(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004332315.tif 000537
［式中、（ＣＨ２）ＸはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；（ＣＨ２）ｍは−ＣＨ２または
【化２】
0004332315.tif 000538
（ＣＨ２）ｎはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２；
Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル；
Ｒ２はＨ；
Ｒ３はフェニルオキシカルボニル、または置換フェニルオキシカルボニル（該置換基は、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（ハロ）、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８））アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（ハロ）、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル、またはポリハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから選ばれる）；および
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］
で示される化合物、若しくはその立体異性体、または医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
（ＣＨ２）ＸがＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）ｍがＣＨ２、（ＣＨ２）ｎがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
0004332315.tif 000539
〔式中、Ｒ１およびＲ３は請求項１に記載と同じ〕。
【請求項４】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
0004332315.tif 000540
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載と同じ、（ＣＨ２）ｍはＣＨ２または
【化５】
0004332315.tif 000541
【請求項５】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化６】
0004332315.tif 000542
【化７】
0004332315.tif 000543
【化８】
0004332315.tif 000544
【化９】
0004332315.tif 000545
【化１０】
0004332315.tif 000546
【化１１】
0004332315.tif 000547
【化１２】
0004332315.tif 000548
【化１３】
0004332315.tif 000549
【化１４】
0004332315.tif 000550
【化１５】
0004332315.tif 000551
【化１６】
0004332315.tif 000552
【化１７】
0004332315.tif 000553
【化１８】
0004332315.tif 000554
【化１９】
0004332315.tif 000555
【化２０】
0004332315.tif 000556
【化２１】
0004332315.tif 000557
【請求項６】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２２】
0004332315.tif 000558
【化２３】
0004332315.tif 000559
【化２４】
0004332315.tif 000560
【化２５】
0004332315.tif 000561
【化２６】
0004332315.tif 000562
【化２７】
0004332315.tif 000563
【化２８】
0004332315.tif 000564
【請求項７】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２９】
0004332315.tif 000565
【化３０】
0004332315.tif 000566
【請求項８】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３１】
0004332315.tif 000567
【請求項９】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３２】
0004332315.tif 000568
【化３３】
0004332315.tif 000569
【化３４】
0004332315.tif 000570
【化３５】
0004332315.tif 000571
【化３６】
0004332315.tif 000572
【化３７】
0004332315.tif 000573
【化３８】
0004332315.tif 000574
【化３９】
0004332315.tif 000575
【化４０】
0004332315.tif 000576
【化４１】
0004332315.tif 000577
【化４２】
0004332315.tif 000578
【化４３】
0004332315.tif 000579
【化４４】
0004332315.tif 000580
【化４５】
0004332315.tif 000581
【請求項１０】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４６】
0004332315.tif 000582
【請求項１１】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４７】
0004332315.tif 000583
【請求項１２】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４８】
0004332315.tif 000584
【請求項１３】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４９】
0004332315.tif 000585
【請求項１４】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５０】
0004332315.tif 000586
【請求項１５】
式
【化５１】
0004332315.tif 000587
（式中、（ＣＨ２）ｍがＣＨ２または
【化５２】
0004332315.tif 000588
Ｒ３が請求項１に記載の非置換または置換フェニルオキシカルボニル、およびＲ１がＣ１−８アルキルである）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（ＣＨ２）ｍがＣＨ２であり、Ｒ３が請求項１に記載の非置換または置換フェニルオキシカルボニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５３】
0004332315.tif 000589
【請求項１８】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５４】
0004332315.tif 000590
【請求項１９】
以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。
【化５５】
0004332315.tif 000591
【請求項２０】
以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。
【化５６】
0004332315.tif 000592
【請求項２１】
以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。
【化５７】
0004332315.tif 000593
【請求項２２】
以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。
【化５８】
0004332315.tif 000594
【請求項２３】
以下の構造を有する請求項１５に記載の化合物。
【化５９】
0004332315.tif 000595
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、血液のグルコース量、トリグリセリド量、インスリン量および非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）量を調節し、このため特に糖尿病や肥満症の処置に用いる、新規な置換酸誘導体；並びにかかる置換酸誘導体単独またはこれと他の抗糖尿病剤および／または脂血低下剤と組合せて用い、糖尿病、特にタイプ２糖尿病、および高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症、アテローム硬化症および関連疾患を処置する方法に関する。
【０００２】
（発明の説明）
本発明によれば、下記式Ｉで示される置換酸誘導体が提供され、それらの全ての立体異性体、プロドラッグエステル、および医薬的に許容しうる塩も包含される。
【化１０３】
0004332315.tif 000002
【０００３】
［式中、ｘは１、２、３または４；ｍは１または２；ｎは１または２；
ＱはＣまたはＮ；
ＡはＯまたはＳ；
ＺはＯまたは結合；
Ｒ１はＨまたはアルキル；
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一もしくは異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノから選ばれ；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキル；
【０００４】
ＹはＣＯ２Ｒ４（ここで、Ｒ４はＨもしくはアルキル、またはプロドラッグエステル）、あるいはＹはＣ−結合１−テトラゾール、式：Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）Ｒ５（ここで、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ５はアルキルまたはアリール）のホスフィン酸または式：Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）２（ここで、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステル）のホスホン酸であり、（ＣＨ２）ｘ、（ＣＨ２）ｎおよび（ＣＨ２）ｍは必要に応じて１、２または３つの置換基で置換されてよく、
但し、ＸがＣＨ、ＡがＯ、ＱがＣ、ＺがＯおよびＹがＣＯ２Ｒ４である場合、Ｒ３はＨまたはノルマル鎖の炭素数１〜５のアルキル以外である］
【０００５】
すなわち、式Ｉの本発明化合物は、式：
【化１０４】
0004332315.tif 000003
の構造を有しうる。
【０００６】
式Ｉの本発明化合物にあって、式：
【化１０５】
0004332315.tif 000004
の化合物が好ましい。
【０００７】
式Ｉの本発明化合物にあって、式：
【化１０６】
0004332315.tif 000005
の化合物がより好ましい。
【０００８】
上記化合物において、Ｒ２ａはアルコキシ、より好ましくはＨ；Ｚは結合、より好ましくはＯ；（ＣＨ２）ｘはＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または
【化１０７】
0004332315.tif 000006
；（ＣＨ２）ｍはＣＨ２または
【化１０８】
0004332315.tif 000007
（ここで、Ｒａはメチルなどのアルキル、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２もしくは
【化１０９】
0004332315.tif 000008
などのアルケニル）；（ＣＨ２）ｎはＣＨ２；Ｒ１は低級アルキル、好ましくは−ＣＨ３；Ｒ２はＨ；Ｒ２ａはＨ；Ｒ４はＨ；ＸはＣＨ；および
【０００９】
Ｒ３は必要に応じて置換されてよい、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ハロアリール−オキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、アリールアルキルアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルオキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アルコキシアリールアルキル、アリールチオカルボニル、シクロヘテロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニルまたはポリハロアルキルアリールオキシカルボニル
である場合が最も好ましい。
【００１０】
本発明の好ましい化合物としては、下式のものが包含される。
【化１１０】
0004332315.tif 000009
【００１１】
【化１１１】
0004332315.tif 000010
【００１２】
【化１１２】
0004332315.tif 000011
【００１３】
【化１１３】
0004332315.tif 000012
【００１４】
【化１１４】
0004332315.tif 000013
【００１５】
【化１１５】
0004332315.tif 000014
【００１６】
【化１１６】
0004332315.tif 000015
【００１７】
【化１１７】
0004332315.tif 000016
【００１８】
【化１１８】
0004332315.tif 000017
【００１９】
【化１１９】
0004332315.tif 000018
【００２０】
【化１２０】
0004332315.tif 000019
【００２１】
さらに本発明によれば、糖尿病、特にタイプ２糖尿病、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症およびアテローム硬化症を処置する方法が提供され、該方法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する。
【００２２】
加えて、本発明によれば、早期悪性病変（たとえば乳房の腺管癌および乳房の小葉癌）、前悪性病変（たとえば乳房の線維腺腫および前立腺上皮内癌（ＰＩＮ））、脂肪肉腫および各種他の上皮腫瘍（乳房、前立腺、結腸、卵巣、胃および肺を含む）、刺激反応性腸症候群、クローン病、胃潰瘍、および骨粗しょう症および増殖疾患、たとえば乾癬を処置する方法も提供され、該方法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する。
【００２３】
さらに加えて、本発明によれば、上述のおよび後記糖尿病および関連疾患の処置法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の、式Ｉの化合物と他種の抗糖尿病剤および／または脂血症低下剤の組合せを投与する方法も提供される。
【００２４】
本発明の上記方法において、式Ｉの化合物と抗糖尿病剤の重量比は、そのオペレーションモードに応じて、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜１０：１の範囲内で採用される。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物Ｉは、以下に示す一般的合成反応式、並びに当業者が用いる関連出版文献手順に従って製造することができる。これらの反応に必要な試薬や手順の具体例については、以下の説明および実施例から明らかである。以下の反応式での保護および脱保護は、当該分野で概して公知の手順により実施しうる［たとえばＧreene  Ｔ．ＷおよびＷuts  Ｐ．Ｇ．Ｍ．の「Ｐrotecting  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis」（３版、１９９９年、Ｗiley）参照］。
【００２６】
反応式１は、本発明記載のアミノ酸化合物の一般合成を示す。アルコールＩＩ（Ｒ５（ＣＨ２）ｘＯＨ）（この中で、最も好ましいのは２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−エタノールである）を、標準ミツノブ反応条件下、ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒドＩＩＩ（好ましくは３−または４−ヒドロキシベンズアルデヒド）とカップリング反応させる［たとえばミツノブＯ．の「Ｓynthesis」（１、１９８１年）参照］。次いで、得られるアルデヒドＩＶをα−アミノエステル塩酸塩Ｖと共に、文献公知の手順を用いる還元性アミノ化に付す［たとえばＡbdel−Ｍagidらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６年）参照］。
【００２７】
反応式１中のＰＧは、好ましいカルボン酸保護基、たとえばメチルまたはｔ−ブチルエステルを示す。次いで、得られる第二アミノ−エステルＶＩをＲ３ａアルデヒドＶＩＩと共に、文献公知の方法を用いる第二還元性アミノ化に付す［たとえばＡbdel−Ｍagidらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６年）参照］。次に、文献（Ｇreene）公知の標準条件下、塩基性条件（メチルエステルの場合）または酸性条件（ｔ−ブチルエステルの場合）を用い、カルボン酸エステルの最終脱保護を行ない、所望のアミノ酸生成物ＩＤを得る。
【００２８】
アルデヒドＩＶへの別法が反応式１Ａに示される。アルコールＩＩ（Ｒ５（ＣＨ２）ｘＯＨ）（この中で、最も好ましいのは２−［２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノールである）を、メタンスルホニルクロリドで処理して、対応メシレートＶＩＩＩを得る。次いで、メシレートを標準塩基性条件下、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールアルデヒドＩＩＩでアルキル化して、アルデヒドＩＶを得る。
【００２９】
アミノ酸ＩＦへの別法が反応式２で示される。第二アミノ−エステルＶＩを、標準条件（保護基（ＰＧ）がメチルのときは塩基性条件；ＰＧがｔ−ブチルのときは酸性条件）下で脱保護して、対応アミノ酸ＩＥを得る。反応式１の記載に類する条件下、Ｒ３ａアルデヒドで還元性アミノ化を行って、所望の第三アミノ酸生成物ＩＦを得る。
【００３０】
別法として、反応式３に示されるように、当該分野で公知の標準条件下、アルキル化剤ＩＸを用い（ハライド、メシレートまたはトシレートなどの適当な脱離可能基（ＬＧ）を用い）、第二アミノ−エステルＶＩのアルキル化を行った後、再びカルボン酸エステルＸの標準脱保護を行なうことによっても、第三アミノ酸ＩＦを得ることができる。
【００３１】
反応式４に示されるように、最初にＲ３ａアルデヒドＸＩを適当なアミンエステル塩酸塩Ｖによる還元性アミノ化に付し、これを介して第三アミノ酸ＩＦを合成することもできる。すなわち、得られる第二アミン−エステルＸＩＩを、適当なアルキル、アリールまたはヘテロアリールアルデヒドＩＶ（反応式１と同様）による還元性アミノ化に付した後、カルボン酸エステルの脱保護を行い、所望のアミノ酸類縁体ＩＦを得る。
【００３２】
他の置換アミノ酸の場合の、一般合成反応を反応式５に示す。アリールまたはヘテロアリールアルデヒドＸＩＶを標準条件下、適当なアミンＸＩＩＩで還元性アミノ化に付し、対応第二アミンＸＶを得、次いでこれをハライド−エステルＸＶＩ（たとえばｔ−ブチルブロモアセテート）と反応させて、対応α−アミノエステルＸＶＩＩを得る。このアミン−エステルＸＶＩＩを標準条件下、脱保護して所望のアミノ酸類縁体ＩＦを得る。
【００３３】
また反応式５の合成法は、反応式５ａに示されるように、対応するアミノホスホン酸ＩＦＡの合成の場合の一般反応を提供する。第二アミンＸＶを、適切に保護したハライド−ホスホネートＸＶＩＡと反応させて、対応アミノホスホネートエステルＸＶＩＩＡを得、次いでこれを標準条件下（Ｇreene＆Ｗuts）で脱保護して、アミノホスホン酸ＩＦＡを得る。反応式５ｂは、アミノホスフィン酸ＩＦＢの合成を示し、これも、適切に保護したハライド−ホスフィネートエステルＸＶＩＢと第二アミンＸＶの反応を必要とする。次いで、得られるアミノホスフィネートエステルの脱保護により、ホスフィン酸ＩＦＢを得る。
【００３４】
反応式５の反応工程に代わるものが、反応式６に示される。ヒドロキシアリールまたはヘテロアリールアミンＸＶＩＩＩの窒素を選択的に保護して、保護アミンＸＩＸを得る。次いで該保護アミンＸＩＸをミツノブ条件下、好ましいＲ５（ＣＨ２）ｎＯＨ（ＩＩ）と反応させて、対応エーテルを得た後、アミンの脱保護で遊離アミンＸＸを形成する。
【００３５】
次いで遊離アミンＸＸを、標準の活性化基（２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド；Ｔ．フクヤマらの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３８、５８３１、１９９７年））で活性化し、次いで反応式５と同様にα−ハロエステルＸＶＩで処理する。２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドＸＸＩを文献記載条件下（Ｔ．フクヤマらの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３８、５８３１、１９９７年））、脱保護して第二α−アミノ−エステルＸＸＩＩを得、次いでＲ３ａアルデヒドＸＩによる還元性アミン化に付した後、エステルＸを脱保護して、所望の類縁体ＩＦを得る。
【００３６】
反応式７は、アミノ酸類縁体ＩＧへの他の一般合成法を記載する。ヒドロキシアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＩＩＩを、適当なアミン−エステル塩酸塩Ｖによる通常の還元性アミノ化条件に付す。得られる第二アミン−エステルＸＸＩＩＩに、この場合、Ｒ３ａアルデヒドＶＩＩによる第二還元性アミノ化で官能基を付加して、対応するヒドロキシ第三アミン−エステルＸＸＩＶを得る。次にこれを、好ましいアルコールＩＩ（Ｒ５（ＣＨ２）ｎＯＨ）とのミツノブ反応に付した後、エステルＸＸＶの脱保護を行ない、所望の類縁体ＩＧを得ることができる。
【００３７】
反応式８は、ジアリールおよびアリール−ヘテロアリール−置換アミノ酸類縁体ＩＨの一般合成を記載する。第二アミン−エステルＸＸＩＩを標準条件下、適当に置換したホルミルフェニルボロン酸ＸＸＶＩによる還元性アミノ化に付して、対応する第三アミン−エステルボロン酸ＸＸＶＩＩを得る。次いでアリールボロン酸ＸＸＶＩＩを、アリールまたはヘテロアリールハライドＸＸＶＩＩＩ（特にブロミド）によるスズキカップリング（たとえばＧibson  Ｓ．Ｅ．の「Ｔransition  Ｍetals  in  Ｏrganic  Ｓynthesis，Ａ  Ｐractical  Ａpproach」（４７−５０頁、１９９７年）に記載の条件）に付して、適当なクロス−カップリングジアリール生成物ＸＸＩＸを得ることができる。このアミン−エステルＸＸＩＸの脱保護により、所望のアミノ酸類縁体ＩＨが生成する。
【００３８】
反応式９は、ジアリールおよびアリール−ヘテロアリールエーテル−置換アミノ酸類縁体ＩＪの一般合成を記載する。反応式８に記載の第三アミン−エステルボロン酸ＸＸＶＩＩを、文献記載条件下（Ｄ．Ａ．Ｅvans（エバンス）らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３９、２９３７、１９９８年））、適当に置換したフェノール化合物ＸＸＸとカップリング反応させて、適当なジアリールまたはアリール−ヘテロアリールエーテルＸＸＸＩを得ることができ、これを脱保護して、所望のアミノ酸類縁体ＩＪを得る。
【００３９】
別法として、反応式１０に示されるように、第二アミン−エステルＸＸＩＩを適当に置換したヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールアルデヒドＸＸＸＩＩによる還元性アミノ化に付して、対応するフェノール−第三アミン−エステルＸＸＸＩＩＩを得る。次いでこのフェノール化合物ＸＸＸＩＩＩを、文献記載条件下（Ｄ．Ａ．Ｅvansらの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３９、２９３７、１９９８年））、適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸ＸＸＸＩＶとのカップリング反応に付して、対応するジアリールまたはアリールヘテロアリールエーテル−アミノエステルＸＸＸＩを得ることができる。次いで、このアミン−エステルＸＸＸＩの脱保護で、所望の類縁体ＩＪを得る。
【００４０】
反応式１１は、カルバメート−酸類縁体ＩＫの合成を示す。第二アミン−エステルＸＸＩＩを文献記載の標準条件下（最適にはＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下）、適当なクロロホルメート化合物ＸＸＸＶと反応させて、対応カルバメート−エステルを得ることができる。次いでこのカルバメート−エステルの脱保護後に、必要類縁体ＩＫが得られる。
【００４１】
別法として、第二アミン−エステルＸＸＩＩをホスゲンと反応させて、対応するカルバミルクロリドＸＸＸＶＩを生成しうる。このカルバミルクロリド中間体ＸＸＸＶＩをＲ３ａ−ＯＨ（ＸＸＸＶＩＩ）（最適には置換フェノール化合物）と反応させて、脱保護後に対応するカルバメート−酸ＩＫを得ることができる。
【００４２】
反応式１２は、アリールカルバメート−酸類縁体ＩＫの他の官能基付加（functionalization）を示す。第二アミン−エステルＸＸＩＩをアリールクロロホルメートＸＸＸＶＩＩＩ（保護されたヒドロキシル基を含有）と反応させて、化合物ＸＸＸＩＸを形成する。次いでエステル官能基の存在下でヒドロキシル基を選択的に保護して、化合物ＸＬを得、これを塩基の存在下、適当なＲ６−ＬＧ（ＸＬＩ）（ここで、ＬＧはハライド、メシレートまたはトシレート、およびＲ６は最も好ましくはＣＨＦ２−またはＣＨ３ＣＨ２−である）でアルキル化する。次いでエステルの脱保護により、所望のカルバメート−酸類縁体ＩＬを得る。
【００４３】
反応式１３に示されるように、第二アミン−エステルＸＸＩＩＡを標準ペプチドカップリング条件下、置換アリールまたは脂肪族カルボン酸ＸＬＩＩで官能基付加する。当該分野で公知の標準ペプチドカップリング操作で、アミド結合形成反応を行なう。最適には、該反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および塩基、たとえばＨunig塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンを用い、ＤＭＦなどの溶媒中、０℃〜ＲＴで行なう。次いでアミドエステルの脱保護により、所望のアミド−酸類縁体ＩＭを得る。
【００４４】
また第二アミン−エステルＸＸＩＩＡを、脂肪族またはアリールイソシアネートＸＬＩＩＩと反応させて、対応する尿素−エステルを得ることができる。反応式１４に示されるように、尿素−エステルの脱保護により、所望の尿素−酸類縁体ＩＮを得る。別法として、反応式１５に示されるように、反応式１１に記載のカルバミルクロリド中間体ＸＸＸＶＩを、第三アミン（たとえばＥｔ３Ｎ）の存在下、適当な脂肪族またはアリールアミンＸＬＩＶと反応させて、エステルの脱保護後に、トリまたはテトラ置換尿素−酸類縁体ＩＯ〜ＩＰを得ることができる。
【００４５】
また反応式１６に示されるように、第二アミン−エステルＸＸＩＩＡを、文献記載標準条件下（最適にはピリジンなどの塩基の存在下、または補助溶剤としてクロロホルムを用い）、適当なスルホニルクロリド化合物ＸＬＶＩと反応させた後、脱保護を行なって、対応スルホンアミド−酸化合物ＩＱを得ることができる。
【００４６】
これら類縁体のカルボン酸官能基のテトラゾールによる置換は、反応式１７に示されるように行なうことができる。酸類縁体ＩＫを標準ペプチドカップリング条件下、アミン（適当なテトラゾール保護基を含有）ＸＬＶＩＩ（好ましくは３−アミノプロピオニトリル）とカップリング反応させる。次いで得られる第二アミドＸＬＶＩＩＩを標準条件下、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）と共に、ミツノブ反応に付して、保護テトラゾールＸＬＩＸを形成する。シアノエチル基の脱保護を好ましくは塩基の存在下で行って、所望の遊離テトラゾール類縁体ＩＲを生成する。
【００４７】
反応式１８は、ヒドラジド−酸類縁体ＩＳの一般合成を記載する。置換アリールカルボン酸１を塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドで処理し；次いで中間体を、保護ヒドラジン−エステルＶＡと反応させて、対応するアシル化ヒドラジン１ａを得る（「Ｓynthesis」（７４５−７４７、１９８９年）参照）。アシルヒドラジン１ａを還元性アミノ化条件下、適当に置換したアリールアルデヒドＩＶとカップリング反応させて、対応する保護ヒドラジドエステル３を得る（「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」（７６、１１８０−１１８７、１９９８年）参照）。次いでエステル３の脱保護により、ヒドラジン−酸類縁体ＩＳを得る。
【００４８】
ヒドラジド−酸ＩＳへの別の合成アプローチが、反応式１９に示される。アリールアルデヒドＩＶを標準条件下（たとえばＮａＢＨ４）、対応アルコールに還元することができる。次いでこのアルコールを、標準条件（たとえばＰｈ３Ｐ／ＣＢｒ４またはＰＢｒ３）の使用で対応するブロミド４に変換する。次いでブロミド４をヒドラジン−エステル１ａと反応させて（「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３４、２０７−２１０、１９９３年）参照）、保護ヒドラジド−エステル３を得、次いで脱保護して、ヒドラジド−酸類縁体ＩＳを得る。
【００４９】
α−アルキルベンジルアミノ酸およびカルバメート−酸類縁体ＩＴおよびＩＵの製造への異なるアプローチが、下記の合成反応式に例示される。反応式２０において、適当に置換したアリールアルデヒドＩＶを標準条件下、適当な有機金属試薬（たとえばグリニャール試薬Ｒ１０ＭｇＢｒ）で処理して、対応する第二アルコールを得、次いで標準条件下（たとえば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３ＮによるＳwern酸化またはピリジニウム・クロロクロメートを使用）で酸化して、対応するケトン５を得る。
【００５０】
ケトン５を、適当に置換したアミノ−エステル６で還元性アミノ化して、対応するα−アルキルベンジルアミノ−エステル７を得る。アミノエステル６において、基：
【化１２１】
0004332315.tif 000020
は、必らずしも２つの繰返し単位を意味しないことが理解されよう。
アミノ−エステル７を適当に置換したアリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化した後、脱保護を行って、ラセミ体のカルバメート−酸類縁体ＩＴを得る。アルキルベンジルアミノ−エステル７を、アリールアルデヒドＶＩＩで還元性アミノ化した後、脱保護を行って、ラセミ体のアミノ−酸類縁体ＩＵを得る。
【００５１】
別法として、反応式２１に示されるように、アリール−ケトン５の不斉還元（asymmetric  reduction）［たとえばＣoreyのオキサザボロリジン（oxazaborolidine）還元プロトコルを使用；Ｅ．Ｊ．Ｃorey＆Ｃ．Ｈelalの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．」（３７、１９８６−２０１２、１９９８年）参照］を行って、それぞれ所望のエナンチオマーアルコール８を得る（但し、反応式にはたった１つのエナンチオマーのみを表示）。キラルアルコール８を、ミツノブ様反応にてアジドで処理して［Ａ．Ｓ．Ｔhompsonらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５８、５８８６−５８８８、１９９３年）参照］、対応するキラルアジドを得る（出発アルコールから逆転立体化学を用いて）。
【００５２】
次いでアジドを、標準還元法（たとえば水素添加またはＰｈ３Ｐ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）で、アミン９に変換する。キラルアミン９をエステルＸＶＩＡ（適当な脱離可能基を含有）で処理して、第二アミノ−エステル１０を得る。アミノ−エステル１０をアリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化した後、脱保護を行なって、キラルカルバメート−酸類縁体ＩＴａ（これは８の立体化学に応じていずれのエナンチオマーであってもよい）を得る。アルキルアミノ−エステル１０をアリールアルデヒドＶＩＩで還元性アミノ化した後、脱保護を行って、キラルアミノ−酸類縁体ＩＵａ（これは８の立体化学に応じていずれのエナンチオマーであってもよい）を得る。
【００５３】
反応式２１に代わるものが、反応式２２に示される。適当に保護したオキシアリールケトン１１を不斉還元に付して、キラルアルコール１２を得る。これを反応式２１と同じ反応工程で（キラルアジド経由）、キラルアミン１３に変換する。キラルアミン１３をエステルＸＶＩＡ（ＬＧ＝ハロゲンまたはメシレート）で処理して、対応する第二アミノ−エステル１４を得る。化合物１４をアリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化して、対応カルバメート−エステルを得る。
【００５４】
選択的脱保護により、遊離フェノールカルバメート−エステル１５を得る。このフェノール化合物１５をハライドまたはメシレートＶＩＩＩでアルキル化した後、脱保護を行って、カルバメート−酸類縁体ＩＴａを得る。類する反応工程（第二アミノ−エステル１４のアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＶＩＩによる還元性アミノ化、次いで選択的脱保護、化合物ＶＩＩＩによるアルキル化、最後に脱保護）を行って、アミノ酸類縁体ＩＵａを得る。反応式２１および２２で、用いる還元剤のキラリティに応じて、化合物ＩＴａまたはＩＵａの（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのいずれも合成しうることが理解されよう。
【００５５】
４番目の合成工程が、反応式２３に示されている。置換アルデヒドＩＶをアミノ−エステル塩酸塩６と縮合させて、対応イミン１６を得、次いでこれをインジウム金属の存在下、適当に置換したアリルハライド１７で処理して［Ｌoh  Ｔ．Ｐ．らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３８、８６５−８６８、１９９７年）参照］、α−アリルベンジルアミノ−エステル１８を得る。このアミン１８をアリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶでアシル化した後、脱保護を行って、カルバメート−酸類縁体Ｉｖを得る。アルキルアミノ−エステル１８をアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＶＩＩで還元性アミノ化した後、脱保護を行って、アミノ−酸類縁体Ｉｗを得る。
【００５６】
反応式２４は、必要な中間体の、２−アリール−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルクロリド２１の製造を示す（Ｍ．Ｓ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３９、２３７−２４５、１９９６年）に記載の一般手順を行なう）。置換アリールアルデヒド１９を酸性条件下、ブタン−２，３−ジオン・モノ−オキシムと縮合させて、対応するオキサゾール・Ｎ−オキシド２０を得る。オキサゾール・Ｎ−オキシド２０の同時クロロ化による脱酸素により、所望のクロロメチルアリール−オキサゾール化合物２１を得る。
【００５７】
クロロメチルオキサゾール化合物２１を塩基性条件下で加水分解して、対応するオキサゾール−メタノール２２を得る。アルコール２２を酸化して対応アルデヒドとした後、対応するジブロモアルケン２３に変換する（たとえばＰｈ３Ｐ／ＣＢｒ４）。このジブロミド２３を対応するアルキニル−リチウム種に変換し（ｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬を使用）、これを適当な求電子体、たとえばホルムアルデヒドと反応させて、対応するアセチレン系アルコールを得ることができる［Ｃorey  Ｅ．Ｊ．の「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３７６９、１９７２年）またはＧangakhedkar  Ｋ．Ｋ．の「Ｓynth．Ｃommun．」（２６、１８８７−１８９６、１９９６年）参照］。
【００５８】
次いでこのアルコールを対応メシレート２４に変換し、適当なフェノール化合物２５でアルキル化して、類縁体ＩＸを得る。さらに立体選択的還元を行って（たとえばＨ２／Ｌindlar触媒）、ＥまたはＺ−アルケニル類縁体ＩＹを得る。
【００５９】
反応式２５は、アミノ−ベンゾキサゾール類縁体ＩＺの一般合成を記載する［サトウＹ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、３０１５−３０２１、１９９８年）参照］。適当に置換したオルト−アミノフェノール２６を塩基の存在下、ＣＳ２で処理して、対応メルカプト−ベンゾキサゾール２７を得る。このチオール２７を適当なクロロ化剤（たとえばＰＣｌ５）で処理して、基本中間体クロロベンゾキサゾール２８を得、これを第二アミノ−エステルＶＩと反応させ、脱保護後に、アミノベンゾキサゾール−酸類縁体ＩＺを得る。
【００６０】
反応式２６に概要される一般合成法に従って、チアゾール類縁体ＩＺａを合成する［Ｃollins  Ｊ．Ｌ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、５０３７、１９９８年）参照］。第二アミノ−エステルＸＸＩＩＩを適当な塩基（たとえばピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、アリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶと反応させて、対応するヒドロキシアリールカルバメート−エステル２９を得る。
【００６１】
次いでヒドロキシアリールエステル２９を適当な塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下、適当に置換したα−ブロモビニルケトン２９ａと反応させて［Ｓ３＝ＣＨ３の場合、たとえばＷeyerstahl  Ｐ．らの「Ｆlavour  Ｆragr．Ｊ．」（１３、１７７、１９９８年）またはＳokolov  Ｎ．Ａ．らの「Ｚｈ．Ｏrg．Ｋhim．」（１６、２８１−２８３、１９８０年）参照］、対応するミカエル反応付加物の、α−ブロモケトンカルバメート−エステル３０を得る。
【００６２】
次いでα−ブロモケトン３０を、適当に置換したアリールアミド３１（Ａ＝Ｏ）またはアリールチオアミド３１（Ａ＝Ｓ）による縮合反応に付して、対応するオキサゾール（アミドから）またはチアゾール（チオアミドから）を得る［Ｍalamas  Ｍ．Ｓ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３９、２３７−２４５、１９９６年）参照］。最後に、エステル３１の脱保護により、置換オキサゾールおよびチアゾールカルバメート酸類縁体ＩＺａを得る。
【００６３】
以下に示す反応式において、カルバメート−酸類縁体を製造する場合、還元性アミノ化反応でクロロホルメート反応体をアルデヒドと交換することによって（反応式２０と同様、中間体アミン７と共に）、対応するアミノ酸類縁体を製造しうることが理解されよう。
【００６４】
反応式２７は、酸ＩＺｂおよびＩＺｃの一般合成を記載する。ハロ−置換アリールアルデヒド３２（好ましくはヨージドまたはブロミド）を、文献公知の手順で［たとえばＡbdel−Ｍagidらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６１、３８４９、１９９６年）］、α−アミノ酸エステル塩酸塩Ｖによる還元性アミノ化に付す。次いで得られる第二アミノ−エステル３３を、適当な塩基（たとえばピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、アリールまたはヘテロアリールクロロホルメートＸＸＸＶと反応させて、対応するハロ−アリールカルバメート−エステル３４を得る。
【００６５】
次いでこのアリールハライド３４を、ソノガシラ・カップリング反応において［Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔaylorの「Ｅｄ．，Ｃhapter１０」（２１７−２３６頁、Ｃampbell、Ｉ．Ｂ．Ｏxford  Ｕniversity  Ｐress、１９９４年），“有機銅試薬，実用アプローチ”参照］、適当なパラジウム触媒（たとえば（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２）および銅（Ｉ）塩（たとえばＣｕＩ）の存在下、適当なアリールまたはヘテロアリール−置換アセチレン３５（好ましいアセチレン化合物は、５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−イル−メチルアセチレンである）と反応させて、基本中間体のアリールアセチレンカルバメートエステル３６を得る。
【００６６】
アリールアセチレンエステル３６を脱保護して、対応するアリールアセチレン酸類縁体ＩＺｂを得る。化合物３６のアセチレン成分を、標準法（たとえば水素添加、Ｍ．Ｈudlickyの「Ｒeductions  in  Ｏrganic  Ｃhemistry」（２版、ＡＣＳ、１９９６年、Ｃhapter１）参照）で還元して、対応する完全飽和アルキルアリール・カルバメートエステルを得、次いでこれを脱保護して、アルキルアリール・カルバメート酸類縁体ＩＺｃを得ることができる。
【００６７】
アセチレンエステル３６の標準法［たとえばＬindlar触媒使用；Ｊ．Ｊ．Ｗilliamsの「Ｅｄ．，Ｃhapter６」（１１７−１３６頁、Ｏxford  Ｕniversity  Ｐress、１９９６年），“アルケンの製造、実用アプローチ”参照］による立体選択的還元を行って、対応するシス−アルケニル・アリールカルバメート−エステルを得ることができ、次いでこれを脱保護して、Ｚ−アルケニル・アリールカルバメート酸類縁体ＩＺｄを得る（反応式２８）。別法として、この反応工程を逆転させ、すなわち、最初の工程がアセチレン系エステル３６のアセチレン系酸への脱保護であって、その後アセチレン成分の立体選択的還元を行って、Ｚ−アルケン−酸類縁体ＩＺｄを得ることができる。
【００６８】
反応式２９において一般法に従い、対応するトランス−アルケニル・アリールカルバメート酸ＩＺｅを合成しうる。アリール−またはヘテロアリール−アセチレン３５（好ましい成分は５−フェニル−２−メチルオキサゾール−４−イル−メチルアセチレン）を、標準条件下で［Ｂoden  Ｃ．Ｄ．Ｊ．らの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．」（Ｉ、２４１７、１９９６年）；またはＬｕ  Ｗ．らの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（３９、９５２１、１９９８年）参照］、ハロゲン化して対応するハロ−アセチレンを得、次いでこれを対応するトランス−アルケニル・スタンナン（stannane）３７に変換する［Ｂoden  Ｃ．Ｄ．Ｊ．の「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．」（Ｉ、２４１７、１９９６年）参照］。
【００６９】
次いでこのアリール−またはヘテロアリール−置換トランス−アルケニル・スタンナン３７を、標準Ｓtilleカップリング条件下［Ｆarina  Ｖ．らの「Ｏrganic  Ｒeactions」（５０、１、１９９７年），“Ｓtille反応”参照］、ハロ−アリール・カルバメートエステル３４とカップリング反応させて、対応するトランス−アルケニル・アリールカルバメートエステル３８を得る。次いでこのカルバメート−エステルを、標準条件下で脱保護して、所望のトランス−アルケニル・アリールカルバメート酸類縁体ＩＺｅを得る。
【００７０】
反応式３０に従って、対応するシクロプロピル類縁体ＩＺｆおよびＩＺｇを合成する。シス−または（Ｚ−）シクロプロピル類縁体の場合、中間体のアルキニルエステル３６のアルキニル成分の立体選択的還元（Ｈ２／Ｌindlar触媒）を行った後（類縁体ＩＺｄの場合も同様）、標準条件下のシクロプロパン化［Ｚhao  Ｙ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６０、５２３６−５２４２、１９９５年）］および最後に脱保護を行って、シス−シクロプロピル・カルバメート−酸類縁体ＩＺｆを得る。トランス−シクロプロピル類縁体ＩＦの場合、中間体３８のＥ−アルケン成分の類するシクロプロパン化を行った後、脱保護によって、トランス−シクロプロピル・カルバメート−酸類縁体ＩＺｇを得る。
【００７１】
反応式１：
【化１２２】
0004332315.tif 000021
Ｒ３ａ＝ＨおよびＣ１−Ｃ５アルキル以外のＲ３基のいずれか
【００７２】
この反応式および下記の反応式において、
【化１２３】
0004332315.tif 000022
反応式１Ａ：
アルデヒドＩＶ製造の別の反応式１Ａ
【化１２４】
0004332315.tif 000023
【００７３】
反応式２：
【化１２５】
0004332315.tif 000024
Ｒ３ａはＲ３基、たとえばアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよい。
【００７４】
反応式３：
【化１２６】
0004332315.tif 000025
ＬＧ＝脱離可能基、たとえばハライド、トシレート等
【００７５】
反応式４：
【化１２７】
0004332315.tif 000026
【００７６】
反応式：５
【化１２８】
0004332315.tif 000027
Ｒ３ｂ＝アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合
Ｒ３ｃ＝Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合
【００７７】
反応式５ａ：
【化１２９】
0004332315.tif 000028
Ｒ３ｂ＝アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合
Ｒ３ｃ＝Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合
【００７８】
反応式５ｂ：
【化１３０】
0004332315.tif 000029
Ｒ３ｄ＝アルキル、アリールまたはヘテロアリール
【００７９】
反応式６：
【化１３１】
0004332315.tif 000030
【００８０】
反応式７：
【化１３２】
0004332315.tif 000031
【００８１】
反応式８：
【化１３３】
0004332315.tif 000032
Ｓ１＝Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
Ｓ２＝Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル
【００８２】
反応式９：
【化１３４】
0004332315.tif 000033
【００８３】
反応式１０：
【化１３５】
0004332315.tif 000034
【００８４】
反応式１１：
【化１３６】
0004332315.tif 000035
【００８５】
反応式１２：
【化１３７】
0004332315.tif 000036
【００８６】
反応式１３：
【化１３８】
0004332315.tif 000037
反応式１４：
【化１３９】
0004332315.tif 000038
【００８７】
反応式１５：
【化１４０】
0004332315.tif 000039
【００８８】
反応式１６：
【化１４１】
0004332315.tif 000040
反応式１７：
【化１４２】
0004332315.tif 000041
【００８９】
反応式１８：
【化１４３】
