(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩からなるＡＧＥｓ生成抑制剤。
【化１】
0004392131.tif 000038
化１に於いて、Ｘは、酸素原子、イオウ原子またはアルキレン基である。
【請求項２】
化２の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩からなるＡＧＥｓ生成抑制剤。
【化２】
0004392131.tif 000039
化２に於いて、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【請求項３】
化３の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩からなるＡＧＥｓ生成抑制剤。
【化３】
0004392131.tif 000040
化３に於いて、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、フェニル基、フルオロフェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【請求項４】
化４の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩からなるＡＧＥｓ生成抑制剤。
【化４】
0004392131.tif 000041
化４に於いて、Ｒ3は、水素原子、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【請求項５】
化５の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩からなるＡＧＥｓ生成抑制剤。
【化５】
0004392131.tif 000042
化５に於いて、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【請求項６】
前記ＡＧＥｓがペントシジンである請求項１乃至５の何れかに記載のＡＧＥｓ生成抑制剤。
【請求項７】
請求項１乃至５の何れかに記載のＡＧＥｓ生成抑制剤またはそれらの組合せを有効成分として含むＡＧＥｓ生成抑制組成物。
【請求項８】
請求項１乃至５の何れかのＡＧＥｓ生成抑制剤またはそれらの組合せが固定化された担体。
【請求項９】
請求項８に記載の担体を含むＡＧＥｓ生成抑制組成物。
【請求項１０】
腹膜透析に於いてＡＧＥｓの生成を抑制するための請求項７または９に記載のＡＧＥｓ生成抑制組成物。
【請求項１１】
血液透析に於いてＡＧＥｓの生成を抑制するための請求項７または９に記載のＡＧＥｓ生成抑制組成物。
【請求項１２】
請求項７、９または１０に記載のＡＧＥｓ生成抑制組成物またはそれらの組合せを含む腹膜透析液。
【請求項１３】
請求項７、９または１０に記載のＡＧＥｓ生成抑制組成物またはそれらの組合せを含むことを特徴とする血液透析液。
【請求項１４】
請求項７または９に記載のＡＧＥｓ生成抑制組成物またはそれらの組合せが充填されたＡＧＥｓ生成抑制用カートリッジ。
【請求項１５】
請求項７または９に記載のＡＧＥｓ生成抑制組成物またはそれらの組合せが充填された、腹膜透析用または血液透析用のＡＧＥｓ生成抑制用カートリッジ。
【請求項１６】
請求項１５に記載のＡＧＥｓ生成抑制用カートリッジに腹膜透析液を導入する工程と、該カートリッジから腹膜透析液を回収する工程とを含むカルボニル化合物含有量を低減させた腹膜透析液の調製方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載のＡＧＥｓ生成抑制用カートリッジに血液透析液を導入する工程と、該カートリッジから血液透析液を回収する工程とを含むカルボニル化合物含有量を低減させた血液透析液の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、蛋白修飾物生成抑制組成物に関し、更に詳しくは、非酵素的条件下にカルボニル化合物と反応することによって生じる糖化最終生産物（advanced glycation end products、以下、「ＡＧＥｓ」と称する）、脂質酸化最終生産物（advanced lipoxidation end products、以下、「ＡＬＥｓ」と称する）等の蛋白修飾物の生成を抑制する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖化反応（グリケーション）とは、ペプチドや蛋白質等のアミノ基と還元糖等のカルボニル基との非酵素的反応から始まる一連の反応（メイラード反応（Maillard, L. C. ; Compt. Rend. Soc. Biol., 72, 599, 1912））をいい、初期段階と後期段階に大別することができる。初期段階は糖の濃度と反応時間とに依存する可逆反応であり、前記アミノ基と前記カルボニル基とが非酵素的に反応してシッフ塩基を生成し、さらにアマドリ転位によりアマドリ化合物を形成する。後期段階では初期段階で生成したアマドリ化合物が非可逆的に脱水、縮合、環状化、酸化、断片化、重合、転位等を受け、最終的に ＡＧＥｓと呼ばれる蛋白修飾物を形成する。後期段階に於いては、３−デオキシグルコソン（以下、「３−ＤＧ」と称する）、グリオキサールおよびメチルグリオキサール（以下、「ＭＧ」と称する）等の反応性の高いジカルボニル化合物が中間体として形成される。この中間体またはその他の中間体がさらに蛋白質と反応し、多くの場合蛋白質のリジン残基やアルギニン残基等が修飾されたＡＧＥｓを生成する。
【０００３】
また、酸化ストレス下では、生体内に豊富に存在する糖、脂質、アミノ酸、アスコルビン酸等は活性酸素種等により酸化を受け、反応性の高いカルボニル化合物へと変化する。糖質、アスコルビン酸等が酸化反応の結果生じる、グリオキサール、メチルグリオキサール、アラビノース、グリコールアルデヒドおよび酸化アスコルビン酸などのいくつかの化合物はＡＧＥｓの前駆物質となる。これらの前駆物質はいずれもカルボニル基を有しており、蛋白のアミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩基を生成してＡＧＥｓを形成する（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55, 389-399, 1999）。
【０００４】
一方、酸化ストレス下では脂質過酸化も進行し、マロンジアルデヒド、ヒドロキシノネナールおよびアクロレインのような、様々なカルボニル化合物が形成される（Esterbauer, H. et al. ; Free Radic. Biol. Med., 11, 81-128, 1991、Uchida, K. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 4882-4887, 1998）。これらのカルボニル化合物も蛋白質のアミノ基等と強力に反応し、マロンジアルデヒドリジンやヒドロキシノネナール修飾物等のＡＬＥｓと呼ばれる蛋白修飾物を形成する（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55, 389-399, 1999 、Miyata, T. et al. ; Nephrol. Dial. Transplant., 12, 255-258, 1997、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 51, 1170-1181, 1997）。更に、セリンやスレオニンなどのアミノ酸も酸化によりアクロレイン、グリオキサールなどのカルボニル化合物を形成し、アクロレイン修飾物等のＡＧＥｓやＡＬＥｓを形成する（Anderson, M. M. et al. ; J. Clin. Invest., 99, 424-432, 1997）。多くのカルボニル化合物は酸化的経路で生成されるが、３−ＤＧのように非酸化的経路を経て生成されるカルボニル化合物も存在する。
【０００５】
公知のＡＧＥｓ生成経路として、１）シッフ塩基、アマドリ化合物から３−ＤＧを経由する経路、２）シッフ塩基が酸化的にグリコールアルデヒド−アルキルイミンへ変化し、アルドアミンを経てＡＧＥｓに至る経路、３）アルドアミンがグリオキサールモノアルキルイミンを経てＡＧＥｓに至る経路、４）アマドリ化合物から２，３−エンジオールを経て生成されるメチルグリオキサールを中間体とする経路、５）その他等がある。最近、ＡＧＥｓの１つであるカルボキシメチルリジンが不飽和脂肪酸の脂質酸化反応の結果生じるグリオキサールによって第３経路を介して生成することが明らかになり、糖化・酸化反応と脂質酸化反応が共通の基盤で起こっていると考えられる。
【０００６】
以上のように、糖、脂質、アミノ酸およびアスコルビン酸から酸化的、非酸化的経路により生成されたカルボニル化合物は、蛋白を非酵素的に修飾して最終的にＡＧＥｓやＡＬＥｓ等の蛋白修飾物を形成するに至る。特に、複数の反応経路を経て生成されたカルボニル化合物により蛋白修飾反応が亢進している状態をカルボニル過剰による蛋白修飾、すなわち、カルボニルストレスと呼んでいる。
【０００７】
公知のＡＧＥｓとしては、ペントシジン（Sell, D. R. et al. ; J. Biol. Chem., 264, 21597-21602, 1989）、クロスリン（Nakamura, K. et al. ; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 15, 992-994, 1992、Ienaga, K. et al. ; Contrib. Nephrol., 112, 42-51, 1995、Hirata, C. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 236, 712-715, 1997）、X1（フルオロリンク）、ピロピリジン（Hayase, F. et al. ; Biosci. Biotech. Biochem., 58, 1936-1937, 1994）、ピラリン（Njoroge, F. G. et al. ; Carbohyd. Res., 167, 211-220, 1987、Hayase, F. et al. ; J. Biol. Chem., 264, 3758-3764, 1989、Miyata, S. et al. ; J. Clin. Invest., 89, 1102-1112, 1992）、カルボキシメチルリジン（Ahmed, M. U. et al. ; J. Biol. Chem., 261, 4889-4894, 1986）、イミダゾロン化合物（Hayase, F, et al. ; Biosci. Biotech. Biochem., 59, 1407-1411, 1995、Uchida, K. et al. ; FEBS Lett., 410, 313-318, 1997）、カルボキシエチルリジン（Ahmed, M. U. et al. ; Biochem. J., 324, 565-570, 1997）、メチルグリオキサールダイマー（Brinkmann, E. et al. ; J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 2, 1-2, 1995、Wells-Knecht, K. J. et al. ; Nephrol. Dial. Transplant., 11(Suppul. 5), 41-47, 1996）、グリオキサールダイマー（Well-Knecht, K. J. et al. ; J. Org. Chem., 60, 6246-6247, 1995、Wells-Knecht, K. J. et al. ; Nephrol. Dial. Transplant., 11(Suppul. 5), 41-47, 1996）、イミダゾリジン（Nagaraj, R. H. et al. ; J. Biol. Chem., 271, 19338-19345, 1996）およびアルグピリミジン（Shipanova, I. N. et al. ; Arch. Biochem. Biophys., 334, 29-36, 1997）等が知られている。
【０００８】
現在クローニングされているＡＧＥｓ受容体として、ＲＡＧＥ（Neeper, M. et al. ; J. Biol. Chem., 267, 14998-15004, 1992、Schmit, A. M. et al. ; J. Biol. Chem., 267, 14987-14997, 1992）、マクロファージスカベンジャー受容体クラスＡ（Suzuki, H. et al. ; Nature, 386, 292-295, 1997、Komada, T. et al. ; Nature, 343, 531-535, 1990）、ガレクチン３（Vlassara, H. et al. ; Molecular Medicine, 1, 634-646, 1995）、ＯＳＴ−４８および８０Ｋ−Ｈ等がある（Suzuki, H. et al. ; Nature, 386, 292-295, 1997、Vlassara, H. et al. ; Molecular Medicine, 1, 634-646, 1995）。
【０００９】
血管組織においてＡＧＥｓがＲＡＧＥ（免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞膜貫通型蛋白質）に結合すると、細胞内で活性酸素が生成し、p21ras/MAPK経路が活性化され（Lander, H. M. et al. ; J. Biol. Chem., 272(28), 17810-17814, 1997）、これにより転写因子NF-κB活性化が誘導され、VCAM-1等の血管障害関連因子の発現が誘導されることが報告されている（Chappey, O. et al. ; Eur. J. Clin. Invest., 27, 97-108, 1997、Lander, H. M. et al. ; J. Biol. Chem., 272, 17810-17814, 1997）。また、ＡＧＥｓはＲＡＧＥを介して、微小血管の内皮細胞の増殖を制御し、恒常性維持に重要な役割を果たしている周皮細胞の増殖を抑制するとともに、毒性効果を発揮することが報告されている（Yamagishi, S. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 213, 681-687, 1995）。さらに、ＡＧＥｓはＲＡＧＥを介して、微小血管の内皮細胞に直接的に作用し血管新生を促進すること、PGI2の産生を阻害して血栓傾向となること（Yamagishi, S. et al. ; FEBS Lett., 384, 103-106, 1996）が報告されている。その他、ＡＧＥｓやＡＬＥｓ等の生理活性として、メサンギウム細胞の基質産生の亢進、単球遊走能の亢進、マクロファージからの炎症性サイトカインの放出、滑膜細胞のコラゲナーゼ産生促進、破骨細胞の活性化、血管平滑筋の増殖作用、血小板凝集の促進、NO活性とその平滑筋弛緩反応の抑制が報告されている（Doi, T. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 2873-2877, 1992、Miyata, T. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 9, 1723-1735, 1998、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 93, 521-528, 1994、Iida, Y. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 1235-1241, 1994、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 98, 1088-1094, 1996、Satoh, H. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 111-115, 1997、Hangaishi, M. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 248, 285-292, 1998、Miyata, T. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 8, 260-270, 1997）。
【００１０】
ＡＧＥｓが関与する疾患として、１）糖尿病合併症である腎症（Horie, K. et al. ; J. Clin. Invest., 100(12), 2995-3004, 1997、Makino, H. et al. ; Kidney Int., 48(2), 517-526, 1995、Miyata, S. et al. ; J. Clin. Invest., 89(4), 1102-1112, 1992、Niwa, T. et al. ; J. Clin. Invest., 99(6), 1102-1112, 1997）、神経障害（Sugimoto, K. et al. ; Diabetologia, 40(12), 1380-1387, 1997）、網膜症（Lu, M. et al. ; J. Clin. Invest., 101(6), 1219-1224、Yamagishi, S. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 213(2), 681-687, 1995）および白内障、２）動脈硬化（Park, L. et al. ; Nat. Med., 4(9), 1025-1031, 1998、Wang, X. Y. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(13), 7643-7647, 1998、Bucala, R. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 9441-9445, 1994、Kume, S. et al. ; Am. J. Pathol., 147, 654-667, 1995）、３）透析合併症である透析アミロイドーシス（Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 92, 1243-1252, 1993、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 93, 521-528, 1994、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 49, 538-550, 1996、Iida, Y. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 1235-1241, 1994、Miyata, T. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 2353-2358, 1996、Miyata, T. et al. ; Biochemistry, 33, 12215-12221, 1994）および腹膜透析患者における腹膜硬化症、４）中枢神経疾患であるアルツハイマー病（Smith, M. A. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91(12), 5710-5714, 1994、Yan, S. D. et al. ; Nature, 382, 685-691, 1996、Kimura, T. et al. ; Neurosci. Lett., 219, 95-98, 1996、Horie, K. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 236, 327-332, 1997）、ピック病およびパーキンソン病、５）リウマチ性関節炎（Miyata, T. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 45-49, 1999）、６）日光弾性線維症、７）老化、８）腎不全（Makita, Z. et al. ; N. Engl. J. Med., 325, 836-842, 1991、Miyata, T. et al. ; J. Clin. Invest., 92, 1243-1252, 1993）等が知られている。その他、糖尿病の場合、血管内皮由来の血管拡張がＡＧＥｓによって障害されること（Bucala, R. et al. ; J. Clin. Invest., 87, 432-438, 1991）、ＡＧＥｓが腎硬化を促進させる（Vlassara, H. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 11704-11708, 1994）こと等が報告されている。
【００１１】
以上のことから、ＡＧＥｓを初めとする蛋白修飾物は、直接的にまたは受容体を介して生体に悪影響を与えることが明らかとなっている。
【００１２】
一方、腎機能が低下するに従って、血中のＡＧＥｓの濃度が上昇することが知られている。腎機能低下により、分子量５kDa以下と考えられるカルボニル化合物は濾過されず、体内に蓄積する。ペントシジンやピラリン等の場合、遊離型も存在するが、血清アルブミン等の蛋白結合型が大部分を占めている（Miyata, T. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1198-1206, 1996、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 54, 1290-1295, 1999、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 51, 880-887, 1997、Odani, H. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 224, 237-241, 1996）。また、血中ペントシジン濃度は糸球体濾過機能の影響を強く受けるという報告がある（Sugiyama, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 9, 1681-1688, 1998、Jadoul, M. et al. ; Kidney Int., 55, 2487-2492, 1999）。この様に、ＡＧＥｓはその大部分が腎において処理され、健康時には血中濃度は低く保たれているが、腎機能が低下すると尿毒症毒素（uremic toxin）として慢性の生物活性をもたらすようになる。
【００１３】
透析療法によって遊離型のものは除去されるが、蛋白結合型のものや分子内架橋を形成するものは除去することは出来ない（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 49, 1304-1313, 1996）。従って、腎不全期間の経過と共に蛋白修飾物の生体内蓄積量は増加する。また、生体内で糖が反応する基本的な過程以外に食品中から供給される遊離型ＡＧＥｓや、生体内で既に形成されたアマドリ化合物などから形成される活性の強い３−ＤＧ、グリオキサール、ＭＧなどの中間体が次々に蛋白と反応し、ＡＧＥｓの産生を促進することが認められている。また、血液は透析膜と接触することによって、補体系や白血球の活性化などの様々な影響を受け、フリーラジカルの産生亢進へとつながる等、透析療法そのものによる酸化の亢進も存在し、ＡＧＥｓ生成の一因となっている。ゆえに、透析療法での対策としては透析導入の初期からこれらの遊離型物質の除去を図り、結合型のＡＧＥｓ形成を極力抑制することが重要であり、上記のように結合型のＡＧＥｓを透析療法によって除去することは困難であるので、透析療法では蛋白修飾物の生成を抑制する薬物の開発が希求されている。
【００１４】
また、腎機能に起因するばかりではなく、腎不全に伴う抗酸化防御機構の低下も蛋白修飾物の蓄積に関与していると考えられる。腎不全患者では、血中還元型グルタチオンに対する酸化型グルタチオンの上昇（Canestrari, F. et al. ; Acta Haematol., 91, 187-193, 1994）、グルタチオン依存酵素群の活性低下、保存期腎不全全血漿グルタチオンペルオキシダーゼの低下（Ueda, Y. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 785-790, 1998）、全血中グルタチオンの低下（Canestrari, F. et al. ; Acta Haematol., 91, 187-193, 1994）、ならびに血漿セレン濃度の低下に対する血漿スーパーオキサイドジスムターゼの活性上昇（Richard, M. J. et al. ; Nephron, 57, 10-15, 1991）といった抗酸化能の不均衡が示唆されている（Jadoul, M. et al. ; Kidney Int., 55, 2487-2492, 1999）。
【００１５】
また、一般に慢性腎不全の患者では、高血糖の有無に関わらず血中や組織中に反応性の高いカルボニル化合物やＡＧＥｓが著しく蓄積していることが報告されている（Miyata, T et al. ; Kidney Int., 51, 1170-1181, 1997、Miyata, T et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1198-1206, 1996、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 54, 1290-1295, 1998、Miyata, T. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 9, 2349-2356, 1998）。腎不全においては、非酵素的化学反応によりカルボニル化合物が高負荷の状態（カルボニルストレス）となり、蛋白質修飾が亢進される病態が存在しており、糖・脂質からカルボニル化合物が生成され蛋白質を修飾するためであると考えられる（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 55, 389-399, 1999）。ゆえに、様々な要因によって生じる蛋白修飾物の生成を抑制することが、組織障害の軽減につながり、ＡＧＥｓ等の蛋白修飾物質が関与する病態を予防および治療することができる。
【００１６】
