(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004231405.tif 000079
〔式中、Ａは置換基を有しても良い芳香族炭化水素基を示し、Ｘは次式（２）〜（４）
【化２】
0004231405.tif 000080
（式（２）中、Ｒ１は水素原子又はジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基を示し、ｍは１又は２の数を示す。式（３）中、Ｙ１及びＹ２は窒素原子又はＣＨ基を示し、ｎは０〜６の数を示す。式（４）中、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚは単結合、置換基を有するメチレン基、置換基を有するイミノ基、酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、ｐ及びｑは０〜６の数を示す）
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（１）中、Ａが置換基を有しても良いフェニル基である請求項１記載のビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）中、Ｘが式（４）で表わされるものである請求項１記載のビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩。
【請求項４】
芳香族炭化水素基に置換し得る基が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基及び／又は低級アルコキシ基が置換していても良いカルバモイル基、低級アルカノイル基、ホルミル基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ−低級アルキルアミノ基、ピロリジニル基並びにアルキレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の基である請求項１記載のビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体。
【請求項５】
一般式（１）
【化３】
0004231405.tif 000081
〔式中、Ａは３，４及び５位に低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基及びヒドロキシ基から選ばれる３個の置換基を有するフェニル基を示し、Ｘは次式（２）〜（４）
【化４】
0004231405.tif 000082
（式（２）中、Ｒ１は水素原子又はジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基を示し、ｍは１又は２の数を示す。式（３）中、Ｙ１及びＹ２は窒素原子又はＣＨ基を示し、ｎは０〜６の数を示す。式（４）中、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚは単結合、置換基を有するメチレン基、置換基を有するイミノ基、酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、ｐ及びｑは０〜６の数を示す）
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル、２−ジメチルアミノメチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、若しくはＮ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン又はそれらの塩を有効成分とする医薬。
【請求項７】
アレルギー性免疫疾患の予防・治療剤である請求項５又は６記載の医薬。
【請求項８】
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸炎、接触性皮膚疾患又はアレルギー性眼疾患の予防・治療剤である請求項５又は６記載の医薬。
【請求項９】
一般式（１）
【化５】
0004231405.tif 000083
〔式中、Ａは３，４及び５位に低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基及びヒドロキシ基から選ばれる３個の置換基を有するフェニル基を示し、Ｘは次式（２）〜（４）
【化６】
0004231405.tif 000084
（式（２）中、Ｒ１は水素原子又はジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基を示し、ｍは１又は２の数を示す。式（３）中、Ｙ１及びＹ２は窒素原子又はＣＨ基を示し、ｎは０〜６の数を示す。式（４）中、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚは単結合、置換基を有するメチレン基、置換基を有するイミノ基、酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、ｐ及びｑは０〜６の数を示す）
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制剤。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル、２−ジメチルアミノメチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、若しくはＮ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン又はそれらの塩を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制剤。
【請求項１１】
一般式（１）
【化７】
0004231405.tif 000085
〔式中、Ａは３，４及び５位に低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基及びヒドロキシ基から選ばれる３個の置換基を有するフェニル基を示し、Ｘは次式（２）〜（４）
【化８】
0004231405.tif 000086
（式（２）中、Ｒ１は水素原子又はジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基を示し、ｍは１又は２の数を示す。式（３）中、Ｙ１及びＹ２は窒素原子又はＣＨ基を示し、ｎは０〜６の数を示す。式（４）中、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚは単結合、置換基を有するメチレン基、置換基を有するイミノ基、酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、ｐ及びｑは０〜６の数を示す）
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル、２−ジメチルアミノメチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、若しくはＮ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン又はそれらの塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体およびこれを有効成分とするアレルギー性免疫疾患の予防・治療に有用な医薬に関する。
背景技術
免疫グロブリン（Ｉｇ）の一種であるＩｇＥは、生体内で免疫細胞がアレルゲンと接触することを引き金として、Ｂ細胞から分化したＩｇＥ産生細胞によって産生されるアレルゲン特異的な分子である。
ＩｇＥはアレルギーの標的臓器で産生され、アレルギー反応における中心的なエフェクター細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する（感作状態）。感作後、生体内にアレルゲンが侵入し、特異的ＩｇＥと反応することによる刺激を受けた肥満細胞からは、ヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、ＰＡＦ等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプターゼ等の傷害性酵素が遊離され、血管の透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張といった即時相のアレルギー反応が惹起される。さらに、刺激を受けた肥満細胞からは、ＩＬ−４等、他の免疫系細胞を直接活性化するサイトカインも分泌される。その結果として、好酸球、好塩基球等が組織に浸潤し、これらの炎症細胞が分泌するアレルギー性化学伝達物質や、ＭＢＰ等の組織傷害性たんぱく質が遅発性のアレルギー反応を誘発し、アレルギー症状を長引かせ、重症化させる。
このように、ＩｇＥの産生異常は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸炎、接触性皮膚疾患、アレルギー性眼疾患等の種々のアレルギー性免疫疾患に深く関与しており、この産生を抑制すれば、これらの疾患を予防・治療できることが知られている（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ａｌｌｅｒｇｙ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｇＥ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（１９９９）３：２２９−２４０；Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｌｕｍ．Ｍｅｄ．（１９９９）５：７６−８０；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ  ｗｉｔｈ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９９）３４１：１９６６−１９７３；Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ．Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９９）３４１：２００６−２００８）。
このことから、ＩｇＥはアレルギー疾患発症に根本的なところで関与する物質であると考えられ、これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する低分子化合物がいくつか見出され、報告されている（ＷＯ９８／０４０５８、ＷＯ９８／０７７０２、ＷＯ９８／１６４９７、特開平１０−３２４６３１号、ＷＯ９９／１９２９１、ＷＯ９９／３５１４０、ＷＯ９９／３８８２９、ＷＯ９９／４２４４６、特開平１１−２６９１９２号、ＷＯ００／０５１９８、薬理と治療  １９９４，２２（３），１３６９、特開平１−１０６８１８号、特公平７−１７５０６号、特開平８−９２２１６号、特開平８−１０９１７７号、ＷＯ９６／１１６８２、特開昭５９−１６７５６４号）。しかしながら、これらの化合物では、水溶性が低いなどの問題があり、必ずしも充分に目的が達成されていないのが現状である。
従って、本発明の目的は、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で表わされる化合物が、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、水溶性も良好であることから、アレルギー性免疫疾患の予防・治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
0004231405.tif 000002
〔式中、Ａは置換基を有しても良い芳香族炭化水素基を示し、Ｘは次式（２）〜（４）
0004231405.tif 000003
（式（２）中、Ｒ１は水素原子又はジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基を示し、ｍは１又は２の数を示す。式（３）中、Ｙ１及びＹ２は窒素原子又はＣＨ基を示し、ｎは０〜６の数を示す。式（４）中、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｚは単結合、置換基を有するメチレン基、置換基を有するイミノ基、酸素原子又はシクロアルキレン基を示し、ｐ及びｑは０〜６の数を示す）
から選ばれる基を示す〕
で表わされるビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該ビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該ビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、当該ビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該ビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体又はその塩を投与することを特徴とするアレルギー性免疫疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
明細書中に示される低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基及び／又は低級アルコキシ基が置換しても良いカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基の低級アルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のものが挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式（１）中、Ａで示される芳香族基としては、炭素数６〜１４のものが好ましく、フェニル基又はナフチル基がより好ましく、特にフェニル基が好ましい。
これらの基は１〜３個の置換基を有しても良く、かかる置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基及び／又は低級アルコキシ基が置換していても良いカルバモイル基、低級アルカノイル基、ホルミル基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ−低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ピロリジニル基、アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
これらの置換基としては、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロエトキシ基、メトキシエトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、メチルチオ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ホルミル基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ブチリルオキシ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル基、アセチル基、メチレンジオキシ基が好ましい。
また、Ｘで示される基のうち、式（２）中、Ｒ１で示されるジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基のジ（低級アルキル）アミノ基としては、特にジメチルアミノ基等が好ましい。
式（３）中、ｎは２〜４の数が好ましい。
式（４）中、Ｚで示される１ないし２の置換基を有するメチレン基の置換基としては、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ピロリジニル基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。Ｚで示される置換基を有するイミノ基の置換基としては、低級アルキル基等が挙げられる。Ｚで示されるシクロアルキレン基としては、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基等が挙げられる。
また、ｐ及びｑは０〜４の数が好ましい。
本発明のビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体（１）の好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩、１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン二メタンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン三塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル二メタンスルホン酸塩、２−ジメチルアミノメチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン三塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン二メタンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン三塩酸塩が挙げられる。
本発明化合物（１）の製造法は特に制限されないが、例えば下記の製造法１〜４の反応工程に従って製造することができる。
［製造法１］
0004231405.tif 000004
（式中、Ａ及びＸは前記と同じ意味を示し、Ｗ及びＷ’はハロゲン原子又は−ＯＳＯ２（ＣｒＦ２ｒ＋１）（ｒは０〜４の数を示す）を示し、Ｍはジヒドロキシホウ素、ジ（低級アルコキシ）ホウ素、ジ（低級アルキル）ホウ素、ジハロ（低級アルキル）ケイ素、ハロゲン化亜鉛、トリ（低級アルキル）スズ又はハロゲン化マグネシウム等を示す）
すなわち、化合物（５）の溶液又は懸濁液に、化合物（６）及び触媒を加え、必要に応じて配位子及び塩基の存在下に反応させて化合物（７）を得、次いで化合物（７）と化合物（８）を反応させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。
１）化合物（７）の合成（クロスカップリング反応）：
化合物（５）の溶液又は懸濁液に、化合物（６）、触媒、及び必要な場合には配位子及び塩基を加え、室温〜２００℃で０．５〜１００時間反応させることにより、化合物（７）を得ることができる（Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９８．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，２６３−３０３．）。
ここで用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル（ＩＩ）等が挙げられる。
また、配位子としては、トリｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられ、塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応は、Ｓｔｉｌｌｅらの報告（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８−５２４．）、Ｓｕｚｕｋｉらの報告（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３．）、あるいはＭｉｔｃｅｌｌらの報告（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｍ．Ｂ．；Ｗａｌｌｂａｎｋ，Ｐ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２２７３−２２７６．）等に従い、Ｍがトリ（低級アルキル）スズである化合物（６）を用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／トルエン／１００〜１５０℃／１０〜３０時間の条件；Ｍがジヒドロキシホウ素である化合物（６）を用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／炭酸ナトリウム（あるいは炭酸カリウム）／水−エタノール（あるいはメタノール）−トルエン／６０〜１００℃／０．５〜３時間の条件；あるいはＭがジヒドロキシホウ素である化合物（６）を用い、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）［あるいはジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）］／炭酸ナトリウム（あるいは炭酸カリウム）／水−エタノール（あるいはメタノール）−トルエン／８０〜１２０℃／１〜２４時間の条件を適用するのが好ましい。