0004332315.tif 000042
【００９０】
反応式１９：
【化１４４】
0004332315.tif 000043
【００９１】
反応式２０：
【化１４５】
0004332315.tif 000044
【００９２】
反応式２１：
【化１４６】
0004332315.tif 000045
【００９３】
反応式２２：
【化１４７】
0004332315.tif 000046
【００９４】
反応式２３：
【化１４８】
0004332315.tif 000047
【００９５】
反応式２４：
【化１４９】
0004332315.tif 000048
【００９６】
反応式２５：
【化１５０】
0004332315.tif 000049
【００９７】
反応式２６：
【化１５１】
0004332315.tif 000050
【００９８】
反応式２７：
【化１５２】
0004332315.tif 000051
【００９９】
反応式２８：
【化１５３】
0004332315.tif 000052
【０１００】
反応式２９：
【化１５４】
0004332315.tif 000053
【０１０１】
反応式３０：
【化１５５】
0004332315.tif 000054
【０１０２】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“alk”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してもよく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基の１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂr、ＣlもしくはＩまたはＣＦ３などのハロ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオおよび／またはＲ３基のいずれかを有するものが挙げられる。
【０１０３】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を含有し、これらの環を形成する総数３〜２０の炭素を有し、好ましくは１つの環を形成する３〜１０の炭素を有する飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が包含され、かつアリールの場合の記載と同様に、１または２つの芳香族環に縮合してもよく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１５６】
0004332315.tif 000055
が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【０１０４】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２の炭素、好ましくは５〜１０の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じてシクロアルキルの場合と同様に置換されてよい。
【０１０５】
本明細書で用いる語句“シクロアルキレン”とは、自由な結合手を有する“シクロアルキル”基を指称し、すなわち結合基、たとえば
【化１５７】
0004332315.tif 000056
等であって、必要に応じて“シクロアルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【０１０６】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してもよく、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【０１０７】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、かつ必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してもよく、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【０１０８】
単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”または“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記アルキル基が２つの異なる炭素原子にて他の基に結合する単結合を有する場合、それは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【０１０９】
上記アルケニル基および上記アルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子にて結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
【０１１０】
(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｎまたは(ＣＨ２)ｙは、本明細書記載のアルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレンを包含し、これらはそれぞれ、必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してよく、また必要に応じて１、２または３個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが挙げられ；アルキル置換基は、(ＣＨ２)ｘまたは(ＣＨ２)ｍまたは(ＣＨ２)ｎ基中の１または２の炭素に結合して、シクロアルキル基を形成しうる炭素数１〜４のアルキレン成分であってもよい。
【０１１１】
(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｍ、(ＣＨ２)ｎ、(ＣＨ２)ｙ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化１５８】
0004332315.tif 000057
【化１５９】
0004332315.tif 000058
が挙げられる。
【０１１２】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素並びにＣＦ３を指称し、塩素または弗素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンやマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【０１１３】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合する１〜３つの追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは
【化１６０】
0004332315.tif 000059
【化１６１】
0004332315.tif 000060
などのシクロヘテロアルキル環）を有してよく、また必要に応じて有効炭素原子を介して、１、２または３個の基で置換されてよく、かかる置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフイニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノは１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義で述べた他のアリール化合物のいずれかである）を有する］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフイニル、アリールスルフイニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかから選ばれる。
【０１１４】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものを包含する。
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを指称し、かかる置換基としては同一または異なって、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい。
【０１１５】
これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてもよい。加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラニジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【０１１６】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
【０１１７】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いられる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し；アシル基の具体例としては、Ｒ３基のいずれかがカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【０１１８】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、１〜２のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素および／または硫黄）を有し、可能ならば、必要に応じて結合基(ＣＨ２)p （ここで、ｐは１、２または３）を介して炭素原子またはヘテロ原子によって結合する、５、６または７員飽和もしくは部分不飽和環を指称し、たとえば
【化１６２】
0004332315.tif 000061
等が挙げられる。これらの基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または上記アルキルあるいはアリールの場合の置換基のいずれかを含有してもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しうる。
【０１１９】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、１、２、３または４つのヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する５または６員芳香族環、および該環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）に縮合したものを指称し、かつ可能なＮ−オキシド体も含まれる。
【０１２０】
ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上記アルキルまたはアリールの場合の置換基のいずれかを含有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、
【化１６３】
0004332315.tif 000062
【化１６４】
0004332315.tif 000063
等が挙げられる。
【０１２１】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して(ＣＨ２)p 鎖に結合したものを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して、上記の−(ＣＨ２)p−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【０１２２】
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl、好ましくはＦを有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl、好ましくはＦを有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルの分野で公知のプロドラッグエステルが包含される。Ｒ４の他のプロドラッグエステルの具体例としては、
【化１６５】
0004332315.tif 000064
（式中、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃはＨ、アルキル、アリールまたはアリール−アルキルで、但し、ＲａＯはＨＯではない）
などの（１−アルカノイルオキシ）アルキルが挙げられる。
【０１２４】
かかるプロドラッグエステルＲ４の具体例としては、
【化１６６】
0004332315.tif 000065
が挙げられる。
【０１２５】
適当なプロドラッグエステルＲ４の他の具体例としては、
【化１６７】
0004332315.tif 000066
が挙げられ、ここで、ＲａはＨ、アルキル（たとえばメチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）またはアリール（たとえばフェニル）であってよく；ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒｅはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル；およびｎ１は０、１または２である。
【０１２６】
式Ｉの化合物が酸形状にある場合、該化合物は、医薬的に許容し得る塩を形成することができ、かかる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムの塩および他のカチオン、たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンの塩が挙げられる。
【０１２７】
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状で意図される。本発明化合物は、いずれか１つを含む炭素原子またはＲ置換基のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。
【０１２８】
製造法の出発物質として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物を製造する場合、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、所望ならば、脂血症低下剤もしくは脂質低下剤の１種以上および／または他種の治療剤（抗糖尿病剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤、血小板凝集抑制剤、および／または抗骨粗しょう症剤を含む）の１種以上と組合せて使用でき、これらを同一の投与製剤、別々の経口投与製剤または注射で投与することができる。
【０１３０】
式Ｉの本発明化合物と必要に応じて組合せて使用しうる脂血症低下剤もしくは脂質低下剤としては、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤、スクアレンシンセターゼ抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸Ｎa＋／胆汁酸共輸送インヒビター、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種もしくはそれ以上が包含される。
【０１３１】
本発明で用いるＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５５９５８７２、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７３９１３５、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo. ５７１２２７９、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７６０２４６、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５８２７８７５、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５８８５９８３、およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５９６２４４０）に開示のＭＴＰ抑制剤が挙げられる。上記特許および出願のそれぞれに開示の好適とされるＭＴＰ抑制剤が好ましい。
【０１３２】
上記Ｕ.Ｓ.特許および出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。
本発明に従って使用されうる最も好ましいＭＴＰ抑制剤としては、上記Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰ抑制剤である。
【０１３３】
最も好ましいＭＴＰ抑制剤は、式：
【化１６８】
0004332315.tif 000067
の９−［４−［４−［［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【０１３４】
脂血症低下剤としてはＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤であってよく、たとえば、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【０１３５】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５０１１９３０に開示のイタバスタチン（ニッサン／サンキョウのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５２６０４４０に開示のシオノギ−Ａstra／ゼネカ（Ｚeneca）ビサスタチン（ＺＤ−４５２２）およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４７５７６に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＳearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許Ｎo.２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願Ｎo.０２２１０２５に開示の２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４４９９２８９に開示の如くオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願Ｎo.０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１３６】
さらに、本発明での使用に好適な、ＨＭＧ  ＣoＡレゼクターゼの抑制に有用なホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート化合物、Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎo．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート化合物を含むもの、並びにＵ.Ｓ.特許Ｎo.４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller  Ｓ.Ａ.、Ｎeuenschwander  Ｋ.、Ｐonpipom  Ｍ.Ｍ．およびＰoulter  Ｃ.Ｄ．の「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示されるような他の公知のスクアレンシンセターゼ抑制剤が挙げられる。
【０１３７】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellano  らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物、Ｃorey  およびＶolante の「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、ＭcＣlard  Ｒ.Ｗ．らの「Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.」（１０９、５５４４、１９８７年）に報告のホスフィニルホスホネート化合物、およびＣapson  Ｔ.Ｌ．のＰhＤ論文「Ｄept．Ｍed．Ｃhem．」（Ｕ  of  Ｕtah、Ａbstract、テーブル・オブ・コンテンツ、１６、１７、４０−４３、４８−５１頁、サマリー、１９８７年６月）に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【０１３８】
本発明での使用に好適な他の脂血症低下剤としては、これらに限定されるものでないが、フィブリン酸誘導体、たとえばフェノフィブレート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.３６７４８３６に開示の関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン（cholestyramine）、コレスチポール（coletipol）およびＤＥＡＥ−Ｓephadex（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（Ｓankyo／Ｇeltex）、並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒhone−Ｐoulenc）、Ｅisai  Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル（istigmastanyl）ホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（melinamide）（住友）、Ｓandoz５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸（niacin）、アシピモクス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４７５９９２３に開示の如くポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo. ４０２７００９に開示の如く第四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１３９】
脂血症低下剤としては、「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、９−１５、１９９９年）（Ａvasimibe）；Ｎicolosiらの「Ａtheros  Ｃlerosis」（１３７（１）、７７−８５、１９９８年、Ｓhannon  Ｉrel），“ＡＣＡＴ抑制剤  Ｃl−１０１１はハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防および緩解に有効である”；Ｇhiselli  Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug  Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ１００含有リポプロティンの肝分泌の選択的抑制によって仲介される効力のある脂血症低下活性を有する新規なＡＣＡＴ抑制剤”；Ｓmith  Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＲＰ７３１６３：生理学的利用性のアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ抑制剤”；Ｋrauseらの「Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways」（１７３−１９８、１９９５年、Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ.，Ｊr．、Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．編、フロリダ州Ｂoca  ＲatonのＣＲＣ出版），“ＡＣＡＴ抑制剤：実験動物における脂血症低下および抗アテローム硬化症活性の生理学的メカニズム”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“ＡＣＡＴ抑制剤：可能性のある抗アテローム硬化剤”；Ｓtoutらの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年），“アシル−ＣoＡの抑制剤：コレステロール血症低下剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）６．脂質調節活性を有する最初の水溶性ＡＣＡＴ抑制剤  アシル−ＣoＡの抑制剤：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）７．コレステロール血症低下活性を高めた一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ'−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素化合物の開発”に開示されるようなＡＣＡＴ抑制剤、あるいはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。
【０１４０】
脂血症低下剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）やＬＹ２９５４２７（イーライ・リリィー）などの、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーターであってよい。
脂血症低下剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはＳchering−ＰloughのＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってよい。
脂血症低下剤は、「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示の如く回腸Ｎa＋／胆汁酸共輸送インヒビターであってよい。
好ましい脂血症低下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチンである。
【０１４１】
上述のＵ.Ｓ.特許を参考までに本明細書に導入する。使用量および調剤は、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）および／または上記特許に表示のものに準じる。
式Ｉの本発明化合物と脂血症低下剤の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
【０１４２】
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与の型式、投与剤形、生活規制および所望結果に応じて注意深く調整しなければならない。
脂血症低下剤用の調剤および配合については、上述の各種特許や出願の開示に準ずる。
適用できる場合に使用される他の脂血症低下剤の調剤や配合については、フィジシャンズ・デスク・リファレンスの最新版に記載される。
【０１４３】
経口投与の場合、ＭＴＰ抑制剤を約０.０１〜５００mg、好ましくは約０.１〜１００mgの範囲内の量で、１日１回または２〜４回に分けて用いることにより、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰ抑制剤を約１〜５００mg、好ましくは約２〜４００mg、より好ましくは約５〜２５０mgの量で、１日１回または２〜４回に分けて含有する。
【０１４４】
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンをフィジシャンズ・デスク・リファレンスに示される如く使用剤形にて、たとえば約１〜２０００mg、好ましくは約４〜２００mgの範囲内の量で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
【０１４５】
スクアレンシンセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００mg、好ましくは約２５〜２００mgの範囲内の量の剤形で使用しうる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤を約０.１〜１００mg、好ましくは約０.５〜８０mg、より好ましくは約１〜４０mgの量で含有する。
【０１４６】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ抑制剤を約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２００mgの量で含有する。
また脂血症低下剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）抑制剤を含むリポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ抑制剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重大な抗酸化薬特性がない高選択性１５−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ウサギのダイエット誘発アテローム硬化症の減衰作用”やＣornicelliらの「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼとその抑制：血管病の新しい治療ターゲット”に開示の１５−ＬＯ抑制剤であってよい。
【０１４７】
式Ｉの化合物と脂血症低下剤は、共に合せて同一の経口投与剤形にて、あるいは別々の経口投与剤形で同時に使用されてよい。
上述の組成物（製剤）は、上記の投与剤形にて１日１回または２〜４回の分割投与されてよい。患者への投与は、最初は低用量コンビネーションで、そして徐々に高用量コンビネーションに増やすことが望まれる。
【０１４８】
好ましい脂血症低下剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンもしくはセリバスタチン並びにニアシン（niacin）（ニコチン酸）および／またはコレスタゲル（cholestagel）である。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる抗糖尿病剤は、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤または抗高血糖症剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、たとえばビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、グルコシダーゼ抑制剤、ＰＰＡＲ  γアゴニスト（作用薬）、たとえばチアゾリジンジオン化合物、ａＰ２抑制剤、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用薬、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制剤、ＳＧＬＴ２抑制剤、および／またはメグリチニド化合物（meglitinides）、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が挙げられる。
【０１４９】
抗糖尿病剤は、経口用の抗高血糖症剤であってよく、好ましくはビグアニド、たとえばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくは塩酸メトホルミンが挙げられる。
抗糖尿病剤がビグアニドの場合、式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は約０．００１：１〜１０：１、好ましくは約０．０１：１〜５：１の範囲内で選定される。
【０１５０】
また抗糖尿病剤は、好ましくはスルホニル尿素化合物、たとえばグルブリド（グリベンクラミド（glibenclamide）としても公知）、グリメピリド（glimepiride）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（gliclazide）もしくはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素化合物もしくは抗高血糖症剤であってもよく、グリブリドやグリピジドが好ましく、これらの抗糖尿病剤は同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１５１】
式Ｉの化合物とスルホニル尿素化合物の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０２：１〜５：１の範囲で選定される。
また経口用の抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース（acarbose）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）であってもよく、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１５２】
式Ｉの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内で選定される。
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン経口用抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン(troglitazone（Ｗarner−Ｌambert's  Ｒezulin（登録商標）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示）、Ｇlaxo−Ｗelcomes’ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）もしくはダアーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍerck）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒeddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用することもできる。
【０１５３】
式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内で選定される。
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオン化合物は、約１５０ｍｇの経口用抗糖尿病剤より少ない量で、式Ｉの化合物を有する単一の錠剤の中に組込むことができる。
【０１５４】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインスリンまたはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６１４４９２に開示）並びにＡＣ２９９３（Ａmylin）およびＬＹ−３１５９０２（Ｌilly）と組合せて使用することができ、これらは、注射、鼻腔内、吸入もしくは経皮またはバッカル器具を介して投与されてよい。
【０１５５】
存在する場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドおよびグルコシダーゼ抑制剤アカーボースもしくはミグリトールまたはインスリン（注射可、肺、バッカル、または経口）は、上述の配合にて、かつフィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）の開示の量および投与法で使用されてよい。
【０１５６】
存在する場合の、メトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００ｍｇの範囲内の量で使用されてよく、かつ１日当り１回または２〜４回の分割用量で投与されうる。
存在する場合の、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、約０．０１〜２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用されてよく、かつ１日当り１回または２〜４回の分割用量で投与されうる。
【０１５７】
存在する場合のインスリンは、フィジシャンズ・デスク・リファレンスに開示の配合、量および投与法で使用されてよい。
存在する場合のＧＬＰ−１ペプチド化合物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３４６７０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の、経口バッカル配合、鼻腔投与または非経口投与で投与されてよい。
【０１５８】
また抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用薬、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇlaxo／Ｗellcome）、ＫＲＰ２９７（Ｋyorin  Ｍerck）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新しいインスリン感作物質はペルオキシソーム増殖のコリガンドとして作用する−活性化レセプタアルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマ  ズッカー・ファッティ・ラット（Ｚucker  Ｆatty  Ｒats）の肝臓の異常な脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ活性化の効果”に開示のものであってもよい。
【０１５９】
抗糖尿病剤は、Ｕ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１５８７７３（１９９９年１０月１２日出願）（代理人ファイルＬＡ４９）に開示されるようなＳＧＬＴ２抑制剤であってよい（該出願に記載の用量を使用）。上記の出願で好ましいと指示された化合物が好ましい。
【０１６０】
抗糖尿病剤は、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１２７７４５（１９９９年４月５日出願）（代理人ファイルＬＡ２７＊）に開示されるようなａＰ２抑制剤であってよい（これらの出願に記載の用量を使用）。上記の出願で好ましいと指示された化合物が好ましい。
【０１６１】
抗糖尿病剤は、Ｕ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１８８５５５（２０００年３月１０日出願）（代理人ファイルＬＡ５０）、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるようなＤＰ４抑制剤、Ｈughesらの「Ｂiochemistry」（３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（5−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Novartis）（好ましい）、ヤマダらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）、Ａshworthらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（Ｖol．６、Ｎｏ．２２、１１６３−１１６６頁および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物であってよい（上記参考文献に記載の用量を使用）。
【０１６２】
必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋissei）であってよく、レパグリニドが好ましい。
式Ｉの化合物と、メグリチニド、ＰＰＡＲ  γ作用薬、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用薬、ａＰ２抑制剤、ＤＰ４抑制剤またはＳＧＬＴ２抑制剤の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．０５：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【０１６３】
必要に応じて式Ｉの化合物と共に使用しうる他種の治療剤としては、ベータ３アドレナリン様作用薬を含む抗肥満症剤、リパーゼ抑制剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、ａＰ２抑制剤、チロイドレセプタ作用薬および／または食欲抑制薬の１、２、３種もしくはそれ以上であってよい。
【０１６４】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン様作用薬は、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍerck）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）もしくはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３作用薬であってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
【０１６５】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤は、シブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate）（Ｊohnson  ＆  Ｊohnson）またはアキソキン（axokine）（Ｒegeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるチロイドレセプタ作用薬は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｖ．Ｃal  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）、ＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１８３２２３（２０００年２月１７日出願）に開示のチロイドレセプタ・リガンドであってよく、上記ＫaroＢio出願およびＵ．Ｓ．仮出願の化合物が好ましい。
【０１６６】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
上述の種々の抗肥満症剤は、式Ｉの化合物と共に同一の投与剤形に、または異なる投与剤形にて、当該分野またはＰＯＲで広く知られている用量および生活規制で使用されてよい。
【０１６７】
式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる抗高血圧剤としては、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、並びにカルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン作用遮断薬および利尿薬を含む他種の抗高血圧剤が包含される。
【０１６８】
本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤としては、たとえばオンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０４６８８９に開示されるような、メルカプト（−Ｓ−）成分含有の化合物が挙げられ、カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましく、またたとえばＵ．Ｓ特許Ｎｏ．４３１６９０６に開示されるような置換プロリン化合物のメルカプトアシル誘導体が挙げられ、ゾフェノプリルが好ましい。
【０１６９】
本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、「Ｃlin．Ｅxp．Ｐharmacol．Ｐhysiol．」（１０：１３１、１９８３年）に開示のレンチアプリル（フェンチアプリル、参天）、並びにピボプリルやＹＳ９８０が挙げられる。
本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤の他の具体例としては、上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に開示のいずれか［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましい］；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４５２７９０に開示のホスホネート置換アミノもしくはイミノ酸またはその塩のいずれか［（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたは（セロナプリル）が好ましい］；上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１６８２６７に開示のホスフィニルアルカノイルプロリン化合物［ホシノプリルが好ましい］；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２０１に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン化合物およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４３２９７１に開示のホスホンアミデート化合物のいずれかが挙げられる。
【０１７０】
本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．８０８２２および６０６６８に開示のＢeechamのＢＲＬ３６３７８；Ｃ．Ａ．１０２：７２５８８ｖおよびＪap．Ｊ．Ｐharmacol．４０：３７３（１９８６年）に開示のＣhugaiのＭＣ−８３８；Ｃiba−Ｇeigyの、Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ．２１０３６１４に開示のＣＧＳ１４８２４［３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１酢酸ＨＣｌ］およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４７３５７５に開示のＣＧＳ１６６１７［３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸］；Ｅur．Ｔherap．Ｒes．３９：６７１（１９８６年）、４０：５４３（１９８６年）に開示のセタプリル（アラセプリル、大日本）；ヨーロッパ特許Ｎｏ．７９−０２２およびＣurr．Ｔher．Ｒes．４０：７４（１９８６年）に開示のラミプリル（Ｈoechsst）；Ａrzneimittelforschung  ３４：１２５４（１９８５年）に開示のＲｕ４４５７０（Ｈoechst）；Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．９：３９（１９８７年）に開示のシラザプリル（Ｈoffman−ＬａＲoche）；ＦＥＢＳ  Ｌett．１６５：２０１（１９８４年）に開示のＲ３１−２２０１（Ｈoffman−ＬａＲoche）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３８５０５１に開示のリシノプリル（Ｍerck）、インダラプリル（デラプリル）；Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．５：６４３、６５５（１９８３年）に開示のインドラプリル（Ｓchering）；Ａcta．Ｐharmacol．Ｔoxicol．５９（Ｓupp．５）：１７３（１９８６年）に開示のスピラプリル（Ｓchering）；Ｅur．Ｊ．Ｃlin．Ｐharmacol．３１．５１９（１９８７年）に開示のペリンドプリル（Ｓervier）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４４９４９に開示のキナプリル（Ｗarner−Ｌambert）およびＰharmacologist  ２６：２４３、２６６（１９８４年）に開示のＣＩ９２５（Ｗarner−Ｌambert）（［３Ｓ−［２−（Ｒ）（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）；Ｊ．Ｍed．Ｃhem．２６：３９４（１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（Ｗyeth）が挙げられる。
