(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004246930.tif 000025
〔式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、及び
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルであり、その際置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＯＨ
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ７、
（ｆ）ＮＯ２、及び
（ｇ）ＣＮ
から成るグループから選択され、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７の各々は独立に
（ａ）水素、及び、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される〕の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２】
0004246930.tif 000026
〔式中のＲ２及びＡｒは以下の基
Ｒ２          Ａｒ
（１）  Ｍｅ          Ｐｈ
（２）  Ｃｌ          Ｐｈ
（３）  Ｃｌ          ２−（ＣＭｅ２ＯＨ）Ｃ６Ｈ４
（４）  Ｃｌ          ３−（ＣＭｅ２ＯＨ）Ｃ６Ｈ４
（５）  Ｆ            Ｐｈ
（６）  Ｂｒ          Ｐｈ
（７）  ＮＯ２        Ｐｈ
（８）  ＯＭｅ        Ｐｈ
の組合せから選択される〕で示される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
医薬として許容される塩が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ
【化３】
0004246930.tif 000027
〔式中のＲ２はＭｅ、ＡｒはＰｈである〕
で示される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
医薬として許容される塩が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ
【化４】
0004246930.tif 000028
〔式中のＲ２及びＡｒは以下の基
Ｒ２          Ａｒ
（１）  ＣＦ３         Ｐｈ
（２）  ＣＦ３         ３−ＣｌＣ６Ｈ４
（３）  ＣＦ３         ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（４）  ＣＦ３         ４−ＦＣ６Ｈ４
（５）  ＣＦ３         ２−（ＣＭｅ２ＯＨ）Ｃ６Ｈ４
（６）  ＣＦ３         ３−（ＣＭｅ２ＯＨ）Ｃ６Ｈ４
（７）  Ｍｅ          ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（８）  Ｃｌ          ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（９）  ＮＨＣＯＭｅ  Ｐｈ
（10）  ＣＯ２Ｍｅ     ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（11）  ＣＯ２Ｈ       ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（12）  ＣＮ          ４−ＣｌＣ６Ｈ４
の組合せから選択される〕で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
医薬として許容される塩が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｂ
【化５】
0004246930.tif 000029
〔式中のＲ２及びＡｒは以下の基
Ｒ２          Ａｒ
（１）  ＣＦ３         Ｐｈ
（２）  ＣＦ３         ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（３）  ＣＦ３         ４−ＦＣ６Ｈ４
（４）  Ｍｅ          ４−ＣｌＣ６Ｈ４
（５）  ＣＮ          ４−ＣｌＣ６Ｈ４
の組合せから選択される〕で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
医薬として許容される塩が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体とを含む、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉａ
【化６】
0004246930.tif 000030
〔式中のＲ２及びＡｒは以下の基
Ｒ２          Ａｒ
（１）  Ｍｅ          ３−ｐｙｒ
（２）  Ｃｌ          ２−ｐｙｒ
（３）  Ｃｌ          ４−ｐｙｒ
（４）  Ｃｌ          ５−（３−Ｂｒ）ｐｙｒ
（５）  Ｃｌ          ５−（３−Ｃｌ）ｐｙｒ
（６）  Ｃｌ          ２−（５−Ｂｒ）ｐｙｒ
（７）  Ｆ            ３−ｐｙｒ
（８）  Ｆ            ５−（２−Ｍｅ）ｐｙｒ
（９）  Ｂｒ          ３−ｐｙｒ
（10）  Ｂｒ          ５−（２−Ｍｅ）ｐｙｒ
の組合せから選択される〕で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
医薬として許容される塩が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ
【化７】
0004246930.tif 000031
〔式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、及び
（ｂ）ＮＨ２、
から成るグループから選択され、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換ピリジニルまたはピリジニルＮ−オキシドであり、その際置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、及び
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、及び
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
から成るグループから選択される、
ただし、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを除く〕
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
式Ｉｃ
【化８】
0004246930.tif 000032
〔式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、及び
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）クロロ、及び
（ｂ）メチル
から成るグループから選択され、
１〜３個の基Ｘが存在し得て、これらは独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、及び
（ｃ）Ｃ１−４アルキル
から成るグループから選択される、
ただし、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを除く〕
で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、
（ａ）ＣＨ３、および
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２がクロロであり、
１個の基Ｘが存在して、この基は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ＦまたはＣｌ、
（ｃ）メチル、
（ｄ）エチル
から成るグループから選択される（ただし、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを除く）ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、
（ａ）ＣＨ３、および
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２がクロロであり、
１個の基Ｘが存在して、この基は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ＦまたはＣｌ、
（ｃ）メチル、
から成るグループから選択される（ただし、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを除く）ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１がメチルであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】
医薬として許容される塩が、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の酸塩であることを特徴とする請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
無毒の治療有効量の請求項１３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体とを含む、非ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患治療用の医薬組成物。
【請求項２０】
無毒の治療有効量の請求項１３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体とを含む、ＣＯＸ−１よりも優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉｃ
【化９】
0004246930.tif 000033
〔式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｘは水素である〕で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジンまたは医薬として許容されるその塩。
【請求項２３】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジンヒドロメタンスルホネートであることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジン塩酸塩であることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジンまたは医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジンヒドロメタンスルホネートであることを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式
【化１０】
0004246930.tif 000034
〔式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）Ｃ１−３アルキル
から成るグループから選択され、
Ｘはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはシクロプロピルである、
ただし、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを除く〕
で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｘがメチルであることを特徴とする請求項２７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明はシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法、及び、そのための幾つかの医薬組成物に関する。
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬は、抗炎症、抗アレルギー及び下熱作用を有しており、また、シクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってホルモン誘発子宮収縮及びある種の癌の増殖を阻害する。当初は唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼが知られていたが、これは、ウシの精嚢腺中で最初に同定されたシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に対応する構成酵素である。より最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒトの起源から誘導形態の第二のシクロオキシゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子が初めてクローニングされ、配列決定され、特性決定された。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトなどの種々の起源からクローニングされ、配列決定され、特性決定されたＣＯＸ−１とは違っている。第二の形態のシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの作用因子によって迅速にかつ容易に誘発される。プロスタグランジンは生理学的機能及び病理学的機能の双方を有しているが、我々の結論では、構成酵素ＣＯＸ−１は主として基底量の内因性プロスタグランジンの放出に関与しており、従って、ＣＯＸ−１は胃腸統合の維持及び腎血流の維持のような生理学的機能に重要である。対照的に、誘導形態のＣＯＸ−２は炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような作用因子に応答して迅速に誘発され、主としてプロスタグランジンの病理学的作用に関与すると考えられる。従って、ＣＯＸ−２の選択的阻害物質は、慣用の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱特性及び抗アレルギー性を有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、有力な抗癌作用を有しながらも、そのメカニズムに基づく幾つかの副作用を発生させる能力は抑制されている。このような化合物は特に、胃腸毒性の軽減、腎副作用の軽減、出血時間の短縮、アスピリン感受性喘息患者の喘息発作の抑制などの効力を有している。
【０００３】
更に、このような化合物はまた、収縮性プロスタノイドの合成を阻止することによってプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に有用であろう。また、アルツハイマー病の治療、特に更年期後の女性の骨量の減少の抑制（即ち、骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療に有用であろう。
【０００４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質の有力な用途に関しては以下の文献に記載されている。
１．Ｊｏｈｎ  Ｖａｎｅ，“アスピリンの改良（Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｂｅｔｔｅｒ  ａｓｐｉｒｉｎ）”，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６７，ｐｐ．２１５−２１６，１９９４。
