(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硝酸オキシコナゾール、（ａ）クロタミトンと多価アルコールとからなる溶解助剤、及び、（ｂ）炭化水素系油相基剤と高級アルコールとからなる油相成分を含有する油相を含有し、
（ａ）は、クロタミトン：多価アルコールの組成重量比が２：３から４：１で混合された溶解助剤であって、
（ｂ）は、炭化水素系油相基剤：高級アルコールの組成重量比が４：９から２：１で混合された油相成分であって、
（ａ）を硝酸オキシコナゾールの重量に対し５から１５倍量、かつ、（ｂ）を硝酸オキシコナゾールの重量に対し１５から４５倍量含有し、
（ａ）の多価アルコールが１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である抗真菌持続性外用剤。
【請求項２】
硝酸オキシコナゾール、（ａ）クロタミトンと多価アルコールとからなる溶解助剤、及び、ｂ）炭化水素系油相基剤と高級アルコールとからなる油相成分を含有する油相を含有し、
（ａ）は、クロタミトン：多価アルコールの組成重量比が１：１から２：１で混合された溶解助剤であって、
（ｂ）は、炭化水素系油相基剤と高級アルコールの組成重量比が１：１から８：５で混合された外用剤中の油相成分であって、
（ａ）を硝酸オキシコナゾールの重量に対し５から１０倍量、かつ、（ｂ）を硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０から３０倍量含有し、
（ａ）の多価アルコールが１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である抗真菌持続性外用剤。
【請求項３】
炭化水素系油相基剤が白色ワセリン、流動パラフィン、スクワランから選ばれる１種または２種以上の混合物である請求項１または２に記載の抗真菌持続性外用剤。
【請求項４】
高級アルコールがステアリルアルコール、セタノールまたはこれらの混合物である請求項１から３のいずれかに記載の抗真菌持続性外用剤。
【請求項５】
硝酸オキシコナゾールを全製剤重量中、０．１から２重量％含有することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の抗真菌持続性外用剤。
【請求項６】
全製剤重量中０．２〜１重量％の硝酸オキシコナゾール、
（ａ）クロタミトンと１，３−ブチレングリコールとからなり、その組成重量比（クロタミトン：１，３−ブチレングリコール）が１：１から５：３で混合された溶解助剤、及び、（ｂ）炭化水素系油相基剤と高級アルコールからなり、その組成重量比（炭化水素系油相基剤：高級アルコール）が１：１から３：２で混合された油相成分を含有し、
硝酸オキシコナゾールの重量に対し８から１０倍量の（ａ）を、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０から２６倍量の（ｂ）に溶解し、製することを特徴とする抗真菌持続性外用剤。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の外用剤がクリーム剤である抗真菌持続性外用剤。
【請求項８】
クリームがＯ／Ｗ型エマルジョンよりなる請求項７記載の抗真菌持続性外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、硝酸オキシコナゾールからなる抗真菌持続性外用剤に関し、更に詳しくは抗真菌効果を長時間保つ組成物または低刺激で使用感が良く配合溶解助剤の選択により着色防止を施したクリーム剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、硝酸オキシコナゾール、硝酸ミコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール等のイミダゾール系抗真菌薬を主剤とする抗真菌剤は、水虫、タムシ等の皮膚真菌症の治療を目的として検討され使用されている（「化学療法の領域」１９９１年２月号５９７〜６０３頁）。
【０００３】
このうち、硝酸オキシコナゾール（以下、ＯＣＺと略す）は、強力な抗真菌作用と広範囲な抗菌スペクトルを有するとともにグラム陽性菌などの細菌に対しても抗菌作用を示す２’，４’−ジクロロ−２−イミダゾール−１−イルアセトフェノン（Ｚ）−［Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）オキシド］硝酸塩（分子式：Ｃ18Ｈ13Ｃ14Ｎ3Ｏ・ＨＮＯ3、分子量：４９２．１５）である。現在、ＯＣＺ製剤として、液剤、クリーム剤が市販され皮膚真菌症の治療に優れた効果を上げている。
【０００４】
更に、ＯＣＺと同様のイミダゾール系抗真菌薬物である硝酸ミコナゾール等について、抗真菌薬物の角質移行性を促進する物質と皮膚付着性高分子を配合し持続性を高める方法（特開平７−１２６１６４号公報）があるが、角質移行性を促進する物質としてあげられる一部の成分は、皮膚刺激性を有するものであったり、クリームの使用感及び質感に乏しくクリーム剤として不適当であること等の問題がある。
【０００５】
また、ＯＣＺが水にも油相基剤にも不溶であることから製剤化が難しかったが、液剤の場合はエタノール及びマクロゴール４００（日本薬局方第１３局収載、以下ＰＥＧ４００と略す）を高率に配合し液剤化し（オキナゾール液：製造販売・東京田辺製薬（株））、またクリーム剤の場合は、単味製剤であるが微細な結晶をベースクリームに分散させて製剤化しており（オキナゾールクリーム：製造販売・東京田辺製薬（株））、皮膚への薬物移行性を増すべく工夫をしているが、吸収性が未だ充分でなく１日数回の投与が必要である。
