(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
0004326024.tif 000010
（式中、Ｒ1はアリールを示し、Ｒ2とＲ3は同時にもしくは相互に独立して水素原子、低級アルキルもしくはハロゲン原子を示し、Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキル、非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルを示し、Ｒ5は水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルもしくは低級アルコキシカルボニルを示し、mは１もしくは２を示し、nは０〜６の数を示す）
で表される化合物または該化合物の塩。
【請求項２】
Ｒ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が同時にもしくは相互に独立して水素原子、低級アルキルもしくはハロゲン原子を示し、Ｒ4が水素原子、ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキル、非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０〜４の数を示す請求項１記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が水素原子を示し、Ｒ4が水素原子、ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキル、非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０〜４の数を示す請求項１記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が水素原子を示し、Ｒ4が水素原子、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキルまたは非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０または１を示す請求項１記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が水素原子を示し、Ｒ4が水素原子、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキルまたは非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０を示す請求項１記載の化合物または薬学的に使用可能な該化合物の塩。
【請求項６】
人体もしくは動物体の治療的処置に使用するための請求項１から５いずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
この発明は次式（Ｉ）：
0004326024.tif 000002
（式中、Ｒ1はアリールを示し、Ｒ2とＲ3は同時にもしくは相互に独立して水素原子、低級アルキルもしくはハロゲン原子を示し、Ｒ4は水素原子、ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキル、非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルを示し、Ｒ5は水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルもしくは低級アルコキシカルボニルを示し、mは１もしくは２を示し、nは０〜６の数を示す）
で表される化合物、これらの立体異性体、互変異性体および塩（特に、薬学的に許容される塩）、該化合物の製造法、該化合物を含有する製剤、人体もしくは動物体の治療処置のための該化合物の使用並びに該製剤の製造法に関する。
上記および下記において用いる一般的概念はこの出願においては特に次の意義を有する。
接頭辞「低級」は炭素原子数が７まで、特に６までの残基を示す。
低級アルキルは、例えば、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチル、特にエチルもしくはメチルである。
低級アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、特にメチレンもしくはエチレンである。
アルキルおよびアルキレンは直鎖状もしくは分枝鎖状である。これらは低級アルキルまたは他の基（例えば、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシ低級アルケニル等）の構成要素であって、非置換であってもよく、置換されていてもよく（置換基としてはハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはモルホリン−４−イルが例示される）、好ましくは非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノで置換される。
ハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子またはフッ素原子であるが、ヨウ素原子であってもよい。
低級アルコキシは、例えば、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−アミルオキシ、イソアミルオキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。
低級アルコキシカルボニルは低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示し、例えば、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、n−アミルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
低級アルキルアミノとしてはn−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、i−プロピルアミノ、i−ブチルアミノ、好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノが例示される。
ジ低級アルキルアミノとしてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ、n−プロピル−n−ブチルアミノ、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノが例示される。
Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルとしてはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−n−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、好ましくはＮ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイルが例示される。
