(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＩＩ）：
【化１】
0004358931.tif 000024
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩＩ）：
【化２】
0004358931.tif 000025
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＶ）：
【化３】
0004358931.tif 000026
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
【化４】
0004358931.tif 000027
で表される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
【化５】
0004358931.tif 000028
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させて、次式（ＶＩＩ）：
【化６】
0004358931.tif 000029
で示される化合物へ誘導し、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
【化７】
0004358931.tif 000030
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。
【請求項２】
次式（ＩＩ）：
【化８】
0004358931.tif 000031
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩＩ）：
【化９】
0004358931.tif 000032
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＶ）：
【化１０】
0004358931.tif 000033
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、次いで得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させることからなる、次式（Ｖ）：
【化１１】
0004358931.tif 000034
で示される化合物の製造法。
【請求項３】
次式（ＩＩ）：
【化１２】
0004358931.tif 000035
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0004358931.tif 000036
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＶ）：
【化１４】
0004358931.tif 000037
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
【化１５】
0004358931.tif 000038
で示される化合物とし、更に得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
【化１６】
0004358931.tif 000039
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させることからなる、次式（ＶＩＩ）：
【化１７】
0004358931.tif 000040
で示される化合物の製造法。
【請求項４】
次式（Ｖ）：
【化１８】
0004358931.tif 000041
で示される化合物に、次式（ＶＩ）：
【化１９】
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
0004358931.tif 000042
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させることからなる、次式（ＶＩＩ）：
【化２０】
0004358931.tif 000043
で示される化合物の製造法。
【請求項５】
次式（Ｖ）：
【化２１】
0004358931.tif 000044
で示される化合物に、次式（ＶＩ）：
【化２２】
0004358931.tif 000045
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させて、次式（ＶＩＩ）：
【化２３】
0004358931.tif 000046
で示される化合物へ誘導した後、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
【化２４】
0004358931.tif 000047
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。
【請求項６】
次式（ＩＩ）：
【化２５】
0004358931.tif 000048
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式（ＶＩＩＩ）：
【化２６】
0004358931.tif 000049
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとした後、選られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＸ）：
【化２７】
0004358931.tif 000050
で示される３−クロロアゼチジンとし、得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
【化２８】
0004358931.tif 000051
で示される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
【化２９】
0004358931.tif 000052
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ、次式（ＶＩＩ）：
【化３０】
0004358931.tif 000053
で示される化合物へ誘導した後、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
【化３１】
0004358931.tif 000054
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。
【請求項７】
次式（ＩＩ）：
【化３２】
0004358931.tif 000055
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理し、次式（ＶＩＩＩ）：
【化３３】
0004358931.tif 000056
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとした後、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＸ）：
【化３４】
0004358931.tif 000057
で示される３−クロロアゼチジンとし、次いで得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させることからなる、次式（Ｖ）：
【化３５】
0004358931.tif 000058
で示される化合物の製造法。
【請求項８】
次式（Ｖ）：
【化３６】
0004358931.tif 000059
で示される化合物。
【請求項９】
次式（ＶＩＩ）：
【化３７】
0004358931.tif 000060
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の合成中間化合物として重要な、３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、窒素原子含有の４員環構造を有するアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきている。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているものである（例えば、特許第２６６６１１８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがってこれまでに、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供する。
