(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体：
【化１】
0004362017.tif 000087
ここで、
Ｒ２１は、以下の式：
【化２】
0004362017.tif 000088
のサッカリド基であり；
Ｒ１５は、−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘであり；そして
Ｒ１６は、水素またはメチルであり；
Ｒ２２は、−ＯＨであり；
Ｒ２３は、水素であり；
Ｒ２４は、水素であり；
Ｒ２５は、イソブチルであり；
Ｒ２６は、水素またはメチルであり；
Ｒ２７は、水素または−ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｒａは、エチレン、プロピレンまたはブチレンであり；
Ｒｂは、８〜１２個の炭素原子を有するアルキレンであり；
Ｙは、酸素、硫黄、−ＮＨ−または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｚは、水素であり；
ｘは、１である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１６は、メチルであり；
Ｒ２６は、メチルであり；
Ｒ２７は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａは、エチレンまたはプロピレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｂおよびＺは、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基またはｎ−ドデシル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｂおよびＺは、ｎ−デシル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１６は、メチルであり；
Ｒ２６は、メチルであり；
Ｒ２７は、水素であり；
−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６は、メチルであり；
Ｒ２６は、メチルであり；
Ｒ２７は、水素であり；
−Ｒａ−Ｙ−Ｒｂ−（Ｚ）ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）９ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
細菌性疾患を有する哺乳動物を処置する方法において使用するための、請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国出願番号６０／１１３，７２８（１９９８年１２月２３日出願）；米国出願番号６０／１２９，３１３（１９９９年４月１４日出願）；米国出願番号６０／１６４，０２４（１９９９年１１月４日出願）；および米国出願番号６０／１６９，９７８（１９９９年１２月１０日出願）の利益を主張し、これらの開示はその全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明はグリコペプチド抗生物質に関する。本発明はまた、このようなグリコペプチド誘導体を含有する薬学的組成物、このようなグリコペプチド誘導体を抗菌剤として使用する方法、およびこのようなグリコペプチド誘導体を調製するためのプロセスに関する。
【０００３】
（背景）
グリコペプチドは、様々な微生物により産生される周知のクラスの抗生物質である。これらの複雑な多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤である。しかし、グリコペプチドの抗生物質としての使用は、グリコペプチドを用いて観測される高レベルの哺乳動物毒性のため、半合成ペニシリン、セファロスポリンおよびリンコマイシンの影に隠れていた。しかし近年、ペニシリン、セパロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、例えば、多耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳ）感染が生じた。バンコマイシンのようなグリコペプチドは、典型的に、このような微生物に対して有効であり、そしてバンコマイシンは、ＭＲＳおよび他の感染の最後の手段の薬物となった。グリコペプチドは、他の抗生物質と異なる様式の作用を有するため、このような耐性微生物に対して有効であると考えられている。この点において、グリコペプチドは、細菌細胞壁合成期において、ペニシリン型抗生物質とは異なる段階を選択的に阻害すると考えられる。
【０００４】
より詳細には、細菌の細胞壁は、短ペプチドにより架橋された直鎖多糖類からなる。この架橋された多糖類の配列は、細胞壁に対して機械的な支持を提供し、従って、その高い内部浸透圧に起因する細菌の破裂を防止する。細菌の細胞壁の合成期中、脂質結合二糖類−ペンタペプチド構築物がトランスグリコラーゼ酵素によって直鎖多糖類に組み込まれた後、多糖類の架橋が起こる。続く架橋反応は細胞壁の合成期の最終段階であり、ペプチドグリカントランスペプチダーゼとして公知の酵素によって触媒される。
【０００５】
抗菌剤がそれらの抗菌活性を発揮する１つの方法は、トランスグリコシラーゼ酵素を阻害し、従って、細菌の細胞壁の合成期の最後から２番目の段階を妨害することによるものである。理論に縛られることを望まないが、バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は、高い親和性および選択性で、ペプチドグリカン前駆体（脂質中間体ＩＩとして公知）のＮ−末端配列（すなわち、バンコマイシン感受性生物におけるＬ−リシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン）と結合すると考えられる。これらの前駆体と結合し、これらを封鎖する（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）ことによって、バンコマイシンは細胞壁の生合成におけるそれらの利用を防止する。従って、バンコマイシンは、細菌のトランスグリコシラーゼ（これは、脂質中間体ＩＩサブユニットが成長中のペプチドグリカン鎖に付加する原因である）を阻害する。細菌の細胞壁合成のこの段階は、β−ラクタム抗生物質によって阻害されることが公知である架橋ペプチド転移段階の前に起こる（ｐｒｅｃｅｅｄ）。バンコマイシンは、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン末端を含むペプチド転移を阻害するということも考えられる。しかし、この段階はグリコシド転移の後に起こるため、ペプチド転移の阻害は直接観測されない。
【０００６】
バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数の誘導体が当該分野に公知である。例えば、米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号を参照のこと。他の誘導体は、ＥＰ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；ならびにＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３〜４５９０に開示される。この出願の全体にわたって参照されるこれらおよび他の文献の開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００７】
しかし、改善された活性、選択性、および減少した哺乳動物毒性を有するグリコペプチド誘導体の必要性がある。さらに、特定の微生物は、バンコマイシンに対する耐性を現し始めている（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ））。従って、広域スペクトルの細菌（ＶＲＥのような耐性株を含む）に対して有効である新規なグリコペプチド誘導体を提供することが、非常に望まれる。さらに、改善された抗細菌活性および選択性、ならびに低い哺乳動物毒性を有するグリコペプチド誘導体を提供することは、非常に有利である。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、不適切なグリコペプチドに比べて改善された特性（増大した活性、選択性および減少した哺乳動物毒性を含む）を有するグリコペプチド抗生物質の新規な誘導体を提供する。例えば、本発明の特定のバンコマイシン誘導体は、バンコマイシン自体と比較して非常に増大した抗細菌活性を示す。このようなバンコマイシン誘導体はまた、減少した哺乳動物毒性を示しつつ、バンコマイシン耐性腸球菌株に対して非常に有効である。
【０００９】
従って、この組成物の１つの局面において、本発明は、少なくとも１つの以下の式の置換基を有するグリコペプチド化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x    。
【００１０】
ここで、各Ｒaは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され、ただし、Ｚが水素である場合、Ｒbは共有結合ではなく；
各Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲc−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＲcＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲcＳＯ2−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲc−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）ＮＲc−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）ＮＲc−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲcＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲc−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲc−および−ＮＲcＳＯ2ＮＲc−からなる群から独立して選択され；
各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環式から独立して選択され；
各Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｒdからなる群から独立して選択され；
各Ｒdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から独立して選択され；
ｘは、１または２であり；
ただし、
（ｉ）Ｙが−ＮＲc−であり、Ｒcが１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉｉ）Ｙが硫黄であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも７個の炭素原子を含み；そして
（ｉｖ）Ｙが酸素であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも１１個の炭素原子を含む。
【００１１】
好ましくは、このグリコペプチド化合物は、式−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xを有する１〜３個の置換基で置換される。
【００１２】
各Ｒaは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンから独立して選択される。好ましい実施態様において、Ｒaは、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）またはブチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）である。なおより好ましくは、Ｒaは、エチレンまたはプロピレンである。
【００１３】
Ｚが水素である場合、Ｒbは好ましくは、８〜１２個の炭素原子のアルキレンである。従って、この実施態様において、ＲbおよびＺは、好ましくは、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシル基を形成する。Ｚが水素以外の場合、Ｒbは、共有結合、または１〜１０個の炭素原子のアルキレンである。この実施態様において、Ｒbは、好ましくは、共有結合、メチレン、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）8−、−（ＣＨ2）9−または−（ＣＨ2）10−である。
【００１４】
各Ｙは、好ましくは、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲc−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＲcＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲcＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＳＯ2ＮＲc−からなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｙは、酸素、硫黄、−ＮＲc−または−ＮＲcＳＯ2−である。
【００１５】
好ましくは、各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式から独立して選択される。より好ましくは、Ｚは、水素またはアリールである。Ｚがアリールである場合、好ましいＺ基には、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニルおよびテルフェニル基が挙げられる。特に好ましいＺ基は、フェニル、４−イソブチルフェニル、４’−クロロビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル、４−（ナフト−２−イル）フェニル、４−（２−フェニルエチニル）フェニル、４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル、およびｐ−テルフェニルである。
【００１６】
好ましくは、ｘは１である。
【００１７】
本発明の特に好ましい−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x基は、以下からなる群から選択される：
【００１８】
【化８】
0004362017.tif 000002
【００１９】
他の好ましい−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x基を、以下の表Ｉ〜ＩＶに示す。
【００２０】
その組成物の別の局面において、本発明は、以下の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグを提供する：
【００２１】
【化９】
0004362017.tif 000003
【００２２】
ここで、Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x；または必要に応じて−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで置換されたサッカリド基からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、または必要に応じて−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで置換されたサッカリド基であり；
Ｒ3は、−ＯＲc、−ＮＲcＲc、−Ｏ−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x、−ＮＲc−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x、−ＮＲcＲeまたは−Ｏ−Ｒeであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x、−Ｃ（Ｏ）Ｒdおよび必要に応じて−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで置換されたサッカリド基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒc）−ＮＲcＲc、−ＣＨ（Ｒc）−ＮＲcＲe、および−ＣＨ（Ｒc）−ＮＲc−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x、−Ｃ（Ｏ）Ｒdおよび必要に応じて−ＮＲc−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで置換されたサッカリド基からなる群から選択されるか、またはＲ5およびＲ6は、それれが結合している原子と一緒に連結して、−ＮＲc−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで必要に応じて置換された複素環式環を形成し；
Ｒ7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x、および−Ｃ（Ｏ）Ｒdからなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され；
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるか；またはＲ8およびＲ10は結合して、−Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2−を形成し、ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、独立してアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるか、またはＲ10およびＲ11は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し；
Ｒ12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（ＮＨ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲcおよび−Ｒa−Ｙ−Ｒb（Ｚ）xからなる群から選択されるか、または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し；
Ｒ13は、水素または−ＯＲ14からなる群から選択され；
Ｒ14は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒdおよびサッカリド基から選択され；
各Ｒaは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され、ただし、Ｚが水素である場合、Ｒbは共有結合ではなく；
各Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｒdからなる群から独立して選択され；
各Ｒdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から独立して選択され；
Ｒeは、サッカリド基であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、水素またはクロロから独立して選択され；
各Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲc−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＲcＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲcＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲc−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）ＮＲc−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）ＮＲc−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲcＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲc−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲc−および−ＮＲcＳＯ2ＮＲc−からなる群から独立して選択され；
