(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004242940.tif 000030
［式中、 Ｘは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有していてもよい。］で表される化合物またはその塩を、式（Ｖ）：
［Ｒｕ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹｋＱｗ］ｔＺｊ        （Ｖ）
［式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは、式：
【化２】
0004242940.tif 000031
｛式中、Ｒは水素原子または炭素数１乃至６の低級アルキル基を示す｝で表される化合物の光学活性体を；Ｙはハロゲン原子を；Ｑはベンゼンまたはｐ−シメンを；ＺはＮ（Ｃ２Ｈ５）３、ＣＨ３ＣＯ２またはハロゲン原子を示し；ＺがＮ（Ｃ２Ｈ５）３であるとき、ｋは２、ｗは０、ｔは２、ｊは１；ＺがＣＨ３ＣＯ２であるとき、ｋは０、ｗは０、ｔは１、ｊは２；Ｚがハロゲン原子であるとき、ｋは１、ｗは１、ｔは１、ｊは１または３を示す］で表される遷移金属錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式：
【化３】
0004242940.tif 000032
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
【請求項２】
Ｘが（ＣＨ２）ｎ（ｎは１または２を示す）で、ｍが１または２で、環Ａが無置換である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
ｎとｍが共に１である請求項２記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金属錯体触媒が、Ｒｕ２Ｃｌ４［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３、｛ＲｕＣｌ（ベンゼン）［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］｝Ｃｌ、｛ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］｝Ｃｌ、｛ＲｕＢｒ（ｐ−シメン）［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］｝Ｂｒ、｛ＲｕＩ（ｐ−シメン）［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］Ｉ３および｛ＲｕＩ（ｐ−シメン）［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］｝Ｉから選ばれる触媒である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを不斉水素化反応に付し、（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを製造する請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラトニン受容体親和性を有し、医薬または医薬の合成原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メラトニン受容体親和性などの生理作用を有するベンゾシクロアルケン誘導体は、例えば特開平８−１３４０３０号公報（ＷＯ ９６／０８４６６号公報）に記載され、該公報の実施例６５〜６８および７０にその光学活性化合物が開示されている。該光学活性化合物の製造法については、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法が記載されている。
メラトニン様作用特性を有するエチルアミド誘導体は、例えば特開平８−２６８９８７号公報（ＥＰ−０７２８７３８号公報）に記載され、該公報の実施例３６〜３９にＤ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法が記載されている。
メラトニン受容体親和性を有する三環式アミド化合物は、例えば特開平８−２３９３７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公報）に記載されているが、該公報には光学活性化合物についての具体的記載はない。
さらに、メラトニン様作用特性を有する化合物は、例えば特開平８−２３９３５３号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公報）、特開平８−２３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１４９７号公報）、ＷＯ ９５／２９１７３号公報に記載されているが、光学活性化合物についての具体的記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学活性体化合物を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コストも高く、工業的製造法としては適していない。
また、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法では、理論収率が最大でも５０％止まり、即ち最大でも５０％の原料しか利用できず、また操作も繁雑であるため工業的製造法としては好ましくない。
従って、メラトニン受容体親和性などの生理作用を有する医薬または医薬の合成原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法として、収率、純度、簡便性などの条件を満たす工業的大量規模での生産に適した効率良い製造法の確立が切望されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体を用いる不斉還元を用いて光学活性アミン誘導体の不斉合成方法を検討したところ、触媒量のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いた場合、効率的に目的とする光学活性体が得られることを見出し、さらに鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。即ち、
本発明は、（１）式
【化４】
0004242940.tif 000002
〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化５】
0004242940.tif 000003
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
（２）Ｒ1およびＲ2がともに水素原子で、Ｘが(ＣＨ2)n（ｎは１または２を示す）で、ｍが１または２で、環Ａが無置換である前記（１）項記載の製造法、
（３）ｎとｍが共に１である前記（２）項記載の製造法、
【０００５】
（４）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が、Ｒ−ＢＩＮＡＰ〔Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル誘導体を示す。〕を配位子とする遷移金属錯体触媒である前記（１）記載の製造法、
（５）Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金属錯体触媒が、式（Ｖ）
[Ｒu（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tＺj      （Ｖ）
