(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたアスピリン、（Ｂ）グリシン、および（Ｃ）カフェインを含有することを特徴とする、アスピリンによる薬理作用により治療するための医薬組成物。
【請求項２】
グリシン１重量部に対し、カフェインを０．０１乃至５重量部含有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
グリシンの含有量が、成人一日量に換算して１０乃至１０００ｍｇである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アスピリンに起因する胃腸障害が軽減される、請求項１〜３いずれか記載の医薬組成物。
【請求項５】
解熱鎮痛用、抗血小板用又は感冒用である、請求項１〜４いずれか記載の医薬組成物。
【請求項６】
グリシンとカフェインを含有するアスピリンに起因する胃腸障害の軽減剤であって、アスピリン含有製剤と併用されることを特徴とする、胃腸障害の軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サリチル酸誘導体を含有する製剤の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サリチル酸誘導体は、発熱、頭痛、各種炎症を抑制するなどの優れた効果を発揮するため、古くから頻用されている解熱鎮痛薬であるが、経口投与後に胃部不快感、胃痛、潰瘍などの胃腸障害を生じやすいという問題があることが広く知られている。この胃腸障害の軽減を目的として、例えばアスピリンと制酸剤や、エテンザミドとトラネキサム酸（公開２０００−１５９６７４）の併用などが行われている。特に公開昭５８−１６７５２２では、アスピリンを最も単純なα−アミノ酸であるグリシンと併用することによって、胃腸障害と関連するアスピリンのサリチル酸塩への分解を抑制し、副作用を軽減することが述べられている。この他、サリチル酸誘導体と胃腸障害の少ないアニリン誘導体の解熱鎮痛薬を併用することで、サリチル酸誘導体の投与量を減じることなども行われている。
【０００３】
カフェインは中枢興奮作用、血管収縮作用を有するキサンチン誘導体の化合物で、主に内服用組成物として医薬品や食品組成物に用いられており、眠気や血管拡張性頭痛を改善するために解熱鎮痛薬、鼻炎薬および総合感冒薬などに配合されている。また、カフェインとイブプロフェンの配合によって解熱鎮痛効果を高める作用（特公平１−２４１３１）などが知られているが、カフェインと胃腸障害改善の関係についてはいずれにおいても開示されていない。
【０００４】
以上のように、頻用される解熱鎮痛薬の安全性については種々の検討がなされているが、頓用であっても一日服用量が一定量以上の場合や、慢性の関節痛、片頭痛など長期間継続して使用する場合など、胃腸障害が通常より更に生じやすい状況においても満足できるほどの十分な効果は得られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、サリチル酸誘導体による胃腸障害等の副作用がより軽減され、服用期間に依存しない、安全性の高いサリチル酸誘導体を含有する製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、サリチル酸誘導体およびα−アミノ酸またはβ−アミノ酸に、更にキサンチン誘導体を併用することによって、サリチル酸誘導体に頻発する胃粘膜損傷などの副作用が軽減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
キサンチン誘導体であるカフェインは胃液分泌促進作用を有するため、胃腸障害を悪化させる危険性があるが、意外なことに本発明においては胃腸障害の軽減に寄与した。
すなわち本発明は、下記（１）乃至（１６）に掲げる製剤である。
（１）（Ａ）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製された少なくとも１種以上のサリチル酸誘導体、（Ｂ）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の中から選択される少なくとも１種以上および（Ｃ）キサンチン誘導体を含有する製剤。
（２）サリチル酸誘導体が、アスピリン、エテンザミド、サリチル酸ナトリウム、サザピリンまたはアスピリンアルミニウムである（１）記載の製剤。
（３）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の製剤中の総量１重量部に対し、キサンチン誘導体を０．０１乃至５重量部含有することを特徴とする（１）または（２）記載の製剤。
（４）キサンチン誘導体が、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたは安息香酸ナトリウムカフェインからなる群から選択される少なくとも１種以上である（１）乃至（３）に記載の製剤。
（５）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸が、グリシン、グリシルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、シスチン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはこれらのβ体、もしくはアミノエチルスルホン酸である（１）乃至（４）記載の製剤。
（６）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体に対して、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上およびキサンチン誘導体を組み合わせてなる製剤。
（７）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上およびキサンチン誘導体が単一包装された（６）記載の組み合わせてなる製剤。
