(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫学上の疾患を治療するための固体製剤であって、
成分１）５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリド、
成分２）式Ｉ
0004206131.tif 000004
の化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩、並びに
成分３）医薬上許容しうる賦形剤
からなり、成分１）の含量は２〜２０mgであり、そして成分２）の含量は成分１）の含量の０.３％〜１５％であることを特徴とする固体製剤。
【請求項２】
成分２）の含量が成分１）の含量の１％〜１０％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
成分２）の含量が成分１）の含量の１％〜５％である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
直腸または経口投与のための投与形態の成分１）および２）を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
成分１）および２）が、同時に投与するための同じような別々の投与形態で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
成分１）および２）が、同時に投与するための別々の種々の投与形態で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリド、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩および／または式Ｉの化合物の立体異性体並びに医薬賦形剤を処理して医薬投与形態にすることからなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
公示番号0013376の欧州特許出願明細書は、５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリド（化合物１）が抗リウマチ、抗炎症、解熱および鎮痛活性を有し、多発性硬化症に対して使用できることを開示している。活性化合物５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリドを含む医薬は、２５mg〜１５０mgの用量で経口投与される。
公示番号0217206の欧州特許出願明細書は、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）が免疫調節性を有し、慢性移植片対宿主病および自己免疫疾患、特に全身性紅斑狼瘡の治療に適していることを報告している。化合物１または化合物２を含む医薬製剤は、１０〜２００mgの用量、しかしながらアンプル形態の注射溶液の場合（静脈内）５０〜１００mgが好ましく、特に化合物２またはその塩を基準にすると１〜３０mg、好ましくは５〜１０mgであり、直腸投与の場合は５０〜３００mg、好ましくは１００〜２００mgで投与することができる。しかしながら、化合物１または化合物２を１kg当たり５mgまたは１０mgでそれぞれ単独で経口投与しても顕著な効果はなかった。
化合物１および２からなる配合製剤は驚くべき有利な免疫抑制効果を示すことがわかった。主要活性成分化合物１に少量の化合物２を添加すると、配合製剤の活性が著しく上昇することが分った。この効果は極めて大きいので、この組み合わせを使用することにより、これまで個々の成分を使用する免疫抑制治療に限定されたままになっている領域を拡張することができる。さらに、活性を全く低下させることなく用量を下げることにより使用における安全性が高まる。同時に、活性を変えることなく用量を下げると治療コストを実質的に下げることができると考えられる。
したがって、本発明は、成分１）５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリド、成分２）Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドおよび／またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの生理学上許容しうる塩および／またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの立体異性の形態、並びに成分３）医薬賦形剤からなり、成分１）の含量は２〜２０mgであり、そして成分２）の含量は成分１の含量の０.３％から５０％である固体製剤に関する。
５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリドおよびＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの化合物は知られている方法（EP0 529 500）を用いて製造することができる。
本発明の製造のおいて、以下の構造式
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を有するトリフルオロメチルフェニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドはそのままでおよび／またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの生理学上許容しうる塩および／またはＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの立体異性の形態で使用される。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの適切な生理学上許容しうる塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム塩であり、生理学上許容しうる有機アンモニウム塩基のものを含む。
新規な固体製剤は、例えば
−急性の免疫学上の疾患、例えば腐敗症、アレルギーおよび移植片対宿主反応および宿主対移植片反応、
−自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡および多発性硬化症、
−乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、じんま疹、鼻炎およびブドウ膜炎、
−II型糖尿病、
−嚢胞性線維症、肝線維症および大腸炎、
−癌疾患、例えば肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜炎、腸癌、リンパ節癌、脳腫瘍、乳癌、脾臓癌、前立腺癌または皮膚癌
の治療に適している。
また、新規な固体製剤は、成分を配合し、このため同時に、別々にまたは時間差をつけて同一のヒトまたは動物のからだに投与することができる配合パックまたは組成物からなっていてもよい。また、本発明によれば成分１）および２）は、特に医薬形態の全体の寸法が投与をより困難にしている場合、別々の配合された医薬形態で存在させることができる。これは年配の患者が大きな錠剤またはカプセル剤に対して嫌忌感を有するので、特に経口投与に適用される。別々の配合された医薬形態が同時に摂取できるようになっているということは肝要である。これに関して、異なる形態、例えば錠剤およびカプセル剤も互いに一緒に存在することができる。
