(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病、不安、一般的な不安障害、恐慌性障害、脅迫性障害、アルコール乱用、耽溺性、非定型うつ病、幼児自閉症、主要な抑うつ症、メランコリーを伴ううつ病、月経前症候群、および注意力欠陥機能亢進疾患から選択される望ましくない心理的障害の状態またはその症候を回復するための薬物の製造のための、３−ＯＨ ゲピロン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物の使用。
【請求項２】
前記薬物が、哺乳類に投与するための薬物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、前記望ましくない心理的障害が、うつ病もしくは不安障害、またはその症候である使用。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用であって、前記３−ＯＨ ゲピロン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物の量は、前記薬物の単位用量当たり約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重である使用。
【請求項５】
うつ病、不安、一般的な不安障害、恐慌性障害、脅迫性障害、アルコール乱用、耽溺性、非定型うつ病、幼児自閉症、主要な抑うつ症、メランコリーを伴ううつ病、月経前症候群、および注意力欠陥機能亢進疾患から選択される望ましくない心理的障害の状態またはその症候を回復するための、３−ＯＨ ゲピロン、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項６】
経口剤形で処方される請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
徐放性の剤形で処方される請求項５または６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、既知の抗うつ化合物ゲピロンの特定の生理活性な代謝産物を投与することによって、うつ病、不安、および他の心理的または精神的障害を緩和することを含む。
【０００２】
好ましい態様において、前記化合物は4,4-ジメチル-3-ヒドロキシ-l-[4-[4-（2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル]ブチル]-2,6-ピペリジンジオン（3-OH ゲピロン）であるが、他のゲピロン代謝産物、およびその組み合わせも可能であり、かつ熟慮される。驚くべきことに、ゲピロンおよびその他の治療的アザピロン（azapirones）と比較した場合、生理活性なゲピロン代謝産物では、生物学的利用能特性が改良され、かつ速効作用および長期治療法における潜在能力が改良された。したがって、本発明は、様々な心理的な障害および症状を治療するための新規、かつ改良された方法を提供する。
【０００３】
【関連技術の議論】
治療的アザピロン（azapirone）化合物の使用、調製、および性格付けは、多数の文書に開示されている。（Cadieux, Amer.Family Physician 1996 53: 2349-2353; Temple, 米国特許4,423,049; Gawin 米国特許5,185,329; Madding, 米国特許5,521,313を参照）この化合物の分類によれば、その活性は5-HT1A受容体の部分的アゴニズムにあると考えられる。
【０００４】
既知の5-HT1Aアゴニストおよび部分アゴニスト（例えばブスピロン、イプサピロンおよびゲピロン）の臨床研究において、これらの化合物が不安障害の治療に役立つことが示されている。例えば、一般的な不安障害（GAD）、恐慌性障害、および強迫性障害である(Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991,41: 11; Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353). Clinical and preclinical evidence supports 5HTIA partial agonists for use in treating depression as well as impulse control disorders and alcohol abuse (van Hest, Psychopharm., 107: 474 (1992); Schipper et al, Human Psychopharm., 6: S53 (1991); Cervo et al, Eur. J. Pharm., 158: 53 (1988); Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 41: 11 (1991)).