(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（メタ）アクリル酸誘導体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体３０〜７０質量％、ならびに酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸およびそれらの化学的に許容可能な塩からなる群より選択される有機酸０．１〜１０質量％、さらにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含み、（メタ）アクリル酸誘導体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体と、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体との配合量の比が３：７〜４：３であることを特徴とする、ペルゴリドおよび／またはその化学的に許容可能な酸付加塩の経皮吸収を促進する組成物。
【請求項２】
（メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸−２−エチルヘキシルであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ペルゴリドの酸付加塩が、メシル酸ペルゴリドであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
有機酸が酢酸または乳酸であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
有機酸の配合量が、５〜７重量％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の組成物を含む薬物含有粘着層および支持体層を含むことを特徴とする、経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明はペルゴリド、ブロモクリプチンおよびリスリド等に代表されるエルゴリン骨格を持つ薬剤などの難溶性の薬剤を経皮吸収させるためのデバイスとしての、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを１成分とする共重合体を基剤として含む組成物、および該組成物を粘着層に用いることにより、前記薬剤の皮膚透過性を向上せしめる経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
背景技術
ペルゴリド、ブロモクリプチンおよびリスリド等に代表されるエルゴリン骨格を持つ薬剤はドーパミン作動性があり、パーキンソン病患者に、単独治療またはレボドパとの組み合わせ治療に用いられている。現在医療現場で使用されているこれらの製剤は経口剤であり、薬剤及びパーキンソン病患者の持つ特徴等から以下の問題点がある。
ａ）消化管のドーパミン様作用により、消化管に対する副作用が多い。
ｂ）肝臓での初回通過効果を受けやすく、生物学的利用能が低い。
ｃ）パーキンソン病患者は消化器機能が低下している場合が多く、経口投与での薬物吸収が低下する場合がある。
【０００３】
これらの問題点を解決する手段として、幾つかの経皮吸収製剤が提案されている。例えば、ペルゴリドに関しては、特開平６−９３７９には治療用物質投与のための滴定可能な経皮パッチ剤型が提案されており、それを適用し得る薬剤としてペルゴリドが示されている。特表平１１−５０７３６１にはペルゴリドの経皮吸収製剤が提案されており、それによって達成される皮膚透過速度並びに透過促進剤が記載されている。特表２０００−５１４０５３にはペルゴリドまたは他の薬剤との配合した経皮吸収製剤が提案されている。ＷＯ９９／５９５５８にはペルゴリドを含有するリザーバー型の経皮吸収製剤が提案されている。またリスリドに関しては、特表平４−５０６９５８にはリスリドの経皮投与製剤が提案されており、それに適した吸収促進剤が記載されている。
【０００４】
しかしながら、これらの経皮吸収製剤では前記した経口剤の問題は解決されているものの、皮膚刺激性、薬物及び製剤の安定性、製剤の物性の面についての具体的な記述は無く、実際に臨床の場で使用されているペルゴリドやリスリドの経皮吸収製剤は未だ開発されていない。その理由の一つとして、エルゴリン骨格を持つ薬剤の、一般的に経皮吸収に用いられる基剤に対する溶解性が非常に低いことが挙げられる。
そのため、実用に供し得る、エルゴリン骨格を持つ薬剤などの基剤に対する溶解性が低い薬剤投与のための経皮吸収製剤の開発が望まれている。
【０００５】
したがって、本発明の課題は、エルゴリン骨格を持つ薬剤などの難溶性の薬剤が、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収されるとともに、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避し、さらに、皮膚に対する付着性にも優れた、経皮適用を目的とする外用製剤およびそのための組成物を提供することにある。
【０００６】
発明の開示
本発明の発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を進めた結果、エルゴリン骨格を持つ薬剤などの難溶性の薬剤を、該薬剤の溶解性が極めて高い溶媒に溶解せしめた基剤を用いることによって、該薬剤の皮膚透過性が著しく向上することに着目し、特定の成分を有する共重合体を溶媒として含む組成物を見出すことによって、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを１成分とする共重合体を含むことを特徴とする、薬剤の経皮吸収を促進する組成物に関する。
さらに、本発明は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを１成分とする共重合体を含むことを特徴とする、薬剤がエルゴリン骨格を有する薬剤であること特徴とする前記組成物に関する。
また、本発明は、共重合体が（メタ）アクリル酸誘導体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体であることを特徴とする、前記組成物に関する。
さらに、本発明は、（メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸−２−エチルヘキシルであることを特徴とする、前記組成物に関する。
また、本発明は、（メタ）アクリル酸誘導体が、アクリル酸−２−エチルヘキシルおよびジメタアクリル酸−１，６−ヘキサングリコールであることを特徴とする、前記組成物に関する。
さらに、本発明は、エルゴリン骨格を持つ薬剤が、ペルゴリドおよび／またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、前記組成物に関する。
また、本発明は、ペルゴリドの酸付加塩が、メシル酸ペルゴリドであることを特徴とする、前記組成物に関する。
さらに、本発明は、エルゴリン骨格を持つ薬剤が、ブロモクリプチンおよび／またはその化学的に許容可能な酸付加塩であることを特徴とする、前記組成物に関する。
また、本発明は、ブロモクリプチンの酸付加塩がメシル酸ブロモクリプチンであることを特徴とする、前記組成物に関する。
さらに、本発明は、有機酸および／またはその化学的に許容可能な塩を少なくとも１種含むことを特徴とする、前記組成物に関する。
また、本発明は、有機酸が酢酸、プロピオン酸、乳酸またはサリチル酸であることを特徴とする、前記組成物に関する。
さらに、本発明は、有機酸が酢酸または乳酸であることを特徴とする、前記組成物に関する。
また、本発明は、前記いずれかの組成物を含む薬物含有粘着層および支持体層を含むことを特徴とする、経皮吸収型製剤に関する。
本発明による組成物に酢酸、プロピオン酸、乳酸およびサリチル酸および／またはそれら酸性物質の化学的に許容される塩の中から少なくとも１種を含有させることによって、薬剤の皮膚透過効果はさらに向上し、より高い薬剤の経皮吸収が達成されるので好ましい。
本発明の組成物は、皮膚刺激性がなく、難溶性薬剤でも溶解させることができる。したがって、該組成物を用いることによって、皮膚刺激性がなく、薬物及び製剤の安定性および製剤の物性に問題がない、難溶性薬剤を含む製剤を作ることができる。
【０００８】
発明を実施するための形態
本発明の組成物を貼付剤および塗付剤に適用することにより、経皮吸収型製剤を作ることができる。
以下、本発明の貼付製剤の粘着層中の組成および形態に関して説明する。
本発明で用いられる経皮吸収型製剤とは、図１に示されるような薬物を含有する粘着層およびその背面の支持体からなる形態が好ましい。その粘着層は少なくとも１２時間以上皮膚表面に、治療上有効な面積を維持できるだけの粘着力を有する。
【０００９】
本発明の貼付製剤の粘着層において使用される薬物としては、難溶性であって経皮吸収され、かつエルゴリン骨格を持つ薬物であれば特にその種に限定はないが、例えば、メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチンおよびマレイン酸リスリドが挙げられる。
