(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004330783.tif 000008
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるラクトンとハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いで一般式（ＩＩ）
【化２】
0004330783.tif 000009
（式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコールを反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004330783.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるエステルを得、得られたエステルのカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化４】
0004330783.tif 000011
（式中、Ｒ２は前記定義のとおりである。）
で示されるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化５】
0004330783.tif 000012
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるラクトンとハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いで一般式（ＩＩ）
【化６】
0004330783.tif 000013
（式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコールを反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0004330783.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるエステルの製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0004330783.tif 000015
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるエステルのカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化９】
0004330783.tif 000016
（式中、Ｒ２は前記定義のとおりである。）
で示されるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
0004330783.tif 000017
（式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるエステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法に関する。本発明により得られるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル、例えばエチル１−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートは、ジヒドロオロット酸脱水酵素の阻害活性を有する５−スピロシクロプロピルジヒドロオロット酸の合成中間体として有用である。ジヒドロオロット酸脱水酵素の阻害活性を有する化合物は、例えばマラリアのような寄生虫症の化学療法に適用できる新たな医薬として近年開発が活発に進められている［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５１巻、８６５頁（１９９５年）；トピックス  イン  メディシナル  ケミストリー（Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４巻、２６６頁（１９８８年）参照］。
【０００２】
【従来の技術】
ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル、例えばエチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートの従来の合成法としては、シアノ酢酸エチルと１，２−ジブロモエタンより得られるエチル  １−シアノシクロプロパンカルボキシレートのシアノ基をホルミル基に変換する方法が挙げられ、▲１▼シアノ基に１，３−ジオールを反応させてジヒドロ−１，３−オキサジン環を形成し、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、シュウ酸を反応させる方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５１巻、８６５頁（１９９５年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３８巻、３６頁（１９７３年）参照］、▲２▼イソプロピルクロリドおよび無水塩化第二鉄の存在下で相当するニトリリウム塩（ｎｉｔｒｉｌｉｕｍ  ｓａｌｔ）を形成させ、次いでトリｎ−ヘキシルシランなどのトリアルキルシランで還元する方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４６巻、６０２頁（１９８１年）参照］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼の方法は、シアノ基からホルミル基への変換において多工程を必要とし、ジヒドロ−１，３−オキサジン環を形成させる工程の収率が５７％、およびシュウ酸を反応させる工程の収率が６０％と低いため、合成効率が悪いという問題点を有する。上記▲２▼の方法は、ニトリリウム塩を形成させるために、原料に対してイソプロピルクロリドを大過剰量、無水塩化第二鉄は当量以上用いる必要がある上、還元反応時に用いるトリアルキルシランが高価であるなどの問題点を有する。したがって、これらの方法はホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの工業的に有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、エチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートのようなホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを、安価に、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１１】
0004330783.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示されるラクトン（以下、ラクトン（Ｉ）と略称する）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いで一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化１２】
0004330783.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ2は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコール（ＩＩ）と略称する）を反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化１３】
0004330783.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるエステル（以下、エステル（ＩＩＩ）と略称する）を得、得られたエステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００１１】
【化１４】
0004330783.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ2は前記定義のとおりである。）
で示されるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（以下、ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）と略称する）の製造方法、
（２）ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いでアルコール（ＩＩ）を反応させることを特徴とするエステル（ＩＩＩ）の製造方法、
（３）エステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させることを特徴とするホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）の製造方法、および
（４）エステル（ＩＩＩ）
