(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004235103.tif 000093
［式中、Ａは単結合又はＣ≡Ｃを示し；Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ又は窒素原子を示し；ｍは１又は２の数を示し；ｎは１〜５の数を示す］
で表される環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
請求項１記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
請求項１記載の環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項６】
細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
疾患が、アレルギー、喘息、炎症、リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる疾患である請求項６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤として有用な環状ジアミン化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
種々の炎症性疾患において、炎症部位への白血球の浸潤が認められる。例えば、喘息患者の気管支への好酸球の浸潤（Ｏｈｋａｗａｒａ  Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２，４−１２（１９９５））、動脈硬化症の血管へのマクロファージやＴ細胞の浸潤（Ｓａｋａｉ  Ａ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７，３１０−３１６（１９９７））、アトピー性皮膚炎患者（Ｗａｋｉｔａ  Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２１，３３−３９（１９９４））や接触皮膚炎患者の皮膚へのＴ細胞、好酸球の浸潤（Ｓａｔｏｈ  Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，８５−９１（１９９７））、及び慢性関節リウマチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤（Ｔａｋ  ＰＰ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７７，２３６−２４２（１９９５））などが報告されている。
これらの白血球の浸潤は、炎症局所で産生されるサイトカイン、ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起される（Ａｌｂｅｌｄａ  ＳＭ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．８，５０４−５１２（１９９４））。活性化した血流中の白血球は、同じく活性化された血管内皮細胞とローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）又はテータリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）と呼ばれる相互作用を介して、血管内皮細胞と接着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）する。その後、血管内皮を潜り抜け（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）炎症部位へと浸潤する（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７，８２７−８７２（１９９５））。この過程における白血球と血管内皮細胞との接着には、サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するイムノグロブリンスーパーファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１など）、セレクチンファミリー（Ｅ−セレクチンなど）、インテグリンファミリー（ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４など）及びＣＤ４４などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており（臨床免疫，３０，Ｓｕｐｐｌ．１８（１９９８））、病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性が指摘されている。
従って、細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、気管支喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎などのアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、炎症性腸疾患、糖尿病、動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予防薬及び治療薬として有効であると考えられる。事実、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドとなる血管内皮細胞側のＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチンなどに対する抗体が、種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所への浸潤を抑制することが報告されている。例えば、ＶＣＡＭ−１とそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は糖尿病を自然発症するＮＯＤマウスモデルにおいてその発症を遅延することができる（Ｍｉｃｈｉｅ  ＳＡ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３１，６５−８３（１９９８））。また、ＶＬＡ−４、またはＩＣＡＭ−１とそのカウンター受容体ＬＦＡ−１に対する抗体は、モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤を抑制し（Ｅｂｉｈａｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９，２０−２５（１９９９）、Ｗｈｉｔｃｕｐ  ＳＭ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３，１０７−１１３（１９９９））、ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は、マウスＤＳＳ誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させることが報告されている（Ｓｏｒｉａｎｏ  Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０，１５４１−１５５１（２０００））。更に、抗ＶＬＡ−４抗体、抗ＣＤ４４抗体はマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる（Ｚｅｉｄｌｅｒ  Ａ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ２１，２４５−２５２（１９９５））。また、これらの細胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎症組織への浸潤の抑制が観察される（Ｂｅｎｄｊｅｌｌｏｕｌ  Ｆ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９，５７−６３（２０００）、Ｗｏｌｙｎｉｅｃ  ＷＷ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８，７７７−７８５（１９９８）、Ｂｕｌｌａｒｄ  ＤＣ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７，３１５３−３１５８（１９９６））。
しかしながら、抗体類を用いた開発には、抗体がペプチド性高分子であるため、経口投与が困難であるだけでなく、抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の可能性が問題点として考えられる。
これに対して、経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物が報告されている。ベンゾチオフェン誘導体（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ＤＨ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４５９７−４６１４（１９９５））、ナフタレン誘導体（特開平１０−１４７５６８号公報）、ヒドロキシ安息香酸誘導体（特開平１０−１８２５５０号公報）、リグナン類（特開平１０−６７６５６号公報）、２−置換ベンゾチアゾール誘導体（特開２０００−０８６６４１号公報）、縮合ピラジン化合物（特開２０００−３１９２７７号公報）、２，６−ジアルキル−４−シリル−フェノール（特表２０００−５０９０７０号公報）等であるが、必ずしも十分に目的を達成していない状況である。特開平９−１４３０７５号公報、特開平１１−９２２８２号公報に記載されている環状ジアミン化合物においては、十分な細胞接着阻害作用を示すものではなく、更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、さらに優れた抗喘息作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用、抗動脈硬化作用及び抗炎症作用を有する物質を提供することを目的とする。
発明の開示
かかる実情に鑑み、本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得るべく鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表される化合物が、優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗リウマチ剤、抗動脈硬化剤、抗炎症剤とて有用であることを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0004235103.tif 000002
［式中、Ａは単結合又はＣ≡Ｃを示し；Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ又は窒素原子を示し；ｍは１又は２の数を示し；ｎは１〜５の数を示す］
で表される環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、本発明は上記環状ジアミン化合物、その酸付加塩又はこれらの水和物の有効量を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、細胞接着及び／又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）中、Ａは単結合又はＣ≡Ｃを示す。Ｘ及びＹは、それぞれＣＨ又は窒素原子を示す。従って、このＸ及びＹを含む環は、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環である。ｍは１又は２を示し、ｎは１〜５の数を示すが、ｎは１〜３の数が好ましい。
本発明化合物（１）の酸付加塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
0004235103.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ］
すなわち、カルボン酸類（２）又はアルデヒド体（３）を還元してアルコール体（４）を得、これにハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させて化合物（５）とし、当該化合物（５）と環状ジアミンを縮合させることにより、本発明化合物（１）が得られる。
Ｒ２で示されるハロゲン原子としては塩素原子又は臭素原子が挙げられる。アルキルスルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基が挙げられ、アリールスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
カルボン酸類（２）又はアルデヒド体（３）の還元反応は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中−２０℃より室温、好ましくは０℃から室温にて、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、数秒間から数時間、好ましくは３０分間反応させることにより行なわれる。
アルコール体（４）のハロゲン化に用いるハロゲン化剤としては、塩化チオニル等が挙げられる。一方、アルキルスルホニル化剤としてはメタンスルホニルクロリド等が、アリールスルホニル化剤としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が用いられる。アルコール体（４）のハロゲン化又はスルホニルオキシ化は、例えば、塩化チオニルの場合は、アルコール体（４）をクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、一方、塩化メタンスルホニル等の場合は、アルコール体（４）をトリエチルアミン又はピリジン等の塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ピリジン等の溶媒中、−２０℃より室温、好ましくは０℃から室温で、１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することにより行なわれる。
化合物（５）と環状ジアミンとの縮合反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム等の塩基存在下室温から１００℃、好ましくは５０℃にて、１時間から数日間、好ましくは５時間撹拌することにより行なわれる。
