(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004330353.tif 000016
［式中、
aは、
（Ｉ）下記式（２）
【化２】
a1−低級アルキレン基−Ｏ−アリーレン基−       （２）
（ここで、
（i）a1は、
１．低級アルコキシカルボニル基
２．カルボキシ基
(ii)アリーレン基は、
１．1,4-フェニレン基
２．1,5-ナフタレンジイル基
を意味する）で表される基
（II）4-ヒドロキシフェニル基
（III）5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル基
（IV）下記式（３）
【化３】
a2−アリーレン基−                            （３）
（ここで、
（i）a2は、
１．カルボキシ基
２．[[4-エトキシ-1-(エトキシカルボニル)-4-オキソブチル]アミノ]カルボニル基
３．[(1.3-ジカルボキシプロピル)アミノ]カルボニル基
（ii）アリーレン基は、1,4-フェニレン基
を意味する）で表される基
bは、
（Ｉ）下記式（４）
【化４】
b1−ＣＨ2−Ｏ−                                （４）
（ここで、b1は、
１．カルボキシ基
２．ハロゲンで置換されてもよいフェニル基
を意味する）で表される基
（II）水酸基
を意味する］
で表される化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物。
【請求項２】
前記式（１）に於いて、
aが、
（Ｉ）下記式（２）
【化５】
a1−低級アルキレン基−Ｏ−アリーレン基−            （２）
（ここで、
（i）a1は、
１．低級アルコキシカルボニル基
２．カルボキシ基
（ii）アリーレン基は、
１．1,4-フェニレン基
２．1,5-ナフタレンジイル基
を意味する）で表される基
（II）4-ヒドロキシフェニル基
（III）5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル基
を意味する、請求項１に記載の化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物。
【請求項３】
前記式（１）に於いて、
aが、
下記式（３）
【化６】
a2−アリーレン基−                                     （３）
（ここで、
（Ｉ）a2は、
１．カルボキシ基
２．[[4-エトキシ-1-(エトキシカルボニル)-4-オキソブチル]アミノ]カルボニル基
３．[(1.3-ジカルボキシプロピル)アミノ]カルボニル基
（II）アリーレン基は、1,4-フェニレン基
を意味する）で表される基、
bが、
（Ｉ）下記式（４）
【化７】
b1−ＣＨ2−Ｏ−                                      （４）
（ここで、b1は、ハロゲンで置換されてもよいフェニル基を意味する）で表される基
（II）水酸基
を意味する、請求項１に記載の化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物。
【請求項４】
以下の化合物群から選ばれる、請求項１から３のいずれかに記載の化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物：
2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-フェニル-4(1H)-ピリミジノン、
4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノール、
[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]酢酸 エチル エステル、
[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]酢酸、
[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]酢酸、
[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]酢酸、
4-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸 エチル エステル、
4-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸 エチル エステル、
4-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
7-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 エチル エステル、
7-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸、
7-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 エチル エステル、
7-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 二ナトリウム塩、
7-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸、
7-[4-[[4-(カルボキシメトキシ)-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸、
2-[(5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]-6-フェニル-4(1H)-ピリミジノン、
5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレノール、
[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]酢酸 エチル エステル、
[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸 エチル エステル、
4-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸 エチル エステル、
6-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸、
4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸、
4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸、
4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸、
N-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル、
N-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸、
N-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル、
N-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸、
N-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項６】
血栓溶解剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗血栓剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、線溶促進作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なピリミジン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血栓を溶解するためには、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）類を投与する療法、すなわち血栓溶解療法（線溶療法）が、現在広く実施されている。線溶系の活性化は、血液線溶系調節因子の前駆体であるプラスミノーゲンをＰＡがプラスミンに活性化することによって開始され、生じたプラスミンが酵素作用を発現して血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。
現在、この線溶療法に使用される血栓溶解剤として、ウロキナーゼ（ＵＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）などの生体内物質、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、スタフィロキナーゼ（ＳＡＫ）などの菌体産生物質及びそれらの遺伝子組換え体等が知られている。しかし、これら既存の血栓溶解薬は全てタンパク製剤であるため、血中半減期が短く、速やかに肝臓で代謝され、又、生体内に阻害因子が存在するため、血栓の生じている局所において血栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とする。臨床において、投与量が多いほど再灌流率が高いことが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用として重篤な出血症状が認められる。これらの血栓溶解剤の投与により、一時的に塞栓部位を開通させても、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。
最近ＰＡの強力なインヒビターであるタイプ１プラスミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ−１）の活性を阻害するベンゾチオフェン誘導体（特許文献１）、ジケトピペラジン誘導体（特許文献２）やＰＡＩ−１の生産を抑制するプロスタグランジン化合物（特許文献３）、2,5-ピロリジンジオン誘導体（特許文献４）、3-ブテン酸誘導体（特許文献５）等が開発され、血栓に関連して起こる疾患の予防、もしくは治療薬としての研究が行われているが、未だ開発途上である。また、これらの公知化合物には本発明化合物の特徴の一つであるフェニル置換ピリミジン骨格を有するものはない。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００１−１２２８７６号公報
