(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
0004250335.tif 000013
（式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２は置換又は非置換の低級アルカノイル基、置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基、若しくは置換又は非置換の低級アラルキルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の立体配置がＲ配置の時、＊２の立体配置はＳ配置を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体をエーテル系溶媒又はエステル系溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物を反応させ、スルホニル化することにより、式（２）
0004250335.tif 000014
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示し、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を位置選択的に得、これを有機層から単離することなく、さらに塩基の存在下でエポキシ化することを特徴とする式（３）
0004250335.tif 000015
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法。
【請求項２】
Ｒ１が炭素数３ないし８の炭化水素残基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が置換又は非置換低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニル基で、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基或いはフタルイミノ基である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３が低級アルキル基又は置換フェニル基である請求項１〜５に記載のいずれかの方法。
【請求項７】
エーテル系溶媒がテトラヒドロフラン、エステル系溶媒が酢酸エチルである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
スルホニル化をテトラヒドロフラン中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（１）の化合物のスルホニル化に用いる塩基が３級アミンである請求項１〜８に記載のいずれかの方法。
【請求項１０】
３級アミンがトリエチルアミンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（２）の化合物のエポキシ化に用いる塩基がアルカリ金属アルコラートである請求項１〜１０に記載のいずれかの方法。
【請求項１２】
アルカリ金属アルコラートがナトリウムメチラートである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（１）
0004250335.tif 000016
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体をエステル系溶媒又はエステル系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物と反応させ、１級水酸基が位置選択的にスルホニル化されたスルホネート誘導体とし、次いで、反応液に炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素溶媒を加え、反応系内より該スルホネート誘導体を析出させることを特徴とする式（２）
0004250335.tif 000017
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体の製造法。
【請求項１４】
エステル系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒を用い、かつ、エステル系溶媒とエーテル系溶媒との混合比が前者１容量に対し、後者０．１〜６容量の割合である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
エステル系溶媒が酢酸エチル、エーテル系溶媒がイソプロピルエーテルであり、さらに  結晶を析出させるために加える脂肪族炭化水素系溶媒としてｎ−ヘプタンを使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
塩基が３級アミンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
塩基がトリエチルアミンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１３〜１７のいずれかに記載の製造法で得られた光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を、有機溶媒中塩基の存在下でエポキシ化する式（３）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法。
【請求項１９】
式（１）
0004250335.tif 000018
（式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２は置換又は非置換の低級アルカノイル基、置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基、若しくは置換又は非置換の低級アラルキルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の立体配置がＲ配置の時、＊２の立体配置はＳ配置を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体をエステル系溶媒又はエーテル系溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物と反応させ、スルホニル化することにより、式（２）
0004250335.tif 000019
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を表し、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を位置選択的に得、さらに塩基の存在下にエステル系又はエーテル系溶媒中でエポキシ化した後、炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることにより、溶媒に対するエポキシ体と存在する副生成物との溶解度差を利用し、結晶として副生成物の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体を選択的に除くことを特徴とする式（３）
0004250335.tif 000020
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を表す）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の精製法。
【請求項２０】
光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体を除去した溶液に対し、更に水洗浄を行うことにより式（１）で表されるジオール体を除くことを特徴とする、請求項１９に記載の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の精製法。
【請求項２１】
