(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）[化１]
【化１】
0004330898.tif 000024
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、置換されてもよいカーボネート基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェノキシ基または置換されてもよいアミノ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができる。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と、一般式（２）[化２]
【化２】
0004330898.tif 000025
（式中、Ｒ４は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロ酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）[化３]
【化３】
0004330898.tif 000026
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表されるハロメチルケトン誘導体を製造し、さらに該ハロメチルケトン誘導体に一般式（４）[化４]
【化４】
0004330898.tif 000027
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＭｇＸを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）[化５]
【化５】
0004330898.tif 000028
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性ハロメチルアルコール誘導体を製造し、さらに該光学活性ハロメチルアルコール誘導体をトリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）[化６]
【化６】
0004330898.tif 000029
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６および＊は前記と同義である。Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに該光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を選択的に脱保護することで一般式（７）[化７]
【化７】
0004330898.tif 000030
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化５０】
0004330898.tif 000031
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、置換されてもよいカーボネート基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェノキシ基または置換されてもよいアミノ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができる。）
で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と、一般式（２）
【化５１】
0004330898.tif 000032
（式中、Ｒ４は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるハロ酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）
【化５２】
0004330898.tif 000033
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび＊は前記と同義である。）
で表されるハロメチルケトン誘導体を製造し、さらに該ハロメチルケトン誘導体に一般式（４）
【化５３】
0004330898.tif 000034
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＭｇＸを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（８）[化８]
【化８】
0004330898.tif 000035
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、および＊は前記と同義である。）で表される光学活性エポキシド誘導体を製造し、さらに該光学活性エポキシド誘導体をトリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）
【化５４】
0004330898.tif 000036
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６および＊は前記と同義である。Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに該光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を選択的に脱保護することで一般式（７）
【化５５】
0004330898.tif 000037
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法。
【請求項３】
一般式（３）
【化５６】
0004330898.tif 000038
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができ、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるハロメチルケトン誘導体と、一般式（４）
【化５７】
0004330898.tif 000039
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＭｇＸを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）
【化５８】
0004330898.tif 000040
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性ハロメチルアルコール誘導体を製造する方法。
【請求項４】
一般式（３）
【化５９】
0004330898.tif 000041
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができ、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるハロメチルケトン誘導体と、一般式（４）
【化６０】
0004330898.tif 000042
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＭｇＸを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（８）
【化６１】
0004330898.tif 000043
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、および＊は前記と同義である。）で表される光学活性エポキシド誘導体を製造する方法。
【請求項５】
【化６２】
一般式（５）
0004330898.tif 000044
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができ、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される光学活性ハロメチルアルコール誘導体と、トリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）
【化６３】
0004330898.tif 000045
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６および＊は前記と同義である。Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）
で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造する方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法により一般式（８）
【化６４】
0004330898.tif 000046
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができる。）
で表される光学活性エポキシド誘導体を製造し、さらに該光学活性エポキシド誘導体と、トリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）
【化６５】
0004330898.tif 000047
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６および＊は前記と同義である。Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）
で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造する方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法により一般式（６）
【化６６】
0004330898.tif 000048
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができ、Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）
