(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004246997.tif 000019
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする糖尿病由来心筋症における心不全または不整脈の治療及び／または予防剤。
【請求項２】
糖尿病由来心筋症における筋小胞体からのカルシウムイオンの漏洩を抑制することに基づくことを特徴とする請求項１に記載の治療及び／または予防剤。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ）
【化２】
0004246997.tif 000020
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とし、糖尿病由来心筋症における心機能障害を改善することを特徴とする、糖尿病由来心筋症の治療及び／または予防剤。
【請求項４】
心機能障害が、アシドーシス抵抗性の心機能障害であることを特徴とする請求項３に記載の治療及び／または予防剤。
【請求項５】
Ｒ1の置換位置が５位である請求項１から４のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項６】
ｎが２である請求項１から５のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項７】
Ｒ2が水素原子、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、または、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基である請求項１から６のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項８】
Ｒ2が水素原子及びＣ1−Ｃ3のアルコキシ基から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基である請求項１から７のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項９】
Ｒ2が水素原子である請求項１から８のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項１０】
Ｒ1が水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、またはフェニル基である請求項１から９のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ1−Ｃ3のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子またはフェニル基である請求項１から１０のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項１２】
Ｒ1がメチル基またはプロピル基である請求項１から１１のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項１３】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項１から４のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
【請求項１４】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項１３に記載の治療及び／または予防薬。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
【請求項１５】
有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 一水和物である請求項１から１４のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
【請求項１６】
下記一般式（Ｉ）
【化３】
0004246997.tif 000021
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病由来心筋症における筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩抑制剤。
【請求項１７】
下記一般式（Ｉ）
【化４】
0004246997.tif 000022
（式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ6−Ｃ12のアリール基を表し；Ｒ2は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ12のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病由来心筋症におけるアシドーシス抵抗性の心機能障害改善剤。
【請求項１８】
Ｒ1の置換位置が５位である請求項１６または１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
ｎが２である請求項１６から１８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２０】
Ｒ2が水素原子、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、または、Ｃ1−Ｃ3のアルキル基、Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基である請求項１６から１９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２１】
Ｒ2が水素原子及びＣ1−Ｃ3のアルコキシ基から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ7−Ｃ12のアラルキル基である請求項１６から２０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２２】
Ｒ2が水素原子である請求項１６から２１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２３】
Ｒ1が水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、またはフェニル基である請求項１６から２２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２４】
Ｒ1がＣ1−Ｃ3のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子またはフェニル基である請求項１６から２３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２５】
