(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004367982.tif 000032
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環、Ｘは−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＲ1−ＣＨ2−または−ＮＲ1−(ＣＨ2)2−(式中、Ｒ1は水素原子、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルを示す)、ｍは１ないし３の整数、Ｔはヒドロキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ5、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2−Ｒ4aまたは−ＳＯ−Ｒ4a（式中、Ｒ4aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキルを示すか、あるいはＲ4とＲ5とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい）をそれぞれ示す。ただし、式
【化２】
0004367982.tif 000033
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される環が式
【化３】
0004367982.tif 000034
（式中、Ｒaは水素原子、アミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはｐ−シアノベンゾイルアミノ、ＸaはＯまたはＣＨ2を示す）で表される環、およびＴがカルボキシの場合、ｍは２または３である。〕で表される化合物またはその塩を、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のビス[[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]ジクロロルテニウム]トリエチルアミンの存在下に不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化４】
0004367982.tif 000035
〔式中、＊は不斉炭素原子の位置、各記号は前記と同意義をそれぞれ示す〕で表される化合物の光学異性体またはその塩の製造法。
【請求項２】
Ｔがヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいはＲ４とＲ５とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい）である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｘが−(ＣＨ2)2−、Ｔが−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ5、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2−Ｒ4aまたは−ＳＯ−Ｒ4a（式中、Ｒ4aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキルを示すか、あるいはＲ4とＲ5とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい）、および環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
式（II）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド、および式（I）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドである請求項１記載の製造法。
【請求項５】
式（II）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド、および式（I）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドである請求項１記載の製造法。
【請求項６】
式
【化５】
0004367982.tif 000036
〔式中、＊は不斉炭素原子の位置、環Ａ'はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよび置換基を有していてもよいアラルキルオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環、ｍ'は１または２、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子またはアルキルをそれぞれ示す〕で表わされる化合物（ただし、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアセトアミドおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンプロピオンアミドを除く）の光学異性体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品等の合成原料として有用な光学異性体またはその塩の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
縮合芳香族誘導体として、例えば特開平２−９６５５２号公報において、セロトニン受容体に対する作用薬あるいは拮抗薬の作用を有し中枢神経の疾患等の処置に適する化合物およびその光学異性体が記載されているが、光学異性体は光学分割して得られている。
特開平４−３３８３５８号公報には、置換ベンゾシクロアルカノイル−２−酢酸誘導体の合成法が開示されているが、光学異性体の製法には言及されていない。また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry), 37巻, 2071−2078頁, 1994年 に記載の新規なプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬の合成には、光学活性な２−テトラリン酢酸およびその類縁体が用いられている。しかしながら、該文献では、光学活性な２−テトラリン酢酸は１−(１−ナフチル)エチルアミンを使った光学分割法によって製造されている。
特開昭６３−７７８４２号公報には、心拍数低下作用および心臓の酸素要求量の減少作用を有し洞性頻拍の治療および虚血性心臓疾患の予防ならびに治療に適した縮合芳香族誘導体が記載されているが、光学異性体についての具体的記載例はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品においては、ラセミ体よりも光学異性体の方が薬効がさらに際立って発揮されることがある。
光学異性体を得る方法として以下に示す方法があるが、工業的には適していない。すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学異性体を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コストも高く工業的製造法としては適していない。また、光学活性な酸または塩基を用いる光学分割法では、理論収率が最大でも５０％を超えることができず、また操作も煩雑であるため工業的製造法としては好ましくない。
従って、有用な光学異性体の、収率、純度、簡便性、経済性などの条件を満たす工業的に実施可能な製造法の確立が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、縮合芳香族誘導体の光学異性体の製造法として、不斉水素化反応を種々検討したところ、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体を用いると、効率的に目的とする光学異性体が選択的に得られることを見いだし、さらに鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は
（１）式
【化７】
0004367982.tif 000002
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環、Ｘは −(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−(ＣＨ2)2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＲ1−ＣＨ2− または −ＮＲ1−(ＣＨ2)2−  (式中、Ｒ1は水素原子、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルを示す）、ｍは１ないし３の整数、Ｔはヒドロキシまたはアシルをそれぞれ示す。ただし、式
【化８】
0004367982.tif 000003
（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される環が式
【化９】
0004367982.tif 000004
（式中、Ｒa は水素原子、アミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはｐ−シアノベンゾイルアミノ、Ｘa は Ｏ または ＣＨ2 を示す）で表される環、およびＴがカルボキシの場合、ｍは２または３である。〕で表される化合物〔以下、化合物（II）と略記することがある〕またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化１０】
0004367982.tif 000005
〔式中、＊は不斉炭素原子（不斉が誘起される炭素原子）の位置、各記号は前記と同意義をそれぞれ示す〕で表される化合物〔以下、化合物（I）と略記することもある〕の光学異性体またはその塩の製造法、
【０００６】
（２）Ｘが −(ＣＨ2)2−、Ｔがアシル、および環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環である上記（１）記載の製造法、
（３）式（II）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド、および式（I）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドである上記（１）記載の製造法、
（４）式（II）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド、および式（I）で表される化合物がＮ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドである上記（１）記載の製造法、
（５）遷移金属がルテニウム(Ｒｕ)である上記（１）記載の製造法、
【０００７】
（６）光学活性ホスフィンが式
【化１１】
0004367982.tif 000006
〔式中、環Ｂはベンゼンまたはシクロヘキサン、Ｙは１ないし３個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニルをそれぞれ示す〕で表される化合物である上記（１）記載の製造法、
（７）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のビス[[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]ジクロロルテニウム]トリエチルアミンである上記（１）記載の製造法、および
【０００８】
（８）式
【化１２】
0004367982.tif 000007
〔式中、＊は不斉炭素原子（不斉が誘起される炭素原子）の位置、環Ａ'はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよび置換基を有していてもよいアラルキルオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環、ｍ'は１または２、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子またはアルキルをそれぞれ示す〕で表わされる化合物の光学異性体またはその塩等に関する。
【０００９】
上記式中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、芳香族同素環、芳香族複素環などが挙げられる。
該「芳香族同素環」としては、例えば、Ｃ6-14単環式または縮合多環式（２または３環式）芳香族同素環（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが挙げられる。なかでも、ベンゼンが好ましい。
該「芳香族複素環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが挙げられる。
具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。なかでも、フラン、ピロール、インドールが特に好ましい。
【００１０】
該「置換基を有していてもよい芳香環」における「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、(2)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、(3)ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、(4)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、(5)アシル、(6)アシルオキシ、(7)Ｃ6-10アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど)、(8)ヒドロキシ、(9)アミノ、(10)Ｃ1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、(11)ニトロ、(12)シアノ、(13)モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、(14)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、(15)５ないし７員飽和環状アミノ、(16)アシルアミノ、(17)置換基を有していてもよいアラルキルオキシなどが挙げられる。
該芳香環は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１１】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ3-6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジクロロシクロヘキシル、２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど)などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１２】
