(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
0004315637.tif 000017
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。）
で表わされる化合物からエスシタロプラムを製造する方法において、
ａ）式ＩＶ
【化２】
0004315637.tif 000018
（式中、Ｒは上述の意味を有する。）
で表わされる化合物を脱保護化し、
ｂ）生じた式ＶＩＩＩ
【化３】
0004315637.tif 000019
で表わされる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハライドと反応させて、式ＩＩＩ
【化４】
0004315637.tif 000020
で表わされるラセミ化合物を製造し、
ｃ）式ＩＩＩで表わされる化合物のＲ−及びＳ−対掌体を分離し、
ｄ）工程ｃ）で得られた式ＩＩＩで表わされる化合物のＲ−対掌体を保護し、次いで脱水して式ＶＩＩ
【化５】
0004315637.tif 000021
で表わされる化合物とし、
ｅ）式ＶＩＩで表わされる化合物を酸化開裂させて、式ＩＶで表わされる化合物とし、
その後、必要に応じて工程ａ）〜ｅ）を所望により繰り返し、工程ｃ）で得られた式ＩＩＩで表わされる化合物のＳ−対掌体を閉環し、エスシタロプラム又はその塩を単離する、上記エスシタロプラムの製造方法。
【請求項２】
工程ｂ）において、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハライドが３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライドである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＶＩＩで表わされる化合物の酸化開裂をＭｎＯ4 - （過マンガン酸塩）又はオゾン、ＲｕＣｌ3 、ＯｓＯ4 によって実施される酸化によって行う、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒがピバロイル、アセチル又は置換されているか又は置換されていないベンゾイルより成る群から選ばれたアシルである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。
発明の背景
シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化９】
0004315637.tif 000002
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。
【０００３】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193 号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００４】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニルメチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から製造する。
【０００５】
一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合物：
【０００６】
【化１０】
0004315637.tif 000003
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアンと交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリドから得られる。
【０００７】
シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれば、式ＩＩＩ
【０００８】
【化１１】
0004315637.tif 000004
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造される。
【０００９】
別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されている。
【００１０】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１１】
本発明者は、驚くべきことシタロプラムが通常の出発化合物を用いて新規の有利かつ安全な方法によって製造することができることを見出した。
【００１２】
発明の要旨
したがって、本発明は、式ＩＶ
【００１３】
【化１２】
0004315637.tif 000005
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。）
で表わされる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハライド、好ましくは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライドと反応させて、式Ｉ
【００１４】
【化１３】
0004315637.tif 000006
で表わされるシタロプラムを生じさせ、これをその塩基又はその薬学的に容認された塩として単離することを特徴とする、シタロプラムの新規製造方法に関する。
【００１５】
もう一つ観点において、本発明は式ＩＶで表わされる新規中間体を提供する。
【００１６】
別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる中間体の製造方法に関する。
【００１７】
本発明のまた別の観点において、式ＩＶで表わされる化合物は、式ＩＩＩ
【００１８】
【化１４】
0004315637.tif 000007
で表わされるラセミ化合物の製造に使用される。
【００１９】
もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００２０】
本発明の方法によれば、シタロプラムは式ＩＶ
【００２１】
【化１５】
0004315637.tif 000008
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。）
で表わされる化合物から一工程グリニヤール反応によって得られる。
【００２２】
驚くべきことに、グリニヤール反応の生成物は自発的に閉環して、直ちにシタロプラムになり、したがって式ＩＶで表わされる化合物とグリニヤール試薬との反応は一工程でシタロプラムを生じる。
【００２３】
更に、本発明によれば式ＩＶで表わされる化合物は３つの異なる方法によって製造することができる。
【００２４】
これらの方法のうちの一つは、式ＶＩ
【００２５】
【化１６】
0004315637.tif 000009
で表わされる（４−シアノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノールのヒドロキシメチルアルコールによる保護、ついで酸化によって式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。）となすことを含む。
【００２６】
式Ｖで表わされる化合物の酸化は通常の酸化剤によって行われ、好ましくはＮａ2 ＷＯ4 によって行われる。
