(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）無水カフェイン、（ｂ）該無水カフェインの１重量部に対して１／１５重量部以上のメントール（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、並びに（ｃ）該メントールの１重量部に対して１重量部以上のステビア抽出物及び１重量部以上のアスパルテーム、を含有することを特徴とするチュアブル錠。
【請求項２】
（ａ）無水カフェイン、（ｂ）該無水カフェインの１重量部に対して１／１５重量部以上のメントール（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、並びに（ｃ）該メントールの１重量部に対して１重量部以上のステビア抽出物及び１重量部以上のアスパルテーム、を含有することを特徴とする散剤。
【請求項３】
（ａ）無水カフェイン、（ｂ）該無水カフェインの１重量部に対して１／１５重量部以上のメントール（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、並びに（ｃ）該メントールの１重量部に対して１重量部以上のステビア抽出物及び１重量部以上のアスパルテーム、を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
（ａ）アスコルビン酸カルシウムを１５重量部、パントテン酸カルシウムを５／３重量部、硝酸チアミンを５／６重量部、リボフラビンを０．５重量部、塩酸ピリドキシンを７／６重量部、ニコチン酸アミドを２５／６重量部、及びフマル酸第一鉄を２．５重量部含有し、（ｂ）メントールを５／６重量部以上含有し（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、さらに（ｃ）ステビア抽出物及びアスパルテームを各々５／６重量部以上含有することを特徴とする全量１００重量部のチュアブル錠。
【請求項５】
（ａ）パントテン酸カルシウムを５／３重量部、硝酸チアミンを５／６重量部、リボフラビンを０．５重量部、塩酸ピリドキシンを７／６重量部、ニコチン酸アミドを２５／６重量部、及びピロリン酸第二鉄を４０／３重量部含有し、（ｂ）メントールを５／６重量部以上含有し（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、さらに（ｃ）ステビア抽出物及びアスパルテームを各々５／６重量部以上含有することを特徴とする全量１００重量部のチュアブル錠。
【請求項６】
（ａ）塩酸メクリジン、（ｂ）該塩酸メクリジンの１重量部に対して１／１５重量部以上のメントール（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、並びに（ｃ）該メントールの１重量部に対して１重量部以上のステビア抽出物及び１重量部以上のアスパルテーム、を含有することを特徴とするチュアブル錠。
【請求項７】
（ａ）無水カフェインを５／３重量部、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンを１／６重量部、塩酸メチルエフェドリンを５／３重量部、アセトアミノフェンを２５重量部、及びリン酸ジヒドロコデインを２／３重量部含有し、（ｂ）メントールを５／６重量部以上含有し（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、（ｃ）ステビア抽出物及びアスパルテームを各々５／６重量部以上含有することを特徴とする全量１００重量部のチュアブル錠。
【請求項８】
（ａ）無水カフェインを１２．５重量部、マレイン酸カルビノキサミンを１重量部、及び塩酸フェニルプロパノールアミンを７．５重量部含有し、（ｂ）メントールを５／６重量部以上含有し（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、（ｃ）ステビア抽出物及びアスパルテームを各々５／６重量部以上含有することを特徴とする全量１００重量部のチュアブル錠。
【請求項９】
（ａ）ウルソデオキシコール酸を１０／３重量部、ゲンチアナ末を２．５重量部、ショウキョウ末を１０／３重量部、センブリ末を５／３重量部、及びホップ乾燥エキス末を５／３重量部含有し、（ｂ）メントールを５／６重量部以上含有し（ただし、該メントールの配合量は製剤中０．１〜５重量％である。）、（ｃ）ステビア抽出物及びアスパルテームを各々５／６重量部以上含有することを特徴とする全量１００重量部のチュアブル錠。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、苦味などの不快な味が簡易にマスキングされた経口用固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口用固形製剤の分野において、苦味などの不快な味をマスキングする技術としては、甘味剤や香料の配合や錠剤にしてフィルムコーティングや糖衣を施すなどの方法があった。
