(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物であって：
0004248022.tif 000019
ここで：
R1＝CO2R、CONR4R5、CH2OR6、またはCH2NR7R8であり；ここで
R＝Hもしくはカチオン性塩部分、またはCO2R＝カルボン酸アルキルエステル部分であり；R4、R5＝同じもしくは異なる＝Hもしくはアルキルであり；R6＝H、アシル、またはアルキルであり；R7、R8＝同じもしくは異なる＝H、アシル、またはアルキルであり；ただし、R7、R8のうち一方＝アシルである場合、他方＝Hもしくはアルキルであり；
n＝０もしくは２であり；
----＝単結合もしくは非累積二重結合であり、炭素４と炭素５との間にはcis二重結合が存在し、ただし、かつ炭素13と14との間の二重結合はcis配置でなくてもよく；
R2、R3＝同じもしくは異なる＝H、アルキル、またはアシルであり；
D、D1＝異なる＝Hおよびフッ素であり；
X＝（CH2）qもしくは（CH2）qOであり；ここで、q＝１〜６であり；そして、
Y＝フェニル環であり；あるいは、
X-Y＝（CH2）pY1であり；ここでp＝０〜６であり；そして、
0004248022.tif 000020
であり、ここで：
W＝CH2、O、S（O）m、NR9、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S（O）m、CH=N、またはCH2NR9であり；ここで、m＝０〜２であり、そしてR9＝H、アルキル、またはアシルであり；Z＝H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり；そして、
----＝単結合もしくは二重結合である、化合物。
【請求項２】
前記フェニル環は、アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1＝CO2Rであり、ここで、R＝HもしくはCO2R＝カルボン酸アルキルエステル部分であり；
n＝０であり；
----＝単結合もしくは非累積二重結合であり、炭素４と炭素５との間にはcis二重結合が存在し、ただし、；かつ炭素13と14との間の二重結合は、cis配置でなくてもよく；
R2＝R3＝Hであり；
Ｘ＝CH2OもしくはCH2CH2であり；そして、
Ｙ＝フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｙがハロ基またはトリハロメチル基によって置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
0004248022.tif 000021
を有する、化合物。
【請求項６】
式：
0004248022.tif 000022
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
0004248022.tif 000023
を有する、化合物。
【請求項８】
式：
0004248022.tif 000024
を有する、化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、緑内障および高眼圧症（ocular hypertension）を処置するための化合物に関する。特に、本発明は、緑内障および高眼圧症を処置するための、Ｆ系列のプロスタグランジンの特定の15-フルオロアナログの使用に関する。
緑内障は進行性疾患であり、視神経の損傷を生じ、そして最終的には、視力の完全な喪失を引き起こす。この疾患の原因は、多年にわたる広範な研究の課題であるが、未だに完全には解明されていない。この疾患の主な症状および/または危険因子は、目の前眼房における過剰な眼房水のために上昇した眼内圧、すなわち、高眼圧症である。
この前眼房での眼房水蓄積の原因は、完全には理解されていない。上昇した眼内圧（「IOP」）は、眼内の眼房水の産生を減少させる薬物（例えば、β−ブロッカーおよび炭酸脱水酵素阻害剤）を投与するか、または目からの眼房水の流出を高める薬物（例えば、縮瞳薬および交感神経作動薬）を投与することにより、少なくとも一部は制御され得ることが知られている。
緑内障を処置するのに従来使用されているほとんどのタイプの薬物は、潜在的に、重篤な副作用を有する。ピロカルピンのような縮瞳薬は、視覚のかすみや他の視覚の副作用を引き起こし得、これにより、患者のコンプライアンスの低下、あるいは治療の中止のいずれかを引き起こし得る。全身投与した炭酸脱水酵素阻害剤もまた、重篤な副作用（例えば、吐き気、消化不良、疲労、および代謝性アシドーシス）を引き起こし得、このような副作用は、患者のコンプライアンスに影響を与え得、および/または処置の中止をもたらし得る。あるβ−ブロッカーは、肺組織内のβ-2レセプターに対する効果に起因する重篤な肺の副作用をますます伴うようになってきている。交感神経作動薬は、頻脈、不整脈および高血圧を引き起こし得る。従って、緑内障に伴う眼内圧上昇を制御する治療法が、引き続き必要とされている。
プロスタグランジンは、アラキドン酸の代謝誘導体であるが、近年では、IOPを低くする潜在的効果について探求されている。体内のアラキドン酸は、プロスタグランジンＧ2に転化され、これは、引き続いて、プロスタグランジンＨ2に転化される。他の天然に生じるプロスタグランジン類は、プロスタグランジンＨ2の誘導体である。多くの異なるタイプのプロスタグランジンが発見されており、これらには、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＩおよびＪ系列のプロスタグランジン類が含まれる（EP 0 561 073 A1）。本発明で関心を示すものには、PGF2α（Ｆ系列のプロスタグランジン）で示されるものと類似のIOP低下作用を示すと考えられる化合物がある：
0004248022.tif 000002
PGF2αレセプター活性とIOP低下作用との関連は、よくわかっていない。PGF2αレセプター活性が眼房水の流出の増加を誘導すると考えられている。メカニズムとは関係なく、PGF2αおよびアナログは、IOP低下について示されている（Giuffre、The Effects of Prostaglandin F2α the Human Eye、Graefe’s Archive Opththalmology、第222巻、139〜141ページ（1985）；およびKerstetterら、Prostaglandin F2α-1-Isopropylester Lowers Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueous Humor Flow、American Journal of Ophthalmology、第105巻、30〜34ページ（1988））。従って、IOP低下作用を持つPGF2αアナログを開発する分野に関心が持たれている。