【特許文献２】
国際公開第９５／２１８３２号パンフレット
【特許文献３】
特開２０００−１１９１８３号公報
【特許文献４】
特開平７−１４９６４３号公報
【特許文献５】
特開平７−１６５５７４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は優れたｔ−ＰＡ賦活活性、ＰＡＩ−１阻害活性を有する低分子化合物と、これを有効成分とする経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、下記のピリミジン誘導体若しくはそのエステル化合物、又はその医薬的に許容し得る塩化合物が、優れたｔ−ＰＡ賦活活性、ＰＡＩ−１阻害活性を有し、抗血栓剤、血栓溶解剤として極めて有用であることを見出した。
即ち、本発明は、一般式（１）
【化８】
0004330353.tif 000002
［式中、
aは、
（Ｉ）下記式（２）
【化９】
a1−低級アルキレン基−Ｏ−アリーレン基−        （２）
（ここで、
（i）a1は、
１．低級アルコキシカルボニル基
２．カルボキシ基
(ii)アリーレン基は、
１．1,4-フェニレン基
２．1,5-ナフタレンジイル基
を意味する）で表される基
（II）4-ヒドロキシフェニル基
（III）5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル基
（IV）下記式（３）
【化１０】
a2−アリーレン基−                              （３）
（ここで、
（i）a2は、
１．カルボキシ基
２．[[4-エトキシ-1-(エトキシカルボニル)-4-オキソブチル]アミノ]カルボニル基
３．[(1.3-ジカルボキシプロピル)アミノ]カルボニル基
（ii）アリーレン基は、1,4-フェニレン基
を意味する）で表される基
bは、
（Ｉ）下記式（４）
【化１１】
b1−ＣＨ2−Ｏ−                                （４）
（ここで、b1は、
１．カルボキシ基
２．ハロゲンで置換されてもよいフェニル基
を意味する）で表される基
（II）水酸基
を意味する］
で表される化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物に関する。
【０００６】
更に本発明は、前記式（１）で表される化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基等を挙げることができる。「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、具体的には、メチレン基、エタンジイル基、プロパンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基等がこれらに該当する。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、及びヘキシルオキシ基等を挙げることができる。「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記の如き炭素数１乃至６の低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等を挙げることができる。「ハロゲン」としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
本発明の前記式（１）で表される化合物において置換基ｂが水酸基である時には、ピリミジノール体であっても、その互変異性体であるピリミジノン体のいずれの異性体であってもよく、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【０００８】
本発明の前記式（１）で表される化合物は、そのエステル化合物であってもよく、それらの医薬的に許容し得る塩であってもよい。
エステル化合物としては、前記式（１）において置換基aあるいはｂがカルボキシ基又は水酸基を有する場合、それらのカルボキシ基又は水酸基との間で形成されるエステル化合物が挙げられる。具体的には、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、sec−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の炭素数１乃至６の低級アルキルエステル化合物が挙げられる。
医薬学的に許容し得る塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；グリシン、リジン等のアミノ酸付加塩が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明では、前記式（１）に於いて、
aが、
（Ｉ）下記式（２）
【化１２】
a1−低級アルキレン基−Ｏ−アリーレン基−            （２）
（ここで、
（i）a1は、
１．低級アルコキシカルボニル基
２．カルボキシ基
（ii）アリーレン基は、
１．1,4-フェニレン基
２．1,5-ナフタレンジイル基
を意味する）で表される基
（II）4-ヒドロキシフェニル基
（III）5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル基
を意味する、化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物が好ましい。
【００１０】
また、前記式（１）に於いて、
aが、
下記式（３）
【化１３】
a2−アリーレン基−                                   （３）
（ここで、
（Ｉ）a2は、
１．カルボキシ基
２．[[4-エトキシ-1-(エトキシカルボニル)-4-オキソブチル]アミノ]カルボニル基
３．[(1.3-ジカルボキシプロピル)アミノ]カルボニル基
（II）アリーレン基は、1,4-フェニレン基
を意味する）で表される基、
bが、
（Ｉ）下記式（４）
【化１４】
b1−ＣＨ2−Ｏ−                                    （４）
（ここで、b1は、ハロゲンで置換されてもよいフェニル基を意味する）で表される基
（II）水酸基
を意味する、化合物もしくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物が好ましい。
【００１１】
以下の化合物群から選ばれる化合物若しくはそのエステル化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物、あるいはそれらの溶媒和物が好ましい具体例である：
2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-フェニル-4(1H)-ピリミジノン、
4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノール、
[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]酢酸 エチル エステル、
[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]酢酸、
[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]酢酸、
[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]酢酸、
4-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸 エチル エステル、
4-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸 エチル エステル、
4-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
4-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸、
7-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 エチル エステル、
7-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸、
7-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 エチル エステル、
7-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 二ナトリウム塩、
7-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸、
7-[4-[[4-(カルボキシメトキシ)-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸、
2-[(5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]-6-フェニル-4(1H)-ピリミジノン、
5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレノール、
[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]酢酸 エチル エステル、
[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸 エチル エステル、
4-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
4-[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸 エチル エステル、
6-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸、
4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸、