で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに、該光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を脱保護し、一般式（７）
【化６７】
0004330898.tif 000049
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法により一般式（６）
【化１００】
0004330898.tif 000050
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができ、Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）
で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに、該光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を脱保護し、一般式（７）
【化１０１】
0004330898.tif 000051
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法。
【請求項９】
Ｒ１がメチル基である請求項１に記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル基である請求項２に記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ１がメチル基である請求項３に記載の製造法。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル基である請求項４に記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル基である請求項５に記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ１がメチル基である請求項６に記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ１がメチル基である請求項７に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ１がメチル基である請求項８に記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項１に記載の製造法。
【請求項１８】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項２に記載の製造法。
【請求項１９】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項３に記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項４に記載の製造法。
【請求項２１】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項５に記載の製造法。
【請求項２２】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項６に記載の製造法。
【請求項２３】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項７に記載の製造法。
【請求項２４】
Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である請求項８に記載の製造法。
【請求項２５】
一般式（５）
【化６８】
0004330898.tif 000052
においてＲ１がメチル基、Ｒ２はメチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはtert-ブチルジフェニルシリル基を示し、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子であり、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができ、Ｘはハロゲン原子を示す、光学活性ハロメチルアルコール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬分野をはじめ多方面において製造上の重要な化合物である光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の短工程な新規製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＡＩＤＳ等の感染による免疫不全患者の増加や高度医療の進展または高齢者の増加等による免疫力低下患者の増大によって、いわゆる日和見感染症に代表される真菌感染症が問題となっている。特に免疫低下者にとって、カンジタ症やアスペルギルス症等の深在性の真菌感染症は、生命にも拘わる重篤な場合も少なくなく、医療現場においては注意すべき感染症の一つである。  従来、これら感染症に対してはフルコナゾールに代表されるアゾール系の抗真菌剤が多用されてきたが、近年、耐性菌の出現や基本的な作用不足が指摘されるようになり、より広範囲な菌種に有効でより強力な治療薬の開発が望まれている（医薬ジャーナル, vol37(7), pp.115-119）。
【０００３】
一方、近年開発中のアゾール系の抗真菌剤は、構造がより複雑化する傾向にあり、特にアゾールメチル基が結合する不斉炭素およびそれに連続して存在する不斉炭素部位をいかに効率よく構築するかが大きな技術上の問題点となっている（J.Med.Chem., Vol.41, pp.1869-1882, 1998）。しかし現在に至るまで、工業的な観点から、安価でかつ安定的な製造方法は確立されていない。
【０００４】
以下に従来の製造技術に関して述べる。
連続する不斉部位の構築方法として、いずれの場合もα−ヒドロキシフェニルケトン誘導体を経由して、ケトン基に対するジアステレオ選択的な増炭エポキシ化を行なうことで構築している（Chem.Pharm.Bull., Vol.41(6), pp.1035-1042, 1993）。しかし従来の製造法は、（１）ジアステレオ選択性が約４：１と悪く、（２）目的とする異性体のみ単離しようとすると低収率であり、（３）工程数が長く、単離、精製工程が極めて煩雑であり、（４）反応条件によってはラセミ化する等、工業的に見て極めて問題のある製造方法であった。加えて、α−ヒドロキシフェニルケトン誘導体自体の製造方法も多工程（Bioorg.Med.Chem.Lett., vol1(7), pp.349-352, 1991）、または不斉触媒等の高価な反応試薬（Tetrahedron Letters, vol37(36), pp.6531-6534, 1996）を必要とし、工業的な製造方法としては十分満足するものではなかった。近年、これらの既存法を改良したL-アラニンを出発原料とする新規な製造法も報告されているが（US6300522）、α−ヒドロキシフェニルケトン誘導体を経由する点において根本的な問題を解決には至っておらず、必ずしも工業的に満足する製造方法ではなかった。
【０００５】
このように、より有用な新規アゾール系の抗真菌剤の開発が望まれているにも拘わらず、２つの不斉炭素を有する光学活性な化合物であるため、従来の製造技術では、工業的な観点から安価でかつ安定的な製造方法は確立されておらず、これら中間体化合物に関して、より効率的な新規製造法の早急な開発が望まれている。
【０００６】
【特許文献１】
米国特許第6300522号公報
【０００７】
【非特許文献１】
医薬ジャーナル, vol.37(7), pp.115-119
【０００８】
【非特許文献２】
J.Med.Chem., Vol.41, pp.1869-1882, 1998
【０００９】
【非特許文献３】
Chem.Pharm.Bull., Vol.41(6), pp.1035-1042, 1993
【００１０】
【非特許文献４】
Tetrahedron Letters, vol.37(36), pp.6531-6534, 1996
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医・農薬分野における有用な化合物であり、特に光学活性なアゾール系抗真菌剤の製造過程において極めて重要な中間体となる、光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造に関して、工業的な観点から、短い工程で安価にかつ安定的に製造する方法と新規な中間体を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、光学活性なα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を出発原料とし、ハロ酢酸誘導体と反応させ、医農薬の非常に重要な中間体である光学活性なハロメチルケトン誘導体を製造し、さらに、アルキル化反応を、保護基の選択と反応条件によって、自由にアンチあるいはシン配置にできる、高ジアステレオ選択的反応を見出し、医農薬の非常に重要な中間体である光学活性ハロメチルアルコール誘導体を製造し、さらにトリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに、選択的に脱保護を行うことで、医農薬の非常に重要な中間体である光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を得るまったく新しい製造ルートを見出した。
【００１３】