Ｒ1がメチル基またはプロピル基である請求項１６から２４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２６】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項１６または１７に記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
【請求項２７】
有効成分が、下記化合物から選ばれる請求項２６に記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
【請求項２８】
有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸 一水和物である請求項１６から２７のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤に関し、より詳細には、特定のアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とし、糖尿病由来虚血性心疾患における心不全または不整脈の治療及び／または予防剤、並びに、糖尿病由来虚血性心疾患における心機能障害を改善することを特徴とする糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤に関する。
背景技術
糖尿病の進行に伴い心筋細胞が障害を受け、やがて心筋症、心不全に至ることが知られている。その原因として、心筋細胞内の筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩が発生し、細胞内の遊離カルシウムイオン濃度が増加して収縮弛緩障害や不整脈を誘発すると考えられている。従って、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩を抑制する薬剤は、糖尿病由来心筋症での心不全や不整脈において高い治療効果が期待される。しかし、現在までのところ直接筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩を抑制する作用を有する薬剤は知られていないのが現状であった。
また、糖尿病を有する患者は、虚血などによりアシドーシスが発生するとそれに対する抵抗性が著しく減弱している。例えば、糖尿病患者に、心筋梗塞などの虚血性心疾患が起こると、重度の心不全により死亡率は顕著に増加する。この原因としてはアシドーシスによる収縮蛋白系に対するカルシウムイオン作用の低下に基づく心機能障害増悪効果が考えられる。その治療にあたっては、従来から強心剤による収縮力増加作用やＡＣＥ阻害薬などによる心機能保護作用が期待されていた。しかしながら、強心剤のアシドーシスによる収縮力改善は期待されたほど効果が少なく、また、ＡＣＥ阻害剤は心機能改善薬ではなくあくまでも心保護による二次的効果しか規定できないことから、心機能改善に対する効果は不十分であった。すなわち、糖尿病由来虚血性心疾患におけるアシドーシス抵抗性の心機能障害を改善する薬剤が期待されている。
ところで、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制する作用を有するアミノベンゼンスルホン酸誘導体が知られている（特開平３−７２６３号公報）。これらの化合物については、β受容体刺激剤様の作用、β受容体遮断剤様の作用、またはカルシウムチャネル拮抗剤様の作用を有さずに心筋障害、心臓刺激伝導障害等を抑制または軽減し、虚血性心疾患、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防または治療剤となりうることが開示されている（特開平３−７２６３号公報及び特開平４−１３９１２７号公報）。また、特開平１０−２９８０７７号公報には、同化合物が心筋症病態下における心機能低下を顕著に改善する作用を有するとともに、突発性の心筋症において長期的に生存率を改善し、延命させる効果を有することが、さらに、国際公開公報ＷＯ９９／４０９１９号には、同化合物が心筋筋小胞体におけるカルシウムイオン取り込み促進作用を有し、心拡張障害の治療または予防に有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの刊行物には、同化合物が、従来の薬剤には見られなかった、糖尿病性虚血性心疾患における筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩を抑制する作用を有することに関しては、何ら示唆ないし教示されていない。また、同化合物が、従来の薬剤には見られなかった、糖尿病性虚血性心疾患におけるアシドーシス抵抗性の心機能障害を改善する作用を有することに関しては、何ら示唆ないし教示されていない。
本発明は、糖尿病性虚血性心疾患における心機能障害を改善する薬剤を提供することを目的としている。より具体的には、糖尿病性虚血性心疾患において、アシドーシス抵抗性の心機能障害を改善する薬剤を提供することにある。また、本発明は、糖尿病性虚血性心疾患における心不全または不整脈に対して治療及び／または予防剤となり得る医薬を提供することを目的としている。より具体的には、糖尿病性虚血性心疾患において、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩を抑制する作用を有し、その結果糖尿病由来虚血性心疾患での心不全または不整脈に対して高い治療及び／または予防効果を有する医薬を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、特定のアミノベンゼンスルホン酸誘導体、その塩、それらの水和物または溶媒和物が、糖尿病性虚血性心疾患において、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩を抑制する作用を有し、その結果糖尿病由来虚血性心疾患での心不全または不整脈に対して高い治療及び／または予防効果を有することを見い出し本発明を完成するに至った。また、アシドーシスによる心筋の収縮力の影響を評価するには、直接カルシウムイオンの収縮蛋白系に対する作用で検討することが可能なスキンドファイバー標本が最も良い評価系であることに着目し、この標本を用いて特定のアミノベンゼンスルホン酸誘導体、その塩、それらの水和物または溶媒和物について評価した結果、これらの化合物が、糖尿病性虚血性心疾患において、アシドーシス抵抗性の心機能障害を改善する作用を有し、その結果糖尿病由来虚血性心疾患における新しいタイプの薬剤となり得ることを見い出し本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は、以下のとおりである。
１．下記一般式（Ｉ）
0004246997.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする糖尿病由来虚血性心疾患における心不全または不整脈の治療及び／または予防剤。
２．糖尿病由来虚血性心疾患が、糖尿病由来心筋症であることを特徴とする前記記載の治療及び／または予防剤。
３．糖尿病由来虚血性心疾患における筋小胞体からのカルシウムイオンの漏洩を抑制することに基づくことを特徴とする前記記載の治療及び／または予防剤。
４．下記一般式（Ｉ）
