(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
0004382880.tif 000062
（式中、Ａは水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びアルキルチオ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し；
Ｘはハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキレン基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、芳香族化合物もしくは複素環化合物の２価残基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｚは基−CH＝CH−、−C≡C−、−（CH＝CH）2−、−C≡C−CH＝CH−、−CH＝CH−C≡C−又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジンもしくはピラジンの二価残基を示し；
Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
ただし、Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−C≡C−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−メトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがトリメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジクロロフェニル基でなく；
Ｘがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−又は−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジヒドロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び３，４−ジメトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがピペラジンの２価残基であり、Ｙがトリメチレン基であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基及び３，４，５−トリメトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基及び３，４，５−トリメトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び４−メチルフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがヘキサメチレン基であり、Ｙが単結合、エチレン基又はトリメチレン基であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基ではなく；
Ｘがシクロヘキサンの２価残基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは４−ヒドロキシフェニル基ではなく；
Ｘがフェニレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲがアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基であるときは、Ａはフェニル基ではなく；
Ｘがハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくはニトロ基が置換していてもよいフェニレン基又はナフチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基が置換していてもよいフェニル基ではない。）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びアルキルチオ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アルキレン基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基又はアラルキル基が置換していてもよい炭素数５〜８のシクロアルカンの２価残基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基又はアラルキル基が置換していてもよいフェニレン基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ｘがハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基又はアラルキル基が置換していてもよいピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はホモピペラジンの２価残基である請求項１記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項７】
次の一般式（１）
0004382880.tif 000063
（式中、Ａは水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びアルキルチオ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し；
Ｘはハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキレン基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、芳香族化合物もしくは複素環化合物の２価残基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｚは基−CH＝CH−、−C≡C−、−（CH＝CH）2−、−C≡C−CH＝CH−、−CH＝CH−C≡C−又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジンもしくはピラジンの二価残基を示し；
Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
ただし、Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−C≡C−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−メトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがトリメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジクロロフェニル基でなく；
Ｘがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−又は−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジヒドロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び３，４−ジメトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがピペラジンの２価残基であり、Ｙがトリメチレン基であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基及び３，４，５−トリメトキシフェニル基のいずれでもない。）で表される化合物、その塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項８】
次の一般式（１）
0004382880.tif 000064
（式中、Ａは水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びアルキルチオ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し；
Ｘはハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキレン基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、芳香族化合物もしくは複素環化合物の２価残基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｚは基−CH＝CH−、−C≡C−、−（CH＝CH）2−、−C≡C−CH＝CH−、−CH＝CH−C≡C−又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジンもしくはピラジンの二価残基を示し；
Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
ただし、Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−C≡C−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−メトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがトリメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジクロロフェニル基でなく；
Ｘがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−又は−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジヒドロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び３，４−ジメトキシフェニル基のいずれでもない。）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするＩｇＥ抗体産生抑制剤。
【請求項９】
アレルギー性免疫疾患の予防、治療剤である請求項８記載のＩｇＥ抗体産生抑制剤。
【請求項１０】
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患又は接触性皮膚炎の予防、治療剤である請求項８又は９記載のＩｇＥ抗体産生抑制剤。
【請求項１１】
次の一般式（１）
0004382880.tif 000065
（式中、Ａは水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びアルキルチオ基から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し；
Ｘはハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキレン基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、芳香族化合物もしくは複素環化合物の２価残基；ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基及びアラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｚは基−CH＝CH−、−C≡C−、−（CH＝CH）2−、−C≡C−CH＝CH−、−CH＝CH−C≡C−又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジンもしくはピラジンの二価残基を示し；
Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
ただし、Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−C≡C−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−メトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがトリメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジクロロフェニル基でなく；
Ｘがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−又は−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジヒドロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び３，４−ジメトキシフェニル基のいずれでもなく；
Ｘがピペラジンの２価残基であり、Ｙがトリメチレン基であり、Ｚが−CH＝CH−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基及び３，４，５−トリメトキシフェニル基のいずれでもない。）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なジアミド化合物及びこれを有効成分とするアレルギー性免疫疾患の予防、治療に有用な医薬に関する。
背景技術
免疫グロブリン（Ｉｇ）の一種であるＩｇＥは、生体内で免疫細胞がアレルゲンと接触することを引き金として、Ｂ細胞から分化したＩｇＥ産生細胞によって産生されるアレルゲン特異的な分子である。
ＩｇＥはアレルギーの標的臓器で産生され、アレルギー反応における中心的なエフェクター細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する（感作状態）。感作後、生体内にアレルゲンが侵入し、特異的ＩｇＥと反応することによる刺激を受けた肥満細胞からは、ヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、ＰＡＦ等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプターゼ等の傷害性酵素が遊離され、血管の透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張といった即時相のアレルギー反応が惹起される。更に、刺激を受けた肥満細胞からはＩＬ−４等、他の免疫系細胞を直接活性化するサイトカインも分泌される。その結果として好酸球、好塩基球等が組織に浸潤し、これらの炎症細胞が分泌するアレルギー性化学伝達物質やＭＢＰ等の組織傷害性たんぱく質が遅発相のアレルギー反応を誘発し、アレルギー症状を長引かせ、重症化させる。
このことから、ＩｇＥはアレルギー疾患発症に根本的なところで関与する物質であると考えられる。
そこで、これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物がいくつか見出され、報告されているが、必ずしも充分に目的を達成していないのが現状である〔薬理と治療１９９４，２２（３），１３６９、特開平１−１０６８１８号、特公平７−１７５０６号、特開平８−９２２１６号〕。
従って、本発明の目的は、強力なＩｇＥ抗体産生抑制作用を有する化合物を見出し、これを有効成分とするアレルギー性免疫疾患に有効な医薬を提供することにある。
発明の開示
斯かる事実に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される新規なジアミド化合物、その塩又はこれらの溶媒和物が優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、種々のアレルギー性免疫疾患の予防、医薬用の医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
0004382880.tif 000002
（式中、Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し；
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン基；置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物、置換基を有していてもよい芳香族化合物もしくは置換基を有していてもよい複素環化合物の２価残基；置換基を有していてもよいイミノ基；硫黄原子又は酸素原子を示し；
Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｚは基−CH＝CH−、−C≡C−、−（CH＝CH）2−、−C≡C−CH＝CH−、−CH＝CH−C≡C−又は置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジンもしくはピラジンの二価残基を示し；
Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
ただし、Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−C≡C−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−メトキシフェニル基のいずれでもなく；Ｘがトリメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジクロロフェニル基でなく；Ｘがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−又は−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジヒドロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び３，４−ジメトキシフェニル基のいずれでもない。）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は上記化合物を有効成分とする医薬を提供するものである。
更に、本発明は上記化合物及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は上記化合物の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた、本発明は上記化合物の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性免疫疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のジアミド化合物は、前記一般式（１）で表されるものであり、これに類似する化合物としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１１，１０７３記載の５−フェニル−２，４−ペンタジエン酸誘導体が記載されているが、これは、抗マラリア剤として記載されているのみで、抗アレルギー剤としての記載はない。また特開昭６０−２１４７６６号公報にも本発明の化合物（１）に類似の化合物が記載されているが、これは５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としての記載はあるが、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有することについては何の記載も存しない。