【０１７１】
好ましいＡＣＥ抑制剤は、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリル（moexipril）である。
また本発明において、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤も使用することができ、ここで、該抑制剤は中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制活性とアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有する。本発明での使用に好適なＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤の具体例としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３６２７２７、５３６６９７３、５２２５４０１、４７２２８１０、５２２３５１６、４７４９６８８、５５５２３９７、５５０４０８０、５６１２３５９、５５２５７２３、ヨーロッパ特許出願０５９９４４４、０４８１５２２、０５９９４４４、０５９５６１０、０５３４３６３Ａ２、５３４３９６、５３４４９２、０６２９６２７Ａ２に開示のものが挙げられる。
【０１７２】
上記特許／出願で好ましいと指定されたＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤およびその用量が好ましく、最も好ましいのは、オマパトリラット（omapatrilat）、ＢＭＳ１８９９２１（［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト）−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット（gemopatrilat））およびＣＧＳ３０４４０である。
【０１７３】
本発明での使用に好適なアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤（アンギオテンシンＩＩ拮抗剤またはＡＩＩ拮抗剤と称することもある）としては、これらに限定されるものでないが、アーベサータン（irbesartan）、ロサータン、バルサータン、カンデサータン（candesartan）、テルミサータン、タソサータンまたはエプロサータンが挙げられ、アーベサータン、ロサータンまたはバルサータンが好ましい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＡＣＥ抑制剤またはＡＩＩ拮抗剤を約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約５〜２００ｍｇ、より好ましくは約１０〜１５０ｍｇの範囲内の量で含有する。
【０１７４】
非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤またはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤は、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用される。
薬物を静脈内に投与すべき場合、薬物は通常のビヒクル、たとえば蒸留水、、食塩水、リンゲル液または他の慣用担体に配合される。
【０１７５】
本明細書に開示のＡＣＥ抑制剤およびＡＩＩ拮抗剤並びに他の抗高血圧剤の好ましい用量は、最新版のフィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）に記載されることが理解されよう。
本発明での使用に好適な、好ましい抗高血圧剤の他の具体例としては、オマパトリラット（Ｖanlev（登録商標））、アンロジピン・ベシレート（amlodipine  besylate）（Ｎorvasc（登録商標））、塩酸プラゾシン（Ｍinipress（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン（nisoldipine）、イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン（nicardipine）、アテノロール、カルベジロール（carvedilol）、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、および塩酸クロニジン（Ｃatapres（登録商標））が挙げられる。
【０１７６】
式Ｉの化合物と組合せて使用しうる利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド（torasemide）、フロセミド、スピロノラクトノおよびインダパミドが挙げられる。
式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる抗血小板物質としては、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、ジピリダモール、アブシキシマブ（abciximab）、チロフィバン（tirofiban）、イプチフィバチド（eptifibatide）、アナグレリド（anagrelide）およびイフェトロバン（ifetroban）が挙げられ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１７７】
抗血小板物質薬は、ＰＤＲに示される量で使用されてよい。イフェトロバンは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１００８８９に記載の量で使用しうる。
式Ｉの本発明化合物と組合せて、本発明での使用に好適な抗骨粗しょう症剤としては、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート化合物、たとえばＭＫ−２１７（アレンドロネート（alendronate））（Ｆosamax（登録商標））が挙げられる。使用量は、ＰＤＲの記載に準ずる。
【０１７８】
本発明の方法を実施するに際し、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に式Ｉの化合物を含有し、他の治療剤を有しまたは有さない医薬組成物が用いられる。医薬組成物の処方配合は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤と、所定の投与型式に適する種類の医薬用添加成分を用いて行なうことができる。これらの配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対して、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射用製剤の形状で非経口ルートによって投与することができる。成人の場合の用量は、５０〜２０００ｍｇ／日が好ましく、１日当り１回用量でまたは２〜４回の個々の分割用量で投与することが好ましい。
【０１７９】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メツシュ篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに充填する。
典型的な注射用製剤は、式Ｉの化合物２５０ｍｇをバイアルの中に無菌状態で入れ、次いで無菌状態で凍結乾燥およびシールを行なうことによって製せられる。使用に際し、バイアルの内容物を２ｍＬの生理的食塩水と混合して、注射用製剤を作成する。
【０１８０】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。なお、実施例においては、以下に示す略語を用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
【０１８１】
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
【０１８２】
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチル・アルミニウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウム・アルミニウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＰｔＯ２＝酸化プラチナ
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
【０１８３】
ＥＤＣ（またはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）２＝ヘキサメチルジシラジド・ナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウム
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ＝テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム
【０１８４】
ＳＡＸ＝強アニオン交換体
ＳＣＸ＝強カチオン交換体
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重状態、ｄ＝二重状態、ｍ＝多重状態、ｂｒ＝ブロード、ｔ＝三重状態
ｍｐ＝融点
【０１８５】
実施例１
【化１６９】
0004332315.tif 000068
Ａ．
【化１７０】
0004332315.tif 000069
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７０ｇ、１２．３ミリモル）、５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−エタノール（Ｍaybridge ; ２．５０ｇ、１４．０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４．２０ｇ、１６．０ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（３．２０ｇ、１５．０ミリモル）を滴下する。溶液を０℃で０．５ｈ攪拌し、次いでＲＴに加温せしめ、一夜攪拌する。オレンジ−赤色溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜５：２の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物（２．４７ｇ、６５％）を透明でやや黄色粘稠油状物で得る。
【０１８６】
Ａ１．上記Ａアルデヒド製造の別法
（１）
【化１７１】
0004332315.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−エタノール（２０．００ｇ、０．０９８モル）の−５℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２．４０ｇ、０．１０８モル）を一度に加える（発熱反応）。−５℃に再冷却後、Ｅｔ３Ｎ（１１．１ｇ、０．１１０モル）を３０分にわたりゆっくり加える（内部温度＜３℃）。反応液をＲＴに加温せしめ、１ｈ攪拌し（分析ＨＰＬＣにより反応を監視）、この時点で、出発物質は消失する。反応液を水性ＨＣｌ（３Ｎ溶液、５０ｍＬ×３）で洗う。コンバインした水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出する。
【０１８７】
コンバインした有機抽出物を、satd．ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、〜３０ｍＬ容量まで濃縮する。メチルｔ−ブチルエーテル（１２０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌すると、白色固体が形成する。完全結晶のため、混合物を−２０℃に冷却する。生成物を濾別し、減圧乾燥して、生成物メシレート（２３．３ｇ、８５％）を白色固体で得る。母液を減圧濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル／ヘプタンより再結晶して、第二収得の生成物メシレートを得る（３．３ｇ、１２％、トータル収率＝９７％）。
【０１８８】
（２）
【化１７２】
0004332315.tif 000071
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の上記メシレート（１３．６ｇ、０．０４８モル）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０９ｇ、０．０５８モル）およびＫ２ＣＯ３（９．９５ｇ、０．０７２モル）の混合物を、１００℃で２ｈ加熱する（分析ＨＰＬＣにより、反応完了）。混合物をＲＴに冷却せしめ、次いで氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。固体生成物を濾別し、冷水（２５ｍＬ×３）で洗い、５０〜６０℃で一夜減圧乾燥する。粗生成物をＭＴＢＥ／ヘキサンより結晶化して、アルデヒド（上記Ａ１化合物）（１２．２ｇ、８２％、２収得）を白色固体で得る。
【０１８９】
Ｂ．
【化１７３】
0004332315.tif 000072
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジルグリシン・エチルエステル（４３ｍｇ、０．２２ミリモル）および上記Ａ１化合物（５２ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（５６ｍｇ、０．２６ミリモル）を加える。反応混合物を一夜（１２時間）激しく攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（hex／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して、回収した出発物質（１４ｍｇ、２７％）以外に、上記Ｂ化合物（４５ｍｇ、５５％）を淡黄色油状物で得る。
【０１９０】
Ｃ．
【化１７４】
0004332315.tif 000073
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（４５ｍｇ）の溶液に、水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、３ｍＬ）を加える。溶液を一夜（１４ｈ）攪拌し、次いで過剰の水性ＨＣｌ（１Ｍ溶液）でｐＨ５に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して、なお出発物質が混在する所定の酸を得る。この混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、３．０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を１．５ｈ再還流する。上記の酸性抽出ワークアップ（workup）を行ない、所望の標記化合物を無色固体で得る（２８ｍｇ、７１％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４５７．２
【０１９１】
実施例２
【化１７５】
0004332315.tif 000074
Ａ．
【化１７６】
0004332315.tif 000075
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例１／Ａ化合物（１４７ｍｇ、０．４７９ミリモル）およびグリシン・エチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３ＮおよびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１５６ｍｇ、０．７４ミリモル）を加え、反応液をＲＴで一夜攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（hex／ＥｔＯＡｃ＝７：３〜２：３の段階的勾配）を行なって、３５ｍｇ（２１％）のジベンジルグリシンエステル（実施例２／Ａ化合物）を得る。さらに、１２７ｍｇ（６７％）のモノベンジルグリシンエステル（実施例３／Ａ化合物）を得る。
【０１９２】
Ｂ．
【化１７７】
0004332315.tif 000076
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、３ｍＬ）中の実施例１／Ａ化合物（３５ｍｇ、０．０５１ミリモル）の溶液を、１２ｈ加熱還流する。水性１Ｍ−ＨＣｌと水性１Ｍ−ＮａＯＨを用いて、溶液をｐＨ５に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物（１３ｍｇ）を無色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝６５８．２
【０１９３】
実施例３
【化１７８】
0004332315.tif 000077
Ａ．
【化１７９】
0004332315.tif 000078
実施例１／Ａ化合物（１４７ｍｇ、０．４７９ミリモル）およびグリシン・エチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ）のＤＣＥ溶液に、Ｅｔ３ＮおよびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１５６ｍｇ、０．７４ミリモル）を加える。フラッシュクロマトグラフィー（hex／ＥｔＯＡｃ＝７：３〜２：３の段階的勾配）を行なって、１２７ｍｇ（６７％）の標記化合物を得る。さらに、副生物として、３５ｍｇ（２１％）のビス−ベンジルグリシンエステル（実施例２／Ａ化合物）を得る。
【０１９４】
Ｂ．
【化１８０】
0004332315.tif 000079
水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記Ａ化合物（７２ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、３ｈ還流する。反応液を水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ５に調整し、固体を濾去する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して無色固体を得、これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ２０ｍｍ×１００ｍｍカラムを利用、７０％Ａ／３０％Ｂ〜１００％Ｂの連続勾配で１０分間、流速２０ｍＬ／分、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（１０ｍｇ、１５％）を無色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝３６７．２
【０１９５】
実施例４
【化１８１】
0004332315.tif 000080
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の式：
【化１８２】
0004332315.tif 000081
のアミノ・ｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．０９５ミリモル）（実施例７／Ｃの記載において、還元性アミノ化に用いるアルデヒドが、実施例７／Ａの代わりに実施例１／Ａのものである以外は、同様にして製造）およびプロパルジルブロミド（０．０１４ｇ、０．１２０ミリモル）およびＤＢＵ（０．５ｍＬ、２．９６ミリモル）の溶液を、０℃で５ｈ攪拌する。
【０１９６】
ＴＬＣにより、この時点で反応の終了が認められる。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機相をＨ２Ｏで洗い、減圧濃縮する。残留油状物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、ＲＴで５ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；流速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００Ｂの３０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（３４ｍｇ、９２％）を油状物で得る。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な［Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５．２を得る。
【０１９７】
実施例５
【化１８３】
0004332315.tif 000082
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−クロロベンゾキサゾール（２０ｍｇ、０．１３１ミリモル）、式：
【化１８４】
0004332315.tif 000083
の第二アミン−メチルエステル（５２ｍｇ、０．１４６ミリモル）（グリシン・エチルエステルＨＣｌをグリシン・メチルエステルＨＣｌと交換し、実施例７／Ａアルデヒドを用いる以外は、実施例３／Ａの記載に準じて製造）、および過剰のＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液を、シールチューブにて１００℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳで反応を監視する。
【０１９８】
４日後に出発アミンが消失する。反応液をＲＴに冷却し、該溶液に水性ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液、０．５０ｍＬ）を加える。溶液をＲＴで５ｈ攪拌した後、加水分解が完了する。混合物を減圧濃縮して、粗酸を油状物で得、これを分取ＨＰＬＣ［Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；流速＝２５ｍＬ／分；ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍ逆相カラム］で精製して、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥後に、標記化合物（５２ｍｇ、８２％）を固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４８４．２
【０１９９】
実施例６
【化１８５】
0004332315.tif 000084
式：
【化１８６】
0004332315.tif 000085
の対応第二アミン−メチルエステル（この化合物は、グリシン・エチルエステルＨＣｌをグリシン・メチルエステルＨＣｌと交換する以外は、実施例３／Ａの記載に準じ製造）を用い、実施例５と同様にして、標記化合物（１３ｍｇ、２１％）を製造する。実施例６：［Ｍ＋Ｈ]＋＝４８４．２
【０２００】
実施例７
【化１８７】
0004332315.tif 000086
Ａ．
【化１８８】
0004332315.tif 000087
乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４．６ミリモル）、２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−エタノール（５．００ｇ、２４．６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（７．１０ｇ、２７．１ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（４．２７ｍＬ、２７．１ミリモル）を１０分にわたって滴下する。褐色−オレンジ色溶液をＲＴに加温せしめ、ＲＴで２４ｈ攪拌する。溶液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；１００％ hex〜hex／ＥｔＯＡｃ（３：１）の段階的勾配］に付して、上記Ａ化合物を淡黄色粘稠油状物で得る（４．０１ｇ、５３％）。
【０２０１】
Ａ．１．上記Ａアルデヒド製造の別法
【化１８９】
0004332315.tif 000088
ＣＨ３ＣＮ（２０６ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．１ｇ、０．０７４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．３ｇ）を加える。混合物を油浴中９０℃に加熱し、９０℃で１８ｈ攪拌する（この時点で分析ＨＰＬＣにより反応終了）。反応液をＲＴに冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、１００ｍＬ×２）および塩水で洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残留油状物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；hex／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜４：１］に付して、上記Ａアルデヒド（１２．７ｇ、６７％）を粘稠透明淡黄色油状物で得る。
【０２０２】
Ｂ．
【化１９０】
0004332315.tif 000089
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記Ａ１化合物（４．００ｇ、１３．０ミリモル）、グリシン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．４０ｇ、１４．３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２．１８ｍＬ、１５．７ミリモル）の溶液を、ＲＴで６ｈ攪拌し、次いで０℃に冷却する。該粗イミンの溶液に、０℃にてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５９４ｍｇ、１５．７ミリモル）の溶液を〜１５分にわたって滴下する。溶液を０℃で３ｈ、次いでＲＴで３ｈ攪拌し、次いで加熱せずに減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去する。残渣を飽和水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して黄色油状物を得、これをＳｉＯ２にてクロマトグラフィー（hex／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：３の段階的勾配）に付して、上記Ｂ化合物を粘稠淡黄色油状物で得る（４．８２ｇ、８８％）。
【０２０３】
Ｃ．
【化１９１】
0004332315.tif 000090
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（０．４００ｇ、０．９５ミリモル）および４−フェノキシベンズアルデヒド（０．２１６ｇ、１．０９ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（０．３００ｇ、１．４２ミリモル）、次いでＨＯＡｃ（２５μＬ）を加える。反応液をＲＴで２４ｈ攪拌する。分析ＨＰＬＣにより、１０％の未反応出発物質がなお存在する。別途アルデヒド（３０ｍｇ）とＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（６０ｍｇ）を加え、反応液をＲＴでさらに１８ｈ攪拌した後、反応が終了する。溶液を水性ＮａＨＣＯ３（１０％溶液、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ３（１０％溶液、１５ｍＬ×２）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（５２１ｍｇ、粗物質）を透明無色油状物で得る。
【０２０４】
Ｄ．
【化１９２】
0004332315.tif 000091
上記Ｃ化合物をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、溶液をＲＴで２４ｈ攪拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ２０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（４０：６０）溶剤〜１００％溶剤Ｂの連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）および溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製する。精製物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、標記アミノ酸（３１２ｍｇ、２ステップにわたり４８％）をそのＴＦＡ塩で得る（オフホワイト凍結乾燥物）。［Ｍ＋Ｈ]＋（エレクトロスプレー）＝５４９．３
【０２０５】
実施例８
【化１９３】
0004332315.tif 000092
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の式：
【化１９４】
0004332315.tif 000093
のアミノ−エステル（３９ｍｇ、０．０９２ミリモル）（実施例４の記載に準じ製造）、２−ナフトアルデヒド（２９ｍｇ、０．１８５ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ)３（１００ｍｇ、０．４７２ミリモル）の混合物を、ＲＴで１６ｈ攪拌する。次いで混合物を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、ＲＴでさらに１２ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去する。得られる残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍカラム；１００％Ａ〜１００％Ｂの流速２５ｍＬ／分の連続３０分勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）および溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、所望の標記化合物（３９ｍｇ、６８％）を透明粘稠油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５０７．３
【０２０６】
実施例９
【化１９５】
0004332315.tif 000094
Ａ．
【化１９６】
0004332315.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の式：
【化１９７】
0004332315.tif 000096
のアミノ酸ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、４．２７ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３固体を介して、過剰ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する（過剰のＴＦＡを除去）。コンバインした濾液を減圧濃縮して、所望アミノ酸の上記Ａ化合物を得る（１．４８ｇ、９５％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４５７．２
【０２０７】
Ｂ．
【化１９８】
0004332315.tif 000097
以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ラン（library run）の一部として、標記化合物を製造する。
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ａアミノ酸化合物（２７ｍｇ、０．０７４ミリモル）の溶液に、（４−クロロフェノキシ）−３−ベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．３７ミリモル）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（７９ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を加える。反応液をＲＴで１５ｈ攪拌する。
【０２０８】
生成物を、Ｖarian  ＳＡＸカートリッジ（６ｍＬカラム中３ｇの収着剤、０．３ｍｅｑ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で状態調整する
２）反応混合物をＳＡＸカラムに加える
３）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスする
４）カラムを１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でリンスする
５）生成物を１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶離する
【０２０９】
生成物溶液（ステップ５からのコンバインした画分）を、Ｓpeed  Ｖacを用いて１６ｈ濃縮して、粗生成物（２５ｍｇ、４９％）を固体で得る。逆相ＨＰＬＣ分析［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％Ａ〜１００％Ｂの連続勾配、２分、流速５ｍＬ／分、ここで、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度＝９２％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５８３］を得る。
【０２１０】
実施例１０（複素環式アルデヒドを用いる手順）
【化１９９】
0004332315.tif 000098
以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物を製造する。
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の式：
【化２００】
0004332315.tif 000099
のアミノ酸（１４ｍｇ、０．０３８ミリモル）（実施例９／Ａの記載に準じ製造）、５−（４−クロロフェニル）−２−フルフラル（１６ｍｇ、０．０７６ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（７２ｍｇ、０．３４ミリモル）の混合物を、ＲＴで１６ｈ攪拌する。
【０２１１】
次いで混合物にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、ＲＴでさらに１２ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去する。得られる残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  S５  ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍカラム；１００％Ａ〜１００％Ｂの流速２５ｍＬ／分の連続３０分勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、所望の標記生成物（３９ｍｇ、６８％）を透明粘稠油状物で得る。
【０２１２】
実施例１０Ａ
【化２０１】
0004332315.tif 000100
分取ＨＰＬＣに対する別の精製手順を以下の通りに用いた。
粗還元性アミノ化生成物を、ＳＡＸカートリッジ（Ｕnited  Ｃhemicals ; ６ｍＬカラム中３ｇの収着剤、０．３ｍｅｑ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２ＣＬ２（５ｍＬ）で状態調整する
２）反応混合物（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈）をＳＡＸカラムに加える
３）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）でリンスする
４）生成物を１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶離する
【０２１３】
生成物含有画分を、Ｓpeed  Ｖacを用いて１６ｈ減圧濃縮して、粗生成物を得る。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）に溶解し、シリカゲルカートリッジ（ＳｉＯ２１．５ｇ）に加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５、８ｍＬ）で溶離する。生成物含有画分を、Ｓpeed  Ｖacを用いて減圧濃縮し、所望の標記化合物を得る。
逆相ＨＰＬＣ分析［ＹＭＣ  S５  ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、ここで、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度９２％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５８３］を得る。
【０２１４】
実施例１１
【化２０２】
0004332315.tif 000101
Ａ．
【化２０３】
0004332315.tif 000102
式：
【化２０４】
0004332315.tif 000103
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（０．３３９ｇ、０．８０ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１２７ｇ、１．０３ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（０．５１０ｇ、２．４ミリモル）の混合物に、７滴のＨＯＡｃを加える。
【０２１５】
反応液をＲＴで１６ｈ攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：４）に付して、４−ヒドロキシベンジルアミノエステルの標記化合物（０．３８１ｇ、９０％）を得る。
【０２１６】
Ｂ．
【化２０５】
0004332315.tif 000104
以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物を製造する。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記Ａフェノール化合物（３０ｍｇ、０．０５７ミリモル）の溶液に、ＲＴで３−フルオロフェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０８６ミリモル）および４Åモレキュラーシーブス（４００℃で一夜予備乾燥）を加える。５分の攪拌後、混合物にＣｕ(ＯＡｃ)２（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５当量）およびピリジン（５当量）を加える。バイアルにフタをし、空気を反応液の中に通す。反応液をＲＴで６０ｈ攪拌し、分析ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより反応終了。（この後に反応が終了していない場合は、追加の所望生成物を形成するために、別途ボロン酸（１．５当量）を加える）。反応混合物を濾過し、減圧濃縮する。
【０２１７】
生成物を、Ｕnited  Ｔechnology  ＳＣＸカラム（６ｍＬカラム中２ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調整する
２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＣＸカラムに加える
３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０％ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で連続して洗う
４）生成物を０．５Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶離する
【０２１８】
生成物含有画分を減圧濃縮して、所望のｔ−ブチルエステルを得る。（不完全反応には、必要純度のエステルを得るのに、粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２上）が必要である）。ｔ−ブチルエステルを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で一夜処理する。揮発分を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解し、Ｓpeed  Ｖacで減圧濃縮して、所望の標記生成物（３０ｍｇ、７７％）を得る。逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９０％が認められる。さらにＬＣ／ＭＳにより、所望標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５６７］を得る。
【０２１９】
実施例１２
【化２０６】
0004332315.tif 000105
Ａ．
【化２０７】
0004332315.tif 000106
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の式：
【化２０８】
0004332315.tif 000107
の第二アミン−ｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２６ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）の溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１６５ｍｇ、０．７８ミリモル）を連続して加える。混合物をＲＴで３ｈ攪拌する。分析ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより、この時点で反応の終了が認められる。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、標記化合物（１３３ｍｇ、９１％）を白色泡状物で得る。
【０２２０】
Ｂ．
【化２０９】
0004332315.tif 000108
以下に示す操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物を製造する。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記Ａボロン酸化合物（４０ｍｇ、０．０７２ミリモル）の溶液に、ｍ−クレゾール（２３ｍｇ、０．２２ミリモル）および４Åモレキュラーシーブス（１５０ｍｇ；４００℃で一夜予備乾燥）を加える。５分の攪拌後、混合物にＣｕ(ＯＡｃ)２（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５当量）およびピリジン（５当量）を加える。バイアルにフタをし、空気を反応液の中に通し、ＲＴで２４ｈ攪拌する。反応混合物をセライト（Celite）パッドで濾過し、減圧濃縮する。
【０２２１】
生成物を、Ｕnited  Ｔechnology  ＳＣＸカラム（６ｍＬカラム中２ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調整する
２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＣＸカラムに加える
３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で連続して洗う
４）生成物を０．５Ｎ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶離する
５）生成物含有画分を減圧濃縮する
６）残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカートリッジ（２ｍＬ）に加える
７）カートリッジをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１、２０ｍＬ）で溶離する
８）生成物含有画分を集め、減圧濃縮して、精製したｔ−ブチルエステルを得る
【０２２２】
ｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）溶液で一夜処理する。揮発分を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解し、Ｓpeed  Ｖacで減圧濃縮して、所望の標記生成物（２５ｍｇ、４８％）をやや黄色がかった油状物で得る。逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９１％が認められる。さらにＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５６３．２］を得る。
【０２２３】
実施例１３
【化２１０】
0004332315.tif 000109
以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物を製造する。
ＤＭＥ（１ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（３２ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、（Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ（５ｍｇ、０．０５モル当量）および
式：
【化２１１】
0004332315.tif 000110
の実施例１２／Ａボロン酸（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）を連続して加える。
最後に、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｍＬのＨ２Ｏ中、１９ｍｇ）を加え、混合物を８５℃の油浴中５ｈ加熱し、ＬＣ／ＭＳによって、この時点で反応の終了が認められる。
【０２２４】
反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカートリッジ（２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ）にてクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を減圧濃縮し、残渣を他のシリカゲルカートリッジにて、クロマトグラフィー（２ｍＬ、ヘキサン、hex／ＥｔＯＡｃ（３：１）およびＥｔＯＡｃの段階的勾配）に付す。生成物含有画分を減圧濃縮し、残渣をＳＣＸ（２ｇ）カートリッジにて溶離する（ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨそれぞれ２０ｍＬ、次いで生成物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離する）。生成物含有画分を減圧濃縮して、所望のビアリールアミン−ｔ−ブチルエステル生成物を得る。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（７：３、１ｍＬ）の溶液で一夜（１４ｈ）処理する。揮発分を除去して、標記化合物を油状物で得る（３９ｍｇ、６７％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５３４．３
【０２２５】
実施例１１４〜１２４
上述の手順の１つを用い、以下に示す式および実施例（Ｅxample）Ｎo．の本発明化合物を製造する。
【化２１２】
0004332315.tif 000111
【０２２６】
【化２１３】
0004332315.tif 000112
【０２２７】
【化２１４】
0004332315.tif 000113
【０２２８】
【化２１５】
0004332315.tif 000114
【０２２９】
【化２１６】
0004332315.tif 000115
【０２３０】
【化２１７】
0004332315.tif 000116
【０２３１】
【化２１８】
0004332315.tif 000117
【０２３２】
【化２１９】
0004332315.tif 000118
【化２２０】
0004332315.tif 000119
【０２３３】
【化２２１】
0004332315.tif 000120
【０２３４】
【化２２２】
0004332315.tif 000121
【０２３５】
【化２２３】
0004332315.tif 000122
【０２３６】
【化２２４】
0004332315.tif 000123