前記「アシル」、「アシルオキシ」および「アシルアミノ」における「アシル」としては、後述のＴで示される「アシル」と同様のものが挙げられる。「アシル」の好ましい例も、後述のＴで示される「アシル」の好ましいものと同様のものが挙げられる。
前記「アシルアミノ」としては、例えば、上記「アシル」で１ないし２個置換されたアミノが挙げられ、好ましくは、
式：−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＣＯＯＲ7a または  −ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7a〔式中、Ｒ6は水素原子またはＣ1-6アルキル、Ｒ7は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ7aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシルアミノなどが挙げられる。
Ｒ6で示される「Ｃ1-6アルキル」は、後述のＲ5で示される「Ｃ1-6アルキル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ7またはＲ7aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述のＲ4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。
該「アシルアミノ」の好ましいものとしては、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ6-10アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが挙げられる。
【００１３】
前記「アシルオキシ」としては、例えば、上記「アシル」１個で置換されたオキシが挙げられ、好ましくは、式：−Ｏ−ＣＯＲ8、−Ｏ−ＣＯＯＲ8 または −Ｏ−ＣＯＮＨＲ8〔式中、Ｒ8は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシルオキシなどが挙げられる。
Ｒ8で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述のＲ4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。
該「アシルオキシ」の好ましい例としては、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ6-10アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
前記「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イルなどが挙げられる。
該「４−置換ピペラジン−１−イル」における「置換基」としては、例えばＣ1-6アルキル、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール、置換基を有していてもよいＣ7-19アラルキル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、アシルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ6-14アリール」の「Ｃ6-14アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどが挙げられる。好ましくはＣ6-10アリール、さらに好ましくはフェニルなどである。
該「置換基を有していてもよいＣ7-19アラルキル」の「Ｃ7-19アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが挙げられる。好ましくはベンジルなどである。
【００１５】
該「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員芳香族複素環基が挙げられ、具体例として、例えば２−，３−または４−ピリジル、１−，２−または３−インドリル、２−または３−チエニルなどが挙げられる。好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなどである。
これらの「置換基を有していてもよいＣ6-14アリール」、「置換基を有していてもよいＣ7-19アラルキル」および「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、カルボキシなどが１〜５個挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ」は、前記と同様のものが挙げられる。
前記「４−置換ピペラジン−１−イル」の「置換基」としての「アシル」としては、前述のアシルと同様のもの（後述のＴにおけるアシルと同様のもの）が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」の「アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２−アンスリルメチルオキシ、２−ビフェニリルメチルオキシ、３−ビフェニリルメチルオキシ、４−ビフェニリルメチルオキシなどのＣ7-19アラルキルオキシが挙げられる。中でもベンジルオキシ、４−ビフェニリルメチルオキシが好ましい。該「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）などが１〜５個挙げられる。
【００１６】
環Ａとして好ましくは、環Ａ'である。
環Ａ'で示される「ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよび置換基を有していてもよいアラルキルオキシなどから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいベンゼン環」について以下に述べる。
該「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
該「アルキル」としては、Ｃ1-6アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）が好ましい。
該「アルコキシ」としては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアラルキルオキシ」としては、前記と同様のものが挙げられる。
【００１７】
上記式中、ＸにおけるＲ1で示される「アルキル」としては、Ｃ1-6アルキルが好ましく、その例としては、上記したものと同様のものが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3アルキルが好ましい。
Ｒ1で示される「アルキルカルボニル」における「アルキル」としては、Ｃ1-6アルキルが好ましく、その具体例としては、上記したものと同様のものが挙げられ、なかでも、Ｃ1-3アルキルが好ましい。該アルキルカルボニルとしては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニルが挙げられる。
上記式中、Ｒ1で示される「アルコキシカルボニル」における「アルコキシ」としては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、その例としては、上記したものが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3アルキルが好ましい。該アルコキシカルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。
Ｘとして好ましくは −(ＣＨ2)2− および −(ＣＨ2)3− である。さらに好ましくは −(ＣＨ2)2− である。
ｍは、１ないし３の整数を示し、特に、１または２が好ましい。
ｍ'は、１または２を示し、特に、１が好ましい。
【００１８】
Ｔで示される「アシル」としては、例えば、
式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ5、
−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2−Ｒ4a または −ＳＯ−Ｒ4a〔式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ4aは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキルを示すか、あるいはＲ4とＲ5とは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられる。
【００１９】
Ｒ4またはＲ4aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど）などが挙げられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１９個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
（ａ）Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
（ｂ）Ｃ2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、
（ｃ）Ｃ2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、
（ｄ）Ｃ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、該Ｃ3-6シクロアルキルは、１個のベンゼン環と縮合していてもよい、
（ｅ）Ｃ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、
（ｆ）Ｃ7-19アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル。
このうち、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-19アラルキルなどが好ましい。
【００２０】
前記「アシル」としては、前記の式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ4、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ5、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ4、−ＳＯ2−Ｒ4a または −ＳＯ−Ｒ4a において、Ｒ4が（i）水素原子、（ii）置換基としてハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはスルホを１ないし５個有していてもよい炭化水素基、または（iii）置換基としてハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ6-10アリールオキシを１ないし５個有していてもよい複素環基、Ｒ4aが（i）置換基としてハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはスルホを１ないし５個有していてもよい炭化水素基、または（ii）置換基としてハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ6-10アリールオキシを１ないし５個有していてもよい複素環基である場合が好ましい。
【００２１】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、Ｃ1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノなど)、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、スルホ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ6-10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニルなど)、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、５〜６員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなど)、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、Ｃ6-10アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど)、５〜６員複素環カルバモイル(例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど)、Ｃ1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ6-10アリールスルホニル(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど)、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボキサミド(例、アセタミドなど)、Ｃ6-10アリール−カルボキサミド(例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど)、Ｃ1-6アルコキシ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど)、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、Ｃ6-10アリールカルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど)、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、Ｃ6-10アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシなどが挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ」は、前記したものと同様のものが挙げられる。
【００２２】
Ｒ4またはＲ4aで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンなどが挙げられる。
【００２３】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基が挙げられる。具体的には、例えば２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等がさらに好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが挙げられる。
【００２４】
