(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004246822.tif 000017
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアルカノイルオキシ基を示し、Ｒ3は水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはメチレンオキシ基又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有していてもよいキノリル、キナゾリル又はベンズイミダゾリル基を示し、点線は二重結合を有していてもよいことを示す〕で表わされるテトラゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】
請求項１記載のテトラゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項３】
アレルギー疾患の予防又は治療薬である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、乾せん、リウマチ及び炎症性大腸炎から選ばれる疾患の予防又は治療薬である請求項２記載の医薬。
【請求項５】
請求項１記載のテトラゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を有し、広範なアレルギー性疾患に対する医薬として有用なテトラゾール誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、喘息、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎などほとんどの炎症性疾患の病因に関与しており、細胞障害による炎症反応において重要な役割を果しているものである。
【０００３】
このように、ロイコトリエンがアレルギーや炎症の主要なメディエイターであることから、これらの疾患の治療を目的にロイコトリエンの作用や合成を抑制する多くの物質が発見されつつある（S. T. Holgate el al.：J. Allergy Clin. Immunol. 98, 1-13(1996)）。
【０００４】
ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）により合成されるアラキドン酸代謝物であり、２種類のグループで構成される。そのひとつのグループはＬＴＢ4 であり、白血球に対する強い走化性を有している。他のグループはシステインロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）の総称で、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4 及びＬＴＥ4 が含まれ、これらは生物学的活性物質として、長い間「slow-reacting substance of anaphylaxis(SRS-A)」と呼ばれていた。ヒトの組織においてＣｙｓＬＴは受容体と結合することによりその作用を発揮する。選択的ＬＴＤ4 受容体阻害剤がヒト肺組織においてＬＴＣ4 及びＬＴＤ4 の収縮作用をともに抑制することが見出され、ＬＴＣ4 はＬＴＤ4 受容体の共通部位で結合することが示唆されている（Buckner CK et al.：Ann. NY Acad. Sci. 1988, 524；181-6、Aharony D et al.：New Trends in Lipid Mediators Research, Basel：Karger 1989；67-71）。ＬＴＥ4 もＬＴＤ4 と同じ受容体を介して作用すると考えられているが、活性が低く、部分活性物質と言われている。
【０００５】
一方、ヒスタミンは細胞膜のＨ1受容体と結合することにより気管支平滑筋収縮作用や毛細血管透過性亢進作用を示し、アレルギー疾患における重要なメディエイターである。すなわち、ヒスタミンは、気管支収縮作用により喘息症状の悪化を引き起こしたり、毛細血管透過性亢進により細胞間隙への血液成分の漏出を増大させ、アレルギー性鼻炎や結膜炎等の浮腫形成などに関与するものと考えられている。従って、これらアレルギー性疾患の治療に抗ヒスタミン剤が用いられているが、従来の抗ヒスタミン剤は脳内のＨ1 受容体と結合することにより、特に眠気などの中枢神経系に対する副作用が危惧されている。また、近年、気管支喘息は好酸球性の気道の慢性炎症として捉えられており、気管支粘膜への炎症細胞の浸潤や粘膜の過剰分泌などにより喘息特有の気道狭窄の症状を示す遅発相が問題になっている。
【０００６】
すなわち、喘息などのアレルギー疾患においては、主にヒスタミンなどのメディエイターが関与する気管支収縮、浮腫形成などの即時相と、ロイコトリエンなどが関与する細胞浸潤、粘液分泌、粘膜肥厚などによる気道狭窄の遅発相が病態形成に重要とされている。また同様にアレルギー性鼻炎においても、くしゃみ、鼻汁分泌こう進などの即時相におけるヒスタミンと、鼻粘膜浮腫による鼻閉症状などの遅発相におけるロイコトリエンが深く関与する二相反応として病態が理解されつつある。
従って、ヒスタミンＨ1 受容体及びＬＴＤ4 受容体の両者に対して拮抗作用を有し、脳内移行性が少ない化合物は、広範なアレルギー性疾患、特に喘息や鼻炎の即時相から遅発相までの一連の症状を治療又は予防し、しかも副作用の少ない薬剤になりうるものと考えられる。
しかしながら、遅発相に関与するＬＴＤ4 受容体及び即時相に関与するヒスタミンＨ1 受容体の双方に対して充分な拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状である。また、すでに開発中の多くのＬＴＤ4 拮抗薬は少なくとも一つの酸性基を有するため、極性が高く親水性化合物であることから、吸入投与又は経口投与した際の吸収性が充分でないことが避けられず、このことがこれら薬剤の投与量増大、ひいては副作用の発現につながっていると考えられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用の両方を有し、かつ脳内への移行が少なく、酸性基を有しない新たな化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み、本発明者は、抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を合わせ持ち、かつ上記の如き問題点のない化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされる化合物が、このような条件を満足するものであることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【００１０】
【化２】
0004246822.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいアルカノイルオキシ基を示し、Ｒ3 は水素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはメチレンオキシ基又はビニレン基を示し、Ｂは置換基を有していてもよいキノリル、キナゾリル又はベンズイミダゾリル基を示し、点線は二重結合を有していてもよいことを示す〕
で表わされるテトラゾール誘導体又はその塩を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、前記一般式（１）で表わされるテトラゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１３】
