(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004280067.tif 000175
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ2は下記の（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv）で示され：
【化２】
0004280067.tif 000176
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は＝Ｏ、−ＯＲ4、−ＮＲ42＝ＮＲ4、−ＳＲ4または＝Ｓであり；
Ｒ6は−Ｈまたはメチルであり；
ＸはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−ＮＡＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、−ＣＨ2ＮＡ、ＮＡＣＨ2または５員ヘテロ環であり；
Ｒ7は場合によりＲ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ7はテザーとしての単結合により、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合、もしくはテザーとしての単結合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ11、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、場合により置換されたチオモルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡであり；そして
----- は単結合または二重結合であってよい結合を示し、ただし、複数の二重結合は少なくとも１個の単結合によって互いに隔てられている］を有する化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式（VIe）：
【化３】
0004280067.tif 000177
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ2は下記の（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv）で示され：
【化４】
0004280067.tif 000178
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ”は、Ｃ1-4アルキルであり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式（VIf）：
【化５】
0004280067.tif 000179
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ2は下記の（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv）で示され：
【化６】
0004280067.tif 000180
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
式（VIg）：
【化７】
0004280067.tif 000181
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｌは塩素を示し；
Ｒ2は下記の（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv）で示され：
【化８】
0004280067.tif 000182
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式（VIh）：
【化９】
0004280067.tif 000183
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ2は下記の（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv）で示され：
【化１０】
0004280067.tif 000184
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ7は場合によりＲ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合、もしくはテザーとしての単結合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ11、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、場合により置換されたチオモルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡであり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
式（VId）：
【化１１】
0004280067.tif 000185
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
ＸはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳである］の化合物を、触媒および塩基の存在下に、ＨＲ2［ここでＲ2は、下記の（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv）で示され：
【化１２】
0004280067.tif 000186
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環である]
と反応させることを含む、請求項２に記載の式（VIe）の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項２に記載の式（VIe）の化合物を、酸および水の存在下に加熱することを含む、請求項３に記載の式（VIf）の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項３に記載の式（VIf）のカルボキシレート部分のヒドロキシル基を、塩素で置換することを含む、請求項４に記載の式（VIg）の化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項３に記載の式（VIf）の化合物を、Ｈ2Ｎ−Ｒ7
［式中、Ｒ7は場合によりＲ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、環縮合またはテザーとしての単結合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合によりＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ11、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ環または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＡであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡであり；そして
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルである］
と反応させることを含む、請求項５に記載の式（VIh）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の式（VIg）の化合物を、Ｈ2Ｎ−Ｒ7
［式中、Ｒ7は場合によりＲ8−Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、環縮合またはテザーとしての単結合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合によりＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ11、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ環または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＡであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−アルキルＲ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ2または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡであり；そして
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルである］
と反応させることを含む、請求項５に記載の式（VIh）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、新規な８−アミノ誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
セロトニン（５−ＨＴ）は抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害および睡眠障害を含む（しかしこれらに限定されない）多くの精神医学的障害に関連している。さらにセロトニンは胃腸管障害、心臓血管の調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全に関連している。セロトニン受容体は少なくとも１４のサブタイプに再分されている。Barnes および Sharp, Neuropharmacology, 1999, 38, 1083-1152 参照（これは参照により本明細書に組み入れられる）。これら種々のサブタイプは多くの病態生理学的状態におけるセロトニン作用の原因である。受容体の５−ＨＴ1ファミリーはセロトニンに対して高い親和力を有し、そして関連する五つの受容体からなっている。このファミリーは５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体サブタイプを含む。５−ＨＴ1ファミリーと相互作用する化合物は、上記の障害および疾患において治療上の可能性を有することが知られている。特に、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D拮抗剤である化合物は抗抑うつ剤および抗不安剤であることが知られている。５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D拮抗剤である化合物は偏頭痛の処置に使用されている。
【０００３】
【発明の概要】
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１２】
0004280067.tif 000002
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【０００４】
Ｒ2は下記の(ｉ)、(ii)、(iii)または(iv)で示され：
【化１３】
0004280067.tif 000003
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ4、−ＮＲ42＝ＮＲ4、−ＳＲ4または＝Ｓであり；
Ｒ6は−Ｈまたはメチルであり；
ＸはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、ＣＨ2ＮＡ、ＮＡＣＨ2または５員ヘテロ環であり；
【０００５】
Ｒ7は場合によりＲ8、Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ7はテザーとしての単結合により、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、または単結合により、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり、Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、場合により置換されたチオモルホリニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【０００６】
----- は単結合または二重結合のどちらであってもよい結合を示し、ただし、複数の二重結合は少なくとも１個の単結合によって互いに隔てられている。
【０００７】
本発明の別の態様において、Ｒ5およびＸは両方ともＯであり、従って式(II)：
【化１４】
0004280067.tif 000004
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【０００８】
Ｒ2は下記の(ｉ)、(ii)、(iii)または(iv)で示され：
【化１５】
0004280067.tif 000005
Ｒ3は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ6は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、−ＣＨ2ＮＡ−、−ＮＡＣＨ2−または５員ヘテロ環であり；
【０００９】
Ｒ7は場合によりＲ8〜Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ7は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ11、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ(＝Ｏ)Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様において、Ｒ5はＨであり、そしてＸはＯであり、従って式(III)：
【化１６】
0004280067.tif 000006
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【００１１】
Ｒ2は下記の(ｉ)、(ii)、(iii)または(iv)で示され：
【化１７】
0004280067.tif 000007
Ｒ3は、−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ6は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、ＣＨ2ＮＡ、ＮＡＣＨ2または５員ヘテロ環である。
Ｒ7は場合によりＲ8〜Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ7は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
【００１２】
Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ11、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ(＝Ｏ)Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、ＸはＮであり、そしてＲ5はＯであり、従って式(IV)：
【化１８】
0004280067.tif 000008
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【００１４】
Ｒ2は下記の(ｉ)、(ii)、(iii)または(iv)で示され：
【化１９】
0004280067.tif 000009
Ｒ3は−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は＝Ｏ、＝ＮＲ4または＝Ｓであり；
Ｒ6は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8−、−ＮＡＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、−ＣＨ2Ｎ(Ａ)−、−Ｎ(Ａ)ＣＨ2−または５員ヘテロ環である。
【００１５】
Ｒ7は場合によりＲ8、Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ7は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ11、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ(＝Ｏ)Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2またはＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様において、ＸはＮであり、従って式(Ｖ)：
【化２０】
0004280067.tif 000010
［式中、
Ｒ1は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【００１７】
Ｒ2は下記の(ｉ)、(ii)、(iii)または(iv)で示され：
【化２１】
0004280067.tif 000011
Ｒ3は−Ｈ、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ2-6アルケニル、場合により置換されたＣ2-6アルキニル、場合により置換されたＣ3-6シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ4は−Ｈまたは場合により置換されたＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は−Ｈ、−ＯＲ4、−ＮＲ42または−ＳＲ4であり；
Ｒ6は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジン−、−Ｎ(Ａ)Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ａ)−、−ＣＨ2Ｎ(Ａ)、−Ｎ(Ａ)ＣＨ2−または５員ヘテロ環である。
【００１８】
Ｒ7は場合によりＲ8、Ｒ9およびＲ10から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ7は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ8は−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ7からＲ9へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ9は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ11、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ11、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ(＝Ｏ)Ａであり；
Ｒ10は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−ＯＡであり；
Ｒ11は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ2Ａ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＡ、−ＳＯ2ＮＡ2、−ＳＯ2ＮＨＡＲ9、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−アルキルＲ9、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＡ2または−Ｃ(＝Ｏ)ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１９】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子が１４個までの炭素および水素だけを含む任意の構造を指す。
単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられる「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む環含有ヒドロカルビル基を指す。
【００２０】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む環含有ヒドロカルビル基を指す。
「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を含む環含有ヒドロカルビル基を指す。
「芳香族」という用語は、芳香族の性質（例えば４ｎ＋２の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして６個から約１４個までの炭素原子を含むヒドロカルビル基を指す。
「アリール」という用語は、６個の炭素原子を含む単環式芳香族基および約１４個までの炭素原子を含む多環式芳香族基の両方を包含する芳香族基を指す。
「アルキレン」という用語は、２価のアルキル部分を指し、この部分は二つの構造を一緒にリンクするのに役立つ。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロ環式部分」という用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を環構造の部分として有し、そして環（好ましくは５員および６員環）中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環含有の１価または２価の基を指す。ヘテロ環式部分は、飽和または、１個またはそれ以上の二重結合を含有して不飽和であってもよく、そしてヘテロ環式部分は２個以上の環を含有してもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の性質を有するヘテロ環式の１価または２価の基を指す。
【００２１】
ヘテロ環式部分としては、例えば次のような単環式部分：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピンホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。加えて、ヘテロ環式部分は、次のようなヘテロアリール環：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび 1,3,4−オキサジアゾリルを包含する。さらに、ヘテロ環式部分としては、次のような多環式部分：インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、1,2−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが挙げられる。
【００２２】
上記の多環式ヘテロ環に加えて、ヘテロ環式部分としては、２個またはそれ以上の環の間での環縮合が、両方の環に共通する二つ以上の結合および両方の環に共通する三つ以上の原子を含む多環式ヘテロ環式部分が挙げられる。このような架橋ヘテロ環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび 7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および沃素基を指す。
「アルコキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒはヒドロカルビル基から選択される）の基を指す。アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。
アミンまたはアミノという用語は、一般式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して、水素またはヒドロカルビル基から選択される）の基を指す。
【００２４】
【発明の詳述】
本発明のもう一つの態様において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしてのＡ、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、(Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)2カルバモイル、(Ｃ1-4)Ｓ、(Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)、(Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)2スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノおよびヘテロ環で置換されていてもよい。
【００２５】
アリールおよびヘテロ環式基のための選択自由な置換基の例は、別に定義しない場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、(Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)2カルバモイル、(Ｃ1-4)Ｓ、(Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)、(Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、N−(Ｃ1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)2スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノおよびヘテロ環である。
【００２６】
それぞれ独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルとしてのＡ、Ｒ1およびＲ3は、直鎖状または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。Ａ、Ｒ1およびＲ3は、それぞれ独立して環式アルキルである場合、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する。それぞれがアルキルである場合、Ａ、Ｒ1およびＲ3としての他の好ましい価は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、ネオペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ1がハロゲンである場合、Ｒ1としての好ましい価は、フッ素、塩素および臭素である。Ｒ1が二環式環の６位にある場合、Ｒ1としての他の好ましい価は、メチル、エチル、エトキシおよびメトキシである。Ｒ1が二環式環の５位にある場合、Ｒ1としての好ましい価は、−Ｈ、メチル、エチルおよびメトキシである。Ｒ1が二環式環の５位にある場合、Ｒ1はより好ましくは−Ｈである。Ｒ1が二環式環の７位にある場合、Ｒ1は好ましくは−Ｈである。
Ｒ2は好ましくは式ｉで示される。好ましくは、Ｒ2はｎが２である式ｉで示される。最も好ましくは、Ｒ2は Ｎ−メチルピペラジニルで示される。
Ｒ3は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび tert−ブチルで示される。Ｒ3は最も好ましくはメチルで示される。
Ｒ4は好ましくは水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびトリメチルシラニル−エトキシメトキシで示される。Ｒ4は最も好ましくはメチルで示される。
Ｒ6は好ましくはＨで示される。
【００２７】
Ｙは結合基を示す。Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ａ)−である場合、Ｙは好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)−である。Ｙはまた、−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジンであってもよい。Ｙが５員ヘテロ環式環を示す場合、Ｙは例えばピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールまたは 1,3,4−オキサジアゾールで示すことができる。
より好ましくは、Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である。
【００２８】
単環式もしくは二環式芳香族環またはヘテロ環を示すＲ7の例としては、フェニル；1−および 2−ナフチル；2−、3−および 4−ピリジル；2−および 3−チエニル；2−および 3−フリル；1−、2−および 3−ピロリル；イミダゾリル；チアゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；1,2,3−トリアゾリル；1,2,3−チアジアゾリル；1,2,3−オキサジアゾリル；1,2,4−トリアゾリル；1,2,4−チアジアゾリル；1,2,4−オキサジアゾリル；1,3,4−トリアゾリル；1,3,4−チアジアゾリル；1,3,4−オキサジアゾリル；キノリル；イソキノリル；インドリル；ベンゾチエニル；ベンゾフリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズオキサゾリル；またはトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
Ｒ7は式(ｖ)：
【化２２】
0004280067.tif 000012
で示すこともできる。
【００３０】
さらにＲ7は式(vi)：
【化２３】
0004280067.tif 000013
で示すことができる。
【００３１】
Ｒ7としての価が上記のとおりである場合、Ｒ8はテザーとしての単結合、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または単結合によりもしくは環縮合によりＲ7に結合された５員ヘテロ環であることができ；そしてＲ9はアリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを示すことができ、これらはそれぞれ独立して、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、(Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)2カルバモイル、(Ｃ1-4)Ｓ、Ｃ1-4Ｓ(Ｏ)、(Ｃ1-4アルキル)Ｓ(＝Ｏ)2、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはヘテロ環で置換されている。好ましくは、Ｒ9は場合によりヘテロ環式部分で置換されている。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ9はピペラジン、チオモルホリンまたはモルホリンを示し、これらはそれぞれ独立して、場合によりＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。Ｒ8はＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環であることができ、そしてこれは、好ましくはＲ7がフェニルである場合、環縮合によりＲ7に結合されていてもよい。
【００３３】
Ｒ8がテザーとしての単結合である場合、Ｒ9は好ましくはメトキシ、シアノ、場合によりＡまたはＲ11で示される少なくとも１個の置換基で置換された５員ヘテロ環、例えば式(vii)、(viii)および(ix)：
【化２４】
0004280067.tif 000014
で表される化合物である。
【００３４】
Ｒ8がＮを含む５員ヘテロ環で示される場合、そしてさらに、これが環縮合によりＲ7に結合されている場合、Ｒ9は好ましくは窒素原子に結合した−Ｃ(＝Ｏ)Ａであり、Ｒ9は最も好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3である。
【００３５】
Ｒ7がフェニルまたは６員ヘテロ環式環である場合、Ｒ9はＲ8テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の２−、３−もしくは４−位で結合されている。好ましくは、Ｒ9はＲ8テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の３−もしくは４−位で結合されている。より好ましくは、Ｒ9はＲ8テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の４−位で結合されている。
