(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004275743.tif 000031
〔式中、
Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アダマンチル、アリール、ビアリールもしくはモノ−またはジ−（シクロアルキル、アリールまたはビアリール）−低級アルキル、ジ−（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル、または（ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ）−低級アルキル；
Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、または（シクロアルキル、アリールまたはビアリール）−低級アルキル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−アミノ、アシルアミノ、または（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−（チオ、スルフィニルまたはスルホニル）（ただし、ＲがＨまたは低級アルキルであるとき、Ｒ2は水素または低級アルキルではない）；
Ｒ3は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮ−Ｒ5で中断されているＣ2−Ｃ7−アルキル；
Ｒ4は水素またはアシル；
Ｒ5は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、アシルまたは（低級アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキル）−スルホニル；
Ａはそれが結合している炭素と共に環を形成し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮ−Ｒ5で中断されていてもよい式（ＣＨ2）pの２価基；
ｎは０から４の整数；そして
ｐは２から６の整数を示す〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、もしくはＲ4が水素である該式Ｉの化合物に対応するジスルフィド。
【請求項２】
式II
0004275743.tif 000032
〔式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義の意味；Ｒ1’はシクロアルキル、アリールまたはビアリール；そしてＹはＣＨＲ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮＲ5を示す〕
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式III
0004275743.tif 000033
〔式中、Ｒ’は炭素環式または複素環式アリール、炭素環式または複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル；Ｒ1″は炭素環式または複素環式アリールまたはビアリール；Ｒ2’は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ（ただし、Ｒ’が低級アルキルであるとき、Ｒ2’は水素または低級アルキルではない）；Ｒ3’は水素、低級アルキルまたは炭素環式アリール−低級アルキル；そしてＲ4’は水素、低級アルカノイル、アリール−低級アルカノイルまたはアロイルを示す〕
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
末端アミノ酸アミドの不斉炭素原子の立体配置がＬ−アミノ酸前駆体のものに対応し、かつ（Ｓ）−立体配置である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2’がシクロヘキサン環の４位にある、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式IV
0004275743.tif 000034
〔式中、Ｒ2およびアミド鎖は互いにシスであり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義の意味を有する〕
の化合物であり、末端アミノ酸アミドの不斉炭素原子の立体配置が（Ｓ）−立体配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが単環式炭素環式または複素環式アリール；Ｒ1が単環式炭素環式アリール；Ｒ2が低級アルコキシ；Ｒ3が水素；そしてＲ4が水素または低級アルカノイルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル−４−エトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド；
（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミド；
（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−（１−メルカプト−３−フェニルプロピル）−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド；および
（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル−シス−４−エトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖ
0004275743.tif 000035
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは請求項１で定義の意味、Ｘは脱離基〕
の化合物と、式VI
Ｒ4″−ＳＨ          （VI）
〔式中、Ｒ4″はＳ−保護基〕
の化合物またはその金属塩とを、塩基性条件下で反応させて、式VII
0004275743.tif 000036
〔式中、Ｒ4″は上記に同じ〕
の化合物を得、当該化合物からＲ4″で示されるＳ−保護基を脱離させることを特徴とする、対応するＲ4が水素である式Ｉで示される請求項１記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、マトリックス変性メタロプロテイナーゼおよびＴＮＦアルファ（組織壊死因子アルファ）活性の阻害剤としての、下記の新規チオ置換環状アシルアミノ酸アミド誘導体、その製造法、該化合物を含む医薬組成物、ＴＮＦアルファおよびマトリックス変性メタロプロテイナーゼ活性を阻害する方法、および該化合物または本発明のこのような化合物を含む医薬組成物を使用した、マトリックスメタロプロテイナーゼおよびＴＮＦアルファ阻害に応答する、哺乳類におけるＴＮＦアルファおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ依存疾病または病気の処置法に関する。
