(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
0004274789.tif 000036
［式中、R1はC1-C6アルキル基、水酸基で置換されたC1-C6アルキル基（当該水酸基は保護されていても良い）、又は、水酸基（当該水酸基は保護されていても良い）を示し、
R2は、水素原子を示すか、或いは、R2はR1と一緒になってエーテル基を示し、
R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は、水酸基（当該水酸基は保護されていても良い）を示し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は、水酸基（当該水酸基は保護されていても良い）を示し、
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、カーバメート形成基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、環状イミド形成基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルキルスルホニル基、又は、アリールスルホニル基を示し、
B1及びB2は、同一又は異なって、単結合又は二重結合を示し、
B3は、単結合を示し、
Xは酸素原子を示し、
R1、R3、R4、R5及びR6における水酸基の保護基は、低級アルキル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、又は、シリル基を示す。］
で表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
【請求項２】
R1が、水酸基で置換されたC1-C6アルキル基（当該水酸基は保護されていても良く、水酸基の保護基は、低級アルキル基、又は、シリル基を示す）、又は、保護された水酸基（水酸基の保護基は、低級アルキル基を示す）であり、
R2が、水素原子であるか、或いは、R2がR1と一緒になってエーテル基であり、
R3及びR4が、同一又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子であり、
R5及びR6が、水素原子であり、
R7が、水素原子、又は、アリールスルホニル基であり、
B1が、単結合又は二重結合であり、B2及びB3が、単結合である
請求項１に記載された化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
【請求項３】
R1が、ヒドロキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、又は、メトキシ基であり、
R2が、水素原子であるか、或いは、R2がR1と一緒になってメチレンオキシ基であり、
R3及びR4が、同一又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子であり、
R5及びR6が、水素原子であり、
R7が、水素原子、又は、p−トルエンスルホニル基であり、
B1が、単結合又は二重結合であり、B2及びB3が、単結合である
請求項１に記載された化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
【請求項４】
R2が、R1と一緒になってメチレンオキシ基であり、
R3及びR4が、同一又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子であり、
R5及びR6が、水素原子であり、
R7が、水素原子、又は、p−トルエンスルホニル基であり、
B1、B2及びB3が、単結合である
請求項１に記載された化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
【請求項５】
式（Ib）
【化２】
0004274789.tif 000037
で表される請求項１に記載された化合物、又は、その薬理学上許容される塩。
【請求項６】
式（Ib）
【化３】
0004274789.tif 000038
で表される請求項１に記載された化合物、又は、その塩酸塩。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載された化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な構造を有するディスコハブディン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ディスコハブディン（Discorhabdin）アルカロイド類は、ニュージーランド産海綿genus Latrunculia及び沖縄産海綿Prianos melanosから、単離・構造決定されたピロロイミノキノンアルカロイドであり、高い抗腫瘍活性を有し、現在までに多くの天然に存在する類縁体が知られている。
【０００３】
しかし、その高い抗腫瘍活性にも関わらず、これまで臨床においてディスコハブディン類は用いられなかった。その理由は、ディスコハブディン類の供給が毒性試験等臨床開発に必須の試験、及び、実際に臨床に用いる際の必要量に足りない為と考えられる。
【０００４】
従って、臨床で用いる化合物を得る為には、天然型の合成法の開発及び各種誘導体の合成が必須であるが、その複雑な構造の構築は困難を極め、これまで、その合成例は知られておらず、天然型の合成例及び天然型以外の誘導体は知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、N,S-アセタール構造の構築に際して、重要合成前駆体を構築し、分子内マイケル付加を用いることによって、ディスコハブディンAの全合成に初めて成功し、同時にこれまで知られていなかった新規な抗腫瘍活性を有する各種誘導体を合成する事に成功した。
【０００６】
【課題を解決する為の手段】
本発明は、下記一般式（I）
【０００７】
【化２】
0004274789.tif 000002
【０００８】
（式中、R1は水素原子、C1-C6アルキル基、水酸基で置換されたC1-C6アルキル基（当該水酸基は保護されていても良い）、水酸基（当該水酸基は保護されていても良い）、又は、メルカプト基（当該メルカプト基は保護されていても良い）を示し、
R2は、水素原子を示すか、或いは、R2はR1と一緒になってエーテル基またはスルフィド基を示し、
R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基（当該水酸基は保護されていても良い）、又は、メルカプト基（当該メルカプト基は保護されていても良い）を示し、
R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基（当該水酸基は保護されていても良い）、又は、メルカプト基（当該メルカプト基は保護されていても良い）を示し、
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
B1及びB2は、同一又は異なって、単結合又は二重結合を示し、
Xは酸素原子、硫黄原子、NH基又はC1-C6アルキル基で置換された窒素原子を示す。）
で表される化合物、又は、その薬理学上許容される塩である。
【０００９】
上記一般式（I）において、「C1-C6アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００１０】
上記一般式（I）において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子である。
【００１１】
上記一般式（I）において、「水酸基は保護されていても良い」場合の水酸基の保護基は、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法又は人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；
テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基、トリフェニルシリル基のような3個のアリール基で置換されたトリアリールシリル基のような「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；
２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；
１−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルのような「低級アルコキシ化エチル基」；
２，２，２−トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
４−メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」をあげることができ、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」、「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「シリル基」であり、さらに、好適には、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチルジメチルシリル基である。
【００１２】
上記一般式（I）において、「メルカプト基は保護されていても良い」場合のメルカプト基の保護基は、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法又は人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような基としては、前記「水酸基は保護されていても良い」場合の水酸基の保護基と同様のものあげることができる。
【００１３】
上記一般式（I）において、「アミノ基の保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法又は人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルのような「カーバメート形成基」；前述の「脂肪族アシル基」；前述の「芳香族アシル基」；フタロイル、ジメチルピロリルのような「環状イミド形成基」；前述の「1乃至3個のアリール基で置換されたメチル基」；メタンスルホニル、エタンスルホニルのような「低級アルキルスルホニル基」；トリフルオロメタンスルホニルのような「ハロゲン置換低級アルキルスルホニル基」；p-トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルのような「アリールスルホニル基」を挙げる事ができ、好適には、カーバメート形成基、又は、アリールスルホニル基である。
【００１４】
本発明の化合物（I）は、分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）が存在し、又、環構造に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。
【００１５】
「その薬理学上許容される塩」とは、本発明の化合物（I）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、更に好適には、無機酸塩である。
【００１６】
なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在することができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物（I）は以下に述べるA法によって製造することができる。
【００１８】
【化３】
0004274789.tif 000003
【００１９】
上記において、R1乃至R7、B1乃至B3、及びXは前述と同意義を示し、Protは、アミノ基の保護基を示す。
Protにおけるアミノ基の保護基は、前述の一般式（I）における「アミノ基の保護基」と同様のものを挙げる事ができ、好適には、トリチル基である。
【００２０】
以下A法の各工程について詳述する。
（A法）
（A-1工程）