【００３６】
Ｒ10はアルキルまたはシクロアルキルで示すことができ、これらはそれぞれ独立して、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、(Ｃ1-4アルカノイル)2アミノ、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(Ｃ1-4)2カルバモイル、(Ｃ1-4)Ｓ、Ｃ1-4Ｓ(Ｏ)、(Ｃ1-4アルキル)Ｓ(Ｏ)2、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-4アルキル)スルファモイル、N,N−(Ｃ1-4アルキル)スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノまたはヘテロ環で置換されている。好ましくは、Ｒ10はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素、シアノまたは−ＯＣＨ3である。Ｒ10がハロゲンである場合、これは好ましくは塩素またはフッ素である。Ｒ7がフェニルまたは６員へテロ芳香族環である場合、Ｒ10はフェニルまたは６員ヘテロ環式環の２−、３−または４−位で結合されている。好ましくは、Ｒ9がＲ8テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の４−位で結合されている場合、Ｒ10はフェニルまたは６員ヘテロ環式環の２−または３−位で結合されている。より好ましくは、Ｒ9がＲ8テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の４−位で結合されている場合、Ｒ10はフェニルまたは６員ヘテロ環式環の３−位で結合されている。
【００３７】
Ｒ8がテザーとしての単結合で示される場合、Ｒ9は好ましくは、場合により置換されたヘテロ環で示され、これは場合により、炭素上でＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そしてテザーに結合しているヘテロ原子と反対側のヘテロ原子上でＲ11で示される置換基でさらに置換されている（例えば式(vii)、(viii)および(ix)参照）。Ｒ8としての好ましいヘテロ環式化合物は、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンである。
【００３８】
Ｒ11がＳＯ2Ａを示す場合、これは好ましくはアルキルスルホニル、より好ましくは−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2−n−Ｃ3Ｈ7、ＳＯ2−i−Ｃ3Ｈ7、ＳＯ2−n−Ｃ4Ｈ10、ＳＯ2−i−Ｃ4Ｈ10またはＳＯ2−t−Ｃ4Ｈ10で示される。Ｒ11がＣ(＝Ｏ)Ａを示す場合、これは好ましくはアルキルカルボニル、より好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)−ｎ−Ｃ4Ｈ10、Ｃ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ4Ｈ10、Ｃ(＝Ｏ)−t−Ｃ4Ｈ10またはＣ(＝Ｏ)−ｉ−Ｃ3Ｈ7で示される。Ｒ11がＣ(＝Ｏ)ＮＨＡまたはＣ(＝Ｏ)ＮＡ2で示される場合、これは好ましくはアルキルまたはジアルキルカルバモイル、より好ましくはＣ(＝Ｏ)ＮＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロＣ6Ｈ12またはＣ(＝Ｏ)ＮＨ−シクロＣ5Ｈ10である。Ｒ11がＣ(＝Ｏ)Ｒ9で示される場合、これは好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−ピロリジンまたは−Ｃ(＝Ｏ)−モルホリンである。Ｒ11がＳＯ2ＮＡ2で示される場合、これは好ましくはＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2である。Ｒ11がＡＯＨで示される場合、これは好ましくはＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＯＨで示される。Ｒ１１は−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ4Ｈ10で示すこともできる。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨで示される場合：
(a) Ｒ1はハロゲンまたはメトキシ、最も好ましくは二環式環の６位にあるフッ素であり、そして好ましくは二環式環の５位にある水素、メチル、エチルまたはメトキシであり、そして二環式環の７位にある水素であり；
(b) Ｒ2はメチルピペラジンであり；
(c) Ｒ6は水素であり；
(d) Ｒ7はＲ8〜Ｒ9で置換されたフェニルであり；
(e) Ｒ8はテザーとしての単結合であり；
(f) Ｒ9はヘテロ環式部分、好ましくは窒素でＲ8に結合されたモルホリンまたはピペラジンであり、そして場合により他の窒素上においてＲ11で置換されており（ピペラジンの場合）、またはＲ9がモルホリンである場合は、場合により酸素上においてＲ11で置換されており；
(g) Ｒ11はＡがメチルまたはエチルであるＡＯＨまたは−ＳＯ2Ａである。
【００４０】
本発明で提供される化合物は、遊離塩基としての形態で有用であるが、製薬上許容される塩の形態、および／または製薬上許容される水和物の形態でも提供することができる。例えば式Ｉ、式II、式III、式IVおよび式Ｖの化合物の製薬上許容される塩としては、例えば；塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸および亜リン酸のような無機酸から誘導されるものが挙げられる。製薬上許容される塩は、脂肪族のモノおよびジカルボキシレート、および芳香族酸を包含する有機酸を用いて生成することもできる。本発明に係る化合物の他の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩が挙げられる。
【００４１】
式Ｉ、式II、式III、式IVおよび式Ｖの化合物の製造方法は、本発明の他の態様として提供される。本明細書に記載する多くの化合物は、構造類似化合物を製造するための化学技術において公知の方法により製造することができる。従って、本発明の化合物は、公知の化合物または製造容易な中間体から出発し、文献で公知の手法を用いて製造することができる。例えば、コアとなる二環式のヘテロ環式構造は、最初にクロモン、キノロンまたはキノリンを調整することにより製造することができる。
【００４２】
アミドリンカーとしてのＹを有する本発明の化合物に関して、これらの化合物は、好ましくはアミドカップリングのための一般的手法により、すなわちアミンを酸の塩酸塩とカップリングさせることにより製造される。本発明に用いられるアミンは、市販されていないならば、公知の技術により製造してもよい。例えば、式Ｉ、式II、式III、式IVおよび式Ｖの化合物の製造方法の最初の段階として、ニトロ化合物をアミンに還元してもよい。ニトロ化合物はニトロフェニル化合物であってよい。得られたアミンを酸の塩酸塩と反応させることができる。本発明において、式(VIa)：
【化２５】
0004280067.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＸは別に特定しない限り式Ｉで定義したとおりである）で表される化合物を、例えば
【００４３】
【化２６】
0004280067.tif 000016
（式中、Ｒ’はアルキル、好ましくは低級アルキル（例えばＣ1−Ｃ6）、最も好ましくはメチルまたはエチルである）で表される化合物と反応させて、式(VIb)：
【化２７】
0004280067.tif 000017
で表される前駆体化合物を形成することによる、本発明の実施態様における前駆体化合物の製造方法または使用が提供される。Ｒ1は好ましくはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシまたは水素である。ハロゲンは、好ましくは塩素または臭素である。この反応は、フッ化テトラブチルアンモニウムのような触媒の存在下にＴＨＦ中で行うことができる。反応物を例えば室温で攪拌、および加熱還流することができる。
【００４４】
さらに本発明において、化合物(VIb)のエステルを加水分解して、中間体(VIc)：
【化２８】
0004280067.tif 000018
を形成することを含む前駆体化合物の製造方法が提供される。この反応は、例えば式(VIb)の化合物を水酸化ナトリウム（水溶液）のような塩基と反応させることにより行うことができる。また本発明において、化合物(VIc)を環化させて、中間体(VId)
【化２９】
0004280067.tif 000019
を形成することによる中間体の製造方法が提供される。
【００４５】
中間体化合物(VId)は、式(VIc)の化合物を強酸（例えばＨ2ＳＯ）と共に還流し、そしてさらにアルキルアルコール、例えばＲ”ＯＨ（式中、Ｒ”はＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくはエチルである）と共に加熱還流することにより形成することができる。
【００４６】
本発明の追加の態様において、式(VId)の化合物を、触媒および塩基の存在下にＲ2のアミンと反応させて、式(VIe)：
【化３０】
0004280067.tif 000020
で表される中間体を形成することによる、中間体の製造方法が提供される。本発明のもう一つの実施形態において、式(VId)の化合物を、ニッケルおよびパラジウムからなる群から選択される触媒と反応させる。好ましくは、パラジウムはホスフィン配位子、例えば 2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルの存在下に供給される。パラジウムはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムとして供給することができる。塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよびトリエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４７】
さらに本発明において、式(VIe)の化合物の酸の塩酸塩が提供され、これは式(VIf)：
【化３１】
0004280067.tif 000021
で表される中間体である。中間体(VIf)は、例えば式(VIe)の化合物を酸および水（例えばＨＣｌ／Ｈ2Ｏ）の存在下に加熱することにより形成することができる。
【００４８】
本発明の別の態様において、式(VIg)：
【化３２】
0004280067.tif 000022
で表される中間体が提供される。
【００４９】
従って本発明の別の態様において、式(VIf)の化合物のカルボキシレートに脱離基が付加される。Ｌは脱離基である。この中間体は、酸が活性化されて求電子化合物を与える点で有用である。Ｌは式(VIg)の中間体において好ましくは塩素であり、この中間体は式(VIf)の化合物を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）と反応させることにより製造される。
【００５０】
本発明の別の態様において、式(VIh)：
【化３３】
0004280067.tif 000023
で表される化合物が提供される。アミンを酸クロリドと反応させる方法は、式(VIh)の化合物のような式Ｉの化合物の製造に使用することができる。例えば、(VIh)の製造方法は、式(VIg)の化合物を、ＤＩＰＥＡの存在下にＨ2Ｎ−Ｒ7と反応させることを含む。
【００５１】
別法として、式(VIh)の化合物は、式(VIf)の化合物をＨ2Ｎ−Ｒ7と、例えば 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N'N'−ペンタメチレンウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)および(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下にこの順序で反応させることによっても製造することができる。
式(VIe)、(VIf)、および(VIg)および(VIh)の化合物は、該化合物の製薬上許容される塩を含むこともできる。
上記の化合物および方法は、二環式化合物の二重結合（4H−クロメン）を飽和することによる式(I)のクロマン誘導体の製造に使用することもできる。還元条件に応じて、4−オキソ化合物が得られることもあり、または得られないこともある。
【００５２】
クロモンの合成に有用な酸の塩酸塩の製造方法を以下のスキーム１に示す。
スキーム１：本発明の化合物の合成における中間体としての、クロモン−２−カルボン酸の製造
【化３４】
0004280067.tif 000024
【００５３】
別法として、以下のスキーム２に示すように、クロモン−2−カルボン酸を酸クロリドに変換し、そして直接に適切なアミンと反応させることができる。
スキーム２：酸クロリド中間体を介するアミド合成
【化３５】
0004280067.tif 000025
【００５４】
追加的な官能基の操作には、Ｏ−脱アルキルおよびＮ−脱アルキルが包含されるが、これらに限定されない（スキーム３）。
スキーム３：本発明の化合物の官能基操作は、Ｎ−およびＯ−脱アルキル化を包含するが、これらに限定されない。
【化３６】
0004280067.tif 000026
【００５５】
本発明のキノリンおよびキノロン化合物は、上記でスキーム１〜３において説明したクロモン−2−カルボキサミドの合成に用いられるのと同様の合成経路によって製造され、そして誘導体化される。本発明のキノリンおよびキノロン化合物へのこれらの合成経路を以下のスキーム４に示す。
【化３７】
0004280067.tif 000027
【００５６】
本発明の一定の化合物が例えば非対称的に置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、従って光学活性およびラセミ形態で存在でき、そしてこれらの形態で単離され得ることは、当業者により理解されるであろう。幾つかの化合物は多形を示すことができ、従って本発明は、以下に記載する障害の処置に有用な特性を有するラセミ体、光学活性、多形もしくは立体異性体の形態またはこれらの混合物を包含することが理解されるであろう。光学活性形態の製造方法（例えばラセミ形態の分割、再結晶技術、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）、および上記の障害の処置に対する効力の決定方法は、技術的に周知である。
【００５７】
式Ｉ、式II、式IVおよび式Ｖの化合物が５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D拮抗剤として有用であることが本発明者らにより見出された。式Ｉ、式II、式IVおよび式Ｖの化合物、およびそれらの製薬上許容される塩は、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の処置方法においても有用である。これらの障害の処置は、処置が必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、式Ｉ、式II、式IVもしくは式Ｖの化合物、または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００５８】
式IIIの化合物は５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D作動剤であることが見出された。式IIIの化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、偏頭痛の処置方法において使用することもできる。この障害の処置は、このような処置が必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、式IIIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００５９】
さらに本発明において、治療が必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の処置に使用するための、式Ｉ、式II、式IVまたは式Ｖの化合物、およびこれらの製薬上許容される塩が提供される。
【００６０】
さらに本発明において、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全のような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、式Ｉ、式II、式IVもしくは式Ｖの化合物、または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、上記の動物の処置方法が提供される。
【００６１】
さらに、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全のような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの上記の障害を処置するための医薬の製造における、式Ｉ、式II、式IVまたは式Ｖの化合物の使用が提供される。
【００６２】
さらに、偏頭痛のような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの上記の障害を処置するための医薬の製造における、式IIIの化合物の使用が提供される。
【００６３】
本発明はさらに、式Ｉ、式II、式III、式IVもしくは式Ｖの化合物、またはその製薬上許容される塩の医薬組成物の有効量を上記のような障害を有する温血動物に投与することを含む、上記の障害の処置に適する医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明はまた、本明細書で定義した式Ｉ、式II、式III、式IVもしくは式Ｖの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物に使用するのに好ましい式Ｉ、式II、式III、式IVおよび式Ｖの化合物は、上記のとおりである。
【００６５】
本明細書に記載の全ての化合物は、以下に記載するアッセイにおいて約１０μＭ未満の結合親和性（観測されたＫｉ値）を示す。さらに本発明の化合物は、モルモットにおける５ＨＴ1B作動剤誘導低体温症の反転による５ＨＴ1B拮抗活性を示すだけでなく、これらの化合物は経口的に活性であると考えられ、それ故に好ましい化合物である。以下の実施例１、１０、１１、３１、３２、３４、４４、５５、５６、５７、７１および７２は、０.００６〜５.５mg／kgの用量範囲で５ＨＴ1B拮抗活性を示す。加えて、本明細書に記載の化合物は、抗抑うつ／抗不安活性に関する学習性無力感アッセイにおいて活性を示す。以下の実施例３１、４４、７１および７２は、学習性無力感アッセイにおいて活性を示す。加えて、化合物を最大固有活性（ＩＡ）について試験したところ、以下に記載するＧＴＰγＳアッセイにおいてネガティブ５０％〜ポジティブ１５０％のＩＡ観測値を有することが認められ、従って作動性（低いパーセンテージ）から拮抗性（高いパーセンテージ）までの応答範囲を示した。
【００６６】
本明細書に記載の化合物は経口的使用に適する形態で、例えば錠剤、トローチ、硬質および軟質カプセル、水溶液、油性の溶液、エマルジョンおよび懸濁液として提供または配達することができる。化合物は局所的投与のために、例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレー、または水溶液、油性の溶液、エマルジョンもしくは懸濁液として提供することもできる。本明細書に記載の化合物は鼻内投与に適する形態で、例えば鼻内スプレー、点鼻剤または乾燥粉末として提供することもできる。組成物は坐剤の形態で膣または直腸に投与することもできる。本明細書に記載の化合物は非経口的に、例えば静脈内、小嚢内、皮下もしくは筋肉内注射、または注入により投与することもできる。化合物は吸入法により（例えば微粉砕粉末として）投与することができる。化合物は経皮的または舌下に投与することもできる。
【００６７】
従って本発明の組成物は、技術的に周知の従来の手法により従来の製薬用添加剤を用いて得ることができる。こうして、経口的使用を意図した組成物は、例えば１種またはそれ以上の着色剤、甘味料、矯味矯臭剤および／または保存剤を含有することができる。
【００６８】
単一用量形態を製造するために１種またはそれ以上の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定投与経路に応じて必然的に変化する。治療または予防目的のための式Ｉ、式II、式III、式IVまたは式Ｖの化合物の用量のサイズは、医療の周知の原則に従って、状態の性質および重さ、動物または患者の年令および性別、および投与経路により当然変化する。上記の障害における化合物の実用性を、具体的には５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1Dの作動剤および拮抗剤として決定するための様々なアッセイおよびインビボ試験が知られている。
【００６９】
例えば抑うつ症を処置する化合物の実用性は、モルモットにおける学習性無力感試験により示すことができ、これはヒトにおける抗抑うつ活性との相関関係として広範に使用される。学習性無力感試験は、下記のように行うことができる：それぞれ体重が約３５０〜４２５ｇｍの雄ハートレイ(Hartley) モルモット７０匹に任意量の飼料を与え、そして１２時間の明／暗サイクルで飼育する。手順は二つの相：すなわち誘導相および回避訓練相からなる。誘導相において、床面にグリッドを備えた標準シャトルゲージ（長さ２０×幅１６×高さ２１センチメートル）に被験動物を収容する。ケージの床に、毎日１時間のセッションの間、９０秒毎に電気的刺激（１.２５ｍＡ、１０秒間持続）を加える。被験動物には、ショックをエスケープまたは回避する機会が与えられない。誘導は２日間連続して行われる。
【００７０】
回避訓練においても、誘導が行われたのと同じ部屋に被験動物が戻されない場合を除いて、シャトルゲージ内で試験が行われる。さらに全てのケージには、ケージの中央にアーチを有する隔壁が備えられており、動物はこれを通ってケージの右半分と左半分とを行き来することができる。用いられる手順は標準的な往復回避手順であり、この場合、複合物、すなわち条件刺激（１０秒間の音声の提示、およびモルモットが占めていたケージ側のランプの点灯）は、ケージの床に電流が流されたことを示すのに働く。ショックは、条件刺激を開始した５秒後に５秒間与えられる。ショックが生じる前にアーチ付き隔壁を通ってシャトルゲージの反対側に入ると、試験は終わることになる（回避応答）。ショックが与えられときにケージの反対側に入ると、ショックおよびＣＳは終了することになる（エスケープ）。誘導被験動物における学習性無力感の反転は、試験化合物の抗抑うつ活性と相関関係を有する。
【００７１】
４５分間持続する回避訓練は、最終誘導セッションの４８時間後から始めて、２日間連続して行われる。７０匹の被験動物を６グループの一つに１１〜１２匹で割り当てる。各グループは次のとおりである：
１）非誘導グループ。被験動物をシャトルゲージに入れるが、エスケープ不可能なショックを与えず；続いて動物を回避手順で訓練し、そしてビヒクルを投与する。
２）誘導ビヒクルコントロールグループ；
３）イミプラミン１７.８mg／kg；
４）０.３mg／kgの化合物；
５）１mg／kgの化合物；および
６）５mg／kgの化合物。
【００７２】
グループ２〜６には誘導および回避訓練セッションを与える。誘導セッションの直後で、かつ回避訓練セッションの１時間前に注射を投与する。最初の注射の７〜８時間後に２回目の注射を投与し、合計９回の注射を５日間にわたって投与する。最終回避訓練セッション後には注射を投与しない。
【００７３】
本発明の化合物を１mL／kg体重の体積で投与することができる。イミプラミンをＤＩ水に溶解する。化合物をＤＩ水に溶解し、これに数滴の酪酸を添加した（ｐＨ５.５）。ビヒクルコントロールは、酪酸で処置グループと同じｐＨに調整したＤＩ水である。
【００７４】
第一の従変数は、回避訓練中のエスケープの失敗である。２元分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、ビヒクル処置グループを薬剤処置グループと比較するために用いられる、ダンの (Dunn's) post hoc 分析と共に、全体的処置効果を評価するために用いられる。非誘導グループは、ビヒクル処置グループとの比較により、学習性無力感が確立されたかどうかを判断するために用いられる。
【００７５】
本発明の化合物の有用性を決定する別法は、モルモット低体温試験（J. Med. Chem., 41: 1218−1235 (1998)）を用いて化合物のインビボ活性を調査することである。５−ＨＴ1B受容体に結合する化合物は、上記の障害（例えば抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全）の処置において有用であることが知られている。理論に拘束されることを望まないが、神経末端上の５−ＨＴ1B受容体は、ｓ５−ｈｔを神経シナプスに放出する量を制御すると考えられている。従って、式Ｉ、式II、式IVおよび式Ｖの化合物、およびその製薬上許容される塩が５−ＨＴ1B拮抗剤として作用することができ、そして低体温の作動剤誘導効果（５−ＨＴ1B作動剤の投与後０.５〜１.５時間以内に観察される約２℃の体温低下）をブロックできることを、これら新規化合物が５−ＨＴ1B受容体において拮抗剤として有効かどうかを評価する方法として示すことができる。
【００７６】
低体温試験は次のように行われる：柔軟な消息子を備えた遠隔温度計が用いられる。使用と使用との合間は、消息子の先端を潤滑剤の入った試験管に浸漬する。消息子を直腸に挿入し、そして２０〜６０秒以内に生じる温度の安定化を待って、核心温を測定する。全ての動物について基線温度を確立するために、試験物質を投与する前に１回、核心温を測定する（予備検査）。次いでモルモットに試験物質（５−htlb 拮抗剤候補）を皮下または腹腔内に投与する。一般的に、拮抗剤を投与した３０分後に作動剤を皮下に投与する。次いで作動剤の３０分、６０分、９０分後に温度を記録する。幾つかの研究においては拮抗活性の時間的経過を記録するために、拮抗剤および作動剤の投与間に１２時間までの時間経過を許容できる。薬剤は皮下、腹腔内または経口的に（柔軟なプラスチック製ガバージュ管またはステンレススチール製ガバージュ管を用いる）注入することができる。加えて、予想外の毒性をモニターするために、薬剤投与後のその日に動物を観察することができる。モルモットの体温を、各モルモットについて各試験時点で個別に記録し、そして被験動物ファクター：用量間の一つ、および被験動物ファクター：時間以内の一つを用いるＡＮＯＶＡに付する。有意な２元相互作用（Ｐ＜０.０５）ののちに、薬剤処置を食塩水と比較するか、または体温低下剤による処置効果と比較するために、ダネットの (Dunnet's)ｔ−試験を行う。
【００７７】
ケージ当たり最高３匹の雄モルモット (Dunkin−Hartley) を用いる。動物を試験中に５組のグループに分けることができる。動物は、実験室にいる時間中は飼料または水が奪われない。投与経路は：Ｓ.Ｃ.、Ｉ.Ｐ.、Ｐ.Ｏ.である。最大用量（体積）は、１日当たり３回の２ml／kg s.c. または i.p.、５ml／kg P.O. である。
【００７８】
この方法は、５−ｈｔ1b受容体に対する親和性を拮抗活性を決定するものとして有する化合物のための主要なインビボスクリーンとして機能することができる。各実験は処置レベル当たり５匹の被験動物の個別グループからなっていてよい。一つのグループに作動剤の投与前にビヒクルを与え、コントロールグループとして役立てることができ、すなわち低体温は拮抗剤の導入により変化しないであろう。他のグループには異なる用量の拮抗剤を作動剤の投与前に投与するが、一度に５グループ以下を試験する。化合物についての完全な用量効果関数を決定するために（薬剤効力を決定するために）、４〜６種の用量の各化合物を評価する。その結果、薬剤当たり約２５〜３５匹を評価することになる。用量−応答曲線を作成し、そしてＥＤ５０値を決定する。本発明の化合物のＥＤ５０値は０.００６〜５.５mg／kgの範囲にある。
【００７９】
例えば５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体に対する本発明の化合物の親和性を測定するために使用できる他のアッセイは、J. Med. Chem 41:1218−1235, 1228 (1998) および J. Med. Chem 42:4981−5001 (1999) に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。これらのアッセイは若干の変更を加えて使用することができる：５ＨＴ1B受容体および５ＨＴ1D受容体を発現する安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系の凍結膜調製物を迅速に解凍し、軽くボルテックスし、そして５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ2、４ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡを含有し、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調整したアッセイ緩衝液（ＡＢ）で希釈する。最終タンパク質濃度は５−ＨＴ1B膜では０.１８５mg／mlおよび５−ＨＴ1D膜では０.４mg／mlである。試験化合物を、[3Ｈ]−GR125743 (Amersham) を用いる競合アッセイで評価する。両方のアッセイにおけるリガンド濃度は０.２７ｎＭであった。[3Ｈ]−GR125743 のＫｄは０.１５ｎＭ〜０.２５ｎＭで変動してよい。５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアッセイを９６ウェルアッセイプレート上で、プレート当たり一つの薬剤／化合物で同時に行う。化合物の１０連続希釈物（１ｕＭ〜４ｐＭ、最終濃度）をＤＭＳＯ中で１０ｍＭのストック溶液から調製する。インキュベーション混合物を９６深型ウェルアッセイプレートで４通り調製する（マトリックス１ml）。ウェル当たりの最終アッセイ体積は１０μlの化合物／非特異的；１００μlの膜；１００μlの[3Ｈ]−GR125743；および７９０μlのＡＢである。特異的結合を１０ｕＭの メチオテピンの使用により規定する。アッセイプレートを５分間振盪し、次いでさらに５５分間インキュベートする。次いでアッセイプレートを、Packard Filtermate 196 を用いて Beckman GF/B（ＰＥＩ中に浸漬＞２時間）に通して濾過する。フィルターを１mlの氷冷した洗浄緩衝液（５ｍＭのトリス−ＨＣｌ − ＮａＯＨでｐＨ７.４）で２回洗浄する。フィルターを乾燥したのち、各ウェルに３５μlの Microscint 20 を加える。次いでプレートを  Packard TopCount でカウントしてウェル当たりのＣＰＭを決定する。グラフィックおよび分析用ソフトウェア、GraphPad Prism を利用して各試験化合物のＫｉ値を決定する。次いで化合物を、効力および５−ＨＴ1D受容体に対する５−ＨＴ1B受容体の選択性の順にランク付けする。
【００８０】
５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用できる方法は、モルモット皮質試験である。このアッセイは Roberts ら, Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 384−388 に詳細に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。この試験は次のように行われる：モルモットを断頭し、そして皮質を切除し、秤量し、Ultra−Turrax を用いて５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.７で均質化し、次いで４８０００ｘｇおよび５℃で１０分間遠心分離する。ペレットを再懸濁させ、再遠心分離する。最終ペレットを０.３２Ｍのショ糖緩衝液に懸濁させて１mL当たり０.５ｇの初期湿潤重量にし、そして −７０℃で凍結保存する。放射性リガンド結合アッセイを次のように行う：[3Ｈ]−GR125743 飽和研究を、試験管当たり３〜４mg w.w. を用い、５mLの緩衝液（５０ｍＭのトリス、４ｍＭのＣａＣｌ2、４ｍＭのＭｇＣｌ2および１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７.７）の中で、そして放射性リガンドの０.０１２〜２ｎＭの範囲の濃度（１０〜１２種の濃度）で、２通り試験する。非特異的結合を１０ｍＭのメチオテピンの存在下に決定する。競合実験において、試験管当たり４〜８mg w.w. および０.２ｎＭの放射性リガンド濃度を、１０〜１２種の競合薬剤の濃度と共に用いる。アッセイを３０℃で２〜４時間行い、そして Brandel 細胞ハーベスターを用いて Whatman GF/B フィルター（０.１％のポリエチレンイミンで前処理）に通して急速に濾過することにより終了させる。ウシ血清アルブミン（０.１％）を洗浄緩衝液に加えて非特異的結合を減少させる。実験からのデータは、反復非線形曲線フィッティングプログラム LIGAND を用いて分析することができる。飽和研究から得られたＫd値を、LIGAND プログラムによるＫｉ値の計算に用いる。[3Ｈ]GR125743 のＫd値は４６±４ｐＭの観測値、そしてＢmaxは４.９±０.２ｐｍｏｌ／ｇ w.w. の観測値になってよい。
