(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004248873.tif 000031
〔式中、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキルであるか、あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｄは独立的に、それぞれの場合において、Ｈ；−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、およびＨｅｔ２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール；またはＨｅｔ３であるか、あるいはＲ５ｄとＲ８が一緒になって、Ｏ原子が介在していても、および／または１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ６は、Ｈ；−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１０ｃであり；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは独立的に、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；またはアリールであるか、あるいはＲ１０ａはＨであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、およびＨｅｔ４から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ；−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；−Ｄ−アリール；−Ｄ−アリールオキシ；−Ｄ−Ｈｅｔ５；−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ；−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ；−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ；または−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｒ１１ｄであるか、あるいはＲ８とＲ５ｄが一緒になって、Ｏ原子が介在していても、および／または１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１１ａ〜Ｒ１１ｄは独立的に、Ｈ；−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；またはアリールであるか、あるいはＲ１１ｃとＲ１１ｄが一緒になってＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ９、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは独立的に、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；またはアリールであり；
Ｄは直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；  
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５は独立的に、酸素、窒素、および／またはイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含有していて、−ＯＨ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１８ａ）Ｒ１８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、および−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ｊから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい５員〜１２員の複素環基であり；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｊは独立的に、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであるか、あるいはＲ１８ａ〜Ｒ１８ｊは独立的にＨであり；
Ａは、直接結合であり；  
Ｂは、直接結合であり；  
ＧはＣＨであり；
Ｒ４は、存在しないか、あるいは１〜３のハロ、シアノ、メチル、メトキシ、またはニトロ基であり；
Ｒ４１〜Ｒ４６はＨであり；
特に明記しない限り、各アリール基と各アリールオキシ基は置換されていてもよい〕
で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩の製造法であって、式ＩＩ
【化２】
0004248873.tif 000032
（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４１〜Ｒ４６は、前記にて定義した通りである）で示される化合物の脱水環化反応を含む製造法。
【請求項２】
式ＩとＩＩの化合物において、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であって、このときＸ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であって、Ｒ９が、未置換フェニルまたは４−ニトロフェニルである、請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
脱水剤の存在下で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項７】
前記脱水剤が、強酸、酸無水物、メタンスルホン酸中のＰ２Ｏ５、リンベースのハロゲン化剤、または塩化チオニルである、請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
前記脱水剤が、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸中のＰ２Ｏ５、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、または塩化チオニルである、請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
適切な有機溶媒系の存在下で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１０】
前記溶媒系が芳香族溶媒を含む、請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
前記溶媒系が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンを含み、エタノールおよび／または酢酸エチルから選択されるさらなる溶媒が存在してもよい、請求項１０に記載の製造法。
【請求項１２】
高温にて行われる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ
【化３】
0004248873.tif 000033
（式中、波状の結合は、不斉炭素原子における任意のＲ−立体化学、Ｓ−立体化学、またはＲ−立体化学とＳ−立体化学の混合を示しており、Ｒ１およびＲ４１〜Ｒ４６は請求項１において定義した通りである）の化合物と式ＩＶ
【化４】
0004248873.tif 000034
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、およびＧは、請求項１において定義した通りである）の化合物とを反応させることによって製造される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応が、室温と使用される溶媒の還流温度との間の温度で行われる、請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応がヒドロキシル化合物を含んだ溶媒系中で行われ、前記溶媒系中に適切な補助溶媒が存在してもよい、請求項１３または１４に記載の製造法。
【請求項１６】
前記ヒドロキシル化合物が、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、またはこれらの混合物である、請求項１５に記載の製造法。
【請求項１７】
前記補助溶媒が、エステル、芳香族炭化水素、または水である、請求項１５または１６に記載の製造法。
【請求項１８】
前記溶媒系が、メタノール、エタノール、またはプロパノールを含み、前記溶媒系中にトルエンまたはクロロベンゼンが存在してもよい、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物が形成されるように式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させること、および式Ｉの化合物が形成されるように引き続き環化反応を起こさせることが、直接的な“ワンポット”法にしたがって行われる、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２０】
式Ｉ
【化５】
0004248873.tif 000035
［式中、
Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり；
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで置換されている直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−６アルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ａが、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンであり；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）であり；
ＧがＣＨであり；そして
Ｒ４が、Ｂに対してパラ位の単一のシアノ基である］
で表わされる化合物を形成する方法であって、
（ｉ）  Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、請求項１または２に定義されるように置換されていてもよいフェニルである）であり；Ｒ４１〜Ｒ４６が全てＨであり；ＧがＣＨであり；ＡとＢがいずれも直接結合であり；Ｒ２とＲ３が独立的にＨまたはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ４が、存在しないか、あるいは１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基である；
という場合の、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製造法に従って形成される式Ｉの化合物から−ＳＯ２Ｒ９基を除去して式Ｖ
【化６】
0004248873.tif 000036
（式中、Ｒ２ａとＲ３ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４ａは、１〜３のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基から選択される任意の置換基である）の化合物を得る工程；
