(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0004250416.tif 000007
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、またはアリールもしくは複素アリール(共に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得る)から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４つの基は、独立に、
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９
(ｂ)Ｏ、Ｓ、ＮＲ８から選択される、１もしくはそれ以上の原子を含む３員環から８員環(それ自身Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されている)
(ｃ)それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得るアリールもしくは複素アリール
から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得るか、または
Ｒ５とＲ６は、窒素原子と共に結合して４員環から７員環の飽和複素環系を形成し、該環系は、任意に酸素原子および窒素原子から選択される複素原子をさらに含み、かつ フェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキル(それ自身ハロゲン原子と−ＮＲ１５Ｒ１６と−ＯＲ１７から独立に選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７、および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立に選択される、１もしくはそれ以上の基によって、任意に置換され得；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表す。]の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、Ｒ１が任意に置換されたベンジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが水素であり、かつ他方がヒドロキシおよび１個もしくはそれ以上のメチルもしくはエチルによって置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１,３−プロパンジオール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−ブタノール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１,３−プロパンジオール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(フェニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール,
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(２−チエニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
(ａ)式(II)：
【化２】
0004250416.tif 000008
[式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである]の化合物を、アミン：Ｒ２Ｒ３ＮＨで処理し、その後任意に薬学的に許容される塩を形成することを含む、請求項１に定義された通りの式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項６】
式(II)：
【化８】
0004250416.tif 000009
[式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである]の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定のチアゾールピリミジン化合物、その製造方法、およびその製造に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、およびそれらの治療における使用に関する。
【０００２】
ケモカインは、喘息やアレルギー疾患、およびリウマチ性関節炎およびアテローム性硬化症のような自己免疫病状を含む、様々な疾患における免疫応答および炎症応答において、重要な役割を果たす。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａの増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、システイン残基のＮＨに隣接するペアの間の１つのアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質およびアクチベーターを含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００５】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸ３ＣＲ１と表されるＧ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調整する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【０００６】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化３】
0004250416.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれは、ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、または ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されているアリールもしくは複素アリールから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されており；
【０００７】
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ３−Ｃ７炭素環を表すか、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４つの基は、
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)任意にＯ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１もしくはそれ以上の原子を含み、かつそれ自身Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＯＲ４によって、任意に置換されている３員環から８員環；
(ｃ)それぞれ独立にハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得るアリールもしくは複素アリール；
から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
【０００８】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され；
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されるか、または
Ｒ５とＲ６は、窒素原子と共に結合して４員環から７員環の飽和複素環系を形成し、該環系は任意に酸素原子および窒素原子から選択されるさらなる複素原子を含み、そしてフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換され得、該置換基自身も、任意にハロゲン原子と、−ＮＲ１５Ｒ１６と、−ＯＲ１７から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
【０００９】
