(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004242561.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒になって３−５の炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、Ｒ７によってモノ置換されているＲ５、Ｒ６又はＲ４であり
、
Ｒ４は、１−１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレンであり、ここで１つ又は２つのCH2基が-CH= CH-基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、５−１２の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ６は、フェニル又はフェニルメチルであり、
Ｒ７は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Ａは、１−６の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、
の化合物、またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物である
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｄ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（ｅ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸；
（ｆ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸；
（ｇ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１の式Ｉの化合物またはそれらの塩の製造のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004242561.tif 000006
式中、
Ｘは上に定義されたものであり、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３又は反応性エステル化ＯＨ基であり、
ここで、反応性エステル化ＯＨ基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシまたは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシからなる群より選択される、
の化合物を、
式ＩＩＩ
【化３】
0004242561.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、上に定義のとおりである、
の化合物と反応させるか、
又は
ｂ）式Ｉの化合物における基Ｘを、エステル基をＣＯＯＨ基へ加水分解するか、又はＣＯＯＨ基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Ｘへ変換し、
および／または式Ｉの化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
心循環系の疾病との戦い及び性交能力障害の処置及び／又は治療のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項５】
ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化４】
0004242561.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してそれぞれＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒になって３−５の炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、Ｒ７によってモノ置換されているＲ５、Ｒ６又はＲ４であり 、
Ｒ４は、１−１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレンであり、ここで１つ又は２つのCH2基が-CH= CH-基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は５−１２の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ６は、フェニル又はフェニルメチルであり、
Ｒ７は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2又はCNであり、
Ａは、１−６の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
の化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
ピリミジン誘導体は、例えばＥＰ２０１１８８またはＷＯ９３／０６１０４から知られている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬品の製造に使用できるものを発見するという目的に基づいている。
式Ｉの化合物およびそれらの塩が、優れた耐容性と共に非常に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異的阻害活性を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼに関して阻害活性を有するキナゾリンは、例えばJ. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および同、37, 2106 (1994)に記載されている。
【０００３】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えばＷＯ９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るために必要とされる阻害剤の濃度）を決定することによって確かめられる。
前記決定を行うために、知られている方法によって単離された酵素が使用できる（例えば、W. J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)。実験を行なうために、 W. J.ThompsonおよびM. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の“バッチ”法を改変した方法を使用できる。
【０００４】
この化合物は従って、心循環系の疾患、特に心不全の処置に、そして性交能力障害（勃起不全）の処置および／または治療に適する。
インポテンツの処置に対する置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えばＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
この化合物は、野ウサギの海綿体標本におけるフェニルエフェリン誘起収縮の阻害剤として効果的である。この生物作用は、例えばJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)のF. Holmquist らにより記載されている方法によって見つけることができる。
収縮の阻害によって、本発明による化合物は性交能力障害の処置および／または治療に対する機能を示す。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の医学における医薬活性化合物として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性化合物の製造の中間体として用いることができる。
【０００６】
本発明は従って、式Ｉの化合物、及び
ａ）式ＩＩ
【化５】
0004242561.tif 000003
式中、
Ｘは、上記に定義されたものであり、
およびＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３又は反応性エステル化ＯＨ基である、
の化合物を、
式ＩＩＩ
【化６】
0004242561.tif 000004
式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたものであり、
の化合物と反応させるか、
又は
ｂ）式Ｉの化合物における基Ｘを、例えばエステル基をＣＯＯＨ基へ加水分解するか、又はＣＯＯＨ基をアミド基又はシアノ基へ変換することによって他の基Ｘへ変換し、
および／または式Ｉの化合物をその塩の１つに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩の製造方法を提供する。
【０００７】
上記および下記において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＬは、特に別途述べらていなければ、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに与えられた意味をもつ。
Ａは１−６炭素原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは好ましくは非分枝鎖であり、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、４炭素原子、５炭素原子または６炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであるが、またｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル又はヘキシルである。
Ｘは、 Ｒ７によってモノ置換されているＲ４基、Ｒ５基又はＲ６基である。
【０００８】
Ｒ４は、１−１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン基であり、このアルキレン基は好ましくは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン又は３−メチルブチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレンまたは２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン又は４−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン又は３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン又は２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−トリメチルプロピレン又は１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖又は分枝鎖のヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレンである。Ｒ５はさらに、例えばブト−２−エニレン又はヘキシ−３−エニレンである。特に好ましいのはエチレン、プロピレン又はブチレンである。