水洗浄を行った溶液を−３０〜３５℃の温度に調整することにより、エポキシ体を結晶として取り出すことを特徴とする請求項１９又は２０に記載の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の精製法。
【請求項２２】
脂肪族炭化水素系溶媒がｎ−ヘプタンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
式（２）の化合物のエポキシ化をアルカリ金属アルコラートの存在下で行う請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
エステル系溶媒が酢酸エチルで、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランである請求項１９に記載の精製法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明における光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体は、医薬品中間体の合成原料として用いられている。例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（特開平４−２５７５５４号）、あるいはある種の酵素阻害剤の中間体として利用されている。本発明は、光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の工業的製造法として期待される。
背景技術
これまでに式（３）で示される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法としては、下記のごとき方法が知られている。
▲１▼  ３−置換−３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンの２位のケトン部位を還元しハロヒドリン体に誘導した後、塩基で処理し脱ハロゲン化水素させエポキシ体を製造する方法（ＵＳ−５５５９２５６、ＥＰ−５８０４０２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８（１９９４）．等）。
▲２▼  ３−置換−３−アミノアルデヒド誘導体にジハロメタン或いはスルホニウムイリドを作用させエポキシ体を製造する方法（ＷＯ９３／２３３８８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５２５（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３０，５４２５（１９８９）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，４６１５（１９８５）．等）。
▲３▼  ３−置換−３−アミノ−１−プロペン誘導体に過酸を作用させてエポキシ体を製造する方法（ＷＯ／９６０４２７７、ＥＰ−５３２４６６、ＣＡ−２０７５６６６、特開平４−２５７５２０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，１４８７（１９８７）．等）。
▲４▼  ピリジン中、３−アミノ−１，２−ジオール誘導体にｐ−トルエンスルホニルクロリドを作用させ、３−アミノ−２−ヒドロキシトルエンスルホネート誘導体を得、次いでこのスルホネート誘導体に炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウムを作用させてエポキシ体を製造する方法（ＷＯ９７／４２１８０、ＵＳ５５１６７８４）。
しかしながら、これらの方法により工業的に製造を行おうとする時、▲１▼に関しては、原料である３−置換−３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンの２位のケトン部位を還元しアルコールに誘導する際、その還元選択性はエリスロ型の立体配置を有するハロヒドリン誘導体が優先的に生成してくるため、スレオ型の立体配置を有する光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体を製造するためには、還元反応で非優先的に生成するスレオ型の立体配置を有するハロヒドリン誘導体を利用しなければならない。
▲２▼に関しては、３−置換−３−アミノアルデヒド誘導体にジハロメタン或いはスルホニウムイリドを作用させる反応は、反応条件或いは３位置換基の種類により生成するエポキシ体のスレオ型およびエリスロ型の生成比が変化する。また、反応系内が強塩基性となるため、原料の３−置換−３−アミノアルデヒド誘導体のラセミ化が起き易い欠点がある。
▲３▼に関しては、３−置換−３−アミノ−１−プロペン誘導体を利用する反応は、このアミノプロペン誘導体またはこの等価体をいかに工業的に安価に製造できるかが重要である。すなわち、３−置換−３−アミノ−１−プロペン誘導体の製造は、アミノアルデヒド体へのＷｉｔｔｉｇ反応或いはＰｅｔｅｒｓｏｎ脱離反応を利用して製造するが、Ｗｉｔｔｉｇ反応はラセミ化等の問題があり、また、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ脱離反応は、その鍵中間体である２−ヒドロキシ−１−トリアルキルシリル体を製造するために約−６５℃以下の反応温度条件を必要とする。またエポキシ化で過酸を使用するため、工業的取り扱いには十分な注意が必要とされる。
▲４▼に関しては、ｐ−トルエンスルホニル化は比較的低温で長時間の反応であること、また、ピリジンを塩基兼溶媒として使用しているため、反応終了後の後処理において抽出、洗浄等の操作を多数回必要とすること、濃縮工程があること、等で大量製造時には時間的および操作的に不便である。
▲１▼〜▲４▼に関していずれの場合も、高純度の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体が単離できていない。
以上のようにスレオ型の立体配置を有する光学活性−３−アミノ−１，２−エポキシ体を、医薬品原料として使用するのに十分な純度で、工業的規模に製造するには必ずしも十分ではなくその改善が要望されている。
発明の開示
我々は、これらの問題について鋭意検討した結果、スルホニル化反応で得られるスルホニル化物を有機相から単離せずにそのまま塩基の存在下でエポキシ化すること、スルホニル化反応液よりスルホニル誘導体を選択的に結晶として析出させること、エポキシ化した後脂肪族炭化水素系溶媒若しくは／および水を使用しエポキシ体を精製することにより工業的に、高純度な光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体を製造することができることを見いだした。すなわち、本発明は次の１〜３４に関する。
１．式（１）
0004250335.tif 000002
（式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２はアミノ基又は保護されたアミノ基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の立体配置がＲ配置の時、＊２の立体配置はＳ配置を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を有機溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物を反応させ、スルホニル化することにより、式（２）
0004250335.tif 000003
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示し、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を位置選択的に得、これを有機相から単離することなく、さらに塩基の存在下でエポキシ化することを特徴とする式（３）
