(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004272270.tif 000018
のハロゲン化ヒドロキシジフェニル化合物の製造に際し、後記の反応図式に従って、ハロゲン化ベンゼン化合物をアシル化し（第１工程）、そのアシル化された化合物をハロゲン化フェノール化合物を使用してエーテル化し（第２工程）、そのエーテル化された化合物を酸化し（第３工程）、そして第４工程において、その酸化された化合物を加水分解する方法において、第２工程が、有機又は無機強塩基、銅触媒、及びトルエン又はキシレン異性体混合物から選ばれる不活性有機溶媒の存在下に行われることを特徴とする方法。
【化２】
0004272270.tif 000019
（式中、
Ｒ１とＲ２はＣｌ 、
ｍは１乃至３、そして
ｎは１または２である）。
【請求項２】
アシル化反応（第１工程）が、ルイス酸の存在下において実施される請求項１記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化アセチルがアシル化反応のために使用される請求項１乃至２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
塩化アセチルが、アシル化反応のために使用される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
第２工程が、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、アルカリ性媒質中において実施される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ｍ−クロロペル安息香酸の存在下において、酸化が実施される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ホウ酸ナトリウムとトリフルオロ酢酸との混合物の存在下において、酸化が実施される請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
下記式の化合物を製造する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法
【化３】
0004272270.tif 000020
（式中、
Ｒ１とＲ２とはＣｌであり、
ｍは２であり、そして、
ｎは１である）。
【請求項９】
下記式の化合物を製造することに関する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【化４】
0004272270.tif 000021
【請求項１０】
下記式の化合物を製造することに関する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【化５】
0004272270.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式のハロゲン化ヒドロキシジフェニル化合物の製造方法、ならびに有機材料を微生物から保護するための消毒剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
【化７】
0004272270.tif 000002
（式中、
R1とR2とは互いに独立的にＦ、Ｃl またはＢr 、
R3とR4とは互いに独立的に水素またはＣ1-Ｃ4 アルキル、
ｍは１乃至３、
ｎは１または２である）。
【０００２】
ハロゲン化ヒドロキシジフェニル化合物の製造、特に２−ヒドロキシ−２’、４、４’−  トリクロロジフェニルエーテル（トリクロサン；下記式（３）の化合物）の製造は、通常２−アミノ−２’、４、４’−トリクロロジフェニルエーテル（ＴＡＤＥ；式（２）の化合物）をジアゾ化し、次に加水分解することによって実施されている。
【化８】
0004272270.tif 000003
しかしながら、この方法の収率は、種々の競合的化学反応が起こるために、不満足なものである。
【０００３】
したがって、本発明は、望ましくない副反応をおさえて、ハロヒドロキシジフェニル化合物を製造する経済的な方法を見い出すことを、その目的とする。
【０００４】
しかして、この目的は、本発明による四段階反応によって達成される。すなわち、下記反応図式に従って、第１工程においてハロゲン化ベンゼン化合物をアシル化し、第２工程において、そのアシル化された化合物をハロゲン化フェノール化合物を使用してエーテル化し、第３工程において、そのエーテル化された化合物を酸化し、そして第４工程において、その酸化された化合物を加水分解するのである。
【化９】
0004272270.tif 000004
（上記図式中、R1、R2、R3、R4、ｍおよびｎは式（１）において定義した通りである）。
【０００５】