［式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体を；Ｙはハロゲン原子を；Ｑはベンゼンまたはｐ−シメンを；ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2 またはハロゲン原子を示し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗは０，ｔは２、ｊは１；ＺがＣＨ3ＣＯ2 であるとき、ｋは０、ｗは０，ｔは１、ｊは２；Ｚがハロゲン原子であるとき、ｋは１，ｗは１，ｔは１，ｊは１または３を示す］で表わされる化合物である前記（４）記載の製造法、
（６）Ｒ−ＢＩＮＡＰで示される光学活性２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体が、式
【化６】
0004242940.tif 000004
〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１乃至６の低級アルキル基を示す〕で表わされる化合物の光学活性体である前記（４）記載の製造法、
（７）Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金属錯体触媒が、Ｒu2Ｃl4[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3、{ＲuＣl(Benzene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｃl、{ＲuＣl(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｃl、{ＲuＢr(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｂr、{ＲuＩ(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉ3 および{ＲuＩ(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉから選ばれる触媒である前記（５）記載の製造法、（８）(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを不斉水素化反応に付し、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを製造する前記（１）記載の製造法に関する。
【０００６】
本発明において、式（I）で表される化合物の光学活性体は、下記の式（Ia）または（Ib）で表される。
【化７】
0004242940.tif 000005
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下の説明において、低級アルキル基、低級アルケニル基などにおける「低級」とは、特に断らない限り炭素数６以下の基（Ｃ1-6、Ｃ2-6またはＣ3-6）を意味するものとする。
上記式中、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、Ｃ1-16アルキル基などが挙げられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびへキシルなど）、より好ましくはＣ1-4アルキル基が挙げられる。
該「アルケニル基」としては、Ｃ2-16アルケニル基などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルケニル基（例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、プテニルおよびイソブテニルなど）、より好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
該「アルキニル基」としては、Ｃ2-16アルキニル基などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニル基（例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなど）、より好ましくはＣ2-4アルキニル基が挙げられる。
該「シクロアルキル基」としては、Ｃ3-16シクロアルキル基などが挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）、より好ましくはＣ3-4シクロアルキル基が挙げられる。
該「アリール基」としては、Ｃ6-14アリール基（例えばフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、１−インデニルおよび１−アンスリルなど）、より好ましくはフェニル基などが挙げられる。
【０００８】
Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４.４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ6-10アリール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基など）などが挙げられる。
【０００９】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のへテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式または２環式）の複素環基などが挙げられる。
【００１０】
該「複素環基」としては例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）、
（ii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれたへテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等）、
（iii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記（i）の５員環基または上記（ii）の６員環基が炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を１個ないし４個含んでいてもよい５または６員環基１個ないし２個と縮合して形成される縮合環基）（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）等が挙げられる。
【００１１】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ7-11アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルカノイル基など）、ベンゾイル基、ナフトイル基、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリールカルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキ���ンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルフアモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルフアモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基など）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基上の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子をスピロ原子として形成される炭素数３個ないし８個からなる環などを示し、例えば低級シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのＣ3-8シクロアルカンなど）、低級シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどのＣ3-8シクロアルケンなど）などが挙げられ、好ましくは、Ｃ3-8シクロアルカンなどが挙げられる。