0004250335.tif 000004
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法。
２．Ｒ１が炭素数３ないし８の炭化水素残基である上記第１項に記載の方法。
３．Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニル基である上記第１項に記載の方法。
４．Ｒ２がアミノ基又はウレタン形成保護基で保護されたアミノ基である上記第１〜３項に記載のいずれかの方法。
５．Ｒ２が置換又は非置換低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基である上記第４項に記載の方法。
６．Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニル基で、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基或いはフタルイミノ基である上記第１項に記載の方法。
７．Ｒ３が低級アルキル基又は置換フェニル基である上記第１〜６項に記載のいずれかの方法。
８．有機溶媒がエーテル系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒又はハロゲン系溶媒である上記第１〜７項に記載のいずれかの方法。
９．エーテル系溶媒がテトラヒドロフラン、エステル系溶媒が酢酸エチル、芳香族炭化水素系溶媒がトルエン、ハロゲン系溶媒が塩化メチレンである上記第８項に記載の方法。
１０．有機溶媒がテトラヒドロフランである上記第８項に記載の方法。
１１．式（１）の化合物のスルホニル化に用いる塩基が３級アミンである上記第１〜１０項に記載のいずれかの方法。
１２．塩基がトリエチルアミンである上記第１１項に記載の方法。
１３．式（２）の化合物のエポキシ化に用いる塩基がアルカリ金属アルコラートである上記第１〜１２項に記載のいずれかの方法。
１４．塩基がナトリウムメチラートである上記第１３項に記載の方法。
１５．式（１）
0004250335.tif 000005
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を有機溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物と反応させ、１級水酸基が位置選択的にスルホニル化されたスルホネート誘導体を反応系内より析出させ、２級水酸基へのスルホニル化を抑制することを特徴とする式（２）
0004250335.tif 000006
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体の製造法。
１６．上記第１５で得られる結晶懸濁液に、さらにエーテル系溶媒又は脂肪族炭化水素系溶媒を注加し結晶析出を増加させることを特徴とする光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体の製造法。
１７．有機溶媒がエステル系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒、エステル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒、芳香族炭化水素系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒又は芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒である上記第１５又は１６項に記載の方法。
１８．エステル系溶媒とエーテル系溶媒との混合比、エステル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合比、芳香族炭化水素系溶媒とエーテル系溶媒との混合比又は芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合比が、各々前者が１容量に対し後者が０．１〜６の割合の容量である上記第１５〜１７項に記載のいずれかの方法。
１９．エステル系溶媒が酢酸エチル、エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、脂肪族炭化水素系溶媒がｎ−ヘプタン、芳香族炭化水素系溶媒がトルエンである上記第１５〜１８項に記載のいずれかの方法。
２０．エステル系溶媒が酢酸エチル、エーテル系溶媒がイソプロピルエーテルであり、さらに必要により、結晶析出を増加させるために注加する脂肪族炭化水素系溶媒としてｎ−ヘプタンを使用する、上記第１９項に記載の方法。
２１．塩基が３級アミンである上記第１５項に記載の方法。
２２．塩基がトリエチルアミンである上記第２１項に記載の方法。
２３．上記第１５〜２２項のいずれかに記載の製造法で得られた光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を、有機溶媒中塩基の存在下でエポキシ化する式（３）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法。
２４．式（１）
0004250335.tif 000007
（式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２はアミノ基又は保護されたアミノ基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の立体配置がＲ配置の時、＊２の立体配置はＳ配置を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を有機溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物と反応させ、スルホニル化することにより、式（２）
0004250335.tif 000008
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示し、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を位置選択的に得、さらに塩基の存在下でエポキシ化した後、脂肪族炭化水素系溶媒を用いることにより、溶媒に対するエポキシ体と存在する副生成物との溶解度差を利用し、結晶として副生成物の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体を選択的に除くことを特徴とする式（３）
0004250335.tif 000009
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の精製法。
２５．光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体を除去した溶液に対し、更に水洗浄を行うことにより式（１）で表されるジオール体を除くことを特徴とする、上記第２４項に記載の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の精製法。
２６．水洗浄を行った溶液を−３０〜３５℃の温度に調整することにより、エポキシ体を結晶として取り出すことを特徴とする上記第２４項又は第２５項に記載の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の精製法。
２７．脂肪族炭化水素系溶媒が炭素数５〜１０である上記第２４項に記載の方法。
２８．脂肪族炭化水素系溶媒がｎ−ヘプタンである上記第２４項に記載の方法。
２９．式（２）の化合物のエポキシ化をアルカリ金属アルコラートの存在下で行う上記第２４項に記載の方法。
３０．式（１）
0004250335.tif 000010
