(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004242048.tif 000013
〔式中、Ｒ１は式
【化２】
0004242048.tif 000014
（式中、Ｒ３は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基またはニトロ基を示す；Ｒ５は塩素原子を示す；ｍは０または１ないし６の整数を示す；ｎは１ないし４の整数を示す。）で表される基から選ばれたいずれかの基を示す；Ｒ２はＣ3-8シクロアルキルメチル基、２,２-(アルキレンジオキシ)エチル基または式
【化３】
0004242048.tif 000015
（式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；Ｒ６はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基またはニトロ基を示し、さらに、Ｒ６は２つのＲ６どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい；ｑは０または１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１が式
【化４】
0004242048.tif 000016
〔式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ同一または相異なってＣ1-6アルコキシ基を示す；Ｒ５およびｍは前記定義に同意義を示す。〕で表わされる請求項１記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがメトキシ基である請求項２記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
ｍが１である請求項１記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ２が式
【化５】
0004242048.tif 000017
〔式中、環Ａ、Ｒ６およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
環Ａがベンゼン環である請求項５記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
環Ａがピリジン環である請求項５記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
ｑが１または２の整数である請求項５記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
化合物が
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−１−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンおよび
１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
から選ばれた一種である請求項１記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬。
【請求項１１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤である請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆である請求項１２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として有用な新規化合物、その塩、その水和物およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー型老年痴呆等の老年痴呆、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害等は脳のコリン作動性機能低下を伴うことが知られている。現在、これらの疾患の治療薬としてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有用性が認められており、実際に臨床でも応用されている。例えば、その代表的な治療薬である塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride, １-ベンジル-４-[(５,６-ジメトキシ-１-インダノン)-２-イル]メチルピペリジン・塩酸塩〕をはじめ、リバスティグミン〔Rivastigmine, Ｎ-エチル-Ｎ-メチルカルバミン酸 ３-[１-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate, (２,２,２-トリクロロ-１-ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride, １,２,３,４-テトラヒドロ-９-アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記治療薬の中で、実際に臨床で使用され、かつ、疾患に対する薬理活性、副作用、投与回数、投与形態等の点で充分な有用性が認められているのは塩酸ドネペジルだけであり、これ以外には臨床上有用性のあるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は見出されていない。塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における薬剤選択肢が広がることから、塩酸ドネペジルの他にも、優れた効果を有し有用性の高いアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の提供が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑みて、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高い薬剤を開発すべく、永年にわたって精力的に研究を重ねた結果、式
【化６】
0004242048.tif 000002
〔式中、Ｒ1は式
【化７】
0004242048.tif 000003
（式中、Ｒ3は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；Ｒ5はハロゲン原子(ただしフッ素原子を除く)、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル基、ニトロ基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルボキシル基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；  部分構造 ---- は単結合または二重結合を示す；  ｍは０または１ないし６の整数を示す；ｎは１ないし４の整数を示す；ｐは１または２の整数を示す。）で表される基から選ばれたいずれかの基を示す；Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、２,２-(アルキレンジオキシ)エチル基または式
【化８】
0004242048.tif 000004
（式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；Ｒ6はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ6は２つのＲ6どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい；ｑは０または１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す。〕で表される新規化合物を合成することに成功し、さらに、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩およびこれらの水和物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し所期の目的を達することを見出して、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明の第一の特徴は、
（１）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
（２）前記（１）において、Ｒ1は式
【化９】
0004242048.tif 000005
〔式中、Ｒ3aおよびＲ3bはそれぞれ同一または相異なってＣ1-6アルコキシ基を示す；Ｒ5およびｍは前記定義に同意義を示す。〕で表わされる基であってもよく、
（３）前記（２）において、Ｒ3aおよびＲ3bはメトキシ基であってもよく、
（４）前記（１）ないし（３）において、Ｒ5は塩素原子または臭素原子であってもよく、
（５）前記（１）ないし（４）において、ｍは１であってもよく、
（６）前記（１）において、Ｒ2は式
【化１０】
0004242048.tif 000006
〔式中、環Ａ、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
（７）前記（６）において、環Ａはベンゼン環であってもよく、
（８）前記（６）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
（９）前記（６）において、ｑは１または２の整数であってもよく、
（１０）前記（１）において、化合物は１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−１−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨード−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−エチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ジメチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アセタミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メタンスルホンアミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，２−ジクロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、
５，７−ジヒドロ−３−｛１−クロロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン、
５，７−ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン、
１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−クロロ−１−プロパノンおよび