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、もしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７、および−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル基もしくはアルケニル基、または置換基中のアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖もしくは枝分かれであり得る。アリール基はフェニルおよびナフチルを含む。複素アリール基は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される、１もしくはそれ以上の複素原子を含む、５員環から６員環の芳香環を含む。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、およびフランを含む。
【００１１】
式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の、全ての幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むことを理解するであろう。互変異体およびそれらの混合物は、本発明の態様を形成する。
【００１２】
上記の式(Ｉ)において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、独立に、ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、または アリールもしくは複素アリール(それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されている)から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されている。好ましくは、Ｒ１は、１もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンによって、任意に置換され得る、チエニル、フリル、またはフェニルによって置換された、ＣＨ２基である。特に利点のある式(Ｉ)の化合物は、式中、Ｒ１が任意に置換されたベンジル基を表す化合物である。より好ましくは、Ｒ１は、ベンジル、または １もしくはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲン原子によって置換されたベンジルを表す。最も好ましくは、Ｒ１は、ベンジル、またはフルオロ、クロロによって置換されたベンジル、またはフルオロによって２置換されたベンジル、フルオロとクロロ、もしくはフルオロとメトキシによって２置換されたベンジルを表す。
【００１３】
Ｒ２とＲ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ８から選択される、１もしくはそれ以上の原子を任意に含む、１もしくはそれ以上の３員環から８員環によって置換された基を表す場合、該基の例は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、およびモルホリンを含む。
【００１４】
好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちの１つは水素であり、そしてもう一方は、ヒドロキシと １もしくはそれ以上のメチルもしくはエチルによって置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。より好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちの１つは水素であり、そしてもう一方はＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２である。最も好ましくは、Ｒ２とＲ３のうちの１つは水素であり、そしてもう一方はＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨである。Ｒ２とＲ３のうちの１つが水素であり、そしてもう一方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨである場合、得られた式(Ｉ)の化合物は、好ましくは(Ｒ)異性体の形態である。
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００１５】
特に好ましい本発明の化合物は、
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１,３−プロパンジオール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−ブタノール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１,３−プロパンジオール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(フェニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(２−チエニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００１６】
本発明に従って、式(II)：
【化４】
0004250416.tif 000003
[式中、Ｒ１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、アミン：Ｒ２Ｒ３ＮＨと共に加熱することを含む、式(Ｉ)の化合物の製法を提供する。反応は、アミンそのものか、または１−メチルイミダゾールのような適切な溶媒中で、０℃から１５０℃の間の温度で行い得る。
【００１７】
式(II)[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物は、式(III)：
【化５】
0004250416.tif 000004
[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、水酸化カリウムもしくは炭酸水素カリウムのような塩基で処理することによって、製造され得る。反応は、メタノールと、ジクロロメタンもしくはＮＭＰのような溶媒の混合物中で、０℃から１００℃の間の温度で行われ得る。
【００１８】
式(III)[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＸはハロゲンである]の化合物は、適切な塩基の存在下、式(IV)：
【化６】
0004250416.tif 000005
[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、ブロモアセトニトリルで処理することによって製造され得る。反応は、ＤＭＳＯもしくはジオキサンのような溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として用いて、０℃から１５０℃の間の温度で行われ得る。
【００１９】
式(IV)[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物は、式(Ｖ)：
【化７】
0004250416.tif 000006
の化合物を、水酸化カリウムのような塩基の存在下、メタノールのような溶媒中で、環境温度で、式Ｒ１Ｘ[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＸはブロミドのような脱離基である]で処理することによって製造され得る。
式(Ｖ)の化合物は、市販されている。
【００２０】
当業者は、上記の方法において、中間体化合物の官能基(例えばヒドロキシル基)が、保護基によって保護される必要があることを認識するであろう。本発明の化合物の製造における最終段階は、１もしくはそれ以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, J. W. F. McOmie 編, Plenum Press (1973) および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1991) に完全に記載されている。
【００２１】
新規の中間体化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。特に、式(II)の化合物は、新規であり、本発明の１つの態様を形成する。
