(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれが、有効層および徐放性層でコーティングされた中性支持体粒子を含み、それらの組成が以下の通りであり（質量％）：
硫酸モルヒネ                          ３０〜４０％
中性支持体粒子                        ３０〜４０％
結合剤                                １０〜２０％
メタクリル酸コポリマー                  ５〜１５％
可塑剤                                １〜２．５％
滑沢剤                                    ２〜４％
疎水性シリカ                          ０．２〜１％
そして該メタクリル酸コポリマーおよび疎水性シリカが該徐放性層に含まれることを特徴とする、徐放性硫酸モルヒネ微小顆粒。
【請求項２】
前記メタクリル酸コポリマーが、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１であることを特徴とする、請求項１に記載の微小顆粒。
【請求項３】
前記徐放性層が、前記可塑剤および前記滑沢剤を含むことを特徴とする、前記請求項の１項に記載の微小顆粒。
【請求項４】
前記可塑剤がトリエチルシトレートであることを特徴とする、前記請求項の１項に記載の微小顆粒。
【請求項５】
前記有効層でコーティングされた中性支持体粒子が、４０％〜５０％の硫酸モルヒネおよび１０〜２０％の少なくとも１つの薬学的に許容される結合剤を含むことを特徴とする、前記請求項の１項に記載の微小顆粒。
【請求項６】
以下の組成（質量％）：
硫酸モルヒネ                            ３７．３
中性粒子                                ３７．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      １３．０
ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１          ８．２
トリエチルシトレート                      １．６
タルク                                    ２．１
疎水性シリカ                              ０．４
を有することを特徴とする、請求項２〜５の１項に記載の微小顆粒。
【請求項７】
以下の組成（質量％）：
硫酸モルヒネ                            ３５．１
中性粒子                                ３９．７
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      １２．３
ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１          ８．２
トリエチルシトレート                      １．６
タルク                                    ２．６
疎水性シリカ                              ０．４
を有することを特徴とする、前記請求項２〜５の１項に記載の微小顆粒。
【請求項８】
それぞれが、有効層および徐放性層でコーティングされた中性支持体粒子を含み、それらの組成が以下の通りであり（質量％）：
硫酸モルヒネ                            ４０．９
中性粒子                                ３４．３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      １４．３
ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１          ６．７
トリエチルシトレート                      １．３
タルク                                    ２．２
疎水性シリカ                              ０．３
そしてポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１および疎水性シリカが該徐放性層に含まれることを特徴とする、徐放性硫酸モルヒネ微小顆粒。
【請求項９】
それぞれが、有効層および徐放性層でコーティングされた中性支持体粒子を含み、それらの組成が以下の通りであり（質量％）：
硫酸モルヒネ                            ４１．９
