(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004280326.tif 000025
〔式中、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表す）を表し；Ａ2は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表し；Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し；Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。ただし、Ａ1が、＝ＣＲ2−であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である場合、Ｒ2は、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨではない〕で示される化合物、その水和物、又はこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
Ａ1が、＝ＣＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ′は、０〜３の整数を表す）であり、Ａ2が、＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素原子もしくは水酸基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ1及びＡ2のいずれか一方が、＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1が、＝ＣＨ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1及びＡ2の両方が、＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基である、請求項２〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は炭素数２〜３の直鎖状のアルケニル基であり、Ｒ3が、メチル基又はアミノ基である、請求項２〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
１−（４−ブロモベンジル）−２−プロピル−５−メタンスルホニルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−クロロベンジル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（５−クロロ−２−チエニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；
５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン；
５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル；
５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸；
（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル；
（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）アセトニトリル；
（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸；
（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸メチルエステル；
２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル；
２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸；
３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル；
３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸；
２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル；
（２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル；
Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
６−ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン；
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−シクロヘキシルメチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン；
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（trans−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール；
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（cis−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール；
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（trans−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン；
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（cis−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン；
(１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル)スルホンアミド；
（５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミド；
（５−シクロヘキシルメチル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミド；
６−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸；
１−（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メチルアミン；
１−（４−メトキシベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール；
１−（５−クロロチエニルメチル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−エチル−５−メタンスルホニルインドール；
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン；
５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−ヘキシル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン；
５−メタンスルホニル−１−（４−メチルチオベンジル）−２−ｎ−プロピルインドール；
１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−プロピルインドール；
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルインドール−１−イル）メチルフェニル）メタノール；
１−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ビニル−１Ｈ−インドール；
３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）プロピオン酸；
１−（４−フルオロベンジル）−２−プロピル−５−メタンスルホニルインドール；及び
１−（シクロヘキシルメチル）−２−プロピル−５−メタンスルホニルインドール
から選択される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用などを有する、医薬として有用な新規インドール誘導体、並びにモノ−及びジ−アザ−インドール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、抗炎症剤として広く用いられている薬剤の多くは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生合成に関与するシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害を作用機序とする非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。しかしながら、ＰＧＥ２の合成活性は、生体のあらゆる組織に存在して、生体の恒常性を司っており、そこにＮＳＡＩＤが投与されると、様々な副作用が惹起される。例えば、胃や腎臓においては、ＰＧＥ２は、それらの臓器内の血流量を維持する作用を示すが、ＮＳＡＩＤの投与により、局所血流量の維持が困難となり、胃障害や腎障害が引き起こされる。
【０００３】
このような状況下において、ＣＯＸのアイソザイムの存在が確認された。従来認識されていたＣＯＸと区別するために、従来型をＣＯＸ−１、新たに発見されたアイソザイムをＣＯＸ−２と呼称することとなった。また、このＣＯＸ−２は、炎症時に誘導され、通常はほとんど発現しないことが明らかにされ、従来のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両酵素を非特異的に阻害することも併せて明らかになった。このことから、ＣＯＸ−２の阻害作用を有する化合物が、新たな抗炎症剤として有用である可能性が生じた。
【０００４】
現在、ＣＯＸ−１を阻害せず、ＣＯＸ−２のみを選択的に阻害するいくつかの化合物が知られている（炎症と免疫、3(1), 29-36, 1995; Bioorganic & Med. Chem Lett. 5(8), 867−872, 1995など）。しかし、その作用はいずれも満足できるものではなく、より優れたＣＯＸ−２阻害作用を示す薬剤が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＣＯＸ−２に対する阻害活性を有し、抗炎症剤などの医薬として有用な、インドール誘導体、並びにモノ−及びジ−アザ−インドール誘導体を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＯＸ−２を選択的あるいは非選択的に阻害し、インドメタシンをはじめとする既存のＮＳＡＩＤと同等以上の抗炎症作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体、並びにその４位及び／又は７位が窒素原子によって置換されたモノ及びジ−アザ−インドール誘導体が、優れた抗炎症作用を有し、医薬として有用であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
0004280326.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表す）を表し；Ａ2は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表し；Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し；Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し；Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。ただし、Ａ1が、＝ＣＲ2−であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である場合、Ｒ2は、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨではない〕で示される化合物、その水和物、又は薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【００１０】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の有用な中間体である一般式（II）：
【００１１】
【化５】
0004280326.tif 000003
【００１２】
〔式中、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは、水素原子、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）n′−ＯＲb、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ及びｎ′はそれぞれ０〜３の整数を表し、Ｒbは、水素原子もしくは水酸基の保護基を表す）を表し；Ａ2は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表し；Ｒ1′は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくは−ＣＯＯＲd（ここで、Ｒdは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し；Ｅは、−ＳＲc又は−ＳＯ2Ｒc（ここで、Ｒcは炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を表し；Ｑは、水素原子又は−ＣＯＯＲe（ここでＲeは、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を表す。ただし、Ａ1が＝ＣＲa−であり、かつＡ2が＝ＣＨ−である場合、Ｒaは、水素原子、及び−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨのいずれでもない〕で示される化合物に関する。なかでも、Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝ＣＨ−であり、Ｅが、−ＳＲcであり、かつＱが、水素原子である化合物；Ａ1が、＝ＣＨ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＲcであり、かつＱが、水素原子である化合物；Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＲcであり、かつＱが、−ＣＯＯＲeである化合物；Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＯ2Ｒcであり、かつＱが、水素原子である化合物；及びＡ1が、＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは、−（ＣＨ2）n′−ＯＲbを表し、またｎ′は０を表し、Ｒbは水酸基の保護基を表す）であり、Ａ2が、＝ＣＨ−であり、Ｅが、−ＳＯ2Ｒcであり、かつＱが、水素原子である上記の化合物が、好ましい中間体である。
【００１３】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の有用な中間体である一般式（III）：
【００１４】
【化６】
0004280326.tif 000004
【００１５】
〔式中、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは、水素原子、−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）n′−ＯＲb、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ及びｎ′はそれぞれ０〜３の整数を表し、Ｒbは、水素原子もしくは水酸基の保護基を表す）を表し；Ａ2は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表し；Ｒ1′は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくは−ＣＯＯＲd（ここで、Ｒdは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し；Ｒcは、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し；Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。ただし、Ａ1が＝ＣＲa−であり、かつＡ2が＝ＣＨ−である場合、Ｒaは−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨではない〕で示される化合物に関する。なかでも、Ａ1が、＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは、水素原子、又は−（ＣＨ2）n′−ＯＲbを表し、またｎ′は０を表し、Ｒbは水酸基の保護基を表す）であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である化合物；Ａ1が、＝ＣＨ−であり、かつＡ2が、＝Ｎ−である化合物；Ａ1が、＝Ｎ−であり、かつＡ2が、＝Ｎ−である化合物；及びＡ1が、＝Ｎ−であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である上記の化合物が、好ましい中間体である。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物の定義において、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲ2−（ここで、Ｒ2は、上述の意味を有する）を表し、Ａ2は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表す。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ1が、＝ＣＲ2−であり、Ａ2が、＝ＣＨ−であるインドール誘導体、Ａ1及びＡ2のうちいずれか一方のみが＝Ｎ−である、モノ−アザ−インドール誘導体、そしてＡ1及びＡ2の両方が、＝Ｎ−であるジ−アザ−インドール誘導体に分けられる。
Ａ1及びＡ2のうちいずれか一方のみが＝Ｎ−である、モノ−アザ−インドール誘導体では、Ａ1が＝ＣＨ−であり、Ａ2が＝Ｎ−である化合物が挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の定義において、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲ2−である。Ａ1が、＝ＣＲ2−を表す場合のＲ2における−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０〜３の整数である）としては、例えばカルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基及びカルボキシプロピル基などが、挙げられる。
なかでも、カルボキシル基、カルボキシメチル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ2における−（ＣＨ2)n′−ＯＨ（ここで、ｎ′は、０〜３の整数を表す）としては、例えば水酸基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、及び３−ヒドロキシプロピル基などが、挙げられる。なかでも、水酸基、及びヒドロキシメチル基が好ましく、水酸基が最も好ましい。
【００１９】
Ｒ2における炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、及びｎ−プロピルオキシ基などが、挙げられる。なかでも、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００２０】
Ｒ2は、上述のような定義を有するが、特に水素原子又は水酸基であるのが好ましい。なかでもＡ1が＝ＣＲ2−であり、Ａ2が＝ＣＨ−である場合、Ｒ2は、水素原子又は水酸基であるのが好ましい。
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の定義において、Ｒ1が、置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基である化合物が、好ましく、なかでもＲ1が、置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は炭素数２〜３の直鎖状のアルケニル基であり、Ｒ3が、メチル基又はアミノ基である化合物が、特に好ましい式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
一般式（Ｉ）で示される化合物の定義において、Ｒ1における、置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基のうち、置換基を有しないものとしては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、及びｎ−ヘプチル基などが、挙げられる。なかでも、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基が好ましく、更に炭素数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基が、最も好ましく、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基が、特に好ましい。
【００２３】
また、置換基を有するものとしては、上記の無置換のアルキル基であって1個以上の水酸基、シアノ基、もしくはカルボキシル基で置換された基、なかでも置換基として水酸基、シアノ基、もしくはカルボキシル基で置換された炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、特に直鎖状のアルキル基が好ましく、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、カルボキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−カルボキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−シアノプロピル基、３−カルボキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、４−シアノブチル基、４−カルボキシブチル基が挙げられ、特に好ましくは２−ヒドロキシエチル基，２−シアノエチル基、２−カルボキシエチル基が挙げられる。
【００２４】
Ｒ1における、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、及び６−ヘプテニル基などが挙げられ、なかでも炭素数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖状、特に炭素数２〜３の直鎖状のアルケニル基であるビニル基、アリル基及びｉ−プロペニル基が好ましく、ビニル基が、最も好ましい。
【００２５】
Ｒ1は、また−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表すが、置換基である炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が、挙げられる。置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基などが、挙げられる。
【００２６】
Ｒ1における−（ＣＨ2)m−Ｒ5で表される基としては、例えばシクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、２−メチルシクロプロピルメチル基、２−メチルシクロプロピルエチル基、２−エチルシクロプロピルメチル基、２−エチルシクロプロピルエチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘキシルメチル基などが、挙げられる。
【００２７】
代表的には、Ｒ1としては、水素原子；置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基；炭素数２〜７、好ましくは炭素数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基（ビニル基、アリル基、及びｉ−プロペニル基など）；並びにシクロプロピルメチル基が好ましいが、なかでも炭素数１〜６、特に炭素数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基（エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びｔ−ブチル基など）が、好ましい。
【００２８】
Ｒ3における炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が、挙げられ、なかでもメチル基及びエチル基が好ましく、メチル基が、特に好ましい。Ｒ3はまた、アミノ基であることができる。
【００２９】
Ｒ4における、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）もしくはアミノ基（このアミノ基は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で更に置換されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）などが挙げられ、なかでもフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−アミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、及び２−メトキシカルボニルエチル基が、特に好ましい。
【００３０】
Ｒ4における置換されていてもよいアリール基とは、同一又は異なって、前記の置換基で、モノ、ジもしくはトリ−置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基であり、例えばフェニル基、及びナフチル基が挙げられる。なかでも、同一又は異なって、前記の置換基で、モノ、ジもしくはトリ−置換されていてもよいフェニル基が好ましく、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、及び４−カルボキシフェニル基が、特に好ましい。また、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル基、２−カルボキシ−４−フルオロフェニル基、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル基、２−シアノメチル−４−フルオロフェニル基、２−カルボキシメチル−４−フルオロフェニル基、４−フルオロ−２−（メトキシカルボニルメチル）フェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシ−４−フルオロフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、２−（メトキシカルボニルメチル）フェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、４−フルオロ−２−（ジメチルアミノメチル）フェニル基、２−アミノメチル−４−フルオロフェニル基、及び４−メチルチオフェニル基も、好ましい。
【００３１】
Ｒ4における置換されていてもよい複素環基とは、同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１、２又は３個含む５〜１０員環の、脂肪族又は芳香族複素環基であり、例えばピリジル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チオキサゾリル基、チエニル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾフラニル基、及びベンゾチエニル基などが挙げられる。なかでも、同一又は異なって、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子などのヘテロ原子を１又は２個含む、５又は６員環の、脂肪族又は芳香族単環式複素環基が好ましく、なかでも置換されていてもよいピリジル基及びチエニル基（ここで、置換基としては、ハロゲン原子及び／又はカルボキシ基及び／又はメトキシカルボニル基が好ましい）が特に好ましい。
【００３２】
Ｒ4における置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられる。なかでもシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基が、好ましい。
【００３３】
代表的には、Ｒ4としては、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、シクロヘキシル基、２−ピリジル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−２−カルボキシフェニル基、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル基、４−フルオロ−２−シアノメチルフェニル基、４−フルオロ−２−カルボキシメチルフェニル基、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−カルボキシフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、２−ジメチルアミノメチルフェニル基、cis−４−メトキシシクロヘキシル基、trans−４−メトキシシクロヘキシル基、２−アミノメチル−４−フルオロフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニルピリジン−６−イル基、及び２−カルボキシピリジン−６−イル基が、特に好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物中、特にＲ1が、炭素数１〜６、特に炭素数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ2が、水素原子であり、Ｒ3が、メチル基もしくはアミノ基である化合物が、好ましい。
【００３５】
また、式（Ｉ）の化合物において、Ａ1が、＝ＣＲ2−であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である場合、Ｒ2は、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨではない。
【００３６】
