(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004206212.tif 000043
〔式中、Ｒ１は水酸基を示す；
ＨＡｒは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環であり、かつさらに下記(1)〜(5)から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す；
(1)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) ５ないし１４員芳香族複素環基、(d) Ｃ１−６アルコキシ基、(e) ４ないし１０員の非芳香族複素環基、(f) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５ないし１０員の縮合複素環基および (g) Ｃ１−６アルキル−スルホニル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、(2)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) ４ないし１０員の非芳香族複素環−オキシ基、(d) Ｃ１−６アルコキシ基、(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および (f) ４ないし１０員の非芳香族複素環から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(3)(a) ハロゲン原子、(b) Ｃ１−６アルコキシ基、(c) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および (d) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、(4)(a) 水酸基、(b) ニトリル基、(c) Ｃ１−６アルキル基、(d) Ｃ１−６アルコキシ基、(e) Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、(f) Ｃ１−６アルカノイル基、(g) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、(h) モノ−(Ｃ１−６アルキル)−アミノ基および (i) ジ−(Ｃ１−６アルキル)−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、(5)(a) 水酸基、(b) ニトリル基、(c) Ｃ１−６アルキル基、(d) Ｃ１−６アルコキシ基、(e) Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、(f) Ｃ１−６アルカノイル基、(g) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、(h) モノ−(Ｃ１−６アルキル)−アミノ基および (i) ジ−(Ｃ１−６アルキル)−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基
Ａｒは、下記(1)〜(12)から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環を示す；
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 下記Ａ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、(4) 下記Ｂ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、(5) 下記Ｆ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6) 下記Ｇ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、(7) 下記Ｈ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、(8) 下記Ｉ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基、(9) 下記Ｊ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、(10) 下記Ｋ群及びＭ群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１４員複素環基、(11) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(12) 水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基；
Ａ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) カルボキシ基、(5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、(6) ハロゲン原子、水酸基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員ヘテロアリール基およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(7) ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、(8) ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基、(9) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(10) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、(11) 水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、(12) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(13) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、(14) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、(15) 基 (ＥｔＯ)２ＰＯ−、(16) アセチル基、(17) Ｃ１−６炭化水素基、モノ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基およびジ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、(18) Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、(19) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、(20) Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基
Ｂ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) カルボキシ基、(5) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(6) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、(7) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、(8) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、(9) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(10) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキニル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、(11) 水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、(12) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、(13) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、(14) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、(15) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(16) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、(17) 基 (ＥｔＯ)２ＰＯ−、(18) アセチル基
Ｆ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 水酸基、ハロゲン原子、５ないし１４員芳香族複素環基および４ないし１０員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、(4) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、(5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、(7) ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基またはＣ３−８シクロアルキニルオキシ基、(8) ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルケニルチオ基またはＣ３−８シクロアルキニルチオ基、(9) Ｃ６−１４アリール基、(10) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、(11) ５ないし１４員芳香族複素環基、(12) ４ないし１０員の非芳香族複素環
Ｇ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素基、(4) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(5) ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基
Ｈ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 水酸基、ハロゲン原子、５ないし１４員芳香族複素環基および４ないし１０員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、(4) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、(5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、(7) ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基またはＣ３−８シクロアルキニルオキシ基、(8) ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルケニルチオ基またはＣ３−８シクロアルキニルチオ基、(9) Ｃ６−１４アリール基、(10) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、(11) ５ないし１４員芳香族複素環基、(12) ４ないし１０員の非芳香族複素環
Ｉ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ハロゲン化されていてもよいＣ３−８アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基またはＣ３−８アルキニル基、(4) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(5) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基
Ｊ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、(4) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、(5) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、(7) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、(8) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、(9) Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、(10) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、(11) Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、(12) Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基、(13) Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基
Ｋ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、(5) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、(7) Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、(8) アセチル基、(9) Ｃ１−６アルカノイル基、(10) モノ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基、(11) ジ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基、(12) トリ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基
Ｍ群の置換基：
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、(5) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、(7) Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、(8) アセチル基、(9) Ｃ１−６アルカノイル基、(10) モノ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基、(11) ジ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基、(12) トリ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基、(13) オキソ基
Ｗは (1) −ＣＨ２−ＣＨ２−、(2)  −ＣＨ＝ＣＨ−、または(3) −Ｃ≡Ｃ−で表わされる鎖を示す；
Ｘは (1) 単結合、(2) Ｃ１−６アルキレン鎖、または(3) −ＣＨ＝ＣＨ−を示す〕
で表わされる化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｘが単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
ＨＡｒが 、置換基 −Ｘ−Ａｒ のほか、さらに
(1) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環、
(2)(a) 水酸基、(b) Ｃ１−６アルキル基および (c) Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環、
(3)(a) ハロゲン原子、(b) Ｃ１−６アルコキシ基、(c) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および (d) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素環、
(4)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) ５または６員芳香族複素環および (d) Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(5)(a) ハロゲン原子または(b) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
ＨＡｒが、置換基 −Ｘ−Ａｒ のほか、さらに
(1) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、
(3) ピリミジン環、
(4) ピリダジン環、
(5) ピラジン環、
(6) チオフェン環、
(7) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、
(8) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、
(9) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、
(10) 水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペリジン環、
(11) 水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペラジン環、
(12) 水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピロリジン環、
(13) モルフォリン環、
(14) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(15) 水酸基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環である請求項１〜３いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
ＨＡｒが１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である請求項１〜４いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
ＨＡｒが、置換基 −Ｘ−Ａｒ のほか、さらに
(1) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環、
(2)(a) 水酸基、(b) Ｃ１−６アルキル基および (c) Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環、
(3)(a) ハロゲン原子、(b) Ｃ１−６アルコキシ基、(c) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および (d) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素環、
(4)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) ５または６員芳香族複素環および (d) Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(5)(a) ハロゲン原子および (b) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である請求項１〜５いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ａｒが(1) ハロゲン原子、
(2)(a) ハロゲン原子、(b) Ｃ１−６アルコキシ基および (c) Ｃ１−６炭化水素基、モノ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基およびジ−(Ｃ１−６炭化水素)−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(4) モノ−(Ｃ１−６アルキル)−アミノ基、
(5) ジ−(Ｃ１−６アルキル)−アミノ基、および
(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環である請求項１〜６いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ａｒが請求項１記載の(1)〜(12)から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である請求項１〜７いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｘが −ＣＨ２− であり、かつ、Ａｒがベンゼン環である請求項１〜８いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
化合物が以下の一般式
0004206212.tif 000044
〔式中、ＨＡｒ、Ａｒ及びＸは請求項１と同じ意味を示す〕
で表わされる化合物である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
ＨＡｒが、置換基 −Ｘ−Ａｒ のほか、さらに
(1) ５員または６員芳香族複素環、
(2) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５員または６員非芳香族複素環、および
(3) Ｃ６−１０芳香族炭化水素環、
から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環；
Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；
Ｘが −ＣＨ２− である請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
ＨＡｒが、置換基 −Ｘ−Ａｒ のほか、さらに
(1) 水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2) Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環；
Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；
Ｘが −ＣＨ２− である請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
ＨＡｒが、置換基 −Ｘ−Ａｒ のほか、さらに
(1) Ｃ１−４アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、
(3) ピリミジン環、
(4) ピリダジン環、
(5) ピラジン環、
(6) チオフェン環、
(7) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、
(8) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、
(9) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、
(10) 水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペリジン環、
(11) 水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペラジン環、
(12) 水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピロリジン環、
(13) モルフォリン環、
(14) Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(15) 水酸基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環；
Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；
Ｘが −ＣＨ２− である請求項１０記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
化合物が
3-(4-ベンジル-2-フェニル-5-ピリミジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(2-ピリジル)-5-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(2-ピリジル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(3-ベンジル-5-フェニル-2-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(3-ピリジル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(4-ピリジル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(3-ベンジル-5-ピラジル-2-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(2-エトキシカルボニルエチル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(3-オキソブチル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(3-ヒドロキシブチル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピルアミノ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(2-メトキシエチルオキシ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピルオキシ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(4-ピリジル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(3-ピリジル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(2-ベンジル-6-ピラジル-3-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(2-ピリジル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3-ピリジル)-5-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(2-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(4-ベンジル-2-ピラジル-5-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(4-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(2-メトキシエトキシ)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(2-ベンジル-6-モルホリノ-3-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(4-メトキシピペリジノ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(2-メトキシエチル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3S)-3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3-フルオロプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルオキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3-ヒドロキシプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-[3-(3-メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-[3-[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アラニルオキシ]プロピル]オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(3-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(2-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-5-クロロ-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-5-ブロモ-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3,3-エチレンジオキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-5-クロロ-6-(3,3-エチレンジオキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3,3-エチレンジオキシ-2-ピロリジノン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R)-3-メトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(1,4-ジオキセン-2-イル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、および
(3R)-3-[4-ベンジル-2-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノールから選ばれるいずれか１の化合物である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
ＨＡｒが、請求項１記載の(1)〜(5)から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり、Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環であり、Ｗが −Ｃ≡Ｃ−であり、Ｘが −ＣＨ２− である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤。
【請求項１７】
請求項１５記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
コレステロール生合成阻害剤としての請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
トリグリセリド生合成阻害剤としての請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
高脂血症の予防・治療剤としての請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２２】
動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防・治療剤としての請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２３】
高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤としての請求項１７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規化合物、その製造方法、かかる新規化合物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤、コレステロール生合成阻害剤およびトリグリセリド生合成阻害剤、また、これらを含有してなる医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、動脈硬化症性疾患、虚血性心疾患をはじめとする高脂血症の予防・治療剤に関する。
従来技術
コレステロールは、赤血球を除く全ての動物細胞で生合成されるステロールで、形質膜等の維持や、ステロイドホルモンの生成に不可欠な因子である。コレステロールは脂溶性であり、血液中では低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）や高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）等として存在している。血液中のＬＤＬは、細胞表面の受容体を介して細胞内に取込まれ、分解後遊離コレステロールを再生する。細胞外からコレステロールを取込む主要な経路である。また、ＬＤＬ受容体タンパク質やコレステロールの生合成に関与する主要な酵素は、採取生産物たるコレステロール濃度によってフィードバックを受けることが知られている。このように、細胞内コレステロールレベルが、細胞自身の生合成と細胞外からのＬＤＬの取り込みとのバランスを基調としつつ、ＬＤＬ受容体や生合成系酵素のフィードバック調節機構によって絶妙に維持調節されていることがよく知られている。
近年、コレステロールが、高脂血症の元凶として、また、動脈硬化症性疾患（冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患等）や虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）を生ずる最大の危険因子として認識され、大きな問題となっている。高脂血症とは、血液中のコレステロールが２２０ｍｇ／ｄｌ以上、中性脂肪が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールが３５ｍｇ／ｄｌ未満のいずれか又は複数を示すものとして定義され（日本動脈硬化学会ガイドライン）、動脈硬化等を引き起こす重篤な疾患である。その主要な原因の一つとしてあげられるのが、血液中のＬＤＬコレステロールレベルの上昇（高コレステロール血症）と、血管内壁へのコレステロールの沈着で、現在、動脈硬化性疾患等の発症や進展の防御には血清コレステロールの低下治療が極めて効果的であると考えられるに至っている。従来のフィブレート系薬剤、ニコチン酸製剤等に代わり、血清コレステロールの低下治療剤として近年成果をあげているのが、コレステロール生合成阻害剤、特に、プラバスタチン等の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肝において、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を拮抗阻害してコレステロール生合成を低下させ、これにより肝のＬＤＬ受容体合成能が高まり、結果として血清ＬＤＬを低下させるものである。ところが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害に基づくメバロン酸生成の阻害は、ファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）をはじめとするイソプレンの生成に影響を与えるため、ユビキノン、ドリコール、ヘムＡ、イソペンテニルｔＲＮＡ、プレニル化蛋白等、イソプレンを合成中間体とする他の代謝物質等への影響が懸念されている。さらに、白内障、筋障害等の副作用の危険性も指摘されている。
スクアレン合成酵素は、４７−ｋＤａの膜結合型酵素で、２分子のＦＰＰのｈｅａｄ−ｔｏ−ｈｅａｄ縮合を還元的に触媒して、コレステロール生合成の中間体であるスクアレンを合成する酵素である。スクアレン合成酵素は、コレステロール生合成系において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素及びイソプレンの生成系よりも下流に位置することから、この酵素の阻害剤がコレステロール以外の代謝系に与える影響はほとんどないものと考えられ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤における問題点を解消する新しいコレステロール低下剤として期待されている。最初に報告されたスクアレン合成酵素阻害剤は、ＦＰＰやスクアレンの類縁体化合物であったが、これら類縁体化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用のほか蛋白のプレニル化阻害活性等も有し、実用化が困難であった。一方、最近になって、特表平７−５０２２８３号公報、特表平８−５０２７３１号公報、特表平８−５０４８０３号公報（米国特許第５７３１３２３号）、特表平８−５０９４８８号公報等において、ある種の置換フェニルエチニルキヌクリジン化合物や置換ピリジニルエチニルキヌクリジン化合物が、スクアレン合成酵素阻害剤として有用である旨が開示されている。しかしながら、高脂血症治療薬としての効果を発揮し得るスクアレン合成酵素阻害剤の創出には至っていないのが現状である。
すなわち、本発明の目的は、従来にないより強力なスクアレン合成酵素阻害活性とコレステロール低下作用を示し高脂血症治療剤として有用な化合物を探索し、見出すことにある。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて精力的に研究を重ねた。その結果、特定のキヌクリジン化合物およびその塩が、これまでに類のない強力なスクアレン合成酵素阻害活性を有することを見出した。そして、これらの化合物およびその塩が、スクアレン合成酵素阻害に基づく強力なコレステロール生合成阻害活性、トリグリセリド生合成阻害活性、血清コレステロール低下作用および血清トリグリセリド低下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明に係る化合物は、高脂血症治療剤として有用である。
すなわち本発明は、１）下記の一般式
0004206212.tif 000002
〔式中、Ｒ１は（１）水素原子または（２）水酸基を示す；ＨＡｒは１ないし３個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す；Ａｒは置換されていてもよい芳香環を示す；Ｗは（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−Ｃ≡Ｃ−、（４）−ＮＨ−ＣＯ−、（５）−ＣＯ−ＮＨ−、（６）−ＮＨ−ＣＨ２−、（７）−ＣＨ２−ＮＨ−、（８）−ＣＨ２−ＣＯ−、（９）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１０）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、（１１）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、（１２）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または（１３）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖を示す；Ｘは（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（式中、ｍは０、１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる鎖を示す〕で表わされる化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物：２）Ｒ１が（１）水素原子または（２）水酸基；ＨＡｒが窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環であり、かつさらに（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトリル基、（６）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（７）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（８）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（９）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、（１０）置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１２）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（１３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（１４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基、（１５）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基、（１６）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基、（１７）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基、（１８）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基、（１９）置換されていてもよいアミノ基、（２０）アジド基、（２１）グアニジノ基、（２２）カルバミド基、（２３）ホルミル基、（２４）置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基、（２５）置換されたカルボニル基、（２６）置換されたカルボニル−オキシ基、（２７）塩を形成していてもよいカルボキシル基、（２８）置換されていてもよいカルバモイル基、（２９）置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（３０）置換されていてもよいスルフィニル基、および（３１）置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１個ないし３個の基で置換されていてもよく；Ａｒが（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（８）Ｃ３−８環状炭化水素−チオ基、（９）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（１０）置換されていてもよい５ないし１４員複素環基、（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、および（１２）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員の芳香族複素環；Ｗが（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−Ｃ≡Ｃ−、（４）−ＮＨ−ＣＯ−、（５）−ＣＯ−ＮＨ−、（６）−ＮＨ−ＣＨ２−、（７）−ＣＨ２−ＮＨ−、（８）−ＣＨ２−ＣＯ−、（９）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１０）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、（１１）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、（１２）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または（１３）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖；Ｘが（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる鎖である上記１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：３）Ｒ１が水酸基である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：４）Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：５）Ｘが単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＯ−である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：６）ＨＡｒが窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環であり、かつさらに（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトリル基、（６）（ａ）保護されていてもよい水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）カルボキシル基、（ｅ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、（ｆ）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員ヘテロアリール基およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｇ）ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（ｈ）ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基、（ｉ）ハロゲン化または水酸化されていてもよい５ないし１４員アリール−オキシ基、（ｊ）ハロゲン化または水酸化されていてもよい５ないし１４員非芳香族環−オキシ基、（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｌ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（ｍ）水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（ｎ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｏ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基および（ｐ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい５ないし１０員非芳香族複素環基、（ｑ）基（ＥｔＯ）２ＰＯ−、（ｒ）アセチル基、（ｓ）Ｃ１−６炭化水素基、モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基およびジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、（ｔ）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、（ｕ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基および（ｖ）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（７）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）カルボキシル基、（ｅ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｆ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、（ｇ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、（ｈ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（ｉ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｊ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキニル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（ｋ）水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（ｌ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（ｍ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（ｎ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、（ｏ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｐ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（ｑ）基（ＥｔＯ）２ＰＯ−および（ｒ）アセチル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（８）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｈ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉ）Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、（ｋ）Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、（ｌ）Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基および（ｍ）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基、（９）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｈ）アセチル基、（ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｊ）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｋ）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基および（ｌ）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１０）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｈ）アセチル基、（ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｊ）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｋ）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｌ）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｍ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および（ｎ）オキソ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１１）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）水酸基、ハロゲン原子、５ないし１４員芳香族複素環基および４ないし１０員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｄ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（ｅ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基またはＣ３−８シクロアルケニルオキシ基、（ｈ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基またはＣ３−８シクロアルケニルチオ基、（ｉ）Ｃ６−１４アリール基、（ｊ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（ｋ）５ないし１４員芳香族複素環基および（ｌ）４ないし１０員の非芳香族複素環から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１２）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素基、（ｄ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基および（ｅ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（１３）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）水酸基、ハロゲン原子、５ないし１４員芳香族複素環基および４ないし１０員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｄ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、（ｅ）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基またはＣ３−８シクロアルケニルオキシ基、（ｈ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基またはＣ３−８シクロアルケニルチオ基、（ｉ）Ｃ６−１４アリール基、（ｊ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（ｋ）５ないし１４員芳香族複素環基および（ｌ）４ないし１０員の非芳香族複素環から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（１４）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基またはＣ３−８アルキニル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基および（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基またはＣ３−８シクロアルケニルチオ基、（１５）式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４〔式中、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって（ａ）芳香族複素環基、（ｂ）ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基もしくはＣ１−６アルキニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基もしくはＣ３−８シクロアルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基または芳香族複素環基で置換されたカルボニル基、（ｅ）Ｃ６−１４アリール基および芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（ｆ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基または芳香族複素環基で置換されていてもよいカルバモイル基および（ｇ）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基で置換されたスルホニル基から選ばれる基を示す。また、（ｈ）Ｒ３とＲ４は結合して一緒になり３ないし１０員環を形成してもよく、かつさらに当該環状アミノ基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６炭化水素−チオ基およびＣ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい〕で表わされるアミノ基、（１６）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｈ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉ）Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、（ｋ）Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、（ｌ）Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基および（ｍ）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−オキシ基、（１７）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｈ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉ）Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、（ｋ）Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、（ｌ）Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基および（ｍ）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−チオ基、（１８）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｈ）アセチル基、（ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｊ）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｋ）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基および（ｌ）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１５員芳香族複素環−オキシ基、（１９）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｈ）アセチル基、（ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｊ）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｋ）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基および（ｌ）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１５員芳香族複素環−チオ基、（２０）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｈ）アセチル基、（ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｊ）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｋ）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基および（ｌ）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環−オキシ基、（２１）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（ｅ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｆ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｈ）アセチル基、（ｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｊ）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（ｋ）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基および（ｌ）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環−チオ基、（２２）アジド基、（２３）グアニジノ基、（２４）カルバミド基、（２５）ホルミル基、（２６）置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基、（２７）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（２８）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル−オキシ基、（２９）塩を形成していてもよいカルボキシル基、（３０）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｂ）Ｃ６−１４アリール基および（ｃ）５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、（３１）式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６〔式中、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって（ａ）水素原子、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルケニル基、（ｄ）Ｃ１−６アルキニル基、（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル基、（ｆ）Ｃ３−８シクロアルケニル基、（ｇ）Ｃ６−１４アリール基および（ｈ）芳香族複素環基から選ばれる基であるかまたは（ｉ）Ｒ５とＲ６が結合により一緒になって３ないし８員環を形成してもよい〕で表わされるカルバモイル基、（３２）（ａ）水酸基または（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（３３）（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基および（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基、および（３４）（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基または（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよい上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：７）ＨＡｒが、置換基−Ｘ−Ａｒのほか、さらに（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環、（２）（ａ）水酸基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環、（３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｃ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素環、（４）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）５または６員芳香族複素環および（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（５）（ａ）ハロゲン原子または（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：８）ＨＡｒが、置換基−Ｘ−Ａｒのほか、さらに（１）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、（３）ピリミジン環、（４）ピリダジン環、（５）ピラジン環、（６）チオフェン環、（７）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、（８）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、（９）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、（１０）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペリジン環、（１１）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペラジン環、（１２）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピロリジン環、（１３）モルフォリン環、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（１５）水酸基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：９）ＨＡｒが１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１０）ＨＡｒが、置換基−Ｘ−Ａｒのほか、さらに（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環、（２）（ａ）水酸基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環、（３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｃ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素環、（４）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）５または６員芳香族複素環および（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（５）（ａ）ハロゲン原子および？（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１１）Ａｒが（１）ハロゲン原子、（２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（４）モノ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基、（５）ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基、および（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１２）Ａｒが置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１３）Ａｒが（１）ハロゲン原子、（２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（４）モノ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基、（５）ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基、および（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１４）Ｘが−ＣＨ２−であり、かつ、Ａｒがベンゼン環である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１５）化合物が以下の一般式
