(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVｇの化合物であって、
0004330179.tif 000033
Ｒ1がメチル、保護されたヒドロキシメチル又は保護されたカルボキシルであるものを、α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール及び還元剤を用いる還元的アミノ化に付して、式１の化合物であって、
0004330179.tif 000034
ＯＲ2がヒドロキシルであるものを生成させる工程を含んで成るプロセス。
【請求項２】
式IVｇの化合物が、式IIの化合物
0004330179.tif 000035
を式IIIの化合物であって、
（ＭＸ）〔ＣＨ2−Ａ〕n      III
ＭＸが金属カチオン含有部分であり、ｎがＭＸのネット原子価であり、Ａは（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルであるものと接触させ、式Ｅの化合物
0004330179.tif 000036
を生成させ、そして式Ｅの化合物を酸水溶液で処理することにより調製されるものである、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
ＭＸがＭｇＢｒである、請求項２記載のプロセス。
【請求項４】
還元剤が水素化ホウ素である、請求項１記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ1が保護されたヒドロキシメチル又は保護されたカルボキシルでありかつＲ2が水素であり、Ｒ1を脱保護して式Ｂ又は式Ｄを生成させる工程をさらに含むものである、請求項１記載のプロセス。
0004330179.tif 000037
【請求項６】
Ｒ1が下記のものからなる群より選択されるものであり、
0004330179.tif 000038
上式中、Ｄが５−又は６−員環の飽和環又は芳香環の残基を表し、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が１〜８個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ基、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールメトキシ基、及び−ＮＲ6Ｒ7から選択されるものであり、
Ｒ4がトリアルキルシリル、Ｌｉ+、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールカルボニル及びアリールメチルから選択されるものであり、
Ｒ5が１〜６炭素のアルキルであり、
Ｒ6及びＲ7が水素、１〜８炭素のアルキル及びベンジルから独立に選択されるものである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
（ａ）下記の式の化合物を
0004330179.tif 000039
下記式のグリニャール試薬
0004330179.tif 000040
の１〜１．５当量と、エーテル系溶媒の中で反応させて、下記式の中間体
0004330179.tif 000041
を生成させる工程、
（ｂ）該中間体を酸水溶液で処理することにより脱保護して、下記式のラクトール
0004330179.tif 000042
を生成させる工程、
（ｃ）該ラクトールを溶媒中約１当量のα，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール及び過剰の水素化ホウ素還元剤で処理することにより、式Ｉの化合物
0004330179.tif 000043
であってＲ1がＣＯＯＥｔでありかつＲ2が水素であるものを生成させる還元的アミノ化工程、
（ｄ）該式Ｉの化合物であってＲ1がＣＯＯＥｔでありかつＲ2が水素であるものを過剰量の塩基水溶液と反応させることにより脱保護する工程、
（ｅ）酸性にしてテルフェナジンカルボン酸を回収する工程、
の逐次工程を含んで成る、テルフェナジンカルボン酸を製造するプロセス。
【請求項８】
式IVｄ又はIVｇの化合物であって
0004330179.tif 000044
Ｒ1が下記のものからなる群より選択されるものであり、
0004330179.tif 000045
上式中、Ｄが５−又は６−員環の飽和環または芳香環の残基を表し、
Ｒ2が水素、トリアルキルシリル、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールカルボニル及びアリールメチルから選択されるものであり、
Ｒ3が１〜８個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ基、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールメトキシ基、及び−ＮＲ6Ｒ7から選択されるものであり、
Ｒ4がトリアルキルシリル、Ｌｉ+、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールカルボニル及びアリールメチルから選択されるものであり、
Ｒ5が１〜６炭素のアルキルであり、
Ｒ6及びＲ7が水素、１〜８炭素のアルキル及びベンジルから独立に選択されるものであり、そして
Ａ1がホルミルメチル及び（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルからなる群より選択されるものである化合物。
【請求項９】
式IXの化合物であって、
0004330179.tif 000046
Ｒ8がＯＨＣ−又は
0004330179.tif 000047
である化合物。
【請求項１０】
式IVｇで表される請求項８記載の化合物であって
0004330179.tif 000048
Ｒ1がメチル、
0004330179.tif 000049
上式中、
Ｒ3が１〜８個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ基、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールメトキシ基、及び−ＮＲ6Ｒ7から選択されるものであり、
Ｒ4がトリアルキルシリル、Ｌｉ+、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基であるアリールカルボニル及びアリールメチルから選択されるものであり、
Ｒ6及びＲ7が水素、１〜８炭素のアルキル及びベンジルから独立に選択されるもの
である化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明はテルフェナジン及びその誘導体を調製するプロセスに関する。別の側面では本発明はテルフェナジンカルボン酸を調製するプロセスに関する。別の側面では、本発明は合成中間体に関する。
関連技術の記述
テルフェナジン（式Ｔ）は「セルダン」（ヘキスト・マリオン・ルセル）という名称の下に合衆国で販売されている非−鎮静性抗ヒスタミン薬である。
0004330179.tif 000002
テルフェナジンのある種の誘導体も知られており、活性な抗ヒスタミン薬として開示されている、例えば、米国特許第４，２５４，１２９号（カーら）。テルフェナジンの主要な活性代謝物はテルフェナジンカルボン酸、すなわち、フェキソフェナジン（式Ｂ）として知られる化合物であり、これは米国特許第４，２５４，１２９号に開示されているテルフェナジン誘導体の中にある。テルフェナジンカルボン酸の塩酸塩は「アレグラ」（ヘキスト・マリオン・ルセル）の名の下で合衆国で販売されている。
