(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
0004212358.tif 000794
［式中、Ｗは下記の式（ｉ）又は（ｉｉ）：
【化２】
0004212358.tif 000795
（ここで、Ｗ1は、フェニル基、ピリジル基、インドリル基、インドリニル基、又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる1以上の基で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基又はイソキノリニル基を示し；
Ａ1は、−ＮＨ−、単結合又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を示し；
Ｗ2は、下記式（ｉ−ａ）〜（ｉ−ｃ）
【化３】
0004212358.tif 000796
（ここで、左側の結合はＡ1と結合し、右側の結合はＲと結合することを示し；
Ｘ1は、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示す。ただし、Ｗ2が式（ｉ−ｂ）又は（ｉ−ｃ）である場合、Ａ1は−ＮＨ−ではないことを示す）を示す）
【化４】
0004212358.tif 000797
（ここで、Ｗ3は、下記式（ｉｉ−ａ）〜（ｉｉ−ｊ）
【化５】
0004212358.tif 000798
（ここで、Ｘ2は、酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9及びＲ9aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を示し；
ただし、Ｗ3が（ｉｉ−ｃ）又は（ｉｉ−ｄ）である場合、Ａ1は−ＮＨ−ではないことを示す）を示し；
Ａ1は、−ＮＨ−、単結合又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を示し；
Ｗ4は、フェニレン基、ピリジレン基、又はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる1以上の基で置換されたフェニレン基若しくはピリジレン基を示す）を示し；
Ｒは、−ＣＨ2−を示し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｍは、下記の式（ｉｉｉ）
【化６】
0004212358.tif 000799
（ここで、
【化７】
0004212358.tif 000800
は、ピロリジン環から形成される２価の基を示し；
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ14は、水素原子を示し；
Ｙは、−ＣＨ2Ｏ−を示し；
Ｚは、フェニレン基、ピリジレン基又はシクロヘキシレン基を示し；
Ａ2は、単結合を示し、
Ｒ10は、水酸基又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示す）を示す。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｗが、式（ｉ）である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｗ2が下記の式（ｉ−ａ）
【化８】
0004212358.tif 000801
（式中、Ｘ1は酸素原子を示し；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を示す）
で表される基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
式（ｉ−ａ）において、右側の結合がベンゾオキサゾールの６位でＲと結合する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｗが、式（ｉｉ）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｗ3が下記の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｈ）又は（ｉｉ−ｉ）
【化９】
0004212358.tif 000802
（式中、Ｘ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ）
で表される基である請求項１又は５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ11、Ｒ12又はＲ13のいずれか１つの基が、メトキシ基、メトキシメチル基又はフッ素原子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
式（ｉｉｉ）が、下記の式（ｉｉｉ−ｄ）
【化１０】
0004212358.tif 000803
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＹは、請求項１と同じものを示す）
で表される基である請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ10が、水酸基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項１１】
細胞接着に起因する疾患の予防及び／又は治療薬である請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
細胞接着に起因する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応から選ばれるものである請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
製薬学的に許容される担体と請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
医薬を製造するための請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＶＬＡ−４（Very Late Antigen-4）阻害作用を有する新規化合物又はその塩及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性及び自己免疫疾患の病理学的な主たる特徴は、損傷組織（炎症におかされた組織）への、活性化された白血球の集積である。白血球の循環系から炎症部位への浸潤による過程は、相互に作用し合う次の４つの段階のカスケード反応：（１）付着と回転（ローリング）、（２）活性化、（３）堅固な接着、（４）浸潤（Springer, T., Ann. Rev. Physiol., 57: 827 (1995)）に分けられる。
【０００３】
最初に、白血球は軽度に血管内皮に付着し、そしてその表面を回転する。引き続いて、可溶性の化学遊走刺激によって媒介された細胞の活性化が引き起り、そしてそれは、個々の白血球と血管内皮細胞との間のより堅固な結合への進展が開始される。堅固な結合により、順次白血球の血管内皮細胞の間隙を通した接着と浸潤が引き起こされる。それらの段階は連続して起り、そしてそれぞれの段階は白血球浸潤が引き起るために必須である。このことはまた、白血球浸潤はそれぞれの段階において調節されていることを示し、従って製薬学的に多くの興味深い標的を提供している。
【０００４】
生体内における受容体は多く知られているが、白血球浸潤に関与する受容体は、特に細胞接着分子ファミリーに属するものとして特徴づけられている （Carlos and Harlan, Blood, 82: 2068 (1994)）。最初の付着と回転（ローリング）は、セレクチンと呼ばれている接着受容体によって媒介されている。堅固な接着は、白血球表面のインテグリンと、血管内皮の表面に発現している免疫グロブリンスーパーファミリー分子との相互作用によって媒介される。インテグリン及び免疫グロブリン型の接着分子の双方はまた主として白血球の浸潤に関与する。浸潤の後、白血球が細胞外マトリックスを通過するのと炎症部位へ止まるのはインテグリンに依存する。
【０００５】
インテグリンは、二つの非等価なα及びβ−サブユニットが会合している糖蛋白のヘテロ二量体からなる大きなファミリーである（Heynes, R., Cell, 69: 11(1992)）。少なく
とも１６個の異なるα−サブユニット（α１〜α９、αＬ、αＭ、αＤ、αＸ、αＥ、ΑIIｂ、αＶ）及び少なくとも９個の異なるβ（β１〜β９）のサブユニットが存在する。インテグリンはβ−サブユニットに基づき、サブファミリーに分けられる。白血球はα４β１、α５β１、α６β１、α４β７、αＬβ２、αＸβ２及びαＶβ３を含む、多くの異なるインテグリンを発現している。
【０００６】
α４β１は、また超遅延型抗体（very late antigen-4；ＶＬＡ−４）又はＣＤ４９ｄ
／ＣＤ２９として知られており、単球、リンパ球、好酸球、及び好塩基球に発現しており、これら全ては様々な炎症性の不全における鍵となる修飾因子である（Helmer, M. Ann. Rev. Immunol., 8: 365 (1990)）。α４β１インテグリンは、血管細胞接着分子−１（vascular cell adhesion molecular-1；ＶＣＡＭ−１）に対する受容体として働いており、また細胞外蛋白質のフィブロネクチン（FN）に対しても同様に受容体として働いている（Elices, et al ., Cell, 60: 577 (1990)）。
【０００７】
近年、α４β１／ＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫及びアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが、以下に示すような研究により証明されている。
【０００８】
すなわち、抗炎症効果及び疾患の進展の遅発が、α４β１／ＶＣＡＭ−１の経路を封鎖するモノクロナール抗体を用いたin vivo実験で証明されたこと（Lobb et al., J. Clin., Invest., 94: 1722-28 (1994)）、モルモットを用いた肺の炎症モデルにおいて、抗−α４抗体は抗原惹起された気道の過敏性及び気道内肺胞分泌液中への白血球の集積の双方を抑制したこと（Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180: 795 (1994)）、α４あるいはＶＣＡＭ−１抗体は、抗原惹起モデルでマウス気道への好酸球浸潤を抑制したこと（Nakajima et al., J. Exp. Med., 179: 1145 (1994)）、α４あるいはＶＣＡＭ−１モノクロナール抗体処理により、マウス、サルでの遅発型皮膚過敏性反応の発症の遅延あるいは抑制されたこと（Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 179: 1145 (1994); Silber et al., J. Clin., Invest., 93: 1554 (1993)；特異的な免疫抑制作用に起因した（付随した）心臓移植の拒絶反応モデル（Isobe et al., J. Immunol., 153: 5810 (1994)；マウスにおける骨髄移植後の移植片対宿主疾患（Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90; 10494 (1993)）；及びラットあるいはマウスにおける実験自己免疫性脳脊髄炎（Yednock, et al., Nature., 356: 63 (1992); Baron,et al., J. Exp. Med., 177: 57 (1993)）等が報告されている。
【０００９】
また、合理的薬物設計（Rational Drug Design）で、ヒトの２つのＮ−末端領域をヒトＩｇＧ１の共通部分に融合した可溶性ＶＣＡＭ―免疫グロブリン（Ig）を製造し、非肥満性糖尿病マウスを用いたイン ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）モデルにこの融合蛋白質を投与したところ、糖尿病の発症が大きく遅延したこと（significantly delays the onset of adoptively transferred autoimmune diabetes in nonobese mice（Jakubowski et al., J. Immunol., 155: 938 (1995)、さらに外のアプローチとして、ＶＣＡＭ−１フラグメントの三次元結晶構造を用い、ＶＣＡＭ−１のドメイン−１にあるα４インテグリンの結合ループ部分をミミックして環状ペプチド拮抗剤を合成したところ、合成ＶＣＡＭ−１ペプチドのＣＱＩＤＳＰＣは、ＶＬＡ−４を発現している細胞が精製したＶＣＡＭ−１に接着するのを阻害できたこと（Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92; 5714 (1995)）等の報告もある。
【００１０】
さらに他の戦略として、α４β１がその対応する受容体、すなわち接合切片−１（connecting segment-1； ＣＳ−１）部分を含むフィブロネクチンの接合領域のどちらか一方に結合するのを妨げること（E. A. Wayner, J. Cell. Biol., 116; 489 (1992)）、合成ＣＳ−１テトラペプチド（フェニル酢酸−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ｄ−Ｐｒｏ−ａｍｉｄｅ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＶＬＡ−４媒介の白血球接着を阻害しウサギの心臓移植における冠状動脈疾患の促進を減少させること（Molossi et al., J. Clin. Invest., 95; 2601 (1995)）等が報告されている。
【００１１】
他方、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＶＬＡ−４阻害活性を示す化合物についても幾つか報告されている（米国特許第５，８２１，２３１号明細書、ＷＯ ９６／２２９６６号公報、ＷＯ ９７／０３０９４号公報、ＷＯ ９８／０４２４７号公報及びＷＯ ９８／０４９１３号公報）。
【００１２】
しかしながら、経口投与で十分な有効性を示し臨床上の有用性が高い薬剤は未だ見出されていない。
【００１３】
本発明は、ＶＬＡ−４に対する選択的阻害剤であって、経口投与で有効性を示し、長期投与可能な医薬を提供することを目的とする。
【発明の開示】
【００１４】
本発明者らは、斯かる実状に鑑み、低分子且つ非ペプチド性の化合物について検討したところ、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害し、白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
0004212358.tif 000002
【００１７】
［式中、ＷはＷA−Ａ1−ＷB−
（ここで、ＷAは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示し、Ａ1は−ＮＲ1−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ1aＲ1b−Ｏ−、−ＣＲ1a＝ＣＲ1b−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−又は−ＣＲ1a＝ＣＲ1b−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、ＷBは置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価のヘテロ環基を示す）を示し、
【００１８】
Ｒは単結合、−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、アルケニレン基又は−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１又は２を示す）を示し、
【００１９】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−又は−Ｓ（Ｏ）2−を示し、
【００２０】
Ｍは次式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）：
【００２１】
【化２】
0004212358.tif 000003
【００２２】
（ここで、
【００２３】
【化３】
0004212358.tif 000004
【００２４】
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基（窒素原子はＸに結合することを示し、Ｑは炭素原子、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す）を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいアリールスルフォニル基を示すか、或いはＲ11とＲ12又はＲ12とＲ13が一緒になってＲ11〜Ｒ13が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に、３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上には水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい）を形成してもよく、Ｒ14は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｙは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＹ1−（ここで、Ｙ1は水素原子又は低級アルキル基を示す）に置き換わっていてもよく、Ｚは置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ａ2は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ2）t−又は−Ｏ（ＣＨ2）v−（ここで、ｔは１、２又は３を示し、ｖは０、１、２又は３を示す）を示し、Ｒ10は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）、
【００２５】
【化４】
0004212358.tif 000005
【００２６】
（ここで、
【００２７】
【化５】
0004212358.tif 000006
【００２８】
は二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基（ここで、窒素原子はＸと結合することを示し、Ｑ1は炭素原子、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を示す）を示し、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示し、R16aは水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を示し、Ｙ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）fＯ−又は−ＮＹ4−（ここで、ｆは１，２又は３を示し、Ｙ4は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｚ1は置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ａ3は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基又は−（ＣＨ2）e−（ここで、ｅは１、２又は３を示す）を示し、Ｒ17は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）、
【００２９】
【化６】
0004212358.tif 000007
【００３０】
（ここで、Ｒ18は−ＮＲ20−（ここで、Ｒ20は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す）を示し、Ｚ2は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が３〜８個の炭素原子からなる二価のシクロアルキレン基に置き換わってもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ21−（ここで、Ｒ21は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）に置き換わってもよく、Ｑ2は単結合、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、Ｌは単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレン基を示し、Ｒ19は水酸基又は低級アルコキシ基を示す）を示す。］
で表される化合物又はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。
【００３１】
また、本発明は、製薬学的に許容される担体と当該化合物又はその塩を含有する医薬、組成物を提供するものである。
【００３２】
また、本発明は、医薬を製造するための当該化合物又はその塩の使用を提供するものである。
【００３３】
また、本発明は、当該化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の化合物は上記式（Ｉ）で表されるが、式中のアルキル基とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基及びオクチル基等が挙げられる。
【００３５】
低級アルキル基とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基及びペンチル基等が挙げられる。
【００３６】
アルキレン基とは、前記のアルキル基から形成される二価の基で、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ノルマルブチレン基、イソブチルレン基、ペンチルレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基及びオクチレン基等が挙げられる。
【００３７】
アルケニル基とは、炭素数２〜１２、好ましくは２〜８の直鎖状又は分枝鎖状で、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和炭化水素からなる基を示し、例えばビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−イソブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘプテニル基及び１−オクテニル基等が挙げられる。
【００３８】
アルケニレン基とは、前記のアルケニル基から形成される二価の基で、例えばビニレン基、プロペニレン基、イソプロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ビニレン基、１−イソブテニレン基、１−ペンテニレン基、１−ヘプテニレン基及び１−オクテニレン基等が挙げられる。
【００３９】
アルキニル基とは、炭素数２〜１２好ましくは２〜８の直鎖状又は分枝鎖状で、１つの三重結合を含む不飽和炭化水素からなる基を示し、例えばエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘプチニル基及び１−オクチニル基等が挙げられる。
【００４０】
アルキニレン基とは、前記のアルキニル基から形成される二価の基で、例えばエチニレン基、プロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１−ペンチニレン基、１−ヘプチニレン基及び１−オクチニレン基等が挙げられる。
【００４１】
シクロアルキル基とは、炭素数３〜１０、好ましくは３〜６の環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００４２】
シクロアルキレン基とは、前記のシクロアルキル基から形成される二価の基で、その場合のシクロアルキル基は前記の通りであり、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基及びシクロヘキシレン基等が挙げられる。
【００４３】
脂肪族炭化水素基とは炭素数１〜１８、好ましくは１〜１２で構成される直鎖状、分枝状若しくは環状の炭化水素基であって、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はこれらの基が組み合わさって形成される基を示し、エチル基、プロピル基、プロピニル基、２，４−ヘプタジエニル基等が挙げられる。
【００４４】
アリール基とは、炭素数６〜１８、好ましくは６〜１０の単環又は縮合環の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基及びナフチル基等が挙げられる。
【００４５】
アリーレン基とは、前記のアリール基から形成される二価の基で、例えばフェニレン基及びナフチレン基等が挙げられる。
【００４６】
環状炭化水素基とは、３〜７の炭素原子で構成される飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）の単環性の基を示し、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４７】
ヘテロアリール基とは、環を構成する原子が５〜１８で少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の芳香族ヘテロ環から形成される一価の基を示し、好ましくは原子数５から１４の芳香族ヘテロ環の基であり、単環性の芳香族ヘテロ環として、例えばピロール、２Ｈ−ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン等が挙げられ、縮合環の芳香族ヘテロ環のうち二環性の芳香族ヘテロ環として例えばインドール、インドリジン、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾピラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、２，３−ベンゾフラン、３，４−ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン、１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン、１Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン、３Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、３Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン、３Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン、３Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン、ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン、ジヒドロピロロ[２，３−ｃ]ピリジン、ジヒドロピロロ[３，２−ｃ]ピリジン、ジヒドロピロロ[３，２−ｂ]ピリジン、オキサゾロ[４，５−ｂ]ピリジン、オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン、オキサゾロ[５，４−ｃ]ピリジン、オキサゾロ[５，４−ｂ]ピリジン、チアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン、チアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン、チアゾロ[５，４−ｃ]ピリジン、チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン、ピリド[１，２−ａ]ピリミジン等が挙げられ、三環性の芳香族ヘテロ環として例えばカルバゾール、カルボリン、フェノキサジン、キサンテン、キサントン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。
【００４８】
ヘテロアリーレン基とは、前記のヘテロアリール基から形成される二価の基である。
【００４９】
ヘテロ環基とは、環を構成する原子が５〜１８、好ましくは５〜１４で、少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環から形成される基を示し、芳香族ヘテロ環基は前記のヘテロアリール基で示した通りであり、脂肪族ヘテロ環基としては、例えばピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チアゾリジン、チアゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、ピペリジン、モルフォリン、チアモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロベンヅイミダゾール、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾキサゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキナゾリン等から形成される基が挙げられる。
【００５０】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００５１】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００５２】
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００５３】
アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基及びナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００５４】
ヘテロアリールオキシ基としては、例えばピリジルオキシ基、インドールオキシ基等が挙げられる。
【００５５】
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロルチオ基、ノルマルブチルチオ基、イソブチルチオ基、第三級ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基及びオクチルチオ基等が挙げられる。
【００５６】
シクロアルキルチオ基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基及びシクロオクチルチオ基等が挙げられる。
【００５７】
アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基及びナフチルチオ基等が挙げられる。
【００５８】
アルキルスルフォニル基としては、例えばメチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ノルマルブチルスルフォニル基、イソブチルスルフォニル基、第三級ブチルスルフォニル基、ペンチルスルフォニル基、ヘキシルスルフォニル基、ヘプチルスルフォニル基及びオクチルスルフォニル基等が挙げられる。
【００５９】
シクロアルキルスルフォニル基としては、例えばシクロプロピルスルフォニル基、シクロブチルスルフォニル基、シクロペンチルスルフォニル基、シクロヘキシルスルフォニル基及びシクロオクチルスルフォニル基等が挙げられる。
【００６０】
アリールスルフォニル基としては、例えばフェニルスルフォニル基及びナフチルスルフォニル基等が挙げられる。
式（Ｉ）中の「Ｗ−Ｒ−Ｘ−」の具体例を以下に示す。
【００６１】
【化７】
0004212358.tif 000008
【００６２】
【化８】
0004212358.tif 000009
【００６３】
【化９】
0004212358.tif 000010
【００６４】
【化１０】
0004212358.tif 000011
【００６５】
【化１１】
0004212358.tif 000012
【００６６】
【化１２】
0004212358.tif 000013
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｗは式ＷA−Ａ1−ＷB−を示す。
【００６８】
ここでＷAは、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示すが、ここでいうアリール基としては前記の通りであり、特にフェニル基が好ましく、ヘテロ環基としてはピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピロール、インドール、イソキノリン、キノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、インダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール等から形成される一価の基が好ましい。また、該アリール基及びヘテロ環基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
【００６９】
また、ＷBは、置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価のヘテロ環基を示すが、ここでいうアリーレン基としては前記の通りであり、特にフェニレン基が好ましく、ヘテロ環基としてはピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピロール、インドール、イソキノリン、キノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール等から形成される二価の基が好ましい。また、該アリーレン基及びヘテロ環に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
【００７０】
また、Ａ1は−ＮＲ1−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−、置換基を有してもよいビニレン基、エチニレン基、−ＣＲ1aＲ1b−Ｏ−、−ＣＲ1a＝ＣＲ1b−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−又は−ＣＲ1a＝ＣＲ1b−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基を示す）を示すが、このうち単結合、−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が好ましい。
【００７１】
更に式ＷA−Ａ1−ＷB−は、次式（ｉ）又は（ｉｉ）である場合が好ましい。
【００７２】
【化１３】
0004212358.tif 000014
【００７３】
式（ｉ）において、Ｗ1は置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい一価のヘテロ環基を示し、前記ＷAで示したものが好ましいが、特にフェニル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリニル基、インドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ベンゾキサゾリル基又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されたフェニル基、ピリジル基、インドリル基、イソキノリニル基、インドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル若しくはベンゾオキサゾリル基等が好ましい。
【００７４】
Ｗ2は置換基を有してもよい二価の二環性のヘテロ環基を示し、特に次式（ｉ−ａ），（ｉ−ｂ）又は（ｉ−ｃ）で示されるものが好ましい。
【００７５】
【化１４】
0004212358.tif 000015
【００７６】
式中、Ｘ1は酸素原子又は硫黄原子を示し、特に酸素原子が好ましい。
【００７７】
また、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、このうち水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が好ましい。
【００７８】
斯かる式（ｉ−ａ），（ｉ−ｂ）及び（ｉ−ｃ）における右側の結合はＲと結合するのが好ましく、該結合は、式（ｉ−ａ），（ｉ−ｂ）及び（ｉ−ｃ）における窒素原子に対してベンゼン環上のパラ位でＲと結合する場合が好ましい。
【００７９】
式（ｉｉ）において、Ｗ3は置換基を有してもよい一価の二環性のヘテロ環基を示し、次式（ｉｉ−ａ）〜（ｉｉ−ｊ）で示されるものが好ましい。
【００８０】
【化１５】
0004212358.tif 000016
【００８１】
式中、Ｘ2としては酸素原子又は硫黄原子を示し、特に酸素原子が好ましい。
【００８２】
また、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9aはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基又はアミノ基を示し、このうち水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が好ましい。
【００８３】
これらのなかでは、式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｈ）又は（ｉｉ−ｉ）が特に好ましい。
【００８４】
Ｗ4は置換基を有してもよいアリーレン基又は置換基を有してもよい二価の単環性のヘテロ環基を示し、好ましくはフェニレン基、ピリジレン基又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されたフェニレン基若しくはピリジレン基等が挙げられる。
【００８５】
該フェニレン基、ピリジレン基に結合するＡ1とＲ1はパラ配位が好ましい。
【００８６】
また、Ｒは単結合、−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、アルケニレン基又は−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１又は２を示す）を示すが、特に−ＣＨ2−が好ましい。
【００８７】
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−又は−Ｓ（Ｏ）2−を示すが、特に−Ｃ（Ｏ）−が好ましい。
【００８８】
式（Ｉ）で表される化合物中、Ｍは次式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）を示す。
【００８９】
式（ｉｉｉ）：
【００９０】
【化１６】
0004212358.tif 000017
【００９１】
式（ｉｉｉ）中の式（ｉｉｉ−ｂ）部分
【００９２】
【化１７】
0004212358.tif 000018
【００９３】
の具体例を以下に示す。
【００９４】
【化１８】
0004212358.tif 000019
【００９５】
【化１９】
0004212358.tif 000020
【００９６】
ここで、
【００９７】
【化２０】
0004212358.tif 000021
【００９８】
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基を示すが、Ｑが炭素原子、酸素原子又は窒素原子である５又は６員のヘテロ環基が好ましく、特にピロリジン環から形成される二価の基が好ましい。
【００９９】
ここで、ピロリジン環から形成される二価の基の場合の−Ｙ−Ｚ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10基が結合する２位の絶対配位は、天然型のＬ−プロリンと同一の配位が最も好ましい。
【０１００】
また、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいシクロアルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいアリールスルフォニル基を示すか、或いはＲ11とＲ12又はＲ12とＲ13が一緒になってＲ11〜Ｒ13が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上には水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、ベンジルオキシ基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基を１〜３個有してもよい）を形成してもよいことを示す。
【０１０１】
ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びアルコキシ基としては前記した通りであり、モノ若しくはジアルキルアミノ基としては、例えばモノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ、シクロアルキルアミノ基としては、例えばシクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基等が挙げられ、アルキルスルフォニルアミノ基としては、例えばメタンスルフォニルアミノ基、トリフルオロメタンスルフォニルアミノ基、エタンスルフォニルアミノ基等が挙げられ、アリールスルフォニルアミノ基としては、例えばベンゼンスルフォニルアミノ基、ナフチルスルフォニルアミノ基等が挙げられる。また、斯かる基に置換し得る基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基等が挙げられる。
【０１０２】
また、Ｒ11とＲ12又はＲ12とＲ13が一緒になってＲ11〜Ｒ13が結合しているヘテロ環基を構成している原子と共に３〜７員環の環状炭化水素又はヘテロ環を形成する場合としては、例えばジヒドロインドール環、テトラヒドロインドール環、イソインドリン環、テトラヒドロイソキノリン環等を形成する場合が挙げられる。
【０１０３】
斯かるＲ11、Ｒ12及びＲ13としては、いずれかが水酸基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキル基又はハロゲン原子である場合が好ましい。特にメトキシ基、メトキシメチル基、フッ素原子が好ましい。
【０１０４】
Ｒ14は水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を示すが、これらの中では、水素原子又はメチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【０１０５】
また、式（ｉｉｉ）中のＹは単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＹ1−（ここで、Ｙ1は水素原子又は低級アルキル基を示す）に置き換わっていてもよいことを示すが、ここで、１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝の二価の脂肪族炭化水素基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、２，２−ジメチルブチレン基、３，３−ジメチルペンチル基等が挙げられ、該脂肪族炭化水素基が３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を形成する場合の環としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン等が挙げられる
【０１０６】
このうち、Ｙとしては、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ2ＮＹ1−が好ましく、特に−ＣＨ2Ｏ−が好ましい。
【０１０７】
Ｚは置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、ここで、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びシクロアルキレン基としては、前記した通りであり、これらに置換し得る基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はアルキルアミノ基等が挙げられる。斯かるＺとしては、フェニレン基、ピリジレン基、シクロへキシレン基が好ましく、特にシクロヘキシレン基が好ましい。ここで、Ｚがシクロヘキシレン基である場合、かかるシクロヘキサン環に置換する基 −Ｙ−と基−Ａ2−との相対配位が１，４−トランス配位であるのが最も好ましい。
【０１０８】
Ａ2は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ2）t−又は−Ｏ（ＣＨ2）v−（ここで、ｔは１、２又は３を示し、ｖは０、１、２又は３を示す）を示すが、このうち単結合が特に好ましい。
【０１０９】
式（ｉｖ）：
【０１１０】
【化２１】
0004212358.tif 000022
【０１１１】
式（ｉｖ）中の式（ｉｖ−ｂ）部分
【０１１２】
【化２２】
0004212358.tif 000023
【０１１３】
の具体例を以下に示す。
【０１１４】
【化２３】
0004212358.tif 000024
【０１１５】
【化２４】
0004212358.tif 000025
【０１１６】
ここで、
【０１１７】
【化２５】
0004212358.tif 000026
【０１１８】
は、二価の４−、５−、６−又は７−員環のヘテロ環基を示し、Ｑ1が炭素原子、酸素原子又は窒素原子である５又は６員のヘテロ環基が好ましく、特にピロリジン環から形成される二価の基が好ましい。
【０１１９】
また、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基を示すが、このうち、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキル基又はアルコキシ基が好ましく、特にフッ素原子、メトキシ基、メトキシメチル基が好ましい。
【０１２０】
Ｙ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）fＯ−又は−ＮＹ4−（ここで、ｆは１，２又は３を示し、Ｙ4は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示すが、特に−Ｏ−又は−ＣＨ2Ｏ−が好ましい。
【０１２１】
Ｚ1は置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、Ｚで示したものと同様のものが好ましい。
【０１２２】
Ａ3は単結合、アルケニレン基、アルキニレン基又は−（ＣＨ2）e−（ここで、ｅは１、２又は３を示す）を示すが、特に単結合が好ましい。
式（ｖ）：
【０１２３】
【化２６】
0004212358.tif 000027
【０１２４】
ここで、Ｒ18は−ＮＲ20−を示し、Ｒ20は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基又は置換基を有してもよいアルキニル基を示す。ここでアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルケニル基、アルキニル基は、前記で示した通りであり、これらに置換し得る基としては、例えばアルコキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。
【０１２５】
Ｒ20としては置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基が好ましく、特にメチル基、２−フルオロメチル基、アリル基、プロパルギル基が好ましい。
【０１２６】
Ｚ2は１〜１２個の炭素原子から形成される直鎖状若しくは分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は３〜６個の炭素原子からなるスピロ環を有してもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が３〜８個の炭素原子からなる二価のシクロアルキレン基に置き換わってもよく、１個又はそれ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ21−（ここで、Ｒ21は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）に置き換わってもよいが、式（ｉｉｉ）のＹで示したものと同様のものが好ましい。
【０１２７】
Ｑ2は単結合、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基又は置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示すが、Ｚで示したものと同様のものが好ましい。
【０１２８】
Ｌは単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基又は置換基を有してもよい低級アルケニレン基を示すが、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基としては前記で示した通りであり、これに置換し得る基としては低級アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。このうち単結合、低級アルケニレン基が好ましい。
【０１２９】
Ｍとしては、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が好ましい。
式（ｉｉｉ）のＺがシクロへキシレン基、Ａ2が単結合の場合、次の式（ｉｉｉ−ｃ）が好ましい。
【０１３０】
【化２７】
0004212358.tif 000028
【０１３１】
（ｉｉｉ−c）
特に式（ｉｉｉ−ｄ）が好ましい。
【０１３２】
【化２８】
0004212358.tif 000029
【０１３３】
（ｉｉｉ−d）
式（ｉｖ）のＺ1がシクロへキシレン基、Ａ3が単結合の場合、次の式（ｉｖ−ｃ）が好ましい。
【０１３４】
【化２９】
0004212358.tif 000030
【０１３５】
（ｉｖ−c）
特に式（ｉｖ−ｄ）が好ましい。
【０１３６】
【化３０】
0004212358.tif 000031
【０１３７】
（ｉｖ−d）
Ｍとしては、式（ｉｉｉ）が特に好ましい。
【０１３８】
本発明化合物（Ｉ）は、所望により、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いて変換し、生理学的に許容される塩とすることができる。また、本発明化合物（Ｉ）が、カルボキシル基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
【０１３９】
また、本発明化合物の遊離体や塩は溶媒和物として存在することもある。
【０１４０】
溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。また本発明化合物（Ｉ）中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となってもよい。これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０１４１】
また、本発明化合物（Ｉ）又はその塩には、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体やｄ体−、ｌ体−等の光学異性体等、各種異性体が存在し得るが、本発明はそれら全ての立体異性体及び全ての比率のこれら立体異性体の混合物を包含するものである。
【０１４２】
本発明の化合物は、例えば、以下の[スキーム１]から[スキーム１８]に従って合成することができる。
【０１４３】
式（Ｉ）で表される化合物中で、前記Ｘが−Ｃ（Ｏ）−の場合は、[スキーム１]に示すように、カルボン酸類（１）と環状アミン類（２）、（３）もしくはその塩又は鎖状アミン類（４）もしくはその塩とのカップリング反応によって製造することができる（スキーム中、
【０１４４】
【化３１】
0004212358.tif 000032
【０１４５】
は４−、５−、６−、又は７−員環の環状アミンを意味し、Ｗ、Ｒ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ16a、Ｙ、Ｙ1、Ｚ、Ｚ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ10、Ｒ17、Ｒ20、Ｚ2、Ｑ2、Ｌ、及びＲ19は前記と同義である）。
【０１４６】
式（２）、（３）又は式（４）で示される化合物において、Ｒ10、Ｒ17もしくはＲ19 が低級アルコキシ基の場合には、上記のカップリング反応を行った後、アルカリ加水分解により対応の遊離カルボン酸型化合物に変換することができる。
【０１４７】
[  スキーム 1  ］
【０１４８】
【化３２】
0004212358.tif 000033
【０１４９】
［スキーム１］に示す（Ｉ）は公知の方法で製造可能である。カルボン酸類（１）と環状アミン類（２）、（３）又は鎖状アミン類（４）とを、公知の縮合方法に従って、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。また、この反応は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、又は有機アミン系塩基及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。
【０１５０】
以下の［スキーム１Ａ］から［スキーム４］には、上記反応に原料として用いられるカルボン酸類（１）の合成法を示した (スキーム中、Ｘ1, Ｒ、Ｒ4、Ｒ5、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、及び、Ｗ4は前記と同義であり、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基又はアミノ基を意味し、Ｒ22は低級アルキル基又はベンジル基を意味し、Ｒ24は低級アルキル基を意味する)。
【０１５１】
以下の［スキーム１Ａ］と［スキーム１Ｂ］には、式（Ｉ）で示される化合物中で前記Ａが単結合である化合物の製造法を示した。
【０１５２】
式（１Ａ−５）及び式（１Ｂ−５）で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、市販の、又は公知方法により容易に調製可能な式（１Ａ−１）で示す化合物、好ましくは、化合物（１Ａ−１）を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素溶媒、又は、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下に塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、又は、五塩化リンなどの酸ハロゲン化物、好ましくは、塩化オキザリル、又は、塩化チオニル、及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを作用させて調製した（１Ａ−２）と式（１Ａ−３）で示す化合物をキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中でホウ酸などの酸類共存下に加熱還流することにより式（１Ａ−４）で示す化合物を得ることができる。(M.Terashima et al., Synthesis, 484 (1982))。また、式（１Ａ−１）のカルボキシル基がホルミル基の場合にはＰｈ−Ｉ（Ｏａｃ）2を用いた環化反応で式（１Ａ−４）を得ることができる (M.H.Jung et al., J.Med.Chem., 9, 56 (1999))。さらに、エステル部分を公知の方法に従って、アルカリ加水分解を行ってカルボン酸（１Ａ−５）を製造することができる。また、ベンジルエステルの場合には、上記アルカリ加水分解の他に、接触水素化による脱ベンジル化を行って製造することができる。
【０１５３】
また、式（１Ｂ−１）又は式（１Ｂ−２）（式中、−Ｈは窒素原子を含むヘテロ環の窒素原子に結合している。）で示す化合物をキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中で室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で式（１Ｂ−３）で示す化合物と求核置換反応を行わせることにより式（１Ｂ−４）で示す化合物を製造することができる。また、トリエチルアミンなどの有機塩基類、又は、炭酸カリウムなどの無機塩基類を共存下に行うこともでき、無溶媒で室温〜２００℃の範囲の温度下で反応させることにより製造することもできる。さらに、式（１Ｂ−４）で示す化合物から［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法により式（１Ｂ−５）で示す化合物を得ることができる。
【０１５４】
【化３３】
0004212358.tif 000034
【０１５５】
以下の［スキーム１Ｃ］には、式（Ｉ）で示される化合物中で、前記Ａ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1−である化合物の製造法を示した。
【０１５６】
式（１Ｃ−３）で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、上記［スキーム１Ａ］で示した化合物（１Ａ−２）と式（１Ｃ−１）で示す化合物とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下でトリエチルアミンなどの有機塩基類共存下に反応させることにより式（１Ｃ−２）の化合物を製造することができる。また、上記［スキーム１Ａ］で示した化合物（１Ａ−１）と式（１Ｃ−１）で示す化合物とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下に反応させることにより、式（１Ｃ−２）の化合物を製造することもできる。また、この反応は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、又は無機塩基類及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。さらに、式（１Ｃ−２）で示す化合物から［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法により式（１Ｃ−３）で示す化合物を得ることができる。
[  スキーム 1C  ]
【０１５７】
【化３４】
0004212358.tif 000035
【０１５８】
以下の［スキーム１Ｄ］には、式（Ｉ）で示される化合物中で、前記Ａ1が−Ｃ（Ｏ）−である化合物の製造法を示す。（スキーム中、化合物（１Ｄ−２）、（１Ｄ−５）及び（１Ｄ−７）の−Ｈは窒素原子を含むヘテロ環の窒素原子に結合している）
【０１５９】
式（１Ｄ−４）で示す化合物は公知の方法に従って製造可能である。例えば、［スキーム１Ｂ］中で示した化合物（１Ｂ−２）を、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなど不活性炭化水素系溶媒、又は、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは、−２０℃〜室温の範囲の温度下で、ホスゲン、又は、トリホスゲンなどのホスゲン等価体を作用させて式（１Ｄ−１）で示す化合物とし、次いで、式（１Ｄ−２）で示す化合物と反応させることにより式 （１Ｄ−３）で示す化合物を得ることができる。また、同方法を用いて、式（１Ｄ−５）で示す化合物から式（１Ｄ−６）で示す化合物を調製し、式（１Ｄ−７）で示す化合物と反応させることによっても式（１Ｄ−３）で示す化合物を得ることができる。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で式（１Ｂ−２）又は（１Ｄ−５）で示す化合物に−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを作用させ、さらに、同反応溶液中に化合物（１Ｂ−２）の場合は化合物（１Ｄ−２）、化合物（１Ｄ−５）の場合は化合物（１Ｄ−７）を加えて反応させることによっても 化合物（１Ｄ−３）を得ることができる。さらに、式（１Ｄ−３）で示す化合物から［スキーム１Ａ］中で示した加水分解又は接触水素化方法により式（１Ｄ−４）で示す化合物を得ることができる。
【０１６０】
【化３５】
0004212358.tif 000036
【０１６１】
以下の［スキーム１Ｅ］には、式（Ｉ）で示す化合物中で、前記Ａ1がビニレンである化合物の製造法を示した。
【０１６２】
[スキーム１Ｅ]中の式（１Ｅ−４）で示す化合物はWittig-Horner反応を用いて製造することができる。例えば、市販の、又は公知の方法で容易に調製可能な式（１Ｅ−１）で示す化合物に溶媒なしで室温〜２００℃の範囲の温度下に亜りん酸  トリアルキル  エステルを作用させてアルキル亜りん酸ジエステル（１Ｅ−２）を調製し、エタノールなどの不活性アルコール系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又は、ジメチルスルホキシドなどの不活性極性溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは、−２０℃〜室温の範囲の温度下で、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、又は、ナトリウムメトキサイドなどの塩基類を作用させてカルボアニオンを発生させ、次いで、市販の、又は公知の方法で容易に調整可能な式（１Ｅ−３）で示す化合物を作用させることにより式（１Ｅ−４）で示す化合物を製造することができる。さらに、式（１Ｅ−４）で示す化合物からアルカリ加水分解し、式（１Ｅ−５）で示す化合物を得ることができる。
【０１６３】
【化３６】
0004212358.tif 000037
【０１６４】
下記の［スキーム１Ｆ］には、式（Ｉ）で示した化合物中で前記Aがエチニレンを示す化合物の製造法を示した。
【０１６５】
式（１Ｆ−４）で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、Corey法に従って、市販の、又は公知の方法により容易に調製可能な式（１Ｆ−１）をジハロゲノオレフィンに導いた後、ブチルリチウムなどの有機リチウムを作用させて式（１Ｆ−２）で示す化合物を得ることができる。また、化合物（１Ｆ−１）とトリメチルシリルジアゾメタンと有機リチウム類から容易に調製できるカルバニオンとを作用させた後、転位反応を行わせることによっても化合物（１Ｆ−２）を調製することができる(Y.Ito et al., Synlett, 1163 (1997))。次いで、式（１Ｆ−３）で示す化合物とのHeck型の炭素-炭素結合反応法により式（１Ｆ−４）で示す化合物を得ることができる(T.Eckert et al., Synth. Commun., 28, 327 (1998))。さらに、式（１Ｆ−４）で示す化合物からアルカリ加水分解により式（１Ｆ−５）で示す化合物を得ることができる。
【０１６６】
【化３７】
0004212358.tif 000038
【０１６７】
下記の［スキーム２］から［スキーム４］には、式（Ｉ）で示す化合物中で前記Ａ1が−ＮＲ1−である化合物の製造法を示した。
【０１６８】
下記［スキーム２］中に式（１ａ）で示す化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、それ自体公知であるか、又は公知の方法により製造可能なアニリン体（６）と市販品の入手可能、又は公知の方法で調製可能なチオイソシアネート体（７）又は公知の方法で調製可能なキサンテート体（８）とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はエタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に処理することによりチオウレア体（９）を調製することができ、次いで、公知の方法に従って、例えば、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲の温度下で市販の入手可能なＫＯ2又はＮｉ2Ｏ3、好ましくは酸化第二水銀（黄色）で処理することにより閉環体（１０）が得られ(A. Koshiro et al., Chem.Pharm.Bull., 7, 725 (1959); H.Ogura et al., ibid., 29, 1518 (1981); H.S.Chan et al., Chem.Lett., 1291 (1986))、さらに、[スキーム１]中で示した加水分解又は接触水素化方法によりカルボン酸（１ａ）を得ることができる。
[  スキーム 2  ]
【０１６９】
【化３８】
0004212358.tif 000039
【０１７０】
以下の［スキーム３］には、式（１０）で示した化合物を製造する別法を示した。ウレア体（１３）はアニリン体（６）と市販の、又は公知の方法で調製可能なイソシアネート（１２）とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下に反応させることにより得ることができる。次いで（１３）を例えば、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭素溶媒中でパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩などの有機酸類を室温〜溶媒の沸点の温度条件下で作用させることにより閉環体（１０）を得ることができる(M.J.Suto et al., Tetrahedron Lett., 36, 7213 (1995))。
【０１７１】
【化３９】
0004212358.tif 000040
【０１７２】
以下の［スキーム４］中、式（１ｂ）で示す化合物は、次の様にして製造可能である。市販の、又は公知の方法に従って容易に調製可能な２−塩化ベンゾアゾール体（１６）とアミン体（１７）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中又はキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中、室温〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは１００℃〜溶媒の沸点の温度下で処理するか、又は無溶媒で室温〜２００℃、好ましくは１００℃〜２００℃で処理することにより式（１８）で示される化合物を得ることができる。この反応はトリエチルアミンなどの有機アミン塩基又は炭酸カリウムなどの無機塩基を共存させることができる。次いで、[スキーム１Ａ]中で示した加水分解又は接触水素化方法によりエステル部分の加水分解を行って、カルボン酸（１ｂ）を得ることができる。
［  スキーム ４  ］
【０１７３】
【化４０】
0004212358.tif 000041
【０１７４】
下記［スキーム５］から［スキーム９］には、上記反応で原料として用いられる式（２）又は（３）で表す化合物の製造法を示す (スキーム中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ａ2、Ａ3、Ｚ、Ｚ1、Ｒ10及びＲ17は前記と同義を意味し、Ｘ4は炭素原子又は窒素原子を示し、Ｚ3は置換基を有していてもよいアリーレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を示し、Ｚ4は置換基を有していてもよいシクロアルキレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキレンを示し、Ｚ5は置換基を有していてもよいアリーレン基又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を意味し、Ｒ30は低級アルキル基を示し、Ｅは一級又は二級アミンの保護基を意味し(保護基とは以下の文献に示されているものを意味する。Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)、ｎ1は０、１、又は２を意味する。)。
【０１７５】
下記［スキーム５］にはエーテル結合部分の形成工程を含む式（２ａ）及び（２ｂ）で示す化合物の製造方法を示す。市販の、又は公知の方法で製造可能なエステル体（２０）を公知の還元反応でアルコール体（２２）へ変換することができる。例えば、アルコール体（２２）は、エステル体（２０）を酸又はアルカリ加水分解を行って対応するカルボン酸（２１）を調製した後、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、及びテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、ボラン又はその類の還元剤を用いて製造することができる。この還元反応では、エステル体（２０）のＥとして好適な保護基を導入すべきであり、例えば、三級ブチルオキシカルボニル基が好ましい。また、エステル体（２０）をカルボン酸（２１）を経由せずにアルコール体（２２）を製造することも可能である。例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、好ましくはトルエンなどの不活性炭化水素系溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下でエステル体（２０）を処理することによりアルコール体（２２）を製造することができる。この場合にも上記と同様にエステル体（２０）のＥとして好適な保護基を導入すべきであり、例えば、三級ブチルオキシカルボニル基が好ましい。続いて、４−ヒドロキシ安息香酸 メチル エステルなどのフェノール類と光延反応によりエーテル結合を形成させると同時にアリール基又はヘテロアリール基を導入した後に、保護基Ｅの脱保護を行う。例えば、Ｅが三級ブチルオキシカルボニル基の場合には、無溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護を行って式（２ａ）で示す化合物を製造できる。また、化合物（２２）から化合物（２３）のエーテル結合形成は、上記、光延反応の他に、化合物（２２）の一級水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換後、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で０ ℃〜９０℃の温度条件下で水素化ナトリウム、又は炭酸カリウムなどの無機塩基類共存下で、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸  メチル  エステルなどのフェノール類を作用させることにより行うこともできる。この反応の場合、保護基Eは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【０１７６】
式（２３）で示す化合物のZ3がフェニレン基の場合、公知の方法でベンゼン環ンの核還元を行って、シクロヘキサン体（２４）を得ることができる。例えば、化合物（２３）を、メタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、触媒、例えば、パラジウム、酸化白金、好ましくはロジウムを用いて、１〜１０００気圧、好ましくは１〜１００気圧の水素雰囲気下で接触水素化を行って還元体（２４）を製造できる(R.A.Finnegan et al., J.Org.Chem., 30, 4145 (1965); A.I.Meyers et al., Org.Synth., 51, 103 (1971))。また、上記の還元反応には酢酸又はトリフルオロ酢酸を共存させることが好ましい。次いで、保護基Ｅの脱保護を行い、例えば、Ｅが三級ブチルオキシカルボニル基の場合には、無溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭素原子系溶媒中、トリフルオロ酢酸と処理することにより脱保護を行って式（２ｂ）で示す化合物を製造できる。また、化合物（２ｂ）は化合物（２３）のＥを脱保護した後に、上記還元反応を行っても製造可能である。
【０１７７】
【化４１】
0004212358.tif 000042
【０１７８】
下記［スキーム５ａ］には、市販の、又は公知の方法で製造可能な式（２２ａ）で示す化合物を原料として用いることにより、前記［スキーム５］に示した製造法に従って化合物（３ａ）及び（３ｂ）を製造することができる。また、公知の方法に従い、例えば、化合物（3a）の二級水酸基をメシルオキシ基など脱離基に変換後、シアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させてシアノ基とし、次いで、水素化ジイソプロピルアルミニウムによるホルミル基への変換、水素化ホウ素ナトリウムによる還元を経て、一級アルコール体を製造することができる。この一級アルコール体を原料として、例えば、上記エーテル結合形成方法を用いて、化合物（３ｂ）で環と酸素原子の間を一炭素伸長した化合物を製造することができる (A.Tarnowsky et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 7, 573 (1997))。
【０１７９】
【化４２】
0004212358.tif 000043
【０１８０】
下記［スキーム６］には、アルコール体（２２）を出発原料とし、公知の方法に従って、スルフィド、スルフォキシド、及びスルフォン体（２ｍ）を製造する方法を示す。
【０１８１】
例えば、アルコール体（２２）の一級水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換後、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムなどの塩基類共存下に、市販の、又は公知の方法により製造可能なチオール類と処理することにより式（２５）で示す化合物を製造することができる。また、得られる化合物を公知の酸化反応に付すことによりスルフィド部位をスルホキシド基、又はスルホン基に変換することができる。
【０１８２】
例えば、化合物（２５）を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の範囲の温度下で、市販の３−クロロ過安息香酸、又は過酸化水素などの過酸化物類と処理することによりスルホキシド体又はスルホン体に変換することができる。続いて、式（２５）で示す化合物又はそのスルホキシド体若しくはスルホン体のＥを脱保護することにより、化合物（２ｍ）を製造することができる。
[  スキーム ６  ]
【０１８３】
【化４３】
0004212358.tif 000044
【０１８４】
下記［スキーム７］には、アミド結合の形成工程を含む式（２ｃ）及び式（２ｄ）で表す化合物の製造法を示す。カルボン酸体（２１）と、市販、の又は公知の方法で製造可能な鎖状アミン（２６）又は環状アミン（２８）とを、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物である縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に反応させることにより、アミド体（２７）又は（２９）を製造することができる。また、この反応は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、又は有機アミン系塩基及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。次いで、Ｅの脱保護により式（２ｃ）又は（２ｄ）で示す化合物を製造することができる。
【０１８５】
【化４４】
0004212358.tif 000045
【０１８６】
下記［スキーム８］には、Ｎ−アルキル化工程を含む式（２ｅ）及び（２ｆ）で表す化合物の製造法を示す。［スキーム５］中のアルコール体（２２）は一級水酸基をアルデヒドに酸化する公知の方法に従ってアルデヒド体（３１）に変換できる。例えば、クロム酸類を用いた酸化又はジメチルスルホキシドを用いた酸化、例えば、スワーン(Swern) 酸化により変換可能である。続いて、公知の方法によりアルデヒド体（３１）と上記アミン体（２６）又は（２８）との還元的Ｎ−アルキル化反応を行うことができる。この還元反応は、例えばメタノールなどの不活性アルコール系溶媒又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、シアン化水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて行うことができる。シアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、酢酸などを共存させる酸性条件下で行うことが好ましい。また、Ｎ−アルキル化反応は、市販の入手可能な触媒、例えばパラジウム−炭素を用いる接触水素化によっても行うことができる。次いで、還元体（３２）又は（３４）の保護基Ｅを脱保護することにより式（２ｅ）又は（２ｆ）で表す化合物を製造することができる。
【０１８７】
【化４５】
0004212358.tif 000046
【０１８８】
下記［スキーム９］は、式（２）のＹが炭素-炭素三重結合（エチニル基）、炭素-炭素二重結合 (ビニル基)、又は炭素-炭素単結合 (エチル基) である式（２ｇ）、（２ｈ）、及び（２ｉ）で示す化合物の製造法を示す。
【０１８９】
【化４６】
0004212358.tif 000047
【０１９０】
アセチレン体（３５）は公知の三重結合形成反応に従って化合物（３１）から得ることができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、トリメチルシリルジアゾメタンとリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基類とを反応させた後、上記のアルデヒド体（３１）と処理することによりアセチレン体（３５）を製造することができる(Y.Ito et al., Synlett, 1163 (1997))。続いて、公知の方法に従って、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜沸点の温度下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒類及びジイソプロピルアミンなどの有機塩基類又は炭酸カリウムなどの無期塩基類共存下に、市販の入手可能であるか、又は公知の方法により製造可能なハロゲン化アリール体類又はトリフルオロメチルスルホニルオキシアリール体と処理することによりエチニル体（３６）を得ることができ(T. Eckert et al., Synth. Commun., 28, 327(1998))、続いてＥの脱保護を行って式（２ｇ）で示す化合物を製造することができる。また、好適な保護基Ｅとしては、例えば第三ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【０１９１】
上記アルデヒド体（３１）を原料に、公知の方法に従ってビニル体（３８）を製造することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−７８℃〜室温の範囲の温度下で、市販の、又は公知の方法で製造可能なWittig-Horner試薬とリチウム ヘキサメチルジシラザンなどの塩基類とを処理した後で、アルデヒド体（３１）と処理することにより式（３８）で示す化合物を得ることができ、次いでＥの脱保護により式（２ｈ）で示す化合物を製造することができる。別法として、上記エチニル体（３６）を原料に、公知の還元方法によりビニル体（３８）を製造することができる。例えば、エチニル体（３６）を、エタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、リンドラー触媒及び触媒毒としてキノリンなどの有機アミン系塩基共存下に接触水素化を行うことによりビニル体（３８）を製造することができる。また、ビニル体の製造においても好適な保護基Ｅを用いるべきであり、例えば第三ブトキシカルボニル基が好ましい。
【０１９２】
上記エチニル体（３６）又はビニル体（３８）を原料に、接触水素化を行うことにより、エチル体（３９）を得ることができ、次いで、Ｅを脱保護することにより式（２ｉ）で示す化合物を製造することができる。また、エチニル体（２ｇ）又はビニル体（２ｈ）を原料に接触水素化を行って式（２ｉ）で示す化合物を製造することもできる。
【０１９３】
下記［スキーム１０］から［スキーム１３］には、［スキーム５］中で原料として用いた式（２０）で示す化合物の製造法の具体的例示としてピロリジン類の製造法を示す (スキーム中、Ｒ30は低級アルキル基を示し、Ｒ31、Ｒ33、Ｒ36及びＲ34は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｘ5はシアノ基、アミノ基、アジド基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホキシド基、置換基を有していてもよいアルキルスルホン基を意味し、Ｅは前記と同義)。
【０１９４】
下記［スキーム１０］には、ピロリジン４位に置換基を導入した化合物類の製造法を示した。市販の入手可能である４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（４０）を、例えば、室温〜溶媒の沸点の範囲温度下で、塩酸メタノールと処理することによりエステル体（４１）を製造することができ、次いで水とアセトニトリルなどの不活性極性溶媒の混合液中で、ジ−三級ブチル ジカーボネートなどの酸無水物類、又は塩化ベンジルオキシカルボニルなどのアシル-ハロゲン化物類及びトリエチルアミンなどの有機アミン系塩基類、又は炭酸カリウムなどの無機塩基類の共存下に処理することにより式（２０ａ）で示す化合物を製造することができる。さらに、アルコール体（２０ａ）の二級水酸基は光延反応により逆の立体配置を有する二級水酸基へ変換することができる。例えば、アルコール体（２０ａ）と蟻酸とを光延反応に付して二級水酸基部分をホルミルオキシ化後、炭酸カリウムなどの無機塩基類、好ましくは重曹を用いてアルカリ加水分解を行うことにより化合物（２０ｂ）を製造することができる。
［  スキーム １０  ］
【０１９５】
【化４７】
0004212358.tif 000048
【０１９６】
アルコール体（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基部分を、それ自体公知であるか、又は公知の方法で立体を保持したままアルコキシ体（２０ｃ）及び（２０ｄ）を製造することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の範囲の温度下で、ヨウ化メチル、又は臭化ベンジルなどのアルキルハロゲン化物、及び水素化ナトリウムなどの無機塩基類存在下に処理することにより製造することができる。また、上記アルキル化反応によりベンジルオキシ体を製造する場合には、−２０℃〜室温の範囲の温度下で、最後に無機塩基を反応液中に加えることが好ましい。また、ピロリジン環４位に水酸基を有する式(Ｉ)で示す化合物は、例えば、化合物（２０ａ）又は（２０ｂ）のピロリジン４位水酸基を三級ブチルジメチルシリル基などで保護した後に原料として用いることにより製造することができる。
【０１９７】
化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基を、公知のＳN２型の求核置換反応に従って、化合物（２０ｅ）及び（２０ｆ）に変換することができる。例えば、（２０ａ）を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤類と処理することによりフッ素原子を導入することができる(L.Demange et al., Tetrahedron Lett., 39, 1169 (1998))。また、化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基をメシル基などのアルキル又はアリールスルフォニルオキシ基類の脱離基に変換した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中又はエチレングリコール中で、フッ化カリウムなどのアルカリ金属のフッ化物類、又はフッ化セシウムなどのアルカリ土類金属のフッ化物類と処理することにフッ素原子を導入することができ(G.Giardina et al., Synlett, 1, 57 (1995))、また、上記メシルオキシ体にシアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させることによりシアノ基を導入することもできる。化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）を、四塩化炭素溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、トリフェニルホスフィンと処理することにより二級水酸基を塩素原子に変換することができる(T.R.Webb et al., J.Org.Chem., 56, 3009 (1991))。また、光延反応によりフェノキシ基、又はフタロイル基に変換することができる。このフタロイル基は公知の方法に従って、エタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で市販のヒドラジン水和物と処理することにより、アミノ基へ変換することができる。さらに、アミノ基は上記の還元的アミノ化反応、又は、トリエチルアミンなどの有機アミン系塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基共存下に、ヨードメタンなどのハロゲン化炭素と処理することによりモノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基へ変換することができる。
【０１９８】
上記アミノ基への変換を、別法に従って製造することができる。例えば、化合物（２０ａ）及び（２０ｂ）の二級水酸基をメシルオキシ基などの脱離基に変換後、公知の方法に従って、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、アジ化リチウム又はアジ化ナトリウムと処理することによりアジド体を得ることができる。次いで、公知の還元法に従って、例えばテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度下、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲の温度下で、トリフェニルホスフィン及び水と処理するか、公知の方法に従って、接触水素化、又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤類による還元によりアミノ基へ変換することができる。また、ピロリジン環３位への置換基導入は、例えば、市販のトランス−３−ヒドロキシ−L−プロリンを原料として用い、上記、[スキーム１０]で説明した方法により行うこと
が可能である。
【０１９９】
下記［スキーム１１］には、デヒドロピロリジン（２０ｇ）を、公知の方法に従って製造する方法を示す。例えば、化合物（２０ａ）の二級水酸基をメシルオキシ基、又は臭素原子などの脱離基、好ましくは沃素原子に変換した後、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機アミン系塩基で処理することにより３，４−ジヒドロピロリジン体（２０ｇ）を製造することができる。また、化合物（２０ａ）の二級水酸基を上記の脱離基に変換後、メタノール中でジフェニルジセレニド及び水素化ホウ素ナトリウムから調製するフェニルセレニルナトリウムと処理することによりフェニルセレニル基を導入し、続いて塩化メチレン中でピリジン共存下に過酸化水素などの過酸化物と処理することにより３，４−ジヒドロピロリジン体（２０ｇ）を製造することができる(H.Rueger et al., Can.J.Chem., 60, 2918 (1982))。
【０２００】
【化４８】
0004212358.tif 000049
【０２０１】
下記［スキーム１２］には、［スキーム１１］中に示す化合物（２０ｇ）を原料として用いて、公知の方法に従って、３，４−ジヒドロキシ体（２０ｈ）及び３，４−ジアルコキシ体（２０ｉ）の製造方法を具体的に例示する。
【０２０２】
化合物（２０ｇ）を、例えば、アセトンなどの不活性極性溶媒、又はテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、及び水の混合溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下で、市販の４−メチルモルホリン−４−オキシド及び四酸化オスミウムなどの酸化剤と処理することにより３，４−ジヒドロキシ体（２０ｈ）へ変換することができ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で水素化ナトリウムなどの無機塩基共存下にヨウ化メチル、又は臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキルと処理することによりジアルコキシ体(２０ｉ)を得ることができる。又、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒又は塩化メチレンなどの不活性ハロゲン系炭化水素系溶媒中で、トシル酸などの有機酸類共存下に市販の入手可能な２，２−ジメトキシプロパンなどのケタール化剤又はアセタール化剤と処理することにより、環状のアセタール又は環状のケタールを導入した化合物（２０ｉ）を製造することができる(J.E.Baldwin et al., Tetrahedron Lett., 35, 4649 (1994); D.M.Goli et al., Carbohydr.Res., 259, 219 (1994))。また、上記のケタール又はアセタールは３，４位の二級水酸基の保護基として用いることもでき、ケタール体又はアセタール体を原料として用いることにより３，４−ジヒドロキシピロリジンを有する式（Ｉ）で示す化合物の製造に用いることができる。
【０２０３】
【化４９】
0004212358.tif 000050
【０２０４】
下記［スキーム１３］には、公知の方法に従ってピロリジンの５位への置換基導入した化合物（２０ｊ）の製造法を例示する。例えば、市販のＮ−（三級ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ピログルタミン酸 エステル体（４２）を、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の温度下で、フェニルリチウムなどの有機リチウム試薬又はメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャー試薬と処理することにより開環体（４３）へ変換できる。
【０２０５】
次いで、酸性条件下、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理しての第三ブトキシカルボニル基を除去して環状イミン体（４４）へ変換することができ、続いて接触水素化を行って２，５−シス配置を有するピロリジン体（２０ｊ）を製造することができる(J.V.Betsbrugge et al., Tetrahedron, 54, 1753 (1998))。また、接触水素化の他に、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてイミンを還元することによって製造することもできる。また、２，５−トランス配置を有するピロリジン体は、例えば、高野らの方法により市販のベンジル  グリシジル  エーテルを原料にして製造することができる (S.Takano et al., Tetrahedron Lett., 30, 3805 (1989))。
【０２０６】
【化５０】
0004212358.tif 000051
【０２０７】
以下の［スキーム１４］から［スキーム１８］には、市販のアミノ酸、例えばグリシンから［スキーム１］中の原料である式(４)で示す化合物の製造法を示した (スキーム中、Ｅ、Ｒ20、Ｒ10、Ｒ28、Ｒ20、Ｚ、Ｚ3、Ｚ4、Ａ2、Ｘ4、ｎ1、及びＲ19は前記と同義を意味する)。
【０２０８】
下記［スキーム１４］には、公知の方法で製造可能なグリシン誘導体（４５）を出発原料とし、上記の［スキーム５］及び［スキーム６］に示した製造法に従って、式（４ａ）、(４ｂ)、及び（４ｃ）で示す化合物を合成することができることを示した。
【０２０９】
【化５１】
0004212358.tif 000052
【０２１０】
下記［スキーム１５］には、上記グリシン誘導体（４５）を原料とし、［スキーム７］に示した製造法に従って、式（４ｄ）及び（４ｅ）で示す化合物を製造できることを示した。
【０２１１】
【化５２】
0004212358.tif 000053
【０２１２】
下記［スキーム１６］には、上記アルコール体（４６）を原料として、[スキーム８]で示した製造法に従って、式（４ｆ）及び（４ｇ）で示した化合物を製造できることを示した。
【０２１３】
【化５３】
0004212358.tif 000054
【０２１４】
下記［スキーム１７］には、上記アルコール体（４６）を原料として、[スキーム９]で示した製造法に従って、式（４ｈ）、（４ｉ）、及び（４ｊ）で示した化合物を製造できることを示した。
【０２１５】
【化５４】
0004212358.tif 000055
【０２１６】
下記［スキーム１８］には、市販の、又は公知の方法で製造可能な一級アミン（４８）を、[スキーム８]で示した還元的N-アルキル化反応に従って、市販の、又は公知の方法により製造可能なアルデヒド体（４９）と処理することにより式（４ｋ）で示す化合物に変換することができることを示した。
【０２１７】
【化５５】
0004212358.tif 000056
【０２１８】
かくして得られた本発明化合物又はその塩は、後記試験例に示すように、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害すると共に高い経口吸収性を有する。従って、本発明化合物は、ＶＬＡ−４が関与する細胞接着に起因する疾患、すなわち白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【０２１９】
本発明の医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
【０２２０】
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れの方法によっても投与できる。
【０２２１】
斯かる製剤の調製方法については、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。
【０２２２】
経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
【０２２３】
本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人１人１日当り一回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１mg〜２０００mgの範囲、好ましくは０．１mg〜１０００mgの範囲である。
【０２２４】
さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。
【実施例】
【０２２５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、実施例中の［ＩＲ］、［ＮＭＲ］、［ＭＳ］の記号は、各々［赤外吸収スペクトル］、［核磁気共鳴スペクトル］、［質量分析］を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の個所に記載の溶出溶媒の割合は体積比を意味する。［ＩＲ］はＫＢｒ打錠法、またＡＴＲ法による測定を意味する。［ＮＭＲ］の括弧内は測定溶媒を意味し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。また、［Anal. Calcd for 示性式］は元素分析の計算値を示し、［Found］以下に測定値を記した。［ＨＰＬＣ］はHigh Performance Liquid Chromatographyの略で、括弧内は用いたカラム、溶出溶媒を意味する。
【０２２６】
実施例１
4-[(4S)-フルオロ-1-(2-フェニルアミノ-6-ベンゾキサゾリルアセチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 ：
[工程 １] 2-フェニルアミノベンゾキサゾール-6-酢酸 メチル エステルの合成
【０２２７】
【化５６】
0004212358.tif 000057
【０２２８】
3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステル (592 mg, 2.81 mmol) を エタノール (10 ml) に溶解し、5% パラジウム/炭素 (194 mg) を加え、常圧室温攪拌下で、一晩接触水素化を行う。反応液の触媒をセライトを用いて減圧下に濾別した後、エタノール (30 ml)にて洗浄する。 濾液を室温で攪拌し、イソチオシアン酸 フェニル (370μl, 3.09 mmol) を加えてい室温で1時間攪拌後、 酸化第二水銀（黄色） (1.1 g, 5.07 mmol) を加える。反応混合液をさらに3時間加熱還流する。 反応液を冷却し、減圧下に不溶物を濾別後、濾液を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (10:1, v/v) 流分より2-フェニルアミノベンゾキサゾール-6-酢酸 メチル エステル (480 mg, 61%) を白色固形物として得た。  1H-NMR (CDCl3)δ：3.69 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 2H).
