(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
気孔率が75〜95％の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の前駆体であって、熱可塑性樹脂を前記セラミックス前駆体全体の１重量％以上含有し、前記熱可塑性樹脂は平均粒径が10μm以下の球形であることを特徴とするセラミックス前駆体。
【請求項２】
気孔率が75〜95％の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の前駆体の加熱処理体であって、平均粒径が10μm以下の球形の熱可塑性樹脂を全体の１重量％以上含有する前記前駆体を200〜300℃で加熱処理することにより前記熱可塑性樹脂を融着させてなることを特徴とするセラミックス前駆体の加熱処理体。
【請求項３】
気孔率が75〜95％の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法であって、(1) リン酸カルシウム系セラミックス粉体と、水溶性高分子化合物と、非イオン系界面活性剤と、熱可塑性樹脂とを含有するスラリーを作製し、(2) 前記スラリーを強く撹拌することによって起泡させ、(3) ゲル化させ、(4) 乾燥後に前記熱可塑性樹脂を200〜300℃で融着させ、(5) 焼結することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記リン酸カルシウム系セラミックス粉体は長軸方向の平均長さが100nm以下のリン酸カルシウム系セラミックスの一次粒子からなる平均粒径0.5〜80μmの二次粒子であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記水溶性高分子化合物はセルロース誘導体であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記非イオン系界面活性剤は脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項３〜６のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記リン酸カルシウム系セラミックス粉体100重量部に対して、前記水溶性高分子化合物１〜10重量部、前記非イオン系界面活性剤１〜10重量部を配合し、さらに前記熱可塑性樹脂を全体の１重量％以上添加することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項３〜７のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記スラリー中における前記リン酸カルシウム系セラミックス粉体＋前記水溶性高分子化合物＋前記非イオン系界面活性剤＋前記熱可塑性樹脂の合計濃度は20〜50重量％であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項３〜８のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記スラリーの撹拌を50W/L以上の撹拌力により行うことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項３〜９のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記スラリーの撹拌起泡処理中の温度を５〜20℃に保持することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項３〜10のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記非イオン系界面活性剤が金属イオン及び硫酸基のいずれも含有しないことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項３〜11のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記スラリーにガスを吹き込みながら強く撹拌することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項３〜12のいずれかに記載の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法において、前記リン酸カルシウムセラミックスがハイドロキシアパタイトであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は細胞及び生体組織の培養に用いる担体や、骨補填用等の生体親和性を有する人工生体材料等に有用な多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の前駆体及びこれを用いたセラミックス焼結体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム系セラミックスは生体適合性に優れ、細胞及び生体組織の培養に用いる担体や、人工歯根や骨補強材等の生体材料として利用されている。機械的強度の観点からは、リン酸カルシウム系セラミックスは緻密なほどよいが、生体親和性の観点からは、多孔質なほど、すなわち気孔率が高いほど良い。このため、従来から多孔質リン酸カルシウム系セラミックスを製造する方法として、発泡剤添加法、熱分解性樹脂ビーズ添加法、スポンジ樹脂含浸法、水溶性高分子ゲル化法等の種々の方法が提案されている。