【００２７】
式ＶＩで表わされる化合物の出発化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ９７／００５１１号明細書中に記載されているように製造することができる。
【００２８】
式ＩＶで表わされる化合物の別の製造方法は、５−シアノフタリドと４−フルオロフェニルマグネシウムハライド、好ましくは４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとの反応、ついでＲ−Ｘ（式中、Ｒは上述の意味を有し、Ｘは離脱基である。）────このＲ−Ｘは好ましくはピバロイルクロライド、３，５- ジメトキシベンゾイルクロライド、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩化トシル、Ｍｅ2 ＳＯ4 又はＭｅＳＯ2 Ｃｌである─────との反応を含む。
【００２９】
この反応は以下の通り示される：
【００３０】
【化１７】
0004315637.tif 000010
出発化合物、５−シアノフタリドはTriouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35に記載されているように製造することができる。
【００３１】
式ＩＶで表わされる化合物の第三の製造方法によれば、式ＩＩＩで表される化合物の対掌体のうちの一つ、すなわちそのＲ−対掌体を保護し、脱水して、式ＶＩＩで表される化合物となし、これを酸化して式ＩＶで表わされるケトンとする。
【００３２】
【化１８】
0004315637.tif 000011
この方法で、式ＩＩＩで表されるＲ−対掌体をラセミシタロプラムの製造に使用することができる。
【００３３】
式ＶＩＩで表わされる化合物の酸化開裂は酸化によって得られ、好ましくはＭｎＯ4 - （過マンガン酸塩）又はオゾン、ＲｕＣｌ3 、ＯｓＯ4 によって行われる。
【００３４】
シタロプラムはラセミ化合物の形で抗うつ薬として市販されている。しかし近い将来、シタロプラムの活性Ｓ−対掌体も市場に売り出される予定である。
【００３５】
シタロプラムの活性Ｓ−対掌体は、米国特許第４，９４３，５９０号明細書に記載されているようにそのＳ−対掌体とＲ−対掌体を分離し、Ｓ−対掌体を閉環することによって式ＩＩＩで表される化合物から製造することができる。式ＩＩＩで表される化合物のＲ−対掌体は以前には分離後使用されていなかった。
【００３６】
更に、本発明の別の観点によれば、式ＩＩＩで表されるＲ−対掌体を式ＩＶで表される非光学活性な化合物に変換した後、式ＩＩＩで表されるラセミ化合物を下記反応式のように製造することができる。
【００３７】
【化１９】
0004315637.tif 000012
式ＩＩＩで表されるラセミ化合物を米国特許第４，９４３，５９０号明細書に記載された方法によって光学活性な対掌体に分離し、それによって式ＩＩＩで表される化合物のＳ−対掌体が得られ、これはＳ−シタロプラムの製造に使用される。式ＩＩＩで表される化合物のＲ−対掌体は上記処理工程にもう一度再循環させることができる。
【００３８】
この方法で式ＩＩＩで表される化合物のＲ−対掌体をＳ−対掌体に変えることができる。
【００３９】
上記反応に対するその他の反応条件、溶剤等々はこのような反応に通常の条件であり、当業者によって容易に決定することができる。
【００４０】
本明細書及び請求の範囲を通して、本明細書及び特許請求の範囲を通して、“Ｃ1-6 アルキル”なる用語は炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。
【００４１】
“アリール”なる用語は、単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及びナフチル、特にフェニル又は環置換されたフェニルを意味する。
【００４２】
“ヘテロアリール”なる用語は単環状又は二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえばインドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びフラニル、特にピリミジニル、インドリル及びチエニルを意味する。
【００４３】
“アシル”なる用語はＣ1-6 アルキル−又はアリール−又はヘテロアリールカルボノニルの意味において使用され、この場合Ｃ1-6 アルキル−又はアリール−又はヘテロアリールは上記に定義した通りである。
【００４４】
ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００４５】
離脱基はハロゲン化物又はスルホン酸塩を意味するのが好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒがアシル、好ましくはピバロイル、アセチル又は場合により置換されたベンゾイルである。
【００４７】
一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４８】
この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００４９】
本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００５０】
本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造することができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００５１】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００５２】
実施例
更に、本発明を次の例によって説明する。
【００５３】
例１
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオルフェニル）−１−ヒドロキシ−メチル］−ベンジル  エステル
（４−シアノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）（４−フルオルフェニル）メタノール（９．２ｇ、０．０３７モル）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４モル）を有する攪拌された溶液に塩化ピバロイル（４．２ｇ、０．３９モル）を添加する。６０分間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して無色油状物（１２．０ｇ）が得られる。得られた化合物をクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／酢酸エチル１：９）によって精製して、目的化合物（８．２ｇ，７０％）を生じる。
【００５４】
【外１】
0004315637.tif 000013
例２
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオルフェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル
酢酸エチル（２０ｍｌ）中に２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオルフェニル）−１−ヒドロキシ−メチル］−ベンジル  エステル（８．０ｇ、０．０２５モル）を有する攪拌された溶液に、３０％ｗｔ過酸化水素溶液（１０ｇ、０．０７９モル）、Ｎａ2 ＷＯ4.２Ｈ2 Ｏ（０．１５ｇ，０．０００５モル）及び（ｎ−オクチル）３ＮＣＨ3 ．ＨＳＯ4 （０．２３ｇ，０．０００５モル）を添加する。ついで混合物を４時間還流加熱し、室温に冷やし、希ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して目的ケトン化合物（７．８ｇ，９７．５％）が得られる。
【００５５】
例３
酢酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル及びそのシュウ酸塩
方法Ａ。無水酢酸（１０３ｇ、１モル）を、アセトニトリル（４３８ｇ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（７２ｇ、０．２１モル）を有する攪拌された溶液に２０℃で滴加する。添加が終了するやいなや、塩化トリメチルシリル（５．５ｇ，０．０５モル）を滴加し（２０から２８℃に上昇する発熱反応温度を生じる）、一晩攪拌する。ついで濃Ｈ2 ＳＯ4 （１４．５ｇ，０．１４モル）を反応混合物に添加し、反応混合物を３０分間５０℃で加熱する（ＨＰＬＣが反応の終了を示す）。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、アンモニア水溶液（２３％）で中和し、トルエンで抽出する（２回）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、淡いオレンジ色油状物として目的化合物（６９．５ｇ，８５％）が得られる。
【００５６】
シュウ酸塩として製造。メタノール（５０ｍｌ）中にシュウ酸（１ｇ、０．０１７７モル）を有する温かい溶液を、メタノール（５０ｍｌ）中に目的のアルケン化合物（６．６３ｇ，０．０１７３モル）を有する攪拌された溶液に添加する。冷却した後、結晶を濾過によって単離し（７．４ｇ）、冷メタノール（１０ｍｌ）で洗浄する。融点１６８℃。
【００５７】
【外２】
0004315637.tif 000014
酢酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル
方法３Ｂ。無水酢酸（１１１２ｇ、１０．８モル）を、アセトニトリル（１０００ｇ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１０００ｇ、２．９モル）を有する攪拌された溶液に２０℃で滴加し（２０から５０℃に上昇する発熱反応温度を生じる）、２時間攪拌する。ついで濃Ｈ2 ＳＯ4 （３００ｇ，３モル）を反応混合物に添加し、反応混合物を３時間５０℃で加熱する（ＨＰＬＣが反応の終了を示す）。冷却後、反応混合物をアンモニア水溶液（２５％）で中和し、トルエンで抽出する（２回）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、淡いオレンジ色油状物として目的化合物（１０２３ｇ，９２％）が得られる。
【００５８】
例４
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル及びそのシュウ酸塩
方法４Ａ。塩化ピバロイル溶液（２６．０ｇ、０．２１５モル）を、アセトニトリル（４３８ｇ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（７２ｇ、０．２１モル）及びトリエチルアミン（２５．０ｇ，０．２４７モル）を有する攪拌された溶液に２０℃で添加する。６０分後、濃Ｈ2 ＳＯ4 （４０ｍｌ）を滴加し、反応混合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液（２５％）で中和し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、黄色油状物として目的化合物（８２ｇ，９６％）が得られる。
シュウ酸塩として製造。（アセトン）融点１８８℃。
【００５９】
【外３】
0004315637.tif 000015
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル及びその塩化水素塩
方法４Ｂ。塩化ピバロイル溶液（３０．１ｇ、０．２５モル）を、アセトニトリル（２９０ｍｌ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（８５．５ｇ、０．２１モル）を有する攪拌された溶液に０℃で添加する。濃Ｈ2 ＳＯ4 （３２．５ｇ，０．３３モル）を添加する前に、反応混合物をさらに６０分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応混合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液（２３％）で中和する前に、アセトニトリル（２２０ｍｌ）を減圧で除去し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、ピンク色油状物として目的化合物（１０２．１ｇ）が得られる。
【００６０】
メタノール中にアルケン化合物ＩＩ（５０．０ｇ，０．１１モル）を有する溶液を、メタノール（２００ｍｌ）中に無水ＨＣｌを有する攪拌された溶液に添加する。３０分間室温で攪拌した後、溶剤を減圧下に除去し、ジエチルエーテルを添加し、生じた白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩（４８．１ｇ）が得られる。融点１６５℃。
【００６１】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル、硫酸水素塩
方法４Ｃ。塩化ピバロイル溶液（２９ｇ、０．２４モル）を、アセトニトリル（２９０ｍｌ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（８５．５ｇ、０．２１モル）を有する攪拌された溶液に０℃で添加する。濃Ｈ2 ＳＯ4 （３２．５ｇ，０．３３モル）を添加する前に、反応混合物をさらに６０分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応混合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリルを減圧下に除去し、トルエン（２００ｍｌ）を添加し、減圧下に除去して、ピンク色油状物として目的化合物（１１２．４ｇ）が得られる。
【００６２】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル、塩化水素塩
方法４Ｄ。塩化ピバロイル溶液（７．６ｇ、０．６３モル）を、アセトニトリル（２１．３５ｇ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（２１．３５ｇ、０．０５２モル）を有する攪拌された溶液に室温で滴加する。添加が終了するやいなや、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）中に塩化メタンスルホニル（６．１ｇ，０．０５３モル）を有する溶液を添加し、ついでトリエチルアミン（１０．６ｇ，０．１０５モル）を添加する。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、水を注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧で濃縮する。ついで得られた油状物を無水エタノール／ＨＣｌに溶解し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、アルケンＨＣｌ塩（２２．６ｇ，９８％）が得られる。