該「置換基を有していてもよい複素環基」は、例えば前記「置換基を有していてもよい芳香環」が有していてもよい置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」が「アシル」、「アシルアミノ」または「アシルオキシ」の場合、該「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」としては、前述のものと同様のものが挙げられる。
Ｒ4とＲ5とが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員含窒素複素環などが挙げられ、例えば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどが挙げられる。
【００２５】
上記「アシル」として好ましくは、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５〜６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなど）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５〜６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ6-10アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）などである。
【００２６】
Ｔで示される「アシル」のさらに好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、Ｃ6-10アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど)などである。中でも、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)が挙げられる。
Ｔとしては、アシルが好ましい。なかでも、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルなどが好ましい。
Ｒ2およびＲ3で示されるアルキルとしては、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル（例は上記と同様）が好ましい。
化合物（I）として好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドなどである。
化合物（II）として好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミドなどである。
化合物（III）として好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドなどである。
【００２７】
本発明の製造法においては、化合物（II）またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に不斉水素化反応に付すことにより、化合物（I）の光学異性体またはその塩を選択的に製造する。
【００２８】
【化１３】
0004367982.tif 000008
【００２９】
本発明において用いられる「遷移金属−光学活性ホスフィン錯体」としては、例えば、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体、ロジウム−光学活性ホスフィン錯体、イリジウム−光学活性ホスフィン錯体、パラジウム−光学活性ホスフィン錯体、ニッケル−光学活性ホスフィン錯体などが挙げられる。中でもルテニウム−光学活性ホスフィン錯体が好ましい。
光学活性ホスフィンとしては、式
【化１４】
0004367982.tif 000009
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物が好ましい。Ｙで示される「１ないし３個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル」における「アルキル」としては、Ｃ1-4アルキルが好ましい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Ｙで示される「１ないし３個のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル」における「アルコキシ」としては、Ｃ1-4アルコキシが好ましい。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシが挙げられる。
光学活性ホスフィンの例としては、例えば、特開昭６１−６３６９０号公報に記載の (Ｒ)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル[(Ｒ)−(ＢＩＮＡＰ)]、(Ｓ)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル[(Ｓ)−(ＢＩＮＡＰ)]、(Ｒ)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル[(Ｒ)−(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)]、(Ｓ)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル[(Ｓ)−(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)]；特開平３−２５５０９０号公報に記載の (Ｒ)−２,２'−ビス[ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル[(Ｒ)−(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)]、(Ｓ)−２,２'−ビス[ビス(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル[(Ｓ)−(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)]；特開平４−１３９１４０号公報に記載の (Ｒ)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル[(Ｒ)−(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)]、(Ｓ)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル[(Ｓ)−(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)]等が挙げられる。
上記式中、(Ｒ)ならびに(Ｓ)は上記光学活性ホスフィンの絶対配置を示す。
【００３０】
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体は、通常、ハロゲン(例、クロル等)、アミン(例、トリエチルアミン等)、有機酸(例、酢酸等)、アリール(例、ベンゼン等)などを配位子としてさらに有している場合もある。これらの錯体は調製後、単離精製することなく使用することもできる。
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい例としてはルテニウムと（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のどちらか一方の光学活性ホスフィンからなる以下の錯体が挙げられる。本明細書において、Ｅｔはエチルを示す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン:[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2[(ＢＩＮＡＰ)]と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)]と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス[ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2［(Ｒ)または(Ｓ)−(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)]と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−1,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)[(Ｒ)または(Ｓ)−(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)]と略す。
【００３１】
（Ｒ）配置または（Ｓ）配置の光学活性ホスフィンを用いた以下のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体も用いられる。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ）(Ｐｈ)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ブロミド：[ＲｕＢｒ(ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ブロミド：[ＲｕＢｒ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ブロミド：[ＲｕＢｒ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ブロミド：[ＲｕＢｒ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ヨージド：[ＲｕＩ(ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ヨージド：[ＲｕＩ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｉと略す。
【００３２】
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ヨージド：[ＲｕＩ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ヨージド：[ＲｕＩ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｉと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：[ＲｕＢｒ(ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：[ＲｕＢｒ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：[ＲｕＢｒ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：[ＲｕＢｒ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
【００３３】
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ヨージド：[ＲｕＩ(ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ヨージド：[ＲｕＩ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)] ヨージド：[ＲｕＩ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ-１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)] ヨージド：［ＲｕＩ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフルオロボレート：[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフルオロボレート：[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフルオロボレート：[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフルオロボレート：[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフェニルボレート：[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂ(Ｐｈ)4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフェニルボレート：[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂ(Ｐｈ)4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフェニルボレート：[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)（Ｐｈ)]Ｂ(Ｐｈ)4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフェニルボレート：[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(Ｐｈ)]Ｂ(Ｐｈ)4と略す。
【００３４】
ＲｕＣｌ2(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
ＲｕＣｌ2(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
ＲｕＣｌ2(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
ＲｕＣｌ2(Ｈ8-ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2、
[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2、
[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2、
[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2。
上記式中、Ｒｕはルテニウム、Ｂはボラン、ＣＨ3ＣＯ2は酢酸イオン、ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ＮＥｔ3はトリエチルアミン、Ｐｈはベンゼン、ｎは１ないし３の整数、ＢＩＮＡＰは２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルをそれぞれ示す。
【００３５】
本発明において用いられる遷移金属−光学活性ホスフィン錯体としては、中でも、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のビス[[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す、が最も好ましい。
