(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（１）親水性有機溶媒２０〜８０重量％、（２）グリセロールモノラウレート、並びにＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドの混合物からなる皮膚透過促進剤１〜５０重量％、および（３）水１５〜８０重量％を含む経皮投与用基剤と、
（ｂ）該経皮投与用基剤１００重量％に対して１〜１５重量％の、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、およびそれらの薬学的に有効な塩からなる群から選択された抗嘔吐剤薬物とが含有されていることを特徴とする経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項２】
前記親水性有機溶媒がエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、分子量６００以下の低分子量ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジオキサン、ラクトンまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項３】
前記親水性有機溶媒がエタノールとプロピレングリコールとの混合物であることを特徴とする請求項２記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項４】
前記エタノールが経皮投与用基剤１００重量％中に１０〜３０重量％含有され、前記プロピレングリコールが経皮投与用基剤１００重量％中に１０〜５０重量％含有されていることを特徴とする請求項３記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項５】
前記水が蒸留水または緩衝溶液であることを特徴とする請求項１記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項６】
前記経皮投与用抗嘔吐剤組成物には粘増剤が追加含有されていることを特徴とする請求項１記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項７】
前記粘増剤がポリビニルピロリドン、コロイド性シリコンジオキシド、ポリビニルアルコール、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポールまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであることを特徴とする請求項６記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物。
【請求項８】
前記請求項１乃至７の何れかに記載の経皮投与用抗嘔吐剤組成物を含むことを特徴とする経皮投与用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮投与用抗嘔吐剤組成物およびこれを含む製剤に関するものであって、さらに詳細には、放射線療法の実施、抗癌剤投与または外科の手術に伴われる悪心と嘔吐の治療および予防のために経皮投与された抗嘔吐剤が、皮膚刺激無しに有効な速度で皮膚を通して１日以上有効血中濃度を保持するようにした抗嘔吐剤組成物およびこれを含む経皮投与製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
嘔吐は、種々の原因によって引き起こされるが、（１）脳損傷のような病理的要因、（２）妊娠や不自然な動きのような生理的要因、（３）化学療法剤、手術時使用する麻酔剤や刺激剤の服用および放射線療法のような治療的要因が挙げられ、特に、シスプラチンのような抗癌剤の投与は激しい嘔吐を誘発する。
【０００３】
抗癌剤による悪心や嘔吐は、抹消および中枢神経系を通した神経伝達物質の複合的な相互作用によって引き起こされる。脳髄質に位置した嘔吐中枢(Vomiting or Emetic center)は嘔吐作用の高位中枢であり、嘔吐の全過程を総括する。嘔吐中枢は、胃腸管及び他の臓器内にある感覚受容体の求心性受容体と直接連結されているため刺激を受けると嘔吐を引き起こす。また、大脳皮質、血液、前庭器官などの他の器官から生じた刺激にも嘔吐中枢が反応するが、このような中枢刺激が化学受容性嘔吐引金帯(chemoreceptor trigger zone: CTZ)に送られると、再び刺激が嘔吐中枢に送られ嘔吐が引き起こされる。このように中枢神経系と抹消から誘導される嘔吐反射にはセロトニン(５−ヒドロキシトリプタミンサブタイプ３，５−HT３)、アセチルコリン、ドーパミン、ヒスタミン、受容体が関連する。