【０２３７】
実施例１２５
【化２２５】
0004332315.tif 000124
Ａ．
【化２２６】
0004332315.tif 000125
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例７／Ａアルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ミリモル）および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３０ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を、ＲＴで６ｈ攪拌する。溶液を０℃に冷却し、予め形成したＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ミリモル）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を滴下する。反応液をＲＴで一夜攪拌し、次いで加熱せずに減圧濃縮する。残渣を水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物をオレンジ−黄色油状物で得る（粗８１ｍｇ）。
【０２３８】
Ｂ．
【化２２７】
0004332315.tif 000126
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）、ｔ−ブチルブロモアセテート（６６ｍｇ、０．３４ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔの溶液を、ＲＴで２日間攪拌する。ＬＣ／ＭＳにより、反応の終了とクリーンが認められる。
【０２３９】
粗反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、粗アミノ−ｔ−ブチルエステルを得る。
この粗生成物をＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（１：１）の溶液（２ｍＬ）中、ＲＴで１８ｈ攪拌する。次いで溶液を減圧濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製する（実施例１０と同様）。精製物質をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏより凍結乾燥して、標記化合物（７１ｍｇ、７１％）を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４７１．２
【０２４０】
実施例１２６
【化２２８】
0004332315.tif 000127
実施例１２５のＡ化合物の合成において、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと交換する以外は、実施例１２５の記載と同様な操作を行なって、標記化合物を合成する。標記化合物は全収率６７％（６６ｍｇ）で得られる。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４７１．２
【０２４１】
実施例１２７
【化２２９】
0004332315.tif 000128
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の実施例７／Ａ化合物（３０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２７ミリモル）Ｅｔ３Ｎ（５滴）および４Åモレキュラーシーブスの混合物を、ＲＴで４ｈ攪拌する。ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．０２９４ミリモル）を加え、反応液をＲＴで３０分間攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、綿で濾過する。
【０２４２】
濾液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応液をＲＴで一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で数回、次いで塩水で洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（７．８ｍｇ、２１％）を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１．１
【０２４３】
実施例１２８
【化２３０】
0004332315.tif 000129
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−フェニルアラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例１２５の記載と同様な操作を行って、標記化合物（全収率２０％）を合成する。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４５７．２
【０２４４】
実施例１２９
【化２３１】
0004332315.tif 000130
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例７／Ａ化合物（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（３１ｍｇ、０．１７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（６滴）および４Åモレキュラーシーブスの混合物を、ＲＴで４ｈ攪拌する。ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、３当量）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、濾過する。バイアル中の濾過に、４−フェノキシベンズアルデヒド（７７ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（１３８ｍｇ、０．６５ミリモル）を加える。
【０２４５】
反応液をＲＴで１８ｈ攪拌する。反応混合物をＳｉＯ２にて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜４：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、純粋なｔ−ブチルエステルを得る。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加える。溶液をＲＴで一夜攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＮａＨＣＯ３固体で濾過して、残留ＴＦＡを除去する。この溶液をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍａｑ−ＮａＨＳＯ４および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物（９．１ｍｇ、１２％）を得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５６３．２
【０２４６】
実施例１３０
【化２３２】
0004332315.tif 000131
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−フェニル−アラニン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例１２７の記載と同様な操作を行なって、標記化合物（全収率１３％）を合成する。［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３９．２
【０２４７】
実施例１３１〜１３５
類似の手順により、このシリーズの他の類縁体化合物を製造し、これらを下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎo．で示す。
【化２３３】
0004332315.tif 000132
【０２４８】
【化２３４】
0004332315.tif 000133
【０２４９】
実施例１３６
【化２３５】
0004332315.tif 000134
Ａ．
【化２３６】
0004332315.tif 000135
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、２ｍＬ）中の式：
【化２３７】
0004332315.tif 000136
の第二アミン・エチルエステル（７２ｍｇ、０．１８３ミリモル）（実施例３／Ａの記載に準じ製造）の溶液を、１２ｈ加熱還流する。溶液のｐＨを５に調整すると（水性１Ｍ−ＮａＯＨおよび１Ｍ−ＨＣｌを使用）、無色固体が析出する。これを濾去し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して、粗標記アミノ酸を無色固体で得る（９７ｍｇ）。
【０２５０】
Ｂ．
【化２３８】
0004332315.tif 000137
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、８ｍＬ）中の上記Ａアミノ酸（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）、次いでベンジルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．０９ミリモル）を加える。反応液を一夜攪拌し、次いで減圧濃縮し、過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌで酸性化する。これをＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物（１３ｍｇ、６３％）を無色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５０１．３
【０２５１】
実施例１３７
【化２３９】
0004332315.tif 000138
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２４０】
0004332315.tif 000139
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）の０℃溶液に、ＣｂｚＣｌ（２８μＬ、０．２０ミリモル）、次いでＥｔ３Ｎ（５４μＬ、０．３９ミリモル）を加える。
【０２５２】
反応液をＲＴに加温せしめ、次いでＲＴで一夜（１８ｈ）攪拌する。水性ＮａＨＣＯ３（１０％溶液、２ｍＬ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗カルバメート−エステルをＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＲＴで２４ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。粗カルバメート−酸をＣ−１８カラムにて、逆相分取ＨＰＬＣ［１４分にわたる連続勾配；４分保持時間；流速＝２０ｍＬ／分、Ａ／Ｂ（１：１）〜１００％Ｂ、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製する。生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５０１．３
【０２５３】
実施例１３８
【化２４１】
0004332315.tif 000140
Ａ．２−メトキシフェニルクロロホルメートの合成によって例示される、以下に示す一般操作に従って、必要なアリールクロロホルメート化合物を製造する（商業上入手できない場合）。
クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２−メトキシフェノール（２ｇ、１６．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．９５ｇ、１６．１ミリモル）、ホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液８．３４ｍＬ、１６．１ミリモル）および触媒量のＤＭＦの溶液を、圧力チューブ中８０℃にて２ｈ攪拌する。有機層を分離し、減圧濃縮する。残渣を蒸留して（Ｂuchi  Ｋugelrohr ; ｂｐ＝１１５℃、１０ｍｍＨｇ）、２−メトキシフェニルクロロホルメート（１．５ｇ、５０％）を透明油状物で得る。
【０２５４】
Ｂ．
【化２４２】
0004332315.tif 000141
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２４３】
0004332315.tif 000142
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）、２−メトキシフェニルクロロホルメート（８ｍｇ、０．０５ミリモル、上記製造）およびポリビニルピリジン（Ａldrich ；１６ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液を、ＲＴで３０分間攪拌する。アミン樹脂ＷＡ２１Ｊ（Ｓupelco ; ２００ｍｇ）を加え、未反応のクロロホルメートを除去するため、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して所望の２−メトキシフェニル・カルバメート−エステルを得る。
【０２５５】
エステルを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（５ｍＬ）で一夜処理する。揮発分を減圧除去して、粗酸を得る。この物質を、アニオン交換カラム（ＣＨＱＡＸ  １３Ｍ６カラム；Ｕnited  Ｔechnologies ；６ｍＬカラム中３ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の例示的手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調整する
２）粗酸を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＡＸカラムに加える
３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４：１の溶液１０ｍＬ）で洗う
４）生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４：１の溶液１０ｍＬ）で溶離する
【０２５６】
生成物含有画分をＳpeed  Ｖacにて減圧濃縮し、標記化合物を油状物で得る。分析逆相ＨＰＬＣ（標準条件）により、生成物の純度９０％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳにより、所望標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５１７．３］を得る。
【０２５７】
実施例１３９
【化２４４】
0004332315.tif 000143
Ａ．
【化２４５】
0004332315.tif 000144
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の式：
【化２４６】
0004332315.tif 000145
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）およびＥｔ３Ｎ（３０．３ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶液に−５℃にて、ホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液、０．２１ｍＬ、０．４０ミリモル）を滴下する。反応混合物をＲＴで２ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：５）に付して、標記化合物（０．１０５ｇ、９１％）を得る。
【０２５８】
Ｂ．
【化２４７】
0004332315.tif 000146
以下に示す例示的操作を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物を製造する。
【０２５９】
上記Ａカルバモイルクロリド（２０ｍｇ、０．０４５ミリモル）、３，５−ジクロロフェノール（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６ｈ攪拌する。ピリジンを減圧除去し、残渣を、ＣＨＱＡＸ１カートリッジ（６ｍＬカラム中２ｇの収着剤、０．３ｍｇ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で状態調整する
２）反応混合物／ＣＨ２Ｃｌ２を、ＳＡＸカラムに加える
３）生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶離する
【０２６０】
生成物含有画分をＳpeed  Ｖacにて、１６ｈにわたって減圧濃縮して、純粋なアリール・カルバメート−ｔ−ブチルエステルを得、これを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液で一夜処理する。揮発分をＳpeed  Ｖacにて１６ｈ除去して、粗酸の最終生成物を得る。生成物を最初に、Ｖarian  ＳＡＸカートリッジ（６ｍＬカラム中２ｇの収着剤、０．３ｍｅｑ／ｇ）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で状態調整する
２）反応混合物／ＣＨ２Ｃｌ２を、ＳＡＸカラムに加える
３）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスする
４）カラムを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスする
５）生成物を２％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶離する
【０２６１】
生成物含有画分をＳpeed  Ｖacにて１６ｈ減圧濃縮して、精製生成物（２０ｍｇ、８０％）を固体で得る。逆相ＨＰＬＣ分析により［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、５０％Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、ここで、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］、生成物純度９６％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳにより、標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５５５．２］（エレクトロスプレー）を得る。
【０２６２】
実施例１４０
【化２４８】
0004332315.tif 000147
ｍ−メトキシベンジル・クロロホルメートで例示される、以下に示す一般操作によって、ベンジルクロロホルメート化合物を合成する。
Ａ．
【化２４９】
0004332315.tif 000148
無水エーテル（５ｍＬ）中の３−メトキシベンジルアルコール（２．０ｇ、７．２４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８７７ｇ、７．２４ミリモル）の溶液に、０℃でホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液３．８ｍＬ、７．３ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した後、固体を濾去する。濾液をＲＴで減圧濃縮する。粗クロロホルメートを無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ×２）よりストリッピングし、それ以上精製せずに次反応に用いる。その後、この標準操作を用いて、他のクロロホルメート化合物も製造した。
【０２６３】
Ｂ．
【化２５０】
0004332315.tif 000149
以下に示す標準操作を用いて行なう溶液相ライブラリーの一部として、標記化合物を製造する。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２５１】
0004332315.tif 000150
の実施例３アミノ酸（トリフルオロ酢酸塩）（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）の懸濁液に、上記Ａ化合物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１９．４ｍｇ、０．１５ミリモル）を加える。ＲＴで３０分の攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。
【０２６４】
生成物を、Ｖarian  ＣＨＱＡＸ  １３Ｍ６（アニオン交換）カラム（６ｍＬカラム中３ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で状態調整する
２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＡＸカラムに加える
３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で連続して洗う
４）生成物を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（１０ｍＬ）で溶離する
生成物含有画分をＳpeed  Ｖacにて減圧濃縮して、標記化合物を得る。標準条件を用いる逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９０％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望の標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ)＋＝５３１．３］を得る。
【０２６５】
実施例１４１
【化２５２】
0004332315.tif 000151
Ａ．
【化２５３】
0004332315.tif 000152
クロロベンゼン（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．０ｇ、９．９９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２１ｇ、９．９９ミリモル）、ホスゲン（１．９５Ｍトルエン溶液５．２ｍＬ、１０ミリモル）および触媒量のＤＭＦの溶液を、圧力チューブ中８０℃で２．５ｈ加熱する。混合物をＲＴに冷却せしめる。上層透明溶液を分離し、減圧濃縮して、粗標記アリールクロロホルメートを結晶で得る（２ｇ粗生成物）。
【０２６６】
Ｂ．
【化２５４】
0004332315.tif 000153
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびポリビニルピリジン（Aldrich；３１５ｍｇ、１ミリモル）中の上記Ａクロロホルメート（１８４ｍｇ、０．７０ミリモル）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化２５５】
0004332315.tif 000154
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．６６ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）の溶液を加える。反応液をＲＴで１５分間撹拌する。混合物に、樹脂−結合アミン（ＷＡ２１Ｊ、Supelco；１５０ｍｇ）を加える。反応混合物をさらに１５分間撹拌する。樹脂−結合アミンとポリビニルピリジンを濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：４）に付して、標記化合物（０．３０ｇ、７０％）を得る。
【０２６７】
Ｃ．
【化２５６】
0004332315.tif 000155
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の上記Ｂ化合物（７５ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液を、Ｈ２雰囲気中（バルーン）２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で２４ｈ水素添加する。パラジウム触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗標記ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、９０％）を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０２６８】
Ｄ．
【化２５７】
0004332315.tif 000156
圧力チューブ中の上記Ｃフェノール−ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８９ミリモル）、触媒Ｂｕ４ＮＢｒ（１．５ｍｇ、０．００４７ミリモル）、水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液０．７ｍｌ）およびイソプロパノール（２ｍＬ）の溶液を、−５０℃に冷却する。溶液にフレオンガスを１分間吹き込む。チューブをシールし、８０℃に１２ｈ加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出する。
【０２６９】
コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して油状物を得、次いでこれを３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液で一夜処理する。揮発分を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ３０×２５０ｍｍ逆相カラム；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）およびＢ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、所望の標記生成物（１４ｍｇ、２８％）を得る。逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度９７％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．１］を得る。
【０２７０】
実施例１４２
実施例１４１の操作を行って、類似の化合物を製造する。［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．２］
【化２５８】
0004332315.tif 000157
上記と同じＴＦＡ／ＣＨＣｌ３操作を用いて、実施例１４１／ＢおよびＣ化合物に対応する中間体を脱保護し、常法により精製して、以下に示す類縁体を得る。
【０２７１】
実施例１４３
【化２５９】
0004332315.tif 000158
実施例１４４
【化２６０】
0004332315.tif 000159
実施例１４３：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．４
実施例１４４：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１
【０２７２】
実施例１４５〜３０５
上述の方法の１つに従って、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示すカルバメート−酸類縁体を合成する。
【化２６１】
0004332315.tif 000160
【化２６２】
0004332315.tif 000161
【０２７３】
【化２６３】
0004332315.tif 000162
【０２７４】
【化２６４】
0004332315.tif 000163
【０２７５】
【化２６５】
0004332315.tif 000164
【０２７６】
【化２６６】
0004332315.tif 000165
【０２７７】
【化２６７】
0004332315.tif 000166
【０２７８】
【化２６８】
0004332315.tif 000167
【０２７９】
【化２６９】
0004332315.tif 000168
【０２８０】
【化２７０】
0004332315.tif 000169
【化２７１】
0004332315.tif 000170
【０２８１】
【化２７２】
0004332315.tif 000171
【０２８２】
【化２７３】
0004332315.tif 000172
【０２８３】
【化２７４】
0004332315.tif 000173
【０２８４】
【化２７５】
0004332315.tif 000174
【０２８５】
【化２７６】
0004332315.tif 000175
【０２８６】
【化２７７】
0004332315.tif 000176
【０２８７】
【化２７８】
0004332315.tif 000177
【０２８８】
実施例１４９
【化２７９】
0004332315.tif 000178
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の式：
【化２８０】
0004332315.tif 000179
の第二アミン−エステル（２．１ｇ、５．５２ミリモル）の溶液に、４−メチルフェニル・クロロホルメート（０．７９ｍＬ、５．５２ミリモル）およびポリビニルピリジン（Ａldrich；１．７４ｇ、１６．５ミリモル）を加える。
【０２８９】
混合物をＲＴで１５分間撹拌し、この時点でＴＬＣにより、出発物質の消失が認められる。溶液を濾過し、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付し、純粋なカルバメート−エステル（２ｇ）を得る。これを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液８ｍＬ）の混合物に溶解する。溶液をＲＴで一夜撹拌し、次いで過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。
【０２９０】
コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体で得る（１．７５ｇ、６３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０２−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）
【０２９１】
実施例２３０
【化２８１】
0004332315.tif 000180
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の式：
【化２８２】
0004332315.tif 000181
の第二アミン（３．０ｇ、７．９ミリモル）の０℃溶液に、ピリジン（０．８ｍＬ、９．９ミリモル）および４−メトキシフェニル・クロロホルメート（１．３ｍＬ、８．７ミリモル）を連続して加える。反応液を０℃で３ｈ撹拌し、この時点で出発物質は消失する（分析ＨＰＬＣによる）。反応溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ溶液、２５ｍｌ×２）、塩水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。
【０２９２】
粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜３：７の段階的勾配）に付して、所望のカルバメート−エステル（４．２ｇ、１００％）を得る。エステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１溶液、５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、１１．９ミリモル）を加える。溶液をＲＴで一夜撹拌する。ＨＰＬＣによると、出発物質はなお存在する。さらにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．８ミリモル）を加え、混合物を少し加熱して、ＬｉＯＨを溶解せしめ、次いでＲＴで４ｈ撹拌する。この時点で反応が終了し、過剰の１Ｍ−ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化し、次いで有機溶媒を減圧除去する。残留水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出する。
【０２９３】
コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水（各５０ｍＬ）で連続的に洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を無色固体で得る（３．０７ｇ、７５％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８−７．０（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）
以下に示す実施例１６７、１８７、２１６、２２９、２４７および２６３化合物は全て、実施例１４９および２３０の場合の記載方法に従って合成する。
【０２９４】
実施例１６７
【化２８３】
0004332315.tif 000182
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（２ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（２ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）
【０２９５】
実施例１８７
【化２８４】
0004332315.tif 000183
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（２ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（２ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、８Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）
【０２９６】
実施例２１６
【化２８５】
0004332315.tif 000184
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０２９７】
実施例２２９
【化２８６】
0004332315.tif 000185
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．３０（２ピーク、３Ｈ）、２．３８（２ピーク、３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（２ピーク、２Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．９６−７．９８（ｍ、２Ｈ）
【０２９８】
実施例２４７
【化２８７】
0004332315.tif 000186
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９６（２ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（２ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０２９９】
実施例２６３
【化２８８】
0004332315.tif 000187
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．４２（２ｓ、３Ｈ、rotamers）、３．０−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ、２Ｈ）４．５７（ＡＢ  二重状態、Ｊ＝３８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０３００】
実施例３０６
【化２８９】
0004332315.tif 000188
Ａ．
【化２９０】
0004332315.tif 000189
クロロベンゼン（５ｍＬ）中のレソルシノール・モノアセテート（２ｇ、１３．１４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．６ｇ、１３．１４ミリモル）、ホスゲン（１．９５Ｍトルエン溶液、６．８ｍＬ、１３．１ミリモル）および触媒量のＤＭＦの溶液を、圧力チューブ中８０℃で２．５ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却せしめる。透明上層溶液を分離し、減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留にて（１４０〜１５０℃、１．０ｍｍＨｇ）精製し、標記化合物を透明油状物で得る（２ｇ、７１％）。
【０３０１】
Ｂ．
【化２９１】
0004332315.tif 000190
上記Ａクロロホルメート（５０ｍｇ、０．２３７ミリモル）およびポリビニルピリジン（ＰＶＰ）（７５ｍｇ、０．７０ミリモル）の混合物に、式：
【化２９２】
0004332315.tif 000191
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３７ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を加える。
反応液をＲＴで１５分間撹拌する。混合物に樹脂−結合アミン（ＷＡ２１Ｊ、Ｓupelco、１５０ｍｇ）を加える。反応混合物を１５分間撹拌する。樹脂−結合アミンとＰＶＰを濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：４）に付して、標記化合物（０．１ｇ、７０％）を得る。
【０３０２】
Ｃ．
【化２９３】
0004332315.tif 000192
上記Ｂフェノール−ｔ−ブチルエステル化合物（６０ｍｇ、０．１０ミリモル）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．３２ｍｇ、０．００１ミリモル）、水性ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）およびイソプロパノール（１ｍＬ）の溶液を圧力チューブ中、−５０℃に冷却する。該溶液にフレオンガスを１分間吹き込む。
【０３０３】
チューブをシールし、８０℃に１２ｈ加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗ジフルオロメトキシエーテル−ｔ−ブチルエステルを油状物で得る。次いで粗エステルを、３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で一夜処理する。揮発分を減圧除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配を用いる以外は、実施例１２７と同様）にて精製し、２つの生成物：所望の標記ジフルオロメトキシエーテル−酸（１３ｍｇ、２３％）と下記式のフェノール−酸（３２ｍｇ、６３％）を得る。
【０３０４】
標準状態を用いる逆相ＨＰＬＣ分析により、生成物純度＞９２％が認められる。さらにＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、２つの化合物のそれぞれ正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．２および５０３．２］を得る。
【化２９４】
0004332315.tif 000193
【０３０５】
実施例３０７および３０８
上記実施例３０６の一般手順を用い、以下に示す化合物を製造する。
【化２９５】
0004332315.tif 000194
実施例３０７：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２
実施例３０８：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２
【０３０６】
実施例３０９
【化２９６】
0004332315.tif 000195
フェニルクロロチオノホルメート（１１ｍｇ、０．０６３ミリモル）およびトリエチルアミン（６．５ｍｇ、０．０６３ミリモル）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の式：
【化２９７】
0004332315.tif 000196
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５３ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）の溶液を加える。
【０３０７】
反応液をＲＴで１５分間撹拌し、混合物を減圧濃縮して粗チオノカルバメート・ｔ−ブチルエステルを得る。この物質を水性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ溶液、０．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで５ｈ撹拌する。溶液を減圧濃縮して、粗酸を油状物で得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣにて精製し、所望の標記生成物を得る（１０ｍｇ、３８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２
【０３０８】
実施例３１０
実施例３０９の場合の記載と同様にして、１，４シリーズの対応するチオカルバメートを製造する。
【化２９８】
0004332315.tif 000197
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２
【０３０９】
実施例３１１
【化２９９】
0004332315.tif 000198
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の式：
【化３００】
0004332315.tif 000199
のアミン−ｔ−ブチルエステル（３０６ｍｇ、０．７３ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）およびｐ−フェノキシ安息香酸（２２０ｍｇ、１．０２ミリモル、１．４当量）の混合物に、ＢＯＰ試薬（３７２ｍｇ、０．８４ミリモル、１．１５当量）を一度に加えた後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ、２．９ミリモル、３．９当量）を滴下する。
【０３１０】
反応液をＲＴで一夜撹拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水性１Ｎ−ＨＣｌで洗う。水性層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して所望生成物を得る。得られる粗アミド−エステルを、それ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３１１】
粗アミドエステル／４０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の溶液を、ＲＴで５ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、粗酸を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；流速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（２３８ｍｇ、２ステップにわたり収率５８％）を白色固体で得る。分析逆相ＨＰＬＣ：保持時間＝７．５３分。（連続勾配溶剤システム：５０％Ａ／５０％Ｂ〜０％Ａ／１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ／０．２％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４）８分；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３
【０３１２】
実施例３１１Ａ
【化３０１】
0004332315.tif 000200
（他の合成手順）
ＴＨＦ／ＤＭＦ（１ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の式：
【化３０２】
0004332315.tif 000201
の第二アミン・ｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．０８３ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）、４−フェノキシ安息香酸（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＨＯＡＴ（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、混合物をＲＴで一夜撹拌する。
【０３１３】
反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水性１Ｎ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗アミド−ｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１溶液、５ｍＬ）に溶解する。得られるピンク色溶液を一夜撹拌し、減圧濃縮して粗酸−アミドを暗褐色油状物で得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ２０×１００ｍｍカラム、Ａ／Ｂ（６０：４０）〜１００％Ｂの１０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）；流速＝２０ｍＬ／分］で精製して、標記化合物（３２ｍｇ、６９％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３
【０３１４】
実施例３１２
【化３０３】
0004332315.tif 000202
１）ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の式：
【化３０４】
0004332315.tif 000203
の第二アミン−ｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）の溶液に、２−ナフタレンカルボン酸（２５ｍｇ、０．１５ミリモル、２．５当量）を加える。
２）ＨＯＡＴ（４８ｍｇ、０．３５ミリモル、５．８当量）を加える。
【０３１５】
３）ＤＭＦ（５０μＬ）を加える。
４）ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１ミリモル、１．８ｍ当量）を加える。
５）反応容器をＲＴで２４ｈ振とうする。
６）反応液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過する。
７）アミド−ｔ−ブチルエステルを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分；Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの１０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製する。
【０３１６】
８）精製したアミド−エステル含有の画分を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１溶液、０．５ｍＬ）の溶液で一夜処理する。反応液を減圧濃縮して（Ｓpeed  Ｖac）、標記化合物（８ｍｇ、２５％）を得る。逆相分析ＨＰＬＣにより、生成物純度＞８８％が認められ；ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー検出）により、標記化合物の正確な分子イオン（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２）を得る。
【０３１７】
実施例３１３
【化３０５】
0004332315.tif 000204
式：
【化３０６】
0004332315.tif 000205
