(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004252628.tif 000024
〔式中、ＹがＳでありかつＲが水素であるか、またはＹがＣＨ2でありかつＲが水素、（C1-C4）アルコキシもしくは（C1-C4）アルキルオキシメチルであり、
Ｘは、
i．水素原子、
ii．アルカリ金属、
iii．アルカリ土類金属、
iv．アンモニウムイオン又はプロトン化された形のモノ、ジ又はトリ置換、非環式又は環式脂肪族アミン又はプロトン化された形のある種の他の窒素塩基、
v．第四級アンモニウムイオン、
vi．基Ｒ4；この基は
a）（C1-C20）アルキル、（C1-C20）アルケニル、置換アルキル、置換シリル、フタリジルから選ばれる基であるか；
b）下記の式
0004252628.tif 000025
（式中、Ｒ5は水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し、Ｒ6は水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、アルケニルオキシ、フェニルを表す）で表される基である〕で表される三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項２】
純粋なジアステレオマーの形の、請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項３】
純粋な幾何異性体の形の、請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項４】
（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項５】
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項６】
（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項７】
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項８】
（4S,8S,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項９】
（4R,8R,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項１０】
（4S,8S,9R）-4-メトキシメチル-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項１１】
（4R,8R,9R）-4-メトキシメチル-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステルである請求項１に記載の三環型カルバペネムのエチリデン誘導体。
【請求項１２】
i．式II
0004252628.tif 000026
（式中、Ｒ7は容易に除去し得るエステル保護基を表し、Ｙ及びＲは請求項１に記載の意義を有する）の化合物を、-78℃〜還流温度で、不活性有機溶剤中、塩基の存在下、反応性酸誘導体と反応させるか又は酸R8OH（Ｒ8は以下に述べる意義を有する）と反応させて、式III
0004252628.tif 000027
（式中、Ｒ7、Ｙ及びＲは前記の意義を有し、Ｒ8は
−  脂肪族酸誘導体、
−  アルカンスルホン酸誘導体、
−  アレーンスルホン酸誘導体、
−  ヘテロアレーンスルホン酸誘導体
であり得る）の化合物を得る；
ii．式III
0004252628.tif 000028
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ及びＲは前記の意義を有する）の化合物を、不活性有機溶剤中、-78℃〜溶剤の還流温度での塩基を触媒とする除去により、式IV
0004252628.tif 000029
（式中、Ｒ7、Ｙ及びＲは前記の意義を有する）の化合物に転化する；
iii．式IV
0004252628.tif 000030
（式中、Ｒ7、Ｙ及びＲは前記の意義を有する）の化合物を、保護基の除去のための通常の方法に従って、式Ｉ：
0004252628.tif 000031
（式中、Ｙ、Ｒ及びＸは請求項１に記載の意義を有する）の化合物に転化する；ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ
0004252628.tif 000032
（式中、Ｙ、Ｒ及びＸは前記の意義を有する）で表される三環型カルバペネムのエチリデン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
i．式II
0004252628.tif 000033
（式中、Ｒ7は容易に除去し得るエステル保護基を表し、Ｙ及びＲは請求項１に記載の意義を有する）の化合物を、不活性有機溶剤中、−78℃〜溶剤の還流温度で、ホスフィンの存在下、ジアザカルボキシレートと反応させて、式IV
0004252628.tif 000034
（式中、Ｒ7、Ｙ及びＲは前記の意義を有する）の化合物に転化する；
ii．式IV
0004252628.tif 000035
（式中、Ｒ7、Ｙ及びＲは前記の意義を有する）の化合物を、保護基の除去のための通常の方法に従って、式Ｉ
0004252628.tif 000036
（式中、Ｙ、Ｒ及びＸは請求項１に記載の意義を有する）の化合物に転化する；ことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ
0004252628.tif 000037
（式中、Ｙ、Ｒ及びＸは前記の意義を有する）で表される三環型カルバペネムのエチリデン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
治療に有効な量の、酸、製剤学的に許容される塩又はエステルの形の請求項１に記載の式Ｉの三環型カルバペネムのエチリデン誘導体を有効成分として含有し、更に、通常の製剤学的に許容される担体又は補助物質を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
治療に有効な量の、酸、製剤学的に許容される塩又はエステルの形の請求項１に記載の式Ｉの三環型カルバペネムのエチリデン誘導体及び治療に有効な量のβ-ラクタム抗生物質を有効成分として含有し、更に、通常の製剤学的に許容される担体又は補助物質を含有してなる医薬組成物。
【請求項１６】
ヒト及び動物におけるバクテリアの感染の防止及び処置のためのものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトにおいて及び獣医薬として酵素β-ラクタマーゼを抑制するためのものである、請求項１４に記載の医薬組成。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬工業の分野に属しそして純粋なジアステレオマーの形及び純粋な幾何異性体の形の三環型カルバペネム（carbapenem）のエチリデン誘導体、その製造方法、これを含有する医薬組成物及びヒト及び獣医学（veterinary medicine）におけるその使用に関する。新規な三環カルバペネムのエチリデン誘導体はβ-ラクタマーゼの作用の抑制剤及び／又は抗生物質として使用される。
技術的問題
種々の抗生物質及び合成化学療法薬に対する抵抗現象のために、新規な、効果的な抗感染剤を調製することが常に要求されている。また、β-ラクタム抗生物質に対する抵抗性の原因である酵素β-ラクタマーゼの新規な抑制剤を調製することも常に要求されている。新規な三環型カルバペネムのエチリデン誘導体は酵素β-ラクタマーゼの抑制剤及び／又は抗生物質である化合物である。
従来技術
従来、カルバペネム化合物は効果的な抗菌剤として知られている。新規なサブグループのカルバペネム化合物は、酵素D,D-ペプチダーゼの抑制剤としての、広範囲の病原性グラム陰性及びグラム陽性バクテリアに対する新規な抗菌剤である三環型カルバペネムである（EP-A-416953号及びEP-A-422596号に初めて開示されている）〔A.Perboni等、Recent Advances in the Chemistry of Antiinfective Agents，Bentley，H.H．，Ponsford，R.編，The Royal Society of Chemistry，T．Graham House，ケンブリッジ，1992，p21及びS．Hannesian等，Bioorg．Med．Chem．Lett．，5，（1995）2535〕。
抗菌作用を有する典型的なカルバペネム化合物はUS 5459260号、EP-A-502464号、EP-A-502465号、EP-A-502468号、EP-A-517065号、PCT-WO-94/05666号、US 5372993号、US 5374630号、PCT-WO-94/21637号、PCT-WO-94/21638号、PCT-WO-95/03700号、PCT-WO-95/13278号、PCT-WO-95/23149号、JP 06,166688号及びJP 08,53459号にも開示されている。
化合物4S,8S-4-メトキシ-（9R,10R,12R）-10-（1-ヒドロキシエチル）-11-オキソ-1-アザトリシクロ-［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン〔GV104326即ち、サンフェトリネム（sanfetrinem）〕は、バクテリアの増殖プロセスに必須である酵素D,D-ペプチダーゼに対する作用を有する生物学的活性物質である〔E．di Modugno等，Antimicrob．Agents Chemother．，38（1994），2362〕。
抗菌作用を有する二環式カルバペネム化合物はEP-A-005349号及びUS4,235,922号明細書に記載されている。酵素β-ラクタマーゼの阻害剤である前記の化合物についてはデータが存在しない。
従来開示されている三環型カルバペネム化合物の全てについて、β-ラクタマーゼ種の酵素に対する抑制作用についてのデーターは存在しない。従って、本発明は、全く新規な構造を有するかつ酵素β−ラクタマーゼを抑制する性質を有する新規な三環型カルバペネム化合物のエチリデン誘導体を目的とする。この性質により、その重要な抗菌活性が減少することはない。
技術的解決
本発明は、式Ｉ：
0004252628.tif 000002
｛式中、基本的なカルバペネム核に３位と４位で融合している、符号Ｃの付いた環は５、６又は７員環であり、この環において、
１．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、同一であるか又は異なるものであり得る下記の置換基でモノ又はジ置換され得る：
a）水素原子、
b）１〜20個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖；この飽和アルキル鎖は直鎖（例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル）であるか又は任意の位置で分岐しているもの（例えばイソプロピル、s-ブチル、イソブチル、イソアミル、tert-ブチル）であることができ、そして、鎖の構成員の各々は下記のごとき置換基でモノ又はジ置換され得る；即ち、ハロ（フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチルのごとく）、ヒドロキシ（ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチルのごとく）、（C1-C4）アルキルオキシ（メトキシメチル、2-メトキシエチルのごとく）、メルカプト及び（C1-C4）アルキルメルカプト（メルカプトメチル、2-メチルメルカプトエチルのごとく）、（C1-C4）アルカンスルホニル（メタンスルホニルメチルのごとく）、アミノ、（C1-C4）アルキルアミノ及びジ-（C1-C4）アルキルアミノ（2-アミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチルのごとく）、アルキレンアミノ〔2-（1-ピペリジニル）エチル、1-ピロリジニルメチルのごとく〕、グアジニノ（グアジニノメチルのごとく）、非置換N1-モノ、N3-モノ、N1,N3-ジ及びN3,N3-ジ-（C1-C4）ホルムアミジノ〔イミノメチルアミノメチル、2-（ジメチルアミノメチレンアミノ）エチルのごとく〕、芳香族又はヘテロ芳香族５又は６員環（フェニル、フリル、2-ピリジルのごとく）、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル（カルボエトキシメチルのごとく）、シアノ（2-シアノエチルのごとく）、オキソ（アセチル、プロピオニル、2-オキソプロピルのごとく）によりモノ又はジ置換され得る；
c）１〜20個の炭素原子を有する不飽和アルキル鎖；この不飽和アルキル鎖は直鎖でかつ二重結合又は三重結合を有するもの（例えばビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロパギル）であるか又は任意の位置で分岐しておりかつ二重結合又は三重結合を有するもの（例えば2-プロペニル）であることができ、そして、鎖の構成員の各々は下記の置換基、即ち、ハロ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキルオキシ、チオ及び（C1-C4）アルキルチオ、（C1-C4）アルカンスルホニル、アミノ、（C1-C4）アルキルアミノ及びジ-（C1-C4）アルキルアミノ、芳香族又はヘテロ芳香族５又は６員環（フェニル、フリル、2-ピリジルのごとく）、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル、シアノ、オキソのごとき置換基によりモノ又はジ置換され得る；
d）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル基（例えばシクロプロピルからシクロヘプチルまでの基、シクロヘキサ-1-エニル）；この環は酸素、硫黄又は窒素原子の１個又はそれ以上を含有するもの（例えば2-テトラヒドロフラニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル）であることができ、そして、環の構成員の各々はハロ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキルオキシ、チオ及び（C1-C4）アルキルチオ、（C1-C4）アルカンスルホニル、アミノ、（C1-C4）-アルキルアミノ及びジ-（C1-C4）アルキルアミノ、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル、シアノ、オキソのごとき置換基によりモノ又はジ置換され得る；
e）５又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環（例えばフェニル、フリル、2-ピリジル）、
f）ヒドロキシ、（C1-C10）アルキルオキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ）、モノ又はジ置換-（C1-C10）アルキルオキシ（例えば2-ヒドロキシエチルオキシ、2,3-ジヒドロキシプロパ-1-イルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、フルオロメチルオキシ、アミノエチルオキシ、2-ジメチルアミノエチルオキシ）、アシルオキシ（例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、アリルカルボニルオキシ）、モノ、ジ又はトリ-（C1-C4）アルキルシリルオキシ（例えばトリメチルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ）基、
g）メルカプト、（C1-C10）アルキルメルカプト（例えばメチルメルカプト、エチルメルカプト）、モノ又はジ置換-（C1-C10）アルキルメルカプト（例えば2-ヒドロキシエチルメルカプト、2,3-ジヒドロキシプロパ-1-イルメルカプト、2-メトキシエチルメルカプト、2-メルカプトエチルメルカプト、2-メチルメルカプトエチルメルカプト、2-アミノエチルメルカプト、2-ジメチルアミノエチルメルカプト）、アシルメルカプト基（例えばアセチルメルカプト）、
h）アミノ、（C1-C4）アルキルアミノ及びジ-（C1-C4）アルキルアミノ〔例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、ビス（2-ヒドロキシエチル）アミノ、アミノエチルオキシ、2-ジメチルアミノエチルオキシ、2-アミノエチルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ〕、アセチルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、イミノメチルアミノ、N-メチルアミノメチレンアミノ、N,N-ジメチルアミノメチレンアミノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、メチレングアニジノ基、
i）ハロ原子（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、