（ｉｉ）  −ＳＯ２Ｒ９基が除去された前記化合物と式ＶＩ
【化７】
0004248873.tif 000037
〔式中、Ｒ１ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで置換している直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ１−４アルキルであって、このときＲ５ａとＲ１０ｂは独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のＣ２−６アルキルであり；Ｌ１は離脱基である〕で表わされる化合物とを反応させる工程；
（ｉｉｉ）
【化８】
0004248873.tif 000038
のフラグメントを除去する工程；および
（ｉｖ）  （ａ）
【化９】
0004248873.tif 000039
のフラグメントが除去された化合物と式ＶＩＩＩ
【化１０】
0004248873.tif 000040
〔式中、Ｌ２は適切な離脱基であり；Ｒ２ｂはＨまたはＯＨであり；ＡａはＣ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンであり；Ｂａは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−（式中、Ｚは、Ｒ２ｂを担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）、または−Ｚ−Ｏ−（式中、Ｚは、Ｒ２ｂを担っている炭素原子に結合していて、Ｃ１アルキレンまたは線状Ｃ２アルキレンである）である〕の化合物とを反応させるか；あるいは（ｂ）ＡがＣＨ２であって、Ｒ２が−ＯＨである場合の式Ｉの化合物に対しては、
【化１１】
0004248873.tif 000041
のフラグメントが除去された化合物と式ＩＸ
【化１２】
0004248873.tif 000042
（式中、Ｂａは上記にて定義した通りである）の化合物とを反応させる工程；
を含む前記方法。
【請求項２１】
式Ｉの最終化合物において、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで置換されているＣ１−３アルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａもしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂで置換されているメチルまたはエチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的にＣ３−５アルキルである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ５ａとＲ１０ｂが独立的にｔ−ブチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの最終化合物が、４−（［３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル］アミノ）ベンゾニトリル、２−［７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−［７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、または２−［７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＩ
【化１００】
0004248873.tif 000043
［式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４１〜Ｒ４６は、請求項１に定義された通りである］
で表わされる化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ１と基
【化１０１】
0004248873.tif 000044
が異なっている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ５ｄまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；および
Ｘ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に定義された通りである、
請求項２６に記載の式ＩＩで表される化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり；および
Ｒ９は、未置換のフェニルまたは４−ニトロフェニルである、
請求項２６に記載の式ＩＩで表される化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ２はＨである、請求項２６に記載の式ＩＩで表される化合物。
【請求項３１】
５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタンである、請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オキサビスピジン環系を含む化合物の新規製造法に関する。
【０００２】
従来の技術
9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(オキサビスピジン)構造を含んだ化合物はごくわずかしか報告されていない。したがって、オキサビスピジン化合物の製造に対して特異的に適合された公知の方法はほとんどない。
【０００３】
いくつかのオキサビスピジン化合物が、“Chem. Ber. 96(11), 2827(1963)”中に、1,3-ジアザ-6-オキサ-アダマンタンの合成における中間体として開示されている。
【０００４】
オキサビスピジン環構造を有するヘミアセタール(および関連化合物)が、“J. Org. Chem. 31, 277(1966)”、“J. Org. Chem. 61(25), 8897(1996)”、“J. Org. Chem. 63(5), 1566(1998)”、および“J. Org. Chem. 64(3), 960(1999)”中に、1,5-ジアザシクロオクタン-1,3-ジオールの酸化からの、あるいは1,5-ジアザシクロオクタン-1,3-ジオンの還元からの予想外の生成物として開示されている。
【０００５】
1,3-ジメチル-3,7-ジトシル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンが、“J. Org. Chem. 32, 2425(1967)”中に、トランス-1,3-ジメチル-1,5-ジトシル-1,5-ジアザシクロオクタン-1,3-ジオールのアセチル化未達成による生成物として開示されている。
【０００６】
上記文献のいずれもが、3,7-ジヒドロキシ-1,5-ジアザシクロオクタンの脱水環化によるオキサビスピジンの合成について開示もしくは説明していない。
意外にも、こうした環化プロセス(このプロセスはスケールアップが可能である)によってこのような化合物を効率よく製造できる、ということを本発明者らは見出した。
【０００７】
発明の記述
本発明の第1の態様によれば、式I
【０００８】
【化１３】
0004248873.tif 000002
【０００９】
〔式中、
R1は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、および-S(O)2R9から選択される1以上の基で置換されていても、および/または前記1以上の基で終結していてもよいC1-12アルキルであるか、あるいはR1は、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9であり;
R5a〜R5dは独立的に、それぞれの場合において、H; -OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、およびHet2から選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; アリール; またはHet3であるか、あるいはR5dとR8が一緒になって、O原子が介在していても、および/または1以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC3-6アルキレンであり;
R6は、H; -OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; アリール; -C(O)R10a; -C(O)OR10b; または-C(O)N(H)R10cであり;
R10a、R10b、およびR10cは独立的に、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; またはアリールであるか、あるいはR10aはHであり;
R7は、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、C1-6アルコキシ、およびHet4から選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-12アルキルであり;
R8は、H; -OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-12アルキル; -OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルコキシ; -D-アリール; -D-アリールオキシ; -D-Het5; -D-N(H)C(O)R11a; -D-S(O)2R12a; -D-C(O)R11b; -D-C(O)OR12b; または-D-C(O)N(R11c)R11dであるか、あるいはR8とR5dが一緒になって、O原子が介在していても、および/または1以上のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC3-6アルキレンであり;
R11a〜R11dは独立的に、H; -OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; またはアリールであるか、あるいはR11cとR11dが一緒になってC3-6アルキレンであり;
R9、R12a、およびR12bは独立的に、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; またはアリールであり;
Dは直接結合またはC1-6アルキレンであり;
XはOまたはSであり;
R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、-OR13、または-E-N(R14)R15であるか、あるいはR2とR3が一緒になって=Oであり;
R3はHまたはC1-6アルキルであるか、あるいはR3とR2が一緒になって=Oであり;
R13は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、または-C(O)N(R17a)R17bであり;
R14は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b、または-C(NH)NH2であり;
R15は、H、C1-6アルキル、-E-アリール、または-C(O)R16dであり;
R16a〜R16dは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、ハロ、アリール、およびHet7から選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; アリール; またはHet8であるか、あるいはR16aとR16dは独立的にHであり;
