(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体１５〜３５重量部、および、（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体１〜１３重量部とから得られる重合体と、（Ｂ）ポリウレタン５０〜８０重量部とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料。
【請求項２】
抗血液凝固性材料の曇値（Ｈａｚｅ）が、９５％以下であることを特徴とする請求項１項記載の抗血液凝固性材料。
【請求項３】
重合性官能性基を有する塩基性化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004358331.tif 000013
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２及びＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ４は炭素数６〜２２のアルキル基を表し、Ｘは陰性原子群を表し、ｎは１〜６の整数を表す）および／または、下記一般式（II）
【化２】
0004358331.tif 000014
（一般式（II）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２及びＲ３は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ４は炭素数６〜２２のアルキル基を表し、Ｘは陰性原子群を表し、ｎは１〜６の整数を表す）で示される化合物である請求項１〜２記載の抗血液凝固性材料。
【請求項４】
イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体が、ヒドロキシエチルメタクリレートであることを特徴とする請求項１〜３記載の抗血液凝固性材料。
【請求項５】
請求項１〜４記載の抗血液凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間持続することができ、人工臓器や人工血管などの各種医療器具、医療機器の構成材料として適応可能な透明性の優れた抗血液凝固性材料に関する。さらに、この抗血液凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗血液凝固性材料として、ポリウレタンなどのマトリックスとなる高分子化合物と重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体とから構成される抗血液凝固性材料が特開昭６３−１０５７６７号に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来のポリウレタンなどのマトリックスとなる高分子化合物と重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体とから構成される抗血液凝固性材料で、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を有し、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、輸血用具、体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される各種医療器具、医療機器の構成材料として用いる場合透明性の優れた抗血液凝固性材料を提供することを目的とする。さらに、抗血液凝固性材料を塗布した透明性、光沢性の優れた医療器具、医療機器を提供することを目的とする。
【０００４】
【発明を解決するための手段】
本発明は、（Ａ）（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体１０〜４０重量部、および、
（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体１〜２０重量部とから得られる重合体と、
（Ｂ）ポリウレタン４０〜８０重量部とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料に関する。
【０００５】
さらに好ましくは、本発明の抗血液性凝固性材料は、抗血液凝固性材料の曇値（Ｈａｚｅ）が、９５％以下であることに関する。
【０００６】
さらに好ましくは、本発明の抗血液凝固性材料は、重合性官能性基を有する塩基性化合物が、下記一般式（Ｉ）
【化３】
0004358331.tif 000002
（一般式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2及びＲ3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ4は炭素数６〜２２のアルキル基を表し、Ｘは陰性原子群を表し、ｎは１〜６の整数を表す）
および／または、
下記一般式（II）
【化４】
0004358331.tif 000003
（一般式（II）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2及びＲ3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ4は炭素数６〜２２のアルキル基を表し、Ｘは陰性原子群を表し、ｎは１〜６の整数を表す）
で示される化合式であることに関する。
【０００７】
さらに好ましくは、本発明の抗血液凝固性材料のイオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体が、ヒドロキシエチルメタクリレートであることに関する。
【０００８】
さらに好ましくは、本発明は、抗血液性凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明は、（Ａ）（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体１０〜４０重量部、好ましくは１５〜３５重量部、特に好ましくは２０〜３０重量部、または、（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体１０重量部を下限値とし、４０重量部を上限値とした範囲、および、
（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体１〜２０重量部、好ましくは１〜１３重量部、特に好ましくは３〜１３重量部、または、（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体１重量部を下限値とし、２０重量部を上限値とした範囲とから得られる重合体と、（Ｂ）ポリウレタン４０〜８０重量部、好ましく５０〜８０重量部、特に好ましくは６１〜７５重量部、または、（Ｂ）ポリウレタン４０重量部を下限値とし、８０重量部を上限値とした範囲とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料である。