合成PGF2α型アナログは、当該技術分野で探求されている（Graefe’s Archive Ophthalmology、第229巻、411〜413ページ（1991））。PGF2α型分子は、IOPを低下させるが、多くのこれらのタイプの分子は、また、局所眼部投与から生じる所望でない副作用が伴われる。このような作用には、IOPの初期上昇、血液房水関門の破壊および結膜の充血が挙げられる（Alm、The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy、Current Opinion in Ophthalmology、第4巻、No. 11、44〜50ページ（1993））。
前述のことに基づいて、PGF2αレセプターを活性化し得る分子を開発し、より少量で作用するかまたは副作用を減少する一方で、さらに有効なIOP低下を得る必要性が存在する。
他の試剤と比べた場合、同様かまたは改良された作用を示すが、副作用が少ない薬剤は、改良された治療プロフィールを有すると言われる。本発明の目的は、PGF2αよりも改良された治療プロフィールを有するIOP低下剤のクラスおよびそれらの使用法を提供することにある。ここで予期しなかったことに、ここで特許請求しているPGF2αの15-フルオロアナログがこの目的に合致していることを発見した。ω鎖にフッ素を有するいくつかのプロスタグランジン類が、当該分野で公知であり［EP 435,443 A ; JP 7,070,054 A2 ; Eksp. Klin. Farmakol．、第57巻、No. 2、39〜41ページ（1994）（Chemical Abstracts、第121巻、抄録50656（1994））；Izv. Akad. Nauk SSSR. Ser. Biol．、第６巻、831〜7ページ（1989）（Chemical Abstracts、第112巻、抄録30749（1990））］、本発明の新規化合物および緑内障の処置におけるそれらの好ましい治療プロフィールは、これらの技術において開示されていないし、また示唆されてもいない。
発明の要旨
本発明は、組成物、ならびにIOPおよび高眼圧症の処置にそれらを使用する方法に関する。特に、本発明は、機能性PGF2αレセプターアゴニスト活性を有すると考えられる15-フルオロプロスタグランジンアナログ、ならびに緑内障および高眼圧症の処置におけるそれらの使用法を提供する。前述したように、PGF2α型プロスタグランジン類がIOPを低下することによって起こるメカニズムは良く知られていない。本発明の化合物の作用機序は、完全には理解されていないが、本発明者らは、EPレセプター部位でこの様な化合物の活性が減少する結果、これらの化合物がFPレセプターを選択的に亢進させるよう振る舞うと理論付けている。この様な理論に束縛されていないが、改良された治療指針は、EP媒介副作用の相対的減少から生じ得る可能性がある。
発明の詳細な説明
本発明の15-フルオロ置換PGF2αアナログは、天然プロスタグランジン類および多くのそれらの公知のアナログと比較した場合、緑内障および高眼圧症を処置する際に改良された治療プロフィールを示すことが、予期せず発見された。本発明の置換PGF2αアナログは、以下の式Iを有する：
0004248022.tif 000003
ここで：
R1＝CO2R、CONR4NR5、CH2OR6、あるいはCH2NR7R8であり、ここで、
R＝Hもしくはカチオン塩部分、あるいはCO2R＝薬学的に受容可能なエステル部分であり；R4、R5＝同じもしくは異なる＝Hもしくはアルキルであり；R6＝Ｈ、アシル、またはアルキル；R7、R8＝同じもしくは異なる＝H、アシル、またはアルキルであり；ただし、R7、R8の一方＝アシルの場合、他方＝Hもしくはアルキルであり；
ｎ＝０もしくは２であり；
----＝単結合もしくは非累積二重結合であり、ただし、炭素４と５との間の二重結合はtrans配置でなくてもよく；かつ炭素13と14との間の二重結合はcis配置でなくてもよく；
R2、R3＝同じもしくは異なる＝H、アルキル、またはアシルであり；
D、D1＝異なる＝Hおよびフッ素であり；
X＝（CH2）qもしくは（CH2）qOであり；ここで、q＝１〜６であり；そして、
Y＝アルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換されたフェニル環であり；あるいは、
X-Y＝（CH2）pY1であり；ここでp＝０〜６であり；そして、
0004248022.tif 000004
であり、ここで：
W＝CH2、O、S（O）m、NR9、CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH2S（O）m、CH=N、またはCH2NR9であり；ここで、m＝０〜２であり、そしてR9＝H、アルキル、またはアシルであり；Z＝H、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、またはヒドロキシであり；そして、
----＝単結合もしくは二重結合である。
前述の定義の目的のため、用語「薬学的に受容可能なエステル」は、顕著な有毒の健康の結果無く、任意の通常の方法での患者への治療的投与に適した任意のエステルを意味し；そして、「眼科的に受容可能なエステル（ophthalmically acceptable ester）」は、眼適用に適した任意の薬学的に受容可能なエステル（すなわち非毒性および非刺激性の）を意味する。眼科的に受容可能なエステルのうち、アルキルエステルが好ましい。Ｃ2〜Ｃ4アルキルエステル、特にイソプロピルエステルが、最も好ましい。
上記式Iの化合物が、本発明の方法および組成物の使用に好ましく、ここで：
R1＝CO2Rであり、ここで、R＝HもしくはCO2R＝眼科的に受容可能なエステル部分であり；
n＝０であり；
----＝単結合もしくは非累積二重結合であり、ただし、炭素４と５との間の二重結合は、trans配置でなくてもよく；かつ炭素13と14との間の二重結合は、cis配置でなくてもよく；
R2＝R3＝Hであり；
D＝アルファ（α）配置のフッ素であり、そしてD1＝ベータ（β）配置のHであり；
Ｘ＝CH2OもしくはCH2CH2であり；そして、