本工程は、公知であるか、公知の化合物から容易に得られる化合物（II）及び化合物（III）を反応して、化合物（IV）を製造する工程である。
【００２１】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類を挙げることができ、好適にはメタノールである。
本反応に用いられる試薬としては、アミノ基の保護基に応じた選択が必要であるが、トリチル保護の基質の場合、脱保護つづく縮合反応においては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸であり、更に好適には塩酸である。
【００２２】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、0℃乃至100℃で行なわれ、好適には、10℃乃至40℃である。
【００２３】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至２日間で、好適には、１時間乃至２４時間である。
【００２４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、そのまま得られるか、或いは、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００２５】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（A-2工程）
本工程は、A-1工程で得られた化合物（IV）に酸化的環化反応をすることによって、化合物（Ia）を製造する工程である。
【００２６】
本反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；トリフルオロメタノ−ル、トリフルオロエタノ−ルのようなハロゲン置換アルコ−ル類を挙げることができ、好適には、トリフルオロエタノ−ルである。
【００２７】
本反応に用いられる試薬としては、通常用いられるものであれば特に限定はないが、フェニルヨージンビス（トリフルオロアセテート）（PIFA）、フェニルヨージンジアセテート（PIDA）、ヨードシルベンゼン、ヒドロキシ（トシロキシヨード）ベンゼンのような3価のヨウ素化合物；Pb(IV)、Hg(II)、Fe(III)、V(V)、Cu(II)のような金属塩のような酸化剤、或いは、陽極酸化法（電解酸化）を挙げる事ができ、好適には、PIFAである。
【００２８】
本反応は無触媒でも進行するが、使用する場合、本反応に用いられる触媒としては、ボロントリフルオライド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどのルイス酸；トリオフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のなどの有機酸；モンモリロナイトK10（MK10）、モンモリロナイトKSF(MKSF)などの固体酸；シリコタングステン酸、リンタングステン酸、リンモリブデン酸、シリコモリブデン酸などのヘテロポリ酸を挙げる事ができ、好適には、MK10である。
【００２９】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、-50℃乃至100℃で行なわれ、好適には、10℃乃至40℃である。
【００３０】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、5分間乃至12時間で、好適には、10分間乃至1時間である。
【００３１】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物をろ過後濃縮し、そのまま得られるか、或いは、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００３２】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００３３】
本工程で得られた化合物が所望の化合物である場合には、次の（A-3工程）を経ることなく反応を終了させても良い。
【００３４】
また、所望の化合物を得る為に脱保護反応が必要である場合には、周知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)記載の方法）に従って容易に得ることができる。
【００３５】
更に、所望の化合物を得る必要に応じて、酸化的脱ヒドロキシメチル化を行なうこともできる。
【００３６】
酸化的脱ヒドロキシメチル化に用いられる酸化剤は、フェニルヨージンビス（トリフルオロアセテート）（PIFA）、フェニルヨージンジアセテート（PIDA）、ヨードシルベンゼン、ヒドロキシ（トシロキシヨード）ベンゼンのような3価のヨウ素化合物；Pb(IV)、Hg(II)、Fe(III)、V(V)、Cu(II)のような金属塩のような酸化剤、或いは、陽極酸化法（電解酸化）を挙げる事ができ、好適には四酢酸鉛である。
反応に用いられる溶媒としては、R1に導入するアルコキシ基あるいはアシロキシ基に相当するアルコールあるいはカルボン酸、もしくはそれらを一定量含有するメチレンクロリドやTHF、アセトニトリルなどの有機溶媒を挙げることができ、好適にはメチレンクロリドとアルコールの混合溶媒である。
【００３７】
本反応は周知の方法にしたがって行なわれる。
（A-3工程）
本工程は、A-２工程で得られた化合物（Ia）に対し、a)環化反応、b)C=Xケトン基の硫化反応、c)C=Xケトン基のエナミン化反応を、順不同で選択して行うことにより化合物（I）を製造する工程である。
a)環化反応
本反応は、化合物（Ia）を溶解した溶液中に、（１）試薬及び酸を添加し、その後（２）塩基を添加することにより行われる。
【００３８】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げることができ、好適にはメチレンクロリドである。
【００３９】
本反応に使用される酸としては、例えば、ボロントリフルオライド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどのルイス酸；臭化水素-酪酸、臭化水素-酢酸のような無機酸を含む有機脂肪酸を挙げる事ができ、好適には、臭化水素-酢酸である。
本反応に用いられる試薬としては、例えば、ベンジルチオール、p-メトキシベンジルチオールなどのアラルキルチオール類を挙げる事ができ、好適にはp-メトキシベンジルチオールである。
【００４０】
本反応に用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；Ｎ−メチルモルホリン、メチルアミン水溶液、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適には、メチルアミン水溶液である。
【００４１】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、（１）については-100℃乃至10℃で行なわれ、好適には、-78℃乃至4℃であり、（２）については、0℃乃至50℃で行なわれ、好適には、0℃乃至30℃である。
【００４２】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、（1）については、30分間乃至２日間で、好適には、１時間乃至36時間であり、（2）については、5分間乃至12時間で、好適には、10分間乃至1時間である。
【００４３】
反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００４４】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００４５】
又、目的とする化合物がエーテル結合を有する化合物である場合には、上記の方法に代えて、周知の方法（例えば、The Chemistry of Ether Linkage ,Wiley, New York, 446-450, 460-468(1967)記載の方法）にしたがって、容易に得ることができる。
b)C=Xケトン基の硫化反応
本反応は、Lawessonの試薬（2,4-ビス（４-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジフォスフェタン-2,4-ジスルフィド）を用いて周知の方法（例えば、Tetrahedron, 41, 5061-5087(1985)記載の方法）に従って行われる。c)C=Xケトン基のエナミン化
本反応はアミン又はN-アルキルアミンを用いて周知の方法（例えば、Chem. Lett., 1371(1985)記載の方法）に従って行われる。
【００４６】
本発明の化合物（I)又はその薬理学上許容される塩は、抗腫瘍活性を示す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、吸収、体内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（I)、は、例えば医薬として有用であり、特にがんを治療若しくは予防する医薬として有用である。
【００４７】
本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩を、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
【００４８】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００４９】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適には、３０mg）、上限２０００mg（好適には、１５００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状にに応じて投与することが望ましい。
【００５０】
【実施例】
以下の実施例は、全て窒素気流下で行われた。フラッシュクロマトグラフィーにはMerk 60 230-400 mesh silica gelを用い、薄相クロマトグラフィーにはMerk silica gel 60F-254 glass platesを用い、試薬は特記するもの以外は、市販のものを用いた。
【００５１】
反応終了後の有機相は硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した後、減圧下、濃縮した。IRスペクトル測定はKBrペレット法を用い、NMRスペクトル測定は、特記する以外は、CDCl3中、TMSを内部標準として測定した。
（実施例）
（実施例１）
（実施例１ａ）［ラセミ体］
【００５２】
【化４】
0004274789.tif 000004
【００５３】
参考例５で得られた化合物（110.7mg, 0.162mmol）をトリフルオロエタノール（10ml）中に溶解し、MK10（50mg）及びPIFA（90.4mg, 0.210mmol）を室温で加えた。反応溶液を室温で30分攪拌した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝100:50:0.1）で精製して、目的化合物（30mg, 27%）及びそのジアステレオマー（20mg, 18%）を得た。
IR (KBr): ν 3390,1660,1595,1575,1525,1460,1435,1380 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.60 (d, 1H, J=10.0 Hz), 1.74 (t, 1H, J=11.7 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.85 (dt, 1H, J=8.5, 18.0 Hz), 4.09 (dt, 1H, J=7.0, 18.0 Hz), 6.09 (br s, 1H), 6.29 (d, 1H, J=10.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J=10.0, 2.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J=9.0 Hz).