【００８１】
化合物が５−ＨＴ1Bまたは５−ＨＴ1Dの作動剤であるか、または拮抗剤であるかを決定するために、ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いることができる。一つの利用可能なアッセイは、例えば Lazareno, S. (1999) Methods in Molecular Biology 106: 231−245 に記載されているように、作動剤刺激ＧＴＰ結合を測定する。ヒト５−ＨＴ1B受容体を発現する安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞系の膜調製物を、例えば Unisyn, Hopkinton, MA から購入する。凍結膜を解凍し、簡単に音波処理し、そして２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2および１μＭのＧＤＰを含有し、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調整したアッセイ緩衝液で１６７μg／mlタンパク質に希釈する。希釈膜を Polytron で簡単に均質化し、そして使用前に室温で少なくとも１５分間平衡化させる。試験化合物の連続希釈物（１０μＭ〜１ｐＭ、最終濃度）を、１００ｎＭの５−ＨＴ（最終濃度）含有および不含の緩衝液中で、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から調製する。インキュベーション混合物を９６ウェルの深型ウェルプレートで４通り調製し、これらの混合物は１８０μLの膜（３０μgのタンパク質）および４０μLの化合物からなり、５−ＨＴを含むか、または含まない。室温で１５分間のインキュベーション期間ののち、２０μLの［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＮ；１００ｐＭの最終濃度）を加えてアッセイを開始させる。混合物を２分間振盪し、そして室温でさらに２８分間インキュベートする。９６ウェル Packard 細胞ハーベスターを用いて Bekman GF/B ガラス繊維フィルターに通して急速に濾過することにより反応を停止させる。フィルターを１mLの氷冷した水で４回洗浄する。フィルタープレートを少し乾燥し、そして３０μLのシンチレーションカクテル（MicroSciht 40, Packard）を各ウェルに加える。TopCount Scintillation Counter (Packard) を用いて各ウェルのＣＭＰを決定する。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最大刺激を１００ｎＭの５−ＨＴの存在下に規定する。基礎［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を緩衝液単独中で規定する。ＩＣ５０値を、１００ｎＭの５−ＨＴ応答の５０％が得られた化合物の濃度として規定する。化合物の最大固有活性（ＩＡ）を、５−ＨＴの不存在下での１０μＭの化合物によるパーセント最大５−ＨＴ誘導刺激として規定する。アッセイ間の標準物として、化合物の不存在下の５−ＨＴ（１μＭ〜１ｐＭ最終）の濃度応答曲線を各アッセイに含め、そしてＥＣ50を決定した。
【００８２】
本発明の好ましい化合物としては、以下の頁の表１に列記する下記の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
【表１】
0004280067.tif 000028
【００８４】
【表２】
0004280067.tif 000029
【００８５】
【表３】
0004280067.tif 000030
【００８６】
【表４】
0004280067.tif 000031
【００８７】
【表５】
0004280067.tif 000032
【００８８】
【表６】
0004280067.tif 000033
【００８９】
【表７】
0004280067.tif 000034
【００９０】
【表８】
0004280067.tif 000035
【００９１】
【表９】
0004280067.tif 000036
【００９２】
【表１０】
0004280067.tif 000037
【００９３】
【表１１】
0004280067.tif 000038
【００９４】
【表１２】
0004280067.tif 000039
【００９５】
【表１３】
0004280067.tif 000040
【００９６】
【表１４】
0004280067.tif 000041
【００９７】
【表１５】
0004280067.tif 000042
【００９８】
【表１６】
0004280067.tif 000043
【００９９】
【表１７】
0004280067.tif 000044
【０１００】
【表１８】
0004280067.tif 000045
【０１０１】
本発明において、表１に示した化合物の製薬上許容される塩も提供される。
以下の参考例により本発明の化合物の合成における中間体の製造を説明するが、決して本発明を限定することを意図するものではない。
【０１０２】
参考例１
参考例１： 8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩の製造
参考例１ａ： (E,Z)−2−(2−ブロモ−フェノキシ)−ブタ−2−エン二酸ジエチルエステル
アセチレンジカルボン酸ジエチル(20 ml, 0.162 mol)を無水 2−プロパノール(60 ml)中の 2−ブロモフェノール(28 g, 0.162 mol)に加え、次いで触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム(0.5 ml, THF中 1.0 M)を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌し、次いで１時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで真空濃縮して油状物にした(51 g ＝ 91％)。
【０１０３】
参考例１ｂ： (E,Z)−2−(2−ブロモ−フェノキシ)−ブタ−2−エン二酸
参考例１ａで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−フェノキシ)−ブタ−2−エン二酸ジエチルエステル(51 g, 148 mmol)をエタノール(95 ml)に懸濁させ、水(95 ml)中の水酸化ナトリウム(12.9 g, 0.323 mol)の溶液を加えた。この溶液を１時間還流して透明な橙色溶液を得た。この混合物を室温に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ(50 mL)で酸性化した。次いでこの混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールと共沸させた(４×)。固体を濾過し、水洗し、乾燥して、(2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸を淡橙色固体として得た(24.3 g, 収率 88％)。この粗生成物を更に精製することなく用いた。
【０１０４】
参考例１ｃ： 8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
硫酸(95 ml)を参考例１ｂで製造した 粗(E,Z)−2−(2−ブロモ−フェノキシ)−ブタ−2−エン二酸に加えた。この混合物をヒートガンで４５分間加熱したのち、ミルク様の橙色溶液を得た。この溶液を還流している無水エタノール(500 mL)に徐々に加えた。添加したのち、反応物を３０分間還流し、次いで放冷した。２０分後に結晶の形成が始まり、反応物を冷蔵庫に一夜入れた。固体を濾過し、冷エタノール／水９：１で洗浄し、乾燥して、8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルをオフホワイト色固体として得た(11.7 g, 収率 24％, 融点 124−126℃)。
【０１０５】
参考例１ｄ： 8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
参考例１ｃで製造した 8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル(Davies, Stephen ら, J. Chem. Soc. Perkin Trans I p2597, 1987)(3.0 g, 10.1 mmol)を無水トルエンと共沸させ、次いで白色固体を１００mLの無水トルエンに溶解し、反応容器に移した。この混合物を真空／アルゴンに付し(x2)、次のものをその順序で加えた（正アルゴン圧）：N−メチルピペラジン(1.3 ml, 11.1 mmol)、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(0.75 g, 1.2 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.48 g, 0.5 mmol)、次いで炭酸セシウム(4.6 g, 14.1 mmol)。この混合物を再び真空／アルゴンに付し、８０℃で一夜加熱した。
冷却した反応混合物を珪藻土に通して濾過し、このトルエン溶液を直接、６００mlの濾過用ロート（シリカ 230−400 メッシュ ASTM 酢酸エチルでパック）に適用し、次いで酢酸エチル(2 l)で洗浄した。生成物を５〜８％メタノール／クロロホルムで溶出させ、目的物を集めて、２.５ｇの僅かに不純な橙黄色固体(融点 120−123℃)を得た。この不純な生成物を Waters Delta Prep 4000 上のクロマトグラフィーにかけ、１個の PrepPak カートリッジ(Porasil 37−55μm, 125Å)を用いて３〜５％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物を集め、乾燥して、8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルを黄色固体として得た(2.25 g, 収率 70％, 融点 124−125℃)。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ ３１６。
【０１０６】
参考例１ｅ： 8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
参考例１ｄで製造した 8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル(1.01 g, 3.19 mmol)を６Ｍ ＨＣｌ(60 ml)に懸濁させ、１.５時間還流した（２０分後に透明溶液を得た）。
反応物を放冷した。この溶液を真空濃縮し、無水トルエンを加え(x3)、この溶液を再び真空濃縮して、8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩を黄色粉末として得た(1.02 g, 定量的収率)。
ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ ２８９。
【０１０７】
参考例２
【化３８】
0004280067.tif 000046
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１０８】
参考例２ａ： (2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチル
アセチレンジカルボン酸エチル(17.8 ml, 0.145 mol)を無水 2−プロパノール(55 ml)中の 2−ブロモ−4−メトキシフェノール(Synlett p1241, 1997)(27.3 g, 0.134 mol)に加え、次いで触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム (0.4 ml, THF中 1.0 M)を加えた。この溶液を室温で一夜間撹拌し、次いで３０分間還流加熱した。冷却すると沈殿が生成した。この溶液を冷却し、濾過して、(2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ジオイック酸ジエチルを黄色固体(29.9 g, 収率 62％)として得た。注意：この固体は１０％の (2E)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルを含有する。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ ３４４および３４６。
【０１０９】
参考例２ｂ： (2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸
参考例２ａで製造した (2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルをエタノール(55 ml)に懸濁させ、水(55 ml)中の水酸化ナトリウム(7.0 g, 0.175 mol)の溶液を加えた。この溶液を１時間還流して透明な橙色溶液を得た。大部分のエタノールを真空除去し、次いで６Ｍ ＨＣｌ(50 mL)を加えた。固体を濾過し、水洗し、乾燥して、(2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸を淡橙色固体(24.3 g, 収率 88％)として得た。
【０１１０】
参考例２ｃ： 6−メトキシ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
硫酸(95 ml)を (2Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸(24.3 g, 86.6 mmol; 上記の参考例２ｂで製造)に加えた。この混合物をヒートガンで５〜１０分間加熱したのち、透明な濃褐色溶液を得た。この溶液を還流している無水エタノール(250 mL)に徐々に加えた。添加したのち、反応物を３０分間還流し、次いで放冷した。２０分後に結晶の形成が始まり、反応物を冷蔵庫に一夜入れた。固体を濾過し、冷エタノール／水９：１で洗浄し、乾燥して、8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルをオフホワイト色固体として得た(12.3 g, 収率 50％, 融点 159−161℃)。
【０１１１】
参考例２ｄ： 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
上記の参考例２ｃで製造した 8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル (9.2 g, 28.1 mmol)を無水トルエンと共沸させ、次いで白色固体を５００mL容１頚丸底フラスコに入れた３００mlの無水トルエンに溶解した。この混合物を交互のアルゴン噴入および真空により脱気し(３×)、次のものをその順序で加えた：N−メチルピペラジン(4.0 ml, 35.1 mmol)、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(1.05 g, 1.69 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.50 g, 0.56 mmol)、次いで炭酸セシウム(12.8 g, 39.3 mmol)。この混合物を再び交互のアルゴン噴入および真空により脱気し、８０℃で１７時間加熱した。追加量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.10 g, 0.11 mmol)および 2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(0.20 g, 0.32 mmol)を加え、反応物を８０℃でさらに５５時間撹拌した。この時点で、転換は本質的に完全であった。
冷却した反応混合物をテトラヒドロフラン(250 mL)で希釈し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより、２〜５％メタノール／クロロホルムで溶出させて精製し、目的画分を集め、真空濃縮し、残留物を塩化メチレンと共に磨砕して、７.４ｇ(76％)の黄色固体を得た。
【０１１２】
参考例２ｅ： 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸
上記の参考例２ｄで製造した 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル(1.0 g, 2.89 mmol)を６Ｍ ＨＣｌ(60 ml)およびメタノール(10 mL)に懸濁させ、３.０時間還流加熱した。反応物を放冷した。この溶液を真空濃縮し、無水トルエンを加え(×３)、この溶液を再び真空濃縮した。残留物を真空乾燥して（１７時間）、6−メトキシ−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩を黄色粉末として得た(1.0 g, 定量的収率)。
【０１１３】
参考例３
【化３９】
0004280067.tif 000047
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
【０１１４】
参考例３ａ： (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチル
この化合物を、2−ブロモ−4−フルオロフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジエチルから、上記の参考例１ａで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１５】
参考例３ｂ： (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ブテン二酸
この化合物を、上記の参考例３ａで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１６】
参考例３ｃ： 6−フルオロ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例３ｂで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１７】
参考例３ｄ： 6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例３ｃで製造した 6−フルオロ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１８】
参考例３ｅ： 6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例３ｄで製造した 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１９】
参考例４
【化４０】
0004280067.tif 000048
6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１２０】
参考例４ａ：
(E,Z)−2−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチル
2−ブロモ−4−メチルフェノール(10 mL, 83 mmol)をジエチルエーテル(90 mL)に溶解した。これにトリエチルアミン(13,7 mL, 98 mmol)、次いでアセチレンジカルボン酸ジエチル(11.2 mL, 91 mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテル(200 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)を加え、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ(200 mL)、水(200 mL)および塩水(100 mL)で洗浄することにより反応物を処理した。次いで有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して赤褐色油状物にした。これをさらに精製することなく使用した。
【０１２１】
参考例４ｂ：
(2E,Z)−2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ブテン二酸
この化合物を、上記の参考例４ａで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２２】
参考例４ｃ：
6−メチル−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例４ｂで製造した (2Z)−2−(2−ブロモ−4−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２３】
参考例４ｄ：
6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例４ｃで製造した 6−メチル−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２４】
参考例４ｅ：
6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例４ｄで製造した 6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２５】
参考例５
【化４１】
0004280067.tif 000049
6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１２６】
参考例５ａ：
(E,Z)−2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチル
この化合物を、2−ブロモ−4−クロロフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例４ａに記載した製造と同じ合成手順により同じ化学量で製造した。
【０１２７】
参考例５ｂ：
(2E,Z)−2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−2−ブテン二酸
この化合物を、上記の参考例５ａで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２８】
参考例５ｃ：
6−クロロ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例５ｂで製造した (2E,Z)−2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−2−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２９】
参考例５ｄ：
6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例５ｃで製造した 6−クロロ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３０】
参考例５ｅ：
6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例５ｄで製造した 6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３１】
参考例６
【化４２】
0004280067.tif 000050
5−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１３２】
参考例６ａ： (E,Z)−2−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチル
この化合物を、2−クロロ−5−メチルフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例１ａに記載した製造と同じ合成手順により同じ化学量で製造した。
【０１３３】
参考例６ｂ：
(2E,Z)−2−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸
この化合物を、上記の参考例６ａで製造した (2E,Z)−2−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３４】
参考例６ｃ：
5−メチル−8−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、参考例６ｂで製造した (2Z)−2−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３５】
参考例６ｄ：
5−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
上記の参考例６ｃで製造した 5−メチル−8−クロロ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル(1.0 g, 3.6 mmol)を無水トルエンと共沸させ、次いで白色固体を２５０mL容１頚丸底フラスコに入れた１００mlの無水トルエンに溶解した。この混合物を交互のアルゴン噴入および真空により脱気し(３×)、次のものをその順序で加えた：N−メチルピペラジン(0.6 ml, 5.37 mmol)、(2'−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン(JACS 1998, 120, p9722)(40 mg, 0.1 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(66 mg, 0.072 mmol)、次いで炭酸セシウム(1.6 g, 5.37 mmol)。この混合物を再び交互のアルゴン噴入および真空により脱気し、８０℃で１７時間加熱した。追加量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(66 mg, 0.072 mmol)および (2'−ジシクロペンチルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン(40 g, 0.1 mmol)を加え、反応物を８０℃でさらに４日間撹拌した。この時点で、転換はＨＰＬＣによれば約５０％完結しただけであった。テトラヒドロフラン(100 mL)を加え、併せた混合物を濾過し、真空濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２.５％メタノールで溶出させて精製した。目的画分を真空濃縮して、黄色粉末を得た(250 mg ＝ 21％)。
【０１３６】
参考例６ｅ：
5−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、参考例６ｄで製造した 5−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３７】
参考例７
【化４３】
0004280067.tif 000051
5−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１３８】
参考例７ａ：
(E,Z)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェノキシ)−2−ブテンジオエート
この化合物を、2−ブロモ−5−メトキシフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例１ａに記載した製造と同じ合成手順により同じ化学量で製造した。
【０１３９】
参考例７ｂ：
(E,Z)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸
この化合物を、参考例７ａで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１４０】
参考例７ｃ：
5−メトキシ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例７ｂで製造した (E,Z)−2−(2−ブロモ−5−メトキシフェノキシ)−2−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１４１】
参考例７ｄ：
5−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例７ｃで製造した 5−メトキシ−8−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１４２】
参考例７ｅ：
5−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例７ｄで製造した 5−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルから出発して、参考例１ｅの製造と同じ方法を用いて合成した。
【０１４３】
参考例８
【化４４】
0004280067.tif 000052
1−(6−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンの製造
【０１４４】
参考例８ａ：
1−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノン
1−アセチル−5−ブロモインドリン(3.0 g, 12.5 mmol)をトルエン(60 mL)に溶解した。これにナトリウム t−ブトキシド(1.68 g, 17.5 mmol)、N−ベンジルピペラジン(2.4 mL, 13.8 mmol)、Ｓ−ＢＩＮＡＰ(0.93 g, 1.5 mmol)およびＰｄ2(dba)3(0.46 g, 0.5 mmol)を加えた。この混合物を３サイクルの真空および窒素噴入により脱気し、次いで反応が完結したことをＧＣが示すまで（１時間）、９５℃で撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、水洗し、２Ｎ ＨＣｌ（２×100 mL)で抽出した。併せた水性抽出液を濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮して固体(2.7 g)を得た。これをクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た(1.81 g, 43％)。融点＝１５０.５〜１５２.８℃。
【０１４５】
参考例８ｂ：
1−(6−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン
上記の参考例８ａで製造した 1−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノン(0.37 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(90 mg, 10％)およびギ酸アンモニウム(0.9 g, 14 mmol)を加え、得られた混合物を６５℃に２時間加熱した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを熱メタノールで洗浄した。併せた濾液を濃縮して、目的生成物を得た(0.26 g, 90％)。
【０１４６】
参考例９
【化４５】
0004280067.tif 000053
2−クロロ−5−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリルの製造