Y＝フェニル、任意で置換されたハロもしくはトリハロメチルである。
上記式Iの好ましい化合物が、特に好ましく、ここで：
R1＝CO2RかつCO2R＝低級アルキル（すなわち１〜６個の炭素）カルボン酸アルキルエステルである。
これらの特に好ましい化合物には、以下の新規化合物が含まれる：
0004248022.tif 000005
本発明の範囲には、表題化合物のそれぞれの鏡像異性体ならびにそれらのラセミおよび非ラセミ混合物が包含される。それぞれの鏡像異性体は、適切な鏡像異性的に純粋なもしくは富化された出発物質から、以下に記載のような方法で鏡像選択的に合成され得る。または、それらは、ラセミ／非ラセミもしくはアキラルな出発物質から鏡像選択的に合成され得る（Asymmetric Synthesis、J.D. MorrisonおよびJ.W. Scott編、Academic Press Publishers: New York、1983〜1985（全５巻）ならびにPrinciples of Asymmetric Synthesis、R.E. GawleyおよびJ. Aube編、Elsevier Publishers: Amsterdam、1996）。これらはまた、ラセミおよび非ラセミ混合物から、多くの公知の方法、例えば、キラルHPLCによるサンプルの精製によって（A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC、G. Subramanian編、VCH Publishers: New York、1994 ; Chiral Separations by HPLC、A.M. Krstulovic編、Ellis Horwood Ltd. Publishers、1989）、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルの鏡像選択的加水分解によって（Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions、第37巻、１ページ（1989））、単離され得る。当業者は、ラセミおよび非ラセミ混合物がいくつかの手段（非鏡像選択的合成、異なる鏡像異性率を有する部分分割サンプルもしくは平均混合サンプルを含むが、これらに限定されない）によって得られ得ることを理解する。
既述の図中ならびに以下に提供する図中で、波線の結合は、アルファ（α）もしくはベータ（β）配置のいずれかを示す。炭素番号は、n＝２の場合でさえ、式Iの構造図に示したものである。斜線（例えば炭素９で用いたような）は、α配置を示す。実線の三角線（例えば炭素12で用いたような）は、β配置を示す。結合上の破線（例えば炭素13と14との間）は、単結合もしくは二重結合を示す。炭素間の二重実線は、特定の配置の二重結合を示す。
以下の実施例１〜４において、以下の標準的略語を使用する：
g＝グラム（mg＝ミリグラム）；mol＝モル（mmol＝ミリモル）；mL＝ミリリットル；mmHg＝水銀柱のミリメートル；mp＝融点；bp＝沸点；h＝時間；ならびにmin＝分。さらに、「NMR」は核磁気共鳴分析を示し、そして「MS」は質量分析を示す。
実施例１：
0004248022.tif 000006
Ａ．［3aR,4R（1E,3S）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-ヒドロキシ-1-ブテニル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（２）
［3aR,4R（1E）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-オキソ-1-ブテニル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（１；調製については、ヨーロッパ特許公開第EP 639563 A2号（これは、この参照によって、本明細書中で援用される）を参照のこと）（1.02g、2.32mmol）のTHF（10mL）溶液に、-23℃（浴温）で、（+）-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン（（+）-B-chlorodiisopinocampheylboran）（Aldrich Chemical Co．、Milwaukee、Wisconsinから入手可能）（1.4g、4.4mmol）のTHF（10mL）溶液を滴下した。次に、混合物を０℃（浴温）まで加温し、90分後、メタノール（10mL）の添加によりクエンチした。飽和NH4Cl（35mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×40mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、そして30cm高×41mm径のシリカゲルカラムで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、クロマトグラフィーを行い、２（502mg、49％）ならびに２とそのエピマー性アルコールの混合物（234mg、23％）を得た。
Ｂ．［3aR,4R（3S）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-ヒドロキシブチル］−ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（３）
２（500mg、1.44mmol）および10％重量／重量Pd/C（200mg）の酢酸エチル（18mL）溶液を、水素１気圧下で5.5時間攪拌し、セライトで濾過し、そして濃縮して３（486mg、97％）を得た。
Ｃ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-フルオロブチル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（４）
３（480mg、1.08mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に、０℃（浴温）で、三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（DAST）（Aldrich Chemical Co．、Milwaukee、Wisconsinから入手可能）（450mg、2.8mmol）を添加した。３時間後、飽和重炭酸ナトリウム（20mL）を添加し、層を分離し、CH2Cl2（２×20mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして18cm高×26mm径のシリカゲルカラムで酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、クロマトグラフィーを行い、４（117mg、33％）ならびに４および副生成物の混合物（44mg）を得た。
