(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004327257.tif 000008
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、１ないし６のＣ原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）もしくはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ（ここで、第一アミノ基はＢＯＣ、Ｍｔｒ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択されるアミノ保護基とともに供給されることが可能であり、またはＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10もしくはＳＯ2Ｒ10で、−、二もしくは三置換されていてもよい）、またはＲ6であり、
Ｒ7、Ｒ8は、各々互いに独立に、存在しないかまたはＨであり、
Ｒ7とＲ8はまたともに結合しており、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり、
Ｙは、Ｏであり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ6は、１ないし４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ、置換されていないかＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで、一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核式複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７ないし１４のＣ原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａ、Ａ’は、各々互いに独立に、Ｈ、またはアルキルもしくはシクロアルキル（各々は１ないし１５のＣ原子を有し、かつ１、２もしくは３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置換していてもよい）であり、
Ａｒは、置換されていない、または一、二もしくは三Ａ置換され、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一または二核芳香環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、かつ、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１、２、３または４である］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の鏡像異性体またはジアステレオマー。
【請求項３】
ａ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸；
ｂ）（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸；
ｃ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル］プロピオン酸；
ｄ）（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
ｅ）（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
ｆ）（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；からなる群から選択される請求項１記載の化合物、またはそれらの生理学上許容される塩。
【請求項４】
アミノおよび／またはヒドロキシル基を保護している式Ｉに対応している化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより遊離させることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物、またはそれらの塩を製造する方法。
【請求項５】
式ＩＩ
0004327257.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１記載の意味を持つ）
の化合物を式ＩＩＩ
Ｒ2−Ｌ        ＩＩＩ
（式中、Ｒ2は請求項１と同意義であり、かつ、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的にエステル化されたＯＨ基である）
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそれらの塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式Ｉ
0004327257.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、１ないし６のＣ原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、Ｒ2またはＣＯＮＨＲ10であり、
Ｒ4は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）もしくはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ（ここで、第一アミノ基は通常のアミノ保護基で与えられてもよいし、またはＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10もしくはＳＯ2Ｒ10で一、二もしくは三置換されていてもよい）、またはＲ6であり、
Ｒ7、Ｒ8は、各々互いに独立に、存在しないかまたはＨであり、
Ｒ7とＲ8はまたともに結合しており、
Ｘ、Ｙは、各々互いに独立に、＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−または＝Ｃ−であり（ただし、定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つが＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳである）、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ6は、１ないし４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで置換されていないか、一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核式複素環であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＡｒまたはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７ないし１４のＣ原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１ないし６のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ’は、各々互いに独立に、Ｈまたは置換されていない、もしくは一、二もしくは三Ｒ9置換されたアルキルもしくはシクロアルキル（各々は１ないし１５のＣ原子を有し、かつ１、２もしくは３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置換していてもよい）であり、
Ａｒは、置換されていない、または一、二もしくは三Ａおよび／またはＲ9置換され、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一または二核芳香環系であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、かつ、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１、２、３または４である］
で示される化合物およびその生理学上許容される塩に関する。
同様の化合物が例えば、ＷＯ  ９４／２９２７３、ＷＯ  ９６／００７３０およびＷＯ９６／１８６０２に開示されている。
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用できるものの発見という目的に基づくものであった。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、大変価値のある薬理特性を有するが、一方では十分な耐性がないことがわかっている。特に、それらはインテグリン阻害剤として働き、特にαvインテグリン受容体のリガンドとの相互作用を阻害する。この化合物は、インテグリンαvβ3およびαvβ5の場合に一定の活性を示す。この化合物は、ビトロネクチン受容体αvβ3の付着性受容体アンタゴニストとして特に活性がある。この作用は、例えば、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５，１１００８−１１０１３および１２２６７−１２２７１  （１９９０）においてＪ．Ｗ．  Ｓｍｉｔｈらにより記載された方法によって実証できる。Ｂ．  Ｆｅｌｄｉｎｇ−ＨａｂｅｒｍａｎｎおよびＤ．Ａ．  Ｃｈｅｒｅｓｈは、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５，  ８６４  （１９９３）において、特にビトロネクチン受容体αvβ3に関連する広範な現象および病状に対するインテグリンの付着性受容体としての重要性を記載している。
血管形成の開始は、血管のインテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に依存していることが、Ｐ．Ｃ．  Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｒ．Ａ．  ＣｌａｒｋおよびＤ．Ａ．  Ｃｈｅｒｅｓｈにより、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４，  ５６９−７１  （１９９４）において記載されている。
環状ペプチドによってこの相互作用を阻害し、さらに血管形成血管細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を開始させることが可能であることが、Ｃｅｌｌ  ７９，  １１５７−６４  （１９９４）中、Ｐ．Ｃ．  Ｂｒｏｏｋｓ，  Ａ．Ｍ．  Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，  Ｍ．  Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，  Ｒ．Ａ．  Ｒｅｉｓｆｏｌｄ，  Ｔ．  Ｈｕ，  Ｇ．  ＫｌｉｅｒおよびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈにより記載されている。