【０１４７】
参考例９ａ：
3−シアノ−4−クロロアニリン
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(25 g, 137 mmol)をエタノール(275 mL)に溶解した。塩化第一スズ二水和物(154.5 g, .685 M)を加え、この混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷却し、砕いた氷に注いだ。この混合物を固体水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。抽出液を併せ、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残留物を真空乾燥し、エタノールから再結晶して、淡褐色針状晶を得た(10.6 g, 51％)。
【０１４８】
参考例９ｂ： 2−クロロ−5−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリル
上記の参考例９ａで製造した 3−シアノ−4−クロロアニリン(10.1 g, 66 mmol)を n−ブタノール(300 mL)に溶解し、ビス−(2−クロロエチル)アミンの塩酸塩(23.2 g, 130 mmol)およびヨウ化カリウム(50 mg, 触媒量)を加えた。この混合物を３日間還流加熱し、次いで冷蔵庫内で一夜冷却した。沈殿した固体を濾過により集め、冷 n−ブタノールで洗浄し、乾燥した。粗生成物を塩化メチレンと２Ｎ水酸化アンモニウムとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、淡黄色固体を得た(9.1 g, 59％)。これはＧＣおよびＴＬＣ分析により単一ピークを与えた。
【０１４９】
参考例１０
【化４６】
0004280067.tif 000054
4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−フェニルアミンの製造
ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ(3.21 g, 5 当量)を無水ＥｔＯＨ(50 mN)中の 5−(4−ニトロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール(Lancaster Synthesis)(0.59 g, 2.8 mmol)のスラリーに加え、反応物を７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ3および氷に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×)で抽出し、この溶液を乾燥し(MgSO4)、真空蒸発乾固して、０.４７ｇの淡黄色固体を得た。融点１２６〜１２８℃。
【０１５０】
参考例１１
【化４７】
0004280067.tif 000055
1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンの製造
参考例１１ａ：
4−(4−ニトロフェニル)−1−アセチルピペラジン
1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.5 g, 12.1 mmol)をジクロロメタン(100 ml)に溶解した。トリエチルアミン(2.0 ml, 14.5 mmol)を加え、反応物を０℃に冷却した。無水酢酸(1.25 ml, 13.3 mmol)を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をジクロロメタンで抽出し(×３)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、4−(4−ニトロフェニル)−1−アセチルピペラジンを黄色固体として得た(3.01 g)。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝２４９。
【０１５１】
参考例１１ｂ：
1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
上記の参考例１１ａで製造した 4−(4−ニトロフェニル)−1−アセチルピペラジン(3.0 g, 12.0 mmol)をメタノール(100 ml)およびメタノール(50 mmol)中の２Ｍアンモニアに混合し、炭素上の１０％パラジウム(300 mg)を加えた。この混合物を Parr 装置(50 psi)で１.５時間水素化した。
反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。粗製固体を酢酸エチルから再結晶して、4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)ベンゼンアミンを淡紫色固体として得た(1.86 g, 収率 70％, 融点 149.5−150.5℃)。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝２１９。
【０１５２】
参考例１２
【化４８】
0004280067.tif 000056
4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンの製造
【０１５３】
参考例１２ａ：
4−(4−ニトロフェニル)−1−メチルスルホニルピペラジン
1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(2.79 g, 13.5 mmol)をジクロロメタン(100 ml)に溶解した。トリエチルアミン(2.25 ml, 16.2 mmol)を加え、反応物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.15 ml, 14.9 mmol)を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をジクロロメタンで抽出し(×３)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、4−(4−ニトロフェニル)−1−メチルスルホニルピペラジンを黄色固体として得た(3.83 g, 定量的収率)。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝２８５。
【０１５４】
参考例１２ｂ：
4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
上記の参考例１２ａで製造した 4−(4−ニトロフェニル)−1−メチルスルホニルピペラジン(3.83 g, 13.4 mmol)をメタノール(100 ml)およびメタノール(50 mmol)中の２Ｍアンモニアに混合し、炭素上の１０％パラジウム(400 mg)を加えた。この混合物を Parr 装置(50 psi)で３時間水素化した。
反応物を放冷し、触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、次いでクロロホルムで洗浄した。クロロホルム部分は少量の目的物を含有していたが、より純粋のようだった。クロロホルム部分を真空濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、4−[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]ベンゼンアミンを光沢ある褐色固体として得た(0.94 g, 収率 27％, 融点 192−193℃)。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝２５５。
【０１５５】
参考例１３
【化４９】
0004280067.tif 000057
4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミンの製造
【０１５６】
参考例１３ａ：
4−(4−ニトロ−フェニル)−チオモルホリン
4−フルオロニトロベンゼン(3.0 g, 21.3 mmol)をトルエン(25 mL)に溶解した。チオモルホリン(2.4 mL, 23.4 mmol)を加え、この混合物を１００℃で一夜撹拌した。１７時間で、この混合物を酢酸エチル(100 mL)と飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕して、鮮黄色固体を得た。
【０１５７】
参考例１３ｂ：
4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミン
上記の参考例１３ａで製造した 4−(4−ニトロ−フェニル)−チオモルホリン(3.0 g, 13.4 mmol)をエタノール(250 mL)に溶解し、炭素上の１０％パラジウム(250 mg)を加えた。この混合物を Parr 水素化装置で３時間振盪した。次いで反応混合物を珪藻土に通して濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕して、灰色固体を得た(2.1 g)。
【０１５８】
参考例１４
【化５０】
0004280067.tif 000058
1−(4−アミノ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノンの製造
【０１５９】
参考例１４ａ：
1−モルホリン−4−イル−1−(4−ニトロ−フェニル)−メタノン
テトラヒドロフラン(10 mL)中の 4−ニトロベンゾイルクロリド(5 g, 27 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)中のモルホリン(5 g, 88 mmol)およびトリエチルアミン(2.7 g, 27 mmol)の溶液に徐々に加え、室温で４時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル(200 mL)を加え、併せた混合物を水(25 mL)、１Ｎ ＨＣｌ(25 mL)、水(25 mL)、飽和重炭酸ナトリウム(25 mL)、水(25 mL)および塩水 (25 mL)で洗浄した。この混合物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１６０】
参考例１４ｂ：
1−(4−アミノ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン
この化合物を、1−モルホリン−4−イル−1−(4−ニトロ−フェニル)−メタノンから、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１６１】
参考例１５
【化５１】
0004280067.tif 000059
5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−ベンゾニトリルの製造
【０１６２】
参考例１５ａ：
2−モルホリン−4−イル−5−ニトロ−ベンゾニトリル
3−シアノ−4−フルオロニトロベンゼン(3.3 g, 19.9 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解した。モルホリン(2.2 mL, 25 mmol)および N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.5 mL, 20 mmol)を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。１７時間で、追加量の酢酸エチル(150 mL)を加え、併せた混合物を水(50 mL)および塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１６３】
参考例１５ｂ：
5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−ベンゾニトリル
この化合物を、2−モルホリン−4−イル−5−ニトロ−ベンゾニトリル（上記の参考例１５ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１６４】
参考例１６
【化５２】
0004280067.tif 000060
3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの製造
【０１６５】
参考例１６ａ：
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(3.7 g, 23.2 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解した。モルホリン(2.2 mL, 25 mmol)および N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4 mL, 23 mmol)を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。１７時間で、追加量の酢酸エチル(150 mL)を加え、併せた混合物を水(50 mL)および塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１６６】
参考例１６ｂ：
3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
この化合物を、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン（上記の参考例１６ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１６７】
参考例１７
【化５３】
0004280067.tif 000061
4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造
【０１６８】
参考例１７ａ：
4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−フルオロニトロベンゼン(4.8 g, 34 mmol)を酢酸エチル(25 mL)に溶解した。ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(6.7 g, 36 mmol)および N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.3 mL, 36 mmol)を加え、この混合物を６５℃で５日間撹拌し、室温に冷却した。エーテル(100 mL)を加え、併せた混合物を水(25 mL)および塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕して、鮮黄色固体を得た(8 g, 77％)。
【０１６９】
参考例１７ｂ：
4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（上記の参考例１７ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１７０】
参考例１８
【化５４】
0004280067.tif 000062
3−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの製造
【０１７１】
参考例１８ａ：
4−(3−ニトロ−フェニル)−モルホリン
3−フルオロニトロベンゼン(10 g, 71 mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解した。モルホリン(30 mL, 350 mmol)を加え、この混合物を加圧反応器中で１５０℃／８０psiで１８時間反応させた。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、全混合物の５ｇをシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて精製した。生成物(3.6 g)を鮮黄色油状物として単離した。
【０１７２】
参考例１８ｂ：
3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
3−モルホリン−4−イル−フェニルアミンを、4−(3−ニトロ−フェニル)−モルホリン（参考例１８ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１７３】
参考例１９
【化５５】
0004280067.tif 000063
2−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノールの製造
【０１７４】
参考例１９ａ：
2−[4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール
2−[4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノールを、市販の 4−フルオロニトロベンゼン（Aldrich）および市販の N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン（Aldrich）から、上記の参考例１３ａに記載したのと同じ手順により製造する。
【０１７５】
参考例１９ｂ：
2−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール
2−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノールを、参考例１３ｂに記載したように 2−[4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール（参考例１９ａで製造）の触媒水素化により製造する。
【０１７６】
参考例２０
【化５６】
0004280067.tif 000064
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンの製造
4−(4−ニトロフェニル)モルホリン(10.3 g, 49.5 mmol)(Lancaster Synthesis)をメタノール(130 ml)およびメタノール(70 mL)中の２Ｍアンモニアに懸濁させ、炭素上の５％パラジウム(100 mg)を加えた。この混合物を Parr 装置(50 psi)で１時間水素化した。反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。粗製固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、4−(4−モルホリニル)アニリンを淡紫色固体として得た(6.2 g, 収率 70％, 融点 132−133℃)。
ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝１７８。
【０１７７】
参考例２１
【化５７】
0004280067.tif 000065
4−アミノ−3−ヒドロキシフェニルモルホリンの製造
4−ニトロ−3−ヒドロキシフェニルモルホリン(Maybridge Chemical)(3.34 g, 14.9 mmol)を５９mlのエタノールに３０℃で溶解した。この混合物を２５℃で撹拌し、塩化スズ(II)二水和物(16.8 g, 74.5 mmol)で撹拌しながら処理した。この黄色懸濁液を３０分間にわたって還流加熱した。ＴＬＣは反応が数時間にわたって進行することを示した。この混合物を１８時間還流し、室温に冷却し、濃縮して大部分のエタノールを除去し、黄色スラリーを得た。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性になるまで処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。抽出液を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.０２ｇの紫色固体を得た。プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによる ｍ／ｚ＝ 195 ベースピーク、および陰イオンＣＩによる ｍ／ｚ＝ 193 ベースピーク）。
【０１７８】
参考例２２
【化５８】
0004280067.tif 000066
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の製造
【０１７９】
参考例２２ａ：
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル
還流冷却器、窒素導入口および磁気撹拌器を備えた２５０mL容３頚丸底フラスコに、１.５ｇ(4.59 mmol, 1.0 当量)の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル（参考例２ｃ）、８４mg(0.092 mmol, 0.02 当量)のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、３４２mg(0.55 mmol, 0.12当量)のラセミ体 2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを装入した。この懸濁液に１５０mLの乾燥トルエンを加えた。次いでこの撹拌懸濁液に６２８mg、６８４μL(5.50 mmol, 1.2 当量)の 1−メチルホモピペラジン、次いで２.０５ｇ(6.3 mmol, 1.4 当量)の炭酸セシウムを加えた。次いでこの混合物を８０℃に３日間加熱した。この時間の終了時に、反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によりモニターした。反応の完結が決定されたとき、反応物を室温に冷却し、次いで珪藻土のプラグを通して濾過し、トルエンで洗浄して固体副生成物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜２０％メタノールの勾配を用いて精製して、１.０ｇ(60％)の目的生成物を得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３６１；観測値＝３６１。
【０１８０】
参考例２２ｂ：
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸
磁気攪拌機を備えた１２５mL容三角フラスコに、３１９mg(0.89 mmol, 1.0 当量)の 6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステルを装入する。この材料を３０mLのＴＨＦに溶解し、次いで３０mLのメタノールを加える。この撹拌溶液に４１mg(0.97 mmol, 1.1 当量)の水酸化リチウムを含む３０mLの水を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。反応の完結をＬＣ／ＭＳによりモニターし、次いで１０mLの２Ｎ ＨＣｌを加える。次いでこの混合物を濃縮し、乾燥し、エーテルと共に磨砕して、生成物を塩酸塩として定量的収率で得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３３３；観測値＝３３３。
【０１８１】
参考例２３
【化５９】
0004280067.tif 000067
6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニルクロリドの製造
【０１８２】
参考例２３ａ：
8−ブロモ−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル：
このヒドロキシ化合物、すなわち 8−ブロモ−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステルは、8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステルの合成中に副生成物として形成される。これは粗製メトキシ化合物から、フラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の２０％酢酸エチルから２％のメタノールを含む同じ溶剤までの段階的勾配を用いて分離することができる。最後に溶出するヒドロキシ化合物を濃縮して、純粋な化合物を得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ12Ｈ9ＢｒＯ5＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３１３、３１５；観測値＝３１３、３１５。
【０１８３】
参考例２３ｂ：
8−ブロモ−6−エトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル：
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００mL容３頚丸底フラスコに７００mg(2.24 mg, 1.0 当量)の 8−ブロモ−6−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル（参考例２３ａ）を加える。この材料を５０mLのトルエンに溶解し、次いで６８９mg、５８６μL(4.47 mmol, 2.0 当量)の硫酸ジエチルおよび３０９mg(2.24 mmol, 1.0 当量)のＫ2ＣＯ3を加えた。次いで反応物を２４時間還流加熱した。この時間の終了時に、ＬＣ／ＭＳによるモニターは反応が＞９５％完結したことを示す。次いで反応物を冷却し、１００mLの酢酸エチルを加え、有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いた。精製した画分を濃縮して、５００mg(65％)の無色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ14Ｈ13ＢｒＯ5＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３４１、３４３；観測値＝３４１、３４３。
【０１８４】
参考例２３ｃ：
6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル：
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素導入口を備えた１００mL容３頚丸底フラスコに３５０mg(1.03 mmol, 1.0 当量)の 8−ブロモ−6−エトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル（参考例２３ｂ）、１８.９mg(0.02 mmol, 0.02 当量)のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、７７mg(0.123 mmol, 0.12 当量)のラセミ体 2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルおよび１ｇの４Ａモレキュラーシーブおよび６０mLの乾燥トルエンを加えた。次いでこの撹拌懸濁液に１１３mg、１２２５μL(1.13 mmol, 1.1 当量)の 1−メチルピペラジン、次いで４７０mg(1.44 mmol, 1.4 当量)の炭酸セシウムを加えた。次いでこの混合物を８０℃に３日間加熱した。この時間の終了時に、反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によりモニターした。反応の完結が決定されたとき、反応物を室温に冷却し、珪藻土のプラグを通して濾過し、トルエンで洗浄して固体副生成物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜４０％メタノールの勾配を用いて精製して、３５０mg(75％)の目的生成物を黄色固体として得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３６１；観測値＝３６１。
【０１８５】
参考例２３ｄ：
6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸
磁気攪拌機を備えた１２５mL容三角フラスコに、５００mg(1.39 mmol, 1.0 当量)の 6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル（参考例２３ｃ）を装入する。この材料を３０mLのＴＨＦに溶解し、次いで３０mLのメタノールを加える。この撹拌溶液に６４.２mg(1.53 mmol, 1.1 当量)の水酸化リチウムを含む、３０mLの水を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。反応の完結をＬＣ／ＭＣによりモニターし、次いで１０mLの２Ｎ ＨＣｌを加える。次いでこの混合物を濃縮し、乾燥し、エーテルと共に磨砕して、生成物を塩酸塩として定量的収率で得る。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３３３；観測値＝３３３。
【０１８６】
参考例２３ｅ：
6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニルクロリド
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００mL容丸底フラスコに、２５０mg(0.68 mmol, 1.0 当量)の 6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２３ｄ）および２０mLの塩化メチレンを装入する。次いでこの撹拌懸濁液に１２９.５mg、１６４Ｌ(1.02 mmol, 1.5当量)の塩化オキサリルを加え、次いで５０マイクロリットルのシリンジから１滴のＤＭＦを加えて触媒として作用させる。この混合物を２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで窒素雰囲気中で蒸発濃縮し、次いで高真空乾燥する。反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＣ分析により確認し、メチルアミンのＴＨＦ溶液で停止させる。この粗製材料を得られた状態のままで後続のアミド化反応に使用した。
【０１８７】
参考例２４
【化６０】
0004280067.tif 000068
8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
【０１８８】
参考例２４ａ：
2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ブタ−2−エン二酸ジメチルエステル
１２５mLの無水メタノール中の 2−ブロモ−4−メトキシアニリン(6.02 g, 29.8 mmol)の溶液をアセチレンジカルボン酸ジメチル(3.70 mL, 30.2 mmol)で処理し、この溶液を窒素中で８時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、熱メタノールに再溶解した。濾過により黄色結晶を得た(6.93 g, 68％)。結晶の第二収穫をエタノールから得た(0.942 g, 9％)。濾液を併せ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて精製して、さらに１.６３ｇ(16％)を得た。全収率は９３％になった。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.60 (s, 1H, NH), 7.26 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH3), 6.93 (dd, 1H, J0=8.7, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.87 (d, 1H, J0=8.7 Hz, ArH6), 5.34 (s, 1H, C=CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, CHCO2CH3), 3.66 (s, 3H, CNCO2CH3) ;マススペクトル: 質量分析値 ([C13H14BrNO5+H]+としての) 理論値 m/z = 344,346; 観測値 344,346。
【０１８９】
参考例２４ｂ：
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル
Dow−Therm (175 mL)を２４４℃に加熱し、2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ブタ−2−エン二酸ジメチルエステル(9.50 g, 27.6 mmol)を固体として少しずつ、７分間にわたって温度２３０〜２４０℃を保ちながら加えた。褐色の反応混合物を２４０〜２４５℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却すると、黄色沈殿が生成した。約１００mLのヘキサンを混合物に加え、固体を濾過により単離し、追加のヘキサンで洗浄し、高真空乾燥して、生成物を黄色固体として得た(6.73 g, 78％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ12.01 (s, 1H, NH), 7.86 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.52 (s, 1H, C=CH), 7.48 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 3.93 (s, 6H, OCH3 およびCO2CH3) ; マススペクトル : 質量分析値 ([C12H10BrNO4+H]+ としての) 理論値 m/z = 312,314; 観測値 312,314。
【０１９０】
参考例２４ｃ：
8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル
１００mLの N−メチルピロリジノン中の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル(6.73 g, 21.6 mmol)の褐色溶液を、水素化ナトリウム(油中 60％ 分散液, 1.028g, 25.7 mmol)で処理した。ガスの発生および発熱が観察された。反応物を窒素中で室温で１０分間撹拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5.00 mL, 28.3 mmol)を加えると、僅かに混濁した淡褐色溶液が生じた。室温で２.５時間ののち、反応混合物を８００mLの水に注ぎ、１５分間撹拌した。得られたクリーム色沈殿を濾過により単離し、水洗し、高真空乾燥して、生成物をクリーム色固体として得た(9.70 g, 定量的収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ7.976 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.79 (s, 1 H, C=CH), 7.53 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 5.70 (s, 2 H, OCH2O), 3.99 (s, 6 H, OCH3 および CO2CH3), 3.88 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 0.97 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si),), -0.04 (s, 9H, Si(CH3)3; マススペクトル : 質量分析値 ([C18H24BrNO5Si+H]+ としての) 理論値 m/z = 442,444; 観測値 442,444。
【０１９１】
参考例２５
【化６１】
0004280067.tif 000069
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸の製造
参考例２５ａ：
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル
３０mLの無水トルエン中の 2−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル(1.01 g, 2.28 mmol)、N−メチルホモピペラジン(0.32 mL, 2.57 mmol)および４Åシーブの透明淡褐色溶液に、Ｐｄ2(dba)2(43.8 mg, 0.048 mmol)およびＢＩＮＡＰ(169.8 mg, 0.27 mmol)を加えた。得られたワイン色溶液を炭酸セシウム(1.124 g, 3.45 mmol)で処理した。反応混合物を窒素中で２１時間還流加熱した。このエンドウ緑色反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、９５：５〜４０：６０の塩化メチレン：メタノールの勾配を用いて精製して、目的生成物を黄色泡状物として得た(1.004 g, 92％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ7.67 (s, 1H, ArH3), 6.94 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1H, Jm= 2.4 Hz, ArH7), 5.60 (s, 2H, OCH2O), 3.94 (s, 3H, CO2CH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.82 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4H, ArNCH2CH2CH2NCH3 およびArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.83 (s, 3H, N CH3), 2.28 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 0.92 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9H, Si(CH3)3 ; マススペクトル: 質量分析値 ([C24H37N3O5Si+H]+ としての) 理論値 m/z = 476; 観測値 476。
【０１９２】
参考例２５ｂ：
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸
１８mLの３：１：１のテトラヒドロフラン：メタノール：水の中の 6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル(1.00g, 2.10 mmol)の淡褐色溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.267 g, 6.35 mmol)を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、さらに２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空乾燥して、橙色泡状物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ11.06 (s, 1H, NH), 7.53 (s, 1H, C=CH), 7.00 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH5), 6.70 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH7), 4.05-3.99 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.68-3.60 (m, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.54-3.47 (m, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.41-3.26 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.82 (d, 3H, J=4.8 Hz, NCH3), 2.46-2.41 (m, 1H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.30-2.25 (m, 1H, ArNCH2CH2CH2N CH3) ; マススペクトル: 質量分析値 ([C17H21N3O4+H]+ としての) 理論値 m/z = 332; 観測値 332。
【０１９３】
参考例２６
【化６２】
0004280067.tif 000070
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸の製造
この化合物を、参考例２５の製造に記載したのと同じ手順により製造した。
【０１９４】
参考例２７
【化６３】
0004280067.tif 000071
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドの製造
【０１９５】
参考例２７ａ：
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸
７５mLの３：１：１テトラヒドロフラン：メタノール：水の中の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）(4.98 g, 11.3 mmol)の淡褐色溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.367 g, 32.6 mmol)を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水に注いだ。この溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、得られた固体を濾過により単離した。次いでこの固体をメタノールに懸濁させ、濾過して、目的生成物を得た(2.6732 g, 80％)。さらに０.５７６８ｇ(17％)の生成物をメタノール濾液から得た。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6, TFA振とう) δ7.86 (d, 1H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.55 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.32 (s, 1H, C=CH), 3.94 (s, 3H, OCH3) ; マススペクトル : 質量分析値 ([C11H8BrNO4+H]+ としての) 理論値 m/z = 298,300; 観測値 = 298,300。
【０１９６】
参考例２７ｂ：
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
１００mLのジメチルホルムアミド中の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸（参考例２７ａ）(3.446 g, 11.56 mmol)、ＴＢＴＵ(9.039 g, 28.15 mmol)およびＨＯＢｔ(3.757 g, 27.8 mmol)の黄色懸濁液に、4−モルホリノアニリン(2.733 g, 15.3 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(8.2 mL, 50.2 mmol)を加えた。得られたマロン色溶液を室温で窒素中で１６時間撹拌した。この時間中に反応物は帯緑褐色になり、大量の沈殿を生成した。反応混合物を濾過し、固体をジメチルホルムアミド、水およびメタノールで洗浄した。高真空乾燥して、目的生成物を黄色固体として得た(3.09 g, 58％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ12.13 (s, 1H, NH), 10.18 (s, 1H, C(O)NH), 7.90 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.68 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH2'および H6'), 7.63 (s, 1H, C=CH), 7.51 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.00 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH3' およびH5'), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N) ; マススペクトル: 質量分析値 ([C21H20BrN3O4+H]+ としての) 理論値 m/z = 458,460 ; 観測値 = 458,460。
【０１９７】
参考例２７ｃ：
8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
４０mLの N−メチルピロリジノン中の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（参考例２７ｂ）(3.092 g, 6.75 mmol)の黄色懸濁液を、水素化ナトリウム(油中 60％ の分散液, 0.410 g, 10.24 mmol)で処理した。ガスの発生および発熱が観察され、この懸濁液は淡褐色でほとんど透明になった。反応物を窒素中で室温で１０分間撹拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.6 mL, 9.1 mmol)を加えると、僅かに混濁した淡褐色溶液になった。室温で４.５時間ののち、反応混合物を３００mLの水に注ぎ、１５分間撹拌し、次いで０℃で一夜保存した。固体を濾過により単離し、メタノールに懸濁させ、再び濾過し、高真空乾燥して、生成物を黄色固体として得た(3.190 g, 80％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.18 (s, 1H, C(O)NH), 7.95 (d, 1H, Jm=2.4 Hz, ArH7), 7.83 (s, 1H, ArH3), 7.69 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH2' および H6'), 7.51 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.00 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH3' および H5'), 5.69 (s, 2H, OCH2O), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.85 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (t, 4H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), 0.94 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9H, Si(CH3)3; マススペクトル: 質量分析値 ([C27H34BrN3O5Si+H]+としての) 理論値 m/z = 588, 590; 観測値. = 588,590
【０１９８】
参考例２７ｄ： 6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
３０mLの無水トルエン中の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（参考例２７ｃ）(1.155g, 1.96 mmol)、N−メチルホモピペラジン(0.39 mL, 3.14 mmol)および４Åシーブの黄緑色懸濁液に、Ｐｄ2(dba)2(90.0 mg, 0.098 mmol)およびＢＩＮＡＰ(0.358 mg, 0.58 mmol)を加えた。得られた帯赤褐色混合物を炭酸セシウム(2.544 g, 7.81 mmol)で処理すると、色が薄くなった。反応混合物を窒素中で１７時間還流加熱した。この透明褐色溶液を室温に冷却し、濃縮し、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、９５：５〜５０：５０の塩化メチレン：メタノールのスロー勾配を用いて精製して、目的生成物を得た(0.989 g, 81％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.88 (s, 1H, NH), 7.73 (s, 1H, ArH3), 7.68 (d, 2H, J0=8.9 Hz, ArH2' および H6',), 7.00 (d, 2H, J0= 8.9 Hz, ArH3' および H5'), 6.94 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 5.62 (s, 2H, OCH2O), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.80(t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.73 (t, 4H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.63 (t, 2H, J=5.9 Hz, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.33 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4H, J=4.7 Hz, OCH2CH2N), 2.97 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 2.69 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.09 (bs, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3), 0.94 (t, 2H, J=8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.03 (s, 9H, Si(CH3)3; マススペクトル: 質量分析値 ([C33H47N5O5Si+H]+としての) 理論値 m/z = 622; 観測値 = 622。
【０１９９】
参考例２８
【化６４】
0004280067.tif 000072
8−ブロモ−4−ジメチルアミノ−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドの製造
【０２００】
参考例２８ａ：
8−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
２０mLの塩化メチレン中の 8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸（参考例２７ｂ）(1.75 mmol)の懸濁液を、塩化オキサリル(1.5 mL, 17.2 mmol)および触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）で処理した。反応混合物は激しく発泡し、より透明になった。反応物を２時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮して、淡黄色固体にした（窒素中で保存）。
２０mLの塩化メチレン中の酸クロリドの黄色溶液に、4−モルホリノアニリン(0.347 g, 1.94 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.0 mL, 6.1 mmol)を加えた。この溶液は橙色になり、ガスの発生が観察された。３０分以内に溶液から固体が沈殿し始めた。反応物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、高真空乾燥して、目的生成物を得た(0.406 g, 49％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.15 (s, 1H, C(O)NH), 8.33 (s, 1H, ArH3), 8.10 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 7.70 (d, 2H, J0 = 9.0 Hz, ArH2' および H6'), 7.56 (d, 1H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.01 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH3' および H5'), 4.06 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.11 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N) ; マススペクトル: 質量分析値 ([C21H19BrClN3O3+H]+としての) 理論値 m/z = 476,478; 観測値 = 476,478。
【０２０１】
参考例２８ｂ：
8−ブロモ−4−ジメチルアミノ−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
１００mLのテトラヒドロフラン中２.０Ｍジメチルアミン中の 8−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（参考例２８ａ）(0.1512 g, 0.317 mmol)の溶液を、Parr ボンベ中で１００℃で加熱した。初期圧力は７５〜８０psiで、次いで約６０psi に保持した。１８時間ののち、反応物を室温に冷却し、濃縮、乾燥して、粗生成物を褐色固体として得た。シリカゲル上で１００：０〜９５：５の塩化メチレン：メタノールの勾配を用いて精製して、純粋な生成物を得た(0.142 g, 92％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.20 (s, 1H, C(O)NH), 7.90 (d, 1H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.69 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH2' および H6'), 7.60 (s, 1H, ArH3), 7.41 (d, 1H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.01 (d, 2H ; J0= 9.0 Hz, ArH3'およびH5'), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.08 (s, 6H, N(CH3)2) ; マススペクトル: 質量分析値 ([C21H19BrClN3O3+H]+としての) 理論値 m/z = 485,487; 観測値 = 485,487。
【０２０２】
参考例２９
【化６５】
0004280067.tif 000073
6−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸の製造
【０２０３】
参考例２９ａ：
8−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素導入口を備えた１５０mL容３頚丸底フラスコに、２.０ｇ(6.76 mmol, 1.0 当量)の 8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステルを装入する。次いでこの材料を５０mLのＮＭＰに溶解する。次いでこの溶液に、３００mg(7.44 mmol, 1.1 当量)の油中６０％水素化ナトリウム分散液を室温で少量ずつ注意深く加える。そのとき黄色に発色し、これは水素が発生してアニオンが生成したことを示す。このアニオン溶液の撹拌を１時間続け、次いで１.１４ｇ、５００μL(8.04 mmol, 1.2 当量)のヨードメタンをシリンジから加える。この混合物をさらに２時間反応させ、次いで２０mLの水で注意深く停止させる。１Ｌの水で希釈したときに沈殿した固体を濾過により集め、次いで水洗して、純粋な O−メチル化材料を２.１ｇ(98％)の無色固体として得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ12Ｈ9ＢｒＦＮＯ3＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３１４、３１６；観測値＝３１４、３１６。
別法として、還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００mL容３頚丸底フラスコに、３５０mg(1.17 mmol, 1.0 当量)の 8−ブロモ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステルおよび２４２mg(1.75 mmol, 1.5 当量)のＫ2ＣＯ3を装入する。この材料を２０mLのＤＭＳＯに懸濁させ、次いで７０℃に１時間加熱する。アニオンの生成は混合物が濁ってきたときに視覚的に確認できる。この混合物を３５℃に放冷し、次いで３３１mg、１４５μL(2.33 mmol, 2.0 当量)のヨウ化メチルを加え、撹拌を２時間続ける。この時間の終了時に、反応が完結したかどうかをＬＣ／ＭＳにより決定する。完結したとき、この混合物を２００mLの水に注ぎ、生成した固体を濾過により集め、水洗して、乾燥後に３４０mg(93％)の O−メチル化生成物を得る。
【０２０４】
参考例２９ｂ：
6−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素導入口を備えた２５０mL容３頚丸底フラスコに、２.１ｇ(6.68 mmol, 1.0 当量)の 8−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２９ａ）、１２２mg(0.134 mmol, 0.02 当量)のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、４９９mg(0.802 mmol, 0.12 当量)のラセミ体 2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルおよび１ｇの４Ａモレキュラーシーブおよび８０mLの乾燥トルエンを加える。次いでこの撹拌懸濁液に７３６mg、８１５μL(7.35 mmol, 1.1 当量)の 1−メチルピペラジン、次いで３.０５ｇ(9.35 mmol, 1.4 当量)の炭酸セシウムを加える。次いでこの混合物を８０℃に３６時間加熱する。この時間の終了時に、反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＳによりモニターする。反応が完結したと決定されたとき、反応物を室温に冷却し、次いでセライトのプラグに通して濾過し、トルエンで洗浄して固体副生成物を除去した。溶出剤として塩化メチレン中の５〜２５％メタノールの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２.０ｇ(90％)の目的生成物を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ17Ｈ20ＦＮ3Ｏ3＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３３４；観測値＝３３４。
【０２０５】
参考例２９ｃ：
6−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸
３０mLのＴＨＦおよび３０mLのメタノールを入れた１２５mL容三角フラスコに、２.１ｇ(6.3 mmol)の 6−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２９ｂ）を装入する。この溶液に、２９１mg(6.9 mmol, 1.1 当量)の水酸化リチウム一水和物を溶解した３０mLの水を撹拌しながら加える。この溶液を１時間反応させ、次いで１０mLの２Ｎ ＨＣｌ溶液で停止させる。次いでこの溶液を濾過し、固体を１０mLの０.５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。次いで併せた濾液を濃縮して、２.１５ｇ(95％)の黄色固体生成物を塩酸塩として得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ16Ｈ18FＮ3Ｏ3＋Ｈ］+としての）理論値 ｍ／ｚ＝３２０；観測値＝３２０。
【０２０６】
実施例１
【化６６】
0004280067.tif 000074
8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド
8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）(400 mg, 1.23 mmol)を無水 N,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.69 ml, 4.92 mmol)を加えて透明溶液を得た。次のものをその順序で加えた： 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ(205 mg, mol)）、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−ペンタメチレン−ウロニウムのテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ(435 mg, 3.1 mmol)）、次いで 4−(ジメチルアミノ)ピリジン(25 mg)。室温で５分間撹拌したのち、4−(4−モルホリニル)アニリン（参考例２１）(220 mg, mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウム間に分配し、クロロホルムで抽出し(×３)、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して粗生成物を得た。
シリカ(230−400 メッシュ ASTM)上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いで２５〜５％メタノール／クロロホルムで溶出して、１９０mg(収率 ％)の 8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−4−オキソ−4H−ベンゾクロメン−2−カルボキサミドを黄色固体として得た(融点 217−218℃で分解および 244−247℃で融解)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４４９。
【０２０７】
実施例２
【化６７】
0004280067.tif 000075
2−｛1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノイル｝−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−クロメン)−4−オン
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 1−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン(Aldrich)から、実施例１で用いたのと同じ手順により製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４６３。
【０２０８】
実施例３
【化６８】
0004280067.tif 000076
2−｛1−[4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノイル｝−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロメン−4−オン
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 1−(6−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン（参考例８）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝５１６。
【０２０９】
実施例４
【化６９】
0004280067.tif 000077
2−クロロ−5−(4−｛1−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 2−クロロ−5−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリル（参考例９）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４９３。