本発明において、アルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等における「アルキル」としては、通常炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキルが挙げられるが、このうち低級アルキル基が好ましい。ここで低級アルキル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基が挙げられるが、このうち炭素数１〜６のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が特に好ましい。
また、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等における「アルコキシ」としては、通常炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルコキシが挙げられるが、このうち低級アルコキシ基が好ましい。ここで、低級アルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基が挙げられる。これらアルコキシ基のうち炭素数１〜６のものが好ましい。
低級アルキレン基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が挙げられ、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基等が挙げられる。
また脂肪族環状化合物としては、炭素数３〜８の飽和環状炭化水素、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカンが挙げられる。
芳香族化合物としては、ベンゼン、ナフタレン等の炭素数６〜１４の芳香族化合物が挙げられる。
複素環化合物としては、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン等の１〜３個の窒素原子を含む５〜７員複素環化合物が挙げられる。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４の芳香族基が挙げられる。アラルキル基としてはベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基のＣ6-14アリール−Ｃ1-8アルキル基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、炭素数１〜８のアルキルチオ基が挙げられる。
またハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
式（１）中、Ａはフェニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、インデニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基又はイソキノリル基を示し、これらの基は１〜３個の置換基を有していてもよい。ここで、これらの基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、１個又は２個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基及びアルキルチオ基が例示される。Ａとしては低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したフェニル基が特に好ましい。
Ｘで示される低級アルキレン基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数５〜８の直鎖アルキレン基がより好ましく、ヘキサメチレン基が特に好ましい。またＸは、エチレン基である場合も好ましい。これらは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。このうち、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アルキレン基が特に好ましい。
また、Ｘで示される脂肪族環状化合物の２価残基としては、炭素数５〜８のシクロアルカンの２価残基が好ましい。Ｘで示される芳香族化合物の２価残基としてはフェニレン基、ナフチレン基等が挙げられるがフェニレン基が特に好ましい。ここでフェニレン基としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基のいずれでもよいが、１，２−フェニレン基、１，４−フェニレン基が特に好ましい。Ｘで示される複素環化合物の２価残基としては、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン等の２価残基が好ましい例として挙げられる。Ｘで示される脂肪族化合物、芳香族化合物及び複素環化合物の２価残基並びにイミノ基には、ハロゲン原子、水酸基、一級、二級もしくは三級のアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アラルキル基等が置換していてもよい。ここで一級、二級又は三級アミノ基としてはアミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
Ｘとしては、置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物の２価残基、置換基を有していてもよい芳香族化合物の２価残基又は置換基を有していてもよい複素環化合物の２価残基である場合がより好ましい。
Ｙで示される低級アルキレン基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましい。
Ｚで示されるベンゼン、ピリジン、ピリミジン又はピラジンの二価残基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。
Ｒとしては、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アラルキル基が好ましく、特に水素原子、低級アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基が好ましい。
ただし、Ｘがエチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−C≡C−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａはフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−メトキシフェニル基のいずれでもない。Ｘがトリメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジクロロフェニル基でない。またＸがテトラメチレン基であり、Ｙが単結合であり、Ｚが−CH＝CH−又は−（CH＝CH）2−であり、かつＲが水素原子であるときは、Ａは３，４−ジヒドロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基及び３，４−ジメトキシフェニル基のいずれでもない。
本発明においては、上記のうち後記実施例３、５、１３、１５、２２、２６、２９、４８、４９、５１、５５及び５７で得られる化合物が特に好ましい。
本発明のジアミド化合物（１）の塩としては、薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されないが、ジアミド化合物（１）が塩基性化合物の場合には、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、また、ジアミド化合物（１）が酸性化合物の場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ピリジン塩、ピコリン塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
また、ジアミド化合物（１）は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
ジアミド化合物（１）は例えば次の反応式に従って製造することができる。
0004382880.tif 000003
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは前記と同じものを示す〕
すなわち、カルボン酸（２）とジアミン（３）のアミド化反応によって本発明化合物（１）が得られる。
アミド化反応は通常のアミド化反応を利用することができ、例えば、（ａ）カルボン酸（２）とジアミン（３）を、溶媒中縮合剤の存在下、、好ましくは縮合剤及び塩基の存在下に反応させる方法、（ｂ）カルボン酸（２）の反応性誘導体とジアミン（３）を溶媒中で反応させる方法などを適用することが特に好ましい。
本反応で用いられる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロエタン等を挙げることができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基などを使用することができる。縮合剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジン）ホスフィニル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等を使用することができる。また、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸塩化物等の酸ハロゲン化物、酸アジド、対称酸無水物、ピバリン酸等との混合酸無水物、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等を使用することができる。
アミド化反応は、（ａ）法、（ｂ）法の何れの場合も０℃〜１００℃の反応温度で、３０分〜３０時間カルボン酸（２）とジアミン（３）を反応させることによって終了する。反応液から化合物（１）と単離・精製は通常の方法を利用できるが、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種のクロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。
このようにして得られた化合物（１）は通常の方法で酸付加塩又は塩基塩とすることができる。
また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒和物、特に水和物としてもよい。
本発明のジアミド化合物（１）は、後記実施例に示すように優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するので、ＩｇＥが関与する種々のアレルギー性免疫疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患、接触性皮膚炎、アレルギー性眼疾患等の各種アレルギー疾患の予防、治療用の医薬として有用である。
本発明のジアミド化合物（１）又はその塩は、常法により、薬学的に許容される無機又は有機の担体を加えて、固体、半固体、液体等の種々の経口投与剤又は非経口投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤、点眼剤等が挙げられる。本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香剤、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用することができる。
ジアミド化合物（１）又はその塩の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種類、投与方法、患者の症状、患者の年齢、患者の性別、患者の体重、処理時間等によって相違するが、０．０１〜１０００mg／kg−体重／日の量で投与することができる。斯かる投与量は日に一回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投与することもできる。
実施例
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］エチレンジアミンの製造：
0004382880.tif 000004
エチレンジアミン１９６mg（０．７４mmoｌ）の無水ジメチルホルムアミド（０．９mｌ）溶液に氷冷下、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２９．４mg（０．３４mmoｌ）、トリエチルアミン０．１２mｌ（０．８６mmoｌ）及びジエチルリン酸シアニド０．１１mｌ（０．７４mmoｌ）を加えた。氷浴をはずし、室温で１時間攪拌した後、反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４mｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（２７４mg）をアルミナカラムクロマトグラフィー及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することより標題化合物１４７mg（収率７６％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２１３−２１４℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.29（br s,4H）, 3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 6.11（d,J=15.0Hz,2H）, 6.79（d,J=15.5Hz,2H）, 6.81（s,4H）, 6.89（dd,J=15.5,9.9Hz,2H）, 7.17（dd,J=15.0,9.9Hz,2H）, 7.66（br s,2H）.
実施例２
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミンの製造：
0004382880.tif 000005
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９８mg（０．７５mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン２９mg（０．３３mmoｌ）から、標題化合物１４７mg（収率７６％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
3.01（s,6H）, 3.58（s,4H）, 3.71（s,6H）, 3.80（s,12H）, 6.50-6.85（m,4H）, 6.77（s,4H）, 6.92（dd,J=15.3,10.4Hz,2H）, 7.20（dd,J=14.6,10.4Hz,2H）.
実施例３
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンの製造：
0004382880.tif 000006
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２４１mg（０．９１mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン１００mg（０．４２mmoｌ）から、標題化合物２８６mg（収率９４％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.51（s,4H）, 3.71（s,6H）, 3.80（s,12H）, 4.61（s,4H）, 6.59（d,J=14.4Hz,2H）, 6.78（s,4H）, 6.82（d,J=15.4Hz,2H）, 6.91（dd,J=15.4,9.5Hz,2H）, 7.18-7.36（m,12H）.
実施例４
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジフェニル−１，３−ジアミノプロパンの製造：
0004382880.tif 000007
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７４mg（０．６６mmoｌ）と無水ジメチルホルムアミド−無水塩化メチレン（０．１mｌ−５mｌ）溶液に、氷冷下塩化オキサリル０．０８０mｌ（０．９２mmoｌ）を加えた後、氷浴をはずし室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルの粗結晶を得た。
氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジフェニル−１，３−ジアミノプロパン６８mg（０．３０mmoｌ）のピリジン（３mｌ）溶液に塩化５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルの塩化メチレン（３mｌ）溶液を滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌し、反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５mｌ）を加え、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（２７８mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物１２６mg（収率５９％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.73（br quint,J=7.3Hz,2H）, 3.70（s,6H）, 3.75（br t,J=7.3Hz,4H）, 3.77（s,12H）, 5.87（d,J=14.7Hz,2H）, 6.68-6.83（m,4H）, 6.76（s,4H）, 7.15-7.28（m,6H）, 7.31-7.47（m,6H）.
