(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004382279.tif 000140
〔ここでＲ1 及びＲ2 は独立して水素、又はＣ1-6 アルキルであり；Ｒ3aは水素、又はＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ4aはＣ1-6 アルキル、又はＣ1-7 アシルであり；
Ｒ5aは水素、又はＣ1-6 アルキルであり；あるいは
Ｒ3a及びＲ4aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいはＲ3a及びＲ5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ；ａ及びｂは独立して１又は２であり；
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ27、
【化２】
0004382279.tif 000141
であり；
Ｊは水素、
【化３】
0004382279.tif 000142
（ここでＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35及びＲ36は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；
ｋ及びｌは独立して０，１又は２である）であり；
ＤはＲ7 −ＮＨ−（ＣＲ8 Ｒ9 ）p −（ＣＨ2 ）m −Ｍ−（ＣＨＲ10）o −（ＣＨ2 ）n −（ここでＲ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10は独立して水素又はＣ1-6 アルキルであり；あるいはＲ7 とＲ8 又はＲ7 とＲ9 又はＲ8 とＲ9 は、ｉ及びｊが独立して１又は２であり、そしてＵが−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である、−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を任意に形成することができ；
ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり；
ｏ及びｐは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリーレン、又は原子価結合であり；
Ｒ11及びＲ11a は独立して水素、又はＣ1-6 アルキルである）である〕の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1 がＣ1-6 アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3a及びＲ4aが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヘテロ環系を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ8 及びＲ9 が−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化７】
0004382279.tif 000143
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化８】
0004382279.tif 000144
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化９】
0004382279.tif 000145
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチル）アミド
【化１０】
0004382279.tif 000146
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
【化１１】
0004382279.tif 000147
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１２】
0004382279.tif 000148
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１３】
0004382279.tif 000149
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンズアミド
【化１４】
0004382279.tif 000150
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化１５】
0004382279.tif 000151
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化１６】
0004382279.tif 000152
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【化１８】
0004382279.tif 000153
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）アミド
【化１９】
0004382279.tif 000154
２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【化２０】
0004382279.tif 000155
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【化２３】
0004382279.tif 000156
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【化２７】
0004382279.tif 000157
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【化２８】
0004382279.tif 000158
２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【化２９】
0004382279.tif 000159
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【化３０】
0004382279.tif 000160
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【化３１】
0004382279.tif 000161
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規化合物、それを含む組成物、及び成長ホルモンにおける欠乏に起因する医学的異常を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、成長することが可能な全ての組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。成長ホルモンにおける欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くことがある。
【０００３】
成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的にかのどちらかによる、多くのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激することができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下垂体に位置する特定の受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、Ｌ−３，４ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴレ、バソプレッシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン受容体作用薬及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＲ（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのＧＨＲＰ及び／又はソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成長ホルモンを放出させる。
【０００４】
増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ及びＰＡＣＡＰは、非経口投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増大させるためのある化合物の使用は、例えばＥＰ  １８  ０７２，ＥＰ  ８３  ８６４，ＷＯ  ８９／０７１１０，ＷＯ  ８９／０１７１１，ＷＯ  ８９／１０９３３，ＷＯ  ８８／９７８０，ＷＯ  ８３／０２２７２，ＷＯ  ９１／１８０１６，ＷＯ  ９２／０１７１１，ＷＯ  ９３／０４０８１，ＷＯ  ９５１７４２２，ＷＯ  ９５１７４２３，ＷＯ  ９５１４６６６，ＷＯ９４１９３６７，ＷＯ９５３４３１１，ＷＯ９６０２５３０，ＷＯ９６１５１４８，ＷＯ９６１３２６５，ＷＯ９６２２９９７，ＷＯ９６３５７１３，ＷＯ９６３８４７１，ＷＯ９６３２９４３，ＷＯ９７００８９４，ＷＯ９７０６８０３，ＷＯ９７０９０６０，ＷＯ９７０７１１７，ＷＯ９７１１６９７，ＷＯ９７２２６２０，ＷＯ９７２３５０８，ＷＯ９７２４３６９、及びＷＯ９７３４６０４において既に提案されてきた。
【０００５】
成長ホルモンを放出する化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及びそれらの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有する新規ヒドラジド化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び／又は選択的であり、そして例えばＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨ、ＡＣＨＴ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出の様な副作用を全くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物（成長ホルモン分泌促進物質）を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有する化合物を提供することもまた目的である。
【０００６】
発明の要約
本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供がある。
これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンが下垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが出来る。
【０００７】
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物もまた、内因性の成長ホルモンの放出を増大させるためにｉｎ  ｖｉｖｏで投与することが出来る。
発明の詳細
従って、本発明は一般式Ｉ
【０００８】
【化３２】
0004382279.tif 000002
【０００９】
〔ここでＲ1 及びＲ2 は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキルであり；Ｒ3aは水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又はヘタリールであり；
Ｒ4aは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキル、あるいはＣ1-7 アルキルであり；
Ｒ5aは水素、１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキル、あるいは１又は複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又はヘタリールであり；あるいは
Ｒ3a及びＲ4aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいは
Ｒ3a及びＲ5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ；あるいは
Ｒ4a及びＲ5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ；
ａ及びｂは独立して０，１又は２であり；
Ｇは水素、−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ27、
【００１０】
【化３３】
0004382279.tif 000003
【００１１】
であり；
Ｊは水素、−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｒ32、
【００１２】
【化３４】
0004382279.tif 000004
【００１３】
（ここでＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35及びＲ36は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；
ｋ及びｌは独立して０，１又は２である）であり；
Ｄは
【００１４】
【化３５】
0004382279.tif 000005
【００１５】
（ここでＲ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 は独立して水素、１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキルであり；
ｎ，ｍ及びｑは独立して０，１，２、又は３であり；
ｐは０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合であり；
Ｒ11及びＲ11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキルである）であり；あるいは
Ｄは
Ｒ7 −ＮＨ−（ＣＲ8 Ｒ9 ）p −（ＣＨ2 ）m −Ｍ−（ＣＨＲ10）o −（ＣＨ2 ）n −
（ここでＲ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10は独立して水素あるいは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキルであり；あるいは
Ｒ7 とＲ8 又はＲ7 とＲ9 又はＲ8 とＲ9 は、ｉ及びｊが独立して１又は２であり、そしてＵが−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である、−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −を任意に形成することができ；
ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり；
ｏ及びｐは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合であり；
Ｒ11及びＲ11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールルで任意に置換されたＣ1-6 アルキルである）である〕の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００１６】
更に式Ｉの化合物は、分離され、純粋又は部分的に精製された光学異性体の形態における、あらゆるその光学異性体、又はそのラセミ混合物を含んで成ることがある。
一般式Ｉの化合物において、２つのキラル炭素原子があり、これはＲ及び／又はＳ配置内にありうる。一つの態様において、両方のキラル炭素原子はＤ配置内にある。
【００１７】
更に、式Ｉの化合物は、幾何異性の可能性を有する１又は複数の炭素−炭素二重結合を持つことがあり、そしてそれは特別な幾何異性体が記載されなくても、可能な立体異性体（Ｅ又はＺ異性体）が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ1 は水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
【００１８】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ2 は水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ3aは水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ3aはＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
【００１９】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ4aはＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ4aはＣ1-7 アシル、例えばＣ2-4 アシル、特にアセチルである。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ5aは水素である。式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ5aはＣ1-6 アルキル、例えばＣ1-4 アルキル、特にメチルである。
【００２０】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ3a及びＲ4aは、それらに結合している窒素原子と一緒にヘテロ環系を形成することができ、これは１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。その様なヘテロ環系は、芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、オキソピラゾリジン又はピラゾリンから選択されることがある。特定の態様において、前記ヘテロ環系はオキソピラゾリジンである。
【００２１】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｒ3a及びＲ5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヘテロ環系を形成し、これは、１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。その様なヘテロ環系は、芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン又はピラゾリンから選択されることがある。
【００２２】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｒ4a及びＲ5aは、それらに結合している窒素原子と一緒にヘテロ環系を形成し、これは１又は複数のＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばアジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、あるいはモルホリン、特にピロリジン又はピペリジンから選択されることがある。
【００２３】
Ｒ3a及びＲ4aがヘテロ環系を形成する場合、Ｒ4a及びＲ5aもまた同時にヘテロ環系を形成することができ、あるいはＲ5aは水素、１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキル、又は１若しくは複数のＣ1-6 アルキルで任意に置換されたアリール若しくはヘタリールであることがある。
【００２４】
Ｒ3a及びＲ5aがヘテロ環系を形成する場合、Ｒ4a及びＲ5aもまた同時にヘテロ環系を形成することができ、あるいはＲ4aは１若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキル、又はＣ1-7 アシルであることがある。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ａは１である。
【００２５】
式Ｉの化合物の更なる態様においてｂは１である。別の態様においてｂは２である。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは
【００２６】
【化３６】
0004382279.tif 000006
【００２７】
（ここでＲ27及びＲ28は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である。更なる態様において、Ｒ27及びＲ28は共に水素である。より更なる態様においてＧは１−ナフチル又は２−ナフチルである。上記の式Ｉの化合物において、Ｇは好ましくは２−ナフチルである。
【００２８】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは
【００２９】
【化３７】
0004382279.tif 000007
【００３０】
（ここでＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30及びＲ31は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である。更なる態様においてＲ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30及びＲ31は水素であり、そしてＲ29はアリールである。より更なる態様においてＲ29はフェニルである。上記の式Ｉの化合物において、Ｇは好ましくはビフェニル−４−イルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2 ）k −Ｒ27（ここでＲ27は水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシであり；ｋは０，１又は２である）である。より更なる態様においてＲ27はアリールである。更なる態様においてｋは１である。上記の式Ｉの化合物において、Ｇは好ましくはベンジルオキシである。
【００３２】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｇは
【００３３】
【化３８】
0004382279.tif 000008
【００３４】
（ここでＲ27及びＲ28は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である。更なる態様において、Ｒ27及びＲ28は共に水素である。より更なる態様においてＧは１Ｈ−インドール−３−イルである。
式Ｉの化合物の更なる態様において、Ｊは
【００３５】
【化３９】
0004382279.tif 000009
【００３６】
（ここでＲ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35及びＲ36は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である。１つの態様においてＲ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35及びＲ36は全て水素である。Ｊは好ましくはフェニルである。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、Ｊは
【００３７】
【化４０】
0004382279.tif 000010
【００３８】
（ここでＲ32及びＲ33は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシである）である。更なる態様においてＲ32及びＲ33は共に水素である。Ｊは好ましくは２−チエニルである。
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ＤはＲ7 −ＮＨ−（ＣＲ8 Ｒ9 ）p −（ＣＨ2 ）m −Ｍ−（ＣＨＲ10）o −（ＣＨ2 ）n −
（ここでＲ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10は独立して水素、あるいは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキルであり；
ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり；
ｏ及びｐは独立して０又は１であり；
Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリーレン、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ11及びＲ11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールルで任意に置換されたＣ1-6 アルキルである）である。１つの態様において、Ｒ7 は水素である。第２の態様において、Ｒ7 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである。第３の態様においてＲ8 は水素である。更なる態様においてＲ8 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである、より更なる態様においてＲ9 は水素である。より更なる態様においてＲ9 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである。
【００３９】
更なる態様において、Ｒ8 及びＲ9 は−（ＣＨ2 ）i −Ｕ−（ＣＨ2 ）j −（ここでｉ及びｊは独立して１又は２であり、そしてＵは−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成する。より更なる態様において、Ｕは原子価結合である。より更なる態様において、ｉ＋ｊの合計は３である。
更なる態様において、ｎは０である。より更なる態様においてｍは０である。更なる態様においてｍは１である。更なる態様においてｏは０である。より更なる態様において、ｐは０である。更なる態様においてｐは１である。より更なる態様において、Ｍは−ＣＲ11＝ＣＲ11a −、アリール、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。更なる態様において、Ｍは−ＣＨ＝ＣＨ−である。より更なる態様において、Ｍはフェニレンである。
【００４０】
式Ｉの化合物のより更なる態様において、ＤはＲ7 −ＮＨ−（ＣＲ8 Ｒ9 ）p −（ＣＨ2 ）m −Ｍ−（ＣＨＲ10）o −（ＣＨ2 ）n −
（ここでＲ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10は独立して水素、あるいは１又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたＣ1-6 アルキルであり；
ｎ及びｍは独立して０，１，２、又は３であり；
ｏ及びｐは独立して０又は１であり；
Ｍは原子価結合であり；
Ｒ11及びＲ11a は独立して水素、あるいは１又は複数のアリール又はヘタリールルで任意に置換されたＣ1-6 アルキルである）である。１つの態様において、Ｒ7 は水素である。第２の態様において、Ｒ7 はメチルである。第３の態様においてＲ8 は水素である。更なる態様においてＲ8 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである、より更なる態様においてＲ9 は水素である。より更なる態様においてＲ9 はＣ1-6 アルキル、特にメチルである。更なる態様においてｎは０である。より更なる態様においてｍは０である。更なる態様においてｍは１である。更なる態様においてｏは０である。より更なる態様においてｐは０である。更なる態様においてｐは１てある。
【００４１】
上記の式Ｉの化合物において、Ｄは好ましくは３−アミノメチルフェニル、４−アミノ−４−メチルペンタ−（ＩＥ）−エニル、Ｎ−メチル−３−アミノメチルフェニル、３−（１−アミノシクロブチル）−１−プロペニル又は１−アミノ−１−メチルエチルである。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は：
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００４２】
【化４１】
0004382279.tif 000011
【００４３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００４４】
【化４２】
0004382279.tif 000012
【００４５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００４６】
【化４３】
0004382279.tif 000013
【００４７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチル）アミド
【００４８】
【化４４】
0004382279.tif 000014
【００４９】
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
【００５０】
【化４５】
0004382279.tif 000015
【００５１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００５２】
【化４６】
0004382279.tif 000016
【００５３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００５４】
【化４７】
0004382279.tif 000017
【００５５】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンズアミド
【００５６】
【化４８】
0004382279.tif 000018
【００５７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００５８】
【化４９】
0004382279.tif 000019
【００５９】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【００６０】
【化５０】
0004382279.tif 000020
【００６１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル〕エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００６２】
【化５１】
0004382279.tif 000021
【００６３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【００６４】
【化５２】
0004382279.tif 000022
【００６５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）アミド
【００６６】
【化５３】
0004382279.tif 000023
【００６７】
２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【００６８】
【化５４】
0004382279.tif 000024
【００６９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【００７０】
【化５５】
0004382279.tif 000025
【００７１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【００７２】
【化５６】
0004382279.tif 000026
【００７３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００７４】
【化５７】
0004382279.tif 000027
【００７５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【００７６】
【化５８】
0004382279.tif 000028
【００７７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【００７８】
【化５９】
0004382279.tif 000029
【００７９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【００８０】
【化６０】
0004382279.tif 000030
【００８１】
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【００８２】
【化６１】
0004382279.tif 000031
【００８３】
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【００８４】
【化６２】
0004382279.tif 000032
【００８５】
２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【００８６】
【化６３】
0004382279.tif 000033
【００８７】
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【００８８】
【化６４】
0004382279.tif 000034
【００８９】
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【００９０】
【化６５】
0004382279.tif 000035
【００９１】
である。
上記の好ましい化合物の最も好ましい化合物は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−エチル）アミドである。
【００９２】
【化６６】
0004382279.tif 000036
【００９３】
一般構造Ｉの化合物は、適当な結合試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はペプチドを結合させることが当業界で知られている他の結合試薬と共に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、１，２又は３つ置換されたヒドラジン又はヒドラゾン及び適当に保護されたアミノ酸から調製されることができる。適当なアミノ酸は当業界で知られ、そして例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991) によって記述された方法によって、保護及び脱保護されることがある。
【００９４】
式Ｉの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的分解に対して改良された耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的分解に対して増大した耐性及び減少したサイズは、先行の文献において示唆されたものと比較して、それらの生物学的利用能が改良されたことが予期される。
【００９５】
上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味を有する：
上述のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキレン、Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意図する。直鎖アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、Ｃ3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの２価に相当するもの、例えばシクロプロピレンである。
【００９６】
上述のＣ1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意図する。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【００９７】
上述のＣ1-7 アシル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアシル基を含むことを意図する。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分枝鎖の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例はシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【００９８】
本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナフチルから成る群から選択される。
本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
【００９９】
本文脈において、“ヘタリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成る群から選択される。
【０１００】
本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価のヘテロ環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば１又は複数のＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。
【０１０１】
本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環であり、そしてそれらの環状構造内に、少なくとも１つ、例えば１，２又は３つの窒素原子、及び任意に１又は複数、例えば１又は２つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがある。ヘテロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキソピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから好ましくは選択される。
【０１０２】
“ハロゲン”の語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含むことを意図する。
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心（キラル炭素原子）を有することがあり、そしてそれは、分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０１０３】
本発明の化合物は、任意に医薬として許容される塩型であることがあり、例えば式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩であり、これは無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、フマル酸及び／又は水と、式Ｉの化合物とを反応させることによって調製されたそれらを含む。
【０１０４】
式Ｉの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当な場合、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
他の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
【０１０５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の技術によって例えばRemington's Rharmaceatical Sciences , 1985又はRemington : The Science and Practice of Rharmacy, 19th Edition (1995) に記載された様に調製されることがある。前記組成物は、従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所適用において提示される。
【０１０６】
適用される医薬担体又は希釈剤は従来の固体又は液体の担体であることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。
【０１０７】
同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウとの混合で含むことがある。
固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそれはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化するであろうが、通常約２５mg〜約１ｇであろう。液体担体が使用されるならば、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
【０１０８】
従来の錠剤化技術によって調製されうる典型的な錠剤は：
コア：
活性化合物（独立した化合物又はその塩として）        １００mg
コロイドシリコンジオキサイド（Ａｅｒｏｓｉｌ）      １．５mg
セルロース、ミクロクリスト（Ａｖｉｃｅｌ）            ７０mg
修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）            ７．５mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
ＨＰＭＣ                                              約９mg
* Ｍｙｗａｃｅｔｔ  ９−４０                          約０．９mg
を含むことがある。
* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリセリド。
【０１０９】
経鼻投与のために、前記調製物は噴霧適用のために、液体担体、特に水性担体中に溶解又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な添加剤を含むことがある。
【０１１０】
通常、本発明の化合物は、５０〜２００mgの活性成分を含んで成る単位投与量形態において、単位投与量当たりの医薬として許容される担体と一緒に調製される。
この発明に従う化合物の投与量は、患者に、例えばヒトに薬剤として投与される場合、０．１〜５００mg／日が適当であり、例えば投与当たり約１０mgの様に、約５〜約５０mgである。
【０１１１】
一般式Ｉの化合物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで内因性の成長ホルモンを放出する能力を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモンレベルの増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおいて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る。