のアミノ−エステル（２０ｍｇ、０．０４７４ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）、チオフェン−２−カルボン酸（９．１ｍｇ、０．７１ミリモル）、ＥＤＣＩ（２６ｍｇ、１．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一夜撹拌する。
【０３１８】
反応溶液を水性１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で連続的に洗う。次いで有機相に、無水Ｎａ２ＳＯ４０．５ｇおよびＷＡ２１Ｊアミン−結合樹脂（Ｓupelco）０．２ｇを加える。混合物を０．５ｈ振とうし、固体を濾去する。濾液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで一夜振とうする。反応溶液をＳpeed  Ｖacで減圧濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得る。
【０３１９】
逆相分析ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度９２．７％が認められる。さらにＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２］を得る。
【０３２０】
実施例３１４
以下の合成によって、アミド−酸生成物に対しアミン−結合樹脂を用いる他の精製プロトコル（protocol）を例示する。
【化３０７】
0004332315.tif 000206
【０３２１】
無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の式：
【化３０８】
0004332315.tif 000207
のアミノ−エステル（２０ｍｇ、０．０４７４ミリモル）（実施例７／Ｂの記載に準じ製造）および３，５−ジメトキシ安息香酸（１３ｍｇ、０．０７１ミリモル）の混合物に、ＢＯＰ試薬（３１ｍｇ、０．０７１ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液、次いでＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２３ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液を加える。反応液をＲＴで一夜振とうする。揮発分をＳpeed  Ｖacで減圧除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加える。
【０３２２】
溶液を水性１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で連続的に洗う。有機相に０．５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４および０．２ｇのＷＡ２１Ｊアミン−結合樹脂（Ｓupelco）を加える。混合物を０．５ｈ振とうし、固体を濾去する。濾液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで一夜振とうする。
【０３２３】
反応溶液をＳpeed  Ｖacで１６ｈ減圧濃縮して、最終生成物を黄色ゴム状物で得る。逆相分析ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６×３３ｍｍカラム、１００％Ａ〜１００％Ｂの２分連続勾配、流速＝５ｍＬ／分、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４］により、生成物純度９０％が認められる。さらにＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、標記化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．３］を得る。
【０３２４】
実施例３１５〜３９１
上述の手順の１つを用い、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．の本発明化合物を製造する。
【化３０９】
0004332315.tif 000208
（アミド−酸）
【０３２５】
【化３１０】
0004332315.tif 000209
【０３２６】
【化３１１】
0004332315.tif 000210
【０３２７】
【化３１２】
0004332315.tif 000211
【０３２８】
【化３１３】
0004332315.tif 000212
【０３２９】
【化３１４】
0004332315.tif 000213
（アミド−酸）
【化３１５】
0004332315.tif 000214
【０３３０】
【化３１６】
0004332315.tif 000215
【０３３１】
【化３１７】
0004332315.tif 000216
【０３３２】
実施例３９２
【化３１８】
0004332315.tif 000217
Ａ．
【化３１９】
0004332315.tif 000218
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化３２０】
0004332315.tif 000219
のアミン（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）（実施例３／Ａの記載に準じ製造）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５７ミリモル）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後、ベンジルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）を加える。
【０３３３】
反応液を１４ｈ撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で溶離する、ＳＣＸカートリッジ［３ｇのＳＣＸカートリッジを予め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で連続して洗っておく］に通す。濾液を減圧濃縮して、上記Ａの粗尿素化合物（５３ｍｇ、８４％）を得、これは十分に純粋で、それ以上精製することなく次工程に使用することができる。
【０３３４】
Ｂ．
【化３２１】
0004332315.tif 000220
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の上記Ａ粗尿素−エチルエステル（５３ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ）の溶液を、ＲＴで２日間撹拌する。溶液を水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ２０ｍｍ×１００ｍｍカラムを使用；７０％Ａ／３０％Ｂ〜１００％Ｂの１０分連続勾配、流速＝２０ｍＬ／分、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（１２ｍｇ、２４％）をオフホワイト固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２
【０３３５】
実施例３９３
【化３２２】
0004332315.tif 000221
Ａ．
【化３２３】
0004332315.tif 000222
【０３３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の式：
【化３２４】
0004332315.tif 000223
のアミン（０．２５ｇ、０．６６ミリモル）（実施例６の記載に準じ製造）の溶液に、４−メトキシフェニルイソシアネート（０．２０ｇ、１．３２ミリモル）を一度に加え、得られる溶液をＲＴで１ｈ撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記化合物（０．３４ｇ、９７％）を無色油状物で得る。
【０３３７】
Ｂ．
【化３２５】
0004332315.tif 000224
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（４０：６０溶液、５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．１４ｇ、０．２６ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．１ｇ、４．３ミリモル）の溶液を、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物をＨＯＡｃで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２回）。
【０３３８】
コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物（０．１２ｇ、９０％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４（ｍ、２Ｈ）、７，４５（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）
【０３３９】
実施例３９４
【化３２６】
0004332315.tif 000225
Ａ．
【化３２７】
0004332315.tif 000226
５ｍＬのアセトン中の前記式：
【化３２８】
0004332315.tif 000227
のカルバモイルクロリド（実施例１３９／Ａ化合物；０．１５ｇ、０．３４ミリモル）、Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン（０．１４ｇ、１．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ミリモル）の溶液を、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して油状残渣を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記化合物（０．１２ｇ、６５％）を無色油状物で得る。
【０３４０】
Ｂ．
【化３２９】
0004332315.tif 000228
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（４０：６０溶液、５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．１２ｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、２．１ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（５９ｍｇ、５０％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）
【０３４１】
実施例３９５〜４１０
上述の手順の１つを用い、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される類縁体を合成する。
【化３３０】
0004332315.tif 000229
（尿素−酸）
【０３４２】
【化３３１】
0004332315.tif 000230
【０３４３】
【化３３２】
0004332315.tif 000231
【０３４４】
【化３３３】
0004332315.tif 000232
（尿素−酸）
【化３３４】
0004332315.tif 000233
【０３４５】
【化３３５】
0004332315.tif 000234
【０３４６】
実施例４１０
【化３３６】
0004332315.tif 000235
以下に示す手順を用い、溶液相ライブラリー・ランの一部として、標記化合物を製造する。
【０３４７】
Ａ．
【化３３７】
0004332315.tif 000236
ピリジン（２ｍＬ）中の１−ナフチルスルホニルクロリド（２６．８ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ミリモル）の混合物に、ピリジン（０．６ｍＬ）中の式：
【化３３８】
0004332315.tif 000237
のアミノ−ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）（実施例８の記載に準じ製造）の溶液を加える。反応液をＲＴで２０ｈ撹拌する。混合物に、樹脂−結合アミン（ＷＡ２１Ｊ、Ｓupelco；５．８ミリモル／ｇ添加、１５０ｍｇ）を加える。
【０３４８】
反応液をさらに４ｈ撹拌する。樹脂を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これを下記概要の手順で、クロマトグラフィー（ＣＵＳＩＬ１２Ｍ６カラム；Ｕnited  technology；６ｍＬカラム中２ｇの収着剤）に付す。
１）カラムをヘキサン（２０ｍＬ）で状態調整する。
２）残渣を最小容量のＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルカラムに加える。
３）カートリッジをｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：１）、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離する。所望画分（ＴＬＣで同定）を集め、濃縮して標記化合物を粘稠油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３４９】
Ｂ．
【化３３９】
0004332315.tif 000238
上記Ａ化合物／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．３ｍＬ）およびＴＭＳＩ（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．３ｍＬ）を連続して加える。反応混合物をＲＴで１２ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮して粗生成物を得る。
【０３５０】
生成物を、ＣＨＱＡＸ１２Ｍ６カラム（Ｕnited  technology；６ｍＬカラム中２ｇの収着剤）を用いる固相抽出により、下記概要の手順で精製する。
１）カラムをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で状態調整する
２）残渣を最小容量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＳＡＸカラムに加える
３）カートリッジをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５％ＭｅＯＨ、１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０％ＭｅＯＨ、１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で連続して洗う
４）生成物を１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨの溶液（２０ｍＬ）で溶離する
【０３５１】
最終生成物含有の画分を集め、Ｓpeed  Ｖacで減圧濃縮して、ＢＭＳ−３２９０７５（１６ｍｇ、６２％）を得る。逆相分析ＨＰＬＣにより、生成物純度９０％が認められる。さらに、ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、所望化合物の正確な分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．１］を得る。
【０３５２】
実施例４１１
【化３４０】
0004332315.tif 000239
Ａ．
【化３４１】
0004332315.tif 000240
（Ｘ＝ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ等）
【０３５３】
必要な置換ベンジルスルホニルクロリドの製造のために、以下に示す一般手順を用いた。
氷酢酸（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の４−フルオロベンジルメルカプタン（１．０ｇ、Ｌancaster）の０℃溶液に、Ｃｌ２ガスを１ｈ吹き込む。次いで反応混合物を氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、直ちにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）、最後に塩水（２００ｍＬ）で連続的に用心して洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して４−フルオロベンジルスルホニルクロリドを無色固体で得る（１．３ｇ、８９％）。
【０３５４】
Ｂ．
【化３４２】
0004332315.tif 000241
ピリジン（０．８ｍＬ）中の式：
【化３４３】
0004332315.tif 000242
の第二アミン・メチルエステル（２５ｍｇ、０．０６６ミリモル）（実施例６の記載に準じ製造）の溶液に、４−フルオロベンジルスルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．３３ミリモル、５当量）を加える。混合物を７５℃に加熱し、７５℃で一夜撹拌し、次いで減圧濃縮する。
【０３５５】
黒色残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の水性ＬｉＯＨ（０．３Ｍ溶液１．０ｍＬ）で１８ｈ処理し、次いで減圧濃縮する。残渣を１．０Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ２０ｍｍ×２５０ｍｍ逆相カラム；Ａ／Ｂ（６０：４０）〜１００％Ｂの１５分連続勾配、１０分保持時間、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製を行い、標記化合物（１２ｍｇ、３４％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ／ＭＳ）＝５３９．１
【０３５６】
実施例４１２〜４５６
上述の手順の１つを用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される類縁体を合成する。
【化３４４】
0004332315.tif 000243
（スルホンアミド−酸）
【０３５７】
【化３４５】
0004332315.tif 000244
【０３５８】
【化３４６】
0004332315.tif 000245
【０３５９】
【化３４７】
0004332315.tif 000246
（スルホンアミド−酸）
【化３４８】
0004332315.tif 000247
【０３６０】
【化３４９】
0004332315.tif 000248
【０３６１】
実施例４５７
【化３５０】
0004332315.tif 000249
Ａ．
【化３５１】
0004332315.tif 000250
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル・２−ヒドロキシピリジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、１．３ミリモル）、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（０．３２ｇ、１．５６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．３８ｇ、１．５６ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（０．２ｍＬ、１．９５ミリモル）を滴下し、反応液を２５℃で１２ｈ撹拌する。溶液を減圧濃縮し、ＳｉＯ２にてクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して、標記化合物（０．２８ｇ、６３％）を油状物で得る。
【０３６２】
Ｂ．
【化３５２】
0004332315.tif 000251
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．２８ｇ、０．８２ミリモル）の−７８℃溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．０ｍＬ、１．９５ミリモル）を加え、反応液を−７８℃で４ｈ撹拌する。反応液のアリコートのＴＬＣにより、対応するアルデヒドおよびアルコール両方の存在が認められる。反応液を２５℃に加温し、ＲＴで１ｈ撹拌した後、ＴＬＣによるとアルコールのみが見られる。水で反応を抑え、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る。この粗物質をそれ以上精製せずに、次反応に用いる。
【０３６３】
Ｃ．
【化３５３】
0004332315.tif 000252
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．６ミリモル）およびＤＭＳＯ（０．３７ｍＬ、５．２ミリモル）の−７８℃溶液に、上記Ｂ化合物（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中０．４２ｇの粗物質）の溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で２ｈ撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を滴下する。反応混合物をさらに−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いで２５℃までゆっくりと加温する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮して、標記化合物（０．４０ｇ、９５％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３６４】
Ｄ．
【化３５４】
0004332315.tif 000253
上記Ｃ化合物（＜０．８２ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（０．５ｇ、４．０ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８５ｇ、４．０ミリモル）およびＤＣＥ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌する。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮して、標記化合物（０．３１ｇ、８２％）を油状物で得（分析逆相ＨＰＬＣにより、純度＞９５％）、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３６５】
Ｅ．
【化３５５】
0004332315.tif 000254
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）、４−フェノキシベンズアルデヒド（０．０４８ｇ、０．２６ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８２ｇ、０．３９ミリモル）の混合物を、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮して、ターシャリアミノメチルエステルを油状残渣で得る。
【０３６６】
この残渣に、ＬｉＯＨ（０．０５０ｇ）およびＨ２Ｏ／ＴＨＦ（６０：４０溶液、２ｍＬ）を加え、反応液をＲＴで１２ｈ撹拌する。分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（３０：７０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、流速＝２５ｍＬ／分、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（９０：１０：０．１）］を行って、標記化合物（０．０２１ｇ、３０％）をＴＦＡ塩で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｔ、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｔ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）
【０３６７】
実施例４５８
【化３５６】
0004332315.tif 000255
Ａ．
【化３５７】
0004332315.tif 000256
２−ヒドロキシピリジン−６−カルボン酸（１．３０ｇ、９．４ミリモル）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、１２ｈ加熱還流する。この時点で分析ＨＰＬＣにより、反応が終了する。反応混合物を減圧濃縮して明黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、標記化合物を固体で得る（０．４３ｇ、３０％）。
【０３６８】
Ｂ．
【化３５８】
0004332315.tif 000257
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（０．４３ｇ、２．８ミリモル）、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（０．６８ｇ、３．３ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１．０ｇ、４．０７ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．６６ｍＬ、４．２ミリモル）を加え、反応液をＲＴで１２ｈ撹拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０％アセトン／ヘキサン）に付して、標記化合物を油状物で得る（０．９２ｇ、９７％）。
【０３６９】
Ｃ．
【化３５９】
0004332315.tif 000258
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（０．９２ｇ、２．７ミリモル）の溶液に、−７８℃にてＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、５ｍＬ）を滴下し、得られる反応液を２ｈにわたり０℃まで加温せしめる。次いで混合物に、２・３片の氷を入れて反応を抑える。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）間に分配する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して油状物（０．９２ｇ、９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用いる。
【０３７０】
Ｄ．
【化３６０】
0004332315.tif 000259
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４７ｍＬ、５．４ミリモル）およびＤＭＳＯ（０．３６ｍＬ、１０．８ミリモル）の溶液に、−７８℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（０．９２ｇ、＞２．７ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を滴下する。反応混合物をさらに−７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いでゆっくりと２５℃まで加温する。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３と塩水で連続して洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧濃縮して標記化合物（０．９０ｇ、１Ｈ−ＮＭＲ分析により純度＞９０％）を油状物で得る。この物資をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０３７１】
Ｅ．
【化３６１】
0004332315.tif 000260
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（０．９０ｇ、２．７ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（１．７ｇ、１３．５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ、８．１ミリモル）を一度に加える。得られる溶液を２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％アセトン／ヘキサン）に付して、標記化合物（０．８６ｇ、８３％）を無色油状物で得る。
【０３７２】
Ｆ．
【化３６２】
0004332315.tif 000261
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）、４−フェノキシベンズアルデヒド（０．０３０ｇ、０．１５ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６０ｇ、０．３ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％アセトン／ヘキサン）に付して、アミノ−エステル標記化合物（５６ｍｇ、＞９５％）を無色油状物で得る。
【０３７３】
Ｇ．
【化３６３】
0004332315.tif 000262
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（６：４溶液、２ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（５６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＬｉＯＨ（０．０５０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して白色固体を得、これをＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（３０：７０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、流速＝２５ｍＬ／分、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製する。標記化合物（４１ｍｇ、７２％）をＴＦＡ塩で得る。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４）：７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）によるＣ３４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５＝５５０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７５】
実施例４５９
【化３６４】
0004332315.tif 000263
Ａ．
【化３６５】
0004332315.tif 000264
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール（１．０７ｇ、５．２５ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１．３８ｇ、５．２５ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシフェニルエチルアミン（１．２４ｇ、５．２５ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（０．８３ｍＬ、５．２５ミリモル）を加える。反応液をＲＴに加温せしめ、１５ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜４：１の段階的勾配）に付して、標記化合物（１．４３ｇ、６５％）を得る。
【０３７６】
Ｂ．
【化３６６】
0004332315.tif 000265
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（１．０１ｇ、２．３７ミリモル）およびＴＦＡ（８ｍＬ）の溶液を、ＲＴで４．５ｈ撹拌する。溶液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｋ２ＣＯ３固体のパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、対応する粗アミンを得る。該粗アミン／ＴＨＦ（１１．９ｍＬ）の溶液に、ピリジン（０．３８３ｍＬ、４．７４ミリモル）および２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．８５ｇ、３．１９ミリモル）を加え、溶液をＲＴで１５ｈ撹拌する。
【０３７７】
この時点で幾らかの出発物質がなお残存しているので、さらに上記スルホニルクロリド（０．３２ｇ、１．２ミリモル）を加える。さらに４ｈ後、ＨＰＬＣ分析により、全ての出発物質の消失が認められる。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮して式：
【化３６７】
0004332315.tif 000266
の粗２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドを得る。
【０３７８】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の粗２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（過剰）およびｔ−ブチルブロモアセテート（７．１１ミリモル）を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌する。ＨＰＬＣ分析により、生成物と出発物質の比が２／１であることがわかる。さらに反応混合物にＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３およびｔ−ブチルブロモアセテートを加える。反応は２ｈで終了する。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗ｔ−ブチルエステルを得る。この粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜２：１の段階的勾配）に付して、標記化合物（０．６６３ｇ、全収率４２％）を得る。
【０３７９】
Ｃ．
【化３６８】
0004332315.tif 000267
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（０．６６３ｇ、０．９９５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０８ｍＬ、１．４９ミリモル）およびメルカプト酢酸（０．０９０ｍＬ、１．２９ミリモル）を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌する。次いで反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜２：１の段階的勾配）に付して、標記化合物（０．２６５ｇ、６１％）を得る。
【０３８０】
Ｄ．
【化３６９】
0004332315.tif 000268
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（０．０１５ｇ、０．０３４４ミリモル）の溶液に、４−フェノキシベンズアルデヒド（０．１０３ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３６５ｇ、０．１７２ミリモル）を加える。反応液をＲＴで１５ｈ撹拌する。反応混合物を綿栓で濾過して、透明溶液を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。
【０３８１】
粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、２０％Ｂ〜１００％Ｂの２５分勾配、１５分の１００％Ｂ保持、保持時間＝２９．１分］で精製して、ｔ−ブチルエステルを得る。この物質の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をゆっくり加える。反応液をＲＴで一夜撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物（０．０１２ｇ、６１％）を得る。ＬＣ／ＭＳにより、正確な［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３を得る。
【０３８２】
実施例４５９／Ｃ化合物と種々の芳香族アルデヒドを用い、実施例４５９／Ｄの記載と同じ還元性アミノ化操作によって、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される他の類縁体を合成する。加えて、実施例１３６化合物の合成で前記した一般法を用いて、実施例４６１化合物などのカルバメート−酸も合成した。
【０３８３】
【化３７０】
0004332315.tif 000269
【化３７１】
0004332315.tif 000270
【０３８４】
実施例４６３
【化３７２】
0004332315.tif 000271
Ａ．
【化３７３】
0004332315.tif 000272
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の実施例２３０酸（２４０ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ、０．４９ミリモル）、ＥＤＡＣ（９４ｍｇ、０．４９ミリモル）および２−シアノエチルアミン（３４ｍｇ、０．４９ミリモル）を加える。溶液をＲＴで１８ｈ撹拌し、次いでＬＣ−ＭＳによる反応液の分析から、なお出発物質の存在が認められる。
【０３８５】
別途２−シアノエチルアミン（３４ｍｇ、０．４９ミリモル）を加え、反応混合物をＲＴで４８ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ）で連続して洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。得られる白色残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃを用心して加え沈殿を行って、アミド生成物の標記化合物（１８４ｍｇ、７０％）を白色固体で得る。
【０３８６】
Ｂ．
【化３７４】
0004332315.tif 000273
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（１８０ｍｇ、０．３２ミリモル）の０℃溶液に、Ｐｈ３Ｐ（８３ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＤＥＡＤ（１００μＬ、０．６４ミリモル）およびＴＭＳＮ３（８５μＬ、０．６４ミリモル）を連続して加える。
【０３８７】
反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。ＬＣ−ＭＳ分析により、かなりの量の出発物質がなお残存しているのが認められる。次いで反応混合物を元の容量の２／３まで減圧濃縮し、さらにＰｈ３Ｐ、ＤＥＡＤおよびＴＭＳＮ３（各試薬共１当量）を加える。反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する。溶液を５％ＣＡＮ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌する。反応溶液を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）に付して、標記化合物（１００ｍｇ、５３％）を白色固体で得る。
【０３８８】
Ｃ．
【化３７５】
0004332315.tif 000274
ＴＨＦ／１，４−ジオキサン（６：１、１．４ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ溶液、０．６ｍＬ、３．５当量）を加える。混合物をＲＴで１４ｈ撹拌し、次いで１．０Ｍ−Ｈ３ＰＯ４水溶液でｐＨ〜２に酸性化する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機相を水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記テトラゾール（３５ｍｇ、３８％）を白色泡状物で得る。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、正確な分子イオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３を得る。
【０３８９】
実施例４６４
【化３７６】
0004332315.tif 000275
Ａ．
【化３７７】
0004332315.tif 000276
乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４．０９ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（５４４ｍｇ、４．０９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４９５ｍｇ、４．９ミリモル）の混合物を、ＲＴで３ｈ撹拌する。次いでＮａＢＨ４（１５５ｍｇ、４．０９ミリモル）を３回に分けて加える。反応液をさらにＲＴで３０分間撹拌する。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加えて、残っているＮａＢＨ４を消失させ、次いで水性ＨＣｌ（１Ｎ溶液、１０ｍＬ）を加える。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗い、次いで１Ｎ水性ＮａＯＨで注意深く＜ｐＨ＝７〜８に塩基性化する。次に水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出する。オレンジ−赤色溶液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色粘稠油状物で得る。
【０３９０】
Ｂ．
【化３７８】
0004332315.tif 000277
上記Ａ化合物（３８ｍｇ、０．１９５ミリモル）、４−メトキシフェニル・クロロホルメートおよびピリジン（３９ｍｇ、５ミリモル）を、０．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に５分間溶解する。次いで反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ溶液、２ｍＬ×２）で洗う。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７：３）に付して、標記化合物（４０ｍｇ、５９％）を淡黄色油状物で得る。
【０３９１】
Ｃ．
【化３７９】
0004332315.tif 000278
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（４０ｍｇ、０．１１６ミリモル）、２−［２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（Ｍaybridge；２４ｍｇ、０．１１６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４０ｍｇ、０．１５１ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（２６ｍｇ、０．１５１ミリモル）を滴下する。溶液をＲＴで一夜撹拌する。オレンジ−赤色溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５０％Ａ／５０％Ｂ〜１００％Ｂの１０分連続勾配、Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＳＨ−３４３−５ＯＤＳ２０×１００ｍｍ（５μｍ）カラム］で精製して。標記化合物（３０ｍｇ、４７％）を黄色粘稠油状物で得る。
【０３９２】
Ｄ.
【化３８０】
0004332315.tif 000279
上記Ｃ化合物をＭeＯＨ(３mL)およびＨ２Ｏ(０.３mL)に溶解する。この溶液にＬiＯＨ(３mg)を加え、反応液をＲＴで３ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、溶液を１Ｎ水性ＨＣlでpＨ＝〜３−４に酸性化する。水性相をＥtＯＡc(１０mL×３)で抽出する。
【０３９３】
コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体で得る(１８mg，６４％)。ＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー）により、正確な分子イオン［(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１６］を得る。
１Ｈ−ＮＨＲ（δ）：２.２７−２.３２（ｍ、３Ｈ）、２.９６−２.９８（ｍ、２Ｈ）、３.６５−３.６９（ｄ、３Ｈ）、４.０６−４.２０（ｍ、４Ｈ）、４.５５−４.６３（ｄ、２Ｈ）、６.７４−６.９３（ｍ、４Ｈ）、７.１９−７.３５（ｍ、２Ｈ）、７.８８−７.９０（ｍ、２Ｈ）
【０３９４】
実施例４６５
【化３８１】
0004332315.tif 000280
Ａ.
【化３８２】
0004332315.tif 000281
ＭeＯＨ（１mL）中のβ−アラニン・メチルエステル塩酸塩（５１mg、０.３６３ミリモル）、Ｅt３Ｎ（５０μL、０.３６３ミリモル）および式：
【化３８３】
0004332315.tif 000282
のアルデヒド（１００mg、０.３３ミリモル）の混合物を、ＲＴで３ｈ撹拌する。次いでＮaＢＨ４（１４mg、０.３６３ミリモル）を加え、反応液をＲＴで１ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を飽和水性Ｎa２ＣＯ３とＥtＯＡc（共に２０mL）間に分配する。有機相を減圧濃縮して、標記Ａ化合物を黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに、次工程に用いる。
【０３９５】
Ｂ.
【化３８４】
0004332315.tif 000283
ＣＨ２Ｃl２（２mL）中の上記Ａ化合物（２０mg、０.０５０ミリモル）およびピリジン（０.５０mL）の溶液に、３−クロロフェニル・クロロホルメート（１４mg、０.０７０ミリモル）を加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで揮発分を減圧除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×７５mm逆相カラム；Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｂ化合物を得る。
【０３９６】
Ｃ.
【化３８５】
0004332315.tif 000284
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）中の上記Ｂ化合物およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（５mg）の溶液を、ＲＴで１ｈ撹拌する。反応溶液を水性ＨＣlでpＨ３に酸性化し、次いでＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮して、標記化合物（５mg、１８％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５.２、５３７.２
【０３９７】
実施例４６６
【化３８６】
0004332315.tif 000285
式：
【化３８７】
0004332315.tif 000286
のアルデヒドを用いる以外は、実施例４６５と同様な操作を用いて、標記化合物を合成する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５.２、５３７.２
【０３９８】
上述の操作を用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.で示される化合物を製造する。
実施例４６７〜４６９
【化３８８】
0004332315.tif 000287
【０３９９】
【化３８９】
0004332315.tif 000288
【０４００】
実施例４７０〜４７２
【化３９０】
0004332315.tif 000289
【化３９１】
0004332315.tif 000290
【０４０１】
実施例４７３
【化３９２】
0004332315.tif 000291
Ａ.