なおこれらの薬剤は単独で用いても２種類以上併用してもよく、分子型、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は貼付製剤としての充分な透過量及び発赤等の皮膚への刺激性を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、 0.1〜 50 質量％の量で配合されることができる。
【００１０】
本発明の製剤の粘着層において使用されるＮ−ビニル−２−ピロリドンを１成分とする共重合体としては、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを１成分に他のモノマーと共重合させた高分子であれば特にその種に限定はないが、アクリル酸誘導体との共重合体が好適に用いられる。例としては、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液（積水化学社製、ＴＳＲ）に含まれる高分子およびジメタアクリル酸−１，６−ヘキサングリコールとの共重合体が挙げられる。
【００１１】
本発明の製剤における粘着層には、アクリル系高分子またはゴム系の高分子を用いることができる。
アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレートおよび２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、DURO-TAKアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）およびオイドラギットシリーズ（樋口商会）等が使用出来る。また、前述したＴＳＲの様にＮ−ビニル−２−ピロリドンを既に１成分として含有する粘着剤も基剤として当然使用できる。
【００１２】
ゴム系の高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する。）およびポリシロキサン等が挙げられ、その中で、ＳＩＳとＰＩＢが好ましく、特にＳＩＳが好ましい。
【００１３】
このような疎水性高分子は２種以上混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、10〜90 質量％、好ましくは 30〜90 質量％、さらに好ましくは 30〜70 質量％の量であることができる。
【００１４】
本発明において、薬物の形態が化学的に許容される酸付加塩の場合は粘着層中にさらに有機酸を含有させることが望まれ、使用される有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）およびコール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）を挙げることができ、その中でも酢酸、プロピオン酸、乳酸およびサリチル酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。また、これらの有機酸は、その塩または塩との混合物を用いてもよい。
【００１５】
これらの有機酸は、貼付製剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着層の組成全体の質量に基づいて、 0.01〜20 質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、 0.1〜15 質量％、特に好ましくは 0.1〜10 質量％の量で配合されることができる。
本発明の製剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類および植物油等が挙げられる。
【００１６】
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、l−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄl−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカンおよびオリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルおよびピロチオデカンが好ましい。
【００１７】
このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、 0.01〜20 質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、 0.05〜10 質量％、特に好ましくは、 0.1〜5 質量％の量で配合されることができる。
【００１８】
本発明の貼付製剤の粘着層には可塑剤を含有させてもよく、使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルおよびクロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、クロタミトン、セバシン酸ジエチルおよびラウリン酸ヘキシルが好ましい。
【００１９】
これらの成分は２種以上混合して使用しても良く、このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、 10〜70 質量％、好ましくは 10〜60 質量％、さらに好ましくは 10〜50 質量％であることができる。
【００２０】
本発明の経皮吸収型製剤における粘着層には、充分な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有させてもよく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルおよびロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業製）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン製）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル製）およびマレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂およびテルペン樹脂が好ましい。
このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、 5〜70 質量％、好ましくは 5〜60 質量％、さらに好ましくは10〜50 質量％であることができる。
【００２１】
また、必要であれば、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤および金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよびパラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体およびジオキサン誘導体等が望ましい。
【００２２】
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤および紫外線吸収剤は、合計で、貼付製剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、好ましくは 10 質量％以下、さらに好ましくは 5 質量％以下、特に好ましくは 2 質量％以下の量で配合されることができる。
【００２３】
上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、いずれの方法によっても製造されることができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得る。
【００２４】
図１の支持体層には、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができ、例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートおよびアルミニウムシート等、またはそれらの複合素材から選択される。
【００２５】
実施例
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。
【００２６】
実施例１
ＳＩＳ                                            １５．０％
ＴＳＲ                                            １５．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００）        ３５．０％
流動パラフィン                                    １６．０％
酢酸ナトリウム                                      ３．０％
酢酸                                                ２．０％
ソルビタンモノラウレート                            ５．０％