本発明の化合物はまた、生細胞の適当なマトリックスタンパク質への付着を阻害し、よって腫瘍細胞のマトリックスタンパク質への付着を阻害するという実験的証明は、Ｆ．  Ｍｉｔｊａｎｓら，    Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｈｃｅ  １０８，  ２８２５−２８３８  （１９９５）の方法と同様にして行われる細胞付着アッセイにより示すことができる。
Ｐ．Ｃ．  Ｂｒｏｏｋｓらは、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ９６，  １８１５−１８２２  （１９９５）の中で、癌を制御するための、また腫瘍により引き起こされた血管形成不全を治療するためのαvβ3アンタゴニストを記載している。ゆえに、本発明の式Ｉの化合物は、特に腫瘍症、骨粗鬆症および骨溶解性疾患を治療するための、また血管形成を抑制するための医薬として使用できる。
インテグリン受容体とリガンドの、例えばフィブリノーゲン受容体（糖タンパク質Ｉｉｂ／ＩＩＩＡ）に対するフィブリノーゲンの相互作用を遮断する式Ｉの化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の拡散を阻害する。このことは以下の観察により共される：ある位置の腫瘍からの腫瘍細胞の血管系への拡散は、血小板と相互作用する腫瘍細胞による微細凝集塊（微細血栓）の形成により起こる。腫瘍細胞は微細凝集塊中で保護されることにより遮蔽され、免疫系の細胞により認識されない。この微細凝集塊は血管壁に付着できるようになり、さらに腫瘍細胞の組織への浸潤がさらに助長される。微細血栓の形成には、活性化した血小板上のフィブリノーゲン受容体と結合するフィブリノーゲンが介在するので、ＧＰＩＩａ／ＩＩＩｂアンタゴニストは有効な転移阻害剤とみなすことができる。
式Ｉの化合物は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子の、血小板のフィブリノーゲン受容体への結合を阻害するだけでなく、ビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンなどの他の付着性タンパク質の、種々の細胞種の表面にあるそれに対応する受容体への結合も阻害する。それは特に、血小板血栓の発達を阻害し、従ってこれを用いて血栓症、発作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症を治療することができる。
また、この化合物の特性は、ＥＰ−Ａ１  ０  ４６２  ９６０に記載の方法によっても実証できる。フィブリノーゲン受容体と結合するフィブリノーゲンの阻害は、ＥＰ−Ａ１  ０  ３８１  ０３３に示された方法によって実証することができる。
血小板凝集阻害作用は、Ｂｏｒｎ  （Ｎａｔｕｒｅ  ４８３２，  ９２７−９２９，  １９６２）の方法により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証できる。
従って本発明は、インテグリン阻害剤として使用する医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはそれらの生理学上許容される塩に関する。本発明は特に、Ｒ2がカンファー−１０−スルホニルである、病理学的血管形成不全、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御する医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉで示される化合物および／またはそれらの生理学上許容される塩に関する。
式Ｉの化合物はヒトにおける医薬および獣医薬として、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、発作、狭心症、腫瘍症、骨粗鬆症のような骨溶解性疾患、例えば炎症、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、眼性ヒストプラズマ症、慢性関節リウマチ、骨関節症、ルベオーシス性緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、動脈硬化症、乾癬、血管形成術後の再狭窄、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症などの病理学的血管形成不全の予防および／または治療のため、急性腎不全において、また創傷治癒において治癒過程を補助するために使用できる。
式Ｉの化合物は生体適合物質、移植片、カテーテルまたは心臓のペースメーカーを用いる手術において抗菌活性を有する物質として使用できる。かかる場合において、これらは防腐効果を有する。抗菌活性の効力は、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２８５１−２８５５  （１９８８）中、Ｐ．  Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄらにより記載された方法で実証できる。
本発明はさらに、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩を製造する方法であって、
ａ）式Ｉの化合物を、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、その機能的誘導体の１つから遊離させる、または
ｂ）式ＩＩ
0004327257.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１と同意義である）
の化合物を式ＩＩＩ
Ｒ2−Ｌ                          ＩＩＩ
（式中、Ｒ2は請求項１と同意義であり、かつ、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは反応的にエステル化されたＯＨ基である）
で示される化合物と反応させる、または
ｃ）式Ｉのエステルを加水分解する、または
ｄ）基Ｒ1および／またはＲ5を他方の基Ｒ1および／またはＲ5に変換させる、または
ｅ）式Ｉの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩の１つへと変換させる
ことを特徴とする方法に関する。
式Ｉの化合物は少なくとも１つのキラル中心を有し、従って複数の立体異性形態が存在し得る。これらすべての形態（例えばＤおよびＬ型）およびその混合物（例えばＤＬ型）は式Ｉに含まれる。また本発明の化合物には、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、例えばアルキルまたはアシル基、糖類またはオリゴペプチドで修飾され、かつ、体内で速やかに分割されて本発明の有効化合物となる式Ｉの化合物も含まれる。
前記および後記の略号は以下のとおりである：
ＡＣ            アセチル
ＢＯＣ          ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＯＰＡ        （３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニン
ＤＰＦＮ        ３，５−ジメチルピラゾール−１−ホルムアミジニウムニトレート
ＥＤＣＩ        Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ            エチル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオロエニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ            メチル
Ｍｔｒ          ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ      Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｎ          ベンジルエステル
ＯＢｕｔ        ｔ−ブチルエステル
Ｏｃｔ          オクタノイル
ＯＭｅ          メチルエステル
ＯＥｔ          エチルエステル
Ｏｒｎ          オルニチン
ＰＯＡ          フェノキシアセチル
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ          トリチル（トリフェニルメチル）
ＺまたはＣＢＺ  ベンジルオキシカルボニル
例えばＡおよびＡ’のように１回以上出てくる基はすべて同一であっても、または異なっていてもよく、すなわち互いに独立であり、このことは本発明全体に当てはまる。
前記の式において、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルもしくはｔ−ブチル、また、フェニル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルもしくはデシルである。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは３−メチルである。シクロアルキルは、特には、二環式テルペン基であり、カンファー−１０−イル基が特に非常に好ましい。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンもしくはデシレンである。アラルキルは、好ましくは、フェニルアルキルであり、例えばベンジルまたはフェネチルが好ましい。
シクロアルキレンは、好ましくは、シクロプロピレン、１，２−もしくは１，３−シクロブチレン、１，２−もしくは１，３−シクロペンチレン、１，２−、１，３−もしくは１，４−シクロヘキシレン、また１，２−、１，３−もしくは１，４−シクロヘプチレンである。
ＣＯ−Ａはアルカノイルまたはシクロアルカノイルであり、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイルまたはオクタデカノイルである。
アシルはＣ1−Ｃ7−アシルであり、１、２、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、好ましくは例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルである。
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルおよびシクロアルカノイルの好ましい置換基は、例えば、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ａｒおよび／またはＳＯ3Ｈであり、特には例えば、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。
Ａｒおよびアリーレンの好ましい置換基は、例えば、Ａおよび／またはＨａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ａｒおよび／またはＳＯ3Ｈであり、特には例えば、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルおよびシクロアルカノイル基の各々における１、２または３個のメチレン基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで置換することができる。
