(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩を晶析し、濾過し、凍結乾燥以外の方法により乾燥して無菌の結晶性粉末にし、これを薬物収納容器に粉末充填すると共に、クエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸のうちの一種又は二種の安定化剤を含有する注射用溶解液を溶解液充填容器に充填し、キットにしたことを特徴とする注射用キット製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩、又はそれらの溶媒和物の無菌原薬を用いた注射用キット製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩（以下、化合物（Ａ）と言う。）は蛋白質分解酵素阻害作用をもち、血液凝固・線溶系、カリクレイン−キニン系、およびトリプシン、膵カリクレイン等に対する阻害作用を有する。また、トロンビンに対する阻害は血液凝固時間を延長すると共に、血小板凝集に対する抑制効果を有する。
化合物（Ａ）の製造方法や、このものゝ急性膵炎、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）等に対する有用性については特公昭６１−１０６３号公報において知られており、既に注射用メシル酸ナファモスタットとして臨床の場で使用されている非常に有用な化合物である。
しかしながらこの化合物（Ａ）は、薬学雑誌Ｖｏｌ．１０５（５）５１２・５１６、特開平５−２４６８９１号公報、特開２００１−１０６６２９号公報等からも明らかなように、水溶液中で加水分解を受けやすく、非常に不安定な化合物である。
そのため、この化合物（Ａ）を用いた溶液注射剤の開発は困難であり、上記公報（特開平５−２４６８９１号公報、特開２００１−１０６６２９号公報）にその製造例が報告されているに過ぎない。
殊に、特開２００１−１０６６２９号公報では、化合物（Ａ）の加水分解を抑える方策として、化合物（Ａ）を非水性溶剤のプロピレングリコールに溶解し、更にそれにクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸等を安定化剤として添加する方法が開示されている。
しかしながら、化合物（Ａ）はプロピレングリコールに対して極めて溶けにくいため、現実的には溶液注射剤の製造は殆んど不可能であり、いまだ実用化には至っていない。
現在、この化合物（Ａ）の注射剤は、化合物（Ａ）を注射用水に溶解した後、−５０℃近い低温で凍結させ、それをさらに０℃前後の低温で４０時間という長時間にわたって減圧下で乾燥する凍結乾燥の手法により製造されている。
この手法は工業的には非能率的な製造方式であり、しかも得られる固体は無晶形で安定性が低く、経時的に分解が進みやすいものであるが、それにも拘わらず化合物（Ａ）製剤に関しては従来から、凍結乾燥法により調製された無晶形の固体のものに限られており、それ以外の方式により調製される（結晶性の）粉末を用いた注射用粉末製剤は無く、それについての報告も皆無である。
凍結乾燥工程で起こる化合物（Ａ）の分解、及び凍結乾燥して得られた製剤の長期保存における分解等を防ぐため、特開２００１−１０６６２９号公報に於いては、化合物（Ａ）に安定化剤としてコハク酸を添加して凍結乾燥をする方法が報告されている。
しかしながらこの方法により得られる注射用製剤は、製法が非能率的であるうえ、多量の安定化剤が添加されているにも拘わらず凍結乾燥中における分解を完全には防ぐことが出来ない。
更に、凍結乾燥して得られる製品は無晶形の固体であるためか安定性が低く、製剤化後も経時的に分解が進みやすく、製剤の安定性や品質の面で未だ充分なものとは言えない。
化合物（Ａ）の注射用製剤に関する報文『注射用メシル酸ナファモスタット製剤の品質試験』「新薬と臨床」第５１巻第３号では、化合物（Ａ）の注射用製剤中に含有される０．１％又はそれ以下のレベルの不純物に対し、副作用等安全性への危惧が表明されており、化合物（Ａ）の製剤に対してより高純度の、また安定性に優れた注射用製剤が求められていることが明らかである。
現在、化合物（Ａ）の注射用製剤の工業的な製法は凍結乾燥による製剤化に限られており、近年、医療関係者からの要望の高い注射用製剤のキット化においても必然的に高コストで非効率的な凍結乾燥工程を組み込まざるを得ない状態にあり、これが化合物（Ａ）の幅広い製剤開発の大きな障害の一つとなっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来から、化合物（Ａ）の製剤化は、０℃以下の低温で長時間にわたって凍結乾燥する工業的に非能率的な手法が用いられている。