0004330179.tif 000003
テルフェナジン及びその誘導体を調製する幾つかの合成法が開示されてきた。例えば、カーらは式Ｃの化合物のアシル化を含む方法を開示しそしてさらにテルフェナジンカルボン酸を提供するための精巧な方法を開示する。
0004330179.tif 000004
この方法のアシル化工程は、しかしながら、目的の４−置換生産物の外に３−置換生産物を含む位置異性体の混合物を生ずると、国際出願ＷＯ９５／００４８２号（ダムブラ）で指摘されている。ダムブラは、例えば、アシル化生産物の分別結晶により、実質的に純粋な位置異性体を提供する。テルフェナジン及び誘導体を調製する際に使用するための位置化学的に純粋な４−置換生産物は、J. Org. Chem. 1994, 59, 2620（カワイら）に記述されたような金属−媒介結合法を用いて製造することもできる。この方法では、３−ブチノール−１が２−（４−ハロフェニル）−２，２−ジメチル酢酸メチルに結合させられる。
スペイン特許第５３７０７１号はγ−ブチロラクトンをアミンIIと反応させてアミドを生成させ、これを水素化リチウムアルミニウムで還元して標記の化合物を生成させることによりテルフェナジンを合成する方法を開示する。スペイン特許第５４４３２１号［Chem. Abst. 106: 32846d］は、ｔ−ブチル基がメトキシで置換されているアナログを調製する類似の方法を開示する。カワイら［J. Org. Chem. 59, 2620-2622（1994）］は、４−〔４−（メタンスルホニルオキシ）−１−ブチニル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステルをジフェニル−４−ピペリジンカルビノールと縮合させることによるテルフェナジンのアナログの合成を開示する。フレンチデマンド第２．１８１．６９２号はω−ハロアルキルケトンとジフェニル−４−ピペリジンカルビノールとの縮合によるテルフェナジンのケトンアナログの合成を開示する。カーら、米国特許第４，２５４，１２９号はω−ハロアルキルフェニル環置換ケトンをジフェニル−４−ピペリジンカルビノールと縮合させることによるテルフェナジンのフェニル環置換アナログの合成を開示する。ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０３１７０号はω−クロロブチルケトンをジフェニル−４−ピペリジンカルビノールと縮合させ、次いでこのケトンをクロロジイソピノカンフェニルボランで立体特異的還元を行うことによるテルフェナジンの合成を開示する。
以下に述べる本発明のプロセスは位置特異的である。従って、複数の異性体の存在から生ずる操作上の複雑さを回避し、そしてアルデヒドから最終生産物までの収率が高く、全体収率が５９％である。
発明の概要
本発明は式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供する。
0004330179.tif 000005
上式中、Ｒ1はメチル、保護されたヒドロキシメチル又は保護されたカルボキシルであり、そして−ＯＲ2は保護されたヒドロキシル又はヒドロキシルである。
一つの側面では、本発明は式IVａの化合物又はその互変異性体を
0004330179.tif 000006
α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール及び還元剤を用いる還元的アミノ化に付し式Ｉの化合物を生成させる工程を含むプロセスに関する。
0004330179.tif 000007
式IVａの化合物は、式IVの化合物であってＡがホルミルメチル基の前駆体であるものを、ホルミルメチル基の前駆体をホルミルメチル基に変換することができる試薬で処理することにより調製することができる。
0004330179.tif 000008
式IVの化合物は式IIの化合物を
0004330179.tif 000009
式IIIの化合物と接触させることにより調製することができる。
0004330179.tif 000010
上式中、ＭＸはカチオン性金属−含有部分であり、そしてｎはＭＸのネット原子価である。このプロセスは式Ｅの化合物を提供する。
0004330179.tif 000011
上式中、水酸基は所望ならば保護してもよく、その場合は式IVの化合物となる。好ましい態様では、ＭＸはＭｇＢｒであり、そしてＡは、２，２−ジ（低級アルコキシ）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル、（１，３−ジオキセタン−２−イル）メチル、及び（１，３−ベンゾジオキソラン−２−イル）メチルからなる群より選択される。
別の側面では、本発明は式VIの化合物を
0004330179.tif 000012
還元剤と接触させて式Ｉの化合物を提供する工程を含んで成るプロセスに関する。
0004330179.tif 000013
式VIの化合物は式IVｃの化合物を
0004330179.tif 000014
α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール及び還元剤と接触させることにより調製することができる。
前記のプロセスのいずれにおいても、還元剤は水素化ホウ素又は水素化アルミニウムであることができる。Ｒ1が保護されたヒドロキシメチル又は保護されたカルボキシルであり、そしてＲ2が水素であるとき、Ｒ1を脱保護する一つの付加的工程により、式Ｂ又は式Ｄの化合物が生成する。Ｒ1が保護されたヒドロキシメチル又は保護されたカルボキシルでありそしてＲ2がヒドロキシルに対する保護基であるときは、Ｒ1及びＲ2を脱保護する二つの付加的工程により、式Ｂ及び式Ｄの化合物が生成する。
0004330179.tif 000015
この保護基が適当であるときは、これらの二つの工程は一つの操作に組み合わせることができる。
Ｒ1がメチルでありそしてＲ2がヒドロキシルに対する保護基であるときは、Ｒ2を脱保護する付加的工程は式Ｔの化合物を生ずる。
0004330179.tif 000016
一部の態様では、Ｒ1は下記のものからなる群より選択することができる。
0004330179.tif 000017
上式中、Ｄは５−又は６−員環の、飽和環又は芳香環の残基を表す。Ｒ2は水素、トリアルキルシリル、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールメチルから選択することができる。このアリール基は、必要に応じ１〜３個の置換基であってそのそれぞれが低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから成る群より独立に選択されるもので置換されたフェニルであることが好ましい。Ｒ3は（１）１〜約８個の炭素原子を含むアルコキシ基、（２）１〜約４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ基、（３）そのアリール基が必要に応じ１〜３個の置換基であってそのそれぞれが低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから成る群より独立に選択されるもので置換されているフェニルであるアリールメトキシ、及び（４）Ｒ6及びＲ7が水素、１〜８炭素のアルキル又はベンジルである−ＮＲ6Ｒ7、から選択することができる。
Ｒ1が−ＣＨ2ＯＲ4である化合物では、Ｒ4はトリアルキルシリル、Ｌｉ+、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリールメチルであることができ、ここでアリール基は必要に応じ１〜３個の置換基であってそのそれぞれが低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから成る群より独立に選択されるもので置換されたフェニルである。Ｒ1が−Ｃ（ＯＲ5）3である化合物の場合は、Ｒ5は１〜６炭素のアルキルである。