【００１０】
好ましくは、本発明は、（Ａ）（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体１０〜４０重量部、好ましくは１５〜３５重量部、特に好ましくは２０〜３０重量部、または、（ａ）重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合体１０重量部を下限値とし、４０重量部を上限値とした範囲、
（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体１〜２０重量部、好ましくは１〜１３重量部、特に好ましくは３〜１３重量部、または、（ｂ）前記イオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体１重量部を下限値とし、２０重量部を上限値とした範囲
および、（ｃ）必要に応じて架橋剤とから得られる重合体と、
（Ｂ）ポリウレタン４０〜８０重量部、好ましく５０〜８０重量部、特に好ましくは６１〜７５重量部、または、（Ｂ）ポリウレタン４０重量部を下限値とし、８０重量部を上限値とした範囲とから構成されていることを特徴とする抗血液凝固性材料である。
【００１１】
本発明の抗血液性凝固性材料は、抗血液凝固性材料の曇値（Ｈａｚｅ）が、９５％以下、さらに８７％以下、特に７０％以下、より特に６０％以下または、上限値として９５％が好ましく、抗血液凝固性材料の光沢度（Ｇｌｏｓｓ）が、２以上、さらに６以上、特に２０以上、より特に３０以上または、下限値として２が好ましい。
【００１２】
重合性官能性基を有する塩基性化合物としては、重合性官能性基として、例えばビニル基、アクリロイル基またはメタクリロイル基などを有するとともに、塩基性残基として、例えば、第３級アミノ基、第４級アンモニウム基または第4級ピリジニウム基などの塩基性残基を有する化合物であり、ヘパリン塩とイオン結合することにより水難溶性で、かつ、有機溶剤に可溶性の複合体を形成できるものである。
【００１３】
重合性官能性基を有する塩基性化合物として、例えば、一般式（Ｉ）および／または、一般式（II）で示される化合物を挙げることが出来る。
【００１４】
【化５】
0004358331.tif 000004
（一般式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2及びＲ3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ4は炭素数６〜２２のアルキル基を表し、Ｘは陰性原子群を表し、ｎは１〜６の整数を表す）
【００１５】
【化６】
0004358331.tif 000005
（一般式（II）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ2及びＲ3は互いに同一であっても異なっていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ4は炭素数６〜２２のアルキル基を表し、Ｘは陰性原子群を表し、ｎは１〜６の整数を表す）
なお、一般式（Ｉ）および／または、一般式（II）で示される化合物において、Ｒ4基は、イオン結合複合体を水に難溶性で、かつ、有機溶剤に可溶性にするため、さらには取り扱いの容易さなどから、炭素数８〜１８のアルキル基であることが好ましく、Ｘの陰性原子群としては、弗素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子が好ましい。
【００１６】
上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−へキシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクタデシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エイコシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドコシルアンモニオエチル（メタ）アクリレートブロミド等を挙げることが出来る。
【００１７】
上記の一般式（II）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−へキシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−オクチルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−デシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ドデシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−テトラデシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−へキサデシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−オクタデシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−エイコシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ドコシルアンモニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド等を挙げることができる。
【００１８】
一般式（Ｉ）または一般式（II）で示される化合物は、下記の反応式（１）または反応式（２）により合成することができる。
【００１９】
【化７】
0004358331.tif 000006
【００２０】
【化８】
0004358331.tif 000007
【００２１】
次に、上記反応式（１）及び反応式（２）に基づいて塩基性化合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル量の一般式（III）又は一般式（IV）と、一般式（Ｖ）で示される化合物とをジメチルホルムアミド等の有機溶媒に添加し、溶解させる。次いで、ジブチルヒドロキシトルエン等の重合禁止剤をさらに添加したのち、６０〜８０℃の温度で数時間〜数十時間加熱し、反応を行うことにより、一般式（Ｉ）又は一般式（II）で示される化合物を得ることができる。
【００２２】
反応式（１）で用いる一般式（III）で示される化合物の具体例としては，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレ−ト、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヘキシル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。
【００２３】