13C NMR (125 MHz): δ -5.5, 17.4, 18.2, 21.6, 25.8, 36.4, 43.8, 49.5, 66.0, 104.0, 118.4, 121.8, 125.4, 125.7, 126.0, 126.1, 128.6, 129.6, 134.6, 141.9, 145.7, 152.2, 152.6, 157.1, 168.3, 178.9.
HR-FABMS Calcd for C32H37BrN3O5SSi (M+H)+: 682.1407; Found: 682.1392.
UV/Vis (CH2Cl2): λmax (ε) 487 (2000), 330 (11300), 234 (27800) nm.
ジアステレオマー
【００５４】
【化５】
0004274789.tif 000005
【００５５】
IR (KBr): ν 3390,1660,1590,1575,1525,1460,1435,1380 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.73 (t, 1H, J=12.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.74-3.86 (m, 2H), 4.07 (dt, 1H, J=17.7, 6.5 Hz), 6.12 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H, J=9.9 Hz), 6.91 (dd, 1H, J=9.9, 2.7 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.4 Hz).
13C NMR (125 MHz): δ -5.4, -5.3, 17.6, 18.4, 21.7, 25.9, 36.8, 44.0, 49.5, 66.1, 103.9, 118.6, 121.9, 123.9, 125.0, 125.6, 126.1, 128.7, 129.7, 134.7, 142.2, 145.8, 152.3, 152.8, 157.1, 168.4, 179.0.
HR-FABMS Calcd for C32H37BrN3O5SSi (M+H)+: 682.1407; Found: 682.1413.
UV/Vis (CH2Cl2): λmax (ε) 486 (2200), 331 (12200), 233 (26900) nm.
（実施例１ｂ）［光学活性体］
【００５６】
【化６】
0004274789.tif 000006
【００５７】
参考例６ａで得られた化合物を原料として用いて、実施例１ａと同様の方法にしたがい、光学活性な目的化合物を得た。
[α]D25 +149.8 (c 0.46, CHCl3).
（実施例２）
（実施例２ａ）［ラセミ体］
【００５８】
【化７】
0004274789.tif 000007
【００５９】
実施例１ａで得られた化合物（45.1mg, 0.0661mmol）の塩化メチレン（5mL）溶液中に、BF3・Et2O（0.13mL, 1.04mmol）を窒素気流下、0℃で加えた。反応溶液を0℃で7時間攪拌し、その後室温へ昇温した後、炭酸水素ナトリウムを加えて反応を終了させた。濾過した後、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20:1）によって精製して、目的化合物（33.7mg, 90%）を得た。
IR (KBr): ν 3390, 1660, 1595, 1570, 1525, 1485, 1460, 1375 cm-1.
1H NMR ((CD3)2CO, 500 MHz): δ 1.65 (dd, 1H, J=12.8, 2.9 Hz), 1.91 (t, 1H, J=12.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.65 (dd, 2H, J=7.8, 6.9 Hz), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H, J=3.6, 9.9 Hz), 4.05 (dt, 1H, J=6.8, 17.7 Hz), 6.17 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.25 (br s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=9.8, 2.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.64 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.1 Hz).
13C NMR ((CD3)2CO, 75 MHz): δ 18.0, 21.6, 37.2, 45.0, 50.3, 50.4, 65.3, 105.0, 119.6, 122.2, 122.6, 126.9, 127.5, 128.2, 129.4, 130.2, 130.3, 130.7, 135.7, 143.2, 147.1, 154.1, 158.6, 169.3, 178.8.
HR-FABMS Calcd for C26H23BrN3O5S (M+H)+: 568.0542; Found: 568.0539.
UV/Vis (CH2Cl2): λmax (ε) 486 (1600), 330 (10000), 230 (28000) nm.
（実施例２ｂ）［光学活性体］
【００６０】
【化８】
0004274789.tif 000008
【００６１】
実施例１ｂで得られた化合物を原料として用いて、実施例２ａと同様の方法にしたがい、光学活性な目的化合物を得た。
[α]D29.5 +101 (c 0.157, CHCl3).
（実施例３）
【００６２】
【化９】
0004274789.tif 000009
【００６３】
実施例２ａで得られた化合物（27.9mg, 0.0491mmol）の塩化メチレン（7mL）-メタノール（3.5mL）混合溶液中に、四酢酸鉛（43.5mg, 0.0981mmol）を窒素気流下、0℃で加えた。反応溶液を0℃で1時間半攪拌した後、室温へ昇温し、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝50:1）で精製して、目的化合物（24.5mg, 88%）をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR ((CD3)2CO, 500 MHz): δ 1.91 (dd, 1H, J=2.2, 13.7Hz), 2.18 (dd, 1H, J=3.3, 13.7 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.85 (dt, 1H, J=7.9, 18.0 Hz), 4.05 (dt, 1H, J=7.0, 18.0 Hz), 4.93 (br s, 1H), 6.11 (d, 1H, J=10.1 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=2.6, 9.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J=8.6 Hz).1H NMR ((CD3)2CO, 500 MHz): δ 1.90 (d, 1H, J=13.8 Hz), 2.12 (dd, 1H, J=3.1, 13.8 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 1H, J=8.5 Hz), 2.68 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H, J=6.8, 17.8 Hz), 4.92 (br s, 1H), 6.20 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=2.6, 9.7 Hz), 7.34 (br s, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.4 Hz).
