(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）又は（８）又は（９）又は（１０）で示される、ホスホリルコリン基を有する多糖類。
【化２】
（２）
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（８）
0004248189.tif 000017
（９）
0004248189.tif 000018
（１０）
0004248189.tif 000019
但し、一般式（２）において、ｎは１〜２２の整数、ｍは１〜２０の整数、ＳＵＧＡＲは多糖類を表わす。
一般式（８）〜（１０）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又は３級アミンを表わす。
Ｒ３、Ｒ４は、炭素原子数１〜２２の直鎖または分岐アルキレン、又は、繰り返し単位１〜２０のエチレンオキシドを表わす。
Ｒ６は、芳香族を含む炭化水素、又は、炭素原子数１〜２２のパーフルオロアルキレン基を表わす。
ｋは０〜６の整数、ｎ、ｍ、ｑは正の整数、ｓｕｇａｒは多糖類を表わす。
【請求項２】
グリセロホスホリルコリンの酸化的開裂反応により得られたアルデヒド体含有化合物を、アミノ基を含有する多糖類に付加することを特徴とする請求項１記載のホスホリルコリン基を有する多糖類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はホスホリルコリン基を有する多糖類及び製造方法に関する。
本発明のホスホリルコリン基含有多糖類は、生体適合性、保湿性に優れ、医用高分子材料として有用である。具体的には、例えば人口臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分として利用される。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン基を有する高分子は生体適合性材料として開発されている。ホスホリルコリン基を有する重合体の合成法としては、主に水酸基を有するアクリル系モノマーと２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドを反応させ、更にトリメチルアミンにより４級アンモニウムとすることによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成し、これを重合する方法が採られてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法ではモノマーの溶解性の問題から疎水性基を導入する場合、重合溶媒としてメタノール、エタノール、クロロホルム等、連鎖移動触媒として知られる有機溶媒を用いる必要があるため、高分子量のポリマーの製造が難しい。また、モノマーの合成反応を厳密な無水条件下にて行う必要があり、手法が煩雑である。
【０００４】
また、ホスホリルコリンを側鎖に有する単量体を重合する従来の製造方法ではホスホリルコリン基の立体障害から、重合収率が低下或いは希望する重合体が得られないという問題がある。
【０００５】
本発明者らは、上記の観点から、ホスホリルコリン基含有重合体の製造方法について鋭意研究した結果、ホスホリルコリン基を含有する化合物と、この化合物と反応する官能基を有する多糖類を反応させると、重合体の側鎖における高分子反応により簡便かつ高い汎用性をもってホスホリルコリン構造を有する多糖類が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式（２）又は（８）又は（９）又は（１０）で示される、ホスホリルコリン基を有する多糖類を提供するものである。
【化４】
（２）
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（８）
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（９）
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（１０）
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但し、一般式（２）において、ｎは１〜２２の整数、ｍは１〜２０の整数、ＳＵＧＡＲは多糖類を表わす。
一般式（８）〜（１０）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又は３級アミンを表わす。
Ｒ３、Ｒ４は、炭素原子数１〜２２の直鎖または分岐アルキレン、又は、繰り返し単位１〜２０のエチレンオキシドを表わす。
Ｒ６は、芳香族を含む炭化水素、又は、炭素原子数１〜２２のパーフルオロアルキレン基を表わす。
ｋは０〜６の整数、ｎ、ｍ、ｑは正の整数、ｓｕｇａｒは多糖類を表わす。
【０００８】
さらに、本発明は、グリセロホスホリルコリンの酸化的開裂反応により得られたアルデヒド体含有化合物を、アミノ基を含有する多糖類に付加することを特徴とするホスホリルコリン基を有する多糖類の製造方法を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
【００１０】
本発明のホスホリルコリン基を有する多糖類の製造方法は以下の通りである。
▲１▼：アミノ基を有する多糖類に対し、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られたアルデヒド体あるいはハイドレート体との還元的アミノ化反応により、ホスホリルコリン基が付加した多糖類を得る。
【００１１】
従来、ホスホリルコリン基を主鎖に付加した多糖類は報告されていない。多糖類に対しては、グラフト重合により主鎖から離れた側鎖に間接的に導入する方法が知られている（Journal of Biomedical Materials Research, Vol.29, 181-188 (1995)）のみであるが、製造法が煩雑であるという欠点がある。
【００１２】
▲１▼の反応による本発明の製造方法は導入収率が高く、導入率のコントロールも容易であるという大きな利点がある。