【０１１２】
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関し、この方法は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の効果的な量をそれを必要とする対象に投与することを含んで成る。
より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【０１１３】
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び有効な使用は様々であり、そして多いことがよく知られている。従って、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。成長ホルモンの使用は以下の様に要約されるであろう。初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激、糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、急性疲労症候群の治療及び筋肉損失に続く選別外科手術、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の治療、成長遅延の治療、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の治療、心筋病の治療、慢性肝臓病の治療、血小板減少の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞的肺病（ＣＯＰＤ）の治療、移植に関係する合併症の処置、生理学的低身長の成長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の治療、肥満及び肥満に関係する成長遅延の治療、食欲不良の治療、プラダー−ヴィリ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の治療；部分的な成長ホルモン不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大；火傷の患者の、回復の加速及び入院の減少；子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレスを受けた患者における成長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の治療、肺機能障害及びベンチレーター依存症の治療、心不全又は関連の血管機能障害の治療、欠陥のある心機能の治療、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の予防；慢性的な透析における成体の治療；大手術の後のタンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質損失の減少；膵臓島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘導の佐剤治療；胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉欠乏の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗性の治療；筋肉の強度、移動性における改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御；ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の治療、家畜における成長促進剤及び羊における羊毛成長の刺激、並びに代謝性症候群（Ｘ症候群）の治療。更に式Ｉの化合物は、哺乳類、例えばヒトにおけるＮＩＤＤＭを含む、インスリン耐性の治療において使用されることがある。更に、式Ｉの本化合物が、ＲＥＭ睡眠の大きな増大及びＲＥＭ潜伏期の減少により、睡眠の質を向上し、そして関連する老年期の低ソマトトロピン症を癒しうることが信じられている。
【０１１４】
上記の指示のために、投与量は適用される式Ｉの化合物、投与方法及び所望の治療に依存して変化するだろう。しかしながら、通常１日当たり０．０００１〜１００mg／kg体重の投与量レベル、好ましくは１日当たり約０．００１〜約５０mg／kg体重が、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得るために患者及び動物に投与される。更に、式Ｉの化合物は、上記の投与量レベルで投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例えばＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨ、ＡＣＴＨ、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び／又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態は、式Ｉの化合物を約０．０００１mg〜約１００mg、好ましくは約０．００１mg〜約５０mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜられて含んで成る。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、１又は複数の異なる活性を示す化合物、例えば抗生作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Ｉの化合物を任意に含むことがある。
前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であり、経口の経路が好まれる。
【０１１６】
式Ｉの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの手段に有用であることがある。
また、式Ｉの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのｉｎ  ｖｉｖｏでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれらの成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルク及び羊毛の生産を増大するためであり、あるいは病気の処置のためである。
式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例えばＧＨＲＰ（２又は６）、ＧＨＲＲ及びその類似物質、成長ホルモン及びその類似物質又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの組合わせである。
薬理的方法
式Ｉの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出するそれらの効力及び能力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価されることがあり、そしてその様な評価は後述した様に行われることがある。
【０１１８】
ラット下垂体細胞の本単離は、Ｏ．Ｓａｒｔｏｒ等の、Endocrinology 116 , 1985, pp. 952-957 の改良である。雄の、アルビノのＳｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０＋／−２５グラム）を Mφllegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。前記ラットを集団かご（４匹の動物／かご）の中で飼育し、そして１２時間の光周期で室内に放置した。室温は１９〜２４℃、湿度は３０〜６０％で変化した。
【０１１９】
前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残っている組織を、氷冷の単離緩衝液（０．２５％Ｄ−グルコース、２％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  ０４３−０１１４０）及び１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ  Ａ−４５０３）を添加した、ゲイの培地（Ｇｉｂｃｏ  ０４１−０４０３０））中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして３．８mg／mlのトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  ＃３７０７ＴＲＬ−３）及び３３０mg／mlのＤＮアーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ−４５２７）を添加した単離緩衝液に移した。この混合物をＯ2 ／ＣＯ2 の９５／５％環境において、３７℃で３５分間、７０回転／分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で３回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロンフィルター（１６０nm）を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン阻害剤（０．７５mg／ml，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  ＃２８２９）を添加した単離緩衝液で３回洗浄し、そして最終的に培養培地；２５mM  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−３３７５）、４mMグルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ０４３−０５０３０Ｈ）、０．０７５％重炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−８８７５）、０．１％非必須アミノ酸、２．５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉｂｃｏ  ０１１−０６２９０）、３％馬血清（Ｇｉｂｃｏ  ０３４−０６０５０）、１０％新鮮ラット血清、１mM  Ｔ3 （Ｓｉｇｍａ  Ｔ−２７５２）及び４０mg／ｌデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ  Ｄ−４９０２）を添加した、pH７．３のＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ０４１−０１９６５）中に、２×１０5 細胞／mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞を、２００ml／穴でマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に播種し、そして３７℃及び８％ＣＯ2 で３日間培養した。
化合物試験
培養後、前記細胞を刺激緩衝液（１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−４５０３）、０．２５％Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５２２０）及びpH７．３の２５mM  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−３３７５）を添加したハンクスの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ  ０４１−０４０２０））で２回洗浄し、そして３７℃で１時間プレインキュベートした。前記緩衝液を９０mlの刺激緩衝液（３７℃）に交換した。１０mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを３７℃及び５％ＣＯ2 で１５分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてｒＧＨ  ＳＰＡ試験系においてＧＨ含量を解析した。
【０１２０】
全ての化合物を１０pM〜１００mMの範囲にわたる投与量において試験した。投与量−応答の関係を、ヒルの方程式（ＦｉｇＰ，Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて構築した。効果（放出された最大のＧＨ、Ｅmax ）をＧＨＲＰ−６のＥmax の％で表した。能力（ＥＣ50）をＧＨ放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度として決定した。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価されることがある：
化合物を１mg／mlの濃度で水に溶解する。この溶液の２５mlを１７５mlの各々の酵素溶液（約１：５の酵素：基質の比（ｗ／ｗ）を生じる）に加える。前記溶液を３７℃で一晩放置する。１０mlの様々な分解溶液を、相当するゼロ試料に対して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローインジェクション電子スプレー質量分析計（ＥＳＭＳ）を用いて行う。ゼロ試料と比べて２０％以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、分解の程度及び部位を正確に固定するために、ＨＰＬＣ及び質量分析計で解析する。
【０１２２】
いくつかのスタンダードペプチド（ＡＣＴＨ  ４−１０、アンジオテンシン１−１４及びグルカゴン）を、ペプチドを分解する様々な溶液の能力を確かめるために安定試験に含めた。
スタンダードペプチド（アンジオテンシン１−１４、ＡＣＴＨ  ４−１０及びグルカゴン）を、Ｓｉｇｍａ（ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１２３】
酵素（トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＭ並びにカルボキシペプチダーゼＹ及びＢ）は、全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。
膵臓の酵素混合液：トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（全て濃度は０．０２５mg／ml）。
【０１２４】
カルボキシペプチダーゼ混合液：カルボキシペプチダーゼＹ及びＢ／pH４．５の５０mM酢酸アンモニウム（全て濃度は０．０２  ５mg／ml）。
アミノペプチダーゼＭ溶液：アミノペプチダーゼ／pH８．０の１００mM重炭酸アンモニウム（０．０２５mg／ml）。
質量分析解析を、２つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオン供給源を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  III 三重囚極子ＬＣ−ＭＳ装置（Ｓｃｉｅｘ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ，Ｏｎｔａｒｉｏ）及びＢｉｏ−Ｉｏｎ  ２０飛行時間プラズマ吸着装置（Ｂｉｏ−Ｉｏｎ  Ｎｏｒｄｉｃ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｒ）。
【０１２５】
前記化合物の定量（分解前及び後）を、問題の検体の、フローインジェクションによる分子イオンを監視する単一イオンを用いる、ＡＰＩ  III 装置上で行った。１００ml／分の液流（ＭｅＯＨ：水  １：１）をＡＢＩ  １４０Ｂ  ＨＰＬＣ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）によって調節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてＳＩＭ監視を、最も強力な分子イオン（多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当した）を用いて行った。
【０１２６】
更に、分解生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計（ＰＤＭＳ）の使用を含んだ。これによって決定した質量の精度は、通常０．１％より良い。
分解生成物の分離及び単離をＨＹ−ＴＡＣＨ  Ｃ−１８逆層４．６×１０５mm  ＨＰＬＣカラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて、標準的なアセトニトリル：ＴＦＡの分離勾配により行った。使用したＨＰＬＣシステムはＨＰ１０９０Ｍ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）であった。
【０１２７】
【表１】
0004382279.tif 000037
【０１２８】
＋：安定（分解溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以下）
−：不安定（分解溶液における、２４時間後のＳＩＭシグナルの減少が２０％以上）
ここに記載したあらゆる新規の特徴又は組合わせが、この発明に必須であると考えられる。
実験
更に、式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。
【０１２９】
前記化合物の構造を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ，Ｂｒａｋｅｒ  ４００MHz ）又は液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって確認した。ＮＭＲシフト（δ）を１００万当たりの部分（ppm ）で与え、そして選択したピークのみを与える。ｍｐは融解点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ等のJ. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（Ａｒｔ  ９３８５）上で行った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。使用したメタノール／アンモニア溶液は１０％アンモニア／メタノール溶液である。
【０１３０】
ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ＲＰ−ＨＰＬＣ解析を２１４nmのＵＶ検出及びＨｉｂａｒ  ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ−１８（５μＭ）２５０−４（Ｍｅｒｃｋ）カラムを用いて行い、これを１ml／分で溶出した。２つの溶媒系を使用した：溶媒系Ｉ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：０．１％トリフルオロ酢酸／水。前記カラムを２０％の溶媒系Ｉ及び９５％の溶媒系IIから成る混合液で平衡化した。試料の注入後、２０〜８０％勾配の溶媒系Ｉ／溶媒系IIを３０分以上流した。そして次に、前記の勾配を、５分以上１００％の溶媒系Ｉに引き上げ、１００％のこの系によるイソクラティック溶出を５分間続けた。ＲＰ解析を、２１８ＴＰ５４  ４．６mm×２５０mm  ５mm  Ｃ−１８シリカカラム（Ｔｈｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ）上で２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて行い、そして４２℃で、１mL／分で溶出した。前記カラムを、４Ｍ硫酸でpH２．５に調節した０．１Ｍ硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の、５％アセトニトリルで平衡化した。注入後、同一の緩衝液中の５％〜６０％アセトニトリル勾配で、前記試料を５０分間溶出した。
【０１３１】
ＨＰＬＣ（方法Ｂ１）：ＲＰ−ＨＰＬＣ解析を２１４nmのＵＶ検出及びＨｉｂａｒ  ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  ＲＰ−１８（５μＭ）２５０−４（Ｍｅｒｃｋ）カラムを用いて行い、これを１ml／分で溶出した。２つの溶媒系を使用した：溶媒系Ｉ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル。溶媒系II：０．１％トリフルオロ酢酸／水。前記カラムを２０％の溶媒系Ｉ及び９５％の溶媒系IIから成る混合液で平衡化した。試料の注入後、２０〜８０％勾配の溶媒系Ｉ／溶媒系IIを３０分以上流した。そして次に、前記の勾配を、５分以上１００％の溶媒系Ｉに引き上げ、１００％のこの系でのイソクラティック溶出を５分間続けた。ＲＰ解析を、２１８ＴＰ５４  ４．６mm×２５０mm  ５mm  Ｃ−１８シリカカラム（Ｔｈｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ）上で２１４，２５４，２７６、及び３０１nmでのＵＶ検出を用いて行い、そして４２℃で、１mL／分で溶出した。前記カラムを、ＴＦＡ／水の水溶液（０．１％）中の５％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）で平衡化した。注入後、同一の水性緩衝液中の５％〜６０％（アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）の勾配で、前記試料を５０分間溶出した。
