(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004275348.tif 000020
〔式中、Ｑは下記に示すβ−ラクタム環を有する縮合ヘテロ環基のいずれかを表し、
【化１】
0004275348.tif 000021
（式中、ｒ1及びｒ4は、１−ヒドロキシエチル基、または置換基を有してもよいベンゾイルアミノ基を表し、ｒ2、ｒ5、ｒ6、ｒ7及びｒ8は、それぞれ独立して、水素原子、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、テトラヒドロフラニル基、又はＧ１置換されてもよいヘテロ環基を表す。
Ｇ１は、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｇ２で置換されてもよいフェニルスルフィニル基、Ｇ２で置換されてもよいフェニルスルホニル基、又はＧ２で置換されてもよいフェニルチオ基を表す。
Ｇ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、又はＣ１−６ハロアルコキシ基を表す。）
Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は遷移金属を表し、ｎはＭの原子価を表す。〕
で表されるカルボン酸類と、式（２）
【化２】
0004275348.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基を表す。また、Ｒ１とＲ２とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環を形成してもよい。）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物とを、極性有機溶媒中、第４級アンモニウム塩及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
【化３】
0004275348.tif 000023
（式中、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記金属ヨウ化物を、前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物に対して、５〜２０モル％用いる請求項１に記載の式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記金属ヨウ化物として、アルカリ金属ヨウ化物を用いる請求項１または２に記載の式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記４級アンモニウム塩として、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物中に含まれる酸性不純物の相当量以上の塩基を反応液にさらに添加する請求項１〜４のいずれかに記載の式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【請求項６】
複数段階に分けて昇温して反応を行なうことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【請求項７】
反応温度を２段階に分け、第１段階が４０℃以下であり、第２段階が５０℃以上で反応を行なうことを特徴とする請求項６に記載の式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬等として有用な（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、式（４）
【０００３】
【化７】
0004275348.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ’は、水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基等を表し、Ｘ’は、ハロゲン原子を表す。）で表される化合物は、分子内にカルボキシル基を有する化合物（以下、「カルボン酸類」ともいう。）のカルボキシル基を、（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化する原料として汎用されている。
【０００５】
また、カルボン酸類のカルボキシル基を（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化する方法としては、例えば、下記に示すように４−ブロモメチル−５−メチルジオキソレノンを用いる方法が知られている（例えば、ＵＳＰ．４，４４８，７３２号公報参照）。
【０００６】
【化８】
0004275348.tif 000003
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法は、反応性に富む４−ブロモメチルジオキソレノン化合物を用い、比較的高収率で目的物を与えるものである。しかしながら、この４−ブロモメチル化合物を用いる方法は、４−ブロモメチルジオキソレノン化合物は化学的安定性に乏しく、比較的高価なものであるため、工業的に大量生産する上では有利な方法とはいえない。
【０００８】
一方、４−ブロモメチルジオキソレノン化合物に比して相対的に化学的に安定であり、入手容易なものとして４−クロロメチルジオキソレノン化合物が知られている。しかしながら、このものを用いて４−ブロメチルジオキソレノン化合物を反応させる場合と同様な条件で反応を行っても、効率よく（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化することはできない。
【０００９】
本発明は、かかる実状に鑑みてなされたものであり、４−クロロメチルジオキソレノン化合物を用いて、分子内にカルボキシル基を有する種々の化合物のカルボキシル基を低コスト、簡便かつ高収率で（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化する方法を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決すべく、本発明者らは鋭意研究の結果、式（１）で表されるカルボン酸類と、式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物とを、適当な溶媒中、相間移動触媒及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることで、（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化反応が効率よく進行することを見出し、本発明を完成するに到った。
かくして、本発明の第１によれば、式（１）
【００１１】
【化９】