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
かくして得られる本発明化合物（１）、その酸付加塩又は溶媒和物は、後記実施例に示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、ヒトを含む動物の喘息、アレルギー、リウマチ、動脈硬化、炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としてはバニリン等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような海面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して、本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
製造例１
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
0004235103.tif 000004
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６３９ｍｇ）と２−ブロモ安息香酸エチル（４７９ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、２Ｍ−炭酸ナトリウム（６ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下９０℃にて一夜撹拌し、酢酸エチルを加えて有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：６５５ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
製造例２
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
0004235103.tif 000005
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（６５５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃、アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム（８０ｍｇ）を加え、そのまま０℃にて１時間撹拌した。反応液に少量の水、続いて硫酸ナトリウムを加えて、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標記化合物を得た。
収量：６３０ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
製造例３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
0004235103.tif 000006
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（６３０ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し０℃にて塩化チオニル（０．１５３ｍＬ）を加え、３０分後室温に戻し４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量：６１５ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ）
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］ピペラジン・２塩酸塩の合成：
0004235103.tif 000007
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（２９８ｍｇ）とピペラジン（４３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物の遊離塩基を得た。このものを酢酸エチルに溶解後、４Ｍ−塩化水素の酢酸エチル溶液を加えて２塩酸塩とした。
収量：２３８ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．９５（ｂｒ，８Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），６．５９（ｓ，４Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９８［Ｍ＋］
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］ホモピペラジン・２塩酸塩の合成：
0004235103.tif 000008
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（３０７ｍｇ）とホモピペラジン（５３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物の遊離塩基を得た。このものを実施例１と同様に２塩酸塩に変換した。
収量：１８１ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，１２Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），６．５８（ｓ，４Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１２［Ｍ＋］
製造例４
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
0004235103.tif 000009
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３．７ｇ）と３−ブロモ安息香酸エチル（４．０２ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：５．０９ｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ），８．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
製造例５
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
0004235103.tif 000010
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（５．０９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４．２５ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
製造例６
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
0004235103.tif 000011
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．２１ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８９３ｍｇ（６９．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000012
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１２０ｍｇ）とピペラジン（１７ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：７８ｍｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｂｒ，８Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（ｂｒ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６７１［Ｍ＋］
実施例４
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000013
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（１８４ｍｇ）とホモピペラジン（５２ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１５９ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），６．７９（ｓ，４Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６８５［Ｍ＋］
製造例７
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチルの合成：
0004235103.tif 000014
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．０１ｇ）と４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２．９９ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
製造例８
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコールの合成：
0004235103.tif 000015
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸エチル（２．９９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．８３ｇ（７１％）
製造例９
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリドの合成：
0004235103.tif 000016
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．８３ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．６５ｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例５
Ｎ，Ｎ′−ビス［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］ピペラジン・２メタンスルホン酸塩の合成：
0004235103.tif 000017
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（４４２ｍｇ）とピペラジン（６５ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物の遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解しメタンスルホン酸を加えて標記化合物を得た。
収量：３６０ｍｇ（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．４９（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，８Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），６．９１（ｓ，４Ｈ），７．５３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：５９８［Ｍ＋］
実施例６
Ｎ，Ｎ′−ビス［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジル］ホモピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235103.tif 000018
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンジルクロリド（８５ｍｇ）とホモピペラジン（８３ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、標記化合物の遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解しマレイン酸を加えて標記化合物を得た。
収量：２２４ｍｇ（３２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１４（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１２Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），６．１３（ｓ，４Ｈ），６．９１（ｓ，４Ｈ），７．４９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１２［Ｍ＋］
製造例１０
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000019
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６９４ｍｇ）と２−クロロニコチン酸エチル（６０８ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７９９ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８９（ｓ，９Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
製造例１１
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000020
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（４６８ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：２９３ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，９Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
