(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
長軸（１１）及び、長軸上への剤形の端部（１２、１３）の投影により定義される長さ（Ｌ）を有しており、その際、長軸（１１）に対して垂直に向けられた断面積（１４、１５、１６）が、長軸（１１）に沿って可変である面積を有しており、かつ端部（１２、１３）間に存在する最小面積を有する断面積（１５）から、実質的に連続的にそれぞれ最大面積を有する断面積（１４若しくは１６）まで増加している縦長の固体剤形（１０）において、
長軸（１１）に投影された、一方の端部（１２）近くに位置する最大断面積（１４）と、他方の端部（１３）近くに位置する最大断面積（１６）との距離は、剤形（１０）の長さ（Ｌ）の０．６倍よりも大きく、かつ剤形が、溶融カレンダー掛けにより得られ、かつその赤道にフィレットを有しないことを特徴とする、縦長の固体剤形（１０）。
【請求項２】
最小断面積（１５）の面積は、最大断面積（１４、１６）の面積の多くとも３分の２である、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
最小断面積（１５）の面積は、最大断面積（１４、１６）の面積の多くとも０．６倍である、請求項２記載の剤形。
【請求項４】
最小断面積（１５）は、剤形の鏡映面にある、請求項１から３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項５】
剤形（１０）の縦方向に走っている少なくとも１つの表面線（１７）が、最小断面積（１５）の場所にキンク（１８）を有している、請求項１から４までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項６】
剤形が９０゜を上回る切欠角（α）を有している、請求項５記載の剤形。
【請求項７】
実質的に丸められたエッジを有している、請求項１から６までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項８】
刻み目（１９）が、最小断面積（１５）の周囲又は周囲の断面に沿って剤形（１０）の表面に形成されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項９】
少なくとも１つが、融成物を受容しかつ剤形に造形するためのくぼみを有する２本の逆回転成形ロールを有するカレンダー中で活性成分含有の融成物を成形することにより剤形を製造する方法において、
成形ロールが、請求項１から８までのいずれか１項記載の剤形が得られるように設計されたくぼみを有することを特徴とする、剤形の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、分割可能な固体剤形、殊に固体の薬剤学的剤形及びその製造法に関する。
【０００２】
固体の薬剤学的剤形、例えば錠剤が、特定の用量のそれぞれ固有の錠剤を製造する必要なく、活性成分の用量を変えることができるように分割可能であることがしばしば望ましい。正確に予め決定された部への錠剤の分割は、錠剤中に存在する活性成分の、フラクション又はフラクションの任意の倍数を投与することを可能にする。
【０００３】
分割を容易にするために、錠剤は、通常刻み目を有している。錠剤は、錠剤が２本の指の間で又は両手で保持されながら、錠剤に圧力を加えることによって別々に破壊される。分割可能な錠剤は、例えば、スイス国特許第６８３０６６号又は米国特許第３９２７１９４号明細書に記載されている。
【０００４】
ドイツ連邦共和国特許出願公開第３０３０６２２号明細書には、活性成分の制御放出及び遅延放出を伴う分割可能な錠剤が記載されている。長さと幅と高さの比は、この場合約２．５〜５：約０．９〜２：１としている。長さ及び高さに対して垂直に走っている１つ又はそれ以上の比較的深い刻み目が存在する。底面及び頂面は、互いに独立にして、フラットであるか又は長軸を囲んで又はそれに平行して凸面状にカーブしている。
【０００５】
ドイツ連邦共和国特許出願公開第４４４６４７０号明細書には、融成物を受容しかつ錠剤に成形するためのくぼみを有する２本の逆回転成形ロールを有するカレンダー中で、活性成分を含有している融成物を造形することにより分割可能な錠剤を製造する方法が記載されており、その際、くぼみは、成形ロール表面まで本質的に広がりかつ刻み目を形成する少なくとも１つのフィレット(Steg)により分割される。
【０００６】
公知の分割可能な固体剤形に関する１つの問題は、比較的大きいエネルギー消費が、剤形を分割するために必要であるということである。この問題は、溶融押出により製造される剤形の場合に特に顕著である、というのも、これらは通常、非常に硬くかつ脆い材料からなるからである。大きい切欠角を有している極めて深い切欠を固体剤形に備えさせることによりこの問題を回避することが試みられている。しかしながら、これらの解決アプローチの場合に、固体剤形が、後処理工程の間、例えばばり取り又はフィルムコーティングの間に、材料負荷により破壊されるという危険があり、これは大きな割合の不合格品をまねく。