Ａｒ−ＣＯは、アロイルであり、好ましくはベンゾイルまたはナフトイルである。
Ａｒは置換されていないか、または好ましくは、示されたように一置換されたフェニル、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニルであり、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−、または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル、３−ブロモ−５−メチル−、または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メトキシフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンジオキサン−６−イル、ベンゾチアジアゾール−５−イル、またはベンズオキサジアゾール−５−イルである。
Ａｒは、さらに好ましくは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−、または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４−Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラニジル、２−、３−、４−、５−または６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソキサゾール、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
アリーレンはＡｒに関して示したものと同意義である（ただし、芳香系に由来するさらなる結合は、最も近い結合隣接原子と結びついている）。
ヘテロシクロアルキルは好ましくは、１，２−、２，３−または１，３−ピロリジニル、１，２−、２，４−、４，５−または１，５−イミダゾリジニル、１，２、２，３−または１，３−ピラゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−オキサゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−または１，４−イソキサゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−チアゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−イソチアゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−または１，４−ピペリジニル、１，４−または１，２−ピペラジニルであり、さらに好ましくは、１，２，３−テトラヒドロトリアゾール−１，２−または−４−イル、１，２，４−テトラヒドロトリアゾール−１，２−または３，５−イル、１，２−または２，５−テトラヒドロテトラゾリル、１，２，３−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−５−イル、１，２，４−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３−、−３，４−または−４，５−イル、１，３，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または１，５−イル、１，２，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、１，２，３−チアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、２，３−または３，４−モルホニリル、２，３−、３，４−または２，４−チオモルホリニルである。
Ｒ6はモノ−または二核式複素環であり、好ましくは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４−Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
また複素環式基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
このようにＲ6はまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノニルである。
該複素環式基はまた、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨ、または＝Ｏで１、２もしくは３回置換していてもよい。
Ｒ6は特には、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−アルキル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イル、または１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルである。
Ｒ11は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ｈが好ましい。
従って本発明は特に、基の少なくとも１つが前記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Ｉに対応する以下の部分式ＩａないしＩｇで表すことができ、ここで定義されていない基は式Ｉに関して記載した意味を有し、
Ｉａ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ  であり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１ないし１５個のＣ原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２であり；
Ｉｂ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１ないし４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、置換されていなくとも、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨまたは＝Ｏで一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１ないし１５個のＣ原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２であり；
Ｉｃ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１ないし６個のＣ原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２であり；
Ｉｄ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、＝ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１ないし４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、置換されていなくとも、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨまたは＝Ｏで一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、１ないし４個のＣ原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１ないし６個のＣ原子を有する非置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２であり；
Ｉｅ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ  であり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１ないし４個のＣ原子を有するアルキル、カンファー−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１ないし６個のＣ原子を有する非置換アルキルであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２であり；
Ｉｆ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ  であり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１ないし１５個のＣ原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２であり；
Ｉｇ）では、Ｒ1は、Ｈまたは１ないし６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、各々互いに独立に、存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ  であり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１ないし４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、置換されていなくとも、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨまたは＝Ｏで一、二もしくは三置換されていてもよい一または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１ないし１５個のＣ原子を有する非置換アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｍ、ｎは、各々互いに独立に、０、１または２である。
さらに、式Ｉの化合物およびそれらを製造するための出発物質は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ    Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているようなそれ自体公知の方法により、特に公知かつ、この反応に好適な反応条件の下で製造される。またこの目的のために、それ自体公知であるが、本明細書には記載されていない変法を使用することもできる。
必要であれば、出発物質はｉｎ  ｓｉｔｕで生成させて、反応混合物から単離せずに、直ちにさらに反応させて式Ｉの化合物を得ることも可能である。
式Ｉの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によりそれらの機能的誘導体の１つから式Ｉの化合物を遊離させることにより得ることができることが好ましい。