化合物（Ａ）の凍結乾燥法による製剤は、凍結乾燥工程での化合物（Ａ）の分解や凍結乾燥製剤の長期保存による含量低下を起こす。その結果、高カリウム血症の原因物質としての可能性が指摘されているＰ−グアニジノ安息香酸や６−アミジノ−２−ナフトール等の分解物が生成してしまい、注射用医薬品として製造上、品質上の課題を抱えている。
本発明は、製剤化の工程での低温、長時間にわたる非効率的な凍結乾燥方法と、それによって起こる化合物（Ａ）の分解を無くすと共に、長期保存においても全く含量低下を起こさない注射用製剤を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩（化合物（Ａ））の無菌原薬を凍結乾燥以外の方法、即ち化合物（Ａ）の溶液から化合物（Ａ）を晶析し、濾過し、乾燥する方法により結晶性の粉末にし、これを粉末充填した薬物収納容器と、安定化剤としてコハク酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸の一種又は二種を含有する注射用溶解液を充填した溶解液充填容器とをキットにし、用時に溶解液を薬物収納容器に注入して、化合物（Ａ）を注射用溶解液に溶解して注射用剤とすることを最も主要な特徴としている。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明において、無菌の化合物（Ａ）は、化合物（Ａ）の精製工程で０．２〜０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過された後、常法の再結晶等の方法により晶析され、濾過され、乾燥されて粉末状の固体となり、滅菌された薬物収納容器に充填される。
又、無菌の溶解液は、溶媒に安定化剤が溶解された後、０．２〜０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過されるか、または常法に従って加圧下で加熱滅菌されることにより調製されて溶解液充填容器に充填される。
そして、この薬物収納容器と溶解液充填容器とが一対にされて化合物（Ａ）の注射用キット製剤となる。
尚、用時は溶解液充填容器の安定化剤を含有した溶解液を薬物収納容器へ注入することにより収納容器内で化合物（Ａ）を溶解することにより注射用液として透析装置等にセットし、使用することが出来る。
溶解液に用いる安定化剤としては、他に置換基として水酸基を有してもよい炭素鎖式モノ若しくはポリカルボン酸の一種又は２種以上、ここで「他に置換基として水酸基を有しても良い炭素鎖式モノ若しくはポリカルボン酸」とは、直鎖、分岐、飽和、不飽和を問わず、鎖式型炭素鎖に少なくともカルボキシル基一個を有し、他に置換基として水酸基を有しても良いカルボン酸を意味し、例えばオレイン酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸等を使用することが出来る。
コハク酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸が特に好ましい。これらは単独で使用することも、２種及びそれより多くを併用することもできる。
安定化剤の添加量は、使用する安定化剤によっても異なるが、化合物（Ａ）の１．０〜１０％に当たる量、より具体的には溶解液に溶解した後のＰＨが３．７５±０．２５となる量が好ましい。
また、溶解液の溶媒としては、注射剤として使用することの出来るものを用いることが出来る。このような溶媒としては、注射用水、電解質液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの電解質が含まれるもの）、糖液（例えば、ブドウ糖、果糖、マンニトール、デキストラン等の糖類を１乃至複数成分含むもの）などが挙げられる。
キットに用いられる薬物収納容器及び溶解液充填容器は、一般的に医薬品の注射用キットに用いられている形態のものであれば充分であり、例えば特開２０００−２３７３１２、特開２０００−１８９４９４等に記載された形状のものが挙げられるが、その形態は限定されない。
このようにして得られた化合物（Ａ）の注射用キット製剤は、安定化剤を含んだ凍結乾燥製剤と比較して、長期保存に於いて遥かに安定であり、製造経費の面からも工業的に非常に有利である。
【０００６】
以下に本発明を実施例に基づいて説明する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０００７】
【実施例−１】
精製工程で０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩（化合物（Ａ））を９０℃の飽和溶液にし、それを常法の再結晶等の方法により晶析し、濾過し、さらに乾燥して粉末状の無菌原薬を調製し、この無菌原薬：１２０ｍｇを滅菌された注射用キットの薬物収納容器に充填した。