中性粒子                                ３３．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      １１．７
ＰＥＧ４０００                            ２．９
ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１          ７．３
トリエチルシトレート                      １．４
タルク                                    １．４
疎水性シリカ                              ０．４
そしてポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１および疎水性シリカが該徐放性層に含まれることを特徴とする、徐放性硫酸モルヒネ微小顆粒。
【請求項１０】
前記有効層および前記徐放性層が、水溶液中で有効成分を中性支持体粒子上に据え付ける工程、およびさらに水溶液中でメタクリル酸コポリマーでコーティングする工程によって前記中性粒子上に適用されることを特徴とする、請求項１〜９の１項に記載の微小顆粒を調製するためのプロセス。
【請求項１１】
請求項１〜９の１項に記載の微小顆粒を含有する、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載のプロセスに従って得られる、請求項１１に記載の微小顆粒を含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、経口投与のための新規の徐放性硫酸モルヒネ製剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、この製剤を製造するためのプロセスおよびそれを含む薬学的調製物に適用される。
【０００３】
本出願において、「硫酸モルヒネ」は、（５アルファ，６アルファ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルヒナン−３，６−ジオールの、必要に応じて水和された、硫酸塩を意味することが意図される。
【０００４】
硫酸モルヒネの経口投与は、慢性疼痛を緩和するための最も適した処置である。硫酸モルヒネの多くの経口製剤が、先行技術に記載されている。
【０００５】
EP 205 282 (EUROCELTIQUE) は、硫酸モルヒネ、脂肪族アルコールおよび水溶性ヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒に関する。
【０００６】
これらの顆粒は、粘膜付着性（mucoadhesive）セルロースの誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）でコーティングされており、そして、１〜３時間に位置づけられる血漿ピークを伴う１２時間にわたる放出プロフィールを示す。
【０００７】
EP 377 518 (FAULDING) は、非常に水溶性の有効成分（例えばモルヒネ）を含有する徐放性顆粒を開示する。顆粒は、少なくとも３時間、最大の７５％よりも高い血漿レベルを維持することを可能にする。
【０００８】
これらの顆粒は、非常に酸性ｐＨでの有効成分の遅い放出、および長時間にわたっての、より低い酸性〜塩基性であるｐＨでの有効成分の一定のより迅速な放出を可能にする、ポリマー層でコーティングされた有効コアを含む。
【０００９】
このポリマー層は、以下の３つの化合物を含有する：ｐＨがどうであろうとも不溶であるポリマーマトリックス、その溶解度がｐＨ依存性である腸溶性ポリマー、および酸媒体に可溶性であるポリマー。
【００１０】
EP 377 518に記載される調製物は、少なくとも１日２回であるべきである投与を必要とする生物学的利用能を有する。
【００１１】
EP 553 392 (EUROCELTIQUE) の主題は、流動空気床において、中性粒子上に有効成分の水溶液を噴霧すること、続いてＨＰＭＣでのコーティング、アクリルポリマーでのコーティング、および顆粒の凝集を減少させるために必要とされる保護フィルムによって得られる顆粒からなる、安定な徐放性製剤を調製するためのプロセスである。
【００１２】
EP 636 366 (EUROCELTIQUE) は、有効成分／ＨＰＭＣ混合物からなる有効層、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  Ｄおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＤならびにＨＰＭＣフィルム（質量で粒子の５％を示す）からなる徐放性層でコーティングされた中性コアを含む、徐放性硫酸モルヒネ微小顆粒を開示する。