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、他のすべての点では式Ｉに相当するが、１以上の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を有してなるものであり、好ましくは、Ｎ原子と結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を有するもの、特には、ＮＨ基の代わりに、Ｒ’−Ｎ基  （ここでＲ’はアミノ保護基）を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ基の代わりに、ヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”（ここでＲ”はヒドロキシル保護基）を有する以外は式Ｉに相当するものである。
また、複数の同一まはた異なる保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が出発物質の分子内に存在することもできる。保護基が互いに異なっていれば、それらは多くの場合、選択的に脱離することができる。
「アミノ保護基」とは一般に公知であり、化学反応からアミノ基を保護（遮断）するのに好適であるが、求められる化学反応がその分子内の他のところで起こった後に容易に脱離可能な基をいう。典型的なこの種の基としては、特に、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基がある。アミノ保護基は求められる反応（または一連の反応）の後に脱離されるので、他の点ではそれらの性質や大きさは需要ではないが、１ないし２０個、特に１ないし８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」とは、本工程に関しては最も広い意味で解釈されるべきである。これには脂肪族、アリール置換脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族もしくは複素環式カルボン酸、またはスルホン酸、特にはアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、さらに特には、アラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基が含まれる。かかるアシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルキルオキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルがある。好ましいアミノ保護基はＢＯＣおよびＭｔｒ、またＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
アミノ保護基は、使用される保護基により、例えば強酸で、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸で脱離され、また塩酸もしくは硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸でも脱離される。付加的な不活性溶媒は必ずしも存在する必要はない。好適かつ好ましい不活性溶媒は有機物の、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、またメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのアルコール類および水である。また、前記溶媒の混合物も好適である。ＴＦＡは他の溶媒を添加せずに過剰量で用いるのが好ましく、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸の９：１比混合物の形で使用する。開裂のための反応温度は約０ないし約５０℃、好ましくは１５ないし３０℃の間（室温）が好ましい。
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えばジクロロメタン中のＴＦＡで、または１５ないし３０℃のジオキサン中のおよそ３ないし５Ｎ  ＨＣｌで脱離できることが好ましく、ＦＭＯＣ基は、１５ないし３０℃のＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５ないし５０％溶液で脱離できる。
水素化分解により脱離可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えば、好ましくは炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下、水素で処理することにより脱離できる。この場合の好適な溶媒は、前記で示されたもの、特に例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は概して、約１ないし２００バールの間の圧力下約０ないし１００℃の間の温度で、好ましくは１ないし１０バール下２０ないし３０℃で行う。ＣＢＺの水素化分解は例えば、２０ないし３０℃、メタノール中５ないし１０％  Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上の蟻酸アンモニウム（水素の代わりとして）を用いて十分に行える。
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができることが好ましい。式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、概して新規なものである。しかしながら、それらはそれ自体公知の方法により製造できることが好ましい。
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１ないし６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）もしくは６ないし１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応的に改変されたＯＨ基である。
式ＩＩの化合物は概して、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。また、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは二炭酸塩、または別のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸性塩を添加することも有利であり得る。反応時間は適用条件によって数分ないし１４日の間であり、反応温度は約−３０℃ないし１４０℃であり、通常は−１０℃ないし９０℃の間、好ましくは約０℃ないし約７０℃の間である。
好適な不活性溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル（メチルグリコールもしくはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、水、または前記溶媒の混合物がある。
さらに式Ｉのエステルを加水分解することもできる。これは前記したように、例えば、０ないし６０℃の間、好ましくは１０ないし４０℃の温度で、ジオキサン／水中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて加溶媒分解または水素化分解により行うことが好ましい。
さらに、Ｒ1および／またはＲ5基を他方のＲ1および／またはＲ5基に変換することができる。特に、カルボン酸をカルボン酸エステルへ変換することができる。シアノ基は、例えばヒドロキシルアミンとの反応、およびそれに次ぐ、例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下でのＮ−ヒドロキシアミジンの水素との反応により、アミジノ基へと変換される。さらに、前記のような加溶媒分解もしくは水素化分解により保護基を脱離することにより、または加溶媒分解もしくは水素化分解により慣例の保護基によって保護されたアミノ基を遊離させることにより、通常のアミノ保護基を水素で置換することができる。
式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えば等量の塩基と酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることにより、関連の酸付加塩へと変換できる。このような反応に特に好適な酸は、生理学上許容される塩を提供するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸；塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；オルトリン酸などのリン酸；スルファミン酸；また有機酸、特に脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、または複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリルスルホン酸を使用できる。生理学上許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。
他方、式Ｉの酸は、塩と反応させることにより、その生理学上許容される金属またはアンモニウム塩の１つへと変換することができる。これに関する好適な塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩、また置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルもしくはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールもしくはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル、ジクロロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらには例えばアルギニンまたはリジンとの塩がある。
式Ｉの化合物は、１以上のキラル中心を含むので、ラセミ形態または光学活性形態で存在し得る。得られたラセミ塩は、それ自体公知の方法により機械的または化学的に鏡像異性体へと分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤と反応させることによりラセミ混合物から形成させる。好適な分割剤の例としては、ＤおよびＬ型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−樟脳スルホン酸などの光学活性のある種々の樟脳スルホン酸がある。有利な鏡像異性体分割では、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを使用し、好適な移動相の例としては、例えば８２：１５：３の容量比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物がある。
もちろん、すでに光学活性のある出発物質を用いることよる前記の方法によって、光学活性のある式Ｉの化合物を得ることもできる。
さらに本発明は、特に非化学的手段により、医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学上許容される塩の使用に関する。この目的のため、それらは少なくとも１種の個体、液体および／または半液体賦形剤もしくは補助物質とともに変換可能であり、ここでは１以上のその他の有効成分と組み合わせて好適な投与形態とされている。
