(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004315469.tif 000011
（式中、環Ａは、
【化２】
0004315469.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＯ（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及び（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｑ1及びＱ2は、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。）
を有する化合物の、人を除く患者への抗鬱薬としての使用。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であり、そしてＱ2がＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨから選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
環Ａが
【化３】
であり、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であり、
0004315469.tif 000013
そしてＱ2がＣ＝Ｏである、請求項１記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が（−）−メセムブリンである、請求項１記載の使用。
【請求項５】
環Ａが
【化４】
0004315469.tif 000014
であり、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であり、そしてＱ2がＣＨＯＨである、請求項１記載の使用。
【請求項６】
環Ａが
【化５】
0004315469.tif 000015
であり、Ｒ1がＯＨ又はＯＣＨ3から選択され、Ｒ2がＨ又はＯＣＨ3から選択され、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であり、そしてＱ2がＣ＝Ｏである、請求項１記載の使用。
【請求項７】
環Ａが
【化６】
0004315469.tif 000016
であり、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であり、そしてＱ2がＣ＝Ｏである、請求項１記載の使用。
【請求項８】
環Ａが
【化７】
0004315469.tif 000017
であり、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、そしてＱ1及びＱ2がＣ＝Ｏである、請求項１記載の使用。
【請求項９】
鬱病が、軽度〜中度の鬱病及び大きな鬱病的諸症状からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化８】
（式中、環Ａは、
0004315469.tif 000018
【化９】
0004315469.tif 000019
からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＯ（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及び（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｑ1及びＱ2は、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。）
を有する抗鬱薬を２０μｇ〜２ｍｇの用量で含む単位投与形態にある、鬱病を治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
抗鬱薬を５０μｇ〜５００μｇの用量で含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗鬱薬が（−）−メセムブリンである、請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
鬱病を治療する方法であって、それを必要とする人を除く患者に式Ｉ：
【化１０】
0004315469.tif 000020
（式中、環Ａは、
【化１１】
0004315469.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＯ（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及び（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｑ1及びＱ2は、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。）
を有する有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
該化合物が２０μｇ〜２ｍｇの単位用量で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該化合物が５０μｇ〜５００μｇの単位用量で投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該化合物が（−）−メセムブリンである、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
鬱病が、軽度〜中度の鬱病及び大きな鬱病的諸症状からなる群から選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Mesembryanthemaceae科の植物の植物材料又は抽出物を活性成分として含む医薬組成物であって、各単位剤形中に、２０μｇ〜２ｍｇの量の、メセムブリン、メセムブラノール及びメセムブラノン、又はそれらの２種またはそれ以上の混合物からなる群から選択される化合物を含有する、鬱病を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