１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，２−ジクロロ−１−プロパノンから選ばれたいずれかの化合物であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、
（１１）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬にあり、さらに、
（１２）前記（１１）における医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよく、
（１３）前記（１１）における医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であってもよく、
（１４）前記（１３）における老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆症であってもよい。
【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００８】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1の定義においてＲ3で示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。また、Ｒ5で示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子を除いたハロゲン原子を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子があげられるが、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【０００９】
前記Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で示される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００１０】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００１１】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
【００１２】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基等があげられる。
【００１３】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
【００１４】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合した基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２,３-ジヒドロキシプロピル基等があげられる。
【００１５】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「シアノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
【００１６】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6アルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００１７】
前記Ｒ3で示される「低級アシル基」とは、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等があげられる。
【００１８】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等があげられる。
【００１９】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、Ｎ-メチルアミド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、Ｎ-エチルアミド基（−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5）、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)2）、Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２０】
前記Ｒ3およびＲ5で示される「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2Ｈ5）等があげられる。
【００２１】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1において、記号ｍは０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましくは０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０または１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０または１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示すが、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１である。
【００２２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1における好ましい基としては
【化１１】
0004242048.tif 000007
〔式中における各記号は前記定義に同意義を示す。〕で表わされる基である。より好ましくは式
【化１２】
0004242048.tif 000008
〔式中、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ5およびｍは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であり、かかる場合におけるさらに好ましい基としては、Ｒ3aおよびＲ3bがメトキシ基である基である。Ｒ1におけるもっとも好ましい基としては、［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチル基、［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチル基等である。
【００２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2で示される「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロアルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基がメチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
【００２４】
前記Ｒ2で示される「２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子が環状アルキレンジオキシ基で置換された基（アセタール基）を意味し、例えば２，２−（エチレンジオキシ）エチル基［別名：（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル基］、２，２−（プロピレンジオキシ）エチル基［別名：（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル基］、２，２−（ブチレンジオキシ）エチル基［別名：（１，３−ジオキセパン−２−イル）メチル基］等があげられ、これらの中でも２，２−（エチレンジオキシ）エチル基がより好ましい。
【００２５】
前記Ｒ6で示される「アリールオキシ基」における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。
【００２６】
前記Ｒ6で示される「アラルキルオキシ基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等があげられる。
【００２７】
前記Ｒ6で示される「ハロゲン原子」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」、「シアノＣ1-6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ2Ｈ5）等を挙げることができる。
【００２８】
前記Ｒ6の定義において、２つのＲ6どうしで脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等があげられる。また、芳香環を形成した例としては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００２９】
前記Ｒ2において、環Ａで示される「複素環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」が含まれる。「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば（１）ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環；（２）チオフェン、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環；（３）フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環；（４）チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。「５ないし１０員非芳香族複素環」とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スクシンイミド等があげられる。環Ａにおける好ましい環としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン環があげられる。
【００３０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2における好ましい基としては式
【化１３】
0004242048.tif 000009
〔式中、環Ａ、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基があげられ、より好ましくは式
【化１４】
0004242048.tif 000010
〔式中、Ｒ6およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基である。