研究により、5-HT1Aアゴニストおよび部分アゴニストが、雄哺乳類の隔離によって誘導される攻撃性を抑制することが示され、それらが攻撃を治療するために使用できることを示している(Sanchez et al, Psychopharmacology, 1993,110: 53-59)。その他の研究では、5-HT1A受容体がハロペリドールで誘導されるカタレプシの際のセロトニン作動性変調に重要なことが示された(Hicks, Life Science 1990, 47: 1609)。これは、従来の精神病薬（例えばハロペリドール）の有害な副作用を治療するために、5-HT1Aアゴニストが使用できることを示唆している。最近の報告では、これが遅発性ジスキネジアなどの副作用の症状であることが示されている。
【０００５】
アザピロン類のうち、より重要なものの1つは、ゲピロンである。それは以下の構造を有する。
【０００６】
【化１】
0004236407.tif 000002
ゲピロンは、不安障害およびうつ病を効果的に治療するために使用されてきた(Casacalenda, Canadian J. of Psychiatry, 43: 722-730 (1998))。しかし、理想的な治療的抗不安薬または抗抑うつ剤としての観点からみると、それはいくつかの欠点を有する。それは、経口的に供給される場合、約14-18%の低い生物学的利用能特性を有する。さらに、ゲピロンの半減期は非常に短い。その結果として、標準的な療法の際に、用量レベルを増やすことなく持続的に治療レベルを提供できるように、ゲピロンが持続的に放出される剤形が好まれている。さらに、少ない割合の症例ではあるが、ゲピロンは悪心嘔吐などの副作用と関連していた。したがって、性質および特性が改良された5-HT1Aアゴニストが、なおも必要とされている。
【０００７】
Malke, et al., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998) において、提唱されたゲピロン由来のいくつかの化合物について議論されている。これらの化合物についての生物的活性は開示されておらず、または示されていない。Jajoo, et al., Xenobiotica, 20: 779-786 (1990)により、ブスピロン（おそらくアザピロンの最も知られているメンバ）の代謝が明らかにされた。ブスピロンから派生する代謝カスケードにおける7つのブスピロン代謝産物（6'-OH-Buと称する）のうちの1つが、ブスピロン類似体の3-OH ゲピロンである。6'-OH-Buにおける有意な生物的活性は、開示されていない。
【０００８】
【概要および発明の詳細な説明】
ゲピロンの特定の生理活性な代謝産物、特に4,4-ジメチル-3-ヒドロキシ-1-[4-[4-（2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル]ブチル]-2,6-ピペリジンジオン（3-OH ゲピロン）が、不安障害、うつ病、および他の多くの心理的障害を治療するための有用な薬剤であることがわかった。3-OH ゲピロンは、以下の構造式を有する。
【０００９】
【化２】
0004236407.tif 000003
他の生理活性なゲピロン代謝産物の3-OH ゲピロンの例を、以下に記載する。
【００１０】
【化３】
0004236407.tif 000004
本発明の生理活性なゲピロン代謝産物には、心理的障害を治療するために使用することができるか、または5-OH ゲピロン 5-HT1A受容体と機能的に相互作用することができる上記された化合物を含む。生理活性なゲピロン代謝産物には、あらゆる活性塩形、水和物形、鏡像異性体形、もしくは混合物、または結晶形の化合物を含む。
【００１１】
【化４】
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好ましくは、前記生理活性なゲピロン代謝産物は、3-OH ゲピロンである。
【００１２】
改良された5-HT1Aアゴニスト、3-OH ゲピロン、およびその他の生理活性なゲピロン代謝産物は、多くの心理的障害を軽減するための方法に使用することができる。好ましい方法では、うつ病、不安、一般的な不安障害、恐慌性障害、脅迫性障害、アルコール乱用、耽溺性、非定型うつ病、幼児自閉症、主要な抑うつ症、メランコリーを伴ううつ病、月経前症候群、および注意力欠陥機能亢進疾患、またはこれらの障害の症状を軽減する。前記方法は、生理活性なゲピロン代謝産物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物の有効な量を哺乳類に投与することを含む。好ましくは、これらの方法における生理活性なゲピロン代謝産物は、3-OH ゲピロン、3,5-ジヒドロキシゲピロン、および5-OH ゲピロンからなる群から選択される。前記方法では、これらの化合物のうちのいずれか一つを使用してもよい。しかし、これらの代謝産物の組み合わせ、またはその他の活性な、もしくは不活性な成分と代謝産物の組み合わせも意図される。