Ｒ1とＲ4が同一であるときは、−ＯＲ1及び−ＣＨ2ＯＲ4の脱保護は１回の工程で行うことができる。
特殊な態様では、本発明はテルフェナジンカルボン酸の完全な製造プロセスであって、
（ａ）式IIａの化合物を
0004330179.tif 000018
エーテル系溶媒中で式IIIａのグリニャール試薬の１〜１．５当量と反応させ
0004330179.tif 000019
式IVｅの中間体を生成させる工程、
0004330179.tif 000020
（この中間体は、Ｒ1が保護されたカルボキシルでありそしてＡがホルミルメチル基の前駆体である式IVにより記述することができる。）
（ｂ）水性の酸（選択的に、水の存在下での硫酸イオン交換樹脂）で処理することにより、この中間体を脱保護してアルデヒドIVｆと対応する互変異性体であるラクトールIVｂの混合物を生成させる工程、
0004330179.tif 000021
（ｃ）アルデヒド／ラクトール互変異性混合物を溶媒中、約１当量のα，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール及び過剰の水素化ホウ素還元剤で処理することにより、還元的にアミノ化して式Ｉ（Ｒ1がＣＯＯＥｔであり、そしてＲ2が水素である）の化合物を生成させる工程、
（ｄ）水性塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物の過剰と反応させることによる脱保護工程、
及び
（ｅ）酸性とし、濾過することによりテルフェナジンカルボン酸を回収する工程、
の逐次工程を含んで成るプロセスを提供する。
別の側面では、本発明は式IVｄの化合物に関する。
0004330179.tif 000022
上式中、（１）Ｒ1は
0004330179.tif 000023
からなる群より選択されるものであり、ここで、Ｄは５−又は６−員環の、飽和環又は芳香環の残基を表し、（２）Ｒ2は水素、トリアルキルシリル、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールメチルから選択されるものであり、ここでアリール基は１〜３個の置換基であってそのそれぞれが低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されたフェニルであり、（３）Ｒ3は１〜約８個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜約４個の炭素原子を含むアルケニルオキシ基、アリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれが低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じ置換されているフェニル基である、アリールメトキシ基から選択されるものであり、（４）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が上に定義したものである−ＮＲ6Ｒ7、及び（５）Ａ1がホルミルメチル、ビニル、エチニル、ビニルメチル、シアノメチル、２，２−ジ（低級アルコキシ）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、（１，３−ジオキサン−２−イル）メチル、（１，３−ジオキセタン−２−イル）メチル、及び（１，３−ベンゾジオキソラン−２−イル）メチルからなる群より選択されるものである。
別の側面では、本発明は式VI及びIVｇ及びIXの化合物に関する。
0004330179.tif 000024
0004330179.tif 000025
上式中、Ｒ1〜Ｒ7はIVｄに対して上に定義された通りであり、そして
Ｒ8はＯＨＣ−又は
0004330179.tif 000026
である。この化合物は抗ヒスタミン剤の合成の中間体として有用である。
発明の詳細な説明
本発明で「アルキル」又は「アルコキシ」と関連して用いるとき、「低級」という用語は１〜約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝した鎖を意味する。本明細書に現れる炭素−炭素二重結合のコンフィギュレーションは便宜上からのみ選択されるものであり、特定のコンフィギュレーションを示すことを意図するものではない。こうして、本明細書に恣意的に記載された炭素−炭素二重結合はシス、トランス、又はこの両者の任意の割合の混合物であることができる。
「保護」、「脱保護」、及び「保護された」官能基に関する用語が本出願を通じて現れる。このような用語は、当技術分野の熟練者により十分に理解され、そして一連の試薬を用いる逐次処理を含むプロセスの文意で用いられる。その論旨で、保護基とはある官能基がそうでなければ反応するであろうが、その反応は望ましくないようなプロセスの間にその官能基をマスクするために用いられる基を指す。保護基はその工程での反応を防止するが、その後に元の官能基を露出させるために除去される。この除去又は「脱保護」はその官能基が邪魔するその反応又は幾つかの反応の完了後に行う。こうして、本発明のプロセスでもそうであるように、試薬の順序が特定されると、通常の熟練者は「保護基」として適当な基を容易に思いつくことができる。
本発明の場合には、保護されねばならない官能基はカルボン酸とアルコールである。この目的に適する基はＴ．Ｗ．グリーンによる「有機合成における保護基」〔ジョン・ウイリイ・アンド・サンズ、ニューヨーク、1991〕などの、化学の分野の標準的教科書で論じられている。この教科書は参照により本明細書にインコーポレートされる。特に注目を惹くものは、「１，２−及び１，３−ジオール類を含む、ヒドロキシルに対する保護」と題する章（１０−８６頁）及び「カルボキシル基の保護」（１５２−終頁）である。
本発明の種々の相互に関連したプロセスを示す一般化した合成スキームはスキームＡに示してある。
本発明のプロセスは一般式IIの化合物を用いて行うことができる。この式中、Ｒ1は式IIIの化合物の式IIの化合物のホルミル基への求核付加反応を含む工程で用いられる条件には実質的に不活性である。適当なＲ1基としては、エステル類（例えば、エテニルオキシカルボニル、アルコキシ基が１〜約８個の炭素原子を含むものであるアルコキシカルボニル、及びアリール基が１〜３個の置換基であってそのそれぞれが低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群より独立に選択されるもので必要に応じて置換されたフェニル基であるアリールメトキシカルボニル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、各アルキル基が独立に低級アルキル、ベンジルアミノカルボニル、及び同種のものであるモノ−又はジアルキルアミノカルボニル）、オキサゾリン類（例えば、２−（１−オキサ−３−アザシクロペンテニル−２、必要に応じ、プロペニル、ブテニル、又はベンゾで環形成させたもの）、ニトリル類（シアノ）、及びオルトエステル類（例えば、各アルコキシ基が独立に１〜約８個の炭素原子を含むものであるトリアルコキシメチル）、保護されたヒドロキシメチル（例えば、各アルキル基が１〜約６個の炭素原子、−ＣＨ2ＯＬｉ、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル−２−オキシメチル、及び同種のものを含むものであるトリアルキルシリルオキシメチル）、及びメチルが挙げられる。