本発明は、式Ｉ
0004275743.tif 000002
〔式中、
Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アダマンチル、アリール、ビアリールもしくはモノ−またはジ−（シクロアルキル、アリールまたはビアリール）−低級アルキル、ジ−（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル、または（ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ）−低級アルキル；
Ｒ1は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、または（シクロアルキル、アリールまたはビアリール）−低級アルキル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級アルキル、アリール低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−アミノ、アシルアミノ、または（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−（チオ、スルフィニルまたはスルホニル）；
Ｒ3は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮ−Ｒ5で中断されているＣ2−Ｃ7−アルキル；
Ｒ4は水素またはアシル；
Ｒ5は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、アシルまたは（低級アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキル）−スルホニル；
Ａはそれが結合している炭素と共に環を形成し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮ−Ｒ5で中断され得る式（ＣＨ2）pの２価基；
ｎは０から４の整数；
ｐは２から６の整数を示す〕
の環状チオ置換アシルアミノ酸アミド誘導体、および薬学的に許容されるその塩、およびＲ4が水素である該式Ｉの化合物に対応するジスルフィドに関する。
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、一個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する。また、Ａ−含有環置換基Ｒ2は、アミド基に対してシスまたはトランスである。得られるジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何異性体は本発明に包含される。
末端アミノ酸アミドの不斉炭素原子の立体配置がＬ−アミノ酸前駆体のものに対応し、（Ｓ）−立体配置と指定される、本発明の化合物が好ましい。
更に、Ａ−含有環が、例えば置換基Ｒ2が４位であり、好ましくはアミド基に対してシスである、シクロヘキサンである式Ｉの化合物が好ましい。
Ｒ4がアシルである化合物は、プロドラッグアシル誘導体を示し、好ましくは有機炭酸、有機カルボン酸またはカルバミン酸由来のものである。
有機カルボン酸由来のアシル誘導体は、例えば、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイルまたはベンゾイルのような非置換または置換アロイルである。
有機炭酸由来のアシル誘導体は、例えば、非置換または炭素環式または複素環式アリールにより置換されているアルコキシカルボニル、特に低級アルコキシカルボニル、または非置換または低級アルキルにより置換されているシクロアルコキシカルボニル、特に、特にＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニルである。
カルバミン酸由来のアシル誘導体は、例えば、低級アルキルにより置換されているアミノカルボニル、炭素環式または複素環式アリール低級アルキル、炭素環式または複素環式アリール、ＯまたはＳにより中断された低級アルキレンまたは低級アルキレンである。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成された塩、即ち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。
同様に、無機酸、有機カルボン酸、および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸付加塩が、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成する限り、可能である。
本明細書中の一般的定義は、本発明の範囲内で、特記しない限り以下の意味を有する。
上記および下記で、有機基または化合物に関する“低級”なる用語は、それぞれ、７個まで（７個を含む）、好ましくは４個まで（４個を含む）の、そして有利には１個または２個の炭素原子を含む、分枝鎖または非分枝鎖として定義される。
低級アルキル基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを含む。Ｒ1の低級アルキルは、好ましくはＣ2−Ｃ5アルキル、有利にはＣ2−Ｃ4アルキルである。
一般に低級アルキレンは、１個から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキレンを示し、好ましくは１個から４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、または炭素原子の総数は７まで（７を含む）の、Ｃ1−Ｃ3アルキル（有利にはメチル）でモノ置換された、または同じまたは異なる炭素原子をＣ1−Ｃ3アルキル（有利にはメチル）でジ置換された該メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を示す。
低級アルキレンジオキシは好ましくはエチレンジオキシまたはメチレンジオキシである。
エステル化カルボキシは、例えば、低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
アミド化カルボキシルは、例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニルである。
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮ−Ｒ5で中断されたアルキレン（２価基Ａを示す）は、好ましくはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮ−Ｒ5で中断されたブチレンまたはプロピレンを示す。