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルバモイルとしてはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−n−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルが例示される。
アリールは、例えば、非置換もしくは置換フェニルもしくはナフチルであって、フェニルとしては以下に例示する置換基で置換されたものが挙げられる。アリールは好ましくは非置換フェニルもしくは下記の群から選択される１個もしくは複数個、例えば、１〜３個、特に１個もしくは２個の置換基を有するフェニルである：低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、（ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル；アザシクロアルキル−低級アルキル、例えば、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピロリジニル）−低級アルキル；アザヘテロアリール−低級アルキル、例えば、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル；アザシクロアルキル−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル；アザヘテロアリール−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル；メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ、（アミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；アザシクロアルキル−低級アルコキシ、例えば、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピロリジニル）−低級アルコキシ；アザヘテロアリール−低級アルコキシ、例えば、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリル）−低級アルコキシ；（ヒド���キシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；アザシクロアルキル−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、例えば、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；アザヘテロアリール−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、例えば、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、アミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ；アザシクロアルキル、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピロリジニル；アザヘテロアリール、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリル；メルカプト、低級アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、カルボキシ−低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチオ、アミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、ハロゲン原子、カルボキシ、低級アルコキシ���ルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−［（ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ−低級アルキル］−アミノカルボニル、Ｎ−［（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル］−アミノカルボニル；［アザシクロアルキル−低級アルキル］−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−［（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはピロリジニル）−低級アルキル］−アミノカルボニル；［アザヘテロアリール−低級アルキル］−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−［（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリル）−低級アルキル］−アミノカルボニル；Ｎ−（ヒドロキシスルホニル低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミジノ、ホルムアミジノおよびグアニジノおよび、例えば、ニトロ、低級アルカノイルおよびベンゾリル。
例えば、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アミノ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルチオもしくはアミノ−低級アルキルチオのような基を有する置換基においては、両方のヘテロ原子がそれぞれ少なくとも２個の炭素原子によって相互に分離されているのが好ましい。即ち、低級アルキル部分は、両方のヘテロ原子間に少なくとも２個の炭素原子が介在するように選択するのが好ましい。
アザヘテロアリールは環原子数が３〜８、特に５〜７のものであり、該環原子の少なくとも１個はＮである。アザヘテロアリールはさらに環ヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯもしくはＳを有していてもよく、該原子はイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリルに含まれる。
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリル等の残基は環窒素原子もしくは環炭素原子を介して結合していてもよい。ピリジルやピリミジニルのような残基は好ましくは炭素原子を介して結合する。
環窒素原子を介して結合したアザシクロアルキル残基は好ましいものであって、これらは周知のように、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホノおよびピロリジノ等と呼ばれている。
