(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、下記式Ｉで示される化合物：
0004216337.tif 000010
［式中、
ＡおよびＢは、各々Ｈであるか、または共に二重結合を形成し、
ＸはＣＨ2またはＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＮＲ1［Ｒ1はＨまたは（Ｃ1-4）アルキル］、ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、
Ｒは、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）
0004216337.tif 000011
〔式中、
Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｚ1はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｚ2はＣＨまたはＮである〕
で示される］。
【請求項２】
式Ｉにおいて、Ａ、ＢおよびＸは請求項１で定義した通りであり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ1［Ｒ1はＨまたは（Ｃ1-4）アルキル］、ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、Ｒは式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｇ）（式中、Ｒ1は上記で定義した通りである）または式（ｅ）または（ｆ）（式中、Ｒ1はＨであり、Ｚ1はＯまたはＳであり、Ｚ2はＣＨである）である、請求項１に記載の遊離形または塩形の化合物。
【請求項３】
［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−｛４−メチル−（４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ−３−イル｝チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン、［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−イミダゾリルチオメチル）−ベンゾ［ｇ］キノリンおよび［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリンから選択された、請求項１に記載の遊離形または塩形の化合物。
【請求項４】
式II
0004216337.tif 000012
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲは請求項１で定義した通りであり、Ｒ2は（Ｃ1-4）アルキルである］
で示される化合物において、アルコキシ基をヒドロキシ基に変換し、かくして得られた式Ｉで示される化合物を遊離塩基または酸付加塩として回収する段階を含む、請求項１に記載の遊離形または塩形の化合物の製造法。
【請求項５】
医薬品として使用する、請求項１−３のいずれかに記載の遊離形または塩形の化合物。
【請求項６】
緑内障および近視の治療に使用する、請求項１−３のいずれかに記載の遊離形または塩形の化合物。
【請求項７】
医薬担体または希釈剤と共に、請求項１−３のいずれかに記載の遊離形または塩形の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体、その製造、それらを含有する医薬品および医薬組成物としての使用に関する。
詳述すると、本発明は、式Ｉ
0004216337.tif 000002
［式中、
ＡおよびＢは、各々Ｈであるか、または共に二重結合を形成し、
ＸはＣＨ2またはＣＯであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＮＲ1［Ｒ1はＨまたは（Ｃ1-4）アルキル］、ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、
Ｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）
0004216337.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｒ2はＨまたはトリフルオロメチルであり、Ｚ1はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｚ2はＣＨまたはＮである〕
で示され、
ただし、ＸはＣＨ2であり、ＹはＳであり、Ｒは式（ａ）（式中、フリー結合は窒素に隣接しており、Ｒ2はＨである）で示されるならば、ＡおよびＢはＨでない］
で示される遊離塩基または酸付加塩形の化合物を提供する。
上記に定義したアルキル基は、好ましくは、メチルである。Ｘは好ましくはＣＨ2である。Ｙは好ましくはＯまたはＳである。
本発明の化合物は、３、４ａおよび１０ａ位に、およびおそらくＸ−Ｙ−Ｒ置換基に不斉中心を有する。それ故、それらは、光学活性形または光学異性体混合物の形、例えばラセミ混合物の形で存在し得る。ラセミ混合物を含む全ての光学異性体およびその混合物は、本発明の一部である。
式Ｉで示される化合物群において、ＡおよびＢは各々水素であり、ＸはＣＨ2であり、ＹはＯまたはＳであり、Ｒは式（ｂ）または（ｃ）である。
式Ｉで示される化合物の別の群において、ＡおよびＢは共に二重結合を形成し、ＸはＣＨ2であり、ＹはＯまたはＳであり、Ｒは式（ａ）または（ｅ）である。