j）アジド、ニトロ、シアノ、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル基（例えばカルボメトキシ、カルボエトキシ）、
k）（C1-C4）アルカンスルホニル基（例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル）；
２．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、＞C＊＝CR1R2の形で、二重結合を介して符号Ｃの付いた環に連結している、置換又は非置換アルキル鎖で置換され得る；上記でC＊は符号Ｃの付いた環中の炭素原子を表し、＝は環外二重結合を表し、置換基Ｒ1及びＲ2は、同一であるか又は異なるものでありかつ下記のものを意味する：
a）水素原子；従って、置換基はメチレンである；
b）１〜20個の炭素原子を有する非置換飽和アルキル鎖；この非置換飽和アルキル鎖は直鎖（例えばエチリデン、n-プロピリデン、n-ブチリデン、イソプロピリデン）であるか又は任意の位置で分岐しているもの（例えば2,2-ジメチルプロピリデン）であることができる；
c）１〜20個の炭素原子を有する非置換不飽和アルキル鎖；この非置換不飽和アルキル鎖は二重結合又は三重結合を有しかつ直鎖であるか又は任意の位置で分岐しているもの（例えばビニリデン、アリリデン）であることができる；
d）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の非置換シクロアルキル又はヘテロアリール（例えばシクロプロピルメチレンからシクロヘプチルメチレンまでの基からなる）；
e）５又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環（例えばベンジリデン、ジフェニルメチレンのごとき基からなる）、
f）飽和又は部分的に不飽和の置換アルキル鎖又は３〜７員の置換カルボキシル環；この場合、アルキル鎖又はカルボキシル環の任意の炭素原子はハロ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキルオキシ、（C1-C4）アルキルチオ、（C1-C4）アルカンスルホニル、アミノ、（C1-C4）アルキルアミノ、ジ-（C1-C4）アルキルアミノ、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル、シアノ、オキソのごとき置換基によりモノ又はジ置換され得る；これらの基は例えばヒドロキシエチリデン、メトキシエチリデンからなる；
g）ヒドロキシ、（C1-C4）アルキルオキシ、アシルオキシ、メルカプト、（C1-C4）アルキルメルカプト、アミノ、（C1-C4）アルキルアミノ、ジ-（C1-C4）アルキルアミノ及びアシルアミノ基；これらの基は例えばヒドロキシメチレン、メトキシメチレン、ジメトキシメチレン、ジメチルアミノメチレン、アセチルアミノメチレン基のごとき基からなる；
h）ニトロ、シアノ、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル基；従って、置換基は、例えば、ジシアノメチレン、ビス（カルボメトキシ）メチレン、カルボエトキシメチレンである；
置換基Ｒ1及びＲ2は、閉じて環を形成している連結アルキレン鎖（CH2）n（ｎ＝２〜７）も表すことができ、任意のメチレン（CH2）構成員はオキサ（-O-）、チア（-S-）、イミノ（-NH-）又は（C1-C4）アルキルアミノによって置換され得る；例えば、この置換基はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、2-（1,3-ジオキサシクロペンチリデン）のごとき基からなる；
３．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、二重結合を介してヘテロ原子で置換され得る〔オキソ、チオキソ、ヒドロキシイミノ、（C1-C4）アルキルイミノ、アシルイミノのごとく〕；
４．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、スピロ化合物を形成するために、閉じて環を形成している置換基でジ置換されることができる；そして、環の構成員は、炭素原子の他に、酸素、硫黄及び窒素原子であり得る（エチレン、1,3-プロピレン、1,5-ペンチレン、エチレンジオキシのごとく）；
５．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、酸素原子で置換され得る；
６．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、硫黄原子で置換されることができ、この硫黄原子はモノ又はジ酸化されてスルホキシド又はスルホンを形成し得る；
７．符号Ｃの付いた環中の１個又はそれ以上の炭素原子は、＞N＊-R3の形で置換され得る窒素原子で置換され得る；上記において、N＊は符号Ｃの付いた環中の窒素原子を表し、Ｒ3は下記のものを意味する：
a）１〜20個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖；この非置換飽和アルキル鎖は直鎖（例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル）であるか又は任意の位置で分岐しているもの（例えばイソプロピル、s-ブチル、イソブチル、イソアミル、tert-ブチル）であることができ、そして、アルキル鎖の構成員の各々は、下記のごとき置換基、即ち、ハロ（フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチルのごとく）、ヒドロキシ（ヒドロキシメチルのごとく）、（C1-C4）アルキルオキシ（2-メトキシエチルのごとく）、（C1-C4）アルキルチオ（メチルメルカプトエチルのごとく）、（C1-C4）アルカンスルホニル（メタンスルホニルメチルのごとく）、アミノ、（C1-C4）アルキルアミノ、ジ-（C1-C4）アルキルアミノ（2-アミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチルのごとく）、芳香族又はヘテロ芳香族５又は６員環（フェニル、フリル、2-ピリジルのごとく）、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル（カルボエトキシメチルのごとく）、シアノ（シアノエチルのごとく）、オキソ（アセチル、プロピオニル、2-オキソプロピルのごとく）、イミノ（イミノメチル、アミノイミノメチル、アミノシアノイミノメチルのごとく）の１個又はそれ以上により置換され得る；
b）１〜20個の炭素原子を有する非置換飽和アルキル鎖；この非置換飽和アルキル鎖は直鎖でかつ二重結合を有するもの（例えばビニル、プロピル、アリル）であるか又は三重結合を有するもの（例えばエチニル、プロパギル）であるか又は任意の位置で分岐しておりかつ二重結合又は三重結合を有するもの（例えば2-プロペニル）であることができる；
c）３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の非置換シクロアルキル又はヘテロアリール（例えばシクロプロピルからシクロヘプチルまでの基、シクロヘキサ-1-エニル、4-ピペリジニル）；
d）５又は６員の非置換芳香族又はヘテロ芳香族環（例えばフェニル、フリル、2-ピリジル）；
e）シアノ、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル（例えばカルボメトキシ、カルボエトキシ）、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-C4）アルカンスルホニル（メタンスルホニル）のごとき基；
Ｘは、下記のものを意味する；
１．水素原子；この場合、式Ｉの化合物はカルボン酸である；分子の塩基性中心（basic centre）の場合、水素原子はプロトンとして分子に連結しており、カルボキシル基は、カルボキシレートのごときアニオンの形であり、式Ｉの化合物は双性イオンの形である；
２．アルカリ金属；この場合、式Ｉの化合物はアルカリ金属塩（例えばカルボン酸リチウム、カルボン酸ナトリウム、カルボン酸カリウム）である；
３．アルカリ土金属；この場合、式Ｉの化合物は、一個の二価金属イオンについて２個のカルボキシレートアニオンが存在するアルカリ土金属塩（例えばカルシウムジカルボキシレート）である；
４．アンモニウムイオン又はプロトン化された形のモノ、ジ又はトリ置換、非環式又は環式脂肪族アミン又はプロトン化された形のある種の他の窒素塩基；
この場合、式Ｉの化合物はカルボン酸とアンモニア又はアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、2-ピペリジニル）又はアミジン〔例えば1,8-ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ［4,3,0］ノナ-5-エン、3,3,6,9,9-ペンタジメチル-2,10-ジアザビシクロ［4,4,0］ウンデカ-7-エン〕又はグアニジン（例えばグアニジン、シアノグアニジン）又はある種の他の窒素塩基（例えば4-ジメチルアミノピリジン、イミダゾール）との塩である；
５．第四級アンモニウムイオン；この場合、式Ｉの化合物は対応する第四級アンモニウムカルボキシレート（例えばテトラブチルアンモニウムカルボキシレート）である；
６．基Ｒ4；この場合、式Ｉの化合物はエステルの形である；基Ｒ4は
a）（C1-C20）アルキル（例えばメチル、エチル、tert-ブチル）、（C1-C20）アルケニル（例えばアリル）、置換アルキル〔例えば（C1-C4）アルキルオキシアルキル、（C1-C4）アルキルチオアルキル、フェネチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-オキソ-5-メチル-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジル、ビス（メトキシフェニル）メチル、3,4-ジメトキシベンジル、ベンゾヒドリル、トリチル、2-トリメチルシリルエチル〕、置換シリル（例えばトリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル）、フタリジル等から選ばれる基であるか；
b）下記の式
0004252628.tif 000003
〔式中、Ｒ5は水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを表し、Ｒ6は水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、アルケニルオキシ、フェニルを表す）で表される基である；
従って、式Ｉの化合物はプロドラッグ剤としてセファロスポリン抗生物質の群から知られている生分解性のエステル［例えば、1-ピバロイルメチル、1-ピバロイルエチル、アセトキシエチル、1-アセトキシエチル、1-メトキシ-メチルエチルカルボニルオキシメチル、1-（1-メトキシ-1-メチルエチルカルボニルオキシ）エチル、1-ベンゾイルオキシエチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチルエステル］である〕｝で表される三環型カルバペネムのエチリデン誘導体に関する。
本発明は純粋なジアステレオマーの形及び純粋な幾何異性体の形の、新規な一般式Ｉの三環型カルバペネムのエチレン誘導体に関する。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のカルバペネム環の６位にあるエチリデン置換基中のメチル基が、二重結合の周囲で（Z）として又は（E）として配置（configure）されている場合、少なくとも２つの純粋な幾何異性体からなり、そして、新しい環との接点に形成される４位の不斉中心は（R）として又は（S）として配置されるので、少なくとも２つの純粋なジアステレオマーからなる。図１及び他の図の全てにおいて、太線結合（boldbond）は紙面より上方の位置を表し、破線は紙面より下方の位置を表す。記号（R）又は（S）は符号Ｃの付いた環の種類及び符号Ｃの付いた環に結合している置換基に依存し、カーン-インゴルド-プレログ配列則〔Cahn等、Experientia12（1956）81〕に従って決定される。
一般式Ｉの化合物の４及び５の環の接点における５位の配置は常に同一でありかつ常に紙面の下方にあり、記号（R）又は（S）は上記したカーン-インゴルド-プレログ配列則に従って決定される。
図１：純粋な幾何異性体としての形及び純粋なジアステレオマーとしての形の、新規な三環型カルバペネムのエチリデン誘導体
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下記の式Ｉの化合物は酵素β−ラクタマーゼの抑制剤及び／又は抗生物質として特に重要である：
−  （8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （4S,8S,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （4R,8R,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （4S,8S,9R）-4-メトキシメチル-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル
−  （4R,8R,9R）-4-メトキシメチル-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸、その製剤学的に許容される塩又はエステル。
酸び形及びその製剤学的に許容されるエステルの形の式Ｉの化合物は、グラム陽性及び／又はグラム陰性バクテリア又は他の感染物（infect）に対する制菌活性（bacteriostatic action）及び殺菌活性（bactericide action）を有する抗菌剤として使用され、ヒト及び動物における伝染病の予防及び処置に使用される。従って、本発明は、式Ｉの化合物及びその製剤学的に許容される塩又はエステルの、グラム陽性及び／又はグラム陰性バクテリア及び他の微生物により発生するヒト及び動物におけるバクテリア性疾患の処置における使用も目的とする。
酸び形及びその製剤学的に許容されるエステルの形の式Ｉの化合物は、特に、医薬組成物中、或いは、ペニシリン及びセファロスポリンのごとき他のβ-ラクタム抗生物質と組合せた医薬組成物中で、酵素β-ラクタマーゼの抑制剤としても使用される。従って、β-ラクタム抗生物質に抵抗性の微生物に対する効果的な抗菌作用も達成し得る。酵素β-ラクタマーゼの作用の機構は従来から十分に研究されており〔J．Knowles，Acc．Chem．Res．18,（1985）97〕、要約すれば、β-ラクタム抗生物質のアミド結合が加水分解され、その結果、酵素D,D-ペプチダーゼを抑制するその能力が消失する作用と説明し得る；この能力はβ-ラクタム抗生物質が抗生物質としての作用をするための条件である。酵素β-ラクタマーゼの抑制プロセスは２段階で生起する。第１段階はアシル化であり、このアシル化によって、タンパク質配列の中のSer70部位においてβ-ラクタム抑制剤の間にテトラヘドロン錯体が生成され、このことによって、抗生物質に対する作用の原因となる酵素の活性部位のブロック（blocade）を生じる。第２段階は脱アシル化であり、これは水と、酵素β-ラクタマーゼの活性部位のアミノ酸残基の、共有結合した抑制剤−酵素錯体に対する作用によって生起する。全体的な抑制プロセスは同一の酵素がβ-ラクタム抗生物質を分解するプロセスに類似し（主要な相違は第１のプロセスと第２のプロセスの速度（kinetics）にのみ存在する）、従って、β-ラクタム抗生物質と酵素β−ラクタマーゼの抑制剤の構造は類似している。
ペナム、カルバペナム、セフェム及びカルバセフェム型の抗生物質の大部分の特徴は、これらの化合物はアシルアミノ基又は1-ヒドロキシエチル基により、６位（ペナム）及び７位（セフェム）が置換されているが、酵素β-ラクタマーゼに対して比較的低い抑制作用を示すことである。また、三環型カルバペナム（EP-A-0422596号に開示されている）の分野からの、同様に置換された化合物については、従来、抗生物質活性（antibiotic action）しか知られていない。これらの系の６位は、β-ラクタマーゼの抑制作用を示すためには、別異に置換されるべきであることが示されている。６-エチリデン置換カルバペナムは、カルバペナム抗生物質の合成にも使用される中間体から取得し得るので、利用可能な系であると認められた。従来、これらの化合物の中では、酵素β-ラクタマーゼの抑制剤として作用する化合物は知られていないが、分子モデリング（molecular modeling）法、即ち、診療に使用される酵素β-ラクタマーゼの抑制剤と、ペネム及びセフェム型のβ-ラクタマーゼの基質（substrate）の電子密度を計算し、比較する方法により（D．Kocjan及びT．Solmajer，QSAR and Molecular Modeling，F．Senz，J．Ginaldo及びF．Monant編集，Computational Tools and Biological Applications，バルセロナ所在、Prous Science Publishers，1995，pp 335-337）、式Ｉの化合物及びその製剤学的の許容される塩又はエステルの、算定された電子密度の分布は酵素β-ラクタマーゼに対する抑制作用について適当であることが認められた。驚くべきことに、本発明の式Ｉの化合物は酵素β-ラクタマーゼの抑制剤として活性であり、従って、文献に記載される公知のカルバペネム抗生物質とは相違することが認められた。式Ｉの化合物の抑制活性を試験した結果からもそのβ-ラクタマーゼに対する抑制作用が確認されている。