0004275348.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｑは有機基を表し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は遷移金属を表し、ｎはＭの原子価を表す。）
で表されるカルボン酸類と、式（２）
【００１３】
【化１０】
0004275348.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基を表す。また、Ｒ１とＲ２とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環を形成してもよい。）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物とを、溶媒中、相間移動触媒及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
【００１５】
【化１１】
0004275348.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法が提供される。
また、本発明の第２によれば、式（５）
【００１７】
【化１２】
0004275348.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｑは有機基を表す。）で表されるカルボン酸と、式（２）
【化１３】
0004275348.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ1-６アルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基を表す。また、Ｒ１とＲ２とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環を形成してもよい。）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物とを、溶媒中、式：ＲａＲｂＲｃＲｄＮＯＨ（式中、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立してＣ７-２０アルキル基又はＣ７-２０アラルキル基を表す。）で表される４級アンモニウムヒドロキシド及び金属ヨウ化物の存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
【００２０】
【化１４】
0004275348.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の製造方法が提供される。
【００２２】
本発明においては、前記溶媒として、極性溶媒を用いるのが好ましい。
また本発明においては、前記金属ヨウ化物を前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物に対して、５〜２０モル％用いるのが好ましく、前記金属ヨウ化物として、アルカリ金属ヨウ化物を用いるのが好ましい。
【００２３】
さらに本発明においては、前記相間移動触媒として、第４級アンモニウム塩を用いるのが好ましく、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドを用いるのがより好ましい。
【００２４】
本発明は、前記式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体の中でも、前記Ｑがβ−ラクタム環を有する縮合ヘテロ環基である化合物を製造する場合に特に好ましく適用することができる。
【００２５】
また本発明においては、用いられる前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物中に含まれる酸性不純物の相当量以上の塩基を反応液にさらに添加するのが好ましい。
また本発明においては、複数段階に分けて昇温して反応を行なうのが好ましく、さらには、反応温度を２段階に分け、第１段を４０℃以下、第２段階を５０℃以上として反応を行なうのがより好ましい。
【００２６】
本発明は、比較的に化学的に安定で入手容易な４−クロロメチルジオキソレノン化合物を用いるものであり、反応系に、相間移動触媒及び金属ヨウ化物を添加することを特徴とする。本発明によれば、簡便かつ高収率でカルボキシル基を（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化することができる。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記反応式に示すように、式（１）で表されるカルボン酸類と、溶媒中、金属ヨウ化物及び相間移動触媒の存在下に、式（２）で表される化合物とを反応させることにより、式（３）で表される（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化体を得る方法である。
【００２８】
【化１５】
0004275348.tif 000010
【００２９】
１）式（１）で表される化合物
式（１）において、Ｑは有機基を表す。この場合、有機基とは炭素原子を含む幾つかの構成元素で構築される官能基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＧ１で置換されてもよいＣ1-６アルキル基；エテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＧ１で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基；エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等のＧ１で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基；Ｇ１で置換されてもよいフェニル基；α−ナフチル基、β−ナフチル基等のＧ１で置換されてもよいナフチル基；ベンジル基、２−フェニルエチル基、α−メチルベンジル基、３−フェニルプロピル等のＧ１で置換されてもよいアラルキル基；又はＧ１で置換されてもよいヘテロ環基等を例示することができる。
【００３０】
前記Ｇ１で置換されてもよいヘテロ環基としては、単環のものでも縮合環のものでもよい。単環ヘテロ環基の具体例としては、例えば、下記に示す（Ａ）５員不飽和ヘテロ環基、（Ｂ）５員飽和ヘテロ環基、（Ｃ）６員不飽和ヘテロ環基、（Ｄ）６員飽和ヘテロ環基等が挙げられる。
【００３１】
【化１６】
0004275348.tif 000011
【００３２】
【化１７】
0004275348.tif 000012
【００３３】
【化１８】
0004275348.tif 000013
【００３４】
【化１９】
0004275348.tif 000014
【００３５】