低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）基は、好ましくは１−４個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはイソブトキシを示す。
ハロゲン（またはハロ）は、好ましくは塩素またはフッ素であるが、臭素またはヨウ素でもあり得る。
アリールは炭素環式または複素環式アリールを示す。
炭素環式アリールは、単環式または二環式アリール、例えばフェニルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、アミド化カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、低級アルキレンジオキシ、低級アルキル（チオ、スルフィニルまたはスルホニル）およびオキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルキレンから選択される１個、２個または３個の基でモノ、ジ−またはトリ−置換されているフェニル；または１−または２−ナフチルを示す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの二つの隣接基に結合した２価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルキレンはまたフェニルの二つの隣接炭素原子に結合した２価置換基、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルキレン−フェニルの例は、２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−イルである。
炭素環式アリールとして好ましいのは、フェニルまたは低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルでモノ置換されたフェニル、特にフェニルまたは低級アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル、および特にフェニルである。
複素環式アリールは単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたは、特に、例えば低級アルキルまたはハロゲンでモノ−またはジ−置換された該基である。ピリジルは２−、３−または４−ピリジル、有利には３−または４−ピリジルを示す。チエニルは２−または３−チエニル、有利には２−チエニルを示す。キノリニルは、好ましくは２−、３−または４−キノリニル、有利には２−キノリニルを示す。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−または４−イソキノリニルを示す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルをそれぞれ示す。チアゾリルは、好ましくは２−または４−チアゾリル、有利には４−チアゾリルを示す。トリアゾリルは、好ましくは１−、２−または５−（１，２，４−トリアゾリル）を示す。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。イミダゾリルは好ましくは４−イミダゾリルである。
好ましくは複素環式アリールはピリジル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または特に、低級アルキルまたはハロゲンで、モノ−またはジ−置換された該基；および特にピリジルである。
ビアリールは、好ましくは炭素環式ビアリール、即ち２−、３−または４−ビフェニル、有利には４−ビフェニルであり、それぞれ所望により、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい。
シクロアルキルは、３から１０環炭素を含み、所望により低級アルキルで置換されていてもよい飽和環状炭化水素であり、有利にはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは所望により低級アルキルで置換されていてもよいシクロオクチルである。
ビシクロアルキルは、ボロニル、ノルボロニル等を示す。
炭素環式アリール−低級アルキルは、好ましくは、炭素環式アリールが上記で定義の意味を有する直鎖または分枝鎖アリールＣ1−Ｃ4−アルキル、例えば、ベンジルまたはフェニル−（エチル、プロピルまたはブチル）を示し、各々非置換か、またはフェニル環を、上記炭素環式アリールで定義のように置換されており、有利には所望により置換されたベンジルである。
複素環式アリール−低級アルキルは、好ましくは複素環式アリールが上記で定義の意味を有する好ましくは直鎖または分枝鎖複素環式アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えば２−、３−または４−ピリジルメチルまたは（２−、３−または４−ピリジル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；または２−または３−チエニルメチルまたは（２−または３−チエニル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；２−、３−または４−キノリニルメチルまたは（２−、３−または４−キノリニル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；または２−または４−チアゾリルメチルまたは（２−または４−チアゾリル）−（エチル、プロピルまたはブチル）を示す。
シクロアルキル−低級アルキルは、例えば（シクロペンチル−またはシクロヘキシル）−（メチルまたはエチル）を示す。
アシルは有機カルボン酸、炭酸またはカルバミン酸由来である。
アシルは、例えば、低級アルカノイル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、アロイル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、（ピペリジノ、モルホリノ、またはピロリジノ）−カルボニルまたは（ピペリジノ、モルホリノまたはピロリジノ）−低級アルカノイルを示す。好ましくはアシルは低級アルカノイルである。
低級アルカノイルは、例えば、ホルミルを含むＣ1−Ｃ7−アルカノイルを示し、好ましくはアセチルまたはプロピオニルのようなＣ2−Ｃ4−アルカノイルである。
アロイルは、例えば、ベンゾイルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された１個または２個の基でモノ−またはジ−置換されているベンゾイル；または１−または２−ナフトイル；およびまた複素環式アロイル、例えばピリジルカルボニルである。