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〔式中、ＨＡｒは窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む５ないし１０員の芳香族複素環であり、かつさらに（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトリル基、（６）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（７）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（８）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（９）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、（１０）置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１２）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（１３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（１４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基、（１５）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基、（１６）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基、（１７）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基、（１８）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基、（１９）置換されていてもよいアミノ基、（２０）アジド基、（２１）グアニジノ基、（２２）カルバミド基、（２３）ホルミル基、（２４）置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基、（２５）置換されたカルボニル基、（２６）置換されたカルボニル−オキシ基、（２７）塩を形成していてもよいカルボキシル基、（２８）置換されていてもよいカルバモイル基、（２９）置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（３０）置換されていてもよいスルフィニル基、および（３１）置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１個ないし３個の基で置換されていてもよい；Ａｒは（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（８）Ｃ３−８環状炭化水素−チオ基、（９）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（１０）置換されていてもよい５ないし１４員複素環基、（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、および（１２）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１４員の芳香族複素環を示す；は（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる鎖を示す〕で表わされる化合物である上記１）または２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１６）ＨＡｒが、置換基−Ｘ−Ａｒのほか、さらに（１）５員または６員芳香族複素環、（２）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５員または６員非芳香族複素環、および（３）Ｃ６−１０芳香族炭化水素環から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環；Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；Ｘが−ＣＨ２−である上記１５）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１７）ＨＡｒが、置換基−Ｘ−Ａｒのほか、さらに（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、および（３）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環；Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；Ｘが−ＣＨ２−である上記１５）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１８）ＨＡｒが、置換基−Ｘ−Ａｒのほか、さらに（１）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、（３）ピリミジン環、（４）ピリダジン環、（５）ピラジン環、（６）チオフェン環、（７）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、（８）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、（９）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、（１０）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペリジン環、（１１）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペラジン環、（１２）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピロリジン環、（１３）モルフォリン環、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（１５）水酸基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環；Ａｒがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；Ｘが−ＣＨ２−である上記１５）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：１９）化合物が３−（４−ベンジル−２−フェニル−５−ピリミジル）エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［３−ベンジル−５−（２−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−（３−ベンジル−５−フェニル−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール、３−［３−ベンジル−５−（３−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［３−ベンジル−５−（４−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−（３−ベンジル−５−ピラジル−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール、３−［３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［３−ベンジル−５−（３−オキソブチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［３−ベンジル−５−（３−ヒドロキシブチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピルアミノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（２−メトキシエチルオキシ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピルオキシ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（４−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（３−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−（２−ベンジル−６−ピラジル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（２−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−（４−ベンジル−２−ピラジル−５−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（４−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［４−ベンジル−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−（２−ベンジル−６−モルホリノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−（４−メトキシピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（２−メトキシエチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｓ）−３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−フルオロプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルオキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−［３−（３−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ）プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、３−［２−ベンジル−６−［３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニルオキシ］プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−クロロ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−クロロ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（１，４−ジオキセン−２−イル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール、および（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノールから選ばれるいずれか１の化合物である上記１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。：２０）上記１）ないし１９）のいずれか１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤：２１）一般式
0004206212.tif 000004
〔式中、Ｒ１は（１）水素原子または（２）水酸基を示す；ＨＡｒは１ないし３個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す；Ａｒは置換されていてもよい芳香環を示す；Ｗは（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−Ｃ≡Ｃ−、（４）−ＮＨ−ＣＯ−、（５）−ＣＯ−ＮＨ−、（６）−ＮＨ−ＣＨ２−、（７）−ＣＨ２−ＮＨ−、（８）−ＣＨ２−ＣＯ−、（９）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１０）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、（１１）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、（１２）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または（１３）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖を示す；Ｘは（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す。）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる鎖を示す〕で表わされる化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物：２２）スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤としての上記２１）記載の医薬組成物：２３）コレステロール生合成阻害剤としての上記２１）記載の医薬組成物：２４）トリグリセリド生合成阻害剤としての上記２１）記載の医薬組成物：２５）高脂血症の予防・治療剤としての上記２１）記載の医薬組成物：２６）動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防・治療剤としての上記２１）記載の医薬組成物：２７）高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤としての上記２１）記載の医薬組成物：２８）下記一般式
0004206212.tif 000005
〔式中、Ａ１およびＡ３はそれぞれ同一または異なって１）置換されていてもよい炭素原子または２）ヘテロ原子を、Ａ２は１）置換されていてもよい炭素原子、２）ヘテロ原子または、３）単結合を、Ｌは脱離基を、ａおよびｂはそれぞれ異なって１）基−Ｘ−Ａｒ（式中、Ｘは（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（式中、ｍは０、１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる鎖を、Ａｒは置換されていてもよい芳香環を、それぞれ示す）または２）（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトリル基、（６）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（７）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（８）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（９）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、（１０）置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１２）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（１３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（１４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基、（１５）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基、（１６）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基、（１７）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基、（１８）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基、（１９）置換されていてもよいアミノ基、（２０）アジド基、（２１）グアニジノ基、（２２）カルバミド基、（２３）ホルミル基、（２４）置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基、（２５）置換されたカルボニル基、（２６）置換されたカルボニル−オキシ基、（２７）塩を形成していてもよいカルボキシル基、（２８）置換されていてもよいカルバモイル基、（２９）置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（３０）置換されていてもよいスルフィニル基、および（３１）置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１の基を、それぞれ意味する。〕で表される芳香族複素環誘導体（ＩＩ）と下記一般式
0004206212.tif 000006
〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体（ＩＩＩ）を、Ｐｄ触媒、銅塩および塩基の存在下反応させることを特徴とする下記一般式
0004206212.tif 000007
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ａ、ｂおよびＲ１は前記定義に同じ基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体（ＩＶ）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：２９）下記一般式
0004206212.tif 000008
〔式中、Ａ１およびＡ３はそれぞれ同一または異なって１）置換されていてもよい炭素原子または２）ヘテロ原子を、Ａ２は１）置換されていてもよい炭素原子、２）ヘテロ原子または、３）単結合を、Ｌは脱離基を、ａは基−Ｘ−Ａｒ（式中、ＸおよびＡｒは前記の定義に同様の意味を有する）を、Ｒ１は水素原子または水酸基を、それぞれ意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体（Ｖ）と下記一般式
0004206212.tif 000009
〔式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香環を、Ｍは置換基を有してもよい金属原子を、それぞれ意味する。〕で表される芳香環化合物を、Ｐｄ触媒存在下反応させることを特徴とする下記一般式
0004206212.tif 000010
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ａ、ＡｒおよびＲ１は前記定義に同じ基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体（ＶＩ）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法：３０）下記一般式
0004206212.tif 000011
〔式中、Ａ１およびＡ３はそれぞれ同一または異なって１）置換されていてもよい炭素原子または２）ヘテロ原子を、Ａ２は１）置換されていてもよい炭素原子、２）ヘテロ原子または、３）単結合を、Ｍは置換基を有してもよい金属原子を、ａは基−Ｘ−Ａｒ（式中、ＸおよびＡｒは前記の定義に同様の意味を有する）を、Ｒ１は水素原子または水酸基を、それぞれ意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体（ＶＩＩ）と下記一般式
0004206212.tif 000012
〔式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香環を、Ｌは脱離基を、それぞれ意味する。〕で表される芳香環化合物を、Ｐｄ触媒存在下反応させることを特徴とする下記一般式
0004206212.tif 000013
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ａ、ＡｒおよびＲ１は前記定義に同じ基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体（ＶＩＩＩ）もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法等に関する。また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してスクアレン合成酵素阻害が有効な疾患を予防・治療する方法、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をスクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造に用いることを提供する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
以下に、本願明細書において用いる語句の定義をする。
本願明細書中、上記一般式（Ｉ）においてＲ１で示される基は、水素原子または水酸基を意味し、好ましくは水酸基である。
本願明細書中、上記一般式（Ｉ）においてＨＡｒで示される「１ないし３個の基で置換されていてもよい芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選ばれる原子を１ないし４個含む、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環が好ましく、より好ましくは、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトリル基、（６）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（７）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（８）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（９）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、（１０）置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１２）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、（１３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（１４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基、（１５）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基、（１６）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基、（１７）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基、（１８）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基、（１９）置換されていてもよいアミノ基、（２０）アジド基、（２１）グアニジノ基、（２２）カルバミド基、（２３）ホルミル基、（２４）置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基、（２５）置換されたカルボニル基、（２６）置換されたカルボニル−オキシ基、（２７）塩を形成していてもよいカルボキシ基、（２８）置換されていてもよいカルバモイル基、（２９）置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（３０）置換されていてもよいスルフィニル基および（３１）置換されていてもよいスルホニル基等から選ばれる１個ないし３の基で置換されていてもよい芳香族複素環があげられる。
前記ＨＡｒの定義において「芳香族複素環」とは、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を意味する。例えば窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基があげられ、具体的には、ピロール環、ピリジン環、ピリドン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、イソインドリル環、インドリジン環、プリン環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キソキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、イミダゾトリアジン環、ピラジノピリダジン環、アクリジン環、フェナントリジン環、カルバゾール環、カルバゾリン環、ペリミジン環、フェナントロリン環、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環；チオフェン環、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環；フラン環、ピラン環、シクロペンタピラン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環；チアゾール環、イソチアゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、フェノチアジン環、イソキサゾール環、フラザン環、フェノキサジン環、ピラゾロオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、チエノフラン環、フロピロール環、ピリドオキサジン環等窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。かかる「芳香族複素環」としては、好ましくはピロール環、ピリジン環、ピリドン環、ピリミジン環、イミダゾール環、インドール環、キノリン環、イソキノリン環、キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、フェナシン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、フラン環、ピラン環、ベンゾフラン環、チアゾール環、ベンズチアゾール環、フェノチアジン環等があげられ、より好ましくはピロール環、ピリジン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、チアゾール環、ベンズチアゾール環等があげられる。
前記定義中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基」における「Ｃ１−６鎖状炭化水素基」とは、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｓｅｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基が好ましく、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−プロペン−２−イル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルケニル基が好ましく、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が好ましい。また、「置換されていてもよい」とは、例えば、（１）保護されていてもよい水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）カルボキシ基、（５）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、（６）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員ヘテロアリール基およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（７）ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（８）ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基、（９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（１１）水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（１２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（１３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１４）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１５）基（ＥｔＯ）２ＰＯ−、（１６）アセチル基、（１７）Ｃ１−６炭化水素基、モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基およびジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、（１８）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、（１９）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（２０）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基等から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいことを意味する。
「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基」として、好ましくは（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）Ｃ１−６シクロアルキル基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、（７）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（９）Ｃ１−６アルカノイル基、（１０）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルカノイル基、（１１）Ｃ１−６アルカノイル−オキシ基、（１２）Ｃ１−６アルカノイル−オキシ−Ｃ１−６アルカノイル基、（１３）５ないし１４員複素環基、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５ないし１０員の縮合複素環基、（１５）カルボキシル基、（１６）（ＥｔＯ）２ＰＯ−および（１７）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基等から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基であり、より好ましくは（１）エチル基、プロピル基、２−プロペン−１−イル基等の無置換のＣ１−６鎖状炭化水素基、（２）フェニル基等のＣ６−１４芳香族炭化水素環基で置換されたＣ１−６鎖状炭化水素基、（３）ピリジル基等の５ないし１４員芳香族複素環で置換されたＣ１−６鎖状炭化水素基、（４）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６鎖状炭化水素基等の置換されたＣ１−６鎖状炭化水素基である。
前記定義において、例えば、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基」とは、「Ｃ１−６鎖状炭化水素基」の炭素原子のいずれかがハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、具体的には、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４−クロロブチル基、１，１−ジメチル−３−クロロエチル基、２，２−ジメチル−４−ブロモブチル基、３−クロロ−２−プロペニル基などがあげられる。また、例えば、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、「Ｃ１−６アルコキシ基」のいずれかの炭素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、具体的には、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−ブロモプロピルオキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基、４−クロロブチルオキシ基、１，１−ジメチル−３−クロロエトキシ基、２，２−ジメチル−４−ブロモブチルオキシ基などがあげられる。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基」における「Ｃ３−８環状炭化水素基」とは、「Ｃ３−８シクロアルキル基」や「Ｃ３−８シクロアルケニル基」等を意味する。「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロパニル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、シクロヘプタニル基等の３ないし８員シクロアルキル基が好ましく、「Ｃ３−８シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の３ないし８員シクロアルケニル基が好ましい。また、「置換されていてもよい」とは、前記「Ｃ３−８環状炭化水素基」が、例えば、（１）保護されていてもよい水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）カルボキシ基、（５）水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（６）水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、（７）水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、（８）水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（９）水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１０）水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキニル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（１１）水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（１２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（１３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（１４）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基、Ｃ３−８アルキニル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（１６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（１７）式（ＥｔＯ）２ＰＯ−および（１８）アセチル基等から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいことを意味する。
なお、本願明細書中、一般式（Ｉ）中において示される「炭化水素基」とは、前記定義に同意義の「Ｃ１−６鎖状炭化水素基」および「Ｃ３−８環状炭化水素基」両方を含む意である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環基」としては、好ましくはフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ベンゾシクロオクテニル基、フェナントレニル基等であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基等があげられる。また、「置換されていてもよい」とは、前記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環基」が、例えば（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、（１１）Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、（１２）Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基、（１３）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素環基」としては、好ましくは、ニトリル化されたフェニル基、ハロゲン化されたフェニル基、エチル基等のＣ１−６アルキル基で置換されたフェニル基、メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基で置換されたフェニル基、２，４−メチレンジオキシ基等のアルキレンジオキシ基で置換されたフェニル基、ジメチルアミノ基等のジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基で置換されたフェニル基等があげられる。
なお、本願明細書中、一般式（Ｉ）中において示される「Ｃ６−１４アリール基」とは、前記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環基」と同意義であり、芳香族複素環基を含まない意である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基」における「５ないし１４員の芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を有する芳香族複素環を意味し、具体的に例えば、ピロリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等があげられる。また、「置換されていてもよい」とは、前記「５ないし１４員の芳香族複素環基」が、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（８）アセチル基、（９）Ｃ１−６アルカノイル基、（１０）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１１）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１２）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換された５ないし１４員の芳香族複素環基」としては、好ましくはニトリル化された芳香族複素環、Ｃ１−６アルキル基で置換された芳香族複素環、Ｃ１−６アルコキシ基で置換された芳香族複素環、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換された芳香族複素環、モノ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基で置換された芳香族複素環、ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基で置換された芳香族複素環等があげられる。
なお、本願明細書中、一般式（Ｉ）中において示される「Ｃ６−１４ヘテロアリール基」とは、前記「５ないし１４員芳香族複素環基」と同意義である。
また、本願明細書中、一般式（Ｉ）において示される「芳香族環」とは、前記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」および「５ないし１４員芳香族複素環基」に同意義の環すべてを含む意である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基」における「４ないし１０員の非芳香族複素環基」とは、前記「Ｃ３−８環状炭化水素基」の定義に同意義の環において、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子で置換された環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、オキサチオラニル基や、フタルイミド、スクシンイミド等が好ましく、より好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基等である。「置換されていてもよい」とは、前記「４ないし１０員の非芳香族複素環基」が、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（８）アセチル基、（９）Ｃ１−６アルカノイル基、（１０）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１１）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１２）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、および（１３）カルボニル基、Ｎ−オキシド基、スルホキシド基またはスルホン基などを形成するオキソ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。
なお、本願明細書中、一般式（Ｉ）中において示される「複素環」とは、前記定義に同意義の「５ないし１４員芳香族複素環基」および「４ないし１０員の非芳香族複素環基」の双方を含む意である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ１−６鎖状炭化水素基」に対応する「アルコキシ基」を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシル基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基等のＣ１−６アルキル−オキシ基、ビニロキシ基、アリロキシ基、イソプロポキシル基、１−プロペニル−２−オキシ基、１−ブテニル−１−オキシ基、１−ブテンニル−２−オキシ基、１−ブテニル−３−オキシ基、２−ブテニル−１−オキシ基、２−ブテニル−２−オキシ基等のＣ２−６アルケニル−オキシ基、エチニロキシ基、プロピニロキシ基、ブチニロキシ基、ペンチニロキシ基、ヘキシニロキシ基等のＣ２−６アルキニル−オキシ基が好ましい。「置換されていてもよい」とは、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、ハロゲン原子、５ないし１４員芳香族複素環基および４ないし１０員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（４）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（５）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（７）Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基またはＣ３−８シクロアルキニルオキシ基、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルケニルチオ基またはＣ３−８シクロアルキニルチオ基、（９）Ｃ６−１４アリール基、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（１１）５ないし１４員芳香族複素環基、（１２）４ないし１０員の非芳香族複素環等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されたＣ１−６アルコキシ基」としては、好ましくは、水酸化されたＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、非芳香族複素環−オキシ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、非芳香族複素環基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、ホルミルアミノ化されたＣ１−６アルコキシ基等があげられる。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基」における「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ１−６環状炭化水素基」に対応する「シクロアルコキシ基」を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ３−８シクロアルキルオキシ基や、シクロプロペニルオキシ基、シクロブテニルオキシ基、シクロペンテニルオキシ基、シクロヘキセニルオキシ基等のＣ３−８シクロアルケニルオキシ基等が好ましい。また、「置換されていてもよい」とは、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素基、（４）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（５）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基等から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいことを意味し、好ましくはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基等である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基」における「Ｃ１−６鎖状炭化水素−チオ基」とは、前記定義における「Ｃ１−６鎖状炭化水素基」に対応する「Ｃ１−６鎖状炭化水素−チオ基」、すなわち、「Ｃ１−６アルキル−チオ基」、「Ｃ１−６アルケニル−チオ基」、「Ｃ１−６アルキニル−チオ基」を意味する。具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｓｅｃ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２−エチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、２−チルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、イソプロペニルチオ基、エチニルチオ基、プロピニルチオ基等があげられる。「置換されていてもよい」とは、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、ハロゲン原子、５ないし１４員芳香族複素環基および４ないし１０員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（４）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、（５）水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基またはＣ３−８シクロアルキニルオキシ基、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルケニルチオ基またはＣ３−８シクロアルキニルチオ基、（９）Ｃ６−１４アリール基、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（１１）５ないし１４員芳香族複素環基、（１２）４ないし１０員の非芳香族複素環等から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基」としては、好ましくは水酸化されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基等である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基」における「Ｃ３−８環状炭化水素−チオ基」とは、前記定義における「Ｃ１−６環状炭化水素基」に対応する「Ｃ１−６環状炭化水素−チオ基」、すなわち、「Ｃ１−６シクロアルキル−チオ基」、「Ｃ１−６シクロアルケニル−チオ基」を意味し、例えば、シクロプロパニルチオ基、シクロブタニルチオ基、シクロヘキサニルチオ基、シクロプロペニルチオ基、シクロブテニルチオ基、シクロペンテニルチオ基、シクロヘキセニルチオ基等があげられる。「置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基」としては、好ましくは、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８アルキル基、Ｃ３−８アルケニル基またはＣ３−８アルキニル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基および（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル基等から選ばれる１または２個の基で置換された「Ｃ３−８環状炭化水素−チオ基」である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基」とは、前記定義における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素基」に対応する「Ｃ１−６環状炭化水素−オキシ基」を意味し、例えば、フェニルオキシ基、ペンタレニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が好ましい。また、「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基」としては、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、（１１）Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、（１２）Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基および（１３）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる１以上の基で置換された「Ｃ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基」が好ましい。
なお、本願明細書中、一般式（Ｉ）において示される「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基」に同意義である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基」における「５ないし１４員複素環−オキシ基」とは、前記定義における「５ないし１４員の芳香族複素環基」および「４ないし１０員の非芳香族複素環基」に同意義の環に対応する「５ないし１４員複素環−オキシ基」を意味し、例えば、ピロリルオキシ基、ピリジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基等の「芳香族複素環−オキシ基」、ピロリジニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、モルフォリニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等の「非芳香族複素環−オキシ基」等があげられる。「置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基」としては、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（８）アセチル基、（９）Ｃ１−６アルカノイル基、（１０）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１１）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基および（１２）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい「５ないし１４員複素環−オキシ基」が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素−チオ基」とは、前記定義における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素基」に対応する「Ｃ１−６環状炭化水素−チオ基」を意味し、例えば、フェニルチオ基、ペンタレニルチオ基、ナフチルチオ基等があげられる。「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基」としては、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル基、Ｃ１−６アルケニル−スルホニル基またはＣ１−６アルキニル−スルホニル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素−チオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ１−７アルカノイルアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、（１１）Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基、（１２）Ｃ１−６アルキニル−カルバモイル基および（１３）Ｃ１−６炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基」における「５ないし１４員複素環−チオ基」とは、前記定義における「５ないし１４員の芳香族複素環基」および「４ないし１０員の非芳香族複素環基」に同意義の環に対応する「５ないし１４員複素環−チオ基」を意味し、例えば、ピロリルチオ基、ピリジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、ピラジニルチオ基、チアゾリルチオ基等の「芳香族複素環−チオ基」、ピロリジニルチオ基、ピロリニルチオ基、ピペリジニルチオ基、ピペラジニルチオ基、イミダゾリニルチオ基、イミダゾリジニルチオ基、モルフォリニルチオ基等の「芳香族非複素環−チオ基」等があげられる。また、「置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基」としては、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルケニルチオ基またはＣ１−６アルキニルチオ基、（７）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（８）アセチル基、（９）Ｃ１−６アルカノイル基、（１０）モノ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１１）ジ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１２）トリ−（Ｃ１−６炭化水素）−アミノ基、（１３）オキソ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいアミノ基」とは、式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４〔式中、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって（１）芳香族複素環基、（２）非芳香族複素環基、（３）ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基またはＣ３−８シクロアルキニル基、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基もしくはＣ１−６アルキニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基もしくはＣ３−８シクロアルキニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基または芳香族複素環基で置換されたカルボニル基、（６）Ｃ６−１４アリール基および芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基または芳香族複素環基で置換されていてもよいカルバモイル基および（８）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基で置換されたスルホニル基から選ばれる基を示す。また、（９）Ｒ３とＲ４は結合して一緒になり３ないし１０員環を形成してもよく、かつさらに当該環状アミノ基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６炭化水素−チオ基およびＣ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい〕で表わされるアミノ基を意味する。好ましくはＲ３およびＲ４が同一または相異なってＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、ヘテロアリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール−スルホニル基および５ないし１４員複素環基等から選ばれる基であるアミノ基である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基」における「Ｃ１−６イミドイル基」としては、例えば、ホルムイミドイル、ヘキサンイミドイル、スクシンイミドイル等があげられる。「置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基」としては、ハロゲン原子等で置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されたカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基および５ないし１４員芳香族複素環基等から選ばれる基で置換されたカルボニル基があげられる。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されたカルボニル−オキシ基」における「置換されたカルボニル」とは、前記定義における「置換されたカルボニル基」に同意義のカルボニルである。「置換されたカルボニル−オキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル−オキシ基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル−オキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−オキシ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル−オキシ基、５ないし１４員芳香族複素環−カルボニル−オキシ基等があげられ、好ましくはＣ１−６アルキル−カルボニル−オキシ基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル−オキシ基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル−オキシ基等である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「塩を形成していてもよいカルボキシル基」としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、プロリン塩等のアミノ酸塩、さらに分子内のアミノ基とのベタイン等があげられる。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、具体的には、式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６〔式中、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルケニル基、（４）Ｃ１−６アルキニル基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ３−８シクロアルケニル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキニル基、（８）Ｃ６−１４アリール基および（９）芳香族複素環基芳香環基から選ばれる基であるか、または、（１０）Ｒ５とＲ６が結合により一緒になって３ないし８員環を形成してもよい〕で表わされるカルバモイル基を意味する。好ましくはＲ５およびＲ６が同一または相異なってＣ１−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール基等から選ばれる基であるカルバモイル基である。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基」における「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。「置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基」としては、水酸化またはハロゲン化されていてもよいＣ３−４アルキレンジオキシ基が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいスルフィニル基」としては、（１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基、および（２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基が好ましい。
ＨＡｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいスルホニル基」としては、（１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基、または（２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基が好ましい。
以上が一般式（Ｉ）においてＨＡｒで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」の定義であるが、かかる「芳香族複素環」の好ましい置換基としては、（１）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）５ないし１４員芳香族複素環基、（ｄ）４ないし１０員の非芳香族複素環基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい５ないし１０員の縮合複素環基および（ｆ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基またはＣ１−６アルキニル基、（２）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）４ないし１０員の非芳香族複素環−オキシ基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基および（ｆ）４ないし１０員の非芳香族複素環から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｃ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（４）（ａ）水酸基、（ｂ）ニトリル基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｇ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、（ｈ）モノ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基および（ｉ）ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（５）（ａ）水酸基、（ｂ）ニトリル基、（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、（ｆ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｇ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、（ｈ）モノ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基および（ｉ）ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基などがあげられる。より好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環基で置換されたＣ１−６アルキル基、５または６員芳香族複素環で置換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環、（ａ）水酸基、（ｂ）ニトリル基、および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基などがあげられる。
なお、芳香族複素環ＨＡｒの置換基に関する上記定義において用いられる「ハロゲン原子」、「Ｃ１−６炭化水素基」、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ３−８アルケニル基」、「Ｃ３−８アルキニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ３−８シクロアルケニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキニル基、」、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「５ないし１４員芳香族複素環基」、「５ないし１４員ヘテロアリール基」、「４ないし１０員の非芳香族複素環基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基」、「Ｃ１−６炭化水素−チオ基」、「Ｃ１−６アルキルチオ基」、「Ｃ１−６アルケニルチオ基」、「Ｃ１−６アルキニルチオ基」、「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」、「Ｃ３−８シクロアルケニルチオ基」、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」、「Ｃ１−６アルカノイル基」、「Ｃ１−６アルカノイルオキシ基」、「カルバモイル基」、「Ｃ１−６イミドイル基」、「塩を形成していてもよいカルボキシル基」、「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」、「スルホニル基」、「スルフィニル基」等の語句は、前記定義に同意義である。
本願明細書中、一般式（Ｉ）においてＡｒで示される「置換されていてもよい芳香族環」の「芳香族環」とは、前記定義における「芳香族環」に同意義の環を意味し、例えば、ベンゼン環、ピリジン環等が好ましい。「置換されていてもよい芳香族環」としては、例えば、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（６）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（８）Ｃ３−８環状炭化水素−チオ基、（９）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（１０）置換されていてもよい５ないし１４員複素環基、（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および（１２）置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基等から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい芳香族環があげられる。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキニル基等が好ましい。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ３−６環状炭化水素基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルケニル基等が好ましい。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基等が好ましい。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ１−６シクロアルコキシ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基等が好ましい。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルケニルチオ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキニルチオ基等が好ましい。
Ａｒの置換基として掲げられる「Ｃ３−８環状炭化水素−チオ基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ１−６環状炭化水素−チオ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルケニルチオ基等が好ましい。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基」および「置換されていてもよい５ないし１４員複素環基」とは、それぞれＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基」および「置換されていてもよい５ないし１４員複素環基」に同意義の基を意味する。
Ａｒの置換基として掲げられる「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」とは、メチルアミノ基やエチルアミノ基等Ｃ１−６アルキル基で一置換されたアミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基等Ｃ１−６アルキル基で二置換されたアミノ基を意味するが、また、さらに窒素原子がＣ１−６アルキル基で三置換されアンモニウム塩を形成していてもよい。
Ａｒの置換基として掲げられる「置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基」とは、ＨＡｒの定義において示される「置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基等が好ましい。
以上、一般式（Ｉ）においてＡｒで示される「置換されていてもよい芳香族環」について定義したが、Ａｒの好ましい例としては、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、チオフェン環、チアゾール環等があげられる。
本願明細書中、一般式（Ｉ）におけるＷは、主鎖が２個以上の原子で構成される結合鎖を意味し、例えば、（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−Ｃ≡Ｃ−、（４）−ＮＨ−ＣＯ−、（５）−ＣＯ−ＮＨ−、（６）−ＮＨ−ＣＨ２−、（７）−ＣＨ２−ＮＨ−、（８）−ＣＨ２−ＣＯ−、（９）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１０）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、（１１）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、（１２）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または（１３）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０、１または２を示す）で表わされる鎖等が好ましく、より好ましくは（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、（２）−ＣＨ＝ＣＨ−、または（３）−Ｃ≡Ｃ−であり、さらに好ましくは−Ｃ≡Ｃ−である。
本願明細書中、一般式（Ｉ）における結合鎖Ｘは、例えば、（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す。）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１ないし６の整数を示す）で表わされる鎖等があげられる。ここで、「Ｃ１−６アルキレン鎖」、「Ｃ１−６アルケニレン鎖」および「Ｃ１−６アルキニレン鎖」とは、それぞれ前記定義中の「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルケニル基」および「Ｃ１−６アルキニル基」に同意義のＣ１−６炭化水素基に対応する鎖を意味する。結合鎖Ｘとして、好ましくは、単結合、Ｃ１−６アルキレン鎖、Ｃ２−６アルケニレン鎖、Ｃ２−６アルキニレン鎖、−ＣＯ−等であり、より好ましくは単結合、メチレン鎖、エチレン鎖、−ＣＯ−である。
「Ｃ１−６アルキル基またはアシル基で置換されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基とは、前記定義に同じＣ１−６アルキル基もしくは前記定義に同じアシル基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、具体的には例えば、Ｎ−ホルミルアミノ基、Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−プロピオニルアミノ基、Ｎ−ピバロイルアミノ基、Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−（ｉ−プロピル）アミノ基、Ｎ−（ｔ−ブチル）アミノ基などをあげることができる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、前記定義におけるＣ１−６アルコキシ基に対応するアルコキシカルボニル基であり、具体的に例示すると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｓｅｃ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、２−エチルプロポキシカルボニル基などがあげられる。
以上、一般式（Ｉ）において用いられるＲ１、ＨＡｒ、Ａｒ、ＷおよびＸの定義をした。より好ましい例をあげると、−Ｘ−Ａｒとしては、置換されていてもよいベンジル基（Ｘ＝メチレン鎖；Ａｒ＝ベンゼン環）があげられ、また、ＨＡｒとしては、置換基−Ｘ−Ａｒのほかさらに、（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環、（２）（ａ）水酸基、（ｂ）Ｃ１−６アルキル基および（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい５または６員非芳香族複素環、（３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｃ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基および（ｄ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素環、（４）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）５または６員芳香族複素環および（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（５）（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環があげられる。ＨＡｒとしてさらに好ましくは、（１）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、（３）ピリミジン環、（４）ピリダジン環、（５）ピラジン環、（６）チオフェン環、（７）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、（８）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、（９）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、（１０）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペリジン環、（１１）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピペラジン環、（１２）水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたピロリジン環、（１３）モルフォリン環、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および（１５）水酸基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環があげられる。
本発明における塩とは、薬学的に一般に許容されている塩をいい、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげられる。
［一般製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本願発明化合物の製造方法としては種々の方法が考えられ、通常の有機合成手法により製造することができるが、代表的なものとしては、例えば以下に示す方法により製造することができる。
［製造法１］
0004206212.tif 000014
上記の製造法は、芳香族複素環化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とをカップリングさせて本願発明に係る化合物（ＩＶ）を製造する方法である。式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ、同一または異なって（１）置換されていてもよい炭素原子または（２）窒素原子、硫黄原子、酸素原子などのヘテロ原子を意味し、さらにＡ２は単結合を意味する場合もある。Ａ２が単結合を意味する場合、Ａ１、Ａ２およびＡ３が属する環は５員環となる。ここでＡ１、Ａ２およびＡ３が「置換されていてもよい炭素原子」を表す場合、「置換されていてもよい」とは、上記で定義したＨＡｒにおける置換基で置換されていてもよいことを意味する。具体的には炭素原子が（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトリル基、（６）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素基、（７）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素基、（８）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環基、（９）置換されていてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基、（１０）置換されていてもよい４ないし１０員の非芳香族複素環基、（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（１２）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、（１３）置換されていてもよいＣ１−６鎖状炭化水素−チオ基、（１４）置換されていてもよいＣ３−８環状炭化水素−チオ基、（１５）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−オキシ基、（１６）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−オキシ基、（１７）置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素−チオ基、（１８）置換されていてもよい５ないし１４員複素環−チオ基、（１９）置換されていてもよいアミノ基、（２０）アジド基、（２１）グアニジノ基、（２２）カルバミド基、（２３）ホルミル基、（２４）置換されていてもよいＣ１−６イミドイル基、（２５）置換されたカルボニル基、（２６）置換されたカルボニル−オキシ基、（２７）塩を形成していてもよいカルボキシル基、（２８）置換されていてもよいカルバモイル基、（２９）置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、（３０）置換されていてもよいスルフィニル基、および（３１）置換されていてもよいスルホニル基などから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味する。※Ｌは脱離基を意味し、Ｒ１は水素原子または水酸基を意味する。ａおよびｂは、それぞれ基−Ｘ−Ａｒ（式中、ＸおよびＡｒは前記定義に同様の意味を有する）および前記定義において記載した一般式（Ｉ）のＨＡｒの置換基、または、それぞれ前記定義において記載した一般式（Ｉ）のＨＡｒの置換基および基−Ｘ−Ａｒ（式中、ＸおよびＡｒは前記定義に同様の意味を有する）を意味する。脱離基Ｌとしては、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などの置換または非置換アセトキシ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基；ジフェノキシホスホリルオキシ基等の置換ホスホリルオキシ基などが挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などである。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等を０．０００１ないし０．１モル当量用いることができる。銅塩としては、例えば、ヨウ化第一銅、塩化第一銅等を０．０００１ないし０．１モル当量、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を１ないし５当量用いることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒を用い、反応温度０℃ないし１４０℃で反応させるのが好ましい。
［製造法２］
0004206212.tif 000015
［製造法３］
0004206212.tif 000016
上記の製造法により、本願発明に係る化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）を製造することができる。反応式中、Ｌおよびａは、前記定義に同様の意味を有する。Ｌとしては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を用いることができる。Ｍは置換基を有してもよい金属原子を意味し、例えばトリブチルスズ、ジヒドロキシホウ素等が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等を０．０００１から０．１モル当量用いることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあげられる。反応温度は５０℃から１５０℃が用いられる。金属Ｍがホウ素の場合は、塩基として炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基を用い、溶媒としては、水を含んだ有機溶媒も用いられる。
本発明にかかる化合物の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。これらの製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
本発明にかかる医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類などにより異なるが、通常成人として１日あたり、経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３０ｍｇを、それぞれ１日１回から数回に分けて投与する。
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果（スクアレン合成酵素阻害活性、コレステロール生合成阻害活性、コレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性）は、以下の方法により評価することができる。
［試験例１］
ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定
（Ｉ）反応は５００μｌのスケールで行った。１２５ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．３）、２．５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を含む溶液２００μｌ、５倍濃度の検体溶液を１００μｌ、蒸留水１００μｌ、以下に示す方法で調製した０．４〜１ｍｇ／ｍｌラット肝ミクロソーム懸濁液５０μｌを混合した。
（ＩＩ）上記混合物を３７℃で１０分間プレインキュベートした後に、１００μＭの［３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸（３０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ）を５０μｌ加え反応を開始し３７℃で１０分間反応させた。エタノール１ｍｌを加えて反応を停止した後に、蒸留水１ｍｌと石油エーテル３ｍｌを加えて３０分間振とうした。水層と有機層を分離し、ドライアイス・メタノール中あるいは−７０℃で水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シンチレーターにて測定した。または有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、残渣をマーカーとしてスクアレン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホルム２５μｌに溶解した。このサンプルをＴＬＣｐｌａｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）にスポットし、ヘプタンで１５−２０分展開した。プレートからスクアレンのバンドを切り出し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。データは対照群の放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。
ラット肝ミクロソームの調整法
以下の操作はすべて氷上で行い、遠心は４℃で行った。雄性Ｓｐｒａｕｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラット（以下ＳＤラット）（８−９週齢）から肝臓を摘出し１．１５％塩化カリウムで灌流して血液を除去した。ついで肝臓をハサミで細かく切り刻み、テフロンホモジェナイザーを用いてホモジェナイズした。得られたサンプルを１６０００×ｇで２回、１５分間遠心した。この上清をさらに１０５０００×ｇで６０分間遠心し得られた沈渣をミクロソーム画分とし、２５ｍＭトリス−塩酸溶液に懸濁した。ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法によりタンパク質濃度を定量し、同液で２０ｍｇ／ｍｌに調製して−７０℃に保存した。
［試験例２］
ラットにおけるコレステロール生合成阻害活性の測定
（Ｉ）ＳＰＦグレードの雄性ＳＤラット（４週齢、ＳＬＣ）を昼夜逆転室において１週間以上飼育し、実験を日中に実施した。経口ゾンデを用いて２％Ｔｗｅｅｎ８０溶液に溶解した化合物を投与し（５ｍｌ／ｋｇ）、１時間後、生理食塩水で１．８５ＭＢｑ／ｍｌに希釈調製した［１−１４Ｃ］Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ，ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（１．６７−２．２２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、３７ＭＢｑ／ｍｌ、ＮＥＮ）を腹腔内に投与した（３００μｌ／ａｎｉｍａｌ）。１時間後、ジエチルエーテルで麻酔し、腹部大動脈より全採血を行い、３０００ｒｐｍ、１０分の遠心にて血漿を調製した。
（ＩＩ）２ｍｌの血漿に４Ｎ  ＫＯＨ  １ｍｌ、エタノール１ｍｌを添加し、６５℃で１時間インキュベートした後に、石油エーテル３ｍｌを加え、３０分間振とうした。軽い遠心にて水層と有機層を分離した後−８０℃で水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シンチレーションカウンタにて測定した。または、有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、残渣をマーカーとしてスクアレン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホルム２５μｌに溶解した。このサンプルをＴＬＣｐｌａｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）にアプライし、トルエン：イソプロピルエーテル＝１：１で１５−２０分展開した。プレートからコレステロールのバンドを切り出し、液体シンチレーションカウンタで放射活性を測定した。コレステロール生合成阻害活性は対照群に対する阻害率（％）で示した。
［試験例３］
ラット肝細胞におけるコレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性の測定
雄性ＳＤラットから常法（コラゲナーゼ灌流法）に従い肝細胞を単離し、実験に供した。
単離した肝細胞は、Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｃｏａｔｅｄ  ２４ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに５００μｌ／ｗｅｌｌずつまいた（細胞密度４ｘ１０５  ｃｅｌｌ／ｍｌ）。細胞培養液には１０％ＦＣＳ、１μＭインスリン、１μＭデキサメタゾン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＷｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ培地（ｐＨ７．４に調製）を用いた。ＣＯ２インキュベーターにて２時間培養した後に非接着細胞を取り除き、さらに一晩培養した。
培地交換後、１０％ＤＭＳＯ−９０％細胞培養液に希釈した被検物質を各ｗｅｌｌに５μｌずつ添加した。対照群はＤＭＳＯ（終濃度０．１％）を添加した。コレステロール合成阻害作用の測定には被検物質を添加してから１０分後に、トリグリセリド合成阻害作用の測定には４時間後に［１−１４Ｃ］Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ，ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（５μＣｉ／ｗｅｌｌ）を添加し、それぞれ更に２時間培養した。
培養終了後、上清を除去しＰＢＳ（−）（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋ｆｒｅｅ））を用いて２回細胞を洗浄した。ヘキサン／イソプロピルアルコール（３：２，ｖ／ｖ）を加え、１０分間静置して細胞内脂質を抽出した。抽出液をガラスチューブに移し、窒素ガス気流下で乾固した。さらに石油エーテルで洗浄後、次の成分を含有する石油エーテル２５ｍＬ（０．０１％スクアレン、０．３％遊離コレステロール、０．３％コレステロールアセテート、０．１％トリオレイン、０．０１％ファルネソール、０．３％ラノステロール）に溶解した。
これをＴＬＣプレートにスポットし分離操作を行った。溶媒にトルエン／イソプロピルエーテル（１：１，ｖ／ｖ）を用いて１０分間展開し、風乾後、更に溶媒をヘプタンに変えて１５分間展開した。
展開終了後、ＴＬＣプレートをヨウ素発色させた。スタンダードとして用いた遊離コレステロール、及びトリオレインの位置を確認した後に、１６時間、ＢＡＳ２０００（富士フィルム）用イメージングプレートに露光させた。これをＢＡＳ２０００  ＩＰ  Ｒｅａｄｅｒ及びＩｍａｇｉｎｇ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＩＩを用いて画像解析を行い、遊離コレステロール及びトリグリセリド画分に含まれる放射活性を測定した。
コレステロール生合成阻害活性は対照群の放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で示し、トリグリセリド生合成阻害活性は対照群に対する阻害率（％）で示した。
試験例１（ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定）、試験例２（ラットにおけるコレステロール生合成阻害活性の測定）、および試験例３（ラット肝細胞におけるコレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性の測定）に基づく試験の結果を以下に示す。
0004206212.tif 000017
0004206212.tif 000018
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本発明に係る化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤として極めて有用であり（表１）、実際にコレステロール生合成阻害剤としても極めて優れている（表２、表３）。さらに中性脂肪であるトリグリセリドの合成阻害剤としても極めて有用である（表４）。したがって、本発明に係る化合物は、スクアレン合成酵素阻害またはコレステロール生合成阻害あるいはトリグリセリド合成阻害が有効な疾患の予防・治療剤として有用である。以上の結果から、本発明に係る化合物は、高脂血症の予防・治療剤として有用であり、動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の予防・治療剤として有用である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例化合物の構造式は以下の表５〜１０に一覧で示す。
［製造例］
製造例１
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
ａ）４−ベンゾイル−２−クロロピリジン
２−クロロイソニコチン酸１０２ｇをベンゼン２５０ｍｌに懸濁し、塩化チオニル５０ｍｌを加え、７時間加熱環流した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮した。残査をベンゼン２５０ｍｌに溶解し、水浴中攪拌しながら無水塩化アルミニウム２００ｇを少しずつ加えた。反応液を室温で一晩放置した後、氷水２Ｌに少しずつ加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物１３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ）
ｂ）４−ベンゾイル−２−メトキシピリジン
２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液を緩やかに加熱環流下、４−ベンゾイル−２−クロロピリジン１３５ｇ、メタノール１５０ｍｌの混合物を１時間かけて滴下し、更に２時間加熱環流した。放冷後、反応液を濾過して不溶物を除き溶媒を留去した。残査に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物１３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．００（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ）
ｃ）４−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メトキシピリジン
４−ベンゾイル−２−メトキシピリジン１３０ｇ、メタノール３００ｍｌの混合物に、氷浴中攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム９．４ｇを少しずつ加えた。添加終了後、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を水１Ｌに加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物１０４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ｄ）４−（α−アセトキシベンジル）−２−メトキシピリジン
４−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メトキシピリジン１０４ｇ、無水酢酸１００ｍｌ、ピリジン１００ｍｌの混合物を１１０℃の油浴中５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、５−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝２．１８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ｅ）４−ベンジル−２−メトキシピリジン
４−（α−アセトキシベンジル）−２−メトキシピリジン１１２ｇに１０％パラジウム炭素５ｇ、メタノール５００ｍｌを加え、水素雰囲気下、水素化分解を行った。触媒を濾去し、減圧濃縮後、残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物７３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．９０（５Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ｆ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシピリジン
４−ベンジル−２−メトキシピリジン７３ｇ及び水酸化カリウム２８ｇ、塩化テトラエチルアンモニウム１．７ｇ、臭化カリウム９０ｇ、水５００ｍｌの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭素２２ｍｌ、臭化カリウム９０ｇ、水５００ｍｌの混合液を滴下した。一晩攪拌後、亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物６２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．８７（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ｇ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシピリジン６２ｇに４７％臭化水素酸２５０ｍｌを加え、１００℃の油浴中３時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に少しずつ加えて中和、析出した沈殿を濾取し、標記化合物５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．８７（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ）
ｈ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン５９ｇ及びトリエチルアミン１００ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン８ｇのジクロロメタン２００ｍｌ懸濁液にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１００ｇを少しずつ加えた。７時間室温で攪拌後、反応液を減圧濃縮し、５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．１１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）
製造例２
２−ベンジル−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
ａ）２−ブロモ−６−メトキシピリジン
２，６−ジブロモピリジン２００ｇ、メタノール１５０ｍｌの混合物を８０℃の油浴中加熱攪拌しながら、２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液２５０ｍｌをゆっくり滴下した。そのまま２時間加熱攪拌し、放冷後ジエチルエーテル−水で抽出し、有機層は水洗、飽和食塩水洗いの後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物１５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．９４（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−メトキシピリジン
２−ブロモ−６−メトキシピリジン１５０ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）４．３ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭化ベンジル１２３ｍｌ、マグネシウム３０ｇ、ジエチルエーテル４００ｍｌから調製したグリニャール試薬をゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、ヘキサンで抽出し、有機層を水洗、次いで飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。１％および１．５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−６−ヒドロキシピリジン
２−ベンジル−６−メトキシピリジン５９ｇ、４７％臭化水素酸２００ｍｌの混合物を１００℃の油浴中７時間加熱攪拌した。放冷した後、水２５０ｍｌを加え析出した結晶を濾過、水洗、減圧乾燥し、標記化合物３８．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．７８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．３６（６Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−６−ヒドロキシピリジン１０ｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．６６ｇ、トリエチルアミン２３ｍｌ、ジクロロメタン１００ｍｌの混合物を水浴中室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２−３％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、さらにＮＨ−シリカゲル（富士シリシア化学）を通して濾過、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。溶出液を減圧濃縮し標記化合物１１．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．１３（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−メトキシピリジン
２−ベンジル−６−メトキシピリジン（製造例２−ｂ）６０ｇ、臭化カリウム９０ｇ、水４５０ｍｌ、水酸化カリウム２０ｇ、塩化テトラエチルアンモニウム２．５ｇの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭素１７ｍｌ、臭化カリウム９０ｇ、水４５０ｍｌの混合液を２時間かけて滴下した。そのまま一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウムを加えてヘキサンで抽出し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０．５−１．５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し標記化合物７２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−メトキシピリジン７２．５ｇ、４７％臭化水素酸３００ｍｌの混合物を１００℃の油浴中４時間加熱攪拌した。放冷後水５００ｍｌを加え、析出している結晶を濾過、水洗、ジエチルエーテル洗い、風乾の後減圧加熱乾燥し、標記化合物６３．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．９７（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン１．２ｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１．７ｇ、トリエチルアミン１．９ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン２８ｍｇ、ジクロロメタン１５ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．２８（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例４
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードピリミジン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−４−フェニルブチレート
メルドラム酸１１０ｇ、ピリジン１２０ｍｌ、ジクロロメタン５００ｍｌの混合物を氷浴中攪拌しながらフェニルアセチルクロリドをゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、１．２Ｎ塩酸水溶液６５０ｍｌを加えた。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にｔｅｒｔ−ブタノール６００ｍｌを加え３時間加熱還流した。放冷後エタノールを加えながら溶媒を留去した。残査にトルエン６００ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１１０ｍｌを加え１００℃油浴中ディーンスタークでメタノールを除きながら２時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し５０−７０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物９３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．５１（９Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ）
ｂ）４−ベンジル−２−アミノピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−４−フェニルブチレート９３ｇ、ジクロロメタン４００ｍｌの混合物に氷浴中攪拌しながらトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にエタノール５００ｍｌ、グアニジン塩酸塩１１０ｇ、ナトリウムエトキシド９６ｇを加え、２０時間激しく加熱還流した。放冷後、水８００ｍｌ、ヘキサン１５０ｍｌ、ジエチルエーテル３０ｍｌを加えた。室温で３０分攪拌後析出している結晶を濾過、水洗、風乾の後減圧加熱乾燥し、標記化合物２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．９１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ｃ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードピリミジン
４−ベンジル−２−アミノピリミジン２６ｇ、炭酸水素ナトリウム２４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌの混合物に氷浴中攪拌しながら臭素７．３ｍｌのメタノール６０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。氷浴中１０分間攪拌後チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分攪拌後不溶物を濾過、減圧加熱乾燥した。得られた粗化合物、亜硝酸イソアミル５１ｍｌ、ジヨードメタン５１ｍｌ、ヨウ化第一銅２４ｇ、テトラヒドロフラン４００ｍｌの混合物を６５℃油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後酢酸エチル４００ｍｌを加え不溶物をセライト濾過した。濾液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、６％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．２０（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
製造例５
３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
ａ）３−ベンジル−２−メトキシピリジン
２−クロロニコチン酸クロリド８．６ｇ、ベンゼン１２０ｍｌの混合物に氷浴中攪拌しながら塩化アルミニウム１６ｇを加え、室温で２時間攪拌後、水、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾過で除き、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にメタノール１００ｍｌ、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３０ｍｌを加え一晩加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にジエチレングリコール９０ｍｌ、炭酸カリウム６．８ｇ、ヒドラジン１水和物４．３ｍｌを加え１００℃油浴中１時間加熱攪拌した後、１７０℃油浴中３時間加熱攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物４．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）
ｂ）３−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−２−メトキシピリジン４３０ｍｇ、炭酸水素ナトリウム４６０ｍｇ、メタノール１０ｍｌの混合物に氷浴中攪拌しながら臭素０．１２ｍｌを加え、室温で８時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物１４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．８７（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．３４（６Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｃ）３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシピリジン１９０ｍｇ、４７％臭化水素酸２ｍｌの混合物を７０℃油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３００ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン８．４ｍｇ、トリエチルアミン０．２９ｍ、ジクロロメタン２ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．０１（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
製造例６
（３−ピリジル）トリブチルスズ
窒素雰囲気下３−ブロモピリジン１０．０ｇのジエチルエーテル溶液２００ｍｌに、−７８℃下でノルマルブチルリチウムの１．５４Ｍヘキサン溶液１．４５ｍｌを１０分かけて滴下した。滴下後１０分間撹拌したのち、塩化トリブチルスズ２０ｍｌを１０分かけて滴下した。次いで３０分撹拌した後に、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出して、標記化合物２１．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．８７−０．９４（９Ｈ，ｍ），１．０７−１．１１（６Ｈ，ｍ），１．２６−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（６Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）
製造例７
（２−ピリジル）トリブチルスズ
製造例６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．８７−０．９４（９Ｈ，ｍ），１．０９−１．１４（６Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．５８（６Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｍ）
製造例８
（３，４−メチレンジオキシフェニル）トリブチルスズ
製造例６の反応溶媒（ジエチルエーテル）をテトラヒドロフランに変えて、同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．８７−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．００−１．０４（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．３７（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．５６（６Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９３（３Ｈ，ｍ）
製造例９
（４−ピリジル）トリブチルスズ
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン３．２ｍｌのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに、氷冷下ノルマルブチルリチウムの２．５２Ｍヘキサン溶液９．０ｍｌを１０分かけて滴下した。氷冷下２０分撹拌した後に、水素化トリブチルスズ６．３ｍｌを１０分かけて滴下し、さらに氷冷下２０分間撹拌した。次いで、−７８℃に冷却し４−ブロモピリジン塩酸塩２．０ｇとテトラヒドロフラン３０ｍｌの懸濁溶液を１０分かけて滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去後、残留物をＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出し、さらにシリカカラムクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、標記化合物５８０ｍｇ（１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．８７−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．０７−１．１１（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．４７−８．４８（２Ｈ，ｍ）
製造例１０
ピラジルトリブチルスズ
クロロピラジン８．０ｇとビス（トリブチルスズ）２００ｇのキシレン溶液５０ｍｌに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）５．０ｇを加え、窒素雰囲気下１４０℃一時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、溶媒を留去し、シリカカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン次いでヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出してピラジルトリブチルスズ９．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝０．８７−０．９４（９Ｈ，ｍ），１．１５−１．１９（６Ｈ，ｍ），１．２６−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．６０（６Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｍ）
製造例１１
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン−６−カルボキシアルデヒド
ａ）３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンメタノール１００ｇ、炭酸カリウム１５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍｌに懸濁し、油浴中６０℃で加熱攪拌しながらベンジルブロミド８５ｍｌを滴下した。更に３０分間加熱攪拌後、不溶物を濾過して除き、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶し標記化合物１４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．４９（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ）
ｂ）３−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチルピリジン１４５ｇをクロロホルム５００ｍｌに溶解し、油浴中６０℃で加熱攪拌しながら二酸化マンガン４００ｇを加えた。そのまま１時間加熱攪拌し、放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を留去した。得られた結晶を減圧乾燥して標記化合物を１３９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５７（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４６（７Ｈ，ｍ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
ｃ）３−ベンジルオキシ−２−（α−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリジン
３−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド１３９ｇをテトラヒドロフラン７００ｍｌに溶解させ、−６０℃以下に冷却し、メカニカルスターラーで攪拌しながらフェニルリチウムの１．８モルシクロヘキサン／エーテル溶液４００ｍｌを滴下した。そのまま冷却下３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。更に水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエタノールから冷却下再結晶し標記化合物１１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５３（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３６（８Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンゾイル−３−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン
３−ベンジルオキシ−２−（α−ヒドロキシベンジル）−６−メチルピリジン１１６ｇをクロロホルム５００ｍｌに溶解し、攪拌しながら二酸化マンガン４００ｇを加えた。その後油浴中６０℃で１時間加熱攪拌し、放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を留去した。得られた結晶を減圧乾燥して標記化合物を１１３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５３（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｅ）６−ヒドロキシメチル−２−ベンゾイル−３−ベンジルオキシピリジン
２−ベンゾイル−３−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン１１３ｇをジクロロメタン６００ｍｌに溶解し、３−クロロ過安息香酸９６ｇを加え油浴中５０℃で加熱攪拌した。水浴で冷却後、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を無水酢酸２００ｍｌに溶解し、油浴中１５０℃で３時間加熱攪拌した。その後溶媒を留去し、更にメタノール４００ｍｌ、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌを加えて、油浴中６０℃で３時間加熱攪拌した。反応液に活性炭を加えてしばらく攪拌した後、濾過して除き、濾液に水を加えて結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物１１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｆ）２−ベンゾイル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−ベンジルオキシピリジン
６−ヒドロキシメチル−２−ベンゾイル−３−ベンジルオキシピリジン１１６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍｌに溶解し、イミダゾール１００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド８５ｇを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、乾燥して標記化合物１４１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｇ）２−（α−アセトキシベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−ベンジルオキシピリジン
２−ベンゾイル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−ベンジルオキシピリジン１４１ｇをメタノール５００ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム４．９ｇを加え２時間攪拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣はピリジン２００ｍｌに溶解し、無水酢酸１００ｍｌを加え、油浴中１５０℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、乾燥して標記化合物１６０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１４−７．４６（１３Ｈ，ｍ）
ｈ）２−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−ヒドロキシピリジン
２−（α−アセトキシベンジル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−ベンジルオキシピリジン１６０ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌとメタノール２００ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素８ｇを加え水素化分解した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、乾燥して標記化合物１００ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．３４（６Ｈ，ｍ）
ｉ）２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−ヒドロキシピリジン１００ｇに炭酸カリウム６３ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌを加え、室温下メカニカルスターラーで攪拌しながらクロロメチルメチルエーテル２３ｍｌを滴下した。油浴中５０℃で２時間加熱攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣はテトラヒドロフラン４００ｍｌを加えて溶解し、氷冷下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１モルテトラヒドロフラン溶液３００ｍｌを加えた。氷冷下２０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、乾燥して、標記化合物７３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｊ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン−６−カルボキシアルデヒド
２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−メトキシメチルオキシピリジン７３ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解し、攪拌しながら二酸化マンガン２２０ｇを加えた。その後油浴中５０℃で１．５時間加熱攪拌し、放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を留去した。得られた結晶をエーテル／ヘキサンから再結晶し標記化合物を３０ｇ得た。再結晶時の濾液は濃縮して、５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶し標記化合物を更に１１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２９（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
製造例１２
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン
ａ）２−ブロモ−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン５０ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、クロロメチルメチルエーテル３３ｍｌを加えた。−２０℃に冷却し、攪拌しながら６０％油性水素化ナトリウム１７ｇを少量ずつ加えた。水素化ナトリウム添加後、冷媒を除去し、室温で３．５時間攪拌した。冷却下氷水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．５３（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ブロモ−３−メトキシメチルオキシピリジン３５ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）５ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物を氷冷下攪拌しながら、臭化ベンジル３８ｍｌ、マグネシウム８ｇ、無水ジエチルエーテル２５０ｍｌから調整した臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を窒素雰囲気下ゆっくり滴下した。４．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、８−２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．３８（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン２７ｇにトリフルオロ酢酸６０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し、さらに油浴中５０℃で１時間加熱攪拌した。氷冷した炭酸カリウム水溶液に反応液を加え、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥した。得られた結晶にヨウ化ナトリウム１９ｇ、水酸化ナトリウム５ｇ、メタノール２００ｍｌを加え、氷冷下攪拌しながら５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５８ｍｌを３０分かけて滴下した。このまま一晩攪拌した後、５Ｎ塩酸６０ｍｌを加え、更に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物を１７ｇ得た。
ｄ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン１２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、クロロメチルメチルエーテル３．８ｍｌを加えた。氷冷下攪拌しながら６０％油性水素化ナトリウム２ｇを少量ずつ加えた。水素化ナトリウム添加後、冷媒を除去し、室温で２．５時間攪拌した。その後冷却下氷水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２８（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
製造例１３
２−（４−フルオロベンジル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン
製造例２−ｂ）の臭化ベンジルを４−フルオロベンジルクロリドに変え、続けて製造例３−ａ）、３−ｂ）と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例１４
２−（３−フルオロベンジル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン
製造例２−ｂ）の臭化ベンジルを３−フルオロベンジルクロリドに変え、続けて製造例３−ａ）、３−ｂ）と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１８（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例１５
４−ベンジル−５−ブロモ−２−クロロピリミジン
製造例４の亜硝酸イソアミルを亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルに、ジヨードメタンとヨウ化第一銅を塩化第二銅に変え、溶媒のテトラヒドロフランをアセトニトリルに変え、同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）
製造例１６
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−ヨードピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン（製造例３−ｂ）１．１６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に室温でＮ−ヨードコハク酸イミド１．１９ｇを加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥し、標記化合物１．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．０２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
製造例１７
２−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
ａ）２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン１０．９ｇ、ヨウ化ナトリウム９．３５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｍｌの混合物に氷浴中攪拌しながらクロラミンＴ１７．６ｇを加え、同温で３０分攪拌したのち室温で１０分攪拌した。水、酢酸エチル、６Ｎ塩酸水溶液１１ｍｌを加え、有機層を飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物１６．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９８−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン１６．５ｇ，ジクロロメタン１５０ｍｌの混合物に室温でＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１９．７ｇ，４−ジメチルアミノピリジン３３６ｍｇ，トリエチルアミン２３．０ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物１９．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
製造例１８
（２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ピリジル）トリブチルスズ
製造例６の３−ブロモピリジンを２−ベンジル−６−ヨード−３−メトキシメチルオキシピリジン（製造例１２）に変え、同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８４−０．８９（９Ｈ，ｍ），１．０３−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．２８−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（６Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３６（７Ｈ，ｍ）
製造例１９
ピラジルアセチレン
ａ）ピラジルトリメチルシリルアセチレン
クロロピラジン６．１１ｍｌ、ヨウ化第一銅６５３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３．９６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌの混合物にトリメチルシリルアセチレン１０．１ｇ、トリエチルアミン２８．６ｍｌを加え、５０℃で３．５時間攪拌した。室温に放冷後セライト、ヘキサンを加え、不溶物をセライト濾過した。減圧下溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物９．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ＝０．３１（９Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）ピラジルアセチレン
ピラジルトリメチルシリルアセチレン９．５８ｇ、メタノール７０ｍｌ、の混合物に０℃で炭酸カリウム７．５１ｇを加え、室温で３０分攪拌した。水、ジエチルエーテルを加え、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物２．５０ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ＝３．２０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
製造例２０
２−メトキシメチルオキシ−１−ヨードベンゼン
２−ヨードフェノール１．６５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混合物に氷冷下６０％油性水素化ナトリウム２１６ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下クロロメチルメチルエーテル５７０μｌを加え室温で３０分攪拌した。水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物２．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ＝３．５２（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２６．７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
製造例２１
２−メチル−２−プロペニルトリブチルスズ
マグネシウム５０５ｍｇ、テトラヒドロフラン２ｍｌの混合液に１，２−ジブロモエタン１４０μｌ、１−クロロ−２−メチル−２−プロペン０．４００ｍｌを加え加熱した。イニシエート後加熱をやめ、反応液をテトラヒドロフラン５ｍｌでうすめ、１−クロロ−２−メチル−２−プロペン１．１８ｍｌのテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液を滴下した。室温で３０分攪拌後、反応液に塩化トリブチルスズを加え、室温で４時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物５．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８５−０．９８（９Ｈ，ｍ），１．２５−１．７８（２３Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ）
製造例２２
２−ヨード−１，３，４−チアジアゾール
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール１９．２ｇ、ヨウ化第一銅３５．０ｇ、ジヨードメタン７４．０ｍｌ、亜硝酸イソペンチル７４．０ｍｌ、テトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物を５時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加え、不溶物を濾去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶出した後、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンにより結晶化して、標記化合物１５．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝９．１３（１Ｈ，ｓ）
製造例２３
（２−ピリミジル）トリ−ｎ−ブチルスズ
ジイソプロピルアミン７０７μｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．５７モルヘキサン溶液３．２ｍｌをゆっくり滴下した。０℃で３０分撹拌した後、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ１．４ｍｌをゆっくり滴下した。０℃で３０分撹拌した後、−７８℃に冷却して、２−クロロピリミジンのテトラヒドロフラン３０ｍｌの懸濁液をゆっくり滴下した。そのまま−７８℃で１時間撹拌した後、０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出して標記化合物６５４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．１５−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．６１（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
製造例２４
（５−ピリミジル）トリ−ｎ−ブチルスズ
（２−ピリミジル）トリ−ｎ−ブチルスズと同様の手法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８７−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．１２−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．５９（６Ｈ，ｍ），８．６７−８．７１（２Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ）
製造例２５
（４−ピリミジル）トリ−ｎ−ブチルスズ
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン２．５ｍｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液に、−３０℃でｎ−ブチルリチウムの２．５２モルヘキサン溶液５．８ｍｌをゆっくり滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃でピリミジン０．９８ｍｌ、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ４．６ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物をゆっくり滴下した。−７８℃で４時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して、標記化合物４７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．１４−１．１８（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
製造例２６
（３−ピリダジル）トリ−ｎ−ブチルスズ
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン４．８ｍｌのテトラヒドロフラン３０ｍｌの溶液に、−３０℃でｎ−ブチルリチウムの２．５２モルヘキサン溶液１１．２ｍｌをゆっくり滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン７．３ｍｌを加え、ついでピリダジン１．７４ｍｌ、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ１０．３ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物をゆっくり滴下した。−７８℃で３時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、標記化合物６６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．１４−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．２４−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．６１（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ），９．０３−９．０４（１Ｈ，ｍ）
製造例２７
（４−ピリダジル）トリ−ｎ−ブチルスズ
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン２５．０ｍｌのテトラヒドロフラン２００ｍｌの溶液に、−３０℃でｎ−ブチルリチウムの２．５２モルヘキサン溶液５８．０ｍｌをゆっくり滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃でピリダジン９．１ｍｌ、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ４６．０ｍｌ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物をゆっくり滴下した。−７８℃で４時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、標記化合物６．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８７−０．９１（９Ｈ，ｍ），１．１３−１．１８（６Ｈ，ｍ），１．３１−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）
製造例２８
（１，４−ジオキセン−２−イル）トリ−ｎ−ブチルスズ
１，４−ジオキセン１．０ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌに、−４０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５１モルペンタン溶液５．８ｍｌをゆっくり滴下した。−４０℃で１時間撹拌した後、−７８℃で塩化トリ−ｎ−ブチルスズ１．７ｍｌをゆっくり滴下した。−７８℃で３時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルを通して濾過後、溶媒を留去して標記化合物１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８７−１．５６（２７Ｈ，ｍ），４．００−４．１１（４Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ）
製造例２９
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール・Ｌ−（＋）−酒石酸塩
３−エチニル−３−キヌクリジノール１５．１ｇ、Ｌ−（＋）−酒石酸１５ｇをメタノール３００ｍｌに加熱溶解した。放冷後、析出した結晶を濾取し、メタノール再結晶を３回行い、標記化合物を２．０７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．８３−３．０１（５Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ）
ｂ）（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール・Ｌ−（＋）−酒石酸塩１５．６ｇを１５０ｍｌの水に溶解し、攪拌下、少しずつ無水炭酸カリウム２０ｇを加えた。析出した結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物を６．８８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ）
［α］２４５８９＝＋５８．３（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
（文献値；［α］２０５８９＝＋５４．５（ｃ＝０．９９，ＭｅＯＨ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６（６），１３９３，１９９５）
製造例３０
（３Ｓ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール
３−エチニル−３−キヌクリジノールよりＤ−（−）−酒石酸を光学分割剤として用い、製造例２９と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ）
［α］２２．５５８９＝−５６．９（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
（文献値；［α］２０５８９＝−５６．１（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６（６），１３９３，１９９５）
［実施例］
実施例１
３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート４００ｍｇ、（３，４−メチレンジオキシフェニル）トリブチルスズ４１０ｍｇ、塩化テトラブチルアンモニウム３００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２０ｍｇ、キシレン２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１４０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。反応液を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．１２（２Ｈ，ｓ），６．００（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリジン１４０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール７０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０ｍｇ、ヨウ化第一銅１ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１００℃の油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後、希アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
実施例２
３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６４−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
実施例３
３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ）
実施例４
３−（４−ベンジル−２−ピラジル−５−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３７−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．６０（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５
３−［４−ベンジル−２−（４−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４１−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．６９−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）
実施例６
３−［４−ベンジル−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−（ａ−ヒドロキシベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
メトキシエタノール５０ｍｌにナトリウム３ｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中１時間加熱攪拌した。ナトリウムが溶解した後、４−ベンゾイル−２−クロロピリジン（製造例１−ａ）５．６ｇ及びメトキシエタノール１０ｍｌの混合物を滴下し、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中３時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物５．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ｂ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
４−（ａ−ヒドロキシベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン１１．８ｇから製造例（１−ｄ，ｅ，ｆ）と同様の方法で標記化合物７．３２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ｃ）３−［４−ベンジル−２−（２−メトキシエトキシ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン１．３８ｇから実施例１２と同様の方法で標記化合物３１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
実施例７
３−［２−ベンジル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）ピリジン
２−ベンジル−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート５ｇ、イソニペコチン酸エチル３．６ｍｌ、炭酸カリウム３．３ｇ、Ｎ−メチルピロリドン１５ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下１００℃の油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物４．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２２−４．２９（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−３−ヨード−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）ピリジン
２−ベンジル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）ピリジン１．２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、氷浴中攪拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド１．２５ｇを少しずつ加え、そのまま一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物１．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４Ｈｚ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（６Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｃ）３−［２−ベンジル−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）ピリジン１．４２ｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール５２０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１０ｍｇ、ヨウ化第一銅３ｍｇ、トリエチルアミン１．３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２．５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物７００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．６９−３．０４（７Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１０−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８
３−（２−ベンジル−６−モルホリノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３，２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９
３−［２−ベンジル−６−（４−メトキシピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１９−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１１．３ｇ、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩１１．３ｇ（Ｄ−酒石酸を出発原料として合成した、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２３（６），４３５，１９８４）、Ｎ−メチルピロリドン１０ｍｌの混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１１ｍｌを窒素雰囲気下１００℃の油浴中にて滴下、６時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、標記化合物５．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン５．３５ｇ、テトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物に、攪拌しながら、水素化ナトリウム，油性（６０％）８００ｍｇを少しずつ加え、そのまま１時間攪拌した。次いでヨウ化メチル１．２４ｍｌを加え、そのまま一晩攪拌した。酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物２．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン３．１１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、氷浴中攪拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド２．５ｇを少しずつ加え、そのまま一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物４．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｄ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン４．１９ｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１．７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５００ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン４．２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物１．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１１
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピルアミノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１２
３−［２−ベンジル−６−（２−メトキシエチルオキシ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（２−メトキシエチルオキシ）ピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン５ｇ、無水炭酸カリウム３．９ｇ、２−ブロモエチルメチルエーテル２．７ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混合物を８０℃の油浴中１時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物４．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｂ）３−［２−ベンジル−６−（２−メトキシエチルオキシ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（２−メトキシエチルオキシ）ピリジン７２０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール３４０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３０ｍｇ、ヨウ化第一銅４２ｍｇ、トリエチルアミン０．９３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２．５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物５００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１３
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピルオキシ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７２−２．９４（６Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１４
３−［２−ベンジル−６−（４−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（４−ピリジル）ピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２９８ｍｇ、（４−ピリジル）トリブチルスズ２７７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８７ｍｇ、塩化テトラブチルアンモニウム２０９ｍｇ、キシレン５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下１４０℃の油浴中１時間加熱撹拌した。放冷後溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物１９６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．４２（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７１−８．７２（２Ｈ，ｍ）
ｂ）３−［２−ベンジル−６−（４−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（４−ピリジル）ピリジン１９６ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール１００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７０ｍｇ、ヨウ化第一銅１１ｍｇ、トリエチルアミン０．２５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８５℃の油浴中一時間加熱撹拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残査をＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついでメタノール／酢酸エチル（２０：１）で溶出した。溶媒を留去したのち、ヘキサン／酢酸エチルより再結晶して標記化合物１７８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３９−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．７０−８．７２（２Ｈ，ｍ）
実施例１５
３−［２−ベンジル−６−（３−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４３−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例１６
３−（２−ベンジル−６−ピラジル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１．２７−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｓ）
実施例１７
３−［２−ベンジル−６−（２−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４０−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６５−８．６８（１Ｈ，ｍ）
実施例１８
３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ピリジル）−ピリミジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードピリミジン４４０ｍｇ、（３−ピリジル）トリブチルスズ４３０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６８ｍｇ、キシレン５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。放冷後、反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝４．３３（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．４２（６Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ピリジル）−ピリミジン１１０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール５９ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１９ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン０．１４ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１００℃油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。２．５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物６２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４２−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．６８−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．６５−９．６６（１Ｈ，ｍ）
実施例１９
３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
実施例２０
３−（４−ベンジル−２−フェニル−５−ピリミジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４３−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．４５−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ）
実施例２１
３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８５−８．８７（２Ｈ，ｍ）
実施例２２
３−［３−ベンジル−５−（２−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−（３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２．２ｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール８４０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９２０ｍｇ、ヨウ化第一銅１７０ｍｇ、トリエチルアミン２．３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３．５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物９４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｂ）３−［３−ベンジル−５−（２−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−（３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール１５０ｍｇ、（２−ピリジル）トリブチルスズ１５０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８６ｍｇ、トルエン３．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１１０℃油浴中２時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。２．５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６８−８．７０（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２３
３−（３−ベンジル−５−フェニル−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．５３（１０Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２４
３−［３−ベンジル−５−（３−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３７−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，５，８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ）
実施例２５
３−［３−ベンジル−５−（４−ピリジル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３７−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６７−８．６９（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２６
３−（３−ベンジル−５−ピラジル−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２７
３−［３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ベンジル−５−ホルミル−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシピリジン（製造例５−ｂ）１．０ｇ、ジエチルエーテル１０ｍｌの混合物に−７８℃でノルマルブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液４．６ｍｌを滴下した。同温で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５６ｍｌを加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．９４（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．７７−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−５−ホルミル−２−メトキシピリジンにトリエチルホスホノアセテート０．９２ｍｌ、メタノール１１ｍｌ、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２．９ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物９５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｃ）３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）−２−メトキシピリジン９５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素９０ｍｇ、エタノール１０ｍｌの混合物を水素雰囲気下室温で１時間攪拌し、窒素置換した後セライトを用いて濾過した。溶媒を留去し、標記化合物９５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
ｄ）３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシピリジン
３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−メトキシピリジン２４０ｍｇ、１，２−ジクロロエタン２．５ｍｌ、三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液０．３９ｍｌの混合物を５０℃で８時間攪拌した。反応液に水とシリカゲルを加え溶媒を留去した。７５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物８６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９９−７．３４（７Ｈ，ｍ）
ｅ）３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシピリジン８６ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１３０ｍｇ、トリエチルアミン０．１３ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン３．７ｍｇ、ジクロロメタン１．５ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｆ）３−［３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−ベンジル−５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１８０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール６６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００ｍｇ、ヨウ化第一銅１７ｍｇ、トリエチルアミン０．１８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７０℃油浴中１時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。２．５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物１２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６８−２．９２（６Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（４Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２８
３−［３−ベンジル−５−（３−オキソブチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６８−３．０５（８Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．２０−７．３２（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例２９
３−［３−ベンジル−５−（３−ヒドロキシブチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−［３−ベンジル−５−（３−オキソブチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール塩酸塩３１４ｍｇ、炭酸カリウム１２９ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム３５ｍｇ、メタノール１０ｍの混合物を室温で１時間攪拌した。少量の水を加え、減圧下濃縮した。残査をクロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール／濃アンモニア水（４６：１：０．１）でＮＨシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物を３４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３３−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．９４（６Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．３０（６Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例３０
３−［３−（２−チエニルメチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−クロロ−３−（２−チエニルカルボニル）ピリジン
塩化アルミニウム７．２ｇ、二硫化炭素１００ｍｌの混合物に、氷冷下２−クロロニコチン酸クロリド１０ｇを加え、チオフェン８．８ｍｌをゆっくり滴下した。室温で、二晩撹拌した後、反応液をゆっくり氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して標記化合物１．６４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．５４−８．５７（１Ｈ，ｍ）
ｂ）２−メトキシ−３−（２−チエニルカルボニル）ピリジン
２−クロロ−３−（２−チエニルカルボニル）ピリジン１．６４ｇ、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液４．５ｍｌ、メタノール２．０ｍｌの混合物を、３０分加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物１．４６ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９６（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ）
ｃ）２−メトキシ−３−［２−チエニル（ヒドロキシ）メチル］ピリジン
２−メトキシ−３−（２−チエニルカルボニル）ピリジン１．４６ｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム３０３ｍｇを少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液にゆっくり水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物１．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９９（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ），６．８８−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ）
ｄ）２−メトキシ−３−（２−チエニルメチル）ピリジン
２−メトキシ−３−［２−チエニル（ヒドロキシ）メチル］ピリジン１．４７ｇ、ヨウ化亜鉛３．２ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．４ｇ、１，２−ジクロロエタン３０ｍｌの混合物を、室温で２晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（４０：１）で溶出させ、標記化合物７３４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ）
ｅ）３−（２−チエニルメチル）−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−メトキシ−３−（２−チエニルメチル）ピリジン２１６ｍｇに４７％臭化水素酸１０ｍｌを加え、８０℃の油浴中４時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸カリウムを注意深く加えて中和し、水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗生成物１４０ｍｇを得た。粗生成物１４０ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３１４ｍｇ、トリエチルアミン１５３μｌ、４−ジメチルアミノピリジン２７ｍｇ、ジクロロメタン５．０ｍｌの混合物を、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（４０：１）で溶出して、標記化合物８９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２３（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ）
ｆ）３−［３−（２−チエニルメチル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−（２−チエニルメチル）−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート８９ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール５０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６４ｍｇ、ヨウ化第一銅１１ｍｇ、トリエチルアミン１０５μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出して、標記化合物８８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）
実施例３１
３−［６−ピラジル−３−ベンジル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）６−クロロ−３−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メトキシピリジン
２−ブロモメシチレン１１．９ｍｌのテトラヒドロフラン２００ｍｌの溶液に、−７８℃冷却下ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．５６モルペンタン溶液１００ｍｌをゆっくり滴下した。同温で１時間撹拌した後、２−クロロ−６−メトキシピリジン７．２ｍｌをゆっくり滴下した。氷冷下１時間、室温で１時間撹拌した後、氷冷下ベンツアルデヒド８．５ｍｌを加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出して、標記化合物１５．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９５（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ）
ｂ）６−クロロ−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン
６−クロロ−３−（α−ヒドロキシベンジル）−２−メトキシピリジン３．７ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）３６．０ｇを加え、室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を留去して、標記化合物３．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ｃ）（３−ベンゾイル−２−メトキシ−６−ピリジル）トリブチルスズ
６−クロロ−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン３．６ｇ、ビス（トリブチルスズ）４２．１ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．７ｇ、トルエン２０ｍｌの混合物を、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、標記化合物５．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８５−１．６５（２７Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ）
ｄ）６−ピラジル−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン
（３−ベンゾイル−２−メトキシ−６−ピリジル）トリブチルスズ５．１ｇ、クロロピラジン５．４ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．８ｇ、キシレン３０ｍｌの混合物を、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して、標記化合物１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．０２（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６６（２Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ｅ）６−ピラジル−３−ベンジル−２−メトキシピリジン
６−ピラジル−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン８０６ｍｇ、ヒドラジン１７７μｌ、炭酸カリウム４２１ｍｇ、ジエチレングリコール３５ｍｌの混合物を、１００℃で１時間ついで１７０℃で３時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して、標記化合物２３４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５３−８．５７（２Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
ｆ）６−ピラジル−３−ベンジル−２−ヒドロキシピリジン
６−ピラジル−３−ベンジル−２−メトキシピリジン２３４ｍｇに、４７％臭化水素酸５．０ｍｌを加え、８０℃の油浴中１時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり加え、析出してきた結晶を濾別した。濾別した結晶を乾燥して、標記化合物２２２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９５（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．５９−８．６１（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ｇ）６−ピラジル−３−ベンジル−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
６−ピラジル−３−ベンジル−２−ヒドロキシピリジン２２２ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３６５ｍｇ、トリエチルアミン１７８μｌ、４−ジメチルアミノピリジン３１ｍｇ、ジクロロメタン１０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して、標記化合物３３６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１１（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５９−８．６３（２Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ｈ）３−［６−ピラジル−３−ベンジル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
６−ピラジル−３−ベンジル−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート３３６ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール１６１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２０５ｍｇ、ヨウ化第一銅３４ｍｇ、トリエチルアミン３７０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出して標記化合物２０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５９（２Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）
実施例３２
３−［３−ベンジル−５−（３−チエニル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−（３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール（実施例２２−ａ）１２７ｍｇ、３−チオフェンボロニックアシド６１．４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５５．４ｍｇ、トルエン２ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、２モル炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物８３．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例３３
３−［６−（メチルアミノ）−３−ベンジル−５−ピラジル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）６−（アセトキシメチル）−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン
製造例−１ｂと同様に合成された６−メチル−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン５ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４．３ｇ、ベンゼン１００ｍｌの混合物を、３０分間２００Ｗタングステンランプで照射、還流し、冷後不溶物を濾去、濃縮した。残渣に酢酸３０ｍｌ、酢酸ナトリウム５ｇを加え、１００℃の油浴中一晩加熱した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水で抽出、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物３．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）６−（アセトキシメチル）−３−ベンジル−２−メトキシ−５−ピラジルピリジン
６−（アセトキシメチル）−３−ベンゾイル−２−メトキシピリジン３．９３ｇ、トリエチルシラン８．８１ｍｌ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌの混合物を６０℃で１時間攪拌した。放冷後反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にメタノール２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム３．４８ｇを加えた後、氷冷下臭素１．０７ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にピラジルトリブチルスズ３．１０ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．４６ｇ、キシレン４０ｍｌを加え、２．５時間加熱還流した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物２．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．０２（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５９−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
ｃ）３−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシ−５−ピラジルピリジン
６−（アセトキシメチル）−３−ベンジル−２−メトキシ−５−ピラジルピリジン２．１８ｇ、メタノール２０ｍｌの混合物に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．２４ｍｌを加え同温で攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣のアセトン２０ｍｌ溶液に０℃でジョーンズ（Ｊｏｎｅ’ｓ）試薬１４．１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に２−プロパノール６ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍｌ、トリエチルアミン７３３μｌ、ジフェニルホスホリルアジド１．１３ｇの混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮した後、２５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物２１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５１（９Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５２−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
ｄ）３−［６−（メチルアミノ）−３−ベンジル−５−ピラジル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシ−５−ピラジルピリジン７７．２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物に氷冷下６０％油性水素化ナトリウム１１．８ｍｇを加えた。同温で５分間攪拌した後ヨウ化メチル１４．７μｌを加えた。室温で２時間攪拌後、水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣と４８％臭化水素酸２ｍｌの混合物を８０℃で２時間攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液を用いて中和し、生じた結晶を濾過した。結晶を減圧乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド４０．４ｍｇ、トリエチルアミン４７．２μｌ、４−ジメチルアミノピリジン１．４ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌した。シリカゲルを用いて反応液を濾過し減圧下溶媒留去した。残渣に３−エチニル−３−キヌクリジノール１２．１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６．９ｍｇ、ヨウ化第一銅２．８ｍｇ、トリエチルアミン３０．５μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物１５．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５０−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
実施例３４
３−［３−ベンジル−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−（３−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール（実施例２２−ａ）１００ｍｇ、１−エチニルシクロペンタノール５５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン１ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに混和し、８０℃の油浴中１時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物９３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３３−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９２（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．６９−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例３５
３−［３−ベンジル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ベンジル−２−メトキシピリジン−５−カルボン酸
３−ベンジル−５−ブロモ−２−メトキシピリジン（製造例５−ｂ）１１．１ｇをジエチルエーテル７０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴中、ｎ−ブチルリチウムの１．６モルヘキサン溶液３０ｍｌを滴下した。１時間後、二酸化炭素を反応溶液に吹き込み、次いで水を加えた。水層をジエチルエーテルにて洗浄後、１Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、標記化合物７．７６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９３（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｂ）３−ベンジル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−２−メトキシピリジン−５−カルボン酸２００ｍｇ、ピリジン０．２５ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル０．０７３ｍｌを滴下した。３０分間撹拌した後、アニリン０．１ｍｌを加え、室温に上げて３０分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル抽出、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して標記化合物２７５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｃ）３−ベンジル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ベンジル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−メトキシピリジン２７５ｍｇを１，２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、三臭化ホウ素の１モルジクロロメタン溶液０．５ｍｌを加え５０℃にて３時間攪拌した。塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄後、減圧濃縮した。残渣にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３６０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ、トリエチルアミン０．４ｍｌ、ジクロロメタン５ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物１５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｄ）３−［３−ベンジル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−ベンジル−５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１５０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール６０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン０．１５ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに加え５０℃油浴中３時間攪拌した。放冷後アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を９０ｍｇ合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例３６
３−［３−ベンジル−５−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例３５と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例３７
３−［３−ベンジル−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例３５と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４−１．９０（１１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８８−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例３８
３−［３−ベンジル−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例３５と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１０（７Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例３９
３−［３−ベンジル−５−メトキシカルボニル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ベンジル−２−メトキシ−５−メトキシカルボニルピリジン
３−ベンジル−２−メトキシピリジン−５−カルボン酸２．１ｇと炭酸カリウム２．９ｇの混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、室温で攪拌しながらヨウ化メチル１．１ｍｌを加えた。４０分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１１−１４％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ｂ）３−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルピリジン
３−ベンジル−２−メトキシ−５−メトキシカルボニルピリジン２．２ｇを１，２−ジクロロエタン４０ｍｌに溶解し、三臭化ホウ素の１．０モルジクロロメタン溶液８．５ｍｌを窒素雰囲気下加えた。５０℃油浴中で一晩加熱攪拌し、放冷後水を加え、低温で溶媒を留去した。残渣を５０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ｃ）３−ベンジル−５−メトキシカルボニル−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルピリジン１．２ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２０２ｍｇ、トリエチルアミン０．９ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、１１％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ｄ）３−［３−ベンジル−５−メトキシカルボニル−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
３−ベンジル−５−メトキシカルボニル−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２．０ｇと、３−エチニル−３−キヌクリジノール７４２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．５ｇ、ヨウ化第一銅３７４ｍｇ、トリエチルアミン２．７ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中６０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、クロロホルム／メタノール／３６％アンモニア水（４６：３：０．３）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．７４（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例４０
３−［３−ベンジル−５−（Ｎ−メチルベンゾイルアミノ）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−２−メトキシピリジン−５−カルボン酸（実施例３５−ａ）７．３４ｇ、ジフェニルホスホリルアジド６．５ｍｌ、トリエチルアミン４．２ｍｌをｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍｌに混和し、終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、水及び酢酸エチルを加え分液し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し標記化合物を９．３７ｇ合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８（９Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｂ）３−ベンジル−５−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシピリジン９７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム２００ｍｇを加え室温で攪拌した後、氷浴中ヨウ化メチル０．１９２ｍｌを加えた。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物９２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７（９Ｈ，ｂｒｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
ｃ）３−ベンジル−５−（Ｎ−メチルベンゾイルアミノ）−２−メトキシピリジン
３−ベンジル−５−（Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシピリジン９２０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル１０ｍｌを加えた。析出した固形物６４０ｍｇを濾取した。氷浴中にて濾取した固形物２３０ｍｇに酢酸エチル１０ｍｌ、塩化ベンゾイル１５０ｍｇ、ピリジン０．５ｍｌを加え攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル抽出し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物２７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８０−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｄ）３−［３−ベンジル−５−（Ｎ−メチルベンゾイルアミノ）−２−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例３５−ｃ以降と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１８−７．２７（７Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例４１
３−（３−ベンジル−５−（Ｎ−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例４０と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
実施例４２
３−（２−アリル−６−ピラジル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−アリル−６−ピラジル−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例１７）１．２２ｇ、ピラジルトリブチルスズ１．０４ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３２６ｍｇ、キシレン１０ｍｌの混合物を１４０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後シリカゲルを用いて濾過し減圧下溶媒を留去した。残渣、アリルトリブチルスズ８６８μｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３２４ｍｇ、トルエン１０ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流した。室温まで放冷後シリカゲルを加え減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物５００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２０−５．２６（２Ｈ，ｍ），６．１１−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．６０−８．６３（２Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−（２−アリル−６−ピラジル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
２−アリル−６−ピラジル−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート５００ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２０３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５５ｍｇ、ヨウ化第一銅２５．５ｍｇ、トリエチルアミン０．５６０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、６５℃で２０分間攪拌した。放冷後、反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。２．５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物４２８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１４−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．１３−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．５７−８．６０（２Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｓ）
実施例４３
３−（２−アリル−６−フェニル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例４２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−２．１６（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１４−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．１３−６．２３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４４
３−［２−アリル−６−（３−ピリジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例４２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．７９−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．１９（２Ｈ，ｍ），６．１１−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｓ）
実施例４５
３−［２−（２−メチル−２−プロペニル）−６−ピラジル−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−（２−メチル−２−プロペニル）−６−ピラジル−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ブロモ−６−ヨード−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２２０ｍｇ、ピラジルトリブチルスズ１８７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５８．７ｍｇ、キシレン２ｍｌの混合物を１４０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後シリカゲルを用いて濾過し減圧下溶媒を留去した。残渣に２−メチル−２−プロペニルトリブチルスズ（製造例２１）１．２０ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６０．２ｍｇ、キシレン３ｍｌを加え２時間加熱還流した。室温まで放冷後シリカゲルを加え減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物８３．１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８３（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６０−８．６２（２Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［２−（２−メチル−２−プロペニル）−６−ピラジル−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−（２−メチル−２−プロペニル）−６−ピラジル−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート８３．１ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール３５．０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３．３ｍｇ、ヨウ化第一銅２．２ｍｇ、トリエチルアミン９６．６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。２．５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物７１．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８−８．６０（２Ｈ，ｍ），９．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例４６
３−［２−ベンジル−６−（４−ピリダジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４−８．０６（１Ｈ，ｍ），９．２７−９．２９（ｌＨ，ｍ），９．７８−９．７９（１Ｈ，ｍ）
実施例４７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−ピリダジル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４３−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５４−８．５８（２Ｈ，ｍ），９．１７−９．１９（１Ｈ，ｍ）
実施例４８
３−［２−ベンジル−６−（１，４−ジオキセン−２−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１６−４．２７（６Ｈ，ｍ），７．１６−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４９
３−［２−ベンジル−６−（３−オキソ−１−シクロヘキセニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３１，ＮＯ．１３，１８３７（１９９０））に従って合成した（３−オキソ−１−シクロヘキセニル）トリブチルスズを用い実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（６Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５０
３−［２−ベンジル−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピラニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １５２（１９９４））を参考にして合成した（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピラニル）トリブチルスズを用い実施例１４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．１５−６．１７（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５１
３−［２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン
（２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ピリジル）トリブチルスズ（製造例１８）６４１ｍｇ、２−メトキシメチルオキシヨードベンゼン（製造例２０）３２７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７１．６ｍｇ、キシレン７ｍｌの混合物を窒素雰囲気下１時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルを用いて濾過し、溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液により反応液を中和し、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物５４．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２４（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン５４．５ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド７０．２ｍｇ、トリエチルアミン８２４μｌ、４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇ、ジクロロメタン１．５ｍｌの混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。１２％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物６８．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２９（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．８１（１Ｈ，ｓ）
ｃ）３−［２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート６７．０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２４．７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１９．０ｍｇ、ヨウ化第一銅０．１ｍｇ、トリエチルアミン６８．６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物５６．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３．８１（１Ｈ，ｓ）
実施例５２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ヨード−１，３，４−チアジアゾール（製造例２２）を用い、実施例５１と同様に製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ）
実施例５３
３−［２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ベンジルオキシ−２−［（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−６−メチルピリジン
４−ブロモアニソール２．４３ｇ、ジエチルエーテル２０ｍｌの混合物に−５０℃でｎ−ブチルリチウムの１．６モルヘキサン溶液を滴下し、−２０℃で３０分攪拌した。さらに−６０℃で３−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（製造例１１−ｂ）２．２７ｇ、ジエチルエーテル５０ｍｌの混合物を１５分かけて加えた。同温で３０分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を５−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物１．１６ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ）
ｂ）３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン
３−ベンジルオキシ−２−［（４−メトキシフェニノリヒドロキシメチル］−６−メチルピリジン０．８７ｇ、無水酢酸２．５ｍｌ、ピリジン２０ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中４時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮した後水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣にメタノール２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下１０時間攪拌した。触媒を濾過で除き濃縮した後、結晶をジエチルエーテルで洗い標記化合物３２０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン１６０ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３００ｍｇ、トリエチルアミン１４６μｌ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｍｇ、ジクロロメタン５．０ｍｌの混合物を、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出させて、標記化合物２３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｄ）３−［２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２３０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール１１６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４７ｍｇ、ヨウ化第一銅２４ｍｇ、トリエチルアミン２６６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出して、標記化合物１９２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５４
３−［６−メチル−２−（２−ピリジルメチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例５３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ）
実施例５５
３−［６−メチル−２−（３−ピリジルメチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例５３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５６
３−［６−メチル−２−（４−ピリジルメチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例５３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４０−８．４２（２Ｈ，ｍ）
実施例５７
３−［２−（２−フェニルエチル）−６−メチル−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−スチリルピリジン
ベンジルホスホン酸ジエチル１．５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８１０ｍｇを加えた。１５分攪拌後、３−ベンジルオキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（製造例１１−ｂ）１．２ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え、更に１．５時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５３（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
ｂ）３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−フェニルエチル）ピリジン
３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−スチリルピリジン１．２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６８４ｍｇを加え水素添加した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、濾液を減圧濃縮して、標記化合物を６９５ｍｇ得た。
ｃ）６−メチル−２−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−フェニルエチル）ピリジン６９５ｍｇとＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１．５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２１ｍｇ、トリエチルアミン０．６ｍｌの混合物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５９（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｄ）３−［２−（２−フェニルエチル）−６−メチル−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
６−メチル−２−（２−フェニルエチル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１．２ｇと３−エチニル−３−キヌクリジノール５２２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４００ｍｇ、ヨウ化第一銅２１７ｍｇ、トリエチルアミン１．７ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中５０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、反応液をシリカゲルにまぶして、クロロホルム／メタノール／３６％アンモニア水（４６：５：０．５）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を４９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例５８
３−（２−スチリル−６−メチル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−ヒドロキシ−６−メチル−２−スチリルピリジン
３−ベンジルオキシ−６−メチル−２−スチリルピリジン（実施例５７ａ）８７５ｍｇを１，２−ジクロロエタン１５ｍｌに溶解し、三臭化ホウ素の１．０モルジクロロメタン溶液１．２ｍｌを窒素雰囲気下加えた。油浴中５０℃で一晩加熱攪拌し、放冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、５％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、減圧乾燥し、標記化合物を２００ｍｇ得た。
ｂ）３−（２−スチリル−６−メチル−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
以下実施例５７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．５６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，１６Ｈｚ）
実施例５９
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−（２−エトキシカルボニルエテニル）−３−メトキシメチルオキシピリジン
ジエチルホスホノ酢酸エチル１．３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５７ｍｇを加えた。１５分攪拌後、２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン−６−カルボキシアルデヒド（製造例１１）１．０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え、更に１時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．４ｇ得た。
ｂ）２−ベンジル−６−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ベンジル−６−（２−エトキシカルボニルエテニル）−３−メトキシメチルオキシピリジン１．４ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素４５７ｍｇを加え水素添加した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、更にシリカゲルを通して濾過、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を１．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．２９（６Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシメチルオキシピリジン
水素化アルミニウムリチウム２０５ｍｇを無水エーテル２０ｍｌに懸濁させ、氷冷下２−ベンジル−６−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−メトキシメチルオキシピリジン１．３ｇの無水エーテル１０ｍｌ溶液を滴下した。そのまま１時間攪拌後、氷冷下、水０．２ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌ、水０．６ｍｌを加えた。反応液を濾紙濾過して不溶物を除き、エーテルで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残渣は４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５．７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．３１（６Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシメチルオキシピリジン５２７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、室温で攪拌しながら６０％油性水素化ナトリウム１０８ｍｇを加えた。１０分後ヨウ化メチル０．１６ｍｌを加え、更に室温で１時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３８９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．３０（６Ｈ，ｍ）
ｅ）３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
トリフルオロ酢酸で脱保護した後、以下実施例５７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例６０
３−［２−ベンジル−６−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシメチルオキシピリジン
ｎ−ブチルリチウムの１．５４モルヘキサン溶液４．２５ｍｌ、ジエチルエーテル１０ｍｌの混合物に−７８℃で２−ベンジル−６−ヨード−３−メトキシメチルオキシピリジン（製造例１２）１．７９ｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下した。同温で２０分間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを滴下した。室温まで昇温し、水とジエチルエーテルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシメチルオキシピリジン３７７ｍｇ、ジクロロメタン２ｍｌ、トリフルオロ酢酸２ｍｌの混合液を室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液により反応液を中和し、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を６０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物２４１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５１−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０１（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン２４１ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３０２ｍｇ、トリエチルアミン３５３μｌ、４−ジメチルアミノピリジン５．２ｍｇ、ジクロロメタン３ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物３３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５３−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｄ）２−ベンジル−６−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１０４ｍｇ、トリエチルアミン１３９μｌ、ジクロロメタン２ｍｌの混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド５７．９μｌを滴下した。室温で３時間攪拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物６０．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｅ）３−［２−ベンジル−６−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート６０．７ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２３．０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７．６ｍｇ、ヨウ化第一銅２．９ｍｇ、トリエチルアミン６３．６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物４０．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３３−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７３−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６１
３−［２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（４−オキソ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン
実施例６０−ａ，ｂのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３１（７Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−（１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−３−ヒドロキシピリジン
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（４−オキソ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン３５３ｍｇ、メタノール４ｍｌの混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム６７．４ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した。アセトンを加え溶媒を留去後２０％ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１９３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３０−１．９５（８Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．３１（７Ｈ，ｍ）
ｃ）３−［２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６０−ｃ，ｄ，ｅの２−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジンを２−ベンジル−６−（１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−３−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．９１（７Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０４−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６２
３−［２−ベンジル−６−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシメチルオキシピリジン
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシメチルオキシピリジン（実施例６０ａ）１．０２ｇ、トリエチルアミン１．７２ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌの混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド７１６μｌを滴下した。室温で終夜攪拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物３５５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．３３（７Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシメチルオキシピリジン１９７ｍｇ、エタノール３ｍｌの混合物に１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を窒素置換後セライトを用いて濾過し、溶媒を留去後、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物８３．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８３−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１７（４Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（５Ｈ，ｍ）
ｃ）３−［２−ベンジル−６−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６０−ｂ，ｃ，ｅと同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８７（５Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４１−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６３
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシ−１−プロピニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
製造例３で得られた２−ベンジル−３−ブロモ−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート５００ｍｇ、メチルプロパルギルエーテル０．１２ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４０ｍｇ、ヨウ化第一銅１．２ｍｇ、トリエチルアミン０．５３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル、希アンモニア水を加え分液、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。１−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−メトキシ−１−プロピニル）ピリジン１７０ｍｇを得た。
次に２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−メトキシ−１−プロピニル）ピリジン１７０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール９０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３０ｍｇ、ヨウ化第一銅１ｍｇ、トリエチルアミン０．２２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下８５℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル、希アンモニア水を加え分液、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。ＮＨ−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２．５％メタノール／酢酸エチルで溶出し標記化合物１２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６４
３−［２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６５
３−［２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６３と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６６
３−［２−ベンジル−６−（ピラジルエチニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（ピラジルエチニル）ピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例３）７８８ｍｇ、ピラジルアセチレン（製造例１９）２０７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２３０ｍｇ、ヨウ化第一銅３７．９ｍｇ、トリエチルアミン８３２μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。２５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物４４３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．３９（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５４−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［２−ベンジル−６−（ピラジルエチニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（ピラジルエチニル）ピリジン１０９ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール４７．１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３５．９ｍｇ、ヨウ化第一銅５．９ｍｇ、トリエチルアミン１３０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７０℃で５時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物６１．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５３−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．８５−８．８６（１Ｈ，ｍ）