各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環式から独立して選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｘは、１または２であり；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ12のうち少なくとも１つは、式−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xの置換基を有し；
さらに、ただし、
（ｉ）Ｙが−ＮＲc−であり、Ｒcが１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉｉ）Ｙが硫黄であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも７個の炭素原子を含み；そして
（ｉｖ）Ｙが酸素であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも１１個の炭素原子を含む。
【００２３】
好ましくは、Ｒ1は、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで必要に応じて置換されたサッカリド基である。より好ましくは、Ｒ1は、以下の式のサッカリド基である：
【００２４】
【化１０】
0004362017.tif 000004
【００２５】
ここで、Ｒ15は、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xであり、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中の定義通りであり；そしてＲ16は、水素またはメチルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ2は、水素である。
【００２７】
Ｒ3は、好ましくは、−ＯＲcまたは−ＮＲcＲcであり；より好ましくは、Ｒ3は、−ＯＨである。特に好ましいＲ3基は、表Ｉ〜ＩＶにＲ22として示される基である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は各々、水素または−Ｏ（Ｏ）Ｒdから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ水素である。
【００２９】
Ｒ5は、好ましくは、水素、−ＣＨ2−ＮＨＲc、−ＣＨ2−ＮＲcＲeおよび−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xであり、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒe、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中の定義通りである。特に好ましいＲ5基には、水素、−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ3−Ｄ−グルカミン）；−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3；−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）11ＣＨ3；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）5−ＣＯＯＨ；および−ＣＨ2−Ｎ−（２−アミノ−２−デオキシグルコン酸）が挙げられる。他の好ましいＲ5基は、表ＩＩＩにＲ23として示される基である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ8は、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、ベンジル、４−ヒドロキシフェニルまたは３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルである。より好ましくは、Ｒ8は、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である。
【００３１】
Ｒ9は、好ましくは、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ9は水素である。
【００３２】
Ｒ10は、好ましくは、アルキルまたは置換アルキルである。より好ましくは、Ｒ10は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。さらにより好ましくは、Ｒ10はイソブチルである。
【００３３】
Ｒ11は、好ましくは、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ11は、水素またはメチルである。
【００３４】
Ｒ12は、好ましくは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒdである。より好ましくは、Ｒ12は、水素または−ＣＨ2ＣＯＯＨである。他の好ましいＲ12基は、表ＩＩにＲ27として示される基である。
【００３５】
Ｘ1およびＸ2は、好ましくは、クロロである。Ｘ3は、好ましくは、水素である。
【００３６】
好ましくは、ｎは、０または１である。より好ましくは、ｎは、１である。
【００３７】
その組成物のさらに別の局面において、本発明は、以下の式ＩＩの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグを提供する：
【００３８】
【化１１】
0004362017.tif 000005
【００３９】
ここで、Ｒ21は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x；または必要に応じて−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xで置換されたサッカリド基からなる群から選択され；
Ｒ22は、−ＯＲc、−ＮＲcＲc、−Ｏ−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xまたは−ＮＲc−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xであり；
Ｒ23は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒc）−ＮＲcＲc、−ＣＨ（Ｒc）−Ｒeおよび−ＣＨ（Ｒc）−ＮＲc−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xからなる群から選択され；
Ｒ24は、水素および低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ25は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され；
Ｒ26は、水素または低級アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ25およびＲ26は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ27は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（ＮＨ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲcおよび−Ｒa−Ｙ−Ｒb（Ｚ）xからなる群から選択されるか、または、Ｒ26およびＲ27は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、複素環式環を形成し；
各Ｒaは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され；
各Ｒbは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から独立して選択され、ただし、Ｚが水素である場合、Ｒbは共有結合ではなく；
各Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｒdからなる群から独立して選択され；
各Ｒdは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から独立して選択され；
Ｒeは、アミノサッカリド基であり；
各Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲc−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＲcＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲcＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲc−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）ＮＲc−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）ＮＲc−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲcＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲc−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲc−および−ＮＲcＳＯ2ＮＲc−からなる群から独立して選択され；
各Ｚは、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環式から独立して選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｘは、１または２であり；
ただし、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23またはＲ27のうち少なくとも１つは、式−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xの置換基を有し；
さらに、ただし、
（ｉ）Ｙが−ＮＲc−であり、Ｒcが１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも５個の炭素原子を含み；
（ｉｉｉ）Ｙが硫黄であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも７個の炭素原子を含み；そして
（ｉｖ）Ｙが酸素であり、Ｚが水素であり、そしてＲbがアルキレンである場合、Ｒbは少なくとも１１個の炭素原子を含む。
【００４０】
好ましくは、Ｒ21は、以下の式のサッカリド基である：
【００４１】
【化１２】
0004362017.tif 000006
【００４２】
ここで、Ｒ15が、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xであり、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中の定義通りであり；そしてＲ16が、水素またはメチルである。
【００４３】
Ｒ22は、好ましくは、−ＯＲcまたは−ＮＲcＲcであり；より好ましくは、Ｒ22は、−ＯＨである。特に好ましいＲ22基は、表Ｉ〜ＩＶに示される基である。
【００４４】
Ｒ23は、好ましくは、水素、−ＣＨ2−Ｒe、−ＣＨ2−ＮＨＲcおよび−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xであり、ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒe、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中の定義通りである。特に好ましいＲ23基には、水素、−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ3−Ｄ−グルカミン）；−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3；−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）11ＣＨ3；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）5−ＣＯＯＨ；および−ＣＨ2−Ｎ−（２−アミノ−２−デオキシグルコン酸）が挙げられる。他の好ましいＲ23基は、表ＩＩＩに示される。
【００４５】
Ｒ24は、好ましくは、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ24は水素である。
【００４６】
Ｒ25は、好ましくは、アルキルまたは置換アルキルである。より好ましくは、Ｒ25は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。さらにより好ましくは、Ｒ25はイソブチルである。
【００４７】
Ｒ26は、好ましくは、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｒ26は、水素またはメチルである。
【００４８】
Ｒ27は、好ましくは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒdである。より好ましくは、Ｒ27は、水素または−ＣＨ2ＣＯＯＨである。他の好ましいＲ27基は、表ＩＩに示される基である。
【００４９】
その組成物のさらに別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および以下の式の少なくとも１つの置換基を有する治療的有効量のグリコペプチド化合物を含む薬学的組成物を提供する：
−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x    。
【００５０】
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中の定義通りである。
【００５１】
従って、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００５２】
本発明の化合物は、非常に有効な抗菌剤である。従って、方法の１つの局面において、本発明は、細菌性疾患を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、以下の式の少なくとも１つの置換基を有する治療的有効量のグリコペプチド化合物を投与する工程を包含する：
−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x    。
【００５３】
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中の定義通りである。
【００５４】
従って、本発明は、細菌性疾患を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療的有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。
【００５５】
本発明はまた、グリコペプチド誘導体を調製するためのプロセスを提供し、これらのプロセスは、本明細書中以下でさらに記載される。
【００５６】
別の局面において、本発明は、医用処置のための処方物または医薬の製造における、式Ｉまたは式ＩＩのグリコペプチド誘導体の使用に関する。好ましくは、この処方物または医薬は、抗菌剤として使用される。
【００５７】
本発明の好ましい化合物は、以下の表に式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩとして記載される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩である：
【００５８】
【化１３】
0004362017.tif 000007
【００５９】
0004362017.tif 000008
【００６０】
0004362017.tif 000009
【００６１】
0004362017.tif 000010
【００６２】
0004362017.tif 000011
【００６３】
0004362017.tif 000012
【００６４】
0004362017.tif 000013
【００６５】
0004362017.tif 000014
【００６６】
0004362017.tif 000015
【００６７】
0004362017.tif 000016
【００６８】
0004362017.tif 000017
【００６９】
0004362017.tif 000018
【００７０】
0004362017.tif 000019
【００７１】
0004362017.tif 000020
【００７２】
0004362017.tif 000021
【００７３】
0004362017.tif 000022
【００７４】
0004362017.tif 000023
【００７５】
0004362017.tif 000024
【００７６】
0004362017.tif 000025
【００７７】
0004362017.tif 000026
【００７８】
0004362017.tif 000027
【００７９】
0004362017.tif 000028
【００８０】
0004362017.tif 000029
【００８１】
0004362017.tif 000030
【００８２】
0004362017.tif 000031
【００８３】
0004362017.tif 000032
【００８４】
0004362017.tif 000033
【００８５】
0004362017.tif 000034
【００８６】
0004362017.tif 000035
【００８７】
0004362017.tif 000036
【００８８】
0004362017.tif 000037
【００８９】
0004362017.tif 000038
【００９０】
0004362017.tif 000039
【００９１】
0004362017.tif 000040
【００９２】
0004362017.tif 000041
【００９３】
0004362017.tif 000042
【００９４】
0004362017.tif 000043
【００９５】
0004362017.tif 000044
【００９６】
0004362017.tif 000045
【００９７】
0004362017.tif 000046
【００９８】
0004362017.tif 000047
【００９９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、グリコペプチド抗生物質の新規な誘導体、ならびに薬学的組成物およびこのようなグリコペプチド誘導体を使用する方法に関する。本発明の化合物、組成物および方法を記載する際には、以下の用語は、他に指示されない限り、以下の意味を有する。
【０１００】
（定義）
用語「アルキル」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを表す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【０１０１】
用語「置換アルキル」とは、１〜８個の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基を有する、上で定義したようなアルキル基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【０１０２】
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを表す。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などの基により例示される。
【０１０３】
