(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬品前駆体、放射性核種および以下のもの：
（ａ）Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、２−（エチルチオ）エチルアミン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールから成る群より選択される親水性チオエーテル；
（ｂ）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体；および
（ｃ）前記チオエーテルおよび前記６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物；
から成る群より選択される安定剤の安定化量を含み、
前記放射性医薬品前駆体は、抗体、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ'）２抗体フラグメント、抗体に由来するエピトープ結合性相補性決定部位、ペプチドからなる群より選択される標的部分を含むものである、組成物。
【請求項２】
チオエーテルがＬ−メチオニンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前駆体がペプチドキレーターを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前駆体が非ペプチドキレーターを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
放射性核種が１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、７２Ｇａ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎおよび１２３Ｉから成る群より選択される、請求項１から４のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
標的部分が以下のもの：
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号１）；
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ（配列番号２）；
ＧＧＣＧＬＦ（配列番号３）；
ＲＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号４）；
ＲＧＣＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳＧＧＹＲ．ａｍｉｄｅ（配列番号５）；
ＧＧＣＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ．ａｍｉｄｅ（配列番号６）；
ＧＧＣＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号７）；
（ａｃｅｔｙｌ．ＴＫＰＲＧＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＫＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＤＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ａｃａ．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＦＦＷＤＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＫＫＫＫＫＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｈｃａ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ）２．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＫＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＫＫＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦ，Ｎａｌ．（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ（ＢＡＴ）．ＮａｌＤ．ＣＭｅＹＷＤＫＶＣＭｅＴ．ａｍｉｄｅ
ＫＤＤＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＤ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫ．Ａｂｕ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）２Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）２Ｋ．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＦＤＦＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦＤＹＷＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．ＮａｌＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．ＦＤ．Ｃｐａ．ＹＷＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＣ．Ｄａｐ．Ｄａｐ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（γ−Ｄａｂ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．ＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｏｒｎ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（δ−Ｄａｐ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．Ｋ（ε−Ｋ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＲＧＣＱＡＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ （配列番号８）；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｍｐ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ２ＣＯ）｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＫＧ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧ）２ＫＧ｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ２ＣＯ）｝２．Ｋ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ｝２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ２ＣＯ．ＹＤ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＡｃｍＧＣＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）２（ＣＨ２ＣＯ）２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＧＧＣ．ａｍｉｄｅ（配列番号９）；
ＡＧＣＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ．ａｍｉｄｅ（配列番号１０）；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＣ（ＢＡＴ）．ａｍｉｄｅ（配列番号１１）；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＢＡＴ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ（配列番号１２）；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．Ｃｙｓ．ＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ２ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＤＶＧＡＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｄａｐ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ） ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−δ−Ｏｒｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）； および
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ２）
[式中、「．ａｍｉｄｅ」はその直前のアミノ酸がアミド化されていることを表し；「ａｃｅｔｙｌ．」はその直後のアミノ酸がアセチル化されていることを表し；ＸＤという下付き文字は、当該アミノ酸がＤ体であることを示し；他のすべての下付き文字は、アミノ酸側鎖保護基を表し；（．．．）２Ｋは、リシンの両方のアミノ基への共有結合を表し；Ｎａｌは２−ナフチルアラニン；Ｃｐａは４−クロロフェニルアラニン；ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸；Ａｃａは６−アミノヘキサン酸；基の間に付した下線は環状スルフィドを表し；Ｔｒｃはトリカルバリル酸；ＢＡＴはＮ６，Ｎ９−ビス（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−６，９−ジアザノナン酸；Ｈｃｙはホモシステイン；Ｈｃｙ（．．．）は、ホモシステインの側鎖硫黄原子への共有結合を表し；Ｄａｐは２，３−ジアミノプロピオン酸残基；Ｈｃａはヘキサカルボキシシクロヘキサン；Ａｂｕはアミノ酪酸；Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅはトリカルバリル酸イミド；ＡｐｃはＳ−（３−アミノプロピル）システイン；Ｄａｂは２，４−ジアミノ酪酸残基；下線を付した配列の前に記載された「ｃｙｃｌｏ」という用語は、Ｎ末端からＣ末端への環状配列を意味し；Ｏｒｎはオルニチン残基；Ａｓｕは２−アミノスベリン酸；Ａｃｍはアセトアミドメチル；（Ｎ−ＣＨ３）ＦはＮ−α−メチル−フェニルアラニン；ε-Ｋはε-アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているリシン残基を表す]
より成る群から選択されるペプチドである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
安定剤がチオエーテルのみから成り、かつチオエーテルがメチオニンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
安定剤が６−ヒドロキシ−クロマン誘導体のみから成り、かつ６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
安定剤がメチオニンおよび６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の混合物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
ペプチドがｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
放射性核種が９９ｍＴｃである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、２−（エチルチオ）エチルアミン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールから成る群より選択される安定化量の親水性チオエーテルと混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法。
【請求項１６】
チオエーテルがメチオニンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体と混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法。
【請求項１８】
放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
ａ）容器内で前記放射性医薬品の前駆体を、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、２−（エチルチオ）エチルアミン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールから成る群より選択される親水性チオエーテルおよび６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の安定化量と混合し；そして
ｂ）放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法。
【請求項１９】
チオエーテルがメチオニンであり、かつ親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