実施例５
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，６−ジアミノヘキサンの製造：
0004382880.tif 000008
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７０mg（０．６４mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジメチル−１，６−ジアミノヘキサン４７mg（０．３２mmoｌ）から、標題化合物１９４mg（収率９４％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.27-1.39（m,4H）, 1.55（br tt,J=7.2,7.2Hz,4H）, 2.96（s,6H）, 3.37（br t,J=7.2Hz,4H）, 3.72（s,6H）, 3.81（s,12H）, 6.57（d,J=14.6Hz,2H）, 6.79（d,J=15.5Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.96（dd,J=15.5,10.8Hz,2H）, 7.19（dd,J=14.6,10.8Hz,2H）.
実施例６
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−１，６−ジアミノヘキサンの製造：
0004382880.tif 000009
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１４７mg（０．５６mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジベンジル−１，６−ジアミノヘキサン・２塩酸塩１００mg（０．２７mmoｌ）から、標題化合物１６５mg（収率７７％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.18-1.31（m.4H）, 1.41-1.56（m,4H）, 3.33（br t,J=7.4Hz,4H）, 3.72（s,6H）, 3.80（s,12H）, 4.61（s,4H）, 6.60（d,J=14.7Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.81（d,J=15.6Hz,2H）, 6.69（dd,J=15.6,10.5Hz,2H）, 7.18-7.35（m,12H）.
実施例７
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−１，６−ジアミノヘキサンの製造：
0004382880.tif 000010
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５４mg（０．５８mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−１，６−ジアミノヘキサン・２塩酸塩１０２mg（０．２９mmoｌ）から、標題化合物１６７mg（収率７５％）を淡褐色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.03-1.83（m,28H）, 3.25（br t,J=7.7Hz,4H）, 3.72（s,6H）, 3.81（s,12H）, 3.85-4.01（m,2H）, 6.55（d,J=14.7Hz,2H）, 6.78（d,J=15.4Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.97（dd,J=15.4,10.7Hz,2H）, 7.20（d,J=14.7,10.7Hz,2H）.
実施例８
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジフェニル−１，６−ジアミノヘキサンの製造：
0004382880.tif 000011
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７４mg（０．６６mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジフェニル−１，６−ジアミノヘキサン８９mg（０．３３mmoｌ）から、標題化合物１４９mg（収率５９％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.19-1.33（m,4H）, 1.38-1.52（m,4H）, 3.70（br t,J=7.3Hz,4H）, 3.70（s,6H）, 3.77（s,12H）, 5.90（d,J=14.7Hz,2H）, 6.69-6.82（m,4H）, 6.76（s,4H）, 7.16-7.48（m,12H）.
実施例９
Ｎα，Ｎε−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−リジンメチルエステルの製造：
0004382880.tif 000012
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸５２９mg（２．０mmoｌ）とリジンメチルエステル・２塩酸塩２３３mg（１．０mmoｌ）から、標題化合物４５１mg（収率６９％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（CDCｌ3）（アミド回転異性体の混合物）δ：
1.32-1.53（m,2H）, 1.53-1.68（m,2H）, 1.68-2.00（m,2H）, 3.27-3.45（m,2H）, 3.75（s,3H）, 3.75-3.90（m,18H）, 4.62-4.74（m,1H）, 6.05（br d,J=15.0Hz,1H）, 6.14（br,d,J=15.0Hz,1H）, 6.25-6.44（m,1H）, 6.61（s,2H）, 6.33（s,2H）, 6.68-6.87（m,5H）, 7.00-7.47（m,2H）.
実施例１０
Ｎα，Ｎε−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−リジンの製造：
0004382880.tif 000013
実施例９の操作で合成したＮα，Ｎε−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−リジンメチルエステル２６５mg（０．４０mmoｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１mｌ−１mｌ）溶液に５規定水酸化カリウム水溶液１．０mｌ（５．０mmoｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水（３mｌ）及び濃塩酸（０．５mｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（２３４mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物２０３mg（収率８０％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
（カルボキシル基OHプロトンは観測されなかった）
1.22-1.53（m,4H）, 1.53-1.87（m,2H）, 3.03-3.20（m,2H）, 3.67（s,6H）, 3.79（s,12H）, 4.10-4.28（m,1H）, 6.13（br d,J=14.8Hz,1H）, 6.32（br d,J=14.8Hz,1H）, 6.78（br d,J=15.2Hz,1H）, 6.79（br d,J=15.2Hz,1H）, 6.82（br s,2H）, 6.83（br s,2H）, 6.99（br dd,J=15.2,11.0Hz,2H）, 7.17（br dd,J=14.8,11.0Hz,2H）, 7.80-7.95（m,1H）, 8.05-8.15（m,1H）.
実施例１１
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，６−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000014
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸５５５mg（２．１mmoｌ）と１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１４２mg（１．０mmoｌ）から、標題化合物１１４mg（収率１８％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.29-1.52（m,8H）, 1.52-1.80（m,2H）, 3.13（dd,J=6.5,6.5Hz,4H）, 3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 6.14（d,J=15.0Hz,2H）, 6.78（d,J=15.4Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.87（dd,J=15.4,9.7Hz,2H）, 7.14（dd,J=15.0,9.7Hz,2H）, 7.50（br t,J=6.5Hz,2H）.
実施例１２
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000015
窒素雰囲気下、実施例１１の操作により合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１００mg（０．１５mmoｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０mｌ）溶液を氷冷した。この溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）０．２０mｌ（０．３２mmoｌ）を加えた後１０分攪拌し、更にヨウ化メチル０．２０mｌ（３．２mmoｌ）を加えた。氷浴をはずし室温で１２時間攪拌した後、反応混合物に１５％塩化アンモニウム水溶液（５mｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（１１３mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物６２mg（収率６０％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.30-1.50（m,8H）, 1.75-1.90（m,2H）, 2.98（s,6H）, 3.30-3.40（m,4H）, 3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 6.55-6.85（m,4H）, 6.81（s,4H）, 6.97（dd,J=15.4,10.6Hz,2H）, 7.20（dd,J=14.5,10.6Hz,2H）.
実施例１３
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル）−１，４−ジアミノシクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000016
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸４９５mg（２．２mmoｌ）と１，４−ジアミノシクロヘキサン１１４mg（１．０mmoｌ）から、標題化合物１０７mg（収率１８％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.02-1.41（m,4H）, 1.79-1.96（m,4H）, 3.54-3.80（m,2H）, 3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 6.11（d,J=14.9Hz,2H）, 6.78（d,J=15.6Hz,2H）, 6.81（s,4H）, 6.87（dd,J=15.6,9.5Hz,2H）, 7.15（dd,J=14.9,9.5Hz,2H）, 7.41（br d,J=6.8Hz,2H）.
実施例１４
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000017
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７５mg（０．６６mmoｌ）とｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン４０mg（０．３３mmoｌ）から、標題化合物１７４mg（収率８７％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.33-1.52（m,2H）, 1.54-1.81（m,6H）, 3.76（s,6H）, 3.84（s,12H）, 4.03-4.16（m,2H）, 6.24（d,J=15.0Hz,2H）, 6.77-6.96（m,4H）, 6.83（s,4H）, 7.19（dd,J=15.0,8.7Hz,2H）, 7.29（br d,J=6.6Hz,2H）.
実施例１５
ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000018
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸４９５mg（２．２mmoｌ）とｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１１４mg（１．０mmoｌ）から、標題化合物５７２mg（収率９４％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末をメタノール−エーテル−クロロホルムより再結晶し、無色針状晶を得た。
融点：２５４−２５７℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.22-1.40（m,4H）, 1.64-1.74（m,2H）, 1.89-2.02（m,2H）, 3.62-3.71（m,2H）, 3.72（s,6H）, 3.80（s,12H）, 6.06（d,J=15.1Hz,2H）, 6.75（d,J=15.5Hz,2H）, 6.76（s,4H）, 6.84（dd,J=15.5,9.8Hz,2H）, 7.13（dd,J=15.1,9.8Hz,2H）, 7.30-7.40（m,2H）.