用語「置換アルキレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキレン基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、アルキレン基上の２つの置換基が縮合して、このアルキレン基と縮合した１つ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。好ましくは、このような縮合した基は、１〜３個の縮環構造を含む。さらに、置換アルキレンという用語は、１〜５個のアルキレン炭素原子が、酸素、硫黄または−ＮＲ−（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置き換えられたアルキレン基を含む。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ2（ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−）、エトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）などである。
【０１０４】
用語「アルカリール」とは、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン−アリール基を表し、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義される。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。
【０１０５】
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロアルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基、およびアルキニル−Ｏ−基を表し、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは、本明細書中で定義の通りである。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【０１０６】
用語「置換アルコキシ」とは、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基、および置換アルキニル−Ｏ−基を表し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義の通りである。
【０１０７】
用語「アルキルアルコキシ」とは、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義の通りである。好ましいアルキルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであり、例として、メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−ｉｓｏ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3）などが挙げられる。
【０１０８】
用語「アルキルチオアルコキシ」とは、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義の通りである。好ましいアルキルチオアルコキシ基は、アルキレン−Ｓ−アルキルであり、例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−ｉｓｏ−チオプロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ（ＣＨ3）3）などが挙げられる。
【０１０９】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、なおより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル不飽和を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを表す。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【０１１０】
用語「置換アルケニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上で定義のようなアルケニル基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【０１１１】
用語「アルケニレン」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル不飽和を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルを表す。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などの基により、例示される。
【０１１２】
用語「置換アルケニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルケニレン基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基は、アルケニレン基上の２つの置換基が縮合して、このアルケニレン基に縮合した１つ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基、またはヘテロアリール基を形成するものを含む。
【０１１３】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜２０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを表す。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【０１１４】
用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上で定義のようなアルキニル基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【０１１５】
用語「アルキニレン」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１から６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを表す。好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【０１１６】
用語「置換アルキニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上で定義のようなアルキニレン基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【０１１７】
用語「アシル」とは、ＨＣ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基および複素環式−Ｃ（Ｏ）−基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中に定義の通りである。
【０１１８】
用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるか、あるいはここで、両方のＲ基が結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義の通りである。
【０１１９】
用語「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義の通りである。
【０１２０】
用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義の通りである。
【０１２１】
用語「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義の通りである。
【０１２２】
用語「アリール」とは、６〜２０個の炭素原子を有し、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（縮環）した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、不飽和芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【０１２３】
アリール置換基に関する定義によって他に制限されない限り、このようなアリール基は、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって、必要に応じて置換され得、置換基は、以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリールの置換基にはアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
【０１２４】
用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を表し、ここで、アリール基は上で定義の通りであり、やはり上で定義のような、必要に応じて置換されたアリール基を含む。
【０１２５】
用語「アリーレン」とは、上で定義のようなアリール（置換アリールを含む）から誘導されるジラジカルを表し、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより例示される。
【０１２６】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ2基を表す。
【０１２７】
用語「置換アミノ」とは、−ＮＲＲ基を表し、ここで、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から独立して選択され、但し、両方のＲが水素にはならない。
【０１２８】
「アミノ酸」とは、天然に存在する任意のアミノ酸、ならびにその合成されたアナログおよび誘導体を表す。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシ基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる別個の基に結合する、炭素原子を有する。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当該分野において周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンにおいてなど）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにおいてなど）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジンにおいてなど）、アルカリール（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにおいてなど）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンにおいてなど）ならびにヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンにおいてなど）が挙げられる。
【０１２９】
用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」とは、基「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」を表し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義の通りである。
【０１３０】
用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を有する環状アルキル基であって、単一の環式環または複数の縮環した環を有するものを表す。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【０１３１】
用語「置換シクロアルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、シクロアルキル基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【０１３２】
用語「シクロアルケニル」とは、４〜２０個の炭素原子を有し、そして単環式環および少なくとも１箇所の内部不飽和を有する、環状アルケニル基を表す。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【０１３３】
用語「置換シクロアルケニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を表し、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【０１３４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【０１３５】
「ハロアルキル」とは、本明細書中で定義のような１〜４個のハロ基（同一でも異なってもよい）で置換される、本明細書中で定義のようなアルキルを表す。代表的なハロアルキル基には、例として、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどが挙げられる。
【０１３６】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を、（１つより多い環が存在するならば）少なくとも１つの環内に有する、芳香族基を表す。
【０１３７】
ヘテロアリール置換基に関する定義によって他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基は、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって、必要に応じて置換され得、置換基は、以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリールの置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）あるいは複数の縮環した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【０１３８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、（ヘテロアリール）アルキル−を表し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中で定義の通りである。代表的な例には、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【０１３９】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を表す。
【０１４０】
用語「ヘテロアリーレン」とは、上で定義のようなヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含む）から誘導されるジラジカル基を表し、そして２，６−ピリジレン基、２，４−ピリジレン基、１，２−キノリニレン基、１，８−キノリニレン基、１，４−ベンゾフラニレン基、２，５−ピリジニレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ）基、２，５−インドレニル基などにより例示される。
【０１４１】
用語「複素環」または「複素環式」とは、単一の環または複数の縮環した環を有し、その環内に、１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される、１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和または不飽和基のモノラジカル基を表す。
【０１４２】
複素環式の置換基に関する定義によって他に制限されない限り、このような複素環式基は、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって、必要に応じて置換され得、置換基は、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。このような複素環式基は、単一の環または複数の縮合した環を有し得る。好ましい複素環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【０１４３】
窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−含窒素複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
別の種類の複素環式は、「クラウン化合物」として公知であり、これは、式［−（ＣＨ2−）aＡ−］（ここで、ａは２以上であり、そしてＡは、各別個の場合において、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る）の繰り返し単位を１つ以上有する、特定の種類の複素環式化合物を表す。クラウン化合物の例には、例のみとして、［−（ＣＨ2）3−ＮＨ−］3、［−（（ＣＨ2）2−Ｏ）4−（（ＣＨ2）2−ＮＨ）2］などが挙げられる。典型的に、このようなクラウン化合物は、４〜１０個のヘテロ原子、および８〜４０個の炭素原子を有し得る。
【０１４５】
用語「ヘテロシクロオキシ」とは、複素環式−Ｏ−基を表す。
【０１４６】
用語「チオヘテロシクロオキシ」とは、複素環式−Ｓ−基を表す。
【０１４７】
用語「ヘテロシクレン」とは、本明細書中で定義のような複素環から形成されるジラジカル基を表し、そして２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノなどの基により例示される。
【０１４８】
用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義の通りである。
【０１４９】
用語「サッカリド基」とは、酸化されたか、還元されたか、もしくは置換されたサッカリドモノラジカルであって、グリコペプチドまたは他の化合物に、このサッカリド部分の任意の原子（好ましくは、アグリコン炭素原子）を介して共有結合したものを表す。代表的なサッカリドには、例示として、以下が挙げられる：ヘキソース（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン（ｖａｎｃｏｓａｍｉｎｅ）、３−デスメチルバンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン（ａｃｏｓａｍｉｎｅ）、アクチノサミン（ａｃｔｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、ダウノサミン（ｄａｕｎｏｓａｍｉｎｅ）、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン（ｒｉｓｔｏｓａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸（ｓｉａｌｙｉｃ  ａｃｉｄ）、イズロン酸、Ｌ−フコースなど）；ペントース（例えば、Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノース）；ケトース（例えば、Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトース）；二糖類（例えば、２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル（ｖａｎｃｏｓａｍｉｎｙｌ））−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトース、またはマルトース）；誘導体（例えば、アセタール、アミン、アシル化糖、硫酸化糖、およびリン酸化糖）；２〜１０のサッカリドユニットを有するオリゴサッカリド。この定義のために、これらのサッカリドは、従来の３文字の命名法を使用して参照され、そしてこれらのサッカリドは、その開環形態か、または好ましくはピラノース形態かの、いずれかであり得る。
【０１５０】
用語「アミノ含有サッカリド基」とは、アミノ置換基を有するサッカリド基を表す。代表的なアミノ含有サッカリドには、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【０１５１】
用語「スピロ結合シクロアルキル基」とは、両方の環に共通の１つの炭素原子を介して別の環に結合した、シクロアルキル基を表す。
【０１５２】