慢性腎不全患者に行われる透析には、血液透析と腹膜透析がある。腹膜透析の場合、血中の老廃物は腹膜を通して腹膜透析液中に排泄される。高浸透圧の腹膜透析液（グルコース、イコデキストリンまたはアミノ酸等を含有する）は、腎不全患者の血中に蓄積した反応性の高いカルボニル化合物（例えば腎不全患者の血中に酸化ストレスに伴って蓄積する、炭水化物に由来するカルボニル化合物（アラビノース、グリオキサール、メチルグリオキサール、３−デオキシグルコゾン）、アスコルビン酸に由来するカルボニル化合物（デヒドロアスコルビン酸）、脂質に由来するカルボニル化合物（ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド、アクロレイン））を、腹膜を介して腹腔内の腹膜透析液中に集める作用がある。また、腹膜透析液の滅菌や保存中に、反応性の高いカルボニル化合物（３−デオキシグルコゾン、５−ヒドロキシメチルフルフラール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、グリオキサール、メチルグリオキサール、レプリン酸、フルフラール、アラビノースなどのカルボニル化合物）が腹膜透析液中に生成することが知られている（Richard, J. U. et al. ; Fund. Appl. Toxic., 4, 843-853, 1984）。そのため腹膜透析液中の前記カルボニル化合物濃度は上昇し、蛋白修飾物質の生成が亢進する。その結果、腹膜の機能が低下し、除水能の低下や腹膜硬化症への進展に関与すると考えられる。（Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 58, 425-435, 2000、Inari, R. et al. ; FEBS Lett., 463, 260-264, 1999、Combet, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 11, 717-728, 2000）。
【００１７】
実際に腹膜透析患者においては、導入されたグルコースによって腹腔内がカルボニルストレス状態となっていることは、内皮および中皮の免疫組織学的検討から証明されている（Yamada, K. et al. ; Clin. Nephrol., 42, 354-361, 1994、Nakayama, M. et al. ; Kidney Int., 51, 182-186, 1997、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 58, 425-435, 2000、Inari, R. et al. ; FEBS Lett., 463, 260-264, 1999、Combet, S. et al. ; J. Am. Soc. Nephrol., 11, 717-728, 2000）。この様に、透析患者においてもカルボニル化合物による蛋白修飾物の生成が腹膜の形態学的変化およびこれに伴う機能(除水能)の低下の原因となっていることが推測されており、その改善方法の提供が求められている。
【００１８】
以上の事実と腎不全をはじめとする種々の病態を考え合わせると、カルボニル化合物蓄積がＡＧＥｓ産生亢進の原因の１つであると考えられ（Miyata, T. et al. ; Nephrol. Dial. Transplant., 12, 255-258, 1997、Miyata, T. et al. ; Kidney Int., 51, 1170-1181, 1997）、ＡＧＥｓの産生を抑制することが、ＡＧＥｓが関連する病態に対し有効であると考えられる。
【００１９】
代表的なＡＧＥｓ生成阻害薬としてアミノグアニジンがある。アミノグアニジンはグルコース、シッフ塩基やアマドリ生成物から生成される３−ＤＧなどのジカルボニル化合物と反応してチアゾリンを形成することによってＡＧＥｓ生成を阻害すると考えられている。糖尿病モデル動物を用いた解析では、糖尿病性腎症（Edelstein, D. et al. ; Diabetologia, 35, 96-101, 1992）、網膜症（Hammes, H. P. et al. ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 11555-11561, 1991）および白内障（Matsumoto, K. et al. ; Biochem. Biophys. Res. Commun., 241, 352-354, 1997）の進展を遅延させる効果が確認されている。他に、この種に属する化合物としてピリドキサミン誘導体（ピリドリン）がある。また、OPB-9195（(±) 2-イソプロピリデンヒドラゾノ-4-オキソ-チアゾリジン-5-イルアセトアニリド）はヒドラジンの窒素原子がカルボニル基と反応して安定な構造を形成し、遊離または蛋白に結合した反応性カルボニルを捕捉することにより（Nakamura, S. et al. ; Diabetes, 46, 895-899, 1997）、in vitroでＡＧＥｓのみならずＡＬＥｓの生成も抑制する。メトホルミンやブホルミン等のビグアナイド化合物もカルボニル化合物を捕捉できるため、（Beisswenger, P. J. et al. ; Diabetes, 48, 198-202, 1999）ＡＧＥｓ生成阻害薬として利用できる可能性がある。さらに、ＡＧＥｓの特徴である架橋形成を破壊する架橋形成阻害薬、アマドリ化合物を分解する酵素（アマドリネース）等の提案もされている。
【００２０】
一方、カルボニル化合物を消去することにより、ＡＧＥｓやＡＬＥｓの生成を阻害する可能性も検討されている。カルボニル化合物の消去にはいくつかの酵素や酵素的経路が存在し、例えばアルドース還元酵素、アルデヒドデヒドロゲナーゼやグリオキサラーゼ経路が挙げられるが（Thornalley, P. J. et al. ; Endocrinol. Metab., 3, 149-166, 1996）還元型グルタチオン（GSH）やNAD(P)Hなどのレドックス補酵素はこれらの経路の活性に重要な要素である。これらの消去系の低下は同時に多数のカルボニル化合物の上昇につながる。メチルグリオキサール、グリオキサールなどのカルボニル化合物はGSHのチオール基と反応し、結果的にグリオキサラーゼにより代謝される。NAD(P)Hはグルタチオン還元酵素を活性化し、GSHレベルを上昇させる。すなわち、細胞内レドックス機構の不均衡によるGSHおよびNAD(P)Hの低下によりカルボニル化合物の消去系が阻害され、ＡＧＥｓやＡＬＥｓの蓄積につながると考えられる。また、糖尿病においては、高血糖によりポリオール経路が活性化され、NAD(P)HやGSHが低下し、結果的にカルボニル化合物の消去系が低下することが示唆される。前述したようにGSHおよびNAD(P)Hなどのチオール濃度の低下がカルボニル化合物消去の低下につながり、結果としてＡＧＥｓやＡＬＥｓを形成する原因の１つとなっているとすれば、チオールレベルを上昇させることによりカルボニル化合物を減少できる可能性がある。これには、GSH、システイン、アセチルシステイン等によりチオール基を補充する方法、ビタミンＥやユビキノール等によりGSH需要を低下させる方法、アルドース還元酵素阻害薬等によりポリオール系を阻害する方法が提案されている。さらに、アミノグアニジン、ピリドキサミン、ヒドラジン、ビグアナイド化合物およびＳＨ基含有化合物を用いて、カルボニル化合物をトラップさせる方法も提案されている（WO 00/10606）。
【００２１】
以上詳細に述べたように、ＡＧＥｓおよびＡＬＥｓの生成を阻害することが、これらに関連する病態を予防または治療できる方法である。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術に鑑みて行われたものであり、本発明の目的は、効果的にＡＧＥｓ、ＡＬＥｓ等の蛋白修飾物の生成を抑制する蛋白修飾物生成抑制剤を提供することである。特に、腎障害、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障等）、動脈硬化、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマー病、ピック病およびパーキンソン病、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化等の予防および／または治療に有効な抑制剤、ならびにそれを含有する組成物を提供することである。
【００２３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、非酵素的条件下、カルボニル化合物と反応することによって生じる蛋白修飾物（ＡＧＥｓおよび／またはＡＬＥｓ）が関与する病態を予防および／または治療するための組成物として好ましい薬剤を開発すべく研究を行い、新たな化合物を見出すために鋭意研究した。その結果、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体がＡＧＥｓの生成を阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００２４】
即ち、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、前記化１の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化１に於けるＸは、酸素原子、イオウ原子またはアルキレン基である。
【００２５】
また、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、前記化２の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化２に於けるＲ1は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【００２６】
更に、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、前記化３の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化３に於いて、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、フェニル基、フルオロフェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【００２７】
また、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、前記化４の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする。ここで、前記化４に於いて、Ｒ3は、水素原子、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【００２８】
更に、本発明の蛋白修飾物生成抑制剤は、前記化５の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする。ここで、化５に於いて、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基である。
【００２９】
上記に於いて、前記蛋白修飾物はＡＧＥ、ＡＬＥまたはこれらの組合せであってもよく、またＡＧＥはペントシジンであってもよい。
【００３０】
本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物は、上記何れかの蛋白修飾物生成抑制剤またはそれらの組合せを有効成分として含むことを特徴とする。
【００３１】
また、本発明の担体は、上記何れかの蛋白修飾物生成抑制剤またはそれらの組合せが固定化されたことを特徴とする。
【００３２】
また、本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物は、このように固定化した担体を更に含んでいてもよい。
【００３３】
本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物は、腹膜透析に於いて蛋白修飾物の生成を抑制するため、または血液透析に於いて蛋白修飾物の生成を抑制するためのものであってもよい。
【００３４】
本発明の腹膜透析液は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合せを含んでいることを特徴とし、本発明の血液透析液は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物を含んでいることを特徴とする。
【００３５】
本発明の液体試料のカルボニル化合物含有量を低減させる方法は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合せを液体試料と接触させる工程を含んでいることを特徴とする。
【００３６】
また、本発明の蛋白修飾物の生成抑制方法は、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合せを、患者血液または腹膜透析液と接触させる工程を含んでいることを特徴とする。
【００３７】
本発明の蛋白修飾物生成抑制用カートリッジは、上記蛋白修飾物生成抑制組成物またはそれらの組合せが充填されたことを特徴とする。この蛋白修飾物生成抑制用カートリッジは、腹膜透析用または血液透析用として適している。
【００３８】
本発明のカルボニル化合物含有量を低減させた腹膜透析液の調製方法は、上記蛋白修飾物生成抑制用カートリッジに腹膜透析液を導入する工程と、該カートリッジから腹膜透析液を回収する工程とを含むことを特徴とする。
【００３９】
また、カルボニル化合物含有量を低減させた血液透析液の調製方法は、上記蛋白修飾物生成抑制用カートリッジに血液透析液を導入する工程と、該カートリッジから血液透析液を回収する工程とを含むことを特徴とする。
【００４０】
【発明の実施の形態】
本明細書にていう「蛋白修飾物」とは、非酵素的条件下にカルボニル化合物と反応することによって生じる蛋白修飾物（例えば、ＡＧＥｓ、ＡＬＥｓ等）をいい、特記しない限りＡＧＥｓとＡＬＥｓの両者を含むものとする。ＡＧＥｓには、ペントシジン、クロスリン、Ｘ１（フルオロリンク）、ピロピリジン、ピラリン、カルボキシメチルリジン、イミダゾロン化合物、カルボキシエチルリジン、メチルグリオキサールダイマー、グリオキサールダイマー、イミダゾリジン、アルグピリミジン等が含まれる。ＡＬＥｓには、マロンジアルデヒドリジンやヒドロキシノネナール修飾物等が含まれる。
【００４１】
本明細書に於ける「蛋白修飾物生成抑制組成物」は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を含み、in vivo、ex vivoおよび／またはin vitroに拘わらず、蛋白修飾物の生成を結果的に抑制する組成物である。ここで、「結果的に抑制する」とは、カルボニル化合物をトラップする作用を有することによるものであってもよく、蛋白修飾物を生成する反応を抑制することによるものであってもよく、最終的に蛋白修飾物の生成を抑制すればよく、その作用機序には限定されない。
【００４２】
本発明におけるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体とは、例えば、化６の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【００４３】
【化６】
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【００４４】
ここで、化６に於いて、Ｘは、酸素原子、イオウ原子またはアルキレン基であり、アルキレン基としてメチレン基が好ましい。
【００４５】
また、本発明に於いては、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化７の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に許容されるそれらの塩を挙げることができる。
【００４６】
【化７】
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【００４７】
ここで、化７に於いて、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、およびアルキルフェニル基から選択される基であり、メチル基、エチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル基が好ましい。
【００４８】
また、本発明に於いては、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化８の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に許容されるそれらの塩を挙げることができる。
【００４９】
【化８】
0004392131.tif 000004
【００５０】
ここで、化８に於いて、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、フェニル基、フルオロフェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基であり、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル基が好ましい。
【００５１】
更に、本発明に於いては、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化９の一般式で表される構造を有するものまたは薬理学的に許容されるそれらの塩を挙げることができる。
【００５２】
【化９】
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【００５３】
ここで、化９に於いて、Ｒ3は、水素原子、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基であり、水素原子、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル基が好ましい。
【００５４】
加えて、本発明に於いては、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体として、化１０の一般式で示すオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体または薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分とすることを特徴とする蛋白修飾物生成抑制組成物。
【００５５】
【化１０】
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【００５６】
化１０に於いて、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基およびアルキルフェニル基から選択される基であり、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基および３−メチルフェニル基が好ましい。
【００５７】
本明細書に於ける「カルボニル化合物」とは、生体由来または非生体由来に関係なく、カルボニル基を有する化合物であればよく、ジカルボニル化合物も含まれる。カルボニル化合物には、アラビノース、グリオキサール、メチルグリオキサール、３−デオキシグルコゾン、グリコールアルデヒド、デヒドロアスコルビン酸、ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒド、アクロレイン、５−ヒドロキシメチルフルフラール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、レプリン酸、フルフラール等が含まれる。
【００５８】
本発明による蛋白修飾物生成抑制組成物は、前記オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を有効成分として含有する。本発明の、蛋白修飾物が関与する病態を予防および／または治療組成物は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を含む組成物であり、特に、腎障害、糖尿病合併症（腎症、神経障害、網膜症、白内障等）、動脈硬化、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマー病、ピック病およびパーキンソン病、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化等を予防および／または治療するのに有用である。予防剤または治療剤として用いる場合、本発明のオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を、そのままあるいは水に希釈する等の各種処理を施して使用することができ、医薬品、医薬部外品等に配合して使用することができる。この場合の配合量は病態や製品に応じて適宜選択されるが、通常全身投与製剤の場合には、０．００１〜５０重量％、特に０．０１〜１０重量％とすることができ、０．００１重量％より少ないと満足する予防または治療作用が認められない可能性があり、また、５重量％を越えると製品そのものの安定性や香味等の特性が損なわれる可能性があるので好ましくない。
【００５９】
本発明の蛋白修飾物生成抑制組成物に含まれるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体は、製剤学的に許容される塩として製剤中に含有されていてもよい。薬剤学的に許容される塩としては、例えば無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩等が挙げられる。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、エタノールアミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
【００６０】
また、蛋白修飾物生成抑制組成物に含まれるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体に加え、公知の成分として、アミノグアニジン、ピリドキサミン誘導体、OPB-9195、ビグアナイド化合物、架橋形成阻害薬、アマドリ化合物を分解する酵素、GSH、システイン、アセチルシステイン、ビタミンE、ユビキノール、アルドース還元酵素阻害薬、カルボニル化合物トラップ剤等の薬物と併用あるいは配合することにより、蛋白修飾物生成抑制組成物が有する作用の持続性を高めることができる。また、当業者は適切に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分を失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物質を選択し、これを併用あるいは配合し、組成物中の有効成分の安定化を図ることができる。
【００６１】
本発明の医薬組成物の投与方法として、経口投与、静脈内投与以外に、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与等が適宜選択でき、その投与方法に応じて、種々の製剤として用いることができる。以下に、各製剤について記載するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種製剤として用いることができる。
【００６２】
＜全身投与製剤＞
蛋白修飾物が関与する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合には、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の経口投与量は、３ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましく、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。全身投与を行う場合、特に静脈内投与の場合には老若男女または体型等により変動があるが、有効血中濃度が２μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬ、より好ましくは５μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの範囲となるように投与すべきである。
【００６３】
経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤等があり、適宜選択することができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。また、口腔内局所投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適宜選択することができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
【００６４】
上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書に言うＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤を言う。
【００６５】
ＤＤＳの構成要素には基本的に薬物、薬物放出モジュール、被包体および治療プログラムから成り、各々の構成要素について、特に放出を停止させた時に速やかに血中濃度が低下する半減期の短い薬物が好ましく、投与部位の生体組織と反応しない被包体が好ましく、さらに、設定された期間において最良の薬物濃度を維持する治療プログラムを有するのが好ましい。薬物放出モジュールは基本的に薬物貯蔵庫、放出制御部、エネルギー源および放出孔または放出表面を有している。これら基本的構成要素は全て揃っている必要はなく、適宜追加あるいは削除等を行い、最良の形態を選択することができる。
【００６６】
ＤＤＳに使用できる材料としては、高分子、シクロデキストリン誘導体、レシチン等がある。高分子には不溶性高分子（シリコーン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、エチルセルロース、セルロースアセテート等）、水溶性高分子およびヒドロキシルゲル形成高分子（ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート架橋体、ポリアクリル架橋体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、水溶性セルロース誘導体、架橋ポロキサマー、キチン、キトサン等）、徐溶解性高分子（エチルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エステル等）、胃溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、マクロゴール、ポリビニルピロリドン、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチルコポリマー等）、腸溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、アクリル酸系ポリマー等）、生分解性高分子（熱凝固または架橋アルブミン、架橋ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリβヒドロキシ酢酸、ポリカプロラクトン等）があり、剤型によって適宜選択することができる。
【００６７】