実施例１６
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000019
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７７mg（０．６７mmoｌ）と（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン３９mg（０．３４mmoｌ）から、標題化合物１３４mg（収率６５％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末をエタノール−エーテルより再結晶し、無色針状晶を得た。
融点：２３４−２３５℃．
比旋光度：［α］23D＝＋240°（c 0.50, CHCｌ3）．
実施例１７
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000020
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７５mg（０．６６mmoｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン３８mg（０．３３mmoｌ）から、標題化合物１９４mg（収率９７％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末をエタノール−エーテルより再結晶し、無色針状晶を得た。
融点：２３４−２３６℃．
比旋光度：［α］23D＝−240°（c 0.50, CHCｌ3）．
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３−アミノプロピル］メチルアミンの製造：
0004382880.tif 000021
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２９５mg（１．１mmoｌ）とＮ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミン８１mg（０．５６mmoｌ）から、標題化合物３４１mg（収率９６％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）［アミド回転異性体の混合物（7:1）δ：
1.61（tt,J=7.0,7.0Hz,0.5H）, 1.62（tt,J=7.0,7.0Hz,3.5H）, 2.16（s,0.4H）, 2.17（s,2.6H）, 2.36（t,J=7.0Hz,0.5H）, 2.37（t,J=7.0Hz,3.5H）, 3.19（dt,J=7.0,7.0Hz,0.5H）, 3.21（dt,J=7.0,7.0Hz,3.5H）, 3.72（s,5.2H）, 3.72（s,0.8H）, 3.81（s,10.5H）, 3.82（s,1.5H）, 6.11（d,J=15.0Hz,0.2H）, 6.12（d,J=15.0Hz,1.8H）, 6.77（d,J=15.5Hz,2H）, 6.79（s,3.5H）, 6.80（s,0.5H）, 6.87（dd,J=15.5,10.0Hz,2H）, 7.14（dd,J=15.0,10.0Hz,0.2H）, 7.15（dd,J=15.0,10.0Hz,1.8H）, 7.56（br t,J=7.0Hz,2H）.
実施例１９
１，４−ビス［Ｎ−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３−アミノプロピル］ピペラジンの製造：
0004382880.tif 000022
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸６６０mg（２．５mmoｌ）と１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン２５１mg（１．３mmoｌ）から、標題化合物４２４mg（収率４９％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.62（tt,J=6.9,6.9Hz,4H）, 2.34（t,J=6.9Hz,4H）, 2.41（s,8H）, 3.19（dt,J=6.9,6.9Hz,4H）, 3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 6.09（d,J=15.0Hz,2H）, 6.78（d,J=15.5Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.87（dd,J=15.5,9.6Hz,2H）, 7.14（dd,J=15.0,9.6Hz,2H）, 7.54（br t,J=6.9Hz,2H）.
実施例２０
１，４−ビス［Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３−アミノプロピル］ピペラジンの製造：
0004382880.tif 000023
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１６０mg（０．６１mmoｌ）と１，４−ビス（Ｎ−エチル−３−アミノプロピル）ピペラジン６９mg（０．２７mmoｌ）から、標題化合物７２mg（収率３６％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.13（t,J=7.1Hz,6H）, 1.69（tt,J=6.9,6.9Hz,4H）, 2.32（t,J=6.9Hz,4H）, 2.43（s,8H）, 3.34-3.46（m,8H）, 3.74（s,6H）, 3.83（s,12H）, 6.60（d,J=14.6Hz,2H）, 6.82（s,4H）, 6.82（d,J=15.5Hz,2H）, 6.98（dd,J=15.5,10.6Hz,2H）, 7.22（dd,J=14.6,10.6Hz,2H）.
実施例２１
１，４−ビス［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３−アミノプロピル］ピペラジンの製造：
0004382880.tif 000024
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１３６mg（０．５１mmoｌ）と１，４−ビス（Ｎ−ベンジル−３−アミノプロピル）ピペラジン９７mg（０．２６mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物１２１mg（収率５４％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：１９１−１９３℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.68（tt,J=7.0,7.0Hz,4H）, 2.28（t,J=7.0Hz,4H）, 2.37（s,8H）, 3.41（br t,J=7.0Hz,4H）, 3.75（s,6H）, 3.84（s,12H）, 4.66（s,4H）, 6.67（d,J=14.7Hz,2H）, 6.83（s,4H）, 6.86（d,J=15.6Hz,2H）, 6.98（dd,J=15.6,10.3Hz,2H）, 7.22-7.38（m,12H）.
実施例２２
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000025
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３１８mg（１．２mmoｌ）と１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン６８mg（０．５０mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をメタノール−クロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物２３０mg（収率７３％）を無色微細針状晶として得た。
融点：２２８−２３０℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 4.35（d,J=5.9Hz,4H）, 6.17（d,J=15.0Hz,2H）, 6.79（d,J=15.5Hz,2H）, 6.81（s,4H）, 6.89（dd,J=15.5,9.5Hz,2H）, 7.20（dd,J=15.0,9.5Hz,2H）, 7.23（s,4H）, 8.03（br t,J=5.9Hz,2H）.
実施例２３
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000026
実施例１２と同様の操作により、実施例２２の操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン１８０mg（０．２９mmoｌ）とヨウ化メチル０．４５mｌ（７．２mmoｌ）から標題化合物１１７mg（収率６２％）を無色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、無色結晶性粉末を得た。
融点：２２３−２２６℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
2.96（s,6H）, 3.72（s,6H）, 3.81（s,12H）, 4.61（s,4H）, 6.65（d,J=14.7Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.83（d,J=15.1Hz,2H）, 6.97（dd,J=15.1,10.5Hz,2H）, 7.22（s,4H）, 7.27（dd,J=14.7,10.5Hz,2H）.
実施例２４
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，３−ビス（アミノメチル）ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000027
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１８０mg（０．６８mmoｌ）と１，３−ビス（アミノメチル）ベンゼン０．０４５mｌ（０．３４mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をメタノール−クロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物１２７mg（収率５９％）を無色鱗片状晶として得た。
融点：１９４−１９５℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.72（s,6H）, 3.81（s,12H）, 4.36（d,J=5.9Hz,4H）, 6.18（d,J=15.2Hz,2H）, 6.79（d,J=15.5Hz,2H）, 6.81（s,4H）, 6.89（dd,J=15.5,9.8Hz,2H）, 7.13-7.28（m,4H）, 7.20（dd,J=15.2,9.8Hz,2H）, 8.06（br t,J=5.9Hz,2H）.
実施例２５
２，６−ビス［Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］アミノメチル］ピリジンの製造：
0004382880.tif 000028
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３７１mg（１．４mmoｌ）と２，６−ビス（メチルアミノメチル）ピリジン１１５mg（０．７０mmoｌ）より標題化合物１０３mg（収率２２％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.05（s,6H）, 3.72（s,6H）, 3.81（s,12H）, 4.68（s,4H）, 6.66（d,J=14.7Hz,2H）, 6.79（d,J=15.5Hz,2H）, 6.80（s,4H）, 6.96（dd,J=15.5,10.6Hz,2H）, 7.15（d,J=7.8Hz,2H）, 7.24（dd,J=14.7,10.6Hz,2H）, 7.73（t,J=7.8Hz,1H）.
実施例２６
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノベンゼンの製造：
0004382880.tif 000029
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸４００mg（１．５mmoｌ）と１，２−ジアミノベンゼン７０mg（０．６５mmoｌ）から、標題化合物３７８mg（収率９７％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２２６−２２９℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.73（s,6H）, 3.82（s,12H）, 6.33（d,J=15.1Hz,2H）, 6.84（s,4H）, 6.89（d,J=15.5Hz,2H）, 6.99（dd,J=15.5,9.7Hz,2H）, 7.13-7.19（m,2H）, 7.35（dd,J=15.1,9.7Hz,2H）, 7.61-7.67（m,2H）, 9.32（br s,2H）.