用語「スルホンアミド」とは、式−ＳＯ2ＮＲＲの基を表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中に定義の通りである。
【０１５３】
用語「チオール」とは、−ＳＨ基を表す。
【０１５４】
用語「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基を表す。
【０１５５】
用語「置換チオアルコキシ」とは、−Ｓ−置換アルキル基を表す。
【０１５６】
用語「チオアリールオキシ」とは、アリール−Ｓ−基を表し、ここで、このアリール基は、上で定義のようなものであり、必用に応じて置換されるアリール基（これもまた上で定義された）を含む。
【０１５７】
用語「チオヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を表し、ここで、このヘテロアリール基は、上で定義のようなものであり、必用に応じて置換されるアリール基（これもまた上で定義された）を含む。
【０１５８】
１つ以上の置換基を含む上述の基のいずれについても、もちろん、このような基は、立体的に実行不可能および／または合成的に不可能である、置換または置換パターンを含まないことが、理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。
【０１５９】
「グリコペプチド」とは、サッカリド基で必要に応じて置換される多環ペプチドコアにより特徴付けられる、ヘプタペプチド抗生物質（バンコマイシンなど）を表す。この定義に含まれるグリコペプチドの例は、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．ＲａｏおよびＬｏｕｉｓｅ  Ｗ．Ｃｒａｎｄａｌｌによる「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（「Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第６３巻、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｎａｇａｒａｊａｎ編、Ｍａｒｃａｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版）に見出され得、この文献は、全体が本明細書中に援用される。代表的なグリコペプチドには、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ−６５、アクタプラニン、アクチノイジン（Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン、アボパルシン、アズレオマイシン（Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチエイン（Ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ）、クロロポリスポリン（Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、デカプラニン（Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマシイン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、エレモマイシン（Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キブデリン（Ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、ＬＬ−ＡＭ３７４、マンノペプチン（Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ−７６５３、オレンチシン（Ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ）、パルボジシン（Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、リストセチン（Ｒｉｓｔｏｃｅｔｉｎ）、リストマイシン（Ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ）、シンモニシン（Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、テイコプラニン（Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、ＵＫ−６８５９７、ＵＫ−６９５４２、ＵＫ−７２０５１、バンコマイシンなどとして確認されるものが挙げられる。用語「グリコペプチド」とはまた、本明細書中で使用される場合には、上に開示したペプチドの、糖部分のない一般的な種類（すなわち、グリコペプチドのアグリコン系列）を含むことを意図される。例えば、バンコマイシンのフェノールに付加したジサッカリド部分を、温和な加水分解によって除去することにより、バンコマイシンアグリコンが得られる。バンコマイシンと類似の様式で、さらなるサッカリド残基がさらに付加したグリコペプチド（特に、アミノグリコシド）もまた、本発明の範囲内である。
【０１６０】
「バンコマイシン」とは、以下の式を有するグリコペプチド抗生物質を表す：
【０１６１】
【化１４】
0004362017.tif 000048
【０１６２】
バンコマイシン誘導体を記載する場合には、用語「Ｎvan−」とは、置換基が、バンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基に共有結合していることを示す。同様に、用語「Ｎleu−」とは、置換基が、バンコマイシンのロイシン部分のアミノ基に共有結合していることを示す。
【０１６３】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が、その事象または状況が起こった例およびその事象または状況が起こっていない例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換される」とは、ある基が、記載される置換基で置換されても置換されなくてもよいことを意味する。
【０１６４】
本明細書中で使用する場合には、「トランスグリコシラーゼ酵素基質」とは、トランスグリコシラーゼ酵素の分子標的を表す。この基質はこの酵素に結合し、そして最終的に、細菌の細胞壁の合成をもたらす。この酵素の作用は、この酵素基質に結合するリガンドドメインによって阻害される。バンコマイシンのようなリガンドは、この基質に結合して、事実上、この基質を「分離」し、この酵素によるこの基質の認識、および細菌細胞壁の構成における引き続く使用を防止する。
【０１６５】
本明細書中で使用する場合には、「効力」とは、化合物またはリガンドが所望の生物学的または治療的効果を達成し得る最小濃度を表す。化合物またはリガンドの効力は、典型的に、その結合部位との親和力に比例する。効力がその親和力と非線形的に相関し得る場合もある。
【０１６６】
本明細書中で使用する場合には、用語「不活性有機溶媒」もしくは「不活性溶媒」または「不活性希釈剤」とは、それが溶媒または希釈剤として利用される反応の条件において本質的に不活性である、溶媒または希釈剤を意味する。不活性な溶媒または希釈剤として使用され得る物質の代表的な例には、例示として、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ3」）、塩化メチレン（またはジクロロメタンまたは「ＣＨ2Ｃｌ2」）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。逆に言及されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１６７】
「薬学的に受容可能な塩」は、生物学的有効性および親化合物の特性を保持する塩を意味し、そしてこれらの塩は、投薬用量として、生物学的にまたはその他の点で有害ではない。本発明の化合物は、それぞれアミノ基およびカルボキシル基の存在のおかげで、酸および塩基の両方の塩を形成可能である。
【０１６８】
薬学的に受容可能な塩基付加塩が、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、および第３級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、および環状アミン（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、およびＮ−エチルピペリジンを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジ（低級アルキル）カルボキサミドなどを含むカルボン酸アミド）が、本発明の実施に有用であることを理解すべきである。
【０１６９】
薬学的に受容可能な酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製し得る。無機酸から誘導される塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸から誘導される塩には、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物は、典型的に、１個以上のキラル中心を含む。従って、本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、１個以上の立体異性体がリッチな混合物を含むことを意図する。記載されそして特許請求される本発明の範囲は、化合物のラセミ形態ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよび非ラセミ混合物を包含する。
【０１７１】
本明細書中で使用される用語「処置」とは、動物、具体的に哺乳動物、より具体的にヒトの状態または疾患の任意の処置を含み、そして、以下を含む：
（ｉ）疾患にかかりやすくあり得る、まだ疾患を有していると診断されていない被験体において、疾患または状態が発生するのを予防する工程；
（ｉｉ）疾患または状態を阻害する工程であって、すなわち、その発達を阻止する工程；疾患または状態を軽減する工程、すなわち状態の後退を引き起こす工程；または疾患によって生じる状態、すなわち疾患の症状を軽減する工程。
【０１７２】
本明細書中で使用される用語「幅広いスペクトルの抗菌物質で処置することによって軽減される疾患状態」とは、一般に、幅広いスペクトルの抗菌物質で有用に処置されるべき、当該分野で一般に公知である全ての疾患状態、ならびに本発明の特定の抗菌物質によって有用に処置されることが見出された疾患状態を網羅することを意図する。このような疾患状態には、病原性バクテリア、特にブドウ球菌（メチシリン感受性およびメチシリン耐性）、連鎖球菌（ペニシリン感受性、およびペニシリン耐性）、腸球菌（バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性）、およびクロストリジウムディフィシレ（ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
用語「治療有効量」とは、このような処置の必要な哺乳動物に投与される場合、本明細書中に定義されるような処置を行うのに十分な量を意味する。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、苦痛の重篤度、ならびに投与の様式に依存して変化し、当業者により慣用的に決定され得る。
【０１７４】
用語「保護基」または「ブロック基」は、化合物の１個以上のヒドロキシル、チオール、アミノ、カルボキシル、または他の基に結合する場合、これらの基で所望されない反応が起こるのを妨げる任意の基を意味し、そしてこの保護基は、従来の化学的工程または酵素学的工程により除去され、ヒドロキシル、チオ、アミノ、カルボキシル、または他の基を回収し得る。使用される特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基には、従来の置換基（例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリデン（ｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅ）、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルおよび任意の他の基）が挙げられ、これらの基は、ヒドロキシル官能基上に化学的に導入され得、そして後に生成物の性質に適合性の温和な条件で、化学的または酵素学的のいずれかの方法により選択的に除去される。保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ＮＹに、より詳細に開示される。
【０１７５】
好ましい除去可能なアミノブロック基には、従来の置換基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）など）が挙げられ、これらは、生成物の性質に適合性の従来の条件により除去可能である。
【０１７６】
好ましいカルボキシル保護基には、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどのエステルが挙げられ、これらは、生成物の性質に適合性の温和な条件により除去され得る。
【０１７７】
本明細書中で使用される「生物学的効果」とは、向上した親和性、向上した選択性、向上した効力、向上した有効性、向上した作用持続期間、低下した毒性などが挙げられる。
【０１７８】
（一般的合成手順）
本発明のグリコペプチド化合物を、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、他のプロセス条件がまた、他に記載がなければ使用され得ることが明らかである。最適な反応条件が、使用される特定の反応物または溶媒とともに変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
【０１７９】
さらに、当業者には、通常の保護基が、特定の官能基が所望しない反応を受けることを防ぐために必要とされ得ることが明らかである。特定の官能基に対する適切な保護基、ならびに保護および脱保護の適切な条件の選択は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびそこに引用される参考文献に記載される。
【０１８０】
以下の反応スキームにおいて、グリコペプチド化合物は、［Ｃ］と標識されたカルボキシ末端、［Ｖ］と標識されたバンコサミン（ｖａｎｃｏｓａｍｉｎｅ）アミノ末端、［Ｎ］と標識された「非サッカリド」アミノ末端（ロイシンアミン部分）、および必要に応じて、［Ｒ］と標識されたレゾルシノール部分を示す、ボックス「Ｇ」として単純化された形態で示され以下：
【０１８１】
【化１５】
0004362017.tif 000049
【０１８２】
のようである。
【０１８３】
１つの好ましい実施態様において、本発明のグリコペプチド化合物は、以下の反応：
【０１８４】
【化１６】
0004362017.tif 000050
【０１８５】
に示されるようなグリコペプチドの還元的アルキル化によって、調製される。ここで、Ａは、Ｒaから炭素原子１個を引いたものを表し、そしてＲa、Ｒb、Ｙ、Ｚおよびｘは、本明細書中で定義される通りである。この反応は、典型的に、最初にグリコペプチド（１当量）（例えば、バンコマイシン）を、所望のアルデヒド（過剰、好ましくは、１．１〜１．３当量）と、三級アミン（過剰、好ましくは、約２．０当量）（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）の存在下で、接触させることで誘導される。この反応は、対応するイミンおよび／またはヘミアミナール（ｈｅｍｉａｍｉｎａｌ）の形成が、実質的に完了されるまで、典型的に、不活性希釈剤（例えば、ＤＭＦ）中、約１〜２時間、周囲温度で誘導される。得られたイミンおよび／またはヘミアミナールは、典型的に、単離されないが、金属水素化物の還元剤（例えば、シアノホウ酸水素ナトリウム）を用いてインサイチュで反応され、対応するアミンを与える。この反応は、典型的に、メタノール中でイミンおよび／またはヘミアミナールを、約１〜１．２当量の還元剤と、トリフルオロ酢酸（過剰、好ましくは、約３当量）の存在下周囲温度で接触させることにより誘導される。得られたアルキル化生成物は、従来の手順（例えば、逆相ＨＰＬＣ）により容易に精製される。驚くことに、トリアルキルアミンの存在下でイミンおよび／またはヘミアミナールを形成することで、還元的アルキル化反応ついての選択性が非常に改良され、すなわち、サッカリド（例えば、バンコサミン）のアミノ基での還元的アルキル化が、Ｎ末端（例えば、ロイシニル基）での還元的アルキル化に関して好ましい（少なくとも１０：１、より好ましくは２０：１）。
【０１８６】
所望であれば、本発明のグリコペプチド化合物はまた、段階的（ｓｔｅｐ−ｗｉｓｅ）様式で調製され得、ここで、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x基での前駆体が、まず還元的アルキル化によってグリコペプチドに付着され、次に、以下に例示するように−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x基を形成するために、従来の試薬および手順を使用して、付着された前駆体を引き続いて磨きをかける。さらに、ケトンはまた、上記の還元的アルキル化反応を使用して、α−置換アミンを与え得る。
【０１８７】
アミノ基を有する任意のグリコペプチドは、これらの還元的アルキル化反応に使用され得る。このようなグリコペプチドは、当該分野で周知であり、そして市販されるか、または通常の手順を使用して単離され得るかのいずれかである。適切なグリコペプチドは、例示として以下に開示される：米国特許第３，０６７，０９９号；３，３３８，７８６号；３，８０３，３０６号；３，９２８，５７１号；３，９５２，０９５号；４，０２９，７６９号；４，０５１，２３７号；４，６４６号；４，３２２，３４３号；４，３７８，３４８号；４，４９７，８０２号；４，５０４，４６７号；４，５４２，０１８号；４，５４７，４８８号；４，５４８，９２５号；４，５４８，９７４号；４，５５２，７０１号；４，５５８，００８号；４，６３９，４３３号；４，６４３，９８７号；４，６６１，４７０号；４，６９４，０６９号；４，６９８，３２７号；４，７８２，０４２号；４，９１４，１８７号；４，９３５，２３８号；４，９４６，９４１号；４，９９４，５５５号；４，９９６，１４８号；５，１８７，０８２号；５，１９２，７４２号；５，３２１，７３８号；５，４５１，５７０号；５，５９１，７１４号；５，７１２，２０８号；５，７５０，５０９号；５，８４０，６８４号；および５，８４３，８８９号。これらの開示は、本明細書中でその全体において参考として援用される。好ましくは、上記反応において使用されるグリコペプチドは、バンコマイシンである。
【０１８８】
還元的（ｒｅａｃｔｉｖｅ）アルキル化反応において使用されるアルデヒドおよびケトンはまた、当該分野で周知であり、そして市販か、または市販の出発物質および従来の試薬を使用する従来の手順により調製され得るかのいずれかである。典型的に、このような材料は、例えば、アミノ、チオール、ヒドロキシル、ハロまたは他の置換基を有する官能基化アセタールを、相補的な官能基を有する適切な中間体と従来のカップリングにより調製し、スルフィド、エーテル、アミン、スルホンアミドなどを形成する。アセタールの引き続く加水分解により、対応するアルデヒドを得る。このような反応は、当該分野で周知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）およびそこに引用される参考文献に記載される。アルデヒド化合物の代表的な合成を、スキーム１〜５に例示する。
【０１８９】
【化１７】
0004362017.tif 000051
【０１９０】
ここで、Ｒは、−Ｒb−（Ｚ）xまたは−（Ｒbから炭素原子１個を引いたもの）−（Ｚ）xを表し（ここで、Ｒb、Ｚおよびｘは、本明細書中で定義される通りである）。
【０１９１】
さらなる例示の方法によって、以下のスキームで、本発明の代表的出発物質および化合物の合成を記載する。例えば、スキームＡは、Ｆｍｏｃ−アミノアルデヒド５を対応するアミノアルコール３から調製する方法を例示し、ここで、Ａは、本明細書中で定義される通りである。この反応において、アミノアルコールを、従来の技術により保護し、例えば、塩基存在下９−フルオレニルメチルクロロホルメートで処理しＦｍｏｃ−保護アミノアルコール４を得る。次いで、公知の技術による酸化により、アルデヒド５を得る。
【０１９２】