製造例１２
３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000021
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９３ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３１１ｍｇ（理論量）
実施例７
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000022
３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２４１ｍｇ）とピペラジン（３５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９６ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（ｂｒ，８Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
実施例８
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000023
３−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（３１１ｍｇ）とホモピペラジン（５３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１５９ｍｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６ｈｚ，１．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例１３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000024
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１５．２９ｇ）と２−クロロイソニコチン酸エチル（１３．３９ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１９．３６ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ）
製造例１４
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000025
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソニコチン酸エチル（１７．２１ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１１．７８ｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例１５
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000026
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８．２６ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７．７８ｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例９
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000027
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１００ｍｇ）とピペラジン（１５ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９３ｍｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｂｒ，８Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（ｓ，４Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
実施例１０
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000028
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１００ｍｇ）とホモピペラジン（１７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１０１ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），７．２４（ｂｒ，６Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例１６
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000029
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（６．３６ｇ）と５−ブロモニコチン酸エチル（６．９０ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：７．１９ｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
製造例１７
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000030
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（７．１９ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３．８３ｇ（６１．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
製造例１８
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000031
３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２．８５ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．９７ｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
実施例１１
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000032
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７０ｍｇ）とピペラジン（１０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：４７ｍｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｂｒ，８Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
実施例１２
Ｎ，Ｎ′−ビス［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000033
３−クロロメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（７０ｍｇ）とホモピペラジン（１２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：５６ｍｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．７６（ｓ，４Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例１９
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピコリン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000034
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（８３７ｍｇ）と６−クロロピコリン酸エチル（７３３ｍｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：９２９ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ）
製造例２０
２−ヒドロキシメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000035
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピコリン酸エチル（９２９ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：６９８ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
製造例２１
２−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000036
２−ヒドロキシメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６９８ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７２７ｍｇ（９９％）
実施例１３
Ｎ，Ｎ′−ビス［［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジン・２マレイン酸塩の合成：
0004235103.tif 000037
２−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（３５３ｍｇ）とピペラジン（５２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解し、マレイン酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量：４０３ｍｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：３．１４（ｓ，８Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），６．１１（ｓ，４Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，４Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，４Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
実施例１４
Ｎ，Ｎ′−ビス［［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ホモピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235103.tif 000038
２−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（３７４ｍｇ）とホモピペラジン（６４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解し、フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量：２９３ｍｇ（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．８６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９４（ｓ，４Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例２２
４−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドの合成：
0004235103.tif 000039
４−ブロモピリジン・塩酸塩（２．８８ｇ）、炭酸カリウム（２．４６ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加え３０分間撹拌後、３−クロロ過安息香酸（５．１１ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。さらに３−クロロ過安息香酸（３．０ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、撹拌し不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し標記化合物を得た。
収量：２．２５ｇ（８７％）
製造例２３
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシドの合成：
0004235103.tif 000040
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．４９ｇ）と４−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド（２．２５ｇ）とを製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：２．６９ｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
製造例２４
２−クロロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000041
０℃にて４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２７ｍｇ）にオキシ塩化リン（２ｍＬ）を加え１００℃にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標記化合物を得た。
収量：２２ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
製造例２５