例えば、目的に応じてホスホリルコリンの導入率を制御し、ポリマーの親水性を変えたり、必要とされる生体適合性に合わせるような設計が可能である。また、ホスホリルコリン基に影響されることなく、疎水基等により糖鎖に必要な機能を持たせた上で、その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。またポリマーの形態として、多糖類の主鎖にホスホリルコリンを導入したもの及び多糖類に導入したポリマーの主鎖にホスホリルコリンを導入したものを合成可能であり、用途に応じて使い分けることができる。
【００１３】
本発明の▲１▼の製造方法において、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体を含有する化合物は、公知のグリセロホスホリルコリン基を公知の方法により酸化的解裂を行わせるもので、極めて簡単なステップである。
この反応は、１，２−ジオールを過ヨウ素酸、或いは過ヨウ素酸塩を用いて酸化することにより結合を開裂させ、２つのアルデヒド体を得るものであり、本法の場合、ホスホリルコリンアルデヒド体とホルムアルデヒドを生成する。反応は通常水中または水を含む有機溶媒中で行われる。反応温度は０度から室温である。アルデヒド体は水中で平衡反応を経てハイドレートとなることもあるが、続くアミンとの反応には影響しない。
【００１４】
アミノ基を有する多糖類は特に限定されない。多糖類の側鎖に、グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体が反応できるアミノ基があればよい。
公知の多糖類を使用できる。公知の多糖類に公知の方法によりアミノ基を導入して、目的とする用途に合った多糖類を設計できる。
多糖類としては、例えば、デキストラン、セルロース、ヒアルロン酸、プルラン、グルコマンナン、コンドロイチン硫酸、アガロース、ペクチン、キチン、キトサン、アラビアゴム、カラギーナン、ジュラン、グアーガム、アルギン酸、キサンタンガム、アミロース、レオザンなどが挙げられる。
【００１５】
多糖類がアミノ基を有するためには、例えば、カルボキシメチル化反応によりカルボン酸を導入し、続くジアミンとのアミド化反応を行う。またキトサンのようにアミノ基を有する多糖はそのままホスホリルコリン導入反応に供することが可能である。アミノ基の含有量により、最終目的物のホスホリルコリン基含有量を設計できる。
また、還元末端を有する通常の多糖類と、ポリリジン或いはポリエチレンイミンといったアミノ基を有するポリマーを還元的アミノ化によりカップリングさせ、アミノ基含有多糖類を得ることもできる。
【００１６】
グリセロホスホリルコリンの酸化的解裂反応により得られるアルデヒド体(若しくはハイドレート体重合体)を重合体のアミノ基に結合させる還元的アミノ化反応は、両者を溶媒中にて攪拌することにより容易に行うことが出来る。
この反応は両者を水或いはアルコール中に溶解し（第三成分の有機溶媒を混合しても良い）、イミンを形成させた後、これを還元剤により還元して２級アミンを得るものである。
還元剤としてはシアノホウ素酸ナトリウム等マイルドな還元剤が好ましいが、ホスホリルコリンが安定な限り、他の還元剤を用いることも可能である。反応は通常０度から室温で行われるが、場合により加熱することもある。
【００１７】
上記の製造方法により、親水部のホスホリルコリン基を任意の量で含有する多糖類が簡単に得られる。
生体適合機能を有するものとして、さらにホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールといった生体膜構成成分の構造を含有する重合体も設計出来る。
多糖類の親水部として、カルボン酸基、水酸基、１級〜３級アミノ基、スルホン酸基、リン酸基、ポリオキシエチレン基、アンモニウム基、アミド、カルボキシベタイン、糖類等を含有してもよく、これらの種類及び含有量で、その機能を設計できる。
また、多糖類の疎水部として、炭素原子数１〜２２の直鎖状または分岐アルキル、コレステロール等の環状アルキル、オレイル等不飽和結合を含むアルキル基、ベンゼン環、ナフタレン環、ピレンをはじめとする炭化水素系芳香族、ピリジン環、イミダゾール、チアゾール、インドール等のヘテロ系芳香族、パーフルオロアルキル、ポリアルキルシロキサン等の疎水基を用途に応じて導入し、設計できる。
疎水基の結合形態は、エステル、エーテル、アミド、ウレタン、尿素結合等により直接主鎖と結合されていても良いし、スペーサーを介して主鎖と結合されていても良い。スペーサーの種類としては、親水性のポリエチレンオキサイド、疎水性のポリプロピレンオキサイド、直鎖状アルキル（炭素原子数２〜２２）等が挙げられる。
【００１８】
上記の製造方法により、一般式（２）又は（８）又は（９）又は（１０）で表わされる本発明の多糖類を容易に製造することが出来る。
一般式（２）又は（８）又は（９）又は（１０）で表わされる多糖類は多糖類とホスホリルコリンが２級アミンを介して結合していることを特徴としている。ホスホリルコリンの結合部位は高分子主鎖に２級アミンを介して直接結合するものである。
本発明の製造方法により、多糖類とホスホリルコリンとを２級アミンを介して結合させることも可能であるし、糖鎖末端にブロック的にアクリル系ポリマーなどを結合させて結合させたポリマー中にて２級アミンを介してホスホリルコリンを結合させることも可能である。
本発明のホスホリルコリン基を有する多糖類は親水性及び保湿性に優れた多糖類高分子原料である。
【００１９】
一般式（２）〜（１０）において、多糖類を表わす「ｓｕｇａｒ」は、炭素原子数１〜２２の直鎖又は分岐アルキル基、パーフルオロアルキル基、芳香族基、ヘテロ芳香族基を含んでも良い。
一般式（８）〜（１０）の多糖類は、重合体の主鎖にホスホリルコリン基と多糖類が付加した重合体である。
これは、アミノ基を介して、多糖類とホスホリルコリン基が付加した重合体であり、ｍ、ｎ、ｑで括ったカッコ部分の二種或いは三種の繰り返し単位を含有する重合体を意味し、通常、多糖類とホスホリルコリン基が付加した繰り返し単位はランダムに重合している。ｍ、ｎ、ｑは正の整数により、多糖類とホスホリルコリン基がそれぞれ付加した繰り返し単位の重合体中の組成を表わすことが出来る。