【０００３】
しかしながら、多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結前の乾燥体（セラミックス前駆体）は気孔率が高くなるほど低強度で脆く崩れ易いため、慎重な取り扱いが必要であり加工も困難になる。一方焼結前乾燥体の取り扱い性及び加工性を改善する目的でバインダー濃度を高くすると、目的とする高気孔率を得ることが困難になるなどの問題が生じる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、取り扱い性及び加工性に優れたセラミックス前駆体及びそれを用いる多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決する手段】
上記目的に鑑み鋭意研究の結果、本発明者は、セラミックス前駆体に熱可塑性樹脂を添加し、200〜300℃で樹脂成分を融着させて前駆体を強固にすることにより、取り扱い性及び加工性が向上し、多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体を容易に製造できることを発見し、本発明に想到した。
【０００６】
すなわち、本発明のセラミックス前駆体は、熱可塑性樹脂を含有することを特徴とする。
【０００７】
本発明のセラミックス前駆体は、熱可塑性樹脂を前駆体全体の１重量％以上含有し、熱可塑性樹脂は平均粒径が10μm以下の球形である。また本発明のセラミックス前駆体の加熱処理体は、前記セラミックス前駆体を200〜300℃で加熱処理することにより前記熱可塑性樹脂を融着させてなる。
【０００８】
本発明の気孔率が75〜95％の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法は、(1) リン酸カルシウム系セラミックス粉体と、水溶性高分子化合物と、非イオン系界面活性剤と、熱可塑性樹脂とを含有するスラリーを作製し、(2) スラリーを強く撹拌することによって起泡させ、(3) ゲル化させ、(4) 乾燥後に熱可塑性樹脂を200〜300℃で融着させ、(5) 焼結することを特徴とする。
【０００９】
リン酸カルシウム系セラミックス粉体は長軸方向の平均長さが100nm以下のリン酸カルシウム系セラミックスの一次粒子からなる平均粒径0.5〜80μmの二次粒子であるのが好ましい。
【００１０】
水溶性高分子化合物はセルロース誘導体であるのが好ましく、非イオン系界面活性剤は脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤であるのが好ましい。
【００１１】
リン酸カルシウム系セラミックス粉体100重量部に対して、水溶性高分子化合物１〜10重量部、非イオン系界面活性剤１〜10重量部を配合し、さらに熱可塑性樹脂を全体の１重量％以上添加するのが好ましい。
【００１２】
スラリー中におけるリン酸カルシウム系セラミックス粉体＋水溶性高分子化合物＋非イオン系界面活性剤＋熱可塑性樹脂の合計濃度は20〜50重量％であるのが好ましい。
【００１３】
スラリー撹拌起泡処理は、処理中の温度を５〜20℃に保持し、50W/L以上の撹拌力で、スラリーにガスを吹き込みながら強く撹拌するのが好ましい。
【００１４】
非イオン系界面活性剤は金属イオン及び硫酸基のいずれも含有しないのが好ましく、リン酸カルシウムセラミックスはハイドロキシアパタイトであるのが好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】
[1] セラミックス前駆体
セラミックス前駆体は、多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体を製造する過程で作製されるセラミックス焼結前の乾燥体を意味し、具体的にはリン酸カルシウム系セラミックス粉体、水溶性高分子化合物、非イオン系界面活性剤及び熱可塑性樹脂から作製されるゲルの乾燥体である。以下に各成分について説明する。
【００１６】
(1) リン酸カルシウムセラミックス粉体
本発明に用いるリン酸カルシウムセラミックス粉体は、ハイドロキシアパタイト粉体[Ca10(PO4)6・(OH)2]であるのが好ましい。ハイドロキシアパタイト粉体は長軸方向の平均長さが100nm以下の一次粒子からなる平均粒径0.5〜80μmの二次粒子であるのが好ましい。スラリーの撹拌性及びセラミックス前駆体の成形性を向上させるために、ハイドロキシアパタイト粉体は球状粒子であるのが好ましい。