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの塩は可能な異性体形態、例えば、立体異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合形態で存在していてもよい。この場合、これらは純粋な異性体、例えば、純粋な鏡像体、純粋なジアステレオマーあるいは場合によっては純粋な互変異性体として得ることができ、適当な場合には、異性体混合物、例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物で存在していてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩は特に薬学的に使用可能な塩であって、この種の塩としては、まず第１に次のものが挙げられる。適当な鉱酸（例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸もしくはリン酸）との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩およびリン酸塩等、適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸もしくはＮ−置換スルファミン酸との塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびＮ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラミン酸塩）、または強有機カルボン酸（例えば、低級アルカンカルボン酸および場合によっては不飽和もしくはヒドロキシル化脂肪族ジカルボン酸）との塩、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸およびクエン酸塩等。
式（Ｉ）で表される化合物が酸性基を有する限り、塩基との対応する塩であってもよく、この種の塩としては次のものが例示される：対応するアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩等、薬学的に使用可能な遷移金属塩、例えば、亜鉛塩および銅塩等、アンモニアもしくは有機アミン、例えば、環状アミン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン、例えば、ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミンもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキル−低級アルキルアミンもしくはポリヒドロキシ低級アルキルアミン。環状アミンは、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンおよびピロリジン等である。モノ低級アルキルアミンとしてはエチルアミンやブチルアミンが例示され、ジ低級アルキルアミンとしてはジエチルアミンやジイソプロピルアミンが例示され、また、トリ低級アルキルアミンとしてはトリメチルアミンやトリエチルアミンが例示される。対応するヒドロキシ低級アルキルアミンとしてはモノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが例示される。ヒドロキシ低級アルキル−低級アルキルアミンとしてはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールが例示される。酸性基（例えば、カルボキシ基）と塩基性基（例えば、アミノ基）を有する式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、内塩、即ち、両性イオン形態の塩として存在していてもよく、あるいは内塩として分子の一部として存在していてもよく、また、通常の塩として分子の別の部分として存在していてもよい。さらに、薬学的用途に適した塩類も包含されるが、これらの塩類は、例えば、遊離の化合物（Ｉ）およびこれらの薬学的に使用可能な塩の単離や精製に利用できる。
式（Ｉ）で表される化合物は有用な薬理学的特性を有する。特に、この種の化合物はタンパク質−チロシン−キナーゼpp６０c-srcの活性を抑制する（濃度：約０．００１〜約１０μＭ）。この試験方法はＫ．ファーレイらによる文献［Ａnal．Ｂiochem．、第２０３巻、第１５１頁〜第１５７頁（１９９２年）］に記載されている。この場合、例えば、Ｎ．Ｂ．リドンらによる文献［Ｂiochem．Ｊ．、第２８７巻、第９８５頁〜第９９３頁（１９９２年）］に記載されているような精製酵素を使用する。
c−srcの除去をもたらすc−src遺伝子の適切な変化とタンパク質−チロシン−キナーゼpp６０c-srcの活性の抑制によって破骨細胞の骨吸収能が影響を受けることが知られている。遺伝子操作によるc−srcの除去については、例えば、Ｐ．ソリアノらの文献［Ｃell、第６４巻、第６９３頁〜第７０２頁（１９９１年）］を参照されたい。また、タンパク質−チロシン−キナーゼpp６０c-srcの活性抑制については、例えば、Ｂ．Ｆ．ボイスらの文献［Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．、第９０巻、第１６２２頁〜第１６２７頁（１９９２年）］およびＴ．ヨネダらの文献［Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．、第９１巻、第２７９１頁〜第２７９５頁（１９９３年）］参照されたい。
一般式（Ｉ）で表される化合物はタンパク質−チロシン−キナーゼpp６０c-srcに対する抑制作用に基づいて破骨細胞の骨吸収能を抑制する。このことは、例えば、ネズミの破骨細胞を用いるウシの皮質小骨板の所謂「骨薄片アッセイ（boneslice assay）」において約０．００１〜約１０μＭで証明することができる。「骨薄片アッセイ」は、例えば、次の文献に記載されている：Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．、第１８８巻、第１０９７頁〜第１１０３頁（１９９２年）。この場合、式（Ｉ）で表される化合物は生体外における小骨板に対する特徴的な吸収孔の生成を抑制する。
生体内、例えば、ラットの飛節（hock）モデルにおいて式（Ｉ）で表される化合物のこのような効能を証明することができる。この試験においては、式（Ｉ）で表される化合物を体重１kgあたり約１〜約１００mgの濃度で１日１回経口投与することによって、ラットの卵巣摘出によってもたらされる骨損傷は３〜４週間にわたって完全もしくは部分的に抑制される。「飛節モデル」は、例えば、Ｍetab．Ｂone Ｄis．、第５巻、第１７７頁〜第１８１頁（１９８４年）に記載されている。
式（Ｉ）で表される化合物の生体内での効能は無傷ラットにおけるカルシウム代謝によっても証明できる。この場合、試験物質を静脈内注射した後、１〜４時間以内に急性低カルシウム血症が誘発される。この誘発は血漿中のカルシウム濃度の測定によって証明される。急性低カルシウム血症の観察は試験物質による骨吸収抑制の間接的証明として解釈できる。
従って、式（Ｉ）で表される化合物は、タンパク質−チロシン−キナーゼpp６０c-srcの活性抑制を必要とする疾患の処置に非常に適している。ここで特に例示すべき疾患は骨粗鬆症および破骨細胞による骨吸収がその経過において役割を果たす疾患、例えば腫瘍誘発化低カルシウム血症、パジェット病または骨転移の処置、関節や骨における炎症過程および軟骨組織における変性過程の処置を必要とする疾患である。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、タンパク質−チロシン−キナーゼpp６０c−crcの抑制を必要とする良性および悪性の腫瘍、例えば、乳癌（乳房癌）および腸癌（結腸癌）の処置にも有効である。該化合物は腫瘍退縮をもたらし、また、腫瘍転移と微小転移増加を阻止する。式（Ｉ）で表される化合物は心血管系障害、例えば、血栓症の処置にも有用である。