また、縮合へテロ環基としては、例えば、下記に示すβ−ラクタム系抗菌剤の基本骨格であるβ−ラクタム環を有する縮合ヘテロ環基；
【００３６】
【化２０】
0004275348.tif 000015
【００３７】
（式中、ｒ1及びｒ4は、１−ヒドロキシエチル基、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ基を表し、ｒ2、ｒ5、ｒ6、ｒ7及びｒ8は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＧ１で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基；エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等のＧ１で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基；テトラヒドロフラニル基、又はＧ１置換されてもよいヘテロ環基を表す。）
【００３８】
キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル等のキノリニル基；
イソキノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル等のイソキノリニル基；等が挙げられる。
【００３９】
また、Ｇ１は、ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等Ｃ１−６アルキルチオ基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基等のＣ１−６アルキルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等のＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−６アルキルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；Ｇ２で置換されてもよいフェニルスルフィニル基、Ｇ２で置換されてもよいフェニルスルホニル基、又はＧ２で置換されてもよいフェニルチオ基を表す。
【００４０】
Ｇ２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のＣ１−６ハロアルキル基；又はトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等のＣ１−６ハロアルコキシ基；を表す。
【００４１】
Ｍは、水素原子；リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属；又は、銅（I）、銅（II）、コバルト（II）、コバルト（III）、鉄（II）、鉄（III）、亜鉛（II）、マンガン（II）等の遷移金属；等を表す。
【００４２】
これら式（１）で表されるカルボン酸類のうち、Ｑがβ−ラクタム環を有するヘテロ環基である化合物は、分子内にβ−ラクタム環と不斉炭素原子とを有するため、過酷な反応条件で（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル化を行う場合にはラセミ化や分解反応が進行するおそれがある。
本発明によれば、極めて温和な条件で反応を進行させることができるので、特に、（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル部分を有するβ−ラクタム系抗菌剤を製造する場合に好ましく適用することができる。
【００４３】
前記式（１）で表される化合物の多くは公知物質であり、公知の方法により製造し入手することができる。
【００４４】
２）式（２）で表される化合物
前記式（２）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は置換されてもよいフェニル基；を表す。
【００４５】
前記Ｃ1-6アルキル基及びフェニル基の置換基としては、ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等Ｃ１−６アルキルチオ基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等のＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−６アルキルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；Ｇ３で置換されてもよいフェニルスルフィニル基、Ｇ３で置換されてもよいフェニルスルホニル基、及びＧ３で置換されてもよいフェニルチオ基等が挙げられる。
【００４６】
前記Ｇ３としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル、エチル基等のＣ１−６アルキル基；トリフルオロメチル基等のＣ１−６ハロアルキル基；トリフルオロメトキシ基等のＣ１−６ハロアルコキシ基；等が挙げられる。
【００４７】
また、Ｒ１とＲ２とが結合して、置換基を有していてもよい炭素数３〜８ の環を形成してもよい。炭素数３〜８の環としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。
【００４８】
前記環の置換基としては、メチル基、エチル基等のＣ１−６アルキル基：メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソポロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチルチオ基、エチルチオ基等のＣ１−６アルキルチオ基；ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基等の置換アミノ基；ニトロ基；シアノ基；等が挙げられる。また、前記環は、任意の位置に同一若しくは相異なる複数の置換基を有していてもよい。
これらのうち、Ｒ１及びＲ２としては、水素原子又はメチル基であるのが特に好ましい。
【００４９】
前記式（２）で表されるジオキソレノン化合物の好ましい具体例としては、次のものが挙げられる。
【００５０】
【化２１】
0004275348.tif 000016
【００５１】
前記式（２）で表されるジオキソレノン化合物は、例えば、ＵＳＰ．４，４４８，７３２号公報に記載の方法等により製造し入手することができる。
前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常、１モル〜１０モルであり、好ましくは１モル〜５モルの範囲である。
【００５２】
３）金属ヨウ化物
本発明においては、金属ヨウ化物を用いる。金属ヨウ化物は、反応をより円滑に進行させるために添加される。