0004248022.tif 000007
Ｄ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-フルオロブチル］-5-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（５）
４（117mg、0.26mmol）のメタノール（５mL）溶液に、K2CO3（57mg、0.41mmol）を添加した。90分後、飽和NH4Cl（10mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×15mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして16cm高×26mm径のシリカゲルカラムで酢酸エチルで溶出してクロマトグラフィーを行い、５（60mg、67％）を得た。
Ｅ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-フルオロブチル］-5-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（６）
５（59mg、0.17mmol）および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（25mg、0.30mmol）のCH2Cl2（2.5mL）溶液に、０℃（浴温）で、p-トルエンスルホン酸一水和物（８mg、0.04mmol）を添加した。１時間後、NEt3（0.1mL）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム（５mL）を添加し、層を分離し、CH2Cl2（３×５mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして11cm高×26mm径のシリカゲルカラムで酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出してクロマトグラフィーを行い、６（59mg、82％）を得た。
Ｆ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［4-（3-クロロフェノキシ）-3-フルオロブチル］-5-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オール（７）
６（59mg、0.14mmol）のトルエン（２mL）溶液に、-78℃（浴温）で、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン（0.14mL、0.21mmol）1.5M溶液を滴下した。90分後、反応系をメタノール：酢酸エチル（１：１）（１mL）の添加でクエンチし、室温まで加温し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（４mL）を添加し、乳濁液が解乳化するまで攪拌した。層を分離し、酢酸エチル（３×５mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルのピペットプラグを通過させ酢酸エチルで溶出して、７（59mg、99％）を得た。これをすぐに次の工程で使用した。
Ｇ．（5Z）-（9S,11R,15R）-16-（3-クロロフェノキシ）-15-フルオロ-9-ヒドロキシ-11-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-17,18,19,20-テトラノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル（８）
（4-カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（205mg、0.46mmol）のTHF（2.5mL）懸濁液に、０℃（浴温）で、カリウムt-ブトキシドのTHF（0.88mL、0.88mmol）１Ｍ溶液を添加した。15分後、７（59mg）のTHF（１mL）溶液を添加した。１時間後、反応系を飽和NH4Cl（10mL）の添加でクエンチし、酢酸エチル（３×10mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮しオイルを得た。このオイルをアセトン（４mL）に溶解し、溶液を０℃（浴温）まで冷却し、そしてDBU（106mg、0.7mmol）を添加した。20分後、ヨウ化イソプロピルを添加し、そして反応系を室温まで戻し、一晩放置した。混合物を飽和NH4Cl（５mL）に添加し、酢酸エチル（３×５mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルのピペットプラグを通過させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した８（147mg）を得た。サンプルをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｈ．（5Z）-（9S,11R,15R）-16-（3-クロロフェノキシ）-9,11-ジヒドロキシ-15-フルオロ-17,18,19,20-テトラノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル（II）
上記で得た純粋でない８（147mg）のイソプロパノール溶液（４mL）に、12ＭHCl（0.8mL）を添加した。90分後、飽和重炭酸ナトリウム（10mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（４×10mL）で抽出し、濾過し、濃縮し、そして17cm高×10mm径のシリカゲルカラムで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出してクロマトグラフィーを行い、II（31mg、ラクトール７から47％）を得た。
0004248022.tif 000008
MS、C25H36O5FClNa［（M+Na）+］に対するm/z計算値、493；実測値、493。
実施例２：
0004248022.tif 000009