【化１８】
0004362017.tif 000052
【０１９３】
スキームＢは、Ｆｍｏｃ−保護アミノアルデヒド５への別の経路を例示する。この経路は、Ｓａｓａｋｅ，Ｙ．，Ａｂｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９７），４５（１），１３−１７にさらに詳細に記載される。
【０１９４】
【化１９】
0004362017.tif 000053
【０１９５】
次いで、式５のＦｍｏｃ−保護アミノアルデヒドを、スキームＣに示されるようにグリコペプチド（例えば、バンコマイシン）と反応させ得る。
【０１９６】
【化２０】
0004362017.tif 000054
【０１９７】
ここで、Ｂは、−（Ｒbから炭素原子１個を引いたもの）−（Ｚ）xを表し、ここでＲb、Ｚおよびｘは、本明細書中で記載される通りである。
【０１９８】
この反応は、還元的アルキル化条件の下で誘導され、グリコペプチド中間体１１を与える。ピペリジンを用いる１１の脱保護により、第１級アミノ基を有する対応するグリコペプチド１２を得る。標準的な還元的アルキル化条件の下アルデヒド１３を用いる１２の反応により、グリコペプチド誘導体１４および対応するビス付加体１５を得、これらは、従来の技術（例えば、ＨＰＬＣ）により分離される。
【０１９９】
スキームＤは、Ｆｍｏｃ保護アミノアルデヒド２４を調製するための方法を例示する。スキームにおいて、従来のアミドカップリング条件下、酸塩化物１９のアミノエステル２０との反応により、アミドエステル２１を得る。金属水素化物の還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ））を使用するエステルおよびアミド部分の両方の還元により、アミノアルコール２２を得る。スキームＡでのように、保護および酸化により、式２４のアルデヒドを得る。
【０２００】
【化２１】
0004362017.tif 000055
【０２０１】
あるいは、アルデヒド２４は、スキームＤ’に示されるように調製され得る。この反応おいて、従来のアミンアルキル化条件の下、アミノアルコール３の直接的アルキル化によって、アミノアルコール２２を得、次いでこれは、上記スキームＤで使用され得る。
【０２０２】
【化２２】
0004362017.tif 000056
【０２０３】
スキームＥは、アルデヒド２４を調製するための代替の方法を例示する。この反応において、アミノアセタール６を、還元的にアルキル化し２５を得る。次いで、引き続くアミノ基の保護および、従来の条件下でのアセタールの加水分解により、アルデヒド２４を得る。
【０２０４】
【化２３】
0004362017.tif 000057
【０２０５】
スキームＦは、グリコペプチドの還元的アルキル化の別の方法を例示する。このスキームにおいて、上記のように調製されたＦｍｏｃ−保護アルデヒド２４を、還元的アルキル化条件の下、グルコペプチド１０（例えば、バンコマイシン）と反応させて、グリコペプチド誘導体２７を得る。ピペリジンを用いた引き続く脱保護により、グリコペプチド誘導体１４を得る。
【０２０６】
【化２４】
0004362017.tif 000058
【０２０７】
スキームＧは、グリコペプチド誘導体（例えば、バンコマイシン）のカルボキシル基のアミドへの転換を例示する。この反応において、標準的なペプチドカップリング条件（例えば、ＰｙＢＯＰおよびＨＯＢＴ（ＤＭＦ中））下で、アミン２８をグリコペプチド誘導体（例えば、２７）と反応させて、脱保護の後、アミド２９を与える。
【０２０８】
【化２５】
0004362017.tif 000059
【０２０９】
スキームＨは、Ｍａｎｎｉｃｈ反応による、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）のレゾルシノール部分での、アミノアルキル側鎖の導入を例示する。この反応において、アミン３０およびアルデヒド（例えば、ホルマリン（ホルムアルデヒドの源））は、塩基性条件下、グリコペプチドと反応して、グリコペプチド誘導体３１を得る。
【０２１０】
【化２６】
0004362017.tif 000060
【０２１１】
同様に、スキームＩは、Ｍａｎｎｉｃｈ反応を使用するグリコペプチドのレゾルシノール部分での、式−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）xの置換基の導入を例示する。この反応において、過剰のアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）を反応させて、式ＶＩＩａおよび／またはＶＩＩｂの環状化合物を得る。
【０２１２】
【化２７】
0004362017.tif 000061
【０２１３】
スキームＪは、上記のいくつかの反応に使用するグリコペプチド誘導体の合成を例示する。このスキームにおいて、グリコペプチド誘導体２７をスキームＨに記載されるＭａｎｎｉｃｈ反応を使用して、レゾルシノール部分で誘導体化し、グリコペプチド誘導体４０を得る。スキームＧに記載されるように、カルボキシル基での脱保護およびアミドカップリングにより、グリコペプチド誘導体４２を得る。
【０２１４】
【化２８】
0004362017.tif 000062
【０２１５】
スキームＬは、グリコペプチド誘導体２７の複数の還元的アルキル化反応を例示し、これによりグリコペプチド誘導体４４ａを得る。
【０２１６】
【化２９】
0004362017.tif 000063
【０２１７】
本発明の化合物を調製するためのさらなる詳細および他の方法を、以下の実施例に記載する。
【０２１８】
（薬学的組成物）
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド化合物を包含する薬学的組成物を含む。従って、好ましくは薬学的に受容可能な塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る。
【０２１９】
例示として、グリコペプチド化合物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合され得、そして錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような薬学的組成物は、活性化合物の重量の約０．１〜９０％、そしてより一般的に約１０％〜約３０％を含む。この薬学的組成物は、コーンスターチ、またはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸のような通常のキャリアおよび賦形剤を含み得る。本発明の処方物中に通常使用される崩壊薬には、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ナトリウムスターチグリコレートおよびアルギン酸が挙げられる。
【０２２０】
液体組成物は、一般的に、懸濁剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、香味剤または着色剤とともに、例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水溶性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、オイル、または水のような適切な液体キャリア（単数または複数）中の化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液体処方物は、再構成可能な粉末から調製され得る。
【０２２１】
例えば、活性化合物、懸濁剤、ショ糖、および甘味料を含む粉末は、水を用いて再構成され得、懸濁液を形成し；そしてシロップは、活性成分、ショ糖、および甘味料を含む粉末から調製され得る。
【０２２２】
錠剤の形態の組成物は、固体組成物を調製するために慣習的に使用される、任意の適切な薬学的キャリア（単数または複数）を使用して調製され得る。このよなキャリアの例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、結晶性セルロースおよびバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。錠剤はまた、カラーフィルムコーティング、またはキャリア（単数または複数）の一部として含まれるカラーを有して提供され得る。さらに、活性化合物は、親水性マトリクスまたは疎水性マトリクスを含む錠剤として制御された放出投薬形態で処方され得る。
【０２２３】
カプセル形態の組成物は、慣用的なカプセル化手順を使用して、例えば、活性化合物および賦形剤の硬質ゼラチンカプセルへの取り込みによって調整され得る。あるいは、活性化合物および高い分子量のポリエチレングリコールの半固体マトリクスを調製し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填し得；あるいはポリエチレングリコール中の活性化合物の溶液または食用のオイル（例えば、流動パラフィン、分別した（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）ココナッツオイル）中の懸濁液を調製し、そして軟質ゼラチンカプセルに充填し得る。
【０２２４】
含まれ得る錠剤バインダーは、アラビアゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシセルロース、ポリ−ビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプン、およびエチルセルロースである。使用され得る潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカが挙げられる。
【０２２５】
ペパーミント、冬緑樹のオイル、チェリー香味剤などの香味剤がまた、使用され得る。さらに着色剤を加え、外見上より魅力的な投薬形態とするか、または製造物の識別性を助けることが所望され得る。
【０２２６】
非経口で投与される場合、活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的受容可能な塩は、筋肉内、髄腔内、静脈内投与用に処方され得る。
【０２２７】
筋肉内または髄腔内投与用の典型的な組成物は、オイル（例えば、ラッカセイ油またはゴマ油）中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内または髄腔内投与用の典型的な組成物は、例えば、活性成分、およびデキストロースもしくは塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含む、滅菌の等張性水溶液からなる。他の例には、乳酸加リンガー液、乳酸加リンガー液＋デキストロース注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびデキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、アシル化リンガー液などがある。必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、キレート剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸）、および抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）が、処方物に含まれ得る。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適切な溶媒で再構成され得る。
【０２２８】
直腸投与で活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が、坐薬として処方され得る。典型的な坐薬処方物は、一般的に、ゼラチンまたはココアバター、あるいは他の低融点の植物性または合成ワックスまたは脂肪のような結合剤および／または潤滑剤を含む活性成分からなる。
【０２２９】
局所投与で活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩が、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方され得る。このような組成物には、例えば、裏装、活性化合物のレザバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。このような経皮パッチを使用して、制御量での本発明の化合物の、連続または不連続注入液を提供し得る。薬学的試薬の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号（本明細書中でその全体が参考として引用される）を参照のこと。このようなパッチは、連続、脈動（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または需要送達（ｏｎ  ｄｅｍａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）薬学的試薬で構成され得る。
【０２３０】
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり、そして一般に薬学的有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、年齢、体重、および個々の患者の応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況に照らし合わせて、医師により決定される。
【０２３１】
適切な用量は、一般的な範囲として、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。平均７０ｋｇのヒトについて、この用量は、１日当たり０．７ｍｇ〜７ｇ、または好ましくは、１日当たり７ｍｇ〜３．５ｇの量である。
【０２３２】
本発明において、使用のための他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）に見出され得る。
【０２３３】
以下の処方物の例により、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０２３４】
（処方実施例Ａ）
この実施例は、本発明の化合物の経口投与用の代表的な薬学的組成物の調製を例示する：
【０２３５】
【表１】
0004362017.tif 000064
【０２３６】
上記成分を混合し、硬質殻ゼラチンカプセルに導入する。
【０２３７】
（処方実施例Ｂ）
この実施例は、本発明の化合物の経口投与用の別の代表的な薬学的組成物の調製を例示する：
【０２３８】
【表２】
0004362017.tif 000065
【０２３９】
上記成分を完全に（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）混合し、そして一回分にスコアー付けした（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｃｏｒｅｄ）錠剤にプレスした。
【０２４０】
（処方実施例Ｃ）
この実施例は、本発明の化合物の経口投与用の代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０２４１】
経口用の懸濁物を、以下の組成を有するように調製した。
【０２４２】
【表３】
0004362017.tif 000066
【０２４３】
（処方実施例Ｄ）
この実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０２４４】
ｐＨ４まで緩衝化した注射可能な調製物を、以下の組成を有するように調製した：
【０２４５】
【表４】
0004362017.tif 000067
【０２４６】
（処方実施例Ｅ）
この実施例は、本発明の化合物の注射用の代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０２４７】
再構成した溶液を、本発明の化合物１ｇに滅菌水２０ｍＬを添加することによって調製する。次いで使用の前に、この溶液を活性化合物と適合性の静脈用の流体２００ｍＬで希釈する。このような流体を５％のデキストロース溶液、０．９％の塩化ナトリウム、または５％のデキストロースと０．９％の塩化ナトリウムの混合物から選択した。他の例には、乳酸加リンガー液、乳酸加リンガー液＋５％デキストロース注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよび５％デキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、アシル化リンガー液などがある。
【０２４８】
（処方実施例Ｆ）
この実施例は、本発明の化合物の局所適用のための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。
【０２４９】
【表５】
0004362017.tif 000068
【０２５０】
上記成分の全て（水を除く）を、組み合わせて、攪拌しながら６０℃まで加熱する。次いで６０℃の十分な量の水を、激しく攪拌しながら添加してこの成分を乳化し、次いで水を１００ｇ（適量）添加した。
【０２５１】
（処方実施例Ｇ）
この実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を例示する。  総量で２．５ｇの坐薬を、以下の組成を有するように調製する：
【０２５２】
【表６】
0004362017.tif 000069
【０２５３】
（有用性）
本発明のグリコペプチド化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示し、このことは、この実施例において記載される試験において実証され得る。これらの試験は、当業者に周知であり、そしてＬｏｒｉａｎの「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９１）（本明細書中で参考として援用される）で参照され、記載されている。
【０２５４】
従って、本発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供する。本発明の化合物は、特に、メチシリン耐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む、腸球菌による感染を処置するのに有用である。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。この動物は、微生物に感受性であるか、または微生物で感染される得るかのいずれかである。本方法は、この目的のための有効である本発明の化合物の量を、動物に投与する工程を含む。一般に、本発明の化合物の有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇとの間の用量である。好ましい用量は、約１〜約６０ｍｇ／ｋｇの活性化合物である。典型的な成人のヒトの１日用量は、約５０ｍｇ〜約５ｇである。
【０２５５】
この方法を実施する際に、抗生物質が単回の１日量、または１日当たりの多回量で投与され得る。この処置レジメンは、幅のある期間、例えば、数日または１週間〜６週間にわたる投与を必要とする。投与用量当たりの量、または投与される総量は、感染の性質および重篤度、患者の年齢および一般的健康状態、抗生物質および微生物または感染における微生物に対する患者の耐性のような因子に依存する。
【０２５６】
他の特性の中で、本発明の化合物はまた、Ｎ−アシルグリコペプチド誘導体と比較してより化学的に安定であることが見出された。より詳細には、バンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基のアシル化により、ジサッカリド部分の加水分解の速度が上がることを観測した。対照的に、本発明の化合物が、−Ｒa−Ｙ−Ｒb−（Ｚ）x基によってバンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基で置換された場合、ジサッカリド部分の加水分解の速度の上昇は観測されない。
【０２５７】
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を限定するものとして、いかなる方法においても解釈されるものではない。
【０２５８】
（実施例）
以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。定義されていない任意の略語は、一般的に受け入れられた意味を有する。もし他に記載がなければ、全ての温度は、摂氏度である。
