(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004219696.tif 000015
（式中、R1、R2は、それぞれ、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、太線の実線および破線は相対配置を表す）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体のラセミ体または対掌体の混合物と一般式（２）
【化２】
0004219696.tif 000016
（式中、＊印は不斉炭素原子を表し、R3、R4は、それぞれ、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Arは置換基を有してもよいアリール基を表す）で表される光学活性アミンを反応させて、一般式（３）
【化３】
0004219696.tif 000017
（式中、R1、R2、R3、R4、Arはそれぞれ前記と同じ意味を表す。）で表されるジアステレオマー塩を結晶として析出させ、次いでこれを分離した後、酸または塩基で処理することを特徴とする、一般式（４）
【化４】
0004219696.tif 000018
（式中、R1、R2は、それぞれ、前記と同じ意味を表す。）で表される光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体もしくはそのエナンチオマーの製造方法。
【請求項２】
R1およびR2が水素原子である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）で表される光学活性アミンが、（１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンまたは、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンである請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（３）で表されるジアステレオマー塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ラセミ−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体を光学分割剤で分割する、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体の製造方法、および、それに用いる中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸は、例えば、特開平5-17440記載の向精神性物質として有用なイミド誘導体の中間体等、医農薬中間体として有用な化合物である。
これまで、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体を光学分割する方法としては、quinineを分割剤として用いる方法（例えば、非特許文献１参照）、cinchonidineを分割剤として用いる方法（例えば、非特許文献２  参照）、光学活性１−フェニルエチルアミンを分割剤として用いる方法（例えば、特許文献１  参照）、光学活性ベンジル（シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）アミンを分割剤として用いる方法（例えば、特許文献２  参照）、光学活性１−フェニルエチルアミンを分割剤として用いる方法（例えば、特許文献３参照）、光学活性１−フェニルエチルアミンを分割剤として用いる方法（例えば、非特許文献３  参照）などが知られている。  しかしながら、これらの方法では、分割収率、操作性、容積効率（用いる溶媒量）、分割剤の入手容易性、分割剤の両エナンチオマーの入手容易性、分割剤の回収しやすさ、といった点から工業的製法としてそれほど満足すべきものではなかった。
【特許文献１】
FR2262652
【特許文献２】
特開昭55-33440
【特許文献３】
特開昭59-106445
【非特許文献１】
ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、vol.28、48頁、1963年
【非特許文献２】
ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー（Journal of the Chemical Society）、1635頁、1969年.
【非特許文献３】
エーシージーシー  ケミカル  リサーチ  コミュニケーション（ACGC Chemical Research Communication）、vol.9、25-30頁、1999年
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主な目的は、向精神性物質とし有用なイミド誘導体の中間体等、医農薬中間体として有用な光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体を、収率良く、簡便に製造する新規工業的製法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、分割剤として前記一般式（２）で表される光学活性アミンを用いて、前記一般式（１）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体のラセミ体または対掌体の混合物の光学分割を行えば、前記一般式（３）で表されるジアステレオマー塩を有利に製造でき、得られた塩に酸または塩基を作用させることにより、光学純度のよい、前記一般式（４）で表される光学活性トランス−１，２シクロヘキサンジカルボン酸誘導体もしくはそのエナンチオマー（以下、単に「光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）」という場合がある）が製造できることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化５】
0004219696.tif 000002
（式中、R1、R2は、それぞれ、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、太線の実線および破線は相対配置を表す）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体のラセミ体または対掌体の混合物と一般式（２）
【化６】
0004219696.tif 000003
（式中、＊印は不斉炭素原子を表し、R3、R4は、それぞれ、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Arは置換基を有してもよいアリール基を表す）で表される光学活性アミンを反応させて、一般式（３）
【化７】
0004219696.tif 000004
（式中、R1、R2、R3、R4、Arはそれぞれ前記と同じ意味を表す。）で表されるジアステレオマー塩を結晶として析出させ、次いでこれを分離した後、酸または塩基で処理することを特徴とする、一般式（４）