実施例２７
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，２−ジアミノベンゼンの製造：
0004382880.tif 000030
実施例１２と同様の操作により、実施例２６の操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノベンゼン１６６mg（０．２８mmoｌ）とヨウ化メチル０．４０mｌ（６．４mmoｌ）から標題化合物１５４mg（収率８８％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.14（s,6H）, 3.68（s,6H）, 3.74（s,12H）, 6.02（br d,J=14.9Hz,2H）, 6.69-6.87（m,4H）, 6.72（s,4H）, 7.21（dd,J=14.9,7.9Hz,1H）, 7.22（dd,J=14.9,7.9Hz,1H）, 7.34-7.41（m,2H）, 7.44-7.51（m,2H）.
実施例２８
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−１，２−ジアミノベンゼンの製造：
0004382880.tif 000031
実施例１２と同様の操作により、実施例２６の操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノベンゼン１６８mg（０．２８mmoｌ）と臭化ベンジル０．６５mｌ（５．５mmoｌ）から標題化合物１４７mg（収率６７％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
3.64-3.78（m,18H）, 3.60-5.30（br,4H）, 6.03（br d,J=14.8Hz,2H）, 6.69-6.85（m,8H）, 7.00-7.08（m,2H）, 7.13-7.41（m,14H）.
実施例２９
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−２，３−ジアミノフェノールの製造：
0004382880.tif 000032
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２８６mg（１．１mmoｌ）の無水ジメチルホルムアミド−無水塩化メチレン（０．１mｌ−１０mｌ）溶液に、氷冷下塩化オキサリル０．１２mｌ（１．３mmoｌ）を加えた後、氷浴をはずし室温で３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルの粗結晶を得た。
２，３−ジアミノフェノール４４mg（０．３５mmoｌ）の無水塩化メチレン（５mｌ）溶液にピリジン２mｌ（２５mmoｌ）を加えた後氷冷し、塩化５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルの塩化メチレン（５mｌ）溶液を約５分かけ滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（５１５mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ，Ｎ′−Ｏ−トリ［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−２，３−ジアミノフェノール２５８mg（収率８５％）を淡褐色無定形粉末として得た。
氷冷下、上記の操作により合成したＮ，Ｎ′，Ｏ−トリ［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−２，３−ジアミノフェノール１９６mg（０．２３mmoｌ）の無水メタノール−無水テトラヒドロフラン（３mｌ−３mｌ）溶液に炭酸カリウム１９mg（０．１４mmoｌ）を加えた後、氷浴をはずし室温で１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸０．５mｌ及び飽和食塩水５mｌを加え、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物（５１５mg）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物の粗結晶１２６mg（収率９０％）を得た。得られた粗結晶をエタノール−エーテルより再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２０９−２１０℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.72（s,3H）, 3.73（s,3H）, 3.81（s,6H）, 3.81（s,6H）, 6.29（d,J=15.1Hz,1H）, 6.40（d,J=15.1Hz,1H）, 6.74（dd,J=8.2,1.5Hz,1H）, 6.83（s,2H）, 6.84（s,2H）, 6.86（d,J=15.8Hz,1H）, 6.90（d,J=15.8Hz,1H）, 6.97（dd,J=15.8,10.0Hz,1H）, 6.99（dd,J=15.8,10.0Hz,1H）, 7.07（dd,J=8.2,8.2Hz,1H）, 7.27（dd,J=8.2,1.5Hz,1H）, 7.31（dd,J=15.1,10.0Hz,1H）, 7.36（dd,J=15.1,10.0Hz,1H）, 9.08（br s,1H）, 9.10（br s,2H）.
実施例３０
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３，４−ジアミノ安息香酸メチルの製造：
0004382880.tif 000033
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３８９mg（１．５mmoｌ）と３，４−ジアミノ安息香酸メチル１０７mg（０．６５mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより標題化合物３０５mg（収率７２％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２５０℃以上．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.73（s,3H）, 3.73（s,3H）, 3.82（s,6H）, 3.83（s,6H）, 3.86（s,3H）, 6.36（d,J=15.0Hz,1H）, 6.37（d,J=15.0Hz,1H）, 6.85（s,2H）,6.86（s,2H）, 6.91（d,J=15.5Hz,2H）, 7.00（dd,J=15.5,9.5Hz,2H）, 7.38（dd,J=15.0,9.5Hz,2H）, 7.75（dd,J=8.6,2.0Hz,1H）, 7.92（d,J=8.6Hz,1H）, 8.24（d,J=2.0Hz,1H）, 9.48（br s,1H）, 9.50（br s,1H）.
実施例３１
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３，４−ジアミノ安息香酸の製造：
0004382880.tif 000034
実施例１０と同様の操作により、実施例３０の操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３，４−ジアミノ安息香酸メチル１５３mg（０．２３mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより標題化合物１４１mg（収率９４％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２０２−２０５℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（カルボキシル基OHプロトンは観測されなかった）δ：
3.73（s,6H）, 3.82（s,6H）, 3.82（s,6H）, 6.36（d,J=14.9Hz,1H）, 6.36（d,J=14.9Hz,1H）, 6,85（s,2H）, 6.86（s,2H）, 6.91（d,J=15.5Hz,2H）, 7.00（dd,J=15.5,9.5Hz,2H）, 7.38（dd,J=14.9,9.5Hz,2H）, 7.74（dd,J=8.4,2.0Hz,1H）, 7.88（d,J=8.4Hz,1H）, 8.21（d,J=2.0Hz,1H）, 9.47（br s,2H）.
実施例３２
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼンの製造：
0004382880.tif 000035
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１７１mg（０．６５mmoｌ）と１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼン・２塩酸塩６５mg（０．３１mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより標題化合物１３３mg（収率６８％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２３１−２３３℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.73（s,6H）, 3.77（s,3H）, 3.82（s,6H）, 3.82（s,6H）, 6.30（d,J=15.0Hz,1H）, 6.31（d,J=15.0Hz,1H）, 6.75（dd,J=8.8,2.8Hz,1H）, 6.84（s,4H）, 6.87（d,J=15.4Hz,1H）, 6.88（d,J=15.4Hz,1H）, 6.98（dd,J=15.4,9.9Hz,1H）, 6.99（dd,J=15.4,9.9Hz,1H）, 7.33（dd,J=15.0,9.9Hz,1H）, 7.34（dd,J=15.0,9.9Hz,1H）, 7.38（d,J=2.8Hz,1H）, 7.43（d,J=8.8Hz,1H）, 9.18（br s,1H）, 9.26（br s,1H）.
実施例３３
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼンの製造：
0004382880.tif 000036
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸６２３mg（２．２mmoｌ）と１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン・２塩酸塩１５３mg（１．０mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶を酢酸エチル−クロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物４９２mg（収率７６％）を黄色結晶性粉末として得た。
融点：２３７−２３９℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.73（s,6H）, 3.83（s,6H）, 3.83（s,6H）, 6.38（d,J=14.9Hz,1H）, 6.41（d,J=14.9Hz,1H）, 6.86（s,2H）, 6.87（s,2H）, 6.94（d,J=15.5Hz,2H）, 7.02（dd,J=15.5,8.4Hz,2H）, 7.41（br dd,J=14.9,8.4Hz,2H）, 8.00（dd,J=9.0,2.4Hz,1H）, 8.09（d,J=9.0Hz,1H）, 8.60（d,J=2.4Hz,1H）, 9.60（br s,1H）, 9.64（br s,1H）.
実施例３４
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，４−ジアミノベンゼンの製造：
0004382880.tif 000037
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３５０mg（１．３mmoｌ）と１，４−ジアミノベンゼン・２塩酸塩１２１mg（０．６７mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をジメチルホルムアミド−エーテルから再結晶することにより標題化合物１３５mg（収率３４％）を黄色結晶性粉末として得た。
融点：２７０℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.73（s,6H）, 3.83（s,12H）, 6.31（d,J=15.1Hz,2H）, 6.85（s,4H）, 6.87（br d,J=15.5Hz,2H）, 6.95（dd,J=15.5,9.2Hz,2H）, 7.32（ddd,J=15.1,9.2,0.7Hz,2H）, 7.58（s,4H）, 9.58（br s,2H）.