0004330179.tif 000027
0004330179.tif 000028
式IIの化合物は、市販の原料物質（例えば、ｐ−トリル酢酸又はそのエステル類、フェニル酢酸アルキル、ｐ−ブロモフェニル酢酸及びそのエステル類、及び同種のもの）から、当技術分野の熟練者に良く知られた方法を用いて数工程で調製することができる。Ｒ1がエチルエステルである式IIの化合物は当技術分野で良く知られている〔メイラードら、Chim. Ther. 8, 487-494（1973）を参照のこと］。それは、以下に述べるように、２−ｐ−トリル−２−メチルプロピオン酸エチルからブロム化及びヘキサメチレンテトラミンで処理することにより、又は２−フェニル−２−メチルプロピオン酸エチルからジクロロメチル−メチルエーテル及びＴｉＣｌ4で処理することにより調製することができる。ＴｉＣｌ4アルキル化のための原料物質はブロム化／酸化の原料よりも安価であるが、このアルキル化は位置特異的ではない。しかしながら、パラ−アルデヒドは重亜硫酸塩付加生産物の１回の結晶化で容易に得ることができる。
式IIの化合物は適当な機能性ヨード−又はブロモアリール化合物から水素化錫及びパラジウムの存在下にベイラージョン及びスティルの手順〔J. Am. Chem. Soc. 105, 7175-7176（1983）及びJ. Am. Chem. Soc. 108, 452-461（1986）に従って調製することもできる。これらの文献は参照により本明細書にインコーポレートされる。
このアルデヒドへの３個の炭素の付加反応は、式IIIの化合物、（ＭＸ）〔ＣＨ2−Ａ〕nを必要とする。式IIIの化合物中の部分Ａはホルミルメチル基に変換することができる如何なる部分であることもできる。適当な基Ａとしては、ヒドロホウ素化／酸化によりホルミルメチルに変換することができるビニル、オゾン、ルテニウムテトロキシド／過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸塩、及び同種のもので酸化することによりホルミルメチルに変換することができるビニルメチル又は（置換ビニル）メチル、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することによりホルミルメチルに変換することができるシアノメチル、及び２，２−（ジアルコキシ）エチルなどのアセタル含有部分が挙げられる。特に適当なアルコキシ基としては、ジメトキシル、ジエトキシル及び環状アセタル、例えば、（１，３−ジオキサシクロペンチル−２）メチル、（１，３−ジオキサシクロヘキシル−２）メチル、（１，３−ジオキサシクロブチル−２）メチル、及び（１，３−ジオキサ（ベンゾ）シクロペンチル−２）メチルなど、が挙げられる。これらの環状アセタルはすべて、アセタル基の酸触媒加水分解によりホルミルメチルに変換することができる。以下に示すように、アセタルは鉱酸で又はアンバーリスト▲Ｒ▼又はダウエックス５０▲Ｒ▼などの酸性型の硫酸イオン交換樹脂で加水分解することができる。
式IIIの化合物中の部分ＭＸとして使用するのに適する基としては、Ｌｉ+、Ｘがヨウ素、臭素、又は塩素であるＭｇＸ+又はＺｎＸ+、ＣｅＣｌ2+、及びＣｕＬｉ++が挙げられる。式IIIの化合物のＭＸ基及び保護されたホルミルメチル基として共用できるものは当技術分野の熟練者により容易に選択される。例えば、ＭｇＢｒなどのこの化合物を強く求核性とする基は、Ａがシアノメチルなどの親電子性であるときは、好ましくない。しかしながら、Ａがシアノメチルであるときは、ＭＸは、例えば、ＣｕＬｉ++であることができる。式IIIの化合物は当技術分野の熟練者に良く知られた方法を用いて、例えば、ＭＸの代わりにブロムを持つ対応する化合物から調製することができる。
式IIの化合物が式IIIの化合物と接触させられる工程では、式IIIの化合物を適当な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテルなどのエーテル系溶媒又はジメトキシエタン）中で調製し、そして不活性溶媒中の式IIの化合物の溶液に攪拌しながら添加する。反応の温度は望ましくない副反応を回避するため制御し、そして添加の間を通して制御された温度を維持するために添加速度を制御することが好ましい。
この工程は、必要に応じて、アルデヒドへの求核付加反応から生ずる水酸基を保護する付加的工程を含めることができる。適当な保護された水酸基は、当技術分野の熟練者により容易に選択され組み込まれることができ、そしてエステル類（例えば、Ｒ2が低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンである置換されたベンゾイル、又はハロゲン）又はエーテル類（例えば、Ｒ2がベンジル又は置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンである置換ベンジルである−ＯＲ2）が含まれる。
スキームＡには、IIから生産物への二つの二者択一的経路が平行して示してある。上に記述した、右側の枝はベンゼン環に隣接する酸素がアルコール酸化状態にある中間体を通って進行する。左側の枝はベンゼン環に隣接する酸素がケトン酸化状態にある中間体を通って進行する
この第２の別法によれば、ヒドロキシ−アルデヒドIVｆに対応するケト−アルデヒドVIIIを調製することができる。
0004330179.tif 000029
ついで、このアルデヒドを、α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノールを用いて選択的に、還元的にアミノ化し、そしてケトンをそれに続いて又は同時に還元することができる。
ケト−アルデヒドVIIIはアルコールIVｅの酸化それに続くアセタル又は保護されたホルミル基の脱保護により調製することができるが、それは、スキームＡに示すIIａに対応するカルボン酸から、エステルなどの酸誘導体へのグリニャール付加反応、それに続くホルミル同等基の脱保護により直接調製することもできる。本発明者らはアルデヒドIIａが空気中でカルボン酸に酸化し、容易に使用しうるカルボン酸誘導体となることを観察した。また、カルボン酸又はそのエステルは、対応するヨード又はブロモアリール化合物から、パラジウム触媒の存在下にカルボニル化により合成することができる。この手順の１例はボールドウインら〔Tetrahedron 42, 3943-3956（1986）、3951頁］に示されている。このカルボン酸は、メトキシメチルヒドロキシルアミンを用いるワインレブ［Tetrahedron Letters 22, 3815-3818（1981）の手順により、又はメタンスルホン酸及びジヒドロフランを用いるラポポート〔J. Org. Chem. 61, 6071-6074（1996）］の手順により、誘導体とすることができる。前記の文献は参照により本明細書にインコーポレートされる。いずれの場合にも、得られるエステルはグリニャールIIIａと反応しアルデヒド−保護されたケト−アルデヒドを生成する。
系列の次の工程では、保護されたホルミルメチル基が脱保護されて一般式IVａの化合物を与える。この化合物は、Ｒ2が水素のときは、ヒドロキシアルデヒドIVｆよりもラクトール互変異性体IVｂとして優勢に存在する。ケトンを経る「左側枝」の合成では、脱保護されたケト−アルデヒドは明らかに環化していない。脱保護の適当な方法としては、式IIIの化合物と関連して上に論じたものが挙げられる。ヒドロキシアルデヒド及びラクトールIVｂは両方とも還元的アミノ化に使用するのに適している。多くの条件の下では、アルデヒド／ラクトール平衡は右側に大きく偏っており、そしてラクトールが９８：２の大きさで優勢である。同様に、ケトアルデヒドVIIIは還元的にアミノ化され（アルデヒドで）、そして同時に、又は少なくとも同一反応器の中で還元される（ケトンで）。