実施例６７
３−［２−ベンジル−６−（２−ピラジルエチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（２−ピラジルエチル）ピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（ピラジルエチニル）ピリジン（実施例６６−ａ）２３０ｍｇ、酢酸エチル２．５ｍｌ、メタノール２ｍｌの混合物に酸化白金１２ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を窒素置換後セライトを用いて濾過し、溶媒を留去後、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物８５．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４７−８．４８（１Ｈ，ｍ）
ｂ）３−［２−ベンジル−６−（２−ピラジルエチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（２−ピラジルエチル）ピリジン８５．４ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール３６．４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２７．８ｍｇ、ヨウ化第一銅４．６ｍｇ、トリエチルアミン１０１μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で７時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物４５．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２５−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４７−８．４８（１Ｈ，ｍ）
実施例６８
３−［２−ベンジル−６−（４−メトキシ−３−オキソブチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）ジメチル  ３−メトキシ−２−オキソプロピルホスホネート
ｎ−ブチルリチウムの１．５８モルヘキサン溶液１０８ｍｌを無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−６０℃以下を保ちながら、メチルホスホン酸ジメチル１５ｍｌと無水テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物を４５分かけて滴下した。更に１５分後、メトキシ酢酸メチル１６．５ｍｌと無水テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物を３０分かけて滴下した。このまま冷却下１．５時間攪拌し、更に冷媒を除去して室温で一晩攪拌した。その後、反応液に酢酸、水を加え、溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２％メタノール／酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、標記化合物を１７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ）
ｂ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−（４−メトキシ−３−オキソ−１−ブテニル）ピリジン
３−メトキシ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．２ｇを加えた。１５分攪拌後、２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシピリジン−６−カルボキシアルデヒド（製造例１１）６ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を加え、更に１時間攪拌した。その後、水を加え、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１７−３３％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を４．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−（４−メトキシ−３−オキソブチル）ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−（４−メトキシ−３−オキソ−１−ブテニル）ピリジン４．６ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素９７６ｍｇを加え水素添加した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣は、３３％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．２７（６Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−６−（４−メトキシ−３−オキソブチル）−３−ピリジルトリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−（４−メトキシ−３−オキソブチノリピリジン１．８ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌを加えて、１．５時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２．７ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２０９ｍｇ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、１．５時間室温で攪拌した。溶媒を留去し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ｅ）３−［２−ベンジル−６−（４−メトキシ−３−オキソブチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（４−メトキシ−３−オキソブチル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１．９ｇに３−エチニル−３−キヌクリジノール７７３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５２５ｍｇ、ヨウ化第一銅２６７ｍｇ、トリエチルアミン２．２ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中５０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて、セライト膜で濾過し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール／３６％アンモニア水（４６：５：０．５）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例６９
３−［２−ベンジル−６−（２−エトキシカルボニルエテニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例７０
３−［２−ベンジル−６−（２−シアノエチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例７１
３−［２−ベンジル−６−（３−オキソブチル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例６８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例７２
３−（２−フェニル−６−モルホリノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ブロモ−６−モルホリノピリジン
２，６−ジブロモピリジン１０ｇ、モルホリン７．４ｍｌ、無水炭酸カリウム１１．７ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン３０ｍｌの混合物を１００℃の油浴中、窒素雰囲気下５時間加熱攪拌した。酢酸エチルと水を加えて抽出し、水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を２−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物９．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−フェニル−６−モルホリノピリジン
２−ブロモ−６−モルホリノピリジン１ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）１１０ｍｇ、テトラヒドロフラン４ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、氷浴中攪拌しておき、ここへブロモベンゼン０．６５ｍｌ、マグネシウム２００ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌから調製した臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、そのまま一晩室温で攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を２−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物７５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ｃ）２−フェニル−６−モルホリノ−３−ヨードピリジン
２−フェニル−６−モルホリノピリジン７５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの溶液を氷浴中攪拌しておき、ここへＮ−ヨードコハク酸イミド７４０ｍｇを加え一晩室温で攪拌した。さらにＮ−ヨードコハク酸イミド７０ｍｇを追加し室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水、亜硫酸ナトリウムを加え抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｄ）３−（２−フェニル−６−モルホリノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
２−フェニル−６−モルホリノ−３−ヨードピリジン５００ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２３０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７９ｍｇ、ヨウ化第一銅１．３ｍｇ、トリエチルアミン０．５７ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下７５℃の油浴中４時間加熱攪拌した。希アンモニア水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、２．５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルから結晶化して標記化合物２９６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３２−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７３
３−（２−フェニルオキシ−６−モルホリノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−フェニルオキシ−６−モルホリノ−３−ピリジン
実施例７２ａで得られた２−ブロモ−６−モルホリノピリジン１ｇ、フェノール５８０ｍｇ、ヨウ化第一銅８０ｍｇ、銅粉２６ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジノン３ｍｌの混合物に６０％油性水素化ナトリウム２５０ｍｇを加え、発砲が収まったら窒素雰囲気下１５０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。希アンモニア水、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。５−７％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）３−（２−フェニルオキシ−６−モルホリノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７２ｃ，ｄと同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７４
３−［２−ベンジル−６−（４−ピペリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７５
３−［２−ベンジル−６−（２−メトキシエチル）アミノ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７６
３−［２−ベンジル−６−（４−アセチルピペリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．６８−２．９６（６Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７７
３−［２−ベンジル−６−［（２Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−２．１０（９Ｈ，ｍ），２．７４−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．０６−４．３０（３Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例７８
３−［２−ベンジル−６−（チオモルホリノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例−３）を出発原料として実施例１９１と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９４−３．９９（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例７９
３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．９８（７Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４０−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８０
３−［２−ベンジル−６−（４−シアノピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−２．１０（９Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８１
３−（２−ベンジル−６−ピペリジノ−３−ピリジル）エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．８２（７Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例８２
３−［２−ベンジル−６−（Ｎ−モルホリノアミノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０．２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８３
３−［２−ベンジル−６−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（５Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８４
３−［２−ベンジル−６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例８５
３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８６
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例８８
３−［２−ベンジル−６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例８９
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例９０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例９１
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例９２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例９３
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例９４
３−［２−ベンジル−６−（３−エトキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４８−３．６２（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（３Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例９５
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−エトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４８−３．６２（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（３Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例９６
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−エトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４８−３．６２（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（３Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例９７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（４−エトキシピペリジノ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノールを用い実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１４−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．００−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例９８
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例９９
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノールを用い実施例１０と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１００
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノールを用い実施例１０と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．３７−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシメチルオキシアゼチジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例７と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ），４．５５−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０２
３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−エチルオキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０のヨウ化メチルをヨウ化エチルに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７１−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０３
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝１．３０−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５０−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１１（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．１１（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０４
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１０ａ）１．７８ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物に、６０％油性水素化ナトリウム７００ｍｇ、ヨウ化メチル１ｍｌを加えた。酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４２（６Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ）
ｂ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１０と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．５３−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０５
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジエトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノールを用い、実施例１０４と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０６
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
実施例１０−ｃと同様にして得られた２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン１０．０ｇ、酢酸エチル１５０ｍｌの溶液に、４−ジメチルアミノピリジン３００ｍｇ、トリエチルアミン１０ｍｌ、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド９．７ｇを加え、室温３日間攪拌した。反応液をまずシリカゲル５０ｇを通して濾過、酢酸エチルで洗い、さらに濾液をＮＨ−シリカゲル５０ｇを通して濾過、酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮して標記化合物１４．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５８−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（３Ｈ，ｍ），５．１０−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ｂ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
炭酸セシウム７．９ｇ、ジメチルスルホキシド１５ｍｌの混合物に酢酸４．２ｍｌを加え、発砲が収まった後２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン１４．４ｇ、ジメチルスルホキシド３５ｍｌの混合物を加え、窒素雰囲気下７０℃油浴中６時間加熱攪拌した。反応液を冷後酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物７．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．１２（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．４２−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン７．５ｇ、メタノール３０ｍｌの混合物にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．３３ｍｌを加え、窒素雰囲気下室温で３０分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物６．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３８−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｄ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン４．６ｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１．７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３０ｍｇ、ヨウ化第一銅１１０ｍｇ、トリエチルアミン３．１ｍｌ、メタノール１１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液を希アンモニア水−酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、０−５％メタノール／酢酸エチルで溶出、濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化して標記化合物４．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．９４（５Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４１−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピリジン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド２３５μｌのジクロロメタン溶液５．０ｍｌに、−７８℃で２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン４８１ｍｇのジクロロメタン溶液３．０ｍｌをゆっくり滴下した。室温で３０分撹拌後、４０℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して標記化合物１０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．７１−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１−７．３８（６Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］ピリジン１０４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５．０ｍｌに、氷冷下Ｎ−ヨードコハク酸イミド９４ｍｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して標記化合物１５２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．６６−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．３３（２Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｃ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン１５２ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール６０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２ｍｇ、ヨウ化第一銅７ｍｇ、トリエチルアミン１０６μｌ、メタノール１．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で３時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後。残渣をＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出後、ヘキサン／酢酸エチルにより結晶化して、標記化合物６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．７５−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１０８
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールより実施例１０７と同様の手法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５２−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０９
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールより実施例１０７と同様の手法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５２−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１０ｃ）を用いて実施例１０７と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．０８−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１１１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２，６−ジブロモピリジン１２．８ｇ、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン  酢酸塩８．８７ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン１０ｍｌ、１−メチル−２−ピロリジノン２０ｍｌの混合物を７０℃油浴中２時間加熱攪拌した。冷後水を加え、酢酸エチルで５回抽出、有機層をあわせて水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物１０．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン１０ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に攪拌下室温で６０％油性水素化ナトリウム１．５４ｇ、次いでクロロメチルメチルエーテル３．０ｍｌを加え同温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物７．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．３６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン５．１ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）４５１ｍｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、氷浴中塩化ベンジルマグネシウムの１．０７モルテトラヒドロフラン溶液４６．７ｍｌを１０分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して標記化合物５．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．７９（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３８（６Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシメチルオキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］ピリジン及び、２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド２７８μｌのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、−７８℃で２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジンのジクロロメタン溶液５．０ｍｌを１０分かけて滴下した。室温で１時間撹拌した後、さらに４０℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出し、２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシメチルオキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］ピリジン５６．７ｍｇ［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４９Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１−７．３６（６Ｈ，ｍ）］と、２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジンの粗精製物２９４ｍｇを得た。この粗精製物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系５／１で３回、４／１で３回展開した）で精製して、２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン４７．８ｍｇ［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７−７．３５（６Ｈ，ｍ）］を得た。
ｅ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシメチルオキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシメチルオキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］ピリジン５６．７ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌの溶液に、氷冷下撹拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド４４．４ｍｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）を通して酢酸エチルで溶出して標記化合物７３．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．０９−５．２２（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｆ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシメチルオキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン７３．４ｍｇ、トリフルオロ酢酸５．０ｍｌの混合物を、４５℃で２時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４６−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４８−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｇ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン５０ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール２１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５ｍｇ、ヨウ化第一銅１ｍｇ、トリエチルアミン５３μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で３時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出して、標記化合物３７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１１２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
実施例１１１で得られた２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン４７．８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍｌの溶液に、氷浴中撹拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド３７．４ｍｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して、標記化合物４３．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｂ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（フルオロメトキシ）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン４３．９ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１６．５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１．５ｍｇ、ヨウ化第一銅０．９ｍｇ、トリエチルアミン４２μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で１時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出して、標記化合物３３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１３−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１１３
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノールａ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１０ｃ）１．０ｇ、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇ、ピリジン５ｍｌの混合物を、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を留去しＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、標記化合物１．２３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（３Ｈ，ｍ），５．１１−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）オキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン５５３ｍｇ、塩化リチウム７９ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を、７５℃で９時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出して、標記化合物３９１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４８（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｃ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン３９１ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１５２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０５ｍｇ、ヨウ化第一銅９ｍｇ、トリエチルアミン０．３８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出した後、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化して、標記化合物１５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４６−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１１４
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノールａ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）エチル］オキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１１１ｂ）１４．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌの溶液に、氷浴中撹拌しながら６０％油性水素化ナトリウム３．８８ｇを少しずつ加えた。氷浴中１０分撹拌し、さらに室温で２０分撹拌した後、氷浴中２−（２−ブロモエチル）オキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１４．７ｍｌを少しずつ滴下した。反応液を室温で２０分撹拌した後、６０℃で２０分撹拌した。室温で２−（２−ブロモエチル）オキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを７．４ｍｌさらに加えた後、６０℃で３０分加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して標記化合物１７．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５０−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）エチル］オキシピロリジン−１−イル］ピリジン１７．０９ｇのメタノール６０ｍｌ溶液に、氷浴中ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．２６ｇを少しずつ加えた。氷冷下３０分撹拌した後、室温で２時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物をさらに３７７ｍｇ加え２時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルで濾過した後、標記化合物１３．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］オキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシピロリジン−１−イル］ピリジン１３．１４ｇのジクロロメタン７０ｍｌ溶液に、氷浴中トリエチルアミン７．９ｍｌをゆっくり加える。ついで、塩化メタンスルホニル３．２ｍｌをゆっくり加え１５分撹拌した後、反応液を水に注ぎジクロロメタンで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲルで濾過した後、標記化合物１５．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．００（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）オキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）オキシピロリジン−１−イル］ピリジン１５．６６ｇのメタノール１６０ｍｌ溶液に、氷浴中撹拌しながら濃硫酸２．０ｍｌをゆっくり滴下した。反応液を、室温で１０分、ついで５０℃で４５分撹拌した。さらに濃硫酸１．０ｍｌを滴下した後、５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルで濾過した後、標記化合物１１．８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８７（４Ｈ，ｍ），４．０１−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ）
ｅ）２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）オキシピロリジン−１−イル］ピリジン  １１．８２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に、氷浴中撹拌しながら６０％油性水素化ナトリウム１．４９ｇを少しずつ加えた。ついで、室温下１時間撹拌した後、６０％油性水素化ナトリウム３７２ｍｇを追加した。さらに４５分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して、標記化合物５．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．９２（８Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ）
ｆ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］ピリジン５．３ｇと塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）５０９ｍｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、氷冷下塩化ベンジルマグネシウムの１．０６モルテトラヒドロフラン溶液２６．６ｍｌを１０分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：２）溶出した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化して標記化合物４．８４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．９１（８Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７−７．３６（６Ｈ，ｍ）
ｇ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］ピリジン４．８４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの溶液に、氷浴中撹拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド４．０４ｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄したあと無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルで濾過した後、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化して標記化合物５．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．１５−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９１（８Ｈ，ｍ），４．１４−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｈ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エチレンジオキシピロリジン−１−イル］−３−ヨードピリジン５．１２ｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１．８３ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４０ｍｇ、ヨウ化第一銅１１５ｍｇ、トリエチルアミン３．４ｍｌ、メタノール１２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン／メタノール／酢酸エチルにより結晶化して、標記化合物３．５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１８−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．９１（８Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１１５
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−シクロプロピルオキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ビニルオキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１０ａ）９０６ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に氷冷下６０％油性水素化ナトリウム１４５ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル０．２５２ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にエチルビニルエーテル４ｍｌ、酢酸水銀２３８ｍｇを加え室温で２晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物２２９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３４−６．４２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−シクロプロピルオキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−ビニルオキシピロリジン−１−イル］ピリジン２２９ｍｇ、ジヨードメタン２１７μｌ、ジエチル亜鉛の１．０モルヘキサン溶液１．３５ｍｌ、トルエン３ｍｌの混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウムを加え、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物４７．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．５０−０．６３（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３３（６Ｈ，ｍ）
ｃ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−シクロプロピルオキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシメチルオキシ−４−シクロプロピルオキシピロリジン−１−イル］ピリジン４７．８ｍｇ、ジクロロメタン１．５ｍｌ、トリフルオロ酢酸０．１５６ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を実施例１０と同様の反応に付し、標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．５０−０．６２（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３６−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ），４．０６−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．３９−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１６
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−クロロ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−５−クロロ−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１０ｃ）２５６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物にＮ−クロロコハク酸イミド１００ｍｇを少しずつ加え７０℃で２時間攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加え抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
ｂ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−クロロ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−５−クロロ−３−ヨード−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン１３２ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール４９．４ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７．２ｍｇ、ヨウ化第一銅１１．３ｍｇ、トリエチルアミン１２４μｌ、メタノール１．５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。放冷後反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）
実施例１１７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−ブロモ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１１６のＮ−クロロコハク酸イミドをＮ−ブロモコハク酸イミドに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）
実施例１１８
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ブロモ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２，６−ジブロモピリジン５．７ｇ、３−ヒドロキシピロリジン２．５ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）３．６ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下７０℃の油浴中１１時間加熱攪拌した。酢酸エチル−水で分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、２−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン５．９ｇを得た。
次に、オキザリルクロライド２．８ｍｌのジクロロメタン１００ｍｌ溶液をドライアイス−アセトン浴中攪拌しながら、ジメチルスルホキサイド４．６ｍｌを滴下、ついでこの２−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン５．９ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液を滴下、最後にトリエチルアミン１７ｍｌを滴下し、１時間かけて室温まで戻した。反応液を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣にトルエン５０ｍｌ、エチレングリコール７ｍｌ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、水抜きしながら３時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５−７％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６−４．０４（４Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ブロモ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン６．３ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）２４０ｍｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、氷浴中攪拌しておき、ここへ臭化ベンジル３．４ｍｌ、マグネシウム０．８ｇ、ジエチルエーテル１５ｍｌから調製した臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を滴下、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層は飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０１（４Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６−７．３５（６Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−３−ヨード−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン６．６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を氷浴中攪拌しておき、ここへＮ−ヨードコハク酸イミド５．５ｇを加え、そのまま室温で一晩攪拌した。チオ硫酸ナトリウム１モル水溶液を１０ｍｌ加え、酢酸エチルと水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を、５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物６．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｄ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ヨード−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン３．０ｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１．０７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８２ｍｇ、ヨウ化第一銅６８ｍｇ、トリエチルアミン２．０ｍｌ、メタノール７ｍｌの混合物を窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を希アンモニア水−酢酸エチルで分液し、水洗、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え加熱溶解したところへ酢酸エチル１５ｍｌ加え、ＮＨ−シリカゲル１０ｇを通して濾過、酢酸エチルで洗い、濃縮した。酢酸エチルから結晶化し、標記化合物２．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１９
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−５−クロロ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１１８ｃで得られた２−ベンジル−３−ヨード−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン５００ｍｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１７４ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を６０℃の油浴中５時間加熱攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム１モル水溶液１ｍｌを加え、酢酸エチル−水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。５−１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、２−ベンジル−３−ヨード−５−クロロ−６−（３，３−エチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン３２０ｍｇを得た。次に実施例１１８ｄと同様に標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例１２０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ブロモ−６−（３−ピロリン−１−イル）ピリジン