２．Ｂｒｕｎｏ  Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ，Ｒｅｇｉｎａ  Ｂｏｔｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｙ．Ｓ．Ｂａｋｈｌｅ，“ＣＯＸ−１とＯＣＸ−２：より選択的なＮＳＡＩＤの開発（ＣＯＸ−１  ａｎｄ  ＣＯＸ−２：Ｔｏｗａｒｄ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｒｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＮＳＡＩＤｓ）”，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．５０１−５１２，１９９４。
３．Ｄａｖｉｄ  Ｂ．Ｒｅｉｔｚ  ａｎｄ  Ｋａｒｅｎ  Ｓｅｉｂｅｒｔ，“選択的シクロオキシゲナーゼ阻害物質（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）”，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｖｏｌ．３０，ｐｐ．１７９−１８８，１９９５。
４．Ｄｏｎ  Ｅ．Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｌ．Ａｄａｍｓ，“構成シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）と誘導シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）：選択的阻害の基礎と現状（Ｃｏｎｓｔｉｔｕａｔｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＣＯＸ−１）  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＣＯＸ−２）：Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏ  Ｄａｔｅ）”，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１６，ｐｐ．１８１−２０６，１９９６。
【０００５】
国際特許ＷＯ９６／１００１２（ＤｕＰｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ，Ａｐｒｉｌ  ４，１９９６）は、式Ａによって示される化合物がＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害するのでＣＯＸ−２介在疾患の治療に有用であることを開示している。本発明者らはここに、式中の−Ｊ−Ｋ−Ｌ−が−ＮＣＨＣＨ−であり、Ｘが結合であり、Ｒ１が芳香族であり、Ｒ３及びＲ４が双方ともは水素でない式Ａの化合物のサブセットがＣＯＸ−１に比べて予想外に高いＣＯＸ−２選択性を示し、及び／または、９６／１００１２に開示された最も近縁の種に比べて卓越した効力を示すことを知見した。化合物のこのサブセットが本発明の目的であり、式Ｉによって示される。
【０００６】
【化１１】
0004246930.tif 000002
【０００７】
国際特許ＷＯ９６／１００１２に開示された１７５種を上回る特定化合物のうちで、ピリジンは４種類だけであり、これらのピリジンはいずれもピリジン環に置換基（ＡのＲ３またはＲ４）を含まない。
【０００８】
国際特許ＷＯ９６／１６９３４（Ｓｅａｒｌｅ，Ｊｕｎｅ  ６，１９９６）は、構造Ｂによって示される化合物が炎症及び関連疾患の治療に有効であると開示している。これらの化合物は３つの芳香環の中心がピリジンでなくベンゼンであるという点で本発明の化合物とは化学的に異なっている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉの新規な化合物、及び、治療を要する患者に無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を投与することから成るＣＯＸ−２介在疾患の治療方法を包含する。
【００１０】
【化１２】
0004246930.tif 000003
【００１１】
本発明はまた、ＣＯＸ−２介在疾患治療用の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１３】
0004246930.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）ＮＨＣＨ３
から成るグループから選択され、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換フェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−酸化物）であり、その際置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｈ）Ｎ３、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ６、
（ｍ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ３、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ７、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１０、
（ｌ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び、
（ｏ）ＮＨＣＯＲ１３
から成るグループから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の各々は独立に
（ａ）水素、及び、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
Ｒ４とＲ５、Ｒ８とＲ９、もしくは、Ｒ１１とＲ１２とが、それらが結合している原子と共に３、４、５、６または７原子の飽和単環を形成している〕の新規な化合物、及び、治療を要する患者に無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成るＣＯＸ−２介在疾患の治療方法を包含する。
【００１４】
適切なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。好ましいアルキル基はメチル基である。一般に、Ｒ４とＲ５、Ｒ８とＲ９、もしくは、Ｒ１１とＲ１２とは上記単環の残基ではない。“アルキル”がアルコキシ、アルキルチオ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシのような複合語の一部であるとき、上記のアルキルの意味は複合語にも通用する。
【００１５】
式Ｉの好ましい亜属は、Ａｒがモノ−またはジ置換ピリジニルを表す化合物である。この亜属では式Ｉｃに表すような３−ピリジニル異性体が特に好ましい。
【００１６】
Ａｒがジ置換フェニルの場合、置換基の一方または双方が水素であるのが特に好ましい。
【００１７】
式Ｉの別の好ましい亜属はＡｒがモノ−またはジ置換フェニルを表す化合物である。
【００１８】
Ａｒがジ置換フェニルの場合、第一の置換基が水素またはフッ素であり、第二の置換基が水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシルまたはトリフルオロメチルであるのが特に好ましい。
【００１９】
式Ｉの別の好ましい亜属はＲ１がＣＨ３またはＮＨ２を表す化合物である。一般に、ＣＨ３はＣＯＸ−２特異性に有利であり、ＮＨ２は薬効に有利である。
【００２０】
式Ｉの別の好ましい亜属は、Ｒ２がハロ、ＣＨ３またはＣＦ３を表す化合物である。
【００２１】
式Ｉの別の好ましい亜属は、Ａｒの置換基が、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ＣＦ３、及び、
（ｇ）ＣＮ
から成るグループから選択される化合物である。
【００２２】
１つの特徴によれば、本発明は、式Ｉ
【００２３】
【化１４】
0004246930.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）ＮＨＣＨ３
から成るグループから選択され、
Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ−置換ピリジニル（またはそのＮ−酸化物）であり、その際置換基は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｈ）Ｎ３、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒ３、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ６、
（ｍ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｎ３、
（ｆ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ
（ｉ）ＮＯ２、
（ｊ）ＮＲ１１Ｒ１２、及び、
（ｋ）ＮＨＣＯＲ１３
から成るグループから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の各々は独立に
（ａ）水素、及び、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択されるか、または、
Ｒ４とＲ５、もしくは、Ｒ１１とＲ１２とが、それらが結合している原子と共に３、４、５、６または７原子の飽和単環を形成している〕の化合物を提供する。
【００２４】
上記化合物群に含まれる化合物は、式Ｉｃ
【００２５】
【化１５】
0004246930.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（ａ）クロロ、
（ｂ）メチル
から成るグループから選択されされ、
１〜３個の基Ｘが存在し得、その際Ｘは、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ＣＦ３
から成るグループから選択される〕で表わされる化合物属を形成する。
【００２６】
式Ｉｃ
【００２７】
【化１６】
0004246930.tif 000007
で示される化合物属のうちに、
式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、クロロであり、
１個の基Ｘが存在し、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ＦまたはＣｌ、
（ｃ）メチル、
（ｄ）エチル
から成るグループから選択される、化合物亜属がある。
【００２８】
式Ｉｃ
【００２９】
【化１７】
0004246930.tif 000008
で示される化合物属のうちに、
式中、
Ｒ１は、
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、クロロであり、
１個の基Ｘが存在し、独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ＦまたはＣｌ、
（ｃ）メチル、
から成るグループから選択される、化合物亜属がある。
【００３０】
式Ｉ及びＩｃの好ましい化合物は、Ｒ２がハロ、特にクロロを表す化合物である。
【００３１】
式Ｉ及びＩｃの好ましい化合物は、Ａｒが３−ピリジニルを表し、Ｘが水素またはＣ１−３アルキル、特に水素、ｐ−メチル及びｐ−エチルを表す化合物である。
【００３２】
代表的な本発明の化合物を以下に示す。
【００３３】
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン；
２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン；
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）−５−トリフルオロメチルピリジン；
５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニルピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン；
５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−ピリジニル）ピリジン；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（４−ピリジニル）ピリジン；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸；
５−シアノ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリジンヒドロメタンスルホネート；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリジン塩酸塩；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン塩酸塩；
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；及び
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジンヒドロメタンスルホネート。
【００３４】
式Ｉ及びＩｃの好ましい化合物はＲ１がメチルまたはＮＨ２、特にメチルを表す化合物を包含する。
【００３５】
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む、非ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患治療用の医薬組成物を包含する。
【００３６】
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む、ＣＯＸ−１よりも優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の医薬組成物を包含する。
【００３７】
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを治療を要する患者に投与することを含んで成る、非ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患の治療方法を包含する。
【００３８】
別の特徴によれば本発明はまた、無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を治療を要する患者に投与することを含んで成る、ＣＯＸ−１よりも優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法を包含する。
【００３９】
別の特徴によれば本発明はまた、非ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症性疾患の治療用医薬を製造するための式Ｉの化合物または医薬組成物の使用を包含する。
【００４０】
本発明を実施例１〜５６によって説明する。
【００４１】
使用した略号の意味を以下に示す。
ＡＡ＝アラキドン酸
Ａｃ＝アセチル
ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＨＴ＝ブチル化ヒドロキシトルエン
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＳＡ＝ショウノウスルホン酸（ラセミ体）
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＡ＝エタンスルホン酸
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＢＳＳ＝ハンクスの平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−Ｎ１−〔２−エタンスルホン酸〕
ＨＷＢ＝ヒト全血
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬
ｏｘｏｎｅ（登録商標）＝２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
Ｐｈ＝フェニル
ｐｙｒ＝ピリジニル