さらに別の群において、ＡおよびＢおよびＸは上記で定義した通りであり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ1［Ｒ1はＨまたは（Ｃ1-4）アルキル］、ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、Ｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｇ）（式中、Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｒ2はＨである）であるか、または式（ｅ）または（ｆ）（式中、Ｒ1はＨであり、Ｚ1はＯまたはＳであり、Ｚ2はＣＨである）である。
ＡおよびＢが各々Ｈである場合、Ｘ−Ｙ−Ｒ置換基は好ましくは３Ｒ立体配置を示す。
さらに別の態様において、本発明は、式II
0004216337.tif 000004
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲは上記で定義した通りであり、Ｒ2は（Ｃ1-4）アルキルである］
で示される化合物において、アルコキシ基をヒドロキシ基に変換し、かくして得られた式Ｉで示される化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する、式Ｉで示される化合物およびその酸付加塩の製造法を提供する。
反応は公知の方法に従って、例えば臭化水素酸または三臭化ホウ素を用いて行うことができる。式IIにおいて、Ｒ2は好ましくはメチルである。
上記の方法で得られた反応混合物の後処理およびかくして得られた化合物の精製は、公知の方法に従って行い得る。
酸付加塩は、公知の方法で遊離塩基から生成し得、またその逆もあり得る。本発明で使用するに適当な酸付加塩には、例えば、塩酸塩がある。
式II（式中、ＡおよびＢは各々Ｈである）で示される出発化合物は、例えば、実施例１に記載のように、式IIIa
0004216337.tif 000005
［式中、
Ｒ2は上記で定義した通りである］
で示される対応する化合物から生成し得る。
式IIIaで示される化合物は公知であるか、または公知の方法と類似した方法で生成し得る。
式II（式中、ＡおよびＢは共に二重結合を形成する）で示される出発化合物は、実施例２４に記載のように、式IIIb
0004216337.tif 000006
［式中、
Ｒ2は、上記で定義した通りである］
で示される対応する化合物から生成し得る。
式IIIbで示される化合物は、次の反応スキームに従って式Ｘで示される化合物から生成し得る：
0004216337.tif 000007
このスキームの全ての反応は、公知の方法に従って行い得る。
式Ｘで示される化合物は公知であるか、または公知の方法と類似の方法で生成し得る。
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容される酸付加塩（以後、本発明の薬剤と呼ぶ）は動物試験において価値ある薬理学的特性を示し、それ故、医薬品として有用である。
特に、本発明の薬剤は、ウサギにおいて、０．１−１００μmolの用量で、眼内圧降下作用を示す。約３−６kgの雄ウサギを、その頭を自由にさせてケージ中に固定する。試験する化合物を含む溶液を、右眼に適用し、プラセボを左眼に適用する（各５０μl）。初めに、０．４％ノベシン（Ciba Vision Ophthalmics、Switzerland）含有溶液の一滴を用いて眼を麻酔し、眼圧を、投与後様々な時間間隔で（１０、３０、６０、１２０、１８０および２４０分）、検息計（Mentor O&O Inc.、Norwell、USA）を使用して測定する。
それ故、本発明の薬剤は、緑内障の治療に有用である。
さらに、本発明の薬剤は、視覚神経の血流量を増加させ、これは、Ｇd（ＤＴＰＡ）による動的イメージングを用いたラットにおける非侵襲的局所脳血流量測定についてM.RudinおよびA.Sauterにより記載された通りに実施した実験により実証される（Magnetic Res.in Med.22,32-46（1991））。この試験では、ラットはイソフルランで麻酔する。常磁性造影剤であるＧｄ（ジエチレントリアミンペンタ−アセテート）を注入するために、大腿静脈にカニューレを挿入する。ＮＭＲ像による血流量（ml/１００g/分）の測定は、直前および皮下薬物投与３０分後に実施する。８−２６匹の動物のグループについて二重盲検試験で実験を行う。第一の実験で、全視覚神経を調べる。第二の実験で、視覚神経頭の基部を含む視覚神経の小領域に対する効果を決定する。
この試験において、本発明の薬剤は、０．１−０．５mg／kgの皮下投与量で顕著に視覚神経への血流を改善するが、線条体における血流は改善しない。第二の実験において、本発明の薬剤は、指示された用量で、頭を含む視覚神経の基部および遠隔部分における血液還流を選択的に改善する。
それ故、本発明の薬剤は、視覚神経の進行性萎縮の予防または遅延が望ましい症状、例えば、視野が損なわれた状態、特に、β−ブロッカーを含む標準的な緑内障の治療が無効である、眼内圧増加を特徴としない緑内障の形態（低圧緑内障）において有用である。
さらに、本発明の薬剤は、例えば、線条体スライス［R.Markstein et al.,J.Neural.Transm.103,17-30（1996）］からのアセチルコリンの電気的に誘発放出を阻害する能力によりインビトロで実証されているように、１−１００nＭの濃度でドーパミン擬似活性を示す。
眼透過性ドーパミン擬似化合物は、ヒトにおいて近視の発達の予防に適応する［P.M.Iuvone et al.,Inv.Ophtal Vis.Sci.32,1674-1677（1991）］。
それ故、本発明の薬剤は、標準的な試験、例えば、約０．１から約１mg／kgを点眼投与して実験的な近視を鶏において生じさせた、R.A.Stone et al.[Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)86,704-706（1989）］に記載のモデルにおいて確認できるように、近視の治療に有用である。