酵素β-ラクタマーゼに対する式Ｉの化合物の抑制作用の決定
式Ｉの化合物の抑制作用は標準的な方法（Bush，K.及びAykes，R.B．Methods of Enzymatic Analysis，第３版，Vol.4，p 280，Verlag Chemie GmnH，Weinheim，1984）に従って測定した。この方法は大腸菌EC 3.5.2.6.株から得られる酵素β-ラクタマーゼの触媒作用を分光光度定量分析により（495nmのバンドで）測定することからなる。基質として、最も広範囲の感受性（susceptibility）と感度（sensibility）を有するニトロセフィン（nitrocefin）〔（7R）-3-［（E）-2,4-ジニトロスチリル］-7-（2-チエニルアセトアミド）-3-セフェム-4-カルボン酸〕を使用した。酵素β-ラクタマーゼの抑制剤の存在下でのニトロセフィンの加水分解を測定した。
抑制剤の存在下での、大腸菌3.5.2.6.のβ-ラクタマーゼの加水分解
実験データー：
基質（ニトロセフィン）の濃度は190μmol/ｌであった。
供試抑制剤の標準濃度は100μmol/ｌであった。酵素の抑制を50％以上について減少させる場合には、試験はより低い供試抑制剤濃度、即ち、100μmol/ｌ、10μmol/ｌ及び0.1μmol/ｌで行った。
参照抑制剤、スルバクタム（sulbactam）及びクラブラン酸の濃度は、供試抑制剤の濃度と同一であった。
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記号説明：
a...（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
b...（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
c...（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
d...（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
e...（4S,8S,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
f...（4R,8R,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
g...（4S,8S,9R）-4-メトキシメチル-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
h...（4R,8R,9R）-4-メトキシメチル-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
従って、本発明は、式Ｉの化合物、その製剤学的に許容される塩又はエステルの、ヒト及び獣医学における酵素β−ラクタマーゼの抑制剤としての使用も目的とする。
本発明は、更に、活性成分として、治療に有効な量の式Ｉの化合物を酸の形又はその製剤学的に許容される塩又はエステルの形で、場合によりβ-ラクタム抗生物質と組合せて含有し、更に、ヒト及び獣医学における経口、非経口、直腸、局所、眼、鼻又は性器−泌尿器経由投与のための製剤学的に許容される担体及び他の製剤学的に許容される補助材料を含有する、ヒト及び動物の感染の処置に使用するための医薬組成物を目的とする。
本発明の非経口医薬組成物は、懸濁剤、安定化剤、分散剤及び／又は防腐剤のごとき補助物質と共に、油性担体又は水中の懸濁液、エマルジョン又は分散液の形でアンプル中に保存されるか、又は、場合により添加された防腐剤と共に、粉末の形で蓋のある容器内に保存され、その内容物を使用前、溶剤、最も多くの場合、発熱物質を含有していない水に溶解させる。本発明の非経口医薬組成物は静脈内又は筋肉内に投与し得る。
本発明の医薬組成物はシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント及びポリビニルピロリドンのごときバインダー、ラクトース、サッカロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール及びグリシンのごとき充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール及びシリカのごとき滑剤、馬鈴薯デンプンのごとき崩壊剤及びラウリル硫酸ナトリウムのごとき湿潤剤と共に、錠剤、カプセル、パステル（pastille）、ピル、顆粒、粉末のごとき固体製剤の形で経口的に使用し得る。錠剤及び顆粒は既知の方法に従って適当な被膜で被覆することもできる。本発明の経口医薬組成物は、酸化防止剤、防腐剤、バインダー、湿潤剤、滑剤、増粘剤、香料及び芳香剤と共に、油性懸濁液、溶液、エマルジョン又はシロップのごとき液体の形でも使用し得る。固体及び液体製剤は、医薬組成物の調製に適用し得る一般的な既知の方法に従って調製し得る。
本発明の医薬組成物はヒト及び獣医学に適用するための通常の担体と、他の製剤学的に許容される補助物質を含有する坐薬の形でも使用し得る。
本発明の医薬組成物中で場合により使用される適当な抗生物質は、β-ラクタマーゼによる分解を受ける抗生物質ばかりでなしに、ある種のβ-ラクタマーゼに対する高度の抵抗性を有する抗生物質である。ペニシリンとしてはベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベンシリン等を使用することができ、セファロスポリンとしては、セファレキサン、セファクロル、セファドロキシル、セフピラミド、セフトリアキソン、セフキシム等を使用することができる。医薬組成物中で、酸の形又は製剤学的に許容される塩又はエステルの形の式Ｉの化合物を他の抗生物質と組合せた場合には、式Ｉの化合物又はその製剤学的に許容される塩又はエステルと抗生物質の重量比は10：１〜１：20であり、その量は0.1mg〜1000mgである。
本発明の医薬組成物中の、酸の形又は製剤学的に許容される塩又はエステルの形の式Ｉの化合物の量は、動物の体重１kg当り、活性成分0.05〜100mg、好ましくは、動物の体重１kg当り、活性成分0.1〜40mgである。本発明の医薬組成物は投与経路及び患者の健康状態に応じて、１日に１〜４回投与し得る。
本発明は、更に、式Ｉの新規化合物の製造方法に関する。
式Ｉの化合物は、式II
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（式中、Ｒ7はアルキル、ベンジル、4-ニトロベンジル基のごとき容易に除去し得るエステル保護基を表し、符号Ｃの付いた環は式Ｉの化合物について定義したものと同一である）の化合物を、三環型カルバペネムについては従来、文献に開示されていない新規な方法に従って、３工程で式Ｉの化合物に転化する方法により調製し得る。
工程１
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工程１においては、式IIの化合物のヒドロキシル基を、除去するのにより適当な、より容易に脱離する基に転化して、式IIIの化合物を形成させる；式IIIにおいて、基Ｒ8は下記の基であり得る：
−  脂肪族酸、通常、１〜10個の炭素原子を有する脂肪族酸からのアシル基；好ましくはＲ8はアセチル基を意味する；
−  アルカンスルホン酸からのアルカンスルホニル基；通常、Ｒ8は１〜10個の炭素原子を有するアルカンスルホニル基を意味し、この基は炭素原子上に、好ましくはフルオロのごときハロ基の１個又はそれ以上を置換基として有し得る；好ましくは、Ｒ8はメタンスルホニル、エタンスルホニル、フルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルを意味する；
−  アレーンスルホン酸からのアレーンスルホニル基；通常、Ｒ8は１個又はそれ以上の置換基を有し得る、そして、好ましくは（p-トルエンスルホニルのごとく）パラ位に置換基を有するベンゼンスルホニル、又は、ヘテロアレーンスルホン酸からのヘテロアレーンスルホニル基を意味する；好ましくは、Ｒ8はキノリン-8-スルホニルを意味する。
式IIの化合物の式IIIの化合物への転化は２つの方法で最良に行われ得るが、文献に記載される他の方法を排除するものではない。反応は−78℃〜溶剤の還流温度、好ましくは、−20℃〜室温で行われ、反応剤は殆どの場合、−20℃〜０℃の温度で反応混合物に添加し、後に、温度を室温まで上昇させる。反応は最後の反応剤の添加の直後に完結し、最も遅い場合でも24時間、通常、10〜120分間で完結する。
第１の方法によれば、式IIの化合物の式IIIの化合物への転化反応は不活性有機溶剤中で、塩基の存在下、反応性酸誘導体を用いて行われる。反応性酸誘導体としては、カルボン酸又はスルホン酸の反応性誘導体、例えば、酸ハライドＲ8Ｘ′（ここでＸ′はハロゲン、好ましくは塩素を表す）を使用し得る；好ましい反応剤はメタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド、酸無水物（R8）2O、好ましくは、無水酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸である。塩基としては、モノ、ジ又はトリ置換アルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N,N,N′,N′-テトラメチルエチレンジアミン、又は、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エンのごときアミジン、又は、ピリジン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジンのごとき芳香族塩基のごとき有機窒素塩基を使用し得る。不活性有機溶剤としてはエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンのごとき芳香族炭化水素、ピリジン、アセトニトリルのごとき複素環化合物のごとき不活性溶剤を使用し得る；好ましくは、不活性有機溶剤として塩素化溶剤、好ましくはジクロルメタンを使用し得る。不活性有機溶剤として、化合物、N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドのごとき反応性酸誘導体の反応と作用に同時に参加する化合物も使用し得る。
第２の方法によれば、式IIの化合物の式IIIの化合物への転化反応は、好ましくは第１の方法で述べたものと同一の有機溶剤中で、酸Ｒ8OHを使用して行われ、この酸を縮合剤（水を除去するための反応剤）を用いて、式IIIの化合物の４位のヒドロキシ基に結合させる。縮合剤としては、N,N′-カルボニルイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルシアナイド、カルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N′-（3-ジメチルアミノプロピル）-カルボジイミド、ホスフィンの存在下でのジアザカルボキシレート（光延の反応、O．Mitsunobu，Synthesis 1981，1）、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下でのジエチルジアザカルボキシレートを使用し得る。この方法の他に、水を除去するのに適当な他の方法も使用し得る。
工程２
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式IIの化合物を式Ｉの化合物に転化する反応の第２工程においては、式IIIの化合物の置換基Ｒ8を、塩基を触媒とする除去操作により脱離させて式IVの化合物を得る。この反応においては、塩基としては無機塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩）、有機塩基、例えば、アルコールのアルカリ金属塩（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド）、アミドのアルカリ金属塩〔例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド〕、アルキル金属（例えばブチルリチウム）、アリール金属（例えばフェニルリチウム）、有機アミン（例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチルエチレンジアミン）、アミジン（例えば1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン）を使用し得る；アミジン型の塩基を、非プロトン性有機溶剤に可溶性の、非親核的強塩基として反応に使用することが好ましい。溶剤としては、不活性有機溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、tert-ブタノール、但し、アミド、アルキル金属及びアリール金属が塩基として使用されている場合は使用できない）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン）のごとき炭化水素、ケトン（例えばアセトン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アセトニトリル、アミド（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド）、ジメチルスルホキシド、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサンのごときエーテル及びジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタンのごとき塩素化溶剤が使用される。反応は−78℃〜溶剤の還流温度、好ましくは、−20℃〜室温で行われる。反応は５分〜48時間、多くの場合、１〜６時間行われる。
式IIの化合物から式IVの化合物を得る反応は、式IIIの化合物を単離することなしに直接実施し得る。これらの場合、基R8Oは下記の操作中に式IIIの化合物から自然に脱離される：
−  反応性酸誘導体との反応で使用された塩基の影響下で、式IIの化合物を式IIIの化合物に転化させる反応中；
−  反応性酸誘導体を使用して式IIの化合物を式IIIの化合物に転化させる反応中に熱の作用により、又は、式IIIの化合物を単離する操作中（この場合、脱離は塩基の不存在下で生起する）；
−  クロマトグラフィー用担体（例えばシリカゲル）の影響下で、式IIIの化合物のクロマトグラフィーにより精製する操作中。
式IIの化合物の式IVの化合物への転化は、式IIIの化合物を合成することなしに直接行い得る。この場合、水を式IIの化合物のヒドロキシ基の部位から脱離させる。水の脱離は光延の条件下（O．Mitsunobu，Synthesis，1981，1）、ジアザカルボキシレート、好ましくはジエチルジアザカルボキシレートを使用して、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。反応は−78℃〜溶剤の還流温度、好ましくは、−20℃〜30℃で行われる。反応は最後の反応剤の添加後、直ちに、そして遅くとも24時間、通常、10〜120分で完結し得る。
式IIIの化合物からの基R8O又は式IIの化合物からの水は、式IVの化合物のカルバペネム環の６位のエチリデン置換基中のメチル基が（Z）又は（E）として二重結合の周囲に配列されるように、そして、多くの場合、（E）異性体が優勢（prevalent）であるように脱離させる。
式IVの化合物を調製するプロセスにおいては、符号Ｃの付いた環との接合点を表す、式IVの化合物のカルバペネム環の４位に新しい不斉中心が形成されるので、２種のジアステレオマー4-（R）-及び4-（S）-も形成される。個々のジアステレオマーはクロマトグラフィー用担体上でのクロマトグラフィー精製により分離し得る。
式IIの化合物から、式IIIの化合物を経て、式IVの化合物を得る合成プロセスを既に分離された異性体を使用して行うことにより、式IIの化合物において２種のジアステレオマーを既に分離し得る。ある種の理由（例えば、分割不良）により式IIの化合物のジアステレオマーを分離することができない場合には、個々のジアステレオマーを、式III又はIVの化合物のジアステレオマー混合物から、上記したごとき方法と同一の方法の以後の工程においても得ることができる。
幾何異性体の両者は、式IVの化合物の異性体混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することにより単離する。
式IVの化合物を調製するために開示した合成経路は文献から知られている他の方法を排除するものではない。
工程３
0004252628.tif 000009