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、１−（４−ブロモベンジル）−２−プロピル−５−メタンスルホニルインドール、１−（４−フルオロベンジル）−２−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−クロロベンジル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（５−クロロ−２−チエニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、５−メタンスルホニル−２−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン、５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル、５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸、（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル、（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）アセトニトリル、（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸、（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸メチルエステル、２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル、２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸、３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル、３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸、２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル、（２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル、N−（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルア��ン、６−ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン、２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−シクロヘキシルメチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン、５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（trans−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール、５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（cis−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール、２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（trans−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン、２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（cis−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン、(１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル)スルホンアミド、（５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミド、（５−シクロヘキシルメチル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミド、６−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、６−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸、１−（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メチルアミン、１−（４−メトキシベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール、１−（５−クロロチエニルメチル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール、１−（４−フルオロベンジル）−２−エチル−５−メタンスルホニルインドール、５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン、５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−ヘキシル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン、５−メタンスルホニル−１−（４−メチルチオベンジル）−２−ｎ−プロピルインドール、１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−プロピルインドール、５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルインドール−１−イル）メチルフェニル）メタノール、１−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ビニル−１Ｈ−インドール、３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）プロピオン酸、１−（４−フルオロベンジル）−２−プロピル−５−メタンスルホニルインドール、及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−プロピル−５−メタンスルホニルインドールが、好ましい。
【００３７】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の水和物又はこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩としても得ることができる。
【００３８】
一般式（II）及び（III）の化合物の定義において、Ａ1及びＡ2の具体例は一般式（Ｉ）の化合物のＡ1及びＡ2と同一である。ただし、Ａ1が＝ＣＲa−を表す場合のＲaにおける−（ＣＨ2）n′−ＯＲbのＲbとしては、水素原子及び水酸基の保護基が挙げられ、好ましくは水酸基の保護基が挙げられる。水酸基の保護基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、トリフルオロアセチル基、及びベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びフェノキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基、テトラヒドロフラリル、及びテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基、並びにベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。中でもトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基、テトラヒドロフラリル、及びテトラヒドロピラニル基等の２−オキサシクロアルキル基、並びにベンジル基等のアラルキル基が好ましく、さらにメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、β−トリクロロエチルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、及びｐ−クロロベンジルオキシメチル基等の置換メチル基がより好ましく、メトキシメチル基が特に好ましい。
【００３９】
また、ｎ′は０であるのが特に好ましい。
【００４０】
一般式（II）及び（III）の化合物におけるＲ1′の具体例、好ましい代表例は一般式（Ｉ）の化合物のＲ1と同一である。なお、Ｒ1′における、水酸基、シアノ基もしくは−ＣＯＯＲd（ここで、Ｒdは、水素原子、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基の−ＣＯＯＲdのＲdとしては、水素原子、メチル基、及びエチル基が挙げられるが、好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００４１】
Ｒ4の具体例、好ましい代表例は一般式（Ｉ）の化合物のＲ4と同一である。
【００４２】
Ｅにおける−ＳＲc、及び−ＳＯ2ＲcのＲcの具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられ、なかでもメチル基及びエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４３】
代表的には、Ｅは、メチルチオ基、及びメタンスルホニル基が特に好ましい。
【００４４】
Ｑにおける−ＣＯＯＲeのＲeとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基が挙げられ、なかでもメチル基及びエチル基が好ましい。
【００４５】
代表的には、Ｑは水素原子、メトキシカルボニル基、及びエトキシカルボニル基が好ましい。
【００４６】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＲ2−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ3が、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である化合物は、以下に示す反応式１に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【００４７】
【化７】
0004280326.tif 000005
【００４８】
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ′は、０〜３の整数を表し、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【００４９】
化合物１−１から化合物１−２への変換は、所望の基Ｒ2及びＲ3（ここで、Ｒ2は上述の意味を有し、Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を有する化合物１−１（例えば、Heterocycles, 34(6), 1169 (1992)に記載されている、Ｒ2が水素原子、Ｒ3がメチル基である化合物が挙げられる）を塩基存在下にベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより行う。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エーテルなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランを用いる。反応は、０〜１００℃で行うが、好ましくは０〜３０℃で行う。
【００５０】
次に所望であれば、化合物１−２を化合物１−３に変換する。化合物１−２を塩基処理した後に、化合物Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって２位に基Ｒ1を導入する。基Ｒ1として、例えばｎ−プロピル基を導入する場合には、ハロゲン化ｎ−プロピル、好ましくはヨウ化ｎ−プロピルを用いる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いる。また、反応性を高めるために、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド、テトラメチルエチレンジアミン、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅などを用いるが、好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドを用いる。反応は、−１００〜３０℃で行うが、好ましくは−７８〜−４０℃で行う。
【００５１】
また、化合物１−２から化合物１−３への変換工程を省略し、化合物１−２を、化合物１−３から化合物１−４への変換工程、あるいはこれと同等の効果を有する工程に付し、以後、化合物１−５、続いて化合物１−６への変換工程に付すことにより、Ｒ1が水素原子である化合物１−６が得られる。
【００５２】
化合物１−３から化合物１−４への変換は、化合物１−３を酸化することにより行う。酸化剤としては、モノ過フタル酸マグネシウム、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、オキソン（ＯＸＯＮＥ）（登録商標）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを用いるが、好ましくは３−クロロ過安息香酸を用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは−５〜３０℃で行う。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。
【００５３】
化合物１−４から化合物１−５への変換は、化合物１−４を塩基で加水分解することにより行う。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウムなどを用いるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合溶媒を用いるが、好ましくは、メタノールを用いる。反応は、０〜１００℃で行うが、好ましくは、６０〜１００℃で行う。
【００５４】
化合物１−５から化合物１−６への変換は、化合物１−５を塩基処理し、化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド、例えばｐ−ブロモ−ベンジルブロミドを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドを用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは、０〜３０℃で行う。
【００５５】
この変換により導入できるＲ4の非限定的具体例としては、例えば４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、シクロヘキシル基、２−ピリジル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、cis−４−メトキシシクロヘキシル基、trans−４−メトキシシクロヘキシル基、４−メチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニルピリジン−６−イル基等が挙げられる。
【００５６】
また、化合物１−６は、例えば、一般式（III）において、Ａ1が、＝ＣＨ−であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である化合物を、化合物１−３から化合物１−４への変換、化合物２−９から化合物２−１０への変換、化合物３−８から化合物３−９への変換、化合物４−６から化合物４−７への変換、及び化合物４−４から化合物５−８への変換のいずれかの変換方法、あるいはこれらと同等の効果を有する変換反応に付すことによっても得られる。
【００５７】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝Ｎ−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ3が、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である化合物は、以下に示す反応式２に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【００５８】
【化８】
0004280326.tif 000006
【００５９】
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）基を表し、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【００６０】
化合物２−１から化合物２−２への変換は、化合物２−１に濃硫酸と濃硝酸の混合液を反応させることによって行う。また、この反応では、濃硝酸の代わりに発煙硝酸を用いてもよい。反応は、０〜１００℃で行うが、好ましくは２０〜３０℃で行う。
【００６１】
化合物２−２から化合物２−３への変換は、化合物２−２のアミノ基をジアゾ化した後に、ハロゲン化することによって行う。この反応で用いられるジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔ−ペンチルなどを用いるが、好ましくは亜硝酸ナトリウムを用いる。ハロゲン化剤としては、塩酸、ヨウ化銅−塩酸、塩化鉄−塩酸、塩化ニトロシルなどを用いるが、好ましくは塩酸を用いる。反応は、−２０〜３０℃で行うが、好ましくは−５〜１０℃で行う。
【００６２】
化合物２−３から化合物２−４への変換は、化合物２−３を、導入する基Ｒ3（ここで、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）に応じて、Ｃ1-3アルキルメルカプタン塩と反応させることによって行う。例えば、基Ｒ3としてメチル基を導入する場合は、メチルメルカプタン塩を用いる。塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩などを用いるが、好ましくはナトリウム塩を用いる。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は、０〜１５０℃で行うが、好ましくは、２０〜５０℃で行う。
【００６３】
化合物２−４から化合物２−５への変換は、化合物２−４をエナミンに変換し、さらに、酸性還元剤により加水分解すると同時に、化合物２−４のニトロ基を還元し、閉環することによって行う。エナミンに変換するときに用いる試薬としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ（ＯＭｅ）2）、ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いる。また、酸性還元剤としては、鉄−酢酸、亜鉛−酢酸、鉄−塩酸、パラジウム炭素／水素−酢酸などを用いるが、好ましくは鉄−酢酸を用いる。また、還元を行うときの温度は、０〜１００℃であるが、好ましくは５〜３０℃である。
【００６４】
化合物２−５から化合物２−６への変換は、化合物２−５を塩基処理した後にベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって行う。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は、−５〜１００℃で行うが、好ましくは０℃で行う。
【００６５】
次に所望であれば、化合物２−６を化合物２−７に変換する。化合物２−６を塩基処理した後に、化合物Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって、２位に基Ｒ1を導入する。基Ｒ1として、ｎ−プロピル基を導入する場合には、ハロゲン化ｎ−プロピル、好ましくはヨウ化ｎ−プロピルを用いる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いる。また、反応性を高めるために、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド、テトラメチルエチレンジアミン、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅などを用いるが、好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドを用いる。反応は、−１００〜３０℃で行うが、好ましくは−７８〜−４０℃で行う。
【００６６】
また、化合物２−６から化合物２−７への変換工程を省略し、化合物２−６を、化合物２−７から化合物２−８への変換工程、あるいはこれと同等の効果を有する工程に付し、以後、化合物２−９、続いて化合物２−１０への変換工程に付すことにより、Ｒ1が水素原子である化合物２−１０が得られる。
【００６７】
化合物２−７から化合物２−８（例えば一般式（II）において、Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝ＣＨ−であり、Ｅが、−ＳＲc（ここで、Ｒcは上述の意味を有する）であり、かつＱが、水素原子である化合物が挙げられる）への変換は、化合物２−７を脱保護することによって行う。脱保護用試薬としては、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いるが、好ましくはＲｅｄ−Ａｌを用いる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ベンゼンなどを用いるが、好ましくはトルエンを用いる。反応は、０〜２００℃で行うが、好ましくは５０〜１００℃で行う。
【００６８】
化合物２−８から化合物２−９（即ち、一般式（III）において、Ａ1が、＝Ｎ−であり、かつＡ2が、＝ＣＨ−である化合物）への変換は、化合物２−８を塩基処理し、化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド、例えばｐ−フルオロ−ベンジルブロミドを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどがあるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは−５〜３０℃で行う。
【００６９】
この変換により導入できるＲ4の非限定的具体例としては、例えば４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、シクロヘキシル基、２−ピリジル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、cis−４−メトキシシクロヘキシル基、trans−４−メトキシシクロヘキシル基、４−メチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニルピリジン−６−イル基等が挙げられる。
【００７０】
化合物２−９から化合物２−１０への変換は、化合物２−９を酸化することによって行う。酸化剤としては、オキソン（ＯＸＯＮＥ）、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水などを用いるが、好ましくはオキソンを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール、エタノールもしくは水又はそれぞれの混合溶媒を用いるが、好ましくは、テトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いる。反応は、０〜５０℃で行うが、好ましくは１０〜３０℃で行う。
【００７１】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＲ2−であり、Ａ2が＝Ｎ−であり、Ｒ3が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である化合物は、以下に示す反応式３に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【００７２】
【化９】
0004280326.tif 000007
【００７３】
（式中、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として、水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表し、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【００７４】
化合物３−１から化合物３−２への変換は、所望の基Ｒ2（ここで、Ｒ2は上述の意味を有する）を有する化合物３−１を、求核性の低い塩基で処理した後に、求核性の高い塩基を用いリチウム−ハロゲン交換を行い、次いで導入する基Ｒ3（ここで、Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）に応じて、ジ（Ｃ1-3アルキル）ジスルフィドと反応させることによって行う。例えば、基Ｒ3としてメチル基を導入する場合、ジメチルジスルフィドを用いる。求核性の低い塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用い、好ましくは水素化カリウムを用いる。一方、求核性の高い塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを用い、好ましくはｔ−ブチルリチウムを用いる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。また、反応性を向上させるために、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド、テトラメチルエチレンジアミンなどを溶液中に添加することもできる。反応は、−１００〜３０℃で行うが、好ましくは−７８〜−４０℃で行う。
【００７５】
化合物３−２から化合物３−３への反応は、化合物３−２を、塩基存在下、酸無水物もしくは酸塩化物と反応させて行う。この反応に用いる酸無水物もしくは酸塩化物としては、ピバロイルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ｔ−ブチルカルボニルクロリド、ジ−ｔ−ブチルカーボネートなどを用いるが、好ましくはピバロイルクロリドを用いる。このときの塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いるが、好ましくはピリジン、トリエチルアミンを用いる。溶媒としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いるが、好ましくはピリジンを用いる。反応は、０〜５０℃で行うが、好ましくは１０〜３０℃で行う。
【００７６】
化合物３−３から化合物３−４への変換は、化合物３−３を塩基処理した後に、ヨウ素を加えることによって行う。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを用い、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は、−１００〜３０℃で行うが、好ましくは−７８〜−４０℃で行う。
【００７７】
化合物３−４から化合物３−５への変換は、化合物３−４を酸処理することによって行う。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素、酢酸溶液などを用いるが、好ましくは塩酸を用いる。反応は、０〜１００℃で行うが、好ましくは８０〜１００℃で行う。
【００７８】
化合物３−５から化合物３−６への変換は、化合物３−５を、パラジウム系カップリング試薬とヨウ化銅存在下もしくは非存在下、所望の基Ｒ1（ここで、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表わす）を有する化合物Ｒ1−Ｃ≡ＣＨと、塩基中で反応させて行う。例えば、基Ｒ1としてｎ−プロピル基を有する化合物が所望の場合には、ｎ−１−ペンチンを用いる。パラジウム試薬としては、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウムクロリドなどを用いるが、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応は、０〜１００℃で行うが、好ましくは封管中８０〜１００℃で行う。
【００７９】
化合物３−６から化合物３−７（例えば一般式（II）において、Ａ1が、＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは上述の意味を有する）であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＲc（ここで、Ｒcは上述の意味を有する）であり、かつＱが、水素原子である化合物が挙げられる）への変換は、化合物３−６に銅塩を反応させて閉環させることによって行う。銅塩としては、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅などを用いるが、好ましくはヨウ化銅を用いる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は、０〜２００℃で行い、好ましくは１５０〜１６０℃で行う。
【００８０】
化合物３−７から化合物３−８（例えば、一般式（III）において、Ａ1が、＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは上述の意味を有する）であり、かつＡ2が、＝Ｎ−である化合物が挙げられる）への変換は、化合物３−７を塩基処理した後に、化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。またＸは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基、シクロヘキシルメチル基、２−ピリジルメチル基、又は２−チエニルメチル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド、シクロヘキシルメチルハライド、２−ピリジルメチルハライド、又は２−チエニルメチルハライドと反応させる。ｐ位の置換されたベンジルハライドの置換基は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、及びメチルチオ基などである。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは−５〜３０℃で行う。
【００８１】
化合物３−８から化合物３−９への変換は、化合物３−８を酸化剤と反応させて行う。酸化剤としては、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムなどを用いるが、好ましくは３−クロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは−５〜３０℃で行う。
【００８２】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝Ｎ−であり、Ａ2が＝Ｎ−であり、Ｒ3が、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である化合物は、以下に示す反応式４に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【００８３】
【化１０】
0004280326.tif 000008
【００８４】
（式中、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として、水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒeは、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【００８５】
化合物４−１から化合物４−２への変換は、塩基の存在下、化合物４−１をジハロゲン化することにより行う。このときのハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、ピリジニウムトリブロミドなどを用いるが、好ましくは臭素を用いる。溶媒としては、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどを用いるが、好ましくはピリジンを用いる。反応は、０〜１００℃で行い、好ましくは２０〜３０℃で行う。
【００８６】