式（Ｉ）で表される化合物は非レセプター−タンパク質−チロシン−キナーゼ、例えば、（a）srcファミリーのその他のキナーゼ、例えば、lckおよびfyn、（b）Ａbl−キナーゼ並びに（c）ＺＡＰ７０−キナーゼ等の活性を抑制する。さらに、式（Ｉ）で表される化合物はレセプター−タンパク質−チロシン−キナーゼ、例えば、（a）ＥＧＦ−ファミリー、例えば、ＥＧＦ−レセプター、c−erbＢ２、c−erbＢ３およびc−erbＢ４および（b）ＰＤＧＦ−ファミリー、例えばＰＤＧＦ−レセプター、ＣＳＦ−１、Ｋit、ＶＥＧＥおよびＦＧＦ等の活性も抑制する。式（Ｉ）で表される化合物はこのような作用効果に基づき、例えば、炎症もしくは臓器移植における免疫調節および免疫系疾患の処置に使用できる。さらに、該化合物は（高）増殖性疾患、例えば、乾癬、腫瘍、癌、白血病、線維症および再発狭窄症等の処置にも適している。さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物は、少なくとも１種のタンパク質−チロシン−キナーゼによるシグナル伝達機構が含まれる中枢神経系または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
好ましくは、本発明は式（Ｉ）においてＲ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が同時にもしくは相互に独立して水素原子、低級アルキルもしくはハロゲン原子を示し、Ｒ4が水素原子、ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキル、非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０〜４の数を示す化合物および該化合物の塩に関する。
第一に、本発明は式（Ｉ）においてＲ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が水素原子を示し、Ｒ4が水素原子、ヒドロキシ、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキル、非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０〜４の数を示す化合物および該化合物の塩に関する。
特に本発明は式（Ｉ）においてＲ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が水素原子を示し、Ｒ4が水素原子、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキルまたは非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、nが０または１を示す化合物および該化合物の塩に関する。
就中、本発明は式（Ｉ）においてＲ1が非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、シアノおよびハロゲン原子から成る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルを示し、Ｒ2およびＲ3が水素原子を示し、Ｒ4が水素原子、非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ低級アルキルまたは非置換もしくは置換低級アルコキシヵルボニルを示し、Ｒ5が水素原子もしくは非置換もしくは置換低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルを示し、mが１または２を示し、n０を示す化合物および薬学的に使用可能な該化合物の塩に関する。
特に好ましくは、本発明は後述の実施例に記載の特定の化合物および該化合物の塩に関する。
式（Ｉ）で表される化合物は自体公知の方法によって調製することができ、例えば、以下の製造法が（a）〜（d）が例示される［この場合、所望により式（Ｉ）で表される不特定の化合物を式（Ｉ）で表される別の化合物に変換してもよく、および／または、所望により得られる塩を遊離の化合物もしくは別の塩に変換してもよく、および／または、所望により得られる式（Ｉ）で表される遊離の塩形成性化合物を塩に変換してもよい］。
（a）次式（II）：
0004326024.tif 000003
で表される化合物をピリミジン環の形成を伴う閉環反応に付す。
（b）次式（III）：
0004326024.tif 000004
で表される化合物をピリミジン環の形成を伴う閉環反応に付す。
（c）次式（IV）：
0004326024.tif 000005
で表される化合物を次式（Ｖ）：
0004326024.tif 000006
（式中、Ｘは脱離基を示す）
で表される化合物と反応させる。
（d）次式（VI）：
0004326024.tif 000007
（式中、Ｙ1およびＹ2は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子、特に塩素原子を示す）
で表される化合物を次式（VII）：
Ｒ5−ＮＨ2              （VII）
で表される化合物と反応させる。
上記の方法（a）〜（d）に関する以下の説明において、Ｒ1〜Ｒ5は特に言及しない限り、式（Ｉ）の場合と同じ意義を有する。
方法（a）：
方法（a）による反応は２−アミノ−３−シアノ−ピロンから４−アミノ−ピロロ［２，３−d］ピリミジンへの自体公知の環化反応である［例えば、Ｈ．ピヒラーら、Ｌiebigs  Ａnn．Ｃhem．、第１４８５頁〜第１５０５頁（１９８６年）参照］。環化反応としては、例えば、（１）ホルムアミドもしくは（２）１．オルト蟻酸トリアルキルエステル／２．アンモニアが問題となる。
ホルムアミドを用いる式（II）で表される化合物の環化は昇温下（例えば、１６０℃）において、好ましくは少量のジメチルホルムアミドと蟻酸を添加しておこなうのが有利である。式（II）で表される化合物とオルト蟻酸トリアルキルエステルから中間に生成する対応するアルコキシホルムイミダートへの反応は通常は高くない昇温下（例えば、８０〜１２０℃）においておこなう。アンモニアを用いる後者の環化は通常はオートクレーブを用いて昇温下（例えば、１３０℃）においておこなう。
式（II）で表される化合物は既知のピロール合成法によって調製するのが好ましい。該化合物は、例えば、次式（IIa）：
0004326024.tif 000008
で表される化合物を、好ましくは塩基（例えば、ナトリウムエトキシド／エタノール）の存在下においてマロン酸ジニトリルと反応させることによって得られる。
式（IIa）で表される化合物は、例えば、化合物Ｒ1−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−Ｒ2）−Ｈal［Ｈalはハロゲン原子を示す］、例えば、フェナシルブロミドもしくはフェナシルクロリドと化合物Ｈ2Ｎ−Ｒ3、例えば、アニリンとの反応によって調製される。この場合、塩基、例えば、ナトリウムカーボネート／エタノールもしくはトリエチルアミン／トルオールの存在下でおこなうのが好ましい。
方法（b）：