２）化合物（１）の合成（縮合反応）：
化合物（７）の溶液に、化合物（８）、触媒、塩基及び必要な場合には配位子を加え、室温〜２００℃で０．５〜１００時間、好ましくは８０〜１２０℃で５〜１５時間反応させることにより、化合物（１）を得ることができる（Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１２５−１４６．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ａｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，２０４６−２０６７．Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｋｏｉｋｅ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，６１７−６２０．）。
ここで用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、特にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましい。塩基としては、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムテトラメチルジシラジド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシク［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられ、特にナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムが好ましい。配位子としては、トリｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
［製造法２］
0004231405.tif 000005
（式中、Ａ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’及びＭは前記と同じ意味を示す）
すなわち、化合物（９）と化合物（８）を縮合反応させて化合物（１０）を得、これを脱ベンジル化することにより化合物（ＩＩ）とし、次いでこの水酸基を変換することにより化合物（１２）とした後、化合物（１２）と化合物（６）を反応させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。
１）化合物（１０）の合成（縮合反応）：
２−ベンジルオキシ−５−ハロピリジン（９）と化合物（８）を、製造法１における化合物（７）と化合物（８）の反応と同様の条件下に反応させることにより、化合物（１０）を得ることができる。
２）化合物（１１）の合成（脱ベンジル化反応）：
化合物（１０）の溶液に酸を加え、−２０〜１００℃で０．５〜１００時間、好ましくは３０〜６０℃で１〜６時間反応させることにより、化合物（１１）を得ることができる。
ここで用いる溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル等が挙げられ、酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。また、使用する酸を溶媒として用いることも可能である。
３）化合物（１２）の合成（水酸基の脱離基への変換）：
化合物（１１）の溶液又は懸濁液に、塩基、及びＣｌＳＯ２（ＣｓＦ２ｓ＋１）又は［ＳＯ２（ＣｓＦ２ｓ＋１）］２Ｏ（好ましくは［ＳＯ２（ＣｓＦ２ｓ＋１）］２Ｏ）を加え（ｓは０〜４の数を示す）、−７８〜１００℃で５分間〜１０時間、好ましくは−７８〜０℃で１０分〜２時間撹拌することにより、化合物（１２）を得ることができる。
ここで用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
また、別法として、化合物（１１）をハロゲン化剤と室温〜２００℃で０．５〜２００時間、好ましくは５０〜１２０℃で５〜１２時間反応させることによっても、化合物（１２）を得ることができる。必要に応じて、溶媒を用いることも可能である。
ハロゲン化剤としては、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキシ臭化リン等が挙げられ、特にオキシ塩化リン−五塩化リンが好ましい。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げられる。
４）化合物（１）の合成（クロスカップリング反応）：
化合物（１２）と化合物（６）を、製造法１における化合物（５）と化合物（６）のクロスカップリングと同様の条件下に反応させることにより、化合物（１）を得ることができる。
［製造法３］
0004231405.tif 000006
（式中、Ａ、Ｗ、Ｍ、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示し、Ｒ４は低級アルキル基を示す）
化合物（１）のうち、Ｘが式（４）で、ｐ及びｑが３であり、Ｚが置換基を有するイミノ基である化合物（１’）は、上記製造法３の反応工程に従って、製造することができる。
１）化合物（１４）の合成（クロスカップリング反応）：
２−ハロ−５−ニトロピリジン（１３）と化合物（６）を、製造法１における化合物（５）と化合物（６）のクロスカップリング反応と同様の条件下に反応させることにより、化合物（１４）を得ることができる。
２）化合物（１５）の合成（ニトロ基の還元）：
化合物（１４）を常法に従い還元することにより、化合物（１５）を得ることができる。具体的な還元反応としては、化合物（１４）の溶液に触媒及び水素源を加え、０〜１００℃で５分間〜１００時間、好ましくは２０〜６０℃で０．５〜５時間反応させる方法（Ａ法）、あるいは、化合物（１４）の溶液又は懸濁液に、酸及び金属又は金属塩を加え、室温〜１００℃で５分間〜１００時間、好ましくは５０〜１００℃で０．５〜３時間反応させる方法（Ｂ法）などを挙げることができる。
Ａ法の具体的な条件は、溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等が挙げられ、触媒としては、パラジウム−炭素、白金黒、白金、ラネーニッケル等が挙げられ、水素源としては、水素、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等が挙げられる。
また、Ｂ法の具体的な条件は、溶媒としては、エタノール、水等が挙げられ、酸としては塩酸、酢酸等が挙げられ、金属又は金属塩としては、亜鉛末、スズ粉末、鉄粉末、又は塩化第一スズ等が挙げられる。
３）化合物（１６）の合成（アシル化反応）：
化合物（１５）の溶液に、塩基及び塩化アクリロイルを加え、−７８〜５０℃で５分間〜１００時間、好ましくは−３０〜３０℃で１０分間〜１時間反応させることにより、化合物（１６）を得ることができる。
ここで用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられ、特に塩化メチレン、テトラヒドロフランが好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
４）化合物（１８）の合成（マイケル付加化反応）：
化合物（１６）をアミン（１７）と、０〜２００℃で０．５〜１００時間、好ましくは２０〜１００℃で１〜１５時間反応させることにより、化合物（１８）を得ることができる。
ここで、必要であれば溶媒を用いることもでき、かかる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
５）化合物（１９）の合成（還元反応）：
化合物（１８）の溶液に還元剤を加え、０〜１００℃で５分間〜１００時間、好ましくは２０〜８０℃で３０分間〜３時間反応させることにより、化合物（１９）を得ることができる。
ここで用いられる溶媒としては、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン等が挙げられる。
６）化合物（１’）の合成（アルキル化反応）：
化合物（１９）とカルボニル化合物の溶液に、還元剤及び酸を加え、−２０〜５０℃で０．５〜１００時間、好ましくは０〜３０℃で１〜１５時間反応させることにより、化合物（１’）を得ることができる。
ここで用いられるカルボニル化合物としては、ホルムアルデヒド、低級アルキルアルデヒド、低級ジアルキルケトン等が挙げられる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン等が挙げられ、酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
［製造法４］
0004231405.tif 000007
（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。ｐ’及びｑ’は１〜５の数を示す）
化合物（１）のうち、Ｘが式（４）で、ｐ及びｑが２〜６である化合物（１’’）及び（１’’’）は、上記製造法４の反応行程に従って製造することができる。
１）化合物（２１）の合成（アミド化反応）：
製造法３における中間体（１５）とジカルボン酸（２０）を常法に従い縮合させることにより、化合物（２１）を得ることができる。
具体的には、中間体（１５）とジカルボン酸（２０）を溶媒中、縮合剤の存在下、必要な場合には塩基を加え、０〜１００℃で０．５〜３０時間反応させる方法（Ａ法）、あるいは、中間体（１５）とジカルボン酸（２０）の反応性誘導体を溶媒中、必要な場合には塩基を加え、０〜１００℃で０．５〜３０時間反応させる方法（Ｂ法）などが挙げられる。Ａ法、Ｂ法の何れの場合も、０〜５０℃で、０．５〜５時間反応させるのが好ましい。
これらの反応で用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロエタン等が挙げられ、塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
また、Ａ法で用いる縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジン）ホスフィニル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等が挙げられ、Ｂ法におけるジカルボン酸（２０）の反応性誘導体としては、酸塩化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、ピバリン酸等との混合酸無水物、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等が挙げられる。
２）化合物（１’’）の合成（還元反応）：
化合物（２１）を、製造法３における化合物（１８）の還元反応と同様の条件下に反応させることにより、化合物（１’’）を得ることができる。
（３）化合物（１’’’）の合成（アルキル化）：
化合物（１’’）を、製造法３における化合物（１９）のアルキル化と同様の条件下に反応させることにより、化合物（１’’’）を得ることができる。
前記の反応で得られた中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒和物、特に水和物として得ることもある。さらに、本発明化合物（１）には、置換基の種類や組合わせによって、各種異性体が存在し得るが、本発明は、それら何れの異性体も包含するものである。
このようにして得られた化合物（１）は通常の方法で酸付加塩又は塩基性塩とすることができる。かかる塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、化合物（１）が塩基性化合物の場合には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、また、化合物（１）が酸性化合物の場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ピリジン塩、ピコリン塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
本発明のビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体（１）は、後記試験例で示すように優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用、更にＩＬ−４産生抑制作用、ＩＬ−５産生抑制作用を有するので、種々のアレルギー性免疫疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸炎、接触性皮膚炎、アレルギー性眼疾患等の予防・治療用の医薬、あるいはＩｇＥ抗体産生抑制剤として有用である。
本発明の医薬は、前記ビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体を有効成分とするものであり、常法により、薬学的に許容される無機又は有機の担体を加えて、医薬用組成物、例えば固体、半固体、液体等の種々の経口投与剤又は非経口投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤、点眼剤等が挙げられる。
このような製剤を調製するには、常法に従えば良いが、本発明の有効成分と、必要により薬学的に許容される界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香剤、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種類、投与方法、処理時間、患者の年齢、性別、体重等によって相違するが、一般式（１）で表わされる化合物として、１日０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ・体重の量で投与するのが好ましい。これは１日に１回又は数回、例えば２〜６回に分けて投与することができる。
実施例
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
参考例１
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000008
アルゴン雰囲気下、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２．８６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（８０ｍＬ）溶液に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン５．０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド１０．７８ｇ（１１２ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，７０−７３．）２９．２０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン４．４０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（３０ｍＬ）溶液を加えた。１２０℃で３時間撹拌した後、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ベンジルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１８．５９ｇ（収率８１％）を淡黄色結晶性粉末（融点９５．０−９７．０℃）として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ベンジルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１８．５０ｇ（４００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０５ｍＬ）溶液を、５０℃で４時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にジエチルエーテル（６３０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二トリフルオロ酢酸塩１７．２４ｇ（収率８６％）を黄色結晶性粉末（融点１８０．０−１８２．０℃）として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二トリフルオロ酢酸塩１８．００ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４８ｍＬ（２８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２１ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物２１ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃でさらに３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．０ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物５．０ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を氷浴内で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）および炭酸ナトリウム１８ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し、標題化合物１３．４４ｇ（収率７０％）を淡褐色針状晶（融点１４６．０−１４８．０℃）として得た。
参考例２
５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン：
0004231405.tif 000009
アルゴン雰囲気下、２，５−ジクロロピリジン２．９５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール−トルエン（１：５，５４．０ｍＬ）溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸５．０５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム５７４．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物４．１３ｇ（収率７３％）を無色結晶性粉末（融点６１．０−６３．０℃）として得た。
参考例３
４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸：
0004231405.tif 000010
４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノール（特開昭６１−２０７４３２号）１００．０ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル８４．０ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）および５０％水素化ナトリウム鉱油分散物１９．０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を０．１０Ｍ塩酸に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−エトキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼン１０２．０ｍｇ（収率９３％）を無色無定形粉末として得た。
アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴内で撹拌した無水テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムの１．６０Ｍヘキサン溶液２．５ｍＬ（４．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−エトキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼン５７０．０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。混合物をドライアイス−アセトン浴内で２０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル０．５０ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後減圧濃縮し、残渣に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ）を加えた。この水溶液をクロロホルムで洗浄し、濃塩酸を加え酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣にクロロホルム−ヘキサンを加えて析出物を濾取することにより、標題化合物１６２．０ｍｇ（収率３９％）を無色無定形粉末として得た。
参考例４
３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルボロン酸：
0004231405.tif 000011
シリンガ酸メチル２．１０ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２１．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム１３．６０ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（純度２５％）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，４３２２−４３２４．）１０．９０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、５０℃で３時間撹拌した後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮しすることにより、３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸メチルを含む油状物２．６９ｇを得た。
上記操作で得た油状物２．６９ｇ（約９．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しメタノールを除去した後、残渣に濃塩酸を加え酸性とし、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を含む油状物２．５６ｇを得た。
上記操作で得た油状物２．４５ｇ（約７．８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（３７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン０．９３ｇ（９．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド２．５３ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン１．１０ｇ（シリンガ酸メチルより収率３６％）を無色油状物として得た。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン１．１０ｇ（３．１３ｍｍｏｌ）を塩化水素の１０％メタノール溶液２０ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン塩酸塩を得た。
上記操作で得た粗３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン塩酸塩を水（１６ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、この懸濁液に濃塩酸０．２６ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、約５分間かけ亜硝酸ナトリウム２２７．０ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、ヨウ化カリウム５６２．０ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間、５０℃で１５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ヨード−３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１．００ｇ［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンより収率８８％］を無色油状物として得た。
参考例３における、４−エトキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼンから４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成操作を適用し、１−ヨード−３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン１．００ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）から標題化合物３６９．０ｍｇ（収率４８％）を無色無定形粉末として得た。
参考例５
４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸：
0004231405.tif 000012
４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノール（特開昭６１−２０７４３２号）２８０．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム１８４．０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル１８４．０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、４−エトキシカルボニルメチルオキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼンを含む油状物３５１．０ｍｇを得た。
氷冷下、上記操作で得た油状物１５５．０ｍｇ（約０．４２ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム１１．０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に３．０Ｍ塩酸を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−ヨード−３，５−ジメトキベンゼン８３．０ｍｇ（４−ヨード−２，６−ジメトキシフェノールより収率５９％）を無色油状物として得た。
氷冷下、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−ヨード−３，５−ジメトキベンゼン３９．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル０．０１０ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）および５０％水素化ナトリウム鉱油分散物１２．０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を３．０Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ヨード−３，５−ジメトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン４０．０ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
参考例３における、４−エトキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼンから４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成操作を適用し、１−ヨード−３，５−ジメトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼン６７３．０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）から標題化合物２７６．０ｍｇ（収率５４％）を無色無定形粉末として得た。
参考例６
４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エトキシ］−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸：
0004231405.tif 000013
参考例５に示した方法で合成した、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼン２．７６ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール１．１６ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルクロロジメチルシラン１．６１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エトキシ］−１−ヨード−３，５−ジメトキベンゼン３．５６ｇ（収率９５％）を無色油状物として得た。
参考例３における、４−エトキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼンから４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成操作を適用し、４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エトキシ］−１−ヨード−３，５−ジメトキベンゼン１．４２ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）から標題化合物１．１５ｇ（定量的）を無色無定形粉末として得た。
参考例７
３，５−ジメトキシ−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルボロン酸：
0004231405.tif 000014
４−ヨード−２，６−ジメトキシ安息香酸３０８．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド０．０２０ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル０．１３ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。氷冷下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩４８８．０ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、上記反応混合物を注いだ。氷浴をはずし、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に０．１Ｍ塩酸を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取し、粗４−ヨード−Ｎ，２，６−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド３０５．０ｍｇ（収率約８７％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
参考例３における、４−エトキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼンから４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸の合成操作を適用し、上記操作で得た粗４−ヨード−Ｎ，２，６−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド２８７．０ｍｇ（約０．８２ｍｍｏｌ）から標題化合物９１．０ｍｇ（４−ヨード−２，６−ジメトキシ安息香酸より収率３６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
参考例８
（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）トリメチルスズ：
0004231405.tif 000015
食塩−氷浴内で撹拌した、３，５−ジメトキシアニリン２０．０ｇ（１３１．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸３０．９ｍＬ（３２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６５０ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム８７．０５ｇ（６５３．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を食塩−氷浴内で２０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗結晶を得た。粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、４−アセトアミド−２，６−ジメトキシアセトフェノン９．４２ｇ（収率２６％）を淡黄色結晶性粉末（融点１８４．０−１８７．０℃）として得た。
４−アセトアミド−２，６−ジメトキシアセトフェノン９．４２ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）懸濁液に、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍＬ（４００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサン（１：４）に懸濁し、濾取することにより、４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン７．５８ｇ（収率９８％）を淡黄色結晶性粉末（融点１５５．０−１５８．０℃）として得た。
食塩−氷浴内で撹拌した４−アミノ−２，６−ジメトキシアセトフェノン７．５８ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の水（１５５ｍＬ）懸濁液に、濃塩酸６．５ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）を加え均一溶液とした。食塩−氷浴内で撹拌したこの溶液に、亜硝酸ナトリウム２．８１ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）の水（８．０ｍＬ）溶液を徐々に加え、混合物を氷浴内で１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム７．０８ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）の水（８．０ｍＬ）溶液および酢酸エチル４８ｍＬを加え、混合物を室温で１時間、５０℃で１５分間撹拌した。放冷後水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ヨード−２，６−ジメトキシアセトフェノン９．５０ｇ（収率８０％）を無色結晶性粉末（融点１２４．０−１２９．０℃）として得た。
窒素雰囲気下、４−ヨード−２，６−ジメトキシアセトフェノン２８７．０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ヘキサメチルジチン６０９．０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２１５．０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。放冷後水を加え、混合物をベンゼンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物４５０．０ｍｇ（収率７１％）を無色油状物として得た。
参考例９
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
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オキシ塩化リン（１６．４ｍＬ）に、参考例１に示した方法で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二トリフルオロ酢酸塩８２４．０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）および五塩化リン１７１．０ｍｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で８時間撹拌した。放冷後、反応混合物を氷水に注ぎ、混合物に水酸化ナトリウムを加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物の粗結晶４３９．０ｍｇ（収率約８６％）を淡褐色結晶性粉末（融点１７３．０−１７９．０℃）として得た。
参考例１０
２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン：
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２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン０．９０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン３．９４ｇ（３９ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、この溶液にクロロギ酸エチル３．５８ｇ（３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を摘下した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し不溶物を除去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ’−ビス（エトキシカルボニル）−２−エトキシカルボニルオキシ−１，３−プロパンジアミンを含む油状物１．９５ｇを得た。
氷冷下、上記操作で得た油状物１．９５ｇ（約６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム７８９．０ｍｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。放冷後、反応混合物に無水硫酸ナトリウム（２５．０ｇ）を加えた。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２７７．０ｍｇ（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミンより収率２３％）を淡黄色油状物として得た。
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１６５．０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン５６４．０ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボナート９１２．０ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、０．１０Ｍ塩酸を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１６３．０ｍｇ（収率３６％）を淡黄色油状物として得た。