２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000042
アルゴン雰囲気下塩化ニッケル（３．０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加え０℃とした。０．９３Ｍ−ブロモメチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．３８ｍＬ）をゆっくりと滴下し、次に２−クロロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。１０分間０℃で撹拌後、７０℃にて１．５時間撹拌した。０℃にて少量の希塩酸を加え酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３５ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
製造例２６
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸の合成：
0004235103.tif 000043
２−メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８３０ｍｇ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し二酸化セレン（８５２ｍｇ）を加え１２０℃にて３日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をメタノール−クロロホルムに溶解しヘキサンを加えて沈殿させて、標記化合物を得た。
収量：５８７ｍｇ（６４％）
製造例２７
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルの合成：
0004235103.tif 000044
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（５８７ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（５８３ｍｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５４３ｍｇ（８８％）
製造例２８
２−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000045
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（５４３ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４２９ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例２９
２−クロロメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000046
２−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（４２９ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：３７４ｍｇ（８２％）
実施例１５
Ｎ，Ｎ′−ビス［［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000047
２−クロロメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１９５ｍｇ）とピペラジン（２８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１５０ｍｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（ｂｒ，８Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．８２（ｓ，４Ｈ），７．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
実施例１６
Ｎ，Ｎ′−ビス［［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000048
２−クロロメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１９５ｍｇ）とホモピペラジン（３２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１７７ｍｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，８Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例３０
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000049
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．１６ｇ）と６−クロロニコチン酸エチル（１．０２ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．４２ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），９．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
製造例３１
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000050
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチン酸エチル（６５８ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８２ｍｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｓ，２．３Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
製造例３２
５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000051
５−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６８５ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７１７ｍｇ（理論量）
実施例１７
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000052
５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９４ｍｇ）とピペラジン（４３ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１９８ｍｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｂｒ，８Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），，７．３６（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６００［Ｍ＋］
実施例１８
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−５−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000053
５−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２９４ｍｇ）とホモピペラジン（５０ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１５３ｍｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７１（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１４［Ｍ＋］
製造例３３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−カルボアルデヒドの合成：
0004235103.tif 000054
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（１．０１ｇ）をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（純度８５％、３．７８ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、さらに活性二酸化マンガン（純度８５％、３．７８ｇ）を追加し、一夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５０７ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．１Ｈｚ），８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．１Ｈｚ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
製造例３４
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］プロペン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000055
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−カルボアルデヒド（５０７ｍｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（５７０μＬ）とをｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３８ｍｇ）を加えた。混合物を還流下３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５７９ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例３５
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］プロピオン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000056
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］プロペン酸エチル（５７９ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し標記化合物を得た。
収量：５２１ｍｇ（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
製造例３６
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000057
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］プロピオン酸エチル（５２１ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８６ｍｇ（理論量）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．７Ｈｚ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．７Ｈｚ）
製造例３７
４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000058
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（４８６ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１８６μＬ）とトリエチルアミン（４００μＬ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：５４９ｍｇ（９０％）
実施例１９
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］プロピル］ピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235103.tif 000059
４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２５９ｍｇ）とピペラジン（２９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物の遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解し、フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量：１１４ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７９−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（ｓ，８Ｈ），２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１２Ｈ），６．６３（ｓ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．３４（ｓ，４Ｈ），７．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．７Ｈｚ），８．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．７Ｈｚ）ｍ／ｚ（ＥＩ）：６５４［Ｍ＋−２］
実施例２０
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］プロピル］ホモピペラジン・２フマル酸塩の合成：
0004235103.tif 000060
