶液を、Reillex（登録商標）４２５ＰＶＰで充填したカラムにより精製する。これを、水で溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させて乾燥物にし、残分をメタノール／アセトンから再結晶させる。
収量：無色の吸湿性の固体１５．２４ｇ（理論値の８４％）
含水量：７．３％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ46.85  Ｈ6.77  Ｎ15.18
実測値：Ｃ46.61  Ｈ6.95  Ｎ15.02
ｄ）  １０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
水２００ｍｌ中に溶解した例１４ｃからの目的化合物１５ｇ（３２．５０ミリモル）に、酸化ガドリニウム５．８６ｇ（１６．２５ミリモル）を添加し、かつ３時間で９０℃にまで昇温させる。これを、蒸発させて（真空）乾燥物にし、かつ残分を９０％のエタノール水溶液から再結晶させる。結晶体を吸引濾過し、エタノール、次にアセトン及び最終的にジエチルエーテルで１回洗浄し、かつ真空炉中で１３０℃で乾燥させる（２４時間）。
収量：無色の結晶性粉末１８．９２ｇ（理論値の９２％）
含水量：２．７％
元素分析（無水物質について計算）
計算値：Ｃ35.11  Ｈ4.58  Ｎ11.37  Ｇｄ25.54
実測値：Ｃ34.92  Ｈ4.71  Ｎ11.14  Ｇｄ25.33
以下の実施例は、本発明による大環状金属錯体カルボン酸の使用の説明に用いる：
例  １５
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとするＮ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミドの２４量体Ｇｄ錯体
例１ｄ中で記載したＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする完全に保護されたベンジルオキシカルボニル−２４量体ポリアミン４．２ｇ（０．７ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。３時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた２４量体アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ（３．３ｇ、定量的）、かつ更に精製せずに以下の反応に使用する。例４ｂ中で記載した１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体３１．７４ｇ（５０．４ミリモル、３倍の過剰量）を、熱時にホルムアミド２５０ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、これに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、Fluka）１３．６９ｇ（５５．４ミリモル）、上記のテトラコサヒドロブロミド３．３ｇ（０．７ミリモル）及びトリエチルアミン１．７０ｇ（１６．８ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。この溶液に、引き続きアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性分を濾別し、かつ濾液をAmicon（登録商標）YM3限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩するかもしくは低分子量含量から精製する。引き続き、滞留物を凍結乾燥させる。
収量：１０．４６ｇ（理論値の７８％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９％
Ｇｄ測定（AAS）：１８．８％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ40.26  Ｈ5.35  Ｎ13.24  Ｇｄ21.62
実測値：Ｃ40.07  Ｈ5.32  Ｎ13.14  Ｇｄ21.43
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（Matrix Assisted Laser Desorptiop/Ionization Mass Spectrometry：例えばF. Hillenkamp、M. Karas、R. Beavis、B. T. Chait、Anal. Chem.63、1193A（１９９１年））は、ｍ／ｚ＝約１７．４７０（２４量体）、約１６．９６０（２３量体）及び約１６．４８０（２２量体）での信号を示し、これにより、以下の分布：ｍ／ｚ＝約１７．４５０（２４量体）、約１６．８３０（２３量体）、約１６．２３０（２２量体）、約１５．６８０（２１量体）、約１５．０７０（２０量体）及び１４．４５０（１９量体）での信号を示す例１ｋにより得られた生成物よりも少ない副生成物分布である。
例  １６
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとするＮ−（６−ＤＯ３Ａ−イル−５−オキソ−４−アザヘプタノイル）−カスケードポリアミドの２４量体Ｇｄ錯体
例１ｄ中で記載したＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサキス［２−（トリリシルアミノ）−エチル］−トリメシン酸トリアミドをベースとする完全に保護されたベンジルオキシカルボニル−２４量体ポリアミン４．２ｇ（０．７ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に、氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。３時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた２４量体アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ（３．３ｇ、定量的）、かつ更に精製せずに以下の反応に使用する。