【０００４】
抗嘔吐剤として広く使用されるセロトニン遮断剤には、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、及びドラセトロンなどがある。経口と静脈注射を通じて投与するトロピセトロンとオンダンセトロンは、シスプラチンによって誘発される急性嘔吐に有効であり、晩発生運動異常、急性筋張力不全、正座不能、振せんなどの深刻な錐体外路系副作用を誘発しない。
【０００５】
経口投与において、嘔吐が激しい場合は薬の服用が困難であり、静脈注射や点滴注射は患者に苦痛を加重させ、家庭での投与も難しいため、その使用に多くの制限があった。従って、さらに改善された抗嘔吐剤の投与法の開発が必要となった。
【０００６】
薬物放出調節システム(controlled release system)の一つの経皮投与システムは、一度のパッチ貼付で長時間有効血中濃度を保持できるシステムであって、投与方法が簡単で、長時間に渡って効き目があるため、患者の服薬順応度が極大化され、経口投与の際に吸収および代謝過程中に現われる深刻な濃度偏差を低減させ、半減期の短い薬物の血中濃度を所望の時間一定に保持でき、肝初回通過を避けることによって薬の有効性を増大させ、投与中止すべき場合に容易に取り除けるという長所がある。
【０００７】
従って、皮膚を通した投与方法の適用が可能なら抗嘔吐剤の剤形として最も好適であると言える。にもかかわらず、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロンなどの抗嘔吐剤薬物の経皮投与用剤形は未だ開発されておらず、その理由は、薬物が十分な皮膚透過量で有効血中濃度を保持し得る皮膚透過促進剤を含む組成物の考案が難いことにある。
【０００８】
従って、本発明は、経皮投与用抗嘔吐パッチの開発のためにトロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロンを選択し、適切な皮膚透過促進剤を使用することによって、皮膚透過の強力な障壁として作用する角質層の機能を弱め、所望の皮膚透過度を得るように設計した。これにより、有効血中濃度が保持でき、紅斑や浮腫、発疹などの皮膚副作用が最大限抑えられる皮膚透過促進剤を含む経皮投与用抗嘔吐剤組成物が設計できるようになった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、長時間に渡って抗嘔吐剤が適正な皮膚透過速度で投与されて有効血中濃度を保持する経皮投与用抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、優れた皮膚透過性を有し長時間に渡って抗嘔吐剤が適正な皮膚透過速度で投与されて有効血中濃度を保持すると共に、皮膚副作用を極力少なくした経皮投与用抗嘔吐剤組成物を提供することにある。
本発明のその他の目的は、前記組成物を含む経皮投与用製剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（ａ）（１）親水性有機溶媒２０〜８０重量％、（２）グリセロールモノラウレート、並びにＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドの混合物からなる皮膚透過促進剤１〜５０重量％、（３）水１５〜８０重量％を含む経皮投与用基剤と、（ｂ）上記経皮投与用基剤１００重量％に対して１〜１５重量％の、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、およびそれらの薬学的に有効な塩からなる群から選択された抗嘔吐剤薬物とを含む経皮投与用抗嘔吐剤組成物をその特徴とする。
また、本発明は、前記抗嘔吐剤組成物を含む経皮投与製剤に他の特徴がある。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の組成物は、親水性有機溶媒、皮膚透過促進剤および水を含む経皮投与用基剤に抗嘔吐剤薬物を添加したものである。
【００１２】
本発明で抗嘔吐剤薬物は、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、またはそれらの混合物であって、遊離塩基(free base)の形態および薬学的に有効な塩の形態を含む。抗嘔吐剤薬物は基剤１００重量％に対して１〜１５重量％、好ましくは３〜１０重量％で含まれる。