さらに本発明は、式Ｉのおよび／またはその生理学上許容される塩の化合物を少なくとも１種以上含んでなる医薬組成物に関する。
これらの組成物は、ヒトにおける医薬または獣医薬として使用できる。好適な賦形剤としては、腸（例えば経口）、非経口、局所投与に、または吸入スプレーの形態での投与に好適であり、かつ、この新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースやデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンがある。特に、経口投与には、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、シロップ剤、水剤またはドロップ剤が、直腸投与には坐剤が、非経口投与には水剤、好ましくは油性もしくは水性水剤、また懸濁剤、乳剤または移植片が、また局所投与には軟膏、クリーム剤もしくは散布剤が使用される。また、この新規な化合物は凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤を調製するために使用することができる。前記の組成物は滅菌可能であり、かつ／または滑沢剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤などの補助物質、乳化剤、浸透圧に作用させるための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または他のいくつかの有効成分、例えば１以上のビタミンを含んでなる。吸入スプレーとしての投与に使用できる噴霧剤は、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えばＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）中に溶解させるかまたは懸濁させた有効成分を含んでなる。この場合、有効物質は微粉形態で使用することが好ましく、１以上の付加的な生理学上許容される溶媒、例えばエタノールを供することができる。吸入用の水剤は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
式Ｉの化合物およびそれらの生理学上許容される塩は、疾病、特に病理学的血管形成不全、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、炎症および感染症を制御するためのインテグリン阻害剤として使用することができる。
請求項１記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの許容される塩（ここでＲ2はカンファー−１０−イルである）は、病理学的血管形成不全、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を制御するために好ましい。
これと関連して、本発明の物質は概して、他の公知および市販のペプチドと同様に、特にはＵＳ−Ａ  ４  ４７２  ３０５に記載の化合物と同様に、好ましくは単位用量当たり約０．０５ないし５００ｍｇ、特に０．５ないし１００ｍｇの間の用量で投与することができる。１日用量は好ましくは、約０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重の間である。しかしながら、各々の患者のための特異な用量は多様な因子により、例えば使用する特異的化合物の活性により、年齢や体重、全般的な健康状態、性別により、食事療法により、投与時間および投与経路により、排出速度、医薬物質の組み合わせおよび治療が施される特定の疾患の重篤度により異なる。非経口投与が好ましい。
本明細書の前記および後記の温度はすべて℃で記載されている。以下の実施例においては、「通常の後処理」とは、必要であれば水を加え、必要であれば最終産物の濃度によりｐＨを２ないし１０の間に調整し、抽出は酢酸エチルまたはジクロロメタンで行い、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
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実施例１
ＴＨＦ２００ｍｌ中、１２ｇのＢＯＣ−３−ニトロ−Ｌ−チロシンベンジルエステル（“１”）溶液を、大気圧下、室温にて６時間、１ｇのＲａｎｅｙニッケルの存在下で水素化する。触媒を除去し、通常の後処理を行うと、１１．７ｇのＢＯＣ−３−アミノ−Ｌ−チロシンベンジルエステル（“２”）、ＦＡＢ  ３８７が得られる。１５０ｍｌのＤＭＦ中で９．３ｇの”２”の溶液、２．３６ｇの無水マレイン酸および３．３ｍｌのトリエチルアミンを８０℃まで加熱し、次いで１２時間攪拌する。溶媒を除去し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール２０：１−１０：１を用いて、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付す。５．１ｇのベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−プロピオン酸塩がジアステレオマー混合物（“３”）、ＦＡＢ  ４８５として得られる。
ＤＭＦ２０ｍｌ中の１ｇの“３”溶液と０．７９ｇの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドに、１ｇのＺ−グアニジンと１．７５ｍｌのエチルジイソプロピルアミンを加え、その混合物を室温で１２時間攪拌する。通常の後処理を行うと、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン／メタノール１０：１）の後、０．２ｇのベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸塩（“４”）、ＦＡＢ  ６６０が得られる。
２００ｍｇの“４”と３ｍｌの水／３ｍｌのジオキサンの溶液を、室温、大気圧下で、１００ｍｇのパラジウムの存在下（活性炭上、１０％）で水素化する。ｐＨは、１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより４ないし５に維持する。触媒および溶媒を除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（１時間に１：８０から９９：１のアセトニトリル／水＋０．３％  ＴＦＡ勾配を用いるＲＰ−１８）により精製すると、４０ｍｇの（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸（“５”）、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ  ６６０が得られる。
実施例２
保護ガス下、２５ｍｌのエタノールおよび２５ｍｌの水中、６ｇのＺ−Ｌ−ＤＯＰＡエチルエステル（“６”）溶液に、２．３ｇの炭酸カリウムを加える。混合物を６０℃まで加熱し、４．５ｍｌのエピブロモヒドリンを加え、混合物を９０℃まで加熱する。２時間攪拌し、通常の後処理を行った後、粗生成物をシリカゲルで精製する。５．６ｇの分離できないジアステレオマー対の位置的異性体の混合物（“８”）が得られる：
エチル（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（３−（３Ｒ，３Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸塩（“７ａ”）および
エチル（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−（２Ｒ，２Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸塩（“７ｂ”）、ＦＡＢ  ４１６。
０℃のピリジン３０ｍｌ中２ｇの“８”の溶液に、０．４１３ｍｌの塩化メタンスルホニルを加え、２時間攪拌した後、通常の後処理を行う。２．２ｇのエチル（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２／３−メチルスルホニルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸塩（“９”）が得られる、ＦＡＢ  ４９４。
１．６ｇの“９”、１．６ｇのアジ化ナトリウムおよび３０ｍｌのＤＭＦの溶液を７５℃で１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、エチル（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２／３−アジドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸塩（“１０”）、ＦＡＢ  ４４１が得られる。
１．２５ｇの“１０”および２５ｍｌのメタノール溶液に、３．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、室温で１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、１．３ｇの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２／３−アジドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１１”）、ＦＡＢ  ４１３が得られる。
室温で３０分間、４０ｍｌのピリジンおよび２０ｍｌの水中１．３ｇの“１１”の溶液へ硫化水素を通じ、次いで１２時間静置する。溶媒を除去すると、１．５ｇの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２／３−アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１２”）、ＦＡＢ  ３８７が得られる。
１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３ｇの“１２”、０．２３ｇの３，５−ジメチルピラゾール−１−ホルムアミジニウムニトレート（ＤＰＦＮ）および０．２２ｍｌのトリエチルアミンを６０℃で１２時間攪拌する。分取ＨＰＬＣを用いる通常の後処理（“５”の精製に関する実施例１と同様の条件）の結果、３−グアニジノメチル化合物から２−グアニジノメチル化合物が分離する。
収量：８０ｍｇの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−（２Ｒ，Ｓ）−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１３”）、ＦＡＢ  ４２９。
実施例３
２０ｍｌのＴＨＦ中、０．９５ｇのＢＯＣ−グリシンおよび０．９６ｇのカルボニルジイミダゾールの溶液を２時間攪拌する。次いで、０．７ｇの“１２”を加え、混合物を１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、０．６６ｇの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１４”）、ＦＡＢ  ５４４が得られる。