軽度〜中度の鬱病及び大きな鬱病的諸症状からなる群から選択される鬱病の治療のための請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
各単位剤形が５０μｇ〜５００μｇの化合物を含有する、請求項１８又は１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
水−エタノール性チンキ剤、錠剤、カプセル剤、鼻腔噴霧剤又は皮膚パッチ剤の形態にある、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
この発明は、セロトニン吸収阻害剤としてのメセムブリン（mesembrine）及び関連化合物、その活性含量に関して標準化されたMesembryanthemaceae科の植物の乾燥品又は抽出物を活性成分として含む医薬組成物、及び新規化合物に関する。
天然に存在するアルカロイドであるメセムブリンがＣＮＳ−刺激作用を有する医薬品として有用であることは公知である（田辺製薬のＪＰ７１０４３５３９を参照のこと）。
南アフリカのCapeにおいて、“kougoed”、“channa”又は“kanna”という呼び名で知られている植物又は植物産物が、誘酔剤、鎮静剤として及び気分を発揚させるために、幾つかの集落によって伝統的に用いられていることは周知である。“kougoed”、“channa”又は“kanna”と呼ばれるこれら植物は、全てがMesembryanthemaceae科のメンバーであり、種々の量で（−）−メセムブリン及び関連アルカロイドを含有している。
Journal of Ethnopharmacology, 50（1996）, pp. 119-130においてPsychoactive constituents of the genus Sceletium N.E.Br. and other Mesembryanthemaceaeと題されたSmithらによる文献は、精神活性製剤中におけるSceletium植物の使用の３００年間にわたって記録された歴史的データを吟味し、Sceletium植物からの“kougoed”の調製と使用についての技術を説明し、そして、多くの現在の使用者の主観的経験を記述している。Sceletium植物及びMesembryanthemaceae科の他のメンバー中のアルカロイドの分布も検討されている。化学的研究で、３つの異なる構造的カテゴリーに属する９種ものアルカロイドがSceletium中に見出されている。
発明の要旨
本発明の第１の側面によれば、式Ｉ：
0004315469.tif 000002
（式中、環Ａは、
0004315469.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＯ（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及び（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｑ1及びＱ2は、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。）
を有する化合物の、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患の治療のための医薬品の製造における使用が提供される。
セロトニン吸収阻害剤としてのそれらの役割において、これら化合物は、アルコール及び薬物依存症、過食症の治療、及び強迫性障害の治療における、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、大きな鬱病的諸症状、即ち、一度の症状と不安感を伴った周期的鬱病の治療に使用することができる。
本発明の第２の側面によれば、上記の式Ｉを有するセロトニン吸収阻害剤を、２０μｇ〜２ｍｇの用量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの用量、より好ましくは１００μｇ〜３００μｇの用量で含む、単位投与形態の医薬組成物が提供される。
本発明の第３の側面によれば、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に上記の式Ｉを有する有効量の化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の第４の側面によれば、Mesembryanthemaceae科の植物の植物材料又は抽出物を活性成分として含む医薬組成物であって、各単位剤形中に、２０μｇ〜２ｍｇの量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの量、より好ましくは１００μｇ〜３００μｇの量の、メセムブリン、メセムブラノール（mesembranol）及びメセムブラノン（mesembranone）、又はそれらの混合物からなる群から選択される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
Mesembryanthemaceae科の植物は、好ましくはSceletium属の植物、より好ましくはSceletium tortuosum（L.）N.E.Br種の植物である。
本発明の医薬組成物は、アルコール及び薬物依存症、過食症の治療、及び強迫性障害の治療における、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、大きな鬱病的諸症状、即ち、一度の症状と不安感を伴った周期的鬱病の治療に有用である。
本発明の第５の側面によれば、式Ｉ：
0004315469.tif 000004
（式中、環Ａは、
0004315469.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＯ（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3及び（ＣＨ2）nＣＨ3から独立に選択され；
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｑ1及びＱ2は、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。
