(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
0004354531.tif 000043
｛式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-5アルキルであり、
Ｘは、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
Ｚは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、そして
Ｒbは、Ｃ1-6アルキル、フェニル又はＣ1-6アルキル置換フェニルである。｝で表される２β，３β置換化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式中、ＲbがＣＨ3であり、そしてＸがＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ1がＣＨ3であり、そしてＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒbがフェニルであり、そしてＸがＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ1がＣＨ3であり、そしてＺがＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、精神刺激薬乱用の治療用医薬組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、神経変性障害の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、うつ病の治療用医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、食欲不振の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本出願は、1995年７月24日出願の米国特許出願第08/506,541号の一部係属出願であり、前記米国特許出願は、（1）1993年３月23日出願の米国特許出願第07/972,472号（これは1995年５月９日に米国特許第5,413,779号として発行された）；（2）1993年12月10日出願の米国特許出願第08/164,576号〔これは、1990年８月９日出願の米国特許出願第07/564,755号（米国特許第5,128,118号）と1991年８月９日に米国PCT受理官庁に出願し且つ米国を指定国とした出願の米国PCT出願第PCT/US91/05553号の一部係属出願である、1991年11月15日出願の米国特許出願第07/792,648号（米国特許第5,380,848号）の一部係属出願である〕および（3）1995年５月８日出願の米国特許出願第08/436,970号の一部係属出願である。前記出願の全内容が参考として本明細書中に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、脳内のコカイン受容体および他の受容体に対する或る種の結合性リガンドに向けられる。詳しくは、新規化合物群が高い結合特異性と活性を示し、そして放射性標識形においてそれらの受容体に結合させて、生化学アッセイと画像診断（イメージング）技術に用いることができる。そのような画像診断は、ヒト個体群における新薬候補の有効量を決定するのに有用である。加えて、受容体でのそれらの化合物の作用の高特異性、遅い開始および長期持続のため、それらの化合物は治療用途、例えば精神刺激薬乱用に代わる置換療法として非常に適する。
特許出願の開示
本出願は、特に1993年３月23日出願の米国特許出願第07/972,472号（現在米国特許第5,413,779号）からの優先権を主張する。本出願は1991年８月９日出願の米国特許出願第07/564,755号（米国特許第5,128,118号）および米国PCT出願PCT/US91/05553（これの米国国内段階は米国出願第07/972,472号である）からの優先権も主張し、その両出願とも参考として本明細書中に組み込まれる。米国特許出願第07/564,755号明細書には、下式：
0004354531.tif 000002
により示される、脳内のコカイン受容体および他の神経伝達物質受容体に対して特に高い特異性と親和性を示す化合物群が開示されている。
上式中、破線は随意の化学結合を表し、そして２位置換基ど３位置換基はどんな配置であってもよく；
ヨード置換基はｏ，ｍ，ｐまたは多置換であってもよく；
Ｒ1はCH3，CH2CH＝CH2，（CH2）nC6H5（ｎ＝１〜４）であり；
Ｒ2はCH3，C2H5，CH3（CH2）3，（CH3）2CH，C6H5，C6H5CH2，C6H5（CH2）2であり；
Ｘは薬理学上許容されるアニオンである。
特に着目の位置は、ドーパミン（DA）輸送体部位と関連づけれたコカイン受容体を含んだ。
続いて、優先権主張の基礎である米国PCT出願（参考として本明細書中に組み込まれる）では、Ｒ1およびＲ2の意義が、炭素原子数１〜７のアルキル、CH2CR3＝CR4R5（ここでＲ3〜Ｒ5は各々独立にＣ1-6アルキルである）、または式C6H5（CH2）yのフェニル化合物（ここでｙ＝１〜６である）であるように拡大された。該PCT出願は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−HT）輸送体に関連づけられたコカイン受容体に対するそれらの化合物の親和性も明らかにし、且つ先行出願明細書中に報告された試験管内結合を生体内試験において初めて確証した。様々な応用についての具体的開示、例えばヨウ素置換基か炭素基の１つが放射性（Ｉ−123，125または131、およびＣ−11）である前記化合物をPETおよびSPECTスキャン法に使用し、それによって特異的なコカイン受容体の存在についてスキャンする方法を提供している。そのようなスキャン方法は、行動および神経変性障害／疾病に至る、ドーパミンやセロトニン再取込み阻害剤関連がある生理学的条件を決定するために用いることができる。そういった障害としては、うつ病、双極性障害、摂取障害、肥満、注意欠陥障害、パニック発作（恐慌性障害）、強迫障害、パーキンソン病、並びにコカイン、ニコチンおよびアルコール嗜癖が挙げられる。それらの化合物は、上述の障害の治療に利用できる他に、一般に脳および／または体内の種々の部分の特異的コカイン受容体の密度および分布を調べるため、脳内の特定の神経の変性を遅延または復帰させるという目的での神経学的療法の効能を調べるため、並びに薬剤（例えば抗うつ薬）をスクリーニングするために使うことができる。
前記出願において報告されたようなこれの化合物の親和性および特異性は、従来技術の化合物に比べて、例えば［3H］WIN 35,428に比べて驚くべきほどに高く、それらの出願の新規化合物は結合阻害に対するIC50値が非常に低い。
1993年12月10日出願の米国特許出願第08/164,576号明細書（その内容が参考として組み込まれる）には、下式により示される化合物群が開示されている：
0004354531.tif 000003
上式中、
0004354531.tif 000004
であり、
ここでＲ1は水素、またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒaはフェニル、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルであり、
ＲbはＣ1-6アルキル、フェニル、またはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルであり、そして
ＺはＦ，Cl，ＩおよびＣ1-6アルキルから成る群より選ばれた１〜３個の置換基を有するフェニルまたはナフチルである。
これらの化合物は、〔3Ｈ〕パロキセチン結合の阻害に基づくと、ドーパミン輸送体部位、並びにセロトニン輸送体部位におけるレセプターへの結合親和性と特異性が非常に高い。この高親和性は、それらの化合物のうちの幾つかを治療薬としての利用に、並びにドーパミンおよびセロトニン輸送体の画像診断薬に非常に適したものにする。
発明の要約
従って、本発明の１つの目的は、コカイン受容体に結合する新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、コカイン受容体に結合する新規３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を提供することである。
本発明の更に別の目的は、ドーパミン輸送体に優先的に結合する３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を提供することである。
本発明の更に別の目的は、セロトニン輸送体に優先的に結合する３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を提供することである。
本発明の別の目的は、下式の化合物：
0004354531.tif 000005
〔上式中、ＲはCH3，C2H5，CH2CH2CH3またはCH（CH3）2であり、Ｒ1はCH3，CH2C6H5，（CH2）2C6H5，（CH2）3C6H5または
0004354531.tif 000006
（ここでＸはＨ，OCH3またはClであり、ＹはＨ，OCH3またはClであり、そしてｎ＝１〜８である）である〕
を提供することである。
本発明の別の目的は、下式を有する化合物：
0004354531.tif 000007
〔上式中、
Ｒ1は水素またはＣ1-5アルキルであり、
ＸはＨ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキニル、ハロゲン、アミノまたはアシルアミノであり、ＺはＨ，Ｉ，Br，Cl，Ｆ，CN，CF3，NO2，Ｎ3，OR1，CONH2，CO2R1，Ｃ1-6アルキル、NR4R5，NHCOR5またはNHCO2R6であり、
ＲbはＣ1-6アルキル、フェニル、またはＣ1-6アルキルで置換されたフェニルである〕
