(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３ａＲ，７ａＲ）−２−［１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オン；
（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドール−４−オール；および
３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジンから選ばれる化合物の少なくとも１つと、
Ｎ−メチル−［４−（４−フェニル−４−アセタミドピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］ベンズアミドを
組み合わせて成るＮＫ１受容体およびＮＫ２受容体に対して相乗的な拮抗作用を有する組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、少なくとも一つのＮＫ１レセプターの拮抗薬および少なくとも一つのＮＫ２レセプターの拮抗薬からなる相乗的組み合わせ物に関する。
サブスタンスＰおよびニューロキニンＡはタキキニン一族に属する。タキキニンは、ＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３として知られる３種類のレセプターを刺激する能力で知られる内因性リガンドである。
サブスタンスＰの効果は主にＮＫ１レセプターにより媒介される。ニューロキニンＡの効果は主にＮＫ２レセプターにより媒介される。
サブスタンスＰはウンデカペプチドであり、これは例えば、痛みの伝達、中枢神経系の疾患、炎症もしくは呼吸現象などのような多くの病状に関与する。
ニューロキニンＡもやはり、痛みの伝達、関節炎、喘息、炎症現象、精神病、緊張性疾患、膀胱の疾患、および膀胱炎などのような数々の病状に関与する。
最近になるまで、研究が行われているにもかかわらず、そして既述のような興味［Ｍ．Ｒ．Ｈａｎｌｅｙ、ＴＩＮＳ、（５）１３９（１９８２）］にもかかわらず、サブスタンスＰもしくはニューロキニンＡに特異的に作用し、そして非ペプチド性構造を有する生成物は実際には全く発見されていなかった。
ＮＫ１レセプターの拮抗薬（サブスタンスＰの効果の拮抗薬）が現在知られており、そして具体的には以下に記載される特許出願、欧州特許第４２９．３６６号、欧州特許第５１４，２７３号、欧州特許第５１４．２７５号、国際公開第９０／０５５２５号、国際公開第９０／０５７２９号、国際公開第９１／１８８９９号、国際公開第９１／０９８４４号、国際公開第９２／０１６８８号、国際公開第９２／０６０７９号、国際公開第９２／１５５８５号、国際公開第９２／１２１５１号、国際公開第９２／２０６６１号、国際公開第９２／２０６７６号、国際公開第９２／２１６７７号、国際公開第９３／００３３０号、国際公開第９３／００３３１号、国際公開第９３／０１１５９号、国際公開第９３／０１１６９号、国際公開第９３／０１１６５号、国際公開第９３／０１１７０号、国際公開第９３／０６０９９号、国際公開第９３／０９１１６号、国際公開第９３／１００７３号、国際公開第９３／１８０２３号、国際公開第９３／１９０６４号、国際公開第９３／２１１５５号、国際公開第９３／２１１８１号、国際公開第９３／２３３８０号、欧州特許第４９９，３１３号、欧州特許第３９４，９８９号、欧州特許第４４３、１３２号、欧州特許第４８２，５３９号、欧州特許第５１２，９０２号、欧州特許第５１７，５８９号、欧州特許第５２０，５５５号、欧州特許第５２２，８０８号、欧州特許第５２８，４９５号、欧州特許第５３２，４５６号、欧州特許第５３３，２８０号、欧州特許第５３６，８１７号、欧州特許第５４５，４７８号、欧州特許第５５９．５３８号、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．の第ＸＩＩ回国際シンポジウム、Ｂａｓｌｅ、１９９２年９月１３−１７日、もしくはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｌｕｂの第３回会議（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９９３年４月５−７日）、に記載されている。
ＮＫ２レセプターの拮抗薬（ニューロキニンＡの効果の拮抗薬）も知られており、そして具体的には以下に記載される特許出願、欧州特許第４２８，４３４号、欧州特許第４７４，５６１号、欧州特許第５１２，９０１号、欧州特許第５１５，２４０号、フランス特許出願第２，６７８，２６７号、国際公開第９２／１９２５４号、もしくは国際公開第９３／１４０８４号、に記載されている。
特定の生成物がＮＫ１レセプターに対する拮抗活性およびＮＫ２レセプターに対する拮抗活性を備えていることも明らかにされている。Ｍ．Ｍｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６２（１）、４０３（１９９２）。しかしながらこれまでのところ、これらの生成物の内では非常に高い活性を示すものが一つも存在していない。
現在に至るまでＮＫ１およびＮＫ２レセプターの拮抗薬の効果は、特定の官能基に似たように、そして相加的に作用するのであろうと考えられてきた。現在では、ＮＫ２レセプターの拮抗薬と組合わせる際のＮＫ１レセプターの拮抗薬の効果は有望なものであることが見いだされており、この効果により、サブスタンスＰおよび／またはニューロキニンＡが関与する治療分野への特に有利な経路が開けてきた。
非制限的な例としてのＮＫ１レセプターの拮抗薬は、具体的には、ペルヒドロイソインドール類の誘導体、２−置換−３−アミノキヌクリジン類の誘導体、アミノアザビシクロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミノピペリジン類の誘導体、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン類の誘導体、Ｎ−アルキルキヌクリジン塩類の誘導体、プソイドペプチド類の誘導体、Ｎ，Ｎ−ジアシルピペラジニウム類の誘導体、置換される芳香族誘導体、ジアルキレンピペリジノ誘導体、および置換されるピペリジンの第四級塩などであることがある。
例としては、ペルヒドロイソインドール誘導体類の生成物および存在する場合にはそれらの塩は、構造
0004341783.tif 000002
を有することがあり、
式中、
−Ｒ1記号は、場合によっては一つもしくは複数のハロゲン原子もしくはヒドロキシル基、場合によっては置換されるアルキル基（ハロゲン原子、あるいは、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ基により）、場合によっては置換される［場合によっては置換される（フェニル、ヒドロキシル、もしくはアミノ基により）ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、もしくヒドロキシル基、あるいはアルキル部分が、それらが連結する窒素原子と共に、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択されるもう一つのヘテロ原子を含むことがあり、場合によってはアルキル、ヒドロキシル、もしくはヒドロキシアルキル基により置換される５−員環から６−員環までの複素環を形成するジアルキルアミノ基により］アルキルオキシもしくはアルキルチオ基により置換されるか、あるいは、アルキル部分が、それらが連結する窒素原子と共に既述の複素環を形成することがあるアミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ基により置換されるフェニル基を表し、そうでなければシクロヘキサジエニル基、ナフチル基、あるいは飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式複素環基（５−９の炭素原子）［これは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される一つもしくは数々のヘテロ原子を含むことがあり、そして場合によってはハロゲン原子、あるいはアルキルもしくはアルキルオキシ基により置換される］を表し、
−Ｒ2記号は、水素もしくはハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、もしくはアシルアミノ基を表し、
−ビシクロ
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は、一般式
0004341783.tif 000004
のペルヒドロイソインドールもしくはチアピラノピロール環を表し、そして記号Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、または式中Ｒ6が水素原子である基ＮＲ6、１−１２の炭素原子を含み、そして場合によっては置換される［一つもしくは複数のカルボキシル、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、もしくはジアルキルカルバモイル基（これらの置換基のアルキル部分についてはそれら自体がジアルキルアミノもしくはフェニルにより置換されることが可能である）により、あるいはフェニル、置換されたフェニル（ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、もしくはジアルキルアミノにより置換される）、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、もしくはイミダゾリル基により置換される］アルキル基、またはジアルキルアミノ基を表し、そうでなければ、この環が式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）のものである場合には、記号Ｘは酸素原子もしくはＮＨ基を表し、そうでなければ、
−ビシクロ
0004341783.tif 000005
は、一般式
0004341783.tif 000006
のペルヒドロイソインドールもしくはチアピラノピロール環を表し、そして記号Ｘは酸素原子を表す。
一般式（Ｉａ）から（Ｉｅ）までにおいては、
−Ｒ記号は、同一であり、そして２−もしくは３−位が場合によってはハロゲン原子もしくはメチル基により置換されるフェニル基を表し、
−Ｒ”記号は、同一であり、そして水素原子を表わすか、あるいは一緒になって一つの結合を形成し、
−Ｒ3記号は、ハロゲン原子もしくはヒドロキシル基を表し、そしてＲ4記号は水素原子を表すか、あるいはＲ3と同時にハロゲン原子を表し、
−Ｒ’3記号は２−位が場合によってはアルキルもしくはアルキルオキシ基（１もしくは２の炭素原子）により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ’4記号はフッ素原子もしくはヒドロキシル基を表し、そしてＲ5記号は水素原子を表し、そうでなければＲ’4記号とＲ’5記号とはヒドロキシル基を表し、そうでなければＲ’4記号はＲ5と共に一つの結合を形成し、
−Ｒ”3記号は水素原子を表し、そしてＲ”4記号はフッ素原子もしくはヒドロキシル基を表し、そうでなければＲ”3記号は２−位が場合によってはアルキルもしくはアルキルオキシ基（１もしくは２の炭素原子）により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ”4記号はヒドロキシル基を表し、そうでなければＲ”3記号とＲ”4記号とは一緒にオキソ基を形成し、
−ｎ記号は０−２の整数であり、
一般式（Ｉａ）から（Ｉｄ）までの生成物は、その詳細が欧州特許第４２９，３６６号、欧州特許第５１４、２７３号、および欧州特許第５１４，２７５号、もしくは国際公開第９３／２１１５５号に記載される立体異性体形態を有することがあること、および一般式（Ｉｅ）の生成物は、Ｒ4がヒドロキシルでありかつＲ3がフェニル基である場合には（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）、もしくは（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＳＲ）形態で存在し、あるいはＲ3が水素でありかつＲ4がヒドロキシルである場合には（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）、（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）、もしくは（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＳＲ）形態、またはそれらの混合物で存在し、あるいはＲ3が水素でありかつＲ4がフッ素である場合には（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）、（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）、もしくは（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）形態、またはそれらの混合物で存在し、あるいはＲ3がＲ4と共にオキソ基を形成する場合には（３ａＳ，７ａＲ）、（３ａＲ，７ａＳ）、もしくは（３ａＲＳ，７ａＳＲ）形態、またはそれらの混合物で存在することが理解されている。
例としては、２−置換−３−アミノキヌクリジン類の生成物、アミノアザビシクロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミノピペリジン類の誘導体、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン類の誘導体、およびＮ−アルキルキヌクリジニウム塩類の誘導体は、立体異性体形態もしくはそれらの混合物である一般式
0004341783.tif 000007
の生成物であることができ、
この式中、環
0004341783.tif 000008
は単環式窒素複素環もしくは縮合多環式構造
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を表す。
Ａ’環が一般式（ＩＩａ）に相当する場合には、
１）  Ｒ4は水素原子であり、
ａ1）  Ｒ1は基＝Ｎ−ＣＨ2−Ｒもしくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒであり、式中、Ｒは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、あるいはベンジルオキシカルボニルから選択される１もしくは２の置換基により置換されることがあるシクロアルキル（５−７の炭素原子）、ノルボルニル、ピロリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そして
