(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒化されたポリアクリル酸が、下記の特性：
（ｉ）流動指数が２５以下であり、
（ｉｉ）嵩密度が少なくとも０．３５ｇ／ｃｃであり、そして
（ｉｉｉ）５重量％よりも少ない該ポリアクリル酸顆粒が米国標準仕様の３２５メッシュのふるいを通過するに十分な細かさを有する、
制御された放出性の薬学的錠剤に用いられるポリアクリル酸を顆粒化するための方法であって、
（ａ）無水ポリアクリル酸の微粉末を締固め装置に配送し、
（ｂ）該ポリアクリル酸粉末を締固めして、より大きな凝集粒子および／または凝集粒子の集合体にし、
（ｃ）該凝集粒子および／または凝集粒子の集合体を破砕して、該ポリアクリル酸顆粒にし、
（ｄ）該ポリアクリル酸顆粒をふるいにかけて過大のおよび／または過小のポリアクリル酸顆粒を除去するかまたは該方法に循環することによって所望の粒径の範囲を得ることから成り、
ここで、該ポリアクリル酸は、カルボン酸基および／またはジカルボン酸の無水物を有する繰返し単位を少なくとも５０モル％有し且つ水中に分散されて１０ｇ／ｌの濃度でｐＨが７になるまで中和されたときに該水に対し、少なくとも５００センチポイズの粘度を付与することによって特徴付けられる、１種類以上のモノマーのポリマーであり、そして該ポリアクリル酸は非水性媒体中で沈降重合法により重合されたものである、
ことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
前記ポリアクリル酸の前記締固めが、締固めローラを用いて達成される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記締固めローラがローラ同士の間隔を０．０１インチから０．５インチまでの範囲に調節されている請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ローラに掛かる圧力が前記締固めローラからコヒーレントストリップを形成するのに十分である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアクリル酸が架橋されたポリアクリル酸である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
場合により過小のおよび／または過大の顆粒を含む、前記微粉末が、１つ以上の垂直および／または水平スクリューを介して前記締固め装置に配送される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記得られた顆粒が、米国標準仕様のふるいの５メッシュと３２５メッシュの間の平均粒径を有する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）無水ポリアクリル酸の微粉末を締固め装置に配送し、
（ｂ）該ポリアクリル酸粉末を締固めして、より大きな凝集粒子および／または凝集粒子の集合体にし、
（ｃ）該凝集粒子および／または凝集粒子の集合体を破砕して、該ポリアクリル酸顆粒にし、
（ｄ）該ポリアクリル酸顆粒をふるいにかけて過大のおよび／または過小のポリアクリル酸顆粒を除去するかまたは該方法に循環することによって所望の粒径の範囲を得る、上記工程から成る方法によって製造され、
そして下記特性
（ｉ）流動指数が２５以下であり、
（ｉｉ）嵩密度が少なくとも０．３５ｇ／ｃｃであり、
（ｉｉｉ）５重量％よりも少ない該ポリアクリル酸顆粒が米国標準仕様の３２５メッシュのふるいを通過するに十分な細かさを有し、そして
（ｉｖ）該顆粒状ポリアクリル酸が、カルボン酸基またはジカルボン酸の無水物を有する繰返し単位を少なくとも５０モル％有し且つ水中に分散されて１０ｇ／ｌの濃度でｐＨが７になるまで中和されたときに該水に対し、少なくとも５００センチポイズの粘度を付与することによって特徴付けられる、１種類以上のモノマーのポリマーであり、そして該ポリアクリル酸は非水性媒体中で沈降重合法により重合されたものである、
を有する、制御された放出性の薬学的錠剤に用いられる顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項９】
錠剤に混入される請求項８に記載の顆粒状ポリアクリル酸生成物。
【請求項１０】
前記ポリアクリル酸の前記締固めが、締固めローラを用いて達成される請求項８に記載の顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項１１】
前記締固めローラがローラ同士の間隔を０．０１インチから０．５インチまでの範囲に調節されている請求項１０に記載の顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項１２】
前記ローラに掛かる圧力が前記締固めローラからコヒーレントストリップを形成するのに十分である請求項１１に記載の顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項１３】
前記ポリアクリル酸が架橋されたポリアクリル酸である請求項８に記載の顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項１４】