５ｍｌのジクロロメタン中０．１５ｇの“１４”の溶液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、８時間攪拌する。溶媒を除去した後、１０ｍｌのＤＭＦを加え、次いで８０ｍｇのＤＰＦＮおよび７０μｌのトリエチルアミンを加える。この混合物を８０℃まで加熱し、１２時間攪拌する。精製および２／３異性体の分画は、実施例１と同様の分取ＨＰＬＣにより行う。
４２ｍｇの（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１５”）、ＦＡＢ  ４８６が得られる。
実施例４
０．２ｇのパラジウム（活性炭上、１０％）の存在下、１０ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌ水中０．４５ｇの“１４”の溶液へ２時間水素を通じる。触媒の除去および通常の後処理の結果、０．２８ｇの（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１６”）、ＦＡＢ  ４１０が得られる。
５ｍｌアセトニトリル中０．２８ｇの“１６”の溶液に、４３０μｌのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）を加え、次いでこの混合物を還流下で３時間煮沸する。その後、６６μｌのピリジンおよび０．１８８ｇのＲ−カンファー−１０−スルホニルクロリドを加え、混合物を７０℃で３時間攪拌する。通常の後処理の結果、０．２６ｇの（２Ｓ）−２−（Ｒ）−カンファースルホンアミド−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１７”）、ＦＡＢ  ６２４が得られる。
“１５”の製造と同様に０．２５ｇの“１７”からＢＯＣ基を脱離し、次いでグアニル化すると、５８ｇの（２Ｓ）−２−（Ｒ）−カンファースルホンアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸（“１８”）、ＦＡＢ  ５６６が得られる。
“１６”の、
ブチルスルホニルクロリドとの同様の反応からは、
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸が得られ；
４−トリルスルホニルクロリドとの反応からは、
（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸が得られ；
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸が得られ；
フェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸が得られ；
２−ナフチルスルホニルクロリドとの反応からは、
（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸が得られ；また、
シクロヘキシルスルホニルクロリドとの反応からは、
（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−（２／３−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミドアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸が得らる。
そこからのＢＯＣ基の脱離およびグアニル化により、
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−（２−グアニジノアセトアミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸
が得られる。
実施例５
１０ｍｌのＤＭＦ中、０．３ｇの”３”および０．２４８ｇの２−アミノベンゾイミダゾール（“Ａ”）の溶液に、０．２６ｇのＴＢＴＵ、２６ｍｇのＨＯＢＴおよび０．３４ｍｌのＮ−メチルモルホリンを加え、室温で１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、０．１４ｇのベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩（“１９”）が得られる。
実施例１と同様の“１９”の水素化により、６０ｍｇの（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“２２”）、ＦＡＢ  ５１０が得られる。
“３”の、
２−アミノイミダゾール（“Ｂ”）との同様の反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２０”）が得られ、
次いでベンジルエステルの一連の開裂から、
（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２３”）、ＦＡＢ  ４６０が得られ；
２−アミノメチルベンゾイミダゾール（“Ｃ”）との同様の反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２１”）が得られ、
次いでベンジルエステルの一連の開裂から、
（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２４”）、ＦＡＢ  ５２４が得られる。
実施例６
５０ｍｌのジクロロメタン中２ｇの“３”の溶液に、５ｍｌのＴＦＡを加え、室温で１時間攪拌する。溶媒の除去により、２ｇのベンジル（２Ｓ）−アミノ−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩、トリフルオロアセテート（“２５”）、ＦＡＢ  ３８５が得られる。
２５ｍｌのアセトニトリル中、１ｇの“２５”および０．３ｍｌのトリエチルアミン溶液に、１．２ｍｌのＢＳＴＦＡを加え、次いで還流下で２時間煮沸する。その後、４０℃で０．１９ｍｌのピリジンおよび０．５５ｇの（Ｒ）−カンファー−１０−スルホニルクロリドを加え、７０℃で１２時間攪拌する。通常に後処理の結果、０．４１ｇのベンジル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２６”）、ＦＡＢ  ５９９が得られる。
“２５”の、
ブチルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩が得られ；
４−トリルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩が得られ；
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩が得られ；
フェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩が得られ；
２−ナフチルスルホンクロリドとの反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩が得られ；また、
シクロヘキシルスルホニルクロリドとの反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩が得られる。
実施例５と同様の”２６”の、
“Ａ”との反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２７”）、ＦＡＢ  ７１４が得られ；
“Ｂ”との反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ；また
“Ｃ”との反応からは、
ベンジル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“２９”）が得られる。
水素化によるベンジルエステルの開裂により、
“２７”からは
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“２８”）、ＦＡＢ  ６２４が得られ；
“２９”からは
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファースルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“３０”）、ＦＡＢ  ６３８が得られる。
ベンジル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩の、
“Ａ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｂ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｃ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ；
ベンジル（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩の、
“Ａ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｂ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｃ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ；
ベンジル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩の、
“Ａ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｂ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｃ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ；
ベンジル（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩の、
“Ａ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｂ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｃ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ；
ベンジル（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩の、
“Ａ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｂ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｃ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ；
ベンジル（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸塩の、
“Ａ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｂ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
“Ｃ”との反応からは
ベンジル（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２−Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られる。
直前に記載のベンジルエステルの水素化による同様の開裂から以下の化合物が得られる：