更に本発明は、前記一般式（１）で表わされるテトラゾール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表わされるテトラゾール誘導体において、式中、Ｒ1 及びＲ2 で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が例示されるが、特にメチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。また、アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が好ましいものとして挙げられるが、このうちメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基が特に好ましい。これらのアルコキシ基は置換基を有していてもよく、このような置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、キノリルメトキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基、メチル基、キノリルメチル基等の置換基を有していてもよいピペラジニル基、並びにジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ1-4アルキルアミノ基等が例示される。アルカノイルオキシ基としては、炭素数２〜５のものが好ましく、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、ｉ−ブチリルオキシ基等が挙げられる。アルカノイルオキシ基は、更にアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【００１５】
式中、Ｒ3 で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が例示されるが、特にメチル基が好ましい。この低級アルキル基は、置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基やフェニル基又はピペラジニル基等の複素環基が挙げられ、これらの置換基は更にメチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基、キノリルメトキシ基等のキノリルＣ1-4アルコキシ基、ベンズイミダゾリルメトキシ基等のベンズイミダゾリルＣ1-4アルコキシ基、キノリルメチル基等のキノリルＣ1-4アルキル基等の置換基を有していてもよい。Ｒ3 としては、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、３−〔４−（２−キノリルメチル）ピペラジニル〕プロピル基が好ましい。
【００１６】
また、Ｂで示される基としては、キノリル基、キナゾリル基又はベンズイミダゾリル基が挙げられ、これらは置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基等のＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル基が挙げられる。
【００１７】
本発明化合物（１）の塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態でも存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
また、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包含される。
【００１８】
本発明化合物（１）は、例えば次に示す方法によって製造される。
【００１９】
【化３】
0004246822.tif 000003
【００２０】
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ及びＢは前記と同じ。〕
すなわちＲ1 及びＲ2 が水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシル基である本発明化合物（１ａ）は方法Ａに示すようにテトラゾリルキノリノン体（２）と１当量のハロゲン体（３）とを過剰量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温から８０℃）において１日から７日間反応させることにより得ることができる。このとき化合物（２）のＲ1 及びＲ2 のいずれもが水酸基でない場合は、Ｒ3 がＢ−Ａ−ベンジル基である本発明化合物（１ａ′）が副生することがあり、Ｒ1 又は／及びＲ2 が水酸基である場合は、この水酸基の水素が、Ｂ−Ａ−ベンジル基で置換された本発明化合物（１ａ″）が副生することがある。このためＲ1 及び／又はＲ2 が水酸基である本発明化合物（１）を得るためには、化合物（２）の水酸基をあらかじめ適当な保護基で保護し、後に脱保護すればよい（方法Ｂ）。
【００２１】
【化４】
0004246822.tif 000004
【００２２】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ、Ｂ及びＸは前記と同じものを示し、Ｒ4 は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ5 は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、ｍは１〜４の数を示す〕
【００２３】
化合物（１ａ）は、アルキル化することにより、Ｒ3 が置換基を有していてもよい低級アルキル基（Ｒ4）である本発明化合物（１ｃ）とすることができ（方法Ｃ）、一方、ハロアルキル化し（１ｄ）、ピペラジニル化することにより本発明化合物（１ｄ′）とすることができる（方法Ｄ）。
【００２４】
【化５】
0004246822.tif 000005
【００２５】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ａ、Ｂ、Ｘ及びｍは前記と同じものを示し、Ｒ6 は、ジアルキルアミノアルキル基を示し、Ｒ7 は低級アルキル基を示し、Ｒ8 はアルキル基を示す〕
【００２６】
Ｒ2 が、ジアルキルアミノアルコキシ基である本発明化合物（１ｅ）は、Ｒ2 が水酸基である化合物（１ｂ）をジアミノアルキル化することにより得られる（方法Ｅ）。また、Ｒ2 がピペラジニルアルコキシ基である本発明化合物（１ｆ′）は、（１ｂ）をハロアルカリ化し（１ｆ）、ピペラジニル化（方法Ｆ）することにより得られる。Ｒ2 がアルキルカルボニルオキシ基である本発明の化合物（１ｇ）は、化合物（１ｂ）の水酸基をエステル化（方法Ｇ）することにより得られる。
【００２７】
一方、本発明化合物（１）の原料である前記化合物（２）は、例えば公知の方法、例えばBhaduri, Amiya Prasad et al.；J. Heterocyclic Chem., 23, 409-411, 1985等に記載の方法に従って製造したシアノキノリノン体（４）とアジ化ナトリウム等のアジ化化合物とを塩化アンモニウム等の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から２００℃の間の温度（好ましくは室温から１２０℃）において数時間から１日間反応させることにより得ることができる。
【００２８】
【化６】
0004246822.tif 000006
【００２９】
〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じものを示す〕
【００３０】
また、もう一方の原料である化合物（３）のうち、下記（３ａ）〜（３ｃ）のハロゲン体は、例えば、次の方法により得ることができる。
【００３１】
ハロゲン体（３ａ）は市販の化合物を用いるか、公知の方法、例えばMusser, John H. et al.；J. Med. Chem. 33(1), 240-245, 1990、Iemura, Ryuichi et al.；J. Heterocyclic. Chem. 24(1), 31-37, 1987 等に記載の方法に従って製造することができる。
ハロゲン体（３ｂ）、（３ｃ）は例えば以下に示すような方法で製造できる。
【００３２】
【化７】
0004246822.tif 000007
【００３３】
〔式中、Ｒ9 はアルキル基、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕
【００３４】
ハロゲン体（３ａ）と当量のヒドロキシベンジルアルコールとを過剰量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒中で０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温から６０℃）において１日から７日間反応させることでベンジルアルコール体（５ａ）が得られる。