（4Z）-（9S,11R,15R）-16-（3-クロロフェノキシ）-9,11-ジヒドロキシ-15-フルオロ-17,18,19,20-テトラノル-4-プロステン酸イソプロピルエステル（III）
KOBut存在下、THF中、Ph3P+CH2OMeCl-でのウィッティッヒ縮合により、エノールエーテル９を得る。THF/水中、TsOHを用いた酸性加水分解により、ラクトール10を得、これをKOBut存在下、THF中、Ph3P+（CH2）3CO2HBr-と反応させ、続いて、得られたカルボン酸のアセトン溶液をDBUおよびヨウ化イソプロピルで処理し、IIIを得る。
0004248022.tif 000010
Ａ．［3aR,4R（1E,3S）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［3-ヒドロキシ-4-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）-1-ブテニル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（12）
［3aR,4R（1E）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［3-オキソ-4-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）-1-ブテニル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（11；調製については、米国特許第4,321,275番を参照のこと。これは本参照により援用される。）（1.77g、3.8mmol）のTHF（22mL）溶液に、０℃（浴温）で、（+）-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン（2.59g、8.1mmol）のTHF（37mL）溶液を添加した。１時間後、反応系を室温まで加温し、そして、さらに１時間後、飽和重炭酸ナトリウム（30mL）を添加した。溶液を酢酸エチル（３×30mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、そして濾過し、そして残渣を150mLのアセトニトリル：ヘキサン（１：２）で溶解した。２相の混合物を分液ロートで振とうし、そして下層を濃縮した。残渣を28cm高×41mm径のシリカゲルカラムで、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で溶出してクロマトグラフィーし、12（624mg、35％）ならびに12および対応するエピマー性アルコ-ルの混合物（681mg、39％）を得た。
Ｂ．［3aR,4R（3S）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［3-ヒドロキシ-4-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブチル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（13）
12（600mg、1.29mmol）および10％Pd/C（77mg）の酢酸エチル（15mL）溶液を、H2１気圧下、3.5時間攪拌し、セライトで濾過し、そして濃縮して13（601mg、収量100％）を得た。
Ｃ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-［3-フルオロ-4-（3-トリフルオロメチル）フェノキシ）ブチル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（14）
13（600mg、1.29mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に、０℃（浴温）で、DAST（340mg、2.1mmol）を添加した。50分後、飽和重炭酸ナトリウム（15mL）を添加し、層を分離し、CH2Cl2（２×15mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして30cm高×41mm径のシリカゲルカラムで、ジエチルエーテル：ヘキサン（４：１）で溶出してクロマトグラフィーを行い、14（312mg、50％）を得た。
0004248022.tif 000011
Ｄ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［3-フルオロ-4-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブチル］-5-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（15）
14（310mg、0.64mmol）のメタノール（10mL）溶液に、K2CO3（128mg、0.93mmol）を添加した。2.5時間後、飽和クエン酸（20mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×20mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして14cm高×26mm径のシリカゲルカラムで、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で溶出してクロマトグラフィーを行い、15（197mg、82％）を得た。
Ｅ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［3-フルオロ-4-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブチル］-5-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（16）
15（191mg、0.51mmol）の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（64mg、0.77mmol）のCH2Cl2（3.2mL）溶液に、０℃（浴温）で、p-トルエンスルホン酸一水和物（60mg、0.31mmol）を添加した。25分後、NEt3（0.2mL）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム（20mL）を添加し、層を分離し、酢酸エチル（２×20mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして14cm高×26mm径のシリカゲルカラムで、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で抽出してクロマトグラフィーを行い、16（224mg、95％）を得た。