特に、シリコーン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エステルは薬物の放出制御に使用でき、セルロースアセテートは浸透圧ポンプの材料として使用でき、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースは徐放性製剤の膜素材として使用でき、ポリアクリル架橋体は口腔粘膜あるいは眼粘膜付着剤として使用できる。
【００６８】
また、製剤中にはその剤形（経口投与剤、注射剤、座剤等の公知の剤形）に応じて、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤等の添加剤を加えて製造することができる。
【００６９】
これら各添加剤について、それぞれ具体例を挙げて例示するが、これらに特に限定されるものではない。溶剤としては、精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。コーティング剤としては、白糖、ゼラチン、酢酸フタル酸セルロースおよび上記記載した高分子等を挙げることができる。基剤としては、ワセリン、植物油、マクロゴール、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性基剤等を挙げることができる。結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸およびその塩類、タルク、ワックス類、小麦デンプン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、セルロースおよびその誘導体、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。粘稠剤としては、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。乳化剤としては、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、各種界面活性剤、レシチン等を挙げることができる。安定剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、キレート剤、不活性ガス、還元性物質等を挙げることができる。緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤としては、塩酸プロカイン、リドカイン、ベンジルアルコール等を挙げることができる。保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール等を挙げることができる。矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。
【００７０】
上記したように、医薬品を徐放化製剤、腸溶性製剤または薬物放出制御製剤等のＤＤＳ製剤化することにより、薬物の有効血中濃度の持続化、バイオアベイラビリティーの向上等の効果が期待できる。しかし、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分は生体内で失活化または分解され、その結果、所望の効果が低下または消失する可能性がある。従って、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を本発明の蛋白修飾物に関与する病態の予防または治療組成物と併用することにより、成分の効果をさらに持続化させ得る。これらは製剤中に配合してもよく、または別々に投与してもよい。当業者は適切に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の成分を失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物質を選択し、配合あるいは併用することができる。
【００７１】
製剤中には、上記以外の添加物として通常の組成物に使用されている成分を用いることができ、これらの成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができる。
【００７２】
また、本発明のオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体は、腹膜透析における蛋白修飾物質による障害、即ち蛋白修飾物質の生成を抑制する方法、ならびにこの方法を実現するための透析液や薬剤に利用できる。透析における蛋白修飾物質とは、腹膜透析または血液透析を受ける患者に由来するカルボニル化合物により生成される蛋白修飾物質、および腹膜透析液または血液透析液自体に由来するカルボニル化合物により生成される蛋白修飾物質等が対象となる。
【００７３】
本発明におけるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を添加する腹膜透析液または血液透析液の組成は、公知のものでよい。一般的な腹膜透析液は、浸透圧調節剤（グルコース等）、緩衝剤（乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、ピルビン酸、コハク酸等の有機酸、炭酸水素ナトリウム等）、無機塩類（ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、塩素イオン等）等で構成されている。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を添加した腹膜透析液または血液透析液は、そのまま密封して加熱滅菌することができる。そうすることによって、加熱滅菌処理時または保存時に伴う、これら主成分からの蛋白修飾物の生成を抑制することができる。また、第１室および第２室からなる分画された容器に腹膜透析等の液を収容し、第１室に還元糖を収容し、第２室にオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を収容し、使用直前に混合しても良い。アミノ酸が含まれる場合には、当業者は適宜第３室を設ける等、最良の形態をとることができる。
【００７４】
腹腔内または血管内に投与された後は、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が蛋白修飾物の生成を抑制するため、腹膜硬化等の副作用を軽減できる。さらに、その他の病態（糖尿病合併症等）の予防・治療にも効果を発揮することが期待できる。透析液には、本発明のオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の他に、公知のアミノグアニジン等の薬物を混合して用いることができる。また、粉末型透析剤にも応用可能である。
【００７５】
一方、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体を腹膜透析液または血液透析液に接触させることにより、蛋白修飾物質の生成を抑制することもできる。接触させる方法としては、種々の形態が考えられる。例えば、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を内部に固定化した容器、あるいは粒子や繊維のような担体に固定化したオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を含む容器に透析液を収容することができる。また、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化したビーズ状や繊維状等の担体、またはオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体をカラムに充填して蛋白修飾物生成抑制用カートリッジとし、このカートリッジに腹膜透析液または血液を接触させた後に生体内に導入することもできる。
【００７６】
また、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体が充填された血液バッグに採血した血液を入れ、この中で血液の蛋白修飾物の生成を抑制することもできる。さらに、保存中に生成・蓄積する蛋白修飾物を抑制することができる。血液は、全血でなくても、血漿を分離した後、血漿を処理しても良い。処理された血液は患者に戻されるか、必要に応じて血液バッグ中に保存することもできる。さらに、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体と血液との接触は、血液透析や血液濾過、血液濾過透析、血液吸着、血漿分離を含む血液浄化の過程、献血等の過程で行うことができ、血液の保存にも使用できる。
【００７７】
本発明におけるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化する担体としては、人体に対して無害なもの、腹膜透析液等に直積接触する材料として安全性および安定性を有するものであれば特に制限されない。例えば、合成または有機高分子化合物や、ガラスビーズ、シリカゲル、アルミナ、活性炭などの無機材料、およびこれらの表面に多糖類、合成高分子などをコーティングしたものなどが挙げられる。
【００７８】
高分子化合物からなる担体としては、例えば、ポリメチルメタクリレート系重合体、ポリアクリロニトリル系重合体、ポリスルフォン系重合体、ビニル系重合体、ポリオレフィン系重合体、フッ素系重合体、ポリエステル系重合体、ポリアミド系重合体、ポリイミド系重合体、ポリウレタン系重合体、ポリアクリル系重合体、ポリスチレン系重合体、ポリケトン系重合体、シリコン系重合体、セルロース系重合体、キトサン系重合体などが挙げられる。
【００７９】
具体的には、アガロース、セルロース、キチン、キトサン、セファロース、デキストラン等の多糖類およびそれらの誘導体、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリアリルエーテルスルフォン、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリカーボネート、アセチル化セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ポリアミド、ポリアセタール、シリコン樹脂、フッ素樹脂、ポリウレタン、ナイロン、ポリエーテルウレタン、ポリアクリルアミド、それらの誘導体などが挙げられる。これらの高分子材料は単独、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。２種以上組み合わせる場合は、そのうち少なくとも１種にオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が固定化される。固定化されるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体は、単独で固定化するほか、２種以上を固定化してもよい。また、上記の高分子材料は単一のポリマーとして用いられるほか、異種のポリマーとの共重合体とすることもできる。さらに、適当な改質剤を添加したり、放射線架橋、過酸化物架橋などの変性処理を施しても良い。さらに、ガラス、金属等が挙げられる。これら担体は、公知の修飾、改質または変性などを施すことができる。
【００８０】
不溶性担体の形状としては、例えば膜状、多孔形状、中空糸状、不織布状、トレイ状、ハニカム形状、球状、繊維状、棒状、盤状、容器状、セル、試験管等の種々の形状を用いることができる。これらの担体は、厚さ、表面積、太さ、長さ、形状、および／または大きさを種々変えることにより、透析液等との接触面積を制御することができる。さらに、透析液等を収容する容器の内壁や、透析液循環回路の内部などにオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定することもできる。
【００８１】
上記担体にオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化するには、公知の方法、例えば、物理的吸着法、生化学的特異結合法、イオン結合法、共有結合法、クラフト化などを用いればよい。また、必要によりスペーサーを担体とオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の間に導入しても良い。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体に毒性がある場合など、担体からの溶出が問題となる場合には、溶出量をできるだけ少なくするためにオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体は担体に共有結合で固定化されていることが好ましい。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を担体に共有結合するには、担体に存在する官能基を用いればよい。官能基としては、例えば、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、チオール基、ヒドロキシル基、シラノール基、アミド基、エポキシ基、サクシニルイミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。共有結合の例としてエステル結合、エーテル結合、アミノ結合、アミド結合、スルフィド結合、イミノ結合、ジスルフィド結合等が挙げられる。
【００８２】
本発明に基づくオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体の滅菌は、公知の滅菌法から、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体や担体などの種類により適当な滅菌法が選択される。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を充填したカートリッジを用意し、これを腹膜透析液等を収容した容器に接続した状態で両者を同時に滅菌することもできる。
【００８３】
透析液等と接触するオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が少ないと、透析液中の蛋白修飾物生成を効果的に抑制することができなくなるケースが予想される。一般には透析液中の蛋白修飾物生成量を予め予測することは困難なので、患者に対する安全性を保証できる範囲内でできるだけ多量のオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が活性を維持できるようにするのが効果的である。オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の用量は、担体へのオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体の固定化量、またはオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が固定化された担体の使用量を変更して調製することができる。
【００８４】
適当な混注用コネクターを装備した透析回路に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を注入することもできる。また、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を直接腹腔内に注入して、腹腔内で腹膜透析液と混合することもできる。また、腹膜透析液を患者へ注入する前、または腹腔内貯留中に、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を静脈内注射することにより、蛋白修飾物の生成を効果的に抑制することもできる。
【００８５】
透析液等は、適当な密閉容器に充填し、滅菌処理する。滅菌処理には高圧蒸気滅菌や熱水滅菌などの加熱滅菌が有効である。この場合、高温で有害物質を溶出せず、滅菌後も輸送に耐える強度を備えた容器を用いる。具体的には、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体などからなる可撓性プラスチックバッグが挙げられる。また、外気の影響による液の劣化を避けるために、透析液等を充填した容器をさらにガスバリアー性の高い包装材で包装しても良い。高圧加熱滅菌を含む加熱滅菌により滅菌処理を行う場合、用いられるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が加熱などの処理に対して十分安定であるならば、透析液配合時に該オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を予め添加してから、加熱滅菌操作を行うこともできる。用いるオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体が加熱滅菌に安定でない場合は、加熱を要しない滅菌法を用いることもできる。この様な滅菌法には、例えば濾過滅菌などがある。例えば、孔径０．２μｍ程度のメンブランフィルターを備えた精密濾過器を用いて濾過することにより滅菌することができる。濾過滅菌された透析液は、可撓性プラスチックバックなどの容器に充填された後、密封される。また、予め加熱滅菌した腹膜透析液等に、後でオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を添加しても良い。
【００８６】
添加する時期は特に限定されない。液を滅菌後あるいは滅菌前にオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を添加しても良いし、透析直前または同時に添加しても良いし、透析回路中にオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を固定化した担体を設置しても良いし、透析液を注した後に直接腹膜に注入しても良い。
【００８７】
本発明の腹膜透析液は、現行の腹膜透析液や血液透析液と同様の透析処理に利用される。すなわち、腹膜透析の場合にあっては、透析患者の腹腔内に本発明による腹膜透析液を適量注入し、腹膜を通過して生体内の低分子量成分を腹膜透析液内に移行させる。腹膜透析液は間欠的に循環させ、患者の症状に応じて透析を継続する。このとき、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体は透析液内または生体内での蛋白修飾物の生成を抑制する。クレアチニンや無機塩類、あるいは塩素イオン等の透析成分とともに、カルボニル化合物も血中や腹膜内から腹膜透析液中へ移行する。ゆえに、蛋白修飾物による生体への悪影響が減少される。
【００８８】
オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体は透析液のみに使用できるのではなく、栄養輸液、電解質輸液等、あらゆる液剤に利用できる。
【００８９】
【実施例】
以下の実施例では、オキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を特性基によってＡ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３およびＣに分類し、これらの分類と各分類の化合物に結合する置換基Ｒによってホルムアミドオキシム誘導体を表すこととする。
【００９０】
＜合成例１＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-ベンズアミジンの合成（化１１：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (1139.7 mg, 6.82 mmol)に氷冷下、POCl3 (0.70 ml, 7.46 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した後、J. Heterocyclic Chem., 23, 1685, 1986 に記載された方法により調製した化１１の左側に示す化合物(1200 mg, 5.69 mmol)を乾燥CHCl3 (80 ml)に溶かした溶液を徐々に滴下した。次にトリエチルアミン (2.40 ml, 17.14 mmol)を加え、24時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3 で抽出した。有機層を常法処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 4 : 1)より精製し、合成例１のアミジンを無色油状物として得た(511.8 mg, 収率25%)。FAB-MS: m/z 361 (MH+); 1H-NMR(CDCl3): 2.19 (2H, m, 6-H), 2.46 (2H, t, J = 7.0, 7-H), 2.52 (2H, t, J = 7.0, 5-H), 3.06 (6H, br s, NMe2), 6.97 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.22 (3H, m, 8,9,10-H), 7.35 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 7.67 (1H, m, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); C22H21FN4・1/5CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 72.38; H, 5.98; N, 14.81. 元素分析: C, 72.06; H, 6.22; N, 14.76.
【００９１】
【化１１】
0004392131.tif 000007
【００９２】
＜合成例２＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベンズ-アミジンの合成（化１１：Ｒ＝3-メチルフェニル）
N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (556 mg, 3.41mmol)に氷冷下、POCl3 (0.40 ml, 4.26 mmol)を加え、室温で ３時間撹拌した後、化１１の左側に示す化合物(600 mg, 2.84 mmol)を乾燥CHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐々に滴下した。次にトリエチルアミン (1.20 ml, 8.57 mmol)を加え、20時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3 で抽出した。有機層を常法処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/ アセトン, 5 : 1)より精製し、合成例２のアミジンを無色油状物として得た(506 mg, 収率50%)。FAB-MS: m/z 357 (MH+); 1H-NMR(CDCl3): 2.21 (2H, m, 6-H), 2.44 (2H, t, J = 7.1, 7-H), 2.52 (2H, t, J = 7.1, 5-H), 2.56 (3H, s, Me), 3.07 (6H, br s, NMe2), 7.05-7.39 (7H, m, 8,9,10-H および フェニル-H), 7.67 (1H, m, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); 高分解 FAB-MS: m/z C23H25N4 に対する計算値：357.2079. 元素分析: 357.2049(MH+).＜実施例１＞
N-[8-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-9-イル] ホルムアミドオキシムの合成(化１２：Ａ−１-C6H4F)
合成例１のアミジン(380 mg, 1.06 mmol)を乾燥MeOH(5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (1105 mg, 15.9 mmol)を加え、室温で72時間撹拌した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後MeOHより再結晶し、白色針状晶のＡ−１-C6H4F(211 mg, 収率55%)を得た。Mp 218-220℃; FAB-MS: m/z 365 (MH+); IR(KBr): 3250 br, 3140 br cm-1 (NH or OH); 1H-NMR(CDCl3): 1.87 (1H, m, 7-H), 2.16 (2H, m, 6-H), 2.69 (2H, m, 5-H), 2.89 (1H, m, 7-H), 7.07-7.22 (3H, m, 2,3-H および NCH=NO), 7.30-7.49 (5H, m, D2Oの添加で4Hに変化, 1,4-H, 3',5'-フェニル H および D2Oにより交換可能なOH), 8.23 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.74 (1H, br, D2Oにより交換可能なNH); C20H17FN4O2に対する理論分析値： C, 64.34; H, 4.86; N, 15.01. 元素分析: C, 64.05; H, 4.70; N, 14.81.
【００９３】
【化１２】
0004392131.tif 000008
【００９４】
＜実施例２＞
N-[8-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-9-イル] ホルムアミドオキシムの合成(化１２：Ａ−１-C6H4CH3)
合成例２のアミジン(500 mg, 1.40 mmol)を乾燥MeOH(10ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (1556.8 mg, 22.4 mmol)を加え、室温で120時間撹拌した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色粉末状のＡ−１-C6H4CH3(316.4 mg, 収率63%)を得た。Mp 169-170℃; FAB-MS: m/z 361 (MH+); IR(KBr): 3210 br cm-1 (NH or OH); 1H-NMR(CDCl3): 1.86 (2H, m, 7-H), 2.17 (2H, m, 6-H), 2.69 (2H, m, 5-H), 2.43 (3H, s, Me), 7.09 (1H, d, J =10.2, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.29-7.48 (7H, m, D2Oの添加で6Hに変化, 2,3,4-H, 4',5',6'-フェニル H および D2Oにより交換可能なOH), 8.02 (1H, d, J = 7.2, 1-H), 8.06 (1H, s, 2'-フェニル H), 11.81 (1H, d, J =10.2, D2Oにより交換可能なNH); C21H20N4O2に対する理論分析値： C, 69.98; H, 5.59; N, 15.55. 元素分析: C, 69.83; H, 5.84; N, 15.51.