【化８】
0004219696.tif 000005
（式中、R1、R2は、それぞれ、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で表される光学活性トランス−１，２シクロヘキサンジカルボン酸誘導体もしくはそのエナンチオマーの製造方法、および、それに用いる中間体を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、詳細に説明する。
本発明に用いる原料の、一般式（１）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体は公知の方法で製造できる。例えばトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸は、有機合成化学協会誌（１９７６）、３４（１）、５５に記載された方法により製造することができる。
一般式（１）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体は通常ラセミ体が用いられるが、対掌体のどちらか一方を多く含んでいる混合物でもよい。（以下、一般式（１）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体のラセミ体または対掌体の混合物を単に「トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）」という場合がある）
R1、R2で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
【０００７】
R1およびR2が結合する炭素の位置は、一般式（１）で表されるトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体のシクロヘキサン環の１〜６位のいずれでもよく、特に限定されない。
Arで表される置換基を有してもよいアリール基としては、芳香環に炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基が置換していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。Arにおけるアリール基の芳香環に置換してもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。Arにおけるアリール基の芳香環に置換してもよい炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。Arにおけるアリール基の芳香環に置換してもよいハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙げられる。
【０００８】
Arで表される置換基を有してもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、2‐メトキシ−５−フルオロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基などが挙げられる。
【０００９】
R3、R4で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
一般式（２）で表される光学活性アミンは、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）の構造により異なるが、通常、光学活性エフェドリン、光学活性ノルエフェドリン、光学活性プシュードエフェドリン、光学活性Ｎ−メチルエフェドリン、光学活性４−ヒドロキシノルエフェドリンなどが使用されるが、好ましくは、（１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンまたは（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンが挙げられる。
一般式（２）で表される光学活性アミンの使用量は、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）に対して、通常、０．３〜３モル倍程度、好ましくは、０．４〜１．５モル倍程度である。
【００１０】
本反応においては通常、溶媒が用いられ、その溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；
酢酸エチル等、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
クロロホルム、ジクロルメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；
水などが挙げられる。
【００１１】
溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
使用される溶媒は、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）の種類、光学活性アミン（２）の種類等により異なるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類が挙げられ、より好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。
溶媒の使用量は、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）の種類、光学活性アミン（２）の種類、溶媒の種類等により異なるが、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）に対し１〜５０重量倍程度が挙げられ、好ましくは、１〜１０重量倍程度が挙げられ、より好ましくは１〜５重量倍が挙げられる。
光学分割の際の温度は、通常、使用する溶媒の融点〜沸点の範囲から選ばれる。好ましくは−２０〜８０℃が挙げられる。
【００１２】
光学分割の方法は、特に限定されないが、例えば、上記溶媒中でトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（１）と光学活性アミン（２）とを反応させてジアステレオマー塩を形成させた後、もしくはあらかじめ調製したジアスレレオマー塩を上記溶媒に溶解させた後、静置もしくは攪拌することにより一方のジアスレレオマー塩を析出させる方法が挙げられる。当該塩を析出させるにあたり、必要に応じて冷却、濃縮等の操作を行ってもよく、また、種晶としてあらかじめ調製したジアステレオマー塩を添加してもよい。析出した塩は、例えば、濾過等により分離される。分離された塩は必要に応じて上記溶媒等から再結晶することもできる。
【００１３】
光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）は、前記方法により得られたジアステレオマー塩（３）を酸または塩基により処理することにより、得ることができる。