【０００７】
公知の分割可能な固体剤形に関する更なる重大な問題は、手で分割した剤形の半分量の不適当な均一性である。相応している調査によれば、錠剤半分の標準偏差が３〜１３％の間であることが示されている（H.G. Kristensen他, Pharmeuropa, 第7巻, 2号, 1995年6月, 第298頁以降参照）。このように高い標準偏差は不正確な用量をまねき、これは特に高活性の活性成分の場合に望ましくない。手で分割した錠剤半分量の不適当な均一性は、一方では、破断面が必ずしも正確に予測される位置ではなく、かつ他方では、錠剤材料が錠剤型の外側エッジで外れる傾向にあることに基づいており、これは活性成分の損失をまねく。
【０００８】
本発明の対象は、簡単な可分性を示し、かつ同時に更なる加工工程のためのストレスに対する十分な耐性を示す固体剤形を提供することである。更に、固体剤形が、手での分割の際に生じる固体剤形のフラグメントが、できるだけ良好な質量均一性を示すような状態となるはずである。
【０００９】
意外なことに、この対象が、特別なジオメトリーを有している固体剤形によって達成されることが見出された。従って、本発明の対象は、長軸（１１）及び、長軸上への剤形の端部（１２、１３）の投影により定義される長さ（Ｌ）を有しており、その際、長軸（１１）に対して垂直に向けられた断面積（１４、１５、１６）が、長軸（１１）に沿って可変である面積を有しており、かつ端部（１２、１３）間に存在する最小面積を有する断面積（１５）から、実質的に連続的にそれぞれ最大面積を有している断面積（１４若しくは１６）まで増加している縦長の固体剤形（１０）であって、長軸（１１）に投影された、一方の端部（１２）近くに位置する最大断面積（１４）と、他方の端部（１３）近くに位置する最大断面積（１６）との距離は、剤形（１０）の長さ（Ｌ）の半分よりも大きいことにより特徴づけられる、縦長の固体剤形（１０）に関する。
【００１０】
本明細書中では長軸を、剤形の投影が最も大きい範囲を有する固体剤形の慣性主軸と呼ぶ。この範囲は、以下に剤形の長さ（Ｌ）と呼ぶ。２本の他の慣性主軸上の剤形の投影の範囲は、それぞれ剤形の高さ及び幅に相当する。「縦長の」は、剤形の長さがその幅又はその高さより大きいことを意味する。好ましくは剤形の長さは、幅又は高さの２．５倍以上、特に３〜４．５倍である。断面積は、本発明のためには、固体剤形の長軸に対して垂直に向けられている平面上の剤形の外側表面の交差線により囲まれる面積を意味する。最大面積を有している双方の断面積は、最小面積を有している断面積に関して剤形の半分の長さよりも離れて互いに向かい合っている。例えば、最小の断面積の場所に、本発明による剤形は、包括的な「くびれ」を有していてもよい。選択的に、切欠は、錠剤の片側のみに存在していてもよく、それに対して反対側は平らである。更なる可能性は、本発明による剤形が反対側に切欠を備えていることである。
【００１１】
通常、本発明による剤形の場合に、断面積の面積は、最大の断面積に達した後に、一方又は双方の端部に向かって再び減少する。しかしながら、面積はまた、最大の断面積に達した後に、剤形の双方の端部までこの最大の値で一定のままであってもよい。特別な実施態様において、最大の断面は、剤形の端部でのみ達している。
【００１２】
本発明による剤形の形状は、剤形の両手での良好な把持しやすさにする。外側にある質量重心を有している縦長の形状は、剤形の分割を容易にする良好なねじりモーメント作用をもたらす。剤形の分割が起こる断面積が小さいので、ほとんど「破壊のための仕事」は必要ではない。本発明による剤形は、正確に予め決定されたサイズを有しているフラグメントに分割されることができる。これにより、小さい標準偏差を有している本発明による剤形の、手で分割されたフラグメント量の良好な均一性を達成する。本発明による剤形はまた、破壊することなく極めて良好にさらに加工されることができる。本発明による剤形の形状によって予め決定された質量分布に基づき、剤形は、軸の応力及び横衝撃に対して実質的に安定である。
【００１３】
本発明による好ましい固体剤形は、最小断面積（１５）の面積が、最大断面積の面積の３分の２以下、殊に０．６倍以下の場合のものである。
【００１４】
本発明の最も重要な適用は、二等分することができる固体剤形にある。これらの剤形に関して、最小断面積は剤形の鏡映面に位置している。
【００１５】