【０１３２】
ＨＰＬＣ（方法Ｈ８）：前記ＨＰＬＣ解析を、Ｗａｔｅｒ（登録商標）３mm×１５０mm  ３．５ｍ  Ｃ−１８対称カラムを用いる、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ｍｉｌｌｅｎｉｕｍシステムを使用して行った。前記カラムを４２℃に加熱し、そして５〜９０％アセトニトリル、８５〜０％水及び１０％トリフルオロ酢酸（０．５％）／水の直線勾配を用いて、１ml／分の流速で、１５分以内に溶出した。
【０１３３】
前記ＬＣ−ＭＳ解析を、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）３mm×１５０mm  ３．５ｍ  Ｃ−１８対称カラム及び２０ml／分の流速による陽イオンスプレーを用いる、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １００LC／MSシステム上で行った。前記カラムを５〜９０％アセトニトリル、８５〜０％水及び１０％トリフルオロ酢酸（０．１％）／水の直線勾配を用いて、１ml／分の流速で、１５分以内に溶出した。
例１
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０１３４】
【化６７】
0004382279.tif 000038
【０１３５】
Ｎ’−アセチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３６】
【化６８】
0004382279.tif 000039
【０１３７】
塩化メチレン（５ml）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．０ｇ，７．６mmol）及びピリジン（３．１ml）の溶液に、無水酢酸（１．５ml）を徐々に加え、そして混合液を一晩撹拌した。前記混合液を塩化メチレン（５０ml）に加え、そして水（２×１０ml）及び塩水（１０ml）で洗浄し、そして脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮して、黄色の油として０．９５ｇのＮ’−アセチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝５．３９，ｍ／ｚ＝３４９．６（ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ＣＯ）
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３９】
【化６９】
0004382279.tif 000040
【０１４０】
Ｎ’アセチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ，５．４５mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ml）を加え、そしてその混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、１．０ｇの酢酸ヒドラジドを与えた。
【０１４１】
そして（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．７６ｇ，２．７３mmol）をジメチルホルムアミド（３ml）及び塩化メチレン（６ml）の混合液中に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４５ｇ，３．２８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６２ｇ，３．２８mmol）の混合物を加え、そして２０分間撹拌した。次に酢酸ヒドラジド（１．０ｇ，５．４５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８７ml）の混合物を加え、そして混合液を一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ml）を加え、そして混合液を（５０ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、そして複合の有機層を水（２×５０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、そして脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、黄色の油として０．８１ｇのＮ〔（１Ｒ）−２−〔Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒt ＝９．３４，ｍ／ｚ＝３３６．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．１７分（Ｈ８）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．３２＋１．４０（２ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．７８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４３】
【化７０】
0004382279.tif 000041
【０１４４】
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ，２．４２mmol）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そして混合液を室温で３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、そして残っている油を塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いてシリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、そして不定形粉末として０．４１ｇの酢酸Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジドを与えた。
【０１４５】
次に（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（０．６３ｇ，１．９２mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２６ｇ，１．９２mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３７ｇ，１．９２mmol）の混合物を加え、そして３０分間撹拌した。酢酸Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジド（０．４１ｇ，１．７４mmol）及びＤＩＥＡ（０．３９ml）の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。
【０１４６】
塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（５０ml）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、そして脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：４）を用いてシリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、油として０．５９ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ  Ｒt ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝５４７．２（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．５３分（Ｈ８）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０１４８】
【化７１】
0004382279.tif 000042
【０１４９】
塩化メチル（５ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５９ｇ，１．０８mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そして９０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングした。得られた油を、メタノール／アンモニア（２ml）に溶解し、そして塩化メチレン（２０ml）及びシリカゲル（５ｇ）を加え、そして真空で濃縮した。得られた粉末を、塩化メチレン（１００ml）及び塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いた濾過によって抽出し、そして複合の抽出物を泡として０．４１ｇの粗製生成物になるまで真空で濃縮した。
【０１５０】
次に（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．２１ｇ，０．８９mmol）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１３ｇ，０．９８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ，０．８９mmol）を加え、そして３０分間撹拌した。そして上記粗製生成物（０．４０ｇ，０．８９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０ml）の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。
【０１５１】
塩化メチレン（５０ml）を加え、その混合液を水（１０ml）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、０．４２ｇの黄褐色の泡に濃縮した。前記泡を塩化メチレン（５ml）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そしてその混合液を４５分間撹拌した。反応混合液を塩化メチレン（５０ml）及び水（１０ml）を用いて停止し、そして固体の重炭酸ナトリウムでpH７に滴定した。有機層を分離し、そして水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【０１５２】
得られた生成物をアセトニトリル／水  １：２０（１０ml）に溶解し、アセトニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，ＷａｔｅｒｓTMより購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１０，１５，２０及び２５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として０．１９ｇの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドに凍結乾燥した。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２１分、ｍ／ｚ＝５７２．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２６．４５分（Ａ１），Ｒt ＝２８．４０（Ｂ１）
例２
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０１５４】
【化７２】
0004382279.tif 000043
【０１５５】
Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５６】
【化７３】
0004382279.tif 000044
【０１５７】
塩化メチレン（１０ml）中のＮ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ，４．２０mmol）の溶液に、無水酢酸（０．７９ml，８．４０mmol）及びピリジン（１．３６ml，１６．８０mmol）を加え、混合液を一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（３×１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、油として０．３２ｇ（４１％）のＮ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．４５＋１．４８（２ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）；１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；３．１４＋３．１７（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 、回転異性体）
酢酸Ｎ’−メチルヒドラジド
【０１５９】
【化７４】
0004382279.tif 000045
【０１６０】
塩化メチレン（２ml）中のＮ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ，１．５９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加え、混合液を６０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メチレンで３回ストリッピングし、薄い油として０．３２ｇ（１００％）の酢酸Ｎ’−メチルヒドラジドトリフルオロ酢酸を与えた。
【０１６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．９８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６２】
【化７５】
0004382279.tif 000046
【０１６３】
塩化メチレン（１０ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２７ｇ，０．９６mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１３ｇ，０．９６mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ，０．９６mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に、酢酸Ｎ’−メチルヒドラジド（０．１９ｇ，０．９６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ml，２．４０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮して無色の油として０．３５ｇ（１２５％）の粗製Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．２９分、ｍ／ｚ＝３５０．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．７７分（Ｈ８）
酢酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジド
【０１６５】
【化７６】
0004382279.tif 000047
【０１６６】
塩化メチレン（２ml）中のＮ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ，１．００mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加え、混合液を３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メチレンで３回ストリッピングし、そして塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いて、シリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、油として１１０mg（４４％）の酢酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジドを与えた。
【０１６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）；３．０５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０１６８】
【化７７】
0004382279.tif 000048
【０１６９】
塩化メチレン（５ml）中の２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（０．１８ｇ，０．５３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０７２ｇ，０．５３mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ，０．５３mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に酢酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジド（０．１１ｇ，０．４４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ml，０．５７mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空で濃縮し、そして酢酸エチルを用いて、シリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．１４ｇ（５７％）のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１７０】
塩化メチレン（２ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ，０．２５mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合液を９０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH７まで滴定した。水層を分離し、そして塩化メチレン（２０ml）で抽出し、そして複合の有機層を塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、油として０．１０ｇ（８７％）の（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）フロピオンアミドを与えた。
【０１７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．６８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ酸）；１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０１７２】
【化７８】
0004382279.tif 000049
【０１７３】
塩化メチレン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．０６６ｇ，０．２７mmol）の溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０３７ｇ，０．２７mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０５２ｇ，０．２７mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（０．１０ｇ，０．２２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ml，０．２９mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．１０ｇ（６６％）の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１７４】
塩化メチレン（２ml）中の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．１４６mmol）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH７に滴定した。水層を分離し、そして塩化メチレン（２０ml）で抽出し、複合の有機層を塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【０１７５】
得られた生成物をアセトニトリル／水  １：２０（１０ml）に溶解し、アセトニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，ＷａｔｅｒｓTMより購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１０，５０及び７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として０．０５４ｇ（５３％）の（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドに凍結乾燥した。