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ体
Ｔｆ＝トルフルオロメタンスルホニル＝トリフリル
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル
ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート
Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾル−５−イル
ＳＯ２Ｍｅ＝メチルスルホン
ＳＯ２ＮＨ２＝スルホンアミド
【００４２】
アルキル基の略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
【００４３】
用量の略号
ｂｉｄ＝ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ＝２回／日
ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ＝４回／日
ｔｉｄ＝ｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ＝３回／日
【００４４】
本明細書に使用したアルキルは、指定した数の炭素原子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を包含すると定義する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルメチルなどである。同様に、アルコキシ及びアルキルチオは、指定した数の炭素原子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を意味する。
【００４５】
本明細書に使用したフルオロアルキルは、指定した数の炭素原子を含み１つまたはそれ以上の水素がフッ素によって置換されたアルキル基を意味する。例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ１１などがある。同様にフルオロアルコキシは、指定した数の炭素原子を含む直鎖状、分枝状及び環状構造を意味する。
【００４６】
本明細書において１つの用語が２回以上使用されている場合、使用毎の用語の定義は、それまでの定義に無関係である。
【００４７】
本明細書に使用したハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４８】
別の実施態様によれば、本発明は、本文中に開示したように、医薬として許容される担体と無毒の治療有効量の前述の式Ｉの化合物とを含んで成る、ＣＯＸ−２を阻害しＣＯＸ−２介在疾患を治療するための医薬組成物を包含する。
【００４９】
更に別の実施態様によれば、本発明は、本文中に開示したように、治療を要する患者に無毒の治療有効量の前述の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、シクロオキシゲナーゼを阻害し、ＣＯＸ−１よりも優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する有効成分によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法を包含する。
【００５０】
光学異性体−立体異性体−幾何異性体
本文中に記載した化合物の幾つかは、１つまたはそれ以上の不斉中心を含み、従って、立体異性体及び光学異性体を生じ得る。本発明は、このような存在し得る立体異性体とそのラセミ体及び分解された鏡像異性的純粋形態と医薬として許容されるそれらの塩とをすべて包含することを理解されたい。
【００５１】
本文に記載の化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含み、特に注釈がない限り、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を含む。
【００５２】
塩
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含有し、更に、医薬として許容される担体及び任意に他の治療成分を含有する。“医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩基及び有機塩基のような医薬として許容される無毒の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。医薬として許容される無毒性の有機塩基に由来の塩は、第一、第二及び第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００５３】
本発明の化合物が塩基性のとき、塩は医薬として許容される無毒性の有機または無機の酸から調製される。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、１，２−エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、シュウ化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸などがある。クエン酸、シュウ化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００５４】
治療方法に関する以下の記載中、式Ｉの化合物なる用語は医薬として許容されるその塩も包含することを理解されたい。
【００５５】
用途
式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザまたはその他のウイルス感染症に伴う症状、普通の風邪、腰や首の痛み、月経痛、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎を含む関節炎、変性関節疾患（骨粗鬆症）、通風、滑液嚢炎、強直性脊椎炎、火傷、外科及び歯科の処置後の外傷のような種々の状態の疼痛、熱及び炎症を軽減するために有用である。更に、このような化合物は、細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害し、従って癌の治療に使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成で生じるようなシクロオキシゲナーゼ介在増殖異常の治療及び／または予防に有用である。
【００５６】
化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによってプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に有用であろう。また、アルツハイマー病の治療、特に更年期後の女性の骨量減少の防止（即ち骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療に有用であろう。
【００５７】
化合物Ｉは、ＣＯＸ−２に対する高い阻害活性を有し、及び／または、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害する特異性を有しているので、従来のＮＳＡＩＤの代替薬として、特に従来の非ステロイド系抗炎症薬が禁忌であるような患者、例えば、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、胃腸病巣再発の病歴のある患者、胃腸出血、低プロトロンビン血症のような貧血、血友病などの凝固異常及びその他の出血の問題のある患者、腎臓病患者、外科手術前または凝固防止剤を服用している患者に有効である。
【００５８】
医薬組成物
これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかを治療するために、本発明の化合物Ｉは、医薬として許容される慣用の無毒の担体、アジュバント及び賦形剤を含む単位量の製剤の形態で経口、外用、非経口、噴霧吸入、経直腸で投与され得る。本文中で使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。本発明の化合物は特にウマの治療に好適である。
【００５９】
上述のように、ＣＯＸ−２介在疾患治療用の上記に定義の医薬組成物は上記に挙げた１種以上の成分を任意に含有し得る。
【００６０】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、飛散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤のような経口使用に好適な形態でよい。経口使用予定の組成物は、製薬業界で公知の任意の方法で調製でき、またこのような組成物を外観も美しく飲み易い医薬製剤とするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から成るグループから選択された１種以上の添加剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な医薬として許容される無毒性の賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸のような顆粒化剤または崩壊剤、例えば澱粉、ゼラチンもしくはアラビアゴムのような結着剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤がある。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内で崩壊及び吸収を遅くして長期間持続作用を与えるために公知の技術によって剤皮をかけてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放剤を使用し得る。放出がコントロールされる浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、第４，２６５，８７４号に記載の技術によって剤皮をかけてもよい。
【００６１】
また、経口用製剤は、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合された硬ゼラチンカプセルの形態でもよく、あるいは、有効成分が水、または、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールのような混和性溶媒、または、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油媒体に混合された軟ゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００６２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の調製に好適な賦形剤と混合された有効成分を含有する。このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムのような懸濁化剤がある。分散剤または湿潤剤はレシチンのような天然産のホスファチドでもよく、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレートでもよく、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールでもよく、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物とに由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁剤は更に、１種またはそれ以上の防腐剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、１種以上の甘味剤例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルテームを含有し得る。
【００６３】
油状懸濁剤は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって調製する。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。飲み易い経口製剤とするために前出のような甘味剤及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を加えて保存するとよい。
【００６４】
水を加えて水性懸濁液を調製するために好適な分散性の散剤及び顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、及び、１種以上の防腐剤と混合された有効成分を含有する。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は前記に例示した。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤のような追加の賦形剤を存在させてもよい。
【００６５】
本発明の医薬組成物は更に、水中油エマルジョンの形態でもよい。油相はオリーブ油、ラッカセイ油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱油、またはその混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。エマルジョンもまた甘味剤及び香味剤を含有し得る。
【００６６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖のような甘味剤と配合される。このような製剤は更に、粘滑剤、防腐剤及び香味剤と着色剤とを含有し得る。医薬組成物は無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態でもよい。この懸濁剤は、前述のような適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の技術に従って調製し得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。使用し得る賦形剤及び許容される溶媒は水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような助溶媒を使用してもよい。更に、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として常用されている。合成のモノ−またはジグリセリドのような任意の銘柄の不揮発油をこの目的に使用し得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用し得る。
【００６７】
式Ｉの化合物はまた、薬剤を直腸内に投与する座薬剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。このような物質としてはカカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
【００６８】
局所用としては、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液が使用される。（この用途が目的の場合、局所施用は口腔洗浄剤及び含嗽剤を包含する）。局所用製剤は一般に、医薬担体、助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系及び保湿剤を含む。
【００６９】
用量範囲
前出の疾病の治療には、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、または１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇのオーダの用量レベルが有効である。例えば炎症は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に治療される。
【００７０】
単一剤形を調製するために担体材料と混合される有効成分の量は、治療対象患者及び特定の投与モードに依存する。例えば、ヒトに経口投与する予定の製剤は、全組成物の約５〜約９５％の範囲の適量の担体材料に配合された０．５ｍｇ〜５ｇの有効成分を含有する。単位量の剤形は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１，０００ｍｇの有効成分を含有している。