場合により非所望の顆粒を含む、前記微粉末が、１つ以上の垂直および／または水平スクリューを介して前記締固め装置に配送される請求項１３に記載の顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項１５】
前記得られた顆粒が、米国標準仕様のふるいの５メッシュと３２５メッシュの間の平均粒径を有する請求項１４に記載の顆粒ポリアクリル酸生成物。
【請求項１６】
Ａ）ｉ）ポリアクリル酸粉末を締固め装置に配送し、
ｉｉ）該ポリアクリル酸粉末を締固めて粒子とし、
ｉｉｉ）該ポリアクリル酸粒子を破砕して該顆粒ポリアクリル酸を得、そして
ｉｖ）該顆粒のポリアクリル酸をふるいにかけて実質的に米国標準仕様のふるいの５メッシュと３２５メッシュの間の粒子サイズを得る、
上記各工程からなる方法によってポリアクリル酸粉末を顆粒ポリアクリル酸に変換し、ここで該ポリアクリル酸はカルボン酸、ジカルボン酸無水物またはそれらの組合せに由来する繰返し単位を少なくとも５０モル％有し且つ水中に分散されて１０ｇ／ｌの濃度でｐＨが７になるまで中和されたときに該水に対し少なくとも５００センチポイズの粘度を付与することによって特徴づけられるポリマーからなるそして該ポリアクリル酸は非水性媒体で沈降重合法により重合されたものである、
Ｂ）ｉ）制御された仕方で放出されるべき少なくとも１種の物質、
ｉｉ）上記顆粒ポリアクリル酸および
ｉｉｉ）少なくとも１種の慣用の錠剤形成用補助薬
からなる錠剤放出調合物を調製し、そして
Ｃ）該錠剤放出調合物を錠剤に形成する、
上記工程からなる、制御された放出性錠剤の製造法。
【請求項１７】
該顆粒ポリアクリル酸が２５以下の流動指数および少なくとも０．３５ｇ／ｃｃの嵩密度を有し、そして該錠剤放出調合物を製造するために用いられた該顆粒ポリアクリル酸の５重量％未満が米国標準仕様の３２５メッシュふるいを通過し且つ上記ポリアクリル酸が架橋されたポリアクリル酸である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、顆粒状化されたポリアクリル酸を製造するための方法に関する。ポリアクリル酸ポリマーは水溶性媒体中で高度に膨張する。本発明の方法によって製造されるポリアクリル酸顆粒は、（医薬品の錠剤のような）制御された放出性調合物において有用である。制御された放出用途で以前使用されていた粉末状のポリアクリル酸は、その低い粉末流動性、ダスト、およびダストに関連する静電荷による材料の取り扱い性の問題をもたらしていた。
【０００２】
【発明の背景】
配合固形物の多くは、細かく、軽く、および／または密でない粉末として製造される。このような粉末は、凝集性や低い濡れ性のために、流動性が低く、かつ、液体に配合しにくく分散もしにくいことが多い。このような粉末に関連するダストは静電荷効果を示す。その他の問題としては、取り扱いが難しいことや、容積測定装置に供給しにくいことが挙げられる。歴史的に見て、このような粉末の多くはその特性を向上させるために粒径分布を変化させるべく粒状化されてきた。これらの用途において、比較的大きな顆粒は一時的な状態であって、せん断または溶剤によって、最終製品において容易に、より小さな粉末粒子の大きさに再度細かくされる。
【０００３】
ポリアクリル酸樹脂は、水溶性電解溶液での膨張を伴う用途に用いられるが、不溶性ポリマーが粉末として単離されるような非水系重合で一般に重合される。凝集したポリマー鎖で構成されるこれらの粉末は、バルクポリマーよりもはるかに水に分散、溶解しやすい。しかしながら、これらのポリアクリル酸粉末は、１９５８年に導入されて以来、静電荷が存在すること、粉末流動性が低いこと、および水中への分散が難しいことが指摘されてきた。ポリアクリル酸の使用および分散における幾つかの問題点は、例えば米国特許第５，３４９，０３０号のような様々な改良型のポリアクリル酸によって、およびイオン電荷（例えば、対イオン）の影響を最小限に抑えるための成分を添加することによって対処されてきたが、製品へのダストの付着の問題や低流動性の問題は、特に製薬業界において用いられる純度の非常に高いポリアクリル酸樹脂の使用にとって、依然として大きな問題のままである。
【０００４】
粉末の取り扱い性の悪さを改善しようとする粉末材料製造業者やユーザによって用いられてきた方法には様々なものがある。スラッギング法、熱間圧延粉砕法、流動床法または湿式凝集法は、粉末を顆粒に変えるための公知の方法である。スラッギング法は粉末を大きな錠剤に締固める。熱間圧延粉砕法は、粉末をフレーク状またはシート状に圧搾するために、圧力といっしょに熱をかける。どちらの場合も、締固められた材料は、それから元の粉末粒子よりも大きな粒子に再度粉砕される。スラッギング法と熱間圧延粉砕法は、共に比較的低速で、処理能力が低く、エネルギーを大量に消費する方法である。さらに、圧延粉砕法は、熟練したオペレータによる絶え間ない監視が必要であるという不都合も有する。
【０００５】
湿式凝集法は、粒径を大きくするために元の粉末に液体を添加し、それから粒径の大きな粒子をトレイまたは流動床で乾燥させる。得られた凝集粒子は、そのまま、または特定の用途用に、より小さな粒子サイズに粉砕して用いられる。