4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸、
4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸、
N-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル、
N-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸、
N-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル、
N-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸、
N-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸。
【００１２】
本発明の前記式（１）で表される化合物は、いずれも公知の方法により合成することができる。以下に、本発明の前記式（１）で表される化合物の代表的製造方法を示す。但し、これらは例であり、その他の既知の方法を用いることもできる。
ピリミジン誘導体の一般的な合成法として、G.W.Kenner,”Pyrimidine and Its Derivatives”,in R.C.Elderfield,”Heterocyclic compound”,6,234.,JohnWilley (1957)などの文献に記載されている方法があり、これらの方法に基づき本発明の化合物の合成法は、下記スキームＡにより示すことができる。
【化１５】
0004330353.tif 000003
［式中、Aは本発明の前記した置換基a自体を、或いはaに変換でき得る置換基であることを意味する。Rは低級アルキル基を意味する。］
式（５）で示されるアミン化合物とシアナミドとの反応（特開昭57-179146号公報，米国特許3406185号公報参照）によって得られる式（７）で示されるグアニジン若しくはそれらの酸付加塩と、式（８）で示されるベンゾイル酢酸エステル、或いはそれらの等価体を溶媒中、或いは無溶媒で適当な塩基の存在下、室温から１５０℃で反応させることにより、式（９）で示されるピリミジン誘導体を製造することができる。溶媒として、例えばメタノール、エタノール、或いはアセトニトリルなどが挙げられる。塩基として、ナトリウム、アルコキシアルカリ金属（例えばナトリウムメトキシド）、或いは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、或いはトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンなどの有機塩基が挙げられる。
式（９）で示される化合物はピリミジノール体として表記されているが、このものはピリミジノン体と互変異性体の関係にあり、特に断らない限り本発明において、互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
前記した式（９）で示される化合物のピリミジン環上及び、側鎖Ａ中の水酸基はそれぞれ下記スキームＢに従って他の官能基に変換することができる。
【化１６】
0004330353.tif 000004
［式中、A’は前記したAの残基を意味する。A1は本発明の前記した置換基a1自体を、或いはa1に変換でき得る置換基であることを意味し、B1、B2も本発明の前記した置換基b1自体を、或いはb1に変換でき得る置換基であることを意味する。X、X1、X2はハロゲンを意味し、Alk、Alk1、Alk2は低級アルキレン基を意味する。］
式（９−１）で示される化合物をＤＭＦ等の非プロトン性の極性溶媒中、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、式（１０）で示されるハロゲン化体を室温下、或いは加熱下で反応させ、式（１１）で示されるピリミジン環上の水酸基が変換された化合物に誘導することができる。式（１２）で示される化合物を用い、側鎖A中の水酸基の変換も同様にして成されるが、式（１３）で示される化合物のAlk−B1基がベンジル基の場合、ピリミジン環上の水酸基の保護基として扱うことができ、脱保護（還元）することにより、側鎖A中の水酸基のみが変換された式（１４）で示される化合物の合成が可能である。更に、式（１５）で示されるハロゲン化体を反応させ、式（１６）で示される化合物への変換もできる。
保護基の導入及び脱離は、例えば、T.W.Green,”Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.”,John Willey & Sons,1991に記載さており、これらの常法に従って行われる。
【００１４】
前記した式（９）で示される化合物の側鎖A中にカルボキシ基がある場合も、下記スキームＣに従って他の官能基に変換できる。
【化１７】
0004330353.tif 000005
［式中、A’、Xは前記した通りである。A2’は本発明の前記した置換基a2の残基を意味する。］
式（９−２）で示される化合物の水酸基をベンジル基等で保護した後、加水分解することで得られる式（１９）で示される化合物のカルボキシ基はアミンと縮合させることができる。即ち、式（１９）で示される化合物に適当な溶媒中、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ）、p-ニトロフェノール、トリエチルアミンなどの添加剤存在下若しくは非存在下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ヨウ化 2-クロロ-1-メチルピリジニウム、ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤、及び式（２０）で示されるアミノ誘導体と反応させることにより式（２１）で示されるアミド化合物に変換できる。或いは、適当な溶媒中若しくは無溶媒で、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下若しくは非存在下、塩化チオニル、塩化ホスホリルなどのハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化誘導体とした後、アミン誘導体と反応させることにより対応するアミドに変換することができる。
【００１５】
前記式（１）で示される化合物の置換基ａ又はｂ中に存在するカルボン酸エステルは常法に従い、アルカリ加水分解等により、カルボン酸のアルカリ塩に、若しくは生成したアルカリ塩を酸析することで遊離カルボン酸に変換することができる。前記式（１）で示される化合物中に低級アルコキシカルボニル基がある場合、それ自体本発明の医薬組成物を構成する一つの形態であるが、このようにして、本発明のもう一つの形態である対応するカルボン酸、及びそのアルカリ塩に変換することもできる。
前記式（１）の化合物において置換基aあるいはｂがカルボキシ基又は水酸基を有する場合、それらのカルボキシ基又は水酸基との間で形成されるエステル化合物に変換してもよく、これらのエステル化合物は、前記式（１）の化合物と低級アルコール化合物あるいは低級カルボン酸化合物との間で周知のエステル化反応を行うことにより合成できる。
【００１６】
このようにして製造される一般式（１）で表されるピリミジン誘導体、そのエステル化合物、或いはそれらの塩化合物は、特に線溶促進作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用である。これらを有効成分とする医薬は、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤、或いは注射剤として投与することができる。本発明化合物は１個の治療剤として、或いは他の治療剤との混合物として投与することもできる。それらは単体として投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。即ち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤在、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、或いは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとしって供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤、或いは乳化剤の様な通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性或いは、用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
【００１７】
賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。
結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。
崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭＳ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。
固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。
【００１８】
滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。
矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。
乳化剤としては、ゼラチン、クエン酸、クエン酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質等が挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等が挙げられる。
吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
溶解補助剤としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。
【００１９】
懸濁化剤としては、ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、ＥＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タール色素、カラメル等が挙げられる。