【００１３】
本発明は、うつ病、不安障害または心理的障害を、この種の治療が必要な哺乳類において回復させる方法であって、前記哺乳類に3-OH ゲピロンなどの生理活性なゲピロン代謝産物の有効量、または用量を投与することを含む方法に関する。ここで使用されるものとして、前記生理活性なゲピロン代謝産物の投与には、あらゆる活性塩形、水和物形、鏡像異性体形もしくは混合物、または結晶形の化合物を投与することを含む。一般に、有効な経口投与量は、体重kgあたり約0.1〜2mgの範囲であるはずである。あるいは、前記有効投与量またはデリバリー系は、血漿濃度が約1ng/ml〜約20ng/mlまで、好ましく約1ng/ml〜約5ng/mlまでの範囲となるはずである。前記3-OH ゲピロンのような化合物は、経口で、舌下で、バッカルで、経皮的に、直腸、または経鼻の経路を経て投与することにより、破壊的な初回通過代謝を最小にすることができる。3-OH ゲピロンを全身的に投与するには、非経口的な経路（たとえば筋肉内、静脈内、皮下、その他）でもよい。また、全身的な投与は、3-OH ゲピロンもしくはゲピロン代謝産物のプロドラッグ、前駆体、または誘導体形を経口投与することによって行われてもよい。この場合、前記前駆体または誘導体形は、3-OH ゲピロンの破壊的な代謝を最小にし、または生理的に機能して前記哺乳類の系の中へそれを放出する。当業者は、これを達成するための方法に精通している。適切な医療実務に従って、3-OH ゲピロンまたは前駆体形は、有害、または不適切な副作用を起こすことのない有効な抗うつ、および／または不安除去効果をもたらす濃度レベルで投与することが好ましい。
【００１４】
また、本発明は、3-OH ゲピロン、または5-OH ゲピロン、または3,5-ジヒドロキシゲピロン、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む組成物に関する。好ましくは、これらの組成物は、哺乳類に投与するために調製される。哺乳類には、いかなる数の薬剤デリバリー経路でも投与することができる(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Genero et al. eds., Easton:Mack Publishingを参照。これには、本明細書において使用するために当業者が利用できる様々なドラッグデリバリー技術の記述がされている)。好ましくは、前記デリバリー経路は、経口製剤、非経口製剤、または経皮的製剤である。
【００１５】
3-OH ゲピロン、5-OH ゲピロン、もしくは3,5-ジヒドロキシゲピロンまたはゲピロンの生理活性な代謝産物を含む製剤は、薬学的に許容可能な担体中に、抗抑うつ剤および／または抗不安薬として有効なの量の3-OH ゲピロン、5-OH ゲピロン、もしくは3,5-ジヒドロキシゲピロン、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の一つ、もしくはその水和物を含む経口剤型または非経口剤形として与えることができる。当業者には、種々の担体が知られている。ユニットドーズあたり約5〜50mgの活性成分を供給する医薬組成物が好ましく、および慣習的に、タブレット、ピル、カプセル、水溶液、および水性または油性の懸濁液として調製される。また、タブレット、ロゼンジ、カプセル、シロップ、エリキシル、水溶液または懸濁液などの経口服用剤形中に前駆体またはプロドラッグの形態で混合した場合、3-OH ゲピロン、5-OH ゲピロンおよび3,5ジヒドロキシ ゲピロンを経口的に投与してもよい。
【００１６】
ラットで行われた代謝研究から、以下の代謝スキームが明らかになった。
【００１７】
スキーム1：提供されたラットにおけるゲピロンの代謝スキーム
【化５】
0004236407.tif 000006
大規模なインビトロにおけるバインディング研究から、3-OH ゲピロンは、前記セロトニン作動性受容体サブタイプのうち5-HT1A受容体に対して非常に選択性があるとわかった。3-OH ゲピロンは、ドーパミン作動性およびアルファ-アドレナリン受容体に対しては、弱い結合能だけを有しているようである。この点に関しては、3-OH ゲピロンはゲピロンより選択的でさえある。
【００１８】
以下の議論は、3-OH ゲピロン、ゲピロン、およびその他2つの対照標準試薬について、受容体結合を比較した結果について言及する。前記2つの対照標準試薬は、ブスピロン、並びにブスピロンおよびゲピロンの共通の代謝産物である1-ピリミジニルピペラジン（1-PP）である。
【００１９】