[工程 ２] 2-フェニルアミノベンゾキサゾール-6-酢酸の合成
【０２２９】
【化５７】
0004212358.tif 000058
【０２３０】
2-フェニルアミノベンゾキサゾール-6-酢酸 メチル エステル (460 mg, 1.63 mmol) をテトラヒドロフラン (以下、THFと略する。) (2 ml) 及び メタノール (2 ml) に溶解し、室温攪拌下に1N NaOH (3.3 ml)を加える。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を少量まで濃縮し、酢酸を加えて酸性にする。得られた結晶を濾取、水洗後、乾燥して 2-フェニルアミノベンゾキサゾール-6-酢酸 (348 mg, 80%)を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：3.64 (s, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.60(brs, 1H), 12.4 (br, 1H).
[工程 ３] 4-[(4S)-フルオロ-1-(2-フェニルアミノ-6-ベンゾキサゾリルアセチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステルの合成
【０２３１】
【化５８】
0004212358.tif 000059
【０２３２】
2-フェニルアミノベンゾキサゾール-6-酢酸 (309 mg, 1.15 mmol) 及び 4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (292 mg, 1.15 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (以下、DMFと略する。) (12 ml) に溶解し、室温攪拌下に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (以下、EDC・HClと略する。) (331 mg, 1.73 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (以下、HOBtと略する。)、及び4-ジメチルアミノピリジン (以下、DMAPと略する。)を加えた後、反応液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分より4-[(4S)-フルオロ-1-(2-フェニルアミノ-6-ベンゾキサゾリルアセチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル (560 mg, 96%) を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20-1.25 (m, 1H), 2.02-2.22 (m, 1H), 2.32-2.56 (series of dd, J = 15.0, 19.6 Hz, total 1H), 3.63-4.13 (m, total 4H), 3.85 (s, 3H), 4.51 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (ABq, 1H), 6.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08(t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90-8.00 (m, 2H).
[工程 ４] 4-[(4S)-フルオロ-1-(2-フェニルアミノ-6-ベンゾキサゾリルアセチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 の合成
【０２３３】
【化５９】
0004212358.tif 000060
【０２３４】
4-[(4S)-フルオロ-1-(2-フェニルアミノ-6-ベンゾキサゾリルアセチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 メチル エステル (383 mg, 0.76 mmol)を THF(8 ml)及びメタノール(2 ml) に溶解し、0.25N NaOH (2eq)を加えて、室温で一晩攪拌する。反応液をクロロホルム-メタノール (5:1, v/v)で希釈し、これを1NHCl洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 流分より4-[(4S)-フルオロ-1-(2-フェニルアミノ-6-ベンゾキサゾリルアセチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ] 安息香酸 (210 mg, 56%) を淡褐色粉末として得た。
IR (KBr)2977, 1683, 1643, 1604 cm-1 ;
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24-2.31 (m, 2H), 3.75-4.42 (m, total 7H), 5.44 (m, total 1H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.37 (m, 4H),
7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
MS (FAB) m/z 490 (M++1);
Anal. Calcd for C27H24FN3O5・2.75 H2O: C, 60.16; H, 5.52; N, 7.80.
Found: C, 60.46; H, 5.19; N, 7.24.
【０２３５】
実施例２
4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] ベンジル 5-フルオロ-2-ニトロフェニル エーテルの合成
【０２３６】
【化６０】
0004212358.tif 000061
【０２３７】
5-フルオロ-2-ニトロフェノール (10.0 g, 63.7 mmol)、臭化 ベンジル (10.9g, 63.7 mmol) 及び 炭酸カリウム (13.2 g, 95.6 mmol)を DMF (300 ml) 中、80 ℃で4時間攪拌する。冷却後、反応液を水 (200 ml) に注ぎ、エーテル (2 × 200 ml)で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4:1) 流分より標題物 (14.3g, 91%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：5.22 (s, 2 H), 6.71-6.75 (m, 1 H), 6.83 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.33-7.47 (m, 5 H), 7.96 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1 H).
[工程 ２] 3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェニルマロン酸 ジエチル エステルの合成
【０２３８】
【化６１】
0004212358.tif 000062
【０２３９】
水素化ナトリウム (4.63 g, 115.7 mmol)をDMF (100 ml)に懸濁し、0 ℃で冷却攪拌下にマロン酸 ジエチル (18.5 g, 115.7 mmol) を滴下する。 激しい水素ガスの発生が終了後、0 ℃で反応液にベンジル 5-フルオロ-2-ニトロフェニル エーテル (14.3 g, 57.8 mmol)の DMF (100 ml) 溶液を加える。 反応混合液を室温で 15時間攪拌後、反応液を 水 (500 ml)に注ぎ、酢酸エチル (300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し ヘキサン-酢酸エチル (3:1) 流分より標題物 (22.0 g, 100%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.28 (m, 6 H), 4.18-4.29 (m,4 H), 4.62 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.29-7.48 (m, 6 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
[工程 ３] 3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸の合成
【０２４０】
【化６２】
0004212358.tif 000063
【０２４１】
3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェニルマロン酸 ジエチル エステル (22.0 g, 57.8 mmol)、酢酸 (200 ml)及び 濃塩酸 (100 ml) の混合物を攪拌下に15時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧で反応液の溶媒を留去する。得られる固形物を減圧下に濾取、減圧乾燥して標題物 (5.45 g, 48%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.64 (s, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.05 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 10.90 (s, 1 H), 12.55 (br s, 1 H).
[工程 ４] 3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０２４２】
【化６３】
0004212358.tif 000064
【０２４３】
3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸 (5.45 g, 27.6 mmol) 及び メタノール (100 ml) 中に、濃硫酸 (0.5 ml) を加える。 混合液を攪拌下に4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却、反応液の溶媒を減圧下に留去する。 残渣に水 (100 ml) を加え、エーテル (300 ml)で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 (100 ml)、次いで飽和食塩水洗浄 (100 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物 (4.90 g, 84%) を黄色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.67 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
[工程 ５] 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
【０２４４】
【化６４】
0004212358.tif 000065
【０２４５】
3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステル (1.00 g, 4.74 mmol) をエタノール (20 ml) に溶解し、5% パラジウム/炭素 (500 mg) を加え、室温攪拌下に15時間接触水素化を行う。 反応液をセライトを用いて不溶物を濾別後、濾液を室温で攪拌しながら2-トリル イソチオシアン酸 (765μl, 5.69 mmol)を加え、反応混合液を15時間攪拌する。さらに反応液に酸化第二水銀（黄色） (1.72 g, 7.94 mmol) を加えた後、反応混合液を攪拌下に5時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、反応液を減圧下にセライト濾過後、濾液の溶媒を減圧下に留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (10:1) 流分より標題物 (1.18 g, 84%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.35 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.22-7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
[工程 ６] 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０２４６】
【化６５】
0004212358.tif 000066
【０２４７】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル (1.18 g, 3.98 mmol) にTHF (30 ml) 及び0.25 N NaOH (32 ml, 8.00 mmol) を加え、室温で５時間攪拌する。 反応液を1 N HCl (50 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノール (5:1, 2 × 200 ml)混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物 (867 mg, 77%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.31 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 7.09-7.13 (m, 2 H),7.24-7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 283 (M++1).
[工程 ７] 4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０２４８】
【化６６】
0004212358.tif 000067
【０２４９】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (300 mg, 1.06 mmol) 及び4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (269 mg, 1.06 mmol) を DMF (10 ml) に溶解し、室温攪拌下にEDC・HCl (305 mg, 1.59 mmol)、HOBt (cat.)及びDMAP (cat.) を加えた後、室温で15時間攪拌する。 反応液に水 (200 ml)を加え、酢酸エチル (200 ml) で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄 (2 × 200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (9:1) 流分より標題物 (573 mg, 100%) を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.06-2.59 (series of m, 5 H), 3.68-4.15 (series of m, 8 H), 4.52-4.65 (m, 2 H), 5.24 and 5.37 (m, each, total 1 H), 6.86-7.42 (series of m, 9 H), 7.94-8.07 (m, 3 H).
MS (ESI) m/z 518 (M++1).
[工程 ８] 4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０２５０】
【化６７】
0004212358.tif 000068
【０２５１】
4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (573 mg, 1.11 mmol) を THF (10 ml) に溶解し、室温攪拌下に0.25 N NaOH (8.8 ml, 2.2 mmol)を加えた後、室温で15時間攪拌する。 反応液を1 N HCl (50 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノール (5:1, 2 × 200 ml)混合液出抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで洗浄後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1 〜10:1) 流分より標題物 (365 mg, 65%) を無色結晶性固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.25-2.51 (series of m, total 5 H, including s, 3H, at d 2.30), 3.70-4.67 (series of m, 7 H), 5.30-5.50 (m, total 1 H), 7.03-7.09 (m, 4 H), 7.24-7.34 (m, 4 H), 7.81-7.91 (m, 3 H), 9.61 (br s, 1H).
MS (ESI) m/z 504 (M++1);
Anal. Calcd for C28H26FN3O5・0.5 H2O: C, 65.62; H, 5.31; N, 8.20.
Found: C, 65.97; H, 5.61; N, 7.73.
【０２５２】
実施例３
4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェノールの合成
【０２５３】
【化６８】
0004212358.tif 000069
【０２５４】
1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン (10.0 g, 56.5 mmol) にジメチルスルフォキシド （以下、DMSOと略す。） (50 ml) 及び10 N NaOH (12 ml, 120 mmol) を加え、室温で15時間攪拌する。 反応液に水 (100 ml) 及びエーテル (200 ml) を加え、水層を分離する。 水層に1 N HClを加えて酸性にした後、エーテル (2 × 200 ml)で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (10:1) 流分より標題物 (7.97 g, 81%) を黄色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.53-6.59 (m, 1 H), 6.66-6.70 (m, 1 H), 10.87 (d, J= 1.2 Hz, 1 H).
[工程 ２] 3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニソールの合成
【０２５５】
【化６９】
0004212358.tif 000070
【０２５６】
3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェノールを DMF (50 ml) に溶解し、炭酸カリウム(10.4 g, 75.5 mmol) 及び 沃化 メチル (6.3 ml, 100.6 mmol) を加え、室温で15時間攪拌する。 反応液に水 (300 ml)を加え、エーテル (500 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (2 × 200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物 (8.29 g, 87%) を黄色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.97 (s, 3 H), 7.21-7.27 (m, 2 H).
[工程 ３] 3-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルマロン酸 ジ-tert-ブチルエステルの合成
【０２５７】
【化７０】
0004212358.tif 000071
【０２５８】
水素化ナトリウム (2.75 g, 68.7 mmol)をDMF (60 ml)に懸濁し、0 ℃で攪拌下にマロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (14.9 g, 68.7 mmol) を滴下する。 激しい水素ガスの発生が終了後、反応液に3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニソール (5.20 g, 27.5 mmol) の DMF (40 ml) 溶液を加える。 反応混合液を 80 ℃で4時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、水 (200 ml)を加えて反応を停止し、エーテル (300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (10:1) 流分より標題物 (6.56 g, 62%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (s, 18 H), 3.94 (s, 3 H), 4.41 (s, 1 H), 6.92 (m, 2 H).
[工程 ４] 3-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸の合成
【０２５９】
【化７１】
0004212358.tif 000072
【０２６０】
3-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルマロン酸 ジ-tert-ブチル エステル(4.88 g, 12.7 mmol)に酢酸 (7 ml)及び濃塩酸 (7 ml) を加え攪拌下に15時間加熱還流する。 反応液を冷却後、減圧で溶媒を留去する。 残渣に1 N NaOH (200 ml) 及び エーテル (200 ml)を加え、水層を分離する。 水層に 1 N HClを加えて酸性にした後、エーテル (200 ml)で 抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物 (2.83 g, 97%) を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.68 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.78 (m, 2 H), 9.31 (br s, 1 H).
[工程 ５] 3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０２６１】
【化７２】
0004212358.tif 000073
【０２６２】
ベンジルアルコール(30 ml)に水素化ナトリウム (918 mg, 23.0 mmol) を徐々に加える。 激しい水素ガスの発生が終了後、反応液に3-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸 (2.63 g, 11.5 mmol) のベンジルアルコール (20 ml) 溶液を加える。 反応混合液を50℃で 15時間攪拌後、冷却下し1 N NaOH (100 ml)に注いだ後、エーテル (200 ml) で抽出する。 水層に1 N HClを加えた後、エーテル (2 × 200 ml)にて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し、淡黄色油状物を得る。 これにメタノール (50 ml)及び濃硫酸 (0.5 ml) を加え、攪拌下に4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和した後、クロロホルム (2 × 250 ml)で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム流分より標題物 (2.77 g, 61%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.58 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5 H).
[工程 ６] 4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
【０２６３】
【化７３】
0004212358.tif 000074
【０２６４】
3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステル (2.77g, 8.36 mmol) をエタノール (100 ml) に溶解し、5% パラジウム/炭素 (1 g) を加え、室温攪拌下に、15時間接触還元を行う。 反応液をセライトを用いた減圧濾取で不溶物を濾別する。 濾液を室温攪拌下に2-トリル チオイソシアン酸 (1.35 ml, 10.0 mmol) を加え、室温で15時間攪拌する。 反応液に 酸化第二水銀(黄色) (3.08 g, 14.2 mmol) を加え、さらに攪拌下に4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、セライトを用いて不溶物を濾別する。 濾液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (4:1) 流分より標題物 (1.30 g, 48%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.33 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.71 (d, J = 0.49 Hz,3 H), 3.96 (s, 3 H), 6.67 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 0.49 Hz, 1 H), 7.05 (t,J = 7.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
[工程 ７] 4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０２６５】
【化７４】
0004212358.tif 000075
【０２６６】
4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル (1.30 g, 3.98 mmol) をTHF (30 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (32 ml, 8.00 mmol) を加えて室温で15時間攪拌する。 反応液を1 N HCl (100 ml) に注ぎ、クロロホルム-メタノール (4:1, 2 × 200 ml)混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物 (1.24 g, 100%) を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.30 (s, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1 H). [工程 ８] 4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０２６７】
【化７５】
0004212358.tif 000076
【０２６８】
4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (200 mg, 0.640 mmol) 及び4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (162 mg, 0.640 mmol) をDMF (10 ml) に溶解し、室温攪拌下にEDC・HCl (184 mg, 0.960 mmol)、 HOBt (cat.)及びDMAP (cat.) を加え、15時間攪拌する。 反応液に水 (200 ml)を加え、 酢酸エチル (300 ml) で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄 (2 × 200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1) 流分より標題物 (312 mg, 89%) を黄色粘調性油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.04-2.57 (series of m, 5 H), 3.61-4.14 (series of m, 11 H), 4.48-4.65 (m, 2 H), 5.22 and 5.36 (m, each, total 1 H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.51 (br s, 1 H), 7.95-8.03 (m, 2 H).
[工程 ９] 4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０２６９】
【化７６】
0004212358.tif 000077
【０２７０】
4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (312mg, 0.570 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (4.6 ml, 1.15 mmol)を加え、攪拌下に 4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、1 N HCl (100ml)に注ぐ。 得られる結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥し標題物 (100 mg, 33%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.17-2.51 (series of m, total 5 H, including s, 3H, at d 2.30), 3.35-4.66 (series of m, total 10 H, including s, 3 H, at d 3.89), 5.32-5.51 (m,1 H), 6.68 and 6.99 (s, each, total 1 H), 7.03-7.09 (m, 3 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.85-7.92 (m, 3 H).
MS (FAB) m/z 534 (M++1);
Anal.Calcd for C29H28FN3O6・0.25 H2O: C, 64.74; H, 5.34; N, 7.81.
Found: C, 64.68; H, 5.49; N, 7.67.
【０２７１】
実施例４
4-[4,4-ジフルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 4-[4,4-ジフルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル
【０２７２】
【化７７】
0004212358.tif 000078
【０２７３】
4-[4,4-ジフルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (160.2 mg, 0.591 mmol)、2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (166.7 mg, 0.591 mmol)及びHOBT (16.0 mg, 0.118 mmol) をDMF (6.6 ml) 中、室温でEDC・HCl (169.8 mg, 0.886 mmol) を加える。 反応混合液を室温で一晩攪拌する。 反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) 流分より標題物 (324.3 mg, 100%) を明橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.37 (3H, s), 2.47-2.70 (2H, m), 3.67 (1H, d, J =15.2 Hz), 3.72 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.74-4.02 (total 5H, m, including 3H, s at 3.84), 4.19 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6.80-7.43 (9H, series of m), 7.95 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[工程 ２] 4-[4,4-ジフルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]- 2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
【０２７４】
【化７８】
0004212358.tif 000079
【０２７５】
4-[4,4-ジフルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (324.3 mg, 0.606 mmol) を THF (6.5 ml) に溶解し、0 ℃で0.25N NaOH (6.5 ml) を加える。 反応混合液を室温で一晩攪拌後、さらに 50 ℃で一晩攪拌する。 反応液を濃縮し、1N HClで中和する。 得られる結晶を濾取、水洗後、50 ℃で乾燥して 標題物 (271.9 mg, 88% for 2 steps) を淡褐色固形物として得た。
IR (KBr) 3440, 1685, 1641, 1604, 1577 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.28 (3H, s), 2.38-2.86 (2H, m), 3.65-4.27 (6H, m), 4.54 (1H, m), 6.95-7.38 (8H, series of m), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.93 (3H, m), 9.62 (1H, broad s).
MS (ESI) m/z 522 (M++1);
Anal. Calcd for C28H25F2N3O5・0.75H2O: C, 62.86; H, 4.99; N, 7.85; F,
7.10.
Found: C, 63.09; H, 5.04; N, 7.66; F, 6.83.
【０２７６】
実施例５
4-[(2S,4S)-1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] 2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
【０２７７】
【化７９】
0004212358.tif 000080
【０２７８】
4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸 メチル エステル (2.30 g, 12.7 mmol) を メタノール (50 ml) に溶解し、室温で チオイソシアン酸 2-メチルフェニル(1.99 ml, 15.2 mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀（黄色） (2.75 g, 15.2 mmol) を加えた後、反応混合液を50 ℃で50分間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、 クロロホルム/酢酸エチル (10/1) 流分より標題物 (3.35 g, 83% ) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.71 (s, 5H), 7.03 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (br, 1H), 8.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H).
[工程 ２] 2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０２７９】
【化８０】
0004212358.tif 000081
【０２８０】
2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル (3.35 g, 10.6 mmol) を THF (200 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (200 ml)を加え、室温で16時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性とした後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題物 (2.94 g, 92%) を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.99 (br,1H).
[工程 ３] 4-[(2S,4S)-1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０２８１】
【化８１】
0004212358.tif 000082
【０２８２】
2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (303 mg, 1.0 mmol)、4-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (253 mg, 1.0 mmol)、 EDC・HCl (288 mg, 1.5 mmol), HOBt (203 mg, 1.5 mmol) 及びトリエチルアミン (0.70 ml, 5.0 mmol) をDMF (5 ml) 中、室温で14時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より標題物 (360 mg, 67%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.05-2.30 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 1H), 3.75 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.868 and 3.870 (each s, total 3H, amide isomers), 3.88-4.09 (m, 3H), 4.54-4.63 (m, 2H), 5.32 (dt, J = 52.8, 3.9 Hz, 1H), 6.87 and 6.99 (each d, J = 8.8 and 9.0 Hz respectively, total 2H, amide isomers),7.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36-7.53 (m, 4H), 7.96 and 7.99 (each d, each J = 9.0 Hz, total 2H, amide isomers), 8.54 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 538 (M++1), 540 (M++3).
[工程 ４] 4-[(2S,4S)-1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０２８３】
【化８２】
0004212358.tif 000083
【０２８４】
4-[(2S,4S)-1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾイルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル(360 mg, 0.669 mmol) を THF (20 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (20 ml)を加え、室温で18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にし、これをクロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、 [クロロホルム/メタノール (20/1)] で分離して標題物 (273 mg, 78%) を無色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 3396, 2978, 2941, 1701, 1637, 1603, 1572 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.23-2.37 (m, 2H), 3.32 (br, 2H), 3.76-4.72 (m, 7H), 5.31-5.57 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 3H), 7.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.86 and 7.89 (each d, J = 8.8 and 10.9 Hz respectively, total 2H, amide isomers), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 524 (M++1), 526 (M++3).
【０２８５】
実施例６
4-[(2S,4S)-1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] 1-ベンジルオキシ-2,3-ジフルオロ-6-ニトロベンゼンの合成
【０２８６】
【化８３】
0004212358.tif 000084
【０２８７】
2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェノール (10.0 g, 57.1 mmol) を THF (200 ml)に溶解し、室温で炭酸カリウム (15.8 g, 114.2 mmol) 及び ベンジル  ブロマイド (7.47 ml, 62.8 mmol) を加えた後、反応混合液を60 ℃で6時間攪拌する。
反応液にDMF (100 ml) を加え、さらに60 ℃ で24時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣をエーテル (100 ml)で希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。
得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル100 g,]、 ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (4.17 g, 28%)を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：5.29 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (m, 1H).
[工程 ２] (3-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)マロン酸 ジ-tert-ブチル エステルの合成
【０２８８】
【化８４】
0004212358.tif 000085
【０２８９】
1-ベンジルオキシ-2,3-ジフルオロ-6-ニトロベンゼン (4.17 g, 15.7 mmol) 及びマロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (3.52 ml, 15.7 mmol) を THF (100 ml) に溶解し、0 ℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60% 油性；1.26 g, 31.4 mmol)を徐々に加える。 反応液を0 ℃で30分、80 ℃で9時間攪拌する。 さらに 反応液にマロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (7.04 ml, 31.4 mmol) 及び 水素化ナトリウム (60%；2.52 g, 52.8 mmol) を加え、80 ℃で2日間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、氷水 (100 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル200 g]、ヘキサン/酢酸エチル (8/1)流分より標題物 (6.87 g, 95%) を橙色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 4.83 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
[工程 ３] 2-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸の合成
【０２９０】
【化８５】
0004212358.tif 000086
【０２９１】
(3-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロフェニル)マロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (6.87 g, 14.9 mmol)、 酢酸 (200 ml) 及び 濃塩酸 (35 ml) を120℃で6時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮して、標題物を褐色油状物として得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
[工程 ４] 2-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０２９２】
【化８６】
0004212358.tif 000087
【０２９３】
前記の1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル酢酸 (14.9 mmol) 及び 濃硫酸 (2 ml) を メタノール (300 ml) 中、 70 ℃で4時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮する。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 200 g]、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 [5.22 g, 100% (2 steps)] を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.74 (s, 3H), 3.76 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H).
[工程 ５] 4-アミノ-3-ヒドロキシ-2-フルオロフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０２９４】
【化８７】
0004212358.tif 000088
【０２９５】
2-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸 メチル エステル (5.22 g, 14.9 mmol)、還元鉄粉末 (2.66 g, 47.7 mmol)、 酢酸ナトリウム・３水和物 (2.03 g, 14.9 mmol) 及び酢酸 (5.54 ml) を メタノール：水 (1：4、300 ml) 中、110 ℃で4時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、セライトを用いて不溶物を減圧下に濾別する。 濾液を濃縮後、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、ヘキサン/酢酸エチル (2/1) 流分より標題物 (1.29 g, 44%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.54 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
[工程 ６] 7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
【０２９６】
【化８８】
0004212358.tif 000089
【０２９７】
4-アミノ-3-ヒドロキシ-2-フルオロフェニル酢酸 メチル エステル (1.29 g, 6.48 mmol) を メタノール (20 ml)に溶解し、室温でチオイソシアン酸 o-トリル (1.05 ml, 7.78 mmol) を加え、5時間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀（黄色） (1.68 g, 7.77 mmol) を加え、反応混合液を 80 ℃でさらに3時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル100 g]、クロロホルム/酢酸エチル (10/1) 流分より標題物 [1.31 g, 64% (2 steps)] を淡褐色固形物として得た。  1H-NMR (CDCl3) δ：2.34 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=
7.8 Hz, 1H), 7.32 (br, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
[工程 ７] 7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０２９８】
【化８９】
0004212358.tif 000090
【０２９９】
7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル (1.31 g, 4.17 mmol) を THF (30 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (30 ml)を加え、室温で20時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物 (1.08 g, 86%) を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.30 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 12.46 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 301 (M++1).
[工程 ８] 4-[(2S,4S)-1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３００】
【化９０】
0004212358.tif 000091
【０３０１】
7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (300 mg, 1.0 mmol)、4-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (253 mg, 1.0 mmol)、EDC・HCl (288 mg, 1.5 mmol), HOBt (203 mg, 1.5 mmol) 及びトリエチルアミン (0.70 ml, 5.0 mmol) をDMF (5 ml) 中、室温で14時間攪拌する。 反応液を氷水 (20 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より標題物 (490 mg, 92%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.10-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 19.8, 15.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87-4.22 (m, 3H), 4.54-4.63(m, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.90 and 6.98 (each d, each J = 9.1 Hz, total 2H, amide isomers), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 536 (M++1).
[工程 ９] 4-[(2S,4S)-1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３０２】
【化９１】
0004212358.tif 000092
【０３０３】
4-[(2S,4S)-1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (490 mg, 0.915 mmol) を THF (40 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (40 ml)を加え、室温で14時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、クロロホルム/メタノール (20/1) 流分より標題物 (394mg, 83%) を無色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 3249, 3051, 2978, 1685, 1641, 1579, 1510 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.20-2.26 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.74-4.80 (m, 7H), 5.35-5.55 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 5H), 7.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 and 7.90 (each d, J = 8.8 and 9.0 Hz respectively, total 2H, amide isomers), 9.89 (br, 1H), 12.62 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M++1).
【０３０４】
実施例７
4-[(4S)-ジメチルアミノ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] 4-[(4S)-ジメチルアミノ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３０５】
【化９２】
0004212358.tif 000093
【０３０６】
4-[(4S)-ジメチルアミノ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (140 mg, 0.5 mmol)、2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (141 mg, 0.5 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)及び トリエチルアミン (208 μl, 1.5 mmol) を塩化メチレン (15 ml) 中、0 ℃で攪拌下にEDC(HCl (144 mg,0.5 mmol) を加える。 反応混合液を室温で16時間攪拌後、減圧下に溶媒留去する。 残渣に水 (30 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーでメタノール-塩化メチレン (5:95, v/v) 流分から精製し、標題物 (230 mg, 85%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.24-2.61 (m, 11H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.71-3.87 (m,5H), 4.11-4.21 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 6.86-7.37 (m, 9H), 7.94 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[工程 ２] 4-[(4S)-ジメチルアミノ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
【０３０７】
【化９３】
0004212358.tif 000094
【０３０８】
4-[(4S)-ジメチルアミノ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (230 mg, 0.42 mmol) を THF (6.0 ml) 及び メタノール (3.0 ml) に溶解し、1N NaOH (1.5 ml, 1.5 mmol)を加え、70 ℃で4時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、ここに水 及び1N HClを加えて酸性とする。 得られる結晶を減圧下濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (130 mg, 59%) を白色結晶性物質として得た。
IR (KBr) 2950, 1639, 1573, 1438, 1245, 1166;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.80-2.50 (m, 11H), 3.50-4.30 (m, 8H), 6.98-7.35 (m, 8H), 7.80-7.87 (m, 3H).
MS (FAB) m/z 529 (M+H)+;
Anal. calcd for C30H32N4O5・1.3 H2O: C, 65.27; H, 6.32; N, 10.15.
Found: C, 65.48; H, 6.21; N, 9.88.
【０３０９】
実施例８
4-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] 4-[(2S,4S)-4-アセトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３１０】
【化９４】
0004212358.tif 000095
【０３１１】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (318 mg, 1.13 mmol)、4-[(2S,4S)-4-アセトキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (330 mg, 1.13 mmol)、EDC・HCl (325 mg, 1.70 mmol)、HOBt (230 mg, 1.70mmol) 及びトリエチルアミン (1.18 ml, 8.50 mmol) の混合物をDMF (10 ml)中、室温で21 h時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル40 g]、クロロホルム/アセトン (20/1) 流分より標題物 (610 mg, 97%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.03 (s, 3H), 2.30 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.56 and 3.59 (each s, total 1H, amide isomers), 3.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 2H), 5.29-5.40 (m, 1H), 6.68 and 6.97 (each dd, each J = 8.8 and 2.2 Hz respectively, total 2H, amide isomers), 7.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 and 7.24 (each s, total 2H, amide isomers), 7.27 and 7.30 (each s, total 2H, amide isomers), 7.36 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 2H), 8.01 and 8.04 (each s, total 1H, amide isomers).
MS (ESI) m/z 558 (M++1).
[工程 ２] 4-[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３１２】
【化９５】
0004212358.tif 000096
【０３１３】
4-[(2S,4S)-4-アセトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (610 mg, 1.09 mmol) の THF (40 ml) 溶液に0.25 N NaOH (40 ml)を加え、室温で18時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣に1 N HClを加えて酸性とした後、クロロホルム-メタノール (10/1)混合液で抽出する。抽出液を水洗及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物 (500 mg, 92%) を淡桃色アモルファスとして得た。
IR (ATR) 3211, 2941, 2877, 1682, 1639, 1604, 1576, 1439 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.91-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 and 3.73 (each d, J = 4.7 and6.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 4.18-4.59 (m, 4H), 5.16 and 5.18 (each d, each J = 2.9 Hz, total 1H, amide isomers), 7.01 and 7.08 (each d, J = 9.1 and 8.3 Hz, total 1H, amide isomers), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 and 7.89 (each d, J = 8.8 and 9.1 Hz, total 2H, amide isomers), 9.61 (br, 1H), 12.56 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 502 (M++1).
【０３１４】
実施例９
4-[(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2S)-ピロリジニルカルボン酸の合成
【０３１５】
【化９６】
0004212358.tif 000097
【０３１６】
1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2S)-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステルのTHF (250 ml)溶液に 0.25 N NaOH (255 ml) を加え室温で一晩攪拌する。反応液に1 N HClを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物
(9.87 g, 96%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (s, 3H), 1.46 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.61(m, 1H), 3.82 and 3.92 (each d, each J = 12.7 Hz, total 1H, amide isomers), 4.58 and 4.64 (each s, total 1H, amide isomers), 4.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.83 and 4.89 (each d, each J = 5.9 Hz, total 1H, amide isomers), 5.15 and 5.19 (d and s, J = 2.4 Hz, total 2H, amide isomers), 7.31-7.37 (m, 5H).
[工程 ２] 1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2R)-ピロリジニルメタノールの合成
【０３１７】
【化９７】
0004212358.tif 000098
【０３１８】
1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2S)-ピロリジニルカルボン酸 (9.87 g, 30.7 mmol) の THF (200 ml) 溶液に0 ℃でボランジメチルスルフィド溶液 (6.14 ml, 61.4 mmol)を加える。 反応混合液を攪拌下に室温で２時間、さらに２時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却し、減圧下に濃縮した後、水 (10 ml) を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 200g] 、クロロホルム/メタノール (20/1)) 流分より標題物 (10.1g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.56-4.74 (m, 7H), 5.14(s, 2H), 7.34 (m, 5H).
[工程 ３] 4-[1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３１９】
【化９８】
0004212358.tif 000099
【０３２０】
1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2R)-ピロリジニルメタノール (312 mg, 0.64 mmol), 4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル (67ml, 0.70 mmol)及びトリフェニルフォスフィン (184 mg, 0.70 mmol) の THF (7 ml) 溶液に窒素気流下、0 ℃で攪拌下にDIAD (138 ml, 0.70 mmol) を滴下する。 反応液を室温で3時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 10 g]、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (321 mg, 83%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (s, 6H), 1.03 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.80-4.27 (m, 4H), 4.84 (br, 1H), 5.01 and 5.08 (ABq, each J = 12.2 Hz, total 1H, amide isomers), 6.75-6.87 (m, 3H), 7.19-7.63 (m, 15H). [工程 ４] 4-[(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３２１】
【化９９】
0004212358.tif 000100
【０３２２】
4-[1-ベンジルオキシカルボニル-(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (2.37 g, 5.76 mmol) 及び 10% パラジウム/炭素 (240 mg ) を エタノール (170 ml) に懸濁し、室温常圧攪拌下で1日間接触水素化を行う。 触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル100 g]、クロロホルム/アセトン (20/1)] 流分より標題物 (930 mg, 53%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 13.7, 4.1Hz, 1H), 3.13(d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 4.74(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 9.0 Hz, 2H).
[工程 ５] 4-[(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３２３】
【化１００】
0004212358.tif 000101
【０３２４】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (184 mg, 0.651 mmol)、4-[(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル (200 mg, 0.651 mmol)、EDC・HCl (187 mg, 0.977 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (132 mg, 0.977 mmol) 及びトリエチルアミン (0.45 ml, 3.26 mmol) の混合物をDMF (10 ml) 中、室温で22時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を水洗及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣を薄層シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで [クロロホルム/アセトン (5/1)]にて分離精製し標題物 (389 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M++1).
[工程 ６] 4-[(3R,4S)3,4-イソプロピリデンジオキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３２５】
【化１０１】
0004212358.tif 000102
【０３２６】
4-[(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル (188 mg, 0.329 mmol) の THF (15 ml) 溶液に0.25 N NaOH (15 ml)を加え、室温で17時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に1 N HClを加え酸性とする。 析出結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (149 mg, 81%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) 2989, 2939, 1685, 1639, 1604, 1576, 1510 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.18, 1.23, 1.25 and 1.30 (each s, total 6H, amide isomers), 2.39 (s, 3H), 3.65 and 3.69 (each d, J = 6.1 and 5.4 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 3.74 and 3.78 (each s, total1H, amide isomers), 3.82 and 3.85 (each s, total1H, amide isomers), 3.92 and 3.95 (each d, J = 7.8 and 6.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.43 and 4.54 (m and t, J = 4.4 Hz, total 1H, amide isomers), 4.74 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 4.84 and 4.92 (each t, J = 4.4 and 3.9 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.00 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m,3H), 7.31 and 7.33 (each s, total1H, amide isomers), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 and 7.89 (each dd, each J = 9.1, 2.2 Hz, total 2H, amide isomers), 9.61 (br, 1H);
MS (ESI) m/z 558 (M++1);
Anal. Calcd for C31H31N3O7・0.7H2O: C, 65.30; H, 5.73; N, 7.37.
Found: C, 65.46; H, 5.67; N, 7.04.
【０３２７】
実施例１０
4-[(3R,4S)-ジヒドロキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 4-[(3R,4S)-ジヒドロキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３２８】
【化１０２】
0004212358.tif 000103
【０３２９】
4-[(3R,4S)-イソプロピリデンジオキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (201 mg, 0.352 mmol) 及びHClガスを導入した-メタノール (20 ml) の混合物を室温で16時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に水 (30ｍｌ)を加え酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和 炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物 (144 mg, 77%) をアモルファスとして得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
[工程 ２] 4-[(3R,4S)-ジヒドロキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３３０】
【化１０３】
0004212358.tif 000104
【０３３１】
4-[(3R,4S)-ジヒドロキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (144 mg, 0.271 mmol)の THF (4 ml) 溶液に0.25 N NaOH (4 ml)を加え室温で21時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣に1 N HClを加えて酸性にし、クロロホルム/メタノール (10/1)の混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで [クロロホルム/メタノール (10/1)] で精製し標題物 (24 mg, 17%) を無色アモルファスとして得た。
IR (ATR) 3205, 3060, 2937, 1687, 1639, 1604, 1576, 1512, 1487, 1439 cm-1;  1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.30 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.08 (br, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz,1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.30 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.60 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 518 (M++1).