0004354531.tif 000008
〔上式中、Ｒ，ＹおよびＺは前に定義した通りであり、そしてＺは付加的に
0004354531.tif 000009
であることができ、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルである〕
0004354531.tif 000010
〔上式中、Ｒ1，Ｘ，ＹおよびＺは前に定義した通りであり、
Ｍは（CH2）x（Ｘ＝１〜８）、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−である〕
を提供することである。
本発明の更なる目的は、精神刺激薬乱用を処置する方法であって、そのような処置の必要な患者に、医薬上有効量の３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を投与することを含んで成る方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、精神刺激薬の作用を抑制する方法であって、そのような処置の必要な患者に精神刺激薬抑制量の３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を投与することを含んで成る方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、精神伝達物質再取込みを抑制する方法であって、そのような処置の必要な患者に神経伝達物質抑制量の３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を投与することを含んで成る方法を提供することである。
本発明の別の目的は、神経変性障害を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に医薬上有効量の３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を投与することによる方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、うつ病を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に医薬上有効量の３−（置換フェニル）−２−（置換）トロパン類似体を投与することによる方法を提供することである。
簡単に言えば、本発明は、或る種のコカイン類似体が神経化学物質としての治療用途に特に適するという発見に基づく。それらの特定のコカイン類似体は、神経伝達物質の作用を変えるので、精神刺激薬の作用を調節するため、内分泌機能を調節するため、行動機能を調節するため、および複雑行動を調節するためにも有用である。
本発明の上記および他の目的、利点並びに特徴から、本発明の好ましい態様の具体的記載と添付の請求の範囲を参照することにより、本発明の性質がより明確に理解できるであろう。
【図面の簡単な説明】
本発明およびそれに付随する多数の利点のより完全な理解は、添付の図面と一緒に考察しながら下記の具体的記載を参照することによって容易に明らかであり且つ良く理解されるようになるだろう。
図１は、３−（置換フェニル）−２−トロパンカルボン酸〔＝トロパン酸〕を２−置換テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールおよびベンゾチアゾールに変換するためのスキームを表す。
図２は、トロパン酸から得られたカルボキサミドを処理してニトリルおよびテトラゾールを得る際のスキームを表す。
図３は、３−置換イソオキサゾールを調製するために用いるスキームを表す。
発明の詳細な説明
本発明は下記の式を有する新規化合物を包含する：
0004354531.tif 000011
本発明の化合物は、親出願明細書中に記載の合成方法に従って調製することができる。関連化合物の別の合成法は当業者に明白であろう。特定の合成スキームは米国特許第5,444,070号明細書中に例示されており、その内容が参考として組み込まれる。追加のスキームは下記に準じる。
３β−（置換フェニル）トロパン−２β−複素環式類似体の調製
化学反応
既知の３β−（置換フェニル）−２β−トロパンカルボン酸〔トロパン酸〕〔Carroll他，J．Med．Chem．35: 1813-1817（1992）〕を、図１に示されるような２β−置換テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールおよびベンゾチアゾールの合成のための出発物質として使用した。
トロパン酸をオキシ塩化リン中でＮ−アセチルおよびＮ−ベンゾイルヒドラジドと共に還流させて、対応する５−置換１，３，４−オキサジアゾールを得た〔Afanasiadi他，Chem．Heterocyclic Compd．397-400（1995）〕。トロパン酸の酸クロリドとＮ−安息香酸ヒドラジドとの反応により得られたＮ−ベンゾイルヒドラジドアミドを、還流THF中でLawesson試薬〔E1-Barbary他，Acta Chimica Scandinavica 597-601（1980）〕を使って５−置換１，３，４−チアジアゾールに環化せしめた。トロパン酸と２−アミノアセトフェノンから得られたＮ−フェニルアシルカルボキサミドを、オキシ塩化リン中で該アミドを還流することにより環化せしめて、所望の５−置換オキサゾールを得た〔Carroll他，Med．Chem．Res．3: 468（1993）〕。還流THF中でLawesson試薬（E1-Barbary他，1980）を使った同アミドの環化は、５−置換チアゾールを与えた。ベンゾチアゾールは、環化段階なしに、適当なトロパン酸から得られた酸クロリドと２−アミノチオフェノールとの反応により得られた。
トロパン酸より得られた先に報告されたカルボキサミド（Carroll他，1993）を、図２に示されるように、THF中でトリフルオロ酢酸とピリジンを使ってニトリルに脱水した（Campagna他，Tetrahed．Letts．22: 1813-1816（1977）〕。該ニトリルへのトリメチルシリルアジドの環付加が、対応するテトラゾールを与えた（Saunders他，Med．Chem．33: 1128-1138（1990）〕。
図３は、３−置換イソオキサゾールを調製するのに使用したルートを要約する。既知のトロパン化合物〔Carroll他，J．Med．Chem．34: 2719-2725（1991）〕を、０℃でのアセトンまたはアセトフェノンオキシムのn-BuLi処理により得られたジリチオ化メチルまたはフェニルアセトンオキシムで処理した。対応する付加生成物を単離せずに、還流温度で硫酸を使って環化せしめて、必要なイソオキサゾールを完成させた（Saunders他，1990）。
本発明のコカイン類似体の治療効果は様々な方法で分析することができ、その多くは当業者に周知である。特に、コカイン受容体に対する作用薬もしくは括抗薬として働く有力な薬剤、または特に神経伝達物質の輸送体への結合によってその神経伝達物質のレベルもしくは活性を調節する効果がある薬剤をスクリーニングするのに、試験管内アッセイ系と生体内アッセイ系の両者を用いることができる。
本発明の化合物を調製し、任意の検出可能な成分、特に放射性元素で標識し、次いで組織または細胞試料に導入することができる。標識した物質またはその結合相手がその試料中の部位と反応する機会が持てれば、該化合物の結合の位置および濃度を既知技術により調べることができる。そのような技術は取り付けられる標識の性質によって異なるだろう。
典型的な試験管内結合アッセイは、Boja他，Ann．NY Acad．Sci．654: 282-291（1992）に記載されており、その内容は参考として本明細書中に組み込まれる。特に好ましい試験管内アッセイは、組織試料、単離された膜またはシナプトソーム中の結合部位への既知の標識化合物の結合を置換することができる問題の化合物の能力を必要とする。あるいは、試料、特にシナプトソーム中の標識神経伝達物質の再取込みを抑制する能力により、化合物を分析してもよい。
化合物またはその結合相手は、どんな検出可能成分によっても標識できるが、好ましくは放射性元素によって標識される。放射性標識は、現在利用可能な計数技術のいずれでも検出可能であり、その例として本明細書の開示の中に詳述される画像診断法が挙げられる。好ましい同位体は3Ｈ，11Ｃ，14Ｃ，13Ｃ，32Ｐ，35Ｓ，36Cl，51Cr，57Co，58Co，59Fe，90Ｙ，125Ｉ，131Ｉおよび186Re等から選ばれる。
親出願明細書中に記載したように、陽電子射出断層撮影法（PET）、シングルフォトンエミッションコンピューター断層撮影法（SPECT）、オートラジオグラム等をはじめとする様々な画像診断技術により、標識化合物の結合を分析することができる。そのような画像診断技術は新薬候補の有効量の決定に有用である。生体内競合研究を行うことにより、脳内画像診断技術を利用して、脳内に有意な受容体占有を生じる新薬候補の経口投与量を決定することが可能である。生体内で受容体を占有する量を反映する生体内IC50値を決定する生体内置換研究は、Cline他（1992）Synapse 12: 37-46中に記載されている。生体内効力／占有を測定することに際しての利用に加えて、これらの脳画像診断法は脳への化合物の進入速度〔Stathis他（1995）Psychopharmacology 119: 376-384〕および作用期間〔Volkow他（1995）Synapse 19: 206-211〕を測定するために利用することができる。
本発明の化合物の結合は、特定の精神刺激薬の受容体が存在する任意の場所、より詳しくはドーパミンまたはセロトニン輸送体が存在する任意の場所であることができる。そのような場所は、一般に、ドーパミンまたはセロトニン経路の一部を含んで成る任意の領域である。ドーパミン輸送体と関係があることが知られている場所の例は、大脳皮質、視床下部、黒質、中隔側坐核、弓状核、前室傍核、正中隆起および扁桃である。