第１工程（アシル化反応）においては、式（５）の化合物が生成される。通常、この反応はルイス酸、たとえばハロゲン化アルミニウム、特に塩化アルミニウムの存在下において実施される。この場合、ルイス酸は、式（５）のハロゲン化化合物を基準にして、１乃至３モル、好ましくは１．２５乃至２モルの量で使用される。この反応のために使用しうるアシル化剤の１つの例はハロゲン化アシル、特に塩化アセチルである。
Ｃ1-Ｃ4 アルキルは、好ましくは直鎖状または分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
ルイス酸とアシル化剤とは、好ましくは等モル量で使用される。反応は、フリーデル−クラフツ反応に通常使用される溶剤、たとえば塩化メチレンまたは塩化エチレン中において実施される。この反応工程の反応時間は重要な要素ではなく、広い範囲内で選択できる。たとえば、１乃至１８時間の範囲から選択できる。
【０００６】
第２反応工程においては、式（７）の化合物が生成される。式（６）のハロゲン化フェノール化合物の遊離ＯＨ基のエーテル化は、通常、有機または好ましくは無機の強塩基、たとえばＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、アルカリ性媒質中において、銅触媒および不活性有機溶剤たとえばトルエンまたはキシレン異性体混合物の存在下において実施される。この反応工程の反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは２乃至１０時間である。反応温度は８０乃至２５０℃、好ましくは１００乃至１７０℃の範囲である。
【０００７】
第３反応工程（酸化）においては、式（８）の化合物が生成される。式（７）のアシル化合物の式（８）の化合物への酸化(Baeyer-Villiger反応）は、各種の酸化剤を使用して実施することができる。適当な酸化剤は、たとえば下記のものである：
−  触媒量の過塩素酸の存在する希過酢酸と無水酢酸との混合物；
−  水中のｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；
−  ジペルオキシドデカンジオン酸（ＤＰＤＤＡ）；
−  希過酢酸と無水酢酸と硫酸との混合物；
−  過安息香酸物（ＰＢＡ）；
−  ホウ酸ナトリウムとトリフルオロ酢酸との混合物；
−  ギ酸、過酸化水素、無水酢酸、五酸化リンおよび酢酸の混合物；
−  酢酸、過酸化水素、無水酢酸および五酸化リンの混合物；
−  Ｋ2 Ｓ2 Ｏ8 、硫酸、および１：１水／メタノール混合物の混合物；
−  酢酸とモノペルオキシマレイン酸のカリウム塩との混合物；
−  トリクロロメチレンとモノペルオキシマレイン酸のカリウム塩と硫酸水素ナトリウムとの混合物；
−  無水マレイン酸、無水酢酸、過酸化水素およびトリクロロメタンの混合物；
−  無水マレイン酸と尿素−過酸化水素錯塩と酢酸との混合物；
−  モノペルフタル酸マグネシウム；
−  無水酢酸と硫酸とＨ2 Ｏ2 との混合物；
−  ジクロロ酢酸とＨ2 Ｏ2 との混合物。
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ホウ酸ナトリウムとトリフルオロ酢酸との混合物、または無水酢酸とＨ2 Ｏ2 との混合物を酸化のために使用するのが好ましい。所望の場合には、市場において入手可能な湿潤剤を、さらに酸化剤に加えることができる。反応時間は広い範囲で選択することができ、約０．５乃至１５時間好ましくは１乃至８時間である。反応温度は−２０乃至約１００℃、好ましくは０乃至約８５℃である。
【０００８】
式（１）の目的のハロヒドロキシジフェニルエーテルを生成するための加水分解工程は、酸性またはアルカリ性媒質中において定量的に進行する。
【０００９】
本発明の方法は、好ましくは、R1とR2とがＣl である式（１）のハロヒドロキシジフェニル化合物の製造に関する。
【００１０】
特に好ましい式（１）の化合物は、
ｍが２であり、そして
ｎが１であるか、または
ｍとｎとが１である式（１）の化合物である。
【００１１】
特に好ましい式（１）の化合物は下記式の化合物である
【化１０】
0004272270.tif 000005
（式中、
R1とR2とがＣl 、
ｍは２、そして
ｎは１である）
【００１２】
とりわけ好ましいのは下記式の化合物
【化１１】
0004272270.tif 000006
または下記式の化合物である。
【化１２】
0004272270.tif 000007
【００１３】
いくつかのケースにおいては、第２反応工程（ウルマン縮合）において生成されるアシル化合物は、新規化合物である。それらは下記式で表される化合物である
【化１３】
0004272270.tif 000008
（式中、
R1’、R2’およびR3’は互いに独立的にＦ，Ｃl またはＢr であり、
R4’とR5’とは互いに独立的に水素またはＣ1-Ｃ5 アルキルである）。
【００１４】
特に、下記式の新規化合物が好ましい
【化１４】
0004272270.tif 000009