但し、
（１）環Ａが
0004315469.tif 000006
であるときは、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であって、Ｑ2がＣ＝ＯでもＣＨＯＨでもなく；
（２）環Ａが
0004315469.tif 000007
であるときは、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であるか又はＲ1がＯＨでＲ2がＨであり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であって、Ｑ2がＣ＝Ｏではなく；そして
（３）環Ａが
0004315469.tif 000008
であるときは、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣ＝Ｏであって、Ｑ2がＣ＝Ｏではない。）
を有する化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、コード番号１８５３２により示される（−）−メセムブリンを公知のセロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラミンと比較したセロトニン吸収アッセイのグラフである。
図２は、コード番号１８６３９により示されるMesembryanthemaceae科からの植物の全植物抽出物のセロトニン吸収アッセイのグラフ、並びに公知のセロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラミンとの比較である。
図３は、コード番号１８６２３により示されるメセムブラノールのセロトニン吸収アッセイのグラフ、並びに公知のセロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラミンとの比較である。
図４は、コード番号１８６２２により示されるメセムブラノンのセロトニン吸収アッセイのグラフ、並びに公知のセロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラミンとの比較である。
実施態様の説明
本発明の第１の側面は、式Ｉの化合物のセロトニン吸収阻害剤としての使用である。
式Ｉの化合物は、それらのいずれの形態の異性体で、即ち、（−）異性体として又は（＋）異性体として、又はこれら２種の異性体のラセミ混合物として用いてもよい。好ましい形態は（−）異性体である。
式Ｉの化合物は、次の３つのグループに細分することができる。
0004315469.tif 000009
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ1及びＲ2が両方ともＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であり、そしてＱ2がＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨから選択される。
式Ｉ.１の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であって、Ｑ2がＣ＝Ｏである化合物である。
これは、メセムブリンとして知られている化合物である。
３ａ−（３,４−ジメトキシフェニル）オクタハイドロ−１−メチル−６Ｈ−インドール−６−オンとしても知られているメセムブリンの構造は、Popelakら，Naturwiss. 47, 156（1960）により報告され、P W Jeffsら，J. Am. Chem. Soc., 91, 3831（1969）によりその配座が報告された。
メセムブリンは、好ましくは、その（−）異性体、即ち、（−）−メセムブリンとして使用される。
式Ｉ.１のもう１つの好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であって、Ｑ2がＣＨＯＨである化合物、即ち、メセムブラノールとして知られている化合物である。
式Ｉ.２の好ましい化合物は、Ｒ1がＯＨ又はＯＣＨ3から選択され、Ｒ2がＨ又はＯＣＨ3から選択され、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であって、Ｑ2がＣ＝Ｏである化合物である。
式Ｉ.２の特に好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1がＣＨ2であって、Ｑ2がＣ＝Ｏである化合物、即ち、メセムブラノンとして知られている化合物である。
式Ｉ.３の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2がＯＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｑ1及びＱ2がＣ＝Ｏである化合物である。
上述のように、メセムブリンがＣＮＳ刺激作用を有する医薬品として有用であることは公知である。しかしながら、本発明の化合物が、セロトニン吸収阻害剤としての作用とは完全に異なる様式を有すること、及び特定の用量では抗鬱薬、弱精神安定薬及び抗不安薬として作用することが今回発見されたのである。
かくして、式Ｉの化合物は、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、大きな鬱病的諸症状、アルコール及び薬物依存症、過食症、及び強迫性障害からなる群から選択される疾患の治療に有用である。
本発明の第２の側面は、上記の式Ｉを有するセロトニン吸収阻害剤を、２０μｇ〜２ｍｇの用量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの用量、より好ましくは１００μｇ〜３００μｇの用量で含む、好ましくは１日１回の投与としての単位投与形態の医薬組成物である。
式Ｉの化合物は、例えば、水−エタノール性チンキ剤、錠剤、カプセル剤、鼻腔噴霧剤又は皮膚パッチ剤のような医薬投与に適するあらゆる剤形に製剤することができる。それら製剤を、経口、舌下、鼻腔内及び経皮で摂取できるようにデザインすることができる。