【００７１】
しかしながら、個々の患者に対する個々の用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治療中の特定疾患の重篤度などに左右されることは理解されよう。
【００７２】
他の薬剤との併用
同様に、式Ｉの化合物は、現在はＮＳＡＩＤが他の薬剤または成分と併用されている製剤中で従来のＮＳＡＩＤの部分的または全面的代替薬として使用できる。従って、更に別の特徴によれば、本発明は、無毒の治療有効量の前記に定義の式Ｉの化合物を含み、同時に、アセトアミノフェンまたはフェナセチンのような別の疼痛緩和薬；カフェインのような相乗薬；水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコンのようなＨ２拮抗薬；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デオキシエフェドリンのような充血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメソルファンのような鎮咳薬；ミソプロストール、エンプロスチル、オルノプロストールまたはロサプロストールのようなプロスタグランジン；利尿薬；鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミンなどの成分を１種以上含む前述のようなＣＯＸ−２介在疾患治療用の医薬組成物を包含する。更に本発明は、治療を要する患者に無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を任意に上記の１種以上の成分と併用投与することから成るシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法を包含する。
【００７３】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、反応図式１及び２に概略的に示した合成経路を以下に記載の方法で実現させることによって製造できる。
【００７４】
反応図式１
式Ｉａ及びＩｂのピリジンは、必要な２−アミノピリジンＩＩから多段階手順で製造し得る。最初に酢酸中で臭素によってＩＩを臭素化して、臭化物ＩＩＩとする。パラジウム触媒を用い、ＩＩＩと４−（メチルチオ）フェニル−ボロン酸とを炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下でカップリングさ
せると、硫化物ＩＶが得られるので、この硫化物をＭＭＰＰ、ｏｘｏｎｅ（登録商標）またはＯｓＯ４／ＮＭＯのような数種類の酸化剤の１つを用いて酸化させ、対応するスルホンＶとする。アミノピリジンＶを複数の方法の１つを用いてハロゲン化物ＶＩに変換し得る。例えば、ＨＣｌと臭素との存在下でＶを亜硝酸ナトリウムで処理すると、臭化物ＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ）が得られる。あるいは、Ｖを亜硝酸ナトリウムとＨＣｌとによって処理した後、ＰＯＣｌ３と反応させると、対応する塩化物ＶＩ（Ｘ＝Ｃｌ）が得られる。再度パラジウム触媒を用い、ＶＩと適宜置換されたメタル化芳香族、例えばアリールボロン酸またはアリールスタンナンとをカップリングさせると、式Ｉａのピリジンが得られる。Ｉａの置換基Ｒ２を適宜修飾するとＩａの別の例が得られる。例えば、Ｒ２＝Ｍｅのとき、ＫＭｎＯ４のような酸化剤で酸化させると対応する酸（Ｉａ、Ｒ２＝ＣＯ２Ｈ）が得られる。これはジアゾメタンのような試薬を用いてメチルエステル（Ｉａ、Ｒ２＝ＣＯ２Ｍｅ）に変換できる。あるいは、上記酸をクロロスルホニルイソシアネートとＤＭＦとによって処理すると、ニトリル（Ｉａ、Ｒ２＝ＣＮ）が得られる。ピリジンメチルスルホンＩａは、文献（Ｈｕａｎｇら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３９，７２０１）に記載の手順を用いて対応するピリジンスルホンアミドＩｂに変換できる。
【００７５】
【化１８】
0004246930.tif 000009
【００７６】
反応図式２
反応図式１の２−ハロピリジンＶＩはまた、適当な２−ヒドロキシピリジンＶＩＩから多段階プロセスで製造できる。先ず、酢酸中でＶＩＩを臭素で処理して臭化物ＶＩＩＩとする。次いで、炭酸銀のような塩基の存在下でＶＩＩＩをベンジルブロミドと反応させてベンジルエーテルＩＸとし、これを反応図式１の臭化物ＩＩＩからＶへの変換で記載した反応と同様の一連の反応によってスルホンＸに変換し得る。ＩＸをトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによってベンジル保護基を除去すると、ヒドロキシピリジンＸが得られる。ＸをＰＯＢｒ３またはＰＯＣｌ３と共に加熱すると、対応する反応図式１の２−ハロピリジンＶＩ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）が得られる。
【００７７】
【化１９】
0004246930.tif 000010
【００７８】
代表的化合物
表１及び２は本発明を代表する式Ｉａ及びＩｂの化合物を示す。
【００７９】
【表１】
0004246930.tif 000011
0004246930.tif 000012
0004246930.tif 000013
【００８０】
【表２】
0004246930.tif 000014
【００８１】
生物学的活性の定量アッセイ
式Ｉの化合物のＣＯＸ−２阻害活性を定量するために、式Ｉの化合物を以下のアッセイで試験し得る。
【００８２】
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害
シクロオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の特性を全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイで試験する。これらのアッセイは双方とも、ラジオイムノアッセイを用いてＡＡに応答したプロスタグランジンＥ２の合成を測定するアッセイである。これらのアッセイに使用した細胞は、ヒト骨肉腫１４３細胞（ＣＯＸ−２を特異的に発現する）及びヒトＵ−９３７細胞（ＣＯＸ−１を特異的に発現する）である。これらのアッセイで、アラキドン酸塩の存在下及び非存在下のプロスタグランジンＥ２合成の差を１００％活性と定義する。
【００８３】
全細胞アッセイ
４つのシクロオキシゲナーゼアッセイで、骨肉腫細胞は２４ウェルのマルチ培養皿（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中の１ｍｌの培地中で集密状態（１〜２×１０５細胞／ウェル）まで培養する。Ｕ−９３７細胞はスピナーフラスコで増殖させ、２４ウェルのマルチ培養皿（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中で最終密度１．５×１０６／μｌに再浮遊させる。骨肉腫細胞及びＵ−９３７細胞を１ｍｌのＨＢＳＳ中で洗浄して再浮遊させた後、被験化合物またはＤＭＳＯビヒクルの１μｌのＤＭＳＯ溶液を添加し、サンプルを穏やかに混合する。全てのアッセイを三重の重複試験として行う。次に、サンプルを３７℃で５分間または１５分間インキュベートした後、ＡＡを添加する。ＡＡ（過酸化物非含有、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）は、エタノール中に１０ｍＭの原液として調製し、ＨＢＳＳで更に１０倍に希釈する。この希釈溶液の１０μｌのアリコートを細胞に添加して最終ＡＡ濃度１０μＭとする。対照サンプルはＡＡの代わりにエタノールと共にインキュベートする。サンプルを再度穏やかに混合し、更に３７℃で１０分間インキュベートする。次に、骨肉腫細胞の場合は、撹拌しながら１００μｌの１ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、細胞単層から溶液を速やかに除去する。Ｕ−９３７細胞の場合は、撹拌しながら１００μｌの１ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させる。次に、１００μｌの１ＮのＮａＯＨを添加してサンプルを中和し、ラジオイムノアッセイによってＰＧＥ２レベルを測定する。
【００８４】
形質転換ＣＨＯ細胞系を用いるＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１の全細胞アッセイ
ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２のｃＤＮＡを含有する真核細胞発現ベクターｐＣＤＮＡＩＩＩを安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系をアッセイに使用する。これらの細胞系を夫々、ＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−１〕及びＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−２〕と命名する。シクロオキシゲナーゼアッセイを行うために、浮遊培地から調製したＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−１〕細胞と、付着培養物のトリプシン処理によって調製したＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−２〕細胞とを遠心（３００×ｇ、１０分間）によって収集し、１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳで１回洗浄し、１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳに細胞濃度１．５×１０６細胞／ｍｌで再浮遊させる。被験薬剤をＤＭＳＯ中の被験薬剤の最大溶解濃度の６６．７倍に希釈する。典型的には、化合物の８個のサンプルをＤＭＳＯ中の最大薬剤濃度から連続に３回系列希釈した濃度で重複試験する。細胞（２００μｌ中に０．３×１０６細胞）を３μｌの被験薬剤またはＤＭＳＯビヒクルと共に３７℃で１５分間プレインキュベートする。過酸化物非含有ＡＡ処理溶液（それぞれ、ＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−１〕アッセイには５．５μＭ、ＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−２〕アッセイには１１０μＭ）は、エタノール中の濃縮ＡＡ溶液を１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するｐＨ７．４のＨＢＳＳで１０倍に希釈することによって調製する。次に、薬剤の存在下または非存在下で、ＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−１〕アッセイではＡＡ最終濃度０．５μＭ、ＣＨＯ〔ｈＣＯＸ−２〕アッセイではＡＡ最終濃度１０μＭとなるようなＡＡ／ＨＢＳＳによって細胞に抗原投与する。１０μｌの１ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、２０μｌの０．５ＮのＮａＯＨによって中和する。サンプルを３００×ｇで４℃で１０分間遠心し、澄んだ上清のアリコートを、ＰＧＥ２用エンザイムリンクトイムノアッセイを用いるＰＧＥ２の定量に好適な濃度に希釈する（相関ＰＧＥ２エンザイムイムノアッセイキット、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．）。被験化合物非存在下のシクロオキシゲナーゼ活性を、ＡＡ抗原を投与した細胞中のＰＧＥ２レベルとエタノールビヒクルの疑似抗原を投与した細胞中のＰＧＥ２レベルの差として測定する。被験化合物によるＰＧＥ２合成の阻害を、陽性対照サンプルの活性に対する薬剤の存在下の活性のパーセンテージとして計算する。
【００８５】
Ｕ９３７細胞ミクロソームのＣＯＸ−１活性のアッセイ
Ｕ９３７細胞を５００×ｇで５分間遠心することによってペレット化し、リン酸塩緩衝生理食塩水で１回洗浄し、再度ペレット化する。０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４と１０ｍＭのＥＤＴＡと２μｇ／ｍｌのロイペプチンと２μｇ／ｍｌのダイズトリプシン阻害物質と２μｇ／ｍｌのアプロチニンと１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリドとから成るホモジネーションバッファに細胞を再浮遊させる。細胞浮遊液に１０秒間の音波処理を４回繰り返し、４℃、１０，０００×ｇで１０分間遠心する。上清を４℃、１００，０００×ｇで１時間遠心する。１００，０００×ｇのミクロソームペレットを、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭのＥＤＴＡに約７ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度となるように再浮遊させ、−８０℃で保存する。
【００８６】
使用直前にミクロソーム調製物を解凍し、短時間音波処理し、次いで、１０ｍＭのＥＤＴＡと０．５ｍＭのフェノールと１ｍＭの還元グルタチオンと１μＭのヘマチンとを含有する０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４中で１２５μｇ／ｍｌのタンパク質濃度に希釈する。最終容量２５０μｌで重複アッセイを実施する。先ず、５μｌのＤＭＳＯビヒクルまたはＤＭＳＯ中の薬剤を、９６の深いウェルをもつポリプロピレンタイタープレートのウェルに入れた１０ｍＭのＥＤＴＡを含む２０μｌの０．１Ｍトリス−ＨＣｌバッファ，ｐＨ７．４に添加する。次に２００μｌのミクロソーム調製物を添加し、室温で１５分間プレインキュベートした後、１０ｍＭのＥＤＴＡを含む０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸２５μｌを添加する。サンプルを室温で４０分間インキュベートし、２５μｌの１ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させる。サンプルを２５μｌの１ＮのＮａＯＨで中和した後、ラジオイムノアッセイ（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮまたはＡｍｅｒｓｈａｍアッセイキット）によってＰＧＥ２含有量を定量する。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸及びエタノールビヒクルの存在下でインキュベートしたサンプルのＰＧＥ２レベルの差であると定義される。
【００８７】
精製ヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイ
ＣＯＸ−２によるＰＧＧ２からＰＧＨ２への還元中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく呈色アッセイを用いて酵素活性を測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１，１１２０２−１１２０６）。
【００８８】
文献（Ｐｅｒｃｉｖａｌら（１９９４）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１５，１１１−１１８）に既に記載されている手順でＳｆ９細胞から組換えヒトＣＯＸ−２を精製する。アッセイ混合物（１８０μｌ）は、１００ｍＭのリン酸ナトリウム，ｐＨ６．５、２ｍＭのｇｅｎａｐｏｌ  Ｘ−１００、１μＭのヘマチン、１ｍｇ／ｍｌのゼラチン、８０〜１００単位の精製酵素（酵素１単位は６１０ｎｍで０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を生じさせるために必要な酵素の量であると定義される）と４μｌの被験化合物とをＤＭＳＯ中に含有している。混合物を室温（２２℃）で１５分間プレインキュベートした後、（酵素またはヘマチン非含有の）アッセイバッファ中の１ｍＭのＡＡと１ｍＭのＴＭＰＤとの音波処理溶液２０μｌの添加によって酵素反応を開始させる。酵素活性は、反応の最初の３６秒間のＴＭＰＤ酸化の初期速度の計算によって測定する。非特異的酸化速度を酵素の非存在下に観察し（０．００７−０．０１０  Ｏ．Ｄ．／分）、阻害％を計算する前に減算する。ＩＣ５０の値は対数−用量対阻害％のプロットの４パラメーター最小平方非線形回帰分析によって得られる。