Ｆ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［3-フルオロ-4-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブチル］-5-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オール（17）
16（220mg、0.48mmol）のトルエン（４mL）溶液に、-78℃（浴温）で、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン（0.48mL、0.72mmol）1.5M溶液を滴下した。30分後、反応系をメタノール：酢酸エチル（１：１）（３mL）の添加でクエンチし、室温まで加温し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（20mL）を添加し、乳濁液が解乳化するまで攪拌した。層を分離し、酢酸エチル（２×20mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮して17（220mg、100％）を得た。これをすぐに次の工程で使用した。
Ｇ．（5Z）-（9S,11R,15R）-15-フルオロ-9-ヒドロキシ-11-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-16-［3-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-17,18,19,20-テトラノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル（18）
（4-カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（750mg、1.7mmol）のTHF（５mL）懸濁液に、０℃（浴温）で、カリウムt-ブトキシドのTHF（3.0mL、3.0mmol）１Ｍ溶液を添加した。10分後、17（220mg）のTHF（３mL）溶液を添加した。90分後、反応系を飽和NH4Cl（20mL）の添加でクエンチし、酢酸エチル（３×20mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮しオイルを得た。このオイルをアセトン（11mL）で溶解し、溶液を０℃（浴温）まで冷却し、そしてDBU（380mg、2.5mmol）を添加した。10分後、ヨウ化イソプロピルを添加し、そして反応系を室温まで戻し、一晩放置した。混合物を飽和NH4Cl（15mL）に添加し、酢酸エチル（３×20mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、そして14cm高×26mm径のシリカゲルカラムで、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で抽出してクロマトグラフィ-を行い、18（147mg、52％）を得た。
Ｈ．（5Z）-（9S,11R,15R）-9,11-ジヒドロキシ-15-フルオロ-16-［3-（トリフルオロメチル）フェノキシ］-17,18,19,20-テトラノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル（IV）
18（146mg）のイソプロパノール（６mL）溶液に、12ＭHCl（0.4mL）を添加した。3.5時間後、飽和重炭酸ナトリウム（10mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×10mL）で抽出し、濾過し、濃縮し、そして17cm高×26mm径のシリカゲルカラムで、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）〜酢酸エチルの直線的なグラジエントで溶出してクロマトグラフィーを行い、IV（92mg、73％）を得た。
0004248022.tif 000012
MS、C26H37O5F4［（M+H）+］に対するm/z計算値、505.25706；実測値、505.25705。
実施例４：
0004248022.tif 000013
Ａ．［3aR,4R（1E）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-（3-オキソ-4-フェノキシブテニル）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（20）
［3aR,4R（1E）,5R,6aS］-5-ベンゾイルオキシ-4-ホルミル-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（19）（Cayman Chemical Company、Ann Arbor、Michiganから入手可能）（8.00g、29.2mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、０℃（浴温）で、ジメチル（3-フェノキシ-2-オキソプロピル）ホスホネート（米国特許第5,665,773号でジメチル（2-オキソ-3-（3-クロロフェノキシ）プロピル）ホスホネートについて記載の類似の様式で調製した。この特許はこの参照により、本明細書中で援用される。）（8.29g、32.1mmol）、塩化リチウム（1.37g、35.04mmol）およびトリエチルアミン（4.64ml、33.3mmol）のTHF（100mL）溶液の懸濁液を、３時間機械的に攪拌しながら、添加した。反応系を水性２Ｎ塩酸（50mL）および水（100mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（200ml、次いで100mL）で抽出した。混合した有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして、黄色オイルを得た。得られた残渣をシリカゲルおよびジクロロメタン／酢酸エチル（８：２）でクロマトグラフィ-を行って精製して、20を白色固体として得た。9.17g（mp 120〜5℃）。MS、C24H22O6Na［（M+Na）+］に対するm/z計算値、429；実測値、429。