【０３３２】
実施例１１
4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] (2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステルの合成
【０３３３】
【化１０４】
0004212358.tif 000105
【０３３４】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル (4.22 g, 17.2 mmol)、2-ナフトール(2.73 g, 18.9 mmol)及びトリフェニルフォスフィン (4.96 g, 18.9 mmol) の THF (80 ml) 溶液に、窒素気流下、室温で攪拌下に DIAD (3.72 ml, 18.9 mmol) を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 600 g]、クロロホルム/酢酸エチル (10/1) 流分より標題物 (5.37 g) をアモルファスとして得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
[工程 ２] (2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルカルボン酸の合成
【０３３５】
【化１０５】
0004212358.tif 000106
【０３３６】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル (5.37 g) の THF (116 ml) 溶液に0.25 N NaOH (116 ml, 29.0 mmol) を加え室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性とした後、クロロホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をヘキサン-クロロホルムから再結晶し標題物 [4.44 g, 85% (2 steps)] を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.37 and 1.41 (each s, total 9H, amide isomers), 2.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.02-7.86 (m, 7H).
[工程 ３] (2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメタノール
【０３３７】
【化１０６】
0004212358.tif 000107
【０３３８】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルカルボン酸 (1.12 g, 3.13 mmol) の THF (30 ml) 溶液に 0 ℃攪拌下にボラン-ジメチルスルフィド (0.63 ml, 6.3 mmol) を加え、反応混合液を50 ℃で1.5時間攪拌する。 反応液を室温に0 ℃冷却し、水 (20 ml)を加えて酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、クロロホルム/メタノール (50/1) 流分より標題物 (1.10 g, 100%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.58-4.80 (m, 4H), 5.01(br, 1H), 7.04-7.99 (m, 7H).
[工程 ４] 4-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３３９】
【化１０７】
0004212358.tif 000108
【０３４０】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメタノール (640 mg, 1.86 mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル (283 mg, 1.86 mmol) 及びトリフェニルフォスフィン (488 mg, 1.86 mmol) のTHF (18 ml) 溶液に、窒素気流下、室温で攪拌しながら DIAD (0.37 ml, 1.86 mmol)
を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル100 g]、ヘキサン/酢酸エチル (2/1) 流分より標題物 (830 mg, 93%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 and 1.51 (each s, total 9H, amide isomers), 2.34 (m, 1H), 2.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.86 and 3.87 (each s, total 3H, amide isomers), 4.17 (m, 1H), 4.26-4.52 (m, 2H), 5.06(br, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (br,2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64-8.02 (m, 5H).
[工程 ５] 4-[(2S,4S)-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３４１】
【化１０８】
0004212358.tif 000109
【０３４２】
4-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (870 mg, 1.74 mmol) の塩化メチレン (24 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (6 ml) を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に、氷冷下で1 N NaOHを加えてアルカリ性にした後、塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル100 g]、ヘキサン/酢酸エチル (2/1) 流分より標題物 (750 mg, 100%) を黒色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.99 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.22(dd, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.86 and 3.87 (each s, total 3H, amide isomers), 4.11 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H).
[工程 ６] 4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３４３】
【化１０９】
0004212358.tif 000110
【０３４４】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (141 mg, 0.50 mmol)、4-[(2S,4S)-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル (189 mg, 0.50 mmol)、EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、HOBT (101 mg, 0.75 mmol)及びトリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol)の混合物をDMF (10ml) 中、室温で16時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い [クロロホルム/アセトン (5/1)] で分離精製し標題物 (312 mg,97%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.35 and 2.36 (each s, total 3H, amide isomers), 2.38 and 2.57 (m and d, J = 14.5 Hz, total 1H, amide isomers), 3.74 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.88 and 3.94 (m and dd, J = 12.7, 5.2 Hz, total 1H, amide isomers), 4.17-4.31 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.12 (br, 1H), 6.83 and 6.86 (br and d, J = 8.8 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 7.94 and 7.98 (each d, each J = 8.6Hz, total 2H, amide isomers), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 642 (M++1).
[工程 ７] 4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
【０３４５】
【化１１０】
0004212358.tif 000111
【０３４６】
4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-(2-ナフチルオキシ)-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (312mg, 0.486 mmol) の THF (20 ml) 溶液に0.25 N NaOH (20 ml)を加え、室温で15時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。 析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (253 mg,83%)
を淡桃色固形物として得た。
IR (ATR) 3060, 2941, 2879, 1682, 1639, 1603, 1576, 1510, 1439 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.30 (s, 3H), 2.31-2.44 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.86 and 3.89 (each s, total1H, amide isomers), 3.99-4.78 (m, 5H), 5.25 and5.32 (each m, total 1H, amide isomers), 7.02-7.10 (m, 4H), 7.16 (dd, J =
9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77-7.89 (m, 7H), 9.62 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++1);
Anal. Calcd for C38H33N3O6・1.0H2O: C, 70.68; H, 5.46; N, 6.51.
Found: C, 70.51; H, 5.41; N, 6.27.
【０３４７】
実施例１２
4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] (2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステルの合成
【０３４８】
【化１１１】
0004212358.tif 000112
【０３４９】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル (4.69 g, 19.1 mmol)、フェノール (1.98 g, 21.0 mmol) 及びトリフェニルフォスフィン (5.51 g, 21.0 mmol)の THF (80 ml) 溶液に、窒素気流下、室温で攪拌下に DIAD (4.13 ml, 21.0 mmol) を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 700 g]、クロロホルム/酢酸エチル (10/1) 流分より標題物 (5.31 g, 86%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.43 and 1.48 (each br, total 9H, amide isomers), 2.48 (m, 1H), 3.75 (br, 3H), 4.42-4.96 (m, 2H), 6.88-7.35 (m, 5H).
[工程 ２] (2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルカルボン酸の合成
【０３５０】
【化１１２】
0004212358.tif 000113
【０３５１】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルカルボン酸 メチル エステル (5.31 g, 16.5 mmol) のTHF (132 ml) 溶液に0.25 N NaOH (132 ml, 33.0 mmol) を加え、反応液を室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる粗結晶をヘキサン-クロロホルムから再結晶して標題物(2.96 g, 58%) を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.36 (s, 9H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.56 (m,1H), 3.46 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 9.5, 7.1 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
[工程 ３] (2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメタノールの合成
【０３５２】
【化１１３】
0004212358.tif 000114
【０３５３】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルカルボン酸 (2.39 g, 7.76 mmol)のTHF (50 ml) 溶液に、 0 ℃で攪拌下にボラン-ジメチルスルフィド (1.55 ml, 15.5 mmol) を加え、反応混合液を同温度で１０分、さらに50 ℃で 2時間攪拌する。 反応液を0 ℃に冷却し、水 (30 ml)を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル60 g ]、クロロホルム/メタノール (50/1) 流分より標題物 (2.83 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.95 (br, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.56-3.74 (m, 3H), 3.89-4.52 (m, 3H), 4.85 (br, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz).
[工程 ４] 4-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３５４】
【化１１４】
0004212358.tif 000115
【０３５５】
(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメタノール (1.16 g,3.25 mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸 メチル エステル (494 mg, 3.25 mmol) 及び トリフェニルホスフィン (852 mg, 3.25 mmol) の混合物をTHF (30 ml) 中、窒素気流下室温で攪拌しながら DIAD (0.64 ml, 3.25 mmol) を滴下する。 滴下終了後、反応混合物を室温で20分、 80 ℃で8時間攪拌する。 反応液を冷却後、減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル200 g]、クロロホルム/アセトン (20/1) 流分より標題物 (2.07 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.56 (s, 9H), 2.30 (m, 1H), 2.47 and 2.49 (each br,total 1H, amide isomers), 3.69-3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.08-4.49 (m,2H), 4.94 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (m, 3H),7.27 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
[工程 ５] 4-[(2S,4S)-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステルの合成
【０３５６】
【化１１５】
0004212358.tif 000116
【０３５７】
4-[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (2.02 g, 3.25 mmol) の 塩化メチレン (100 ml)溶液にトリフルオロ酢酸 (20 ml) を加え、室温で5時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣を塩化メチレン (50 ml)で希釈し、1 N NaOHで洗浄する。 有機層を分配し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル70 g]、クロロホルム/アセトン(10/1)〜クロロホルム/メタノール (10/1) 流分から標題物 (970 mg, 91%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.88 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (qq, J = 6.8,6.8 Hz, 1H), 2.83 (br, 1H), 3.19 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.88 (m, 1H),6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[工程 ６] 4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３５８】
【化１１６】
0004212358.tif 000117
【０３５９】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (351 mg, 1.07 mmol)、4-[(2S,4S)-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル (303 mg, 1.07 mmol)、EDC・HCl (308 mg, 1.61 mmol)、HOBt (218 mg, 1.61 mmol) 及びトリエチルアミン (0.74 ml, 5.35 mmol) の混合物をDMF (10 ml) 中、室温で21時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル40 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より標題物 (640 mg, 100%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.17-2.52 (m, 5H), 3.68-3.80(m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 592 (M++1).
[工程 ７] 4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３６０】
【化１１７】
0004212358.tif 000118
【０３６１】
4-[(2S,4S)-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-4-フェノキシ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (640 mg, 1.07 mmol) のTHF (30 ml) 溶液に0.25 N NaOH (30 ml)を加え、室温で14時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 残渣に1 N HClを加えて析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧で乾燥して標題物 (366 mg, 60%) を淡桃色固形物として得た。
IR (ATR) 3060, 2985, 2941, 1687, 1639, 1603, 1576, 1489, 1439 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.17-2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.39-4.27 (m, 7H), 5.09-5.20 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-7.10 (m, 5H), 7.25-7.33 (m, 7H), 7.80-7.89 (m, 3H), 9.64 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++1);
Anal. Calcd for C34H31N3O6・1.0H2O: C, 68.56; H, 5.58; N, 7.05.
Found: C, 68.77; H, 5.61; N, 7.00.
【０３６２】
実施例１３
4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０３６３】
【化１１８】
0004212358.tif 000119
【０３６４】
4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル酢酸 (2.0 g, 10.1 mmol) を メタノール/トルエン (1:10、55 ml) に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン (2.0 Mヘキサン溶液、5.0 ml)を滴下する。 反応液を室温で50分攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣を酢酸エチルで希釈し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水洗浄する。 酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物 (2.15 g, 100%) を黄色固形物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
1H-NMR (CDCl3) δ：3.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.52 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 10.53 (s, 1H).
[工程 ２] 3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０３６５】
【化１１９】
0004212358.tif 000120
【０３６６】
4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル酢酸 メチル エステル (2.15 g, 10.1 mmol) 及び 5% パラジウム /炭素 (2.15 g) を メタノール (100 ml) に懸濁し、室温、常圧で攪拌下に20時間接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒を留去して標題物 (1.72 g, 93%) を褐色固形物として得た。(本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。)
[工程 ３] 2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
【０３６７】
【化１２０】
0004212358.tif 000121
【０３６８】
3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル酢酸 メチル エステル (1.72 g, 9.49 mmol) を メタノール (100 ml) に溶解し、室温攪拌下にチオイソシアン酸 o-トリル (1.91 ml, 14.3 mmol) を加え、24時間室温で攪拌する。 反応液に酸化第二水銀（黄色） (3.49 g, 16.1 mmol) を加え、さらに反応混合物を2.5時間室温で撹拌する。 反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル100 g]、ヘキサン/酢酸エチル (2/1) 流分より標題物 [2.33 g, 83%(2 steps)] を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.35 (s, 3H), 3.686 (s, 2H), 3.692 (s, 3H), 6.93 (br, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 8.6, 0.5 Hz,1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
[工程 ４] 2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０３６９】
【化１２１】
0004212358.tif 000122
【０３７０】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル (2.32 g, 7.86 mmol) をTHF (40 ml) に溶解し、室温攪拌下に0.25 N NaOH (40 ml)を加え、 15時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。
得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (894 mg) を淡黒色結晶性粉末として得た。 さらに、水層をクロロホルム/メタノール (10/1)混合液で抽出し、抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し標題物 (1.03 g) を無色固形物 (総収率88%)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.29 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.46 (br, 1H), 12.28 (br, 1H).
[工程 ５] 4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３７１】
【化１２２】
0004212358.tif 000123
【０３７２】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリル酢酸 (282 mg, 1.0 mmol)、4-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (253 mg, 1.0 mmol)、 EDC・HCl (288 mg, 1.5 mmol)、HOBT (203 mg, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン (0.70 ml, 5.0 mmol) をDMF (5 ml) 中、室温で18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。 抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より標題物 (405 mg, 78%) を淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.03-2.26 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (dd, J = 19.5, 15.1 Hz, 1H), 3.63-3.82 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.50-4.64 (m, 2H), 5.29 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 6.86and 7.03 (each d, J = 8.8 and 8.3 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 518 (M++1).
[工程 ６] 4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３７３】
【化１２３】
0004212358.tif 000124
【０３７４】
4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (405 mg, 0.783mmol)を THF (20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (20 ml)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥し標題物 (200 mg, 81%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (KBr) 3423, 3251, 2973, 2941, 1685, 1643, 1579 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.18-2.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.58-4.72 (m, 7H), 5.38 and 5.44 (each m, total 1H, amide isomers), 6.98 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.02-7.13 (m, 4H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.72 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++1);
Anal. Calcd for C28H26FN3O5・1.1H2O: C, 64.26; H, 5.43; F, 3.63; N, 8.03
Found: C, 64.07; H, 5.34; F, 3.66; N, 8.01.
【０３７５】
実施例１４
4-[(2S, 4S)-1-[4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０３７６】
【化１２４】
0004212358.tif 000125
【０３７７】
2-クロロベンゾキサゾール (1.00 g, 6.51 mmol) 及び 4-アミノフェニル酢酸エチル エステル (1.67 g, 6.51 mmol) をキシレン(10 mL) 中10時間加熱還流する。 冷却後、反応液に水を加え、 酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン -酢酸エチル(3 : 1, v/v) 流分より 4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステル (2.08 g, 99 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.61 (2H, s), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.67 (1H, broad s).
MS (ESI) m/z 297 (M++1).
[工程 ２] 4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニル酢酸の合成
【０３７８】
【化１２５】
0004212358.tif 000126
【０３７９】
4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステル (2.08 g, 7.02mmol) を THF (70 mL) に溶解し、0.25N NaOH (42.0 mL, 10.5 mmol) を室温で加える。 反応液を 24時間攪拌後、反応混合物を0 ℃にて1N HCl (50ml) に注ぎ、析出する結晶を濾取し、4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニル酢酸 (1.85 g, 98 %) を固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.53 (2H, s), 7.12 (t, 1H, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.56 (1H, s), 12.27
(1H, broad s).
MS (ESI) m/z 269 (M++1).
[工程 ３] 4-[(2S, 4S)-1-[4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３８０】
【化１２６】
0004212358.tif 000127
【０３８１】
4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニル酢酸 (235 mg, 0.88 mmol)、4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (222 mg, 0.88 mmol)、 HOBt (24.0 mg, 0.18 mmol) 及び トリエチルアミン (0.18 mL, 1.31mmol) を DMF (8.8 mL) に溶解し、 EDC・HCl (252 mg, 1.31 mmol)を加える。反応液を3時間攪拌後、反応混合液に水 (30 ml)を加え、酢酸エチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製しヘキサン -酢酸エチル (1 : 2, v/v) 流分より 4-[(2S, 4S)-1-[4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (440 mg, 99 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.14 (1H, m), 2.56 (1H, m), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.87 (3H, s), 3.76-4.07 (3H, m), 4.55 (1H, m), 4.64 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 504 (M++1).
[工程 ４] 4-[(2S, 4S)-1-[4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０３８２】
【化１２７】
0004212358.tif 000128
【０３８３】
4-[(2S, 4S)-1-[4-(2-ベンゾキサゾリルアミノ)フェニルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (440 mg, 0.87 mmol) を THF (10 mL) に溶解し、室温で0.25N NaOH (5.24 mL, 1.31 mmol) を加える。 反応液を室温で24時間攪拌した後、反応混合物を0 ℃で、1N HCl (30 ml)に注ぎ、得られる結晶を濾取する。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水洗浄後、減圧下に溶媒を留去する。得られた粗結晶をクロロホルム-ヘキサンより再結晶し、標題物 (388 mg, 91 %) を無色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 3417, 3278, 3058, 2958, 1681, 1644, 1604, 1573, 1513, 1459, 1423 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.24-2.31 (2H, m), 3.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.77-3.92 (3H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 5.44 (1H, m), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.57 (1H, broad s), 12.63 (1H, s; broad s).  MS (ESI) m/z 504 (M++1);
Anal. Calcd for C27H24FN3O5・H2O: C, 63.90; H, 5.16; N, 8.28.
Found C, 63.96; H, 5.48; 7.86.
【０３８４】
実施例１５
4-[1-[3- クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸：
[工程 １] 3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０３８５】
【化１２８】
0004212358.tif 000129
【０３８６】
インドール-3-カルボン酸 (1.00 g, 6.21 mmol)、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸 エチル エステル (1.33 g, 6.22 mmol)及び トリエチルアミン (1.80 mL, 12.9 mmol) の DMF (24 mL) 溶液に EDC・HCl (1.78 g, 9.28 mmol)を加え、反応液を70 ℃で24時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、水 (30 ml)加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン -酢酸エチル(1 : 1, v/v) 流分より3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステル (1.25 g, 56 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.32 (broad s,1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.82 (broad s, 1H).
[工程 ２] 3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸の合成
【０３８７】
【化１２９】
0004212358.tif 000130
【０３８８】
3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステル (1.25 g, 3.50 mmol) の THF (35 mL) 溶液に、攪拌下に 0.25N NaOH (21 mL, 5.23 mmol)を加え、反応液を室温で24時間攪拌する。 反応液を0 ℃で攪拌下に1NHCl (30 ml) に注ぎ、析出する結晶を濾取して3-クロロ-4-[N-(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 (1.05 g, 91 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.61 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.75 (broads, 1H).
[工程 ３] 4-[1-[3- クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０３８９】
【化１３０】
0004212358.tif 000131
【０３９０】
3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (1.05 g, 3.19 mmol)、4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (0.81 g, 3.19 mmol)、HOBt (86.3 mg, 0.64 mmol) 及びトリエチルアミン (0.68mL, 4.79 mmol) のDMF (30 mL) 溶液に、 EDC・HCl (0.92 g, 4.79 mmol)を加えた後、反応混合液を60 ℃で10時間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、水 (30ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥し4-[1-[3- クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (0.73g, 40 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.22 - 2.36 (m, 2H), 3.70 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H),3.80 (s, 3H), 3.82 - 3.97 (m, 3H), 4.39 - 4.44 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.76 (broad s, 1H).
[工程 ４] 4-[1-[3- クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸の合成
【０３９１】
【化１３１】
0004212358.tif 000132
【０３９２】
4-[1-[3- クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (725 mg, 1.32mmol) のTHF - メタノール (60 mL, 5 : 1, v/v) 溶液に 0.25N NaOH (15.0 mL, 3.75 mmol) を加え、反応混合液を室温で18時間攪拌する。 反応液を0 ℃で1NHCl (20 ml) に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後ｍ減圧下に乾燥して4-[1-[3- クロロ-4-[(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 (399 mg, 55 %) を無色固形物として得た。
IR (KBr) 3220, 2975, 1637, 1604, 1513, 14245, 1403 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.27 - 2.33 (m, 2H), 3.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.81 - 4.05 (m, 3H), 4.40 - 4.49 (m, 2H), 5.47(m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.81 (broad s, 1H).
FAB-MS m/z 550 (M++1);
Anal. Calcd for C29H25ClFN3O5・3.25H2O: C, 57.24; H, 5.22; N, 6.91.
Found: C, 57.29; H, 5.55; N, 6.50.
【０３９３】
実施例１６
4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシアセチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 5-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロフェノールの合成
【０３９４】
【化１３２】
0004212358.tif 000133
【０３９５】
3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニソール (8.29 g, 43.8 mmol)を10 N NaOH (13.1ml, 131 mmol)及び DMSO (25 ml) 中、50 ℃で 5時間攪拌する。 冷却後、反応液を1 N HCl (200 ml) に注ぎ、酢酸エチル (300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (2 × 100 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4:1) 流分より標題物 (4.14 g, 51%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.94 (s, 3 H), 6.28 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1 H), 10.92 (s, 1 H).
[工程 ２] ベンジル 5-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロフェニル エーテルの合成
【０３９６】
【化１３３】
0004212358.tif 000134
【０３９７】
5-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロフェノール (4.14 g, 22.1 mmol)、 臭化 ベンジル (3.2 ml, 26.5 mmol)及び炭酸カリウム (4.58 g, 33.2 mmol)を DMF (200 ml) 中、70 ℃で5時間攪拌する。 反応液を、水 (200 ml) に注ぎ、 酢酸エチル (300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4:1) 流分より標題物 (6.13 g, 100%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.86 (s, 3 H), 5.13 (s, 2 H), 6.35 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.33-7.38 (m, 5 H).
[工程 ３] 3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェノールの合成
【０３９８】
【化１３４】
0004212358.tif 000135
【０３９９】
ベンジル 5-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロフェニル エーテル (5.35 g, 19.3mmol)を10 N NaOH (5.8 ml, 58.0 mmol)及び DMSO (20 ml) 中、15時間攪拌する。 反応液を1 N HCl (100 ml)に注ぎ、エーテル (300 ml)にて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄 (2 × 100 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (4:1) 流分より標題物 (1.43 g, 27%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.81 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 6.10 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.34 (m, 5 H).
[工程 ４] 3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェノキシ酢酸 メチル エステルの合成
【０４００】
【化１３５】
0004212358.tif 000136
【０４０１】
3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェノール (1.43 g, 5.20 mmol)、炭酸カリウム (1.08 g, 7.79 mmol)及び ブロモ酢酸 メチル エステル (591 μl, 6.24 mmol)を DMF (10 ml) 中、室温で2日間攪拌する。 反応液を水 (200 ml)に注ぎ、エーテル(200 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (200 ml)、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (20:1) 流分より標題物 (1.53 g, 85%) を黄色結晶性固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.79 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 5.12 (s,2 H), 6.15 (s, 2 H), 7.35 (m, 5 H).
[工程 ５] 3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェノキシ酢酸の合成
【０４０２】
【化１３６】
0004212358.tif 000137
【０４０３】
3-ベンジルオキシ-5-メトキシ-4-ニトロフェノキシ酢酸 メチル エステル (1.53 g, 4.41 mmol) を エタノール (50 ml) に溶解し、5%パラジウム／炭素 (1 g)を加え、室温常圧で15時間接触水素化を行う。 反応混合物をセライトを用い、減圧下に不溶物を濾別する。 濾液を室温攪拌し、ここに2-トリルイソチオシアン酸 (711μl, 5.29 mmol) を加える。 反応液を室温で15時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色） (1.62 g, 7.50 mmol) を加え、さらに4時間加熱還流する。 室温まで冷却後、反応液をセライトを用いて減圧下に濾取して不溶物を濾別後、濾液を減圧で溶媒留去する。 得られる油状の残渣を THF (35 ml) に溶解し、0.25N NaOH (35 ml, 8.75 mmol) を加えて室温で15時間攪拌する。 反応液を1 N HCl (100 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノール (4:1, 2 × 200 ml)混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 残渣にクロロホルム-ヘキサンを加えて晶析し、標題物 (487 mg, 34%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.29 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 6.48(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
[工程 ６] 4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシアセチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０４０４】
【化１３７】
0004212358.tif 000138
【０４０５】
[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシ酢酸 (160 mg, 0.49 mmol) 及び4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (125 mg, 0.49 mmol) を DMF (4 ml)に溶解し、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBt、及びDMAPを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1, v/v)流分を集め、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (TLC)で クロロホルム-メタノール (20:1, v/v) で精製し4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシアセチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (228 mg, 83%) を淡褐色固形物として得た。
IR (KBr) 2950, 1714, 1645, 1591 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：2.06 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 15.1, 19.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.13-5.30 (series of m, total 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.87 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 564 (M+H) +;
Anal. Calced for C30H30FN3O7・H2O: C, 61.96; H, 5.55; N, 7.22.
Found: C, 61.77; H, 5.55; N, 6.97.
[工程 ７] 4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシアセチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 の合成
【０４０６】
【化１３８】
0004212358.tif 000139
【０４０７】
4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシアセチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル(225 mg, 0.40 mmol) を THF 4 ml)及び メタノール (1 ml) に溶解し、0.25N NaOH (2等量)を加え、室温で一晩攪拌する。反応液をクロロホルム-メタノール (5:1, v/v)で希釈し、これを1N HClで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1, v/v) 流分を集め、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (TLC)でクロロホルム-メタノール (20:1, v/v) 精製し4-[(4S)-フルオロ-1-[4-メトキシ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル]オキシアセチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 (161 mg, 73%) を白色粉末として得た。
IR (KBr) 2951, 1645, 1593 cm-1 ;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.29 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 13.6, 31.9 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.25 (seriesof m, total 1H), 4.48 (m, 1H), 5.49 (series of d, J = 52.7 Hz, total 1H), 6.49 (series of d, J = 2.4 Hz, total 1H), 6.79 (series of d, J = 2.4 Hz, total 1H), 7.01 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.41 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 550 (M+H) +;
Anal. Calced for C29H28FN3O7・2H2O: C, 59.48; H, 5.51; N, 7.18.
Found: C, 59.61; H, 5.13; N, 6.89.
【０４０８】
実施例１７
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A 、及びIsomer B：
[工程 １] (3-フルオロ-4-ニトロフェニル)マロン酸 ジ-tert-ブチル エステルの合成
【０４０９】
【化１３９】
0004212358.tif 000140
【０４１０】
2,4-ジフルオロニトロベンゼン (17.4 g, 109 mmol) 及び マロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (27.0 ml, 120 mmol)を THF (400 ml) に溶解し、0 ℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60% 油性； 4.82 g, 120 mmol) を徐々に加えた後、反応混合液を室温で一晩攪拌する。 反応液を1.0N-HCl (300 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (20 : 1 〜10 : 1) 流分より (3-フルオロ-4-ニトロフェニル)マロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (5.17 g, 13%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (s, 18 H), 4.51 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz,2 H), 7.42 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 8.4 Hz, 1 H).
[工程 ２] 3-フルオロ-4-ニトロフェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０４１１】
【化１４０】
0004212358.tif 000141
【０４１２】
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)マロン酸 ジ-tert-ブチル エステル (5.11 g,14.4 mmol) の 塩化メチレン (50 ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (25 ml) を加え、室温で2時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して無色の固形物が得られた。これに 濃硫酸 (1 ml) 及び エタノール (50 ml) を加え、2時間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮する。 得られる残渣に氷水(100 ml)を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して 3-フルオロ-4-ニトロフェニル酢酸 エチル エステル (3.15 g, 96%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 4.18 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 10.0 Hz,2 H), 8.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
[工程 ３] 3-(4-メトキシベンジルチオ)-4-ニトロフェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０４１３】
【化１４１】
0004212358.tif 000142
【０４１４】
3-フルオロ-4-ニトロフェニル酢酸 エチル エステル (2.09 g, 9.20 mmol) 及び 4-メトキシフェニルベンジルチオール (3.85 ml, 27.6 mmol) の N-メチルピロリドン (30 ml) 溶液に0 ℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60% 油性, 440 mg,11.0 mmol) を徐々に加える。 添加終了後、反応混合液を室温で5時間攪拌する。 反応液を1.0N-HCl (30 ml)に注ぎ、エーテルで抽出する。 抽出液を水洗 （2回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (3 : 1) 流分より 3-(4-メトキシベンジルチオ)-4-ニトロフェニル酢酸 エチル エステル (3.37 g, quant.) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.16 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz,2 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). [工程 ４] 3-(4-メトキシベンジルチオ)-4-アミノフェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０４１５】
【化１４２】
0004212358.tif 000143
【０４１６】
3-(4-メトキシベンジルチオ)-4-ニトロフェニル酢酸 エチル エステル (3.33 g, 9.22 mmol)、塩化アンモニウム (542 mg, 10.1 mmol) 及び還元鉄粉末 (2.57g, 46.1 mmol) のエタノール/THF/水 (2 : 2 : 1, 75 ml) 溶液を攪拌下に1.5時間加熱還流する。 反応液を冷却後、不溶物を濾別する。 濾液を減圧下に溶媒を留去する。 得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水に注いで中和後、クロロホルム-メタノール混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (20 : 1) 流分より3-(4-メトキシベンジルチオ)-4-アミノフェニル酢酸 エチル エステル (2.64 g, 86%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.16 (q, J = 14.0, 7.2 Hz, 2 H), 4.24 (brs, 2 H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 332 (M++H).
[工程 ５] 4-[N'-(2-メチルフェニル)チオウレイド]-3-(4-メトキシベンジルチオ)フェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０４１７】
【化１４３】
0004212358.tif 000144
【０４１８】
3-(4-メトキシベンジルチオ)-4-アミノフェニル酢酸 エチル エステル (2.55 g, 7.69 mmol) 及び イソシアン酸 o-トリル (1.74 ml, 8.46 mmol) の アセトニトリル(20 ml) 溶液を 60 ℃で一晩攪拌する。 反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去する。 得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (3 : 1) 流分より 4-[N'-(2-メチルフェニル)チオウレイド]-3-(4-メトキシベンジルチオ)フェニル酢酸 エチルエステル (1.66 g, 45%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.13 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21-7.34 (series of m, 6 H), 7.60 (brs, 1 H), 8.10 (brs, 1 H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 481 (M++H).
[工程 ６] 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリル酢酸 エチル エステルの合成
【０４１９】
【化１４４】
0004212358.tif 000145
【０４２０】
4-[N'-(2-メチルフェニル)チオウレイド]-3-(4-メトキシベンジルチオ)フェニル酢酸 エチルエステル (1.63 g, 3.40 mmol)及び 酸化第二水銀（黄色） (1.10g, 16.4 mmol) をエタノール (50 ml)中、70 ℃で1時間攪拌する。 反応液に水(50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を水洗及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (3 : 1) 流分より2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリル酢酸 エチル エステル (922 mg, 83%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 4.14 (q, J = 14.4, 7.6 Hz, 2 H), 7.17-7.22 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (brs, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 8.00 (brs, 1 H).
MS (ESI) m/z 327 (M++H).
[工程 ７] 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリル酢酸の合成
【０４２１】
【化１４５】
0004212358.tif 000146
【０４２２】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリル酢酸 エチル エステル (907mg, 2.78 mmol) を THF-メタノール (1 : 1, 20 ml)に溶解し、 1.0M-NaOH (8.34 ml, 8.34 mmol) を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に1.0N-HClを加えて酸性にする。得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に60℃で乾燥して 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリル酢酸 (675 mg, 81%) を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.59 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 299 (M++H).
[工程 ８] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４２３】
【化１４６】
0004212358.tif 000147
【０４２４】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (259 mg, 1.00 mmol)、 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリル酢酸 (328 mg, 1.10 mmol) 及びEDC・HCl (288 mg, 1.50 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に HOBt (14.0 mg, 0.10 mmol) を加え室温で一晩攪拌する。反応液を水 (30 ml) に注ぎ酢酸エチルで抽出する。 抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 4) 流分より2種のジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (409 mg, 76%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.20-1.30 (m, 1 H), 1.39-1.55(m, 2 H), 1.56-1.72 (m, 2 H), 1.77-1.92 (m, 3 H), 1.99-2.15 (m, 3 H), 2.20-2.55 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.20-3.40 (series of m, 6 H), 3,66,3.70and 3.72 (s, total 3 H), 5.15-5.30 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 7.26-7.28 (m, 3 H), 7.45 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 540 (M++H).
[工程 ９] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及びIsomer B の合成
【０４２５】
【化１４７】
0004212358.tif 000148
【０４２６】
2種のジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (397 mg, 0.74 mmol) のメタノール-THF (1: 1, 10 ml) 溶液に0.25M-NaOH (8.83 ml, 2.21 mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液を1N-HCl (20 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノールの混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して2種のジアステレオ異性体の混合物の 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾチアゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (468 mg, 89%) を無色アモルファスとして得た。 2種のジアステレオ異性体の混合物は、HPLC (Shimpack PRC-ODS/30 mm × 250 mm, アセトニトリル : 0.02N-酢酸ナトリウム緩衝液 = 1 : 1, 20 ml/min) で分離可能であり、Isomer A及びIsomer B をそれぞれ無色アモルファスとして得た。
Isomer A ；
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.18-1.31 (m, 2 H), 1.43-1.55(m, 2 H), 2.05-2.15 (m, 6 H), 2.21-2.48 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.23-4.24 (series of m, 6 H), 5.16-5.30 (m, 1 H), 7.17-7.29 (m, 4 H), 7.44-7.52(m, 3 H), 7.58 (s, 1 H).   MS (ESI) m/z 526 (M++H).
Isomer B ；
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.22-1.30 (m, 2 H), 1.43-1.52(m, 2 H), 1.68-2.02 (m, 6 H), 2.10-2.18 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22-2.50 (m, 2 H), 3.33-4.48 (series of m, 6 H), 5.14-5.29 (m, 1 H), 7.17-7.27(m, 5 H), 7.43-7.50 (m, 3 H).
MS (ESI) m/z 526 (M++H).
【０４２７】
実施例１８
6-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸：
[工程 １] 6-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル エステルの合成
【０４２８】
【化１４８】
0004212358.tif 000149
【０４２９】
6-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル エステル (202.0 mg, 0.794 mmol)、2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (224.2 mg, 0.794 mmol)、HOBt (21.5 mg, 0.159 mmol) をDMF (8.5 ml) に溶解し、室温攪拌下にEDC・HCl (228.4 mg, 1.192 mmol) を加える。 反応液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液に水 (30 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) 流分より標題物 (370.1 mg, 90%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.02-2.30 (1H, m, CH2), 2.34, 2.35 (total 3H, s, ArMe), 2.38-2.53 (1H, m, CH2), 3.65-4.83 (total 10H, series of m, including 3H, s at ( 3.88, 3.90), 5.28 (1H, br d, J = 53.9), 6.71-8.88 (total 11H, series of m, ArH, NH).
[工程 ２] 6-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 の合成
【０４３０】
【化１４９】
0004212358.tif 000150
【０４３１】
6-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル エステル (370.1 mg, 0.714 mmol) をTHF (7.5 ml) に溶解し、室温で0.25N NaOH (7.5 ml) を加える。 反応液を50 ℃で一晩攪拌する。 反応液を減圧で濃縮し、ここに1N HClを加えて酸性とする。 得られる結晶を減圧下に濾取、水洗後、50 ℃で減圧乾燥し標題物(214.8 mg, 60%) を淡褐色アモルファスとして得た。
IR (KBr) 1683, 1637, 1600, 1573, 1244 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.13-2.41 (5H, m, including 3H, s at ( 2.31), 3.30-4.72 (total 7H, series of m), 5.43 (1H, br d, J = 52.8 Hz), 6.86-7.42 (total 9H, series of m), 7.79 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.71 (1H, m).
MS (ESI) m/z 505 (M+ +1);
Anal. Calcd for C27H25FN4O5・0.25H2O: C, 59.01; H, 5.50; N, 10.19; F,3.46.  Found: C, 59.38; H, 5.31; N, 9.73; F, 3.30.
【０４３２】
実施例１９
6-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]- (2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 メチル エステル：
【０４３３】
【化１５０】
0004212358.tif 000151
【０４３４】
6-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]ニコチン酸 (51.6 mg, 0.1023mmol)をメタノール/ベンゼン (1/1, v/v) (1.5 ml) に溶解し、0 ℃で攪拌下に トリメチルシリルジアゾメタン (2.0 M ヘキサン溶液, 0.08 ml, 0.1534mmol) を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分より標題物 (44.4 mg, 84%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.02-2.30 (1H, m), 2.34, 2.35 (total 3H, s), 2.38-2.53 (1H, m), 3.65-4.83 (total 10H, series of m, including total 3H, s atδ3.88, 3.90), 5.28 (1H, br d, J = 53.9), 6.71-8.88 (total 11H, series of m).
MS (ESI) m/z 519 (M+ +1).
【０４３５】
実施例２０
4-[(4S)-メトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及びIsomer B：
[工程 １] 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０４３６】
【化１５１】
0004212358.tif 000152
【０４３７】
4-[1-(tert-ブトキシカルボニルl)-(4S)-ヒドロキシ-(2S)- ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (1.03 g, 2.92 mmol) 及び ヨウ化メチル (300μl, 5.91 mmol)を DMF (20 ml) に溶解し、0 ℃で攪拌下に水素化ナトリウム(60% 油性；145 g, 3.62 mmol) を徐々に加える。水素化ナトリウムを全量加えた後、反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。反応液を 水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) 流分より4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (943 mg, 88%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46 (s, 9H), 2.03 (br, 1H), 2.27 (dd, J = 1.6, 14.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91-4.00 (br. m, 2H), 4.12-4.36 (br. m, 2H), 6.94 (br, 2H), 7.95 (d , J = 8.8 Hz, 2H).
[工程 ２] 4-[(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４３８】
【化１５２】
0004212358.tif 000153
【０４３９】
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチル エステル (943 mg, 2.56 mmol) を エタノール (10 ml) 及び酢酸 (1 ml) に溶解し、ロジウム-アルミナ (500 mg)を加え、室温、5気圧で一晩接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧で溶媒留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (3:1, v/v) 流分より4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (819 mg, 86%) を淡黄色油状物として得た。 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (819 mg, 2.20 mmol) を 塩化メチレン (9 ml) に溶解し、0 ℃でトリフルオロ酢酸 (4 ml) を加えた後、室温で1.5時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を1N NaOHと処理してアルカリ性とした後、クロロホルムにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して4-[(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (2.53 g, 81%) を淡黄色油状物として得た。 (2種のジアステレオ異性体の混合物)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 5.1, 11.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.21 (br, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (br, 1H).
[工程 ３] 4-[(4S)-メトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４４０】
【化１５３】
0004212358.tif 000154
【０４４１】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸  (218 mg, 0.77 mmol)及び 4-[(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチル エステル (210 mg, 0.77 mmol) を DMF (7 ml) に溶解し、 EDC・HCl (235 mg, 1.22 mmol)、HOBt (5.0 mg, 0.04 mmol) 及びDMAP (5.0 mg, 0.04 mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液を酢酸エチルで希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分より 4-[(4S)-メトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (385 mg, 93%) を淡褐色油状物として得た。 (2種のジアステレオ異性体の混合物)
IR (KBr) 2937, 1732, 1641, 1574 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 4H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.27 (d, 3H), 3.40-3.54 (m, 3H), 3.65 (d, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.78-4.02 (series of m, total 2H), 4.12-4.26 (series of m, total 1H), 6.86 (br, 1H), 7.05 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.6, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z 536 (M+H) +;
Anal. Calced for C30H37N3O6・0.5 H2O: C, 66.16; H, 7.03; N, 7.72.
Found: C, 66.06; H, 6.96; N, 7.57.
[工程 ４] 4-[(4S)-メトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及びIsomer Bの合成
【０４４２】
【化１５４】
0004212358.tif 000155
【０４４３】
4-[(4S)-メトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(940 mg, 1.79 mmol) を THF (15 ml) 及びメタノール(1 ml) に溶解し、0.25N NaOH (2eq)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液をクロロホルム-メタノール (5:1, v/v)で希釈し、これを1N HCl洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1, v/v) 流分より4-[(4S)-メトキシ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (568 mg, 64%) を2種のジアステレオ異性体の混合物として得た。 2種のジアステレオ異性体の混合物は HPLC (Shimpack PRC-ODS-30 mm × 250 mm, アセトニトリル: 0.02N-酢酸ナトリウム緩衝液 = 1 : 1, 20 ml/min) で分離可能であり、 Isomer A (39 mg, 11%) 及び Isomer B (246 mg, 67%) をそれぞれ淡黄色結晶性粉末として得た。
Isomer A；
IR (KBr) 2933, 1697, 1641, 1574 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.40 (m, 2H),3.60 (m, 3H), 3.64-3.90 (series of m, total 3H), 4.04-4.19 (m, 1H), 5.17(br, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M+H) +;
Anal. Calcd for C29H35N3O6・1.75 H2O: C, 62.97; H, 7.02; N, 7.60.
Found: C, 63.39; H, 7.04; N, 6.90.
Isomer B；
IR (KBr) 2931, 1697, 1641, 1574 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (m, 2H), 1.64-1.98 (series of m, total 8H), 2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39-3.47 (m, 3H), 3.54 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.81 (dd,J = 8.0, 44.4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 522 (M+H) +;
Anal. Calcd for C29H35N3O6・H2O: C, 64.55; H, 6.91; N, 7.79.
Found: C,64.81; H, 7.17; N, 7.00.
【０４４４】
実施例２１
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer G、及びIsomer H：
[工程 １] 4-[N-カルボベンゾキシ-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルIsomer A、及びIsomer Bの合成
【０４４５】
【化１５５】
0004212358.tif 000156
【０４４６】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (529 mg, 2.04 mmol) 及び カルボベンゾキシ クロリド (30-35%in toluene, 1.21 ml, 2.04 mmol) を 塩化メチレン (20 ml) に溶解し、攪拌下に飽和炭酸水素ナトリウム水 (5 ml) を室温で加える。 反応混合液をさらに室温で5.5時間攪拌する。 反応液を水 (20 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (2 :1) 流分より4-[N-カルボベンゾキシ-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (684 mg, 85%)を2種のジアステレオ異性体の混合物として無色油状物として得た。 両ジアステレオ異性体は、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーにて分離可能であり、ヘキサン-酢酸エチル (3 : 1) 流分より両異性体を分離した。
Isomer A：
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (brs, 2 H), 1.64 (brs, 2 H), 1.84 (brs, 4 H), 2.01-2.18 (m, 1 H), 2.41-2.51 (m, 1 H), 3.33-3.51 (m, 2 H), 4.60-3.75 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.11-4.15 (m, 1 H), 5.10-5.29 (series of m, 3 H),7.30-7.37 (m, 5 H).
MS (ESI) m/z 394 (M++H).;
Isomer B：
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26 (brs, 2 H), 1.44 (brs, 2 H), 1.99-2.13 (m, 5 H), 2.39 (brs, 1 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 3.18-3.36 (m, 2 H), 3.61-3.86 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.14 (brs, 1 H), 5.10-5.29 (series of m, 3 H), 7.31-7.37 (m, 5 H).
MS (ESI) m/z, 394 (M++H).
[工程 ２] 4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
メチル エステル (Isomer C)の合成
【０４４７】
【化１５６】
0004212358.tif 000157
【０４４８】
4-[N-カルボベンゾキシ-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (上記Isomer A, 451 mg, 1.15 mmol) 及び 20％ 水酸化パラジウム / 炭素 (42mg)をメタノール(10 ml)中、室温、1気圧で一晩接触水素化を行う。
反応混合物の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒を留去し4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (311 mg, 100%)を無色固形物として得た (Isomer C)。
本化合物の誘導体のＸ線構造解析結果から、シクロヘキサン環上の1位及び4位の置換基がシスの相対配位を有する、シス−4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル であることが支持された。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.50 (brt, J = 14.0 Hz, 2 H),1.61-1.66 (m, 2 H), 1.80-2.01 (series of m, 5 H), 2.17-2.37 (m, 2 H), 3.05-3.18 (m, 1 H), 3.40-3.61 (series of m, 5 H), 3.64 (s, 3 H), 5.01 (brs, 1 H), 5.14-5.30 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 360 (M++H).
[工程 ３] 4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer D)の合成
【０４４９】
【化１５７】
0004212358.tif 000158
【０４５０】
4-[N-カルボベンゾキシ-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer B, 121 mg, 0.31 mmol) 及び 20％水酸化パラジウム / 炭素 (19mg)をメタノール (5 ml) 中、室温、1気圧で一晩接触水素化を行う。 反応混合物の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒を留去し4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (311 mg, quant.) 無色固形物として得た (Isomer D)。
本化合物の誘導体のＸ線構造解析結果から、シクロヘキサン環上の1位及び4位の置換基がトランスの相対配位を有する、トランス−4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル であることが支持された。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.21-1.31 (m, 2 H), 1.41-1.51(m, 2 H), 1.74-1.87 (m, 1 H), 1.98-2.09 (m, 5 H), 2.11-2.30 (m, 2 H), 2.48 (brs, 1 H), 2.85-2.98 (m, 1 H), 3.22-3.59 (series of m, 5 H), 5.12-5.26 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 360 (M++H).
[工程 ４] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer E)の合成
【０４５１】
【化１５８】
0004212358.tif 000159
【０４５２】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer C, 50 mg, 0.19 mmol)、 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (59.9 mg, 0.21 mmol) 及び EDC・HCl (55.5 mg, 0.29mmol) をDMF (10 ml) 中、室温攪拌下にHOBT (5.2 mg, 0.04 mmol) を加える。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液を水 (10 ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 5) 流分より4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (92.0 mg, 91%) を無色アモルファスとして得た (Isomer E)。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.46-2.48 (series of m, 11 H), 2.35 (s, 3 H), 3.38-4.41 (series of m, 8 H), 3.64-3.68 (m, 3 H), 5.15-5.30 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). [工程 ５] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer F)の合成
【０４５３】
【化１５９】
0004212358.tif 000160
【０４５４】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer D, 77 mg, 0.30 mmol)、 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (92.2 mg, 0.33 mmol) 及び EDC・HCl (85.4 mg, 0.45mmol) を DMF (10 ml) 中、室温攪拌下にHOBT (8.0 mg, 0.04 mmol) を加える。反応混合液をさらに室温で一晩攪拌する。 反応液を水 (10 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 5) 流分より4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (142 mg, 91%) を無色アモルファスとして得た (Isomer F)。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.16-1.32 (m, 2 H), 1.40-1.54(m, 2 H), 196-2.50 (series of m, 7 H), 2.36 (s, 3 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.32-3.52 (m, 1 H), 3.50-4.39 (series of m, 6 H), 3.62-3.69 (m, 3 H),5.15-5.31 (m, 1 H), 7.05-7.10 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.29-7.31 (m, 3 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
[工程 ６] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (Isomer G)の合成
【０４５５】
【化１６０】
0004212358.tif 000161
【０４５６】
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer E, 92.0 mg, 0.18 mmol) を メタノール-THF (1 : 1, 10 ml) に溶解し、室温攪拌下に0.25M-NaOH (0.53 ml, 2.11 mmol) を加えた後、室温で15 時間攪拌する。 さらに反応液に1.0M-NaOH (0.35 ml, 0.35 ml) を加えた後、反応混合液を50 ℃で 2.5時間攪拌する。 反応液を1N-HCl (20 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノール混液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10 : 1) 流分より4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (78.0 mg, 87%) を無色アモルファスとして得た (Isomer G)。
IR (KBr) 2933, 1693, 1641, 1575 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45-1.58 (m, 2H), 1.63-2.01 (series of m, total 6H), 2.10-2.25 (m, 1 H), 2.40-2.62 (m, 1 H), 2.34 and 2.35 (s, total 3H), 3.30-4.48 (series of m, 9 H), 5.14-5.29 (m, 1 H), 7.05-7.12 (series of m, 2 H), 7.20-7.33 (series of m, 5 H), 7.70 and 7.75 (d, J = 8.0 Hz, total 1 H).
MS (FAB) m/z 510 (M++H) .
[工程 ７] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (Isomer H)の合成
【０４５７】
【化１６１】
0004212358.tif 000162
【０４５８】
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (Isomer F, 130 mg, 0.25 mmol) を メタノール-THF (1 : 1, 10 ml) に溶解し、室温で0.25M-NaOH (1.99 ml, 0.50 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で1時間攪拌する。 さらに反応液に 1.0M-NaOH (0.74 ml, 0.74 ml) を加え50℃で3時間攪拌する。 反応液を1N-HCl (20 ml) に注ぎ、クロロホルム-メタノール混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10 : 1) 流分より4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (120 mg, 95%) を無色アモルファスとして得た (Isomer H)。
IR (KBr) 2937, 1699, 1641, 1574 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.31 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 2.10 (brs, 5H), 2.21-2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.24-4.48 (series of m, 9 H), 7.01 (brs, 1 H), 7.11 (brs, 1 H), 7.22-7.36 (series of m, 5 H), 7.81 (brd, J =5.6 Hz, 1H).
MS (FAB) m/z 510 (M++H) ;
Anal. Calced for C28H32FN3O5: C, 66.00; H, 6.33; N, 8.25.
Found: C, 65.71; H, 6.42; N, 8.08.
【０４５９】
実施例２２
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及び Isomer B：
[工程 １] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル  (シス及び トランス) の合成
【０４６０】
【化１６２】
0004212358.tif 000163
【０４６１】
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (580 mg, 2.4 mmol)、 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (678 mg, 2.4 mmol)、HOBt (324 mg, 2.4 mmol)及び トリエチルアミン (1.0 ml, 7.2 mmol) を 塩化メチレン (20 ml) 中、0 ℃で EDC(HCl (691 mg, 3.6 mmol) を加えた後、反応混合物を室温で16時間攪拌する。 反応液に氷水 (10 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、2 M クエン酸水及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1:2, v/v) 流分より標題物 (500 mg, 48%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.30-2.10 (m, 12H), 2.36 (s, 3H), 3.30-3.90 (m, 7H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.00-7.40 (m, 7H), 8.04-8.06 (m, 1H).