ＢＯＣ、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ    ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．        ＝当量
Ｅｔ          ＝エチル
ＥｔＯＡｃ    ＝酢酸エチル
Ｆｍｏｃ      ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ      ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｍｅ          ＝メチル
ＰｙＢＯＰ    ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＭＰＯ    ＝２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシ，フリー
ラジカル
ＴＦＡ        ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ、ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２５９】
以下の実施例において、バンコマイシンヒドロクロリド半水和物は、Ａｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ  ＡＳ，Ｏｓｌｏ  Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。他の試薬および反応物を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ  ５３２０１から入手可能である。
【０２６０】
（一般手順Ａ  バンコマイシンの還元的アルキル化）
ＤＭＦ中のバンコマイシン（１当量）と所望のアルデヒド（１．３当量）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。この反応物を、周囲温度で１〜２時間攪拌し、そして逆相ＨＰＬＣによってモニタリングした。メタノールおよびＮａＣＮＢＨ3（１当量）を、この溶液に添加し、次いでＴＦＡ（３当量）を添加した。攪拌を、周囲温度でさらに１時間続けた。反応が完了した後、メタノールを減圧下で除去した。この残渣をアセトニトリル中で沈殿させた。濾過により粗生成物を得、次いでこの粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望であれば、他のグリコペプチドをこの手順で使用し得る。
【０２６１】
（一般的手順Ｂ）
（アグリコンアルキル化手順Ｉ）
ＤＭＦ中のバンコマイシンアグリコンＴＦＡ塩（１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（３．５当量）の白色懸濁液を、室温で３０分間攪拌する。ハロゲン化アルキル（１．１当量）を添加する。次いで、この反応混合物を、酢酸を用いるクエンチングの前に５〜２４時間攪拌する。生じた茶色がかった溶液を水中に滴下し、白色沈澱を得る。ろ過して、粗モノアルキル化生成物を得、所望ならば、逆相ＨＰＬＣにより精製することができる。
【０２６２】
（一般的手順Ｃ）
（アグリコンアルキル化手順ＩＩ）
窒素下で、バンコマイシンアグリコンのトリフルオロ酢酸塩（１当量）を、ＤＭＦに溶解し、室温で、炭酸カリウム（８〜１０当量）と共に１時間、勢いよく攪拌する。ハロゲン化アルキル（１当量）を添加し、この混合物を一晩中勢いよく攪拌する。ジエチルエーテル中に沈澱させることによって、粗生成物を収集し、アセトニトリルで洗浄し、そして１０％酢酸水溶液内に取り上げる。モノアルキル化生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して得る。
【０２６３】
（一般的手順Ｄ）
（アミノ置換アルデヒドの調製）
２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールのようなアミノアセタール（１当量）、アルデヒド（１．０５当量）およびＮａＣＮＢＨ3（１当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、室温で１〜４時間攪拌する。反応をＴＬＣでモニタする。ＦｍｏｃＣｌ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を、０℃において、反応混合物に添加する。室温で１〜２時間攪拌する。次いで、反応を０．１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アミノ置換アセタールを得た。
【０２６４】
このアミノ置換アセタールのアセトン溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（１．５当量）を添加する。この反応を、室温で５〜１６時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗アミノ置換アルデヒドを得る。
【０２６５】
（一般的手順Ｅ）
（チオ置換アルデヒドの調製）
ジメチル２−ブロモアセトアルデヒドのようなブロモアセタール（１当量）、およびヨウ化ナトリウム（１当量）のＤＭＦ溶液を、周囲温度で０．５時間攪拌する。この溶液に、ｎ−デシルチオールのような置換チオール（１当量）、続いて炭酸カリウム（１当量）を添加する。この混合物を２５〜８０℃で４〜１６時間攪拌する。次いで、この反応系を、酢酸エチルで取り上げ、水で２回、そして飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、対応するチオ置換アセタールを得る。
【０２６６】
このチオ置換アセタールのアセトン溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（１．５当量）を添加する。この反応系を、室温で５〜１６時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗チオ置換アルデヒドを得る。
【０２６７】
（一般的手順Ｆ）
（チオ置換アルデヒドの調製）
チオグリコール酸メチルのようなチオールエステル（１当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量）、臭化アルキル（１当量）および炭酸カリウム（１当量）のＤＭＦ中の混合物を、室温で４〜１６時間攪拌する。この反応系を酢酸エチルで取り上げ、水およびブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、チオ置換エステルを得る。
【０２６８】
乾燥エーテル中のチオ置換エステルを、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（シクロヘキサン中の１Ｍ溶液、１．３当量）で処理する。次いで、この反応系を、−７８℃で２〜４時間攪拌する。ＴＬＣを使用して、反応の進行をモニタする。完了したら、ギ酸エチル（０．５当量）を添加して、反応系をクエンチする。次いで、この反応系を１０％酢酸、水およびブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗チオ置換アルデヒドを得る。
【０２６９】
（一般的手順Ｇ）
（アルコキシ置換アルデヒドの調製）
ＴＨＦ中のジメチル２−ヒドロキシアセトアルデヒドのようなヒドロキシアセタール（１当量）溶液を０℃において、水素化ナトリウム（１当量）で処理する。水素発生終了後、臭化アルキルを、０℃で添加する。次いで、この反応系を室温で１〜４時間攪拌する。この反応系を酢酸エチルで取り上げ、水およびブラインで洗浄する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで一般的に精製し、アルコキシ置換アセタールを得る。
【０２７０】
アセトン中のこのアルコキシ置換アセタールの溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（１．５当量）を添加する。この反応系を、室温で５〜１６時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製することなく、典型的に使用される粗アルコキシ置換アルデヒドを得る。
【０２７１】
（一般的手順Ｈ）
（スルホンアミド置換アルデヒドの調製）
ＴＨＦ中のジメチル２−アミノアセトアルデヒドのようなアミノアセタール（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）の溶液を０℃において、塩化スルホニル（１当量）で処理する。次いで、この反応系を室温で１〜４時間攪拌する。次いで、この反応を酢酸エチルで取り上げ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄する。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、スルホンアミド置換アセタールを得た。
【０２７２】
アセトン中のこのスルホンアミド置換アセタールの溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（１．５当量）を添加する。この反応を、室温で５〜１６時間攪拌する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥し、さらに精製ことなく、典型的に使用される粗スルホンアミド置換アルデヒドを得た。
【０２７３】
（実施例Ａ）
（Ｆｍｏｃ−アミノアセトアルデヒドの調製）
Ｆｍｏｃ保護されたアミノエタノールを、（例えば、以下の実施例ＢおよびＣに記述されているように）従来の技術によってアミノエタノールから調製した。
【０２７４】
Ｆｍｏｃ−アミノエタノール（３７．６４ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＭＰＯ（ＣＨ2Ｃｌ2中０．００８Ｍ、３３２．５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＫＢｒ（水中０．５Ｍ、５３．２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、０．２当量）および酢酸エチル（１，５００ｍＬ）の混合物に、０℃で、ＮａＯＣｌ（０．３５Ｍ、ＮａＨＣＯ3でｐＨ８．６に緩衝化された、７６０ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。機械的な攪拌を使用して、有効な攪拌を保証し、反応をＴＬＣでモニタした。２０分後、２相に分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×２５０ｍＬ）、合わされた有機相を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして約４００ｍＬにまで濃縮した。ヘキサン（１，６００ｍＬ）を添加し、白色沈澱を得た。ろ過後、Ｆｍｏｃ−アミノアセトアルデヒド（２５．２ｇ、６７％）を、白色粉末として採取した。
【０２７５】
（実施例Ｂ）
（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）アセトアルデヒドの調製）
氷／アセトン浴中、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｎ−デカノイルクロリド（２．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（５．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を液滴添加した。この反応系を、完全な添加後、さらに６０分攪拌し、次いで、３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で２回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で除去した。さらに精製することなく、次の工程で使用するメチル２−デシルアミドアセテート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０２７６】
窒素下、メチル２−（ｎ−デシルアミド）アセテート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。リチウムアルミニウムヒドリドの溶液（１Ｎ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、注意深く添加した。得られた溶液を、窒素下、一晩還流し、次いで、氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、続いて硫酸ナトリウム十水和物を発泡が終わるまでゆっくり添加した。この混合物を室温まで温め、ろ過し、次いで、真空下で濃縮した。さらに精製することなく使用する２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０２７７】
２−（ｎ−デシルアミノエタノール）（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。塩化メチレン（１５ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この混合物を３０分攪拌し、次いで、３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（デシルアミノ）エタノール（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、１０８％）をさらに精製することなく使用した。
【０２７８】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（７．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして氷／アセトン浴中で冷却した。ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（６．９ｇ、４３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を添加し、そしてこの溶液を、２０分間攪拌した。砕氷を添加し、そして混合物を分配した。有機物を３Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、塩化マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）アセトアルデヒド（３．４ｇ、８ｍｍｏｌ、７４％）をさらに精製することなく使用した（実施例５を参照のこと）。
【０２７９】
（実施例Ｃ）
（２−（デシルアミノ）エタノールの調製）
エタノール中のアミノエタノール（３０．５ｇ、５００ｍｍｏｌ、３０．１ｍＬ）および１−ブロモデカン（２７．６５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）の溶液を６５℃で４時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、そして有機溶液を、Ｈ2Ｏ（２×２００ｍＬ）；飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物、２−（デシルアミノ）エタノールをさらに精製することなく使用した。
【０２８０】
（実施例Ｄ）
（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｔｒａｎｓ−デク（Ｄｅｃ）−４−エン−１−イルアミノ）アセトアルデヒドの調製）
ｔｒａｎｓ−４−デセナール（７．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのメタノール中の４０ｍＬ（０．３７ｍｏＬ）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと混合し、そして室温で３０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ3（２．９ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を氷浴中で冷却し、そして２７ｍＬ（０．３５ｍｏＬ）のＴＦＡを、５分間かけて滴下した。次いで、氷浴を除去し、この反応系を室温で７０分間攪拌し、その体積の３分の１になるまで濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、１１．１ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）の２−（ｔｒａｎｓ−デク−４−エン−１−イルアミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタールを、次の工程で直接使用する黄色の油状物質として得た。
【０２８１】
２−（ｔｒａｎｓ−Ｄｅｃ−４−エン−１−イルアミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１０．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）と混合し、そして７．５ｍＬ（４３．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１１．２ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）のＦＭＯＣ−Ｃｌを少しずつ添加した。この反応系を室温で３時間攪拌し、次いで、１０％ＫＨＳＯ4の溶液（２００ｍＬ）に注いだ。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１６．１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のＮ−Ｆｍｏｃ−２−（ｔｒａｎｓ−デク−４−エン−１−イルアミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタールを、次の工程で直接使用する透明の油状物質として得た。
【０２８２】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｔｒａｎｓ−デク−４−エン−１−イルアミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＦＡと混合し、そして室温で３０分間攪拌した。この反応系を水（１４０ｍＬ）に注ぎ、そして遠心分離して、透明な油状物質を得た。上澄みをデカントし、この油状物質を４０ｍＬの水と混合し、そして再び遠心分離した。再び上澄みをデカントし、油状物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、５．２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のＮ−Ｆｍｏｃ−２−（ｔｒａｎｓ−デク−４−エン−１−イルアミノ）アセトアルデヒドを、透明な油状物質として得た。
【０２８３】
（実施例Ｅ）
（式Ｖの化合物（ここで、Ｒ22がＯＨであり、そしてＲ23が−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ3−Ｄ−グルカミン）である）の調製）
バンコマイシン（９．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、窒素下、５０％水性アセトニトリル（６０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（５．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド（０．４３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。４時間後，アセトニトリルを真空下で除去し、水（３０ｍＬ）を添加し、そしてｐＨを、１０％トリフルオロ酢酸で約４に調節した。この溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、白色粉末として表題化合物を得た。この中間体を、本明細書中に記載の手順を使用してさらに誘導体化し得る。
【０２８４】
（実施例Ｆ）
（式ＩＶの化合物（ここで、Ｒ15およびＲ16はＨであり、Ｒ22がＯＨであり、そしてＲ27が−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−Ｆｍｏｃである）の調製）