HR-FABMS Calcd for C26H23BrN3O5S (M+H)+: 568.0542; Found: 568.0547.
（実施例４）
（実施例４ａ）［ラセミ体］
【００６４】
【化１０】
0004274789.tif 000010
【００６５】
実施例３で得られた化合物（16.7mg, 0.0294mmol）を塩化メチレン（1.2mL）に溶解し、４−メトキシベンジルチオール（5μL, 0.0359mmol）を窒素気流下、-78℃で滴下した後、30％臭化水素/酢酸（0.03mL）を滴下した。反応溶液を攪拌しながら4℃に昇温し、36時間攪拌した。40％メチルアミン水溶液を加えて反応を終了した後、塩化メチレンを加えた。更に10％塩酸を加えて酸性とした後、水層を塩化メチレンで抽出した。水層は飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、更に塩化メチレンで抽出した。各有機層を混合した後、減圧下、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝30:1）で精製して、目的化合物（赤色結晶, 3.7mg, 22%）、化合物Ａ（赤色結晶, 2.8mg, 19%）及び化合物Ｂ（赤色結晶, 2.2mg, 13%）を得た。
mp >300℃.
IR (KBr):ν 3365, 1680, 1660, 1610, 1595, 1565, 1525, 1455, 1375 cm-1.1H NMR (300 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 2.61-2.77 (m, 4H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.89 (dt,1H, J=9.0, 18.3 Hz), 4.29 (dt, 1H, J=18.3, 6.0 Hz), 4.62 (dd, 1H, J=7.8, 11.7 Hz), 5.28 (t, 1H, J=3.9 Hz), 5.93 (d, 1H, J=3.9 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J=8.4 Hz).13C NMR (125 MHz): δ 17.7, 21.7, 39.9, 45.5, 50.0, 50.0, 55.9, 61.3, 116.2, 118.4, 119.6, 121.9, 125.1, 126.1, 128.7, 129.8, 134.5, 140.6, 146.0, 152.8, 154.8, 168.3, 188.0.
HR-FABMS Calcd for C25H21BrN3O4S2 (M+H)+: 570.0157; Found: 570.0171.
UV/Vis (CHCl3): λmax (ε) 483 (1400), 326 (12200), 265 (14400), 242 (18200) nm.
化合物Ａ［ラセミ体］
【００６６】
【化１１】
0004274789.tif 000011
【００６７】
mp >300℃.
1H NMR (300 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 6H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.24 (dt, 1H, J=18.0, 6.0 Hz), 4.60 (dd, 1H, J=11.7, 7.2 Hz), 5.26 (t, 1H, J=3.5 Hz), 5.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.99 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.4 Hz).
HR-FABMS Calcd for C25H22N304S2 (M+H)+: 492.1052; Found: 492.1049.
化合物Ｂ
【００６８】
【化１２】
0004274789.tif 000012
【００６９】
mp >300℃.
IR (KBr): ν 3375, 1690, 1660, 1615, 1595, 1560, 1525, 1480, 1460, 1380 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 4H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.23 (dt, 1H, J=18.0, 6.1 Hz), 4.79 (d, 1H, J=11.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J=12.0 Hz), 5.30 (t, 1H, J=3.9 Hz), 6.00 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.10 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz). 7.49 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J=8.4 Hz).
13C NMR (125 MHz): δ 17.7, 21.7, 41.5, 49.5, 49.6, 60.6, 61.4, 66.6, 115.0, 118.4, 121.8, 123.5, 125.2, 126.0, 128.7, 129.8, 134.4, 140.5, 146.0, 152.9, 154.5, 168.2, 188.6.
HR-FABMS Calcd for C25H21BrN3O4S2 (M+H)+: 570.0157; Found: 570.0142.
（実施例４ｂ）［光学活性体］
【００７０】
【化１３】
0004274789.tif 000013
【００７１】
実施例２ｂで得られた化合物を原料として用いて、実施例３および実施例４ａと同様の方法にしたがい、光学活性な目的化合物および上記化合物Ａの光学活性体を得た。
[α]D24.3 -72.7 (c 0.053, CHCl3).
化合物Ａ［光学活性体］
【００７２】
【化１４】
0004274789.tif 000014
【００７３】
[α]D24.2 +134 (c 0.146, CHCl3).
（実施例５）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００７４】
【化１５】
0004274789.tif 000015
【００７５】
（実施例５ａ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン［光学活性体］
【００７６】
【化１６】
0004274789.tif 000016
【００７７】
参考例６ａで得られた化合物 (43.4mg, 0.0543mmol) の２,２,２−トリフルオロエタノール (1.5mL) 溶液に、窒素雰囲気下、室温で、モンモリロナイトK10 (MK10, 31.9mg)とPIFA (93.4mg, 0.217mmol) を加え、7時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝100:50:0.1) で精製して、目的化合物 (赤色固体，13.7mg, 37%) を得た。
IR (KBr): ν 3390, 1660, 1595, 1575, 1525, 1460, 1435, 1380 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.60 (d, 1H, J=10.0 Hz), 1.74 (t, 1H, J=11.7 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.85 (dt, 1H, J=8.5, 18.0 Hz), 4.09 (dt, 1H, J=7.0, 18.0 Hz), 6.09 (br s, 1H), 6.29 (d, 1H, J=10.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J=10.0, 2.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J=9.0 Hz).
13C NMR (125 MHz): δ -5.5, 17.4, 18.2, 21.6, 25.8, 36.4, 43.8, 49.5, 66.0, 104.0, 118.4, 121.8, 125.4, 125.7, 126.0, 126.1, 128.6, 129.6, 134.6, 141.9, 145.7, 152.2, 152.6, 157.1, 168.3, 178.9.
UV/Vis (CH2Cl2): λmax (ε) 487 (2000), 330 (11300), 234 (27800) nm.
[α]D25.0 +150° (c 0.460, CHCl3).
（実施例５ｂ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００７８】
【化１７】
0004274789.tif 000017
【００７９】
実施例５ａで得られた化合物 (13.7mg, 0.020mmol) のメタノール (3ml) 溶液に0.1M塩化水素/メタノール (0.3mL) を加え、すぐに反応液を減圧下、濃縮して、目的化合物（紫色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz): δ 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.79 (dd, 1H, J=13.5, 3.5 Hz), 2.09 (t, 1H, J=11.5 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.94 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J=9.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=10.0, 3.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J=3.0 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J=8.5 Hz).
HR-FABMS Calcd for C32H37BrN3O5SSi (M-Cl)+: 682.1407; Found: 682.1392.