すなわち、次式（ＩＩ）：
【０００５】
【化３８】
0004358931.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化３９】
0004358931.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＩＩ）のベンジル基を除去して、次式（ＩＶ）：
【０００９】
【化４０】
0004358931.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒaはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
【００１１】
【化４１】
0004358931.tif 000005
【００１２】
で示される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
【００１３】
【化４２】
0004358931.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ、次式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化４３】
0004358931.tif 000007
【００１６】
で示される化合物へ誘導し、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
【００１７】
【化４４】
0004358931.tif 000008
【００１８】
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供する。
【００１９】
また本発明は、前記式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式（ＶＩＩＩ）：
【００２０】
【化４５】
0004358931.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとし、選られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＸ）：
【００２２】
【化４６】
0004358931.tif 000010
【００２３】
で示される３−クロロアゼチジンとした後、得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、式（Ｖ）へ誘導し、更に得られた式（Ｖ）の化合物を、前記と同様に、式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ変換させる製造法をも提供する。
更に本発明は、上記した各方法による３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩の製造法をも提供する。
【００２４】
本発明においては、上記の製造法で中間に得られる式（Ｖ）で示される化合物ならびに式（ＶＩＩ）で示される化合物は、これまで知られていない新規化合物である。したがって本発明は、また別の態様として、かかる式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表わされるアゼチジン誘導体自体も提供するものである。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明が提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンが製造できるという工業的製造法として、特に優れたものである。
【００２６】
以下に本発明が提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法について、さらに詳細に説明する。
【００２７】
本発明が新規に提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実施される。
【００２８】
【化４７】
【００２９】
0004358931.tif 000011
（上記化学反応式中、Ｒaはスルホン酸残基を表わし、Ｒbは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。また、括弧内の各数字は、工程ナンバーを示す。）
【００３０】
また本発明にあっては、上記化学反応式中に示した式（Ｖ）の化合物は、下記反応式に示す方法により製造することもでき、かくして製造された式（Ｖ）の化合物は、次いで上記した化学反応式にしたがって、式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導することもできる。
【００３１】
【化４８】
0004358931.tif 000012
【００３２】
すなわち本発明は、式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スルホン酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物へ誘導する第１工程と、当該第１工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して式（ＩＶ）で表される化合物へ誘導する第２工程と、第２工程で得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて式（Ｖ）で表される化合物に導く第３工程と、第３工程で得られた式（Ｖ）の化合物に式（ＶＩ）で表される化合物を反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る第４工程と、次いで第４工程で得られた式（ＶＩＩ）化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することにより、目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導する第５工程からなるものである。
以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明を明らかにする。
【００３３】
本発明の製造法である、式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スルホン酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物へ誘導する第１の製造工程は、具体的には以下のようにして実施される。すなわち、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、適当な有機溶媒に溶解させ、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体を添加することにより実施される。
【００３４】
反応に使用する有機溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系の溶媒が好ましく使用される。また、反応溶液中に存在させる塩基は、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンとスルホン酸ハライド誘導体との反応で副成する酸を捕捉するものであればよい。具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基があげられ、かかる塩基の使用量は、反応させる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに対して、やや過剰当量を用いるのがよい。なかでも、溶媒としてトルエンを使用し、トリエチルアミンを塩基として用いると、好結果を与えた。
【００３５】
