(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004327249.tif 000121
の化合物またはその治療上許される酸付加塩を含有するヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼの抑制剤。
［式中、
Ｒは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、ジ（低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノ及びピリジニルアミノからなる群から選ばれ、かつ
Ｚは
（i）NR2-C（O）-Q-CH（R3）-NR4R5
（式中、
Ｒ2は水素または低級アルキルであり、
Ｑは不在（即ち、原子価結合）またはメチレンであり、
Ｒ3は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル（低級アルキル）であり、
Ｒ4は水素、（1-8C）アルキル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝−（低級アルキル）、フェニル（低級）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、（Het）−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５貢または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、または
Ｒ3及びＲ4は一緒になって-（CH2）m-W-基（式中、ｍは整数２または３であり、かつＷはメチレンまたはカルボニルであり、ＷはＲ5を有する窒素原子に結合されている）を形成し、かつ
Ｒ5は（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）、フェニルスルホニル、１−または２−ナフチルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、（Het）−スルホニル（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキル）−（低級アルカノイル）、｛１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）｝カルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル、
フェニル−Ｙ−（CH2）nC（O）（式中、Ｙはオキシ（-O-）またはチオ（-S-）であり、かつｎはＹがオキシである場合に０、１または２であり、またはＹがチオである場合に１または２である）、一置換または二置換フェニル−Ｙ−（CH2）2C（O）（式中、Ｙはこの請求の範囲に定義されたとおりであり、一置換または二置換はハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれた置換基でそのフェニル部分に生じる）；フェニル低級アルカノイル；独立にアジド、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれた置換基でフェニル部分で一置換または二置換されたフェニル（低級アルカノイル）；
（Het）-Y-（CH2）nC（O）（式中、Het、Ｙ及びｎはこの請求の範囲に定義されたとおりである）、２−｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（低級アルキルアミノ）カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニルまたは（低級アルキルアミノ）チオカルボニルである）；
（ii）NR2AC（O）-A-NR3AR4A（式中、
R2Aは水素または低級アルキルであり、
Ａは不在またはカルボニルであり、
R3Aは水素、（1-8C）アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノで一置換された（1-3C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、かつ
R4Aは（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、脂肪族部分でヒドロキシで一置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、この請求の範囲に定義されたHet、（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルエチルであり、または
R3A及びR4Aはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５貢または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれ、または
R3A及びR4Aは独立に
0004327249.tif 000122
であり、式中、Ｌは炭素、酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、R6AまたはR7Aの一つが不在であることを条件とし、R5A及びR6Aは独立に、水素、（1-8C）アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノで一置換された（1-3C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）から選ばれ、かつR7Aは独立に、（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、脂肪族部分でヒドロキシで一置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、この請求の範囲に定義されたHet、（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルエチルから選ばれる）；
（iii）C（O）-NR2BR3B
（式中
R2Bは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒドロキシ−（低級シクロアルキル｝−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）；２−ベンゾイミダゾリルであり、かつ
R3Bは低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒドロキシ−（低級シクロアルキル）｝−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、または
R3Bは
0004327249.tif 000123
であり、式中、R4Bは水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、R5Bはこの請求の範囲のR2Bと同じ意味を有し、かつR6Bは、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒドロキシ−（低級シクロアルキル）｝−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、またはR3Bは（CH2）t NR5BR6B（式中、ｔは１または２であり、かつR5B及びR6Bはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、または
R3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bはこの請求の範囲のR4Bと同じ意味を有する）であり、またはR2B及びR3Bはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）及び芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）からなる群から選ばれる）；
（iv）OCH2C（O）NR2CR3C
（式中、
R2C及びR3Cは独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分で独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、但し、（a）R2C及びR3Cは両方とも水素ではあり得ず、（b）Ｒが水素、メチルまたはジメチルアミノである場合、R2C及びR3Cは両方ともフェニルメチルではあり得ず、かつ（c）Ｒがアミノである場合、R2C及びR3Cは水素と１，１−ジメチルエチルの組み合わせまたはメチルとフェニルの組み合わせではあり得ないことを条件とする）；及び
（v）CH2CH2N（R2D）-C（O）R3D
（式中、
R2Dは水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、かつ
R3Dは低級アルキル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）、（Het）−（低級アルキル）（Hetはこの請求の範囲に定義されたとおりである）；低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）アミノである）
からなる群から選ばれる］
【請求項２】
請求の範囲第１項に記載の化合物またはその治療上許される酸付加塩を含有するヘルペスウイルスの複製抑制剤。
【請求項３】
ヘルペス感染症の治療を要する哺乳類に治療上許される担体及び請求の範囲第１項に記載の化合物またはその治療上許される酸付加塩を含む哺乳類のヘルペス感染症の治療用医薬組成物。
【請求項４】
請求の範囲第１項に記載の化合物が細胞培養中のヘルペスウイルスHSV-1又はHCMVの複製を５μM未満の濃度で少なくとも50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスHSV-1又はHCMVの複製を２μM未満の濃度で少なくとも50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第４項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスHSV-1又はHCMVの複製を１μM未満の濃度で少なくとも50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスHSV-1又はHCMVの複製を500nM未満の濃度で少なくとも50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求の範囲第１項に記載の化合物がヘルペスウイルスHSV-1又はHCMVの複製を100nM未満の濃度で少なくとも50％抑制する能力を更に特徴とする請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヘルペスウイルスがHSV-1である請求の範囲第４項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヘルペスウイルスがHCMVである請求の範囲第４項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が経口投与に適している請求の範囲第３〜１０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が局所投与に適している請求の範囲第３〜１０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式１
0004327249.tif 000124
により表される請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
［式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ及び｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノからなる群から選ばれ、Ｒ2は水素、メチルまたはエチルであり、Ｑは不在またはメチレンであり、Ｒ3は水素、低級アルキル、フェニルメチルまたはフェニル環の４位でハロ、低級アルコキシルまたは低級アルキルで置換されたフェニルメチルであり、Ｒ4は水素、（1-8C）アルキル、｛ジ（低級アルギル）アミノ｝−（低級アルキル）、フェニル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インタニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）であり、またはＲ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2-W-基（Ｗは先に定義されたとおりである）を形成し、かつＲ5は（1-8C）アルキル、低級シクロヘキシル、１−ピロリジニル−エチル、フェニル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、（Het）−（1-3C）アルキル（Hetは先に定義されたとおりである）、フェニルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、（Het）−スルホニル（Hetは先に定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキル）−（低級アルカノイル）、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル、２−フェノキシアセチル、フェニル環で独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及びメチルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換された２−フェノキシアセチル；フェニル−（1-3C）アルカノイル、独立にアジド、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及びメチルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルカノイル；
（Het）-Y-（CH2）n C（O）（Het、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりである）、２−｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（低級アルキルアミノ）−カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニルまたは（低級アルキルアミノ）チオカルボニルである］
【請求項１４】
Ｒ1が水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたは｛（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、Ｑが不在またはメチレンであり、Ｒ3が水素、メチルまたはフェニルメチルであり、Ｒ4が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１（S）−シクロヘキシル−エチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつＲ5がメチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニルエチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−チエニルメチル、フェニルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（ジメチルアミノ）−スルホニル、４−モルホリニルスルホニル、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）−カルボニル、（１−メチルエトキシ）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）アセチル、２−（４，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、（４−アジドフェニル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）カルボニル、（３−フルオロフェニル）カルボニル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジニル）カルボニル、２−（４−イミダゾリル）アセチル、２−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、Ｎ−オキサイド−４−ピリジニルカルボニ��、２−ピリジニルアセチル、４−ピリジニルアセチル、６−（２，４−ジヒドロキシピリミジニル）カルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２−チエニルカルボニル、３−チエニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、４−ピペリジニルカルボニル、２−（２−ピリミジニルチオ）アセチル、２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチル、４−｛１−（１，１−ジメチルエトキシ）ピペリジニル｝カルボニル、２−｛（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニル、（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）−カルボニル、｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝−カルボニル、または（１，１−ジメチルエチルアミノ）チオカルボニルであり、またはＲ3とＲ4が一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5がブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、ベンジル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、アセチル、２−メチルプロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（１−メチルエトキシ）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニルまたはベンゾイルであり、またはＲ3とＲ4が一緒になってCH2CH2C（O）基（C（O）は隣接窒素原子に結合されている）を形成し、かつＲ5がブチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシルエチルである請求の範囲第13項に記載の式１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項１５】
Ｒ1が水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、Ｑが不在であり、Ｒ3が水素、メチルまたはフェニルメチルであり、Ｒ4がメチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルまたは２−チエニルメチルであり、かつＲ5が２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、ベンゾイル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、２−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニルまたは（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルであり、またＲ3がメチルまたはフェニルメチルである場合のＲ3基を有する炭素原子は（R）配置または（S）配置を有し、またはＲ3とＲ4が一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5がシクロヘキシルカルボニルであり、かつＲ3を有する炭素原子（即ち、CH2CH2CH2基に結合された炭素原子）は（S）配置または（R）配置を有する請求の範囲第14項に記載の式１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項１６】
Ｒ1がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノまたは｛（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2が水素であり、Ｑが不在またはメチレンであり、Ｒ3が水素またはフェニルメチルであり、Ｒ4が水素、メチル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルまたは２−チエニルメチルであり、かつＲ5がメチル、フェニルメチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、４−モルホリニルスルホニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）アセチル、２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、２−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、２−ピリジニルアセチル、４−モルホリニルカルボニル、２−チエニルカルボニル、２−チエニルアセチル、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝カルボニル、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝チオカルボニルまたは２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチルであり、またＲ3がフェニルメチルである場合のＲ3基を有する炭素原子は（R）配置または（S）配置を有し、またはＲ3とＲ4が一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5がシクロヘキシルカルボニルまたはベンゾイルであり、かつCH2CH2CH2基に結合された炭素原子が（R）配置または（S）配置を有し、またはＲ3とＲ4が一緒になってCH2CH2C（O）基（C（O）は隣接窒素原子に結合されている）を形成し、かつＲ5がフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチルであり、またCH2CH2C（O）基の末端メチレンに結合された炭素が（R）配置または（S）配置を有する請求の範囲第14項に記載の式１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項１７】
（i）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2及びＲ3が夫々水素であり、Ｑが不在であり、かつＲ4及びＲ5が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物
0004327249.tif 000125
0004327249.tif 000126
0004327249.tif 000127
0004327249.tif 000128
0004327249.tif 000129
0004327249.tif 000130
0004327249.tif 000131
0004327249.tif 000132
0004327249.tif 000133
0004327249.tif 000134
0004327249.tif 000135
0004327249.tif 000136
0004327249.tif 000137
（ii）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2及びＲ3が夫々Ｈであり、かつＱ、Ｒ4及びＲ5が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物
0004327249.tif 000138
0004327249.tif 000139
0004327249.tif 000140
（iii）Ｒ3が水素であり、Ｑが不在であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物
0004327249.tif 000141
0004327249.tif 000142
0004327249.tif 000143
（iv）Ｒ2及びＲ3が夫々水素であり、Ｑ-がCH2であり、かつＲ1、Ｒ4及びＲ5が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物
0004327249.tif 000144
（v）Ｒ1がアミノであり、Ｒ2が水素であり、Ｑが不在であり、かつＲ3、Ｒ4及びＲ5が下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式１の化合物
0004327249.tif 000145
0004327249.tif 000146
及び（vi）構造
0004327249.tif 000147
を有する化合物
（式中、-（CH2）W-基に結合された不斉炭素原子（＊で示される）の配置は以下のように示され、かつＷ及びＲ5は下記の組み合わせの一つにより定義される）
0004327249.tif 000148
からなる群から選ばれた請求の範囲第13項に記載の式１の化合物。
【請求項１８】
式1a：
0004327249.tif 000149
を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
［式中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノ及び２−、３−または４−ピリジニルアミノからなる群から選ばれ、Ｒ2Aは水素、メチルまたはエチルであり、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aは水素、（1-8C）アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル；シアノで一置換された（1-3C）アルキル；フエニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（式中、Hetは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）であり、かつ
Ｒ4Aは（1-8C）アルキル；フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、先に定義されたHet、（Het）−（1-3C）アルキル）（式中、Hetは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルエチルであり、またはＲ4Aは
0004327249.tif 000150
（式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7Aの一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて請求の範囲第１項に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて請求の範囲第１項に定義された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）である］
【請求項１９】
Ｒ1Aが水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジニルアミノまたは３−ピリジニルアミノであり、Ｒ2Aが水素またはメチルであり、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aが水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつＲ4Aが１，１−ジメチルエチル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、４−（メトキシフェニル）メチル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、（ＳまたはＲ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１（S）−シクロヘキシルエチル、１（R）−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、１−ピペリジニル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルまたは３−１Ｈ−インドリルエチルであり、または
Ｒ4Aが
0004327249.tif 000151
（式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7Aの一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて請求の範囲第１項に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立に、１，１−ジメチルエチル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、４−（メトキシフェニル）メチル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、（ＳまたはＲ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１（S）−シクロヘキシルエチル、１（R）−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、１−ピペリジニル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルまたは３−１Ｈ−インドリルエチルから選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノを形成する）である請求の範囲第18項に記載の式1aの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２０】
Ｒ1Aがアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Aが水素であり、Ａは不在であり、Ｒ3Aが水素、メチルまたはブチルであり、かつＲ4Aが１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、４−フルオロフェニルメチル、１−ピペリジニル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、４−ピリジニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルであり、または
Ｒ4Aが
0004327249.tif 000152
（式中、Ｌは窒素であり、Ｒ5Aはフェニルメチルであり、Ｒ6Aはメチルであり、かつＲ7Aは２−（２−ピリジニル）エチルであり、またはＬは酸素であり、Ｒ5Aはフェニルメチルであり、Ｒ6Aは不在であり、かつＲ7Aは１，１−ジメチルエチルである）である請求の範囲第19項に記載の式1aの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２１】
Ｒ1Aがアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジニルアミノまたは３−ピリジニルアミノであり、Ｒ2Aが水素であり、Ａが不在であり、Ｒ3Aが水素、メチル、エチル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルまたはフェニルメチルであり、かつＲ4Aがブチル、フェニルメチルまたは２−（４−ピリジニル）エチルである請求の範囲第19項に記載の式laの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２２】
Ｒ1Aがアミノであり、Ｒ2Aが水素であり、Ａがカルボニルであり、Ｒ3Aがブチルまたはフェニルメチルであり、かつＲ4Aがブチルまたはフェニルメチルである請求の範囲第19項に記載の式1aの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２３】
（i）Ａが不在であり、Ｒ2Aが水素であり、Ｒ1A、Ｒ3A及びＲ4Aが下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式1aの化合物
0004327249.tif 000153
0004327249.tif 000154
0004327249.tif 000155
及び
（ii）Ａがカルボニルであり、Ｒ1Aがアミノであり、Ｒ2Aが水素であり、かつＲ3A及びＲ4Aが下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式Iaの化合物
0004327249.tif 000156
からなる群から選ばれた請求の範囲第18項に記載の化合物。
【請求項２４】
式1b:
0004327249.tif 000157
を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
［式中、Ｒ1Bが水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニル、フェニルメチル、1（R）−フェニルエチル、1（S）２−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（Ａ−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル｝、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、または２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bがメチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1（R）−フェニルエチル、1（S）−フェニルエチル、1（R）−シクロヘキシルエチルまたは1（S）−シクロヘキシルエチルであり、またはＲ3Bが
0004327249.tif 000158
であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルであり、Ｒ5Bは請求項２４に定義されたＲ2Bと同じ意味を有し、かつＲ6Bは請求項２４に定義されたＲ3Bと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5B及びR6Bはこの請求の範囲に定義されたとおりである）であり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは請求項２４に定義されたＲ4Bと同じ意味を有する）
【請求項２５】
グループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bが水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメメルエチル、２−メチルプロピルまたは２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ3Bがメチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1（R）−フェニルエチル、1（S）−フェニルエチル、1（R）−シクロヘキシルエチルまたは1（S）−シクロヘキシルエチルであり、またはＲ3Bが
0004327249.tif 000159
であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチル、または（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルであり、Ｒ5Bは水素であり、または請求項２４に定義されたＲ3Bと同じ意味を有し、かつＲ6Bは請求項２４に定義されたＲ3Bと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは請求項２４に定義されたＲ4Bと同じ意味を有する）である請求の範囲第24項に記載の式1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２６】
Ｒ1Bが水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1（R）−フェニルエチルまたは1（S）−フェニルエチルであり、かつＲ3Bが
0004327249.tif 000160
であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルであり、Ｒ5Bはこの請求の範囲にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有し、かつＲ6Bは水素を除いてこの請求の範囲にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは請求項２４に定義されたＲ4Bと同じ意味を有する）である請求の範囲第24項に記載の式1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２７】
Ｒ1Bがアミノであり、Ｒ2Bが水素またはフェニルメチルであり、Ｒ3Bが
0004327249.tif 000161
であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素またはフェニルメチルであり、かつＲ6Bはフェニルメチル、1（R）−フェニルメチルまたは1（S）−フェニルエチルであり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7Bを有する炭素原子が（S）配置を有する）である請求の範囲第26項に記載の式1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２８】
Ｒ1Bがアミノまたは（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bが水素、２−プロピニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、シクロプロピルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、または２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、Ｒ3Bがフェニルメチルまたは（３−フルオロフェニル）メチルであり、またはＲ3Bが
0004327249.tif 000162
であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素、メチル、フェニルメチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチルまたは２−チアゾリルメチルであり、かつＲ6Bはフェニルメチルまたは1（SまたはR）−フェニルエチルであり、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5Bはフェニルメチルであり、かつR6Bはフェニルメチルまたは1（SまたはR）−フェニルエチルである）であり、またはＲ6BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7B基を有する炭素原子は（S）形態を有する）である請求の範囲第24項に記載の式1bの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項２９】