Ｒ2は基Ａｒ−ＣＨＲ’−であり、この式中、
Ｒ’は分岐状のアルキル基（３もしくは４の炭素原子）、分岐状のアルキレン基（５もしくは６の炭素原子）、シクロアルキル基（３−７の炭素原子）、あるいはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、あるいはベンジルオキシカルボニルから選択される１もしくは２の置換基により置換されることがあるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そしてＡｒはフェニル基であり、そうでなければ
ａ2.1）  Ｒ1は基−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒであり、この式中、
Ｒは先のように特定され、そしてＲ2は先のように特定され、あるいは
ａ2.2）  Ｒ2がベンズヒドリル基である場合には、Ｒは一つのメトキシ基と一つの分岐状ブチル基により二置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、
ａ2.3）  Ｒ2がＡｒ−ＣＨＲ’−であり、この式中、Ｒ’は先のように特定されるか、あるいは場合によっては１−３のフッ素原子により置換されるアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）を表すかのいずれかであり、かつＡｒがフェニル基、もしくはハロゲン、あるいは場合によっては１−３のフッ素原子により置換されるアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）により一置換−三置換されることがあるフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、もしくはフリル基であり、かつＲ3が水素原子である場合には、Ｒは基Ｘ1からＸ3までにより三置換されるフェニル基を表し、この式中、Ｘ1は、Ｈ、場合によっては１−３のフッ素原子により置換されるアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）であり、そしてＸ2およびＸ3は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、場合によっては１−３のフッ素原子により置換されるアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルアルキル、もしくはアシルアミノ（これらの場合、アルキルもしくはアシル部分は１−６の炭素原子を含む）、あるいはアルコキシアルキル（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含む）であり、そうでなければ
ａ3）  Ｒ1は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−Ｒであり、式中、Ｒは、場合によっては他のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’であり、この式中、Ｒ’はＨ、アルキル、もしくはアラルキルである）を含むベンゾピラン誘導体、あるいは酸素についての位置αが場合によってはメチル基により置換され、そして／またはオキソもしくはチオキソ基により置換され、そして／またはフェニル環がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”、Ｓ（Ｏ）n−Ｒ”、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ”、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”Ｒ’”、ＯＣＯＮＲ”Ｒ’”、ＣＳＮＲ”Ｒ’”、もしくはＳＯ2ＮＲ”Ｒ’”［式中、Ｒ”およびＲ”’は、Ｈ、アルキル、フェニル、もしくはアラルキルである］により置換されるベンゾフラン誘導体であり、そしてＹはＯ、Ｓ、もしくは２Ｈであり、
Ｒ2は−ＣＨＲ5Ｒ6であり、式中、Ｒ5はチエニルもしくはフェニルであり、そしてＲ6は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そして
Ｒ3は、Ｈもしくはアルキルであり、
ｂ1）  Ｒ1はａ1）もしくはａ2.1）のように特定され、そしてＲはａ1）のように特定されるか、そうでなければ既述の基、あるいはシアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノ（１−３の炭素原子）、アリル、ヒドロキシル、カルボキシベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルベンジルオキシ（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、カルボキシアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）から選択される１もしくは２の置換基により置換される２，３−ジヒドロベンゾフラニル、アルキルオキシチエニル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、ヒドロキシピリジル、キノリル、ナフチル、アルキルオキシナフチル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、２，３−メチレンジオキシフェニル、もしくはフェニルを表し、そして
Ｒ’は先のように特定されるか、あるいは既述の基、あるいはフェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、アルルオキシ、もしくはヒドロキシルから選択される１もしくは２の基により置換されるフェニルを表し、そして
Ｒ3は、５−位に位置する水素原子もしくはアルキル基（１−４の炭素原子）であり、そうでなければ
ｂ2）  Ｒ1はａ2.3）のように特定され、そしてＲ2は、ハロゲン、あるいはアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）（場合によっては１−３のフッ素原子により置換される）により一置換から三置換されることがあるフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、もしくはフリルであり、そして
Ｒ3はアルキル基（１−６の炭素原子）であり、そうでなければ
ｃ）  Ｒ1は基−ＮＨ−ＣＮ2−Ｒであり、式中、
Ｒは、はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子）から選択される１−３の置換基により場合によっては置換されるフェニル、チエニル、ピリジル、もしくはフリルであり、
Ｒ2はＲについて先に特定されるように場合によっては置換されるフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、もしくはフリル基であり、そして
Ｒ3は、５−もしくは６−位に位置する水素原子もしくはアルキル基（１−６の炭素原子）であり、そうでなければ
ｄ）  Ｒ1は基−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒであり、式中、Ｒは、場合によっては、アルキルもしくはアルキルオキシ置換基（場合によっては１−３のハロゲンを保持する）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ジアルキルアミノ［この場合、アルキル部分はアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル（この場合、アルキル部分は１−６の炭素を含む）により置換されることがある］、スルホンアミド、もしくはアルケニル（２−６の炭素）置換基により置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、もしくはピラゾリルであるか、あるいは式中、Ｒは、ハロゲン、アルキニル、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノ、もしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ（これはアルキルスルホニルもしくはアルカノイル部分がハロゲンにより置換されることがある）、アルキルスルホニルアミノ、もしくはアルカノイルアミノ（この場合、アルキル部分はハロゲンにより置換されることがある）により置換されるフェニルであり、
Ｒ2は基Ａｒ−ＣＨ（Ａｒ’）−であり、式中、ＡｒおよびＡｒ’は先のＲのような環式基であり、これはアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルアミノ（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含む）、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシにより置換されることがあり、そして
Ｒ3は、場合によっては置換される（アルキルオキシ、カルバモイル、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲa、−ＣＨＲaＯＲb、ＣＨＲaＮＲbＲc、−ＣＯＲa、−ＣＯＮＲaＯＲb、もしくは場合によっては置換されるＲについて特定されるアリールにより、そしてこのアリール基は１−６の炭素原子を有し、そしてＲa、Ｒb、およびＲcは場合によっては置換されるアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル、もしくはＨである）アルキル、アルケニル（２−６の炭素）、シクロアルキル（３−８の炭素）、あるいはアルキル基の置換基について先に特定される基、あるいは基Ｙ−（ＣＨ2）m−ＣＨＲd−（ＣＨ2）n−ＮＲ’d−ＣＯ−であり、式中、Ｙは−ＣＮ、−ＣＨ2Ｚ、もしくは−ＣＯＺ（式中、ＺはＯＨ、ＮＨ2、−Ｏアルキル、−ＮＨアルキル、もしくは−Ｎ（アルキル）2である）であり、Ｒdは、Ｈ、アルキル、ベンジル、もしくは−（ＣＨ2）p−Ｙであり、そしてＲ’dは、Ｒdのように特定されるか、あるいは置換される（ＯＨ、ＮＨ2、−ＳＣＨ3、もしくはＳＨにより）アルキル、あるいは４−ヒドロキシベンジルもしくは３−インドリルメチルであり、
２）  ５−位のＲ3は、Ｒ4と共に、Ｒ4が６−位にある場合には３−５の炭素原子を含むアルキレン鎖を、Ｒ4が７−位にある場合には２もしくは３の炭素原子を含むアルキレン鎖を、Ｒ4が８−位にある場合には２−４の炭素原子を含むアルキレン鎖を形成するか、あるいはＲ3が５−位にありかつＲ4が６−位にある場合には、Ｒ3とＲ4とは一つの鎖
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を形成するか、あるいはＲ4が８−位にありかつＲ3が５−位にある場合には、Ｒ3とＲ4とは一つの鎖：−ＣＨ2−Ｘ−ＣＨ2−を形成し、この式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、もしくは＞Ｎ（アルキルアミノ）であり、この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含み、
Ｒ1は、１a2.1）に特定される構造を有し、そしてＲは１ａ2.3）のように特定されるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキル、もしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、もしくはベンジルオキシカルボニルから選択される１−３の置換基により置換されることがあるシクロアルキル（５−７の炭素原子）、ピロリル、チエニル、ピリジル、もしくはフェニルを表し、そして
Ｒ2は基−ＣＨＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）（これは１−３のフッ素により置換されることがある）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（このアルキル部分は１−３の炭素を含む）、もしくはベンジルオキシカルボニルから選択される１もしくは２の置換基により置換されることがあるフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そしてＲ”は、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）（これは１−３のフッ素により置換されることがある）により置換されるチエニル、フェニル、ハロフェニル、もしくはフェニルである。
Ａ’環が一般式（ＩＩｂ）に相当する際には、
１）  Ｙは（ＣＨ2）n［式中、ｎは１−６に等しい］であり、そして不飽和の鎖を表すことがあり、Ｒ1は基−ＮＲ’−ＣＨ2−Ｒであり、この式中、Ｒは、ハロ、ニトロ、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、アルキルアミノ、ホルムアミド、アシルアミド、アシルアミドアルキル、アルキルカルバモイル、もしくはシクロアルキル（３−７の炭素原子）［これは既述の１もしくは２の置換基により場合によっては置換される］から選択される一つもしくは複数の置換基により場合によっては置換されるフェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキノリルから選択されるアリールであり、そしてこの式中、それらの炭素原子のうちの一つがＮ、Ｏ、もしくはＳにより置換されることがあり、そしてＲ’は水素原子もしくはアルキル基であり、あるいはＲ1は１ａ2.3）におけるように特定され、Ｒ2は水素原子、フェニルアルキル、ベンズヒドリル、あるいは直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、あるいはＲについて先に特定されるアリールもしくはシクロアルキル基、あるいはチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルのようなアリール基であり、これらの様々な環についてはＲについて先に既述した置換基から選択されるか、あるいはジアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アシルオキシ、アシルアルキルオキシ、アシル、もしくはアシルアルキルから選択される一つもしくは複数の置換基により置換されることが可能であり、