【化３９３】
0004332315.tif 000292
３−ヨードフェノール（２.０g、９.１ミリモル）、無水酢酸（４.６g、４５.５ミリモル）およびピリジン（３.６g、４５.５ミリモル）の混合物を、ＣＨ２Ｃl２（２０mL）中３ｈ撹拌する。得られる混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃl（１００mL×３）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（２.３０g、９７％）を黄色油状物で得る。
【０４０２】
Ｂ.
【化３９４】
0004332315.tif 000293
ジエチルアミン（１０mL）中の上記Ａ化合物（１.００g、４.０ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（７８０mg、８ミリモル）、ＣuＩ（１５mg、０.０８ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)２Ｐd２Ｃl２（２８mg、０.０４ミリモル）の混合物を、ＲＴで３ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、粗上記Ｂ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４０３】
Ｃ.
【化３９５】
0004332315.tif 000294
ＣＨ２Ｃl２（２mL）中の粗上記Ｂ化合物の溶液に、ピリジン（３mL、３７ミリモル）および無水酢酸（４mL、４２ミリモル）を加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃl（３０mL）とＣＨ２Ｃl２間に分配する。有機相をさらに飽和水性ＮＨ４Ｃl（３０mL）およびＨ２Ｏ（１００mL）で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程を用いる。
【０４０４】
Ｄ.
【化３９６】
0004332315.tif 000295
ＴＨＦ（１０mL）中の粗上記Ｃ化合物およびＢu４ＮＦ（１.１g、１２ミリモル）の溶液を、ＲＴで１.７ｈ撹拌した後、全ての出発物質が消失する。反応溶液をＨ２Ｏで洗い、セライトを加え、揮発分を減圧除去する。固体をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、上記Ｄ化合物（４００mg、３ステップにわたり６３％）を得る。
【０４０５】
Ｅ．
【化３９７】
0004332315.tif 000296
ＭeＯＨ（２０mL）中の上記Ｄ化合物（４００mg、２.５ミリモル）およびＰd／ＣaＣＯ３／Ｐd触媒（４０mg、Ａldrich）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で３０分間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝９５：５）に付して、上記Ｅ化合物（３１０mg、７７％）を無色油状物で得る。
【０４０６】
Ｆ.
【化３９８】
0004332315.tif 000297
ＤＣＥ（１０mL）中の上記Ｅ化合物（３１０mg、１.９ミリモル）の０℃溶液に、ジエチル亜鉛（４９１μL、４.８ミリモル、Ａldrich）およびＩＣＨ２Ｃl（７００μL、９.６ミリモル）を連続して滴下する。反応混合物をＲＴに加温し、ＲＴで３ｈ撹拌した後、飽和水性ＮＨ４ＣlとＥtＯＡc（各５０mL）間に分配する。有機相を飽和水性ＮＨ４ＣlおよびＨ２Ｏ（各５０mL）で洗い、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、上記Ｆ化合物（２３０mg、６９％）を無色油状物で得る。
【０４０７】
Ｇ.
【化３９９】
0004332315.tif 000298
ＭeＯＨ（５mL）中の上記Ｆ化合物（１００mg、０.５７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５７mg、１.１ミリモル）の混合物を、ＲＴで一夜撹拌する（非反応）。水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１.１mL、１.１ミリモル）を加え、溶液をＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分配する。有機相を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、上記Ｇ化合物（７０mg、９２％）を黄色油状物で得る。
【０４０８】
Ｈ.
【化４００】
0004332315.tif 000299
ＤＭＦ（０.２mL）中の上記Ｇ化合物（６mg、０.０４５ミリモル）の溶液に、カリウム・ｔ−ブトキシド（５mg、０.０５ミリモル）を加える。反応液をＲＴで２分間撹拌した後、式：
【化４０１】
0004332315.tif 000300
のカルバモイルクロリド（２０mg、０.０４５ミリモル）を加え、反応液をＲＴで１５分間撹拌する。次いで揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝７：３）に付して、上記Ｈ化合物（１１mg、４５％）を黄色油状物で得る。
【０４０９】
Ｉ.
【化４０２】
0004332315.tif 000301
ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１混合物、１０mL）中の上記Ｈ化合物およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。次いで溶液を水性ＨＣlでpＨ〜３に酸性化し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１０.１mg、９５％）をオフホワイト凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.３
【０４１０】
実施例４７４
【化４０３】
0004332315.tif 000302
Ａ．
【化４０４】
0004332315.tif 000303
ＤＭＦ（２０mL）中の３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２.００g、１.０ミリモル）、エチル・ブロモアセテート（１.６７g、１.０ミリモル）およびＣs２ＣＯ３（３.２５g、１.０ミリモル）の混合物を、ＲＴで８ｈ撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（３００mL）とＥtＯＡc（１００mL）間に分配する。水性相をＥtＯＡc（１００mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝８５：１５）に付して、上記Ａ化合物（３.４８g、＞１００％）を無色油状物で得る。
【０４１１】
Ｂ.
【化４０５】
0004332315.tif 000304
乾燥ＴＨＦ（５０mL）中の上記Ａ化合物（３.４g、１１.９ミリモル）の溶液にＡr下、ＬiＡlＨ４（０.５Ｍ−ＴＨＦ溶液、３６mL、１７.８ミリモル）を滴下する。反応液をＲＴで１ｈ撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃl（１mL）をゆっくり加えて、反応を抑える。揮発分を減圧除去し、残渣をＥtＯＡc（１００mL）と１Ｍ水性ＨＣl間に分配する。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物（２.４g、９８％）を白色固体で得る。
【０４１２】
Ｃ.
【化４０６】
0004332315.tif 000305
ＣＨ２Ｃl２中の上記Ｂ化合物（２.４g、９.８ミリモル）およびＰh３Ｐ（３.１g、１４.７ミリモル）の溶液に、Ｃ Ｂr４（４.８０g、１４.７ミリモル）を加える。反応液をＲＴで一夜撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝９５：５）に付して、上記Ｃ化合物（２.８g、９３％）を白色固体で得る。
【０４１３】
Ｄ.
【化４０７】
0004332315.tif 000306
トルエン（２０mL）中の上記Ｃ化合物（３１０mg、１.０ミリモル）およびカリウム・ｔ−ブトキシド（１１３mg、２.０ミリモル）の混合物を、１０５℃で２０分間加熱する。さらにＫＯtＢu（５６mg、１.０ミリモル）を加え、反応液をさらに１０５℃で１０分間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（１００mL）とＥtＯＡc（１００mL）間に分配する。有機相をＨ２Ｏ（１００mL×２）で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。別途上記Ｃ化合物（５００mg、１.６３ミリモル）とＫＯtＢu（１８２mg、１６ミリモル）を用いて、反応を繰返す。コンバインした粗反応生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン）に付して、上記Ｄ化合物（５９０mg、８９％）を無色油状物で得る。
【０４１４】
Ｅ.
【化４０８】
0004332315.tif 000307
ＤＣＥ（１００mL）中の上記Ｄ化合物（１.４g、６２ミリモル）の０℃溶液に、ジエチル亜鉛（１.６mL、１６ミリモル）を滴下した後、ＩＣＨ２Ｃl（５.４６g、３１ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴに加温せしめ、ＲＴで一夜撹拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣlで洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン）に２回付して、回収した出発物質の上記Ｄ化合物（２５０mg、１８％）に加えて、上記Ｅ化合物（５１０mg、３０％）を得る。
【０４１５】
Ｆ.
【化４０９】
0004332315.tif 000308
液体ＮＨ３（３０mL）中の上記Ｅ化合物（５１０mg、２.２ミリモル）の−７８℃溶液に、Ｎa（５００mg、２２ミリモル）を加える。暗ブルー色溶液を−７８℃で４ｈ撹拌し、次いでＲＴまで一夜加温せしめる。残った固体残渣を１Ｍ水性ＨＣlとＥtＯＡc（各５０mL）間に分配する。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、上記Ｆ化合物（２４０mg、７５％）を黄色油状物で得る。
【０４１６】
Ｇ.
【化４１０】
0004332315.tif 000309
ＤＭＦ（１０mL）中の上記Ｆ化合物（１５０mg、１.０ミリモル）の溶液に、ＫＯtＢu（１１２mg、１.０ミリモル）と、ＤＭＦ（０.５mL）中の式：
【化４１１】
0004332315.tif 000310
のカルバモイルクロリド（４４mg、１.０ミリモル）（実施例５および１３９の記載に準じ製造）の溶液を連続して加える。反応液をＲＴで１５分間撹拌した後、分析ＨＰＬＣによって全ての出発物質の消失が認められる。混合物をＨ２ＯとＥtＯＡc（各１００mL）間に分配する。有機相をＨ２Ｏ（１００mL×２）で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、不純な上記Ｇ化合物を黄色油状物で得る。
【０４１７】
Ｈ.
【化４１２】
0004332315.tif 000311
ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０mL）中の上記Ｇ化合物（５５６mg、１.０ミリモル）およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１６mg、２.８ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ２に酸性化し、次いでＥtＯＡc（４０mL×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｓ５  ＯＤＳ  ５０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（１２０mg、２ステップにわたり３０％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３.２
【０４１８】
実施例４７５
【化４１３】
0004332315.tif 000312
実施例４７４／Ｆ化合物と、式：
【化４１４】
0004332315.tif 000313
のカルバモイルクロリド（４４０mg、１.０ミリモル）（実施例６および１３９の記載に準じ製造）から、次いで実施例４７４と同様にＬiＯＨ／Ｈ２Ｏ加水分解を行って、標記化合物を合成する。標記化合物を単離し、精製して無色油状物とする（３４０mg、２ステップにわたり９２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３.３
【０４１９】
上述の操作を用いて、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.で示される化合物を製造する。
実施例４７６〜４８４
【化４１５】
0004332315.tif 000314
【０４２０】
【化４１６】
0004332315.tif 000315
【０４２１】
実施例４８５〜４９４
【化４１７】
0004332315.tif 000316
【０４２２】
【化４１８】
0004332315.tif 000317
【０４２３】
【化４１９】
0004332315.tif 000318
【０４２４】
実施例４９２
【化４２０】
0004332315.tif 000319
前記の手順に従って、実施例４９２化合物を合成する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ０.６８（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈz、２Ｈ）、０.９４（ｔ、Ｊ＝４.４Ｈz、２Ｈ）、１.８７（ｍ、１Ｈ）、２.４２（ｓ、３Ｈ）、３.０６（ｓ、２Ｈ）、４.０２（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈz、２Ｈ）、４.２２（ｔ、Ｊ＝５.２Ｈz、２Ｈ）、４.６０（２ピーク、２Ｈ）、６.８４−６.８９（ｍ、４Ｈ）、７.１５−７.２６（ｍ、４Ｈ）、７.４０−７.４７（ｍ、３Ｈ）、７.９８−８.００（ｍ、２Ｈ）
【０４２５】
上記カルバメート−酸類縁体の合成に対し必要な（商業上入手不可）フェノール化合物およびクロロホルメート化合物は、以下の手順に従って製造した。
３−フルオロ−４−メチル−フェニル・クロロホルメート：
【化４２１】
0004332315.tif 000320
【０４２６】
Ａ.
【化４２２】
0004332315.tif 000321
５−メトキシ−２−メチルアニリン（５.０g、３６ミリモル）、ＨＣl（１２Ｍ溶液、７.６mL、９１ミリモル）およびＨ２Ｏ（１１mL）の混合物を、６０℃にて完全な溶解が起こるまで１５分間加熱する。反応液を０℃に冷却し、ＮaＮＯ２（２.５g、３６ミリモル）の水溶液を滴下する（内部温度＜７℃）。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＨＢＦ４の０℃溶液（４８％溶液、５.３mL、４０ミリモル）を用心して加える。反応液を０℃で２０分間撹拌し、得られる褐色固体を濾別し、氷水（１０mL×３）およびＨ２Ｏ（１０mL×２）で洗う。固体を高減圧下で２０ｈ乾燥し、次いでＢＦ３の発生（白煙）がなくなるまで加熱（ヒートガン）する。得られる褐色油状物をＥtＯＡcとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、Ｋugelrohr で蒸留して、３−フルオロ−４−メチルアニソール（１.６g、３１％）を無色油状物で得る。
【０４２７】
Ｂ.
【化４２３】
0004332315.tif 000322
ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の３−フルオロ−４−メチルアニソール（１.６２g、１１.６ミリモル）の−７０℃溶液に、Ｂ Ｂr３（１０mL、１２ミリモル）を滴下する。反応混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、０℃で２ｈ撹拌する。反応液をＲＴに加温し、減圧濃縮し、残渣をＨ２ＯとＥtＯＡc間に分配する。有機相をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して３−フルオロ−４−メチルフェノール（１.１g、７５％）を油状物で得る。
【０４２８】
Ｃ.
【化４２４】
0004332315.tif 000323
シールしたチューブのクロロベンゼン（１０mL）中の３−フルオロ−４−メチルフェノール（１.１g、８.７ミリモル）、ホスゲン（１.９３Ｍトルエン溶液、５.９mL、８.７ミリモル）、ＤＭＦ（１０μL）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン（１.２７g、８.７ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌し、次いで８０℃で２ｈ撹拌する。反応液をＲＴに冷却し、ＲＴで１ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＫugelrohr で蒸留して、３−フルオロ−４−メチルフェニル・クロロホルメート（８００mg、４９％）を透明油状物で得る。
【０４２９】
３−クロロ−４−メチル−フェニル・クロロホルメート：
【化４２５】
0004332315.tif 000324
３−クロロ−４−メチルアニソール（１.０g）から、上記と同じ方法を用いて（Ｂ Ｂr３−仲介メチルエーテル開裂、次いでホスゲンによる処理）、３−クロロ−４−メチルフェニル・クロロホルメート（６００mg、２ステップの全収率４５％）を合成する。
【０４３０】
３−ブロモ−４−メチル−フェニル・クロロホルメート：
【化４２６】
0004332315.tif 000325
【０４３１】
Ｈ２Ｏ（７.５mL）中の３−ブロモ−４−メチルアニリン（５g、２７ミリモル）およびＨ２ＳＯ４（１６Ｍ溶液、５.５mL）の０℃混合物に、水性ＮaＮＯ２（１.９３g、７.５mLのＨ２Ｏ中、２８ミリモル）の溶液を滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃で２ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、ＥtＯＡc（２回）で抽出する。コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して３−ブロモ−４−メチルフェノール（１.７２g、３４％）を油状物で得る。このフェノール化合物を、上記３−フルオロ−４−メチルフェニル・クロロホルメートの場合と同じ操作（ホスゲン／ジメチルアニリン／ヒート）を用いて、３−ブロモ−４−メチルフェニル・クロロホルメート（１.９g、８２％）に変換する。
【０４３２】
３−フルオロ−４−メチルフェニル・クロロホルメートの場合と同様な方法で（ホスゲン／ジメチルアニリン／ヒート）、２−メトキシフェノール（２g）および３−メトキシフェノール（２g）からそれぞれ、２−メトキシフェニル・クロロホルメート（１.５g）および３−メトキシフェニル・クロロホルメート（１.５g）を共に合成する。
【０４３３】
３−クロロ−４−メトキシフェノール：
【化４２７】
0004332315.tif 000326
Ｈ２Ｏ／濃Ｈ２ＳＯ４（１：１、１００mL）中の３−クロロ−４−メトキシアニリン（１.０g、６.４ミリモル）の０℃溶液に、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＮaＮＯ２（０.５g、７.６ミリモル）の溶液を極めてゆっくりと加える。深い黄色の煙が発生し、次いで黒色の溶液を３０分間加熱還流する。混合物をＥtＯＡc（５０mL×４）で抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、３−クロロ−４−メトキシフェノール（３００mg、３０％）を黄色油状物で得る。
【０４３４】
３−フルオロ−４−メトキシ−フェノール：
【化４２８】
0004332315.tif 000327
ＣＨ２Ｃl２（３００mL）中の３'−フルオロ−４'−メトキシアセトフェノン（１０g、５９ミリモル）およびｍ−クロロ過安息香酸（純度５０％；３０g、８９ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。溶液を飽和水性Ｎa２ＣＯ３で洗い、ＳiＯ２のパッドで濾過し（溶離剤としてＣＨ２Ｃl２）、最後にクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、粗生成物（３'−フルオロ−４'−メトキシフェニルアセテート；６３g）を得る。
【０４３５】
ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１混合物、１００mL）中の上記粗物質およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（５g、１２０ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分配する（水性層 pＨ〜３）。水性相をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して３−フルオロ−４−メトキシフェノール（６.１g、７２％）を油状物で得る。
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから出発し、正確な類似操作を用いて３−ブロモ−４−メトキシフェノール（４.３９g、２ステップで４７％）を合成する。
【０４３６】
３−プロピルフェノール：
【化４２９】
0004332315.tif 000328
Ａ.
【化４３０】
0004332315.tif 000329
ジエチルアミン（１０mL）中の３−ヨードアニソール（２g、８.５ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（１.６７g、１７ミリモル）、ＣuＩ（３２mg、０.１７ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)２ＰdＣl２（５９mg、０.０８５ミリモル）の混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcと塩水間に分配する。有機相を塩水（１０mL×２）で洗い、次いでＳiＯ２パッドで濾過する。揮発分を減圧除去して、粗生成物（３−トリメチルシリルエチニル・アニソール）を明黄色油状物で得る。この粗生成物とテトラブチルアンモニウムフルオライド（６.６g、２６ミリモル）のＴＨＦ（１０mL）溶液を、ＲＴで１５分間撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝９：１）に付して、上記Ａ化合物（１.０g、８９％）を黄色油状物で得る。
【０４３７】
Ｂ.
【化４３１】
0004332315.tif 000330
無水ＴＨＦ（５mL）中の上記Ａ化合物（１.０g、７.６ミリモル）の０℃溶液に、ｎ−ＢuＬi（２.０Ｍヘキサン溶液、４.５mL、９.１ミリモル）を滴下する。得られる黄色溶液を０℃で３０分間撹拌する。次いで沃化メチル（１.６g、１１.４ミリモル）を加え、反応液をＲＴに加温し、ＲＴで３０分間撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｎ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分配する。水性相をＥtＯＡc（２０mL×３）で抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物（１.０g、９２％）を黄色油状物で得る。
【０４３８】
Ｃ.
【化４３２】
0004332315.tif 000331
上記Ｂ化合物（１.０g）／ＭeＯＨ（５mL）の溶液を、Ｈ２雰囲気下１０％Ｐd／Ｃ（１０mg）上で一夜撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を減圧濃縮して、上記Ｃ化合物（１.０g、１００％）を黄色油状物で得る。
【０４３９】
Ｄ.
【化４３３】
0004332315.tif 000332
ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の上記Ｃ化合物（１.０g、６.６ミリモル）の−７８℃溶液に、Ｂ Ｂr３（１Ｍ−ＣＨ２Ｃl２溶液、４.８mL）を加える。反応液をＲＴに加温し、ＲＴで３ｈ撹拌した後、これを水性１Ｍ−ＨＣlとＣＨ２Ｃl２間に用心して分配する。有機相を水性ＮＨ４Ｃlで洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して３−プロピルフェノール（９００mg、１００％）を黄色油状物で得る。
【０４４０】
実施例４９５
【化４３４】
0004332315.tif 000333
Ａ.
【化４３５】
0004332315.tif 000334
トルエン中の安息香酸（１.２２g、１０ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（１.１５g、１０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５.５２g、４０ミリモル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.２３g、１ミリモル）の混合物を、８０℃で２ｈ撹拌する。次いでエチルヒドラジン・アセテート塩酸塩（１.５５g、１０ミリモル）を加え、反応液をさらに３０分間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物（３５０mg、１６％）を白色固体で得る。
【０４４１】
Ｂ.
【化４３６】
0004332315.tif 000335
ＤＣＥ（３mL）中の上記Ａ化合物（４９mg、０.２２ミリモル）および式：
【化４３７】
0004332315.tif 000336
のアルデヒド（５０mg、０.１０ミリモル）の０℃溶液に、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（３０mg、０.４２ミリモル）を加える。反応液をＲＴに加温し、ＲＴで２ｈ撹拌し、次いで６０℃で１８ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｂ化合物を得る。
【０４４２】
Ｃ.
【化４３８】
0004332315.tif 000337
ＴＨＦ（１mL）中の上記Ｂ粗化合物の溶液および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.３mL、０.３ミリモル）を、ＲＴで３ｈ撹拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣｌでpＨ〜３に酸性化する。水性相をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２２分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）および溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（２６mg、２ステップにわたる収率３３％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.３
【０４４３】
実施例４９６
【化４３９】
0004332315.tif 000338
Ａ.
【化４４０】
0004332315.tif 000339
ＭeＯＨ（２mL）中の式：
【化４４１】
0004332315.tif 000340
のアルデヒド（２００mg、０.６５ミリモル）の０℃溶液に、ＮaＢＨ４（２４mg、０.６５ミリモル）を滴下した後、反応液をＲＴに加温し、ＲＴで１ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ２ＯとＥtＯＡc間に分配する。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して中間体アルコールを油状物で得る。このアルコール／ＣＨ２Ｃl２（２mL）の溶液およびＰＢr３（１Ｍ−ＣＨ２Ｃl２溶液、１mL）を、ＲＴで３０分間撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性飽和ＮaＨＣＯ３とＥtＯＡc間に分配する。有機相をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（１５０mg、６２％）を油状物で得る。
【０４４４】
Ｂ.