【０００６】
最近では特別にミリスチン酸イソプロピル等の常温において液状を呈する高級脂肪酸エステルを配合して患部への貯留性、吸収性を改善しているものもある（特許第２５５５５５５号、特開平９−２０８４６４号公報）。しかし、このＯＣＺ製剤は１日１回投与製剤であるがミリスチン酸イソプロピルの配合が必須であり、刺激性のある低級アルコールの配合が好ましいものである。皮膚真菌症治療において長期使用しなければならない薬剤であるため日常生活において患者に負担がかかっている。患者への負担を減らし且つ充分な治療効果を上げるために、ＯＣＺの角質移行性、薬効持続性及び使用感、質感について改善したクリーム剤は知られていない。
【０００７】
【解決しようとする課題】
ＯＣＺの液剤について、クロタミトンを結晶析出防止剤として配合することで、刺激性のあるエタノール並びに使用感及びＯＣＺの皮膚への吸収性を損なう溶解助剤を減ずる方法（特開平８−４０８９８号公報）があり、ＯＣＺの経時での安定性及びｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける代用皮膚（シリコーン膜）の透過性については優れた効果を示しているが、ｉｎ  ｖｉｖｏでの皮膚中ＯＣＺ濃度の長時間にわたる有効濃度維持に関しては何等言及されていない。また、親水性及び親油性成分の２成分系でエマルションとし系のバランスをとるクリーム剤に液剤の処方をそのまま使うのは困難である。
【０００８】
前述のクリーム剤においてＯＣＺは易吸収性を期待し微粒子として用いられるが結晶状態にあるため、これが溶液でありその状態を安定して保つならば更に角質移行性、持続性が期待される。更に低級アルコール等の刺激性物質を低減することにより使用感も改善される。
【０００９】
そこで、本発明者らは、ＯＣＺ含有抗真菌外用剤において、充分な角質移行性、薬効の持続性、良好な使用感及び質感の確保を目的に鋭意研究を重ねた結果、クロタミトンと多価アルコールの特定の配合比率よりなる組成物を溶解助剤として用いてＯＣＺを油性基剤中に溶解させた後、適当な乳化剤と水を用いて常法により乳化し製した製剤が上記目的を満たした。更に、油相基剤中の炭化水素系油相基剤に代表される低極性油相基剤と、高級アルコールに代表される比較的極性の高い油相基剤との配合比率を変化させ、ＯＣＺを混合する油相の極性を変化させることで、ＯＣＺの角質移行性を制御できることを知り、本発明を完成した。また、クロタミトンと１，３−ブチレングリコールよりなる溶解助剤を用いた場合、クロタミトンを単独で用いた場合に比べ、製造時の加熱等に伴う成分の着色を極めて軽度に押さえることが可能であることを併せ知り、本発明によるクリーム剤を完成した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＯＣＺ含有抗真菌持続性外用剤について鋭意研究を行ったところ、（ａ）クロタミトンと多価アルコールの配合比率が２：３〜４：１よりなる組成物を溶解助剤としてＯＣＺを油相基剤へ溶解させ、（ｂ）炭化水素系油相基剤及び高級アルコールを主成分とした油相基剤の配合比により極性を制御することによりＯＣＺの角質移行を改善することができることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
また、添加される界面活性剤の種類、配合比率及び製剤の粘度等の物理化学的性質またはこれら要因の組み合わせにも何等影響を受けないことから、製剤の使用感及び安定性等を考慮し、クリーム剤、坐剤等の希望する剤形を得るために適当な界面活性剤、油相基剤、水溶性基剤を自由に選択することが可能である。
【００１２】
本発明でＯＣＺは全製剤重量中、０．１〜２重量％含有する。好ましくは０．２から１重量％含有する。
【００１３】
溶解助剤はクロタミトン及び多価アルコールを用い、その組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）は２：３から４：１で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し５から１５倍量用いるものである。
【００１４】
好ましくはクロタミトン及び多価アルコールの組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）は１：１から２：１で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し５から１０倍量用いるものである。
【００１５】
更に好ましくはクロタミトン及び多価アルコールの組成重量比（クロタミトン：多価アルコール）は１：１から５：３で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し８から１０倍量用いるものである。
【００１６】
多価アルコールは１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等が用いられる。
【００１７】
油相成分としては炭化水素系油相基剤と高級アルコールを混合して用い、その２成分の組成重量比（炭化水素系油相基剤：高級アルコール）は４：９から２：１で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し１５から４５倍量用いるものである。
【００１８】