氷冷下、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン８７．０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル２３０．０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）および５０％水素化ナトリウム鉱油分散物３５．０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン５４．０ｍｇ（収率４９％）を無色油状物として得た。
２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン７３．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、塩化水素の４．０Ｍ酢酸エチル溶液１．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にアンモニアの約１０％メタノール溶液２．０ｍＬ（約１２ｍｍｏｌ）を加え、不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物３５．０ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
参考例１１
５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン：
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窒素雰囲気下、２−ブロモ−５−ニトロピリジン２．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸３．００ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のエタノール−トルエン（１：５，９０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５０４．６ｍｇ（０．４３７ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し、５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３．３１ｇ（収率８１％）を黄色針状晶（融点１３４．０−１３６．５℃）として得た。
５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン１．５０ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）のメタノール−酢酸エチル（１：４，５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素１５８．６ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下４５℃で２時間３０分撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物１．２５ｇ（収率９３％）を無色針状晶（融点１５３．５−１５５．５℃）として得た。
参考例１２
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン：
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文献記載の方法に従い（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，６１２７−６１７９．）、６−クロロ−２−ピロン１．００ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルベンジルアミン３．７１ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）から、粗Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルグルタコンアミド（２．６７ｇ）を経由し、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）グルタルアミド２．８１ｇ（６−クロロ−２−ピロンより収率９０％）を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、氷浴内で撹拌したＮ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）グルタルアミド１．１６ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム０．４４ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール３．０ｍＬ（７４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴をはずした。水（２．０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）、および無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン９１７．３ｍｇ（収率８５％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン２４９．１ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、濃塩酸０．３３ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素５０．０ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下、５０℃で１４時間撹拌した。メンブランフィルターを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をアルミナに吸着させ、メタノール−クロロホルム（１：４）で溶離し、溶離液を減圧濃縮することにより標題化合物１０１．９ｍｇ（収率７８％）を無色油状物として得た。
実施例１
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
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参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のエタノール−トルエン（１：６，３．５ｍＬ）溶液に、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４６．０ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．２０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０９．０ｍｇ（定量的）を無色無定形粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸の１．０Ｍメタノール溶液０．４４ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物６１．０ｍｇ（収率４３％）を黄色結晶性粉末（融点１９５．０−１９７．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．３８（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000021
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１１４．０ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）と、２，３−ジメトキシフェニルボロン酸１２８．０ｍｇ（０．８５０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン３３．０ｍｇ（収率３１％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン３３．０ｍｇ（０．０６４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸の１．０Ｍメタノール溶液０．１３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にメタノール−ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標題化合物３９．５ｍｇ（収率８７％）を黄色結晶性粉末（融点１９１．５−１９４．５℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．８５（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），７．０３−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例３
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000022
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）と、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸１５０．７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）から粗結晶を得た。粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７７．３ｍｇ（収率５４％）を無色結晶性粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７２．３ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（９：１，１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．３５ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物９４．１ｍｇ（収率９５％）を淡黄色結晶性粉末（融点２４３．０−２４５．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．７９（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．８３（ｓ，１２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000023
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸９１．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から油状物を得た。油状物にクロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンを加えて析出物を濾取し、標題化合物４１．２ｍｇ（収率４０％）を淡黄色結晶性粉末（融点１３９．０−１４１．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例５
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，３，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000024
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）と、２，３，５−トリメトキシフェニルボロン酸１３１．０ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）から粗結晶を得た。粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し、標題化合物３７．０ｍｇ（収率５６％）を淡褐色針状晶（融点１７１．０−１７２．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000025
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．３ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）と、２，４，６−トリメトキシフェニルボロン酸１２４．５ｍｇ（０．６９２ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２０．１ｍｇ（収率１３％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２０．１ｍｇ（０．０３５０ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：１，５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．０９０ｍＬ（０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１５．６ｍｇ（収率５９％）を淡黄色微細鱗片状晶（融点２６４．０−２６５．５℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：２０）］（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．７７（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，１２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），６．２１（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000026
アルゴン雰囲気下、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム７１．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（３．０ｍＬ）溶液に、トリ−ｔ−ブチルホスフィン１０１．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン４４．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド１０６．０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１６７．０ｍｇ（収率５８％）を淡黄色無定形粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１４０．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）のメタノール−塩化メチレン（１：１，６．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸の１．０Ｍ水溶液０．４８ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１４０．０ｍｇ（収率７６％）を黄色結晶性粉末（融点２４７．０−２４９．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．４３（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000027
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）と、参考例３で合成した４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１４０．０ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１３３．０ｍｇ（収率７９％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１３３．０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．４４ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１２０．０ｍｇ（収率５４％）を黄色結晶性粉末（融点２３２．０−２３４．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３，Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000028
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）と、参考例３と同様の操作により合成した４−プロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１０５．０ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２４．０ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２４．０ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：２，３．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．４１ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物９１．０ｍｇ（収率５６％）を黄色結晶性粉末（融点２４１．０−２４３．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６７（ｔｑ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000029
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン６９．０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）と、参考例３と同様の操作により合成した４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸６１．０ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７４．０ｍｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７４．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２６ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物６０．０ｍｇ（収率５７％）を黄色結晶性粉末（融点２５０．０−２５３．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），４．４６（ｑｑ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000030
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２８．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）と、参考例４で合成した３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルボロン酸１４６．０ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン８０．０ｍｇ（収率４６％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン８０．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２２ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物４７．０ｍｇ（収率２２％）を黄色結晶性粉末（融点２５３．０−２５７．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．４１（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，１２Ｈ），４．４６（ｑ，３ＪＨＦ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２２（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000031