【００２０】
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤或いは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
【００２１】
【実施例】
次に本発明の化合物の製造、及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-フェニル-4(1H)-ピリミジノン（化合物１）及びその二ナトリウム塩（化合物１・2Na）の製造
エタノール(120ml)中、4-アミノフェノール塩酸塩(24.8g)に35％塩酸(1.77g)、シアナミド(10.7g)を加え、加熱し還流下20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノール(90ml)に加熱溶解した後、ろ過し、ろ液に35％塩酸(1.77g)を加え、冷却した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の4-グアニジノフェノール塩酸塩(17.9g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝6.82(2H,d,J=9Hz) 7.06(2H,d,J=9Hz) 7.33(3H,s) 9.73(2H,s)
メタノール(400ml)中、4-グアニジノフェノール塩酸塩(15g)にナトリウムメトキシド(19g)、ベンゾイル酢酸エチル(18.5g)を加え、加熱し還流下3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(400ml)、35％塩酸(28.4g)を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水(400ml)、アセトン(150ml)で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物１(8.37g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝6.32(1H,s) 6.78(2H,d,J=9Hz) 7.38-7.53(5H,m) 7.91-8.07(2H,m)
8.57(1H,s) 9.21(1H,s) 10.69(1H,br s)
化合物１(140mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解した後、凍結乾燥し黄色固体の化合物１・2Naを得た。
【００２３】
実施例２
4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノール（化合物２）の製造
ＤＭＦ(280ml)中、実施例１で得られた化合物１(7.82g)に炭酸カリウム(11.6g)、ベンジルブロミド(4.79g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し、得られた結晶をn-ヘキサンで洗浄した後、乾燥し黄色固体の化合物２(5.28g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝5.46(2H,s) 6.66-6.80(3H,m) 7.29-7.62(10H,m)
8.03-8.19(2H,m) 9.02(1H,s) 9.23(1H,s)
【００２４】
実施例３
[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]酢酸 エチル エステル（化合物３・Et）、[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]酢酸（化合物３）及びその二ナトリウム塩（化合物３・2Na）の製造
ＤＭＦ(25ml)中、実施例２で得られた化合物２(924mg)に炭酸カリウム(691mg)、ブロモ酢酸エチル(501mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(100ml)−水(100ml)で分配し、クロロホルム層を減圧濃縮しエステル体を得た。エステル体をエタノール(200ml)に加温溶解し、5％パラジウム炭素(300mg)を添加した後、水素気流中、室温下3時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をエタノール(80ml)で再結晶し白色固体の化合物３・Et(649mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.22(3H,t,J=7Hz) 4.19(2H,q,J=7Hz) 4.76(2H,s) 6.36(1H,s)
6.95(2H,d,J=9Hz) 7.42-7.69(5H,m) 7.92-8.09(2H,m)
8.72(1H,s) 10.76(1H,br s)
エタノール(10ml)中、化合物３・Et(183mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、1規定塩酸(1.2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の化合物３(141mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.66(2H,s) 6.36(1H,s) 6.94(2H,d,J=9Hz) 7.42-7.69(5H,m)
7.93-8.09(2H,m) 8.72(1H,s) 11.76(1H,br s)
化合物３を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物３・2Naを得た。
【００２５】
実施例４
[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]酢酸（化合物４）及びそのナトリウム塩（化合物４・Na）の製造
ＤＭＦ(5ml)中、実施例３で得られた化合物３・Et(183mg)に炭酸カリウム(138mg)、ベンジルブロミド(103mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール(10ml)、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(30ml)に溶解した後、1規定塩酸(0.6ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し黄色固体の化合物４(179mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.62(2H,s) 5.47(2H,s) 6.81-7.76(13H,m)
8.05-8.30(2H,m) 9.40(1H,s)
化合物４(128mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(3ml)を水(50ml)に溶解した後、凍結乾燥し黄色固体の化合物４・Naを得た。
【００２６】
実施例５
[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]酢酸（化合物５）及びそのナトリウム塩（化合物５・Na）の製造
ＤＭＦ(5ml)中、実施例３で得られた化合物３・Et(183mg)に炭酸カリウム(138mg)、2-フルオロベンジルブロミド(113mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し黄色固体の化合物５(188mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.63(2H,s) 5.53(2H,s) 6.82-7.77(12H,m)
8.05-8.21(2H,m) 9.43(1H,s)
化合物５を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し黄色固体の化合物５・Naを得た。
【００２７】
実施例６
4-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸 エチル エステル（化合物６・Et）及び4-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸（化合物６）の製造
ＤＭＦ(40ml)中、実施例２で得られた化合物２(1.48g)に炭酸カリウム(1.38g)、4-ブロモブタン酸エチル(1.01g)を加え、室温下20時間、次いで加熱し120℃下7時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し、得られた油状物質をメタノール(20ml)で固化した後、乾燥し白色固体の化合物６・Et(1.19g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.19(3H,t,J=7Hz) 1.86-2.17(2H,m) 2.47(2H,t,J=6Hz)
3.88-4.26(4H,m) 5.47(2H,s) 6.84-6.96(3H,m)
7.43-7.76(10H,m) 8.05-8.20(2H,m) 9.37(1H,s)
エタノール(8ml)中、化合物６・Et(193mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、1規定塩酸(0.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の化合物６(160mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.83-2.13(2H,m) 2.39(2H,t,J=6Hz) 3.97(2H,t,J=6Hz)
5.47(2H,s) 6.84-6.97(3H,m) 7.30-7.76(10H,m)
8.05-8.21(2H,m) 9.38(1H,s) 11.80-12.51(1H,br)
【００２８】
実施例７
4-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸 エチル エステル（化合物７・Et）、4-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸（化合物７）及びその二ナトリウム塩（化合物７・2Na）の製造