化合物４−２から化合物４−３への変換は、塩基を用いて、導入する基Ｒ1（ここで、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表す）を有するβ−ケトエステル（該β−ケトエステルにおけるＲeは、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を化合物４−２と反応させることにより行う。このときの塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウム又はナトリウムエトキシドを用いる。Ｒ1として、例えばＣ1-7アルキル基、特にＣ2-4アルキル基を導入する場合、基Ｒ1を有するβ−ケトエステルとしては、例えば、３−オキソペンタン酸エチルエステル、３−オキソヘキサン酸エチルエステル、３−オキソヘプタン酸エチルエステル、３−オキソペンタン酸メチルエステル、３−オキソヘキサン酸メチルエステル、３−オキソヘプタン酸メチルエステルなどを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、もしくはこれらの混合溶媒を用いるが、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチルホルムアミド及びエタノールの混合溶媒を用いる。反応は、１０〜１５０℃で行い、好ましくは、１０〜１００℃で行う。
【００８７】
化合物４−３から化合物４−４（例えば一般式（II）において、Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＲc（ここで、Ｒcは上述の意味を有する）であり、かつＱが、−ＣＯＯＲe（ここでＲeは上述の意味を有する）である化合物が挙げられる）への変換は、化合物４−３をパラジウム触媒の存在下、封管中、導入する基Ｒ3（ここで、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）を有するメルカプタン金属塩と反応させることにより行う。メルカプタン金属塩としては、基Ｒ3に応じて、Ｃ1-3アルキルメルカプタン塩を用いる。例えば、基Ｒ3としてメチル基を導入する場合には、メチルメルカプタンナトリウム、メチルメルカプタンリチウム、メチルメルカプタンカリウムなどを用いるが、好ましくはメチルメルカプタンナトリウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、ジメチルホルムアミドを用いる。触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンなどを用いるが、好ましくはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを用いる。反応は、５０〜１５０℃で行い、好ましくは、８０〜１００℃で行う。
【００８８】
化合物４−４から化合物４−５への変換は、塩基の存在下、化合物４−４を化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基又は４′位が置換されていてもよいシクロヘキシルメチル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド又は４′位が置換されていてもよいシクロヘキシルメチルハライドを用いる。ｐ位及び４′位の置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、及びメチルチオ基などである。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及びフッ素原子が好ましい。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、テトラヒドロフランを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ピリジン、ピラジンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応は０〜１００℃で行うが、好ましくは０〜３０℃で行う。
【００８９】
化合物４−５から化合物４−６（即ち、一般式（III）において、Ａ1が、＝Ｎ−であり、かつＡ2が、＝Ｎ−である化合物）への変換は、化合物４−５を水酸化カリウムなどによる塩基処理により加水分解した後に、酸を用い脱炭酸させることにより行う。加水分解時においては、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、メタノールを用いる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどを用いるが、好ましくは、水酸化カリウムを用いる。脱炭酸時においては、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸などを用いるが、好ましくは塩酸を用いる。反応は５０〜１５０℃で行い、好ましくは、８０〜１００℃で行う。
【００９０】
化合物４−６から化合物４−７への変換は、化合物４−６を酸化することにより行う。このときの酸化剤としては、モノ過フタル酸マグネシウム、オキソン（ＯＸＯＮＥ）、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化マンガンなどを用いるが、好ましくは、オキソン、メタクロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、水、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、オキソンの場合は水、メタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒、又は水及びテトラヒドロフランの混合溶媒を、メタクロロ過安息香酸の場合はクロロホルムを用いる。反応は、０〜１００℃で行い、好ましくは０〜４０℃で行う。
【００９１】
また、本発明化合物のうち、Ａ1が＝Ｎ−であり、Ａ2が＝Ｎ−であり、Ｒ3が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である化合物は、以下に示す反応式５に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによっても調製することができる。
【００９２】
【化１１】
0004280326.tif 000009
【００９３】
（式中、Ｒ1は、水素原子、あるいは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し；Ｒeは炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【００９４】
化合物４−４から化合物５−８（即ち、一般式（II）において、Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＯ2ＲＣ（ここで、ＲＣは上述の意味を有する）であり、かつＱが、−ＣＯＯＲe（ここで、Ｒeは上述の意味を有する）である化合物である）への変換は、化合物４−４を酸化することにより行う。このときの酸化剤としては、モノ過フタル酸マグネシウム、オキソン（ＯＸＯＮＥ）、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化マンガンなどを用いるが、好ましくは、オキソン、メタクロロ過安息香酸を用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、水、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、オキソンの場合は水、メタノール及びテトラヒドロフランの混合溶媒、又は水及びテトラヒドロフランの混合溶媒を、メタクロロ過安息香酸の場合はクロロホルムを用いる。反応は、０〜１００℃で行い、好ましくは０〜４０℃で行う。
【００９５】
化合物５−８から化合物５−９（即ち、一般式（II）において、Ａ1が、＝Ｎ−であり、Ａ2が、＝Ｎ−であり、Ｅが、−ＳＯ2ＲＣ（ここで、ＲＣは上述の意味を有する）であり、かつＱが、水素原子である化合物である）への変換は、化合物５−８を水酸化カリウムなどによる塩基処理により加水分解した後に、酸を用い脱炭酸することにより行う。加水分解時においては、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、メタノールを用いる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどを用いるが、好ましくは、水酸化カリウムを用いる。脱炭酸時においては、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸などを用いるが、好ましくは塩酸を用いる。反応は５０〜１５０℃で行い、好ましくは、８０〜１００℃で行う。
【００９６】
化合物５−９から化合物４−７への変換は、塩基の存在下、化合物５−９を化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基又は４′位が置換されていてもよいシクロヘキシルメチル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド又は４′位が置換されていてもよいシクロヘキシルメチルハライドを用いる。ｐ位及び４′位の置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチル基などのアルキル基、メトキシ基などのアルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、及びメチルチオ基などである。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及びフッ素原子が好ましい。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくは、テトラヒドロフランを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ピリジン、ピラジンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。反応は０〜１００℃で行うが、好ましくは０〜３０℃で行う。
【００９７】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＲ2−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ4がカルボキシル基で置換されているアリール基である化合物は、Ｒ4がＣＯＯＲ8（式中、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されているアリール基である化合物を出発原料として、以下に示す反応式６に基づき、調製することができる。
【００９８】
【化１２】
0004280326.tif 000010
【００９９】
（式中、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ′は、０〜３の整数を表し、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し、Ａｒは、アリール基を表し、Ｘ1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表し、Ｒ8は、上述の意味を有する）
【０１００】
化合物６−１から化合物６−２への変換は、化合物６−１を塩基処理により加水分解した後に酸性にすることにより行う。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどを用いるが、好ましくは、水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水とメタノールの混合溶媒を用いる。反応は０〜１５０℃で行い、好ましくは、０〜５０℃で行う。
【０１０１】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＲ2−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ4が、カルボキシル基もしくはＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で更に置換されている炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されているアリール基である化合物は、以下に示す反応式７に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１０２】
【化１３】
0004280326.tif 000011
【０１０３】
（式中、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ′は、０〜３の整数を表し、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し、Ａｒは、アリール基を表し、Ｘ1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表し、Ｚは、単結合、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、Ｒ7は、上述の意味を有し、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）
【０１０４】
化合物６−１から化合物７−２への変換は、化合物６−１を還元することにより行う。このときの還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウムなどを用いるが好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、ペンタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒を用いる。反応は−１００〜１００℃で行い、好ましくは−７８〜０℃で行う。
【０１０５】
化合物７−２から７−３への変換は、化合物７−２を塩化スルホニル化合物と塩基と反応させた後、シアン化物によりシアノ化させることにより行う。塩化スルホニル化合物としては、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどを用いるが、好ましくは塩化メタンスルホニルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどを用いるが、好ましくは、トリエチルアミンを用いる。このときの反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いる。このときの反応は−７８〜１００℃で行い、好ましくは−１０〜１０℃で行う。シアノ化に用いるシアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛などを用いるが、好ましくはシアン化カリウムを用いる。このときの反応溶媒としては、水、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。このときの反応は−７８〜１００℃で行い、好ましくは２０〜５０℃で行う。
【０１０６】
化合物７−３から化合物７−４への変換は酸処理により加水分解することにより行う。酸としては塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物を水存在下、あるいは非存在下用いるが、好ましくは水存在下、酢酸と硫酸の混合物を用いる。反応は０〜１５０℃で行い、好ましくは８０〜１２０℃で行う。
【０１０７】
化合物７−４から７−５への変換はジアゾメタンなどによりエステル化することにより行う。エステル化剤としては、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどを用いるが、好ましくは、トリメチルシリルジアゾメタンを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン、ペンタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、ベンゼン、メタノール及びヘキサンの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは１０〜３０℃で行う。
【０１０８】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＲ2−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ4が、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で更に置換されている炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されているアリール基である化合物は、以下に示す反応式８に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１０９】
【化１４】
0004280326.tif 000012
【０１１０】
（式中、Ｒ1は、水素原子、あるいは置換基として水酸基、シアノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ′は、０〜３の整数を表し、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し、Ｘ1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表し、Ａｒは、アリール基を表し、Ｙは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）。
【０１１１】
化合物７−２から化合物８−２への変換は、塩化スルホニル化合物と塩基を反応させた後、アミンを反応させることにより行う。塩化スルホニル化合物としては、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどを用いるが、好ましくは塩化メタンスルホニルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどを用いるが、好ましくは、トリエチルアミンを用いる。このときの反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いる。このときの反応は−７８〜１００℃で行い、好ましくは−１０〜１０℃で行う。アミンとしてはジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミンなどを用いるが、好ましくはジメチルアミンを用いる。
【０１１２】
本発明化合物のうち、Ｒ3がアミノ基である化合物は、以下に示す反応式９に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１１３】
【化１５】
0004280326.tif 000013
【０１１４】
（式中、Ａ1は＝Ｎ−又は＝ＣＲ2−（ここで、Ｒ2は上述の意味を有する）を表し、Ａ2は＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表し、Ｒ1は、水素原子、あるいは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒcは炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、さらに、該アリール基、複素環基、及び炭素数３〜６のシクロアルキル基における置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）もしくはアミノ基（このアミノ基は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で更に置換されていてもよい）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）などが挙げられる）
【０１１５】
化合物９−１（即ち、一般式（III）で示される化合物）から化合物９−２への変換は化合物９−１を酸化することにより行う。このときの酸化剤としては、オキソン、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化マンガンなどを用いるが、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、メタノール、テトラヒドロフラン、水の混合溶媒を用いる。反応は−１０〜１００℃で行い、好ましくは、０〜４０℃で行う。
【０１１６】
化合物９−２から化合物９−３への変換は、化合物９−２を塩基存在下あるいは非存在下、無水酢酸と反応させることにより行う。このときの塩基としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどを用いるが、好ましくは酢酸ナトリウムを用いる。反応は０〜１５０℃で行い、好ましくは、１００〜１４５℃で行う。
【０１１７】
化合物９−３から化合物９−４への変換は、化合物９−３を酸化することにより行う。このときの酸化剤としては、オキソン（ＯＸＯＮＥ）、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化マンガンなどを用いるが、好ましくはオキソンを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、水の混合溶媒を用いる。反応は−１０〜１００℃で行い、好ましくは、０〜４０℃で行う。
【０１１８】
化合物９−４から化合物９−５への変換は、化合物９−４を塩基処理で加水分解した後、ハロゲン化剤を作用させ、アンモニアで処理することにより行う。加水分解に用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどを用いるが、好ましくは、水酸化ナトリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水、メタノール、テトラヒドロフランの混合溶媒を用いる。反応は−２０〜１５０℃で行い、好ましくは、０〜４０℃で行う。ハロゲン化剤としては、塩化スルフリル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどを用いるが、好ましくは塩化スルフリルを用いる。反応溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、ジクロロメタンを用いる。反応は−１０〜１００℃で行い、好ましくは、０〜４０℃で行う。アンモニアの処理は濃アンモニア水、アンモニアガスを用い、好ましくは濃アンモニア水を用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは、ジクロロメタンを用いる。反応は−１０〜１００℃で行い、好ましくは、０〜４０℃で行う。
【０１１９】
本発明化合物のうち、Ｒ4が、置換されているアリール基、置換されている複素環基、又は置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基（ここで、置換基は、アミノ基で置換されている炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である）である化合物は、以下に例示する反応式１０に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１２０】
【化１６】
0004280326.tif 000014
【０１２１】
（式中、Ａ1は、＝Ｎ−又は＝ＣＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、−（ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2)n′−ＯＨ、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基を表し、またｎ及びｎ′は、それぞれ０〜３の整数を表す）を表し、Ａ2は、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を表し、Ｒ1は、水素原子、あるいは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し、Ｒ4は、上述の意味を有し、Ｘ1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表し、Ｙは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表す）
【０１２２】
化合物７−２から化合物１０−１への変換は、化合物７−２をトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びフタルイミドで処理した後に、ヒドラジンと反応させることにより行う。トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及びフタルイミドで処理する際、用いる反応溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどを用いるが、好ましくは、テトラヒドロフランを用いる。反応は−２０〜５０℃で行い、好ましくは、０〜１０℃で行う。ヒドラジンと反応させる際、用いる反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロパノールなどを用いるが、好ましくはエタノールを用いる。反応は１０〜１００℃で行い、好ましくは２０〜９０℃で行う。
【０１２３】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝Ｃ（ＯＨ）−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ3が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である化合物は、以下に例示する反応式１１に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１２４】
【化１７】
0004280326.tif 000015
【０１２５】
（式中、ＭＯＭは、ヒドロキシ保護基であり、Ｒ1は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【０１２６】
化合物１１−１（例えばChem. Pharm. Bull. 40(10), 2836 (1992)に記載されている）から化合物１１−２への変換は、化合物１１−１を塩基処理した後、Ｒ3ＳＳＲ3（ここでＲ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）と反応させることにより５位にＲ3Ｓを導入する。塩基としてはメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどを用いるが、好ましくはtert−ブチルリチウムを用いる。溶媒としては、反応性を高めるために、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチルホスホン酸トリアミド、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などを用いるが、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンを用いる。反応は−１００〜３０℃で行うが、好ましくは−５０〜３０℃で行う。
【０１２７】
化合物１１−２から化合物１１−３への変換は化合物１１−２を塩基存在下にベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより行う。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エーテルなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランを用いる。反応は、０〜１００℃で行うが、好ましくは０〜３０℃で行う。
【０１２８】
化合物１１−３から一般式（II）において、Ａ1が、＝ＣＲa−（ここで、Ｒaは、−（ＣＨ2）n′−ＯＲbを表し、またｎ′は０を表し、Ｒbは水酸基の保護基を表す）であり、Ａ2が、＝ＣＨ−であり、Ｅが、−ＳＯ2Ｒc（ここで、Ｒcは上述の意味を有する）であり、かつＱが、水素原子である化合物（例えば化合物１１−４が挙げられる）への変換は、化合物１１−３を塩基処理した後、Ｒ1Ｘ（ここで、Ｒ1は、炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ5（ここで、ｍは０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させて得られた化合物を酸化、塩基処理による加水分解することにより行う。Ｒ1Ｘと反応させる際の塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミドなどを用いるが、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムを用いる。Ｒ1Ｘと反応させる際の反応溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。Ｒ1Ｘとの反応は−１００〜４０℃で行うが、好ましくは−７８〜３０℃で行う。酸化に用いる酸化剤としては３−クロロ過安息香酸、オキソン（ＯＸＯＮＥ）（登録商標）、モノ過フタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを用いるが、好ましくはモノ過フタル酸マグネシウムを用いる。酸化の際、用いる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒を用いる。酸化反応は−１０〜３０℃で行うが好ましくは０〜１０℃で行う。加水分解に用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどを用いるが、好ましくは、水酸化カリウムを用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、もしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水とメタノールの混合溶媒を用いる。反応は０〜１５０℃で行い、好ましくは、３０〜７０℃で行う。
【０１２９】
化合物１１−４から化合物１１−５への変換は、化合物１１−４を塩基処理し、化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド、例えばｐ−ブロモ−ベンジルブロミドを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドを用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは、０〜３０℃で行う。
【０１３０】
この変換により導入できるＲ4の非限定的具体例としては、例えば４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、シクロヘキシル基、２−ピリジル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、cis−４−メトキシシクロヘキシル基、trans−４−メトキシシクロヘキシル基、４−メチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニルピリジン−６−イル基等が挙げられる。
【０１３１】
化合物１１−５から化合物１１−６への変換は、化合物１１−５を酸加水分解することにより行う。酸としては塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸を用いるが、好ましくは塩酸を用いる。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、エチレングリコール、ジエチレングリコールもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくは水、テトラヒドロフラン及びエチレングリコールの混合溶媒を用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは、１０〜５０℃で行う。