＜合成例３＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジンの合成（化１３：Ｒ＝Ｈ）
J. Synthetic Organic Chemistry, 4, 303, 1991 に記載された方法により調製した化１３の左側に示す化合物(204mg, 0.94 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(134mg, 1.13 mmol) とを乾燥トルエン (10 ml)中、5 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をシクロヘキサンより再結晶し、白色結晶の合成例３のアミジン(0.22 g, 収率 87%)を得た。Mp 95-96°C; FAB-MS: m/z  269 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.13 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2), 3.16 (6H, s, NMe2), 4.59 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2 ), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.6, 8-H), 7.24 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 9-H), 7.40 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 10-H), 7.69 (1H, dd, J = 7.7, 1.6, 11-H), 8.68 (1H, s, CHNMe2), 8.76 (1H, s, 2-H); C15H16N4Oに対する理論分析値：C, 67.15; H, 6.01; N, 20.88. 元素分析:
C, 66.99; H, 6.00; N, 21.11.
【００９５】
【化１３】
0004392131.tif 000009
【００９６】
＜合成例４＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミジンの合成（化１３：Ｒ＝メチル）
化１３の左側に示す化合物(243 mg, 1.41 mmol)とN,N-ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール(281 mg, 2.11mmol)を乾燥トルエン (30 ml)中、15 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より分離精製した。更にこれをn-ヘキサン /酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例４のアミジン(320 mg, 収率 80%)を得た。Mp 100-101°C; FAB m/z  283 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.16 (3H, s, Me), 2.95 (2H, t, J = 4.2, OCH2CH2), 3.12 (6H, br s, NMe2), 4.54 (2H, t, J = 4.2, OCH2CH2 ), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 1.6, 8-H), 7.28 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 9-H), 7.40 (1H, td, J = 7.7, 1.6, 10-H), 8.20 (1H, dd, J = 7.7, 1.6, 11-H), 8.81 (1H, s, 2-H); C16H18N4O に対する理論分析値：C, 68.06; H, 6.43 ; N, 19.84. 元素分析: C, 68.05; H, 6.40; N, 19.77 .
＜合成例５＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化１４：Ｒ＝エチル）
氷冷下、N,N-ジメチルプロピオンアミド (497 mg, 3.38 mmol)に POCl3 (517 mg, 3.38 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.60 g, 2.82 mmol)を1,2-ジメトキシエタン (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (1.31 g, 12.86 mmol)を加え、18 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より精製した後、シクロヘキサンより再結晶し、黄色結晶の合成例５のアミジン(0.10 g, 収率 12%)を得た。Mp 64-65°C; FAB-MS: m/z  297 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, J = 7.6, CH2Me ), 2.69 (2H, q, J = 7.6, CH2Me), 2.95 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2), 3.16 (6H, s, NMe2), 4.54 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2 ), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 8-H), 7.25 (1H, td, J = 7.7 および J =1.8, 9-H), 7.42 (1H, td, J = 7.7, 1.8, 10-H), 8.04 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 11-H), 8.79 (1H, s, 2-H); C17H20N4Oに対する理論分析値：C, 68.90; H, 6.80; N, 18.90. 元素分析: C, 69.02; H, 6.55; N, 18.81.
【００９７】
【化１４】
0004392131.tif 000010
【００９８】
＜合成例６＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝フェニル）
氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (0.42 g, 2.82 mmol)に POCl3 (491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50 g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)を加え、6 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/ アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例６のアミジン(0.52 g, 収率 64%)を得た。Mp 105-106°C; FAB-MS: m/z  345 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.03 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 3.22 (6H, br s, NMe2), 4.53 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2 ), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6, 8-H), 7.10-7.43 (7H, m, 9, 10-H および フェニル-H ), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.6, 11-H), 8.49 (1H, s, 2-H); C21H20N4Oに対する理論分析値：C, 73.23; H, 5.85; N, 16.27. 元素分析: C, 73.28; H, 5.93; N, 16.21.＜合成例７＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝4-クロロフェニル）
氷冷下、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (0.52 g, 2.82 mmol)に POCl3 (491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50 g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例７のアミジン(0.21 g, 収率 24%)を得た。Mp 170-171°C; FAB-MS: m/z  379 (MH+), 381 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3): 2.98 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 3.04 (6H, br s, NMe2), 4.54 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2 ), 7.06-7.30 (6H, m, 8, 9-H および フェニル-H), 7.38 (1H, td, J = 7.8, 1.8, 10-H), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8, 11-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C21H19ClN4Oに対する理論分析値：C, 66.58; H, 5.06; N, 14.79. 元素分析: C, 66.35; H, 5.11; N, 14.80.
＜合成例８＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
氷冷下、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (0.47 g, 2.82 mmol)に POCl3 (491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50 g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (721mg, 7.14 mmol)を加え、36 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例８のアミジン(0.23 g, 収率 27%)を得た。Mp 122-123°C; FAB-MS: m/z  363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.98 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 3.07 (6H, br s, NMe2), 4.53 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2 ), 6.94-7.26 (6H, m, 8,9-H および フェニル-H), 7.36 (1H, td, J = 7.7, 1.8, 10-H), 7.98 (1H, dd, J = 7.7, 1.8, 11-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C21H19FN4Oに対する理論分析値：C, 69.60; H, 5.28; N, 15.46. 元素分析: C, 69.76; H, 5.35; N, 15.54.＜合成例９＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合成（化１４：Ｒ＝3-メチルフェニル）
氷冷下、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (0.46 g, 2.82 mmol)に POCl3 (491 mg, 3.20 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した後、化１４の左側に示す化合物(0.50 g, 2.35 mmol)をCHCl3 (30 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (721 mg, 7.14 mmol)を加え、36 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色粉末状の合成例９のアミジン(0.38 g, 収率 45%)を得た。Mp 99-100°C; FAB-MS: m/z  359 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.28 (3H, s, Me), 2.96 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 3.03 (6H, br s, NMe2), 4.50 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2 ), 6.96-7.12 (5H, m, 8-H および フェニル-H), 7.18 (1H, td, J = 7.8, 1.8, 9-H), 7.37 (1H, td, J = 7.8, 1.8, 10-H), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.8, 11-H), 8.53 (1H, s, 2-H); C22H22N4Oに対する理論分析値：C, 73.72; H, 6.19; N, 15.63. 元素分析: C, 73.78; H, 6.25; N, 15.74.
＜合成例１０＞
N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成（化１５右上の化合物：Ｒ＝Ｈ）
合成例３のアミジン(0.19 g, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (4 ml)に溶かした後NH2OH・HCl (0.29 g, 4.25 mmol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、ジオキサンより再結晶し、白色粉末状の合成例１０のホルムアミドオキシム(0.16 g, 収率 88%)を得た。Mp 245-248°C; IR (KBr): cm-1 3440, 3070 (OH or NH); EI-MS: m/z  256 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.88 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 4.54 (2H, t, J = 5.9, OCH2CH2), 7.13 (1H, d, J = 7.5, 8-H), 7.24 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.49 (1H, t, J = 7.5, 10-H),  7.94 (1H, dd, J = 7.5, 1.7, 11-H), 8.01 (1H, d, J = 9.2, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.72 (1H, s, 2-H), 8.99 (1H, d, J = 9.2, D2Oにより交換可能なNH), 10.64 (1H, br s, D2Oにより交換可能なOH); C13H12N4O2に対する理論分析値：C, 60.93; H, 4.72; N, 21.86. 元素分析: C, 60.78; H, 4.92; N, 21.84.
【００９９】
【化１５】
0004392131.tif 000011
【０１００】
＜合成例１１＞
N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキシムの合成（化１５右上の化合物：Ｒ＝メチル）
合成例４のアミジン(0.2 g, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (59 mg, 0.85 mmol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色針状晶の合成例１１のオキシム(0.15 g, 収率 79%)を得た。Mp 215-218°C; IR (KBr): cm-1 3360, 3120 (NH or OH); FAB-MS: m/z  271 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.30 (3H, s, Me ), 2.86 (2H, t, J = 5.8, OCH2CH2), 4.53 (2H, t, J = 5.8, OCH2CH2), 7.12 (1H, br d, J = 7.5 , 8-H), 7.26 (1H, br t, J = 7.5 , 9-H), 7.47 (1H, td, J = 7.5, 1.7 , 10-H ), 8.02 (1H, dd, J = 7.5, 1.7, 11-H ), 8.49 (1H, br, D2Oにより交換可能なNH), 8.72 (1H, s, 2-H),  10.49 (1H, br s, D2Oにより交換可能なOH); C14H14N4O2に対する理論分析値：C, 62.21; H, 5.22; N, 20.73. 元素分析: C, 62.36; H, 5.33; N, 20.94.
＜実施例３＞
N-[4-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１５右下の化合物：Ａ−２−Ｈ）
合成例１０のアミドオキシム(0.10 g, 0.39 mmol)を乾燥ジオキサン (4 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (20 ml)およびNH2OH・HCl (0.27 g, 3.90 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、酢酸エチル で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の実施例３のホルムアミドオキシム(0.04 g, 収率 38%)を得た。Mp 146-149°C; IR (KBr): cm-1 3320, 3240 (NH or OH); FAB-MS: m/z  273 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.72 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.55 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.07 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 7.07-7.33 (3H, m, D2Oの添加で2Hのマルチプレットに変化, 8,9-H および OH), 7.44-7.53 (2H, m, 6,7-H), 8.51 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 11.20 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C13H12N4O3に対する理論分析値：C, 57.35; H, 4.44; N, 20.58. 元素分析:
C, 57.26; H, 4.60; N, 20.51.
＜実施例４＞
N-[4-(3-メチル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシム(20b)の合成（化１５右下の化合物：Ａ−２-CH3）
合成例１１のアミドオキシム(0.10 g, 0.37 mmol)を乾燥ジオキサン (6 ml)に溶かした後、乾燥MeOH (4 ml)およびNH2OH・HCl (154 mg, 2.22 mmol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色針状晶の実施例４のホルムアミドオキシム(92 mg, 収率 86%)を得た。Mp179-181°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  287 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s, Me), 2.68 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.53 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.06 (1H, d, J = 10.5, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.26-7.51 (5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6, 7, 8, 9-H および OH), 11.28 (1H, d, J = 10.5, D2Oにより交換可能なNH); C14H14N4O3に対する理論分析値：C, 58.74; H, 4.93; N, 19.57. 元素分析: C, 58.73; H, 5.04; N, 19.47.
＜実施例５＞
N-[4-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−２−C2H5）
合成例５のアミジン(89 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (42 mg, 0.60 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例５のホルムアミドオキシム(60 mg, 収率 67%)を得た。Mp 132-133°C; IR (KBr): cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  301(MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.37 (3H, t, J = 7.6, CH2Me), 2.74 (2H, t, J = 6.4,  OCH2CH2), 2.84 (2H, q, J = 7.6, CH2Me), 4.56 (2H, t, J = 6.4, OCH2CH2), 7.06 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.21-7.54 (5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9-H および OH), 11.87 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C15H16N4O3に対する理論分析値：C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 元素分析: C, 59.98; H, 5.55; N, 18.65.
【０１０１】
【化１６】
0004392131.tif 000012
【０１０２】
＜実施例６＞
N-[4-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−２−C6H5）
合成例６のアミジン(100 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (375 mg, 5.40 mmol)を加え、室温で 168 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例６のホルムアミドオキシム(76 mg, 収率 73%)を得た。Mp 125-127°C; IR (KBr): cm-1 3210 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  349 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.75 (2H, t, J = 6.2, OCH2CH2), 4.58 (2H, t, J = 6.2, OCH2CH2), 7.12 (1H, d, J = 10.2, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.19-7.51 (8H, m, D2Oの添加で7Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9-H, 3',4',5'-フェニル H および OH ), 8.23 (2H, dd, J = 7.8, 1.9, 2',6'-フェニル H), 11.72 (1H, d, J = 10.2, D2Oにより交換可能なNH); C19H16N4O3・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 63.86; H, 4.80; N, 15.68. 元素分析: C, 64.19; H, 5.00; N, 15.39.
＜実施例７＞
N-[4-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−２−C6H4Cl）
合成例７のアミジン(114 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色粉末状の実施例７のホルムアミドオキシム(92 mg, 収率 80%)を得た。Mp 184-187°C; IR (KBr): cm-1 3150 (OH or NH); FAB-MS: m/z  383 (MH+), 385 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3): 2.74 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2), 4.57 (2H, t, J = 6.0, OCH2CH2), 7.14 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.22-7.34 (3H, m, D2Oの添加で2Hのマルチプレットに変化, 3',5'-フェニル H および OH), 7.48 (4H, m, 6,7,8,9-H), 8.16 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.63 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C19H15ClN4O3に対する理論分析値：C, 59.62; H, 3.95; N, 14.64. 元素分析: C, 59.48; H, 4.10; N, 14.62.
＜実施例８＞
N-[4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１６：Ａ−２−C6H4F）
合成例８のアミジン(109 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加え、室温で 52 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例８のホルムアミドオキシム(56 mg, 収率 51%)を得た。Mp 199-202°C; IR (KBr): cm-1 3340, 3060 (OH or NH); FAB-MS: m/z  367 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.74 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.57 (2H, t, J = 6.1Hz, OCH2CH2), 7.13 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.18-7.34 (5H, m, D2Oの添加で4Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9-H および OH), 7.50 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 8.22 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.64 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C19H15FN4O3に対する理論分析値：C, 62.29; H, 4.13; N, 15.29. 元素分析: C, 62.10; H, 4.20; N, 15.30.
＜実施例９＞
N-[4-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピン-5-イル]ホルムアミドオキシム(20g)の合成（化１６：Ａ−２−C6H4CH3）
合成例９のアミジン(107 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (209 mg, 3.00 mmol)を加え、室温で 48 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色粉末状の実施例９のホルムアミドオキシム(87 mg, 収率 77%)を得た。Mp 174-176°C; IR (KBr): cm-1 3210 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  363 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s, Me), 2.75 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 4.58 (2H, t, J = 6.1, OCH2CH2), 7.14 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.21-7.38 (7H, m, D2Oの添加で6Hのマルチプレットに変化, 6,7,8,9-H, 4',5'-フェニル H および OH ), 8.06 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.75 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C20H18N4O3・CH3OHに対する理論分析値：C, 63.95; H, 5.62; N, 14.20.
元素分析: C, 63.57; H, 5.61; N, 14.34.
＜合成例１２＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジンの合成（化１７：Ｒ＝Ｈ）
J. Heterocyclic Chem., 28, 513, 1991 に記載された方法により調製した化１７の左側に示す化合物(0.4 g, 1.75 mmol) を乾燥トルエン(50 ml)に溶かし、N,N-ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール(0.25 g, 2.10 mmol)を加え、24時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をシクロヘキサンより再結晶し、白色針状晶の合成例１２のホルムアミジン(0.47 g, 収率 90%)を得た。Mp 200-201°C; FAB-MS: m/z  285 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.30 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 3.16 (6H, s, NMe2), 3.46 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.37 (1H, td, J = 7.4, 1.6, 9-H), 7.50 (1H, td, J = 7.4, 1.6, 10-H), 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 1.6, 8-H),  7.77 (1H, dd, J = 7.4, 1.6, 11-H), 8.68 (1H, s, CHNMe2), 8.77 (1H, s, 2-H); C15H16N4Sに対する理論分析値：C, 63.35; H, 5.67; N, 19.70. 元素分析: C, 63.22; H, 5.57; N, 19.40.
【０１０３】
【化１７】
0004392131.tif 000013
【０１０４】
＜合成例１３＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミジンの合成（化１７：Ｒ＝メチル）
化１７の左側に示す化合物(250 mg, 1.09 mmol)とN,N-ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール(190 mg, 1.41 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、16時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 5 : 1)より精製し、n-ヘキサン/ 酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例１３のアセトアミジン(0.24 g, 収率 74%)を得た。Mp 144-146°C; FAB-MS: m/z  299 (MH+); 1H-NMR  (CDCl3): 2.17 (3H, s, Me), 2.83 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH2), 3.12 (6H, br s, NMe2), 3.40 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH2 ), 7.34 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.47 (1H, t, J = 7.5, 10-H), 7.62 (1H, d, J = 7.5, 8-H), 7.79 (1H, d, J = 7.5, 11-H), 8.82 (1H, s, 2-H); C16H18N4Sに対する理論分析値：C, 64.40; H, 6.08; N, 18.78. 元素分析: C, 64.53; H, 6.06; N, 18.89.
＜合成例１４＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化１８：Ｒ＝エチル）
氷冷下、N,N-ジメチルプロピオンアミド (0.33 g, 3.27 mmol)に POCl3 (0.30 ml, 3.30 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.18 mmol)をDME(1,2-ジメトキシエタン) (25 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (1.71 ml, 12.14 mmol)を加え、12時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１４のプロピオンアミジン(0.10 g, 収率 15%)を得た。Mp 128-130°C; FAB-MS: m/z  313 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.16 (3H, t, J =7.6, CH2Me ), 2.66 (2H, q, J = 7.6, CH2Me), 2.83 (2H, t, J = 6.6, SCH2CH2), 3.12 (6H, s, NMe2), 3.40 (2H, t, J = 6.6, SCH2CH2 ), 7.35 (1H, t, J = 7.5, 9-H), 7.49 (1H, t, J = 7.5, 10-H), 7.62 (1H, d, J = 7.5, 8-H), 7.79 (1H, d, J = 7.5, 11-H), 8.81 (1H, s, 2-H); C17H20N4Sに対する理論分析値：C, 65.35 ; H, 6.45 ; N, 17.92. 元素分析: C, 65.19; H, 6.21; N, 17.53.