上記反応ルートにおいては、反応に伴なうラセミ化がほとんど無く、高い光学純度で望む立体配置を有する化合物を選択的に製造できることを見出した。特に、光学活性なα−ヒドロキシカルボン酸誘導体として安価な乳酸誘導体を利用し、保護基としてシリル系の保護基を用い、光学活性な新規シリルオキシ−ハロアルキルケトン誘導体を経由し、非常に高いシン選択性でアルキル化が行えることを見出し、光学活性なアゾール系抗真菌剤の製造のために極めて重要な中間体である新規光学活性シリルオキシ−ハロメチルアルコール誘導体および光学活性シリルオキシ−エポキシド誘導体を得られることを見出した。これらにより、光学活性なアゾール系抗真菌剤の製造のために極めて重要な中間体であり、高い光学純度で望む立体配置を有する２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造が、工業的な観点から短い工程で安価にかつ安定的に行い得ることが可能となり、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は以下の[１]〜[９]に記載のとおりである。
[１]  一般式（１）[化９]
【００１５】
【化９】
0004330898.tif 000002
【００１６】
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２は水酸基の保護基としてのエーテル系の保護基、アセタール系の保護基またはシリル系の保護基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、置換されてもよいカーボネート基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェノキシ基または置換されてもよいアミノ基を示し、炭素原子上の＊は不斉炭素を意味し、Ｒ配置あるいはＳ配置を取ることができる。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と、一般式（２）[化１０]
【００１７】
【化１０】
0004330898.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ４は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロ酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）[化１１]
【００１９】
【化１１】
0004330898.tif 000004
【００２０】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表されるハロメチルケトン誘導体を製造し、さらに該ハロメチルケトン誘導体を一般式（４）[化１２]
【００２１】
【化１２】
0004330898.tif 000005
【００２２】
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、Ｔｉ（ＯＲ７）3、ＣｕＸまたはＣｕＬｉを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）[化１３]
【００２３】
【化１３】
0004330898.tif 000006
【００２４】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性ハロメチルアルコール誘導体を製造し、さらに該光学活性ハロメチルアルコール誘導体をトリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）[化１４]
【００２５】
【化１４】
0004330898.tif 000007
【００２６】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６および＊は前記と同義である。Ｙは炭素原子又は窒素原子を示す。）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに該光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を選択的に脱保護することで一般式（７）[化１５]
【００２７】
【化１５】
0004330898.tif 000008
【００２８】
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法であり、
[２]  一般式（１）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＊は前記と同義である。）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と、一般式（２）（式中、Ｒ４、Ｘは前記と同義である。）で表されるハロ酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表されるハロメチルケトン誘導体を製造し、さらに該ハロメチルケトン誘導体に一般式（４）（式中Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｒ７は前記と同義である。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（８）[化１６]
【００２９】
【化１６】
0004330898.tif 000009
【００３０】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、および＊は前記と同義である。）で表される光学活性エポキシド誘導体を製造し、さらに該光学活性エポキシド誘導体をトリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造し、さらに該光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を選択的に脱保護することで一般式（７）（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法であり、
[３]    一般式（３）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表されるハロメチルケトン誘導体と、一般式（４）（式中Ｒ５、Ｒ６、Ａは前記と同義である。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性ハロメチルアルコール誘導体を製造する方法であり、
[４]    一般式（３）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表されるハロメチルケトン誘導体と、一般式（４）（式中Ｒ５、Ｒ６、Ａは前記と同義である。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（８）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性エポキシド誘導体を製造する方法であり、
[５]  一般式（５）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性ハロメチルアルコール誘導体、あるいは一般式（８）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性エポキシド誘導体と、トリアゾールまたはイミダゾールと反応させ、一般式（６）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を製造する方法であり、
[６]  一般式（６）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体を脱保護し、一般式（７）（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙおよび＊は前記と同義である。）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造する方法であり、
[７]  Ｒ１がメチル基である［１］から［６］の何れか一項に記載の製造法であり、
[８]  Ｒ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である［１］から［６］の何れか一項に記載の製造法であり、
[９]  一般式（５）においてＲ１がメチル基、Ｒ５、Ｒ６がハロゲン原子である光学活性ハロメチルアルコール誘導体である。
【００３１】
【発明の実施の形態】
次に本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。
本発明において「置換されてもよいアルキル基」とは、アルキル基の任意の位置が置換されてもよいアルキル基を意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基またはアリル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００３２】
本発明において「置換されてもよいアラルキル基」とは、アラルキル基の任意の位置が置換されてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基または９−フルオレニルメチル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００３３】
本発明において「置換されてもよいアリール基」とは、アリール基の任意の位置が置換されてもよいアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基またはフェナントレニル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００３４】
本発明において「置換されていてもよいヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フルフリル基、テニル基、ピリジルメチル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾイル基、イミダゾイルメチル基、インドリル基、インドリルメチル基、イソキノリル基、キノリル基またはチアゾリル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００３５】