当業者に知られているように、ヒトモノアミンGPCRの結合プロフィールは、前記結合実験で異種に発現したクローン化ヒトGPCRsを使用して得られた。pKiおよびIC50（nM濃度）値はいずれも、少なくとも3回の測定からそれぞれの平均値と同じく得た。3-OH ゲピロンは、前記5-HT2、5-HT6および5-HT7受容体と比べて、前記5-HTlA受容体に対して高い選択性（少なくとも約30倍より低く、1500倍以上低いIC50値）を示す。ゲピロン、3-OH ゲピロンおよびブスピロンそれぞれのIC50は、5-HTlAでは100nM以下である（3-OH ゲピロンでは、ほぼ58nM）。しかし、ゲピロンおよびブスピロンそれぞれにおいて、前記5-HT7受容体についてのIC50値は、3-OH ゲピロンより低く、3-12 x低く、かつ前記5-HT2A受容体についてのIC50値もまた低い（70%以下から3.5x以上低い）。これは、ゲピロンおよびブスピロンが、3-OH ゲピロンよりずっと特異的に、かつ低い濃度で5-HT7および5-HT2A受容体と相互作用することを示している。前記5-HT6受容体についてのIC50値は、試験した全ての化合物において高かった。概要として、3-OH ゲピロンは、その他の試験した試薬よりも良い選択性プロフィールを示す。結果として、5-HT1A以外の受容体と相互作用する能力は著しく低いので、3-OH ゲピロンは、ゲピロンおよびブスピロンと比べると向上した副作用プロフィールを備えている。
【００２０】
また、ドーパミン作動性受容体D2A、D2B、D3およびD4についても試験した。D4（ほぼ1421nM IC50）で結合が比較的弱いことを除いては、3-OH ゲピロンは、ほんのわずかだけしかドーパミン作動性の結合を示さない。同様に、3-OH ゲピロン、およびその他の化合物は、Alpha2C受容体で結合が弱かったことを除いては、アルファアドレナリン受容体に有意な親和性を示さなかった（Alpha2A 、Alpha 2B、および、Alpha2C で試験した）。
【００２１】
ムスカリン受容体の結合データでは、4つの全ての受容体サブタイプに対するpKi値が4.34以下であり、ゲピロン、3-OH ゲピロン、および1-PPは、ムスカリン受容体（Ml、M2、M3またはM4）に対して少しの親和性も示さない。3-OH ゲピロンによる処理では、ブスピロン、およびゲピロンと比べて優れた副作用プロフィールを生じるようである。
【００２２】
要するに、3-OH ゲピロンによって例証される生理活性なゲピロン代謝産物では、不安障害、うつ病、および他の心理的障害の治療に対して臨床的に使用することができる化合物であることを指し示す選択的結合プロフィールを示している。
【００２３】
さらに、データは、3-OH ゲピロンが、ゲピロンおよびブスピロンと比較して、非常に優れた速効作用のある治療薬として作用することを示している。図2は、ゲピロンの用量を投与した多くの人間被験者における3-OH ゲピロンの血漿レベルを表す。3-OH ゲピロンはすみやかに利用でき、かつその延長された期間の間、血漿中に持続することが明らかである。対照的に、ゲピロンおよびブスピロンは、非常に短い半減期、および低い生物学的利用能プロフィールを有する（ブスピロンでは約1%、およびゲピロンでは14-18%）。本発明者らは、本理論によって制限されることなく、ゲピロンおよびブスピロンと比べて水溶解度特性を向上させるために、3-OH ゲピロン化合物およびその他の生理活性なゲピロン代謝産物におけるさらなる-OH基をも考慮する。この改良された特性により、肝臓における3-OH ゲピロンの初回通過分解が減少する（以下の実施例2も参照のこと）。
【００２４】
したがって、前記3-OH ゲピロン化合物および同種の生理活性なゲピロン代謝産物は、前記化合物を医薬組成中で、または心理的障害を治療するために使用する場合、ゲピロンおよびブスピロンと比較して優れた性質を有する。
【００２５】
また、3-OH ゲピロンおよび前記生理活性なゲピロン代謝産物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、抗抑うつ剤、または抗不安薬として、または心理的障害の治療に役立つと考えられる。定義によれば、これらは塩であって、その塩のアニオンが、3-OH ゲピロンまたは前記生理活性なゲピロン代謝産物の基準形態における毒性または薬理活性に有意に寄与しない塩である。
【００２６】
酸付加塩は、当業者に既知の方法によって得られ、および有機または無機酸と好ましくは溶液中で接触することによって、3-OH ゲピロンまたは生理活性なゲピロン代謝産物の反応させることを包含し得る。
【００２７】
有用な有機酸の例としては、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パモエート酸（pamoic acid）、その他同種のものなどのカルボン酸であり;有用な無機酸は、ハロゲン化水素酸（例えばHCI、HBr、HI）;硫酸;リン酸;およびその他同種のものである。好ましくは3-OH ゲピロンのHCl酸性塩である。
【００２８】