【０００９】
Ｒ５は、５−１２の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレン、又はシクロヘキシルブチレンである。Ｒ５は好ましくは５−７の炭素原子を有するシクロアルキルでもある。シクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【００１０】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒであるが、またＩでもある。
基Ｒ１およびＲ２は、同一又は異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の３位又は４位にある。互いに独立してそれらは、各々の場合に例えばＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、又は一緒になって例えば、プロピレン、ブチレン又はペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシ、又はエチレンジオキシ等のアルキレンである。好ましくは、それらはまた、各々の場合に例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ等のアルコキシである。
基Ｒ７は、好ましくは例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3又はCNである。
発明全体にわたって幾度か現われるすべての基は、同一又は異なることができ、即ち互いに独立している。
【００１１】
本発明は従って、特に、上記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物を提供する。いくつかの好ましい化合物が、以下の部分式ＩａからＩｄによって表わすことができ、これらは式Ｉに対応し、且つより詳しくは定義されていない基は、式Ｉに与えらた意味を有し、
Ｉａにおいて、
ＸはCOOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNによって置換されているフェニル、フェニルメチルまたはＲ４である；
Ｉｂにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３−５Ｃ原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNによって置換されているフェニル、フェニルメチルまたはＲ４である；
【００１２】
Ｉｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２は各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３−５炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHAまたはCNによって置換されているフェニル、フェニルメチル又はＲ４であり、
Ｉｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２は各々の場合に互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ又はＨａｌであり
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってまた、３−５の炭素原子を有するアルキレン、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-O-であり、
Ｘは、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチルまたはＲ７によってモノ置換されている２−５の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ７は、COOH又はCOOAであり、
Ａは、１−６の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００１３】
式Ｉの化合物及びまたそれらの製造のための出発物質は、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ[Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ]，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準的な出版物）に記載されているようなそれ自体公知の別の方法によって、そして特に、言及された反応に対して公知で適切な反応条件下に製造される。これらの反応のために、それ自体公知であり、ここでより詳しく述べられていない変法の利用が、可能である。
【００１４】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびｎは、与えられた意味、特に与えられた好ましい意味を有する。
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基であるならば、これは好ましくは、１−６の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）又は６−１０の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシ、又は、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００１５】
式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
所望により、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなくその場で生成され、直ちに式Ｉの化合物を与えるようさらに反応させることができる。
一方、反応を順に行なうことが可能である。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質は一般的に知られている。それらが知られていなくても、それ自体公知の方法で製造できる。
式ＩＩの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステル（Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988))から合成される当該ヒドロキシピリミジンとＰＯＣｌ３との反応によって得ることができる。
【００１６】
ヒドロキシピリミジンは当該テトラヒドロベンゾチエノピリミヂン化合物の脱水素によって、または、通常ピリミジン誘導体（例えばHouben-Weyl E9b/2）を用意するためのアルデヒドまたはニトリルと２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸誘導体の閉環の後製造される。
特に、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在または非存在において、約−２０°と約１５０°との間、好ましくは２０°と１００°との間の温度で行なわれる。
酸結合剤、例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩または別のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウム、弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリン等の有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適である。
【００１７】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、 ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）等のグリコールエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリーム）、アセトンまたはブタノン等のケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド、アセトニトリル等のニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル、または上記溶媒の混合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物において、基Ｘを他の基Ｘへ、例えばエステル基またはシアノ基をＣＯＯＨ基へ加水分解することによって変換することがさらに可能である。
エステル基は、例えば水、水−ＴＨＦ、または水−ジオキサン中、０℃から１００℃の温度でＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して加水分解できる。
カルボン酸を、例えばチオニルクロリドを使用して対応するカルボニルクロリドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。脱水を公知の方法で行うことによりこれらからカルボニトリルを得る。
【００１９】
式Ｉの酸は、塩基を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に可能な塩基は特に生理学的に許容される塩を与えるものである。
式Ｉの酸は、従って、塩基（例えばナトリウムの水酸化物又は炭酸塩またはカリウムの水酸化物または炭酸塩）を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応に可能な塩基は特にまた、例えばエタノールアミン等の有機塩基であり、生理学的に許容される塩を与える。
【００２０】
一方、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えばエタノ−ル等の不活性溶媒中当量の酸と塩基の反応および続く留去によって会合酸付加塩へ変換できる。この反応に適した酸は特に生理学的に許容される塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭酸等のハロゲン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ラウリルスルホン酸等の脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式のモノ塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸を使用することが可能である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用できる。