本発明において「水酸基の保護基としてのエーテル系の保護基」とは、水酸基を保護する目的でエーテル結合を有する保護基を意味し、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基等を挙げることができる。
【００３６】
本発明において「アセタール系の保護基」とは、水酸基を保護する目的でアセタール結合を有する保護基を意味し、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基等を挙げることができる。
【００３７】
本発明において「シリル系の保護基」とは、水酸基を保護する目的でシリルオキシ結合を有する保護基を意味し、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等を挙げることができる。
【００３８】
本発明において「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等を挙げることができる。
【００３９】
本発明において「置換されていてもよいアシル基」とは、アシル基の任意の位置が置換されていてもよいアシル基を意味する。アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４０】
本発明において「置換されていてもよいカーボネート基」とは、カーボネート基の任意の位置が置換されていてもよいカーボネート基を意味する。カーボネート基としては、メチルカーボネート基、エチルカーボネート基、イソプロピルカーボネート基、ベンジルカーボネート基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４１】
本発明において「置換されてもよいアルキルオキシ基」とは、アルキルオキシ基の任意の位置が置換されてもよいアルキルオキシ基を意味する。アルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基またはアリルオキシ基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４２】
本発明において「置換されてもよいアラルキルオキシ基」とは、アラルキルオキシ基の任意の位置が置換されてもよいアラルキルオキシ基を意味する。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェニルエチルオキシ基または９−フルオレニルメチルオキシ基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４３】
本発明において「置換されてもよいフェノキシ基」とは、フェノキシ基の任意の位置が置換されてもよいフェノキシ基を意味する。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４４】
本発明において「置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基の任意の位置が置換されてもよいアミノ基を意味する。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基等を挙げることができる。
【００４５】
本発明において「アルカリ金属」とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等を挙げることができる。
【００４６】
本発明において「アルカリ土類金属塩」とは、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムベリリウム等の塩を意味し、ハロゲン化マグネシウム、アルコキシマグネシウム、ハロゲン化カルシウム、アルコキシカルシウム、ハロゲン化ストロンチウム、ハロゲン化バリウム、ハロゲン化ベリリウム等が挙げられる。さらに詳しくは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＯＭｅ、−ＭｇＯＥｔ等のマグネシウム塩、−ＣａＣｌ、−ＣａＢｒ、−ＣａＯＭｅ、−ＣａＯＥｔ等のカルシウム塩、−ＢａＣｌ、−ＢａＢｒ、−ＢａＯＭｅ、−ＢａＯＥｔ等のバリウム塩を挙げることができる。また、アゾール酢酸誘導体２分子が１つのアルカリ土類金属塩を形成することもできる。
【００４７】
本発明において「アルキルオキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４８】
本発明において「アリールオキシカルボニル基」としては、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４９】
本発明において「置換されてもよいアミド基」とは、アミド基の任意の位置が置換されてもよいアミノ基を意味する。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基等を挙げることができる。
【００５０】
本発明において「置換されていてもよいヘテロ環オキシ基」とは、ヘテロ環オキシ基の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環オキシ基を意味する。ヘテロ環オキシ基としては、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、ピペリジルオキシ基、モルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フルフリルオキシ基、テニルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、イミダゾイルオキシ基、イミダゾイルメチルオキシ基、インドリルオキシ基、インドリルメチルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリルオキシ基またはチアゾリルオキシ基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。
【００５１】
一般式（３）のハロメチルケトン誘導体から一般式（５）の光学活性ハロメチルアルコール誘導体あるいは（８）の光学活性エポキシド誘導体へのジアステレオ選択的に反応とは、一般式（３）のハロメチルケトン誘導体の不斉炭素の立体に対し選択的に新しい不斉炭素を生じることであり、アンチ選択的とは、ある面上に炭素鎖をジグザグに置いたときに、光学活性な炭素原子上のＲ２Ｏ−基に対して逆側に水酸基を生じるものであり、シン選択的とは同じ側に水酸基を生じる選択性を意味する。ジアステレオ選択的に反応し得られた一般式（５）の光学活性ハロメチルアルコール誘導体は反応条件下あるいは塩基や熱等の処理によりジアステレオ選択性を保ったまま一般式（８）で表される光学活性エポキシドに誘導することができる。すなわち、アンチ選択的とは一般式（９）[化１７]
【００５２】
【化１７】
0004330898.tif 000010
【００５３】
に表されるようなジアステレオ選択性であり、（Ｓ）体から（Ｓ，Ｓ）体を生じ、（Ｒ）体から（Ｒ，Ｒ）体を生じる反応である。
また、シン選択性とは一般式（１０）［化１８］
【００５４】
【化１８】
0004330898.tif 000011
【００５５】
に表されるようなジアステレオ選択性であり、（Ｓ）体から（Ｓ，Ｒ）体を生じ、（Ｒ）体から（Ｒ，Ｓ）体を生じる反応である。
【００５６】
以下に、本発明の代表的な製造法について説明する。
[１] 一般式（３）で表されるハロメチルケトン誘導体の製造法について述べる。
一般式（１）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸誘導体に対し、一般式（２）で表されるハロ酢酸誘導体を塩基性条件下にて反応させることで一般式（３）で表されるハロメチルケトン誘導体を製造することができる。本反応は、炭素−炭素結合反応の後に、あるいは同時に脱炭酸反応を進行させることで、効率良くハロメチル基を導入することが可能である。また本反応において、出発原料に光学活性体を用いるが、反応による光学純度の低下はほとんど観察されない。
【００５７】
使用可能な塩基としては特に制限は無いが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基が挙げられる。また、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルコキシドが挙げられる。また、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物が挙げられる。また、アルキルリチウム、Grignard試薬等の有機金属塩基、中でもn-ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムクロライド、tert-ブチルマグネシウムクロライド等が挙げられる。また、ナトリウムアミド、リチウムアミド、マグネシウムアミド等の金属アミド塩基、中でもリチウムジイソプロピルアミド、ハロゲン化マグネシウムジアルキルアミド、中でも塩化マグネシウムジイソプロピルアミド等の金属アミド塩基等を挙げることができる。これらの塩基は単独あるいは併用して用いることができる。
【００５８】
使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。
【００５９】
反応温度に関しては、−７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは、−２０℃から溶媒の沸点の温度範囲である。反応時間は特に制限は無いが、数分間から２４時間、好ましくは３０分間から６時間の範囲である。
【００６０】
[２] 一般式（５）で表されるハロメチルアルコール誘導体の製造法または（８）で表されるエポキサイド誘導体の製造法について述べる。