アミノ基を有する重合体に多糖類とホスホリルコリン基とを付加させる高分子反応により製造するため、重合体中には多糖類若しくはホスホリルコリン基が付加せずにアミノ基が残存している繰り返し単位があってもよい。
【００２０】
一般式（２）〜（７）における多糖類は特に限定されるものではなく、水酸基を有し、反応溶媒に可溶であればいかなる多糖類も使用できる。
一般式（８）〜（１０）における多糖類は還元末端を有し、反応溶媒に可溶であればいかなる多糖類も使用できる。
一般式（２）〜（１０）のホスホリルコリン基を有する多糖類は、下記の一般式（１１）〜（１９）で表わされるアミノ基を含有する多糖類から、本発明の製造方法により容易に製造できる。また、一般式以外にも元来アミノ基を有する糖（キトサン等）も使用できる。
【化５】
（１１）
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（１２）
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（１３）
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（１４）
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（１５）
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（１６）
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（１７）
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（１８）
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（１９）
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但し、一般式（１１）〜（１６）において、ｎは１〜２２の整数、ｍは１〜２０の整数、ＳＵＧＡＲは多糖類を表わす。
一般式（１７）〜（１９）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、Ｏ、ＮＨ又は３級アミンを表わす。
Ｒ３、Ｒ４は、炭素原子数１〜２２の直鎖または分岐アルキレン、又は、繰り返し単位１〜２０のエチレンオキシドを表わす。
Ｒ６は、芳香族を含む炭化水素、又は、炭素原子数１〜２２のパーフルオロアルキレン基を表わす。
ｋは０〜６の整数、ｎ、ｍ、ｑは正の整数、ｓｕｇａｒは多糖類を表わす。
【００２１】
図１に、ホスホリルコリン基含有する一官能のアルデヒド体を調製するスキーム、図２に一般式（２）の多糖類の製造スキームを示す。
本発明の製造方法により、一官能のホスホリルコリンアルデヒド体から目的の本発明のホスホリルコリン基含有多糖類が容易に得られることを示している。
一般式（３）〜（１１）の多糖類も全く同様にして得られる。
【００２２】
【実施例】
以下に具体的な合成例を挙げる。本発明は下記の合成例に限定されない。
本発明の多糖類中の組成はＮＭＲにより求めることが出来る。
【００２３】
合成例１  ホスホリルコリン基を含有するアルデヒド体
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却する。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、２時間攪拌する。更にエチレングリコール（１５０ｍｇ）を添加して１晩攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより目的物を抽出する。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図３に示す。
【００２４】
合成例２  カルボキシメチルデキストランの合成
デキストラン（５ｇ）、クロロ酢酸（１０．２８ｇ）を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、６０℃で１時間過熱攪拌する。室温に冷却した後メタノール中に再沈殿し、目的物を得る。（収量６．２ｇ）
構造式を図４に示す。
【００２５】
合成例３  アミノデキストランの合成
合成例２のカルボキシデキストラン１ｇとエチレンジアミン（１０ｍｌ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐｈ５に調整する。１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的物１．２５ｇを得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図５に示す。
【００２６】
合成例４  アミノセルロースの合成
カルボキシメチルセルロース１ｇとエチレンジアミン（１０ｍｌ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐｈ５に調整する。１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的物１．０５ｇを得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図６に示す。
【００２７】
合成例５  アミノヒアルロン酸の合成
ヒアルロン酸１ｇとエチレンジアミン（１０ｍｌ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐｈ５に調整する。１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的物１．２ｇを得る。
構造式を図７に示す。
【００２８】
合成例６  カルボキシメチルプルランの合成
プルラン（５ｇ）、クロロ酢酸（１０．２８ｇ）を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、６０℃で１時間過熱攪拌する。室温に冷却した後メタノール中に再沈殿し、目的物を得る。（収量５．１ｇ）