0004246997.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩に基づく疾患の治療及び／または予防剤。
５．下記一般式（Ｉ）
0004246997.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とし、糖尿病由来虚血性心疾患における心機能障害を改善することを特徴とする、糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤。
６．糖尿病由来虚血性心疾患が、糖尿病由来心筋症であることを特徴とする前記記載の治療及び／または予防剤。
７．心機能障害が、アシドーシス抵抗性の心機能障害であることを特徴とする前記記載の治療及び／または予防剤。
８．下記一般式（Ｉ）
0004246997.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、アシドーシス抵抗性の心機能障害に起因する疾患の治療及び／または予防剤。
９．Ｒ１の置換位置が５位である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１０．ｎが２である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１１．Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、または、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１２．Ｒ２が水素原子及びＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１３．Ｒ２が水素原子である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１４．Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、またはフェニル基である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１５．Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子またはフェニル基である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１６．Ｒ１がメチル基またはプロピル基である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
１７．有効成分が、下記化合物から選ばれる前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
１８．有効成分が、下記化合物から選ばれる前記記載の治療及び／または予防薬。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
１９．有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
一水和物である前記いずれかに記載の治療及び／または予防薬。
２０．下記一般式（Ｉ）
0004246997.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病由来虚血性心疾患における筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩抑制剤。
２１．下記一般式（Ｉ）
0004246997.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、またはシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、糖尿病由来虚血性心疾患におけるアシドーシス抵抗性の心機能障害改善剤。
２２．Ｒ１の置換位置が５位である前記記載の薬剤。
２３．ｎが２である前記いずれかに記載の薬剤。
２４．Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、または、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である前記いずれかに記載の薬剤。
２５．Ｒ２が水素原子及びＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である前記いずれかに記載の薬剤。
２６．Ｒ２が水素原子である前記いずれかに記載の薬剤。
２７．Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、またはフェニル基である前記いずれかに記載の薬剤。
２８．Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子またはフェニル基である前記いずれかに記載の薬剤。
２９．Ｒ１がメチル基またはプロピル基である前記いずれかに記載の薬剤。
３０．有効成分が、下記化合物から選ばれる前記記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
３１．有効成分が、下記化合物から選ばれる前記記載の薬剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
３２．有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
一水和物である前記いずれかに記載の薬剤。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明においては、糖尿病由来虚血性心疾患、具体的には、糖尿病由来心筋症での心不全や不整脈に対する治療及び／予防効果を有する薬剤を提供する。上記のように、糖尿病由来心筋症等の糖尿病由来虚血性心疾患では、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩が発生しており、細胞内の遊離カルシウムイオン濃度が増加して収縮弛緩障害や不整脈を誘発すると考えられている。以下の実施例に示すように、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩を抑制する作用を有するため、糖尿病由来虚血性心疾患での心不全や不整脈、筋小胞体からのカルシウムイオン漏洩に基づく疾患に対して治療及び／または予防効果を有する。
また、本発明においては、糖尿病由来虚血性心疾患、具体的には、糖尿病由来心筋症での心機能障害を改善する薬剤を提供する。上記のように、糖尿病患者に心筋梗塞などの虚血性心疾患が起こると、重度の心不全により死亡率が顕著に増加するが、この原因は、アシドーシスによる収縮蛋白系に対するカルシウムイオン作用の低下に基づく心機能障害増悪効果が原因と考えられている。以下の実施例に示すように、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、糖尿病由来心筋症においてアシドーシスによる収縮蛋白系に対するカルシウムイオン作用の低下をブロックするため、糖尿病由来虚血性心疾患での心機能障害改善剤として、糖尿病由来虚血性心疾患、アシドーシス抵抗性の心機能障害に起因する疾患に対して治療及び／または予防効果を有する。