一般式（３）で表されるハロメチルケトン誘導体に対し、一般式（４）で表されるフェニル金属試薬を反応させることで一般式（５）または（８）で表される誘導体を製造することができる。この反応において、Ｒ２で示される水酸基の保護基とＡで示される金属種の組み合わせにより、ジアステレオ選択性が変わり、適切な保護基と金属種を組み合わせることで、自由にシンあるいはアンチの立体を作り分けることができる。
【００６１】
概論すれば、Ｒ２Ｏ基における酸素原子と反応に関与するカルボニル基が金属の配位により立体が固定された、いわゆるキレーションモデルにしたがって有機金属試薬が反応することで、高いアンチのジアステレオ選択性で目的物を得ることができる。より具体的には、Ｓ配置の化合物からはＳ−Ｒ配置の化合物を、Ｒ配置の化合物からはＲ−Ｓ配置の化合物を選択的に製造することができる。保護基として具体的にはベンジル基、メトキシメチル基等を用い、有機金属試薬としてGrignard試薬を用いることで高いアンチ選択性（＞９：１）で目的の反応が行うことができる。
【００６２】
また、Ｒ２で示される水酸基の保護基を立体的に大きくし、適切な金属試薬を選択することで、高いシン選択性で目的物を得ることができる。より具体的には、Ｓ配置の化合物からはＳ−Ｓ配置の化合物を、Ｒ配置の化合物からはＲ−Ｒ配置の化合物を高いシン選択性（＞５：１）で製造することができる。具体的には、保護基としてシリル系の保護基を用いることで非常に高いシン選択性（＞７：１）で目的の反応が行うことができる。シリル系の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
一般式（８）で表されるエポキサイド誘導体は、高いジアステレオ選択性で一般式（５）で表されるハロメチルアルコール誘導体が生成された後、反応条件下あるいは塩基や熱等の処理により環化反応が起こることで得ることができる。この場合、初めの反応で生じたジアステレオ選択性は失われることはない。
【００６３】
また、本反応において、出発原料を光学活性体とした場合、反応による光学純度の低下はほとんど観察されない。使用可能なフェニル金属化合物としては、フェニルリチウム誘導体、フェニルマグネシウム誘導体、フェニル亜鉛誘導体、フェニルチタン誘導体、フェニル銅誘導体またはフェニル銅リチウム誘導体等を挙げることができる。さらに、反応系に様々の添加物を加え、ジアステレオ選択性を変化させ、あるいは収率を向上させることができる。添加物として具体的には、ルイス酸、４級アンモニウム塩、等が挙げられる。さらに詳しくは、ＣｅＣｌ３、ＭｇＢｒ2、ＭｇＣｌ2、ＺｎＣｌ2、ＺｎＢｒ2、ＣｕＣｌ2、ＴｉＣｌ4、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＳｎＣｌ2等が挙げられる。
【００６４】
使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。
【００６５】
反応温度に関しては、−７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは、−４０℃から室温の範囲である。反応時間は特に制限は無いが、数分間から２４時間、好ましくは３０分間から６時間の範囲である。
【００６６】
[３]一般式（６）で表されるアゾールメチルアルコール誘導体の製造法について述べる。
一般式（５）または（８）で表される誘導体に対し、トリアゾールまたはイミダゾールを反応させることで一般式（６）で表されるアゾールメチルアルコール誘導体を製造することができる。反応は、トリアゾールまたはイミダゾールを単独あるいは塩基共存下で実施することが可能である。使用可能な塩基としては特に制限は無いが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物、n-ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムクロライド、tert-ブチルマグネシウムクロライド等の有機金属塩基、またはナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド等の金属アミド塩基等を挙げることができる。
【００６７】
使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。
【００６８】
反応温度に関しては、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは、０℃から溶媒の沸点の温度範囲である。反応時間は特に制限は無いが、数分から７２時間、好ましくは３０分間から１２時間の範囲である。
【００６９】
[４]一般式（７）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法について述べる。
一般式（６）で表される光学活性アゾールメチルアルコール誘導体のＲ２で表される水酸基部分の保護基を選択的に脱保護化することで、一般式（７）で表される光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体を製造することができる。水酸基の脱保護方法は、脱保護される部分以外の構造に変化を与えない方法であれば特に制限はない。エーテル系の保護基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸または酢酸等による酸処理、あるいはパラジウム−炭素等を触媒とする接触水素化分解処理等により実施可能である。また、アセタール系の保護基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸または酢酸等による酸処理等を用いることができ、シリル系の保護基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸または酢酸等による酸処理、またはテトラn-ブチルアンモニウムフルオライド等のフッ素アニオン処理によって実施可能である。
【００７０】
使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。
【００７１】
反応温度に関しては、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能である。反応時間は特に制限は無いが、数分間から２４時間、好ましくは３０分間から６時間の範囲である。
【００７２】
なお、本発明の出発原料である一般式（１）で表される光学活性α−ヒドロキシカルボン酸誘導体は、市販で容易に入手可能であるか、または一般的に広く知られた方法で合成可能である。例えば、乳酸（Chem.Pharm.Bull., Vol.41(6), pp.1035-1042, 1993）、各種アミノ酸（Synthesis, 1987, p.479）、α−ハロカルボン酸誘導体（Tetrahedron Lett., 1985, Vol.26, p.5257）から既知の方法で合成可能である。また、製造方法として特に明記していない試薬および使用原料に関しては一般的に市販されており、いずれも入手は容易である。
【００７３】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
[実施例１]  (3R)-1-クロロ-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ブタノンの合成[化１９]
【００７４】
【化１９】
0004330898.tif 000012
【００７５】
tret-ブチルマグネシウムクロライド（0.94Ｍ  テトラヒドロフラン溶液）（200ｍｌ）に室温にてジイソプロピルアミン（19.4ｇ）を加え、70℃で1.5時間加熱還流後、室温まで冷却した（これを反応溶液Ａとした）。別の反応容器に(2R)-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピオネート(9.1ｇ)を入れ、テトラヒドロフラン（40ｍｌ）に溶解し、室温にてクロロ酢酸ナトリウム（11.3ｇ）を加えた。これを氷冷し、塩化マグネシウム(9.3ｇ)を少量ずつ加えてから室温で4時間攪拌した（これを反応溶液Ｂとした）。反応溶液Ｂを氷冷して反応溶液Ａを内温5℃以下で滴下し、これを70℃で2時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応溶液を氷冷下で硫酸（18.0ｇ）/水（150ｍｌ）/酢酸エチル(225ｍｌ)の混合溶液に注加し、室温で40分間攪拌した。この溶液を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(426ｇ，ヘキサン−酢酸エチル＝4：1)で単離精製し、目的化合物の保護基THPに由来する２種のジアステレオマーを黄色油状物質として得た。
【００７６】
収量＝9.2ｇ
収率＝92％
ジアステレオマーＡ
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=4.65(dd, 1H, J=4.4, 2.8Hz), 4.45(quartet, 1H, J=6.8Hz), 4.42(d, 1H, J=16Hz), 4.36(d, 1H, J=16Hz), 3.91-3.82(m, 2H), 1.88-1.45(m, 6H), 1.41(d, 3H, J=6.8Hz)
ジアステレオマーＢ
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ=4.66(d,1H,J=17Hz), 4.55(dd,1H,J=6.4,2.4Hz), 4.42(d,1H,J=17Hz) 4.25(quartet, 1H, J=6.8Hz), 3.56-3.50(m, 1H), 3.47-3.41(m, 1H), 1.92-1.49(m, 6H), 1.35(d, 3H, J=6.8Hz)
IR(neat, diastereomixture) ν＝2946, 2870, 1741, 1433, 1398, 1327, 1203, 1130, 1078, 1035, 974, 892, 874, 816, 781cm-1