低級アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルを示す。
本発明の好ましい態様は、Ａ−含有環がシクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジンまたはピペリジン環である、式Ｉの化合物に関する。
本発明の具体的な態様は、式II
0004275743.tif 000003
〔式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記で定義の意味、
Ｒ1’はシクロアルキル、アリールまたはビアリール；そして
ＹはＣＨＲ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮＲ5を示す〕
の化合物に関する。
更なる態様は、式III
0004275743.tif 000004
〔式中、Ｒ’は炭素環式または複素環式アリール、炭素環式または複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルキル；Ｒ1″は炭素環式または複素環式アリールまたはビアリール；Ｒ2’は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ3’は水素、低級アルキルまたは炭素環式アリール−低級アルキル；そしてＲ4’は水素、低級アルカノイル、アリール−低級アルカノイルまたはアロイル〕
の化合物に関する。
好ましいのは、Ｒ2がシクロヘキサン環の４−位にある式IIIの化合物である。
更に好ましいのは、式IV
0004275743.tif 000005
〔式中、Ｒ2およびアミド鎖は互いにシスであり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義の意味を有する〕
の化合物である。
次ぎに、好ましいのは、Ｒが単環式炭素環式または複素環式アリール；Ｒ1が単環式炭素環式アリール；Ｒ2が低級アルコキシ；Ｒ3が水素；およびＲ4が水素または低級アルカノイルである該式IVの化合物である。
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類で有効な薬理学的特性を有する。
本発明の化合物は、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ（コラゲナーゼ１および３を含む）およびマクロファージメタロエラスターゼのようなマトリックス変性メタロプロテイナーゼ、およびMT-MMP１および２のような膜タイプマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する。それらは特にコラゲナーゼ−３阻害剤として有用である。本発明の化合物はまたＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＮＦ−アルファコンベルターゼ）の阻害剤であり、従ってＴＮＦアルファ活性を阻害し、例えば、炎症および組織生育の重要なメディエーターであるＴＮＦアルファの産生または／放出を抑制する。
従って、本発明の化合物はマトリックス変性を阻害し、哺乳類におけるゼラチナーゼ−、ストロメリシン−、コラゲナーゼ、ＴＮＦアルファ−、MT-MMP-1および2-およびマクロファージメタロエラスターゼ依存的病的状態の処置に有用である。このような疾病は、悪性および非悪性腫瘍（腫瘍生育、腫瘍転移、腫瘍進行または侵入および／または腫瘍起因性血管形成の阻害により）を含み、このような腫瘍は、例えば、乳、肺、膀胱、大腸、卵巣および皮膚癌を含む。本発明の化合物で処置する他の疾病は、関節リウマチ骨関節症、気管支疾患（例えば、喘息、エラスチンの分解の阻害により）、アテローム性動脈硬化状態（例えば、アテローム性動脈硬化性血小板の破壊の阻害により）および急性冠動脈症候群、心臓発作（心臓虚血）、脳卒中（大脳虚血）、血管形成後の再狭窄、およびまた血管潰瘍化、拡張症および動脈瘤を含む。
本発明の化合物で処置する更なる症状は、ミエリン破壊または損失が関与する（多発性硬化症のような）神経系の炎症性脱髄疾患、視神経炎、ニューロミエリティス・オプチカ（デヴィック疾病）、広汎性および移動性硬化症（シェルダー疾病）および急性散在性脳脊髄炎、およびまたモーターディフェクトのランドリー−ギラン−バレー−ストール症候群のような脱髄性末梢神経炎；また組織潰瘍化（例えば、表皮および胃潰瘍）、異常創傷治癒、ペリオデンタル疾病、骨疾病（例えば、変形性骨炎および骨粗鬆症）を含む。また、子宮内膜症、敗血症ショック、炎症性大腸炎、クローン病などである。
本発明の化合物の眼投与は、眼の炎症、角膜潰瘍化、翼状片、角膜炎、円錐角膜、開放隅角緑内障、網膜症の処置への、および副作用を最少にするために、屈折手術（レーザーまたは切開）と組み合わせての使用を含む。
本化合物は、例えば、炎症性状態、骨関節症、関節リウマチおよび腫瘍の処置に特に有用である。
有益な作用は、試験アッセイおよび方法、例えば、WO97/22587に記載のまたはこれを参考にした、インビトロおよびインビボ試験を含む、当分野で一般に既知の薬理試験で評価する。
コラゲナーゼ−３阻害活性は、下記のように測定する：
基質（MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2,J.Biol.Chem.271,1544-1550,1996）１nM貯蔵溶液および阻害剤１０nM貯蔵溶液をDMSO中で調製する。それらを必要に応じてアッセイ緩衝液（２０nMトリス、ｐＨ７．５、１０mM  ＣａＣｌ2、０．００２％アジ化ナトリウム）で希釈する。組換えプロ−コラゲナーゼ−３を１mM  APMAで活性化し、アッセイ緩衝液で長い透析をした後にアッセイ緩衝液中に貯蔵する。組換え酵素溶液（０．０５ml、１．３nM）を、種々の濃度の阻害剤溶液０．０５mLと１０分、室温で混合する。次いで、８μM基質溶液０．０２５mLを添加し、蛍光（λex＝３２５；λem＝４０５）を室温で連続して測定する。コラゲナーゼ−３活性の阻害割合を、種々の濃度の阻害剤の、蛍光の変化による作用により決定する；ＩＣ50をグラフから決定する。
血管動脈瘤への作用、例えば、動脈瘤形成の阻害は、Apo-Eトランスジェニックマウスおよび／またはLDLレセプターノックアウトマウスのような実験モデルで測定できる。