[工程 ２] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及びIsomer Bの合成
【０４６２】
【化１６３】
0004212358.tif 000164
【０４６３】
2種のジアステレオ異性体(シス 及び トランス) の混合物の 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (580 mg, 1.1 mmol) を THF (10 ml) 及び メタノール (5 ml) に溶解し、 1N NaOH (1.5 ml, 1.5 mmol)を加えた後、70 ℃ 24時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HClを加えて弱酸性とした後、析出する結晶を減圧下に濾取する。 得られた結晶を水洗、減圧乾燥して2種のジアステレオ異性体の 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 を得た。 両異性体をHPLC (C18 column, eluting with 0.02 N 酢酸緩衝液 - アセトニトリル (1:1, v/v)) で分離し、Isomer A (150 mg, 27%)を白色結晶性固形物として得た。
IR (KBr) 2937, 2867, 1641, 1573, 1440, 1243 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.39-1.85 (m, 10H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.41-4.03 (m, 9H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.80-7.82 (m, 1H).
MS (FAB) m/z 492 (M+H)+;
Anal. calcd for C28H33N3O5・0.2 H2O: C, 67.91; H, 6.80; N, 8.49.
Found: C, 67.79; H, 6.77; N, 8.25.
さらに、HPLC (C18 column, eluting with 0.02 N 酢酸緩衝液 - アセトニトリル (1:1, v/v)) 流分より Isomer B (10 mg, 1.7%) を白色結晶性固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11-1.30 (m, 5H), 1.80-2.11 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 3.44-4.00 (m, 9H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.79-7.81 (m, 1H).
【０４６４】
実施例２３
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 ：
[工程 １] 4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸 メチル エステルの合成
【０４６５】
【化１６４】
0004212358.tif 000165
【０４６６】
4-ヒドロキシ-3-メチルヨードベンゼン (3.13 g, 13.4 mmol)、 トリエチルアミン (4.11 ml, 29.5 mmol)、 酢酸パラジウム (150 mg, 0.67 mmol) 及び 1,3-ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン (276 mg, 0.67 mmol)をDMSO (10 ml)及びメタノール (5 ml)に溶解し、 室温攪拌下に一酸化炭素ガスを10分間導入する。 反応混合液をさらに一酸化炭素ガス気流下で、70℃にて2日間攪拌する。 反応液を室温に冷却後、反応液を濃縮した後、水 (20 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を順次水洗 (×2回) 及び飽和食塩水洗浄 (×2回) 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (5: 1) 流分より4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸 メチル エステル (2.00 g, 90%) を白色結晶性固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.28 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.20 (brs, 1 H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H).
[工程 ２] 4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステルの合成
【０４６７】
【化１６５】
0004212358.tif 000166
【０４６８】
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸 メチル エステル (1.98 g, 11.9 mmol)、N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメタノール (2.87 g, 13.1 mmol) 及び トリフェニルホスフィン (3.43 g, 13.1 mmol) を THF (50 ml) に溶解し、室温攪拌下にアゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル (2.57ml, 13.1 mmol)を加えた後、反応混合液を60 ℃で一晩攪拌する。 反応液を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4 : 1) 流分より4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステルを得た。 本化合物はこれ以後の精製は行わず 塩化メチレン (50 ml)及び トリフルオロ酢酸 (25 ml) を加え、室温で20分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステル (551 mg, 17%) を無色固形物として得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）  1H-NMR (CDCl3) δ：1.53 (brs, 1 H), 1.63-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.01 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 2.58-2.71 (m, 1 H), 3.01-3.10 (m, 1 H), 3.26 (brs, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.72-3.82 (m, 2 H), 4.84-5.00 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 309 (M++CH3CN).
[工程 ３] 4-[N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステル
【０４６９】
【化１６６】
0004212358.tif 000167
【０４７０】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステル (2.04 g, 7.63 mmol) 及びジ-tert-ブチル ジカーボネート (2.00 g, 9.16 mmol) を アセトニトリル (50 ml) に溶解し、室温で1.0M-NaOH (9.16 ml,9.16 mmol)を加え、30分攪拌する。 反応液を1.0N-HCl (20 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる粗結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し4-[N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステル (2.43 g, 86%) を無色結晶性粉末として得た。
MS (ESI) m/z 368 (M++H).
[工程 ４] 4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４７１】
【化１６７】
0004212358.tif 000168
【０４７２】
4-[N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチル安息香酸 メチル エステル (2.26 g, 6.17 mmol) 及び 5%-ロジウム-アルミナを エタノール-酢酸 (10 : 1, 16.5 ml) 中、室温攪拌下に、5気圧の水素気流中で接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4 : 1) 流分より4-[N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (2.22 g, 96%) を無色油状物として得た。 得られた4-[N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (2.22 g, 5.94 mmol)を 塩化メチレン (30 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え、室温で30分攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム-メタノール (約 10 : 1)混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してジアステレオ異性体の混合物の4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (1.58 g, 98%) を無色油状物として得た。 (本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。)
1H-NMR (CDCl3), mixture of diastereomers, δ：0.97-1.00 (m, 3 H), 1.23-1.33 (m, 1 H), 1.54-1.69 (m, 5 H), 1.80-1.94 (m, 1 H), 2.05-2.22 (m, 3 H), 2.28-2.35 (m, 1 H), 2.78-2.91 (m, 1 H), 3.24-3.37 (m, 4 H), 3.59-3.69 (m, 1 H), 3.65 and 3.66 (s, total 3 H), 5.10-5.26 (m, 1 H).
[工程 ５] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル エステルの合成
【０４７３】
【化１６８】
0004212358.tif 000169
【０４７４】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (219 mg, 0.59 mmol)、2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (182 mg, 0.65 mmol)、HOBt (8.0 mg, 0.06 mmol)及び DMAP (7.2 mg, 0.06 mmol) に 室温でDMF (10 ml) 及びEDC・HCl (169 mg,0.88 mmol) を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌する。 反応液を水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (×3回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 5) 流分よりジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (344 mg, quant.) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of diastereomers and rotamers, δ：0.94-1.03 (m, 3 H), 1.18-2.55 (series of m, 12 H), 2.36 (s, 3 H), 3.18-4.52 (seriesof m, 7 H), 3.54-3.68 (m, 3 H), 5.15-5.31 (m, 1 H), 7.05-7.40 (series ofm, 7 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 538 (M++H).
[工程 ６] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸の合成
【０４７５】
【化１６９】
0004212358.tif 000170
【０４７６】
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (329 mg, 0.61 mmol) をメタノール-THF (15 : 2, 17 ml) に溶解し、0.25M-NaOH (4.90 ml, 1.22 mmol) を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液を1N-HCl (10 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 4) 流分より ジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3-メチルシクロヘキサンカルボン酸 (259 mg, 81%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of diastereomers and rotamers, δ：0.95-1.03 (m, 3 H), 1.24-2.55 (series of m, 12 H), 2.34, 2.35 and 2.36 (s, total 3 H), 3.16-4.40 (series of m, 7 H), 5.10-5.30 (m, 1 H), 7.06-7.85 (series of m, 8 H).
MS (ESI) m/z 524 (M++H).
【０４７７】
実施例２４
4-[1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及びIsomer B：
[工程 １] 4-[1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４７８】
【化１７０】
0004212358.tif 000171
【０４７９】
2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (605 mg, 2.0 mmol) 、4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル(519 mg, 2.0 mmol, シス 及び トランスの混合物)、 EDC・HCl (575 mg, 3.0 mmol)、HOBt (405 mg, 3.0 mmol) 及びトリエチルアミン (1.39 ml, 10.0 mmol) の混合物をDMF (10 ml) 中、室温で16時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分よりジアステレオ異性体の混合物の 標題物 (770 mg, 71%) を褐色油状物として得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
[工程 ２] 4-[1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸Isomer A 、及びIsomer Bの合成
【０４８０】
【化１７１】
0004212358.tif 000172
【０４８１】
ジアステレオ異性体の混合物の 4-[1-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (770 mg, 1.42 mmol) を THF (20 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (20 ml)を加え、室温で18時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、ここに1 N HClを加えて酸性とした後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をHPLC [C18, 30 × 300 mm, 0.02 M酢酸ナトリウム緩衝液/アセトニトリル (1/1), 20 ml/min.]を用い、2種のジアステレオ異性体を分離精製した。 それぞれのフラクションを減圧下に溶媒留去した後、1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、それぞれIsomer A (161 mg, 21%) を淡褐色アモルファス、及びIsomer B(631 mg, 71%)を淡褐色アモルファスとして得た。
Isomer A ：
IR (KBr) 3406, 2937, 2862, 1724, 1703, 1637, 1587, 1572, 1533 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.82-1.41 (m, 4H), 1.83-2.20 (m, 6H), 3.16-4.32 (m, 9H), 5.22-5.43 (m, 1H), 706 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz,1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (m, 1H).
MS (ESI), m/z 530 (M++1), 532 (M++3).
Isomer B ：
IR (KBr) 3404, 2939, 1868, 1720, 1701, 1637, 1597 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.44-1.72 (m, 7H), 2.12-2.36 (m, 3H), 3.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.37-4.42 (m, 8H), 5.24-5.44 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 and 7.31 (each s, total 1H, amide isomers), 7.32 and 7.33 (each s, total 1H, amide isomers), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 530 (M++1), 532 (M++3).
【０４８２】
実施例２５
4-[1-[2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及び Isomer B： [工程 １] 2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 エチル エステルの合成
【０４８３】
【化１７２】
0004212358.tif 000173
【０４８４】
3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル酢酸 メチル エステル (2.97 g, 16.4 mmol) を メタノール (30 ml) に溶解し、室温攪拌下にイソチオシアン酸 2-ブロモフェニル (2.65 ml, 19.7 mmol) を加えた後、反応混合物を室温で1.5時間攪拌する。 反応液に酸化第二水銀（黄色） (3.55 g, 16.4 mmol)を加えた後、反応液を50分間加熱還流する。 反応液を室温に冷却後、セライトを用いて不溶物を減圧下濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去する。
得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (4 : 1) 流分より2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 エチル エステル (3.87 g, 66%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.71 (s, 3 H), 3.73 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (brs, 1 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 361 (M+), 363 (M++2).
[工程 ２] 2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０４８５】
【化１７３】
0004212358.tif 000174
【０４８６】
2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 エチル エステル (3.82 g, 10.6 mmol) を THF-メタノール (1 : 1, 40 ml) に溶解し、1.0M-NaOH (52.0 ml, 52.0 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1.0N-HCl を加えて酸性にする。 得られる結晶を減圧濾取、水洗、60 ℃で一晩減圧乾燥して2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (3.40 g, 93%) を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.71 (s, 2 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 347 (M+), 349 (M++2).
[工程 ３] 4-[1-[2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４８７】
【化１７４】
0004212358.tif 000175
【０４８８】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (267 mg, 1.03 mmol)、 2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (357 mg, 1.03 mmol) 及び HOBt (14.0 mg, 0.10 mmol) をDMF (10 ml) に溶解し、 EDC・HCl (217 mg, 1.13 mmol)を加え室温で一晩攪拌する。 反応液を水 (20 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 5) 流分より2種のジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (580 mg, 96%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of diasteromers and rotamars, δ：1.24-2.54 (series of m, 11 H), 3.20-4.42 (series of m, 8 H), 3.64-3.69 (m, 3 H), 5.15-5.35 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31-7.57 (m, 3 H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z 588 (M+), 590 (M++2).
[工程 ４] 4-[1-[2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及び Isomer Bの合成
【０４８９】
【化１７５】
0004212358.tif 000176
【０４９０】
2種のジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (562 mg, 0.96 mmol) をメタノール-THF (15 : 2, 17 ml) に溶解し、0.25M-NaOH (7.64 ml, 1.91 mmol) を加え室温で一晩攪拌する。 反応液を1N-HCl (10 ml)に注ぎ、これをクロロホルム-メタノール混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し酢酸エチル流分より2種のジアステレオ異性体の混合物の4-[1-[2-(2-ブロモフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (345 mg, 63%) を無色アモルファスとして得た。 2種のジアステレオ異性体の混合物は HPLC (Shimpack PRC-ODS-30 mm × 250 mm, アセトニトリル : 0.02N-酢酸ナトリウム 緩衝液 = 1 : 1, 20 ml/min) で分離可能であり、 Isomer A (polar fraction) 及び Isomer B (less polar fraction) をそれぞれ無色アモルファスとして得た。Isomer A ；
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.23-1.35 (m, 2 H), 1.43-1.53(m, 2 H), 2.01-2.48 (series of m, 6 H), 3.28-3.53 (series of m, 2 H), 3.63-3.92 (series of m, 6 H), 4.01 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.22-4.42 (m, 1H), 5.17-5.33 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.14 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.40-7.47 (m, 2 H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z 574 (M+), 576 (M++2).
Isomer B；
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.26-1.55 (m, 2 H), 1.67-1.75(m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 4 H), 2.00-2.53 (series of m, 3 H), 3.34-4.09 (series of m, 7 H), 4.22-4.43 (series of m, 1 H), 5.17-5.32 (m, 1 H), 6.95-6.99 (m, 1 H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.39-7.46 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.47 (t, J=6.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 574 (M+), 576 (M++2).
【０４９１】
実施例２６
4-[1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A、及び Isomer B：
[工程 １] 4-[1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０４９２】
【化１７６】
0004212358.tif 000177
【０４９３】
7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (240 mg, 0.8 mmol)、4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (207 mg, 0.8 mmol, シス 及び トランスの混合物)、EDC・HCl (230 mg, 1.2 mmol)、HOBt (162 mg, 1.2 mmol) 及びトリエチルアミン(0.56 ml, 4.0 mmol) の混合物をDMF (5 ml) 中、室温で22時間攪拌する。 反応液を氷水 (30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル40g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より2種のジアステレオ異性体の混合物の標題物 (710 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。 （本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
[工程 ２] 4-[1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 Isomer A 、及び Isomer Bの合成
【０４９４】
【化１７７】
0004212358.tif 000178
【０４９５】
4-[1-[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (710 mg, 0.80 mmol) のTHF (40 ml) 溶液に 0.25 N NaOH (40ml)を加え、室温で16時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣に1 N HClを加えて酸性ににた後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をHPLC [C18, 30 × 300 mm, 0.02 M酢酸ナトリウム緩衝液/アセトニトリル (1/1), 20 ml/min.] を用い、2種のジアステレオ異性体を分離精製した。 それぞれのフラクションを減圧下に溶媒留去した後、1 NHClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、それぞれ標題物(Isomer A) [68 mg, 16%(2 steps)] を無色固形物、及び標題物(Isomer B) [206 mg,49% (2 steps), 5% のIsomer Aを含む] を無色固形物として得た。
Isomer A ：
IR (ATR) 2937, 2864, 2330, 1637, 1579 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.17-1.40 (m, 5H), 1.85-2.22 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.38-4.37 (m, 6H), 5.25-5.47 (m, 1H), 6.99-7.13 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.87 (br, 1H), 12.05 (br, 1H).
MS (ESI), m/z 528 (M++1).
Isomer B ：
IR (ATR) 2939, 2870, 1722, 1699, 1639, 1579, 1454 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.86 (s, 1H), 1.18 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.40-1.82 (m, 6H), 1.91 and 1.99 (each s, total 1H, amide isomers), 2.10-2.29 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44-4.50 (m, 6H), 5.33 and 5.41 (each d, J = 54.8 and 53.6 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.04 (m,1H), 7.11 (s, 2H), 7.25 (s, 3H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.88 (br, 1H), 12.01 (br, 1H).  MS (ESI), m/z 528 (M++1).
【０４９６】
実施例２７
4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 ：
[工程 １] 4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 メチル エステルの合成
【０４９７】
【化１７８】
0004212358.tif 000179
【０４９８】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル-n-酢酸 (282 mg, 1.0 mmol)、4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 メチル エステル (219 mg,1.0 mmol)、 EDC・HCl (288 mg, 1.5 mmol), HOBT (203 mg, 1.5 mmol) 及びトリエチルアミン (5.0 ml, 0.70 mmol) をDMF (4 ml) 中、室温で23時間攪拌する。 反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水、飽和食塩水で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し[シリカゲル50 g, クロロホルム/アセトン (10/1)] 、さらに薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (TLC) [クロロホルム/アセトン (10/1)] で分離精製し標題物(378 mg, 78%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.88-2.30 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 3H), 3.28-4.00 (m, 9H), 4.12-4.48 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI ) m/z 484 (M++1).
[工程 ２] 4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 の合成
【０４９９】
【化１７９】
0004212358.tif 000180
【０５００】
4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 メチル エステル (378 mg, 0.782 mmol) を THF (20 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (20 ml)を加え、 50 ℃で18時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1)混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (TLC)にて精製し[クロロホルム/メタノール (10/1)] 流分より4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 (99 mg, 27%) を黄色油状物として得た。 得られた4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 (99 mg,0.211 mmol)にエタノール (3 ml) 及び1 N NaOH (211 μl, 0.211 mmol) を攪拌下に加えて溶解した後、濃縮乾固する。 エーテルを加えて結晶化し4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]-n-酪酸 ナトリウム塩 (81 mg)を固形物として得た。
ナトリウム塩  IR (KBr) 3410, 3251, 2964, 2870, 1641, 1574, 1439 cm-1;   1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.68-2.30 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 3.30-4.00 (m, 7H), 4.26 and 4.40 (q and m, J = 6.8 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 5.21 (dd, J = 53.6, 3.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 470 (M++1);
Anal. Calcd for C25H27FN3O5・Na・3H2O: C, 55.04; H, 6.10; N, 7.70.
Found: C, 55.26; H, 5.95; N, 7.38.
【０５０１】
実施例２８
5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニル]メトキシペンタン酸：
[工程 １] 3-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]プロピオン酸 メチル エステルの合成
【０５０２】
【化１８０】
0004212358.tif 000181
【０５０３】
水素化ナトリウム (60%油性；365 mg, 9.12 mmol) を THF (20 ml) に懸濁し、-50 ℃で攪拌下に (2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-プロリノール (1.00 g, 4.56 mmol) のTHF (15 ml) 溶液を加え同温度で5分間攪拌する。 反応液に同温度でメチル アクリレート (0.95 ml, 10.5 mmol) を加え、反応混合物を同温度でさらに15分攪拌する。 反応液をさらに -40 ℃で14時間攪拌する。 反応液に酢酸 (1 ml) を加えて酸性にした後、水 (20 ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、ヘキサン/酢酸エチル (2/1)] より標題物 (670 mg, 48%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 20.5, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48-3.80 (m, 7H), 3.94-4.17 (m, 1H), 5.19 (d, J = 53.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 306 (M++1) .
[工程 ２] 3-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]プロピオン酸 メチルエステルの合成
【０５０４】
【化１８１】
0004212358.tif 000182
【０５０５】
3-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]プロピオン酸 メチル エステル (670 mg, 2.19 mmol)を塩化メチレン (20 ml) 中、トリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え、室温で7時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮して得られる残渣に、氷冷下1 N NaOHを加えてアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物 (480 mg, 100%) を黄色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.79 (m, 1H), 2.02 (br, 1H), 2.04-2.21 (m, 1H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 5.18 (dt, J = 54.8, 3.7 Hz, 1H).
[工程 ３] 3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロピオン酸の合成
【０５０６】
【化１８２】
0004212358.tif 000183
【０５０７】
3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロピオン酸 メチル エステル (2.84 g, 9.30 mmol) を THF (40 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (40 ml)を加え室温で19時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣に1 N HClを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題物 (2.48 g, 92%) を無色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
[工程 ４] 3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロパノールの合成
【０５０８】
【化１８３】
0004212358.tif 000184
【０５０９】
3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロピオン酸 (2.48 g, 8.51 mmol) を THF (100 ml) に溶解し、室温で10.0M ボラン-ジメチルスルフィド溶液 (2.79 ml, 27.9 mmol) を加え、室温で3.5時間、60 ℃で30分攪拌する。 反応液を室温に冷却後、氷水 (100 ml) に注ぎ酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g] 、クロロホルム/メタノール (20/1)流分より標題物 (2.84 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.83 (br, 2H), 2.00-2.41 (m, 2H), 3.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.50-4.23 (m, 7H), 5.11 (d, J = 53.1 Hz, 1H).  MS (ESI), m/z 278 (M++1).
[工程 ５] 3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロピオンアルデヒドの合成
【０５１０】
【化１８４】
0004212358.tif 000185
【０５１１】
3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロパノール (2.84 g, 9.30 mmol)、トリエチルアミン (7.78 ml, 55.8 mmol)、 DMSO (6.61 ml, 93.7 mmol) を塩化メチレン (43 ml) に溶解し、0 ℃で攪拌下にピリジン三酸化硫黄錯体 (4.44 g, 27.9 mmol)を滴下する。 滴下終了後、反応混合液を室温で2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水 (50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g]、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (1.35 g, 53%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.95-2.16 (m, 1H), 2.34 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 2.65 (br, 2H), 3.36 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.46-4.19 (m, 6H), 5.20 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H).
MS (ESI), m/z 278 (M++1).
[工程 ６] (E)-5-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]-2-ペンテン酸 メチル エステルの合成
【０５１２】
【化１８５】
0004212358.tif 000186
【０５１３】
ホスホノ酢酸 トリメチル エステル (0.95 ml, 5.88 mmol) をTHF (40 ml) に溶解し、窒素気流下、0 ℃で攪拌しながら 水素化ナトリウム (60% 油性； 235 mg, 5.88 mmol) を徐々に加える。 反応液を同温度で10分攪拌後、反応液に3-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]プロピオンアルデヒド (1.35 g, 4.90 mmol) のTHF (40 ml) 溶液を0 ℃で滴下する。 反応混合液を0 ℃でさらに2時間攪拌後、氷水 (50 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g] 、クロロホルム/アセトン (10/1)] 流分より標題物 (1.40 g, 86%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 2.02-2.221 (m, 1H), 2.30-2.58 (m, 3H), 3.34 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45-3.71 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 5.21 (d, J= 55.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 15.9, 7.1 Hz, 1H).
[工程 ７] 5-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エステルの合成
【０５１４】
【化１８６】
0004212358.tif 000187
【０５１５】
5-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]-2-ペンテン酸 メチル エステル (1.40 g, 4.22 mmol) 及び 5% パラジウム/炭素 (wet.) (700 mg) をメタノール (50 ml) に懸濁し、室温攪拌下に、20時間常圧で接触水素化を行う。
反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 20 g] 、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (1.09 g, 78%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.98-2.18 (m, 2H),2.31-2.42 (m, 3H), 3.31 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.40-3.66 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.09 (br, 1H), 5.20 (d, J = 52.7 Hz, 1H).
[工程 ８] 5-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチルエステルの合成
【０５１６】
【化１８７】
0004212358.tif 000188
【０５１７】
5-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エステル (1.09 g, 3.27 mmol) を 塩化メチレン (50 ml) に溶解し、 室温でトリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え、同温度で3.5時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン (50 ml) で希釈し、1 N NaOHを加えてアルカリ性にした後、塩化メチレンにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して標題物 (590 mg, 77%) を黄色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.59-1.96 (m, 5H), 2.15 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 35.7, 13.2, 3.9 Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 5.18 (m, 1H).
MS (ESI), m/z 234 (M++1).
[工程 ９] 5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エステルの合成
【０５１８】
【化１８８】
0004212358.tif 000189
【０５１９】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (357 mg, 1.26 mmol)、5-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エステル (295 mg, 1.26 mmol)、EDC・HCl (362 mg, 1.89 mmol)、 HOBt (255 mg, 1.89 mmol) 及び トリエチルアミン (0.88 ml, 6.30 mmol)の混合物を DMF (5 ml) 中、室温で1時間攪拌する。 反応液を氷水 (50 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル70 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より標題物(1.05 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.55-1.72 (m, 4H), 1.98-2.34 (m, 2H), 2.36 (s, 3H),2.37-2.51 (m, 1H), 3.29-3.59 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.66-4.01 (m, 6H), 4.23-4.46 (m, 1H), 5.13-5.33 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.96 (m, 3H).
MS (ESI), m/z 497 (M++1).
[工程 １０] 5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 の合成
【０５２０】
【化１８９】
0004212358.tif 000190
【０５２１】
5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 メチル エステル (1.26 mmol) を THF (40 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (40 ml)を加え、室温で14時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1)混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して 5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 (390 mg, 60%) を褐色油状物として得た。 5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 (390 mg, 0.750 mmol) に エタノール (10ml) 及び 1 N NaOH (0.750 ml, 0.750 mmol) を加え、15分攪拌後、減圧で溶媒を留去して得られる残渣にエーテルを加えて固化させ5-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ペンタン酸 ナトリウム 塩 (283 mg) を得た。
IR (KBr) 3425, 3251, 2939, 2868, 1643, 1574, 1439 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01-1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.15-4.43 (m, 6H), 5.23-5.41 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.85 (m, 1H).
MS (ESI), m/z 484 (M++1).
【０５２２】
実施例２９
6-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 ナトリウム塩 ：
[工程 １] (Z)-4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-ブテンの合成
【０５２３】
【化１９０】
0004212358.tif 000191
【０５２４】
(Z)-4-ベンジルオキシ-2-ブテン-1-オール (2.0 g, 11.2 mmol) の塩化メチレン (40 ml) 溶液に、窒素気流下、0 ℃で攪拌下に四臭化炭素 (4.46 g, 13.4 mmol) 及びトリフェニルフォスフィン (3.51 g, 13.4 mmol) を加える。 反応液を室温で1.5時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 50 g]、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (2.76 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H),4.53 (s, 2H), 5.77 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
[工程 ２] (Z)-(2S,4S)-2-(4-ベンジルオキシ-2-ブテニルオキシメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジンの合成
【０５２５】
【化１９１】
0004212358.tif 000192
【０５２６】
(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニルl)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメタノール (2.46 g, 11.2 mmol) の THF (100 ml) 溶液に、 0 ℃で窒素気流攪拌下に水素化ナトリウム (60%油性；896 mg, 22.4 mmol) を徐々に加える。 反応液を同温度で２０分攪拌後、(Z)-4-ベンジルオキシ-1-ブロモ-2-ブテン (2.76 g, 11.2mmol) の THF (100 ml) 溶液を加える。 反応液を5分攪拌後、テトラ-n-ブチルアンモニウム イオジド (100 mg, 0.27 mmol) を0 ℃で加え、15分攪拌する。さらに反応液を室温で19時間攪拌する。 反応液を氷冷攪拌下に、水 (50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル120 g]、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (3.30 g, 78%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.98-2.25 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 20.6, 14.9 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.48-3.81 (m, 3H), 3.95-4.18 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.70-5.84 (m, 2H), 7.27-7.53 (m, 5H).
MS (ESI) m/z 380 (M++1).
[工程 ３] 4-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]-1-ブタノールの合成
【０５２７】
【化１９２】
0004212358.tif 000193
【０５２８】
(Z)-(2S,4S)-2-(4-ベンジルオキシ-2-ブテニルオキシメチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン (4.58 g, 12.1 mmol) 及び20% 水酸化パラジウム (4.0 g) を エタノール (200 ml) に懸濁し、室温、常圧で14時間接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧で溶媒留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、クロロホルム/アセトン (10/1) 流分より標題物 (2.42 g, 67%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.6 (s, 2H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.52-3.82 (m, 8H), 4.01 and 4.13 (each br, total 1H, amide isomers), 5.21 (d, J = 53.3 Hz, 1H).
[工程 ４] 4-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ブチルアルデヒドの合成
【０５２９】
【化１９３】
0004212358.tif 000194
【０５３０】
4-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]-1-ブタノール (2.42 g, 8.31 mmol)、 トリエチルアミン (6.95 ml, 49.9 mmol)及びDMSO (5.90 ml, 83.1 mmol) を塩化メチレン (40 ml) に溶解し、 0℃で攪拌下にピリジン三酸化硫黄錯体 (3.97 g, 24.9 mmol)を加え、4時間攪拌する。 反応液を減圧で溶媒留去して得られる残渣に水 (50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を1 N HCl及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル30 g]、ヘキサン/酢酸エチル (2/1)流分より標題物 (1.72 g, 72%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96-2.17 (m, 1H), 2.36 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49-4.14 (m, 5H), 5.20 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H).
[工程 ５] (E)-6-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]-2-ヘキセン酸 メチル エステルの合成
【０５３１】
【化１９４】
0004212358.tif 000195
【０５３２】
ホスホノ酢酸 トリメチル エステル (1.15 ml, 7.13 mmol) を THF (50 ml) に溶解し、 窒素気流下、0 ℃で攪拌下に 水素化ナトリウム (60% 油性；285 mg, 7.13 mmol) を徐々に加える。 反応液を同温度で20分攪拌後、 4-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ブチルアルデヒド (1.72 g, 5.94 mmol) の THF (20 ml) 溶液を滴下する。 滴下終了後、反応混合液を同温度でさらに 2.5時間攪拌する。 反応液を氷水 (50 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g]、ヘキサン/酢酸エチル (4/1) 流分より標題物 (1.90 g, 93%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.73 (br, 1H), 1.99-2.51 (m, 4H), 3.32 (dt, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.41-3.71 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3.97-4.20(m, 1H), 5.21 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.97 (dt,J = 15.4, 6.8 Hz, 1H). [工程 ６] 6-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 メチル エステルの合成
【０５３３】
【化１９５】
0004212358.tif 000196
【０５３４】
(E)-6-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]-2-ヘキセン酸 メチル エステル (1.90 g, 5.50 mmol) 及び 5% パラジウム/炭素 (1.0 g) を メタノール (80 ml) に懸濁し、室温攪拌下に、常圧で19時間接触水素化を行う。 反応液の触媒を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 3 g]、酢酸エチル流分より標題物 (1.92 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.38 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 20.7,15.1 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.60 (m, 3H), 3.67 (s, 3H),3.68-4.18 (m, 2H), 5.20 (d, J = 53.0 Hz, 1H).
[工程 ７] 6-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 メチルエステルの合成
【０５３５】
【化１９６】
0004212358.tif 000197
【０５３６】
6-[(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 メチル エステル (1.92 g, 5.50 mmol) を 塩化メチレン (100 ml) に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N NaOHを加えてアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題物 (1.15 mg, 85%) を淡黄色油状物として得た。（本化合物はこれ以後の精製は行わず次の反応に用いた。）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.38-1.70 (m, 6H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.34 (t, J = 6.8, Hz, 2H), 2.46-2.61 (m, 1H), 3.50-3.74 (m, 9H), 4.15 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H).
MS (ESI), m/z 248 (M++1).
[工程 ８] 6-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 メチル エステルの合成
【０５３７】
【化１９７】
0004212358.tif 000198
【０５３８】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (282 mg, 1.00 mmol)、6-[(2S,4S)-4-フルオロ-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 メチル エステル (247 mg, 1.00 mmol)、EDC・HCl (288 mg, 1.50 mmol)、HOBT (203 mg, 1.50mmol) 及びトリエチルアミン (0.70 ml, 5.00 mmol) をDMF (10 ml) 中、室温で22時間攪拌する。 反応液を氷水 (50 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を氷水及び飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して得られる残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 [クロロホルム/アセトン (10/1)] で分離して標題物 (330 mg, 65%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35-1.47 (m, 2H), 1.53-1.74 (m, 4H), 1.90-2.32 (m,4H), 2.35 (s, 3H), 3.29-3.50 (m, 3H), 3.57-4.48 (m, 9H), 5.12-5.29 (m, 1H), 7.07 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 512 (M++1).
[工程 ９] 6-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 ナトリウム塩の合成
【０５３９】
【化１９８】
0004212358.tif 000199
【０５４０】
6-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 メチル エステル (330 mg, 0.645 mmol) を THF (30 ml) に溶解し、室温で 0.25 N NaOH (30 ml)を加えて24時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1)混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣を薄層シリカゲルを用いるクロマトグラフィーにて精製し、 [クロロホルム/メタノール (20/1)] で分離して標題物 (238 mg, 74%) を黄色油状物として得た。 本カルボン酸体 (238 mg, 0.478 mmol) にエタノール (10 ml) 及び1 N NaOH (0.478 ml, 0.478 mmol) を加え、10分攪拌した後、減圧下に溶媒留去して得られる残渣にエーテルを加えて結晶化させ6-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-2-ピロリジニルメトキシ]ヘキサン酸 ナトリウム塩 (199 mg)を調製した。
IR (KBr) 3423, 3211, 2937, 2864, 1643, 1574, 1485, 1574 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.36-1.72 (m, 6H), 1.92-2.28 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.26-4.00 (m, 8H), 4.20-4.43 (m, 1H), 5.21 (dt, J = 54.0, 4.6 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI), m/z 498 (M++1);
Anal. Calcd for C27H32FN3O5・Na・1.0H2O: C, 60.21; H, 6.36; F, 3.53; N, 7.80.  Found: C, 60.11; H, 6.19; F, 3.28; N, 7.41.
【０５４１】
実施例３０
4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-1-ピペラジニル酢酸 ：
[工程 １] 4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-1-ピペラジニル酢酸 エチル エステルの合成
【０５４２】
【化１９９】
0004212358.tif 000200
【０５４３】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-1-ピペラジニル酢酸 エチル エステル (300 mg, 1.04 mmol) を DMF (10 ml) に溶解し、室温で順次2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (294 mg, 1.04 mmol)、EDC・HCl (299 mg, 1.56 mmol)、DMAP (cat.)及びHOBt (cat.) を加え、15時間攪拌する。 反応液に飽和食塩水 (100 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1) 流分より標題物 (107 mg, 19%) を黄色油状物として得た。
[工程 ２] 4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-1-ピペラジニル酢酸 の合成
【０５４４】
【化２００】
0004212358.tif 000201
【０５４５】
4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-1-ピペラジニル酢酸 エチル エステル (107 mg, 0.194 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (1.6 ml, 0.388 mmol) を加えた後、室温で15時間攪拌する。 反応液に1 N HClを加えて中和後、減圧下に濃縮する。 残渣をイオン交換樹脂 (HP20) を用いて精製し水及び メタノールを用いて溶出して標題物 (61 mg, 60%) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.75-2.61 (series of m, 9 H, s, including 3 H at δ 2.30), 2.80-4.00 (series of m, 10 H), 4.82-6.02 (series of m, 2 H), 6.98-7.46 (series of m, 6 H), 7.82-7.94 (m, 1 H).
MS (FAB) m/z 524 (M++1).
【０５４６】
実施例３１
1-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 ：
[工程 １] 4-ピペリジニル酢酸 エチル エステルの合成
【０５４７】
【化２０１】
0004212358.tif 000202
【０５４８】
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)]ピペリジニル酢酸 エチル エステル (2.93 g, 10.8 mmol) を 塩化メチレン (20 ml) に溶解し、0 ℃でトリフルオロ酢酸 (8 ml) を加えた後、室温で3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られ瑠残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して 4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (1.48 g, 80%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 1.6, 13.1 Hz, 1H), 2.85 (br, 1H), 3.16 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H).
[工程 ２] 1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステルの合成
【０５４９】
【化２０２】
0004212358.tif 000203
【０５５０】
4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (1.48 g, 8.64 mmol) 及び 1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジンカルボン酸 (2.02 mg, 8.66mmol) を DMF (30 ml)に溶解し、 EDC・HCl (2.49 g, 2.61 mmol)、HOBt及びDMAPを加え、室温で一晩攪拌する。 反応液に水 (50 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (15:1, v/v) 流分より 1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (1.05 g, 32%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.70 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (br, 1H), 2.24 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 53.9 Hz, 1H). [工程 ３] 1-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステルの合成
【０５５１】
【化２０３】
0004212358.tif 000204
【０５５２】
1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (1.05 g, 2.74 mmol) を 塩化メチレン (10 ml) に溶解し、0 ℃で トリフルオロ酢酸 (4 ml) を加えた後、反応液を50 ℃で3時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して 1-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (786 mg, 100%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.66 (series of m, total 1H), 2.78 (ddd, J = 2.8, 13.6, 37.5 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J = 2.4, 13.6, 18.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.61 (br, 1H), 5.17 (d, J = 53.9 Hz, 1H).
[工程 ４] 1-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステルの合成
【０５５３】
【化２０４】
0004212358.tif 000205
【０５５４】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (350 mg, 1.24 mmol) 及び 1-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (357 mg, 1.24 mmol) を DMF (9 ml) に溶解し、EDC・HCl (356 mg, 1.86 mmol)、 HOBt及びDMAPを加え、室温で一晩攪拌する。 反応液に水 (30ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分より1-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (525 mg, 77%) を褐色油状物として得た。
IR (ATR) 1726, 1637, 1573, 1440 cm-1,
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15 (dt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.78(m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (br, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.79 (series of m, total 3H), 3.95 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.60 (m, 1), 5.01 (m, 1H), 5.25 (series of d, J = 53.5 Hz, total1H), 6.88 (br, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 551 (M+H)+.
[工程 ５] 1-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 の合成
【０５５５】
【化２０５】
0004212358.tif 000206
【０５５６】
1-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 エチル エステル (550 mg, 0.95 mmol) を THF (6 ml) に溶解し、0.25N NaOH (2eq)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液に水 (30 ml)を加えた後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を1N HCl洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1, v/v) 流分より1-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニル]-4-ピペリジニル酢酸 (258 mg, 52%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) 1712, 1639, 1573 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (br, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.77 (m, total 3H), 3.92 (m, 1H), 4.59 (br, 1H), 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
【０５５７】
実施例３２
シス-4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 ：
[工程 １] シス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０５５８】
【化２０６】
0004212358.tif 000207
【０５５９】
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 (1.32 g, 9.22 mmol) を アセトニトリル -水 (1:1, v/v, 60 ml) に溶解し、 ジ-tert-ブチル ジカーボネート (2.05 g, 9.39 mmol) 及びトリエチルアミン (2.39 ml, 9.07 mmol)を加え、室温で4時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮し、残渣に1N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して シス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (2.30 g, 97%) を白色結晶性粉末として得た。シス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (2.30 g, 8.94 mmol) をメタノール-ベンゼン (5:1, v/v, 100 ml) に溶解し、室温攪拌下に トリメチルシリルジアゾメタン (2Mヘキサン溶液；9 ml)を滴下する。 滴下終了後、反応液を室温で1時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (3:1, v/v) 流分よりシス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (2.30 g, 100%) を無色油状物として得た。 シス-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (2.30 g, 8.93 mmol)を 塩化メチレン (18 ml) に溶解し、 0 ℃で トリフルオロ酢酸 (7 ml) を加えた後、反応液を室温で1.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去してcis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (1.39g, 99%) を無色油状物として得た。 シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (1.39 g, 8.87 mmol) 及び 1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジンカルボン酸 (2.07 g, 8.87 mmol) を DMF (40ml) に溶解し、 EDC・HCl (2.56 g, 13.3 mmol)、 HOBt (5.0 mg, 0.04 mmol) 及びDMAP (5.0 mg, 0.04 mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液に飽和食塩水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (20:1, v/v) 流分よりシス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (2.96 g, 90%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (s, 9H), 1.56 (br, 2H), 1.72 (br, 4H), 1.88 (br, 2H), 2.27 (br, 1H), 2.49 (br, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (br, 1H), 3.95 (br, 1H), 5.13 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H).
[工程 ２] シス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０５６０】
【化２０７】
0004212358.tif 000208
【０５６１】
シス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (440 mg, 1.18 mmol) を 塩化メチレン (7 ml)に溶解し、 0 ℃でトリフルオロ酢酸 (3 ml) を加えた後、反応液を室温で2時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) 混合液で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してシス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (270 mg, 84%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.63 (series of dd, J = 3.6, 35.5 Hz, total 1H), 3.31(series of d, J = 35.5 Hz, total 1H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 2.8, 10.4 Hz, 1H), 3.90 (br, 1H), 5.16 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H).
[工程 ３] シス-4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０５６２】
【化２０８】
0004212358.tif 000209
【０５６３】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸  (147 mg, 0.52 mmol)及び シス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (142 mg, 0.52 mmol)を DMF (5 ml) に溶解し、EDC・HCl (151 mg, 0.78 mmol)、HOBt (5.0 mg, 0.04 mmol) 及びDMAP (5.0 mg, 0.04 mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液を酢酸エチル (50 ml)で希釈し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分よりシス-4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (299mg, 100%) を褐色油状物として得た。
IR (ATR) 1726, 1637, 1531,1437 cm-1;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.9 (series of m, total 2H), 3.70 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS(ESI) m/z 537 (M+H)+;
Anal. Calcd for C29H33FN4O5・1.5H2O: C, 61.80; H, 6.44; N, 9.94.
Found: C, 62.21; H, 6.30; N, 9.02.
[工程 ４] シス-4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 の合成
【０５６４】
【化２０９】
0004212358.tif 000210
【０５６５】
シス-4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (299 mg, 0.55 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、0.25N NaOH (2eq)を加えて室温で一晩攪拌する。 反応液をクロロホルム-メタノール (5:1, v/v； 50 ml)で希釈し、これを1N HCl洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 流分よりシス-4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸 (248 mg, 86%) を白色結晶性固体として得た。
IR (ATR) 1639, 1573, 1428 cm-1 ;
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 (br, 2H), 1.54 (br, 1H), 1.66 (br, 4H), 1.76 (br, 2H), 1.99 (br, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.44 (br, 1H), 2.83 (series of t, J = 16.0 Hz, total 1H), 3.61-3.82 (series of m, total 4H),3.86 (br, 2H), 5.24 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m,2H), 7.32 (m, 2H), 7.80 (m, 1H).
MS(ESI) m/z 523 (M+H)+;
Anal. Calcd for C28H31FN4O5・H2O: C, 62.21; H, 6.15; N, 10.36.
Found: C, 63.06; H, 6.23; N, 9.07.
【０５６６】
実施例３３
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸：
[工程 １] N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-プロリナールの合成
【０５６７】
【化２１０】
0004212358.tif 000211
【０５６８】
N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメタノール (1.22 g, 5.57 mmol) を 塩化メチレン (50 ml)に溶解し、室温攪拌下に1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズイオドキソール-3(1H)-オン (Dess-Martin Periodinate, 2.84g, 6.69 mmol) を徐々に加える。 加えおわった後、反応混合液をさらに室温で 2時間攪拌する。 反応液を減圧下に濾取し、不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣にエーテルを加え、不溶物を濾別後、濾液を減圧下に留去する。 さらに同様の操作を3回繰り返し、不溶物を減圧下に濾別し、 N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-プロリナール (1.20 g, 99%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.63 and 1.68 (s, total 9 H), 2.38-2.69 (m, 1 H), 3.68-3.84 (m, 1 H), 3.95-4.14 (m, 1 H), 4.36-4.51 (m, 1 H), 5.40 (brd, J = 51.2 Hz, 1 H), 9.78 (d , J = 18.4 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z, 218 (M++H).
[工程 ２] 4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 メチルエステ
ルの合成
【０５６９】
【化２１１】
0004212358.tif 000212
【０５７０】
4-アミノ安息香酸 メチル エステル (728 mg, 4.82 mmol)、 酢酸 (290 ml, 4.82 mmol) 及び N-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-プロリナール(697 mg, 3.21 mmol) を メタノール (15 ml) に溶解し、 0℃で攪拌下に シアノ水素化ホウ素ナトリウム (95%, 320 mg, 4.82 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で一晩攪拌する。 反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られ瑠残渣を塩化メチレン (10 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (7 ml) を加え、室温で30 分攪拌する。 反応溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、クロロホルムで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10 : 1) 流分より4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 メチル エステル (458 mg, 57%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.80-1.92 (m, 1 H), 2.15-2.31 (m, 1 H), 2.90-3.03 (m, 1 H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 3.28-3.37 (m, 2 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.63 (br s, 1 H), 5.14-5.30 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H).
[工程 ３] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０５７１】
【化２１２】
0004212358.tif 000213
【０５７２】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 メチル エステル (277 mg, 1.10 mmol)、 2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (310 mg, 1.10 mmol) 及びDMAP (148 mg, 1.21 mmol) を DMF (10 ml) 中、室温でEDC・HCl (232 mg, 1.21 mmol) を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄 (3回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1 : 4) 流分より4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 メチル エステル (580 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.70 (br s, 1 H), 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.85 (m, 2 H), 3.83 (s, 3H), 4.54 (br d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.22-5.40 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03-7.09 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 517 (M++H).
[工程 ４] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸の合成
【０５７３】
【化２１３】
0004212358.tif 000214
【０５７４】
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 メチル エステル (568 mg, 1.10 mmol) をメタノール-THF (1 : 1, 10 ml) に溶解し、1.0M-NaOH (5.50 ml, 5.50 mmol) を室温で加えた後、60℃で3時間攪拌する。 反応液を1N-HCl (10 ml)に注ぎ、クロロホルム-メタノール混合液で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム-メタノール (10 : 1) 流分より4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメチルアミノ]安息香酸 (409 mg, 74%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), mixture of rotamars, δ：2.02-2.26 (m, 2 H), 2.29 and 2.30 (s, total 3 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 3.58-4.33 (series of m, 6 H),5.38-5.47 (m, 1 H), 6.64-7.83 (series of m, 12 H).
MS (ESI) m/z 503 (M++H).
【０５７５】
実施例３４
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(3R)-ピロリジニルオキシ]安息香酸 ：
[工程 １] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(3R)-ピロリジニルオキシ]安息香酸 メチル エステルの合成
【０５７６】
【化２１４】
0004212358.tif 000215
【０５７７】
4-(3R-ピロリジニル)オキシ安息香酸 メチル エステル (221 mg, 1.0 mmol)、2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (282 mg, 1.0 mmol)、HOBt (135 mg, 1.0 mmol)及び トリエチルアミン (417 μl, 3.0 mmol) を 塩化メチレン (15 ml) に溶解し、0 ℃でEDC(HCl (288 mg, 1.5 mmol) を加え、室温で16時間攪拌する。 反応液に氷水 (20 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、2 M クエン酸水及び飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン-酢酸エチル (1:5, v/v) 流分より標題物 (320 mg, 66%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.20-2.40 (m, 5H), 3.60-4.00 (m, 6H), 4.95-5.05 (m,1H), 6.80-7.41 (m, 9H), 7.94-8.09 (m, 3H).
[工程 ２] 4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(3R)-ピロリジニルオキシ]安息香酸 の合成
【０５７８】
【化２１５】
0004212358.tif 000216
【０５７９】
4-[1-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(3R)-ピロリジニルオキシ]安息香酸 メチル エステル (320 mg, 0.65 mmol) を THF (5.0 ml) 及び メタノール (3.0 ml) に溶解し、室温で1N NaOH (1.0 ml, 1.0 mmol)を加えた後、反応液を70 ℃で18時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水 (5 ml)及び1N HClを加えて弱酸性としする。 得られる結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (240 mg, 77%) を白色結晶性固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.01-2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.55-3.90 (m, 6H), 5.11-5.20 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.81-7.89 (m, 3H).
MS (FAB) m/z 472 (M+H)+;
Anal. calcd for C27H25N3O5・0.5 H2O: C, 67.49; H, 5.45; N, 8.74.
Found: C, 67.33; H, 5.35; N, 8.57.
【０５８０】
実施例３５
4-[N-(3-プロピニル)-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセタミド]メチル]桂皮酸 ：
[工程 １] 4-[N-(3-プロピニル)-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセタミド]メチル]桂皮酸 メチル エステルの合成
【０５８１】
【化２１６】
0004212358.tif 000217
【０５８２】
2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (180 mg, 0.64 mmol)、4-[N-(3-プロピニル)アミノメチル]桂皮酸 メチル エステル(146 mg, 0.64 mmol)、HOBt (17.0 mg, 0.13 mmol)及び トリエチルアミン (0.13 mL, 0.96 mmol)のDMF (6 mL) 溶液にEDC・HCl (183 mg, 0.96 mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。 反応液に水 (20 ml)を加え、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し酢酸エチル流分より標題物 (313 mg, 99 %) を赤色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.23, 2.33 (each s, total 1H), 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83, 3.96 (each s, total 2H), 4.27 (s, 2H), 4.72, 4.74 (each s,total 2H), 6.44 (m, 1H), 6.95 - 7.56 (m, 10H), 7.68 (m, 1H), 8.08 (m, 1H).
[工程 ２] 4-[N-(3-プロピニル)-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセタミド]メチル]桂皮酸 の合成
【０５８３】
【化２１７】
0004212358.tif 000218
【０５８４】
4-[N-(3-プロピニル)-[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾキサゾリルアセタミド]メチル]桂皮酸 メチル エステル (313 mg, 0.63 mmol) の THF (8 mL)溶液に室温攪拌下に 0.25N NaOH (4.70 mL, 1.17 mmol) を加えた後、 反応混合物を70 ℃で2時間攪拌する。 反応液を0 ℃で攪拌下に1N HCl (5 ml)に注ぎ、得られる結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (609 mg, 82 %) を淡黄色固形物として得た。
IR (KBr) 3353, 3288, 2960, 2127, 2119, 1687, 1629, 1600, 1533, 1454, 1417 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.17 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.80, 3.92 (each s, total 2H), 4.12, 4.23 (each s, total 2H), 4.61, 4.76 (each s, total 2H), 6.50 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 -7.29 (m, 6H), 7.52 - 7.67 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 9.64 (broad s, 1H).
ESI-MS 512 (M++1);
Anal. Calcd for C30H29N3O5・0.75H2O: C, 68.62; H, 5.85; N, 8.00.
Found: C, 68.76; H, 6.18; N, 7.16.