【００１３】
抗嘔吐剤薬物を皮膚を通して有効な量だけ伝達するためには経皮投与用組成物が高い皮膚透過速度を持たなければならない。薬物動力学的パラメータ[Drugs 46(5)，925〜943(1993); J. Pharm. Sci.，80，868〜871(1991)]と試験管内皮膚透過速度から次の数式を用いて生体内投与に際して適正の容量、投与速度および有効面積を定め経皮投与用基剤を設計した。
【００１４】
【数１】
0004271869.tif 000002
【数２】
0004271869.tif 000003
【数３】
0004271869.tif 000004
【数４】
0004271869.tif 000005
【数５】
0004271869.tif 000006
式中、Ｄtは経皮投与容量を表し、ＤOは薬物の１日経口容量を表し、Ｅは薬物の抽出比(extraction ratio)を表し、ＤSSは一定時間経皮投与剤形（有効面積Ａ）から透過した薬物の量を表し、Ａは薬物が透過する皮膚面積を表し、ｔは薬物の皮膚透過時間を表し、ＪSは平衡状態における薬物の皮膚透過速度を表し、ＫOは薬物の注入率(infusion rate)を表し、ＣｌTは全身クリアランス(total body clearance)を表し、ＣSSは平衡状態での薬物の血中濃度を表す。
【００１５】
前記数式５と薬物動力学的パラメータによれば、抗嘔吐剤薬物のトロピセトロンが有効血中濃度３ng/ml〜１０ng/mlを保持するためには２００〜６００μg/hrの皮膚透過速度を有する必要がある。オンダンセトロンが１０ng/ml〜３０ng/mlの血中濃度を表すためには６００〜８００μg /hrの皮膚透過速度を有する必要がある。患者の使用上便宜性を考慮し、４０cm２以下の面積に設計するためには２０μg/cm２/hr以上の皮膚透過速度が必要であり、透過度が高いほどパッチの有効面積をより小さく設計できるため、より有効な皮膚透過組成物になるわけである。
【００１６】
しかしながら、実際に抗嘔吐剤薬物は皮膚角質層の透過抵抗によって皮膚透過速度が非常に低い。すなわち、皮膚の最外側の角質層は２５〜５０μmの厚さに過ぎない極めて薄い層であるにもかかわらず、皮膚透過の最も大きな障壁となっており、親油性が非常に高いことが知られている。従って、本発明では、特定皮膚透過促進剤を一定含量比で使用して抗嘔吐剤薬物の皮膚透過速度を高めた。皮膚透過促進剤は薬物に対する拡散抵抗(diffusional resistance)を低減させ、皮膚角質層の物理化学的性質を変えて親油性部分への分配を促す。
【００１７】
本発明で使用される皮膚透過促進剤としては、脂肪酸エステルとアミド化合物とを混合して使用する。
【００１９】
皮膚透過促進剤としての脂肪酸エステルは、グリセロールモノラウレートである。
【００２２】
皮膚透過促進剤としてのアミド化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドである。アミド化合物は皮膚角質層における薬物溶解度を高め、皮膚への分配を促す。特に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドが１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の量でグリセロールモノラウレートと併用されると、抗嘔吐剤の皮膚透過度がさらに上昇する。
【００２５】
上記のような皮膚透過促進剤は、本発明の経皮投与用基剤中に１〜５０重量％、 好ましくは１〜１０重量％の量で含有させることができる。
【００２６】
一方、本発明による組成物の経皮投与用基剤中に含有される親水性有機溶媒は、具体的には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、分子量６００以下の低分子量ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、N−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジオキサン、ラクトンなどを含み、これらは単独または混合して使用することができる。この中でも、エタノールとプロピレングリコールの併用、エタノールとグリセリンの併用、エタノールとジエチレングリコールモノエチルエーテルの併用が好ましく、エタノールとプロピレングリコールを併用するのがさらに好ましい。
【００２７】