【０００３】
しかしながら、苦味などの不快な味を有する薬物を含有させて口腔内速崩壊錠やチュアブル錠などを製造した場合には、フィルムコーティングや糖衣は意味をなさず、また、甘味剤や香料の配合によっては充分に不快な味をマスキングすることはできなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、苦味などの不快な味を有する薬物を含有させて口腔内速崩壊錠やチュアブル錠などを製造した場合に、口中に蔓延する不快な味を簡易にマスキングする技術の開発が待たれていた。
【０００５】
本発明は、苦味などの不快な味を簡易にマスキングした経口用固形製剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、不快な味を有する薬物に対して一定量のメントールおよび特定の甘味剤を配合することにより、苦味などの不快な味が著しく減殺されることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、（ａ）不快な味を有する成分、（ｂ）メントール、並びに（ｃ）ステビア抽出物、アスパルテーム、グリチルリチン酸およびサッカリンからなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤、を含有することを特徴とする経口用固形製剤である。
【０００８】
本発明における不快な味とは、いわゆる苦味に限らず、辛味、エグ味、渋味、収斂味など、口中に蔓延することにより服用感の悪化を招く味であれば特に限定されるものではない。この様な不快な味を有する成分としては、アスコルビン酸カルシウム、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノフィリン、イブプロフェン、ウルソデオキシコール酸、エノキサシン、エリスロマイシン、塩化ベルベリン、塩酸アルプレノロール、塩酸エチレフリン、塩酸キニーネ、塩酸クロブチノール、塩酸クロルプロマジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸タランピシリン、塩酸チクロピジン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸バカンピシリン、塩酸パパベリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フルスルチアミン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、塩酸ベンジダミン、塩酸メクリジン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ラニチジン、塩酸ロペラミド、カフェイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クエン酸イソアミニル、クエン酸カルベタペンタン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、ケトプロフェン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジアゼパム、ジギトキシン、ジクロフェナクナトリウム、ジプロフィリン、シメチジン、ジメンヒドリナート、臭化プロパンテリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ステアリン酸エリスロマイシン、スピロノラクトン、スルピリン、セファクロル、タンニン酸オキセラジン、テオフィリン、テガフール、トラネキサム酸、トルメチンナトリウム、ニコチン酸アミド、バルプロ酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、ビタミンＢ１（例えば、硝酸チアミン、フルスルチアミンなど）、ビタミンＢ２（例えば、リボフラビン、酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなど）、鉄化合物（例えば、ピロリン酸第二鉄、フマル酸第一鉄など）、フェノバルビタール、フルフェナム酸、ブロムワレリル尿素、ホパンテン酸カルシウム、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、カフェイン、メキタジン、リドカイン、硫酸キニジン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ジメモルファン、生薬（例えば、オウレン、ゲンチアナ、コウボウ、ショウキョウ、センプリ、ダイオウ、ホップなど）などが挙げられる。これらの不快な味を有する成分は、１種配合されていてもよく、また２種以上配合されていてもよい。
【０００９】
本発明のメントールとしては、Ｌ−メントールおよびＤＬ−メントールが好ましい。
【００１０】