（式中、R1’、R2’およびR3’は互いに独立的にＦ，Ｃl またはＢr である）。
【００１５】
本発明の方法によって製造されるハロゲン化ヒドロキシジフェニル化合物は水に不溶であるが、うすい水酸化ナトリウム溶液および水酸化カリウム溶液に可溶であり、かつすべての有機溶剤に実質的に可溶である。こような溶解特性の故に、これら化合物は微生物、特に細菌の抑制のためにきわめて多様な用途を有し、そして有機材料および製品を、微生物による攻撃から保護するための消毒剤として非常に多様に使用することができる。すなわち、本化合物は、たとえば湿潤剤または分散剤を加えて、希釈した、または希釈しない形で有機材料および製品に付与することができる。また、人の皮膚および手の消毒および洗浄のためのセッケンまたは合成洗剤として歯科衛生組成物および硬質物品に使用することができる。
以下の実施例によって本発明を説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
【００１６】
製造例
実施例１ ２、５−ジクロロアセトフェノンの製造（第１反応工程）
反応式
【化１５】
0004272270.tif 000010
滴下漏斗、撹拌器および還流冷却器を具備した装置内において、ｐ−ジクロロベンゼンの１４７ｇ（１．０モル）を６０℃において完全に溶融する。この溶融物に、１２０ｇ（０．９モル）の無水Ａl Ｃl3を添加する。次いで、その容易に撹拌できる懸濁物に、６０℃において、約１時間かけて塩化アセチルの３９．３ｇ（０．５モル）を滴加する。ゆっくりと透明溶液となる。１１０℃に加熱した後、この温度において混合物を７時間撹拌する。室温に冷却した後、褐色反応混合物を、水２００ｇと氷２００ｇとの混合物の上に注意深く傾瀉して加水分解する。この加水分解の間、混合物の温度を、外部冷却によって、３０乃至４０℃に保持する。相分離後、下側の有機相を４００mlの水で洗い、もう一度た新たに相分離した後、分別蒸留する。水相を捨てる。
収量：２，５−ジクロロアセトフェノン６６ｇ（塩化アセチルを基準にして理論
値の７０％）。
【００１７】
実施例２ １−（５−クロロ−２−（２、４−ジクロロフェノキシ）フェニルエタノン（第２反応工程）の製造
反応式
【化１６】
0004272270.tif 000011
最初に、２、４−ジクロロフェノールの１６３ｇを、８５％ＫＯＨ２２．０ｇおよびキシレン異性体混合物１６７mlと一緒に装置に導入する。この全体を還流加熱し、そして共沸蒸留によって水を除去する。次に、透明赤褐色溶液を１００℃に冷却し、２、５−ジクロロアセトフェノン〔式（１０１）の化合物〕１８９ｇと塩基性炭酸銅０．８ｇとで処理し、１４０℃に加熱し、この温度において、８時間以内撹拌する。この撹拌の間に、反応溶液の色が暗赤褐色に変わり、白色沈殿が析出する。この沈殿を濾過除去する。おだやかな水流真空下において、キシレンの大部分を留去した後、２０８ｇの留分を得る。この留分は、出発物質の２、４−ジクロロフェノールと２、５−ジクロロアセトフェノンとのほかに、さらにいくらかのキシレン（沸点３０乃至８５℃／０．５乃至１mmＨｇ）を含有している。やや黄色味を帯びた第２留分（沸点１６５乃至１７５℃１mmＨｇ）として式（１０２）の化合物８２ｇを得る。これは、使用したＫＯＨを基準にして、理論値の８２％の収量に相当する（融点＝９１℃）。
Ｃ14Ｈ9 Ｃl3Ｏ2 （分子量＝３１５．５８）の分析：
0004272270.tif 000012
【００１８】
実施例３ １−（５−クロロ−２−（４−ジクロロフェノキシ）フェニル）エタノン（第２反応工程）の製造
実施例２に記載したように操作を実施した。ただし、ジクロロフェノールの１６３ｇの代わりに４−クロロフェノールの１２８．６ｇを使用した。
１４０℃において２時間反応させた後、実施例２に記載したように仕上げを行った。２２３ｇの前留分（沸点３０乃至１１２℃／１mmＨｇ）の後に、９１ｇの主留分（沸点１１２乃至１７３℃／１mmＨｇ）を得た。これは出発物質２、５−ジクロロアセトフェノンのほかに下記式の反応生成物を８０％以上含有している。
【化１７】
0004272270.tif 000013
この生成物は冷却時に固化し、白色粉末（融点＝６４℃）を与える。
Ｃ14Ｈ10Ｃl2Ｏ2 （分子量＝２８１．１４）の分析：
0004272270.tif 000014
【００１９】
実施例４ ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を使用したBaeyer-Villiger 酸化による５−クロロ−２−（２、４−ジクロロフェノキシ）フェノールの製造（第３および第４反応工程）
反応式：
【化１８】
0004272270.tif 000015
式（１０２）のアセチル化合物６．３ｇを、２０℃の脱イオン水４０ml中に懸濁する。これにｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）９．８ｇを分散混合し、そしてこの混合物を撹拌しながら加熱する。５２℃から、樹脂／水相が形成する。この混合物を約８０℃に加熱し、この温度を６時間保持する。