式Ｉの化合物は、インビトロおよびインビボ試験で、望ましい特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、Harrison et al.（Harrison,R.A.,Teahan J.,and Stein R.,A semicontinuous,high performance chromatography based assay for stromelysin,Anal.Biochem.180,110-113））の変法に従ってストロメリシン活性の阻害を測定したときに約１０nMから約５μM、特に約１０nMから約５００nMのＩＣ50を；コラゲナーゼ−１アッセイのｎアッセイで試験したときに約５０nMから約５μMのＩＣ5−を、および上記コラゲナーゼ−３阻害活性アッセイで試験したとき、約５から約１００nMのＩＣ50を有する。
本発明の化合物は、例えば、骨関節症、関節リウマチの処置に、そして腫瘍生育、腫瘍転移、腫瘍侵入または進行の処置および予防に抗腫瘍剤として、およびアテローム性動脈硬化性血小板の破壊の処置および予防に抗アテローム性動脈硬化症剤として哺乳類で特に有用である。
本発明の化合物は、塩基性条件下で、式Ｖ
0004275743.tif 000006
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義の意味、Ｘは脱離基、例えば、反応性エステル化ヒドロキシ基（ブロモ、または（アリール−またはアルキル）−スルホニルオキシのような）〕
の反応性中間体と、式VI
Ｒ4″−ＳＨ      （VI）
〔式中、Ｒ4″はＳ−保護基、例えば、アシル、ｔ−ブチルまたは所望により置換されたベンジル〕
の化合物またはその金属塩と縮合させ；更に、式VII
0004275743.tif 000007
〔式中、Ｒ4″はｔ−ブチル、または所望により置換されていてもよいベンジル〕
の得られた産物を、対応するＲ4が水素である式Ｉの化合物に変換する；
および、必要に応じて、干渉性反応性基を一時的に保護し、次いで本発明の得られる化合物を遊離させる；そして、必要に応じて、または所望により、得られた本発明の化合物の他の本発明の化合物に変換し、および／または所望により、得られた遊離化合物を塩に、または得られた塩を遊離化合物に、または他の塩に変換する；および／または得られた異性体またはラセミ体の混合物を、単一の異性体またはラセミ体に分離する；および／または、所望により、ラセミ体を光学アンチポードに分割することにより製造できる。
式Ｖの反応性エステル化ヒドロキシ基は、強酸、特にヒドロハライド酸、特に塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような強無機酸、または強有機酸、特に脂肪族または芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸または４−ブロモベンゼンスルホン酸のような強有機スルホン酸でエステル化されたヒドロキシを示す。該反応性エステル化誘導体は、特に、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または脂肪族または芳香族置換スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ（トシルオキシ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
上記の本発明の化合物の合成法は、当分野で既知の反応に従って、慣用液溶媒、例えば不活性溶媒および適当な保護基を、例えばWO97/22587に記載のように使用して、行うことができる。
式Ｖの出発物質は、次ぎに、対応する式VIII
0004275743.tif 000008
の化合物から、当分野で既知の方法に従って、例えば、不活性溶媒（塩化メチレンのような）中、およびトリエチルアミンのような塩基の存在下の塩化メタンスルホニルでの処理により、製造できる。
式VIIIの中間体は、次ぎに、式IX
0004275743.tif 000009
〔式中、Ｒ6はＯ−保護基（ベンジルのような）である〕
の化合物、またはその反応性官能性誘導体と、式Ｘ
0004275743.tif 000010
の、ペプチド合成の分野で既知の条件下での縮合により製造できる。
式IXの遊離カルボン酸との縮合は、有利には、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドのような縮合剤の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−、ベンゾトリアゾールまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬）、およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような不活性極性溶媒中、好ましくは室温で行う。
式IXのカルボン酸の反応性官能性誘導体は、好ましくは酸ハライド（例えば、酸クロライド）およびピバロイルまたはイソブチルオキシカルボニル無水物のような無水物の混合物、またはベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾールまたはヘキサフルオロフェニルエステルのような活性化エステルである。
酸ハライド、有利には酸塩化物、または混合無水物の形の式IXの酸の反応性官能性誘導体との縮合は、トルエンまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、有利には塩基、例えば炭酸カリウムのような無機塩基またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような有機塩基の存在下、好ましくは室温で行う。
式IXの中間体の合成に関して、これは、式XI
0004275743.tif 000011
〔式中、ＣＯＯＲ7はエステル化カルボキシル、例えば低級アルコキシカルボニル〕
の化合物と、例えば、式XII
0004275743.tif 000012
〔式中、Ｒ6はＯ−保護基（ベンジルのような）およびＸはハロまたはアルキルスルホニルのような反応性エステル化ヒドロキシル〕
の化合物との、ジエチルアミドリチウムのような強無水塩基存在下の、テトラヒドロフランのような溶媒中での縮合により製造できる。
シスおよびトランス異性体を導くことができる式IX（Ｒ2が水素ではないとき）の中間体の製造に関して記載の条件は、立体選択的形式で起こる。例えば、４−Ｒ2−置換シクロヘキサンカルボン酸エステルと、例えば、ベンジルオキシメチルクロライドの縮合は、主にＲ2およびカルボニル基が互いにシスである中間体を導く。このようなシス中間体を、次いで変換して、続く縮合でＬ−アミノ酸アミドを使用して、式IXの最終生産物（記載の立体化学の）とすることができる。
式Ｘ、XIおよびXIIの出発物質は、当分野で既知であるか、または当分野で既知の類似の方法に従って製造できる。
あるいは、式Ｉの化合物は、式XIII
0004275743.tif 000013
〔Ａ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の意味を有し、Ｒ4’はＳ−保護基、例えばアシル、ｔ−ブチルまたは所望により置換ベンジルを意味する〕