また、ハロゲン体（３ａ）をベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で当モルのＰＰｈ3（Ｐｈはフェニル基）と１２〜４８時間還流させることにより相当するホスホニウム塩を合成した後、このものを窒素あるいはアルゴン気流下、無水ＴＨＦ中で当モルのｔ−ＢｕＯＫ（カリウムtert−ブトキサイド）と反応させることによって調整したウィティッヒ試薬に当モルのフタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、テレフタルアルデヒドを加え１〜１２時間還流させることにより得られるアルデヒド体（６）をメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムと０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）において１時間から２４時間反応させることによりベンジルアルコール体（５ｂ）が得られる。
このようにして得られたベンジルアルコール体（５ａ）又は（５ｂ）をＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶媒中で０℃から還流温度の間の温度（好ましくは室温）において過剰量の塩化チオニルと１時間から２４時間反応させることによりハロゲン体（３ｂ）又は（３ｃ）が得られる。
【００３５】
目的とする本発明化合物（１）は、常法に従って反応混合物を処理することによって得られ、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩にすることもできる。
【００３６】
かくして得られる本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れた抗ロイコトリエン作用及び抗ヒスタミン作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の予防治療剤などの医薬として有用である。
【００３７】
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又は溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３８】
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して１日約１〜１０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００３９】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００４０】
製造例１
６−メトキシ−３−テトラゾリル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン・ナトリウム塩の合成：
３−シアノ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（７８．６ｇ，３９３mM）をＤＭＦ１ｌに溶かし、塩化アンモニウム（８３．８ｇ，１．５７Ｍ）、アジ化ナトリウム（１０２．２ｇ，１．５７Ｍ）を加えて浴温１２０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮した後２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８００mlを加えて加熱後不溶物をろ去し、ろ液を放冷すると結晶が析出した。これを濾取すると標記化合物を淡黄色針状晶として９０．０ｇ（３３９mM，８６．３％）得られた。
【００４１】
mp：＞260℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.9(1H,br), 8.45(1H,s), 7.34(1H,d,J=1.5Hz),
7.30(1H,d,J=8.8Hz), 7.15(1H,dd,J=8.8,1.5Hz), 3.80(3H,s).
IR(KBr)cm-1：3445, 1665, 1624, 1510, 1461, 1368, 1234, 1171, 1034,
638.
【００４２】
製造例２
６−tert−ブチル−３−テトラゾリル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの合成：
６−tert−ブチル−３−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．７４ｇ，７．７mM）をＤＭＦの２０mlに溶かし、塩化アンモニウム（１．６５ｇ，３０．８Ｍ）、アジ化ナトリウム（２．００ｇ，３０．８Ｍ）を加えて浴温１２０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加えて析出物をろ取した後、再結晶（ＤＭＦ−メタノール混液）すると標記化合物が黄色粉末として１．０８ｇ（４．０mM，５２％）得られた。
【００４３】
mp：280-286℃(d.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.96(1H,s), 7.95(1H,d,J=2.2Hz),
7.75(1H,dd,J=8.5,2.2Hz), 7.39(1H,d,J=8.5Hz), 1.34(9H,s).
IR(KBr)cm-1：2964, 1667, 1625, 1535, 1473, 1365, 1261, 1156, 1036,
626
【００４４】
製造例３〜７
製造例１、２と同様の方法で標記の化合物を得た。
【００４５】
【表１】
0004246822.tif 000008
【００４６】
製造例８
３−（２−キノリルメトキシ）ベンジルクロリドの合成：
３−（２−キノリルメトキシ）ベンジルアルコール（３．５８ｇ，１３．５mmol）のＣＨＣｌ3（１００ml）溶液にＳＯＣｌ2 ２mlを加えて室温で２４時間攪拌した。反応液に少量のメタノールを加え減圧にて溶媒留去し、標記化合物を白色粉末として得た。
【００４７】
製造例９
２−（２−キナゾリルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
２−クロロメチルキナゾリン（５．００ｇ，２８mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液に、炭酸カリウム（４．２６ｇ，３１mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（９０３mg，２．８mmol）を加えた。これに３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．４８ｇ，２８mmol）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、クロロホルム、水を加え有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しクロロホルム−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し、標記化合物を淡黄色粉末として６．９４ｇ（収率９３．１％）を得た。
【００４８】
mp：92-96℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.43(1H,s,-C8H5N2-),
8.07(1H,d,J=9.0Hz,-C8H5N2-), 7.95(1H,d,J=7.5Hz,-C8H5N2-),
7.93(1H,d,J=9.0Hz,-C8H5N2-), 7.67(1H,dd,J=7.5,7.5Hz,-C8H5N2-),
7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz,-C6H4-), 7.11(1H,s,-C6H4-),
6.99(1H,d,J=7.8Hz,-C6H4-), 6.96(1H,d,J=7.8Hz,-C6H4-),
5.46(2H,s,C8H5N2-CH2-), 4.65(2H,s,-C6H4-CH2-OH).