また、非限定的な例として、前記生理活性なゲピロン代謝産物の酸性塩は、以下のものを含んでいてもよい：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、修酸塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸エステル、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性塩を使用してもよく、および塩基性塩の非限定的な例には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基を有する塩、N-メチル-D-グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を有する塩などを含む。また、塩基性窒素を含有する基は、メチル、エチル、プロピル、並びに塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチルなどの低級ハロゲン化アルキル;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよび臭化フェネチルなどのアラルキル・ハライド、およびその他の試薬などで4級化する（quaternized）ことができる。水、もしくはオイル溶解性、または分散可能な産物を得ることもできる。
【００２９】
好ましい経口組成物は、タブレットまたはカプセルの形態であり、さらに3-OH ゲピロンまたは3-OH ゲピロン前駆体型には、結合剤などの従来の賦形剤（たとえばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラゲカンス（tragecanth）またはポリビニルピロリドン）、充填剤（たとえば、ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（たとえば、デンプン）および湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。従来の医薬担体を有する3-OH ゲピロンの溶液または懸濁液は、静脈内注射のための水性溶液、または筋肉内注射のための油性懸濁液などの非経口組成物に使用される。この種の組成物は、非経口で使用するための所望の透明度、安定性および適応性を有し、水、またはグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの多価脂肪族アルコール、またはその混合物からなる溶媒に活性成分（3-OH ゲピロンまたは薬学的に許容可能な酸付加塩、またはその水和物）を0.1%〜10％重量まで溶解することによって得られる。前記ポリエチレングリコールは、不揮発性で、通常は液状のポリエチレングリコールの混合物から成る。これらは水および有機溶媒いずれにも溶解され、かつ約200から1500までの分子量を有する。
【００３０】
また、3-OH ゲピロンおよび生理活性なゲピロン代謝産物は経皮的デリバリー方法、またはその他の徐放性デリバリー方法（ extended release delivery method）（米国特許 5,837,280、5,633,009および5,817,331を参照（それぞれの詳細は、本明細書に援用される）で調製してもよい。当業者は、製剤を設計および最適化するための多くの方法、並びに3-OH ゲピロンおよび生理活性なゲピロン代謝産物を効果的、かつ毒性のない方法でデリバリーするためのデリバリー方法に精通している。Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition （詳細には、本願明細書に援用される）、特にその中のパート8「医薬の調製およびその製造」に基づいて、これらの目的に使用することができる。
【００３１】
3-OH ゲピロンは、前記化学文献中から容易に入手でき、かつ合成有機化学の当業者には既知の方法によって合成することができる。出発物質としてゲピロンを利用する製造方法のうちの一つと、およびその工程をスキーム2に示す。
【００３２】
スキーム2：3-OH ゲピロンの製造
本製造法は、有用な実施例として提供され、かつ3-OH ゲピロンの便利な合成を例示する。
【００３３】
【化６】
0004236407.tif 000007
インビトロでゲピロンを酵素変換することによって3-OH ゲピロンおよびゲピロンのその他の生理活性な代謝産物を製造するには、詳細を本明細書に援用したvan Molke, et al., Psychopharmacology, 140:293-299 (1998)の方法が使用できる。3-OH ゲピロン化合物の単離または精製は、図1に記載した方法、または当業者に既知のその他の方法（Odontiadis, J. Pharmaceut.Biomedical Analysis 1996 14:347-351（詳細を本明細書に援用する）を参照） によって行うことができる。