エタノール(200ml)に実施例６で得られた化合物６・Et(967mg)を加温溶解し、5％パラジウム炭素(300mg)を添加した後、水素気流中、室温下20時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣を水(50ml)で洗浄した後、乾燥し黄色固体の化合物７・Et(677mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.19(3H,t,J=7Hz) 1.74-2.18(2H,m) 2.47(2H,t,J=7Hz)
3.90-4.27(4H,m) 6.35(1H,s) 6.94(2H,d,J=9Hz) 7.42-7.68(5H,m)
7.93-8.09(2H,m) 8.73(1H,s) 10.78(1H,br s)
化合物７・Et(197mg)を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物７(154mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.73-2.16(2H,m) 2.40(2H,t,J=6Hz) 3.99(2H,t,J=6Hz)
6.35(1H,s) 6.95(2H,d,J=9Hz) 7.42-7.68(5H,m)
7.86-8.08(2H,m) 8.71(1H,br s) 11.44(1H,br s)
化合物７を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物７・2Naを得た。
【００２９】
実施例８
4-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸（化合物８）の製造
ＤＭＦ(5ml)中、実施例７で得られた化合物７・Et(197mg)に炭酸カリウム(138mg)、2-クロロベンジルブロミド(123mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物８(151mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.74-2.13(2H,m) 2.40(2H,t,J=6Hz) 3.97(2H,t,J=6Hz)
5.56(2H,s) 6.80-6.95(3H,m) 7.30-7.74(9H,m)
8.06-8.22(2H,m) 9.41(1H,s) 12.08(1H,br s)
【００３０】
実施例９
4-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸（化合物９）の製造
ＤＭＦ(5ml)中、実施例７で得られた化合物７・Et(197mg)に炭酸カリウム(138mg)、2-フルオロベンジルブロミド(113mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物９(91mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.71-2.12(2H,m) 2.39(2H,t,J=6Hz) 3.97(2H,t,J=6Hz) 5.52(2H,s)
6.82-7.77(12H,m) 8.05-8.21(2H,m) 9.41(1H,s) 11.68-12.76(1H,br)
【００３１】
実施例１０
4-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ブタン酸（化合物１０）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例７で得られた化合物７・Et(393mg)に炭酸カリウム(276mg)、2,6-ジフルオロベンジルブロミド(248mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物１０(361mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.70-2.14(2H,m) 2.40(2H,t,J=6Hz) 3.98(2H,t,J=6Hz) 5.52(2H,s)
6.82-7.82(11H,m) 8.05-8.21(2H,m) 9.44(1H,s) 12.11(1H,br s)
【００３２】
実施例１１
7-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 エチル エステル（化合物１１・Et）及び7-[4-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸（化合物１１）の製造
ＤＭＦ(25ml)中、実施例２で得られた化合物２(924mg)に炭酸カリウム(691mg) 7-ブロモヘプタン酸エチル(889mg)を加え、室温下20時間、更に加熱し80℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し白色固体の化合物１１・Et(958mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.05-2.44(13H,m) 3.84-4.24(4H,m) 5.47(2H,s) 6.83-6.96(3H,m)
7.30-7.76(10H,m) 8.05-8.21(2H,m) 9.36(1H,s)
化合物１１・Et(184mg)を実施例６と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物１１(142mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.23-2.31(10H,m) 3.94(2H,t,J=6Hz) 5.47(2H,s) 6.83-6.96(3H,m)
7.30-7.76(10H,m) 8.04-8.24(2H,m) 9.36(1H,s)
【００３３】
実施例１２
7-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸 エチル エステル（化合物１２・Et）、7-[4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸（化合物１２）及びその二ナトリウム塩（化合物１２・2Na）の製造
エタノール(200ml)に実施例１１で得られた化合物１１・Et(736mg)を加温溶解し、5％パラジウム炭素(200mg)を添加した後、水素気流中、室温下20時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をn-ヘキサン(30ml)で洗浄した後、乾燥し緑色固体の化合物１２・Et(517mg)を得た。
1H-NMR（Chloroform-d／TMS）：
δ＝1.07-2.37(13H,m) 3.80-4.25(4H,m) 6.28(1H,s)
6.86(2H,d,J=9Hz) 7.19-7.83(7H,m)
化合物１２・Et(152mg)を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物１２(128mg)を得た。
化合物１２を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物１２・2Naを得た。
1H-NMR（Methanol-d4／TMS）：
δ＝1.22-2.34(10H,m) 3.96(2H,t,J=6Hz) 6.27(1H,s)
6.86(2H,d,J=9Hz) 7.36-8.03(7H,m)
【００３４】
実施例１３
7-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸（化合物１３）の製造
ＤＭＦ(5ml)中、実施例１２で得られた化合物１２・Et(152mg)に炭酸カリウム(97mg)、2-フルオロベンジルブロミド(79mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し黄色固体の化合物１３(132mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.22-2.37(10H,m) 3.94(2H,t,J=6Hz) 5.52(2H,s)
6.85-7.76(12H,m) 8.00-8.21(2H,m) 9.40(1H,s)
【００３５】
実施例１４
7-[4-[[4-(カルボキシメトキシ)-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]フェノキシ]ヘプタン酸（化合物１４）及びその二ナトリウム塩（化合物１４・2Na）の製造
ＤＭＦ(5ml)中、実施例１２で得られた化合物１２・Et(152mg)に炭酸カリウム(97mg)、ブロモ酢酸エチル(70mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール(10ml)、1規定水酸化ナトリウム(1.05ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(30ml)に溶解した後、1規定塩酸(1.05ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ過し粗生成物を得た。粗生成物を90％メタノール水溶液(100ml)に加熱溶解した後、水(90ml)を加え冷却した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し黄色固体の化合物１４(62mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.23-2.30(10H,m) 3.93(2H,t,J=6Hz) 4.92(2H,s) 6.80-6.94(3H,m)
7.47-7.72(5H,m) 8.06-8.21(2H,m) 9.36(1H,s) 12.50(1H,br s)
化合物１４を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物１４・2Naを得た。
【００３６】
実施例１５
2-[(5-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]-6-フェニル-4(1H)-ピリミジノン（化合物１５）の製造