乾式顆粒化は、慣用の方法における固有の幾つかの問題点を解消する。粉末材料の乾式顆粒化は２つの工程から成り、（出発材料に依存して）熱や濡れを必要とせず、その工程においては粉末が最初に固形状に高密度化されて（締固められて）からより小さな粒子に粉砕され、そしてあらかじめ決められた大きさに分けられる。
【０００６】
これらの工程を行うため、顆粒化システムは、閉ループ運転を実現するために幾つかの異なる種類の専用装置を（通常は垂直な重力支持された配置に）連結する。システムの構成部品としては、一般に、供給ホッパー、水平および垂直スクリュー、締固めローラ、プリブレーカ、顆粒化機、分粒／分類用ふるい、および循環エレベータが挙げられる。
上記方法によって形成された顆粒化された粒子は、それらを形成する粉末よりも取り扱い易い。しかしながら、これらの顆粒化された粒子は、粒径分布のために最終的な利用（例えば、錠剤形成工程）に対して硬すぎたり、軟らかすぎたり、壊れやすかったり、あるいは格別適しているわけではないかもしれない。
【０００７】
従って、例えば製薬用途の如き制御された放出用途に好適な顆粒化されたポリアクリル酸をポリアクリル酸粉末から調製するための方法を開発する必要がある。その方法は、前記粉末に関連する取り扱い性の問題を生じることなく、製剤、錠剤の形成、および錠剤から粉末への活性成分の放出の際にほぼ同等の特性（属性）を維持する顆粒を製造するものであることが望ましい。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は、ポリアクリル酸顆粒と、それから形成される顆粒とを形成するための方法に関するものであり、これらの顆粒は、流動性を有し、粉末状のポリアクリル酸に匹敵する膨張性を有し、かつ匹敵する錠剤特性を与え、増加した嵩密度を有し、そしてダスチングおよび／または静電付着の原因になり得る非常に小さな粒子を最小量含有している。この方法によって得られる顆粒は、同様の材料について他の方法によって得られる顆粒と次の点において異なる。即ち、この方法によって得られる顆粒は、従来技術によるポリアクリル酸顆粒より、水溶液とゆっくりとした放出性の錠剤の両方において、優れた溶解性と膨張性を保持している。本発明の方法によって形成された顆粒は、制御された放出性錠剤、特に制御された放出性の医薬錠剤を調製するために用いられる。そして、前記制御された放出性の医薬錠剤の場合、顆粒は粉末で錠剤を形成する場合と驚くほど似た特性を有し、かつ、取り扱いがより難しい粉末からの錠剤に対して、ほぼ同じ制御された放出速度で錠剤を形成する。本発明の方法によって形成された顆粒は、水をベースとした調合物や他の極性溶媒をベースとした調合物中に増粘剤、乳化剤および懸濁化剤としても用いられる。
【０００９】
従って、本発明の第１の利点は、ポリアクリル酸粉末が、計測および混合作業が容易になるほど乾燥流動性が向上した顆粒状生成物に作られることである。
さらなる利点は、未処理の粉末状のポリアクリル酸に比較して、優れた粒径の制御、容器を最小にするより大きな嵩密度、そしてより低い静電付着を有する顆粒状ポリアクリル酸の製造である。
さらなる利点は、本発明に従って製造される顆粒状ポリアクリル酸は、粉末状のポリアクリル酸と比べて、比較的低いダスチングであるということである。
本発明の顆粒状ポリアクリル酸のさらなる他の利点は、他の顆粒化方法によって製造された顆粒から形成された錠剤からの各種活性材料の制御された放出性よりも、本発明の顆粒から形成された錠剤からの方が予想外に良い結果をもたらすということである。
【００１０】
ポリアクリル酸という用語は、その中に少なくとも５０モル％または７５モル％の繰返し単位が、ぶら下がったカルボン酸基または無水ジカルボン酸基を有するような各種ホモポリマーとコポリマーを包含して用いられる。アクリル酸は、ポリアクリル酸を形成するのに用いられる最も一般的な基本となるモノマーであるが、この用語はこれに限定されるものではなく、米国特許第５，３４９，０３０号に記載されるような、ぶら下がったカルボン酸基または無水ジカルボン酸基をもつすべてのα−β不飽和モノマーを一般に含む。
本発明の他の利点および利益は、以下の好ましい実施態様についての詳細な説明を読解すれば当業者らには明らかとなるであろう。
【００１１】
【詳細な説明】
本発明の実施に従って、乾式顆粒化装置Ａが図に示すように提供される。締固め圧、ロール速度、アトリション装置および操作速度の如き変数、およびスクリーニング作業が粒子の高密度化および粒径分布を制御するために用いられる。これらの特性は、水または電解溶液に曝されたときのポリアクリル酸の溶解性と、錠剤の形成および制御された放出用途における添加剤としての前記ポリアクリル酸の影響を制御する。
【００１２】
