(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0.1〜1.6重量％の結晶格子内で置換している珪素を含み、酸化カルシウムおよび／またはリン酸三カルシウムの不純物相を実質的に含まず、Ｘ線回折により測定して少なくとも98％の相純度を有する、合成珪素置換ヒドロキシアパタイト。
【請求項２】
Ｘ線回折により測定して少なくとも99％の相純度を有する請求項1記載の珪素置換ヒドロキシアパタイト。
【請求項３】
Ｘ線回折により測定して少なくとも100％の相純度を有する請求項2記載の珪素置換ヒドロキシアパタイト。
【請求項４】
0.5〜1.6重量％の珪素を含む請求項1〜3のいずれかに記載の珪素置換ヒドロキシアパタイト。
【請求項５】
0.5〜1.0重量％の珪素を含む請求項4に記載の珪素置換ヒドロキシアパタイト。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれかに記載の珪素置換合成ヒドロキシアパタイトを含んでなる人工骨材料。
【請求項７】
請求項6記載の人工骨材料を希釈材または担体と共に含んでなる組成物。
【請求項８】
請求項6記載の人工骨材料または請求項7記載の組成物を含んでなる骨インプラント。
【請求項９】
請求項6記載の人工骨材料または請求項7記載の組成物を含んでなるヒドロキシアパタイト-ポリマー複合材料。
【請求項１０】
合成珪素置換ヒドロキシアパタイトを製造する方法において、
（i）カルシウム塩または水酸化カルシウムおよび珪素含有化合物を含む水溶液をオルトリン酸またはオルトリン酸塩を含む水溶液と、（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比1：0.5〜1：0.7および（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比少なくとも1：0.2で反応させ、これにより、0.1〜1.6重量％の珪素を含む珪素置換アパタイトの沈殿物を形成し、
（ii）珪素置換アパタイトを加熱および／または焼結して、珪素置換アパタイトの一部または全部を、酸化カルシウムおよび／またはリン酸三カルシウムの不純物相を実質的に含まず、Ｘ線回折により測定して少なくとも98％の相純度を有する珪素置換ヒドロキシアパタイトに変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
珪素置換アパタイトを500〜1400℃の温度で加熱および／または焼結する請求項10記載の方法。
【請求項１２】
（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比は、1：0.55〜1：0.65である請求項10または11記載の方法。
【請求項１３】
（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比は、少なくとも1：0.16である請求項10〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ｐＨ9〜13であるカルシウム塩および珪素化合物を含む水溶液をｐＨ9〜13であるオルトリン酸塩含有水溶液と反応させる請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
カルシウム塩は、硝酸カルシウムを含んでなる請求項10〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
オルトリン酸塩は、オルトリン酸ジアンモニウムを含んでなる請求項10〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記カルシウム塩水溶液および／または前記オルトリン酸塩水溶液の前記ｐＨは、アンモニアを用いて調整する請求項13〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
各溶液のｐＨは、11に調整する請求項17記載の方法。
【請求項１９】
水酸化カルシウムおよび珪素含有化合物を含む水溶液を、オルトリン酸含有水溶液と反応させる請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