（i）Ｒ1BがNH2であり、かつＲ2B及びＲ3Bが下記の組み合わせの一つにより定義される式1bの化合物
0004327249.tif 000163
0004327249.tif 000164
0004327249.tif 000165
0004327249.tif 000166
0004327249.tif 000167
0004327249.tif 000168
0004327249.tif 000169
0004327249.tif 000170
0004327249.tif 000171
及び
（ii）Ｒ1B、Ｒ2B及びＲ3Bが下記の組み合わせの一つにより定義される式1bの化合物
0004327249.tif 000172
からなる群から選ばれた請求の範囲第24項に記載の化合物。
【請求項３０】
式1c:
0004327249.tif 000173
を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
［式中、Ｒ1Cは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cは夫々独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−（1-3C）アルキル；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキルまたは（Het）−（1-3C）アルキル（式中、Hetは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）である］
【請求項３１】
Ｒ1Cがアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cが独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、フエニル、フェニルメチル、1（R）−または1（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、｛４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル｝メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、ジフェニルメチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルである請求の範囲第30項に記載の式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項３２】
Ｒ1Cアミノであり、Ｒ2Cが水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Cがフェニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、｛４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル｝メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、１−インダニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチルまたは４−ピリジニルメチルである請求の範囲第31項に記載の式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項３３】
Ｒ1Cがアミノ、メチルアミノまたはアセチルアミノであり、Ｒ2Cが水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Cがフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである請求の範囲第31項に記載の式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
【請求項３４】
（i）Ｒ1Cがアミノであり、かつＲ2C及びＲ3Cが下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式1cの化合物
0004327249.tif 000174
及び
（ii）Ｒ1C、Ｒ2C及びＲ3Cが下記の組み合わせの一つにより定義されるとおりである式1cの化合物
0004327249.tif 000175
からなる群から選ばれた請求の範囲第31項に記載の化合物。
【請求項３５】
式1d:を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
0004327249.tif 000176
［式中、Ｒ1Dがアミノであり、Ｒ2Dが水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Dがフェニル、フェニルメチル、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、シクロヘキシルまたはジブチルアミノである。］
【請求項３６】
式1d:を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
0004327249.tif 000177
［式中、Ｒ1Dがアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Dが水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Dが２，２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジニルまたはジブチルアミノである。］
【請求項３７】
式1d:を有する請求の範囲第１項に記載の式Ｇの化合物、またはその治療上許される酸付加塩。
0004327249.tif 000178
［式中、Ｒ1D、Ｒ2D、及びＲ3Dが下記の組み合わせである：
0004327249.tif 000179
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体を抑制することによるヘルペス複製の抑制方法及び哺乳類のヘルペス感染症の治療方法に関する。好ましい実施態様において、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制するチアゾリルフェニル誘導体に関する。また、本発明はチアゾリルフェニル誘導体を含む医薬組成物、チアゾリルフェニル誘導体の使用方法及び製造方法に関する。
発明の背景
ヘルペスウイルスはヒト及び動物に対し広範囲の疾患を生じる。例えば、単純ヘルペスウイルス、型１及び２（HSV-1及びHSV-2）は夫々唇ヘルペス及び陰部病変の原因である。水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）は水痘及び帯状疱疹を引き起こし、またヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は免疫抑制された個体の日和見感染症の主たる原因である。
ヘルペスウイルスはウイルス染色体複製を直接媒介する全ての酵素をコードする複雑な二本鎖ＤＮＡウイルスである。７種のＤＮＡ複製関連ポリペプチドがヒトヘルペスウイルス複製に必要とされる。これらの７種のポリペプチドのうちの６種が全ての研究されたヒトヘルペスウイルスにわたって高度の相同性を示す。これらの６種のポリペプチドは、ウイルスにより発現された時に、ヘテロダイマーのＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ、モノマーの一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質、及びヘテロトリマーのヘリカーゼ−プライマーゼ複合体を構成する。第七ＤＮＡ複製関連ポリペプチドは配列保存または機能保存を示さず、溶菌ウイルス複製の開始に関与する。
７種のヘルペスウイルス特異性ＤＮＡ複製タンパク質の夫々の機能がないと、ヘルペスウイルス染色体複製が開始または伝播しないであろう。これはHSV-1のＤＮＡ複製について二つの方法で実証されていた。第一に、温度感受性HSV-1株が発生され、これらの株中の相補グループが７種のHSV DNA複製遺伝子について１対１の対応に関してマッピングされた。加えて、単一ＤＮＡ複製遺伝子を含む組換えＤＮＡプラスミドを利用する一時複製アッセイは、７種の遺伝子の夫々の存在がHSV-1 ＤＮＡ複製起点を含む試験プラスミドの有効な複製に必要とされることを判明した。
最近、その他のヘルペスウイルス（即ち、エプスタイン−バールウイルス、サイトメガロウイルス及び水痘帯状疱疹ウイルス）中のＤＮＡ複製遺伝子が概説された。これらの遺伝子配列はHSV-1 DNA複製遺伝子に相同と同定された。更に、エプスタイン−バールウイルスまたはサイトメガロウイルスの溶菌ＤＮＡ複製起点を含む一時複製アッセイがそれらの同一性を確認した。水痘帯状疱疹ウイルス（HSV-1に最も密接に関連するヒトヘルペスウイルス）では、ＤＮＡ複製遺伝子はHSV-1に高度に相同であり（アミノ酸レベルで>50％）、二つのウイルス染色体について同じ相対位置で存在することがわかった。水痘帯状疱疹ウイルスＤＮＡ複製遺伝子に関するフォローアップ分析が今日まで提示されていなかったが、おそらく水痘帯状疱疹ウイルスとHSV-1のＤＮＡ複製プログラムの相違が存在しないものと思われる。
以上から、ヒトＤＮＡ複製タンパク質はHSV-1コード酵素を置換し得ないことが明らかである。そうでなければ、温度感受性ウイルスポリペプチドがヒト相対物により相補され、欠損ウイルスが高温でさえも成長し、複製し続けていたであろう。同様に、一時複製アッセイにおいて、ヒトタンパク質が７種のヘルペスウイルスコードポリペプチドのいずれかを相補することができたならば、これらのヘルペスウイルスＤＮＡ複製特異性遺伝子の夫々の存在に関する絶対的な依存性が観察されなかったであろう。それ故、これらのウイルスコードタンパク質の活性の抑制はヘルペスウイルス複製を阻止する有効な方法に相当する。
ヘリカーゼ−プライマーゼ酵素はヘルペスウイルス複製プログラムにおいて主要かつ重要な場所を占有する。ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼをコードする遺伝子が複製に必須であるだけでなく、既知のヘルペスウイルスの範囲にわたって高度に保存されるという観察は、ウイルス染色体複製を媒介する際のこの酵素の重要性を強調する。
ヘリカーゼ−プライマーゼ複合体中で、３種のポリペプチドのうちの２種（例えば、HSV-1のUL5遺伝子及びUL52遺伝子の発現産物）が二重鎖ＤＮＡ巻戻し及びＲＮＡプライマー生合成の触媒作用を促進する。UL8遺伝子によりコードされた第三ポリペプチドはプライマーゼ活性を調節することが明らかである。集合されたヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体はヘルペスウイルスＤＮＡ複製の開始段階及び伝播段階の両方に機能する。それはヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼによる全ての新しいＤＮＡ合成の開始に必要なＲＮＡプライマーの合成を担う。更に、ＤＮＡ複製が進行するために、二重鎖ウイルス染色体ＤＮＡは最初に一本鎖複製中間体に巻き戻される必要がある。何となれば、ヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼは完全二重鎖ＤＮＡに対し不活性であるからである。また、ヘリカーゼ−プライマーゼはこの重要なＤＮＡ巻戻しイベントを担う。
通常の抗ヘルペス療法はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼの活性を抑制することに集中していなかった（R.E.Boehmeら，Annual Reports in Medicinal Chemistry,1995,30,139を参照のこと）。現在に至るまで最も広く使用された抗ヘルペス剤はプリンヌクレオシド類縁体及びピリミジンクレオシド類縁体、例えば、アサイクロバー及びガンシクロバーである。これらのヌクレオシド類縁体は成長しているＤＮＡストランドへのそれらのとり込みによりウイルスＤＮＡの複製を抑制する。HSV-1増殖のヌクレオシド類縁体をベースとするインヒビターはごく限られて成功していたにすぎず、一般には患者の大半の再発性感染症を治療するのに有益ではない。加えて、その他のヘルペスウイルス、例えば、水痘帯状疱疹ウイルスまたはサイトメガロウイルスによるヒトの感染はヌクレオシドをベースとする療法に対し応答を殆ど示さず、または全く示さない。
ヌクレオシドをベースとする療法による広いスペクトルの抗ヘルペスウイルス活性の欠如は驚くべきことではない。何となれば、これらの化合物は間接的な生物学的メカニズムにより作用するからである。ヌクレオシド類縁体は最初にウイルスコードチミジンキナーゼ酵素によりヌクレオシドモノホスフェートに活性化される必要がある。HSV及び水痘帯状疱疹ウイルスのみがチミジンキナーゼ酵素をコードすることが指摘されるべきである。これはその他のヒトヘルペスウイルスの治療にヌクレオシドをベースとする療法を採用することができないことを一部説明するかもしれない。初期リン酸化後に、ヌクレオシド類縁体モノホスフェートはその作用の前にヒトコード酵素によりトリホスフェートに更にリン酸化される必要がある。最終的に、三リン酸化ヌクレオシド類縁体がウイルスゲノム複製中にナセントＤＮＡ鎖にとり込まれ、それによりヘルペスＤＮＡポリメラーゼによるそのＤＮＡ鎖の伸長を抑制する。
ヌクレオシドをベースとする療法の最終とり込み工程は“競合的”として特徴付けられていた。何となれば、ヘルペスＤＮＡポリメラーゼは通常のデオキシヌクレオシドトリホスフェートに対し活性化ヌクレオシド薬剤についての優先性を示さないからである。しかしながら、ＤＮＡポリメラーゼの作用はヘルペスウイルスＤＮＡ複製について速度制限性と考えられないので、ヘルペスウイルス感染症を治療する際のヌクレオシド誘導化合物の実用性は必ず制限される。それ故、ヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効な安全な治療薬に対する要望が絶えず存在する。
発明の要約
本明細書に記載された発明は、ヘルペスウイルスＤＮＡ複製においておそらく速度制限プロセス：ヘリカーゼ−プライマーゼ酵素の作用に直接干渉して作用する非ヌクレオシドをベースとするインヒビターを提供することにより上記制限を解消し、上記要望を満足する。更に、ヘルペスウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素はヒトヘルペスウイルスにわたって保存されるので、本発明の化合物はHSV、水痘帯状疱疹ウイルス及びサイトメガロウイルスを含む充分なスペクトルのヘルペスウイルス、そしてまたヌクレオシド非応答性ヘルペス感染症及びヌクレオシド耐性ヘルペス感染症に対し有効である。
本発明の一つの目的は、
（a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する能力、
（b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安定化する能力、
（c）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制することができないこと、
（d）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び
（e）HSVのUL9遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリカーゼを抑制することができないこと
を特徴とする非ヌクレオシド化合物を使用してヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制する方法、ヘルペスウイルスの複製を抑制する方法及び哺乳類のヘルペス感染症を治療する方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は本発明の方法に有益なチアゾリルフェニル誘導体及びチアゾリルフェニル誘導体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は本発明のチアゾリルフェニル誘導体の調製方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は（1）一本鎖ＤＮＡ依存性NTPase活性の抑制及び（2）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性の抑制の欠如についてスクリーニングすることにより非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターを同定する方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は本発明の方法を使用して同定された非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターを提供することである。
本発明の更に別の目的は、
（a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する能力、
（b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質との間の相互作用を安定化する能力、
（c）細胞培養物中のヘルペスウイルスの複製を500nM未満の濃度で少なくとも約50％抑制する能力、
（d）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制することができないこと、
（e）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び
（f）HSVのUL9遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリカーゼを抑制することができないこと
を特徴とする非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターを提供することである。
本発明の更に別の目的は本発明の非ヌクレオシドインヒビターを含む医薬組成物及びこれらの医薬組成物を使用して哺乳類のヘルペス感染症を治療する方法を提供することである。
図面の説明
図１は免疫不全マウスモデルでアサイクロバー耐性HSV感染症に対するアサイクロバー及びグループ１のチアゾリルフェニル誘導体（以下に記載される）の治療効果をグラフで示す。この場合のHSV株はHSV-1 PAAr5である。
図２は同マウスモデルで図１について注目されたアサイクロバー耐性HSV-1株に対するグループ１のチアゾリルフェニル誘導体に関する用量応答曲線を示す。
図３は免疫不全マウスモデルでアサイクロバー耐性HSV感染症に対するアサイクロバー及びグループ１のチアゾリルフェニル誘導体の治療効果をグラフで示す。この場合のHSV株はHSV-1 dlsptkである。
図４は同マウスモデルで図３について注目されたアサイクロバー耐性株に対するグループ１のチアゾリルフェニル誘導体の用量応答曲線を示す。
図５はヘルペスHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化するグループ１の２種のチアゾリルフェニル誘導体の能力をグラフで示す。
発明の詳細な説明
本明細書に使用される以下の定義が、特にことわらない限り適用される。
（R）または（S）が式１の基、例えば、Ｒ4の配置を指示するのに使用される場合に関して、その指示はその化合物に関して行われ、基単独に関して行われるのではない。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれたハロ基を意味する。
本明細書に使用される“ヘルペス”という用語はウイルスのヘルペスファミリー中のあらゆるウイルス、特に、HSV-1のヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼに相同のヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼをコードするヘルペスウイルスを表す。ウイルスのヘルペスファミリーとして、HSV-1、HSV-2、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス及びエプスタイン・バールウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“低級アルカノイル”という用語は１〜６個の炭素原子を含む直鎖１−オキソアルキルまたは４〜６個の炭素原子を含む分枝鎖１−オキソアルキル、例えば、アセチル、プロピオニル（１−オキソプロセス）、２−メチル−１−オキソプロピル、２−メチルプロピオニル及び２−エチルブチリルを意味する。“低級シクロアルキル”と組み合わせて使用される場合の“低級アルカノイル”という用語は“（低級シクロアルキル）カルボニル”を含むことに注目されたい。
本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“（1-3C）アルキル”という用語は１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル及び１−メチルエチルを含む。
本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“低級アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル及び２，２−ジメチルプロピルを含む。
本明細書に使用される“（1-8C）アルキル”という用語は１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基を意味し、エチル、ブチル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル等を含む。
本明細書に使用される“低級アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子及び一つの二重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含む。
本明細書に使用される“低級アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子及び一つの三重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及び１−ブチニルを含む。
本明細書に使用される“｛１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）｝”という用語は１位に低級アルキル置換基を有する低級シクロアルキル基、例えば、１−エチルシクロプロピル、１−プロピルシクロペンチル及び１−プロピルシクロヘキシルを意味する。
本明細書に単独またはその他の基と組み合わせて使用される“低級シクロアルキル”という用語は３〜７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に使用される“低級アルコキシ”という用語は１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び３〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及び１，１−ジメチルエトキシを含む。最後の基はtert−ブトキシとして普通知られている。
本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。本明細書に使用される“低級アルキルアミノ”という用語は１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ及び（２−メチルブチル）アミノを含む。“ジ（低級アルキル）アミノ”という用語は二つの低級アルキル置換基（これらの夫々が１〜６個の炭素原子を含む）を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を含む。
本明細書に使用される“Het”という用語は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または不飽和の複素環から水素の除去により誘導された１価の基を意味する。必要により、複素環は１個または２個の置換基、例えば、Ｎ−オキシド、低級アルキル、フェニル−（1-3C）アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノまたは低級アルキルアミノを有していてもよい。好適な複素環及び必要により置換されていてもよい複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、２−メチルチアゾール、２−アミノチアゾール、２−（メチルアミノ）−チアゾール、ピペリジン、１−メチルピペリジン、１−メチルピペラジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、２，４−ジヒドロキシピリミジン及び２，４−ジメチルピリミジンが挙げられる。
本明細書に使用される“医薬上許される担体”または“獣医薬上許される担体”という用語は成分に悪影響を及ぼさない活性成分用の無毒性の一般に不活性のビヒクルを意味する。
“有効量”という用語は抗ウイルス薬の前もって決められた抗ウイルス量、即ち、in vivoでウイルスに対し有効であるのに充分な薬剤の量を意味する。
酵素活性に関して使用される場合の“抑制”という用語は一般に酵素抑制に関する通常のin vitroアッセイで約100μMの濃度（好ましくは約50μMの濃度、更に好ましくは約25μMの濃度、更に好ましくは10μMの濃度、最も好ましくは約５μM以下の濃度）で酵素活性を少なくとも約50％抑制することを表す。対照的に、“抑制することができないこと”という用語は一般に約100μMの濃度で酵素活性を約50％以下だけ抑制することを表す。例えば、1.5μMのHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼIC50値を有する化合物は1.5μMの濃度でHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼ活性を50％抑制する。それ故、この化合物は、その用語が本明細書に使用される際に、HSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターである。しかしながら、150μMのIC50値を有する化合物は150μMの濃度で酵素活性を50％抑制し、それ故、その酵素のインヒビターと考えられない。
“ＤＮＡに直接結合する”という用語は添加酵素の不在下でＤＮＡに結合する化合物の能力を表す。本発明の化合物は、酵素が存在する場合にＤＮＡに結合し得ることが理解されるべきである。しかしながら、これらの化合物は酵素の不在下でＤＮＡに結合しない。ＤＮＡに直接結合する化合物の能力はUV/VIS分光学により確かめられることが好ましい。また、蛍光または円二色性が使用されてもよい。これらの技術の夫々が公知であり、当業者に良く知られている方法を使用して行われてもよい。
一実施態様において、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとそのウイルスＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化することによりヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制する方法に関する。直接作用する非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターが、本発明の方法を使用して同定された。また、そのＤＮＡ基質との酵素複合体の相互作用を安定化することができるヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのエフェクターはヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ活性を直接抑制することができることが初めて証明された。
理論により束縛されることを願わないが、本発明の好ましい化合物はHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼのUL5サブユニットまたはUL52サブユニット（及びその他のヘルペスウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素の相同の領域）に位置されたアロステリックエフェクター部位に結合し、それにより酵素をＤＮＡ基質に更にしっかりと結合させるものと考えられる。この“安定化”はＤＮＡ基質に沿って酵素進行を阻害することにより酵素活性を抑制する。おそらく、酵素抑制に特に有利な結合部位はUL52サブユニットのＡ−Ｂ配列内に位置されたアロステリックエフェクター部位である。更に詳しくは、これらの化合物の抑制作用はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼの触媒サブユニットの一つにある末端“亜鉛フィンガー”モチーフにより媒介されるものと考えられる。
上記メカニズムに従ってヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制するのに有益な化合物は、ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ（例えば、HSV-1のヘリカーゼ−プライマーゼ）の酵素関連一本鎖ＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を分析することにより容易に同定し得る。このようなスクリーニング方法が高処理量のスクリーニング（HTS）としての使用について有利に確立し得る。この方法に基くHTSは典型的には実験し易く、ヘリカーゼ誘導固相巻戻しアッセイの如きその他のアッセイよりも少ない酵素を必要とする。更に、ＤＮＡ依存性NTPaseアッセイに使用される酵素はヘリカーゼアッセイのように純粋である必要はなく、またはヘリカーゼアッセイと同じ程多量に使用される必要はない。
HTSに活性な化合物はそれらのヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ結合特異性を測定するために更に分析されてもよい。以下のアッセイが一つの特別な配列において記載されるが、これらのアッセイの全てがヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターの成功裏の同定のために行われる必要があるとは限らないことが理解されるべきである。加えて、アッセイの正確な順序が所望により変更されてもよい。これら及びその他の操作選択肢が当業者により考慮し得る。
実験し得る一つの付加的なアッセイは、ヘリカーゼ−プライマーゼ関連ＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を測定する。本発明に有益な化合物はこの活性を抑制せず、一方、競合的に作用するヌクレオシド類縁体はこの活性を抑制する。
その他のアッセイは酵素媒介ＲＮＡプライマー生合成を抑制し、ヘリカーゼ−プライマーゼとそのＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化する試験化合物の能力を測定する。本発明に有益な化合物はＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制せず、二本鎖ＤＮＡに挿入せず、また二本鎖ＤＮＡに直接結合しない。また、これらの活性は当業者に知られているアッセイにより容易に測定し得る。
溶液中でヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのヘリカーゼ活性を測定するように設計されたアッセイがまた行われてもよい。そのアッセイでヘリカーゼ活性を抑制する化合物がその他の真核ヘリカーゼ、例えば、UL9 HSV-1 DNA複製特異性遺伝子によりコードされたHSV-1起源結合タンパク質ヘリカーゼに対する活性についてその後にカウンタースクリーニングし得る。これらの起源結合タンパク質由来ＤＮＡ巻戻しアッセイは等モル量のHSV-1一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質の添加により刺激される。ヘリカーゼ−プライマーゼに対し約10倍未満の特異性（例えば、IC50（起源結合タンパク質ヘリカーゼ活性）<10 X IC50（ヘリカーゼ−プライマーゼヘリカーゼ活性））を示す化合物がおそらく非特異性のヘリカーゼインヒビターとして除外されるべきである。その他の同定された原核ヘリカーゼまたは真核ヘリカーゼがまた化合物特異性を測定するのに使用し得る。
別のアッセイはヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質（例えば、天然産である基質、または複製フォーク状構造もしくはプライマーゼ認識配列を模擬するように設計された基質）の間の相互作用を安定化する試験化合物の能力を測定する。この状況下で使用される“ＤＮＡ基質”という用語は二重鎖ＤＮＡ（これはヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼの存在下で酵素活性を受け易い）を表す。ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼにより巻戻される二本鎖ＤＮＡのあらゆる配列がヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡの間の相互作用を安定化する試験化合物の能力を試験するアッセイに使用し得ることが理解されるであろう。このようなアッセイはヘリカーゼ−プライマーゼ酵素を蛍光標識ＤＮＡ基質、例えば、複製フォーク状構造またはプライマーゼコンセンサス結合部位をモデルするように設計されたＤＮＡ基質に結合することにより行われてもよい。次いで蛍光異方性が塩濃度を増加して酵素をＤＮＡ標的配列から分別脱集団する（depopulate）ことにより標的核酸基質に結合された酵素のフラクションを直接測定するのに使用し得る。安定化インヒビターの添加はその平衡を遊離（溶液中）から結合（ＤＮＡに）へとシフトする。
本発明の非ヌクレオシドヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターの好ましい同定方法は、
（a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を測定する工程、及び
（b）ＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制する試験化合物の能力を測定する工程を含む。
この好ましい方法において、本発明のヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼインヒビターはＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制するが、ＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制しない。
また、本発明はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼを抑制し、またヘルペスウイルスの複製を抑制するための種々の方法を意図している。好ましい実施態様によれば、これらの方法は
（a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する能力、
（b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化する能力、
（c）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制することができないこと、
（d）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び
（e）HSV-1のUL9遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリカーゼを抑制することができないこと
を特徴とする非ヌクレオシド化合物とヘリカーゼプライマーゼを接触させる工程を含む。
また、本発明は哺乳類のヘルペス感染症の種々の治療方法を含む。好ましい実施態様において、その方法はこのような治療を要する哺乳類に治療上許される担体と
（a）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ依存性NTPase活性を抑制する能力、
（b）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼとＤＮＡ基質の間の相互作用を安定化する能力、
（c）ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのＤＮＡ非依存性NTPase活性を抑制することができないこと、
（d）二本鎖ＤＮＡに直接結合することができないこと、及び
（e）HSV-1のUL9遺伝子によりコードされたヘルペス起源結合タンパク質ヘリカーゼを抑制することができないこと
を特徴とする非ヌクレオシド化合物とを含む治療有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。
上記方法の全てにおいて、非ヌクレオシド化合物はヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ媒介ＲＮＡプライマー生合成を抑制する能力を更に特徴とすることが好ましい。加えて、本発明の好ましい非ヌクレオシドインヒビターは約５μM未満（更に好ましくは約２μM未満、更に好ましくは約１μM未満または約500nM未満、最も好ましくは約100nM未満）の濃度で細胞培養中にヘルペスウイルスの複製を少なくとも約50％抑制する能力を更に特徴とする。約50nM未満（または更に好ましくは約10nM未満、最も好ましくは約１nM未満）の濃度で細胞培養中にヘルペスウイルスの複製を少なくとも約50％抑制する本発明の非ヌクレオシド化合物が特に好ましい。本発明の化合物、組成物及び方法はヌクレオシド非応答性ヘルペス感染症及びヌクレオシド耐性ヘルペス感染症に対し使用し得ることを認めることが重要である。
上記スクリーニング方法を使用して、チアゾリルフェニル誘導体のクラスをヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼのインヒビターとして同定した。これらの誘導体は式Ｇ
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（式中、Ｒは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、ジ（低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノ及びピリジニルアミノからなる群から選ばれ、かつＺに関する幾つかの好ましい定義が本明細書に詳述されている）
の一般構造を共有する。
更に特別には、本発明のチアゾリルフェニル誘導体は下記のグループの一つから選ばれた化合物である。
グループ１化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、かつ
ＺはNR2-C（O）-Q-CH（R3）-NR4R5であり、式中、
Ｒ2は水素または低級アルキルであり、
Ｑは不在（即ち、原子価結合）またはメチレンであり、
Ｒ3は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル（低級アルキル）であり、