塩酸バンコマイシン（４．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミジノンに懸濁し、そして１５分間７０℃に加熱した。Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノアセトアルデヒド（７２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間加熱した。２ｍＬメタノール中のナトリウムシアノボロヒドリド（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応溶液を、２０ｍＬのアセトニトリルに滴下し、沈澱を得、この沈殿を遠心分離によって収集した。この沈殿を、Ｒａｎｉｎ  Ｃ１８  Ｄｙｎａｍａｘ  ｃｏｌｕｍｎ（２．５ｃｍ×２５ｃｍ，８μｍ粒子サイズ）の逆相ＨＰＬＣ（水中の０．０４５％ＴＦＡを緩衝液Ａとして、そしてアセトニトリル中の０．０４５％のＴＦＡを緩衝液Ｂとして使用して１０ｍＬ／分の流速で（９０分にわたる１０〜７０％のＢのＨＰＬＣ勾配））によって精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題中間体を得た。ＭＳ計算値：ＭＳ+，１７１５；実測値，１７１５。
【０２８５】
この化合物を、本明細書中に記載されるように、例えば、還元的アルキル化を介して、脱保護そしてさらに誘導体化し得る。
【０２８６】
（実施例Ｇ）
（Ｏ−エチルアグリコン誘導体の調製）
塩酸バンコマイシン水和物（１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、そして３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（３．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解したＰｙＢＯＰ（３．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応系を１時間攪拌し、そしてアセトニトリル中に滴下して、白色の沈澱を得た。この沈澱をろ過し、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、シロップ状の粗バンコマイシン３−（ジメチルアミノ）プロピルアミドを得た。
【０２８７】
このシロップ状物質の１部分を、１００ｍＬトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解し、３２３Ｋで２時間加熱し、室温に冷却し、そしてエーテルに滴下して、緑色の沈澱を得た。この沈殿をろ過によって収集し、真空下で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中の２〜５０％アセトニトリル）によって精製して、バンコマイシン３−（ジメチルアミノ）プロピルアミドアグリコンを、そのＴＦＡ塩として得た。
【０２８８】
そのトリフルオロ酢酸塩としてのアグリコン（５００ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）を５ｍＬ  ＤＭＦに溶解し、そして炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（７７ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、さらにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（７０ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７時間攪拌し、次いでエーテルに滴下して、沈澱を得た。この沈澱を、遠心分離によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、５：１：２の水／酢酸／アセトニトリルに溶解した。この溶液を逆相ＨＰＬＣで精製して、バンコマイシン３−（ジメチルアミノ）プロピルアミドＯ−２−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ）エトキシアグリコンを、トリフルオル酢酸塩として得、室温で３０分間、１ｍＬのＴＦＡで処理した。逆相ＨＰＬＣで精製して、バンコマイシン３−（ジメチルアミノ）プロピルアミドＯ−（２−アミノエチル）アグリコンを、トリフルオロ酢酸塩として得た。この化合物を、上記に記載されるように、脱保護し、例えば、還元的アルキル化を介して、そしてさらに誘導体化し得る。
【０２８９】
（実施例１）
（式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、Ｒ17はＨであり、そしてＲ22はＯＨである）の合成）
オーブンで乾燥された、マグネチックスターラーバーを備えた１０００ｍＬの丸底フラスコに、バンコマイシン（３４．１ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノアセトアルデヒド（６．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ（３４０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間に渡り攪拌し、そしてＨＰＬＣによってモニタした。反応系は均一になり、そしてイミンへの約９０％の転化を観測した。メタノール（３４０ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ3（４．３ｇ、６９ｍｍｏｌ、３当量）をこの溶液に添加し、続いてＴＦＡ（５．２ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。周囲温度で、さらに１時間攪拌を継続した。反応完了後、メタノールを真空中で除去した。粗生成物およびＤＭＦを含む残渣を５Ｌフラスコにゆっくり注ぎ、アセトニトリル（３．５Ｌ）と共に攪拌した。白色沈澱が形成された。この懸濁液を周囲温度で放置し、そして上澄みをデカントした。白色固体をろ過し、そしてエーテル（２Ｌ）で粉砕した。ろ過後、粗生成物を、高真空下で一晩乾燥した。
【０２９０】
８×２６ｃｍのカラムを、オクタデシルが結合したシリカゲルで充填した。このカラムを、８００ｍＬの９０％の溶媒Ｂ［水中のアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ］で洗浄し、そして８００ｍＬの１０％の溶媒Ｂで平衡化した。粗生成物（１０ｇ）を３０％の溶媒Ｂ（１５０ｍＬ、２ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌを含む）に溶解し、そしてカラム上に装填した。次いで、これを、１０％のＢ（８００ｍＬ×２）、４０％のＢ（８００ｍＬ×３）および９０％のＢ（８００ｍＬ）でフラッシュした。画分を分析用ＨＰＬＣによりチェックした。凍結乾燥後、Ｎvan−Ｆｍｏｃ−アミノエチルバンコマイシンを、そのＴＦＡ塩として得た。
【０２９１】
Ｎvan−Ｆｍｏｃ−アミノエチルバンコマイシンを、従来の手順（例えば、実施例２および３に記載されるように）を使用して脱保護し、Ｎvan−アミノエチルバンコマイシントリＴＦＡ塩を得た。
【０２９２】
メタノール：ＤＭＦ：ＴＨＦ（２：１：１、１．６ｍＬ）中のＮvan−アミノエチルバンコマイシントリＴＦＡ塩（１５．５ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の溶液に、デカナール（９２μＬ、５９μｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（メタノール中０．１Ｍ、４５μＬ、４．５μｍｏｌ）を添加した。４５分後、溶媒を真空下で除去し、そして残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、Ｎvan−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシン（２．４ｍｇ）を白色粉末として得た。さらに、Ｎvan，Ｎvan−ビス−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシン（２．９ｍｇ）を単離した。
【０２９３】
（実施例２）
（式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、Ｒ17はＨであり、そしてＲ22はＯＨである）の合成）
塩酸バンコマイシン（１２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）アセトアルデヒド（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中、室温で９０分間攪拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて、メタノール（１２０ｍＬ）、次いで、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を室温で６０分間攪拌し、次いで、メタノールを、減圧下で除去した。得られた溶液を６００ｍＬジエチルエーテルに添加して、沈殿を得た。この沈澱をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗生成物を、逆相フラッシュカラム（水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中の１０、２０、３０％アセトニトリルを用いて溶離する）で精製し、極性不純物（例えば、残留バンコマイシン）を除去し、次いで、生成物を水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中の７０％アセトニトリルで溶離し、そのトリフルオロ酢酸塩として９ｇのＮvan−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシンを得た（４．３ｍｍｏｌ，５６％）。
【０２９４】
Ｎvan−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（１００ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２００ｕＬ）で、３０分間処理した。この混合物をエーテル中に沈澱させ、遠心分離し、そしてアセトニトリルで洗浄した。逆相の分取ＨＰＬＣ（１２０分にわたり、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０〜７０％アセトニトリル）により、  Ｎvan−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシンを、そのＴＦＡ塩として得た。
【０２９５】
（実施例３）
（式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、Ｒ17はＨであり、そしてＲ22は−Ｎ−（Ｄ−グルコサミン）である）の合成）
Ｎvan−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（１００ｍｇ、４８ｕｍｏｌ、１．０当量）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして塩酸グルコサミンを添加した（３１ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ、３．０当量）。この混合物を３０分間激しく攪拌し（この塩酸グルコサミンは完全には溶解しない）、ＤＩＰＥＡ（６０ｕＬ、３４４ｕｍｏｌ、７．２当量）を添加し、そしてこの混合物をさらに３０分間激しく攪拌した。５００ｕＬのＤＭＦ中のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、５０ｍｇ、９６ｕｍｏｌ、２．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、２．２当量）の溶液を調製した。ＰｙＢＯＰ溶液を、他の反応成分の激しく攪拌した懸濁液に、５分間隔で６０μＬづつ５回で添加した。この反応をさらに３０分間攪拌し、次いで、アセトニトリル中に沈澱させた。固体を遠心分離で収集し、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに取り上げ、そして２００ｕＬピペリジンで３０分間処理した。エーテルへの沈澱に続いて、遠心分離、そして固体をアセトニトリルで洗浄した。逆相の分取ＨＰＬＣ（１２０分にわたって０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の１０〜７０％アセトニトリル）により、式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、そしてＲ22は−Ｎ−（Ｄ−グルコサミン）である）を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２９６】
（実施例４）
（式ＩＩＩの化合物（ここで、ここで、Ｒ15は−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、そしてＲ22は−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ2ＣＯＯＨである）の合成）
ＨＯＢｔ（１．４７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７．５７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびＬ−アスパラギン酸のビスフルオレニルメチルエステル（ＴＦＡ、６．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４４０ｍＬ）中のＮvan−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．４４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）のよく攪拌した溶液に添加した。１時間後、ＭＳによって反応を完了した。この混合物を、ＣＨ3ＣＮ（４Ｌ）中に沈澱させ、そして遠心分離した。上澄みをデカントし、そしてペレットをＤＭＦ（４４０ｍＬ）に再溶解した。ピペリジン（４４ｍＬ）を添加し、そして反応をＭＳによってモニタした。１時間後、反応を完了した。Ｅｔ2Ｏ（４Ｌ）への滴下による沈澱を一晩攪拌し続けた。固体をろ過により収集し、そして真空中で乾燥した。次いで、得られた固体をＣＨ3ＣＮで粉砕し、そしてろ過により収集し、真空中で乾燥して、オフホワイトの固体として所望の生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２９７】
（実施例５）
（式Ｖの化合物（ここで、Ｒ15はＨであり、そしてＲ23は−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3である）の合成）
５０％水性アセトニトリル（１．０ｍＬ）に、ジアミノエタン（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３７％ホルマリン（７．６ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩酸バンコマイシン（１４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間の攪拌後、生成物を、アセトニトリル（１２ｍＬ）の添加によって沈澱させた。固体を、遠心分離によって分離し、次いで、エーテル（１２ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分の流速での４０分間にわたる５〜１５％のＢ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、式Ｖの化合物（ここで、Ｒ23は、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2である）（８５ｍｇ）を、白色粉末として得た。ＭＳ計算値（ＭＨ＋），１５２０；測定値，１５２０。
【０２９８】
エタノール（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の上記の工程からの化合物（８０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−デカナール（６．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４５分間攪拌した。次いで、ナトリウムシアノボロヒドリド（メタノール中の０．１Ｍ、４００ｕＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ計算値（ＭＨ＋），１６６１；測定値，１６６１。
【０２９９】
（実施例６）
（式Ｖの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、Ｒ22は、−Ｎ−（Ｄ−グルコサミン）であり、そしてＲ23は−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ3−Ｄ−グルカミン）である）の合成）
５０％水性アセトニトリル（１０ｍＬ）に、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（９７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルマリン（８４ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４８ｕＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮvan−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−ｎ−デシルアミノエチル）バンコマイシン（２．１５ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１６時間の攪拌後、生成物を、アセトニトリル（８０ｍＬ）の添加によって沈澱させた。固体を遠心分離によって分離し、次いで、アセトニトリル（８０ｍＬ）で洗浄した。この固体をＤＭＦ（６．０ｍＬ）およびピペリジン（２．０ｍＬ）中に溶解した。３０分後、生成物をアセトニトリル（８０ｍＬ）の添加によって沈澱させた。固体を遠心分離によって分離し、次いで、エーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分の流速での４０分間にわたる１０〜３５％のＢ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、式Ｖの化合物（ここで、Ｒ15は、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、Ｒ23は−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ−ＣＨ3−Ｄ−グルカミン）である）（１．３４ｇ）を、白色粉末として得た。ＭＳ計算値（ＭＨ＋），１８３９；測定値，１８３９。
【０３００】
上記の化合物（テトラＴＦＡ塩）（１５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。この溶液に、塩酸Ｄ−グルコサミン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ならびにＤＭＦ中のＰｙＢＯＰおよびＨＯＢｔの溶液（それぞれ、３．８５ｍＬの０．０２Ｍ溶液、それぞれ０．０７７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。３０分後、生成物をアセトニトリル（４０ｍＬ）の添加によって沈澱させた。この固体を遠心分離して分離し、次いで、アセトニトリル（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し、そして逆相ＨＰＬＣ（５０ｍｌ／分の流速での４０分間にわたる１０〜３５％のＢ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を質量分析法によって同定し、プールし、そして凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ計算値（ＭＨ＋），２０００；測定値，２０００。
【０３０１】
（実施例７）