の化合物または反応性官能性誘導体と、式Ｘ
0004275743.tif 000014
〔式中、ＲおよびＲ1は上記で定義の意味〕
の化合物の縮合により製造できる。
本方法は、有利には、Ｒ3が水素以外である化合物に使用する。
式XIIIの化合物は、次ぎに、式
0004275743.tif 000015
〔式中、Ａ、Ｘ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の意味およびＣＯＯＲ7はエステル化カルボキシル、例えば低級アルコキシカルボニル〕
の化合物の、式VI
Ｒ4″−ＳＨ      （VI）
〔式中、Ｒ4″は上記で定義の意味〕
の化合物またはその金属塩での処理により製造できる。
式XIVのアルコール前駆体は、本質的に、式IXの中間体の合成に関して記載したのと同じ方法で、対応するＯ−Ｒ6保護中間体の脱保護をして得ることができる。
式中、ｎが０である式XIIIの中間体のアルコール前駆体は、有利には、式XI
0004275743.tif 000016
〔式中、ＣＯＯＲ7はエステル化カルボキシル〕
の化合物と、式XV
Ｒ3−ＣＨＯ      （XV）
のアルデヒドの、塩基性条件下での、例えば、ジエチルアミドリチウム存在下での縮合により、式XVI
0004275743.tif 000017
の化合物を製造し、これを次いで対応する、ｎが０である式XIVの反応性中間体に変換し得、製造できる。
上記反応は、標準法に従って行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明示する。
本発明は、更に、本方法の変法を含み、その中で、その任意の段階で得ることができる中間体生産物を出発物質として使用して残りの段階を行い、または出発物質を反応条件下でその場で製造し、または反応成分をその塩または光学的純粋アンチポードの形で使用する。
本発明の化合物および中間体は、互いにそれ自体一般的に既知の方法に従って変換もできる。
遊離メルカプタンは、酸無水物または酸塩化物のようなカルボン酸の反応性誘導体（式Ｉのアシル基Ｒ4に対応）との、好ましくは塩化コバルト（ＣｏＣｌ2）存在下、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中の反応によりＳ−アシル誘導体に変換し得る。
Ｒ4が水素である遊離メルカプタンは、対応するジスルフィドに、例えば、空気酸化またはヨウ素のような緩和な酸化剤のアルコール性溶液中での使用により酸化し得る。逆に、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛および酢酸またはトリブチルホスフィンのような還元剤の存在下、ジスルフィドは対応するメルカプタンに還元し得る。
カルボン酸エステルは、カルボン酸から、例えば、Ｒ2−ＯＨに対応するハライドと、塩基の存在下、または過剰のアルコールと、酸触媒の存在下、当分野で既知の方法に従って縮合して製造できる。
カルボン酸エステルおよびＳ−アシル誘導体は、例えば、アルカリ金属炭酸塩または水酸化物のような水性アルカリと、加水分解し得る。
本発明はまた新規出発物質およびその製造のための製造法にも関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、一つの可能な異性体またはその混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体、またはそれらの混合物であり得る。前記の可能な異性体またはその混合物は、本発明の範囲内である。
異性体の得られる混合物は、物理化学的差異に基いて、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化により分けることができる。
最終産物または中間体の得られるラセミ体は、当分野で既知の方法により、光学アンチポードに、例えば、光学活性酸または塩基と得られるそのジアステレオ異性体塩の分離、および光学活性酸または塩基化合物の遊離により分けることができる。カルボン酸中間体は、従って、その光学アンチポードに、例えば、ｄ−またはｌ−（アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ）−塩の分画結晶化により分離できる。ラセミ体生産物は、またキラルクロマトグラフィーにより、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより分離できる。
最後に、本発明の化合物は、遊離形、または、塩形成基が存在する場合その塩の形で得らえる。
本発明の酸性化合物は、薬理学的に許容される塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物と、有利には、低級アルカノールのようなエーテル性またはアルコール性溶媒の存在下、変換できる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿させる。得られる塩は、酸との処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また得られた化合物の精製にも使用できる。
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩に、特に薬学的に許容される酸付加塩に変換できる。これらは、例えば、鉱物酸、例えば、硫酸、リン酸またはヒドロハライド酸のような無機酸と、または例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機酸と、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）または非置換または置換（例えばハロゲンで）されているアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびリンゴ酸と形成された塩である。
遊離化合物とその塩の形の化合物の密接な関係により、本明細書で化合物を言及しているとき、適当な環境で可能または適当である限り、その対応する塩も意図される。
塩を含む本化合物は、その水和物の形でも得ることができ、またはその結晶化に使用した溶媒を含む。
本発明の医薬組成物は、TNF−アルファ変換酵素およびマトリックス変性メタロプロテイナーゼを阻害するため、およびそれらに反応する疾病の処置のため、ヒトを含む哺乳類への経口または経直腸のような経腸、経皮、局所および非経口投与に適当なものであり、本発明の薬理学的に活性な化合物の有効量を、単独または１個またはそれ以上の薬学的に許容される単体と共に含む。
例えば、本発明は、WO97/22587に記載のような医薬組成物、製剤、他の治療剤との組合せ、投薬、投薬形および使用法を含む。例えば、上記のようなWO97/22587の関連する教示は、本願発明の教示の中に含む。