上記の適応症において、適当な用量は、必然的に、例えば、使用する化合物、宿主、投与形態、および治療すべき症状の重度などにより変化する。しかし、一般的に、１日量にして約０．１−約１００μmolの点眼液で動物において満足のいく結果が得られる。より大型の動物、例えばヒトにおける、１日の指示用量は、この化合物を、上記と同じ範囲の量、好ましくは約０．１から約１０μmolの範囲の量で、簡便には、１日に１回または２回または持続放出形で投与する。
本発明の薬剤は、遊離形または医薬的に許容される塩の形で投与し得る。かかる塩は、慣用的な方法で製造し得、遊離化合物と同程度の活性を示す。
従って、本発明は、医薬品として、例えば、緑内障および近視の治療に使用するための本発明の薬剤を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的な方法で製剤化し得る。単一用量形は、例えば、約０．１０から約２mgの本発明の薬剤を含む。
本発明の薬剤は、任意の慣用的な経路、例えば、注射溶液または懸濁液の形などの非経口投与、または、例えば錠剤またはカプセル剤の形などの経口投与し得る。しかし、好ましくは、これらは約０．０１−０．５％の点眼液で眼に局所適用する。
点眼基剤は、化合物が角膜および眼の内部領域に浸透するに十分な時間、化合物の眼表面への接触が維持されるものである。
医薬的に許容される点眼基剤は、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化物質であり得る。
上記の適応に用いる好ましい本発明の薬剤は、遊離塩基または酸付加塩形の［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−｛４−メチル−（４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ−３−イル｝チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（化合物Ａ）、［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジルオキシメチル）−ベンゾ［ｇ］キノリン（化合物Ｂ）、［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−イミダゾリル−チオメチル）−ベンゾ［ｇ］キノリン（化合物Ｃ）および［３Ｒ，４aＲ，１０ａＲ］−１−メチル−３β−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（化合物Ｄ）、特に化合物Ｃである。
上記の眼内圧（ＩＯＰ）試験において、塩酸塩形の化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、正常のウサギにおいて、０．９μmolを点眼投与後に、ＩＯＰを、それぞれ、最大３．３、３．８、３．３および４．５mmＨgまで減少させるが、同量の標準的なβ−ブロッカーであるチモロールでは、ＩＯＰの減少は全く観察されない。さらに、４つの化合物の持続作用時間は予測以上に長い。
上記の血流試験において、塩酸塩形の化合物Ｃは、０．１mg/kgを皮下投与した後に血流量を３０％増加させるが、０．５mg/kg以下の用量の皮下投与では、チモロールは血流量を増加することができなかった。
本発明の薬剤は、上記の試験で投与した用量で十分に許容される。さらに化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ネズミチフス菌において全く変異原性を示さない（すなわち、よく知られているエイムス（Ames）試験において陰性）。
前述に従って、本発明はまた、緑内障および近視の治療における医薬品として使用する本発明の薬剤を提供する。
さらに、本発明は、緑内障および近視の治療の医薬品の製造における本発明の薬剤の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、患者に治療有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、治療を必要とする患者における緑内障および近視の治療法を提供する。
下記の実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏で示し、未修正である。
実施例１
［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−｛４−メチル−（４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ−３−イル｝チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
ａ）［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
５．７８g（２０mＭ）の［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリンの１００mlトルエン溶液に、１２ml ＳＤＢＡ（７０％トルエン溶液、４２mＭ）溶液を、アルゴン下、室温で１時間以内に滴下して加える。次いで、１０ml ＮaＯＨ（３０％）を氷冷反応混合物に滴下して加える。沈殿した結晶を濾別し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥させる。得られた表題化合物の融点は、１４８°；［α］20D＝−１２０°（エタノール中、ｃ＝０．４２５）である。
ｂ）［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３−メシルオキシメチル−６−メトキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
１２ml（１５３mＭ）のメタンスルホクロライドを、２０g（７６．５mＭ）のａ）で得られた化合物の１５０mlピリジン溶液に室温で滴下して加える。温度は氷冷により４５°以下に維持する。２時間室温で撹拌した後、溶液を飽和ＫＨＣＯ3溶液で０°でｐＨ７−８に調節し、酢酸エチルで抽出する。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した後、表題化合物がベージュ色の結晶として得られ、次段階に直接使用する。