「精神刺激薬」とは、それの乱用がメソ辺縁性およびメソ皮質性ドーパミン作用経路に依存性である任意の化合物を意味する。特に、精神刺激薬はコカインに関連する。しかしながら、本発明の化合物は、在来的には「精神刺激薬」に分類されないがドーパミン輸送体やセロトニン輸送体に作用する化合物の乱用を処置するためにも利用できる。そのような乱用化合物としてはエタノールおよびニコチンが挙げられる。
生体内研究用には、本発明の化合物は、コカイン受容体結合または神経伝達物質放出および再取込みと関連づけられる不利な健康状態を経験している患者への様々な手段による投与に有効な効力（強度）で且つ適当な担体と共に、そのような状態の治療用の医薬組成物中に調製することができる。化合物の作用は、上述した画像診断法により、更に行動研究によっても、分析することができる。特に、本発明の化合物の薬効は、運動活性、例えば同側性回転の誘導、鼻をクンクン鳴らす（sniffing）常同症性行為および「スイムテスト」において、スケジュール管理されたオペラント行動（すなわち、食物反応またはショック終結）においてまたは薬物の自己投与において、表れ得る。一般に、最大行動効果は、輸送体部位がほぼ完全に占有される時に見られる。そのようなプロトコルはBoja他（1992）；Balster他、Drug and Alcohol Dependence 29: 145-151（1991）；Cline他、Pharm．Exp．Ther．260: 1174-1179（1992）；Cline他、Behavioral Pharmacology 3: 113-116（1992）に記載されている。それらの内容が参考として本明細書中に組み込まれる。
様々な投与技術を使うことができ、それらの中でも経口または非経口技術、例えば皮下、静脈内、腹腔内、大脳内および脳室内注射、カテーテル挿入などを使うことができる。化合物の平均量は、該化合物の結合性質（すなわち親和性、結合の開始および持続期間）に従って異なるだろうし、特に有資格医師または獣医の推奨および処方に基づくべきである。
本発明の化合物は好ましくは長い作用期間を有し、これは投薬スケジュールを容易にするために重要である。ラットでは、本発明化合物はコカインよりも７〜10倍長い作用期間を有する（Fleckenstein他，“Highly potent cocain analogs cause long-lasting increases in locomoter activity，”Eur．J．Pharmacol.，印刷中；参考としてその内容が本明細書中に組み込まれる）。加えて、本発明化合物は好ましくは脳内への進入速度が遅く、これは乱用の可能性を減らす上で重要である（Stathis他，前掲；その内容が参考として本明細書中に組み込まれる）。本発明化合物はコカインよりも遅く脳内に入る。
本発明の治療方法を実施する上で有用である治療組成物は、混合物の形で、医薬上許容される賦形剤（担体）と、活性成分としての本明細書に記載の１または複数の本発明の化合物とを含んで成る。
活性成分としてそのような神経活性化合物を含有する治療組成物の調製は当業界でよく理解されている。そのような組成物は経口投与用に、または注射剤として、溶液または懸濁液のいずれかで調製できるが、注射前に液体中に溶解または懸濁するのに適する固形物として調製することもできる。製剤は乳濁化されてもよい。治療活性成分は、医薬上許容され且つ活性成分と適合する賦形剤としばしば混合される。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等およびそれらの組合せである。加えて、所望であれば、組成物は少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、および活性成分の有効性を高めるpH緩衝剤を含むことができる。本発明の化合物は、中和された医薬上許容される塩の形で治療組成物に製剤化することができる。
治療組成物は通常、例えば単位用量により、経口投与される。「単位用量」という用語は、本発明の治療組成物に言及する時、各単位が、必要な希釈剤（すなわち担体または賦形剤）と共同して望ましい治療効果を生じるように計算された予め決められた量を含有する、ヒトへの１回投与量として適当である物理的に分離した単位を言う。
該組成物は投与製剤と適合した方法で、且つ治療上有効な量で投与される。投与すべき量は、処置すべき被検体、被検体の系内の他の括抗薬および作用薬の存在、並びに所望する結合の程度または結合の阻害の程度依存する。投与すべきである活性成分の正確な量は、医師の判断に依存し且つ個々の個体に特有である。しかしながら、適当な用量は、約0.01〜約1000、好ましくは約0.25〜約500、より好ましくは10〜50mg活性成分／kg個体体重／日であり、そして投与の経路によるだろう。しかしながら、正確な用量は胃内分解速度、胃からの吸収速度、投与される別の薬剤などを要因として考慮することにより決定されなければならない。適当な投与プログラムも可変的であるが、初期投与に続き、次の注射または他の投与法による１〜数時間間隔での反復投与によって代表される。あるいは、適当な血中濃度を維持するのに十分な連続静脈内輸液（点滴注入）が考えられる。
本発明の化合物は、コカイン、ニコチン、アルコール、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬乱用の代理作用薬としてのそれらの活性のために投与してもよい。神経伝達物質の輸送体への該化合物の好ましい結合特性のため、それらはドーパミン、ノルエピネフリン、セロトミンおよび他のモノアミン類の取込みを抑制するために使用することができる。本発明の化合物は、抗精神病薬、抗うつ薬、局所麻酔薬、抗パーキンソン病薬、抗肥満薬として、双極性障害、摂取障害、肥満、注意欠陥障害、パニック発作および恐慌性障害、強迫障害、生殖機能不全の治療に有用な薬剤として、抗コリン作用薬として、並びにシグマ受容体薬として、利用することができる。
本発明の化合物は、神経変性障害を治療する際に、特にパーキンソン病の治療に有用であるだけでなく、コカイン、ニコチンおよびアルコール嗜癖の処置においても有用である。
本発明の好ましい化合物はRII-4229と命名された化合物の系列から誘導される。それらの化合物の幾つかの物性を表Ｉに与える。
0004354531.tif 000012
0004354531.tif 000013
本発明の好ましい化合物の多くは、以下の式：
0004354531.tif 000014
｛式中、Ｙ＝CH2R3，CO2R2，CONRR1，
0004354531.tif 000015
Ｒ1＝水素、Ｃ1-5アルキル、
Ｒ2＝水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキニル、ハロゲン、アミン、CH2C6H5，（CH2）2C6H5，（CH2）3C6H5又は
0004354531.tif 000016
Ｒ3＝OH、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Cl，Br，Ｉ，CN，NH2，NHC1-6アルキル、NC1-6アルキル、OCOC1-6アルキル、OCOC1-3アルキルアリール、
Ａ＝Ｓ，Ｏ又はＮ、
Ｘ＝Ｈ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、C2H5，CH2CH3CH3，CH（CH3）2、
Ｚ＝Ｈ，Ｉ，Br，Cl，Ｆ，CN，CF3，NO2，Ｎ3，OR3，CONH2，CO2R1，Ｃ1-6アルキル、NR4R5，NHCOR5，NHCO2R6、そして
Ｑ1とＱ2は、同一又は異り、そして＝Ｈ，OCH3、又はCl、ここで、Ｒ4−Ｒ6は各々Ｃ1-6アルキルであり、ＲとＲ1は、独立してＨ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケン、Ｃ1-6アルキン、フェニル、フェニルであって１−３のＣ1-6アルキル、アルケン、アルキル又はアルコキシにより置換されたもの、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、アミン、アミンであって１−２のＣ1-6アルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ又はフェニル又はフェノキシにより置換されたものであり、又はＲとＲ1は併合してピロリジニル、ピペリジニル及びモルフォリノ部分を含む複素環構造、非置換又は１−２Ｃ1-6アルキル、アルケン、アルキン又はアルコキシ基により置換されたものを形成することができる。｝
により表される広いクラスの化合物内にある。
本発明は、驚くべきことに、特定のRTI-4229シリーズの化合物が本発明に従って特に強力な医薬剤であるということを発見した。
シリーズの好ましい化合物は、以下の：RTI-4229-31，32，51，55，83，96，97，98，101，105，108，110，111，112，116，121，122，127，132，139，140，142，145，146，147，150，153，178，188，189，190，191，193，195，199，200，203，204，205，206，219，230，239，240，241，242，251，252，274，277，278，279，280，281，282，283，286，287，296，304，305，307，309，318、及び330を含む。上記化合物の化学構造を、放射性リガンド結合の阻害についてのそれらのIC50と共に以下に与える。DAはドーパミンであり、５−HTは５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）であり、そしてNEはネレピネフリンであり、DA＝〔3Ｈ〕WIN 35,428；５−HT＝〔3Ｈ〕パロキセチン、そしてNEN＝〔3Ｈ〕ニゾフェチン：
