(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
0004246948.tif 000013
（式中、Ｒ1は光学活性なアミノ基の保護基を示し、Ｒ2はハロゲン原子を示し、Ｒ3は保護されていてもよいアミノ基又はカルボキシル基を示す。）
で表わされる化合物を、パラジウム−１，２−エチレンジアミン、パラジウム−２，２’−ジピリジル、又はパラジウム−ジエチレントリアミンの存在下に接触還元反応に付すことを特徴とする次式（２）
【化２】
0004246948.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ。）
で表わされる光学活性化合物の製造法。
【請求項２】
Ｒ1が、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルプロピル基、（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基及び（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基からなる群から選ばれる基である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1が、（Ｒ）−１−フェニルエチル基又は（Ｓ）−１−フェニルエチル基である請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ2が、フッ素原子である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ3が保護されたカルボキシル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ3がフェニルアルキルオキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基である請求項５記載の製造法。
【請求項７】
次式（１）
【化３】
0004246948.tif 000015
（式中、Ｒ1は光学活性なアミノ基の保護基を示し、Ｒ2はハロゲン原子を示し、Ｒ3は保護されていてもよいアミノ基又はカルボキシル基を示す。）
で表わされる化合物を、パラジウム−１，２−エチレンジアミン、パラジウム−２，２’−ジピリジル、又はパラジウム−ジエチレントリアミンの存在下に接触還元反応に付して次式（２）
【化４】
0004246948.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ。）
で表わされる光学活性化合物を得、次いで当該化合物のＲ3における保護基を脱離させることを特徴とする次式（３）
【化５】
0004246948.tif 000017
（式中、Ｒ3aはアミノ基又はカルボキシル基を示し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
で表わされる光学活性化合物の製造法。
【請求項８】
式（３）の光学活性化合物の単離を分別再結晶により行うものである請求項７記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ1が、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルプロピル基、（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基及び（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基からなる群から選ばれる基である請求項７又は８記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ1が、（Ｒ）−１−フェニルエチル基又は（Ｓ）−１−フェニルエチル基である請求項７又は８記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ2が、フッ素原子である請求項７〜１０のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１２】
Ｒ3が保護されたカルボキシル基である請求項７〜１１のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ3がフェニルアルキルオキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基である請求項１２記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌剤の合成中間体として有用な光学活性ピロリドン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（７）
【０００３】
【化９】
0004246948.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を示し、該ハロゲン原子の立体配置は（Ｓ）配置であり、Ｘ1はアミノ基又は水素原子を、Ｘ2はフッ素原子又は水素原子を示す。）
で表わされるキノロン誘導体は、幅広い抗菌活性を有し、特にグラム陽性菌、とりわけＭＲＳＡに対して強力な抗菌活性を示し、良好な体内動態、安全性をも兼ね備えており、抗菌剤として有用であることが知られている（ＷＯ９７／１９０７２号）。式（７）中、Ｘ1及びＸ2が水素原子のときＸは水素原子が好ましい。また、Ｘ1がアミノ基でＸ2がフッ素原子のとき、Ｘはフッ素原子が好ましい。Ｘ1、Ｘ2及びＸが水素原子である化合物は、ＰＣＴ／ＪＰ０１／００８６に開示されている。この化合物（７）は式（８）
【０００５】
【化１０】
0004246948.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｘは前記と同じ。）