【０１０５】
【化１８】
0004392131.tif 000014
【０１０６】
＜合成例１５＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝フェニル）
氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (0.39 g, 2.62 mmol)に POCl3 (0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を加え、8 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン /アセトン, 4 : 1)より精製した後、 n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１５のベンズアミジン(0.76 g, 収率 97%)を得た。Mp 108-109°C; FAB-MS: m/z  361 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.92 (6H, br s, NMe2), 3.48 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.20-7.38 (6H, m, 9-H および フェニル-H), 7.45 (1H, td, J = 7.5, 1.5, 10-H), 7.61 (1H, dd, J = 7.5, 1.5, 8-H), 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.5, 11-H), 8.48 (1H, s, 2-H); C21H20N4Sに対する理論分析値：C, 69.97; H, 5.59; N, 15.54. 元素分析: C, 70.01; H, 5.70; N, 15.29.
＜合成例１６＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝4-クロロフェニル）
氷冷下、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (0.48 g, 2.62 mmol)に POCl3 (0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した後、化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.9 ml, 6.43 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１６のクロロベンズアミジン(0.10 g, 収率 11%)を得た。 Mp 175-177°C; FAB-MS: m/z  395 (MH+), 397 (MH+ +2); 1H-NMR (CDCl3): 2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.99-3.17 (6H, br s, NMe2), 3.47 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.18 (2H, m, 3', 5'-フェニル H), 7.26 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 1.6, 9-H), 7.49 (1H, td, J = 7.4, 1.6, 10-H), 7.62 (1H, dd, J = 7.4, 1.6, 8-H), 7.72 (1H, dd, J = 7.4, 1.6, 11-H), 8.49 (1H, s, 2-H); C21H19ClN4Sに対する理論分析値：C, 63.87; H, 4.85; N, 14.19. 元素分析: C, 63.65; H, 4.94; N, 14.00.
＜合成例１７＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
氷冷下、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (0.44 g, 2.62 mmol)に POCl3 (0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した後、 化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.18 mmol)を1,2-ジメトキシ-エタン(50 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を加え、1 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例１６のフルオロベンズアミジン(0.64 g, 収率 78%)を得た。Mp 75-77°C; FAB-MS: m/z  379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.88 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.97-3.17 (6H, br s, NMe2), 3.47 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.00 (2H, m, 3', 5'-フェニル H), 7.22 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 7.35 (1H, td, J = 7.4, 1.5, 9-H), 7.46 (1H, td, J = 7.4, 1.5, 10-H), 7.60 (1H, dd, J = 7.4, 1.5, 8-H), 7.73 (1H, dd, J = 7.4, 1.5, 11-H), 8.45 (1H, s, 2-H); C21H19FN4S・1/2C6H14に対する理論分析値：C, 68.38; H, 6.22; N, 13.29. 元素分析: C, 68.27; H, 6.34; N, 13.31.＜合成例１８＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合成（化１８：Ｒ＝3-メチルフェニル）
氷冷下、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (0.43 g, 2.62 mmol)に POCl3 (0.27 ml, 2.84 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した後、 化１８の左側に示す化合物(0.50 g, 2.18 mmol)をCHCl3 (50 ml)に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を加え、20 時間還流した。反応終了後、水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より精製した後、 n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例１８メチルベンズアミジン(0.51 g, 収率 63%)を得た。Mp 95-96°C; FAB-MS: m/z  375 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.30 (3H, s, Me), 2.90 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2), 2.96-3.36 (6H, br s, NMe2), 3.50 (2H, t, J = 6.5, SCH2CH2 ), 7.07-7.21 (4H, m, フェニル-H), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.6, 9-H), 7.48 (1H, td, J = 7.5, 1.6, 10-H), 7.63 (1H, dd, J = 7.5, 1.5, 8-H), 7.73 (1H, dd, J = 7.5, 1.6, 11-H), 8.47 (1H, s, 2-H); C22H22N4Sに対する理論分析値：C, 70.56; H, 5.92; N, 14.96. 元素分析: C, 70.46; H,
6.00; N, 14.69.
＜合成例１９＞
N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成（化１９右上の化合物：Ｒ＝Ｈ）
合成例１２のアミジン(0.47 g, 1.65 mmol)を乾燥MeOH (10 ml) に溶かし、NH2OH・HCl (0.69 g, 9.9 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗し、ジオキサン より再結晶し、白色結晶の合成例１９のホルムアミドオキシム(0.40 g, 収率 89%)を得た。Mp 243-246°C; IR (KBr): 3440 br, 3180, 3090 cm-1 ( OH or NH); EI-MS: m/z  272 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.78 (2H, t, J = 6.2, SCH2CH2), 3.46 (2H, t, J = 6.2, SCH2CH2), 7.44-7.71 (4H, m, 8, 9, 10, 11-H), 8.03 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.73 (1H, s, 2-H), 8.86 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C13H12N4OS・1/5H2Oに対する理論分析値：C, 56.59; H, 4.53; N, 20.31. 元素分析: C, 56.91; H, 4.56; N, 20.04.
【０１０７】
【化１９】
0004392131.tif 000015
【０１０８】
＜合成例２０＞
N-(5,6-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキシムの合成（化１９右上の化合物：Ｒ＝メチル）
合成例１３のアミジン(200 mg, 0.67 mmol)を乾燥MeOH (6 ml) に溶かし、NH2OH・HCl (56 mg, 0.80 mmol)を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗し、EtOHより再結晶し、白色結晶の合成例２０のアセトアミドオキシム(170 mg, 収率 89%)を得た。Mp 212-215°C; IR (KBr): 3380, 3120 cm-1 (NH or OH); FAB-MS: m/z  287 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.34 (3H, s, Me ), 2.72 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH2), 3.48 (2H, t, J = 6.4, SCH2CH2), 7.45-7.72 (4H, m, 8, 9, 10, 11-H), 8.43 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH), 8.72 (1H, s, 2-H), 10.55 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C14H14N4OSに対する理論分析値：C, 58.72; H, 4.93; N, 19.57. 元素分析: C, 58.42; H, 5.04; N, 19.41.
＜実施例１０＞
N-[4-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１９：Ａ−３−Ｈ）
合成例１９のアミドオキシム(0.30 g, 1.10 mmol)を乾燥ジオキサン (8 ml) に溶かした後、 乾燥MeOH (14 ml)およびNH2OH・HCl (0.46 g, 6.62 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3 で抽出した。有機層を常法処理し、得られた白色固体 n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例１０のホルムアミドオキシム(0.07 g, 収率 22%)を得た。Mp 183-185°C; IR (KBr): cm-1 3290, 3230 (NH or OH); FAB-MS: m/z  289 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.94 (1H, m, one of SCH2CH2), 3.14 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.48 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.75 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 7.49-7.62 (3H, m, 7, 8, 9-H), 7.75 (1H, d, J = 6.9, 6-H), 9.14 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.71 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.22 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C13H12N4O2Sに対する理論分析値：C, 54.16; H, 4.20; N, 19.43. 元素分析: C, 54.04; H, 4.33; N, 19.21.＜実施例１１＞
N-[4-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化１９：Ａ−３−CH3）
合成例２０のアミドオキシム(0.10 g, 0.35 mmol)を乾燥ジオキサン (8 ml) に溶かした後、乾燥MeOH (4 ml)およびNH2OH・HCl (150 mg, 2.10 mmol)を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 EtOHより再結晶し、白色結晶の実施例１１のホルムアミドオキシム(0.10 g, 収率 95%)を得た。Mp 184-186°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  303 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.06 (1H, m, one of SCH2CH2), 2.47 (3H, s, Me), 3.11-3.33 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.55 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.84 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.38-7.55 (4H, m, D2Oの添加で3Hに変化, 7, 8, 9-H および D2Oにより交換可能なOH ), 7.74 (1H, d, J = 6.8, 6-H), 11.40 (1H, d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH); C14H14N4O2S・1/5C2H5OH・9/10HClに対する理論分析値：C, 50.17; H, 4.66; N, 16.26. 元素分析: C, 49.87; H, 4.27; N, 16.07.
＜実施例１２＞
N-[4-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C2H5）
合成例１４のアミジン(94 mg, 0.30 mmol)を 乾燥MeOH (5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (42 mg, 0.60 mmol)を加え、室温で 18 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 n-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の実施例１２のホルムアミドオキシム(84 mg, 収率 88%)を得た。Mp 143-145°C; IR (KBr): cm-1 3280 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  317 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.39 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 2.58 (1H, m, one of SCH2CH2), 2.85 (2H, q, J = 7.5, CH2Me), 3.26 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.61 (1H, m, one of SCH2CH2), 7.26-7.55 (5H, m, changed ot 4H after addition of D2O, 7, 8, 9-H, NCH=NO および D2Oにより交換可能なOH), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.7, 6-H), 12.34 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH); C15H16N4O2Sに対する理論分析値：C, 56.95; H, 5.10; N, 17.71. 元素分析: C, 56.68; H, 5.12; N, 17.62.
【０１０９】
【化２０】
0004392131.tif 000016
【０１１０】
＜実施例１３＞
N-[4-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C6H5）
合成例１５のアミジン(108 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (125 mg, 1.80 mmol)を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色結晶の実施例１３のホルムアミドオキシム(48 mg, 収率 44%)を得た。Mp 177-179°C; IR (KBr): cm-1 3240, 3186 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  365 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.11 (1H, m, one of SCH2CH2), 3.19-3.39 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.56-3.65 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.38-7.57 (7H, m, changed to 6H after addition of D2O, 7, 8, 9-H, 3', 4', 5'-フェニル H および D2Oにより交換可能なOH ), 7.75 (1H, d, J = 7.2, 6-H), 8.21 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 11.84 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C19H16N4O2Sに対する理論分析値：C, 62.64; H, 4.39; N, 15.38. 元素分析: C, 62.43; H, 4.64; N, 15.55.
＜実施例１４＞
N-[4-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C6H4Cl）
合成例１６のアミジン(118 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (209 mg, 3.00 mmol)を加え、室温で 120 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色結晶の実施例１４のホルムアミドオキシム(36 mg, 収率 30%)を得た。Mp 207-209°C; IR (KBr): cm-1 3220 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  399 (MH+), 401(MH+ +2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.85-2.09 (1H, m, one of SCH2CH2), 3.04-3.28 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.34-3.64 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.89 (1H, d, J = 9.7, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.55-7.77 (5H, m, 7, 8, 9-H および 3',5'-フェニル H), 7.75 (1H, d, J = 7.1, 6-H), 8.17 (2H, d, J = 8.6, 2',6'-フェニル H), 10.97 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.78 (1H, d, J = 9.7, D2Oにより交換可能なNH); C19H15ClN4O2Sに対する理論分析値：C, 57.21; H, 3.79; N, 14.05. 元素分析: C, 57.50; H, 4.10; N, 13.66.
＜実施例１５＞
N-[4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C6H4F）
合成例１７のアミジン(113 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (292 mg, 4.20 mmol)を加え、室温で 96 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、黄色結晶の実施例１５のホルムアミドオキシム(83 mg, 収率 73%)を得た。 Mp 204-207°C; IR (KBr): cm-1 3250 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  383 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 3.27 (2H, m, SCH2CH2), 3.57 (2H, m, SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.14-7.24 (3H, m, changed to 2H, 3',5'-フェニル H および D2Oにより交換可能なOH), 7.26-7.54 (3H, m, 7, 8, 9-H), 7.77 (1H, d, J = 7.2, 6-H), 8.18-8.26 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.77 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C19H15FN4O2Sに対する理論分析値：C, 59.68; H, 3.95; N, 14.65. 元素分析: C, 59.94; H, 4.23; N, 14.74.
＜実施例１６＞
N-[4-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ[1]ベンゾチエピン-5-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２０：Ａ−３−C6H4CH3）
合成例１８のアミジン(112 mg, 0.30 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かした後、NH2OH・HCl (250 mg, 3.60 mmol)を加え、室温で 48 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した白色固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色結晶の実施例１６のホルムアミドオキシム(45 mg, 収率 40%)を得た。Mp 178-180°C; IR (KBr): cm-1 3240 br, 3060 (OH or NH), 1660 (C=N); FAB-MS: m/z  379 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.10 (1H, m, one of SCH2CH2), 3.43 (3H, s, Me), 3.19-3.38 (2H, m, each one of SCH2CH2), 3.59 (1H, m, one of SCH2CH2), 6.92 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.30-7.50 (6H, m, D2Oの添加で5Hに変化, 7, 8, 9-H, 4', 5'-フェニル H および D2Oにより交換可能なOH), 7.75 (1H, d, J = 7.1, 6-H), 8.03 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 11.86 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C20H18N4O2Sに対する理論分析値：C, 63.48; H, 4.79; N, 14.80. 元素分析: C, 63.31; H, 4.83; N, 14.59.
＜合成例２１＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミジンの合成（化２２：Ｒ＝メチル）
化２１に示す反応式によって化２２の左側に示す化合物を調製し、この化合物(1.63 g, 10 mmol)と、N,N-ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール(2.01 g, 15 mmol)とを乾燥トルエン (40 ml) 中、26 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 4 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２１のアセトアミジン(0.31 g, 収率 13.3%)を得た。FAB-MS: m/z  233 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.57 (2H, m, 7-H), 1.72 (2H, m, 6-H), 1.87 (2H, m, 8-H), 2.12 (3H, s, Me), 2.79 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 3.02 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.14 (6H, s, NMe2), 8.51 (1H, s, 2-H); 高分解 FAB-MS: m/z C13H21N4に対する計算値：233.1766. 元素分析: 233.1749(MH+).
【０１１１】
【化２１】
0004392131.tif 000017
【０１１２】
【化２２】
0004392131.tif 000018
【０１１３】
＜合成例２２＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化２３：Ｒ＝エチル）
化２３の左側に示す化合物(1.00 g, 6.13 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド (0.68 g, 6.75 mmol)および POCl3 (0.85 ml, 9.06 mmol) を加えた。次にトリエチルアミン (4.30 ml, 30.65 mmol)を加え、50 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２２のプロピオンアミジン(0.83 g, 収率 54.7%)を得た。FAB-MS: m/z  247 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.60 (3H, t, J = 7.6, CH2Me), 1.57 (2H, m, 7-H), 1.70 (2H, m, 6-H), 1.86 (2H, m, 8-H), 2.46 (2H, q, J = 7.6,CH2Me), 2.75 (2H, t, J =5.5, 5-H), 2.93 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.09 (6H, s, NMe2), 8.52 (1H, s, 2-H); C14H22N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 65.85; H, 9.08; N, 21.94. 元素分析: C, 66.04; H, 8.76; N, 21.70.
【０１１４】
【化２３】
0004392131.tif 000019
【０１１５】
＜合成例２３＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝フェニル）
化２３の左側に示す化合物(750 mg, 4.60 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチルベンズアミド (754 mg, 5.06 mmol)および POCl3 (0.65 ml, 6.93 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.80 ml, 12.86 mmol)を加え、52 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより再結晶し、白色結晶の合成例２３のベンズアミジン(706.9 mg,収率 52.3%)を得た。Mp 95-96 °C; FAB-MS: m/z  295 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.51 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H, m, 6-H), 1.81 (2H, m, 8-H), 2.75 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.84 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.05 (6H, br s, NMe2), 7.25 (5H, m, フェニル-H), 8.26 (1H, s, 2-H); C18H22N4に対する理論分析値： C, 73.44; H, 7.53; N, 19.03. 元素分析: C, 73.36; H, 7.54; N, 18.93.＜合成例２４＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝4-クロロフェニル）化２３の左側に示す化合物(2.00 g, 12.27 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (2.48 g, 13.50 mmol)および POCl3 (1.75 ml, 18.65 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (5.15 ml, 36.79 mmol)を加え、52 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２４のクロロベンズアミジン(0.89 g, 収率 22.1%)を得た。FAB-MS: m/z  329 (MH+), 331 (MH++2); 1H-NMR (CDCl3): 1.54 (2H, m, 7-H), 1.64 (2H, m, 6-H), 1.84 (2H, m, 8-H), 2.77 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.89 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.06 (6H, br s, NMe2), 7.13 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.29 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.26 (1H, s, 2-H); C18H21ClN4・1/3CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.77; H, 6.61; N, 15.64. 元素分析: C, 64.56; H, 6.69; N, 16.02.
＜合成例２５＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
化２３の左側に示す化合物(1.10 g, 6.75 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (1.24 g, 7.42 mmol)および POCl3 (0.95 ml, 10.12 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (2.85 ml, 20.36 mmol)を加え、50 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより再結晶し、無色柱状晶の合成例２５のフルオロベンズアミジン(0.86 g, 収率 41.1%)を得た。Mp 73-74 °C ; FAB-MS: m/z  313 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.49 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H, m, 6-H), 1.81 (2H, m, 8-H), 2.71 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.80 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.02 (6H, br s, NMe2), 6.94 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.15 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.29 (1H, s, 2-H); C18H21FN4に対する理論分析値：C, 69.21; H, 6.78; N, 17.94. 元素分析: C, 69.46; H, 6.70; N, 17.88.