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特に好ましい化合物はRTI-4229-77，87，113，114，117，119，120，124，125，126，130，141，143，144，151，152，154，165，171，173，176，177，180，181，194，202，295，298，319，334，335，336，337，338，345，346，347，348，352及び353を含む。これらの化合物の化学構造を以下に与える。
特に好ましい化合物はRTI-4229-77，87，113，114，117，119，120，124，125，126，130，141，143，144，151，152，154，165，171，173，176，177，180，181，194，202，295，298，319，334，335，336，337，338，345，346，347，348，352及び353を含む。これらの化合物の化学構造を以下に与える：
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化合物RTI-353はセロトニン部位における高い能力のある化合物であり、ドーパミン及びノルエピネフリン部位に対して選択的であることに注意すべきである。この化合物は、抗うつ薬として及び及びセロトニン輸送体のための造影剤として特に役立つ。
一般的に記載される本発明の更なる理解は、本明細書に供される特定の実施例を引用することにより得ることができるがこれらは詳説目的のために供され、他に示さなければ限定することを意図しない。
実施例
全ての認証されたグレードの試薬又は溶媒は、Aldrich Chemical Co.又はFluka Chemical Coから購入した。全ての試薬は、通常、更なる精製なしに用いた。無水条件が要求される場合、用いる直前に、標準的な技術により蒸留して乾燥させた。
全ての空気及び蒸気にセンシテイブな反応は、先に150℃で乾燥させた火炎乾燥ガラス製品中で予め精製した窒素雰囲気下で行った。無水溶媒は、不活性雰囲気下で、慣用的なシリンジ又はスチールカニューレ技術を用いて移した。真空下での溶媒の除去は、ウォーターアスピレーター圧でBuchiロタベーパーロータリーエバポレーターで行った。
1Ｈ NMR及び13Ｃ NMRスペクトルをBruker AM250スペクトロメーターで250MHzで記録した。施錠光度はRudolph Research Autopol III偏光計（１dmセル）でナトリウムＤラインで記録した。融点は、開口した毛管内でUnimelt Thomas Hooverキャピラリー融点装置で記録した。元素分析は、Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，Georgiaにより行った。
反応生成物は、VWR Scientificから購入したシリカゲル（メッシュサイズ230-400）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、示される溶媒システムを用いてWhatman 254nm蛍光シリカゲル60Ａ（１×３インチ、250μＬ厚）をプレコートしたTLCプレートで行った。展開したクロマトグラムは、254nm UV光下で又はヨウ素下で評価した。
実施例１
アミドの調製のための一般的な手順
メチレンクロライド５ml中の１mmolの３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸又は３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸の溶液に、窒素下で、2.0等量のオキサリルクロライド（メチレンクロライド中２Ｍ溶液）を、撹拌しながら滴下して加えた。生じた溶液を、気体のエバポレーションをやめた後、１時間、室温で撹拌した。その溶媒を真空下で室温で除去し、次に高真空下で残った微量のオキサリルクロライドを除去した。生じた酸塩化物の残留物を０℃で窒素下で５mlのメチレンクロライドに懸濁し、4.0等量のトリエチルアミンを含む塩酸アミン2.0等量、又は2.0等量のアミン無含有塩基を加えた。その混合物を室温で一晩、撹拌した。３ＮのNaOH水溶液（５ml）を、その反応混合物を塩基性にするために加え、その有機相を分離して、水性相を３×10mlクロロホルムで抽出した。その組み合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、そして真空で溶媒を除去して粗生成物を供した。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は結晶化により精製した。
実施例２
３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンヒドロクロライド（RTI-188）
２mlのPOCl3中0.59ｇ（２mmol）の３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸（クロロ酸）の溶液に、0.31ｇ（2.2mmol）のＮ−安息香酸ヒドラジドを加え、２時間、窒素下で還流した。その反応混合物を冷却し、氷にそそぎ、濃NH4OHを用いてpH７〜８まで塩基性にした。その氷冷した水性相に、10mlブラインを加え、10mlメチレンクロライドで３回、抽出した。その有機相を組み合わせ、乾燥させ（NaSO4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空で除去して0.9ｇの粗残留物を供した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるその残留物の精製（ヘキサン中50％の（エーテル／トリエチルアミン９：１））により、0.33ｇ（42％）の純粋なオキシジアゾール（RTI-188）を供し、それをエーテル／ペテロレウムエーテルから再結晶化させた：1H NMR（CDCl3）1.81（m，3H），2.18（s，3H），2.26（m，2H），2.66（m，1H），3.33（m，2H），3.51（m，2H），7.16（m，4H）7.45（m，3H），7.86（m，2H）; IR（CHCl3）2950，1550，1490，1450，1340，1090cm-1;〔α〕D -106.25°（c=0.08，CHCl3）。
オキサジアゾールを、塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）2.08（m，1H），2.57（m，5H），3.0（s，3H），4.01（m，2H），4.15（m，1H），4.39（m，1H），7.24（m，4H），7.52（m，5H）: mp 160-162℃; 計算値（C22H23Cl3N3O．0.75H2O）; C=61.47; H=5.74，N=9.78; Cl=16.50; 観測値: C=61.47，H=5.73，N=9.76，Cl=16.56;〔α〕D +84.59°（c=0.36，CH3OH）。
更なる溶出により第２の画分として0.1ｇ（13％）の白色固体を供し、これを３β−（４−クロロフェニル）−２α−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンであるとキャラクタライズした1H NMR（CDCl3）1.76（m，3H），2.06（s，3H），2.45（s，3H），3.36（m，2H），3.51（m，1H），3.65（m，1H），7.21（m，4H），7.47（m，3H）7.91（m，2H）; mp 170-171℃; 計算値（C22H22CIN3O）; C=69.55; H=5.34，N=11.06; Cl=9.33; 観測値 C=69.49，H=5.85，N=11.01; Cl=9.41;〔α〕D +33.06°（c=0.18，CHCl3）。
実施例３
３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンヒドロクロライド（RTI-195）
RTI-188について上述される0.65ｇ（2.5mmol）の３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸（メチル酸）の反応により、検査及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中50％の（エーテル／トリエチルアミン９：１））、0.36ｇ（40％）の純粋なオキサジアゾール（RTI-195）を供し、それをエーテル／ペテロレウムエーテルから再結晶化した：1H NMR（CDCl3）1.83（m，3H），2.18（s，3H），2.21（s，3H），2.3（m，2H），2.67（m，1H），3.33（m，1H），3.41（m，1H），3.53（m，1H），3.61（m，1H）7.0（m，2H），7.13（m，2H），7.44（m，3H），7.86（m，2H）; IR（CHCL3）2990，1545，1505，1440，1350．cm-1;〔α〕D -163.92°（c=0.2，CHCl3）。
オキサジアゾールを塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）2.05（m，1H），2.21（s，3H），2.51（m，5H），2.99（s，3H），3.86（m，1H），3.95（m，1H），4.14（m，1H），4.35（m，1H），7.02（m，4H）7.53（m，5H）; mp 175-178℃; 計算値（C23H26CIN3O．0.75H2O）; C=67.47; H=6.77，N=10.26; Cl=8.66;観測値 C=67.58，H=6.79，N=10.34; Cl=8.78;〔α〕D +97.22°（c=0.25，CH3OH）。