R17aとR17bは独立的に、ここで使用されているそれぞれの場合において、H; ハロ、アリール、およびHet9から選択される1以上の置換基で置換されていても、および/または前記1以上の置換基で終結していてもよいC1-6アルキル; アリール; またはHet10であるか、あるいはR17aとR17bが一緒になって、O原子が介在していてもよいC3-6アルキレンであり;
Eは、ここで使用されているそれぞれの場合において、直接結合またはC1-4アルキレンであり;
pは1または2であり;
Het1〜Het10は独立的に、酸素、窒素、および/またはイオウから選択される1以上のヘテロ原子を含有していて、-OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h、および-N(R18i)S(O)2R18jから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい5員〜12員の複素環基であり;
R18a〜R18jは独立的に、C1-6アルキルまたはアリールであるか、あるいはR18a〜R18jは独立的にHであり;
Aは、直接結合、-J-、-J-N(R19)-(式中、N(R19)-が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、または-J-O-(式中、O-が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)であり;
Bは、-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-(式中、Zが、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-Z-O-(式中、Zが、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-N(R20)C(O)O-Z-(式中、-N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、または-C(O)N(R20)-(式中、-C(O)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)であり;
Jは、-OH、ハロ、およびアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキレンであり;
Zは、直接結合またはC1-4アルキレンであり;
nは0、1、または2であり;
R19とR20は独立的に、HまたはC1-6アルキルであり;
GはCHまたはNであり;
R4は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル（-N(H)C(O)OR21aで終結していてもよい）、C1-6アルコキシ、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c、および/または-OS(O)2R21dであり;
R21a〜R21dは独立的にC1-6アルキルであり;
R22aとR22bは独立的にHまたはC1-6アルキルであるか、あるいは一緒になってC3-6アルキレンであって、この結果4員〜7員の窒素含有環となり;
R22c〜R22mは独立的にHまたはC1-6アルキルであり;
R41〜R46は独立的にHまたはC1-3アルキルであり;
特に明記しない限り、各アリール基と各アリールオキシ基は置換されていてもよく;
但し、
(a)  Aが-J-N(R19)-または-J-O-であるとき、
(i)  JはC1アルキレンではなく;
(ii)  Bは、R2とR3が、それらが一緒になって形成される=Oではない場合に、-N(R20)-(式中、N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-N(R20)-Z-(式中、N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-S(O)n-、-O-、または-N(R20)C(O)O-Z-ではなく; そして
(b)  R2が-OR13または-N(R14)(R15)であるとき、
(i)  Aは-J-N(R19)-または-J-O-ではなく;
(ii)  Bは、-N(R20)-(式中、N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-N(R20)-Z-(式中、N(R20)が、R2とR3を担っている炭素原子に結合している)、-S(O)n-、-O-、または-N(R20)C(O)O-Zではない〕
で示される化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる誘導体の製造法であって、式II
【００１０】
【化１４】
0004248873.tif 000003
【００１１】
(式中、A、B、G、R1、R2、R3、R4、およびR41〜R46は、前記にて定義した通りである)で示される化合物の脱水環化反応を含む製造法(以後、これを“本発明の製造法”と呼ぶ)が提供される。
【００１２】
特に明記しない限り、ここで定義しているアルキル基とアルコキシ基は、直鎖であってもよいし、あるいは充分な数(すなわち少なくとも3)の炭素原子が存在する場合は、枝分かれ鎖であっても、および/または環状であってもよい。さらに、充分な数(すなわち少なくとも4)の炭素原子が存在する場合、このようなアルキル基とアルコキシ基は、部分環式であっても非環式であってもよい。このようなアルキル基とアルコキシ基はさらに、飽和基であってもよいし、あるいは充分な数(すなわち少なくとも2)の炭素原子が存在する場合は、不飽和基であっても、および/または1以上の酸素原子および/またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキル基とアルコキシ基は、1以上のハロゲン原子(特にフッ素原子)で置換されていてもよい。
【００１３】
特に明記しない限り、ここで定義しているアルキレン基は、直鎖であってもよいし、あるいは充分な数(すなわち少なくとも2)の炭素原子が存在する場合は、枝分かれ鎖であってもよい。このようなアルキレン鎖は、飽和鎖であっても、あるいは充分な数(すなわち少なくとも2)の炭素原子が存在する場合は、不飽和鎖であっても、および/または1以上の酸素原子および/またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキレン基は、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１４】
ここで使用している“アリール”は、フェニルやナフチル等のC6-10アリール基を含む。ここで使用している“アリールオキシ”は、フェノキシやナフトキシ等のC6-10アリールオキシ基を含む。不明確になるのを避けるため、ここで述べているアリールオキシ基は、オキシ基のO-原子を介して分子の残部に結合している、という点を言及しておく。特に明記しない限り、アリール基とアリールオキシ基は、-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c、および/または-OS(O)2R21d(式中、R21b〜R21d、およびR22a〜R22mは前記にて定義した通りである)を含む1以上の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合、アリール基とアリールオキシ基は1〜3の置換基で置換されているのが好ましい。
【００１５】
ここで使用されている“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００１６】
挙げることのできるHet(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)基としては、1〜4のヘテロ原子(酸素、窒素、および/またはイオウから選択される)を含有していて、環系中の原子の合計数が5〜12であるような基がある。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)基は、その性質が完全に飽和していても、完全に芳香族であっても、部分的に芳香族であっても、および/または二環式であってもよい。挙げることのできる複素環基としては、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、およびトリアゾリルなどがある。挙げることのできるHet1の意義としては、ピリジニル、ベンゾジオキサニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびチアゾリルがある。挙げることのできるHet3の意義としては、ベンゾジオキサニルやベンゾモルホリニルがある。挙げることのできるHet4の意義としてはピペラジニルがある。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)基上の置換基は、必要に応じて、ヘテロ原子を含めた環系中のどの原子上に位置していてもよい。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)基の結合個所は、必要に応じてヘテロ原子を含めた環系中のどの原子を介していてもよいし、あるいは環系の一部として存在してよい縮合炭素環式環上の原子を介していてもよい。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)基はさらに、N-酸化形であっても、S-酸化形であってもよい。
【００１７】
医薬用として許容しうる誘導体としては、塩や溶媒和物がある。挙げることのできる塩としては、酸付加塩がある。挙げることのできる特定の塩としては、アルカンスルホネート塩(例えばメタンスルホネート)およびアリールスルホネート塩(例えば、トルエンスルホネートや、特にベンゼンスルホネート)がある。挙げることのできる溶媒和物としては、水和物(例えば一水和物)がある。
【００１８】
医薬用として許容しうる誘導体としてはさらに、オキサビスピジン窒素または(GがNであるときに)ピリジル窒素における、C1-4アルキル第四アンモニウム塩およびN-オキシドがあり、但し、N-オキシドが存在するとき、
(a)  Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、およびHet10)基はいずれも、未酸化状態のS-原子を含まず; および/または
(b)  Bが-Z-S(O)n-であるとき、nは0ではない。
【００１９】
式Iの化合物は、3,7-ジベンゾイル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンではないのが好ましい。
式IとIIの化合物においては、置換基R42とR41が同一であり、置換基R44とR43が同一であり、そして置換基R46とR45が同一であるのが好ましい。R41〜R46は独立的にHであるのが好ましい。
【００２０】
挙げることのできる式IとIIの化合物としては、R2とR3が一緒になって=Oであるとき、AとBが同時に直接結合ではないような化合物である。
式IとIIの好ましい化合物としては、基R1と基
【００２１】
【化１５】
0004248873.tif 000004
【００２２】
とが異なっている化合物が含まれ、従ってR1が、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9(式中、X、R5d、R7、R8、およびR9は、前記にて定義した通りである)である場合の式IとIIの化合物が含まれる。
【００２３】
式IとIIの特に好ましい化合物としては、