＜合成例２６＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合成（化２３：Ｒ＝3-メチルフェニル）化２３の左側に示す化合物(1.00 g, 6.13 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (1.10 g, 6.74 mmol)および POCl3 (0.90 ml, 9.59 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (3.10 ml, 22.14 mmol)を加え、28 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 8 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２６のメチルベンズアミジン(0.35 g, 収率 18.5%)を得た。FAB-MS: m/z  309 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.50 (2H, m, 7-H), 1.60 (2H, m, 6-H), 1.81 (2H, m, 8-H), 2.26 (3H, s, Me), 2.74 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.82 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 3.03 (6H, br s, NMe2), 6.92-7.17 (4H, m, フェニル-H), 8.28 (1H, s, 2-H); C19H24N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 71.83; H, 7.88; N, 17.61. 元素分析: C, 71.61; H, 7.78; N, 17.32.＜合成例２７＞
N-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミドオキシムの合成（化２４右上の化合物：Ｒ＝メチル）
合成例２１のアミジン(1.06 g, 0.5 mmol)を乾燥MeOH (6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (0.43 g, 0.6 mmol)を加え、室温で 10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の合成例２７のアセトアミドオキシム(0.63 g, 収率 57.4%)を得た。Mp 184 °C; IR(KBr): cm-1 3390 (NH or OH); FAB-MS: m/z  221 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.71 (4H, m, 6 および 7-H), 1.94 (2H, m, 8-H), 2.79 (2H, t, J = 5.5, 5-H), 2.99 (2H, t, J = 5.5, 9-H), 8.32 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.53 (1H, s, 2-H), 10.51 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C11H16N4Oに対する理論分析値：C, 59.98; H, 7.32; N, 25.44. 元素分析: C, 59.61; H, 7.30; N, 25.26.
【０１１６】
【化２４】
0004392131.tif 000020
【０１１７】
＜実施例１７＞
N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキシム(32b)の合成（化２４：Ｂ−１−CH3）
合成例２７のアミドオキシム(200 mg, 0.91mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (379 mg, 5.45 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例１７のホルムアミドオキシム(89 mg, 収率 41.3%)を得た。Mp 178-179 °C; FAB-MS: m/z  237 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.53 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.30 (3H, s, Me), 2.68 (2H, m, 3-H), 2.78 (2H, m, 7-H), 7.65 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.44 (1H, br s, D2Oにより交換可能なOH), 11.27 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C11H16N4O2・1/5CH3OHに対する理論分析値：C, 55.38; H, 6.92; N, 23.08. 元素分析: C, 55.70; H, 6.83; N, 23.03.
＜実施例１８＞
N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C2H5）
合成例２２のアミジン(237.5 mg, 0.97mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (135 mg, 1.94 mmol)を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例１８のホルムアミドオキシム(126.2 mg, 収率 52%)を得た。Mp 164-165 °C; IR (KBr): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  251 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 1.56 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.67 (4H, m, 3-H および CH2Me), 2.79 (2H, m, 7-H), 7.67 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.45 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.45 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C12H18N4O2に対する理論分析値：C, 57.58; H, 7.25; N, 22.38. 元素分析: C, 57.46; H, 7.16; N, 22.45.
【０１１８】
【化２５】
0004392131.tif 000021
【０１１９】
＜実施例１９＞
N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H5）
合成例２３のアミジン(175 mg, 0.60 mmol)を乾燥MeOH (8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (414 mg, 5.95 mmol)を加え、室温で 22 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例１９のホルムアミドオキシム(108 mg, 収率 60.8%)を得た。Mp 170-173 °C; IR (KBr): cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  299 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.58 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.74 (2H, m, 3-H), 2.86 (2H, m, 7-H), 7.56 (3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 7.79 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.14 (2H, dd, J = 8.0, 1.8, 2',6'-フェニル H), 10.78 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.84 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C16H18N4O2に対する理論分析値：C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78. 元素分析: C, 64.24; H, 6.19; N, 18.67.
＜実施例２０＞
N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4Cl）
合成例２４のアミジン(246.8 mg, 0.75 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (522 mg, 7.51 mmol)を加え、室温で 21 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２０のホルムアミドオキシム(175.9 mg, 収率 70.6%)を得た。Mp 189-191 °C; IR (KBr): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  333 (MH+), 335 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 および 5-H), 1.78 (2H, m, 6-H), 2.73 (2H, m, 3-H), 2.85 (2H, m, 7-H), 7.57 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 7.81 (1H, d, J = 9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.13 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.79 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.84 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C16H17ClN4O2・1/9CH3OH・1/4H2Oに対する理論分析値：C, 56.72; H, 5.27; N, 16.43. 元素分析: C, 56.81; H, 5.56; N, 16.12.
＜実施例２１＞
N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4F）
合成例２５のアミジン(360.2 mg, 1.15 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (481 mg, 6.92 mmol)を加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２１のホルムアミドオキシム(306.7 mg, 収率 84.1%)を得た。Mp 185-188 °C; IR (KBr): cm-1 3220 br, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  317 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 および 5-H), 1.76 (2H, m, 6-H), 2.73 (2H, m, 3-H), 2.85 (2H, m, 7-H), 7.35 (2H, d, J = 8.9, 3',5'-フェニル H), 7.80 (1H, d, J =9.8, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.19 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.77 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.83 (1H, d, J = 9.8, D2Oにより交換可能なNH); C16H17FN4O2に対する理論分析値：C, 60.75; H, 5.42; N, 17.71. 元素分析: C, 60.72; H, 5.55; N, 17.80.
＜実施例２２＞
N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘプタン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２５：Ｂ−１−C6H4CH3）
合成例２６のアミジン(219 mg, 0.71 mmol)を乾燥MeOH (8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (494 mg, 7.11 mmol)を加え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２２のホルムアミドオキシム(148.3 mg, 収率 66.9%)を得た。Mp 165-168 °C; IR (KBr): cm-1 3160 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  313 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (4H, m, 4 および 5-H), 1.77 (2H, m, 6-H), 2.40 (3H, s, Me), 2.74 (2H, m, 3-H), 2.86 (2H, m, 7-H), 7.40 (2H, m, 4',5'-フェニル H), 7.80 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.90 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.98 (1H, s, 2'-フェニル H), 10.84 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.84 (1H, d, J = 9.9, D2Oにより交換可能なNH); C17H20N4O2・1/4H2Oに対する理論分析値：C, 64.38; H, 6.47; N, 17.67. 元素分析: C, 64.45; H, 6.48; N, 17.88.
＜合成例２８＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)ホルムアミジンの合成（化２７：Ｒ＝Ｈ）
化２６に示す反応式によって化２７の左側に示す化合物を調製し、この化合物(400 mg, 2.68 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(383 mg, 3.22 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、9 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、白色針状晶の合成例２８のホルムアミジン(408 mg, 収率 74.5%)を得た。Mp 67-69°C; FAB-MS: m/z  205 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.86 (4H, m, 6-H および 7-H), 2.74 (4H, m, 5-H および 8-H), 3.13 (6H, s, NMe2), 8.52 (1H, s, 2-H), 8.54 (1H, s, CHNMe2); C11H16N4に対する理論分析値：C, 64.68; H, 7.90; N, 27.43. 元素分析: C, 64.54; H, 7.74; N, 27.36.
【０１２０】
【化２６】
0004392131.tif 000022
【０１２１】
【化２７】
0004392131.tif 000023
【０１２２】
＜合成例２９＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)アセトアミジンの合成（化２７：Ｒ＝メチル）
化２７の左側に示す化合物(400 mg, 2.68 mmol)とN,N-ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール(535 mg, 4.02 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、33 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例２９のアセトアミジン(189.6 mg, 収率 32.4%)を得た。FAB-MS: m/z  219 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.82 (4H, m, 6-H および 7-H), 2.04 (3H, s, Me), 2.50 (2H, t, J = 5.7, 5-H), 2.78 (2H, t, J = 5.7, 8-H), 3.09 (6H, s, NMe2), 8.57 (1H, s, 2-H); C12H18N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 63.35; H, 8.36; N, 24.64. 元素分析: C, 63.57; H, 8.00; N, 24.56.
＜合成例３０＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化２８：Ｒ＝エチル）
化２８の左側に示す化合物(2.00 g, 13.42 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド (1.49 g, 14.76 mmol) および POCl3 (1.90 ml, 20.24 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (4.15 ml, 29.62 mmol)を加え、35 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 3 : 1)より分離し、無色結晶の合成例３０のプロピオンアミジン(1.72 g, 収率 34.4%)を得た。Mp 48-50 °C; FAB-MS: m/z  233 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.07 (3H, t, J = 7.7, CH2Me), 1.83 (4H, m, 6 および 7-H), 2.48 (4H, m, 5-H および CH2Me), 2.78 (2H, t, J = 5.8, 8-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.57 (1H, s, 2-H); C13H20N4・1/4H2Oに対する理論分析値：C, 65.87; H, 8.66; N, 23.65. 元素分析: C, 66.17; H, 8.50; N, 23.73.
【０１２３】
【化２８】
0004392131.tif 000024
【０１２４】
＜合成例３１＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)ベンズアミジンの合成（化２８：Ｒ＝フェニル）
氷冷下、N,N-ジメチルベンズアミド (180 mg, 1.21 mmol)に POCl3 (0.12 ml, 1.21 mmol)を加え、室温で 2 時間撹拌した。 化２８の左側に示す化合物(150 mg, 1.01 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした溶液を徐々に加えた。次にトリエチルアミン (0.55 ml, 3.93 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 3 : 1)より分離し、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例３１のベンズアミジン(82.8 mg, 収率 29.4%)を得た。Mp 119-120°C; FAB-MS: m/z  280 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.79 (4H, m, 6 および 7-H), 2.55 (2H, m, 5-H), 2.78 (2H, m, 8-H), 3.10 (6H, br s, NMe2), 7.17-7.32 (5H, m, フェニル-H), 8.26 (1H, s, 2-H); C17H20N4に対する理論分析値：C, 72.83; H, 7.19; N, 19.98. 元素分析: C, 72.48; H, 7.01; N, 19.91.＜合成例３２＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合成（化２８：Ｒ＝4-クロロフェニル）
化２８の左側に示す化合物(300 mg, 2.01 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロ-ベンズアミド (442 mg, 2.41 mmol)および POCl3 (0.28 ml, 3.06 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.00 ml, 7.14 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例３２のクロロベンズアミジン(123.7 mg, 収率19.5%)を得た。FAB-MS: m/z  315 (MH+), 317 (MH++2); 1H-NMR (CDCl3): 1.80 (4H, m, 6 および 7-H), 2.55 (2H, m, 5-H), 2.80 (2H, m, 8-H), 3.10 (6H, br s, NMe2), 7.15 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 7.30 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.27 (1H, s, 2-H); C17H19ClN4・1/4CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.13; H, 6.24; N, 16.62. 元素分析: C, 63.74; H, 6.36; N, 16.76.＜合成例３３＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの合成（化２８：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
化２８の左側に示す化合物(350 mg, 2.35 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (471 mg, 2.82 mmol)および POCl3 (0.28 ml, 3.06 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.00 ml, 7.14 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 2 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例３３フルオロベンズアミジン(88.9 mg, 収率12.7%)を得た。FAB-MS: m/z  299 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.77 (4H, m, 6 および 7-H), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.70 (2H, m, 8-H), 3.04 (6H, br s, NMe2), 6.96 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.18 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.32 (1H, s, 2-H); C17H19FN4・1/3H2Oに対する理論分析値：C, 67.03; H, 6.46; N, 18.40. 元素分析: C, 67.13; H, 6.53; N, 18.03.
＜合成例３４＞
N1,N1-ジメチル-N2-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合成（化２８：Ｒ＝3-メチルフェニル）
化２８の左側に示す化合物(250 mg, 1.68 mmol)を乾燥CHCl3に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチル-ベンズアミド (328 mg, 2.01 mmol)および POCl3(0.20 ml, 2.13 mmol) を加えた。次にトリエチルアミン (0.45 ml, 3.21 mmol)を加え、24 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より分離し、更に石油エーテルより再結晶し、白色結晶の合成例３４のメチルベンズアミジン(142.4 mg, 収率 56.5%)を得た。Mp 91-92°C; FAB-MS: m/z  295 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.76 (4H, m, 6 および 7-H), 2.27 (3H, s, Me), 2.51 (2H, m, 5-H), 2.67 (2H, m, 8-H), 3.02 (6H, br s, NMe2), 6.93-7.17 (4H, m, フェニル-H), 8.33 (1H, s, 2-H); C18H22N4に対する理論分析値：C, 73.44; H, 7.53; N, 19.03. 元素分析: C, 73.67; H, 7.64; N, 19.17.
＜合成例３５＞
N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成（化２９右上の化合物：Ｒ＝Ｈ）
合成例２８のアミジン(142 mg, 0.70 mmol)を乾燥MeOH (6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (58 mg, 0.84 mmol)を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の合成例３５のホルムアミドオキシム(106.3 mg, 収率 79.5%)を得た。Mp 199-201°C; IR(KBr): cm-1 3420, 3130 (NH or OH); FAB-MS: m/z  193 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.77 (4H, m, 6 および 7-H), 2.51 (2H, m, 5 および 8-H), 7.99 (2H, s, D2Oの添加で1Hに変化, NCH=NO および D2Oにより交換可能なNH), 8.45 (1H, s, 2-H), 10.72 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C9H12N4Oに対する理論分析値：C, 56.24; H, 6.29; N, 29.15. 元素分析: C, 55.97; H, 6.35; N, 29.12.
【０１２５】
【化２９】
0004392131.tif 000025
【０１２６】
＜合成例３６＞
N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)アセトアミドオキシムの合成（化２９右上の化合物：Ｒ＝メチル）
合成例２９のアミジン(160 mg, 0.73 mmol)を乾燥MeOH (6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (56 mg, 0.80 mmol)を加え、室温で 14 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、白色針状晶の合成例３６のアセトアミドオキシム(75.8 mg, 収率 43.5%)を得た。Mp 117-118°C; IR(KBr): cm-1 3380, 3130 (NH or OH); FAB-MS: m/z  207 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (4H, m, 6 および 7-H), 2.32 (3H, s, Me), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.67  (2H, m, 8-H), 7.95 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.43 (1H, s, 2-H), 10.52 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C10H14N4Oに対する理論分析値：C, 58.24; H, 6.84; N, 27.17. 元素分析: C, 57.98; H, 6.77; N, 27.20.
＜合成例３７＞
N-(5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル)プロピオンアミドオキシムの合成（化２９右上の化合物：Ｒ＝エチル）
合成例３０のアミジン(279 mg, 1.20 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (100 mg, 1.44 mmol)を加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色結晶の合成例３７のプロピオンアミドオキシム(110.3 mg, 収率 41.7%)を得た。Mp 200-203°C; IR(KBr): cm-1 3380, 3130 (NH or OH); FAB-MS: m/z  221 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (3H, t, J = 7.4, CH2Me), 1.78 (4H, m, 6 および 7-H), 2.50 (2H, m, 5-H), 2.67  (2H, m, 8-H), 2.87 (2H, q, J = 7.4, CH2Me), 7.89 (1H, s, D2Oにより交換可能なNH ), 8.43 (1H, s, 2-H), 10.60 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C11H16N4Oに対する理論分析値：C, 59.98; H, 7.32; N, 25.44. 元素分析: C, 59.59; H, 7.17; N, 25.18.
＜実施例２３＞
N-[2-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２９：Ｂ−２−Ｈ）
合成例３５のアミドオキシム(360 mg, 1.88 mmol)を 乾燥MeOH (50 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (782 mg, 11.25 mmol)を加え、24 時間還流した。溶媒を留去後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 1)より分離した後、更に MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２３のホルムアミドオキシム(87.1 mg, 収率 22.3%)を得た。Mp 168-170 °C; IR(KBr): cm-1 3240, 3150 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  209 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.71 (4H, m, 4 および 5-H), 2.51 (2H, m, 3-H), 2.60 (2H, m, 6-H), 7.47 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.99 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.43 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.09 (1H, d, J=10, D2Oにより交換可能なNH); C9H12N4O2・1/10H2Oに対する理論分析値：C, 51.42; H, 5.81; N, 26.66. 元素分析: C, 51.34; H,
5.90; N, 26.78.
＜実施例２４＞
N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２９：Ｂ−２−CH3）
合成例３６のアミドオキシム(63 mg, 0.31 mmol)を乾燥MeOH (20 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (32 mg, 0.46 mmol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２４のホルムアミドオキシム(52 mg, 収率 76.6%)を得た。Mp 188-191°C; IR(KBr): cm-1 3280, 3150 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  223 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.69 (4H, m, 4 および 5-H), 2.33 (3H, s, Me), 2.45 (2H, m, 3-H), 2.58 (2H, m, 6-H), 7.45 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.36 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.06 (1H, d, J=10, D2Oにより交換可能なNH); C10H14N4O2に対する理論分析値：C, 54.00; H, 6.30; N, 25.20. 元素分析: C,
53.73; H, 6.24; N, 24.91.