反応に用いられる金属ヨウ化物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物；ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム等のアルカリ土類金属ヨウ化物；ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化トリエチルメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウム等の４級アンモニウムのヨウ素塩；等が挙げられる。これらのヨウ化物は単独で、あるいは、ヨウ化カリウム−ヨウ素、ヨウ化ナトリウム−ヨウ素等のように二種以上を混合して使用することもできる。
【００５３】
これらの中でも、本発明においては入手容易性、製造コスト及び目的物を高収率で与える観点からアルカリ金属ヨウ化物の使用が好ましい。
また、ヨウ化物の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、通常０．１〜４０モル％、好ましくは５〜２０モル％の範囲である。
【００５４】
４）相間移動触媒
本発明においては、前記金属ヨウ化物に加えて相間移動触媒を用いる。相間移動触媒は、反応を円滑に進行させるために添加される。
用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、クラウンエーテル類等が用いられる。４級アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）等のテトラアルキルアンモニウムクロリド；テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド等のテトラアルキルアンモニウムブロミド；ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（ＢＴＢＡＣ）、
【００５５】
ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等のベンジルトリアルキルハライド；セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリエチルアンモニウムクロリド、セチルトリエチルアンモニウムブロミド等のセチルトリアルキルハライド；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等のテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド；ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド等のベンジルトリアルキルヒドロキシド；等が挙げられる。
【００５６】
ホスホニウム塩としては、例えば、ホスホニウムクロリド、ホスホニウムブロミド、トリメチルホスホニムクロリド、トリエチルホスホニウムブロミド、テトラメチルホスホニウムクロリド、テトラメチルホスホニウムブロミド、ホスホニウムイオダイド等が挙げられる。
また、クラウンエーテル類としては、１８−クラウン−６等が挙げられる。
これらの中でも、入手容易性及び目的物を高収率で与える観点から、４級アンモニウム塩の使用が好ましく、テトラアルキルハライド及びベンジルトリアルキルハライドの使用がより好ましく、ベンジルトリアルキルハライドの使用が特に好ましい。
相間移動触媒の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１モル〜１モルの範囲である。
【００５７】
５）溶媒
本発明に用いられる溶媒としては、前記式（１）で表される化合物の塩や反応生成物を溶解し得る溶媒が好ましく、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒等が使用できる。
【００５８】
その具体例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水等の極性系溶媒；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、あるいは二種以上を混合して使用することができる。
【００５９】
これらの中でも、反応混合物に水を加えると層分離し、反応混合物の水洗浄が可能な極性有機溶媒の使用が好ましく、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトンの使用がより好ましく、ＴＨＦの使用が特に好ましい。
【００６０】
６）塩基
本発明において、前記式（１）中、Ｍが水素原子である場合（すなわち、カルボン酸である場合）には反応系に塩基を添加することが好ましい。用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−エン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基；式：ＲａＲｂＲｃＲｄＮＯＨで表される４級アンモニウムヒドロキシド；等が挙げられる。
【００６１】
これらの中でも、式：ＲａＲｂＲｃＲｄＮＯＨで表される４級アンモニウムヒドロキシドを使用する場合には、４級アンモニウムヒドロキシドは塩基及び相間移動触媒の役割を果たすため特に好ましい。
【００６２】
前記Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−セチル基等のＣ１−２０アルキル基、又は、ベンジル基、３−クロロベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、α−メチルベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基等のＣ７−２０アラルキル基を表す。
【００６３】
前記式：ＲａＲｂＲｃＲｄＮＯＨで表される４級アンモニウムヒドロキシドの具体例としては、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等のテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド；ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド等のベンジルトリアルキルヒドロキシド；等が挙げられる。
塩基の使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常、１モル〜３モルの範囲である。
【００６４】
また、前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物は、４−ブロモメチルジオキソレノン化合物に比して相対的に安定であるが、工業的に大量に使用する場合には、その一部が分解して酸性の不純物を含んでいる場合がある。したがって、本発明においては、反応に用いられる前記式（２）で表される４−クロロメチルジオキソレノン化合物中に含まれる酸性不純物を中和するために、該酸性不純物の相当量以上の塩基を反応液にさらに添加するのが好ましい。