以下の実施例は本発明の説明を意図し、それを限定するものとして構成されたものではない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５と１００mmHg（＝２０−１３３mbar）の範囲内で行う。最終生産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、ミクロ分析およびスペクトル分析（例えば、ＭＳ、ＩＲ、NMR）により確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。［ａ］D測定の濃度は、mg／mlで示す。
実施例１
（ａ）２−［Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシメチル−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミド（１．６３ｇ、２．６８mmol）のアセトニトリル（５０mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（０．６１ｇ、５．３６mmol）を添加する。混合物を１５時間加熱還流し、次いで冷却する。有機層を食塩水で洗浄し、脱色し、溶媒を除去して油状物を製造する。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル、１％メタノール）で精製し、（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−アセチルメルカプトメチル）−シス−４−メトキシシクロヘキサン−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミドを固体として得る。
0004275743.tif 000018
この化合物が、Ｒがフェニル、Ｒ1’がフェニル、Ｒ2がメトキシ、Ｒ3がＨおよびＲ4がアセチルである式IVの化合物である。
出発物質は下記のように製造する：
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（２０ｇ、７５．４mmol）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、アニリン（７．０mL、７５．４mmol）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（１５．５ｇ、７５．４mmol）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０．３ｇ、７５．４mmol）を添加する。本混合物を室温で一晩撹拌する。固体を濾過し、濾液を５％クエン酸（５０mL）、炭酸水素ナトリウム（５０mL）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて明茶色固体を得る。固体を酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェニルアミドを白色固体（１１ｇ）として得る。
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェニルアミド（１．７ｇ、５mmol）の塩化メチレン（７５mL）溶液に、乾燥ＨＣＬガスを１５分を通気する。次いで溶媒を減圧下除去し、白色泡状物、mp２１５−２１６°を得る。
0004275743.tif 000019
ジイソプロピルアミン（７．２７ｇ、７２mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液に、−５０℃で、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２８．８mL、７２mmol）を添加する。混合物を０℃に暖め、１０分撹拌する。溶液を−５０℃に冷却し、４−メトキシシクロヘキシルカルボン酸メチルエステル（１０．３３ｇ、６０mmol）を滴下する。混合物をゆっくり０℃に暖め、３０分撹拌する。再び、混合物を０℃に冷却し、次いでベンジルクロロメチルエーテル（１１．３ｇ、７２mmol）を滴下する。混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、ヘキサンを残渣に添加する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して油状物を得る。油状物をエタノール（７０mL）に溶解し、水（７０mL）および水酸化カリウム（６．８４ｇ、１２０mmol）を添加する。混合物を１６時間加熱還流し、次いで真空で濃縮する。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液を添加し、水相をエーテルで洗浄し、次いで濃ＨＣｌで酸性化する。水性相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで洗浄し、溶媒を除去して固体を得る。固体をヘキサンで洗浄し、５０℃で乾燥させて、シス−１−ベンジルオキシメチル−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸を白色固体として得る。
シス−１−ベンジルオキシメチル−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（１．３９ｇ、５mmol）の塩化メチレン（５０mL）溶液に、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−フェニルアミド（１．３８ｇ、５mmol）、トリエチルアミン（０．５１ｇ、５mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８２ｇ、６mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．５５ｇ、６mmol）を添加する。本混合物を室温で一晩撹拌し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、５％クエン酸および食塩水で洗浄する。本溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−シス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミドを油状物として得る。
（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミド（２．４０ｇ、４．８mmol）のエタノール（７５mL）溶液および濃ＨＣｌ（０．５mL）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）を、パール水素化装置で９０分、６０psiで水素化する（１．７×１０4ダイン／cm2）。触媒を濾過して除去し、真空で濃縮して、２−［Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミドを油状物として得る。