該「スピロ環」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基として例示した置換基と同様のものが、同様の個数挙げられる。さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベンゼン環、ピリジン環などの６員の芳香環等）と縮合していてもよい。
【００１３】
上記式中、Ｒ1またはＲ2は、それぞれ例えば水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基など）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基など）などである場合が好ましく、特に水素原子またはＣ1-6アルキル基などである場合がより好ましい。  またＲ1とＲ2は、隣接する炭素原子と一緒になって、
【化８】
0004242940.tif 000006
などで表されるスピロ環を形成している場合などが好ましい。
【００１４】
Ｒ1およびＲ2としてより好ましくは、ともに水素原子である。
上記式中、環Ａにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6アシルアミノ基（好ましくは、Ｃ1-5アルカノイルアミノ）など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基など）などが挙げられる。環Ａは、これら置換基から選ばれる１個または２個の置換基をその環上の置換可能な任意の位置に有していてもよい。
上記環Ａの置換基における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記環Ａの置換基における「置換基を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに、例えば上記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様の「置換基を有していてもよい炭化水素基」などで置換された水酸基を示し、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などで置換された水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）などが挙げられ、該「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００１５】
上記の「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個ないし２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ6-10アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。これら「炭化水素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１６】
環Ａにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、Ｃ6-10アリール基などで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシなど）、水酸基およびモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基が好ましく挙げられる。
環Ａは、無置換である場合が特に好ましい。
上記式中、ｍは１ないし３の整数、好ましくは１または２を示す。より好ましくは、ｍは１である。
上記式中、Ｘは (ＣＨ2)ｎ〔式中、ｎは、１ないし４の整数を示す。〕、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示すが、好ましくは(ＣＨ2)ｎ〔式中、ｎは、１ないし４の整数を示す。〕である。
【００１７】
式（IIa）または（IIb）で表される化合物として好ましくは、Ｘが (ＣＨ2)ｎ〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕の場合である。
式（IIa）で表される化合物としてより好ましくは、
【化９】
0004242940.tif 000007
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などであり、
式（IIb）で表される化合物としてより好ましくは、
【化１０】
0004242940.tif 000008
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などである。
これら式中、好ましくはｎが１ないし３の整数であり、ｎが１である場合が特に好ましい。
【００１８】
化合物（IIa）または（IIb）として特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、ｍが１、およびＸが（ＣＨ2）n（この場合、ｎが１または２、好ましくはｎが１）である化合物などである。
化合物（IIa）として具体的には例えば、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イリデン）エチルアミンなどが挙げられる。
また、化合物（IIb）として具体的には例えば、(Ｚ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イリデン）エチルアミンなどが挙げられる。
【００１９】
本発明で対象とする式（IIa）、（IIb）、（Ia）または（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、該化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００２０】
本発明製造法における原料化合物である式（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩は、例えば、特開平８−１３４０３０号公報（ＷＯ９６／０８４６６号公報）、特開平８−２６８９８７号公報（ＥＰ−０７２８７３８号公報）、特開平８−２３９３７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公報）、特開平８−２３９３５３号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公報）、特開平８−２３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１４９７号公報）、ＷＯ９５／２９１７３号公報などに記載の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
本発明製造法において、式（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩を、触媒として遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の存在下に、不斉水素化反応に付すことにより、式（Ia）または（Ib）で表される化合物が製造される。
【００２１】
本製造法において、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体としては、例えば、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金等の周期表の第VIII族の金属、およびＲ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金属錯体触媒が挙げられ、このうち、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が好ましい。該錯体の配位子としてはＲ−ＢＩＮＡＰが好ましい。
該Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子とするルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、式（Ｖ）
［Ｒu−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tZj（Ｖ）
［式中、Ｙはハロゲン原子（例えば塩素原子などが好ましい）を；Ｑはベンゼン、ｐ−シメンを；ｗは０または１を、ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2，またはハロゲン原子を示し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗは０、ｔは２、ｊは１であり；ＺがＣＨ3ＣＯ2 であるとき、ｋは０、ｗは０、ｔは１、ｊは２であり：Ｚがハロゲン原子であるときｋは１、ｗは１、ｔは１、ｊは１あるいは３である］で表わされるものが挙げられる。
上記式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは、で表わされる「光学活性な三級ホスフィン」としては次の式（Ｖ−１）
【化１１】
0004242940.tif 000009
で表される光学活性な三級ホスフィン（Ｒは水素原子またはメチル基を示す。従って、Ｒが水素原子の場合は２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルであり、Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルである）を用いることもできる。
【００２２】
上記式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰで表される「光学活性な三級ホスフィン」としては、特開平３−２５５０９０号公報に記載の次の式（Ｖ−２）
【化１２】
0004242940.tif 000010
〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基を示す（Ｒがメチル基の場合、２,２'−ビス［ジ−（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１,１'−ビナフチルである）〕、または、特開平４−１３９１４０号公報に記載の次の式（Ｖ−３）
【化１３】
0004242940.tif 000011
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す（Ｒが水素原子の場合、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチルである）〕で表されるものを用いることもできる。
【００２３】
また、式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として、以上例示したルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を混合して用いることもできる。式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい例としては、Ｒ−ＢＩＮＡＰが、式（Ｖ−１）
【化１４】
0004242940.tif 000012
で表される光学活性な三級ホスフィンであり、Ｒが水素原子またはメチル基であり；Ｙが塩素原子；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であり；ｋは２、ｔは２、ｊは１である化合物等が挙げられる。
【００２４】
式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい具体例としては、[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｃl2]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｃl(benzene)]Ｃl，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｃl(ｐ−Ｃymene)]Ｃl，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｂr(ｐ−Ｃymene)]Ｂr，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｉ(ｐ−Ｃymene)]Ｉ3，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｉ(ｐ−Ｃymene)]Ｉ などが挙げられる。
【００２５】
式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は、例えば特開昭６１−６３６９０号公報、特開平２−１９１２８９号公報、特開平３−２５５０９０号公報、特開平４−１３９１４０号公報、特開平５−１１１６３９号公報等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性な三級ホスフィンには、(Ｒ)配置および(Ｓ)配置の２種の光学異性体が存在する。本発明においては、化合物（IIa）または（IIb）のどちらを出発原料として用いるかに応じて、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性三級ホスフィンの(Ｒ)配置または(Ｓ)配置のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、（Ia）または（Ib）のうち目的とする方の光学活性化合物を選択的（実質的に純粋に）に得ることができる。
【００２６】
例えば、Ｒ1 およびＲ2 が共に水素原子で、ｍが１ないし３（好ましくはｍは１）、Ｘが(ＣＨ2)n（ｎは１ないし４の整数、好ましくはｎは１を示す）であるとき、（Ｓ）配置の式（Ia）で表される化合物を得る為には、（i）式（IIa）で表わされる(Ｅ)−体の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行うか、（ii）式（IIb）で表わされる(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよいが、とりわけ（i）の反応を行うことが好ましい。 一方、Ｒ1 およびＲ2 が共に水素原子で、ｍが１ないし３（好ましくはｍは１）、Ｘが(ＣＨ2)ｎ（ｎは１ないし４の整数、好ましくはｎは１を示す）であるとき、(Ｒ)配置の式（Ib）で表される化合物を得る為には、（iii）式（IIa）で表わされる(Ｅ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行うか、（iv）式（IIb）で表わされる(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよいが、とりわけ（iii）の反応を行うことが好ましい。
【００２７】
該反応は、オートクレーブ中などで加圧条件下、以下に述べる水素圧の下で、加熱、撹拌することにより行うことができる。