【００１７】
(2) 水溶性高分子化合物
本発明に用いる水溶性高分子化合物は、その水溶性又は水分散液に対して加熱等の手段を施すことによりゲル化するようなものである。ここで、水溶性又は水分散液は、水溶液、コロイド溶液、エマルジョン及び懸濁液のいずれも包括する。このような水溶性高分子化合物として、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、カードラン等の多糖類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン等の合成重合体等が挙げられ、中でもメチルセルロースが好ましい。またポリビニルアルコールの場合、硼酸あるいは硼砂を添加することによりゲル化させることができる。
【００１８】
(3) 非イオン系界面活性剤
強い撹拌により微細な気泡を多数形成させるとともに、ゲル化のための加熱工程で気泡を消失させない性質を有する界面活性剤として、非イオン系界面活性剤が好ましく用いられる。また多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体は生体材料として体内で半永久的に使用されるため、添加する非イオン系界面活性剤は焼結により完全に焼失するのみならず、焼結後も残存するナトリウム等の金属イオンや、硫酸基を含有しないものが好ましい。
【００１９】
このような非イオン系界面活性剤として、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボキシレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル）等が挙げられる。中でも、ハイドロキシアパタイトの存在下での起泡性の観点から、脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤（例えばN,N-ジメチルドデシルアミンオキサイド）が好ましい。
【００２０】
(4) 熱可塑性樹脂
本発明のセラミックス前駆体は熱可塑性樹脂を含有することを特徴とする。熱可塑性樹脂は、加熱融着によりセラミックス前駆体の機械的強度を高めるとともに焼結により完全に焼失させるため、200℃以上で融解し、1000℃以上で完全に分解する物質が好ましい。このような熱可塑性樹脂として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド（ナイロン６、ナイロン６,６、ナイロン11、ナイロン12等）、アクリル樹脂（ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル等）等が挙げられる。中でも、単体で加工性に優れたポリスチレン又はアクリル樹脂が好ましい。
【００２１】
熱可塑性樹脂の含有量は前駆体全体の１重量％以上であるのが好ましく、１〜５重量％であるのがより好ましい。１重量％未満ではセラミックス前駆体に十分な機械的強度を与えることができず、また５重量％超含有してもそれに見合う機械的強度の増大は得られない。熱可塑性樹脂の形状は前駆体の成形性を向上させるために球形であるのが好ましく、平均粒径は前駆体中に均一に分散させるために10μm以下であるのが好ましい。
【００２２】
[2] 多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体
(1) 組成
本発明の製造方法により作製する多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体は、Ca/Pの重量比が1.6〜1.7であるのが好ましい。焼結後のCa/Pの重量比が1.6未満であるとリン酸三カルシウム[Ca3(PO4)2]との混在相となり、また1.7超であると酸化カルシウム(CaO)との混在相となる。本発明を適用する多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の好ましい例は多孔質ハイドロキシアパタイト焼結体[Ca10(PO4)6・(OH)2]である。
【００２３】
(2) 気孔率
本発明の製造方法により作製する多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体は、75〜95％の気孔率を有するのが好ましい。このような高気孔率の多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体は著しく高い生体親和性を有する。気孔率が75％以下では生体親和性が十分でなく、95％超では機械的強度が不十分なために加工性や取り扱い性に劣る。
【００２４】
多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の平均気孔径は好ましくは５〜1500μmである。平均気孔径を５μm未満にすると、細胞又は血管の侵入形成が困難となり、また1500μm超では安定した機械的強度を得るのが困難であり、製品ロット毎に加工性や取り扱い性の変動幅が大きくなりすぎる。多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体中の気孔径は均一であるのが好ましいので、大部分（80％以上）の気孔径は50〜500μmの範囲内に入っているのが好ましい。