【００３４】
全身的投与は、3-OH ゲピロンの前駆体またはプロドラッグ形態（たとえばゲピロン）を哺乳類に投与することによってもよく、その結果として3-OH ゲピロンが全身に導入される。
【００３５】
【実施例】
典型的なおよび具体的な実施例の記述
本発明を構成する化合物の使用および調製方法は、以下の実施例を考慮することによって、より十分に明らかになるであろう。これらは、例示としての目的のみで与えられ、本発明の領域または範囲を制限するものとして意図されるのではない。本明細書中において参照された全ての参照文献は、どのような目的のでも、本発明の特定の態様を作製するため、および使用するために使用、および依拠することができる。従って、全ての参照文献は、詳細に本出願の開示によって援用される。
【００３６】
例1：3-OH ゲピロンの調製法
A. ジ-4-ニトロベンジルペル オキシジカルボネート（III）
ジ-4-ニトロベンジル ペルオキシジカルボネートは、文献の手順（Strain, et al., J. Am.Chem. Soc., 1950,72:1254;（詳細を本明細書に援用する））を一部修正したものを利用して調合した。したがって、30%のH2O2（24mmol、2.7mL）および2.35N のNaOH（47mmol、20mL）の氷冷混合物を30分以上かけて、4-ニトロベンジル・クロロ炭酸塩（4.7mmol、10.11g）の氷冷アセトン溶液（20mL）に滴下した。前記混合物を15分間激しく攪拌し、次にそれをフィルターにかけて、フィルターケーキを水で洗浄し、その後ヘキサンで洗浄した。生じた湿った固体をジクロロメタンに吸収させて、前記水溶液を乾燥し（Na2SO4）、次にそれを同等の体積のヘキサンで薄めた。20℃において、回転乾燥機でこの水溶液を濃縮することにより、結晶性沈殿が得られ、これをフィルターにかけて、ヘキサンで洗浄し、および真空で乾燥して淡黄色微結晶（mp 104℃（dec））として、化合物III（74%、6.82g）を得た。
【００３７】
ジ-4-ニトロベンジル ペルオキシジカルボネートは、その融点において緩慢な気体発生を伴って分解される比較的安定な物質であることがわかった。これに対し、ジベンジル ペルオキシジカルボナートは（Cf.Gore and Vederas, J. Org.Chem., 1986,51:3700;詳細には、文献によって本明細書に援用される)、融点キャピラリから突然活発な物質排除を伴って分解する。
【００３８】
Ｂ.  4,4-ジメチル-3-（4-ニトロベンジルオキシカルボニルルオキシ）-1-[4-[4-（2-ピリミジル）-1-ピペラジニル]ブチル]-2、6-ピペリジンジオン（II）
4-ジメチル-l-[4-[4-（2-ピリミジニル）-1-ピペラジニル]ブチル]-2,6-ピペリジンジオン（ゲピロン：12.7 g、356 mmole）の乾燥THF（200mL）溶液に、-78℃のLiN（Me3Si）2（37.3mLの1M THF溶液）を添加して、該混合物を2.5時間攪拌した。次にジ-4-ニトロベンジル ペルオキシジカルボネート（15g）の乾燥THF（100mL）溶液を1時間以上かけて滴下した。-78℃においてさらに2時間攪拌を続けた。
【００３９】
次に、冷却浴から取り除いて、反応水溶液をH2OおよびEtOAcの混合液に注いだ。有機相を分離して、H2Oで洗浄し、次にブラインで洗浄した。前記有機相を乾燥して、次に茶色のガム状に蒸発させた。前記ガムをフラッシュクロマトグラフィにかけ、シリカゲル・カラムをEtOAcで溶出させて粗製生成物を得て、アセトンでカラムを溶出した後、ヘキサンで滴定して2.5gのゲピロンを回収すると共に、7.5g（58%）の生成物(II)が得られた。
【００４０】
C.  4,4-ジメチル-3-ヒドロキシ-1-[4-[4-（2-ピリミジル）-1-ピペラジニル]ブチル]-2、6-ピペリジンジオン（I;3-OH ゲピロン）
IIの混合物（7.0g;12.6 mmole）および10%Pd/C（3.5g）のMeOH（70ml）溶液を、Parr shaker中で0.5h. 30psiにおいて水素化した。セライトパッドを通して前記水素化混合物をろ過した。それを次にTHFで洗浄した。前記ろ液を蒸発してガム状とし、エーテルで滴定して凝固させた。ろ過により、2gの未精製の生成物を、淡褐色固形として得た。前記ろ液を蒸発して、シリカ・カラムを通すフラッシュ クロマトグラフィーにかけ、残留物をEtOAc溶出し、さらにlgの未精製生成物を得た。前記未精製生成物をMeOHと合わせて、懸濁した。少量のエーテルを添加して、混合物をフィルターにかけて2.5gのI（3-OH ゲピロン）を白い固形物として得た。この物質を再結晶して（アセトン-ヘキサン）、mp 122-124℃（気体発生）の固体を得た。
【００４１】
C19H29N5O3 のAnal. Calcd.  0.2 H2O :C, 60.20;H, 7.81;N, 18.47.