放射性核種が９９ｍＴｃである、請求項１５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体、放射性核種およびＤ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、２−（エチルチオ）エチルアミン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールから成る群より選択される安定化量の親水性チオエーテルを含有するシールされたバイアルを含むキット。
【請求項２２】
チオエーテルがメチオニンである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前駆体がｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前駆体がｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ＣＨ３）Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体、放射性核種および６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である安定化量の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体を含有するシールされたバイアルを含むキット。
【請求項２６】
前駆体がｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体、放射性核種ならびにＤ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、２−（エチルチオ）エチルアミン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールから成る群より選択される親水性チオエーテルおよび６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物の安定化量を含有するシールされたバイアルを含むキット。
【請求項２８】
チオエーテルがメチオニンであり、かつ親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前駆体がｃｙｃｌｏ（Ｎ−ＣＨ３）ＦＹＷＤＫＶ．Ｈｃｙ．（ＣＨ２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）である、請求項２８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、診断および治療に用いられる放射性医薬組成物の新規な安定剤に関する。特に、本発明は、診断用および治療用放射性医薬品の有効期間を増大させるための、親水性チオエーテル、親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体、または親水性チオエーテルと親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体との組み合わせの使用に関する。
【０００２】
核医薬の分野においては、多数の放射性核種が診断剤および治療剤として日常的に使用されている。例えば、99mTc、111In、18Fおよび201Tlは診断用イメージング剤として用いられ、また131I、32P、89Srおよび153Smは治療用途に用いられている。さらに、186Re、188Re、212Bi、90Y、67Cu、192Ir、165Dyおよび117mSnなどの放射性核種が、可能性のある治療剤として提案されている。このような放射性核種は、一般に該核種のキレーターを含む放射性医薬組成物の形で投与される。放射性医薬品は、モノクローナル抗体、抗体フラグメントまたは受容体リガンドなどの標的分子をさらに含むことができる。放射性医薬品の有効性は、種々の疾患の診断および治療を大幅に進歩させた。
【０００３】
化学分解は、作用物質の放射化学純度の経時的低下によって放射性医薬品の有効期間を制限しうる。例えば、99mTc、186Reまたは188Reを含む放射性医薬品は、核種自体の酸化を受けうる。さらに、放射性核種が放出する放射線は、組成物の他の成分の化学結合を破壊し、その結果自己放射線分解(autoradiolysis)を引き起こしうる。自己放射線分解は、当該放射性医薬品がβ放射体（例えば、186Re、188Re、90Y、131Y）およびα放射体（例えば、213Bi、212Bi、211At、225Ac、223Ra）等の高エネルギー核種を含む場合に特に問題となる。
【０００４】
したがって、多くの放射性医薬品が有効期間を最大限とするための安定剤を必要とする。そのような安定剤は非毒性であって、かつ使用中に加えて、許容される有効期間中製品の放射化学純度を維持できるものである必要がある。さらに、許容される放射性医薬品安定剤は、放射性核種の標的部位へのデリバリーを妨げるものであってはならない。
【０００５】
ゲンチシン酸塩を添加することにより放射性医薬品を安定化させる方法が、例えば、米国特許第4,232,000号;第4,233,284号;第4,497,744号;第5,384,113号に開示されている。アスコルビン酸を用いた放射性医薬品の安定化が米国特許第5,393,512号および第5,011,676号、ならびにWO 97/28181およびWO 98/33531に開示されている。放射性医薬品のヒドロキノン安定剤が米国特許第4,299,427号に開示されている。レダクチン酸、エリトルビン酸、p-アミノ安息香酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、ニコチンアミド、2,5-ジヒドロキシ-1,4-ベンゼンジスルホン酸、酒石酸、イノシトール、等の他の化合物もまた放射性医薬組成物を安定化させるために用いられきた。
【０００６】
米国特許第5,384,113号は、111Inで放射標識したペプチドの自己放射線分解を、ゲンチシン酸またはゲンチシルアルコールを用いて防止する方法を開示している。111Inによるペプチドの自己放射線分解を防止することに加えて、米国特許第5,384,113号の方法は、67Ga、169Yb、125I、123Iおよび201Tlによるペプチドの自己放射線分解を防止するためにも提案されている。2つの放射標識化ペプチド、すなわち111In-DTPA-オクトレオチドおよび123I-LHRHが、自己放射線分解の防止について試験された。186Reで標識したモノクローナル抗体NR-Lu-10もまた具体的に例証された。
【０００７】
後に記述する実施例１に示すように、本発明者らは、放射性医薬品キット製剤中の成分として添加した場合、ゲンチシン酸はいくつかの99mTc標識化ペプチドの放射化学純度を低下させること、したがってゲンチシン酸はいくつかの放射標識化ペプチドの安定剤として有用でないこと、を見いだした。それゆえ、放射性医薬品のさらなる安定剤が必要とされている。特に、ペプチド結合で連結された70個未満のアミノ酸を含む放射性医薬品の安定剤が必要である。
【０００８】
タンパク質およびポリペプチド中のメチオニン残基は、酸化してメチオニンスルホキシドになることが知られている。米国特許第5,272,135号は、少なくとも1個のメチオニン残基を含むポリペプチドの液体または半液体組成物の酸化を、0.01% w/vから0.3% w/vのメチオニンを該組成物に添加することによって抑制する方法を開示している。米国特許第5,272,135号は、そこに開示された方法が、表皮増殖因子、インスリン様増殖因子I、神経成長因子、トランスフォーミング増殖因子α前駆体、トランスフォーミング増殖因子β前駆体、トランスフォーミング増殖因子β、繊維芽細胞増殖因子、ワクシニア増殖因子、血小板由来増殖因子、またはこのような増殖因子のメチオニンを含有する生物学的に活性な断片または前駆体を含む、多様なポリペプチドに対して有効であることを教示している。しかし、米国特許第5,272,135号に提示されたデータは、メチオニンを添加して表皮増殖因子中に存在するメチオニン残基の酸化を抑制することに限定されている。Lamら(1997) J. Pharm. Sci. 86, 1250-1255は、液体製剤中の組換えヒト化モノクローナル抗体rhuMAb HER2を安定させ、メチオニン残基の酸化を防止するためのメチオニンの使用を開示している。
【０００９】
米国特許第5,358,708号は、メチオニン、ヒスチジンまたはそれらの混合物の安定化量を添加することによる、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子またはインターロイキンの水性製剤の保存安定性を増大させる方法を開示している。米国特許第5,358,708号はまた、タンパク質間の化学的相違が異なるタンパク質を保存中に異なる速度で、そして異なる条件下で不活性化させることを開示している。米国特許第5,358,708号はさらに、メチオニンおよびヒスチジンによる保存寿命延長効果は、異なるタンパク質の間で等価ではないこと；およびアミノ酸混合物は混合比の変化、対象タンパク質の変化、および/またはアミノ酸濃度の変化につれ、異なる効果を示すことを開示している。
【００１０】
WO 97/14430は、タンパク質およびペプチドの水性製剤の保存安定性を増大させるための酸化防止剤としての親水性チオエーテルの使用を開示している。WO 97/14430に提示されている唯一のデータは、インスリン様増殖因子I（3個のジスルフィド結合を含む、70個のアミノ酸からなるペプチド）に関するものである。WO 97/14430はさらに、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオンまたは重亜硫酸ナトリウム等の一般に使用されている酸化防止剤がIGF-Iの酸化を増大させるか、または該タンパク質を沈降させたと開示している。
【００１１】
米国特許第3,947,473号、4,003,919号、4,018,799号および4,026,907号は、光学活性α-トコフェロールの調製における中間体としての、酸化防止剤である種々の親水性6-ヒドロキシ-クロマン化合物を開示している。米国特許第4,511,685号は、親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体、ならびにポリプロピレン組成物を安定化させるためのそれらの使用を開示している。米国特許第4,847,267号および4,970,216号は、皮膚におけるフリーラジカルの生成を抑制するための皮膚治療組成物としての、そのような親水性6-ヒドロキシ-クロマンの1つである親水性6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2-カルボン酸の単独使用、または硫黄化合物（グルタチオンまたはシステインを含む）と組み合わせた使用を開示している。
【００１２】
驚くべきことに、ペプチドおよび非ペプチド放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間は、安定化量の親水性チオエーテル、安定化量の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体、または親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマンの混合物の安定化量を添加することによって著しく増大させうることが見いだされた。
【００１３】
本発明の第1の態様においては、親水性チオエーテルの添加により、放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間を増大させる。
【００１４】
この第1の態様の1つの実施形態において、本発明は、放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性チオエーテルを含む組成物を提供する。
【００１５】
この第1の態様の別の実施形態において、本発明は、放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
a)容器内で前記放射性医薬品の前駆体を安定化量の親水性チオエーテルと混合し；そして
b)放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法を提供する。
【００１６】
この第1の態様の別の実施形態において、本発明は、あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性チオエーテルを含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。
【００１７】
本発明の第2の態様においては、親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体の添加により、放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間を増大させる。
【００１８】
この第2の態様の1つの実施形態において、本発明は、放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体を含む組成物を提供する。
【００１９】
この第2の態様の別の実施形態において、本発明は、放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
a)容器内で前記放射性医薬品の前駆体を安定化量の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体と混合し；そして
b)放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法を提供する。
【００２０】
この第2の態様の別の実施形態において、本発明は、あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体および安定化量の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体を含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。
【００２１】
本発明の第3の態様においては、親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体の添加により、放射性医薬組成物の放射標識効率および有効期間を増大させる。