更なる溶出により、第２の画分として、0.18ｇ（20％）の固体を供し、それを３β−（４−メチルフェニル）−２α−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアソニル−２−イル）−トロパンであるとキャラクタライズし、それをエーテル／ペトロレウムエーテルから再結晶化した：1H NMR（CDCl3）1.77（m，2H），2.0（s，4H），2.25（s，3H），2.47（s，3H），3.33（m，2H），3.51（m，1H），3.69（d of d，J=2.6，12Hz，1H），6.91（m，2H）7.03（m，2H），7.45（m，2H），7.45（m，3H），7.89（m，2H）; IR（CHCL3）3020，1540，1510，1415，1250，1215．cm-1; 計算値（C23H25N3O）; C=76.85; H=7.01，N=11.69; 観測値 C=76.60，H=7.12，N=11.55;〔α〕D +40.73°（c=0.28，CHCl3）。
実施例４
３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンヒドロクロライド（RTI-194）
0.21ｇ（2.75mmol）のＮ−酢酸ヒドラジドを用いるRTI-195について上述されるメチル酸0.65ｇ（2.5mmol）の反応は、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン中75％（エーテル／トリエチルアミン９：１）〕による検査及び精製の後、0.29ｇ（39％）の純粋なオキサジアゾール（RTI-194）を供し、それをエーテル／ペテロレウムエーテルから再結晶化した：1H NMR（CDCl3）1.75（m，3H），2.18（s，3H），2.22（s，3H），2.25（m，2H），2.35（s，3H），2.56（m，1H），3.24（m，1H），3.4（m，2H），3.47（m，1H）7.0（m，4H）; 13C NMR（CDCl3）11.06，20.9，25.08，26.32，34.11，34.6，41.83，45.73，61.97，66.21，127.11，128.85，135.85，138.19，162.5，167.44; IR（CHCL3）2950，1590，1510，1450，1350，1215cm-1;〔α〕D -108.47°（c=0.14，CHCl3）。
そのオキサジアゾールを塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）1.99（m，1H），2.23（s，3H），2.27（s，3H），2.47（m，5H），2.94（s，3H），3.72（m，1H），3.79（m，1H），4.10（m，1H），4.23（m，1H）7.05（m，4H）; mp 146℃．（dec）;計算値（C18H24CIN3O．0.5H2O）; C=63.06; H=7.35，N=12.26; Cl=10.34;観測値 C=63.21，H=7.40，N=12.07; Cl=10.27;〔α〕D -43.05°（c=0.15，CH3OH）。
実施例５
アミドの調製について上述される３β−（４−クロロフェニル）トロパン−２β−カルボン酸0.59ｇ（２mmol）の反応は、酢酸エチル／エーテルからの結晶化による粗生成物の精製の後、0.52ｇ（66％）の純粋なＮ−〔３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸〕−Ｎ′−ベンゾイルヒドラジドを供した：1H NMR（CDCl3）δ1.76（m，3H），2.24（m，2H），2.41（s，3H），2.51（m，1H），2.68（m，1H），3.18（m，1H），3.44（m，2H），7.22（m，4H），7.46（m，3H）7.78（m，2H），9.02（br s，1H），12.97（br s，1H）; IR（CHCl3）3385，3035，3000，1620，1570，1485，1450，1215cm-1。
10mlトルエン中0.4ｇ（１mmol）のＮ−〔３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸〕−Ｎ′−ベンゾイル−ヒドラジド及び0.8ｇ（２mmol）のLawesson’s試薬を窒素下で４時間、還流した。その反応混合物を冷却し、真空で溶媒を除去して黄色の残留物を供した。その残留物に３ｇのシリカゲル及び10mlのメチレンクロライドを加え、生じたスラリーを適当に混合し、その溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上に浸漬した粗化合物をカラム上に充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン中50％エーテル／トリエチルアミン（９：１）〕により精製して、0.23ｇ（58％）の純粋なチアジアゾール（RTI-200）を得て、それをエーテルから再結晶化することにより更に精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.75（m，3H），2.20（m，3H），2.32（s，3H），3.30（m，3H），3.78（m，1H），6.86（m，2H），7.08（m，2H），7.43（m，3H），7.97（m，2H）; 13C NMR 25.55，25.88，34.60，36.09，41.55，49.73，61.48，65.33，127.59，128.28，128.78，128.88，130.37，130.88，132.19，139.27，168-29，169.56; IR（CCl4）2940，1490，1460，1340，1245，1100，1010cm-1。
そのチアジアゾールを塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）δ2.06（m，1H），2.53（m，5H），2.97（s，3H），3.92（m，1H），4.17（m，2H），4.39（m，1H），7.11（m，2H），7.26（m，2H），7.51（m，3H），7.79（m，2H）; mp 165-170℃; 計算値（C22H23Cl2N3S．0.75H2O）; C=59.26，H=5.52，N=9.42，Cl=15.90; S=7.19．観測値 C=59.27，H=5.52，N=9.40，Cl=15.99; S=7.09;〔α〕D -42.81°（c=0.16，MeOH）。
更なる溶出により、第２の画分として0.08ｇ（21％）を供し、それを３β−（４−クロロフェニル）−２α−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンであるとキャラクタライズした。
実施例６
３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−トロパンヒドロクロライド（RTI-199）
アミドの調製について上述される３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸0.65ｇ（2.5mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中50％CMA-80）による検査及び精製の後、0.48ｇ（51％）の純粋なＮ−〔３β−（４−メチルフェニル）トロパン−２β−カルボン酸）−Ｎ′−ベンゾイル−ヒドラジドを供し、それをエーテル／ペテロレウムエーテルから再結晶化することにより更に精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.75（m，3H），2.20（m，2H），2.27（s，3H），2.42（s，3H），2.51（m，1H），2.67（m，1H），3.18（m，1H），3.47（m，2H），7.11（m，4H），7.48（m，3H），7.81（m，2H），9.06（br s，1H），13.09（br s，1H）; IR（CHCl3）3385，3045，1625，1570，1460，1420，1100cm-1。
RTI-200について上述されるＮ−（３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸〕−Ｎ′−ベンゾイル−ヒドラジド0.29ｇ（0.75mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中40％エーテル／トリエチルアミン（９：１）〕による研究及び精製の後、0.16ｇ（58％）の純粋なチアジアゾール（RTI-199）を供した：1H NMR（CDCl3）δ1.70（m，1H），1.88（m，2H），2.20（s，3H），2.23（m，2H），2.21（s，3H），2.38（m，1H），3.21（m，1H），3.32（m，1H），3.39（m，1H），3.78（m，1H），6.81（m，2H），6.92（m，2H），7.43（m，3H），7.97（m，2H）; 13C NMR 20.98，25.65，25.95，34.79，36.25，41.65，50.05，61.68，65.49，127.32，127.65，128.89，128.95，130.29，131.11，135.94，137.68，168.83，169.45; IR（CCl4）2935，1510，1450，1250，1120，1100，1060cm-1。
そのチアジアゾールを塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）δ1.95（m，1H），2.17（s，3H），2.41（m，5H），2.89（s，3H），3.76（m，1H），4.05（m，2H），4.30（m，1H），4.22（m，1H），6.89（m，2H），6.99（m，2H），7.39（m，3H），7.67（m，2H）; mp 180-185℃; 計算値（C23H26ClN3S.H2O）; C=65.62; H=6.46，N=9.98，Cl=18.42; S=7.62．観測値 C=65.57，H=6.63，N=9.91，C1=18.24; S=7.55;〔α〕D -33.5°（c=0.2，MeOH）。
更なる溶出により0.04ｇ（15％）の第２の画分を供し、それを３β−（４−メチルフェニル）−２α（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−トロパンであるとキャラクタライズした。
実施例７