還元的アミノ化プロセスはアルデヒド又はラクトールをα，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール（上の式Ｖ）と接触させるという第１の工程を必要とする。この反応は、式Ｖの化合物の過剰量をヒドロキシルを持つ溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）中のIVｆ／IVｂの溶液に添加し、式VIのエナミン又はエナミンVI、イミニウム塩VIａ及びα−ヒドロキシアミンVIｂの混合物を含む付加生産物を生成させることにより行うことが好ましい。
0004330179.tif 000030
エナミンVIはシス又はトランスのコンフィギュレーションであることができ、又は両者の混合物であることもできる。
この付加生産物は還元すると式Ｉの化合物を生成することができる。この還元は通常の方法（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、又はプラチナ、パラジウム、又はニッケルを触媒として用いる触媒的水素化）を用いて行うことができる。この還元は中間体である付加生産物を単離することなく行われる。
本発明の別の態様では、式IVｂの化合物を酸化して対応する式IVｃのラクトンを提供する。
0004330179.tif 000031
この酸化は、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、又はＤＭＳＯ／トリエチルアミンなどの通常の酸化剤を用いて行うことができる。
式IVｃのラクトンは、エステルをアルデヒドに変換することが知られている還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元し、その後α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノールの付加反応及びその生産物の上に述べたような適当な還元により式IVの化合物に変換することができる。
本発明の好ましい態様では、Ｒ1は保護されたカルボキシル基である。例えば、Ｒ1はエステル類（例えば、エテニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル又は置換ベンジルオキシカルボニル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、各アルキル基が独立に低級アルキルであるモノ−又はジアルキルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、及び同種のもの）、オキサゾリン類（例えば、必要に応じてプロペニル、ブテニル、又はベンゾで環状化されている１−オキサ−３−アザシクロペンテニル−２）、ニトリル類（シアノ）、及びオルトエステル類（例えば、各アルコキシ基が独立に１〜約８の炭素原子を含んでいるトリアルコキシメチル）を生成する官能基を構成することができる。これらの保護されたカルボキシ基は容易に脱保護してカルボキシ基を生成し、こうして抗ヒスタミン薬であるテルフェナジンカルボン酸（式Ｂ）を生ずる。
本発明のさらに別の好ましい態様では、式ＩのＲ1が保護されたヒドロキシメチル基である。例えば、Ｒ1は各アルキル基が独立に１〜約６個の炭素原子、ＣＨ2ＯＬｉ、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル−２−オキシメチル、及び同種のものを含むトリアルキルシリルオキシメチルを構成することができる。これらの保護されたヒドロキシメチル基は容易に脱保護されヒドロキシメチル基を生成することができ、こうして、式Ｄの抗ヒスタミン化合物を生ずる。
0004330179.tif 000032
本発明は以下の実施例により例示される。
実施例
２−ｐ−トリル−２−メチルプロピオン酸エチル
水素化ナトリウム（１７．６ｇ、６０重量％、０．４３モル）をヘキサン（２×６０ｍｌ）で洗浄して鉱物油を除き、ついで窒素下に無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に懸濁した。ｐ−トリル酢酸エチル（１７．８ｇ、０．１０モル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を上記の懸濁液に２０分かけて徐々に添加し、そして得られた懸濁液を２２℃で３０分間攪拌した。上の懸濁液にヨードメタン（５２．４ｇ、０．３７モル）を２２℃で３０分かけて滴下して加えた（この反応は発熱反応であり、反応フラスコはコンデンサーを具備しそして水浴で冷却すべきである）。３時間攪拌した後、反応混合物をフロリジル（１２ｇ）で反応を中止させ、そして３０分間攪拌した。反応混合物をセライト層を通して濾過した。反応フラスコをＴＨＦ（５０ｍｌ）で濯ぎ、そしてセライト層を洗浄するために使用した。濾液を濃縮して残留物とし、これをＭＴＢＥ（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の間で分配した。その有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥し、濃縮して油を得た。この粗生産物を精製することなく次の工程に使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１０−１．１５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．３０（ｍ，４Ｈ）。
この反応は大きなスケールで次のように繰り返した。
水素化ナトリウム（４３ｇ、９５重量％、１．６８モル）を洗浄しそして窒素下に氷水浴で冷却しながら無水ＴＨＦ（１２００ｍｌ）中に懸濁した。ｐ−トリル酢酸エチル（１２０ｇ、０．６７モル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を上の懸濁液に２０分かけて徐々に添加し、そして得られた懸濁液を２２℃で３０分間攪拌した。上の懸濁液に２２℃で１．５時間かけてヨードメタン（２３ｇ、１．６８モル）を滴下して加えた（この反応は発熱反応であり、反応フラスコは凝縮器を備えそして水浴で冷却すべきである）。添加後に、反応混合物を還流下に２時間加熱し、そして始めに過剰のＮａＨを極めてゆっくりと破壊するため、氷水浴で冷却しながら、水（１．５リットル）で反応を停止させ、次いでヘキサン（４×４００ｍｌ）で抽出した。この抽出液を合わせ、水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥し、濃縮して、油（１３４ｇ、９８％収率）を得た。この粗生産物は精製することなく次の工程に使用した。
２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル
２−ｐ−トリル−２−メチルプロピオン酸エチル（２２ｇ、１０６ミリモル）の四塩化炭素（２００ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（２２．８ｇ、１２８ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（０．５ｇ）を２２℃で添加した。この反応混合物を還流下に１４時間加熱した。反応混合物を２２℃まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して油状の残留物を得た。この残留物を余分のスクシンイミドを除去するためシリカゲルの短いカラムにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用いて溶出させ、油（３１ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１９−１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、４．０８−４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ）。
２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル（式II、Ｒ1＝ＣＯＯＥｔ）
ヘキサメチレンテトラミン（３．５ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、ついでクロロホルム（３０ｍｌ）中の２−（４−ブロムエチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル（５．７ｇ）を添加した。反応混合物を２２℃で３０分間攪拌し、ついで還流下に１４時間加熱し、そして濃縮して固体の残留物を得た。この固体の残留物を精製せず水（１００ｍｌ）に懸濁し、還流下に１５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、その有機相を濃縮して粗油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で精製して、分析的に純粋な生産物１．５７ｇ（５５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１２−１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、４．０６−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。
２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル（式II、Ｒ1＝ＣＯＯＥｔ）（別法による合成）
２−フェニル−２−メチルプロピオン酸エチル（１０ｇ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、５℃まで冷却した。四塩化チタン（１０．５ｍｌ）及び１，１−ジクロロメチル・メチルエーテル（７．５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で６０時間攪拌した。得られた黒ずんだ溶液を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌの水で２回洗浄した。この有機溶液を濃縮して油を得、これを飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液の３０ｍｌで１２時間処理した。沈澱を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルに懸濁し、過剰の炭酸カリウムて処理した。その有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ストリッピング（溶媒留去）して２ｇの生産物を得た。
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−プロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチル
グリニャール試薬は、水浴（１０〜２０℃）で冷却することにより反応温度を５０℃より低く保ちながら、マグネシウム粉末（０．６２ｇ）にＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−（２−ブロモエチル）１，３−ジオキソラン（４．３２ｇ、２４ミリモル）を１０分かけて添加することにより調製した。この反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、このグリニャール試薬を２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル（４．４ｇ、２０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃でシリンジにより５分間かけて添加した。次に、反応混合物を２２℃まで２５分かけて温め、その温度で１０分間攪拌した。この反応混合物を水（６０ｍｌ）中に注ぎ、ついで酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。この粗生成物は精製することなく次の工程に使用することができる。これをクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン４：６）により精製して、２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ヒドロキシプロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチル（４．８ｇ、７５％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１５−１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ブロードｓ，１Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，４Ｈ）。
この反応は大きなスケールで次のように繰り返した。
グリニャール試薬は、水浴（１０〜２０℃）で冷却することにより反応温度を５０℃より低く保ちながら、ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のマグネシウム粉末（９．５ｇ、３９５ミリモル）にＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（６８ｇ、３７７ミリモル）を４５分かけて添加することにより調製した。この反応混合物を添加後１時間攪拌した。次いで、このグリニャール試薬を氷水浴で１０〜１５℃まで冷却した後、２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル（６０ｇ、２７２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、シリンジにより２０分間かけて添加した。この反応は発熱反応であり、フラスコを氷水浴で冷却したときでさえ、内部の温度は２５℃に上昇した。添加の後、反応混合物を２２℃で１０分間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ、注意して）で反応停止させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を添加し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ、６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗生産物（９２ｇ、１０５重量％）は精製することなく次の工程に使用した。
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−プロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチルの加水分解