【００２２】
この第3の態様の1つの実施形態において、本発明は、放射性医薬品前駆体、親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体を含む組成物を提供する。
【００２３】
この第3の態様の別の実施形態において、本発明は、放射性医薬品を安定化させる方法であって、以下のステップ：
a)容器内で前記放射性医薬品の前駆体を親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体の混合物の安定化量と混合し；そして
b)放射性核種を前記容器に添加する；
を含んでなる前記方法を提供する。
【００２４】
この態様の別の実施形態において、本発明は、あらかじめ定められた量の放射性医薬品前駆体、ならびに親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体の混合物の安定化量を含有するシールされたバイアルを含むキットを提供する。
【００２５】
本明細書において規定される「放射性医薬品」または「放射性医薬組成物」は、放射性核種、キレーター、および場合により標的部分またはドメインを含む。
【００２６】
本発明においては、放射性医薬品の「前駆体」とは、キレーターまたは標的部分もしくはドメインに共有結合したキレーターであってよい、未標識の（すなわち非放射性の）試薬を含んでなるものと定義される。
【００２７】
本明細書において規定される「標的部分またはドメイン」とは、哺乳動物身体内のある部位（細胞表面の受容体など）に特異的に結合することができる部分またはドメインである。本発明の範囲内にある標的部分またはドメインは、限定するものではないが、抗体、FabまたはF(ab)’2フラグメント等の抗体フラグメント、抗体由来のエピトープ結合性相補性決定部位、ペプチド、増殖因子またはその受容体結合性フラグメント、ホルモン、ステロイド、受容体結合性核酸、受容体結合性炭水化物（単糖、ニ糖およびオリゴ糖を含む）、受容体結合性脂質、ベンゾジアゼピン、受容体結合性抗生物質、等を含む。
【００２８】
「安定化量」とは、本明細書においては、放射性医薬組成物の放射化学純度（後述の実施例に開示するような公知の方法によって測定される）を、安定剤を添加してない該組成物の放射化学純度と比較して少なくとも3時間維持するに十分な親水性チオエーテル、親水性6-ヒドロキシ-クロマン、または親水性チオエーテル／親水性6-ヒドロキシ-クロマン混合物の量と定義される。好ましくは、放射性医薬品の臨床上許容される放射化学純度は、標識化された未分解の該放射性医薬品の少なくとも80%である。より好ましくは、放射性医薬品の臨床上許容される放射化学純度は、標識化された未分解の該放射性医薬品の少なくとも85%である。最も好ましくは、放射性医薬品の臨床上許容される放射化学純度は、標識化された未分解の該放射性医薬品の少なくとも90%である。
【００２９】
好ましくは、親水性チオエーテルの安定化量は、約0.1% (w/v)から約1.5% (w/v)である。より好ましくは、親水性チオエーテルの安定化量は、約0.4% (w/v)から約1.0% (w/v)である。より好ましくは、親水性チオエーテルの安定化量は、約0.5% (w/v)から約1.0% (w/v)である。
【００３０】
本発明によれば、「親水性チオエーテル」とは下記の一般式を有する化合物と定義される。
【００３１】
【化５】
0004236468.tif 000002
ただし、Rは炭素数1から4のアルキル基、または-COOH、-NH2、-HNR4、-NR42、-OH、SO2R4、-SOR4、-SO3H、-CONH2、-CONHR4、-CONR42、-COOR4、-OR4、-SR4、-NO2、-SO2NH2、-SO2NHR4および-SO2NR42から成る群より選択される少なくとも1つの親水基を含む炭素数1から4のアルキル基であり、ただしRがメチルである場合、該親水基はNH2、HNR4、NR42またはOHではない；
R1、R2、およびR3はそれぞれ独立して、H、-COOH、-NH2、-HNR4、-NR42、-OH、SO2R4、-SOR4、-SO3H、-CONH2、-CONHR4、-CONR42、-COOR4、-OR4、-SR4、-NO2、-SO2NH2、-SO2NHR4、-SO2NR42、炭素数1から4のアルキル基、ならびに-COOH、-NH2、-HNR4、-NR42、-OH、SO2、-SO3R4、-SO3H、-CONH2、-CONHR4、-CONR42、-COOR4、-OR4、-SR4、-NO2、-SO2NH2、-SO2NHR4および-SO2NR42から成る群より選択される少なくとも1つの親水基を含む炭素数1から3のアルキル基から成る群より選択され、ただしR1、R2、およびR3のうち1つのみが-NH2、-HNR4、-NR42または-OHである；
R4は炭素数1から3のアルキル基からなる群より選択される；
そしてさらに、上記親水性チオエーテルは上記親水基のうち少なくとも1つを含む。本発明の具体的な親水性チオエーテルとしては、D-メチオニン、L-メチオニン、D-エチオニン、L-エチオニン、3-メチルチオ-1,2-プロパンジオール、メチル-3-(メチルチオ)プロピオナート、2-(エチルチオ)エチルアミン・HCL、2-(メチルチオ)-エタノール、ブチオニン、S-メチル-L-システイン、S-メチル-D-システイン、D-メチオニノール、L-メチオニノール、等が含まれる。好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルは、メチオニノール、2-(エチルチオ)エチルアミン・HCL、3-メチルチオ-1,2-プロパンジオール、またはメチオニンである。より好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルは、2-(エチルチオ)エチルアミン・HCLまたはメチオニンである。最も好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルはL-メチオニンである。
【００３２】
本発明によれば、「親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体」は下記の式を有するものと定義される。
【００３３】
【化６】
0004236468.tif 000003
ただし、YおよびZの一方はO、S、C=Oおよび(CHR3)n(ここでnは0から3の整数)から成る群より選択され、YおよびZの他方はC=Oおよび(CHR3)n(nは0から3の整数)から成る群より選択される；
各R3基はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、ハロゲン、-OR4、-SO3H、-SO3R4、-S(O)mR4、-COOR4、-NO2、CONHm(R4)2-m、-NHm(R4)2-m、-COR4、-CH2OR4、-COR5、-SO2NHm(R4)2-m、-R5および-CH2R5から成る群より選択され、ここでmは0から2の整数である；
R4は水素または炭素数が1から3のアルキル基である；そして
R5は単糖、二糖、および少なくとも1つの親水性アミノ酸残基を含む5個以下のアミノ酸からなる親水性ペプチド配列から成る群より選択される。
【００３４】
好ましくは、Yは(CH2)であり、かつZは(CH2)である。本発明の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体の具体例としては、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸（Trolox（登録商標）、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USAより入手可能）；6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸-4-スルホン酸；6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-3-ヒドロキシ-2-カルボン酸；下記の構造：
【化７】
0004236468.tif 000004
を有する6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-グルコサミン；および下記の構造：
【化８】
0004236468.tif 000005
を有する6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-(カルボキシ-セリル-セリル-セリルアミド)が含まれる。
【００３５】
好ましくは、本発明の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体は水溶性ビタミンE誘導体である。より好ましくは、本発明の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体は、3位および4位に-CH2を有し、かつ2位に親水性置換基を有する6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2-カルボン酸誘導体である。最も好ましくは、本発明の親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体は6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸である。
【００３６】
本明細書に教示するように、親水性チオエーテル、親水性6-ヒドロキシ-クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマンの混合物の添加によって、任意の放射性医薬品を安定化させることが可能である。Tc 99m MAG3 (TechnoScan（登録商標）, Mallinkrodt Medical, Inc., St. Louis, Missouri, USA)等の標的部分またはドメインを含まないリガンド型放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。さらに、任意の種類の標的部分またはドメインを含む放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。
【００３７】
最近、小さい受容体特異的分子によって放射標識を特定の組織、疾患部位または器官に向かわせる新しいクラスの放射性医薬品が開発された。上記分子は、ペプチド、β-グルカン、ベンゾジアゼピン、または他の小さい受容体特異的分子であってよい。そのような放射性医薬品は、例えば、本発明と同一の出願人による以下の米国特許第5,508,020号; 5,225,180号; 5,405,597号; 5,443,815号; 5,552,525号; 5,561,220号; 5,620,675号; 5,645,815号; 5,654,272号; 5,681,541号; 5,711,931号; 5,714,579号; 5,716,596号; 5,736,122号; 5,770,179号; 5,783,170号; 5,788,960号; 5,807,537号; 5,807,538号; 5,811,394号; 5,814,297号; 5,814,298号; 5,814,299号; 5,820,845号; 5,820,846号; 5,830,856号; 5,833,942号; 5,843,401号; 5,843,403号; 5,849,260号; 5,849,261号; 5,851,509号; 5,866,097号; 5,871,711号; 5,932,189号; 5,951,964号; 5,955,426号; 5,976,496号; 5,997,844号; 6,007,792号; 6,017,509号; 6,017,512号; 6,028,056号; 6,051,206号; 6,074,627号; 6,086,850号; 6,171,178号および6,241,960号；ならびに本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第08/236,402号、08/253,973号、08/721,443号および09/553,494号に開示され、クレームされている。これらの新しい作用物質は、受容体特異的標的部分またはドメインに共有結合したキレーター、および該キレーターと複合体化した放射標識を含む。そのような作用物質の1つを調製するキットであるACUTECT（登録商標）が、米国において急性深静脈血栓症のシンチグラフィによるイメージングのために承認された。第2のキットNEOTECT（登録商標）が、米国において悪性肺癌のイメージングのために承認された。本発明の安定剤は、ペプチド、β-グルカン、ベンゾジアゼピン、または上述の本発明と同一の出願人による特許および同時係属出願に記述されている他の小さい標的分子に共有結合したキレーターを含む放射性医薬品に用いるのに特に適している。
【００３８】
一般に、標的部分またはドメインがモノアミン、ジアミド、単一チオール含有キレーター（例えば、本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第08/253,973号およびWO 95/33497に開示されている）に共有結合している前駆体を含む放射性医薬品は、本発明により親水性チオエーテル、親水性6-ヒドロキシ-クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマンの混合物を用いて安定化される。さらに、標的部分またはドメインがビスアミンビスチオール(BAT)キレーター（例えば、本発明と同一の出願人による米国特許第5,780,007号、5,776,428号、5,720,934号、5,922,303号、5,965,107号、6,086,849号および6,093,383号ならびにWO 93/21962に開示されている）に共有結合した前駆体を含む放射性医薬品は、本発明により安定化することができる。
【００３９】
本発明の安定剤は、米国特許第5,688,485号に記載のジアミンモノアミドチオールキレーターおよびトリアミドチオールキレーター、および米国特許第5,091,514号に開示されているトリアミドチオール、等の任意のキレーターに共有結合した標的分子を含む放射性医薬品にも用いることができる。