３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−トロパンタートレート（RTI-189）
アミドの調製について上述される３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２βカルボン酸0.73ｇ（2.5mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中15％CMA80）による精製の後に0.8ｇ（81％）の純粋な３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミドを供した1H NMR（CDCl3）δ1.71（m，3H），2.19（m，2H），2.39（s，3H），2.46（m，1H），2.58（m，1H），3.13（m，1H），3.43（m，2H），4.74（m，2H），7.13（m，4H），7.49（m，2H），7.59（m，1H），7.96（m，2H），10.57（br s，1H）; IR（CHCl3）3135，3010，2930，1695，1650，1590，1530，1485，1450，1355，1220cm-1。
６ml POCl3中0.725ｇ（1.83mmol）の３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−Ｎ（フェニアシル）カルボキシアシド0.725ｇ（1.83mmol）の溶液を２時間、窒素下で125℃に加熱した。その反応混合物を冷却し、氷にそそぎ、濃NH4OHを用いてpH７〜８まで塩基性にした。その氷冷水層に10mlでラインを加え、10mlメチレンクロライドで３回、抽出した。その有機層を組み合わせ、乾燥させ（NaSO4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空で除去して0.63ｇの粗オキサゾールを供した。その粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中（エーテル／トリエチルアミン９：１）による精製により0.34ｇ（49％）の純粋なオキサゾール（RTI-189）を供し、それをエーテル／ペトロレウムエーテルから再結晶化することにより更に精製した：1H NMR（CDCl3）1.79（m，3H），2.22（s，3H），2.27（m，2H），2.66（m，1H），3.27（m，1H），3.40（m，2H），3.53（m，1H），7.11（s，1H），7.16（s，4H），7.31（m，5H）; IR（CHCl3）2950，1540，1490，1445，1350，1120，1090CM-1;〔α〕D -70.37°（c=0.19，CHCl3）。
そのオキサゾールを酒石酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）2.14（m，1H），2.54（m，5H），2.96（s，3H），3.75（m，2H），4.12（m，1H），4.25（m，1H），4.41（s，2H），7.05（m，2H），7.29（m，7H），7.45（s，1H），7.43（s，1H）; mp 126℃（dec）; 計算値（C27H29ClN3O7．0.75H2O）; C=59.78; H=5.67，N=5.16; Cl=6.54;観測値 C=59.78，H=5.58，N=4.93; Cl=6.31;〔α〕D +101.43°（c=0.21，CH3OH）。
実施例８
３β−（４−メチルフェニル）−２β−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−トロパンタートレート（RTI-198）
アミドの調製について上述される３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸0.52ｇ（２mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中15％CMA）による検査及び精製の後、0.54ｇ（72％）の純粋な３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミドを供した：1H NMR（CDCl3）δ1.73（m，3H），2.14（m，2H），2.26（s，3H），2.40（s，3H），2.47（m，1H），2.59（m，1H），3.14（m，1H），3.42（m，2H），4.74（m，2H），7.05（m，4H），7.48（m，2H），7.59（m，2H），7.97（m，2H），10.62（br s，1H）; IR（CHCl3）3155，3005，2930，1690，1650，1520，1450，1355，1215cm-1。
RTI-189について上述される３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミド0.5ｇ（1.33mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中40％（エーテル／トリエチルアミン））による検査及び精製の後、第１の画分として0.1ｇ（31％）のRTI-158を供した。更なる溶出により0.19ｇ（42％）の純粋なオキサゾールRTI-178を供した：1H NMR（CDCl3）1.8（m，3H），2.18（m，2H），2.21（s，3H），2.22（s，3H），2.67（m，1H），3.28（m，1H），3.42（m，2H），3.53（m，1H），6.98（m，2H），7.11（m，3H），7.30（m，5H）。
そのオキサゾールを酒石酸塩として結晶化した：1H NMR（MeOD）1.99（m，1H），2.19（s，3H），2.54（m，5H），2.95（s，3H），3.74（m，2H），4.13（m，1H），4.26（m，1H），4.4（s，2H），6.91（m，2H），7.0（m，2H），7.25（m，2H），7.33（m，3H），7.43（s，1H）; mp 175-181Ｃ; 計算値（C28H32N2O7.1H2O）; C=63.87; H=6.51，N=5.32; 観測値 C=64.21，H=6.40，N=5.19;〔α〕D -104.04°（c=0.6，CH3OH）。
実施例９
３β−（４−クロロフェニル）−２β−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−トロパンヒドロクロライド（RTI-219）
18mlのトルエン中0.74ｇ（1.86mmol）の３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−Ｎ−（フェニルアシル）カルボキサミド及び1.51ｇ（7.45mmol）のLawesson’s試薬の溶液をＮ2下で５時間、還流した。その反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去して粗残留物を供した。その残留物に３ｇのシリカゲル及び10mlのメチレンクロライドを加え、生じたスラリーを適当に混合し、その溶媒を真空で除去した。シリカゲル上に浸漬したその粗化合物をカラム上に充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中40％（エーテル／トリエチルアミン９：１）により精製して、0.21ｇ（30％）の純粋なチアゾールRTI-219を供した：1H NMR（CDCl3）1.61（m，1H），1.82（m，2H），2.22（m，2H），2.34（s，3H），2.39（m，1H），3.28（m，2H），3.39（m，1H），3.49（m，1H），6.8（m，2H），7.07（m，2H），7.32（m，3H），7.57（m，2H），7.60（s，1H）; 13C NMR（MeOD）25.51，25.99，35.01，36.92，41.72，52.97，61.58，65.70，126.45，127.60，128.13，128.89，129.05，131.91，132.43，136.11，139.91，140.27，168.97; IR（CHCl3）2945，1590，1485，1445，1350，1125，1090.cm-1。
そのチアゾールを塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）1.99（m，1H），2.51（m，5H），2.93（s，3H），3.79（m，2H），4.15（m，1H），4.28（m，1H），7.02（d，J=8.5Hz，2H）7.21（d，J=8.5Hz，2H），7.39（m，5H），8.06（s，1H）; mp 228-230℃; 計算値（C23H24CIN2S.H2O）; C=61.47，H=5.83，N=6.23，S=7.13，Cl=15.78; 観測値 C=61.61，H=5.76，N=6.20，S=7.51，Cl=15.84;〔α〕D +27.43°（c=0.11，CH3OH）。
実施例10
３β−（４−クロロフェニル）−２β−（ベンゾチアゾール−２−イル）−トロパンヒドロクロライド（RTI-202）
アミドの調製について上述される３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボン酸0.59ｇ（２mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中50％CMA-80）によるその粗生成物の精製の後、0.3ｇ（41％）の純粋なRTI-202を供し、それをエーテル／ヘキサンから再結晶化することにより更に精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.65（m，1H），1.87（m，2H），2.24（m，2H），2.34（s，3H），2.41（m，1H），3.28（m，2H），3.40（m，1H），3.62（m，1H），6.8（m，2H），6.81（m，2H），7.29（m，2H），7.70（m，1H），7.84（m，1H）; 13C NMR（CDCl3）δ25.58，26.07，35.40，36.95，41.56，53.09，61.57，65.47，120.95，122.42，124.11，125.20，128.05，129.03，131.87，136.72，139.91，151.33，171.11; IR（CHCl3）2940，2795，1495，1445，1305，1130，1105，1015，907CM-1;〔α〕D -233.89°（c=0.09，CHCl3）。