【０１７６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．７４分、ｍ／ｚ＝５８６．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２９．５３（Ａ１）；Ｒt ＝３１．３５（Ｂ１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ１．０５（ｓ，６Ｈ，Ｃ−（ＣＨ3 ）2 ）；１．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ）；６．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ）
例３
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０１７７】
【化７９】
0004382279.tif 000050
【０１７８】
Ｎ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７９】
【化８０】
0004382279.tif 000051
【０１８０】
９９％エタノール（１００ml）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１０．０ｇ，７５．６４mmol）の溶液に、ベンズアルデヒド（７．６４ml，７５．６４mmol）を加え、そして混合液を６０分間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、濾過し、そして沈澱を冷却したエタノールで洗浄し、そして乾燥し、白色結晶として１３．４７ｇ（８１％）のＮ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを与えた。
【０１８１】
融点１８４〜１８６℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．５２（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）Ｃ）；７．３４−７．９２（ｍ，７Ｈ、芳香族）
Ｎ’−ベンジソデン−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８２】
【化８１】
0004382279.tif 000052
【０１８３】
無水テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，９．０７mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（４．５４ml，７．２６mmol）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、１．０９ｇ，２７．２mmol）を徐々に加え、そして混合物を室温で３日間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ml）を加え、そして混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーし、黄色の油として１．９７ｇ（９３％）のＮ’−ベンジリデン−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．５８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ）；３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８５】
【化８２】
0004382279.tif 000053
【０１８６】
無水テトラヒドロフラン（５０ml）中のＮ’−ベンジリデン−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ，８．４１mmol）の溶液に、炭素上のパラジウム（１０％，０．２ｇ）を加え、混合物を水素にさらした。２６０mlの水素を消費した後、混合物を、セライトを通じて濾過し、そして１．２５ｇ（１００％）のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに濃縮した。
【０１８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ）３．０５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８８】
【化８３】
0004382279.tif 000054
【０１８９】
塩化メチレン（１０ml）中の（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．６ｇ，１．５mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２２ｇ，１．６５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ，１．５０mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次にＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ，１．５０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３３ml，１．９５mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（２０ml）を加えて、混合液を水（２０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物をヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカ上でクロマトグラフィーし、白色の泡として０．６５ｇ（８２％）のＮ’−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１９０】
塩化メチレン（４ml）中のＮ’−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−フェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ，１．２３mmol）の溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（４ml）を加え、そして混合液を室温で６０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を塩水（２×２０ml）、リン酸緩衝液（pH６，２×２０ml）、水（２０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、黄色の油として０．３４ｇ（９０％）のＮ−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．３５＋１．４（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）２．５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ’−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９２】
【化８４】
0004382279.tif 000055
【０１９３】
塩化メチレン（１０ml）中の（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸（０．６ｇ，１．３３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１８ｇ，１．３３mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル〕カルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ，１．３３mmol）を加え、混合物を０℃に冷却した。次にＮ−メチル−Ｎ’−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ，１．１１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml，１．４４mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして真空で濃縮した。生成物をヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．５３ｇ（６４％）のＮ’−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ１．２５＋１．５５（２ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．３＋２．３５（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 、回転異性体）２．６５＋２．６８（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 、回転異性体）２．９５＋３．０（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 、回転異性体）
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステル
【０１９５】
【化８５】
0004382279.tif 000056
【０１９６】
塩化メチレン（２ml）中のＮ’−〔（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−〔Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ，０．３６mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、混合液を９０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いて、pH７まで滴定した。水層を分離し、塩化メチレン（２０ml）で抽出し、複合の有機層を塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、白色の不定形粉末として０．１８ｇ（７８％）のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステルを与えた。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１４．０３分、ｍ／ｚ＝６４１．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．８０分（Ｈ８）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステル
【０１９８】
【化８６】
0004382279.tif 000057
【０１９９】
塩化メチレン（２ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステル（０．１８ｇ，０．２８mmol）の溶液に、無水酢酸（０．０５３ml）及びピリジン（０．０２７ml）を加え、そして混合液を一晩撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、無色の油として０．２１ｇ（１１０％）のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステルを与えた。
【０２００】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１６．４８分、ｍ／ｚ＝６８３．０（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１５．８１分（Ｈ８）
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０２０１】
【化８７】
0004382279.tif 000058
【０２０２】
塩化メチレン（４ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステル（０．２１ｇ，０．３１mmol）の溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（４ml）を加え、そして混合液を６０分間撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を塩水（２×２０ml）、リン酸緩衝液（pH６，２×２０ml）、水（２０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮し、無色の油として０．１３ｇ（９２％）の（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを与えた。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．５７分、ｍ／ｚ＝４６１．２（ｍ＋１）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２０４】
【化８８】
0004382279.tif 000059
【０２０５】
塩化メチレン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．１ｇ，０．４２mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６ｇ，０．４２mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８ｇ，０．４２mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（０．１３ｇ，０．２８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ml，０．３６mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）を用いて洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．１２ｇ（６３％）の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２０６】
塩化メチレン（２ml）中の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．１４６mmol）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合液を３０分間撹拌した。次に、塩化メチレン（５０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH７に滴定した。水層を分離し、そして塩化メチレン（２０ml）で抽出し、複合の有機層を塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【０２０７】
得られた生成物をアセトニトリル／水  １：２０（１０ml）に溶解し、アセトニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，ＷａｔｅｒｓTMより購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１０，５０及び７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として０．０８６ｇ（８４％）の（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【０２０８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２５５分、ｍ／ｚ＝５８６．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３１．４７分（Ａ１）；Ｒt ＝３３．３０（Ｂ１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ５．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ）５．７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）６．１５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ）６．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ10Ｈ7 ）
例４
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０２０９】
【化８９】
0004382279.tif 000060
【０２１０】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１１】
【化９０】
0004382279.tif 000061
【０２１２】
無水テトラヒドロフラン（４０ml）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．０ｇ，７．５６mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油に６０％分散、２．７３ｇ，６８mmol）及びヨウ化メチル（１１．３ml，１８１mmol）を加え、そして混合液を３日間撹拌した。次にテトラヒドロフラン（１００ml）を加え、そして懸濁液を濾過し、そして濾液を真空で濃縮した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、そして濃縮して薄い油として０．５３ｇ（４０％）のＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ）２．６（ｓ，６Ｈ，２Ｎ−ＣＨ3 ）２．９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１４】
【化９１】
0004382279.tif 000062
【０２１５】
塩化メチレン（４ml）中のＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ，２．９９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、そして混合液を６０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングし、薄い油として０．６１ｇのＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジントリフルオロ酢酸を与えた。
【０２１６】
次に、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１．０ｇ，３．５８mmol）を、塩化メチレン（５ml）に溶解し、そして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３４ｇ，１．７９mmol）を加え、そして３０分間撹拌した。次にＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジントリフルオロ酢酸（０．３７ｇ，１．９６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９２ml，５．３４mmol）の混合物を加え、そして混合液を２日間撹拌した。
【０２１７】
塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（５０ml）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空で濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーし、不定形の粉末として０．３０ｇのＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２１８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．０３分（Ｈ８）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．２３＋１．３５（２ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．２５＋２．４２＋２．４５（３ｓ，６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、回転異性体）
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２１９】
【化９２】
0004382279.tif 000063
【０２２０】
塩化メチレン（１ml）中のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ，０．８９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、混合液を３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メチレンで３回ストリッピングし、そして塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（１：１）（２ml）中で懸濁し、そしてトリフルオロアンモニウム酢酸を沈澱させた。次に、ジエチルエーテル（１０ml）を加え、そして混合物を濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、油として０．３１ｇの（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸トリメチルヒドラジドを与えた。