別途、５％ブドウ糖溶液：１０ｍｌにコハク酸：１２ｍｇを溶解した後、０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過して溶解液とし、この溶解液を滅菌された注射用キットの溶解液充填容器に充填し、双方をセットにして注射用キット製剤とした。
【０００８】
【実施例−２】
実施例−１と同様にして無菌原薬を調製し、この無菌原薬：１２０ｍｇを滅菌された注射用キットの薬物収納容器に充填した。
別途、５％ブドウ糖溶液：１０ｍｌにクエン酸：６ｍｇを溶解した後、０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過して溶解液とし、この溶解液を滅菌された注射用キットの溶解液充填容器に充填し、双方をセットにして注射用キット製剤とした。
【０００９】
【実施例−３】
実施例−１と同様にして無菌原薬を調製し、この無菌原薬：１２０ｍｇを滅菌された注射用キットの薬物収納容器に充填した。
別途、５％ブドウ糖溶液：１０ｍｌにＬ−酒石酸：３ｍｇを溶解した後、０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過して溶解液とし、この溶解液を滅菌された注射用キットの溶解液充填容器に充填し、双方をセットにして注射用キット製剤とした。
それぞれの実施例の無菌原薬と安定化剤の組み合わせを表−１に示す。
【００１０】
【表−１】
0004269580.tif 000002
【００１１】
薬物収納容器に充填した無菌原薬の温度：４０℃−湿度：７５％における６ヶ月間の加速安定性、及び化合物（Ａ）を各種安定化剤の５％ブドウ糖溶液（溶解液）に溶解した後の、２４時間に亘る経時的な安定性を液体クロマトグラフィーにより測定した。
それぞれの結果を表−２、表−３、表−４に示す。
比較として、化合物（Ａ）を凍結乾燥したものについても同様の試験を実施した。凍結乾燥品の調製については参考例に示す。
尚、本実施例において使用した化合物（Ａ）の無菌原薬の品質は下記のごとくである。
純      度：９９．９６％（ＨＰＬＣ）
発熱性物質：陰性
無菌試験  ：無菌
【００１２】
【表−２】
0004269580.tif 000003
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【００１３】
【表−３】
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【００１４】
【表−４】
0004269580.tif 000006
結果）
表−２、表−３に示した薬物収納容器に充填した無菌原薬の温度：４０℃−湿度：７５％における６ヶ月間の加速安定性試験において、参考例の凍結乾燥して得られた固体は、安定化剤としてコハク酸が１０％共存しているにもかかわらず、化合物（Ａ）の分解産物である６−アミジノ−２−ナフトール及びＰ−グアニジノ安息香酸の生成量が経時的に増大し、６ヶ月後の化合物（Ａ）の含量は初期値に比べて約１％も低下していた。
これに対して、実施例−１から実施例−３までの薬物収納容器に充填された無菌原薬は全く含量低下を起こさず、分解産物である６−アミジノ−２−ナフトール及びＰ−グアニジノ安息香酸の生成も全く認められなかった。
また、表−４に示したように、実施例−１から実施例−３までの薬物収納容器に充填された無菌原薬を各種安定化剤を含有した溶解液に溶解した後の注射剤液の経時変化は、安定化剤としてコハク酸を１０％含有した凍結乾燥品（参考品）と同様、又はそれ以上に安定に保たれていることが明らかとなった。
これは、臨床の場で使われている各使用法における所要時間、例えば急性膵炎で約２時間、透析で２〜６時間、そして所要時間が最も長いＤＩＣでも約２４時間であるから、これらの全ての用法において適合することを示している。
これによって、従来から用いられている凍結乾燥製剤以上の安定性を有する化合物（Ａ）の注射用キット製剤を製造することが可能となった。
【００１５】
参考例：凍結乾燥製剤の調製
Ｄ−マンニトール：２０ｇ、及びコハク酸：１．０ｇを水：４００ｍｌに溶解した後、化合物（Ａ）：１０ｇを加えて溶解した。  この液を０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した後、濾液を凍結乾燥して凍結乾燥製剤を作製した。
【００１６】
【発明の効果】
以上説明したように本発明は、６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩（化合物（Ａ））の無菌原薬を凍結乾燥以外の方法、即ち化合物（Ａ）の溶液から化合物（Ａ）を晶析し、濾過し、乾燥する方法により結晶性の粉末にし、これを注射用キット製剤とするもので、凍結乾燥製剤より遥かに安定な注射剤を安価に調製することが出来る効果がある。