そのベンゾチアゾールを塩酸塩に変換した：1H NMR（MeOD）δ2.02（m，1H），2.43（m，4H），2.89（m，1H），2.98（s，3H），3.90（m，2H），4.23（m，1H），4.34（m，1H），7.02（m，2H），7.13（m，2H），7.45（m，2H），7.81（m，1H），8.16（m，1H）; mp 140-150℃（dec）; 計算値（C21H22Cl2N2S．0.75H2O）; C=60.21，H=5.65，N=6.69，Cl=16.93，S=7.65; 観測値 C=60.14，H=5.74，N=6.60，Cl=16.89; S=7.71;〔α〕D -1 72.49°（c 0.28，MeOH）。
実施例11
３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−ニトリル（RTI-161）
20mlの乾燥THF中0.95ｇ（3.5mmol）の３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−カルボキシアミド0.95ｇ（3.5mmol）の溶液に0.56ml（７mmol）のピリジンを加えた。室温で、生じた溶液に、窒素下で0.35ml（4.2mmol）のトリフルオロ酢酸無水物を滴下して加えた。その反応物を、室温で30分、撹拌し、10mlの水で反応を止めた。その溶媒を真空下で除去し、その残留物を10mlの飽和K2CO3水溶液中にとり、10mlのCHCl3で３回、抽出した。その有機層を組み合わせ、20mlブラインで洗って乾燥させ（NaSO4）、ろ過し、そしてその溶媒を真空で除去して0.26ｇの粗生成物を供した。その粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中10％CMA）による精製により、0.68ｇ（77％）の純粋なニトリルRTI-161を供し、それをメチレンクロライド及びヘキサンから再結晶化した：1H NMR（CDCl3）δ1.70（m，3H），2.22（m，3H），2.35（s，3H），2.80（m，1H），3.04（m，1H），3.34（m，1H），3.43（m，1H），7.26（m，4H）; IR（CHCl3）3700，2950，2225，1490，1470，1090，900cm-1; mp 167-173℃; 計算値（C15H18Cl2N2.0.75H2O）; C=57.98，H=6.32 N=9.02，Cl=22.82;観測値 C=58.22，H=6.12，N=8.48，Cl=22.89;〔α〕D -73.33°（c=0.48，MeOH）。
実施例12
３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−ニトリルヒドロクロライド（RTI-158）
RTI-161について上述される３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−カルボキサミド0.26ｇ（１mmol）の反応により、検査及び精製の後に、0.16ｇ（67％）の純粋なニトリル（RTI-158）を供した：1H NMR（CDCl3）δ1.68（m，3H），2.18（m，3H），2.32（s，3H），2.35（s，1H），2.82（m，1H），3.02（m，1H），3.36（m，1H），3.43（m，1H），7.18（m，4H）; IR（CHCl3）3675，3000，2950，2200，1600，1510，1450，1350，1220，1100cm-1。
その粗生成物をHCl塩として結晶化した：1H NMR（MeOH）δ2.08-2.58（m，9H），2.92（s，3H），3.54（m，1H），3.69（br s，1H），4.12（br s，1H），4.29（m，1H），7.21（m，4H）; mp 270℃（dec）; 計算値（C16H21CIN2）; C=69.42，H=7.65 N=10.12，Cl=12.81;観測値 C=69.31，H=7.70，N=10.12，Cl=12.81;〔α〕D -76.4°（c=0.5，MeOH）。
実施例13
３β−（４−クロロフェニル）−トロパン−２β−テトラゾール（RTI-163）
５ml乾燥THF中0.13ｇ（0.5mmol）の溶液に、0.28ml（５mmol）アジドトリメチルシランを加え、そしてその混合物をPTFEラインドオートクレーブに入れた。その溶液を油浴中で24時間、150℃に加熱した。その反応混合物を冷却し、MeOHを用いて移した。その溶媒を真空で除去して茶色がかった残留物を供した。その粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中20％〜50％CMA）による精製により、0.05ｇ（33％）の純粋なテトラゾール（RTI-163）を供した：1H NMR（CDCl3+1drop MeOD）δ1.73（m，1H），2.44-2.02（m，4H），2.6（m，1H），2.68（s，3H），3.33（m，1H），3.65（m，1H），3.73（m，1H），3.97（m，1H），6.68（d，J=8Hz，2H），7.07（d，J=8Hz，2H）; mp 296-300℃; 計算値（C15H18CIN3.0.75H2O）; C=56.78，H=6.19 N=22.07，Cl=11.17;観測値 C=56.69，H=6.22，N=22.09，Cl=11.15;〔α〕D -124.94°（c=0.39，MeOH）。
実施例14
３β−（４−メチルフェニル）−トロパン−２β−テトラゾールヒドロクロライド（RTI-157）
RTI-163について上述されるRTI-158 0.12ｇ（0.5mmol）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（100％CMA）による粗生成物の検査及び精製の後、0.14ｇ（88％）の純粋なテトラゾール（RTI-157）を供した：1H NMR（CDCl3+1 drop MeOD）δ1.8（m，1H），2.14（s，3H），2.35（m，5H），2.71（s，3H），3.36（m，1H），3.75（m，2H），4.02（m，1H），6.48（d，J=8Hz，2H），6.82（d，J=8Hz，2H）。
その精製した生成物をHCl塩に変換した：1H NMR（MeOD）δ2.01（m，1H），2.27（s，3H），2.69（m，5H），2.97（s，3H），3.81（m，2H），4.18（m，2H），5.5（s，1H），6.76（d，J=8Hz，2H），7.02（d，J=8Hz，2H）; mp 212 **C（dec）;計算値（C16H23Cl2N5．0.25H2O）; C=53.26，H=6.56 N=19.41;観測値 C=53.41，H=6.50，N=19.02;〔α〕D -110.97°（c=0.16，MeOH）。
実施例15
３β−（４−クロロフェニル）−２β−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）トロパンヒドロクロライド（RTI-165）
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液5.9ml（2.5Ｍ，14.6mmol）を窒素下で０℃で乾燥THF（15ml）中0.55ｇ（7.3mmol）のアセトンオキシムの撹拌溶液に加えた。１時間後、10mlの乾燥THF中1.65ｇ（5.62mmol）の３β−（４−クロロフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。その混合物を、THF（15ml）及び水（４ml）中濃硫酸（3.2ｇ）の撹拌した溶液に注ぎ、還流下で１時間、加熱した。冷却した溶液を飽和K2CO3水溶液（1Oml）を用いて塩基性にし、10mlメチレンクロライドで３回、抽出した。その組み合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去して1.8ｇの粗イソキサゾールを供した。その粗残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中10％CMA）による精製により、0.74ｇ（46％）の純粋なイソキサゾールRTI-165を供し、それをメチレンクロライド／ヘキサンからの結晶化により更に精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.71（m，3H），2.10（m，3H），2.18（s，3H），2.24（s，3H），3.20（m，2H），3.32（m，2H），6.18（s，1H），6.9（d，J=8Hz，2H），7.14（d，J=8Hz，2H）; IR（CCl4）2950，1590，1490，1420，1350，1020，910cm-1; mp 154-156℃; 計算値（C18H21N2OCl）; C=68.25，H=6.68，N=8.84，Cl=11.19; 観測値 C=68.22，H=6.69，N=8.87，Cl=11.19;〔α〕D -125.58°（c=0.43，MeOH）。
そのイソキサゾールを塩酸塩として結晶化した：1H NMR（MeOD）δ2.04（s，3H），2.19（m，1H），2.30（m，1H），2.48（m，2H），2.60（m，1H），2.70（m，1H），2.90（s，3H），3.68（m，1H），3.81（m，1H），4.04（m，1H），4.15（m，1H），5.55（s，1H），7.04（d，J=8Hz，2H），7.14（d，J=8Hz，2H）; mp >235℃（dec）; 計算値（C18H22Cl2N2O）; C=61.19，H=6.28，N=7.93，Cl=20.07;観測値c=60.98，H=6.38，N=7.91，Cl=19.96;〔α〕D -102.89°（c=0.46，MeOH）。