Ｒ3は水素原子であるか、あるいはＲ1が１ａ2.3）におけるように特定される場合には、フェニルもしくはアルキル（１−６の炭素）基であることができ、そうでなければＲ2とＲ3とは、それらが結合する炭素原子と一緒に飽和される３−員環から７−員環までの炭素環を形成し、この場合、これらの炭素原子は場合によってはＯ、Ｎ、もしくはＳにより置換されることがあり、
Ｒ5は基−（ＣＨＲ”）mＲ”であり、式中、ｍは０−６の整数であり、ＣＨＲ”の各単位については、近傍の単位と共に一つの二重結合を形成することが可能であり、そして全てのＲ”基が相同である必要はなく、Ｒ4とＲ6とは水素原子、あるいはヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アシルオキシ、アシルアルキルオキシ、アシル、もしくはアシルアルキル基、あるいはＲ2の定義について既述した基であることができるが、ただしＲ5と共に一つの環を形成することはできないものとし、そうでなければ、Ｒ1が１ａ2.3）におけるように特定さる場合には、Ｒ4とＲ6とは、オキソ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルオキシアルキルであることもでき、そしてＲ”およびＲ”’は、Ｒ4およびＲ6のように特定されるか、あるいはＲ1が１ａ2.3）におけるように特定される基である場合には、Ｒ”は＝Ｎ−ＯＨであることもでき、そしてＲ”’は基−ＮＨＣＯＲd、−ＮＨＣＨ2Ｒd、ＳＯ2Ｒd、もしくはＮＨＳＯ2Ｒd、であり、そしてＲdは、アルキル（このアルキル部分は１−６の炭素を有する）により置換されるＨ、アルキル、フェニルアルキル、もしくはフェニルであり、そうでなければ
２）  −Ｙ−Ｎ（Ｒ5）−はアザビシクロ系の残基（例えば、キヌクリジニル、アザビシクロヘプチル、もしくはアザビシクロオクチル）であり、
ａ）  Ｒ1は基−Ｘ−ＣＨ2−Ｒであり、式中、Ｘは酸素もしくは硫黄原子であり、そしてＲは、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（２−６の炭素原子）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲ’、−ＳＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯ2Ｒ’、もしくは−ＣＯＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ’およびＲ”は同一もしくは異なり、そして、水素、アルキル、フェニル、もしくはトリフルオロメチルを表す］から選択される１−３の同一もしくは異なる基により場合によっては置換される、フェニル基であり、
Ｒ2は基−ＣＲaＲbＲcを表し、式中、ＲaおよびＲbは同一もしくは異なり、そして場合によってはハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されるフェニルもしくはチエニル、あるいはシクロアルキルを表すか、そうでなければＲaはアルキルオキシにより置換されるフェニルもしくはチエニルを表すこともあり、あるいはＲbは先に特定されるように置換されることがあるベンジルを表すこともあり、そしてＲcは水素もしくはヒドロキシルであり、そしてＲ3、Ｒ4、およびＲ6はＨであり、そうでなければ
ｂ）  Ｒ1は基−ＣＨ2−ＣＨＸ−Ａｒもしくは＝ＣＨ−ＣＨＸ−Ａｒであり、式中、Ａｒは、ａ）において先に特定されるように置換されることがあるフェニル基であり、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、もしくはハロゲンであり、
Ｒ2は基−ＣＲaＲbであり、式中、ＲaおよびＲbは同一もしくは異なり、そして場合によってはハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されるフェニル、チエニル、もしくはベンジルを表し、そして
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ6はＨであり、そうでなければ
ｃ）  Ｒ1は基−ＮＲ”−ＣＨ2−Ｒであり、式中、ＲはＩＩｂ  １）［Ｒ’がＨもしくはａｌｋであることについて］におけるように特定されるか、あるいはアルキルオキシカルボニル、ホルミル、ヒドロキシメチル、フェノキシメチル、もしくはアルキルオキシメチルを表し、
Ｒ2はＩＩｂ  １）におけるように特定され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、およびＲ”は、Ｈ、アルキル、もしくはフェニルであり、そうでなければ
ｄ）  Ｒ4およびＲ6基により置換される−Ｙ−は、−ＣＨＲa−ＣＲb（ＣＲcＲd）−鎖であり、式中、Ｒaの内の一つは、Ｈ、ヒドロキシメチル、アルキル、アシルオキシアルキル、アルキルオキシメチル、もしくはベンジルオキシメチルであり、ＲbおよびＲcは、Ｈ、アルキル、もしくはフェニルであり、そして
Ｒdは、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は先のｃ）におけるように特定され、そして
Ｒ5は、Ｈ、ベンジル、もしくは基［（ＣＨ2）mＲe］−Ｒfであり、式中、ＲeおよびＲfは以下のＩＩｇ）におけるＲ’およびＲ”のように特定され；
３）  Ｒ1は式（ＩＩｂ）−２ａ）についてのように特定され、−Ｘ−ＣＨ2−Ｒ中のＲはＳＲ’、ＳＯＲ’、もしくはＳＯ2Ｒ’置換基を保持することもあることが理解され、
Ｒ2はアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルにより置換されることがあるフェニル、ナフチル、インダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル、もしくはキノリル基、あるいはベンズヒドリルもしくはベンジル基であり、これらの基については、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−６の炭素）、ハロゲン、あるいはＣＦ3により置換されることが可能であり、
Ｙは−（ＣＨ2）n−であり、式中、ｎは１−３に等しく、
Ｒ3はＨであり、
Ｒ4およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ2ＯＲ°、アルキル、オキソ、ＣＯＯＲ°、もしくはＣＯＮＲ°Ｒ°であり、式中、Ｒ°は、Ｈ、ＣＦ3、アルキル、もしくはフェニルであり、そしてＲ5は、Ｈ、もしくは場合によっては置換されるアルキル［ＣＯＯＲ°°、ＣＯＮＲ°°、Ｒ°°、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ°、−ＮＲ°°Ｒ°°、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ°°Ｒ°°、ＣＯＮＨフェニルアルキル、ＣＯＣＯＯＲ°°、ＣＯＣＯＮＲ°°Ｒ°°、場合によっては置換されるフェニル（１つもしくは複数のアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはＣＦ3置換基により置換される）により、あるいはそれ自体置換されることがある芳香族複素環により置換される］であり、
Ｒ°は先のように特定され、そしてＲ°°はＨもしくはアルキルであり、
特別に記載される場合を除き、既述のアルキル基および部分は１−６の炭素原子を含むことが理解される。
Ａ’環が一般式（ＩＩｃ）に相当する場合には、
ｘおよびｙは０−４の整数であり、そしてｚは０−６の整数であり、（ＣＨ2）zを含む環は最高３つまでの二重結合を含むことができ、そして（ＣＨ2）zの内の一つはＯ、Ｓ、もしくはＮにより置換されることがあることが理解され、
Ｒ1はＡ’が式（ＩＩｂ）−１）である場合におけるように特定され、
ＲはＡ’が式（ＩＩｂ）−１）である場合におけるように特定されるか、あるいは場合によっては一つもしくは複数の置換基により置換されるチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルを表し、それらの置換基は一般式（ＩＩｂ）−１）について先に記載した基、あるいはフェニル、アルキルカルバモイル、もしくはアルキルカルバモイルアルキルから選択され、そしてＲ’はＡ’が式（ＩＩｂ）−１）である場合におけるように特定されるか、あるいはヒドロキシル、アルキルオキシ、もしくはフルオロにより置換されるアルキル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は（ＩＩｂ）−１）についてのように特定され、
Ｒ5は基−（ＣＨＲ”）mＲ”’であり、式中、ｍは０−１２の整数であり、各ＣＨＲ”単位については近傍の単位と共に二重もしくは三重結合を形成することが可能であり、そして全てのＲ”基が相同である必要はなく、そうでなければＲ5は先の式（ＩＩｂ）−１）についてのように特定され、そして
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ”、およびＲ”’は式（ＩＩｂ）−１）についてのように特定されるか、あるいはカルボキシルもしくはカルボキシアルキル基であることがあり、特別に記載される場合を除き、既述のアルキル基および部分は１−６の炭素原子を含むことが理解される。
Ａ’環が一般式（ＩＩｃ’）に相当する場合には、
Ｒ1は先の（ＩＩｃ）におけるように特定され、−ＮＲ’−ＣＨ2−ＲのＲ基はジアルキルアミノ置換基を保持することもでき、
Ｒ2は先の（ＩＩｃ）におけるように特定され、ベンズヒドリルのフェニル基は、場合によってはナフチル、チエニル、フリル、もしくはピリジルにより置換されることがあることが理解され、
Ｒ3は先の（ＩＩｃ）におけるように特定されるか、あるいはフェニルを表し、
Ｒ4は、ＣＯＯＨもしくはカルボキシアルキル置換基を保持する場合を除いて先の（ＩＩｃ）におけるように特定されるか、あるいはオキソもしくはニトリル基、あるいはＲ2について特定される基により置換されることがあり、
Ｒ5は先の（ＩＩｃ）におけるように特定され、式中、Ｒ”’は、ヒドロキシイミノ、あるいは先にＲ2およびＲ4について記載される基の内の一つであり、そしてＲ”は、−ＮＨＣ〇−Ｒ°、−ＮＨＣＨ2Ｒ°、−ＮＨＳＯ2Ｒ°、もしくは先にＲ2およびＲ4について記載される基の内の一つであり、そしてＲ°は、Ｈ、アルキル、フェニル、もしくはフェニルアルキルであり、そしてｍは０−８であり、ｘは０−２であり、ｙおよびｚは１−４であり、そして（ＣＨ2）zの炭素原子の内のいずれかがＲ4基により置換されることがある。
Ａ’環が一般式（ＩＩｄ）に相当する場合には、
Ｒ1は基−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒであり、式中、Ｒは、はフッ素、塩素、もしくは臭素原子、あるいはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、もしくはベンゾイルオキシ基（それらのアルキル基および部分は１−３の炭素原子を含む）から選択される１つもしくは２つの同一もしくは異なる基により場合によっては置換されるフェニル基であり、
Ｒ2は、フェニル環が先に記載される１つもしくは２つの基により置換されることがあるベンズヒドリル基である。
Ａ’環が一般式（ＩＩｅ）に相当する場合では、
Ａ’環が一般式（ＩＩｄ）に相当する場合に、Ｒ1は先に記載されるように特定され、そしてＲは、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アリルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド（それらのアルキル基および部分は１−３の炭素原子を含む）から選択される１−３の置換基により場合によっては置換されるフェニル、チエニル、フリル、もしくはピリジルであり、
Ｒ2はベンズヒドリル基であり、そして
Ｒ3はアルキル（１−４の炭素原子）、アリル、フェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−６の炭素原子を含む）、カルボキシアルキル（この場合、アルキル部分は１−１０の炭素原子を含む）、もしくはアルキルオキシカルボニルアルキル（この場合、アルキルオキシ部分は１−４の炭素原子を含み、そしてそれらのアルキル部分および基は１−１０の炭素原子を含む）であり、そして
Ｘは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、メシル酸塩、トシル酸塩、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸塩から選択される薬剤学的に許容される対イオンである。
Ａ’環が一般式（ＩＩｆ）に相当する場合には、
Ｒ1は基−Ｘ−ＮＲ’−Ｘ’−Ｒであり、式中、Ｘはアルキル、ＣＯ、もしくは一つの結合であり、Ｘ’は、場合によってはフェニル、ヒドロキシメチル、もしくはＣＯＯＨ（これらはエステル化されるか、あるいはアミド形態をとるか、あるいはα−位がＯＨにより置換されることがある）により置換されるＣＯ、オキソアルキル、オキソ（アザ）アルキル、もしくはアルキルであり、Ｒ’は、場合によってはＣＯＯＨ（これはエステル化されるか、あるいはアミド形態をとることがある）により置換されるＨ、アルキル、カルバモイル、あるいはアルカノイルもしくはアルケノイルであり、そしてＲは場合によっては置換されるアリールもしくは場合によっては部分的に水素化される複素環であり、
Ｒ2は基−Ｘ”−Ｒ”であり、式中Ｘ”はメチレン、エチレン、一つの結合、カルボニル（場合によってはケタールもしくは場合によってはエーテル化されるヒドロキシメチレン形態をとる）であり、そしてＲ”はシクロアルキル、もしくは場合によっては置換される複素環もしくはアリールであり、そして
Ｒ3は、アラルキル、アラルキルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、アラルキルオキシカルボニル、もしくはアリールカルバモイル（これらは置換されることがある）、あるいは場合によってはアルキルによりＮ−置換されるアミノ酸のアシル残基、あるいはカルバモイルアルカノイルならびにそれらの立体異性体形態である。
Ａ’環が一般式（ＩＩｇ）により置換される場合には、
Ｒ1は−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒであり、式中、Ｒは先のＩＩｂ）−１）（Ｒ’がＨである場合）におけるように特定されるか、あるいはアルキルオキシカルボニル、ホルミル、ヒドロキシメチル、フェノキシメチル、もしくはアルキルオキシメチルを表し、
Ｒ2は、ハロゲン、あるいは場合によっては置換される（１−３のフッ素により）アルキルもしくはアルキルオキシから選択される一つもしくは複数の置換基により場合によっては置換されるＨ、アルキル、もしくはフェニルであり、