【００６３】
例５
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル
方法５Ａ。Ｈ2 Ｏ（１１００ｍｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステルのＨＣｌ塩（１６５ｇ、０．３３７モル）を有する攪拌された溶液に、Ｈ2 Ｏ中にＮａＭｎＯ4 （４０％ｖｖ）（３．７モル）を有する溶液を４５〜５０℃で反応温度が維持されるような速度で添加する。添加が終了するやいなや、反応混合物を室温に冷却し、濾過する。固体の濾過物を冷水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、固体残留物をアセトン（２０００ｍｌ）中で攪拌し、濾過し、蒸発によって粗製ケトンが生じる。シリカプラグ（silica plug ）（溶離剤ヘキサン：酢酸エチル８：２）によって濾過して精製し、純粋な化合物として目的のケトン８２ｇ、（７５％）が生じる。融点８１℃。
【００６４】
【外４】
0004315637.tif 000016
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル
方法５Ｂ。Ｏ2 中のオゾンを、水（１３００ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（７０ｍｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル（３８．０ｇ，０．０９３モル）を有する攪拌された溶液によって反応をＨＰＬＣで追跡しながら泡立てる。反応の間、白色沈殿が生じ、反応の終了時に白色固体を濾過し、水洗し、減圧下に乾燥して、純粋な化合物として保護された目的のケトン（２２．５ｇ、７２％）が生じる。
【００６５】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル
方法５Ｃ。水（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル  エステル、Ｈ2 ＳＯ4 （１１．０ｇ，０．０２２モル）を有する懸濁液に、ＮａＩＯ4 （３０ｇ、０．１４モル）及びＲｕＣｌ3 、水和物（０．３５ｇ）を添加する。この懸濁液を１６時間環境温度で激しく攪拌する。得られた懸濁液をシリカのプラグによって濾過する。有機相を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄する。減圧で溶剤を蒸発させ、油状物として目的化合物が得られる。これを放置して結晶化させる。収量：７．４ｇ（９９％）。
【００６６】
例６
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベンゼン（１９．２ｇ，０．１１モル）及びマグネシウム削り屑（３．２ｇ，０．１３モル）から製造された４−フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に５−シアノフタリド（１５．９ｇ，０．１モル）を有する懸濁液に滴加する。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。
【００６７】
塩化ピバロイル溶液（１３．３ｇ、０．１１モル）を反応混合物に添加し、温度を６０℃に２時間６０℃に上昇させる。得られた溶液をＮＨ4 Ｃｌ（１００ｍｌ、水溶液）及び氷（５０ｇ）を有する飽和溶液に添加する。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相を０．１ＮＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）、ついで水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4 （２０ｇ）を用いて乾燥する。溶剤の蒸発によって油状物として粗製の目的化合物（２９．８ｇ，８８％）が得られる。この油状物は次の反応に対して十分に純粋であると考えられる。純粋なサンプルが、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：９）から結晶化させることによって得られる。目的化合物がオフホワイト結晶として得られる。
【００６８】
例７
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−フルオル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボニトリル、及びそのシュウ酸塩
０℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル（２８．５ｇ，０．０８４モル）を有する溶液に、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライド（２．２当量）を添加し、反応をＨＰＬＣによって追跡する。０℃で１時間後、飽和塩化マグネシウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下に濃縮し、目的化合物が油状物として生じる（２８．０ｇ，（純度８７％ＨＰＬＣ））。このシュウ酸塩がアセトンから結晶化されることによって得られる。
【００６９】
例８
４−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル
ケトン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジル  エステル（２０ｇ、０．０６１モル）を、新たに製造されたＮａメトキシド（ナトリウム０．２５ｇ，メタノール１００ｍｌ中に）に添加し、室温で攪拌する（ＨＰＬＣが脱保護の終了を示す。）。ついでメタノールを減圧で除去し、ＭＴＢＥに溶解させ、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧で濃縮して目的化合物の脱保護されたケトン（１４．６ｇ）が得られる。
【００７０】
例９
４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル
０℃で無水ＴＨＦ中にケトン４−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１５．０ｇ、０．０４６モル）を有する溶液に、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライド（２．２当量）を有する溶液を添加し、反応をＨＰＬＣによって追跡する。０℃で１時間後、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に濃縮して、目的化合物が油状物として得られる。（１６．７ｇ，（純度８５％））。