珪素含有化合物は、カルボン酸珪素を含んでなる請求項10〜19のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
カルボン酸珪素は、酢酸珪素を含んでなる請求項20記載の方法。
【請求項２２】
珪素置換アパタイトの沈殿物を溶液から分離し、加熱および／または焼結の前に乾燥する請求項10〜21のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
沈殿した珪素置換アパタイトは0.1〜1.6重量％の珪素を含み、加熱および／または焼結した際に、酸化カルシウムおよび／またはリン酸三カルシウムの不純物相を実質的に含まない、相純粋な、珪素置換ヒドロキシアパタイトに変換される請求項10〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
合成珪素置換ヒドロキシアパタイトは0.5〜1.6重量％の珪素を含む請求項10〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
外科手術または治療によりヒトまたは動物の体を処置する方法において使用するための請求項1〜5のいずれかに記載の珪素置換ヒドロキシアパタイト。
【請求項２６】
外科手術または治療によりヒトまたは動物の体を処置する方法において使用するための請求項6記載の人工骨材料。
【発明の詳細な説明】
本発明は、珪素置換ヒドロキシアパタイトおよびその製法と用途に関する。
鉱石のアパタイト（リン灰石）群はリン酸カルシウムをベースとし、天然産アパタイトのカルシウム／リンのモル比は1.67である。近年、式：Ca10（PO4）6（OH）2のヒドロキシアパタイトおよびヒドロキシアパタイト-ガラス複合体は、骨格修復材料として使用されており、このような生体活性材料の生体組織への結合は、身体環境下に生体組織表面への骨様アパタイト相の形成によって達成されることが観察されている。このように、インプラント材料への骨様アパタイト相の形成は、インプラントの骨埋入において重要な役割を果たす。
K.Hataら、J.Am.Ceram.Soc.,78 1049-1053（1995）によれば、疑似体液中において酸化カルシウムおよび二酸化珪素ガラス-セラミックの表面に骨様アパタイト相が形成されることがわかっている。この著者によれば、アパタイト相の形成メカニズムは、ガラス表面からのカルシウムおよび珪酸イオンの溶解からなり、これにより、珪酸イオンを含むアパタイト相の形成が促進され、核形成部位が得られると、示唆している。別のメカニズム（Henchら、J.Biomed.Mater.Res.,2,117,1971）によれば、インプラント表面のｐＨは、イオンの溶解によってアルカリ性になり、これにより過飽和となって、骨様アパタイト相が堆積されるものと、提案されている。Li J.Sci.ら〔Mater.Med.,3,452,1992〕の提案も含め、他のメカニズムとして、ガラスからの無定形リン酸カルシウムの溶解によって、負に荷電した表面が形成され、これによりカルシウムイオンがインプラント表面に吸引され、最後にアパタイト相が形成されると、提案されている。
シリケートスルフェートアパタイトは、固相法によって合成され〔K.S.Leshkivichら、J.Mater.Sci.Mater.Med.,4,86-94,1993〕、インビボテストにおいて優れた生体適合性を示すことがわかっているが、この材料は、低荷重に耐性を示す骨用グラフト材料としての用途しか示唆されていない。
珪素は、少量で、生体の硬質組織の発育や成長に対し実質的に作用を示すことが、わかっている。
EP-A-0 540 819は、抗菌活性を示すリン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムを開示し、これらの材料は、銀および珪素の担体として使用されている。JP-A-7165518は、抗菌性無機粉末を開示する。JP-A-7008550は、Ｘ線のコントラスト改善のためにBa、Bi、Zr、SrまたはSiを含む、外科代用品に使用されるヒドロキシアパタイト材料を開示する。JP-A-6024848は、魚類または哺乳類の骨から得られるアパタイト並びにZr、Al、SiおよびZnの酸化物を含んでなる歯または骨修復用組成物を開示する。