【００４０】
本発明の安定剤は、好ましくは、下記の式を有するペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いられる。
【００４１】
【化９】
0004236468.tif 000006
ただし、(pgp)SはHまたはチオール保護基であり、(aa)はアミノ酸である。このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第5,654,272号、5,681,541号、5,788,960号および5,811,394号に開示され、クレームされている。
【００４２】
本発明の安定剤は、下記の2つの式から成る群より選択される式を有するペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するためにも用いることができる。
【００４３】
【化１０】
0004236468.tif 000007
ただし、Xは水素または保護基である；（amino acid）は任意のアミノ酸である。
【００４４】
【化１１】
0004236468.tif 000008
ただし、Xは水素または保護基である；（amino acid）は任意のアミノ酸である。
【００４５】
このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第5,720,934号、5,776,428号、5,780,007号、6,086,849号および6,093,383号に開示され、クレームされている。
【００４６】
より好ましくは、本発明の安定剤は、下記の式を有する単一チオールを含むペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いられる。
【００４７】
【化１２】
0004236468.tif 000009
ただし、Aは水素、HOOC、H2NOC、(peptide)-NHOC、(peptide)-OOCまたはR’’’’である；
BはH、SH、-NHR'''、-N(R''')-(peptide)またはR''''である；
XはH、SH、-NHR’’’、-N(R''')-(peptide)またはR’’’’である；
ZはHまたはR''''である；
R’、R''、R'''およびR''''はそれぞれ独立してHまたは低級直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基である；
nは0、1または2である；
そして、Bが-NHR'''または-N(R''')-(peptide)である場合、XはSHであり、かつnは1または2である；
Xが-NHR'''または-N(R''')-(peptide)である場合、BはSHであり、かつnは1または2である；
BがHまたはR''''である場合、AはHOOC、H2NOC、(peptide)-NHOCまたは(peptide)-OOCであり、XはSHであり、かつnは0または1である；
AがHまたはR''''である場合、BがSHであれば、Xは-NHR'''または-N(R''')-(peptide)であり、そしてXがSHであれば、Bは-NHR'''または-N(R''')-(peptide)である；
XがHまたはR''''である場合、AはHOOC、H2NOC、(peptide)-NHOCまたは(peptide)-OOCであり、かつBはSHである；
Zがメチル基である場合、Xはメチル基であり、AはHOOC、H2NOC、(peptide)-NHOCまたは(peptide)-OOCであり、BはSHであり、かつnは0である。
【００４８】
このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第5,443,815号、5,807,537号、5,814,297号および5,866,097号に開示され、クレームされている。
【００４９】
本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターの具体例は、本発明と同一の出願人による米国特許出願第08/236,402号およびWO 95/29708に開示され、クレームされており、それらは下記の化学式を有するキレーターを含む。
【００５０】
【化１３】
0004236468.tif 000010
ただし、（amino acid）1および（amino acid）2は、それぞれ独立してチオール基を含まない任意の一次α-またはβ-アミノ酸であり；Zは、システイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、2-メルカプトエチルアミンおよび3-メルカプトプロピルアミンから成る群より選択されるチオール含有部分であり；そしてR1は、炭素数1から4の低級アルキル基、アミノ酸、または2から10個のアミノ酸からなるペプチドである。Zがシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、該部分のカルボニル基はヒドロキシル基、NR3R4基に共有結合し、ここでR3およびR4はそれぞれ独立して水素または炭素数1から4の低級アルキル基、アミノ酸、または2から10個のアミノ酸からなるペプチドである。
【００５１】
または、本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターは、下記の式を有する。
【００５２】
【化１４】
0004236468.tif 000011
ただし、Yはシステイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、2-メルカプトアセタートまたは3-メルカプトプロピオナートであるチオール含有部分であり；（amino acid）1および（amino acid）2は、それぞれ独立してチオール基を含まない任意の一次α-またはβ-アミノ酸であり；そして、R3は、水素または炭素数1から4の低級アルキル基、アミノ酸、または2から10個のアミノ酸からなるペプチドである。Yがシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、該部分のアミノ基は水素、アミノ酸、または2から10個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合する。
【００５３】
単一チオール含有放射性金属キレーターの具体例は、以下のものから成る群より選択される：
-（amino acid）1-（amino acid）2-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}、
-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}-（amino acid）1-（amino acid）2、
-(一次α,ω-またはβ,ω-diamino acid)-（amino acid）1-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}、および
-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}-（amino acid）1-(一次α,ω-またはβ,ω-diamino acid)、
ただし「α,ω-diamino acid」という用語は、α炭素原子上にアミンを有し、かつ該α炭素原子から最も遠位の炭素原子上にアミンを有するアミノ酸を表わし；「β,ω-diamino acid」という用語は、β炭素原子上にアミンを有し、かつ該β炭素原子から最も遠位の炭素原子上にアミンを有するアミノ酸を表わし；そして（amino acid）1および（amino acid）2は、それぞれ独立して、任意の、天然に存在する、改変された、置換された、または変更された、チオール基を含まないα-またはβ-アミノ酸を表わす。
【００５４】
本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターは、-Gly-Gly-Cys-、Cys-Gly-Gly-、-(ε-Lys)-Gly-Cys-、(δ-Orn)-Gly-Cys-、-(γ-Dab)-Gly-Cys-、-(β-Dab)-Lys-Cys-および-(β-Dab)-Gly-Cys-から成る群より選択される式を有する。（これらの式中、ε-Lysは、典型的なα-アミノ基ではなくε-アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているリシン残基を表わす；δ-Ornは、典型的なα-アミノ基ではなくδ-アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているオルニチン残基を表わす；γ-Dabは、γ-アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している2,4-ジアミノ酪酸残基を表わす；そしてβ-Dapは、β-アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している2,3-ジアミノプロピオン酸残基を表わす。）
最も好ましくは、本発明の安定剤は、本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第08/253,973号およびWO 95/33497に開示され、クレームされているようなモノアミン、ジアミド、単一チオール金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために、また本発明と同一の出願人による米国特許第5,780,007号、5,922,303号、6,086,849号および6,093,383号に開示され、クレームされているようなビスアミドビスチオール金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いることができる。親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマンの混合物によって安定化されるモノアミン、ジアミド、単一チオール金属キレーターの具体例は、下記の2つの式からなる群より選択される一般式を有する。
【００５５】
【化１５】
0004236468.tif 000012
【化１６】
0004236468.tif 000013
ただし、m、nおよびpは、それぞれ独立して0または1の整数である；各R'は独立して水素、低級アルキル基、炭素数2から4のヒドロキシアルキル基、炭素数2から4のアルコキシアルキル基である；そして各Rは独立して水素またはR''を表わし、ここでR''は置換低級アルキル基、未置換低級アルキル基、またはチオール基を含まないフェニルである；そして1つのRまたはR'はLであり、ここでLは金属キレーターを標的部分に連結する2価のリンカーであって、1つのR'がLである場合、NR'2はアミンである。好ましい実施形態においては、Lは炭素数1から6の直鎖状アルキル基；分枝鎖アルキル基；環状アルキル基；カルボン酸エステル；カルボキサミド；スルホンアミド；エーテル；チオエーテル；アミン；アルケン；アルキン；1,2-結合した、場合により置換されたベンゼン環；1,3-結合した、場合により置換されたベンゼン環；1,4-結合した、場合により置換されたベンゼン環；アミノ酸；または2から約10個のアミノ酸からなるペプチド、またはこれらの組み合わせである。好ましい実施形態においては、R''は炭素数1から6の直鎖状アルキル基；分枝鎖アルキル基；環状アルキル基；-CqOCr-、-CqNHCr-または-CqSCr-基（ここで、qおよびrはそれぞれ独立して1から5の整数であり、q+rの和は6以下である）；(C1-C6)アルキル-X（ここで、Xはヒドロキシル基である）；置換アミン；グアニジン；アミジン；置換チオール基；カルボン酸；エステル；リン酸基；硫酸基；フェニル基；ハロゲン、ヒドロキシル基、置換アミン、グアニジン、アミジン、置換チオール基、エーテル、リン酸基または硫酸基によって置換されたフェニル基；インドール基；1から3個の窒素、酸素または硫黄原子を含む、炭素数1から6の複素環基；またはそれらの組み合わせである。
【００５６】
特定の実施形態においては、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド、単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有することができる。
【００５７】
【化１７】
0004236468.tif 000014
ただし、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、炭素数2から4のヒドロキシアルキル基、または炭素数2から4のアルコキシアルキル基である； R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して水素、置換または未置換の低級アルキル基またはチオール基を含まないフェニル基である；R7およびR8は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルコキシアルキル基である；Lは2価のリンカー基であり、そしてZは標的部分である。
【００５８】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有してもよい。
【００５９】
【化１８】
0004236468.tif 000015
ただし、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、炭素数2から4のヒドロキシアルキル基、または炭素数2から4のアルコキシアルキル基である； R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して水素、置換低級アルキル基、未置換低級アルキル基、フェニル基、またはチオール基を含まない置換フェニル基であり、そしてR3、R4、R5またはR6のうち1つはZ-L-HN(CH2)n-である（ここでLは2価のリンカーであり、Zは標的部分であり、そしてnは1から6の整数である）；R7およびR8は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルコキシアルキル基である；そしてXはアミノ基、置換アミノ基もしくは-NR1-Y（ここでYはアミノ酸）、アミノ酸アミド、または2から10個のアミノ酸から成るペプチドである。