【００２１】
本発明はさらに、特に非化学な方法における医薬製剤の製造ための式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用を提供する。この使用のために、それらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の担体または補助剤と一緒に、そして適宜１または２以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態にすることができる。
本発明はまた、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての式Ｉの医薬品およびそれらの生理学的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または１つのその生理学的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。
【００２２】
これらの製剤は、ヒトまたは動物の医学における薬剤として用いることができる。可能な担体は、経腸（例えば経口）または非経腸または局所投与に適し、この新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、またはドロップ剤は、特に経口投与に使用され、座剤は直腸投与に使用され、溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤そしてさらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤は、非経腸投与に使用され、そして軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所投与に使用される。新規化合物はまた凍結乾燥され、生じた凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用することができる。言及された製剤は、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色料、矯味剤、および／またはいくつかの他の活性化合物、例えば１または２以上のビタミンを含むことができる。
【００２３】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、ｃＧＭＰレベル（サイクリックグアノシンモノホスフェート）の増加が、炎症の阻止または予防および筋弛緩につながる疾病との戦いに使用できる。本発明に記載の化合物は、特に心循環系の疾病の処置、および性交能力障害の処置および／または治療に使用できる。
これらの使用のため、物質は一般的に好ましくは、用量単位当たり１ｍｇから５００ｍｇの間、特に５ｍｇから１００ｍｇの間の用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０２から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の患者に対する具体的な用量は、最も多様な因子、例えば使用される具体的化合物の機能、年齢、体重、健康の一般状態、性、食事、投与の時間と経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療が適用される個々の疾患の重症度による。経口投与が好ましい。
【００２４】
すべての温度は前記および後記において、℃で示される。以下の例において、“通常の処理”とは即ち、必要であれば水を加え、必要であれば最終生成物の組成によってｐＨを２から１０の間に調節し、混合物は酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
質量分析（ ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化） Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００２５】
例１
Ｎ−メチルピロリドン中の３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル［２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの３−シアノプロピオン酸メチルとの閉環、イオウでの脱水素およびオキシ塩化リン／ジメチルアミンでの続くクロル化によって得られる］および３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（“Ａ”）を、１１０°で５時間撹拌する。溶媒を除き、残渣を通常の方法で処理する。こうして３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが無色の油として得られる。
【００２６】
同様にしてＡと
２−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルとの反応により
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸メチルを得る。
同様にして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの反応により
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを得る。
【００２７】
同様にしてＡと
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの反応により
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルを得る。
同様にして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの反応により
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルを得る
【００２８】
同様にしてＡと
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの反応により
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルを得る。
同様にして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと
５−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの反応により
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルを得る。
【００２９】
同様にしてＡと
７−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの反応により
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルを得る
同様にして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと
７−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの反応により
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
【００３０】
同様にしてＡと
２−［４−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルとの反応により
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチルを得る。
同様にして３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により
２−［４−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸メチルを用いて
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチルを得る。
【００３１】
同様にしてはベンジルアミンと
３−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの反応により
３−（４−ベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルを得る；
４−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの反応により
４−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルを得る；
５−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの反応により
５−（４−ベンジルアミノベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルを得る；
同様にして“A”と、
４−（４−クロロ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの反応により
４−[４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る
及び３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応により
４−[４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル]シクロヘキシカルボン酸メチルを得る。
【００３２】
例２
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルをエチレングリコールモノメチルエーテルに溶かし、３２％濃度のＮａＯＨの添加後、１１０°で５時間撹拌する。２０％濃度のＨＣｌを添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加は、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、ｍ．ｐ．２１８°、をもたらす。
沈殿した結晶をイソプロパノールに溶かし、エタノールアミンと混合する。結晶化後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、エタノールアミン塩、を得る。
【００３３】
化合物