【００７７】
[実施例２]  (2R,3R)-1-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ブタノールの合成[化２０]
【００７８】
【化２０】
0004330898.tif 000013
【００７９】
窒素雰囲気化でマグネシウム (1.5ｇ)をテトラヒドロフラン(25ｍｌ)に懸濁し、ヨウ素（50ｍｇ）を加えてから25℃〜30℃で2,4-ジフルオロブロモベンゼン（11.0ｇ）/テトラヒドロフラン（20ｍｌ）溶液を滴下した。室温で1.5時間攪拌しこれを溶液Ａ（49.2ｇ）とした。別の反応容器に実施例１で得られた化合物(2.0ｇ)を入れ、テトラヒドロフラン（20ｍｌ）に溶解して-20℃に冷却した。これに溶液Ａ（9.1g）を-5℃以下で滴下し、−10℃〜0℃で1時間、0℃〜10℃で2時間攪拌した。反応液を5℃に冷却し、1N塩酸（9ｍｌ）を加えてｐＨ8に調整した。5℃〜10℃で30分間攪拌した後酢酸エチル、水を加えて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後溶媒を減圧濃縮し、淡褐色残さを得た。
【００８０】
[反応のジアステレオ選択性]
アンチ誘導体(2R,3R)：シン誘導体(2S,3R)＝１０：１
ジアステレオ選択性は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行なわず混合物のまま、実施例３および４に記載の方法を実施し、(2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールおよび(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールに誘導した後、HPLCを用いて決定した（分析条件／YMC-PACK ODS A-303, 溶離液組成 メタノール：水：酢酸＝70：30：0.2, 検出法  UV 254ｎｍ）。
また、上記操作により得られた淡褐色残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(68ｇ, ヘキサン−酢酸エチル＝4：1)にて単離精製して、（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を持つ主生成物のテトラヒドロピラン部位に由来する２種のジアステレオマー混合物を白色アモルファスとして得た。
【００８１】
収量＝2.0ｇ
収率＝64％
アンチ誘導体（２Ｒ，３Ｒ）のジアステレオマーＡ
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.71(td, 1H, J=9.0,6.8Hz), 6.94-6.89(m, 1H), 6.83-6.76(m, 1H), 4.61(dd, 1H, J=4.8,2.4Hz), 4.38(d, 1H, J=11Hz), 4.21(d, 1H, J=11Hz), 4.12(quartet, 1H, J=6.8Hz), 4.00(s, 1H), 3.52-3.46(m, 2H), 1.86-1.32(m, 6H), 1.27(d, 3H, J=6.8Hz)
アンチ誘導体（２Ｒ，３Ｒ）のジアステレオマーＢ
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.62(td, 1H, J=8.8, 6.4Hz), 6.94-6.89(m, 1H), 6.83-6.76(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.03(quartet, 1H, J=6.4Hz), 4.00(s, 1H), 3.95(dd, 1H, J=11, 2.4Hz), 3.91(dd, 1H, J=11, 2.4Hz),  3.46-3.37(m, 2H), 1.86-1.32(m, 6H), 1.13(dd, 3H, J=1.2, 6.4Hz)
IR(KBr-disk, diastereomixture) ν＝3437, 3079, 2943, 2873, 1736, 1616, 1502, 1469, 1421, 1356, 1273, 1201, 1121, 1084, 1025, 973, 927, 863, 815, 756, 726, 680, 632, 558, 543, 515cm-1
【００８２】
[実施例３]  (2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールの合成[化２１]
【００８３】
【化２１】
0004330898.tif 000014
【００８４】
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（0.36ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（6ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で1,2,4-トリアゾールを少量ずつ加え、室温で40分間攪拌した。これに実施例２で得られたジアステレオマー混合物(0.71ｇ)/ N,N-ジメチルホルムアミド（5ｍｌ）溶液を滴下し、室温で4時間、70℃で6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水中に注加して１Ｎ塩酸でｐＨ4に調整した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(32ｇ, クロロホルム−メタノール＝25：1)にて単離精製して、テトラヒドロピラン部位に由来する２種のジアステレオマー混合物を淡黄色アモルファスとして得た。
この反応では、不斉炭素の立体構造はアンチで変わらないが、塩素原子がトリアゾールに変わることで２位の立体表記が（Ｒ）から（Ｓ）に変化する。
【００８５】
収量＝0.68ｇ
収率＝86％
ジアステレオマーＡ
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.12(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=11Hz), 7.55(td, 1H, J=9.0, 6.8Hz), 6.80-6.69(m, 1H), 5.15(dd, 1H, J=14,1.2Hz), 4.78(s, 1H), 4.62-4.61(m, 1H),4.56(dd, 1H, J=14, 1.2Hz), 4.10(quartet, 1H, J=6.4Hz),  3.45-3.41(m, 2H), 1.86-1.34(m, 6H), 1.17(dd, 3H, J=6.4,1.2Hz)
ジアステレオマーＢ
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.05(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=11Hz), 7.44(td, 1H, J=9.0, 6.4Hz), 6.80-6.69(m, 1H), 4.98(dd, 1H, J=14,1.2Hz), 4.48(dd, 1H, J=14,0.8Hz), 4.41(s, 1H), 416(qd, 1H, J=6.0, 0.8Hz), 3.41-3.38(m, 2H),  1.86-1.34(m, 6H), 1.13(d, 3H, J=6.0Hz)
IR(neat, diastereomixture) ν＝3392, 3128, 2945, 2872, 1669, 1616, 1502, 1419, 1387, 1274, 1203, 1137, 1078, 1033, 973, 872, 816, 729, 680, 660, 551cm-1
【００８６】
[実施例４]  (2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールの合成[化２２]
【００８７】
【化２２】
0004330898.tif 000015
【００８８】
実施例３で得られた化合物(0.51ｇ)をエタノール(7ｍｌ)に溶解し、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸(149ｍｇ)を加えて室温で1時間、55℃で2.5時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却してから濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(32ｇ, クロロホルム−メタノール＝9：1)にて単離精製して、目的化合物を白色アモルファスとして得た。
【００８９】
収量＝0.22ｇ
収率＝57％
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.03(d, 1H, J=1.2Hz), 7.76(s, 1H), 7.54(td, 1H, J=9.2, 6.4Hz), 6.83-6.78(m, 1H), 6.72(ddd, 1H, J=12,8.8,2.8Hz), 5.03(d, 1H, J=14,1.6Hz), 5.01(s, 1H),4.56(dd, 1H, J=14, 1.6Hz), 4.00(quartet, 1H, J=6.4Hz),  2.65(d, 1H, J=5.2Hz), 1.26(dd, 3H, J=6.4,1.2Hz)
IR(KBr-disk) ν＝3406, 3136, 2982, 2938, 1618, 1501, 1421, 1277, 1207, 1139, 1082, 1021, 967, 853, 815, 663, 633, 548cm-1
【００９０】
[実施例５]  (3S)-1-クロロ-3-ベンジルオキシ-2-ブタノンの合成[化２３]
【００９１】
【化２３】