好ましくは炭化水素系油相基剤と高級アルコールの２成分の組成重量比（炭化水素系油相基剤：高級アルコール）は１：１から８：５で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０から３０倍量用いるものである。
【００１９】
更に好ましくは炭化水素系油相基剤と高級アルコールの２成分の組成重量比（炭化水素系油相基剤：高級アルコール）は１：１から３：２で混合されたものであり、硝酸オキシコナゾールの重量に対し２０から２６倍量用いるものである。
【００２０】
炭化水素系油相基剤は白色ワセリン、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等を用い、高級アルコールはステアリルアルコール、セタノール等を用いることができる。
【００２１】
本発明に添加できる界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油等の、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類が挙げられ、好ましくはポリオキシエチレンアルキルエーテル及びグリセリン脂肪酸エステルである。
【００２２】
同じく、添加できるその他の油相基剤としては、ステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸類、ミツロウ、ラノリン等の蝋類が挙げられる。
【００２３】
更に、治療効果を高めるための各種配合剤の添加が容易であり、例えばリドカイン、ジブカインの局所麻酔剤、アクリノール、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール等の殺菌防腐剤、グリチルレチン酸、アラントイン等の抗炎症剤、ｌ−メントール、ｄ−カンフル等の清涼化剤、尿素、フタル酸ジエチル等の角質溶解剤、アルミニウムクロロヒドロキシド、酸化亜鉛等の収斂保護剤等を必要に応じ配合することができる。
【００２４】
【効果】
本外用剤または実際に人に投与することを前提にしたものである製剤を経皮投与したときの皮膚中のＯＣＺ濃度及びその経時変化による持続性、訓練されたパネラーの官能検査による使用感、更にクリーム剤を長期間保存した場合の性状、ＯＣＺ残存率変化による製剤安定性について示す。
【００２５】
［ヘアレスラット皮膚中のＯＣＺ濃度及び経時変化］
（方法）
雄性ヘアレスラット（８週齢）１８０匹を１群１０匹の１８群に分け、それぞれ、比較例１〜７または実施例１〜１１の塗布群とし、ネンブタール麻酔下、ラット背部皮膚１ｃｍ2当たりＯＣＺの塗布量が０．１ｍｇとなるよう各製剤とも８０ｍｇを８ｃｍ2（２×４ｃｍ）に塗布した後、ラットが製剤塗布部位を舐めないように首かせをして８または２４時間放置した。
【００２６】
８または２４時間経過した時点で、各群とも１０匹中１／２の５匹ずつクロロホルムにて安楽死させ、製剤を塗布した皮膚表面に残存する製剤を、洗浄液（リン酸１％及びラウリル硫酸ナトリウム８％を含む７０％エタノール水溶液）を含ませた脱脂綿で良く拭き取り（１０回）、製剤を塗布した皮膚を摘出し、皮膚中に吸収されたＯＣＺの量をＨＰＬＣ法にて測定した。
【００２７】
（ＨＰＬＣ前処理）
摘出したラット背部皮膚１ｇを量り、内部標準物質としてｏ−ターフェニルの酢酸エチル溶液（３．６μｇ／ｍｌ）を０．５ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌを加え、ガラス製ホモジナイザーにて摩砕し、超音波洗浄機（ＵＴ−１０４、シャープ（株）製）を用い２分間超音波照射した。更に１％水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加え激しく振り混ぜた後、遠心分離した。有機溶媒層を回収し濃縮乾固した後、乾固物にＨＰＬＣ用メタノール０．５ｍｌを加え溶解し、不溶物はポアサイズ０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過して除き、ＨＰＬＣ検液を調製した。
【００２８】
また、製剤を塗布しないヘアレスラット背部皮膚１ｇに、濃度既知のＯＣＺ溶液を添加した後、同様に操作したものを標準液として分析して検量線を作成し、これを元に各製剤を塗布した動物皮膚中のＯＣＺ濃度を算出した。
【００２９】
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム      ：Ｗａｋｏｓｉｌ  ５Ｃ１８（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
カラム温度  ：３５℃
移動相      ：０．１％酢酸及び０．２％酢酸アンモニウム含有８０％メタノール水溶液
流速        ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出器      ：紫外吸光光度計（測定波長２４２ｎｍ）
（結果）
本発明である実施例と比較例を経皮投与したときの皮膚内濃度（８時間後、２４時間後）を表１及び図１に示した。
【００３０】
【表１】
0004388143.tif 000002
【００３１】
【図１】
0004388143.tif 000003
【００３２】
表１及び図１に示したように、実施例１〜１１のクリーム剤は、比較例１〜７に対し、極めて高い皮膚中ＯＣＺ濃度を示した。特に、いずれのクリーム剤も、塗布後２４時間後の皮膚中ＯＣＺ濃度において、比較例の８時間後の濃度を上回る濃度を示しており、実施例は２４時間後、いずれも高い濃度を維持していた。
【００３３】