（８）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上、サリチル酸誘導体およびキサンチン誘導体からなり、サリチル酸誘導体１重量部に対し、アミノ酸を０.８重量部以上およびキサンチン誘導体を０.１５重量部以上含有する製剤。
（９）さらに制酸剤および／またはビタミン類を含有する（１）乃至（８）記載の製剤。
（１０）サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用することが記載された表示または文書を包装材料上または包装材料内に有することを特徴とする、サリチル酸誘導体含有製剤。
（１１）サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用することが記載された表示または文書を包装材料上または包装材料内に有することを特徴とする、アミノ酸含有製剤。
（１２）サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用することが記載された表示または文書を包装材料上または包装材料内に有することを特徴とする、キサンチン誘導体含有製剤。
（１３）キサンチン誘導体と併用することにより、サリチル酸誘導体に起因する胃腸障害の軽減効果が増強されるアミノ酸を含有する胃腸障害軽減剤。
（１４）サリチル酸誘導体およびアミノ酸の併用による胃腸障害軽減効果を増強する、キサンチン誘導体を含有する胃腸障害軽減効果増強剤。
（１５）サリチル酸誘導体の投与と同時または相前後してアミノ酸およびキサンチン誘導体を投与することで胃腸障害を軽減することを特徴とする、解熱鎮痛および血栓抑制方法。
（１６）サリチル酸誘導体の投与と同時または相前後してアミノ酸およびキサンチン誘導体を投与することを特徴とする、サリチル酸誘導体に起因する胃腸障害の軽減方法。
なお、本明細書中において、必須成分を混合物として単一製剤中に含有する製剤、または各成分を含有する複数製剤を組み合わせてなる製剤のいずれも「本発明の製剤」という。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、サリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸及びキサンチン誘導体を含有する製剤である。
本発明においてサリチル酸誘導体とは、サリチル酸骨格を有する化合物およびその薬学上許容される全ての塩および水和物を意味し、例えば、アスピリン、エテンザミド、サリチル酸ナトリウムおよびアスピリンアルミニウムなどが挙げられ、なかでもアスピリンおよびエテンザミドが好ましいが、本発明のサリチル酸誘導体にはサリチルアミドは含まない。また、サリチル酸誘導体は、本発明の製剤中において１種もしくは２種以上の組み合わせで用いられる。本発明の製剤中のサリチル酸誘導体は、本発明の効果が得られる量であれば特に制限はないが、成人（１５歳以上）一日量に換算して２５０ｍｇ以上、好ましくは２７０ｍｇ以上、特に好ましくは３００ｍｇ以上であれば良く、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、５０００ｍｇ以下、好ましくは４０００ｍｇ以下、特に好ましくは３０００ｍｇ以下となるように製剤設計することができる。投与量は患者の年令に関連しており、具体的には１１歳以上１５歳未満では成人の２／３以下、７歳以上１１歳未満では成人の１／２以下、３歳以上７歳未満では成人の１／３以下、１歳以上３歳未満では成人の１／４以下、６ヶ月以上１歳未満では成人の１／５以下、３ヶ月以上６ヶ月未満では１／６以下の用量になるよう製剤設計されるが、体重、症状、投与回数、投与方法によっても適宜増減できるため、前記用量には特に限定されない。
【０００８】
本発明においてα−アミノ酸とは、タンパク質に含まれる一般的なアミノ酸で、総合アミノ酸製剤としてアミノ酸の欠乏症や手術前後などに顆粒や輸液などの剤型で用いられていたり、旨味成分であるグルタミン酸は調味料として食品等に用いられているものである。また、β−アミノ酸とは、タンパク質には含まれていないが、例えばβ−アラニンはパントテン酸、アセチルＣｏＡを構成するアミノ酸であり、アミノエチルスルホン酸は胆汁分泌促進、代謝促進、細胞賦活作用があるため、栄養、解毒の補助に役立つとされて、点眼薬やビタミン含有保健薬などに広く配合されているものである。本発明におけるα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の具体例としては、グリシン、グリシルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、シスチン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギンまたはこれらのβ体、もしくはアミノエチルスルホン酸などが例示でき、またそれらの薬学上許容される全ての塩および水和物であっても良い。中でもグリシン、グリシルグリシン、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムグリシネートおよびアミノエチルスルホン酸が好ましい。本発明の製剤中におけるα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の総量は、本発明の効果が得られる量であれば特に制限はないが、成人一日量に換算して通常１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上、特に好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、通常１０００ｍｇ以下、好ましくは９５０ｍｇ以下、特に好ましくは９００ｍｇ以下である。さらに本発明の製剤においてアミノ酸の割合は、特に制限されないが、サリチル酸誘導体１重量部に対して、通常０．８重量部以上であれば本発明の効果を得ることができ、好ましくは０．９重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常２０重量部以下、好ましくは１５重量部以下であれば良いが、特にこれらに限定されるものではない。