ここで図を参照すると、乾式顆粒化装置Ａは原粉末供給装置１０を備えており、この装置１０は粉末ポリアクリル酸を下部ホッパー１２に供給する。そして、下部ホッパー１２内の粉末アクリル酸は供給路１４を通じて上部ホッパー１６に供給される。この上部ホッパー１６は品質管理分粒パラメータを満たさない未使用の粉末ポリアクリル酸と循環された粉末を収集する。次に、この上部ホッパー内の粉末アクリル酸は水平供給スクリュー１８を経て顆粒化システムに供給される。この水平供給スクリュー１８の回転率は、詰まらずに顆粒化システムに粉末ポリアクリル酸を連続して流すことができるよう調節される。次に、垂直スクリュー２０は、粉末ポリアクリル酸を締固めローラ２２に供給する前に予備圧縮および脱気する。圧力は液圧アクチュエータ２４を介して、締固めローラ２２にかけられる。これらの締固めローラが互いに反対方向に回転することによって、上方から供給される粉末材料がローラの間に引き込まれて締固められ、その下のプリブレーク装置２６に落下する。このプリブレーク装置２６は締固められたポリアクリル酸をまずチップとフレークに分解し、分解されたチップとフレークは磨砕機２８内に落下する。この磨砕機２８は、ふるい３０とともに、締固められたポリアクリル酸を所望の粒径に破砕する。顆粒化されたポリアクリル酸はふるい装置３２内に落下し、その中で粒子は各種ふるい３４を経て分別され、所望の粒径を有する最終生成物が最終生成物ホッパー３６内に堆積する。過大のおよび過小の粒子３８は、システムを通じて再処理されるべく供給通路１４、４２に戻され、再供給機構４０を経て処理される。
【００１３】
各種粉末ポリアクリル酸またはポリアクリル酸の混合物は、本発明の方法に従って顆粒化される。そして、その結果得られる顆粒化されたポリアクリル酸は、粉末のものよりも向上した取り扱い性および性能特性を有する。本願明細書に記載される方法に従って調製した、顆粒化されたポリアクリル酸は、錠剤にした際に、他の公知の顆粒化方法によって調製された顆粒から形成された錠剤と比較して、活性材料の放出速度を減速させる能力を維持する。これらの顆粒は、従来技術による顆粒よりも、水をベースとした調合物および他の極性溶媒をベースとした調合物において、優れた増粘、乳化および懸濁させる能力もまた維持する。
【００１４】
改良された取り扱い性を有する一方で、増粘性と制御された放出特性を維持する顆粒へと形成されるポリマー粉末は、約０．３ｇ／ｃｃ以下である嵩密度を有する種々のアクリル酸のホモポリマー、コポリマー、インターポリマーを含む。「ポリアクリル酸」または「アクリル酸ポリマー」という用語は、ぶら下がったカルボン酸基またはポリカルボン酸の無水物を含む重合可能なモノマーを高い割合で有する各種ポリマーを包含するように用いられる。これらは、ここに参考文献として組み込まれた米国特許第２，７９８，０５３号、３，９１５，９２１号、４，２６７，１０３号、５，２８８，８１４号、および５，３４９，０３０号により詳細に記述されている。ポリアクリル酸という用語は、各種ホモポリマー、コポリマー、インターポリマーを含んで用いられる。これらは、少なくとも５０または７５モル％の繰返し単位がぶら下がったカルボン酸基または無水ジカルボン酸基をもつ。アクリル酸は、ポリアクリル酸を形成するのに用いられる最も一般的な基本となるモノマーであるが、この用語はこれに限定されるものではなく、米国特許第５，３４９，０３０号に記載されるような、ぶら下がったカルボン酸基または無水ジカルボン酸基をもつすべてのα−β不飽和モノマーを一般に含む。特に、無水ポリアクリル酸から成る用語は、３重量％よりも多い水、およびカルボン酸のモル数に対して０．２モル％よりも多い多価金属カチオンを除外して用いられる。水の量は１または２重量％よりも少ないことが望ましい。多価金属カチオンの量は０．１モル％よりも少なく、好ましくは０．０１モル％よりも少ないことが望ましい。
【００１５】
特に、本発明による方法は、架橋したポリアクリル酸を初めとする各種粉末ポリカルボン酸を顆粒化するのに有用である。架橋したポリアクリル酸の特定種類は、（エチルアセテート中で重合し、およびカリウムで部分的に中和した）Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ、アクリル酸とアルキルアクリレートのコポリマー、アクリル酸とアルキルビニルエーテルのコポリマー、エチレンと無水マレイン酸のコポリマー、および無水マレイン酸とアルキルビニルエーテルのコポリマーを含む。米国のＰｈａｒｍｏｃｏｐｉａ２３ＮＲ１８のカルボマーモノグラフに記載されている製薬用に認可されているポリアクリル酸は、ポリアルキニルエーテルで架橋されたポリアクリル酸である。本発明で用いることのできるポリマー剤は、一般に、非水溶性媒体中での沈殿重合によって重合させた後に、溶剤を取り除くために乾燥させる。一般に、アクリルポリマーは、明らかに嵩密度と静電荷が低いために、３０以上の流動指数をもつ。
【００１６】
対象となるアクリルポリマーは、水中に分散されて１０ｇ／ｌの濃度でｐＨが７になるまで中和されたときに、２５℃で２０ｒｐｍであって、フルスケールの１０％と９０％の間でトルクを読むようにスピンドルを選択したＢ型粘土計によって測定したときに、少なくとも５００センチポイズ、さらに望ましくは少なくとも２０００センチポイズの粘度を水溶液に対し付与することができる。
本発明に従って調製された顆粒の改善された取り扱い性は、粉末流速、嵩密度、微粒子（すなわち、米国標準仕様の３２５メッシュのふるいの大きさよりも小さい粒子）の割合、静電付着およびダストの総量の如き項目におけるポリアクリル酸の粉末形状に関する改善によって反映されている。
