(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪乳剤と還元糖とを必須成分として含有する薬液に、炭酸ガスを溶解させて滅菌することを特徴とする還元糖配合輸液製剤の滅菌方法。
【請求項２】
炭酸ガス溶解時のｐＨが４〜６．５の範囲である請求項１に記載の滅菌方法。
【請求項３】
還元糖がブドウ糖、果糖及びマルトースから選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２に記載の滅菌方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は滅菌された還元糖配合輸液製剤及びその調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、経口栄養や経管栄養が不可能であったり、不十分である患者に対しては、経静脈的栄養補給の目的から、輸液が投与されている。
【０００３】
かかる輸液としては、必須アミノ酸等を含有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、還元糖等を含有する糖輸液、植物油等を含有する脂肪乳剤等が市販されており、之等は患者の症状等に合わせて用時に適宜混合して用いられているが、２種以上の輸液の混合利用の場合、その混合時に細菌汚染等の問題を伴う危険があると共に、それらの混合操作が煩雑である等の問題がある。
【０００４】
上記問題を解決するものとして、予め２種以上の輸液を混合して調製された輸液製剤も開発、市販されている。しかしながら、還元糖を用いた輸液製剤では、該還元糖が滅菌時及び保存時に分解し、その分解物によって輸液製剤が着色する難点がある。この難点は、一般に輸液製剤のｐＨを低く保つことで改善できるが、輸液製剤が本来体内に大量に投与されるものであることを考慮すると、該製剤のｐＨは、血液のそれからあまりかけ離れていないのが望ましく、従って、該ｐＨはあまり低くすることができない現状にある。
【０００５】
このため、還元糖を含有する輸液製剤は、従来より一般に、ｐＨを５〜８程度に調整され、このｐＨ調整とは別個に、還元糖による着色防止のための着色防止剤として、例えばジチオグリセロールやジチオスレイトール等を添加して調製されている（例えば、特開平５−９１１２号公報等参照）。
【０００６】
しかしながら、かかる着色防止剤等の栄養補給に関連しない成分の添加配合は、それ自体決して好ましいものではなく、できるだけ回避したいのが現状であり、また当該輸液製剤は硫黄臭がするという欠点がある。従って、着色防止剤を用いることなく、還元糖の分解による着色を伴わない、還元糖配合輸液製剤の研究・開発が当業界で切望されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は当業界で切望されている、着色防止剤を用いずとも、還元糖の分解による着色を伴わないか該着色を充分に抑制できる、還元糖を配合した改善された安定な輸液製剤を開発、提供する点にある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記事情に鑑み還元糖配合輸液製剤の着色防止につき鋭意研究の結果、滅菌前に５．０〜８．５程度のｐＨを呈する輸液に、その滅菌前に炭酸ガスを溶解させることにより滅菌中の液のｐＨを一時的に低下させ、その後液中から炭酸ガスを放出させることにより、何等着色防止剤を利用せずとも、滅菌中及び保存中において還元糖の分解物の生成を抑制し、着色がみごとに抑制乃至防止された還元糖配合輸液が得られることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明によれば、還元糖を必須成分として含有する薬液に、炭酸ガスを溶解させて滅菌することを特徴とする還元糖配合輸液製剤の滅菌方法及び該滅菌方法により得られる滅菌された還元糖配合輸液製剤、殊に還元糖を必須成分として含有し且つ滅菌時の該還元糖の分解物生成が抑制され、着色が抑制乃至防止されていることを特徴とする還元糖配合輸液製剤が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、より好ましくは、滅菌時のｐＨが３．５〜６．５の範囲である上記滅菌方法、炭酸ガス溶解前及び滅菌後の薬液のｐＨが５．０〜８．５の範囲にある上記滅菌方法、還元糖がブドウ糖、果糖及びマルトースから選ばれる少なくとも１種である上記滅菌方法が提供される。
【００１１】
本発明の還元糖配合輸液製剤は、着色防止剤を添加配合せずとも還元糖の分解による着色が抑制乃至防止されていることをその最大の特徴とし、それ以外は従来のこの種還元糖配合輸液製剤と略々同様とすることができる。
【００１２】
上記本発明輸液製剤において利用される還元糖としては、汎用される各種のものでよく、好ましいものとしては、例えばブドウ糖、果糖、マルトース等を例示できる。之等の還元糖は、その１種のみを単独で用いてもよく、また２種以上を併用することもできる。
【００１３】