【００２２】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチルジアミン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、もしくはプロカイン塩のような塩基付加塩、または 塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩の何れかに変え得る。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体の調整剤として活性を有し、そしてヒトおよびヒト以外の動物において、ケモカインの過剰生産もしくは制御されていない生産によって、悪化する もしくは引き起こされる状態／疾患の処置(治療もしくは予防)に用いられ得る。
【００２４】
該状態／疾患の例は、
(１)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；
気管支の、アレルギー性、内因性、外因性、および塵埃喘息のような喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過敏応答など)；
気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、および薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎；そして
クループ性、フィブリン性、偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連する疾患、肺線維症、突発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節)リウマチ性関節炎、血清反応陰性椎骨関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬(Lichen planus)、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季結膜炎；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹などの腸から離れて起こる食物関連アレルギー；
(５)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫欠損症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ライ病、セザリー症候群、および突発性血小板減少性紫斑；
手術後接着、および敗血症；
(６)(同種移植片拒絶反応)急性および慢性移植後拒絶反応、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後拒絶反応；そして
慢性移植片対宿主病；
(７)癌、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌、および鱗片状肉腫、および腫瘍転移；
(８)血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇を伴う疾患(例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症など)；
(９)膀胱繊維症、卒中、および心臓、脳、末梢手足、および他の器官における再灌流損傷；
(１０)火傷、および慢性皮膚潰瘍；
(１１)再生疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産分娩、子宮内膜症など)；
を含む。
【００２５】
従って、本発明は、治療に使用するために、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である疾患を処置するのに用いられる。
【００２７】
特に本発明の化合物で処置され得る状態は、乾癬、リウマチ性関節炎、血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇を伴う疾患、およびＣＯＰＤである。本発明の化合物は、リウマチ性関節炎を処置するのに用いられることが望ましい。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体の活性の調整が有益であるヒトの疾患もしくは状態の 処置のための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３０】
本明細書の内容において、“治療”という用語は、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上(に)”という用語は、それに従うように解釈されるべきである。
【００３１】
本発明は、さらに、治療上効果的な量の上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、ケモカインがケモカイン受容体(特にＣＸＣＲ２)に結合している、ケモカイン介在疾患の処置方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、治療上効果的な量の上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、炎症性疾患に罹患している、もしくは罹患する危険がある患者における、炎症性疾患、特に乾癬を処置する方法を提供する。
上記の治療上の使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および治療を指示された疾患に伴って、当然に変化する。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的には式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、もしくは担体と組み合わされた、医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９重量％、より好ましくは０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは０.１０から７０重量％、そしていっそう好ましくは０.１０から５０重量％の活性成分(全ての重量％は組成物の全量に基づく)を含む。
【００３４】
本発明はまた、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、もしくは担体と組み合わせて、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明は、さらに上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３６】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば肺および／または気道、または皮膚などに)投与されてもよく；または全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸の投与によって、または坐薬の形態で直腸の投与によって、または経皮的に投与されてもよい。好ましくは本発明の化合物は、経口で投与される。
【００３７】
本発明は、さらに下記の実施例に記載することによって説明される。実施例において、核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、Varian Unity Inova 300 もしくは 400 MHz spectrometer で測定し、質量分析(ＭＳ)は、 Finnigan Mat SSQ7000 もしくは Micromass Platform spectrometer で測定した。必要であれば、反応は、窒素もしくはアルゴンの何れかの不活性雰囲気下で行った。クロマトグラフィーは、一般的に、フラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーに適した Matrex Silica 60(登録商標) (３５−７０ミクロン)、もしくは Prolabo Silica gel 60(登録商標)(３５−７０ミクロン)を用いて行った。高速液体クロマトグラフ精製は、Waters 600 pump controller、Waters 2487 detector、および Gilson FC024 fraction collector を付けた Waters Micromass LCZ、または Waters Delta Prep 4000 の何れかを用いて行った。実施例中で用いられているｍ.ｐ.とＤＭＳＯという略語は、それぞれ融点とジメチルスルホキシドを表す。