【００１７】
顆粒化生成物は、水中に分散されて１０ｇ／ｌの濃度でｐＨが７になるまで中和されたときに、原料である微粉末の少なくとも７０、８０または９０％の増粘能力を維持していることが望ましい。従って、このような溶液の粘度は、少なくとも３５０、４００または４５０センチポイズであることが望ましく、少なくとも１４００、１６００または１８００センチポイズであることがさらに望ましい。
【００１８】
粉末流速に関しては、本発明による顆粒は、２５以下、望ましくは２０以下、そして好ましくは１５以下の流動指数値を有することができる。この流動指数はＦｌｏｄｅｘ（登録商標）装置によって測定され、この装置は直径が３５〜４５ｍｍで、長さが約８〜１０ｃｍのチューブから成る。孔が作業者によって障害物を取り去られ、チューブの中身が実質的にチューブから空にされるのに十分な直径の孔が見つかるまで、徐々に直径が大きくなっていくような孔を持つ底面キャップが、前記装置では用いられている。流動指数値は、材料が容易に流れるようミリメートル単位で使用される孔の直径に等しくなるように決められる。もし、この穴が小さすぎると、かなりの量のチューブの中身がチューブ内に残るブリッジングオーバーが起こる。
【００１９】
顆粒の嵩密度は、一般的な粉末用の嵩密度方法に従って測定される。充填後に一度軽くタップすることができる３０〜１００ｍｌのカップが使用される。粉末が、このカップの縁の約４ｃｍから約８ｃｍ上から排出する粉末漏斗から落とされる。カップの縁の上に積もった過剰な材料はへらで掻き落とすことによって取り除くことができ、そして中身の重量が測定される。嵩密度とは、中身の重量をその体積で割ったものである。カップの代わりに１００ｍｌの目盛り付きシリンダーを用いてタップ密度を求めることもできる。粉末は、上記の様に、粉末漏斗の底から排出される。Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ  Ａ−Ｇ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ａｐｐａｒａｔｕｓの如きタップ密度装置が、前記シリンダーとその中身を１０００回タップするのに用いられる。タップした後の粉末の体積および重量が記録され、密度は重量を体積で割ったものとして計算される。
【００２０】
非常に小さな粒子がダスチングの原因となるという傾向があるため、米国標準仕様の３２５メッシュのふるいを通過する顆粒を取り除いて循環するために、顆粒をふるいにかけることが望ましい。これは、３２５メッシュのふるいよりも小さな粒子がダストであるというものではなく、むしろこの大きさの分離された粒子はより多くのダストを含む、および／または、より多くのダストを他の工程に粒子といっしょに運ぶということである。前記３２５メッシュのふるいを通過する顆粒の量は、全顆粒の１０重量％よりも少ないことが望ましく、さらには５重量％よりも少ないことが望ましく、そしてふるいにかけた後の顆粒化物の２重量％よりも少ないことが好ましい。３２５メッシュのふるいを通過する顆粒の量は、この３２５メッシュのふるいを通過する顆粒の重量が一定になるまで、前記顆粒をふるいにかけることによって求めることができる。（顆粒化する前の）ポリアクリル酸粉末についてふるい分析が求められている場合は、粉末中のかなりの量の超微粒子と、ふるいにかける際に起こる静電荷の問題とを考慮して、サンプルの大きさを小さくすることや空気濾過法が推奨される。
【００２１】
ポリアクリル酸に対する静電気の帯電は一般に肉眼で確認される。バッグの中の粉末試料は、ダストがバッグや装置および／または作業者に付着するという傾向を強く示す。（一般に絶縁性である）ガラス瓶やプラスチック製の瓶の中のポリアクリル酸粉末のサンプルは、前記サンプルよりも、上方の瓶の壁面に静電気によって大量のダストが付着する傾向を示す。静電気が帯電したダスト粒子は、静電反発力とブラウマン粒子拡散（Ｂｒｏｗｍａｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）とによってガラス瓶から煙になって出て行くように見られる。
【００２２】
粉末より改良された取り扱い特性、許容可能な錠剤形成と、粉末と比べて制御された放出特性の維持のいずれをも有するポリアクリル酸顆粒の製造を成し遂げるためには、いくつかの調整可能なパラメータが制御されなければならない。これらのパラメータとして、水平供給スクリューの回転率、垂直スクリューの回転速度、締固めロールにかかる圧力、締固めロールの速度、磨砕機の構成および速度、およびふるいのサイズが挙げられる。
【００２３】
水平および垂直スクリューの速度は、締固めローラの間にわずかな隙間（約０．０１インチから約０．２インチまで、または０．５インチまで、さらに望ましくは約０．０２インチから約０．０７インチまで、または０．２インチまでの隙間）ができるのに丁度十分な速度の割合で、締固めローラに粉末を供給するように設定されるべきである。
【００２４】