本発明還元糖配合輸液製剤の一例としては、薬液として上記還元糖と共に脂肪乳剤を含有するものを挙げることができる。ここで用いられる脂肪乳剤としては、公知の各種のものをいずれも使用できる。これに用いられる油脂もまた慣用のものでよく、その例としては、例えば大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等の植物油の他、タラ肝油等の魚油、例えばパナセート（日本油脂社製）、ＯＤＯ（日清製油社製）等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイルグリセロール等の化学合成トリグリセリド（Chemical defined triglycerides）等を例示でき、之等は１種を単独でもまた２種以上混合しても利用できる。該脂肪乳剤に用いられる乳化剤もまた、通常医薬製剤に慣用されるものの１種単独又は２種以上でよく、その例としては、例えば卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質や例えば「プルロニックＦ６８」、「ＨＣＯ−６０」（いずれも商品名）等の非イオン性界面活性剤等を例示できる。
【００１４】
また、本発明還元糖配合輸液製剤の他の一例としては、薬液として上記還元糖と共に電解質を含有するものを挙げることができる。ここで用いられる電解質としては、通常電解質輸液として用いられている公知の各種のもののいずれでもよい。その例としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸等を例示することができ、之等は通常２種以上を併用される。
【００１５】
上記還元糖及び脂肪乳剤又は電解質を含む混合輸液（薬液）は、単に両者を混合することにより容易に調製され、還元糖の添加混合は、予め脂肪乳剤又は電解質液を調製後に行なってもよいし、脂肪乳剤又は電解質液の調製時に行なってもよい。また、上記薬液調製時には、必要に応じて得られる薬液のｐＨを所定の値に調整・維持するための、通常汎用される各種緩衝剤やｐＨ調整剤等を適宜添加配合することもできる。
【００１６】
かくして得られる薬液の本発明に従う滅菌方法は、該薬液に炭酸ガスを溶解させ、そのｐＨを低下させた状態で実施されることが重要であり、他の操作条件等、例えば滅菌時間、滅菌温度等は、通常のこの種滅菌操作条件等と同様のものとすることができる。より好ましくは、上記滅菌は、例えば１０２〜１２１℃の温度条件下で２０〜６０分間加熱することにより行なわれる。
【００１７】
また、上記薬液への炭酸ガスの溶解、調製は、例えば代表的には、薬液の入った調製タンクの空間部を炭酸ガスで加圧し、目的のｐＨとした後、そのｐＨと平衡の炭酸ガス率の混合ガス（窒素ガス−炭酸ガス、空気−炭酸ガス等）又は炭酸ガス単独で加圧し、若しくは常圧で、そのｐＨを保持させることにより行なうことができる。その後、還元糖配合輸液が脂肪乳剤を含むものである場合には、薬液を輸液バッグに充填し、バッグの空間部を同様の混合ガス又は炭酸ガスで置換して、もしくは無置換の条件下で、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌又は熱水シャワー滅菌を行なうことにより、本発明滅菌操作を完結できる。また、還元糖配合輸液製剤が脂肪乳剤を含まないもの、即ち還元糖と電解質との配合輸液の場合には、薬液を輸液バッグ或いはバイアルに充填し、以降の操作は上記と同様にすることにより本発明滅菌操作を完結できる。
【００１８】
上記ｐＨ値は、上記滅菌操作による還元糖の分解が抑制できる限り、特に制限されるものではないが、通常好ましくは約３．５〜６．５の範囲とされるのがよい。特に、還元糖と脂肪乳剤との配合輸液の場合は、上記ｐＨは約４〜６．５の範囲とするのがよく、還元糖と電解質との配合輸液の場合は、約３．５〜６．５の範囲とするのが好ましい。
【００１９】
本発明滅菌方法によれば、薬液中に溶解させた炭酸ガスは、上記滅菌操作の間にも薬液中から徐々に放出され、最終的に滅菌調製された輸液製剤のｐＨは、滅菌前のそれと略々同程度のものとなる。従って調製される本発明輸液製剤が、特に還元糖と脂肪乳剤との配合輸液である場合は、その液性の酸性化に伴われる遊離脂肪酸の生成による品質劣化のおそれも回避され得る利点がある。このため、本発明の輸液製剤を収容する輸液バッグの材質は、従来より医薬容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチックが好ましい。その具体例としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、之等各ポリマーのブレンド、之等各ポリマーの積層体等を例示できる。
【００２０】
かくして滅菌調製された本発明還元糖配合輸液製剤は、従来のこの種輸液製剤と同様に、単独で若しくは必要に応じて他のアミノ酸製剤液等と混合して、これを必要とする患者に経静脈的に投与され、所望の栄養補給効果等を奏し得る。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２２】
【実施例１】