（式ＩＶの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3であり、Ｒ22は、−ＯＨであり、そしてＲ27は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である）の合成）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のバンコマイシンモノ塩酸塩（３．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−Ｆｍｏｃ−ｎ−デシルアミノアセトアルデヒド（１．０５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。エチルグリオキシレート（２．５ｍｍｏｌ、トルエン中５０％溶液）を添加し、そしてこの反応溶液を５０℃で６時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ3（０．３７６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２０分後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして粗生成物（ｃｒｕｄｅ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）中で沈澱させた。固体をろ過して収集した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１９３９．２（Ｍ＋，計算値１９３８．７）。
【０３０２】
（実施例８）
（式ＩＶの化合物（ここで、Ｒ15は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3であり、Ｒ22は−ＯＨであり、そしてＲ27は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3である）の合成）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の塩酸バンコマイシン（７．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いてメチルブロモアセテート（０．８２４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をアセトニトリル（１０００ｍＬ）を使用して沈澱させた。この粗生成物を収集し、そして分取ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１５２２．０（Ｍ＋，計算値１５１９．４５）。
【０３０３】
（実施例９）
（式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ19は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3である）の合成）
窒素下、バンコマイシンアグリコンのトリフルオロ酢酸塩（３８５ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５５分間激しく攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセテート（４４ｕＬ、３１０ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を激しく一晩攪拌した。粗反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に沈澱させ、固体を遠心分離によって収集し、アセトニトリル（４０ｍＬ）で洗浄し、そして１０％水性酢酸に取り上げた。表題化合物を逆相ＨＰＬＣ精製によって得た（計算質量：１２５６．４，測定質量（Ｍ＋Ｈ）：１２５７．７）。
【０３０４】
（実施例１０）
（式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ19は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）9ＣＨ3である）の合成）
バンコマイシンアグリコンＴＦＡ塩（２．０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．８１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、３．５当量）およびＤＭＦ（３４．０ｍＬ）の白色懸濁液を室温で３０分間攪拌した。次いで、ｔ−ブチルＮ−（３−ヨードプロピル）カルバメート（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を、酢酸でクエンチする前に２４時間攪拌した。得られた茶色がかった溶液を水中に滴下し、白色沈澱を得た。真空ろ過により、１．５ｇの白色結晶固体を得、この固体をさらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３０５】
上記の化合物（１．０５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を数回に分けて添加した。室温で４時間攪拌した後、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。次いで、反応混合物を５００ｍＬの水に滴下し、白色沈澱を得た。ろ過して１．１ｇの白色結晶固体を得、この固体をさらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３０６】
上記の化合物（１．１７ｇ）を５ｍＬのＴＦＡに溶解し、室温で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を２００ｍＬの水に滴下し、白色沈澱を得た。ろ過して、０．９５ｇの茶色がかった固体を得、この固体をさらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３０７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記の化合物（１００ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびデカナール（２６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この反応系を周囲温度で１時間攪拌した。次いで、メタノール（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ3（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を溶液に添加し、続いて、ＴＦＡ（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。室温で１時間攪拌を継続した。反応が完了した後、この反応混合物をアセトニトリル中に沈澱させた。ろ過により、白色結晶固体を得、この固体をさらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３０８】
上記の化合物を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬのピペリジンの添加により、薄く茶色がかった溶液を得た。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物をアセトニトリル中で粉砕し、白色固体を得、逆相ＨＰＬＣの精製により、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値：１３４２．３；測定値：１３４２．８。
【０３０９】
上記の手順および適切な出発物質を使用して、表Ｉ〜ＶＩに示される化合物を調製した。これらの化合物に対する質量スペクトルのデータは以下の通りであった：
【０３１０】
【表７】
0004362017.tif 000070
【０３１１】
0004362017.tif 000071
【０３１２】
0004362017.tif 000072
【０３１３】
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【０３１４】
0004362017.tif 000074
【０３１５】
0004362017.tif 000075
【０３１６】
0004362017.tif 000076
【０３１７】
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【０３１８】
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【０３１９】
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【０３２０】
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【０３２１】
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【０３２２】
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【０３２３】
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【０３２４】
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【０３２５】
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【０３２６】
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【０３２７】
（実施例１１）
（抗菌活性の測定）
（Ａ．抗菌活性のインビトロ測定）
（１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定）
細菌株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＵ）、バークレイのＫａｉｓｅｒ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＫＰＢ）、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）、ｔｈｅ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｖｅｔｅｒａｎ’ｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＦＶＡ）またはｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＵＣＳＦ）のいづれかから得た。バンコマイシン耐性腸球菌を、テイコプラニンに対するそれらの感度に基づいて、Ｖａｎ  ＡまたはＶａｎ  Ｂとの表現型とした。Ｖａｎ  Ａ、Ｖａｎ  Ｂ、Ｖａｎ  Ｃ１またはＶａｎ  Ｃ２との遺伝子型とされた幾つかのバンコマイシン耐性腸球菌をＭａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃから得た。
【０３２８】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＮＣＣＬＳガイドライン下の微量稀釈ブロス手順において測定した。慣用的に、化合物を、９６−ウェルマイクロタイタ−プレート中のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス内に連続的に稀釈する。一晩培養された細菌株を６００ｎｍの吸光度に基づいて稀釈し、その結果、各ウェルの最終濃度は、５×１０5ｃｆｕ／ｍＬであった。プレートを、３５℃のインキュベータに戻した。続く日（腸球菌株の場合、２４時間）、ＭＩＣをプレートの視覚検査によって決定した。株を以下を含む最初のスクリーニングにおいて慣用的に試験した：メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＳＥ  Ｆｍ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＳＥ  Ｆｓ）、テイコプラニンにまた耐性であるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＲＥ  Ｆｍ  Ｖａｎ  Ａ）、テイコプラニンに感受性であるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＲＥ  Ｆｍ  Ｖａｎ  Ｂ）、テイコプラニンにまた耐性であるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＲＥ  Ｆｓ  Ｖａｎ  Ａ）、テイコプラニンに感受性であるバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＲＥ  Ｆｓ  Ｖａｎ  Ｂ）、Ｖａｎ  Ａ遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ（ＶＲＥ  Ｇｍ  Ｖａｎ  Ａ）、Ｖａｎ  Ｃ−１遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ（ＶＲＥ  Ｇｍ  Ｖａｎ  Ｃ−１）、Ｖａｎ  Ｃ−２遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ（ＶＲＥ  Ｇｓ  Ｖａｎ  Ｃ−２）、Ｖａｎ  Ｃ−２遺伝子型のｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ（ＶＲＥ  Ｆｖ  Ｖａｎ  Ｃ−２）、ならびにペニシリン感受性肺炎連鎖球菌（ＰＳＳＰ）およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ＰＳＲＰ）。ＰＳＳＰおよびＰＳＲＰが、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中で十分に増殖することが不可能であるために、これらの株のＭＩＣを、線維素除去された血液を追加したＴＳＡブロスまたは血液寒天プレートのどちらかを使用して決定した。次いで、上記の株に対する有意な活性を有する化合物を、上に列記される種およびメチシリンに感受性および耐性の両方である非種分化凝固酵素陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＳ−ＣＮＳおよびＭＲ−ＣＮＳ）を含む臨床分離株のより大きいパネルにおけるＭＩＣ値について試験した。さらに、グラム陰性生物（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対するＭＩＣについて試験した。
【０３２９】
（２．死滅時間の決定）
細菌を死滅させるのに要する時間を決定する実験を、Ｌｏｒｉａｎの「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（第４版Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９１））に記載されるように実施し、これの開示は、その全体が参考として、本明細書中で援用される。これらの実験を、普段はブドウ球菌株および腸球菌株の両方を用いて実施した。
【０３３０】
簡単に、幾つかのコロニーを、寒天プレートから選択し、そして約１．５の濁度および１０8ＣＦＵ／ｍＬに達するまで、一定の攪拌下、３５℃で増殖させた。次いで、このサンプルを、約６×１０6ＣＦＵ／ｍＬに稀釈し、そして継続される一定の攪拌下、３５℃でインキュベートした。種々の時間で、アリコートを除去し、そして５回の連続１０倍稀釈を実施した。混釈平面法を、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を決定するために使用した。
【０３３１】
本発明の化合物は、上記のインビトロ試験において活性であり、そして広い範囲の活性を示す。
【０３３２】
（Ｂ．抗菌活性のインビボ決定）
（１．マウスにおける急性耐容性研究）
これらの研究において、本発明の化合物を、静脈または皮下的のどちらかで、投与し、そして５〜１５分間観察した。悪影響がなかった場合、第２のグループのマウスにおいて、用量を増加した。この用量増加は、死亡するか、または用量が最大になるまで継続される。一般に、投与を２０ｍｇ／ｋｇで開始し、そして最大許容用量（ＭＴＤ）が達成されるまで、毎回２０ｍｇ／ｋｇづつ増加した。
【０３３３】
（２．マウスにおけるバイオアベイラビリティー研究）
マウスに、治療用量（一般に、約５０ｍｇ／ｋｇ）で、静脈または皮下的のどちらかで、本発明の化合物を投与した。動物の集団を代謝ケージに置き、その結果、尿および糞を分析のために収集し得た。動物の集団（ｎ＝３）を、種々の時間（１０分、１時間および４時間）に屠殺した。血液を、心臓穿刺によって収集し、そして以下の器官を採取した：肺、肝臓、心臓、脳、腎臓、および脾臓。組織を秤量し、ＨＰＬＣ分析のために調製した。組織ホモジネートおよび流体に対するＨＰＬＣ分析を、存在する試験化合物またはＩｉＩの濃度を決定するために使用した。試験化合物に対する変化から生じる代謝生成物をまた、同時に測定した。
【０３３４】
（３．マウス敗血症モデル）
このモデルにおいて、細菌（最も一般に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、またはＥ．ＦａｅｃａｌｉｓまたはＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ）の適切に有毒な株をマウス（グループ当たり５〜１０匹のマウス）に、腹腔内に投与した。細菌をブタ胃粘素と合わせ、毒力を増強した。細菌の用量（通常１０5〜１０7）は、３日間に渡り、全てのマウスの死亡を引き起こすために十分な用量であった。細菌を投与した１時間後、本発明の化合物を、一回用量のＩＶで、または皮下的に投与した。各用量を、５〜１０匹のマウスのグループに、典型的には、最大の約２０ｍｇ／ｋｇから最小の１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与した。ポジティブコントロール（通常、バンコマイシン感受性株を有するバンコマイシン）を、各実験において投与した。動物の約５０％が生存する用量を結果から計算した。
【０３３５】
（４．好中球減少性大腿モデル）
このモデルにおいて、本発明の化合物の抗菌活性を、細菌の適切に有毒な株（最も一般に、バンコマイシンに対して感受性または耐性である、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、またはＥ．ＦａｅｃａｌｉｓまたはＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ）に対して評価した。マウスを、第０日目および第２日目に２００ｍｇ／ｋｇでシクロホスファミドを投与することによって、最初に好中球減少的にされた。第４日目に、それらを、バクテリアの１回用量のＩＭ注入によって、左前方大腿に感染させた。次いで、このマウスに、バクテリア感染１時間後、試験化合物を投与し、種々のあとの時間（通常、１、２．５、４および２４時間）において、マウスを屠殺し（各時点で、３匹）、そして大腿を切除し、ホモジナイズし、そしてＣＦＵ（コロニー形成単位）数を、プレーティングによって決定した。血液をまた、プレーティングして、血液中のＣＦＵを決定した。
【０３３６】
（５．薬物動態学的研究）
本発明の化合物が血液中から除去される速度が、ラットまたはマウスのいずれかにおいて決定され得る。ラットにおいて、試験動物は、頸静脈にカニューレを挿入された。試験化合物を尾静脈注射を介して投与し、そして種々の時点（通常、５、１５、３０、６０分および２、４、６および２４時間）において、血液をカニューレから回収した。マウスにおいて、試験化合物をまた、尾静脈注射を介して、そして種々の時点で投与した。血液を心臓穿刺によって、通常は得た。残留試験化合物の濃度をＨＰＬＣによって決定した。
【０３３７】
本発明の化合物は、上記のインビボ試験において活性であり、そして広いスペクトルの活性を示した。
【０３３８】
本発明は、特定の実施態様を参照して記載されてきたが、種々の変化が成され得、そして等価物が、発明の真の意図および範囲から逸脱することなく、代用され得ることが当業者に理解されるべきである。さらに、多くの改変が、特定の状況、物質、目的の組成物、プロセス、プロセス工程（単数または複数）を、本発明の目的、意図および範囲に適合させるためになされ得る。そのような全ての改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。