IR(KBr)cm-1：3328, 1621, 1613, 1582, 1441, 1378, 1292, 1077, 752.
【００４９】
製造例１０
３−（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
製造例９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾールより標記化合物を淡黄色針状晶として得た（収率５８．４％）。
【００５０】
mp：183-185℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.69(1H,m,C8H7N2-), 7.16-7.32(4H,m,Ar-H),
7.02(1H,s,-C6H4-), 6.88-6.94(2H,m,-C6H4-),
5.29(2H,s,C8H7N2-CH2-),  4.61(2H,s,-C6H4-CH2-OH),
3.81(3H,s,N-CH3).
IR(KBr)cm-1：2850, 1594, 1482, 1441, 1366, 1259, 1227, 1048, 1029,
750.
【００５１】
製造例１１
４−（２−Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジルアルコールの合成：
製造例９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−メチルベンズイミダゾールと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物を淡黄色プリズム晶として得た（収率４６．７％）。
【００５２】
mp：176-180℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(1H,m,C8H7N2-),
7.23-7.38(3H,m,C8H7N2-), 7.30(2H,d,J=8.6Hz,-C6H4-),
7.04(2H,d,J=8.6Hz,-C6H4-), 5.34(2H,s,C8H7N2-CH2-),
4.62(2H,s,-C6H4-CH2-OH), 3.88(3H,s,N-CH3).
IR(KBr)cm-1：3174, 2846, 1607, 1585, 1507, 1484, 1240, 1047, 1030,
734.
【００５３】
製造例１２
３−［Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：
製造例９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾールより標記化合物を無色針状晶として得た（収率９０．３％）。
【００５４】
mp：105-107℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.71(1H,m,Ar-H), 7.41(1H,m,Ar-H),
7.23-7.34(3H,m,Ar-H), 7.11(1H,s,-C6H4-), 6.96-7.62(2H,m,-C6H4-),
5.43(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 4.68(2H,d,J=5.6Hz,-C6H4-CH2OH),
4.48(2H,t,J=5.4Hz,-CH2-CH2OCH2CH3),
3.74(2H,t,J=5.4Hz,-CH2CH2OCH2CH3),
3.39(2H,q,J=6.8Hz,CH2CH2OCH2CH3), 2.24(1H,br,-C6H4-CH2OH),
1.10(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2OCH2CH3).
IR(KBr)cm-1：2875, 1594, 1471, 1445, 1426, 1369, 1258, 1154,
1050, 1035, 761.
【００５５】
製造例１３
４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ］ベンジルアルコールの合成：
製造例９と同様の方法で、２−クロロメチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾールと４−ヒドロキシベンジルアルコールより標記化合物を淡黄色プリズム晶として得た（収率８３．４％）。
【００５６】
mp：90-92℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(1H,m,Ar-H), 7.41(1H,m,Ar-H),
7.25-7.34(4H,m,Ar-H), 7.08(2H,d,J=8.8Hz,-C6H4-),
5.44(2H,s,C11H13N2O-CH2O-), 4.62(2H,d,J=5.7Hz,-C6H4-CH2-OH),
4.49(2H,t,J=5.6Hz,-CH2-CH2OCH2CH3),
3.75(2H,t,J=5.6Hz,-CH2CH2OCH2CH3),
3.39(2H,q,J=7.1Hz,CH2CH2OCH2CH3),
1.66(1H,t,J=5.7Hz,-C6H4-CH2OH),
1.10(3H,t,J=7.1Hz,CH2CH2OCH2CH3).
IR(KBr)cm-1：3180, 2858, 1609, 1587, 1509, 1472, 1417, 1237, 1117,
1036, 747.