【０１３２】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝Ｃ（ＯＨ）−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ4が、置換されているアリール基、置換されている複素環基、又は置換されている炭素数３〜６のシクロアルキル基（ここで、置換基は、水酸基で置換されている炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である）である化合物は、以下に例示する反応式１２に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１３３】
【化１８】
0004280326.tif 000016
【０１３４】
（式中、ＭＯＭは、ヒドロキシ保護基であり、Ｒ1は、水素原子、あるいは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、又は−（ＣＨ2)m−Ｒ5（ここで、ｍは、０〜３の整数を表し、Ｒ5は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい、炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す）を表し、Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し、Ｒ4は、上述の意味を有し、Ｗは、単結合、又は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキレン基を表し、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｘ1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す）
【０１３５】
化合物１１−４から化合物１２−１への変換は化合物１１−４を塩基処理し、化合物Ｘ1−Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、ただしこれは少なくとも基：−Ｗ−ＣＯ2Ｒ8で置換されている。アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基のさらなる置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｘ1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｘ1−Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド、例えばｐ−ブロモ−ベンジルブロミドを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドを用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは、０〜３０℃で行う。
【０１３６】
化合物１２−１から化合物１２−２への変換は、化合物１２−１を還元することにより行う。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウムなどを用いるが好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、ペンタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはトルエンを用いる。反応は−１００〜１００℃で行い、好ましくは−２０〜０℃で行う。
【０１３７】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＨ−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ3が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ1が末端が水酸基で置換された炭素数１〜５の直鎖状のアルキル基である化合物は、以下に例示する反応式１３に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１３８】
【化１９】
0004280326.tif 000017
【０１３９】
（式中、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアリール基を表し、Ｒxは、低級アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
【０１４０】
化合物１３−１から化合物１３−２への変換は、所望の基Ｒ3を有する化合物１３−１（ここでＲ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す。例えばＲ3がメチル基である化合物１３−１は米国特許第３，４０６，２０２号明細書に記載されている）を塩基存在下、酸クロリドを反応させることにより行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどを用いるが、好ましくは、ピリジンを用いる。酸クロリドとしては、ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリドなどを用いるが、好ましくはベンゾイルクロリドを用いる。反応は０〜５０℃で行うが、好ましくは２０〜５０℃で行う。
【０１４１】
化合物１３−２から化合物１３−３への変換は、化合物１３−２を、パラジウム系カップリング試薬と塩基及びヨウ化銅存在下、末端が水酸基で置換された炭素数３〜７の直鎖状のアルキン、例えば３−ブチン−１−オールと反応させることにより行う。パラジウム試薬としては、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウムクロリドなどを用いるが、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いるが、好ましくはトリエチルアミンを用いる。溶媒はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は０〜１５０℃で行うが、好ましくは８０〜１２０℃で封管中行う。
【０１４２】
化合物１３−３から化合物１３−４への変換は、化合物を塩基処理することにより行う。塩基としてはＮａＯＲｘ（ここで、Ｒｘは、メチル基及びエチル基などの低級アルキル基である）を用い、好ましくはナトリウムエトキシドを用いる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはエタノールを用いる。反応は０〜１００℃で行うが、好ましくは２０〜１００℃で行う。
【０１４３】
化合物１３−４から化合物１３−５への変換は、化合物１３−４に塩基存在下、Ｒ11（Ｒ12）（Ｒ13）ＳｉＣｌ（ここで、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はフェニル基等のアリール基を表す）を反応させることにより行う。塩基としてはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いるが、好ましくはイミダゾールを用いる。溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応は０〜１００℃で行うが、好ましくは２０〜５０℃で行う。
【０１４４】
化合物１３−５から化合物１３−６への変換は、化合物１３−５を塩基処理し、化合物Ｒ4−ＣＨ2−Ｘ（ここで、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる。また、Ｘは、ハロゲン原子を表す）と反応させることによって行い、基Ｒ4−ＣＨ2−を導入する。例えばｐ位の置換されたベンジル基を導入する場合は、ｐ位置換ベンジルハライド、例えばｐ−ブロモ−ベンジルブロミドを用いる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるが、好ましくは水素化ナトリウムを用いる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドを用いるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドを用いる。反応は、−１０〜５０℃で行うが、好ましくは、０〜３０℃で行う。
【０１４５】
この変換により導入できるＲ4の非限定的具体例としては、例えば４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、シクロヘキシル基、２−ピリジル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、cis−４−メトキシシクロヘキシル基、trans−４−メトキシシクロヘキシル基、４−メチルチオフェニル基、２−メトキシカルボニルピリジン−６−イル基等が挙げられる。
【０１４６】
化合物１３−６から化合物１３−７への変換は化合物１３−６を酸化することにより行う。酸化剤としては３−クロロ過安息香酸、オキソン（ＯＸＯＮＥ）（登録商標）、モノ過フタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどを用いるが、好ましくはモノ過フタル酸マグネシウムを用いる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒を用いる。酸化反応は−１０〜３０℃で行うが、好ましくは０〜１０℃で行う。
【０１４７】
化合物１３−７から化合物１３−８への変換はフッ素化合物と反応させることにより行う。フッ素化合物としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化水素などを用いるが、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる。反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを用いるが、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応は０〜１００℃で行うが、好ましくは１０〜４０℃で行う。
【０１４８】
本発明化合物のうち、Ａ1が＝ＣＨ−であり、Ａ2が＝ＣＨ−であり、Ｒ1が末端がシアノ基で置換された炭素数１〜５の直鎖状のアルキル基、又は末端がビニル基である炭素数２〜５の直鎖状のアルケニル基であり、Ｒ3が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基である化合物は、以下に例示する反応式１４に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１４９】
【化２０】
0004280326.tif 000018
【０１５０】
（式中、Ｒ3は、上述の意味を有し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基もしくはＣＯＯＲ7（ここで、Ｒ7は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる）。
【０１５１】
化合物１３−８から化合物１４−１への変換は、化合物１３−８を塩化スルホニル化合物と塩基を反応させることにより行う。塩化スルホニル化合物としては、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどを用いるが、好ましくは塩化メタンスルホニルを用いる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジンなどを用いるが、好ましくは、ピリジン又はトリエチルアミンを用いる。このときの反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるが、好ましくはジクロロメタンもしくはこれらの混合溶媒などを用いる。このときの反応は−７８〜１００℃で行い、好ましくは−１０〜１０℃で行う。
【０１５２】
化合物１４−１から化合物１４−２及び化合物１４−３への変換は、化合物１４−１をシアン化物によりシアノ化させることにより行う。シアノ化に用いるシアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛などを用いるが、好ましくはシアン化カリウムを用いる。このときの反応溶媒としては、水、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはこれらの混合溶媒などを用いるが、好ましくはジメチルホルムアミドを用いる。反応は０〜１００℃で行い、好ましくは２０〜７０℃で行う。
【０１５３】
本発明化合物のうち、Ａ1及びＡ2が、それぞれ＝ＣＨ−であり、Ｒ1が、末端がカルボキシル基で置換されている炭素数１〜５の直鎖状のアルキル基である化合物は、以下に例示する反応式１５に基づき、所望の基を有する試薬を用いることによって調製することができる。
【０１５４】
【化２１】
0004280326.tif 000019
【０１５５】
（式中、Ｒ3は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアミノ基を表し、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す。さらに、アリール基、複素環基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ6（ここで、ｐは０〜２の整数を表し、Ｒ6は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）、ハロゲン原子、ニトロ基、並びにＣＯＯＲ8（ここで、Ｒ8は、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す）が挙げられる）
【０１５６】
化合物１４−２から化合物１５−１への変換は化合物１４−２を酸加水分解することにより行う。酸としては塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物を用いるが、好ましくは塩酸及び酢酸の混合物を用いる。反応は０〜１２０℃で行い、好ましくは２０〜１００℃で行う。
【０１５７】
反応式６、７、８、１０、１２、１４、及び１５に例示したように、一旦導入したＲ1、あるいはＲ4の置換基を、他の置換基に変換することもできる。
【０１５８】
また、前記で述べた化合物以外の本発明の化合物も、前記の製法と同様あるいは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した製法により、製造することができる。
【０１５９】
また、本発明の化合物は、実施例に記載される具体的な製造法を応用して製造することもできる。
【０１６０】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用を有し、抗炎症剤として有用である。本発明化合物は、経口、静脈内注射、粘膜適用、経皮適用など経口又は非経口で投与することができる。その場合の投与量は、１日当たり、経口では３〜１５０mg/kg、非経口では、１〜５０mg/kgである。
【０１６１】
これらの化合物を医薬として投与する場合には、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、水溶液、乳剤、油性剤もしくは懸濁剤などの固体又は液体の剤型として使用することができる。
【０１６２】
更に、この場合、製剤化において通常使用される添加成分である、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、保存剤、安定剤、浸透圧調整剤、又は基剤などを使用することができる。
【０１６３】
これらの添加成分の例としては、グルコース、乳糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、流動パラフィン、ポリビニルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコールなどを挙げることができる。また、これ以外の医薬成分を含有することもできる。
【０１６４】
【実施例】
以下に、本発明化合物について、実施例に基づき詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【０１６５】
また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表的化合物のＣＯＸ−２阻害作用に関する薬理試験の結果を試験例に示す。
【０１６６】
表１〜４に実施例化合物の化学構造式を示す。
【０１６７】
【表１】
0004280326.tif 000020
【０１６８】
【表２】
0004280326.tif 000021
【０１６９】
【表３】
0004280326.tif 000022
【０１７０】
【表４】
0004280326.tif 000023
【０１７１】
実施例Ｉ−１：１−（４−ブロモベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール
１−（ベンゼンスルホニル）−５−メチルチオインドールの調製
５−メチルチオインドール（４．１０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ml）に氷冷下にて水素化ナトリウム（１．５１ｇ）を加えた。反応液を同温度にて１５分間撹拌した後に、ベンゼンスルホニルクロリド（６．６６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝１：２）に付して白色粉末の目的物（６．３０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.49(3H, s), 6.59(1H, d, J=3.5Hz), 7.26(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.3-7.6(5H, m), 7.86(2H, d, J=7.6Hz), 7.91(1H, d, J=8.6Hz）
【０１７２】
１−（ベンゼンスルホニル）−２−ｎ−プロピル−５−メチルチオインドールの調製
前の工程で得た化合物（２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４００ml）に−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．５６M、ヘキサン溶液、５０．８ml）を徐々に滴下し、次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド（２３．５ｇ）を加え、同温度で３０分撹拌した後にヨウ化ｎ−プロピル（２２．５ｇ）を加え、同温度でさらに３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、無色結晶の目的物（１４．３ｇ、６３％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.77(2H, m), 2.50(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.3Hz), 6.32(1H, s), 7.19(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 7.31(1H, d, J=1.7Hz), 7.3-7.6(3H, m), 7.71(2H, d, J=7.3Hz), 8.08(1H, d, J=8.6Hz）
【０１７３】
１−（ベンゼンスルホニル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドールの調製
前の工程で得た化合物（１４．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（２９０ml）に０℃にて、３−クロロ過安息香酸（２４．４ｇ）を加え、同温度で３０分撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１１．１ｇ、７１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 6.50(1H, s), 7.4-7.9(6H, m), 8.04(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.9Hz）
【０１７４】
２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドールの調製
前の工程で得た化合物（１１．１ｇ）のメタノール溶液（２００ml）に、１N水酸化カリウム水溶液（１５４ml）を加え、１時間還流した。冷却後、反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、白色粉末の目的物（６．６１ｇ、９５％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(3H, s), 6.38(1H, s), 7.41(1H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 8.15(1H, s), 8.26(1H, bs)
【０１７５】
１−（４−ブロモベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドールの調製
前の工程で得た化合物（４００mg）のジメチルホルムアミド溶液（１７ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（１０２mg）を加え、同温度で１５分撹拌した。次いで、反応液に４−ブロモベンジルブロミド（１４２mg）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンを用い抽出した。トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付して無色油状の目的物（５２４mg、７７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.2Hz), 1.74(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 5.31(2H, s), 6.50(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.63(1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 8.20(1H, d, J=1.8Hz）
【０１７６】
実施例Ｉ−２：５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル
実施例Ｉ−１で得た２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール(５００mg)のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１０ml）に０℃にて水素化ナトリウム（１２０mg）を加え、同温度で30分間撹拌した。次いで、反応液に２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステル(７９０mg)のジメチルホルムアミド溶液(５ml)を加え、０℃にて１時間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると無色油状の目的物(８００mg、９４％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 4.01(3H, s), 5.76(2H, s), 6.10(1H, dd, J=5.3, 8.6Hz), 6.54(1H, s), 7.01(1H, ddd, J=3.0, 5.3, 8.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 7.81(1H, dd, J=3.0Hz, 8.6Hz), 8.22(1H, d, J=1.7Hz)
【０１７７】
実施例Ｉ−３:５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸
実施例Ｉ−２で得た５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル(８８mg)のメタノ−ル溶液(２ml)に室温にて１N水酸化ナトリウム水溶液(１ml)を加え、同温度で3時間撹拌した。１N塩酸で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）で精製すると白色結晶の目的物(６６mg、７８％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.6Hz), 1.75(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(3H, s), 5.79(2H, s), 6.11(1H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 6.56(1H, s), 7.05(1H, ddd, J=2.6, 5.6, 8.9Hz), 7.20(1H, d, J=8.9Hz), 7.63(1H, dd, J=1.7, 8.9Hz), 7.93(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 8.24(1H, d, J=1.7Hz)
【０１７８】
実施例Ｉ−４:（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル
実施例Ｉ−２で得た５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル(３８０mg)のテトラヒドロフラン溶液(１０ml)に−７８℃にて１．０１Mジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液（２．８ml)を加え、同温度で15分間撹拌し、さらに０℃で４０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水を加え、室温で一晩撹拌した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると白色結晶の目的物(２４０mg、６８％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.72(2H, m), 1.92(1H, t, J=5.3Hz), 2.61(2H, t, J=7.9Hz), 3.07(3H, s), 4.84(2H, d, J=5.3Hz), 5.41(2H, s), 6.16(1H, dd, J=5.6, 8.6Hz), 6.51(1H, s), 6.77(1H, dt J=2.6, 8.3Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.60(1H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 8.20(1H, d, J=1.3Hz)
【０１７９】
実施例Ｉ−５:（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）アセトニトリル
実施例Ｉ−４で得た（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル(２７０mg)のジクロロメタン溶液(４ml)に０℃にてトリエチルアミン（０．１５ml)及び塩化メタンスルホニル（０．０７ml）を加え、同温度で３０分間撹拌した。水を加え、エ−テルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し得た残渣(３２０mg)のジメチルホルムアミド溶液（２ml）に室温でシアン化カリウム（７０mg）を加え、４０℃で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると白色結晶の目的物(２００mg、７２％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.6Hz), 1.74(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 3.81(2H, s), 5.32(2H, s), 6.19(1H, dd, J=5.3, 8.6Hz), 6.54(1H, s), 6.86(1H, ddd, J=2.6, 5.9, 8.6Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.62(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz)
【０１８０】
実施例Ｉ−６:（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸
実施例Ｉ−５で得た（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）アセトニトリル(１１０mg)、酢酸(１ml)及び水（０．５ml）の混合物に、０℃にて濃硫酸（０．５ml)を加え、２時間加熱還流した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル：酢酸＝２００：１０：１）で精製するとアモルファス状の目的物(７０mg、６０％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.71(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 3.83(2H, s), 5.35(2H, s), 6.11(1H, dd, J=5.6, 8.6Hz), 6.50(1H, s), 6.77(1H, ddd, J=2.6, 5.6, 8.6Hz), 7.03(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 7.17(1H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.19(1H, d, J=1.7
z)
【０１８１】
実施例Ｉ−７:（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸メチルエステル
実施例Ｉ−６で得た（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）酢酸(９０mg)、ベンゼン(０．５ml)及びメタノ−ル（０．５ml）の混合物に、室温にて１０％トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（０．４ml)を加え、同温度で１５分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると無色油状の目的物(５５mg、５９％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.73(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 3.79(3H, s), 3.79(2H, s), 5.39(2H, s), 6.11(1H, dd, J=5.6, 8.6Hz), 6.52(1H, s), 6.76(1H, ddd, J=2.6, 5.6, 8.6Hz), 7.02(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.63(1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz)