Ｒ3は先のＲ［ＩＩｂ−１）におけるもの］のように特定され、例外的にアミノアルキルもしくはアルキルカルバモイルを表し、そうでなければアルキル、あるいはそのフェニルが先の定義におけるものと同じ置換基により置換されることがあるフェニルアルキルもしくはベンズヒドリルを表し、
Ｒ4は−［（ＣＨ2）mＲ’］−Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”はＲ3のように特定されるか、あるいは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアルキルオキシ、もしくはアシルを表し、そしてｍは０−１２であり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、２つの縮合されたもしくは架橋された環を有するシクロアルキル（６−１０の炭素）、もしくはベンジルであり、この場合、フェニル部分は、ハロゲン、あるいは場合によっては置換される（１−３のフッ素により）置換されるアルキルもしくはアルキルオキシから選択される一つもしくは複数の置換基により置換されることがあり、
Ｒ6は、Ｈ、シクロアルキル（３−８の炭素）、アルキル、もしくはフェニル［ハロゲン、あるいは場合によっては置換される（１−３のフッ素により）アルキルもしくはアルキルオキシから選択される一つもしくは複数の置換基により場合によっては置換される］であり、特別に記載がある場合を除き、アルキル部分は１−６の炭素を含むことが理解され、そしてこれらの生成物の中では、より具体的なものは
１−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミンである。
例としては、プソイドペプチド類の生成物は具体的には以下に示す生成物であることができる。
Ａ）  一般式
0004341783.tif 000011
の生成物であって、
式中、
１）  Ａ1はカルボニル基であり、
Ａ2は、Ｄ−Ｔｒｐを例外とするアミノ酸の残基であり、これは置換されることがあり、
Ｒ1は、アルキル、アリール、アリールアミノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾロピリジル、もしくはキノリル基、あるいは一般式
0004341783.tif 000012
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり、そしてＸは−ＣＨ−もしくはＮであり、これは場合によっては置換されることがあり（具体的にはアルキルにより）、そして−−−は単結合もしくは二重結合である］の基であり、
Ｙは、一つの結合、あるいはアルキレンもしくはアルケニレン基であり、
Ｒ2は、Ｈもしくはアルキルであり、
Ｒ3は、４−位がヒドロキシルにより、あるいはアルキル（最高３までのハロゲンを保持することがある）、アミノ、アシルアミノ、場合によってはエステル化されるカルオキシルアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、もしくはニトロから選択される１もしくは２の置換基により場合によっては置換されるフェニル基であり、そして
Ｒ4は場合によっては置換されるアルキルであり、そして
Ｒ5は、ピリジルアルキル、もしくは場合によっては置換されるアラルキルであり、そうでなければ
Ｒ4およびＲ5は一緒に結合して、縮合化ベンゾアルキレン鎖を形成し、置換基およびアミノ酸残基の性質、ならびに炭素鎖の長さは、欧州特許第３９４，９８９号もしくは欧州特許第４８２，５３９号において特定されるものであることが理解され、そうでなければ
２）  Ａ1は、カルボニルもしくはスルホニル基であり、
Ａ2は残基
0004341783.tif 000013
［式中、Ｒはヒドロキシルもしくはアルキルオキシ基である］
であり、
Ｙは、一つの結合もしくはアルキレン基であり、
Ｒ1は、アリール基、あるいは式（ＩＩＩ’）［式中、Ｚは、ＯもしくはＮＲ6であり、Ｒ6はＨもしくはアルキルであり、そして−−−は二重結合である］であり、
Ｒ2は水素原子であり、
Ｒ3はナフチル基であり、
Ｒ4は、水素原子、もしくは場合によっては置換されるアルキル基であり、そして
Ｒ5は場合によっては置換されるアラルキルであり、
置換基の性質および炭素鎖の長さは、欧州特許第４４３，１３２号において特定されるものであることが理解される。
Ｂ）  一般式
0004341783.tif 000014
の生成物であって、
式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル（１−６の炭素）、シクロアルキル（３−７の炭素）、もしくはベンジルであり、
Ｂは芳香族アミノ酸の残基であり、そして
Ａは、構造
0004341783.tif 000015
［式中、Ａ1は一つの結合、あるいは場合によっては保護されるトリプトファン、β−ナフチルアラニン、ロイシン、もしくは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル残基であり、Ａ2はアスパラギン酸もしくはグルタミン酸残基であり、そしてＡ3は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル、メチルフェニルアラニン、アルギニン、保護されるアルギニン、６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、スピナシン、４−ヒドロキシプロリン、β−ナフチルアラニン、もしくはプロリン残基であり、Ａ1とＡ2、もしくはＡ2とＢとの間の−ＣＯ−ＮＨ−結合は、Ａ1が一つの結合である場合には−ＣＨ2−ＮＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｓ−により置換されることがあることが理解される］
の基であるか、
あるいはＡは、構造
−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ｐ
［式中、
Ａ4およびＡ5は、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル、もしくはβ−ナフチルアラニンであるか、あるいはＡ5は、一つの結合もしくはフェニルアラニン残基であり、Ａ6は、一つの結合、あるいはホルミルもしくはメチルにより場合によっては保護されるトリプトファン、あるいは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニルであり、Ａ5とＡ6とが結合でない場合には、それらを分離するＣＯ−ＮＨ結合は、ＣＨ2−ＮＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｓ−と入れ替わることがある、のいずれかであり、そして
Ｐは、Ｈ、あるいはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、３−インドリルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、もしくはフルオレニルメチルオキシカルボニルカルボニルのようなアミン保護基ならびにそれらの立体異性体形態である。
例としては、ジアシルピペラジン類の生成物は、具体的には一般式
0004341783.tif 000016
の生成物であることがあり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ＜もしくは−Ｎ＜であり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル（１−８の炭素）、フェニル、もしくはフェニルアルキル［アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）2、−ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＯアルキルにより（環が）置換される］であり、
Ｒ2は、Ｒ1のように特定されるか、あるいは−ＣＨ2−Ｒ1であるか、あるいはシクロアルキル（３−７の炭素）を表し、
Ｒ3およびＲ4は独立に、Ｒ1について特定される要領のフェニル、アルキル（１−６の炭素）［これは先のフェニルのように置換されることがあるか、あるいはＳＯx−アルキルにより置換され、この場合、ｘは０−２である］、あるいはシクロアルキル（３−７の炭素）であるか、そうでなければ、Ｒ3とＲ4とにより形成されるフェニルはＸとオルト位で組合わされて三員環基を形成するか、そうでなければＸＲ1Ｒ2は−ＯＲ2であることがあり、
Ｒ5およびＲ6は、アルキル、ＣＯＯＲ’、−ＣＨ2ＯＣＯＲ’、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＲ”、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）xＲ”、−ＣＨ2ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＨ2ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＯＲ°、−ＣＨ2ＣＯＯＲ’、−ＣＨ2ＣＯＯＲ°、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ°°、−ＣＨ2ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、もしくはメチル［アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにより置換される］であり、そしてＲ’は、Ｈもしくはアルキルであり、Ｒ”は、先のＲ3のように特定され、例外はＳＯx−アルキルもしくはアルキルオキシ置換基を保持することであり、そうでなければＲ’およびＲ”は、適切である場合には、組合わさって５−員環もしくは６−員環を形成することがあり、これらの環は場合によっては、アルキル、アリール、もしくはアリールメチルにより置換されるＯ、Ｓ（Ｏ）x、もしくはＮのような他の複素原子を保持することがあり、Ｒ°は、Ｈ、場合によっては先のＮのようにメチルが置換されるアシルオキシメチル、もしくはアリールメチルであり、そしてＲ°°は場合によっては置換されるアルキル、ポリフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールであり、そうでなければ
Ｒ6はＨである。
例としては、置換される芳香族誘導体は、具体的には以下に示すものであることがある。
１）  一般式
0004341783.tif 000017
の生成物であって、
式中、Ｒ1およびＲ2は独立に、Ｈ、アルキル［これは置換されることがある（ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、もしくはＮＲａＲｂにより）］、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、もしくはＣＯＮＲａＲｂであり、この式中、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、フェニル、もしくはフェニルアルキル（１−４の炭素）（場合によっては、その環が、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルにより置換される）であり、
Ｒ3は、Ｈもしくはアルキルであり、
ＸおよびＹはＨであるか、あるいは一緒に＝Ｏを形成し、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ”であり、この式中、Ｒ”は、Ｈもしくはアルキルであり、
Ｒ’は基−ＣＨＲ°Ｒ°°であり、式中、Ｒ°は−（ＣＨ2）n−フェニルであり、これはその環が一つもしくは複数のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（２−６の炭素）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、トリメチルシリル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ2Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＣＯＯＲａ、もしくはＣＯＮＲａＲｂにより置換され、この場合、ＲａおよびＲｂは先に記載されるように特定され、例外は置換されるフェニルであり、
ａ）そうでなければ、Ｒ1およびＲ2は、ＣＯＮＲａＣＯＯＲｂもしくはＳＯ2Ｒａであることもあり、Ｒ°°は、Ｈ、アルキル、もしくはＲ°について特定されるように場合によっては置換されるフェニルであり、そしてＲ°中のｎは０に等しく、そしてＲはＱ−ＣＨ2−であり、この式中、Ｑは場合によっては置換されるフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンジル、もしくはインダゾリルであり、
ｂ）そうでなければ、Ｒ1およびＲ2はＣＯ−アルキル−ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣＯＯＲｂ、もしくはＳＯ2Ｒａであることもあり、
Ｒ3は先の一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはアルケニルを表し、
ＸおよびＹは、一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはＹは、ＯＨもしくはアルキルオキシであるか、あるいはＸとＹとが一緒に＝ＮＯＲ”を形成し、
Ｚは−ＣＨ2−もしくは−ＣＨ＝基であり、
Ｒ°°はＨであるか、あるいはＺと共に一つの二重結合を形成し、そしてＲ°中のｎは０に等しく、そしてＲはＱ−ＣＨ2−であり、この式中、Ｑは、一つもしくは複数のハロゲンにより置換されるフェニル、あるいは場合によっては置換されるナフチル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンジル、もしくはフルオレニルであり、
ｃ）そうでなければ、Ｒ1とＲ2とは、ＣＯ−アルキル−ＮＨＲａＲｂもしくはＣＯＮ（Ｒａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂにより置換されるアルキル、フェニル（場合によってはアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルにより置換される）、アルケニル（２−６の炭素）、ハロアシル、ＣＯ−アルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはＣＯＮ（Ｒａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂであることもあり、あるいはＲ1とＲ2とが一緒に４もしくは５の炭素原子を含むアルキレン基を形成し、この場合メチレン基はＯもしくはＮＲｘにより置換されることがあり、この式中、ＲｘはＨもしくはアルキルであり、