（式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２はアミノ基又は保護されたアミノ基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の立体配置がＲ配置の時、＊２の立体配置はＳ配置を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を有機溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物を反応させ、スルホニル化することにより、式（２）
0004250335.tif 000011
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示し、Ｒ３は炭素数１〜１２の炭化水素残基を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−アルキルスルホネート誘導体を位置選択的に得、次いでエポキシ化することを特徴とする式（３）
0004250335.tif 000012
（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法。
３１．式（１）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体が光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−カルボン酸アルキルエステルの還元により得られたものである上記第３０項に記載の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法。
３２．上記第２４〜２９項のいずれかに記載の精製法で得られた、ＨＰＬＣ面比で純度９７％以上で、副生成物の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体をＨＰＬＣ面比で０．５％以下の濃度で含有する高純度Ｎ−保護−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン又はその塩。
３３．上記第２４〜２９項のいずれかに記載の精製法で得られた、ＨＰＬＣ面比で純度９７％以上で、Ｎ保護−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシ−４−フェニルブタンをＨＰＬＣ面比で０．５％以下の濃度で含有する高純度Ｎ−保護−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン又はその塩。
発明を実施するための最良の形態
本発明における式（１）〜（３）のＲ１で示され名炭素数３〜１２好ましくは３〜８の炭化水素残基としては、飽和、不飽和、直鎖状、環状及びそれらの組み合わせのいずれでもよく、具体的にはアルキル基、アリール基、アラルキル基などがあげられる。これらは反応に関与しない置換基を有していてもよい。アルキル基としては炭素数３〜８程度のものがよく、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの基があげられ、シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。また、アリール基としては、置換または非置換フェニル及び同ナフチル等のアリール骨格の炭素数が６〜１０程度のもの、例えば、非置換フェニル、ｐ−トリルなどの低級アルキル置換フェニル、４−メトキシフェニルなどの低級アルコキシ置換フェニル、４−クロロフェニルなどのハロゲン置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどの基があげられる。ここで低級アルキルや低級アルコキシの低級とは炭素数１〜８、好ましくは１〜４の基であることを示し、以下も同様の意味を示す。また、アラルキル基としては、前記低級アルキル基上の水素原子を前記アリール基で置換した基が挙げられ、好ましくはトリチル基、ベンジル基等が挙げられる。
また式（１）〜（３）のＲ２で示される保護されたアミノ基としては特に制限はされない。例えば、その保護基は（１）アシル基、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、フタロイル基のような置換又は非置換の低級アルカノイル基、（２）ウレタン形成保護基、例えば第三級ブトキシカルボニル及び第三級アミロキシカルボニル基等のような置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、のような置換又は非置換のアラルキルオキシカルボニル基、（３）トシル基、ベンゼンスルホニル基等のような置換又は非置換のアリールスルホニル基、（４）トリチル基、ベンジル基等のようなアラルキル基等があげられる。置換された低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基の置換基としてはトリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲン、水酸基等が挙げられる。  置換されたアリールスルホニル基の置換基としては、例えばＣ１〜Ｃ４の低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロゲン、水酸基等が挙げられる。
最も一般的な保護基は（１）アシル基又は（２）ウレタン形成保護基である。具体的には、好ましくは置換又は非置換の低級アルカノイル基、置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基又は置換又は非置換のアラルキルオキシカルボニル基があげられる。より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基とベンジルオキシカルボニル基である。
また式（２）のＲ３で示される炭素数１〜１２の炭化水素残基としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１〜８、好ましくは１〜４の低級アルキル基又はアリール基があげられ、アリール基としては前記Ｒ１と同様のものがあげられるが、好ましくは低級アルキル置換フェニルがあげられる。
次に本発明の製造法につき詳細に説明する。
式（１）で表されるジオール誘導体の製造は特開平７−１７９４０５及び特開平７−２１５９５５に準じて行うことができる。すなわち、光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシエステル誘導体を、通常、溶媒に溶解し、適当な還元剤を作用させることにより行うことができる。溶媒は光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシエステル誘導体を溶解するものであれば特に制限はされないが、アルコール類、エーテル類などの極性溶媒が好ましい。還元剤としては、ほう素系還元剤又はアルミニウム系還元剤が用いられるが、例えば、水素化ほう素化合物、水素化アルミニウム化合物、ジボラン等があげられる。好ましくは水素化ほう素アルカリ金属又は水素化ほう素アルカリ土類金属化合物例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ほう素カルシウム、水素化ほう素亜鉛等があげられる。
還元剤の使用量としては、反応基質に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量が良い。添加方法としては、固体のまま加えてもよいし、溶液として加えてもよい。また、入手困難なものについては反応系内で生成させて反応させることもある。
水素化ほう素ナトリウムを用いる場合、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、またはテトラヒドロフランもしくはそれらの混合溶媒が用いられ、−２０℃〜溶媒の還流温度（例えば８０℃程度）、好ましくは０〜５０℃で反応を行う。