前記ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性なホスフィンには（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２種の光学異性体が存在する。本発明において光学活性なホスフィンの（Ｒ）配置および（Ｓ）配置のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、目的とする式（I）で示される化合物の光学異性体〔以下、光学異性体（I）と略記することがある〕を選択的に得ることができる。
【００３６】
本発明方法である不斉水素化反応は、自体公知の方法に従えばよく、例えば以下のオートクレーブ中水素加圧下で撹拌する方法などが挙げられる。
該反応は、不活性な有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、炭化水素系溶媒(例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど)、アミド系溶媒(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど) 、芳香族炭化水素系溶媒(例、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等)、脂肪族エステル系溶媒(例、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等)、エーテル系溶媒(例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素類など)、アルコール系溶媒(例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなど)、ケトン系溶媒(例、アセトン、エチルメチルケトンなど)、スルホキシド系溶媒(例、ジメチルスルホキシドなど)、ニトリル系溶媒(例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど)等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒はアルコール系溶媒である。さらに好ましくはエタノールである。
該反応において、原料化合物(基質)である化合物（II）またはその塩の反応液中の濃度は１〜１０００mg／ml、好ましくは５０〜３００mg／mlである。該反応において用いる遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の量は、原料化合物（基質）１モルに対して０.００００１〜１モル、好ましくは０.００１〜０.１モルである。
該反応における反応温度は、室温（０℃〜３０℃）〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃である。該反応における水素圧は、５〜１００kg／cm2、好ましくは５０〜１００kg／cm2である。該反応における反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜６時間である。
該反応においては反応液中に、所望により、ルイス酸(例、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化コバルトなど)、鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)を適当量添加してもよい。
本発明の製造法で得られる光学異性体には、プラスの旋光度を示す化合物［(＋)体］とマイナスの旋光度を示す化合物［(−)体］がある。
【００３７】
本発明の製造法において用いられる化合物（II）またはその塩は、自体公知の反応を組み合わせることにより容易に製造することができる。または、次に挙げる方法、あるいはこれらに準じた方法により製造することができる。
その具体例としては以下の工程に記載の方法などが挙げられる。
【００３８】
【化１５】
0004367982.tif 000010
【００３９】
化合物（V）は容易に入手可能であり、自体公知の方法、例えば、置換ベンゾシクロアルカノイル−２−酢酸の合成例を開示している特開平４−３３８３５８号公報記載の方法に準じて製造してもよい。該置換ベンゾシクロアルカノイル−２−酢酸は自体公知の方法により、置換基Ｔの異なる化合物（V）に導くことができる。例えば、Ｔが、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、Ｃ6-10アリールカルバモイル(例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど)、５〜６員複素環カルバモイル(例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど)である化合物（V）は、該置換ベンゾシクロアルカノイル−２−酢酸を自体公知のアミド化反応[例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊等に記載の方法]に準じて反応させることにより得ることができる。
【００４０】
（工程１）
ケトンの還元工程
化合物（V）および金属水素化物を還元反応に付して化合物（VI）を得る。還元反応は、自体公知の方法、例えば、オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第２版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊等に記載の方法に準じて行うことができる。
具体的には、化合物（V）および約１〜２０当量(好ましくは約１〜６当量)の金属水素化物を不活性溶媒中で反応させる。
該金属水素化物としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、ボラン錯体(例、ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど)、ジブチルアルミニウムヒドリド、およびこれら金属水素化物とルイス酸(例、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化コバルトなど)またはオキシ塩化リンとの混合物などが挙げられる。好ましい金属水素化物としては、水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合はアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール等）が好ましく、水素化アルミニウムリチウムを用いる場合にはエーテル系溶媒（例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等）が好ましい。
反応温度は、用いる金属水素化物により異なるが、通常は室温〜約５０℃である。反応時間は、約０.１〜１８時間である。
【００４１】
（工程２）
脱水工程
化合物（VI）を脱水反応に付して、化合物（II）を得る。該反応は通常の脱水反応(例えば、上記文献オーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第２版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊等に記載の方法)に準じて行う。その具体例として、酸を用いる方法が挙げられる。
具体的には、化合物（VI）および触媒量〜約２０当量(好ましくは、触媒量〜６当量)の酸を無溶媒中あるいは、不活性溶媒中で反応させる。酸としては、例えば、鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)、有機酸(ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など)、ルイス酸(例、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素など)、ハロゲン化ケイ素試薬(例、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランなど)などが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、水、芳香族炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等）、脂肪族エステル系溶媒(例、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等)、エーテル系溶媒(例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素等）、酢酸などの単独またはこれらの二種以上を混合溶媒として用いる。好ましくは、化合物（VI）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をトルエン中、約１００℃〜１３０℃、約０.１〜５時間反応させる。
このようにして得られた化合物は、所望により、自体公知のアルキル化反応、アシル化反応、アミノ化反応、加水分解反応、還元反応等に付すことにより、目的とする化合物（II）を得る。
【００４２】
化合物（II）の具体例としては、例えば、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−[６−メトキシ−２−(３,４−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
Ｎ,Ｎ−ジエチル−[６−メトキシ−２−(３,４−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
Ｎ,Ｎ−ジプロピル−[６−メトキシ−２−(３,４−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
Ｎ,Ｎ−ジブチル−[６−メトキシ−２−(３,４−ジヒドロナフタレン)]アセトアミド、
２−[６−メトキシ−２−(３,４−ジヒドロナフタレン)]−１−(１−ピロリジニル)−１−エタノン、
２−[６−メトキシ−２−(３,４−ジヒドロナフタレン)]−１−ピペリジノ−１−エタノン、
[６−(４−ビフェニリル)メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン)]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
【００４３】
本製造に用いられる原料化合物、中間体、および本発明方法により製造される化合物の塩としては、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など)などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。
【００４４】
本発明の製造法により得られる光学異性体（I）および式（III）で表される化合物の光学異性体〔以下、光学異性体（III）と略記することがある〕またはその塩は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.)、37巻、2071〜2078頁、1994年に記載のプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬等の合成原料として用いることができる。さらに、本発明の製造法により得られる光学異性体（I）もしくは（III）またはそれらの塩を、自体公知の還元反応およびアルキル化反応等の組み合わせに付すことにより、特開昭６３−７７８４２号公報に記載の化合物の光学異性体を製造することができる。
また、光学異性体（I）、（III）またはそれらの塩は、アルキル化反応、アシル化反応、アミノ化反応、アミド化反応または還元反応等に付し、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用を有する光学活性な縮合芳香族誘導体を製造する際の合成原料として用いることができる。例えば、式
【化１６】
0004367982.tif 000011
〔式中、環Ａ''はアルコキシ等のスペーサーとなりうる基を置換基として有するベンゼン環、他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を還元反応、脱Ｏ−アルキル反応次いでアルキル化反応に付すことにより、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用を有する医薬品として有用な式
【化１７】
0004367982.tif 000012
〔Ａr は環集合芳香族基（例、２−、３−または４−ビフェニリル等）、環Ａ'''は環Ａ''と同意義、Ｗは −ＣＨ2−Ｏ− 等の原子数１〜６のスペーサー、他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（IV'）と略記することがある〕を製造することができる。
【００４５】
上記化合物（IV'）は、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用および分泌型ＡＰＰの分泌促進作用を有し、毒性も低く、優れた脳内移行性を有するため、神経変性疾患；アミロイドアンジオパシー：脳血管障害による、頭部外傷による、または、脊髄損傷による神経障害などの予防・治療剤として、さらに、神経変性および神経障害によって惹起される種々の精神障害（例、うつ、不安、脅迫神経症、睡眠障害など）の改善剤としても有用である。好ましくは、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、老年期痴呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症など）の予防・治療剤として、さらに好ましくは、アミロイドβ蛋白に起因する神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症等）などの予防・治療剤として、特に好ましくは、アルツハイマーの予防・治療剤として有用である。
化合物（IV'）は、自体公知の手段に従って製剤化することができる。化合物（IV'）そのままあるいは薬理学的に許容される自体公知の担体を、製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
化合物（IV'）の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアルツハイマー病治療薬として、成人（約６０kg）に対し、経口剤として、１回当たり、有効成分（化合物（IV'））として約０.１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ましくは５〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