【００６５】
ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
【００６６】
本発明の製造方法における反応温度は、上記試薬を用いた反応系で式（１）、式（２）、及び反応生成物である式（３）で表される化合物が分解しない温度範囲であれば特に制限されないが、通常８０℃以下、さらに６０℃以下で反応を行うのが好ましい。
【００６７】
また、式（１）で表される化合物がカルボン酸残基以外に式（２）と反応する反応点を有しおり、反応効率を考慮して上記温度範囲中の高めの温度に反応温度を設定した場合には、エステル化が進行すると同時に、他の反応点で反応した副生成物が生じる場合がある。反応収率の低下及び不純物増加による分離工程の煩雑化等を考慮した場合には、工業的には副生成物をなるべく抑えることが好ましい。このためには、反応温度を複数段階に分けて昇温するのが好ましい。即ち、低温で一定時間反応させた後、反応温度を上昇させ、より高温でさらに一定時間反応させることにより、副生成物の生成を抑えつつ、反応効率を上げることができる。より具体的には、反応温度を２段階に分け、第１段階が４０℃以下とし、第２段階が５０℃以上として反応を行なうのが好ましい。特に、式（１）中のＱが、β−ラクタム系抗菌剤の基本骨格であるβ−ラクタム環を有する縮合ヘテロ環基である場合には、反応温度を上記のように制御するのが好ましい。
【００６８】
反応終了後は、通常の有機合成化学的手法に従い、分離・精製を行い目的物を得ることができる。目的物の構造は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＡＳＳスペクトル等の各種スペクトルの測定等を行うことにより決定することができる。
【００６９】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で、式（１）〜（３）で表される化合物や溶媒の種類、用いる塩基の種類等を自由に変更することができる。
【００７０】
なお、以下の実施例及び比較例において、出発原料として用いた（５Ｒ，６Ｓ）−６（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートのナトリウム塩２．５水和物は、特開昭６３−１６２６９４号公報記載の方法に従って製造した。
【００７１】
（実施例１）
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００７２】
【化２２】
0004275348.tif 000017
【００７３】
（５Ｒ，６Ｓ）−６（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートのナトリウム塩２．５水和物１７．９ｇ（純度：９８．０５％）、ヨウ化カリウム２．０８ｇ、炭酸水素ナトリウム０．８４ｇ及びＢＴＢＡＣ１．５６ｇをＴＨＦ１５０ｍｌに混合し、そこへ、４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン１７．０２ｇ（純度：９３．３％）を添加し、３０℃で２時間、次いで、５５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水５０ｍｌで１回、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８に調製した２０％食塩水５０ｍｌで２回洗浄した後、有機層を減圧濃縮して、目的物と不純物との混合物を得た。得られた混合物を、アセトフェノンを内部標準物質に用いる液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、収率９９．１１％で目的物が得られたことがわかった。
【００７４】
（実施例２）
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００７５】
【化２３】
0004275348.tif 000018
【００７６】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートのナトリウム塩２．５水和物８．９５ｇ（純度：９８．４％）、ヨウ化カリウム０．５１ｇ、炭酸水素ナトリウム０．２１ｇ及びＴＢＡＣ０．４０ｇをアセトン２５ｍｌに混合し、そこへ、４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン４．１３ｇ（純度：９７．２％）を添加し、５０℃で４時間攪拌し反応させた。反応液からアセトンに不溶な無機塩類を濾別した後、溶媒を減圧留去することにより、目的物と不純物との混合物を得た。得られた混合物をアセトフェノンを内部標準物質に用いる液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、目的物が収率９４．２％で得られたことがわかった。
【００７７】
（比較例１）
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００７８】
【化２４】
0004275348.tif 000019
【００７９】
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプテン−２−エン−２−カルボキシレートのナトリウム塩２・５水和物１７．９ｇ（純度：９８．４％）、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ及びＢＴＢＡＣ０．７８ｇをＴＨＦ７５ｍｌに混合し、そこへ、４−クロロメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン８．２５ｇ（純度：９７．２％）を添加し、５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液からＴＨＦに不溶な無機塩類を濾別し、濾液を減圧濃縮して目的物と不純物との混合物を得た。得られた混合物を、アセトフェノンを内部標準物質に用いる液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、目的物が収率３６．７％で得られたことがわかった。
【００８０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、（ジオキソレノン−４−イル）メチルエステル誘導体を低コスト、簡便かつ高収率で製造することができる。
また、本発明の製造方法は比較的温和な反応条件で行うことができ、反応終了後の後処理も簡便である。したがって、本発明は、β−ラクタム系抗菌剤のような分子内に不斉炭素を含む化合物を工業的生産規模で製造する場合に好ましく適用することができる。