過剰の過酸化物を除去するために、亜硫酸水素ナトリウム０．５ｇを用いて、この混合物を処理する。塩化エチレンの５０mlと１０規定のＮａＯＨ４ｇとの添加によって透明な２つの相を得る。pH約１２のその水相を分離除去し；溶剤相を中性となるまで水で洗う。溶剤を蒸留後、式（１０４）の結晶性化合物５．５ｇが残留する（フェノールエステル中間生成物）。
加水分解のため、このフェノールエステルを塩化エチレンの５０mlと５規定の水酸化ナトリウム溶液１０mlとの混合物中に溶解する。この溶液を７０乃至７３℃に加熱し、そしてこの温度に１５分間保持する。酢酸を使用してpHを約４に調整し、二相に分離する。溶剤を除去した後、式（１０５）のベージュ色の粗生成物４．９ｇを得る。
清澄濾過し、石油エーテル８０／１１０から再結晶すると、融点５６乃至５７℃の無色結晶として純生成物を得る。
【００２０】
実施例５ ＮａＢＯ3 を使用したBaeyer-Villiger 酸化による５−クロロ−２−（２、４−ジクロロフェノキシ）フェノールの製造（第３および第４反応工程）式（１０２）のアセチル化合物６．３ｇを、トリフルオロ酢酸の２０ml中に懸濁し、そしてこの懸濁物を、２０℃において、過ホウ酸ナトリウム四水和物９．３ｇで処理する。ついで、４０℃に加熱し、そしてよく撹拌しながらこの温度に９０分間保持する。生成したフェノールエステルを加水分解した後、実施例４と同様に仕上げ操作を実施して、式（１０５）の粗生成物５．４ｇを得る。
【００２１】
実施例６ 無水酢酸／Ｈ2 Ｏ2 を使用したBaeyer-Villiger 酸化による５−ク ロロ−２−（２、４−ジクロロフェノキシ）フェノールの製造
無水酢酸１８mlを、−５℃において、９８％硫酸４．５mlと混合する。この混合物に、非常に激しく撹拌しながら、−５乃至−３℃において、２５分間かけて、３０％過酸化水素４．２mlを滴下添加する。得られた乳状エマルジョンを、−５℃において、塩化メチレンの１２．５mlで処理する。透明溶液が生じる。
この溶液を、非常に激しく撹拌しながら、３分間かけて、０乃至−５℃の温度において、下記よりなる混合物に添加する：
式（１０２）のアセチル化合物      ７．９ｇ，
塩化メチレン                      １５ml、
１００％酢酸                      １８ml、
９８％硫酸                        １３．５ml。
この反応混合物は二相分離し、暗色である。反応を、０乃至５℃において１時間、１０℃において４時間、１５℃において１時間保持する。最後に、２０℃において、２０時間保持して反応を完結させる。この時に、中間的に生成された式（１０４）のフェノールエステルも、式（１０５）のフェノール誘導体へ部分的に加水分解される。
過剰の過酸化水素を分解した後、塩化メチレンを留去する。加水分解を完全に達成するため、温度を１００℃に４時間保持する。生成物を、塩化メチレンで抽出して回収する。溶剤を蒸留した後に、油状残留物として式（１０５）の粗生成物７ｇが残る。この粗生成物を常法により精製して、融点５６乃至５７℃の生成物を得る。
【００２２】
実施例７ ５−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）フェノールの製造（第３および第４反応工程）
反応式：
【化１９】
0004272270.tif 000016
式（１０３）のアセチル化合物１４ｇを、湿潤剤を使用して２０℃の脱イオン水１００ml中に懸濁する。これに７０％の３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）２９ｇを分散混合し、そして撹拌しながらこの混合物を加熱する。５２℃から、樹脂／水相が形成する；この混合物を約８０℃に加熱し、この温度を７時間保持する。
過剰の過酸化物を除去するために、亜硫酸水素ナトリウム０．５ｇを用いて処理する。キシレン異性体混合物５０mlと１０規定ＮａＯＨ９ｇとの添加によって透明な２つの相を得る。pH約１２のその水性相を分離除去し；式（１０６）の化合物を含む溶剤相を中性となるまで水で洗う。
このエステルの加水分解するため、キシレン相を１０％ＮａＯＨを用いて処理し、そして還流下（約９５℃）５時間撹拌する。このあと、キシレン相を分離除去し、そして薄褐色水性相を、２５℃の３４％塩酸４ｇを使用してpH約３に調整する。この時に、ベージュ色に着色した砂状沈殿として生成物が沈殿する。濾過後、この生成物を、吸引濾過し、水でよく洗う。乾燥後、融点７３乃至７４℃の式（１０７）の粗生成物５ｇを得る。
石油エーテル８０／１１０から再結晶した後、融点７４乃至７４．５℃の無色結晶として純生成物を得る。
【００２３】
実施例８−１４
上記製造例に記載した方法に従って、下記化合物を得る：
【表１】
0004272270.tif 000017