式IIの化合物を、式IVの化合物を経て、式Ｉの化合物に転化させる最後の工程においては、式IVの化合物のカルバペネム環の２位の置換基COOR7から、特定の保護基を除去するための一般的に知られている方法に従ってエステル保護基Ｒ7を除去する。例えば、アリル基はホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）の存在下、そして、アルカリ金属カチオン（好ましくは2-エチルヘキサン酸のアルカリ金属塩）が付加される条件下、Pd（O）触媒〔好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）〕を用いて除去することが好ましい。ベンジル及び4-ニトロベンンジル基はアルカリ金属カチオンドナー（T.W．Green，Protective Groups in Organic Synthesis，ニューヨーク所在John Wiley & Sons，p 191）の存在下での接触水素化により除去する；触媒として、担体上にパラジウム担持しているもの（例えば活性炭上に10％パラジウム担持しているもの）を使用することが好ましく、また、アルカリ金属カチオンとして、炭酸水素ナトリウム又はカリウムを使用することが好ましい；２種の転化反応の生成物はＸがアルカリ金属である式Ｉの化合物である。保護基をカチオンを存在させることなしに除去した場合には、酸の形の式Ｉの化合物（この場合、Ｘは水素を表す）が単離され、その塩は文献から既知の方法に従って中和又は再沈殿により調製される。保護基Ｒ7は窒素塩基、例えばアンモニア、アミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、2-ピペリジニル）、アミジン（例えば1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン）、3,3,6,9,9-ペンタジメチル-2,10-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン）、グアニジン（例えばグアニジン、シアノグアニジン）及び他の窒素塩基（例えば4-ジメチルアミノピリジン、イミダゾール）の存在下で除去し得る；かく得られる式Ｉの化合物においては、Ｘは上記したプロトン化窒素塩基を表す。
式IVの化合物の符号Ｃの付いた環中に周知の保護基で保護された置換基がある場合には、これらの保護基は、工程３についての説明で述べた反応剤で除去される場合を除いて、周知の脱保護法によって工程３の前に最初に除去すべきである。
酸の形又は塩の形（Ｘがアルカリ金属を表す）の式Ｉの化合物は、従来既知の方法によって、生物学的に許容される、式Ｉのエステルに転化し得る（この場合、Ｘは有機アルキル基、特に、CHR5OCOR6型の基を表す）。
式IVの化合物を式Ｉの化合物に転化することについて上記で記載した合成経路は文献に記載の他の方法を排除するものではない。
式IIの原料化合物は、アゼチドン（Azetidon）（登録商標）として鐘化（日本）から商業的に入手される（3R,4R）-4-アセトキシ-3-［（R）-1-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン-2-オンから下記の文献に記載の方法に従って調製される：
T．Maruyama等，Tetrahedron Lett，35,（1994）2271；J．Tsuji，Tetrahedron 42，（1986）4401；P.J．Reider等，Tetrahedron Lett,23,（1982）379；A．Yoshida等，Tetrahedron Lett，25,（1984）2793；I．Ernest等，J．Am．Chem．Soc．101,（1979）6310；A．Afonso等，J．Am．Chem．Soc．104,（1982）6139；R.D．Fabio等，Bioorg．Med．Chem．Lett．，5,（1995）1235；F.A．Corey及びR.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry Second Edition，Plenum Press,ニューヨーク及びロンドン；Annual Reports in Organic Synthesis 1975-1989，Academic Press Inc．サンジエゴ；T.W．Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，ニューヨークp 45。
本発明を下記の実施例により詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。Merck社製、商品名キーゼルゲル（Kieselgel）60のシリカゲル、粒度0.063-0.200を装入物質の50〜100倍の量でカラムクロマトグラフィー及び反応中に使用し、調製クロマトグラフィーはMerck社製、商品名キーゼルゲール60GF254のガラスプレート上で薄層クロマトグラフィーにより行った。
実施例１
3,3′-チオジプロピオン酸ジアリル
トリエチルアミン（159.6ml；0.15モル）をアリルアルコール（945ml）に溶解した溶液に、3,3′-チオジプロピオニルクロリド（44.2g；0.2モル）を少しずつゆっくり加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌し、次いでアリルアルコールをロータリーエバポレーター（rotavapor）で蒸発させた。アリルアルコールを蒸発させた後に得られた油状残留物に、ジエチルエーテル（800ml）と１Ｍ塩酸（400ml）を加え、得られた溶液を攪拌し、有機層と水層とを分離した。得られた水層をジエチルエーテル（400ml×２回）で抽出し、エーテル層を一緒にして水（200ml×２回）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液から溶媒をロータリエバポレーターで蒸発させた。得られた粗生成物を0.8ミリバールの圧力で蒸留して、表記の化合物（43.5g；収率82％）を無色油状物の形で得た。その蒸留温度は134〜135℃であった。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2934,1738,1373,1343,1243,1172,1154,990
MS(M+):258
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:2.65(4H,t,J=7.3Hz),2.82(4H,t,J=7.3Hz),4.60(4H,dt,J=4.3Hz,1.4Hz),5.24(2H,dq,J=9.1Hz,1.3Hz),5.32(2H,dq,J=17.2Hz,1.5Hz),5.8-6.0(2H,m)
実施例２a
4-クロロ酪酸アリル
4-クロロ酪酸（48ml；0.48モル）とアリルアルコール（200ml）とヘキサン（1.2ｌ）との混合物に、p-トルエンスルホン酸（16.0g；0.08モル）を加えた。得られた混合物を、Dean-Stark装置を用いて水を同時に除去するような方法で、還流温度で５時間加熱した（VogelのTextbook of Practical Organic Chemistry，第４版，Longman，London，1978，p.411）。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（500ml×２回）と共に振盪した。得られた溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、乾燥剤を濾過した後にヘキサンを蒸発させた。得られた粗製残留物を10ミリバールの減圧下に95℃の温度で蒸留し、表記の化合物（61.2g；収率79％）を無色油状物の形で得た。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2964,1738,1733,1198,1176,1146,909
MS(M+):162
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:2.10(2H,m),2.54(2H,t,J=8Hz),3.61(2H,t,J=8Hz),4.58(2H,dt,J=4Hz,1.4Hz),5.26(1H,dq,J=10Hz,1.4Hz),5.33(1H,dq,J=17Hz,1.4Hz),5.91(1H,m)
実施例２b
3-クロロプロピオン酸アリル
実施例２aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。3-クロロプロピオン酸（108.5g；1.0モル）を用い、その他の反応剤は実施例２aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物（121.8g；収率82％）が15ミリバールの圧力で蒸留温度88〜91℃の無色油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2976,1750,1653,1419,1387,1209,935
MS(M+):148
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:2.82(2H,t,J=6.65Hz),3.77(2H,t,J=6.65Hz),4.63(2H,m),5.30(2H,m),5.93(1H,m)
実施例３
4-（エトキシカルボニルメチルチオ）酪酸アリル
ナトリウム（9.06g；0.39モル）をアリルアルコール（380ml）に溶解した。得られた溶液を、これに最初にメルカプト酢酸エチル（42.7ml；0.39モル）を０℃の温度で滴加し、次いで実施例２aに記載の方法に従って調製した4-クロロ酪酸アリル（58.3g；0.36モル）を滴加することにより処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで還流温度で１時間攪拌した。得られた反応混合物を溶媒を蒸発させることにより濃縮し、ジエチルエーテル（200ml）と氷／水混合物（100g）との混合物に注加した。得られた溶液を、そのpH値が３〜６になるまで、１Ｍ塩酸溶液で酸性化した。エーテル層を分離し、得られた水層をジエチルエーテル（200ml）で抽出した。エーテル抽出液を一緒にして水（200ml）及び４％炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液からエーテルを蒸発させた後に、表記の化合物（78.1g；収率84％）が得られた。これは粗製物の形で次の反応に使用した。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2941,1735,1276,1170,1143,991
MS(M+):258
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.95(2H,m),2.47(2H,t,J=7.2Hz),2.69(2H,t,J=7.2Hz),3.21(2H,s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.58(1H,dq,J=5.6Hz,1.4Hz),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.3Hz),5.32(1H,dq,J=17.2Hz,1.5Hz),5.90(1H,m)
実施例４
［2-（アリルオキシカルボニル）エチル］チオ酢酸エチルと［2-（アリルオキシカルボニル）エチル］チオ酢酸アリルとの混合物
ナトリウム（19.7g；0.86モル）をアリルアルコール（850ml）に溶解した。得られた溶液を、これに最初にメルカプト酢酸エチル（106.2ml；0.86モル）を温度０℃で滴加し、次いで実施例２bに記載の方法に従って調製した3-クロロプロピオン酸アリル（119.3g；0.81モル）を滴加することにより処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで還流温度で２時間攪拌した。反応が完結した後に、反応液からアリルアルコールを蒸発させ、蒸発後に得られた残留物にジエチルエーテル（400ml）と水（200m）とを加えた。エーテル層と水層を分離し、得られた水層をジエチルエーテル（200ml）で再抽出した。エーテル抽出液を一緒にして５％炭酸ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄し、再びエーテル層と水層とを分離した。得られた有機層からジエチルエーテルを蒸発させ、残留物を４ミリバールの圧力で真空蒸留した。生成物（158.5g；収率84％）が、蒸留温度155〜158℃の留分として無色油状物の形で、表記の化合物のエチルエステルとアリルエステルがモル比で７：３の混合物として得られた。この混合物はさらに反応に使用するために分離する必要はなかった。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2950,1726,1410,1362,1271,1145,1027,932
MS(M+):232,244
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):エチルエステル:δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.94(2H,t,J=7.30Hz),3.25(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.61(2H,m),5.28(2H,m),5.92(1H,m);アリルエステル:δ:2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.94(2H,t,J=7.3Hz),3.28(2H,s),4.61(2H,m),5.28(2H,m),5.92(1H,m);エチルエステルとアリルエステルのモル比７：３
実施例５a
4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボン酸アリル
粒状ナトリウム（23g；1.0モル）（VogelのTextbook of Practical Organic Chemistry，第４版，Longman，London，1978，p.411）と無水ジエチルエーテル（3.4ｌ）との混合物に、アリルアルコール（65.8ml）を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで実施例１に記載の方法に従って調製した3,3′-チオジプロピオン酸ジアリル（129.0g；0.5モル）を少しずつゆっくり加えた。得られた混合物を室温でさらに１日間攪拌し、次いで氷冷下で最初に無水エタノール（10ml）を加え、次に水（400ml）と濃塩酸（455ml）を加え、全体が溶解するまで攪拌した。有機層と水層とを分離した。得られた有機層を水（400ml）で洗浄し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（400ml×３回）で洗浄し、次いで水（200ml）で再度洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾液を蒸発させ乾固した。表記の化合物（42.4g；収率42％）が粗生成物として黄色油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2932,1738,1646,1306,1251,1224,1197,1060
MS(M+):200
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:2.6(2H,m),2.78(2H,t,J=7Hz),4.34(2H,s),4.68(1H,dt,J=4Hz,1.0Hz),5.28(2H,dq,J=9Hz,1.3Hz),5.33(2H,dq,J=17Hz,1.5Hz),5.85(1H,s),6.05(1H,m)
実施例５b
3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-チオピラン-2-カルボン酸アリル
実施例５aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例３に記載の方法に従って調製した4-（エトキシカルボニルメチルチオ）酪酸アリル（73.8g；0.29モル）を用い、その他の反応剤は実施例５aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物（26.1g；収率46％）が黄色油状物の形で得られた。得られた粗製物の形の表記化合物をさらに別の反応に使用した。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2956,2930,2857,1769,1713,1258,1141,836
MS(M+):200
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:2.12(2H,m),2.41(2H,t,J=6.6Hz),2.69(2H,t,J=5.5Hz),4.71(1H,dd,5.1Hz,<1Hz),5.28(1H,dt,10.2Hz,<1Hz),5.38(1H,dt,16.2Hz,1.4Hz),5.85-6.05(1H,m),12.15(1H,s)