下記処方に従い、精製大豆油、精製卵黄レシチン、ブドウ糖及び有機酸（コハク酸）に注射用蒸留水を加え、ＴＫホモミクサーで、７０℃下に、３０分間粗乳化を行ない、その後、マントンゴーリンホモジナイザー（４００ｋｇ／ｃｍ2、１０パス）で精乳化を行ない、乳剤を得た。そして、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて液ｐＨを６．０に調製し、終量１０リットルの薬液を調製した。
【００２３】
〈処方〉
精製大豆油                                ４４．４  ｇ／ｌ
精製卵黄レシチン（大豆油に対して１２％）    ６．６６ｇ／ｌ
ブドウ糖                                １１４．３  ｇ／ｌ
コハク酸                                    ０．２  ｇ／ｌ
水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）              適量
注射用蒸留水                        適量
上記調製タンクの空間部を炭酸ガスで加圧して液ｐＨを５．２とした。その後、該空間部を液ｐＨと平衡となる炭酸ガス率の混合ガス（炭酸ガス：窒素ガス＝４５：５５）で上記ｐＨを保持し、輸液バッグに充填し、空間部を同様の混合ガスで置換して高圧蒸気滅菌釜に入れ、１１０℃で４０分間滅菌して、本発明の還元糖と脂肪乳剤とを配合した輸液製剤を得た。
【００２４】
【参考例２】
下記処方の還元糖と電解質とからなる混合輸液３リットルを調製した。
【００２５】
〈処方〉
塩化ナトリウム               ６．７２１ｇ／ｌ
塩化カリウム                 ０．２９８ｇ／ｌ
塩化カルシウム・２Ｈ2Ｏ      ０．２２１ｇ／ｌ
炭酸水素ナトリウム           ２．２６８ｇ／ｌ
乳酸                         ０．５    ｇ／ｌ
ブドウ糖                   ５０        ｇ／ｌ
上記輸液を輸液バッグに充填し、炭酸ガスをバブリングして輸液中に炭酸ガスを１００％溶解させることによって液のｐＨを６．１９とした。次に、空間部ができないように輸液バッグの空気を追い出し、熱シールし、これを１０６℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、参考例の還元糖と電解質とを配合した輸液製剤を得た。
【００２６】
【参考例３】
下記処方の還元糖と電解質とからなる混合輸液３リットルを調製した。
【００２７】
〈処方〉
塩化ナトリウム           ０．４６８ｇ／ｌ
塩化カリウム             １．４９１ｇ／ｌ
炭酸水素ナトリウム       ２．２６８ｇ／ｌ
ブドウ糖             １００        ｇ／ｌ
上記液のｐＨを６．４０とする以外は、参考例２と同様にして、高圧蒸気滅菌して、参考例の還元糖と電解質とを配合した輸液製剤を得た。
【００２８】
【参考例４】
下記処方の還元糖と電解質とからなる混合輸液３リットルを調製した。
【００２９】
〈処方〉
塩化ナトリウム       ５．５５３ｇ／ｌ
塩化カルシウム       ０．３３１ｇ／ｌ
塩化マグネシウム     ０．１５２ｇ／ｌ
乳酸ナトリウム       ５．０４３ｇ／ｌ
ブドウ糖           １３        ｇ／ｌ
液のｐＨを４．９４とする以外は、参考例２と同一操作を繰り返して、参考例の還元糖と電解質とからなる混合輸液製剤を得た。
【００３０】
【参考例５】
下記処方の還元糖と電解質とからなる混合輸液３リットルを調製した。
【００３１】
〈処方〉
塩化ナトリウム         １．７５ｇ／ｌ
塩化カリウム           １．５  ｇ／ｌ
乳酸ナトリウム         ２．２４ｇ／ｌ
ブドウ糖           １００      ｇ／ｌ
液のｐＨを４．７９とする以外は、参考例２と同一操作を繰り返して、参考例の還元糖と電解質とからなる混合輸液製剤を得た。
【００３２】
【参考例６】
参考例２で得た還元糖と電解質との混合輸液５０ｍｌを１００ｍｌのガラスバイアルに充填し、液ｐＨを６．０９とし、このｐＨを保持するためにガラスバイアルの空間部を１００％炭酸ガスで満たす以外は、参考例２と同様にして、参考例の混合輸液製剤を得た。
【００３３】
【参考例７】
参考例３で得た還元糖と電解質との混合輸液５０ｍｌを１００ｍｌのガラスバイアルに充填し、液ｐＨを６．３６とする以外は、参考例６と同様にして、参考例の混合輸液製剤を得た。
【００３４】
以下に、本発明還元糖配合輸液製剤の安定性を調べた試験例を挙げる。
【００３５】
【試験例１】
実施例１において調製した本発明輸液製剤を、６０℃、相対湿度７５％の条件下に１４日間保存し、輸液の着色の程度を経日的に観察した。
【００３６】
これは、外観を肉眼観察すると共に、輸液試料を限外濾過を伴った遠心分離（KUBOTA MODEL KR-180A）で得られる水系部分の４５０ｎｍにおける透過度（Ｔ％）を島津ＵＶ−１６０により測定した。
【００３７】