一般式（Ｖ）で示される化合物の具体例としては、
へキシルブロミド、オクチルブロミド、デシルブロミド、ドデシルブロミド、テトラデシルブロミド、ヘキサデシルブロミド、オクタデシルブロミド、エイコシルブロミド、ドコシルブロミドまたは、それぞれに対応する塩化物もしくはヨウ化物等を挙げることができる。
【００２４】
反応式（２）で用いる一般式（IV）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）（メタ）アクリルアミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノブチル）（メタ）アクリルアミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノヘキシル）（メタ）アクリルアミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド、
Ｎ（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。
【００２５】
イオン結合複合体は、上記の重合性官能性基を有する塩基性化合物幼単量体の水溶液とヘパリン塩水溶液とを反応させることにより、製造することができる。ここで用いるヘパリン塩は、その塩型は特に制限されないが、通常はヘパリンナトリウムが用いられる。
【００２６】
反応に用いる塩基性化合物とヘパリン塩の量は、例えば、一般式（Ｉ）又は一般式（II）で示される化合物と、ヘパリンナトリウムを用いた場合、ヘパリンナトリウム１ｇに対して、一般式（Ｉ）又は一般式（II）で示される化合物が１〜１２ミリモル、さらに２〜８ミリモルであることが好ましい。
【００２７】
反応条件は、１０〜４０℃、さらに１５〜３０℃の反応温度、１０〜３００分間、さらに３０〜１８０分間の反応時間で行うことが好ましい。
【００２８】
このようにしてイオン結合複合体を得ることができる。かかる方法によると、カチオン性基を有する高分子材料とヘパリン塩水溶液との接触による従来のヘパリン化法に比べて、カチオン性基を有する化合物が、比較的低分子量であることから、前記化合物とヘパリン塩がより多くの結合点で結合するために、高分子化した場合にヘパリン塩をより強固に保持することができる。また、かかるイオン結合複合体は含有されるヘパリン塩量は特に制限されないが、一定水準の抗血液凝固性を保持するためにはヘパリン塩に含有されているイオウ含有量として、０．５〜１２重量％になるようにヘパリン塩が含有されていることが好ましく、同様に１〜８重量％になるようにヘパリン塩が含有されていることがさらに好ましい。
【００２９】
（ａ）成分のイオン結合複合体と共重合し得る（ｂ）成分の親水性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸ナトリウム、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、アクリルグリシンアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレー卜、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、ジアセトンアクリルアミドから選ばれる１種以上を用いることができる。また、同様の疎水性の単量体としては、例えば、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、メチル（メタ）アクリレー卜、（メタ）アクリロニトリル、アルキル置換スチレン、ビニルイソブチルエーテル、ビニルプロピオネート、ビニルブチレート等から選ばれる１種以上を用いることができる。
特にイオン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は疎水性単量体が、ヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。
【００３０】
親水性単量体及び／又は疎水性単量体は、得られる抗血液凝固性材料の使用目的に応じて，すなわち前記材料に必要な親水性の程度に応して、適宜、各々単独で用いるか、併用するかを選択することができる。
【００３１】
（ｃ）成分の架橋剤は、必須成分ではないが、これを配合することにより（Ａ）成分の重合体を網状構造にすることができ、その結果、抗血液凝固性材料を（Ａ）成分と（Ｂ）成分のマトリックスからなる相互侵入網目構造（ＩＰＮ：Ｉｎｔｅｒｐｅｎａｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｎｔｗｏｒｋ）にすることができる。抗血液凝固性材料をかかる相互侵入網目構造にすることによって、ヘパリン塩の保持力をさらに高めることができるばかりでなく、前記材料の弾性などの機械的特性を高めることができるために、医療用具の構成材料としてはより好ましい。
【００３２】
（ｃ）成分の架橋剤としては、例えば、ジビニルベンゼン、メチレンビス（メタ）アクリルアミドやエチレンビス（メタ）アクリルアミド等のアルキレンビス（メタ）アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート及びジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等から出ばれる１種以上を用いることができる。
【００３３】
（ｃ）成分の架橋剤の配合割合は（ａ）〜（ｃ）成分の合計量中において、０〜６０重量％であり、好ましくは０．０５〜４０量量％である。
【００３４】
上記の（ａ）〜（ｃ）成分は、後述するように抗血液凝固性材料中においては、これらから得られる（Ａ）成分の重合体として存在するものである。
本発明の抗血液凝固性材料は、（Ａ）成分の重合体と共に構成するポリウレタンは，前記材料中においてマトリックスとして存在するものである。
【００３５】
ポリウレタンとしては、有機溶剤に溶解するものであればどのようなものでも用いることが出来、ポリエステルをセグメントとするセグメント化ポリエステルウレタン、ポリエーテルをセグメントとするセグメント化ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートををセグメントとするセグメント化ポリカーボネートウレタンなどのポリウレタンが好ましい。特に、ハードセグメントとしてジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタンやジイソシアン酸４，４’−ジシクロヘキシルメタン、ソフトセグメントとしてポリテトラメチレングリコールと、鎖延長剤として１，４−ブタンジオールなどのアルキルジオールとからなるセグメント化ポリエーテルウレタンが好ましい。
【００３６】