（実施例６）３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００８０】
【化１８】
0004274789.tif 000018
【００８１】
（実施例６ａ）３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン［光学活性体］
【００８２】
【化１９】
0004274789.tif 000019
【００８３】
実施例５ａで得られた化合物 (4.8mg, 0.00703mmol) の無水テトラヒドロフラン (0.5mL) 溶液に、窒素雰囲気下、 0℃で、0.1Mナトリウムメトキシド/メタノール (0.34mL) を滴下し、室温で、6時間撹拌した。反応液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝10:1) で精製して、目的化合物 (黒色固体，2.0mg, 54%) を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 0.13 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.84 (d, 1H, J=13.5 Hz), 1.94 (t, 1H, J=11.0 Hz ), 2.69 (t, 2H, J=7.0 Hz ), 3.65-3.81 (m, 4H), 3.88-3.98 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J=10.0, 2.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.5 Hz).
（実施例６ｂ）３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００８４】
【化２０】
0004274789.tif 000020
【００８５】
実施例６ａで得られた化合物 (2.0mg, 0.00380mmol) のメタノール (1ml) 溶液に0.1M塩化水素/メタノール (0.05mL) を加え、すぐに反応液を減圧下、濃縮して、目的化合物 (黒色固体) を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 0.13 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 1.84 (d, 1H, J=13.5 Hz), 2.05 (t, 1H, J=14.0 Hz ), 2.89 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.53-4.00 (m, 5H), 6.48 (d, 1H, J=10.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J=10.0, 2.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.5 Hz).
HR-FABMS Calcd for C25H31BrN3O3Si (M-Cl)+: 528.1318; Found: 528.1300.
（実施例７）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（ヒドロキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００８６】
【化２１】
0004274789.tif 000021
【００８７】
（実施例７ａ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（ヒドロキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン［光学活性体］
【００８８】
【化２２】
0004274789.tif 000022
【００８９】
実施例５ａで得られた化合物 (74.3mg, 0.109mmol) の無水塩化メチレン (7mL) 溶液に、窒素雰囲気下、 0℃で、BF3？Et2O (0.28mL, 2.18mmol) を加え、0℃から室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、綿栓濾過した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン＝100:5:0.1) で精製して、目的化合物 (赤色固体，54.5mg, 88%) を得た。
IR (KBr): ν 3390, 1660, 1570, 1525, 1485, 1460, 1375 cm-1.
1H NMR ((CD3)2CO, 500 MHz): δ 1.65 (dd, 1H, J=12.8, 2.9 Hz), 1.91 (t, 1H, J=12.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.65 (dd, 2H, J=7.8, 6.9 Hz), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H, J=9.9, 3.6 Hz) 4.05 (dt, 1H, J=17.7, 6.8 Hz), 6.17 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.25 (br s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=9.8, 2.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.47 (d, 2H, J=2.7 Hz), 7.64 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.1 Hz).
13C NMR ((CD3)2CO, 75 MHz): δ 18.0, 21.6, 37.2, 45.0, 50.3, 50.4, 65.3, 105.0, 119.6, 122.2, 122.6, 126.9, 127.5, 128.2, 129.4, 130.2, 130.3, 130.7, 135.7, 143.2, 147.1, 154.1, 158.6, 169.3, 178.8.
UV/Vis (CH2Cl2): λmax (ε) 486 (1600), 330 (10000), 230 (28000) nm.
[α]D24.9 +182° (c 0.133, CHCl3).
（実施例７ｂ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（ヒドロキシメチル）−１０−スピロ−４'−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−２',５'−ジエン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００９０】
【化２３】
0004274789.tif 000023
【００９１】
実施例７ａで得られた化合物 (54.5mg, 0.096mmol) のメタノール (3ml) 溶液に0.1M塩化水素/メタノール (1.2mL) を加え、すぐに反応液を減圧下、濃縮して、目的化合物 (紫色固体) を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1.64 (d, 1H, J=12.0 Hz), 1.92 (t, 1H, J=12.0 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.72 (br s, 2H), 3.54-3.78 (m, 5H), 6.28 (d, 1H, J=9.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=9.5, 2.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.02 (d, 2H, J=8.5 Hz).
HR-FABMS Calcd for C26H23BrN3O5S (M-Cl)+: 568.0542; Found: 568.0539.
（実施例８）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（ヒドロキシメチル）［３'］−１０−スピロ−４’−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−５'−エン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００９２】
【化２４】
0004274789.tif 000024
【００９３】
（実施例８ａ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（ヒドロキシメチル）［３'］−１０−スピロ−４’−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−５'−エン−１'−オン［光学活性体］
【００９４】
【化２５】
0004274789.tif 000025
【００９５】
実施例７ａで得られた化合物 (24.2mg, 0.0426mmol) の無水塩化メチレン (2.7mL) 溶液に、窒素雰囲気下、室温で30%臭化水素/酢酸 (0.04mL)を加え、36時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出して、有機層を乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製して、目的化合物 (赤色結晶，19.4mg, 80%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.85 (d, 1H, J=12.5 Hz), 1.94 (dd, 1H, J=13.0, 2.0 Hz), 2.40 (br s, 3H), 2.64 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.67 (br s, 1H), 3.69-3.87 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.12 (td, 1H, J=20.0, 6.0 Hz), 4.22 (d, 1H, J=12.5 Hz), 5.06 (d, 1H, J=12.5 Hz), 5.95 (br s, 1H), 6.07 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.5 Hz).
[α]D26.5 -10° (c 0.266, CHCl3).
（実施例８ｂ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−（ヒドロキシメチル）［３'］−１０−スピロ−４’−（２'−ブロモ）−シクロヘキサ−５'−エン−１'−オン  塩酸塩［光学活性体］
【００９６】
【化２６】
0004274789.tif 000026
【００９７】
実施例８ａで得られた化合物 (19.4mg, 0.0341mmol) のメタノール (3ml) 溶液に、0.1M 塩化水素/メタノール (0.5mL) を加え、すぐに反応液を減圧下、濃縮して、目的化合物 (紫色固体) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.85 (d, 1H, J=12.5 Hz), 2.27 (d, 1H, J=13.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 3.75-4.10 (m, 5H), 4.15 (d, 1H, J=12.5 Hz), 5.62 (d, 1H, J=12.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.80 (br s, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.5 Hz).
HR-FABMS Calcd for C26H23BrN3O5S (M-Cl)+: 568.0541; Found: 568.0549.