実施例５c
3-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロチオフェン-2-カルボン酸アリル
実施例５aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例４に記載の方法に従って調製した［2-（アリルオキシカルボニル）エチル］チオ酢酸エチルと［2-（アリルオキシカルボニル）エチル］チオ酢酸アリルとの混合物（79.0g）を用い、その他の反応剤は実施例５aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物（47.5g；収率46％）が黄色油状物の形で得られた。この化合物は次の方法に使用するために精製する必要はなかった。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2920,1718,1656,1320,1271,1222,1143,778
MS(M+):186
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:3.35(2H,m),3.80(2H,m),4.68(2H,m),5.30(2H,m),5.92(1H,m),10.95(1H,s)
実施例６a
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3RS）-アリルオキシカルボニル-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン
60％水素化ナトリウム（3.84g；0.096モル）と無水テトラヒドロフラン（125ml）との混合物に、実施例５aに記載の方法に従って調製した4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボン酸アリル（19.22g；0.096モル）を無水テトラヒドロフラン（80ml）に溶解した溶液を、氷冷下に少しずつ10分間で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで激しく振盪しながら、（3R,4R）-4-アセトキシ-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン-2-オン（27.8g；0.096モル）〔商品名Azetidon▲Ｒ▼−鐘化社（日本国所在）製〕を一度に加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌した。この混合物にジエチルエーテル（400ml）と水（400ml）を加え、得られた混合物をそのpH値が３〜６になるまで濃塩酸で酸性化した。有機層と水層とを分離し、得られた水層をジエチルエーテル（200ml×２回）で抽出した。次いで、エーテル抽出液を一緒にして７％炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液からエーテルを蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル１：１（容量比）〕により精製して、表記の化合物のジアステレオマー混合物（15.91g；収率39％）を得た。この２つの異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離し、単離できるが、さらに別の反応に使用するためには分離する必要はなかった。上記２つのジアステレオマーの混合物をさらに別の反応に使用した。
クロマトグラフィー分離における第１の画分：
得られたジアステレオマーは粘稠油状物の形であった。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2956,2930,2857,1769,1713,1258,1141,836
MS(M+):427
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),1.21(6H,d,J=7Hz),2.72(1H,d,J=14Hz),2.8-3.0(4H,m),3.26(2H,dd,J=14Hz,3Hz),3.29(1H,dd,J=5.2Hz,2.2Hz),3.95(1H,dt,J=2.2Hz,<1Hz),4.10-4.25(1H,m),4.71(2H,dt,J=6.0Hz,1.2Hz),5.29(1H,ddd,J=10.3Hz,2.2Hz,1.0Hz),5.35(1H,dd,J=17.2Hz,2.8Hz,1.4Hz),5.8-5.95(1H,m),6.01(1H,s)
クロマトグラフィー分離における第２の画分：
得られたジアステレオマーは融点117〜119℃（シクロヘキサンから再結晶）の白色結晶の形であった。
IR(KBr):νmax(cm-1):3378,2956,2931,2857,1771,1710,1375,1279,1096
MS(M+):427
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.84(9H,s),0.96(6H,d,J=7Hz),2.7-2.9(4H,m),3.11(1H,d,J=15Hz),3.13(1H,t,J=2.5Hz),3.22(2H,dd,J=15Hz,3Hz),4.17-4.21(1H,m),4.31(2H,d,J=2.5Hz),4.6-4.72(1H,m),5.25(2H,ddd,J=10.5Hz,1Hz,<0.8Hz),5.32(1H,ddd,J=19Hz,1Hz,<0.8Hz),5.8-5.95(1H,m),5.93(1H,s)
実施例６b
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（2RS）-アリルオキシカルボニル-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-イル］アゼチジン-2-オン
表記の化合物を粗生成物の形で単離するまでは、実施例６aに記載の方法と同じようにして操作を行った。実施例５bに記載の方法に従って調製した3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-4H-チオピラン-2-カルボン酸アリル（24.4g；1.22モル）を用い、その他の反応剤は実施例６aに記載のモル比と同じモル比で使用した。次いで、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル２：１（容量比）、ジエチルエーテルは濃度勾配をつけながら用いた〕により精製して、表記の化合物のジアステレオマー混合物（32.1g；収率62％）を得た。２つのジアステレオマーの混合物はさらに別の反応に使用した。クロマトグラフィー分離における第1の画分：
得られたジアステレオマーは、融点87〜91℃（シクロヘキサンから再結晶）の白色結晶の形であった。
IR(KBr):νmax(cm-1):2954,2933,2859,1760,1703,1232,836
MS(M+):427
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.02(6H,s),0.83(9H,s),1.19(3H,d,J=7.3Hz),2.2-2.5(2H,m),2.54-2.64(3H,m),2.87(1H,ddd,J=14.4Hz,12.2Hz,3.3Hz),3.20(1H,t,J=1.9Hz),4.07(1H,d,J=1.9Hz),4.1-4.2(1H,m),4.68(2H,d,J=5.7Hz),5.15(1H,m,J=10.2Hz),5.31(1H,dd,J=17.1Hz,1.2Hz),5.8-6.0(2H,m)
クロマトグラフィー分離における第２の画分：
得られたジアステレオマーは、融点109〜113℃（ヘキサンから再結晶）の白色結晶の形であった。
IR(KBr):νmax(cm-1):3415,3402,2956,2931,2858,1767,1709,1220,1193,838,777
MS(M+):427
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.1(6H,s),0.83(9H,s),0.95(3H,d,J=7.3Hz),2.2-2.7(5H,m),2.94(1H,ddd,J=14.7Hz,11.8Hz,2.9Hz),3.19(1H,m,J=2.2Hz),3.26(1H,m),4.1-4.2(1H,m),4.36(1H,d,J=1.7Hz),4.6-4.7(2H,m),5.28(2H,dd,J=10.3Hz,0.8Hz),5.35(1H,ddd,J=17.1Hz,1.2Hz,0.5Hz),5.80(1H,s),5.85-6.1(2H,m)
実施例６c
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（2RS）−アリルオキシカルボニル-3-オキソテトラヒドロチエン-2-イル］アゼチジン-2-オン
表記の化合物を粗生成物の形で単離するまでは、実施例６aに記載の方法と同じようにして操作を行った。実施例５cに記載の方法に従って調製した3-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロチオフェン-2-カルボン酸アリル（40.0g；0.21モル）を用い、その他の反応剤は実施例６aに記載のモル比と同じモル比で使用した。次いで、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル１：１（容量比）〕により精製して、表記の化合物のジアステレオマー混合物（36.1g；収率41％）を得た。この２つのジアステレオマーの混合物はさらに別の反応に使用した。
クロマトグラフィー分離における第1の画分：
得られたジアステレオマーは、融点114〜116℃（ヘキサンから再結晶）の白色結晶の形であった。
IR(KBr):νmax(cm-1):3174,2935,1760,1726,1218,1138,828,776
MS(M+):413
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.04(6H,s),0.84(9H,s),1.09(3H,d,J=6.48Hz),2.68(1H,m),2.95(2H,m),3.20(1H,m),3.28(1H,m),4.20(1H,dd,J=6.40Hz),4.24(1H,d,J=1.95Hz),4.65(2H,m),5.28(2H,dt),5.85(1H,m),6.11(1H,s)
クロマトグラフィー分離における第２の画分：
得られたジアステレオマーは、融点79〜80℃（ヘキサンから再結晶）の白色結晶の形であった。
IR(KBr):νmax(cm-1):3165,2920,1757,1735,1220,832
MS(M+):413
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.03(3H,s),0.04(3H,s),0.84(9H,s),1.22(3H,d,J=6.3Hz),2.71(1H,m),2.93(1H,m,J=5.6Hz),2.95(2H,m),3.15(1H,m),4.25(1H,m),4.63(1H,dd,J=5.6Hz),4.65(2H,m),5.28(2H,dt),5.85(1H,m),5.83(1H,s)
実施例７a
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3RS）-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン
実施例６aに記載の方法に従って調製した（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3RS）−アリルオキシカルボニル-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン（15.9g；0.037モル）を、0.67Ｍギ酸トリエチルアンモニウムのジクロロメタン溶液（112ml）に溶解した。得られた溶液に、トリフェニルホスフィン（1.01g；3.9ミリモル）と、D.R．Coulsonの論文、Inorganic Synthesis，13，121（1972）に記載の方法に従って調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0）（1.16g；1.0ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に、ジクロロメタン（170ml）を加え、混合物を１Ｍ塩酸水溶液（80ml）と共に振盪した。有機層と水層とを分離し、水層をジクロロメタン（80ml）で抽出した。得られた有機層を一緒にして、水（80ml）で洗浄し、次いで７％炭酸水素ナトリウム水溶液（80ml）で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、乾燥剤を濾過した後に、濾液から溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：エーテル／石油エーテル３：１（容量比）〕により精製した。下記の２つのジアステレオマーが分離され、両方で75％の収率で得られた。
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3R）-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン
上記の化合物（1.21g；収率９％）は、融点148〜151℃（ヘキサンから再結晶）の白色結晶の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):3240,2957,2928,2857,1757,1718,1105,963
MS(M+):343
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.04(6H,d,J=3.7Hz),0.84(9H,s),1.18(3H,d,J=6.3Hz),2.68-2.76(2H,m),2.84-3.0(6H,m),4.14-4.24(2H,m),5.86(1H,s)
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3S）-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン
上記の化合物（8.48g；収率66％）は、融点142〜144℃（ヘキサンから再結晶）の白色結晶の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2950,2928,2855,1758,1733,1703,1371,1060,964
MS(M+):343
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.04(6H,s),0.85(9H,s),1.23(3H,d,J=6.2Hz),2.6-2.8(5H,m),2.9-3.0(3H,m),3.62(1H,dd,J=2.15Hz,9.5Hz),4.14(1H,m),6.05(1H,s)
実施例７b
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3RS）-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-イル］アゼチジン-2-オン
表記の化合物を粗生成物の形で単離するまでは、実施例７aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例６bに記載の方法に従って調製した（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（2RS）-アリルオキシカルボニル-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-イル］アゼチジン-2-オンのジアステレオマー混合物（5.16g；0.012モル）を用い、その他の反応剤は実施例７aに記載のモル比と同じモル比で使用した。次いで、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル）により精製して、分離された下記の２つのジアステレオマーを両方で48％の収率で得た。
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3R）-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-イル］アゼチジン-2-オン
上記の化合物（0.61g；収率15％）は黄色油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2959,2933,2859,1760,1710
MS(M+):343
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.02(6H,s),0.82(9H,s),1.16(3H,d,J=6.3Hz),2.3-2.45(2H,m),2.47-2.56(2H,m),2.72-2.83(1H,m),2.76-2.96(1H,m),3.07(1H,dd,J=5.3Hz,2.2Hz),3.62(1H,d,J=4.7Hz),4.11(1H,dd,J=4.7Hz,2.2Hz),4.16(1H,m),6.05(1H,s)