親水性有機溶媒の量は本発明の基剤中に２０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％の量で含有させることができる。特に、親水性有機溶媒としてエタノールを使用する場合、基剤中に１０〜３０重量％で含有させるのが好ましく、親水性有機溶媒としてプロピレングリコールを使用する場合、基剤中に１０〜５０重量％の量で含有させるのが好ましく、そして親水性有機溶媒としてエタノールとプロピレングリコールを前記量で併用するのがさらに好ましい。
【００２８】
親水性有機溶媒として使用されたエタノールは、角質層の極性脂肪を抽出して皮膚の構造を可逆的に変化させることによって抗嘔吐剤の皮膚透過を促し、薬物と水溶性基剤に対する溶解度が低い皮膚透過促進剤を溶解させる作用をする。また、親水性有機溶媒として使用されたプロピレングリコールが皮膚透過促進剤のうち脂肪酸またはテルペン類と併用されると、抗嘔吐剤薬物の皮膚透過度がさらに上昇する。
【００２９】
一方、本発明による組成物のうち経皮投与用基剤中に含有される水は、蒸留水またはｐＨ緩衝溶液を使用することができ、基剤中に１５〜８０重量％含まれる。
【００３０】
また、本発明は、経皮投与用基剤として前述した親水性有機溶媒、皮膚透過促進剤および水以外に、粘増剤をさらに含むことができる。該粘増剤は具体的には、ポリビニルピロリドン、コロイド性シリコンジオキシド、ポリビニルアルコール、 ソジウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（POLOXAMER(登録商標)、 BASF社製）を含み、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。基剤混合溶液１００重量％中に前記粘増剤は１０重量％以下の量で含有される。
【００３１】
これらの本発明の組成物は、経皮投与用製剤、すなわちパッチの形態に製剤化し得る。以下、前記組成物を含む経皮投与用製剤について説明する。 また、本発明の経皮投与用製剤はレザボアパッチおよび単層型マトリックスパッチを含む。
【００３２】
通常、経皮投与用パッチは、その形態によって、薬物と皮膚透過促進剤が粘着層内に含まれた粘着マトリックスパッチ(drug in adhesive matrix patch)、レザボアパッチ(reservoir patch)、単層型マトリックスパッチ(monolithic matrix patch)に代表される。この中でも、薬物と皮膚透過促進剤が粘着層内に含まれている粘着マトリックスは、粘着層がパッチを皮膚に貼り付ける役割と共に、薬物と皮膚透過促進剤の格納庫の役割も果たせるものの、長鎖炭化水素から構成されて親油性の高い粘着剤は水溶性の薬物や皮膚透過促進剤を含むのに制限がある。また、このパッチの製造過程中加熱により粘着剤高分子の溶媒を蒸発させるため、沸点が１００℃以下の親水性有機溶媒の使用が不可能である。
【００３３】
従って、本発明に使用できるパッチとしては抗嘔吐剤薬物と水溶性皮膚透過促進剤を無制限に含有できるレザボアパッチおよび単層型マトリックスパッチが好ましい。
【００３４】
本発明のレザボアパッチは、非透過性の薬物保護膜、薬物貯蔵層、薬物透過膜、 粘着層、剥離用ディスク(peelable disc)が選択的に含まれる剥離紙から構成される。薬物貯蔵層は非透過性薬物保護膜と薬物透過膜との間に位置し、粘着剤は薬物透過膜の下部全面または縁部を取り囲んでおり、薬物透過膜の中央部は選択的に剥離用ディスクと接触することができる。粘着剤の他面は剥離紙と付着される。剥離用ディスクと剥離紙は、使用前に取り除かれる。
【００３５】
本発明によるレザボアパッチの一例では、図１に示すように、非透過性の薬物保護膜１１と薬物透過膜１２との間に薬物貯蔵層１５があり、粘着剤層１３はその一方の面が縁部で薬物透過膜１２の下部面と接触し、その中央部は剥離用ディスク１６と接触し、粘着剤層の他面は剥離紙１４と粘着している。
【００３６】
本発明によるレザボアパッチの他の例では、図２に示すように、非透過性の薬物保護膜２１と薬物透過膜２２との間に薬物貯蔵層２５があり、粘着剤層２３はその一方の面が薬物透過膜の下部全面と接触し、粘着剤層の他面は剥離紙２４に粘着されている。
【００３７】