0004330898.tif 000016
【００９２】
(2S)-メチル-2-ベンジルオキシプロピオネート(4.70ｇ, 24.2ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(20ｍｌ)に溶解し、クロロ酢酸ナトリウム(5.63g)および塩化マグネシウム(4.61ｇ)を加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した（Ａ液）。市販の0.97Ｍ tert-ブチルマグネシウムクロライド−ＴＨＦ溶液(100ml)に、窒素雰囲気下、室温にて、ジイソプロピルアミン(9.90ｇ)を滴下し、65〜70℃に１時間加熱撹拌した（Ｂ液）。Ａ液を−15℃に冷却し、Ｂ液を滴下した（滴下時の内温は0℃以下を保った）。滴下終了後、反応液を65〜70℃に加温し、２時間撹拌した。反応液を冷却後、氷冷した酢酸エチル(100ｇ)-10％硫酸(90ｇ)の混合液に注加し、そのまま30分間撹拌した。有機層を分取し、５％−食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C-300, 100ｇ, ヘキサン‐酢酸エチル＝10：1→8：1)で単離精製した。
【００９３】
収量＝4.06ｇ
収率＝79％
1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)  δ＝7.40-7.30(m, 5H), 4.61(d, 1H, J=11.5Hz), 4.53(d, 1H, J=11.5Hz), 4.46(d, 1H, J=14.5Hz), 4.39(d, 1H, J=14.5Hz), 4.15(q, 1H), J=6.8Hz), 1.40(d, 3H, J=6.8Hz)
IR(neat)ν＝3033, 2986, 2939, 2870, 1742, 1497, 1455, 1396, 1308, 1115, 741, 699cm-1
【００９４】
[実施例６]  (2S,3S)-1-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ベンジルオキシ-2-ブタノールの合成[化２４]
【００９５】
【化２４】
0004330898.tif 000017
【００９６】
実施例５で得られた化合物(3.19g, 15mmol)をTHF(15ml)に溶解し、-15℃に冷却した。予め2,4-ジフロロブロモベンゼン(3.47ｇ, 18ｍｍｏｌ)から調製したグリニヤ試薬(ＴＨＦ／20ｍｌ)を-5℃以下で滴下した。反応液を30分間撹拌の後、水(20ｍｌ)を5℃以下で滴下し、続いて1Ｎ-塩酸(30ml)を5℃以下で滴下した。酢酸エチル(50ｍｌ)で抽出し、２回水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、淡褐色残さを得た。
【００９７】
[ジアステレオ選択性]
アンチ誘導体(2S,3S)：シン誘導体(2R,3S)＝１０：１
ジアステレオ選択性は、得られた淡褐色残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することなく混合物のままで1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)を測定し、各ピークの積分比から決定した。
さらに、上記操作で得られた淡褐色残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C-300, 200g, ヘキサン‐酢酸エチル＝10：1→6：1)で単離精製し、標題化合物を得た。
【００９８】
アンチ誘導体(2S,3S)の収量＝2.50ｇ
アンチ誘導体(2S,3S)の収率＝51％
アンチ誘導体(2S,3S)
1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)  δ＝7.67-7.60(m, 1H), 7.28-7.25(m, 3H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.94-6.90(m, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 4.49(d, 1H, J=11.7Hz), 4.27(d, 1H, J=11.7Hz), 4.20(d, 1H, J=11.2Hz), 3.92-3.87(m, 2H), 3.17(s, 1H), 1.22(dd, 3H, J=0.7, 6.4Hz)
IR(neat)  ν＝3538, 3066, 3032, 2978, 2938, 2873, 1616, 1501, 1420, 1271, 1131, 1091, 973, 852, 750, 698cm-1
シン誘導体(2R,3S)
1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)  δ＝7.74-65(m, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.79-6.71(m, 1H), 4.70(d, 1H, J=11.6Hz), 4.47(d, 1H, J=11.6Hz), 4.11-4.00(m, 3H), 2.99(s, 1H), 1.01(d, 3H, J=5.9Hz)
このとき、原料であるBCMKを1.33g回収した。BCMKの回収を考慮すると、換算収率は87％であった。
【００９９】
[実施例７]  (2S,3S)-1-クロロ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ベンジルオキシ-2-ブタノールの合成[化２５]
【０１００】
【化２５】
0004330898.tif 000018
【０１０１】
窒素雰囲気下、マグネシウム(6.0g, 46ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(120ｍｌ)に分散させ、よう素(5ｍｇ)加えて攪拌した。 2,4-ジフルオロブロモベンゼン(48ｇ, 248ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(120ｍｌ)溶液を、内温が３０〜35℃になるように滴下し、グリニヤ試薬Ａとした。別途、無水塩化セリウム(10ｇ, 40.8ｍｍｏｌ)を減圧下、１３０℃で１時間乾燥した。室温まで冷却した後、窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン(40ｍｌ)を加えて、懸濁の状態で30分間超音波処理を行ない懸濁溶液Ｂとした。続いて、 実施例５で得られた化合物(4.34ｇ, 20.4ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(10ｍｌ)溶液を、懸濁溶液Ｂに加え、さらに30分間超音波処理を行なった。テトラヒドロフラン(4ｍｌ)を懸濁溶液Ｂに追加した後、０℃から−５℃に保って、上記で調整したグリニヤ試薬Ａ(24ｍｌ, 24ｍｍｏｌ)を滴下した。滴下後更に12時間攪拌した。  氷冷下、1Ｎ塩酸(200ｍｌ)を滴下、酢酸エチル(400ｍｌ)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400ｍｌ)、飽和食塩水(400ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮して、淡褐色残さを得た。
【０１０２】
[ジアステレオ選択性]
アンチ誘導体(2S,3S)：シン誘導体(2R,3S)＝１０：１
ジアステレオ選択性の決定は、実施例６と同様に行なった。
さらに、上記操作で得られた淡褐色残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C-300, 200g, ヘキサン‐酢酸エチル＝10：1→6：1)で単離精製し、標題化合物を得た。
アンチ誘導体(2S,3S)の収量＝6.13g
アンチ誘導体(2S,3S)の収率＝92％
1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)およびIR(neat)値は、実施例６と一致した。
【０１０３】
[実施例８]  (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ベンジルオキシ-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールの合成[化２６]
【０１０４】
【化２６】
0004330898.tif 000019
【０１０５】
60％-水素化ナトリウム(800ｇ, 20ｍｍｏｌ)をDMF（7ｇ）に懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷にてトリアゾール(1.38ｇ, 20ｍｍｏｌ)を粉体装入した（内温は15℃以下を保持した）。氷冷下にて１時間撹拌し、ほぼ均一な淡褐色溶液を得た後に、実施例８で得られた化合物(1.63ｇ, 5ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(7ｇ)に溶解した溶液を10℃以下で滴下装入した。反応液を70〜75℃に加温し、６時間撹拌した。反応液を冷却後、水(60ｇ)に注加し、酢酸エチル(100ｍｌ)で抽出した。水洗(60ｇで３回)をし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C-300, 100g, ヘキサン‐酢酸エチル＝1：2)で単離精製し、黄色シロップを得た。
この反応では、不斉炭素の立体構造はアンチで変わらないが、塩素原子がトリアゾールに変わることで２位の立体表記が（Ｓ）から（Ｒ）に変化する。
【０１０６】
収量＝1.33ｇ
収率＝80％