本発明による好ましい剤形において、縦方向で走っている剤形の少なくとも１本の表面線は、最小断面積の場所でのキンクを有している。これにより、剤形がより正確に破壊すべき場所が定義される。キンクの測度として、最小の断面積の双方の両側により剤形の表面に配置される２つの接平面が囲まれる角度に相当する切欠角が定義されうる。本発明による好ましい剤形は、９０°を上回り、殊に１００°を上回る切欠角を有する。切欠角は、一般に１７０°未満、好ましくは、１６２°未満である。以下に議論されるように、場合により存在する刻み目は、ここで考慮されない。
【００１６】
剤形を別々に破壊する際に、錠剤材料が鋭いエッジで破壊する傾向にあることが見いだされている。従って、本発明による好ましい剤形は、本質的に丸められたエッジを有している。本発明による剤形が、それらの赤道に本質的にフィレット(Steg)を有しないことが特に好ましい。こうして、剤形の手での分割に関して、活性成分の損失を最小にすることが可能である。
【００１７】
更なる容易な可分性のために、刻み目は、周囲に沿って又は最小の断面積の周囲の断面に沿って本発明による剤形の表面において形成されていてよい。刻み目の深さは、断面積の違いに起因するくびれ又は切欠の深さと比較して好ましくは小さい。
【００１８】
本発明による固体剤形は、任意の適した方法によって製造されることができる。しかしながら、溶融カレンダー掛けにより製造すべき剤形が特に好ましい。溶融カレンダー掛けは、錠剤上に明白なフィレットを有しない剤形を製造するのを可能にする。従来の打錠によって製造される錠剤の場合にフィレットは、鋳型の壁により形成されている面積を示している。
【００１９】
溶融カレンダー掛けにおいて、少なくとも１つの高分子結合剤、少なくとも１つの活性成分及び、必要に応じて従来の添加物を、混合して塑性混合物を形成させ、かつこの混合物を、２本の逆回転成形ロールを有しているカレンダー中で造形する。成形ロールの少なくとも１つは、塑性混合物を受容し及び造形して剤形にするためのくぼみを有し、かつくぼみは、上記の定義による固体剤形が得られるように設計されている。
【００２０】
本発明による剤形は、一般に次のものを含む：
Ａ）活性成分０．１〜９０質量％、特に０．１〜６０質量％（剤形の全質量に対して）、
ｂ）結合剤、好ましくは高分子結合剤１０〜９９．９質量％、特に４０〜９９．９質量％及び
ｃ）必要に応じて添加物。
【００２１】
適している高分子結合剤は、ポリマー、共重合体、セルロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、例えば次のものである：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）と酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニルとの共重合体、酢酸ビニルとクロトン酸との共重合体、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート（Eudragitタイプ）、メタクリル酸メチルとアクリル酸との共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルホルムアミド（必要に応じて部分的に又は完全に加水分解されている）、セルロースエステル、セルロースエーテル、特にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びマンナン、特にガラクトマンナン。これらの中では、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとの共重合体、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースが特に好ましい。
【００２２】
高分子結合剤は、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１３０℃の範囲内で、全成分の完全な混合物を軟化又は溶融させなければならない。従って、混合物のガラス転移温度は、１８０℃以下、好ましくは１３０℃以下でなければならない。必要に応じて、これは、従来の薬理学的に認容性の可塑化助剤により低下される。可塑剤の量は、貯蔵安定でありかつ低温流れを示さない剤形を形成するために、結合剤及び可塑剤の全質量に対して３０質量％を上回らない。しかしながら、混合物は好ましくは可塑剤を含有しない。
【００２３】
そのような可塑剤の例は次のものである：
長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸ジアルキル、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）又は脂肪族ジカルボン酸エステル（アジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸及び酒石酸エステル）、脂肪酸エステル、例えばグリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテート又はグリセリントリアセテート又はジエチルスルホコハク酸ナトリウム。可塑剤の濃度は、混合物の全質量の、一般に０．５〜１５％、好ましくは０．５〜５％である。