【０１８２】
実施例Ｉ−８：２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル
実施例Ｉ−２と同様な方法で、２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステルを５−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（特開平８−１４３４９１に記載）に代えて、白色結晶の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.75(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 3.91(3H, s), 5.36(2H, s), 6.51(1H, s), 6.88-6.95(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.9, 9.9Hz), 7.25(1H, d, J=9.9Hz), 7.60-7.70(2H, m), 8.20(1H, s)
【０１８３】
実施例Ｉ−９:２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸
実施例Ｉ−３と同様な方法で、出発原料を２−フルオロ−５−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステルに代えて、白色結晶の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.76(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 5.37(2H, s), 6.52(1H, s), 6.96-7.03(1H, m), 7.08(1H, dd, J=8.6, 9.9Hz), 7.25(1H, m), 7.65(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 7.70-7.74(1H, m), 8.21(1H, d, J=1.7Hz)
【０１８４】
実施例Ｉ−１０：３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル
実施例Ｉ−２と同様な方法で、２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステルを３−ブロモメチル安息香酸メチルエステルに代えて、無色油状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.75(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 3.90(3H, s), 5.41(2H, s), 6.51(1H, s), 6.97(1H, brd, J=7.6Hz), 7.26(1H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, dd, J=7.6, 7.9Hz), 7.63(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 7.78(1H, brs), 7.93(1H, brd, J=7.9Hz), 8.20(1H, d, J=1.7Hz)
【０１８５】
実施例Ｉ−１１：３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸
実施例Ｉ−３と同様な方法で、出発原料を３−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステルに代えて、白色結晶の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.6Hz), 1.76(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.08(3H, s), 5.43(2H, s), 6.52(1H, s), 7.04(1H, brd, J=7.6Hz), 7.26(1H, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, dd, J=7.6, 7.9Hz), 7.64(1H, dd, J=1.7, 8.6 z), 7.81(1H, brs), 8.00(1H, brd, J=7.9Hz), 8.21(1H, d, J=1.7Hz)
【０１８６】
実施例Ｉ−１２：２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステル
実施例Ｉ−２と同様な方法で、２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステルを２−ブロモメチル安息香酸メチルエステルに代えて、無色油状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 4.00(3H, s), 5.81(2H, s), 6.13(1H, brd, J=6.6Hz), 6.54(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.36(2H, m), 7.61(1H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 8.11(1H, dd, J=2.0, 6.9Hz), 8.22(1H, d, J=1.3Hz)
【０１８７】
実施例Ｉ−１３：（２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル
実施例Ｉ−４と同様な方法で、出発原料を２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチル安息香酸メチルエステルに代えて、アモルファス状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.73(2H, m), 2.14(1H, t, J=5.3Hz), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 4.86(2H, d, J=5.3Hz), 5.45(2H, s), 6.18(1H, brd, J=7.6Hz), 6.49(1H, s), 7.07(1H, dd, J=7.3, 7.6Hz), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, dd, J=7.3, 7.6Hz), 7.37(1H, d, J=7.3Hz), 7.56(1H, dd, J=1.3, 8.6Hz), 8.19(1H, d, J=1.3Hz)
【０１８８】
実施例Ｉ−１４：Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例Ｉ−４で得た（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル(１０mg)のジクロロメタン溶液(０．５ml)に０℃にてトリエチルアミン（０．０２ml)及び塩化メタンスルホニル（０．００６ml）を加え、同温度で３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し得た残渣(１７mｇ)のエタノール溶液（０．５ml）に室温で５０％ジメチルアミン水溶液（０．１ml）を加え、同温度で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ−ル＝９９：１）で精製すると無色油状の目的物(１０mg、９３％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.6Hz), 1.72(2H, m), 2.30(6H, s), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s),  3.51(2H, s), 5.57(2H, s), 6.13(1H, dd, J=5.6, 8.3Hz), 6.50(1H, s), 6.73(1H, ddd, J=2.6, 5.6, 8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.61(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.20(1H, d, J=1.7Hz)
【０１８９】
実施例Ｉ−１５:５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（trans−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール  実施例Ｉ−１と同様な方法で、４−ブロモベンジルブロミドをtrans−４−メトキシ−１−ヨ−ドメチルシクロヘキサンに代えて無色油状の目的物を得た。  1H−NMR(CDCl3) δ値: 1.05-1.20(5H, m), 1.25-1.50(1H, m), 1.50-1.72(4H, m), 1.75-1.95(2H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(3H, s), 3.05-3.20(1H, m), 3.33(3H, s), 3.96(2H, d, J=7.3Hz), 6.41(1H, s), 7.35(1H, d, J=8.9Hz), 7.66(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 8.15(1H, d,J=1.3Hz)
【０１９０】
実施例Ｉ−１６:５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（cis−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドール
実施例Ｉ−１と同様な方法で、４−ブロモベンジルブロミドをcis−４−メトキシ−１−ヨ−ドメチルシクロヘキサンに代えて無色油状の目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3) δ値: 1.07(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.55(7H, m), 1.75-2.00(4H, m), 2.72(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 3.32(3H, s), 3.40-3.50(1H, m), 3.96(2H, d, J=7.3Hz), 6.40(1H, s), 7.38(1H, d, J=8.9Hz), 7.65(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 8.14(1H, d, J=1.3Hz)
【０１９１】
実施例Ｉ−１７：６−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル  実施例Ｉ−2と同様な方法で、２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステルを６−ブロモメチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて、黄色アモルファス状の目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(1H, t, J=7.6Hz), 1.74(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 4.06(3H, s), 5.60(2H, s), 6.47(1H, d, J=7.6Hz), 6.54(1H, s), 7.26(1H, d, J=8.6Hz), 7.6-7.7(2H, m), 8.03(1H, d, J=7.6Hz), 8.22(1H, d, J=1.3Hz)
【０１９２】
実施例Ｉ−１８：６−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸
実施例Ｉ−３と同様な方法で、出発原料を６−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.6Hz), 1.76(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 5.55(2H, s), 6.55(1H, s), 6.83(1H, d, J=7.6Hz), 7.26(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=8.6Hz), 7.83(1H, t, J=7.6Hz), 8.12(1H, d, J=7.6Hz), 8.21(1H, s)
【０１９３】
実施例Ｉ−１９：１−（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メチルアミン
実施例Ｉ−４で得た（５−フルオロ−２−（２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−インドール−１−イル）メチルフェニル）メタノ−ル(２０mg)及びフタルイミド（１２mg）のテトラヒドロフラン溶液(０．５ml)に0℃にてトリフェニルホスフィン（２２mg)及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．０１３ml）を加え、同温度で３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し得た残渣のエタノール溶液（１．０ml）に室温でヒドラジン１水和物（０．０１ml）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）で精製すると無色油状の目的物(７mg、３５％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.74(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(3H, s), 4.06(2H, s), 5.55(2H, s), 6.19(1H, d, J=7.6Hz), 6.52(1H, s), 7.04(1H, t, J=7.6Hz), 7.2-7.3(2H, m), 7.37(1H, d, J=7.6Hz), 7.60(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.21(1H, d, J=1.7Hz)
【０１９４】
実施例Ｉ−２０：１−（４−メトキシベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール
実施例Ｉ−１で得た２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール（４００mg)のジメチルホルムアミド溶液（１７ml）に０℃にて、６０％水素化ナトリウム（１０２mg）を加え、同温度で１５分間撹拌した。次いで、反応液に４−メトキシベンジルクロリド（３９８mg）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウム水溶液中にあけ、トルエンを用い抽出した。無水硫酸マグネシウムで、乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、無色油状の目的物（５９９mg、９９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.75(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.7Hz), 3.07(3H, s), 3.76(3H, s), 5.31(2H, s), 6.48(1H, s), 6.7-7.0(4H, m), 7.30(1H, d, J=8.9Hz), 7.61(1H, dd, J=1.6, 8.9Hz), 8.18(1H, d, J=1.6Hz)
【０１９５】
実施例Ｉ−２１：１−（５−クロロチエニルメチル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール
実施例Ｉ−１で得た２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール（４００mg)のジメチルホルムアミド溶液（１７ml）に０℃にて、６０％水素化ナトリウム（１０２mg）を加え、同温度で１５分間撹拌した。次いで、反応液に２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（４３３mg）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を飽和アンモニウム水溶液中にあけ、トルエンを用い抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を濃縮して得た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離し、得られた生成物を再結晶（アセトン−ヘキサン）し、白色結晶として目的物（３７０mg、６０％）を得た。1H NMR(CDCl3) δ値: 1.06(3H, t, J=7.4Hz), 1.80(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 5.38(2H, s), 6.46(1H, S), 6.55(1H, d, J=2.9), 6.72(1H, d, J=2.9Hz), 7.38(1H, d, J=6.4Hz), 7.68(1H, dd, J=1.1, 6.4Hz), 8.17(1H, d, J=1.1Hz)
【０１９６】
実施例Ｉ−２２：１−（４−フルオロベンジル）−２−エチル−５−メタンスルホニルインドール
２−エチル−５−メタンスルホニルインドール（特開平１０−７７２６６号に記載、１６５mg)のジメチルホルムアミド溶液（７．０ml）に０℃にて、６０％水素化ナトリウム（４４．４mg)）を加え、同温度で１５分間撹拌した。次いで、反応液に４−フルオロベンジルクロリド（２１０mg）を加え、室温でさらに１５分間撹拌した。反応液を飽和アンモニウム水溶液中にあけ、トルエンを用い抽出した。無水硫酸マグネシウムで、乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、無色油状の目的物（５５．８mg、２３％）得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.34(3H, t, J=7.7Hz), 2.71(2H, q, J=7.7Hz), 3.06(3H, s), 5.32(2H, s), 6.49(1H, s), 6.8-7.1(4H, m), 7.28(1H, d, J=8.6Hz), 7.63(1H, dd, J=1.7, 8.6Hz), 8.20(1H, d, J=1.7Hz)
【０１９７】
実施例Ｉ−２３：５−メタンスルホニル−１−（４−メチルチオベンジル）−２−ｎ−プロピルインドール
実施例Ｉ−１で得た５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−インドール（１５０mg）のＤＭＦ溶液（１０ml）に０℃にて水素化ナトリウム（３７．５mg）を加え同温度で３０分間撹拌した。次いで反応液に４−メチルチオベンジルブロミド（２７４mg）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後得られた残渣を薄層クロマログラフィー（ヘキサン：クロロホルム：アセトン＝６：３：１）で精製すると黄色油状の目的物（２２０mg、９４％）を得た。
1H NM(CDCl3) δ値：1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.82(3H, m), 2.44(3H, s), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 5.32(2H, s), 6.48(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.16(2H, d, J=8.3Hz), 7.27(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 8.19(1H, s)
【０１９８】
実施例Ｉ−２４：１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−プロピルインドール
４−メトキシメトキシ−５−メチルチオ−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、４−メトキシメトキシ−１Ｈ−インドール（０．７６g）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（１．０５g）のエーテル溶液（８ml）中に−５０℃にて、ｔ−ブチルリチウム（１．６４Mペンタン溶液、７．９ml）を滴下後、反応液を−１０℃まで昇温し、同温度で３時間撹拌した。次に、反応液中にジメチルジスルフィド（０．５７g）を−３０℃にて滴下後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、３：１）にて分離精製し無色油状の目的物（２１１mg）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.46(3H, s), 3.70(3H, s), 5.37(2H, s), 6.64(1H, m), 7.1-7.2(3H, m), 8.18(1H, brs)
【０１９９】
１−ベンゼンスルホニル−４−メトキシメトキシ−５−メチルチオ−１Ｈ−インドールの調製
６０％水素化ナトリウム（５７mg）のテトラヒドロフラン懸濁液（１０ml）中に０−５℃にて前工程で得られた化合物（２４８mg）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）を加え、同温度で１５分間撹拌した。次に、ベンゼンスルホニルクロリド（２３０mg）を加え、３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを順次加え、有機層を分離、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン：エーテル＝１２：５：１）にて分離精製し無色結晶の目的物（３４６mg）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.4４(3H, s), 3.63(3H, s), 5.21(2H, s), 6.77(1H, d, J=4.6Hz), 7.21(1H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.6(4H, m), 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(2H, d, J=7.0Hz)
融点：９８−９９℃
【０２００】
５−メタンスルホニル−４−メトキシメトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インドールの調製
窒素気流下、前工程で得た化合物（３７２mg)のテトラヒドロフラン溶液（１０ml）に、ｎ−ブチルリチウム（１．５３Mヘキサン溶液、０．９３ml）を−７０℃にて滴下した。同温度で２０分間撹拌後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（３９４mg）を滴下し、さらに２０分間撹拌した。次に、ヨウ化プロピル（３７４mg）のテトラヒドロフラン溶液（１ml）を滴下し、−７０℃にて４０分間撹拌後、室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応終了後、反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、３：１）にて分離精製し生成物（１５３mg)を得た。
次に、得られた生成物（１５４mg）のジクロロメタン／メタノール溶液（８ml／２ml）中に、０−５℃にてモノ過フタル酸マグネシウム（８０％、４６４mg）を加え、同温度で２時間撹拌し、モノ過フタル酸マグネシウム（８０％、５０mg）を加え、３０分撹拌後、さらにモノ過フタル酸マグネシウム（８０％、５０mg）を加えた。反応終了後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、２N水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。次に、得られた残渣を２N水酸化カリウムメタノール溶液に溶解し、室温で３時間、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、無色油状の目的物（１０４mg）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.4Hz), 1.76(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.4Hz), 3.26(3H, s), 3.71(3H, s), 5.42(2H, s), 6.52(1H, s), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 7.69(1H, d, J=8.7Hz), 8.30(1H, brs)
【０２０１】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−４−メトキシメトキシ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物（５２mg）のジメチルホルムアミド溶液（３ml）中に０−５℃にて、６０％水素化ナトリウム（８mg）を加え、同温度で２０分間撹拌した。次に、４−フルオロベンジルブロミド（３６mg）を加え、０−５℃にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、１．５：１）にて分離精製し無色結晶の目的物（５３．３mg）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=6.6Hz), 1.73(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.0Hz), 3.27(3H, s), 3.74(3H, s), 5.29(2H, s), 5.45(2H, s), 6.64(1H, s), 6.8-7.0(5H, m), 7.68(1H, d, J=7.8Hz)融点：９３−９４℃
【０２０２】
１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピルインドールの調製
窒素雰囲気下、前工程で得た化合物（５３．３mg）のテトラヒドロフラン溶液（２ml）中に６N塩酸（０．５ml）を加え、室温で２時間撹拌した。次にエチレングリコール（０．５ml）と６N塩酸（０.５ml）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、１．５：１）にて分離精製し白色結晶の目的物（１４．２mg）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=6.6Hz), 1.73(2H, m), 2.62(2H, t,  J=7.3Hz), 3.12(3H, s), 5.27(2H, s), 6.60(1H, s), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.8-7.0(4H, m), 7.32(1H, d, J=7.8Hz), 9.47(1H, s)
【０２０３】
実施例Ｉ−２５：５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−インドール−１−イル）メチルフェニルメタノール
５−フルオロ−２−（（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−４−メトキシメトキシインドール−１−イル）メチル）安息香酸メチルの調製
窒素雰囲気下、５−メタンスルホニル−４−メトキシメトキシ−２−ｎ−プロピル−インドール（５０mg）のジメチルホルムアミド溶液（３ml）中に０−５℃にて、６０％水素化ナトリウム（８mg）を加え、同温度で２０分間撹拌した。次に、２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチル（４３mg）のジメチルホルムアミド溶液（０．５ml）を加え、０−５℃にて１時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、酢酸エチルに抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離精製し無色油状の目的物（４６mg）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.72(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 3.27(3H, s), 3.75(3H, s), 4.01(3H, s), 5.48(2H, s), 5.72(2H, s), 6.0-6.2(1H, m), 6.68(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dt, J=2.8, 8.2Hz), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 7.82(1H, dd, J=2.8, 9.5Hz)
【０２０４】
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−インドール−１−イル）メチルフェニルメタノールの調製
前の工程で得られた化合物（４６mg）のトルエン溶液（２ml）中に−５℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Mトルエン溶液、０．２２ml）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エーテル＝１０：１、５：１）にて分離精製し無色油状の５−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−４−メトキシメトキシインドール−１−イル）メチルフェニルメタノール（５．４mg）及び、無色結晶の５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−インドール−１−イル）メチルフェニルメタノール（２７．５mg）を得た。
【０２０５】
５−フルオロ−２−（５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−４−メトキシメトキシインドール−１−イル）メチルフェニルメタノール
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.72(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 3.27(3H, s), 3.75(3H, s), 4.82(2H, s), 5.36(2H, s), 5.47(2H, s), 6.1-6.3(1H, m), 6.66(1H, s), 6.77(1H, dt, J=2.8, 8.3Hz), 6.88(1H, d, J=8.5Hz), 7.14(1H, dd, J=2.8, 8.2Hz), 7.64(1H, d, J=8.5Hz)
【０２０６】