1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)  δ＝7.99(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.29-7.26(m, 3H), 7.10-7.08(m, 2H), 6.80-6.75(m, 1H), 6.71-6.65(m, 1H), 4.96(d, 1H, J=14.5Hz), 4.53(d, 1H, J=10.4Hz), 4.45(d, 1H, J=14.5Hz), 4.36(s, 1H), 4.27(d, 1H, J=10.4Hz), 3.90(q, 1H, J=6.1Hz), 1.25(d, 3H, J=6.1Hz)
IR(neat)  ν＝3259, 3166, 3086, 1617, 1502, 1274, 1135, 1096, 966, 858, 747, 667cm-1
このシロップのうち1.1gから結晶化（ヘキサン−THF）し、乳白色結晶を得た。
収量＝960mg
【０１０７】
[実施例９]  (2R,3S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールの合成[化２７]
【０１０８】
【化２７】
0004330898.tif 000020
【０１０９】
実施例８で得られた化合物(719ｇ, 2ｍｍｏｌ)をメタノール(30ｍｌ)に溶解し、10％-パラジウム／炭素(0.3ｇ)を加え、オートグレーブ中、水素初期圧(1.0ＭＰａ)、50℃にて８時間撹拌した。反応液から触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。
【０１１０】
収量＝480ｍｇ
収率＝89％
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.03(d, 1H, J=1.2Hz), 7.76(s, 1H), 7.54(td, 1H, J=9.2, 6.4Hz), 6.83-6.78(m, 1H), 6.72(ddd, 1H, J=12,8.8,2.8Hz), 5.03(d, 1H, J=14,1.6Hz), 5.01(s, 1H),4.56(dd, 1H, J=14, 1.6Hz), 4.00(quartet, 1H, J=6.4Hz),  2.65(d, 1H, J=5.2Hz), 1.26(dd, 3H, J=6.4,1.2Hz)
IR(KBr-disk) ν＝3406, 3136, 2982, 2938, 1618, 1501, 1421, 1277, 1207, 1139, 1082, 1021, 967, 853, 815, 663, 633, 548cm-1
【０１１１】
[実施例１０]  (3R)-3-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ) -1-クロロ-2-ブタノンの合成[化２８]
【０１１２】
【化２８】
0004330898.tif 000021
【０１１３】
(2R)-メチル-2-（tert-ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピオネート(6.83ｇ, 20ｍｍｏｌ)を用い、実施例１と同様に処理し、標題化合物を無色透明シロップとして得た。
【０１１４】
収量＝5.78ｇ
収率＝80％
1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)  δ＝7.70-7.59(m, 4H), 7.49-7.32(m, 6H), 4.52(d, 1H, J=17.1Hz), 4.38(d, 1H, J=17.4Hz), 4.38(q, 1H, J=6.9Hz), 1.24(d, 3H, J=6.9Hz), 1.11(s, 9H)
【０１１５】
[実施例１１]  (2R)-2-[(1'R)-1-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシランおよび(2S)-2-[(1'R)-1-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシランの合成[化２９]
【０１１６】
【化２９】
0004330898.tif 000022
【０１１７】
実施例１０で合成した化合物(3.61ｇ, 10ｍｍｏｌ)を用い実施例２と同様に処理し、標題化合物を無色透明シロップとして得た（ジアステレオマー混合物）。
【０１１８】
[ジアステレオ選択性]
アンチ誘導体（1'R,2S）：シン誘導体(1'R,2R)＝１：７．２５
ジアステレオ選択性は、1H-N.M.R.(400MHz, CDCl3)を測定し、各ピークの積分比から決定した。
収量＝2.20ｇ（ジアステレオマー混合物）
収率＝50％
アンチ誘導体（1'R,2S）
1H-N.M.R.(270MHz, CDCl3): δ=7.74-7.21(m, 11H), 6.90-6.71(m, 2H), 3.99(q, 1H, J=6.0HZ), 2.99(d, 1H, J=5.8Hz), 2.78(d, 1H, J=5.8Hz), 1.02(s, 9H), 1.02(d, 3H, J=6.0Hz)
シン誘導体(1'R,2R)
1H-N.M.R.(270MHz, CDCl3): δ=7.74-7.21(m, 11H), 6.90-6.71(m, 2H), 4.02(q, 1H, J=6.2Hz), 3.18(d, 1H, J=5.3Hz), 2.82(dd, 1H, J=1.0, 5.3Hz), 1.06(s, 9H), 0.95(dd, 3H, J=1.7, 6.2Hz)
【０１１９】
[実施例１２]  (2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールおよび(2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールの合成[化３０]
【０１２０】
【化３０】
0004330898.tif 000023
【０１２１】
60％-水素化ナトリウム(400ｇ, 10ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（7ｇ）に懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷にてトリアゾール(690ｍｇ, 10ｍｍｏｌ)を粉体装入した（内温は15℃以下を保持した）。氷冷下にて１時間撹拌し、ほぼ均一な淡褐色溶液を得た後に、実施例１１で得られたジアステレオマー混合物(1.10ｇ, 2.5ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(7ｇ)に溶解した溶液を10℃以下で滴下装入した。反応液を70〜75℃に加温し、６時間撹拌した。反応液を冷却後、水(30ｇ)に注加し、酢酸エチル(50ｍｌ)で抽出した。水洗(30ｇで３回)をし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた残さをテトラヒドロフラン(10ｇ)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド(980ｍｇ,3.75ｍｍｏｌ)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に水(10ｇ)および酢酸エチル(20ｇ)を加え、10分間撹拌の後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして得た。
【０１２２】
[ジアステレオマー比]
アンチ誘導体（1'R,2S）：シン誘導体(1'R,2R)＝１：７．２５
ジアステレオ比は、HPLCによる分析によって決定した。分析条件／YMC-PACK ODS A-303, 溶離液組成 メタノール：水：酢酸＝70:30:0.2, 検出法  UV 254nmさらに、上記操作によって得られたジアステレオマー混合物である淡黄色シロップからトルエンを用いて結晶化させ、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオール(498mg, 74％)を優先的に白色結晶として得た。
【０１２３】
融点：116-117℃
ジアステレオマー過剰率＝96％de
分析条件／YMC-PACK ODS A-303, 溶離液組成 メタノール：水：酢酸＝70：30：0.2, 検出法  UV 254ｎｍ
光学純度＝99％ee
【０１２４】
光学純度の測定は、(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールをChem.Phram.Bull.41(6)1035-1042(1993)に記載の方法に準じて既知化合物である(2S,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチルオキシランに誘導し、HPLC分析によって決定した。分析条件／DAICEL CHIRALCEL OF, 溶離液組成 ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝60：40：0.1, 検出法  UV 254ｎｍ
(2R,3R)体
1H-N.M.R.(270MHz, CDCl3): δ=7.84(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.46-7.37(m., 1H), 6.80-6.72(m, 2H), 4.87-4.77(m, 3H ), 4.36-4.29(m, 1H), 2.63(d, 1H, J=9.2Hz), 0.97(d, 3H, J=6.5Hz)
(2S,3R)体
1H-N.M.R. (270MHz, CDCl3)は、実施例４と一致した。
【０１２５】
【発明の効果】
医農薬の非常に重要な中間体である、光学活性ハロメチルアルコール誘導体および光学活性エポキシド誘導体の高立体選択的製造法を見出し、工業的な観点から光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体が短工程で安価にかつ安定的に製造することが可能となった。