構造式を図８に示す。
【００２９】
合成例７  アミノプルランの合成
合成例６のカルボキシプルラン１ｇとエチレンジアミン（１０ｍｌ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐｈ５に調整する。１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、凍結乾燥により目的物１．１５ｇを得る。
構造式を図９に示す。
【００３０】
合成例８  ホスホリルコリンデキストランの合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例３のアミノデキストリン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．１ｇを得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図１０に示す。
【００３１】
合成例９  ホスホリルコリンセルロースの合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例４のアミノセルロース（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．０５ｇを得る。
構造式を図１１に示す。
【００３２】
合成例１０  ホスホリルコリンヒアルロン酸の合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例６のアミノヒアルロン酸（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．２ｇを得る。
構造式及びＮＭＲスペクトルを図１２に示す。
【００３３】
合成例１１  ホスホリルコリンプルランの合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例８のアミノプルラン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物０．９９ｇを得る。
構造式を図１３に示す。
【００３４】
合成例１２  疎水化ホスホリルコリンデキストランの合成
合成例３のアミノデキストリン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）にラウリン酸（０．０２ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を添加し、１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、この水溶液に合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを添加、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．１ｇを得る。
構造式を図１４に示す。
【００３５】
合成例１３  疎水化ホスホリルコリンセルロースの合成
合成例４のアミノデキストリン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）にステアリン酸（０．０１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を添加し、１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、この水溶液に合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを添加、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物０．８９ｇを得る。
構造式を図１５に示す。
【００３６】
合成例１４  疎水化ホスホリルコリンヒアルロン酸の合成
合成例５のアミノヒアルロン酸（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）にパーフルオロオクタン酸（０．２ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を添加し、１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、この水溶液に合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを添加、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．２ｇを得る。
構造式を図１６に示す。
【００３７】
合成例１５  疎水化ホスホリルコリンプルランの合成
合成例７のアミノプルラン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）にラウリン酸（０．０２ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を添加し、１｛３−（ジメチルアミノ）プロピル｝３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５ｇを徐添加する。室温で１晩攪拌した後、反応液を水中で透析し、この水溶液に合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを添加、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．１ｇを得る。
構造式を図１７に示す。
【００３８】
合成例１６  ヒアルロン酸−ポリリジンの合成
ヒアルロン酸（１ｇ）とポリリジン（１ｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．８５ｇを得る。
構造式を図１８に示す。
【００３９】
合成例１７  デキストラン−ポリアリルアミンの合成
デキストラン（１ｇ）とポリアリルアミン（１ｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．６ｇを得る。