式（１）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を有機溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物と反応させスルホニル化し、得られる光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体の反応液を水洗浄した後、分液有機相に塩基を加えエポキシ化を行うことにより、式（３）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体を製造する。
有機溶媒としては、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒が好ましい。具体的に好ましいエーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）エーテルがあげられ、特にテトラヒドロフランが好ましい。エステル系溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等の低級アルキル（アシル基がＣ１〜Ｃ４、アルコキシ基Ｃ１〜Ｃ４）エステルがあげられ、特に酢酸エチルが好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンなど）があげられ、特にトルエンが好ましい。ハロゲン系溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム等があげられ、特に塩化メチレンが好ましい。有機溶媒として特に好ましいものとしてはテトラヒドロフランが挙げられる。
スルホニル化で用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級の有機アミン類又は水酸化アルカリ金属例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、などの無機塩基などがあげられる。好ましくはトリエチルアミンを用いる。使用量としては、式（１）で表されるジオール誘導体に対して通常０．９〜３倍当量、好ましくは、１〜１．５倍当量である。用いるアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物としては、例えば、メタンスルホニルクロリド等の低級アルキル（好ましくは炭素数１〜３）スルホニルハロゲン化合物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドなどの置換基として低級アルキル、ニトロ又は／およびハロゲン等を有するベンゼンスルホニルハロゲン化合物があげられる。アルキルスルホニルハロゲン化合物は安定性等の点から好ましい。本発明においてはメタンスルホニルクロリドが特に好ましい。使用量としては、式（１）で表されるジオール誘導体に対して通常０．９〜３倍当量、好ましくは、１〜１．５倍当量を加え、−２０℃〜溶媒の還流温度（例えば８０℃程度）、好ましくは０〜６０℃で反応を行うのが良い。
反応時間は、原料がほぼ消失すれば終了であるが、通常０．５〜１時間程度である。
スルホニル化反応後の後処理としては反応液を例えば塩基性水溶液又は食塩水などの中性塩水溶液での洗浄が挙げられる。塩基性水溶液としては、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属もしくは炭酸アルカリ金属などの塩基性アルカリ金属化合物の水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液もしくは炭酸カリウム水溶液、又はアンモニア水溶液などの塩基性無機化合物水溶液があげられる。好ましくは炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで食塩水洗浄した後、分液した有機相をそのままエポキシ化工程へと進める。
エポキシ化で用いる塩基性物質としては、アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物などが用いられ、好ましくは、カリウムｔ−ブチラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート類、ナトリウムまたはカリウム水素化物などのアルカリ金属水素化物類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が用いられる。より好ましくは、有機溶媒に溶解しやすい、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート類があげられる。それらを用いた場合、反応が短時間で進行する。
塩基性物質の使用量としては、反応基質（式（２）の化合物）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量を加え、−２０〜６０℃、好ましくは、−１０〜１０℃で反応を行うのが良い。
反応後の後処理としては、反応液を希塩酸、希硫酸などの希鉱酸水又はクエン酸水、酢酸などのカルボン酸水溶液で中和し、水層を除去した後、抽出溶媒を留去することにより光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の粗生成物を得ることができる。
上記のようにスルホニル化物を単離することなくそのままエポキシ化工程で使用するのが好ましいが、場合により、有機相からスルホニル化物、すなわち、光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を反応系内より析出させ、結晶を取り出した後、エポキシ化を行っても良い。この結晶析出方法による場合、スルホニル化の反応は、式（１）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体を有機溶媒中、塩基の存在下でアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物と反応させることにより行われるが、その際１級水酸基が位置選択的にスルホニル化されたスルホネート誘導体を反応系内より析出させることにより、２級水酸基へのスルホニル化（ジスルホネート体の生成）を抑制しながら行うのが好ましい。更には、該反応液に目的化合物の不溶性溶媒例えば脂肪族炭化水素系溶媒を添加して析出を増加させることにより、式（２）で表される光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を効率的に製造するのが好ましい。
有機溶媒としては、エステル系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒、エステル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒、芳香族炭化水素系溶媒とエーテル系溶媒との混合溶媒又は芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒が好ましい。具体的に好ましいエステル系溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等の低級アルキル（アシル基がＣ１〜Ｃ４、アルコキシ基Ｃ１〜Ｃ４）エステルがあげられ、特に酢酸エチルが好ましい。エーテル系溶媒としては、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）エーテルがあげられ、特にイソプロピルエーテルが好ましい。脂肪族炭化水素系溶媒としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のＣ５〜Ｃ１０の脂肪族炭化水素系溶媒があげられ、特にｎ−ヘプタンが好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンなど）があげられ、特にトルエンが好ましい。混合溶媒として特に好ましいのは、酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒である。混合溶媒の混合比は通常容量割合で、エステル系溶媒又は芳香族炭化水素系溶媒が１容量に対して、エーテル系溶媒又は脂肪族炭化水素系溶媒が０．１〜６、好ましくは１〜２倍容量程度である。混合溶媒の使用量としては、ジオール誘導体のモル数に対して、１〜１０倍容量程度が好ましい。