で代表される、アミノ基を保護したピロリドン化合物を用いて製造できる。この化合物（８）のうちＸがフッ素原子である化合物は、原料化合物として例えば（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドンから製造することができる。この製法としては、（４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドンの３位をフッ素化し、さらにフッ素基の立体配置を反転させて得る方法が提案されている（ＷＯ９７／１９０７２号）。しかし、本フッ素化法は、極低温条件（−７８℃）で有機リチウム試薬を用いるため操作が困難であり、工業的製法としては、改良の余地があった。また、ラネーニッケル触媒下、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンを還元して得る方法も提案されている（ＷＯ９８／５２９３９号）。しかし、この方法では、加圧条件で行われなければならず、副生物も認められ工業的製法としては、改良の余地があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、望む立体配置の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体を選択的かつ副生物を抑制して工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は４−シクロプロピル−３−ハロゲノ−３−ピロリン−２−オンの還元を、金属−アミン錯体触媒の存在下接触還元すれば、所望の立体配置の４−シクロプロピル−３−ハロゲノ−２−ピロリドンが選択的に得られることを見出した。また、接触還元反応後所望の立体配置を有する化合物を通常のカラムクロマト等により単離した後脱保護させてもよいが、接触還元反応後、そのまま脱保護反応に付した後分別再結晶により所望の立体配置を有する化合物を単離することもできることを見出した。さらに当該接触還元後そのまま脱保護反応に付した後分別再結晶により所望の立体配置を有する化合物を単離する方法は、４−シクロプロピル−２−ピロリドン化合物にも適用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式（１）
【０００９】
【化１１】
0004246948.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1は光学活性なアミノ基の保護基を示し、Ｒ2はハロゲン原子を示し、Ｒ3は保護されていてもよいアミノ基又はカルボキシル基を示す。）
で表わされる化合物を、パラジウム−１，２−エチレンジアミン、パラジウム−２，２’−ジピリジル、又はパラジウム−ジエチレントリアミンの存在下に接触還元反応に付すことを特徴とする次式（２）
【００１１】
【化１２】
0004246948.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ。）
で表わされる光学活性化合物の製造法を提供するものである。
また、本発明は、次式（１）
【００１３】
【化１３】
0004246948.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ。）
で表わされる化合物を、パラジウム−１，２−エチレンジアミン、パラジウム−２，２’−ジピリジル、又はパラジウム−ジエチレントリアミンの存在下に接触還元反応に付して次式（２）
【００１５】
【化１４】
0004246948.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ。）
で表わされる光学活性化合物を得、次いで当該化合物のＲ3における保護基を脱離させることを特徴とする次式（３）
【００１７】
【化１５】
0004246948.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒ3aはアミノ基又はカルボキシル基を示し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
で表わされる光学活性化合物の製造法を提供するものである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明で使用する式（１）で表わされる３−ピロリン−２−オン誘導体のＲ1は、光学活性なアミノ保護基であって、（Ｒ）−１−フェニルエチル基、（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−１−フェニルプロピル基、（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基及び（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基等が挙げられる。Ｒ1は、（Ｒ）−１−フェニルエチル基又は（Ｓ）−１−フェニルエチル基であるのが好ましい。
【００２０】
Ｒ2は、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子であって、特にフッ素原子が好ましい。
【００２１】
Ｒ3は、保護されていてもよいアミノ基又はカルボキシル基であって、アミノ基の保護基としては、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族アシル基；ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基等を挙げることができる。
【００２２】
カルボキシル基の保護基としては、エステルを形成する基であればよく、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基（アラルキル基）、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルコキシメチル基等を挙げることができる。またこれらのフェニルアルキル基、アルキル基の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基からなる群から選ばれる１〜３個が挙げられる。保護基としては、アミノ基ではアルコキシカルボニル基類、アラルキルオキシカルボニル基類、カルボキシル基では、フェニルアルキル基、アルキル基が好ましい。また、Ｒ3としてはフェニルアルキルオキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基がより好ましく、アルコキシカルボニル基が特に好ましい。
【００２３】