該反応は、有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、芳香族炭化水素類（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、脂肪族エステル類（酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸ｎ-ブチル等）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）などが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましくは、(1)アルコール類、(2)アルコール類とエーテル類との混合溶媒、が挙げられ、さらに好ましくは、(i)メタノール、(ii)メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒などが挙げられる。
該反応において、有機溶媒の使用量は、原料化合物（基質）である式（IIa）または（IIb）１重量部に対し、通常１〜１０００倍容量、好ましくは２〜２０倍容量である。
【００２８】
該反応において用いるルテニウム−光学活性ホスフィン触媒の量は、原料化合物（基質）である式（IIa）または（IIb）に対し、１／２〜１／１０００倍モルもしくは１／２〜１／２０００倍モル、さらに好ましくは１／１０〜１／１０００倍モルもしくは１／１０〜１／５００倍モルである。
該反応における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは５〜１００℃、さらに好ましくは１０〜８０℃である。
該反応における水素気圧は、通常５〜１５０kg／cm2、好ましくは３０〜１１０kg／cm2 である。
該反応における反応時間は、通常０.５〜２００時間もしくは０.５〜１００時間、好ましくは１〜１００時間もしくは５〜５０時間、さらに好ましくは５〜５０時間もしくは５〜２５時間である。
該反応においては反応液中に、所望により、ルイス酸、プロトン酸などを添加してもよい。
該反応において、生成物である（Ia）または（Ib）のうち目的とする方の光学活性化合物を、原料である（IIa）または（IIb）に対して、１重量部に対し、通常１／２００〜１／５倍重量、好ましくは１／１００〜１／１０倍重量をあらかじめ加えて、反応をさせてもよい。
【００２９】
本発明の反応において、化合物（IIa）または（IIb）から化合物（Ia）または（Ib）ヘの変換率は、次に示す方法により求めることができる。即ち、例えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、自体公知の適当なキラルカラム（例えば Chiralpak AS（ダイセル化学工業株式会社製），ULTRON ES-OVM（SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.）など）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、化合物（Ia）、（Ib）、（IIa）または（IIb）のそれぞれの量を測定することができる。
上記の反応によって得られた反応液から、自体公知の方法（例えば溶媒抽出、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど）により、光学活性アミン誘導体である化合物（Ia）または（Ib）を得ることができる。
【００３０】
本発明製造法により得られる光学活性アミン誘導体は、医薬または医薬の合成原料として有用である。即ち、該光学活性アミン誘導体として例えば（Ｓ）−Ｎ−〔２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エチル〕プロピオンアミドなどは、優れたメラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を示し、また毒性が低く、副作用も少ないため、医薬品として有用である。即ち、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾恵、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血症、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。また、該化合物は例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等としても用いられる。メラトニン受容体親和性を有する該化合物は、例えば下記の参考例に記載の方法により製造することができる。
【００３１】
本発明の製造法によれば、各種の医薬や農薬などまたその合成中間体として有用な光学活性アミン誘導体、とりわけメラトニン受容体親和性を有する医薬またはその合成中間体として用いられる光学活性化合物を実質的に純粋に得ることができる。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例中で使用するメタノールおよびエタノールは、それぞれマグネシウムメトキシドまたはマグネシウムエトキシド存在下で、還流して脱水後、蒸留し、さらに脱気して用いた。
なお、高速液体クロマトグラフィーによる反応転化率及び光学純度の測定には次の条件を用いた。
0004242940.tif 000013
【００３３】
参考例１．  ２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成
【化１５】
0004242940.tif 000014
２,３−ジヒドロベンゾフラン（１０.０ｇ、８３.２ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（１１.３ｍＬ、０.１２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下で四塩化チタン（２８ｍＬ）を滴下した。混合物を氷冷下で１時間攪拌した後、水を加えた。ジクロロメタンを減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（収量１１．４ｇ、収率９２％）を得た。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.28（2H,t,J=8.8Hz），4.70（2H,t,J=8.8Hz），6.88（1H,d,J=8.4Hz），7.67（1H,dd,J=1.0Hz,8.4Hz），7.75（1H,d,J=1.0Hz）, 9.83（1H,s）
【００３４】
参考例２．  （Ｅ）−３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−プロペン酸エチルの合成
【化１６】
0004242940.tif 000015
ホスホノ酢酸トリエチル（１９.０ｇ、８４.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（３.３９ｇ、８４.６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、混合物を２０分間攪拌した。これに２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１１.４ｇ、７６.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下して、さらに１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から９：１）で精製して、表題化合物（収量１４.７ｇ、収率８８％）を得た。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.33（3H,t,J=7.2Hz），3,23（2H,t,J=8.8Hz），4.25（2H,q,J=7.2Hz），4.63（2H,t,J=8.8Hz），6.28（1H,d,J=16.0Hz），6.79（1H,d,J=8.4Hz），7.31（1H,d,J=8.4Hz），7.41（1H,s），7.64（1H,d,J=16.0Hz）
【００３５】
参考例３．  ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルの合成