【００２４】
その全量がポリマー１００質量％までであってよい従来の薬剤学的付形剤は、特に、混合物の全質量の０．０２〜５０％、好ましくは０．２０〜２０％の濃度の、例えば、増量剤及び充填剤、例えばケイ酸塩又はけいそう土、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タルク、スクロース、ラクトース、穀類デンプン又はコーンスターチ、ジャガイモ粉、ポリビニルアルコールである。
【００２５】
混合物の全質量の０．１〜５％、好ましくは０．１〜３％の濃度の離型剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク及びシリコーン。また、離型剤として適しているのは、動物油脂又は植物油脂、特に水素化形のもの及び室温で固体のものである。これらの脂肪は、好ましくは５０℃以上の融点を有する。Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６及びＣ１８脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。カルナウバろうのようなワックスを使用することも可能である。これらの脂肪及びワックスは有利に、単独で又はモノグリセリド及び／又はジグリセリド又はホスファチド、特にレシチンと共に混合されてもよい。モノグリセリド及びジグリセリドは、上記の脂肪酸タイプから好ましくは誘導される。脂肪、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリド及び／又はレシチンの全量は、そのつど層の組成物の全質量の０．１〜３０％、好ましくは０．１〜５％であり；
流動剤、例えばAerosil（高分散シリカ）又はタルク；
染料、例えばアゾ染料、有機又は無機顔料又は天然由来の染料、好ましくは混合物の全質量の０．００１〜１０％、好ましくは０．５〜３％の濃度の無機顔料で；
安定剤、例えば酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、ラジカルスカベンジャー、微生物の攻撃に対する安定剤。
【００２６】
また、湿潤剤、防腐剤、崩壊剤及び吸収剤を添加することも可能である（例えばH. Sucker他, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978参照）。
【００２７】
付形剤は、活性成分の固溶体を製造するための物質を本発明の範囲で含有する。これらの助剤の例は、ペンタエリトリトール及び四酢酸ペンタエリトリトール、ポリマー、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド及びそのブロック共重合体（ポロキサマー；poloxamers）、ホスファチド、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマー及び共重合体、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン４０ステアレート、及びクエン酸及びコハク酸、胆汁酸、ステロール等、例えばJ. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61 (1986) 第69〜88頁に示されているようなものである。
【００２８】
助剤として、活性成分の溶解度を制御するための塩基及び酸の添加物もあてはまる（例えば、K. Thoma他, Pharm. Ind. 51 (1989) 98〜101参照）。
【００２９】
付形剤の適合性のための唯一の前提条件は、適切な温度安定性及び付形剤と活性成分との適切な相容性である。
【００３０】
活性成分は、本発明の範囲では、加工条件下に完全に分解しない限り生理学的効果及び最小の副作用を有している全ての物質を意味する。これらは特に、薬剤学的活性成分（人間及び動物用）、植物処置用の活性成分、殺虫剤、食料及び飼料の活性成分、香料及び香油である。単位用量及び濃度当たりの活性成分の量は、活性及び放出速度に応じて極めて広い限度の範囲内で変化することができる。唯一の条件は、それらが望ましい効果を達成するのに十分であるということである。従って、活性成分の濃度が、０．１〜９５質量％、好ましくは２０〜８０質量％、特に３０〜７０質量％の範囲内にありうる。活性成分の組合せ物を使用することも可能である。本発明の範囲の活性成分は、ビタミン及びミネラルも含む。ビタミンは、Ａ群、Ｂ１、Ｂ２、Β６及びＢ１２及びニコチン酸及びニコチンアミドに加えて、ビタミンΒ特性を有している化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガム酸(pangamic acid)、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトール及びリポ酸を包含して意味するΒ群のビタミン並びにビタミンＣ、Ｄ群、Ε群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ及びＪ群、Κ群及びＰ群のビタミンを含む。本発明の範囲では活性成分には治療学的ペプチドを含む。植物処置剤は、例えばビンクロゾリン(vinclozolin)、エポキシコナゾール(epoxiconazole)及びキンメラク(quinmerac)を含む。