酸を使用する場合は、例えば、ジアステレオマー塩（３）に酸と水を加えて酸性水溶液とし、この酸性水層を疎水性溶媒で抽出後、抽出液を濃縮することにより光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が得られる。
あるいは、ジアステレオマー塩（３）に酸と水を加えて酸性水溶液とし、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が固体化する場合は、濾過等の操作により固体として得ることもできる。
あるいは、ジアステレオマー塩（３）を溶媒中、酸と処理し、光学活性アミン（２）を酸との塩として固体化の後、濾過等により除き、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を溶液として得ることもでき、また、さらにこの溶液から溶媒を留去し、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を得ることもできる。
【００１４】
塩基を使用する場合は、例えば、ジアステレオマー塩（３）に塩基と水を加えて塩基性水溶液とし、この塩基性水層を疎水性溶媒で洗浄後、水層に酸を加えて酸性化する。この酸性水層を疎水性溶媒で抽出後、抽出液を濃縮することにより光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が得られる。あるいは、酸性化した際に光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が固体化する場合は、濾過などの操作により光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を得てもよい。
あるいは、ジアステレオマー塩（３）に塩基と水を加えて塩基性水溶液とし、光学活性アミン（２）が固体化する場合は、濾過等の操作によりこれを除き、さらに塩基性水溶液に酸を加え酸性化し、この酸性水層を疎水性溶媒で抽出後、抽出液を濃縮することにより光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が得られる。あるいは、酸性化した際に光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が固体化する場合は、濾過などの操作により光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）が得られる。
【００１５】
あるいは、ジアステレオマー塩（３）を溶媒中、塩基と処理し、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）と塩基との塩が固体化する場合は、これを濾過し、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を塩基との塩として得ることもできる。
光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）の遊離に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、安息香酸などが挙げられる。好ましくは、塩酸、硫酸が挙げられる。酸の使用量はジアステレオマー塩（３）に対し、１〜２００当量が挙げられ、好ましくは１〜２０当量が挙げられる。
光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）の遊離に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；が挙げられる。塩基の使用量はジアステレオマー塩（３）に対して、１〜２００当量が挙げられ、好ましくは１〜２０当量が挙げられる。
【００１６】
ジアステレオマー塩（３）を水と酸、または水と塩基と処理する場合における、使用される水の量は、ジアステレオマー塩（３）の種類あるいは用いる酸または塩基の種類によりことなるが、ジアステレオマー塩（３）に対し、０．１〜２０重量倍が挙げられる。
光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）の抽出に使用される疎水性溶媒としては、例えば、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；
酢酸エチル等、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
クロロホルム、ジクロルメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、
が挙げられる。
（４）の抽出に用いられる溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
（４）の抽出に使用される疎水性溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩（３）の種類、あるいは溶媒の種類等により異なるが、ジアステレオマー塩（３）に対し１〜２００重量倍程度が挙げられる。抽出の際の温度は、通常、水および使用する溶媒の融点〜沸点の範囲から選ばれるが、好ましくは０〜６０℃が挙げられる。
【００１７】
ジアステレオマー塩（３）を溶媒中、酸と処理し、光学活性アミン（２）を酸との塩として固体化の後、濾過等により除き、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を溶液として得るか、または、さらにこの溶液から溶媒を留去し、光学活性トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を得る場合の溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；
酢酸エチル等、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
クロロホルム、ジクロルメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；
水などが挙げられる。
溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましい溶媒は、ジアステレオマー塩（３）の種類等により異なるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類が挙げらる。
【００１８】
溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩（３）の種類、溶媒の種類等により異なるが、ジアステレオマー塩（３）に対し１〜５０重量倍程度が挙げられ、好ましくは、１〜２０重量倍程度が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、安息香酸などが挙げられる。好ましくは、硫酸が挙げられる。