【化１７】
0004242940.tif 000016
（Ｅ）−３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−プロペン酸エチル（１４.７ｇ、６６.７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（１ｇ、５０％含水品）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過した後ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（収量１４.６ｇ、収率９９％）を得た。
油状
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.24（3H,t,J=7.2Hz），2.57（2H,t,J=7.8Hz），2.88（2H,t,J=7.8Hz），3.18（2H,t,J=8.6Hz），4.13（2H,q,J=7.2Hz），4.55（2H,t,J=8.6Hz），6.70（1H,d,J=8.2Hz），6.94（1H,d,J=8.2Hz），7.05（1H,s）
得られた表題化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
【００３６】
参考例４．  ３−（７−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルの合成
【化１８】
0004242940.tif 000017
３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチル（１４.５ｇ、６５.８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５.９４ｇ、７２.４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に臭素（１０.５ｇ、６５.８ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して、表題化合物（収量１９.２ｇ、収率９７％）を得た。
油状
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25（3H,t,J=7.2Hz），2.57（2H,t,J=7.6Hz），2.85（2H,t,J=7.6Hz），3.28（2H,t,J=8.8Hz），4.13（2H,q,J=7.2Hz），4.65（2H,t,J=8.8Hz），6.97（1H,s），7.11（1H,s）
得られた表題化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
【００３７】
参考例５．  ３−（６,７−ジブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルの製造：
【化１９】
0004242940.tif 000018
３−（７−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチル（１.０ｇ，３.３４ｍｍｏｌ）および鉄（１０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に臭素（０.８０ｇ，５.０１ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を５０℃で５時間加熱撹拌した。反応液をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重層水、飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して表題化合物（収量０.６７ｇ、収率５３％）を得た。
融点４２−４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,t,J=7.3Hz), 2.60(2H,t,J=7.7Hz), 3.07(2H,t,J=7.7Hz), 3.27(2H,t,J=8.8Hz), 4.14(2H,q,J=7.3Hz), 4.68(2H,t,J=8.8Hz), 7.06(1H,s)
【００３８】
参考例６．  ３−（６,７−ジブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸の合成
【化２０】
0004242940.tif 000019
３−（６,７−ジブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチル（４１.０ｇ、０.１０８ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（１３ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解したアルカリ水を加え、混合物を５０℃で１時間（原料が溶解するまで）撹拌した。反応液を冷却した後塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物３５.１ｇ（収率９３％）を得た。
融点１７７−１７８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.67(2H,t,J=7.5Hz), 3.08(2H,t,J=7.5Hz), 3.27(2H,t,J=8.8Hz), 4.68(2H,t,J=8.8Hz), 7.07(1H,s)
【００３９】
参考例７．  ４,５−ジブロモ−１,２,６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オンの合成
【化２１】
0004242940.tif 000020
３−（６,７−ジブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸（３５.０ｇ、０.１ｍｏｌ）に塩化チオニル（２１.９ｍＬ、０.３００ｍｏｌ）を加えて、混合物を６５℃で４５分間撹拌した後反応液を減圧下で濃縮して、酸クロリドを得た（固体）。無水塩化アルミニウム（１４.７ｇ、０.１１ｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）懸濁液に先に調製した酸クロリドの１,２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下して、混合物を２０分間撹拌した。反応液を水に注いだ後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム／イソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物２９.１ｇ（収率８８％）を得た。
融点２２４−２２６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.68-2.75(2H,m), 3.01-3.08(2H,m), 3.55(2H,t,J=9.0Hz), 4.80(2H,t,J=9.0Hz)
【００４０】
参考例８．  １,２,６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オンの合成
【化２２】
0004242940.tif 000021
４,５−ジブロモ−１,６,７,８−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オン（２９.０ｇ，８７.４ｍｍｏｌ）の酢酸（５５０ｍＬ）溶液に、５％パラジウムカーボン（５０％含水，２.９ｇ）および酢酸ナトリウム(１７.９ｇ，０.２２ｍｏｌ)を加え、 混合物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元した。計算量の水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で溶媒を留去した。残渣に水を加えて有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重層水、飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製して表題化合物を得た（収量１３.５ｇ，８９％）。