実施例３５
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３，５−ジアミノ安息香酸メチルの製造：
0004382880.tif 000038
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３４０mg（１．３mmoｌ）と３，５−ジアミノ安息香酸メチル１０５mg（０．６４mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をクロロホルム−エーテルから再結晶することにより標題化合物３０１mg（収率７２％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：１５８−１６２℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.74（s,6H）, 3.84（s,12H）, 3.87（s,3H）, 6.34（d,J=14.9Hz,2H）, 6.86（s,4H）, 6.90（br d,J=15.4Hz,2H）, 6.98（dd,J=15.4,9.0Hz,2H）, 7.36（ddd,J=14.9,9.0,1.0Hz,2H）, 7.99（d,J=2.1Hz,2H）, 8.33（t,J=2.1Hz,1H）, 9.91（br s,2H）.
実施例３６
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３，５−ジアミノ安息香酸の製造：
0004382880.tif 000039
実施例１０と同様の操作により、実施例３５の操作で合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−３，５−ジアミノ安息香酸メチル１６１mg（０．２４mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより標題化合物１５６mg（収率９９％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２５０℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（カルボキシル基OHプロトンは観測されなかった）δ：
3.74（s,6H）, 3.84（s,12H）, 6.36（d,J=14.9Hz, 2H）, 6.86（s,4H）, 6.89（br d,J=15.4Hz,2H）, 6.98（dd,J=15.4,9.2Hz,2H）, 7.36（ddd,J=14.9,9.2,1.0Hz,2H）, 7.97（d,J=2.0Hz,2H）, 8.30（t,J=2.0Hz,1H）, 9.90（br s,2H）.
実施例３７
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，３−ジアミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000040
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５２mg（０．５８mmoｌ）と１，３−ジアミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼン５１mg（０．３１mmoｌ）から標題化合物１２８mg（収率６３％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
2.24（s,6H）, 3.41（s,2H）, 3.73（s,6H）, 3.83（s,12H）, 6.34（d,J=14.9Hz,2H）, 6.86（s,4H）, 6.87（br d, J=15.4Hz,2H）, 6.96（dd,J=15.4,9.3Hz,2H）, 7.32（ddd,J=14.9,9.3,1.0Hz,2H）, 7.33（d,J=2.0Hz,2H）, 7.95（t,J=2.0Hz,1H）, 9.65（br s,2H）.
実施例３８
２，３−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノ］ピリジンの製造：
0004382880.tif 000041
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３０２mg（１．１mmoｌ）と２，３−ジアミノピリジン５３mg（０．４９mmoｌ）から標題化合物２５５mg（収率８７％）を黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（一方のアミドNHプロトンは観測されなかった）δ：
3.73（s,3H）, 3.74（s,3H）, 3.82（s,6H）, 3.83（s,6H）, 6.26（d,J=15.0Hz,1H）, 6.52（d,J=15.0Hz,1H）, 6.85（s,2H）, 6.86（s,2H）, 6.91-7.06（m,4H）, 7.26（dd,J=8.1,4.6Hz,1H）, 7.33（dd,J=15.0,10.1Hz,1H）, 7.46（ddd,J=15.0,8.9,1.3Hz,1H）, 8.19（dd,J=4.6,1.6Hz,1H）, 8.31（dd,J=8.1,1.6Hz,1H）, 9.53（br s,1H）.
実施例３９
３，４−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノ］ピリジンの製造：
0004382880.tif 000042
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸２６３mg（１．０mmoｌ）と３，４−ジアミノピリジン４７mg（０．４３mmoｌ）から標題化合物の粗結晶８８mg（収率３４％）を得た。この粗結晶をエタノール−エーテルから再結晶することにより黄色結晶性粉末として得た。
融点：１７４−１７６℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.73（s,3H）, 3.74（s,3H）, 3.82（s,6H）, 3.83（s,6H）, 6.36（d,J=15.0Hz,1H）, 6.37（d,J=15.0Hz,1H）, 6.85（s,2H）, 6.86（s,2H）, 6.88-7.06（m,4H）, 7.39（ddd,J=15.0,7.8,1.2Hz,1H）, 7.39（dd,J=15.0,9.3Hz,1H）, 7.94（d,J=5.5Hz,1H）, 8.29（d,J=5.5Hz,1H）, 8.65（s,1H）, 9.48（br s,2H）.
実施例４０
２，６−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノ］ピリジンの製造：
0004382880.tif 000043
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸３０２mg（１．１mmoｌ）と２，６−ジアミノピリジン５３mg（０．４９mmoｌ）から標題化合物の粗結晶２５０mg（収率８５％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−エーテルから再結晶することにより黄色結晶性粉末を得た。
融点：２０３−２０７℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.74（s,6H）, 3.83（s,12H）, 6.51（d,J=15.1Hz,2H）, 6.86（s,4H）, 6.88-7.02（m,4H）, 7.38（ddd,J=15.1,7.6,2.5Hz,2H）, 7.67-7.82（m,3H）, 9.68（br s,2H）.
実施例４１
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000044
実施例１と同様の操作により、５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５６mg（０．６７mmoｌ）と１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン４５mg（０．３３mmoｌ）から標題化合物１２８mg（収率６８％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（アミド回転異性体の混合物）δ：
3.83（s,12H）, 4.34（d,J=5.9Hz,4H）, 6.01-6.16（m,2H）, 6.66（d,J=8.3Hz,4H）, 7.01-7.25（m,6H）, 7.19（t,J=8.3Hz,2H）, 7.23（s,4H）, 7.94（br t,J=5.9Hz,2H）.
実施例４２
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイル］−１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000045
実施例１と同様の操作により、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５２mg（０．５９mmoｌ）と１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン４０mg（０．２９mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより標題化合物１１７mg（収率６５％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２３７−２３９℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.30（s,18H）, 3.84（s,6H）, 4.34（d,J=6.1Hz,4H）, 6.13（br d,J=15.0Hz,2H）, 6.89（ddd,J=15.6,10.5,0.5Hz,2H）, 6.93-7.00（m,4H）, 7.05（d,J=15.6Hz,2H）, 7.20（dd,J=15.0,10.5Hz,2H）, 7.23（s,4H）, 7.42（d,J=7.8Hz,2H）, 7.98（br t,J=6.1Hz,2H）.
参考例１
trans−１−ベンジル−３，４−ビス（アミノメチル）ピロリジンの製造：
氷冷下、フマロニトリル２９１mg（３．７mmoｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン１．０６ｇ（４．５mmoｌ）の無水塩化メチレン（７．５mｌ）の溶液に１Ｍトリフルオロ酢酸塩化メチレン溶液０．３７mｌ（０．３７mmoｌ）を加えた後、氷浴をはずし室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによりtrans−１−ベンジル−３，４−ジシアノピロリジンを含む油状物７８９mgを得た(1)。この様にして得た油状物７８９mgのエタノール−クロロホルム（１０：１，２２mｌ）溶液に酸化白金５４．６mgを加え、水素雰囲気下室温で３日間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣の水−メタノール溶液に炭酸カリウム１．５ｇ（１１mmoｌ）を加え、撹拌後再度減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物４０３mg（収率４９％）を無色油状物として得た。
（1）Terao, Y.: Kotaki, H.; Imai, N.; Achiwa, K. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 2762-2766.
実施例４３
trans−１−ベンジル−３，４−ビス［５（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノメチル］ピロリジンの製造：
0004382880.tif 000046
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１９１mg（０．７３mmoｌ）と参考例１に示した方法で合成したtrans−１−ベンジル−３，４−ビス（アミノメチル）ピロリジン７２mg（０．３３mmoｌ）から標題化合物８８mg（収率３８％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.98-2.13（m,2H）, 2.36（dd,J=9.1,5.4Hz,2H）, 2.71（dd,J=9.1,7.1Hz,2H）, 3.19（ddd,J=13.3,6.1,6.1Hz,2H）, 3.25（ddd,J=13.3,6.1,6.1Hz,2H）, 3.58（s,2H）, 3.72（s,6H）, 3.80（s,12H）, 6.11（d,J=15.1Hz,2H）, 6.77（d,J=15.1Hz,2H）, 6.78（s,4H）, 6.86（dd,J=15.1,9.4Hz,2H）, 7.12-7.32（m,5H）, 7.15（dd,J=15.1,9.4Hz,2H）, 7.58（br t,J=6.1Hz,2H）.