これにより本発明品の持続性が確認された。
【００３４】
［使用感］
実施例と比較例について、その使用感に関する官能検査は、訓練されたパネラー１０名により実施した。結果を表２に示す。
【００３５】
使用感は、パネラー全員が良好と判断した場合を○で、７〜９名が良いと判断した場合を□で、４〜７名が良くないと判断した場合を△で、８名以上が良くないと判断した場合を×で示した。
【００３６】
【表２】
0004388143.tif 000004
【００３７】
表２に示したように、実施例は良好な使用感であった。
【００３８】
これにより本発明品は製剤として適していると思われる。
【００３９】
［製剤安定性］
調製した製剤を密閉容器に入れ、４０℃・７５％ＲＨの条件下で３ヶ月保存した。ＯＣＺ含量を経時的に前記ＨＰＬＣ測定条件に準じＨＰＬＣ法で測定し、保存開始時を１００％として残存率を調べた。また、製剤の性状の変化として変色（黄色）の有無を目視にて確認した。変色がみられない場合を−で、わずかに変色が認められた場合を±で、明らかな変色が認められた場合を＋で示した。
【００４０】
【表３】
0004388143.tif 000005
【００４１】
表３に示したように、本発明品は４０℃・７５％ＲＨ保存におけるＯＣＺ含量の低下及び性状の変化が無く、極めて安定な製剤である。
【００４２】
以上より、本発明品は長時間の薬効濃度を持続させることができ、また製剤の使用感及び安定性は良好であった。
【００４３】
また、角質移行を促進するための単一の特殊な成分等の添加は必要なく、軟膏基剤として安全であり充分な使用実績を持つ成分の組み合わせのみで目的を達成可能である。更に本発明においてＯＣＺは油相基剤中に存在するため、他の配合成分に由来するｐＨの変化の影響を受けにくく、実施例７〜１１に示す通り、リドカイン等の有機塩基を配合し、製剤としてのｐＨが７以上を示す場合も４０℃３ヶ月保存におけるＯＣＺの含量低下は認められず、極めて安定な製剤を得ることができる。
【００４４】
つまり、本発明品により、ＯＣＺの外用製剤においてＯＣＺの充分な角質移行性と皮膚中濃度の持続性を達成した製剤を、使用感及び製剤安定性を確保しつつ提供することが可能となった。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明を製造例をもって示す。但し、これらは本発明を限定するものではない。併せて、比較例を示す。
【００４６】
【表４】
0004388143.tif 000006
【００４７】
＜実施例  １＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００４８】
＜実施例  ２＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００４９】
＜実施例  ３＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５０】
＜実施例  ４＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５１】
＜実施例  ５＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５２】
＜実施例  ６＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５３】
＜実施例  ７＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５４】
＜実施例  ８＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５５】
＜実施例  ９＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５６】
＜実施例  １０＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５７】
＜実施例  １１＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００５８】
＜比較例  １＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しベースクリームを調製した。３０℃以下で、ＯＣＺを均一に懸濁した薬液を徐々に加えながら常法に従い撹拌混合しクリーム剤を得た。
【００５９】
＜比較例  ２＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しベースクリームを調製した。３０℃以下で、ＯＣＺ及びリドカインを均一に懸濁した薬液を徐々に加えながら常法に従い撹拌混合しクリーム剤を得た。
【００６０】
＜比較例  ３＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００６１】
＜比較例  ４＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００６２】
＜比較例  ５＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００６３】
＜比較例  ６＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。
【００６４】
＜比較例  ７＞
表４の処方にて、油相成分及び水相成分をそれぞれ加温溶解し、８０℃にて油相成分中に水相成分を加え常法に従い乳化した後、室温まで冷却しクリーム剤を得た。