【００６０】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有してもよい。
【００６１】
【化１９】
0004236468.tif 000016
ただし、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルケニルアルキル基である； R3およびR4は、それぞれ独立して水素、置換または未置換の低級アルキル基、またはチオール基を含まないフェニル基である；nは1から6の整数である；Lは2価のリンカーである；そして、Zは標的部分である。
【００６２】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有するものであってもよい。
【００６３】
【化２０】
0004236468.tif 000017
ただし、Lは2価のリンカーであり、そしてZは標的部分である。
【００６４】
本発明により安定化されるビスアミドビスチオール金属キレーターは、好ましくは、下記の2つの式から成る群より選択される式を有する。
【００６５】
【化２１】
0004236468.tif 000018
ただし、各Rは、それぞれ独立して水素、CH3またはC2H5である；
各(pgp)Sは、それぞれ独立してチオール保護基または水素である；
m、nおよびpは、それぞれ独立して2または3である；
Aは直鎖状または環状の低級アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、それらの組み合わせ、またはそれらの置換誘導体である。
【００６６】
【化２２】
0004236468.tif 000019
ただし、各Rは、それぞれ独立して水素、CH3またはC2H5である；
m、nおよびpは、それぞれ独立して2または3である；
Aは直鎖状または環状の低級アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、それらの組み合わせ、またはそれらの置換誘導体である；
Vは水素または-CO-ペプチドである；
R'は水素またはペプチドである；
ここで、Vが水素である場合、R'はペプチドであり；そしてR'が水素である場合、Vは-CO-ペプチドである。
【００６７】
例えば、本発明の安定剤は、以下に記述する特定の前駆体を含む放射性医薬品の有効期間を延ばすために用いることができる：
GGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amide (配列番号1);
GGCSIPPEVKFNKPFVYLI(配列番号2);
GGCGLF     (配列番号3);
RGCSIPPEVKFNKPFVYLI.amide(配列番号4);
RGCGHRPLDKKREEAPSLRPAPPPISGGYR.amide    (配列番号5);
GGCRPKPQQFFGLM.amide(配列番号6);
GGCFVYLI.amide(配列番号7);
(acetyl.TKPRGG)2K(ε-K)GC.amide;
FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amide;
acetyl.FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amide;
acetyl.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
acetyl.FDFYWDKTFTGGG(ε-K)GC.amide;
acetyl.FDFYWDKTFTGGG(ε-K)KC.amide;
acetyl.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amide;
acetyl.DDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
acetyl.DDFD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GCKK.amide;
acetyl.KKKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
acetyl.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
acetyl-DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
acetyl.DDDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
(DTPA).FDFYWDKTFT(ε-K)GC.amide;
(DTPA).NalD.Cpa..YWDKT.Nal.T(ε-K)GCKK.amide;
(DTPA).(ε-K)GCFDFYWDKTFT.amide;
(DTPA).(ε-K)GCFD.Cpa..YWDKTFT.amide;
(DTPA).FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amide;
(DTPA).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amide;
(DTPA).Aca.FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amide;
(DTPA).NalD.Cpa.YWDKT.Nal.T(ε-K)GCKK.amide;
(DTPA).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
CH2CO.FFWDKTFC(ε-K)GC.amide;
CH2CO.FFWDKTFCKKKKK(ε-K)GC.amide;
CH2CO.FFWDKTFC(ε-K)KKKKKGC.amide;
AKCGGGFDFYWDKTFT.amide;
AKCGGGFDYWDKTFT.amide;
DDDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKKKK.amide;
DDD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
Trc.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
Hca.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
(Trc)2.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
KKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDDDD.amide;
KD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCD.amide;
KDK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amide;
KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDDD.amide;
KDKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amide;
KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCDD.amide;
KDKKK.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amide;
KDKKKFD.Cpa.YWDKTF,Nal.(ε-K)GCDDDD.amide;
K(BAT).NalD.CMeYWDKVCMeT.amide
KDDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amide;
KDKD.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKDKD.amide;
FD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GCKK.amide;
FD.Cpa.YWDKTC(ε-K)GC.amide;
FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
FD.Cpa.YWDK.Abu.Nal.T(ε-K)GC.amide;
FD.Cpa.YWDKTFTGGG(ε-K)GC.amide;
FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amide;
(Trc-imide).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amide;
Trc.(Trc-imide).K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCRR.amide;
(Trc-imide)2K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCRR.amide;
(Trc-imide)2K.NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCR.amide;
DDDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
DDFD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
FDFYWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
AKCGGGFDYWDKTFT.amide;
(2-ketogulonyl).NalD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GCKK.amide;
(2-ketogulonyl).FD.Cpa.YWDKTFT(ε-K)GC.amide;
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.GC.Dap.Dap.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(γ-Dab)KCR.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.KKKKK(ε-K)GC.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO).(ε-K)GCK.amide;
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCR.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(δ-Orn)GCK.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(β-Dap)GCK.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.K(ε-K)KCK.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO.(ε-K)GCKK.amide);
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO).K(ε-K)GC.amide;
cyclo-(N-CH3)FYWDKV.Hcy(CH2CO).(ε-K)GC.amide;
RGCQAPLYKKIIKKLLES(配列番号8);
acetyl.KK(ε-K)GCGCGGPLYKKIIKKLLES;
acetyl.KKKKKK(ε-K)GCGGPLYKKIIKKLLES;
(CH2CO.YD.Amp.GDCKGCG.amide)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amide;
(CH2CO.YD.Amp.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amide)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amide;
(CH2CO.YD.Apc.GDCKGCG.amide)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amide;
{(CH2CO.YD.Apc.GDCGGCG.amide)(CH2CO)}2K(ε-K)GC.amide;
(CH2CO.YD.Apc.GDCKGG)2K(ε-K)GC.β-Ala.amide;
(CH2CO.YD.Apc.GDCKKG)2K(ε-K)GC.β-Ala.amide;
{(CH2CO.YD.Apc.GDCG)2KG}2K(ε-K)GCG.amide;
(CH2CO.YD.Apc.GDC)2K(ε-K)GCG.amide;
({(CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amide)(CH2CO)}2.K)2K(ε-K)GCG.amide;
{(CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amide)2(CH2CO)2K}2K(ε-K)GCG.amide;
(CH2CO.YD.Apc.GDCGGCAcmGCAcmGGC.amide)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amide;
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(ε-K)GC.amide;