メシル酸ペルゴリド                                  ９．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ペルゴリド、ソルビタンモノラウレート、流動パラフィン、酢酸ナトリウム及び酢酸を乳鉢に取りよく粉砕混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００２７】
実施例２
ＳＩＳ                                            １４．０％
ＴＳＲ                                              ６．０％
水添ロジンエステル                                ４０．０％
酢酸ナトリウム                                      ５．０％
流動パラフィン                                    ２５．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                        ５．０％
メシル酸ペルゴリド                                  ５．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ペルゴリド、酢酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミドおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエン・酢酸エチル混合溶媒に溶解した残りの成分と混合する。それを離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００２８】
実施例３
ＳＩＳ                                            １５．０％
ＴＳＲ                                            ２０．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂                            ３９．０％
セバシン酸ジエチル                                １４．０％
乳酸                                                ６．０％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル                  ３．０％
メシル酸ブロモクリプチン                            ３．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ブロモクリプチン、乳酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００２９】
実施例４
ＴＳＲ                                            ６４．０％
セバシン酸ジエチル                                ２０．０％
酢酸                                                ５．０％
酢酸ナトリウム                                      ２．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                        ３．０％
メシル酸ペルゴリド                                  ６．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ペルゴリド、酢酸、酢酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミドおよびミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取りよく混合した後、ＴＳＲ酢酸エチル溶液と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３０】
実施例５
ＴＳＲ                                            ６８．０％
ミリスチン酸イソプロピル                          ２０．０％
乳酸                                                ６．０％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル                  ３．０％
メシル酸ブロモクリプチン                            ３．０％
全量                                            １００．０％
予め、メシル酸ペルゴリド、酢酸、酢酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミドおよびミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取りよく混合した後、ＴＳＲ酢酸エチル溶液と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、支持体と張り合わせて本発明のマトリックス貼付製剤を得た。
【００３１】
比較例
比較例１〜３
ＴＳＲの代わりにＰＩＢを用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例１〜３と同じとした。
【００３２】
比較例４、５
ＴＳＲの代わりにＮ−ビニル−２−ピロリドンを成分としないＤｕｒｏ−Ｔａｋ３８７−２２８７を用いる以外は、他の成分及び試作工程は実施例１〜３と同じとした。
【００３３】
ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５cm2）に装着した。角質層側に実施例１〜５並びに比較例１〜５において得られた製剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ml／時間（hr）の速さで１時間毎に１８時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を算出し、定常状態での単位面積当たりの皮膚透過速度を決定した。結果を表１に示す。使用した機器は以下のとおりである。
フロースルーセル
名  称：Penetration Cell
製造者：Laboratory Glass Apparatus Inc
サンプリング装置
名  称：Retriever ＩＶ  フラクションコレクター
製造者：ISCO Inc.
温水循環装置
名  称：Riko THERMOSTAT
製造者：理工科学産業（株）
【００３４】
製剤物性試験
実施例１〜５及び比較例１〜５で得られた製剤を、粘着力をプローブタックテスター及びピール測定機により、凝集力をクリープ測定機を用いて測定した。また、糸引きや溶液成分の滲みだし等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に問題無いものを○、問題あるものを×として評価した。その結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
0004271028.tif 000002
【００３６】
表１に示される結果から明らかであるように、本発明の各実施例において得られた製剤は、各比較例において得られた製剤に比べて、薬物皮膚透過速度が著しく高く、製剤物性も実用に充分耐えられることが解った。
【００３７】
産業上の利用可能性
本発明の組成物は、皮膚刺激性がなく、難溶性薬剤でも溶解させることができる。したがって、該組成物を用いることによって、皮膚刺激性がなく、薬物及び製剤の安定性および製剤の物性に問題がない、難溶性薬剤を含む製剤を作ることができる。
【００３８】
例えば、本発明の貼付製剤によれば、薬物を、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収させることができる。また、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避することができる。さらに、皮膚に対する付着性も良く、経皮適用を目的とする外用製剤としてとくに有効である。したがって、本発明は、難溶性薬剤を有効成分として含む外用製剤の製造業および関連産業において、より有効かつ低コストな製剤の製造を可能にするものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の経皮吸収型製剤の構成の例である。
【図１】
0004271028.tif 000003