R1が-S(O)2R9であって、このときR9が置換されていてもよいアリール(例えば、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、および特に未置換フェニルもしくは4-ニトロフェニルを含めた置換されていてもよいフェニル)であり;
R41〜R46が全てHであり;
GがCHであり;
Aが直接結合であり;
Bが直接結合であり;
R2がHまたはC1-6アルキルであり;
R3がHまたはC1-6アルキルであり;
R4が存在しないか(すなわち、環が置換されていない)、あるいはR4が、1〜3のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基(特に、2-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、4-クロロ、4-ブロモ、4-メチル、2,4,6-トリメチル、4-メトキシ、2-ニトロ、または4-ニトロ)である;
という場合の化合物がある。
【００２４】
式Iの好ましい化合物としてはさらに、
R1が、-C(O)R5aもしくは-N(H)C(O)OR10bで終結している直鎖または枝分かれ鎖のC1-4アルキル(例えばC1-3アルキル)であり;
R5aとR10bが独立的に、直鎖または枝分かれ鎖のC2-6アルキル(例えばC3-5アルキル(例えばt-ブチル))であり;
R2がHまたはOHであり;
AがC1-2アルキレンであり;
Bが、-Z-、-Z-N(H)-(式中、Zは、R2とR3を担っている炭素原子に結合していて、C1-2アルキレンである)、または-Z-O-(式中、Zは、R2とR3を担っている炭素原子に結合していて、C1-2アルキレンである)であり;
R4が、Bに対してパラ位の単一のシアノ基である;
という場合の化合物がある。
【００２５】
本発明の方法は、例えば、強酸〔例えば、硫酸(例えば濃硫酸)やメタンスルホン酸(例えば無水メタンスルホン酸)など〕; 酸無水物(例えば、無水酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸無水物); メタンスルホン酸中P2O5; リンベースのハロゲン化剤〔例えば、P(O)Cl3、PCl3、またはPCl5〕; または塩化チオニル等の適切な脱水剤の存在下で行うことができる。
【００２６】
本発明の方法はさらに、適切な有機溶媒系の存在下で行うことができ、このとき前記溶媒系は、反応物またはいったん形成される生成物と化学的に著しく反応してはならず、あるいは反応物またはいったん形成される生成物に対して著しい立体化学的変化を引き起こしてはならず、あるいは他の副反応を起こしてはならない。好ましい溶媒系としては、芳香族溶媒(例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、もしくはジクロロベンゼン)やジクロロエタンがあり、エタノールおよび/または酢酸エチル等のさらなる溶媒が存在していてもよい。
【００２７】
脱水剤がメタンスルホン酸であるとき、好ましい溶媒系はトルエンである。脱水剤が硫酸であるとき、好ましい溶媒系はクロロベンゼンであるか又は無溶媒である。
【００２８】
本発明の方法は、高温(例えば、関連する溶媒系の還流温度まで、又は加圧系が使用される場合はそれ以上)で行うことができる。適切な反応時間と反応温度は、使用する溶媒系の種類だけでなく、使用する反応物の種類、および形成させようとする化合物の種類に依存することは言うまでもないが、これらは通常、当業者が決定することができる。
【００２９】
式IIの化合物は、式III
【００３０】
【化１６】
0004248873.tif 000005
【００３１】
(式中、波状の結合は、不斉炭素原子における任意のR-立体化学、S-立体化学、またはR-立体化学とS-立体化学の混合を示しており、R1およびR41〜R46は前記にて定義した通りである)の化合物と式IV
【００３２】
【化１７】
0004248873.tif 000006
【００３３】
(式中、R2、R3、R4、A、B、およびGは、前記にて定義した通りである)の化合物とを反応させることによって有利に製造することができる。この反応は、室温と使用する溶媒の還流温度との間の温度で(好ましくは還流温度付近で)行うことができる。使用することのできる適切な溶媒系としては有機溶媒系があり、このとき前記有機溶媒系は、反応物またはいったん形成される生成物と化学的に著しく反応してはならず、あるいは反応物またはいったん形成される生成物に対して著しい立体化学的変化を引き起こしてはならず、あるいは他の副反応を起こしてはならない。好ましい溶媒系としては、ヒドロキシル化合物〔例えばエタノール、メタノール、プロパン-2-オール、またはこれらの混合物(例えば工業用メチレーテッド・スピリット(IMS))〕があり、適切な補助溶媒(例えば、酢酸エチル等のエステル、トルエンやクロロベンゼン等の芳香族溶媒、または水)が存在していてもよい。この反応に対する好ましい溶媒としては、メタノール、プロパノール、および特にエタノール等の第一級アルコールがあり、また好ましい補助溶媒としては、トルエンやクロロベンゼンがある。
【００３４】
本発明に従って、式IIの化合物が形成されるように式IIIの化合物と式IVの化合物とを反応させること、および式Iの化合物が形成されるように引き続き環化反応を起こさせることはさらに、例えば下記にて説明する直接的な“ワンポット”法にしたがって行うことができる。
【００３５】
式IIの化合物の形成はさらに、キラル中心におけるエナンチオマーを多く含むか、あるいはキラル中心におけるジアステレオマーを多く含む式IIIの化合物を使用して行うこともできる。式IIIのこのようなエナンチオマー(またはジアステレオマー)高含量の化合物を式IIの化合物の形成において使用することは、ジオール生成物の大部分が、引き続き行われる環化反応を容易にするような形態(例えばトランス形)にて得られ、従ってより高い収率のIの化合物が得られる、という利点を有することがある。
【００３６】
式IIの化合物の形成は、R1が、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9であり、X、R5d、R7、R8、およびR9が前記にて定義した通りである、という場合の式IIIの化合物を使用して行うのが好ましい。式IIの化合物の形成は、R1が-S(O)2R9(式中、R9は例えば、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、および特に未置換フェニルもしくは4-ニトロフェニル等の、置換されていてもよいフェニルである)である場合の式IIIの化合物を使用して行うのがさらに好ましい。
【００３７】
式IVの好ましい化合物としては、
GがCHであり;
Aが直接結合であり;
Bが直接結合であり;
R2がHまたはC1-6アルキルであり;
R3がHまたはC1-6アルキルであり;
R4が存在しないか、あるいはR4が、1〜3のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基、特に、2-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、4-クロロ、4-ブロモ、4-メチル、2,4,6-トリメチル、4-メトキシ、2-ニトロ、または4-ニトロである;
という場合の化合物がある。
【００３８】
式IVの特に好ましい化合物としては、R4が存在しない(すなわち、環が置換されていない)場合の化合物がある。
【００３９】
本発明者らは、驚くべきことに下記のような事実を見出した。すなわち、本発明の方法を使用して式Iの化合物を形成させる場合、R1が、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または特に-S(O)2R9(式中、R1は例えば、前記したように、置換されていてもよいベンゼンスルホニルである)である場合の式IIIの誘導体と、式IVのベンジルアミンタイプ誘導体(例えば前記した化合物)とを使用して式IIの化合物を生成させることは、得られる式Iの化合物にR1(例えば-S(O)2R9)基および/またはベンジルアミンタイプの基が存在することから、例えば、“脱保護”反応(下記を参照)に類似した反応を使用することによって、そして引き続きカップリング反応を行うことによって、この(これらの)基を他のR1基および/または
【００４０】
【化１８】
0004248873.tif 000007
【００４１】
フラグメントで直接かつ容易に置き換えることができるという利点が得られる、という点である。
式IIIのベンゼンスルホニル誘導体と式IVのベンジルアミンタイプ誘導体を使用すれば、その後の置換工程をより直接的に行うことができる(例えば、より温和な反応条件の使用が可能となる)、ということを本発明者らは見出した。
【００４２】
この点で、式Iの特定の化合物を、式Iの他の化合物の製造における有用な中間体として使用することができる。このような化合物としては、前記した式Iの好ましい化合物、および特に
R2とR3の両方がHであり;
R4が存在せず; および/または
R9が、未置換フェニルもしくは4-ニトロフェニルである;
という場合の式Iの化合物があるが、これらに限定されない。
【００４３】
さらに、
R41〜R46が全てHであり;
R1が、C(O)R5aまたは-N(H)C(O)OR10bで終結している直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-4アルキル(例えば、メチルやエチル等のC1-3アルキル)であり;
R5aとR10bが独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-6アルキル〔例えば、ブチル(例えばt-ブチル)等のC3-5アルキル〕であり;
R2がHまたはOHであり;
R3がHであり;
Aが、C1アルキレンまたは線状C2アルキレンであり;
Bが、-Z-、-Z-N(H)-(式中、Zは、R2とR3を担っている炭素原子に結合していて、C1アルキレンまたは線状C2アルキレンである)、または-Z-O-(式中、Zは、R2とR3を担っている炭素原子に結合していて、C1アルキレンまたは線状C2アルキレンである)であり;
GがCHであり; そして
R4が、Bに対してパラ位の単一のシアノ基である;
という場合の式Iの化合物は、
(i)  R1が-S(O)2R9(式中、R9は、前記にて定義した置換されていてもよいフェニルである)であり; R41〜R46が全てHであり; GがCHであり; AとBがいずれも直接結合であり; R2とR3が独立的にHまたはC1-6アルキルであり; そしてR4が、存在しないか、あるいは1〜3のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基(例えば、2-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、4-クロロ、4-ブロモ、4-メチル、2,4,6-トリメチル、4-メトキシ、2-ニトロ、または4-ニトロ)である;
という場合の、(本発明の方法によって形成される)式Iの化合物から-SO2R9基を除去して式V
【００４４】
【化１９】
0004248873.tif 000008
【００４５】
(式中、R2aとR3aはHまたはC1-6アルキルであり; R4aは、1〜3のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基(例えば、2-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、4-クロロ、4-ブロモ、4-メチル、2,4,6-トリメチル、4-メトキシ、2-ニトロ、または4-ニトロ)から選択される任意の置換基である)の化合物を、例えば標準的な脱保護条件〔例えば、標準的な脱保護剤[例えば、ハロゲン化水素酸(例えばHBr、特に高濃度のHBr水溶液)や求核試剤(例えば、メルカプト酢酸のジリチウム塩、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムチオフェノラート、もしくはカリウムチオフェノラート)]またはLiAlH4等の還元剤の存在下にて、室温以上の温度(例えば還流温度)にて、溶媒を使用するか又は溶媒を使用せずに〕を使用して得る工程;