【００５７】
製造例１４
３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンジルアルコールの合成：
３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンジルアルデヒド（２５．９２ｇ，０．１Ｍ）をメタノール３００mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（７．５７ｇ，０．２Ｍ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧にて溶媒留去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルで再結晶することで標記化合物２１．４２ｇ（８２．０mM，８２．０％）を淡黄色粉末として得た。
【００５８】
製造例１５〜２２
製造例８と同様な方法で以下の化合物を得た。
【００５９】
【表２】
0004246822.tif 000009
【００６０】
実施例１、２
６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン及び６−メトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
【００６１】
６−メトキシ−３−テトラゾリル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン・ナトリウム塩（３６．７ｇ，１３８mM）、炭酸ナトリウム（１４．７ｇ，１３８mM）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２２．３ｇ，６９．１mM）にＤＭＦ２１を加えた。ここに（２−キノリルメトキシ）ベンジルクロリド５８．７ｇを加え浴温８０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧にて溶媒留去し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｌを加え、クロロホルム−メタノール５：１の混液で有機層を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５：１）に付し減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノール−エーテルの混液より再結晶すると一番晶として粗６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンが、二番晶として粗６−メトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンが得られた。
一番晶を更に再結晶（ＤＭＦ−エーテル）により精製し、６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンを黄色粉末として２４．０ｇ（収率３５．４％）得た。
【００６２】
mp：213-214℃(d.)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.01(1H,br), 8.56(1H,s), 8.39(1H,d,J=8.3Hz),
8.00(1H,d,J=7.8Hz), 8.03-7.94(2H,m), 7.76(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz),
7.67(1H,d,J=8.3Hz), 7.59(1H,m), 7.41(1H,d,J=2.5Hz),
7.35(1H,dd,J=7.8,7.8Hz), 7.31(1H,d,J=8.8Hz),
7.25(1H,dd,J=8.8,2.5Hz), 7.15-7.06(2H,m), 6.98(1H,d,J=7.8Hz),
5.99(2H,s), 5.37(2H,s), 3.80(3H,s).
IR(KBr)cm-1：3432, 1676, 1629, 1587, 1497, 1378, 1285, 1239, 1165,
1030, 829, 598.
【００６３】
また、二番晶を更に再結晶（ＤＭＦ−エーテル）により精製し、６−メトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンを淡黄色粉末として１２．１ｇ（収率１９．０％）得た。
【００６４】
mp：215-217℃(d.)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：12.39(1H,br), 8.35(1H,d,J=8.8Hz),
8.31(1H,s), 8.00(1H,d,J=7.8Hz), 7.98(1H,d,J=7.3Hz),
7.78(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz), 7.62(1H,dd,J=7.8,7.3Hz),
7.55(1H,d,J=8.3Hz), 7.38(1H,d,J=8.8Hz), 7.34-7.27(2H,m),
7.20(1H,m), 6.97-6.90(2H,m), 6.77(1H,d,J=7.8Hz), 5.73(2H,s),
5.23(2H,s), 3.78(3H,s).
IR(KBr)cm-1：3434, 1665, 1625, 1498, 1453, 1380, 1264, 1244, 1171,
1034, 827.
【００６５】
実施例３〜３４
実施例１、２と同様に表３〜４記載の化合物を得た。
【００６６】
【表３】
0004246822.tif 000010
【００６７】
【表４】
0004246822.tif 000011
【００６８】
実施例３５、３６
６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン、６−メトキシメトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
【００６９】
実施例１、２と同様の方法で標記化合物を合成した。
６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンのデータ
【００７０】
mp：197-200℃(d.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.24(1H,br), 8.63(1H,s), 8.18(1H,d,J=8.3Hz),
8.09(1H,d,J=8.5Hz), 7.72(1H,ddd,J=8.5,7.1,1.5Hz),
7.64(1H,d,J=8.5Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.1,6.8,1.2Hz), 7.35-7.24(4H,m),
7.13(1H,m), 7.10-6.99(2H,m), 5.87(2H,s), 5.39(2H,s), 5.20(2H,s),
3.50(3H,s).
IR(KBr)cm-1：1667, 1623, 1588, 1510, 1493, 1443, 1428, 1289, 1230,
1155, 1074, 996, 825, 529.
【００７１】
６−メトキシメトキシ−３−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンのデータ
【００７２】
mp：202-206℃(d.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.60(1H,br), 8.13(1H,s), 8.12(1H,d,J=8.8Hz),
8.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.82(1H,d,J=7.0Hz), 7.73(1H,dd,J=8.1,7.0Hz),
7.59-7.49(2H,m), 7.34-7.19(3H,m), 7.16(1H,dd,J=8.7,8.7Hz),
5.86(2H,s), 5.37(2H,s), 5.21(2H,s), 3.47(3H,s).
IR(KBr)cm-1：1664, 1623, 1600, 1497, 1291, 1266, 1158, 1001, 983,
825, 781, 750.
【００７３】
実施例３７（実施例２８の化合物の別途合成法）
６−ヒドロキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
６−メトキシメトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（４４４mg，０．８５mM）をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混液１００mlに溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液５mlを加えて室温で１７時間攪拌した。反応液に水４００mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し水層を中性にしクロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧にて溶媒留去後、クロロホルム−メタノール−ジエチルエーテルより結晶化。標題化合物を黄色葉状晶として３５３mg（０．７４mmol，８７．２％）得た。
【００７４】
mp：260-267℃(d.)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)：8.53(1H,s), 8.35(1H,d,J=8.6Hz),
8.06(1H,d,J=8.3Hz), 7.89(1H,d,J=8.3Hz),
7.78(1H,ddd,J=8.6,7.1,1.5Hz), 7.72(1H,d,J=8.6Hz), 7.60(1H,m),
7.33(1H,dd,J=8.8,8.1Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz),
7.18(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.15-7.02(4H,m), 5.88(2H,s), 5.39(2H,s).
IR(KBr)cm-1：1661, 1614, 1508, 1429, 1287, 1229, 1160, 1029, 826,
781.