【０５８５】
実施例３６
4-[1-[3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
［工程 １］ 3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステルの合成
【０５８６】
【化２１８】
0004212358.tif 000219
【０５８７】
4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸 エチル エステル (2.00 g, 9.36 mmol) を 塩化メチレン (50 ml) 中、０℃で攪拌下に、トリフォスゲン (926 mg, 3.12 mmol)、次いでピリジン (5 ml)を加える。 同温度で１５分間攪拌後、インドリン(1.05 ml, 9.36 mmol) を加える。 反応混合液をさらに室温で15分間攪拌する。 反応液に水 (50 ml) を加え酢酸エチル (300 ml)で抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステル (3.07 g, 91%) を淡桃色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.20-3.26 (m, 2 H), 3.54(d, J = 2.7 Hz, 2 H), 4.08-4.18 (m, 4 H), 6.93-6.98 (m, 1 H), 7.09-7.31(m, 5 H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 359 (M++1).
[工程 ２] 3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニル酢酸の合成
【０５８８】
【化２１９】
0004212358.tif 000220
【０５８９】
3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 エチル エステル (3.07 g, 8.56 mmol)に0.25 N NaOH (68.4 ml, 17.1 mmol)及び THF (70 ml)を加え、4時間加熱還流する。 冷却後、反応液を 1 N塩酸 (50 ml)に注ぐ。 析出結晶を濾取し、減圧下に12時間乾燥して3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (1.71 g, 60%) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.23 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.54-7.58 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H);
MS (ESI) m/z 331 (M++1).
[工程 ３] 4-[1-[3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０５９０】
【化２２０】
0004212358.tif 000221
【０５９１】
[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例21の [ 工程 3]で合成した化合物） (143 mg, 0.55 mmol)、3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (182 mg, 0.55mmol)、EDC・HCl (116 mg, 0.61 mmol) 及び HOBT (15 mg, 0.11 mmol) を DMF(10 ml) 中、室温で一晩攪拌する。 反応液に水 （20ml） を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、得られる残渣をシリカゲルを用いる薄層カラムクロマトグラフィーにて精製し、[ヘキサン／酢酸エチル (1/10) で展開] 4-[1-[3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ)シクロヘサンカルボン酸 メチル エステル (259 mg, 82%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of amide isomers, δ：1.21-1.32 (m, 2 H), 1.40-1.53 (m, 2 H), 1.98-2.51 (series of m, 8 H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.22-3.34 (m, 2 H), 3.50-4.01 (series of m, 4 H), 3.66 and 3.67 (s, total 3 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.10-4.38 (m, 1 H), 5.16-5.33 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.24 (series of m, 4 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (t, J = 8.4 Hz, 1 H);
MS (ESI) m/z 572 (M++1).
[工程 ４] 4-[1-[3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０５９２】
【化２２１】
0004212358.tif 000222
【０５９３】
4-[1-[3-クロロ-4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (224 mg, 0.39 mmol)に 0.5 N NaOH (4.7 ml)、メタノール (5 ml)及び THF (5 ml) を加え室温で一晩攪拌する。 反応液を1 N塩酸 (10ml) に注ぎ、クロロホルム/メタノール (10/1)で抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／メタノール (10/1) 流分より標題物 (221 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of amide isomers, δ：1.21-1.33 (m, 2 H), 1.42-1.54 (m, 2 H), 2.00-2.50 (series of m, 8 H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.24-3.36 (m, 2 H), 3.48-4.00 (series of m, 4 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.16-4.37 (m, 1 H), 5.17-5.32 (m, 1 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11-7.24 (series of m, 4 H), 7.33 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.25 (t, J = 9.2 Hz, 1 H);
MS (ESI) m/z 558 (M++1).
【０５９４】
実施例３７
4-[1-[2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 ：
[工程 １] 2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステルの合成
【０５９５】
【化２２２】
0004212358.tif 000223
【０５９６】
4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル酢酸 (2.52 g, 12.7 mmol) を メタノール (50 ml) に溶解し、室温で2-クロロフェニル イソチオシアン酸 (1.99 ml, 12.7 mmol)を加える。 反応液を室温で2.5時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色） (3.29 g, 15.2 mmol) を加え、さらに 70 ℃で14時間攪拌する。 反応液を室温に放冷後、反応液をセライトを用いて減圧下に不溶物を濾別、メタノール洗浄する。 濾液を減圧下に溶媒留去して得れれる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル 100 g、 クロロホルム／酢酸エチル (30/1)] 流分より2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル （2.12 g, 50% ）を淡桃色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.05 (tt, J = 7.3, 1.0Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.3, 0.7Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 335 (M++1), 337 (M++3).
[工程 ２] 2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリル酢酸の合成
【０５９７】
【化２２３】
0004212358.tif 000224
【０５９８】
2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリル酢酸 メチル エステル (2.12 g, 6.33 mmol) をTHF／メタノール (２：１、90 ml) に溶解し、 1 N NaOH (30 ml)を加えて室温で3.5時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、残渣に1 N塩酸を加えて酸性にする。 析出結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して 2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (1.83 g, 90%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.71 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.23 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.27 (br, 1H).
[工程 ３] 4-[1-[2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０５９９】
【化２２４】
0004212358.tif 000225
【０６００】
4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例21の工程 ３で合成した化合物） (210 mg, 0.81 mmol)、2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリル酢酸 (260 mg, 0.81 mmol)、EDC・HCl (233 mg, 1.22 mmol)、HOBT (165 mg, 1.22 mmol) 及びトリエチルアミン (0.56 ml, 4.05 mmol) をDMF (4 ml) 中、室温で15時間攪拌する。 反応液を氷水 (30ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。 抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル50 g、 クロロホルム／アセトン (20/1)] 流分より4-[1-[2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (420 mg, 92%)を、無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.17-1.54 (m, 5H), 1.92-2.53 (m, 7H), 3.28 (m, 1H), 3.35 and 3.54 (each m, total 1H, amide isomers), 3.64 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.70 (s, 1H), 3.72-4.04 (m, 3H), 4.31 and 4.38 (each m, total 1H, amide isomers), 5.26 and 5.30 (each m, total 1H, amide isomers), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 562 (M++1), 564 (M++3).
[工程 ４] 4-[1-[2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６０１】
【化２２５】
0004212358.tif 000226
【０６０２】
4-[1-[2-(2-クロロフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (420 mg, 0.747 mmol) をTHF／メタノール (２：１、15 ml) 及び 1 N NaOH (5 ml)中、室温で17時間攪拌する。 反応液を減圧下に溶媒留去し、得られる残渣に1 N塩酸を加えて酸性にする。 得られる結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (336 mg, 82%) を淡褐色固形物として得た。
IR (ATR) 3199, 2935, 2863, 1703, 1636, 1593, 1574, 1448 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.13-1.43 (m, 5H), 1.76-2.24 (m, 7H), 3.20 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.59-4.41 (m, 5H), 5.24-5.49 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H),7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 548 (M++1), 550 (M++3);
Anal. Calcd for C27H28ClF2N3O5・0.5H2O: C, 58.22; H, 5.25; N, 7.57; Cl, 6.37; F, 6.82.
Found: C, 58.44; H, 5.17; N, 7.45; Cl, 6.55; F, 6.64.
【０６０３】
実施例３８
4-[1-[3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 １] 4-[1-[3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６０４】
【化２２６】
0004212358.tif 000227
【０６０５】
3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (240 mg, 0.67 mmol)、4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチル エステル （実施例21の [ 工程 3 ]で合成した化合物） (174 mg, 0.67 mmol)、HOBt (18.0 mg, 0.13 mmol) 及び DMAP (16.0 mg, 0.13 mmol) の DMF(5.0 mL) 溶液に、EDC・HCl (168 mg, 0.87 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で4時間攪拌する。 反応液に水 (10 mL) を加え、析出物を濾取、Et2Oで洗浄後減圧下に乾燥し4-[1-[3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (320 mg, 84 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.32 - 1.44 (m, 2H), 1.87 -2.07 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.30 and 3.45 (each m,total 1H), 3.57 (s, 3H), 3.60 - 3.93 (m, 5H), 4.15 and 4.33 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.12 - 7.21 (m, 3H), 7.37 and 7.39 (each d, J = 1.4 Hz, total 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 and 7.66 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (s,1H), 9.28 (s, 1H), 11.73 (broad s, 1H);  MS (ESI) m/z 570 (M++1), 572 (M++3).
[工程 ２] 4-[1-[3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６０６】
【化２２７】
0004212358.tif 000228
【０６０７】
4-[1-[3-クロロ-4-(3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (320 mg, 0.56 mmol) の THF (14 mL) 懸濁液に0.25N NaOH (8.20 mL,2.05 mmol) を加え、反応液を室温で 5 時間攪拌する。反応液を氷冷下1N HCl (10 mL) に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して 標題物 (295mg, 88 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3423, 3210, 2940, 2863, 1697, 1627, 1513, 1432 cm-1;  1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.32 - 1.44 (m, 2H), 1.87 -2.07 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.30 and 3.45 (each m,total 1H), 3.57 (s, 3H), 3.60 - 3.93 (m, 5H), 4.15 and 4.33 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.12 - 7.21 (m, 3H), 7.37 and 7.39 (each d, J = 1.4 Hz, total 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 and 7.66 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.73 (broad s, 1H);  MS (ESI) m/z 556 (M++1), 558 (M++3);
Anal. Calcd for C29H31ClFN3O5・ H2O: C, 60.68; H, 5.79; N, 7.32.
Found: C, 60.90; H, 5.29; N, 7.32.
【０６０８】
実施例３９
4-[1-[3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 １] 3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸  エチル  エステルの合成
【０６０９】
【化２２８】
0004212358.tif 000229
【０６１０】
1-メチルインドール-3-カルボン酸 (1.01 g, 5.71 mmol)、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  エチル  エステル (1.22 g, 5.71 mmol)、HOBt (0.86 g, 6.34 mmol) 及び DMAP (0.14 g, 1.15 mmol) のDMF (20 mL) 溶液に、EDC・HCl (1.44 g, 7.49 mmol) を加えた後、反応混合液を70 ℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却後、水 (30 mL) を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン−酢酸エチル (1 : 1, v/v) 流分より3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸  エチル  エステル (639 mg, 30 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (broad s, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 371 (M++1), 373 (M++3).
[工程 ２] 3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸の合成
【０６１１】
【化２２９】
0004212358.tif 000230
【０６１２】
3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸  エチル  エステル (639 mg, 1.72 mmol) の THF (17.5 mL) 溶液に0.25N NaOH (10.3 mL, 2.58 mmol) を加え、室温で 4 時間攪拌する。反応液を氷冷下 1N HCl (15 mL) に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗浄後、減圧下乾燥し 3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (549 mg, 93 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.61 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.17 - 7.28 (m, 3H),7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
［工程 ３］ 4-[1-[3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６１３】
【化２３０】
0004212358.tif 000231
【０６１４】
3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (82.0 mg, 0.24 mmol)、[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例21の [ 工程 3 ]で合成した化合物）(62.0mg, 0.24 mmol)、HOBt (6.0 mg, 0.05 mmol) 及び DMAP (6.0 mg, 0.05 mmol) の DMF (2.0 mL) 溶液に、EDC・HCl (60.0 mg, 0.31 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で6時間攪拌する。反応液を水 (10 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より4-[1-[3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (115 mg, 82 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.21 - 1.32 (m, 2H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.97 - 2.50 (m, 7H), 3.26 (m, 1H), 3.33 and 3.50 (each m, total 1H), 3.57 - 4.01(m, 11H [3.64 and 3.66 (each s, total 3H), 3.88 (s, 3H)], 4.21 and 4.38 (each m, total 1H), 5.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.26 (broad s, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 584 (M++1), 586 (M++3).
［工程 ４］ 4-[1-[3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６１５】
【化２３１】
0004212358.tif 000232
【０６１６】
4-[1-[3-クロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (115 mg, 0.20 mmol) の THF (2.5 mL) 溶液に 0.25N NaOH (1.50 mL, 0.38 mmol) を加え、反応液を室温で5時間攪拌する。反応液を氷冷下 1NHCl (3.0 mL) に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後減圧下に乾燥して 標題物 (94 mg, 88 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) 2938, 2863, 1724, 1646, 1577, 1511, 1465 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.19 - 1.39 (m, 4H), 1.90 - 2.11 (m, 4H), 2.14 -2.27 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.43 - 3.87 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.16 and 4.34 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.37 and 7.39 (each s, total 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 and 7.71 (each d, J = 8.1 Hz, total 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 11.95 (broad s, 1H);
MS (ESI) m/z 570 (M++1), 572 (M++3);
Anal. Calcd for C30H33ClFN3O5・ 0.75 H2O: C, 61.75; H, 5.96; N, 7.20.
Found: C, 61.85; H, 5.92; N, 6.83.
【０６１７】
実施例４０
4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
［工程 １］ 2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリル酢酸  メチル  エステルの合成
【０６１８】
【化２３２】
0004212358.tif 000233
【０６１９】
1-メチル-3-インドールカルボン酸 (1.00 g, 5.71 mmol)、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸  メチル  エステル (1.03 g, 5.71 mmol) 及びホウ酸 (1.05 g, 17.1 mmol) の混合物をキシレン (20 mL) 中、Dean-Stark 脱水管を用いて24 時間加熱還流する。反応混合液を室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル (4 : 1, v/v) 流分より 2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリル酢酸  メチル  エステル (0.20 g, 11 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.45 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 321 (M++1).
［工程 ２］ 2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリル酢酸の合成
【０６２０】
【化２３３】
0004212358.tif 000234
【０６２１】
2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリル酢酸  メチル  エステル (200 mg, 0.62 mmol) の THF (6.5 mL) 溶液に 0.25N NaOH (3.75 mL, 0.93 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌する。反応液を氷冷下 1N HCl (10 mL) に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下乾燥し 2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリル酢酸 (189 mg, 99 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 3H), 8.32 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 12.37 (broad s, 1H);
MS (ESI) m/z 307 (M++1).
［工程 ３］ 4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６２２】
【化２３４】
0004212358.tif 000235
【０６２３】
2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリル酢酸 (251 mg, 0.82 mmol)、[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル （実施例21の [ 工程 3 ]で合成した化合物） (212 mg, 0.82 mmol)、HOBt (22.0 mg, 0.16 mmol) 及び DMAP (20.0 mg, 0.16 mmol) のDMF (5.0 mL) 溶液に、EDC・HCl (204 mg, 1.07 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で4時間攪拌する。 反応液を水 (10 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (431 mg, 96 %) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.21 - 1.34 (m, 2H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.96 - 2.15 (m, 4H), 2.19 - 2.50 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.35 and 3.50 (each m, total 1H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H), 3.69 - 3.87 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 - 4.06 (m, 2H), 4.25 and 4.39 (each m, total 1H), 5.23 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.44 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 548 (M++1).
［工程 ４］ 4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６２４】
【化２３５】
0004212358.tif 000236
【０６２５】
4-[(4S)-フルオロ-1-[2-(1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (431 mg, 0.79 mmol) の THF (8.0 mL) 溶液に0.25N NaOH (5.00 mL, 1.25mmol) を加え、反応液を室温で5 時間攪拌する。反応液を氷冷下1N HCl (10 mL) に注ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後、減圧下に乾燥して 標題物 (396 mg, 94 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) 2938, 2861, 1718, 1644, 1627, 1575, 1523, 1423 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.15 - 1.27 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.89 -2.11 (m, 4H), 2.14 - 2.29 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 - 3.95 (m, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.11 and 4.38 (each m, total 1H), 5.35 and 5.40 (each m, total 1H), 7.22 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.55 - 7.67 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 12.03 (broad s, 1H);
MS (ESI) m/z 534 (M++1);
Anal. Calcd for C30H32FN3O5: C, 67.53; H, 6.04; N, 7.87.
Found: C, 67.33; H, 6.06; N, 7.70.
【０６２６】
実施例４１
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程  １］ [２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル エステルの合成
【０６２７】
【化２３６】
0004212358.tif 000237
【０６２８】
4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸  メチル  エステル (2.17 g, 12.0 mmol) をメタノール (50 ml) 中、5-フルオロ-2-メチルフェニル  イソチオシアン酸 (2.00 g, 12.0 mmol) を室温で加える。反応液を27時間攪拌後、酸化第二水銀（黄色） (3.12 g, 14.4 mmol) を加え、反応液を70 ℃で4時間攪拌。室温に冷却後、反応液をセライトろ過、メタノール洗浄。ろ液を減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/酢酸エチル (10/1)流分より[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル エステル （1.73 g、 46%） を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.13 (s, 3H), 3.705 (s, 2H), 3.711 (s, 3H), 6.74 (dt, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (br, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 315 (M++1).
［工程  ２］ ［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸
【０６２９】
【化２３７】
0004212358.tif 000238
【０６３０】
[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル エステル (1.73 g, 5.50 mmol) をTHF/メタノール (2:1、30 ml) に溶解し、1 N NaOH (20 ml)を加え、室温で3.5時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (1.60 g, 97%) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.49 (s, 3H), 3.64 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.87 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.95 and 7.98 (each s, total 1H, amide isomers), 9.80 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 301 (M++1).
［工程  ３］トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６３１】
【化２３８】
0004212358.tif 000239
【０６３２】
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物） (259 mg, 1.0 mmol)、EDC・HCl (288 mg, 1.5 mmol)、 HOBt (203 mg, 1.5 mmol) およびトリエチルアミン (0.70 ml, 5.0 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で18時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン/酢酸エチル (1/4)流分より、トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (540 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.83 (m, 6H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.20-2.51 (m, 5H), 3.24 (m, 1H), 3.34 and 3.50 (t and dd, J = 8.8 and 9.0, 6.8 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 3.65 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.72-4.42 (m, 4H), 5.16-5.35 (m, 1H), 6.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (br, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 and 8.09 (each s, total 1H, amide isomers).
MS (ESI)  m/z 542 (M++1).
［工程  ４］  トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６３３】
【化２３９】
0004212358.tif 000240
【０６３４】
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (540 mg, 1.0 mmol) をTHF/メタノール (20/10 ml) に溶解し、 1 N NaOH (20 ml)を加えて室温で14時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物(477 mg, 90%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν  2939, 2864, 1701, 1639, 1610, 1576, 1437 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.41 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.14-3.57 (m, 3H), 3.62-3.95 (m, 4H), 4.14 and 4.32 (m and q, J = 7.3 Hz, total 1H, amide isomers), 5.31 and 5.37 (each d, J = 53.4 and 53.4 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.87 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.05 and 7.08 (each d, each J = 8.3 Hz, total 1H, amide isomers), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 9.77 (br, 1H), 12.03 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 528 (M++1);
Anal. Calcd for C28H31F2N3O5・0.2H2O:  C, 63.31; H, 5.96; N, 7.91; F, 7.1  5.  Found:  C, 63.13; H, 5.89; N, 7.71; F, 7.15.
【０６３５】
実施例  ４２
トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
［工程1］  ［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステルの合成
【０６３６】
【化２４０】
0004212358.tif 000241
【０６３７】
（4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル）酢酸  メチル  エステル (1.0 g, 5.02 mmol) をメタノール (30 ml) に溶解し、2-クロロ-6-メチルフェニル  イソチオシアン酸 (841 mg, 4.58 mmol) を室温で加える。反応液を5日間攪拌後、酸化第二水銀（黄色） (1.14 g, 4.36 mmol) を加え、70℃で23時間攪拌。冷却後、反応液をセライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製してクロロホルム/酢酸エチル (30/1)流分より、 ［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル  （1.45 g、 95%）を赤色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 349 (M++1), 351 (M++3).
[工程  2]  ［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベ
ンゾキサゾリル］酢酸の合成
【０６３８】
【化２４１】
0004212358.tif 000242
【０６３９】
［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (1.45 g, 4.16 mmol) の THF/メタノール (４：１、ｖ／ｖ、100 ml) 溶液に、 1 N NaOH (40 ml)を加え、室温で17時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。得られる結晶を濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸(1.30 g, 93%) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.28 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 7.01 and 7.03 (each s, total 1H, amide isomers), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 335 (M++1), 337 (M++3).
[工程  ３]  トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６４０】
【化２４２】
0004212358.tif 000243
【０６４１】
［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル(167 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル実施例21の[工程3]で合成した化合物） (130 mg, 0.50 mmol)、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBt (101 mg, 0.75 mmol) および トリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol) を DMF (4 ml) 中、室温で20時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られる残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/アセトン (5/1)  流分よりでトランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (238 mg, 83%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.53 (m, 4H), 1.95-2.31 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.33 and 3.54 (t and dd, J = 10.0 and 8.8, 6.4 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 3.65 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.68-4.04 (m, 3H), 4.30 and 4.36 (q and m, J = 6.8 Hz, total 1H, 5.25 and 5.30 (each dt, J = 54.2, 3.8 and 53.2, 2.7 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.00-7.22 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 576 (M++1), 578 (M++3).
[工程  ４]  トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６４２】
【化２４３】
0004212358.tif 000244
【０６４３】
トランス−４−［１−［［２−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (238 mg, 0.413 mmol) を THF/メタノール (8/4、12 ml)に溶解し、1 N NaOH (4 ml)を加え、室温で14時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (191 mg, 82%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν  3743, 3674, 2939, 1704, 1635, 1583, 1504, 1452 cm-1;
1H-NMR (DMSO) δ：1.10-1.42 (m, 5H), 1.81-2.22 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.18 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.42-4.02 (m, 6H), 4.11 and 4.35 (m and q, J = 7.1 Hz, total 1H, amide isomers), 5.31 and 5.39 (each d, J = 55.2 and 54.7 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1), 564 (M++3);
Anal. Calcd for C28H30ClF2N3O5・0.5H2O:  C, 58.90; H, 5.47; N, 7.36; Cl, 6.21; F, 6.65.
Found:  C, 58.85; H, 5.44; N, 7.19; Cl, 6.18; F, 6.47.
【０６４４】
実施例  ４３
トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステルの合成
【０６４５】
【化２４４】
0004212358.tif 000245
【０６４６】
（4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)酢酸  メチル  エステル (1.0 g, 5.02 mmol) をメタノール (30 ml) に溶解し、5-クロロ-2-メチルフェニル  イソチオシアン酸  (0.674 ml, 4.58 mmol) を加えた後、室温で5日間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色） (1.14 g, 4.36 mmol)を加え、70℃で6時間攪拌。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。ろ液を減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/酢酸エチル(30/1、v/v)流分より、［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル（1.67 g、100%）を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.32 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 349 (M++1), 351 (M++3).
[工程  ２]  ［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
【０６４７】
【化２４５】
0004212358.tif 000246
【０６４８】
［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (1.67 g, 4.79 mmol) を THF/メタノール (4:1,v/v、100 ml) に溶解し、1 N NaOH (40 ml)を加え、室温で12時間攪拌する。反応液を 減圧で溶媒を留去して得られる残渣に1 N HClを加え酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して ［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸   (1.39 g, 87%) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.30 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.46 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 335 (M++1), 337 (M++3).
[工程  ３]  トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６４９】
【化２４６】
0004212358.tif 000247
【０６５０】
［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (167 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の  [工程3]で合成した化合物）(130 mg, 0.50 mmol)、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol) を DMF (4 ml) 中、室温で19時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/アセトン (5/1、v/v)流分よりトランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (261 mg, 91%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22-1.56 (m, 5H), 1.95-2.29 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.21-3.60 (m, 2H), 3.65 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.70 (s, 1H), 3.17-4.05 (m, 3H), 4.31-4.43 (m, 1H), 5.27 and 5.31(each dt, J = 53.7, 4.4 and 52.7, 3.8 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.02-7.14 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 576 (M++1), 578 (M++3).
[工程  ４]  トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６５１】
【化２４７】
0004212358.tif 000248
【０６５２】
トランス−４−［１−［［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (202 mg, 0.359 mmol) を THF/メタノール (4:1,v/v, 12 ml) に溶解し、1 N NaOH (4 ml)を加え、室温で14時間か攪拌する。反応液を減圧下に溶媒を留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。
析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物 (202 mg, 79%) を無色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν 3168, 2937, 1702, 1639, 1577, 1450 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09-1.41 (m, 5H), 1.83-2.22 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.44-4.41 (m, 7H), 5.32 and 5.43 (each d, each J = 54.4 Hz, total 1H, amide isomers), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 10.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1), 564 (M++3);
Anal. Calcd for C28H30ClF2N3O5・0.5H2O:  C, 58.90; H, 5.47; N, 7.36; Cl,  6.21; F, 6.65.
Found:  C, 59.13; H, 5.40; N, 7.15; Cl, 6.21; F, 6.48.
【０６５３】
実施例  ４４
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステルの合成
【０６５４】
【化２４８】
0004212358.tif 000249
【０６５５】
（4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)酢酸  メチル  エステル (1.0 g, 5.02 mmol) を メタノール (30 ml) に溶解し、5-フルオロ-2-メチルフェニル イソチオシアン酸 (1.0 g, 5.98 mmol)を加え、室温で5日間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色） (1.14 g, 4.36 mmol) を加え、70℃で6時間攪拌。反応液を室温に冷却後、反応混合液をセライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/酢酸エチル  (30/1、v/v)流分より、［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル（810 mg、 56%） を桃色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.32 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 6.75 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (br, 1H), 7.11 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 333 (M++1).
[工程  ２]  ［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
【０６５６】
【化２４９】
0004212358.tif 000250
【０６５７】
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (810 mg, 2.44 mmol) を THF/メタノール (2:1、v/v、90 ml) に溶解し、 1 N NaOH (30 ml)を加え、室温で12時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して ［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (700 mg, 90%) を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.29 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.89 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 and 7.22 (each s, total 1H, amide isomers), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 10.06 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程  ３]  トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６５８】
【化２５０】
0004212358.tif 000251
【０６５９】
［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (159 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(130 mg, 0.50 mmol)、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBt (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol) をDMF (4 ml) に溶解し、室温で19時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/アセトン(5/1)流分より、トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (243 mg, 87%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.62 (m, 4H), 1.97-2.29 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.22-3.61 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.71-4.09 (m, 3H), 4.31-4.44 (m, 1H), 5.18-5.41 (m, 1H), 6.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程  ４]  トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６６０】
【化２５１】
0004212358.tif 000252
【０６６１】
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (243 mg, 0.434 mmol) を THF/メタノール (8/4 ml) に溶解し、1 N NaOH (4 ml)を加え、室温で14時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (184 mg, 78%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3224, 2937, 1720, 1703, 1639, 1610, 1579, 1452 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.12-1.43 (m, 4H), 1.82-2.22 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 3.20 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.40-4.08 (m, 6H), 4.13 and 4.36 (m and q, J = 7.1 Hz, total 1H, amide isomers), 5.32 and 5.40 (dt and d, J = 54.4, 4.4 and 53.5 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.89 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.05 and 7.08 (each t, J = 7.1 and 7.3 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 10.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 546 (M++1);
Anal. Calcd for C28H30F3N3O5・0.4H2O:  C, 60.84; H, 5.62; N, 7.60; F, 10.3  1.  Found:  C, 60.91; H, 5.49; N, 7.41; F, 10.32.
【０６６２】
実施例  ４５
トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステルの合成
【０６６３】
【化２５２】
0004212358.tif 000253
【０６６４】
(4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)酢酸  メチル  エステル  (1.0 g, 5.02 mmol) をメタノール (30 ml) に溶解し、4-フルオロ-2-メチルフェニル  イソチオシアン酸 (0.74 ml, 5.23 mmol) を加え、室温で5日間攪拌。反応液に酸化第二水銀（黄色） (1.14 g, 4.36 mmol) を加え、反応混合液を70℃で6時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、セライト濾取、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/酢酸エチル (30/1)流分より［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル （1.32 g、 91%）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.34 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.71 (br, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 333 (M++1).
[工程  ２]  ［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
【０６６５】
【化２５３】
0004212358.tif 000254
【０６６６】
［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (1.32 g, 3.97 mmol) を THF/メタノール (2:1、120 ml) に溶解し、1 N NaOH (40 ml)を加え、室温で12時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去した後、1N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (1.38 g, 100%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.26 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 9.91 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程  ３]  トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６６７】
【化２５４】
0004212358.tif 000255
【０６６８】
［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (159 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(130 mg, 0.50 mmol)、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBt (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol) の混合物にDMF (4 ml) を加え、室温で19時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲル薄層板（TLC）を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/アセトン (5/1)流分よりトランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (245 mg, 88%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27-1.57 (m, 5H), 1.96-2.28 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.45 and 2.51 (each d, J = 15.7 and 14.9 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 3.24-3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.65 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.72-4.06 (m, 3H), 4.31-4.43 (m, 1H), 5.27 and 5.31 (each dt, J = 54.0, 4.7 and 53.2, 4.3 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.92-7.08 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程  ４]  トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６６９】
【化２５５】
0004212358.tif 000256
【０６７０】
トランス−４−［１−［［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (245 mg, 0.438 mmol) を THF/メタノール (2:1、12ml) に溶解し、 1 N NaOH (4 ml)を加え、室温で14時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去した後、1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物 (199 mg, 83%) aを無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3165, 2941, 1699, 1635, 1581, 1496, 1454 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.27 (m, 2H), 1.34 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.82-2.22 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40-4.03 (m, 6H), 4.13 and 4.35 (m and q, J = 7.1 Hz, total 1H, amide isomers), 5.32 and 5.40 (d and dt, J = 54.9, 4.6 and 53.7 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 6.99-7.16 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 9.89 (br, 1H), 12.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 546 (M++1);
Anal. Calcd for C28H30F3N3O5・0.4H2O:  C, 60.84; H, 5.62; N, 7.60; F, 10.3  1.  Found:  C, 61.15; H, 5.71; N, 7.15; F, 9.97.
【０６７１】
実施例  ４６
トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
[工程  １]  ［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル の合成
【０６７２】
【化２５６】
0004212358.tif 000257
【０６７３】
3-フルオロ-2-メチルアニリン (0.57 ml, 5.0 mmol) を THF (20 ml) に溶解し、チオフォスゲン (990 mg, 5.0 mmol) を室温攪拌下に加える。反応混合液を室温で4時間攪拌後、（4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル）酢酸  メチル  エステル (996 mg, 5.0 mmol) を加え、さらに反応混合液を室温で2日間攪拌。反応混合液に酸化第二水銀（黄色） (1.08 g, 5.0 mmol) を加え、70℃で4.5時間攪拌。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (4/1)流分より［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル （1.21 g、 73%）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.27 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 6.87 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 333 (M++1).
[工程  ２]  ［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
【０６７４】
【化２５７】
0004212358.tif 000258
【０６７５】
［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (1.21 g, 3.64 mmol) をTHF/メタノール (２：１、60 ml) に溶解し、1 N NaOH (20 ml)を加え、室温で17時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸   (1.10 g, 15%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.26 and 7.30 (each d, J = 7.8 and 8.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 10.10 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程  ３]  トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０６７６】
【化２５８】
0004212358.tif 000259
【０６７７】
［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (159 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(130 mg, 0.50 mmol)、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol) の混合物に DMF (4 ml) を加え、室温で18時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/アセトン (5/1)流分より、トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (264 mg, 94%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.91-1.58 (m, 4H), 1.96-2.21 (m, 5H), 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.27 and 2.48 (each m, total 1H, amide isomers), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.35 and 3.56 (t and tt, J = 8.5 and 9.3, 6.1 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 3.65 and 3.67 (each s, total 3H, amide isomers), 3.69 (s, 1H), 3.70-4.02 (m, 5H), 4.33 and 4.39 (q and dt, J = 7.6 and 7.8, 4.4 Hz, total 1H, amide isomers), 5.27 and 5.31 (each dt, = 54.0, 4.1 and 53.0, 3.9 Hz, total 1H, amide isomers), 6.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 and 7.08 (each t, J = 7.8 and 11.7 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.16-7.29 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程  ４]  トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６７８】
【化２５９】
0004212358.tif 000260
【０６７９】
トランス−４−［１−［［２−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (264 mg, 0.472 mmol) を THF/メタノール (２：１、30 ml) に溶解し、1 N NaOH (10 ml)を加え、室温で17時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥標題物 (199 mg, 83%) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3167, 2939, 1701, 1641, 1581, 1452 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09-1.39 (m, 5H), 1.83-2.03 (m, 5H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.50 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.41-4.06 (m, 4H), 4.12 and 4.36 (m and q, J = 6.8 Hz, total 1H, amide isomers), 5.32 and 5.40 (dt and d, J = 54.5, 5.4 and 54.8 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.13 and 7.15 (each d, J = 2.7 and 2.9 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7/28 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 546 (M++1);
Anal. Calcd for C28H30F3N3O5・0.1HCl・1.4H2O:  C, 58.55; H, 5.77; N, 7.32;   F, 9.92.
Found:  C, 58.24; H, 5.38; N, 7.09; F, 9.63.
【０６８０】
実施例  ４７
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシニトロベンゼンの合成
【０６８１】
【化２６０】
0004212358.tif 000261
【０６８２】
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン (15.0 g, 84.7 mmol) の DMSO (75 ml) 溶液に、室温攪拌下に10N NaOH (18 ml, 180 mmol) を滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で18時間攪拌する。反応混合液を 1N HCl に注いで中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/クロロホルム (1/10) 流分より４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキニトロシベンゼン (12.5 g, 84%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.55-6.60 (m, 1 H), 6.68-6.71 (m, 1 H), 10.90 (s, 1 H).
[工程  ２]  ２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロベンゼン の合成
【０６８３】
【化２６１】
0004212358.tif 000262
【０６８４】
４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシニトロベンゼン(12.5 g, 71.1 mmol) のDMF (150 ml) 溶液に、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60% 油性、 3.70 g, 92.4 mmol) を加え、15分攪拌する。反応混合液に0℃で臭化ベンジル (11.0 ml, 92.4 mmol) を滴下する滴下する。滴下終了後、反応混合液を80℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、氷−1N HCl に注いで中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/ヘキサン (1/5) 流分より２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロベンゼン(13.7 g, 73%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：5.18 (s, 2 H), 6.55-6.63 (m, 2 H), 7.32-7.46 (m, 5 H).
[工程  ３]  ５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸  tert−ブチル  エチル  エステルの合成
【０６８５】
【化２６２】
0004212358.tif 000263
【０６８６】
マロン酸  tert-ブチル  エチル  エステル (10.0 g, 51.0 mmol) の DMF (200 ml) 溶液に、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60% 油性, 2.04 g, 51.0 mmol) を加え、同温度で30分攪拌する。反応液に0℃で２−ベンジルオキシ−４，６−ジフルオロベンゼン (9.02 g, 34.0 mmol) のDMF (60 ml) 溶液を滴下する。反応混合液を80℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、氷−1N HClに注いで中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/ヘキサン (1/5) 流分より５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸  tert−ブチル  エチル  エステル  (2.91 g, 17%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.30 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 4.11-4.28 (m, 2 H), 4.47
(s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.32-7.39 (m, 5 H).
[工程  ４]  ５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸  エチル  エステルの合成
【０６８７】
【化２６３】
0004212358.tif 000264
【０６８８】
５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニルマロン酸  tert−ブチル  エチル  エステル  (2.89 g, 6.67 mmol) を塩化メチレン (30 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (30 ml) を加え、室温で3.5時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に飽和重曹水溶液を加えて中和後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/ヘキサン (1/5) 流分より５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−ニトロフェニル酢酸  エチル  エステル  (1.57 g, 70%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.2, 14.4 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.27-7.40 (m, 5 H).
[工程  ５]  ４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸  エチル  エステルの合成
【０６８９】
【化２６４】
0004212358.tif 000265
【０６９０】
３−フルオロ−４−ニトロ−５−ベンジルオキシフェニル酢酸  エチル  エステル (1.54 g, 4.62 mmol) および 10% パラジウム−炭素 (122 mg) を EtOH (20 ml) 中、室温攪拌下に、20時間常圧接触水素化を行う。反応混合液をろ過して触媒を濾別後、濾液を減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/ヘキサン (1/2) 流分より４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸  エチル  エステル(639 mg, 65%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.43 (s, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2, 14.4 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 10.4 Hz, 1 H).
[工程  ６]  イソチオシアン酸  ５−フルオロ−２−メチルフェニル  エステル の合成
【０６９１】
【化２６５】
0004212358.tif 000266
【０６９２】
炭酸カルシウム (2.46 g, 24.6 mmol) およびチオフォスゲン (750 μl, 9.84 mmol) の塩化メチレン/水 (1/1, 40 ml) 混合物に、0℃で攪拌下に5-フルオロ-2-メチルアニリン (1.23 g, 9.84 mmol) の塩化メチレン (10 ml) 溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合液 をさらに0℃で35分攪拌する。反応混合液を氷- 1 N HCl に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去してイソチオシアン酸  ５−フルオロ−２−メチルフェニル  エステル(1.45 g, 88%) を褐色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 167 (M+).
[工程  ７]  [２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０６９３】
【化２６６】
0004212358.tif 000267
【０６９４】
イソチオシアン酸  ５−フルオロ−２−メチルフェニル  エステル (184 mg, 1.10 mmol) のメタノール(20 ml) 溶液に、室温攪拌下に４−アミノ−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸  エチル  エステル (233 mg, 1.10 mmol) を加えた後、反応混合液を70℃で1時間攪拌する。反応液に酸化第二水銀（黄色） (262 mg, 1.21 mmol)を加え、さらに30分攪拌する。反応液を室温に冷却後、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (10/1) 流分より[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル]酢酸  エチル  エステル  (216 mg, 57%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 4.18 (q, J = 6.8, 14.4 Hz, 2 H), 6.74-6.79 (m, 1 H), 6.92-6.97 (m, 2 H), 7.14-7.17 (m, 2 H), 8.05-8.09 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 347 (M++1).
[工程  ８]  [２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
【０６９５】
【化２６７】
0004212358.tif 000268
【０６９６】
[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル]酢酸  エチル  エステル (215 mg, 0.62 mmol) を THF/メタノール (1/1, 20 ml) に溶解し、0.25N NaOH (12.4 ml, 3.10 mmol) を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を1N HCl に注いで酸性とした後、クロロホルム/メタノール (10/1)  にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して [２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル]酢酸 (165 mg, 83%) を淡褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.28 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 6.87-6.91 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 3 H), 7.84-7.87 (m, 1 H), 9.98 (brs, 1 H); MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程  ９]  トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル の合成
【０６９７】
【化２６８】
0004212358.tif 000269
【０６９８】
[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル]酢酸 (165 mg, 0.52 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物） (134 mg, 0.52 mmol) およびEDC・HCl (119 mg, 0.62 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、室温攪拌下に HOBt (14.0 mg, 0.10 mmol)を加え、室温で１８時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル薄層板（TLC）を用いるクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチル (1/5) 流分より トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (251 mg, 87%) を無色アモルファスとして得た
。
1H-NMR (CDCl3), mixture of amide-isomers, δ：1.24-1.32 (m, 2 H), 1.40-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.52 (series of m, 7 H), 2.31 (s, 3 H), 3.22-4.41 (series of m, 8 H), 3.65 and 3.67 (s, total 3H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 5.17-5.36 (m, 1 H), 6.73-6.77 (m, 1 H), 6.89-6.92 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 3 H), 8.01-8.05 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 561 (M++2).
[工程  １０]  トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０６９９】
【化２６９】
0004212358.tif 000270
【０７００】
トランス−４−［１−［［２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (239 mg, 0.43 mmol) を THF/メタノール (1/1, 20 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (8.50 ml, 2.14 mmol) を加え、室温で２時間攪拌する。反応液に1 N HCl を加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1)にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (15/1) 流分より標題物 (233 mg, 100 %) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of amide-isomers, δ：1.22-1.33 (m, 2 H), 1.42-1.52 (m, 2 H), 2.02-2.62 (series of m, 7 H), 2.31 (s, 3 H), 3.23-4.42 (series of m, 8 H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 5.17-5.36 (m, 1 H), 6.74-6.78 (m, 1 H), 6.89-6.92 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 10.5 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 547 (M++2).
【０７０１】
実施例  ４８
トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル の合成
【０７０２】
【化２７０】
0004212358.tif 000271
【０７０３】
(4-アミノ-2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル）酢酸  メチル  エステル (996 mg, 5.00 mmol) をメタノール (50 ml) に溶解し、1-ナフチル  イソチオシアン酸 (926 mg, 5.00 mmol) を加え、室温で2日間攪拌する。反応混合液に酸化第二水銀（黄色） (1.08 g, 5.00 mmol) を加え、70℃で3.5時間攪拌。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる粗結晶をクロロホルム/n-ヘキサンから再結晶して ［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル  （1.41 g、 81%） を淡灰色結晶性粉末として得た。 1H-NMR (CDCl3) δ：3.717 and 3.723 (each s, total 3H, amide isomers), 3.75 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.05 and 7.07 (each d, J = 6.6 and 6.3 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 351 (M++1).
[工程  ２]  ［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸の合成
【０７０４】
【化２７１】
0004212358.tif 000272
【０７０５】
［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (1.41 g, 4.02 mmol) を THF/メタノール (２１、30 ml) に溶解し、 1 N NaOH (10 ml)を加え、室温で12時間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して ［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸 (1.44 g, 100%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.70 (s, 2H), 7.15 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 and 7.98 (d and m, J = 5.9 Hz, total 1H, amide isomers), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 10.64 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 337 (M++1).
[工程  ３]  トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７０６】
【化２７２】
0004212358.tif 000273
【０７０７】
［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］酢酸  メチル  エステル (168 mg, 0.50 mmol)、 トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の  [工程3]で合成した化合物）(130 mg, 0.50 mmol)、 EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、 HOBt (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.50 mmol) の混合物に DMF (5 ml) を加え、室温で3日間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧で溶媒を留去する。得られた残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/アセトン(10/1)流分よりトランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (280 mg, 97%) を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15-1.57 (m, 5H), 1.95-2.53 (m, 8H), 3.19-3.58 (m, 2H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H, amide isomers), 3.71-4.06 (m, 3H), 4.29-.45 (m, 1H), 5.17-5.39 (m, 1H), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.56 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 578 (M++1).
[工程  ４]  トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７０８】
【化２７３】
0004212358.tif 000274
【０７０９】
トランス−４−［１−［［２−（１−ナフチルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾキサゾリル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (280 mg, 0.485 mmol) を THF/メタノール (２：１、v/v、15 ml) に溶解し、 1 N NaOH (5 ml)を加えて、室温で3日間攪拌する。反応混合液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥標題物 (204 mg, 74.6%)を淡桃色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3278, 2935, 2864, 1701, 1637, 1572, 1452 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09-1.41 (m, 4H), 1.82-2.36 (m, 7H), 3.19 (m, 2H), 3.36-4.39 (m, 6H), 5.25-5.50 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.15 and 7.16 (each d, J = 2.9 and 3.2 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 and 7.98 (each d, J = 3.2 and 2.2 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 and 8.29 (each d, J = 5.1 and 4.2 Hz respectively, total 1H, amide isomers), 10.64 (br, 1H), 12.04 (br, 1H).  MS (ESI) m/z 564 (M++1).
【０７１０】
実施例  ４９
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]   [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０７１１】
【化２７４】
0004212358.tif 000275
【０７１２】
2-クロロベンゾキサゾール (743  μl, 6.51 mmol) および 4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  エチル  エステル  (1.30 g, 6.51 mmol) をキシレン (10 ml) 中、2時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、クロロホルム（50ml）で希釈。これを水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン/酢酸エチル (9:1, v/v) 流分より[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  エチル  エステル(1.70 g, 79%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25-1.28 (m, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 4.14-4.19 (m, 2 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 8.51-8.53 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 331 (M++1).
[工程  ２]  [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸の合成
【０７１３】
【化２７５】
0004212358.tif 000276
【０７１４】
[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  エチル  エステル (1.70 g, 5.14 mmol) を THF (30 ml) に溶解し、攪拌下に0.5 N NaOH (30 ml, 15.0 mmol)を加え、室温で20時間攪拌する。反応液を濃縮後、氷-1 N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧下に濾取、水洗後、減圧下に乾燥して[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (1.24 g, 80%) を淡黄色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.31 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.45-7.49 (m, 3 H), 7.94-7.96 (m, 1 H).[工程  ３]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７１５】
【化２７６】
0004212358.tif 000277
【０７１６】
[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (247 mg, 0.82 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル 実施例21の[工程3]で合成した化合物） (225 mg, 0.87 mmol)、 EDC.HCl (235 mg, 1.23 mmol)、 HOBt (166 mg, 1.23 mmol)および トリエチルアミン (171 μl, 1.23 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で5時間攪拌する。反応液に水（20 ml）を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (454 mg, 100 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.51 (m, 7 H), 3.23-3.36 and 3.49-3.59 (each m, total 2 H), 3.63-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.24 and 4.35-4.41 (each m, total 1 H), 5.17-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.24-7.27 (m, 2 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 8.47-8.53 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 544 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７１７】
【化２７７】
0004212358.tif 000278
【０７１８】
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (454 mg, 0.83 mmol) にTHF (5 ml) および 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で15時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注いで酸性にした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (50:1, v/v) 流分より標題物 (359 mg, 81%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.34 (m, 2 H), 1.43-1.55 (m, 2 H), 2.02-2.51 (m, 7 H), 3.24-3.37 and 3.47-3.52 (each m, total 2 H), 3.58-4.01 (m, 5 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.41 (each m, total 1 H), 5.16-5.19 and 5.30-5.32 (each m, total 1 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 2 H), 7.33-7.36 (m, 2 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 8.27-8.32 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 530 (M++1);
Anal. Calcd for C27H29ClFN3O5.5/4H2O: C, 58.69; H, 5.75; N, 7.61.
Found: C, 58.74; H, 5.17; N, 7.38.
【０７１９】
実施例  ５０
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニル]酢酸  tert-ブチル  エステルの合成
【０７２０】
【化２７８】
0004212358.tif 000279
【０７２１】
2-クロロベンゾキサゾール (845 μl, 7.40 mmol) および4-アミノ-3-メチルフェニル酢酸  tert-ブチル エステル (1.26 g, 5.69 mmol) をキシレン(20 ml) 中、攪拌下に2時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をクロロホルム/メタノール (9:1, v/v、100ml)に溶解し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン/酢酸エチル (4:1, v/v) 流分より[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニル]酢酸  tert-ブチル  エステル(1.17 g, 61%) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.46 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 7.05-7.24 (m, 4 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.86-7.88 (m, 2 H).
[工程  ２]  [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニル]酢酸の合成
【０７２２】
【化２７９】
0004212358.tif 000280
【０７２３】
[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニル]酢酸  tert-ブチル  エステル  (1.17 g, 3.46 mmol) を 塩化メチレン (10 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (10 ml)を加え、室温で20時間攪拌する。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/メタノール (60:1 〜50:1, v/v)  流分より [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニル]酢酸 (924 mg, 95%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.38 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 7.22-7.29 (m, 4 H), 7.36-7.42 (m, 3 H), 7.48-7.52 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 283 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７２４】
【化２８０】
0004212358.tif 000281
【０７２５】
[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニル]酢酸 (220 mg, 0.78 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(210 mg, 0.80 mmol)、 EDC・HCl (224 mg, 1.17 mmol)、 HOBt (158 mg, 1.17 mmol)およびトリエチルアミン(163 μl, 1.17 mmol) の混合物にDMF (5 ml) を加え、室温で15時間攪拌する。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (380 mg, 93%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.46 (m, 4 H), 1.99-2.46 (m, 10 H), 3.25-3.89 (m, 10 H), 4.23-4.25 and 4.38 (each m, total 1 H), 5.19 and 5.32 (each m, total 1 H), 7.08-7.21 (m, 4 H), 7.28-7.29 (m, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.67 (broad s, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 524 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７２６】
【化２８１】
0004212358.tif 000282
【０７２７】
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-3-メチルフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (380 mg, 0.73 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で3時間攪拌する。反応混合液を氷1 N HClに注いで酸性にした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/メタノール (60:1 〜 50:1, v/v) 流分より標題物 (155 mg, 42%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.35 (m, 2 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.99-2.15 (m, 4 H), 2.24-2.52 (m, total 6 H), 3.25-4.02 (m, 7 H), 4.21-4.27 and 4.37-4.43 (each m, total 1 H), 5.17-5.21 and 5.30-5.34 (each m, total 1 H), 7.07-7.23 (m, 4 H), 7.30-7.40 (m, 2 H), 7.69-7.74 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 510 (M++1);
Anal. Calcd for C28H32FN3O5.1/2H2O: C, 64.85; H, 6.41; N, 8.10.
Found: C, 64.75; H, 6.56; N, 7.65.
【０７２８】
実施例  ５１
トランス-4-[1-[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]   [3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０７２９】
【化２８２】
0004212358.tif 000283
【０７３０】
2-クロロベンゾキサゾール (326μl, 2.86 mmol) および（3-アミノ-2-クロロ-6-ピリジル）酢酸 エチル  エステル  (557 mg, 2.59 mmol) をキシレン (10 ml) 中、攪拌下に、4時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (3:1, v/v) 流分より [3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジル]酢酸  エチル  エステル(460 mg, 53%)を無色ガム状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25-1.28 (m, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 4.16-4.21 (m, 2 H), 7.14-7.18 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 3 H) 7.49-7.51 (m, 1 H), 8.86-8.89 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 332 (M++1).