＜実施例２５＞
N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化２９：Ｂ−２−C2H5）
合成例３７のアミドオキシム(25 mg, 0.11 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (15 mg, 0.22 mmol)を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２５のホルムアミドオキシム(22.4 mg, 収率 83.5%)を得た。Mp 181-182°C; IR(KBr): cm-1 3220 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  237 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 1.69 (4H, m, 4 および 5-H), 2.45 (2H, m, 3-H), 2.58 (2H, m, 6-H), 2.70 (2H, q, J = 7.5, CH2Me), 7.45 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.37 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.6 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C11H16N4O2に対する理論分析値：C, 55.92; H, 6.83; N, 23.71. 元素分析: C, 55.73; H, 6.72; N, 23.55.＜実施例２６＞
N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H5）
合成例３１のアミジン(63.7 mg, 0.13 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (72 mg, 1.30 mmol)を加え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２６のホルムアミドオキシム(48.3 mg, 収率 74.8%)を得た。Mp 201-203 °C; IR(KBr): cm-1 3200, 3100 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  285 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.70 (4H, m, 4, 5-H), 2.49 (2H, m, 3-H), 2.62 (2H, m, 6-H), 7.55 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.47-7.63 (3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 8.12 (2H, dd, J = 7.6, 1.6, 2',6'-フェニル H), 10.69 (1H, br s, D2Oにより交換可能なOH), 11.62 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能な NH); C15H16N4O2に対する理論分析値：C, 63.38; H, 5.63; N, 19.72. 元素分析: C, 63.43; H, 5.83; N, 19.83.
【０１２７】
【化３０】
0004392131.tif 000026
【０１２８】
＜実施例２７＞
N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4Cl）
合成例３２のアミジン(342 mg, 1.09 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH#HCl (453 mg, 6.54 mmol)を加え、室温で 20 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２７のホルムアミドオキシム(297.6 mg, 収率 85.9%)を得た。Mp 213-214 °C; IR(KBr): cm-1 3300 br, 3170 (NH or OH); FAB-MS: m/z  319 (MH+), 321 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4, 5-H), 2.52 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.57 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.60 (2H, d, J = 8.5, 3',5'-フェニル H), 8.11 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.61 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH);C15H15ClN4O2に対する理論分析値：C, 56.52; H, 4.73; N, 17.58. 元素分析: C, 56.33; H, 4.80; N, 17.44.
＜実施例２８＞
N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4F）
合成例３３のアミジン(107.9 mg, 0.36 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (151 mg, 2.17 mmol)を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２８のホルムアミドオキシム(99.4 mg, 収率 90.9%)を得た。Mp 197-199°C; IR(KBr): cm-1 3200 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  303 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4,5-H), 2.51 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.37 (2H, d, J = 8.9, 3',5'-フェニル H),7.57 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.17 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.68 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.60 (1H, d, J = 9.9, D2Oにより交換可能なNH); C15H15FN4O2に対する理論分析値：C, 59.60; H, 5.00; N, 18.53. 元素分析: C, 59.45; H, 5.07; N, 18.51.
＜実施例２９＞
N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロヘキセン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３０：Ｂ−２−C6H4CH3）
合成例３４のアミジン(117 mg, 0.40 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (166 mg, 2.39 mmol)を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例２９のホルムアミドオキシム(101.4 mg, 収率 85.4%)を得た。Mp 205-206 °C; IR(KBr): cm-1 3340 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  299 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (4H, m, 4, 5-H), 2.50 (3H, s, Me), 2.52 (2H, m, 3-H), 2.64 (2H, m, 6-H), 7.40 (2H, m, 4',5'-フェニル H),7.56 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.88 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.97 (1H, s, 2'-フェニル H), 10.74 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.66 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C16H18N4O2・CH3OHに対する理論分析値：C, 61.80; H, 6.71; N, 16.96. 元素分析: C, 62.04; H, 6.75; N, 17.16.
＜合成例３８＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミジンの合成（化３２：Ｒ＝Ｈ）
化３１に示す反応式によって化３２の左側に示す化合物を調製し、この化合物(300 mg, 2.22 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(319 mg, 2.66 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、10 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、黄色針状晶の合成例３８のホルムアミジン(389 mg, 収率 92%)を得た。Mp 73-74°C; FAB-MS: m/z  191 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.11 (2H, m, 6-H), 2.95 (4H, m, 5-H および 7-H), 3.14 (6H, s, NMe2), 8.57 (1H, s, CHNMe2), 8.63 (1H, s, 2-H); C10H14N4・1/5H2Oに対する理論分析値：C, 61.96; H, 7.49; N, 28.90. 元素分析: C, 62.28; H, 7.25; N, 29.08.
【０１２９】
【化３１】
0004392131.tif 000027
【０１３０】
【化３２】
0004392131.tif 000028
【０１３１】
＜合成例３９＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)アセトアミジンの合成（化３２：Ｒ＝メチル）
化３２の左側に示した化合物(350 mg, 2.59 mmol)とN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(776 mg, 6.48 mmol)を乾燥トルエン (40 ml) 中、54 時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 7 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例３９のアセトアミジン(244 mg, 収率 46.2%)を得た。FAB-MS: m/z  205 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.08 (2H, m, 6-H), 2.11 (3H, s, Me), 2.78 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 3.00 (2H, t, J = 7.4, 7-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.62 (1H, s, 2-H); C11H16N4・1/12CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.27; H, 7.88; N, 26.47. 元素分析: C, 63.94; H, 7.84; N, 26.63.
＜合成例４０＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)プロピオンアミジンの合成（化３３：Ｒ＝エチル）
化３３の左側に示した化合物(2.50 g, 18.52 mmol)のCHCl3 溶液に N,N-ジメチルプロピオンアミド (2.06 g, 20.37 mmol)および POCl3 (2.60 ml, 27.70 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (7.50 ml, 53.57 mmol)を加え、30 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 で弱アルカリ性にした後、 CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)より分離した後、更に石油エーテルより再結晶し、白色結晶の合成例４０のプロピオンアミジン(1.03 g, 収率 25.5%)を得た。Mp 58-59 °C; FAB-MS: m/z  219 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.11 (3H, t, J = 7.6, CH2Me ), 2.08 (2H, m, 6-H), 2.54 (2H, q, J = 7.6, CH2Me ), 2.77 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 3.01 (2H, t, J = 7.4, 7-H), 3.12 (6H, s, NMe2), 8.60 (1H, s, 2-H); C12H18N4に対する理論分析値：C, 66.02; H, 8.31; N, 25.67. 元素分析: C, 65.83; H, 8.10; N, 25.71.
【０１３２】
【化３３】
0004392131.tif 000029
【０１３３】
＜合成例４１＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝フェニル）
化３３の左側に示した化合物(0.50 g, 3.70 mmol)のCHCl3溶液に N,N-ジメチルベンズアミド (0.61 g, 4.07 mmol) および POCl3 (0.42 ml, 4.44 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (1.80 ml, 12.56 mmol)を加え、37 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 1)より分離し、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例４１のベンズアミジン(0.28 g, 収率 28.3%)を得た。Mp 113-115°C; FAB-MS: m/z  267 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.93 (2H, m, 6-H), 2.61 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 2.84 (2H, t, J = 7.4, 7-H), 3.07 (6H, s, NMe2), 7.22 (5H, m, フェニル-H), 8.43 (1H, s, 2-H); C16H18N4に対する理論分析値：C, 72.15; H, 6.81; N, 21.04. 元素分析: C, 71.90; H, 6.87; N, 20.81.
＜合成例４２＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-クロロベンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝4-クロロフェニル）
化３３の左側に示した化合物(3.00 g, 22.22 mmol)のCHCl3溶液に N, N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (4.49 g, 24.44 mmol)および POCl3(3.15 ml, 33.57 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (10.9 ml, 77.77 mmol)を加え、50 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 6 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４２のクロロベンズアミジン(0.27 g, 収率 5.4%)を得た。FAB-MS: m/z  301 (MH+), 303 (MH++2); 1H-NMR (CDCl3): 2.05 (2H, m, 6-H), 2.72 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 2.90 (2H, t, J = 7.5, 7-H), 3.06 (6H, br s, NMe2), 7.18 (2H, d, J = 8.7, 3',5'-フェニル H), 7.28 (2H, d, J = 8.7, 2',6'-フェニル H), 8.39 (1H, s, 2-H); C16H17ClN4・1/10CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 63.57; H, 5.75; N, 18.09. 元素分析: C, 63.57; H, 6.07; N, 18.08.
＜合成例４３＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
化３３の左側に示した化合物(3.20 g, 23.70 mmol)のCHCl3溶液に N, N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (4.35 g, 26.07 mmol)および POCl3(3.35 ml, 35.70 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (9.95 ml, 71.07 mmol)を加え、20 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 6 : 1)より分離した後、更に石油エーテルより再結晶し、白色結晶の合成例４３のフルオロベンズアミジン(1.353 g, 収率 20.1%)を得た。Mp 79-80°C; FAB-MS: m/z  285 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.99 (2H, m, 6-H), 2.65 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 2.88 (2H, t, J = 7.5, 7-H), 3.06 (6H, br s, NMe2), 6.97 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.22 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 8.40 (1H, s, 2-H); C16H17FN4に対する理論分析値：C, 67.59; H, 6.03; N, 19.70. 元素分析: C, 67.55; H, 6.14; N, 19.63.
＜合成例４４＞
N1,N1-ジメチル-N2-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルベンズアミジンの合成（化３３：Ｒ＝3-メチルフェニル）
化３３の左側に示した化合物(500 mg, 3.70 mmol)のCHCl3 溶液にN,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (663 mg, 4.07 mmol)および POCl3 (0.40 ml, 4.26 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (0.90 ml, 6.43 mmol)を加え、43 時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理し、得られた残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 3 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４４のメチルベンズアミジン(91 mg, 収率 9%)を得た。FAB-MS: m/z  281 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.93 (2H, m, 6-H), 2.26 (3H, s, Me), 2.61 (2H, t, J = 7.7, 5-H), 2.81 (2H, t, J = 7.7, 7-H), 3.00 (6H, s, NMe2), 6.95-7.17 (4H, m, フェニル-H), 8.44 (1H, s, 2-H); C17H20N4・1/3H2Oに対する理論分析値：C, 71.24; H, 7.22; N, 19.56. 元素分析: C, 71.42; H, 7.17; N, 19.25.
＜合成例４５＞
N-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-4-イル)ホルムアミドオキシムの合成（化３４右上の化合物：Ｒ＝Ｈ）
合成例３８のアミジン(220 mg, 1.16 mmol)を乾燥MeOH (10ml)に溶かし、NH2OH・HCl (96.7 mg, 1.39 mmol)を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 ジオキサン/MeOHより再結晶し、白色粉末状の合成例４５のホルムアミドオキシム(178.5 mg, 収率 86.6%)を得た。Mp 124-126°C; IR (KBr): cm-1 3410, 3190 (NH or OH); FAB-MS: m/z  179 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m, 6-H), 2.84 (4H, m, 5 および 7-H), 7.94 (1H, d, J = 9.7, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.49 (1H, s, 2-H), 8.62 (1H, d, J = 9.7, D2Oにより交換可能なNH), 10.59 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C8H10N4Oに対する理論分析値：C, 53.92; H, 5.66; N, 31.44. 元素分析: C, 53.72; H, 5.79; N, 31.14.
【０１３４】
【化３４】
0004392131.tif 000030
【０１３５】
＜実施例３０＞
N-[2-(3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３４：Ｂ−３−Ｈ）
合成例４５のアミドオキシム(58 mg, 0.33 mmol)を乾燥MeOH (15 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (136 mg, 1.96 mmol)を加え、3 時間還流した。反応終了後、溶媒を留去後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、白色針状晶の実施例３０のホルムアミドオキシム(54.2 mg, 収率 85.7%)を得た。Mp 193-195°C; IR(KBr): cm-1 3260 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  195 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.01 (2H, m, 4-H), 2.74 (2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.88 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.35 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレットに変化, NHCH=NOH), 8.59 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 9.98 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.57 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C8H10N4O2・1/10H2Oに対する理論分析値：C, 48.98; H, 5.20; N, 28.57. 元素分析: C, 49.07; H, 5.38; N, 28.64.
＜実施例３１＞
N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−CH3）
合成例３９のアミジン(188 mg, 0.92 mmol)を乾燥MeOH (6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (96 mg, 1.38 mmol)を加え、室温で 9 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、淡黄色針状晶の実施例３１のホルムアミドオキシム(98.7 mg, 収率 51.5%)を得た。Mp 185-187°C; IR(KBr): cm-1 3240 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  209 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.00 (2H, m, 4-H), 2.33 (3H, s, Me), 2.70 (2H, t, J = 7.3, 3-H), 2.86 (2H, t, J = 7.3, 5-H), 7.33 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 9.89 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.50 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C9H12N4O2・1/10H2Oに対する理論分析値：C, 51.42; H, 5.81; N, 26.66. 元素分析: C, 51.50; H, 5.88; N, 26.85.
【０１３６】
【化３５】
0004392131.tif 000031
【０１３７】
＜実施例３２＞
N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−C2H5）
合成例４０のアミジン(0.42 g, 1.92 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (200 mg, 2.88 mmol)を加え、室温で 28 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、白色針状晶の実施例３２のホルムアミドオキシム(193.3 mg, 収率45.5%)を得た。Mp 155-158°C; IR(KBr): cm-1 3290 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  223 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.24 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 2.00 (2H, m, 4-H), 2.70 (4H, m, 3-H および CH2Me), 2.86 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.34 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 10.04 (1H, d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH ), 10.48 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C10H14N4O2に対する理論分析値：C, 54.04; H, 6.35; N, 25.21. 元素分析: C, 53.73; H, 6.35; N, 24.96.
＜実施例３３＞
N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−フェニル）
合成例４１のアミジン(67.4 mg, 0.25 mmol)を乾燥MeOH (4 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (106 mg, 1.52 mmol)を加え、室温で 5 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例３３のホルムアミドオキシム(62 mg, 収率 90.6%)を得た。Mp 190-192°C; IR(KBr): cm-1 3260, 3200 br, 3120 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  271 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04 (2H, m, 4-H), 2.77 (2H, t, J = 7.5, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 7.42 (1H, d, J = 10.4, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.59 (3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 8.07 (2H, m, 2', 6'-フェニル H), 10.36 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C14H14N4O2・1/4H2Oに対する理論分析値：C, 61.19; H, 5.32; N, 20.39. 元素分析: C, 61.36; H, 5.37; N, 20.45.
＜実施例３４＞
N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−4-クロロフェニル）合成例４２のアミジン(190 mg, 0.63 mmol)を乾燥MeOH (6 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (264 mg, 3.79 mmol)を加え、室温で 19 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOHより再結晶し、黄色針状晶の実施例３４のホルムアミドオキシム(140.8 mg, 収率 73.1%)を得た。Mp 200-203°C; IR(KBr): cm-1 3220, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  305 (MH+), 307 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04 (2H, m, 4-H), 2.77 (2H, t, J = 7.5, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.5, 5-H), 7.43 (1H, d, J =10.4, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.65 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 8.05 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.27 (1H, d, J = 10.4, D2Oにより交換可能なNH ), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C14H13ClN4O2に対する理論分析値：C, 55.18; H, 4.30; N, 18.39. 元素分析: C, 55.23; H, 4.49; N, 18.39.
＜実施例３５＞
N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−4-フルオロフェニル）
合成例４３のアミジン(291.7 mg, 1.03 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (430 mg, 6.18 mmol)を加え、室温で 6 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、黄色結晶の実施例３５のホルムアミドオキシム(202.9 mg, 収率 69%)を得た。Mp 206-209°C; IR(KBr): cm-1 3280, 3180 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  289 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04 (2H, m, 4-H), 2.77 (2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.40 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.41 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.09 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.29 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH), 10.69 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C14H13FN4O2に対する理論分析値：C, 58.33; H, 4.55; N, 19.44. 元素分析: C, 58.04; H, 4.71; N, 19.25.
＜実施例３６＞
N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-シクロペンテン-1-イル]ホルムアミドオキシムの合成（化３５：Ｂ−３−3-メチルフェニル）合成例４４のアミジン(182 mg, 0.65 mmol) を 乾燥MeOH (8 ml)に溶かし、NH2OH#HCl (361 mg, 5.2 mmol)を加え、 室温で 22 時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3 水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した固体を濾取し、水洗後 MeOH より再結晶し、白色針状晶の実施例３６のホルムアミドオキシム(146 mg, 収率 79.1%)を得た。Mp 193-194°C; IR(KBr): cm-1 3240, 3120 br (NH or OH); FAB-MS: m/z  285 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.05 (2H, m, 4-H), 2.40 (3H, s, Me), 2.77 (2H, t, J = 7.4, 3-H), 2.91 (2H, t, J = 7.4, 5-H), 7.42 (1H, d, J = 10.3, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 7.45 (2H, m, 3', 4'-フェニル H), 7.85 (1H, m, 6'-フェニル H), 7.91 (1H, s, 2'-フェニル H), 10.46 (1H, d, J = 10.3, D2Oにより交換可能なNH ), 10.72 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH); C15H16N4O2・1/5H2Oに対する理論分析値：C, 62.52; H, 5.70; N, 19.45. 元素分析: C, 62.80; H, 5.87; N, 19.45.
＜合成例４６＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)ホルムアミジンの合成（化３７：Ｒ＝Ｈ）
化３６に示す反応式によって化３７の左側に示す化合物を調製し、この化合物(0.40 g, 2.76 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(0.39 g, 3.31 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、8時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をn-ヘキサンより再結晶し、白色結晶の合成例４５のホルムアミジン(0.41 g, 収率75%)を得た。Mp 75-76℃; FAB-MS: m/z 200 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.27 および 3.31 (each 3H, s, NMe2), 7.53 (1H, td, J = 6.8, 1.5, 6-H), 7.81 (1H, td, J = 6.8, 1.5, 7-H), 7.92 (1H, d, J = 7.8, 5-H), 8.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.4, 8-H), 8.80 (1H, s, 2 -H), 8.90 (1H, s, N=CHNMe2); C11H12N4に対する理論分析値：C, 65.98; H, 6.04; N, 27.98. 元素分析: C, 65.76; H, 6.07; N, 27.98.
