(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブナゾシンまたはその塩とラタノプロストとの組み合わせからなる緑内障治療剤、但し、アンジオテンシンII拮抗剤を含有する場合を除く。
【請求項２】
ブナゾシンまたはその塩とラタノプロストとの組み合わせからなる緑内障治療剤、但し、ブナゾシンまたはその塩とラタノプロスト以外の緑内障治療薬を含有する場合を除く。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ブナゾシンまたはその塩とプロスタグランジン類との組み合わせからなる緑内障治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
緑内障は種々の要因により眼圧が上昇し、失明に至る危険性のある難治性の眼疾患であり、様々な治療方法について研究がなされている。眼圧を下降させる方法としては、薬物療法、レーザー治療、手術の３つが挙げられる。薬物療法には、β遮断薬、プロスタグランジン関連薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリン作動薬、エピネフリン関連薬等の薬物が用いられている。
【０００３】
最近、新たな作用機序に基づく薬物としてα１遮断薬である塩酸ブナゾシンが開発された。塩酸ブナゾシンは選択的交感神経α１受容体遮断薬であり、ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進することにより眼圧を下降させる（日本眼科紀要  46,1066-1070,1995）。
【０００４】
α１遮断薬と他の緑内障治療剤との組み合わせとしては、α１遮断薬とアンジオテンシンII拮抗剤との組み合わせによる緑内障治療剤が特開２００１−３３５５１に報告されている。
【０００５】
一方、プロスタグランジン類と他剤との組み合わせによる緑内障治療剤として、特許第２７２６６７２号にアドレナリン性遮断薬とプロスタグランジン類との組み合わせが報告されている。しかしながら、この報告ではアドレナリン性遮断薬としてはβ遮断薬を主対象としており、α遮断薬を用いた時の効果については述べられておらず、特にα１遮断薬についての効果は示唆もされていない。
【０００６】
このように、これまでα１遮断薬とプロスタグランジン類との組み合わせによる緑内障治療効果は報告されておらず、特に新規な作用機序を有するα１遮断薬であるブナゾシンとプロスタグランジン類を組み合わせについての研究は全くされていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このように新規な作用機序を有するブナゾシンとプロスタグランジン類との組み合わせによる緑内障治療剤としての有用性を見出すことは、非常に興味ある課題であった。
【０００８】
【問題を解決するための手段】
本発明者らは、ブナゾシンとプロスタグランジン類の組み合わせによる緑内障治療剤としての開発の可能性を鋭意研究した結果、これらを組み合わせると眼圧下降作用が増強されることを見出し、本発明を完成させた。詳細な試験方法および、その結果は後述の薬理試験の項で説明するが、ブナゾシンとプロスタグランジン類とを組み合わせることによって顕著な眼圧下降作用を示した。また、本発明による緑内障治療剤は緑内障の治療だけでなく予防にも好適に用いることができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明は、ブナゾシンまたはその塩とプロスタグランジン類の１つであるラタノプロストとの組み合わせからなる緑内障治療剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。
【００１０】
緑内障の治療に関しては、ブナゾシンとプロスタグランジン類を1つの製剤に配合した形で投与、即ち合剤にして投与してもよく、これらを別々の製剤にして投与、即ち併用投与の形態をとってもよい。
【００１１】
ブナゾシンは塩の形態をとっていてもよく、塩の例として塩酸、硝酸等の無機酸との塩等が挙げられるが、特に塩酸塩が好ましい。
【００１２】
本発明で用いられるプロスタグランジン類はラタノプロスト（特表平３−５０１０２５号公報参照）である。ラタノプロストは塩またはエステルの形態をとっていても良い。
【００１３】
本発明を実施するための製剤としては、ブナゾシンとプロスタグランジン類とを配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々にした製剤でもよい。これらの製剤の調製には特別な技術は必要ではなく、汎用されている技術を用いて製剤を調製すればよい。投与方法としては眼局所投与が好ましく、その剤型としては点眼液、眼軟膏等が挙げられる。
【００１４】
ブナゾシンとプロスタグランジン類とを別々にした製剤を調製する場合は、公知の方法に準じて調製することができる。例えば、ブナゾシンの製剤としては特許第２６１０６１９号および特公平７−２３３０２号に開示されている製剤や市販の製剤を用いることができる。プロスタグランジン類の製剤は、上記公開特許公報の記載を参考にして調剤することができ、特に既に緑内障治療薬として上市されているラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等については市販の製剤を用いることができる。