酸の使用量はジアステレオマー塩（３）に対し、０．５〜５当量が挙げられ、好ましくは０．８〜１．２当量が挙げられる。ジアステレオマー塩（３）を溶媒中、酸と処理する際の温度は、通常、使用する溶媒の融点〜沸点の範囲から選ばれる。好ましくは−２０〜８０℃が挙げられる。
例えば、ジアステレオマー塩（３）が（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸  （１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン塩の場合、エタノール中、硫酸と処理すると、（１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンは、その１／２硫酸塩の固体として濾過により除き、回収することができ、（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸はエタノール溶液として得ることができる。
【００１９】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
【化９】
0004219696.tif 000006
ラセミ体のトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（90g）をメタノール（142g）に懸濁し、還流下、（１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（79g）のメタノール（71g）溶液を滴下する。１時間、還流の後、室温（約25℃）まで冷却し、１時間攪拌の後、濾過する。固体をエタノール（210g）で洗浄し、減圧乾燥により、（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン塩を得る。収量69g、収率４１％（ラセミ体に対する収率）。
IR(KBr): 3378br, 2934, 2856, 1679, 1564, 1501, 1416, 1262, 1223, 1113, 1042, 732, 700, 575 cm-1
1H-NMR（300MHz, D2O）δ  1.03 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.04-1.23 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H)
【００２０】
実施例2
【化１０】
0004219696.tif 000007
ラセミ体のトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（10g）、（１R，２S）−（−）−ノルエフェドリン（8.8g）をメタノール（30mL）中、１時間還流の後、室温（約25℃）まで冷却し2時間攪拌の後、濾過する。エタノール（23g）で洗浄し、減圧乾燥により、（Ｓ，Ｓ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸  （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン塩を得る。収量7.25g、収率38％（ラセミ体に対する収率）。
IR(KBr): 3378br, 2934, 2856, 1679, 1564, 1501, 1416, 1262, 1223, 1113, 1042, 732, 700, 575 cm-1
1H-NMR（300MHz, D2O）δ  1.03 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.04-1.23 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H)
【００２１】
実施例３
【化１１】
0004219696.tif 000008
（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸  （１S，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン塩(64.7g)を18%(w/w)塩酸（60.8g）に加え、３０〜４０℃で４時間攪拌する。固体を濾過し、水で洗浄し（２０ｍＬ×４回）、乾燥により（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸を得る。収量19.3g、収率56％、比旋光度［α］D20＝−17.9°（ｃ＝１、アセトン）。濾液と洗液を合わせ、ジエチルエーテルで抽出（１００ｍL×３回）したのち、溶媒を留去することにより残渣を得る。これに水（１０ｍL）を加え、７０℃で３０分攪拌した後、室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、乾燥により、（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸を得る。収量10.0g、収率29％、［α］D20＝−19.9°（ｃ＝１、アセトン）。１番晶と２番晶をあわせた収量29.3g、収率85％。
1H-NMR（300MHz, CD3SOCD3）δ  1.23 (broad, 4H), 1.68 (broad, 2H), 1.91 (broad, 2H), 2.34 (broad, 2H), 12.08 (broad, 2H)
【００２２】
実施例４
【化１２】
0004219696.tif 000009
（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（36.5g）をエタノール（360g）に懸濁し、96％（w／w）硫酸（16.2g）を加え、５時間、還流する。反応終了後、エタノール約340gを蒸留により除き、トルエン297gを加える。水（114g）で洗浄し、5％重炭酸ナトリウム溶液（114g）で洗浄し、さらに水（114g×2回）で洗浄する。有機層を硫酸トリウムで乾燥した後、溶媒留去により、（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。収量46.5g、収率96％。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）δ  1.03 (t, 6H, J=7.2Hz), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 4H)
【００２３】
実施例５
【化１３】
0004219696.tif 000010