(ii)  得られた式Vの化合物と式VI
【００４６】
【化２０】
0004248873.tif 000009
【００４７】
〔式中、R1aは、C(O)R5aまたは-N(H)C(O)OR10bで終結している直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-4アルキル(例えば、メチルやエチル等のC1-3アルキル)であって、このときR5aとR10bは独立的に、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-6アルキル(例えば、ブチル(例えばt-ブチル)等のC3-5アルキル)であり; L1は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネート、アレーンスルホネート、-OC(O)XR7(式中、XとR7は前記にて定義した通りである)、イミダゾール、またはR23O-(式中、R23は、例えばC1-10アルキルまたはアリールであって、1以上のハロ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい〕の化合物とを、例えば室温と還流温度との間の温度にて、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、または重炭酸塩(例えば重炭酸ナトリウム))と適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、THF、トルエン、水、低級アルキルアルコール(例えばエタノール)、またはこれらの混合物)の存在下で、さらに好ましくは適切な溶媒(例えば、水、低級アルコール、アセトニトリル、またはこれらの混合物)と適切な塩基(例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)の存在下で反応させて、R1が、C(O)R5aもしくは-N(H)C(O)OR10bで終結している直鎖または枝分かれ鎖のC1-4アルキル(例えば、メチルやエチル等のC1-3アルキル)であり; R5aとR10bが独立的に、直鎖または枝分かれ鎖のC2-6アルキル(例えば、ブチル(例えばt-ブチル)等のC3-5アルキル)であり; R41〜R46が全てHであり; GがCHであり; AとBがどちらも直接結合であり; R2とR3が独立的に、HまたはC1-6アルキルであり; そしてR4が、存在しないか、あるいは1〜3のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基(例えば、2-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、4-クロロ、4-ブロモ、4-メチル、2,4,6-トリメチル、4-メトキシ、2-ニトロ、または4-ニトロ)である; という場合の式Iの化合物を形成させる工程;
(iii)  例えば適切な脱保護条件下〔例えば、担持パラジウム触媒(例えばPd/C)の存在下および適切な溶媒(例えば、エタノール等の低級アルキルアルコール)の存在下にて、例えば室温で水素化〕にて、得られた式Iの化合物から
【００４８】
【化２１】
0004248873.tif 000010
【００４９】
のフラグメントを除去して式VII
【００５０】
【化２２】
0004248873.tif 000011
【００５１】
(式中、R1aは前記にて定義した通りである)の化合物を得る工程; および
(iv)  (a)得られた式VIIの化合物と式VIII
【００５２】
【化２３】
0004248873.tif 000012
【００５３】
〔式中、L2は適切な離脱基[例えば、ハロ、アレーンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネート、またはアルカンスルホネート(例えば、p-トルエンスルホネート、2-ニトロベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート)]であり; R2bはHまたはOHであり; AaはC1アルキレンまたは線状C2アルキレンであり; Baは、-Z-、-Z-N(H)-(式中、Zは、R2bを担っている炭素原子に結合していて、C1アルキレンまたは線状C2アルキレンである)、または-Z-O-(式中、Zは、R2bを担っている炭素原子に結合していて、C1アルキレンまたは線状C2アルキレンである)である〕の化合物とを、、例えば、高温(例えば、35℃〜還流温度の間)にて、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンや炭酸カリウム)と適切な有機溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、低級アルキルアルコール(例えばエタノール)、酢酸イソプロピル、またはこれらの混合物)の存在下で、さらに好ましくは、室温と還流温度との間の温度にて、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)と適切な有機溶媒(例えば、エタノール等の低級アルキルアルコール)の存在下で反応させるか; あるいは(b)AがCH2であって、R2が-OHである場合の式Iの化合物に対しては、式VIIの化合物(上記にて定義した通り)と式IX
【００５４】
【化２４】
0004248873.tif 000013
【００５５】
(式中、Baは上記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば、高温(例えば、60℃〜還流温度)にて適切な溶媒(例えば、IPA等の低級アルキルアルコール、アセトニトリル、または低級アルキルアルコールと水との混合物)の存在下で反応させる工程;
を含む方法によって製造することができる。
【００５６】
当業者には周知のことであるが、必要に応じて上記の工程を異なった順序で行って、式Iの関連化合物を得ることもできる。例えば、工程(iii)と(iv)を工程(i)と(ii)の前に行うことができる。これとは別に、工程(i)と(iii)(どちらが先でもよい)を完了してから、工程(ii)と(iv)(どちらが先でもよい)を行うこともできる。
【００５７】
さらに、当業者には周知のことであるが、工程(ii)〔上記のように、工程(iii)と(iv) (必要に応じて、脱保護の後に)の前でも後でも行うことができる〕を行う前に、工程(i)の完了後の遊離窒素を別の保護基(例えばtert-ブチルオキシカルボニル基)で保護するのが望ましいことがある。
【００５８】
下記の化合物を製造するには工程(i)〜(iv)を使用するのが好ましい:
(a)  4-([3-[7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]プロピル]アミノ)ベンゾニトリル;
【００５９】
【化２５】
0004248873.tif 000014
【００６０】
(b)  2-[7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
【００６１】
【化２６】
0004248873.tif 000015
【００６２】
(c)  2-[7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
【００６３】
【化２７】
0004248873.tif 000016
【００６４】
(d)  2-[7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]エチルカルバミン酸tert-ブチル;
【００６５】
【化２８】
0004248873.tif 000017
【００６６】
化合物(a)〜(d)は、例えば、
R1が-S(O)2R9〔式中、R9は、置換されていてもよいフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、および特に未置換フェニルもしくは4-ニトロフェニル)である〕であり;
R41〜R46が全てHであり;
GがCHであり;
AとBがどちらも直接結合であり;
R2とR3が独立的にHまたはC1-6アルキルであり; および
R4が存在しないか、あるいはR4が、1〜3のハロ基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基(例えば、2-フルオロ、4-フルオロ、2-クロロ、4-クロロ、4-ブロモ、4-メチル、2,4,6-トリメチル、4-メトキシ、2-ニトロ、または4-ニトロ)である;
という場合の式Iの化合物から、例えば国際特許出願WO01/28992(該特許出願中の関連した開示内容を参照により本明細書に含める)に記載のように製造することができる。
【００６７】
置換基R42がR41と同一であり; R44がR43と同一であり; そしてR46がR45と同一である場合の式IIIの化合物は、2当量以上の式X
【００６８】
【化２９】
0004248873.tif 000018
【００６９】
(式中、波状の結合は、不斉炭素原子における任意のR-立体化学、S-立体化学、またはR-立体化学とS-立体化学の混合を示しており、L2、R41、R43、およびR45は、前記にて定義した通りである)の化合物と1当量の式XI
【００７０】
【化３０】
0004248873.tif 000019
【００７１】
(式中、R1は前記にて定義した通りである)の化合物とを、例えば室温と還流温度との間の温度にて、適切な塩基(例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属カーボネート、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド)と適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、THF、トルエン、水、またはこれらの混合物)の存在下で、および所望により相間移動触媒(例えば、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム)の存在下で反応させることによって製造することができる。好ましい塩基としては水酸化ナトリウムがあり、好ましい溶媒としては水がある。この反応は、R1が-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9であり、R5d、R7、R8、およびR9が前記にて定義した通りである、という場合の式XIの化合物を使用して行うのが有利である。この反応は、R1が-S(O)2R9〔式中、R9は、例えば、置換されていてもよいフェニル(例えば、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、または2,4,6-トリメチルフェニル)である〕である場合の式XIの化合物を使用して行うのがさらに有利である。このような環置換されたベンゼンスルホニル誘導体を使用すると、得られる式IIIの化合物の精製をより簡単に行うことができる、という利点が得られることがある(例えば、簡単な再結晶工程だけで済む)。
【００７２】
これとは別に、式IIIの化合物は、式XII
【００７３】
【化３１】
0004248873.tif 000020
【００７４】
