(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスリトールを含有する組成物にエタノールを加えて練合し、押し出し造粒を行った後に高速混合攪拌造粒装置により球形化し、乾燥することにより製造される、エリスリトールを９０％以上含有し結合剤が含まれていないことを特徴とするエリスリトール含有球形顆粒剤。
【請求項２】
更に矯味剤が含まれていることを特徴とする請求項１記載のエリスリトール含有球形顆粒剤。
【請求項３】
更に薬剤が含まれていることを特徴とする請求項１又は請求項２記載のエリスリトール含有球形顆粒剤。
【請求項４】
製剤の見かけ密度が０．５ｇ／ｃｍ3以上であることを特徴とする請求項１ないし請求項３記載のエリスリトール含有球形顆粒剤。
【請求項５】
エリスリトールを含有する組成物にエタノールを加えて練合し、押し出し造粒を行った後に高速混合攪拌造粒装置により球形化し、乾燥することを特徴とするエリスリトールを９０％以上含有し結合剤が含まれていないエリスリトール含有球形顆粒剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、エリスリトールを含有する球形顆粒剤及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
顆粒剤の造粒法は、▲１▼粉末に結合剤を加えて造粒する湿式造粒法、▲２▼粉末を圧縮して造粒する乾式造粒法、▲３▼粉末に加熱により溶融する結合剤を加えて加熱して造粒する加熱造粒法、▲４▼空気流により形成した粉末の流動層中に結合剤溶液を噴霧して造粒する流動層造粒法に大別される。これらの造粒法の内一般には操作の簡便性から湿式造粒法及び乾式造粒法が用いられる。しかし、エリスリトールを９０％以上含有する組成物より顆粒剤を造粒する場合は、エリスリトール自身が結合力を持たないため乾式造粒法は適さず、また湿式造粒法により造粒する場合でも結合剤を使用しないと十分な硬度を有する顆粒剤が得られなかった。
【０００３】
更に、水溶性結合剤（例：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチンなど）を使用して造粒したエリスリトール顆粒剤は吸湿しやすく、また服用の際に口腔内で粘りついたり味が悪くなるなどの欠点を有す。また、アルコール可溶性（水不溶性）結合剤（例：エチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーなど）を使用して造粒したエリスリトール顆粒剤は口腔内でざらつくため服用感が悪くなる欠点を有す。
一方、エリスリトールを含有している製剤に関しては、特開平８−２７０３３号公報に薬効成分とエリスリトールを均一に含有してなる固形剤が、特開平９−９５４４７号公報にはビタミンＣ類、ビタミンＥ類及びエリスリトールを含む組成物を練合して押出し造粒する造粒物の製造方法が、特開平９−３１６００６号公報には有効成分とエリスリトールと小量の酸味を呈する固体有機酸を含有する口腔内溶解性固形製剤が記載されている。しかしながら、これらの公報には、エリスリトールを含有してなる球形顆粒剤については全く記載されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、エリスリトールを好ましくは９０％以上含有し結合剤が含まれていない球形顆粒剤を提供することにある。本発明の他の目的は、服用感に優れ、尚且つ十分な硬度を有すると共に見かけ密度が高く流動性に優れる球形顆粒剤を提供することにある。本発明の更に他の目的は、該球形顆粒剤を造粒法で製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、エリスリトールを含有する組成物にエタノールを加えて練合し、押し出し造粒を行った後に高速混合攪拌造粒装置により球形化し、乾燥することにより得られる球形顆粒剤が、従来の結合剤を使用して造粒した顆粒剤に比べて著しく服用しやすくなることを見出し本発明を完成した。
本発明は、エリスリトールを含有し、好ましくはエリスリトールを９０％以上含有し結合剤が含まれていない球形顆粒剤であり、エリスリトール単独、好ましくは更に矯味剤及び／又は薬物等を含有してなる球形顆粒剤である。また、本発明は、エリスリトールを含有する組成物にエタノールを加えて練合し、押し出し造粒を行った後に高速混合攪拌造粒装置により球形化し、乾燥することよりなる球形顆粒剤の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のエリスリトール含有球形顆粒剤は、日本薬局方の剤型区分では、顆粒剤、造粒散剤又はドライシロップに相当する。本発明の球形顆粒剤は、エリスリトールが蔗糖の約７割程度の甘味度を有するため、ドライシロップとして用いるのが好ましい。また、本発明で得られた球形顆粒剤は、後記試験例で示すとおり、１４〜４２メッシュの顆粒剤が９０％以上であり、顆粒剤の見かけ密度が円柱顆粒に比べて高く０．５ｇ／ｃｍ3以上、通常０．５５〜０．６５ｃｍ3である。