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）と、参考例５で合成した４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１５８．０ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１３９．０ｍｇ（収率７５％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１３９．０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．４２ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１２７．０ｍｇ（収率７１％）を黄色結晶性粉末（融点２１１．０−２１４．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．８６（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１３
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000032
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１６２．０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）と、参考例６で合成した４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エトキシ］−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸３７４．０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エトキシ］−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを含む油状物３５７．０ｍｇを得た。
上記操作で得た油状物３５７．０ｍｇのアセトニトリル（１９ｍＬ）溶液に、４６％フッ化水素酸（１．０ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧濃縮し有機溶媒を除去した。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し油状物を得た。油状物にメタノール−クロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンを加え、析出物を濾取し、標題化合物１４１．０ｍｇ［Ｎ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンより収率７４％］を黄色結晶性粉末（融点１７８．０−１８０．５℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000033
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７５．０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）と、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸８１．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン６４．０ｍｇ（収率６３％）を無色粘稠性油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン６４．０ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素４３．０ｍｇを加えた。水素雰囲気下、混合物を５０℃で１時間３０分撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣のメタノール−クロロホルム（１：１０）溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物２０．０ｍｇ［Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンより収率３１％］を黄色結晶性粉末（融点３００．０℃以上）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンおよびフェノールＯＨプロトンは観測されなかった）δ：２．３８（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ブチリルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000034
実施例１４で合成したＮ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７４．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、酪酸無水物１０１．０ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２７ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物７０．０ｍｇ（収率５９％）を黄色結晶性粉末（融点１９６．０−２００．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．８２（ｔｑ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１６
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000035
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニルボロン酸１１５．０ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０９．０ｍｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０９．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．４０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１０９．０ｍｇ（収率７９％）を黄色結晶性粉末（融点２７５．０−２７６．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：１０）］（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．８４（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ），６．０９（ｓ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１７
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリエトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000036
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）と、３，４，５−トリエトキシフェニルボロン酸１２２．０ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリエトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２３．０ｍｇ（収率９３％）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリエトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２３．０ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸の１．０Ｍメタノール溶液０．３８ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム−ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標題化合物１１０．０ｍｇ（収率７０％）を黄色結晶性粉末［融点２３７．０℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），７．０１（ｓ，４Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例１８
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000037
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７０．０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニルボロン酸６０．０ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン６１．０ｍｇ（収率８０％）を無色粘稠性油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン６１．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物４１．０ｍｇ（収率５１％）を黄色結晶性粉末（融点２４２．０−２４４．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．４２（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，１２Ｈ），７．０１（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１９
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［３，５−ジメトキシ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000038
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２０．０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−（１−ピロリジニル）ベンゼンから合成した３，５−ジメトキシ−４−（１−ピロリジニル）フェニルボロン酸１３８．０ｍｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）から油状物を得た。油状物にメタノールを加え、析出物を濾取し、標題化合物８１．０ｍｇ（収率５６％）を淡褐色結晶性粉末（融点２２１．０−２２５．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−１．９７（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２０
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ジメチルアミノ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000039
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２９．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１３５．０ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）から油状物を得た。油状物にメタノールを加え析出物を濾取し、標題化合物８４．０ｍｇ（収率５８％）を淡褐色結晶性粉末（融点１９４．０−１９６．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｓ，１２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２１
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000040
実施例７と同様の操作により、参考例２と同様の操作により合成した５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリジン９９．０ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン３７．０ｍｇ（収率４０％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン３７．０ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．１５ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−クロロホルムから再結晶し、標題化合物２２．０ｍｇ（収率４４％）を黄色結晶性粉末（融点２７２．０−２７４．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：１０）］（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．１２（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２２
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000041
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１６７．０ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）から油状物を得た。油状物にヘキサンを加え析出物を濾取し、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１６０．０ｍｇ（定量的）を黄色結晶性粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．６０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し、標題化合物１８１．０ｍｇ（収率９０％）を黄色結晶性粉末（融点３００．０℃以上）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．３３（ｓ，６Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），７．２５（ｄ，４ＪＨＦ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000042
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０８．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸９５．０ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１０１．０ｍｇ（収率８６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７８．０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：２，５．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２７ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物８３．０ｍｇ（収率８０％）を黄色結晶性粉末（融点２８０．０−２８５．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．４５（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２４
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−シアノ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000043
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１５０．０ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）と、４−シアノ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１４５．０ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−シアノ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２５．０ｍｇ（収率７９％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−シアノ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１２５．０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．４４ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にメタノール（２．５ｍＬ）を加え、懸濁液を７０℃の浴内で撹拌した。放冷後、析出物を濾取することにより、標題化合物７２．０ｍｇ（収率４３％）を黄色結晶性粉末（融点３００．０℃以上）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：１０）］（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．３５（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２５
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［３，５−ジメトキシ−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000044
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７６．０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）と、参考例７で合成した３，５−ジメトキシ−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルボロン酸９１．０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）から油状物を得た。油状物にクロロホルム−ヘキサンを加え、析出物を濾取し、標題化合物３４．０ｍｇ（収率３６％）を黄色結晶性粉末（融点２１７．０−２２０．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アミド幾何異性体の混合物，主異性体のデータ）δ：３．０４（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２６