本発明の第３の側面は、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に式Ｉを有する有効量の化合物を上記の用量で投与することを含む方法が提供される。
上記の医薬組成物及び方法にとって好ましい化合物は、（−）−メセムブリンであり、メセムブラノール及びメセムブラノンも好ましい。
本発明の第４の側面は、Mesembryanthemaceae科の植物、より好ましくはSceletium属の植物、最も好ましくはSceletium tortuosum（L.）N.E.Br種の植物の植物材料又は抽出物を活性成分として含む医薬組成物であって、各単位剤形中に、２０μｇ〜２ｍｇの量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの量、より好ましくは１００μｇ〜３００μｇの量の、メセムブリン、メセムブラノール及びメセムブラノン、又はそれらの２種又は３種の混合物からなる群から選択される化合物を含有する医薬組成物である。
換言すれば、この医薬組成物は、天然の植物材料から誘導されるとはいえ、既知のかつ特定の含量の活性成分又は諸活性成分を含有しなければならない。
本発明の医薬組成物は、新鮮な又は乾燥された、パルプ若しくは粉末に粉砕された植物部分、又は植物の水性若しくはアルコール性抽出物を含み、それら全ては、メセムブリン、メセムブラノール又はメセムブラノンを含有する。
この医薬組成物は、例えば、経口、舌下、鼻腔内及び経皮投与のための、水−エタノール性チンキ剤、錠剤、カプセル剤、鼻腔噴霧剤又は皮膚パッチ剤として製剤することができる。
（−）−メセムブリンを含有する植物からの抽出方法及びその分析方法を以下に記載する。
１  抽出方法
乾燥原料：
原料（アルコール抽出物）を分析前に最高４０℃で風乾する。メセムブリンの収量は変動するが、典型的には乾燥葉１ｇ当たり１５〜３５ｍｇ（平均値は１ｇ乾燥重量当たり約１５ｍｇ）である。微粉砕（乳棒とすり鉢）した原料を１５ｍｌの０.０５Ｍ Ｈ2ＳＯ4と混合して室温で２０分間放置する。濾過後、残存固体を５ｍｌの０.０５Ｍ Ｈ2ＳＯ4で再抽出する。水相を合わせて、粗製グレードのセライト（２４ｇ）が入ったガラスカラムに充填し、アンモニア（４ｍｌ）でアルカリ性にし、そして１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（１×）で抽出する。このＣＨ2Ｃｌ2抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を減圧留去すると、アルカロイドが炭褐色油として残る。このアルカロイドをＨ2ＳＯ4の代わりに熱くした又は冷えた水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタンで抽出することもできる。
新鮮な原料：
新鮮な葉の葉汁（又はアルコール抽出液）を直接検討しても、アルカロイドを熱くした又は冷えた水、エタノール、エタノール／アセトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタン又は他の何らかの適する溶媒中で直接抽出してもよい。ＨＰＬＣ又はＧＣ用に、サンプルを濾過（例えば、０.４５μｍフィルター）してカラムを不純物から保護しなければならない。メセムブリンの収量は変動するが、典型的には葉汁１ｍｌ当たり０.８〜６.５ｍｇ（平均値は１ｍｌ当たり約３.３ｍｇ）である。
分析方法
２.１ 薄層クロマトグラフィー
この方法は、４,５二重結合を有するメセムブリンアルカロイド（メセムブレノンなど）と二重結合を有さないもの（メセムブリンなど）の間での分離性が乏しいので、大まかなスクリーニングの目的にのみ用いることができる。ルーチンのスクリーニングのためには、次のシステムが適する（メセムブリンのＲｆ＝０.６）：ＣＨＣｌ3：シクロヘキサン：Ｅｔ2ＮＨ（４：５：１）中で展開するMerck 60 F254シリカゲルプレート（０.２５ｍｍ層厚）。これらプレートを１００℃で３分間乾燥し、ＵＶ２５４とＵＶ３６５で検視してから、ヨウ化白金酸塩又はドラーゲンドルフ噴霧試薬を噴霧する。
２.２ ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
抽出物を最少量のＭｅＯＨ中に溶かして比較ＧＣ及びＧＣ−ＭＳにより検討する。真正メセムブリンを外部スタンダードとして用いてアルカロイド含量を定量する。
Ａ  大量のサンプルのためのルーチン分析（迅速システム）：ＤＢ−１溶融シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０.２５ｍｍ内径；キャリヤガスとして４ｍｌ／分のＨｅ；１００℃／分でカラム温度を２００℃から３００℃まで、１５分間等温；注入口温度２３０℃；ＦＩＤ（火炎イオン化検出器）検出３００℃；スプリット比３０：１；注入用量１μｌ）。
Ｂ  高解析分析（選択されたサンプル，低速システム）：ＤＢ−１溶融シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０.２５ｍｍ内径；キャリヤガスとして４ｍｌ／分のＨｅ；６０℃／分でカラム温度を１５０℃から３２０℃まで、１５分間等温；注入口温度２３０℃；ＰＮＤ（リン−窒素検出器）検出３００℃；スプリット比３０：１；注入用量１μｌ）。
Ｃ  ＧＣ−ＭＳ用：ＤＢ−１溶融シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０.３２ｍｍ内径；キャリヤガスとしてＨｅ；６０℃／分でカラム温度を１５０℃から３００℃まで、１５分間等温；スプリット比２０：１；注入用量１μｌ）のような典型的システム。
２.３ 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