【００３１】
本発明の方法は例えば、次の作用物質を加工するために好適である：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アルプラゾラム、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンズアルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート（bezafibrate）、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール（bisoprolol）、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド（budesonide）、ブフェキサマク、ブフロメジル（buflomedil）、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン（cilastatin）、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド（cisapride）、シスプラチン、クラリスロマイシン、クレブラン酸（clavulanic acid）、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸(cromoglycic acid）、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル（desogestrel）、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート（fenofibrate）、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フォリン酸、フロセミド、ガロパミル（gallopamil）、ジェムフェブロジル(gemfibrozil)、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グァイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、イミプラミン、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド（levoglutamide）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、総合ビタミン混合物または組合せおよび無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペントキシフィリン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン（pravastatin）、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（salcatonin）、サリチル酸、セレギリン、シムバスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジン。
【００３２】
好ましい活性成分は、イブプロフェン（ラセミ体、エナンチオマー又は豊富化されたエナンチオマーとして）、メトプロロール、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピン又はカプトプリルである。
【００３３】
固体剤形を製造するためには、成分（融成物）の塑性混合物を製造しかつそれから造形工程にかける。成分を混合しかつ融成物を成形する多様な方法がある。混合は、融成物の成形前、成形中及び／又は成形後に行われてもよい。例えば、成分は最初に混合されてよく、かつそれから溶融されてよく、又は混合されかつ同時に溶融されてよい。塑性混合物は、しばしばそれから、活性成分を完全分散させるために均質化される。
【００３４】
しかしながら、特に感受性の活性成分が使用される場合には、まず最初に高分子結合剤を、必要に応じて従来の薬剤学的添加物と共に溶融させ、かつ予備混合物を製造し、ついで、塑性相中に感受性の活性成分を、「強力撹拌機」で極めて短い滞留時間で混入（均質化）することが好ましいと判明した。活性成分は、その際、固体形で又は溶液又は分散液として使用されてもよい。