【０００９】
本発明におけるキサンチン誘導体とは、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたはそれらの薬学上許容される全ての塩およびそれらの水和物などが例示でき、好ましくはカフェインまたは安息香酸ナトリウムカフェインなどが例示できる。本発明の製剤中におけるキサンチン誘導体は、本発明の効果が得られる量であれば特に制限はないが、成人１日あたり通常１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上、特に好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、通常４００ｍｇ以下、好ましくは３５０ｍｇ以下、好ましくは３００ｍｇ以下である。さらに本発明の製剤においてキサンチン誘導体の割合は、サリチル酸誘導体１重量部に対して、通常０．１５重量部以上であれば本発明の効果を得ることができ、好ましくは０．２重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常５重量部以下、好ましくは３重量部以下であれば良いが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１０】
本発明においてα−アミノ酸またはβ−アミノ酸に対するキサンチン誘導体の割合は、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の製剤中の総量を１重量部とすると、通常０．０５重量部以上であれば本発明の効果を得ることができ、好ましくは０．１重量部以上、特に好ましくは０．１５重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常３重量部以下、好ましくは２．５重量部以下、特に好ましくは２重量部以下である。本発明は、前述した特定の比率において十分な効果が得られるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明は、単一製剤中に必須成分のすべてを含有する製剤であっても良く、複数製剤の組み合わせ全体として必須成分のすべてを含有するように組み合わせてなる製剤であっても良い。また、これらの組み合わせてなる製剤は、組み合わせの対象となる複数の製剤が単一包装されている複合製剤キットであっても良く、併用が推奨された組み合わせであれば組み合わせの対象となる複数の製剤が別包装であっても良い。本発明の組み合わせてなる製剤は組み合わせる複数製剤中の全体として、成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上およびキサンチン誘導体の三成分を必須成分として含有する。さらに、本発明の組み合わせてなる製剤は、組み合わせる各製剤を同時投与用、分離投与用または連続投与用としてもよく、分離投与用または連続投与用の場合は、アミノ酸を含有する製剤が先に投与される組み合わせ製剤にすると好ましい。
【００１２】
本発明の組み合わせてなる製剤においては、複数製剤中の全体としてすべての必須成分を含有していれば良く、このような場合、各製剤はサリチル酸誘導体のみ、アミノ酸のみ、キサンチン誘導体のみを含有していても良い。そこで、本発明の組み合わせてなる製剤において、サリチル酸誘導体のみを含有する製剤をサリチル酸誘導体含有製剤、アミノ酸のみを含有する製剤をアミノ酸含有製剤、キサンチン誘導体のみを含有する製剤をキサンチン誘導体含有製剤という。これらのサリチル酸誘導体含有製剤、アミノ酸含有製剤またはキサンチン誘導体含有製剤の包装材料上または包装材料内には、サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用する表記が記載された表示または文書が存在していることが好ましい。
さらに、アミノ酸含有製剤はキサンチン誘導体と併用することにより、サリチル酸誘導体に起因する胃腸障害の軽減効果が増強される胃腸障害軽減剤として使用できるほか、キサンチン誘導体含有製剤はサリチル酸誘導体およびアミノ酸の併用による胃腸障害軽減効果を増強する胃腸障害軽減効果増強剤として使用できる。
【００１３】
本発明の製剤に対し、制酸剤を含有させるまたは併用すると、さらに胃腸障害の軽減された製剤を得ることができるため、特に好適である。制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系制酸剤、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウムおよび水酸化カルシウムなどのカルシウム系制酸剤、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等のナトリウム系制酸剤、ポリアミノメチレン樹脂等の陰イオン交換樹脂、ファモチジン、ラニチジン及びシメチジン等のＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、その他、胃ムチン、烏賊骨、石決明、牡蠣、ロートエキスが例示でき、好ましくはケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムである。