約０．３ｇ／ｃｃから約１．５ｇ／ｃｃの密度をもつ締固めされた材料を製造するために、水圧アクチュエータまたは他の締固め装置を介して、締固めローラに圧力がかけられる。この締固めされた材料の密度は約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃまでであることが好ましい。これらの密度は十分に強い凝集粒子および／または凝集粒子の集合体を形成し、その結果、水中または電解溶液中でこれらの凝集粒子および凝集粒子の集合体が均一に膨張するのを防ぐために、凝集粒子および凝集粒子の集合体中の空隙、亀裂および隙間（空隙容量）をあまり取り除くことなく、過小粒子の量を低減させることができる。締固めローラは、周囲に波形やくぼみ状のギザギザ、またはローラの幅と交わる軸方向に波形を有していてもよい。曲面から粉末に加えられる締固め圧を特定するのは複雑であるため、出願人はこの圧力を結果から規定している。
【００２５】
明らかに高密度化は、粉末中に存在する凝集粒子および／または凝集粒子の集合体（粒子）をさらに大きな粒子へと締固めた結果である。これによって粒子内の空隙容量が低減する。この空隙容量は粒子の表面ではっきりと見える程度であって、水または電解溶液が各粒子に侵入してその中のポリアクリル酸を均一に膨張させるための通路であると信じられている。この様な高密度化は、通常、水または電解溶液を粒子の内部に入りにくくさせる。
【００２６】
さらに、締固めを強化することによって凝集粒子および／または凝集粒子の集合体上の表面ポリマー間へのインターポリマーの貫入が増すことになり、相互貫入したポリマー同士を分離する必要性および相互貫入したポリマーが絡み合ったままで分離できないかもしれないという可能性のために、粒子の溶解時間が遅くなることがある。ポリアクリル酸が過度に高密度化されると、得られる顆粒は表面だけが水または電解液で膨張するということに留意すべきである。これによって、一部またはすべての顆粒中で膨張しないポリマーの吸蔵（吸蔵ポリマー）が発生する。
【００２７】
吸蔵された（膨張しない）ポリアクリル酸は、液体溶液の粘度を変えたり、錠剤中での放出速度を制御するのに利用したりすることはできない。それ故、吸蔵されたポリアクリル酸の量と、このポリアクリル酸の増粘性および放出制御特性との間には反比例の関係がある。
【００２８】
締固めローラの速度は、締固め装置の馬力制限を越えずに生産性を最大にするように設定される。ローラの速度が遅いほどポリアクリル酸の流れる時間が多くなり、圧縮されたサンプルの厚み全体にわたって均一に応力を吸収することができる。ローラの速度を速くすると、ローラの表面と直接接触しているポリアクリル酸が、強制的に吸収のほとんどを行うようになる。磨砕機の速度および構成は、特定の用途に対して最適な粒径分布が与えられるように選択される。１００メッシュのふるいの孔と２００メッシュのふるいの孔の間の大きさほどの小さな粒子であれば、粒子の数も全表面積も最大になるので望ましい。これらの特性は重要であり、より小さなポリアクリル酸粒子ほど、保全性が高く、かつ、活性材料に対する放出速度が遅い錠剤を形成する傾向がある。小さな粒子の数が増えるほど嵩密度が減少し、粉末流動性も低下する。小さな粒子の方が溶解試験において錠剤保全性のより高い錠剤を形成することもまた観察された。例えば２０メッシュのふるいと８０メッシュのふるいの間ほどの大きな粒子であれば嵩密度と流動性を最大にするが、錠剤の形成と遅い放出速度に対しては小さな粒子ほど貢献はしない。ほとんどの実施態様の場合、ダストへの寄与を考慮すると、３２５メッシュよりも小さな顆粒、さらに望ましくは２００メッシュ（米国標準）よりも小さな顆粒を最大限に生成することが望ましい。
【００２９】
スクリーンの大きさは、約５メッシュから約３２５メッシュまで（米国標準）、さらに望ましくは約２０メッシュから約２５０メッシュまで、そして好ましくは約４０メッシュから約２００メッシュまでである。従って、粒径が約５メッシュよりも小さい（５メッシュを通過する）が、約３２５メッシュよりは大きい（３２５メッシュには留まる）顆粒が製品として排出される。これらのパラメータ範囲外の大きさを有する粒子（過大および過小（微粒子））がかなりの量で存在する場合には、システムに戻されて循環されることが望ましい。
【００３０】
真空脱気が、締固める前に粉末に閉じ込められた空気を減らすのに用いられる。真空は、約０．５ｉｎ．Ｈｇ．から約３０ｉｎ．Ｈｇ．まで、好ましくは５ｉｎ．Ｈｇ．から２０ｉｎ．Ｈｇまでになるように調節される。この真空は、締固めロールの周り、および場合により垂直および水平スクリュー供給機の内部に適用することが望ましい。他の締固め手段や粉末搬送手段を用いる場合でも、真空脱気を用いることができる。最初の締固めから材料中に閉じ込められた空気は、締固めロールから締固められた材料が取り出されたとき、制御できない程に膨張して、締固められた材料を破壊する傾向がある。
【００３１】
本発明の制御された放出性錠剤調合物は、本発明の方法に従って調製された顆粒化ポリアクリル酸を含有する。錠剤調合物に用いられているポリアクリル酸の量は、約５％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗまでであることが好ましい。ポリアクリル酸は錠剤の形成と錠剤の保全性とを補助する。制御された放出性用途に用いられる場合、ポリアクリル酸は、錠剤の中と外への電解溶液の流れを制限することによって、錠剤（または応用物）の多孔度を制限することができるような膨張をすることができる。本開示に従って作られた錠剤は、薬理的に活性な材料に対して、約０．６時間から約２４時間まで、あるいはそれ以上の放出速度をもつことが望ましい。より長い放出速度は、より長い放出速度が望ましいとされる非薬理的用途に有用である。