前記非透過性薬物保護膜は、揮発性化合物がパッチから消失しないようにする密封効果をもち、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン素材を使用することができる。薬物貯蔵層の物理的保持体としての薬物透過膜は、多孔性速度調節膜または多孔性構造を持たない緻密な構造の高分子フィルムが使用できるが、前記多孔性速度調節膜としてはポリエチレンとポリプロピレンが使用でき、前記高分子フィルムとしてはエチレンビニルアセテート、シリコンラバー、ポリオレフィンなどからなる緻密な構造の高分子フィルムが使用でき、レザボア構成成分のうちの特定化合物の透過を調節または制限する必要に応じて選択できる。
【００３８】
前記薬物保護膜と薬物透過膜は薬物貯蔵層の縁部で熱封合され、薬物貯蔵層の縁部または薬物透過膜下部の全面に粘着剤を設けて皮膚に貼り付ける。粘着剤としては一般に使用されているポリイソブチレン、アクリレート、シリコンを使用することができる。
【００３９】
一方、本発明による単層型マトリックスパッチは、図３に示すように、非透過性薬物保護膜３１、薬物貯蔵層３５、粘着剤層３３および剥離紙３４から構成され、薬物貯蔵層３５は非透過性薬物保護膜３１と剥離紙が付着した粘着剤層３３との間に位置する。薬物貯蔵層３５は高分子に薬物と皮膚透過促進剤が分散された構造となっている。皮膚透過促進剤組成物を安定的に含有できる薬物貯蔵層としてはヒドロゲルが挙げられるが、このヒドロゲルは水３０〜６０重量％、水を除いた皮膚透過促進剤組成物を２５〜５０重量％、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロースなどの高分子を５〜２０重量％含む。
【００４０】
本発明による組成物および製剤は有効面積１０〜４０cm2で皮膚に適用される場合、抗嘔吐剤薬物を一度投与するだけで、薬物が有効血中濃度に２４〜７２時間維持される。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を下記実施例によって詳細に説明するが、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【００４２】
参考例：皮膚透過速度の測定
薬物の皮膚透過速度をフランズディフュージョンセル(Crown glass Co. Model FDC−４００，米国)を用いて次のような方法で測定した。
皮膚(死体皮膚)を、角質層がドナー区画側に向かうようにしてドナーとレセプター区画との間に挟む。この際、レセプター溶液と触れて直接薬物透過に用いられる皮膚の有効面積は０.６３６cm2であった。レセプター溶液としては蒸留水５ mlを使用し、マグネチックバーを用いて６００rpmの速度で一定に攪拌し、レセプター溶液の温度を恒温循環ポンプを用いて３２±０.５℃に保持した。気泡を取り除いた後、経皮投与用組成物および経皮投与剤形をドナー区画に載置し、薬物溶液が揮発しないように密封した後、試料採取部位から２、４、５、１２、２０、２４時間後にレセプター溶液を各々採集し、実験中シンクコンディションを保ち続けられるようにした。
皮膚透過速度は単位時間当り単位面積の皮膚を透過した薬物の量であって、下記数式６から計算した。
【００４３】
【数６】
0004271869.tif 000007
式中、ＪSおよびＡは各々上記の定義と同様であり、(dQ/dt)SSは平衡状態で単位時間当り皮膚を透過した薬物の量(μg/hr)である。
【００４４】
比較例１−２
薬専用無水エタノール３０重量％、プロピレングリコール２７重量％、オレイン酸３重量％、水４０重量％を含む基剤混合溶液１００重量％にオンダンセトロン塩酸塩を３重量％加えて溶解させ、前記参考例と同じ方法ホでヒトの死体皮膚を用いて皮膚透過速度を測定した。
この結果、平衡状態における皮膚透過速度(ＪS)は７１.４μg/cm2/hrであった。
【００４５】
比較例 １〜６
下記表１の組成に従ってオンダンセトロンの経皮投与用組成物を製造した後、前記参考例と同じ方法で皮膚透過速度を測定した。その結果を下記表１に示す。
【００４６】
【表１】
0004271869.tif 000008
【００４７】
前記比較例１−２と表１(比較例１〜６)から分かるように、抗嘔吐剤薬物の水溶液またはエタノール溶液の場合は皮膚透過速度が非常に低いのに対し、薬物を皮膚透過促進剤と共にエタノール、プロピレングリコール水溶液に溶かした場合は皮膚透過速度が著しく増加した。言い換えれば、抗嘔吐剤薬物に、皮膚透過促進剤として脂肪酸、脂肪アルコールを使用し、親水性有機溶媒としてエタノール、プロピレングリコールを使用すると、抗嘔吐剤薬物の皮膚透過度がさらに上昇する。
【００４８】
比較例２−２