スルホニル化で用いる塩基としては前記と同様であり、好ましくはトリエチルアミンを用いる。使用量としては、式（１）で表されるジオール誘導体に対して通常０．９〜３倍当量、好ましくは、１〜１．５倍当量である。用いるアルキルスルホニルハロゲン化合物又はアリールスルホニルハロゲン化合物としては前記と同様であり、好ましくはメタンスルホニルクロリドを用いる。使用量としては、式（１）で表されるジオール誘導体に対して通常０．９〜３倍当量、好ましくは、１〜１．５倍当量を加え、−２０℃〜溶媒の還流温度（例えば８０℃程度）、好ましくは０〜６０℃で反応を行うのが良い。
反応後の後処理としては、反応液の析出結晶をそのままろ過し、多量の光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体とアミン塩酸塩、及び少量の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体の混合物結晶として得られる。また、この混合物結晶の含有他物質として未反応のジオール誘導体が一部含まれ、２位の水酸基が位置選択的にスルホニル化された光学活性スレオ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−スルホネート誘導体が微量含まれる。
更に、反応液にエーテル系溶媒又は脂肪族炭化水素系溶媒を加え結晶の析出を増加させた後ろ過し、同様に混合物結晶を得ることができる。エーテル系溶媒としては、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）エーテルがあげられ、特にイソプロピルエーテルが好ましい。脂肪族炭化水素系溶媒としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のＣ５〜Ｃ１０の脂肪族炭化水素系溶媒があげられ、特にｎ−ヘプタンが好ましい。
また前記結晶析出方法の場合には、スルホニル化反応を単独溶媒、例えば、前記したエーテル系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒を用い、好ましくはエステル系溶媒又はエーテル系溶媒、具体的に好ましくは酢酸エチル又はテトラヒドロフラン等で行い、反応終了後、アミン塩酸塩を除くために水洗分液し、得られた有機相へ脂肪族炭化水素系溶媒を加え結晶を析出させることにより、アミン塩酸塩のない混合物結晶を得ることができる。脂肪族炭化水素系溶媒としては前記と同様であり、好ましくはｎ−ヘプタンを用いる。
結晶で取り出した光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体のエポキシ化は、例えば、有機溶媒に混合物結晶を加え、アミン塩酸塩を含む結晶の場合は水洗浄した後、塩基の存在下に反応させ、縮合閉環することにより行われる。有機溶媒としては、光学活性スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシスルホネート誘導体を溶解する溶媒であり、例えば、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒があげられる。具体的に好ましいエステル系溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等の低級アルキル（アシル基がＣ１〜Ｃ４、アルコキシ基Ｃ１〜Ｃ４）エステルがあげられ、特に酢酸エチルが好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）エーテルが挙げられ、特にテトラヒドロフランが好ましい。また芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンなど）があげられ、特にトルエンが好ましい。ハロゲン系溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム等があげられ、特に塩化メチレンが好ましい。この有機溶媒に上記混合物結晶を加え、水洗浄し、次いで塩基性水溶液、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水溶液などの塩基性無機化合物水溶液があげられるが、好ましくは炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機相に塩基性物質を加え、縮合閉環（エポキシ化）することにより行われる。
エポキシ化で用いる塩基性物質としては前記と同様であり、好ましくは、有機溶媒に溶解しやすい、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート類があげられる。それらを用いた方が反応が短時間で進行する。その使用量としては、反応基質（式（２）の化合物）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量を加え、−２０〜６０℃、好ましくは、−１０〜１０℃で反応を行うのが良い。反応後の後処理としては前記と同様であり、光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の粗生成物を得ることができる。
高純度の光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体は、粗生成物に対し脂肪族炭化水素系溶媒を用い、不純物の晶析ろ去、更に必要により、水洗浄等を行うことにより得ることができる。
すなわち、式（１）の化合物をスルホニル化し、次いで式に（２）の化合物を塩基の存在下エポキシ化して得た光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の粗生成物中には副生成物としてスレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体が含まれるので、溶解度差を利用して該副生成物を除去する。例えば、粗生成物に脂肪族炭化水素系溶媒を加えることにより、エポキシ体は溶解し、ジスルホネート誘導体は結晶として析出してくるので、ろ過することにより容易にジスルホネート誘導体を系外へ除くことができる。脂肪族炭化水素系溶媒としてはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等のＣ５〜Ｃ１０の脂肪族炭化水素系溶媒があげられ、特にｎ−ヘプタンが好ましい。その使用量としては、特に制限されないが、エポキシ体（式（３）の化合物）に対して３〜３０倍容量、好ましくは５〜１５倍容量を加え、０〜８０℃、好ましくは１５〜５０℃で行う。
次に、スレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体を除去した溶液に対し、水洗浄を行うことにより残存しているスレオ−３−アミノ−１，２−ジオール誘導体などを除去するのが好ましい。また、ここでの水洗浄により、ジオール体のみならず有機溶媒中に存在する水溶性副生成物も除去できる。この水洗浄は、場合により複数回行うのが好ましい。
光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体を単離するためには、抽出溶液を濃縮し、物質温度が約４０℃以上であると油状物質として、高純度のエポキシ体が得られ、冷却することで結晶として得られるが、好ましくは、操作上取り扱いの容易な結晶として単離する。
結晶化は、抽出溶液のまま、或いは若干濃縮した溶液をゆっくり冷却して、好ましくは、−３０〜−５℃まで冷却を行うのが良い。
このようにして単離された該エポキシ体は、従来法では得ることのできなかった純度９７％以上（ＨＰＬＣ面比）、更には純度９８％以上（ＨＰＬＣ面比）で、副生成物のスレオ−３−アミノ−１，２−ジスルホネート誘導体及びジオール体とも、その含量０．５％以下という高純度品であり、医薬品原料として好適なものである。
本発明における式（１）の化合物としては例えば下記のものがあげられる。
〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
〔２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
〔３〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
〔４〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
〔５〕Ｎ−ベンゾイル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
〔６〕Ｎ−ベンゾイル−３（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
本発明における式（２）の化合物としては例えば下記のものがあげられる。
〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
〔２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
〔３〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
〔４〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
〔５〕Ｎ−ベンゾイル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
〔６〕Ｎ−ベンゾイル−３（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
本発明における式（３）のエポキシ体としては例えば下記のものがあげられる。
〔１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
〔２〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
〔３〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
〔４〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｒ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
〔５〕Ｎ−ベンゾイル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
〔６〕Ｎ−ベンゾイル−３（Ｒ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
次に参考例及び実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものではない。
参考例１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル９９ｇをエタノール１３０ｍｌに溶解し、１５〜２５℃を保ち水素化ほう素ナトリウム１５．７ｇを加え、１５〜２５℃で２．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、６規定塩酸水を加えｐＨ２．５〜３．５とした後、液量が約半量となるまで溶媒を留去した。次に、酢酸エチルを加え、この液を水、１０％食塩水で順次洗浄した。有機相の溶媒を留去し、濃縮液に酢酸エチルを加え冷却し、途中ｎ−ヘプタンを加え、濁っている液に更にｎ−ヘプタンを加え約１０℃で攪拌した。析出している結晶をろ過し、真空乾燥して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノールを得た（６５．４ｇ）。
〔α〕２０Ｄ＝−３３．２°（Ｃ＝１．０、メタノール）
２００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ；１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ），３．４０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
融点  ９５〜９６℃
参考例２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル１５４．７ｇをエタノール３００ｍｌに溶解し、５〜１５℃を保ち水素化ほう素ナトリウム２４．６ｇを加え、１５〜４５℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、反応液に３規定塩酸水を加えｐＨ２．５〜３．５とした。この液に水を加えた後、５℃以下まで冷却し結晶を析出させた。析出結晶をろ取し、次いで酢酸エチルに溶解させ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄分液し、有機相を１０％食塩水で洗浄した。得られた有機相を減圧濃縮して、粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノールを得た。
参考例３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル８５．１ｋｇをエタノール２２０ｋｇに溶解し、１０〜２０℃を保ち水素化ほう素ナトリウム１３．５ｋｇを加え、１５〜４５℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、反応液に３規定塩酸水を加えｐＨ２．５〜３．５とした。この液を減圧濃縮後、酢酸エチル及び水を加えて洗浄分液し、有機相を１０％食塩水で洗浄した。得られた有機相を減圧濃縮して、粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノールを得た。
実施例１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール６５．４２ｇ（Ｎｅｔ．６３．３８ｇ）を酢酸エチル３２０ｍｌに溶解し、次いでイソプロピルエーテル３２０ｍｌを加えた後、氷冷下でメタンスルホニルクロリド２８．３ｇを加え、次にトリエチルアミン２５．０ｇを加え１時間攪拌した。反応液にｎ−ヘプタンを加え更に１時間攪拌し、析出している結晶をろ過し、真空乾燥して、粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン８９．３ｇ（Ｎｅｔ．５３．７ｇ）を得た。この粗結晶には、トリエチルアミン塩酸塩が含まれ、また、主な各物質の構成比は、ジオール誘導体：２−スルホネート誘導体：１−スルホート誘導体（目的物）：１，２−ジスルホネート誘導体＝１．３：０．１：９５．４：３．２であった。分析サンプルは、粗結晶の一部を酢酸エチルと水で溶解洗浄した後、酢酸エチルとイソプロピルエーテルより再結晶し、精製した。
〔α〕２０Ｄ＝−３３．９°（Ｃ＝１．０、メタノール）
２００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ；１．４１（ｓ，９Ｈ），２．５４（ｂ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，５Ｈ）
融点  １０２〜１０８℃
実施例２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