Ｒ°°は、Ｈ、アルキル、もしくはＲ°について特定されるように場合によっては置換されるフェニルであり、そしてＲ°中のｎは０−２であり、そしてＲは、基
0004341783.tif 000018
であり、この式中、Ｗは、一つの結合、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、もしくはＮＲ”であり、そしてＲ4およびＲ5はアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（２−６の炭素）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、トリメチルシリル、ＯＲａ、ＳＲｒａ、ＳＯＲａ、ＳＯ2Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＣＯＯＲａ、もしくはＣＯＮＲａＲｂであり、この式中、ＲａおよびＲｂは先のように特定され、例外は置換されるフェニルであり、そしてｍおよびｍ’は０−４の範囲にわたり、
ｄ）そうでなければ、Ｒ1およびＲ2はＣＯ−アルキル−ＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（Ｒ’ａ）アルキルＯＲａ、もしくはＣＯＮ（Ｒ’ａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂにより置換されるアルキル、フェニル（場合によってはアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルにより置換される）、アルケニル（２−６の炭素）、アルキニル（２−６の炭素）、ＳＯ2Ｒａ、ハロアシル、ＣＯ−アルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはＣＯＮ（Ｒａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂであることもあり、あるいはＲ1とＲ2とが一緒に４もしくは５の炭素原子を含むアルキレン基を形成し、この場合、メチレン基はＯもしくはＮＲｘにより置換されることがあり、この式中、Ｒｘは、Ｈもしくはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは先の一般式（Ｖ）についてのＲａのように特定されるか、あるいは一緒に先のＲ1およびＲ2についてのように特定される鎖を形成し、そしてＲ’は一般式（Ｖ）についてのように特定され、
Ｒ3は先の一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはアルケニルを表し、
Ｒ°°はＨであり、そしてＲ°中のｎは０−２であり、そして
Ｒは−ＣＲ6Ｒ7Ｒ8もしくは−ＣＨ2−ＣＲ6Ｒ7Ｒ8であり、この式中、Ｒ6はＨもしくはＯＨであり、そしてＲ7およびＲ8は置換されるベンジルもしくはフェニル、あるいはシクロアルキルもしくはシクロアルキルメチル（５−７の炭素）であり、
ｅ）そうでなければ、Ｒ1およびＲ2は、先のｃ）のように特定されることもあり、例外は同時にＨを表すことであり、
ＸおよびＹは一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはアルキルもしくはアルケニル（２−６の炭素）であることもあり、
Ｚは、一般式（Ｖ）についてのように特定され、例外はＮＲ”であることであり、
Ｒ°°およびＲ°中のｎは、先のｃ）におけるように特定され、そしてＲは、場合によっては置換されるヘテロアリール、ナフチル、もしくはフェニルであり、そうでなければ
２）一般式
0004341783.tif 000019
の生成物であって、
式中、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ”、あるいはＣＲ4Ｒ5であり、この式中、Ｒ”、Ｒ4、およびＲ5は、Ｈ、アルキル、あるいは場合によっては置換されるフェニルもしくはフェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−４の炭素を含む）であり、そうでなければＲ”は、−ＣＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、もしくは−ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ6は、アルキル、あるいは場合によっては置換されるフェニルもしくはフェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−４の炭素を含む）であり、
Ｒ’は、式（Ｖ）についてのように特定され、
Ｒ3およびＲはｂ）における一般式（Ｖ）についてのように特定され、そして
Ｒ°°はＨであり、そしてＲ°中のｎは０−３であり、
特に記載がある場合を除き、アルキル部分は１−６の炭素を含むことが理解される。
例としては、ジアルキレンピペリジノ誘導体類のＮＫ１レセプターの拮抗薬は、一般式
0004341783.tif 000020
の生成物であることがあり、
式中、
Ａｒは、場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキル、もしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）、ＯＨ、もしくはトリフルオロエチルにより）フェニル、チエニル、ピリジル、もしくはナフチル（この場合、これはハロゲンにより置換されることがある）、あるいはベンゾチエニルもしくはインドリルであり、そして
Ｒは、水素原子、もしくはアルキル基（１−６の炭素原子）、あるいは構造−（ＣＨ2）n−ＮＨ2のアミノアルキル基であり、この場合、ｎは２−６に等しく、
Ｔは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、もしくは−ＣＳ−ＮＨ−基であり、そしてＴ’は、Ｚ’が水素原子である場合を除き、一つの結合であるか、あるいは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｏ−、もしくは−ＣＯ−Ｏ−基を表し、
ＺおよびＺ’は同一もしくは異なり、そしてＨ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル（１−６の炭素原子）、フェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含み、そして場合によってはそのフェニルが、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、もしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子）により一置換もしくは多置換される）、ピリジルアルキル、もしくはナフチルアルキル、もしくはピリジルチオアルキル、あるいは１−メチル−２−イミダゾリルチオアルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、スチルリ、１−オキソ−３−フェニル−２−インダニル、あるいは未置換、一置換、もしくは多置換されるヘテロ芳香族もしくは芳香族基、あるいはα−ヒドロキシベンジル基もしくはα−アルキルベンジル基（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）である。
置換されるピペリジン第四級塩類の生成物は、具体的には一般式
0004341783.tif 000021
の生成物であることがあり、
式中、
Ｙは、Ｙ’−ＣＸＸ’−ＣＸ”もしくはＹ’−（ＣＨ2）x−ＣＸ°であり、式中、Ｙ’は、フェニル（置換されることがある（一つもしくは複数の、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシ、アルキル、もしくはＣＦ3により））、シクロアルキル、ピリジル、もしくはチエニルであり、Ｘは、Ｘ’がＸ”と共に一つの結合を形成する場合にはＨであり、そうでなければＸとＸ’はオキソを形成し、そしてＸ”はＨであり、ｘは０であり、そしてＸ°はＨであり、そうでなければｘは０もしくは１であり、そしてＸ°は、ＯＨ、アルキルオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、メルカプト、もしくはアルキルチオであり、そうでなければＸ°はピペリジンの炭素原子と共に一つの結合を形成し、
Ｑは、アルキルもしくはベンジルであり、Ｒ’はＨであり、そしてＲは、Ｈもしくはアルキルであり、そうでなければ
ＹはＹ’−ＣＸ°であり、式中、Ｙ’は先のように特定され、Ｘ°はＱと共にエチレニル基を形成し、そしてＲ’とＲは、それらが連結する原子と共にピペリジノ基を形成し、
Ａ-は、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩陰イオンであり、
Ａｒは一般式（ＶＩ）についてのように特定され、例外は、置換されるナフチルもしくはピリジルであり、あるいはＮ−アルキルインドリルを表し、
Ｔは、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ−Ｏ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、であり、そして
Ｚは、一般式（ＶＩ）についてのように特定されるか、あるいはα−ヒドロキシアルキルベンジル、もしくはＣＦ3により置換されるフェニル、フェニルについて列挙される置換基により置換されるナフチル、もしくは場合によっては置換される一員環、二員環、もしくは三員環式ヘテロ芳香族もしくは芳香族基を表し、そして
ｍは２もしくは３であり、
そして、これらの第四級塩の中では、具体的には式
0004341783.tif 000022
の生成物であることがある。
非制限的な例として、ＮＫ２レセプターの拮抗薬は、具体的にはアリールアルキルアミン類、α−置換されるポリペプチド類の誘導体、あるいはピペリジン誘導体類などであることができる。
例としては、アリールアルキルアミン類のＮＫ２レセプターの拮抗薬は、一般式
0004341783.tif 000023
の生成物であることがあり、
式中、
１）Ｙは基＞Ｎ−ＣＸＸ’−Ａｒ’、＞ＣＨ−ＣＸＸ’−Ａｒ’、もしくは＞Ｃ＝ＣＸ−Ａｒ’であり、この式中、ＸはＨであり、そしてＸ’は、ＨもしくはＯＨであり、あるいはＸとＸ’とは一緒にオキソ基、もしくはジアルキルアミノアルキルオキシイミノ基（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含み、そしてアルキルオキシ部分は２−３の炭素原子を含む）を形成し、
ＡｒおよびＡｒ’は独立に、場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）トリフルオロメチル、ヒドロキシル、あるいはメチレンジオキシにより）チエニルもしくはフェニル、あるいはイミダゾリルであるか、そうでなければＡｒは、場合によってはハロゲン、ビフェニル、もしくはインドリルにより置換されるベンゾチエニルもしくはナフチルであることがあり、これらはベンジル基をその窒素原子上に保持することがあり、
Ｒ’は、水素原子、アルキル基（１−４の炭素原子）、もしくは置換される（ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノにより）アルキル基（２もしくは３の炭素原子）、あるいはジアルキルアミノ（アルキル部分が１−４の炭素原子を含む）であり、
ＲおよびＴは、一般式（ＶＩ）についてのように特定され、そして
Ｚは、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル（１−６の炭素原子）、フェニルアルキル（この場合、そのアルキル部分は１−３の炭素原子を含み、そして場合によってはフェニルが、ハロゲン、ＯＨ、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子）により一置換もしくは多置換される）、ピリジルアルキルもしくはナフチルアルキル、あるいはピリジルチオアルキル、あるいは１−メチル−２−イミダゾリルチオアルキル（この場合、このアルキル部分は１−３の炭素を含む）、スチリル、１−オキソ−３−フェニル−２−インダニル、あるいは未置換、一置換、もしくは多置換されるヘテロ芳香族もしくは芳香族基であり、そしてｍは１−３の整数であり、ｐは１に等しく、そしてｑは０に等しく、そうでなければ
２）Ｙは基＞Ｎ−Ａｒ’であり、この式中、Ａｒ’は、フェニル基［これは一回もしくは複数回置換されることがある（ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシもしくはアルキル（１−４の炭素原子）、あるいはトリフルオロメチルにより）］、ピリミジニルもしくはピリジルであり、あるいはＹは＞Ｎ−シクロアルキル基（３−７の炭素原子）であるか、そうでなければ
Ｙは＞ＣＸ−（ＣＨ2）x−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ’は先のように定義され、例外としてピリミジニルを表わし、あるいはチエニルを表し、Ｘは、ＯＨ、アルキルオキシ（１−４の炭素原子）、ヒドロキシアルキルもしくはアシルオキシ（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、フェナシルオキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ（１−４の炭素原子）、シアノ、アミノアルキレン（１−３の炭素原子）、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含む）、アシルアミノ（２−７の炭素原子）、アシルアミノアルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、アシル、−ＳＨ、もしくはアルキルチオ（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含む）であり、そしてｘは０もしくは１であり、そうでなければ
Ｙは＝Ｃ−（ＣＨ2）x−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ’は先のように特定され、