対応する４−アミノ−ピロロ［２，３−d］ピリミジンへの閉環反応は、例えば、適当な塩基、例えば、ナトリウムエトキシド／エタノールの存在下において、好ましくは昇温下（例えば、８０℃）でおこなう［例えば、Ｅ．Ｃ．テイラーら、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．、第８７巻、第１９９５頁〜第２００３頁（１９６５年）参照］。
式（III）で表されるアミジン化合物は、例えば、既知のアミジン合成法によって式（II）で表される対応するアミノ化合物から調製することができる。例えば、オルト蟻酸−トリエチルエステルを好ましくは昇温下で反応させ、次いでアンモニアを好ましくは室温下で反応させることによって得られる。
方法（c）：
適当な脱離基は、例えば、ヒドロキシ化合物のメシレートもしくはトシレートおよびハロゲン原子である。式（IV）で表される適当なピロロ［２，３−d］ピリミジンは文献に記載の方法によって調製するか、または文献記載法に準拠して調製すればよい。式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との反応は自体公知の方法によっておこなえばよい。例えば、式（Ｖ）で表されるメシレートと式（IV）で表されるピロロ［２，３−d］ピリミジンを塩基、例えば、カルシウムカーボネートの存在下で反応させる。この反応は好ましくは昇温下、例えば、５０℃〜反応混合物の還流温度、特に６０〜８０℃において、好ましくは不活性な溶剤もしくは溶剤混合物中でおこなう。この反応は、好適な方法においては、適当なクラウンエーテルの添加によって促進させることができる。別の方法においては、この反応は相間移動触媒を用いる自体既知の条件下でおこなわれる［Ｅ．Ｖ．デームロウおよびＳ．Ｓ．デームロウ著、「相間移動触媒」（第３版）、ＶＣＨ社（ヴァインハイム）発行（１９９３年）］。式（IV）で表される反応成分と式（Ｖ）で表される反応成分は適当な不活性溶剤もしくは溶剤混合物に溶解させ、アルカリ水酸化物の濃厚水溶液（例えば、３０％苛性ソーダ水溶液）を用いて第２相を形成させる。好ましくは、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミドのような第４級ハロゲン化アンモニウムを添加する。
方法（d）：
式（IV）で表される化合物とアミンとの反応は自体既知の方法によっておこなう。好ましくは、この反応は不活性溶剤もしくは溶剤混合物中において冷却下で周囲温度もしくは加熱温度〜反応混合物の還流温度でおこない、特に、氷冷下で室温〜還流温度でおこなう。場合によっては、この反応は溶剤の存在下もしくは不存在下においてボンベチューブ内でおこなう。式（IV］で表される化合物は、例えば、所望により保護された式（IV）で表される化合物と次式（VIa）で表される化合物との反応によって得ることができる：
0004326024.tif 000009
式中、Ｘは適当な脱離基、例えば、メシレートもしくはトシレートを示し、Ａ1およびＡ2は反応条件下では安定であって、反応後に容易にＹ1およびＹ2に変換し得る残基を示す。例えば、Ａ1とＡ2はシリルエーテル残基、特にt−ブチルジメチルシリルエーテル残基であってよく、該残基は所望により保護された化合物（IV）と式（VIa）で表される化合物との自体既知の反応後に分解する。これによって所望により保護された一般式（VI）（式中、Ｙ1およびＹ2はヒドロキシル残基を示す）で表される化合物が得られる。これらのヒドロキシル残基は自体公知の方法により別の脱離基、例えば、ハロゲン原子に変換することができる。所望により保護された式（IV）で表される化合物と式（VIa）で表される化合物との反応は、例えば、方法（c）において記載した式（IV）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との反応に準拠しておこなう。
式（Ｉ）で表される化合物は式（Ｉ）で表される別の化合物に変換することができる。従って、例えば、アリール残基Ｒ1中の置換基は自体既知の方法によって相互に変換することができる。
ハロゲン−低級アルキル、例えば、クロルメチルは、例えば、所望により置換された低級アルカノール、低級アルカンチオールもしくは低級アルキルアミンは求核置換反応によって反応させることができる。この場合、所望により置換された低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキルもしくは低級アルキルアミノ−低級アルキルが得られる。
ヒドロキシを、例えば、所望により置換されたハロゲン低級アルカンと反応させることによって、所望により置換された低級アルコキシが得られる。ヒドロキシを、例えば、まず第一にジハロゲン−低級アルカン、例えば、１−ブロム−２−クロルエタンと反応させることによってΩ−ハロゲン−低級アルコキシが得られる。得られた生成物を前記の方法に準拠して、所望により置換された低級アルカノール、低級アルカンチオールもしくは低級アルキルアミンと求核置換反応によって反応させることによって、所望により置換された低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシもしくは低級アルキルアミノ−低級アルコキシが得られる。
ヒドロキシの場合に準拠して、メルカプトを上記段落に記載のようにしてアルキル化することができる。
低級アルキルチオ基は適当な酸化反応によって低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホニル基に変換することができる。
アミノ基とヒドロキシ基を既知の方法によってアシル化することによって、例えば、低級アルカノイルアミノ基および低級アルカノイルオキシ基が得られる。
カルボン酸残基は既知の誘導化法、例えば、エステル化法もしくはアミド化法によってカルボン酸誘導体、例えば、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル、シアノまたはアミジノに変換することができる。逆にカルボン酸誘導体は、例えば、ケン化反応によって遊離のカルボン酸に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ2は水素原子を示す）で表される化合物はハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ハロゲン−スクシンイミドを用いる反応によって式（Ｉ）（式中、Ｒ2はハロゲン原子を示す）で表される化合物に変換することができる。
残基Ｒ4とＲ5に含まれる置換基は自体既知の方法によって別の置換基に変換することができる。
従って、ヒドロキシ基は有機酸もしくは無機酸を用いてエステル化することができ、また、アルコールもしくは有機ハロゲン化物を用いてエーテル化することができ、さらに、還元反応で除去できる。
いずれかの中間体が反応を妨害する反応性基、例えば、カルボキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基またはアミノ基を有する場合には、これらの基は易分解性保護基によって一時的に保護することができる。適当な保護基の選択および該保護基の導入と除去は自体既知であり、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マクオミー著、「有機化学における保護基」、プレナム・プレス社（ロンドン、ニューヨーク）発行（１９７３年）に記載されているが、さらに、例えば、次の文献を参照されたい：Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ著、「有機合成における保護基」、ウィリー社（ニューヨーク等）発行（１９９１年）；Ｐ．Ｊ．コシエンスキー著、「保護基」、チーメ社（ストゥッツガルト、ニューヨーク）発行（１９９４年）。