エタノール(140ml)中、5-アミノ-1-ナフトール(21.5g)にメタンスルホン酸(15.6g)、シアナミド(8.51g)を加え、加熱し還流下20時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ過した後、乾燥し灰色固体の5-グアニジノ-1-ナフトールメタンスルホン酸塩(32.6g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.39(3H,s) 6.89-8.35(9H,m) 9.73(1H,br s) 10.34(1H,br s)
エタノール(500ml)中、5-グアニジノ-1-ナフトールメタンスルホン酸塩(29.7g)にナトリウムメトキシド(11.9g)、ベンゾイル酢酸エチル(23.1g)を加え、加熱し還流下20時間撹拌した。反応液を水(500ml)に溶解した後、35％塩酸(13g)を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水(300ml)、アセトン(100ml)、メタノ−ル(100ml)で順次に洗浄した後、乾燥し灰色固体の化合物１５(13g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝6.38(1H,s) 6.86-8.26(11H,m) 8.86(1H,br s)
10.20(1H,br s) 11.06(1H,br s)
【００３７】
実施例１６
5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレノール（化合物１６）の製造
ＤＭＦ(300ml)中、実施例１５で得られた化合物１５(12.2g)に炭酸カリウム(10.2g)、ベンジルブロミド(6.33g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢酸エチル）に付し茶色固体の化合物１６(4.31g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝5.29(2H,s) 6.81-6.96(2H,m) 7.16-8.09(15H,m)
9.31(1H,s) 10.06(1H,s)
【００３８】
実施例１７
[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]酢酸 エチル エステル（化合物１７・Et）の製造
ＤＭＦ(20ml)中、実施例１６で得られた化合物１６(1.05g)に炭酸カリウム(691mg)、ブロモ酢酸エチル(501mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し油状のエステル体(1.5g)を得た。エステル体(1.2g)をエタノール(200ml)に加温溶解し、5％パラジウム炭素(300mg)を添加した後、水素気流中、室温下20時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をエタノール(30ml)で再結晶し白色固体の化合物１７・Et(206mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.24(3H,t,J=7Hz) 4.23(2H,q,J=7Hz) 5.01(2H,s) 6.39(1H,s)
6.91-8.30(11H,m) 8.92(1H,br s) 11.06(1H,br s)
【００３９】
実施例１８
[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物１８）及びそのナトリウム塩（化合物１８・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例１７で得られた化合物１７・Et(166mg)に炭酸カリウム(111mg)、2,6-ジフルオロベンジルブロミド(99.4mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し黄色固体の化合物１８(180mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.84(2H,s) 5.39(2H,s) 6.77-8.18(15H,m) 9.43(1H,s)
化合物１８を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し黄色固体の化合物１８・Naを得た。
【００４０】
実施例１９
4-[[5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物１９）及びそのナトリウム塩（化合物１９・Na）の製造
ＤＭＦ(20ml)中、実施例１６で得られた化合物１６(1.05g)に炭酸カリウム(691mg)、4-ブロモブタン酸エチル(585mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し油状のエステル体(1.5g)を得た。エステル体(0.3g)にエタノール(10ml)、1規定水酸化ナトリウム(0.7ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、1規定塩酸(0.7ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し桃色固体の化合物１９(227mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.01-2.56(4H,m) 4.20(2H,t,J=6Hz) 5.29(2H,s)
6.82(1H,s) 6.90-8.13(16H,m) 9.38(1H,s)
化合物１９を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物１９・Naを得た。
【００４１】
実施例２０
4-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸 エチル エステル（化合物２０・Et）、4-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物２０）及びその二ナトリウム塩（化合物２０・2Na）の製造
実施例１９で得られたエステル体(1.2g)をエタノール(200ml)に加温溶解し、5％パラジウム炭素(300mg)を添加した後、水素気流中、室温下20時間接触還元した。還元液にメタノール(200ml)を加え、加温下ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をアセトン(30ml)で洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物２０・Et(681mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.18(3H,t,J=7Hz) 2.04-2.59(4H,m) 3.92-4.31(4H,m) 6.39(1H,s)
6.95-8.29(11H,m) 8.89(1H,br s) 11.08(1H,br s)
化合物２０・Et(155mg)を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し茶色固体の化合物２０(122mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.01-2.63(4H,m) 4.21(2H,t,J=6Hz) 6.39(1H,s)
6.96-8.28(11H,m) 8.96(1H,br s) 11.59(1H,br s)
化合物２０を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し茶色固体の化合物２０・2Naを得た。
【００４２】
実施例２１
4-[[5-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物２１）及びそのナトリウム塩（化合物２１・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例２０で得られた化合物２０・Et(155mg)に炭酸カリウム(96.7mg)、2-クロロベンジルブロミド(86.3mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２１(176mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.99-2.51(4H,m) 4.20(2H,t,J=6Hz)
5.39(2H,s) 6.88-8.12(16H,m) 9.42(1H,s)
化合物２１を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２１・Naを得た。
【００４３】
実施例２２
4-[[5-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物２２）及びそのナトリウム塩（化合物２２・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例２０で得られた化合物２０・Et(155mg)に炭酸カリウム(96.7mg)、2-フルオロベンジルブロミド(79.4mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２２(168mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.97-2.56(4H,m) 4.20(2H,t,J=6Hz)
5.35(2H,s) 6.78-8.13(16H,m) 9.41(1H,s)
化合物２２を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２２・Naを得た。
【００４４】
実施例２３