(式中、波状の結合は、二重結合に関しての任意のE-幾何異性、Z-幾何異性、またはE-幾何異性とZ-幾何異性との混合を示しており、R1およびR41〜R46は前記にて定義した通りである)の対応する化合物を酸化することによって製造することもできる。この酸化に対する適切な条件は、例えば、所望により適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、t-ブタノール、ニトロメタン、トルエン、水、アセトニトリル、またはこれらの混合物)、適切な触媒〔例えば、プロトン酸、ルイス酸、またはペルオキシド付加物(a peroxide adduct)を形成できる金属錯体(例えば、メチルトリオキソレニウム(VII)やタングステン酸ナトリウムと(アミノメチル)ホスホン酸との組み合わせ物)〕、またはプレミックスした触媒系(例えば、1,4,7-トリメチル-1,4,7-トリアザシクロノナンと酢酸マンガン(II)四水和物とをプレミックスした触媒系)の存在下にて、および/またはさらなる適切な添加剤(例えば、メチルトリオキソレニウム(VII)と過酸化水素を使用して行われる酸化の場合には、ピリジンやピラゾール等の塩基性添加剤; またタングステン酸ナトリウムと過酸化水素を使用して行われる酸化の場合には、硫酸水素メチルトリ-n-オクチルアンモニウム等の相間移動触媒)の存在下にて、−25℃と還流温度との間の温度で、適切な過酸化物もしくは過酸(例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド、またはmCPBA)を使用して反応させることを含む。〔例えば、ヨーロッパ特許出願EP0380085および国際特許出願WO98/33786を参照(これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める)。〕
R1が-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9である場合の式XIIの化合物は、式XIII
【００７５】
【化３２】
0004248873.tif 000021
【００７６】
(式中、波状の結合は、二重結合に関しての任意のE-幾何異性、Z-幾何異性、またはE-幾何異性とZ-幾何異性との混合を示しており、R41〜R46は前記にて定義した通りである)の化合物と式XIV
【００７７】
【化３３】
0004248873.tif 000022
【００７８】
〔式中、R1bは、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、または-S(O)2R9であり、L1、R5d、R7、R8、およびR9は前記にて定義した通りである(L1は、クロロ等のハロであるのが好ましい)〕の化合物とを、例えば、所望により適切な塩基(例えば、NaOH、トリエチルアミン、ピリジン、または炭酸カリウム)と適切な溶媒(例えば、エーテル、水、ジクロロメタン、THF、tert-ブチルメチルエーテル、またはこれらの混合物)の存在下にて、−10℃と25℃の間の温度で反応させることによって製造することができる。
【００７９】
式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物ならびにこれら化合物の誘導体は、文献中に公知であって市販されているか、あるいは本明細書もしくは文献中に記載の方法と類似の方法または従来の合成法によって、容易に入手できる出発物質から適切な試剤と反応条件を使用して標準的な方法に従って得ることができる。さらに、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ９であって、Ｒ９が４−ニトロフェニルである場合の式ＸＩの化合物は、アンモニアと塩化４−ニトロベンゼンスルホニルを、例えば後述するように反応させることによって製造することができる。
【００８０】
式Iの化合物とここに記載の中間体は、それらの反応混合物から、従来の方法を使用して単離することができる。
当業者には周知のことであるが、上記の方法においては、中間体化合物の官能基を保護基で保護することもできるし、あるいは保護基で保護しなければならない場合もある。
【００８１】
保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ基、アミノ基、およびカルボン酸基がある。ヒドロキシ基に対する適切な保護基としては、トリアルキルシリル基やジアリールアルキルシリル基(例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル基、およびアルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル基やエチルカルボニル基)がある。アミノ基に対する適切な保護基としては、ベンジル、スルホンアミド(例えばベンゼンスルホンアミド)、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニル-メトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルがある。アミジノ基およびグアニジノ基に対する適切な保護基としては、ベンジルオキシカルボニルがある。カルボン酸基に対する適切な保護基としては、C1-6アルキルエステルまたはベンジルエステルがある。
【００８２】
官能基の保護と脱保護は、前記反応工程のどの反応工程の前でも後でも行うことができる。
保護基は、当業者によく知られている方法(後述)に従って除去することができる。例えば、オキサビスピジン環からの-SO2R9基の除去は、適切な強酸〔例えば、本明細書に記載のハロゲン化水素酸(特にHBr)〕を使用することによって簡便に行うことができる、ということを本発明者らは見出した。
【００８３】
保護基の使用については、「“Protective Groups in Organic Chemistry”, J.W.F.McOmie編集, プレナム・プレス(1973)」および「“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, T.W.Greene & P.G.M.Wutz, ウイリー-インターサイエンス(1999)」に詳細に説明されている。
【００８４】
当業者には周知のことであるが、式Iの化合物(および本明細書に記載の中間体)を別の方法(場合によってはより簡便な方法)で得るために、本明細書に記載の個々のプロセス工程を異なった順序で行うこともできるし、および/または個々の反応を、全体の反応経路における異なった段階で行うこともできる(すなわち、ある特定の反応に関連した中間体とは異なった中間体に置換基を加えることもできるし、および/またはある特定の反応に関連した中間体に対して化学的変換を施すこともできる)。この点は特に、個々の基体中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の得られやすさ、および採るべき保護基対策(必要な場合)等のファクターに依存する。当然のことながら、関与してくる化学のタイプが、前記の合成工程において使用される試剤の選択、保護基の必要性と使用する保護基の種類、および合成を達成する上での順序に対して影響を及ぼす。
【００８５】
本発明の方法は、従来技術に記載の方法より少ない工程を使用してオキサビスピジン環系を形成できるという利点を有する。さらに、式IIIとIVの化合物から(すなわち、式IIの化合物を経由して)式Iの化合物を製造する方法は、水銀含有化合物を使用しなくてよい(これにより、有毒な水銀含有廃棄物の生成が避けられる)。本発明の方法は、重要なオキサビスピジン化合物に対する簡便な合成経路を提供し、窒素原子における特異な保護を可能にする。
【００８６】
本発明の方法はさらに、適応性が高いという利点、ならびにオキサビスピジン環を含む化合物は、従来技術に記載の方法に従って製造する場合より、短い時間で、より簡便に、および/またはより低いコストで製造することができる、という利点を有する。
【００８７】
本発明のさらなる態様によれば、前記にて定義した式IIの化合物、または式IIの化合物の保護誘導体が提供される。
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
【００８８】
実施例
一般的な実験手順
下記の機器のうちの1つを使用して質量スペクトルを記録した: エレクトロスプレー付きウォーターズZMDシングルクアッド(a Waters ZMD single quad with electrospray)(S/N mc350); パーキン-エルマーSciX API150ex分光計; VGクアトロIIトリプルクアドルポール(a VG Quattro II triple quadrupole); VGプラットフォームIIシングルクアドルポール; またはマイクロマスプラットフォームLCZシングルクアドルポール質量分析計(あとの3つの機器には、空気圧で作動するエレクトロスプレー・インターフェース(LC-MS)が装備されている)。1H-NMRと13C-NMRの測定は、バリアン300分光計、バリアン400分光計、およびバリアン500分光計を使用して、それぞれ300MHz、400MHz、および500MHzの1H周波数にて、およびそれぞれ75.5MHz、100.6MHz、および125.7MHzの13C周波数にて作動させて行った。これとは別に、13C-NMRの測定は、ブルカー(BRUKER)ACE200分光計を使用して50.3MHzの周波数にて行った。
【００８９】
スペクトルの解釈のしやすさに依存して、回転異性体であることが示される場合も、あるいは示されない場合もある。特に明記しない限り、化学シフトは、溶媒を内部標準としてppmで表示してある。
【００９０】
実施例1〜3
オキサビスピジン環系の作製
実施例1
3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
(i)  N,N-ビス(2-オキシラニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド(250g, 1当量)に水(2.5リットル, 10容)を加え、次いでエピクロロヒドリン(250g, 1当量)を加えた。反応物を40℃に加熱した。反応温度が40℃〜43℃に維持されるように、水酸化ナトリウム水溶液(水275ml中130g)を加えた。これには約2時間を要した(上記の温度範囲内に保持するために、水酸化ナトリウムの添加速度は、添加終了時より添加開始時のほうを遅くする必要がある)。水酸化ナトリウムの添加が完了した後、反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、減圧蒸留(約40ミリバール、内部温度30℃)により水共沸混合物として、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなるまで除去した。ジクロロメタン(1リットル)を加え、混合物を15分激しく撹拌した。相分離を起こさせた(これには10分を要するが、一晩放置すると完全に透明な相が得られる)。相を分離し、ジクロロメタン溶液を下記の次の工程において使用した。
【００９１】
【化３４】
0004248873.tif 000023
【００９２】
(ii)  5-ベンジル-3,7-ジヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1,5-ジアザシクロオクタン