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3S）-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-イル］アゼチジン-2-オン
上記の化合物（1.36g；収率33％）は黄色油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2960,2858,1755,1709
MS(M+):343
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.0(1H,s),0.81(9H,s),1.14(3H,d,J=6.4Hz),2.2-2.4(2H,m),2.4-2.6(2H,m),2.6-2.72(1H,m),2.82-2.86(1H,m),2.9-3.0(1H,m),3.48(1H,d,J=10.0Hz),3.75(1H,dd,J=10.0Hz,2Hz),4.13(1H,m),6.3(1H,m)
実施例７c
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（2RS）-3-オキソテトラヒドロチエン-2-イル］アゼチジン-2-オン
表記の化合物を粗生成物の形で単離するまでは、実施例７aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例６cに記載の方法に従って調製した（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（2RS）−アリルオキシカルボニル-3-オキソテトラヒドロチエニル-2-イル］アゼチジン-2-オンのジアステレオマー混合物（30.0g；0.073モル）を用い、その他の反応剤は実施例７aに記載のモル比と同じモル比で使用した。次いで、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル２：１（容量比）〕により精製して、表記の化合物のジアステレオマー混合物（6.34g；収率26％）を混合物融点105〜108℃（石油エーテルから再結晶）の白色結晶の形で得た。２つのジアステレオマーはこのクロマトグラフィーでは分離できなかったが、さらに別の反応に使用するために分離する必要はなかった。
IR(KBr):νmax(cm-1):3221,2915,1715,1137,926,833
MS(M+):329
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3)
ジアステレオマーＡ：δ:0.05(6H,s),0.84(9H,s),1.16(3H,d,J=6.3Hz),2.68(2H,m),2.98(2H,m),3.05(1H,dd,J=2.25Hz),3.59(1H,d,J=5.6Hz),4.09(1H,dd,J=5.6Hz及び2.2Hz),4.20(1H,m),5.74(1H,s)
ジアステレオマーＢ：δ:0.05(6H,s),0.84(9H,s),1.21(3H,d,J=6.3Hz),2.68(2H,m),2.98(2H,m),3.05(1H,dd,J=2.2Hz),3.49(1H,d,J=8.3Hz),3.81(1H,dd,J=8.3Hz,2.2Hz),4.20(1H,m),6.25(1H,s)
ジアステレオマーＡ：ジアステレオマーＢのモル比＝３：７
実施例８
（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（1RS）-2-オキソシクロヘキシル］アゼチジン-2-オン
シクロヘキサノン（6.2ml；60ミリモル）をジクロロメタン（60ml）に溶解した溶液に、トリメチルシリルクロリド（8.4ml；66ミリモル）と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（10.8ml；72ミリモル）を加えた。得られた混合物を40℃の温度で２時間攪拌した。次いで、得られた反応溶液をヘキサン（40ml）で希釈し、次いでそれを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（40ml）及び水（40ml）で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで乾燥剤を濾過し、得られた濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた粗製トリメチルシリルオキシシクロヘキサンを精製せずに次の合成工程に使用し、それをジクロロメタン（15ml）で希釈し、得られた溶液を（3R,4R）-4-アセトキシ-3-［（R）-1-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン-2-オン（8.63g；30ミリモル）をジクロロメタン（10ml）に溶解した溶液に加えた。次いで、ジクロロメタン（15ml）に縣濁した沃化亜鉛（9.57g；30ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物に水（30ml）と炭酸水素ナトリウム（2.55g；30ミリモル）を加え、５分間攪拌した。有機層と水層とを分離し、水層をジクロロメタン（10ml×２回）で洗浄した。得られた有機層を一緒にして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで乾燥剤を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させて油状残留物を得た。得られた粗生成物（収率65％）をさらにカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル５：１（容量比）〕により精製して、下記の２つのジアステレオマーを得た。
（3S,4R）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（1R）-2-オキソシクロヘキシル］アゼチジン-2-オン
上記の化合物（2.94g；収率30％）は融点108〜110℃の白色結晶（酢酸エチルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):3283,2948,2857,1755,1716
MS(M+):325
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.03(3H,s),0.04(3H,s),0.83(9H,s),1.2(3H,d,J=6.3Hz),1.5-2.16(6H,m),2.26-2.44(2H,m),2.48-2.58(1H,m),2.80-2.86(1H,dd,J=5.1Hz),4.02-4.07(1H,m),4.12-4.20(1H,dq,J=6.3Hz),5.82(1H,rs)
（3S,4R）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（1S）-2-オキソシクロヘキシル］アゼチジン-2-オン
上記の化合物（3.44g；収率35％）は融点99〜101℃の白色結晶（酢酸エチルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):3174,2857,2857,1761,1711
MS(M+):325
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.03(3H,s),0.05(3H,s),0.84(9H,s),1.19(3H,d,J=6.2Hz),1.3-2.0(6H,m),2.12(2H,m),2.35(1H,m),2.66(1H,dt,J=4.5Hz及び1Hz),3.59(1H,m),4.13(1H,dq,J=6.3Hz),6.10(1H,rs)
実施例９a
（8S,9R,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
実施例８に記載の方法に従って調製した（3S,4R）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（1R）-2-オキソシクロヘキシル］アゼチジン-2-オン（0.8g；2.46ミリモル）をジクロロメタン（25ml）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（0.99ml；0.72g；7.07ミリモル）を加え、得られた混合物を氷浴上で冷却した。得られた冷却溶液に、アリルオキサリルクロリド（0.56ml；0.77g；5.23ミリモル）を２分間にわたって少しずつ加え、０℃でさらに15分間攪拌した。次いで、得られた反応溶液を５％塩酸水溶液（30ml）と共に振盪し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）と共に振盪し、次いで水（30ml）と共に振盪した。得られた溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで乾燥剤を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。粗製（3S,4R）-2-オキソ-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］-4-［（1R）-2-オキソシクロヘキシル］アゼチジン-1-イル｝グリオキシル酸アリル〔1.03g（収率95％）〕を黄色油状物として得た。
得られた粗製中間体、すなわち上記化合物（1.03g；2.35ミリモル）をトルエン（40ml）に溶解し、ハイドロキノン（25g）を加え、得られた溶液を90℃の温度で加熱した。この溶液に、激しく攪拌しながら、トリエチルホスファイト（2.04ml；1.95g；11.75ミリモル）を５分間にわたって少しずつ加え、同じ温度（90℃）でさらに２時間攪拌した。次いで、反応混合物を120℃の温度で10時間加熱した。次いで、得られた反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた油状残留物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：トルエン／ジエチルエーテル４：１（容量比）〕により精製した。表記の化合物（578mg；収率61％）が粘稠黄色油状物の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2952,2858,1778,1718
MS(M+):405
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.05(6H,s),0.85(9H,s),1.22(3H,d,J=6Hz),1.2-2.2(7H,m),2.7-2.9(1H,m),3.16(1H,dd,J=3.2Hz及び6.8Hz),3.4-3.5(1H,m),4.08(1H,dd,J=3.2Hz及び10.2Hz),4.18(1H,dq,J=6.8Hz及び6.0Hz),4.67(1H,ddt,J=5.5Hz,13.6Hz及び1.4Hz),4.80(1H,ddt,J=5.5Hz,13.6Hz及び1.4Hz),5.25(1H,dq,J=10.4Hz及び1.4Hz),5.43(1H,dq,J=17.2Hz及び1.4Hz),5.97(1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz及び5.5Hz)
実施例９b
（8R,9R,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
実施例９aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例８に記載の方法に従って調製した（3S,4R）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（1S）-2-オキソシクロヘキシル］アゼチジン-2-オン（1.5g；4.62ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例９aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物（1.09g；収率64％）が黄色油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2930,2860,1780,1715
MS(M+):405
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.05(6H,s),0.85(9H,s),1.27(3H,d,J=6Hz),1.3-2.2(7H,m),2.8-2.9(1H,m),3.08(1H,dd,J=2.8Hz及び7.6Hz),3.4-3.5(1H,m),3.60(1H,dd,J=2.8Hz及び7.6Hz),4.15(1H,dq,J=7.6Hz及び6.2Hz),4.66(1H,ddt,J=5.5Hz,13.6Hz及び1.4Hz),4.80(1H,ddt,J=5.5Hz,13.6Hz及び1.4Hz),5.25(1H,dq,J=10.4Hz及び1.4Hz),5.43(1H,dq,J=17.2Hz及び1.4Hz),5.97(1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz及び5.5Hz)
実施例10a
（8S,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
実施例７aに記載の方法に従って調製した（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3R）-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン（1.50g；4.37ミリモル）を無水ジクロロメタン（20ml）に溶解した。得られた溶液を−20℃の温度に冷却し、それにクロログリオキシル酸アリル（1.95g；13.1ミリモル）を加えた。次いで、得られた混合物に、エチルジイソプロピルアミン（3.38g；26.2ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解した溶液を、−20℃の温度で攪拌しながら15分間にわたって少しずつ加えた。得られた混合物を同じ温度でさらに30分間攪拌し、次いで０℃の温度で１時間攪拌した。得られた混合物を再度−20℃の温度に冷却し、次いでクロログリオキシル酸アリル（1.95g）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解した溶液を15分間にわたって少しずつ加えた。得られた溶液を０℃の温度で１時間攪拌し、次いで室温でさらに１時間攪拌した。得られた混合物を１Ｍ塩酸水溶液（20ml）で迅速に洗浄し、水層をジクロロメタン（20ml）で再抽出し、有機層を一緒にして７％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、乾燥剤を濾過し、次いで濾液から溶媒を蒸発させて残留物を得た。これは粗製（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3R）-4-オキソテトラヒドロチオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン-1-グリオキシル酸アリルであった。
溶媒を蒸発させた後に得られた残留物を無水トルエン（250ml）に溶解し、得られた溶液にハイドロキノン（60mg；0.5ミリモル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気中で還流温度に加熱し、次いで得られた溶液に、トリエチルホスファイト（3.62g；21.8ミリモル）を無水トルエン（20ml）に溶解した溶液を少しずつゆっくり加え、窒素雰囲気中で還流温度でさらに６時間加熱した。得られた反応混合物から溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル１：５（容量比）〕により精製した。表記の化合物（170mg；収率９％）が油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):1780,1722,1657,1204,1148,1110,982
MS(M+):423
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.03(6H,s),0.84(9H,s),1.2(3H,d,J=6.1Hz),2.34-2.72(5H,m),3.1-3.15(2H,m),3.78(1H,dt,J=13Hz,3Hz),3.9-4.02(1H,m),4.1-4.2(2H,m),4.62-4.8(2H,m),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.4Hz),5.43(1H,dq,J=17.2Hz,1.4Hz),5.95(1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz,5.4Hz)
実施例10b