例１０ｃ中で記載した１０−（５−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザ−ペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体３２．４５ｇ（５０．４ミリモル、３倍の過剰量）を、熱時にホルムアミド２５０ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、これに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、Fluka）１３．６９ｇ（５５．４ミリモル）、上記のテトラコサヒドロブロミド３．３ｇ（０．７ミリモル）及びトリエチルアミン１．７０ｇ（１６．８ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。この溶液に、引き続きアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性分を濾別し、かつ濾液をAmicon（登録商標）YM3限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩するかもしくは低分子量含量から精製する。引き続き、滞留物を凍結乾燥させる。
収量：１０．５３ｇ（理論値の７７％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：９％
Ｇｄ測定（AAS）：１８．５％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ41.12  Ｈ5.52  Ｎ12.99  Ｇｄ21.21
実測値：Ｃ40.95  Ｈ5.62  Ｎ12.78  Ｇｄ21.01
ＭＡＬＤＩ−ＭＳは、ｍ／ｚ＝約１７．７９０（２４量体）、約１７．１８０（２３量体）及び１６．５４０（２２量体）での信号を示している。
例  １７
例３ｃ）中で記載した３２量体アミンをベースとするＮ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）カスケードポリアミドの３２量体ジスプロシウム錯体
例３ｃ）中で記載した３２量体ベンジルオキシカルボニルアミン８．３５ｇ（１ミリモル）を氷酢酸中に溶解させ、かつ撹拌下に氷酢酸中の３３％の臭化水素を添加する。３時間後に、ジエチルエーテルを用いて、開始した沈殿を完結させ、生じた３２−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ（定量的収量）、かつ更に精製せずに以下の反応に使用する。
例５中で記載した１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＤｙ錯体６０．９６ｇ（９６ミリモル、３倍の過剰量）を、熱時にホルムアミド５００ｍｌ中に溶解させる。室温への冷却後に、これに２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、Fluka）２６．１ｇ（１０５．６ミリモル）、上記のドトリアコンタ−ヒドロブロミド１ミリモル及びトリエチルアミン３．２４ｇ（３２ミリモル）を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。この溶液に、引き続きアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水の中に入れ、不溶性分を濾別し、かつ濾液をAmicon（登録商標）YM3限外濾過膜（カットオフ３０００Ｄａ）により脱塩するかもしくは低分子量含量から精製する。引き続き、滞留物を凍結乾燥させる。
収量：１９．０ｇ（理論値の７５％）
Ｈ2Ｏ含量（Karl-Fischer）：６％
Ｄｙ測定（AAS）：１９．７％
元素分析（無水物質について計算）：
計算値：Ｃ39.98  Ｈ5.35  Ｎ13.19  Ｄｙ21.85
実測値：Ｃ39.83  Ｈ5.26  Ｎ13.28  Ｄｙ21.51
ＭＡＬＤＩ−ＭＳは、ｍ／ｚ＝約２３．８００（３２量体）、約２３．２００（３１量体）及び２２．６００（３０量体）での信号を示している。
細胞外造影剤を用いる生体内での比較例
例１ｋ）中で記載した化合物の血液プール剤としての適性は、以下の試験で判明する。
試験動物として、５匹の体重３００〜３５０ｇのオスの（Schering-SPF-）ラットを使用する。試験の前に、腹部を切開し、腸を移動させ、次に奥の腹膜を貫通して外科用の針を用いて両側の腎臓血管（動脈＋静脈）を結紮させる。引き続き腹腔を再度縫合する。この後、それぞれの動物に、以下の造影剤溶液０．３ｍｌ（それぞれ５０ミリモル／ｌ）を静脈投与する：以下化合物１と呼称する例１ｋ）からの化合物それぞれ１部と、以下化合物２と呼称する、欧州特許第４４８１９１号明細書中の規定と同様にして製造した１０−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのジスプロシウム錯体とからなる混合物。総頸動脈中のカテーテルを介して、血液試料を以下の時点：注射後１５秒、３０秒、４５秒、６０秒、９０秒、３分、５分、１０分、１５分で採取する。取得した血液試料中は、それぞれ並行して、ガドリニウム（Ｇｄ）及びジスプロシウム（Ｄｙ）の濃度を、原子発光分析（ICP-AES）を用いて測定する。注入した造影剤化合物１（Ｇｄ）及び化合物２（Ｄｙ、比較物質）の血清中の残留量は、同じ動物中の異なる標識付けによって比較することができる。腎臓による排出が不可能であるので、血液濃厚液の廃棄物は、血清中での分布及び間質組織中への拡散にのみ戻ることができる。
結果：間質中への化合物１の拡散は、細胞外造影剤の化合物２と比較して明らかに遅くなっている（図１を見よ）。
細胞外造影剤（化合物２）は、注射後３〜５分後には早くも並行に達しているような程度に迅速に肉体の間質腔中に拡散している（一定の血清濃度によって示される）。これとは異なり、カスケードポリマー（化合物１）の場合には、常により高い血液濃度だけが測定されるのではなく（一定の分布の容積に関する）、１５分間の全検査期間にわたっても、なお平衡が達成されていない（間質組織中への極めて緩徐に進行する拡散のみに関する）。これは、化合物１が、血液プール造影剤として働いているということである。
モルモットのリンパ節投与の例
例１ｋで記載した本発明による化合物を、皮下投与（体重１ｋｇ当たりガドリニウム１０μモル、後ろ足ｓ．ｃ．）の３０分から２４時間後に、刺激したモルモット（完全なフロイントアジュバント；それぞれ０．１ｍｌ、筋内、左右の大腿及び下腿；試験物質の投与の２週間前）に、そのリンパ節投与に関して、３つの連続したリンパ節測点（膝窩、鼠径部、腸骨窩）で検査した。この場合、以下に一覧にした結果（ＩＣＰ−ＡＥＳを用いるガドリニウム濃度の測定）が得られた：
0004252112.tif 000032
【図１】
0004252112.tif 000035