本発明で用いる金属−アミン錯体触媒は、金属にアミンが配位して形成される触媒である（例えば、J. Org. Chem., 63, 7990(1998年)）。金属としては、パラジウム、ニッケル、コバルト等が挙げられ、パラジウムが最も好ましい。さらにパラジウムとしては、パラジウム−黒、パラジウム−炭素（乾燥品、湿潤品）、パラジウム−アルミナ、パラジウム−ゼオライト等が挙げられる。これらの触媒のうちでは特にパラジウム−炭素（乾燥品、湿潤品）が好ましい。パラジウム触媒の被毒に用いられるアミンとしてはアンモニア、エチルアミン、エチレンジアミン、ピリジン、２，２−ジピリジル、ジエチレントリアミン等が挙げられる。これらのアミンのうちでは、特に１，２−エチレンジアミンが好ましい。金属−アミン錯体触媒のうち、特にパラジウム−１，２−エチレンジアミン触媒が好ましい。金属−アミン錯体は参考例のように別途調製したものを用いるのが好ましいが、反応系に金属とアミンを添加して系中で錯体を形成させて用いてもよい。
【００２４】
金属−アミン錯体触媒は、式（１）で表わされる化合物に対して０．１〜１．０倍量、特に０．１〜０．５倍量使用するのが好ましい。
【００２５】
反応溶媒は、式（１）で表わされる化合物を全量又は一部溶解させるものから選ぶことができる。このような溶媒の例としてはメタノール、エタノール、含水エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
【００２６】
本発明の金属−アミン錯体触媒の存在下に接触還元に反応に付すとは、接触還元する、又は接触還元条件で処理することをいう。接触還元反応における水素圧は、常圧であればよい。しかしながら、常圧（大気圧）といっても水素ガスの供給のために、多少の加圧状態をつけることがある。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよいが、２０〜４０℃で行うのが好ましい。反応時間は、１〜７２時間、特に４〜１２時間が好ましい。
【００２７】
反応混合物からの式（２）の化合物の単離は、例えばスラリー洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの常法で行うのが好ましい。式（２）の（３Ｓ，４Ｓ）体を単離するには、通常のクロマトグラフィーにより行うのが好ましい。
【００２８】
式（２）の（３Ｓ，４Ｓ）体を単離し、次いで、Ｒ3における保護基の脱離反応に付してもよいが、還元反応終了後、Ｒ3における保護基の脱離反応に付してもよい。
【００２９】
Ｒ3における保護基の脱離反応は、保護基の種類に応じて適宜決定すればよい。例えばＲ3がアルコキシカルボニル基のようなエステルである場合には、通常の加水分解、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下の加水分解によればよい。Ｒ3がベンジルオキシカルボニル基のようなエステルである場合には、還元条件下による加水素分解によればよい。また、Ｒ3が第三級ブトキシカルボニルアミノ基等の保護アミノ基の場合には、アンモニア等の塩基又は塩酸等の酸の存在下における加水分解反応によればよい。
【００３０】
式（３）の光学活性化合物の単離は通常の分別再結晶によればよい。
【００３１】
また、この還元反応後、そのまま脱保護に付した後分別再結晶により光学活性体を得る方法は、式（３）中、Ｒ2が水素原子である化合物の場合も有用であることが判明した。この反応は次の反応式で表わされる。
【００３２】
【化１６】
0004246948.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。）
【００３４】
すなわち、式（４）で表わされる化合物を白金触媒の存在下に接触還元反応によって式（５）の化合物を得、次いで当該化合物のＲ3における保護基を脱離させ、反応混合物から分別再結晶することを特徴とする式（６）の光学活性化合物の製造法である。
【００３５】
ここで接触還元に用いられる白金触媒としては白金黒のほか、アルミナ、シリカ、炭素（活性炭）等に担持した白金が挙げられ、白金炭素が特に好ましい。還元条件は、通常の接触還元条件であればよく、例えばアルコール溶媒中、常圧から加圧条件で水素を供給すればよい。
【００３６】
Ｒ3における保護基の脱離反応は、前記の式（２）の化合物の場合と同様の条件で行えばよい。また、式（６）の光学活性化合物の分別再結晶による単離も前記式（３）の化合物の場合と同様にすればよい。
【００３７】
本発明で製造された式（２）で表わされる光学活性化合物を原料として、例えば式（８）で表わされる化合物が次の方法で製造され、この化合物から式（７）で表わされるキノロン系合成抗菌剤が製造される（ＷＯ９７／１９０７２号公報）。
【００３８】
【化１７】
0004246948.tif 000010
【００３９】
（式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＸは前記と同じ。）
【００４０】
すなわち、化合物（２）′にローソン試薬を反応させて化合物（９）とし、これをラネーニッケル等の金属触媒の存在下接触還元して化合物（１０）とし、これにクロロ炭酸ベンジルを反応させて化合物（１１）とし、これを加水分解して化合物（１２）とし、これをホフマン転位反応に付して化合物（１３）とし、金属触媒の存在下に接触還元して化合物（８）を得る。この化合物（８）とキノロン化合物（１４）とを反応させることにより化合物（７）が得られる。
【００４１】
一方、化合物（３）を原料として、例えば次の方法によっても化合物（７）を製造することができる。
【００４２】
【化１８】
0004246948.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ及びBocは前記と同じ。）
【００４４】
すなわち、化合物（３）′をクルチウス転位反応に付し化合物（１５）とし、これを例えばボラン還元により化合物（１６）とし、これを脱保護した後塩晶析させて化合物（１７）を得、脱塩すれば化合物（８）が得られる。この化合物（８）とキノロン化合物（１４）を反応させれば化合物（７）が得られる（ＷＯ９８／５２９３９）。
【００４５】
【実施例】
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。なお、還元反応の面選択性をαとβとの比で表わすが、ここでα体とは（３Ｓ，４Ｓ）体（式（２）に相当）を意味し、β体とは（３Ｒ，４Ｒ）体を意味する。
【００４６】
参考例  Ｐｄ−Ｃ（ＥＤＡ）の調製