【００１５】
ブナゾシンとプロスタグランジン類とを配合した製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。点眼液の場合は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
ブナゾシンおよびプロスタグランジン類の投与量は、患者の症状、年齢、剤型、投与経路等に応じて決められる。例えば点眼投与の場合、ブナゾシンの投与量は通常１日の投与量が２〜４０μｇの範囲で、１日１回または数回に分けて投与される。また、プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、実際に治療に用いられている範囲の用量を基準として定められ、症状等によって適宜増減される。その１日の投与量は１〜１０００μｇの範囲で、１回または数回に分けて投与される。より具体的に言えばイソプロピルウノプロストンの場合には、１日量として３０〜３００μｇが、ラタノプロストの場合には１日量として      １〜５μｇが通常使用されているが、症状等によってその用量は適宜増減される。他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて定めればよい。これらの投与量はブナゾシンとプロスタグランジン類とを併用投与するときに適用されるが、ブナゾシンとプロスタグランジン類とを１つの製剤に配合した形態で投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製し、その配合製剤を１日１回または数回に分けて投与される。
【００１７】
以下に実施例として製剤例および薬理試験を示すが、これらの例は本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
【実施例】
[製剤例]
本発明におけるブナゾシンとプロスタグランジン類との配合剤の点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【００１９】
点眼剤（１００ｍＬ中）
塩酸ブナゾシン                  ０．０１ｇ
ラタノプロスト                  ０．００５ｇ
ホウ酸                          ０．５ｇ
濃グリセリン                    ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム            ０．０１ｇ
希塩酸                          適量
精製水                          適量
【００２０】
[薬理試験]
ブナゾシンとプロスタグランジン類との組み合わせ使用の有用性を調べるため、カニクイサルにブナゾシンとプロスタグランジン類を併用投与し眼圧に対する効果を検討した。プロスタグランジン類にはラタノプロストを用いた。
【００２１】
（被験化合物溶液）
ブナゾシン投与には、デタントール（登録商標）点眼液（０．０１％塩酸ブナゾシンを含む点眼液）を使用した。ラタノプロスト投与にはキサラタン（登録商標）点眼液（０．００５％ラタノプロストを含む点眼液）を使用した。
【００２２】
（投与群）
カニクイサルを基剤投与群、ブナゾシン投与群、ラタノプロスト投与群およびブナゾシン＋ラタノプロスト投与群の４つの投与群に分けた。
【００２３】
（投与方法および測定方法）
１．正常カニクイサルの片眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴点眼し、局所麻酔後、投与前の眼圧を測定した。
【００２４】
２．次いで、被験化合物溶液を点眼した。基剤投与群には、基剤を２０μＬ点眼した。ブナゾシン投与群には、デタントール点眼液を２０μＬ点眼した。ラタノプロスト投与群には、キサラタン点眼液を２０μＬ点眼した。ブナゾシン＋ラタノプロスト投与群にはデタントール点眼液を２０μＬ点眼し、５分後にキサラタン点眼液を２０μＬ点眼した。
【００２５】
３．被験化合物溶液投与２時間後、４時間後および６時間後に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴点眼し、局所麻酔後、眼圧を測定した。各群について、次式より最大眼圧降下値を求めた。
【００２６】
最大眼圧降下値＝（最も眼圧の下がった時点の眼圧）−（投与前の眼圧）
（結果および考察）
実験結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
0004300347.tif 000002
【００２８】
表１に示したように、ブナゾシンとラタノプロストの併用群ではブナゾシン投与群およびラタノプロスト投与群よりもさらに眼圧が下降した。上記のことから、ブナゾシンとプロスタグランジン類を組み合わせることにより、より強い眼圧下降を得られることが明らかとなった。
【００２９】
【発明の効果】
ブナゾシンとプロスタグランジン類とを組み合わせて投与すると、眼圧下降作用が増強された。よって本発明の医薬組成物は緑内障の治療剤として有用である。