Found: C, 60.21; H, 7.79; N, 18.32.
実施例2：3-OH ゲピロンおよびゲピロン代謝産物とゲピロンとの比較
潜在的な治療的化合物の生物学的利用能を推定するための基礎として、多くのオクタノール-水系分配係数の計算を使用した(Poole, J. of Chromatography B, 745: 117-126 (2000); Ishizaki, J. Pharm.Pharmacol., 49: 762-767 (1997) (それぞれ、詳細にはここでの参照によって本明細書に援用される))。これらの分配係数を使用することによって、ゲピロン代謝産物の生物学的利用能を算出することができる。
【００４２】
【表１】
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全ての方法において、3-OH ゲピロンはゲピロンと比べて、より高い水溶解性（より低いlog Pow）、かつより低い脂溶性を備えている。
【００４３】
ゲピロンの半減期特性が短いのは、その高い脂溶性にあると考えることができる。この高い脂溶性は、肝臓による初回通過分解をずっと受けやすくする。3-OH ゲピロンは脂質にはほとんど不溶性であるために、その初回通過分解特性の結果、血漿においてより長い半減期を生じるのであろう。さらに、3-OH ゲピロンの脂質溶解性の範囲が、その高い標準偏差のためにBroto計算が無効となる時の範囲（約5：1〜8：1）は、精神状態に影響を与える化合物（それは脳内の受容体と相互作用し得る）に適しているとして一般的に受け入れられる範囲である。したがって、3-OH ゲピロンは、肝臓による初回通過分解を回避し、かつ即座に作用する医薬化合物の見地からみると、優れた特性を備えている。
【００４４】
実施例3：3-OH ゲピロンの用量
本発明の3-OH ゲピロン組成物および剤形は、不安除去、抗うつ、もしくは精神状態に影響を与える量の3-OH ゲピロン、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類（好ましくはヒト）にデリバリーするように設計されている。有効量としては約0.01〜40のmg/kg体重が考えられ、より好ましい範囲は、約0.1〜約2mg/kg体重である。特定の中枢神経系疾患においては、15〜90のmg/日、好ましくは30-60 mg/日が推奨される。Cott らの米国特許番号4,771,053を参照のこと（詳細にはここでの参照によって本明細書に援用される）。本発明の生理活性なゲピロン代謝産物の投与は、非経口、経口、バッカル、直腸、または経皮的な経路によってなされてもよい。しかし、経口経路が好ましい。主要な抑うつ性障害の緩和において、臨床的な用量の範囲は、一日につき約100mg未満であると思われ、一般に一日あたり15〜90mgの範囲であり、好ましくは30-60mgの範囲である。前記用量は患者個人に合わせて調整されるべきであるので、通常の手順では、約5mgの用量で一日に一回、二回、または三回の投与を開始して、その後、所望の応答が観察できるまで、または患者が副作用を示すまで、2、3日ごとに、各投与時に5mgずつ用量を増加する。一日一回の投与を適用してもよいが、一日に2または3回の投与も可能である。当業者は、有効な投与量を最適とし、毒性および副作用を最小にする方法、並びに技術に精通している。当業者に既知の方法、および技術に頼ることもできる（Remington's Pharmaceutical Sciences, Genero, et al. eds., 18th Edition, Easton: Mack Publishing Co.; 米国特許4,782,060,4,771,053,5,478,572 5,468,749、4,782,060,4,771,053,5,478,572, and 5,468,749, (それぞれ、詳細にはここでの参照によって本明細書に援用される)）。
【００４５】
実施例4：生理活性なゲピロン代謝産物の精製
上記したように、3-OH ゲピロンは、化学合成または酵素法によって調製することができる。いずれの方法に由来する3-OH ゲピロンでも、当業者に既知の従来の技術を使用して、HPLC方法でその精製を行うことができる。その他の生理活性なゲピロン代謝産物を類似の方法で調製することができる。
【００４６】