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−フェニルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸。
実施例７
ジクロロメタン中のＴＦＡでのＢＯＣ基の脱離により、
“１９”からは
ベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“３１ａ”）、ＦＡＢ  ５００が得られ；
“２０”からは
ベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“３１ｂ”）が得られ；また
“２１”からは
ベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“３１ｃ”）が得られる。
１５ｍｌのジクロロメタン中０．１３ｇの“３１ａ”溶液に、２２μｌのブチルスルホニルクロリド（“Ｄ”）および７１μｌのトリエチルアミンを加え、３０分間攪拌する。粗生成物は通常の後処理の後に実施例１と同様に水素化する。分取ＨＰＬＣによる精製の結果、１３ｍｇの（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“３２ａ”）、ＦＡＢ  ５３０が得られ；
“Ｄ”の“３１ｂ”との同様の反応およびそれに次ぐ水素化からは
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“３２ｂ”）が得られ、また
“３１ｃ”との反応からは
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“３２ｃ”）が得られる。
実施例  ８
１００ｍｌのトルエン中、２．１ｇの“１”、３．７ｇの２，４−ジブロモアジピン酸ジエチル、、１．４ｇの炭酸カリウムおよび０．１３７ｇの１８−クラウン−６の溶液を８０℃で２時間攪拌する。通常の後処理の結果、無色のシロップ状物質として１．８ｇのベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３−ニトロ−４−（１．４−ビス（エトキシカルボニル）−４−ブロモブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩（“３４”）、ＦＡＢ  ６９６が得られる。
６０ｍｌのＤＭＦ中、１．５ｇの“３４”および０．７ｇのアジ化ナトリウムの溶液を６０℃で１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、１．３ｇのベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３−ニトロ−４−（１．４−ビス（エトキシカルボニル）−４−アジドブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩（“３５”）、ＦＡＢ  ６５８が得られる。
１．１ｇの“３５”を５０ｍｌのメタノールに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ５．９ｍｌを添加した後、５時間攪拌する。通常の後処理の結果、０．８５ｇの（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３−ニトロ−４−（１．４−ビスカルボキシ−４−アジドブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（“３６”）、ＦＡＢ  ５１２が得られる。
１０ｍｌのジオキサン中、０．５ｇの“３６”および５ｍｌの水を、０．１ｇのパラジウム（活性炭上、１０％）の存在下で６時間水素化する。ＰＨは１Ｎ  ＨＣｌで４ないし６の間に維持する。触媒および溶媒の除去により、０．２１ｇの（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸（“３７”）、ＦＡＢ  ４５６が得られる。
粗生成物“３７”（０．２ｇ）をＤＭＦ  １０ｍｌ、エタノール２ｍｌおよび水１ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン０．５ｍｌの存在下６０℃で２４時間、０．３５４ｇのＤＰＦＮでグアニル化する。通常の後処理の結果、０．１ｇの（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノ−３−カルボキシプロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸（“３８”）、ＦＡＢ  ４８０が得られる。
２ｍｌのＤＭＦ２ｍｌ中５０ｍｇの”３８”（トリフルオロアセテート）溶液に、３２ｍｌの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよび６０μｌのエチルジイソプロピルアミンを加え、１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、２２ｍｇの（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［３−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）プロピル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸（“３９”）が得られる。
実施例  ９
ＤＭＦ中のベンジル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−（３−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸塩溶液に、等モル量のｔ−ブチルブロモアセテートおよびＮａＨを加える。この混合液を２時間攪拌し、通常の後処理を行うと、ベンジル−２−ブチルスルホンアミド−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシメチル−１．４−ベンゾオキサン−６−イル）プロピオン酸塩が得られる。
同様に、それに次ぐＴＦＡでのＢＯＣ基の脱離、２−アミノベンゾイミダゾールとの反応および水素化によるベンジルエステルの開裂の結果、化合物（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）メトキシメチル］−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル｝プロピオン酸が得られる。
同様に、２−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）メトキシメチル］−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル｝プロピオン酸が得られる。
実施例  １０
“２５”の、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルクロロホルメートとの反応およびそれに次ぐ水素化によるベンジルエステルの開裂の結果、化合物（２Ｓ）−２−｛［（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル）エチル］カルボキシアミド｝−３−（３，４−ジヒドロ−２−カルボキシメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）プロピオン酸（“４０”）が得られる。
実施例５と同様の“４０”の“Ａ”との反応により、化合物（２Ｓ）−２−｛［（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル）エチルオキシ］カルボキシアミド｝−３−（３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ  ７２６が得られる。
0004327257.tif 000005
同様に、化合物（２Ｓ）−２−｛［（ネオペンチルオキシ）エチル］カルボキシアミド｝−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾイル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５２４が得られる。
実施例  １１
ＢＯＣ−３−アミノ−Ｌ−チロシンエチルエステルを、（２Ｓ）−ブロモペンタンジオン酸５−ベンジルエステル［Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステルを硫酸中のＮａＮＯ2およびＫＢｒと反応させることにより得られる］、およびジクロロメタン中のＥＤＣｌと室温で反応させ、１２時間攪拌し、通常の後処理を行うと、化合物ベンジル（４Ｓ）−４−ブロモ−４−［５−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル］ブチル酸塩、ＦＡＢ  ６０８が得られる。
トルエン中のＤＢＵ（ジアザ二環式ウンデカ−７−エン）とともに１００℃で１２時間加熱すると、通常の後処理の後に、化合物エチル（２Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸塩、ＦＡＢ  ５２７が得られる。
Ｐｄ／Ｃで水素化すると、エチル（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（２Ｒ）−２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］プロピオン酸塩（“４１”）、ＦＡＢ  ４３７が得られる。
0004327257.tif 000006
実施例５と同様の”４１”の”Ａ”の反応にからは、
エチル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“４２”）が得られ、
“Ｂ”との反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“４３”）、ＦＡＢ  ５０２が得られる。
ＮａＯＨ水溶液で”４２”および”４３”のエチルエステルを開裂すると、化合物
（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５２４および
（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４７４が得られる。
同様に、以下の化合物
（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４７４が得られる。
実施例  １２
ジクロロメタン中、ＴＦＡで“４２”および“４３”からＢＯＣ基を脱離すると、以下の化合物
エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“４４”）および
エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩（“４５”）、ＦＡＢ  ４０２が得られる。
実施例６と同様の“４４”の、２，３，５，６−テトラメチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
次いでそのエステル開裂により、
（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ６２０が得られる。
“４５”の