【００４６】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例および参考例中で使用するエタノールはマグネシウムエトキシド存在下で、還流後、蒸留し、さらに脱気して用いた。化学収率は、単離収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は鏡像体過剰率(％ｅ.ｅ.)で示した。該鏡像体過剰率は高速液体クロマトグラフィーにおける各鏡像体[(＋)体と(−)体]の面積比から計算により導き出した。
以下の実施例および参考例において示す高速液体クロマトグラフィーの条件は、特記しない限り次のとおりである。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ(ダイセル化学工業株式会社製、粒径:１０μm、カラム径:４.６ｍｍ、カラム長：２５０ｍｍ)
移動層：ヘキサン／エタノール＝９７.５／２.５（ｖ／ｖ）
流速：１.０ｍｌ／ｍｉｎ．
温度：３０℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
以下の実施例および参考例において示すプロトンＮＭＲ（1Ｈ−ＮＭＲ）は、フリー体の重クロロホルム溶液として測定した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（singlet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｊ：カップリング定数（coupling  constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００４７】
【実施例】
参考例１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド
【化１８】
0004367982.tif 000013
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（Eur. J. Med. Chem., 25巻、765頁、1990年に記載、５３.８ｇ, ２３０mmol）のアセトニトリル溶液（１Ｌ）にジメチルアミン塩酸塩（２４.３ｇ, ２９８mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６.０g, ３４４mmol）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（３５.１ｇ, ２３０mmol）を加えた。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（９６ml, ６８９mmol）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水および１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／トルエンで再結晶し、標題化合物（３４ｇ）を得た。
融点：１０２−１０４℃
【００４８】
参考例２
Ｎ,Ｎ−ジメチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド
【化１９】
0004367982.tif 000014
参考例１で得られたＮ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド（４４.７ｇ，１８０mmol）のメタノール溶液（１Ｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ，３９７mmol）を氷冷下３回に分けて加えた。反応液を室温で２時間撹拌後、１Ｎ塩酸で中和し、反応液の量が３分の１程度になるまで減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のトルエン溶液（７００ml）にアルゴン気流下、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物（７００mg，４.０６mmol）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し標題化合物（３７.５ｇ）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  δ；2.30(2H, t, J=8.0Hz), 2.83(2H, t, J=8.0Hz), 2.99 and 3.04(3H×2, s), 3.26(2H, s), 3.79(3H, s), 6.21(1H, s), 6.62-6.72(2H, m), 6.86-6.96(1H, m)
【００４９】
実施例１
(−)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドの製造
【化２０】
0004367982.tif 000015
参考例２で得られたＮ,Ｎ−ジメチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（１８.０３g, ７３.５０mmol）と［ＲｕＣｌ2［(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ］］2ＮＥｔ3（１.２４g, ０.７３４mmol）にエタノール１６０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００kg／cm2、７０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、標題化合物（１５.５g, ９８.３％ｅ.ｅ.）を得た。
融点：７０−７１℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）
[α]D25＝−６１.３°(ｃ＝１.００, クロロホルム)
【００５０】
参考例３
(−)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩の製造
【化２１】
0004367982.tif 000016
実施例１で得られた(−)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド（０.８０７ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ml）に、水素化アルミニウムリチウム（０.１３０ｇ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、１５分間加熱還流後、放冷した。反応液に水を加え、反応液から不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製後、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、生成した塩をメタノール／ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（０.６８３ｇ）を得た。
融点：１９３−１９５℃
［α］D20＝−６８.０°(ｃ＝０.４９，メタノール)
【００５１】
参考例４
(−)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン  塩酸塩の製造
【化２２】
0004367982.tif 000017
参考例３で得られた(−)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩（０.５６３ｇ）を４８％臭化水素酸（１０ml）に加えた。反応液を４時間加熱還流後、放冷した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、１０％炭酸カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、生成した塩をメタノール／ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（０.４８０ｇ）を得た。
融点：２１３−２１５℃
［α］D20＝−６９.９°(ｃ＝０.５５，メタノール)
【００５２】
参考例５
(−)−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン  塩酸塩の製造
【化２３】
0004367982.tif 000018
参考例４で得られた(−)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン  塩酸塩（０.４３７ｇ）をフリー体とした後、ＤＭＦ（１０ml）に溶かし、６０％油状水素化ナトリウム（０.１２２mg）を室温で加えた。反応液を５０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、４−（クロロメチル）ビフェニル（０.３４４ｇ）のＤＭＦ溶液（５ml）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０〜１／４）で精製し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理した後、生成した塩をメタノール／ジイソプロピルエーテルより再結晶して、標題化合物（０.４７１ｇ）を得た
融点：２１９−２２５℃（分解）
［α］D20＝−４５.２°(ｃ＝０.５２，メタノール)
光学純度：９９％ｅ.ｅ．以上。
【００５３】
実施例２
(＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドの製造
【化２４】
0004367982.tif 000019
参考例２で得られたＮ,Ｎ−ジメチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（１８.０６g, ７３.５０mmol）と［ＲｕＣｌ2［(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ］］2ＮＥt3（１.２４g, ０.７３４mmol）とを用い、実施例１と同様の反応および処理を行ない、標題化合物（１５.８g, ９８.７％ｅ.ｅ.）を得た。
融点：７１−７２℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）
［α］D25＝＋６３.７°（ｃ＝１.００, クロロホルム）
【００５４】
参考例６
(＋)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩の製造
【化２５】
0004367982.tif 000020
実施例２で得られた(＋)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド（０.８７０ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ml）に、水素化アルミニウムリチウム(０.２０３ｇ)を加えた。混合液を室温で５０分間撹拌し、３０分間加熱還流後放冷した。反応液を参考例３と同様に処理して、標題化合物（０.７４９ｇ）を得た。
融点：１９５−１９７℃
［α］D20＝＋６８.２°（ｃ＝０.５５，メタノール）
【００５５】
参考例７
(＋)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン  塩酸塩の製造
【化２６】
0004367982.tif 000021
参考例６で得られた(＋)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩（０.６０２ｇ）を４８％臭化水素酸（１０ml）に加え、混合液を３.５時間加熱還流後、放冷した。反応液を参考例４と同様に処理して、標題化合物（０.４９０ｇ）を得た。
融点：２１３−２１５℃
［α］D20＝＋６９.１°（ｃ＝０.５２，メタノール）
【００５６】
参考例８
(＋)−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン  塩酸塩の製造
【化２７】
0004367982.tif 000022
参考例７で得られた(＋)−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン  塩酸塩（０.４２４ｇ）をフリー体とした後、ＤＭＦ（１０ml）に溶かし、６０％油状水素化ナトリウム（０.１０６mg）を室温で加え、４５分間撹拌した。反応液を５０℃に昇温し、４５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、４−（クロロメチル）ビフェニル（０.３６７ｇ）のＤＭＦ溶液（５ml）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた反応液を参考例５と同様に処理して、標題化合物（０.４８４ｇ）を得た。
融点：２２０−２２６℃（分解）
［α］D20＝＋４６.０°（ｃ＝０.５４，メタノール）
光学純度：９９％ｅ.ｅ．以上
【００５７】
参考例９
Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（３０ｇ）のアセトニトリル（５００ml）溶液にジエチルアミン（１８.７ｇ）、ＷＳＣ（３６.８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９.６ｇ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌後、濃縮した。残さを酢酸エチルで希釈後、有機層を０.５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、さらに酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（２６.８ｇ）を得た。
融点：８８−８９℃
【００５８】
参考例１０
Ｎ,Ｎ−ジエチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド（２５ｇ）のメタノール（４００ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（６.５４ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸を滴下し、中和した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さを脱気したトルエン（３００ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０mg）を加えた。反応液を１時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（２３.１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ：1.10-1.25(6H, m), 2.31(2H, t, J=7.6 Hz), 2.82(2H, t, J=7.6 Hz), 3.23(2H, s), 3.26-3.48(4H, m), 3.78(3H, s), 6.22(1H, s), 6.62-6.72(2H, m), 6.84-6.96(1H, m).