４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（２６１ｍｇ）とホモピペラジン（３４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物の遊離塩基を得た。このものをメタノールに溶解し、フマル酸を加えて標記化合物へと変換した。
収量：６６ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．７９−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．７４（ｓ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），６．６１（ｓ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３４（ｓ，４Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６６８［Ｍ＋−２］
製造例３８
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成：
0004235103.tif 000061
３−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（９５８ｍｇ）を製造例３３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：５６１ｍｇ（５９％）
製造例３９
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］プロペン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000062
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（５１７ｍｇ）を製造例３４と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７４０ｍｇ（理論量）
製造例４０
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］プロピオン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000063
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］プロペン酸エチル（７４０ｍｇ）を製造例３５と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１６７ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，９Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ）
製造例４１
３−（３−ヒロドキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000064
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］プロピオン酸エチル（１６７ｍｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１３５ｍｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
製造例４２
３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000065
３−（３−ヒロドキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（６４ｍｇ）を製造例３７と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：８０ｍｇ（理論量）
実施例２１
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］プロピル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000066
３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン（８０ｍｇ）とピペラジン（９ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１４ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１２Ｈ），２．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，１８Ｈ），６．６６（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６５４［Ｍ＋−２］
製造例４３
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−４−カルボン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000067
３，４，５−トリメトキシフェニルアセチレン（１．８０ｇ）、２−クロロイソニコチン酸エチル（２．０８ｇ）、ヨウ化銅（７１ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）とトリエチルアミン（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０）（１３１ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下４５℃にて４時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し２Ｍ−塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１．５０ｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例４４
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−４−カルボン酸の合成：
0004235103.tif 000068
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−４−カルボン酸エチル（１．４０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し水酸化リチウム水和物（１８９ｍｇ）を加えて室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸で中和した。氷冷後析出した結晶をろ取し、標記化合物を無色結晶として得た。
収量：１．２１ｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例４５
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000069
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−４−カルボン酸（９０ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解しアルゴン雰囲気下０℃にてトリエチルアミン（３５ｍｇ）を加えた。次にクロロギ酸エチル（３４ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮後、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し標記化合物を得た。
収量：８５ｍｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例４６
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジンの合成：
0004235103.tif 000070
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン（４８３ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：４８４ｍｇ（９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例２２
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000071
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン（２５４ｍｇ）とピペラジン（３１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：１８２ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（ｂｒ，８Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．８５（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６４８［Ｍ＋］
実施例２３
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−４−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000072
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン（２３０ｍｇ）とホモピペラジン（３２ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：６７ｍｇ（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，８Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．８５（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）６６２［Ｍ＋］
製造例４７
４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンの合成：
0004235103.tif 000073
４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチルピリミジン（３．０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）とアンモニア水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。ラネーニッケル（Ｒ＝１００、ウェットタイプ、６．０ｇ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗結晶をクロロホルム−エーテルで再結晶し目的化合物を得た。
収量：１．２０ｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）
製造例４８
４−クロロ−６−メチルピリミジンの合成：
0004235103.tif 000074
４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン（７８２ｍｇ）を塩化ホスホリル（６．６ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。氷水に反応液を滴下し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得た。
収量：９１３ｍｇ（理論量）
製造例４９
４−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000075
４−クロロ−６−メチルピリミジン（９１３ｍｇ）と３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．７３ｇ）とを製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：９２０ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
製造例５０
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボアルデヒドの合成：
0004235103.tif 000076
４−メチル−６−（３、４、５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（９２０ｍｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（７８４ｍｇ）を加え１０５℃で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：４９２ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
製造例５１
４−ヒドロキシメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000077
６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボアルデヒド（３６４ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を氷冷下で加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：３３９ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）
製造例５２
４−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000078
４−ヒドロキシメチル−６−（３、４、５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（３３９ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を氷冷下滴下し１時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：１７４ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