[工程  ２]  [3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジル]酢酸の合成
【０７３１】
【化２８３】
0004212358.tif 000284
【０７３２】
[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジル]酢酸  エチル  エステル (460 mg, 1.39 mmol) を THF (8 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (8.0 ml, 4.00 mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジル]酢酸 (332 mg, 79%) を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.30 (s, 2 H), 6.68-6.72 (m, 1 H), 6.76-6.80 (m, 1 H), 6.96-7.06 (m, 3 H), 8.00-8.02 (m, 1 H).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７３３】
【化２８４】
0004212358.tif 000285
【０７３４】
[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジル]酢酸 (153 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(131 mg, 0.51 mmol)、 EDC・HCl (145 mg, 0.76 mmol)、 HOBt (102 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン(105μl, 0.75 mmol) の混合物に DMF (5 ml) を加え、室温で2日間攪拌する。反応混合液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン-酢酸エチル (1:2, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (270 mg, 98%) を無色飴状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.29 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.52 (m, 7 H), 3.22-3.36 and 3.50-3.54 (each m, total 2 H), 3.64-4.14 (m, 8 H), 4.38 and 4.45-4.47 (each m, total 1 H), 5.20-5.23 and 5.34 (each m, total 1 H), 7.15-7.27 (m, 2 H), 7.35-7.39 (m, 2 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.72 (broad s, 1 H), 8.83-8.89 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 545 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７３５】
【化２８５】
0004212358.tif 000286
【０７３６】
トランス-4-[1-[3-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-2-クロロ-6-ピリジルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (270 mg, 0.50 mmol) をTHF (3.0 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加えて、1時間攪拌する。反応混合液を氷-1 N HClに注ぎ、酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗、n-ヘキサン洗浄後、減圧乾燥して標題物 (192 mg, 73%)を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.21-1.36 (m, 4 H), 1.83-2.23 (m, 7 H), 3.18-4.07 (m, 7 H), 4.12 and 4.38 (each m, total 1 H), 5.25-5.31 and 5.39-5.45 (each m, total 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 531 (M++1);
Anal. Calcd for C26H28ClFN4O5.1/2H2O: C, 57.83; H, 5.41; N, 10.38.
Found: C, 58.03; H, 5.70; N, 9.62.
【０７３７】
実施例  ５２
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-アミノ-3-メチルフェノールの合成
【０７３８】
【化２８６】
0004212358.tif 000287
【０７３９】
3-メチル-2-ニトロフェノール (1.50 g, 9.80 mmol) をメタノール (20 ml) 中、10% パラジウム−炭素 (0.30 g, 20 wt%) を加え、4日間接触水素化を行う。反応混合液をセライトを用いて不要物を濾別。濾液を減圧で溶媒を留去して2-アミノ-3-メチルフェノール(1.19 g, 99%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.19 (s, 3 H), 6.60-6.62 (m, 2 H), 6.68-6.71 (m, 1 H).
[工程  ２]  3-クロロ-4-イソチオシアナートフェニル酢酸  メチル  エステルの合成
【０７４０】
【化２８７】
0004212358.tif 000288
【０７４１】
炭酸カルシウム (626 mg, 6.25 mmol) およびチオフォスゲン (191μl, 2.51 mmol) を 塩化メチレン-水 (10 ml, 1:1, v/v) に懸濁し、0℃で攪拌下に4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル (500 mg, 2.50 mmol) の塩化メチレン (5 ml)  溶液を加える。反応混合液をさらに0℃から室温に1.5時間かけて昇温し、1 N HCl を加えて酸性にする。反応混合液を塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して3-クロロ-4-イソチオシアナートフェニル酢酸  メチル  エステル (652 mg、100%) を黄色油状物として得た。
MS (ESI) m/z 241 (M+).
[工程  ３]  [3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０７４２】
【化２８８】
0004212358.tif 000289
【０７４３】
3-クロロ-4-イソチオシアナートフェニル酢酸  メチル  エステル(652 mg, 2.50 mmol) および2-アミノ-3-メチルフェノール  (307 mg, 2.50 mmol) の混合物にトルエン (15 ml) を加え、2時間加熱還流する。さらに、反応混合液に酸化第二水銀（黄色） (541 mg, 2.50 mmol) を加え、さらに5時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (359 mg, 43%) を黒色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.55 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.02-7.06 (m, 2 H), 7.11-7.19 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.33-7.34 (m, 1 H), 7.50 (broad s, 1 H), 8.54-8.56 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 331 (M++1).
[工程  ４]  [3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸の合成
【０７４４】
【化２８９】
0004212358.tif 000290
【０７４５】
[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル  (359 mg, 1.08 mmol) をTHF (6 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (6.5 ml, 3.25 mmol)を加え、室温で4時間攪拌する。反応混合液を氷-1 N HClに注いで酸性とした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して[4-[3-クロロ-2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]酢酸 (281 mg, 82%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.55 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.72-6.74 (m, 1 H), 7.04-7.06 (m, 2 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 8.46-8.48 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 317 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７４６】
【化２９０】
0004212358.tif 000291
【０７４７】
[4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル (281 mg, 0.89 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の  [工程3]で合成した化合物）(230 mg, 0.89 mmol)、 EDC・HCl (255 mg, 1.33 mmol)、 HOBt (180 mg, 1.33 mmol)およびトリエチルアミン (185 μl, 1.33 mmol) の混合物に DMF (8 ml) を加え、室温で15時間攪拌する。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、トルエン/アセトン (6:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (368 mg, 74%) を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.32 (m, 7 H), 2.56 (s, 3 H), 3.23-3.36 and 3.49-3.52 (each m, total 2 H), 3.57-4.11 (m, 8 H), 4.19-4.23 and 4.37 (each m, total 1 H), 5.17-5.19 and 5.31-5.32 (each m, total 1 H), 7.05-7.06 (m, 2 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.50 (broad s, 1 H), 8.52-8.57 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 558 (M++1).
[工程  ６]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７４８】
【化２９１】
0004212358.tif 000292
【０７４９】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(4-メチルベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (368 mg, 0.66 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol)を加え、室温で15時間攪拌する。反応混合液を氷-1 N HClに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥標題物 (139 mg, 39%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.15-1.36 (m, 4 H), 1.87-2.20 (m, 7 H), 2.39 (s, 3 H), 3.15-3.87 (m, 7 H), 4.13 and 4.32-4.34 (each m, total 1 H), 5.24-5.31 and 5.37-5.44 (each m, total 1 H), 6.97-7.02 (m, 2 H), 7.21-7.26 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.89-7.93 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 544 (M++1);
Anal. Calcd for C28H31ClFN3O5.1/4H2O: C, 61.31; H, 5.79; N, 7.66.
Found: C, 61.14; H, 6.06; N, 6.97.
【０７５０】
実施例  ５３
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０７５１】
【化２９２】
0004212358.tif 000293
【０７５２】
3-クロロ-4-イソチオシアナートフェニル酢酸  メチル  エステル (672 mg, 2.78 mmol) および2-アミノ-6-フルオロフェノール (353 mg, 2.78 mmol) の混合物にトルエン (15 ml) を加え、1.5時間加熱還流する。反応混合液に酸化第二水銀(黄色) (1.03 g, 4.75 mmol) を加え、さらに10時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、反応混合液をセライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル  (109 mg, 12%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.60 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 7.15-7.21 (m, 1 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.59 (broad s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 335 (M++1).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸の合成
【０７５３】
【化２９３】
0004212358.tif 000294
【０７５４】
[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (109 mg, 0.33 mmol) をTHF (4 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (4.0 ml, 1.00 mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。反応混合液を-1 N HClに注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸 (95 mg, 91%) を褐色固形物として得た。
MS (ESI) m/z 321 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７５５】
【化２９４】
0004212358.tif 000295
【０７５６】
[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸 (95 mg, 0.30 mmol)、 トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物)(77 mg, 0.30 mmol)、 EDC・HCl (85 mg, 0.44 mmol)、 HOBt (60 mg, 0.44 mmol)およびトリエチルアミン (62 μl, 0.44 mmol) の混合物に DMF (4 ml) を加え、室温で7時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、トルエン/アセトン (6:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (166 mg、100  % )を淡黄色飴状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 4 H), 2.19-2.52 (m, 3 H), 3.23-3.29 and 3.32-3.54 (each m, total 2 H), 3.58-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.41 (each m, total 1 H), 5.17-5.20 and 5.30-5.34 (each m, total 1 H), 6.91-6.96 (m, 1 H), 7.15-7.31 (m, 3 H), 7.36-7.38 (m, 1 H), 7.62 (broad s, 1 H), 8.44-8.49 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７５７】
【化２９５】
0004212358.tif 000296
【０７５８】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(7-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (166 mg, 0.30 mmol) をTHF (3.6 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (3.6 ml, 0.90 mmol)を加えて、室温で12時間攪拌する。反応混合液を-1 N HClに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (101 mg, 62%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.15-1.39 (m, 4 H), 1.84-2.28 (m, 7 H), 3.14-3.88 (m, 7 H), 4.12 and 4.30-4.34 (each m, total 1 H), 5.23-5.30 and 5.37-5.44 (each m, total 1 H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.18-7.25 (m, 3 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.87-7.90 (m, 1 H).
MS (FAB) m/z 548 (M++1);
Anal. Calcd for C27H28ClF2N3O5.1/4H2O: C, 58.70; H, 5.20; N, 7.61.
Found: C, 58.90; H, 5.59; N, 6.77.
【０７５９】
実施例  ５４
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-アミノ-4-フルオロフェノールの合成
【０７６０】
【化２９６】
0004212358.tif 000297
【０７６１】
4-フルオロ-2-ニトロフェノール (1.00 g, 6.37 mmol) をメタノール (20 ml) に溶解し、10% パラジウム−炭素 (0.20 g, 20 wt%) を加え、2日間攪拌下に接触水素化を行う。反応混合液をセライトろ過して触媒を除き、濾液を減圧で溶媒を留去して2-アミノ-4-フルオロフェノール (850 mg、100%) を赤褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.93 (broad s, 2 H), 6.30-6.35 (m, 1 H), 6.44-6.48 (m, 1 H), 6.62-6.65 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 169 (M++1+MeCN).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０７６２】
【化２９７】
0004212358.tif 000298
【０７６３】
3-クロロ-4-イソチオシアナートフェニル酢酸  メチル  エステル (950 mg, 3.93 mmol) および2-アミノ-4-フルオロフェノール  (500 mg, 3.93 mmol) の混合物にトルエン (15 ml) を加え、2時間加熱還流する。反応液に酸化第二水銀（黄色） (1.03 g, 4.75 mmol) を加え、反応混合液をさらに2.5時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、セライトろ過、メタノール洗浄。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (107 mg, 8%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.60 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.85-6.90 (m, 1 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.52 (broad s, 1 H), 8.45-8.47 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 335 (M++1).
[工程  ３]  [3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸の合成
【０７６４】
【化２９８】
0004212358.tif 000299
【０７６５】
[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (148 mg, 0.44 mmol) を THF (3 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加え、室温で7時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸 (129 mg, 91%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2 H), 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.45-7.49 (m, 2 H), 7.85-7.87 (m, 1 H), 10.16 (broad s, 1 H), 12.44 (broad s, 1 H).
MS (ESI) m/z 321 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７６６】
【化２９９】
0004212358.tif 000300
【０７６７】
[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル  (129 mg, 0.40 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル 実施例21の[工程3]で合成した化合物 (104 mg, 0.40 mmol)、 EDC・HCl (116 mg, 0.61 mmol)、 HOBt (82 mg, 0.61 mmol)およびトリエチルアミン (84 μl, 0.60 mmol) の混合物をDMF (5 ml) 中、室温で20時間攪拌する。反応混合液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しトルエン/アセトン (6:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (222 mg, 98%) を淡黄色飴状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.14-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.51 (m, 7 H), 3.21-3.37 and 3.49-3.54 (each m, total 2 H), 3.58-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.40 (each m, total 1 H), 5.17-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 6.83-6.89 (m, 1 H), 7.13-7.28 (m, 3 H), 7.36-7.37 (m, 1 H), 7.52 (broad s, 1 H), 8.40-8.46 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７６８】
【化３００】
0004212358.tif 000301
【０７６９】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[2-(5-フルオロベンゾキサゾリル)]アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (222 mg, 0.40 mmol) を THF (4.5 ml) に溶解し、0.25 N NaOH (4.5 ml, 1.13 mmol)を加え、室温で13時間攪拌する。反応液を-1 N HClに注ぎ酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物 (149 mg, 69%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16-1.38 (m, 4 H), 1.88-1.95 (m, 4 H), 2.15-2.21 (m, 3 H), 3.16-3.88 (m, 7 H), 4.13 and 4.33-4.35 (each m, total 1 H), 5.25-5.33 and 5.39-5.46 (each m, total 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.39-7.40 (m, 1 H), 7.46-7.49 (m, 1 H), 7.83-7.86 (m, 1 H).
MS (FAB) m/z 548 (M++1);
Anal. Calcd for C27H28ClF2N3O5.1/2H2O: C, 58.22; H, 5.25; N, 7.54.
Found: C, 58.57; H, 5.49; N, 6.97.
【０７７０】
実施例  ５５
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０７７１】
【化３０１】
0004212358.tif 000302
【０７７２】
2-クロロベンゾキサゾール (278 μl, 2.43 mmol) および ［4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル］酢酸  エチル  エステル (512 mg, 2.21 mmol) をキシレン (4 ml) 中、2時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステル (570 mg, 74%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.16-7.38 (m, 3 H), 7.53-7.56 (m, 2 H), 8.47-8.50 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 349 (M++1).
[工程  ２]  [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸の合成
【０７７３】
【化３０２】
0004212358.tif 000303
【０７７４】
[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステル (570 mg, 1.63 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 1 N NaOH (5.0 ml, 5.00 mmol)を加え、室温で20時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸 (497 mg, 95%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.64 (s, 2 H), 7.14-7.17 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 3 H), 8.07-8.10 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 321 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７７５】
【化３０３】
0004212358.tif 000304
【０７７６】
[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸 (140 mg, 0.44 mmol)、 トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(104 mg, 0.40 mmol)、 EDC・HCl (115 mg, 0.60 mmol)、 HOBt (81 mg, 0.60 mmol)およびトリエチルアミン (84 μl, 0.60 mmol) の混合物にDMF (5 ml) を加え、室温で18時間攪拌する。反応混合液に水を加える。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (223 mg, 99%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.46 (m, 4 H), 1.97-2.32 (m, 7 H), 3.24-3.58 (m, 2 H), 3.65-3.98 (m, 8 H), 4.30-4.37 (m, 1 H), 5.20-5.24 and 5.33-5.37 (each m, total 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 8.44-8.50 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 562 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェ
ニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７７７】
【化３０４】
0004212358.tif 000305
【０７７８】
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (223 mg, 0.40 mmol) を THF (3.0 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (2.5 ml, 1.25 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌する。反応混合液を氷-1 N HClに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物(173 mg, 80%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.17-1.37 (m, 4 H), 1.73-2.20 (m, 7 H), 3.16-3.97 (m, 7 H), 4.12 and 4.33 (each m, total 1 H), 5.25-5.33 and 5.38-5.47 (each m, total 1 H), 7.12-7.24 (m, 2 H), 7.40-7.51 (m, 3 H), 8.03 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 548 (M++1);
Anal. Calcd for C30H30FN3O5.1/2H2O: C, 58.22; H, 5.25; N, 7.54.
Found: C, 58.55; H, 5.41; N, 7.08.
【０７７９】
実施例  ５６
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０７８０】
【化３０５】
0004212358.tif 000306
【０７８１】
2-クロロベンゾキサゾール (489 mg, 2.88 mmol) 、 4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル  (567 mg, 2.84 mmol) および ピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ） (214 mg, 0.85 mmol) の混合物をキシレン (10 ml) 中、3時間加熱還流する。反応混合液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル  (296 mg, 32%)を白色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.58 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.63-7.69 (m, 2 H), 8.33-8.35 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 333 (M++1).
[工程  ２]  [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸の合成
【０７８２】
【化３０６】
0004212358.tif 000307
【０７８３】
[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル (296 mg, 0.89 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で15時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注いで酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (263 mg, 93%) を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.59 (s, 2 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.11-8.13 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 319 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７８４】
【化３０７】
0004212358.tif 000308
【０７８５】
[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (263 mg, 0.83 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (214 mg, 0.83 mmol)、 EDC・HCl (237 mg, 1.24 mmol)、 HOBt (167 mg, 1.24 mmol)およびトリエチルアミン (173 μl, 1.24 mmol) の混合物をDMF (7 ml) 中、室温で3日間攪拌する。反応混合液を水に注ぐ。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。得られた粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (460 mg, 100%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.51 (m, 7 H), 3.21-4.01 (m, 10 H), 4.20-4.25 and 4.35-4.40 (each m, total 1 H), 5.16-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 2 H), 7.64-7.69 (m, 2 H), 8.29-8.36 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７８６】
【化３０８】
0004212358.tif 000309
【０７８７】
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (460 mg, 0.82 mmol) をTHF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (314 mg, 70%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.39 (m, 4 H), 1.84-1.94 (m, 4 H), 2.06-2.20 (m, 3 H
), 3.15-3.87 (m, 7 H), 4.12 and 4.30-4.36 (each m, total 1 H), 5.24-5.32 and 5.38-5.45 (each m, total 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.36-7.38 (m, 1 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.77-7.79 (m, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 546 (M++1);
Anal. Calcd for C27H29ClFN3O4S.3/2H2O: C, 56.59; H, 5.63; N, 7.33.
Found: C, 56.73; H, 5.58; N, 6.88.
【０７８８】
実施例  ５７
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾールの合成
【０７８９】
【化３０９】
0004212358.tif 000310
【０７９０】
臭化（Ｉ）銅 (619 mg, 4.32 mmol) をアセトニトリル (10 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル (640 μl, 5.38 mmol) を加え、60℃で5分間攪拌する。  反応液に、2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾール (605 mg, 3.60 mmol) を加え、反応混合液をさらに60℃で10分攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を1 N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (5:1, v/v) 流分より 2-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾール (330 mg, 40%)を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.19-7.24 (m, 1 H), 7.49-7.52 (m, 1 H), 7.92-7.96 (m, 1 H).  MS (ESI) m/z 273.8 (M++1+MeCN).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０７９１】
【化３１０】
0004212358.tif 000311
【０７９２】
2-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾール (330 mg, 1.42 mmol) 、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル  (284 mg, 1.42 mmol)、およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ）(107 mg, 0.43 mmol) をキシレン (8 ml) 中、10時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (6:1, v/v) 流分より [3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (158 mg, 32%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.58 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.59-7.63 (m, 1 H), 8.32-8.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 351 (M++1).
[工程  ３]  [3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸の合成
【０７９３】
【化３１１】
0004212358.tif 000312
【０７９４】
[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (158 mg, 0.45 mmol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸 (127 mg, 84%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.59 (s, 2 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.41-7.42 (m, 1 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 8.12-8.14 (m, 1 H), 9.97 (broad s, 1 H), 12.42 (broad s, 1 H).
MS (ESI) m/z 337 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０７９５】
【化３１２】
0004212358.tif 000313
【０７９６】
[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  (127 mg, 0.38 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物） (98 mg, 0.38 mmol)、EDC・HCl (108 mg, 0.56 mmol)、HOBt (76 mg, 0.56 mmol)およびトリエチルアミン(80 μl, 0.57 mmol) を DMF (8 ml) 中、室温で18時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (266 mg, 100%) を淡黄色飴状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.32 (m, 2 H), 1.40-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 4 H), 2.20-2.52 (m, 3 H), 3.22-4.02 (m, 10 H), 4.20-4.26 and 4.36-4.38 (each m, total 1 H), 5.18-5.21 and 5.32-5.34 (each m, total 1 H), 7.05-7.11 (m, 1 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.57-7.63 (m, 2 H), 8.28-8.35 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 578 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０７９７】
【化３１３】
0004212358.tif 000314
【０７９８】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (266 mg, 0.46 mmol) を THF (3 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.0 ml, 1.50 mmol)を加え、室温で20時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (189 mg, 73%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.17-1.38 (m, 4 H), 1.74-2.21 (m, 7 H), 3.18-3.87 (m, 7 H), 4.14 and 4.33-4.35 (each m, total 1 H), 5.25-5.32 and 5.38-5.45 (each m, total 1 H), 7.12-7.23 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 8.09-8.13 (m, 1 H), 9.94 (broad s, 1 H).
MS (ESI) m/z 564 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28ClF2N3O4S.1H2O: C, 55.71; H, 5.19; N, 7.22; S, 5.51.
Found: C, 55.88; H, 5.25; N, 6.74; S, 5.26.
【０７９９】
実施例  ５８
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾールの合成
【０８００】
【化３１４】
0004212358.tif 000315
【０８０１】
臭化（Ｉ）銅 (1.57 g, 10.9 mmol) をアセトニトリル  (25 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル  (1.63 ml, 13.7 mmol) を加え、60℃で10分間攪拌する。反応液に2-アミノ-6-メチルベンゾチアゾール (1.50 g, 9.13 mmol) を加え、反応混合液をさらに60℃で60分攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を1 N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より 2-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール (703 mg, 34%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.47 (s, 3 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.58-7.59 (m, 1 H), 7.84-7.87 (m, 1 H).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０８０２】
【化３１５】
0004212358.tif 000316
【０８０３】
2-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール  (703 mg, 3.08 mmol) 、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル(615 mg, 3.08 mmol) 、およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ） (232 mg, 0.92 mmol) をキシレン (10 ml) 中、10時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (6:1, v/v) 流分より[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (274 mg, 26%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.43 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 7.17-7.19 (m, 1 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 347 (M++1).
[工程  ３]  [3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸の合成
【０８０４】
【化３１６】
0004212358.tif 000317
【０８０５】
[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (274 mg, 0.79 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol) を加え、室温で15時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  (202 mg, 77%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.35 (s, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.41-7.42 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.13-8.15 (m, 1 H).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８０６】
【化３１７】
0004212358.tif 000318
【０８０７】
[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸(202 mg, 0.61 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(157 mg, 0.61 mmol)、EDC・HCl (175 mg, 0.91 mmol)、HOBt (123 mg, 0.91 mmol)およびトリエチルアミン (130 μl, 0.93 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で24時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (331 mg, 95%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.11 (m, 4 H), 2.19-2.51 (m, total 6 H, including s, 3 H, at δ 2.43), 3.22-3.53 (m, 2 H), 3.57-4.01 (m, 8 H), 4.19-4.25 and 4.35-4.40 (each m, total 1 H), 5.17-5.20 and 5.30-5.33 (each m, total 1 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.52 (broad s, 1 H), 7.56-7.59 (m, 1 H), 8.30-8.38 (m, 1 H).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８０８】
【化３１８】
0004212358.tif 000319
【０８０９】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (331 mg, 0.58 mmol) をTHF (3.5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (3.5 ml, 1.75 mmol)を加え、室温で2日間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (199 mg, 62%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16-1.36 (m, 4 H), 1.76-1.94 (m, 4 H), 2.14-2.40 (m, total 6 H, including s, 3 H, at δ 2.34), 3.15-3.86 (m, 7 H), 4.12 and 4.32-4.33 (each m, total 1 H), 5.24-5.31 and 5.38-5.45 (each m, total 1 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.49 (m, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 8.10-8.12 (m, 1 H).  MS (ESI) m/z 560 (M++1).
Anal. Calcd for C28H31ClFN3O4S.3/2H2O: C, 57.28; H, 5.84; N, 7.16; S, 5.46.  Found: C, 57.20; H, 5.66; N, 6.91; S, 5.39.
【０８１０】
実施例  ５９
トランス-4-[1-[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモ-6-クロロベンゾチアゾールの合成
【０８１１】
【化３１９】
0004212358.tif 000320
【０８１２】
臭化（Ｉ）銅  (1.40 g, 9.76 mmol) をアセトニトリル  (25 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル(1.45 ml, 12.2 mmol) を加え、60℃で15分間攪拌する。反応液に、2-アミノ-6-クロロベンゾチアゾール (1.50 g, 8.12 mmol)を加え、反応混合液をさらに60℃で30分攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を1 N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より2-ブロモ-6-クロロベンゾチアゾール (1.39 g, 69%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.42-7.46 (m, 1 H), 7.76-7.90 (m, 2 H).
[工程  ２]  [4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０８１３】
【化３２０】
0004212358.tif 000321
【０８１４】
2-ブロモ-6-クロロベンゾチアゾール (760 mg, 3.06 mmol) 、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル  (610 mg, 3.06 mmol) 、およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ） (230 mg, 0.92 mmol) をキシレン (10 ml) 中、1時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (6:1, v/v) 流分より [4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル (271 mg, 24%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.60 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 7.23-7.37 (m, 3 H), 7.57-7.62 (m, 3 H), 8.31-8.33 (m, 1 H).
[工程  ３]  [4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸の合成
【０８１５】
【化３２１】
0004212358.tif 000322
【０８１６】
[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル  (271 mg, 0.74 mmol) を THF (4.5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.5 ml, 2.25 mmol)を加え、室温で15時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (248 mg, 95%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.61 (s, 2 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.43-7.44 (m, 1 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.92-7.93 (m, 1 H), 8.08-8.10 (m, 1 H).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８１７】
【化３２２】
0004212358.tif 000323
【０８１８】
[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  (248 mg, 0.70 mmol) 、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の [工程3]で合成した化合物） (182 mg, 0.70 mmol)、EDC・HCl (202 mg, 1.05 mmol)、HOBt (142 mg, 1.05 mmol)およびトリエチルアミン (150 μl, 1.08 mmol) を DMF (6 ml) 中、室温で24時間攪拌する。反応液に水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製、クロロホルム/メタノール (60:1, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (382 mg, 92%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.50 (m, 4 H), 1.97-2.52 (m, 7 H), 3.25-4.03 (m, 10 H), 4.23-4.24 and 4.39 (each m, total 1 H), 5.19-5.22 and 5.33-5.35 (each m, total 1 H), 7.21-7.36 (m, 3 H), 7.56-7.69 (m, 3 H), 8.26-8.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 594 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８１９】
【化３２３】
0004212358.tif 000324
【０８２０】
トランス-4-[1-[4-(6-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (382 mg, 0.64 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol),を加え、室温で2日間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (30:1 to 15:1, v/v) 流分より標題物 (320 mg, 86%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16-1.36 (m, 4 H), 1.87-2.20 (m, 7 H), 3.15-3.87 (m, 7 H), 4.13 and 4.32-4.34 (each m, total 1 H), 5.24-5.32 and 5.38-5.45 (each m, total 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.37-7.38 (m, 1 H), 7.48-7.51 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.05-8.09 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 580 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28Cl2FN3O4S.2H2O: C, 52.60; H, 5.23; N, 6.82; S, 5.20.
Found: C, 52.37; H, 4.65; N, 6.62; S, 5.16.
【０８２１】
実施例  ６０
トランス-4-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモ-4-クロロベンゾチアゾールの合成
【０８２２】
【化３２４】
0004212358.tif 000325
【０８２３】
臭化（Ｉ）銅   (1.40 g, 9.76 mmol) をアセトニトリル  (25 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル  (1.45 ml, 12.2 mmol) を加え、60℃で10分間攪拌する。反応液に、2-アミノ-4-クロロベンゾチアゾール (1.50 g, 8.12 mmol) を加え、反応混合液をさらに60℃で2時間攪拌。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈。酢酸エチル溶液を1 N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より2-ブロモ-4-クロロベンゾチアゾール (1.32 g, 65%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.33-7.38 (m, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1 H), 7.67-7.71 (m, 1 H).[工程  ２]  [4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０８２４】
【化３２５】
0004212358.tif 000326
【０８２５】
2-ブロモ-4-クロロベンゾチアゾール (647 mg, 2.60 mmol) 、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル (520 mg, 2.60 mmol) およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ）(200 mg, 0.80 mmol) をキシレン (7 ml) 中、7時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (6:1, v/v) 流分より [4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル (556 mg, 58%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.61 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 7.10-7.14 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.39-7.41 (m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 7.75 (broad s, 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H).
[工程  ３]  [4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸の合成
【０８２６】
【化３２６】
0004212358.tif 000327
【０８２７】
[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸  メチル  エステル (556 mg, 1.51 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 1 N NaOH (4.5 ml, 4.50 mmol)を加え、室温で20時間攪拌する。反応液を氷-1 N HCl に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (468 mg, 88%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.63 (s, 2 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.38-7.41 (m, 1 H), 7.46-7.47 (m, 1 H), 7.76-7.78 (m, 1 H), 8.18-8.21 (m, 1 H), 10.26 (broad s, 1 H), 12.45 (broad s, 1 H).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニ
ルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８２８】
【化３２７】
0004212358.tif 000328
【０８２９】
[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸 (258 mg, 0.73 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル 実施例21の [工程3]で合成した化合物）(189 mg, 0.73 mmol)、EDC・HCl (210 mg, 1.10 mmol)、HOBt (148 mg, 1.10 mmol)およびトリエチルアミン (155 μl, 1.11 mmol) を DMF (7 ml) 中、室温で14時間攪拌する。反応液水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。粗結晶をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン/酢酸エチル (1:1 to 1:2, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (430 mg, 99%)を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.50 (m, 4 H), 2.01-2.29 (m, 7 H), 3.27-3.89 (m, 10 H), 4.23-4.24 and 4.40 (each m, total 1 H), 5.20 and 5.35 (each m, total 1 H), 7.10-7.24 (m, 2 H), 7.37-7.40 (m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 8.21-8.29 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 594 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８３０】
【化３２８】
0004212358.tif 000329
【０８３１】
トランス-4-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (430 mg, 0.72 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (4.2 ml, 2.10 mmol)を加え、室温で13時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (375 mg, 89%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.13-1.37 (m, 4 H), 1.86-1.95 (m, 4 H), 2.08-2.33 (m, 3 H), 3.16-3.88 (m, 7 H), 4.13 and 4.34-4.36 (each m, total 1 H), 5.25-5.34 and 5.39-5.46 (each m, total 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.38-7.41 (m, 2 H), 7.75-7.77 (m, 1 H), 8.14-8.18 (m, 1 H), 10.23 (broad s, 1 H), 12.05 (broad s, 1 H).
MS (FAB) m/z 580 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28Cl2FN3O4S.1/2H2O: C, 55.01; H, 4.96; N, 7.13; S, 5.44.
Found: C, 54.73; H, 5.00; N, 6.70; S, 5.28.
【０８３２】
実施例  ６１
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモベンゾチアゾールの合成
【０８３３】
【化３２９】
0004212358.tif 000330
【０８３４】
臭化（Ｉ）銅 (1.93 g, 13.5 mmol) をアセトニトリル(30 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル (2.00 ml, 16.8 mmol) を加え、60℃で15分間攪拌する。反応液に、2-アミノベンゾチアゾール (1.68 g, 11.2 mmol) を加え、反応混合液をさらに60℃で1時間攪拌。反応液を冷却し、1 N HClに注ぎ。酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より2-ブロモベンゾチアゾール (1.36 g, 57%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.39-7.51 (m, 2 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.94-8.00 (m, 1 H).[工程  ２]  [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０８３５】
【化３３０】
0004212358.tif 000331
【０８３６】
2-ブロモベンゾチアゾール (740 mg, 3.46 mmol) 、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル (800 mg, 3.45 mmol)およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ）(1.13 g, 4.50 mmol)をキシレン (10 ml) 中、10時間加熱還流する。反応液を冷却し、減圧下に溶媒留去。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  メチル  エステル (559 mg, 44%) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.30 (m, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.10 (broad s, 1 H), 4.15-4.21 (m, 2 H), 7.21-7.42 (m, 3 H), 7.67-7.76 (m, 2 H), 8.47-8.50 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 365 (M++1).
[工程  ３]  [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸の合成
【０８３７】
【化３３１】
0004212358.tif 000332
【０８３８】
[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  メチル  エステル (613 mg, 1.68 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 1 N NaOH (5.0 ml, 5.00 mmol)室温で17時間攪拌する。反応液に水を加え、エーテル洗浄。水層を氷-1 N HClに注いで酸性とし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸 (464 mg, 82%) 淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.63 (s, 2 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.82-7.84 (m, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 10.17 (broad s, 1 H), 12.52 (broad s, 1 H).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８３９】
【化３３２】
0004212358.tif 000333
【０８４０】
[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸 (290 mg, 0.86 mmol) 、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物） (223 mg, 0.86 mmol)、EDC・HCl (247 mg, 1.29 mmol)、HOBt (174 mg, 1.29 mmol) およびトリエチルアミン (180 μl, 1.29 mmol) を DMF (8 ml) 中、室温で15時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (1:1, v/v) 流分より トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (362 mg, 73%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.54 (m, 7 H), 3.23-4.02 (m, 10 H), 4.28-4.41 (m, 1 H), 5.20-5.24 and 5.34-5.38 (each m, total 1 H), 7.21-7.30 (m, 1 H), 7.35-7.44 (m, 2 H), 7.63-7.83 (m, 3 H), 8.42-8.50 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 578 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８４１】
【化３３３】
0004212358.tif 000334
【０８４２】
トランス-4-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (362 mg, 0.63 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol)を加え、室温で1時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (60:1 to 30:1, v/v) 流分より標題物 (299 mg, 85%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16-1.38 (m, 4 H), 1.89-2.23 (m, 7 H), 3.17-3.93 (m, 7 H), 4.13 and 4.34-4.36 (each m, total 1 H), 5.26-5.35 and 5.40-5.48 (each m, total 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.82-7.84 (m, 1 H), 8.32-8.34 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 564 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28ClF2N3O4S.2H2O: C, 54.04; H, 5.37; N, 7.00; S, 5.34.
Found: C, 53.80; H, 4.63; N, 6.86; S, 5.17.
【０８４３】
実施例  ６２
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモ-5-フルオロベンゾチアゾールの合成
【０８４４】
【化３３４】
0004212358.tif 000335
【０８４５】
臭化（Ｉ）銅 (1.26 g, 7.31 mmol) をアセトニトリル(25 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル (1.47 ml, 10.9 mmol) を加え、60℃で10分間攪拌する。反応液に、2-アミノ-5-フルオロベンゾチアゾール (1.23 g, 7.31 mmol)を加え、反応混合液をさらに60℃で60分攪拌。反応液を冷却し、1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より 2-ブロモ-5-フルオロベンゾチアゾール (1.07 g, 63%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.18-7.23 (m, 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【０８４６】
【化３３５】
0004212358.tif 000336
【０８４７】
2-ブロモ-5-フルオロベンゾチアゾール (516 mg, 2.22 mmol)  、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル  (444 mg, 2.22 mmol) 、およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ） (168 mg, 0.67 mmol) をキシレン (5 ml) 中、10時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より [3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル (292 mg, 37%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.61 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 6.93-6.98 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m, 2 H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.65 (broad s, 1 H), 8.31-8.33 (m, 1 H).
[工程  ３]  [3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸の合成
【０８４８】
【化３３６】
0004212358.tif 000337
【０８４９】
[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  メチル  エステル  (292 mg, 0.83 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸 (226 mg, 81%) を淡色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.61 (s, 2 H), 6.98-7.03 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェ
ニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８５０】
【化３３７】
0004212358.tif 000338
【０８５１】
[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニル]酢酸  (216 mg, 0.64 mmol) ) 、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物 (166 mg, 0.64 mmol)、EDC・HCl (184 mg, 0.96 mmol)、HOBt (130 mg, 0.96 mmol) およびトリエチルアミン (134 μl, 0.96 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で2日間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (1:1 〜 1:2, v/v) 流分より トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (355 mg, 96%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.32 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.52 (m, 7 H), 3.22-3.37 and 3.48-3.54 (each m, total 2 H), 3.58-4.02 (m, 8 H), 4.21-4.26 and 4.35-4.41 (each m, total 1 H), 5.18-5.23 and 5.31-5.35 (each m, total 1 H), 6.92-6.98 (m, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.54-7.58 (m, 1 H), 7.65 (broad s, 1 H), 8.26-8.34 (m, 1 H).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８５２】
【化３３８】
0004212358.tif 000339
【０８５３】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (355 mg, 0.61 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol),を加え、室温で20時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (287 mg, 83%) を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16-1.38 (m, 4 H), 1.78-1.95 (m, 4 H), 2.15-2.21 (m, 3 H), 3.16-3.88 (m, 7 H), 4.13 and 4.34-4.35 (each m, total 1 H), 5.26-5.33 and 5.39-5.46 (each m, total 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 7.23-7.24 (m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 8.01-8.05 (m, 1 H), 10.11 (broad s, 1 H), 12.06 (broad s, 1 H).
MS (LC) m/z 564.4 (M++1).
Anal. Calcd for C27H28ClF2N3O4S.1H2O: C, 55.71; H, 5.19; N, 7.22; S, 5.51.
Found: C, 56.00; H, 4.99; N, 6.89; S, 5.38.
【０８５４】
実施例  ６３
トランス-4-[1-[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-ブロモ-5-フルオロベンゾチアゾールの合成
【０８５５】
【化３３９】
0004212358.tif 000340
【０８５６】
臭化（Ｉ）銅  (1.26 g, 7.31 mmol) をアセトニトリル(25 ml) に懸濁し、亜硝酸  tert-ブチル  エステル (1.47 ml, 10.9 mmol)を加え、60℃で10分間攪拌する。反応液に、2-アミノ-5-フルオロベンゾチアゾール (1.23 g, 7.31 mmol) を加え、反応混合液をさらに60℃で60分攪拌。反応液を冷却し、1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、順次1 N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より2-ブロモ-5-フルオロベンゾチアゾール (1.07 g, 63%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.18-7.23 (m, 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H).
[工程  ２]  [5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０８５７】
【化３４０】
0004212358.tif 000341
【０８５８】
2-ブロモ-5-フルオロベンゾチアゾール (548 mg, 2.36 mmol)、4-アミノ-3-クロロ-2-フルオロフェニル酢酸  エチル  エステル (547 mg, 2.36 mmol) およびピリジニウム・p-トルエンスルフォネート （PPTS ）(178 mg, 0.71 mmol) をキシレン (5 ml) 中、3時間加熱還流する。反応液を冷却後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より [5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステル (298 mg, 33%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.69 (broad s, 1 H), 8.40-8.43 (m, 1 H).
[工程  ３]  [5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル]酢酸の合成
【０８５９】
【化３４１】
0004212358.tif 000342
【０８６０】
[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステル (298 mg, 0.78 mmol) を THF (5 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で3時間攪拌する。  反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル]酢酸 (237 mg, 86%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.64 (s, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.83-7.86 (m, 1 H), 8.28-8.31 (m, 1 H), 10.26 (broad s, 1 H), 12.56 (broad s, 1 H).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８６１】
【化３４２】
0004212358.tif 000343
【０８６２】
[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル]酢酸  (233 mg, 0.66 mmol) 、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物） (170 mg, 0.66 mmol)、 EDC・HCl (189 mg, 0.99 mmol)、HOBt (133 mg, 0.98 mmol) およびトリエチルアミン (137 μl, 0.98 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で3時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (1:1 〜 1:2, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (368 mg, 94%) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22-1.33 (m, 2 H), 1.39-1.53 (m, 2 H), 1.96-2.18 (m, 4 H), 2.22-2.53 (m, 3 H), 3.23-4.03 (m, 10 H), 4.27-4.31 and 4.37 (each m, total 1 H), 5.19 and 5.23-5.37 (each m, total 1 H), 6.95-6.99 (m, 1 H), 7.36-7.44 (m, 2 H), 7.56-7.59 (m, 1 H), 7.65 (broad s, 1 H), 8.34-8.43 (m, 1 H).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８６３】
【化３４３】
0004212358.tif 000344
【０８６４】
トランス-4-[1-[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (368 mg, 0.62 mmol) を THF (4 ml) に溶解し、 0.5 N NaOH (4.0 ml, 2.00 mmol)を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (266 mg, 74%) を淡黄色固形物として得た。 1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.18-1.38 (m, 4 H), 1.86-1.99 (m, 4 H), 2.10-2.21 (m, 3 H), 3.17-4.02 (m, 7 H), 4.13 and 4.35-4.36 (each m, total 1 H), 5.26-5.35 and 5.40-5.48 (each m, total 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.41-7.48 (m, 2 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H)
MS (LC) m/z 582.4 (M++1), 580.4 (M+-1).
Anal. Calcd for C27H27ClF3N3O4S.1/2H2O: C, 54.87; H, 4.77; N, 7.11; S, 5.43.
Found: C, 54.68; H, 4.62; N, 6.85; S, 5.45.
【０８６５】
実施例  ６４
トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０８６６】
【化３４４】
0004212358.tif 000345
【０８６７】
インドール-3-カルボン酸 (1.00 g, 6.21 mmol) および4-アミノ-3-ブロモフェニル酢酸 (1.60 g, 6.21 mmol) を DMF (20 ml) に溶解し、室温攪拌下に EDC・HCl (1.43 g, 7.45 mmol)を加える。反応混合液を室温で4時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (664 mg, 27 %) を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ：1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 3H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.31 (broad s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.35 (broad s, 1H).
[工程  ２]  [3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【０８６８】
【化３４５】
0004212358.tif 000346
【０８６９】
[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (664 mg, 1.65 mmol) をTHF (17 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (10.0 ml, 2.48 mmol)を加え、室温で24時間攪拌する。反応液を1N HClに注ぎ、酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (341 mg, 55 %) を褐色固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.7
Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 373 (M++1), 375 (M++3).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８７０】
【化３４６】
0004212358.tif 000347
【０８７１】
3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (341 mg, 0.91 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(237 mg, 0.91 mmol)、 HOBt (25.0 mg, 0.18 mmol)およびDMAP (22.0 mg, 0.13 mmol) の DMF (5.0 ml) 溶液に、室温攪拌下に EDC・HCl (228 mg, 1.19 mmol) を加え、さらに反応混合液を室温で20時間攪拌する。反応液に水を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (500 mg, 89 %) を無色固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.87 - 2.33 (m, 7H), 3.21 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.59 - 3.93 (m, 5H), 4.16 and 4.34 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.54 and 7.56 (each d, J = 1.5 Hz, total 1H), 7.62 and 7.64 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 11.73 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 614 (M++1), 616 (M++3).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８７２】
【化３４７】
0004212358.tif 000348
【０８７３】
トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (500 mg, 0.81 mmol) を THF (28 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (5.00 ml, 1.25 mmol) を加え、室温で3時間攪拌する。反応液にメタノール - 水 (1 : 1, v/v; 10 ml) を加え、さらに1時間攪拌した後、減圧で溶媒を留去する。残渣に水を加え、1N HCl (10 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (390 mg, 80 %) を淡黄色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3411, 3208, 2938, 2861, 1691, 1627, 1509, 1432 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.19 - 1.42 (m, 4H), 1.87 - 2.28 (m, 7H), 3.19 (m, 1H), 3.42 - 3.93 (m, 6H), 4.14 and 4.34 (each m, total 1H), 5.32 and 5.38 (each m, total 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 and 7.56 (each d, J = 1.7 Hz, total 1H), 7.62 and 7.64 (each d, J = 8.0 Hz, total 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 11.73 (broad s, 1H), 12.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 600 (M++1), 602 (M++3);
Anal. Calcd for C29H31BrFN3O5・H2O: C, 56.32; H, 5.38; N, 6.79.
Found: C, 56.10; H, 5.32; N, 6.68.
【０８７４】
実施例  ６５
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０８７５】
【化３４８】
0004212358.tif 000349
【０８７６】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (210 mg, 0.58 mmol)、 トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物）(151 mg, 0.58 mmol)、 HOBt (16.0 mg, 0.12 mmol)および DMAP (14.0 mg, 0.12 mmol) のDMF (6.0 ml) 溶液に、室温攪拌下に EDC・HCl (167 mg, 0.87 mmol)を加える。反応混合液を室温でさらに13時間攪拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (354 mg, 100 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ：1.20 - 1.28 (m, 2H), 1.31 - 1.52 (m, 2H), 1.96 - 2.52 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.34 and 3.52 (each m, total 1H), 3.57 (m, 1H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H), 3.71 - 3.99 (m, 7H, including singlet, 3H, at δ 3.87), 4.28 and 4.36 (each m, total 1H), 5.25 and 5.29 (each m, total 1H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.38 - 7. 42 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.48 and 8.51 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H).
MS (ESI) m/z 602 (M++1).
[工程  ２]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８７７】
【化３４９】
0004212358.tif 000350
【０８７８】
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (354 mg, 0.59 mmol) をTHF (6.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (3.53 ml, 0.88 mmol)を加え、室温で6時間攪拌する。反応液1N HCl (10 ml)に注ぎ酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物 (298 mg, 86 %) を、無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 2940, 2863, 1718, 1652, 1585, 1521, 1465 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.86 - 2.32 (m, 7H), 3.17 - 3.84 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H), 5.32 and 5.40 (each m, total 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 and 7.45 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 and 7.72 (each d, J = 5.6 Hz, total 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 588 (M++1);
Anal. Calcd for C30H32ClF2N3O5・0.25H2O: C, 60.81; H, 5.53; N, 7.09.
Found: C, 61.07; H, 5.65; N, 6.71.
【０８７９】
実施例  ６６
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  1-エチルインドール-3-カルボン酸 メチル エステルの合成
【０８８０】
【化３５０】
0004212358.tif 000351
【０８８１】
水素化ナトリウム (60% 油性, 273.9 mg, 6.846 mmol) を DMF (8.0 ml) に懸濁し、0℃で攪拌下にインドール-3-カルボン酸  メチル  エステル (399.8 mg, 2.282 mmol) を加える。反応混合液を同温度で40分攪拌する。反応液に0℃でヨウ化エチル (0.27 ml, 3.423 mmol) を加え、反応混合液をさらに同温度で2時間攪拌する。反応液に水を加え反応を終了し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を順次、1N HCl 、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して1-エチルインドール-3-カルボン酸 メチル エステルを得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.52 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.20 (1H, m).
[工程  ２]  1-エチルインドール-3-カルボン酸の合成
【０８８２】
【化３５１】
0004212358.tif 000352
【０８８３】
上記、[工程  １]で得た1-エチルインドール-3-カルボン酸 メチル エステルを THF (9.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (9.0 ml) 室温でを加えた後、反応混合液を50℃で36時間攪拌する。反応混合液に1N NaOH (1.0 ml) を加え、さらに70℃で9時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、1N HCl (4.5 ml)を加えて中和。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して1-エチルインドール-3-カルボン酸 (388.0 mg, 90  % 、２工程の収量) を淡桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.28 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 11.93 (1H, br s).
[工程  ３]  3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０８８４】
【化３５２】
0004212358.tif 000353
【０８８５】
1-エチルインドール-3-カルボン酸 (160.2 mg, 0.847 mmol) に 塩化メチレン (3.5 ml) 次いで塩化オキザリル (108.9μl, 1.270 mmol) を -15 ℃で攪拌下に加える。反応混合液を室温で2.5時間攪拌する。反応液を減圧で溶媒を留去する。残渣に塩化メチレン (3.5 ml) を加え、室温攪拌下に3-クロロ-4-アミノフェニル酢酸  メチル  エステル (177.5 mg, 0.889 mmol) の塩化メチレン(3.5 ml) 溶液およびトリエチルアミン (0.37 ml, 2.667 mmol) を加え、18時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、1N HCl、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒留去して3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 メチル エステル (277.7 mg, 88%) を褐色アモルファスとして得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.54 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.59 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.23 (2H, m), 7.15-7.49 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[工程  ４]  3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
【０８８６】
【化３５３】
0004212358.tif 000354
【０８８７】
3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 メチル エステル を THF (6.0 ml) に溶解し、室温で0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、50℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣に1N HCl (2.0 ml)を加えて酸性にした後、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 (250.7 mg, 94%) を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.43 (3H, m, OCH2Me), 3.62 (2H, s), 4.28 (2H, m, OCH2Me), 7.12-7.30 (2H, m, ArH), 7.44 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.91-8.10 (1H, m), 8.15 (1H, m), 8.35 (1H, m), 9.31 (1H, s).
[工程  ５]  トランス 4-[1-[3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０８８８】
【化３５４】
0004212358.tif 000355
【０８８９】
トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物）(171.2 mg, 0.660 mmol)、 3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 (235.6 mg, 0.660 mmol) およびHOBt (17.8 mg, 0.132 mmol) の DMF (8.0 ml) 溶液に、室温攪拌下に EDC・HCl (189.9 mg, 0.990 mmol) を加え、反応混合液を室温で18時間攪拌する。反応液を氷-1N HCl に注ぎ酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン-酢酸エチル (1:2, v/v) 流分よりトランス 4-[1-[3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル  (334.1 mg, 85%) を淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15-1.34 (2H, m), 1.36-1.58 (total 5H, m, including 3H, t, J = 7.2 Hz, at δ 1.53), 1.92-2.15 (5H, m), 2.16-2.50 (2H, m), 3.19-4.02 (total 10H, series of m, including total 3H, s at δ 3.63, 3.65), 4.15-4.40 (total 3H, m, including 2H, q, J = 7.2 Hz, at δ 4.21), 5.24 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.56 (1H, dd, J = 7.2, 8.4 Hz).
[工程  ６]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０８９０】
【化３５５】
0004212358.tif 000356
【０８９１】
トランス 4-[1-[3-クロロ-4-[(1-エチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (334.1 mg, 0.559 mmol) を THF (6.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HCl (2.0 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (293.6 mg, 90%) を白色アモルファスとして得た。
IR (ATR) ν 2937, 1649, 1511 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.40 (4H, m), 1.45 (3H, t, J -= 7.2 Hz, OCH2Me), 1.80-2.04 (4H, m), 2.04-2.36 (3H, m), 3.10-3.97 (total 7H, series of m), 4.07-4.39 (total 3H, m, including 2H, q, J = 7.2 Hz, at δ 4.29), 5.32 and 5.39 (total 1H, d, J = 54.4 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, s), 9.31 (1H, s), 12.05 (1H, br s, CO2H).