実施例１で得た（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン塩（68.5g）をエタノール（270g）に懸濁する。室温で96％（w／w）硫酸（10.8g）を滴下し、滴下終了後、50℃で２時間攪拌する。室温まで冷却の後、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン  1／2硫酸塩を濾過により除く。濾上物は、エタノールで洗浄する（30g×3回）。濾液と洗液を合わせて得られた（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸のエタノール溶液に96％（w／w）硫酸（16.2g）を加え、5時間、還流する。反応終了後、エタノール（約340g）を蒸留により除き、トルエン（297g）を加える。水（114g）で洗浄し、5％重炭酸ナトリウム溶液（114g）で洗浄し、さらに水（114g×2回）で洗浄する。有機層を硫酸トリウムで乾燥した後、溶媒留去により、（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジエチルエステルを得る。収量46.2g、収率95％。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）δ  1.03 (t, 6H, J=7.2Hz), 1.22-1.40 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 4H)
【００２４】
実施例６
【化１４】
0004219696.tif 000011
実施例５で得た（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸ジエチルエステル（46.2g）をトルエン（520g）に溶解し、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの36％（ｗ／ｗ）トルエン溶液（247g）を10〜20℃で滴下し、同温度で５時間攪拌する。反応終了後、37％硫酸（107g）を滴下し、２時間、40℃で攪拌する。不溶物を濾過で除き、濾液を濃縮し、（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジメタノールを固体として得る。収量26.3g、収率80％。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）δ  0.90-1.40 (m, 6H), 1.50-1.82 (m, 4H), 3.30-3.80 (m, 6H)
【００２５】
実施例７
【化１５】
0004219696.tif 000012
実施例６で得た（Ｒ，Ｒ）−トランス−１，２−シクロヘキサンジメタノール（26.3g）をトルエン（1541g）に溶解する。塩化メタンスルホニル（57.5g）を加え、トリエチルアミン（53.1g）を15〜25℃で滴下し、同温度で５時間攪拌する。反応終了後、水を加え洗浄し（394ｇ×2回）、さらに15％食塩水（334ｇ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥の後、トルエンを留去し（約700ｇ）、ジイソプロピルエーテル（320g）を加え、濾過により（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン48gを固体として得る。収率88％。
1H-NMR（300MHz, CDCl3）δ  1.20-1.40 (m, 4H), 1.64-1.90 (m, 6H), 3.04 (s, 6H), 4.10-4.37 (m, 4H)
IR(KBr): 2934, 1362, 1176, 940, 848, 532 cm-1
比旋光度  ［α］Ｄ２０＝−２７．５°（ｃ＝４、酢酸エチル）
【００２６】
実施例８
【化１６】
0004219696.tif 000013
実施例７で得た（１R，２R）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン（75mg）、４−メトキシベンジルアミン（206mg）を６０℃で１時間加熱する。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（1.5mL）を加え、ヘキサン（1.5mL×４回）で抽出する。ヘキサン層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒留去により、（１R，６R）−８−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナンを得る。（収率80%）1H-NMR（300MHz, CDCl3）δ  0.96-1.14 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.66-1.88 (m, 4H), 2.38 (dd, 2H, J=9.4, 10.3Hz), 2.82 (dd, 2H, J=6.6, 9.2Hz), 3.79 (s, 6H), 6.84 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.24(d, J=8.5Hz)IR(neat): 2920, 2850, 1612, 1508, 1242, 1038, 829, 810 cm-1得られた（１R，６R）−８−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナンを光学活性カラムを用いるＨＰＬＣ分析により光学純度を求めたところ、約95%eeであった。
ＨＰＬＣ条件
カラム：  ダイセル社製  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  （10μｍ、内径4.6mm×25cm）
波長：２８０ｎｍ
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン混液（1000:3:0.5）
流速：約1.0mL/min
保持時間：
（１R，６R）−８−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン      約13分
（１S，６S）−８−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン      約10分
【００２７】
参考例１
【化１７】
0004219696.tif 000014
シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（100g）を（水575g）に懸濁し、濃硫酸（硫酸含量約96％）（1330g）を加え、120℃で30時間加熱する。室温（約25℃）まで冷却し、ろ過し、水で洗浄（6回×200g）することにより、粗トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（131g）を得る。水（2000g）に粗トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（131g）を加え、１時間還流する。室温（約25℃）まで冷却し、ろ過し、水（335g）で洗浄し、減圧乾燥により、ラセミ体のトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（90g）を得る。収率80％。
【００２８】
【発明の効果】
本発明により、医農薬の中間体として有用な光学活性トランス−１，２シクロヘキサンジカルボン酸誘導体（４）を工業的に有利に製造することが可能になった。
【００２９】