【００５９】
参考例１１
（＋）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩
（＋）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド（８.８ｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ml）に水素化アルミニウムリチウム（１.４５ｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、塩酸塩とし、メタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（５.４ｇ）を得た。
融点：１４４−１４５℃
［α］D20＝＋６１.５°（ｃ＝１．０００，メタノール）
【００６０】
参考例１２
（−）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩
参考例１１と同様の方法で標題化合物を得た。
融点：１４４−１４５℃（再結晶溶媒：メタノール−ジイソプロピルエーテル）［α］D20＝−６０.８°（ｃ＝０.０５５，メタノール）
【００６１】
参考例１３
（＋）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン
（＋）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシテトラリン  塩酸塩（５.２ｇ）を４８％臭化水素酸（１０ml）に加え、反応液を４時間加熱還流後、放冷した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ＝１：１の溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（４.５ｇ）を得た。
融点：１０２−１０４℃
［α］D20＝＋７３.８°（ｃ＝０.２２６，メタノール）
【００６２】
参考例１４
（−）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン
標題化合物は参考例１２と同様にして、参考例４の化合物から合成した。
融点：１０３−１０４℃（再結晶溶媒：メタノール−ジイソプロピルエーテル）
［α］D20＝−７３.４°（ｃ＝１.００１，メタノール）
【００６３】
参考例１５
（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン  塩酸塩
（＋）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシテトラリン（４.５ｇ）のＤＭＦ（６０ml）溶液に０℃で６０％油状水素化ナトリウム（１.４６ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌後、氷冷下４−クロロメチルビフェニル（４.０８ｇ）のＤＭＦ（４０ml）溶液を滴下した。反応液を２時間撹拌後、水に注ぎ、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、飽和重曹水（５０ml）を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ＝１：１の溶液で抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル〜酢酸エチル：トリエチルアミン＝４：１）で精製後、塩酸塩とし、さらにエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（６ｇ）を得た。
融点：１５１−１５３℃
［α］D20＝＋４２.１゜（ｃ＝０.５０４，メタノール）
光学純度：９７.６％ｅ.ｅ.（ＨＰＬＣにより決定）
【００６４】
参考例１６
（−）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン  塩酸塩
参考例１５と同様の方法で標題化合物を合成した。
再結晶溶媒；エタノール−ジイソプロピルエーテル
融点：１５１−１５３℃
［α］D20＝−４０.６゜（ｃ＝０.５００，メタノール）
光学純度：９８.９％ｅ.ｅ.（ＨＰＬＣにより決定）
参考例１７
２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）エタノール
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（１ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ml）に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に氷冷下、飽和ロッシェル塩水溶液を徐々に加えた。試薬由来の無機物が沈殿後、上清をデカンテーションで分離した。有機層を乾燥後、濃縮した。残さをトルエン（２０ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ）を加え、９０℃で１時間、加熱撹拌した。反応液を冷却後、水洗・乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、標題化合物（０．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ：2.25(2H,t), 2.45(2H,t), 2.80(2H,t), 3.77(2H,t), 3.79(3H,s), 6.28(1H,s), 6.70(2H,m), 6.93(1H,d).
【００６５】
参考例１８
Ｎ−イソプロピル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（２．４ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ml）にＷＳＣ（２．２ｇ）、ＨＯＢＴ（１．６ｇ）を加えた。反応液にイソプロピルアミン（１ml）とトリエチルアミン（１ml）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（２．７ｇ）を得た。
融点：１４４−１４５℃．
参考例１９
Ｎ−エチル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（２．４ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ml）にＷＳＣ（２．２ｇ）、ＨＯＢＴ（１．６ｇ）を加えた。反応液にエチルアミン水溶液（７０％、２ml）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル）し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（１．８ｇ）を得た。
融点：１１５−１１６℃．
【００６６】
参考例２０
６−メトキシ−２−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−テトラロン
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸  （２．４ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ml）にＷＳＣ（２．２ｇ）、ＨＯＢＴ（１．６ｇ）を加えた。反応液にピロリジン（１ml）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル）し、標題化合物（２．５ｇ）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ：1.6-2.2(5H,m), 2.2-2.41(2H,m), 2.8-3.34(4H,m), 3.3-3.7(4H,m) 3.85(3H,s), 6.69(1H,m), 6.84(1H,d), 7.93(1H,d).
参考例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）プロピオンアミド
３−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）プロピオン酸から参考例２０記載の方法と同様にして製造した。
融点：１０４−１０５℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）．
参考例２２
Ｎ−イソプロピル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド
Ｎ−イソプロピル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド（２．６ｇ）のエタノール溶液（５０ml）に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌後濃縮した。残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥後濃縮した。残さにトルエン（１００ml）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３ｇ）を加えた。反応液を１２０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄、乾燥後濃縮した。残さを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し標題化合物（１．４ｇ）を得た。
融点：１４６−１４８℃．
【００６７】
参考例２３
Ｎ−エチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド
Ｎ−エチル−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）アセトアミド（１．０ｇ）のエタノール溶液（２０ml）に水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。反応液を室温で４８時間撹拌後水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、残さをトルエン（５０ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）と共に１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和重曹水で洗い、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル）し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物（０．３ｇ）を得た。
融点：９６−９７℃．
参考例２４
２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノン
６−メトキシ−２−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−テトラロン（２．０ｇ）のエタノール（２０ml）に水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌後水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、残さをトルエン（５０ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）と共に１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和重曹水で洗い、乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル）し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ δ：1.6-2.1(4H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.7-2.9(2H,m), 3.1-3.2(2H,m), 3.3-3.7(4H,m) 3.77(3H,s), 6.20(1H,m), 6.65(2H,m), 7.00(1H,m).
