(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有するエクテイナシジン７１７。
0004382164.tif 000009
【請求項２】
下記式を有するエクテイナシジン８０２。
0004382164.tif 000010
【請求項３】
下記式を有するエクテイナシジン７８８。
0004382164.tif 000011
【請求項４】
下記式を有するエクテイナシジン７６０。
0004382164.tif 000012
【請求項５】
下記式を有するエクテイナシジン８５８。
0004382164.tif 000013
【請求項６】
下記式を有するエクテイナシジン７８９。
0004382164.tif 000014
【請求項７】
下記式を有するエクテイナシジン７７５。
0004382164.tif 000015
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬または獣医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
海の被のう類（marine tunicate）であるEcteinascidia turbinataからまず単離される、非常に有力な抗腫瘍剤であるエクテイナシジン類（Ecteinascidins）（Et類）、特にＥｔ７４３、Ｅｔ７２９、Ｅｔ７４６およびＥｔ７２２は、Ｐ３８８ねずみ白血症、Ｂ１６黒色腫、ルイス肺癌腫およびマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデルを包含する腫瘍細胞系に対してインビボで有意義な効能を示す。
Rinehart等による連続している研究は、臨床的試行のためのこれらの化合物の適当な量の提供、作用のそれらの抗腫瘍メカニズムの研究および構造−活性関係の確認の種々に向けられている。また、少数の天然の成分であれまたは前駆化合物であれいずれにせよ追加のＥｔ化合物の発見は、それらの生合成の経路のための根拠を提供するばかりでなく、構造−活性関係の決定に関してまた有用であろう。
発明の概要
本発明は、Ecteinascidia turbinataの抽出物からすべて単離された、数種の新しく発見されたエクテイナシジン（ecteinascidin）（Et）化合物に向けられている。以前に発見されたエクテイナシジン化合物の詳細な記載ならびにそれらの単離および精製のために用いられた方法についてはSakai等によるJ. Amer.Chem, Soc., 1996, 118, 9017（この開示は参照することにより本明細書に組み入れる）参照。
本明細書において報告される新しいエクテイナシジン化合物類の構造は以下のとおりである：
0004382164.tif 000002
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図面の簡単な記載
図１はEcteinascidia turbinataの抽出物からＥｔ７１７、Ｅｔ８１５、Ｅｔ８１３、Ｅｔ７２９およびＥｔ７３１を単離するために用いられたクロマトグラフィ処理を図解的に例示する。
図２はEcteinascidia turbinataの抽出物からＥｔ７２９、Ｅｔ７４３、Ｅｔ７８８、Ｅｔ７５７、Ｅｔ７８９、Ｅｔ７７５、Ｅｔ７４５、Ｅｔ７６０、Ｅｔ８０２、Ｅｔ８５８およびＥｔ７４５を単離するために用いられたクロマトグラフィ処理を図解的に例示する。
図３はEcteinascidia turbinataの抽出物からＥｔ７７１、Ｅｔ７５９Ａ、Ｅｔ７４３およびＥｔ７２９を単離するために用いられたクロマトグラフィ処理を図解的に例示する。
図４はＥｔ８０２のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。
図５はＥｔ７６０のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。
図６はＥｔ７８８のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。
図７はＥｔ７１７のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。
図８（Ａ）はＥｔ７８９（８，Ｒ＝ＣＨ３）およびＥｔ７７５（７，Ｒ＝Ｈ）のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示しそして図８（Ｂ）は修酸で処理されたＥｔ７８９の反応生成物のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。
発明の詳細な記載
Ｅｔ８０２（１）、Ｅｔ７８８（２）、Ｅｔ７６０（３）、Ｅｔ８５８（４）、Ｅｔ８１５（５）として本明細書において称呼される、５種の新しい求核性置換エクテイナシジン化合物そしてＥｔ７１７（６）、Ｅｔ７７５（７）およびＥｔ７８９（８）として本明細書において称呼される、３種の新しいＮ−オキシドエクテイナシジン類は、図１〜図３において記載されるとおりにして、ＣＣＣ、ＮＰおよびＲＰカラムクロマトグラフィおよびＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣによりEcteinascidia turbinataの抽出物から単離されそして精製された。
それらの新しいＥｔ化合物類の構造は、質量スペクトルデータ（ＨＲＦＡＢＭＳ，ＭＳ／ＭＳフラグメント化）そして１Ｄおよび２Ｄ−ＮＭＲスペクトルデータの詳細な分析に基づいて与えられた。図４−９はＥｔ８０２、Ｅｔ７６０、Ｅｔ７８８、Ｅｔ８５８、Ｅｔ７１７およびＥｔ７８９、それぞれについてのＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。
数種の新しいエクテイナシジン化合物についてのスペクトルデータは以下を包含する：
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これらの新しいエクテイナシジン化合物の数種はＬ１２１０に対して非常に有力な細胞毒性を示す（表１参照）。
0004382164.tif 000007
上に示されるように、本発明は生物活性化合物に向けられている。これらの化合物は実質的に純粋な形で、即ちそれらの物理的および生物学的特徴づけを可能にするのに十分な純度水準で造られた。上に記載されたとおりに、これらの化合物は特定の抗腫瘍活性を持っていることが分かったそしてそのようなものとして、それらは哺乳動物において、特にヒトにおいて医薬として有用である。したがって、本発明の他の面は本明細書において確認された活性化合物を含有する医薬組成物に関しそしてそのような医薬組成物を使用する治療方法に関する。
本発明の活性化合物は抗腫瘍活性を示す。したがって、本発明は、活性化合物、または化合物の混合物、あるいはそれらの医薬組成物の治療的に有効な量を、患っている個人に投与することからなる、これらの化合物に感受性の悪性腫瘍を患っている任意の哺乳動物を治療する方法をまた、提供する。本発明はまた、この発明の化合物の１種またはそれ以上を、活性成分として含有する医薬製剤に関し、ならびにその製造方法に関する。
医薬組成物の例は、適当な組成あるいは経口、局所または非経口投与形を有する、任意の固体（錠剤、ピル、カプセル、顆粒、等）または液体（溶液、懸濁液またはエマルション）を包含しそしてそれらは純粋な化合物であるいは、任意の担体または他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有してもよい。これらの組成物は、非経口的に投与される場合、無菌であることが必要であろう。
この発明の化合物を含む医薬組成物の正確な投与量は、特定の配合、適用方法および特定の位置、治療されるホスト、殺菌または腫瘍によって変化するだろう。年令、体重、性、規定食、投与の回数、排出速度、ホストの症状、医薬の組み合わせ、反応感受性および病気の重症度のような他の要因は考慮に入れられるべきである。投与は最大の許容投与量内で、連続的にまたは定期的に行なわれることが出来る。
Ｅｔ７４３およびＥｔ７２９を包含する、数種の公知のエクテイナシジン化合物がまた、表２において下に示されるように単離された。
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＊  新しいエクテイナシジン化合物
本発明の好ましい態様を包含する、本発明が詳細に記載された。しかしながら、本開示を考慮した際に、当業者はこの発明の修正および（または）改良を行なうことが出来そして請求の範囲に記載されたとおりのこの発明の範囲および精神内にいぜんとして入ることが、認識されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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