(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0004330097.tif 000015
で表わされることを特徴とする２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸。
【請求項２】
下記一般式（２）：
【化２】
0004330097.tif 000016
（式中、Ｒは炭素数１〜５の低級アルキル基）で表わされるビニル基を有するホスフィン酸誘導体と、下記一般式（３）：
【化３】
0004330097.tif 000017
（式中、Ｒは前記と同義。）で表わされるアセトアミドマロン酸エステルとを反応させて下記一般式（４）：
【化４】
0004330097.tif 000018
（式中Ｒは、前記と同義。）で表わされるホスフィン酸アミド誘導体を得、次いで酸性下に加水分解反応を行うことを特徴とする請求項１記載の２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質及びその中間体原料として有用な新規なアミノホスフィン酸誘導体およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、下記一般式（５）：
【０００３】
【化５】
0004330097.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒはメチル基、水酸基を示す。）で表わされるアミノホスフィン酸誘導体やアミノホスホン酸誘導体は、生理活性物質として知られている。例えば、Ｒが水酸基、ｎ＝３のＤ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸と、Ｒが水酸基、ｎ＝５のＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸は、非常に生理活性が高く、選択的ＮＭＤＡ拮抗物質で、抗てんかん薬作用がある。またＲが水酸基、ｎ＝２のＬ−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸は、代謝性グルタミン酸の作用薬であり、Ｒがメチル基、ｎ＝２のホスホノトリシンはグルタミン合成酵素（植物、バクテリアにおけるアンモニア代謝において主要な働きを行う酵素。）を阻害する等が知られている。
また、下記一般式（６）、（７）及び（８）：
【０００５】
【化６】
0004330097.tif 000003
【０００６】
【化７】
0004330097.tif 000004
【０００７】
【化８】
0004330097.tif 000005
【０００８】
（式中、ＡおよびＢは、炭素数１〜６のアルキレン基、オルト−、メタ−、パラ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2を示す。ＹはＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）2を示す。）で表わされる含リンアミノ酸は、人赤血球のプリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤として、或いはＧＡＢＡBレセプターの作用物質、拮抗物質として興味が持たれている（J.L.Kelley e a.,J.Med.Chem.,1995,38,1005-1014,W.Frorestl a.,J.Med.Chem.,1995,38,3297-3312,3313-3331)。
また、リン原子を含有するある種のアミノ酸は、アルツハイマー病等の神経性の病気やてんかん症等に対して薬理作用があることも知られている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、新規なアミノホスフィン酸について鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を見出した。
即ち、本発明は新規なアミノホスフィン酸およびその製造方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明が提供しようとするアミノホスフィン酸は、下記一般式（１）：
【００１１】
【化９】
0004330097.tif 000006
【００１２】
で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸であることを構成上の特徴とする。
また、その製造方法は、下記一般式（２）：
【００１３】
【化１０】
0004330097.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒは炭素数１〜５の低級アルキル基）で表わされるビニル基を有するホスフィン酸誘導体と、下記一般式（３）：
【００１５】
【化１１】
0004330097.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｒは前記と同義。）で表わされるアセトアミドマロン酸エステルとを反応させて、下記一般式（４）：
【００１７】
【化１２】
0004330097.tif 000009
【００１８】
（式中Ｒは、前記と同義。）で表わされるホスフィン酸アミド誘導体を得、次いで酸性下に加水分解反応を行うことを構成上の特徴とする。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノホスフィン酸は、前記一般式（１）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸であり、このアミノホスフィン酸は両性の性質を有していることから、酸付加塩及び塩基との塩を形成することができる。
かかる酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸との該化合物の医薬として許容され得る塩、例えば塩酸塩、硫化水素酸塩、硫酸塩、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、Ｎ−置換スルファミン酸との医薬として許容され得る塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロヘキシルスルファメート等が挙げられる。
【００２０】
一方、塩基との塩としては、例えば医薬として許容される塩基と前記一般式（１）で表されるアミノホスフィンとの塩であり、例えばＩａ族、Ｉｂ族、ＩＩｂ族の金属から誘導される非毒性の金属の塩を形成することができ、このような金属塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。その他、アンモニア、有機アミン、アンモニウム塩基、有機アミンとの塩も許容される。
【００２１】
本発明の２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、不斉炭素原子の存在に応じて、異性体の混合物の形態、特にラセミ体の形態で存在する。
【００２２】
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の前記一般式（１）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法は、基本的に、前記一般式（２）で表されるビニル基を有するホスフィン酸誘導体と前記一般式（３）で表されるアセトアミドマロン酸エステルとを反応させて、前記一般式（４）で表されるホスフィン酸アミド誘導体を得る第一工程、次いで、得られたホスフィン酸アミド誘導体を酸性下に加水分解反応を行って目的とする前記一般式（１）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得る第二工程からなる。