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.amide   (配列番号9);
AGCHSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.amide   (配列番号10);
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).amide  (配列番号11);
CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(BAT)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide  (配列番号12);
CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(ε-K)GC.amide;
CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.GGCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.HhcVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.GGCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.HcyVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.Cys.LGKLSC(CH2CO.GGCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
CH2CO.SNLST.CysVLGKLSC(CH2CO.(ε-K)GCE.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide)ELHKLQTYPRTNTGSGTP.amide;
SNLST.AsuVLGKLSC(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide)ELHKLQTYPRTDVGAGTP.amide;
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Tyr-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-F)-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr-Ser);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Phe(4-NH2)-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-His-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Arg-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Gly-Cys-Lys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Gly-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Dab-Cys-Ser(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-Lys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-Arg-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Lys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-NH(CH2CH2O)2CH2CH2NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr-NH(CH2CH2O) 2CH2CH2NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Gly-Lys-Cys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Lys-Cys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Lys-Gly-Cys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Dab-Cys-Ser(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Dap-Cys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-His-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Gly-Gly-Cys-Phe(4-NH2)-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Orn-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Dap-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Lys-Cys-Thr(ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Ser-Ser-Cys-NHCH2CH2OCH2CH2NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-β-Dap-Lys-Cys-NH2);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-δ-Orn-Gly-Cys-NH2); および
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-( N-CH3)Hcy(CH2CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH2).
（アミノ酸の1文字および3文字表記は、G. Zubay, Biochemistry(第2版), 1999 (MacMillan Publishing; New York)の33頁に見いだすことができる；他の略語は以下の通りである：Acmはアセトアミドメチル；Mobは4-メトキシベンジル；Abuはアミノ酪酸；FDはD-フェニルアラニン；WDはD-トリプトファン；YDはD-チロシン；Acaは6-アミノヘキサン酸；ApcはS-(3-アミノプロピル)システイン；Hcyはホモシステイン；Nalは2-ナフチルアラニン；Cpaは4-クロロフェニルアラニン；KDはD-リシン；DDはD-アスパラギン酸；NalDはD-2-ナフチルアラニン；DTPAはジエチレントリアミン五酢酸；Trcはトリカルバリル酸；Trc-イミドはトリカルバリル酸イミド；Hcaはヘキサカルボキシシクロヘキサンである。(...)2Kは、リシンの両方のアミノ基への共有結合を表わす。Hcy(...)は、ホモシステインの側鎖硫黄原子への共有結合を表わす。(N-CH3)Fは、N-α-メチル-フェニルアラニンを表わす。基の間に付した下線（例えば、CH2CO.YDRGDCにおけるCH2CO基とシステイン(C)の間の下線）は、環状スルフィドを表わす。アミノ酸の間に付した下線（例えば、CNPRGDCにおける2個のシステイン(C)の間の下線）は、環状ジスルフィド結合を表わす。下線を付した配列の前に記載された「cyclo(シクロ)」という用語は、N末端からC末端への環状配列を意味する。XDという下付き文字は、当該アミノ酸がD体であることを示す；他のすべての下付き文字は、アミノ酸側鎖保護基を示す。ε-K、δ-Orn、γ-Dabおよびβ-Dapは、上記のように定義される。Asuは2-アミノスベリン酸であり、ここでAsu残基を含むペプチドのアミノ末端アミノ酸は、アミノ末端アミノ基と該Asu残基の側鎖カルボン酸部分とのアミド結合により環状化される。BATは、N6,N9-ビス(2-メルカプト-2-メチルプロピル)-6,9-ジアザノナン酸である。
【００６８】
本発明によれば、親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体もまた、米国特許第6,171,578号に記載されているような、ベンゾジアゼピン誘導体を含む標識化放射性医薬品前駆体を安定化させるために用いることができる。好ましい実施形態においては、放射標識化1-[(カルボキシグリシル-グリシル-グリシル-システインアミド)メチル]-4-(2-カルボキシエチル)-7-[(4-アミジノフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオントリフルオロアセテートを安定化させるために、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸などの親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体が用いられる。
【００６９】
さらに、公知キレーターである1,4,7,10-テトラアザドデカン四酢酸およびその誘導体：
【化２３】
0004236468.tif 000020
（ただし、nは整数で2または3であり；各Rはそれぞれ独立して水素、炭素数1から4のアルキル基、またはアリール基であり；そしてRの1つは標的部分に共有結合する）
およびデスフェリオキサミンに共有結合した標的部分またはドメインを含む標識化放射性医薬品前駆体を安定化させるために、親水性チオエーテル、または親水性6-ヒドロキシ-クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマン誘導体の混合物を本発明にしたがって用いることができる。
【００７０】
任意の放射性核種または放射性金属を含む放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。例えば、125I、131I、211At、47Sc、67Cu、72Ga、90Y、153Sm、159Gd、165Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、212Bi、213Bi、68Ga、99mTc、111Inおよび123I等の放射性核種を含む放射性医薬品を、本発明により親水性チオエーテルを添加することによって安定化させることができる。異なる放射性核種にキレート化させた場合、特定の放射性医薬品前駆体の安定化の程度は変動しうる。例えば、99mTcで標識した前駆体は、同一前駆体を188Reで標識したものよりも高度に安定化されうる。
【００７１】
本発明の組成物は、無菌の、発熱物質を含まない、非経口投与可能な水溶液として製剤化される。この水溶液は、場合により凍結乾燥形態で供給され、使用者によって元に戻してもよい。本発明の組成物は、バッファー、さらなるバイアル、使用説明書、等を含むキットの成分として提供することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、親水性チオエーテル、親水性6-ヒドロキシ-クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性6-ヒドロキシ-クロマンの混合物の安定化量、および場合により製薬上許容される希釈剤または担体（種に適したアルブミン等）と組み合わせた放射性医薬品前駆体を含む。本明細書に用いる「製薬上許容される希釈剤または担体」という用語は、すべての溶媒、分散媒、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、酵素阻害剤、輸送リガンド（グルコヘプトン酸、酒石酸、クエン酸またはマンニトール、等）などを含む。製薬上活性な物質のためのこのような媒質および作用物質の使用は、当技術分野で周知である。例えば、塩化ナトリウム注射剤およびリンゲル注射剤は希釈剤として一般に用いられている。pH、等張性、安定性、等を考慮したこのような非経口投与可能な溶液の調製は、当技術分野における技術の範囲内にある。
【００７３】
本発明の方法により、放射性医薬品は1回投与量を好ましくは静脈内に投与する。投与量の全部をボーラス注射するか、または一部をボーラス注射し、その後1〜2時間かけて持続注入する。1回の投与で注射すべき溶液の量は、約0.01 mlから約10 mlであり、これは約0.01 mCiから約100 mCi、好ましくは約1 mCiから約50 mCiの放射活性を含む。1回投与量における放射性医薬品の量は、体重kgあたり約0.1から約10 mgである。静注後、該放射性医薬品が診断剤であるならば、例えばin vivoラジオイメージングによって、当該部位をモニターする。
【００７４】
以下の実施例は説明のために示すものであり、本発明を限定するものではない。
【００７５】
実施例１：99mTc標識デプレオチドの放射化学純度に及ぼすゲンチシン酸の効果
ゲンチシン酸（GA）を、99mTcで標識した、下記の構造を有するソマトスタチン受容体結合性ペプチドであるデプレオチド(depreotide)を安定化させる能力について試験した。
【００７６】
【化２４】
0004236468.tif 000021
このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
cyclo(N-CH3)FYWDKV.Hcy.(CH2CO.(β-Dap)KCK.amide)として表わされる。
【００７７】
デプレオチド、GA、および表1に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、各製剤のpHを（表に示すように）7.4から8.5に調整した。
【００７８】
【表１】
0004236468.tif 000022
1Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, Illinois, USA.