【化４４２】
0004332315.tif 000341
ＤＭＦ（１mL）中の上記Ａ化合物（４２mg、０.１１ミリモル）、実施例５００／Ａ化合物（２５mg、０.１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１００mg、０.７１ミリモル）の溶液を、ＲＴで３日間撹拌する。反応混合物をＥtＯＡcとＨ２Ｏ間に分配する。有機相をＨ２Ｏで２回洗い、減圧濃縮する。残留油状物をＴＨＦ（１mL）に溶解し、水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.３mL）を加える。反応液をＲＴで３ｈ撹拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ〜３に酸性化する。水性相をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）および溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（１５mg、２ステップにわたる収率２７％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６.４
【０４４５】
実施例４９７
【化４４３】
0004332315.tif 000342
Ａ．
【化４４４】
0004332315.tif 000343
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（６５０ｍｇ、４．７８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、４．７８ミリモル）および式：
【化４４５】
0004332315.tif 000344
の２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾール−エタノール・メシレート（１．１２ｇ、３．９８ミリモル）の混合物を、一夜還流する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）間に分配する。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）に付して、上記Ａ化合物（８５０ｇ、６７％）を黄色固体で得る。
【０４４６】
Ｂ．
【化４４６】
0004332315.tif 000345
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の上記Ａ化合物（８５０ｍｇ、２．６５ミリモル）の溶液に、グリシン・メチルエステル塩酸塩（３３３ｍｇ、２．６５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５５４μＬ、４．０ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８６ｍｇ、３．７ミリモル）および酢酸（１５２μＬ、２．６５ミリモル）を連続して加える。反応混合物をＲＴで６日間撹拌し、次いで１Ｍ−ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２間に分配する。水性相をＨ２Ｏで洗い、減圧濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＨＣｌ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して、回収した出発物質（上記Ａ化合物）を得る。水性ＨＣｌ相のｐＨを、過剰のＮａＯＨ固体で１０に調整する。この水性相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を塩水（６０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｂ化合物（４００ｍｇ、３９％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４４７】
Ｃ．
【化４４７】
0004332315.tif 000346
ピリジン（１．０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）の溶液に、４−トリルクロロホルメート（１４μＬ、０．０８９ミリモル）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加える。溶液を６１℃で２ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物（３６ｍｇ）をシロップで得る。
【０４４８】
Ｄ．
【化４４８】
0004332315.tif 000347
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１溶液、１ｍＬ）中の粗上記Ｃ化合物（３６ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ５０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（２８ｍｇ、２ステップにわたり７２％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．３
【０４４９】
実施例４９８
【化４４９】
0004332315.tif 000348
Ａ．
【化４５０】
0004332315.tif 000349
ＴＨＦ（１５６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（１１．９ｇ、７９ミリモル）、メチルブロモアセテート（１１．５ｇ、７５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ、９０ミリモル）の溶液を、ＲＴで１５ｈ撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ａ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４５０】
Ｂ．
【化４５１】
0004332315.tif 000350
ＣＨ２Ｃｌ２（１９８ｍＬ）中の粗上記Ａ化合物の０℃溶液に、ＢＢｒ３（１２．０ｍＬ、１２７ミリモル）をゆっくりと滴下する。反応液を０℃で３ｈ撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃの０℃混合物の中に用心して注ぐ。水性相にＮａＨＣＯ３固体をゆっくり加えて中和し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物（７．２９ｇ、２ステップにわたり４４％）を得る。
【０４５１】
Ｃ．
【化４５２】
0004332315.tif 000351
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１溶液、９８ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（６．１３ｇ、２９．３ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．２ｇ、３８ミリモル）および４−メトキシフェニル・クロロホルメート（３．９２ｍＬ、２６．４ミリモル）を連続して加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物（１０．０ｇ、９５％）を得る。
【０４５２】
Ｄ．
【化４５３】
0004332315.tif 000352
ＭｅＣＮ（５９ｍＬ）中の上記Ｃ化合物の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４３ｇ、１７．６ミリモル）および式：
【化４５４】
0004332315.tif 000353
のメシレート（４．９３ｇ、１７．６ミリモル）を連続して加える。反応液を９０℃で２０ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却する。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（３．４ｇ、３６％）を得る。
【０４５３】
Ｅ．
【化４５５】
0004332315.tif 000354
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１溶液、３１ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（３．４ｇ、６．２５ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２５ｇ、１２５ミリモル）を加える。反応液をＲＴで一夜（１４ｈ）撹拌する。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ〜２に酸性化する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。
【０４５４】
残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの２２分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、保持時間＝１７．８分］で精製して、標記化合物（２．１ｇ、収率６３％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１．５０（２ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、６Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）
【０４５５】
実施例４９９
【化４５６】
0004332315.tif 000355
（Ｒ）−４−メトキシ−α−メチル・ベンジルアミンを（Ｓ）異性体の代わりに用いる以外は、実施例４９８化合物の場合の記載と同じ操作を用い、標記化合物の合成を行なう。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１．５０（２ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）
【０４５６】
実施例５００
【化４５７】
0004332315.tif 000356
Ａ．
【化４５８】
0004332315.tif 000357
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェニル・ブチルケトン（２．５０ｇ、１４．０ミリモル）、２−フェニル・５−メチルオキサゾール−４−エタノール・メシレート（３．３０ｇ、１１．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．０ミリモル）の混合物を、Ａｒ下１８ｈ還流する。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機抽出物を水性１Ｍ−ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜９：１の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物（３．４２ｇ、８０％）を白色固体で得る。
【０４５７】
Ｂ．
【化４５９】
0004332315.tif 000358
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（３．４２ｇ、９．４２ミリモル）、グリシン・メチルエステルＨＣｌ塩（１．１８ｇ、９．４２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．９７ｍＬ、１４．１ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８０ｇ、１３．２ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．５４ｍＬ、９．４２ミリモル）の混合物を、ＲＴで６日間撹拌する。この時点で反応は終了していないが、それ以上は進行せず、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）で反応を抑え、次いで減圧濃縮する。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗い、次いで１Ｍ水性ＨＣｌで抽出する（有機相に未反応の出発物質が残存する）。水性相をＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物（３６５ｍｇ、９％）を油状物で得る。
【０４５８】
Ｃ．
【化４６０】
0004332315.tif 000359
ピリジン（１ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（４０μＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加える。
【０４５９】
反応混合物を６０℃で６ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、揮発分を減圧除去する。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１混合物、１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加える。反応液をＲＴで１８ｈ撹拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよび塩水（各１５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。この物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；Ａ／Ｂ（６０：４０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配］で精製し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏより凍結乾燥して標記化合物（５２ｍｇ、７９％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３
【０４６０】
実施例５０１
【化４６１】
0004332315.tif 000360
Ａ．
【化４６２】
0004332315.tif 000361
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のグリシン・メチルエステル塩酸塩（２４５ｍｇ、１．９５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２７１μＬ、１．９５ミリモル）、式：
【化４６３】
0004332315.tif 000362
のアルデヒド（４００ｍｇ、１．３ミリモル）および無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）の混合物を、ＲＴで一夜撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して、粗上記Ａ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４６１】
Ｂ．
【化４６４】
0004332315.tif 000363
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のインジウム金属（４４８ｍｇ、３．９ミリモル）およびアリルブロミド（３３４μＬ、３．９ミリモル）の混合物を、０℃で５０分間撹拌する。この混合物に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗上記Ａ化合物の溶液を加え、反応液をＲＴで３ｈ激しく撹拌する。分析ＨＰＬＣ／ＭＳにより、この時点で反応の終了が認められる。反応液を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相をＨ２Ｏ（エマルジョン形成）および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｂ化合物（３００ｍｇ、２ステップで５５％）。この物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４６２】
Ｃ．
【化４６５】
0004332315.tif 000364
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５１μＬ、０．３６ミリモル）の０℃溶液に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（５３μＬ、０．３６ミリモル）を滴下する。反応液をＲＴに加温し、ＲＴで１ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付して、上記Ｃ化合物（２００ｍｇ、９８％）を油状物で得る。
【０４６３】
Ｄ．
【化４６６】
0004332315.tif 000365
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１溶液、１ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。次いで反応混合物を水性１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物（８０ｍｇ、８２％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．２
【０４６４】
実施例５０２
【化４６７】
0004332315.tif 000366
Ａ．
【化４６８】
0004332315.tif 000367
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）存在のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例５０１／Ｃ化合物（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を、Ｈ２雰囲気下ＲＴにて２ｈ撹拌する。次いでセライトパッドで触媒を濾去する。濾液を減圧濃縮して、上記Ａ化合物（１００ｍｇ、１００％）を油状物で得る。
【０４６５】
Ｂ．
【化４６９】
0004332315.tif 000368
実施例５０１／Ｃ化合物から実施例５０１化合物を合成する方法と同様に、上記Ａ化合物から標記化合物（８７ｍｇ、９０％、白色固体凍結乾燥物）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２
【０４６６】
実施例５０３
【化４７０】
0004332315.tif 000369
Ａ．
【化４７１】
0004332315.tif 000370
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５−メチル・２−フェニル−チアゾール−４−イル−エタノール（５０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２６ミリモル）を連続して加える。反応液をＲＴで２ｈ撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と水性１Ｍ−ＨＣｌ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（６８ｍｇ、１００％）を無色油状物で得る。この物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４６７】
Ｂ．
【化４７２】
0004332315.tif 000371
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の式：
【化４７３】
0004332315.tif 000372
のフェノール化合物（１８ｍｇ、０．０４８ミリモル）（メチルブロモアセテートの代わりにエチルブロモアセテートを用いる以外は、実施例４９８／Ｃ化合物の合成の場合の記載と同様な手順で製造）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２モル）の混合物を、６０℃で一夜加熱し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（実施例４９８の場合の記載と同様）で精製して、上記Ｂ化合物（１２ｍｇ、４３％）を得る。
【０４６８】
Ｃ．
【化４７４】
0004332315.tif 000373
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１２ｍｇ、０．０２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を、ＲＴで４ｈ撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（実施例４９８の場合の記載と同様）で精製して、標記化合物（３ｍｇ、２６％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２
【０４６９】
実施例５０４
【化４７５】
0004332315.tif 000374
アルキル化工程に式：
【化４７６】
0004332315.tif 000375
の［Ｓ］−エナンチオマーを用いる以外は、実施例５０３の場合と正しく同様にして、標記化合物を製造する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２
【０４７０】
実施例５０５
【化４７７】
0004332315.tif 000376
Ａ．
【化４７８】
0004332315.tif 000377
ジオキサン（８ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９８μＬ、１．４３ミリモル）およびジフェニルホスホリル・アジド（３０７μＬ、１．４３ミリモル）を連続して加える。
【０４７１】
反応液をＲＴで５分間撹拌し、次いで８０℃に３ｈ加熱する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物（たぶん対応イソシアネート）を得る。この物質を水性８Ｍ−ＨＣｌ（１．８ｍＬ）に溶解し、ＲＴで５分間撹拌し、次いで１００℃に１ｈ加熱する。ＲＴに冷却後、Ｅｔ２Ｏを加え、溶液を過剰のＮａＯＨ固体で用心して塩基性化する。水性相をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して化合物Ａ（１００ｍｇ、４７％）を油状物で得る。この物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４７２】
Ｂ．
【化４７９】
0004332315.tif 000378
ＴＨＦ中の上記Ａ化合物（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）、メチルブロモアセテート（１０３ｍｇ、０．６７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１０２μＬ、０．７３ミリモル）の溶液を、ＲＴで１６ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）に付して、上記Ｂ化合物（９０ｍｇ、６２％）を油状物で得る。
【０４７３】
Ｃ．
【化４８０】
0004332315.tif 000379
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（９０ｍｇ、０．３８ミリモル）の０℃溶液に、ＢＢｒ３（８２μＬ、０．８７ミリモル）をゆっくりと加える。反応液を０℃で３ｈ撹拌し、次いで氷冷飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を捨て、水性層にＮａＨＣＯ３を加えて中和し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（５０ｍｇ、５９％）を得る。
【０４７４】
Ｄ．
【化４８１】
0004332315.tif 000380
１：１水性ジオキサン（７．５ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（３３ｍｇ、０．２２モル）およびＮａＨＣＯ３（２５ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｄ化合物（４５ｍｇ、５２％）を得る。
【０４７５】
Ｅ．
【化４８２】
0004332315.tif 000381
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（４５ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２モル）および式：
【化４８３】
0004332315.tif 000382
のメシレート（３３ｍｇ、０．１２モル）の混合物を、９０℃で２０ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｅ化合物（４２ｍｇ、６５％）を得る。
【０４７６】
Ｆ．
【化４８４】
0004332315.tif 000383
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、３．８ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（４２ｍｇ、０．０８ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（実施例４９８の場合の記載と同様）で精製して、標記化合物（２８ｍｇ、６８％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２
【０４７７】
上述の手順を用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される実施例５０６〜５１８化合物を製造する。
【化４８５】
0004332315.tif 000384
【化４８６】
0004332315.tif 000385
【０４７８】
【化４８７】
0004332315.tif 000386
【化４８８】
0004332315.tif 000387
【０４７９】
実施例５０６
【化４８９】
0004332315.tif 000388
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．４７および１．５４（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（２ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）
【０４８０】
実施例５０８
【化４９０】
0004332315.tif 000389
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．４７および１．５４（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）
【０４８１】
【化４９１】
0004332315.tif 000390
【化４９２】
0004332315.tif 000391
【０４８２】
実施例５１３〜５１８の合成には、アルキル化剤として実施例５４１／Ｂ化合物の使用が必要である。
【化４９３】
0004332315.tif 000392
【０４８３】
【化４９４】
0004332315.tif 000393
【０４８４】
【化４９５】
0004332315.tif 000394
【０４８５】
実施例５１９
【化４９６】
0004332315.tif 000395
Ａ．
【化４９７】
0004332315.tif 000396
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のメチル・α−アミノイソブチレート塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１４６μＬ、１１１ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２２ｍｇ、１１ミリモル）および式：
【化４９８】
0004332315.tif 000397
のアルデヒド（２１５ｍｇ、０．７ミリモル）の混合物を、ＲＴで２１ｈ撹拌する。
【０４８６】
幾らかの出発物質が残存し、このため、反応液を５５℃で４ｈ加熱する（それ以上は反応せず）。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、揮発分を減圧除去する。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、水性１Ｍ−ＨＣｌで抽出する。水性相をＮａＯＨ固体で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ａ化合物（１７４ｍｇ、６１％）を得る。
【０４８７】
Ｂ．
【化４９９】
0004332315.tif 000398
上記Ａ化合物（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）と水性ＬｉＯＨ（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１：１混合物の０．３Ｍ溶液、２．０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応液を水性１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、次いで減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（４０：６０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、上記Ｂ化合物（６０ｍｇ、５３％）をシロップで得る。
【０４８８】
Ｃ．
【化５００】
0004332315.tif 000399
ピリジン（１ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（２０μＬ）の溶液を、６０℃で６ｈ加熱する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と水性１Ｍ−ＨＣｌ（１ｍＬ）間に分配する。有機相を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（４０：６０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（４ｍｇ、１２％）を白色泡状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．３
【０４８９】
前記の手順を用い、下記の式および実施例（Ｅxample）Ｎｏ．で示される実施例５２０〜５３５化合物を製造する。
実施例５２０〜５３５
【化５０１】
0004332315.tif 000400
【０４９０】
【化５０２】
0004332315.tif 000401
【０４９１】
【化５０３】
0004332315.tif 000402
【０４９２】
【化５０４】
0004332315.tif 000403
【化５０５】
0004332315.tif 000404
【０４９３】
【化５０６】
0004332315.tif 000405
【０４９４】
実施例５３６
【化５０７】
0004332315.tif 000406
Ａ．
【化５０８】
0004332315.tif 000407
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−ラクテート（３．０ｇ、２９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４．８ｍＬ、３５ミリモル）の０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．６７ｍＬ、３５ミリモル）を加える。混合物を０℃で１ｈ攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ水性ＨＣｌ（各１００ｍＬ）間に分配する。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、加熱せずに減圧濃縮して、上記Ａ化合物を油状物で得（４．５ｇ、８６％）、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０４９５】
Ｂ．
【化５０９】
0004332315.tif 000408
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（１．４２ｇ、６．０ミリモル）、（Ｒ）−４−メトキシ−α−メチル・ベンジルアミン（３００ｍｇ、２．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ミリモル）の混合物を、７０℃で１７ｈ加熱する（幾らかのアミン出発物質がなお残存する）。反応液をＲＴに冷却し、濾過し、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９９：１〜９７：３の段階的勾配）に付して、上記Ｂ化合物（３３０ｍｇ、７０％）を油状物で得る。
【０４９６】
Ｃ．
【化５１０】
0004332315.tif 000409
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（３３０ｍｇ、１．３９ミリモル）の０℃溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．０ｍＬ、３０ミリモル）をゆっくりと加える。反応液を１０℃で３ｈ攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を用心して加え、反応を抑える。単離した水性相に、ＮａＨＣＯ３固体をゆっくり加えて中和し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物（１５０ｍｇ、４８％）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用いる。
【０４９７】
Ｄ．
【化５１１】
0004332315.tif 000410
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１溶液、６ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（３００ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ、５．９５ミリモル）および４−メトキシフェニル・クロロホルメート（３００μＬ、２．０ミリモル）を連続してゆっくり加える。反応液をＲＴで１ｈ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗残渣を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（３３０ｍｇ、６６％）を得る。
【０４９８】
Ｅ．
【化５１２】
0004332315.tif 000411
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（３３０ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ミリモル）および式：
【化５１３】
0004332315.tif 000412
のメシレート（３３７ｍｇ、１．２ミリモル）を連続して加える。反応混合物を９５℃で１６ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）に付して、上記Ｅ化合物（３５０ｍｇ、７１％）を得る。
【０４９９】
Ｆ．
【化５１４】
0004332315.tif 000413
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１溶液、１５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（３５０ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２ミリモル）を加える。反応液をＲＴで一夜（１４ｈ）攪拌し、次いでＥｔＯＡｃを加え、溶液を１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ〜２に酸性化する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（５０：５０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、保持時間＝２６分］で精製し、ジオキサンより凍結乾燥して、標記化合物（２０８ｍｇ、収率６１％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５４５．３
【０５００】
実施例５３７〜５３９
前記の手順を用い、下記実施例（Example）Ｎo.の化合物を製造する。
【化５１５】
0004332315.tif 000414
【０５０１】
実施例５４０
【化５１６】
0004332315.tif 000415
Ａ．
【化５１７】
0004332315.tif 000416
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルエタノール（５．０ｇ、２４．６ミリモル）、アセトン・シアノヒドリン（３．３５ｍＬ、３６．９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（７．５ｇ、２９．５ミリモル）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（６．０ｍＬ、３６．９ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応混合物をＲＴに加温し、ＲＴで一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付して、上記Ａ化合物（４．５ｇ、８６％）を油状物で得る。
【０５０２】
Ｂ．
【化５１８】
0004332315.tif 000417
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の上記Ａ化合物（４．５ｇ、２１．２ミリモル）および濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の溶液を、一夜加熱還流する。溶液を元の容量の１／３まで減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用心して加える。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）および塩水（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗油状物を得る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付して、上記Ｂ化合物（２．１ｇ、３８％）を結晶固体で得る。
【０５０３】
Ｃ．
【化５１９】
0004332315.tif 000418
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（２．１ｇ、８．１ミリモル）の−７８℃溶液に、Ｎ２雰囲気下ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、１６ｍＬ、１６ミリモル）を滴下する。混合物を０℃に加温し、０℃で３０分間攪拌した後、ＴＬＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、反応の終了を決定する。水性ＨＣｌ（１Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１ミリモル）および飽和水性酒石酸ナトリウム・カリウム（１０ｍＬ）を連続して加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物（１．７８ｇ、９７％）を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５０４】
Ｄ．
【化５２０】
0004332315.tif 000419
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の上記Ｃ化合物（６７０ｍｇ、３．０９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５１６μＬ、３．７１ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２８６μＬ、３．７１ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌し、この時点で、ＴＬＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって反応の終了がわかる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）間に分配する。有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｄ化合物（９１０ｍｇ、１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５０５】
Ｅ．
【化５２１】
0004332315.tif 000420
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（３８０ｍｇ、１．２９ミリモル）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８８ｍｇ、１．５５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、１．５５ミリモル）の混合物を、油浴で１７ｈ還流する。この時点で、ＨＰＬＣ／ＭＳによると、出発上記Ｄ化合物の全てが消失する（しかし、かなりの量の加水分解副生成の上記Ｃ化合物が存在する）。反応液をＲＴに冷却し、固体沈殿物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）間に分配する。有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：２の段階的勾配）に付して、上記Ｃ化合物（１００ｍｇ、３６％）に加えて、上記Ｅ化合物（１５０ｍｇ、３６％）を油状物で得る。
【０５０６】
Ｆ．
【化５２２】
0004332315.tif 000421
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（７５ｍｇ、０．６０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８４μＬ、０．６０ミリモル）の混合物を、ＲＴで６ｈ攪拌した後、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を用心して滴下する。反応混合物をＲＴで一夜攪拌した後、揮発分を減圧除去する。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｆ化合物（１８０ｍｇ、９７％）を油状物で得る。
【０５０７】
Ｇ．
【化５２３】
0004332315.tif 000422
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（２３ｍｇ、０．０６０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、０．６６ミリモル）および４−トリルクロロホルメート（１０μＬ、０．０６６ミリモル）の混合物を、ＲＴで２ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶液（２：２：１混合物、１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）を加え、反応液をＲＴで２ｈ攪拌する。
【０５０８】
揮発分を減圧除去し、残渣を水性１Ｍ−ＨＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｓ５  ３０ｍｍ×２５０ｍｍカラム；４０％Ｂ／６０％Ａ〜１００％Ｂの２５分連続勾配、１００％Ｂで１５分保持、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）および溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、流速＝２５ｍＬ／分］で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１３ｍｇ、２ステップにわたり４５％）。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５１５．３
【０５０９】
実施例５４１
【化５２４】
0004332315.tif 000423
Ａ．
【化５２５】
0004332315.tif 000424
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、予めＨＣｌガスで飽和にする）中のベンズアルデヒド（２３．８ｇ、２３４ミリモル）の溶液に、２，３−ブタンジオン・モノ−オキシム（２５．０ｇ、２３４ミリモル）を一度に加え、得られる溶液をＲＴで１２ｈ攪拌する。分析ＨＰＬＣによると、出発物質の全てが消失する。反応混合物を減圧濃縮して、上記Ａ化合物を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに、次工程に用いる。
【０５１０】
Ｂ．
【化５２６】
0004332315.tif 000425
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の上記Ａ化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ、３２０ミリモル）を滴下する。反応液を５０℃で１２ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。褐色残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１Ｎ水性ＮａＯＨ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；Ｅｔ２Ｏ）に付して、上記Ｂ化合物（４１．５ｇ、８６％）を明褐色固体で得る（分析ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ分析により、純度＞９５％）。
【０５１１】
Ｃ．
【化５２７】
0004332315.tif 000426
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６０ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（２２ｇ、１８０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２５ｍＬ、１８０ミリモル）の溶液を、ＲＴで１２ｈ攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（９．０ｇ、２４０ミリモル）を滴下し、その間、反応温度を＜ＲＴに維持する。反応混合物を５ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮して粗上記Ｃ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５１２】
Ｄ．
【化５２８】
0004332315.tif 000427
Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の粗上記Ｃ化合物の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２０ｇ、２４０ミリモル）を一度に加え、かつ４−トリルクロロホルメート（１５ｍＬ、１５０ミリモル）を滴下する。二相反応混合物をＲＴで１２ｈ攪拌する。次いで水性相をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（４０．８ｇ、２ステップにわたり７６％）を油状物で得る。
【０５１３】
Ｅ．
【化５２９】
0004332315.tif 000428
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１４．５ｇ、７０ミリモル）、上記Ｃ化合物（２１．６ｇ、６７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８．４ｇ、１３４ミリモル）の溶液を、８０℃で１２ｈ攪拌する。反応液をＲＴに冷却し、揮発分を減圧除去する。褐色油状残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１の段階的勾配）に付して、上記Ｄ化合物（２３．６ｇ、７１％）を無色油状物で得る。
【０５１４】
Ｆ．
【化５３０】
0004332315.tif 000429
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（２３．６ｇ、４７．４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０ｇ、９５ミリモル）の溶液を、ＲＴで４ｈ攪拌する。次いで反応混合物を水性１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出する。
【０５１５】
コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して油状残渣を得、これをＥｔＯＡｃから再結晶して、標記化合物（１９．４ｇ、８４％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝４８７．２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．９９＆４．０４（２ｓ、２Ｈ）、４．４７＆４．５４（２ｓ、２Ｈ）、５．０１および５．００（２ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．５５（２ｓ、２Ｈ）、５．００（２ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）
【０５１６】
実施例５４２
【化５３１】
0004332315.tif 000430
Ａ．
【化５３２】
0004332315.tif 000431
トルエン（１０ｍＬ）中の２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−酢酸（４７０ｍｇ、２．１７ミリモル、Maybridge）、ピリジン・Ｎ−オキシド（８３０ｍｇ、８．７４ミリモル）および無水酢酸（３５０ｍｇ、３．５７ミリモル）の混合物を、９０℃で１２ｈ加熱し、次いで減圧濃縮する。次いで残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＨＣｌ間に分配する。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して暗褐色油状物を得る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付して、上記Ａ化合物（１４３ｍｇ、３５％）を油状物で得る。
【０５１７】
Ｂ．
【化５３３】
0004332315.tif 000432
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上記Ａ化合物（６００ｍｇ、３．２１ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（３．３７ｇ、１２．９ミリモル）の０℃溶液に、ＣＢｒ４（２．１３ｇ、６．４ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を滴下する。溶液を０℃で２ｈ攪拌し、次いでＲＴに加温し、ＲＴで一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）に付して、上記Ｂ化合物（１．０８ｇ、９８％）を淡黄色固体で得る。
【０５１８】
Ｃ．
【化５３４】
0004332315.tif 000433
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１．１２ｇ、３．２６ミリモル）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４．２ｍＬ、６．７２ミリモル）を２５分にわたって滴下し、その間、内部温度を＜−７１℃に維持する。反応液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃にゆっくりと加温する。次いでパラホルムアルデヒド（３０５ｇ）を一度に加え、反応液を０℃で３ｈ攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して暗色油状物を得る。この物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付して、上記Ｃ化合物（４６６ｍｇ、６７％）を黄色固体で得る。
【０５１９】
Ｄ．
【化５３５】
0004332315.tif 000434
ＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ｃ化合物（４６６ｍｇ、２．１９ミリモル）およびＥｔ３Ｎの０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（１９０μＬ、２．４５ミリモル）を滴下し、反応液を０℃で１ｈ攪拌する。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２と冷１Ｍ水性ＨＣｌ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）付して、上記Ｄ化合物（５３３ｍｇ、８４％）をオフホワイト固体で得る。
【０５２０】
Ｅ．
【化５３６】
0004332315.tif 000435
ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（１９８ｍｇ、０．６８ミリモル）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、１．０２ミリモル）の混合物を、７０℃で３ｈ加熱し、次いでＲＴで一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＮａＯＨ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｅ化合物（１９０ｍｇ、８８％）を黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５２１】
Ｆ．
【化５３７】
0004332315.tif 000436
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（１２３ｍｇ、０．３９ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（２４８ｍｇ、１．９８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６００μＬ、４．３ミリモル）の混合物を、ＲＴで１５分間攪拌後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３Ｈ（２６２ｍｇ、１．２ミリモル）を一度に加える。反応液をＲＴで１６ｈ攪拌した後、さらにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３Ｈ（２００ｍｇ、０．９４ミリモル）を加える。
【０５２２】
攪拌を３ｈ続けた後、さらにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３Ｈ（２００ｍｇ、０．９４ミリモル）を加える。反応液をＲＴで４８ｈ攪拌した後、上記Ｅ化合物の全てが消失する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水性ＮａＨＣＯ３間に分配する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜２：３の段階的勾配）に付して、上記Ｆ化合物（１２０ｍｇ、７９％）を無色油状物で得、これを放置した固化せしめる。
【０５２３】
Ｇ．
【化５３８】
0004332315.tif 000437
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（１８０ｍｇ、０．４６ミリモル）およびピリジン（１００μＬ、１．２４ミリモル）の溶液に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（１０５μＬ、０．７１ミリモル）を加える。反応液をＲＴで３．５ｈ攪拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付して、上記Ｇ化合物（２３２ｍｇ、９３％）を無色油状物で得る。
【０５２４】
Ｈ．
【化５３９】
0004332315.tif 000438
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１混合物、１２ｍＬ）中の上記Ｇ化合物（２３２ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ミリモル）を加える。溶液をＲＴで一夜攪拌し、次いで水性１Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×７５ｍｍカラム；流速＝２０ｍＬ／分、Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、７１％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５２７．２
【０５２５】
実施例５４３
【化５４０】
0004332315.tif 000439
Ａ．
【化５４１】
0004332315.tif 000440
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル−酢酸（４．０ｇ、１８ミリモル）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を、一夜加熱還流する。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧乾燥して粗上記Ａ化合物を、無色油状物で得（４．００ｇ、９４％）、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５２６】
Ｂ．
【化５４２】
0004332315.tif 000441
ＬＤＡの−７８℃溶液（ヘプタン／ＴＨＦの２．０Ｍ溶液、１５．０ｍＬ、３０ミリモル、Aldrich）に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記Ａ化合物（２．３ｇ、１０ミリモル）の溶液とＨＭＰＡ（５００μＬ、２．９ミリモル）を連続して滴下する。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、沃化メチル（１．８７ｍＬ、３０ミリモル）を滴下する。溶液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃に加温せしめ、０℃で１ｈ攪拌する。反応溶液を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｂ化合物（１．９０ｇ、７８％）を無色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５２７】
Ｃ．
【化５４３】
0004332315.tif 000442
ＬＤＡの−７８℃溶液（ヘプタン／ＴＨＦ中２．０Ｍ、７．０ｍＬ、１４ミリモル、Aldrich）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記Ｂ化合物（１．８ｇ、７．３ミリモル）の溶液と、ＨＭＰＡ（５００μＬ、２．９ミリモル）を連続して滴下する。溶液を−７８℃で１ｈ攪拌、次いで沃化メチルの溶液（１ｍＬ、１１ミリモル）を滴下する。溶液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃に加温せしめ、０℃で１ｈ攪拌する。次に反応溶液を飽和水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃ間に分配する。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を、別の反応からの生成物（６７０ｍｇの上記Ｂ化合物から）とコンバインし、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）に付して、上記Ｃ化合物（２．６０ｇ、９５％）を無色油状物で得る。
【０５２８】
Ｄ．
【化５４４】
0004332315.tif 000443
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の上記Ｃ化合物（１．２ｇ、４．６３ミリモル）の−７８℃溶液にＮ２雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４溶液（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ）を滴下する。反応液を−７８℃で１ｈ攪拌し、次いで０℃に加温し、０℃で３０分間攪拌する。１Ｍ水性酒石酸カリウム・ナトリウム、次いでＨ２Ｏを用心して加え、反応を抑える。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｄ化合物（１．０１ｇ、９４％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５２９】
Ｅ．
【化５４５】
0004332315.tif 000444
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記Ｄ化合物（７００ｍｇ、３．０ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１．２ｇ、４．６ミリモル）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０６ｍｇ、３．３ミリモル）の８０℃溶液に、ＤＥＡＤ（７２０μＬ）を５分にわたり２回に分けて加える。溶液を８０℃で１ｈ攪拌し（出発物質がなお残存）、次いで減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１〜５：１の段階的勾配）に付して、上記Ｅ化合物（１６０ｍｇ、１６％）を得る。
【０５３０】
Ｆ．
【化５４６】
0004332315.tif 000445
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記Ｅ化合物（２５０ｍｇ、０．７５ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（１４１ｍｇ、１．１３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１５７μＬ、１．１３ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。過剰のＮａＢＨ４固体を用心して加え、反応液をＲＴで１ｈ攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ｆ化合物（３００ｍｇ、９８％）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用いる。
【０５３１】
Ｇ．
【化５４７】
0004332315.tif 000446
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記Ｆ化合物（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５１μＬ、０．３７ミリモル）の０℃溶液に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（５５μＬ、０．３７ミリモル）を加える。反応液をＲＴに加温し、ＲＴで２ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）に付して、上記Ｇ化合物（１３０ｍｇ、６３％）を得る。
【０５３２】
Ｈ．
【化５４８】
0004332315.tif 000447
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２：２混合物、２ｍＬ)中の上記Ｇ化合物（１３０ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ）の溶液を、ＲＴで２ｈ攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を１．０Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ逆相Ｃ１８、３０×２５０ｍｍカラム；流速＝２５ｍＬ／分、５０％Ａ／Ｂ〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）］で精製し、次いでジオキサンから凍結乾燥して標記化合物（５８ｍｇ、４６％）を白色凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ]＋＝５４５．４
【０５３３】
実施例５４４
【化５４９】
0004332315.tif 000448
実施例５４３／Ｅ化合物の製造において、４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例５４３に類する方法で、標記化合物を製造する。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５.４
【０５３４】
実施例５４５
【化５５０】
0004332315.tif 000449
Ａ.
【化５５１】
0004332315.tif 000450
ＭeＯＨ（８mL）中の式：
【化５５２】
0004332315.tif 000451
のアセチレン化合物（３８mg、０.０６５ミリモル）（グリシン・メチルエステル塩酸塩の代わりにグリシン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩を用い、実施例５４２／Ｇ化合物と同様にして合成）、キノリン（８０mg、０.６２ミリモル）およびＬindlarの触媒（８mg、Ｐd／ＣaＣＯ３、Ａldrich）の混合物を、Ｈ２雰囲気下０℃にて２０分間撹拌する。
【０５３５】
さらに、Ｌindlarの触媒（８mg、Ｐd／ＣaＣＯ３、Ａldrich）を加え、Ｈ２雰囲気下０℃で２５分間の撹拌を続けた後、反応が終了する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０×１００mmカラム；流速＝２０mL／分、Ｂ／Ａ（８０：２０）〜１００％Ｂの２０分連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ａ化合物（２２mg、５６％）を無色油状物で得る。
【０５３６】
Ｂ.