本発明の製剤中における制酸剤は、当該技術分野で通常に用いられる範囲であれば特に制限されないが、含有させるまたは併用する場合共に、成人１日あたり通常５０ｍｇ以上、好ましくは１００ｍｇ以上、特に好ましくは１５０ｍｇ以上であればよく、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、４ｇ以下、好ましくは３．５ｇ以下、特に好ましくは３ｇ以下であればよいが、制酸剤の種類にも依存する。さらに本発明の製剤において制酸剤の割合は、サリチル酸誘導体１重量部に対して通常０．１重量部以上であればこの効果を得ることができ、好ましくは０．３重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常１０重量部以下、好ましくは５重量部以下であるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１４】
また、本発明の製剤に対し、さらにビタミン類を含有させるまたは併用するとより好ましい。ビタミンＡ類としては、例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など、ビタミンＢ類としては、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＤ類としては、例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩など）など、ビタミンＥ類としては、例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など、その他のビタミン類としては、例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩（塩化カルニチンなど）などが例示でき、好ましくはビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ヘスペリジンおよびそれらの誘導体並びにそれらの塩類である。特にビタミンＢ１類を組み合わせると、肩こり痛、腰痛に対して特に優れた製剤を得ることができ、特に好ましくはチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミンなどが挙げられる。
本発明の製剤中におけるビタミン類は、上下限値ともに当該技術分野で通常に用いられる範囲であり、かつ上限はさらに服用量や副作用が考慮される量であれば特に制限されないが、含有させるまたは併用する場合共に、成人１日あたり、ビタミンＢ類では下限１ｍｇ以上、好ましくは２ｍｇ以上であり、上限５０ｍｇ以下、好ましくは２５ｍｇ以下、ビタミンＣ類では、下限４０ｍｇ以上、好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限６００ｍｇ以下、好ましくは５００ｍｇ以下、ヘスペリジンでは下限６ｍｇ以上、好ましくは１８ｍｇ以上であり、上限１００ｍｇ以下、好ましくは９０ｍｇ以下である。
【００１５】
本発明の製剤は、必要に応じて種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛薬成分、鎮静催眠薬成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー薬成分、鎮咳薬成分、気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分、去痰薬成分、生薬成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては例えば、次のような成分が例示できる。
解熱鎮痛薬成分：例えば、アセトアミノフェン、ラクチルフェネチジンなど。
鎮静催眠薬成分：例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素など。
抗炎症薬成分：例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、アラントイン、アズレンおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチームなど）など。
抗ヒスタミン薬成分：例えば、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、エメダスチン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチンなど）など。
抗アレルギー薬成分：例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラストおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
鎮咳薬成分：アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピンなど）など。
気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分：エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸シュードエフェドリンなど）など。
去痰薬成分：グアヤコールスルホン酸ナトリウム、グアイフェネシンなど。
生薬成分：カンゾウ、キキョウ、ウイキョウ、カミツレ、ケイヒ、葛根湯など。
【００１６】
本発明の製剤は、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（メチルセルロース、ポリソルベート８０、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（炭酸水素ナトリウムなど）などを使用できる。また、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコールなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤としての溶剤または水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤または乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。また、これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、呈味剤などを添加してもよい。