また同時に、輸液試料のｐＨ並びに該試料中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）含量（meq／ｌ）及び還元糖の酸性分解物の代表例である５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ＨＭＦ,5-Hydroxymethyl-2-furfural）含量（ppm）をそれぞれ滴定法及び液体クロマトグラフィーにより測定した。
【００３８】
尚、比較のため、対照品として実施例１において炭酸ガスを溶解使用しない以外は同様にして、即ち実施例１において輸液調製タンクの空間部及びバッグの空間部を窒素ガスのみで満たして調製した対照輸液についても、上記と同一試験を行なった。
【００３９】
滅菌直後、７日間保存後及び１４日間保存後のそれぞれの輸液試料について、得られた結果を下記表１に示す。
【００４０】
【表１】
0004235770.tif 000002
【００４１】
上記表１より、本発明輸液製剤は、透過率が高く、即ち、５−ＨＭＦや他のブドウ糖分解物の精製が顕著に抑制されており、着色の程度が非常に少ない品質良好なものであることが判り、また、酸味を呈する糖分解物の生成が少ないことも判る。この糖分解物の生成が少ないことから、得られた本発明輸液製剤は、この酸性分解物による液の酸性化も防止されており、かくして、保存中においても遊離脂肪酸の生成を抑制できる利点を有することが判る。
【００４２】
【試験例２】
参考例２で調製した参考輸液製剤と、比較のため、該参考例２において炭酸ガスのバブリングを行なわず且つｐＨが７．３０である以外は同様にして調製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を、比較検討した。
【００４３】
尚、上記異性化率測定は、高速液体クロマトグラフ法（島津製作所ＬＣ１０Ａ使用）によった。また、ブドウ糖分解物の生成の程度は、４００ｎｍ、４４５ｎｍ及び４５０ｎｍにおける透過率測定（分光光度計、日本分光株式会社、Ｖ−５６０使用による）及び２８４ｎｍにおける吸光度測定（透過率測定に同じ）にて表わした（以下、同様である）
同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表２に示す。
【００４４】
【表２】
0004235770.tif 000003
【００４５】
【試験例３】
参考例３で調製した参考輸液製剤と、比較のため、同参考例３において炭酸ガスのバブリングを行なわず且つｐＨが８．１７である以外は同様にして調製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。
【００４６】
同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表３に示す。
【００４７】
【表３】
0004235770.tif 000004
【００４８】
【試験例４】
参考例４で調製した参考輸液製剤と、比較のため、同参考例４において炭酸ガスのバブリングを行なわず且つｐＨが６．６０である以外は同様にして調製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。
【００４９】
同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表４に示す。
【００５０】
【表４】
0004235770.tif 000005
【００５１】
【試験例５】
参考例５で調製した参考輸液製剤と、比較のため、同参考例５において炭酸ガスのバブリングを行なわず且つｐＨが６．３３である以外は同様にして調製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。
【００５２】
同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表５に示す。
【００５３】
【表５】
0004235770.tif 000006
【００５４】
【試験例６】
参考例６で調製した参考輸液製剤と、比較のため、同参考例６において炭酸ガスのバブリングを行なわず且つｐＨが７．２２である以外は同様にして調製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。
【００５５】
同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表６に示す。
【００５６】
【表６】
0004235770.tif 000007
【００５７】
【試験例７】
参考例７で調製した参考輸液製剤と、比較のため、同参考例３において炭酸ガスのバブリングを行なわず且つｐＨが８．３１である以外は同様にして調製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。
【００５８】
同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表７に示す。
【００５９】
【表７】
0004235770.tif 000008