Ｂ．［3aR,4R（1E,3S）,5R,6aS］-5-（ベンゾイルオキシ）-4-［3-ヒドロキシ-4-フェノキシブテニル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（21）
20（8.16g、20mmol）のTHF（100mL）溶液を０℃（浴温）まで冷却し、（+）-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン（12.8g、40mmol）で処理した。反応系を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応系を再び０℃まで冷却し、アセトン（44ml、600mmol）でクエンチし、１時間攪拌した。次にメタノール（50mL）を添加し、混合物を15分攪拌した。溶媒をエバポレートした後、残渣をアセトニトリル（100mL）に移し、ヘキサン（100mL）で洗浄した。アセトニトリル溶液をシリカゲルのパッドを通過させ、エバポレートし、そして残渣をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（35:65:5）で溶出してクロマトグラフィーを行って精製し、無色オイルとして21（1.56g、19％）を得た。MS、C24H24O6［（M+Na）+］に対するm/z計算値、431；実測値、431。
Ｃ．［3aR,4R（3S）,5R,6aS］-5-（ベンゾイルオキシ）-4-［3-ヒドロキシ-4-フェノキシブチル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（22）
21（1.55g、3.8mmol）の酢酸エチル（50mL）溶液を、水素（50〜60psi）下８時間振とうしながら、10％Pd/C（200mg）で処理した。反応系をセライトを通して濾過し、溶媒をエバポレートして無色オイルとして22（1.51g、97％）を得た。MS、C24H24O6Na［（M+Na）+］に対するm/z計算値、433；実測値、433。
Ｄ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-5-（ベンゾイルオキシ）-4-［3-フルオロ-4-フェノキシブチル］-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（23）
22（1.50g、3.65mmol）のジクロロメタン（40mL）０℃（浴温）溶液をDAST（0.72ml、5.48mmol）で処理し、30分間攪拌した。反応系を飽和水性重炭酸ナトリウムで発泡がなくなるまでゆっくりクエンチし、次いで混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（100mL）に注ぎ入れた。有機層を集め、ブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして黄色オイルを得た。この残渣をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル（8:2→7:3）で溶出してクロマトグラフィーを行い、無色オイルとして23（300mg、20％）を得た。MS、C24H25O5FNa［（M+Na）+］に対するm/z計算値、435；実測値、435。
Ｅ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［3-フルオロ-4-フェノキシブチル］-5-ヒドロキシ-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（24）
23（0.30g、0.73mmol）のメタノール（10mL）溶液を炭酸カリウム（0.10g、0.73mmol）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応系を水性飽和塩化アンモニウム（100mL）でクエンチし、ジクロロメタン（100mL）で抽出した。有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして無色オイルとして24（170mg、77％）を得た。
Ｆ．［3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［3-フルオロ-4-フェノキシブチル］-5-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オン（25）
24（170mg、0.56mmol）のジクロロメタン（10mL）０℃（浴温）溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（ジクロロメタン中1.1Ｍ、0.70ml、0.77mmol）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（10mg）を添加した。１時間攪拌後、反応系をトリエチルアミン（１mL）および飽和水性重炭酸ナトリウム（100mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして無色オイルを得た。残渣をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出してクロマトグラフィーを行って精製し、無色オイルとして25（140mg、70％）を得た。
Ｇ．［2RS,3aR,4R（3R）,5R,6aS］-4-［3-フルオロ-4-フェノキシブチル］-5-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ［b］フラン-2-オール（26）
25（140mg、0.39mmol）のTHF（10mL）溶液を-78℃（浴温）まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、0.63ml、0.63mmol）で処理した。２時間攪拌後、反応系を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（100mL）でクエンチし、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（100ml×２）で抽出し、混合した有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で抽出してクロマトグラフィーを行って精製し、無色オイルとして26（120mg、92％）を得た。MS、C22H31O5FNa［（M+Na）+］に対するm/z計算値、417；実測値、417。