4-[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物２３）及びそのナトリウム塩（化合物２３・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例２０で得られた化合物２０・Et(155mg)に炭酸カリウム(96.7mg)、2,6-ジフルオロベンジルブロミド(86.9mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２３(181mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.00-2.57(4H,m) 4.20(2H,t,J=6Hz)
5.38(2H,s) 6.78-8.12(15H,m) 9.42(1H,s)
化合物２３を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の合物２３・Naを得た。
【００４５】
実施例２４
6-[[5-[[4-フェニル-6-(フェニルメトキシ)-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物２４）及びそのナトリウム塩（化合物２４・Na）の製造
ＤＭＦ(20ml)中、実施例１６で得られた化合物１６(1.05g)に炭酸カリウム(691mg)、6-ブロモヘキサン酸エチル(669mg)を加え、実施例１９と同様に反応し油状のエステル体(1.5g)を得た。エステル体(0.3g)を実施例１９と同様の方法で加水分解・酸析し白色固体の化合物２４(213mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.39-2.44(8H,m) 4.18(2H,t,J=5Hz) 5.29(2H,s) 6.82(1H,s)
6.90-8.13(16H,m) 9.37(1H,s) 11.98(1H,s)
化合物２４を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物２４・Naを得た。
【００４６】
実施例２５
6-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸 エチル エステル（化合物２５・Et）、6-[[5-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物２５）及びその二ナトリウム塩（化合物２５・2Na）の製造
実施例２４で得られたエステル体(1.2g)をアセトン(50ml)に溶解し、メタノール(150ml)を加え、5％パラジウム炭素(300mg)を添加した後、水素気流中、室温下20時間接触還元した。還元液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール(10ml)で固化した後、乾燥し白色固体の化合物２５・Et(714mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.18(3H,t,J=7Hz) 1.42-2.48(8H,m) 3.89-4.24(4H,m) 6.39(1H,s)
6.95-8.28(11H,m) 8.91(1H,br s) 11.06(1H,br s)
化合物２５・Et(165mg)を実施例３と同様の方法で加水分解・酸析し茶色固体の化合物２５(142mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.40-2.38(8H,m) 4.18(2H,t,J=6Hz) 6.38(1H,s)
6.95-8.27(11H,m) 9.07(1H,br s) 11.33(1H,br s)
化合物２５を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し黄色固体の化合物２５・2Naを得た。
【００４７】
実施例２６
6-[[5-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物２６）及びそのナトリウム塩（化合物２６・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例２５で得られた化合物２５・Et(165mg)に炭酸カリウム(96.7mg)、2-クロロベンジルブロミド(86.3mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２６(170mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.35-2.32(8H,m) 4.17(2H,t,J=5Hz)
5.38(2H,s) 6.82-8.11(16H,m) 9.42(1H,s)
化合物２６を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２６・Naを得た。
【００４８】
実施例２７
6-[[5-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物２７）及びそのナトリウム塩（化合物２７・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例２５で得られた化合物２５・Et(165mg)に炭酸カリウム(96.7mg)、2-フルオロベンジルブロミド(79.4mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２７(131mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.41-2.38(8H,m) 4.17(2H,t,J=5Hz)
5.35(2H,s) 6.78-8.13(16H,m) 9.41(1H,s)
化合物２７を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２７・Naを得た。
【００４９】
実施例２８
6-[[5-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物２８）及びそのナトリウム塩（化合物２８・Na）の製造
ＤＭＦ(10ml)中、実施例２５で得られた化合物２５・Et(165mg)に炭酸カリウム(96.7mg)、2,6-ジフルオロベンジルブロミド(86.9mg)を加え、実施例４と同様に反応した後、加水分解・酸析し桃色固体の化合物２８(166mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.39-2.33(8H,m) 4.16(2H,t,J=5Hz)
5.38(2H,s) 6.77-8.11(15H,m) 9.41(1H,s)
化合物２８を実施例４と同様の方法でナトリウム塩化し桃色固体の化合物２８・Naを得た。
【００５０】
実施例２９
4-[(1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-フェニル-2-ピリミジニル)アミノ]安息香酸（化合物２９）及びそ二ナトリウム塩（化合物２９・2Na）の製造
メタノール(700ml)中、4-グアニジノ安息香酸メタンスルホン酸塩(27.5g)にナトリウムメトキシド(54g)、ベンゾイル酢酸エチル(28.8g)を加え、加熱し還流下2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(500ml)に溶解した後、35％塩酸(120g)を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水(500ml)、アセトン(300ml)で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物２９(10g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝6.55(1H,s) 7.47-7.57(3H,m) 7.93-8.16(6H,m)
9.36(1H,br s) 11.94(1H,br s)
化合物２９を実施例１と同様の方法でナトリウム塩化し白色固体の化合物２９・Naを得た。
【００５１】
実施例３０
4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸（化合物３０）の製造
ＤＭＦ(50ml)中、実施例２９で得られた化合物２９(1.54g)に炭酸カリウム(2.76g)、2-クロロベンジルブロミド(2.57g)を加え、加熱し80℃下2.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール(50ml)、1規定水酸化ナトリウム(15ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に溶解した後、1規定塩酸(15ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水(200ml)、メタノール(50ml)で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物３０(1.24g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝5.62(2H,s) 7.07(1H,s) 7.32-7.73(7H,m) 7.91-8.27(6H,m)
10.02(1H,s) 12.52(1H,br s)
【００５２】
実施例３１
4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸（化合物３１）の製造
ＤＭＦ(50ml)中、実施例２９で得られた化合物２９(1.54g)に炭酸カリウム(2.76g)、2-フルオロベンジルブロミド(2.36g)を加え、実施例３０と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物３１(1.31g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝5.59(2H,s) 7.03(1H,s) 7.15-7.59(7H,m) 7.94-8.26(6H,m)
10.02(1H,s) 12.52(1H,br s)
【００５３】
実施例３２
4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]安息香酸（化合物３２）の製造
ＤＭＦ(50ml)中、実施例２９で得られた化合物２９(1.54g)に炭酸カリウム(2.76g)、2,6-ジフルオロベンジルブロミド(2.59g)を加え、を実施例３０と同様に反応した後、加水分解・酸析し白色固体の化合物３２(1.32g)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝5.58(2H,s) 6.99(1H,s) 7.22-7.59(6H,m) 7.98-8.26(6H,m)