2J.T. Baker, Phillipsburg, New Jersey, USA.
3Acros Organics/Fisher Scientific, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
4Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, USA.
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）Molybdenum Mo99-Technetium Tc99m Generator, DuPont, Billerica, Massachusetts)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱することによって、該キットを99mTcで放射標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表2に示す。
【００７９】
【表２】
0004236468.tif 000023
これらの結果は、ゲンチシン酸を製剤化されたキットに含めた場合、ゲンチシン酸が99mTc-デプレオチドの放射標識収率および安定性を低下させることを示している。
【００８０】
実施例２
L-メチオニンによる99mTc標識デプレオチドの安定化
デプレオチド、L-メチオニン(Met)、および表3に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。
【００８１】
【表３】
0004236468.tif 000024
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱することによって、該キットを99mTcで放射標識した。製剤のいくつかについては、室温でも放射標識した（元に戻した後、室温で30分間放置した）。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表４に示す。
【００８２】
【表４】
0004236468.tif 000025
これらの結果は、L-メチオニンが、通常の条件下（＜-10℃）で保存された製剤化されたキットから調製された99mTc-デプレオチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００８３】
実施例３
凍結乾燥キット製剤における99mTc標識デプレオチドのL-メチオニンによる安定化；加速温度（40℃）保存
デプレオチド、L-メチオニン(Met)、および表5に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。これらのキットを40℃で1週間保存した。キットのいくつかは、対照として-10℃でも保存した。
【００８４】
【表５】
0004236468.tif 000026
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中でインキュベートする（10分間）ことによって、該キットを99mTcで放射標識した。製剤のいくつかについては、室温でも放射標識した（元に戻した後、室温で30分間放置した）。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表6に示す。
【００８５】
【表６】
0004236468.tif 000027
これらの結果は、L-メチオニンは放射標識に先立って40℃で保存された凍結乾燥キットの99mTc-デプレオチドを安定させないことを示している。
【００８６】
実施例４
凍結乾燥キット製剤における99mTc標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体のL-メチオニンによる安定化
L-メチオニンを、99mTc標識糖タンパク質IIb/IIIa受容体結合性ベンゾジアゼピンジオン誘導体、すなわち下記の構造を有する1-[(カルボキシグリシル-グリシル-グリシル-システインアミド)メチル]-4-(2-カルボキシエチル)-7-[(4-アミジノフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオントリフルオロアセテートを安定化させる能力について試験した。
【００８７】
【化２５】
0004236468.tif 000028
上記ベンゾジアゼピンジオン誘導体および表7に記載の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。
【００８８】
【表７】
0004236468.tif 000029
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱することによって、該キットを99mTcで放射標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表8に示す。
【００８９】
【表８】
0004236468.tif 000030
これらの結果は、製剤化されたキットから調製された99mTc標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体の放射標識収率および安定性をL-メチオニンが増大させることを示している。
【００９０】
実施例５：99mTc標識ペプチドのL-メチオニンによる安定化
L-メチオニンを、下記の構造を有する99mTc標識糖タンパク質IIb/IIIa受容体結合性ペプチドを安定化させる能力について試験した。
【００９１】
【化２６】
0004236468.tif 000031
このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
(CH2CO.YD.Amp.GDC.KGCG.amide)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amideとして表わされる。
【００９２】
上記ペプチド(50μg)、グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物(10 mg)、塩化第一スズニ水和物(50μg)、およびエデト酸ニナトリウムニ水和物(100μg)を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、製剤のpHを7.4に調整した。
【００９３】
この凍結乾燥キットを、L-メチオニンの存在下および不存在下で、99mTcで放射標識した。メチオニン製剤には、4 mgのメチオニン(100μlの生理食塩水に溶解)および100μlのエタノールを添加した。対照製剤には、L-メチオニンと共に添加された付加的生理食塩水またはエタノールを考慮して、100μlのエタノールおよび100μlの生理食塩水を添加した。次に、約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて両方のバイアルを元に戻し、そして室温で30分間インキュベートした。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表9に示す。
【００９４】
【表９】
0004236468.tif 000032
これらの結果は、L-メチオニンが99mTc-ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００９５】
実施例６：99mTc標識ペプチドキレーターのL-メチオニンによる安定化
L-メチオニンを、下記の構造を有する99mTc標識モノアミン、ジアミド、単一チオールペプチドキレーターを安定化させる能力について試験した。
【００９６】
【化２７】
0004236468.tif 000033
N-3-ベンゾイル-2,3-(S)-ジアミノプロピオニル-L-リジニルL-システイニル-L-リジニルアミド
グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物、エデト酸ニナトリウムニ水和物および塩化第一スズニ水和物を表１に記載する濃度で含む、凍結乾燥キットの「プラセボ」バイアルを調製した（対照製剤）。
【００９７】
上記ペプチドキレーターを、L-メチオニンの存在下および不存在下で、99mTcで放射標識した。該ペプチドキレーターを1 mg/mlの濃度で水に溶解し、そして50μg(50μl)の該ペプチドを3個のプラセボバイアルの各々に添加した。実施例5に記述するように、エタノールおよびL-メチオニンを対照製剤およびメチオニン製剤に添加した。さらに、100μlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を各製剤に添加した。約50 mCiの99mTcを含む0.9-1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表10に示す。
【００９８】
【表１０】
0004236468.tif 000034
これらの結果は、L-メチオニンが99mTc標識ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００９９】
実施例７
99mTcビスアミンビスチオールキレーターのL-メチオニンによる安定化
L-メチオニンを、下記の構造を有する99mTc標識非ペプチドキレーター(すなわち、4-(ブタン酸)-2,2,9,9-テトラメチル-4,7-ジアザ-1,10-デカンジチオール)を安定化させる能力について試験した。
【０１００】
【化２８】
0004236468.tif 000035
実施例6に記述する方法で調製したプラセボバイアル加熱製剤を用いて、上記非ペプチドキレーターをL-メチオニンの存在下および不存在下で99mTcで放射標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表11に示す。
【０１０１】
【表１１】
0004236468.tif 000036
これらの結果は、L-メチオニンが99mTc標識非ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１０２】
実施例８
99mTc標識ペプチドのメチオニン誘導体による安定化
2-(エチルチオ)エチルアミン、メチオニノール、および3-メチルチオ-1,2-プロパンジオールは、下記の構造を有する親水性チオエーテルである。
【０１０３】
【化２９】
0004236468.tif 000037
99mTc標識デプレオチドを安定化させる能力について、これらの化合物およびL-メチオニンを試験した。
【０１０４】
各親水性チオエーテルを40 mg/mlの濃度で水に溶解し、HClまたはNaOHを用いてpH 7に調整した。各親水性チオエーテル(100μlに溶解した4 mg)を、該ペプチドを含む製剤化されたキットバイアル（表1の「対照」製剤）に添加した。対照バイアルには100μlの水を添加した。約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表12に示す。
【０１０５】
【表１２】
0004236468.tif 000038
これらの結果は、親水性チオエーテルである2-(エチルチオ)エチルアミン、メチオニノールおよび3-メチルチオ-1,2-プロパンジオールが、99mTc標識ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホンおよび3-(メチルチオ)プロピオンアルデヒドは、99mTc標識ペプチドの放射標識収率および安定性に何ら効果を示さなかった。
【０１０６】
実施例９