本発明者らは、純粋なヒドロキシアパタイトよりも生体活性が高く、人工骨材料として使用しうる珪素置換アパタイト材料を開発した。
したがって、0.1〜1.6重量％の結晶格子内で置換している珪素を含み、酸化カルシウムおよび／またはリン酸三カルシウムの不純物相を実質的に含まず、Ｘ線回折により測定して少なくとも98％の相純度を有する、合成珪素置換ヒドロキシアパタイトを提供する。
本明細書に用いられる「珪素置換」なる用語は、先行技術とは対照的に、珪素が結晶格子内で置換していることを意味し、珪素を単に添加しているのではない。珪素は、ホスフェート部位の格子内に侵入しているようである。また珪素は、珪素イオンまたは珪酸イオンとして存在および／または置換しているようである。
本発明の珪酸置換ヒドロキシアパタイト材料は、本質的に単一相の純物質であってよい。
好適には、珪素置換ヒドロキシアパタイトは、約0.1〜約1.6重量％、好適には約0.5〜約1.0重量％の珪素を含んでなる。
本発明は、温度約500〜約1400℃、例えば約1200℃で加熱および所望により焼結すると、純ヒドロキシアパタイトに匹敵する結晶構造を有する本質的に単一相の材料を形成するような、化学量論量で珪素置換したアパタイトの製造を提供する。したがって、本発明は、酸化カルシウムまたはリン酸三カルシウム（TCP：リン酸三石灰とも言う）のような不純物相を実質的に全く含まない、珪素置換ヒドロキシアパタイトからなる本質的に純粋な相材料の製造が可能である。
珪素置換ヒドロキシアパタイト材料は、例えば骨代用品、インプラント、充填材およびセメント並びに金属製インプラントの被覆およびヒドロキシアパタイト-ポリマー複合体の製造に使用されるような、歯科材料を含む人工骨材料として用いることができる。
本発明の別の要旨によれば、本発明は、珪素置換アパタイトの製造法を提供し、この製法は、カルシウム塩または水酸化カルシウムおよび珪素含有化合物を含む水溶液をオルトリン酸またはオルトリン酸塩を含む水溶液と、（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比約1：0.5〜約1：0.7および（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比少なくとも約1：0.2で反応させ、これにより、珪素置換アパタイトの沈殿物を形成し、珪素置換アパタイトを加熱および／または焼結することを含む。以上の条件下に、珪素含有化合物は、珪素含有イオン、例えば珪素イオンおよび／または珪酸イオンを形成し、これらが、アパタイト格子内で置換を生じるものと考えられる。
（カルシウムイオン）対（リン含有イオン）のモル比は、好適には約1：0.55〜約1：0.65であり、（カルシウムイオン）対（珪素含有イオン）のモル比は、好適には少なくとも1：0.16である。
本発明の方法は、有利にはカルシウム塩または水酸化カルシウムおよび珪素化合物を含む水溶液（ｐＨ約9〜約13）をオルトリン酸塩含有水溶液（ｐＨ約9〜約13）と反応させることによって実施する。カルシウム塩は、好適には硝酸カルシウム、特に硝酸カルシウム四水和物である。オルトリン酸塩は、好適にはオルトリン酸ジアンモニウムまたはオルトリン酸トリアンモニウムである。前記カルシウム塩水溶液および／または前記オルトリン酸塩水溶液の前記ｐＨは、好適にはアンモニア、例えば濃アンモニア水を用いて調整する。各溶液の好適なｐＨは、約11である。
本発明の方法を実施する別の態様は、水酸化カルシウムおよび珪素含有化合物を含む水溶液を、オルトリン酸水溶液と反応させる。水酸化カルシウムの水溶液のｐＨは、好適には約10〜約14、より好適には約12.3である。オルトリン酸水溶液のｐＨは、好適には約1〜約3、より好適には約1〜約1.5である。
本発明の方法の具体例によれば、珪素含有化合物は、好適には珪素含有塩、例えばカルボン酸珪素を含んでなる。有利には、珪素含有化合物は、酢酸珪素、特に酢酸珪素四水和物である。
沈殿した珪素置換アパタイトは、例えばろ過によって反応混合物から分離し、次いで洗浄および乾燥して、珪素置換アパタイト材料を得ることができる。次いで、乾燥フィルターケーキ材料を常法によって粉末化することができる。