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000045
実施例１と同様の操作により、参考例１で合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン１６７．０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）と、４−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１８７．０ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）から粗結晶を得た。粗結晶を塩化メチレン−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物１９５．０ｍｇ（収率９０％）を無色結晶性粉末（融点２１１．０−２１３．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（ｓ，１８Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，１２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２７
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−カルボキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二トリフルオロ酢酸塩：
0004231405.tif 000046
実施例２６で合成したＮ，Ｎ’−ビス［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７２．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にジエチルエーテルを加え析出物を濾取することにより、標題化合物７２．０ｍｇ（収率８６％）を淡黄色結晶性粉末［融点２３５．０℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンおよびカルボン酸ＣＯ２Ｈプロトンは観測されなかった）δ：３．０３（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，１２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２８
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−エトキシカルボニル−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン：
0004231405.tif 000047
実施例２７で合成したＮ，Ｎ’−ビス［２−（４−カルボキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二トリフルオロ酢酸塩４２．０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド０．１ｍＬ（１．２９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル０．２１ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、エタノール２．０ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５１ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗結晶を得た。粗結晶を塩化メチレン−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物３０．０ｍｇ（収率８６％）を淡黄色結晶性粉末（融点２０６．０−２０８．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２９
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000048
窒素雰囲気下、参考例８で合成した（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）トリメチルスズ２３５．０ｍｇ（０．７６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、参考例９で合成した粗Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７８．０ｍｇ（約０．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１６．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で２２時間撹拌した後、反応混合物に飽和フッ化カリウム水溶液を加え１時間撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去した。残渣をクロロホルムで洗浄し、濾液の水層をクロロホルムで抽出した。洗浄液と濾液の有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン４１．４ｍｇ［Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン二トリフルオロ酢酸塩より収率２３％］を淡黄色結晶性粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン７６．４ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸の１．０Ｍメタノール溶液０．３２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム−ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標題化合物７５．１ｍｇ（収率７４％）を黄色結晶性粉末（融点２６１．０−２６５．５℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．４９（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ），７．０３（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例３０
１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000049
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン５０．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン１７４．０ｍｇ（収率５９％）を黄色無定形粉末として得た。
１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン８８．０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のメタノール−塩化メチレン（１：１，４．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．３０ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物９３．０ｍｇ（収率７９％）を黄色プリズム状晶（融点２４６．０−２４８．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．０４（ｔｔ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，１２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３１
１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000050
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、ピペラジン４３．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン１７４．０ｍｇ（収率６１％）を淡黄色針状晶として得た。
１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン１４３．０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）のメタノール−塩化メチレン（１：２，６．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．５０ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１７１．０ｍｇ（収率８９％）を黄色針状晶［融点２６２．０℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基のデータ）δ：３．４６（ｓ，８Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，１２Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３２
１，３−ビス［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１−ピペラジニル］プロパン四塩酸塩：
0004231405.tif 000051
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン１６６．０ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）と、１，３−ビス（１−ピペラジニル）プロパン９０．０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）から、１，３−ビス［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１−ピペラジニル］プロパン４４．０ｍｇ（収率２５％）を淡黄色油状物として得た。
１，３−ビス［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１−ピペラジニル］プロパン４４．０ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）のメタノール−塩化メチレン（１：２，３．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ塩酸０．３０ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物３５．０ｍｇ（収率６９％）を黄色結晶性粉末［融点２６４．０℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，８Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，８Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３３
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］エチレンジアミン：
0004231405.tif 000052
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、エチレンジアミン３０．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、標題化合物２１．０ｍｇ（収率７％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），４．０１−４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３４
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１，２−シクロヘキサンジアミン：
0004231405.tif 000053
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン１６６．０ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）と、ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン２４．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）から標題化合物３７．０ｍｇ（収率１２％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３５
ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１，４−シクロヘキサンジアミン：
0004231405.tif 000054
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン５７．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から粗結晶［６６．０ｍｇ（収率２１％）］を得た。粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物２７．０ｍｇ（収率９％）を淡褐色結晶粉末（融点２６４．０−２６７．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：１０）］（アミンＮＨプロトンは観測されなかった）δ：１．３４−１．４６（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，１２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３６
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000055
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン５８．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン１００．０ｍｇ（収率３３％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン１００．０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：１，６．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．３３ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物９０．０ｍｇ（収率６９％）を黄色結晶性粉末（融点２５４．０−２５６．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３７
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000056
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン６５．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、粗Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２７５．０ｍｇを淡褐色油状物として得た。
粗Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２７５．０ｍｇ（約０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：１，６．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．９３ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物２５５．０ｍｇ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンより収率７０％）を黄色針状晶（融点２１６．０−２１９．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３８
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000057
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−プロパンジアミン６５．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、粗Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−プロパンジアミン１６０．０ｍｇを淡褐色結晶性粉末として得た。
粗Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−プロパンジアミン１６０．０ｍｇ（約０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：１，６．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．５１ｍＬ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物９２．０ｍｇ（Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−プロパンジアミンより収率４５％）を黄色結晶性粉末（融点２３９．０−２４２．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１４−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，１２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000058
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン６５．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン２１０．０ｍｇ（収率６８％）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン２１０．０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：１，６．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．６８ｍＬ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１６１．０ｍｇ（収率５９％）を黄色結晶性粉末（融点１２３．０−１２８．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．０８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４０
２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン：
0004231405.tif 000059
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン１１３．０ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）と、参考例１０で合成した２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン３５．０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）から、標題化合物６９．０ｍｇ（収率５９％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｓ，６Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４１