１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｇ，５２．７％wet）をメタノール（１０mL）に懸濁し窒素置換した。この懸濁液を氷浴で冷却し、エチレンジアミン（２０．８mL，３１１mmol，Ｐｄに対し７０当量）をゆっくり加え、４８時間室温で攪拌した。反応懸濁液を吸引濾過し、残渣をコルベンに移しメタノール（１０mL）を加え再度５分間室温攪拌し、吸引濾過した。この操作を３回繰り返した後、ジイソプロピルエーテル（１０mL）で２回洗浄し、減圧室温で４０時間乾燥させ、Ｐｄ−Ｃ（ＥＤＡ）とした。
【００４７】
実施例１
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（５０mg，０．１６mmol）をエタノール（３．０mL）に溶解し、そこに１０％Ｐｄ−Ｃ（エチレンジアミン）を０．５倍量（２５mg）を加え、水素雰囲気下常圧で室温攪拌した。４時間後濾過した。さらに残渣Ｐｄ−Ｃをクロロホルム（１０．０mL）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ蒸留水（１０．０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した（還元体の面選択性（α：β＝２７：７３）は残渣を1Ｈ−ＮＭＲで測定し求めた）。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドンを得た（収率７０％，９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ））。
【００４８】
実施例２
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（５０mg，０．１６mmol）をエタノール（３．０mL）に溶解し、そこに１０％Ｐｄ−Ｃ（エチレンジアミン）を０．１倍量（５mg）を加え、水素雰囲気下常圧で室温攪拌した。８時間後濾過した。さらに残渣Ｐｄ−Ｃをクロロホルム（１０．０mL）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ蒸留水（１０．０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を1Ｈ−ＮＭＲで測定し、還元体の面選択性（α：β＝３０：７０）を求めた。
【００４９】
実施例３
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（５０mg，０．１６mmol）をエタノール（３．０mL）に溶解し、そこに１０％Ｐｄ−Ｃ（エチレンジアミン）を０．１倍量（５mg）を加え、水素雰囲気下加圧（１０kgf/cm2）で室温攪拌した。２時間後、濾過した。さらに残渣Ｐｄ−Ｃをクロロホルム（１０．０mL）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ蒸留水（１０．０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を1Ｈ−ＮＭＲで測定し、還元体の面選択性（α：β＝２６：７４）を求めた。
【００５０】
実施例４
１０％  Ｐｄ−Ｃ（エチレンジアミン）の代わりに他のＰｄ−Ｃアミン錯体を用いた以外は実施例１と同様にして、還元反応を行った。
生成物の還元体の面選択性を表１に示す。
【００５１】
【表１】
0004246948.tif 000012
【００５２】
実施例５
実施例１と同様にして得た（３Ｓ，４Ｓ）―４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−ピロリドン（２３５ｇ，０．７３６mol）をエタノール（１．２Ｌ）を加え溶解し、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）を加え、４０℃に加温して１４時間攪拌した。ＴＬＣにて原料消失を確認後、室温まで冷却させた。エタノールを減圧留去後、ジイソピロピルエーテル（０．５Ｌ）を加えて分液し、有機層を廃棄した。水層を０℃まで冷却し、攪拌下６規定塩酸（０．５Ｌ）を加えて液性を酸性にし、酢酸エチルにて抽出し、濃縮した。得られた残渣を攪拌下０℃まで冷却し、ジイソピロピルエーテル（１．０Ｌ）を滴下し、３時間スラリー攪拌した。析出結晶は吸引濾過にて濾取し、１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−オン−４−ピロリジニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸１８４．３ｇ（８６％）を得た。
【００５３】
実施例６
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−ピロリドン（２．３６ｇ，７３．９８mmol，α：β＝１：３（1Ｈ−ＭＮＲ））をエタノール（２３mL）に室温下溶解させ，１規定水酸化ナトリウム水溶液（２３mL）を反応液にゆっくり滴下した。その反応液を４０℃で加温し、薄層クロマトグラフィで反応終了を確認後、減圧下でエタノールを留去した。残った水層をクロロホルム（１２mL×２）で洗浄し、氷浴下１規定塩酸水溶液（３０mL）で酸性にした。カルボン酸をクロロホルム（２３mL×３）で抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。得られた油状残渣を酢酸エチルエステルに溶解させ減圧下酢酸エチルエステルを留去し結晶化させ１−｛３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−オン−４−ピロリジニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸２．０１ｇ（９３．４％，α：β＝１：３（1Ｈ−ＮＭＲ））を得た。
【００５４】
実施例７
１−｛３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−オン−４−ピロリジニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ，α：β＝１：３）を酢酸エチルエステル（１０mL）に溶解（約５５℃前後）させた。その溶液に加温したジイソプロピルエーテル（約５０℃，１０mL）を加え、攪拌しながら接種放冷させ、０℃まで冷却し、１時間その温度で攪拌の後濾過し、１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−オン−４−ピロリジニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸５３０ｍｇ（５３．０％，９８％ｄｅ（ＨＰＬＣ））を得た。