を提供することにより達成される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1およびＲ2が表すアルキル基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ1およびＲ2が表すシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1およびＲ2が表すアルケニル基としては、直鎖または分枝鎖のアルケニル基であって、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６であり、例えばアリル基、イソプロペニル基、２−メチルアリル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ1およびＲ2が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ1が表すアリール基としては、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基であり、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００１８】
これらのシクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｘが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２０】
本発明のホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法は、下記のスキームで示される。
【００２１】
【化１５】
0004330783.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは前記定義のとおりである。）
以下、各工程について説明する。
【００２３】
（ａ）：ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いでアルコール（ＩＩ）を反応させてエステル（ＩＩＩ）を得る工程
【００２４】
まず、ラクトン（Ｉ）にルイス酸の存在下でハロゲン化剤を作用させる反応について説明する。ルイス酸としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられる。ルイス酸の使用量は、ラクトン（Ｉ）１モルに対して０．１〜１００モル％の範囲が好ましく、１〜１０モル％の範囲がより好ましい。
【００２５】
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、ラクトン（Ｉ）１モルに対して１〜５モル倍の範囲が好ましく、１．２〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００２６】
反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量に特に制限はないが、通常ラクトン（Ｉ）に対して１〜１００重量倍の範囲が好ましく、１〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２７】
反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、４０〜８０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、ラクトン（Ｉ）、ルイス酸、ハロゲン化剤および溶媒の種類や使用量によって変動しうるが、通常５〜３０時間の範囲である。
【００２８】
反応は、例えばラクトン（Ｉ）、ルイス酸、ハロゲン化剤および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌して行うのが好ましい。
【００２９】
このようにして得られた反応液には、反応生成物として下式
【００３０】
【化１６】
0004330783.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示される酸ハロゲン化物が含まれており、かかる酸ハロゲン化物を、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により反応液から単離した後、アルコール（ＩＩ）と反応させてもよいが、反応の操作性または生成物の酸ハロゲン化物の安定性の観点からは、反応液から酸ハロゲン化物を単離せず、引き続いてアルコール（ＩＩ）を反応させるのが好ましい。
【００３２】
アルコール（ＩＩ）としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−オクタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノールなどが挙げられる。アルコール（ＩＩ）の使用量は、ラクトン（Ｉ）１モルに対して１〜２００モル倍の範囲が好ましく、１〜１００モル倍の範囲がより好ましい。
【００３３】
反応温度は、−２０〜５０℃の範囲が好ましく、０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、通常５〜３０時間の範囲である。
【００３４】
反応は、ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させて得られた反応液に、アルコール（ＩＩ）を添加して所定温度で攪拌するか、またはアルコール（ＩＩ）に、ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させて得られた反応液を添加して所定温度で攪拌することにより行うのが好ましい。
【００３５】
このようにして得られたエステル（ＩＩＩ）は、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を水にあけ、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどで抽出し、抽出液を濃縮し、濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また精製操作を行わず、反応液をそのまま次の工程に用いてもよい。
【００３６】
（ｂ）：エステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させてホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）を得る工程
【００３７】
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが挙げられる。これらの中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、エステル（ＩＩＩ）１モルに対して１〜２０モル倍の範囲が好ましく、１〜５モル倍の範囲がより好ましい。
【００３８】
エステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を脱保護させるに際しては、反応系に水または上記したアルコール（ＩＩ）を共存させるのが特に好ましい。アルコール（ＩＩ）を共存させる場合は、工程（ａ）で用いたアルコール（ＩＩ）と同一または異なる種類のいずれも用いることができるが、本工程の反応条件ではエステル部分の交換反応も起こりうるので、かかるエステル交換反応によって、生成物が複数のホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）の混合物となることを防ぐ観点からは、同一のアルコール（ＩＩ）を用いるのが好ましい。水またはアルコール（ＩＩ）の使用量に特に制限はないが、通常、エステル（ＩＩＩ）１モルに対して１〜２００モルの範囲が好ましく、１〜１００モルの範囲がより好ましい。
【００３９】
反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばオクタン、デカンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒を用いる場合、その使用量に特に制限はないが、通常エステル（ＩＩＩ）に対して１〜１００重量倍の範囲が好ましく、１〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００４０】
反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、エステル（ＩＩＩ）、アルコール（ＩＩ）、塩基および溶媒の種類や使用量によって変動しうるが、通常１〜５０時間の範囲である。
【００４１】
反応は、例えばエステル（ＩＩＩ）、塩基、水またはアルコール（ＩＩ）、および必要に応じて溶媒を混合して所定温度で攪拌することにより行う。
【００４２】
なお、工程（ａ）で得られたエステル（ＩＩＩ）を含む反応液にアルコール（ＩＩ）が残存しており、かかる反応液をそのままこの工程（ｂ）に用いる場合には、水または上記したアルコール（ＩＩ）を共存させることを省略できる。
【００４３】
このようにして得られたホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）は、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を水にあけ、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどで抽出し、抽出液を濃縮して得られる残留物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４４】
なお、本発明で出発物質として用いるラクトン（Ｉ）は、参考例１〜２に示すように、例えば、水素化ナトリウムの存在下でγ−ブチロラクトンにギ酸メチルを反応させることにより３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン  ナトリウム  エノレートを得［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３８巻、３６頁（１９７３年）参照］、次いでクロロ炭酸エステルを反応させることにより製造することができる［シンセティック・コミニケーションズ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第２４巻、３０７３頁（１９９４年）参照］。