【０２１０】
実施例５
【化７０】
0004280067.tif 000078
2−｛1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノイル｝−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロメン−4−オン
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販(Aldrich)の 1−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジンから、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４６３。
【０２１１】
実施例６
【化７１】
0004280067.tif 000079
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(5−フラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 5−フラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(Maybridge)から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４２０。
【０２１２】
実施例７
【化７２】
0004280067.tif 000080
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 4−イミダゾール−1−イル−フェニルアミン(Aldrich)から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４３０。
【０２１３】
実施例８
【化７３】
0004280067.tif 000081
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−フェニルアミン（参考例１０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４４８。
【０２１４】
実施例９
【化７４】
0004280067.tif 000082
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸 4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−ベンジルアミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販(Maybridge)の 4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−ベンジルアミンから、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４６２。
【０２１５】
実施例１０
【化７５】
0004280067.tif 000083
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 1−[4−(4−アミ−ノフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン（参考例１１）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４９９。
【０２１６】
実施例１１
【化７６】
0004280067.tif 000084
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン（参考例１２）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝５２６。
【０２１７】
実施例１２
【化７７】
0004280067.tif 000085
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）(0.10 g, 0.35 mmol)、ＨＯＢｔ(1.10 g, 0.7 mmol)、ＴＢＴＵ(0.225 g, 0.7 mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.01 g, 触媒量)、トリエチルアミン(0.15 mL, 1.04 mmol)および市販の 2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(SALOR)(0.08 g, 0.38 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2.5 mL)に溶解し、室温で一夜撹拌した。酢酸エチル(150 mL)を加え、得られた混合物を水(３×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、エーテルと共に磨砕して、黄色固体を得た(85 mg, 54％)。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝４８０.３
【０２１８】
実施例１３
【化７８】
0004280067.tif 000086
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(Maybridge)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(110 mg ＝ 73％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４８３.５
【０２１９】
実施例１４
【化７９】
0004280067.tif 000087
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−チオモルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１３）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(55 mg ＝ 38％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６５.５
【０２２０】
実施例１５
【化８０】
0004280067.tif 000088
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(2,5−ジエトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 2,5−ジエトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(Aldrich)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(80 mg ＝ 50％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５３７.６
【０２２１】
実施例１６
【化８１】
0004280067.tif 000089
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−シアノメチル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の (4−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(Aldrich)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(65 mg ＝ 54％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４０３.５
【０２２２】
実施例１７
【化８２】
0004280067.tif 000090
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(1H−インドール−5−イル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 1H−インドール−5−イルアミン(Aldrich)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(35 mg ＝ 29％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４０１.６
【０２２３】
実施例１８
【化８３】
0004280067.tif 000091
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(1−モルホリン−4−イル−メタノイル)−フェニル]−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 1−(4−アミノ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(21 mg ＝ 15％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７７.６
【０２２４】
実施例１９
【化８４】
0004280067.tif 000092
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニルアミン(Maybridge)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(60 mg ＝ 42％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７７.６
【０２２５】
実施例２０
【化８５】
0004280067.tif 000093
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 4−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニルアミン(Maybridge)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(110 mg ＝ 77％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７５.６
【０２２６】
実施例２１
【化８６】
0004280067.tif 000094
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(6−モルホリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−クロメン−4−オン
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）(0.532 g, 1.85 mmol)を、２５mL容３頚丸底フラスコに窒素中で装入し、ＰＰＡ(6 g)で処理した。次いでこの混合物を、製造した中間体 4−アミノ−3−ヒドロキシフェニルモルホリン(〜85％ 純度の 0.43 g, 〜2 mmol)で処理した。この混合物を撹拌し、油浴中で２０５℃に３時間加熱して暗色液体を得た。この混合物を室温に冷却し、１０mLの水で処理して暗色溶液を得た。この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で徐々にｐＨ〜７に中和すると、固体が生成した。この固体を集め、数回水洗し、空気乾燥し、室温で真空乾燥して、０.６５ｇの黒色固体を獲た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2上ＣＨＣｌ3中の１０％ＭｅＯＨ）はＲf〜０５に二つの主成分、および幾つかの低Ｒfの副成分を示した。この固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に室温で磨砕した。これを濾別し、数回水洗し、空気乾燥して、０.６５ｇの暗灰色固体を得た。ＴＬＣは前に見られたのと同じ構成成分を示した。マススペクトル分析は、陽イオンＣＩによるｍ／e＝４４７、および陰イオンＣＩによるｍ／e＝４４６を示した。この固体をクロロホルム中の２％メタノールに溶解し、クロロホルム中の２％メタノールを用いて Megabond Elute シリカゲルカラム（１０ｇのＳｉＯ2）上のクロマトグラフィーにかけた。僅かに早いＲｆの黄色成分を濃縮して、０.０１８８ｇの黄色固体を得た。ＣＩマススペクトル分析は、陽イオンＣＩによるベースピークとしてｍ／e＝４４７を示した。この固体をメタノールで再結晶して、１５８.１〜１５８.８℃の融点を有する０.０１７８ｇの黄色固体を得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）およびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４４７ベースピーク、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４４６ベースピーク）。
【０２２７】
実施例２２
【化８７】
0004280067.tif 000095
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）(0.3768 g, 1.16 mmol)を、１００mL容３頚丸底フラスコに窒素中で装入し、２０mLのＤＭＦに溶解した。この溶液をトリエチルアミン(0.49 mL, 3.5 mmol)、次いでＨＯＢＴ水和物(0.36 g, 2.3 mmol)、次いでＴＢＴＵ(0.74 g, 2.3 mmol)、次いでＤＭＡＰ(0.020 g)で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで 4−アミノ−3−ヒドロキシフェニルモルホリン（参考例２１）(0.228 g, 1.17 mmol)で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.17 mL, 1.2 mmol)で処理した。この混合物を室温で４２時間撹拌し、次いで５０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および５０mLの水の溶液に加えた。この混合物を酢酸エチルで４回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、０.８３４ｇの紫色油状物を得た。この油状物をクロロホルム中の２％メタノールに溶解し、シリカゲルカラム（直径５.５cm、長さ１０.５cm）に載せ、クロロホルム中の２％メタノール、次いでクロロホルム中の５％メタノールで溶出させた。黄色画分を濃縮して、０.２０３１ｇの橙黄色固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、中焼結ガラス製ロートで濾過し、数mlの体積まで濃縮すると、固体が生成した。この固体を濾別し、メタノールで洗浄し、空気乾燥して、２４８.４〜２４９.６℃の融点を有する０.１６１３ｇの黄土色固体を得た。プロトン COSY ＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６５、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６３）。
【０２２８】
実施例２３
【化８８】
0004280067.tif 000096
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(5−エトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 5−エトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(SALOR)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(55 mg ＝ 39％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６５.３
【０２２９】
実施例２４
【化８９】
0004280067.tif 000097
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の 4−ブロモ−フェニルアミン(Aldrich)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(1.0 g ＝ 75％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４４２.４
【０２３０】
実施例２５
【化９０】
0004280067.tif 000098
8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸メチル−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)アミド
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（実施例１）(0.1046 g, 0.2332 mmol)を、１０mL容１頚丸底フラスコに窒素中で装入した。この固体を２.８mLの無水ＤＭＦに溶解した。この黄色溶液を室温で撹拌し、水素化ナトリウムの一部(95％ の 0.011 g, 0.44 mmol)で処理した。この混合物はガスを発生し、赤色溶液になった。これを窒素中で２０分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.015 mL, 0.033 g, 0.233 mmol)で処理した。この混合物を密封し、室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去し（浴温３５℃，０.５mmHg）、暗色半固体を得た。これを数滴の水、次いで１０mLの酢酸エチルで処理した。この混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、０.０５６４ｇの黄色ガラス状物を得た。このガラス状物をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾別し、高真空乾燥して、２４５.０〜２４６.８℃の融点を有する０.０３０２ｇの黄土色固体を得た。プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６３）。
【０２３１】
実施例２６
【化９１】
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8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１８）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(120 mg ＝ 86％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９９.５
【０２３２】
実施例２７
【化９２】
0004280067.tif 000100
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−シアノ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(120 mg ＝ 82％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７４.５
【０２３３】
実施例２８
【化９３】
0004280067.tif 000101
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(120 mg ＝ 83％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６７.６
【０２３４】
実施例２９
【化９４】
0004280067.tif 000102
4−[4−(｛1−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
この化合物を、8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（参考例１７）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(260 mg ＝ 53％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５４８.６
【０２３５】
実施例３０
【化９５】
0004280067.tif 000103
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド
4−[4−(｛1−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２９）(160 mg, 0.3 mmol)を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを徐々に２分間吹き込んだ。固体が沈殿し始めた。メタノール(３〜４mL)を加えてこの固体を溶解し、ＨＣｌガスをさらに２分間吹き込んだ。この混合物を減圧濃縮し、エーテルと共に磨砕し、真空乾燥して、黄土色固体を得た(100 mg, 76％)。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４８.６
【０２３６】
実施例３１
【化９６】
0004280067.tif 000104
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド：
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）(3.0 g, 8.5 mmol)、ＴＢＴＵ(5.5 g, 17 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.6 g, 17 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.05 g, 触媒量)および市販の 4−モルホリン−4−イル−アニリン(1.66 g, 9.3 mmol)を、ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解した。トリエチルアミン(3.5 mL, 25 mmol)を加え、この混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロロホルム(400 mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空濾過した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２〜５％メタノールで溶出させて精製し、次いでエーテルと共に磨砕して、黄色粉末を得た(1.6 g ＝ 39％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７９.５、融点＝２３４〜２３６℃。
【０２３７】
実施例３２
【化９７】
0004280067.tif 000105
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン（参考例１２）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝５５６。
【０２３８】
実施例３３
【化９８】
0004280067.tif 000106
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および市販の 3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(Maybridge)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(45 mg ＝ 31％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５１３.５
【０２３９】
実施例３４
【化９９】
0004280067.tif 000107
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 3−ルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(55 mg ＝ 61％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９７.５
【０２４０】
実施例３５
【化１００】
0004280067.tif 000108
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および市販の 2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(SALOR)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(55 mg ＝ 38％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５１０.５
【０２４１】
実施例３６
【化１０１】
0004280067.tif 000109
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−チオモルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１３）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(99 mg ＝ 71％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９５.５
【０２４２】
実施例３７
【化１０２】
0004280067.tif 000110
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および市販の 4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニルアミン(Maybridge)から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(70 mg ＝ 49％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０７.５
【０２４３】
実施例３８
【化１０３】
0004280067.tif 000111
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 3−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１８）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(80 mg ＝ 60％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７９.５
【０２４４】
実施例３９
【化１０４】
0004280067.tif 000112
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 2−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール（参考例１９）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(80 mg ＝ 60％)。融点＝２１１.５〜２１２.２（分解）、ＭＳ − 陽イオンＩＣによるｍ／ｚ＝４９２、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４９０にベースピーク
【０２４５】
実施例４０
【化１０５】
0004280067.tif 000113
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(1−モルホリン−4−イル−メタノイル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 1−(4−アミノ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(170 mg ＝ 80％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０７.５
【０２４６】
実施例４１
【化１０６】
0004280067.tif 000114
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−シアノ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および 5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た(120 mg ＝ 57％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０４.５
【０２４７】
実施例４２
【化１０７】
0004280067.tif 000115
4−[4−(｛1−[6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）(1.04 g, 2.93 mmol)を、２５０mL容３頚丸底フラスコに窒素中で装入し、５０mLのＤＭＦに溶解した。この溶液をトリエチルアミン(1.22 mL, 8.79 mmol)、次いでＨＯＢＴ水和物(0.90 g, 5.9 mmol)、次いでＴＢＴＵ(1.88 g, 5.9 mmol)、次いでＤＭＡＰ(0.056 g, 0.46 mmol)で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（参考例１７）(0.81 g, 2.9 mmol)で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.41 mL, 2.9 mmol)で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮し（圧力１mmHg, 浴温４５℃）、暗色液体を得た。この濃縮物を８０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出して、有機層中に懸濁した黄色固体を生成させた。この固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、水洗し、真空乾燥し（圧力 0.1 mmHg ,２５℃）、０.３６ｇの黄色固体を得た。融点＝２３２.３〜２３２.８℃。
プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／e＝５７８、および陰イオンＣＩによるｍ／e＝５７６）。
この水層を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.３５ｇの暗色半固体を得た。これをジエチルエーテルと共に磨砕し、室温で放置すると沈殿が生成した。この固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥して、０.４８１６ｇの黄色固体を得た。ＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるm／z＝５７８、および陰イオンＣＩによるm／z＝５７６）。
【０２４８】
実施例４３
【化１０８】
0004280067.tif 000116
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド
4−[4−(｛1−[6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４２）(0.792 g, 1.37 mmol)を、５０mL容丸底フラスコに窒素中で装入し、１５mlの塩化メチレンに溶解した。この溶液を１５mlのトリフルオロ酢酸(195 mmol)で処理して暗色溶液を得た。これを室温で１８時間撹拌した。これを濃縮して褐色泡状物を得た。この泡状物を３０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、室温で撹拌すると、黄色固体が生成した。この固体を濾別し、数回水洗し、空気乾燥し、高真空乾燥し（圧力 0.1 mmHg)、０.４９３ｇの黄色固体を得た。融点＝２０３.６〜２０４.７℃.
プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４７８、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４７６）。
【０２４９】
実施例４４〜５４
以下の実施例を、Argonaut Quest 合成装置で 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）をアシル化することにより、平行して製造した。
ピペラジン側鎖を、１１種の個別の市販のアシル化およびスルホニル化試薬を用いて平行様式で誘導体化した。使用した樹脂は、Argonaut Tech ポリスチレンアミン樹脂であった。各５mlの Quest 管に、０.０１０ｇ(0.021 mmol)の出発 H−N ピペラジンおよび３mlの塩化メチレン、次いで４当量(0.08 mmol)のＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（ジイソプロピルベンジルアミンＰＳ樹脂）を充填して、ＨＣｌを掃去した。次いで各管をアシルクロリド、スルホニルクロリドまたはイソシアネート（各２当量）、次いでさらに少量の塩化メチレンで処理した。管を窒素中で密封し、室温で３時間撹拌した。次いでこれらの混合物を開放し、約４当量(0.08 mmol)のＰＳ−トリスアミン樹脂（第一級アミンＰＳ樹脂）で処理して、過剰のアシル化またはスルホニル化試薬を掃去した。これらの混合物を密封し、１.５時間撹拌し、次いで直接バイアルに濾過し、濃縮して生成物を得た。これらの生成物をＨＰＬＣマススペクトル分析により特性決定し、ＨＰＬＣによる純度が９０％を超えることを認めた。これらの化合物を、５−ＨＴ受容体結合の親和性および選択性を決定するために５−ＨＴ１ｂ結合アッセイに付した。
【０２５０】
実施例４４
【化１０９】
0004280067.tif 000117
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のプロピオニルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５３４にベースピーク
【０２５１】
実施例４５
【化１１０】
0004280067.tif 000118
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７０にベースピーク
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のエタンスルホニルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。
【０２５２】
実施例４６
【化１１１】
0004280067.tif 000119
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のジメチルスルファモイルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５８５にベースピーク
【０２５３】
実施例４７
【化１１２】
0004280067.tif 000120
4−[4−(｛1−[6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル−カルボン酸ジメチルアミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のジメチルカルバミルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５４９にベースピーク
【０２５４】
実施例４８
【化１１３】
0004280067.tif 000121
4−[4−(｛1−[6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル−カルボン酸エチルアミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のエチルイソシアネート(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５４９にベースピーク
【０２５５】
実施例４９
【化１１４】
0004280067.tif 000122
4−[4−(｛1−[6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル−カルボン酸シクロヘキシルアミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のシクロヘキシルイソシアネート(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝６０３にベースピーク
【０２５６】
実施例５０
【化１１５】
0004280067.tif 000123
4−[4−(｛1−[6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル−カルボン酸シクロペンチルアミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のシクロペンタンカルボニルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７４にベースピーク。
【０２５７】
実施例５１
【化１１６】
0004280067.tif 000124
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(1−ピロリジン−1−イル−メタノイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販の 1−ピロリジンカルボニルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７５にベースピーク。
【０２５８】
実施例５２
【化１１７】
0004280067.tif 000125
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(プロパン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のイソプロピルスルホニルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５８４にベースピーク。
【０２５９】
実施例５３
【化１１８】
0004280067.tif 000126
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(2−メチル−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のイソブチリルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５４８にベースピーク。
【０２６０】
実施例５４
【化１１９】
0004280067.tif 000127
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(1−モルホリン−4−イル−メタノイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）および市販のモルホリン−4−カルボニルクロリド(Aldrich)から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５９１にベースピーク。
【０２６１】
実施例５５
【化１２０】
0004280067.tif 000128
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝４６７
【０２６２】
実施例５６
【化１２１】
0004280067.tif 000129
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン（参考例１２）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝５４４
【０２６３】
実施例５７
【化１２２】
0004280067.tif 000130
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン（参考例１１）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ) ｍ／ｚ＝５０８
【０２６４】
実施例５８
【化１２３】
0004280067.tif 000131
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）(150 mg, 0.43 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140 mg, 0.9 mmol)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−ペンタメチレン−ウロニウムテトラフルオロボレート(290 mg, 0.9 mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10 mg, 触媒量)、トリエチルアミン(0.2 mL, 1.5 mmol)および市販の 3−クロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(Maybridge)を、ジメチルホルムアミド(2.5 mL)に溶解し、室温で一夜撹拌した。１７時間で、水(20 mL)を加え、得られた混合物を１５〜３０分間撹拌した。この混合物を真空濾過し、残留物を水洗し、空気乾燥して、黄色粉末を得た(220 mg ＝ 定量的収率)。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝５０１.５
【０２６５】
実施例５９
【化１２４】
0004280067.tif 000132
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例５８の製造のように製造して、黄色固体を得た(210 mg ＝ 99％)。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４８５.５
【０２６６】
実施例６０
【化１２５】
0004280067.tif 000133
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−シアノ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から、実施例５８の製造のように製造して、黄色固体を得た(210 mg ＝ 99％)。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４９２.５
【０２６７】
実施例６１
【化１２６】
0004280067.tif 000134
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(1−モルホリン−4−イル−メタノイル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 1−(4−アミノ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例５８の製造のように製造して、黄色固体を得た(220 mg ＝ 定量的収率)。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４９５.５
【０２６８】
実施例６２
【化１２７】
0004280067.tif 000135
6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例４）および 4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６３.６
【０２６９】
実施例６３
【化１２８】
0004280067.tif 000136
6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(1−モルホリン−4−イル−メタノイル)−フェニル]−アミド
この化合物を、6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例４）および 1−(4−アミノ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９１.６
【０２７０】
実施例６４
【化１２９】
0004280067.tif 000137
6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例４）および 3−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０４.５
【０２７１】
実施例６５
【化１３０】
0004280067.tif 000138
6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、6−クロロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例５）および 4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４８３.３
【０２７２】
実施例６６
【化１３１】
0004280067.tif 000139
5−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、5−メチル−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例６）および 4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た(116 mg ＝ 84％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６３.５
【０２７３】
実施例６７
【化１３２】
0004280067.tif 000140
5−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、5−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例７）および 4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た(149 mg ＝ 50％)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７９.４
以下の追加の実施例は、構造が実施例４４〜５４と類似する 4−置換ピペラジン−1−イル−フェニルアミドを組み入れる。
【０２７４】
実施例６８
【化１３３】
0004280067.tif 000141
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(3−ヒドロキシ−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例４３）(1.5 g, 2.12 mmol)を、５０mLのＣＨ2Ｃｌ2を入れた１００mL容フラスコに装入した。この懸濁液をトリエチルアミン(４当量, 1.2 mL, 8.5 mmol)およびβ−プロピオニルアセトン(0.2 mL, 3.2 mmol)で処理し、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃に２時間加熱した。次いでさらに０.８mLのβ−プロピオニルアセトンを加え、反応物をさらに４時間加熱した。反応物を室温に放冷し、次いで濃縮した（圧力１mmHg）。濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、得られた固体を真空濾過により集めた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２％メタノールで溶出させて精製し、次いで濃縮した（圧力１mmHg）。次いでエーテルと共に磨砕して黄色粉末を得た。これを５０℃で４８時間高真空乾燥した(100 mg)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ ５５０、融点＝１９５〜１９７℃。
【０２７５】
実施例６９
【化１３４】
0004280067.tif 000142
4−[4−(｛1−[6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル（参考例１７）から、実施例４２の方法に従って製造して、１.６５ｇ(64％)の黄色粉末を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５５６、融点＝２１９〜２２０℃。
【０２７６】
実施例７０
【化１３５】
0004280067.tif 000143
4−[4−(｛1−[6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、実施例６９で製造した 4−[4−(｛1−[6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−イル−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、実施例４３の方法を用いて製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６６。
【０２７７】
実施例７１
【化１３６】
0004280067.tif 000144
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
4−[4−(｛1−[6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミドジトリフルオロアセテート（その遊離酸は実施例７０のように製造した）(4.0 g, 5.77 mmol)を、５０mLのＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミン(3.2 mL, 23 mmol)を入れたフラスコに装入し、エチルスルホニルクロリド(0.6 mL, 6.35 mmol)を少量ずつ(一度に 0.1 mL)１５分間にわたって加え、室温で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し（圧力１mmHg）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機画分を併せ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し（圧力１mmHg）、黄色固体を得た。これをメタノールから再結晶して、１.３３ｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５８８、融点＝２３３〜２３４℃。
【０２７８】
実施例７２
【化１３７】
0004280067.tif 000145
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
4−[4−(｛1−[6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミドジトリフルオロアセテート（その遊離酸は実施例７０のように製造した）(0.69 g, 1.00 mmol)を、２５mLのＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミン(0.56 mL, 4 mmol)を入れたフラスコに装入し、プロピオニルクロリド(0.95 mL, 1.1 mmol)を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２％メタノールで溶出させて精製し、次いで濃縮した（圧力１mm Hg）。残留物をエーテルと共に磨砕し、次いでＣＨＣｌ3で消化し、ＣＨＣｌ3を濃縮して黄色粉末を得た。これを４５℃で４８時間高真空乾燥した(260 mg)。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５２２。
【０２７９】
実施例７３
【化１３８】
0004280067.tif 000146
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸｛4−[4−(3−ヒドロキシ−プロパノイル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル｝−アミド
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミドおよびβ−プロピオニルアセトンから、上記の実施例６８に記載した方法を用いて製造して、６５mgの黄色粉末を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５３８、融点＝１９５〜１９９℃。
下記に、置換クロメン−2−“逆転アミド”（または置換クロメン−2−イル−ベンズアミド）を例示する。
【０２８０】
実施例７４
【化１３９】
0004280067.tif 000147
N−[8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）(227 mg, 0.69 mmol)、トリエチルアミン(２当量, 1.389 mmol, 0.193 mL)およびジフェニルホスホリルアジド(0.69 mmol, 0.15 mL)を、トルエン(10 mL)中で６５℃で３０分間撹拌した。反応物を２２℃に放冷し、4−モルホリノ安息香酸(0.7 mmol, 145 mg)、さらにトリエチルアミン(0.051 mL, 0.7 mmol)およびＣＨ3ＣＮ(5 mL)を加え、反応物を１時間還流加熱した。反応物を濃縮し（圧力１mmHg）、残留物を１Ｎメタンスルホン酸とエーテルとの間に分配した。次いで酸の層を固体Ｋ2ＣＯ3で塩基性化し、生成物をＣＨＣｌ3に抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮すると、黄色固体が残った。これをシリカクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3中の４％ＣＨ3ＯＨを用いてさらに精製した。生成物を含む画分を濃縮して、１３mgの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４４９。
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドのエナンチオマー。
【０２８１】
実施例７５
【化１４０】
0004280067.tif 000148
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
ラセミ体−8−(4−メチル−1−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸の塩酸塩（実施例７５ａ）(1.04 mmol)を無水 N,N−ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、次のものをその順序で加えた：ＨＯＢｔ(0.17 g, 1.14 mmol)、ＴＢＴＵ(0.37 g, 1.14 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.6 ml, 4.2 mmol)。室温で５分間撹拌したのち、4−(4−モルホリニル)アニリン（参考例２０）(0.185 g, 1.14 mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。
この溶液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配し、クロロホルムで抽出し(×３)、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して粗生成物を得た。
この粗生成物を Waters Delta Prep 4000 上のクロマトグラフィーにかけ、１個の PrepPak カートリッジ(Porasil 37−55μm 125Å)を用い、２.５％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物を集めて黄色油状物を得た。この油状物に酢酸エチルを加えた。この溶液を還流し、次いで冷却して黄色固体を得た。これを濾過して、５５mg(収率 12％)のラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを得た(融点 215−216℃)。母液は７６mgを含んでいた。これを以下に記載するキラル分離に使用した。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４３７。
【０２８２】
実施例７５ａ
ラセミ体−8−(4−メチル−1−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸の塩酸塩
8−(4−メチル−1−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチル（参考例１）(0.74 mg, 2.3 mmol)を、氷酢酸(50 ml)に溶解し、炭素上の１０％パラジウム(80 mg)を加えた。この混合物を Parr 装置(50 psi)で７０℃で３時間水素化した。次いで濃ＨＣｌおよび炭素上の１０％パラジウム(100 mg)を加え、この混合物を再び７０℃で１時間の水素化(50 psi)に付した。反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。トルエンを繰り返し加え、この溶液を濃縮して、ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸の塩酸塩を泡状物として得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝２７７。
【０２８３】
実施例７６
【化１４１】
0004280067.tif 000149
(+)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドのエナンチオマー（実施例７５）(0.52 g, 1.19 mmol)を、キラルカラム(ChiralPak AD, 5 cm × 50 cm, 20μ)を用いて分離した。早く溶出する(+)異性体（実施例７６）を４５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させ、遅く溶出する(−)異性体（実施例７７）を７５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させた。
早く溶出する(+)異性体（実施例７６）を白色固体として得た(250 mg, 融点 206−207℃、αD +92.66 ジクロロメタン中)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４３７。
【０２８４】
実施例７７
【化１４２】
0004280067.tif 000150
(−)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドのエナンチオマー（実施例７５）(0.52 g, 1.19 mmol)を、キラルカラム(ChiralPak AD, 5 cm × 50 cm, 20μ)を用いて分離した。早く溶出する(+)異性体（実施例７６）を４５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させ、遅く溶出する(−)異性体（実施例７７）を７５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させた。
遅く溶出する(−)異性体（実施例７７）を淡紫色固体として得た(260 mg, 融点 205.5−207℃、αD −91.08 ジクロロメタン中)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４３７。
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドのエナンチオマー。
【０２８５】
実施例７８
【化１４３】
0004280067.tif 000151
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸の塩酸塩（実施例７８ａ）(1.04 mmol)を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、次のものをその順序で加えた：ＨＯＢｔ(0.17 g, 1.14 mmol)、ＴＢＴＵ(0.37 g, 1.14 mmol)、次いでトリエチルアミン(0.6 ml, 4.2 mmol)。室温で５分間撹拌したのち、4−(4−モルホリニル)アニリン（参考例２０）(0.185 g, 1.14 mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。
この溶液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配し、クロロホルムで抽出し(x3)、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。
この粗生成物を Waters Delta Prep 4000 上のクロマトグラフィーにかけ、１ PrepPak カートリッジ(Porasil 37−55μm 125Å)を用い、２.５％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物を集めて黄色油状物を得た。この油状物に酢酸エチルを加えた。この溶液を還流し、次いで冷却して黄色固体を得た。これを濾過して、５５mg(収率 12％)のラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを得た(融点 215−216℃)。母液は７６mgを含んでいた。これを以下に記載するキラル分離に使用した。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４５１。
【０２８６】
実施例７８ａ
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸の塩酸塩
ラセミ体−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸エチル（実施例７８ｂ）(0.33 g, 1.04 mmol)を、６M ＨＣｌ(20 ml)に溶解し、１００℃に１.５時間加熱した。反応物を放冷した。この溶液を真空濃縮し、無水トルエンを加え(×３)、この溶液を再び真空濃縮して、ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸の塩酸塩を黄色泡状物として得た(0.44 g, 定量的収率)。これをそのまま次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝２９１。