【００３２】
薬理的に許容可能な錠剤化アジュバントを初めとする他の慣用の錠剤化アジュバントは、錠剤調合物に含有させることができる。そのようなアジュバントとしては、充填剤、賦形剤、圧縮補助剤、結合剤、着香剤、コーティング剤などが含まれる。
【００３３】
調合薬の如き各種活性材料は、制御された放出性錠剤調合物に調合される。他の活性材料としては、殺虫剤、消毒薬、興奮剤、湿潤剤、芳香剤、香剤、化学物質（例えば、塩素）、タンパク質などが挙げられ、これらは錠剤調合物またはゲル状または濃縮液体調合物から有利に利用される。一般に、調合薬の投与量は、毒性の問題を回避するために、長い期間に渡って特定の量で投与されるように設計されているので、制御された放出性調合物が必要とされる。調合薬としては、鎮痛剤、興奮剤、筋肉弛緩剤、抗生物質、遮痛薬および他の各種薬物が挙げられる。例えば、テオフィリンはそのような薬剤の一種であり、一般に制御された放出性錠剤組成物に調合される。制御された放出性形態に用いられるのが一般的である、または望ましいとされる他の薬剤は、本発明の調合物に用いることができる許容可能な薬剤の範囲にある。
【００３４】
【実施例】
以下の実施例は、所望の取り扱い性と制御された放出性とを備えるポリアクリル酸顆粒を調製するための方法を示すものである。
【００３５】
実施例１および２
以下の実施例では、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｍｏｄｅｌ  ４Ｌ  ｘ  １０Ｄ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ａｎｄ  ＤＫＡＳ０１２  ＦｉｔｚＭｉｌｌ装置を用いた。この装置を図１に示す。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙは、この種の装置を販売している締固め部門をイリノイ州のＥｌｍｈｕｒｓｔに構えている。同様の装置の別の製造業者として、ドイツに本社があり、ニュージャージー州に販売所があるＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋがある。前記Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒには、直径が１０インチであり、長さが４インチであるロールが２本使われている。垂直スクリューの領域を真空状態にした。顆粒化された材料は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐという軽度に架橋されたポリアクリル酸粉末であった。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
【表２】
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【００３８】
表ＩおよびＩａは、薬物の放出時間はロール締固め圧を操作することによって調節できることを示している。表Ｉａの放出速度試験の錠剤は、表ＩＩＩに記載のものと同様の処方箋に基づいて配合され、標準のＵ．Ｓ．Ｐ粉砕強さ試験機を用いて測定したときの硬度が９〜１１キロポンドである錠剤が得られるのに十分な圧力で締固めされた。
【００３９】
【表３】
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【００４０】
表ＩおよびＩｂは、締固め圧の増加に伴って濃縮力がどのようにわずかに減少するかを示している。しかしながら、締固め圧が高くなるにつれて、ゲルの表面がますます粗くなるように見えることがあり得ることに留意すべきである。
【００４１】
調製実施例
以下の実施例は、本発明によって得られた顆粒の物理的特性を示している。これらの試料は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＩＲ−５２０  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒロール締固め装置およびＭ５Ａ  Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  ａｔｔｒｉｔｏｒを用いて調製した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐを以下の実施例で用いた。
【００４２】
【表４】
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【００４３】
以下の実施例は、テオフィリンを含有する医薬錠剤の処方を示している。実施例１および２では、上記表ＩＩのＣａｒｂｏｐｏｌ顆粒を用いている。比較例には、粉末状ポリアクリル酸および流動床造粒法によって生成されたポリアクリル酸顆粒が含まれる。使用量はすべて％ｗ／ｗで表される。