【００３８】
実施例１
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
(ａ)２,６−ビス[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４,５−ピリミジンジアミン
メタノール(２５０ml)中の水酸化カリウム粉末 (７.７２ｇ)の懸濁液に、始めに５,６−ジアミノ−２,４−ピリミジンジチオール(１０.９ｇ)を加え、次に２,３−ジフルオロベンジル臭化物(２２.５ｇ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次に水(５００ml)を注ぎ、褐色の沈殿物を得た。これをろ過によって単離し、イソプロパノールとジエチルエーテルで洗浄し、薄褐色の固体として、副題化合物を得た(１５.０ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝４２７(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００３９】
(ｂ)[[４−アミノ−２,６−ビス[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−ピリミジニル]アミノ]アセトニトリル
ＤＭＳＯ(５０ml)中の、実施例１の段階ａ)の生成物(５.０ｇ)と、ジイソプロピルエチルアミン(２.８ml)と、ブロモアセトニトリル(１.１ml)の溶液を、１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、黒色の油状物を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル １０：１で溶出し、副題化合物を薄橙色固体として得た(１.６ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝４６６(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ (ＣＤＣｌ３) 7.95-7.25 (6H, m), 5.15 (2H, br s), 4.45 (2H, s), 4.39 (2H, s), 3.82 (2H, d), 2.78 (1H, t)；
【００４０】
(ｃ)２,４−ビス[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−プテリジンアミン
メタノール(５０ml)とジクロロメタン(２０ml)中の、実施例１の段階ｂ)の生成物(１.３５ｇ)と、水酸化カリウム(１１４mg)の溶液を、室温で２４時間攪拌した。真空下で蒸留した後、残さをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル ５：１で溶出し、副題化合物を薄黄色固体として得た(０.３７ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝４６３(Ｍ＋Ｈ)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 8.13 (1H, s), 8.01 (2H, br s), 7.42-7.28 (4H, m), 7.19-7.11 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.49 (2H, s)；
【００４１】
(ｄ)(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
Ｄ−アラニノール(２ml)中の実施例１の段階ｃ)の生成物(０.２ｇ)の溶液を、１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、褐色の油状物を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：８８０ アンモニア水 ２００：１０：１で溶出し、表題化合物を褐色の固体として得た(０.０８ｇ)。
ｍ.ｐ.  ２１１−２１３℃；
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３７９(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.43 (2H, s), 7.40 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.13 (1H, m), 4.82 (1H, t), 4.45 (2H, s), 4.25 (1H, m), 3.48 (2H, m), 1.15 (3H, d)；
【００４２】
実施例２
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１,３−プロパンジオール
１−メチルイミダゾール(１ml)中の、実施例１の段階(ｃ)の生成物(０.１２ｇ)と、セリノール(３３０mg)の溶液を、１３０℃で９０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、褐色の固体を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：８８０ アンモニア水 ２００：２０：１で溶出し、表題化合物を薄褐色の固体として得た(０.０２ｇ)。
ｍ.ｐ.  ２５１−２５３℃；
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９５(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.96 (1H, s), 7.46 (2H, s), 7.41 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.14 (1H, m), 4.80 (2H, t), 4.46 (2H, s), 4.20 (1H, m), 3.57 (4H, m)；
【００４３】
実施例３
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール
２−アミノ−２−メチルプロパノール(２.５ml)中の実施例１の段階(ｃ)の生成物(０.２５ｇ)の溶液を、マイクロ波で、１５０℃で４５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、褐色の油状物を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール １００：７で溶出し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た(０.０３４ｇ)。
ｍ.ｐ.  ２２６−２２９℃；
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９３(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.94 (1H, s), 7.46 (2H, s), 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.16 (2H, m), 5.21 (1H, t), 4.46 (2H, s), 3.48 (2H, m), 1.36 (3H, d)；
【００４４】
実施例４
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−ブタノール
Ｎ−メチルイミダゾール(１ml)中の、実施例１の段階(ｃ)の生成物(０.２５ｇ)と、Ｒ−２−アミノブタノール(０.２４ml)の溶液を、マイクロ波で、１５０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留し、褐色の油状物を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール １００：５で溶出し、そして逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た(０.０３３ｇ)。