【００１７】
本発明において製剤の剤型あるいは使用形態は、特に限定されず、製剤の用途あるいは種類に応じて、種々の剤型あるいは使用形態をとることができる。
剤型としては、通常、固形剤、半固形剤あるいは液剤、好ましくは固形剤の剤型をあげることができる。具体的には、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、レモネード剤、シロップ剤、ゼリー剤、懸濁剤等を例示でき、特に好ましくは錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤である。さらに錠剤は有核錠または多層錠であっても良く、サリチル酸誘導体は有核錠においては核部分に、三層錠においては上中下層のうち中層に含有しているのが好ましい。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。
本発明の製剤の使用形態としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などをあげることができる。また、医薬品としての用途は、サリチル酸誘導体の薬理作用を利用するものであれば特に制限されないが、例えば解熱鎮痛用、抗血小板用及び感冒用などが挙げられ、具体的には、解熱鎮痛用として悪寒・発熱時の解熱、慢性関節リウマチ・リウマチ熱・変形性関節症・強直性脊椎炎・関節周囲炎・結合織炎（内服）・術後疼痛・歯痛・神経痛・関節痛・腰痛・筋肉痛・捻挫痛・打撲痛・痛風による痛み・頭痛・月経痛（生理痛）・肩こり痛・咽喉痛・抜歯後の疼痛・耳痛・骨折痛・外傷痛の鎮痛など、抗血小板用として狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）・心筋梗塞・虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞）における血栓・塞栓形成の抑制、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）あるいは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓・塞栓形成の抑制、感冒用としては風邪の諸症状（のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛みなど）の緩和などに用いることができる。
また、本発明のアミノ酸含有製剤は胃腸障害軽減用にサリチル酸誘導体およびキサンチン誘導体と併用することができる。さらに、本発明のキサンチン誘導体含有製剤は胃腸障害軽減効果増強用にサリチル酸誘導体およびアミノ酸と併用することができる。
【００１８】
本発明において、サリチル酸誘導体の投与前または同時にアミノ酸およびキサンチン誘導体を投与してもよく、患者の症状等に応じて前記の投与方法を適宜選択することによって、胃腸障害が軽減された解熱鎮痛または血栓抑制方法、もしくはサリチル酸誘導体に起因する胃腸障害を軽減する方法とすることができる。本発明の方法において、サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体は前記製剤で用いたものと同義であるが、アミノ酸についてはαまたはβには限定されなくても良い。また、これらの方法における、サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用する方法については、全ての成分が同一製剤中に含有していても、別製剤中に含有していても良く、サリチル酸誘導体の形態などに応じて公知あるいは慣用されている方法を用いることができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明は、サリチル酸誘導体の胃腸障害が軽減された、安全性に優れた製剤である。これは、成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上に、更にキサンチン誘導体を含有させるまたは組み合わせることにより、サリチル酸誘導体に頻発する胃粘膜損傷などの副作用軽減効果が、意外にも増強されたことによるものである。
【００２０】
【実施例】
以下に、試験例、実施例に基づいて本発明をより詳細に示すが、本発明はこれらの試験例、実施例によって限定されるものではない。
【００２１】
試験例１  アスピリン潰瘍抑制試験  
１８時間絶食させた雄性ラット（体重１４０〜１８０ｇ）に１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁した表１の被験薬を強制経口投与した（各群９例）。投与１時間後、２００ｍｇ／ｋｇのアスピリン（０.１５Ｎ  ＨＣｌ／１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁）を強制経口投与した。３時間後に胃を摘出し、大湾に沿って縦切した後、中性緩衝１％ホルマリンにて固定し、その胃標本を用いて、潰瘍部の面積をイメージライザーで測定した。結果を図１に示す。
【表１】
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図１の比較例２、３からカフェインのみの併用ではほとんど潰瘍抑制効果がないこと、比較例１および実施例１からグリシンとカフェインの併用で潰瘍抑制効果が増強されることがわかる。したがって、カフェインは単独ではサリチル酸誘導体によって起こる胃腸障害の軽減効果はほとんどなく、アミノ酸の作用を増強しているものと思われる。
このように、本発明の製剤は胃腸障害の極めて少ない製剤であることから、頓用のみならず、サリチル酸誘導体の長期間継続投与が必要とされる慢性の関節痛や片頭痛などの疾患において特に有用である。
【００２２】