Ｒ4は水素、（1-8C）アルキル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝−（低級アルキル）、フェニル（低級）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、（Het）−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、または
Ｒ3及びＲ4は一緒になって-（CH2）m-W-基（式中、ｍは整数２または３であり、かつＷはメチレンまたはカルボニルであり、ＷはＲ5を有する窒素原子に結合されている）を形成し、かつ
Ｒ5は（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで一置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）、フェニルスルホニル、１−または２−ナフチルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、（Het）−スルホニル（Hetは先に定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキル）−（低級アルカノイル）、｛１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）｝カルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル、フェニル−Ｙ−（CH2）nC（O）（式中、Ｙはオキシ（-O-）またはチオ（-S-）であり、かつｎはＹがオキシである場合に０、１または２であり、またはＹがチオである場合に１または２である）、一置換または二置換フェニル−Ｙ−（CH2）2C（O）（式中、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりであり、一置換または二置換はハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれた置換基でそのフェニル部分に生じる）；フェニル低級アルカノイル；独立にアジド、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれた置換基でフェニル部分で一置換または二置換されたフェニル（低級アルカノイル）；（Het）-（CH2）nC（O）（式中、Het及びｎは先に定義されたとおりである）、
（Het）-Y-（CH2）nC（O）（式中、Het、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりである）、２−｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（低級アルキルアミノ）カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニルまたは（低級アルキルアミノ）チオカルボニルである）；またはこれらの治療上許される酸付加塩；または
グループ２化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、かつ
ＺはNR2AC（0）-A-NR3AR4Aであり、式中、
R2Aは水素または低級アルキルであり、
Ａは不在またはカルボニルであり、
R3Aは水素、（1-8C）アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノで一置換された（1-3C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、または（Het）−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、かつ
R4Aは（1-8C）アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、脂肪族部分でヒドロキシで一置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、先に定義されたHet、（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルメチルであり、または
R3A及びR4Aはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれ、または
R3A及びR4Aは独立に
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であり、式中、Ｌは炭素、酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、R6AまたはR7Aの一つが不在であることを条件とし、R5A及びR6Aは独立にR3Aについて定義された群から選ばれ、かつR7Aは独立にR4Aについて定義された群から選ばれる）；またはこれらの治療上許される酸付加塩；または
グループ３化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、かつ
ＺはC（O）-NR2BR3Bであり、式中
R2Bは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）;低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒドロキシ−（低級シクロアルキル｝−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）；２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつ
R3Bは低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、２−インダニル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、｛１−ヒドロキシ−（低級シクロアルキル）｝−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）であり、または
R3Bは
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であり、式中、R4Bは水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）であり、R5Bは前記R2Bと同じ意味を有し、かつR6Bは前記R3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、または
R3Bは（CH2）tNR5BR6B（式中、ｔは１または２であり、かつR5B及びR6Bは先に定義されたとおりである）であり、またはR3BはCH（R7）CH2OH（式中、R7Bは本明細書中のR4Bと同じ意味を有する）であり、またはR2B及びR3Bはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）及び芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）からなる群から選ばれ；但し、Ｒが（低級アルコキシカルボニル）アミノである場合、R2Bは水素であることを条件とする）；またはこれらの治療上許される酸付加塩；または
グループ４化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、かつ
ＺはOCH2C（O）NR2CR3Cであり、式中、
R2C及びR3Cは独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分で独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、但し、（a）R2C及びR3Cは両方とも水素ではあり得ず、（b）Ｒが水素、メチルまたはジメチルアミノである場合、R2C及びR3Cは両方ともフェニルメチルではあり得ず、かつ（c）Ｒがアミノである場合、R2C及びR3Cは水素と１，１−ジメチルエチルの組み合わせまたはメチルとフェニルの組み合わせではあり得ないことを条件とする）；またはこれらの治療上許される酸付加塩；または
グループ５化合物：式Ｇのチアゾリルフェニル誘導体（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、かつ
ＺはCH2CH2N（R2D）-C（O）R3Dであり、式中、
R2Dは水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル）、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（HetはＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を表し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、かつ
R3Dは低級アルキル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het（Hetは先に定義されたとおりである）、（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）；低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）アミノである）；またはこれらの治療上許される酸付加塩。
更に詳細な参考として、チアゾリルフェニル誘導体の五つのグループは以下のように記載される。
グループ１：Ｎ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体
一実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ１Ｎ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体に関する。これらのウイルスに対するこれらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と組み合わされて、これらの化合物をヘルペス感染症の治療に望ましい薬剤にする。
これらのＮ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体は構造上Ｎ−｛４−（４−チアゾリル）フェニル｝アミド部分の存在を特徴とし得る。このような部分を有する化合物が既に報告されていた。例えば、
K.D.Hargraveら，J.Med.Chem.,1983,26,1158;
C.G.Caldwellら，米国特許第4,746,669号（1988年５月24日に発行）；
A.Bernatら，カナダ特許出願第2,046,883号（1991年６月30日に公開）；
A.Wissner,欧州特許出願第458,037号（1991年11月27日に公開）；
J.E.Macor及びJ.T.Nowakowski,PCT特許出願WO 93/18032（1993年９月16日に公開）；及び
D.I.C.Scopesら，英国特許出願第2 276 164（1994年９月21日に公開）。
本件のＮ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物と容易に区別し得る。
また、本発明のグループ１Ｎ−（チアゾリルフェニル）アルカンアミド誘導体は式１により表し得る。
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（式中、Ｒ1は前記Ｒと同じ意味を有し、かつＲ2、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は先に定義されたとおりである）
本発明のグループ１化合物の好ましい組はグループ１−式１により表され、式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ及び｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノからなる群から選ばれ、Ｒ2は水素、メチルまたはエチルであり、Ｑは不在またはメチレンであり、Ｒ3は水素、低級アルキル、フェニルメチルまたはフェニル環の４位でハロ、低級アルコキシルまたは低級アルキルで置換されたフェニルメチルであり、Ｒ4は水素、（1-8C）アルキル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝−（低級アルキル）、フェニル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（Hetは先に定義されたとおりである）であり、またはＲ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2-W-基（Ｗは先に定義されたとおりである）を形成し、かつＲ5は（1-8C）アルキル、低級シクロヘキシル、１−ピロリジニル−エチル、フェニル−（1-3C）アルキル、芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、（Het）−（1-3C）アルキル（Hetは先に定義されたとおりである）、フェニルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（低級アルキルアミノ）スルホニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝スルホニル、（Het）−スルホニル（Hetは先に定義されたとおりである）、低級アルカノイル、（低級シクロアルキル）−（低級アルカノイル）、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（低級アルコキシ）カルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、２−フェノキシアセチル、フェニル環で独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及びメチルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換された２−フェノキシアセチル；フェニル−（1-3C）アルカノイル、独立にアジド、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、メトキシ及びメチルからなる群から選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルカノイル；（Het）−（CH2）nC（O）（Het及びｎは先に定義されたとおりである）、（Het）-Y-（CH2）nC（O）（Het、Ｙ及びｎは先に定義されたとおりである）、２−｛（低級アルコキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（低級アルキルアミノ）−カルボニル、｛ジ（低級アルキル）アミノ｝カルボニルまたは（低級アルキルアミノ）チオカルボニルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ１化合物の更に好ましい組はグループ１−式１により表され、式中、Ｒ1は水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたは｛（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2は水素またはメチルであり、Ｑは不在またはメチレンであり、Ｒ3は水素、メチルまたはフェニルメチルであり、Ｒ4は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１（S）−シクロヘキシル−エチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつＲ5はメチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、シクロヘキシル、１−ピロリジニルエチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−チエニルメチル、フェニルスルホニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチルスルホニル、（ジメチルアミノ）−スルホニル、４−モルホリニルスルホニル、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）−カルボニル、（１−メチルエトキシ）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）アセチル、２−（４，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、（４−アジドフェニル）カルボニル、（２−フルオロフェニル）カルボニル、（３−フルオロフェニル）カルボニル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、４−（１−メチルピペリジニル）カルボニル、２−（４−イミダゾリル）アセチル、２−ピリジニル��ルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、Ｎ−オキサイド−４−ピリジニルカルボニル、２−ピリジニルアセチル、４−ピリジニルアセチル、６−（２，４−ジヒドロキシピリミジニル）カルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２−チエニルカルボニル、３−チエニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、４−ピペリジニルカルボニル、２−（２−ピリミジニルチオ）アセチル、２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチル、４−｛１−（１，１−ジメチルエトキシ）ピペリジニル｝カルボニル、２−｛（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ｝−１−オキソエチル、（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニル、（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）−カルボニル、｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝−カルボニル、または（１，１−ジメチルエチルアミノ）チオカルボニルであり、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5はブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、ベンジル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、アセチル、２−メチルプロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（１−メチルエトキシ）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニルまたはベンゾイルであり、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2C（O）基（C（O）は隣接窒素原子に結合されている）を形成し、かつＲ5はブチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシルエチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ１化合物の最も好ましい組はグループ１−式１により表され、式中、Ｒ1は水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｒ2は水素またはメチルであり、Ｑは不在であり、Ｒ3は水素、メチルまたはフェニルメチルであり、Ｒ4はメチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルまたは２−チエニルメチルであり、かつＲ5は２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、ベンゾイル、（４−フルオロフェニル）カルボニル、（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル、２−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニルまたは（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルであり、またＲ3がメチルまたはフェニルメチルである場合のＲ3基を有する炭素原子は（R）配置または（S）配置を有し、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5はシクロヘキシルカルボニルであり、かつＲ3を有する炭素原子（即ち、CH2CH2CH2基に結合された炭素原子）は（S）配置または（R）配置を有し、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
最も好ましいグループ１化合物の更に別の組はグループ１−式１により表され、式中、Ｒ1はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノまたは｛（１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニル｝アミノであり、Ｒ2は水素であり、Ｑは不在またはメチレンであり、Ｒ3は水素またはフェニルメチルであり、Ｒ4は水素、メチル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルまたは２−チエニルメチルであり、かつＲ5はメチル、フェニルメチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、４−モルホリニルスルホニル、２，２−ジメチルプロピオニル、３，３−ジメチルブチリル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル、（２−メチルプロポキシ）カルボニル、（２−フェノキシ）アセチル、２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、２−ピリジニルカルボニル、３−ピリジニルカルボニル、４−ピリジニルカルボニル、２−ピリジニルアセチル、４−モルホリニルカルボニル、２−チエニルカルボニル、２−チエニルアセチル、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝カルボニル、｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ｝チオカルボニルまたは２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルチオ）アセチルであり、またＲ3がフェニルメチルである場合のＲ3基を有する炭素原子は（R）配置または（S）配置を有し、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5はシクロヘキシルカルボニルまたはベンゾイルであり、かつCH2CH2CH2基に結合された炭素原子は（R）配置または（S）配置を有し、またはＲ3とＲ4は一緒になってCH2CH2C（O）基（C（O）は隣接窒素原子に結合されている）を形成し、かつＲ5はフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチルであり、またCH2CH2C（O）基の末端メチレンに結合された炭素は（R）配置または（S）配置を有し、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
抗ヘルペスウイルス有効量の前記グループ１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩、及び医薬または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の前記グループ１の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。
グループ１の化合物の調製方法
グループ１の化合物は種々の方法により調製し得る。幾つかのこのような方法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”，P.M.Weintraubら編集，Academic Press,Inc.,San Diego,CA,USA,1994（及び先行する年会論文）、“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited,Essex,UK,1986、及び“Comprehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost及びI.Fleming編集，Pergaman Press,Oxford,UK,1991，１〜８巻に見られる。
一つの一般的な方法がグループ１−スキーム１により表される。
0004327249.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ、Ｒ3及びＲ5は本明細書に定義されたとおりであり、かつR4AAはアミノ保護基または水素以外の前記Ｒ4について定義された基である。
グループ１−スキーム１によれば、式２のチアゾリルアニリン誘導体が式３のアミノ酸誘導体とカップリングされて式４の相当するアミノアミドを生じる。R4AAが水素を除いてＲ4と同じ意味を有する場合には、こうして得られた式４のアミノアミドはグループ１−式１の化合物である。R4AAがアミノ保護基である場合には、こうして得られた式４の化合物が脱保護されて、Ｒ4が水素であるグループ１−式１の相当する化合物を生じ得る。後者の生成物は、グループ１−式１の化合物にもかかわらず、通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用できて、Ｒ4が水素以外であるグループ１−式１の化合物を生じる。
式２の４−チアゾリルアニリン誘導体と式３のアミノ酸のカップリングはカップリング剤の存在下で一つの反応体の遊離カルボキシルと別の反応体の遊離アミノ基との古典的脱水カップリングにより行われて連鎖アミド結合を形成する。このようなカップリング剤の記載がペプチド化学の一般の書籍、例えば、M.Bodanszky，“ペプチド化学”，第二改訂版，Springer Verlag,Berlin,Germany,1993に見られる。好適なカップリング剤の例はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−エチル−Ｎ’−｛（３−ジメチルアミノ）プロピル｝カルボジイミドである。非常に実用的かつ有益なカップリング剤は単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の市販の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。更に別の非常に実用的かつ有益なカップリング剤は市販の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレートである。
そのカップリング反応は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行われる。過剰の三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンが添加されて反応混合物を約８のpHに保つ。反応温度は通常０℃〜50℃の範囲であり、反応時間は通常15分〜24時間の範囲である。
先行するプロセス（グループ１−スキーム１）の実用的かつ好都合の変化が４−チアゾリルアニリン誘導体２を４’−アミノアセトフェノンで置換することにより実施し得る。このプロセスがグループ１−スキーム２により示される。
0004327249.tif 000007
式中、R2AAは低級アルキルであり、かつＲ3、R4AA、Ｒ5及びＱは先に定義されたとおりである。
グループ１−スキーム２において、式５の化合物、即ち、４’−アミノアセトフェノンが前記式３のアミノ酸誘導体とカップリングされて式６の相当する末端メチルケトンを生じる。
メチルケトン６は、以下のようにＲ2が水素であるグループ１−式１の化合物を調製するのに使用し得る。メチルケトンをR.M.Dodson及びL.C.King,J.Amer.Chem Soc.1945,67,2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素と反応させて式７の相当するアミノチアゾール誘導体を得た。R4AAが水素を除いてＲ4と同じ意味を有する場合には、こうして得られた式７のアミノチアゾール誘導体はグループ１−式１の化合物である。R4AAがアミノ保護基である場合には、こうして得られた式７の誘導体が脱保護されて、Ｒ4が水素であるグループ１−式１の相当する化合物を生じ得る。所望により、後者の誘導体は通常の方法（例えば、Ｎ−アルキル化、アシル化、カルバメート生成、等）により適当な薬剤を用いて変換されて、Ｒ4が水素以外の先に定義されたとおりである式１の相当する化合物を生じ得る。
また、式６のメチルケトンは、Ｒ2が低級アルキルであるグループ１−式１の化合物を調製するのに使用し得る。従って、式６のメチルケトンは塩基の存在下で適当な低級アルキルブロミド、クロリドまたはヨージドによる適当なＮ−アルキル化にかけられて、R2AAが低級アルキルであり、かつＱ、Ｒ3、R4AA及びＲ5が先に定義されたとおりである式８の相当するＮ−アルキル化誘導体を生じる。後者の化合物は、R4AAが水素以外の式１の化合物のＲ4について定義された基である場合には、Ｒ1がアミノであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ4が水素以外の基であり、かつＱ、Ｒ3及びＲ5が先に定義されたとおりであるグループ１−式１の相当する化合物に直接変換し得る。その変換はアミノチアゾール生成について前記されたDodson及びKingの方法を使用することにより行われる。一方、R4AAがアミノ保護基である式８のＮ−アルキル化誘導体は脱保護されて、Ｒ1がアミノであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ4が水素であり、かつＱ、Ｒ3及びＲ5が先に定義されたとおりであるグループ１−式１の相当する化合物を生じ得る。
更に別の変化がグループ１−スキーム３により示される。
0004327249.tif 000008
１（Ｒ1がNH2であり、Ｒ2及びＲ3が夫々Ｈであり、Ｑが不在であり、かつＲ4及びＲ5が本明細書に定義されたとおりである）
（式中、PGはアミノ保護基であり、Ｒ1はアミノであり、Ｒ2及びＲ3は夫々水素であり、Ｑは不在であり、かつＲ4及びＲ5は先に定義されたとおりである）
グループ１−スキーム３によれば、PGがアミノ酸保護基を表す式９の保護されたアミノチアゾール誘導体がブロモアセチルブロミドと反応させられて相当するブロモアセトアミド10を生じる。後者の化合物の臭素を適当な一級または二級のアミンで置換すると、式11の相当する中間体を生じる。この中間体から保護基PGを除去すると、グループ１−式１の所望の化合物を生じる。
Ｑがメチレンであるグループ１−式１の化合物を調製するのに使用し得る更に別の変化はグループ１−スキーム４により表される方法である。
0004327249.tif 000009
（式中、Ｒ1はNH2であり、Ｒ2及びＲ3は夫々水素であり、Ｑはメチレンであり、R4BB及びR5BBは夫々本明細書に記載されたＲ4及びＲ5と同じ意味を有し、かつPGはアミノ保護基である）
グループ１−スキーム４によれば、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−プロペンアミドが適当な一級または二級アミンと反応させられて、R4BB及びR5BBが夫々先にＲ4及びＲ5について定義されたのと同じ意味を有する式13のミカエル付加物を生じる。その後、R4BBが水素以外である式13のミカエル付加物がアミノチアゾール生成について前記されたDodson及びKingの方法によりグループ１−式１の相当する化合物に変換される。しかしながら、ミカエル付加物のR4BBが水素である場合には、グループ１−式１の相当する化合物への変換は本来二級のアミンをアミノ保護基で保護して進行し、次いで式14の得られるアミノ保護誘導体がアミノチアゾール生成のDodson及びKingの方法にかけられ、それによりアミノ保護基がその場で開裂され、Ｒ4が水素であるグループ１−式１の相当する化合物が得られる。所望により、グループ１−スキーム４に従って得られたグループ１−式１の化合物は、通常の方法により、Ｑがメチレンであるグループ１−式１のその他の化合物への仕上げのための中間体としてまた利用することができる。
グループ１−スキーム１及び２で注目された式３のアミノ酸誘導体はペプチド化学で使用される方法により容易に調製し得る。例えば、Ｑが不在である式３のＮ−一置換グリシン誘導体及びＮ，Ｎ−二置換グリシン誘導体は、三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で適当なエチルブロモアセテートの臭素を適当な一級または二級アミンで置換して一置換または二置換アミノ基を有する相当するα−アミノエステルを得ることにより調製し得る。後者の生成物（または一級アミンを伴う方法におけるそのアミノ保護誘導体）の水酸化リチウムによるその後の加水分解は、Ｑが不在である式３の所望の保護Ｎ−一置換アミノ酸誘導体、または所望のＮ，Ｎ−二置換アミノ酸誘導体を生じる。同様に、Ｑがメチレンである式３のＮ，Ｎ−二置換β−アミノ酸は、エチルブロモアセテート誘導体が適当な３−ブロモプロピオン酸エチルエステル誘導体で置換される同様の方法により調製し得る。
上記スキームにおける使用に適したアミノ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられる。
先の方法のためのその他の出発物質は知られており、またはそれらは既知の出発物質から通常の方法により容易に調製し得る。例えば、４’−アミノアセトフェノン（5）はアルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA）から入手でき、また式２の必要なチアゾリルアニリン誘導体は式H2N-C（S）-R1（式中、Ｒ1は水素、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）の適当なチオアミドまたはチオ尿素をR.H.Wileyら，Organic Reactions 1951,6,369-373により記載された方法に従って２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（アルドリッチ・ケミカル社）と反応させ、続いてその中間体生成物（ニトロ基を有する）を塩酸の存在下で鉄粉末で還元して、Ｒ1が最後に定義されたとおりである式２の所望のチアゾリルアニリン誘導体を得ることを伴う古典的なチアゾール調製を適用することにより得られる。更に、グループ１−スキーム４のＮ−（４−アセチルフェニル）−２−プロペンアミド（12）の調製が本明細書中の実施例８に記載され、またグループ１−スキーム３の式９（PGがtert−ブトキシカルボニルである）の多用途の出発物質の例の調製が本明細書中の実施例１に示される。
上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物に記載されたようには適用し得ないかもしれない。これが起こる化合物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合、反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常の試薬への変化、反応条件のルーチンの変更、または本明細書中の実施例により示された改良により成功裏に行い得る。
更に、所望により、グループ１−式１の化合物は治療上許される酸付加塩の形態で得られる。このような塩はグループ１−式１の化合物の生物学的均等物と考えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸で生成された塩である。
抗ヘルペス活性
グループ１−式１の化合物の抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウイルス、型１及び型２（HSV-1及びHSV-2）、サイトメガロウイルスだけでなく、アサイクロバー耐性単純ヘルペスウイルス及びガンシクロバー耐性サイトメガロウイルスの複製に関する化合物の抑制効果を示す生化学的操作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。
グループ１−式１の化合物に関する抗ヘルペス活性を実証するための生化学的操作が以下のグループ１実施例（例えば、グループ１、実施例16を参照のこと）に記載される。この特別なアッセイはウイルスＤＮＡ複製に必須の酵素であるHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼを抑制する試験化合物の能力の評価に基いている。
in vitro技術及び細胞培養技術を伴うヘルペスウイルス複製に関するグループ１−式１の化合物の抑制効果を実証するための方法が本明細書中の実施例16に記載される。
グループ１−式１の化合物の治療効果は実験動物、例えば、皮膚HSV-1感染症の局所治療に関する無毛マウスモデル、P.H.Leeら，International Journal of Pharmaceutics,1993,93,139;（HSV-2）誘発ゲニタリス（genitalis）マウスモデル、R.W.Sidewellら，Chemotherapy,1990,36,58;及びネズミサイトメガロウイルスで感染されたBALB/Cマウスモデル、D.L.Barnardら，Antiviral Res.,1993,22,77、及びJ.Neytsら，Journal of Medical Virology,1992,37,67で実証し得る。
グループ１−式１の化合物またはその治療上許される酸付加塩の一種が抗ウイルス剤として使用される場合、それは一種以上の医薬上許される担体を含むビヒクル中で温血動物、例えば、ヒト、ブタまたはウマに経口、局所または全身投与され、その比率は化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与の経路及び通常の生物学的慣例により決められる。経口投与について、その化合物またはその治療上許される塩は単位投薬形態、例えば、夫々、医薬上許される担体中に約25〜500mgの範囲の所定量の活性成分を含むカプセルまたは錠剤で製剤化し得る。局所投与について、その化合物は0.1〜５％、好ましくは0.5〜５％の活性薬剤を含む医薬上許されるビヒクル中で製剤化し得る。このような製剤は溶液、クリームまたはローションの形態であってもよい。
非経口投与について、グループ１−式１の化合物は医薬上許されるビヒクルまたは担体を含む組成物中で静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射により投与される。注射による投与について、またその他の溶質、例えば、緩衝液または防腐剤を含んでもよいだけでなく、溶液を等張性にするのに充分な量の医薬上許される塩またはグルコースを含んでもよい無菌の水性ビヒクル中の溶液中の化合物を使用することが好ましい。