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−インドール−１−イル）メチルフェニルメタノール
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.72(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 3.12(3H, s), 4.82(2H, s), 5.30(2H, s), 6.1-6.3(1H, m), 6.62(1H, s), 6.74(1H, d, J=8.9Hz), 6.78(1H, dt, J=2.7, 8.4Hz), 7.14(1H, dd, J=2.7, 9.2Hz), 7.30(1H, d, J=8.9Hz), 9.48(1H, s)
【０２０７】
実施例Ｉ−２６  １−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
Ｎ−ベンゾイル−２−ブロモ−４−メチルチオアニリンの調製
窒素雰囲気下、室温にて２−ブロモ−４−メチルチオアニリン(３．１３ｇ)のピリジン溶液（３０ml）中に、ベンゾイルクロリド(１．８２ml)を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用いて分離し、白色粉末の目的物４．１４ｇ(９０％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.49(3H, s), 7.26-7.30(1H, m), 7.45-7.65(4H, m), 7.93(2H, d, J=8.3Hz), 8.38(1H, brs), 8.47(1H, d, J=8.6Hz)
【０２０８】
Ｎ−ベンゾイル−２−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−４−メチルチオアニリンの調製
前の工程で得た化合物(１．０ｇ)のジメチルホルムアミド溶液(１０ml)に３−ブチン−１−オール(３５１μl)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(１０９mg)、ヨウ化銅（Ｉ）(５９mg)、トリエチルアミン(６４５μl)を順次加え、封管１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１及び１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物０．８８ｇ(９１％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.48(3H, s), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 3.80-3.92(2H, m), 7.26-7.29(1H, m), 7.33(1H, s), 7.45-7.60(3H, m), 7.93(2H, d, J=7.6Hz), 8.49(1H, d, J=8.9Hz), 8.77(1H, brs)
【０２０９】
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルチオ−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(０．８８ｇ)のエタノール溶液(４０ml)に室温にて、ナトリウムエトキシド(１Mエタノール溶液、１４ml)を加え、終夜加熱還流撹拌した。冷却後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：１）を用いて分離し、目的物０．４１ｇ（７０％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.50(3H, s), 3.00(2H, t, J=5.6Hz), 3.97(2H, t, J=5.6Hz), 6.23(1H, s), 7.18-7.26(2H, m), 7.55(1H, s), 8.50(1H, brs)
【０２１０】
２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルチオ−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(０．４１ｇ)のジクロロメタン溶液(15ml)にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(６５６mg)及びイミダゾール(２９６mg)を加え室温で３０分間撹拌した。次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、黄色油状の目的物４３９mg（６９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.08(6H, s), 0.95(9H, s), 2.50(3H, s), 2.95(2H, t, J=5.6Hz), 3.92(2H, t, J=5.6Hz), 6.17(1H, s), 7.16-7.23(2H, m), 7.55(1H, s), 8.68(1H, brs)
【０２１１】
２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−５−メチルチオ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(３３８mg)のジメチルホルムアミド溶液(９ml)に０℃にて水素化ナトリウム(５０．５mg、純度６０％)を加え１５分間撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド(１５７μl)を加えさらに1.5時間撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、無色油状の目的物４１２mg（９１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.11(6H, s), 0.97(9H, s), 2.62(3H, s), 3.00(2H, t, J=6.9Hz), 3.97(2H, t, J=6.9Hz), 5.43(2H, s), 6.43(1H, s), 6.95-7.10(4H, m), 7.20−7.30(2H, m), 7.68(1H, s)
【０２１２】
２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールの調製
前の工程で得た化合物(１００mg)のジクロロメタン−メタノール混合溶液（５ml：１ml)に０℃にてモノ過フタル酸マグネシウム(３１７mg)を加え、１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、黄色油状の目的物７１mg（６６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.01(6H, s), 0.85(9H, s), 2.93(2H, t, J=6.6Hz), 3.07(3H, s), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 5.41(2H, s), 6.54(1H, s), 6.85-7.05(4H, m), 7.29(1H, d, J=8.9Hz), 7.65(1H, d, J=8.6Hz), 8.21(1H, s)
【０２１３】
１−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールの調製
前の工程で得た化合物(７１mg)のテトラヒドロフラン溶液(２ml)にテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Mテトラヒドロフラン溶液、１．５ml)を加え、室温にて１５分間撹拌した。次いで反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物３６mg(６７％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.98(2H, t, J=6.6Hz), 3.07(3H, s), 3.95(2H, t, J=6.6Hz)), 5.39(2H, s), 6.58(1H, s), 6.85-7.05(4H, m), 7.31(1H, d, J=8.9Hz), 7.66(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 8.20(1H, d, J=1.3Hz)
【０２１４】
実施例Ｉ−２７
２７−１：２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
２７−２：１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ビニル−１Ｈ−インドール
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−インドールの調製
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール(３６mg)のジクロロメタン溶液(２．０ml)に室温にて、メタンスルホニルクロリド（１２μl)及びピリジン(１７μl)を加え、３時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて分離し、目的物２７mg(６２％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.96(3H, s), 3.08(3H, s), 3.18(2H, t, J=6.6Hz)4.47(2H, t, J=6.6Hz)), 5.39(2H, s), 6.62(1H, s), 6.86-7.05(4H, m), 7.36(1H, d, J=8.6Hz), 7.71(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 8.24(1H, d, J=1.3Hz)
【０２１５】
２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール及び１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ビニル−１Ｈ−インドールの調製
前の工程で得た化合物(２７mg)のジメチルホルムアミド溶液(３ml)にシアン化カリウム(５．０mg)を加え、室温で終夜、６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールを２１mg(９０％)及び１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ビニル−１Ｈ−インドールを２mg(９％)得た。
（１）２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.04-3.08(5H, m), 5.37(2H, s), 6.62(1H, s), 6.95-7.05(4H, m), 7.35(1H, d, J=8.9Hz), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 8.24(1H, s)
【０２１６】
（２）１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−２−ビニル−１Ｈ−インドール
1H NMR(CDCl3) δ値: 3.08(3H, s), 5.40(2H, s), 5.44(1H, d, J=11.6Hz), 5.90(1H, d, J=17.5Hz), 6.63-6.75(1H, m), 6.89(1H, s), 6.95-7.05(4H, m), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 8.24(1H, d, J=1.3Hz)
【０２１７】
実施例Ｉ−２８：３−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニルインドール−２−イル）プロピオン酸
２−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール（１８mg）の酢酸溶液(１ml)に濃塩酸(１ml)を加え、１００℃にて３０分間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて分離し、白色粉末のの目的物６．５mg(３５％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: . 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.00-3.07(5H, m), 5.36(2H, s), 6.50(1H, s), 6.87-7.02(4H, m), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 8.20(1H, s)
【０２１８】
実施例Ｉ−２９：１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール
実施例Ｉ−１と同様な方法で、４−ブロモベンジルブロミドを４−フルオロベンジルブロミドに代えて、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.73(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(3H, s), 5.30(2H, s), 6.46(1H, s), 6.8-7.0(4H, m), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, m), 8.16(1H, m)
【０２１９】
実施例Ｉ−３０：１−（シクロヘキシルメチル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニルインドール
実施例Ｉ−１と同様な方法で、４−ブロモベンジルブロミドをシクロヘキシルメチルブロミドに代えて、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.9-1.2(8H, m), 1.5-1.9(8H, m), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 3.93(2H, d, J=7.3Hz), 6.39(1H, s), 7.37(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, dd, J=8.6Hz, 1.7Hz), 8.03(1H, d, J=1.7Hz)
【０２２０】
実施例II−１：１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
２−アミノ−５−ニトロ−６−メチルピリジンの調製
６−アミノピコリン（２５ｇ）と濃硫酸（１２０ml）の混合物に０℃にて、濃硝酸（１７．５ml）と濃硫酸（１７．５ml）の混合溶液を滴下し、同温度にて１時間、さらに室温において２時間撹拌した。次いで、氷水中にあけ、水酸化カリウムで中和し、クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用い分離して、橙色粉末の目的物（７．５２ｇ、２１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.76(3H, s), 5.05(2H, bs), 6.37(1H, d, J=8.9Hz), 8.21(1H, d, J=8.9Hz)
【０２２１】
２−クロロ−５−ニトロ−６−メチルピリジンの調製
前の工程で得た化合物（７．５２ｇ）の６N塩酸溶液（５０ml）に０℃にて、亜硝酸ナトリウム（６．７６ｇ）の水溶液（１０ml）を加え、終夜撹拌した。反応液を水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（２．１８ｇ、２６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.87(3H, s), 7.37(1H, d, J=8.6Hz), 8.28(1H, d, J=8.6Hz）
【０２２２】
２−メチルチオ−５−ニトロ−６−メチルピリジンの調製
前の工程で得た化合物（２．１８ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ml）に室温にて、メチルメルカプタンナトリウム塩（１５％水溶液、７．０８ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、トルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用い分離して、黄色粉末の目的物（２．１０ｇ、９０％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.62(3H, s), 2.87(3H, s), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 8.14(1H, d, J=8.6Hz）
【０２２３】
５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（１．０ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４５ml）のジメチルホルムアミド溶液（１０ml）を、８０℃で３０分撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、トルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を酢酸（５ml）に溶解し、エタノール（２０ml）、水（５ml）、鉄粉（１．０６ｇ）を順次酢酸溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウムで中和した後、セライト濾過を行った。得られた瀘液を濃縮し、食塩水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から２：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（０．７６ｇ、７２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.59(3H, s), 6.59(1H, d, J=2.7Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.55(1H, d, J=8.6Hz), 8.40(1H, bs)
【０２２４】
１−ベンゼンスルホニル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（２７８mg）を加え、１５分撹拌し、さらにベンゼンスルホニルクロリド（８８６μl)を加え、同温度で３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０から９：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（０．９６ｇ、６８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.59(3H, s), 6.78(1H, d, J=3.6Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.71(1H, d, J=3.6Hz), 7.8−7.9(2H, m), 8.09(1H, d, J=8.9Hz)
【０２２５】
１−ベンゼンスルホニル−２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（３７１mg）のテトラヒドロフラン溶液（１０ml）に−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．６９Mヘキサン溶液、１．０８ml）を滴下し、１５分後にヘキサメチルリン酸トリアミド（４２５μl)を加え、さらに１５分後にヨウ化ｎ−プロピルを加え、同温度にて３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用い分離して、白色粉末の目的物（３００mg、７１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.9(2H, m), 2.60(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.3Hz), 6.52(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.9Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.6-7.7(2H, m), 8.24(1H, d, J=8.9Hz）
【０２２６】
２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（０．６７ｇ）とＲｅｄ−Ａｌ（２．８ｇ）のトルエン溶液（２０ml）を８０℃で、２時間撹拌した。次いで、反応液をロッシェル塩水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮して、白色粉末の目的物（３７４mg、９４％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8(2H, m), 2.64(3H, s), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 6.38(1H, s), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, d, J=8.3Hz), 7.88(1H, bs）
【０２２７】
１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（１２０mg）のテトラヒドロフラン溶液（５ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（３５mg）を加え、３０分後に４−フルオロベンジルブロミド（１４５μl)を滴下し、１５分後に、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用い分離して、無色油状の目的物（１１８mg、６５％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.6−2.7(5H, m), 5.25(2H, s), 6.48(1H, s), 6.8-7.0(5H, m), 7.26(1H, d, J=8.3Hz)
【０２２８】
１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（１１８mg）のテトラヒドロフラン溶液（３ml）に室温にて、水（１ml）、オキソン（５７７mg）を順次加え、同温で３時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（８７mg、６７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.03(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.6Hz), 3.27(3H, s), 5.35(2H, s), 6.68(1H, s), 6.8-6.9(2H, m), 6.9-7.0(2H, m), 7.57(1H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz）
【０２２９】
実施例III−１：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
２−アミノ−５−メチルチオピリジンの調製
水素化カリウム（１０．９ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２００ml）に０℃にて、２−アミノ−５−ブロモピリジン（８．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ml）を滴下し、同温度にて３０分撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．５４Mペンタン溶液、９４．３ml）をゆっくりと滴下し、３０分の撹拌の後にジメチルジスルフィド（５．４ｇ）を加え、さらに、同温度にて３０分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。得られたジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い分離して、白色粉末の目的物（３．８ｇ、５７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.39(3H, s), 4.55(2H, bs), 6.46(1H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 8.12(1H, d, J=2.5Hz）
【０２３０】
２−ピバロイルアミノ−５−メチルチオピリジンの調製
前の工程で得た化合物（５００mg）とピバロイルクロリド（５１６mg）のピリジン溶液（３５ml）を、室温で１時間撹拌の後に水にあけ、クロロホルムを用いて抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用い分離して、無色油状の目的物（７１８mg、９０％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.32(9H, s), 2.47(3H, s), 7.65(1H, dd, J=2.3Hz, 8.8Hz), 7.99(1H, brs), 8.22(2H, m)
【０２３１】
２−ピバロイルアミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジンの調製
前の工程で得た化合物（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ml）に−３０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６９M、ヘキサン溶液、１９．７ml）を滴下し、０℃にて２時間撹拌した。再び、反応液を−７８℃に冷却し、ヨウ素（３．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）を滴下し、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（２．１２ｇ、６１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.36(9H, s), 2.48(3H, s), 7.87(1H, brs), 8.00(1H, d, J=2.3Hz), 8.34(1H, d, J=2.3Hz)  EI-MS m/z: 350(M+), 251(BP)
【０２３２】
２−アミノ−３−ヨード−５−メチルチオピリジンの調製
前の工程で得た化合物（２．１２ｇ）の３N塩酸懸濁液（６０ml）を２時間還流し、冷却後水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮して、白色粉末の目的物（１．５１ｇ、９４％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 2.39(3H, s), 4.94(2H, brs), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz)
【０２３３】
２−アミノ−３−（１−ペンチン−１−イル）−５−メチルチオピリジンの調製前の工程で得た化合物（１１１mg）、ｎ−１−ペンチン（４２．４mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２９．３mg）及びヨウ化銅（７．９mg）のトリエチルアミン懸濁液（２．０ml）の混合物を、封緘中、１００℃にて終夜還流した。次いで、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、無色油状の目的物（７６．９mg、８９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.06(3H, t, J=7.4Hz), 1.65(2H, m), 2.42(3H, s), 2.44(2H, t, J=7.2Hz), 5.00(2H, bs), 7.55(1H, d, J=2.2Hz), 8.03(1H, d, J=2.2Hz)
【０２３４】
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（３３０mg）とヨウ化銅（９１mg）のジメチルホルムアミド懸濁液（８．０ml）を終夜加熱還流し、水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１９９mg、６０％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ値: 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.9(2H, m), 2.46(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.4Hz), 6.12(1H, s), 7.84(1H, d, J=1.8Hz), 8.09(1H, d, J=1.8Hz), 11.52(1H, s)  EI-MS m/z: 206(M+), 177(BP)
【０２３５】
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（２０mg）のジメチルホルムアミド溶液（１．０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（４．６mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に４−フルオロベンジルブロミド（２１．９mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（２７mg、８９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.5-1.8(2H, m), 2.50(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 5.46(2H, s), 6.22(1H, s), 6.8-7.2(4H, m), 7.90(1H, d, J=1.9Hz), 8.30(1H, d, J=1.9Hz）
【０２３６】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得た化合物（２５mg）のクロロホルム溶液（１．０ml）に、３−クロロ過安息香酸（３９mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１３mg、４７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.9(2H, m), 2.65(1H, t, J=7.6Hz), 5.54(2H, s), 6.42(1H, s), 6.8-7.1(4H, s), 8.38(1H, d, J=1.9Hz), 8.78(1H, d, J=1.9Hz）
【０２３７】