式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに反応させるスルホン酸ハライド誘導体としては、低級アルキルスルホニルハライドあるいはアリールスルホン酸ハライド等があげられる。この場合、低級アルキルスルホニルハライドとしては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド等を例示することができ、また、アリールスルホン酸ハライドとしては、トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド等を例示することができる。なかでも、メタンスルホニルクロライドを用いるのがよく、その使用量は式（ＩＩ）の化合物に対してやや過剰当量を反応させるのがよい。
【００３６】
反応は、冷却下、具体的には１５℃以下の温度、好ましくは５℃程度の温度条件下で、式（ＩＩ）の化合物と塩基を存在させた反応溶媒中に、攪拌下、スルホン酸ハライド誘導体を滴下等の手段により添加し、この添加終了後、反応が完結するまでさらに攪拌を行うことにより実施される。
【００３７】
この第１工程により製造される式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離塩基として、あるいは塩酸塩として単離することができる。なお、スルホン酸ハライド誘導体としてメタンスルホニルクロライドを使用した場合には、式（ＩＩＩ）の化合物を塩酸塩として結晶で単離することができる。また、生成した式（ＩＩＩ）の化合物を反応系から単離することなく、適当な処理を施した反応溶媒を用い、そのまま次の第２工程に付すこともできる。
【００３８】
以上のようにして製造された式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して式（ＩＶ）で示される化合物へ誘導する第２工程は、通常の有機化学上用いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【００３９】
次いで上記工程により脱ベンジル化された式（ＩＶ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させて式（Ｖ）で示される化合物へ変換する第３工程は、具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【００４０】
反応に使用する溶媒としては、式（ＩＶ）の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させた混合溶媒が好ましく使用し得る。また反応は、室温ないし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを添加し攪拌した後、５０℃程度の加熱条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終了後、目的とする式（Ｖ）の化合物は結晶として反応溶液中から単離することができる。
【００４１】
一方、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンから式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンへの変換した後、式（ＶＩＩＩ）のベンジル基を除去して式（ＩＸ）の化合物へ誘導し、さらにチオ硫酸ナトリウムと反応させることによっても製造することができる。
【００４２】
この場合の式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンから式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンへの変換は、例えば、四塩化炭素溶媒中で、トリフェニルホスフィンと処理することにより実施することができる。かかる反応は、好ましくは加熱条件下に行われ、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、目的とする式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【００４３】
かくして得られた式（ＶＩＩＩ）のＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンよりベンジル基を除去し、式（ＩＸ）で示される３−クロロアゼチジンへ誘導するのであるが、かかるベンジル基の除去は、式（ＩＩ）の化合物におけるベンジル基の除去と同様の処理、具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【００４４】
次いで以上のようにして得られた式（ＩＸ）の３−クロロアゼチジンから式（Ｖ）への化合物の変換は、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）への化合物への変換と同様に、式（ＩＸ）の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【００４５】
以上に記載した製造法により得られた式（Ｖ）の化合物に、式（ＶＩ）で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジン環の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式（ＶＩＩ）で示される化合物へ誘導する第４工程は、以下のようにして実施される。すなわち、適当な溶媒中で式（Ｖ）の化合物にほぼ当モル量の式（ＶＩ）の２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を加え、例えば、反応溶液を加熱還流することにより行うことができる。
【００４６】
反応に使用する溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒に、水を共存させた混合溶媒が好ましく使用される。反応温度もまた限定されるものではなく、用いる溶媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。反応は、加熱還流条件下にほぼ２０時間程度実施することで完結し、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、結晶として単離することができる。
【００４７】
なお、この第４工程において式（Ｖ）で示される化合物と反応させる式（ＶＩ）で示される２−低級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体としては、例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２−エチルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ−１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかでも２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用される。
【００４８】
かくして製造された式（ＶＩＩ）で示される化合物は、次いで第５工程に付され、本発明が目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導される。かかる第５工程は、具体的には以下のようにして実施される。
【００４９】
すなわち、第４工程で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と反応させることにより実施される。
この場合の式（ＶＩＩ）の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行うことにより実施される。
【００５０】
なお、式（ＶＩＩ）の化合物に対する酸処理にあっては、反応副生成物として次式（Ｘ）：
【００５１】
【化４９】
0004358931.tif 000013
【００５２】
で示されるジスルフィド化合物が生成する場合がある。したがって、酸処理反応が終了した段階で、トリフェニルフォスフィンによる還元反応を行い、副生成物であるジスルフィド化合物（Ｘ）を還元することにより、目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導するのがよい。
【００５３】