上記製剤化に適したビヒクルまたは担体が通常の医薬の書籍、例えば、“Remington’s The Science and Practice of Pharmacy”、第19編，マック・パブリッシング社（Easton,Penn.,1995）、または“Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems”，第６編，H.C.Anselら編集，ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Baltimore,Maryland），1995に記載されている。
化合物の投薬量は投与の形態及び選択された特別な活性薬剤により変化するであろう。更に、それは治療中の特別なホストにより変化するであろう。一般に、その状況下で最適の効果に達するまで、治療は少量の増分で開始される。一般に、グループ１−式１の化合物は一般に危険または有害な副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
経口投与について、その化合物または治療上許される塩は毎日体重１kg当たり10〜200mgの範囲、好ましくは１kg当たり25〜150mgの範囲で投与される。
局所適用に関して、グループ１−式１の化合物は体の感染領域、例えば、皮膚、眼、性器または口腔の一部にその感染領域を覆うのに充分な量で好適な製剤中で局所投与される。その治療は、病変が治癒するまで、例えば、４〜６時間毎に反復されるべきである。
眼への投与について、グループ１−式１の化合物は好適な製剤中で局所または眼内に投与される（注射または移植体）。例えば、好適な製剤中に化合物を含む移植体が小さい切除により眼の後の区域に手術により入れられる。
全身投与に関して、グループ１−式１の化合物は毎日体重１kg当たり10mg〜150mgの投薬量で投与されるが、前記変化が生じるであろう。しかしながら、毎日体重１kg当たり約10mg〜100mgの範囲である投薬量レベルが有効な結果を得るために使用されることが最も望ましい。
先に開示された製剤はヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効かつ比較的安全な薬物であるように指示されるが、その他の抗ウイルス薬または有益な結果を得るための薬剤とのこれらの製剤の可能な同時投与がまた含まれる。このようなその他の抗ウイルス薬または薬剤として、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、アサイクロバー、ペンシクロバー、ファムシクロバー、バラシクロバー及びガンシクロバー、及び抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスインターフェロン、例えば、米国特許第4,507,281号（1985年３月26日）にS.S.Asculai及びF.Rappにより開示されたものが挙げられる。
以下の実施例（グループ１実施例）が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はppmで報告される。旋光に関する濃度は溶液100mL当たりの化合物のグラム数で表される。グループ１実施例に使用される略号または記号として、ATP:アデノシン三リン酸、Boc:tert-ブトキシカルボニルまたは１，１−ジメチルエトキシカルボニル、BOP:（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Bu:ブチル、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMAP:４−（ジメチルアミノ）ピリジン、DMF:ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、Et:エチル、ETOAc:酢酸エチル、Et2O:ジエチルエーテル、Et3N:トリエチルアミン、MS（FAB）またはFAB/MS:高速原子衝撃質量分析法、Hex:ヘキサン、mAb:モノクローナル抗体、Me:メチル、MeOH:メタノール、PFU:プラーク形成単位、Ph:フェニル、Pr:プロピル、TBTU:２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフランが挙げられる。
グループ１実施例
実施例１
tert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝−カルバメート
a）２，２，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート：２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（72.3mL、0.52モル）を４’−アミノアセトフェノン（67.6g、0.50モル）及びピリジン（50.5mL、0.62モル）の氷冷懸濁液に添加した（５分間）。その反応混合物を０℃で15分間攪拌し、次いで室温（20-22℃）で45分間攪拌した。溶媒を減圧で除去した。Et2O（500mL）及び1NのHCl水溶液（500mL）を残渣に添加した。得られる固体を濾過により回収し、H2O（1L）及びEt2O（1L）で洗浄し、減圧で15時間にわたってデシケーター中でP2O5で乾燥させて予想されたカルバメート（137.8g、収率89％）を得た。イソプロパノール（670mL）中の粗カルバメート（137.8g、0.44モル）、チオ尿素（135.0g、1.77モル）及びI2（202.6g、0.80モル）の混合物を18時間にわって加熱、還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（1L）を添加した。その溶液をH2O（2 x 600mL）、飽和NaHCO3水溶液（2 x 1L）次いでH2O（2 x 1L）で連続して洗浄した。有機層及び飽和4N HCl水溶液（750mL）の混合物を1.5時間にわたって室温で激しく攪拌した。Et2O（約800mL）及びH2O（約300mL）を混合物に添加して攪拌を促進した。その懸濁液を濾過し、固体をEtOAcとEt2Oの1:1混合物（2L）で洗浄した。その固体を20％のNaOH水溶液（1.2L）中で懸濁させた。その混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を食塩水（700mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して２，２，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート（117.7g、収率75％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.18（s,1H）,7.74（d,J=8.6Hz,2H）,7.51（d,J=8.6Hz,2H）,7.01（s,2H）6.88（s,1H）,4.95（s,2H）;MS（FAB）m/z 366/368/370/372（MH）+
b）標題化合物：CH2Cl2及びDMAP（4.08g、33.0ミリモル）中の（Boc）2O（87.7g、0.40モル）の溶液をTHF（500mL）及びCH2Cl2（1L）中の前節a）の生成物（117.7g、0.33モル）の冷却（０℃）溶液の添加した（10分間）。その反応混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（1.5L）及びEt2O（1L）で希釈した。得られる溶液をH2O（1L）、10％（w/v）のクエン酸水溶液（2 x 500mL）、1NのHCl水溶液（500mL）、H2O、飽和NaHCO3水溶液（2 x 1L）及び食塩水（1L）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して淡黄色のフォーム（163g）を得た。このフォーム（160g、0.34モル）を１，４−ジオキサン（1.72L）中で希釈した。その溶液を10℃に冷却した。Zn粉末（224g、3.43モル）及び1NのHCl水溶液（3.4L）をその冷却溶液に添加した。その反応混合物を1.5時間にわたって室温で機械により攪拌した。その懸濁液を濾過した。回収物質を1NのHCl水溶液（約1L）で洗浄した。20％のNaOH水溶液（2L）を濾液（酸性洗浄液を含む）に添加した。得られる混合物をEtOAc（合計9L）で抽出した。EtOAc抽出物をケイソウ土により濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:Hex、1:2〜2:3）により精製して標題化合物（48.3g、収率49％）を淡黄色のフォームとして得た。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ11.40（s,1H）,7.52（d,J=7.2Hz,2H）,7.12（s,1H）,6.57（d,J=7.2Hz,2H）,5.20（s,2H）,1.48（s,9H）;MS（FAB）m/z 292（MH）+
実施例２
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4＝Ｈ、Ｒ5＝CH2PhかつＱ＝原子価結合）
a）tert−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート：THF（700mL）中の60％のNaH（120g、3.00モル）の冷却（-20℃）懸濁液に、THF（300mL）中のBoc-グリシン（175g、1.00モル）の溶液を添加した。その後、臭化ベンジルをその混合物に添加した。15分後、冷却浴を除去した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで16時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を０℃に冷却した。H2O（約50mL）を30分の期間にわたって滴下して添加した。更に30分後に、H2O（600mL）を添加した。その混合物をヘキサン（3 x 500mL）で洗浄した。1NのHCl水溶液（1.3L）を水層に徐々に添加し、続いて4NのHCl水溶液（300mL）を添加した。その水溶液をEtOAc（1.5L）、次いでCH2Cl2（3 x 500mL）で抽出した。合わせた有機層をH2O及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4、Na2SO4、木炭）、ケイソウ土により濾過し、減圧で濃縮して標題化合物（241g、収率91％）を淡黄色の固体として得た。Mp94-97℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.5（ブロードs,1H）,7.23-7.33（m,5H）,4.40（s,2H）,3.80,3.72（2s,2H）,1.38,1.35（2s,9H）;MS（FAB）m/z 266（MH）+；分析、C14H19NO4としての計算値（カールフィッシャー分析により測定して0.58％w/wの含水量を考慮する）：C,63.01;H,7.26;N,5.25実測値:C,62.79;H,7.14;N,5.13
b）tert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート：イソブチルクロロホルメート（35.1g、0.26モル）をCH2Cl2（610mL）中の前節a）に記載されたtert−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート（65.0g、0.24モル）、及びEt3N（31.0g、0.31モル）の氷冷溶液に添加した（15分間）。その混合物を０℃で45分間攪拌した。固体４’−アミノアセトフェノン（34.8g、0.26モル）を反応混合物に滴下して添加した。その反応混合物を０℃で1.5時間攪拌し、次いで室温で16時間攪拌した。H2O（10mL）を添加した。得られる溶液を減圧で濃縮した。残渣をEtOAc（1L）に溶解した。その溶液を1NのHCl水溶液（2 x 300mL）、NaHCO3の飽和水溶液（2 x 300mL）及び食塩水（200mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。得られる褐色の固体を結晶化（EtOAc:Hex）して標題化合物（56.8g、収率61％）を白色の固体として得た。1H NMRスペクトル（400MHz、CDCl3）δ9.72（ブロードs,1H）,7.90（d,J=8.6Hz,2H）,7.40-7.54（m,2H）,7.26-7.39（m,5H）,4.55（s,2H）,3.96（s,2H）,2.56（s,3H）,1.51（s,9H）;MS（FAB）m/z 383（MH）+
c）標題化合物：イソプロパノール（520mL）中の前節b）に記載されたtert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート（50.0g、0.13モル）、チオ尿素（39.8g、0.52モル）及びI2（66.4g、0.26モル）の混合物を2.5時間にわたって加熱、還流した。EtOAc（50mL）をその冷却混合物に添加した。得られる固体を濾過により回収した。濾過を減圧で濃縮した。EtOAc（500mL）を濃縮液に添加し、固体の別の部分を濾過により得た。合わせた固体部分を５％のNa2CO3水溶液中で懸濁させた。その混合物を激しく攪拌した。EtOAc（2L）を添加し、二つの不混和相を分離した。水相をEtOAc（2 x 800mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3:EtOH、10:1）により精製して標題化合物を淡黄色の固体（26.3g、収率59％）として得た。M.p.162-163℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.83（s,1H）,7.72（d,J=8.7Hz,2H）,7.61（d,J=8.7Hz,2H）,7.31-7.38（m,4H）,7.24（t,J=7.2Hz,1H）,7.00（s,2H）,6.88（s,1H）,3.75（s,2H）,3.28（s,2H）;MS（FAB）m/z 339（MH）+;C18H18N4OSとしての計算値:C,63.88;H,5.36;N,16.55実測値:C,63.59;H,5.32;N,16.48
実施例３
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4＝Ｈ、Ｒ5＝シクロヘキシルメチルかつＱ＝原子価結合）
方法Ａ：
a）tert−ブチルＮ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）カルバメート：エチル２−ブロモアセテート（1.67g、10.0ミリモル）を０℃のTHF（20mL）中のシクロヘキサンメチルアミン（1.13g、10.0ミリモル）及びEt3N（2.78mL、20.0ミリモル）の溶液に添加した（５分間）。その混合物を０℃で30分間攪拌し、室温に温め、室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。THF（約５mL）中の（Boc）2O（2.20g、10.1ミリモル）の溶液を反応混合物に添加した（10分間）。その溶液を０℃で30分間攪拌し、次いで室温で1.5時間攪拌した。H2O（20mL）及びMeOH（10mL）中のLiOH.H2O（1.68g、40.0ミリモル）の溶液を反応混合物に添加した。その混合物を室温で2.5時間攪拌した。その後、有機溶媒を減圧で反応混合物から除去した。残留水溶液をH2O（125mL）で希釈し、Et2O:Hexの1:1混合物（4 x 100mL）で洗浄した。水層を固体クエン酸（pH=3）で酸性にし、次いでEtOAc（3 x 100mL）で抽出した。EtOAc抽出物を食塩水（2 x 50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して標題化合物（2.09g、収率77％）を白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ3.96,3.90（二つのブロードs,2H）,3.11（ブロードs,2H）,1.66-1.70（m,5H）,1.47,1.43（2s,9H）,1.13-1.25（m,4H）,0.91（ブロードs,2H）;MS（FAB）m/z 272（MH）+
b）tert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバメート：アセトニトリル（10.6mL）中の前節a）の生成物（1.43g、5.30ミリモル）及び４’−アミノアセトフェノン（712mg、5.30ミリモル）の溶液に、TBTU（1.69g、5.30ミリモル）及びDIPEA（1.85mL、10.6ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で18時間攪拌した。その混合物をEtOAc（200mL）で希釈した。得られる溶液をH2O（50mL）、飽和NaHCO3水溶液（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:Hex、1:1）により精製して所望のtert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバメート（0.72g、収率35％）を白色の固体として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ9.19（ブロードs,1H）,7.93（d,J=8.6Hz,2H）,7.58（d,J=8.6Hz,2H）,7.26（s,1H）,3.97（s,2H）,3.19（d,J=7.0Hz,2H）,2.57（s,3H）,1.61-1.69（m,5H）,1.50（s,9H）,1.16-1.22（m,4H）,0.93（ブロードs,2H）
c）標題化合物：イソプロパノール（10mL）中の前節b）の生成物（720mg、1.85ミリモル）、チオ尿素（282mg、3.71ミリモル）及びI2（704mg、2.78ミリモル）の混合物を15時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物をH2O（125mL）に注ぎ、得られる混合物をEt2O（4 x 100mL）で洗浄した。水層を飽和NaHCO3水溶液の添加により塩基性にし、次いでEtOAc（2 x 100mL）で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2:MeOH、15:1）により精製してこの実施例の標題化合物（355mg、収率56％）を明黄色の固体として得た。M.p.164-166℃。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.79（ブロードs,1H）,7.72（d,J=8.7Hz,2H）,7.60（d,J=8.7Hz,2H）,7.00（s,2H）,6.88（s,1H）,3.25（s,2H）,2.37（d,J=6.6Hz,2H）,1.61-1.78（m,5H）,1.35-1.45（m,1H）,1.11-1.25（m,3H）,0.85-0.94（m,2H）;MS（FAB）m/z 345（MH）+；分析、C18H24N4OSとしての計算値:C,62.76;H,7.02;N,16.26実測値:C,62.63;H,7.10;N,16.26
方法Ｂ
a）tert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛（２−ブロモ−１−オキソエチル）アミノ｝−フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメート：CH2Cl2（200mL）中の２−ブロモアセチルブロミド（10.1g、50.0ミリモル）の氷冷溶液に、CH2Cl2（50mL）中のtert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝カルバメート（14.6g、50.0ミリモル、実施例１に記載された）及びピリジン（4.04mL、50.0ミリモル）の溶液を添加した（30分間）。その反応混合物を０℃で30分攪拌し、次いで室温で30分攪拌した。次いでその反応混合物をEtOAc（1.5L）で希釈した。得られる混合物をH2O（500mL）、10％（w/v）のクエン酸水溶液（2 x 500mL）、食塩水（500mL）、飽和NaHCO3水溶液（500mL）及び食塩水（500mL）で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過した。その有機溶液を減圧で500mLの容積に濃縮した。得られる懸濁液を濾過し、回収した固体をEtOAc（2 x 10mL）で洗浄して標題化合物13.1gを得た。濾液を25mLの容積に濃縮することにより追加の2.4gを得、合計15.5g（収率75％）のtert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛（２−ブロモ−１−オキソエチル）アミノ｝フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメートを白色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ11.54（s,1H）,10.44（s,1H）,7.82（d,J=8.7Hz,2H）,7.62（d,J=8.7Hz,2H）,7.46（s,1H）,4.04（s,2H）,1.49（s,9H）;MS（FAB）m/z 412/414（MH）+
b）tert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛｛２−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ｝−１−オキソエチル｝アミノ｝フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメート：THF（60mL）中の前節a）の生成物（2.48g、6.00ミリモル）の氷冷溶液に、シクロヘキサンメチルアミン（781μL、6.00ミリモル）、続いてEt3N（1.67mL、12.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。H2O（10mL）及び飽和NaHCO3水溶液（10mL）をその混合物に添加した。溶媒を減圧で除去した。EtOAc（200mL）、H2O（30mL）、及び飽和NaHCO3水溶液（30mL）を残留水溶液に添加した。相を分離した。有機相をH2Oで洗浄した。有機相中の懸濁液中の固体をフィルターで回収した。固体をH2O（10mL）及びEtOAc（10mL）で洗浄して生成物の第一クロップ（2.55g）を得た。濾液を25mLに濃縮し、得られる懸濁液を濾過して生成物の第二クロップ（0.60g）を得た。この方法で、この節b）の標題化合物合計3.15g（収率81％）を白色の固体として回収した。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.82（ブロードs,1H）,7.79（d,J=8.7Hz,2H）,7.65（d,J=8.7Hz,2H）,7.44（s,1H）,3.25（s,2H）,2.37（d,J=6.6Hz,2H）,1.59-1.78（m,5H）,1.35-1.44（m,1H）,1.14-1.27（m,3H）,0.85-0.94（m,2H）
c）この実施例の標題化合物：CH2Cl2（40mL）中の前節b）の生成物（2.40g、5.40ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAc（250mL）に溶解し、得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してこの実施例の標題化合物（1.60g、収率86％）を白色の固体として得た。この物質はこの実施例の方法Ａにより調製された生成物と同じであることがわかった。
実施例４
Ｎ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝シクロヘキシルカルボニルかつＱ＝原子価結合）
DMF（5.2mL）中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（352mg、1.04ミリモル、実施例２に記載された）、シクロヘキサンカルボン酸（140mg、1.09ミリモル）及びDIPEA（269mg、2.08ミリモル）の溶液に、TBTU（350mg、1.09ミリモル）を添加した。その混合物を室温で６時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（125mL）で希釈した。得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液（40mL）、H2O（40mL）、及び食塩水（40mL）で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3:EtOH、15:1）により精製して標題化合物（341mg、収率73％）を白色の固体として得た。M.p.214.5-215.5℃。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ（２種の回転異性体、1:1）10.06,9.92（2s,1H）,7.73,7.71（2d,J=8.5Hz,2H）,7.56,7.55（2d,J=8.5Hz,2H）,7.20-7.41（m,5H）,7.01,7.00（2s,2H）,6.89,6.88（2s,1H）,4.70,4.51（2s,2H）,4.13,4.02（2s,2H）,2.64,2.56（2ブロードt,J=10.5Hz,1H）,1.61-1.70（m,5H）,1.12-1.46（m,5H）;MS（FAB）m/z 449（MH）+；分析、C25H28N4O2Sとしての計算値:C,66.94;H,6.29;N,12.49実測値:C,66.54;H,6.29;N,12.32
実施例５
Ｎ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−尿素（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝C（O）NHCMe3かつＱ＝原子価結合）
tert−ブチルイソシアネート（114mL、1.00ミリモル）を室温でTHF（10mL）及びCH2Cl2（10mL）中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝−アセトアミド・2HCl（411mg、1.00ミリモル、その相当する遊離塩基が実施例２に記載された）及びEt3N（558mL、4.00ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を18時間攪拌した。その混合物をEtOAc（200mL）で希釈した。得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液（75mL）、食塩水（75mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。淡黄色の固体残渣（450mg）をEtOAcで再結晶してこの実施例の標題化合物（295mg、67％）を白色の結晶として得た。M.p.207-209℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.89（s,1H）,7.72（d,J=8.7Hz,2H）,7.55（d,J=8.7Hz,2H）,7.23-7.36（m,5H）,6.98（s,2H）,6.88（s,1H）,5.80（s,1H）,4.50（s,2H）,3.96（s,2H）,1.25（s,9H）;MS（FAB）m/z 438（MH）+；分析、C23H27N5SO2としての計算値;C,63.13;H,6.22;N,16.01実測値:C,63.03;H,6.24;N,16.03
実施例６
Ｎ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−４−モルホリンカルボキサミド（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝４−モルホリニルカルボニルかつＱ＝原子価結合）
CH2Cl2（30mL）及びEt3N（836μL、6.00ミリモル）中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（1.02g、3.00ミリモル、実施例２に記載された）の冷却（０℃）懸濁液に、DMAP（36.6mg、0.30ミリモル）及び４−モルホリンカルボニルクロリド（350μL、3.00ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。次いでその反応混合物をEtOAc（300mL）に溶解した。得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により精製して標題化合物（925mg、収率68％）を白色の固体として得た。M.p.105℃（分解）。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.94（s,1H）,7.71（d,J=8.7Hz,2H）,7.55（d,J=8.7Hz,2H）,7.25-7.39（m,5H）,6.99（s,2H）,6.88（s,1H）,4.47（s,2H）,3.84（s,2H）,3.59（t,J=4.9Hz,4H）,3.19（t,J=4.9Hz,4H）;MS（FAB）m/z 452（MH）+;分析、C23H25N5SO3としての計算値;C,61.18;H,5.58;N,15.51実測値:C,60.61;H,5.60;N,15.35
実施例７
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（４−モルホリニルスルホニル）（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝４−モルホリニルスルホニルかつＱ＝原子価結合）
４−モルホリンスルホニルクロリド（213mg、1.15ミリモル）をCH2Cl2（10.9mL）中のＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド・2HCl（450mg、1.09ミリモル、その相当する遊離塩基が実施例２に記載された）及びEt3N（443mg、4.38ミリモル）の氷冷溶液に添加した（５分間）。その反応混合物を室温に温め、DMAP（14.0mg、0.11ミリモル）を添加した。室温で37時間放置した後、その混合物をEtOAc（125mL）に溶解した。その溶液を飽和NaHCO3水溶液（50mL）及び食塩水（50mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により精製して標題化合物（200mg、収率38％）を白色の固体として得た。M.p.193-194℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.02（s,1H）,7.73（d,J=8.7Hz,2H）,7.55（d,J=8.7Hz,2H）,7.30-7.41（m,5H）,7.01（s,2H）,6.89（s,1H）,4.59（s,2H）,3.91（s,2H）,3.58（t,J=4.6Hz,4H）,3.18（t,J=4.6Hz,4H）;MS（FAB）m/z 488（MH）+；分析、C22H25N5O4S2としての計算値;C,54.19;H,5.17;N,14.36実測値:C,53.63;H,5.07;N,14.34
実施例８
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−３−｛（フェニルメチル）アミノ｝プロパンアミド（１：Ｒ1、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ及びＲ4＝Ｈ、Ｒ5＝PhCH2かつＱ＝CH2）
a）Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−プロペンアミド：CH2Cl2（50mL）中のアクリロイルクロリド（29.5mL、363ミリモル）の溶液をCH2Cl2（300mL）中の４’−アミノアセトフェノン（49.0g、363ミリモル）及びEt3N（50.6mL、363ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した（30分間）。その反応混合物を０℃で15分間攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで溶解した。その溶液を10％のHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びH2Oで連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して所望のＮ−（４−アセチルフェニル）−２−プロペンアミド（52g、収率76％）を黄色の固体として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ8.17（ブロードs,1H）,7.93（d,J=8.9Hz,2H）,7.72（d,J=8.9Hz,2H）,6.47（dd,J=1.0,16.9Hz,1H）,6.33（dd,J=10.2,16.9Hz,1H）,5.80（dd,J=1.0,10.2Hz,1H）,2.58（s,3H）;MS（FAB）m/z 190（MH）+
b）Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−｛（フェニルメチル）アミノ｝プロパンアミド：THF（50mL）中の前節a）の生成物（2.00g、10.6ミリモル）及びベンジルアミン（1.27mL、11.6ミリモル）の溶液を25.5時間にわたって加熱、還流した。冷却混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで溶解した。EtOAc溶液を10％のHCl水溶液で洗浄した。得られる固体をフィルターで回収し、次いで酸性相と合わせた。この酸性懸濁液を10NのNaOH水溶液で塩基性（pH＝約12）にした。その混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してＮ−（４−アセチルフェニル）−３−｛（フェニルメチル）アミノ｝プロパンアミド（2.92g）を黄色の油として得、これを次の工程に直接使用することができ、またはフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により精製して淡黄色の固体2.05g（収率65％）を得ることができた。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ7.91（d,J=11.1Hz,2H）,7.59（d,J=11.1Hz,2H）,7.26-7.40（m,5H）,3.88（s,2H）,3.05（dd,J=5.7,6.7Hz,2H）,2.57（s,3H）,2.54（dd,J=5.7,6.7Hz,2H）,1.69（s,1H）;MS（FAB）m/z 297（MH）+
c）tert−ブチルＮ−｛３−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−３−オキソプロピル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート：THF（30mL）中の節b）の生成物（1.78g、5.99ミリモル）及びDIPEA（2.00mL、12.0ミリモル）の溶液に、（Boc）2O（1.23g、6.59ミリモル）を添加した。得られる溶液を室温で18時間攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで溶解した。EtOAc溶液を10％のHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:Hex、1:1）により精製してtert−ブチルＮ−｛３−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−３−オキソプロピル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート（2.33g、収率98％）を白色のフォームとして得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ9.20（ブロードs,1H）,7.92（d,J=8.3Hz,2H）,7.68（ブロードd,J=8.3Hz,2H）,7.22-7.35（m,5H）,4.47（s,2H）,3.62（t,J=6.7Hz,2H）,2.64（ブロードs,2H）,2.57（s,3H）,1.46（s,9H）;MS（FAB）m/z 397（MH）+
d）標題化合物：イソプロパノール（11mL）中の前節c）の生成物（2.17g、5.47ミリモル）、チオ尿素（1.67g、21.9ミリモル）及びI2（2.78g、10.9ミリモル）の溶液を５時間にわたって加熱、還流した。得られる懸濁液を室温に冷却し、次いで濾過した。回収した固体を飽和NaHCO3水溶液（200mL）及び10NのNaOH水溶液（1mL）の混合物中で懸濁させた。その懸濁液をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をEtOAcで再結晶により精製して標題化合物（1.23g、収率64％）を淡黄色の固体として得た。M.p.131-133℃。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.10（s,1H）,7.70（d,J=8.6Hz,2H）,7.56（d,J=8.6Hz,2H）,7.22-7.32（m,5H）,6.99（s,2H）,6.87（s,1H）,3.73（s,2H）,2.80（ブロードs,2H）,2.39（ブロードs,2H）;MS（FAB）m/z 353（MH）+;分析、C19H20N4OSとしての計算値:C,64.75;H,5.72;N,15.90実測値:C,63.95;H,5.67;N,15.92
実施例９
tert−ブチルＮ−｛２−｛｛４−｛２−（ジメチルアミノ）−４−チアゾリル｝フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート（１：Ｒ1＝NMe2、Ｒ2及びＲ3＝Ｈ、Ｒ4＝PhCH2、Ｒ5＝C（O）OCMe3かつＱ＝原子価結合）
a）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾールアミン：
イソプロパノール（60mL）中の２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（4.42g、18.1ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオ尿素（3.77g、36.2ミリモル）の溶液を45分間にわたって加熱、還流した。その冷却反応混合物をEtOAcで希釈した。その溶液を飽和NaHCO3水溶液、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾールアミン（2.92g、収率65％）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.24（d,J=8.8Hz,2H）,8.11（d,J=8.8Hz,2H）,7.56（s,1H）,3.11（s,6H）;MS（FAB）m/z 250（MH）+
b）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン：