【００３１】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物における好ましい態様には、例えば１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−１−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヨード−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−エチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ジメチルアミノ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アセタミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メタンスルホンアミド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，２−ジクロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、５，７−ジヒドロ−３−｛１−クロロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン、５，７−ジヒドロ−３−｛１，１−ジクロロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オン、１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−クロロ−１−プロパノン、１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，２−ジクロロ−１−プロパノン等から選ばれるいずれかの化合物があげられが、本発明がこれらの態様に限定されないことはいうまでもないことである。
【００３２】
また本発明における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３３】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物の製造においては、反応における原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光学活性体が必要な場合には、例えば光学活性な試薬を用いる方法（不斉合成）や、ラセミ体を光学分割する方法等によって得ることができる。
【００３４】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００３５】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００３６】
以下に示す参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含んでなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
【００３７】
参考例１
１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン
１−ベンジル−４−［（５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.２０ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、エタノール０.０６４ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン０.２９ｇ（１.１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート０.１７ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌後、減圧濃縮し得られた残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.１９ｇ（８６％）を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.25-1.45(4H, m), 1.52(3H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.77 (2H, m), 1.87-1.95(1H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.65-2.73(2H, m), 2.88-2.96(2H, m), 3.22(1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz), 3.54(2H, s), 3.89(3H, s),  4.18(2H, q, J=7.2Hz ), 6.84(1H, s), 7.16(1H, s), 7.23-7.35(5H, m).
ESI-MS : m/z = 394 (M+H+).
【００３８】
実施例１
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
本反応は窒素雰囲気下にて行った。特開平１−７９１５１号公報に記載の実施例４の方法に従って得た１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液  ０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド  ０.１３ｇ（０.９７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液とヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）０.５ｍｌ溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）、次いで分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体  ０.１７ｇ（６２％）を得た。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
融点；２０２−２０４℃．
1H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.66-2.28(7H, m)、2.60-2.74(2H, m)、3.37-3.53(4H, m)、3.92(3H, s)、3.98(3H, s)、4.13(2H, dd, J=13.2Hz, J=25.2Hz)、6.80(1H, s)、7.19(1H, s)、7.42-7.47(3H, m)、7.58-7.65(2H, m)、12.42(1H, bs).
ESI-MS； m/z=414(M+H+).
【００３９】
実施例２
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液  ０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却し、臭素０.０５１ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、一晩攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）、次いで分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体  ０.０７１ｇ（２４％）を得た。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
融点；１６４−１６５℃．
1H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.74(1H,dd, J=6.4Hz, J=14.8Hz)、1.89(1H, d, J=13.2Hz)、2.04-2.28(4H, m)、2.33(1H, d, J=14.8Hz)、2.65-2.80(2H, m)、3.42-3.68(4H, m)、3.92(3H, s)、3.98(3H, s)、4.13-4.26(2H, m)、6.81(1H, s)、7.22(1H, s)、7.45(3H, bs)、7.58-7.66(2H, m)、12.05(1H, bs).
ESI-MS； m/z=458(M+H+).
【００４０】
実施例３
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却し、（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン０.２２ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体  ０.２６ｇ（定量的）を得た。これを常法により塩酸塩とし、ジエチルエーテルを用いて固化し、淡黄色アモルファス状の標題化合物を得た。
1H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.56-2.20 (7H,m)、2.58-2.74 (2H,m)、3.06-3.50(5H, m)、3.89(3H, s)、3.97(3H, s)、4.14(2H, bs)、6.82(1H, s)、7.11(1H, s)、7.42 (3H, bs)、7.60(2H, bs)、12.04(1H, bs).
ESI-MS； m/z=396(M+H+).
【００４１】
実施例４
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−メチル−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
本反応は窒素雰囲気下にて行った。１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.２５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液０.９９ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却し、ヨードメタン０.０６２ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体０.１６ｇ（６２％）を得た。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
融点：１９４−１９５℃．
1H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.19(3H, s)、1.50-1.85(5H, m)、2.00-2.14(2H, m)、2.44-2.60(2H, m)、2.83(1H, d, J=17.2Hz)、2.99(1H, d, J=17.2H)、3.35(2H, bt, J=14H)、3.90(3H, s)、3.97(3H, s)、4.08(2H, bs)、6.82(1H, s)、7.13(1H, s)、7.35-7.50(3H, m)、7.58(2H, bs)、12.25(1H, bs).