【００８９】
ヒト全血アッセイ
基礎理論
ヒト全血は選択的ＣＯＸ−２阻害物質のような抗炎症性化合物の生化学的効果の試験に好適なタンパク質及び細胞に富む培地を提供する。正常なヒト全血がＣＯＸ−２酵素を含有しないことは試験によって証明されている。これは、ＣＯＸ−２阻害物質が正常血液中のＰＧＥ２産生に全く影響を与えないという所見と一致する。ヒト全血をＣＯＸ−２を誘発するＬＰＳと共にインキュベーションしたときにＣＯＸ−２阻害物質が初めて活性を示す。このアッセイは、ＰＧＥ２産生に対する選択的ＣＯＸ−２阻害物質の阻害効果を評価するために使用できる。また、全血中の血小板は大量のＣＯＸ−１酵素を含有している。血液凝固の直後に血小板はトロンビン介在メカニズムによって活性化される。この反応の結果、ＣＯＸ−１の活性化によってトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２）が産生される。従って、血液凝固後のＴｘＢ２レベルに対する被験化合物の効果を試験し、ＣＯＸ−１活性の指標として使用し得る。従って、同じアッセイで、ＬＰＳ誘発後のＰＧＥ２のレベル（ＣＯＸ−２）を測定し、血液凝固後のＴｘＢ２のレベル（ＣＯＸ−１）を測定することによって被験化合物による選択性の程度を測定し得る。
【００９０】
方法
段階Ａ：ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘発ＰＧＥ２産生）
男性及び女性の献血者から静脈穿刺によって採血した新鮮血をヘパリンを入れた管に採取する。供血者に明らかな炎症症状は全く見られない。また採血に先立って少なくとも１週間はＮＳＡＩＤを服用していない。２ｍｌの血液アリコートから血漿を直ちに取り出してブランク（ＰＧＥ２の基底レベル）として使用する。残りの血液をＬＰＳ（１００μｇ／ｍｌの最終濃度、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ、大腸菌＃Ｌ−２６３０、０．１％ＢＳＡ（リン酸塩緩衝生理食塩水）で希釈）と共に室温で５分間インキュベートする。５００μｌの血液アリコートを２μｌのビヒクル（ＤＭＳＯ）または１０ｎＭ〜３０μＭの範囲の最終濃度の２μｌの被験化合物と共に３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの終了後、血液を１２，０００×ｇで５分間遠心して血漿を得る。１００μｌの血漿アリコートを４００μｌのメタノールと混合してタンパク質を沈殿させる。上清を採取し、ラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＲＰＡ＃５３０）を用い、製造業者の手順に従ってＰＧＥ２をそのメチルオキシメート誘導体に変換した後でＰＧＥ２を定量する。
【００９１】
段階Ｂ：ＣＯＸ−１（凝血誘発ＴｘＢ２産生）
凝固防止剤を含んでいない吸引容器に新鮮血を採取する。５００μｌのアリコートを直ちに、２μｌのＤＭＳＯまたは最終濃度１０ｎＭ〜３０μＭの被験化合物を予め充填したシリコン処理微量遠心管に移す。管を渦巻き撹拌し、３７℃で１時間インキュベートして血液を凝固させる。インキュベーションの終了後、遠心（１２，０００×ｇで５分間）によって血清を採取する。１００μｌの血清アリコートを４００μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させる。上清を採取し、エンザイムイムノアッセイキットを製造業者の指示通りに用いてＴｘＢ２を検定する。
【００９２】
ラット足の浮腫アッセイ
プロトコル
雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（１５０〜２００ｇ）を一夜絶食させ、ビヒクル（１％メトセルまたは５％トゥイーン８０）または被験化合物を投与する。１時間後、片方の後足の踝の上の処に耐性マーカーで線を引き、モニターする場所を限定する。水分変動原理に基づくプレチスモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて足の体積（Ｖ０）を測定する。次に、５０μｌの１％カラゲナンを含む生理食塩水（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ，Ｍａｉｎｅ）を、２５ゲージの針をもつインスリン注射器を用いて動物の足に足裏から注射する（即ち、片足あたり５００μｇのカラゲナン）。３時間後、足の体積（Ｖ３）を測定し、足の体積増加（Ｖ３−Ｖ０）を計算する。ＣＯ２窒息によって動物を殺し、胃の病巣の有無を判定する。データをビヒクル対照値と比較し、阻害％を計算する。観察者の偏りを排除するために全部の処理グループをコード化する。
【００９３】
ラットのＮＳＡＩＤ誘発胃障害
基礎理論
慣用のＮＳＡＩＤの主な副作用はヒトの胃に病巣を生じさせることである。この作用は胃腸管内のＣＯＸ−１の阻害が原因であると考えられている。ラットはＮＳＡＩＤの作用に特に感受性である。従って、使用中のＮＳＡＩＤの胃腸に対する副作用を判定するために従来はラットモデルを使用するのが普通である。ここで行うアッセイでは、ＮＳＡＩＤ誘発胃腸損傷を、５１Ｃｒ標識赤血球を全身的に注入した後の糞便中の５１Ｃｒの排泄の測定によって観察する。糞便中の５１Ｃｒの排泄は、動物及びヒトの胃腸の統合性を検出するための定評のある高感度の技術である。
【００９４】
方法
雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（１００〜２００ｇ）に被験化合物を１回（急性アッセイ）またはｂ．ｉ．ｄ．で５日間（慢性アッセイ）経口投与する。最終投与の直後に、ラットの尾の静脈にドナーラットの５１Ｃｒ標識赤血球０．５ｍｌを注入する。動物を一匹ずつ代謝ケージに入れ、餌と水を自由に与える。４８時間後に糞便を回収し、糞便中の５１Ｃｒの排泄を総注入量のパーセントとして計算する。５１Ｃｒ標識赤血球は以下の手順で調製する。ドナーラットの大静脈から１０ｍｌの血液を採取し、ヘパリンを入れた管に収容する。遠心によって血漿を除去し、同量のＨＢＳＳを補充する。赤血球を４００μＣｉの５１クロム酸ナトリウムと共に３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーションの終了後、赤血球を２０ｍｌのＨＢＳＳで２回洗浄して、遊離の５１クロム酸ナトリウムを除去する。最後に、赤血球を１０ｍｌのＨＢＳＳで復元し、ラット一匹あたり０．５ｍｌの溶液（約２０μＣｉ）を注射する。
【００９５】
リスザルのタンパク質喪失性胃障害
基礎理論
タンパク質喪失性胃障害（消化管の循環細胞及び血漿タンパク質の出現によって判明する）は、標準非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する有意な用量制限的有害応答である。これは５１ＣｒＣｌ３溶液の静脈内投与によって定量的に判定できる。この等張性イオンは細胞及び血清のグロビンと細胞の小胞体とに強力に結合できる。従って、同位体の投与の２４時間後に回収した糞便中に出現する放射能の測定によって、タンパク質喪失性胃障害の定量的指数が高感度で得られる。
【００９６】
方法
雄のリスザルのグループ（０．８〜１．４ｋｇ）を、Ｈ２Ｏビヒクル中の１％メトセルもしくは５％トゥイーン８０（３ｍｌ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）または１〜１００ｍｇ／ｋｇの被験化合物をｂ．ｉ．ｄ．で５日間投与する強制栄養によって処理する。薬剤／ビヒクルの最終投与の１時間後に５１Ｃｒ（１ｍｌ／ｋｇのリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の５μＣｉ／ｋｇ）を静脈内投与し、代謝ケージに２４時間維持後の糞便を収集し、排泄された５１Ｃｒをガンマカウンティングによって測定する。薬剤の最終投与の１８時間後及び８時間後に静脈血のサンプルを採取し、薬剤の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定する。
【００９７】
有意識ラットのＬＰＳ誘発発熱
雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（１５０〜２００ｇ）を使用前に１６〜１８時間絶食させた。午前９時３０分頃に動物を一時的にプレキシガラスの拘束器に入れ、ディジタル温度計（Ｍｏｄｅｌ  ０８５０２、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ）に接続した可撓性体温測定プローブ（ＹＳＩシリーズ４００）を用いて直腸の基底温度を記録した。実験誤差を避けるために全部の動物に同一のプローブ及び温度計を使用した。体温測定後、動物をケージに戻した。時点０で、生理食塩水またはＬＰＳ（２ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ）をラットに腹腔内注射し、ＬＰＳ注射の５、６及び７時間後に直腸温度を再測定した。５時間後の測定で温度上昇が水平域に達したので、ＬＰＳ注射ラットにビヒクル（１％メトセル）または被験化合物を経口投与して化合物による下熱効果を観察した。対照（ビヒクル処理）グループの７時間後の直腸温度を基準点（下熱０）として下熱パーセントを計算した。ＬＰＳ投与以前の基底温度に戻した下熱効果を１００％とした。
【００９８】
有意識リスザルのＬＰＳ誘発発熱
リスザル（Ｓａｉｍｉｒｉ  ｓｃｉｕｒｅｕｓ）（１．０〜１．７ｋｇ）のグループの腹部の皮膚の下に温度プローブを外科的に埋込んだ。これによって、有意識の非拘束サルの体温を遠隔センサ系（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）によってモニターできる。動物を絶食させ順化のために使用前にケージに一匹ずつ入れて１３〜１４時間維持した。埋込んだ温度プローブから信号を捕捉する電子受信器をケージの側面に設置した。実験当日の午前９時頃にサルを訓練椅子に一時的に拘束し、ＬＰＳ全量（ｂｏｌｕｓ）をＩ．Ｖ．注射した（６ｍｇ／ｋｇ、無菌生理食塩水に溶解）。動物をケージに戻し、５分毎に体温を連続記録した。ＬＰＳ注射の２時間後、体温が１．５〜２℃上昇したときに、ビヒクル（１％メトセル）または被験化合物（３ｍｇ／ｋｇ）をサルに経口投与した。１００分後、体温と基底値との差を測定した。対照グループを阻害０％として阻害％を計算した。
【００９９】
カラゲナンによってラットに誘発された急性炎症性痛覚過敏
雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（９０〜１１０ｇ）を用いて実験を行った。３時間前に足裏にカラゲナン（片方の後足に４．５ｍｇ）を注射することによって後足の機械的圧縮に対する痛覚過敏を誘発した。対照動物には同量の生理食塩水（足裏に０．１５ｍｌ）を与えた。カラゲナンの２時間後に被験化合物（０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メトセルを含む蒸留水に懸濁）またはビヒクル（０．５％メトセル）を経口投与（２ｍｌ／ｋｇ）した。１時間後にＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ痛覚計で後足の圧縮に対する悲鳴応答を測定した。
【０１００】
一方向ＡＮＯＶＡ（ＢＭＤＰ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いてカラゲナン誘発痛覚過敏の統計分析を行った。カラゲナン注射した動物の悲鳴閾値から生理食塩水注射ラットの悲鳴閾値を減算することによって痛覚過敏を判定した。薬剤処理ラットの痛覚過敏の成績をこの応答のパーセンテージとして表す。次に、ＧｒａＦｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて平均データの非線形最小平方回帰分析を行ってＩＤ５０の値（観察された最大応答の５０％を誘発する投与量）を計算した。
【０１０１】
ラットのアジュバント誘発関節炎
７０匹の６．５〜７．５週齢の雌のルイスラット（体重〜１４６−１７０ｇ）を計量し、耳にマークを入れ、各グループの体重が等しくなるようにグループ分けした（関節炎が誘発されなかった陰性グループ、ビヒクル対照グループ、１日の総量１ｍｇ／ｋｇのインドメタシンを投与した陽性対照グループ、１日の総量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を投与した４つのグループ）。１０匹単位の６つのグループの各ラットの後足に０．１ｍｌの軽鉱油中の０．５ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（アジュバント）を注射し、陰性対照グループの１０匹にはアジュバントを注射しなかった。体重、対側足の体積（水銀移動プレチスモグラフィーによって測定）とＸ線側面写真（ケタミン及びキシラジンの麻酔下に撮影）をアジュバント注射の前日（−１日）及び２１日後に測定し、第一足の体積をアジュバント注射の前日（−１日）及び４日後と２１日後に測定した。Ｘ線撮影及びアジュバント注射のために、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）との混合物０．０３〜０．０１ｍｌを筋肉内注射してラットを麻酔した。０日及び２１日後にＦａｘｉｔｏｎ（４５ｋＶｐ、３０秒）及びＫｏｄａｋ  Ｘ−ＯＭＡＴ  ＴＬフィルムを用いて後足のＸ線写真を撮影し、全自動処理装置で現像した。実験処理にブラインドの観察者によってＸ線写真の軟組織及び硬組織の変化を判定した。以後のＸ線写真の変化をその大きさに従って数値で段階的に評価した。軟組織の体積増加（０−４）、関節腔の狭小または拡大（０−５）、軟骨下糜爛（０−３）、骨膜反応（０−４）、骨溶解（０−４）、不全脱臼（０−３）及び関節変性（０−３）。各Ｘ線写真の変化の大きさを数値で表す段階を設定するために特定の基準を使用した。片足あたりの最高点を２６とした。１日総量０．１、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日の用量の被験化合物、１日総量１ｍｇ／ｋｇ／日の用量のインドメタシン、または、ビヒクル（無菌水中に０．５％メタセル）をアジュバントの注射後に開始し、２１日間ｂ．ｉ．ｄ．で経口投与した。化合物を毎週調製し、使用するまで暗室で冷蔵し、投与直前に渦巻き撹拌した。
【０１０２】
定刻の測定の繰返しによって得られた体重変化及び足の体積変化の％と段階的に評価したＸ線写真の総合成績に２因子（“処理”と“時間”）の分散分析を応用した。ビヒクルに対する処理の効果を比較するためにポストホック（ｐｏｓｔｈｏｃ）のＤｕｎｎｅｔｔ試験を実施した。胸腺及び脾臓の重量に一方向の分散分析を応用し、次いでＤｕｎｎｅｔｔ試験によってビヒクルに対する処理の効果と比較した。非線形最小平方の回帰を用いた４パラメーターロジスティック関数によって、４、１４、２１日目の足体積の阻害％に関する用量−応答曲線の近似曲線を作成した。ＩＤ５０は、ビヒクルに比べて５０％減に対応する用量であると定義され、使用した４パラメーター等式から補間法によって得られた。
【０１０３】
ラットにおける薬理学的動態
経口投与ラットにおける薬理学的動態
カナダ動物保護協会（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）の指針に従って動物を収容し、給餌し、世話する。
血液レベルの経口試験の各々に先立って雄のスプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を一夜絶食させる。
ラットを一度に一匹ずつ拘束器に入れ、箱をしっかりと固定した。尾の先端に小さい傷（１ｍｍ以下）を付け、０血液サンプルを採取する。次に、尾を付け根から先端まで穏やかにしっかりとしごいて血液を搾り出す。ヘパリンを入れた真空収容管に約１ｍｌの血液を採取する。
１０ｍｌ／ｋｇの標準投与量に必要な化合物を調製し、１６ゲージ、３”強制栄養針で胃を穿刺して経口投与する。
その後の血液サンプルを０血液サンプルと同様にして採取するが、尾を再度傷付ける必要はない。尾をガーゼ片で洗浄し、前述のようにしごいて、適正なラベルを付けた管に血液を搾り出す。