参考例２５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］プロピオンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）プロピオンアミド（１ｇ）のメタノール（２０ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。室温で３０分撹拌後、反応液に１Ｎ塩酸水溶液を滴下し、中和した。反応液を減圧下留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さを脱気したトルエン（３０ml）に溶かし、加熱還流した。加熱還流中の溶液の中にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０mg）を加えた。反応液を１時間加熱還流後、室温まで冷却した。反応液を飽和重曹水で洗浄後、減圧下留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）し、標題化合物（０．６７ｇ）を得た。
融点：４７−４８℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）．
【００６８】
参考例２６
Ｎ−イソプロピル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド
Ｎ−イソプロピル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（１ｇ）をエタノール（３０ml）に溶かし、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）と共に室温、１気圧で終夜接触還元した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル）し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物（０．７ｇ）を得た。
融点：１０７−１０８℃．
参考例２７
Ｎ−エチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド
Ｎ−エチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（０．１ｇ）をエタノール（１０ml）に溶かし、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）と共に室温、１気圧で５時間接触還元した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル）し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物（０．０８ｇ）を得た。
融点：９６−９７℃．
参考例２８
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）カルボン酸メチル（５ｇ）のトルエン（６０ml）溶液にナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液；８．３ml）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ブロモ酢酸エチル（２．４ml）を加え、１２時間撹拌した。反応液に氷水を加えトルエンで抽出した。トルエン層を濃縮し、残さに濃塩酸（５０ml）、酢酸（５０ml）、水（５ml）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加えトルエンで抽出した。トルエン層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層をトルエンで洗浄後、１Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、シリカゲルカラムを通し原点物質を除いた後濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
融点１６３−１６５℃．
【００６９】
参考例２９
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン］酢酸メチル
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（１５ｇ）の４８％臭化水素酸（９０ml）溶液を５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残さをメタノール（１５０ml）に溶解後、氷冷下塩化チオニル（３．５ml）を滴下した。室温で２時間撹拌後、濃縮し水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。残さをＤＭＦ（７０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１６．８ｇ）、４−ビフェニルメチルクロリド（１２．９ｇ）を加え５０℃で１２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水で３回、飽和食塩水で２回洗浄後、乾燥し濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１８ｇ）を得た。
融点１１７．５−１１９℃．
参考例３０
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン］酢酸
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン］酢酸メチル（１８ｇ）のメタノール（１００ml）−ＴＨＦ（２５０ml）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、１２時間加熱還流した。反応液を濃縮し１Ｎ塩酸水溶液」を加え酸性とし、酢酸エチル−ＴＨＦの混合で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１７ｇ）を得た。
融点：１７２−１７３．５℃．
参考例３１
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン］酢酸（１７ｇ）のＴＨＦ（２５０ml）−アセトニトリル（２５０ml）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（４．７ｇ）、ＷＳＣ（１３．２ｇ）、ＨＯＢＴ（６．８ｇ）、トリエチルアミン（１８．４ml）  を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、アルミナカラムで原点物質を除いた後、濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１８ｇ）を得た。
融点：１３７．５−１３９．５℃．
【００７０】
参考例３２
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（３，４−ジヒドロナフタレン）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７ｇ）のメタノール（３７０ml）−酢酸エチル（３７０ml）懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和した後、濃縮した。残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し濃縮した。残さをトルエン（５５０ml）に溶解しｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（０．５５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後、濃縮した。析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１５．４ｇ）を得た。
融点：１２５−１３０℃．
参考例３３
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）酢酸
（６−メトキシ−１−オキソ−２−テトラリン）酢酸（２．３８２ｇ）のエタノール溶液（６０ml）に室温で、水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ）を加えた。反応液を１時間加熱還流後、放冷した。反応液に水を加えたのち、１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さのトルエン溶液（５０ml）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ）を加え、反応液を１時間加熱還流後、放冷した。反応液に、１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１．０４７ｇ）を得た。
融点：１１２−１１５℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル）
参考例３４
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（０．８７６ｇ）およびトリエチルアミン（０．６２ml）のＴＨＦ溶液（２０ml）に氷冷下、クロロ炭酸エチル（０．５４ml）のＴＨＦ溶液（１０ml）を滴下した。反応液を氷冷下３０分間撹拌後、２８％アンモニア水（１５ml）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をメタノール／ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（０．４４３ｇ）を得た。
融点：１９１−１９３℃．
【００７１】
参考例３５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アセトアミド
１）（７−メトキシ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−シクロヘプテン−２−イリデン）酢酸
グリオキシル酸一水和物（１８ｇ）の水（４０ml）、１，４−ジオキサン（５０ml）溶液に７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−オン（２５．０ｇ）を加えた。ついで、濃硫酸（６．５ml）を加え、反応液を１６時間還流した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取し、冷水、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（２１．９ｇ）を得た。
融点：１９６−１９８℃．
２）（７−メトキシ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾシクロヘプテン）酢酸
（７−メトキシ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イリデン）酢酸（２１．０ｇ）と亜鉛末（６．７ｇ）の酢酸（１５０ml）、水（６０ml）の混合液を２時間還流した。反応液を冷却し、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え濃縮した。残さに水、塩化アンモニウム、酢酸エチルを加え、分液抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（１８．９ｇ）を得た。
融点：１３１−１３２℃．
３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾシクロヘプテン）アセトアミド
（７−メトキシ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾシクロヘプテン）酢酸（１８．５ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（７．９ｇ）、ＨＯＢＴ（１１．４ｇ）、ＷＳＣ（２１．４ｇ）のアセトニトリル（５００ml）溶液に０℃でトリエチルアミン（３１．２ml）を加えた。室温で３日間撹拌後、反応液に水を加え、濃縮した。残さに酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）した。得られた結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（１８．１ｇ）を得た。
融点：８９−９０℃．
４）Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾクロヘプテン−２−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾシクロヘプテン）アセトアミド（１２．５ｇ）のメタノール（２００ml）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液にさらに０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を冷却した後に水を加え、濃縮した。反応液に酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残さにトルエンを加えて、置換濃縮した。残さの無水トルエン（２００ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３２mg）を加えて、３０分間還流した。反応液にさらに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４３２mg）を加えて、３０分間還流した。反応液にさらに、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．４５ｇ）を加えて、１時間還流した。反応液を冷却した後に、飽和重曹水を加えて分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）し、標題化合物（３．３６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ)δ： 1.98-2.01(2H, m), 2.32(2H, t, J=4Hz), 2.75-2.78(2H, m), 2.98(3H, s), 3.06(3H, s), 3.25(2H, s), 3.79(3H, s), 6.24(1H, s), 6.65-6.69(2H, m), 7.02(1H, d, J=8Hz).