【０２２１】
次に、（２Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（０．３５ｇ，１．０７mmol）を、塩化メチレン（２０ml）に溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１５ｇ，１．０７mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ，１．０７mmol）の混合物を加え、３０分間撹拌した。次に（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸トリメチルヒドラジド（０．２１ｇ，０．８９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０ml）の混合物を加え、そして混合液を一晩撹拌した。塩化メチレン（３０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（３：７）を用いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、油として０．４３ｇのＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ０．９２＋１．２２（２ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）５．０＋５．３（２ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 、回転異性体）６．３＋６．４５（２ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ10Ｈ7 、回転異性体）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０２２３】
【化９３】
0004382279.tif 000064
【０２２４】
塩化メチレン（２ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ，０．７９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を０℃で加え、そして３０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングした。得られた油をメタノール／アンモニア（２ml）に溶解し、そして塩化メチレン（２０ml）及びシリカゲル（５ｇ）に加え、そして真空で濃縮した。得られた粉末を塩化メチレン（５０ml）及び塩化メチレン：（メタノール／アンモニア）（９：１）を用いた濾過によって抽出し、そして複合の抽出物を、泡として０．３６ｇの粗製生成物に真空で濃縮した。
【０２２５】
次に（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．１２ｇ，０．４８mmol）を塩化メチレン（５ml）溶解し、そして１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ，０．４８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ，０．４８mmol）の混合物を加え、そして３０分間撹拌した。次に前記の得られた粗製生成物（０．１８ｇ，０．４０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９ml，０．５３mmol）の混合物を加え、そしてその混合物を一晩撹拌した。
【０２２６】
塩化メチレン（５０ml）を加え、混合液を水（１０ml）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び塩水（５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、０．１４ｇの無色の油に濃縮した。前記油を塩化メチレン（２ml）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、そして混合液を３０分間撹拌した。反応混合液を塩化メチレン（５０ml）及び水（１０ml）を用いて停止し、そして固体の重炭酸ナトリウムでpH７に滴定した。有機層を分離し、そして水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【０２２７】
得られた生成物をアセトニトリル／水  １：２０（１０ml）に溶解し、アセトニトリル（１００ml）及び水（１００ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（２．０ｇ，ＷａｔｅｒｓTMより購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１０，１５，２０及び２５％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として０．０７２ｇの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．９６分、ｍ／ｚ＝５７２．４（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３５．２３分（Ａ１），Ｒt ＝３７．４５（Ｂ１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ５．１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）６．１（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ）６．２（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ）６．４（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ10Ｈ7 ）
例５
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド
【０２２９】
【化９４】
0004382279.tif 000065
【０２３０】
塩化メチレン（１０ml）中の３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル〕ベンゼン酸（０．１８ｇ，０．４８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ，０．４８mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ，０．４８mmol）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に、（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕プロピオンアミド（０．１８ｇ，０．４０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ml，０．５２mmol）を加え、そして混合液を室温で一晩撹拌した。次に、塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を水（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、無色の油として０．１２ｇ（３７％）の（３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕ベンジル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステルを与えた。
【０２３１】
塩化メチレン（４ml）中の（３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕ベンジル）カルバミン酸（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）エステル（０．１２ｇ，０．１５mmol）の溶液に、トリス（２−アミノエチル）アミン（４ml）を加え、そして混合物を９０分間攪拌した。次に塩化メチレン（５０ml）を加え、そして混合液を塩水（２×２０ml）、リン酸緩衝液（pH６，２×２０ml）、水（２０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【０２３２】
得られた生成物をアセトニトリル／水  １：２０（１０ml）に溶解し、アセトニトリル（１０ml）及び水（１０ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（０．２５ｇ，ＷａｔｅｒｓTMより購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１０，３０及び７０％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として、０．０８ｇ（７７％）の３−アミノエチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩に凍結乾燥した。
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．８７分、ｍ／ｚ＝５８０．２（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３５．２８分（Ａ１），Ｒt ＝３７．４３（Ｂ１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の選択ピーク：δ５．７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）６．２（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 Ｃ10Ｈ7 ）６．８−７．９（ｍ，１６Ｈ、芳香族）
例６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２３４】
【化９５】
0004382279.tif 000066
【０２３５】
Ｎ−（１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３６】
【化９６】
0004382279.tif 000067
【０２３７】
塩化メチレン中の（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（３．０ｇ，１０．７４mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０６ｇ，１０．７４mmol）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．４６ｇ，１０．７４mmol）の溶液を３０分間撹拌した。次にＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（１．２３ml，１６．１１mol ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．３９ml，１３．９６mmol）の混合液を加え、そして前記混合物を一晩撹拌した。
【０２３８】
酢酸エチル（１００ml）を加え、そして混合液を水（２０ml）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１０ml）及び水（５０ml）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、真空で濃縮し、そしてヘプタン：酢酸エチル（２：３）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ、不定形の粉末として２．１９ｇのＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２３９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．８１分（Ｈ８）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．２５＋１．３０＋１．４５＋１．５０（４ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ−Ｏ、回転異性体）２．４５＋２．５０＋２．６０（３ｓ，６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、回転異性体）２．８０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
【０２４０】
【化９７】
0004382279.tif 000068
【０２４１】
塩化メチレン（５ml）中のＮ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１９ｇ，６．８１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を加え、そして室温で９０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレン（３×２ml）で３回ストリッピングして、定量できる程度の収量で（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジドのトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ２．３０（ｓ，３Ｈ，ＨＮ−ＣＨ3 ）２．４５＋２．５０（２ｓ，６Ｈ，Ｎ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、回転異性体）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４３】
【化９８】
0004382279.tif 000069
【０２４４】
塩化メチレン（２０ml）中の２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ナフタ−２−イル）プロピオン酸（１．７７ｇ，５．３７mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．７３ｇ，５．３７mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０３ｇ，５．３７mmol）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。次に、（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド（２．４１ｇ，５．３７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３．７ml，２１．５mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレン（９０）：メタノール／アンモニア（１０／１）を用いて、シリカ（１００ｇ）上でクロマトグラフィーし、黄色の油として２．５２ｇのＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジドカルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．１８分、ｍ／ｚ＝５３３．２（ｍ＋１）
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１４．１２分（Ｈ８）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．１５＋１．２５＋１．３０＋１．４５（４ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 −Ｃ、回転異性体）
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０２４６】
【化９９】
0004382279.tif 000070
【０２４７】
塩化メチレン（５ml）中のＮ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５２ｇ，４．７３mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、６０分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで３回ストリッピングをし、黄色の油として、定量できる程度の収量で（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【０２４８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝７．６１分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝７．７２分、ｍ／ｚ＝４３３．２（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４９】
【化１００】
0004382279.tif 000071
【０２５０】
塩化メチレン（５ml）中の（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸（０．３５ｇ，１．４２mmol）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１９３ｇ，１．４２mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．２７２ｇ，１．４２mmol）の混合物を加え、そして３０分間撹拌した。次に、前記の得られた粗製（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド及びジイソプロピルエチルアミン（０．６１ml，３．５５mmol）の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、そして酢酸エチル（９５）：メタノール／１０％アンモニア（５）を用いて、シリカ（４０ｇ）上でクロマトグラフィーし、油として０．３７ｇの（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２５１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１４．５１分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．３９分、ｍ／ｚ＝６５８．４（ｍ＋１）
塩化メチレン（３ml）中の（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ，０．５５mmol）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ml）を加え、そして混合液を３０分間撹拌した。塩化メチレン（５０ml）及び水（１０ml）を加え、そして溶液は、固体の重炭酸ナトリウムでpH７まで滴定された。水層を塩化メチレン（２５ml）で抽出し、複合の有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【０２５２】
得られた生成物をアセトニトリル／水  １：２０（１０ml）に溶解し、アセトニトリル（１０ml）及び水（１０ml）であらかじめ洗浄した、Ｃ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃｌａｓｓｉｃ（ｃ）カートリッジ（０．２５ｇ，ＷａｔｅｒｓTMより購入）にかけた。次に、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（水に対し１０，３０及び７０％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）から成る溶離液の勾配を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（ｃ）（２ｇ）に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として１９６mgの（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミドのトリフルオロ酢酸塩に凍結乾燥した。
【０２５３】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３０．４２分（Ａ１），Ｒt ＝３０．３８（Ｂ１），Ｒt ＝８．４０分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．９９分、ｍ／ｚ＝５５８．４
例７
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２５４】
【化１０１】
0004382279.tif 000072
【０２５５】
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例６）の類似体。
【０２５６】
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５７】
【化１０２】
0004382279.tif 000073