ｍ.ｐ.  １８５−１８９℃；
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９３(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.96 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.40 (3H, m), 7.32 (1H, m), 7.14 (1H, m), 4.77 (1H, t), 4.44 (2H, dd), 4.11 (1H,m), 3.49 (2H, dm), 1.60 (2H, dm), 0.83 (3H, t)；
【００４５】
実施例５
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１,３−プロパンジオール
Ｎ−メチルイミダゾール(１ml)中の実施例１の段階(ｃ)の生成物(０.２５ｇ)と、２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール(０.２８ml)の溶液を、マイクロ波で、１６０℃で９５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、褐色の油状物を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール １０：１で溶出し、表題化合物を薄褐色の固体として得た(０.０３１ｇ)。
ｍ.ｐ.  ２２０−２２７℃；
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝４０９(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, s), 7.56 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.15 (1H, m), 5.01 (2H, t), 4.45 (2H, s), 3.67, 3.56 (2H, 2xm), 1.32 (3H, s)；
【００４６】
実施例６
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(フェニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
(ａ)２,６−ビス[(フェニルメチル)]チオ]−４,５−ピリミジンジアミン
臭化ベンジルを用いて、実施例１の段階(ａ)の方法によって製造した。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３５５(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００４７】
(ｂ)[[４−アミノ−２,６−ビス[(フェニルメチル)チオ]−５−ピリミジニル]アミノ]アセトニトリル
実施例６の段階(ａ)の生成物を用いて、実施例１の段階(ｂ)の方法によって製造した。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９４(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００４８】
(ｃ)２,４−ビス[(フェニルメチル)チオ]−７−プテリジンアミン
実施例６の段階(ｂ)の生成物を用いて、実施例１の段階(ｃ)の方法によって製造した。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９０(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００４９】
(ｄ)(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(フェニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
実施例６の段階(ｃ)の生成物を用いて、実施例１の段階(ｄ)の方法によって製造した。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３４３(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.45 -7.20 (5H, m), 4.82 (1H, t), 4.83 (1H, t), 4.38 (2H, m), 4.27 (1H, m), 3.54-3.42 (2H, m), 1.16 (3H, d)；
【００５０】
実施例７
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
(ａ)(２Ｒ)−２−[(７−アミノ−２−メルカプト−４−プテリジニル)アミノ]−１−プロパノール
液体アンモニア(２０ml)中の実施例６の段階(ｄ)の生成物(３００mg)の懸濁液に、金属ナトリウムを、持続する青色が確認されるまで加えた。これを塩化アンモニウム粉末でクエンチした。溶媒を蒸留し、残さを水(２０ml)に溶解し、濃塩酸でｐＨを５−６に調整した。生成物をろ過によって集めた(７５mg)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝２５３(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００５１】
(ｂ)(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
ＤＭＳＯ(１ml)中の実施例７の段階(ａ)の生成物(７５mg)と、Ｈｕｎｉｇｓ 塩基(０.２ml)の混合物に、２−フルオロベンジル臭化物(３０μｌ)を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水(１０ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、乾固するまで蒸留した。残さをＨＰＬＣによって精製した。上記の操作を繰り返し、合わせて表題化合物を白色固体として得た(１４５mg)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３６１(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.96 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.34 (2H, s), 7.29 -7.11 (3H, m), 4.83 (1H, t), 4.36 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.05 (2H, m), 1.16 (3H, d)；
【００５２】
実施例８
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
３−クロロ−４−メトキシベンジル臭化物を用いて、実施例７の段階(ｂ)の方法によって製造した。生成物をアセトニトリルからの再結晶によって精製した。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝４０７(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d),  4.82 (1H, t), 4.37 (2H, m), 4.27 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.49 (2H, m), 1.16 (3H, d)；
【００５３】
実施例９
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
３−クロロ−ベンジル臭化物を用いて、実施例７の段階(ｂ)の方法によって製造した。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３７７(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.51 (1H, m), 7.41 (3H, m), 7.31 (2H, m),  4.82 (1H, t), 4.39 (2H, m), 4.26 (1H, m), 3.53- 3.41 (2H, m), 1.16 (3H, d)；
