(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤の５０〜９０重量％の生物学的活性物質を１０〜５０重量％の下記保護物質〔Ｉ〕中に分散してなることを特徴とする反芻動物用ルーメンバイパス製剤。
〔Ｉ〕下記１）と２）からなり、１）と２）の重量比が３０：７０〜１０：９０の範囲にある保護物質；
１）パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリルアルコール又はセチルアルコール
２）牛脂又はパーム油の脂肪酸カルシウム塩
【請求項２】
生物学的活性物質がアミノ酸である請求項１記載のルーメンバイパス製剤。
【請求項３】
生物学的活性物質がメチオニン、リジン塩酸塩から選ばれた少なくとも１種である請求項２記載のルーメンバイパス製剤。
【請求項４】
生物学的活性物質が２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸、２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸の塩から選ばれた少なくとも１種である請求項１記載のルーメンバイパス製剤。
【請求項５】
牛脂又はパーム油の脂肪酸カルシウム塩のＣａ濃度が該カルシウム塩重量の７〜１２重量％である請求項１〜４のいずれかに記載のルーメンバイパス製剤。
【請求項６】
牛脂又はパーム油の脂肪酸カルシウム塩の純度が９０重量％以上である請求項１〜５のいずれかに記載のルーメンバイパス製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、飼料添加剤に係わり、さらに詳しくは反芻動物用として好適な生物学的活性物質を保護物質中に分散し保護したマトリックス型のルーメン（第１胃）バイパス製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
反芻動物用ルーメンバイパス製剤は、各種アミノ酸、各種ビタミン、その他の生物学的活性物質の一種または複数種を含んだ製剤であって、反芻動物のルーメン内における生物学的活性物質の溶出と微生物による分解を制限する一方で、第四胃以降の消化器官での生物学的活性物質の溶出と吸収を可能とする機能を有するものである。
【０００３】
反芻動物の飼育に際し、飼料と共にルーメンバイパス製剤を投与することは栄養学的、臨床学的な有益性から普及が進んでいる。ルーメンバイパス製剤において、生物学的活性物質を高濃度に含むことは、実用上経済的に有利で望ましいことである。また、製剤硬度も飼料混合や咀嚼に対する耐久性等の点で重要である。しかしながら、生物学的活性物質の濃度を高めようとすると製剤中の保護物質の比率が低下するためルーメンバイパス性や硬度を保つのが困難な傾向があり、保護物質にも従来よりも高度な特性が必要になる。このため、従来のマトリックス型ルーメンバイパス製剤の生物学的活性物質の濃度は、５０％以下の低濃度であった。
【０００４】
ルーメンバイパス製剤の概念と実例はすでに多くのものが公知となっているが、マトリックス型製剤で生物学的活性物質を５０％以上の高濃度で含有する製剤（高含有製剤）の実用例はない。脂肪族モノカルボン酸（脂肪酸）の塩（脂肪酸塩）を保護剤とする例も開示されているが、５０％以上の高濃度の生物学的活性物質を含む組成で良好なルーメンバイパス性を示す例は開示されていない。
【０００５】
特開平２−１６３０４３号には、脂肪酸塩とそれに相溶する油脂系化合物を保護物質とするマトリックス型製剤の概念が開示されているが、生物学的活性物質の濃度については１０％以下で５０％以上の例についての具体的記載はない。
また、国際公開ＷＯ／１２７３１号には保護物質として脂肪酸カルシウムとステアリルアルコールを５８：２（９７：３）の比率で使用した例が記載されているが生物学的活性物質の濃度は５０％以下である。
【０００６】
特開昭５６−１５４９５６号には、油脂系の保護物質を使用したマトリックス型製剤の例があるが、生物学的活性物質の組成比は５０％以下であり、保護物質の組成も異なっていて、本発明の範囲の例示はない。
【０００７】
ＵＳＰ５４２５９６３号には飼料添加物として高純度脂肪酸カルシウム塩およびその製造方法が開示されているが、本発明とは目的が異なり、保護物質の組成、生物学的活性物質の含有量も大幅に異なっている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記のような従来技術の問題点に鑑みてなされたもので、油脂、ロウのような生態系に安全な天然物由来物質を保護物質として生物学的活性物質を高濃度に含み経済的に有利なルーメンバイパス製剤を得ることを目的としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、すでに生物学的活性物質を脂肪酸塩とそれに相溶する油脂系化合物とからなる保護物質をマトリックスとするルーメンバイパス製剤を開示（ＷＯ９１／１２７３１号）しているが、さらに検討を進めた結果、高濃度の生物学的活性物質を保護してルーメンを通過させる保護物質の組成は、低濃度の場合とは異なって非常に限定された範囲となり、特定の組成比の脂肪族モノカルボン酸の塩と脂肪族カルボン酸または脂肪アルコールからなる保護マトリックスにより５０％以上の高濃度で優れたルーメンバイパス製剤が得られることを見出し本発明に到達した。