本発明で使用されるエリスリトールはその粒子径が、5〜300μm、特に5〜150μmのものが好ましい。
【０００７】
本発明で使用される矯味剤としては、アスコルビン酸、クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、無水クエン酸、酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸ナトリウム、L-酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、dl-リンゴ酸、dl-リンゴ酸ナトリウム等を挙げることができる。これらの矯味剤は単独で使用しても良く、２種以上を組み合わせて使用しても良い。
矯味剤は、本発明の球形顆粒剤に対し通常、０．１〜１０％、好ましくは１〜５％程度使用される。
【０００８】
本発明で使用される薬物としては、有効量の少ない薬物、打錠などの製剤操作に適さない薬物、塩酸チアミンなどの様な吸湿性の高い薬物、イブプロフェン、シメチジン、テオフィリン、キニーネ、塩酸アンブロキソールなどの様な苦みを有する薬物、コレスチラミンの様な臭いを有する薬物を挙げることができる。この場合、エリスリトールは薬物の増量や賦形性、防湿化や安定化、矯味や矯臭等広範な目的で使用される。
【０００９】
本発明の球形顆粒剤は、必要により香味を高めるため及び／又は臭いをマスキングするために少量の矯臭剤、例えばミックスフルーツ、パインアップル、ストロベリー、オレンジ、グレープ、ラズベリー、アプリコット、レモン、ライム、チェリー、カンゾウ、スペアミント、ペパーミント、チョコレート、コーヒー、バナナ、バニラ等のフレーバーを用いることができる。これらの矯臭剤は単独で使用しても良く、２種以上を組み合わせて使用しても良い。
更に、本発明の球形顆粒剤は、薬物の代わりに、所望によりステビア甘味料、アスパルテーム、サッカリン等の高甘味度甘味料、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール等の糖アルコール類、砂糖、ブドウ糖等の糖類、更には着色料等を用いることにより、球形顆粒状の甘味剤又は食品としても用いることができる。
【００１０】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
【００１１】
実施例１（球形顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２８５ｇ、無水クエン酸（１００メッシュ篩過品）１５ｇにエタノール７０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に１．０mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒をアジテーターに球形用造粒円盤を、チョッパーに造粒羽根を装着した高速混合攪拌造粒装置（ハイスピードミキサー：FS-GS-10J、深江工業(株)）に移し、アジテーター；２００ｒｐｍ及びチョッパー；２０００ｒｐｍの回転数で３０秒間運転し球形化を行った後、６０℃で２時間乾燥して球形顆粒剤を調製した。
【００１２】
実施例２（球形顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２８５ｇ、無水クエン酸（１００メッシュ篩過品）１５ｇにエタノール７５ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．６mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒をアジテーターに球形用造粒円盤を、チョッパーに造粒羽根を装着した高速混合攪拌造粒装置（ハイスピードミキサー：FS-GS-10J、深江工業(株)）に移し、アジテーター；２００ｒｐｍ及びチョッパー；２０００ｒｐｍの回転数で３０秒間運転し球形化を行った後、６０℃で２時間乾燥して球形顆粒剤を調製した。
【００１３】