メントールの配合量は、配合する不快な味を有する成分の種類と量を特定すれば自ずとその下限値が定まってくるものであり、また、メントール自体が強い刺激性を有するため、その配合量には上限がある。通常、製剤中０．１〜５重量％である。
【００１１】
本発明の甘味剤としては、高甘味度の甘味剤が好ましく、このような甘味剤としては、例えば、ステビア抽出物、アスパルテーム、グリチルリチン酸およびサッカリンが挙げられる。ここで、グリチルリチン酸およびサッカリンには塩が含まれ、グリチルリチン酸の塩としてはグリチルリチン酸二カリウムが好ましく、サッカリンの塩としてはナトリウム塩が好ましい。
【００１２】
これらの甘味剤は、単独で配合してもよく、２種以上を組み合わせて配合してもよい。特に、ステビア抽出物、グリチルリチン酸、サッカリンのいずれか１種とアスパルテームを組み合わせて配合した場合のマスキング効果は、甘味剤を単独で配合した場合あるいは他の甘味剤の組み合わせによる場合よりも顕著なマスキング効果を発揮する。
【００１３】
ここで、ステビア抽出物としては天然のステビア抽出物の他にこれらの糖転移物も含まれ、例えばリバウディオサイドＡ、リバウディオサイドＢ、リバウディオサイドＣ、リバウディオサイドＤ、リバウディオサイドＥおよびα−グルコシルステビオシドが挙げられる。
【００１４】
アスパルテーム、グリチルリチン酸（グリチルリチン酸のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩など）、サッカリン（サッカリンのナトリウム塩、アンモニウム塩など）は、甘味剤または矯味剤として一般に用いられているものである。
【００１５】
【００１６】
本発明の甘味剤の配合量は、メントール１重量部に対して通常０．１〜２０重量部であり、薬物の不快な味を充分にマスキングし、かつ、メントールの刺激を緩和するという点では、０．２〜１０重量部が好ましい。ここに規定する甘味剤の配合量は必要十分量を掲げたものであって、通常の賦形剤の用途で規定量以上の甘味剤を配合しても本発明の効果が特に損なわれるものではない。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の不快な味のマスキング技術は、口中で崩壊または溶解し、口中に苦味など薬物の不快な味が蔓延する経口用固形製剤であればその剤形に特に限定されることなく適用できる。このような経口用固形製剤としては、例えば口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤、口中で速やかに崩壊または溶解する顆粒剤若しくは散剤が挙げられる。
【００１８】
本発明の口腔内速崩壊錠または口腔内速溶解錠とは、口腔内で速やかに崩壊または溶解する性質を有する錠剤である。これらは、例えば、不快な味を有する成分およびステビア抽出物などの甘味剤をマンニトールのような糖アルコール、結晶セルロース、クロスポビドンのような崩壊剤などと共に混合し、流動層造粒して得られた顆粒にメントールを添加混合して圧縮成型することにより製造することができる。
【００１９】
本発明のチュアブル錠は、チュアブル錠を製造する一般的な方法により製造することができるが、例えば、不快な味を有する成分および甘味剤を含有する賦形剤を混合、造粒、乾燥した後にメントールを添加混合して得られた顆粒を咀嚼するに適した硬度となるように圧縮成型することにより製造することができる。トローチ剤やドロップ剤もこれらを製造する一般的な方法により製造することができる。
【００２０】
さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、乳糖、デンプン、結晶セルロース、糖アルコールなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースカルシウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、香料、色素および矯味剤などを適宜に配合することができる。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００２２】
（実施例１〜７）
【００２３】
【表１】
0004300652.tif 000002
【００２４】
Ｌ−メントール、ステアリン酸マグネシウムを除いた表１記載の各成分を秤量し、混合、粉砕（ヤリヤ粉砕機、ヤリヤ機械社製）して得られた混合粉末を、結合剤として水を用いて攪拌造粒（バーチカルグラニュレーターＶＧ−５、パウレック社製）、流動乾燥（ＦＬＯ−１、フロイント社製）した。得られた顆粒に乳鉢で粉砕したＬ−メントールとステアリン酸マグネシウムを処方量加えて均一に混合し、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵ、菊水製作所社製）を用いて、錠径１０ｍｍφ、１錠重量４００ｍｇのチュアブル錠を得た。これらを順次実施例１〜７とした。
【００２５】
（比較例１〜９）