式（Ｉ）で表される化合物の塩は自体既知の方法で調製することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩は適当な酸または適当なイオン交換試薬を用いて処理することによって得られ、また、塩基含有塩は適当な塩基または適当なイオン交換試薬を用いて処理することによって得られる。式（Ｉ）で表される化合物の塩は常套法によって遊離の化合物（Ｉ）に変換することができる。即ち、酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬または適当なイオン交換試薬を用いて処理すればよく、また、塩基含有塩は、例えば、適当な酸または適当なイオン交換試薬を用いて処理すればよい。
化合物（Ｉ）の塩は自体既知の方法により化合物（Ｉ）の別の塩に変換させることができる。例えば、酸付加塩は、例えば、塩酸のような無機酸の塩を適当な金属塩、例えば、ナトリウム塩、バリウム塩または銀塩、例えば、酢酸銀を用いて適当な溶剤中で処理することによって別の酸付加塩に変換することができる。該溶剤中においては生成する無機塩は不溶性であって反応混合物から析出する。
調製法および反応条件に応じて、塩形成特性を有する化合物（Ｉ）は遊離形態または塩形態で得ることができる。
遊離形態の化合物（Ｉ）と塩形態の化合物（Ｉ）の間には密接な関係があるので、前述および後述の記載における遊離の化合物（Ｉ）およびこれらの塩は場合によっては対応する塩および遊離の化合物（Ｉ）であると理解するのが合理的かつ合目的的である。
化合物（Ｉ）（塩形成性化合物の塩を含む）は水和物の形態であってもよく、および／または他の、例えば、所望により固体形態で存在する化合物の結晶化用溶剤を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）およびこれらの塩は出発原料と製造法に応じて、可能な異性体形態またはこれらの混合形態で存在していてもよい。この場合、純粋な異性体、例えば、純粋なジアステレオマーとして得てもよい。これに対応して異性体混合物、例えば、ジアステレオマー混合物として存在していてもよい。製造法またはその他の条件に応じて遊離形態または塩形態の化合物（Ｉ）の異性体混合物は常套法によって構成成分に分離することができる。例えば、該成分の物理化学的特性の相違に基づき、分別結晶、蒸留および／またはクロマトグラフィー等の既知の方法によって分離することができるが、効能のある異性体を単離するのが有利である。
本発明には、上記の方法のいずれかの段階で中間生成物として得られる化合物から出発する実施態様および補足工程をおこなう実施態様または誘導体もしくは塩形態の出発原料、特に反応条件下で生成する化合物を用いる実施態様も包含される。
本発明方法においてはこの種の遊離形態もしくは塩形態の出発原料と中間生成物を使用するのが好ましく、これによって特に有用な前述の化合物（Ｉ）およびこれらの塩がはじめて得られる。化合物（Ｉ）およびこれらの塩を製造するための遊離形態もしくは塩形態の新規な出発原料と中間生成物、これらの使用およびこれらの製造法も本発明に包含される。この場合、可変基Ｒは化合物（Ｉ）の場合のような意義を有する。
本発明は化合物（Ｉ）とこれらの薬学的に使用可能な塩を、特に動物体もしくは人体の治療的処置用の薬学的製剤形態でアレルギー性の病状や疾患の処置に使用することおよびこの種の処置方法にも関する。
本発明は化合物（Ｉ）または薬学的に使用可能なこれらの塩を作用物質として含有する薬学的製剤および該製剤の製造法にも関する。この種の製剤は温血動物（特にヒト）に対して経腸投与（例えば、経口投与や経直腸投与）、非経口投与および局所投与によって使用される。この場合、この薬理学的作用物質は単独で配合してもよく、あるいは常套の薬学的助剤と共に配合してもよい。この種の製剤は該作用物質を、例えば、約０．００１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％含有する。
経腸投与および非経口投与用製剤の形態は、例えば、単位投与形態、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル、座剤およびアンプル等であってもよい。これらの形態の製剤は自体既知の方法、例えば、常套の混合法、顆粒化法、被覆法、溶解法および凍結乾燥法等によって調製される。経口投与用製剤は、作用物質を固体状キャリヤー物質と混合し、得られた混合物を所望により顆粒化し、該混合物または顆粒を所望によるかもしくは必要に応じて適当な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠の芯に加工することによって調製される。
適当なキャリヤー物質は特にフィラー、例えば、糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マンニットもしくはソルビット）、セルロース調製品および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸トリカルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンもしくはジャガイモデンプン）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および所望による崩壊剤、例えば、前記のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム等である。助剤としてはまず第一に流動性調整剤および潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／まずポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣錠の芯は適当な所望による耐胃液性の外被で被覆される。この場合、特に所望によるアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含有する濃厚糖溶液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物を溶媒とするラッカー溶液、または耐胃液性外被、適当なセルロース調製品、例えば、アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を用いてもよい。錠剤もしくは糖衣錠外被には種々の作用物質の投与を確認もしくは識別するために色素もしくは顔料を添加してもよい。
別の経口投与用製剤はゼラチン製ステックカプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセリンもしくはソルビトールから成る軟質閉鎖カプセルである。ステックカプセルは、例えば、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、タルクやステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤および所望による安定剤から成る混合物を含有する顆粒形態の作用物質を有していてもよい。軟質カプセルの場合には、作用物質を適当な液体、例えば、脂肪油、パラフィン油または液状ポリエチレングリコールに溶解もしくは懸濁させるのが好ましく、また、所望により安定剤を添加してもよい。