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン：
0004231405.tif 000060
実施例４０で合成した２−ベンジルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン４０．０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ塩酸２．５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素２５．０ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下４５℃で１５時間撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２７．０ｍｇ（収率８９％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アルコールＯＨプロトンは観測されなかった）δ：３．０８（ｓ，６Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４２
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン三塩酸塩：
0004231405.tif 000061
メチルイミノジ酢酸７４．０ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド２５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル０．２２ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後減圧濃縮した。氷冷下、残渣の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）および参考例１１で合成した５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン２６２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］カルバモイルメチル］メチルアミン９４．５ｍｇ（収率３０％）を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］カルバモイルメチル］メチルアミン８８．１ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム２３．１ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール０．２ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴をはずした。水（０．２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、および無水硫酸マグネシウム（１．５ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］メチルアミン５８．２ｍｇ（収率６９％）を無色油状物として得た。
氷冷下、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］メチルアミン５８．２ｍｇ（０．０９６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド６７．４ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム４６．４ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸１．０ｍＬを約１５分かけ徐々に加えた。氷浴をはずし、混合物を室温で１６時間撹拌した。パラホルムアルデヒド３３．２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム２４．０ｍｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン３７．２ｍｇ（収率６１％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］メチルアミン４２．０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ塩酸０．３０ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物３７．１ｍｇ（収率７５％）を黄色結晶性粉末［融点１８７．０℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：３．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．４９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ），４．０３−４．２５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．８３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン：
0004231405.tif 000062
実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ビス（Ｎ−メチル−３−アミノプロピル）メチルアミン８７．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から標題化合物９４．０ｍｇ（収率２８％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４４
ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル二メタンスルホン酸塩：
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氷冷下、参考例１１で合成した５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン２０３．６ｍｇ（０．７８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）および塩化ジグリコリル７５．８ｍｇ（０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加えた。混合物をメタノール−クロロホルム（１：２０）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］カルバモイルメチル］エーテル２２４．３ｍｇ（収率９３％）を無色油状物として得た。
窒素雰囲気下、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］カルバモイルメチル］エーテル１２１．３ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム３３．２ｍｇ（０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール０．２ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴をはずした。水（０．２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、および無水硫酸マグネシウム（１．５ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル９８．５ｍｇ（収率８５％）を無色油状物として得た。
ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル５３．１ｍｇ（０．０９００ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取することにより、標題化合物４９．９ｍｇ（収率７１％）を淡褐色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ２＋プロトンは観測されなかった）δ：２．９０（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，１２Ｈ），６．９３（ｓ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例４５
ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］エーテル二メタンスルホン酸塩：
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氷冷下、実施例４４で合成したビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−２−アミノエチル］エーテル２３．６ｍｇ（０．０４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド２５．９ｍｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム１８．０ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸０．２５ｍＬのテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）溶液を約１０分かけ徐々に加えた後、氷浴をはずし、混合物を室温で３０分間撹拌した。パラホルムアルデヒド２５．０ｍｇ（０．８３３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム１７．８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を２０時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］エーテル１８．８ｍｇ（収率７６％）を無色油状物として得た。
ビス［Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−２−アミノエチル］エーテル４７．５ｍｇ（０．０７６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．１７ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物３８．８ｍｇ（収率６２％）を黄色結晶性粉末（融点１６５．５−１６９．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．８９（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），６．９８（ｓ，４Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例４６
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン三塩酸塩：
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実施例７と同様の方法により、参考例２で合成した２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−クロロピリジン１８２．６ｍｇ（０．６３５ｍｍｏｌ）と、参考例１２で合成したＮ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン５４．０ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン４９．６ｍｇ（収率２７％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−（１−ピロリジニル）−１，５−ペンタンジアミン４９．６ｍｇ（０．０７２４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ塩酸０．４０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮し、標題化合物４６．０ｍｇ（収率７１％）を淡黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．００−２．３５（ｍ，８Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，１２Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
実施例４７
２−（ジメチルアミノ）メチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン三塩酸塩：
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実施例７と同様の方法により、参考例２で合成した２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−クロロピリジン１９８．９ｍｇ（０．７１２ｍｍｏｌ）と、２−（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン３７．０ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）から、２−（ジメチルアミノ）メチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン３２．３ｍｇ（収率２０％）を無色油状物として得た。
２−（ジメチルアミノ）メチル−１，４−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］ピペラジン３２．３ｍｇ（０．０５１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ塩酸０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物２５．７ｍｇ（収率６８％）を淡黄色結晶性粉末［融点１９９．５℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基のデータ）δ：２．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，３．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４８
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−４，４’−ビピペリジン二メタンスルホン酸塩：
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実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、４，４’−ビピペリジン８４．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−４，４’−ビピペリジン２２８．０ｍｇ（収率６９％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−４，４’−ビピペリジン２２８．０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：１，６．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．７０ｍＬ（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１７０．０ｍｇ（収率５９％）を黄色針状晶（融点２２６．０−２２８．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．３５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４９
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン二メタンスルホン酸塩：
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実施例７と同様の操作により、参考例２で合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン３３５．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン７２．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン２４３．０ｍｇ（収率７５％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン２４３．０ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）のメタノール−塩化メチレン（６：１，３．５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．７６ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物２５１．０ｍｇ（収率８１％）を黄色針状晶（融点１９２．０−１９５．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．３７−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，１２Ｈ），７．１７（ｓ，４Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５０
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
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実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン１３６．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸８０．０ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン５５．０ｍｇ（収率４２％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン５５．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物４８．０ｍｇ（収率６４％）を黄色結晶性粉末（融点２８０．０−２８２．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：１０）］（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，１２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５１
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］エチレンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000070
実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン１１３．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）と、４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１０６．０ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］エチレンジアミン１２９．０ｍｇ（収率９８％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］エチレンジアミン１２９．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．４０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１０２．０ｍｇ（収率６０％）を黄色結晶性粉末（融点２６０．０−２６１．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９４（ｓ，１２Ｈ），４．４７（ｑｑ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５２