【００４５】
本発明の方法で得られるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）、例えばエチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートは、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第５１巻、８６５頁（１９９５年）に記載の方法に従って５−スピロシクロプロピルジヒドロオロット酸へ誘導することができる。
【００４６】
【実施例】
以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００４７】
参考例１：３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン  ナトリウム  エノレートの合成
水素化ナトリウム１２．６ｇ（６０％油状分散物、３１５ｍｍｏｌ）をヘキサン１０ｍｌで２回洗浄後、ジエチルエーテル３００ｇを加え、得られたスラリー状の溶液に、γ−ブチロラクトン２５．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル１８．０ｇ（３００ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で２０分かけて滴下し、滴下終了後、室温で１２時間攪拌した。生成した固体をろ過し、乾燥することにより、３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン  ナトリウム  エノレート  ４０．６ｇ（２９８ｍｍｏｌ、収率９９．５％）を得た。
【００４８】
参考例２：３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンの合成
参考例１の方法で得られた３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン  ナトリウム  エノレート４０．６ｇ（２９８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン７４０ｍｌを加え、得られたスラリー状の溶液に、室温でクロロ炭酸エチル６５．１ｇ（６００ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、滴下終了後、還流下で５時間攪拌した。反応液からテトラヒドロフランを留去し、残留物に水１００ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（容量比））により精製し、下記の物性を有する３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン４３．６ｇ（２３４ｍｍｏｌ，収率７８．０％、Ｅ体：Ｚ体＝１：１）を得た。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ）：  δ
Ｅ−体：８．１０−８．００（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．３０（４Ｈ，ｍ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ）
Ｚ−体：７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．３０（４Ｈ，ｍ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ）
【００５０】
実施例１：２−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］−４−クロロ酪酸エチルの合成
参考例２で得られた３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン７１０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）に塩化亜鉛３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で塩化チオニル０．４５ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、エタノール１．７ｇ（３８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、下記の物性を有する２−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］−４−クロロ酪酸エチル５１０ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を得た（３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを基準とした収率：６５％）。また、３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン１７０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を回収した（回収率：２３．９％）。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：
８．１９（１Ｈ，ｓ），４．４５−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．５８（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．２３（６Ｈ，ｍ）
【００５２】
実施例２：エチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートの合成実施例１の方法で得られた２−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］−４−クロロ酪酸エチル１７ｍｇ（０．０６７８ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９．４ｍｇ（０．０６７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液に水３ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水３ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、下記の物性を有するエチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート５ｍｇ（０．０３５２ｍｍｏｌ）を得た（収率：５１．０％）。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：
１０．４（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５４】
実施例３：エチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートの合成参考例２の方法で得られた３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン８６６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）に塩化亜鉛２７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で塩化チオニル０．４７ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、エタノール１．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分攪拌した。次いで、この反応液に室温で炭酸カリウム２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに７時間攪拌した。反応液に水３ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水３ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、下記の物性を有するエチル  １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート３４０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を得た（３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを基準とした収率：５９．９％）。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：
１０．４（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５６】
【発明の効果】
本発明によれば、ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを安価に、工業的に有利に製造することができる。