ポリウレタンとしては、ダウコーニング社製Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ、日本ポリウレタン社製ＮＫＹ−２６、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ社製Ｔｅｃｏｆｌｅｘなどのセグメント化ポリエーテルウレタン、Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ社製Ｂｉｏｎａｔｅなどのセグメント化ポリカーボネートウレタンが好ましい。
【００３７】
ポリウレタンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、１×１０4〜１×１０6、さらに５×１０4〜５×１０5、特に１×１０5〜４×１０5が好ましい。
ポリウレタンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、下限値として１×１０4から上限値として１×１０6の範囲が好ましい。
【００３８】
ポリウレタンの分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．０〜７．０、さらに２．０〜７．０、特に２．０〜５．０、より特に２．０〜３．０が好ましい。
ポリウレタンの分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、下限値として１．０、特に２．０から、上限値として７．０の範囲が好ましい。
【００３９】
また。（ａ）〜（ｃ）成分及び（Ｂ）成分を混合する場合は、必要に応じて有機溶剤を用いることができる。かかる有機溶剤としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラハイドロフラン、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン及びＮ−メチルピロリドン等から選ばれる１種以上を挙げることができる。混合方法は特に制限されず、各成分を均一になるように混合できる方法であれば如何なる方法であってもよい。
【００４０】
重合方法としては、ラジカル重合又はイオン重合を適用することができるが、これらの中でもラジカル重合が好ましい。ラジカル重合を行う場合には、必要に応じて重合開始剤を用いることができる。この重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチルニトリル等のアゾ化合物、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキンド化合物、ジ−t−ブチルペルオキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキルペルオキシド化合物、ラウロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド等のジアシルペルオキシド化合物等の有機系過酸化物等を挙げることができる。かかる重合開始剤の添加量は、（ａ）〜（ｃ）成分及び（Ｂ）成分の合計量に対して、下限値として０．０００５重量％から上限値として１０重量％の範囲が好ましい。
【００４１】
重合温度は、１０〜１００℃、さらに４０〜９０℃が好ましい。また、重合時間は、１時間〜５日間、特に２時間〜３日間が好ましい。
【００４２】
このようにして本発明の抗血液凝固性材料を得ることができる。なお、本発明の抗血液凝固性材料においては、（Ａ）成分の重合体と（Ｂ）成分の高分子化合物とが物理的に結合した状態（特に、（ｃ）成分の架橋剤を必須成分とした場合には、（Ａ）成分と（Ｂ）成分からなる相互侵入網目構造を形成している）で存在しているが、本発明の抗血液凝固性材料においては、かかる物理的結合状態のみならず、（Ａ）成分と（Ｂ）成分がその一部で化学的に結合した状態のものも含まれる。かかる抗血液凝固性材料は、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈内バルーンポンピング、輸血用具、体外血液循環回路などの血液と接触する部位で使用される各種医療用具の構成材料として有用である。
【００４３】
本発明の抗血液性凝固性材料は、イオン結合複合体中のヘパリン合有量が、前記ヘパリンに合有されているイオウ合有量として０．５〜１２重量％であることが好ましい。
【００４４】
本発明の抗血液性凝固性材料を塗布した医療器具、医療機器としては、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、輸血用具、体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される各種医療器具、医療機器を挙げることが出来る。
【００４５】
【実施例】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４６】
［透明性評価方法］
透明性の評価は、抗血液凝固性材料を５重量％の濃度で溶解したＤＭＦ溶液１ｍｌを、よく洗浄した７５ｍｍ×２５ｍｍのスライドガラスの片面に均一に塗布し、乾燥空気流通下、２５℃で乾燥を行ない、抗血液凝固性材料を塗布したスライドガラスを用いて行った。
透明性評価は、ＪＩＳ  Ｋ７１０５に従い日本電色製のＮＤＨ−１００１ＤＰを用いて曇値（Ｈａｚｅ）および光沢値（Ｇｌｏｓｓ）を測定した。
【００４７】
［実施例１］
・反応式（３）による４級化反応
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（式IIIa）３０３．０ｇおよびドデシルブロミド（式Ｖa）４９９．０ｇと、重合禁止剤としてジブチルヒドロキシトルエン２９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０１０ｍｌに溶かし、１００℃で８時間加熱撹拌し、４級化反応を行なった。得られた反応液は、減圧下、６０℃で、溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、固形物を得た。この固形物に酢酸エチル２０００ｍｌを加え、溶解させた後、ろ過を行い、ろ液を得た。このろ液を用いて、再結晶を行った。さらに、同様の再結晶操作を２回行い、無色の燐片状晶６１３．２ｇを得た。元素分析の結果、得られた無色の燐片状晶は、４級化単量体であるＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムエチルメタクリレートブロミド（式Ｉa）であった。元素分析結果を表１に示した。
【００４８】
【表１】
0004358331.tif 000008
【００４９】
【化９】
0004358331.tif 000009
【００５０】
・４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムエチルメタクリレートブロミド（式Ｉa）３００ｇを蒸留水２７００ｇに溶解させた１０重量％溶液と、ヘパリンＮａ２００ｇを蒸留水１８００ｇに溶解させた１０重量％溶液とを混合させた。混合後、液中に無色の固形状の沈澱物が生成した。沈殿物を濾過により回収後、蒸留水で洗浄後、乾燥した。得られた沈殿物は、４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）であり、この４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）のイオウ含有量は、元素分析の結果４．５％であった。このイオウ含有量は、すべてヘパリンに由来するものである。