以下に製剤実施例（用法・用量は全て成人用）を挙げる。
実施例２
【表２】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００２３】
実施例３
【表３】
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［核錠剤］の成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて、核錠剤３０００個を製造した。また、［被覆錠剤］の成分を被覆部（外殻部）とし、先に製造した核錠剤と共に有核打錠機を用いて打錠して、有核錠剤３０００個を製造した。この錠剤は、１回３錠１日３回の服用を限度とする。
【００２４】
実施例４
【表４】
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各顆粒ごとに上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、顆粒剤を得た。得られた顆粒と適量のステアリン酸マグネシウムを用いて、上下層各８０ｍｇ、中層３２０ｍｇの三層錠を打錠し３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日２回の服用を限度とする。
【００２５】
実施例５
【表５】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００２６】
実施例６
【表６】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日２回の服用を限度とする。
【００２７】
実施例７
【表７】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」、「顆粒剤」に準じて製し、それぞれ錠剤２０００個、顆粒剤１０００包を得た。これらは製剤ごとに包装されて、市販形態として単一包装されているキットであっても良い。この組み合わせ製剤は、１回につき顆粒１包および錠剤２錠、１日２回の服用を限度とする。
【００２８】
実施例８
【表８】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、顆粒剤１０００包を得た。この顆粒剤は、１回１包１日２回の服用を限度とする。
【００２９】
実施例９
【表９】
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上記成分を内容物とし、プロピレングリコール４５％、メチルセルロース４０％、アセチルクエン酸トリエチルエステル１５％を外皮として、上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、硬カプセル剤２０００カプセルを得た。この硬カプセル剤は、１回２カプセル１日３回の服用を限度とする。
【００３０】
実施例１０
【表１０】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、軟カプセル剤３０００カプセルを得た。この軟カプセル剤は、１回３カプセル１日３回の服用を限度とする。
【００３１】
実施例１１
【表１１】
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上記成分の１０００倍量をを日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３２】
実施例１２
【表１２】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３３】
実施例１３
【表１３】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日３回の服用を限度とする。
【００３４】
実施例１４
【表１４】
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上記成分１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３５】
実施例１５
【表１５】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「散剤」に準じて製し、散剤１０００包を得た。この散剤は、１回１包１日２回の服用を限度とする。
【００３６】
実施例１６
【表１６】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３７】
実施例１７
【表１７】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日３回の服用を限度とする。
【００３８】
実施例１８
【表１８】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、チュアブル錠２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３９】
実施例１９
【表１９】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「細粒剤」に準じて製し、細粒剤１０００包を得た。この細粒剤は、１回１包１日３回の服用を限度とする。
【００４０】
実施例２０
【表２０】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００４１】
実施例２１
【表２１】
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上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１で実施した潰瘍抑制試験における、潰瘍面積の平均値を表すグラフである。
【図１】
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