【化５５３】
0004332315.tif 000452
ＣＨ２Ｃl２（０.５mL）中の上記Ａ化合物（３mg、０.００５ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０.２５mL）を滴下し、反応液をＲＴで２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＣＤＣl３に溶解し、綿栓で濾過し、減圧濃縮して標記化合物（１.５mg、５５％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｎa］＋＝５５１.０
【０５３７】
上記手順を用い、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.の化合物を製造する。
実施例５４６〜５５６
【化５５４】
0004332315.tif 000453
【０５３８】
【化５５５】
0004332315.tif 000454
【０５３９】
【化５５６】
0004332315.tif 000455
【化５５７】
0004332315.tif 000456
【０５４０】
【化５５８】
0004332315.tif 000457
【０５４１】
【化５５９】
0004332315.tif 000458
【０５４２】
実施例５５５
【化５６０】
0004332315.tif 000459
Ａ.
【化５６１】
0004332315.tif 000460
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の式：
【化５６２】
0004332315.tif 000461
のメシレート（１２４mg、０.４３ミリモル）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２mg、０.５１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９４mg、０.６８ミリモル）の混合物を、７０℃で４８ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、ＥtＯＡcを加え、混合物をaq  １Ｍ−ＮaＯＨおよび塩水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：１）に付して、上記Ａ化合物（７１mg、５２％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８.２
【０５４３】
Ｂ.
【化５６３】
0004332315.tif 000462
１,２−ジクロロエタン（１０mL）中の上記Ａ化合物（７１mg、０.２２ミリモル）、グリシンＨＣl（１４０mg、１.１１ミリモル）およびＥt３Ｎ（０.３mL、２.１６ミリモル）の混合物に、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（１５０mg）を加える。ＲＴで１６ｈ撹拌後（反応未終了）、さらにＮaＢＨ(ＯＡc)３（１５０mg）を加える。さらに３ｈ後に、最終のＮaＢＨ(ＯＡc)３の添加（１５０mg、トータル２.１２ミリモル）を行ない、反応液をＲＴで４８ｈ撹拌する。この時点で反応は終了し、飽和水性ＮaＨＣＯ３を加え、水性相をＣＨ２Ｃl２で２回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝４：６）に付して、上記Ｂ化合物（８１mg、９３％）を無色油状物で得る。
【０５４４】
Ｃ.
【化５６４】
0004332315.tif 000463
ＣＨ２Ｃl２（２mL）中の上記Ｂ化合物（１０mg、０.０２６ミリモル）の溶液に、ピリジン（１０μL、０.１２ミリモル）および４−メトキシフェニル・クロロホルメート（１０μL、０.０６７ミリモル）（それぞれ０.１mLのＣＨ２Ｃl２中）を連続して加える。反応液をＲＴで１６ｈ撹拌し、次いで水性１Ｎ−ＨＣlとＥtＯＡc間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×７５mmカラム；流速＝２０mL／分、Ａ／Ｂ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｃ化合物（９mg、６５％）を得る。
【０５４５】
Ｄ.
【化５６５】
0004332315.tif 000464
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、３mL）中の上記Ｃ化合物（９mg、０.０１７ミリモル）の溶液に、ＬiＯＨ（６mg、０.１４ミリモル）を加える。溶液をＲＴで４ｈ撹拌し、次いで過剰の１Ｍ−ＨＣl（aq）で酸性化する。溶液をＥtＯＡc（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を上記と同じ条件の分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（６mg、６８％）を無色フィルム状で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.２
【０５４６】
実施例５５６
【化５６６】
0004332315.tif 000465
実施例５５５／Ｂ化合物から、実施例５５５化合物と同じ様にして、標記化合物を合成する。４−メチルクロロホルメートによるアシル化（ＨＰＬＣ精製後６７％）、次いでＬiＯＨ加水分解を行って、標記化合物（５mg、ＨＰＬＣ精製後５７％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.４
【０５４７】
実施例５５７
【化５６７】
0004332315.tif 000466
Ａ.
【化５６８】
0004332315.tif 000467
２−アミノ−５−クレゾール（５.０g、４０ミリモル）、ＫＯＨ（３.２g、５７ミリモル）の溶液を、ＥtＯＨ（５０mL）およびＣＳ２（４０mL）中、８ｈ還流した後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣をaq  １Ｍ−ＨＣl（１００mL）とＥtＯＡc（２００mL）間に分配する。有機相を水（１００mL×２）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物（４.０g、６０％）を白色粉末で得る。
【０５４８】
Ｂ.
【化５６９】
0004332315.tif 000468
トルエン（１５０mL）中の上記Ａ化合物（３.２g、１９ミリモル）およびＰＣl５（３.７５g、１９ミリモル）の溶液を、２ｈ加熱還流する。反応混合物を水および水性ＮaＨＣＯ３で連続して洗い、次いで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物（４.０g）を粗油状物で得る。この物質をそれ以上精製せずに、次工程に用いる。
【０５４９】
Ｃ.
【化５７０】
0004332315.tif 000469
ＴＨＦ（５mL）中の１,３−ベンジルグリシン・アミノエステル（１５０mg、０.３９ミリモル）、上記Ｂ化合物（１００mg、０.５９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２mL、１.９８ミリモル）の溶液を、シールチューブ中１００℃で４日間加熱する。この時点でＬＣ／ＭＳにより、出発物質全ての消失が認められる。水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.５mL）を加え、溶液をＲＴで５ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮して、油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例４９５の場合と同様）で精製して、標記化合物（７２mg、３７％）を固体で得る。
【０５５０】
実施例５５８
【化５７１】
0004332315.tif 000470
ＴＨＦ（５mL）中の１,４−ベンジルグリシン・アミノエステル（５０mg、０.１３ミリモル）、実施例５５７／Ｂ化合物（１００mg、０.５９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２mL、１.９８ミリモル）の溶液を、シールチューブ中１００℃で４日間加熱する。この時点でＬＣ／ＭＳにより、出発物質全ての消失が認められる。水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、０.５mL）を加え、溶液をＲＴで５ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮して、油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例４９５の場合と同様）で精製して、標記化合物（２６mg、４０％）を固体で得る。
【０５５１】
実施例５５９
【化５７２】
0004332315.tif 000471
Ａ.
【化５７３】
0004332315.tif 000472
ＣＨＣl３（４０mL）中のメチルプロピオニルアセテート（４.６g、３５ミリモル）の溶液に、ＣＨＣl３（１０mL）中のＢr２（５.６g、３５ミリモル）の溶液を滴下し、得られる混合物を０℃で０.５ｈ撹拌する。反応液をＲＴに加温し、次いで混合物に空気を１ｈ吹き込む。揮発分を減圧除去して、油状残渣を得、これをＥtＯＡc（１００mL）と飽和水性ＮaＨＣＯ３間に分配する。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して粗上記Ａ化合物（７.４g、収率＞９５％、純度＞９０％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに次反応に用いる。
【０５５２】
Ｂ.
【化５７４】
0004332315.tif 000473
上記Ａ化合物（１.５g、７.２ミリモル）および４−メトキシベンズアミド（１.０g、６.６ミリモル）の混合物を、１００℃で２.５ｈ加熱する。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；５％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記Ｂ化合物（０.５７g、３３％）を得る。
【０５５３】
Ｃ.
【化５７５】
0004332315.tif 000474
ＴＨＦ（１０mL）中の上記エステル（０.５７g、２.３ミリモル）の溶液に、ＬiＡＨ４（１Ｍ−ＴＨＦ溶液、２.５mL、２.５ミリモル）を１０分にわたり滴下し、反応液をＲＴで０.５ｈ撹拌する。数滴の水を加えて反応を抑え、次いでＥtＯＡc（５０mL）と塩水（１０mL）間に分配する。有機相を乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ｃ化合物（０.５２g、＞９５％）を油状物で得、これをそれ以上精製せずに以下の反応に用いる。
【０５５４】
Ｄ.
【化５７６】
0004332315.tif 000475
ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の上記Ｃ化合物（０.５２g、２.３ミリモル）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃl（０.２５mL、３.３ミリモル）およびＥt３Ｎ（０.５mL、３.６ミリモル）の混合物を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；４％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記Ｄ化合物（０.６１g、２ステップにわたり８５％）を無色油状物で得る。
【０５５５】
Ｅ.
【化５７７】
0004332315.tif 000476
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１混合物、１０mL）中の粗実施例５４１／Ｃ化合物［４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.０g、１６ミリモル）およびグリシン・メチルエステル塩酸塩（２.３g、１８ミリモル）を用いて合成］の混合物に、ＮaＨＣＯ３（２.５g、３０ミリモル；一度に）と４−メトキシフェニル・クロロホルメート（２.０mL、１４ミリモル；滴下）を連続して加える。反応液をＲＴで１２ｈ撹拌し、次いでＥtＯＡc（１５０mL×４）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；３％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記Ｅ化合物（２.４g、４４％）を無色油状物で得る。
【０５５６】
Ｆ.
【化５７８】
0004332315.tif 000477
ＤＭＦ（３mL）中の上記Ｅ化合物（８６mg、０.２５ミリモル）、上記Ｄ化合物（６０mg、０.２０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０mg、３.７ミリモル）の混合物を、８０℃で１２ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、濾過する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝７：３）に付して、標記化合物（４１mg、３６％）を無色油状物で得る。
【０５５７】
Ｇ.
【化５７９】
0004332315.tif 000478
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、２mL）中の上記Ｆ化合物（４１mg、０.０７１ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物を１Ｍ水性ＨＣlでpＨ〜２に酸性化し、次いでＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、５０％Ａ／５０％Ｂ〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（１７mg、４０％）を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７.２３
【０５５８】
実施例５６０
【化５８０】
0004332315.tif 000479
Ａ.
【化５８１】
0004332315.tif 000480
ＣＨ３ＣＮ（１mL）中の式：
【化５８２】
0004332315.tif 000481
のメシレート（１８mg、０.０６１ミリモル）、式：
【化５８３】
0004332315.tif 000482
のエステル［実施例５０３／Ｂ化合物の合成に記載、５０mg、０.１３ミリモル］、Ｋ２ＣＯ３（１７mg、０.３４ミリモル）の混合物を、７０℃で２４ｈ加熱する。さらにＫ２ＣＯ３（３０mg）およびＣＨ３ＣＮ（１mL）を加え、混合物を７５℃で４８ｈ加熱する。
【０５５９】
反応液をＲＴに冷却し、ＥtＯＡcを加え、混合物をaq  １Ｍ−ＮaＯＨおよび塩水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ５０×７５mmカラム；Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ａ化合物（１３mg、３５％）を無色油状物で得る。
【０５６０】
Ｂ.
【化５８４】
0004332315.tif 000483
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１.５mL）中の上記Ａ化合物（１２mg、０.０２１ミリモル）の溶液に、ＬiＯＨ（８mg、０.１９ミリモル）を加える。溶液をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いで過剰の１Ｍ−ＨＣl（aq）で酸性化する。溶液をＥtＯＡc（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を上記と同じ条件の分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（６.４mg）を無色フィルム状で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１.３
【０５６１】
実施例５６１
【化５８５】
0004332315.tif 000484
Ａ.
【化５８６】
0004332315.tif 000485
ＣＨ３ＣＮ（１mL）中の式：
【化５８７】
0004332315.tif 000486
のメシレート（１８mg、０.０６１ミリモル）、式：
【化５８８】
0004332315.tif 000487
のフェノール化合物（５０mg、０.１３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１７mg、０.３４ミリモル）の混合物を、７５℃で４８ｈ加熱する。反応液をＲＴに冷却し、ＥtＯＡcを加え、混合物をaq  １Ｍ−ＮaＯＨおよび塩水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これを分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ５０×７５mmカラム；Ｂ／Ａ（７０：３０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ａ化合物（１３mg、３５％）を無色油状物で得る。
【０５６２】
Ｂ.
【化５８９】
0004332315.tif 000488
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１.５mL）中の上記Ａ化合物（１２mg、０.０２１ミリモル）の溶液に、ＬiＯＨ（８mg、０.１９ミリモル）を加える。溶液をＲＴで２４ｈ撹拌し、次いで過剰の１Ｍ−ＨＣl（aq）で酸性化する。溶液をＥtＯＡc（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物を上記同じ条件の分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１.３
【０５６３】
実施例５６２
【化５９０】
0004332315.tif 000489
Ａ.
【化５９１】
0004332315.tif 000490
ＭeＯＨ（１５mL）中の４−ヨードベンズアルデヒド（１.０g、４.３１ミリモル）、グリシン・メチルエステル塩酸塩（０.６５g、５.１７ミリモル）およびＥt３Ｎ（０.５０g、４.９５ミリモル）の溶液を、ＲＴで４ｈ撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ＮaＢＨ４（２３０mg、６.０ミリモル）／ＭeＯＨの溶液を滴下する。混合物をＲＴに加温し、ＲＴで一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し（加熱せず）、残渣をaq  ＮＨＣＯ３とＥtＯＡc間に分配する。水性相をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して上記Ａ化合物を油状物で得る。この物質をそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５６４】
Ｂ.
【化５９２】
0004332315.tif 000491
ＣＨ２Ｃl２中の粗上記Ａ化合物およびＥt３Ｎ（０.８０g、８.００ミリモル）の溶液に、４−メトキシフェニル・クロロホルメート（０.９３g、５.００ミリモル）／ＣＨ２Ｃl２の溶液を加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで飽和aq  ＮaＨＣＯ３とＥtＯＡc間に分配する。水性相をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝３：１）に付して、上記Ｂ化合物（１.２g、６１％）を油状物で得る。
【０５６５】
Ｃ.
【化５９３】
0004332315.tif 000492
ピリジン（２０mL、２４７ミリモル）中のＤＬ−プロパルジル・グリシン（３.０g、２６.５ミリモル）の０℃溶液に、塩化ベンゾイル（３.７３g、２６.５ミリモル）を滴下する。溶液をＲＴに加温し、ＲＴで１ｈ撹拌する。無水酢酸（１０mL）を加え、混合物を９０℃で２ｈ撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（３５mL）で希釈し、ＥtＯＡcで３回抽出し、コンバインした有機抽出物を水性１Ｎ−ＨＣl、Ｈ２Ｏ、水性ＮaＨＣＯ３、最後に水で洗う。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝５：１〜３：１の段階的勾配）に付して、上記Ｃ化合物（１.０g、１７％）をオレンジ色固体で得る。
【０５６６】
Ｄ.
【化５９４】
0004332315.tif 000493
シールチューブ内の上記Ｃ化合物（１.０g、４.６５ミリモル）、無水トリフルオロ酢酸（３mL）およびＴＦＡ（３mL）の溶液を、４０℃で８ｈ加熱する。揮発分を減圧除去し、残渣をＥtＯＡc（５０mL）に溶解する。溶液を飽和aq  ＮaＨＣＯ３で繰返し洗い（全ての酸が有機相から取除かれるまで）、次いで塩水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝６：１）に付して、上記Ｄ化合物（８００mg、８７％、ＨＰＬＣによる純度＞９８％）を油状物で得る。
【０５６７】
Ｅ.
【化５９５】
0004332315.tif 000494
ジエチルアミン（２mL）中の上記Ｄ化合物（１００mg、０.５０７ミリモル）、上記Ｂ化合物（２５４mg、０.５５８ミリモル）、ＣuＩ（２mg、０.０１ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)２ＰdＣl２（４mg、０.００５ミリモル）の混合物を、Ｎ２下  ＲＴで３ｈ撹拌する。この時点でＨＰＬＣ／ＭＳにより、全ての出発物質が消失し、所望生成物に相当するピークの存在が認められる。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；hex／ＥtＯＡc＝５：１〜２：１の段階的勾配）に付して、上記Ｅ化合物（２００mg、７５％）を油状物で得る。
【０５６８】
Ｆ.
【化５９６】
0004332315.tif 000495
ＨＯＡc／濃ＨＣl（１０：１溶液、１mL）中の上記Ｅ化合物（２０mg、０.０３８モル）の溶液を、４５℃で一夜撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（６.８mg、３５％）を凍結乾燥物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.２
【０５６９】
実施例５６３
【化５９７】
0004332315.tif 000496
Ａ.
【化５９８】
0004332315.tif 000497
ＭeＯＨ（５mL）中の式：
【化５９９】
0004332315.tif 000498
の実施例５６２／Ｅ化合物（３８mg、０.０７２ミリモル）の溶液を、Ｈ２雰囲気下１０％Ｐd／Ｃ触媒（１０mg）の存在で、ＲＴにて２ｈ撹拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、上記Ａ化合物（３５mg、９２％）を油状物で得る。
【０５７０】
Ｂ.
【化６００】
0004332315.tif 000499
水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL）およびＴＨＦ（５mL）中の上記Ａ化合物（３５mg、０.０６６ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応液を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ３に酸性化し、ＥtＯＡc（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製し、ジオキサンから凍結乾燥後、標記化合物（３１mg、８７％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５.９
【０５７１】
実施例５６４
【化６０１】
0004332315.tif 000500
ＴＨＦ（２mL）中の式：
【化６０２】
0004332315.tif 000501
の実施例５６２／Ｅ化合物（２０mg、０.０３８ミリモル）および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL、１ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。
【０５７２】
反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（９mg、４６％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.２
【０５７３】
実施例５６５
【化６０３】
0004332315.tif 000502
Ａ.
【化６０４】
0004332315.tif 000503
トルエン（２mL）中の式：
【化６０５】
0004332315.tif 000504
の実施例５６２Ｅ化合物（８０mg、０.１５ミリモル）、キノリン（２μL、０.０１ミリモル）およびＬindlarの触媒（７mg、５％Ｐd／ＣaＣＯ３）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２ｈ撹拌する。
【０５７４】
さらにＬindlar触媒（２０mg）を加え、Ｈ２下撹拌を２ｈ続けた後、分析ＨＰＬＣによると、反応が終了する。反応混合物を濾過し（セライト、登録商標）、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜２：１の段階的勾配）に付して、上記Ａ化合物を得る。
【０５７５】
Ｂ.
【化６０６】
0004332315.tif 000505
ＴＨＦ中の上記Ａ化合物および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL、１ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（実施例４９５の場合と同様）で精製して、標記化合物（１４mg、１８％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.３
【０５７６】
実施例５６６（ラセミ体）
【化６０７】
0004332315.tif 000506
Ａ.
【化６０８】
0004332315.tif 000507
ＤＣＥ（３mL）中の式：
【化６０９】
0004332315.tif 000508
の実施例５６５／Ａ化合物（６０mg、０.１１ミリモル）の０℃溶液に、ジエチル亜鉛（４３μL、０.２９ミリモル）を滴下する。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでヨードクロロメタン（２４４μL、０.５７ミリモル）を加える。反応液をＲＴに加温し、ＲＴで３ｈ撹拌し、次いで水性ＨＣl（１Ｍ溶液、１mL）を用心して加え、反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜２：１の段階的勾配）に付して、粗上記Ａ化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程に用いる。
【０５７７】
Ｂ.
【化６１０】
0004332315.tif 000509
ＴＨＦ中の粗上記Ａ化合物および水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL、１ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（７mg、２ステップにわたり１２％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７.２
【０５７８】
実施例５６７
【化６１１】
0004332315.tif 000510
Ａ.
【化６１２】
0004332315.tif 000511
アセトン（２mL）中の式：
【化６１３】
0004332315.tif 000512
の実施例５６２／Ｄ化合物（３００mg、１.５２ミリモル）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（２９７mg、１.６７ミリモル）およびＡgＮＯ３（２８mg、０.１９ミリモル）の混合物を、ＲＴで３０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝５：１）に付して、上記Ａ化合物（３２０mg、７６％）を黄色結晶で得る。
【０５７９】
Ｂ.
【化６１４】
0004332315.tif 000513
ＴＨＦ（１mL）中の上記Ａ化合物（３２０mg、１.２ミリモル）、Ｐh３Ｐ（１３mg、０.０５ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（５mg、０.００６ミリモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下Ｂu３ＳnＨ（７００μL、２.５ミリモル）を滴下する。混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで水性ＫＦ（１Ｍ溶液、７mL）を加えて、反応を抑える。混合物を一夜激しく撹拌し、次いでＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物をＨ２Ｏで洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残留油状物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１）に付して、上記Ｂ化合物（２００mg、３５％）を油状物で得る。さらに、副生成物の式：
【化６１５】
0004332315.tif 000514
のビニル化合物（１００mg、４３％）も得る。
【０５８０】
Ｃ.
【化６１６】
0004332315.tif 000515
トルエン中の上記Ｂ化合物（１００mg、０.０２０ミリモル）、式：
【化６１７】
0004332315.tif 000516
の実施例５６２／Ｂ化合物（１００mg、０.２２ミリモル）および(Ｐh３Ｐ)４Ｐd（３mg、０.００２ミリモル）の溶液を、Ｎ２雰囲気下１００℃で一夜加熱する。揮発分を減圧除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜２：１の段階的勾配）に付して、上記Ｃ化合物を得る。
【０５８１】
Ｄ.
【化６１８】
0004332315.tif 000517
粗上記Ｃ化合物（水性ＬiＯＨ（１Ｍ溶液、１mL）中）およびＴＨＦ（５mL）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。
【０５８２】
反応液を過剰の水性１Ｍ−ＨＣlでpＨ３に酸性化し、ＥtＯＡc（５mL×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ逆相カラム；３０×２５０mmカラム；流速＝２５mL／分、Ａ／Ｂ（５０：５０）〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製し、ジオキサンから凍結乾燥後、標記化合物（２３mg、２０％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.３
【０５８３】
実施例５６８〜５７２
上述のおよび実施例記載の手順に従って、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.で示される化合物を製造する。
【化６１９】
0004332315.tif 000518
【０５８４】
実施例５７３
【化６２０】
0004332315.tif 000519
Ａ.
【化６２１】
0004332315.tif 000520
ＣＨ２Ｃl２（０.５mL）中の式：
【化６２２】
0004332315.tif 000521
のアミノ−エステル（２７mg、０.０７３ミリモル）、５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル−エタノール（２５mg、０.１１ミリモル、Ｍaybridge）、樹脂−結合Ｐh３Ｐ（２７mg、０.０８１ミリモル）の混合物に、ＤＥＡＤ（２０μL、０.１３ミリモル）を加える。反応液をＲＴで６ｈ撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×１００mmカラム；流速＝５０mL／分、Ｂ／Ａ（３０：７０）〜１００％Ｂの連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製し、上記Ａ化合物を得る。
【０５８５】
Ｂ.
【化６２３】
0004332315.tif 000522
ＴＦＡ（１mL）中の上記Ａ化合物の溶液を、ＲＴで一夜撹拌し、次いで減圧濃縮して標記化合物（１１mg、２６％）を褐色油状物で得る。（分析ＨＰＬＣにより純度９４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７.２
【０５８６】
実施例５７４
【化６２４】
0004332315.tif 000523
Ａ.
【化６２５】
0004332315.tif 000524
ＣＨ２Ｃl２（０.５mL）中の式：
【化６２６】
0004332315.tif 000525
のアミノ−エステル（３１mg、０.０８２ミリモル）、５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル−エタノール（２５mg、０.１１ミリモル、Ｍaybridge）、樹脂−結合Ｐh３Ｐ（３２mg、０.０９６ミリモル）の混合物に、ＤＥＡＤ（２０μL、０.１３ミリモル）を加える。反応液をＲＴで６ｈ撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して、粗上記Ａ化合物を得る。
【０５８７】
Ｂ.
【化６２７】
0004332315.tif 000526
ＴＨＦ／ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１混合物、１mL）中の粗上記Ａ化合物およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０mg、０.４８ミリモル）の溶液を、ＲＴで一夜撹拌する。反応液を水性１Ｎ−ＨＣlでpＨ〜４に酸性化し、次いでＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×１００mmカラム；流速＝５０mL／分、Ｂ／Ａ（３０：７０）〜１００％Ｂの１０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、標記化合物（１６mg、３４％）を褐色油状物で得る（分析ＨＰＬＣにより純度９５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５.２
【０５８８】
実施例５７５
【化６２８】
0004332315.tif 000527
Ａ.
【化６２９】
0004332315.tif 000528
ＣＨ２Ｃl２（５０mL）中の２,４−ジブロモ−３−ペンタノン（Ａvocado  Ｃhemicals、１９.６g、８０ミリモル）の溶液に、Ｅt３Ｎ（３０mL、２１０ミリモル）を３０分にわたって加え、得られる溶液を１２ｈ加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで氷に注ぎ、濃ＨＣlで酸性化する。有機相を減圧濃縮して油状物を得、これを分別蒸留して（b.p.＝４２〜４５℃、１３mmＨg）、上記Ａ化合物（６.０g、４６％、〜２０％の出発物質を含む）を油状物で得る。
【０５８９】
Ｂ.
【化６３０】
0004332315.tif 000529
ベンゼン（２０mL）中の式：
【化６３１】
0004332315.tif 000530
の実施例５５９／Ｅ化合物（０. ６０g、１.７ミリモル）、上記Ａ化合物（０.６０g、３.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.０g、７.３ミリモル）の混合物を、ＲＴで１２ｈ撹拌する。この時点でＴＬＣにより、〜５０％の出発物質の消失、および反応の停止が認められる。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＳiＯ２；３％アセトン／ＣＨ２Ｃl２）に付して、上記Ｂ化合物（０.４１g、４７％）を油状物で得る。
【０５９０】
Ｃ.
【化６３２】
0004332315.tif 000531
トルエン／ＥtＯＨ（１：１混合物、３mL）中の上記Ｂ化合物（４０mg、０.０８０ミリモル）およびチオイソニコチンアミド（５０mg、０.３６ミリモル）の溶液を、５５℃で１２ｈ加熱する。反応をＲＴに冷却し、揮発分を減圧除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ３０×２５０mm；３０％Ｂ／７０％Ａ〜１００％Ｂの３０分連続勾配、ここで、溶剤Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、溶剤Ｂ＝ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）］で精製して、上記Ｃ化合物（１７mg、３９％）を油状物で得る。
【０５９１】
Ｄ.
【化６３３】
0004332315.tif 000532
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、３mL）中の上記Ｃ化合物（１７mg、０.０３１ミリモル）およびＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０mg、１ミリモル）の溶液を、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物に酢酸を加えて酸性化し、次いでＨ２Ｏ（２mL）とＥtＯＡc（５mL）間に分配する。有機相を乾燥（ＭgＳＯ４）し、減圧濃縮して、標記化合物（１３.７mg、８１％）を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４.２
【０５９２】
実施例５７６〜５８０
前記のおよび実施例記載の手順に従って、下記式および実施例（Ｅxample）Ｎo.で示される化合物を製造する。
【化６３４】
0004332315.tif 000533
【０５９３】
実施例３１３および３１４の場合に記載の一般手順に従って、実施例５８１および５８２化合物を合成する。
【化６３５】
0004332315.tif 000534
【０５９４】
４−メトキシチオフェノールを用い、前記の一般方法に従って（たとえば実施例１３９の場合）、実施例５８３および５８４化合物を合成する。
【化６３６】
0004332315.tif 000535
【０５９５】
実施例５８４
【化６３７】
0004332315.tif 000536
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３、４００ＭＨz）：δ２.４２（ｓ、３Ｈ）、３.０４（br  ｓ、２Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、４.０３（br  ｓ、２Ｈ）、４.２５（br  ｓ、２Ｈ）、４.７０（br  ｓ、２Ｈ）、６.８−７.０（ｍ、５Ｈ）、７.１５−７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ、５Ｈ）、７.９５−８.０５（ｍ、２Ｈ）、８.９５（br  ｓ、１Ｈ）