（実施例９）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−スルファニル［５'］−１０−スピロ−４’−シクロヘキサ−２'−エン−１'−オン  塩酸塩
【００９８】
【化２７】
0004274789.tif 000027
【００９９】
（実施例９ａ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−メトキシ−１０−スピロ−４’−シクロヘキサ−２'５'−ジエン−１'−オン
【０１００】
【化２８】
0004274789.tif 000028
【０１０１】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノプロピオン酸メチルエステルを出発原料として、参考例２ａ、参考例３、参考例５、実施例１、実施例２および実施例３と同様の方法にしたがい、順次反応を行い、目的化合物（黄色固体）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.90 (d, 1H, J=13.8 Hz), 2.02 (dd, 1H, J=13.8, 3.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.63 (t, 1H, J=7.5 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.88 (dt, 1H, J=18.0, 8.5 Hz), 4.10 (dt, 1H, J=18.5, 7.0 Hz), 4.74 (br s, 1H), 6.17 (dd, 1H, J=10.0, 2.0 Hz), 6.25 (dd, 1H, J=10.0, 2.0 Hz), 6.49 (br s, 1H), 6.71 (dd, 1H, J=10.0, 3.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J=3.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.47 (s, 1H), 8.03(d, 2H, J=8.5 Hz).
（実施例９ｂ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−スルファニル［５'］−１０−スピロ−４’−シクロヘキサ−２'−エン−１'−オン
【０１０２】
【化２９】
0004274789.tif 000029
【０１０３】
実施例９ａで得られた化合物 (17.5mg, 0.0357mmol) の無水塩化メチレン (2.0mL) 溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で４−メトキシベンジルチオール (5μL, 0.0359mmol) と30% 臭化水素/酢酸 (0.03mL) を滴下し、−78℃から4℃まで昇温させながら、40時間撹拌した。反応液に40%メチルアミン水溶液 (0.5mL) を加え、3分間撹拌した後、反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1) で精製して、目的化合物（濃桃色固体，1.8mg, 10%）を得た。
mp >300℃.
IR (KBr): ν 3375, 1650, 1595, 1555, 1520, 1475, 1460, 1380 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 6H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.24 (dt, 1H, J=18.0, 6.0 Hz), 4.60 (dd, 1H, J=11.7, 7.2 Hz), 5.26 (t, 1H, J=3.5 Hz), 5.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.99 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J=10.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.48 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J=8.4 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 17.7, 21.7, 41.0, 45.9, 47.3, 49.7, 56.3, 61.0, 116.9, 118.4, 121.9, 125.3, 125.4, 125.8, 129.8, 134.5, 140.8, 145.9, 153.1, 154.6, 168.5, 196.2.
HR-FABMS Calcd for C25H22N3O4S2 (M+H)+: 492.1052; Found: 492.1049.
UV/Vis (CH2Cl2): λmax (ε) 489 (1500), 327 (13300), 237 (27300) nm.
（実施例９ｃ）５−（トルエン−４−スルホニル）−３,５,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１,５,７−トリアザ−アセフェナンスリレン−６−オン−８−スルファニル［５'］−１０−スピロ−４’−シクロヘキサ−２'−エン−１'−オン  塩酸塩
【０１０４】
【化３０】
0004274789.tif 000030
【０１０５】
実施例９ｂで得られた化合物 (1.8mg, 0.00357mmol) のメタノール (1ml) 溶液に0.1M塩化水素/メタノール (0.05mL) を加え、すぐに反応液を減圧下、濃縮して、目的化合物 (緑色固体) を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 2.43 (s, 3H), 2.50-2.96 (m, 6H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.90 (dt, 1H, J=18.0, 6.0 Hz), 4.40 (dd, 1H, J=12.0, 7.0 Hz), 5.33 (t, 1H, J=3.0 Hz), 6.28 (d, 1H, J=10.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J=8.5 Hz).
（参考例）
（参考例１）
（参考例１ａ）［ラセミ体］
【０１０６】
【化３１】
0004274789.tif 000031
【０１０７】
実施例４ａで得られた化合物（1.7mg, 0.00298mmol）のテトラヒドロフラン（0.25mL）溶液に0.1Mナトリウムメトキシド/メタノール（0.08mL）を窒素気流下、0℃で加えた。反応溶液を0℃で1時間攪拌した後、そのまま分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10:1）で精製して、目的化合物（赤色結晶, 0.8mg, 65%）を得た。
mp >300℃.
IR (KBr): ν 3345, 1680, 1650, 1605, 1555, 1525, 1475, 1445, 1400, 1385, 1310 cm-1.
1H NMR(300MHz): δ 2.70-2.89 (m, 6H), 3.95 (dt, 1H, J=17.7, 8.7 Hz), 4.26 (dt, 1H, J=18.0, 6.6 Hz), 4.70 (dd, 1H, J=7.7, 11.4 Hz), 5.33 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
13C NMR ([D6]DMSO, 125 MHz): δ 17.9, 39.0, 45.2, 50.2, 50.3, 55.9, 61.2, 115.2, 117.4, 118.1, 121.1, 122.5, 124.1, 141.4, 154.2, 157.5, 170.0, 188.3.
HR-FABMS Calcd for C18H15BrN3O2S (M+H)+: 416.0068; Found: 416.0071.
UV/Vis (MeOH): λmax (ε) 469 (1000), 334 (9900) nm.
（参考例１ｂ）［光学活性体、塩酸塩］
【０１０８】
【化３２】
0004274789.tif 000032
【０１０９】
実施例５ａで得られた化合物を出発原料として用いて、実施例２ａ、実施例３、実施例４ａ、参考例１ａおよび実施例５ｂと同様の方法にしたがい、順次反応を行い、光学活性な目的化合物（緑色固体、塩酸塩）を得た。
IR (KBr): ν 3650, 2400, 1680, 1610, 1580, 1525, 1435, 1410, 1390 cm?1.1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.60 (d, 1H, J=12.0 Hz), 2.88 (dd, 1H, J=17.0, 6.5 Hz), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=17.1, 12.3 Hz), 3.79 (dt, 1H, J=14.3, 9.6 Hz), 3.93 (dt, 1H, J=14.1, 5.4 Hz), 4.51 (dd, 1H, J=12.0, 6.6 Hz), 5.37 (dd, 1H, J=3.8, 1.1 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
13C NMR ([D6]DMSO, 125 MHz): δ 18.4, 40.8, 44.2, 44.8, 49.9, 54.2, 59.1, 104.2, 120.3, 123.6, 123.7, 126.1, 127.6, 148.3, 150.7, 154.1, 166.3, 187.2.
HR-FABMS Calcd for C18H15BrN3O2S (M-Cl)+: 416.0068; Found: 416.0071.
UV/Vis (MeOH): λmax (ε) 558 (800), 349 (7000), 249 (17100) nm.