３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホニルクロリドとの同様の反応から、
エチル（２Ｓ）−２−（３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
１−ナフチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（１−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
（Ｒ）−カンファー−１０−スルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ブチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
イソプロピルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
イソブチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ネオペンチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ベンジルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
そのエステル開裂により、以下のプロピオン酸誘導体
（２Ｓ）−２−（３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５７８；
（２Ｓ）−２−（１−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５６４；
（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５７０；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５８８；
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４９４；
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４６０；
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４７４；
（２Ｓ）−２−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４８８；
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５０８；
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５２８；
（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５１４が得られる。
同様に、化合物（２Ｓ）−２−（１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ５７８が得られる。
実施例  １３
２５ｇのＬ−Ｏｒｎ（Ｎδ−Ｚ）を、２．５Ｎ硫酸３００ｌ中の臭化カリウム３７ｇとともに溶解し、０℃で９．７ｇの亜硝酸ナトリウムを加える。この混合液を室温まで温め、１２時間攪拌する。通常の後処理の結果、油状物質として１１ｇの（２Ｓ）−２−ブロモ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸、ＥＩ  ３３０が得られる。
次いでＢＯＣ−３−アミノ−Ｌ−チロシンエチルエステルおよびジクロロメタン中のＥＤＣｌとを室温で反応させ、１２時間攪拌した後、通常の後処理を行い、次いで生成物をトルエン中のＤＢＵ（ジアザ二環式ウンデカ−７−エン）と１００℃で反応させると、化合物エチル（２Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸塩（“４６”）、ＦＡＢ  ５５６が得られる。
水酸化ナトリウム水溶液でのエステル加水分解およびそれに次ぐジオキサン／水中での水素化（Ｐｄ／Ｃ）によるＺ基の脱離により、化合物（２Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、ＦＡＢ  ３９４が得られる。
実施例３と同様のそのＤＰＦＮとの反応から、化合物（２Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−グアニジノプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、ＦＡＢ  ４３６が得られる。
ジクロロメタン中のＴＦＡで”４６”からＢＯＣ基を脱離すると、化合物エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］プロピオン酸塩（“４７”）、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ  ４５６
0004327257.tif 000007
が得られる。
実施例６と同様の”４７”の
２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
１−ナフチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（１−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
（Ｒ）−カンファー−１０−スルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ブチルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩、ＦＡＢ  ５７６が得られ；
イソプロピルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
イソブチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ネオペンチルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩、ＦＡＢ  ５７０が得られ；
ベンジルクロロホルメートとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ベンジルスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られ、
ベンゼンスルホニルクロリドとの反応からは、
エチル（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸塩が得られる。
前記のＺ保護プロピオン酸塩のエステル開裂および水素化により、
（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（１−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−アミノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸が得られる。
実施例３と同様の、前記プロピオン酸のＤＰＦＮとの反応からは、以下の化合物：
（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（３−クロロ−６−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（１−ナフチルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−カンファー−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ブチルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４５６、
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ネオペンチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、ＦＡＢ  ４５０、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、および
（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホンアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｒ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸が得られる。
以下の実施例は医薬組成物に関する。
実施例Ａ：ウイルス
３Ｌの再蒸留水中、式Ｉの有効物質１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整し、濾過により除菌し、バイアルに分注し、無菌条件化で凍結乾燥して、無菌密閉する。各バイアルには５ｍｇの有効物質が含まれる。
実施例Ｂ：坐剤
式Ｉの有効成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇの混合物を融解し、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤には２０ｍｇの有効物質が含まれる。
実施例Ｃ：水剤
９４０ｍｌの再蒸留水中、式Ｉの有効物質１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから水剤を調製する。ｐＨは６．８に調整し、容量を１Ｌにし、この水剤を放射滅菌する。この水剤は目薬の形で使用できる。
実施例Ｄ：軟膏
無菌条件下で、式Ｉの有効物質５００ｍｇを９９．５ｇのワセリンと混合する。
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの有効物質１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの有効物質を含むように常法にて圧縮して錠剤とする。
実施例Ｆ：コーティング錠剤
錠剤は実施例Ｅと同様に圧縮し、次いで常法にて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料でコーティングする。
実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの有効物質２ｋｇを、常法にて、各カプセルが２０ｍｇの有効物質を含むように硬質ゼラチンカプセルへ封入する。
実施例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の式Ｉの有効物質１ｋｇ溶液を濾過除菌し、アンプルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌密閉する。各アンプルには１０ｍｇの有効物質が含まれる。
実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉの有効物質１４ｇをＮａＣｌ等張液１０Ｌ中に溶解し、この溶液を市販の噴霧容器に、ポンプ機構を用いて分注する。この溶液は口および鼻に噴霧することができる。ひと吹き（約０．１ｍｌ）は用量約０．１４ｍｇに相当する。