10.05(1H,s) 12.52(1H,br s)
【００５４】
実施例３３
N-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル（化合物３３・Et）、N-[4-[[4-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸（化合物３３）及びその二ナトリウム塩（化合物３３・2Na）の製造
ピリジン(20ml)中、実施例３０で得られた化合物３０(734mg)にL-グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(407mg)、ＤＣＣ(702mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液をメタノール(200ml)に加え晶析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し白色固体の化合物３３・Et(754mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.06-1.32(6H,m) 1.93-2.56(4H,m) 3.89-4.63(5H,m) 5.61(2H,s)
7.05(1H,s) 7.32-8.27(13H,m) 8.53(1H,d,J=7Hz) 9.93(1H,s)
エタノール(10ml)中、化合物３３・Et(309mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、加熱し還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、固化した残渣をエタノール(3ml)で洗浄した後、乾燥し白色固体の化合物３３・2Na(202mg)を得た。
化合物３３・2Naを0.1規定塩酸で酸析し白色固体の化合物３３を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.86-2.51(4H,m) 4.20-4.60(1H,m) 5.61(2H,s)
7.04(1H,s) 7.32-8.38(14H,m) 9.92(1H,s)
【００５５】
実施例３４
N-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル（化合物３４・Et）、N-[4-[[4-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸（化合物３４）及びその二ナトリウム塩（化合物３４・2Na）の製造
ピリジン(20ml)中、実施例３１で得られた化合物３１(831mg)にL-グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(479mg)、ＤＣＣ(825mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテル(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、水(50ml)、メタノール(10ml)で順次に洗浄した後、乾燥し白色固体の３４・Et(867mg)を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.06-1.32(6H,m) 2.02-2.57(4H,m) 3.89-4.50(5H,m) 5.58(2H,s)
7.01(1H,s) 7.25-8.26(13H,m) 8.53(1H,d,J=7Hz) 9.92(1H,s)
化合物３４・Et(300mg)を実施例３３と同様の方法で加水分解し白色固体の化合物３４・2Na(134mg)を得た。
化合物３４・2Naを0.1規定塩酸で酸析し白色固体の化合物３４を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.92-2.51(4H,m) 4.17-4.52(1H,m) 5.58(2H,s)
7.00(1H,s) 7.25-8.27(14H,m) 9.91(1H,s)
【００５６】
実施例３５
N-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸 ジエチル エステル（化合物３５・Et）、N-[4-[[4-[(2,6-ジフルオロフェニル)メトキシ]-6-フェニル-2-ピリミジニル]アミノ]ベンゾイル]グルタミン酸（化合物３５）及びその二ナトリウム塩（化合物３５・2Na）の製造
ピリジン(20ml)中、実施例３２で得られた化合物３２(867mg)にL-グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(479mg)、ＤＣＣ(825mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテル(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、水(50ml)で洗浄した後、乾燥し粗生成物を得た。粗生成物を80％アセトン水溶液(40ml)で再結晶し白色固体の化合物３５・Et(426mg)を得た。
化合物３５・Et(309mg)を実施例３３と同様の方法で加水分解し白色固体の化合物３５・2Na(126mg)を得た。
化合物３５・2Naを0.1規定塩酸で酸析し白色固体の化合物３５を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.91-2.54(4H,m) 4.25-4.56(1H,m) 5.58(2H,s)
6.96(1H,s) 7.22-8.37(13H,m) 9.94(1H,s)
【００５７】
以上の実施例で得られた化合物を表１から７に示す。化合物番号は各実施例内で付与した番号に対応する。
【表１】
0004330353.tif 000006
【表２】
0004330353.tif 000007
【表３】
0004330353.tif 000008
【表４】
0004330353.tif 000009
【表５】
0004330353.tif 000010
【表６】
0004330353.tif 000011
【表７】
0004330353.tif 000012
【００５８】
製剤処方例１
錠剤の製造
本発明化合物                    １０．０ｇ
乳糖                              ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２．０ｇ
結晶セルロース                    ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．３ｇ
タルク                            １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤とする。
【００５９】
製剤処方例２
注射剤の製造
本発明化合物                      １ｍｇ
５％ブドウ糖注射液                ２ｍｌ
以上を常法により、注射剤とする。
【００６０】
製剤処方例３
坐剤の製造
本発明化合物                      １０ｍｇ
カカオ脂                          適量
以上を常法により、坐剤とする。
【００６１】
試験例１
ｔ−ＰＡ賦活活性試験及びＰＡＩ−１阻害活性試験
本発明化合物を注射用水とＤＭＳＯにより、１．８７５×１０-3Ｍに調製し、更にこれを注射用水で段階希釈して本発明化合物溶液とした。ＰＡＩ−１及びヒト組み換えｔ−ＰＡ（ｒｔ−ＰＡ）を使用し、下記表８に示すＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの四種類の組み合わせで以下の試験を実施した。
【表８】
0004330353.tif 000013
【００６２】
本発明化合物溶液、及び注射用水で調製したＰＡＩ−１を室温において９６穴マイクロプレート上で１０分インキュベートした後、トリス塩酸緩衝液で調製したｒｔ−ＰＡを添加・混合し、更に室温で１０分インキュベートした。次にＳ−２２８８を５０μＬ（終濃度0.5mM）添加・混合し、室温で１０分インキュベートした。その後、３７℃でインキュベートしながらマイクロプレートリーダーで４０５ｎｍの吸光度を測定し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの吸光度をａ、ｂ、ｃ、ｄとして下記の要領で各活性を求めた。
ｔ−ＰＡ賦活活性
本発明化合物の終濃度を1.25×10-5Mとして測定して得られるａ／ｂを本発明化合物のｔ−ＰＡ賦活活性値とした。
ＰＡＩ−１阻害活性
先ず、本発明化合物のＰＡＩ−１阻害率を、ａ＝ｃのとき１００％、ｃ／ｄ＝ａ／ｂのとき０％とした直線関係から求め、得られたＰＡＩ−１阻害率(％)を縦軸に、そのときの本発明化合物の終濃度（1.25×10-4M〜1.25×10-7M）の対数値を横軸に採りＩＣ５０を求めた。
以上の試験の実施によって、本発明化合物が優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有することが明らかとなった。結果を表９および１０に示した。
【表９】
0004330353.tif 000014
【表１０】
0004330353.tif 000015
【００６３】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有し、線溶促進、血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こる疾患に有効である。即ち、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血管手術及び血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血栓剤として、或いは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。