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．９２分、ｍ／ｚ＝３２８．４（ｍ＋１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）の選択ピーク：δ１．３５＋１．４０＋１．４２＋１．４５（４ｓ，９Ｈ，Ｃ−（ＣＨ3 ）3 、回転異性体）２．４５＋２．５５＋２．６０（３ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3 ）2 Ｎ−Ｎ、回転異性体）２．８０＋２．８５（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５９】
【化１０３】
0004382279.tif 000074
【０２６０】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．９６分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．１１分、ｍ／ｚ＝５３９．４（ｍ＋１）
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０２６１】
【化１０４】
0004382279.tif 000075
【０２６２】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝７．４１分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝７．７４分、ｍ／ｚ＝４３９．２（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６３】
【化１０５】
0004382279.tif 000076
【０２６４】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１４．４３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．３１分、ｍ／ｚ＝６６４．４（ｍ＋１）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２６５】
【化１０６】
0004382279.tif 000077
【０２６６】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３０．０３分（Ａ１），Ｒt ＝２９．８８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．９７分、ｍ／ｚ＝５６４．４（ｍ＋１）
例８
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノエチル）ベンズアミド
【０２６７】
【化１０７】
0004382279.tif 000078
【０２６８】
（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに、３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル〕ベンゼン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例６）の類似体。
【０２６９】
Ｎ−（３−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕ベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７０】
【化１０８】
0004382279.tif 000079
【０２７１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１４．６３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝６８０．２（ｍ＋１）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンズアミド
【０２７２】
【化１０９】
0004382279.tif 000080
【０２７３】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３１．１７分（Ａ１），Ｒt ＝３０．５８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．９２分、ｍ／ｚ＝５８０．２（ｍ＋１）
例９
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２７４】
【化１１０】
0004382279.tif 000081
【０２７５】
２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例４）の類似体。
【０２７６】
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化１１１】
0004382279.tif 000082
【０２７８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１６．７０分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１７．２９分、ｍ／ｚ＝５７３．４（ｍ＋１）
（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕プロピオンアミド
【０２７９】
【化１１２】
0004382279.tif 000083
【０２８０】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝８．５６分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．５１分、ｍ／ｚ＝４７３．２（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８１】
【化１１３】
0004382279.tif 000084
【０２８２】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１６．２２分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１７．１６分、ｍ／ｚ＝６９８．６（ｍ＋１）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２８３】
【化１１４】
0004382279.tif 000085
【０２８４】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３７．２３分（Ａ１），Ｒt ＝３８．８８分（Ｂ１），Ｒt ＝１０．８８分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１１．１４分、ｍ／ｚ＝５９８．４（ｍ＋１）
例１０
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０２８５】
【化１１５】
0004382279.tif 000086
【０２８６】
（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに（２Ｅ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）ブタ−２−エン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例４）の類似体。
【０２８７】
（１−（（２Ｅ）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕アリル）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８８】
【化１１６】
0004382279.tif 000087
【０２８９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１５．７５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１６．６３分、ｍ／ｚ＝６８４．２（ｍ＋１）
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）ブタ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０２９０】
【化１１７】
0004382279.tif 000088
【０２９１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３５．２８分（Ａ１），Ｒt ＝３６．９２分（Ｂ１），Ｒt ＝１０．４８分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．５７分、ｍ／ｚ＝５８４．４（ｍ＋１）
例１１
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０２９２】
【化１１８】
0004382279.tif 000089
【０２９３】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピペリジンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例９）の類似体。
【０２９４】
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９５】
【化１１９】
0004382279.tif 000090
【０２９６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝３６２．０（ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）プロピオンアミド
【０２９７】
【化１２０】
0004382279.tif 000091
【０２９８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝５．５５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝６．８７分、ｍ／ｚ＝２６２．４（ｍ＋１）
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９９】
【化１２１】
0004382279.tif 000092
【０３００】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１６．２２分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒt ＝１５．４１分、ｍ／ｚ＝５９９．２（ｍ＋１）
（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕プロピオンアミド
【０３０１】
【化１２２】
0004382279.tif 000093
【０３０２】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝９．１１分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒt ＝９．７１分、ｍ／ｚ＝４９９．２（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−４−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕−１，１−ジメチルブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化１２３】
0004382279.tif 000094
【０３０４】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１６．２５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１５．１３分、ｍ／ｚ＝７２４．６（ｍ＋１）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０３０５】
【化１２４】
0004382279.tif 000095
【０３０６】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３７．０３分（Ａ１），Ｒt ＝３５．９３分（Ｂ１），Ｒt ＝１０．４５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．２４分、ｍ／ｚ＝６２４．４（ｍ＋１）
例１２
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３０７】
【化１２５】
0004382279.tif 000096
【０３０８】
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。
【０３０９】
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１０】
【化１２６】
0004382279.tif 000097
【０３１１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１２．８８分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．２９分、ｍ／ｚ＝３４２．２（ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロピオン酸トリメチルヒドラジド
【０３１２】
【化１２７】
0004382279.tif 000098
【０３１３】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝５．２６分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝６．６７分、ｍ／ｚ＝２４２．６（ｍ＋１）
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１４】
【化１２８】
0004382279.tif 000099
【０３１５】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１５．８５分（Ｈ８）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕プロピオンアミド
【０３１６】
【化１２９】
0004382279.tif 000100
【０３１７】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝８．７９分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒt ＝９．７２分、ｍ／ｚ＝４５３．２（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕ブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１８】
【化１３０】
0004382279.tif 000101
【０３１９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１５．８３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１６．１９分、ｍ／ｚ＝６７８．２（ｍ＋１）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（２−チエニル）−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３２０】
【化１３１】
0004382279.tif 000102
【０３２１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３３．８５分（Ａ１），Ｒt ＝３５．３８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．０２分、ｍ／ｚ＝５７８．２（ｍ＋１）
例１３
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）アミド
【０３２２】
【化１３２】
0004382279.tif 000103
【０３２３】
２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。
【０３２４】
（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２５】
【化１３３】
0004382279.tif 000104
【０３２６】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．８５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１４．２４分、ｍ／ｚ＝５２２．２（ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕プロピオンアミド
【０３２７】
【化１３４】
0004382279.tif 000105
【０３２８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝９．０２分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．０６分、ｍ／ｚ＝４２２．２（ｍ＋１）
〔（３Ｅ）−４−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブタ−３−エニル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２９】
【化１３５】
0004382279.tif 000106
【０３３０】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．９８分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１５．２４分、ｍ／ｚ＝６４７．４（ｍ＋１）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）アミド
【０３３１】
【化１３６】
0004382279.tif 000107
【０３３２】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３０．５６分（Ａ１），Ｒt ＝３２．１０（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２４分、ｍ／ｚ＝５４７．４（ｍ＋１）
例１４
２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０３３３】
【化１３７】
0004382279.tif 000108
【０３３４】
（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）アミド（例１３）の類似体。
【０３３５】
〔（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチルカルバモイル）−１−メチルエチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３６】
【化１３８】
0004382279.tif 000109
【０３３７】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１３．５１分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１３．６８分、ｍ／ｚ＝６０７．４（ｍ＋１）
２−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０３３８】
【化１３９】
0004382279.tif 000110
【０３３９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２９．８分（Ａ１），Ｒt ＝３１．２９（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２１分、ｍ／ｚ＝５０７．６（ｍ＋１）
例１５
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３４０】
【化１４０】
0004382279.tif 000111
【０３４１】
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）アミンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。
【０３４２】
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）ホルムアミド
【０３４３】
【化１４１】
0004382279.tif 000112
【０３４４】
Ｎ−アミノピペリジン（２．０ml，１８．５mmol）及びギ酸メチル（２．３ml，３７mmol）の溶液を、封をした管の中、４０℃で４日間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、エーテル（１００ml）に懸濁し、そして濾過し、白色粉末として１．８４ｇのＮ−（ピペリジン−１−イル）ホルムアミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．４０（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）２．７５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ2 −）６．８０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）７．９０＋８．３０＋８．３５（３ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ−Ｎ、回転異性体）