実施例16
３β−（４−メチルフェニル）−２β−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）トロパンヒドロクロライド（RTI-171）
RTI-165について上述される３β−（４−メチルフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパン1.09ｇ（４mmol）の反応により、検査の後、1.21ｇの粗イソキサゾールを供した。その粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中15％CMA）による粗製により0.73ｇ（62％）の純粋なイソキサゾール（RTI-171）を供した：1H NMR（CDCl3）δ1.73（m，3H），2.11（m，3H），2.17（s，3H），2.23（s，3H），2.25（s，3H），3.20（m，2H），3.32（m，2H），6.13（s，1H），6.97（m，4H）; IR（CCl4）2935，2785，1590，1510，1460，1421，1350，1125，1010，910cm-1。
そのイソキサゾールを塩酸塩として結晶化した：1H NMR（MeOD）δ2.01（s，3H），2.24（s，3H），2.32（m，2H），2.42（m，4H），2.81（s，3H），3.61（m，1H），3.78（m，1H），4.03（m，1H），4.15（m，1H），5.45（s，1H），6.96（m，4H）; mp 277℃; 計算値（C19H25CIN2O）; C=68.55，H=7.57，N=8.42，Cl=10.65; 観測値 C=68.65，H=7.62，N=8.42，Cl=10.56;〔α〕D -107.28°（c=0.71，MeOH）。
実施例17
３β−（４−イオドフェニル）−２β−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）トロパンヒドロクロライド（RTI-180）
RTI-165について上述される３β−（４−イオドフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパン0.73ｇ（1.9mmol）の反応により、検査の後、0.77ｇの粗イソキサゾールを供した。その粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド中５％CMA80）による粗製により、0.37ｇ（49％）の純粋なイソキサゾールRTI-180を供した：1H NMR（CDCl3）δ1.71（m，3H），2.12（m，3H），2.18（s，3H），2.24（s，3H），3.17（m，2H），3.33（m，2H），6.18（s，1H），6.74（m，2H），7.49（m，2H）; IR（CHCl3）2940，1600，1485，1450，1420，1355cm-1。
そのイソキサゾールを塩酸塩として結晶化した：1H NMR（MeOD）δ2.11（s，3H），2.50（m，6H），2.89（s，3H），3.70（m，1H），3.90（m，1H），4.14（m，1H），4.22（m，1H），5.66（s，1H），6.96（m，2H），7.56（m，2H）; mp >235℃（dec）; 計算値（C18H22ClIN2O．0.25H2O）; C=48.12，H=5.05，N=6.24，Cl=15.79; I=56.50;観測値 C=47.84，H=5.05，N=6.19，Cl=15.77; I=56.46;〔α〕D -94.57°（c=0.39，MeOH）。
実施例18
３β−（４−クロロフェニル）−２β−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）トロパン塩酸塩（RTI-177）
RTI-165について上述した通りの1.18ｇ（４mmol）の３β−（４−クロロフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処理を経て、1.46ｇの粗イソキサゾールを供した。
この粗イソキサゾールのフラッシュクロマトグラフィーによる精製〔ヘキサンにおいて20％の（エーテル／トリエチルアミン９：１）〕は0.75ｇ（50％）の純粋なイソキサゾールRTI-177を供し、それを更にエーテル／石油エーテルから結晶化により精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.74（m，3H），2.22（m，3H），2.27（s，3H），3.24（m，2H），3.36（m，2H），6.80（s，1H），6.94（m，2H），7.12（m，2H），7.40（m，3H），7.76（m，2H）; IR（CHCl3）2940，1600，1590，1490，1450，1405，1350cm-1。
このイソキサゾールを塩酸塩として結晶化させた：1H NMR（MeOD）δ2.35（m，6H），2.84（s，3H），3.73（m，1H），4.09（m，1H），4.21（m，1H），6.12（s，1H），7.14（m，4H），7.34（m，3H），7.57（m，2H）; mp 287℃; C23H24Cl2IN2O．0.25H2Oの計算値 C=65.79，H=5.88，N=6.67，Cl=16.89; 実測値 C=65.94，H=5.79，N=6.68，Cl=17.00;〔α〕D -97.5°（c=0.28，MeOH）。
実施例19
３β−（４−メチルフェニル）−２β−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）トロパン塩酸塩（RTI-176）
RTI-165について上述した通りの1.09ｇ（４mmol）の３β−（４−メチルフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処理を経て、1.56ｇの粗イソキサゾールを供した。この粗イソキサゾールのフラッシュクロマトグラフィーによる精製〔ヘキサンにおいて25％の（エーテル／トリエチルアミン９：１）〕は1.1ｇ（77％）の純粋なイソキサゾールRTI-176を供し、これを更にメチレン／ヘキサンから結晶化により精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.76（m，3H），2.23（m，3H），2.24（s，3H），2.27（s，3H），3.23（m，2H），3.36（m，2H），6.74（s，1H），6.93（m，4H），7.41（m，3H），7.76（m，2H）; IR（CCl4）2935，1590，1455，1410，1215cm-1。
このイソキサゾールを塩酸塩として結晶化させた：1H NMR（MeOD）δ2.08（m，1H），2.15（s，3H），2.45（m，5H），2.84（s，3H），3.68（m，1H），3.88（m，1H），4.07（m，1H），4.22（m，1H），5.97（s，1H），7.0（m，4H），7.33（m，3H），7.54（m，2H）; mp 270-295℃（分解）; C24H27CIN2Oについての計算値; C=72.99，H=6.89，N=7.10，Cl=8.98; 実測値 C=72.91，H=6.91，N=7.15，Cl=8.98;〔α〕D -102.22（c=0.68，MeOH）。
実施例20
３β−（４−ヨードフェニル）−２β−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）トロパン塩酸塩（RTI-181）
RTI-181について前述した通りの0.73ｇ（1.9mmol）の３β−（４−ヨードフェニル）−２β−（カルボメトキシ）トロパンの反応は、処理を経て、1.46ｇの粗イソキサゾールを供した。その粗イソキサゾールのフラッシュクロマトグラフィーによる精製〔ヘキサンにおいて20％の（エーテル／トリエチルアミン９：１）〕は0.5ｇ（56％）の純粋なイソキサゾールRTI-181を供し、これを塩化メチレン／ヘキサンによる結晶化により更に精製した：1H NMR（CDCl3）δ1.72（m，3H），2.15（m，2H），2.28（s，3H），3.22（m，2H），3.35（m，2H），6.74（m，2H），6.79（s，1H），7.44（m，5H），7.75（m，2H）; IR（CHCl3）2940，1580，1480，1475，1450，1400，1355，1005cm-1。
このイソキサゾールを塩酸塩として結晶化させた：1H NMR（MeOD）δ2.54（m，6H），2.92（s，3H），3.79（m，1H），4.05（m，1H），4.19（m，1H），4.33（m，1H），6.18（s，1H），7.02（m，2H），7.43（m，3H），7.63（m，4H）; mp >267℃（分解）; C23H24ClIN2O．0.5H2Oの分析値 C=53.55，H=4.89，N=5.43，Cl=13.75; I=49.21;実測値 C=53.75，H=4.87，N=5.41，Cl=13.68; I=48.95;〔α〕D -91.11°（c=0.43，MeOH）。
実施例21
３β−（置換化フェニル）−２β−（複素環式）トロパンの生化学
ドーパミン、セロトニン及びノレピネフリントランスポーターにおいてのラジオリガンド結合データーの阻害を表II、III及びIVに挙げる。
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本発明を一般的及び特定の詳細との関連で説明してきた。特にことわりのない限り特定の説明又は実施例に拘束されるものではない。他の形式及び方法は発明労力を要せずに当業者にとって自明であり、そして本発明の範囲内に属するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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