経直腸投与用製剤としては、作用物質と座剤用基剤からなる座剤が例示される。座剤用基剤としては、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高級アルコールが適当である。さらに、作用物質と座剤用基剤を含有するゼラチン直腸カプセルを使用してもよい。基剤としては、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン系炭化水素が考慮される。
非経口投与に適した製剤としてはまず第一に次のものが挙げられる：水溶性の作用物質（例えば、水溶性塩）の水溶液、対応する油性の注射用懸濁液のような作用物質の懸濁液（この場合、脂肪油のような親油性溶剤もしくはビヒクル、例えば、ゴマ油もしくは合成脂肪酸エステル、例えば、エチルオレエートもしくはトリグリセリドを用いる）または水性の注射用懸濁液（この場合、増粘性物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビットおよび／またはデキストラン並びに安定剤が配合される）。
局所投与用製剤、例えば、皮膚の局所的処置用製剤としては次のものが例示される：ローション、クリームおよび軟膏、即ち、液状もしくは半固体状の水中油形エマルションもしくは油中水形エマルション、無水脂肪軟膏、泥膏、即ち、分泌物吸収性パウダー成分を含有するクリームおよび軟膏、膨脹性のゲル形成性物質から成る水性のもしくは低含水量のもしくは無水のゲル、泡沫剤、即ち、エーロゾル状態で圧力容器から投与される水性の水中油形エマルション、並びに水性エタノール基剤を含有するチンキ剤（保存料のような常套の助剤を含有していてもよい）。局所投与用製剤は自体既知の方法に従って作用物質を薬学的助剤と混合させて該作用物質を基剤（必要な場合には基剤の一部）に溶解もしくは懸濁させることによって調製される。作用物質が液状相に溶解されたエマルションを調製するには、通常は乳化前に作用物質を該液状相に溶解させる。作用物質がエマルション中に懸濁された懸濁液を調製するには、乳化後に作用物質を基剤の一部と混合させ、次いで残りの配合成分を添加する。
作用物質の配合量は種々の要因、例えば、作用物質の効能と作用時間、処置される疾患の程度と症状、投与方法、温血動物の種、性別、年令、体重および／または温血動物の個々の状態等によって左右される。普通の場合、体重が約７５kgの温血動物に、例えば、経口投与するときの１日あたりの配合量は約１〜約１０００mg、特に約５〜約２００mgである。これらの量の作用物質は１回で投与するか、または数回に分けて投与してもよく、その投与量は例えば、１０〜１００mgである。
上述の本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。これまでの記載および以下の記載においては、特に言及しない限り、次の略号を使用する：Ｓmp．（融点）、Ｓtd．（時間）、ＣＤＣl3（ジュウテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−d6（ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ3ＯＤ（ジュウテロメタノール）。
実施例１： ５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル］−ホルムアミジン４．３gをエタノール１５０ml中に懸濁させた後、ナトリウムメチラート０．３gを添加した。還流を１時間おこなった後、反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾取した（Ｓmp．２６０〜２６１℃）。
ａ）Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アセトアミド：
フェナシルアミンヒドロクロリド２５．０g、トリエチルアミン４０．５mlおよび無水酢酸２７．６mlをテトラヒドロフラン１５０ml中に懸濁させた。この懸濁液を室温で２．５時間撹拌し、反応混合物を濾過処理に付した後、テトラヒドロフランを回転エバポレーターを用いて除去した。残渣をジエチルエーテルから晶出させた（Ｓmp．９５〜９６℃）。
b）２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロル−３−カルボニトリル：
ナトリウム０．９gをエタノール１００mlに溶解させ、この溶液にマロン酸ジニトリル２．６gを添加した。５５℃で撹拌を３０分間おこなった後、Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アセトアミド７．０gを添加し、この混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷中へ注ぎ、生成物を濾取した、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：１０．４（s，１Ｈ）、７．６−７．１（m，５Ｈ）、６．６２（s，１Ｈ）、５．７５（s，２Ｈ）。
c）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル］−ホルムアミジン：
２−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピロル−３−カルボニトリル６．０gをオルト蟻酸トリエチルエステル８０mlに溶解させ、この溶液を１４０℃で１時間撹拌した。オルト蟻酸トリエチルエステルを高真空下で除去し、残渣をアンモニアを飽和させたメタノールに溶解させ、この溶液を室温で２４時間撹拌し、反応混合物を濾過処理に付した。生成物はエタノールから再結晶させた（Ｓmp．２３８〜２３９℃）。
実施例２： ５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
ナトリウムメチラート０．４３gをエタノール１００mlに溶解させ、この溶液にＮ−［３−シアノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル］ホルムアミジン５．０gを添加し、１時間還流させ、反応混合物を室温まで冷却し、生成物を沈澱させた後、濾取した（Ｓmp．２４９〜２５０℃）。
a）２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン：
３−メトキシアセトフェノン１０mlをジエチルエーテル１０mlに溶解させ、この溶液を５℃まで冷却し、アルミニウムトリクロリド０．２gを添加し、この混合物を５℃で５分間撹拌した後、臭素３．９mlを０〜５℃で滴下し、撹拌を０〜５℃でさらに１時間おこなった。反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、次いで、水、塩化アンモニウム飽和溶液および飽和食塩水を用いて順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、酢酸エチルを回転エバポレーターを用いて除去した。生成物はエーテル／石油エーテルから再結晶させた（Ｓmp．６４〜６５℃）。