図1において、下記のような条件を使用して精製されたゲピロン代謝産物をHPLCで分離する。3-OH ゲピロンおよび 5-OH ゲピロンを示すピークが図中において同定されたことから、C18カラムによるHPLC分離の有効性が示される。図1のデータは、血漿由来の10μlサンプルのエレクトロスプレー-HPLC/MS解析を使用して作製した。95%バッファAから50%バッファAまでの直線濃度勾配を8.0分間で使用した（バッファAは750μM蟻酸アンモニウム溶液であり、移動相Bは80：20のアセトニトリル：水（0.15%のギ酸で酸性化されている）である）。
【００４７】
実施例5：血漿中の3-OH ゲピロン濃度の測定
図2は、人間被験者の血漿中の3-OH ゲピロンの濃度を示す。各々のサンプルは、6mlの（2：1） （v/v）ヘキサン：クロロホルムで1時間抽出した0.5mlの血漿サンプルに対応する。遠心機で分離した後、有機層を10mlの円錐形チューブへ移して、90ulの1%ギ酸を添加する。チューブを10分間ボルッテックスにかけて、5分間遠心分離した。約80ulのギ酸層をHPLC/MS解析のための注入バイアルへ移す。図1において記載したように、3-OH ゲピロンのレベルを決定するために、上の実施例4において言及したエレクトロスプレー-HPLC/MS系を使用することができる。
【００４８】
式(I)（3-OH ゲピロン）によって例示される生理活性なゲピロン代謝産物は、選択的な抗不安薬および抗抑うつ剤作用を示す有用な向精神薬である。特に、これらの改良された化合物は、抗精神病性のまたは神経遮断性の作用において、その潜在的な有害副作用が著しく減少されるか、またはなくなったように見えるという点で、ブスピロン、およびその近い類似体に勝る利点を提供するようである。これは、本発明の1つの目的（すなわち、抗抑うつ剤、および抗不安薬剤のこのクラスにおける選択性を増加すること）を実現させる。種々のインビボおよびインビトロにおける動物実験によって、式(I)の化合物は抗精神病活性をほとんど示さないが、一方それらは、ブスピロンおよびそれに近い類似体によって示される新しい不安選択的な（anxioselective）、抗うつ的なプロフィールを保持し、または改良することが確かめられる。
【００４９】
前記実施例および上の記述は、例示的であり、かつ本発明の範囲、または特許請求の範囲を限定するものとして扱われるべきではない。当業者は、本発明の範囲内の方法、組成物および製剤のバリエーションまたは誘導体を推測し、かつ試験するための様々な技術に精通している。当業者の手でこれらのバリエーションまたは誘導体を製造し、および使用することが本明細書によって可能にされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図1は、血漿サンプルから分離される生理活性なゲピロン代謝産物のクロマトグラフを表す：3-OH ゲピロン（ラベルをつけた）、5-OH ゲピロン（ピーク2）および5-Me-OH ゲピロン（ピーク1）の大きいピーク。
【図２Ａ】  図2は、人間被験者にゲピロンを投与した後、血漿に存在する3-OEi-ゲピロンの血漿レベル（ng/ml）の時間経過を示している表である。「時間（H）」は、投与後の時間を表す。
【図２Ｂ】  図2は、人間被験者にゲピロンを投与した後、血漿に存在する3-OEi-ゲピロンの血漿レベル（ng/ml）の時間経過を示している表である。「時間（H）」は、投与後の時間を表す。
【図２Ｃ】  図2は、人間被験者にゲピロンを投与した後、血漿に存在する3-OEi-ゲピロンの血漿レベル（ng/ml）の時間経過を示している表である。「時間（H）」は、投与後の時間を表す。
【図２Ｄ】  図2は、人間被験者にゲピロンを投与した後、血漿に存在する3-OEi-ゲピロンの血漿レベル（ng/ml）の時間経過を示している表である。「時間（H）」は、投与後の時間を表す。
【図２Ｅ】  図2は、人間被験者にゲピロンを投与した後、血漿に存在する3-OEi-ゲピロンの血漿レベル（ng/ml）の時間経過を示している表である。「時間（H）」は、投与後の時間を表す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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