ｃ）［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−｛４−メチル−（４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ−３−イル｝チオメチル−６−メトキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
６g（１７．７mＭ）のｂ）で得られた化合物および３．１g（２７mＭ）の３−メルカプト−４−メチル−（４Ｈ）−１，２，４−トリアゾールの６０mlジメチルホルムアミド溶液を、６mlの２Ｎ ＮaＯＨと混合し、６５℃で１８時間撹拌する。かくして得られた懸濁液を蒸発により濃縮する。粗生成物を結晶化させる。懸濁液を５−１０℃に冷却し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。１０％エタノールおよび０．０１％ＮＨ3を含有する酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、融点２０５−２０７°、［α］20D＝−１０７°（エタノール中、ｃ＝０．７０）のベージュ色の結晶である表題化合物が得られる。
ｄ）［３Ｒ，４aＲ，１０aＲ］−１−メチル−３β−｛４−メチル−（４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ−３−イル｝チオメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，４aα，５，１０，１０aβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
４g（１１．２mＭ）の工程ｃ）で得られた生成物の２５０ml塩化メチレン溶液に、４０ml三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）を−４０℃の温度で滴下してゆっくりと加える。懸濁液を２時間室温で撹拌し、ＮＨ3で中和し、１５０ml塩化メチレンおよび１００mlイソプロパノールの混合物で抽出する。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した後、表題化合物が結晶化する。対応する塩酸塩が、蒸発させる間にメタノール/エタノール１：１から結晶化する。融点１８５°（分解）；［α］20D＝−７７°（エタノール/水１：１中、ｃ＝０．６４０）。
ＡおよびＢは各々水素である下記の表で定義した式Ｉで示される化合物は、実施例１と類似の方法で製造する：
0004216337.tif 000008
実施例２４
［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジルオキシメチル）−ベンゾ［ｇ］キノリン
ａ）［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１−メチル−ベンゾ［ｇ］キノリン
１０ｇの［４aＳ，１０aＲ］−３−メトキシカルボニル−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−ベンゾ［ｇ］キノリンの５０mlテトラヒドロフラン溶液を、５°で、２．９gの水素化アルミニウムリチウムの２００mlテトラヒドロフラン懸濁液に滴下しながら加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。過剰の水素化アルミニウムリチウムを水／テトラヒドロフラン溶液を滴下しながら加えることにより加水分解し、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕する。表題化合物が、融点１４２−１４３°、［α］20D＝−２２２．８°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝３．５）の結晶として得られる。
ｂ）［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−３−（２−ピリジルオキシメチル）−ベンゾ［ｇ］キノリン
４．６２gの水素化ナトリウム（６０％油性エマルション）を、１５gのａ）で得られた化合物の５００mlジメチルホルムアミド溶液に少しずつ加える。懸濁液を、１２mlの２−クロロピリジンを添加する前に、水素発生が停止するまで６０°で加熱する。反応混合物を６０°で６時間撹拌し、ＮＨ4Ｃlで反応を停止し、蒸発により濃縮し、水/塩化メチレンで抽出し、次いで、有機層についてメチル−tert−ブチルエーテル/ＭeＯＨ（９６/４）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行う。粗表題化合物をその塩酸塩に変換し、ＥtＯＨ/Ｅt2Ｏから結晶化する。融点＝２４４−２４７°；［α］20D＝−９８．４°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝０．６２）。
ｃ）［４aＳ，１０aＲ］−１，２，４aα，５，１０，１０aβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジルオキシメチル）−ベンゾ［ｇ］キノリン
メチルエーテル開裂は、上記ｂ）で得られた化合物を出発物質として、実施例１ｄ）と同様に三臭化ホウ素を用いて行う。対応する塩酸塩の融点は２２３−２２５°；［α］20D＝−１２５．６°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝０．４５）である。
ＡおよびＢがともに二重結合を形成している下記の表で定義した式Ｉで示される化合物は、実施例１と類似の方法で製造する：
0004216337.tif 000009