上記工程(i)からのジクロロメタン溶液にIMS(2.5リットル, 10容)を加えた。内部温度が70℃に達するまで、溶液を蒸留した。約1250mlの溶媒を採集した。さらなるIMS(2.5リットル, 10容)を加え、次いでベンジルアミン(120ml, 0.7当量)を一回で加え(発熱は認められなかった)、反応混合物を6時間加熱還流した(2時間の時点でのサンプリングからは変化なし)。さらなるベンジルアミン(15ml)を加え、溶液をさらに2時間加熱した。IMSを留去し(約3.25リットル)、トルエン(2.5リットル)を加えた。溶媒をさらに留去し(約2.4リットル)、さらなるトルエン(1リットル)を加えた。このときヘッドの温度は110℃であった。110℃にてさらに250mlの溶媒を採集した。理論的には、これによって110℃にて約2.4リットルのトルエン中に生成物が残ったことになる。この溶液を次の工程にて使用した。
【００９３】
【化３５】
0004248873.tif 000024
【００９４】
(データは、トランス-ジオール(a)とシス-ジオール(b)との1:1混合物を含んだ精製物質から採集した)
【００９５】
(iii)  3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
上記工程(ii)からのトルエン溶液を50℃に冷却した。無水メタンスルホン酸(0.2リットル)を加えた。これにより温度が50℃から64℃に上昇した。10分後、メタンスルホン酸(1リットル)を加え、反応混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物からトルエンを蒸留し、1.23リットルのトルエンを採集した。(内部温度は、いかなる段階においても110℃より高くなってはならない。収率が低下するからである。)反応混合物を50℃に冷却し、減圧にして残りのトルエンを除去した。110℃に加熱し、650ミリバールの圧力にすることにより、さらに0.53リットルのトルエンを除去することができた。(もしトルエンをより低い温度と圧力で除去することができれば、そうしたほうが有利である。)反応混合物を30℃に自然冷却し、脱イオン水(250ml)を加えた。これにより温度が30℃から45℃に上昇した。温度が54℃未満になるよう、さらなる水(2.15リットル)を30分の合計時間にて加えた。溶液を30℃に冷却し、次いでジクロロメタン(2リットル)を加えた。外部冷却を施し、急速に撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液(10M, 2リットル)を、内部温度を38℃未満に保持するような速度で加えることによって、反応混合物を塩基性にした。これには80分を要した。撹拌を止めて3分後に相が分離した。層を分配した。ジクロロメタン溶液にIMS(2リットル)を加え、蒸留を開始した。ヘッドの温度が70℃に達するまで溶媒(2.44リットル)を採集した。理論的には、これにより1.5リットルのIMS中に生成物が残存していることになった。次いで、ゆっくり撹拌しながら、溶液を周囲温度に一晩自然冷却した。沈殿した固体生成物を濾過し、IMS(0.5リットル)で洗浄して、淡黄褐色の生成物〔減圧にて50℃で乾燥後に50.8g(3工程に対するものとして8.9%)〕を得た。本生成物20.0gをアセトニトリル(100ml)中に還流しつつ溶解して淡黄色の溶液を得た。周囲温度に冷却した後、生成した結晶を濾過によって採集し、アセトニトリル(100ml)で洗浄した。生成物を減圧にて40℃で1時間乾燥して17.5g(87%)のサブタイトル化合物を得た。
【００９６】
【化３６】
0004248873.tif 000025
【００９７】
実施例2
3-ベンジル-7-(4-ニトロフェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
(i)  N,N-ビス-(2-オキシニラルメチル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
別法1
(a)  4-ニトロベンゼンスルホンアミド
塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(1.242kg)をジクロロメタン(3.7リットル)中に溶解して得た溶液を濾過して不溶性物質(約5g)を除去し、本溶液を濃アンモニア水(2リットル)に、温度が5℃(±5℃)となるよう2時間で少量ずつ加えた。添加が完了した後、生成物を濾過によって採集し、水(3.5リットル)で洗浄した。固体を濾過器上で1時間吸引乾燥した。湿潤状態の生成物をメタノール:水(4:1, 6.190リットル)中に還流しつつ溶解した。本溶液を、還流温度から周囲温度に自然冷却した。固体沈殿物を濾過によって採集し、メタノール:水(4:1, 1.5リットル)で洗浄し、濾過器上で吸引乾燥した。最終的には減圧にて40℃で乾燥して、0.812kg(72%)のサブタイトル生成物を得た。
【００９８】
(b)  N,N-ビス-(2-オキシラニルメチル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
4-ニトロベンゼンスルホンアミド(250g, 上記の工程(a)を参照)に、水(2.25リットル)を、次いでエピクロロヒドリン(387ml)を加えた。反応混合物を40℃に加熱した。反応混合物の温度が40℃〜43℃に保持されるようにして、水酸化ナトリウム水溶液(250mlの水中100.9g)を加えた。(これには少なくとも2時間を要する。温度を上記範囲内に保持するために、水酸化ナトリウムの添加速度は、添加開始時の添加速度を添加終了時の添加速度より遅くする必要がある。)水酸化ナトリウムの添加が完了した後、反応混合物を40℃で一晩(約16時間)撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなるまで、減圧蒸留(約80ミリバール、内部温度40℃)により水共沸混合物として除去した。pHをチェックし、中性であることがわかった。酢酸エチル(3.75リットル)を加え、混合物を40℃で少なくとも15分激しく撹拌した。5分経過後に、相の分離が起こった。水相を酢酸エチル(1.25リットル)で再度抽出した。有機抽出物を合わせ、珪藻土を介して濾過した。(この段階で水相がしばしば現われるが、その場合は、水相を再び分離する。)有機溶液を減圧にて30℃で濃縮した。得られた粗製固体(油状物の場合もある)をメタノール(875ml, 3.5容)中でスラリー状にし、加熱還流し(溶解しない)、次いで急速撹拌しながら室温に自然冷却した。さらに0℃に冷却した後、濾過により生成物を採集し、冷メタノール(250ml)で洗浄して黄色固体を得た。減圧にて40℃で乾燥して241.5g(62%)のサブタイトル化合物を得た。
【００９９】
別法2
(a)  N,N-ジアリル4-ニトロベンゼンスルホンアミド
別法I
塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(115.91g)を5℃にてジクロロメタン(1.16リットル)中に溶解して得た溶液を急速撹拌し、これに冷却しながらジアリルアミン(68.5ml)を滴下した。2時間撹拌した後、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液(10M, 65.4ml)を滴下した。層を分離し、有機相を塩酸水溶液(2M, 465ml)で洗浄した。有機相を減圧にて濃縮して生成物を固体(140.19g, 95%)として得た。(生成物は、必要に応じて再結晶することができる。)融点64〜65℃(TBMEから再結晶)。
【０１００】
【化３７】
0004248873.tif 000026
【０１０１】
別法II
塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(202.0g)を5℃にてtert-ブチルメチルエーテメ(2リットル)中に溶解して得た溶液を激しく撹拌し、これに冷却しながらジアリルアミン(120ml)を滴下した。便宜上、一晩撹拌した後、反応を完了させた。冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液(10M, 114ml)を滴下した。水(1.4リットル)を加え、層を分離した。有機相を塩酸水溶液(2M, 0.8リットル)で洗浄した。水性層がpH試験紙による測定にて中性になるまで、水(2×0.8リットル、および1×0.4リットル)で洗浄した。有機層をIMS(1.5リットル)で希釈し、溶媒を蒸留によって除去した(2.5リットル)。冷却すると、生成物が沈殿した(効率的な撹拌が必要である)。固体を濾過によって採集し、冷IMS(0.5リットル)で洗浄して192.5g(75%)の固体を得た。
【０１０２】
(b) N,N-ビス-(2-オキシラニルメチル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド
別法I
N,N-ジアリル4-ニトロベンゼンスルホンアミド(10g, 35ミリモル, 上記工程(a)を参照)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液を撹拌し、これにメチルトリオキソレニウム(VII)(MTO)(88mg, 0.35ミリモル)、ピラゾール(578mg, 8.4ミリモル)、および過酸化水素(30%, 16ml, 140ミリモル)を加えた。48時間にわたって、規則的な間隔でMTOをさらに4回(4×88mg, 4×0.35ミリモル)加えた。溶液をさらに24時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(200ml)と水(200ml)を加えた。ジクロロメタン層を分離し、塩酸水溶液(2M, 100ml)、ブライン(100ml)、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v, 100ml)で洗浄した。減圧にて有機相を濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た(10.65g, 97%)。融点101.1〜102℃。
【０１０３】
【化３８】
0004248873.tif 000027
【０１０４】
別法II
プレミックス触媒系〔TMTACN(1,4,7-トリメチル-1,4,7-トリアザシクロノナン, アセトニトリル中約60mM溶液として調製, 58.4mM, 27.3ml, 0.006モル当量)、酢酸マンガン(II)四水和物(150mM, 8.0ml, 0.0045モル当量, 水中150mM溶液として調製)、および等モルのアスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウム(80mM, 12.0ml, 0.0036モル当量, 水中80mM(どちらも)溶液として調製)〕を10℃にてアセトニトリル(375ml, 5容)に加えた。本混合物を10℃にて放置して平衡化させた。過酸化水素の初期仕込み分(35%w/w, 15.5g, 0.6モル当量)を10分で加えた。この添加で混合物の色が無色から暗褐色に変わり、このとき発熱と泡立ちが認められた。(このことから、適切な排気能力をもつ温度制御された反応容器中でこの実験を行うのが最良である。)本混合物を再び10℃に冷却した。あらかじめ製造しておいたN,N-ジアリル4-ニトロベンゼンスルホンアミド(75.0g, 1.0モル当量, 上記工程(a)を参照)をアセトニトリル(375ml, 5容)中に溶解して得た溶液を加えた。本混合物を10℃で放置して平衡化させた。温度を10℃に保持しながら、さらなる過酸化水素(35%w/w, 139.4g, 5.4モル当量)を1時間で加えた。(この反応は10℃でさらに撹拌する必要があり、最大16時間まで撹拌することがある。)完了した後、温度を10℃に保持しながら、10%w/wの亜硫酸ナトリウム水溶液(300ml, 4容)を加えることによって反応をクエンチした〔亜硫酸ナトリウムは少量ずつ加え、テスト・スティック(a test stick)により過酸化物に関してモニターした〕。tert-ブチルメチルエーテル(TBME)(1.5リットル, 20容)を加え、生成した層を分離した。有機層をIMS中に入れ、溶媒の量を約1.05リットル(14容)に減らした。10℃未満に冷却すると生成物が沈殿し、これを濾過によって採取した。粗製固体をIMS(300ml, 4容)で洗浄し、減圧オーブン中40℃で一晩乾燥して表記化合物を白色固体として得た(60.75g, 73%)。融点98.4〜100.6℃。