【００２５】
[3] 多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体の製造方法
本発明の製造方法を多孔質ハイドロキシアパタイト焼結体の場合を例にとって以下に説明するが、本発明は他のリン酸カルシウム系セラミックス焼結体にも適用することができる。
【００２６】
(1) スラリーの調製
ハイドロキシアパタイト粉体、水溶性高分子化合物、非イオン系界面活性剤及び熱可塑性樹脂を含有するスラリーを調製する。
【００２７】
(a) 仮焼処理
ハイドロキシアパタイト粉体は、強い撹拌に耐える粉体強度を得るために仮焼処理を施すのが好ましい。仮焼処理は、粉体を700〜850℃の温度で４〜10時間熱処理することからなる。仮焼温度が700℃未満であるとハイドロキシアパタイト粉体の強度の十分な向上は達成できず、また850℃超であると焼結が始まるので、粒成長が起こるのみならず、仮焼後の粉砕が必要になる。
【００２８】
(b) 配合比及び濃度
スラリー中において、ハイドロキシアパタイト粉体を100重量部として、水溶性高分子化合物を１〜10重量部、非イオン系界面活性剤を１〜10重量部配合するのが好ましく、さらに熱可塑性樹脂を固形分全体の１重量％以上添加するのが好ましい。ハイドロキシアパタイト粉体の配合量が少なすぎると、乾燥に時間がかかりすぎ、また多すぎるとスラリーの粘度が高すぎ、起泡が困難である。水溶性高分子化合物のより好ましい配合量は１〜５重量部である。また非イオン系界面活性剤の配合量が１重量部未満であると、起泡が困難であり、また10重量部超にしてもそれに見合う効果の向上が得られない。非イオン系界面活性剤のより好ましい配合量は１〜５重量部である。また熱可塑性樹脂のより好ましい添加量は固形分全体の１〜５重量％である。
【００２９】
スラリー中におけるハイドロキシアパタイト粉体＋水溶性高分子化合物＋非イオン系界面活性剤＋熱可塑性樹脂の合計濃度は20〜50重量％であるのが好ましい。これらの成分の合計濃度が20重量％未満であると、ゲル化した後の乾燥に時間がかかりすぎ、また乾燥後にゲルがつぶれて多孔質形状を維持できない。一方、合計濃度が50重量％超であるとスラリーの粘度が高すぎ、撹拌起泡が困難である。より好ましい合計濃度は25〜40重量％である。
【００３０】
(2) 起泡
上記組成のスラリーを強く撹拌すると、スラリーは空気を巻き込み発泡する。撹拌力は50W/L以上であるのが好ましい。撹拌力が50W/L未満であると、起泡が不充分であり、所望の気孔率を有する多孔質ハイドロキシアパタイトが得られない。なお撹拌力は、[撹拌機の最大出力(W)／水溶液の量(L)]×（実際の回転数／最大回転数）により求まる。撹拌機の出力はスラリーの粘度が高くなると回転数を保つために増大するが、高気孔率に起泡させる本発明の場合、スラリー粘度は仕込み時の粘度から実質的に変化しない。従って、粘度の影響は実質的に無視できる。
【００３１】
このような撹拌力が得られる装置としては、インペラー式ホモジナイザーが挙げられる。インペラー式ホモジナイザーは本来起泡が起こらないように設計されているが、撹拌条件を50W/L以上とすることにより、著しい起泡が可能になる。また撹拌羽根をディスク状にするとともに、ディスクの外周に鋸刃状の凹凸を設け、さらに撹拌容器の内壁に邪魔板を設けた構造の撹拌装置を使用するのが好ましい。このような構造を有するインペラー式ホモジナイザーは、例えばエスエムテー（株）製のPH91、PA92、HF93、FH94P、PD96、HM10等である。さらに上記気泡をさらに促進するために、撹拌中のスラリーに空気や、窒素、アルゴン等の不活性ガスを注入するのが好ましい。
【００３２】
撹拌時間は撹拌力に依存するが、一般的には１〜30分程度で良い。また気泡を微細かつ均一化させるとともに安定化させるために、比較的低温で起泡を行うのが好ましく、具体的には約０〜25℃、特に５〜20℃の液温で行うのが好ましい。
【００３３】
起泡したスラリーを内壁に可撓性耐水性膜を張った型に注型するのが好ましい。そうすると乾燥時のセラミックスの収縮に伴って膜が型から剥離するので、型と接する面でのセラミックスの崩れや内部での割れが起こらず、優れた乾燥体が得られる。
【００３４】
(3) ゲル化
撹拌により十分に起泡したスラリーを80℃以上〜100℃未満に加熱すると、メチルセルロース等の水溶性高分子化合物の作用によりゲル化する。加熱温度が80℃未満であるとゲル化が不十分であり、また100℃以上であると水分が沸騰し、ゲル構造が破壊される。
【００３５】
(4) 乾燥
ゲルの乾燥は、水分が沸騰しない程度の高温（例えば80℃以上〜100℃未満）に保持することにより行うのが好ましい。ゲルを乾燥させることによりほぼ等方的に収縮し、微細かつ均一な球形のマクロポアを有するセラミックス前駆体を得る。