融点１３３−１３４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.68(2H,t,J=5.9Hz), 3.08(2H,t,J=5.9Hz), 3.47(2H,t,J=8.8Hz), 4.65(2H,t,J=8.8Hz), 7.01(1H,d,J=8.1Hz), 7.21(1H,d,J=8.1Hz)元素分析値：Ｃ11Ｈ10Ｏ2として
計算値：Ｃ，75.84；Ｈ，5.79
実測値：Ｃ，75.69；Ｈ，5.75
【００４１】
参考例９．  （Ｅ）−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリルの合成
【化２３】
0004242940.tif 000022
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１３.４ｇ、７５.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（３.０３ｇ、７５.７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、混合物を３０分間撹拌した。これを４，５−ジブロモ−１,２,６,７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オン（１１.０ｇ、６３.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から６：４）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物９.３０ｇ（収率７５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.00-3.18(4H,m), 3.30(2H,t,J=8.8Hz), 4.67(2H,t,J=8.8Hz), 5.43-5.45(1H,m), 6.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,d,J=8.0Hz)
【００４２】
参考例１０．  （Ｅ）−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン塩酸塩の合成
【化２４】
0004242940.tif 000023
〔方法１〕
（Ｅ）−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリル（５.８０ｇ、２９.４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液にラネーコバルト（５ｇ）および４Ｍアンモニアエタノール溶液（５０ｍＬ）を加えて、水素雰囲気下（５.０−５.５気圧）、４０℃で６時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩酸エタノールを用いて氷冷下で塩酸塩にした後エタノール／ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物６.２０ｇ（収率８９％）を得た。
融点２１８−２２２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.75-2.96(4H,m), 3.26(2H,t,J=8.8Hz), 3.58(2H,broad s), 4.59(2H,t,J=8.8Hz), 5.79-5.88(1H,m), 6.69(1H,d,J=8.0Hz), 7.04(1H,d,J=8.0Hz), 8.11(2H,broad s)
【００４３】
〔方法２〕
１０Ｌオートクレーブに（Ｅ）−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリル（２０１ｇ、１.０２ｍｏｌ）、エタノール（２.９Ｌ）、４.５Ｍ−アンモニア・エタノール溶液（１.５Ｌ）、ラネー・コバルト（１８６ｇ）を仕込み、水素圧（２.０ｋｇ／ｃｍ2）、３７℃で８時間接触還元した。反応液より触媒をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０.４Ｌ）に室温で溶解し、活性炭（１０ｇ）を加え３０分間かき混ぜた後、活性炭をろ去した。ろ液にジイソプロピルエーテル（１.５Ｌ）を加え、氷冷下に５Ｎ−塩酸・エタノール（２０４ｍＬ）を滴加した後、析出した結晶をろ取し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物の淡黄色結晶２１４ｇ（収率８８．４％）を得た。
融点２３５℃
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.82(2H,d,J=6.3Hz),2.89(2H,d,J=6.3Hz),3.26(2H,t,J=8.7Hz),3.57(2H,d,J=7.1Hz),4.59(2H,t,J=8.7Hz),5.86(1H,t,J=7.1Hz),6.68(1H,d,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),8.21(3H,s)元素分析値：Ｃ13Ｈ16ＮＯＣｌとして
計算値：Ｃ，65.68；Ｈ，6.78；Ｎ，5.89
実測値：Ｃ，65.87；Ｈ，6.45；Ｎ，5.74
【００４４】
実施例１．  (Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン塩酸塩の合成
【化２５】
0004242940.tif 000024
２００mlハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（１.００ｇ、５.００mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥt3（２１.０mg）、メタノール（１０ml）を窒素雰囲気下で挿入し、ついで水素ガスを１００気圧まで圧入した。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン）の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応転化率１００％、光学純度８８.８％ee であった。
減圧濃縮を行なって得られた残留物１.０２ｇにトルエン（１０ml）を加え、氷浴にて冷却、撹拌しながら２％塩酸水（１０ml）を加えた。この反応液を３０分撹拌した後、減圧濃縮を行なって１.２１ｇの残留物を得た。この残留物をメタノール５mlに溶解し、得られた溶液にアセトン１０mlを加え、０℃に冷却した後、ろ過を行なった。得られた目的物の真空乾燥後の重量は０.６４ｇであった。また、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物０.３４ｇをメタノール、アセトンそれぞれ１.５ml、３.０mlを用いて同様に結晶化精製を行なって０.１７ｇの目的物を得た。得られた目的物（(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン塩酸塩）の総収量は０.８１ｇ（収率６８％）であった。この塩酸塩を５％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、得られた(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定したところ１００％ee であった。
【００４５】