99mTc標識デプレオチドのTrolox（登録商標）による安定化
デプレオチド、Trolox（登録商標）および表13に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。
【０１０７】
【表１３】
0004236468.tif 000039
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして元に戻した後、室温で30分間インキュベートすることによって、該キットを99mTcで放射標識した。製剤のいくつかは、加熱製剤中でも放射標識を行なった（沸騰水浴中で10分間加熱した）。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表14に示す。
【０１０８】
【表１４】
0004236468.tif 000040
これらの結果は、製剤化されたキットから調製された99mTcデプレオチドの放射標識収率および安定性をTrolox（登録商標）が増大させることを示している。
【０１０９】
実施例10
凍結乾燥キット製剤における99mTcデプレオチドのTrolox（登録商標）による安定化；加速温度（40℃）保存
デプレオチド、Trolox（登録商標）、および表15に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。これらのキットを40℃で1週間保存した。キットのいくつかは、対照として-10℃でも保存した。
【０１１０】
【表１５】
0004236468.tif 000041
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして室温で（30分間）または沸騰水浴中で(10分間)インキュベートすることによって、該キットを99mTcで放射標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表16に示す。
【０１１１】
【表１６】
0004236468.tif 000042
これらの結果は、加速温度保存という条件下で熱ストレスを受けた凍結乾燥キットから調製された99mTc-デプレオチドをTrolox（登録商標）が安定化させることを示している。
【０１１２】
実施例11
99mTc標識ペプチドのTrolox（登録商標）による安定化
Trolox（登録商標）を、下記の構造を有する99mTc標識糖タンパク質IIb/IIIa受容体結合性ペプチドを安定化させる能力について試験した。
【０１１３】
【化３０】
0004236468.tif 000043
このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
(CH2CO.YD.Amp.GDC.KGCG.amide)2(CH2CO)2K(ε-K)GC.amideとして表わされる。
【０１１４】
上記ペプチド(50μg)、グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物(10 mg)、塩化第一スズニ水和物(50μg)、およびエデト酸ニナトリウムニ水和物(100μg)を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、製剤のpHを7.4に調整した。
【０１１５】
この凍結乾燥キットを、Trolox（登録商標）の存在下および不存在下で、99mTcで放射標識した。Trolox（登録商標）製剤には、100μlのエタノールに溶解した2 mgのTrolox（登録商標）および100μlの生理食塩水を添加した。このエタノールは、Trolox（登録商標）の溶解を助けるのに必要であった。対照製剤には、Trolox（登録商標）と共に添加された付加的生理食塩水またはエタノールを考慮して、100μlのエタノールおよび100μlの生理食塩水を添加した。次に、約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて両方のバイアルを元に戻し、そして室温で30分間インキュベートした。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表17に示す。
【０１１６】
【表１７】
0004236468.tif 000044
これらの結果は、Trolox（登録商標）が99mTc-ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１１７】
実施例12
99mTc標識ペプチドキレーターのTrolox（登録商標）による安定化
Trolox（登録商標）を、下記の構造を有する99mTc標識モノアミン、ジアミド、単一チオールペプチドキレーターを安定化させる能力について試験した。
【０１１８】
【化３１】
0004236468.tif 000045
グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物、エデト酸ニナトリウムニ水和物および塩化第一スズニ水和物を表１に記載する濃度で含む、凍結乾燥キットの「プラセボ」バイアルを調製した（対照製剤）。
【０１１９】
上記ペプチドキレーターを、Trolox（登録商標）の存在下および不存在下で、99mTcで放射標識した。該ペプチドキレーターを1 mg/mlの濃度で水に溶解し、そして50μg(50μl)の該ペプチドを3個のプラセボバイアルの各々に添加した。実施例11に記述するように、エタノールおよびTrolox（登録商標）を対照製剤およびTrolox（登録商標）製剤に添加した。さらに、100μlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を各製剤に添加した。約50 mCiの99mTcを含む0.9-1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表18に示す。
【０１２０】
【表１８】
0004236468.tif 000046
これらの結果は、Trolox（登録商標）が99mTc標識ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２１】
実施例13
99mTcビスアミンビスチオールキレーターのTrolox（登録商標）による安定化
Trolox（登録商標）を、下記の構造を有する99mTc標識非ペプチドキレーター(すなわち、4-(ブタン酸)-2,2,9,9-テトラメチル-4,7-ジアザ-1,10-デカンジチオール)を安定化させる能力について試験した。
【０１２２】
【化３２】
0004236468.tif 000047
実施例11に記述する方法で調製したプラセボバイアル加熱製剤を用いて、上記非ペプチドキレーターをTrolox（登録商標）の存在下および不存在下で99mTcで放射標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表19に示す。
【０１２３】
【表１９】
0004236468.tif 000048
これらの結果は、Trolox（登録商標）が99mTc標識非ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２４】
実施例14
99mTc標識デプレオチドのL-メチオニンおよびTrolox（登録商標）による安定化  デプレオチド、L-メチオニン(Met)、Trolox（登録商標）および表20に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。
【０１２５】
【表２０】
0004236468.tif 000049
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして元に戻した後、室温で30分間インキュベートした。製剤のいくつかは、加熱製剤中でも放射標識を行なった（沸騰水浴中で10分間加熱した）。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表21に示す。
【０１２６】
【表２１】
0004236468.tif 000050
これらの結果は、L-メチオニンとTrolox（登録商標）の組み合わせが、製剤化されたキットから調製された99mTcデプレオチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２７】
実施例15
凍結乾燥キット製剤における99mTcデプレオチドのL-メチオニンおよびTrolox（登録商標）による安定化；加速温度（40℃）保存
デプレオチド、L-メチオニン(Met)、Trolox（登録商標）および表20に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。これらのキットを40℃で1週間保存した。いくつかのキットは対照として-10℃で保存した。凍結乾燥キットを上記のように加熱製剤中で99mTc標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表22に示す。
【０１２８】
【表２２】
0004236468.tif 000051
これらの結果は、加速温度保存という条件下で熱ストレスを受けた凍結乾燥キットから調製された99mTc-デプレオチドを、L-メチオニンとTrolox（登録商標）の組み合わせが安定化させることを示している。
【０１２９】
実施例16
凍結乾燥キット製剤における99mTcベンゾジアゼピンジオン誘導体のL-メチオニンおよびTrolox（登録商標）による安定化
L-メチオニンおよびTrolox（登録商標）を、糖タンパク質IIb/IIIa受容体結合性ベンゾジアゼピンジオン誘導体、すなわち下記の構造を有する1-[(カルボキシグリシル-グリシル-グリシル-システインアミド)メチル]-4-(2-カルボキシエチル)-7-[(4-アミジノフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオントリフルオロアセタートを安定化させる能力について試験した。
【０１３０】
【化３３】
0004236468.tif 000052
上記ベンゾジアゼピンジオン誘導体および表23に記載の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のpHを7.4に調整した。
【０１３１】
【表２３】
0004236468.tif 000053
約50 mCiの99mTcを含む1.0 mlのテクネチウム99mTc過テクネチウム酸ナトリウム(Technelite（登録商標）)を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で10分間加熱することによって、該キットを99mTcで放射標識した。逆相HPLCによる放射標識収率(RCP)の測定結果を表24に示す。
【０１３２】
【表２４】
0004236468.tif 000054
これらの結果は、L-メチオニンおよびTrolox（登録商標）の組み合わせは、製剤化されたキットから調製された99mTc標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体の放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１３３】
上記の開示は本発明の特定の実施形態を強調したものであり、あらゆる改変または等価物は本明細書に添付の請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲内にあることが理解されるべきである。
【配列表】
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