【００１０】
即ち、本発明は、製剤の５０〜９０重量％の生物学的活性物質を１０〜５０重量％の下記保護物質〔Ｉ〕中に分散してなることを特徴とする反芻動物用ルーメンバイパス製剤である。
〔Ｉ〕下記１）と２）からなり、１）と２）の重量比が３０：７０〜１０：９０の範囲にある保護物質；
１）下記ａ）ｂ）ｃ）から選ばれる少なくとも１種
ａ）炭素数８〜２４を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸
ｂ）炭素数８〜２４を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の水酸基を１有する脂肪アルコール
ｃ）炭素数２〜８を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族ジまたはトリカルボン酸
２）炭素数１２〜２４を有する直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸の塩
ただし、本発明における重量％は乾燥重量％を意味し、８０〜１２０℃の通常の乾燥で除かれる水分（吸着水分）を除いた重量に基づいている。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下さらに詳細に本発明を説明する。
本発明に用いられる生物学的活性物質は、反芻動物に投与することにより生物学的な活性を示す物質で、かつ、経口投与ではルーメンで分解され、有効に消化吸収されにくい物質、例えば、メチオニン、リジン塩酸塩等のアミノ酸、２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプト酪酸およびその塩等のアミノ酸誘導体、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ビタミンＡ、ビタミンＥ等のビタミン類、ぶどう糖、果糖等の糖類、抗生物質、駆虫薬等の各種獣医薬等である。
これらの活性物質は単独でも使用されるが２種以上を混合使用してもよい。
【００１２】
これらの生物学的活性物質の総量は製剤の５０〜９０重量％であり、好ましくは６０〜８５重量％の高濃度が好ましい。この範囲よりも少ない範囲では経済的に不利になり、多い範囲は、ルーメンバイパス性が低下するとともに製造が困難となる。
【００１３】
本発明に用いられる保護物質は、実質的に脂肪酸塩と脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸または脂肪アルコールからなる。使用される保護物質の量は生物学的活性物質と必要に応じて添加された改質剤の量により変化し、１０〜５０重量％の範囲で選択される。脂肪酸塩は、バイパス油脂とも称され、ルーメンで分解されず第四胃以降で消化される性質があり、本発明における保護物質の主成分である。この脂肪酸塩は保護物質の７０〜９０重量％の範囲の量で用いられる。この範囲外では生物学的活性物質が高濃度でかつルーメンバイパス性の優れた製剤は得られない。
【００１４】
本発明に用いられる脂肪酸塩とは、直鎖または分岐の飽和または不飽和の脂肪酸族モノカルボン酸の塩であり、該塩の脂肪族モノカルボン酸の炭素数は１２〜２４で、これより少ない範囲ではルーメンバイパス性が低下し、これより多い範囲は、第四胃以降の消化性が低下するためいずれも好ましくない。脂肪族モノカルボン酸を例示すれば、ラウリル酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を使用することができる。特に入手の容易さよりパーム脂肪酸や牛脂脂肪酸のような動植物由来の前記酸の混合物が好ましく使用できる。
【００１５】
脂肪酸塩の例としては、上記範囲の炭素数を有する脂肪族モノカルボン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられるが、好ましくはカルシウム塩である。
【００１６】
本発明に用いられる脂肪酸塩は、高純度であることが好ましく、特に固形分中の脂肪酸塩純度（以下純度と記す）が、９０％以上であることが好ましい。ここでいう脂肪酸塩の純度は、油脂分析法の常法であるエーテル類、ケトン類等の溶剤で脂肪酸塩を抽出処理した時の不溶解残分を意味し、吸着水分を除外して算出した重量％である。ただし、この抽出処理に用いる溶剤は脂肪酸塩を溶解せず混入する油脂分を溶解するものを選定する。
【００１７】
また、脂肪酸塩中に含まれるカルシウム等の塩基は、ほぼ当量か過剰であることが硬度等の物性面で好ましく、カルシウム塩の場合にはカルシウムとして７〜１２重量％好ましくは８〜１０重量％が好ましい。カルシウムの定量は、公知の分析法を使用できるが、通常は脂肪酸塩を灰化した後、その灰分に含まれるカルシウムを定量する。
【００１８】
脂肪酸塩の原料になる牛脂脂肪酸やパーム油脂肪酸には通常５〜４０％程度のトリグリセライド等が含まれており、その他に反応制御剤や安定剤等の各種化合物が添加されることがある。これらは、反応生成物である脂肪酸塩に未反応成分として混入し不純物となる。市販の脂肪酸塩には不純物を２０％程度含有するものもある。高含有製剤においては、このような不純物は製剤のルーメンバイパス性や硬度を低下させるため脂肪酸塩の純度は高いことが好ましい。
【００１９】
本発明の保護物質として脂肪酸塩とともに用いられる脂肪族カルボン酸または脂肪族アルコールは、脂肪酸塩の結晶性を低下させるとともに生物学的活性物質と保護マトリックスとの親和性を改善する成分と考えられ、脂肪酸塩に相溶する範囲の量で用いることが好ましい。これらの融点は、反芻動物の体温に近い方が好ましい傾向がある。その使用量の範囲は、保護物質の１０〜３０重量％でこの範囲外では良好なルーメンバイパス性が得られない。
【００２０】
本発明に用いられる脂肪族モノカルボン酸の炭素数は、８〜２４好ましくは１２〜１８で、これよりも少ないものでは製剤が軟化してルーメンバイパス性が低下し、これより多い範囲では、第四胃以降の消化性が低下して、いずれも良い結果が得られない。
【００２１】
脂肪族モノカルボン酸としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘニン酸、水素添加したひまし油脂肪酸等の脂肪族モノカルボン酸およびそれら混合物が例示でき、市場品の多くは、動植物油のケン化精製品である。
【００２２】
本発明に用いられる水酸基を１有する（一価の）脂肪アルコールの炭素数は、８〜２４好ましくは１２〜１８で、これよりも少ないものでは製剤が軟化してルーメンバイパス性が低下し、これより多い範囲では、第四胃以降の消化性が低下して、いずれも良い結果が得られない。
【００２３】
本発明に用いられる脂肪アルコールの例としては、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、エイコサノール、ドコサノール、ドデセノール、フィセテリルアルコール、ゾーマリルアルコール、オレイルアルコール、ガドレイルアルコールおよびこれらの異性体が挙げられる。
【００２４】
本発明に用いられる脂肪族ジまたはトリカルボン酸の炭素数は２〜８好ましくは２〜６で、この範囲外では良好なルーメンバイパス性が得られない。
脂肪族ジまたはトリカルボン酸の例としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。
【００２５】
本発明においては、成形性、機械的強度、その他の改質のためにライスワックス、カルナウバロウ、密ロウ等のロウ、ワックス類、エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、キトサンおよびその誘導体、ｐＨ感知性のポリマー等の各種ポリマー類、有機物、無機物の粉末、安定剤、香料等の各種添加剤等を必要に応じて改質剤として添加することができる。また、これらの改質剤で表面を被覆して改質することもできる。
【００２６】
本発明のルーメンバイパス製剤の製造方法は、公知の各種造粒法が可能であるが、押出造粒法が好ましく、さらに空隙率が小さく、水分含量の少ない製剤を得るため、混練工程での真空脱気と造粒直後に水、冷風等により製剤を急冷することが好ましい。
【００２７】
製剤の形状は、特に制限はないが、球形、回転楕円形、砲弾形、円筒形等の角の少ない形状が好ましい。製剤の大きさは、飼料成分として適正であれば良いが、好ましくは、粒径、長さ等で０．５ｍｍ〜１０ｍｍの範囲、いわゆる顆粒からペレットの大きさで任意に選択できる。
【００２８】
【実施例】
本発明を、実施例および比較例により、さらに詳細に説明する。
ただし、本発明の範囲は、以下の実施例により何らの制限を受けるものではない。
【００２９】
実施例１
牛脂脂肪酸カルシウム塩（純度９７．３％）２８重量部（以下、部と記す）、パルミチン酸７部、メチオニン６５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷却式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均直径２ｍｍ、平均長さ２ｍｍのほぼ円筒形のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３０】
実施例２
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９４．０％）２５部、ラウリン酸５部、、メチオニン７０部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断して、平均最大径１．２ｍｍ、平均長さ１．２ｍｍの砲弾形の製剤を得た。遠心脱水処理後、この製剤１００部とタルク粉１部を混合して６０°Ｃのオーブンに入れ１６時間乾燥して目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３１】
実施例３
牛脂脂肪酸カルシウム塩（純度９７．３％）２３部、パルミチン酸４部、メチオニン７１部、エチルセルロース１部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．６ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断し、平均径１．６ｍｍ、平均長さ１．６ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。遠心脱水処理後、４０°Ｃで１６時間乾燥して目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３２】
実施例４
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９７．１％）３２部、ミリスチン酸５部、メチオニン６２．５部、ビタミンＥアセテート０．５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断して、平均径１．２ｍｍ、平均長さ１．２ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。次にこの製剤１００部に骨粉１部を混合し５０°Ｃに加熱したキルンに入れゆっくり回転させながら４０分間かけて通過させ、冷風を当てて室温に冷却し、目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３３】
実施例５
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９４．０％）２０部、ラウリン酸４部、グリセリルモノステアレート１部、メチオニン６５部、リジン塩酸塩１０部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断して、平均径１．２ｍｍ、平均長さ１．２ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。次にこの製剤を５０°Ｃに加熱したキルンに入れゆっくり回転させながら５０分間かけて通過させ、冷風を当てて室温に冷却し、目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３４】
実施例６
牛脂脂肪酸カルシウム塩（純度９７．３％）２２部、ステアリルアルコール６部、カルナウバロウ１部、メチオニン７３部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断して、平均径１．２ｍｍ、平均長さ１．２ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。次にこの製剤を遠心脱水処理した後、４０°Ｃに加熱したオーブンで１６時間乾燥し、目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３５】
実施例７
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９７．１％）２９重量部、セチルアルコール６部、メチオニン６５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷却式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均直径２ｍｍ、平均長さ２ｍｍの目的の砲弾形の目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３６】
実施例８
牛脂脂肪酸カルシウム塩（純度９７．３％）２９重量部、ラウリン酸３部、パルミチン酸３部、メチオニン６５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷却式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均直径２ｍｍ、平均長さ２ｍｍの砲弾形の目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３７】
実施例９
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９７．１％）２９重量部、ミリスチン酸４部、コハク酸２部、メチオニン６５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷却式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均直径２ｍｍ、平均長さ２ｍｍの目的の砲弾形の目的のルーメンバイパス製剤を得た。
【００３８】
比較例１
牛脂脂肪酸カルシウム塩（純度９７．３％）３５部、メチオニン６５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷却式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均直径２ｍｍ、平均長さ２ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。
【００３９】
比較例２
牛脂脂肪酸カルシウム塩（純度９７．３％）２０部、ステアリン酸１５部、メチオニン６５部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷却式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均直径２ｍｍ、平均長さ２ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。
【００４０】
比較例３
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９４．０％）２０部、グリセリルモノステアレート５部、メチオニン６５部、リジン塩酸塩１０部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して、平均径１．２ｍｍ、平均長さ１．２ｍｍのほぼ円筒形の製剤を得た。
【００４１】
比較例４
パーム油脂肪酸カルシウム塩（純度９４．０％）２８部、ステアリルアルコール２部、メチオニン７０部を混合した。混合物を２軸押出造粒機のホッパーに投入し、真空脱気しながら孔径１．２ｍｍのダイから溶融押出し、水冷式カッターで切断し、遠心脱水処理後、室温で送風乾燥して平均最大径１．２ｍｍ、平均長さ１．２ｍｍの砲弾形の製剤を得た。
【００４２】
評価
脂肪酸塩の純度：ソックスレー抽出器を用い、アセトンで８時間還流抽出を行った。還流抽出操作前後の乾燥重量の差より脂肪酸塩の純度を算出した。
脂肪酸塩のカルシウム濃度：脂肪酸塩１ｇを５５０°Ｃで灰化後、塩酸に溶解し希釈後発光分光光度計（ＩＣＰ）で定量分析し、脂肪酸塩の乾燥重量に対するカルシウム濃度を算出した。
硬度：錠剤硬度計を使用。製剤に加重をかけ破壊が開始する加重を測定し硬度とした。
上記の製剤を下記各模擬溶出液（液温４０℃）に順次浸漬し、その溶出性から製剤性能を評価した。
第一胃溶出率：製剤をｐＨ６．４の模擬第一胃液に浸漬し１６時間振とうした時に溶出した活性物質量の製剤中活性物質量に対する比であり、第一胃溶出性を評価する。
第四胃溶出率：第一胃溶出率測定後、固形物を瀘別し、その固形物をｐＨ２．０の模擬第四胃液に浸漬し２時間振とうした時に液に溶出した生物学的活性物質量の製剤中活性物質量に対する比であり、第四胃溶出性を評価する。
小腸溶出率：第四胃溶出率測定後、固形物を瀘別し、その固形物をｐＨ８．２の模擬小腸液に浸漬し４時間振とうした時に液に溶出した生物学的活性物質量の製剤中活性物質量に対する比であり、小腸溶出性を評価する。
【００４３】
模擬第一胃液：第一胃胃液対応液であり、リン酸水素２ナトリウム２．５ｇ、リン酸２水素カリウム６．７ｇを水に溶解して全量を１１とした溶液で、ｐＨは６．４。
【００４４】
模擬第四胃液：第四胃胃液対応液であり、０．２Ｎ塩化カリウム５０ｍｌ、及び０．２Ｎ塩酸１０ｍｌに水を加えて全量を２００ｍｌとした溶液で、ｐＨは２．０。
【００４５】
模擬小腸液：炭酸水素ナトリウム９．８ｇ、塩化カリウム０．５７ｇ、リン酸２ナトリウム１２水塩９．３０ｇ、塩化ナトリウム０．４７ｇ、及び硫酸マグネシウム７水塩０．１２ｇ、牛の胆汁末０．０５ｇ、リパーゼ０．０５ｇを水に溶解して全量を１１とした溶液で、ｐＨは８．２。
【００４６】
【表１】
0004248030.tif 000002
【００４７】
【表２】
0004248030.tif 000003
【００４８】
【発明の効果】
第１表に示した様に、本発明の実施例１〜９のルーメンバイパス製剤はいずれも模擬第一胃液溶出率が低く、バイパス性が良好であり、第四胃と小腸の模擬液での溶出率の合計が大きく良好な消化性を示している。
一方、第２表では、脂肪族モノカルボン酸の塩のみを保護物質とした比較例１、本発明の範囲外の保護剤組成を使用した比較例２〜４は模擬第一胃液での溶出率が大きく、ルーメンバイパス性が劣り、これらはいずれも実用性が低いことが示されている。
【００４９】
このように特定の組成比の脂肪酸塩と特定の脂肪族カルボン酸または一価の脂肪アルコールからなる保護物質により５０重量％以上の高濃度の生物学的活性物質を含み良好なルーメンバイパス性を示すマトリックス型ルーメンバイパス製剤を得ることができた。