【００５５】
実施例８
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−オン−４−ピロリジニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸（１８０．０ｇ，０．６１８mol）を窒素雰囲気下室温でトルエン（０．５Ｌ）に懸濁させた。そこにトリエチルアミン（１７１．３mL，１．２３mol）のトルエン（０．５Ｌ）溶液とジフェニルホスホニックアジド（１７８．６ｇ，０．６５０mol）のトルエン（０．８Ｌ）溶液を順次加え、２．５時間加熱還流した。２．５時間後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．８Ｌ）を滴下し、さらに加熱還流した。２０時間後反応液を放冷し、水（１．０Ｌ）×２、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮し、赤紫色オイル（３００ｇ）を得た。このオイルをメタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、活性炭（９．０ｇ）を加えて室温下１時間攪拌した。これを吸引濾過後濃縮し、さらに残渣をクロロホルム−メタノール混液（１０：１，１．５Ｌ）に溶解し、シリカゲル（３００ｇ）を加えて室温にて１時間攪拌した。シリカゲルを濾去後、濾液を減圧濃縮し、（３Ｓ，４Ｒ）―４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−ピロリドン２７５ｇを得た。
【００５６】
実施例９
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−ピロリドン（２２７．３ｇ，０．６２７mol）を窒素雰囲気下無水テトラヒドロフラン（１．１４Ｌ）に溶解し冷却した。１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（１．５８Ｌ，１．５８mol）を滴下し、室温まで昇温したのち１２時間攪拌した。炭酸カリウム（３４６．０ｇ，２．５１mol）の水溶液（２．０Ｌ）をゆっくり加え、１時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し分液し、さらに酢酸エチル（０．５Ｌ×２）にて抽出した。溶媒を減圧留去し、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］ピロリジン（１９５．８ｇ）を得た。
【００５７】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロ−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］ピロリジン（１９５．５ｇ，０．５６１mol）をエタノール1)（１．９６Ｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（３９１．０ｇ＝５０％ｗｅｔ重量）を加え、水素雰囲気下（常圧）４０℃にて１７時間攪拌した。反応液を吸引濾過し、さらに触媒をエタノール（１．５Ｌ）で洗浄し、全エタノール濾液を合わせ減圧濃縮した。残渣オイルにエタノール（１．０Ｌ）を加えて溶解し、−５℃まで冷却攪拌した。この溶液にシュウ酸２水和物（５０．５ｇ，０．５６１mol）のエタノール溶液（０．５Ｌ）とジイソプロピルエーテル（２．０Ｌ）を滴下し１時間攪拌した。析出する結晶を濾過し、ジイソプロピルエーテル（１．０Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥させ（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジンシュウ酸塩１０５．９ｇ（６２％）を得た。
【００５８】
実施例１１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジンシュウ酸塩（３０ｇ，８９．７mmol）を１．５Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１５０mL）に加え、室温下３０分間攪拌した。反応液にｔ−ブチルメチルエーテル（３００mL）を加え、有機層を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣にヘキサン（９０mL）を加えスラリー攪拌することにより（３Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−フルオロピロリジンを淡黄色結晶として２０．５ｇ（収率９３％）得た。
【００５９】
実施例１２
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（２５．６８ｇ）を入れ、エタノール２７２mLを加え溶解し、５％白金炭素触媒（１８．５ｇ，ｗｅｔ５４．９％）を添加し、常圧の水素雰囲気下、室温にて４８時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン２４．５７ｇ（収率９６％，４Ｓ／４Ｒ＝３．４／１（ＨＰＬＣ））を得た。
【００６０】
実施例１３
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１７．９７ｇ，５９．５mmol，４Ｓ／４Ｒ＝３．１４／１（ＨＰＬＣ））をエタノール６６．５mLに溶解し、氷冷下、２規定水酸化ナトリウム水溶液９３．５mLを加えた後４０℃にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残った水層を酢酸エチルエステル８０mLにて分液した。水層を氷冷下、６規定塩酸にて酸性とし、クロロホルム（８０mL×２）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルエステル４００mLを加え、過熱還流し固体を全て溶解させ、放冷、氷冷し、析出する結晶を濾取し１−｛（４Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−フェネチル］−２−オン−４−ピロリジニル｝−１−シクロプロパンカルボン酸１０．６８ｇ（収率６５．６％，＞９９％ｄｅ（ＨＰＬＣ））を得た。
【００６１】
【発明の効果】
式（２）で表わされるピロリドン誘導体を選択的に、常温常圧下で大量製造できる。