鉄粉末（6.51g、116.7ミリモル）及び1NのHCl水溶液（2.3mL）を室温でEtOH（39mL）中の節a）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾールアミン（2.91g、11.7ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を３時間にわたって攪拌し、加熱、還流した。熱い反応混合物をケイソウ土により濾過した。フィルター上の固体を熱いEtOH（200mL）で洗浄した。濾液をEtOAc及びEt2O（1:1、100mL）で希釈し、次いでその初期容積の約25％に濃縮した。この溶液をEtOAc（150mL）で希釈した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液、H2O及び食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン（2.24g、収率87％）を明褐色の油として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ7.53（d,J=8.4Hz,2H）,6.74（s,1H）,6.56（d,J=8.4Hz,2H）,5.16（s,2H）,3.05（s,6H）;MS（FAB）m/z 220（MH）+この生成物を更に精製しないで次の節に使用した。
c）標題化合物：DIPEA（4.21mL、24.2ミリモル）を室温でDMF（8mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン（1.77g、8.07ミリモル、前節に記載された）、tert−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート｛2.35g、8.87ミリモル、実施例２、節a）に記載された｝及びBOP（3.92g、8.87ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を２時間にわたって室温で攪拌し、次いでEtOAc（300mL）で希釈した。その溶液をH2O（2 x 60mL）、飽和NaHCO3水溶液（60mL）及び食塩水（60mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、Hex:EtOAc:EtOH、5:2:1）により精製して標題化合物（3.13g、収率83％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.98,9.92（2s,1H）,7.80（d,J=8.4Hz,2H）,7.59（d,J=8.4Hz,2H）,7.26-7.38（m,5H）,7.06（s,1H）,4.48（s,2H）,3.97,3.86（2s,2H）,3.08（s,6H）,1.37（s,9H）;MS（FAB）m/z 467（MH）+；分析、C25H30N4O3Sとしての計算値:C,64.35;H,6.48;N,12.01実測値:C,64.54;H,6.56;N,12.12
実施例10
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ−メチル−２−｛（フェニルメチル）アミノ｝アセトアミド（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝CH3、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＨかつＲ5＝PhCH2）
a）tert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）メチルアミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート：DMF（5.5mL）中の実施例２の節b）に記載されたtert−ブチルＮ−｛２−｛（４−アセチルフェニル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）カルバメート（1.50g、3.92ミリモル）の溶液を室温でDMF（10mL）中のNaH（94mg、3.92ミリモル）の懸濁液に迅速に添加した。その混合物を室温で30分間攪拌した。ヨウ化メチル（366mL、5.88ミリモル）をその溶液に添加した。その反応混合物を室温で18時間攪拌した。その混合物をH2O（100mL）で希釈し、得られる溶液をEtOAc（200mL）で抽出した。有機層をH2O（3 x 75mL）及び食塩水（75mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、Hex:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（0.80g、収率52％）を無色のフォームとして得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ7.94（d,J=8.3Hz,2H）,7.15-7.30（m,7H）,4.53,4.56（2s,2H）,3.59,3.74（2ブロードs,2H）,3.29（s,3H）,2.59（s,3H）,1.45,1.47（2s,9H）;MS（FAB）m/z 397（MH）+
b）標題化合物：イソプロパノール（5mL）中の前節a）の生成物（0.79g、1.99ミリモル）、チオ尿素（0.61g、7.97ミリモル）及びI2（1.01g、3.98ミリモル）の溶液を２時間にわたって加熱、還流した。その冷却混合物を飽和NaHCO3及びEtOAc（200mL）の間で分配した。有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3:EtOH、8:1）により精製して標題化合物（358mg、収率51％）を淡黄色の固体として得た。M.p.160-2℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ7.80（d,J=8.4Hz,2H）,7.17-7.27（m,7H）,7.06（s,2H）,7.05（s,1H）,3.61（ブロードs,2H）,3.19（s,3H）,3.04（ブロードs,2H）,2.33（ブロードs,1H）;MS（FAB）m/z 353（MH）+；分析、C19H20N4OSとしての計算値:C,64.75;H,5.72;N,15.90実測値:C,64.46;H,5.63;N,15.80
実施例11
tert−ブチルＮ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）エチル｝カルバメート（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝PhCH2、Ｒ4＝ＨかつＲ5＝Boc、かつＲ3を有する炭素原子は（S）配置を有する）
TBTU（1.61g、5.00ミリモル）をDMF（50mL）中の４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン（956mg、5.00ミリモル）、（L）−Boc−フェニルアラニン（1.33g、5.00ミリモル）及びDIPEA（1.74mL、10.0ミリモル）の溶液に室温で添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その混合物をEtOAc（250mL）で希釈した。得られる溶液を飽和NaHCO3（2 x 150mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:Hex、1:1）により精製して標題化合物（1.11g、収率51％）を淡褐色の固体として得た。EtOAcで再結晶することにより無色の結晶を得ることができる。M.p.183-5℃;［α］25D+52.6°（c 0.53 MeOH）
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.04（s,1H）,7.73（d,J=8.7Hz,2H）,7.57（d,J=8.7Hz,2H）,7.26-7.33（m,4H）,7.19（t,J=7.1Hz,1H）,7.08（d,J=8.4Hz,1H）,7.00（s,2H）,6.88（s,1H）,4.33（m,1H）,3.00（dd,J=4.5,13.4Hz,1H）,2.84（dd,J=10.0,13.4Hz,1H）,1.32（s,9H）;MS（FAB）m/z 439（MH）+；分析、C23H26N4SO3としての計算値:C,62.99;H,5.98;N,12.78実測値:C,62.69;H,5.99;N,12.65
実施例12
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２（Ｒ）−ピロリジンカルボキサミド（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2C（O）基を形成し、かつＲ5＝PhCH2、かつＲ3を有する炭素原子は（R）配置を有する）
a）Ｎ−（フェニルメチル）グルタミン酸｛（R）及び（S）｝：少々変更した既知の操作（P.Quitt,J.Hellerbach,K.Vogler,Helv.Chim.Acta,1963,46,327及びJ.S.Petersen,G.Fels,H.Rapoport,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,4539）を使用して、Ｎ−（フェニルメチル）グルタミン酸を調製した。Ｎ−（フェニルメチル）グルタミン酸を等電点（pH3-4）で水性反応混合物から沈殿することにより得られた固体を記載されたように乾燥させなかったが、そのまま次の工程に使用した。
b）５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジンカルボン酸｛2（R）及び2（S）｝：既知の操作（J.S.Petersen,G.Fels,H.Rapoport,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,4539）に従って、５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジンカルボン酸｛2（R）及び2（S）｝を調製し、無色の油を得、これは放置すると結晶化し、次の工程に使用するのに充分に純粋であった。例えば、（D）−グルタミン酸（50g、340ミリモル）は標題化合物（2（R）;27.66g、収率37％）を生じた。［α］25D-47.4°（c 1.29 MeOH）。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ8.2（ブロードs,1H）,7.19-7.38（m,5H）,5.16（d,J=15.2Hz,1H）,4.02（dd,J=9.5,2.9Hz,1H）,3.98（d,J=15.2Hz,1H）,2.55-2.69（m,1H）,2.43-2.54（m,1H）,2.24-2.36（m,1H）,2.11-2.22（m,1H）
c）標題化合物：窒素雰囲気下の乾燥THF（126mL）中の５−オキソ−１−（フェニルメチル）−２（R）−ピロリジンカルボン酸（13.81g、62.99ミリモル）の氷冷溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（8.3mL、75.58ミリモル）及びイソブチルクロロホルメート（9.0mL、69.29ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で30分間攪拌した。４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン（12.05g、62.99ミリモル）をその混合物に添加した。その反応混合物を室温に温め、更に19時間攪拌した。その混合物をEtOAc（500mL）で希釈し、得られる溶液を10％のHCl水溶液（2x 250mL）で抽出した。水相を10NのNaOH水溶液で塩基性（pH=12）にし、EtOAcで抽出した。この有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してオレンジ色の固体（21.72g）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:MeOH、1:0〜10:1）により精製し、続いてエタノールで再結晶して標題化合物を淡黄色の固体（5.66g、収率23％）として得た。M.p.245-6℃;［α］25D+123.6（c 1.006 MeOH）。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.14（s,1H）,7.73（d,J=8.5Hz,2H）,7.56（d,J=8.5Hz,2H）,7.21-7.35（m,5H）,7.01（s,2H）,6.90（s,1H）,4.90（d,J=15.3Hz,1H）,4.11（dd,J=8.7,3.3Hz,1H）,3.79（d,J=15.2Hz,1H）,2.25-2.47（m,3H）,1.93-1.99（m,1H）;MS（FAB）m/z 393（MH）+;分析、C21H20N4OS2としての計算値:C,64.27;H,5.14;N,14.27実測値:C,63.45;H,5.16;N,14.17
実施例13
tert−ブチル2（S）−｛｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5＝Boc、かつＲ3を有する炭素原子は（S）配置を有する）
乾燥THF（9mL）中の（L）−Boc−プロリン（935mg、4.35ミリモル）に、４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミン（831mg、4.35ミリモル）、DIPEA（2.3mL、13.04ミリモル）及びTBTU（1.535g、4.79ミリモル）を連続して添加した。その混合物を室温で18時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮した。こうして得られた残渣をEtOAcで希釈し、10％のHCl水溶液で抽出した。得られる水相を10NのNaOH水溶液で塩基性（pH=12）にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により精製して所望の生成物（1.04g、収率62％）をオフホワイトの固体として得、これを次の変換にそのまま使用することができ、またはEtOAc-MeOHで再結晶により更に精製して白色の固体を得た。M.p.238-239℃;
［α］25D-33.6（c 1.03 DMSO）。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ（回転異性体の2:1混合物）9.98（s,1H）,7.72（d,J=8.4Hz,2H）,7.59（d,J=8.4Hz,2H）,7.00（s,2H）,6.88（s,1H）,4.19（maj.）及び4.26（dd,J=8.1,4.5Hz及びd,J=6.6Hz,1H）,3.30-3.45（m,2H）,2.15-2.25（m,1H）,1.75-1.95（m,3H）,1.27（maj.）及び1.40（2s,9H）;MS（FAB）m/z 389（MH）+；分析、C19H24N4O3Sとしての計算値:C,58.74;H,6.23;N,14.42実施例:C,58.35;H,6.26;N,14.35
実施例14
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−１−ベンゾイル−2（S）−ピロリジンカルボキサミド：（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3及び及びＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5＝Ｈ、かつＲ3を有する炭素原子は（S）配置を有する）
a）Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−2（S）−ピロリジンカルボキサミド：トリフルオロ酢酸（５mL）をCH2Cl2（20mL）中の実施例13の標題化合物（610mg、1.57ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いでその混合物をEtOAcで希釈し、得られる溶液を2NのNaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して所望の生成物（400mg、収率88％）をベージュ色のフォームとして得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.96（s,1H）,7.72（d,J=8.7Hz,2H）,7.64（d,J=8.7Hz,2H）,6.99（s,2H）,6.89（s,1H）,3.69（dd,J=8.8,5.6Hz,1H）,2.90（t,2H,J=6.6Hz）,2.69（s,1H）,2.00-2.10（m,1H）,1.74-1.83（m,1H）,1.65（五重線，2H,J=6.9Hz）
b）標題化合物：前節a）の生成物（200mg、0.694ミリモル）を乾燥THF（3.5mL）に溶解した。安息香酸（85mg、0.694ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（153μL、1.39ミリモル）及びTBTU（245mg、0.763ミリモル）をその溶液に添加した。その混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解した。その溶液を10％のHCl水溶液で抽出した。水相を10％のNaOH水溶液で塩基性（pH12）にし、次いでEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、減圧で濃縮して黄色の油を得た。その油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により精製し、次いでアセトニトリル−H2Oで凍結乾燥して標題化合物（141mg、収率52％）を>96.5％の純度のオフホワイトの固体（アセトニトリルを含む）として得た。Mp132-133℃;［α］25D-122.3（c 1.00、MeOH）。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）、（回転異性体の4:1の混合物）、δ10.10（主要部）及び9.74（s,1H）,7.74（d,J=8.7Hz,2H）,7.62（d,J=8.7Hz,2H）,7.65-7.70,7.55-7.57及び7.33-7.37（m,5H）,6.99（s,2H）,6.89（主要部）及び6.87（s,1H）,4.60（主要部）及び4.38［（dd,J=7.9,5.2Hz）及び（d,J=7.1Hz,1H］,3.49-3.69（m,2H）,2.20-2.35（m,1H）,1.80-2.00（m,3H）;MS（FAB）m/z 393（MH）+；分析、C21H20N4O2Sとしての計算値:C,64.27;H,5.14;N,14.27実施例:C,61.64;H,5.34;N,14.50
実施例15
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−１−（フェニルメチル）−2（S）−ピロリジンカルボキサミド（１：Ｒ1＝NH2、Ｒ2＝CH3、Ｒ3及びＲ4は一緒になってCH2CH2CH2基を形成し、かつＲ5＝PhCH2、かつＲ3を有する炭素原子は（S）配置を有する）
実施例13にtert−ブチルカルボキシレート誘導体について記載された操作を使用して、（L）−Ｎ−（フェニルメチル）プロリン（1.00g、S.W.Goldstein,L.E.Overman,M.H.Rabinowitz,J.Org.Chem.1992,57,1179）及び４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾールアミンから標題化合物（573mg、収率31％）を調製した。標題化合物はm.p.207-9℃を有していた。［α］25D-88.7（c 1.00、CHCl3）1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.69（s,1H）,7.72（d,J=8.7Hz,2H）,7.59（d,J=8.7Hz,2H）,7.39（d,J=6.9Hz,2H）,7.31（t,J=7.2Hz,2H）,7.22（t,J=7.2Hz,1H）,6.99（s,2H）,6.89（s,1H）,3.84（d,J=12.9Hz,1H）,3.60（d,J=12.9Hz,1H）,3.24（dd,J=9.3,4.8Hz,1H）,3.01-3.06（m,1H）,2.40（q,J=8.4Hz,1H）,2.11-2.21（m,1H）,1.72-1.89（m,3H）;MS（FAB）m/z 379（MH）+;分析、C21H22N4OSとしての計算値:C,66.64;H,5.86;N,14.80実施例:C,66.24;H,5.77;N,14.48
実施例16
下記の４種のアッセイ（Ａ、Ｂ及びCi並びにCii）を使用して抗ヘルペス活性を評価し、また第五のアッセイ（Ｄ）を使用してＤＮＡ−ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ相互作用の安定化を測定した。
A）HSV-1 DNA依存性ATPアッセイ（HSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼの抑制に基いたin vitroアッセイ）
a）酵素の調製：S.Drachevaら，J.Biol.Chem.1995,270,14148により記載されたようにして、UL5、UL8及びUL52ヘリカーゼ−プライマーゼサブユニットを発現する組換えバキュロウイルスを使用して、HSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼホロ酵素を三重感染したSf21細胞中で産生した。その粗酵素を硫酸アンモニウム沈殿、ソース15Ｑ▲Ｒ▼クロマトグラフィー及びセファクリル▲Ｒ▼S-300 HRゲル濾過（両方の精製系をファーマシア・バイオテク社（Montreal,Quebec,Canada）から得ることができる）により精製した（S.Drachevaらの上記文献を参照のこと）。
b）アッセイ：J.J.Cruteら，Nucleic Acids Res.1988,16,6585により記載されたＤＮＡ依存性ATPaseアッセイを改良し、使用してHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼ活性を抑制するグループ１−式１の化合物の能力を評価した。その反応混合物（夫々80μL）は40mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES、pH7.5）、10％（v/v）のグリセロール、5.5mMのMgCl2、１mMのDL−ジチオスレイトール（DTT）、50μg/mlのアセチル化ウシ血清アルブミン、3.3％（v/v）のDMSO、４mMのATP、25μMの両端68-merオリゴヌクレオチドにハイブリダイゼーションされた一本鎖M13 DNA及び３μg/mlのHSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼを含んでいた。34℃で20分間のインキュベーション後に、酸性モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬（P.A.Lazettaら，Anal.Biochem.1979,100,95）を使用して、ATPの加水分解からの無機ホスフェートの生成を650nmで分光光度計により監視した。ＤＮＡ依存性ATPase活性を抑制の存在下また不在下で正味の吸光度変化から計算した。
B）細胞培養中の単純ヘルペスウイルス（HSV-1）複製の抑制
アッセイ：BHK-21細胞クローン13（ATCC CCL10）を８％（v/v）のウシ胎児血清（FBS、ギブコカナダ社）を補給したα-MEM培地（ギブコカナダ社、Burlington,Ontario,Canada）とともに850cm2のローラーびん中で２日間インキュベートした（2x107細胞／びん）。細胞をトリプシン処理し、次いで新しい培地100μL中の3,000の細胞を96ウェル・ミクロタイタ・プレートの夫々のウェルに移した。細胞を３日間の期間にわたって37℃でインキュベートしてウェル当たり50,000の細胞の密度に達した。細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM 100μLで２回洗浄し、同培地100μL中で１〜２時間インキュベートした。
その後、細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM 50μL中でHSV-1株ＦまたはKOS（感染多重度=0.05PFU/細胞）で感染した。37℃のウイルス吸収の１時間後に、培地を除去し、細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM（2 x 100μL）で洗浄した。細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM培地中で適当な濃度の試験試薬100μLとともに、またはそれを用いずにインキュベートした。37℃で24時間のインキュベーション後に、ウイルス複製の程度をELISAアッセイ、例えば、HSV-1の後期糖タンパク質Ｃを懸濁する下記のアッセイにより測定した。
細胞をミクロタイタ・プレート中で食塩加リン酸緩衝液中で30分間にわたって室温で0.063％のグルタルアルデヒド100μLで固定した。次いでミクロタイタ・プレートをカゼインブロッキング溶液で１回洗浄し、１時間にわたって室温で同溶液200μLでブロックした。その後、HSV-1の糖タンパク質Ｃを認識するmAb C11（E.Trybalaら，Journal of General Virology,1994,75,743）100μLを２時間にわたって室温で夫々のウェルに添加した。プレートを0.05％のポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエートを含む食塩加リン酸緩衝液で３回洗浄した。細胞を１時間にわたって室温で暗所でヒツジ抗マウスIgGホースラディッシュペルオキシダーゼ100μLとともにインキュベートした。
プレートを上記食塩加リン酸緩衝液製剤200μLで３回洗浄し、次いで0.1Mのクエン酸ナトリウム（pH4.5）で１回洗浄した。その後、オルトフェニレンジアミン二塩酸塩（OPD、ギブコ・カナダ社）100μLを夫々のウェルに添加した。プレートを30分間にわたって暗所でミクロプレートシェーカーで攪拌した。ミクロプレート・スペクトロフォトメーターを使用して、発色を450nmで監視した。
SASを使用してウイルス複製の抑制率（％）を計算し、EC50値を生じた。
C）ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）複製の抑制
ELISAに基くアッセイ（ELISA）及びプラーク減少アッセイ（PRA）を使用することにより、HCMVの複製に関する化合物の効果を測定した。
Ci）ELISAアッセイ：
Hs-68細胞（ATCC # CRL 1635）を96ウェル・ミクロタイタ・プレート中で10％のウシ胎児血清（FBS、ギブコ・カナダ社）を補給したDMEM培地（ギブコ・カナダ社）100μL中で10,000細胞／ウェルで接種した。プレートを37℃で３日間インキュベートしてアッセイの前に細胞を80-90％の集密度に到達させた。
その培地を吸入によりウェルから除去した。次いで細胞を５％の熱不活化FBSを補給したDMEM培地（アッセイ培地）中で0.01PFU/細胞の感染多重度（MOI）でHCMV（株AD169、ATCC VR-538）50μLで感染した。ウイルスを２時間にわたって37℃で細胞に吸収させた。ウイルス吸着後に、培地を吸入によりウェルから除去した。細胞をアッセイ培地200μLで２回洗浄して未吸着ウイルスを除去した。次いで細胞をアッセイ培地中で適当な濃度の試験試薬100μLとともに、またはそれを使用しないでインキュベートした。37℃で８日のインキュベーション後に、ウイルス複製の程度をELISAアッセイ（これはHCMVの後期構造タンパク質p28を検出する）により測定した。
乾燥の８日後に、培地をウェルから吸入した。１％（w/v）のウシ血清アルブミンを含む食塩加リン酸緩衝液（ブロッキング緩衝液）200μLを夫々のウェルに添加し、プレートを室温で30分間インキュベートすることにより、非特異的結合部位をブロックした。吸入によるブロッキング緩衝液の除去後に、細胞をウェル当たり100μLの冷エタノール−アセトン（95:5）溶液で固定した。プレートを30分間にわたって-20℃で放置した。プレートを0.05％（v/v）のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（トゥイーン20▲Ｒ▼）を含む食塩加リン酸緩衝液で４回洗浄した。その後、HCMVタンパク質p28を認識するmAb UL99（アドバンスト・バイオテクノロジーズ社、#13-130-100）100μLを夫々のウェルに添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした。プレートを上記食塩加リン酸緩衝液／トゥイーン20▲Ｒ▼溶液200μLで４回洗浄した。次いで細胞を結合されたヒツジ抗マウスIgGγホースラディッシュペルオキシダーゼ100μLとともに室温で２時間インキュベートした。次いでプレートを上記食塩加リン酸緩衝液／トゥイーン20▲Ｒ▼溶液200μLで４回洗浄した。その後、オルトフェニレンジアミン二塩酸塩（OPD、ギブコ・カナダ社）溶液100μLを夫々のウェルに添加し、プレートを30分間にわたって暗所でミクロプレートシェーカーで攪拌した。
ミクロプレート・スペクトロフォトメーターを使用して、発色を450nmで監視した。
SASプログラムを使用してウイルス複製の抑制率（％）を計算し、EC50値を生じた。
本発明の或るチアゾリルフェニル誘導体に関するこのアッセイ方法に従って得られたEC50値を見出しELISA CMVのもとに下記の表にリストする。
Cii）PRAアッセイ：
Hs-68細胞（ATCC # CRL 1635）を12ウェル・プレート中で10％のウシ胎児血清（FBS、ギブコ・カナダ社）を補給したDMEM培地（ギブコ・カナダ社）１ml中で83,000細胞／ウェルで接種した。プレートを37℃で３日間インキュベートしてアッセイの前に細胞を80-90％の集密度に到達させた。
その培地を吸入により細胞から除去した。次いで細胞を５％の熱不活化FBSを補給したDMEM培地（アッセイ培地）中で約50PFUのHCMV（株AD169、ATCC VR-538）で感染した。ウイルスを２時間にわたって37℃で細胞に吸着させた。ウイルス吸着後に、培地を吸入によりウェルから除去した。次いで細胞をアッセイ培地中の適当な濃度の試験試薬１mLとともに、またはそれを使用しないでインキュベートした。37℃で４日のインキュベーション後に、その培地を試験化合物を含む新しい培地と交換し、４日後に細胞を１％のホルムアルデヒド水溶液で固定し、水中20％のエタノール中の２％のクリスタルバイオレット溶液で染色した。立体顕微鏡を使用して、顕微鏡的プラークをカウントした。薬剤効果を薬剤の不在下で観察された数と比較して夫々の薬剤濃度の存在下のプラークの数の減少率（％）として計算した。ガンシクロバーを全ての実験において陽性対照として使用した。
本発明の或るチアゾリル誘導体に関するこのアッセイに従って得られたEC50値を見出しPRA CMVのもとに下記の表にリストする。
D）HSV-1ヘリカーゼ−プライマーゼ−ＤＮＡ安定化アッセイ
以下のプロトコルはＤＮＡ−ヘルペスヘリカーゼ−プライマーゼ相互作用の安定化を測定するために一本鎖蛍光標識ＤＮＡ基質を設計するのに使用された好ましいプロトコルを代表する（Tenney,D.J.,Scheaffer,A.K.,Hurlburt,W.W.,Bifano,M.及びHamatake,R.K.（1995）J.Biol.Chem.,270,9129-9136）。
複製フォーク状構造を模擬するように設計した折り返し86-merオリゴヌクレオチドを調製し、この場合、ホスホルアミジト化学を使用して一つの核酸塩基をフルオレセインで置換した。このような基質の例は5’-CCAACGTCCFGTATAATGAGGTACCCGGGGATCCTCTAGGATATATCCTAGAGGATCCCCGGGTACGGTATAATGAGCCAGTTCTT-3’（式中、Ｆ＝フルオレセイン）である。二次構造（複製フォーク）が維持される限り、その他のオリゴヌクレオチド配列が使用されてもよい。蛍光プローブは5’末端または3’末端以外のその配列内のいずれに配置されてもよい。プライマーゼコンセンサス結合部位を含む一本鎖オリゴヌクレオチドがまた使用されてもよい。このような基質の例は5’-CCAACGTCCCTACCCTCCCGAFTATAATGAG-3’（式中、Ｆ＝フルオレセイン）である。プライマーゼコンセンサス結合部位（CCCTCCCGA）を含むその他の配列が使用されてもよい。蛍光プローブは5’末端または3’末端以外のその配列内またはプライマーゼ結合部位内のいずれに配置されてもよい。
蛍光異方性分析用の溶液（合計２mL）は40mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES、pH7.5）、10％（v/v）のグリセロール、5.5mMのMgCl2、１mMのDLジチオスレイトール（DTT）、0.1％-3.0％（v/v）のDMSO、100μMのATP γS、150mMのNaCl、25nMのフルオレセイン標識オリゴヌクレオチド、250nMのヘリカーゼ−プライマーゼ（UL5/UL52サブアッセンブリー（subassembly））を含んでいた。490nmの励起波長を使用して、蛍光異方性をLG-530フィルター（コリオン）により測定した。異方性値をインヒビターの存在下そして不在下で酵素に結合されたオリゴヌクレオチドのフラクションに変換した。インヒビターによる酵素−ＤＮＡ複合体の安定化を結合されたオリゴヌクレオチドのフラクションの増加により実証した。
インヒビターの存在下そして不在下で酵素に対するオリゴヌクレオチドの結合アフィニティーを測定することにより、その効果を更に特性決定した。その溶液（合計２mL）は40mMのHEPES、pH7.5、10％（v/v）のグリセロール、5.5mMのMgCl2、１mMのDLジチオスレイトール（DTT）、0.1％-3.0％（v/v）のDMSO、100μMのATP γS、150mMのNaCl、25nMのフルオレセイン標識オリゴヌクレオチドを含んでいた。ヘリカーゼ−プライマーゼ（UL5/UL52サブアッセンブリー）のアリコートを添加し、異方性変化が更に観察されなくなるまで、蛍光異方性を夫々の添加後に測定した。非線形回帰分析を使用してインヒビターの存在下そして不在下のオリゴヌクレオチドへの酵素結合に関する異方性値から解離定数を計算した。
２種のチアゾリル誘導体に関してこのアッセイに従って得られた結果の例を図５に示す。２種の誘導体はＮ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（グループ１の表１のエントリーNo.49）及びＮ−｛２−｛｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピリジンカルボキサミド（グループ１の表１のエントリーNo.29）である。
実施例17
適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ１−実施例１〜15の操作を使用してグループ１−式１のその他の化合物を調製することができる。こうして調製された化合物の例を、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活性を実証する三つのアッセイから得られた結果と一緒に、グループ１−実施例17の表１〜６にリストする。
（下記のグループ１表、及びその後の表に使用した記号として、4-ClPh:４−クロロフェニル、4-Cl-3-IPh:４−クロロ−３−ヨードフェニル、2-FPh:２−フルオロフェニル、3-FPh:３−フルオロフェニル、4-FPh:４−フルオロフェニル、（4-Me2NPh）CH2:｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、2-MePh:２−メチルフェニル、4-MePh:４−メチルフェニル、2,6-Me2Ph:２，６−ジメチルフェニル、4-MeOPh:４−メトキシフェニル、5-Cl-2-MeOPh:５−クロロ−２−メトキシフェニルが挙げられる）
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上記結果に加えて、或るグループ１化合物をSKH-1無毛マウスモデル（P.H.Leeら，上記文献）で皮膚HSV-1感染に対し試験した。この場合、主観的スコアリング系を使用してウイルス病変を監視し、ウイルス接種物（HSV-1 KOS、7.3 X 107PFU）を穿刺皮膚にわたって広げることにより感染を開始した。0.03NのNaCl水溶液中の試験化合物の懸濁／溶解後、感染の３時間後に始まって、５日間の毎日３回の経口投与は以下のように表１からのグループ１化合物に関するウイルス病変の有意な減少をもたらした。
0004327249.tif 000048
また、グループ１化合物の抗ウイルス活性をR.W.Sidwellらの上記文献のマウス生殖モデルで観察した。スイス・ウェブスターマウスの膣HSV-2感染を膣刺激及びHSV-2の点滴注入（HSV-2 HG-52、1 x 107PFU）により開始した。ウイルス病変を上記のようにして測定した。上記ビヒクル中の経口投与後に、感染の３時間後に始まって、ウイルス病変のその後の減少を表１中のグループ１化合物について観察した。エントリー29はウイルス病変の投薬量依存性減少（ED50=60mg/kg/日）を生じ、またエントリー28は100mg/kg/日でウイルス病変の30％減少を生じた。
更に、或るグループ１化合物を皮膚試験にかけた。これらの化合物を下記の組成を有するエマルションクリーム中の３％（w/w）組成物として製剤化した。ペゴキサル７ステアレート▲Ｒ▼（異なる分子量のポリエチレングリコールのステアリン酸エステルの混合物）14％、ペグリコール５オレエート▲Ｒ▼（グリコシル化グルセリド）３％、軽質ミネラルオイル２％、トランスクトール▲Ｒ▼（ジエトキシグリコール）10％、パラベン類（４−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステルとプロピルエステルの混合物）0.15％、及び100％になるのに充分な量の脱イオン水）。そのクリームを接種領域に充分に適用することにより、皮膚HSV-1感染した無毛マウス（プロトコルに関する上記を参照のこと）を５日間にわたって接種後３時間に開始して毎日４回治療した。疾患の証拠を上記のようにしてスコアにつけた。下記の結果を得た。
0004327249.tif 000049
加えて、皮膚への局所適用後のエントリーNo.29の投薬量依存性を評価し、ED50が0.1％w/wであることがわかった。
更に、50mg/kg/日及び100mg/kg/日の経口投薬量のグループ１のエントリーNo.29は、治療を接種の65時間後に開始した時に先のマウスモデルで活性であった。また、エントリーNo.29の上記３％w/w製剤による上記マウスモデルの皮膚HSV-2感染症、即ち、HG-52またはアサイクロバー耐性HSV-2株VK-1（C.S.Crumpacker,New Engl.J.Med.,1989,320,293）感染症の局所治療は治療上有効であり、ウイルス病変の58〜72％減少を生じた。
哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症を治療するためのグループ１の化合物の治療有効性を、免疫不全動物モデル（雌のnu/nuマウス、生後５〜６週）で化合物を試験することにより実証することができる。動物にHSV-1アサイクロバー耐性突然変異体ウイルスの107PFUを皮膚接種した。得られる皮膚病変を主観的スコアリング系に従ってスコアにつけた。グループ１の化合物（表１中のエントリーNo.29）を酸性にしたビヒクル（0.033NのHCl水溶液、10日間にわたって毎日３回）中で経口投与（栄養）した。同様に、動物を0.033NのHCl水溶液中のアサイクロバーまたはビヒクルのみ（0.033NのHCl水溶液）で治療した。HSV-1アサイクロバー耐性突然変異体株PAAr5で感染した動物では、エントリーNo.29は皮膚病変を投薬量応答様式で減少した（図１及び２）。皮膚病変は100mg/kg/日の投薬量のエントリーNo.29（−▲−）による治療により殆どなくされ、一方、同投薬量のアサイクロバー（−◆−）、またはビヒクル単独（−○−）は皮膚病変に効果を有していなかった（図１）。ビヒクル単独（−○−）による治療と較べて、25mg/kg/日（−◆−）、50mg/kg/日（−▲−）、75mg/kg/日（−□−）、100mg/kg/日（−●−）または125mg/kg/日（−■−）のエントリーNo.29による治療の投薬量依存効果を図２に示す。エントリーNo.29のED50は約60mg/kg/日であった。HSV-1アサイクロバー耐性突然変異体株dlsptkを使用して、同様の実験を行った（図３及び４）。この場合、皮膚病変は再度100mg/kg/日の投薬量のエントリーNo.29（−▲−）による治療により殆どなくされ、一方、同投薬量のアサイクロバー（−◆−）、またはビヒクル単独（−○−）は皮膚病変に効果を有していなかった（図３）。ビヒクル単独（−○−）による治療と較べて、25mg/kg/日（−◆−）、50mg/kg/日（−▲−）、75mg/kg/日（−□−）、100mg/kg/日（−●−）または125mg/kg/日（−■−）のエントリーNo.29による治療の投薬量依存効果を図４に示す。
アサイクロバー耐性HSV-1株、PAAr5及びdlsptkはP.A.Furmanら，J.Virol.,1981,40,936及びD.M.Coenら，Proc.Natl.Acad.Sci.,1989,86,4736により夫々記載されていた。
グループ２：Ｎ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体
本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ２−Ｎ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体に関する。これらのウイルスに対するこれらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と合わせて、これらの化合物をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。
本発明のＮ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体はＮ−｛４−（４−チアゾリル）フェニル｝ウレイド部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有する化合物が既に報告されていた。例えば、
K.D.Hargraveら，J.Med.Chem.,1983,26,1158、
C.G.Caldwellらの米国特許第4,746,669号（1988年５月24日に発行）、
A.Wissnerの欧州特許出願第458,037号（1991年11月27日公開）、及び
A.LeonardiらのPCT特許出願WO 95/04049（1995年２月９日公開）。
本発明のＮ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。
また、本発明のグループ２Ｎ−（チアゾリルフェニル）ウレイド誘導体は式1aにより表される。
0004327249.tif 000050
（式中、Ｒ1Aは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2A、Ａ、Ｒ3A及びＲ4Aは先に定義されたとおりである）
本発明のグループ２化合物の好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカニルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、｛（低級アルキルアミノ）カルボニル｝アミノ及び２−、３−または４−ピリジニルアミノからなる群から選ばれ、Ｒ2Aは水素、メチルまたはエチルであり、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aは水素、（1-8C）アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル；シアノで一置換された（1-3C）アルキル；フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）または（Het）−（低級アルキル）（式中、Hetは先に定義されたとおりである）であり、かつＲ4Aは（1-8C）アルキル；フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、先に定義されたHet、（Het）−（1-3C）アルキル）（式中、Hetは先に定義されたとおりである）または３−１Ｈ−インドリルエチルであり、またはＲ4Aは
0004327249.tif 000051
（式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7Aの一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて本明細書に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて本明細書に定義された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳからなる群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む未置換、一置換または二置換の５員または６員の一価の複素環を形成し、夫々の置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選ばれる）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ２化合物の更に好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、Ｒ1Aは水素、アミノ、メチル、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジニルアミノまたは３−ピリジニルアミノであり、Ｒ2Aは水素またはメチルであり、Ａは不在またはカルボニルであり、Ｒ3Aは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、かつＲ4Aは１，１−ジメチルエチル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、１（R）−フェニルエチル、１（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、４−（メトキシフェニル）メチル、｛４−（ジメチルアミノ）フェニル｝メチル、（２−メチルフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、（ＳまたはＲ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１（S）−シクロヘキシルエチル、１（R）−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、１−ピペリジニル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルまたは３−１Ｈ−インドリルエチルであり、または
Ｒ4Aは
0004327249.tif 000052
（式中、Ｌは酸素または窒素であり、但し、Ｌが酸素である場合、Ｒ6AまたはＲ7Aの一つが不在であることを条件とし、Ｒ5A及びＲ6Aは独立にＲ3Aについて本明細書に定義された基から選ばれ、かつＲ7Aは独立にＲ4Aについて本明細書に定義された基から選ばれ、またはＲ3A及びＲ4Aはそれらが結合されている窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノを形成する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ２化合物の最も好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、Ｒ1Aはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、Ｒ3Aは水素、メチルまたはブチルであり、かつＲ4Aは１，１−ジメチルエチル、ブチル、１−プロピルブチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、４−フルオロフェニルメチル、１−ピペリジニル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、４−ピリジニルメチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルであり、または
Ｒ4Aは
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（式中、Ｌは窒素であり、Ｒ5Aはフェニルメチルであり、Ｒ6Aはメチルであり、かつＲ7Aは２−（２−ピリジニル）エチルであり、またはＬは酸素であり、Ｒ5Aはフェニルメチルであり、Ｒ6Aは不在であり、かつＲ7Aは１，１−ジメチルエチルである）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ２化合物の別の最も好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、Ｒ1Aはアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ、２−ピリジニルアミノまたは３−ピリジニルアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、Ｒ3Aは水素、メチル、エチル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルまたはフェニルメチルであり、かつＲ4Aはブチル、フェニルメチルまたは２−（４−ピリジニル）エチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ２化合物の更に別の最も好ましい組はグループ２−式1aにより表され、式中、Ｒ1Aはアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａはカルボニルであり、Ｒ3Aはブチルまたはフェニルメチルであり、かつＲ4Aはブチルまたはフェニルメチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
抗ヘルペスウイルス有効量の本明細書に定義されたグループ２の化合物、またはその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明細書に定義されたグループ２の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。
グループ２の化合物の調製方法
グループ２の化合物は種々の方法により調製し得る。このような方法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”,P.M.Weintraubら編集，Academic Press,Inc.,San Diego,CA,USA,1994（及び先行の年間論文）、“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”,B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited,Essex,UK,1986、及び“Comprehensive Organic Synthesis”,B.M.Trost及びI.Fleming編集，Pergamon Press,Oxford,UK,1991,１〜８巻に見られる。
一般に言えば、グループ２−式1aの化合物は下記の方法（a）、（b）、（c）または（d）から選ばれた方法により調製し得る。
（a）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で式：
0004327249.tif 000054
（式中、Ｒ1AAは水素、低級アルキル、（アミノ保護基）−アミノ、（アミノ保護基）−（低級アルキルアミノ）またはジ（低級アルキル）アミノであり、かつＲ2Aは水素または低級アルキルである）
の化合物を式：
0004327249.tif 000055
（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）
のアミンと反応させ、続いて必要により、Ｎ−保護基を除去し、通常の変換を行ってグループ２−式1a（式中、Ａは不在であり、かつＲ1A、Ｒ2A、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を得る方法、
（b）式：
0004327249.tif 000056
のイソシアネートを式：
0004327249.tif 000057
（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）
のアミンと反応させて式：
0004327249.tif 000058
の相当するウレイド誘導体を得、そして（i）このウレイド誘導体を式H2N-C（S）-R1BB（式中、R1BBはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオ尿素誘導体、及びBr2、Cl2またはI2から選ばれたハロゲンと反応させて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を得、または（ii）このウレイド誘導体をBr2、Cl2またはI2と反応させ、それによりウレイド誘導体のメチルケトン部分をハロケトン部分に変換して相当するα−ハロケトンを得、そのα−ハロケトンを式H2N-C（S）-R1CC（式中、R1CCは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）−アミノである）のチオアミドと反応させて式1a（式中、Ｒ1Aは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、Ｒ2Aは水素であり、Ａは不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を得、必要により、（i）または（ii）のその生成物から保護基を脱離し、通常の変換を行ってグループ２−式1a（式中、Ａは不在であり、かつＲ1A、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりであり、かつＲ2Aは水素である）の相当する化合物を得る方法、
（c）式：
0004327249.tif 000059
の化合物を式：
0004327249.tif 000060
（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）
のアミンと反応させて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノであり、Ｒ2Aは水素であり、かつＲ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）
の相当する化合物を得る方法、
（d）式：
0004327249.tif 000061
（式中、Ｒ1A及びＲ2Aは本明細書に定義されたとおりである）
の化合物（下記のグループ２−スキーム１及び２に記載されたようにして調製された）を式：
0004327249.tif 000062
（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）
の試薬と反応させてグループ２−式1a（式中、Ａはカルボニルであり、かつＲ1A、Ｒ2A、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の相当する化合物を得る方法。上記試薬は当量の塩化オキサリル及び式：
0004327249.tif 000063
の相当する化合物を三級有機アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることにより調製される。
更に詳しくは、グループ２−式1aの化合物を調製するのに実用的かつ好都合の方法がグループ２−スキーム１により示される。
0004327249.tif 000064
グループ２−スキーム１に従って、４’−アミノアセトフェノン（2）のアミノ基が既知のアミノ保護基PG1（例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、（フェニルメトキシ）カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、｛（４−メトキシフェニル）メトキシ｝カルボニル等）で保護されて式３のアミノ保護化合物を生じる。式３の化合物の末端メチルケトン部分がR.M.Dodson及びL.C.King,J.Amer.Chem Soc.1945,67,2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素との反応により２−アミノチアゾリル部分に変換されて式４の相当するアミノチアゾール誘導体を生じる。次いで２−アミノ−チアゾリル部分の２−アミノ部分がアミノ保護基PG2で保護されて式５の化合物を生じる。アミノ保護基PG1及びPG2は、これらの基の一つが選択的に除去されるとともにその他の基を無傷で残すように選ばれる。次いでアミノ保護基PG1がアミノ保護基PG2に影響しないような条件下で除去されて式６の化合物を生じる。式６の化合物がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び式７（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）のアミンとの反応により式８のウレイド誘導体に変換される。NH-PG2が本明細書に定義されたＲ1Aと同じ意味を有する場合、式８の化合物はまた式1aの化合物である。また、式８の化合物は脱保護されて式1a（式中、Ｒ1Aはアミノである）の相当する化合物を生じる。この後者の生成物は、グループ２−式1aの化合物であるにもかかわらず、通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用することができ、グループ２−式1aのその他の化合物を生じる。
グループ２−式1aの化合物を調製するためのその他の一般操作がグループ２−スキーム２により表し得る。
0004327249.tif 000065
グループ２−スキーム２に従って、式2Aの２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンが式H2N-C（S）-R1CC（式中、R1CCは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキルアミノ）である）の適当なチオアミドと反応させられて式９の相当するニトロ誘導体を生じる。式９のニトロ誘導体が鉄及び塩酸で還元されて式10のチアゾリル誘導体を生じる。式10の化合物がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び式７（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）のアミンとの反応により式11のウレイド誘導体に変換される。式11のウレイド誘導体（これはまたグループ２−式1aの化合物である）はまた通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用することができ、グループ２−式1aのその他の化合物を生じる。
グループ２−式1aの化合物を調製するためのその他の一般操作がグループ２−スキーム３により表し得る。
0004327249.tif 000066
グループ２−スキーム３に従って、尿素を調製するための古典的方法（例えば、P.A.S.Smith,Organic Reactions,1946,3,376-377）が、式７（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）の遊離Ｎ−末端誘導体を４−アセチルイソシアネート（12）と直接反応させることにより適用されて式13のウレイド誘導体を生じる。式13のウレイド誘導体の末端ケトン部分が、最初にそのウレイド誘導体13をBr2、Cl2またはI2と反応させて相当するα−ハロケトンを得、そのα−ハロケトンを前記の適当なチオアミドと反応させて式14（式中、R1CCは本明細書に定義されたとおりである）の相当するチアゾール化合物（これはまたグループ２−式1aの化合物である）を得ることによりチアゾリル部分に変換される。また、式13のウレイド誘導体は、R.M.Dodson及びL.C.King,J.Amer.Chem Soc.1945,67,2242の古典的方法に従って式13の化合物をBr2、Cl2またはI2の存在下で式H2N-C（S）-R1CC（式中、R1CCはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキルアミノ）である）の適当なチオ尿素誘導体とともに加熱することにより式14（式中、R1CCはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキルアミノ）である）のチアゾリル誘導体に直接変換し得る。
また、式14の化合物は通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用できてグループ２−式1aのその他の化合物を生じ得る。
グループ２−式1aの化合物を調製するためのその他の一般操作がグループ２−スキーム４により表し得る。
0004327249.tif 000067
グループ２−スキーム４に従って、４’−アミノアセトフェノン（2）の遊離アミノ部分がイソブチルクロロホルメートとの反応により式15のカルバメート誘導体に変換される。式15のカルバメート誘導体の末端メチルケトン部分がR.M.Dodson及びL.C.King,J.Amer.Chem Soc.1945,67,2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素との反応により２−アミノチアゾリルに変換されて式16の相当するアミノチアゾール誘導体を生じる。式16のアミノチアゾール誘導体が式７（式中、Ｒ3A及びＲ4Aは本明細書に定義されたとおりである）のアミンと反応させられて式17のウレイド誘導体（これはまた式1aの化合物である）を生じる。また、式17の化合物は通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用できてグループ２−式1aのその他の化合物を生じ得る。
先の方法のための出発物質は知られており、または既知の出発物質から容易に調製し得る。グループ２−スキーム１及び４の４’−アミノアセトフェノン（2）はアルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA）から入手し得る。また、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンはアルドリッチ・ケミカル社から入手し得る。グループ２−スキーム３の４−アセチルフェニルイソシアネート（12）はランカスター・シンセシス社（Windham,NH,USA）から入手し得る。
上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物について記載されるようには適用可能ではないかもしれない。これが生じる化合物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施例に示された変更により成功裏に行い得る。
更に、所望により、グループ２−式1aの化合物は治療上許される酸付加塩の形態で得られる。このような塩はグループ２−式1aの化合物の生物学的均等物と考えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸で生成された塩である。
抗ヘルペス活性
グループ２−式1aの化合物、またはそれらの治療上許される酸付加塩の抗ウイルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で実証し得る。同様に、グループ２−式1aの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。
下記の実施例（グループ２実施例）が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はppmで報告される。旋光に関する濃度は溶液100mL当たりの化合物のグラム数で表される。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。
グループ２実施例
実施例１
Ｎ’−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（２−ピリジニル）エチル｝尿素（1a：Ｒ1A＝NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａは不在であり、Ｒ3A＝メチルかつＲ4A＝２−ピリジニルエチル）
（a）２，２，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート：２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（72.3mL、0.52モル）をCH2Cl2（1L）中の４’−アミノアセトフェノン（67.6g、0.50モル）及びピリジン（50.5mL、0.62モル）の氷冷懸濁液に添加した（５分）。その反応混合物を０℃で15分間攪拌し、次いで室温（20-22℃）で45分間攪拌した。溶媒を減圧で除去した。Et2O（500mL）及び1NのHCl水溶液（500mL）を残渣に添加した。得られる固体を濾過により回収し、H2O（1L）及びEt2O（1L）で洗浄し、デシケーター中で減圧で15時間にわたってP2O5で乾燥させて予想されたカルバメート（137.8g、収率89％）を得た。イソプロパノール（670mL）中の粗カルバメート（137.8g、0.44モル）、チオ尿素（135.0g、1.77モル）及びI2（202.6g、0.80モル）の混合物を18時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（1L）を添加した。その溶液をH2O（2x600mL）、飽和NaHCO3水溶液（2x1L）及びH2O（2x1L）で連続して洗浄した。その有機層及び4NのHCl水溶液（750mL）の混合物を室温で1.5時間にわたって激しく攪拌した。Et2O（約800mL）及びH2O（約300mL）をその混合物に添加して攪拌を促進した。その懸濁液を濾過し、固体をEtOAc及びEt2Oの1:1混合物（2L）で洗浄した。その固体を20％のNaOH水溶液（1.2L）中で懸濁させ、その混合物をEtOAc（2L）で抽出した。EtOAc抽出物を食塩水（700mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して２，２，２−トリクロロエチルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート（117.7g、収率75％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.18（s,1H）,7.74（d,J=8.6Hz,2H）,7.51（d,J=8.6Hz,2H）,7.01（s,2H）,6.88（s,1H）,4.95（s,2H）;MS（FAB）m/z 366/368/370/372（MH）+
（b）tert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝カルバメート：CH2Cl2（85mL）及びDMAP（4.08g、33.0ミリモル）中の（Boc）2O（87.7g、0.40モル）の溶液をTHF（500mL）及びCH2Cl2（1L）中の前節a）の生成物（117.7g、0.33モル）及びピリジン（135.0mL、1.67モル）の冷却（０℃）溶液に添加した（10分間）。その反応混合物を室温で15時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（1.5L）及びEt2O（1L）で希釈した。得られる溶液をH2O（1L）、10％（w/v）のクエン酸水溶液（2x500mL）、1NのHCl（500mL）、H2O、飽和NaHCO3水溶液（2x1L）及び食塩水（1L）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して淡黄色のフォーム（163g）を得た。このフォーム（160g、0.34モル）を１，４−ジオキサン（1.72L）中で希釈し、その溶液を10℃に冷却した。Zn粉末（224g、3.43モル）及び1NのHCl水溶液（3.4L）をその冷却溶液に添加した。その反応混合物を室温で1.5時間にわたって機械で攪拌した。その懸濁液を濾過し、回収した物質を1NのHCl水溶液（約1L）で洗浄した。20％のNaOH水溶液（2L）を濾液（酸性洗浄液を含む）に添加した。得られる混合物をEtOAc（合計9L）で抽出した。EtOAc抽出物をケイソウ土により濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:Hex、1:2〜2:3）により精製してtert−ブチルＮ−｛４−（４−アミノフェニル）−２−チアゾリル｝カルバメート（48.3g、収率43％）を淡黄色のフォームとして得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ11.40（s,1H）,7.52（d,J=7.2Hz,2H）,7.12（s,1H）,6.57（d,J=7.2Hz,2H）,5.20（s,2H）,1.48（s,9H）;MS（FAB）m/z 292（MH）+
（b）標題化合物：１，１’−カルボニルジイミダゾール（1.82g、11.3ミリモル）を室温でTHF（50mL）中の前節（b）の生成物（3.00g、10.3ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、２−｛２−（メチルアミノ）エチル｝ビリジン（2.85mL、20.6ミリモル）を添加し、その混合物を更に２時間攪拌した。EtOAc（500mL）を添加し、得られる溶液をH2O（100mL）、飽和NaHCO3水溶液（2x100mL）及び食塩水（100mL）で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:MeOH、12:1）により精製して標題化合物のBoc誘導体を得、これを室温でCH2Cl2（40mL）中のトリフルオロ酢酸（20mL）で３時間処理した。その溶液を減圧で濃縮した。残渣をEtOAc（300mL）に吸収させ、その溶液を1NのNaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2（2x100mL）で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2:MeOH、15:1）により精製し、再結晶（EtOAc:Hex）して標題化合物（0.45g、収率12％）を白色の結晶として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.52（d,J=4.5Hz,1H）,8.39（s,1H）,7.71（ほぼddd,J=7.8,7.5,1.8Hz,1H）,7.65（d,J=8.7Hz,2H）,7.44（d,J=8.7Hz,2H）,7.31（d,J=7.8Hz,1H）,7.22（ブロードdd,J=7.5,4.5Hz,1H）,6.96（s,2H）,6.82（s,1H）,3.70（t,J=7.2Hz,2H）,3.00（t,J=7.2Hz,2H）,2.90（s,3H）;MS（FAB）m/z 354（MH）+；分析、C18H19N5OSとしての計算値：C,61.17;H,5.42;N,19.81.実測値：C,60.84;H,5.45;N,19.51
実施例２
Ｎ’−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）メチル｝尿素｛1a:Ｒ1A＝NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａは不在であり、Ｒ3A＝ＨかつＲ4A＝（４−フルオロフェニル）メチル｝
４−フルオロベンジルアミン（1.80mL、15.8ミリモル）をTHF（80mL）中の４−アセチルフェニルイソシアネート（2.50g、15.5ミリモル）の溶液に添加した（２分間）。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。得られる溶液を1NのHCl水溶液、H2O、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。イソプロパノール（100mL）中の残渣、チオ尿素（4.72g、62.0ミリモル）及びI2（7.87g、31.0ミリモル）の溶液を３時間にわたって加熱、還流した。EtOAc（200mL）をその冷却混合物に添加し、その懸濁液を１時間激しく攪拌した。その懸濁液を濾過し、得られる固体をEtOAcで洗浄し、次いで1NのNaOH水溶液（約100mL）及びEtOAc（800mL）の混合物中で激しく攪拌した。有機層をH2O及び食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して標題化合物（2.23g、収率42％）を白色の固体として得た。M.p.227-230℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.59（s,1H）,7.65（d,J=8.4Hz,2H）,7.39（d,J=8.4Hz,2H）,7.34（dd,J=8.6,6.1Hz,2H）,7.15（t,J=約8.6Hz,2H）,6.96（s,2H）,6.80（s,1H）,6.62（t,J=6.0Hz,4.28（d,J=6.0Hz,2H）;MS（FAB）m/z 343（MH）+；分析、C17H15N4OSFとしての計算値：C,59.64;H,4.42;N,16.36.実測値：C,59.67;H,4.53;N,16.35
実施例３
Ｎ’−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジブチル尿素（1a：Ｒ1A＝NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａは不在であり、かつＲ3A及びＲ4Aは夫々CH2CH2CH2CH3である）
（a）２−メチルプロピルＮ−（４−アセチルフェニル）カルバメート：THF（400mL）中の４’−アミノアセトフェノン（35g、259ミリモル）の０℃の溶液に、ピリジン（26mL、324ミリモル）及びイソブチルクロロホルメート（37mL、285ミリモル）を添加した。得られる不均一混合物を０℃で30分間攪拌し、室温で更に30分間攪拌した。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、10％（w/v）のクエン酸水溶液、4NのHCl水溶液、H2O、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して２−メチルプロピルＮ−（４−アセチルフェニル）カルバメート（65g、定量的収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ7.95（d,2H,J=8.8Hz）,7.50（d,2H,J=8.8Hz）,6.85（s,1H）,3.99（d,2H,J=6.7Hz）,2.57（s,3H）,2.03（m,1h）,0.90（d,6H,J=6.7Hz）;MS（FAB）m/z 236（MH）+．この生成物を次の反応（節（b））にそのまま使用した。
（b）２−メチルプロピルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート：イソプロパノール（120mL）中の前節（a）の生成物（19g、80.75ミリモル）の溶液に、チオ尿素（24.6g、323ミリモル）及びヨウ素（20.5g、161.5ミリモル）を添加した。得られる混合物を７時間にわたって加熱、還流し、次いでEtOAcで希釈し、H2O及び飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。次いで得られる溶液を4NのHCl水溶液及びEt2Oで処理し、激しく攪拌した。沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄した。次いで回収した固体を飽和NaHCO3水溶液で処理し、EtOAc及びCH2Cl2で連続して抽出した。合わせた有機抽出物をH2O及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して２−メチルプロピルＮ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝カルバメート（12g、収率51％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.63（s,1H）,7.70（d,2H,J=8.9Hz）,7.46（d,2H,J=8.7Hz）,6.99（s,2H）,6.84（s,1H）,3.88（d,2H,J=6.9Hz）,1.95（m,1H）,0.99（d,6H,J=6.9Hz）;MS（FAB）m/z 292（MH）+．この生成物を次の反応（節（c））にそのまま使用した。
（c）標題化合物：前節（b）の生成物（35g、120.12ミリモル）及びジブチルアミン（101mL、600ミリモル）の混合物を４時間にわたって加熱、還流した。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、10％（w/v）のクエン酸水溶液及びH2Oで連続して洗浄した。有機層をHCl（4N）水溶液及びEt2Oで希釈した。この不均一混合物を攪拌し、濾過した。回収した固体をEt2Oですすぎ、10％のNaOH水溶液で処理し、EtOAc及びジクロロメタンで連続して抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して明黄色の固体28.5gを得、99％の純度（HPLCにより測定した）に達するまでこれをフラッシュクロマトグラフィー（乾式装填、SiO2、MeOH、EtOAc、ヘキサン、ジクロロメタンの1:8:8:15の混合物）、続いてEt2Oによる連続のすり砕きにより精製して標題化合物（17.9g、収率43％）を黄褐色の固体として得た。M.p.160-162℃。1HNR（400MHz、DMSO-d6）δ8.14（s,1H）,7.65（d,2H,J=8.6Hz）,7.46（d,2H,J=8.6Hz）,6.96（s,2H）,6.81（s,1H）,3.27-3.31（m,4H）,1.47-1.50（m,4H）,1.26-1.33（m,4H）,0.90（t,6H,J=7.2Hz）;MS（FAB）m/z 347（MH）+;
分析、C18H26N4OSとしての計算値：C,62.40;H,7.65;N,16.17.実測値：C,62.26;H,7.67;N,16.15
実施例４
Ｎ−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチルエタンジアミド（1a:Ｒ1A＝NH2、Ｒ2A＝Ｈ、Ａ＝C（O）、かつＲ3A及びＲ4Aは夫々CH2CH2CH2CH3である）