【００７５】
実施例３８
６−メトキシ−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（１．６１ｇ，３．３０mM）、炭酸カリウム（６８４mg，４．９５mM）の混合物にＤＭＦ３０mlを加えた。ここにヨウ化メチル（５６２mg，３．９６mM）を滴下し、滴下終了後浴温８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧にて溶媒留去し、水を加えてクロロホルム−メタノール（１０：１）の混液で有機層を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５０：１）に付し減圧濃縮し、残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサン−エーテルの混液より再結晶すると標記化合物を淡黄色粉末として１．３５ｇ（２．６８mM，８１．１％）得た。
【００７６】
mp：125-127°
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.57(1H,s), 8.19(1H,d,J=8.6Hz),
8.07(1H,d,J=8.5Hz), 7.81(1H,d,J=8.3Hz),
7.72(1H,ddd,J=8.3,6.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.6Hz),
7.53(1H,dd,J=8.3,7.8Hz), 7.36(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.24(2H,m),
7.13-7.09(2H,m), 7.04(1H,d,J=7.6Hz), 6.99(1H,dd,J=7.6,2.2Hz),
5.85(2H,s), 5.36(2H,s), 3.89(3H,s), 3.81(3H,s).
IR(KBr)cm-1：3442, 1664, 1589, 1577, 1442, 1237, 1160, 1066, 1031,
928, 786, 768.
【００７７】
実施例３９〜４３
実施例３８と同様の方法で表５記載の化合物を得た。
【００７８】
【表５】
0004246822.tif 000012
【００７９】
実施例４４
１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（１．００ｇ，２．０４mM）、炭酸カリウム（５６４mg，４．０８mM）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（９６２mg，６．１２mM）、ＤＭＦ（１００ml）の混合物を浴温６０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧にて溶媒留去し、得られた残留物に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧にて溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（１００：１））に付し精製後、クロロホルム−ジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末として５４６mg（０．９６３mM，４７．２％）得た。
【００８０】
mp：150-152℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.60(1H,s), 8.18(1H,d,J=8.5Hz),
8.07(1H,d,J=8.3Hz), 7.81(1H,d,J=9.0Hz),
7.72(1H,ddd,J=8.3,7.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.3Hz),
7.53(1H,dd,J=8.1,6.8Hz), 7.46(1H,d,J=9.3Hz), 7.33-7.24(2H,m),
7.15-7.08(2H,m), 7.06-6.96(2H,m), 5.85(2H,s), 5.36(2H,s),
4.53(2H,t,J=7.8Hz), 3.89(3H,s), 3.73(2H,t,J=6.3Hz), 2.29(2H,m).
IR(KBr)cm-1：1660, 1590, 1573, 1508, 1445, 1428, 1267, 1159, 829,
767.
【００８１】
また、副生成物をクロロホルム−ジエチルエーテルより結晶化し２−クロロプロポキシ−６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリンを白色粉末として１７３mg（０．３０５mM，１５．０％）得た。
【００８２】
実施例４５
１−｛３−［４−（２−キノリルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・二塩酸塩の合成：
１−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（１７９mg，０．３１６mM）、Ｎ−（２−キノリルメチル）ピペラジン（２８７mg，１．２６mM）を合わせ、アルゴン気流下１２０℃で２．５時間攪拌した。混合物を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（４０：１））に付し精製。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として２１９mg（０．２８９mM）得た。これをメタノール（５０ml）に溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液１４４μｌ（０．５７６mM）を加えた後、メタノール−ジエチルエーテルより結晶化し標題化合物を黄色粉末として１８４mg（０．２２mM，７０．１％）得た。
【００８３】
mp：182-186°
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)：8.73(1H,d,J=8.6Hz),
8.66(1H,d,J=8.1Hz), 8.60(1H,s), 8.53(1H,d,J=8.1Hz),
8.05-7.79(6H,m), 7.70(1H,dd,J=7.8,7.3Hz),
7.59(1H,d,J=9.3Hz), 7.40-7.30(2H,m), 7.22-7.15(2H,m),
7.10-7.04(2H,m), 5.88(2H,s), 5.55(2H,s), 4.53(2H,t,J=6.3Hz),
4.34(2H,s), 3.91(3H,s), 3.54(4H,br), 3.37(2H,m), 3.22(4H,br),
2.37(2H,m).
IR(KBr)cm-1：1652, 1625, 1576, 1509, 1455, 1240, 1028, 772, 475.