参考例１（円柱顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２８５ｇ、無水クエン酸（１００メッシュ篩過品）１５ｇにエタノール７０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に１．０mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒を６０℃で２時間乾燥した後、１６メッシュ（１．０mm）のスクリーンを装着したオシレート式造粒機を用いて整粒し、円柱顆粒剤を調製した。
【００１４】
参考例２（円柱顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２８５ｇ、無水クエン酸（１００メッシュ篩過品）１５ｇに３％低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L：信越化学）のエタノール溶液７０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に１．０mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒を６０℃で２時間乾燥した後、２６メッシュ（０．６mm）のスクリーンを装着したオシレート式造粒機を用いて整粒し、円柱顆粒剤を調製した。
【００１５】
参考例３（円柱顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２８５ｇ、無水クエン酸（１００メッシュ篩過品）１５ｇにエタノール７０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．６mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒を６０℃で２時間乾燥した後、２６メッシュ（０．６mm）のスクリーンを装着したオシレート式造粒機を用いて整粒し、円柱顆粒剤を調製した。
【００１６】
参考例４（コーティング顆粒剤の調製）
無水クエン酸（１００メッシュ篩過品）１５ｇ及び２ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5MW：信越化学）を１００ｇの水／エタノール（１：９、W/W）混液に溶解して調製したコーティング液を転動攪拌流動層造粒装置（ニューマルメライザー、富士パウダル）を用いてエリスリトール（３０メッシュ篩過品）２８５ｇに全量コーティングし、コーティング顆粒剤を調製した。
【００１７】
試験例１
実施例１、２及び参考例１、３により得られた顆粒剤の粒度分布を篩過法により測定した。また、見かけのかさ密度（見かけ密度）及び安息角の測定を実施した。結果を表１に示した。表１よりこれらの造粒法により、押し出し造粒時に１．０ｍｍ及び０．６ｍｍのスクリーンを用いた場合にそれぞれ１２〜４２ｍｅｓｈ及び１４〜４２ｍｅｓｈの粒度の円柱顆粒剤及び球形顆粒剤が高収率で得られることが分かる。また、見かけ密度及び安息角の測定結果から、本発明に係る実施例１及び実施例２の球形顆粒剤は参考例１及び参考例３の円柱顆粒剤に比べて見かけ密度が高く流動性が良好であった。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
試験例２
実施例１、２及び参考例１〜４で得られた顆粒剤１０ｇを２５℃の水１００mlに１５０rpmで攪拌しながら溶解させ、溶解時間を測定した。結果を表２に示したが、結合剤を用いないで調製した実施例１、２及び参考例１、３の顆粒剤はいずれも４５秒以下で溶解し、参考例２及び参考例４の顆粒剤と比べて速やかな溶解を示した。
また、実施例１、２及び参考例１〜４で得られた顆粒剤を２５℃、９０％ＲＨ条件下に７日間放置後、赤外線水分計を用いて水分量の測定を行い吸湿性を評価した。その結果いずれの顆粒剤も吸湿しなかった。但し、参考例４のコーティング顆粒剤のみ凝集を示した。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
試験例３
実施例１、２及び参考例１〜４で得られた顆粒剤１０ｇをそのまま服用し、服用感について評価した。
その結果、結合剤を用いないで調製した実施例１、２及び参考例１、３の顆粒剤はいずれも服用感は良好であった。これに対し、参考例２の顆粒剤は結合剤由来の僅かな苦みと、口中の粘稠感があり服用感が悪かった。また参考例４の顆粒剤では、溶解性が悪く口中のザラザラ感が残り服用感が悪かった。
【００２２】
試験例４
実施例１の球形顆粒剤１０ｇを摩損度測定器（萱垣理科、２５回転／分）を用い４分間摩損度試験を実施したところ摩損度は０．３５％であった。得られた球形顆粒剤は摩損しにくいことから充分な硬度を有することが明らかになった。