一方、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化合物との処理は、具体的には、適当な溶媒中、塩基性条件下で、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化合物を反応させることにより行われる。その溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、また塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが好ましい。
【００５４】
反応させるチオール化合物としては、メチルチオール、エチルチオール、プロピルチオール、ブチルチオール等の各種の低級アルキルチオール、チオフェノール等のアリールチオール、さらにはベンジルチオール等のアラアルキルチオール等を挙げることができる。
【００５５】
上記の各反応は、０℃ないし１００℃、好ましくは室温下に行われ、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、本発明の目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【００５６】
なお、式（ＶＩＩ）の化合物は、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドより、式（Ｘ）で示されるジスルフィド化合物を形成させた後、当該ジスルフィド化合物をトリフェニルホスフィン等により還元し、目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン製造することができ、このジスルフィド化合物（Ｘ）から式（Ｉ）への化合物の変換は、本出願人によりすでに特許出願済みである。
【００５７】
以上のようにして製造された本発明の式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物質の一つである（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−2−イル）アゼチジン−3−イル］チオ−6−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸の２位の側鎖として使用される。
【００５８】
【実施例】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範囲に含まれるものである。
【００５９】
実施例１
【００６０】
【化５０】
0004358931.tif 000014
【００６１】
化合物（１）６４３．７ｇ（３．２２ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム５４２ｇをアセトニトリル６．４Ｌ中に加え、加熱還流下に７時間攪拌した。１日放冷後、析出した塩を吸引濾別し、濾液を約０．６ｋｇまでに減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル８００ｍｌを加えて１時間攪拌した。さらにヘプタン３．２Ｌを添加して１時間攪拌後、析出した結晶を吸引濾取した。得られた結晶を、酢酸エチル５０ｍｌおよびヘプタン４５０ｍｌの混合溶液にて洗浄し、２０時間真空乾燥し、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物（２）］を無色結晶として５１９．８ｇ（純度：９３．９％；収率：９２．９％）得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（４Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）．
【００６３】
実施例２
【００６４】
【化５１】
0004358931.tif 000015
【００６５】
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物（２）］１６３．２ｇ（１ｍｏｌ）のトルエン１．６Ｌ溶液に、５℃に冷却下、トリエチルアミン１０６ｇ（１．０５当量）を添加した後、メタンスルホニルクロライド１２０．２ｇ（１．０５当量）のトルエン４００ｍｌ溶液を８０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度にてそのままさらに３０分間攪拌し、析出した塩を濾別した。得られた濾液を０℃に冷却して、ここに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン混合溶液を２５０ｍｌ添加し、１時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、トルエンにて洗浄後、真空乾燥を行い、目的とするＮ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（３）］３０６．５ｇ（収率：定量的）を得た。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ：７．４８（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．６５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
【００６７】
実施例３
【００６８】
【化５２】
0004358931.tif 000016
【００６９】
上記実施例２で得たＮ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（３）］５５．５６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール３２０ｍｌおよび水８０ｍｌ混合液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）１１．１１ｇを加え、室温下水素ガス４００Ｋｐａ加圧にて２０時間攪拌し、水素添加を行った。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を４０℃以下にて減圧留去し、得られた残留物にメタノール１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン４５ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌後、懸濁溶液を濾過した。得られた結晶を真空乾燥し、目的とする３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］を、無色結晶として３５．７９ｇ（収率：９５．４％）得た。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ：５．４１−５．４７（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ）．
【００７１】
実施例４
【００７２】
【化５３】
0004358931.tif 000017
【００７３】
実施例３で得た３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］７．５０ｇ（４０ｍｍｏｌ）をメタノール６４ｍｌおよび水１６ｍｌの混合溶液中溶解させ、チオ硫酸ナトリウム・５Ｈ2Ｏ１０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時間攪拌し、次いで５０℃にて２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結晶を濾取した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として３．９０ｇ（収率：５２．４％）得た。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（２Ｈ，ｍ）．
【００７５】
実施例５
【００７６】
【化５４】
0004358931.tif 000018
【００７７】
上記実施例４で得た化合物（５）１．６９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメタノール１６ｍｌおよび水４ｍｌの混合溶液に、室温下にて２−メチルチオ−１，３−チアゾリン［化合物（６）］１．５９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結晶を濾取した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物（７）を１．７１ｇ（収率：６７．２％）得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
