(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004382166.tif 000004
（式中Ｒ1およびＲ2は、独立またはＲ1とＲ2で環を形成した、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルコキシ基、またはＲ1はＲ2と共に二重結合を形成する酸素（＝Ｏ）を示す。）で示される５−ヒドロキシメチルフラン誘導体を有効成分とする血流改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は５−ヒドロキシメチルフラン誘導体を有効成分とする血流改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は合成試薬などで広く使用される化合物であり、現在まで様々な文献に記載されている（例えば、ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ、第１１版、第７６７頁など）。しかしながらその薬理作用については現在まで報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血流改善の薬効を示す化合物を見いだし、薬効が安定した血流改善剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、血流改善活性を有する化合物を探索したところ、ある種の５−ヒドロキシメチルフラン誘導体が血流改善活性を有することを見いだし本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、式
【０００６】
【化２】
0004382166.tif 000002
【０００７】
（式中Ｒ1およびＲ2は、独立またはＲ1とＲ2で環を形成した、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルコキシ基、またはＲ1はＲ2と共に二重結合を形成する酸素（＝Ｏ）を示す。）で示される５−ヒドロキシメチルフラン誘導体を有効成分とする血流改善剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用する５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は合成試薬として販売されている（例えばアルデヒド体についてはアルドリッチ社など）他、熟地黄などの生薬から単離する事もできる。
【０００９】
本発明において炭素数１〜８のアルコキシ基とは例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基など、またＲ1とＲ2で環を形成する場合、式−Ｏ（ＣＨ2）nＯ−（式中ｎは１〜５の整数を示す）で示される基などを示す。
【００１０】
本発明の血流改善剤は５−ヒドロキシメチルフラン誘導体をそのまま、あるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを混合して、常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすることができる。
【００１１】
賦形剤としては、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどがあげられる。
【００１２】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどがあげられる。
【００１３】
結合剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、タラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどがあげられる。
【００１４】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウなどがあげられる。
【００１５】
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、クエン酸などがあげられる。
【００１６】
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、セラックなどがあげられる。
【００１７】
着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタンなどがあげられる。
【００１８】
矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどがあげられる。
【００１９】
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００２０】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノールなどがあげられる。
【００２１】
また、本発明の効果を損ねない限り、必要に応じて他の生理活性成分、生薬、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などを配合することもできる。
【００２２】
これらの、医薬品として許容される添加物はいずれも、一般的に製剤に用いるものが使用できる。
【００２３】
本発明の血流改善剤の有効成分である５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は通常一日０．０１ｍｇ〜５ｇ用いる。特に一日０．１ｍｇ〜３ｇ用いることが好ましい。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の血流改善剤の有効成分である５−ヒドロキシメチルフラン誘導体は、血流成分の中で最も血流量に影響を及ぼすものの一つである赤血球変形能を高め、疾病により惹起される赤血球変形能の低下、貧血の発現を抑制し、その結果静脈血流を増加するので、虚弱体質、疲労、冷え症、肩こりなどの末梢循環不全による疾患の改善、治療に有効である。
【００２５】
【実施例】
以下実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２６】
実施例
５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅ（シグマ社製）（化合物１）に無水エタノールを０．０１％リン酸存在下４０℃７日間反応させ５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ（化合物２）を得た。
【００２７】
試験例
（被検体の投与方法）化合物１および２を水に懸濁し、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２８０〜３００ｇ）にそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇの割合で１日１回、７日間連日経口投与した。また、対照群には水を投与した。
【００２８】
（赤血球変形能試験）ラットの後大静脈から採取した血液に抗凝固剤として１／１０量の３．８％クエン酸ナトリウムを添加し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより赤血球を分離した。赤血球を等張リン酸緩衝液（９３．４ｍＭ ＮａＣｌ、３．２ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4−ＮａＨ2ＰＯ4、５．０ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ、ｐＨ ７．４）を用いて２回洗浄した後、ヘマトクリット値を２０％に調整した。
【００２９】
赤血球変形能はＲｅｉｄらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．，第２９巻，第８５５頁（１９７６年）に記載の方法に従って測定した。すなわち、１０ｃｍＨ2Ｏの陰圧下で、ヘマトクリット値２０％の赤血球浮遊液１ｍｌが直径３μｍの小孔を有するフィルターを通過するのに要する時間を測定し、赤血球変形能の指標として赤血球フィルター通過能を算出した。
【００３０】
（結果）
結果を表に示す。
【００３１】
【表１】
0004382166.tif 000003