0004275743.tif 000020
（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミド（１．１ｇ、２．６８mmol）の塩化メチレン（５０mL）溶液に、トリメチルアミン（１．７８ｇ、１３．４mmol）および塩化メシル（１．５３ｇ、１３．４mmol）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで有機相を除去する。残渣を塩化メチレン（１００mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、５％クエン酸、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶液を濾過し、濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、：２．５：０．５、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）で精製する。（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシメチル−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミドを透明油状物として得る。
上記実施例１に記載の方法を繰り返して、適当な出発物質を使用して、以下の式IV’の化合物を同様に製造する。
0004275743.tif 000021
0004275743.tif 000022
0004275743.tif 000023
0004275743.tif 000024
実施例３３
（ａ）（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−アセチルメルカプトメチル−シス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミド（０．６０ｇ、１．２８mmol）の撹拌して、脱気したメタノール（３０mL）溶液に、窒素下、室温で脱気１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５０mL、２．５６mmol）を添加する。溶液を１時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化する。メタノールを真空で除去し、水中の黄色固体の懸濁液を得る。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空で５０℃で１６時間乾燥させて、（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミド、mp１７１−１７２℃を得る。
0004275743.tif 000025
分析計算値Ｃ  ６７．５８；Ｈ７．０９；Ｎ、６．５７、実測値Ｃ、６７．３９；Ｈ、７．０８；Ｎ、６．４８。これが、Ｒがフェニル、Ｒ1’がフェニル、Ｒ2がメトキシおよびＲ3とＲ4が水素である式IVの化合物である。
上記実施例３３に記載の方法を繰り返して、適当な出発物質を使用して、以下の式IV’の化合物を同様に製造する。
0004275743.tif 000026
0004275743.tif 000027
0004275743.tif 000028
0004275743.tif 000029
0004275743.tif 000030
上記実施例３３に記載の方法を繰り返して、適当な出発物質を使用して、以下の式IVの化合物を同様に製造する。
実施例７７：（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−フェニル酢酸Ｎ−メチルアミド、mp８４−８６℃；
実施例７８：（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル−３−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド、油状物；
実施例７９：（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−メルカプトメチル−１−アセチルピペリジル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド、mp７６−７８℃；
実施例８０：（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−メルカプトメチル−１−メチルスルホニルピペリジル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド、mp７３−７４℃；
実施例８１：（Ｓ）−２−［Ｎ−（４−メルカプトメチル−１−ベンジルピペリジル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド、mp４５℃；
実施例８２：（Ｓ）−２−［Ｎ−１−（３−メルカプトプロピル）−シス−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド、mp１０１−１０２℃；
実施例８３：（Ｓ）−２−［Ｎ−（１−メルカプトメチル）−シクロヘプタンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−メチルアミド、mp１２８−１２９℃；
実施例８４
各々２５mgの活性成分、例えば、２−［Ｎ−（１−アセチルメルカプトメチル）−４−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸Ｎ−フェニルアミドを含む３０００カプセルの製造
活性成分                    ７５．００ｇ
ラクトース                ７５０．００ｇ
微結晶性セルロース        ３００．００ｇ
ポリビニルピロリドン        ３０．００ｇ
精製水                              適量
ステアリン酸マグネシウム          ９．０
活性成分をNo．３０手動ふるいを通す。
活性成分、ラクトース、セルロースおよびポリビニルピロリドンを１５分、ミキサー中で混合する。混合物を十分な水（約５００mL）と顆粒化し、オーブンで３５℃で一晩乾燥させ、No．２０ふるいを通す。
ステアリン酸マグネシウムをNo．２０のふるいを通し、顆粒化混合物に添加し、そして混合物を５分ミキサー中で混合する。混合物をNo．０硬ゼラチンカプセルにカプセル封入し、各々活性成分１０mgの混合当量の量を含む。