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）アミン
【０３４５】
【化１４２】
0004382279.tif 000113
【０３４６】
乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の水素化アルミニウムリチウム（０．６６ｇ，１７．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ−（ピペリジン−１−イル）ホルムアミド（１．８６ｇ，１４．５mmol）の溶液を０℃で徐々に加え、そして混合物を３時間撹拌した。次に、酢酸エチル（２０ml）及び６Ｎ塩化水素（３０ml）を加え、そしてテトラヒドロフランを減圧下除去した。混合液は３０％水酸化ナトリウムを用いてpH１１にまで滴定され、そして水層を塩化メチレン（３×１００ml）を用いて抽出し、そして複合の有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。生じた油を塩化メチレン（９）：メタノール（１）を用いて、シリカ上でクロマトグラフィーし、薄い黄色い油として、１．７６ｇのＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）アミンを与えた。
【０３４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１．６５＋１．９０（２ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −、回転異性体）２．７５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）３．２５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ2 −）
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４８】
【化１４３】
0004382279.tif 000114
【０３４９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１５．１２分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１５．７４分、ｍ／ｚ＝３７６．４（ｍ＋１）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）プロピオンアミド
【０３５０】
【化１４４】
0004382279.tif 000115
【０３５１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝７．１５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．５６分、ｍ／ｚ＝２７６．４（ｍ＋１）
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５２】
【化１４５】
0004382279.tif 000116
【０３５３】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１７．５３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１８．２０分、ｍ／ｚ＝５８７．４（ｍ＋１）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０３５４】
【化１４６】
0004382279.tif 000117
【０３５５】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝９．６１分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．７６分、ｍ／ｚ＝４８７．４（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕ブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５６】
【化１４７】
0004382279.tif 000118
【０３５７】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１７．４２分（Ｈ８）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３５８】
【化１４８】
0004382279.tif 000119
【０３５９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３８．８５分（Ａ１），Ｒt ＝４０．１９分（Ｂ１），Ｒt ＝１１．４２分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．１１分、ｍ／ｚ＝６１２．４（ｍ＋１）
例１６
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３６０】
【化１４９】
0004382279.tif 000120
【０３６１】
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−フェニルエチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例１５）の類似体。
【０３６２】
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６３】
【化１５０】
0004382279.tif 000121
【０３６４】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１４．８５分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１５．３９分、ｍ／ｚ＝３８２．２（ｍ＋１）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−３−（２−チエニル）プロピオンアミド
【０３６５】
【化１５１】
0004382279.tif 000122
【０３６６】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝６．８３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．３４分、ｍ／ｚ＝２８２．２（ｍ＋１）
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６７】
【化１５２】
0004382279.tif 000123
【０３６８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１７．５３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１７．８３分、ｍ／ｚ＝５９３．４（ｍ＋１）
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２（２−チエニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０３６９】
【化１５３】
0004382279.tif 000124
【０３７０】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝９．４８分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．６２分、ｍ／ｚ＝４９３．４（ｍ＋１）
（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル〕ブタ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７１】
【化１５４】
0004382279.tif 000125
【０３７２】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１７．１９分（Ｈ８）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）−２−（２−チエニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３７３】
【化１５５】
0004382279.tif 000126
【０３７４】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３９．４７分（Ａ１），Ｒt ＝４１．４３分（Ｂ１），Ｒt ＝１１．３０分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１２．１７分、ｍ／ｚ＝６１８．４（ｍ＋１）
例１７
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０３７５】
【化１５６】
0004382279.tif 000127
【０３７６】
酢酸ヒドラジドの代わりに、３−ピラゾリジノンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−２−（Ｎ’−アセチルヒドラジノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド（例１）の類似体。
【０３７７】
Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７８】
【化１５７】
0004382279.tif 000128
【０３７９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１０．７０分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１０．３４分、ｍ／ｚ＝３４８．４（ｍ＋１）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８０】
【化１５８】
0004382279.tif 000129
【０３８１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝１４．２２分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝１４．８４分、ｍ／ｚ＝５５９．４（ｍ＋１）
（２Ｒ）−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド
【０３８２】
【化１５９】
0004382279.tif 000130
【０３８３】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝８．２６分（Ｈ８）
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−〔（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０３８４】
【化１６０】
0004382279.tif 000131
【０３８５】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２９．２１分（Ａ１），Ｒt ＝８．４３分（Ｈ８）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．２４分、ｍ／ｚ＝５８４．４（ｍ＋１）
例１８
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピペリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３８６】
【化１６１】
0004382279.tif 000132
【０３８７】
トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピペリジンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。
【０３８８】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３４．７８分（Ａ１），Ｒt ＝３３．７４分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．８１分、ｍ／ｚ＝５９８．４（ｍ＋１）
例１９
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
【０３８９】
【化１６２】
0004382279.tif 000133
【０３９０】
トリメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピロリジンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。
【０３９１】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３１．７８分（Ａ１），Ｒt ＝３０．７８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．９２分、ｍ／ｚ＝５８４．４（ｍ＋１）
例２０
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド
【０３９２】
【化１６３】
0004382279.tif 000134
【０３９３】
２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチル−Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニンを用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（ピロリジン−１−イル）カルバモイル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例１９）の類似体。
【０３９４】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３４．８０分（Ａ１），Ｒt ＝３４．０４分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．４６分、ｍ／ｚ＝６１０．４（ｍ＋１）
例２１
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０３９５】
【化１６４】
0004382279.tif 000135
【０３９６】
２（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（ナフタ−２−イル）プロピオン酸の代わりに３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、及び（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサ−２−エン酸の代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノイソブチル酸を用いて調製した、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド（例４）の類似体。
【０３９７】
２つのジアステレオマーとして単離された：
化合物１．
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３２．２０分（Ａ１），Ｒt ＝３３．７８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．６４分、ｍ／ｚ＝４９８．２（ｍ＋１）
化合物２．
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３１．０５分（Ａ１），Ｒt ＝３２．５６分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝９．４２分、ｍ／ｚ＝４９８．２（ｍ＋１）
例２２
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド
【０３９８】
【化１６５】
0004382279.tif 000136
【０３９９】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジンの代わりに（２Ｒ）−２−メチルアミノ−４−フェニルブチル酸Ｎ，Ｎジメチルヒドラジンを用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル〕カルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド（例２１）の類似体。
【０４００】
２つのジアステレオマーとして単離された：
化合物１．
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２８．４４分（Ａ１），Ｒt ＝２８．７３分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．２１分、ｍ／ｚ＝４９８．４（ｍ＋１）
化合物２．
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝３０．５０分（Ａ１），Ｒt ＝３０．５０分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．６１分、ｍ／ｚ＝４９８．４（ｍ＋１）
例２３
２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０４０１】
【化１６６】
0004382279.tif 000137
【０４０２】
（２Ｒ）−２−メチルアミノ−３−フェニルブチル酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジンの代わりに、（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−２−メチルプロピオンアミド（例２２）の類似体。
【０４０３】
２つのジアステレオマーとして単離された：
化合物１．
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２７．８２分（Ａ１），Ｒt ＝２７．７８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．４１分、ｍ／ｚ＝４８４．４（ｍ＋１）
化合物２．
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２９．４８分（Ａ１），Ｒt ＝２９．５８分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．６７分、ｍ／ｚ＝４９８．４（ｍ＋１）
例２４
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０４０４】
【化１６７】
0004382279.tif 000138
【０４０５】
３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の代わりに（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸を用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−１−〔Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル）カルバモイル〕エチル｝−２−メチルプロピオンアミド（例２３）の類似体。
【０４０６】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２５．６５分（Ａ１），Ｒt ＝２７．７１分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．１１分、ｍ／ｚ＝４９３．４（ｍ＋１）
例２５
２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド
【０４０７】
【化１６８】
0004382279.tif 000139
【０４０８】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルブチル酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジンの代わりに、（２Ｒ）−２−メチルアミノ−４−フェニルブチル酸Ｎ，Ｎジメチルヒドラジンを用いて調製した、２−アミノ−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−〔（１Ｒ）−１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）−３−フェニルプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−２−メチルプロピオンアミド（例２４）の類似体。
【０４０９】
ＨＰＬＣ：Ｒt ＝２７．０２分（Ａ１），Ｒt ＝２７．３１分（Ｂ１）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒt ＝８．０７分、ｍ／ｚ＝５０７．４（ｍ＋１）