参考例３で得られた粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノールを酢酸エチル２５０ｋｇに溶解し、次いでイソプロピルエーテル２３０ｋｇを加えた後、２０〜３０℃でメタンスルホニルクロリド３４．７ｋｇを加え、次にトリエチルアミン３０．６ｋｇを加え、３０〜４０℃下で１時間攪拌した。反応液にｎ−ヘプタンを加え、ゆっくり５℃以下になるまで冷却した。析出している結晶を遠心ろ過し、湿結晶の粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン１５３．６ｋｇ（Ｎｅｔ．６０．６ｋｇ）を得た。
実施例３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン
参考例３と同様操作によりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル３４０．４ｋｇを水素化ほう素ナトリウムで還元し、得られた粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノールを酢酸エチル９８８ｋｇに溶解し、１５〜０℃でメタンスルホニルクロリド１３０．７ｋｇを加え、次にトリエチルアミン１１５．４ｋｇを加え、２０〜３０℃下で１５分間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄分液し、有機相を１０％食塩水で洗浄した。得られた有機相に対しｎ−ヘプタンを加え、ゆっくり５℃以下になるまで冷却した。析出している結晶をヌッチェろ過し、湿結晶の粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン７９３ｋｇ（Ｎｅｔ．３６８．９ｋｇ）を得た。
実施例４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン（ＨＰＬＣ面比比率、：２−ヒドロキシ−１−スルホネート体：１ヒドロキシ−２−スルホート体：ジオール体：１，２−ジスルホネート体＝９７．１：０．１：０．４：２．３）５０ｇを酢酸エチル５１０ｍｌに溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液５８．２ｇを加え１０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、６規定塩酸水を加えｐＨ７とした後、分液し、有機相の溶媒を留去した。濃縮残査にｎ−ヘプタンを加え、室温下１時間攪拌した後、析出結晶を除去し、ろ液に水を加え、洗浄分液した。有機相に活性炭２ｇを加え、室温下、１時間攪拌し活性炭を除去した後、ろ液を約−２０℃まで冷却した。析出している結晶をろ過し、真空乾燥して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（ＨＰＬＣ面比９８．５％）２８．８ｇを得た。ジオール体及び１，２−ジスルホネート体はいずれもＨＰＬＣ面比０．５％以下であった。
〔α〕２０Ｄ＝−１５．９°（Ｃ＝１．０、メタノール）
２００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ；１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，５Ｈ）
融点  ４６〜４７℃
実施例５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
参考例２で得られた粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノールをテトラヒドロフラン７５０ｍｌに溶解し、１５〜２０℃でメタンスルホニルクロリド６３．２５ｇを加え、次にトリエチルアミン５５．８３ｇを加え、１５〜２５℃下で１時間攪拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄分液し、有機相を１０％食塩水で洗浄した。得られた有機相に対し、−５〜５℃下で２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液９６．５ｇを加え、０〜１０℃下、３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、６規定塩酸水を加えｐＨ６．５〜７．５とした後、分液し、有機相の溶媒を留去した。濃縮残査にｎ−ヘプタンを加え、室温下１時間攪拌した後、析出結晶を除去し、ろ液に水を加え、洗浄分液した。有機相に活性炭１．１ｇを加え、室温下、３０分間攪拌し活性炭を除去した後、ろ液を約−２０℃まで冷却した。析出している結晶をろ過し、真空乾燥して、目的物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（ＨＰＬＣ面比９８．６％）９９．４６ｇを得た。目的物のろ液へのロスは、１２．３ｇであった。
ジオール体及び１，２−ジスルホネート体はいずれもＨＰＬＣ面比０．５％以下であった。
実施例６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
実施例２で得られた湿結晶の粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン１５３．６ｋｇを酢酸エチル３７０ｋｇに溶解し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機相に５℃以下で２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液５３．１ｋｇを加え３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、３規定塩酸水を加えｐＨ６．５〜７．５とした後、分液し、有機相を減圧濃縮した。濃縮残査にｎ−ヘプタンを加え３０〜４０℃で１時間攪拌した後、析出結晶を除去し、ろ液に水を加え洗浄分液した。有機相に活性炭０．６ｋｇを加え、室温下、３０分間攪拌し活性炭を除去した。ろ液を減圧濃縮し液量約半量とした後、ｎ−ヘプタンを加えその後ゆっくり約−２０℃まで冷却した。析出している結晶をろ過し、真空乾燥して、目的物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（ＨＰＬＣ面比９９．８％）４０．１ｋｇを得た。目的物のろ液へのロスは、１．６ｋｇであった。
実施例７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン
実施例３で得られた湿結晶の粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−メタンスルホニルオキシブタン７９３ｋｇを酢酸エチル１４８２ｋｇに溶解し、５℃以下で２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２４５ｋｇを加え３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、３規定塩酸水を加えｐＨ６．５〜７．５とした後、分液し、有機相を減圧濃縮した。濃縮残査にｎ−ヘプタンを加え３０〜４０℃で１時間攪拌した後、析出結晶を除去し、ろ液に水を加え洗浄分液した。有機相に活性炭２．４ｋｇを加え、室温下、３０分間攪拌し活性炭を除去した。ろ液を減圧濃縮し液量約半量とした後、ｎ−ヘプタンを加えその後ゆっくり約−２０℃まで冷却した。析出している結晶をろ過し、真空乾燥して、目的物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（ＨＰＬＣ面比９９．６％）２００．７ｋｇを得た。目的物のろ液へのロスは、１０．２ｋｇであった。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、医薬品原料として適する高純度な光学活性スレオ−３−アミノ−１，２−エポキシ体を、工業的に生産することができる。