参考例２
trans−１−メチル−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジンの製造：
参考例１に示した方法で合成したtrans−１−ベンジル−３，４−ビス（アミノメチル）ピロリジン３０４mg（１．４mmoｌ）の１，４−ジオキサン（５mｌ）溶液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液４．２mｌ（４．２mmoｌ）及びジ−tert−ブチルジカーボナート９１７mg（４．２mmoｌ）を加え１時間撹拌した。氷浴をはずし、室温で２４時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、trans−１−ベンジル−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン２５６mg（収率４４％）を無色油状物として得た。
この様にして得たtrans−１−ベンジル−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン２０３mg（０．４９mmoｌ）のメタノール（５mｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素５０mg及びギ酸０．２５mｌ（６．６mmoｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、trans−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン１６５mg（定量的）を無色油状物として得た。
上記の操作で合成したtrans−３，４−ビス−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン１４５mg（０．４４mmoｌ）のアセトニトリル（１．５mｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２０mｌ（２．７mmoｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム４６．９mg（０．７５mmoｌ）を加えた。室温で２０分撹拌した後、この溶液に酢酸を加えpH約５に調整し、室温でさらに３０分撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH約１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の粗結晶９０．１mg（収率６０％）を得た。
実施例４４
trans−１−メチル−３，４−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノメチル］ピロリジンの製造：
0004382880.tif 000047
参考例２に示した方法で合成したtrans−１−メチル−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン８１mg（０．２４mmoｌ）の塩化メチレン（１mｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５mｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、trans−１−メチル−３，４−ビス（アミノメチル）ピロリジン三トリフルオロ酢酸塩を含む油状物を得た。実施例４と同様の操作により、この油状物と５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１５３mg（０．５８mmoｌ）から標題化合物の粗結晶９７mg（収率６４％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：１９７−２００℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.97-2.12（m,2H）, 2.25（s,3H）, 2.30（dd,J=9.2,5.0Hz,2H）, 2.64（dd,J=9.2,6.4Hz,2H）, 3.12-3.29（m,4H）, 3.72（s,6H）, 3.80（s,12H）, 6.12（d,J=15.1Hz,2H）, 6.78（d,J=15.6Hz,2H）, 6.79（s,4H）, 6.87（dd,J=15.6,9.6Hz,2H）, 7.16（dd,J=15.1,9.6Hz,2H）, 7.59（br t,J=5.4Hz,2H）.
参考例３
trans−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピロリジンの製造：
trans−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン(1)７７０mg（２．５mmoｌ）のアセトニトリル（１１mｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液１．１mｌ（１５mmoｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム２７０mg（４．３mmoｌ）を加えた。室温で２０分撹拌した後、この溶液に酢酸を加えpH約５に調整し、室温でさらに３０分撹拌した。反応混合物に２．５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH約１０とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物７３０mg（収率９１％）を無色油状物として得た。
（1）Yoon, S. S.; Still, W.C. Tetrahedron 1995, 51, 567-578.
実施例４５
trans−３，４−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノ］−１−メチルピロリジン塩酸塩の製造：
0004382880.tif 000048
参考例３に示した方法で合成したtrans−３，４−ビス（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピロリジン１００mg（０．３２mmoｌ）のテトラヒドロフラン（２mｌ）溶液に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（２mｌ）を加え、室温で２時間、次いで５０℃の浴内で３０分撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮することによりtrans−３，４−ジアミノ−１−メチルピロリジン三塩酸塩を含む油状物８０mgを得た。実施例４と同様の操作により、この油状物８０mgと５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエン酸１８４mg（０．７０mmoｌ）からtrans−３，４−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ，４Ｅ）−ジエノイルアミノ］−１−メチルピロリジン６６mg（収率３４％）を淡黄色無定形粉末として得た。得られた無定形粉末６０mg（０．０９０mmoｌ）のエタノール（１mｌ）溶液に１規定塩酸０．１０mｌ（０．１０mmoｌ）を加え、減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（標題化合物の遊離塩基のデータ）（DMSO-d6,120℃）δ：
2.27（s,3H）, 2.60-2.70（m,2H）, 3.10-3.20（m,2H）, 3.72（s,6H）, 3.82（s,12H）, 4.20-4.30（m,2H）, 6.13（d,J=15.9Hz,2H）, 6.81（s,4H）, 6.73-6.92（m,4H）, 7.16（dd,J=15.0,10.0Hz,2H）, 7.80-7.90（m,2H）.
実施例４６
Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピノイル］−１，３−ジアミノプロパンの製造：
0004382880.tif 000049
実施例１と同様の操作により、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン酸２６０mg（１．１mmoｌ）と１，３−ジアミノプロパン３７mg（０．５１mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物１１８mg（収率４６％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：１５８−１６０℃．
1H-NMR（CDCｌ3）δ：
1.78（br tt,J=6.2,6.2Hz,2H）, 3.46（br dt,J=6.2,6.2Hz,4H）, 3.85（s,12H）, 3.88（s,6H）, 6.56（br t,J=6.2Hz,2H）, 6.79（s,4H）.
実施例４７
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イノイル］−１，２−ジアミノベンゼンの製造：
0004382880.tif 000050
実施例４と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタ−（２Ｅ）−エン−４−イン酸１１５mg（０．４４mmoｌ）と１，２−ジアミノベンゼン２２mg（０．２０mmoｌ）から標題化合物の粗結晶９２mg（収率７７％）を得た。この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
融点：２３２−２３４℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.74（s,6H）, 3.80（s,12H）, 6.70（d,J=15.6Hz,2H）, 6.87（d,J=15.6Hz,2H）, 7.15-7.21（m,2H）, 7.64-7.71（m,2H）, 9.33（br s,2H）.
実施例４８
trans−Ｎ，Ｎ′−ビス［３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル］−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000051
実施例４と同様の操作により、３−（３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸１６０mg（０．５５mmoｌ）とtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン２９mg（０．２５mmoｌ）から標題化合物の粗結晶１６５mg（収率９９％）を得た。この粗結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：１８９−１９１℃．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.23-1.38（m,4H）, 1.60-1.75（m,2H）, 1.90-2.00（m,2H）, 2.36（dd,J=8.0,8.0Hz,4H）, 2.74（dd,J=8.0,8.0Hz,4H）, 3.40-3.55（m,2H）, 3.73（s,6H）, 3.78（s,6H）, 3.81（s,6H）, 6.04（d,J=15.4Hz,2H）, 6.60（s,2H）, 6.83（s,2H）, 7.18（d,J=15.4Hz,2H）, 7.35-7.42（m,2H）.
実施例４９
１，４−ビス［３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エノイルアミノメチル］シクロヘキサンの製造：
0004382880.tif 000052
実施例４と同様の操作により、３−（６，７，８−トリメトキシ−２−ナフチル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸６０mg（０．２１mmoｌ）と１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン１４mg（０．１０mmoｌ）から標題化合物４０mg（収率６０％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）（ジアステレオマーの混合物；アミド回転異性体の混合物；アミドC（O）NHプロトンは観測されなかった）δ：
1.43-1.55（m,8H）, 1.75-1.85（m,2H）, 3.09（m,1H）, 3.20（m,1H）, 3.45-3.53（m,2H）, 3.88（s,6H）, 3.93（s,6H）, 4.00（s,6H）, 6.69（d,J=15.6Hz,2H）, 7.50-7.56（m,2H）, 7.57-7.65（m,2H）, 7.12（s,2H）, 7.74（d,J=8.5Hz,2H）, 8.04（s,2H）.