【００３５】
成分は、製造法において一般にそれ自体使用される。しかしながら、これらは、液体形、即ち溶液、懸濁液又は分散液として使用されてもよい。
【００３６】
成分の液体形に適した溶剤は、主として水又は水に混和性の有機溶剤又は水とその混合物である。しかしながら、水に不混和性又は混和性である有機溶剤を使用することも可能である。適している水に混和性の溶剤は、殊にＣ１〜Ｃ４−アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコール、グリセリン及びポリエチレングリコールである。適している水に不混和性の溶剤は、アルカン、例えばペンタン又はヘキサン、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチル、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、及び芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレンである。使用可能な別の溶剤は液体ＣＯ２である。
【００３７】
個々の場合において使用される溶剤は、取得すべき成分及びその特性に依存する。例えば、薬剤学的活性成分は、一般に水溶性の塩の形で頻繁に使用される。従って、水溶性活性成分は、水溶液として使用してもよく、又は好ましくは、結合剤の水溶液又は分散液中に取得されてもよい。同じことは、使用される成分の液体形が有機溶剤をベースとする場合には、言及される溶剤の１つに可溶性である活性成分にあてはまる。
【００３８】
必要に応じて、適した助剤、例えば乳化剤の添加下で望ましい及び／又は必要である場合には、上記の溶剤中に溶解し、懸濁し又は分散させることにより融成物を置き換えることも可能である。溶剤は、それから通常、適当な装置、例えば押出機中で、融成物の形成下に除去される。これは、以下に混合の概念により含まれる。
【００３９】
溶融及び／又は混合は、このために慣習的な装置において行われる。特に適当なものは、押出機又は必要に応じて加熱されることができ、かつ撹拌機を有している容器、例えばこねまぜ機（以下に言及されるタイプのものに類似）である。
【００４０】
特に適した混合装置は、プラスチック技術における混合に使用されるものである。適した装置は、例えば、"Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen"、H. Pahl、VDI-Verlag、1986年に記載されている。特に適した混合装置は、押出機及び動的及び静的ミキサー、及び撹拌容器、ストリッパー機構を有している一軸かくはん機、特にペーストミキサー、多軸かくはん機、特にPDSMミキサー、固体ミキサー及び好ましくは混合/こねまぜ反応器（例えばORP、CRP、AＰ、Listにより供給されるDTB、Krauss-Maffeiにより供給されるReactotherm又はBussにより供給されるKo-Kneader）、トラフミキサー及び密閉式ミキサー又はロータ/ステータ系（例えばΙΚΑにより供給されるDispax）である。
【００４１】
感受性の活性成分の場合に、まず最初に高分子結合剤が押出機中で溶融されかつそれから活性成分が混合／こねまぜ反応器で混合されることが好ましい。他方では、より感受性ではない活性成分の場合に、ロータ/ステータ系は、活性成分を激しく分散させるために使用されてもよい。
【００４２】
混合装置は、その設計に応じて、常法で、連続的に又はバッチ式に装入される。粉末状成分は、自由供給、例えば計量フィーダーを経て導入してよい。粘度及び圧力が高い場合には、塑性組成物が、押出機から直接に又はギアポンプを経て供給されてよく、これは特に有利である。液体媒体は、適したポンプ装置によって計量供給されてよい。
【００４３】
結合剤、活性成分及び必要に応じて添加物の混合及び／又は溶融により得られる混合物は、ペースト状から粘稠な（熱可塑性の）又は流体まで変動し、ひいては押出可能である。混合物のガラス転移温度は、混合物中に存在する全ての成分の分解温度以下である。結合剤は、好ましくは生理学的な環境で可溶性又は膨潤性であるべきである。
【００４４】
本方法における混合及び溶融工程は、同じ装置中で又は２つ以上の別個の運転装置中で実施されてよい。予備混合物の製造は、上記の従来の混合装置のうちの１つで行われてもよい。このタイプの予備混合物は、それから、例えば、押出機に直接供給されてもよく、及びその後、必要に応じて他の成分を添加しながら押出されてもよい。
【００４５】