【００５１】
・抗血液凝固性材料Ａの合成
４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）３．３ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）７．５ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１．８ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、１６０ｒｐｍの撹拌速度で撹拌しながら、反応温度６０℃で１５時間重合を行ない、抗血液凝固性材料Ａを得た。得られた抗血液凝固性材料Ａは、ポリウレタン（ＰＵ）６０重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）２６重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１４重量部の組成割合であった。
【００５２】
・透明性評価
抗血液凝固性材料Ａの透明性評価を行い、結果を表３に示した。
【００５３】
・抗血液凝固性評価
コーティング溶液を内径７ｍｍの軟質塩化ビニル製チューブ(医療用グレード)に塗布、乾燥して、抗血液凝固性材料Ａを内面に塗布したチューブを作成した。臨床検査技法(金原出版 改訂版第29版、1983年)に記載のリーホワイト試験に従い、抗血液凝固性材料Ａを内面に塗布したチューブの内面に山羊新鮮血を接触させ、抗血液凝固性能の評価を行った。血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００５４】
［実施例２］
・反応式（４）による４級化反応
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（式IVa）１８８．２ｇおよびドデシルブロミド（式Ｖa）２６６．７ｇと、重合禁止剤としてジブチルヒドロキシトルエン７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６００ｍｌに溶かし、７０℃で６時間加熱撹拌し、４級化反応を行なった。得られた反応液は、減圧下、６０℃で、溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、固形物を得た。この固形物に酢酸エチル１０００ｍｌを加え、溶解させた後、ろ過を行い、ろ液を得た。このろ液を用いて、再結晶を行った。さらに、同様の再結晶操作を２回行い、無色の真珠様光沢がある結晶２４７．９ｇを得た。元素分析の結果、得られた無色の結晶は、４級化単量体であるＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムプロピルメタクリルアミドブロミド（式IIａ）であった。元素分析結果を表２に示した。
【００５５】
【表２】
0004358331.tif 000010
【００５６】
【化１０】
0004358331.tif 000011
【００５７】
・４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムプロピルメタクリルアミドブロミド（式IIa）３００ｇを蒸留水２７００ｇに溶解させた１０重量％溶液と、ヘパリンＮａ２００ｇを蒸留水１８００ｇに溶解させた１０重量％溶液とを混合させた。混合後、液中に無色の固形状の沈澱物が生成した。沈殿物を濾過により回収後、蒸留水で洗浄後、乾燥した。得られた沈殿物は、４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）であり、この４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）のイオウ含有量は、元素分析の結果４．５％であった。このイオウ含有量は、すべてヘパリンに由来するものである。
【００５８】
・抗血液凝固性材料Ｂの合成
４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）３．３ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）７．５ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１．８ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、１６０ｒｐｍの撹拌速度で撹拌しながら、反応温度６０℃で１５時間重合を行ない、抗血液凝固性材料Ｂを得た。得られた抗血液凝固性材料Ｂは、ポリウレタン（ＰＵ）６０重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）２６重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１４重量部の重量割合である。
【００５９】
・透明性評価
抗血液凝固性材料Ｂの透明性評価を行い、結果を表３に示した。
【００６０】
・抗血液凝固性評価
コーティング溶液を内径７ｍｍの軟質塩化ビニル製チューブ(医療用グレード)に塗布、乾燥して、抗血液凝固性材料Ａを内面に塗布したチューブを作成した。臨床検査技法(金原出版 改訂版第29版、1983年)に記載のリーホワイト試験に従い、抗血液凝固性材料Ａを内面に塗布したチューブの内面に山羊新鮮血を接触させ、抗血液凝固性能の評価を行った。血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００６１】
［実施例３］
・抗血液凝固性材料Ｃの合成
実施例２で合成した４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）３．５ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）８．０ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１．０ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、反応温度６０℃で１５時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Ｃを得た。得られた抗血液凝固性材料Ｃは、ポリウレタン（ＰＵ）６４重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）２８重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）８重量部の重量割合である。