【００７２】
参考例３６
（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン  塩酸塩  １水和物
（＋）−［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｇ）のＴＨＦ（６０ml）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．３１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で洗浄後、乾燥し濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）し、塩酸塩としてエタノールで再結晶し、標題化合物（２．３１ｇ）を得た。
融点：２１５−２１７℃（分解）．
［α］D20＝＋４２．４°（ｃ＝１．００,メタノール）．
【００７３】
実施例３
（＋）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドＮ,Ｎ−ジエチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（１０.０ｇ）とＲｕ2Ｃl4［(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥt3（６１８mg）に脱気したエタノール（１７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００kg／cm2、７０℃で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）およびアルミナカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）し、標題化合物（８.８ｇ）を得た。
［α］D20＝＋５４.０°（ｃ＝１.０００，メタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ δ：1.00−1.22(6H, m), 1.30-1.56(1H, m), 1.88-2.08(1H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.70-3.00(3H, m), 3.26-3.46(4H, m), 3.77(3H, s), 6.60-6.75(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz).
光学純度：９４％ｅ.ｅ．（ＨＰＬＣにより決定）
実施例４
（−）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドＮ,Ｎ−ジエチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（１０.０ｇ）とＲu2Ｃl4［(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥt3（６１８mg）に脱気したエタノール（１７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００kg／cm2、７０℃で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、標題化合物（８.８８ｇ）を得た。
［α］D20＝−５３.０°（ｃ＝０.７９９，メタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ δ：1.00−1.22(6H, m), 1.30-1.56(1H, m), 1.88-2.08(1H, m), 2.20-2.50(4H, m), 2.70-3.00(3H, m), 3.26-3.46(4H, m), 3.77(3H, s), 6.60-6.75(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz).
光学純度：９３.７％ｅ.ｅ. （ＨＰＬＣにより決定）
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メトキシ−２−テトラリン）プロパンアミド
【化２８】
0004367982.tif 000023
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］プロピオンアミド（２６２mg，１mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（１７mg，０．０１mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は８０．８％であった。得られたＮ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メトキシ−２−テトラリン）プロパンアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は２７．３３（３６．１ｍｉｎ）：７２．６７（４５．３ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（４５．３％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９７／３／０．６
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
【００７４】
実施例６
２−［６−メトキシ−２−テトラリン］エタノール
【化２９】
0004367982.tif 000024
２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）エタノール（２０６mg，１mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（１７mg，０．０１mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は４９．６％であった。得られた２−［６−メトキシ−２−テトラリン］エタノールの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は６４．０２（１７．８ｍｉｎ）：３５．９８（２２．６ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（２８．０％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９７．５／２．５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
実施例７
Ｎ−イソプロピル−２−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド
【化３０】
0004367982.tif 000025
Ｎ−イソプロピル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（３８８mg，１．５mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（２５mg，０．０１５mmol）に脱気したエタノール１８０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は１００％であった。得られたＮ−イソプロピル−２−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は４．８６０（８．７ｍｉｎ）：９５．１４（１２．８ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（９０．３％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
【００７５】
実施例８
Ｎ−エチル−２−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド
【化３１】
0004367982.tif 000026
Ｎ−エチル−［６−メトキシ−２−（３,４−ジヒドロナフタレン）］アセトアミド（１５０mg，０．６mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（１０mg，０．００６mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は１００％であった。得られたＮ−エチル−２−（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は１１．７５（１０．１ｍｉｎ）：８８．２５（１４．７ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（７６．５％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アセトアミド
【化３２】
0004367982.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アセトアミド（２５９mg，１mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（１７mg，０．０１mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００  ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は１００％であった。得られたＮ，Ｎ−ジメチル−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は４２．１４（１４．９ｍｉｎ）：５７．８６（１８．２ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（１５．７％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９７．５／２．５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
【００７６】
実施例１０
（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド
【化３３】
0004367982.tif 000028
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（２１９mg，１mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（１７mg，０．０１mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は１００％であった。得られた（６−メトキシ−２−テトラリン）アセトアミドの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は２．２４５（１６．５ｍｉｎ）：９７．７５（２５．８ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（９５．５％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件:
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
実施例１１
２−（６−メトキシ−２−テトラリン）−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノン
【化３４】
0004367982.tif 000029
２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノン（２９３mg，１．０８mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（１７mg，０．０１mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は１００％であった。得られた２−（６−メトキシ−２−テトラリン）−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノンの光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は９７．７２（１８．１ｍｉｎ）：２．２８（２３．０ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（９５．４％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝９７．５／２．５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
【００７７】
実施例１２
（６−メトキシ−２−テトラリン）酢酸
【化３５】
0004367982.tif 000030
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（２２０mg, １mmol）とＲｕ2Ｃｌ4[(Ｒ)ＢＩＮＡＰ]2ＮＥｔ3（１７mg, ０．０１mmol）に、脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。反応液のキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分析の結果、還元体の化学収率は８３．４％であった。得られた（６−メトキシ−２−テトラリン）酢酸の光学異性体の混合物において各光学異性体の生成比は９１．５７（８．７９ｍｉｎ）：８．４３１（１２．３ｍｉｎ）であった。かっこ内の時間は、各光学異性体の溶離時間を示す。
不斉収率（８３．１％  ｅ．ｅ．）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例１３
（＋）−［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化３６】
0004367982.tif 000031
［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（３，４−ジヒドロナフタレン）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｇ，１２．６mmol）とＲｕ2Ｃｌ4［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］2ＮＥｔ3（２１３mg，０．１２mmol）に脱気したエタノール（７０ml）を加えた溶液をオートクレーブに移し、水素圧１００ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、光学活性な（＋）−［６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの不斉収率は９３．１％ｅ．ｅ．、化学収率は８２．５％であった。
反応液を濃縮乾固し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で精製した。得られた結晶をメタノールで洗浄して標題化合物（３．５ｇ）を得た。
融点：１１９−１２０℃．
旋光度：［α］D25＝＋４０．４゜（ｃ＝１．００，クロロホルム）．
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
溶離時間；９．７９ｍｉｎ．
【００７８】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、縮合芳香族誘導体の光学異性体を高純度、高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。