（8R,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
実施例10aに記載の方法と同じようにして操作を行った。実施例７aに記載の方法に従って調製した（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3S）-4-オキソテトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル］アゼチジン-2-オン（1.5g；4.37ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例10aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物（250mg；収率13.5％）が油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):1777,1722,1289,1273,1202,1133,984,940
MS(M+):423
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.05(6H,s),0.85(9H,s),1.22(3H,d,J=6.6Hz),2.3-2.9(5H,m),3.13(1H,dd,J=7.0Hz,2.8Hz),3.2-3.35(1H,m),3.64(1H,dd,J=7.3Hz,2.8Hz),3.74-3.86(1H,m),4.16(1H,dq,J=7.0Hz,6.2Hz),4.6-4.8(2H,m),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.4Hz),5.39(1H,dq,J=11.8Hz,1.4Hz),5.97(1H,ddt,J=10.4Hz,11.8Hz,5.4Hz)
実施例10c
（8R,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-7-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
実施例10aに記載の方法と同じようにして操作を行った。実施例７bに記載の方法に従って調製した（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（3S）-3-オキソテトラヒドロチオピラン-2-イル］アゼチジン-2-オン（1.5g；4.37ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例10aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物（125mg；収率６％）が黄色油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):2990,1790,1711
MS(M+):423
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.1(6H,s),0.85(9H,s),1.32(6H,d),1.8-2.7(4H,m),2.8-2.9(1H,m),3.22(1H,dd,J=6.6Hz,3.1Hz),3.6-3.7(1H,m),3.75-3.83(2H,m),4.1-4.2(1H,m),4.75(2H,dd,J=5.3Hz,1Hz),5.30(1H,dd,J=10.4Hz,1.1Hz),5.38-5.46(1H,m),5.85-6.05(1H,m)
実施例10d
（7S,8S,9S）-9-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-10-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［6.2.0.03,8］デカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
表記の化合物の単離までは実施例10aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例７cに記載の方法に従って得られた（3S,4S）-3-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-4-［（2RS）-3-オキソテトラヒドロチエン-2-イル］アゼチジン-2-オンのジアステレオマー混合物（4.0g；12.1ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例10aに記載のモル比と同じモル比で使用した。表記の化合物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル１：１（容量比）〕により単離した。表記の化合物（0.81g；収率16％）が融点89〜94℃（ヘキサンから再結晶）の白色結晶の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2940,1717,1257,1095,805
MS(M+):409
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.88(9H,s),1.27(3H,d),2.55(1H,m),3.16(1H,dd,J=2.8Hz及び6.4Hz),3.28(3H,m),4.17(2H,m),4.75(3H,m),5.35(2H,m),5.95(1H,m)
実施例11a
（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000010
実施例９aに記載の方法に従って調製した（8S,9R,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（405mg；１ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解した溶液に、テトラヒドロフランに溶解した１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（３ml；３ミリモル）と、酢酸（0.23ml；４ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、得られた反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（10ml）と共に振盪し、得られた混合物を酢酸エチル（15ml×３回）で抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、乾燥剤を濾過し、次いで濾液から溶媒を蒸発させた。（8S,9R,10S）-10-［（R）-1-ヒドロキシエチル］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（267mg；収率92％）が黄色粘稠油状物として得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2935,2858,1770,1716
MS(M+):291
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.33(3H,d,J=6.2Hz),1.2-2.2(7H,m),1.74(1H,d,J=4.8Hz),2.8-2.9(1H,m),3.21(1H,dd,J=3Hz及び6.6Hz),3.4-3.5(1H,m),4.18(1H,dd,J=3Hz,10.2Hz),4.24(1H,ddq,J=4.8Hz,6.6Hz,6.2Hz),4.68(1H,ddt,J=5.5Hz,13.4Hz,1.5Hz),4.81(1H,ddt,J=5.5Hz,13.4Hz,1.5Hz),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.5Hz),5.42(1H,dq,J=17.2Hz,1.5Hz),5.98(1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz及び5.5Hz)
前記の方法に従って得られた（8S,9R,10S）-10-［（R）-1-ヒドロキシエチル］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（267mg；0.92ミリモル）をジクロロメタン（18ml）に溶解した。得られた溶液を氷浴上で冷却し、これにトリフェニルホスフィン（239mg；0.92ミリモル）とアゾジカルボン酸ジエチル（0.14ml；0.92ミリモル）とを加えた。得られた溶液を室温に加熱し、15分間攪拌し、次いでこの溶液を再度氷浴上で冷却し、これにトリフェニルホスフィン（239mg；0.92ミリモル）とアゾジカルボン酸ジエチル（0.14ml；0.92ミリモル）とを加えた。得られた溶液を再び室温で15分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル２：１）により精製した。表記の化合物（180mg；収率72％）が淡黄色油状物の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2918,2840,1745,1705
MS(M+):273
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.12-1.48(4H,m),1.80(3H,dd,J=7.1Hz,1Hz),1.82-1.92(2H,m),1.99-2.11(1H,td,J=13Hz及び4.4Hz),2.80-2.91(1H,dt,J=10.5Hz,5.1Hz),3.38-3.47(1H,m),4.63-4.83(3H,m),5.20-5.26(1H,dddd,J=10.5Hz,1.5Hz),5.36-5.45(1H,dddd,J=17.3Hz,1.5Hz),5.88-6.03(1H,m),6.41-6.50(1H,dq,J=7.1Hz,1.7Hz)
実施例11b
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000011
実施例11aの最初の部分に記載のようにして操作を行った。実施例10bに記載の方法に従って調製した（8R,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（643mg；1.6ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例11aに記載のモル比と同じモル比で使用した。粗製（8R,9R,10S）-10-［（R）-1-ヒドロキシエチル］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（446mg；収率96.5％）が黄色油状物の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2930,2850,1765,1720
MS(M+):291
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.33(3H,d,J=6.2Hz),1.2-2.3(7H,m),1.76(1H,d,J=4.8Hz),2.8-3.0(1H,m),3.13(1H,dd,J=2.8Hz,6.6Hz),3.4-3.5(1H,m),3.71(1H,dd,J=2.8,7.6Hz),4.22(1H,ddq,J=4.8Hz,6.6Hz,6.2Hz),4.68(1H,ddt,J=5.5Hz,13.4Hz,1.5Hz),4.81(1H,ddt,J=5.5Hz,13.4Hz,1.5Hz),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.5Hz),5.42(1H,dq,J=17.2Hz,1.5Hz),5.98(1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz,5.5Hz)
実施例11aの第２の部分に記載のようにして操作を続けた。粗製（8R,9R,10S）-10-［（R）-1-ヒドロキシエチル］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（446mg；1.53ミリモル）を使用した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：石油エーテル／酢酸エチル２：１（容量比）〕により精製して、表記の化合物（333mg；収率76％）を淡黄色油状物の形で得た。
IR(KBr):νmax(cm-1):2910,2840,1750,1705
MS(M+):273
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.10-1.50(4H,m),1.82(3H,dd,J=7.1Hz,1Hz),1.82-1.92(2H,m),1.99-2.11(1H,td,J=13Hz,4.4Hz),2.80-2.91(1H,dt,J=10.5Hz,5.1Hz),3.40-3.46(1H,m),4.63-4.83(3H,m),5.20-5.26(1H,dddd,J=10.5Hz,1.5Hz),5.36-5.45(1H,dddd,J=17.3Hz,1.5Hz),5.88-6.03(1H,m),6.41-6.50(1H,dq,J=7.1Hz,1.7Hz)
実施例11c
（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000012
単離までは実施例11aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例10aに記載の方法に従って調製した（8S,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（424mg）を用い、その他の反応剤は実施例11aに記載のモル比と同じモル比で使用した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル２：１（容量比）〕により精製して、表記の化合物（85mg；収率29％）を粘稠油状物の形で得た。
IR(薄膜):νmax(cm-1):1760,1717,1373,1266,1182,1146,1097
MS(M+):291
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.86(3H,dd,J=7.3Hz,0.98Hz),2.4-2.72(5H,m),3.25(1H,ddt,J=5.4Hz,10.8Hz,0.98Hz),3.82(1H,dt,J=13.2Hz,2.9Hz),4.67-4.86(3H,m),5.25-5.3(2H,m),5.44(1H,dq,J=17.2Hz,1.4Hz),5.98(1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz,1.4Hz),6.55(1H,dq,J=7.2Hz,1.8Hz)
実施例11d
（4S,8S,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-トリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000013
実施例11aの最初の部分に記載の方法と同じ方法で操作を行った。文献〔C．Ghironらの論文、Tetrahedron Lett．，37，（1996）3891〕に記載の方法に従って得られた（4S,8S,9R,10S）-4-メトキシ-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（110mg；0.252ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例11aに記載のモル比と同じモル比で使用した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル１：３（容量比）〕により精製して、表記の化合物（40mg；収率52％）を粘稠油状物の形で得た。
IR(KBr):νmax(cm-1):2931,2857,1716,1642,1261,1087,804
MS(M+):303
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.3-1.8(5H,m),1.84(1H,m),1.95-2.04(1H,m),3.1-3.3(1H,m),3.26(3H,s),4.65-4.9(3H,m),4.97(1H,t,J=2.9Hz),5.28(1H,dd,J=10.3Hz,<1Hz),5.45(1H,dd,J=17.3Hz,1.4Hz),5.88-6.08(1H,m),6.52(1H,qd,J=7.1Hz,1.7Hz)
実施例11e
（4R,8R,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-トリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000014