薬専用無水エタノール２０重量％、プロピレングリコール１５重量％、グリセロールモノオレート３重量％、ポリオキシエチレン(n=１０)オレイルエーテル２重量％、および水６０重量％を含む基剤混合溶液１００重量％にトロピセトロン塩酸塩を５重量％加えて溶解させ、トロピセトロン組成物を製造した後、前記参考例と同じ方法から皮膚透過速度を測定した。この結果、平衡状態における皮膚透過速度(ＪS)は３０.８μg/cm2/hrであった。
【００４９】
実施例２５〜２９、３１〜３３及び３７〜４０、並びに比較例３−２〜６−２、７〜２４、３０、３４〜３６及び４１〜４２
下記表２、３、４および５の組成に従ってトロピセトロンまたはオンダンセトロンの経皮投与用組成物を製造した後、前記参考例と同じ方法で皮膚透過速度を測定した。その結果を下記表２、３、４および５に示す。
【００５０】
【表２】
0004271869.tif 000009
【００５１】
【表３】
0004271869.tif 000010
【００５２】
【表４】
0004271869.tif 000011
【００５３】
【表５】
0004271869.tif 000012
【００５４】
製剤例１：レザボアパッチの製造
アクリレート粘着剤(Durotak87−2196，National Starch)をポリエステルフィルム(Scotchpak 1022，３M社)に５００μm厚さにキャスティングし、室温で３０分乾燥した後、１００℃で１５分間さらに乾燥し、その上に剥離用ディスク(RayopeelTM, LR4/25, ucb Transpac N.V.)を積層して粘着剤フィルムを製造した。
一方、エタノール２０重量％、プロピレングリコール１５重量％、グリセロールモノオレート１重量％、N，N−ジエチル−m−トルアミド２重量％、および水６２重量％を含む基剤混合溶液１００重量％にヒドロキシプロピルセルロース４.５重量％を加えた混合溶液にトロピセトロン６重量％を溶かしたゲルを、薬物保護フィルム(Scotchpak 1012，polyester film，３M社)上に１５０mg/cm2の量で加え、薬物放出速度調節膜(Cotran，microporous polyethylene film，３M社)で覆った後、薬物層の周辺部を熱封合した。この薬物放出速度調節膜の周辺部に剥離用ディスクと剥離紙が積層された粘着剤を貼り付けて切断し、レザボアパッチを製造した。
製造されたレザボアパッチの皮膚透過速度(ＪS)を前記参考例と同じ方法で測定し、４７.２μg/cm2/hrの結果を得た。
【００５５】
製剤例２：単層型マトリックスパッチの製造
エタノール２０重量％、ポリプロピレングリコール１５重量％、オレイン酸２重量％、オクタノール３重量％、オクトシノール５重量％、および水５５重量％を含む基剤混合溶液１００重量％に、８重量％のポリビニルピロリドンを加えて均一に溶解させた後、予め必要量の精製水に溶かしておいた４重量％のポリビニルアルコール(重合度２５００)を加え均一に混合するまで強力に攪拌した。ここに４重量％のヒドロキシエチルセルロースと６重量％のトロピセトロンを加え均一に混合した後、２mmの深さのモルダーで成形して完全なゲルになるまで冷蔵庫に一日放置した。このヒドロゲルをアクリレート粘着剤(Durotak 87-2196, national Starch)のコーティングされている非透過性薬物保護膜上に積層して薬物層を製造した後、シリコンコーティングされた剥離紙を付着させた。
製造された単層型マトリックスの皮膚透過速度(ＪS)を前記参考例と同じ方法で測定し、２１.３μg/cm2/hrの結果を得た。
【００５６】
試験例
前記製剤例１で製造したレザボアパッチを１０名の健康な成人に２４時間貼り付けた後、皮膚にできた紅斑、浮腫、かゆみ、および痛みなどの皮膚刺激を度合によって０(刺激無し)〜４(強い刺激)の数値に換算し検査した結果、平均で、紅斑０.３、浮腫０.２、かゆみ０および痛み０.１と軽微な刺激にとどまることが分かった。
【００５７】
【発明の効果】
以上に述べたように、本発明による経皮投与用抗嘔吐剤組成物とこれを含む経皮投与製剤は、優れた皮膚透過速度を持つため、一度の経皮投与で少なくとも２４時間抗嘔吐剤が有効血中濃度に保持され、且つ皮膚副作用がないという効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明によるレザボアパッチの模式図である。
【図２】  本発明による他のレザボアパッチの模式図である。
【図３】  本発明による単層型マトリックスパッチの模式図である。
【図１】
0004271869.tif 000013
【図２】
0004271869.tif 000014
【図３】
0004271869.tif 000015