【００８４】
実施例４６〜４９
実施例４５と同様の方法で表６記載の化合物を得た。
【００８５】
【表６】
0004246822.tif 000013
【００８６】
実施例５０
６−ジメチルアミノエトキシ−１−ジメチルアミノエチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・二シュウ酸塩の合成：
６−ジメチルアミノエチル−３−１−ヒドロキシ−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（７００mg，１．２８mM）、炭酸カリウム（７０６mg，５．１１mM）にＤＭＦ４０mlを加え攪拌した。ここにジメチルアミノエチルクロリド（３６９mg，２．５６mM）を加え、浴温８０℃で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、水を加えクロロホルム−メタノール（１０：１）の混液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧にて溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アンモニア飽和メタノール（１０：１））に付し、目的物を含むフラクションを減圧にて溶媒留去すると標記化合物の遊離塩基２５４mg（０．４１１mM，３２．１％）が褐色油状物として得られた。
【００８７】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.57(1H,s), 8.18(1H,d,J=8.5Hz),
8.06(1H,d,J=8.3Hz), 7.81(1H,d,J=8.1Hz),
7.73(1H,ddd,J=8.5,6.8,1.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.3Hz),
7.52(1H,dd,J=8.2,6.8Hz), 7.40(1H,d,J=9.3Hz), 7.34-7.23(2H,m),
7.14(1H,d,J=2.7Hz), 7.10(1H,s), 7.05-6.95(2H,m), 5.86(2H,s),
5.36(2H,s), 4.50(2H,t,J=8.1Hz), 4.13(2H,t,J=5.6Hz),
2.77(2H,t,J=5.6Hz), 2.67(2H,t,J=8.1Hz), 2.40(6H,s), 2.36(6H,s).
【００８８】
これをメタノールに溶かしシュウ酸（１４８mg，０．４２２mM）を加えた後、アセトン−エーテル混液より再結晶すると標記化合物の二シュウ酸塩２１１mg（０．２７０mM，２１．１％）が褐色粉末として得られた。
【００８９】
mp：172-176℃(d.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.52(1H,s), 8.24(1H,d,J=8.1Hz),
8.05(1H,d,J=8.6Hz), 7.84(1H,d,J=7.6Hz), 7.78-7.67(2H,m),
7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.56(1H,ddd,J=9.3,8.1,1.2Hz), 7.47-7.38(1H,m),
7.31(1H,dd,J=7.8,8.1Hz), 7.17(1H,m), 7.12(1H,m), 7.07-7.68(2H,m),
5.85(2H,s), 5.35(2H,s), 4.70(2H,m), 4.40(2H,m), 3.49(2H,m),
3.30(2H,m), 2.95(6H,s), 2.94(6H,s).
IR(KBr)cm-1：3419, 1652, 1599, 1509, 1448, 1312, 1281, 1239, 1161,
1055, 831.
【００９０】
実施例５１
６−（３−クロロプロピル）オキシ−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
６−ヒドロキシ−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（６００mg，１．２２ｇ）、炭酸カリウム（３３７mg，２．４４mM）にＤＭＦ１００mlを加えて攪拌した。ここに１−ブロモ−３−クロロプロパン（５７８mg，３．６４mM）を加え浴温６０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮し、水を加えてクロロホルム−メタノール（１０：１）の混液で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧にて溶媒留去すると粗の標記化合物６３８mgが黄色油状物で得られた。このものはさらなる精製を加えず次の反応に使用した。
【００９１】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.52(1H,s), 8.17(1H,d,J=8.6Hz),
8.06(1H,d,J=8.5Hz), 7.80(1H,d,J=8.1Hz),
7.71(1H,ddd,J=8.3,7.1,1.5Hz), 7.63(1H,d,J=8.5Hz),
7.51(1H,dd,J=8.1,6.8Hz), 7.35-7.21(3H,m), 7.14-7.09(2H,m),
7.04(1H,d,J=7.6Hz), 6.98(1H,dd,J=8.3,2.4Hz), 5.85(2H,s),
5.35(2H,s), 4.17(2H,t,J=5.9Hz), 3.84-3.73(5H,m),
2.27(2H,t,J=6.1Hz).
【００９２】
実施例５２
１−メチル−６−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］オキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン・三塩酸塩の合成：
粗６−［３−クロロプロピル］オキシ−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（１８０mg，０．３１７mM）、Ｎ−メチルピペラジン（１２７mg，１．２７mM）を混ぜ、アルゴン気流下、浴温１２０℃で９０分間攪拌した。反応液を減圧にて濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（２０：１））にて精製し、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮し標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として１８０mg（０．２８５mM）得た。これをメタノール（２ml）に溶かし、４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液２８５μｌ（１．１４mM）を加えた後、メタノール−ジエチルエーテルより結晶化し標題化合物の三塩酸塩を黄色針状晶として１４３mg（０．２０３mM，６４．１％）得た。
【００９３】
mp：188-192℃(d.)
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)：8.77(1H,d,J=8.6Hz), 8.54(1H,s),
8.46(1H,d,J=8.8Hz), 8.11(1H,d,J=8.6Hz), 8.08-7.98(2H,m),
7.82(1H,dd,J=7.6,7.3Hz), 7.46-7.32(2H,m), 7.30-7.05(5H,m),
5.90(2H,s), 5.69(2H,s), 4.21(2H,overlapped with solvent),
3.90-3.65(11H,m), 3.51(2H,m), 2.98(3H,m), 2.41(2H,br).
IR(KBr)cm-1：1647, 1623, 1578, 1510, 1456, 1384, 1241, 1162, 1060,
963.
【００９４】
実施例５３
６−｛３−［４−（２−キノリルメチル）ピペラジニル］プロピル｝オキシ−１−メチル−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
実施例５２と同様の方法で標記化合物を得た。
【００９５】
mp：174-178℃(d.)