本発明による方法において、押出機として一軸スクリュー式射出成形機、かみ合いスクリュー式射出成形機あるいは多軸押出機、特に二軸スクリュー式射出成形機、同時回転又は逆回転及び、必要に応じてこねまぜディスクを備えたものを使用することが可能である。押出の際に溶剤を蒸発させることが必要である場合には、押出機は一般に蒸発部を備えている。特に好ましい押出機は、Werner及びPfleidererからのZSKシリーズのものである。
【００４６】
生じる混合物は、好ましくは溶剤不含であり、即ち水も有機溶剤も含まない。
【００４７】
塑性混合物は、逆回転成形ロールを有しているカレンダー中での造形にかけられる。成形ロールは、それらの表面上で、塑性混合物を受容しかつ造形するのに適したくぼみを有する。塑性混合物は、この場合に、例えば、充填くさび(Fuellkeil)を用いて成形ロール間のトラフ状のスペースに導入される。成形ロール上で互いに相応している２つのくぼみは、一時的に成形ロールの接触線で接触して錠剤型を形成する。回転が続くと、くぼみは再び分かれ、かつ成形された剤形を放出する。成形ロールのくぼみは、それらが本発明による剤形の「２分の１」が、雌型に相当するように設計される。成形ロール上の互いに相応しているくぼみは、同じ形状を有していてもよく、又は形状において異なっていてもよい。成形ロール上のくぼみは均一な深さを有していてよい一方で、他の成形ロールのくぼみは、その長軸に沿って異なる深さを有する。選択的に、両方の成形ロール中のくぼみは、長軸に沿って変化する深さを有していてもよい。くぼみの長軸が成形ロールの回転軸に平行であることが好ましい。
【００４８】
生じる剤形は、以降の工程において丸められてもよく、ばり取りされてもよく及び／又は常法によりコーティングを備えていてもよい。フィルムコーティングに適している材料は、フィルム形成剤、例えばポリアクリレート、例えばEudragitタイプ、セルロースエステル、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、及びセルロースエーテル、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースであり、その際、必要に応じて充填剤、着色顔料、湿潤剤及び可塑剤と混合される。
【００４９】
特に、固溶体が形成されてもよい。例えば冒頭で引用された文献から、用語「固溶体」は、当業者には周知である。ポリマー中の活性成分の固溶体中に活性成分は、ポリマー中の分子分散液の形で存在する。
【００５０】
図及び以下の例は、詳細に本発明を説明する。
【００５１】
図１は、本発明による剤形の断面を示している。剤形（１０）は、長軸（１１）及び２つの端部（１２、１３）を有している。第一の最大断面積（１４）は、一方の端部（１２）近くに位置しており、かつ第二の最大断面積（１６）は、他方の端部（１３）近くに位置している。最小の断面を有する断面積（１５）は、錠剤の中心に位置している。図平面中にある表面線（１７）は、最小断面積（１５）の場所にキンク（１８）を有している。最小断面積（１５）の両側の剤形の表面に置かれた接平面により、切欠角（α）を含む。その上、示された剤形は刻み目（１９）を有している。
【００５２】
実施例
例１
薬剤学的混合物を、次の処方に従って製造した：
ベラパミルＨＣｌ  ４８．０質量％；
ヒドロキシプロピルセルロース  ３１．５質量％；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １７．５質量％；
レシチン  ３．０質量％。
【００５３】
薬剤学的混合物を、次の条件下に２軸スクリュー押出機で押出した：
温度範囲  ８０〜１２５℃
スクリュー速度  １２０ｒｐｍ
真空  １００ミリバール
メルトフローインデックス  １２０ｋｇ／ｈ
融成物を、２本の成形ロールを有している成形カレンダーへと導いた。成形ロールのうちの１本は、その表面に図２で示されるタイプのくぼみを有していた。第２の成形ロールは、その表面上に、相当している輪郭及び均一な深さを有している縦長のくぼみを有していた。こうして、図３で表されているような錠剤を生じた。これらは、簡単に及び滑らかに二等分に破壊されることができた。手で分割した剤形の場合に測定された標準偏差は、剤形５００ｍｇの全量の約２％の範囲内であった。このように達成された標準偏差は、薬剤学的に認容されうる範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明による剤形を示す断面図。
【図２】  本発明による剤形を得ることができる成形カレンダーの成形ロール中のくぼみを示す図。
【図３】  図２に示された種類のくぼみを有する成形ロールを用いて得ることができる本発明による剤形を示す図。
【符号の説明】
１０  剤形、１１  長軸、１２、１３  端部、１４、１５、１６  断面積、１７  表面線、１８  キンク、１９  刻み目
【図１】
0004330275.tif 000002
【図２】
0004330275.tif 000003
【図３】
0004330275.tif 000004