実施例11aの最初の部分に記載の方法と同じ方法で操作を行った。文献〔C．Ghironらの論文、Tetrahedron Lett．，37，（1996）3891〕に記載の方法に従って得られた（4R,8R,9R,10S）-4-メトキシ-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（280mg；0.643ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例11aに記載のモル比と同じモル比で使用した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル１：３（容量比）〕により精製して、表記の化合物（120mg；収率64％）を粘稠油状物の形で得た。
IR(KBr):νmax(cm-1):2980,2938,1778,1741,1659,1212,1127,803
MS(M+):303
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.40-1.62(5H,m),1.89(1H,dd,J=7,1Hz,J=1.0Hz),2.02-2.12(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.27(3H,s),4.30(1H,d,J=6.8Hz),4.70-4.85(2H,m),4.88(1H,t,J=2.7Hz),5.29(1H,ddd,J=10.5Hz,2.7Hz,1.2Hz),5.46(1H,ddd,J=17.3Hz,3.0Hz,1.6Hz),5.93-6.06(1H,m),6.41(1H,qd,J=7.1Hz,1.7Hz)
実施例12
（8R,9S,10S）-10-［（R）-1-（メタンスルホニルオキシ）エチル］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000015
実施例10bに記載の方法に従って得られた（8R,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（652mg；1.54ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８ml）に溶解した。得られた溶液に、テトラヒドロフランに溶解した１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（4.62ml；4.62ミリモル）と、酢酸（0.37g；6.2ミリモル）とを加えた。得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、この反応混合物に酢酸エチル（36ml）と水（18ml）を加えた。有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチル（18ml）で再抽出した。得られた有機層を一緒にして７％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。次いで乾燥剤を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させた後の残留物を無水ジクロロメタン（40ml）に溶解し、得られた溶液に０℃で最初にトリエチルアミン（615mg；6.1ミリモル）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（353mg；3.1ミリモル）を加えた。得られた混合物を氷浴上でさらに30分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、溶媒蒸発後の残留物を高速溶出カラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル３：１（容量比）〕により精製した。表記の化合物（130mg；収率22％）が粘稠油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):1771,1716,1316,1173,1145,903
MS(M+):387
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.32(3H,d,J=6.30Hz),1.56(3H,d,J=6.36Hz),2.30-2.90(5H,m),3.10(1H,dd,J=7.0Hz,2.8Hz),3.28-3.42(1H,m),3.64(1H,dd,J=7.6Hz,2.8Hz),3.76-3.82(1H,m),4.26(1H,dq,J=7.0Hz,6.2Hz),4.70-4.82(2H,m),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.4Hz),5.40(1H,dq,J=17.2Hz,1.4Hz),5.96(1H,ddt,J=10.4=Hz,17.2Hz,5.4Hz)
実施例13
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000016
実施例12に記載の方法に従って得られた（8R,9S,10S）-10-［（R）-1-（メタンスルホニルオキシ）エチル］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（55mg；0.14ミリモル）を、無水ジクロロメタン（20ml）に溶解した。得られた混合物を−20℃の温度に冷却し、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（21.4mg；0.14ミリモル）を加えた。得られた溶液を−20℃の温度で１時間攪拌し、次いで−20℃〜０℃の温度で２時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。次いで、反応溶液から溶媒を真空中で蒸発させて除去し、得られた単離生成物をカラムクロマトグラフィー〔担体：シリカゲル；溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル３：１（容量比）〕により精製した。表記の化合物（30mg；収率72％）が粘稠油状物の形で得られた。
IR(薄膜):νmax(cm-1):1768,1716,1502,1367,1269,1196,1152,871
MS(M+):291
1H-NMR(300MHz,TMS,CDCl3):δ:1.83(3H,dd,J=0.74Hz,7.4Hz),2.29(1H,ddt,J=5.12Hz,13.60Hz,3.16Hz),2.54-2.78(3H,m),2.90-2.98(1H,m),3.18-3.28(1H,m),3.82(1H,dd,J=2.94Hz,14.98Hz),4.22-4.28(1H,m),4.66-4.84(2H,m),5.26(1H,dq,J=10.4Hz,1.4Hz),5.42(1H,dq,J=11.8Hz,1.4Hz),6.00(1H,ddt,J=10.4Hz,11.8Hz,5.4Hz),6.38(3H,dq,J=7.0Hz,1.4Hz)
実施例14
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル
0004252628.tif 000017
実施例12に記載の方法と同じようにして操作を行った。実施例10bに記載の方法に従って得られた（8R,9S,10S）-10-｛（R）-［1-（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（650mg；1.53ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例12に記載のモル比と同じモル比で使用した。得られた粗生成物をジエチルエーテル／石油エーテルが３：１の混合物を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。メタンスルホン酸が自然に脱離し、表記の化合物が単離された。表記の化合物（152mg；収率34％）が得られた。これは実施例13に記載の方法により調製した化合物と同じ化合物であった。
実施例15a
（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
0004252628.tif 000018
実施例11aに記載の方法に従って調製した（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（73mg；0.267ミリモル）を、テトラヒドロフラン／ジクロロメタンが容量比で１：１の混合物（0.5ml）に溶解した。得られた溶液に、最初にトリフェニルホスフィン（24mg；0.08ミリモル）を加え、次いで2-エチルヘキサン酸ナトリウム（46.8mg；0.28ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0）（32mg；0.024ミリモル）〔D.R．Coulsonの論文、Inorganic Synthesis，13，121（1972）に記載の方法に従って調製した〕とをテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１：１）の混合物（２ml）に溶解した溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。得られた混合物にジエチルエーテル（４ml）を加え、０℃に冷却した。分離した生成物を濾過し、ジエチルエーテル／テトラヒドロフランの無水混合物を用いて洗浄し、次いで真空乾燥した。表記の化合物（32mg；収率47％）が、融点222〜225℃（分解）の褐色結晶（DMF-ジエチルエーテルから再結晶）の形で得られた。IR(KBr):νmax(cm-1):2933,2858,1740,1592
MS(M-23+):232
1H-NMR(300MHz,TMS,DMSO-d6):δ:1.10-2.05(7H,m),1.77(3H,d,J=7.1Hz),2.65-2.80(1H,dt,J=10.3Hz,5.1Hz),3.54-3.64(1H,m),4.53-4.61(1H,dd,J=10.3Hz,1.3Hz),6.21-6.30(1H,dq,J=7.1Hz,1.3Hz)
実施例15b
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
0004252628.tif 000019
実施例15aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例11bに記載の方法に従って調製した（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（100mg；0.37ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例15aに記載のモル比と同じモル比で使用した。粗生成物（48mg；収率51％）が融点215〜219℃（分解）の褐色結晶（DMF-ジエチルエーテルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2930,2865,1745,1594
MS(M-23)+:232
1H-NMR(300MHz,TMS,DMSO-d6):δ:1.05-2.10(7H,m),1.75(3H,d,J=7.1Hz),2.65-2.80(1H,dt,J=10.3Hz,5.1Hz),3.37-3.43(1H,m),4.53-4.61(1H,dd,J=10.3Hz,1.3Hz),6.21-6.30(1H,dq,J=7.1Hz,1.3Hz)
実施例15c
（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
0004252628.tif 000020
実施例15aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例11cに記載の方法に従って得られた（8S,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（100mg；0.35ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例15aに記載のモル比と同じモル比で使用した。粗生成物（78mg；収率83％）が融点195〜225℃（分解）の褐色結晶（DMF-エーテルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):3375,1757,1606,1403,1159,1100,975,893
MS(M-23)+:250
1H-NMR(300MHz,TMS,DMSO-d6):δ:1.80(3H,dd,J=7.08Hz,0.98Hz),2.34-2.64(5H,m),3.04(1H,ddt,J=5.2Hz,10.6Hz,0.98Hz),3.98(1H,dt,J=12.6Hz,2.6Hz),4.66(1H,d,J=10.0Hz),6.34(1H,dq,J=7.08Hz,1.8Hz)
実施例15d
（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
0004252628.tif 000021
実施例15aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例14に記載の方法に従って得られた（8R,9R）-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-チアトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（100mg；0.35ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例15aに記載のモル比と同じモル比で使用した。粗生成物（38mg；収率40％）が融点223〜233℃（分解）の白色結晶（DMF-エーテルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):3427,1752,1594,1399,1297,1235,1099
MS(M-23+):250
1H-NMR(300MHz,TMS,DMSO-d6):δ:1.76(3H,d,J=7.4Hz),1.86-1.98(1H,m),2.41(1H,dt,J=12.9Hz,2.92Hz),2.48-2.66(2H,m),2.70-3.20(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.96(1H,dd,J=14.65Hz,2.8Hz),4.08-4.12(1H,m),6.18(1H,dq,J=7.0Hz,1.5Hz)
実施例15e
（4S,8S,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
0004252628.tif 000022
実施例15aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例11dに記載の方法に従って得られた（4S,8S,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-トリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（33mg；0.109ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例15aに記載のモル比と同じモル比で使用した。粗生成物（13mg；収率43％）が融点195〜225℃（分解）の白色結晶（DMF-エーテルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2936,2862,1750,1588,1397,1087,1080
MS(M-23+):262
1H-NMR(300MHz,TMS,DMSO-d6):δ:1.0-1.8(6H,m),1.77(3H,d,J=7.1Hz),2.95-3.04(1H,m),3.11(3H,s),4.58(1H,dd,J=10.2Hz,<1Hz),5.12(1H,t,J=2.7Hz),6.29(1H,dq,J=7.1Hz,1.2Hz)
実施例15f
（4R,8R,9R）-4-メトキシ-10-［（E）−エチリデン］-11-オキソ-1-アザトリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム
0004252628.tif 000023
実施例15aに記載の方法と同じ方法で操作を行った。実施例11eに記載の方法に従って調製した（4R,8R,9R）-4-メトキシ-10-［（E）-エチリデン］-11-オキソ-1-アザ-6-トリシクロ［7.2.0.03,8］ウンデカ-2-エン-2-カルボン酸アリル（70mg；0.231ミリモル）を用い、その他の反応剤は実施例15aに記載のモル比と同じモル比で使用した。粗生成物（46mg；収率69％）が融点195〜225℃（分解）の白色結晶（DMF-エーテルから再結晶）の形で得られた。
IR(KBr):νmax(cm-1):2935,2862,1752,1592,1395,1230,1082
MS(M-23+):262
1H-NMR(300MHz,TMS,DMSO-d6):δ:1.20-1.84(5H,m),1.74(3H,d,J=7.1Hz),2.02-2.12(1H,m),2.8-2.9(1H,m),3.10(3H,s),4.13(1H,d,J=7.1Hz),5.04(1H,s),6.19(1H,q,J=7.1Hz)