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ヒドロキシプロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチル（０．３４ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２２℃で５％ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を還流下に１時間加熱した。反応混合物を２２℃まで冷却し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、そして濃縮した。残った油の残留物は酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いてシリカゲルのカラムを通過させ、シス及びトランスラクトールの混合物（１：１）（０．２ｇ、６８％）を得た。これは1Ｈ  ＮＭＲの測定により５％未満のアルデヒドを含んでいた。
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−プロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチルの加水分解の別法
アセトン９００ｍｌ中の２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−プロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチル（９０ｇ）溶液に、２２℃でアンバーリスト１５▲Ｒ▼のＨ+型１５０ｇ及び水１８０ｍｌを添加した。この反応混合物を脱ガスし、アルゴン雰囲気下に５０℃で１３時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出し、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して７９ｇの油を得た。この油のプロトンＮＭＲ分析により、生産物７７％、原料１４％、及び部分的に加水分解された副産物８％であることが明らかにされた。この残留物を、アンバーリスト１５▲Ｒ▼１００ｇ及び水１５０ｍｌを添加した６００ｍｌのアセトンに再溶解した。この混合物を４０〜４５℃６０時間に加熱し、そして上記のように処理して、次の工程に使用するのに十分純粋な生産物７７ｇを得た。所望ならば、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いてシリカゲルのカラムを通過させ、シス及びトランスラクトールの混合物（１：１）を８５％の収率で得てもよい。このラクトールは互変異性体であるアルデヒドを５％未満しか含んでいないことが1Ｈ  ＮＭＲにより求められた。
４−〔１−ヒドロキシ−４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチル
上記のシス／トランスラクトール混合物（４．８ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール（４．１ｇ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１時間加熱した。次いで、反応溶液を氷水浴で４℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を５分間かけて添加した。この反応混合物を２２℃で３０分間攪拌した。この反応を水（１０ｍｌ）の添加により停止させ、濃縮して溶媒を留去した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルの短いカラムを通して（酢酸エチル／ヘキサン３：７）目的の生産物（４．５ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１２−１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、１．４０−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．８８−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．９３−２．９６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．０４−４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６−４．５９（ｄｄ，Ｊ１＝２．７Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，４Ｈ）。
前記反応は大きなスケールで次のように繰り返した。
シス／トランス混合物（粗７７ｇ、０．２００モル）のメタノール（６５０ｍｌ）溶液に、α，α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノール（５５ｇ、０．２０６モル）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間加熱した（澄明な溶液が得られた）。次いで、反応溶液を氷水浴で１０〜１５℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ）を１５分かけて添加した。この反応は発熱反応であり、内部温度は４０℃に上昇した。水素化ホウ素ナトリウムの添加後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応を水（１０ｍｌ）の添加により停止させ、そして濃縮して溶媒を除去し、固体の残留物を得た。それを水（５００ｍｌ）に懸濁し、酢酸エチル（４００ｍｌ、２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で１時間乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して約５０ｍｌの酢酸エチルを含む濃い油を得た。それに、攪拌しながらヘキサン（４００ｍｌ）を添加し、白色の沈澱を濾過により集めた。この固体はヘキサン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、１０５ｇの粗生産物（ＨＰＬＣで９１％純粋、アルデヒドからの全体収率６６．４％）を得た。この粗生産物を次の工程に使用し、又はシリカゲル（酢酸エチル）の短いカラムを通過させることにより精製して目的の生産物（８５％）を得た。
４−〔１−ヒドロキシ−４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸
４−〔１−ヒドロキシ−４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチル（０．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（０．３５ｇ、水３ｍｌ）を添加した。この反応混合物を還流下に５時間加熱し、２２℃まで冷却し、その後、酢酸を添加してｐＨを４〜５とした。メタノール（５ｍｌ）をこの溶液に加え、そして１時間攪拌した。沈澱を濾過により集めて、０．４２ｇの４−〔４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，６Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ブロードｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ブロードｓ，１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，８Ｈ）、７．７６−７．７８（ｍ，４Ｈ）。ＭＨ+５０２．３。