実施例５０
Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エノイル］−３−アミノプロピル］メチルアミンの製造：
0004382880.tif 000053
実施例１と同様の操作により、３−（５，６−ジメトキシ−１，１−ジメチル−２−インデニル）プロパ−（２Ｅ）−エン酸３０mg（０．１１mmoｌ）とＮ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミン７．０mg（０．０４８mmoｌ）から標題化合物３０mg（収率９５％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.31（s,12H）, 1.50-1.68（m,4H）, 2.19（s,3H）, 2.38（t,J=7.0Hz,4H）, 3.15-3.25（m,4H）, 3.76（s,6H）, 3.81（s,6H）, 6.30（d,J=16.1Hz,2H）, 6.89（s,2H）, 6.98（s,2H）, 7.04（s,2H）, 7.25（d,J=16.1Hz,2H）, 7.58-7.67（m,2H）.
実施例  ５１
Ｎ，Ｎ′−ビス［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−３，４−ジアミノピリジンの製造：
0004382880.tif 000054
実施例４と同様の操作により、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸２３０mg（０．８０mmoｌ）と３，４−ジアミノピリジン２２mg（０．２０mmoｌ）から標題化合物の粗結晶１００mg（収率７７％）を得た。この粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た。
融点：２２５−２２６℃．
1H-NMR（アミド回転異性体の混合物）（DMSO-d6,120℃）δ：
3.75（s,3H）, 3.76（s,3H）, 3.86（s,6H）, 3.87（s,6H）, 6.96（s,2H）, 6.97（s,2H）, 7.74-7.82（m,4H）, 7.97（br d,J=5.3Hz,1H）, 7.99（d,J=8.7Hz,2H）, 8.06（d,J=8.7Hz,2H）, 8.41（d,J=5.3Hz,1H）, 8.75（br s,1H）, 9.96（br s,2H）.
実施例５２
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］エチレンジアミンの製造：
0004382880.tif 000055
実施例１と同様の操作により、５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸７３mg（０．２２mmoｌ）とエチレンジアミン６．０mg（０．１０mmoｌ）から標題化合物の粗結晶６１mg（収率８８％）を得た。この粗結晶を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２５０℃以上．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.13-3.21（m,4H）, 3.74（s,6H）, 3.78（s,12H）, 6.74（s,4H）, 7.68（d,J=8.5Hz,2H）, 7.93-8.01（m,2H）, 8.18（d,J=2.4Hz,2H）, 8.23（dd,J=8.5,2.4Hz,2H）.
実施例５３
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−アミノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］エチレンジアミンの製造：
0004382880.tif 000056
実施例５２に示した方法で合成したＮ，Ｎ′−ビス［５−ニトロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］エチレンジアミン２０mg（０．０２８mmoｌ）の酢酸−酢酸エチル（１：３，２mｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素２０mgを加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により反応混合物から触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣のクロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標題化合物の粗結晶１７mg（定量的）を得た。この粗結晶を塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点：２５０℃以上．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
2.98-3.15（m,4H）, 3.69（s,6H）, 3.74（s,12H）, 4.86（br s,4H）, 6.56（s,4H）, 6.61（d,J=2.4Hz,2H）, 6.65（dd,J=8.2,2.4Hz,2H）, 7.04（d,J=8.2Hz,2H）, 7.25-7.33（m,2H）.
実施例５４
Ｎ，Ｎ′−ビス［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジンカルボニル］−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−１，６−ジアミノヘキサンの製造：
0004382880.tif 000057
実施例１と同様の操作により、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−ピリジンカルボン酸９５mg（０．３３mmoｌ）とＮ，Ｎ′−ジメチル１，６−ジアミノヘキサン２２mg（０．１５mmoｌ）から標題化合物１０１mg（収率９７％）を淡黄色無定形粉末として得た。
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
1.22（t,J=6.8,4H）, 1.49-1.64（m,4H）, 2.91（s,6H）, 3.23-3.40（m,4H）, 3.75（s,6H）, 3.83（s,12H）, 6.96（s,4H）, 7.97（dd,J=2.1,1.9Hz,2H）, 8.48（d,J=1.9Hz,2H）, 8.88（d,J=2.1Hz,2H）.
実施例５５
１，４−ビス［４−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイルアミノメチル］ベンゼンの製造：
0004382880.tif 000058
実施例１と同様の操作により、４−フルオロ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１３５mg（０．４４mmoｌ）と１，４−ビス（アミノメチル）ベンゼン２７mg（０．２０mmoｌ）から標題化合物１３０mg（収率９１％）を無色無定形粉末として得た。
1H-NMR（アミド回転異性体の混合物）（DMSO-d6,120℃）δ：
3.76（s,6H）, 3.82（s,12H）, 4.47（d,J=5.9Hz,4H）, 6.82（s,2H）, 6.83（s,2H）, 7.28（dd,J=10.4,8.5Hz,2H）, 7.29（s,4H）, 7.87（ddd,J=8.5,4.8,2.4Hz,2H）, 7.98（dd,J=7.5,2.4Hz,2H）, 8.63（br t,J=5.9Hz,2H）.
実施例５６
Ｎ，Ｎ′−ビス［４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］エチレンジアミンの製造：
0004382880.tif 000059
実施例１と同様の操作により、４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸１３３mg（０．４４mmoｌ）とエチレンジアミン１２mg（０．２０mmoｌ）から標題化合物の粗結晶１００mg（収率７９％）を得た。この粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点：２０４−２０６℃．
1H-NMR（アミド回転異性体の混合物）（DMSO-d6,120℃）δ：
2.27（s,6H）, 3.47-3.49（m,4H）, 3.75（s,6H）, 3.79（s,12H）, 6.57（s,4H）, 7.30（d,J=7.8Hz,2H）, 7.68（br d,J=1.9Hz,2H）, 7.69（br dd,J=7.8,1.9Hz,2H）, 8.07-8.17（m,2H）.
実施例５７
Ｎ，Ｎ′−ビス［４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１，４−ジアミノベンゼンの製造：
0004382880.tif 000060
実施例４と同様の操作により、４−メトキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）安息香酸９８mg（０．３１mmoｌ）と１，４−ジアミノベンゼン二塩酸塩２５mg（０．１４mmoｌ）から粗結晶を得、この粗結晶をメタノール−クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物５２mg（収率５３％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：２５０℃以上．
1H-NMR（DMSO-d6,120℃）δ：
3.77（s,6H）, 3.83（s,12H）, 3.86（s,6H）, 6.83（s,4H）, 7.19（d,J=8.5Hz,2H）, 7.69（s,4H）, 7.94（d,J=2.0Hz,2H）, 7.96（dd,J=8.5,2.0Hz,2H）, 9.73（s,2H）.
試験例１
ＩｇＥ抗体産生抑制作用の評価
マウス（Balb／C，雄性、８週令）から脾臓を摘出し、０．３％BSA／HBSS中で細切後、２００meshスクリーンを用い単個細胞とし、更に０．７５％塩化アンモニウム−１７mM Tris溶液により溶血させ、RPMI 1640培地／２５mM HPES／０．３％ BSAを用いて脾臓細胞浮遊液（１×１０7／mｌ）を調製した。マウス抗マウスThy−１，２モノクローナル抗体（Cedarlane社製）と４℃にて１時間反応後、遠心し、沈渣細胞を再度浮遊させた（１×１０7／mｌ、RPMI/HPES/BSA）。次に低細胞毒性ウサギ補体（Cedarlane社製）と３７℃にて１時間反応させた後、lympholyte M（Cedarlane社製）を用いた比重遠心法により死細胞を除去し、生細胞としてＢ細胞分画を得た。
９６穴プレートを用い、Ｂ細胞（１０5／０．２ml／well）をLPS（E.coli 026:B6、DIFCO社製）と共に１日培養した後、マウスIL-4（Genzyme社製）を添加し、更に７日間培養した。
薬物は培養初日に添加し、培養後、培養上清中のＩｇＥ量をELISA法にて測定することにより、薬物のＩｇＥ抗体産生抑制作用を算定した。薬物濃度１０-5Ｍでの阻害活性を表１に示した。
0004382880.tif 000061
産業上の利用可能性
本発明のジアミド化合物（１）は、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有するので、ＩｇＥが関与する免疫疾患、例えば喘息等の各種アレルギー疾患の予防、治療用の医薬として有用である。