[α]D24.4 +388 (c 0.06, CH3OH).
（参考例２）３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−トリチルアミノプロピオン酸メチルエステル
（参考例２ａ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−トリチルアミノプロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノプロピオン酸メチルエステル（511mg, 2.21mmol）のジメチルホルムアミド溶液（20mL）に0℃で、トリエチルアミン（0.62mL, 4.44mmmol）、およびトリチルクロリド（617mg, 2.21mmol）を順に加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌した後、水を加えて反応を終了し、酢酸エチルを加えた。混合液を分液し、水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗い、乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製して、目的化合物（無色結晶、1.003g，定量的）を得た。
IR (KBr): ν 3345, 1715, 1615, 1595, 1515, 1445 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ 2.59 (d, 1H, J=10.8 Hz), 2.88 (dd, 2H, J=6.9, 4.2 Hz), 3.04 (s, 3H), 3.50 (dt, 1H, J=10.8, 6.9 Hz), 4.78 (s, 1H), 6.76 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.06 (d 2H, J= 8.4 Hz), 7.11-7.26 (m, 9H), 7.40 (d, 6H, J=7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz): δ 41.4, 51.4, 58.4, 70.9, 115.1, 126.3, 127.7, 128.7, 129.2, 130.8, 145.8, 154.5, 175.3.
HR-FABMS Calcd for C29H28NO3 (M+H)+: 438.2069; Found: 438.2073.
（参考例２ｂ）３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−トリチルアミノプロピオン酸メチルエステル
参考例２ａで得られた化合物（3.28g, 7.5mmol）のジメチルホルムアミド溶液（40mL）に、N-ブロモスクシンイミド（1.34g, 7.5mmol）のジメチルホルムアミド溶液を、室温で、窒素気流下、ゆっくり滴下した。反応溶液を2時間半攪拌した後、水を加えて反応を終了させ、ジエチルエーテルを加えた。混合液を分液し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を混合し、水で2回、飽和食塩水で1回洗い、乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製して、目的化合物（無色結晶、2.546g, 65%）を得た。
IR (KBr): ν 3500, 1730, 1605, 1595, 1495, 1445 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ 2.57 (d, 1H, J=10.8 Hz), 2.85 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.06 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.12-7.31 (m, 9H), 7.32 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.39 (d, 6H, J=7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz): δ 40.9, 51.4, 58.0, 70.9, 109.7, 115.7, 126.4, 127.8, 128.7, 130.5, 131.0, 133.1, 145.7, 151.1, 174.7.
HR-FABMS Calcd for C29H27BrNO3 (M+H)+: 516.1174; Found: 516.1166.
（参考例３）［２−（３−ブロモ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチル］トリチルアミン
（参考例３ａ）［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］トリチルアミン
参考例２で得られた化合物（1.3749g, 2.66mmmol）の塩化メチレン（50mL）溶液に、窒素気流下、−７８℃で、1.0Mジイソブチルアルミニウムハイドライド/ヘキサン（8.6mL, 8.6mmol）を滴下した。反応溶液を室温へ昇温しながら、5時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応液をセライト濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:１）で精製して、目的化合物（無色結晶、1.246g, 96%）を得た。
IR (KBr): ν 3505, 3330, 1595, 1495, 1445 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ 1.96 (br s, 1H), 2.15 (dd, 1H, J=13.2, 4.8 Hz), 2.42 (dd, 1H, J=13.2, 9.6 Hz), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J=10.8, 4.2 Hz), 3.10 (dd, 1H, J=10.8, 2.7 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.17-7.31 (m, 9H), 7.54 (d, 6H, J=7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz): δ 37.8, 55.2, 62.3, 71.3, 109.9, 115.7, 126.6, 127.9, 128.6, 130.1, 132.6, 132.7, 146.4, 150.6.
HR-FABMS Calcd for C28H27BrNO2 (M+H)+: 488.1225; Found: 488.1257.
（参考例３ｂ）［２−（３−ブロモ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチル］トリチルアミン
参考例３ａで得られた化合物（1.246g, 2.55mmol）の塩化メチレン（20mL）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU, 1.90mL, 12.7mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1.166g, 7.74mmol）を窒素気流下、0℃で順次加えた。反応溶液を0℃で2時間半攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を終了させた。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製して、目的化合物（無色油状, 1.583ｇ, 87%）を得た。
IR (KBr): ν 3320, 1600, 1495, 1470, 1460, 1390, 1360 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ -0.13 (s, 3H), -0.11 (s, 3H), 0.20 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 2.14 (d, 1H, J=6.3 Hz), 2.46-2.61 (m, 3H), 2.68 (br s, 1H), 2.90 (dd, 1H, J=9.6, 3.0 Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.80 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.15-7.29 (m, 9H), 7.56 (d, 6H, J=7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz): δ -5.5, -5.4, -4.3, 18.1, 18.3, 25.7, 25.9, 37.7, 55.2, 62.3, 71.1, 114.8, 119.7, 126.3, 127.8, 128.7, 129.3, 133.9, 134.3, 147.2, 150.6.
HR-FABMS Calcd for C40H55BrNO2Si2 (M+H)+: 716.2955; Found: 716.2942.
（参考例４）７−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４,３,２−ｄｅ］キノリン−８−オン
３−（２−アジドエチル）−６,７−ジメトキシ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）インドール（215.4mg, 0.538mmol）のヘキサフルオロイソプロパノール（15ml）−水（0.3mL）混合溶液に、トリメチルシリル  トリフルオロメタン  スルホネート（0.23mL, 1.271mmol）を窒素気流下、0℃で滴下し、次いでPIFA（277.4mg, 0.645mmol）を加えた。反応溶液を0℃で1.5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させ、15分間攪拌した。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン＝100:5:0.1）で精製して、目的化合物（黄色油状, 144.9mg, 76%）を得た。
IR (KBr): ν 1670, 1620, 1595, 1580, 1535 cm-1.
1H NMR (270 MHz): δ 2.40 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J=7.6 Hz), 6.09 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.51 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J=8.2 Hz).
HR-MS m/z Calcd for C18H16N2O4S (M+): 356.0831; Found: 356.0825.
（参考例５）７−［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチルアミノ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４,３,２−ｄｅ］キノリン−８−オン
（参考例５ａ）［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチル］トリチルアミン
参考例３で得られた化合物（1.577g, 2.20mmol）のテトラヒドロフラン（35mL）溶液に、窒素気流下、0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド（TBAF, 2,2mL(1.0Mテトラヒドロフラン溶液), 2.20mmol）を加えた。反応溶液を0℃で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製して、目的化合物（無色油状, 1.330g, 定量的）を得た。
IR (KBr): ν 3520, 3325, 1595, 1495, 1470, 1450 cm-1.