Ｔは１）におけるように特定され、そしてＺは１）におけるように特定され、例外は、１−メチル−２−イミダゾリルチオアルキル、もしくは１−オキソ−３−フェニル−２−インダニルを表すし、あるいは、フェニルアルキル（トリフルオロメチルにより置換される）、もしくはナフチルアルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含み、そして場合によってはナフチル環がハロゲン原子により、あるいはトリフルオロメチル、ＯＨ、アルキル、もしくはアルキル（１−４の炭素原子）基より置換される）を表し、
Ａｒは、チエニルもしくはフェニル［一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子）、あるいはトリフルオロメチルにより）］、あるいはベンゾチエニル、ナフチル、もしくはインドリル［これらはアルキル基（１−３の炭素原子）をその窒素原子上に保持することがある］であり、
Ｒ’は水素原子であり、
Ｒは、水素原子、もしくはアルキル基（１−６の炭素原子）であり、そして
ｍは２もしくは３に等しい整数であり、ｐは１に等しい整数であり、そしてｑは０に等しく、そうでなければ
３）  Ｙは＞Ｎ−Ａｒ’もしくは＞Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒは先の２）におけるように特定され、そうでなければＹは先に特定される＞ＣＨ−（ＣＨ2）ｘ−Ａｒ’基であり、Ｘは、ＯＨ、アルキルオキシ、アシルオキシ、もしくはカルボアルコキシ（１−４の炭素原子）、カルボキシル、シアノ、場合によっては一置換もしくは二置換される（アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアシル（１−４の炭素原子）により）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノ、−ＳＨ、もしくはアルキルチオ（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含む）であり、そしてｘは０もしくは１であり、そうでなければ
Ｙは＝Ｃ−（ＣＨ2）x−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ’は先のように特定され、
Ａｒは先の２）におけるように特定され、例外は置換されるインドリル基を表すことで、
ＲおよびＲ’は一緒に
0004341783.tif 000024
鎖を形成し、この式中、Ｑは、酸素原子もしくは２つの水素原子であり、
Ｔは−ＣＯ−もしくは−ＣＨ2−であり、そして
Ｚは、場合によっては、ハロゲン、トリフオロメチル、ＯＨ、もしくはアルキル（１−４の炭素原子）によるか、あるいはアルキルオキシ（１−４の炭素）により一置換もしくは多置換されるフェニルもしくはナフチルであり、Ｚがフェニル、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、もしくはイミダゾリル、あるいは未置換、一置換、もしくは多置換されるヘテロ芳香族もしくは芳香族基である場合か、あるいはＴがＣＯである場合には、−（ＣＨ2）ｑ−Ｚはベンジルであることがあり、この場合、このメチル基は、ＯＨ、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素）により置換されるか、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、ＯＨ、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素）によりその環が置換され、そして
ｍは２もしくは３に等しい整数であり、ｐは１もしくは２に等しく、ｎは０−３に等しく、そしてｑは０−３に等しく、ｐ＝２である場合には、ｎ＝１であり、そしてＱが２Ｈを表すことが理解され、そうでなければ
４）  Ｙは基Ａｒ’−Ｘ−であり、この式中、Ａｒ’はチエニルもしくはフェニル［場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−３の炭素）、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、もしくはメチレンジオキシにより］、ピリジルもしくはイミダゾリル［場合によってはアルキル基により置換される］を表し、そしてＸは、酸素もしくは硫黄原子、あるいはスルホニル、スルフィニル、−ＮＨ−、＞Ｎ−ＣＯ−Ａｌｋ、＞Ｎ−Ａｌｋ、もしくは＞Ｎ−Ａｌｋ−ＮＸ1Ｘ2基であり、この式中、Ａｌｋは、アルキルもしくはアルキレン（１−３の炭素）であり、そしてＸ1およびＸ2は、Ｈもしくはアルキル（１−３の炭素）であるか、あるいは窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環を形成し、
Ｒ’は、水素原子、アルキル基（１−４の炭素）、もしくはアミノアルキル基［この場合、直鎖のアルキル部分は２もしくは３の炭素原子を含み、そしてアミノ基は、そのアルキル部分が１−４の炭素原子を含むジアルキルアミノであることがある］、ピペリジノ、もしくは４−ベンジルピペリジノであり、
Ａｒ、Ｒ、およびＴは１）におけるように特定され、
Ｚは、先の１）におけるように特定されるか、あるいはα−ヒドロキシベンジルもしくはα−アルキルベンジル［この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む］を表し、そして
ｍ、ｐ、およびｑは、先の２）におけるように特定され、そうでなければ
５）  Ｙは基＞ＣＸ−（ＣＨ2）x−Ａｒ’であり、この式中、Ａｒ’は、チエニルもしくはフェニル［場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素）、トリフルオロメチル、もしくはヒドロキシルにより）］、あるいはピリジルであり、ｘは０もしくは１であり、そしてＸは−ＮＨ−ＣＯ−アルキルであり、この場合、アルキル部分は１−６の炭素を含み、
ｍは２もしくは３であり、ｐは１であり、そしてｑは０に等しく、
Ａｒ、Ｔ、およびＺは２）におけるように特定され、
Ｒ’はＨであり、そしてＲは、Ｈもしくはアルキルであり、
そして、これらの生成物中では、ＮＫ２レセプターの特異的拮抗薬である以下に記載する実施例２の生成物がより具体的にはＸにより記載される。Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、５０、ＰＬ１００−ＰＬ１０６（１９９２）。
例としては、α−置換されるポリペプチド類のＮＫ２レセプターの拮抗薬は、一般式
0004341783.tif 000025
の生成物であることがあり、
式中、
Ｒ1は、水素原子、もしくは０−４のアミノ酸からなるＮ−末端基であり、
Ｒ2は、グリシンを別とするアミノ酸側鎖であり、
Ｒ3は、０−４のアミノ酸からなるＣ−末端基、あるいはＯＨもしくはＯＲ基［式中、Ｒは、１−６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキル基である］であり、
Ｒ4は、グリシンを別とするアミノ酸側鎖であるか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ａｒ、−ＣＨ2−ＯＲ、−ＣＨ2−ＯＡｒ、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ、もしくは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6基であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒは、Ｈもしくは低級アルキル基であり、そしてＡｒは未置換もしくは置換される単環式もしくは多環式の芳香族もしくはヒドロ芳香族性複素環もしくは炭素環であり、
Ｒ1およびＲ2は総計で４を上回るアミノ酸残基を含むことはできないことが理解される。
例としては、ピペリジン誘導体の類のＮＫ２レセプターの拮抗薬は、
一般式
0004341783.tif 000026
の生成物であることがあり、
式中、
Ｒ1は、場合によっては１もしくは２のアルキル、アルキルオキシ、ＣＦ3、もしくはハロゲンにより置換されるフェニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、もしくはアルキルであり、
Ｒ3は、Ｈもしくはアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、もしくはアルキルオキシであり、そして
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、もしくはハロゲンであり、そしてｎは０−２であり、このアルキル基は１−４の炭素を有し、
そして、これらの生成物中では、より具体的には１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−［（フェニルスルフィニル）メチル］−４−ピペリジノールであることがある。
一般式（Ｉ）−（Ｘ）の生成物は、欧州特許第４２９，３６６号、欧州特許第５１４，２７３号、欧州特許第５１４，２７５号、国際公開第９０／０５５２５号、国際公開第９０／０５７２９号、国際公開第９１／１８８９９号、国際公開第９１／０９８４４号、国際公開第９２／０１６８８号、国際公開第９２／０６０７９号、国際公開第９２／１５５８５号、国際公開第９２／１２１５１号、国際公開第９２／２０６６１号、国際公開第９２／２０６７５号、国際公開第９２／２１６７７号、国際公開第９３／００３３０号、国際公開第９３／００３３１号、国際公開第９３／０１１５９号、国際公開第９３／０１１６９号、国際公開第９３／０１１６５号、国際公開第９３／０１１７０号、国際公開第９３／０６０９９号、国際公開第９３／０９１１６号、国際公開第９３／１００７３号、国際公開第９３／１８０２３号、国際公開第９３／１９０６４号、国際公開第９３／２１１５５号、国際公開第９３／２１１８１号、国際公開第９３／２３３８０号、欧州特許第４９９，３１３号、欧州特許第３９４，９８９号、欧州特許第４４３，１３２号、欧州特許第４８２，５３９号、欧州特許第５１７，５８９号、欧州特許第５２０，５５５号、欧州特許第５２２，８０８号、欧州特許第５２８，４９５号、欧州特許第５３２，４５６号、欧州特許第５３３，２８０号、欧州特許第５３６，８１７号、欧州特許第５４５，４７８号、欧州特許第５５９，５３８号、国際公開第９１／１８８７８号、国際公開第９２／１７４４９号、欧州特許第４２８，４３４号、欧州特許第４７４，５６１号、欧州特許第５１２，９０１号、欧州特許第５１２，９０２号、欧州特許第５１５，２４０号、フランス特許出願第２，６７８，２６７号、国際公開第９２／１９２５４号、国際公開第９３／１４０８４号、もしくは国際公開第９３／２１１５５号において記載される方法、あるいはこれらの方法の類似法に従って製造することができる。一般式、
0004341783.tif 000027
［式中、Ｒ、Ｒ”3、およびＲ”4基は先のように特定される］
のチアピラノピロール誘導体をＡ−Ｂビシクロが一般式（Ｉｅ）に相当する生成物の製造用の出発物質として用いるが、この誘導体は以下に示す方法に従って製造することができる。
−  Ｒ”4がフッ素原子である場合には、一般式（Ｉ’ｅ）の生成物は、一般式
0004341783.tif 000028
［式中、Ｒは先のように特定され、そしてＲ6は保護基である］のチアピラノピロール誘導体のフッ素化、およびその後のＲ6基の除去により製造することができる。
Ｒ6保護基は、その反応に適合し、そして導入および除去が残りの分子に有害な影響を及ぼさないいずれかのアミノ保護基であることができる。例としては、アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、場合によっては置換されるベンジル、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニル、もしくはクロロカルボニル基を挙げることができる。
この反応は、フッ化硫黄［三フッ化モルホリノ硫黄、四フッ化硫黄（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０、３８０８（１９７５））、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、２８７５（１９８８））、三フッ化フェニル硫黄（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８４、３０５８（２９６２）］のようなフッ素化剤、四フッ化セレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９６、９２５（１９７４））のようなフッ素化剤、もしくはテトラフルオロフェニルホスホラン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．、９０７（１９７３））のようなフッ素化剤を用いて実施すると有利であり、この反応は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、もしくはジクロロエタン）のような有機溶媒中、−３０と３０℃との間の温度で実施する。後続のＲ6保護基の除去は通常の方法に従って実施する。具体的には、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８１）、もしくはＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により記載される方法に従う。
−  Ｒ”3が、その２−位をアルキルもしくはアルキルオキシ基により場合によっては置換されるフェニル基であり、そして
Ｒ4がヒドロキシル基である場合には、一般式（Ｉ’ｅ）の生成物を、一般式
Ｒ”3−Ｍ                （Ｉ”’ｅ）
［式中、Ｒ”’3は先のように特定され、そしてＭは、リチウム、セリウム、もしくは基ＭｇＸを表し、この式中、Ｘはハロゲン原子である］の有機金属化合物を、一般式
0004341783.tif 000029
［式中、ＲおよびＲ6は先のように特定される］の対応するチアピラノピロロン誘導体と反応させ、そしてその後に場合によってはＲ6保護基を除去することにより取得することができる。
この反応は、無水溶媒中、残りの分子に影響を及ぼさない、有機金属化合物とケトンとの反応用の通常の条件下において実施する。具体的には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、もしくはエチルエーテル）中、場合によっては無水塩化セリウムの存在下、−７８℃と３０℃との間の温度下である。