サンプル採取の直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭な目盛りの付いたバイアルに入れ、分析するまで冷凍庫に保存する。
経口投与後のラットの血液レベルの典型的な測定時点は、
０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間後である。
採血の４時間後、ラットに自由に給餌する。試験中は水を自由に与える。
【０１０４】
ビヒクル
ラットの血液レベルの経口測定に以下のビヒクルを使用し得る：
ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍｌ／ｋｇに制限；
メトセル０．５％−１．０％：１０ｍｌ／ｋｇ；
トゥイーン８０：１０ｍｌ／ｋｇ。
血液レベルの経口測定に用いる化合物は懸濁液の形態にできる。溶解を促進するために、溶液を音波処理装置に約５分間入れてもよい。
分析のために、アリコートを同量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタンパク沈殿物を除去する。上清をＵＶ検出付きのＣ−１８ＨＰＬＣカラムに直接注入する。既知量の薬剤でスパイクした正常血液サンプルとの比較によって定量する。静注（ｉ．ｖ．）対経口（ｐ．ｏ．）の曲線（ＡＵＣ）の下部の面積を比較することによって生体利用性（Ｆ）を計算する。
【０１０５】
【数１】
0004246930.tif 000015
クリアランス速度を以下の等式で計算する。
【０１０６】
【数２】
0004246930.tif 000016
ＣＬの単位はｍｌ／時・ｋｇ（ミリリットル／時間・キログラム）である。
【０１０７】
静脈内投与ラットにおける薬理学的動態
カナダ動物保護協会（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）の指針に従って動物を収容し、給餌し、世話する。
雄のスプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を吊り床とケージ蓋と給水容器と給餌容器の付いたプラスチックシューボックスケージにラットを入れる。
標準投与量１ｍｌ／ｋｇに必要な化合物を調製する。
ラットを出血させて０時点の血液サンプルを採取し、ＣＯ２鎮静下で定量する。プライムしたＣＯ２室にラットを一度に一匹ずつ入れ、復原反射を失うと直ちに取り出す。次にラットを拘束板に乗せ、鼻にＣＯ２供給用のノーズコーンを嵌め、ラットを弾性バンドで板に拘束する。ピンセットと鋏を使って頚静脈を露出させ、０時点のサンプルを採取し、次いで測定用量の化合物を頚静脈に注入する。注入部位に軽度のディジタル圧力を作用させ、ノーズコーンを取り外す。時間を記録する。これを０時点とする。
尾の先端に小さい傷（１−２ｍｍ）を付け、５分後の血液を採取する。尾を付け根から先端まで穏やかにしっかりとしごいて血液を搾り出す。ヘパリンを入れた真空収容バイアルに約１ｍｌの血液を採取する。以後の血液サンプルも０血液サンプルと同様にして採取するが、尾を再度傷付ける必要はない。尾をガーゼ片で洗浄し、前述のようにしごいて、適正なラベルを付けた管に採血する。
静脈内投与後のラットの血液レベルの典型的な測定時点は、
０分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間及び６時間後、または、
０分、５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間後である。
【０１０８】
ビヒクル
静脈内投与ラットの血液レベルを測定するために以下のビヒクルを使用し得る：
ブドウ糖：１ｍｌ／ｋｇ；
Ｍｏｌｅｃｕｌｏｓｏｌ２５％：１ｍｌ／ｋｇ；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物一匹あたり投与量０．１ｍｌに制限；
ＰＥＧ２００：６０％以下を４０％無菌水と混合、１ｍｌ／ｋｇ。
ブドウ糖を用いる場合、溶液が白濁しているときは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを添加する。
分析のために、アリコートを同量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタンパク沈殿物を除去する。ＵＶ検出付きのＣ−１８ＨＰＬＣカラムに上清を直接注入する。既知量の薬剤でスパイクした正常血液サンプルとの比較によって定量する。静注（ｉ．ｖ．）対経口（ｐ．ｏ．）の曲線（ＡＵＣ）の下部の面積を比較することによって生体利用性（Ｆ）を計算する。
【０１０９】
【数３】
0004246930.tif 000017
クリアランス速度を以下の式で計算する。
【０１１０】
【数４】
0004246930.tif 000018
ＣＬの単位はｍｌ／時・ｋｇ（ミリリットル／時間・キログラム）である。
【０１１１】
代表的な生物学的データ
本発明の化合物はＣＯＸ−２阻害物質であり、従って、先に挙げたようなＣＯＸ−２介在疾患の治療に有用である。シクロオキシゲナーゼに対する化合物の活性は以下の代表的な結果に示されている。アッセイでは、ＡＡ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２及び推定阻害物質の存在下で合成されたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定することによって阻害を測定する。ＩＣ５０の値は、阻害されない対照に比べてＰＧＥ２合成を５０％まで減少させるために必要な推定阻害物質の濃度を表す。
【０１１２】
代表的な化合物に対する３つの生物学的アッセイから得られたデータを国際特許出願９６／１００１２から得られた以下の２つの化合物に関する比較データと共に示す。
【０１１３】
【化２０】
0004246930.tif 000019
【０１１４】
【表３】
0004246930.tif 000020
このデータから明らかなように、本発明の化合物はＡａ及びＡｂよりも高いＣＯＸ−２選択性及び薬効を示す。更に、これらの実施例のピリジン環は塩基性なので、酸塩を形成でき、その結果として、水に対する溶解度が増加し、水性ビヒクル中で非経口投与することが可能である。
【０１１５】
次に、本発明の非限定実施例を以下に記載する。以下の記載中、特に注釈がない限り以下の条件で実施した。
（ｉ）全ての処理を室温または周囲温度、即ち、１８〜２５℃の範囲で行い、有機相の脱水にはＭｇＳＯ４を用いる。
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し、減圧下（６００〜４０００パスカル、４．５〜３０ｍｍ．Ｈｇ）で浴温度６０℃以下で行う。
（ｉｉｉ）反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡し、反応時間は単なる代表例である。
（ｉｖ）融点は補正しない値であり、“ｄ”は分解を表す。示した融点は記載の手順で得られた物質の融点である。いくつかの調製物は多形性であるため、異なる融点をもつ物質に単離できる。
（ｖ）全部の最終生成物の構造及び純度を以下の技術の少なくとも１つによって確認した。ＴＬＣ、質量スペクトル、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定、または微量分析データ。
（ｖｉ）収量は単なる代表例である。
（ｖｉｉ）ＮＭＲが与えられているとき、ＮＭＲデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した主要診断プロトンのデルタ（ｄ）値を内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較したものであり、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で表している。信号形態には慣用の略号を使用する。ｓ．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ．ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ．ｂｒｏａｄ；など。更に、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。
（ｖｉｉｉ）化学記号は常用の意味を表す。以下の略号も使用した。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｒ．ｔ．（室温）。
【０１１６】
実施例１
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
段階１：２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン
酢酸（７５ｍＬ）中の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（９ｇ）の溶液に室温で臭素（５．８ｍＬ）をゆっくりと添加した。１時間後、０℃の水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を慎重に添加することによって酸を中和した。得られた橙色の沈殿物をエーテルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和Ｎａ２ＳＯ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留固体をヘキサン中で１時間激しく撹拌し、濾過した後に標題化合物が白色固体として得られた（１０．２ｇ）。
【０１１７】
段階２：２−アミノ−３−（４−メチルチオ）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
エタノール／ベンゼン（１００ｍＬ、１：１）中の、段階１で得られた臭化物と、１，４−メチルチオベンゼンボロン酸（Ｌｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４５７０）（８．５ｇ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４９０ｍｇ）との混合物を還流下で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサン中で１時間激しく撹拌し、濾過した後に、標題化合物が薄茶色固体として得られた（１１．２ｇ）。
【０１１８】
段階３：２−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン
アセトン／水（６０ｍＬ：５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（４−メチルチオ）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン（９．７ｇ）とＯｓＯ４（４％水溶液を２ｍＬ）とＮＭＯ（１３ｇ）との混合物を室温で一夜撹拌した。次に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。アセトンを蒸発させ、得られた混合物をエーテル及び酢酸エチルで抽出した。有機相を集めてＮａ２ＳＯ３、水、ブラインで洗浄し、次に濃縮した。固体残渣をヘキサン及びエーテル中で１時間激しく撹拌し、濾過すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（９．９ｇ）。
【０１１９】
段階４：２−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
水／濃ＨＣｌ（９．５ｍＬ：１ｍＬ）中の２−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン（１．２ｇ）の０℃の溶液に、５ｍＬの亜硝酸ナトリウム（２６２ｍｇ）水溶液を添加した。混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。更に３０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを添加し、３時間後、不均質混合物を濾過した。固体（２５０ｍｇ）の一部分とＰＯＣｌ３（１１０μＬ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）中で７０℃で６０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（２７０ｍｇ）。これを以後の反応にそのまま使用した。
【０１２０】
段階５：３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
エタノール／ベンゼン（８ｍＬ、１：１）中の２−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン（２６０ｍｇ）とベンゼンボロン酸（１１３ｍｇ）と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）との混合物を還流下で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し固体残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が融点１９１−１９２℃の白色固体として得られた（２１５ｍｇ）。
【０１２１】
実施例２
２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
段階１：２−ブロモ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
４８％ＨＢｒ（２５ｍＬ）中の実施例１の段階３で得られた２−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン（２ｇ）の０℃の溶液に、臭素（３ｍＬ）及び亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ）を部分量ずつ順次添加した。２時間後、水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を加えて溶液を中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留材料をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比７：３〜３：７のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が白色固体として得られた（４３５ｍｇ）。
【０１２２】
段階２：２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン（１７８ｍｇ）、３−クロロフエニルボロン酸（１１０ｍｇ）、リン酸カリウム（２２５ｍｇ）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２０ｍｇ）の混合物を還流下で２４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留材料をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比７：３のヘキサン／酢酸エチルで溶出）した。得られた固体をヘキサン／エーテル中で１時間激しく撹拌すると標題化合物が淡黄色固体として得られた。融点１３６〜２３７℃（１１５ｍｇ）。
【０１２３】
実施例３
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
ベンゼンボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例１の段階５に記載の手順に従って処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点１９２−１９３℃（１５５ｍｇ）。
【０１２４】
実施例４
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン
ベンゼンボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例１の段階５に記載の手順に従って処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点１６３−１６４℃（１５２ｍｇ）。