【００２３】
＜第一工程＞
第一工程での反応原料の一つである前記一般式（２）で表されるビニル基を有するホスフィン酸誘導体は、式中、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘプチル基の炭素数１〜５の低級アルキル基であり、この中、メチル基、エチル基のものが好ましい。前記一般式（２）で表されるビニル基を有するホスフィン酸誘導体の具体的な化合物としては、メチル−２−（メトキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸、エチル−２−（エトキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸、プロピル−２−（プロポキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸、ブチル−２−（ブトキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸、等が挙げられる。
かかる前記一般式（２）で表されるビニル基を有するホスフィン酸誘導体は、下記反応式（９）に従って容易に製造することができる（式中、Ｒは前記と同義、Ｘはハロゲン原子を示す）（J. Gen. Chem., 1994, vol. 64, No.3 pp.419-422 (in Russian), pp.380-384 (in English)参照）。
【００２４】
【化１３】
0004330097.tif 000010
【００２５】
【化１４】
0004330097.tif 000011
【００２６】
【化１５】
0004330097.tif 000012
【００２７】
第一工程のもう一方の反応原料の前記一般式（３）で表されるアセトアミドマロン酸エステルの式中、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘプチル基等の炭素数１〜５の低級アルキル基であり、この中、メチル基、エチル基が好ましい。具体的な化合物を例示すると、ジメチルアセトアミドマロン酸、ジエチルアセドアミドマロン酸、ジプロピルアセトアミドマロン酸、ジブチルアセトアミドマロン酸、ジヘプチルアセトアミドマロン酸等が挙げられる。
前記一般式（２）で表されるビニル基を有するホスフィン酸誘導体に対する前記一般式（３）で表されるアセトアミドマロン酸エステルのモル比は、通常０．５〜２．０、好ましくは０．８〜１．０である。反応温度は、通常４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃であり、反応時間は通常５〜２４時間、好ましくは１０〜１５時間である。
反応溶媒としては、反応原料および生成物に対して不活性な溶媒であれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。
【００２８】
本発明において、上記の反応は、アルカリ剤の存在下で行われる。アルカリ剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリが挙げられる。
また、かかる反応は所望により、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩等の相間移動触媒を用いることができる。
かくして、前記一般式（４）で表されるホスフィン酸アミド誘導体を得ることができるが、本発明では、常法により精製することができる。
【００２９】
＜第２工程＞
次いで、得られた前記一般式（４）で表されるホスフィン酸アミド誘導体を酸性下に加水分解して目的とする前記一般式（１）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得る。
【００３０】
酸性化剤としては、特に限定はなく通常の鉱酸を用いることができ、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等が挙げられる。
前記一般式（４）で表されるホスフィン酸アミド誘導体に対する前記した酸性剤のモル比は、通常１０〜３０、好ましくは１０〜１５である。反応時間は、通常１０〜３０、好ましくは１０〜１５時間である。
かくすることにより目的とする前記一般式（１）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が得られる。反応生成物を精製するには、カラムクロマトグラフィー等の常法の精製手段により精製することができる。
【００３１】
実施例
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
＜エチル−２−（エトキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸の調製＞
亜りん酸アンモニウム４．０ｇ（０．０４８モル）、ヘキサメチルジシラザン１５ｍｌ（０．０７モル）を反応容器に仕込み、アルゴン雰囲気下で１２０〜１３０℃で２時間反応させた。次いで、反応容器を冷却し、エチルアクリレート５．３ｍｌ（０．０４８モル）をゆっくり反応容器に滴下し、４０〜５０℃の温度で２時間反応を行った。次いで、１，２−ジブロモエタン２１ｍｌ（０．２４モル）を反応容器に加え、更に１２０℃で５時間反応させた。
次いで、減圧濃縮し、不純物を除いた後、残留物にエタノールを加え、加熱し環流下に更に反応を行い、反応終了後、濾過し、濾過液を減圧下濃縮した。
次いで、残留物に過剰のトリエチルオルト蟻酸４０ｍｌ（０．２４モル）を加え、加熱し、環流下に反応を行い、反応終了後、生成したエタノールを留去後、蒸留して目的物を３．５ｇ（収率３５％）を得た。
【００３２】
0004330097.tif 000013
【００３３】
（実施例１）
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
上記で得られたエチル−２−（エトキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸７．４７ｇ（０．０３４モル）、ジエチルアセトアミドマロン酸６．７８ｇ（０．０３１モル）、炭酸カリウム８．６ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド０．５ｇを反応容器に仕込み、加熱して１２時間反応させ、反応終了後、無機物を濾過して除去した後、濾過液をクロロホルムに溶解し、水層のｐＨが中性になるまで中和し、クロロホルム層を分離、濃縮した。
次いで、残留物に６Ｎ塩酸７０ｍｌを加え、還流下に１５時間反応させた。反応終了後、エーテルを加え分取し、水層を濃縮した。更に、残留物をＤｏｗｅｘ５０ｗ（Ｈ+）カラムに吸着させ、０．５〜０．７Ｎ塩酸にて流出させることによりニンヒドリン陽性の流出物を集め濃縮後、水−エタノールの混合液に溶解した過剰のプロピレンオキサイドで処理し、生成した結晶を濾過、乾燥して目的物５．３ｇ（収率７１．０％）を得た。
【００３４】
0004330097.tif 000014
【００３５】
【発明の効果】
上記したとおり、本発明の２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、生理活性物質およびその中間体原料として有用な新規なアミノホスフィン酸誘導体であり、また、本発明の製造方法によれば、該化合物を工業的に有利な方法で容易に得ることができる。