【００５４】
実施例１０
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
(ａ)(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]スルホニル]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
アセトニトリル(２００ml)中の実施例１の生成物(０.５４ｇ)の懸濁液に、水(２００ml)中のオキソン(５.４ｇ)の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。アセトニトリルを濃縮によって除去した後、水溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、副題化合物を褐色の固体として得た(０.３８ｇ)。
ＭＳ(ＥＳＩ)＝４１１(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００５５】
(ｂ)(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
無水ＤＭＳＯ(３ml)中の実施例１０の段階(ａ)の生成物(０.１８ｇ)と、５−メチル−２−フランメタンチオール(７５mg)の溶液を、カリウム ｔ−ブトキシド ＴＨＦ溶液(１.０Ｍ, ０.４４ml)で処理し、室温で１時間攪拌した。溶液を分取逆相ＨＰＬＣ(Waters 19 x 50 mm Symmetry C8 silica column)によって直接精製し、０.１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(７０：３０)で溶出し、減圧下４０℃で乾燥し、灰白色の固体を得た(８mg)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３４７(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.40 (2H, br), 6.18 (1H, m), 5.96 (1H, s), 4.83 (1H, t), 4.37 (2H, s), 4.27 (1H, m), 3.42 - 3.54 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.17 (3H, d)；
【００５６】
実施例１１
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(２−チエニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
無水ＤＭＳＯ(３ml)中の、実施例１０の段階(ａ)の生成物(０.１８ｇ)と、２−チエニルメルカプタン(７０mg)の溶液を、カリウム ｔ−ブトキシド ＴＨＦ溶液(１.０Ｍ, ０.４４ml)で処理し、室温で１時間攪拌した。溶液を分取逆相ＨＰＬＣ(Waters 19 x 50 mm Symmetry C8 silica column)によって直接精製し、０.１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(７０：３０)で溶出し、減圧下４０℃で乾燥し、灰白色の固体を得た(２０mg)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３４９(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.96 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.42 (2H, br), 7.34 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.92 (1H, m), 4.83 (1H, t), 4.59 (2H, m), 4.29 (1H, m), 3.42 - 3.54 (2H, m), 1.17 (3H, d)；
【００５７】
実施例１２
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
塩化チオニル(０.１９ml)を、氷冷したジクロロメタン(１０ml)中の２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンメタノール(０.１８８ｇ)の溶液に加え、得られた溶液を１時間攪拌し、次に濃縮した。残さをＤＭＳＯ(３ml)に溶解し、そしてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３５ml)と、実施例７の段階(ａ)の生成物(０.２５２ｇ)を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を直接分取逆相ＨＰＬＣ(Waters 19 x 50 mm Symmetry C8 silica column)によって精製し、０.１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル(６５：３５)で溶出し、減圧下４０℃で乾燥し、薄褐色の粉末を得た。(０.１７３ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９１(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.41 (2H, br), 6.82 (1H, m), 6.72 (1H, m), 4.82 (1H, t), 4.33 (2H, s), 4.22  4.29 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.41  3.55 (2H, m), 1.17 (3H, d)；
【００５８】
実施例１３
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
(ａ)２,６−ビス[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４,５−ピリミジンジアミン
メタノール(８０ml)中の水酸化カリウム粉末(２.５ｇ)の溶液に、始めに５,６−ジアミノ−２,４−ピリミジンジチオール(３.６ｇ)を加え、次に３−クロロ−２−フルオロベンジル臭化物(６.３ｇ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に水(１８０ml)を注ぎ、褐色の沈殿物を得た。これをろ過によって単離し、イソプロピルアルコールとジエチルエーテルで洗浄し、副題化合物を薄褐色の固体として得た(５.４ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ＋ｖｅ)＝４５９／４６１／４６３(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
【００５９】
(ｂ)[[４−アミノ−２,６−ビス[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−５−ピリミジニル]アミノ]アセトニトリル
ジオキサン(４０ml)中の、実施例１３の段階(ａ)の生成物(４.２ｇ)と、ジイソプロピルエチルアミン(１.２ml)の溶液に、ブロモアセトニトリル(１.２ｇ)を加え、そして混合物を１００℃で２３時間加熱した。冷却後、赤い反応溶液をシリカに吸着させ、シリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン：酢酸エチル ９５：５で溶出し、副題化合物を薄橙色の固体として得た(３.１ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ＋ｖｅ)＝４９８(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.38-7.16 (6H, m), 6.97 (2H, br s), 4.42 (1H, s), 4.34 (4H, s), 3.86 (2H, d)；
【００６０】
(ｃ)２,４−ビス[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−７−プテリジンアミン