【００１３】
文献EP 533 392およびEP 636 366において、顆粒は、その構造を安定化させるためにポリマーコーティングのガラス転移温度より上で熱処理を受ける。この熱処理は、約４５℃で少なくとも２４時間実施され、これは、プロセスの持続時間をかなり長くする。
【００１４】
EP 647 448 (EUROCELTIQUE) は、そのインビトロ溶解プロフィールが２４時間に及ぶ硫酸モルヒネ顆粒を開示する。顆粒は、有効成分およびラクトースでコーティングされた中性粒子からなる。有効層は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）のフィルムによってコーティングされ、次いで、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ  ３０（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）混合物：９７．５／２．５によってコーティングされる。この文献に記載される顆粒の力価は、非常に低く、１５％のオーダーである。
【００１５】
US 5,445,829 (KV Pharmaceutical) は、投与後もっぱら１２〜２４時間に、有効成分を放出し得る製剤に関する。
【００１６】
この製剤は、０〜５０％の即時粒子、および遅延（delaying）ポリマーとしてのセルロース誘導体でコーティングした即時粒子からなる制御放出性（controlled-release）粒子の補足物を含む。
【００１７】
WO 94/22431 (KAPIPHARMACIA) は、モルヒネ塩の制御放出性製剤を開示する。
【００１８】
この製剤は、単回日用量摂取で投与され得る。３２時間の時、血漿濃度は、Ｃｍａｘ／２よりも高く、そして放出プロフィールの変動はこの期間にわたって非常に小さく、そして、血漿濃度は、２４時間にわたって実際上一定である。
【００１９】
WO 94/22431に開示される製剤は、例えば、ＨＰＭＣ／ＥＣおよびトリエチルシトレートのフィルムでコーティングされた、モルヒネ塩、ラクトースおよび結合剤のコアを含む顆粒からなる。
【００２０】
この製剤は、２つのポリマーの混合物を使用し、１つは水に可溶性であり、そしてもう１つは水に不溶性である。
【００２１】
WO 95/31972 (EUROCELTIQUE) は、有効成分および水和ラクトースでコーティングされた中性コアからなる徐放性硫酸モルヒネ顆粒を開示し、その嵩密度は、０．４〜０．９ｇ／ｍｌである。有効成分をコーティングする遅延放出（delayed-release）層は、例えば、アクリルポリマー、アルキルセルロース、水素添加植物油またはその混合物を含む。
【００２２】
この文献は、中性コアへの硫酸モルヒネの結合は、希釈剤としてのラクトースの添加が必要であることを教示する。
【００２３】
例として与えられる微小顆粒の放出プロフィールは、これらの顆粒は１日当たり１投薬摂取量に好適であることを示す。
【００２４】
WO 96/14059 (EUROCELTIQUE)は、硫酸モルヒネ、その融点が３５〜１５０℃である支持体および徐放性剤を含む球形粒子を押し出し形成するためのプロセスを開示する。
【００２５】
支持体は、水素添加植物油またはＰＥＧ（Ｍｗ  １０００〜２０，０００）である。これらの粒子のインビトロ溶解プロフィールは、２４時間で６７％である。インビトロ結果は何も提供されていない。
【００２６】
WO/960066 (ALZA) は、硫酸モルヒネ、ポリビニルピロリドンおよびポリアルキレンオキシドを含有する組成物を記載する。
【００２７】
この文献は、製剤が長期の徐放性を提供すると主張するが、インビトロまたはインビボのいずれの実施例も与えず、そして従って、この文献を読んで、投与は１日当たり１以上の投薬摂取量であるべきだかどうかを想到することは困難である。
【００２８】
本発明の主題は、それぞれ有効層および徐放性層でコーティングされた中性支持体粒子（neutral support grain）を含み、該徐放性層が、その遊離のカルボキシル基とエステル基との相対比がほぼ０．５に等しい、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマーならびに疎水性の性質を示すシリカを含有することを特徴とする、徐放性硫酸モルヒネ微小顆粒（sustained-release morphine sulphate microgranule）に関する。
【００２９】
疎水性シリカは、有利には、該微小顆粒の０．２〜１重量％を示す。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ  ９７２が、疎水性シリカとして好ましい。
【００３０】