【０１０５】
【化３９】
0004248873.tif 000028
【０１０６】
(ii)  3-ベンジル-7-(4-ニトロフェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(ジオールのその場形成によって製造)
別法1
N,N-ビス-(2-オキシラニルメチル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(5.0g, 上記工程(i)を参照)とエタノール(90ml)と酢酸エチル(10ml)との混合物に、窒素雰囲気下にて室温でベンジルアミン(1.39ml)を加えた。本混合物を2時間加熱還流してから、さらにベンジルアミン(0.7ml)を加え、加熱を一晩続けた。本混合物を蒸留し、溶媒を採集した(50ml)。クロロベンゼン(100ml)を加え、さらに50mlの溶媒が採集されるまで蒸留を続けた。溶液を22℃に自然冷却し、水(1.34ml)で、次いで濃硫酸(13.4ml)で処理した。内部温度が30℃に上昇した。本混合物を75℃で3時間加熱してから室温に自然冷却した。エタノール(26ml)を一度に全部加えた(温度が30℃に上昇した)。急速撹拌しながら、外部冷却せずにアンモニア水(17.5%水溶液, 60ml)を15分で加えることによって本混合物を中和した。内部温度が78℃に上昇した。二相混合物を分液ロートに移し(高温の間に)、クロロベンゼン層を分離し、室温に冷却し、ロータリー・エバポレーションによって体積を約半分に減少させた。メタノール(50ml)を加えると黄色固体が沈殿し、これを濾過し、メタノール(20ml)で洗浄した。次いでこの固体を、50℃にてロータリー・エバポレーターにより一定重量になるまで乾燥した(1.931g, 収率30%)。
(上記の反応は1容の硫酸を使用して行うこともでき、この場合は、最終処理に必要とされるアンモニアの量が半分に減る。クロロベンゼンの量も7容に減らすことができる。)
【０１０７】
別法2
N,N-ビス-(2-オキシラニルメチル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(20.0g, 上記工程(i)を参照)をIMS(400ml)中に溶解して得た溶液をベンジルアミン(6.95ml)で処理し、本混合物を16時間加熱還流した。常圧蒸留によって溶媒をトルエンと交換して、粗生成物を150mlのトルエン中に存在させた。トルエン溶液に32℃にてメタンスルホン酸(50ml)を10分で加えた(注意‐発熱、内部温度が50℃に上昇)。混合物を110℃に加熱した。トルエン(50ml)を蒸留によって除去した。加熱を110℃で14時間続けた。混合物を40℃に自然冷却し、残留しているトルエンを減圧蒸留(40ミリバール)によって除去した。内部温度を50℃未満に保持しながら、水(150ml)を20分で加えた。ジクロロメタン(150ml)を32℃で加え、混合物を20℃に冷却した。水酸化ナトリウム(125ml)を、内部温度が35℃未満に保持されるような速度で加えた。得られた二相混合物を20℃に冷却し(溶液からの析出物があったので、さらに50mlのジクロロメタンを加えた)、有機層を分離した。常圧蒸留によってIMSと溶媒交換して合計で100mlのIMSを存在させることにより、淡褐色固体としての生成物の沈殿を起こさせた。生成物を濾過し、さらに50mlのIMSで洗浄した。生成物をロータリー・エバポレーターにより50℃で乾燥して7.56g(32%)の表記化合物を得た。
【０１０８】
実施例3
3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
(i)  N,N-ビス(2-オキシラニルメチル)ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド(50g, 1当量)に水(500ml, 10容)を、次いでエピクロロヒドリン(100ml, 4容)を加えた。反応混合物を40℃に加熱した。水酸化ナトリウム水溶液(40%水溶液65ml, 2.04当量)を、反応混合物の温度が40℃〜43℃に保持されるような速度で加えた。水酸化ナトリウムの添加が完了(90分)した後、反応混合物を40℃で2時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、減圧蒸留(約60ミリバール、内部温度40℃)により水共沸混合物として、エピクロロヒドリンが蒸留されなくなるまで除去した(約50mlの蒸留物が採集された)。クロロベンゼン(100ml, 2容)を加え、混合物を15分急速撹拌した。撹拌を止めると、30秒以内に2つの相が形成された。相を分離し、クロロベンゼン溶液を次の工程に直接使用した。
【０１０９】
(ii)  5-ベンジル-3,7-ジヒドロキシ-1-フェニルスルホニル-1,5-ジアザシクロオクタン
上記工程(i)からのクロロベンゼン溶液にエタノール(900ml, 18容)を加えた。ベンジルアミン(24.3ml, 0.7当量)を一度に全部加え(発熱は認められない)、反応混合物を3時間加熱還流した。さらなるベンジルアミン(4.8ml)を加え、反応混合物をさらに3時間加熱還流した。さらなるベンジルアミン(2.4ml)を加え、反応混合物をさらに1時間加熱還流した。エタノール(500ml)を常圧蒸留によって除去した。クロロベンゼン(200ml)を加え、さらに400mlの溶媒を蒸留によって除去した。クロロベンゼン(100ml)を加え、150mlの溶媒を減圧蒸留(50ミリバール)によって除去した。この粗生成物(理論的には250mlのクロロベンゼン中に存在)を次の工程に使用した。
【０１１０】
(iii)  3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
上記工程(ii)からのクロロベンゼン溶液を50℃にて水(6ml)で処理し、温度を50℃〜60℃に保持しながら濃硫酸(60ml)を10分で加えた。混合物を110℃で1時間加熱した。混合物を50℃に自然冷却し、EtOH(60ml)を一度に全部加えた(内部温度が67℃に上昇した)。内部温度が60℃〜70℃に保持されるように外部冷却しながらアンモニア水(17.5%, 300ml)を加えることによって、混合物を塩基性にした。クロロベンゼン(600ml)を加え、混合物を10分急速撹拌した。混合物を放置すると、層の分離が起こった。上側層(クロロベンゼン層)を採り、減圧蒸留(50ミリバール)を行って380mlの溶媒を除去した。混合物を50℃に自然冷却し、480mlのエタノールを加えた。混合物を7℃に冷却し、生成した固体を濾過し、エタノールで洗浄(2×50ml)してから、減圧下40℃にて一定重量になるまで乾燥した。生成物がオフホワイト色の固体(10.25g, 収率9.0%)として得られた。
【０１１１】
実施例4と5
3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを得るための、3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンの7-フェニルスルホニル誘導体の脱保護
実施例4
固体の3-ベンジル-7-(フェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(400g, 前記実施例1を参照)に高濃度の臭化水素酸(1.2リットル, 3相対容積(rel. vol.))を加え、混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。固体は95℃にて臭化水素酸に溶解した。反応混合物を8時間加熱した後、HPLC分析により、反応が完了していることが確認された。反応混合物を室温に冷却した。トルエン(1.2リットル, 3相対容積)を加え、混合物を15分激しく撹拌した。撹拌を止め、相を分配した。トルエン相を少量の界面物質と共に廃棄した。酸性相を最初の反応容器に戻し、水酸化ナトリウム(10M, 1.4リットル, 3.5相対容積)を一度に全部加えた。内部温度が30℃から80℃に上昇した。pHをチェックして、14より大きい値であることを確認した。トルエン(1.6リットル, 4相対容積)を加えて、温度を80℃から60℃に下げた。30分激しく撹拌した後、相を分配した。水性層を少量の界面物質と共に廃棄した。トルエン相を最初の反応容器に戻し、2-プロパノール(4リットル, 10相対容積)を加えた。温度を40℃〜45℃に調整した。高濃度の塩酸(200ml)を、温度が40℃〜45℃に保持されるように45分で加えた。白色の沈殿物が生成した。混合物を30分撹拌し、次いで7℃に冷却した。生成物を濾過により採集し、2-プロパノール(0.8リットル, 2相対容積)で洗浄し、吸引乾燥し、そしてさらに減圧オーブン中40℃にて乾燥した。収量=297g(91%)。
【０１１２】
【化４０】
0004248873.tif 000029
【０１１３】
実施例5
(a)  メルカプト酢酸ジリチウム塩一水和物の予備形成と単離
メルカプト酢酸(1.5ml, 1.97g, 21.5ミリモル)を2-プロパノール(20ml)中に溶解して得た溶液に、微粉砕した水酸化リチウム(1.03g, 43ミリモル)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。ロータリー・エバポレーションによって溶媒を全部除去した。これにより白色微粉末(2.55g, 97%)が得られた。質量の回収量とNMRによって、塩が一水和物として生成していることがわかった。
【０１１４】
(b)  3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン×2HCl
上記工程(a)からのメルカプト酢酸ジリチウム塩一水和物(1.21g, 10ミリモル)に1-メチル-2-ピロリジノン(10ml)を加え、混合物を室温で10分撹拌した。3-ベンジル-7-(4-ニトロフェニルスルホニル)-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(2g, 5ミリモル, 前記実施例2を参照)を加え、混合物を窒素雰囲気下にて室温で2.5時間撹拌した。鮮やかなオレンジ色の反応溶液に、トルエン(8ml)と2-プロパノール(15ml)を加えた。内部温度を40℃〜45℃に調節した。上記の内部温度範囲を保持しながら、塩化水素を2-プロパノール中に溶解して得た溶液(10ml, 約4M)を滴下した。この温度範囲にて撹拌を30分続けた。白色の沈殿物が生成し、撹拌しながら混合物を室温にゆっくり冷却した。混合物を一晩撹拌し、氷/水浴中で7℃に冷却した。沈殿物を濾過により採集し、2-プロパノールで洗浄し(2×5ml)、濾過器上で吸引乾燥して、表記化合物を白色粉末(1.28g, 88%)として得た。
【０１１５】
【化４１】
0004248873.tif 000030
【０１１６】
〔必要に応じて、3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン×2HClをメタノール:2-プロパノール(5容:2容)から約80%の回収率で再結晶することができる。再結晶を行う場合、2-プロパノールは、塩が全てメタノール中に溶解した後に加えなければならない、という点に留意することが大切である(これは、メタノールを還流状態に近づけながら行う)。