メタノール(８０ml)中の、実施例１３の段階(ｂ)の生成物(１.４ｇ)と、水酸化カリウム(１１０mg)の溶液と、ジクロロメタン(１２０ml)を、室温で２４時間攪拌した。減圧蒸留後、残さが薄黄色の固体として副題化合物を与える(１.４ｇ)。
ＭＳ(ＡＰＣＩ＋ｖｅ)＝４９６／４９８／５００(Ｍ＋Ｈ)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 8.13 (1H, s), 8.02 (2H, br s), 7.46-7.17 (6H, m), 4.44 (4H, s)；
【００６１】
(ｄ)(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール
Ｄ−アラニノール(１０ml)中の、実施例１３の段階(ｃ)の生成物(１.０ｇ)を、１２０℃で４０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、明褐色の固体を得た。それをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで、次にジクロロメタン：メタノール ３０：１で、さらにジクロロメタン：メタノール ２０：１で溶出し、表題化合物を薄褐色の固体として得た(０.２５ｇ)。
ｍ.ｐ.  ２２４−２２６℃；
ＭＳ(ＡＰＣＩ)＝３９４／３９６(Ｍ＋Ｈ, １００％)；
ＮＭＲ  δＨ(ｄ６−ＤＭＳＯ) 7.95 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.56 (1H, s), 7.45 (3H, m), 7.16 (1H, t),  4.83 (1H, t), 4.34 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.50 (2H, m), 1.15 (3H, d)；
【００６２】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
２,０００Ci／mmolの比活性を有する[１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト, リコンビナント)を Amersham, U.K. から購入した。全ての他の化学薬品も分析用である。高レベルのｈｒＣＸＣＲ２を、ＨＥＫ ２９３細胞(ヒト胎児腎臓 ２９３細胞 ECACC No. 85120602)中で発現した(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp.16283-16291)。ｈｒＣＸＣＲ２ ｃＤＮＡを増幅し、ヒトの好中球のｍＲＮＡからクローニングした。ＤＮＡをＰＣＲスクリプト(Stratagene)にクローニングし、クローンをＤＮＡを用いて同定した。コード配列を真核生物の発現ベクター RcCMV (Invitrogen)にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡを、Quiagen Megaprep 2500 を用いて製造し、Lipofectamine reagent (Gibco BRL)を用いて、ＨＥＫ ２９３細胞にトランスフェクトした。最も高くクローンを発現した細胞を、０.２％(w/v)エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)を含むリン酸生理緩衝液に集め、遠心分離した(２００Ｇ, ５分)。細胞ペレットを氷冷したホモジニゼーション緩衝液[１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４), １ｍＭ ジチオスレイトール(threitol), １ｍＭ ＥＤＴＡ、およびプロテアーゼ阻害剤のパネル(１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフッ化物, ２μｇ／ml 大豆トリプシン阻害剤, ３ｍＭ ベンズアミド, ０.５μｇ／ml ロイペプチン、および１００μｇ／ml バシトラシン)]中で再度懸濁し、細胞を１０分間膨潤させた。細胞調整液を手持ちガラスモーター／ＰＴＦＥ 乳棒ホモジナイザーを用いて破砕し、細胞膜を遠心分離(４５分間、, １００,０００Ｇ, ４℃)によって得た。Tyrode's 塩溶液(１３７ｍＭ ＮａＣｌ, ２.７ｍＭ ＫＣｌ, ０.４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４)、０.１％(w/v) ゼラチン、および１０％(v/v) グリセロールを加えたホモジニゼーション緩衝液中で、膜調整液を−７０℃で保存した。
【００６３】
全てのアッセイは、９６−ウェル MultiScreen ０.４５μｍ ろ過プレート (Millipore, U.K.) 中で行った。全てのアッセイは、アッセイ緩衝液[１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４), １.８ｍＭ ＣａＣｌ２, １ｍＭ MgＣｌ２, ０.１２５mg／ml バシトラシン, および０.１％(w/v) ゼラチンを含む Tyrode's 塩溶液]中の、〜５０ｐＭの[１２５Ｉ]ＩＬ−８、および膜(〜２００,０００細胞に等しい)を含む。さらに、実施例に記載の式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに前もって溶解し、そして最終濃度が１％(v/v)のＤＭＳＯになるよう加えた。アッセイは、膜の添加から開始し、室温で１.５時間後、膜を Millipore MultiScreen vacuum manifold を用いて、ろ過によって集め、アッセイ緩衝液(バシトラシンを含まない)で２回洗浄した。 backing plate を MultiScreen plate assembly から除き、室温でフィルターを乾燥し、穴をあけ、次に Cobra γ−カウンターで計数した。
実施例に記載の式(Ｉ)の化合物は、１０μＭ未満(＜)のＩＣ５０値を有することが見出された。
【００６４】
細胞間カルシウム流動アッセイ
ヒトの好中球を、以前に記載された通りに、保存緩衝液[５.７ｍＭ グルコース、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４)を含む、Tyrode's 塩溶液(１３７ｍＭ ＮａＣｌ, ２.７ｍＭ ＫＣｌ, ０.４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４)]中、ＥＤＴＡ処理した末梢血から得た(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp.70-72)。
【００６５】
ケモカイン ＧＲＯα(ヒト, リコンビナント)は、R and D Systems (Abingdon, U.K.)から購入した。全ての他の薬品は、分析用グレードであった。細胞間の遊離のカルシウムにおける変化を、以前に記載されたように(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)、カルシウム感受性蛍光染料であるｆｌｕｏ−３で好中球に負荷をかけることによって、蛍光測定で測定した。細胞は、１時間、３７℃で、５μＭ ｆｌｕｏ−３ ＡＭ エステルを含む負荷緩衝液(０.１％(w/v)ゼラチンを含む保存緩衝液)中で負荷をかけ、負荷緩衝液で洗浄し、そして５.７ｍＭ グルコース, ０.１％(w/v)のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ), １.８ｍＭ ＣａＣｌ２, および１ｍＭ MgＣｌ２を含む Tyrode's 塩溶液中で再度懸濁した。細胞は、黒色の壁で透明な本体の９６ウェルマイクロプレート(Costar, Boston, U.S.A.)中にピペッティングし、遠心分離した(２００Ｇ, ５分間, 室温)。
【００６６】
実施例に記載の式(Ｉ)の化合物は、ＤＭＳＯ中に前もって溶解し、最終濃度１％(v/v) ＤＭＳＯになるよう加えた。アッセイをＧＲＯαのＡ５０濃度加えることによって開始し、ｆｌｕｏ−３蛍光(λＥｘ＝４９０ｎｍ, およびλＥｍ＝５２０ｎｍ)の増加の推移を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
実施例に記載の式(Ｉ)の化合物を試験し、ヒトの好中球におけるＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストを見出した。