本発明の微小顆粒は、特に、徐放性層をコーティングする保護フィルムを欠くという利点を示す。さらに、徐放性層の構造を改善するために、先行技術におけるような非常に長い熱処理（２４時間以上）へ微小顆粒を供する必要が必ずしもない。
【００３１】
アクリルコポリマーは、有利には、該微小顆粒の５〜１５重量％を示す。
【００３２】
硫酸モルヒネと中性支持体粒子の相対質量比は、好ましくは、４０／６０〜６０／４０である。
【００３３】
該硫酸モルヒネは、有利には、該微小顆粒の３０〜４０質量％を示す。
【００３４】
有効層でコーティングされた中性支持体粒子は、好ましくは、４０％〜５０％の硫酸モルヒネおよび１０〜２０％の薬学的に許容される結合剤を含む。
【００３５】
徐放性層は、好ましくは、可塑剤および滑沢剤を含む。可塑剤および滑沢剤は、薬学的に許容される可塑剤および滑沢剤から選択され、これらは、当業者に周知である。可塑剤は、例えば、トリエチルシトレートである。
【００３６】
本発明に従う微小顆粒の組成物は、有利には、以下の通りである：
硫酸モルヒネ                  ３０〜４０    ％
中性支持体粒子                ３０〜４０    ％
結合剤                        １０〜２０    ％
メタクリル酸コポリマー          ５〜１５    ％
可塑剤                          １〜２．５  ％
滑沢剤                          ２〜４      ％
疎水性シリカ                ０．２〜１      ％。
【００３７】
中性支持体粒子は、２００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍの粒度を有する。
【００３８】
本発明はまた、上記に記載の微小顆粒を調製するためのプロセスに関する。このプロセスは、もっぱら水性媒体中で実施される。それは、水溶液中で有効成分を中性支持体粒子上に据え付ける（emplacing）工程、およびさらに水溶液中でメタクリルコポリマーでコーティングする工程を含む。
【００３９】
顆粒は、有利には、多孔（perforated）ロータリーターボミキサーまたは流動空気床において調製される。据え付けおよびコーティングの溶液および/または懸濁液の噴霧は、好ましくは、連続的であり、そして３０〜６５℃の温度での乾燥工程が続く。
【００４０】
フィルム構造が満足のいくように本発明に従う顆粒が熱処理を受けることは、必ずしも必要でない。
【００４１】
本発明は、最後に、必要に応じて上述のプロセスに従って得られる、本発明の微小顆粒を含有する薬学的組成物に関する。
【００４２】
以下の実施例は、その範囲を制限することなしに、本発明を例示する。
【００４３】
パーセンテージは、重量によって表現される。
【００４４】
実施例１（バッチＡ）
・顆粒の調製
７４．７％の精製水、６．６％のＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および１８．７％の硫酸モルヒネを含有する据え付け溶液を調製する。攪拌を、溶液が均一になるまで、および次いで据え付けの間中、維持する。
【００４５】
中性支持体粒子（４００〜６００μｍ）を、回転多孔ターボミキサー（rotating perforated turbomixer）中に配置する。有効成分の中性粒子上への据え付けを、３５〜６０℃の温度の熱空気で支持しながら上記の据え付け溶液の連続噴霧によって実施する。
【００４６】
得られる有効微小顆粒の塊を、０．７１〜０．８５ｍｍの範囲のメッシュサイズのスクリーンを通して篩いにかける。
【００４７】
コーティング溶液を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０  Ｄ（メタクリル酸コポリマー）、トリエチルシトレート、タルクおよびＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ  ９７２（疎水性シリカ）を精製水に連続的に添加することによって調製する。懸濁液の攪拌を、混合物が均一になるまで、および次いでコーティングの間中、維持する。
【００４８】
有効微小顆粒を、回転多孔ターボミキサー中に配置し、そして３０℃の温度で上記のコーティング懸濁液を連続的に噴霧する。得られる微小顆粒の塊を、０．８〜１ｍｍの範囲のメッシュサイズのスクリーンを通して篩いにかける。
【００４９】
この工程は、１回以上繰り返され得る。次いで、顆粒を、得られるコーティング塊の０．５％に等しい量のタルクで滑沢にする。
【００５０】
得られる微小顆粒は、以下の組成を有する：
【００５１】
【表１】
0004296562.tif 000002
【００５２】
・インビトロ溶解試験