1H-NMR(DMSO-d3)δ(ppm)：8.62(1H,d,J=8.3Hz), 8.53(1H,s),
8.48(1H,d,J=8.8Hz), 8.21-7.97(4H,m), 7.93-7.71(5H,m),
7.66-7.50(3H,m), 7.41-7.33(2H,m), 7.16-7.07(2H,m),
7.01(1H,d,J=7.8Hz), 6.00(2H,s), 5.42(2H,s), 4.60(2H,br),
4.17(2H,t,J=6.1Hz), 3.80-3.30(8H,overlapped with solvent),
3.69(3H,s), 2.25(2H,br).
IR(KBr)cm-1：1647, 1600, 1578, 1509, 1449, 1430, 1239, 1159.
【００９６】
実施例５４
６−ブチリルオキシ−３−｛２−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オンの合成：
６−ヒドロキシ−３−｛２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル］テトラゾリル｝キノリン−２−オン（２５０mg，０．５２２mM）をピリジン３０mlに溶かし、無水酪酸（１７２μｌ，１．０５mM）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に小量のメタノールを加えた後に溶媒を留去し、得られる残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）の混液に溶かし、２Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧にて溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム−メタノール（１０：１））に付し精製後、クロロホルム−メタノール−ジエチルエーテルより結晶化。標題化合物を白色粉末として２６５mg（０．４８５mmol，９２．８％）得た。
【００９７】
mp：200-202℃(d.)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.1(1H,br), 8.64(1H,s),
8.16(1H,d,J=8.8Hz), 8.05(1H,d,J=8.1Hz), 7.79(1H,d,J=8.1Hz),
7.70(1H,ddd,J=8.4,7.0,1.5Hz), 7.62(1H,d,J=8.4Hz), 7.51(1H,m),
7.42(1H,d,J=2.2Hz), 7.36-7.27(3H,m), 7.14-6.98(3H,m),
5.87(2H,s), 5.37(2H,s), 2.67(2H,t,J=7.3Hz), 1.80(2H,tq,J=7.3,7.3Hz),
1.06(3H,t,J=7.3Hz).
IR(KBr)cm-1：1755, 1675, 1586, 1497, 1453, 1226, 1156, 1030, 828,
757.
【００９８】
実施例５５〜６４
実施例５４と同様の方法で標記の化合物を得た。
【００９９】
【表７】
0004246822.tif 000014
【０１００】
試験例１
抗ヒスタミン作用及び抗ＬＴＤ4 作用（インビトロ試験）
モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、タイロード緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ヒスタミン又はロイコトリエンＤ4 による等張性の収縮反応を記録計に記した。タイロード緩衝液は２９℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通気した。抗ヒスタミン作用の試験は、ヒスタミン１０-8〜１０-4Ｍを器官浴槽に添加し用量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、一定濃度の試験化合物を添加し３０分インキュベートした後、再びヒスタミンの用量反応を測定した。抗ロイコトリエン作用の試験は、ＬＴＤ4１０-8Ｍの収縮反応に対する試験化合物１０-5Ｍ添加による影響を調べた。表８において抗ヒスタミン作用に関してはｐＡ2 又はｐＤ′2 で、抗ロイコトリエン作用に関しては、ＩＣ50で示した。
【０１０１】
【表８】
0004246822.tif 000015
【０１０２】
試験例２
Ｈ1受容体結合阻害試験
０．５nM［3Ｈ］メピラミン（活性２２Ci／mmol）、モルモット脳膜タンパク質及び試験化合物を含む５０mM燐酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０分間インキュベートした。氷冷した燐酸緩衝液を添加し反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにてろ過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求めてからチェン−ブルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）を計算し表９に示した。飽和実験では１０-4ＭのＲ（−）−ジメチンデンを非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Bmax）が２７８±２４fmol／mg  Ｐｒｏｔｅｉｎであることが判明した。また、［3Ｈ］メピラミン解離定数（ＫD）は３．３０±０．２６×１０-9Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは１．００５であった。なお、表９における数値は解離定数ＫD（Ｍ）あるいは高濃度（ａ：１００μＭ，ｂ：１０μＭ）での抑制率（％）を示す。
【０１０３】
試験例３
ＬＴＤ4 受容体結合阻害試験
０．２nM［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4、モルモット肺タンパク質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３mlを２２℃で３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM、pH７．５）を添加し反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにてろ過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。Ｈ1 受容体と同様の方法で試験化合物のＩＣ50を求め、解離定数（ＫD）を算出し表９に示した。飽和実験では２μＭのロイコトリエンＤ4 を非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、受容体は一種類で、飽和結合量（Ｂmax）が９８８fmol／mg  ｐｒｏｔｅｉｎであることが判明した。また、［3Ｈ］ロイコトリエンＤ4 の解離定数（ＫD）は２．１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であった。なお表９における数値は解離定数ＫD（Ｍ）を示す。
【０１０４】
【表９】
0004246822.tif 000016
【０１０５】
【発明の効果】
本発明のテトラゾール誘導体又はその塩は、優れた抗ロイコトリエン作用と抗ヒスタミン作用を有し、喘息予防治療剤等の医薬として有用である。