乾燥した珪素置換アパタイト材料は、次いで常法によって、例えば約1200℃の温度で加熱および所望により焼結することができる。加熱によって、珪素置換アパタイト材料は、珪素置換ヒドロキシアパタイト材料に変換するが、ある種の材料は、その材料の化学組成に応じてヒドロキシアパタイトと酸化カルシウムとの混合物またはヒドロキシアパタイトとリン酸三カルシウム（TCP）との混合物に分解してもよい。リン酸三カルシウムは、形成される場合、好適には全てがα-リン酸三カルシウムである。理想的には、珪素置換アパタイト材料の分解は、加熱によってほとんどまたは全く起こらずに、珪素置換ヒドロキシアパタイトからなる本質的に純粋な相材料を得ることである。相の純度は、X線回折による測定によると、少なくとも98％、好適には少なくとも99％、より好適にはほぼ100％を達成することができる。ある種の相、例えばリン酸三カルシウムは、体液中に可溶性を示すので、相の高い純度は、材料の長期間の安定性にとって有利である。しかしながら、本発明に従い、種々の反応体濃度に応じて、種々の量で珪素置換ヒドロキシアパタイトを含有する広範な材料を製造することができる。
次に、添付の図面を参照しながら、本発明をさらに詳しく説明する。
図1は、以下に記載の実施例6のヒドロキシアパタイト材料についてのX線の強度分布を示す。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1（参考例）
硝酸カルシウム四水和物141.69gを再蒸留水600ml中に溶解した。溶液のｐＨを濃アンモニア溶液で約11.0に調節した。再蒸留水1200mlを次いで溶液に添加した。溶液をろ過した。酢酸珪素四水和物8.46gを一定速度で撹拌した硝酸カルシウム溶液に添加した。溶液を、撹拌しながら約65℃で約1時間加熱した。酢酸珪素四水和物は、その大半が溶液中に溶解し、ごくわずかのみが溶液に懸濁したままであった。溶液を、撹拌し、実験のために所定の温度まで冷却した。この溶液は、溶液Aと呼ぶ。
オルトリン酸水素二アンモニウム47.54gを、再蒸留水360ml中に溶解した。溶液のｐＨを濃アンモニア溶液を用いて約11に調節した。再蒸留水480mlを次いで一定速度で撹拌した溶液に添加した。溶液をろ過した。この溶液は、溶液Bと呼ぶ。
溶液Bを一定速度で撹拌した溶液Aに、所定の温度3℃、25℃、60℃および90℃で約2時間にわたり滴下した。このようにして形成した沈殿物（各々A、B、CおよびD）を、各々、室温で約1時間撹拌し、一夜放置した。各沈殿物をブフナーろう斗でろ過し、再蒸留水で数回洗浄した。フィルターケーキを、乾燥器を用い、ろ過空気によって約85℃で約20時間乾燥した。乾燥した材料を乳棒と乳鉢を用いて粉末化した。
沈殿物の微結晶構造は、透過型電子顕微鏡（TEM、JEOL 100 CX）を用いて調べた。炭素被覆200メッシュ銅製グリッドを、沈殿物の希釈懸濁液中に浸漬し、加速電圧100kVを用い、倍率50000倍で明視野モードによって調べた。透過型電子顕微鏡写真によれば、沈殿物は、3℃での沈殿で球体の形態であり、60℃および90℃の沈殿では、針状形態の割合が増加していることがわかった。
粉末化試料のX線回折による分析は、ディフラクトメーター（Siemens D 5000）で行った。CuKα照射（Kα＝1.5418Å）は、直線位置感知検出器およびニッケル回折ビームモノクロメーターによって適用した。
粉末化試料の分析には、Mtech光音響（PAS）セルを備えたフーリエ変換赤外分光光度計（FTIR、Nicolet 800）を用いた。スペクトルは、分解能4cm-1および平均128回の走査で得た。フーリエ変換赤外分光光度計による、3℃および25℃沈殿試料のスペクトルは、1085、1030、961、600および563cm-1にホスフェートの吸収帯、1455、1418、1327および883cm-1にカーボネートの吸収帯並びに3567cm-1にヒドロキシルの吸収帯をブロードピークで示した。
製造したアパタイト中のカルシウム、リン、珪素および他の微量元素の分析には、逐次高周波誘動結合プラズマ分光計（ICPS、GBC Integra XM）を用いた。珪素置換アパタイト乾燥粉末中のカーボネート含量は、元素分析器（Control Equipment Corporation Model 240 XA CHN）を用い、炭素として測定した。結果を以下の表１に示す。