本発明の薬剤の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｃ６−Ｃ１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１の好ましい例として、水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子またはフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例として、Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子またはフェニル基が挙げられ、特にメチル基またはプロピル基であることが好ましい。
Ｒ２で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、上記Ｒ１で定義したようなアルキル基が挙げられる。Ｃ７−Ｃ１２のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６のアルコキシ基；上記Ｒ１で定義したようなハロゲン原子；上記Ｒ１で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれる１または２個以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ２の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、並びに、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が、さらに好ましい例としては、Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ３のアルコキシ基から選ばれる１または２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が挙げられ、特に、水素原子であることが好ましい。
また、上記一般式（Ｉ）中、ｎとしては２であることが好ましい。
なお、本発明における好適な具体例としては、下記表１及び表２に示す化合物を挙げることができる。
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上記表１及び表２中、Ｒ１の置換位置が５位である化合物が好ましく、さらに好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
なお、上記の化合物のうち、特に好ましい例としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸が挙げられる。
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含される。上記化合物の塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン塩、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等のヒドロキシ低級アルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロアルキルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；または、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
なお、塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。上記化合物の溶媒和物を形成しうる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。
本発明の有効成分としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合物であり、例えば特開平３−７２６３号及び特開平９−２２１４７９号各号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号及び７７９２８３号、並びに、米国特許公報５０５３４０９号及び５９９０１１３号等に記載の方法により、容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合物である。
本発明の治療及び／または予防剤は、常法によりヒトに経口または非経口で適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。
本発明の有効成分は、上記剤形中において、固体、もしくは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、治療上または予防上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。
用いられる固体成分の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
有効成分として用いる物質の投与量は、治療や予防の目的、治療または予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を代表例とすると、通常の場合、成人一日あたり経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の実施例で示した５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物（以下、「ＭＣＣ−１３５」と称することもある）は特開平９−２２１４７９号公報の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。
実施例１
（実験方法）
糖尿病性心筋症は、７週齢のウィスター系ラットにストレプトゾトシン（シグマ社より購入、以下「ＳＴＺ」と称することもある）４０ｍｇ／ｋｇを尾静脈投与することにより作製した（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７９，１４９：６２３−６３１）。ＳＴＺ投与５から６ヶ月後に重篤な心機能障害が観察されることから（Ｍａｌｏｎｅ  ＪＩ，Ｓｃｈｏｃｋｅｎ  ＤＤ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＡＤ，Ｇｉｌｂｅｒｔ−Ｂａｒｎｅｓｓ  Ｅ，Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｊ−Ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．１９９９，１３（２）：８６−９０）、本実験ではＳＴＺ投与７ヶ月後のラットを実験に供した。ＳＴＺ投与７ヶ月後にラットを撲殺して心臓を摘出し、Ｋｉｔａｄａらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４３：６３３−６３８）に準じて以下の実験を行った。即ち、ＳＴＺ投与７ヶ月後及びその対照ラットから摘出した心臓の乳頭筋をサポニン処理しスキンドファイバー標本を作成した。この標本をＣａ（カルシウムイオン）フリーのバッファー溶液からｐ  Ｃａ６．７を含む溶液に換え、筋小胞体に一定量のＣａをＡＴＰ存在可で取り込ませた。次に、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物（以下「ＭＣＣ−１３５」と称することもある）またはその溶媒を含むバッファーに換えて２分間放置し、この期間にＣａの筋小胞体からの漏洩が起こる。そこで５０ｍＭカフェインにより残存している小胞体中のＣａを全部放出させて、その時に発生する張力を指標とし、ＭＣＣ−１３５投与群とその対照群とで、張力に差があるか否かを比較した。