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000071
実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン９５．０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸６３．０ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン３５．０ｍｇ（収率３５％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン３５．０ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．１５ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、標題化合物２１．０ｍｇ（収率４３％）を黄色結晶性粉末（融点２２８．０−２３１．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５３
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000072
実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン６１．０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）と、４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸６６．０ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２７．０ｍｇ（収率３３％）を無色粘稠性油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２７．０ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．１０ｍＬ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１５．０ｍｇ（収率４２％）を黄色結晶性粉末（融点１９１．０−１９２．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基のデータ）δ：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｓ，１２Ｈ），４．４０（ｑｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５４
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000073
実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２２０．０ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）と、参考例３と同様の操作により合成した４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸３０８．０ｍｇ（０．９７０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン７５．０ｍｇ（収率２３％）を淡褐色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン７２．０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後減圧濃縮した。残渣のクロロホルム溶液を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン４３．０ｍｇ（収率８６％）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン４３．０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（１：２，３．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．１６ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物１７．０ｍｇ（収率３０％）を黄色結晶性粉末（融点１９８．０−２０２．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンおよびフェノールＯＨプロトンは観測されなかった）δ：１．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５５
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000074
実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−１，３−プロパンジアミン７８．０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニルボロン酸６６．０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン４６．０ｍｇ（収率５２％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン４６．０ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣のメタノール溶液にジエチルエーテルを加えて析出物を濾取し、標題化合物２９．０ｍｇ（収率４６％）を黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３（１：１０）］（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．０４（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），６．０８（ｓ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５６
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１，３−プロパンジアミン二メタンスルホン酸塩：
0004231405.tif 000075
実施例１と同様の操作により、参考例１と同様の操作により合成したＮ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−ピリジル）−１，３−プロパンジアミン１１６．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）と、４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸９６．０ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１，３−プロパンジアミン７８．０ｍｇ（収率５８％）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５−ピリジル］−１，３−プロパンジアミン７８．０ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）のメタノール−クロロホルム（２：１，３．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍメタンスルホン酸水溶液０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物６６．０ｍｇ（収率６６％）を黄色鱗片状晶（融点１７３．０−１７５．０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２Ｈ），１．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１２Ｈ），４．３８（ｑｑ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５７
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン三塩酸塩：
0004231405.tif 000076
参考例１１と同様の方法で合成した５−アミノ−２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン（融点１７６．０−１７７．５℃）２８．２ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．０ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下撹拌したこの溶液に塩化アクリロイル７．００ｍＬ（８６．０ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣にクロロホルム−ヘキサン（１：２、３００ｍＬ）を加え、析出物を濾取することにより、粗５−アクリロイルアミノ−２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン３８．２ｇを無色針状晶として得た（融点２０７．０−２０９．０℃）。
メチルアミンの３０％エタノール溶液１００ｍＬ（９７０ｍｍｏｌ）に、上記操作で得た粗５−アクリロイルアミノ−２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン１９．２ｇ（約５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、混合物を再度減圧濃縮した。残渣のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、上記操作で得た粗５−アクリロイルアミノ−２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン１６．０ｇ（約４１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。固化した反応混合物をクロロホルム（６００ｍＬ）に溶かし、この溶液を８０℃で２時間加熱して溶媒を留去した。残渣を再度クロロホルム（６００ｍＬ）に溶解し、この溶液を約２００ｍＬまで濃縮した。６０℃で撹拌しつつこの溶液にヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。放冷後、析出した結晶を濾取し、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］カルバモイル］エチル］メチルアミン２２．６７ｇ［５−アミノ−２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジンより収率７２％］を無色結晶性粉末［融点９９．０℃（分解）］として得た。
窒素雰囲気下、氷冷したＮ，Ｎ−ビス［２−［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］カルバモイル］エチル］メチルアミン２２．５０ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム４．２８ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール２０ｍＬ（４９０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴をはずした。水（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２Ｌ）、および無水硫酸マグネシウム（１３０ｇ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。セライトを用いた濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−３−アミノプロピル］メチルアミン２０．３２ｇ（収率９４％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−３−アミノプロピル］メチルアミン２．１１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ホルマリン２．１ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム０．５５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に約１０分かけて酢酸（０．３ｍＬ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にホルマリン２．１ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム０．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで約１０分かけて酢酸（０．６ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣のピリジン（１５ｍＬ）溶液を４５℃で１時間撹拌した後減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン９８４ｍｇ（収率４５％）を無色油状物として得た。
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−［３，５−ジメトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン３．６２ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、濃塩酸１．４ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾取することにより標題化合物３．５５ｇ（収率８６％）を黄色結晶性粉末［融点１４０．０℃（分解）］として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（アンモニウム塩ＮＨ＋プロトンは観測されなかった）δ：２．１７（ｂｒ  ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），４  ４５（ｑ，３ＪＨＦ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），８．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５８
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン三塩酸塩：
0004231405.tif 000077
実施例５７と同様の操作により合成した。参考例１１と同様の方法で合成した５−アミノ−２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ピリジン１８２．０ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］カルバモイル］エチル］メチルアミン１３６．０ｍｇ［５−アミノ−２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ピリジンより収率６１％］を無色粘稠性油状物として得た。Ｎ，Ｎ−ビス［２−［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］カルバモイル］エチル］メチルアミン６７１．０ｍｇ（０．９７０ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−３−アミノプロピル］メチルアミン５０８．０ｍｇ（収率７９％）を無色油状物として得た。Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−３−アミノプロピル］メチルアミン６７．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）から、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン４４．０ｍｇ（収率６４％）を無色油状物として得た。Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）−５−ピリジル］−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル］メチルアミン６７．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）から、標題化合物４２．０ｍｇ（収率５２％）を黄色無定形粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（標題化合物の遊離塩基のデータ）δ：１．７４−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．９８（ｓ，１２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
試験例１（ＩｇＥ抗体産生抑制作用の評価）
マウス（Ｂａｌｂ／Ｃ，雄性、８週令）から脾臓を摘出し、１０％  ＦＢＳ／ＲＰＭＩ  １６４０中で細切後、７０ｍｅｓｈスクリーンを用いて単個細胞とし、更にＧｅｙ’ｓ溶液により溶血させ、ＲＰＭＩ  １６４０培地／２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．３％  ＢＳＡを用いて脾臓細胞浮遊液（１×１０７／ｍＬ）を調製した。ラット抗マウスＴｈｙ−１，２モノクローナル抗体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と、４℃にて１時間反応後、遠心し、沈渣細胞を再度浮遊させた（１×１０７／ｍｌ、ＲＰＭＩ／ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ）。次に、低細胞毒性ウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と、３７℃にて１時間反応させた後、Ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅ  Ｍ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）を用いた比重遠心法により死細胞を除去し、生細胞としてＢ細胞分画を得た。
９６穴プレートを用い、Ｂ細胞（２×１０５／０．２ｍＬ／ｗｅｌｌ）をＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０２６：Ｂ６、ＤＩＦＣＯ社製）と共に１日培養した後、マウスＩＬ−４（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を添加し、さらに６日間培養した。
薬物は培養初日に添加し、培養後、培養上清中のＩｇＥ量をＥＬＩＳＡ法にて測定することにより、薬物のＩｇＥ抗体産生抑制作用を算定した。阻害活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
また、各化合物について、水に対する溶解度（％）を求めた。結果を表１に示す。
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産業上の利用可能性
本発明のビス（２−アリール−５−ピリジル）誘導体（１）は、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、アレルギー性免疫疾患の予防・治療剤などの医薬として有用である。