前もって得られた微小顆粒を、１００回転／分で回転するパドル付きの機械において、３７℃で、５００ｍｌの水に溶解する。Ｕ．Ｖ．吸光度値を、２つの波長、２８５ｎｍおよび３１０ｎｍで測定する。
【００５３】
【表２】
0004296562.tif 000003
【００５４】
バッチＡのインビトロ溶解プロフィールを、図のカーブ３によって示す。
【００５５】
・微小顆粒のゼラチンカプセル剤の安定性についての試験（バッチＡ１）
前もって得られてそして各々６０ｍｇの硫酸モルヒネを含有するサイズ３のゼラチンカプセル剤にパッケージした微小顆粒の安定性特性を、２５℃および６０％相対湿度の保存条件下で、２４ヶ月間測定する。
【００５６】
微小顆粒の含水率が平均６％で安定であること、ゼラチンカプセル剤の外観が満足であること、および有効成分力価はコンプライアンスそして均一であることが、わかる。
【００５７】
溶解プロフィールは、長時間かなり安定である。
【００５８】
２４ヶ月後、シュードモルヒネ（pseudomorphine）およびアンポモルヒネ（ampomorphine）不純物の含有率は、規格（すなわち０．５％未満）に従っている。
【００５９】
同一のゼラチンカプセル剤の安定性をまた、６ヶ月間、４０℃および７５％相対湿度で研究する。
【００６０】
有効成分力価がコンプライアンスそして均一であることがわかる。溶解は、６ヶ月で安定である。その上、含水率は安定である。
【００６１】
安定性結果を、以下の表に示す。
【００６２】
【表３】
0004296562.tif 000004
【００６３】
【表４】
0004296562.tif 000005
【００６４】
【表５】
0004296562.tif 000006
【００６５】
【表６】
0004296562.tif 000007
【００６６】
・薬物動態研究Ｎｏ．１
バッチＡ１のゼラチンカプセル剤の生物学的利用能を、参照モルヒネ製剤（３０ｍｇの用量を含有する）のそれと、２４人の健康なボランティアにおける７日反復用量投与後、比較する。
【００６７】
【表７】
0004296562.tif 000008
【００６８】
第７日に、２４時間での本発明のゼラチンカプセル剤由来のモルヒネの血漿濃度が、１２時間での参照由来の血漿濃度よりも高い（＋１．１ｎｇ／ｍｌ）ことが気付かれ、これは２４時間にわたる良好なカバーのサインである。
【００６９】
・薬物動態研究Ｎｏ．２
バッチＡ２のゼラチンカプセル剤の生物学的利用能を、健康なボランティアにおける６０ｍｇの単一用量の投与後、参照モルヒネ製剤のそれと比較する。
【００７０】
バッチＡ２のゼラチンカプセル剤は、サイズ３であり、そして１ゼラチンカプセル剤当たり６０ｍｇの用量の硫酸モルヒネを含有する。
【００７１】
【表８】
0004296562.tif 000009
【００７２】
本発明および参照の製剤は、カーブパラメータ下の領域にわたって生物学的に同等であり、これは、両方の製品の等価の吸収を実証する。従って、本発明の製剤の放出プロフィールは、参照よりもより遅延的（delayed）であるようであり、より遅いＴmaxおよびより低いＣmaxを伴う。
【００７３】
実施例２（バッチＢ、ＣおよびＤ）
・顆粒の調製
以下の組成の顆粒を、実施例１のプロトコルに従って調製する。
【００７４】
【表９】
0004296562.tif 000010
【００７５】
バッチＢを、Ｇｌａｔｔ多孔ターボミキサーにおいて実施例１のように調製し、一方、バッチＣおよびＤを、それぞれ、Ｏ’Ｈａｒａ多孔ターボミキサーまたはＬａｆ  Ｈｕｔｔｌｉｎにおいて調製する。
【００７６】
微小顆粒のインビトロ溶解についての試験
【００７７】
【表１０】
0004296562.tif 000011
【００７８】
バッチＢ、ＣおよびＤのインビトロ溶解プロフィールを、図の、それぞれカーブ２、１および４によって示す。
【００７９】
・微小顆粒のゼラチンカプセル剤の溶解についての試験
バッチＢ２、Ｂ１、Ｄ１およびＣ１のゼラチンカプセル剤は、６０ｍｇの用量の硫酸モルヒネを含有する。
【００８０】
【表１１】
0004296562.tif 000012
【００８１】
・ゼラチンカプセル剤バッチＢ２（バッチＢの微小顆粒）の２５℃、６０％ＲＨでの安定性についての試験
【００８２】
【表１２】
0004296562.tif 000013
【００８３】
・ゼラチンカプセル剤バッチＤ１（バッチＤの微小顆粒）の４０℃、７５％ＲＨでの安定性についての試験
【００８４】
【表１３】
0004296562.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【図１】図は、本発明に従う４つの製剤のインビトロ溶解プロフィールの平均値（カーブ１、２、３および４）を示す。溶解のパーセンテージはｘ軸上であり、そして時間（時間）はｙ軸上である。
【図１】
0004296562.tif 000015