【００４４】
【表５】
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【００４５】
以下の表ＩＶは、本発明に従って調製された顆粒から形成された粉末混合物および錠剤の特性と、粉末状ポリアクリル酸（実施例３）または流動床造粒法によって生成された顆粒（実施例４）のどちらかから形成された粉末混合物および錠剤の特性との比較を示している。
【００４６】
【表６】
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【００４７】
表ＩＶは、各種顆粒形態のポリアクリル酸から調製された錠剤用粉末混合物の流動性（流動指数）が、顆粒の薬物放出性とは基本的に関係していないことを示している。圧縮指数は、タップ密度と、タップ密度で割った嵩密度の差の１００倍である。自由に流動する粉末の場合、圧縮指数は１５％よりも小さく、２５％よりも大きな値は流動性が低いことを示す。
【００４８】
以下の表Ｖ〜ＶＩＩは、ポリアクリル酸を１０重量％の成分として用いた場合の、ポリアクリル酸顆粒を締固めする際の締固め圧の錠剤ブレンドの特性に対する劇的な効果を示している。実施例５のポリアクリル酸は１０バールの圧力下においてＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ造粒機で締固めされ、実施例６は３０バールの圧力下において締固めされ、そして実施例７は６０バールの圧力下において締固めされた。
【００４９】
【表７】
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【００５０】
【表８】
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【００５１】
表Ｖの錠剤ブレンドは、実施例５〜７のいずれの場合も、３００ｍｇの荷重下で直径が０．３７５インチのダイで形成した。実施例５で用いた力は３００ｌｂｓ、実施例６で用いた力は３６４ｌｂｓ、実施例７で用いた力は３６７ｌｂｓであった。これらの値は、錠剤ブレンドのハウズナー比および圧縮指数に基づいて計算された。ハウズナー比は、タップ密度を嵩密度で割ったものである。実施例５〜７の錠剤の硬度はそれぞれ８．７ｌｂｓ、８．８ｌｂｓ、および８．４ｌｂｓであり、これによって実施例６および７は実施例５より硬い錠剤に締固めされていなかったことが示されていることに注意すべきである。
【００５２】
【表９】
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【００５３】
上記表ＶＩは、異なる条件下において顆粒化された１０重量％のポリアクリル酸が、錠剤の製造に用いられるブレンドの特性に対してどれくらいの劇的な効果を与え得るかを示しており、表ＶＩＩは、テオフィリンの放出率に対するその劇的な効果を示している。製薬産業界において周知であるように、テオフィリンは非常に効果的な薬物であるが、薬物としての効果量を上回る濃度で放出されると有毒にもなり得る。従って、均一で制御された安全な量のテオフィリンは、効き目のある錠剤を調製するのに重要である。表ＶＩにおいて、最も低い締固め圧下において締固めされたポリアクリル酸から製造される錠剤になる前のブレンドが、最も高い圧縮率で、最も密なブレンドになった（圧力が低いほど錠剤の形成が容易になる）。これらのブレンドを締固めて錠剤にする際に、ポリアクリル酸の顆粒の形成に用いられる締固め圧は、粉状化時間に対してほとんど効果がなかった。錠剤によるテオフィリンの放出時間は、締固めロール圧を高めることによって劇的に減少した。
【００５４】
結果
上記表からわかるように、本発明に従って製造された顆粒は、対照粉末と比較して流動性が向上している（表ＩＩ）。さらに、表ＩＩは、流動性を向上させるために微粉末をふるいにかけることの重要性を示している。
【００５５】
流動性の向上に加えて、本発明の方法に従って製造されたポリアクリル酸の顆粒から調製された錠剤は、他の公知の造粒法（すなわち流動床）によって調製されたポリアクリル酸の顆粒に対して、改良された（低速の）制御された放出性を有する。本発明に従って顆粒化されたポリアクリル酸から調整された錠剤の制御された放出特性は、粉末化されたポリアクリル酸から調整された錠剤ほどではないが、前記顆粒は前記粉末化アクリル酸自体と比較して流動性が向上しており、静電付着が弱く、ダストも少ないので、従来技術である粉末の好ましからざる取り扱い性は回避される。錠剤形成前の取り扱い性におけるこれらの主な利点は、濃縮効率の低下または制御された放出特性におけるちょっとした変化を埋め合わせる以上のものである。
【００５６】
特許法令に従って最適な方法および好ましい実施態様を説明してきたが、本発明の範囲はそれらに限定されるわけではなく、むしろ添付の請求の範囲によって制限される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  この図面は、循環の仕組みを備えた締固め／顆粒化装置の一例である。
【図１】
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