【００７９】
実施例６
【００８０】
【化５５】
0004358931.tif 000019
【００８１】
水０．１４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）および９．８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液２．８ｍｌ（２７．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、上記実施例５で得た化合物（７）６３５．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、同温にて２５時間攪拌した。反応終了後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアルコール２．５ｍｌを加え、続いて２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム−メタノール溶液１．３ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液０．６５ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。析出した塩を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にアセトニトリル５ｍｌおよびトリフェニルホスフィン１．２５ｍｍｏｌを添加し、３０分攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを５０分かけて滴下し、滴下終了後３０分攪拌した。析出した結晶を吸引濾取し、テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄後、真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（８）］を３８８ｍｇ（純度：９０％；収率：６６．４％）得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００８２】
実施例７
【００８３】
【化５６】
0004358931.tif 000020
【００８４】
メタノール３．５ｍｌに、２８％ナトリウムメトキサイド１．５３ｇ（８ｍｍｏｌ）およびベンジルチオール０．９４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、次いで実施例５で得た化合物（７）６３５．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を１０分間隔で５分割添加した。添加終了後、室温にて１時間攪拌後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸−水溶液６．５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）にてクエンチし、沈降した油状成分を除去した。続いてメタノールを減圧留去し、クロロホルム２ｍｌを加えて分液洗浄を２回行った。水層を減圧濃縮後、残渣にメタノール５ｍｌを加え、不溶の塩を濾去し、濾液を濃縮した。得られた結晶にアセトニトリル０．５ｍｌを加えて攪拌し、さらにテトラヒドロフラン３．５ｍｌを加え攪拌した。生成した結晶を吸引濾取し、真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（８）］を４６４ｍｇ（純度：９０％；収率：７９．７％）得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００８５】
実施例８：
【００８６】
【化５７】
0004358931.tif 000021
【００８７】
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物（２）］６．２４ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素９６ｍｌに溶解し、トリフェニルフォスフィン１１．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流攪拌をした。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、石油エーテルを加えて析出した不溶物を再濾別し、得られた濾液を水洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を１５０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製し、Ｎ−ベンジル−３−クロロアゼチジン［化合物（９）］を遊離塩基として４．０８ｇ（収率：５９％）得た。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），４．７−４．８（３Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｍ）．
【００８９】
なお、得られた遊離塩基はテトラヒドロフランに溶解させ、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキンサン混液と処理を行うことにより、化合物（９）の塩酸塩へ誘導された。
【００９０】
実施例９：
【００９１】
【化５８】
0004358931.tif 000022
【００９２】
上記実施例８で得られたＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジン［化合物（９）］の塩酸塩１５．４５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解させ、水２５ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）５ｇを加え、水素圧４００Ｋｐａにて振盪した。１日振盪した後触媒を濾別し、濾液を濃縮して黄色結晶として３−クロロアゼチジンの塩酸塩［化合物（１０）］を３．１ｇ（収率：９７％）得た。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ），４．９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．９Ｈｚ）．
【００９４】
実施例１０：
【００９５】
【化５９】
0004358931.tif 000023
【００９６】
実施例９で得た３−クロロアゼチジンの塩酸塩［化合物（１０）］２５６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のメタノール−水（４：１）混液４ｍｌ溶液に、室温下で４６９．４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウム・５Ｈ2Ｏを加え、同温にて１時間攪拌後、さらに５０〜６０℃にて２１時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濾過を行い、濾液より得られた結晶を室温にて真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として得た（収率：６６．９％）。
本品の機器分析データは、実施例４で得たもののデータと完全に一致した。
【００９７】
【発明の効果】
以上に記載のように、本発明が提供する製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極めて安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを製造することができる。
そのうえ、各ステップにおける目的物の単離は、反応溶液中から結晶として単離することができるものであり、その操作も簡便なものであることより、工業的製造方法として特に優れたものである。