２，６−ジブロモピリジン１２．４ｇ、３−ピロリン（純度６５％、アルドリッチ社）７．２ｇ、炭酸カリウム１４．５ｇ、１−メチル−２−ピロリジノン１００ｍｌの混合物を、１２５℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して標記混合物を２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジンとの混合物として１１．６ｇ得た。
ｂ）２−ベンジル−６−（３−ピロリン−１−イル）ピリジン
２−ブロモ−６−（３−ピロリン−１−イル）ピリジンと２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジンの混合物１１．６ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）１．４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に、氷浴中塩化ベンジルマグネシウムの１．０７モルテトラヒドロフラン溶液７２．３ｍｌを１０分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶出して標記化合物を２−ベンジル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジンとの混合物として１１．８ｇ得た。
ｃ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（３−ピロリン−１−イル）ピリジンと２−ベンジル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジンとの混合物１１．８ｇ、Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドの５０％水溶液２３．５ｇ、アセトン５０ｍｌ、水１０ｍｌの混合物に、氷浴中四酸化オスミウムの２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液２．３ｍｌを少しずつ滴下した。氷浴中２時間撹拌した後、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、室温で３０分撹拌した後、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついで酢酸エチルで溶出して標記化合物４．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４７−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３，７５（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７−７．３５（６Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン７８１ｍｇ、ヨウ化メチル５３６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．０ｍｌの混合物に、氷浴中６０％油性水素化ナトリウム３４７ｍｇを少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に少しずつ水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して標記化合物７８３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４７（６Ｈ，ｓ），３．６０．３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．０２（４Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８−７．３４（６Ｈ，ｍ）
ｅ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）ピリジン７８３ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．０ｍｌの混合物に、氷冷下Ｎ−ヨードコハク酸イミド７０８ｍｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して標記化合物９９５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４６（６Ｈ，ｓ），３．５４−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｆ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）−３−ヨードピリジン５１０ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール２００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３９ｍｇ、ヨウ化第一銅１１ｍｇ、トリエチルアミン０．５０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で２時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出し、標記化合物２８１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４７（６Ｈ，ｓ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．１３−６．１５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１２１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン３００ｍｇ、パラホルムアルデヒド３７６ｍｇ、濃硫酸０．７ｍｌ、酢酸５．０ｍｌの混合物を、９０℃で２時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出し標記化合物を２２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ２ｓ），４．８１−４．８２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７−７．３７（６Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）ピリジン１５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物に、氷冷下Ｎ−ヨードコハク酸イミド１４３ｍｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して標記化合物１１６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．７９−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ｃ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル）−３−ヨードピリジン１１６ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール４７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３３ｍｇ、ヨウ化第一銅３ｍｇ、トリエチルアミン０．１２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌの混合物を窒索雰囲気下、７５℃で４時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出し、標記化合物３８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．８２（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１２２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［ｃｉｓ−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）ピロリジン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン２．５ｇ、ｄｌ−１０−カンファースルホン酸２．３ｇ、２，２−ジメトキシプロパン２０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで溶出させて標記化合物２．８７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．８６−４．８７（２Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７−７．３５（６Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン
２−ベンジル−６−［ｃｉｓ−３，４−（ジメチルメチレンジオキシ）ピロリジン−１−イル］ピリジン４６０ｍｇのジエチルエーテル５．０ｍｌ溶液に、−２０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．５モルヘキサン溶液を少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、セライトに通して濾過後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで溶出して標記化合物３６９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２−１．２７（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．１３−６．１５（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７−７．３２（６Ｈ，ｍ）
ｃ）２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヨードピリジン
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン３９６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物に、氷冷下Ｎ−ヨードコハク酸イミド３４２ｍｇを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して標記化合物４６４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１−１．２７（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｄ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルオキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヨードピリジン４６４ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１７６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２２ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン０．４４ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、７５℃で２時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出し、標記化合物１６８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１−１．２７（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１２３
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン（製造例１２）３．６ｇと、文献既知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，３４，６７５．）で合成した（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン１．５ｇ、ヨウ化第一銅１．１ｇ、炭酸カリウム３．３ｇを１−メチル−２−ピロリジノン２０ｍｌに懸濁して、窒素雰囲気下、油浴中１４０℃で２０分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０Ｈｚ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン２ｇにトリフルオロ酢酸５ｍｌを加えて、６時間室温で攪拌した。その後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２．１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１９２ｍｇ、トリエチルアミン０．８ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７９−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（Ａ）、および２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（Ｂ）
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート２．２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、５Ｎ塩酸５ｍｌを加えて、室温で１．５時間、油浴中５０℃で２時間攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１．５ｍｌ、酸化銀（Ｉ）５．６ｇを加えて、油浴中６０℃で１．５時間加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、３３−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物（Ａ）を６８５ｍｇ、および標記化合物（Ｂ）を５９９ｍｇ得た。
化合物（Ａ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２Ｈｚ），４．０７−４．２１（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
化合物（Ｂ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，４．０Ｈｚ），４．０６−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．５４−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｄ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート６８５ｍｇと、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール２９３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０７ｍｇ、ヨウ化第一銅２２ｍｇ、トリエチルアミン０．７ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中６０℃で１．３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、６６％酢酸エチル／ヘキサンおよび２％メタノール／酢酸エチルを溶出溶媒とするＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３６１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．１５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２５（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１２４
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（実施例１２３ｃ）を用いて、以下実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．０Ｈｚ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１２５
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメチルメチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７８−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１２６
３−［２−ベンジル−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例１２７
３−［２−ベンジル−６−（２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．２，８．１Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７３−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例１２８
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．２，８．１Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７３−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
実施例１２９
３−［２−ベンジル−６−（２−ピペリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９７（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６９−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１３０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（２−ピペリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９７（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６９−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１３１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１８Ｈｚ），２．６８−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１３２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１８Ｈｚ），２．６８−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１８Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１３３
３−［２−ベンジル−６−（２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１３１合成時に副成する２−ベンジル−６−（２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネートを用いて、以下実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．１８−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１３４
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（４Ｓ）−４−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１３５
３−［２−ベンジル−６−（１−イミダゾリル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１４Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
実施例１３６
３−［２−ベンジル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．５，９．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．２Ｈｚ）
実施例１３７
３−［２−ベンジル−６−（１−ピラゾリル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．６Ｈｚ），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．７Ｈｚ）
実施例１３８
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−ヨードピリジン（製造例１２）１４．３ｇと、文献既知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６１４．）で合成した（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン４．１ｇ、ヨウ化第一銅４．６ｇ、炭酸カリウム１３．７ｇを１−メチル−２−ピロリジノン３０ｍｌに懸濁して、窒素雰囲気下、油浴中１４０℃で２０分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、５０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を９．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ヒドロキシピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン１．１ｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、ジョーンズ試薬１ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。２−プロパノール、および水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をトルエン２０ｍｌに溶解し、エチレングリコール１ｍｌとｐ−トルエンスルホン酸１９８ｍｇを加えて、２時間ディーンスタークにて水を除きながら加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、３０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３９８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１２（４Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ヒドロキシピリジン５０５ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド７５７ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を留去し、１７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．２０．７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ｄ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（３，３−エチレンジオキシ−２−ピロリジノン−１−イル）−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート１．１ｇと、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール４３７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６８ｍｇ、ヨウ化第一銅２４ｍｇ、トリエチルアミン１．１ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中６０℃で１．３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、６６％酢酸エチル／ヘキサンおよび２％メタノール／酢酸エチルを溶出溶媒とするＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を６６９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７１−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１３９
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−フルオロ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン（実施例１３８ａ）２．２ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１８３ｍｇ、トリエチルアミン３ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、２５−３３％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２，１２Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ）−３−アセトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
炭酸セシウム２．７ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに懸濁し、酢酸１．２ｍｌを加えた。室温で攪拌下、２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−（３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン３．５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液を加え、窒素雰囲気下、油浴中７０℃で３時間加熱攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、３３％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．００−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２，１２Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ）−３−アセトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン４５３ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、室温で攪拌下、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液を２滴加え、３０分間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、６６％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３７１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｄ）２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−フルオロ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド０．１８ｍｌにジクロロメタン３ｍｌを加え、エタノール／ドライアイス浴で冷却下、２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン３７１ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液を滴下し、室温に戻して２時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１７−２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．２０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２２（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５３，７．２Ｈｚ），７．１７−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ｅ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−フルオロ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
以下実施例１３８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．８５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１４０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−フルオロ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−メトキシメチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］ピリジン（実施例１３８ａ）を用いて、実施例１３９ｃと同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．８５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），７．０８．７．２８（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１４１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），４．２０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０Ｈｚ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１４２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１３９の方法で水酸基を反転して実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），４．２０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０Ｈｚ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１４３
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｓ）−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１，８５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１４４
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−メトキシ−２−ピロリジノン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１３９の方法で水酸基を反転して実施例１２３と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１４５
（３Ｓ）−３−［２−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチル］−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール（実施例１０）２００ｍｇをメタノール２ｍｌ中、常圧水素雰囲気下、触媒として酸化白金（ＩＶ）１０ｍｇを用い接触還元を行い標記化合物１８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１５−２．０３（７Ｈ，ｍ），２．３７−２．９１（８Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ）
実施例１４６
（３Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エテニル］−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール（実施例１０）２７０ｍｇをエチルエーテル１０ｍｌに溶解し、水素化アルミニウムリチウム３００ｍｇを加え６時間加熱環流した。氷浴中攪拌下水０．３ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、水１ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、濾過、濃縮後残差をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物１６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１４７
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（２−メトキシエチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１４８
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７２−２．９４（６Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１４９
（３Ｓ）−３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２．１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７２−２．９４（６Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１５０
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−フルオロプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６，４７Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５１
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（４−フルオロブチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（４−クロロブチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５３
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルオキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．９２−４．０５（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５４
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（２−ピリジルメチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．５９−８．６０（１Ｈ，ｍ）
実施例１５５
（３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−フルオロプロピルオキシ）−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２の２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジンを２−（４−フルオロベンジル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６，４７Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５６
（３Ｒ）−３−［２−（３−フルオロベンジル）−６−（３−フルオロプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２の２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジンを２−（３−フルオロベンジル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５７
３−［２−（４−フルオロベンジル）−６−（２−メトキシエチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１２の２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジンを２−（４−フルオロベンジル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１５８
３−［２−ベンジル−６−（２−エトキシエチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ブロモ−６−（２−エトキシエチル）オキシピリジン
６０％油性水素化ナトリウム１．７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁し、氷冷下攪拌しながら２−エトキシエタノール４．１ｍｌのＮ，Ｎ，ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を加えた。２０分攪拌後、２，６−ジブロモピリジン５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を加え、更に室温で１時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を４．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−（２−エトキシエチル）オキシピリジン
２−ブロモ−６−（２−エトキシエチル）オキシピリジン１ｇ、塩化１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）１４５ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を氷冷下攪拌しながら、塩化ベンジルマグネシウムの１．０９モルテトラヒドロフラン溶液を窒素雰囲気下ゆっくり滴下した。２．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ）
ｃ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（２−エトキシエチル）オキシピリジン
２−ベンジル−６−（２−エトキシエチル）オキシピリジン１ｇ、塩化テトラエチルアンモニウム１２５ｍｇ、水酸化カリウム２７９ｍｇ、の混合物を臭化カリウム水溶液（臭化カリウム２．５ｇを水１０ｍｌに溶解）５ｍｌに懸濁させ、氷冷下攪拌しながら、臭素０．２３ｍｌと前述の臭化カリウム水溶液５ｍｌの混合物を、滴下ロートを用いて１０分間で滴下した。室温に戻して一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ｄ）３−［２−ベンジル−６−（２−エトキシエチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（２−エトキシエチル）オキシピリジン１．２ｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール６０１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４０６ｍｇ、ヨウ化第一銅２２０ｍｇ、トリエチルアミン１．７ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中８０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて、セライトを通して濾過し、アンモニア水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２４７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例１５９
３−［２−ベンジル−６−（２−エトキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１５８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３７−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４，３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１６０
３−［２−（４−フルオロベンジル）−６−［（３−テトラヒドロフラニル）メチルオキシ１−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノ−ル
実施例１５８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），３．７２−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１６１
３−［２−ベンジル−６−［（３−テトラヒドロフラニル）メチルオキシ］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１５８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．８Ｈｚ），３．７３−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１６２
３−［２−（３−フルオロベンジル）−６−（３−メトキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１５８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１６３
３−［２−ベンジル−６−（３−テトラヒドロフラニル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１５８と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１６４
３−［２−ベンジル−６−［２−（２−メトキシエチル）オキシエチル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１５８と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１６５
３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシピリジン
製造例−３（ｂ）で得られた２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン１．０ｇ、３−ブロモプロパノール０．４４ｍｌ、無水炭酸カリウム７８０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下８０℃の油浴中１時間加熱攪拌した。反応液は酢酸エチル−水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物８６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６９（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシピリジン８６０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール４００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５０ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン１．１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌの混合物を窒素雰囲気下８５℃の油浴中３時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル−希アンモニア水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２．５−５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物４７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３，２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１６６
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１６５と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３，２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
実施例１６７
３−［２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１６５と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．８７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．４７（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１６８
３−［２−ベンジル−６−［３−（３−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ）プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−［３−（３−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ）プロピル］オキシピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシプロピル）オキシピリジン（実施例１６５ａ）５０９ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン０．３３ｍｌ、３−メトキシカルボニルプロピオニルクロリド０．２９ｍｌを加えた。室温に戻して３０分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を６４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．０４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．２，６．４Ｈｚ），２．６３（４Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ｂ）３−［２−ベンジル−６−［３−（３−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ）プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−［３−（３−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ）プロピル］オキシピリジン６４３ｍｇに３−エチニル−３−キヌクリジノール２４５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８４ｍｇ、ヨウ化第一銅１０ｍｇ、トリエチルアミン０．７２ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中８０℃で２時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて、アンモニア水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、５０％酢酸エチル／ヘキサンおよび２％メタノール／酢酸エチルを溶出溶媒とするＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｓ），２．７０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１６９
３−［２−ベンジル−６−［３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニルオキシ］プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１６８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．２，６．４Ｈｚ），２．７２−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１７０
３−［２−ベンジル−６−［３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシルオキシ］プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１６８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．２４（１０Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１７１
３−［２−ベンジル−６−［３−（ピバロイルオキシ）プロピル］オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１６８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．７０−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
実施例１７２
（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ］−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ］−３−（メトキシメチルオキシ）ピリジン
２−ベンジル−６−ヨード−３−（メトキシメチルオキシ）ピリジン４５６ｍｇ、ヨウ化第一銅１２２ｍｇ、テトラヒドロピラン−２−メタノール３ｍｌの混合物に水素化ナトリウムを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌後、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。１５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物３８３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．３４（６Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−６−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−６−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ］−３−（メトキシメチルオキシ）ピリジン３７８ｍｇ、ジクロロメタン３ｍｌの混合物に室温でトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、同温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルを加え抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣のジクロロメタン５ｍｌ溶液にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド４２４ｍｇ、トリエチルアミン３０１μｌ、４−ジメチルアミノピリジン１．３ｍｇを加え室温で２時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物４２８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）（３Ｒ）−３−［２−ベンジル−６−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルオキシ］−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート４２８ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール１８０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５７．３ｍｇ、ヨウ化第一銅１．９ｍｇ、トリエチルアミン４１５μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物３０５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．６５（７Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３４（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７３
３−［２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
実施例１７２ａ，ｂのテトラヒドロピラン−２−メタノールをエチレングリコールに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８７−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．３９−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｂ）２−ベンジル−６−（２−ヒドロキシ−３−ブテニル）オキシ−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−６−（２−ヒロドキシ−エチル）オキシ−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート３９５ｍｇ、モレキュラーシーブズ４Ａ  １．４ｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物に室温でピリジニウムジクロメート４７３ｍｇを加え、３時間攪拌した。セライトを用いて濾過し溶媒を留去した。残渣のジエチルエーテル５ｍｌ溶液に０℃でビニルマグネシウムブロミドの１．１モルテトラヒドロフラン溶液２３６μｌを加え、同温で４０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物４６，５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．６７−２．６８（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２３−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．９３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）３−［２−ベンジル−６−（２−ヒロドキシ−３−ブテニル）オキシ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−６−（２−ヒロドキシ−３−ブテニル）オキシ−３−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート４６．５ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２２．７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６．６ｍｇ、ヨウ化第一銅０．１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン６０．１μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物１０．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５８．１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８４．１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．２４（１Ｈ，ｍ），５．３６．５．４１（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７４
３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）チオ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−メルカプトピリジン
製造例−３（ｂ）で得られた２−ベンジル−３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン５．０ｇ、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬５．７ｇ、トルエン５０ｍｌの混合物を１００℃の油浴中６時間加熱攪拌した。反応液にクロロホルム、シリカゲルを加えて濃縮乾固し、１０％酢酸エチル／トルエンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物３．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（４Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−メトキシプロピル）チオピリジン
２−ベンジル−３−ブロモ−６−メルカプトピリジン５００ｍｇ、３−メトキシプロピル  メタンスルホネート３６０ｍｇ、無水炭酸カリウム３７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を１−２％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物４２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ｃ）３−［２−ベンジル−６−（３−メトキシプロピル）チオ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−ブロモ−６−（３−メトキシプロピル）チオピリジン４２５ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７０ｍｇ、ヨウ化第一銅４．６ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下８５℃の油浴中４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル−希アンモニア水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２．５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物３００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．９３（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７５
３−［２−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−３−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１７４と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９８．２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７６
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ）
実施例１７７
３−［４−ベンジル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
実施例１７８
３−［４−ベンジル−２−（２−シアノ−５−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ）
実施例１７９
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６４−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
実施例１８０
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
実施例１８１
３−［４−ベンジル−２−（２−ピリミジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３２−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（６Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
実施例１８２