【０２８７】
実施例７８ｂ
ラセミ体−8−(4−メチル−1−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸エチル
ラセミ体−8−(4−メチル−1−ピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−クロマン−2−カルボン酸エチル（実施例７８ｃ）(0.43 g, 1.3 mmol)を、無水ジクロロメタン(35 ml)に溶解し、二酸化マンガン(1.2 g, 13 mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。
反応物を珪藻土に通して濾過し、溶剤を真空除去して、ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸エチルを白色固体として得た(0.37 g, 収率 86％)。これをそのまま次の反応に使用した。ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝３１８。
【０２８８】
実施例７８ｃ
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−クロマン−2−カルボン酸エチル
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロマン−2−カルボン酸エチル（参考例１）(0.48 g, 1.5 mmol)を、氷酢酸(50 ml)に溶解し、炭素上の１０％パラジウム(100 mg)を加えた。この混合物を Parr 装置(50 psi)で７０℃で３時間水素化した。
反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウムを残留物に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し(×３)、乾燥し(MgSO4)、ストリッピングして、ラセミ体−8−(4−メチル−1−ピペラジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−クロマン−2−カルボン酸エチル(0.43 g, 収率 90％)を黄色油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ(ＥＩ, Ｍ＋) ｍ／ｚ＝３２０。
【０２８９】
実施例７９
【化１４４】
0004280067.tif 000152
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（早く溶出する異性体）
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（実施例７８）(100 mg, 0.22 mmol) を、キラルカラム(ChiralPak AD, 5 cm × 50 cm, 20μ)を用いて分離した。異性体を３５〜５５％イソプロパノール／ヘキサンの勾配で溶出させた。
早く溶出する異性体を淡黄色固体として得た(40 mg, 融点 216℃分解)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４５１。
【０２９０】
実施例８０
【化１４５】
0004280067.tif 000153
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（遅く溶出する異性体）
ラセミ体−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−クロマン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド(100 mg, 0.22 mmol) を、キラルカラム(ChiralPak AD, 5 cm × 50 cm, 20μ)を用いて分離した。異性体を３５〜５５％イソプロパノール／ヘキサンの勾配で溶出させた。
遅く溶出する異性体をオフホワイト色固体として得た(32 mg, 融点 215℃分解)。ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋１) ｍ／ｚ＝４５１。
【０２９１】
実施例８１
【化１４６】
0004280067.tif 000154
4−[4−(｛1−[6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−メタノイル｝−アミノ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルアミド：
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミド（実施例７１）(150 mg, 0.216 mmol)を、１０mLのＣＨ2Ｃｌ2を入れた５０mLのフラスコに装入した。この懸濁液をトリエチルアミン(0.1 mL, 0.67 mmol)およびエチルイソシアネート(0.21 mL, 18.7 mg, 0.26 mmol)で処理し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し（圧力１mmHg）、濃縮物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の１％メタノールで溶出させて精製し、次いで濃縮した（圧力１mmHg）。次いでエーテルと共に磨砕して黄色粉末を得た。これを５０℃で４８時間高真空濃縮した(79 mg)。ＬＣＭＳ − ＡＰ＋ ５３７.４、融点＝２３６〜２３８℃。
【０２９２】
実施例８２
【化１４７】
0004280067.tif 000155
6−メトキシ−8−(4−メチル−｛1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド：
窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００mL容丸底フラスコに、３２７mg(0.89 mmol, 1.0 当量)の 6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２３）を装入する。この材料を２０mLのＤＭＦに溶解し、次いで１８９mg(1.06 mmol, 1.2 当量)の 4−モルホリノアニリンを加える。この撹拌溶液に５８６mg(1.77 mmol, 2.0 当量)のＴＢＴＵおよび２３９mg(1.77 mmol, 2.0 当量)のＨＯＢＴを同時に迅速に加える。この時点で、４５７mg、５７７μL(25.2 mmol, 4.0 当量)をシリンジから５分間にわたって加える。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＭＦを除去するためにロータリーエバポレーターで高真空濃縮する。残留物をメタノールと共に磨砕し、この粗製固体を濾過により回収する。次いでこれらの残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配を用いて精製する。得られた溶出材料を濃縮し、高真空乾燥し、塩化メチレンに懸濁させ、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濃縮し、次いでメタノールから結晶化させて、純粋生成物の遊離塩基を３４５mg(79％)の黄色固体として得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ32ＦＮ4Ｏ5＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝３９３；観測値＝３９３
【０２９３】
実施例８３
【化１４８】
0004280067.tif 000156
6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド：
窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００mL容フラスコに、１３３mg(0.748 mmol, 1.1 当量)の 4−モルホリノアニリンを装入し、次いでこれを２０mLの塩化メチレンに溶解する。次いでこの混合物に２９０mg、３６７μL(2.24 mmol, 3.3 当量)のエチルジイソプロピルアミンを加え、次いで１０mlの塩化メチレンに溶解した２５０mg(0.68 mmol, 1.0 当量)の 6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニルクロリド（参考例２３）を加える。反応物を４時間撹拌し、そののちＬＣ／ＭＳによればさらなる生成物の生成は見られなかった。この粗製反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで１mLのメタノールと共に磨砕した。この粗製固体を濾過により集め、次いで塩化メチレン中の２〜２０％メタノールの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶して、５５mg(16％)の純粋生成物を黄色固体として得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝４９３；観測値＝４９３
【０２９４】
実施例８４
【化１４９】
0004280067.tif 000157
6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
この化合物を、２５０mg(0.68 mmol, 1.0 当量)の 6−エトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボニルクロリド（参考例２３）および１７５mg(0.748 mmol, 1.1 当量)の 1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オンから、4−モルホリノアニリン誘導体の製造に用いたのと類似の手順により製造して、４５mg(12％)の目的生成物を黄色固体として得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ5＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝５４８；観測値＝５４８
【０２９５】
実施例８５
【化１５０】
0004280067.tif 000158
6−メトキシ−4−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた５０mL容丸底フラスコに、５０mg(0.115 mmol, 1.0 当量)の 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（実施例３１）および１０mLの 1,2−ジクロロエタンを装入する。次いでこの溶液にシリンジから４９mg、３７μL(0.345 mmol, 3.0 当量)のクロロギ酸 1−クロロエチルを加える。沈殿が生成し、中間体の形成を示す。反応物を３日間還流加熱し、そのときＬＣ／ＭＳによるアリコートの分析は痕跡量の生成物しか形成されていないことを示す。この時点で、５２mg(0.345 mmol, 3.0 当量)のヨウ化ナトリウムを還流している反応物に加える。次いでＬＣ／ＭＳ分析は、脱メチル生成物がさらに５日間にわたって徐々に生成することを示す。次いで反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでメタノール含有塩化メチレン中の懸濁液としてＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過により固体を除去し、次いで塩化メチレン中の５〜２０％メタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３４mg(64％)の純粋生成物を帯赤色固体として得る。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝４６５；観測値＝４６５
【０２９６】
実施例８６
【化１５１】
0004280067.tif 000159
6−ヒドロキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた５０mL容丸底フラスコに、５０mg(0.115 mmol, 1.0 当量)の 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（実施例３１）および２０mLの塩化メチレンを装入する。この溶液に１mLの塩化メチレン中の１Ｎ三臭化ホウ素溶液を加える。反応物を室温で２.５日間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳによれば反応は完結している。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでメタノールを加える。メタノールを濃縮し、ＢＢｒ3がＨＢｒおよびトリメチルボレートとして除去されるまで、メタノールを繰り返して５回加える。得られた固体臭化水素酸塩残留物は、ＬＣ／ＭＳによれば純度＞８５％の生成物である。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ5＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４６５；観測値＝４６５
【０２９７】
実施例８７（方法１）
【化１５２】
0004280067.tif 000160
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
３４mLのジメチルホルムアミド中の 6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(2.10 mmol)（参考例２５ｂ）およびジイソプロピルエチルアミン(1.4 mL, 8.6 mmol)の溶液に、ＴＢＴＵ(1.40 g, 4.36 mmol)およびＨＯＢｔ(0.588 g. 4.35 mmol)を加え、次いで 4−モルホリノアニリン(0.463 g, 2.60 mmol)を加えた。得られた暗褐色溶液を室温で窒素中で１９時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノールに吸収させた。得られた混合物を濾過して、若干の生成物を黄色固体として得た。濾液を濃縮し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、褐色固体を得た。これをメタノールに懸濁させ、濾過して、目的生成物を黄色固体として得た(0.714 g, 69％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 5 9.97 (bs, 1H, NH), 7.67 (d, 2H, J0=8.8 Hz, ArH2' および H6'), 7.47 (bs, 1H, ArH5), 7.00 (s, 1H, C=CH), 6.99 (d, 2H, J0=8.8 Hz, ArH3' およびH5'), 6.71 (bs, 1H, ArH7), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4H, J=4.6Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.07 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; マススペクトル:質量分析値 ([C27H33N5O4+H]+としての) 理論値m/z = 492 ; 観測値 492。
【０２９８】
実施例８７（方法２）
【化１５３】
0004280067.tif 000161
6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
２０mLのメタノール中の 6−メトキシ−8−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（参考例２７ｄ）(0.989 g, 1.59 mmol)の溶液を、３００mLの０.０５Ｎ塩酸に注いだ。透明な暗黄色溶液が５分間以内に混濁してきた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで１０％水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した。得られた黄色沈殿を濾過により単離し、水洗し、高真空乾燥して、目的生成物を黄色固体として得た(0.629 g, 80％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ9.97 (bs, 1H, C(O)NH), 7.67 (d, 2H, J0= 8.8 Hz, ArH2' および H6'), 7.47 (bs, 1H, ArH5), 7.00 (s, 1H, C=CH), 6.99 (d, 2H, J0= 8.8 Hz, ArH3' および H5'), 6.71 (bs, 1H, ArH7), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.75(t, 4H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4H, J=4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2H, ArNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3, 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.07 (bs, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; マススペクトル: 質量分析値 ([C27H33N5O4+H]+としての) 理論値 m/z = 492; 観測値. = 492. 元素分析値 (C27H33N2O4.1.0eqHCl.0.3eqH2Oとしての): 計算値 C 60.79 H 6.54 N 13.13. 実測値 C 60.82 H 6.53 N 13.17。
【０２９９】
実施例８８
【化１５４】
0004280067.tif 000162
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法１）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ4＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝４７８；観測値＝４７８。
【０３００】
実施例８９
【化１５５】
0004280067.tif 000163
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法１）に記載した手順に従って製造したが、ただし、アミドを 1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オンから形成した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ4＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝５３３；観測値＝５３３。
【０３０１】
実施例９０
【化１５６】
0004280067.tif 000164
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸の塩酸塩（参考例２６）から、実施例８７（方法１）に記載した手順を用いて製造した。クロマトグラフィーののち、メタノールから結晶化させて、純粋生成物を１５０mg(55％)の黄色固体として得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ25Ｈ28ＦＮ5Ｏ3＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝４６６；観測値＝４６６。
【０３０２】
実施例９１
【化１５７】
0004280067.tif 000165
6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
表題の化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸の塩酸塩(200 mg, 0.59 mmol)（参考例２６）から、実施例８７（方法１）に記載した手順を用いて製造した。収率３１％。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ28Ｈ33ＦＮ6Ｏ3＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝５２１；観測値＝５２１。
【０３０３】
実施例９２
【化１５８】
0004280067.tif 000166
8−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために N,N,N'−トリメチルエチレンジアミンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ］+として）理論値 ｍ／ｚ＝４８０；観測値＝４８０。
【０３０４】
実施例９３
【化１５９】
0004280067.tif 000167
8−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために N,N,N'−トリメチル−1,3−プロパンジアミンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４９４；観測値＝４９４。
【０３０５】
実施例９４
【化１６０】
0004280067.tif 000168
8−((3R)−(+)−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−)−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために (3R)−(+)−ジメチルアミノ−ピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４９２；観測値＝４９２。
【０３０６】
実施例９５
【化１６１】
0004280067.tif 000169
8−((3S)−(−)−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル−)−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために (3S)−(−)−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４９２；観測値＝４９２。
【０３０７】
実施例９６
【化１６２】
0004280067.tif 000170
6−メトキシ−8−[メチル−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために N,N'−ジメチル−3−アミノピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４９２；観測値＝４９２。
【０３０８】
実施例９７
【化１６３】
0004280067.tif 000171
8−[エチル−(1−エチル−ピロリジン−3−イル)−アミノ]−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
表題の化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−キノリン−2−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために 3−ジエチルアミノピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝５２０；観測値＝５２０。
【０３０９】
実施例９８
【化１６４】
0004280067.tif 000172
4−ジメチルアミノ−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
１５mLの無水トルエン中の 8−ブロモ−4−ジメチルアミノ−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド（参考例２８ｂ）(139.9 mg, 0.288 mmol)、N−メチルピペラジン(48μL, 0.43 mmol)および４Åシーブの溶液に、Ｐｄ2(dba)2(15.3 mg, 16.7μmol)、ＢＩＮＡＰ(63.0 mg, 0.101 mmol)および炭酸セシウム(0.436 mg, 1.345 mmol)を加えた。得られたワイン色混合物を窒素中で２０時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１００：０〜９５：５の塩化メチレン：メタノールの勾配を用いて精製して、目的生成物を黄色固体として得た(96.9 mg, 67％)。1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ10.06 (s, 1H, C(O)NH), 7.69 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH2' およびH6'), 7.58 (s, 1H, ArH3), 7.58 (d, 2H, J0=9.0 Hz, ArH3'および H5'), 6.95 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.76 (d, 1H, Jm=2.7 Hz, ArH7), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.37 (bs, 4H, ArNCH2CH2N), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.01 (s,. 6H, N(CH3)2), 2.71 (bs, 4H, ArNCH2CH2N), 2.35 (s, 3H, R2NCH3) ; マススペクトル: 質量分析値 ([C28H36N6O3+H]+ としての) 理論値 m/z = 505; 観測値 = 505.5。
【０３１０】
実施例９９
【化１６５】
0004280067.tif 000173
6−メトキシ−4−メチルアミノ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
この化合物を、8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−2−カルボン酸（参考例２７ｂ）から、実施例９８に記載した手順に従って、N−メチルアミンを用いて 8−ブロモ−4−メチルアミノ−6−メトキシ−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミドを製造することによって製造した。ガラス状の橙色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ3＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４９１；観測値＝４９１.５。
【０３１１】
実施例１００
【化１６６】
0004280067.tif 000174
6−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド
窒素導入口および磁気攪拌機を備えた２５０mL容丸底フラスコに、２.０１ｇ(6.3 mmol, 1.0 当量)の 6−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン−2−カルボン酸の塩酸塩を加える。この材料を２０mLのＤＭＦに溶解し、次いで１.３５ｇ(7.56 mmol, 1.2 当量)の 4−モルホリノアニリンを加える。この撹拌溶液に４.０５ｇ(12.6 mmol, 2.0 当量)のＴＢＴＵ（2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）および１.７ｇ(12.6 mmol, 2.0 当量)のＨＯＢＴ（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）を同時に迅速に加える。この時点で、３.２５ｇ、４.１１mL (25.2 mmol, 4.0 当量)をシリンジから５分間にわたって加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＭＦを除去するためにロータリーエバポレーターで高真空濃縮する。残留物をメタノールと共に磨砕し、この粗製固体を濾過により回収する。次いでこの材料を塩化メチレンに溶解し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を乾燥し、次いで濃縮する。次いでこれらの残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配を用いて精製する。次いでクロマトグラフィーから得られた材料をメタノールから結晶化させて、純粋生成物を２.８３ｇ(93％)の黄色固体として得る。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ26Ｈ30ＦＮ5Ｏ3＋Ｈ]+として）理論値 ｍ／ｚ＝４８０；観測値＝４８０。
【０３１２】
実施例１０１
6−フルオロ−4−オキソ−8−ピペラジン−1−イル−4H−クロメン−2−カルボン酸(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド： Howarth ら, Tetrahedron, 1998, 54, 10899−10914 の一般的方法に従って製造
乾燥 6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド（実施例７２）(1g, 1.9 mmol)を、フラスコに入れた１００mLの厳密に乾燥した 1,2−ジクロロエタンに、Ｎ2雰囲気中で磁気撹拌下に加えた。この混合物を０℃に冷却し、新たに蒸留したクロロギ酸 1−クロロエチル(650μl, 858 mg, 6 mmol, 3 当量)を滴下した。次いで反応物を５時間還流加熱し、この時点で、ＬＣ／ＭＳは出発材料の完全な消費を示した。ＮａＩ(1 g, 1 当量)を加え、加熱をさらに２日間続けた。次いで反応物を放冷し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。ＭｅＯＨ(100 mL)を加え、４時間還流加熱し、熱時濾過し、蒸発乾固した。生成物をクロマトグラフィーにより、シリカゲルおよび溶出剤としてＣＨＣｌ3／５％ＭｅＯＨを用いて単離した。これにより７００mgの生成物ＨＣｌ塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０８。