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実施例2（参考例）
酢酸珪素四水和物4.23gを用い、実施例1の方法を繰り返した。また、沈殿を、温度30℃、25℃、60℃および90℃で実施して、沈殿物A、B、CおよびDを形成した。沈殿物を、高周波誘動結合プラズマ分光計によって分析した。結果を以下の表２に示す。
0004354012.tif 000003
実施例3（参考例）
酢酸珪素四水和物1.06gおよび12.69gを各々用い、実施例1の方法を繰り返した。沈殿を、温度3℃で実施して、沈殿物AおよびBを各々得た。
沈殿物を、高周波誘動結合プラズマ分光計によって分析した。結果を以下の表３に示す。
0004354012.tif 000004
実施例4（参考例）
水酸化カルシウム44.46gを再蒸留水600ml中に溶解した。酢酸珪素四水和物0.564gを水酸化カルシウム溶液中に溶解した。この溶液は、溶液Aと呼ぶ。
オルトリン酸38.02gを、再蒸留水360ml中に溶解した。この溶液は、溶液Bと呼ぶ。
溶液Bを溶液Aに、約3℃の温度で約2時間にわたり滴下した。このようにして形成した沈殿物（以下、沈殿物Aと言う。）を1時間撹拌し、一夜放置した。沈殿物Aをブフナーろう斗でろ過し、再蒸留水で数回洗浄した。フィルターケーキを、乾燥器を用い、ろ過空気によって約85℃で約20時間乾燥した。乾燥した材料を乳棒と乳鉢を用いて粉末化した。
この方法を、酢酸珪素四水和物2.82g、5.64gおよび8.46gを用いて繰り返した。約3℃の温度で沈殿を行って、沈殿物B、CおよびDを各々得た。
沈殿物A、B、CおよびDを高周波誘動結合プラズマ分光計により分析した。結果を以下の表４に示す。
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実施例5
実施例2Aの珪素置換アパタイト材料を圧縮し、約1200℃で焼結した（加熱速度約2.5℃/分および最終温度での膨潤時間約4時間）。焼結試料をダイヤモンドペーパーで研磨し、鏡面状表面を得た。ヒドロキシアパタイトを同じ条件で圧縮、焼結した。
試料を疑似体液中に浸漬した。1日経過後、薄膜Ｘ線回折スペクトルによれば、実施例2Aの焼結珪素置換アパタイト材料は、骨様アパタイト相を形成する一方、焼結ヒドロキシアパタイトは、浸漬後14日経過の後にしか、同様な相を形成できないことがわかった。
実施例6
水酸化カルシウム36.671gを再蒸留水1000ml中に溶解した。酢酸珪素四水和物1.917gを水酸化カルシウム溶液に添加した。この溶液は、溶液Aと呼ぶ。
オルトリン酸33.331g（GPR分析85％）を、再蒸留水1000ml中に溶解した。この溶液は、溶液Bと呼ぶ。
溶液Bを溶液Aに、約20℃の温度で約2時間にわたり滴下した。混合物のｐＨを濃アンモニア溶液で約10.5に調節した。このようにして形成した沈殿物（以下、沈殿物Aと言う。）を1時間撹拌し、一夜放置した。沈殿物Aをブフナーろう斗でろ過し、再蒸留水で数回洗浄した。フィルターケーキを、ろ過空気によって約85℃で乾燥した。乾燥した材料を乳棒と乳鉢を用いて粉末化した。
得られた粉末を次いで化学分析に付し、その結果、以下の表５に示す。
次に、粉末を約1200℃で約2時間加熱し、存在する相をＸ線回折を用いて測定した。図1に示すように、加熱した粉末は、単一の相のみを含み、これは、純ヒドロキシアパタイトの標準回折パターンと一致した（Joint Comittee for Powder Diffraction Standards,JCPDS Card No.9-432）。
加熱珪素置換ヒドロキシアパタイトの格子パラメーターは、回折データから最小二乗精密法を用いて算出した。それらの数値を、前記方法によって調製した純ヒドロキシアパタイト（水酸化カルシウム0.5モルおよびオルトリン酸0.3モルを含むが、いずれの珪素も含まず。）の数値と共に表６に掲げた。格子パラメーターの増加は、ヒドロキシアパタイト格子における珪素置換の事実を証明するものである。
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【図１】
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