３−［４−ベンジル−２−（５−ピリミジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．２６（２Ｈ，ｓ）
実施例１８３
３−［４−ベンジル−２−（４−ピリミジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
実施例１８４
３−［４−ベンジル−２−（３−ピリダジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ）
実施例１８５
３−［４−ベンジル−２−（４−ピリダジル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ）
実施例１８６
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（１，４−ジオキセン−２−イル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３１−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．２４（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．３１（７Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）
実施例１８７
３−［４−ベンジル−２−（３−オキソ−１−シクロヘキセニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３１，ＮＯ．１３，１８３７（１９９０））に従って合成した（３−オキソ−１−シクロヘキセニル）トリブチルスズを用い実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４３（６Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
実施例１８８
３−［４−ベンジル−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピラニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ  １５２（１９９４））を参考にして合成した（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピラニル）トリブチルスズを用い実施例１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１３−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
実施例１８９
３−［４−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）ピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例１）６５０ｍｇ、１−ブチン−３−オール１１５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００ｍｇ、ヨウ化第一銅３０ｍｇ、トリエチルアミン１ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに混和し、６０℃の油浴中１時間攪拌した。放冷後、アンモニア水を加え酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し標記化合物４１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．６７−４．７７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）ピリジン１１０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール５３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ、ヨウ化第一銅７ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌを１−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌに加え油浴１００℃にて１時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物を３２ｍｇ合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例１９０
３−［４−ベンジル−２−（３−ヒドロキシブチル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシブチル）ピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）ピリジン（実施例１８９ａ）２００ｍｇ、酸化白金（ＩＶ）１０ｍｇをメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌに加え、常圧水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した。触媒を濾去し、減圧濃縮して、標記化合物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（３−ヒドロキシブチル）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシブチル）ピリジン５０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２０ｍｇ、ヨウ化第一銅５ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌを１−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌに加え油浴１１０℃にて１時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物を３０ｍｇ合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３５−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８，５６（１Ｈ，ｓ）
実施例１９１
３−［４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート（製造例１）５５０ｍｇ、４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩６００ｍｇ、トリエチルアミン１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下１００℃の油浴中３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物２７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９６（３Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリジン２７０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール１３０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ、ヨウ化第一銅２ｍｇ、トリエチルアミン０．３５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下１００℃にて３時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物１２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３３−１．８７（５Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１２−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（４Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
実施例１９２
３−［４−ベンジル−２−（モルホリノ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１９１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
実施例１９３
３−［４−ベンジル−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１９１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３３−１．８９（５Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
実施例１９４
３−［４−ベンジル−２−（チオモルホリノ）−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１９１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．９４（８Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３，８９−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
実施例１９５
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−ピリジル  トリフルオロメタンスルホネート４．０ｇ、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩１．８ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下７０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、標記化合物１．６７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ｂ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］ピリジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン１．６７ｇ、のテトラヒドロフラン溶液に、６０％油性水素化ナトリウム１９０ｍｇ、ヨウ化メチル０．３ｍｌを加え６時間攪拌した。次いで、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチルで溶出し、標記化合物５６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ｃ）（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノールを用い実施例１９１と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
実施例１９６
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］−５−ピリジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン（実施例１９５ａ）に対して２当量のヨウ化メチル及び水素化ナトリウムを用い、実施例１９５と同様にして標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３０−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４０（６Ｈ，ｓ），３．５０−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
実施例１９７
３−［４−ベンジル−２−（２−チアゾリル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
実施例１９８
３−［４−ベンジル−２−（２−チエニル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
実施例１９９
３−［４−ベンジル−２−（２−フリル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．２０−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
実施例２００
３−［４−ベンジル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例１８の（３−ピリジル）トリブチルスズを（２−メトキシピリジン−５−イル）トリブチルスズに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２０１
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−ピリミジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−クロロピリミジン（製造例１５）５０９ｍｇ、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩３５１ｍｇ、１−メチル−２−ピロリジノン５ｍｌの混合物に室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６４４μｌを加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を２０％ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物７６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２０−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
ｂ）（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−ピリミジン７６６ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に氷冷下６０％油性水素化ナトリウム７０．０ｍｇを加え、続いてヨウ化メチル９９．６μｌを加えた。室温で６時間攪拌後反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．５ｍｇ、ヨウ化第一銅０．１ｍｇ、トリエチルアミン３２．６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。５％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物２２．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．８４（５Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
実施例２０２
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（２−フリルメトキシ）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−２−（２−フリルメトキシ）−５−ブロモピリミジン
４−ベンジル−５−ブロモ−２−クロロピリミジン（製造例１５）７３．３ｍｇ、フルフリルアルコール１ｍｌ、ヨウ化第一銅１４．８ｍｇの混合物に室温で６０％油性水素化ナトリウム１４．１ｍｇを加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水、ジエチルエーテルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物５０．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１９（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．３２−６．３７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（６Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（２−フリルメトキシ）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−２−（２−フリルメトキシ）−５−ブロモピリミジン５０．９ｍｇ、（３Ｒ）−３−エチニル−３−キヌクリジノール２６．８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８．５ｍｇ、ヨウ化第一銅０．３ｍｇ、トリエチルアミン６１．５μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間攪拌した。反応液にＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。３％メタノール／酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物２９．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．３２−６．３９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）
実施例２０３
（３Ｒ）−３−［４−ベンジル−２−（３−ヒロドキシプロピルオキシ）−５−ピリミジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２０２のフルフリルアルコールを１，３−プロパンジオールに変え同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２０−７．２９（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
実施例２０４
３−（３−フェニル−５−ベンジル−６−ピリダジル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）３−フェニル−６−メトキシピリダジン
３−クロロ−６−メトキシピリダジン３．０ｇ、フェニルホウ酸３．８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．４ｇ、トルエン１６０ｍｌ、メタノール４０ｍｌ、２モル炭酸ナトリウム水溶液８０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物を、８５℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）を通して、酢酸エチルで溶出した。溶媒を留去後、結晶化させて標記化合物１．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２０（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９９−８．０３（２Ｈ，ｍ）
ｂ）５−（α−ヒドロキシベンジル）−３−フェニル−６−メトキシピリダジン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン２．０ｍｌのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、氷冷下ノルマルブチルリチウムの１．５２モルヘキサン溶液７．７ｍｌをゆっくり滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、−７８℃に冷却して３−フェニル−６−メトキシピリダジン１．６８ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌをゆっくり滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、ベンズアルデヒドをゆっくり滴下した。−７８℃でさらに３０分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）ついでヘキサン酢酸エチル（１：１）で溶出して、標記化合物１．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．６９（９Ｈ，ｍ），７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）５−（α−アセトキシベンジル）−３−フェニル−６−メトキシピリダジン
５−（α−ヒドロキシベンジル）−３−フェニル−６−メトキシピリダジン１．３９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１７４ｍｇ、トリエチルアミン１．０ｍｌのジクロロメタン溶液１０ｍｌに、氷冷下無水酢酸５．０ｍｌをゆっくり滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）に通して酢酸エチルで溶出して、標記化合物１．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．２０（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．５４（９Ｈ，ｍ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ｄ）３−フェニル−５−ベンジル−６−メトキシピリダジン
５−（α−アセトキシベンジル）−３−フェニル−６−メトキシピリダジン１．５８ｇ、トリエチルアミン２．０ｍｌ、エタノール１０ｍｌの混合物に、１０％パラジウム炭素６００ｍｇを加え、水素雰囲気下水素化分解を行った。触媒を濾去し、溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）を通して酢酸エチルで溶出させ、標記化合物１．３１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２２（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．７３（９Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）
ｅ）３−フェニル−５−ベンジル−６−ピリダジル  トリフルオロメタンスルホネート
３−フェニル−５−ベンジル−６−メトキシピリダジン１．３１ｇに、４７％臭化水素酸１０ｍｌを加え、９０℃の油浴中３時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に少しずつ加えて中和、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、１．１８ｇの粗生成物を得た。この粗生成物１．１８ｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１．９３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１６５ｍｇ、トリエチルアミン９４３μｌ、ジクロロメタン１０ｍｌの混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を留去後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶出して、標記化合物４８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１２（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．６４（９Ｈ，ｍ），７．９４−７．９６（２Ｈ，ｍ）
ｆ）３−（３−フェニル−５−ベンジル−６−ピリダジル）エチニル−３−キヌクリジノール
３−フェニル−５−ベンジル−６−ピリダジル  トリフルオロメタンスルホネート４８４ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール２２３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２８４ｍｇ、ヨウ化第一銅４７ｍｇ、トリエチルアミン５１３μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出した後、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化して、標記化合物４１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２５−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）
実施例２０５
３−［３−（３−ピリジル）−５−ベンジル−６−ピリダジル］エチニル−３−キヌクリジノール
実施例２０４と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．７１（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例２０６
３−（２−ベンジル−３−チエニル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−メトキシカルボニル−３−チエニル  トリフルオロメタンスルホネート
３−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルチオフェン４．１２ｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド９．７６ｇ、トリエチルアミン５．４４ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン３１８ｍｇ、ジクロロメタン７０ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物６．２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ｂ）２−メトキシカルボニル−３−（トリメチルシリルエチニル）チオフェン
２−メトキシカルボニル−３−チエニル  トリフルオロメタンスルホネート２．０７ｇ、トリメチルシリルアセチレン２．０２ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．５７ｇ、ヨウ化第一銅２７２ｍｇ、トリエチルアミン２．９８ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、６５℃で３時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。６％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物１．７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．２９（９Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ｃ）３−エチニル−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン
２−メトキシカルボニル−３−（トリメチルシリルエチニル）チオフェン８２１ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に、水素化リチウムアルミニウム１３１ｍｇを加えを１．５時間加熱還流した。放冷後反応液に水１３１μｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３１μｌ、水３９３μｌを順次加え、セライトを用いて濾過した。溶媒を留去後、残渣のジクロロメタン１０ｍｌ溶液に２酸化マンガン５．２５ｇを加え室温で終夜攪拌した。セライトを用いて濾過し、溶媒を留去した。残渣とジエチルエーテル５ｍｌの混合物に−７８℃でフェニルリチウムの１．８モルシクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液３．５ｍｌを滴下し、同温で２０分間攪拌した。塩化アンモニウム水を加え、室温にした。酢酸エチルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物８５．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２２−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−ベンジル−３−エチニルチオフェン
３−エチニル−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン８５．７ｍｇ、ヨウ化亜鉛１９２ｍｇ、１，２−ジクロロエタン１．５ｍｌの混合物に室温でシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム２０１ｍｇを加え、同温で終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテル５ｍｌを加え、セライトを用いて濾過した。溶媒を留去後、残渣を２％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物４５．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２１（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ）
ｅ）３−（２−ベンジル−３−チエニル）エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−３−エチニルチオフェン４５．２ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌの混合物に−７８℃でブチルリチウムの１．８モルヘキサン溶液０．２００ｍｌを滴下し、同温で２０時間攪拌した。同温で３−キヌクリジノン３９．９ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を滴下し、３０分間攪拌後室温で４時間攪拌した。反応液に水０．５ｍｌとＮＨ−シリカゲルを加え溶媒を留去した。酢酸エチルでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物３９．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２０（５Ｈ，ｍ）
実施例２０７
３−（３−ベンジル−５−ピラジル−２−チエニル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）１−フェニル−１−（３−チエニル）メタノール
３−チオフェンカルボキシアルデヒド１０ｍｌをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ドライアイス／アセトン浴中フェニルリチウムの１．８モルヘキサン・シクロヘキサン溶液６４ｍｌを滴下した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（６Ｈ，ｍ）
ｂ）３−ベンゾイルチオフェン
１−フェニル−１−（３−チエニル）メタノール６．２ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン３０ｇを加え終夜攪拌した。二酸化マンガンを濾過して除き濾液を減圧濃縮して、標記化合物６．０８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ）
ｃ）３−ベンゾイル−５−ブロモチオフェン
３−ベンゾイルチオフェン３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌ、酢酸１ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２．８３ｇを加え一晩攪拌した。水を加えた後、ジエチルエーテル抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標記化合物を２．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９−７．８４（３Ｈ，ｍ）
ｄ）３−（３−ベンジル−５−ピラジル−２−チエニル）エチニル−３−キヌクリジノール
３−ベンゾイル−５−ブロモチオフェン２．７ｇ、ピラジルトリブチルスズ３．０ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇをキシレン３０ｍｌに混和し、窒素気流中加熱還流した。反応液をＮＨ−シリカクロマトに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、１．２３ｇの生成物を得た。この生成物５００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール２０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加え室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。この残渣にトリエチルシラン１ｍｌ、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え氷浴中攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチル抽出し減圧濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、Ｎ−ブロモスクシミド３４０ｍｇを氷浴中加え１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に３−エチニル−３−キヌクリジノール３００ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００ｍｇ、ヨウ化第一銅５０ｍｇ、トリエチルアミン１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、１００℃の油浴中にて加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物２２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
実施例２０８
３−［３−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）エチル４−オキソ−１−シクロヘキサンカルボキシレート
エチル  ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート８１．１ｇのアセトン８００ｍｌ溶液に、氷浴中、ジョーンズ（Ｊｏｎｅ’ｓ）試薬１２０ｍｌを３０分かけて滴下した。同温で２０分撹拌した後、２−プロパノールを加え、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物８０．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ｂ）２−アミノ−３−ベンゾイル−６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
エチル４−オキソ−１−シクロヘキサンカルボキシレート２５．２ｇ、ベンゾイルアセトニトリル２１．４ｇ、ジエチルアミン２５．２ｍｌ、エタノール２５０ｍｌの混合物を、４５分加熱還流した。加熱還流下、硫黄４．７ｇを一気に加え、さらに２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、メタノールで結晶化して標記化合物１３．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．７９（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３７−７．４８（５Ｈ，ｍ）
ｃ）３−（α−ヒドロキシベンジル）−６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
２−アミノ−３−ベンゾイル−６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン２１．５ｇ、ヨウ化第一銅１２．５ｇ、ジヨードメタン２６．３ｍｌ、亜硝酸イソペンチル２６．３ｍｌ、テトラヒドロフラン２５０ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル５００ｍｌを加え、不溶物を濾去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して粗生成物１７．４ｇを得た。この粗生成物１７．４ｇのエタノール２００ｍｌ溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去して、残渣に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して、標記化合物１１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２３−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．７６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（６Ｈ，ｍ）
ｄ）３−ベンジル−６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
３−（α−ヒドロキシベンジル）−６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン８．３ｇ、ヨウ化亜鉛１２．５ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇ、ジクロロメタン１５０ｍｌの混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に、メタノールを加えた後、不溶物を濾去した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出して、標記化合物５．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）
ｅ）３−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
水素化リチウムアルミニウム４２１ｍｇのジエチルエーテル１００ｍｌ懸濁液に、氷冷下３−ベンジル−６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン２．８ｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。このまま３０分撹拌した後、反応液に水０．４ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌ、水０．４ｍｌを順に加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して標記化合物２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３９−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３１（５Ｈ，ｍ）
ｆ）２−ブロモ−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１３６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌ溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモコハク酸イミド１０３ｍｇを少しずつ加えた。一時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、標記化合物１６４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．８（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２８（５Ｈ，ｍ）
ｇ）３−［３−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］エチニル−３−キヌクリジノール
２−ブロモ−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１６４ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール８８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１２ｍｇ、ヨウ化第一銅１９ｍｇ、トリエチルアミン２０３μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶出して標記化合物１１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３３−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），３．５７−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３４（５Ｈ，ｍ）
実施例２０９
３−（２−ベンジル−７−ピラジル−３−キノリル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）１−メトキシ−３−フェニル−２−プロパノール
ベンジルオキシラン１４．０ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３５ｍｌを加え、８０℃の油浴中２時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物１７．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．７５−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４３（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）
ｂ）１−メトキシ−３−フェニルアセトン
１−メトキシ−３−フェニル−２−プロパノール５．１ｇのアセトン溶液２００ｍｌに、氷浴中ジョーンズ（Ｊｏｎｅ’ｓ）試薬２０．４ｍｌをゆっくり滴下した。室温で３０分撹拌した後、反応液に２−プロパノール３０ｍｌをゆっくり加えた。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶出して標記化合物３．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ｃ）２−アミノ−４−ブロモベンツアルデヒド
２−ニトロ−４−ブロモベンツアルデヒド５．０ｇ、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物６０．４ｇ、メタノール２００ｍｌ、水１００ｍｌ、濃塩酸３３５μｌの混合物に、９０℃の油浴中２９％アンモニア水溶液１６．１ｍｌを加え、１０分加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物３．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ）
ｄ）２−ベンジル−７−ブロモ−３−メトキシキノリン
２−アミノ−４−ブロモベンツアルデヒド３．３ｇ、１−メトキシ−３−フェニルアセトン３．３ｇ、水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム１０ｇを水１０ｍｌに溶かした）、エタノール２０ｍｌの混合物を、封管中１００℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化して標記化合物３．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２１（１Ｈ，ｍ）
ｅ）２−ベンジル−７−ピラジル−３−メトキシキノリン
２−ベンジル−７−ブロモ−３−メトキシキノリン２００ｍｇ、ピラジルトリブチルスズ３３７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４１ｍｇ、キシレン１０ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下１５０℃の油浴中で３時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して標記化合物１２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２８（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６６−８．６８（２Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｍ）
ｆ）２−ベンジル−７−ピラジル−３−キノリル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−７−ピラジル−３−メトキシキノリン１２７ｍｇ、臭化ｎ−ヘキサデシルトリｎ−ブチルホスホニウム４０ｍｇ、４７％臭化水素酸１０ｍｌの混合物を、１２０℃の油浴中４８時間加熱撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテルで抽出して、溶媒を留去した。残渣に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２７４ｍｇ、トリエチルアミン１３３μｌ、４−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇ、ジクロロメタン１０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌを加え、室温下一晩撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、標記化合物１３４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７２−８．７６（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｍ）
ｇ）３−（２−ベンジル−７−ピラジル−３−キノリル）エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−７−ピラジル−３−キノリル  トリフルオロメタンスルホネート１３４ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール５５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７０ｍｇ、ヨウ化第一銅１１ｍｇ、トリエチルアミン１２６μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、８５℃で３０分加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、標記化合物７６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６９−８．７１（２Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
実施例２１０
３−（２−ベンジル−７−エトキシカルボニル−３−キノリル）エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−ベンジル−７−ブロモ−３−ヒドロキシキノリン
実施例２０９ｄで得られた２−ベンジル−７−ブロモ−３−メトキシキノリン１．２８ｇ、臭化ｎ−ヘキサデシルトリｎ−ブチルホスホニウム９９０ｍｇ、４７％臭化水素酸１２ｍｌ、酢酸１０ｍｌの混合物を、１２時間加熱還流した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、粗生成物として標記化合物１．８ｇ（臭化ｎ−ヘキサデシルトリｎ−ブチルホスホニウム含む）を得た。
ｂ）２−ベンジル−７−シアノ−３−ヒドロキシキノリン
２−ベンジル−７−ブロモ−３−ヒドロキシキノリン３７０ｍｇ（臭化ｎ−ヘキサデシルトリｎ−ブチルホスホニウム含む）、シアン化亜鉛２０８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２７２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を、９０℃の油浴中７時間加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライト濾過して、濾液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、標記化合物２０３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２８（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
ｃ）２−ベンジル−７−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシキノリン
２−ベンジル−７−シアノ−３−ヒドロキシキノリン２０３ｍｇ、水酸化カリウム２．６ｇ、水５．５ｍｌ、エタノール２０ｍｌの混合物を、２時間加熱還流した。放冷後、希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出、溶媒を留去した。残渣に、エタノール３０ｍｌ、濃硫酸３．０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、ジエチルエーテル、炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物２０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４３（３Ｈ，ｔ），４．４０−４．４５（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）
ｄ）２−ベンジル−７−エトキシカルボニル−３−キノリル  トリフルオロメタンスルホネート
２−ベンジル−７−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシキノリン２０４ｍｇ、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２８５ｍｇ、トリエチルアミン１３４μｌ、４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇ、ジクロロメタン２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）ついでヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出して、標記化合物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４６（３Ｈ，ｔ），４．４４−４．５０（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
ｅ）３−（２−ベンジル−７−エトキシカルボニル−３−キノリル）エチニル−３−キヌクリジノール
２−ベンジル−７−エトキシカルボニル−３−キノリル  トリフルオロメタンスルホネート２２０ｍｇ、３−エチニル−３−キヌクリジノール８３ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１６ｍｇ、ヨウ化第一銅１９ｍｇ、トリエチルアミン２０９μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、室温で４５分撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲル（富士シリシア）クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）ついで酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出して、標記化合物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１−１．６８（５Ｈ，ｔ），１．８１−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７９−８．８１（１Ｈ，ｍ）
実施例２１１
３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）ベンジルクロロメチルケトン
マグネシウム（グリニャール試薬合成用）１２．４ｇに無水ジエチルエーテル１００ｍｌを加え、窒素雰囲気下ベンジルブロミド４５ｍｌと無水エーテル５０ｍｌの混合物を、滴下ロートを用いて穏やかに還流するよう３０分間かけて滴下した。この臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液をクロロアセチルクロリド４０ｍｌとヨウ化第一銅７７８ｍｇ、およびテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に、窒素雰囲気下、滴下ロートを用いて−６０℃を保つように２時間かけて滴下した。滴下後、さらにに２．５時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、１−３％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２０．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ）
ｂ）３，４−メチレンジオキシチオベンズアミド
３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド８８２ｍｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、３６％アンモニア水１ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。その後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、ローソン試薬１．９ｇを加え、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去して、２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を６３７ｍｇ得た。
ｃ）４−ベンジル−２−（３，４−メチレシジオキシフェニル）チアゾール
３，４−メチレンジオキシチオベンズアミド３７２ｍｇとベンジルクロロメチルケトン３４３ｍｇの混合物をエタノール２０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、析出する結晶を濾取して、標記化合物３６７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．５３（２Ｈ，ｓ），６．１１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ）
ｄ）４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）チアゾール
４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）チアゾール３６７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド２４４ｍｇを加え、一晩攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、３％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１２（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９−７．３７（７Ｈ，ｍ）
ｅ）３−［４−ベンジル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
４−ベンジル−５−ブロモ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）チアゾール３７７ｍｇと、３−エチニル−３−キヌクリジノール１７８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６８ｍｇ、ヨウ化第一銅１８ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、油浴中１００℃で１５分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する結晶を濾取して、標記化合物を２５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．４０（７Ｈ，ｍ）
実施例２１２
３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−２−（２−ピリジル）チアゾール
２−シアノピリジン５３２ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド４７４ｍｇ、ビス（トリメチルシリル）スルフィド２，２ｍｌ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４ｍｌの混合物を加え、油浴中４０℃で一晩加熱攪拌した。放冷後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣にベンジルクロロメチルケトン（実施例２１１ａ）５６０ｍｇとエタノール２０ｍｌを加え、５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、１１％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を３０２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（２−ピリジル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
以下実施例２１１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，７．７，９．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，７．７Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
実施例２１３
３−［４−ベンジル−２−（４−ピリジル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）４−ベンジル−２−（４−ピリジル）チアゾール
４−シアノピリジン１ｇとトリエチルアミン２ｍｌをピリジン２０ｍｌに溶解し、油浴中５０℃で加熱攪拌しながら、硫化水素ガスを反応液内に３０分間導入した。放冷後、系内の硫化水素ガスを窒素ガスで置換し、溶媒を留去して、得られた残渣にベンジルクロロメチルケトン（実施例２１１ａ）６１９ｍｇとエタノール２０ｍｌを加え、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を２１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ）
ｂ）３−［４−ベンジル−２−（４−ピリジル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
以下実施例２１１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）
実施例２１４
３−［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
ａ）２−アミノ−４−ベンジルチアゾール
ベンジルクロロメチルケトン（実施例２１１ａ）５．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、チオ尿素２．３ｇを加え、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、５０％酢酸エチル／ヘキサンおよび酢酸エチルを溶出溶媒とするＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８６（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ）
ｂ）４−ベンジル−２−ヨードチアゾール
２−アミノ−４−ベンジルチアゾール５０４ｍｇと、ヨウ化第一銅５２０ｍｇ、ジヨードメタン１．１ｍｌ、亜硝酸イソアミル１．１ｍｌの混合物をテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、油浴中８０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物をセライトで濾過して除き、テトラヒドロフランで洗浄、溶媒を留去した。得られた残渣を２−４％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を４６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．１５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）
ｃ）４−ベンジル−２−（３−ピリジル）チアゾール
４−ベンジル−２−ヨードチアゾール４６８ｍｇと、（３−ピリジル）トリブチルスズ５８０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９０ｍｇの混合物に、キシレン５ｍｌを加え、油浴中１５０℃で２．５時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物をセライトで濾過して除き、溶媒を留去して、２０−２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を１０１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．２１（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
ｄ）３，［４−ベンジル−２−（３−ピリジル）−５−チアゾリル］エチニル−３−キヌクリジノール
以下実施例２１１と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３，０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３８（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
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