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、ｍ．ｐ．２２５°；メタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１５０°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、ｍ．ｐ．２１０°、メタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１４１°；
４−［４−（３,４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、塩酸塩、ｍ．ｐ．２４５°を同様に得る。
【００３４】
同様に、例１に挙げられているエステルから以下のカルボン酸を得る：
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸、
３−［４−（３、４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【００３５】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
２−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
３−［４−（ベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
【００３６】
４−［４−（ベンジルアミノベンゾチエノ）［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
５−［４−（ベンジルアミノベンゾチエノ）［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１６７°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．  １４３°。
【００３７】
例３
２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中１．５ｇの４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニルカルボン酸メチル（“B”）［対応する５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ[２，３−ｄ]ピリミジン化合物のイオウでの脱水素およびオキシ塩化リン／ジメチルアミンでの続くクロル化によって得られる］および１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを、１１０°で４時間熱する。冷却後、混合物を通常に処理する。こうして２．６ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−[1]−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル、ｍ．ｐ．２０３−２０４°を得る。
例２と同様に、１．２ｇのエステルから１．０ｇの
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［1］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、メタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１８９−１９０°を得る。
【００３８】
例１と同様に、“B”と３，４−メチレンジオキシベンジルアミンから
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［1］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを得、エステル加水分解により
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［1］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、ナトリウム塩  ｍ．ｐ．＞２６０°を得る。
化合物
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［1］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１３０°
および
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［1］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．２０２°、
を得る。
【００３９】
例４
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量のチオニルクロリドをジクロロメタン中２時間撹拌する。溶媒を除き、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロリドを得る。
残渣を水性アンモニアに移し、１時間撹拌し、通常の処理後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを得る。
【００４０】
例５
０°で１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルをアセトニトリル中に溶かす。次いで１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを添加する。この混合物を１時間撹拌する。通常の処理をして、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルを得る。
【００４１】
例６
例１、２および３と同様にして、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体の反応から以下のカルボン酸を得る：
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、分解  ２２０−２３０°；
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．２５２°；
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００４２】
同様に、３，４−ジクロロベンジルアミンとの反応から以下の化合物を得る
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１６０°；
７−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］。
【００４３】
同様にして、３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの反応から以下の化合物を得る：
４−［４−（３−クロロ−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、ｍ．ｐ．１８５−１８７°；
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００４４】
同様にして、３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの反応から以下の化合物を得る：
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩  ｍ．ｐ．１３０°；
７−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、ｍ．ｐ．２４０−２４１°；
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−[1]ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【００４５】
次の例は医薬製剤に関するものである。
例Ａ：  注射バイアル剤
２回蒸留水３リットル中で、式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５にし、濾過により滅菌し、注射バイアルをこの溶液で満たし、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各注射バイアルは５ｍｇの活性物質を含有する。
例Ｂ：  座剤
式Ｉの活性物質２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと一緒に溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性化合物を含有する。
【００４６】
例Ｃ：  溶液剤
２回蒸留水９４０ｍｌ中に式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、 Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８gおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇの溶液が製造される。ｐＨを６．８にし、溶液を１リットルとし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形で使用できる。
例Ｄ：  軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：  錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常の方法で各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠剤に圧縮する。
【００４７】
例Ｆ：  被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次いで、ショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガントおよび染料のコーティング剤を用いて通常の方法で被覆する。
例Ｇ：  カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例Ｈ：  アンプル剤
２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を、濾過により滅菌し、溶液をアンプルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。
例Ｉ：  吸入スプレー剤
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、この溶液をポンプ機能を有する商業的に入手可能なスプレー容器に充填する。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。