実施例III−２：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１２７mg）のジメチルホルムアミド溶液（６．２ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（３０mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に４−クロロベンジルブロミド（１５２mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１９５mg、９６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.50(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.3Hz), 5.46(2H, s), 6.22(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(2H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, d, J=2.2Hz), 8.29(1H, d, J=2.2Hz）
【０２３８】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１９０mg）のクロロホルム溶液（５．７ml）に、３−クロロ過安息香酸（２８４mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１２２mg、５９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 5.54(2H, s), 6.43(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 8.38(1H, d, J=2.3Hz), 8.78(1H, d, J=2.3Hz）
【０２３９】
実施例III−３：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１２７mg）のジメチルホルムアミド溶液（６．２ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（３０mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に４−ブロモベンジルブロミド（１８５mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１７７mg、７７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.50(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.4Hz), 5.44(2H, s), 6.22(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.90(1H, d, J=2.1Hz), 8.29(1H, d, J=2.1Hz）
【０２４０】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１７０mg）のクロロホルム溶液（４．５ml）に、３−クロロ過安息香酸（２２３mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（７５mg、６１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.4Hz), 3.13(3H, s), 5.52(2H, s), 6.43(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 8.38(1H, d, J=2.0Hz), 8.78(1H, d, J=2.0Hz)
【０２４１】
実施例III−４：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（８５mg）のジメチルホルムアミド溶液（４．０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム(２５mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に４−メチルベンジルブロミド（９３mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（７５mg、５９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.23(3H, s), 2.47(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 5.45(2H, s), 6.20(1H, s), 6.90(2H, d, J=7.9Hz), 7.03(2H, d, J=7.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.30(1H, d, J=1.7Hz)
【０２４２】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（７５mg）のクロロホルム溶液（４．０ml）に、３−クロロ過安息香酸（１１９mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（３６mg、４４％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.29(3H, m), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 3.12(2H, t, J=7.6Hz), 5.52(2H, s), 6.40(1H, s), 6.92(2H, d, J=8.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.2Hz), 8.36(1H, d, J=2.3Hz), 8.77(1H, d, J=2.0Hz)
【０２４３】
実施例III−５：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１２７mg）のジメチルホルムアミド溶液（６．２ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（３０mg)を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に４−メトキシベンジルクロリド（１１６mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１１７mg、５７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.5-1.8(2H, m), 2.49(3H, s), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.74(3H, s), 5.43(2H, s), 6.20(1H, s), 6.76(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 8.30(1H, d, J=1.7Hz）
【０２４４】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１１２mg）のクロロホルム溶液（３．４ml）に、３−クロロ過安息香酸（１６９mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（７５mg、６１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.13(3H, s), 3.76(3H, s), 5.51(2H, s), 6.40(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.00(2H, d, J=8.6Hz), 8.36(1H, d, J=2.0Hz), 8.79(1H, d, J=2.3Hz）
【０２４５】
実施例III−６：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（８５mg）のジメチルホルムアミド溶液（４．０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（２５mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に４−メトキシカルボニルベンジルブロミド（１１３mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１１５mg、７８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.50(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 3.88(3H, s), 5.56(2H, s), 6.25(1H, s), 7.07(2H, t, J=7.9Hz), 7.9-8.0(3H, m), 8.31(1H, d, J=2.0Hz)
【０２４６】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１１５mg）のクロロホルム溶液（４．０ml）に３−クロロ過安息香酸（１５７mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（５８mg、４７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 3.16(3H, s), 3.91(3H, s), 5.65(2H, s), 6.47(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.3Hz), 7.97(2H, d, J=8.3Hz), 8.42(1H, d, J=2.0Hz), 8.80(1H, d, J=2.0Hz）
【０２４７】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（５８mg）と１N水酸化ナトリウム（０．３ml）のメタノール懸濁液(３ml）を終夜で撹拌した。さらに、２時間還流し、冷却後濃縮した。得られた残渣を水（５ml）に溶解し、１N塩酸を用いpHを５．０に調整し、析出した固体を瀘取し、真空乾燥して、白色粉末の目的物（３６mg、６５％）を得た。
1H NMR(DMSO-D6) d: 0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.5-1.8(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.29(3H, s), 5.68(2H, s), 6.61(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.87(2H, d, J=8.1Hz), 8.48(1H, d, J=2.2Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz)
【０２４８】
実施例III−７：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１２７mg）のジメチルホルムアミド溶液（６．２ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（３０mg)を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に３，４−ジクロロベンジルクロリド（１４４mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１６９mg、７５％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.50(3H, s), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 5.44(2H, s), 6.24(1H, s), 6.83(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, d, J=8.3Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, d, J=2.0Hz)
【０２４９】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１６０mg）のクロロホルム溶液（４．４ml）に、３−クロロ過安息香酸（２１６mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１２７mg、７３％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.02(3H, t, J=7.4Hz), 1.6-1.9(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 3.14(3H, s), 5.51(2H, s), 6.44(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.14(1H, s), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 8.39(1H, d, J=1.7Hz), 8.78(1H, d, J=1.7Hz)
【０２５０】
実施例III−８：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（８５mg）のジメチルホルムアミド溶液（４．０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（２５mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液にシクロヘキシルメチルブロミド（８９mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１００mg、８０％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.03(3H, t, J=7.3Hz), 1.0-1.2(6H, m), 1.5-1.6(2H, m), 1.6-1.7(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 1.8-1.9(1H, m), 2.45(3H, s), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 4.03(2H, d, J=7.6Hz), 6.13(1H, s), 7.82(1H, d, J=2.0Hz), 8.27(1H, d, J=2.0Hz)
【０２５１】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１００mg）のクロロホルム溶液（４．０ml）に、３−クロロ過安息香酸（１６２mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（４４mg、４０％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.0-1.3(9H, m), 1.5-1.6(2H, m), 1.6-1.8(2H, m), 1.8-1.9(2H, m), 1.9-2.0(1H, m), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.14(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.6Hz), 6.39(1H, s), 8.33(1H, d, J=2.0Hz), 8.77(1H, d, J=2.3Hz)
【０２５２】
実施例III−９：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（８５mg）のジメチルホルムアミド溶液（４．０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（２５mg）を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に２−ピリジルメチルクロリド塩酸塩（８２mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（６８mg、５６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.48(3H, s), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 5.62(2H, s), 6.24(1H, s), 6.68(1H, d, J=7.9Hz), 7.1−7.2(1H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.29(1H, s), 8.54(1H, m)
【０２５３】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（６８mg）のクロロホルム溶液（４．０ml）に、３−クロロ過安息香酸（１１３mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１９mg、２５％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.6Hz), 3.12(3H, s), 5.69(2H, s), 6.44(1H, s), 6.80(1H, d, J=7.9Hz), 7.20(1H, m), 7.5-7.6(1H, m), 8.38(1H, d, J=2.0Hz), 8.56(1H, d, J=4.9Hz), 8.77(1H, d, J=2.0Hz)
【０２５４】
実施例III−１０：５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（５−クロロ−２−チエニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１−（５−クロロ−２−チエニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（１２７mg）のジメチルホルムアミド溶液（６．２ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（３０mg)を加え、同温度にて３０分撹拌した。次いで、反応液に（５−クロロ−２−チエニル）メチルクロリド（１２７mg）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１２５mg、５８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.9(2H, m), 2.49(3H, s), 2.72(2H, t, J=7.6Hz), 5.50(2H, s), 6.19(1H, s), 6.64(1H, d, J=3.8Hz), 6.69(1H, d, J=3.8Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 8.31(1H, d, J=2.0Hz)
【０２５５】
５−メタンスルホニル−２−ｎ−プロピル−１−（５−クロロ−２−チエニル）メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
上記で得た化合物（１２０mg）のクロロホルム溶液（３．６ml）に３−クロロ過安息香酸（１７６mg）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（１１３mg、８６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.07(3H, t, J=7.4Hz), 1.7-1.9(2H, m), 2.78(3H, t, J=7.6Hz), 3.13(3H, s), 5.58(2H, s), 6.40(1H, s), 6.5-6.9(2H, m), 8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.80(1H, d, J=2.0Hz)  FAB-MS m/z: 369(M+1)
【０２５６】
実施例III−１１：(１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル)スルホンアミド
１−（４−フルオロベンジル）−５−メタンスルフィニル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
実施例III−１で得られた１−（４−フルオロベンジル）−５−メチルチオ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（３６０mg）のメタノ−ル（５ml）とテトラヒドロフラン（５ml）の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２８０mg）の水溶液（４ml）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２８０mg（７４％）を得た。
1H−NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz),1.6-1.8(2H, m), 2.64(2H, t, J  =7.6Hz), 2.83(3H, s), 5.52(2H, s), 6.38(1H, s), 6.9-7.1(4H, m),8.24(1H, d, J=2.0Hz), 8.43(1H, d, J=2.0Hz)
【０２５７】
１−（４−フルオロベンジル）−５−（アセトキシメチルチオ）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得られた化合物（２８０mg）と無水酢酸（１１ml）の混合液に酢酸ナトリウム（２６０mg）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物３００mg（９１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.8(2H, m), 2.11(3H, s), 2.61(2H, t, J =7.6Hz), 5.30(2H, s), 5.48(2H, s), 6.26(1H, s), 6.9-7.1(4H, m),8.02(1H, d, J=2.0Hz), 8.37(1H, d, J=2.0Hz)
【０２５８】
１−（４−フルオロベンジル）−５−（アセトキシメタンスルホニル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの調製
前の工程で得られた化合物（３６０mg）、メタノ−ル（１５ml）とテトラヒドロフラン（１５ml）の混合溶液に氷冷下、ＯＸＯＮＥ（１．２３ｇ）の水溶液（３０ml）を加え、氷冷下１時間半、室温下２２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を用いて分離し、白色粉末の目的物２００mg（５２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.01(3H, t, J=7.3Hz),1.6-1.8(2H, m), 2.09(3H, s), 2.65(2H, t, J =7.6Hz), 5.18(2H, s), 5.54(2H, s), 6.44(1H, s), 6.9-7.1(4H, m),8.35(1H, d, J=2.0Hz), 8.74(1H, d, J=2.0Hz)
【０２５９】
（１−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−イル）スルホンアミドの調製
前の工程で得られた化合物（４０mg）、メタノ−ル（０．８ml）とテトラヒドロフラン（１．６ml）の混合液に氷令下、１N水酸化ナトリウム（０．５ml）を加え２０分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（３ml）を加え、氷冷下塩化スルフリル（０．０１ml）のジクロロメタン溶液（１ml）を加え、氷冷下５分間撹拌した。次いで、アンモニア水（２ml）を加え氷冷下１６時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物２０mg（６２％）を得た。
1H−NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J =7.3Hz),1.6-1.8(2H, m), 2.64(2H, t, J =7.6Hz), 4.87(2H, brs), 5.53(2H, s), 6.39(1H, s), 6.9-7.1(4H, m),8.37(1H, d, J=2.0Hz), 8.79(1H, d, J=2.0Hz)
【０２６０】
実施例IV−１：２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロフェニル）メチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジンの調製
２−アミノピラジン（９．５１ｇ）とピリジン（１７ml）のクロロホルム溶液（８００ml）に室温にて、臭素（１０．８ml）のクロロホルム溶液（２００ml）を１時間以上かけて滴下し、滴下後３０分撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離して、白色粉末の目的物（１４．３３ｇ、５７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 5.04(2H, bs), 8.04(1H, s）
【０２６１】
２−ブロモ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、室温にてナトリウム（０．２４ｇ）のエタノール懸濁液を撹拌し、溶解後に３−オキソ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル（１．６ml）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２０ml）を加え、１１０℃に加熱し、エタノールを留去した。その溶液に、前の工程で得た化合物（２．５３ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ml）を加え、９０℃にて終夜撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）を用いて分離して、白色粉末の目的物（２７８mg、９％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.03(3H, t, J=7.6Hz), 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 1.8-1.9(2H, m), 3.27(2H, t, J=7.6Hz), 4.43(2H, q, J=6.9Hz), 8.24(1H, s), 11.12(1H, bs）
【０２６２】
２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
前の工程で得た化合物（５０．８mg）のＤＭＦ溶液（１．０ml）にメチルメルカプタンナトリウム（２３mg）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１９mg）を順次加え、封緘１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用い分離して、白色粉末の目的物（３７mg、８１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(3H, t, J=6.9Hz), 1.8-1.9(2H, m), 2.72(3H, s), 3.26(2H, t, J=7.3Hz), 4.43(2H, q, J=6.9Hz), 8.09(1H, s), 10.60(1H, bs）
【０２６３】
２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロフェニル）メチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物（３６．９mg）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２．０ml）に０℃にて、水素化ナトリウム（７．９mg、純度６０％）を加え、１５分撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド（２４．７μl)を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用い分離して、無色油状の目的物（４２mg、８２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.46(3H, t, J=7.3Hz), 1.5-1.6(2H, m), 2.72(3H, s), 3.12(2H, m), 4.41(2H, q, J=6.9Hz), 5.49(2H, s), 6.9-7.0(4H, m), 8.13(1H, s）
【０２６４】
２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロフェニル）メチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物（４１．７mg）のメタノール溶液（３．０ml）に１NＫＯＨ水溶液（０．５４ml）を加え、３時間還流した。次いで、リン酸緩衝液(pH７．０）にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を３NＨＣｌ（４．０ml）に溶解し、１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、無色油状の目的物（２５mg、７５％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8(2H, m), 2.66(3H, s), 2.6-2.7(2H, m), 5.42(2H, s), 6.42(1H, s), 6.9-7.0(4H, m), 8.08(1H, s)
【０２６５】
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（４−フルオロフェニル）メチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物（２５mg）の水−ＴＨＦ混合溶液（１：３、４ml）にオキソン（１０９mg)を加え、室温にて５時間撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用い分離して、無色油状の目的物（１７mg、６２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) d: 1.02(3H, t, J=7.6Hz), 1.7-1.9(2H, m), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 3.28(3H, s), 5.52(2H, s), 6.61(1H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.94(1H, s)
【０２６６】
実施例IV−２：６−ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン
２−ブロモ−６−ｎ−ブチル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、０℃にて3−オキソエナント酸エチルエステル（１０．０ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３５ml）中に、水素化ナトリウム（２．３２ｇ、純度６０％)を加え、１５分撹拌した後に、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（１．４７ｇ）を加え、反応液を１００℃にて終夜撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）及びシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）を用いて分離し、白色粉末の目的物２９０mg（１５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.44(3H, t, J=7.0Hz), 1.3-1.6(2H, m), 1.80(2H, m), 3.28(2H, t, J=7.6Hz), 4.44(2H, q, J=7.0Hz), 8.26(1H, s), 10.3(1H, brs)
【０２６７】
６−ｎ−ブチル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
前の工程で得た化合物(２８０mg)のジメチルホルムアミド溶液(５．４ml)にナトリウムチオメトキシド(１２７mg)、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）(９９．１mg)を順次加え、封管１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１８５mg（７３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(3H, t, J=7.1Hz), 1.4-1.6(2H, m), 1.78(2H, m), 2.72(3H, s), 3.28(2H, t, J=7.3Hz), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 8.10(1H, s), 10.4(1H, brs)
【０２６８】
６−ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(１７５mg)のジメチルホルムアミド溶液(６．０ml)に０℃にて、水素化ナトリウム３５．８mg、純度６０％）を加え、１５分撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド(１６９mg)を加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２１０mg（８８％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.46(3H, t,J=7.0Hz), 1.3-1.6(4H, m), 2.72(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.6Hz), 4.41(2H, q, J=7.0Hz), 5.49(2H, s), 6.9-7.2(4H, m), 8.13(1H, s)
【０２６９】
６−ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(１９５mg)のメタノ−ル溶液(４．９ml)に１N水酸化カリウム水溶液(２．４３ml)を加え２時間還流した。次いで、リン酸緩衝液(pH７．０)にあけジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を３N塩酸(１１ml)に溶解し、１００℃にて８時間撹拌した。冷却後、反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１３９mg（７１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.39(2H, m), 1.64(2H, m), 2.66(3H, s), 5.42(2H, s), 6.42(1H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.08(1H, s)
【０２７０】
６−ｎ−ブチル−５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(１３５mg)のメタノ−ル−テトラヒドロフラン混合溶液(１：１、２ml)にＯＸＯＮＥ（６３６mg)の水溶液（２ml）を加え、室温にて２時間撹拌した。次いで、、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、淡黄色の目的物１１０mg（７４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(2H, m), 1.70(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.28(3H, s), 5.52(2H, s), 6.61(1H, s), 6.9-7.2(4H, m), 8.94(1H, s)
【０２７１】
実施例IV−３：２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−シクロヘキシルメチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例IV−１で得た２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステル(０．８０ｇ)のテトラヒドロフラン−水（２：１）溶液(４５ml)にＯＸＯＮＥ（４．４０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物０．５３ｇ（５９％）を得た。
1H−NMR(CDCl3) δ値: 1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 1.82−1.97(2H, m), 3.33(2H, t, J=7.6Hz), 3.38(3H, s), 4.42(2H, q, J=6.9Hz), 8.93(1H, s), 11.10(1H, brs)
【０２７２】
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物（０．４３ｇ）のメタノ−ル溶液(４０ml)に１N水酸化カリウム水溶液(１３．８ml)を加え４日間還流した。次いで、１N塩酸にあけジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を３N塩酸(１１ml)に溶解し、１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１)を用いて分離し、白色粉末の目的物０．１９ｇ（５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.07(3H, t, J=7.3Hz), 1.80-1.91(2H, m), 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 3.28(3H, s), 6.57(1H, s), 8.90(1H, s), 10.65(1H, brs)
【０２７３】
２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−シクロヘキシルメチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(９５mg)のジメチルホルムアミド溶液(3ml)に０℃にて、水素化ナトリウム２３．７mg、純度６０％）を加え、３０分撹拌した後に、ブロモメチルシクロヘキサン(８２μl)を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物４１mg（３１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.00-1.35(6H, m), 1.49-1.91(10H, m), 2.84(2H,t, J=7.3Hz), 3.26(3H, s), 4.13(2H, d, J=7.6Hz), 6.56(1H, s), 8.90(1H, s)
【０２７４】
実施例IV−４：２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（trans−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン
実施例IV−３の第３工程と同様な方法で、ブロモメチルシクロヘキサンをtrans−４−メトキシ−１−ヨ−ドメチルシクロヘキサンに代えて白色粉末の目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.05-1.20(7H, m), 1.50-1.65(2H, m), 1.80-1.96(3H, m), 2.00-2.12(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.3Hz), 3.10(1H, m), 3.27(3H, s), 3.33(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.6Hz), 6.57(1H, s), 8.89(1H, s)
【０２７５】
実施例IV−５：２−メタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５−（cis−４−メトキシシクロヘキシルメチル）−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン
実施例IV−３の第３工程と同様な方法で、ブロモメチルシクロヘキサンをcis−４−メトキシ−１−ヨ−ドメチルシクロヘキサンに代えて白色粉末の目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.10(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.56(6H, m), 1.79-2.10(5H, m), 2.83(2H, t, J=7.6Hz), 3.26(3H, s), 3.31(3H, s), 3.43(1H, m), 4.14(2H, d, J=7.6Hz), 6.55(1H, s), 8.90(1H, s)
【０２７６】
実施例IV−６：（５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミド
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルスルフィニル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製
実施例III−１１の第１工程と同様の方法で、出発原料を５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンに代え、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J =7.3Hz),1.6-1.8(2H, m), 2.72(2H, t, J =7.6Hz), 2.96(3H, s), 5.51(1H, s), 6.52(1H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.76(1H, s)
【０２７７】
５−（４−フルオロベンジル）−２−アセトキシメチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製
実施例III−１１の第２工程と同様の方法で、出発原料を実施例IV−６（１）で得られた化合物に代え、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.00(3H, t, J=7.3Hz),1.6-1.8(2H, m), 2.09(3H, s), 2.6-2.7(2H, m), 5.44(1H, s), 5.81(1H, s), 6.46(1H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.15(1H, s)
【０２７８】
５−（４−フルオロベンジル）−２−アセトキシメタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製
実施例III−１１の第３工程と同様の方法で、出発原料を前の工程で得られた化合物に代え、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.03(3H, t, J =7.3Hz),1.7-1.9(2H, m), 2.08(3H, s), 2.73(2H, t, J =7.3Hz), 5.48(1H, s), 5.52(1H, s), 6.64(1H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.90(1H, s)
【０２７９】
（５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミドの調製
実施例III−１１の第４工程と同様の方法で、出発原料を前の工程で得られた化合物に代え、白色粉末の目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.02(3H, t, J =7.3Hz),1.7-1.9(2H, m), 2.73(2H, t, J =7.6Hz), 5.08(2H, brs), 5.51(1H, s), 6.58(1H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.89(1H, s)
【０２８０】
実施例IV−７：（５−シクロヘキシルメチル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミド
２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５−シクロヘキシルメチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステル(３００mg)のジメチルホルムアミド溶液(８ml)に０℃にて、水素化ナトリウム(６４．４mg、純度６０％）を加え、３０分撹拌した後に、ブロモメチルシクロヘキサン(２９７μl)を加え、反応液を室温にて６時間、６０℃にて２．５時間撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２８１mg（７０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.08-1.20(9H, m), 1.40-1.80(11H, m), 1.80-2.00(1H, m), 2.70(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.9Hz), 4.10(2H, d, J=6.9Hz), 4.44(2H, q, J=6.9Hz), 8.10(1H, s)
【０２８１】
２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５−シクロヘキシルメチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(３１６mg)のメタノ−ル溶液(１０ml)に１N水酸化カリウム水溶液(４．２ml)を加え３時間還流した。次いで、１N塩酸にあけジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を３N塩酸(１１ml)に溶解し、１００℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)を用いて分離し、白色粉末の目的物１７６mg（６９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 0.95-1.22(7H, m), 1.45-1.96(9H, m), 2.64(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.3Hz), 4.02(2H, d, J=7.6Hz), 6.36(1H, s), 8.06(1H, s)
【０２８２】
５−シクロヘキシルメチル−２−メチルスルフィニル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製
実施例III−１１の第１工程と同様の方法で、出発原料を５−シクロヘキシルメチル−２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンに代え、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.11(3H, t, J=7.3Hz), 1.0-1.8(11H, m), 1.8-2.0(2H, m),2.82(2H, t, J=7.6Hz), 2.94(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.6Hz), 6.46(1H, s), 8.71(1H, s)
【０２８３】
５−シクロヘキシルメチル−２−アセトキシメチルチオ−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製
実施例III−１１の第１工程と同様の方法で、出発原料を前の工程で得られた化合物に代え、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.09(3H,t, J=7.3Hz),1.0-1.8(11H, m), 1.8-2.0(2H, m),2.08(3H, s), 2.77(2H, t, J=7.6Hz), 4.04(2H, d, J=7.6Hz), 5.79(1H, s), 6.40(1H, s), 8.13(1H, s)
【０２８４】
５−シクロヘキシルメチル−２−アセトキシメタンスルホニル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジンの調製
実施例III−１１の第３工程と同様の方法で、出発原料を前の工程で得られた化合物に代え、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.12(3H, t, J=7.3Hz),1.0-1.8(11H, m), 1.8-2.0(2H, m),2.07(3H, s), 2.83(2H, t, J=7.6Hz), 4.13(2H, d, J=7.6Hz), 5.46(1H, s), 6.59(1H, s), 8.86(1H, s)
【０２８５】
（５−シクロヘキシルメチル−６−ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル）スルホンアミドの調製
実施例III−１１の第４工程と同様の方法で、出発原料を前の工程で得られた化合物に代え、白色粉末の目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ値: 1.11(3H, t, J=7.3Hz),1.0-1.8(11H, m), 1.8-2.0(2H, m),2.83(2H, t, J=7.6Hz), 4.12(2H, d, J=7.6Hz), 5.10(2H, brs), 6.52(1H, s), 8.85(1H, s)
【０２８６】
実施例IV−８：５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン
２−ブロモ−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、０℃にて３−オキソオクタン酸エチルエステル（２２．７５ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１５０ml）中に、水素化ナトリウム(４．８８ｇ、純度６０％）を加え、室温で３０分撹拌した後に、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（６．１８ｇ）のジメチルホルムアミド溶液(５０ml)を加え、反応液を１００℃にて終夜撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１及びメタノール：クロロホルム＝３：１００）を用いて分離し、白色粉末の目的物２．４７ｇ（３０％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.91(3H, t, J=6.9Hz), 1.30-1.50(7H, m), 1.75-1.90(2H, m), 3.27(2H, t, J=7.6Hz), 4.44(2H, q, J=6.9Hz), 8.27(1H, s), 9.75(1H, brs)
【０２８７】
２−メチルチオ−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
前の工程で得た化合物（２．４７ｇ）のジメチルホルムアミド溶液(２５ml)にナトリウムチオメトキシド（１．１２ｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）(８３９mg)を順次加え、封管１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物０．７６ｇ（３４％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.90(3H, t, J=6.9Hz), 1.40-1.55(7H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.72(3H, s), 3.28(2H, t, J=7.6Hz), 4.43(2H, q, J=6.9Hz), 8.10(1H, s), 10.7(1H, brs)
【０２８８】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(２００mg)のテトラヒドロフラン溶液(５．０ml)に０℃にて、水素化ナトリウム（３９mg、純度６０％）を加え、１５分撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド(１６２μl)を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２１１mg（７８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.56(9H, m), 2.72(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.9Hz), 4.41(2H, q, J=7.3Hz), 5.49(2H, s), 6.9-7.1(4H, m), 8.13(1H, s)
【０２８９】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチルチオ−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(２１１mg)のメタノ−ル溶液(１０ml)に１N水酸化カリウム水溶液(２．５ml)を加え２時間還流した。次いで、１N塩酸にあけジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をジオキサン(４ml)に溶解し、３N塩酸(４ml)を加え１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１６１mg（９３％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.40(4H, m), 1.62-1.75(2H, m), 2.65-2.70(5H, m), 5.42(2H, s), 6.42(1H, s), 6.93-7.05(4H, m), 8.08(1H, s)
【０２９０】
５−（４−フルオロベンジル）−２−メタンスルホニル−６−ｎ−ペンチル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(１６１mg)の水−テトラヒドロフラン混合溶液(１：２、１２ml)にＯＸＯＮＥ（７２２mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１４８mg（８４％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.45(4H, m), 1.67-1.80(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.28(3H, s), 5.52(2H, s), 6.61(1H, s), 6.95-7.10(4H, m), 8.93(1H, s)
【０２９１】
実施例IV−９：５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−ヘキシル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン
２−ブロモ−６−ｎ−ヘキシル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、０℃にて３−オキソノナン酸エチルエステル(２６．５g)のジメチルホルムアミド溶液（１５０ml）中に、水素化ナトリウム(５．２８ｇ、純度６０％）を加え、室温で３０分撹拌した後に、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（６．６９ｇ）のジメチルホルムアミド溶液(５０ml)を加え、反応液を１００℃にて終夜撹拌した。次いで、反応液を濃縮後水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０及びヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１．７３ｇ（１８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 1.30-1.52(9H, m), 1.72-1.90(2H, m), 3.26(2H, t, J=7.6Hz), 4.45(2H, q, J=7.3Hz), 8.28(1H, s), 9.60(1H, brs)
【０２９２】
６−ｎ−ヘキシル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
前の工程で得た化合物（１．７３ｇ）のジメチルホルムアミド溶液(１５ml)にナトリウムチオメトキシド(７５３mg)、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）(５６４mg)を順次加え、封管１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物０．９５ｇ（６１％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(9H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.71(3H, s), 3.26(2H, t, J=7.6Hz), 4.42(2H, q, J=6.9Hz), 8.10(1H, s), 9.90(1H, brs)
【０２９３】
５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−ヘキシル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−７−イル−カルボン酸エチルエステルの調製
窒素雰囲気下、前の工程で得た化合物(２００mg)のテトラヒドロフラン溶液(５．０ml)に０℃にて、水素化ナトリウム(３７mg、純度６０％）を加え、１５分撹拌した後に、４−フルオロベンジルブロミド(１１６μl)を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物２４７mg（９２％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.87(3H, t, J=6.9Hz), 1.20-1.55(11H, m), 2.72(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.6Hz), 4.41(2H, q, J=6.9Hz), 5.49(2H, s), 6.93-7.05(4H, m), 8.13(1H, s)
【０２９４】
５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−ヘキシル−２−メチルチオ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(２４７mg)のメタノ−ル溶液(１０ml)に１N水酸化カリウム水溶液(２．９ml)を加え２時間還流した。次いで、１N塩酸にあけジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をジオキサン(３ml)に溶解し、３N塩酸(４ml)を加え１００℃にて４時間撹拌した。冷却後、反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、白色粉末の目的物１５５mg（７６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.23-1.45(6H, m), 1.62-1.75(2H, m), 2.64-2.69(5H, m), 5.42(2H, s), 6.41(1H, s), 6.91-7.05(4H, m), 8.08(1H, s)
【０２９５】
５−（４−フルオロベンジル）−６−ｎ−ヘキシル−２−メタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジンの調製
前の工程で得た化合物(１５５mg)の水−テトラヒドロフラン混合溶液(１：２、１２ml)にＯＸＯＮＥ（６６６mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離し、白色粉末のの目的物１３１mg（７７％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ値: 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 1.23-1.45(6H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 3.28( 3H, s), 5.52(2H, s), 6.61(1H, s), 6.95-7.10(4H, m), 8.94(1H, s)
【０２９６】
試験例１  末梢血を用いたヒトＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性測定法
健常人より採取した末梢血５００μlに対して、本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１μl添加した。
ＣＯＸ−１活性を測定する場合は、３７℃で４．５時間インキュベーションした後に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、最終濃度が５００μMとなるように加え、３７℃で３０分間インキュベーションし、氷上に移して、反応を停止させた。
ＣＯＸ−２活性を測定する場合は、化合物を添加した血液にＬＰＳ（E. coli 026:B6）を１０μg/mlとなるように加え、３７℃で５時間インキュベーションした後に、氷上に移して、反応を停止させた。
遠心操作（１５０G×１０分間）後、上清に含まれるトロンボキサンＢ２量を、トロンボキサンＢ２  ＥＩＡキット（Cayman社製）にて測定し、溶媒コントロール（上記と同様の操作にて、化合物を加えずに調製したもの）の値を１００％として、５０％阻害活性を示す濃度をＩＣ50として表示した。
この結果得られた本発明化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する阻害活性（ＩＣ50値）を、表５に示す。
【０２９７】
【表５】
0004280326.tif 000024
【０２９８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−２に対する阻害作用を有し、抗炎症薬などの医薬として有用である。