（結果）
第１図は、正常ラット（第１図中の「Ｎｏｒｍａｌ」）及び糖尿病由来心筋症ラット（第１図中「Ｄｉａｂｅｔｉｃ」）（いずれもＮ＝７）における筋小胞体からのＣａ漏洩を示す図である。糖尿病由来心筋症ラットにおける正常ラットに対するｔ−検定によるＰは０．０１未満であった（図中＊＊）。第１図に示したように、糖尿病由来心筋症では筋小胞体からのＣａ漏洩が顕著に観察された。
第２図は、正常ラット（第２図中左の「Ｎｏｒｍａｌ」）及び糖尿病由来心筋症ラット（第２図中右の「Ｄｉａｂｅｔｉｃ」）（いずれもＮ＝７）における筋小胞体からの  Ｃａ漏洩におけるＭＣＣ−１３５の効果を示す図である。図中、糖尿病由来心筋症ラットにおけるコントロールに対するｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ分析及びＤｕｎｎｅｔｔ検定によるＰは、ＭＣＣ−１３５  １０−６Ｍ投与群では０．０１未満（図中＊＊）、ＭＣＣ−１３５  １０−５Ｍ投与群では０．００１未満であった（図中＊＊＊）。正常ラットの心筋筋小胞体ではＣａ漏洩が起こっておらず、このような状態ではＭＣＣ−１３５（投与量：１０−７〜１０−５Ｍ）は作用しなかったのに対し、糖尿病由来心筋症で起こっている筋小胞体からのＣａ漏洩をＭＣＣ−１３５が濃度依存的に抑制した。
（結論）
糖尿病由来心筋症では筋小胞体からのＣａ漏洩が増加しており、これが心不全や不整脈の原因と考えられる。糖尿病由来心筋症は、従来の治療薬に対し抵抗性をもっているが、その原因としては、従来の薬剤には直接筋小胞体からのＣａ漏洩を抑制する作用がないことが考えられ、その結果臨床での有効性に至らないと推察される。上記のようにＭＣＣ−１３５は濃度依存的に筋小胞体からのＣａ漏洩を抑制したことから、従来には存在しない新しいタイプの治療及び／または予防薬として使用できることが明らかである。
実施例２
（実験方法）
糖尿病性心筋症モデルは、実施例１と同様にして作製し、実施例１と同様にしてＳＴＺ投与７ヶ月後のラットを実験に供した。ＳＴＺ投与７ヶ月後にラットを撲殺して心臓を摘出し、実施例１と同様のＫｉｔａｄａらの方法に準じて以下の実験を行った。即ち、摘出した心臓は氷冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中にて左心室筋内の乳頭筋を取り、これをマグヌス法にて収縮弛緩の機能を測定し、また、乳頭筋の一部はサポニン処理によるスキンドファイバー法により種々のカルシウムイオン（Ｃａ）濃度と収縮力の反応作用から機能解析を行った。アシドーシスは溶液のｐＨを正常の７．０から６．６に低下することにより作製した。種々の濃度のＣａと収縮力の反応関係の変化がＭＣＣ−１３５存在下及び非存在下でどのように変化するかを検討した。
（結果）
表３はＳＴＺモデルによる血糖値を示している。明らかにＳＴＺ投与により血中のグルコース量は顕著に増加した（約４倍増加）。また、ＳＴＺ投与により、体重低下、心肥大（左心室重量／体重の比の増加）、肺鬱血（肺重量／体重の比の増加）が観察され、これらの変化は心筋症、心不全の病態に類似している。なお、表１中、＊＊は正常ラットに対するｔ−検定によるＰが０．０１未満、＊＊＊は０．００１未満を示す。
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表４は正常ラット及び糖尿病由来心筋症ラットの心筋に対するアシドーシスの影響とＭＣＣ−１３５の作用を示している。正常心臓では、アシドーシスによりＣａ感受性低下（表４中のｐＣａ５０）とクロスブリッジ相互作用（表４中のＭａｘｉｍｕｍ  Ｆｏｒｃｅ）の低下が起こっていた。糖尿病由来心筋症では、アシドーシスにより正常心臓で見られたクロスブリッジ相互作用の低下がさらに増強された。静止時張力（表４中のＲｅｓｔｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ）は糖尿病由来心筋症では増加するがアシドーシスにより抑制された。正常心臓におけるアシドーシスの作用に対してＭＣＣ−１３５は影響を与えなかったが、糖尿病由来心筋症におけるアシドーシスの作用はＭＣＣ−１３５によりブロックされた。なお、表４中のＨｉｌｌ  ｎはＨｉｌｌ係数（Ｃａと収縮蛋白系の協同作用）を表し、＊はコントロールに対するＰが０．０５未満、＊＊はコントロールに対するＰが０．０１未満、＊＊＊はアシドーシスに対するＰが０．０１未満、＊＊＊＊は正常ラットにおけるコントロールに対するＰが０．０１未満を示す。
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（結論）
糖尿病由来心筋症ではアシドーシスによる収縮力障害の増悪が観察され、その要因として収縮蛋白系自身のＣａ反応性の低下が重要である。上記の結果より、ＭＣＣ−１３５がアシドーシスによるその増悪効果を抑制したことから、ＭＣＣ−１３５がクロスブリッジ相互作用のアシドーシスによる低下に直接作用して心機能を改善していることがわかる。細胞内Ｃａ濃度増加作用を有する既存薬では糖尿病由来心筋症の心機能改善に対して有効性が期待できないことから、上記の結果で示されたように、収縮蛋白系自身のＣａ反応性の低下をブロックするＭＣＣ−１３５は、従来には存在しない新しいタイプの糖尿病由来心疾患の治療及び／または予防薬として使用できることが明らかである。
産業上の利用分野
本発明によれば、従来糖尿病由来虚血性心疾患に使用されていた薬剤には見られない、アシドーシス抵抗性の心機能改善作用を有する新しいタイプの薬剤が提供可能であり、本発明の薬剤は、糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤として有用である。
なお、本出願は、日本特許出願  特願２００１−６９５５２号及び特願２００１−６９５５３号を優先権主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、正常ラット及び糖尿病由来心筋症ラットにおける筋小胞体からのＣａ漏洩を示す図である。
第２図は、正常ラット及び糖尿病由来心筋症ラットにおける筋小胞体からのＣａ漏洩におけるＭＣＣ−１３５の効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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