【００３６】
(5) 加熱処理
得られたセラミックス前駆体を加熱処理する。熱可塑性樹脂は200℃以上で融解するため、200〜300℃の温度で、0.5〜３時間加熱して行うのが好ましい。加熱処理により前駆体に含まれる熱可塑性樹脂は融解した後、冷却固化してゲルに融着する。融着した熱可塑性樹脂は、セラミックス前駆体の構造を強固に保持し、崩れ等を防止する。
【００３７】
(6) 加工
熱可塑性樹脂を加えて加熱処理したセラミックス前駆体は、バインダーのみで固定した場合よりも機械的強度が向上する。従って取り扱い性及び加工性に優れ、仮焼成を行うことなく乾燥体のまま切削加工しても、崩れ等を防止して容易に行うことができる。
【００３８】
(7) 焼結
セラミックス前駆体を1000〜1250℃で２〜10時間焼結する。焼結温度が1000℃未満であると、十分な強度を有する多孔質ハイドロキシアパタイトが得られず、また1250℃超であるとハイドロキシアパタイトはリン酸三カルシウムと酸化カルシウムに分解してしまう。焼結時間は焼結温度に応じて適宜設定すれば良い。なお、焼結温度に達するまで徐々に昇温することにより脱脂処理（水溶性高分子化合物、非イオン系界面活性剤及び熱可塑性樹脂の分解除去）を行うことができる。水溶性高分子化合物及び非イオン系界面活性剤は300〜900℃に加熱することにより除去することができ、熱可塑性樹脂は1000℃以上に加熱することにより除去することができる。例えば、室温から約10〜100℃／時の昇温速度で約600℃まで昇温し、次に50〜200℃／時の昇温速度で焼結温度まで昇温し、この温度で保持するのが好ましい。焼結完了後は徐冷する。
【００３９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
細長い形状の一次粒子（平均径：長径78nm、短径23nm）からなるハイドロキシアパタイトの球形粉体（平均粒径：10μm）120重量部と、メチルセルロース（和光純薬工業（株）製、２重量％水溶液として20℃で測定した粘度：4000cps）の１重量％水溶液320重量部と、脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤（N,N-ジメチルドデシルアミンオキサイド、「AROMOX」、ライオン（株）製）10重量部（固形分基準）と、ポリメチルメタクリレート樹脂（平均粒径：３μm）３重量部とを配合した。得られたスラリーをホモジナイザー（エスエムテー（株）製、PA92）に投入した。スラリー温度を８℃に保ちながら、スラリーを60W/Lの撹拌力（撹拌時の実際の出力）で５分間強く撹拌し、起泡させた。
【００４１】
起泡含有スラリーを型に注入し、83℃に２時間加熱して、ゲル化させた。得られたゲルを83℃に保持することにより完全に乾燥し、セラミックス前駆体を得た。
【００４２】
得られたセラミックス前駆体を乾燥機で200℃、１時間加熱処理して樹脂成分を融解させた。
【００４３】
樹脂成分を融着させたセラミックス前駆体を30mm×15mm×10mmの形状に加工した後、大気中で室温から50℃／時の昇温速度で600℃まで昇温し、次に100℃／時の昇温速度で1200℃まで昇温し、この温度で４時間焼成した後、50℃／時の降温速度で600℃まで冷まし、この温度に４時間保持した後、100℃／時の降温速度で室温まで冷却した。この焼結工程により多孔質ハイドロキシアパタイト焼結体を作製した。得られた焼結体の気孔率は85％であった。
【００４４】
比較例１
実施例１と同じハイドロキシアパタイト粉体120重量部と、メチルセルロース１重量％水溶液320重量部と、脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤（N,N-ジメチルドデシルアミンオキサイド、「ARMOX」、ライオン（株）製）10重量部（固形分基準）とを配合した。得られたスラリーをホモジナイザー（エスエムテー（株）製、PA92）に投入した。スラリー温度を８℃に保ちながら、スラリーを60W/Lの撹拌力（撹拌時の実際の出力）で５分間強く撹拌し、起泡させた。
【００４５】
起泡含有スラリーを型に注入し、83℃に２時間加熱して、ゲル化させた。得られたゲルを83℃に保持することにより完全に乾燥し、セラミックス前駆体を得た。
【００４６】
得られたセラミックス前駆体を30mm×15mm×10mmの形状に加工した。次に実施例１と同様に昇温、焼成して多孔質ハイドロキシアパタイト焼結体を作製した。この方法によるセラミックス前駆体は加工中も崩れ易いため慎重な操作が必要であった。得られた焼結体の気孔率は85％であった。
【００４７】
【発明の効果】
上記の通り、本発明のセラミックス前駆体は熱可塑性樹脂を含有するので、これを融着させることにより前駆体が強固になり、優れた取り扱い性及び加工性を有する。そのため焼結後の気孔率に影響を与えずに多孔質リン酸カルシウム系セラミックス焼結体を容易に製造することが可能である。