1H NMR (300 MHz): δ -0.13 (s, 3H), -0.11 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 2.10 (br s, 1H), 2.47-2.61 (m, 3H), 2.69 (br s, 1H), 2.88 (dd, 1H, J=9.6, 3.0 Hz), 5.40 (br s, 1H), 6.85-6.86 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.12-7.29 (m, 9H), 7.56 (d, 6H, J=7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz): δ -5.5, -5.4, 18.1, 25.9, 37.6, 55.1, 62.3, 71.1, 109.7, 115.5, 126.3, 127.8, 128.7, 130.3, 132.9, 133.3, 147.1, 150.3.
HR-FABMS Calcd for C34H41BrNO2Si (M+H)+: 602.2090; Found: 602.2075.
（参考例５ｂ）７−［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチルアミノ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４,３,２−ｄｅ］キノリン−８−オン
参考例５ａで得られた化合物（312.4mg, 0.518mmol）に0.1M塩化水素/メタノール（5.2mL）を窒素気流下、室温で加え、30分間攪拌した。生じた溶液を、参考例４で得られた化合物（144.9mg, 0.407mmol）のメタノール（1.0mL）溶液に、窒素気流下、室温で滴下した。反応溶液を16時間攪拌した後、減圧下、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン＝100:5:0.1）で精製して、目的化合物（赤色固体、149.8mg, 54%）を得た。
IR (KBr): ν 3370, 1665, 1610, 1580, 1550, 1535, 1495, 1460, 1445, 1380 cm-1.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.74-2.8 1 (m, 4H), 3.55 (br s, 1H), 3.58 (dd, 1H, J=10.0, 4.0 Hz), 3.65 (dd, 1H, J=10.0, 4.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J=7.5 Hz), 5.51 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=8.5 Hz).13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ -5.4, -5.3, 19.1, 21.7, 26.4, 30.8, 36.1, 38.7, 47.7, 55.4, 66.5, 95.5, 110.8, 110.9, 117.3, 117.4, 119.7, 128.0, 129.8, 130.4, 130.4, 130.9, 131.7, 131.8, 134.7, 134.8, 135.8, 147.6, 154.2.
HR-FABMS Calcd for C32H39BrN3O5SSi (M+H)+: 684.1563; Found: 684.1586.
（参考例６）７−［２−（３−ブロモ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチルアミノ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４,３,２−ｄｅ］キノリン−８−オン  塩酸塩［光学活性体］
【０１１０】
【化３３】
0004274789.tif 000033
【０１１１】
（参考例６ａ）７−［２−（３−ブロモ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチルアミノ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４,３,２−ｄｅ］キノリン−８−オン［光学活性体］
【０１１２】
【化３４】
0004274789.tif 000034
【０１１３】
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノプロピオン酸メチルエステルを原料として用いて、参考例２および参考例３と同様の方法にしたがって得られた、光学活性な参考例３ｂの化合物 (118.1mg, 0.165mmol) に0.1M塩化水素/メタノール (2.5mL) を、窒素雰囲気下、室温で加え、30分間撹拌した。この反応液を、参考例４で得られた化合物 (58.7mg, 0.165mmol) のメタノール (4.0mL) 溶液に滴下し、室温で、48時間撹拌した。反応液を減圧下、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝100:100:0.1) で精製して、目的化合物 (赤色固体，88.7mg, 67%) を得た。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 0.02 (s, 6H), 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.75-2.91 (m, 4H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H, J=10.0, 4.0 Hz), 3.97 (br s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.63 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=7.5 Hz).
[α]D24 -83 (c 0.113, CHCl3).
（参考例６ｂ）７−［２−（３−ブロモ−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）エチルアミノ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４,３,２−ｄｅ］キノリン−８−オン  塩酸塩［光学活性体］
【０１１４】
【化３５】
0004274789.tif 000035
【０１１５】
参考例６ａで得られた化合物 (88.7mg, 0.111mmol) のメタノール (3ml) 溶液に0.1M塩化水素/メタノール (1.2mL) を加え、すぐに反応液を減圧下、濃縮し、目的化合物（紫色固体）を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 0.04 (s, 6H), 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.96 (m, 4H), 3.60-3.85 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.79 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J=8.5 Hz).
HR-FABMS Calcd for C38H53BrN3O5SSi2 (M-Cl)+: 798.2428; Found: 798.2418.
（製剤例）
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
【０１１６】
尚、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）懸濁剤
5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例２の化合物、100 mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。
（製剤例５）クリ−ム
40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100 mgの微粉化した実施例１の化合物を混入することにより製造する。
（試験例）抗腫瘍活性試験
ヒト大腸癌細胞WiDr（American Type Culture Collection）を96ウェルプレート（Nunc）に4×103/ウェルとなるように播種した。癌細胞の培養には10%牛胎仔血清を含むDMEM/F-12（GIBCO）を培養液として用いた。細胞の播種と同時にジメチルスルフォキシド（DMSO、同仁化学研究所）に溶解した試験化合物を最終濃度0.001、0.01、0.1、1、10μMとなるように添加した（DMSOの最終濃度は0.1%）。また、対照群にはDMSOのみ0.1%になるように添加した。試験化合物を添加した癌細胞は5%二酸化炭素濃度下、37℃で72時間培養した。培養を終了した細胞は、最終濃度10%のトリクロロ酢酸（和光純薬工業）を添加して、4℃に1時間放置して固定を行い、水で洗浄後、風乾した。次に、0.4%スルフォローダミンB（Molecular Probes Inc.）−1%酢酸（和光純薬工業）溶液を50μl各ウェルに添加して、30分間室温で放置し、細胞を染色した。染色した細胞は1%酢酸溶液で洗浄し、150μlのTris溶液を各ウェルに添加し、490nmの波長に対する吸光度を測定した。なお、本試験は一群あたりn=4で試験を行った。対照群の平均吸光度の1/2に当たる吸光度に最も近い平均吸光度を示し、かつその値をはさむ2点の濃度を見つけ、その2点の吸光度から一次関数に近似することによって、対照群の吸光度の1/2を示す試験化合物濃度を算出した。この濃度を試験化合物のIC50値とした。試験化合物のIC50値を表1に示す。
【０１１７】
【表１】
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試験化合物              IC50値 (μM)
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実施例５ｂの化合物         0.29
参考例６ｂの化合物         3.0
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表１に示されるように、本発明の化合物は、良好な抗腫瘍活性を有し、癌の予防剤又は治療剤として有用である。
【０１１８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、新規な構造を有し、且つ、優れた抗腫瘍活性を有する化合物として有用である。