前記の反応は大きなスケールで次のように繰り返した。
４−〔１−ヒドロキシ−４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチル（粗、１０４ｇ、１９６ミリモル）をメタノール（１リットル）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ、水４００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を還流下に３時間加熱し、そして２２℃まで冷却した後、酢酸（６５ｍｌ）を添加してｐＨを４〜５に下げた。白色の沈澱が現れた。この懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過し、そして水（６０ｍｌ）で洗浄して湿ケーキ（１６０ｇ、ＨＰＬＣの面積により９７．４３％）を得た。この湿ケーキを２リットルフラスコに移し、メタノール（１．５リットル）を添加し、還流下に２０分間加熱し、室温まで一晩冷却し、そして濾過して固体（１３３ｇ）を湿ケーキとして集めた。それを乾燥して生産物（８０ｇ、８９％収率、ｃｐ９９．５１％）を得た。
フェクソフェナジン塩酸塩
メタノール（２００ｍｌ）中の４−〔１−ヒドロキシ−４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチル（８０ｇ、０．１６０モル）の懸濁液に０〜５℃で塩化水素の溶液（１．５７Ｍ、１２０ｍｌ）を添加した（塩形成は発熱的ではなく、澄明な溶液が得られた）。反応混合物を濃縮して大部分の溶媒（約２５０ｍｌ）を除去して濃い油を得た。それに、水（３００ｍｌ）を加えて懸濁液とし、これを１５分間攪拌し、５５〜６０℃まで１５分間加熱し（懸濁液はそのままの状態であった）、そして一晩室温に冷却し、次いで、０〜５℃で２時間冷却し、濾過し、そして湿ケーキを酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。この湿ケーキを真空下（１ｍｍＨｇ）に４５〜５０℃で５０時間乾燥した後、塩酸塩（７８ｇ、９０％）が得られた。ｃｐ．９９．４％、ＬＯＤ，０．７９（５０〜１５０℃）。
２−〔４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）〕−１−オキソプロピル〕フェニル−２−メチルプロピオン酸エチル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−〔４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）〕−１−ヒドロキシ−プロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチル（４ｇ、１２．５ミリモル）にＰＤＣ（６．９ｇ）を室温で添加した。この反応混合物を１５時間攪拌し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を溶出液として用い、シリカゲルの短いカラムを通過させて、標記の生産物３．４ｇを得た（１０．５ミリモル）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１６−１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．０９−４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９４−７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。13Ｃ  δ  １３．９３、２６．２７、２７．８８、３２．３８、４６．６８、６０．９２、６４．９０、１０３．３５、１２５．８５、１２８．１０、１３５．２０、１４９．９４、１７５．９５、１９８．７４。
２−〔４−（３−ホルミル−１−オキソプロピル）〕フェニル−２−メチルプロピオン酸エチル
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−オキソプロピルフェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチル（０．３１ｇ、１ミリモル）をアセトン（８ｍｌ）に溶解し、次いで５％塩酸（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮してアセトンを除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、濃縮して標記化合物（０．２７ｇ、１ミリモル）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１６−１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、２．９１−２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９−３．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９−４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９４−７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。13Ｃ  δ  １３．８６、２６．１９、３０．８２、３７．４２、４６．６４、６０．８８、１２５．８９、１２８．０６、１３４．６６、１５０．２６、１７５．８２、１９７．１７、２００．４９。
２−（４−カルボキシルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル
酢酸エチル（５ｍｌ）中の２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル（１ｇ）の溶液を空気中で２４時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して標記化合物の無色の粗固体（１ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．１６−１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）、４．１０−４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０７−８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１２．０（ブロードｓ，１Ｈ）。13Ｃ  δ  １３．８９、２６．２５、４６．７７、６１．０２、１２５．８２、１３０．２１、１５０．８０、１７１．８０、１７６．０３、１９１．９５。
２−〔４−（３−ホルミル−１−オキソプロピル）〕フェニル−２−メチルプロピオン酸エチルから４−〔１−ヒドロキシ−４−〔４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチルの合成の別法
還元的アミノ化の原料としてラクトール（IVｂ）を２−〔４−〔３−ホルミル−１−オキソプロピル〕フェニル〕−２−メチルプロピオン酸エチルで置換したことを除き、上記と同一の手順を用いて、標記化合物を調製することができる。