一般式（Ｉ’ｅ）もしくは（Ｉ”ｅ）［式中、Ｒ”3は水素原子であり、そしてＲ”4はヒドロキシル基である］のチアピラノピロール誘導体は、各々一般式（ＩIVｅ）の誘導体もしくは一般式（Ｉ’ｅ）の対応するチアピランノピロロン誘導体［これについては、Ｒ3およびＲ4が一緒になってオキソ基を形成する］を還元することにより取得することができる。この還元は、塩基性媒質中のアルコール（例えば、メタノールもしくはエタノール）あるいはエーテル（テトラヒドロフラン）のような溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属（水素化ホウ素ナトリウム、トリ−第二級−ブチル水素化ホウ素リチウム）を使用して、−２０℃と５０℃との間の温度で実施すると有利である。
一般式（Ｉｅ）のチアピラノピロロン誘導体［式中、Ｒ”3とＲ”4とは一緒になってオキソ基を形成する］もしくは一般式（ＩIVｅ）のチアピラノピロロン誘導体は、一般式
0004341783.tif 000030
［式中、Ｒは先のように特定される］
のチアピラノンから製造することができ、そしてその後に、所望される場合にはＲ6保護基を導入して一般式（ＩIVｅ）の生成物を取得する。
ＮＫ１レセプターの拮抗薬とＮＫ２レセプターの拮抗薬との組み合わせ物が有望であることは、以下に示す方法で証明した。
低用量で投与するカプサイシンは、様々な末梢組織の一次求心性線維において、様々な神経ペプチド、具体的にはサブスタンスＰおよびニューロキニンＡの放出を引き起こす。
サブスタンスＰの拮抗薬はＮＫ１レセプターの作動薬の効果を遮断することが知られており、そしてニューロキニンＡの拮抗薬はＮＫ２レセプターの作動薬の効果を遮断することが知られている。しかしながら、これらの作動薬をカプサイシンに置き換えた場合には、作動薬に関して通常観察される反応は極端に弱くなるか、あるいは完全に消失してしまう。
同一の検査において、サブスタンスＰの拮抗性生成物とニューロキニンＡの拮抗薬との組み合わせ物の投与により、カプサイシンの効果が遮断されること、すなわち他の言い回しでは、ＮＫ１およびＮＫ２作動薬に関して通常観察される作用の再出現が生じることが示されている。
方法：
Ｉ）カプサイシンの局所投与に起因するインビボでのラット膀胱の収縮阻害
原理
インビボでのラット膀胱におけるカプサイシンの局所塗布は、各々ＮＫ１およびＮＫ２レセプターに作用するサブスタンスＰおよびニューロキニンＡの放出が主な原因となる用量依存的収縮を引き起こす。従って、ＮＫ１もしくはＮＫ２拮抗薬、あるいはそれらの組み合わせ物での前処理を行うと、カプサイシンにより引き起こされる最大下収縮が阻害されるはずである。
技術
使用した動物は、２１０−２６０ｇの体重の雌のスプラーグ−ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種のラットであり、これらはカルバミン酸エーテルで麻酔し、そして腸内温度を３８０℃に維持する。前処理は、自発的もしくは反射的のいずれの膀胱収縮をも抑制する目的で、クロリソンダミン（Ｅｃｏｌｉｄ（商標））の０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で実施する。膀胱内圧を、尿道を通して導入し、そしてそれ自体を増幅器およびグラフ記録計に接続してあるひずみゲージ圧センサーに接続してあるカテーテルにより継続的に測定する。この圧力を０．９％のＮａＣｌ溶液で充填させることにより実験開始時には３ｍｍの水銀値に調節する。膀胱に到達する目的での下部側腹切開術を実施する。
各拮抗薬（ＮＫ１もしくはＮＫ２）、あるいはそれらの組み合わせ物は、クロリソンダミンの投与後４０分目に間頸静脈内に注入する。
拮抗薬（一つもしくは複数）での処理後５分目に、カプサイシン溶液（１０ｍｌ中の２５０ｎｇ）は膀胱の曲面に、予めその領域に設置してある濾紙細片上に付着させることにより３分間塗布する。カプサイシンに起因する収縮の、その拮抗薬（一つもしくは複数）による阻害の％は、カプサイシンの対照バッチに関して、処理を施したバッチにおいて観察される膀胱内圧の上昇を比較することにより算出する。
結果：
研究に用いた生成物を以下に特定されるように記載する。
−ＮＫ１レセプターの拮抗薬：
生成物１：（３ａＲ，７ａＲ）−２−（１−イミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オン：
0004341783.tif 000031
−ＮＫ２レセプターの拮抗薬：
生成物２：Ｎ−メチル−［４−（４−フェニル−４−アセトアミドピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］ベンズアミド：
0004341783.tif 000032
0004341783.tif 000033
生成物１および生成物２は、単独で０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した際にはカプサイシンにより生じる収縮を阻害しなかった。それとは対照的に、それらの組み合わせ物は完全に有意な様式で（Ｐ＜０．００１）カプサイシンの作用を顕著に減少させた（７４％）。
ＩＩ）モルモットに対して静脈内投与されるカプサイシンにより生じる気管支痙攣の阻害
原理
モルモットにおけるカプサイシンの静脈内注射は、ＮＫ１およびＮＫ２レセプターにそれぞれ作用するサブスタンスＰとニューロキニンＡとの放出が主な原因となる気管支痙攣の引き金となる。従って、ＮＫ１もしくはＮＫ２拮抗薬、あるいはそれらの組み合わせ物での前処理は、この気管支痙攣を阻害するはずである。
技術
使用した動物は、３３０−４８０ｇの体重のハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）種のモルモットであり、これらをカルバミン酸エーテルで麻酔し、それらの腸内温度を３７０℃に維持した。人工呼吸（０．１ｍｌの空気／１００ｇの体重、５０通気／分）開始後に、それらの動物にクラリホルム（臭化パンクロニウム、０．８ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）を投与して換気を改善し、そしてその後に自発的な神経系反射を遮断する目的でクロリソンダミン（Ｅｃｏｌｉｄ（商標））を０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により投与する。通気圧を、気管カニューレに設置してある側管内で、増幅器およびグラフ記録計に接続してあるひずみゲージ圧センサーにより継続的に測定する。
カプサイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ、静脈内ボーラス投与）を、拮抗薬（ＮＫ１もしくはＮＫ２）、あるいはそれらの組み合わせ物での静脈内処理前２５分目、およびその処理後５分目に注入した。これら全ての注射は頸静脈で実施する。
カプサイシンに起因する気管支痙攣の、拮抗薬（一つもしくは複数）による阻害の％を、最初のカプサイシン注射に関して第二カプサイシン注射時に観察される最大気管支内通気圧の増加を比較することにより算出する。
結果
研究に用いた生成物を、以下に特定されるように記載する。
−ＮＫ１レセプターの拮抗薬：
生成物３：（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドール−４−オール
0004341783.tif 000034
生成物４：３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン
0004341783.tif 000035
−ＮＫ２レセプターの拮抗薬：
生成物２：Ｎ−メチル−［４−（４−フェニル−４−アセトアミドピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］ベンズアミド：
0004341783.tif 000036
生成物３および４は、１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により単独で投与した際にはカプサイシンにより生じる気管支痙攣を阻害しなかった。同用量での生成物２（ＮＫ２拮抗薬）についての場合もこれに類似している。これとは対照的に、生成物２と３との組み合わせ物は気管支痙攣を６．８％減少させ、そして生成物２と４との組み合わせ物は気管支痙攣を９８％減少させた。
従って、表ＩおよびＩＩに示すように、単独で投与した拮抗薬はいずれもカプサイシンの効果を阻害することができない。その一方で、ＮＫ１およびＮＫ２レセプターの拮抗薬の組み合わせ物は、膀胱および気管支管におけるカプサイシンのスパスモーゲン性効果を強力に拮抗する。
以下に示す実施例は、組み合わせ物中に用いることができる生成物の製造法を詳細に説明する。
生成物１の製造法
０．０２５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．３８ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸、および０．３２ｃｍ3のジイソプロピルエチルアミンを、６０ｃｍ3の脱水ジクロロメタン中の０．８ｇの塩酸（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールの懸濁液に添加し、その後にこの溶液を＋５℃に冷却し、そして１０ｃｍ3の脱水ジクロロメタン中の０．４３ｇの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの懸濁液を迅速に添加する。この反応混合物を＋５℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌し、２０ｃｍ3の水で洗浄し、次いで２０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣を、Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒子サイズ０．０４−０．０６ｍｍ、直径２．８ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、０．５バールの窒素圧下で、シクロヘキサンと酢酸エチル（容量比８０／２０）の混合物を用いて溶出させ、そして２５ｃｍ3の各分画を回収する。分画９−１５を合わせ、そしてその後に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルとの混合物から結晶化させる。こうして０．１７ｇの（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−ペルヒドロイソインドール−４−オールを２４４℃で溶解する白色結晶の形態で取得する。
塩酸（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールは、以下に示す方法で製造することができる。
ジオキサン中の５．２Ｎ塩酸溶液の１００ｃｍ3の溶液を、室温において６６ｃｍ3のジオキサン中の７．６３ｇの（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールの溶液に添加する。この反応混合物を１時間この温度で撹拌し、そしてその後に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾過し、そしてその後に乾燥させる。このようにして４．８８ｇの塩酸（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールを２７１℃で溶解する白色結晶の形態で取得する（マケネーブロック（Ｍａｑｕｅｎｎｅ  ｂｌｏｃｋ）。
（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールは以下に示す方法で製造することができる。
１００ｃｍ3の脱水テトラヒドロフラン中の臭化２−メトキシフェニルマグネシウム（７５．３ｇの２−ブロモアニソールおよび９．８ｇのマグネシウムから製造する）の懸濁液を室温において、２５０ｃｍ3の脱水テトラヒドロフラン中の２０ｇの（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オンおよび３１．６ｇの無水塩化セリウムの懸濁液に撹拌しながら滴下して添加する。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、４００ｃｍ3の飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、２００ｃｍ3の酢酸エチルで希釈し、３００ｃｍ3の水（２回）で、次いで３００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣を、Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒子サイズ０．０４−０．０６ｍｍ、直径５．８ｃｍ、高さ２６．５ｃｍ）、０．５バールの窒素圧下で、シクロヘキサンと酢酸エチル（容量比８０／２０）の混合物を用いて溶出させ、そして１００ｃｍ3の各分画を回収する。分画９−２９を合わせ、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。こうして１７．８２ｇの（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールを白色泡状物の形態で取得する。
プロトンＮＭＲスペクトル（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３６（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、１．５４（ｄｍｔ、Ｊ＝１４、１Ｈ、５−位の−ＣＨ2−のエクアトリアル  Ｈ）、２．３（ｄｍｔ、Ｊ＝１４、１Ｈ、６−位の−ＣＨ2−のエクアトリアル  Ｈ）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝１４および２．５、１Ｈ、５−位の−ＣＨ2−のアキシアル  Ｈ）、３．０７（ｔｄ、Ｊ＝１４および２．５、６−位の−ＣＨ2−のアキシアル  Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ3）、２．６−３．６（ｍｔ、他の−ＣＨ2−および−ＣＨ）、６．８５−７．７（ｍｔ、１４Ｈ、芳香族のプロトン）。
（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オンは、以下に示す方法で取得することができる。