Ｈ．（5Z）-（9S,11R,15R）-15-フルオロ-9-ヒドロキシ-11-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-17,18,19,20-テトラノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル（27）
26（0.11g、0.28mmol）のTHF（15mL）溶液を、カリウムt-ブチルオキシド（THF中１Ｍ、1.4ml、1.4mmol）を含む氷浴で冷却したPh3P+（CH2）4CO2HBr（0.31g、0.70mmol）のTHF（10mL）懸濁液に添加した。反応系を氷浴で30分間攪拌し、そして室温で２日間攪拌した。反応系を水性飽和塩化アンモニウム（100mL）の添加でクエンチし、酢酸でpH４〜５に調整した。混合物をジクロロメタン（100ml×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100ml×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣（0.35g）をアセトン（10mL）に溶解させ、経時的にDBU（0.43ml、2.8mmol）およびヨウ化イソプロピル（1.3ml、2.8mmol）で処理し、そして一晩攪拌した。反応系を、飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルおよびヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用したクロマトグラフィ-によって精製し、無色オイルとして27（50.4mg、33％）を得た。
Ｉ．（5Z）-（9S,11R,15R）-9,11-ジヒドロキシ-15-フルオロ-17,18,19,20-テトラノル-5-プロステン酸イソプロピルエステル（V）
27（50mg、0.094mmol）のイソプロパノール（５mL）溶液を２Ｎ塩酸（２ml）で処理し、3.5時間攪拌した。反応系を飽和水性重炭酸ナトリウム（100mL）でクエンチし、ジクロロメタン（100mL）で抽出した。有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲルで、ヘキサン／酢酸エチル（７：３→１：１→０：１）で溶出してクロマトグラフィーを行うことにより精製し、無色オイルとしてV（29mg、71％）を得た。
0004248022.tif 000014
MS、C25H37O5FNa［（M+Na）+］に対するm/z計算値、459；実測値、459。
本発明の15-フルオロPGF類は、緑内障または高眼圧症の処置として、ヒトおよびその他の動物に投与するための様々な薬学的組成物で処方され得る。本明細書中において、用語「薬学的有効量」は、患者（特に哺乳動物）に投与する場合にIOPを低下させる本発明の化合物の量を示す。好ましい投与経路は、局所的である。本発明の化合物は、溶液、懸濁液、または乳濁液（分散）として、眼科的に受容可能なビヒクルで投与され得る。本明細書中において、用語「眼科的に受容可能なビヒクル」は、任意の物質、もしくは化合物と非反応性であり、患者への投与に適した物質の組合せを示す。溶解剤および安定剤は非反応性であると見なされる。患者の目への局所適用に適した水性のビヒクルが好ましい。
局所投与のための組成物の形成において、本発明の化合物は一般にpH4.5〜8.0の水中、約0.00003〜約0.5重量％の溶液として処方される。本化合物は好ましくは、約0.0005〜約0.03重量％で処方され、最も好ましくは約0.001〜約0.01重量％で処方される。詳細な投薬計画は臨床医の決定権に委ねられるが、得られた溶液が各眼に１日１回もしくは２回、１滴ずつ局所適用されることが推奨される。
本発明の眼科製剤としての使用に所望であり得る他の成分には、保存剤、共溶媒、および造粘剤（viscosity building agents）が含まれる。
抗菌性保存剤：
眼科製剤は通常、多投与量形態でパッケージされる。従って、保存剤には、使用中の微生物混入を防ぐことが必要とされる。好適な保存剤には以下の物が含まれる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の薬剤。このような保存剤は通常、約0.001重量％〜約1.0重量％のレベルで用いられる。
共溶媒：
プロスタグランジン類（特にこれらのエステル誘導体）は、通常、水への溶解性は限られており、それゆえ組成物中に界面活性剤もしくは他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒には以下の物が含まれる：Polysorbate 20、60および80 ; Pluronic F-68、F-84およびP-103 ; CREMOPHORE▲Ｒ▼EL（ポリオキシル35ヒマシ油）シクロデキストリン；または当業者に公知の他の薬剤。この様な共溶媒は通常、約0.01重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
粘性剤：
単なる水性溶液よりも大きな粘度が、活性化合物の眼からの吸収を増大し、製剤の調剤の多様性を減少させ、処方の懸濁剤もしくは乳濁剤および／または眼科的処方を改良するその他の成分の物理的な分離を減少させるために望まれ得る。この様な造粘剤には例えば以下のものが含まれる：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに当業者に公知の他の薬剤。このような薬剤は通常、約0.01重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
本発明の置換テトラヒドロフランの好ましい処方には、以下の実施例５〜８が含まれる：
実施例５
0004248022.tif 000015
実施例６
0004248022.tif 000016
実施例７
0004248022.tif 000017
実施例８
0004248022.tif 000018
本発明は、ある好ましい実施態様を参照することによって記載される；しかしながら、それはその精神あるいは必須の特徴から逸脱することなく、それらの他の特異的形態もしくは改変において具体化され得ると理解されるべきである。それ故、上記の実施態様は、全ての局面を例示したものでありかつ限定的なものではないと考えられ、そして、本発明の範囲は、上記の記載によって示されるのではなく、添付の請求の範囲によって示される。