MS (ESI) m/z 584 (M++1);
Anal. Calcd for C31H35ClFN3O5・0.25H2O: C, 63.26; H, 6.08; N, 7.14; Cl, 6.02; F, 3.23.
Found: C, 63.20; H, 6.08; N, 6.96; Cl, 5.86; F, 3.18.
【０８９２】
実施例  ６７
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
[工程  １]  1-イソプロピルインドール-3-カルボン酸 メチル エステルの合成
【０８９３】
【化３５６】
0004212358.tif 000357
【０８９４】
水素化ナトリウム (60% 油性, 275.2 mg, 6.881 mmol) を DMF (8.0 ml) に懸濁し、0℃で攪拌下にインドール-3-カルボン酸  メチル  エステル (401.8 mg, 2.294 mmol) を加える。反応混合液をさらに同温度で45分攪拌後、ヨウ化イソプロピル (0.34 ml, 3.440 mmol) を加え、さらに0℃で1.5時間、室温で7時間攪拌する。反応液に水を加えて反応を終了後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を順次1N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン-酢酸エチル (3:1, v/v) 流分より1-イソプロピルインドール-3-カルボン酸 メチル エステル  (387.6 mg, 78%) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.56 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (3H, s,), 4.67 (1H, hep, J = 6.8 Hz), 7.28 (2H, m), 7.40 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, m).
[工程  ２]  1-イソプロピルインドール-3-カルボン酸の合成
【０８９５】
【化３５７】
0004212358.tif 000358
【０８９６】
1-イソプロピルインドール-3-カルボン酸 メチル エステル (387.6 mg, 1.784 mmol) を THF (8.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (8.0 ml) を加え、50℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、1N HCl (4.5 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して1-イソプロピルインドール-3-カルボン酸  (327.8 mg, 90%) を淡桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.38 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.78 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, s), 11.96 (1H, br s).[工程  ３]  3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０８９７】
【化３５８】
0004212358.tif 000359
【０８９８】
1-イソプロピルインドール-3-カルボン酸 (159.6 mg, 0.785 mmol) の塩化メチレン (3.5 ml) 溶液に、−15℃で攪拌下に、塩化オキザリル (101.0 μl, 1.178 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で2.5時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去。得られる残渣を塩化メチレン (3.5 ml) に溶解し、室温攪拌下に3-クロロ-4-アミノフェニル酢酸  メチル  エステル (164.6 mg, 0.824 mmol) の 塩化メチレン (3.5 ml) 溶液およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.474 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、順次1N HClおよび飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去して3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 メチル エステル(275.3 mg, 91%) を褐色固形物として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.73 (1H, m), 7.15-7.54 (5H, m), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[工程  ４]  3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸の合成
【０８９９】
【化３５９】
0004212358.tif 000360
【０９００】
上記、[工程  ３]で得た、3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 メチル エステルを THF (6.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、50℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HCl (2.0 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸 (246.2 mg, 93%) を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.52 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.62 (2H, s), 4.84 (1H, hep, J = 6.4 Hz), 7.13-7.30 (3H, m), 7.44 (1H, m), 7.62 (2H, m), 8.18 (1H, m), 8.48 (1H, s), 9.36 (1H, s), 12.32 (1H, br s).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０９０１】
【化３６０】
0004212358.tif 000361
【０９０２】
トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(163.8 mg, 0.632 mmol)、3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル酢酸(234.3 mg, 0.632 mmol) および HOBt (17.1 mg, 0.126 mmol) の混合物を DMF (8.0 ml) に溶解し、室温攪拌下に EDC・HCl (181.7 mg, 0.948 mmol) を加え、反応混合液をさらに室温で18時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次1N HCl および飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン-酢酸エチル (1:2, v/v) 流分よりトランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (322.9 mg, 84%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.10-1.33 (2H, m), 1.36-1.55 (2H, m), 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.75 (1H, m), 1.92-2.15 (4H, m), 2.15-2.51 (2H, m), 3.19-4.02 (total 10H, series of m), 4.20 and 4.36 (total 1H, m), 4.72 (1H, hep, J = 6.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 54.4 Hz), 7.18 (1H, m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.11 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J = 7.2 Hz).
[工程  ６]  トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９０３】
【化３６１】
0004212358.tif 000362
【０９０４】
トランス-4-[1-[3-クロロ-4-[(1-イソプロピル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル (322.9 mg, 0.528 mmol) を THF (6.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (6.0 ml) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HCl (2.0 ml)を加えて酸性とする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して (283.9 mg, 90%) を白色アモルファスとして得た。
IR (ATR) ν 2933, 1643, 1511 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.08-1.44 (4H, m), 1.53 (6H, d, J -= 6.8 Hz), 1.80-2.05 (4H, m), 2.05-2.34 (3H, m), 3.12-4.40 (total 8H, series of m), 4.85 (1H, hep, J = 6.8 Hz), 5.32 and 5.39 (total 1H, d, J = 54.4 Hz), 7.12-7.28 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, s), 9.35 (1H, s), 12.04 (1H, s).
MS (ESI) m/z 598 (M++1);
Anal. Calcd for C31H35ClFN3O5・0.25H2O: C, 63.78; H, 6.27; N, 6.97; Cl, 5.88; F, 3.15.
Found: C, 63.62; H, 6.32; N, 6.77; Cl, 5.72; F, 3.13.
【０９０５】
実施例  ６８
トランス-4-[1-[4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
[工程  １]  1-ベンジルインドール-3-カルボン酸 メチル エステルの合成
【０９０６】
【化３６２】
0004212358.tif 000363
【０９０７】
水素化ナトリウム (60% 油性, 274.1 mg, 6.853 mmol) をDMF (8.0 ml) に懸濁し、0℃で攪拌下にインドール-3-カルボン酸  メチル  エステル (400.2 mg, 2.284 mmol) を加え、同温度で30分攪拌する。反応液に0℃で臭化ベンジル (0.41 ml, 3.427 mmol) を加え、反応混合液を室温で1時間攪拌する。反応液に水を加え反応を止め、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を1N HClで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン-酢酸エチル (6:1, v/v) 流分より 1-ベンジルインドール-3-カルボン酸 メチル エステル  (100  %)を飴状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.90 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.13 (2H, m), 7.18-7.38 (6H, m), 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[工程  ２]  1-ベンジルインドール-3-カルボン酸の合成
【０９０８】
【化３６３】
0004212358.tif 000364
【０９０９】
1-ベンジルインドール-3-カルボン酸 メチル エステル (606.1 mg, 2.284 mmol) をTHF (15 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (8.0 ml) を加え、70℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣に1N HCl (5.5 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して1-ベンジルインドール-3-カルボン酸 (100 %) を淡桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：5.49 (2H, s), 7.14-7.38 (7H, m), 7.52 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.21 (1H, s), 12.01 (1H, br s).
[工程  ３]  4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニル酢酸 メチル エステルの合成
【０９１０】
【化３６４】
0004212358.tif 000365
【０９１１】
1-ベンジルインドール-3-カルボン酸 (201.3 mg, 0.801 mmol) の塩化メチレン (4.0 ml) 溶液に、−15℃で攪拌下に塩化オキザリル (103.1μl, 1.202 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で2.5時間攪拌する。反応混合液を減圧で溶媒を留去する。得られた残渣を塩化メチレン (4.0 ml) に溶解し、室温攪拌下に3-クロロ-4-アミノフェニル酢酸  メチル  エステル (167.9 mg, 0.841 mmol) の塩化メチレン (4.0 ml) およびトリエチルアミン (0.35 ml, 2.523 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をクロロホルムで希釈する。これを、1N HCl洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去して4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニル酢酸 メチル エステル  (341.3 mg, 98%)を得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.59 (2H, s), 3.71 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.08-7.42 (10H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[工程  ４]  4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニル酢酸の合成
【０９１２】
【化３６５】
0004212358.tif 000366
【０９１３】
4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニル酢酸 メチル エステル  (341.3 mg, 0.788 mmol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (7.0 ml) を加え、50℃で18時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣に1N HCl (2.5 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニル酢酸 (285.8 mg, 86%) を淡桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.57 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.13-7.41 (8H, m), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.43 (1H, s), 9.40 (1H, s).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロ
ロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
【０９１４】
【化３６６】
0004212358.tif 000367
【０９１５】
トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(174.3 mg, 0.672 mmol)、 4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニル酢酸 (281.5 mg, 0.672 mmol) および HOBt (18.2 mg, 0.134 mmol) の混合物を DMF (8.0 ml) に溶解し、 EDC・HCl (193.2 mg, 1.008 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、これを順次 1N HCl および飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン-酢酸エチル (1:2, v/v)〜(10:1, v/v) 流分より トランス-4-[1-[4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル  (409.2 mg, 92%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17-1.36 (2H, m), 1.40-1.56 (2H, m), 1.95-2.16 (5H, m), 2.17-2.54 (2H, m), 3.22-4.43 (total 11H, series of m), 5.16-5.38 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.14-7.43 (10H, m), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.30 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J = 8.0 Hz).
[工程  ６]  トランス-4-[1-[4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９１６】
【化３６７】
0004212358.tif 000368
【０９１７】
トランス-4-[1-[4-[(1-ベンジル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-3-クロロフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステル  (409.2 mg, 0.620 mmol) を THF (8.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (8.0 ml)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HCl (2.5 ml)を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (355.6 mg, 89%) を白色アモルファスとして得た。
IR (ATR) ν2935, 1643, 1511 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.08-1.44 (4H, m), 1.80-2.05 (4H, m), 2.05-2.34 (3H, m), 3.11-3.94 (total 7H, series of m), 4.14 and 4.34 (total 1H, m), 5.32 and 5.46 (total 1H, d, J = 55.2 Hz), 5.23 (2H, s), 7.12-7.45 (total 9H, series of m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.43 (1H, s), 9.40 (1H, s), 12.05 (1H, s, CO2H).
MS (ESI) m/z 646 (M++1);
Anal. Calcd for C36H37ClFN3O5・0.25H2O: C, 66.45; H, 5.81; N, 6.46; Cl, 5.45; F, 2.92.
Found: C, 66.34; H, 5.83; N, 6.27; Cl, 5.35; F, 2.88.
【０９１８】
実施例  ６９
トランス-4-[1-[2-クロロ-3-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-6-ピリジル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-クロロ-3-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ-6-ピリジル酢酸  エチル  エステルの合成
【０９１９】
【化３６８】
0004212358.tif 000369
【０９２０】
1-メチルインドール -3-カルボン酸 (2.00 g, 11.4 mmol) および DMF (0.18 ml, 2.28 mmol) の塩化メチレン(25 ml)溶液に、塩化オキザリル (1.10 ml, 12.5 mmol) を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して1-メチルインドール -3-カルボン酸  クロリド (2.19 g, 99 %)を淡黄色固形物として得た。得られた1-メチルインドール -3-カルボン酸  クロリド  (752 mg, 3.88 mmol)を、3-アミノ-2-クロロ-6-ピリジル酢酸  エチル  エステル (833 mg, 3.88 mmol) およびトリエチルアミン (1.08 ml, 7.77 mmol) の塩化メチレン (20 ml) 溶液に0℃で攪拌下に徐々に加える。その後、反応混合液を8時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水を加えた後、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン−酢酸エチル (2 : 1, v/v) 流分より 2-クロロ-3-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ-6-ピリジル酢酸  エチル  エステル  (859 mg, 60 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.41 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 372 (M++1).
[工程  ２]  [2-クロロ-3-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ-6-ピリジル]酢酸の合成
【０９２１】
【化３６９】
0004212358.tif 000370
【０９２２】
2-クロロ-3-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ-6-ピリジル酢酸  エチル  エステル  (859 mg, 2.31 mmol) をTHF (25 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (13.9 ml, 3.47 mmol) を加え、室温で4時間攪拌する。反応液にメタノール  水 (1 : 1, v/v, 10 ml) を加え、50℃で2時間攪拌する。反応液を1N HCl (5.0 ml)に注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して2-クロロ-3-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ-6-ピリジル酢酸 (702 mg, 88%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.76 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.40 (broad s, 1H), 12.50 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 344 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[2-クロロ-3-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-6-ピリジル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０９２３】
【化３７０】
0004212358.tif 000371
【０９２４】
2-クロロ-3-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ-6-ピリジル酢酸  (254 mg, 0.74 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(192 mg, 0.74 mmol)、 HOBt (20.0 mg, 0.15 mmol)およびDMAP (18.0 mg, 0.15 mmol) の DMF (8.0 ml) 溶液に EDC・HCl (212 mg, 1.11 mmol)を加え、反応混合液を室温で20時間攪拌する。反応液に水を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してトランス-4-[1-[2-クロロ-3-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-6-ピリジル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (377 mg, 887 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 - 1.33 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.98 - 2.54 (m, 7H), 3.28 (m, 1H), 3.34 and 3.53 (each m, total 1H), 3.66 and 3.68 (each 2, total 3H), 3.70 - 3.89 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.92 - 4.12 (m, 2H), 4.39 and 4.46 (each m, total 1H), 5.28 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8. 13 (m, 1H), 8. 24 (m, 1H), 8.92 and 8.95 (each d, J = 8.3 Hz, total 1H).
MS (ESI) m/z 585 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[2-クロロ-3-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-6-ピリジル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９２５】
【化３７１】
0004212358.tif 000372
【０９２６】
トランス-4-[1-[2-クロロ-3-[(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]-6-ピリジル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(377 mg, 0.64 mmol) を THF (7.0 ml) に溶解し、0.25N NaOH (4.00 ml, 1.00 mmol) を加え、室温で19時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (252 mg, 69 %) を淡黄色固形物として得た。
IR (ATR) ν 2940, 2861, 1710, 1654, 1617, 1581, 1519, 1488 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.17 - 1.38 (m, 4H), 1.86 - 2.21 (m, 7H), 3.18 - 3.87 (m. 6H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.14 and 4.40 (each m, total 1H), 5.33 and 5.40 (each m, total 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.39 (broad s, 1H), 12.00 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 571 (M++1);
Anal. Calcd for C29H32ClFN4O5・0.25H2O: C, 60.52; H, 5.69; N, 9.73.
Found: C, 60.46; H, 5.76; N, 9.43.
【０９２７】
実施例  ７０
トランス4-[1-[3-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリル)カルボニルアミノフェニルアセチル]-(4S) -フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸:
[工程  １]  トランス-4-[1-[3-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリル)カルボニルアミノフェニルアセチル]-(4S) -フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０９２８】
【化３７２】
0004212358.tif 000373
【０９２９】
トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の  [工程3]で合成した化合物）(65 mg, 0.25 nnol)、 [3-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリル)カルボニルアミノフェニル]酢酸 (90 mg, 0.25 mmol)、HOBt (34 mg, 0.25 mmol) およびトリエチルアミン (104 μl, 0.75 mmol) を THF (10 ml) および アセトニトリル (10 ml) に溶解し、 EDC・HCl (72 mg, 0.37 mmol) を0℃で加えた後、室温で16時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を順次、飽和重曹水、2 M クエン酸水溶液および飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣を薄層板を用いるクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:4, v/v) 流分より トランス-4-[1-[3-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリル)カルボニルアミノフェニルアセチル]-(4S) -フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (130 mg, 90%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.50 (m, 4H), 2.00-2.50 (m, 6H), 3.20-4.40 (m, 15H), 5.15-5.35 (m, 1H), 7.07-7.45 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H).
[工程  ２]  4-[1-[3-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリル)カルボニルアミノフェニルアセチル]-(4S) -フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９３０】
【化３７３】
0004212358.tif 000374
【０９３１】
トランス-4-[1-[3-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリル)カルボニルアミノフェニルアセチル]-(4S) -フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(130 mg, 0.23 mmol) を THF (10 ml) およびメタノール (5.0 ml) に溶解し、1N NaOH (0.8 ml, 0.8 mmol)を加え、70℃で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (90 mg, 71%) を白色固形物として得た。
IR (ATR) ν 2933, 1639, 1627, 1521, 1427, 1099 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16-1.37 (m, 4H), 1.88-2.18 (m, 6H), 3.10-4.30 (m, 12H), 5.22-5.45 (m, 1H), 7.00-7.27 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
MS (FAB) m/z 553 (M+H)+;
Anal. Calcd for C30H33CFN3O5・0.4H2O: C, 64.25; H, 6.07; N, 7.49.
Found: C, 64.38; H, 6.16; N, 7.38.
【０９３２】
実施例  ７１
トランス−４−[１−[２，５−ジフルオロ−４−[（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ２，５−ジフルオロ−４−[（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニル酢酸の合成
【０９３３】
【化３７４】
0004212358.tif 000375
【０９３４】
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (814 mg, 4.65 mmol)、 トリエチルアミン (2.6 ml, 18.6 mmol) およびジフェニルフォスフィニック  クロリド (1.72 ml, 9.3 mmol) を塩化メチレン (20 ml)に溶解し、室温で3日間攪拌する。反応液1 M HClに注ぎ、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムえ乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にTHF (10 ml) および 0.25 M NaOH (8 ml, 2 mmol) を加え、室温で4時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、1M HClを加えて酸性にし、クロロホルム/メタノール混合液にて抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して２，５−ジフルオロ−４−[（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニル酢酸  (483 mg, 30%) を無色固形物として得た。
【０９３５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 6.5, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 12.52 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 345 (M+1)+.
[工程  ２]  トランス−４−[１−[２，５−ジフルオロ−４−[（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９３６】
【化３７５】
0004212358.tif 000376
【０９３７】
２，５−ジフルオロ−４−[（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニル酢酸(480 mg, 1.39 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (301 mg, 1.16 mmol)、HOBt (357 mg, 2.64 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl (400 mg, 2.09 mmol) をDMF (10 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, linear gradient of クロロホルム−メタノール 100:0 〜 95:5, 12 ml/min, φ37 mm × 300 mm)にて精製し、縮合体を得た。本化合物にTHF (14 ml) および 0.25 M NaOH (7 ml, 1.7 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液に1M HCl を加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取。得られた粗結晶をクロロホルム/n-ヘキサン/アセトンで再結晶して標題物 (329 mg, 50%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.20 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 3.18 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.12 and 4.32 (2m, total 1H), 5.40 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 12.04 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M+1)+;
Anal. Calcd for C30H32F3N3O5・1.0H2O: C, 61.11; H, 5.81; N, 7.13.
Found: C, 60.92; H, 5.55; N, 6.97.
【０９３８】
実施例  ７２
トランス−４−[１−[２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程１]  ２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸の合成
【０９３９】
【化３７６】
0004212358.tif 000377
【０９４０】
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸  (794 mg, 4.53 mmol) を塩化メチレン (25 ml)に溶解し、0℃で攪拌下に塩化オキザリル(0.79 ml, 9.1 mmol) を加え、反応液を室温で1時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去し、残渣を塩化メチレン (25 ml) に溶解し、これをトリエチルアミン (0.84 ml, 9.0 mmol) および 4-アミノ-2,5-ジクロロフェニル酢酸  エチル  エステル (750 mg, 3.02 mmol) の塩化メチレン（20  ml）溶液に0℃で加える。反応混合液を18時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, linear gradient of クロロホルム−メタノール form 100:0 〜 95:5, 12 ml/min, φ37 mm × 300 mm)にて精製し、エステル体を得る。本エステル体に THF (45 ml) および0.25 M NaOH (18 ml, 4.5 mmol) を加え、室温で4時間攪拌する。反応液に水および1M HClを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取。粗結晶をクロロホルム/n-ヘキサンから再結晶して２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸  (807 mg, 71%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 378 (M+1)+.
[工程  ２]  トランス−４−[１−[２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９４１】
【化３７７】
0004212358.tif 000378
【０９４２】
２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕
フェニル酢酸(438 mg, 1.16 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(301 mg, 1.16 mmol)、HOBt (357 mg, 2.64 mmol)、DMAP (触媒量) およびEDC・HCl (400 mg, 2.09 mmol) を DMF (10 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, linear gradient of クロロホルム−メタノール 100:0 to 95:5, 12 ml/min, φ37 mm x 300 mm)にて精製する。得られたエステル体にTHF (14 ml) および 0.25 M NaOH (7 ml, 1.7 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、1M HCl を加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取。得られた粗結晶をクロロホルム/n-ヘキサン/アセトンで結晶化して標題物  (528 mg, 75%) を無色結晶性物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.20 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.12 and 4.40 (2m, total 1H), 5.40 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.04 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 605 (M+1)+.
Anal. Calcd for C30H32Cl2FN3O5・0.25H2O: C, 59.17; H, 5.38; N, 6.90.
Found: C, 59.18; H, 5.38; N, 6.71.
【０９４３】
実施例  ７３
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  6-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルボン酸の合成
【０９４４】
【化３７８】
0004212358.tif 000379
【０９４５】
6-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルバルデヒド (3.10 g, 17.5 mmol) をアセトン (200 ml) に溶解し、室温攪拌下に過マンガン酸カリウム (0.2 M 水溶液, 175 ml, 35.0 mmol) を徐々に加える。反応液を室温で10時間攪拌後、セライトろ過。濾液を減圧下に溶媒留去した後、得られた残渣に1N HClを加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥し6-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルボン酸  (2.37 g, 70 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.82 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 194 (M++1).
[工程  ２]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０９４６】
【化３７９】
0004212358.tif 000380
【０９４７】
6-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルボン酸 (500 mg, 2.59 mmol) および DMF (0.02 ml, 0.26 mmol) の塩化メチレン (15 ml) 懸濁液に、室温攪拌下に塩化オキザリル(0.25 ml, 2.85 mmol)を滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で1時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン(10ml)に溶解し、これを（4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル）酢酸  エチル  エステル (600 mg, 2.59 mmol) およびトリエチルアミン (1.08 ml, 7.77 mmol) の塩化メチレン (5.0 ml) 溶液に滴下する。滴下終了後、反応混合液を10時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、析出結晶を減圧除去。濾液を減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン: 酢酸エチル (2 : 1, v/v) 流分より[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (665 mg, 63 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 8.19 (broad s, 1H), 8.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H).  MS (ESI) m/z 407 (M++1).
[工程  ３]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【０９４８】
【化３８０】
0004212358.tif 000381
【０９４９】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (665 mg, 1.63 mmol) をTHF (17 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (9.81 ml, 2.45 mmol) を加え、室温で14時間攪拌する。反応液を1N HCl (3.0 ml) に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (600 mg, 97 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.58 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 379 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０９５０】
【化３８１】
0004212358.tif 000382
【０９５１】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (200 mg, 0.53 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物）(137 mg, 0.53 mmol)、 HOBt (14.0 mg, 0.11 mmol) およびDMAP (13.0 mg, 0.11 mmol) の DMF (5.0 ml) 溶液に EDC・HCl (152 mg, 0.79 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (303 mg, 92 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18 - 1.53 (m, 4H), 1.93 - 2.53 (m, 7H), 3.23 - 3.98 (m, 13H), 4.30 and 4.37 (each m, total 1H), 5.26 and 5.28 (each m, total 1H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.39 and 7.40 (each d, J = 7.1 Hz, total 1H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.45 and 8.46 (each d, J = 12.0 Hz, total 1H).
MS (ESI) m/z 620 (M++1).
[工程 ５]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９５２】
【化３８２】
0004212358.tif 000383
【０９５３】
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (303 mg, 0.49 mmol) を THF (49 ml) に溶解し、0.25N NaOH (3.00 ml, 0.75 mmol) を加え、室温で17時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (236 mg, 79 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3417, 2940, 2865, 1708, 1619, 1646, 1585, 1517, 1467 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.18 - 1.41 (m, 4H), 1.86 - 2.33 (m, 7H), 3.17 - 3.98 (m, 10H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H), 5.32 and 5.41 (each m, total 1H), 7.06 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.65 and 7.66 (each d, J = 11.2 Hz, total 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 12.03 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 606 (M++1);
Anal. Calcd for C30H31ClF3N3O5・0.75H2O: C, 58.16; H, 5.29; N, 6.78.
Found: C, 58.35; H, 5.23; N, 6.39.
【０９５４】
実施例  ７４
トランス−４−［１− [[５−クロロ−２−フルオロ−4−［［（５−フルオロ−1−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ]フェニル]アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 １]  ５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒドの合成
【０９５５】
【化３８３】
0004212358.tif 000384
【０９５６】
５−フルオロインドール−３−カルバルデヒド (5.17 g, 36.7 mmol) を DMF (100 ml) に溶解し、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60% 油性, 1.39 g, 34.9 mmol) を徐々に加える。反応液を同温度で１時間攪拌後、0℃でヨウ化メチル (4.57 ml, 73.4 mmol) を加える。反応液を室温で18時間攪拌後、1 N HCl に注ぎ、エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣にクロロホルム/ヘキサンを加えて結晶化させ、析出結晶を減圧濾取、減圧乾燥して ５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド (2.53 g, 39%) を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.86 (s, 3 H), 7.08 (brt, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.95 (brd, J = 9.6 Hz, 1 H).
[工程 ２]  ５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸の合成
【０９５７】
【化３８４】
0004212358.tif 000385
【０９５８】
５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルバルデヒド (1.33 g, 7.52 mmol) をアセトン (50 ml) に溶解し、 0℃で攪拌下に1 N−過マンガン酸カリウム水溶液  (7.15 ml, 7.15 mmol) を滴下する。反応液を室温で18時間攪拌後、さらに1 N−過マンガン酸カリウム (4.0 ml, 4.0 mmol) を加え、反応混合液をさらに室温で18時間攪拌する。反応液をセライトろ過、水洗後、濾液に1 N HCl を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸 (885 mg, 61%) を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.86 (s, 3 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.67 (brd, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 12.00 (brs, 1 H).
[工程 ３]  [５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０９５９】
【化３８５】
0004212358.tif 000386
【０９６０】
５−フルオロ−１−メチルインドール−３−カルボン酸 (885 mg, 4.58 mmol) 塩化メチレン (30 ml) に溶解し、0℃で攪拌下に塩化オキザリル (600 μl, 6.87 mmol) を加えた後、室温で1時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン (50 ml)に溶解する。本溶液を、(4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)酢酸  エチル  エステル(1.06 g, 4.58 mmol) の塩化メチレン (20 ml) 溶液に滴下し、反応混合液をさらに15分間加熱還流する。反応液を冷却し、トリエチルアミン (3.19 ml, 22.9 mmol) を加えた後、反応混合液をさらにし18時間加熱還流する。反応液を冷却し、1 N HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン/酢酸エチル (2/1) 流分より[５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]酢酸  エチル  エステル(868 mg, 47%) を白色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.18 (dd, J = 7.2, 14.0 Hz, 2 H), 7.08 (dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.29-7.34 (m, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 8.11 (brs, 1 H), 8.80 (d, J = 12 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 407 (M++1).
[工程 ４]   [５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]酢酸の合成
【０９６１】
【化３８６】
0004212358.tif 000387
【０９６２】
[５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]酢酸  エチル  エステル(865 mmol, 2.13 mmol) にTHF/メタノール (1/1, 60 ml) および 0.25 N NaOH (43 ml, 10.6 mmol) を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を1 N HCl に注ぎ、クロロホルム/メタノール (10/1)混合液にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣にメタノール/クロロホルム/ヘキサンを加えて固化させ、析出結晶を減圧濾取、減圧乾燥して[５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]酢酸  (736 mg, 91%) を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.72 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.11 (dt, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.53-7.58 (m, 2 H), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 8.37.
MS (ESI) m/z 379 (M++1).
[工程 ５]   トランス−４−［１− [[５−クロロ−２−フルオロ−4−［［（５−フルオロ−1−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル エステルの合成
【０９６３】
【化３８７】
0004212358.tif 000388
【０９６４】
[５−クロロ−２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−１−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]酢酸  (483 mg, 1.28 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の[工程3]で合成した化合物）(331 mg, 1.28 mmol) および EDC・HCl (294 mg, 1.53 mmol) を DMF (20 ml) に溶解し、HOBt (35.0 mg, 0.26 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン／酢酸エチル (1/2) 流分よりトランス−４−［１− [[５−クロロ−２−フルオロ−4−［［（５−フルオロ−1−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル エステル (718 mg, 91%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.23-1.31 (m, 2 H), 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.96-2.52 (series of m, 7 H), 3.20-4.00 (series of m, 7 H), 3.65 and 3.67 (s, total 3H), 3.78 (s, 3 H), 4.28-4.42 (m, 1 H), 5.18-5.38 (m, 1 H), 7.08 (brt, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1 H ), 7.39 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 1 H ), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43 and 8.46 (d, J = 9.2 Hz, total 1 H).
MS (ESI) m/z 621 (M++2).
[工程 ６]   トランス−４−［１− [[５−クロロ−２−フルオロ−4−［［（５−フルオロ−1−メチル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９６５】
【化３８８】
0004212358.tif 000389
【０９６６】
トランス−４−［１− [[５−クロロ−２−フルオロ−4−［［（５−フルオロ−1−メ
チル−３−インドリル）カルボニル］アミノ］フェニル]アセチル]−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル エステル (687 mg, 1.11 mmol) に THF/メタノール (1/1, 40 ml) および 0.25 N NaOH (22 ml, 5.54 mmol),を加え、室温で3.5時間攪拌する。反応液を1 N HCl に注いで酸性にし、クロロホルム/メタノール (10/1)にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム/メタノール (10/1) 流分より標題物 (694 mg, 100 %) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), mixture of rotamars, δ：1.18-1.39 (series of m, 4 H), 1.87-2.51 (series of m, 7 H), 3.16-4.40 (series of m, 8 H), 3.90 (s, 3 H), 5.23-5.55 (m, 1 H), 7.08 (dt, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.41 and 7.44 (d, J = 7.6 Hz, total 1 H ), 7.55 and 7.58 (d, J = 4.4 Hz, total 1 H ), 7.66 and 7.69 (d, J = 6.0 Hz, total 1 H), 7.83 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 607 (M++1).
【０９６７】
実施例  ７５
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 １]  4-フルオロ-1-メチルインドールの合成
【０９６８】
【化３８９】
0004212358.tif 000390
【０９６９】
4-フルオロインドール (2.00 g, 14.8 mmol) を DMF (40 ml) に溶解し、0℃で攪拌下に、水素化ナトリウム (60 % 油性, 0.71 g, 17.8 mmol) を徐々に加える。反応混合液を同温度で40分攪拌後、ヨウ化メチル (1.11 ml, 17.8 mmol) を0℃で加える。反応混合液をさらに同温度で4時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終止する。
反応混合液をエーテルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン−酢酸エチル (5 : 1, v/v) 流分より4-フルオロ-1-メチルインドール  (2.20 g, 100 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.78 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 150 (M++1).
[工程 ２]  4-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルバルデヒドの合成
【０９７０】
【化３９０】
0004212358.tif 000391
【０９７１】
オキシ塩化リン (2.07 ml, 22.1 mmol) を0℃で攪拌下に DMF (30 ml)に滴下する。滴下終了後、4-フルオロ-1-メチルインドール (2.20 g, 14.7 mmol) の DMF (15 ml) 溶液を滴下し、反応混合液を室温で4時間攪拌する。反応液を1N NaOH (120 ml) に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン- 酢酸エチル (1 : 1, v/v) 流分より4-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルバルデヒド  (1.43 g, 55 %) を赤色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.88 (s, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 178 (M++1).
[工程 ３]  4-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルボン酸の合成
【０９７２】
【化３９１】
0004212358.tif 000392
【０９７３】
4-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルバルデヒド (1.43 g, 8.08 mmol) をアセトン  (95 ml) に溶解し、過マンガン酸カリウム (0.2 M 水溶液, 62.0 ml, 12.4 mmol) を室温で徐々に加えた。反応混合液を室温で16時間攪拌後、析出物をセライトを用いて濾別。濾液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1N HClを加えて三誌にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して4-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルボン酸 (0.91 g, 58 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.85 (s, 3H), 6.93 (dd, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.88 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 194 (M++1).
[工程 ４]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【０９７４】
【化３９２】
0004212358.tif 000393
【０９７５】
4-フルオロ-1-メチルインドール-3-カルボン酸  (700 mg, 3.62 mmol) および DMF (28.0 μl, 0.36 mmol) の塩化メチレン (20 ml) 懸濁液に、室温攪拌下に塩化オキザリル (0.35 ml, 3.99 mmol) を加える。反応混合液を室温で50分間攪拌後、さらに塩化オキザリル (30 μl) を加え、さらに40分間攪拌する。この反応液に、 (4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)酢酸  エチル  エステル (839 mg, 3.62 mmol) およびトリエチルアミン (1.52 ml, 10.9 mmol) の塩化メチレン (5 ml) 溶液を加え、反応混合液を室温で4時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン- 酢酸エチル (2 : 1, v/v) 流分より[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル  (762 mg, 52 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 9.26 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 407 (M++1).
[工程 ５]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【０９７６】
【化３９３】
0004212358.tif 000394
【０９７７】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル  (762 mg, 1.87 mmol) を THF (19 ml) に溶解し、0.25N NaOH (11.2 ml, 2.81 mmol)を加え、室温で3時攪拌する。反応液を1N HCl (3.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (698 mg, 99 %) を紫色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 12.54 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 379 (M++1).
[工程 ６]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【０９７８】
【化３９４】
0004212358.tif 000395
【０９７９】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(200 mg, 0.53 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物）  (137 mg, 0.53 mmol)、 HOBt (14.0 mg, 0.11 mmol)および DMAP (13.0 mg, 0.11 mmol) の DMF (5.0 ml) 溶液に EDC・HCl (152 mg, 0.79 mmol)を加え、室温で23時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (332 mg, 100 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 - 1.33 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.98 - 2.18 (m, 4H), 2.23 - 2.54 (m, 3H), 3.25 - 4.03 (m, 13H), 4.30 and 4.39 (each m, total 1H), 5.27 and 5.31 (each m, total 1H), 7.03 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.38 and 7.39 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 8.03 (s, 1H), 8.46 and 8.48 (each d, J = 12.2 Hz, total 1H), 9.26 (m, 1H).
MS (LCMS) m/z 620 (M++1).
[工程 ７]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インド
リルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９８０】
【化３９５】
0004212358.tif 000396
【０９８１】
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(4-フルオロ-1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (323 mg, 0.52 mmol) を THF (5.5 ml) に溶解し、0.25N NaOH (3.13 ml, 0.78 mmol)を加え、室温で16時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (266 mg, 84 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3399, 2937, 2863, 1724, 1648, 1621, 1587, 1521, 1450 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16 - 1.41 (m, 4H), 1.86 - 2.00 (m, 4H), 2.10 - 2.32 (m, 3H), 3.17 - 3.88 (m, 7H), 3.90 (s, 3H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H), 5.32 and 5.40 (each m, total 1H), 7.07 (dd J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 12.03 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 606 (M++1);
Anal. Calcd for C30H31ClF3N3O5・0.5H2O: C, 58.59; H, 5.24; N, 6.83.
Found: C, 58.65; H, 5.27; N, 6.55.
【０９８２】
実施例  ７６
トランス−４−[(4S)−フルオロ−１−[２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 １]  ４−アミノ−2−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸  エチル  エステルの合成
【０９８３】
【化３９６】
0004212358.tif 000397
【０９８４】
1,2-ジフルオロ-4-メトキシベンゼン (5 g, 34.7 mmol) に濃H2SO4(9.25 ml, 174 mmol) を加え、0℃で攪拌下に濃HNO3 (2.64 ml, 34.7 mmol) を滴下する。反応液を室温で3時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をDMF (100 ml) に溶解し、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム (4.16 g, 104 mmol) を徐々に加える。反応液を同温度で15分攪拌後、0℃でマロン酸  tert-ブチル  エチル  エステル (6.57 ml, 34.7 mmol) の DMF (50 ml) 溶液を徐々に滴下する。滴下終了後、反応混合液を室温で18時間攪拌。反応液を氷- 塩化アンモニウム 水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣に塩化メチレン-トリフルオロ酢酸  (100 ml, 1:1, v/v)を加え、18時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧下に溶媒留去。残渣に鉄粉(6.2 g, 0.11 mol)を加え、5分間超音波を照射。これにメタノール/水 (175 ml, 1:4) および酢酸ナトリウム  (4.7 g, 35 mmol) および酢酸 (13.5 ml, 230 mmol) を加え、反応混合液を3時間加熱還流する。（この際、攪拌子は用いない。）反応液を室温に冷却し、セライトを用いて減圧濾過、メタノール洗浄。濾液減圧下に溶媒留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure chromatography system YAMAZEN YFLC-5404, ヘキサン/酢酸エチル 9:1, φ50 mm × 500 mm, 15 ml/min)にて精製して ４−アミノ−2−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸  エチル  エステル (1.75 g, 22%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.1 Hz), 1.60 (br s), 3.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3 H), 3.92 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz), 6.42 (d, J = 10.5 Hz), 6.62 (d, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) m/z 228 (M+1)+.
[工程 ２]  2−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸の合成
【０９８５】
【化３９７】
0004212358.tif 000398
【０９８６】
1-メチル-1H-インドール -3-カルボン酸 (700 mg, 4.0 mmol) を塩化メチレン (8 ml)に溶解し、0℃で攪拌下に、塩化オキザリル(0.53 ml, 6.1 mmol) を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で1時間攪拌する。反応液を意味し減圧下に溶媒を留去して得られる残渣を塩化メチレン (6 ml) に溶解し、これをトリエチルアミン (0.84 ml, 6.0 mmol) および４−アミノ−2−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸  エチル  エステル (909 mg, 4.0 mmol) の塩化メチレン (3 ml) 溶液に0℃で攪拌下に加える。反応混合液をさらに18時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、氷水に注ぎクロロホルムにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, linear gradient of n-ヘキサン/酢酸エチル 9:1 to 7:3, 12 ml/min, φ50 mm × 300 mm, charged by dry silica gel method)にて精製する。得られたエステル体にTHF (45 ml) および 0.25 M NaOH (18 ml, 4.5 mmol) を加え、室温で4時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、1M HClを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して2−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸  (1.01 g, 71%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.60 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 357 (M+1)+.
[工程  ３]  トランス−４−[(4S)−フルオロ−１−[２−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル]−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９８７】
【化３９８】
0004212358.tif 000399
【０９８８】
2−フルオロ−５−メトキシ−４−〔（１−メチル−１H−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸(214 mg, 0.6 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル （実施例21の[工程3]で合成した化合物） (155 mg, 0.6 mmol)、HOBt (154 mg, 1.14 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl (173 mg, 0.9 mmol) を DMF (5 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HCl に注いで酸性にし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, クロロホルム, 10 ml/min, φ15 mm × 300 mm)にて精製する。得られたエステル体にTHF (6 ml) および0.25 M NaOH (3.6 ml, 0.9 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、 1M HCl を加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物  (160 mg, 46%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO) δ：1.10-1.40 (m, 4H), 1.85-2.25 (m, 6H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.42-3.80 (m, 7H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.15 and 4.33 (2m, total 1H), 3.35 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 6.9, 14.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.3, 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 584 (M+1)+.
Anal. Calcd for C31H35F2N3O6・0.25H2O: C, 63.31; H, 6.08; N, 7.14.
Found: C, 63.07; H, 6.10; N, 7.05.
【０９８９】
実施例  ７７
トランス−４−[１−[５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  １，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成
【０９９０】
【化３９９】
0004212358.tif 000400
【０９９１】
ジイソプロピルアミン (2.83 ml, 20.0 mmol) を THF (35 ml)に溶解し、−７８℃で攪拌下にn-ブチル  リチウム (12.7 ml, 20.0 mmol, 1.57 M ヘキサン溶液) を加える。反応液を0℃で15分攪拌した後、反応液を再び−７８℃に冷却し、攪拌下に１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(1.75 g, 10.0 mmol) の THF (5 ml) を加える。反応混合液を同温度で30分攪拌した後、ヨウ化メチル (3.42 ml, 55.0 mmol) を加え、反応混合液を30分かけて室温に戻す。反応液を水に注ぎ、室温で18時間攪拌する。反応混合液をエーテルで洗浄。水層に1M HClを加えて酸性にし、エーテルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水流分よりで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure, linear gradient of chloroform/methanol from 10:0 to 20:1, 20 ml/min, φ 50 × 300 mm)にて精製して １，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  (180 mg, 10%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 190 (M+1)+.
[工程  ２]  〔５−クロロ−２−フルオロ−4−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル〕酢酸の合成
【０９９２】
【化４００】
0004212358.tif 000401
【０９９３】
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(270 mg, 1.43 mmol) を塩化メチレン (8 ml)に溶解し、0℃で攪拌下に塩化オキザリル (0.19 ml, 2.1 mmol)を加える。
反応液をし1時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣を塩化メチレン(6 ml) に溶解し、これをトリエチルアミン (0.56 ml, 4.3 mmol) および (4-アミノ-3-クロロ-6-フルオロフェニル)酢酸  エチル  エステル (331 mg, 1.4 mmol) の塩化メチレン (3 ml) 溶液に、0℃で攪拌下に加える。反応混合液をさらに18時間加熱還流。反応混合液にHOBt (触媒量)を加え、さらに48時間加熱還流する反応混合液を冷却後、クロロホルムおよび飽和クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, linear gradient of n-ヘキサン/酢酸エチル  9:1 〜 7:3, 20 ml/min, φ50 mm × 150 mm, dry silica gel adsorption method)にて精製する。得られる成績体をTHF (15 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (8.6 ml, 2.2 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1M HClに注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して〔５−クロロ−２−フルオロ−4−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル〕酢酸  (264 mg, 49%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.99 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).  MS (ESI) m/z 375 (M+1)+.
[工程  ３]  トランス−４−[１−[５−クロロ−２−フルオロ−４−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【０９９４】
【化４０１】
0004212358.tif 000402
【０９９５】
〔５−クロロ−２−フルオロ−4−〔（１，２−ジメチル−１Ｈ−３−インドリルカルボニル）アミノ〕フェニル〕酢酸  (191 mg, 0.51 mmol)、トランスs-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (132 mg, 0.51 mmol)、HOBt (131 mg, 0.97 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl salt (147 mg, 0.77 mmol) を DMF (2.5 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure Yamazen, linear gradient of chloroform/methanol from 10:0 to 20:1, 20 ml/min, φ50 mm × 150 mm)にて精製する。得られた残渣をTHF (5 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (3.1 ml, 0.77 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1M HCl に加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (227 mg, 74%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.20-1.40 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.20 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.60-4.00 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.12 and 4.35 (2m, total 1H), 5.38 (dd, J = 35, 55 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.3, 11.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 603 (M+1)+;
Anal. Calcd for C31H34ClF2N3O5・0.5H2O: C, 60.93; H, 5.77; N, 6.88.
Found: C, 61.12; H, 5.75; N, 6.84.
【０９９６】
実施例  ７８
トランス-4-[1-[[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
[工程  １]  [4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]酢酸  tert-ブチル  エステルの合成
【０９９７】
【化４０２】
0004212358.tif 000403
【０９９８】
インドール-2-カルボン酸 (1.00 g, 6.21 mmol)、tert-ブチル  4-アミノ -3-メトキシフェニル酢酸  (1.47 g, 6.21 mmol)、HOBt (0.42 g, 3.10 mmol)およびDMAP (0.38 g, 3.10 mmol) を DMF (10 ml) 中、EDC・HCl (1.43 g, 7.45 mmol)を加え、60℃で16時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン : 酢酸エチル (1 : 1, v/v) 流分より[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]酢酸  tert-ブチル  エステル  (1.31 g, 55 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (s, 9H), 3.51 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.89 (broad s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (broad s, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (broad s, 1H), 9.31 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 381 (M++1).
[工程  ２]  [4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]酢酸の合成
【０９９９】
【化４０３】
0004212358.tif 000404
【１０００】
[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]酢酸  tert-ブチル  エステル  (1.31 g, 3.44 mmol) を塩化メチレン (20 ml) に溶解し、 0℃でTFA (10 ml) を加え、反応混合液を室温で1時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して [4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]酢酸  (1.11 g, 99 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.72 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 325 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１００１】
【化４０４】
0004212358.tif 000405
【１００２】
[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]酢酸  (370 mg, 1.14 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (296 mg, 1.14 mmol)、HOBt (31.0 mg, 0.23 mmol)および DMAP (28.0 mg, 0.23 mmol) を DMF (6.0 ml) に溶解し、 EDC・HCl (284 mg, 1.48 mmol) を加え、室温で21時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より トランス-4-[1-[[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (514 mg, 80 %) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 - 1.33 (m, 2H), 1.39 - 1.56 (m, 2H), 1.97 - 2.50 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.33 and 3.50 (each m, 1H), 3.62 - 3.91(m, 8H), 3.96 (s, 3H), 4.25 and 4.38 (each m, total 1H), 5.24 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.02 (broad s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.55 (broad s, 1H), 9.52 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 566 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１００３】
【化４０５】
0004212358.tif 000406
【１００４】
トランス-4-[1-[[4-[(2-インドリルカルボニル)アミノ]-3-メトキシフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (514 mg, 0.91 mmol) をTHF (10 ml)に溶解し、0.25N NaOH (5.50 ml, 1.36 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1N HCl (5.0 ml)に注ぎ、酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (479 mg, 95 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3662, 3415, 3278, 2987, 2942, 2900, 1724, 1702, 1658, 1600, 1536, 1486, 1450, 1413 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.12 - 1.38 (m, 4H), 1.86 - 2.26 (m, 7H), 3.18 (m, 1H), 3.43 - 3.91 (m, 9H), 4.15 and 4.32 (each m, total 1H), 5.31 and 5.37 (each m, total 1H), 6.83 (m, 1H), 6.94 and 6.97 (each d, J = 1.5 Hz, total 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 and 7.72 (each d, J = 8.1 Hz, total 1H), 9.34 (s, 1H), 11.74 (broad s, 1H), 12.02 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 552 (M++1);
Anal. Calcd for C30H34FN3O6・0.25H2O: C, 64.79; H, 6.25; N, 7.56.
Found: C, 64.77; H, 6.23; N, 7.40.
【１００５】
実施例  ７９
トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
[工程  １]  [3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【１００６】
【化４０６】
0004212358.tif 000407
【１００７】
1-イソキノリンカルボン酸 (1.00 g, 5.77 mmol)、4-アミノ-3-ブロモフェニル酢酸
エチル  エステル (1.49 g, 5.77 mmol)、HOBt (0.39 g, 2.89 mmol)およびDMAP (0.14 g, 1.15 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、 EDC・HCl (1.33 g, 6.93 mmol)を加え、60℃で5時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン -酢酸エチル (4 : 1, v/v) 流分より[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (1.64 g, 69 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.71 (m, 1H), 11.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 413 (M++1), 415 (M++3).
[工程  ２]  [3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１００８】
【化４０７】
0004212358.tif 000408
【１００９】
[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル  (1.64 g, 3.97 mmol) を THF (40 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (24.0 ml, 5.95 mmol)を加え、室温で8時間攪拌する。反応液を1N HCl (50 ml)に注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸 (1.50 g, 98 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.63 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 385 (M++1), 387 (M++3).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０１０】
【化４０８】
0004212358.tif 000409
【１０１１】
[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(350 mg, 0.91 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (236 mg, 0.91 mmol)、HOBt (25.0 mg, 0.18 mmol)および DMAP (22.0 mg, 0.18 mmol) を DMF (5.0 ml) に溶解し、 EDC・HCl (226 mg, 1.18 mmol)を加え、室温で22時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (575 mg, 100 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.97 - 2.52 (m, 7H), 3.27 (m, 1H), 3.35 and 3.51 (each m, total 1H), 3.60 - 4.03 (m, 8H), 4.22 and 4.39 (each m, total 1H), 5.25 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.59 - 8.64 (m, 2H), 9.71 (m, 1H), 11.00 (m, 1H).  MS (ESI) m/z 626 (M++1), 628 (M++3).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０１２】
【化４０９】
0004212358.tif 000410
【１０１３】
トランス-4-[1-[[3-ブロモ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (575 mg, 0.92 mmol) を THF (10 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (5.50 ml, 1.36 mmol)を加え、室温で24時間攪拌する。反応液を1N HCl (5.0 ml)に注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物   (529 mg, 94 %) を淡黄色固形物として得た。
IR (ATR) ν 2938, 2857, 1720, 1687, 1596, 1513, 1450 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.14 - 1.42 (m, 4H), 1.86 - 2.27 (m, 7H), 3.17 - 3.92 (m, 7H), 4.15 and 4.34 (each m, total 1H), 5.31 and 5.38 (each m, total 1H), 7.32 (m, 1H), 7.58 and 7.60 (each d, J = 1.2 Hz, total 1H), 7.80 (td, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 and 8.24 (each d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 612 (M++1), 614 (M++3);
Anal. Calcd for C30H31BrFN3O5: C, 58.83; H, 5.10; N, 6.86.
Found: C, 58.85; H, 5.27; N, 6.45.