窒素雰囲気下でTHF（10mL）中の塩化オキサリル（479mL、5.49ミリモル）の０℃の溶液に、DIPEA（2.28mL、13.07ミリモル）及びジブチルアミン（925mL、5.49ミリモル）を添加した。得られる混合物を０℃で５分間攪拌し、それにより（ジブチルアミノ）オキソアセチルクロリドを生成し、次いで４−（４−アミノフェニル）−２−アミノチアゾール（実施例1（a）または1（b）の脱保護された標題化合物に相当する）の溶液にシリンジにより移した。得られる混合物を窒素雰囲気下で４時間攪拌し、その時間後に新たに調製された（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）オキサリルクロリド（上記と同じ方法で同じ量で調製した）の別のバッチを反応混合物に添加した。攪拌を１時間続けた。次いでその混合物をEtOAcで希釈し、10％のHCl水溶液で抽出した。この水性抽出物をEtOAc:Hex（1:1）で洗浄し、次いで濾過した。所望の生成物をその塩酸塩として含む回収固体を2NのNaOH水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。この後者の抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して固体（398mg）を得、これをEtOAc/MeOHによる結晶化により更に精製して標題化合物（240mg、収率12％）をベージュ色の固体として得た。M.p.178-179℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.68（s,1H）,7.75（d,2H,J=8.7Hz）,7.64（d,2H,J=9.0Hz）,7.02（s,2H）,6.92（s,1H）,3.33（m,4H）,1.50-1.60（m,4H）,1.33（6重線,4H,J=7.5Hz）,1.25（6重線,4H,J=7.5Hz）,0.92（t,3H,J=7.5Hz）,0.82（t,3H,J=7.5Hz）;MS（FAB）m/z 375（MH）+；分析、C19H26N4O2Sとしての計算値：C,60.94;H,7.00;N,14.96実測値：C,60.82;H,6.85;N,14.95
実施例５
適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ２−実施例１〜４の操作がグループ２−式1aのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製された化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活性を実証するアッセイから得られた結果と一緒に、グループ２−実施例５の表１及び２にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。
0004327249.tif 000068
0004327249.tif 000069
0004327249.tif 000070
0004327249.tif 000071
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0004327249.tif 000073
0004327249.tif 000074
グループ３：チアゾリルベンズアミド誘導体
本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ３チアゾリルベンズアミド誘導体に関する。ヘルペスウイルスに対するこれらの化合物の選択的作用は、安全の広い限界と合わせて、化合物をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。
本発明のチアゾリルベンズアミド誘導体は４−（４−チアゾリル）ベンズアミド部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有する化合物が既に報告されていた。例えば、
C.G.Caldwellらの米国特許第4,746,669号（1988年５月24日に発行）、
A.Bernatらのカナダ特許出願第2,046,883号（1991年６月30日に公開）、
A.Wissnerの欧州特許出願第458,037号（1991年11月27日に公開）、
D.I.C.ScopesらのUK特許出願第2 276 164号（1994年９月21日に公開）、
A.LeonardiらのPCT特許出願WO 95/04049（1995年２月９日に公開）、及び
G.D.HartmanらのPCT特許出願WO 95/32710（1995年12月７日に公開）。
本発明のチアゾリルベンズアミド誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。
この出願のグループ３化合物はまた式1b:
0004327249.tif 000075
（式中、Ｒ1Bは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2B及びＲ3Bは先に定義されたとおりである）
により表し得る。
本発明のグループ３化合物の好ましい組はグループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、（1-8C）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキルまたは（Het）−（1-3C）アルキル（式中、Hetは先に適宜されたとおりである）；２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bは（1-8C）アルキル、フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはトリフルオロメトキシで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、｛１−（ヒドロキシ（低級シクロアルキル）｝−（1-3C）アルキルまたは（Het）−（1-3C）アルキル（式中、Hetは先に適宜されたとおりである）であり、または
Ｒ3Bは
0004327249.tif 000076
であり、式中、Ｒ4B及びＲ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を独立に有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5B及びR6Bは本明細書に定義されたとおりである）であり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはＲ2B及びＲ3Bはそれらが結合されている窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、（４−フェニルメチル）ピペリジニルまたは（４−メチル）ピペリジニルを形成し、但し、Ｒ1Bが（低級アルコキシカルボニル）アミノである場合には、Ｒ2Bは水素であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ３化合物の更に好ましい組はグループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bは水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニル、フェニルメチル、1（R）−フェニルエチル、1（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル｝、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bはメチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1（R）−フェニルエチル、1（S）−フェニルエチル、1（R）−シクロヘキシルエチルまたは1（S）−シクロヘキシルエチルであり、または
Ｒ3Bは
0004327249.tif 000077
であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルであり、Ｒ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5B及びR6Bは本明細書に定義されたとおりである）であり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にR4Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ３化合物の別の更に好ましい組がグループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bは水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルまたは２，２−ジメチルプロピルであり、Ｒ3Bはメチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、２−インダニル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1（R）−フェニルエチル、1（S）−フェニルエチル、1（R）−シクロヘキシルエチルまたは1（S）−シクロヘキシルエチルであり、または
Ｒ3Bは
0004327249.tif 000078
であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチル、または（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルであり、Ｒ5Bは水素であり、または最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、かつＲ6Bは最後の場合にＲ3Bについて定義されたのと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ4Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ３化合物の更に別の更に好ましい組がグループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bは水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、1（R）−フェニルエチルまたは1（S）−フェニルエチルであり、かつＲ3Bは
0004327249.tif 000079
であり、式中、Ｒ4Bは水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−ピリジニルメチルまたは（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルであり、Ｒ5Bは最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有し、かつＲ6Bは水素を除いて最後の場合にＲ2Bについて定義されたのと同じ意味を有し、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5B及びR6Bは本明細書に定義されたとおりである）であり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bは最後の場合にＲ4Bについて定義されたのと同じ意味を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ３化合物の最も好ましい組がグループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bはアミノであり、Ｒ2Bは水素またはフェニルメチルであり、Ｒ3Bは
0004327249.tif 000080
であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素またはフェニルメチルであり、かつＲ6Bはフェニルメチル、1（R）−フェニルエチルまたは1（S）−フェニルエチルであり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7Bを有する炭素原子が（S）配置を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ３化合物の更に別の最も好ましい組がグループ３−式1bにより表され、式中、Ｒ1Bはアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2Bは水素、２−プロピニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、シクロプロピルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−フラニルメチル、１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、かつＲ3Bはフェニルメチルまたは（３−フルオロフェニル）メチルであり、かつＲ3Bは
0004327249.tif 000081
であり、式中、Ｒ4Bは水素であり、Ｒ5Bは水素、メチル、フェニルメチル、（２−ヒドロキシフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、｛（２−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチルまたは２−チアゾリルメチルであり、かつＲ6Bはフェニルメチルまたは1（SまたはR）−フェニルエチルであり、またはＲ3BはCH2CH2NR5BR6B（式中、R5Bはフェニルメチルであり、かつR6Bはフェニルメチルまたは1（SまたはR）−フェニルエチルであり、またはＲ3BはCH（R7B）CH2OH（式中、R7Bはフェニルメチルであり、かつR7B基を有する炭素原子は（S）形態を有する）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
抗ヘルペスウイルス有効量の本明細書に定義されたグループ３の化合物、またはその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明細書に定義されたグループ３の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳類の抗アサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。
グループ３の化合物の調製方法
グループ３の化合物は種々の方法により調製し得る。これらの方法の幾つかの記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”，P.M.Weintraubら編集，Academic Press,Inc.,San Diego,CA,USA,1994（及び先行する年会論文）、“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited,Essex,UK,1986、及び“Comprehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost及びI.Fleming編集，Pergamon Press,Oxford,UK,1991,１巻〜８巻に見られる。
一般に言えば、グループ３−式1bの化合物は下記の方法（a）または（b）から選ばれた方法により調製し得る。
（a）式
0004327249.tif 000082
（式中、Ｒ1Bは本明細書に定義されたとおりである）
の化合物を式：
0004327249.tif 000083
（式中、Ｒ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである）
のアミンとカップリングして式1bの相当する化合物を得る方法、
（b）４−アセチル安息香酸を式：
0004327249.tif 000084
（式中、Ｒ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである）
のアミンとカップリングして式：
0004327249.tif 000085
の相当するベンズアミド誘導体を得、（i）このベンズアミド誘導体をBr2、Cl2またはI2と反応させ、それによりベンズアミド誘導体のメチルケトン部分を相当するα−ハロケトンに変換し、得られるα−ハロケトンを式H2N-C（S）-R1AAA（式中、R1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオアミドまたはチオ尿素と反応させてグループ３−式1bの相当する化合物（式中、Ｒ1Bは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、かつＲ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである）を得、または（ii）このベンズアミド誘導体をBr2、Cl2またはI2の存在下で式H2N-C（S）-R1AAA（式中、R1AAAはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオ尿素誘導体と反応させてグループ３−式1bの相当する化合物（式中、Ｒ1Bはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノであり、かつＲ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである）を得、所望により、方法（a）及び（b）の生成物への通常の変換を行ってグループ３−式1bのその他の化合物を得、更に、所望により、グループ３−式1bの化合物を治療上許される酸付加塩に変換する方法。
更に詳しくは、グループ３−式1bの化合物を調製するのに実用的かつ好都合の操作がグループ３−スキーム１により示される。
0004327249.tif 000086
グループ３−スキーム１に従って、４−アセチル安息香酸（2）が式３のアミン誘導体（式中、Ｒ2B及びＲ3Bは本明細書に定義されたとおりである）とカップリングされて式４の相当するベンズアミド誘導体を生じる。
４−アセチル安息香酸（2）と式３のアミン誘導体のカップリングはカップリング剤の存在下の一方の反応体の遊離カルボキシルと他方の反応体の遊離アミノ基との古典的脱水カップリングにより行われて前記の連鎖アミド結合を形成する。
式４のベンズアミド誘導体は、式４の化合物をBr2、Cl2またはI2と反応させ、それにより式４の化合物のメチルケトン部分を相当するα−ハロケトンに変換することにより式５（式中、R1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチアゾリル誘導体に変換される。次いでこのα−ハロケトン誘導体が、チオアミドまたはチオ尿素及びα−ハロカルボニル化合物からチアゾール化合物を調製するためのR.H.Wileyら，Organic Reactions 1951,6,367-374により記載された古典的反応に従って式H2N-C（S）-R1AAA（式中、R1AAAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオアミドまたはチオ尿素と反応させられて式５の相当するチアゾリル誘導体を得る。また、式４のベンズアミド誘導体は、R.M.Dodson及びL.C.King,J.Amer.Chem Soc.1945,67,2242の古典的方法に従って式４のベンズアミド誘導体をBr2、Cl2またはI2の存在下で式H2N-C（S）-R1AAA（式中、R1AAAはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）の適当なチオ尿素とともに加熱することにより式５（式中、R1AAAはアミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチアゾリル誘導体に直接変換し得る。式５のチアゾリルベンズアミド誘導体は、グループ３−式1bの化合物であるにもかかわらず、グループ３−式1bのその他の化合物を生じるために通常の方法による更なる仕上げのための中間体として利用することができる（例えば、式５（式中、R1AAAはアミノである）の化合物はグループ３−式1bの化合物（式中、R1Bは低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルである）への通常の方法による変換のために中間体として利用することができる）。
グループ３−式1bの化合物を調製するための別の一般操作がグループ３−スキーム２により表し得る。
0004327249.tif 000087
グループ３−スキーム２に従って、式６（式中、PGはアミノ保護基であり、Ｒ2B及びＲ4Bは本明細書に定義されたとおりである）のＮ−保護アミノ酸が式７（式中、Ｒ5B及びＲ6Bは本明細書に定義されたとおりである）のアミン誘導体と反応させられて式８のアミド誘導体を生じる。次いで式８のアミドのアミノ保護基PGが除去されて式９の化合物を生じる。
次いで式９の化合物が、グループ３−スキーム１に概説された方法を単に繰り返し、グループ３−スキーム１中の式３のアミンをグループ３−スキーム２からの式９のアミンで置換することによりグループ３−式1bの化合物を調製するのに使用し得る。
上記スキームに使用するのに適したアミノ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられる。
先の方法のためのその他の出発物質は知られており、または既知出発物質から容易に調製し得る。グループ３−スキーム１の４−アセチル安息香酸（2）はアルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA）から入手し得る。
上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物に記載されたようには適用し得ないかもしれない。これが生じる化合物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施例に示された変更により成功裏に行い得る。
更に、所望により、グループ３−式1bの化合物は治療上許される酸付加塩の形態で得られる。このような塩はグループ３−式1bの化合物の生物学的均等物と考えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸で生成された塩である。
抗ヘルペス活性
グループ３−式1bの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩の抗ウイルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で実証し得る。同様に、グループ３−式1bの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。
下記の実施例が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はppmで報告される。旋光に関する濃度は溶液100mL当たりの化合物のグラム数で表される。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。
グループ３実施例
実施例１
４−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝ベンズアミド（1b：Ｒ1B＝NH2、Ｒ2B＝Ｈ、Ｒ3B＝
0004327249.tif 000088
（式中、Ｒ4B＝Ｈ、Ｒ5B＝フェニルメチルかつＲ6B＝フェニルメチル））
（a）tert−ブチルＮ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝カルバメート：DMF（100mL）中のBoc-グリシン（6.0g、34.2ミリモル）（アルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA））の溶液に、DIPEA（17.9mL、103ミリモル）、ジベンジルアミン（6.25mL、32.5ミリモル）（アルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA））及びBOP.PF6（15.14g、34.2ミリモル）を連続して添加した。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、H2O、4NのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してtert−ブチルＮ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝カルバメート（11.39g、収率99％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ7.21-7.39（m,10H）,6.86（t,1H,J=5.7Hz）,4.50（s,2H）,4.48（s,2H）,3.87（d,2H,J=5.7Hz）,1.37（s,9H）;MS（FAB）m/z 355（MH）+
（b）Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）−２−アミノアセトアミド塩酸塩：１，４−ジオキサン（10mL）中の前節（a）の生成物（2.5g、7.03ミリモル）の溶液に、１，４−ジオキサン中の4NのHCl（8.8mL、35.2ミリモル）を添加した。得られる溶液を室温で５時間攪拌し、次いで減圧で濃縮し（1:1のEt2O/ベンゼンによる同時蒸発）、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）−２−アミノアセトアミド塩酸塩（2.05g、収率99％）を明黄色のフォームとして得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.24（s,2H）,7.22-7.41（m,10H）,4.54（s,4H）,3.90（s,2H）;MS（FAB）m/z 255（MH）+この生成物を次の反応（節（c））にそのまま使用した。
（c）Ｎ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝−４−アセチルベンズアミド：DMF（35mL）中の４−アセチル安息香酸（1.21g、7.37ミリモル）の溶液に、前節（b）の生成物（2.03g、7.0ミリモル）、DIPEA（4.3mL、24.5ミリモル）及びBOP.PF6（3.25g、7.37ミリモル）を連続して添加した。得られる溶液を室温で２時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、H2O、4NのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してＮ−｛２−オキソ−２−｛ジ（フェニルメチル）アミノ｝エチル｝−４−アセチルベンズアミド（2.70g、収率99％）を明黄色のフォームとして得た。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.89（t,1H,J=5.7Hz）,8.05（d,2H,J=8.4Hz）,8.00（d,2H,J=8.4Hz）,7.24-7.44（m,10H）,4.61（s,2H）,4.51（s,2H）,4.25（d,2H,J=5.7Hz）,2.52（s,3H）;MS（FAB）m/z 401（MH）+この生成物を次の反応（節（d））にそのまま使用した。
（d）標題化合物：イソプロパノール（14mL）中の前節（c）の生成物（2.7g、6.74ミリモル）の溶液に、ヨウ素（3.55g、14.0ミリモル）及びチオ尿素（2.13g、28.0ミリモル）を添加した。得られる混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いでEtOAc/Et2Oで希釈し、濾過した。次いで回収固体を1NのNaOH水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。減圧で濃縮し、続いてEtOAcですり砕いて、標題化合物（1.58g、収率50％）を白色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.66（t,1H,J=5.7Hz）,7.88（s,4H）,7.22-7.42（m,10H）,7.18（s,1H）,7.09（s,2H）,4.60（s,2H）,4.51（s,2H）,4.23（d,2H,J=5.7Hz）;MS（FAB）m/z 457（MH）+
実施例２
４−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−｛（フェニルメチル）−｛1（S）−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド（1b：Ｒ1B＝NH2、Ｒ2B＝フェニルメチル、Ｒ3B＝
0004327249.tif 000089
（式中、Ｒ4B＝Ｈ、Ｒ5B＝フェニルメチルかつＲ6B＝1（S）−フェニルエチル））
（a）２−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−｛1（S）−フェニルエチル｝アセトアミド塩酸塩：ジベンジルアミンをα（S）−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンメタンアミン、（（S）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、オクスフォード・アシンメトリー社（Abingdon Oxon,UK））で置換した以外は実施例1（a）の操作に従うことにより、tert−ブチルＮ−｛２−オキソ−２−｛（フェニルメチル）−｛1（S）−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝カルバメートをつくった。実施例1（b）の操作に従って、Boc基を除去してＮ−｛２−オキソ−２−｛（フェニルメチル）−｛1（S）−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝カルバメート塩酸塩を得、これをR.F.Borch,Org.Synth.,1972,52,124の操作に従ってベンズアルデヒドで還元アミン化にかけて２−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−｛1（S）−フェニルエチル｝アセトアミド塩酸塩を得た。
（b）標題化合物：DMF（15mL）中の４−アセチル安息香酸（450mg、2.74ミリモル）の溶液に、２−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−｛１（S）−フェニルエチル｝アセトアミド塩酸塩（1.02g、2.60ミリモル）、DIPEA（1.43mL、8.22ミリモル）及びBOP.PF6（1.21g、2.74ミリモル）を連続して添加した。得られる溶液を室温で４時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、H2O、4NのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮して４−アセチル−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−｛２−オキソ−２−｛（フェニルメチル）｛1（S）−フェニルエチル｝アミノ｝エチル｝ベンズアミドを明黄色のフォームとして得た。イソプロパノール（30mL）中のこのフォームの溶液に、I2（1.31g、5.2ミリモル）及びチオ尿素（792mg、10.4ミリモル）を添加した。得られる混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いでEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2O及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOH:CHCl3:EtOAc:ヘキサン、1:2:2:10）により精製して標題化合物（648mg、収率45％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）（４種の回転異性体の混合物）δ7.85-7.82（m,2H）,7.42-6.91（m,20H）,5.89-5.87,5.86-5.79,5.34-5.30,5.02-4.96（4m,1H）,4.80-4.68,4.61-4.47,4.41-4.34,4.27-4.19,4.10-3.96,3.80-3.76（6m,6H）,1.39-1.33,1.17（2m,3H）;MS（FAB）m/z 561（MH）+;分析、C34H32N4O2Sとしての計算値:C,72.83;H,5.75;N,9.99．実測値:C,72.20;H,5.69;N,9.86
実施例３
適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ３−実施例１及び２の操作がグループ３−式1bのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製された化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活性を実証するアッセイから得られた結果と一緒に、グループ３−実施例３の表１及び２にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。
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グループ４：チアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体
本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ４チアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体に関する。ヘルペスウイルスに対するこれらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と組み合わせて、これらの化合物をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。
本発明のチアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体は（４−チアゾリルフェノキシ）アセトアミド部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有する化合物が既に報告されていた。例えば、
A.Wissnerの欧州特許出願第458,037号（1991年11月27日に公開）、及び
A.Wissnerの米国特許第5,077,409号（1991年12月31日に発行）。
本発明のチアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。
また、本発明のグループ４チアゾリルフェノキシアセトアミド誘導体は式1c：
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（式中、Ｒ1Cは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2C及びＲ3Cは先に定義されたとおりである）
により表し得る。
本発明のグループ４化合物の好ましい組はグループ４−式1cにより表され、式中、Ｒ1Cは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノまたは（低級アルコキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cは夫々独立に水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−（1-3C）アルキル；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立に選ばれた置換基で一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；１−インダニル、ジフェニルメチル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキルまたは（Het）−（1-3C）アルキル（式中、Hetは先に定義されたとおりである）であり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ４化合物の更に好ましい組はグループ４−式1cの化合物であり、式中、Ｒ1Cはアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノまたは（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、Ｒ2C及びＲ3Cは独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、２，２−ジメチルプロピル、フェニル、フェニルメチル、1（R）−または1（S）−フェニルエチル、２−フェニルエチル、｛４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル｝メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、１−インダニル、ジフェニルメチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロヘキシル−エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ４化合物の最も好ましい組はグループ４−式1cにより表され、式中、Ｒ1Cはアミノであり、Ｒ2Cは水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Cはフェニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、｛４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル｝メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、１−インダニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチルまたは４−ピリジニルメチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ４化合物の別の最も好ましい組はグループ４−式1cにより表され、式中、Ｒ1Cはアミノ、メチルアミノまたはアセチルアミノであり、Ｒ2Cは水素またはフェニルメチルであり、かつＲ3Cはフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
抗ヘルペスウイルス有効量のグループ４−式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明細書に定義されたグループ４−式1cの化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。
グループ４の化合物の調製方法
グループ４の化合物は既知の方法を含む種々の方法により調製し得る。これらの方法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”，P.M.Weintraubら編集，Academic Press,Inc.,San Diego,CA,USA,1994（及び先行の年間論文）、“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited,Essex,UK,1986、及び“Comprehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost及びI.Fleming編集，Pergamon Press,Oxford,UK,1991,１〜８巻に見られる。
一般的方法はグループ４−スキーム１により表し得る。
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（式中、Ｒ1C、Ｒ2C及びＲ3Cは本明細書に定義されたとおりである）