【０１２５】
実施例７
３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）−５−トリフルオロメチルピリジン
ベンゼン／エタノール（１：１、３２ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン（６００ｍｇ）（実施例２、段階２）と、ジエチル−３−ピリジニルボラン（２５５ｍｇ）と炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．２ｍＬ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジブロミド（２５ｍｇ）との混合物を還流下で２４時間加熱した。室温で冷却後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留材料を１０％のＨＣｌ／エーテルに溶解した。有機相を除去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて水相を〜ｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を集めて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで処理すると（酢酸エチルで溶出）、標題化合物が白色固体として得られた。融点１７１−１７２℃（１８０ｍｇ）。
【０１２６】
実施例１３
５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニルピリジン段階１：２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン
酢酸（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ピコリン（５ｇ）の室温の溶液に臭素（２．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。１時間後、０℃の水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を慎重に添加することによって酸を中和した。得られた橙色の沈殿物をエーテルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比３：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（７．１ｇ）。
【０１２７】
段階２：２−アミノ−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン
の代わりに段階１で得られた２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（７．１ｇ）を用い、実施例１の段階２及び３の手順で処理すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（３．７ｇ）。
【０１２８】
段階３：２−ブロモ−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
２−アミノ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階２で得られた２−アミノ−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピリジン（３ｇ）を用い、実施例２の段階１の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（２．７ｇ）。
【０１２９】
段階４：５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−フェニルピリジン
２−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階３で得られた２−ブロモ−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピリジン（３００ｇ）を用い、実施例１の段階５に記載の手順で処理すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた
（２７０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１４
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
２−クロロフェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに実施例１３の段階３で得られた２−ブロモ−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（３００ｍｇ）を用い、実施例３に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（１２５ｍｇ）。融点１５５−１５６℃。
【０１３１】
実施例１５
５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジン
段階１：リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジニルボロネート
−９０℃（内部温度）のエーテル（８００ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（３９．５ｇ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ，２．５Ｍ）を、内部温度が−７８℃以上にならない速度で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリイソプロポキシボレート（５９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃に加温した。メタノールを添加し、混合物をメタノールから３回蒸発させ、次いでｎ−プロパノールから２回蒸発させた。残渣に高真空を３日間作用させ、生じた泡（標題化合物：ｎ−プロパノールの１：１混合物）をそのまま次の反応に使用した。
【０１３２】
段階２：５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジン
４−クロロフェニルボロン酸の代わりに段階１で得られたリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジルボロネートを用い、実施例１４に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（２．１ｇ）。融点１６６−１６７℃。
【０１３３】
実施例１７
５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
段階１：２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン
酢酸（７５ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１０ｇ）の室温の溶液に、臭素（２．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分後、０℃の水酸化ナトリウム（１０）を慎重に添加することによって酸を中和した。得られた橙色の沈殿物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸カリウム、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が淡黄色固体として得られた（１４．８ｇ）。
【０１３４】
段階２：２−アミノ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階１で得られた２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（５ｇ）を用い、実施例１の段階２及び３に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（５ｇ）。
【０１３５】
段階３：２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
水／濃ＨＣｌ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の段階２で得られた２−アミノ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（５ｇ）の低温（氷浴）溶液に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって除去し、水、ＣＣｌ４で順次洗浄した。風乾した後、白色固体（４．８ｇ）及びＰＯＢＲ３（１０．５ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で１００℃で２日間加熱した。得られた混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集めて乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が白色固体として得られた（２．７ｇ）。
【０１３６】
段階４：５−クロロ−２−（４−クロロ）フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
２−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階３で得られた２−ブロモ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（３００ｍｇ）を用い、実施例３に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（２００ｍｇ）。融点１８７−１８８℃。
【０１３７】
実施例２０
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−ピリジニル）ピリジン
段階１：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン
酢酸（４００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（１００ｇ）と臭素（４０．１ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を３リットルの水に注ぎ、３０分間撹拌し、次いで濾過した。残留固体を２リットルの冷水で洗浄し、風乾し、次いでトルエンと共に３回蒸発させ、ベンゼンと共に２回蒸発させた。このようにして得られた白色固体（８１ｇ）を以後の反応に使用した。
【０１３８】
段階２：２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピリジン
ベンゼン（１リットル）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（８１ｇ）とベンジルブロミド（５２ｍＬ）と炭酸銀（９７ｇ）との混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、黄白色の固体残渣をヘキサンから再結晶させると標題化合物が白色固体として得られた（１０２ｇ）。
【０１３９】
段階３：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに段階２で得られた２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（８１ｇ）を用い、実施例１の段階２及び３に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（７２ｇ）。
【０１４０】
段階４：５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニルピリジン（７２ｇ）の溶液を４０℃で１５分間撹拌し、次いで氷／水（〜１リットル）に注いだ。１０分間の撹拌後、白色固体を濾過し、更に１リットルの水で２回洗浄し、次いで風乾すると、標題化合物が得られた。
【０１４１】
段階５：２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
段階４で得られた未精製の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジンをＰＯＣｌ３（４００ｍＬ）と共に１５０℃の密閉ボンベ中で１５時間加熱した。室温に冷却後、余剰のＰＯＣｌ３を減圧下の蒸留によって除去した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、次いで水酸化ナトリウム（１０Ｎ）で〜ｐＨ７まで中和した。有機相を除去しブラインで洗浄し濃縮した。固体残渣をエーテルから再結晶させると標題化合物が白色固体として得られた（６１ｇ）。
【０１４２】
段階６：リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボロネート
３−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモピリジン（１．９ｍＬ）を用い、実施例１５の段階１に記載の手順で処理すると、標題化合物が黄白色固体として得られた（４．１ｇ）。
【０１４３】
段階７：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−ピリジニル）ピリジン
トルエン（１００ｍＬ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に入れた２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（１ｇ）とリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボロネート（１．２２ｇ）と炭酸ナトリウム（５ｍＬ，２Ｍ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジブロミド（５２０ｍｇ）との混合物を、還流下で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドで濾過した。濾液を６ＮのＨＣｌで抽出し、水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を１０Ｎの水酸化ナトリウムで〜ｐＨ１０の塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（容量比１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）で残渣を処理すると、標題化合物が白色固体として得られた（３５０ｍｇ）。融点１３４−１３５℃。
【０１４４】
実施例２１
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル）ピリジン
リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジニルボロネートの代わりに実施例１５の段階１で得られたリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジニルボロネートを用い、実施例２０の段階７に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点１６８−１６９℃。
【０１４５】
実施例２２
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（４−ピリジニル）ピリジン
段階１：リチウムトリメトキシ−４−ピリジニルボロネート
３−ブロモピリジンの代わりに４−ブロモピリジンを用い、実施例１５の段階１に記載の手順で処理した。未精製物質をｎ−プロパノールから蒸発する前に使用した。
【０１４６】
段階２：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（４−ピリジニル）ピリジン
リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジニルボロネートの代わりに段階１で得られたリチウムトリメトキシ−４−ピリジニルボロネートを用い、実施例２０の段階７に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点１８７−１８８℃。
【０１４７】
実施例２３
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン
段階１：トリフルオロメタンスルホン酸２−メチルピリジン−５−イルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２ｇ）とピリジン（１．９ｍＬ）との０℃の混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．４ｍＬ）を添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温で４５分間撹拌した。酢酸アンモニウム（２５％）を添加し、有機相を除去し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。標題化合物（４ｇ）が薄茶色液体として得られたのでこれをそのまま使用した。
【０１４８】
段階２：２−メチル−５−トリメチルスタンニルピリジン
トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−ピリジン−５−イルエステル（２．１ｇ）とヘキサメチルジチン（２．８５ｇ）と塩化リチウム（１．１ｇ）とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９０ｍｇ）との混合物を還流下で１８０分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を５％フッ素化カリウムで２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比６：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が淡黄色油として得られた（１．３ｇ）。
【０１４９】
段階３：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジル）ピリジン
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の実施例２０の段階５で得られた２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピリジン（７５０ｍｇ）と２−メチル−５−トリメチルスタンニルピリジン（１．３ｇ）とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２９０ｍｇ）との混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドで濾過した。濾液を水洗し、５％のフッ化カリウムで２回洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌで抽出した。水相を１０Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が白色固体として得られた。融点１２７−１２８℃。
【０１５０】
実施例４３
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル
ｔ−ブタノール／水（１：２，６０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニル（実施例１４、１．９ｇ）の９０℃の溶液に、固体過マンガン酸カリウム（２．５ｇ）を２時間にわたって部分量ずつ添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を６ＮのＨＣｌで〜ｐＨ２に酸性化した。白色沈殿物を濾過し、次いで、この物質の一部分をＴＨＦ／ジクロロメタンに入れた。この溶液にエーテル中のジアゾメタンを添加し、添加による発泡がとまるまで継続した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）した。標題化合物が白色固体として得られた。融点２１６−２１８℃。
【０１５１】
実施例４４
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸
エタノール／水（１：１、１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）−フェニルピリジニル−５−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３５ｍＬ、３Ｎ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を３ＮのＮＣｌで〜ｐＨ２まで処理し、次いでクロロホルムで抽出した。有機相を濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られた（６０ｍｇ）。融点＞３００℃。
【０１５２】
実施例４５
５−シアノ−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジニル−５−カルボン酸（３００ｍｇ）の還流溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．４ｍＬ）を添加した。９０分間還流後、混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。１５分後、水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比２：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）すると、標題化合物が白色固体として得られた（１００ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０６（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例４６
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリジンヒドロメタンスルホネート
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリジン（５．３１ｇ、実施例２１）の溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１ｍＬ）を滴下することによって処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（６．４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．６８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｔ，１Ｈ），
８．８０（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
実施例４７
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリジン塩酸塩
高温酢酸エチル（７５ｍＬ）中の５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジル）ピリジン（２．０５ｇ、実施例２１）の溶液を塩酸（１．５ｍＬ，ジオキサン中に４Ｍ）を滴下することによって処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた（２．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２４（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例５９
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン塩酸塩
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２（３−ピリジル）ピリジンの代わりに５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（実施例２３で得られた）を用い、実施例４７に記載の手順で処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例７１
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン
【０１５７】
【化２１】
0004246930.tif 000021
段階１：リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５−ピリジルボロネート
３−ブロモピリジンの代わりに２−エチル−５−ブロモピリジン（Ｔｉｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｚａｗｏｉｓｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３８６）（４．６ｇ）を用い、実施例１５の段階１に記載の手順で処理すると、標題化合物が黄色固体として得られた。
【０１５８】
段階２：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン
トルエン（７５ｍＬ）、エタノール（７５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピリジン（実施例２０の段階５）（５．６ｇ）とリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５−ピリジルボロネート（段階１）（４．０ｇ）と炭酸ナトリウム（１７ｍＬ，２Ｍ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジブロミド（４２０ｍｇ）との混合物を還流下で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドで濾過した。濾液を６ＮのＨＣｌで抽出し、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を１０Ｎの水酸化ナトリウムで〜ｐＨ１０に塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が白色固体として得られた（４．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．２１（ｔ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例７１−代替方法
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン
【０１６０】
【化２２】
0004246930.tif 000022
段階１：５−ブロモ−２−エチルピリジン
１．４リットルのＴＨＦ中の１５８ｇの２，５−ジブロモピリジン（０．６７モル、１当量）の溶液に２８０ｍＬの５Ｎの水酸化ナトリウム（１．４モル、２．０９当量）を添加した。得られた溶液に、ＴＨＦ（０．７０モル、１．０４当量）中の７００ｍＬの１Ｎのトリエチルボロンと１９５ｍｇのビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７５ミリモル、０．００１当量）と４１４ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（０．７５ミリモル、０．００１１当量）を添加した。反応物を僅かに還流するまでゆっくりと３時間加熱した。次に、０℃まで冷却し、１４０ｍＬの５Ｎの水酸化ナトリウム（０．７０モル、１．０４当量）と５３ｍＬの３０％の過酸化水素（０．７０モル、１．０５当量）を、温度が１０℃以上にならないような速度で順次処理した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次にエーテル溶液を濃縮し、褐色残渣を真空下で蒸留（４０℃、１トル）すると、１１２ｇの標題化合物が、出発物質及び２，５−ジエチルピリジンが僅かに混入した透明油として得られた。収率〜９０％。１Ｈ  ＮＭＲはＪ．Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙ及びＳ．Ｚａｗｏｉｓｋｉ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，３８６−３９０によって報告された値と同等である。材料はそれ以上精製することなく次の段階で使用するのに適している。
【０１６１】
段階２：リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５−ピリジルボロネート
３−ブロモピリジンの代わりに段階１で得られた５−ブロモ−２−エチルピリジンを用い、実施例１５の段階１に記載の手順で処理すると、標題化合物が黄色固体として得られた。
【０１６２】
段階３：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン
トルエン（７５ｍＬ）、エタノール（７５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−ピリジン（実施例２０の段階５）（５．６ｇ）とリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−エチル−５−ピリジルボロネート（段階２）（４．０ｇ）と炭酸ナトリウム（１７ｍＬ，２Ｍ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジブロミド（４２０ｍｇ）との混合物を還流下で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドで濾過した。濾液を６Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を１０Ｎの水酸化ナトリウムで〜ｐＨ１０に塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで処理（容量比１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）すると、標題化合物が白色固体として得られた（４．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．２１（ｔ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例７２
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジンヒドロメタンスルホネート
【０１６４】
【化２３】
0004246930.tif 000023
酢酸エチル（４０ｍＬ）及びエーテル（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン（３．４ｇ、実施例１７）の溶液をエーテル（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（８７３ｍｇ）の滴下によって処理した。得られた混合物を２０℃に冷却し、濾過し、真空下に乾燥すると、標題化合物が得られた（４．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）。
【０１６５】
実施例７３
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−シクロプロピル−５−ピリジニル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ０．９（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０１６６】
実施例７４
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）ピリジン
0004246930.tif 000024