実施例２４
Ｎ，Ｎ′−ビス［［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000079
４−クロロメチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（１２６ｍｇ）とピペラジン（１８ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：９９ｍｇ（７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（ｂｒ，８Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９８（ｓ，１２Ｈ），７．３７（ｓ，４Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０２［Ｍ＋］
製造例５３
２−ブロモ−４−メチルピリミジンの合成：
0004235103.tif 000080
２−アミノ−４−メチルピリミジン（６．５ｇ）を少量の水に溶解し、氷冷下濃塩酸（３０ｍＬ）を滴下した。さらに水に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ）を滴下し２時間撹拌した。水に溶解した臭化ナトリウム（３０．６ｇ）を滴下し、室温まで昇温し４時間撹拌した。酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：９３０ｍｇ（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５４
４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000081
２−ブロモ−４−メチルピリミジン（１．５ｇ）と３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．８３ｇ）を製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：１．４９ｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７７（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボアルデヒドの合成：
0004235103.tif 000082
４−メチル−２−（３、４、５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（１．６ｇ）を製造例５０と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．５７ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７６（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）
製造例５６
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000083
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボアルデヒド（１．２７ｇ）を製造例５１と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．００ｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（ｂｒ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
製造例５７
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000084
４−ヒドロキシメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（１．００ｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：１．０５ｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７７（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例２５
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000085
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（３００ｍｇ）とピペラジン（４４ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２００ｍｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｂｒ，８Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６９（ｓ，４Ｈ），８．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０２［Ｍ＋］
実施例２６
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル］ホモピペラジンの合成：
0004235103.tif 000086
４−クロロメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（３００ｍｇ）とホモピペラジン（５１ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２６９ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８３（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７０（ｓ，４Ｈ），８．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６１６［Ｍ＋］
製造例５８
２−メチルチオ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルの合成：
0004235103.tif 000087
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０ｇ）と３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２．７３）とを製造例１と同様に反応させ、標記化合物を得た。
収量：３．０７ｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７７（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）
製造例５９
５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000088
２−メチルチオ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．５１ｇ）を製造例２と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７２０ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，９Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）
製造例６０
５−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000089
５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（１．７５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）とアンモニア水（５ｍＬ）の混合溶液に溶解した。ラネーニッケル（Ｒ＝１００、ウェットタイプ、１７．０ｇ）を加え、９０℃で２時間３０分撹拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物を得た。
収量：８２７ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（ｓ，９Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）
製造例６２
５−クロロメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンの合成：
0004235103.tif 000090
５−ヒドロキシメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（８２７ｍｇ）を製造例３と同様に処理し、標記化合物を得た。
収量：７５７ｍｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）
実施例２７
Ｎ，Ｎ′−ビス［［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］メチル］ピペラジンの合成：
0004235103.tif 000091
５−クロロメチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン（２５０ｍｇ）とピペラジン（３７ｍｇ）とを実施例１と同様に反応させ、標記化合物を遊離塩基として得た。
収量：２２１ｍｇ（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｂｒ，８Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，１８Ｈ），７．１７（ｓ，４Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＩ）：６０２［Ｍ＋］
試験例１
（細胞接着阻害作用）
ロス（Ｒｏｓｓ）らの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，８５３７−８５４３（１９９２））を参考にして行った。すなわち、ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を４８穴プレートでコンフルエントになるまで培養後、ＩＬ−１β又はＴＮＦαを添加した。添加５時間後にＰＫＨ２（大日本製薬社製）にて蛍光標識したヒト単球／組織球由来細胞であるＵ９３７を各ウェルに１×１０６細胞添加した。１時間室温で静置後、接着していないＵ９３７を洗い出し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で細胞を溶解して、残存している蛍光強度を測定した（励起波長４８５ｎｍ，測定波長５３０ｎｍ）。ＨＵＶＥＣはＥＧＭ−２（三光純薬）で、また、Ｕ９３７は１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０にて培養した。ＨＵＶＥＣへの薬物の添加はＩＬ−１β又はＴＮＦα添加時に、Ｕ９３７へは細胞接着試験の２４時間前に行なった。阻害活性は、Ａ＝（薬物無添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｂ＝（薬物無添加で無刺激のＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）、Ｃ＝（薬物添加でＩＬ−１β又はＴＮＦα刺激したＨＵＶＥＣへのＵ９３７の接着細胞数）であるとき、［１００−（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）×１００（％）］として算定した。この結果を表１に示す。対照化合物として、特開平９−１４３０７５号公報の試験化合物１及び特開平１１−９２３８２号公報のジラゼプを同時に評価した。
0004235103.tif 000092
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン                    ３０ｍｇ
微結晶セルロース                                          ３０ｍｇ
乳糖                                                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ３ｍｇ
全量                                                      ９３ｍｇ
上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
製剤例２（錠剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン                        ３０ｍｇ
でん粉                                                        ４４ｍｇ
でん粉（のり用）                                            ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                          ２０ｍｇ
全量                                                        １００ｍｇ
上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例３（注射剤）
Ｎ，Ｎ′−ビス［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペラジン（１００ｍｇ）及び塩化ナトリウム（９００ｍｇ）を約８０ｍＬの注射用蒸留水に溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総量１００ｍＬにする。これを無菌濾過した後遮光アンプル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明化合物（１）は優れた細胞接着及び細胞浸潤の阻害作用を有し、アレルギー、喘息、リウマチ、動脈硬化、炎症症等の予防又は治療薬として有用である。