フェノメネックス（phenomenex）IB-Silカラムを用いる（Ｃ１８逆相、５μｍ粒径、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ内径、流速１ｍｌ／分、２０μｌサンプルループ）。Ｂ中に３０％のＡを含む等比率溶媒系（Ａ＝水中１％トリエチルアミン；Ｂ＝６０％アセトニトリル）。全流し時間は１０分間である。２つのチャンネル（Ａを２８０±３０ｎｍに設定し、Ｂを２９２±１０ｎｍに設定）を用いるダイオードアレイ検出器による検出。結果を１ｍｌの葉汁当たりのｍｇメセムブリンで表示（検出器応答から計算する、チャンネルＡ及びＢの平均値）。１ｍｌ当たり０.０５ｍｇ以下の濃度については、チャンネルＡがより正確である（低い方の検出限界は１ｍｌの葉汁当たり約０.０１ｍｇ）。この方法は、純粋なメセムブリンの異なる５種の濃度を用いかつSystem Gold（Beckman）ソフトウェアーパッケージを用いて計算された検量線に依存する。収量については“新鮮な原料の抽出”の項を参照のこと。
３  マススペクトル及び1Ｈ ＮＭＲスペクトルによるメセムブリンの同定
検討した２集団のSceletium tortuosumにおいて、メセムブリンは殆ど唯一の化合物として葉の中に存在する（少量で無視できる量のメセムブレノン及びメセムブラノールがときどき存在することがある）。このアルカロイドを上記の方法を用いて葉から単離してマススペクトル（相対的構造）及び1Ｈ ＮＭＲスペクトル（絶対的配座）により十分に同定した。旋光度を測定して、この天然物質が（−）型であることを確認した。
メセムブラノール及びメセムブラノンを適する植物原料から抽出し、メセムブリンについて上記した通りに、分析及び同定することができる。
式Ｉの化合物のグループに属するメセムブリン、メセムブラノール及びメセムブラノンの誘導体は、当該技術分野で既知の方法によりこれら出発化合物から調製することができる。
メセムブリン、メセムブラノン又はメセムブラノールの高いオーダーのアルキルエステルは、メトキシメチル基を（例えば、無水フッ化水素を用いて）酸分解し、対応するヒドロキシル化合物（Ｒ1,2＝ＯＨ）を得てから、適切なアルキルハライド（例えば、ＣＨ3（ＣＨ2）nＢｒ）を用いてアルキル化することにより調製することができる。
上記のヒドロキシル化合物は、（例えば、パラジウムでの）接触水素化により対応するベンジル化合物（Ｒ1,2＝Ｈ）に還元することができる。
メセムブラノールは、（例えば、パラジウムでの）接触水素化によりメセムブリンから調製することができる。
式Ｉ.３の化合物は、酢酸第二水銀での脱水素により上記の適切なメセムブリン誘導体から調製することができる。
式Ｉ.２及び式Ｉ.３の化合物は、ｔ−ブタノール中で二酸化セレニウム（ＳｅＯ2）を用いて酸化してから所望の位置異性体を精製することによりメセムブリンから調製することができる。
単離した純粋な（−）−メセムブリンを、Oceanix Biosciences Corporationの支部であるNovascreenとの契約を介して、アメリカ合衆国のNational Institute of Mental Healthにより生物活性についてスクリーニングした。図１に示すように、三環性抗鬱薬である塩酸イミプラミンと比較して、（−）−メセムブリンは、ナノモル濃度においてＩＣ５０を有する非常に強いセロトニン吸収阻害剤であることが分かった。
（−）−メセムブリンの試験から、以下の表１に示す結果も得られた。
0004315469.tif 000010
（−）−メセムブリンの塩酸イミプラミンと比較した阻害定数（Ｋｉ）は、Ｋｉ＝３.６Ｅ−８であることが分かった。
更に、Sceletium N.E.Br.の全植物抽出液、メセムブラノール及びメセムブラノンをNovascreenとの契約を介して、アメリカ合衆国のNational Institute of Mental Healthにより生物活性についてスクリーニングした。これらアッセイの結果を図２〜４に示す。これらアッセイは、全植物抽出液、並びにメセムブラノール及びメセムブラノンが非常に強いセロトニン吸収阻害剤であることを示している。
本発明の化合物の作用の種々のin vitro検討を成人ボランティアで次のように行った：
検討１．Ｎ＝３の健康な成人ボランティア、全員健康プロヘッショナル，１９９６年９月１３日
４００μｇのメセムブリンを含有するように標準化された、１回用量の標準化された乾燥全体植物製剤を舌下で投与した。
急速な作用の発現（１０〜１５分）が全員に見られた。
抗不安作用が全員に見られた。
気分の持続的発揚が全員に見られた。
抗不安作用の期間は５〜８時間に及んだ。
検討２．Ｎ＝２の健康な成人ボランティア、全員健康プロヘッショナル，１９９６年９月２１日
１ｍｌの６０％エタノール中に溶解させた純粋な（−）−メセムブリンの２００μｇ１回用量を舌下で投与した。
急速な作用の発現（それぞれ７及び１２分）が両人に見られた。
抗不安作用が両人に見られた。
気分の持続的発揚が（それぞれ約８時間及び１１時間）両人に見られた。
抗不安作用の期間は５〜８時間に及んだ。
検討３．Ｎ＝２の健康な成人ボランティア、両人とも自称アルコール中毒患者で多物質濫用者，１９９６年９月２１日
１ｍｌの抽出液（６０％エタノール）当たり１００μｇのメセムブリンを含有する全体植物水−エタノール抽出液の５ｍｌ１回用量を経口投与した（メセムブリン５００μｇの総用量）。
急速な作用の発現（１５〜２０分）が両人に見られた。
抗不安作用が両人に見られた。
１回用量の投与後２４時間、いずれのボランティアも、飲酒も、不法な又は他の薬物も使用しなかった。
以下に本発明の医薬組成物の例を示す。
実施例１
この液体組成物は、約２００μｇ／ｍｌの（−）−メセムブリンを含有する６０％エタノール／水溶媒を含む。
この液体組成物の典型的な用量は、１日当たり１〜５ｍｌである。
実施例２
この舌下錠は、Sceletium tortuosumの噴霧乾燥３０％水−エタノール抽出物を含有し、２００μｇの（−）−メセムブリンと慣用的な医薬用賦形剤を含有する。
実施例３
この経口用錠剤は、２００μｇの純粋な（−）−メセムブリンと慣用的な医薬用賦形剤を含有する。
【図１】
0004315469.tif 000022
【図２】
0004315469.tif 000023
【図３】
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【図４】
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