【００６２】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例２と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表３に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００６３】
［実施例４］
・抗血液凝固性材料Ｄの合成
実施例２で合成した４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）３．５ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）８．４ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）０．６ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、反応温度６０℃で１５時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Ｄを得た。得られた抗血液凝固性材料Ｄは、ポリウレタン（ＰＵ）６７重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）２８重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）５重量部の重量割合である。
【００６４】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例２と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表３に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００６５】
［実施例５］
・抗血液凝固性材料Ｅの合成
実施例２で合成した４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）３．０ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）７．１ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）２．４ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、反応温度６０℃で１５時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Ｅを得た。得られた抗血液凝固性材料Ｅは、ポリウレタン（ＰＵ）５７重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣｂ）２４重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１９重量部の重量割合である。
【００６６】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例２と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表３に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００６７】
［実施例６］
・抗血液凝固性材料Ｆの合成
実施例１で合成した４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）２．５ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）８．８ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１．３ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、反応温度６０℃で１５時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Ｆを得た。得られた抗血液凝固性材料Ｆは、ポリウレタン（ＰＵ）７０重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）２０重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１０重量部の重量割合である。
【００６８】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例１と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表３に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００６９】
［比較例１］
・抗血液凝固性材料Ｇの合成
実施例１で合成した４級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）２．５ｇを、ＤＭＦ１１２．５ｍｌに溶解させた溶液に、精製ポリウレタン（ＰＵ）（日本ポリウレタン社製：ＮＫＹ−２６）６．３ｇと、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）３．８ｇとを加え、窒素置換後、６０℃に加温した。さらに、ラジカル重合開始剤として２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）を０．０８ｇを加え、反応温度６０℃で１５時間撹拌しながら重合を行ない、抗血液凝固性材料Ｇを得た。得られた抗血液凝固性材料Ｇは、ポリウレタン（ＰＵ）５０重量部、4級化単量体−ヘパリンイオン結合複合体（ＨＩＣａ）２０重量部およびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）３０重量部の重量割合である。
【００７０】
・透明性評価および抗血液凝固性評価
実施例２と同様の方法に従い、透明性評価および抗血液凝固性評価を行った。透明性評価の結果は、表３に示した。抗血液凝固性評価の結果は、血液接触９０分経過後、凝血は見られず、十分な抗血液凝固性を有していることが確認できた。
【００７１】
【表３】
0004358331.tif 000012
【００７２】
【発明の効果】
本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を有し、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、輸血用具、体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される各種医療器具、医療機器の構成材料として用いる場合透明性の優れた抗血液凝固性材料を提供することができる。さらに本発明の抗血液凝固性材料は、抗血液凝固性材料を塗布した透明性、光沢性の優れた医療器具、医療機器を提供することができる。