さらに、本発明は免疫抑制効果が相加的に増大する医薬を製造するための、化合物１および２の組み合わせの使用に関する。
さらに、本発明は化合物１および２並びに医薬賦形剤を処理して医薬投与形態にする、新規な製剤を製造するための方法に関する。
新規な固体製剤は、医薬形態、例えばカプセル剤（マイクロカプセルを含む）、錠剤（コーティングされた錠剤および丸剤を含む）または坐剤の用量単位であってよく、カプセル剤を使用する時は封入物質は賦形剤の機能を果たし、そして内容物は例えば粉末、ゲル、エマルジョン、ディスパージョンまたは溶液として存在することができる。しかしながら、計算された量の活性化合物と共にそれぞれ望ましい医薬賦形剤からなる、二つの化合物１および２の経口処方物を製造するのが特に都合がよく、簡単である。また、直腸治療のための相当する処方物（坐剤）も使用することができる。新規な製剤を含む軟膏、クリームの形態の経皮投与または溶液の経口投与も同様に可能である。
軟膏、パスタ剤、クリームおよび粉剤は、活性化合物に加えて慣用の賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、タルク、酸化亜鉛、乳糖、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの化合物の混合物を含有することができる。
錠剤、丸剤または顆粒剤本体は、慣用の方法例えば圧縮、浸漬もしくは流動床法またはボイラーコーティングによって製造することができ、賦形剤および他の慣用の佐剤、例えばゼラチン、アガロース、澱粉（例えばジャガイモ、トウモロコシまたは小麦の澱粉）、セルロール、例えばエチルセルロース、二酸化珪素、種々の砂糖、例えば乳糖、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウムを含有する。通常、コーティング溶液は、砂糖および／またはコーンシロップからなり、普通はゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエステル、界面活性物質、可塑剤、色素、および当該分野の状況に応じた同様の添加剤を含む。製剤を使用するには、慣用の流動化剤、潤滑剤または滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび離型剤を使用することができる。
好ましくは、製剤は化合物２がケーシング中もしくは芯中または層中にあり、一方、化合物１が芯中もしくはケーシング中または別の層中にある、ケーシング／芯錠または多層錠の形態である。また、化合物１および２は叙放形態であってよもよく、または叙放物質に吸着させるかもしくは叙放物質（例えば、セルロースまたはポリスチレン樹脂をベースとするこの種の物質、例えばヒドロキシエチルセルロース）中に封入することもできる。また、活性化合物の叙放は、胃液に不溶性の慣用の剤皮を用いて層またはコンパートメントを設けることによって行うことができる。
通常使用する用量は種々の因子、例えば治療すべき対象（すなわち、ヒトまたは動物）、年齢、体重、健康の一般的状態、症状の重篤度、治療する疾患、付随する疾患（もしあれば）、他の医薬を用いて同時に行っている治療の種類、または治療の頻度に依存している。一般に、用量は一日に数回投与され、一日に１〜３回が好ましい。これに関して、使用する個々の活性化合物の量は特定の個々の活性化合物の推せん一日当たりの用量を基準にしており、そして配合製剤においては一般に推せん一日当たりの用量の１０〜１００％でなければならず、好ましくは２０〜８０％、特に５０％である。従って、新規な組み合わせを用いた適切な治療は、例えば
１）２〜20mg、２〜19.9mg、4.5〜19.5mg、4.85〜19mg、５〜18mg、５〜15mg、５〜10mg、５〜9.9mg、５〜9.7または５〜9.0mgの量の５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリド、および
２）いずれの場合も５−メチル−４′−トリフルオロメチル−４−イソオキサゾールカルボキシアニリドの含量を基準にして0.3〜50％、好ましくは0.5〜20％、特に0.8〜15％、特に好ましくは１〜10％、極めて好ましくは１〜５％の量のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド、並びに
３）医薬上許容しうる賦形剤
からなる製剤の個々の用量を１、２または３回投与することからなる。
化合物１および２のパーセンテージの値（％）は各場合、重量％である。
活性化合物の量は通常、個々の用量の数、そしてまた治療する疾患による。また、個々の用量は同時に投与する幾つかの用量単位からなっていてもよい。
実施例 １
薬理学的試験
アジュバント誘発関節炎、Perperに従った変化（Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137, 506（1971））
体重160〜210ｇのLewis系統の雄ラット（Moellegard, Denmark）を実験動物として使用した。第１日目に、重パラフィン油中のミコバクテリウムブチリカムの懸濁液（パラフィン油Difco（Merck社製）中，６mg／kg）を含む完全フロイントアジュバントを用いて尻尾の付け根に皮下注射した。化合物１および２をカルボキシメチルセルロース（水中１％）中に懸濁し、この懸濁液を経口投与した。実験の第１日目から第１２日目まで一日に一回、化合物を投与した。足の容積および関節炎指数を第１８日目に測定した。
疾患の重篤度は両方の後足の容積を測定することによって定めた。測定は２０６０プレチスモメーター（Rhema-Labortechnic社製，ドイツ国Hofheim）を用いて水置換法により実施した。さらに、関節炎指数は注射後第１８日目に測定した。
関節炎指数の測定
１．耳：
各耳に対して赤みが現れ、小結節が形成したら０.５ポイント
２．鼻：
結合組織の腫脹に対して１ポイント
３．尻尾：
小結節の発生に対して１ポイント
４．前足：
それぞれの足に対して、少なくとも一つの炎症が関節に現れたら０．５ポイント
５．後足：
軽い炎症に対しては１ポイント（腫脹）
中程度の炎症に対しては２ポイント
広範囲の炎症反応に対しては３ポイント
対照群の動物には溶媒（水中のカルボキシメチルセルロース１％）のみを与えた。各用量について６匹の動物を対照群に使用した。未処理の対照群と比べた足の容積の増加の減少および関節炎指数の減少は、達成された効果の基準として使用される。
表１はその結果を示す。化合物１および２の合計は、各実験において一定にした。
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５mg／ラットの生体重kgおよび１０mg／ラットの生体重kgの両方で、新規な製剤の効果は化合物２の量を増加させることによって著しく強化された。従って、少しの追加量の化合物２によって新規製剤の効力は著しく増大する。