【１０１４】
実施例  ８０
トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【１０１５】
【化４１０】
0004212358.tif 000411
【１０１６】
1-イソキノリンカルボン酸 (1.00 g, 5.77 mmol)、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル (1.23 g, 6.16 mmol)、HOBt (0.16 g, 1.15 mmol)および DMAP (0.14 g, 1.15 mmol) を DMF (15 ml) に溶解し、 EDC・HCl (1.33 g, 6.93 mmol)を加え、室温で14時間攪拌する。反応液を水 (40 ml)に注ぐ。析出結晶を減圧濾取、水およびエーテル洗浄後、減圧乾燥して[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステル (1.14 g, 56 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.62 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.71 (m, 1H), 11.02 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 355 (M++1).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１０１７】
【化４１１】
0004212358.tif 000412
【１０１８】
[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステル  (1.14 g, 3.21 mmol) を THF (33 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (19.3 ml, 4.82 mmol),を加え、室温で14時間攪拌する。反応液を1N HCl (5.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  (1.07 g, 98 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.63 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.48 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 341 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０１９】
【化４１２】
0004212358.tif 000413
【１０２０】
[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  (250 mg, 0.73 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (190 mg, 0.73 mmol)、HOBt (20.0 mg, 0.15 mmol)およびDMAP (18.0 mg, 0.15 mmol) をDMF (7.5 ml) に溶解し、 EDC・HCl (211 mg, 1.10 mmol)を加え、室温で19時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (399 mg, 94 %) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 - 1.30 (m, 2H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.98 - 2.48 (m, 7H), 3.27 (m, 1H), 3.35 and 3.52 (each m, total 1H), 3.60 - 3.93 (m, 8H, including each singlet, total 3H, at δ： 3.65 and 3.67), 4.23 and 4.39 (each m, total 1H), 5.26 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.71 (m, 1H), 11.02 (m, 1H).  MS (ESI) m/z 582 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０２１】
【化４１３】
0004212358.tif 000414
【１０２２】
トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (399 mg, 0.69 mmol) を THF (7.0 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (4.11 ml, 1.03 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.1 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物 (347 mg, 89 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) ν 2935, 2861, 1716, 1596, 1527, 1442 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)  δ：1.13 - 1.41 (m, 4H), 1.85 - 2.25 (m, 7H), 3.17 - 3.89 (m, 7H), 4.14 and 4.34 (each m, total 1H), 5.32 and 5.39 (each m, total 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 and 7.45 (m, total 1H), 7.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.02 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 568 (M++1);
Anal. Calcd for C30H31ClFN3O5: C, 63.43; H, 5.50; N, 7.40.
Found: C, 63.40; H, 5.62; N, 7.40.
【１０２３】
実施例  ８１
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：[工程  １]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【１０２４】
【化４１４】
0004212358.tif 000415
【１０２５】
1-イソキノリンカルボン酸 (375 mg, 2.17 mmol)、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  エチル  エステル (501 mg, 2.17 mmol)およびトリエチルアミン (1.32 ml, 9.53 mmol) を塩化メチレン (15 ml) 中、ジフェニルフォスフィニック  クロリド (0.99 ml, 5.19 mmol) を加え、室温で24時間攪拌する。反応液に水を加え、有機層を分配。塩化メチレン層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3 : 1, v/v) 流分より[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (690 mg, 82 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.57- 8.60 (m, 2H), 9.68 (m, 1H), 11.11 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 387 (M++1).
[工程  ２]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１０２６】
【化４１５】
0004212358.tif 000416
【１０２７】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (690 mg, 1.78 mmol) をTHF (18 ml) に溶解し、 0.25N NaOH (10.7 ml, 2.68 mmol)を加え、室温で7時間攪拌する。反応液を1N HCl (3.0 ml)に注ぐ。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  (583 mg, 91 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.66 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.98 (broad s, 1H), 12.59 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 359 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０２８】
【化４１６】
0004212358.tif 000417
【１０２９】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(200 mg, 0.56 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (145 mg, 0.56 mmol), HOBt (15.0 mg, 0.11 mmol)およびDMAP (14.0 mg, 0.11 mmol) を DMF (5.5 ml) に溶解し、 EDC・HCl (160 mg, 0.84 mmol)を加え、室温で21時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (341 mg, 100 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18 - 1.33 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 2H), 1.97 - 2.54 (m, 7H), 3.28 (m, 1H), 3.36 and 3.53 (each m, total 1H), 3.64 and 3.66 (each s, total 3H), 3.66 - 4.03 (m, 5H), 4.31 and 4.37 (each m, total 1H), 5.27 and 5.29 (each m, total 1H), 7.41 and 7.43 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.54 and 8.58 (each d, J = 9.7 Hz, total 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.68 (m, 1H), 11.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 600 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０３０】
【化４１７】
0004212358.tif 000418
【１０３１】
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (341 mg, 0.57 mmol) に THF (5.8 ml) および 0.25N NaOH (3.40 ml, 0.85 mmol) を加え、室温で14時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (291 mg, 87 %) を黄色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3282, 2940, 2863, 1722, 1693, 1650, 1619, 1581, 1517 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.15 - 1.41 (m, 4H), 1.86 - 2.33 (m, 7H), 3.17 - 4.00 (m, 7H), 4.13 and 4.36 (each m, total 1H), 5.32 and 5.41 (each m, total 1H), 7.49 and 7.53 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 7.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 -8.23 (m, 2H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.95 (m, 1H), 12.02 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 586 (M++1);
Anal. Calcd for C30H30ClF2N3O5・0.25H2O: C, 61.02; H, 5.21; N, 7.12.
Found: C, 61.01; H, 5.17; N, 7.00.
【１０３２】
実施例  ８２
トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：[工程   1]  [3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【１０３３】
【化４１８】
0004212358.tif 000419
【１０３４】
7-フルオロ- 1-イソキノリンカルボン酸 (250 mg, 1.31 mmol)、4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル  (262 mg, 1.31 mmol)、HOBt (触媒量)および DMAP (192 m g, 1.57 mmol) を DMF (5 ml) に溶解し、 EDC・HCl (290 mg, 6.93 mmol)を加え、室温で14時間攪拌する。  反応液を水 (20 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、エーテル洗浄後、減圧乾燥して [3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステル (250 mg, 51 %) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.62 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.25 - 9.45 (series of m, 9H).  MS (ESI) m/z 323 (M++1).
[工程   2]  [3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１０３５】
【化４１９】
0004212358.tif 000420
【１０３６】
[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステル  (100 mg, 0.27 mmol) を THF (5 ml) 中、 0.25N NaOH (4 ml, 4.82 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1N HCl (2.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  (75 mg, 78 %) を無色固形物として得た。
MS (ESI) m/z 359 (M++1).
[工程    3]    トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０３７】
【化４２０】
0004212358.tif 000421
【１０３８】
[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(57 mg, 0.159 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (42 mg, 0.159 mmol), HOBt (触媒量)および DMAP (24 mg, 0.191 mmol) を DMF (5 ml) に懸濁し、EDC・HCl (37 mg, 0.191 mmol)を加え、室温で20時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (105 mg, 100 %) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 - 1.31 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.98 - 2.49 (m, 7H), 3.27 (m, 1H), 3.35 and 3.52 (each m, total 1H), 3.60 - 3.93 (m, 8H), 4.23 and 4.39 (each m, total 1H), 5.26 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.90 and 7.92 (each m, 2H), 8.59 and 8.63 (each m, 2H), 9.46 (m, 1H), 11.01 (br d, 1H).
MS (ESI) m/z 560 (M++1).
[工程    4 ]  トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０３９】
【化４２１】
0004212358.tif 000422
【１０４０】
トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(7-フルオロ-1-イソキノリニルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (95 mg, 0.15 mmol) を THF (5 ml) 中、 0.25N NaOH (1.9 ml) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1N HCl (2 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 標題物 (65 mg, 71 %) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.13 - 1.40 (m, 4H), 1.80 - 2.30 (m, 7H), 3.15 - 3.90 (m, 7H), 4.10 and 4.35 (each m, total 1H), 5.30 and 5.40 (each m, total 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 9.45 (m, 1H), 11.01 (br d, 1H).
MS (ESI) m/z 586 (M++1).
【１０４１】
実施例  ８３
トランス−４−[１−[３−クロロ−４−[（3-ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]   ３−クロロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸の合成
【１０４２】
【化４２２】
0004212358.tif 000423
【１０４３】
4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル (50 mg, 0.25 mmol)、3−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール-3-カルボン酸 (45 mg, 0.25 mmol)、HOBt (64 mg, 0.475 mmol), EDC (72 mg, 0.38 mmol) および DMAP (触媒量) を DMF (2 ml)に溶解し、8時間攪拌する。反応液1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣に THF/メタノール (4 ml, 3:1)および1M NaOH (1 ml)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に1 M HClを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して ３−クロロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸  (80 mg, 92%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 347 (M+1)+.
[工程  ２]   トランス−４−[１−[３−クロロ−４−[（3-ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０４４】
【化４２３】
0004212358.tif 000424
【１０４５】
３−クロロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル酢酸  (80 mg, 0.23 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (60 mg, 0.23 mmol)、HOBt (59 mg, 0.44 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl (66 mg, 0.35 mmol) を DMF (1.2 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HClに注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる残渣にTHF (2.1 ml) および 0.25 M NaOH (1.26 ml, 0.32 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、これに1M HCl を加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥。得られた粗結晶をクロロホルム/n-ヘキサンから再結晶して標題物 (85 mg, 64%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.40 (m, 6H), 1.82-2.20 (m, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.50-4.40 (m, 6H), 5.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.9, 8.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 575 (M+1)+.
Anal. Calcd for C28H29ClFN3O5S: C, 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
Found: C, 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
【１０４６】
実施例  ８４
トランス−４−[１−[５−クロロ−２−フルオロ−4−[（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  ４−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−3−カルボン酸の合成
【１０４７】
【化４２４】
0004212358.tif 000425
【１０４８】
3-フルオロベンゼンチオール (5.0 g, 39.0 mmol) を塩化メチレン (200 ml) に溶解し、0℃で攪拌下に塩化オキザリル  (3.57 ml, 41.0 mmol) およびトリエチルアミン (5.71 ml, 41.0 mmol) を加える。反応液を室温で24時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を塩化メチレン (100 ml)に懸濁し、0℃で冷却化に塩化アルミニウム (7.8 g, 58.5 mmol) を加えた後、反応混合液を室温で4時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣に濃アンモニア水  (28  %、  50 ml) および過酸化水素水 (35% in water, 50 ml) を加えて室温で24時間攪拌する。析出結晶を濾取し、これにTHF (100 ml)および0.25 M NaOH (60 ml, 15 mmol)を加えて24時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、1M HCl に注いで反応混合液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure chromatography system Yamazen, C-18 column, linear gradient of H2O (0.1% HCOOH) and メタノール (0.1% HCOOC) from 10% to 90%, 10 ml/min)にて精製して ４−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−3−カルボン酸(590 mg, 8%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.51 (dt, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 5.1, 9.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 198 (M+1)+.
[工程  ２]  [５−クロロ−２−フルオロ−4−[（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１０４９】
【化４２５】
0004212358.tif 000426
【１０５０】
４−フルオロベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−3−カルボン酸  (240 mg, 1.22 mmol)、4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル酢酸  エチル  エステル (282 mg, 1.22 mmol)、HOBt (313 mg, 2.32 mmol)、EDC HCl (351 mg, 1.83 mmol) および DMAP (触媒量) を DMF (10 ml)に溶解し、室温で4日間攪拌する。反応液を1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure chromatography system from Yamazen, クロロホルム, 8 ml/min, φ15 mm × 300 mm)にて精製した。得られたエステル体にTHF (12 ml)および0.25 M NaOH (7.32 ml, 1.83 mmol) を加え、室温で4時間攪拌する。反応液を1M HCl注いで酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して[５−クロロ−２−フルオロ−4−[（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニル]酢酸(105 mg, 22%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H).
[工程    ３]  トランス−４−[１−[５−クロロ−２−フルオロ−4−[（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０５１】
【化４２６】
0004212358.tif 000427
【１０５２】
[５−クロロ−２−フルオロ−4−[（４−フルオロ−３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ]フェニル]酢酸  (105 mg, 0.27 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (71 mg, 0.27 mmol)、HOBt (70 mg, 0.52 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl salt (79 mg, 0.41 mmol) をDMF (3 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製して粗エステル体を得た。本エステル体にTHF (3.0 ml) および 0.25 M NaOH (1.6 ml, 0.4 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1M HCl に注ぎ、析出結晶を減圧濾取。粗結晶をC-18 を用いるクロマトグラフィー (middle pressure chromatography, linear gradient 水/メタノール, 10%-90%) で精製して標題物 (69 mg, 41%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.20 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.50-4.00 (m, 6H), 4.05 and 4.20 (2m, total 1H), 5.40 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 10.30 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 611 (M+1)+.
Anal. Calcd for C28H27ClF3N3O51.0 H2O: C, 53.55; H, 4.65; N, 6.69.
Found: C, 53.3; H, 4.35; N, 6.68.
【１０５３】
実施例  ８５
トランス−４−〔１−〔５−クロロ−2-フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル〕−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ〕シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 1]  [5−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル]酢酸の合成
【１０５４】
【化４２７】
0004212358.tif 000428
【１０５５】
(4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)酢酸  メチル  エステル (753 mg, 3.25 mmol), ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール-3-カルボン酸 (583 mg, 3.25 mmol)、HOBt (834 mg, 6.18 mmol)、EDC HCl (934 mg, 4.88 mmol) および DMAP (触媒量) を DMF (16 ml)に溶解し、反応液を80℃で10時間攪拌する。反応液を冷却後、1 M HClに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure, n-ヘキサン/酢酸エチル 9:1, 15 ml/min, φ 50 × 300 mm)にて精製し、[5−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル]酢酸  エチル  エステルを得た。これをTHF/メタノール (4 ml, 3:1)に溶解し、1M NaOH (1 ml) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して1M HCl に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [5−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル]酢酸  (354 mg, 30%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.68 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 365 (M+1)+.
[工程 2]  トランス−４−〔１−〔５−クロロ−2-フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニルアセチル〕−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ〕シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０５６】
【化４２８】
0004212358.tif 000429
【１０５７】
[5−クロロ−２−フルオロ−４−〔（３−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾリルカルボニル）アミノ〕フェニル]酢酸 (80 mg, 0.23 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物）(60 mg, 0.23 mmol)、HOBt (59 mg, 0.44 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl (66 mg, 0.35 mmol) を DMF (1.2 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をTHF (2.1 ml) に溶解し、 0.25 M NaOH (1.26 ml, 0.32 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、1M HCl を加えて酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して得られる粗結晶をクロロホルム/n-ヘキサンから再結晶して標題物 (85 mg, 64%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.40 (m, 6H), 1.82-2.20 (m, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.50-4.40 (m, 6H), 5.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.9, 8.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 575 (M+1)+;
Anal. Calcd for C28H29ClFN3O5S: C, 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
Found: C, 58.58; H, 5.13; N, 7.02.
【１０５８】
実施例  ８６
トランス−４−[１−[4−[（ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボニル）アミノ]−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  （２−ニトロフェニル）酢酸  エチル  エステルの合成
【１０５９】
【化４２９】
0004212358.tif 000430
【１０６０】
（２−ニトロフェニル）酢酸 (18.5 g, 0.102 mmol) をエタノール (250 mlに溶解し、濃 H2SO4 (0.1 ml)を加え、24時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して（２−ニトロフェニル）酢酸  エチル  エステル (17.4 g, 82%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1,2, 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 208 (M-1)+.
[工程  ２]  ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−3−カルボン酸  エチル  エステルの合成
【１０６１】
【化４３０】
0004212358.tif 000431
【１０６２】
２−ニトロフェニル）酢酸  エチル  エステル  (12.3 g, 58.6 mmol) および 硝酸  イソアミル  エステル (8.92 g, 76.1 mmol) をエタノール (100 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド (19.9 ml, 58.6 mmol, 20% in エタノール溶液) を加え、50℃で1．5時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、1M HCl (30 ml)を加えて中和後、エーテルにて抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣にクロロホルム/n-ヘキサンを加えて結晶化させ、これを減圧下に18時間乾燥する。得られた結晶を1,2-ジメトキシエタン (100 ml) に溶解し、水素化ナトリウム (2.81 g, 70.3 mmol)の1,2-ジメトキシエタン (100 ml)溶液を徐々に加える。反応混合液を150℃で8時間攪拌する。反応液を冷却下に飽和重曹水溶液に注ぎ、 エーテルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure chromatography system Yamazen, n-ヘキサン/酢酸エチル 9:1, 20 ml/min, φ80 × 300)にて精製してベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−3−カルボン酸  エチル  エステル (5.75 g, 51%)を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.50 (m, 3H), 4.56 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 1.2, 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 192 (M+1)+.
[工程  ３]  ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−3−カルボン酸の合成
【１０６３】
【化４３１】
0004212358.tif 000432
【１０６４】
ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−3−カルボン酸  エチル  エステル  (2.0 g, 10.5 mmol) に 50 ml の 70% H2SO4を加え、80℃で4時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、エーテルにて抽出する。抽出液無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去してベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−3−カルボン酸  (980 mg, 57%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.53 (dt, J = 1.0, 7.1 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 1.2, 7.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H).
[工程  ４]  4−〔（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボニル）アミノ〕−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸の合成
【１０６５】
【化４３２】
0004212358.tif 000433
【１０６６】
ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−3−カルボン酸  (475 mg, 2.91 mmol)、4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル酢酸  エチル  エステル (675 mg, 2.91 mmol)、HOBt (747 mg, 5.53 mmol)、EDC HCl (837 mg, 4.37 mmol) および DMAP (触媒量) を DMF (15 ml)に溶解し、室温で24時間攪拌する。反応液を1 M HCl に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(middle pressure chromatography system from Yamazen, クロロホルム, 8 ml/min, φ15 mm × 300 mm)にて精製する。得られたエステル体にTHF (30 ml)および 0.25 M NaOH (17.5 ml, 4.37 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1M HClに注ぎ酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して4−〔（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボニル）アミノ〕−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸  (100 mg, 10%) を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.66 (s, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 349 (M+1)+.
[工程  ５]  トランス−４−[１−[4−[（ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−カルボニル）アミノ]−５−クロロ−２−フルオロフェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成」
【１０６７】
【化４３３】
0004212358.tif 000434
【１０６８】
4−〔（ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−カルボニル）アミノ〕−５−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸(100 mg, 0.29 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (74 mg, 0.29 mmol)、HOBt (74 mg, 0.55 mmol)、DMAP (触媒量) および EDC・HCl salt (83 mg, 0.43 mmol) を DMF (3 ml)に溶解し、室温で18時間攪拌する。反応液を1 M HClに注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製する。得られたエステル体にTHF (3.0 ml) および 0.25 M NaOH (1.7 ml, 0.43 mmol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、1M HClを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して (100 mg, 61%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.05-1.50 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 3.50-4.00 (m, 6H), 4.05 and 4.08 (2m, total 1H), 5.40 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.65 (br, 1H), 12.05 (br, 1H).
MS (ESI) m/z 576 (M+1)+.
Anal. Calcd for C28H28ClF2N3O6: C, C, 58.39; H, 4.90; N, 7.30.
Found: C, 58.19; H, 4.87; N, 7.18.
【１０６９】
実施例  ８７
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  (2-ニトロフェニル)酢酸  メチル  エステルの合成
【１０７０】
【化４３４】
0004212358.tif 000435
【１０７１】
(2-ニトロフェニル)酢酸  (25.0 g, 0.14 mol) にメタノール (100 ml) および 濃硫酸(3.0 ml) を加え、10時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、これを飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2 : 1, v/v) 流分より(2-ニトロフェニル)酢酸  メチル  エステル (26.6 g, 97 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.72 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H).
[工程  ２]  (2-アセタミドフェニル)酢酸  メチル  エステルの合成
【１０７２】
【化４３５】
0004212358.tif 000436
【１０７３】
(2-ニトロフェニル)酢酸  メチル  エステル (26.6 g, 0.14 mol) および無水酢酸 (51.5 ml, 0.55 mol) をトルエン (150 ml) 中、10 % Pd/C (53.2 % wet, 4.5 g) の存在下に15時間接触水素化を行う。反応混合液をろ過にて触媒をろ去、トルエン洗浄し、濾液を減圧で溶媒を留去する。残渣にn-ヘキサンおよびイソプロピル  エーテルを加えて結晶化させる。得られた結晶を濾取、n-ヘキサン洗浄、減圧乾燥して (2-アセタミドフェニル)酢酸  メチル  エステル (24.3 g, 84 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.21 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.72 (2, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.68 (broad s, 1H).
[工程  ３]  1-アセチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０７４】
【化４３６】
0004212358.tif 000437
【１０７５】
(2-アセタミドフェニル)酢酸  メチル  エステル (24.3 g, 0.12 mol) および無水酢酸 (24.3 ml, 0.26 mmol) を酢酸 (60 ml) に溶解し、90℃で攪拌下に亜硝酸  tert-ブチル  エステル (90 % 純度、 18.6 ml, 0.14 mol) を20分をかけて滴下する。滴下終了後、反応混合液を90℃でさらに1時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、水 (500 ml)に注ぎ、1時間攪拌する。析出結晶を減圧濾取してクロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去して1-アセチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (22.3 g, 85 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.88 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H).
[工程  ４]  インダゾール-3-カルボン酸の合成
【１０７６】
【化４３７】
0004212358.tif 000438
【１０７７】
1-アセチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (22.3 g, 0.10 mol) に水酸化ナトリウム (8.18 g, 0.20 mol) および水 (640 ml) を加え、60から70℃で6.5時間攪拌する。反応混合液を濃HCl (30 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥してインダゾール-3-カルボン酸  (17.6 g, 100 %)を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.96 (broad s, 1H), 13.77 (broad s, 1H).
[工程  ５]  インダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０７８】
【化４３８】
0004212358.tif 000439
【１０７９】
インダゾール-3-カルボン酸  (5.00 g, 30.8 mmol) をTHF (200 ml) およびメタノール (15 ml) に溶解し、 0℃で攪拌下に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0 M の n-ヘキサン溶液、 20 ml, 40.1 mmol) を加える。反応混合液をさらに室温で3時間攪拌した後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣んにn-ヘキサンを加えて結晶化させ、これを濾取、減圧乾燥してインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (3.71 g, 68 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：4.07 (s, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 11.83 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 177 (M++1).
[工程  ６]  1-メチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル、および2-メチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０８０】
【化４３９】
0004212358.tif 000440
【１０８１】
インダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (3.71 g, 21.1 mmol) を DMF (40 ml) に溶解し、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム (60 % 油性、 1.01 g, 25.3 mmol) を徐々に加える。反応混合液を同温度で30分攪拌後、ヨウ化メチル (1.57 ml, 25.3 mmol) を加え、反応混合液をさらに同温度で30分攪拌する。反応液に飽和 塩化アンモニウム 水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3 : 1, v/v) 流分より2-メチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (1.62 g, 26 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：4.03 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 191 (M++1).
さらに、n-ヘキサン-酢酸エチル (1 : 1, v/v) 流分より1-メチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (4.52 g, 73 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：4.04 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 191 (M++1).
[工程  ７]  1-メチルインダゾール-3-カルボン酸の合成
【１０８２】
【化４４０】
0004212358.tif 000441
【１０８３】
1-メチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル (4.49 g, 23.6 mmol) をTHF (250 ml) に溶解し、0.25N NaOH (145 ml, 35.4 mmol)を加え、室温で24時間攪拌する。
反応液を減圧で溶媒を留去する。残渣に1N HCl (145 ml)を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して 1-メチルインダゾール-3-カルボン酸(2.81 g, 68 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：4.15 (s, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.96 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 177 (M++1).
[工程  ８]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【１０８４】
【化４４１】
0004212358.tif 000442
【１０８５】
1-メチルインダゾール-3-カルボン酸  (1.00 g, 5.68 mmol) および DMF (44.0  μl, 0.57 mmol) を、ベンゼン (30 ml) 中、室温攪拌下に塩化オキザリル (0.54 ml, 6.24 mmol) を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で1時間攪拌する。反応液に、別に調製した [4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステル  (1.31 g, 5.68 mmol) およびトリエチルアミン (4.74 ml, 34.0 mmol) のベンゼン (5.0 ml) 溶液を加える。反応混合液をさらに4時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルにて希釈する。これを、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3 : 1, v/v) 流分より[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (1.40 g, 63 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 9.50 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 390 (M++1).
[工程  ９]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１０８６】
【化４４２】
0004212358.tif 000443
【１０８７】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (1.40 g, 3.59 mmol) にTHF (36 ml) および 0.25N NaOH (21.5 ml, 5.39 mmol) を加え、室温で6時間攪拌する。反応液を1N HCl (6.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  (1.23 g, 95 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.65 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 12.58 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 362 (M++1).
[工程  １０]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０８８】
【化４４３】
0004212358.tif 000444
【１０８９】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(200 mg, 0.55 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物） (143 mg, 0.55 mmol)、HOBt (15.0 mg, 0.11 mmol)およびDMAP (14.0 mg, 0.11 mmol) にDMF (5.0 ml) および EDC・HCl (159 mg, 0.83 mmol)を加え、室温で6時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分より トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (332 mg, 100 %) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 - 1.33 (m, 2H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.98 - 2.53 (m, 7H), 3.26 - 4.14 (m, 10H), 4.17 (s, 3H), 4.31 and 4.38 (each m, total 1H), 5.26 and 5.31 (each m, total 1H), 7.29 - 7.53 (m, 4H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 9.50 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 604 (M++1).
[工程  １１]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１０９０】
【化４４４】
0004212358.tif 000445
【１０９１】
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (332 mg, 0.55 mmol) にTHF (5.5 ml) および 0.25N NaOH (3.30 ml, 0.82 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.1 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (300 mg, 93 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3363, 2938, 2863, 1725, 1687, 1648, 1621, 1585, 1525, 1481 cm-1;  1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.18 - 1.38 (m, 4H), 1.86 - 2.33 (m, 7H), 3.18 - 3.99 (m, 7H), 4.13 and 4.35 (each m, total 1H), 4.22 (s, 3H), 5.33 and 5.42 (each m, total 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 and 8.10 (each d, J = 11.4 Hz, total 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.71 (broad s, 1H), 12.06 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 589 (M++1);
Anal. Calcd for C29H31ClF2N4O5・0.25H2O: C, 58.68; H, 5.35; N, 9.44.
Found: C, 58.46; H, 5.31; N, 9.25.
【１０９２】
実施例  ８８
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  2-メチルインダゾール-3-カルボン酸の合成
【１０９３】
【化４４５】
0004212358.tif 000446
【１０９４】
2-メチルインダゾール-3-カルボン酸  メチル  エステル  (1.59 g, 8.36 mmol) に THF (85 ml) および 0.25N NaOH (50 ml, 12.5 mmol)を加え、室温で24時間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣に水を加え、さらに1N HCl (50 ml)を加える。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して2-メチルインダゾール-3-カルボン酸  (1.34 g, 91 %) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：4.43 (s, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 13.59 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 177 (M++1).
[工程  ２]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステルの合成
【１０９５】
【化４４６】
0004212358.tif 000447
【１０９６】
2-メチルインダゾール-3-カルボン酸  (650 mg, 3.69 mmol) および DMF (29.0 μl, 0.37 mmol) にベンゼン (20 ml) を加え、室温攪拌下に塩化オキザリル (0.39 ml, 4.43 mmol) を滴下する。滴下終了後、反応液を室温でさらに1時間攪拌する。反応液に、別に調製した [4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸  エチル  エステル (855 mg, 3.69 mmol) およびトリエチルアミン (3.09 ml, 22.1 mmol) のベンゼン (3.0 ml) 溶液を滴下する。反応混合液をさらに16時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。これを、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (5 : 1, v/v) 流分より [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (390 mg, 27 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 3H), 7.35 - 7.42 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.54 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 390 (M++1).
[工程  ３]  [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１０９７】
【化４４７】
0004212358.tif 000448
【１０９８】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  エチル  エステル (390 mg, 1.00 mmol) に THF (10 ml) および 0.25N NaOH (6.00 ml, 1.50 mmol) を加え、室温で16時間攪拌する。反応液を1N HCl (1.5 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(1.23 g, 95 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.68 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.25 (broad s, 1H), 12.62 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 362 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１０９９】
【化４４８】
0004212358.tif 000449
【１１００】
[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(200 mg, 0.55 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物） (143 mg, 0.55 mmol)、HOBt (15.0 mg, 0.11 mmol)および DMAP (14.0 mg, 0.11 mmol) に DMF (5.0 ml) および EDC・HCl (159 mg, 0.83 mmol)を加え、室温で6時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (313 mg, 94 %) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 - 1.29 (m, 2H), 1.32 - 1.58 (m, 2H), 1.97 - 2.54 (m, 7H), 3.23 - 4.02 (m, 10H), 4.31 and 4.38 (each m, total 1H), 4.54 (s, 3H), 5.27 and 5.32 (each m, total 1H), 7.31 - 7.47 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.54 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 604 (M++1).
[工程  ５]  トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１０１】
【化４４９】
0004212358.tif 000450
【１１０２】
トランス-4-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-[(2-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (313 mg, 0.52 mmol) にTHF (5.0 ml) および 0.25N NaOH (3.11 ml, 0.78 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液に1N HCl (0.85 ml)を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (253 mg, 83 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3409, 2942, 2861, 1725, 1681, 1646, 1621, 1587, 1521, 1454 cm-1;  1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.16 - 1.42 (m, 4H), 1.86 - 2.33 (m, 7H), 3.19 - 4.36 (m, 8H), 4.39 (s, 3H), 5.33 and 5.42 (each m, total 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.49 and 7.51 (each d, J = 7.1 Hz, total 1H), 7.74 - 7.77 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.27 (broad s, 1H), 12.03 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 589 (M++1);
Anal. Calcd for C29H31ClF2N4O5・0.25H2O: C, 58.68; H, 5.35; N, 9.44.
Found: C, 58.68; H, 5.38; N, 9.32.
【１１０３】
実施例  ８９
トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステルの合成
【１１０４】
【化４５０】
0004212358.tif 000451
【１１０５】
1-メチルインダゾール-3-カルボン酸 (600 mg, 3.41 mmol) および DMF (27.0 μl, 0.34 mmol)に塩化メチレン (20 ml)を加え、室温攪拌下に塩化オキザリル (0.36 ml, 4.09 mmol) を滴下する。滴下終了後、反応液をさらに室温で50分攪拌後、減圧で溶媒を留去する。残渣を塩化メチレン(5 ml)に溶解し、これを4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸  メチル  エステル (680 mg, 3.41 mmol) およびトリエチルアミン (1.42 ml, 10.2 mmol) の塩化メチレン (5 ml) 溶液に、室温攪拌下で加える。反応混合液を室温で7時間加熱還流する。反応液を室温に冷却し、水を加えクロロホルム抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2 : 1, v/v) 流分より [3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステル (1.08 g, 89 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.61 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.47 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 358 (M++1).
[工程  ２]  [3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸の合成
【１１０６】
【化４５１】
0004212358.tif 000452
【１１０７】
[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  メチル  エステル (1.08 g, 3.02 mmol) にTHF (30 ml) および 0.25N NaOH (18.1 ml, 4.53 mmol) を加え、室温で16時間攪拌する。反応液を1N HCl (5.0 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸(0.99 g, 95 %) を褐色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.62 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.49 (broad s, 1H).
MS (LCMS) m/z 344 (M++1).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１１０８】
【化４５２】
0004212358.tif 000453
【１１０９】
[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]酢酸  (250 mg, 0.73 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (189 mg, 0.73 mmol)、HOBt (20.0 mg, 0.15 mmol)および DMAP (18.0 mg, 0.15 mmol) にDMF (5.0 ml) および EDC・HCl (209 mg, 1.09 mmol)を加え、室温で17時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (1 : 2, v/v) 流分より トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (414 mg, 97 %) を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.33 - 1.53 (m, 2H), 1.97 - 2.50 (m, 7H), 3.24 - 4.09 (m, 10H), 4.15 (s, 3H), 4.21 and 4.37 (each m, total 1H), 5.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 and 8.59 (each d, J = 7.3 Hz, total 1H), 9.44 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 586 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１１０】
【化４５３】
0004212358.tif 000454
【１１１１】
トランス-4-[1-[[3-クロロ-4-[(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (414 mg, 0.71 mmol) にTHF (7.0 ml) および 0.25N NaOH (4.25 ml, 1.06 mmol) を加え、室温で20時間攪拌する。反応液に1N HCl (1.5 ml)を加え、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (353 mg, 87 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 3376, 2937, 2859, 1720, 1685, 1600, 1521, 1484 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.14 - 1.41 (m, 4H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 2.08 - 2.26 (m, 3H), 3.16 - 3.88 (m, 7H), 4.14 and 4.34 (each m, total 1H), 4.21 (s, 3H), 5.32 and 5.39 (each m, total 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (d J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.06 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M++1);
Anal. Calcd for C29H32ClFN4O5・0.25H2O: C, 60.52; H, 5.69; N, 9.73.
Found: C, 60.57; H, 5.64; N, 9.50.
【１１１２】
実施例  ９０
トランス−４−[１−[３−クロロ−４−[（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ベンゾ[1，4]チアジン−５−イル−カルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  トランス−４−[１−[３−クロロ−４−[（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２H−ベンゾ[1，4]チアジン−５−イル−カルボニル）アミノ]フェニルアセチル]−(4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１１３】
【化４５４】
0004212358.tif 000455
【１１１４】
トランス-4-[1-[(4-アミノ-3-クロロフェニル)アセチル]- (4S)−フルオロ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (500 μL of 1.0 M DMF 溶液, 0.50 mmol)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-5-カルボン酸 (105 mg, 0.5 mmol)、HOBt (0.95 ml of 1.0M DMF 溶液, 0.95 mmol), EDC HCl (1.5 ml of 0.5M DMF/塩化メチレン溶液, 0.75 mmol) および DMAP (触媒量) の混合物をスクリュー管中、室温で18時間攪拌する。反応液をクロロホルム(3ml)で希釈し、これを酸性のハイドロマトリクスで充填されたフィットシリンジに注ぐ。シリンジをクロロホルムで洗浄、溶媒を留去して残渣にTHF/メタノール (4 ml, 3:1)および1M NaOH を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (ARW system) で精製して標題物 (15 mg, 5%) を無色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.10-1.40 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 2.12 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.65-3.90 (m, 4H), 4.11 and 4.32 (2m, total 1H), 5.32 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 605 (M+1)+.
Anal. Calcd for C29H31ClFN3O6S 1.0H2O: C, 55.99; H, 5.35; N, 6.75.
Found: C, 55.85; H, 5.12; N, 6.51.
【１１１５】
実施例  ９１
トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１１１６】
【化４５５】
0004212358.tif 000456
【１１１７】
トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (233 mg, 0.90 mmol)、5-クロロ-2-フルオロ-4-[1-インドリニルカルボニルアミノ]フェニル酢酸 (314 mg, 0.90 mmol) および EDC-HCl (190 mg, 0.99 mmol) に DMF (10 ml) および HOBt (24 mg, 0.18 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/ヘキサン (4/1) 流分より トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (421 mg, 79%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.15-1.30 (m, 2 H), 1.39-1.42 (m, 2 H), 1.96-2.15 (m, 5 H), 2.21-2.53 (series of m, 2 H), 3.20-3.37 (m, overlap, 1 H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.50-3.60 (m, 2 H), 3.64-4.00 (series of m, overlap, 4 H), 3.64 and 3.66 (s, total 3 H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.27-4.40 (m, 1 H),5.18-5.36 (m, 1 H), 6.98 (t , J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 3 H), 7.35 (dd , J = 7.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 2.4 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z 590 (M++1).
[工程  ２]   トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１１８】
【化４５６】
0004212358.tif 000457
【１１１９】
トランス−４−［１−［５−クロロ−２−フルオロ−４−［１−（インドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (394 mg, 0.67 mmol) に メタノール-THF (1 : 1, 20 ml) および 0.25 N NaOH (13.4 ml, 3.34 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液に1 N HClを加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール (10/1、v/v)にて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (10/1) 流分より標題物 (419 mg, 100 %) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.20-1.33 (m, 2 H), 1.41-1.54 (m, 2 H), 2.50-2.55 (series of m, 8 H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.33-4.38 (series of m, 7 H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.19-7.24 (m, 3 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 11.6 Hz, 1 H).  MS (ESI) m/z 576 (M++1).
【１１２０】
実施例  ９２
トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸：
[工程 １]  ３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］
フェニル酢酸  エチル  エステルの合成
【１１２１】
【化４５７】
0004212358.tif 000458
【１１２２】
4-アミノ−３−クロロフェニル酢酸  エチル  エステル (520 mg, 2.43 mmol) を THF (50 ml) に溶解し、室温攪拌下にトリフォスゲン (240 mg, 0.81 mmol) を加え、反応混合液をさらに室温で1時間攪拌。反応液にトリエチルアミン (0.75 ml, 5.34 mmol) を加え、次いで6-フルオロインドリン (333 mg, 2.43 mmol) の THF (5 ml) 溶液を加える、室温で25分攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる固形物をヘキサン/酢酸エチルより再結晶して３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸  エチル  エステル (499 mg, 55%) を無色結晶性粉末として得た。 
MS (ESI) m/z 376 (M++1).
[工程 ２]  ３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸の合成
【１１２３】
【化４５８】
0004212358.tif 000459
【１１２４】
３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸  エチル  エステル (499 mg, 1.32 mmol) を THF/メタノール (1/1, 20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (10.1 ml, 2.65 mmol) を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を1 N HCl に注ぎ、クロロホルム/メタノール混合液 (10/1)にて抽出。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。得られる固形物をヘキサン/クロロホルムから再結晶して ３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸 (358 mg, 78%) を無色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.67 (brt, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.17 (brt, J = 6.4 Hz, 1 H ), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.40 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.56 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1 H ), 8.32 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 349 (M++1).
[工程 ３]  トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１１２５】
【化４５９】
0004212358.tif 000460
【１１２６】
３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニル酢酸  (358 mg, 1.03 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の  [工程3]で合成した化合物） (266 mg, 1.03 mmol) およびEDC-HCl (216 mg, 1.13 mmol) を DMF (12 ml) 中、 HOBt (28.0 mg, 0.23 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチル (1/5) 流分よりトランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (599 mg, 99%) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), mixture of rotamars, δ：1.20-1.31 (m, 2 H), 1.42-1.53 (m, 2 H), 1.97-2.10 (m, 5 H), 2.22-2.61 (series of m, 2 H), 3.24 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.22-4.40 (series of m, 8 H), 3.67 and 3.71 (s, total 3 H), 4.20 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.15-5.34 (m, 1 H), 6.63-6.68 (m, 1 H), 7.03-7.10 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (brs, 1 H), 7.76 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 8.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 590 (M++1).
[工程 ４]  トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１２７】
【化４６０】
0004212358.tif 000461
【１１２８】
トランス−４−［３−クロロ−４−［１−（６−フルオロインドリニル）カルボニルアミノ］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (575 mg, 0.98 mmol) を THF/メタノール (1/1, 20 ml) に溶解し、 0.25 N NaOH (11.7 ml, 2.92 mmol) を加え、室温で18時間攪拌する。反応液を1 N HCl に注ぎクロロホルム/メタノール混合液 (10/1)にて抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (10/1) 流分より標題物 (625 mg, 100 %) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), mixture of rotamars, δ：1.44-1.55 (m, 2 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 2.19-2.56 (series of m, 7 H), 3.46 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.44-4.63 (series of m, 8 H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.51-5.73 (m, 1 H), 6.93-6.98 (m, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 7.64-7.66 (m, 1 H), 7.81-7.89 (m, 2 H), 8.55 and 8.56 (s, total 2 H) (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (brs, 1 H), 7.76 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 8.8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z  576 (M++1).
【１１２９】
実施例  ９３
トランス-4-[1-[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステルの合成
【１１３０】
【化４６１】
0004212358.tif 000462
【１１３１】
ピリジン-3-アルデヒド (0.63 g, 5.89 mmol) および4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸  メチル  エステル (1.06 g, 5.85 mmol) を EtOH (15 ml) 中、室温で20時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン  二酢酸 (2.26 g, 7.02 mmol) を加え、反応混合液を室温で20分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を飽和重曹水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn-ヘキサン/酢酸エチル (1:1, v/v) 流分より [2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステル (360 mg, 23%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.73 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 1 H), 7.56-7.57 (m, 1 H), 7.72-7.73 (m, 1 H), 8.47-8.50 (m, 1 H), 8.75-8.77 (m, 1 H), 9.45-9.46 (m, 1 H).
[工程  ２]  [2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
【１１３２】
【化４６２】
0004212358.tif 000463
【１１３３】
[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステル (360 mg, 1.34 mmol) に THF (8 ml) および 0.5 N NaOH (8.0 ml, 4.00 mmol)を加え、室温で20時間攪拌する。反応混合液に水および1 N HCl (5.0 ml, 5 mmol)を加えて酸性にし、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒留去して [2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  (179 mg, 52%) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.78 (s, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.62-7.79 (m, 3 H), 8.52-8.55 (m, 1 H), 8.80-8.82 (m, 1 H), 9.35-9.36 (m, 1 H).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１１３４】
【化４６３】
0004212358.tif 000464
【１１３５】
[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  (179 mg, 0.70 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (182 mg, 0.70 mmol)、EDC.HCl (202 mg, 1.05 mmol)、HOBt (143 mg, 1.06 mmol)およびトリエチルアミン (147  μl, 1.05 mmol) をDMF (5 ml) 中、室温で2時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム-メタノール (100:1 to 30:1, v/v) 流分より トランス-4-[1-[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル  (304 mg, 87%) を赤褐色飴状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.53 (m, 4 H), 1.97-2.52 (m, 7 H), 3.23-3.55 (m, 2 H), 3.65-4.08 (m, 8 H), 4.25-4.30 and 4.40 (each m, total 1 H), 5.19-5.22 and 5.32-5.35 (each m, total 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.56-7.57 (m, 1 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 8.48-8.50 (m, 1 H), 8.75-8.76 (m, 1 H), 9.45 (s, 1 H).  MS (ESI) m/z 496 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１３６】
【化４６４】
0004212358.tif 000465
【１１３７】
トランス-4-[1-[2-(3-ピリジル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (304 mg, 0.61 mmol) にTHF (4 ml) および 0.5 N NaOH (3.7 ml, 1.85 mmol)を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を氷-1 N HClに注いで酸性にする。析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (156 mg, 53%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.14-1.35 (m, 4 H), 1.92-2.20 (m, 7 H), 3.16-3.99 (m, 7 H), 4.14 and 4.34-4.36 (each m, total 1 H), 5.24-5.30 and 5.38-5.44 (each m, total 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.62-7.66 (m, 2 H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 8.49-8.51 (m, 1 H), 8.78-8.79 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 482 (M++1);
Anal. Calcd for C26H28FN3O5: C, 64.85; H, 5.86; N, 8.73.
Found: C, 64.65; H, 5.92; N, 8.46.
【１１３８】
実施例  ９４
トランス-4-[1-[[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステルの合成
【１１３９】
【化４６５】
0004212358.tif 000466
【１１４０】
1-メチルピロール-2-カルバルデヒド (0.33 ml, 3.09 mmol) および4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸  メチル  エステル  (559 mg, 3.09 mmol) をエタノール(10 ml)中、室温で4時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン  二酢酸 (1.19 g, 3.70 mmol) を加え、さらに室温で30分攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3 : 1, v/v) 流分より [2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステル (228 mg, 27 %) を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.24 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 270 (M+).
[工程  ２]  [2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
【１１４１】
【化４６６】
0004212358.tif 000467
【１１４２】
[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステル  (228 mg, 0.84 mmol)にTHF (8.5 ml) および 0.25N NaOH (5.10 ml, 1.27 mmol)を加え、室温で5時間攪拌する。反応液を1N HCl (10 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  (144 mg, 67 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.69 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.36 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 256 (M+).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１１４３】
【化４６７】
0004212358.tif 000468
【１１４４】
[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  (144 mg, 0.56 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル（実施例21の[工程3]で合成した化合物） (146 mg, 0.56 mmol)、HOBt (15.0 mg, 0.11 mmol)およびDMAP (14.0 mg, 0.11 mmol) に DMF (6.0 ml) および EDC・HCl (162 mg, 0.83 mmol)を加え、室温で24時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル流分よりトランス-4-[1-[[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (271 mg, 97 %) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20 - 1.33 (m, 2H), 1.39 - 1.54 (m, 2H), 1.97 - 2.51 (m, 7H), 3.26 (m, 1H), 3.35 and 3.51 (each m, total 1H), 3.65 and 3.67 (each s, total 3H), 3.69 - 4.06 (m, 5H), 4.24 and 4.39 (each m, total 1H), 5.24 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).  MS (ESI) m/z 498 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１４５】
【化４６８】
0004212358.tif 000469
【１１４６】
トランス-4-[1-[[2-(1-メチル-2-ピロリル)-6-ベンゾキサゾリル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (271 mg, 0.54 mmol) に THF (5.5 ml) および 0.25N NaOH (3.27 ml, 0.82 mmol)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を1N HCl (10 ml)に注ぎ、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (237 mg, 91 %) を無色固形物として得た。
IR (ATR) ν 2938, 2861, 1718, 1644, 1627, 1575, 1523, 1423 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.09 - 1.39 (m, 4H), 1.84 - 2.27 (m, 7H), 3.15 - 4.03 (m, 7H), 4.06 (s, 3H), 4.12 and 4.32 (each m, total 1H), 5.30 and 5.36 (each m, total 1H), 6.21 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.49 and 7.51 (each m, total 1H), 7.59 and 7.60 (each d, J = 8.1 Hz, total 1H), 12.01 (broad s, 1H).
MS (ESI) m/z 484 (M++1);
Anal. Calcd for C26H30FN3O5: C, 64.58; H, 6.25; N, 8.69.
Found: C, 64.35; H, 6.28; N, 8.49.
【１１４７】
実施例  ９５
トランス-4-[1-[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  [2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステルの合成
【１１４８】
【化４６９】
0004212358.tif 000470
【１１４９】
1-ナフチルアルデヒド (263 mg, 1.68 mmol) および4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸  メチル  エステル (305 mg, 1.68 mmol) をEtOH (8 ml) 中、室温で12時間攪拌する。反応液にヨードベンゼン  二酢酸 (651 mg, 2.02 mmol) を加え、さらに5分間攪拌する。反応液を減圧下に溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (6:1, v/v) 流分より[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステル (223 mg, 42%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.73 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 3 H), 7.68-7.76 (m, 1 H), 7.80-7.82 (m, 1 H), 7.91-7.94 (m, 1 H), 8.01-8.03 (m, 1 H), 8.39-8.41 (m, 1 H), 9.42-9.45 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 318 (M++1).
[工程  ２]  [2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸の合成
【１１５０】
【化４７０】
0004212358.tif 000471
【１１５１】
[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  メチル  エステル (223 mg, 0.70 mmol) に THF (4 ml) および 0.5 N NaOH (4.2 ml, 2.10 mmol)を加え、室温で２日間攪拌する。反応液に氷-1 N HClを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して [2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸(194 mg, 91%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.78 (s, 2 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.65-7.78 (m, 4 H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.21-8.23 (m, 1 H), 8.43-8.45 (m, 1 H), 9.40-9.42 (m, 1 H).
[工程  ３]  トランス-4-[1-[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステルの合成
【１１５２】
【化４７１】
0004212358.tif 000472
【１１５３】
[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリル]酢酸  (194 mg, 0.64 mmol)、トランス-4-[(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル(実施例21の[工程3]で合成した化合物） (166 mg, 0.64 mmol)、EDC.HCl (184 mg, 0.96 mmol)、HOBt (130 mg, 0.96 mmol)およびトリエチルアミン(134 μl, 0.96 mmol) を DMF (7 ml) 中、室温で13時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム-メタノール (100:1 to 60:1, v/v) 流分より トランス-4-[1-[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (310 mg, 89%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.53 (m, 4 H), 1.96-2.51 (m, 7 H), 3.25-3.54 (m, 2 H), 3.63-4.10 (m, 8 H), 4.25-4.30 and 4.40 (each m, total 1 H), 5.17-5.19 and 5.31-5.32 (each m, total 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 3 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.39-8.41 (m, 1 H), 9.43-9.45 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 545 (M++1).
[工程  ４]  トランス-4-[1-[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
【１１５４】
【化４７２】
0004212358.tif 000473
【１１５５】
トランス-4-[1-[2-(1-ナフチル)-6-ベンゾキサゾリルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸  メチル  エステル (310 mg, 0.57 mmol) に THF (3.0 ml) および 0.5 N NaOH (3.4 ml, 1.70 mmol)を加え、室温で１３時間攪拌する。反応液に氷-1 N HClを加えて酸性にし、析出結晶を減圧濾取、水洗後、減圧乾燥して標題物 (110 mg, 33%) を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.11-1.36 (m, 4 H), 1.83-2.20 (m, 7 H), 3.19-4.01 (m, 7 H), 4.14 and 4.36-4.38 (each m, total 1 H), 5.25-5.31 and 5.38-5.45 (each m, total 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.64-7.85 (m, 5 H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.42-8.44 (m, 1 H), 9.40-9.42 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 531 (M++1);
Anal. Calcd for C31H31FN2O5.1/2H2O: C, 69.00; H, 5.98; N, 5.19.
Found: C, 69.11; H, 5.76; N, 5.17.
【１１５６】
実施例  ９６
トランス-4-[1-[[2-(5-クロロ-1-メチル-3-インドリル)-6-ベンゾキサゾリル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸：
[工程  １]  5-クロロ-1-メチルインドールの合成
【１１５７】
【化４７３】
0004212358.tif 000474
【１１５８】
5-クロロインドール (5.00g, 33.0 mmol) をDMF (65 ml) に溶解し、0℃で攪拌下に水素化ナトリウム  (60 % 油性、 1.45 g, 36.3 mmol) を徐々に加える。反応混合液を同温度でさらに30分攪拌後、ヨウ化メチル (2.46 ml, 39.6 mmol) を加え、0℃で30分攪拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3 : 1, v/v) 流分より 5-クロロ-1-メチルインドール (5.89 g, 100 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.78 (s, 3H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
[工程  ２]  5-クロロ-1-メチルインドール-3-カルバルデヒドの合成
【１１５９】
【化４７４】