構造式を図１９に示す。
【００４０】
合成例１８  ヒドロキシエチルセルロース−ポリＮ−イソプロピルアクリルアミド−ポリＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドの合成
ヒドロキシエチルセルロース（１ｇ）とヒドロキシエチルセルロース−ポリＮ−イソプロピルアクリルアミド−ポリＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド  １：１コポリマー（１ｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．５ｇを得る。
構造式を図２０に示す。
【００４１】
合成例１９  ヒアルロン酸−ホスホリルコリンポリリジンの合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例１７のヒアルロン酸−ポリリジン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．０ｇを得る。
構造式を図２１に示す。
【００４２】
合成例２０  デキストラン−ホスホリルコリンポリアリルアミンの合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例１８のデキストラン−ポリアリルアミン（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物１．２ｇを得る。
構造式を図２２に示す。
【００４３】
合成例２１  ヒドロキシエチルセルロース−ホスホリルコリンポリＮ−イソプロピルアクリルアミド−ポリＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドの合成
合成例１のホスホリルコリンアルデヒド１ｇを合成例１９のヒドロキシエチルセルロース−ポリＮ−イソプロピルアクリルアミド−ポリＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド（１ｇ）水溶液（１５ｍｌ）に添加し、５時間室温で攪拌する。水素化シアノホウ素酸ナトリウム５００ｍｇを添加し、一晩攪拌する。透析、凍結乾燥により精製し、目的物０．９８ｇを得る。
構造式を図２３に示す。
【００４４】
次に、上記で合成した本発明の多糖類（合成例８〜１５）を用いて、下記手順にて、人の血液の溶血試験を行った。
「溶血試験」
ＥＤＴＡ５．５ｍｇを含むＫ３溶液に人血液を入れ、４℃で５分間２００Ｇにて遠心分離する。得られた血液細胞をリン酸バッファー（ＰＢＳ）で３回洗浄し、ポリマーのＰＢＳ溶液と混合する。３７℃にて２０分間インキュベートした後、４℃で５分間５３００Ｇにて遠心分離する。上澄みのＵＶ吸収（５４１ｎｍ）より溶血の度合い（％）を評価する。
溶血の度合い（％）下記の式にて求まる値（％）である。
溶血の度合い（％）＝｛（ポリマー添加した血液の上澄みＵＶ吸収）−（ポリマー未添加上澄みのＵＶ吸収）｝／｛（完全に溶血した血液上澄みＵＶ吸収）−（ポリマー未添加上澄みのＵＶ吸収）｝x１００
【００４５】
溶血試験結果の溶血の度合い（％）を「表１」及び図２４に示す。図２４のグラフにおいて合成例８〜１５で製造したホスホリン基を導入したポリマーの溶血の度合い（％）はいずれも横軸と重なる程ほぼ０％であり、溶血反応を示していない。したがって、本発明によりホスホリン基を導入した多糖類（ポリマー）はいずれも極めて高い血液適合性を有することが分かる。
【表１】
「溶血試験結果」
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【００４６】
【発明の効果】
本発明のホスホリルコリン基含有多糖類は、生体適合性及び保湿性が高く、有用な高分子材料であり、人工臓器、生体膜、医療用具のコーティング剤、ドラッグデリバリー、化粧料配合成分等の様々な応用分野がある。
本発明の製造方法は、生体適合性高分子材料などとして具体的用途に最適なホスホリルコリン基含有重合体を自由に設計できるという大きな利点がある。
例えば、最初に、ホスホリルコリン基に影響されることなく、多糖類に疎水基を導入する等の設計を自由にすることにより用途に応じた最適な材料を得る。その後に任意の量のホスホリルコリン基を付加させ、目的とする機能性高分子材料を容易に得ることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】ホスホリルコリン基を含有する一官能のアルデヒド体を調製するスキームである。
【図２】一般式（２）の多糖類の製造スキームである。
【図３】合成例１の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図４】合成例２の構造式である。
【図５】合成例３の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図６】合成例４の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図７】合成例５の構造式である。
【図８】合成例６の構造式である。
【図９】合成例７の構造式である。
【図１０】合成例８の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図１１】合成例９の構造式である。
【図１２】合成例１０の構造式及びＮＭＲスペクトルである。
【図１３】合成例１１の構造式である。
【図１４】合成例１２の構造式である。
【図１５】合成例１３の構造式である。
【図１６】合成例１４の構造式である。
【図１７】合成例１５の構造式である。
【図１８】合成例１６の構造式である。
【図１９】合成例１７の構造式である。
【図２０】合成例１８の構造式である。
【図２１】合成例１９の構造式である。
【図２２】合成例２０の構造式である。
【図２３】合成例２１の構造式である。
【図２４】溶血試験結果を表わすグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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