スキーム１に従って、式２のチアゾリルフェノキシ酢酸が式３の一級または二級アミンとカップリングされてグループ４−式1cの相当する化合物を生じる。このカップリングは前記のようにカップリング剤の存在下で一方の反応体の遊離カルボキシルと他方の反応体の遊離アミノ基との古典的脱水カップリングにより行われて連鎖アミド結合を形成する。
順に、式２（式中、Ｒ1Cはアミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸がグループ４−スキーム２に従って式４のアセトフェノン誘導体から調製し得る。
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（２、式中、Ｒ1CはNH2である）
グループ４−スキーム２に従って、４’−ヒドロキシ−アセトフェノン（アルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA））をR.M.Dodson及びL.C.King,J.Amer.Chem.Soc.1945,67,2242の方法に従ってチオ尿素及びヨウ素と反応させて４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノール（5）を得た。この化合物を炭酸カリウムの存在下で１，１−ジメチルエチル２−ブロモアセテートと反応させて１，１−ジメチルエチル２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝アセテート（6）を得た。その後にこの化合物を加水分解して式２（式中、Ｒ1Cはアミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸誘導体を得た。
再度、順に、式２（式中、Ｒ1Cは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸誘導体はグループ４−スキーム３に従って調製し得る。
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（式中、Ｒ1CCは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）
グループ４−スキーム３に従って、式７の化合物、４−（ブロモアセチル）フェニルベンゾエート（アルドリッチ・ケミカル社）が、チオアミドまたはチオ尿素及びα−ハロカルボニル化合物からチアゾール化合物を調製するためのR.H.Wileyら，Organic Reactions 1951,6,369-373により記載された古典的反応に従って、式NH2-C（S）-R1CC（式中、R1CCは先に定義されたとおりである）の適当なチオアミドまたはチオ尿素と反応させられて式８の相当する保護されたチアゾリルフェノール誘導体を得る。その後、この誘導体の酸加水分解がベンジル保護基を除去して式９の相当するチアゾリルフェノールを生じ、これが炭酸カリウムの存在下で１，１−ジメチルエチル２−ブロモアセテートと反応して式10の１，１−ジメチルエステルを生じる。その後、このエステルを加水分解して式２（式中、Ｒ1は水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸を生じる。式２（式中、Ｒ1Cはアミノである）のチアゾリルフェノキシ酢酸は式２（式中、Ｒ1Cは低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルである）のチアゾリルフェノキシ酢酸への通常の方法による変換のための中間体として利用することができる。
先の方法のための出発物質は化合物４及び７について前記されたように知られており、またはそれらは通常の方法により調製し得る。
上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物について記載されるようには適用可能ではないかもしれない。これが生じる化合物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施例に示された変更により成功裏に行い得る。
更に、所望により、グループ４−式1cの化合物は治療上許される酸付加塩の形態で得られる。このような塩はグループ４−式1cの化合物の生物学的均等物と考えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸で生成された塩である。
抗ヘルペス活性
グループ４−式1cの化合物、またはそれらの治療上許される酸付加塩の抗ウイルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で生化学的操作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。同様に、グループ４−式1cの化合物、またはそれらの治療上許される酸付加塩はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。
下記の実施例が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はppmで報告される。旋光に関する濃度は溶液100mL当たりの化合物のグラム数で表される。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。
グループ４実施例
実施例１
４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノール
チオ尿素（30.45g、400ミリモル）及びヨウ素（50.76g、200ミリモル）をイソプロパノール（400mL）中の４’−ヒドロキシアセトフェノン（27.23g、200ミリモル）の溶液に添加した。得られる混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いでH2Oで希釈し、Et2Oで洗浄した。水層をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性にし、次いでEtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してオレンジ色のフォーム15gを得た。フォームをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、3:1のEtOAc:ヘキサン）により精製して標題化合物（9.41g、収率25％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ9.42（s,1H）,7.59（d,J=8.6Hz,2H）,6.93（s,2H）,6.73（d,J=8.6Hz,2H）,6.71（s,1H）;MS（CI,NH3）m/z 193（MH）+
実施例２
１，１−ジメチルエチル２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝アセテート
炭酸カリウム（3.80g、27.5ミリモル）及びtert−ブチル２−ブロモアセテート（4.04mL、25.0ミリモル）をTHF（125mL）中の実施例１の生成物（4.81g、25.0ミリモル）の溶液に添加した。得られる混合物を72時間にわたって加熱、還流し、次いでEtOAcで希釈した。その混合物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。得られた黄色の粗油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、1:2〜2:3のEtOAc:ヘキサン）により精製して標題化合物3.97g（収率52％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ7.71（d,J=8.2Hz,2H）,6.97（s,2H）,6.88（d,J=8.2Hz,2H）,6.83（s,1H）,4.65（s,2H）,1.43（s,9H）;MS（FAB）m/z 307（MH）+
実施例３
２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝酢酸
トリフルオロ酢酸（50mL）をCH2Cl2（50mL）中の実施例２の生成物（3.81g、12.4ミリモル）の溶液に添加した。得られる混合物を室温（20-22℃）で４時間攪拌し、次いで減圧で濃縮した（CH2Cl2、次いでEt2Oで同時蒸発させた）。残渣をEt2Oですり砕き、次いで濾過し、乾燥させて標題化合物4.45g（定量的収率）を白色の固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ7.67（d,J=8.8Hz,2H）,6.97（d,J=8.8Hz,2H）,6.96（s,1H）,4.72（s,2H）．その生成物を更に精製しないで以下の反応（実施例４）に使用した。
実施例４
２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェノキシ｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド（1c：Ｒ1C＝NH2、Ｒ2C＝ＨかつＲ3C＝シクロヘキシルメチル）
DMF（10mL）中の実施例３の生成物（358mg、1.0ミリモル）の溶液に、シクロヘキサンメチルアミン（130μL、1.0ミリモル）、DIPEA（700μL、4.0ミリモル）及びTBTU（321mg、1.0ミリモル）を連続して添加した。得られる混合物を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。その混合物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、4:1のEtOAc:ヘキサン）により精製して標題化合物（300mg、収率87％）を白色の固体として得た。M.p.145-147℃。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ8.00（ブロードt,J=6.0Hz,1H）,7.71（d,J=8.7Hz,2H）,6.98（s,2H）,6.94（d,J=8.7Hz,2H）,6.84（s,1H）,4.48（s,2H）,2.97（t,J=6.4Hz,2H）,0.82-1.66（m,11H）;MS（FAB）m/z 346（MH）+．分析、C18H23N3O2Sとしての計算値:C,62.58;H,6.71;N,12.16実測値:C,62.48;H,6.74;N,12.17
実施例５
適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ４−実施例１〜４の操作がグループ４−式1cのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製された化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活性を実証する３種のアッセイから得られた結果と一緒に、グループ４−実施例５の表１及び２にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。
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グループ５：チアゾリルフェニルエチルアミン誘導体
本発明の別の実施態様によれば、本件出願は抗ヘルペス活性を有するグループ５チアゾリルフェニルエチルアミン誘導体に関する。これらのウイルスに対するこれらの化合物の選択的作用は、広い安全限界と組み合わせて、これらの化合物をヘルペス感染症を治療するのに望ましい薬剤にする。
これらのチアゾリルフェニルエチルアミン誘導体は｛４−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミン部分の存在を構造上特徴とし得る。このような部分を有する化合物が既に報告されていた。例えば、
Y.KawamatsuらのEur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica,1981,16,355、T.Nakaoらの特願昭第63-060978号（1986年９月１日に公開）;Chem.Abstr.,1989,110,716,135228r;
J.A.Loweの欧州特許出願第279,598号（1988年８月24日に公開）、
A.A.Nagelの欧州特許出願第372,776号（1990年６月13日に公開）、
J.A.Loweら，J.Med.Chem.,1991,34,1860、及び
Y.Katsuraの欧州特許出願第545,376号（1993年６月９日に公開）。
本発明のチアゾリルフェニルエチルアミン誘導体は、それらが異なる化学構造及び生物活性を有する点で従来技術の化合物とは容易に区別し得る。
また、本発明のグループ５チアゾリルフェニルエチルアミン誘導体は式1d
0004327249.tif 000116
（式中、Ｒ1Dは先に定義されたＲと同じ意味を有し、かつＲ2D及びＲ3Dは先に定義されたとおりである）
により表し得る。
本発明のグループ５化合物の好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式中、Ｒ1Dは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、（低級アルコキシカルボニル）アミノ、またはジ（低級アルコキシカルボニル）アミノであり、
Ｒ2Dは水素、低級アルキル、フェニル、フェニル−（1-3C）アルキル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、または（Het）−（1-3C）アルキル（式中、Hetは先に定義されたとおりである）であり、
Ｒ3Dは低級アルキル、ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキル；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（1-3C）アルキル、Het（式中、Hetは先に定義されたとおりである）、（Het）−（1-3C）アルキル（式中、Hetは先に定義されたとおりである）、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ；または芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル−（1-3C）アルキルアミノであり；またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ５化合物の更に好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式中、Ｒ1Dはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、
Ｒ2Dは水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、
Ｒ3Dはメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、（４−クロロフェニル）メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（３−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、（２−メチルプロピル）アミノ、（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（２−メチルプロピル）アミノ、｛ジ（２，２−ジメチルプロピル）｝アミノ、（フェニルメチル）アミノ、（２−フェニルエチル）アミノ、｛（４−クロロフェニル）メチル｝アミノ、｛（２−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（３−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、｛（４−メトキシフェニル）メチル｝アミノであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ５化合物の最も好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式中、Ｒ1Dはアミノであり、
Ｒ2Dは水素またはフェニルメチルであり、
Ｒ3Dはフェニル、フェニルメチル、｛（４−フルオロフェニル）メチル｝アミノ、シクロヘキシルまたはジブチルアミノであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
グループ５化合物の別の最も好ましい組はグループ５−式1dにより表され、式中、Ｒ1Dはアミノ、（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノまたはジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノであり、
Ｒ2Dは水素またはフェニルメチルであり、かつ
Ｒ3Dは２，２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジニルまたはジブチルアミノであり、またはこれらの化合物の治療上許される酸付加塩である。
抗ヘルペスウイルス有効量の本明細書に定義されたグループ５の化合物、またはその治療上許される酸付加塩、及び医薬上または獣医薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の更に別の局面は哺乳類に抗アサイクロバー耐性ヘルペス有効量の本明細書に定義されたグループ５の化合物、またはその治療上許される酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳類のアサイクロバー耐性ヘルペス感染症の治療方法に関する。
グループ５の化合物の調製方法
グループ５の化合物は既知の方法を含む種々の方法により調製し得る。これらの方法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports In Organic Synthesis-1994”，P.M.Weintraubら編集，Academic Press,Inc.,San Diego,CA,USA,1994（及び先行の年間論文）、“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”，B.S.Furnissら編集，Longman Group Limited,Essex,UK,1986、及び“Comprehensive Organic Synthesis”，B.M.Trost及びI.Fleming編集，Pergamon Press,Oxford,UK,1991,１〜８巻に見られる。
グループ５−式1dの化合物を調製するのに一般的な方法はグループ５−スキーム１により表し得る。
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グループ５−スキーム１に従って、式２（式中、Ｒ1Dは本明細書に定義されたとおりである）のチアゾリルフェニル誘導体が式３（式中、Ｒ3DAは低級アルキル；ハロで一置換、二置換または三置換された低級アルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル；芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル（低級アルキル）；低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、Het（式中、Hetは先に定義されたとおりである）、または（Het）−（低級アルキル）（式中、Hetは先に定義されたとおりである）のカルボン酸誘導体とカップリングされて式４のアミド誘導体を生じ、これはグループ５−式1dの化合物である。
また、式２の４−チアゾリルフェニル誘導体が塩基の存在下でフェニルクロロホルメートと反応させられて式５のカルバメート誘導体を生じる。式５のカルバメート誘導体は式６（式中、Ｒ4Dは水素または低級アルキルであり、かつＲ5Dは低級アルキルまたは芳香族部分でハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルで未置換、一置換または二置換されたフェニル低級アルキルである）のアミンと反応させられて式７のウレイド誘導体を生じ、これはまたグループ５−式1dの化合物である。
式２の４−チアゾリルフェニル誘導体と式３のカルボン酸のカップリングは前記のようにしてカップリング剤の存在下で一方の反応体の遊離カルボキシルと他方の反応体の遊離アミノ基の古典的脱水カップリングにより行われて連鎖アミド結合を形成する。
式４または式７の化合物は、グループ５−式1dの化合物であるのにかかわらず、適当な薬剤を用いる通常の方法（例えば、Ｎ−アルキル化、アシル化、カルバメート生成、等）による更なる仕上げのための中間体としても利用することができてグループ５−式1dのその他の化合物だけでなく、グループ５−式1d（式中、Ｒ2Dは水素以外である）の相当する化合物を生じる。
グループ５−スキーム１の式２の必要な４−チアゾリルフェニル誘導体を調製するのに好都合かつ実用的な方法がグループ５−スキーム２により示される。
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グループ５−スキーム２に従って、式８のフェネチルアミンがアミノ保護基（PG1）で保護されて式９の相当するアミノ保護誘導体を生じる。次いで式９のアミノ保護誘導体が不活性溶媒中でAlCl3の存在下で塩化アセチルと反応させられて式10の相当するメチルエチルケトン誘導体を生じ、次いでこれがBr2、Cl2またはI2と反応させられて式11（式中、ＸはBr、ClまたはＩである）の相当するα−ハロケトン誘導体を生じる。式11のα−ハロケトン誘導体が、チオアミド及びα−ハロカルボニル化合物からチアゾール化合物を調製するためのR.H.Wileyら，Organic Reactions,1951,6,367-374により記載された古典的反応に従って式H2N-C（S）-R1DA（式中、R1DAは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノである）のチオアミドと反応させられて式12の相当するチアゾリル誘導体を得る。所望により、式12のチアゾリル誘導体は適当な薬剤を用いる通常の方法（例えば、Ｎ−アルキル化、アシル化、カルバメート生成、等）により変換されて式12（式中、R1DAは先に定義されたR1Dと同じ意味を有する）の相当する化合物を生じる。この化合物のその後の脱保護が式２の４−チアゾリルフェニル誘導体を生じる。
上記スキームに使用するのに適したアミノ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２，２，２−トリフルオロアセトアミドが挙げられる。
先の方法のためのその他の出発物質は知られており、またはそれらは既知の出発物質から通常の方法により容易に調製し得る。例えば、フェネチルアミン（8）はアルドリッチ・ケミカル社（Milwaukee,WI,USA）から入手し得る。
上記化学反応は本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用に関して一般に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の化合物について記載されるようには適用可能ではないかもしれない。これが生じる化合物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、その反応は当業者に知られている通常の変更、例えば、干渉する基の適当な保護、別の通常の試薬への変更、反応条件のルーチン変更、または本明細書中の実施例に示された変更により成功裏に行い得る。
更に、所望により、グループ５−式1dの化合物は治療上許される酸付加塩の形態で得られる。このような塩は式1dの化合物の生物学的均等物と考えられる。このような塩の例は塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸またはクエン酸で生成された塩である。
抗ヘルペス活性
グループ５−式1dの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩の抗ウイルス活性はグループ１−式１の化合物について前記されたのと同じ方法で実証し得る。同様に、グループ５−式1dの化合物、またはそれらの相当する治療上許される酸付加塩はグループ１−式１の化合物について本明細書に記載されたのと同じ方法で抗ウイルス剤として製剤化され、使用し得る。
下記の実施例が本発明を更に説明する。温度は摂氏温度で示される。溶液％または比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はppmで報告される。旋光に関する濃度は溶液100mL当たりの化合物のグラム数で表される。実施例に使用される略号または記号は先に定義されたとおりである。
グループ５実施例
実施例１
Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（a）Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：０℃のCH2Cl2（350mL）中のフェネチルアミン（20.0g、165ミリモル）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（36.4g、173ミリモル）を滴下して添加した（５分間）。その反応は試薬の最初の半分の添加について発熱であった。次いでピリジン（14.4g、185ミリモル）を添加した（10分間）。その反応液を室温に温め、次いで16時間攪拌した。その溶液を10％のHCl水溶液（2 x 200mL）及びH2O（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮してＮ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを淡黄色の固体（35.8g、収率100％）として得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.48（ブロードs,1H）,7.30（m,2H）,7.22（m,3H）,3.42（ブロードq,J=6.8Hz,2H）,2.81（t,J=7.3Hz,2H）.
（b）Ｎ−｛２−（４−アセチルフェニル）エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：AlCl3（12.2g、91.7ミリモル）をCH2Cl2（200mL）中の前節（a）で調製したＮ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（20.0g、91.8ミリモル）、及び塩化アセチル（21.6g、275ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その反応混合物を５時間にわたって加熱、還流した（追加の量のAlCl312.2gを１時間後及び２時間後にその氷冷混合物に添加した）。その反応混合物を冷却し、氷（300g）及び12NのHCl水溶液（50mL）の混合物に注いだ。得られる溶液をCH2Cl2（4 x 50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。得られる残渣（24.1g）をEtOAc:ヘキサン（2:3）で再結晶してＮ−｛２−（４−アセチルフェニル）エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（16.7g、収率70％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.48（ブロードs,1H）,7.89（d,J=8.2Hz,2H）,7.36（d,J=8.2Hz,2H）,3.46（t,J=7.2Hz,2H）,2.89（t,J=7.2Hz,2H）,2.55（s,3H）
（c）Ｎ−｛２−｛４−（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：臭素（3.08g、19.3ミリモル）を氷酢酸（20mL）及びCH2Cl2（20mL）中の前節（b）で調製したＮ−｛２−（４−アセチルフェニル）エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（5.00g、19.3ミリモル）の冷却（-10℃）溶液に添加した。KBr（200mg、1.68ミリモル）及びH2SO4（1mL）から生成したHBrを乾燥N2の流れ中で溶液に通した。その溶液を０℃に温め、３時間攪拌した。冷却溶液をヘキサン（40mL）で希釈し、０℃で１時間激しく攪拌した。得られる結晶を濾別し、次いでH2Oで洗浄し、空気乾燥させてＮ−｛２−｛４−（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（5.53g、収率85％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.51（ブロードs,1H）,7.94（d,J=8.2Hz,2H）,7.39（d,J=8.2Hz,2H）,4.89（s,2H）,3.47（ブロードq,J=6.6Hz,2H）,2.90（t,J=7.0Hz,2H）
（d）標題化合物：イソプロパノール（30mL）中の前節（c）で調製したＮ−｛２−｛４−（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（1.00g、2.96ミリモル）、及びチオ尿素（225mg、2.96ミリモル）の溶液を１時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcと10％のHCl水溶液の混合物に溶解し、相を分離した。水層をEtOAcで洗浄し、次いで固体K2CO3で塩基性にした。得られる混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:ヘキサン、1:1）により精製してＮ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（240mg、収率26％）を得た。M.p.180-182℃。1H NMR（DMSO-d6）δ9.48（ブロードt,J=5.4Hz,1H）,7.72（d,J=8.4Hz,2H）,7.19（d,J=8.4Hz,2H）,7.00（ブロードs,2H）,6.95（s,1H）,3.43（ブロードq,J=6.8Hz,2H）,2.80（t,J=7.2Hz,2H）;MS（FAB）m/z 316（MH）+
分析、C13H12F3N3OSとしての計算値:C,49.52;H,3.84;N,13.33;S,10.17実測値:C,49.69;H,3.82;N,13.36;S,10.00
実施例２
Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝ベンゼンアセトアミド（1d:Ｒ1D＝NH2、Ｒ2D＝ＨかつＲ3D＝PhCH2）
（a）４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミン：イソプロパノール（60mL）中の実施例1（b）で調製したＮ−｛２−｛４−（２−ブロモアセチル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（5.55g、16.4ミリモル）、及びチオ尿素（1.25g、16.4ミリモル）の溶液を１時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧で濃縮して粗Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド臭化水素酸塩（6.51g、収率約100％）を得た。MeOH（70mL）及びH2O（10mL）中のその粗臭化水素酸塩及び4NのNaOH水溶液（14.3mL、57.4ミリモル）の溶液を20分間にわたって加熱、還流した。その溶液を冷却し、H2O（30mL）を添加し、MeOHを減圧で慎重に蒸発させ、その間、その溶液を低温に保った。得られる懸濁液を０℃に冷却した。濾過により得られた結晶を冷却H2Oで洗浄し、次いで空気乾燥させて４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミン（3.3g、収率92％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ7.69（d,J=8.2Hz,2H）,7.18（d,J=8.2Hz,2H）,7.03（ブロードs,2H）,6.92（s,1H）,2.76（t,J=7.1Hz,2H）,2.62（t,J=7.1Hz,2H）
（b）標題化合物：TBTU（366mg、1.14ミリモル）をDMF（3mL）中の前節（a）で調製した４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミン（250mg、1.14ミリモル）、フェニル酢酸（171mg、1.25ミリモル）及びDIPEA（162mg、1.25ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その溶液を室温で３時間攪拌し、次いで６℃で40時間放置した。その反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（3 x 30mL）で洗浄した。その水層をEtOAc（30mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc）により精製してＮ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝ベンゼンアセトアミドを無色の結晶（343mg、収率84％）として得た。M.p.176-177℃。1H NMR（DMSO-d6）δ8.07（ブロードt,J=5.1Hz,1H）,7.69（d,J=8.4Hz,2H）,7.20-7.30（m,5H）,7.15（d,J=8.4Hz,2H）,7.00（ブロードs,2H）,6.93（s,1H）,3.29（ブロードq,J=6.7Hz,2H）,2.80（t,J=7.3Hz,2H）;MS（FAB）m/z 338（MH）+分析、C19H19N3OSとしての計算値:C,67.63;H,5.68;N,12.45;S,9.50実測値:C,67.55;H,5.73;N,12.38;S,9.30
実施例３
Ｎ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチル尿素（1d:R1D＝NH2、Ｒ2D＝ＨかつＲ3D＝ジブチルアミノ）
（a）フェニルＮ−｛２−｛４−（アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝カルバメート：フェニルクロロホルメート（714mg、4.56ミリモル）を０℃のDMF（4mL）中の４−｛４−（２−アミノエチル）フェニル｝−２−チアゾールアミン（1.00g、4.56ミリモル）及びDIPEA（589mg、4.56ミリモル）の溶液に添加した。その溶液を室温で３時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（3 x 30mL）で洗浄した。水層をEtOAc（30mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc：ヘキサン、3:2）により精製してフェニルＮ−｛２−｛４−（アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝カルバメート（941mg、収率61％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ7.82（ブロードt,J=5.7Hz,1H）,7.73（d,J=7.9Hz,2H）,7.36（m,2H）,7.21（m,3H）,7.06（d,J=7.9Hz,2H）,7.01（ブロードｓ,2H）,6.95（s,1H）,約3.29（m,H2Oシグナルの下のシグナル）,2.80（t,J=7.3Hz,2H）
（b）標題化合物:DMSO（1mL）中の前節（a）で調製したフェニルＮ−｛２−｛４−（アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝カルバメート（200mg、0.59ミリモル）、及びジブチルアミン（76.0mg、0.59ミリモル）の溶液を室温で３日間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2 x 30mL）で洗浄した。水層をEtOAc（30mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc:ヘキサン、4:1）により精製してＮ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチル尿素（167mg、収率76％）を得た。M.p.42-43℃。1H NMR（DMSO-d6）δ7.70（d,J=8.2Hz,2H）,7.16（d,J=8.2Hz,2H）,6.99（ブロードs,2H）,6.92（s,1H）,6.11（ブロードt,J=5.4Hz,1H）,3.23（ブロードq,J=6.6Hz,2H）,3.09（t,J=7.5Hz,4H）,2.70（t,J=7.3Hz,2H）,1.37（m,4H）,1.21（m,4H）,0.86（t,J=7.3Hz,6H）;MS（FAB）m/z 375（MH）+
実施例４
tert−ブチルＮ−｛４−｛４−｛２−｛｛（ジブチルアミノ）カルボニル｝アミノ｝エチル｝フェニル｝−２−チアゾリル｝カルバメート（1d:Ｒ1D＝tert−ブトキシカルボニルアミノ、Ｒ2D＝ＨかつＲ3D＝ジブチルアミノ）
DMF（2mL）中の実施例3（b）で調製したＮ−｛２−｛４−（２−アミノ−４−チアゾリル）フェニル｝エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジブチル尿素（293mg、0.78ミリモル）、DIPEA（101mg、0.78ミリモル）、DMAP（9.5mg、0.08ミリモル）及びジ−tert−ブチルジカーボネート（171mg、0.78ミリモル）の溶液を室温で24時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（2 x 30mL）で洗浄した。水層をEtOAc（30mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc：ヘキサン、1:1）により精製して標題化合物（183mg、収率49%）を得た。M.p.70-75℃。1H NMR（DMSO-d6）δ11.53（ブロードs,1H）,7.77（d,J=8.1Hz,2H）,7.48（s,1H）,7.22（d,J=8.1Hz,2H）,6.12（ブロードt,J=5.5Hz,1H）,3.23（ブロードq,J=6.7Hz,2H）,3.09（t,J=7.5Hz,4H）,2.72（t,J=7.2Hz,2H）,1.49（s,9H）,1.37（m,4H）,1.21（m,4H）,0.85（t,J=7.3Hz,6H）;
MS（FAB）m/z 475（MH）+;分析、C25H38N4O3Sとしての計算値:C,63.26;H,8.07;N,11.80;S,6.41実測値:C,62.95;H,8.14;N,11.80;S,6.41
実施例５
適当な出発物質及び中間体と合わせて、グループ５−実施例１〜４の操作がグループ５−式1dのその他の化合物を調製するのに使用し得る。こうして調製された化合物の例が、個々の化合物に関する質量スペクトルデータ及び抗ヘルペス活性を実証するアッセイから得られた結果と一緒に、グループ５−実施例５の表１にリストされる。これらのアッセイは先に記載された。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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