ESI-MS； m/z=394(M+H+).
【００４２】
実施例５
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−アジド−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
実施例２で得た１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−ブロモ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン  ０．３０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、酢酸(3ml)とアジ化ナトリウム 0.21g(3.23mmol)／水(6ml)溶液を加えた。70℃にて３時間攪拌後、室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)にて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.18g(65%)を得た。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／ｔ-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
融点 : 153-154℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3);δ(ppm) 1.64-1.74 (1H, s)、1.82-1.94 (2H, m)、1.97-2.24 (4H, m)、2.64-2.78 (2H, m)、3.01 (1H, d, J=17.2Hz)、3.13 (1H, d, J=17.2H)、3.40-3.56 (2H, m)、3.91 (3H, s)、3.98 (3H, s)、4.20 (2H, dd, J=13.2Hz, J=19.6Hz)、6.82 (1H, s)、7.16 (1H, s)、7.40-7.47 (3H, m)、7.58-7.67 (2H, m).
ESI-MS； m/z=421(M+H+).
【００４３】
実施例６
１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
本反応は窒素雰囲気下行った。１−ベンジル−４−［（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン  ０.１０ｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液０.３８ｍｌ（０.３８ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド０.０５１ｇ（０.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４ｍｌ溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.０５８ｇ（５１％）を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.34-1.48(2H, m), 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 1.51(3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.81(4H, m), 1.90-2.03(2H, m), 2.21(1H, dd, J=4Hz, J=14.4Hz), 2.80-2.89(2H, m), 3.45(2H, s), 3.48(2H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz),  4.18(2H, q, J=7.2Hz ), 6.79(1H, s), 7.21(1H, s), 7.22-7.33(5H, m).このフリー体を常法により塩酸塩に変換し、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、淡黄結晶として目的化合物を得た。
融点：１６６−１６７℃．
ESI-MS : m/z = 442 (M+H+).
【００４４】
実施例７
１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−２−クロロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩
本反応は窒素雰囲気下行った。参考例１で得た１−ベンジル−４−［（５−エトキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン０.１４ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１.０Ｍ−リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液  ０.５２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を注入した。３０分間かけて−７８℃から−１０℃まで昇温した後、再び−７８℃に冷却し、Ｎ−クロロコハク酸イミド０.０７０ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌ溶液を注入した。−７８℃から徐々に室温まで昇温し、４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄オイルとして標題化合物の遊離体０.０７７ｇ（５２％）を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.35-1.50(2H, m), 1.53(3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.82(4H, m), 1.92-2.04(2H, m), 2.21(1H, dd, J=4Hz, J=14.4Hz), 2.82-2.90(2H, m), 3.46(2H, s), 3.49(2H, s), 3.91(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 6.80(1H, s), 7.23(1H, s), 7.24-7.33(5H, m).
このフリー体を常法により塩酸塩に変換し、エタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、淡黄結晶として目的とする標題化合物を得た。
融点：１６５−１６７℃．
ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
【００４５】
【化１５】
0004242048.tif 000011
【００４６】
【薬理試験例】
以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
【００４７】
［In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用］
アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢ［５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）］を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を４１２ｎｍにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、５０％阻害濃度（ＩＣ50）として求めた。なお、被験化合物は、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
1); Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88〜95.
【００４８】
【結果】
0004242048.tif 000012
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、有意なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示した。
【００４９】
【発明の効果】
本発明により、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ医薬として有用性の高い新規化合物を提供することができた。本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物は、活性、副作用、投与回数、投与形態等の点で、各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤として有用であり、特に、アルツハイマー型老年痴呆の治療・予防・改善剤として有用である。