実施例２．  (Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの合成
【化２６】
0004242940.tif 000025
２００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン（０.２０ｇ、１.００mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥt3（０.４２ｇ）、メタノール（２０ml）、塩化メチレン（５ml）を窒素雰囲気下で挿入し、５０℃に加熱後、水素ガスを５０気圧まで圧入した。この混合物を５０℃で１５分間撹拌後、室温まで冷却し、常圧まで戻した後、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２０.０ｇ、９９.４mmol）をメタノール（３０ml）に溶解した溶液を加えて、再度水素ガスを１００気圧まで圧入した。反応温度を５５℃として２０時間撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン）の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応転化率１００％、光学純度９０.３％ee であった。
【００４６】
実施例３．  (Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの合成
１００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（０.５０ｇ、２.５０mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥt3（５.０mg）、メタノール（５.０ml）を窒素雰囲気下で挿入し、ついで水素ガスを１００気圧まで圧入した。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応転化率１００％、光学純度７４.０％ee であった。
【００４７】
実施例４〜６．
実施例３における触媒のみ Ｒu(ＯＡc)2（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）、Ｒu(ＯＡc)2（(Ｒ)−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）または Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ)2ＮＥt3 に置き換えて、実施例３と同様に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを原料として用いて水素化反応を行ない、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得た。
その結果を以下に示す。
0004242940.tif 000026
【００４８】
実施例７．(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの合成
１００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２.０ｇ、９.９４mmol）、［ＲuＣl(Benzene）（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）］Ｃl（８.６mg）とＴＨＦ（２０ml）、メタノール（８.０ml）を窒素雰囲気下で挿入した。ついで水素ガスを５０気圧まで圧入し、反応温度を５０℃として２２時間撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ反応転化率９９.０％、光学純度96.０％ee であった。
【００４９】
実施例８〜９．
実施例７における触媒のみ次の〔表１〕に示す触媒に置き換えて、実施例７と同様に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを原料として用いて水素化反応を行い、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得た。
【表１】
0004242940.tif 000027
【００５０】
実施例１１〜１２．
実施例７と同様に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを原料として用いて、次の〔表２〕に示す条件で水素化反応を行い、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得た。
【表２】
0004242940.tif 000028
【００５１】
参考例１１． （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド
【化２７】
0004242940.tif 000029
〔方法１〕
（Ｓ）−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン塩酸塩（７１９ｍｇ，３.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８.６３ｍＬ）を加えた。氷冷下に塩化プロピオニル（３６３ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴加し、１時間かき混ぜた後、反応液を飽和食塩水（１４ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合液に注ぎ、分液した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、先の酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にジイソプロピルエーテル（８ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、無色針状結晶６６１ｍｇ（収率８５．０％）を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ１００％ｅｅであった。融点１１３−１１５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ：1.39(3H,t,J=7.6Hz), 1.63(2H,m), 1.83(1H,m), 2.04(1H,m), 2.18(2H,q,J=7.6Hz), 2.24(1H,m), 2.80-2.95(2H,m), 3.00-3.25(2H,m), 3.33(2H,m), 4.56(2H,m), 5.34(1H,s), 6.61(1H,d,J=8.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.0Hz)
【００５２】
〔方法２〕
（Ｓ）−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン塩酸塩（３５９ｍｇ，１.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.６２８ｍｌ、４.５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下に塩化プロピオニル（１５３ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分かき混ぜた後、参考例１１．と同様に処理し、無色結晶３３０ｍｇ（収率８５.０％）を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ１００％ｅｅであった。
【００５３】
【発明の効果】
本発明製造法によれば、目的とする光学活性アミン誘導体を高純度、高収率かつ簡便な方法で効率よく工業的大量規模で製造することができる。