３４．３ｃｍ3のトリエチルアミン、５８．６ｇの重炭酸ジ−第三級−ブチル、次いで２．９８ｇの４−ジエチルアミノピリジンを室温で撹拌しながら、４００ｃｍ3の脱水ジクロロメタン中の８０ｇの塩酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンの懸濁液に添加する。この反応混合物を室温において２４時間撹拌し、１００ｃｍ3のクエン酸水溶液で、次いで１００ｃｍ3の炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで１００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。こうして１０６．５ｇの（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オンをオレンジ色泡状物の形態で取得する。プロトンＮＭＲスペクトル（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．４（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）3）、２．１１（ｔｄ、Ｊ＝１５および７．５、１Ｈ、５−位の−ＣＨ2−のアキシアル  Ｈ）、２．３（ｄｔ、Ｊ＝１５および３．５、１Ｈ、５−位の−ＣＨ2−のエクアトリアル  Ｈ）、２．７５−２．９（ｍｔ、４Ｈ、６−位の−ＣＨ2−および１−位の−ＣＨ2−）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．５および７、１Ｈ、３ａ−位の−ＣＨ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１および７、１Ｈ、３−位の−ＣＨ2−の１Ｈ）、３．９７（ｍｔ、１Ｈ、７ａ−位の−ＣＨ）、４．１（ｄ、Ｊ＝１１、１Ｈ、３−位の−ＣＨ2−の他のＨ）、７．１−７．７（ｍｔ、１０Ｈ、芳香族のプロトン）。
塩酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンは、以下に示す方法で取得することができる。
５０ｃｍ3の４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を撹拌しながらゆっくりと、２５０ｃｍ3の酢酸エチル中の２０ｇの塩酸（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンの懸濁液に添加し、出発物質が消失するまで撹拌を継続する。この有機溶液を１００ｃｍ3の蒸留水、次いで１００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして濾過する。５０ｃｍ3の酢酸エチル中の９．３ｇのＤ−（−）−マンデル酸の溶液を、このように取得した溶液に撹拌しながら添加する。形成される結晶を濾過して除去し、５０ｃｍ3の酢酸エチル（２回）で洗浄し、そして乾燥させる。この結晶を２２０ｃｍ3のアセトニトリルおよび６０ｃｍ3の蒸留水の溶液に溶かし、そしてこの混合物を撹拌しながら１５分間還流させ、形成される結晶を濾過し、そして再び１００ｃｍ3のアセトニトリルと３５ｃｍ3との蒸留水の混合物から結晶化させる。こうして６．４ｇのＤ−マンデル酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンを取得する。
５０ｃｍ3の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、１００ｃｍ3の酢酸エチル中の溶液中の６．４ｇのＤ−マンデル酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンに添加し、この反応混合物を出発物質が消失するまで室温で撹拌し、この有機溶液を５０ｃｍ3の蒸留水で、次いで５０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして濾過し、これを、撹拌しながらエタノール中の２ｃｍ3の９Ｎ塩酸水溶液を添加することにより酸性化させ、得られる結晶を濾過して除去し、酢酸エチルで、次いでイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させる。このようにして４．２４ｇの塩酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンを２７０℃で分解を伴って溶解する白色結晶の形態で取得する。
（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は、Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、５５２５（１９８８）により記載される方法の類似法により、以下の手順に従って製造することができる。
１．５２ｇの水酸化リチウムを、＋５℃に冷却した６０ｃｍ3のテトラヒドロフランおよび３０ｃｍ3の水中の４．１ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンの溶液に添加する。この反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、室温に戻した後に酢酸エチルを添加し、沈降による分離を実施し、水相を１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、この有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。得られる固体をヘキサンから再結晶させ、濾過し、そして乾燥させる。こうして０．４ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸を、１０２℃で溶解する白色結晶の形態で取得する。［α］D20＝＋８４．６°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）。
（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オンは、以下に示す方法で取得することができる。
１９．１ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン酸ナトリウムを、−５０℃に冷却した１５０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の１０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］オキサゾリジン−２−オンの溶液に添加し、この混合物を４５分間この温度で撹拌し、そしてその後に７．７２ｃｍ3のヨウ化メチルを添加する。その後にこの反応混合物を１５時間室温で撹拌し、その後に酢酸エチルで希釈し、５０ｃｍ3の水で、次いで５０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。得られる残渣をイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過し、そして乾燥させる。こうして４．２ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オンを白色固体の形態で取得する。
（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシ−フェニルアセチル）オキサゾリジン−２−オンは、以下に示す方法で取得することができる。
９．３８ｇの２−メトキシフェニル酢酸を室温で、２００ｃｍ3の脱水テトラヒドロフラン中の１．８９ｇの水素化ナトリウム（石油ゼリー状になっている８０％の分散液）懸濁液に添加する。この懸濁液を−３０℃に冷却し、７．７７ｃｍ3の塩化ピバロイルを添加し、そしてその後に、−７８℃に冷却してある２００ｃｍ3の脱水テトラヒドロフラン中の１０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液にヘキサン中の３５．２７ｃｍ3の１．６Ｍブチルリチウムの溶液を添加することにより取得される−７８℃に冷却してある溶液を最後に添加する。この反応混合物を４５分間−３０℃で撹拌し、そしてその後に室温に戻してから２００ｃｍ3の飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで５００ｃｍ3の酢酸エチルを添加し、沈降による分離の後、この有機相を１００ｃｍ3の水で２回、次いで１００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣をシリカゲル（粒子サイズ０．０４−０．０６ｍｍ、直径４．８ｃｍ、高さ３６ｃｍ）のカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容積比８５／１５、次いで８０／２０）の混合物を用いて０．６バールの窒素圧下で溶出させ、そして５０ｃｍ3の各分画を回収する。分画１４−３１を合わせ、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。こうして１３．６ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシ−フェニルアセチル）オキサゾリジン−２−オンを黄色油状物の形態で取得する。
本発明に従う組み合わせ物は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、ならびにＮＫ１およびＮＫ２レセプターが関与する分野において特に有利である。本発明はまた、少なくとも一つのＮＫ１レセプターの拮抗薬および少なくとも一つのＮＫ２レセプターの拮抗薬からなる相乗的組み合わせ物を、純粋な状態、あるいは一つもしくは複数の、適合性を示し、かつ薬剤学的に許容される補助剤および／または賦形剤と組み合わせた形態、および／または場合によっては他のいずれかの生理学的に活性な薬剤学的に適合する生成物と組み合わせて含む薬剤学的組成物にも関する。
本発明に従う組成物は、非経口的、経口的、経腸的、もしくは局所的に用いることができる。
非経口投与用の滅菌組成物は具体的には灌注液の形態で使用することができ、これは乳剤、懸濁剤、あるいは水性もしくは非水性水剤であることが好ましい。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、具体的にはオリーブ油である植物油、オレイン酸エチルを例とする注射用有機エステル、あるいは他の適切な有機溶媒を溶剤もしくは賦形剤として使用することができる。これらの組成物はまた、補助剤を、具体的には湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むこともできる。滅菌は数々の方法で実施することができ、その例は、無菌濾過、その組成物中への滅菌剤の取り込み、照射、もしくは加熱によるものである。これらはまた、使用時に滅菌注射溶剤中に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で調製することもできる。
経腸投与用の組成物は座薬もしくは腸用カプセル剤であり、これらは活性成分以外にも、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリ（エチレングルコール）のような賦形剤を含む。
ゼラチンカプセル剤、錠剤、ピル、粉末剤、もしくは顆粒剤を経口投与用の固形組成物として用いることができる。これらの組成物中には、本発明に従う活性成分（場合によっては、他の薬剤学的適合性生成物と組合わさっている）を、スクロース、ラクトース、もしくはデンプンのような一つもしくは複数の不活性補助剤もしくは賦形剤と混合させる。これらの組成物はまた、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を例とする、賦形剤以外の物質を含むこともできる。
水もしくは液体パラフィンのような不活性賦形剤を含む、水剤、懸濁剤、シロップ剤、エレキシル、および他の薬剤学的に許容される乳剤を、経口投与用の液体組成物として用いることができる。これらの組成物はまた、湿潤用、甘味用、もしくは矯味・矯臭用の生成物を例とする、賦形剤以外の物質を含むこともできる。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム剤、軟膏、もしくはローション剤を例とするものであることができる。
ヒトの治療においては、本発明に従う組み合わせ物は、外傷、外科手術後、もしくは月経の疼痛、あるいは頭痛の治療、不安、精神病、パーキンソン病、精神分裂病、もしくはアルツハイマー疾患の治療、筋肉弛緩性治療、消化管（潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、クローン（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）病）、尿管（膀胱炎）、ならびに気管（慢性気管支炎、喘息、鼻炎）の痙攣、疼痛、および炎症の発現、あるいは婦人科の治療、ならびに偏頭痛の治療に特に有用である可能性がある。新規の組み合わせ物はまた、リューマチ性関節炎および免疫系の妨害に起因する疾患の治療、乾癬、ヘルペス、蕁麻疹、湿疹、光線皮膚炎のような皮膚科の炎症症状、ならびに眼科および歯科の炎症性疾患の治療にも有用である。
本発明に従う組み合わせ物については、低血圧症のような心臓血管性疾患の治療、あるいは成長調節不良に関わる疾患（小人症、慢性乳児性疾患の後発性発育不全、骨粗鬆症、移植片の発育）の治療における適用法を見いだすことができる。
用量は、所望の効果および治療期間に依存する。成人用の用量は、一般的には数回に分けて服用する０．２５ｍｇと１５００ｍｇとの間の組み合わせ物日用量となる。
一般的には、医師が、治療すべき被検体の年齢、体重、および他のすべての特有な因子に依存し、かつその医師が最も適切であると考慮する用量を決定するであろう。
以下に示す実施例は非制限的なものとして与えられるが、この実施例は本発明に従う組成物をより詳細に説明する。
実施例
活性成分を含み、そして以下に示す組成を有する錠剤を、通常の技術に従って調製する。
−  （３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロイソインドール−４−オール
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１２．５ｍｇ
−  Ｎ−メチル−［４−（４−フェニル−４−アセトアミドピペリジニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１２．５ｍｇ
−  デンプン  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８３ｍｇ
−  シリカ  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｍｇ
−  硫酸マグネシウム  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｍｇ