(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉａ)で表されるアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
0004250423.tif 000092
〔式中、Ａ１は下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000093
(式中、Ｒｂ２は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、フェニル基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトキシ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｋ”は１又は２を表す)
Ｚ１は−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＣＨ２−を表し、
Ｔ３は−ＮＲｄ２−を表し、Ｒｄ２は水素原子、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はtert−ブトキシカルボニル基を表し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、−ＣＨ−又は窒素原子を表すが、Ｅが窒素原子のとき、Ｚ１は−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−であり、
Ｒａ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｇ'は１又は２を表し、ｈ'は０〜２の整数を表し、
Ｒｃ３は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を表すか、或いは２個のＲｃ３が一緒になって−(ＣＨ２)ｔ−を形成していてもよく、ｐ'は１又は２を表し、ｔは１〜３の整数を表し、
Ｒ５'は水素原子を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル基、ポリフルオロＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−１０アルケニルアミノカルボニル基、Ｃ２−１０アルキニルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はＣ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルスルホニル基を表す。
但し、上記定義におけるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、Ｃ１−３アルキルオキシ、アミノ及びヒドロキシから選択される１〜３個の原子又は基により置換されていてもよく、アリール基及びアリール部分はハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アセトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１〜３個の原子又は基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
下記式(Ｉｂ)で表されるアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
0004250423.tif 000094
〔式中、Ａ２は下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000095
(式中、Ｒｂ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｋ”は１を表す)
Ｚ１は−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＣＨ２−を表し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、−ＣＨ−又は窒素原子を表すが、Ｅが−ＣＨ−のとき、Ｚ１は−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−であり、Ｅが窒素原子のとき、Ｚ１は−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−であり、
Ｒａ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメチル基を表し、
Ｒｃ４は水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５'は水素原子を表し、
Ｒ１３'はＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、ポリフルオロＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルキニルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はアリールスルホニル基を表し、
ｇ'は１又は２を表し、ｈ'は０〜２の整数を表し、ｐ'は１又は２を表す。
但し、上記定義におけるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、Ｃ１−３アルキルオキシ、アミノ及びヒドロキシから選択される１個の原子又は基により置換されていてもよく、アリール基及びアリール部分はハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アセトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の原子又は基により置換されていてもよい〕
【請求項３】
Ｅが−ＣＨ−で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−で、Ｒｃ４が水素原子である請求の範囲第２項記載のアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｄ及びＥがともに窒素原子で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−である請求の範囲第２項記載のアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｄが−ＣＨ−で、Ｅが窒素原子で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−で、Ｒｃ４が水素原子である請求の範囲第２項記載のアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[２−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[４−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[４−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１Ｈ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ジアゼピン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[４−[２−メトキシ−５−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[２−メトキシ−５−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノピリジン−２−イル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(４−ヒドロキシ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(４,４−ジメチル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(４−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[４−メチル−３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノ−フェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−(Ｎ'−ヘキシルウレイド)−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェ���ル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−(２−メトキシエトキシカルボニルアミノ)−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−オクチルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[４−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]シクロヘキサン]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[５−フルオロ−３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−５−[４−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(２−イミダゾリン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[４−(４−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノピリジン−２−イル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(４,４−ジフルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−５−[４−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(５,５−ジメチル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(５−ヒドロキシ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−エトキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−デシルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]��ペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[４−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−５−[４−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−５−[４−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、及び(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[４−[２−フルオロ−５−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸から選ばれるアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
(２Ｓ)−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−[[４−[３−(２−オキサゾリン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−[[４−[３−(７Ｈ−３,４,５,６−テトラヒドロアゼピン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−３−[[１−[２−(ベンジルアミノカルボニル)アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[Ｎ−[８−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル]カルバモイル]プロパン酸、(２Ｓ)−２−エトキシカルボニルアミノ−３−[[８−[３−(５,５−ジフルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−３−[[１−[５−フルオロ−３−(１Ｈ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ジアゼピン−２−イル)アミノフェニル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]−２−(イソブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−[４−[５−(１Ｈ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ジアゼピン−２−イル)アミノ−２−メトキシフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−５−[４−[２−フルオロ−５−(１Ｈ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ジアゼピン−２−イル)アミノ]ピペラジン−１−イル]−２−(イソブトキシカルボニルアミノ)−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ブトキシカルボニルアミノ−５−[４−[４−(１Ｈ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ジアゼピン−２−イル)アミノピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[４−(１Ｈ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ジアゼピン−２−イル)アミノピリジン−２−イル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−[[１−[４−(２−イミダゾリン−２−イル)アミノピリジン−２−イル]ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−[[４−[４−(２−イミダゾリン−２−イル)アミノピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[[２,６−ジメチル−４−[３−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−[[２,５−ジメチル−４−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−５−[２,６−ジメチル−４−[３−(５,５−ジメチル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[３,５−ジメチル−４−[３−(５,５−ジフルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、(２Ｓ)−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−[[３,５−ジメチル−４−[３−(５−ヒドロキシ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−[[２,２−ジメチル−４−[３−(５−ヒドロキシ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]カルボニルアミノ]プロパン酸、(２Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−[２−メチル−４−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸、及び(２Ｓ)−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−[３−メチル−４−[３−(５−フルオロ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル)アミノフェニル]ピペラジン−１−イル]−５−オキソペンタン酸から選ばれるアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
活性分として請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載のアリール置換脂環式化合物、若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
αｖβ３インテグリンが関与する疾患の予防及び／又は治療に用いられる、請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＴＣＡ、血管移植術後の再狭窄症、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、癌、網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、骨粗鬆症、高カルシウム血症、ぺージェット病、変形性骨炎、関節炎、歯周炎、炎症、アテローム性動脈硬化症または腹腔内癒着の予防及び／又は治療に用いられる、請求の範囲第８項又は第９項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はαｖβ３インテグリン阻害作用等を有する新規アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
インテグリンは細胞接着分子をリガンドとする受容体の一種であり、細胞と細胞外マトリックスとの間の接着、あるいは細胞と細胞との間の接着に関与する。その際、インテグリンは直接的には細胞の形態維持、細胞移動の足場、細胞内外の情報伝達などを担い、延いては細胞の生存、運動、増殖、発生、分化など、生命現象における重要な役割を果たしている。
インテグリンはα鎖とβ鎖のヘテロダイマーからなる膜貫通型の糖蛋白質である。現在までに多種類のα鎖とβ鎖が知られ、その組み合わせにより２０種類以上のインテグリンが知られている［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２１，２９（２０００）］。一方、リガンドである細胞接着分子としては、コラーゲン、ビトロネクチンなどの細胞外マトリックスの構成蛋白質、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１などの免疫炎症系細胞の接着に関与する蛋白質、およびフィブリノーゲン、フォンビルブランド因子などの血液凝固に関与する蛋白質が知られている［Ｃｅｌｌ，６９，１１（１９９２）］。
αｖ鎖とβ３鎖からなるαｖβ３インテグリンはビトロネクチン受容体とも呼ばれている。しかし、αｖβ３インテグリンと結合するリガンドは、ビトロネクチンのみならず、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、オステオポンチンなど、ＲＧＤ配列を有するいくつかの蛋白質が知られている。
αｖβ３インテグリンは広汎な接着性細胞において発現することが知られている。しかし、その中でも病態時に細胞の接着、遊走、あるいは増殖が活性化する細胞におけるαｖβ３インテグリンの病態生理学的な役割が注目されている。たとえば、血管形成術後ではしばしば血管平滑筋細胞の異常な遊走と増殖によって血管内膜肥厚が形成され再狭窄症となる。また、癌組織においては血管内皮細胞の異常な遊走と増殖によって血管新生が亢進する。これらの疾患の病態モデルにおいて、問題の細胞におけるαｖβ３インテグリンの発現が増強すること、さらにはαｖβ３インテグリンを阻害する抗体あるいは合成ペプチドを投与することにより症状が抑制されたことが知られている［Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，３，５４５（１９９７）］。したがって、αｖβ３インテグリンは血管再狭窄症及び血管新生の発症・進展において重要な役割を果たすと考えられている。この他にαｖβ３インテグリンが関与する疾患として、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、癌転移、糖尿病性網膜症、炎症、ウィルス感染などが知られている［Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，３，５９６（１９９３）；Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５６，４２７（１９９９）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５，３９７（２０００）］。
以上のことから、αｖβ３インテグリンを阻害することにより、細胞の接着、遊走、あるいは増殖を伴う疾患を治療できる可能性があり、αｖβ３インテグリン阻害薬は新しいタイプの血管再狭窄抑制薬、抗動脈硬化薬、抗癌薬、骨粗鬆症治療薬、抗炎症薬、免疫炎症性疾患治療薬、眼疾患治療薬として有用であると期待されている。
一方、αｖβ３インテグリンに近縁なインテグリンの一種にαＩＩｂβ３インテグリン（別称：ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）がある。αＩＩｂβ３インテグリンは血小板凝集への関与が大きいため、αｖβ３インテグリン阻害薬がαＩＩｂβ３インテグリンをも阻害すると、出血の副作用をもたらす恐れがあり、頻回投与が困難であることが予想される。したがって、αｖβ３インテグリン阻害薬はαＩＩｂβ３インテグリンと比してαｖβ３インテグリン選択性の高いものが望ましい。
本発明者の知る限りにおいて、αｖβ３インテグリン選択的な阻害作用を有する治療薬は未だ存在しない。人口の高齢化とともにαｖβ３インテグリンが関与する疾患が増加してきている状況下において、αＩＩｂβ３インテグリンに比べてαｖβ３インテグリン選択性の高い阻害薬の創製が切望されている。
αｖβ３インテグリン阻害作用を有する化合物はこれまで相当数報告されている（米国特許第５９９０１４５号、ＷＯ９８／１８４６１号、ＷＯ９９／３８８４９号、ＷＯ９９／５２８７２号など参照）。
例えば、ＷＯ９９／３８８４９号公報には次の式（Ａ−１、実施例５９）で表される（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−クロロ−４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイルアミノ］プロパン酸が記載され、この化合物が強力なαｖβ３インテグリン阻害作用（ＩＣ５０値：３．５ｎＭ）及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害作用（ＩＣ５０値：０．２ｎＭ以下）を有していると報告されている。
0004250423.tif 000002
また、ＷＯ９９／５２８７２号公報には次の式（Ａ−２、実施例５２）で表される（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−［３−フルオロ−４−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］ベンゾイルアミノ］プロパン酸が記載され、この化合物が強力なαｖβ３インテグリン阻害作用（ＩＣ５０値：１．０ｎＭ以下）及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害作用（ＩＣ５０値：１．０ｎＭ以下）を有していると報告されている。
0004250423.tif 000003
しかし、これらの化合物の化学構造は後述する本発明化合物とは明らかに異なるものであり、強力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害作用を有している点に関しても全く本発明化合物とは異なる。
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、次の一般式（Ｉ）で表される新規アリール置換脂環式化合物が強いαｖβ３インテグリン阻害作用を有し、αｖβ３インテグリンの関与する疾患の予防若しくは治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
発明の開示
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるアリール置換脂環式化合物、そのプロドラッグ、その生理的に許容される塩若しくはそのＮ−オキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物、それらの製造方法及びそれを含有する医薬組成物が提供される。
0004250423.tif 000004
〔式中、Ｕは下記基を表し、
0004250423.tif 000005
Ａは下記基を表し、
0004250423.tif 000006
Ｂは下記基を表し、
0004250423.tif 000007
Ｚは−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｑ−又は−ＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ−を表し、
Ｔは−ＣＨ２−、酸素原子、イオウ原子又は−ＮＲｄ−を表し、
Ｘは酸素原子又はイオウ原子を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、−ＣＨ−又は窒素原子を表し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、−ＣＨ−又は窒素原子を表し、
Ｒａは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロエトキシ基を表すか、
或いは２個のＲａが同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基又はチオキソ基を形成するか、又は当該炭素原子とともにスピロ環を形成していてもよく、
Ｒｂは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロエトキシ基を表し、
Ｒｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロエトキシ基を表すか、
或いは２個のＲｃが一緒になって−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−を形成していてもよく、Ｒｄは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を表すか、
或いはＲ１とＲ２が一緒になって−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｕ−又は−（ＣＨ２）ｖＹ（ＣＨ２）ｗ−を形成していてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を表し、
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アミノ基又はモノ置換アミノ基（ここに、置換基は、ホルミル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルカルボニル、Ｃ１−１６アルキルオキシカルボニル、ポリフルオロＣ１−１６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ２−１６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−１６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２−１０アルケニルスルホニル、Ｃ２−１０アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、Ｃ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノスルホニル、Ｃ２−１０アルケニルアミノスルホニル、Ｃ２−１０アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル又はアラルキルアミノスルホニルである）を表し、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−３アルキル基又はアリール基を表し、
Ｙは酸素原子、イオウ原子又は−ＮＲ１２−を表し、
Ｒ１２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、
ｇは１〜４の整数を表し、
ｈは０〜３の整数を表し、
ｋは１〜３の整数を表し、
ｍ及びｎは同一又は異なって０〜３の整数を表すが、
ｍとｎの和は１〜３の整数であり、
ｐは１〜４の整数を表し、
ｑは０又は１を表し、
ｔは１〜３の整数を表し、
ｕは３〜７の整数を表し、
ｖ及びｗは同一又は異なって１〜４の整数を表すが、
ｖとｗの和は２〜６の整数である。
但し、（ｉ）Ｅが窒素原子のとき、Ｚは−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｑ−又は−ＣＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ−であり、（ｉｉ）上記定義におけるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアラルキル基におけるアルキル部分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ及びヒドロキシから選択される１〜３個の原子又は基により置換されていてもよく、アリール基及びアリール部分はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、ホルミルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、カルボキシルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ及びニトロから選択される１〜５個の原子又は基により置換されていてもよい〕
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとは、式（Ｉ）においてＲ７が水素原子である化合物におけるカルボキシル基が修飾された化合物であって、生体内で酵素的又は化学的に開裂してカルボキシル基に変換する化合物を意味し、例えば、カルボキシル基がエステル化された化合物が挙げられる。具体的には、エステル化されたカルボキシル基としては、医薬分野においてプロドラッグ製造の目的で常用されているものが好ましく、例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−３アルキルオキシカルボニル基〔ここに、置換基としてはカルボキシル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルキルオキシ又はジオキソレニルが挙げられる〕又は基：−ＣＯＯＣＨＲｅＯＣＯＲｆ（式中、ＲｅはＣ１−３アルキル基を表し、ＲｆはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基を表す）が挙げられる。なお、式（Ｉ）においてＲ７が水素原子以外の基である化合物もまたプロドラッグに該当することは明白である。プロドラッグの好適な具体例については後述する。
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩類とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される酸付加塩、又は構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体とは、ピリジン骨格を有する式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体を意味する。
式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、その塩及びそのＮ−オキシド誘導体〔以下「式（Ｉ）の化合物」と称することもある〕は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。また、式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生じることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、場合により、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
式（Ｉ）においてＵが下記基であり、
0004250423.tif 000008
（式中、Ｔ、Ｒａ、ｇ及びｈは前掲に同じものを表す）
Ｒ３が水素原子である化合物は、下記式（Ｉｔ）で表される互変異性体として存在することもあるので、これらの互変異性体もまた本発明の化合物に包含される。本明細書においては、本発明の化合物は式（Ｉｓ）の表記法で表すことにする。
0004250423.tif 000009
〔上記式においては、式（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）で表される化合物の基：Ａ以下の部分構造を省略して記載している。式中、Ｔ、Ｒａ、ｇ及びｈは前掲に同じものを表す〕
本明細書における用語について以下に説明する。
本明細書では、「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」のように炭素原子数を規定しているが、この炭素原子数は直後に続く基又は部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ１−６はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ１アルキルカルボニルオキシ」とはアセトキシに該当する。
また、基：Ｒａ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｃ、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３及びＲｃ４は、任意の位置に結合することができ、例えばＲａ、Ｒａ１又はＲａ２は、Ｔ、Ｔ１又はＴ２が−ＣＨ２−であるとき、その水素原子の代わりに当該炭素原子に結合することができる。
アルキル基及びアルキル部分は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素、塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい。
「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、３，７−ジメチルオクチル、デシル、ヘキサデシルが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。「Ｃ２−１６アルケニル」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル、２−ヘキサデセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−１６アルキニル」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ヘキサデシニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「アリール」とは、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル及びこれらの均等物が挙げられ、これらのアリール基は前述の置換基を１〜５個有していてもよい。具体例としては、２−、３−若しくは４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−、３−若しくは４−クロロフェニル、２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「アラルキル」とは、炭素原子数１〜６個のアルキル又は炭素原子数２〜６個の鎖状アルケニル若しくは鎖状アルキニルの任意の位置に前記定義のアリールを有するものを意味し、アルキル部分に前述の置換基を１〜３個有していてもよく、またアリール部分に前述の置換基を１〜５個有していてもよく、具体例としてはベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、シンナミル、フルオロシンナミル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル及びこれらの均等物が挙げられる。
炭素原子数を規定したアルキル、シクロアルキル、アルケニル若しくはアルキニル部分、又はアリール若しくはアラルキル部分を含む複合基の具体例としては、該当部分に各基についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。例えば、Ｃ１−６アルキルオキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
式（Ｉ）における基：Ｕに関して、２個のＲａが同一炭素原子に結合する場合に、当該炭素原子とともに形成しうるスピロ環は、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を有していてもよい３〜７員のものを意味する。
Ｒ６で表されるモノ置換アミノ基における置換基の具体例としては、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、５−メチルヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、３，３−ジメチルオクチルオキシカルボニル、（ＣＦ３）２ＣＦＣＦ２（ＣＨ２）２ＯＣＯ、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯ、ＣＦ３（ＣＦ２）２（ＣＨ２）３ＯＣＯ、ＣＦ３ＣＦ２（ＣＨ２）６ＯＣＯ、ＣＦ３（ＣＦ２）８ＣＨ２ＯＣＯ、シクロペンチルオキシカルボニル、２−シクロペンチルエトキシカルボニル、シクロペンチルメトキシカルボニル、３−シクロヘキシルプロポキシカルボニル、３，７−ジメチル−６−オクテニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニル、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、６−フェニルヘキシルオキシカルボニル、２−ナフチルメトキシカルボニル、４−ビフェニリルメトキシカルボニル、４−ブチルベンジルオキシカルボニル、４−ブトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジフルオロベンジルオキシカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、３，５−ジフルオロフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル、３−メチルフェニルアミノカルボニル、４−メトキシフェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、４−フルオロベンジルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、２−ピリジルメチルカルボニル、３−ピリジルメチルカルボニル、４−ピリジルメチルカルボニル、フェニルスルホニル、３−クロロフェニルスルホニル、２，６−ジクロロフェニルスルホニル、２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、２−メチルフェニルスルホニル、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル、２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルスルホニル、４−アセチルアミノフェニルスルホニル、３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２，６−ジメチル−４−ビフェニリルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、シンナミルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、８−キノリルスルホニル、２−チエニルスルホニル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル、５−クロロ−３−メチル−４−ピラゾリル、フェニルアミノスルホニル、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルスルホニル及びこれらの均等物が挙げられる。
式（Ｉ）におけるＵの好適な具体例として、例えば以下に示す基及びこれらの均等物が挙げられる。
0004250423.tif 000010
0004250423.tif 000011
式（Ｉ）において、基：Ｂに関し２個のＲｃが一緒になって−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−を形成する場合の好適な具体例を、それらが結合する炭素原子及びその周辺の部分構造とともに以下に示す。これらの均等物もまた好適である。
0004250423.tif 000012
式（Ｉ）において、Ｒ６で表されるモノ置換アミノ基における置換基がＣ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルカルボニル基又はＣ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルスルホニル基である場合の具体例を以下に示す。これらの均等物もまた好適である。
0004250423.tif 000013
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグにおけるエステル化されたカルボキシル基の好適な具体例としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基、カルボキシメチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、メチルアミノカルボニルメチルオキシカルボニル基、ジメチルアミノカルボニルメチルオキシカルボニル基、２−メチルアミノエチルオキシカルボニル基、２−ジメチルアミノカルボニルエチルオキシカルボニル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルオキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニル基、プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル基、イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル基、ベンゾイルオキシメチルオキシカルボニル基、１−アセトキシエチルオキシカルボニル基、１−エトキシカルボニルオキシエチルオキシカルボニル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエチルオキシカルボニル基、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチルオキシカルボニル基及び１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルオキシカルボニル基が挙げられる。
本発明の化合物のうちで好適なものは、式（Ｉ）においてＵが下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000014
〔式中、Ｔ１は−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＲｄ１−を表し、
Ｒａ１は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロエトキシ基を表すか、
或いは２個のＲａ１が同一炭素原子上に結合する場合には、一緒になってオキソ基又はチオキソ基を形成するか、又は当該炭素原子とともにスピロ環を形成していてもよく、
Ｒｄ１は水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基又はＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を表し、
Ｒ１’及びＲ２’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表すか、
或いはＲ１’とＲ２’が一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−又は−（ＣＨ２）ｖＹ１（ＣＨ２）ｗ−を形成していてもよく、Ｙ１は酸素原子、イオウ原子又は−ＮＲ１２’−を表し、
Ｒ１２’は水素原子、メチル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基又はアセチル基を表し、Ｘ、ｇ、ｈ、ｕ、ｖ及びｗは前掲に同じである〕
Ａが下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000015
〔式中、Ｒｂ１は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルキル基、アリール基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｋは前掲に同じものを表す〕
Ｂが下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000016
〔式中、Ｒｃ１は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基を表すか、或いは２個のＲｃ１が一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成していてもよく、ｍ、ｎ、ｐ及びｔは前掲に同じである〕
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が前掲に同じであるアリール置換脂環式化合物、そのプロドラッグ、その生理的に許容される塩若しくはそのＮ−オキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物である。
前記好適な化合物の中では、Ｒ６が水素原子以外の置換基である化合物が好ましい。
更に好適な化合物は、式（Ｉ）においてＵが下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000017
〔式中、Ｔ２は−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＲｄ２−を表し、Ｒａ２は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、Ｒｄ２は水素原子、メチル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ｇ’は１又は２を表し、ｈ’は０〜２の整数を表す〕
Ｂが下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000018
（式中、Ｒｃ２は、同一または異なって、水素原子、メチル基、フェニル基、Ｃ１−２アルキルオキシカルボニル基又はカルボキシル基を表すか、或いは２個のＲｃ２が一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成していてもよく、ｐ’は１又は２を表し、ｔは１〜３の整数を表す）
Ｚが−ＣＯＮＲ４’−、−ＮＲ４’ＣＯ−又は−ＣＯＣＨ２−で、Ｒ４’は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ６がモノ置換アミノ基（ここに、置換基はホルミル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルカルボニル、Ｃ１−１６アルキルオキシカルボニル、ポリフルオロＣ１−１６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ２−１６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２−１６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ２−１０アルケニルスルホニル、Ｃ２−１０アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、Ｃ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノスルホニル、Ｃ２−１０アルケニルアミノスルホニル、Ｃ２−６アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル又はアラルキルアミノスルホニルである）であり、
Ｒ７が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基又はアラルキル基であり、Ａ及びＲ３が上記に同じであり、Ｒ５が前掲に同じであるアリール置換脂環式化合物、そのプロドラッグ、その生理的に許容される塩若しくはそのＮ−オキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物である。
より一層好適な化合物は、下記式（Ｉａ）で表されるアリール置換脂環式化合物、そのプロドラッグ、その生理的に許容される塩若しくはそのＮ−オキシド誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物である。
0004250423.tif 000019
〔式中、Ａ１は下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000020
（式中、Ｒｂ２は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、フェニル基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトキシ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｋ”は１又は２を表す）
Ｚ１は−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＣＨ２−を表し、
Ｔ３は−ＮＲｄ２−を表し、Ｒｄ２は水素原子、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、−ＣＨ−又は窒素原子を表すが、Ｅが窒素原子のとき、Ｚ１は−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−であり、
Ｒａ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｇ’は１又は２を表し、ｈ’は０〜２の整数を表し、
Ｒｃ３は、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を表すか、或いは２個のＲｃ３が一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成していてもよく、ｐ’は１又は２を表し、ｔは１〜３の整数を表し、
Ｒ５’は水素原子を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル基、ポリフルオロＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−１０アルケニルアミノカルボニル基、Ｃ２−１０アルキニルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基又はＣ７−１５ポリシクロＣ０−３アルキルスルホニル基を表す。
但し、上記定義におけるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、Ｃ１−３アルキルオキシ、アミノ及びヒドロキシから選択される１〜３個の原子又は基により置換されていてもよく、アリール基及びアリール部分はハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−３アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アセトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１〜３個の原子又は基により置換されていてもよい〕
特に好適な化合物は、下記式（Ｉｂ）で表されるアリール置換脂環式化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。
0004250423.tif 000021
〔式中、Ａ２は下記グループから選択される基であり、
0004250423.tif 000022
（式中、Ｒｂ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を表し、ｋ”は１を表す）
Ｚ１は−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＣＨ２−を表し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、−ＣＨ−又は窒素原子を表すが、Ｅが−ＣＨ−のとき、Ｚ１は−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−であり、Ｅが窒素原子のとき、Ｚ１は−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−であり、
Ｒａ４は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基又はメチル基を表し、
Ｒｃ４は水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ５’は水素原子を表し、
Ｒ１３’はＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、ポリフルオロＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−１０アルキニルオキシカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はアリールスルホニル基を表し、
ｇ’は１又は２を表し、ｈ’は０〜２の整数を表し、ｐ’は１又は２を表す。
但し、上記定義におけるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアラルキル基におけるアルキル部分はハロゲン、Ｃ１−３アルキルオキシ、アミノ及びヒドロキシから選択される１個の原子又は基により置換されていてもよく、アリール基及びアリール部分はハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アセトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の原子又は基により置換されていてもよい〕
式（Ｉｂ）において、好ましい組み合わせは次のとおりである。
（ｉ）Ｄが窒素原子で、Ｅが−ＣＨ−で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−で、Ｒｃ４が水素原子である場合、
（ｉｉ）Ｄ及びＥがともに−ＣＨ−で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−で、Ｒｃ４が水素原子である場合、
（ｉｉｉ）Ｄ及びＥがともに窒素原子で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−で、Ｒｃ４が水素原子又はメチル基である場合、及び
（ｉｖ）Ｄが−ＣＨ−、Ｅが窒素原子で、Ｚ１が−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＣＨ２−で、Ｒｃ４が水素原子である場合。
特に好適な化合物の具体例として、以下に示す化合物、表１に示す化合物及び後記表２に示すインテグリン結合阻害作用を試験した実施例の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられるが、下記の化合物名の後に実施例番号を付記した化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が最も好適である。
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例２）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１５０）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１２１）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１４５）、
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例４４）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１０）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［２−メトキシ−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１５４）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−メトキシ−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１５２）、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例９２）、
（２Ｓ）−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例８８）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１５９）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１４）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１１）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１３）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ−フェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１５３）、
（２Ｓ）−２−ヘキシルアミノカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１１７）、
（２Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシカルボニルアミノ）−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例９４）、
（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例８７）、
（２Ｓ）−２−オクチルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例８９）、
（２Ｓ）−２−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例９３）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］シクロヘキシル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１５１の立体異性体Ａ）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［５−フルオロ−３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１５６）、
（２Ｓ）−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１３７）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例９）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１６０）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１２）、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１３８）、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１８）、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例１９）、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例２０）、
（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例８６）、
（２Ｓ）−２−デシルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例９０）、
（２Ｓ）−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸（実施例９６）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１２４）、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１２７）、
（２Ｓ）−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１３０）、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［２−フルオロ−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸（実施例１５５）、
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（２−オキサゾリン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（７Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−３−［［１−［２−（ベンジルアミノカルボニル）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［Ｎ−［８−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバモイル］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−［［８−［３−（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−３−［［１−［５−フルオロ−３−（１Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−［４−［５−（１Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノ−２−メトキシフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸、
（２Ｓ）−５−［４−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−２−（イソブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸、
（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−［４−（１Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−（１Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジアゼピン−２−イル）アミノピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−［［４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［２，６−ジメチル−４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−［［２，５−ジメチル−４−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−５−［２，６−ジメチル−４−［３−（５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［３，５−ジメチル−４−［３−（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸、
（２Ｓ）−２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３−［［３，５−ジメチル−４−［３−（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［２，２−ジメチル−４−［３−（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［２−メチル−４−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸、及び
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−［３−メチル−４−［３−（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸。
0004250423.tif 000023
0004250423.tif 000024
0004250423.tif 000025
以下に、式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉ’）の製法に準じて製造することができる。化合物（Ｉ’）は、例えば下記反応式に示すように、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させて製造することができる。また、基：Ｕ−ＮＲ３−が適当な保護基で保護された式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、次にその保護基を脱離させることによっても式（Ｉ’）の化合物を製造することができる。Ｒ７が水素原子である式（Ｉ’）の化合物を製造する場合には、所望により該化合物を加水分解又は酸分解することにより製造することができる。なお、式（ＩＩ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物中に不斉炭素原子が存在する場合には、生成物である式（Ｉ’）の化合物において、不斉炭素原子に関する立体配置は保持されている。
0004250423.tif 000026
（式中、Ｅが−ＣＨ−のとき、Ｌ１及びＬ２は互いに異なってアミノ基又はカルボキシル基を表し、Ｅが窒素原子のとき、Ｌ１が水素原子で、Ｌ２は低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基又はカルボキシメチル基を表すか、或るいはＬ１が低級アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基で、Ｌ２はアミノ基を表し、Ｒ７’は水素原子を除き前掲のＲ７と同じものを表し、Ｕ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｄ、Ｅ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｋ、ｐ、ｍ及びｎは前掲に同じものを表す）
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、アミド結合形成反応に通常用いられる反応条件下に行われる。式（ＩＩ）においてＬ１がカルボキシル基である化合物又は式（ＩＩＩ）においてＬ２がカルボキシル基又はカルボキシメチル基である化合物は、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、それぞれ式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物と反応させてもよい。
式（ＩＩ）においてＬ１がカルボキシル基である化合物又は式（ＩＩＩ）においてＬ２がカルボキシル基又はカルボキシメチル基である化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、対称酸無水物又はクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
式（ＩＩ）においてＬ１がカルボキシル基である化合物又は式（ＩＩＩ）においてＬ２がカルボキシル基又はカルボキシメチル基である化合物自体を用いる場合には、本反応は通常、縮合剤の存在下に行われる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートが挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬を組み合わせて用いることができる。
式（ＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物との反応、或いは式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。なお、式（ＩＩ）においてＥが窒素原子で、Ｌ１が水素原子である化合物又は式（ＩＩＩ）においてＬ２がアミノ基である化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
本反応は通常、塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃である。化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）の構造中に反応に関与する官能基が存在する場合には、それらを常法に従って保護しておき、反応終了後に保護基を脱離させることが望ましい。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応により、Ｒ７’がＣ１−６アルキル基である生成物が得られる場合には、所望により、加水分解又は酸分解を行うことにより、式（Ｉ’）においてＲ７が水素原子である化合物を製造することができる。加水分解反応は常法に従って行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリと適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。使用する溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。酸分解反応は、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩化水素、塩酸などの無機酸と処理することにより行うことができる。使用する溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、エタノールが挙げられ、これらはそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は通常、−１０℃〜５０℃である。
本反応における原料化合物（ＩＩＩ）は、市販されているか、又は自体公知の方法により製造することができる。例えば、α，β−ジアミノプロパン酸誘導体は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，９９８（１９９２）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，５５４（１９８１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１７７９（１９９７）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，６９３（１９９７）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，６９１８（１９９７）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。β−置換−β−アミノプロパン酸誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，５２５４（１９９９）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。アスパラギン酸及びグルタミン酸誘導体は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，４６１０（１９５３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，８５５（１９９９）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，５２４３（１９９４）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，１４０３（１９９６）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。β−アリールオキシカルボニルアミノ−α−アミノプロパン酸誘導体は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１３７１（１９９７）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，８５３（１９９９）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応におけるもう一方の原料化合物（ＩＩ）は、例えば、以下の製法（Ａ）又は製法（Ｂ）により製造することができる。
製法（Ａ）―
式（ＩＩ）においてＷ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４がともに−ＣＨ−であり、Ｄが窒素原子であり、Ｅが−ＣＨ−又は窒素原子である化合物は、例えば下記反応式に示す方法により製造することができる。
0004250423.tif 000027
（式中、Ｌ１２はアミノ基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を表し、Ｌ１、Ｕ、Ｅ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、ｋ、ｐ、ｍ及びｎは前掲に同じものを表す）
（工程１）―
本工程は、式（ＩＶ）の化合物を適当な溶媒中で、ニトロ基をアニリン性アミノ基に還元するのに適した還元剤で処理するか、又は接触還元により行われる。還元剤の具体例としては、鉄、亜鉛、スズ等の金属又は塩化第２スズ等の金属塩と酸又はその塩（例：塩酸、酢酸、塩化アンモニウムなど）との組み合わせが挙げられる。塩化第２スズは単独でも使用することができる。接触還元は、パラジウム炭素、白金等の触媒の存在下に行われる。使用する溶媒は、還元剤又は触媒の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、水、酢酸、塩酸等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。反応温度は用いる還元剤又は触媒の種類等により異なるが、通常３０℃〜１５０℃である。
本工程における原料化合物（ＩＶ）は、無置換あるいは置換基を有するアリールボロン酸化合物、フェニルピペラジン、フェニルピペリジン又は３−ニトロフルオロベンゼン類から出発して自体公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，７９７９（１９９８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４７２７（１９９２）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１３５８（１９８０）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２２５３（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，１３２８５（１９９９）に記載の方法、或いは、これらを組み合わせることにより製造することができる。
一方、化合物（ＩＶ）の出発物質である、無置換或いは置換基を有するアリールボロン酸化合物、フェニルピペラジン、フェニルピペリジン又は３−ニトロフルオロベンゼン類は、市販されているか、又は、自体公知の方法、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５４，４４１５（１９３２）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，７１１（１９３１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１０５２（１９８９）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，３３４２（１９９９）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，１１３９９（１９９９）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法で製造することができる。
（工程２）―
本工程は、例えば、化合物（Ｖ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン、２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−カルボン酸アルキルエステル、イソシアン酸誘導体又はイソチオシアン酸誘導体等の試薬と反応させ、必要に応じてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を除去することにより行われる。
使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応の説明において記載した具体例をそのまま挙げることができる。
本反応は必要に応じて塩基又は触媒の存在下に行われ、塩基の具体例としては、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応の説明において記載した具体例をそのまま挙げることができる。
触媒の具体例としては、塩化水銀（ＩＩ）、酸化水銀（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜７０℃である。
式（ＩＩａ）においてＲ３が水素原子以外の基である化合物は、式（Ｖ）の化合物のアニリン性アミノ基に基：Ｒ３を導入した後、上記と同様に基：Ｕを導入することにより製造することができる。式（Ｖ）の化合物のアニリン性アミノ基への基：Ｒ３の導入は、例えば、ホルムアルデヒドのようなアルデヒド化合物を用いた還元的アルキル化反応、アルキルハライド又はジアルキル硫酸と塩基を用いたアルキル化反応等により達成できる。
生成物にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基が存在する場合は、保護基を適当な溶媒中で加水分解又は酸分解により脱離させて式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる。また、該生成物は、そのまま式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、続いて保護基を脱離させることにより、式（Ｉ’）の化合物へ導かれる。
製法（Ｂ）―
式（ＩＩｂ）においてＷ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち１〜３個及びＤが窒素原子である化合物、及びＷ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＤが全て−ＣＨ−である化合物は、例えば、下記反応式に示す方法により製造することができる。
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（式中、Ｌ１２、Ｌ１、Ｕ、Ｅ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ３、ｋ、ｐ、ｍ及びｎは前掲に同じものを表し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＤは上記に同じものを表す）
製法（Ｂ）は、製法（Ａ）の工程２に準じた方法により行われる。生成物における保護基の脱離は、製法（Ａ）の説明において記載した方法に準じて行うことができる。
式（ＶＩ）においてＷ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち１〜３個及びＤが窒素原子である化合物は、式：Ｇ１−Ａ−Ｇ２（式中、ＡにおけるＷ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は上記に同じものを表し、Ｇ１はハロゲン原子、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを表し、Ｇ２は水素原子、アミノ基、ニトロ基等を表す）で表される化合物（例：ハロゲン化ピリジン、ハロゲン化アミノピリジン、ハロゲン化ピリジンＮ−オキシド、ハロゲン化ニトロピリジンＮ−オキシド、ハロゲン化ピリミジン、ハロゲン化ピラジン又はハロゲン化トリアジン）から出発して自体公知の方法、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，８５７６（１９９９）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，５７２５（１９９８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，２９５（１９７２）；Ａｃｔａ  Ｐｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，５４，５５（１９９７）；Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１８，１４８４（１９５３）に記載の方法、或るいはこれらに準じた方法により製造することができる。
化合物（ＶＩ）の出発物質である、無置換あるいは置換基を有するハロゲン化ピリジン、ハロゲン化ピリジンＮ−オキシド、ハロゲン化ピリミジン等は、市販されているか、又は、自体公知の方法、例えば、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，４７，８０５（１９９３）；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３３０，１５４（１９８８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１０７７（１９５６）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
式（ＶＩ）においてＷ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４及びＤが全て炭素原子である化合物は、無置換あるいは置換基を有するトリフルオロメタンスルホン酸ビニルエステル類から出発して自体公知の方法、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１６２５（２０００）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，３７０５（２０００）；Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，４３，２７０３（２０００）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，８１３（１９７３）に記載の方法、或いはこれに準じた方法により製造することができる。
無置換あるいは置換基を有するトリフルオロメタンスルホン酸ビニルエステル類は、自体公知の方法、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，８３２０（１９８９）；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７１，１８６７（１９９３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１３９１（１９９７）に記載の方法、或いはこれらに準じた方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、後記参考例１、２、３、４および５並びに実施例１および２に準じた方法により製造することができる。すなわち、式（ＩＶ）の化合物のＬ１２をＬ１へと変換した化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、続いて製法（Ａ）に準じて生成物中のニトロ基を基：Ｕ−ＮＲ３−へと変換することによっても製造することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、後記参考例１１、１２および１７並びに実施例５１〜１２０及び１３６〜１４３に準じた方法により製造することができる。
式（Ｉ）で表される他の化合物は、上記の製法に準じて、あるいは自体公知の方法により製造することができる。
上記製法あるいはこれらに準じた製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離・精製することができる。式（Ｉ）の化合物は、構造中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、酸付加塩又は塩基との塩等の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の塩基と処理することにより塩基との塩に導くことができる。
また、ピリジン骨格を有する式（Ｉ）の化合物は、通常のＮ−オキシド化条件下に酸化することにより、ピリジン部分のＮ−オキシド誘導体に導くことができる。本Ｎ−オキシド化反応は、適当な溶媒中、当該化合物（Ｉ）と酸化剤とを反応させることにより行われる。酸化剤の具体例としては、過酸化水素及び過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸類が挙げられる。酸化剤の使用量は、式（Ｉ）の化合物に対して通常約０．９〜約２当量である。使用する溶媒は、酸化剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、水、酢酸、メタノール、アセトン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムが挙げられる。反応温度は、酸化剤の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃である。
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験結果を示し、本発明の化合物の薬理作用を説明する。
試験例１―αｖβ３インテグリン結合阻害試験―
本試験は、Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ．，７，７６７（１９９６）に記載の方法を参考にし、ビトロネクチンをリガンドとして行った。
精製ヒトαｖβ３インテグリン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、米国）を、ＴＢＳ＋＋［２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２］で１μｇ／ｍｌに調整した後、プレート（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、フィンランド）にウェルあたり５０μｌ添加し、４℃で終夜放置して固相化させた。なお、以後の操作はすべて２５℃で行い、各ウェルあたりの方法を記載する。
溶液を除去した後、１％ＢＳＡ（和光純薬工業（株）、日本）を含むＴＢＳ＋＋２００μｌ添加し、１時間放置してブロッキング処理した。洗浄液（０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＴＢＳ＋＋）で４回洗浄した後に、反応液（０．１％ＢＳＡと０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＴＢＳ＋＋）を５０μｌ添加した。次いで、反応液で各濃度に調整した試験化合物溶液２５μｌと、反応液で０．４μｇ／ｍｌに調整したビオチン化（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国）したヒトビトロネクチン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、米国）２５μｌとを混和し、２時間反応させた。洗浄液で４回洗浄した後、反応液で５００倍希釈したペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国）を１００μｌ添加した。３０分間反応させた後、洗浄液で４回洗浄し、ＴＭＢ基質溶液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）を１００μｌ添加した。２０分間発色反応させた後、０．５Ｍの硫酸水溶液を１００μｌ添加して反応を停止させた。
プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国）を用いて４５０ｎｍの吸光度を測定し、全結合量とした。試験化合物の代わりに反応液で２０ｍＭに調整したＥＤＴＡを添加したときの測定値を非特異的結合量とした。全結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量を算出した。試験化合物のαｖβ３インテグリン結合阻害作用は、本試験系においてαｖβ３インテグリンとビトロネクチンとの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０値）で表した。なお、本試験系において合成ＲＧＤペプチド（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、米国、ＧＰｅｎＧＲＧＤＳＰＣＡ）を試験したところ、そのＩＣ５０値は３．０ｎＭであった。
αｖβ３インテグリン結合阻害試験の結果をαＩＩｂβ３インテグリン結合阻害試験の結果とともに後記表２に示した。
試験例２―αＩＩｂβ３インテグリン結合阻害試験―
本試験は、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，７５，３３９（１９９６）、Ｂｌｏｏｄ，９３，２５５９（１９９９）に記載の方法を参考にし、フィブリノーゲンをリガンドとして行った。前記文献記載の方法では、αＩＩｂβ３インテグリンに対する活性化抗体を用いて血小板可溶液からαＩＩｂβ３インテグリンを特異的に捕獲することにより、αＩＩｂβ３インテグリン結合阻害試験を行うことができる。
常法に従ってヒト血小板を分離した。２５℃にて、分離した血小板をＴＢＳ＋［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ２］で１．２５×１０９／ｍｌに調整し、２ｍＭロイペプシンと１０ｍＭ  ＰＭＳＦを含むＴＢＳ＋を１／８量添加して軽く混和した。次いで、１０％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＴＢＳ＋を１／９量添加して軽く混和した。氷中で３０分間放置した後、遠心分離（１０，０００ｇ、１５分）で不溶画分を除き、血小板可溶液を調製した。
抗マウスＩｇＧヤギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国）を炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ９．６で５μｇ／ｍｌに調整し、プレートにウェルあたり５０μｌ添加し、４℃で終夜放置して固相化させた。なお、以後の操作はすべて２５℃で行い、各ウェルあたりの方法を記載する。
ＴＢＳ＋で１回洗浄した後、５％ＢＳＡを含むＴＢＳ＋を２００μｌ添加し、１時間放置してブロッキング処理した。反応液（０．１％ＢＳＡと０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＴＢＳ＋）で４回洗浄した後、反応液で５μｇ／ｍｌに調整した抗ヒトαＩＩｂβ３インテグリン活性化モノクローナル抗体（宝酒造（株）、日本、ＰＴ２５−２株）を５０μｌ添加した。１時間反応させた後、反応液で４回洗浄し、反応液で２．０倍希釈した血小板可溶液を５０μｌ添加した。２時間反応させた後、反応液で４回洗浄し、反応液を５０μｌ添加した。次いで、反応液で各濃度に調整した試験化合物溶液２５μｌと、反応液で２μｇ／ｍｌに調整したビオチン化したフィブリノーゲン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ドイツ）２５μｌとを混和し、１時間反応させた。反応液で４回洗浄した後、反応液で５００倍希釈したアルカリフォスファターゼ標識ストレプトアビジン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、米国）を１００μｌ添加した。３０分間反応させた後、洗浄液で４回洗浄した。ＮａＤＰＨ溶液［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（旧社名：Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）、米国］を５０μｌ添加し、２０分間反応させ、さらにジアホラーゼとアルコール脱水素酵素を含む増幅液［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（旧社名：Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）、米国］を５０μｌ添加した。２０分間発色反応させた後、０．５Ｍの硫酸水溶液を５０μｌ添加して反応を停止させた。
プレートリーダーを用いて４９５ｎｍの吸光度を測定し、全結合量を求めた。試験化合物の代わりに反応液で２０ｍＭに調整したＥＤＴＡを添加したときの測定値を非特異的結合量とした。全結合量から非特異的結合量を差し引いて特異的結合量を算出した。試験化合物のαＩＩｂβ３インテグリン結合阻害作用は、本試験系においてαＩＩｂβ３インテグリンとフィブリノーゲンとの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０値）で表した。なお、本試験系においてαＩＩｂβ３インテグリン阻害剤である塩酸チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）を試験したところ、そのＩＣ５０値は０．２８ｎＭであった。
0004250423.tif 000029
0004250423.tif 000030
（注）実施例１５１Ａ及び実施例１５１Ｂは、それぞれ立体異性体Ａ及びＢを表す。
表２から明らかなように、本発明の化合物は顕著なαｖβ３インテグリン結合阻害作用を示した。試験した化合物のほとんどは、強くαｖβ３インテグリン結合を阻害し、１ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。一方、これらの化合物のαＩＩｂβ３インテグリン結合阻害作用のＩＣ５０値は、いずれもαｖβ３インテグリン阻害作用のＩＣ５０値よりも遙かに高値であり、その差は試験した全ての化合物において１００倍以上であった。したがって、本発明の化合物はαＩＩｂβ３インテグリンに比して優れたαｖβ３インテグリン選択性を有することが明らかとなった。
上記試験結果から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）、そのプロドラッグ、その生理的に許容される塩若しくはそのＮ−オキシド誘導体又はその水和物もしくは溶媒和物（以下「本発明の化合物」ということもある）は、αｖβ３インテグリンに対する選択性が高く、かつ強力な阻害作用を有し、しかも毒性も低いので、αｖβ３インテグリンが関与する疾患、すなわち細胞の接着阻害、遊走阻害及び／又は増殖阻害が治療上有効である疾患の予防又は／及び治療薬として使用することができる。例えば、平滑筋細胞に関連する疾患（例えばＰＴＣＡあるいは血管移植術後の再狭窄症、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症）、血管新生に関連する疾患（例えば癌、網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬）、破骨細胞に関連する疾患（例えば骨粗鬆症、高カルシウム血症、ページェット病、変形性骨炎、関節炎、歯周炎）、マクロファージに関連する疾患（例えば炎症、アテローム性動脈硬化症）、線維芽細胞に関連する疾患（例えば腹腔内癒着）、癌転移又はウィルス感染の予防及び／又は治療に適用される医薬である血管再狭窄抑制薬、抗動脈硬化薬、抗癌薬、骨疾患治療薬、抗炎症薬、免疫炎症性疾患治療薬、眼疾患治療薬等として有用である。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与又は膣内投与のいずれでもよい。本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口剤、吸入剤、点鼻剤、軟膏、貼付剤などの外用剤、静注、皮下注、筋注などの注射剤、点滴静注剤、坐剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができる。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形であってもよい。
坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができる。
注射剤は、通常、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等を添加することができる。更に、本発明の化合物自体を注射用蒸留水又は植物油に懸濁した懸濁性注射剤の形であってもよく、この場合、必要に応じて基剤、懸濁化剤、粘調剤等を添加することができる。また、粉末又は凍結乾燥品を用時溶解する形であってもよく、この場合、必要に応じて賦形剤等を添加することができる。
医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常、全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などにより行った。ＨＰＬＣの分析条件は、カラム〔ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ  １２０（資生堂製）、４．６φ×１５０ｍｍ〕、温度４０℃、流速１ｍｌ／分、１０％→１００％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、２５分間のグラジエント溶出、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）であった。実施例４８、１０５及び１２０の生成物についてのみ溶出溶媒は、０％→１００％アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液であった。
明細書の記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｂｕ：ブチル基、Ｂｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｅｔ：エチル基、Ｍｅ：メチル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、Ｉｓｏｘｚ：イソオキサゾリル基、Ｎａｐｈ：ナフチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｐｙ：ピリジル基、Ｒｔ：保持時間、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
さらにまた、以下の参考例及び実施例において化合物名の記載を簡略化するために、「参考例○の化合物」又は「実施例△の化合物」のような表現を使用することもある。当該表現は、参考例○又は実施例△の目的化合物の化学名の代わりに使用される。
参考例１
１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの製造：−
４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（２５．０ｇ）と３−ニトロフェニルボロン酸（３１．９ｇ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液にピリジン（６４．８ｍｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（２８．９ｇ）及びモレキュラーシーブ４Å（５００ｇ）を加え２５℃で３日間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例２
１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：−
参考例１の化合物をメタノール（３００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混液に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え２５℃で１日攪拌した。メタノールとテトラヒドロフランを減圧で留去した後、水層をトルエンで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にし、析出する沈殿を濾取して目的物を１０ｇ得た。
参考例３
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000031
参考例２の化合物（１０ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（１３．９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（２７．７ｍｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５．３ｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例４
（２Ｓ）−３−［［１−（３−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000032
参考例３の化合物をエタノール（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混液に溶解し、鉄（６．７ｇ）、塩化アンモニウム（６．４ｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を１６．２ｇ得た。
参考例５
（２Ｓ）−３−［［１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000033
参考例４の化合物（１６．２ｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（１６．９ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（９．９ｍｌ）と塩化水銀（ＩＩ）（１４．５ｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を２０ｇ得た。
参考例６
１−（３−アミノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの製造：−
参考例１の化合物（１．７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混液に溶解し、鉄（１．０ｇ）、塩化アンモニウム（９７０ｍｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を得た。
参考例７―
１−［３−（ベンジルアミノカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−カルボン酸の製造：−
0004250423.tif 000034
参考例６の化合物のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にエチルジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）とベンジルイソシアナート（１．１ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮した後、残渣をメタノール（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混液に溶解し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮した後、溶液を酸性にし、上澄みをデカンテーションで除き得られたアメ状化合物を乾燥し、目的物を得た。
参考例８
１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの製造：−
参考例６の化合物（１．６８ｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（３．８ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．３６ｍｌ）と塩化水銀（ＩＩ）（３．２８ｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を２．１ｇ得た。
参考例９
１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−カルボン酸の製造：−
0004250423.tif 000035
参考例８の化合物（２．１ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え２５℃で１日攪拌した。メタノールを減圧で留去した後、水層をトルエンで洗浄し、１０％クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を７８０ｍｇ得た。
参考例１０
（２Ｓ）−３−［［１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000036
参考例９の化合物（１８０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に（２Ｓ）−３−アミノ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．３１ｍｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例１１
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［［１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000037
参考例５の化合物（２．０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（ｗｅｔ、２．０ｇ）を加え水素気流下２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を７００ｍｇ得た。
参考例１２
（２Ｓ）−３−［［１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（エトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000038
参考例１１の化合物（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にエチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍｌ）とクロロギ酸エチル（０．１ｍｌ）を加え２５℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を得た。
参考例１３
１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造：−
３−フルオロニトロベンゼン（２５０ｇ）とピペラジン（９００ｇ）のジメチルスルホキシド（１．５Ｌ）溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層に４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、析出する沈殿を濾取して目的物を４０８ｇ得た。
参考例１４
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000039
参考例１３の化合物（８００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９１ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（２．０ｍｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４７ｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１．４ｇ得た。
参考例１５―
（２Ｓ）−５−［４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000040
参考例１４の化合物（１．０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混液に溶解し、鉄（３１３ｍｇ）と塩化アンモニウム（３０２ｍｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を８００ｍｇ得た。
参考例１６
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000041
参考例１５の化合物（３００ｍｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（３８１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３３６ｍｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（３２７ｍｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を２３０ｍｇ得た。
参考例１７―
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
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参考例１１における参考例５の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用い、参考例１１と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例１８
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000043
参考例１３の化合物（３００ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（０．６５６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル（２７３ｍｇ）を加え２５℃で６時間攪拌した。反応液に（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（７０９ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（０．６５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１２０ｍｇ得た。
参考例１９
（２Ｓ）−３−［［４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000044
参考例１８の化合物（１００ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混液に溶解し、鉄（３４ｍｇ）と塩化アンモニウム（３３ｍｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を３０ｍｇ得た。
参考例２０
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000045
参考例１９の化合物（３０ｍｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（４２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３６ｍｌ）と塩化水銀（ＩＩ）（３５ｍｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を２５ｍｇ得た。
参考例２１
Ｎ−［１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000046
Ｎ−（４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）と３−ニトロフェニルボロン酸（２．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にピリジン（４．０７ｍｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１．８２ｇ）及びモレキュラーシーブ４Å（１００ｇ）を加え２５℃で３日間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を２．６ｇ得た。
参考例２２
４−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の製造：−
参考例２１の化合物（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例２３
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［［１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000047
参考例２２の化合物のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔ジシクロヘキシルアミン塩（１．７２ｇ）を１０％クエン酸水溶液を用いた洗浄操作により遊離のカルボン酸に変換したもの〕、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７６ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（１．６２ｍｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１９ｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を９００ｍｇ得た。
参考例２４
（２Ｓ）−４−［［１−（３−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000048
参考例２３の化合物（９００ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混液に溶解し、鉄（２８２ｍｇ）及び塩化アンモニウム（２７１ｍｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を５００ｍｇ得た。
参考例２５
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［［１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000049
参考例２４の化合物（５００ｍｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（６３２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５５６ｍｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（５４２ｍｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を６００ｍｇ得た。
参考例２６
４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000050
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１）に記載の方法に準じて製造した、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（ｗｅｔ、１．７ｇ）を加え水素気流下２５℃で５時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１．１ｇ得た。
参考例２７
４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000051
参考例２６の化合物（８３０ｍｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（１．９０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．６６ｍｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（１．６３ｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１．１ｇ得た。
参考例２８
４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩の製造：−
0004250423.tif 000052
参考例２７の化合物（６００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮して目的物を得た。
参考例２９
１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000053
４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（６．６ｇ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（４．２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を９０℃で３時間攪拌した。エタノールを減圧で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧で濃縮して目的物を得た。
参考例３０
１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：−
参考例２９の化合物のメタノール（３０ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を加え７０℃で１時間攪拌した。メタノールを減圧で留去した後、水層を濃塩酸で酸性にし、析出する沈殿を濾取して目的物を３．０ｇ得た。
参考例３１
（２Ｓ）−３−［［１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000054
参考例３０の化合物（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（１．２ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２．２ｇ）及びエチルジイソプロピルアミン（２．１ｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出後、有機層を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を得た。
参考例３２
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］−６−メチルピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000055
参考例３１の化合物（１．２ｇ）と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−ヘキサヒドロピリミジンチオン（１．６６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１ｍｌ）と塩化水銀（ＩＩ）（２．１１ｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を２．０ｇ得た。
参考例３３
４−（３−ニトロフェニル）−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000056
（１）４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（８．０ｇ）と２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン（１４．４ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．７３ｍｌ）を加えた後、徐々に２５℃に昇温し同温度で終夜撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧で留去して、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−シクロヘキセンカルボン酸エチルエステルを得た。
（２）上記トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物と３−ニトロフェニルボロン酸（１０．０ｇ）、塩化リチウム（６．４ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１６０ｍｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム（６０．０ｍｌ）の混液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．８８ｇ）を加えた後、アルゴン気流下、９０℃で３時間撹拌した。反応液を氷にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１０．０ｇ得た。
参考例３４
４−（３−アミノフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000057
参考例３３の化合物（１０．０ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（ｗｅｔ、１０．０ｇ）を加え水素気流下２５℃で６時間撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を５．８ｇ得た。
参考例３５
４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000058
参考例３４の化合物と１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン（１１．１８ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（９．８４ｍｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（９．５９ｇ）を加え２５℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を得た。
参考例３６
４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］シクロヘキサンカルボン酸の製造：−
参考例３５の化合物をメタノール（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混液に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え２５℃で１日撹拌した。メタノールとテトラヒドロフランを減圧で留去した後、水層をトルエンで洗浄し、１０％クエン酸水溶液で酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例３７
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニル］シクロヘキサン］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000059
参考例３６の化合物のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（２．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２６ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（６．３ｍｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．３８ｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去して目的物を５００ｍｇ得た。
参考例３８
１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの製造：−
４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）と２−メトキシフェニルボロン酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にピリジン（１２．９ｍｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（５．７８ｇ）及びモレキュラーシーブ４Å（１００ｇ）を加え２５℃で２日間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を１０％クエン酸水溶液にあけ、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して目的物を得た。
参考例３９
１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：−：−
0004250423.tif 000060
参考例３８の化合物の濃硫酸（２０ｍｌ）溶液に濃硝酸（０．５２ｍｌ）を０℃で加え、１０℃前後で２時間攪拌した。反応液を冷水にあけ、溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に調整後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、溶媒を減圧で留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１００％ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）で精製して１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを１．０ｇ得た。
このエステル化合物のメタノール（１０ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水と酢酸エチルで希釈した後、水層を濃塩酸で酸性にし、析出する沈殿を濾取して目的物を０．７０ｇ得た。
参考例４０
１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造：−
0004250423.tif 000061
（１）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３０ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２．９ｍｌ）及びクロロギ酸エチル（１５．８ｍｌ）を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮後、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去して４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸エチルを得た。
（２）上記生成物（５ｇ）の濃硫酸（１８ｍｌ）溶液に濃硝酸（１．３１ｍｌ）を０℃で加え、１０℃前後で２時間攪拌した。反応液を冷水にあけ、溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に調整後、生じた沈殿を濾取して４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸エチルを得た。
（３）上記生成物（５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混液に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え１８時間還流攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層に塩化水素（３０％）のエタノール溶液を加え析出する沈殿を濾取して目的物を３．５２ｇ得た。
参考例４１
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造：−
参考例４０における１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、参考例４０と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例４２
２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル）−４−ニトロピリジンＮ−オキシドの製造：−
0004250423.tif 000062
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１０７７（１９５６）に記載の方法に準じて製造した、２−ブロモ−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（１２ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液に４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（２２ｇ）及びトリエチルアミン（１１．６ｍｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、溶媒を減圧で留去して目的物を１８ｇ得た。
参考例４３
１−（４−アミノ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造：−
0004250423.tif 000063
参考例４２の化合物（１０ｇ）を、チタン（０）のテトラヒドロフラン溶液〔５００ｍｌ；マグネシウム（２０ｇ）と塩化チタン（４０ｍｌ）より調製〕に０℃で加えた。１５分後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿物を濾去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→２５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して１−（４−アミノ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを５ｇ得た。
この生成物（５ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を２Ｍ塩酸で中和し、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
参考例５の化合物（１０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例２―
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000064
実施例１で得た生成物のメタノール（１００ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液をトリフルオロ酢酸で中和した後、ＣＨＰ−２０（三菱化成製；ハイポーラススチレン樹脂：７５〜１５０μｍ）（溶出溶媒：３０％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を６．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｔ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（６Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：９．０４分．
実施例３〜１４
参考例５における１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオンの代わりに対応する１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−チオン化合物を用い、参考例５と同様に反応・処理して縮合生成物を得た。次いで、この生成物を実施例１と同様にトリフルオロ酢酸と処理して、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−環状グアニジノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た（実施例３〜８）。
このようにして得られた実施例３〜８の化合物を用い、実施例２と同様に反応・処理して、表３に示す（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−環状グアニジノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸を得た（実施例９〜１４）。
0004250423.tif 000065
実施例１５〜２０
参考例３における（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに、（２Ｓ）−３−アミノ−２−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を用い、参考例３と同様に反応・処理して、（２Ｓ）−２−イソブトキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。
次いで、この生成物を参考例４と同様に還元して、（２Ｓ）−３−［［１−（３−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルを得た。この生成物を用い、対応する１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−チオン化合物を用い、参考例５と同様に反応・処理し、生成物を実施例１と同様に反応・処理して、（２Ｓ）−３−［［１−（３−環状グアニジノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルを得た（実施例１５〜１７）。
このようにして得られた実施例１５〜１７の化合物を用い、実施例２と同様に反応・処理して、表４に示す（２Ｓ）−３−［［１−（３−環状グアニジノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（イソブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を得た（実施例１８〜２０）。
0004250423.tif 000066
実施例２１
（２Ｓ）−３−［［１−［３−（ベンジルアミノチオカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
参考例４の化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にエチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ）とベンジルイソチオシアナート（０．１３ｇ）を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を得た。
実施例２２
（２Ｓ）−３−［［１−［３−（ベンジルアミノチオカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000067
実施例２１の化合物のメタノール（２ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液をトリフルオロ酢酸で中和した後、ＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）；２．０３（４Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｄｄ），７．３８（１３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１３．４１分．
実施例２３〜２８
実施例２１におけるベンジルイソチオシアナートの代わりに適切なイソシアナートを用い、実施例２１と同様に反応・処理して、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−置換ウレイドフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た（実施例２３〜２５）。
このようにして得られた実施例２３〜２５の化合物を実施例２２と同様に反応・処理して、表５に示す（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−置換ウレイドフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸を得た（実施例２６〜２８）。
0004250423.tif 000068
実施例２９
（２Ｓ）−３−［［１−［３−（ベンジルアミノカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルの製造：−
参考例７の化合物（２００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩（４００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．６１７ｍｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０４ｍｇ）を順次加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を得た。
実施例３０―
（２Ｓ）−３−［［１−［３−（ベンジルアミノカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000069
実施例２９の化合物のメタノール（１０ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液をトリフルオロ酢酸で中和した後、ＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）；１．９２（４Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｍ），４．３９（３Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１２．５４分．
実施例３１〜４２―
実施例２９における（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに適切な３−アミノプロパン酸メチルエステル誘導体を用い、実施例２９と同様に反応・処理して、３−［［１−［３−（ベンジルアミノカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステル化合物を得た（実施例３１〜３６）。
このようにして得られた実施例３１〜３６の化合物を実施例３０と同様に反応・処理して、表６に示す３−［［１−［３−（ベンジルアミノカルボニル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸化合物を得た（実施例３７〜４２）。
0004250423.tif 000070
実施例４３
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
0004250423.tif 000071
参考例１０の化合物のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮して目的物を得た。
実施例４４―
（２Ｓ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000072
実施例４３の化合物のメタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液をトリフルオロ酢酸で中和した後、ＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）；１．２０（３Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．９９（６Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｔ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：６．９８分．
実施例４５〜５０―
参考例１０における（２Ｓ）−３−アミノ−２−（イソプロポキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに適切な３−アミノプロパン酸メチルエステル誘導体を用い、参考例１０と同様に反応・処理し、次いで生成物を実施例４３と同様に反応・処理して３−［［１−（３−環状グアニジノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た（実施例４５〜４７）。
このようにして得られた実施例４５〜４７の化合物を実施例４４と同様に反応・処理して、表７に示す３−［［１−（３−環状グアニジノフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸を得た（実施例４８〜５０）。
0004250423.tif 000073
実施例５１〜１２０
参考例１２におけるクロロギ酸エチルの代わりに適切なクロロギ酸エステル誘導体又はアシル化剤を用い、参考例１２と同様に反応・処理して、２−置換アミノプロパン酸メチルエステル化合物を得た。これらの生成物及び参考例１２の生成物を用い、実施例１と同様に反応・処理して（２Ｓ）−２−置換アミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た（実施例５１〜８５）。
このようにして得られた実施例５１〜８５の化合物を用い、実施例２と同様に反応・処理して、表８に示す（２Ｓ）−２−置換アミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸を得た（実施例８６〜１２０）。
0004250423.tif 000074
0004250423.tif 000075
実施例１２１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸の製造：−
0004250423.tif 000076
参考例１６の化合物（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣をＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ），５．０７（２Ｈ，ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（６Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１０．８６分．
実施例１２２〜１２５
参考例１６における１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオンの代わりに対応する１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−チオン化合物を用い、参考例１６と同様に反応・処理して縮合生成物を得た。次いで、この生成物を用い、実施例１２１と同様に反応・処理して、表９に示す（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−環状グアニジノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸を得た。
0004250423.tif 000077
実施例１２６〜１３５
参考例１４におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、対応するＮ−アルキルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、参考例１４と同様に反応・処理して、（２Ｓ）−２−アルキルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この生成物を用い、参考例１５と同様に反応・処理して、３−アミノフェニル化合物を得た。次いで、この化合物と適切な１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン化合物を用い、参考例１６と同様に反応・処理して、対応する３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノフェニルピペラジン化合物を得た。
この生成物を用い、実施例１２１と同様に反応・処理して、表１０に示す（２Ｓ）−２−アルキルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−環状グアニジノフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸を得た。
0004250423.tif 000078
実施例１３６〜１４３
参考例１２における参考例１１の化合物とクロロギ酸エチルの代わりに、参考例１７の化合物と適切なクロロギ酸エステル誘導体又はアシル化剤を用い、参考例１２と同様に反応・処理して、２−置換アミノ−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物を得た。この生成物を用い、実施例１２１と同様に反応・処理して表１１に示す化合物を得た。
0004250423.tif 000079
実施例１４４
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
参考例２０の化合物（２５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例１４５
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000080
実施例１４４の化合物のメタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液をトリフルオロ酢酸で中和した後、ＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．９７（２Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｔ），３．３６（４Ｈ，ｔ），３．４８（５Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ），５．０６（２Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（６Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１０．５２分．
実施例１４６
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸の製造：−
0004250423.tif 000081
参考例２５の化合物（６００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣をＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を２２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９８（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（８Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：９．３４分．
実施例１４７
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３４ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（０．９３６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃でピバル酸クロリド（０．１４６ｍｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液に、参考例２８の化合物のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え２５℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例１４８
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸の製法：−
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実施例１４７の化合物のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣をＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を２００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．５９（２Ｈ，ｍ），１．９３（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．３８（４Ｈ，ｄｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ），５．０７（２Ｈ，ｄ），７．２１（１０Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１１．４９分．
実施例１４９
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルの製造：−
参考例３２の化合物（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え２５℃で４時間攪拌後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
実施例１５０
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
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実施例１４９の化合物のメタノール（４ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３５％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．５８（２Ｈ，ｄｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄｄ），３．４９（５Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），４．３５（３Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｄｄ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１０．８１分．
実施例１５１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロフランヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］シクロヘキサン］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
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参考例３７の化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え２５℃で３時間攪拌後、溶媒を減圧で留去して（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［４−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］シクロヘキサン］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。
このエステル化合物のメタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液をトリフルオロ酢酸で中和した後、ＣＨＰ−２０（溶出溶媒：３０％→１００％メタノール／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液のグラジエント）で精製して目的物の立体異性体Ａを３０ｍｇ、目的物の立体異性体Ｂを３０ｍｇ得た。
立体異性体Ａ；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．５５（４Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｔ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ），５．１０（２Ｈ，ｄｄ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（６Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１１．７０分．
立体異性体Ｂ；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ）：１．６７（４Ｈ，ｍ），１．９８（６Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．３２（４Ｈ，ｔ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０（６Ｈ，ｍ）．ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１２．２０分．
実施例１５２
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−メトキシ−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000085
参考例３９の化合物を用い、参考例３と同様に反応・処理して（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［［１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。この生成物を用い、参考例４及び５と同様に反応・処理して、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［５−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノ−２−メトキシフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。
この生成物を用い、実施例１と同様に反応・処理して（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［２−メトキシ−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。次いで、この生成物を用い、実施例２と同様に処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：８．５７分．
実施例１５３
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
0004250423.tif 000086
４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸から出発して、参考例１〜５と同様に反応・処理して（２Ｓ）−３−［［１−［３−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノ−４−メチルフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルを得た。
この生成物を用い、実施例１と同様に反応・処理して（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［４−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。次いで、この生成物を用い、実施例２と同様に処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：８．９２分．
実施例１５４〜１５５
参考例４０又は４１の化合物から出発して、参考例１４〜１６と同様に反応・処理し、得られる生成物を用い、実施例１２１と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
0004250423.tif 000087
実施例１５６〜１５７
３，５−ジフルオロニトロベンゼン又は３−フルオロ−４−メチルニトロベンゼンを用い、参考例１３と同様に反応・処理して１−（５−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩又は１−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩を得た。
この生成物から出発して、参考例１４〜１６と同様に反応・処理し、得られる生成物を用い、実施例１２１と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
0004250423.tif 000088
実施例１５８
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−［５−フルオロ−３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸の製造：−
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３，５−ジフルオロニトロベンゼンから出発して参考例１３〜１６と同様に反応・処理し、得られる生成物を実施例１２１と同様に反応・処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：１１．５１分．
実施例１５９〜１６１
参考例４３の化合物を用い、参考例３と同様に反応・処理して（２Ｓ）−３−［［１−（４−アミノ−２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ又はイソブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルを得た。この生成物と対応する１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジンチオン化合物を用い、参考例５と同様に反応・処理して、対応する（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ又はイソブトキシカルボニルアミノ）−３−［［１−［４−［１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリミジン−２−イリデン］アミノ−２−ピリジル］ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。
この生成物から出発して、実施例１及び２と同様に反応・処理して表１２に示す化合物を得た。
0004250423.tif 000090
実施例１６２
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノフェニル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］プロパン酸の製造：−
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参考例３における（２Ｓ）−３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに、（２Ｓ）−３−メチルアミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルエステルを用い、参考例３と同様に反応・処理して、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［［１−（３−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］プロパン酸メチルエステルを得た。この生成物から出発して、参考例４〜５、実施例１及び２と同様に反応・処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ，Ｒｔ：９．３６分．
産業上の利用可能性
以上のように、本発明の化合物（Ｉ）、そのプロドラッグ、その生理的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド誘導体又はその水和物もしくは溶媒和物は、αｖβ３インテグリンに対する選択性が高く、かつ強力な阻害作用を有し、しかも毒性も低いので、αｖβ３インテグリンが関与する疾患の予防又は／及び治療薬、例えば血管再狭窄抑制薬、抗動脈硬化薬、抗癌薬、骨疾患治療薬、抗炎症薬、免疫炎症性疾患治療薬、眼疾患治療薬として使用することができる。