【０１３８】
【化３６】
0004392131.tif 000032
【０１３９】
【化３７】
0004392131.tif 000033
【０１４０】
＜合成例４７＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)アセトアミジンの合成（化３７：Ｒ＝メチル）
化３７の左側に示した化合物(0.4 g, 2.76 mmol)とN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.55 g, 4.14 mmol)を乾燥トルエン (30 ml) 中、12時間還流した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2 : 5)より分離し、白色結晶の合成例４７のアセトアミジン(0.32 g, 収率54.3%)を得た。Mp 76-78℃; FAB-MS: m/z 215 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.30 (3H, s, Me), 3.25 (6H, s, NMe2), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1.4, 6-H), 7.77 (1H, td, J = 7.6, 1.4, 7-H), 7.90 (1H, d, J = 8.2, 5-H), 8.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.4, 8-H), 8.80 (1H, s, 2 -H); C12H14N4に対する理論分析値：C, 67.27; H, 6.59; N, 26.15. 元素分析: C, 67.21; H, 6.52; N, 26.08.
＜合成例４８＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)プロピオンアミジンの合成（化３８：Ｒ＝エチル）
化３８の左側に示した化合物(2.20 g, 15.17 mmol)を乾燥CHCl3 (50 ml)に溶かした後、N,N-ジメチルプロピオンアミド (1.69 g, 16.69 mmol)およびPOCl3 (2.15 ml, 22.91 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.40 ml, 45.71 mmol)を加え、30時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 4 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例４８のプロピオンアミジン(0.83 g, 収率24%)を得た。FAB-MS: m/z 229 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 1.14 (3H, t, J=7.6, CH2Me), 2.68 (2H, q, J = 7.6, CH2Me), 3.21 (6H, s, NMe2), 7.45 (1H, m, 6-H), 7.75 (1H, m, 7-H), 7.84 (1H, d, J = 8.3, 5-H), 8.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.4, 8-H), 8.83 (1H, s, 2-H).
【０１４１】
【化３８】
0004392131.tif 000034
【０１４２】
＜合成例４９＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)ベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝フェニル）
化３８の左側に示した化合物(200 mg, 1.38 mmol)を乾燥CHCl3 (20 ml)に溶かした後、N,N-ジメチルベンズアミド (245 mg, 1.66 mmol)およびPOCl3 (0.20 ml, 2.13 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (0.65 ml, 4.64 mmol)を加え、26時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/アセトン, 2 : 1)より分離した後、更にn-ヘキサン /酢酸エチルより再結晶し、白色結晶の合成例４９のベンズアミジン(65.7 mg, 収率17.3%)を得た。Mp 78-79℃; FAB-MS: m/z 277 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.78 および 3.54 (each 3H, s, NMe2), 7.47 (3H, m, 3',4',5'-フェニル H), 7.69 (3H, m, 6-H および 2',6'-フェニル H), 7.92 (1H, t, J = 8.4, 7-H), 8.17 (1H, d, J = 8.4, 5-H), 8.30 (1H, s, 2-H), 8.37 (1H, d, J = 7.7, 8-H); C17H16N4に対する理論分析値：C, 73.89; H, 5.84; N, 20.28. 元素分析: C,73.93; H, 6.15; N, 20.25.
＜合成例５０＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-4-クロロベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝4-クロロフェニル）
化３８の左側に示した化合物(2.00 g, 13.79 mmol)を乾燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-4-クロロベンズアミド (2.78 g, 15.17 mmol)およびPOCl3 (1.95 ml, 20.78 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (7.25 ml, 51.79 mmol)を加え、39時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例５０のクロロベンズアミジン(0.36 g, 収率8.3%)を得た。FAB-MS: m/z 311 (MH+), 313 (MH++2); 1H-NMR (CDCl3): 3.03 および 3.36 (each 3H, br s, NMe2), 7.21(4H, s, フェニル-H), 7.52 (1H, m, 6-H), 7.77 (1H, m, 7-H), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.3, 5-H), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.3, 8-H), 8.52 (1H, s, 2-H); C17H15ClN4・1/4CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 64.91; H, 5.11; N, 16.83. 元素分析: C, 65.19; H, 5.39; N, 16.86.
＜合成例５１＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-4-フルオロベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝4-フルオロフェニル）
化３８の左側に示した化合物(2.20 g, 15.17 mmol)を乾燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-4-フルオロベンズアミド (2.79 g, 16.69 mmol)およびPOCl3 (2.15 ml, 22.91 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.40 ml, 45.71 mmol)を加え、36時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1 : 1)より分離し、無色油状物質の合成例５１のフルオロベンズアミジン(0.45 g,収率10.1%)を得た。FAB-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 3.06 および 3.37 (each 3H, br s, NMe2), 6.93 (2H, m, 3',5'-フェニル H), 7.25 (2H, m, 2',6'-フェニル H),7.53 (1H, m, 6-H), 7.77 (1H, m, 7-H), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.3, 5-H), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.3, 8-H), 8.51 (1H, s, 2-H); C17H15FN4・1/5CH3COOC2H5に対する理論分析値：C, 68.48; H, 5.32; N, 17.95. 元素分析: C, 68.29; H, 5.63; N, 18.06.
＜合成例５２＞
N1,N1-ジメチル-N2-(4-キナゾリニル)-3-メチルベンズアミジンの合成（化３８：Ｒ＝3-メチルフェニル）
化３８の左側に示した化合物(2.15 g, 14.83 mmol)を乾燥CHCl3 (60 ml)に溶かした後、N,N-ジメチル-3-メチルベンズアミド (2.66 g, 16.31 mmol)およびPOCl3 (1.70 ml, 18.11 mmol)を加えた。次にトリエチルアミン (6.25 ml, 44.64 mmol)を加え、24時間還流した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、CHCl3で抽出した。有機層を常法処理して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン, 1 : 3 : 1)より分離した後、更にn-ヘキサン/酢酸エチルより再結晶し、白色針状晶の合成例５２のメチルベンズアミジン(0.59 g, 収率13.8%)を得た。Mp 89-90℃; FAB-MS: m/z 291 (MH+); 1H-NMR (CDCl3): 2.21 (3H, s, Me), 2.99 および 3.32 (each 3H, br s, NMe2), 6.96 (1H, m, 4'-フェニル H), 7.06 (3H, m, 2',5',6'- フェニル H), 7.49 (1H, td, J = 7.3, 1.7, 6-H), 7.68-7.81 (2H, m, 5 および 7-H), 8.24 (1H, d, J = 7.4, 8-H), 8.56 (1H, s, 2-H); C18H18N4・1/2H2Oに対する理論分析値：C, 72.32; H, 6.40; N, 18.72. 元素分析: C, 72.06; H, 6.44; N, 18.64.
＜実施例３７＞
N-[2-([1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成の合成（化３９：Ｃ−Ｈ）
合成例４５のアミジン(145 mg, 0.73 mmol) を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (61 mg, 0.87 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例３７のホルムアミドオキシム(53.4 mg, 収率36.1%)を得た。Mp 165-167℃; IR (KBr): cm-1 3130, 3260 (NH or OH); FAB-MS: m/z 205 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.09 (1H, td, J = 7.1, 1.9, 4-H), 7.55-7.67 (2H, m, 3,5-H), 7.92 (1H, d, J = 10.1, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NOH), 8.08 (1H, d, J = 7.6, 6-H), 9.29 (1H, s, 3'-オキサジアゾリル H), 10.46 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 10.55 (1H, d, J = 10.1, D2Oにより交換可能なNH); C9H8N4O2に対する理論分析値：C, 52.94; H, 3.95; N, 27.44. 元素分析: C, 52.69; H, 4.19; N, 27.35.
【０１４３】
【化３９】
0004392131.tif 000035
【０１４４】
＜実施例３８＞
N-[2-(3-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成（化３９：Ｃ−CH3）
合成例４６のアミジン(250 mg, 1.17 mmol)を乾燥MeOH (8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (122 mg, 1.76 mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例３８のホルムアミドオキシム(166.3 mg, 収率65%)を得た。Mp 189-191℃; IR (KBr): cm-1 3220 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 219 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s, Me), 7.07 (1H, td, J = 7.2, 1.9, 4-H), 7.61 (2H, m, 3,5-H), 7.90 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.02 (1H, d, J = 7.7, 6-H), 10.41 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 10.54 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C10H10N4O2に対する理論分析値：C, 54.99; H, 4.58; N, 25.66. 元素分析: C, 54.61; H, 4.80; N, 25.49.
＜実施例３９＞
N-[2-(3-エチル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成（化３９：Ｃ−C2H5）
合成例４７のアミジン(360 mg, 1.58 mmol)を乾燥MeOH (8 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (220 mg, 3.16 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例３９のホルムアミドオキシム(277 mg, 収率75%)を得た。Mp 189-190℃; IR (KBr): cm-1 3240, 3130, 3170 (NH or OH); FAB-MS: m/z 233 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5, CH2Me), 2.82 (2H, q, J = 7.5, CH2Me), 7.05 (1H, td, J = 7.2, 1.9, 4-H), 7.61 (2H, m, 3,5-H), 7.90 (1H, d, J = 10.1, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.02 (1H, d, J = 8.2, 6-H), 10.41 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 10.71 (1H, d, J = 10.1, D2Oにより交換可能なNH); C11H12N4O2に対する理論分析値：C, 56.89; H, 5.21; N, 24.12. 元素分析: C, 56.65; H, 5.30; N, 23.97.
＜実施例４０＞
N-[2-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成（化３９：Ｃ−C6H5）
合成例４８のアミジン(41 mg, 0.15 mmol)を乾燥MeOH (5 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (63 mg, 0.9 mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色粉末状の実施例４０のホルムアミドオキシム(9.9 mg, 収率24%)を得た。Mp 250-253℃; IR (KBr): cm-1 3220 br (NH or OH); EI-MS: m/z 280 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.11 (1H, t, J = 6.7, 4-H), 7.55-7.72 (5H, m, 3,5-H および 3',4',5'-フェニル H), 8.01(1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.15 (1H, d, J = 6.8, 6-H), 8.20 (2H, d, J = 7.4, 2',6'-フェニル H), 10.67 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.81 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C15H12N4O2に対する理論分析値： C, 64.28; H, 4.32; N, 19.99. 元素分析: C, 64.03; H, 4.59; N, 19.68.
＜実施例４１＞
N-[2-[3-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成（化３９：Ｃ−C6H4Cl）
合成例４９のアミジン(257 mg, 0.83 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (345 mg, 4.97 mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例４１のホルムアミドオキシム(85.2 mg, 収率33%)を得た。Mp 245-247℃; IR (KBr): cm-1 3220, 3140 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 315 (MH+), 317 (MH++2); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.11 (1H, td, J = 7.4, 1.4, 4-H), 7.67 (4H, m, 3,5-H および 3',5'-フェニル H), 8.01 (1H, d, J = 9.9, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.4, 6-H), 8.16 (2H, d, J = 8.5, 2',6'-フェニル H), 10.64 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.04 (1H, d, J = 9.9, D2Oにより交換可能な NH); C15H11ClN4O2に対する理論分析値：C, 57.24; H, 3.52; N, 17.80. 元素分析: C, 57.03; H, 3.84; N, 17.65.
＜実施例４２＞
N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキシムの合成（化３９：Ｃ−C6H4F）
合成例５０のアミジン(468 mg, 1.59 mmol)を乾燥MeOH (10 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (664 mg, 9.55 mmol)を加え、室温で 6時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例４２のホルムアミドオキシム(124.8 mg, 収率26.3%)を得た。Mp 165-168℃; IR (KBr): cm-1 3220, 3130 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 299 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.07 (1H, td, J = 7.3, 1.7, 4-H), 7.42 (2H, t, J = 8.9, 3',5'-フェニル H), 7.65 (2H, m, 3,5-H), 8.00 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.10 (1H, dd, J = 7.7, 6-H), 8.24 (2H, m, 2',6'-フェニル H), 10.63 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.04 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C15H11FN4O2に対する理論分析値：C, 60.40; H, 3.72; N, 18.78. 元素分析: C, 60.23; H, 4.07; N,18.78.
＜実施例４３＞
N-[2-[3-(3-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1-フェニル]ホルムアミドオキシム(35g)の合成（化３９：Ｃ−C6H4CH3）
合成例５１のアミジン(186.7 mg, 0.64 mmol)を乾燥MeOH (15 ml)に溶かし、NH2OH・HCl (447 mg, 6.4 mmol)を加え、室温で 9時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、飽和NaHCO3水溶液で弱アルカリ性にした後、析出した結晶を濾取し、水洗後、MeOHより再結晶し、白色針状晶の実施例４３のホルムアミドオキシム(74.4 mg, 収率39%)を得た。Mp 255-257℃; IR (KBr): cm-1 3210 br (NH or OH); FAB-MS: m/z 295 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6): 7.10 (1H, t, J = 6.7, 4-H), 7.46 (2H, m, 4',5'-フェニル H), 7.68 (2H, m, 3,5-H), 8.02 (1H, d, J = 10, D2Oの添加でシングレットに変化, NCH=NO), 8.06 (3H, m, 6-H および 2',6'-フェニル H), 10.74 (1H, s, D2Oにより交換可能なOH), 11.12 (1H, d, J = 10, D2Oにより交換可能なNH); C16H14N4O2に対する理論分析値：C, 65.30; H, 4.80; N, 19.04. 元素分析: C, 65.02; H, 4.94; N, 18.89.
＜ＡＧＥ生成抑制剤のスクリーニング＞
上記で合成したオキサジアゾール基を有するホルムアミドオキシム誘導体を候補化合物として、ＡＧＥｓの１つであるペントシジンの生成量を指標に抑制剤のスクリーニングを以下の方法で行った。
【０１４５】
蛋白質(ウシ血清アルブミン:BSA)30mg/mlと、糖(L(+)アラビノース)10mMと、リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4、0.1M）との反応系（最終容量０．５ml）に候補化合物を加えて３７℃で２週間反応を行い、ペントシジンの生成量を指標に蛋白質の糖化反応を抑制する強さを評価した。候補化合物は全てジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して100mM溶液とし、反応液中での化合物濃度が２mMとなるように添加した。但し、反応液全量の1/50容量を添加した。100mM溶液が調製できない場合は、溶媒量を２倍量、次いで４倍量として溶解した。この場合（50mM溶液あるいは25mM溶液）は、添加量を反応液全量の1/25容量とした（反応液中の化合物濃度は、前者は２mM、後者は１mMとなる）。尚、溶媒量を規定の４倍量まで増やしても化合物が溶媒に溶けない場合は、そのまま試験に供した。
【０１４６】
抑制効果の評価は、候補化合物と同時に反応させた陽性対照（アミノグアニジン）と比較することにより行った。
【０１４７】
ペントシジンの測定は、以下のようにして行った。蛋白質上に生成したペントシジンを遊離させるため、反応後の試料にトリクロロ酢酸を加えて蛋白質を沈澱させて回収し、乾燥させた後、6N-HCl溶液中にて110℃、16時間加水分解を行った。遊離したペントシジンは、蛍光検出器を用いたＨＰＬＣ（ＯＤＳ  Ｃ１８、４．６×２５０mm、３３５nm、３８５nm）により、０．１％トリフルオロ酢酸添加蒸留水／０．０８％トリフルオロ酢酸添加80%アセトニトリルを移動相とするグラジエント法（３０分間、１．０ml/分）により測定した。
【０１４８】
抑制率の算出は、化合物を溶解させる溶媒として用いたDMSOのみを添加した場合のペントシジン生成量および候補化合物添加時のペントシジン生成量から以下の数１に基づいて算出した。
【０１４９】
【数１】
0004392131.tif 000036
【０１５０】
表１にＡＧＥｓ生成抑制剤のスクリーニングの結果を示した。上記各実施例で合成した４３の化合物には、共通の構造が存在する。抑制効果の有無および抑制の強さは、共通して存在する五員環の３位に結合する特性基Ｒが関連していると考えられ、Ｒが飽和脂肪族炭化水素基の場合と芳香族炭化水素基の場合とで比較すると、飽和脂肪族炭化水素基の方が抑制作用を示すものが多く見られた。
【０１５１】
更に、この飽和脂肪族炭化水素基が水素、メチル基およびエチル基の３種が全て揃っているグループＡ−２、Ａ−３、Ｂ−２、Ｂ−３およびＣについて抑制作用を比較すると、何れの場合も水素＞メチル基＞エチル基の順に抑制作用が弱くなるか、あるいは、促進傾向が表れており、エチル基が付くと明らかな促進作用を示す場合もあった。特に、Ｒが水素の場合に強い抑制作用が見られる場合が多いことが分かる。また、グループＢ−１は例外的で、Ｒがメチル基、エチル基の何れの場合も比較的強い抑制作用を示していた。
【０１５２】
【表１】
0004392131.tif 000037
【０１５３】
【発明の効果】
本発明により、効果的にＡＧＥｓ、ＡＬＥｓ等の蛋白修飾物の生成を抑制する蛋白修飾物生成抑制剤が提供される。特に、腎障害、腎症、神経障害、網膜症、白内障等の糖尿病合併症、動脈硬化、透析合併症である透析アミロイドーシス、腹膜透析患者における腹膜硬化症、中枢神経疾患であるアルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、リウマチ性関節炎、日光弾性線維症、老化等に対して、予防および／または治療用の薬剤が、本発明により提供され得る。