【００２３】
実施例３（球形顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２７０ｇ、テオフィリン（３２メッシュ篩過品）３０ｇにエタノール７０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．８mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒をアジテーターに球形用造粒円盤を、チョッパーに造粒羽根を装着した高速混合攪拌造粒装置（ハイスピードミキサー：FS-GS-10J、深江工業(株)）に移し、アジテーター；２００ｒｐｍ及びチョッパー；２０００ｒｐｍの回転数で３０秒間運転し球形化を行った後、６０℃で２時間乾燥して球形顆粒剤を調製した。
【００２４】
参考例５（球形顆粒剤の試作）
エリスリトールの代わりにD-ソルビトール（３２メッシュ篩過品）を用いる以外は実施例３と同様に処理して球形顆粒剤の調製を試みた。
【００２５】
参考例６（円柱顆粒剤の調製）
D-ソルビトール（３２メッシュ篩過品）２７０ｇ、テオフィリン（３２メッシュ篩過品）３０ｇにエタノールを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．８mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒を６０℃で２時間乾燥した後、１８メッシュ（０．８５mm）のスクリーンを装着したオシレート式造粒機を用いて整粒し、円柱顆粒剤を調製した。
【００２６】
実施例４（球形顆粒剤の調製）
エリスリトール（１００メッシュ篩過品）２８６．５ｇ、塩酸アンブロキソール（３２メッシュ篩過品）１３．５ｇにエタノール７０ｇを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．８mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒をアジテーターに球形用造粒円盤を、チョッパーに造粒羽根を装着した高速混合攪拌造粒装置（ハイスピードミキサー：FS-GS-10J、深江工業(株)）に移し、アジテーター；２００ｒｐｍ及びチョッパー；２０００ｒｐｍの回転数で３０秒間運転し球形化を行った後、６０℃で２時間乾燥して球形顆粒剤を調製した。
【００２７】
参考例７（球形顆粒剤の試作）
エリスリトールの代わりにD-ソルビトール（３２メッシュ篩過品）を用いる以外は実施例３と同様に処理して球形顆粒剤の調製を試みた。
【００２８】
参考例８（円柱顆粒剤の調製）
D-ソルビトール（３２メッシュ篩過品）２８６．５ｇ、塩酸アンブロキソール（３２メッシュ篩過品）１３．５ｇにエタノールを加えて、品川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製した。次に０．８mmスクリーン（ダイス）を装着したバスケット式造粒機により押し出し造粒を行い粗顆粒を調製した。得られた粗顆粒を６０℃で２時間乾燥した後、１８メッシュ（０．８５mm）のスクリーンを装着したオシレート式造粒機を用いて整粒し、円柱顆粒剤を調製した。
【００２９】
試験例５
参考例５及び参考例７の製法により得られた製剤の粒度分布を篩過法により測定した。その結果、参考例５及び参考例７の方法では４２メッシュ（０．３５mm）の篩上に残る球形顆粒剤を得ることはできなかった。このことから、エリスリトールの代わりにD-ソルビトールを用いた場合、結合剤なしでは球形顆粒剤を調製できないことが明らかになった。
【００３０】
試験例６
実施例３及び参考例６で得られた顆粒剤１ｇをそのまま服用し、服用感について評価した。その結果、エリスリトールを用いて調製した実施例３の顆粒剤はD-ソルビトールを用いて調製した参考例６の顆粒剤と比べてテオフィリンの持つ苦みを軽減していた。
【００３１】
試験例７
実施例４及び参考例８で得られた顆粒剤０．３３ｇをそのまま服用し、服用感について評価した。
その結果、エリスリトールを用いて調製した実施例４の顆粒剤はD-ソルビトールを用いて調製した参考例８の顆粒剤と比べて塩酸アンブロキソールの持つ苦みを軽減していた。
【００３２】
【発明の効果】
本発明のエリスリトール含有球形顆粒剤は服用感に優れ、吸湿及び凝集せず、尚且つ十分な硬度を有すると共に見かけ密度が高く流動性に優れる。また、本発明では、結合剤を全く使用することなく簡便な造粒法でエリスリトールをその組成中に９０％以上含有する球形顆粒剤を製造することができる。