表１に記載の実施例１〜７において、Ｌ−メントールの替わりにマンニトールを増量した処方で、実施例１〜７に準拠し１錠重量４００ｍｇのチュアブル錠を得た。これらを順次比較例１〜７とした。
また、実施例１において、ステビアの替わりにマンニトールを増量した処方で、実施例１に準拠し１錠重量４００ｍｇのチュアブル錠を得た。これを比較例８とした。
また、実施例１において、ステビアとマンニトールの替わりにショ糖を増量した処方で、実施例１に準拠し１錠重量４００ｍｇのチュアブル錠を得た。これを比較例９とした。
【００２６】
（実施例８〜１０）
表２に本発明の製剤の処方である実施例８〜１０を示した。
【００２７】
【表２】
0004300652.tif 000003
【００２８】
これらの処方に関して、実施例１に準拠し、１錠重量４００ｍｇのチュアブル錠を得た。これらを順次実施例８〜１０とした。
【００２９】
（比較例１０）
実施例８において、Ｌ−メントールの替わりにマンニトールを増量した処方で、実施例８に準拠し１錠重量４００ｍｇのチュアブル錠を得た。これを比較例１０とした。
【００３０】
（実施例１１）
実施例８の打錠前顆粒を１包内容量８００ｍｇになるように分包し、散剤を得た。これを実施例１１とした。
【００３１】
（実施例１２）
表３に本発明の製剤の処方である実施例１２を示した。
【００３２】
【表３】
0004300652.tif 000004
【００３３】
Ｌ−メントール、ステアリン酸マグネシウムを除いた上記の各成分を秤量し混合、粉砕して得られた混合粉末を、結合剤として水を用いて流動層造粒、乾燥（ＦＬＯ−１、フロイント社製）した。得られた顆粒に乳鉢で粉砕したｌ−メントールとステアリン酸マグネシウムを処方量加えて均一に混合し、ロータリー式打錠機を用いて、錠径１１ｍｍφ、１錠重量４００ｍｇ、崩壊時間２０秒の口腔内速崩壊錠を得た。これを実施例１２とした。
【００３４】
（実施例１３〜１８）
表４に本発明の製剤の処方である実施例１３〜１８を示した。Ｌ−メントール、ステアリン酸マグネシウムを除いた各成分を秤量し混合、粉砕して得られた混合粉末を結合剤として水を用いて攪拌造粒、流動乾燥した。得られた顆粒に乳鉢で粉砕したＬ−メントールとステアリン酸マグネシウムを処方量加えて均一に混合し、ロータリー式打錠機を用いて、表４に示した錠径、１錠重量のチュアブル錠を得た。これらを順次実施例１３〜１８とした。
【００３５】
【表４】
0004300652.tif 000005
【００３６】
[官能評価試験]
実施例および比較例で得られたチュアブル錠、散剤、口腔内速崩壊錠について、計１０名のパネラーにより苦味（エグ味）の官能評価試験を実施した。
試験結果を表５に示す。なお、官能評価は、苦味（エグ味）の強さを以下の基準により数値化して比較した。
苦味の評価
苦くない      １点
少し苦い      ２点
苦い          ３点
非常に苦い    ４点
【００３７】
【表５】
0004300652.tif 000006
【００３８】
実施例１〜７と比較例１〜１０の比較から、無水カフェイン由来の苦味は、メントール、並びにステビア抽出物、アスパルテーム、グリチルリチン酸またはその塩およびサッカリンまたはその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤を配合した場合にのみマスキングできることが判った。また、実施例８〜１０と実施例１〜７との比較から、甘味剤として特に、ステビア抽出物、グリチルリチン酸またはその塩、サッカリンまたはその塩のいずれか１種とアスパルテームを組み合わせて配合した場合のマスキング効果は、甘味剤を単独で配合した場合、あるいは他の甘味剤の組み合わせによる場合よりも顕著なマスキング効果を発揮することが判った。
さらに、実施例１１および１２により、本発明はチュアブル錠のみならず、散剤、口腔内速崩壊錠といった剤形にも適応できることが判った。
また、実施例１３〜１８により、本発明は不快な味を有する成分として、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、ビタミンＢ１（硝酸チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、鉄化合物（フマル酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄）、無水カフェイン、アセトアミノフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メクリジン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、リン酸ジヒドロコデイン、ウルソデオキシコール酸、センブリ、ゲンチアナ、ショウキョウ、ホップに適応できることが判った。
【００３９】
【発明の効果】
本発明により、薬物の不快な味が簡易にマスキングされ、服用性良好な経口用固形製剤を提供することが可能となった。