b）２−アジド−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン：
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン１２．０gおよびトリカプリルメチルアンモニウムクロリド（Ａliquot  ３６６）１．０ｇをトルエン３００mlに加え、これに、水４０mlにナトリウムアジド１３．６gを溶解させ溶液を滴下し、５０〜５５℃で撹拌を１時間おこなった。反応混合物を室温まで冷却させ、水性相を分離させてトルエンを用いて抽出した。有機相を一緒にして水洗し、乾燥後、溶剤を回転エバポレーターを用いて除去した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル／石油エーテル）によって油状生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：７．５−７．１（m，４Ｈ）、４．５５（s，２Ｈ）、３．９（s，３Ｈ）。
c）２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）エタノンヒドロクロリド：
２−アジド−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン７．７gおよび４Ｎ塩酸１２mlをメタノール１５０mlに溶解させ、Ｐd／Ｃ（１０％）触媒１．５gを用いて標準圧下での水素化反応を１時間おこなった。水素化溶液を濾過処理に付し、濾液を蒸発乾燥させた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．５（s，ブロード，２Ｈ）、７．６−７．３（m，４Ｈ）、４．５（q，２Ｈ）、３．８（s，３Ｈ）。
d）Ｎ−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］アセトアミド：
２−アミノ−１−（３−メトキシ−フェニル）エタノンヒドロクロリド７．６０g、トリエチルアミン１０．５mlおよび無水酢酸７．１mlをテトラヒドロフラン６０mlに懸濁させ、室温で撹拌を２時間おこなった。この懸濁液を濾過処理に付し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチルで抽出した後、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を回転エバポレーターを用いて除去した。結晶性残渣をエーテルを用いて処理した。Ｓmp．：１０９〜１１０℃。
e）２−アミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−３−カルボニトリル：
ナトリウム０．７１gをエタノール１００mlに溶解させ、マロン酸ジニトリル２．０３gを添加した。５５℃で３０分間撹拌をおこなった後、Ｎ−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］アセトアミド６．３８gを添加し、撹拌をさらに２時間おこなった。反応混合物を氷中に注ぎ、生成物を濾取した。Ｓmp．１１７〜１１９℃。
f）Ｎ−［３−シアノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル］ホルムアミジン：
２−アミノ−４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−３−カルボニトリル５．３０gをオルト蟻酸トリエチルエステル５０mlに溶解させ、１４０℃で１時間撹拌した。オルト蟻酸トリエチルエステルを高真空下で除去し、残渣をアンモニア飽和メタノールに溶解させ、室温で２０時間撹拌した後、濾過処理に付した。生成物はエタノールから再結晶させた。Ｓmp．：１８８〜１９０℃。
実施例３： ５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
２−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−３−カルボニトリル１５．２gをオルト蟻酸トリエチルエステル２００mlに溶解させ、１４０℃で１時間撹拌した。オルト蟻酸トリエチルエステルを高真空下で除去し、残渣をアンモニア飽和メタノールに溶解させ、室温で２０時間撹拌した。懸濁液を濾過処理に付し、紫色結晶をメタノールを用いて強く洗浄した。Ｓmp．：２２０℃（分解）。
a）１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン：
４−ヒドロキシアセトフェノン５０．０gと炭酸カリウム７６．０gをアセトン６００mlに加えた懸濁液にベンジルブロミド４８mlを滴下し、還流を２０時間おこなった。反応混合物を濾過処理に付し、濾液を蒸発乾燥させ、残渣を石油エーテルで浸漬した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：７．５５（m，５Ｈ）、７．４６（m，６Ｈ）、７．１７（ddd，１Ｈ）、５．１１（s，２Ｈ）、２．５７（s，３Ｈ）。
b）２−ブロモ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン：
臭化銅１７３gを酢酸エチル５８０mlに懸濁させ、加熱還流した。１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノンのクロロホルム（３３０ml）溶液を４０分間かけて滴下し、撹拌下で２時間還流した。懸濁液を室温まで冷却して濾過した。濾液を蒸発乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）］処理によって精製した。Ｓmp．５８〜５９℃。
c）２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）エタノンヒドロクロリド：
２−ブロモ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン５０．０gをクロロホルム１リットルに溶解させ、室温で２０時間撹拌した。生成物を濾取し、エタノール（３００ml）／濃塩酸（１００ml）に溶解させ、撹拌下で還流を２時間おこなった。反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾取した。Ｓmp．：２３７〜２４０℃（分解）。
d）Ｎ−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］アセトアミド：
２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）エタノンヒドロクロリド２８．２gをテトラヒドロフラン３００mlに懸濁させ、トリエチルアミン２８．２mlおよび無水酢酸１１．５mlを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌させた後、濾過処理に付し、母液を回転エバポレーターを用いて蒸発乾燥させた。残渣を石油エーテル含有ジエチルエーテルを用いて処理した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：７．８（d，２Ｈ）、７．４（m，５Ｈ）、７．０２（d，２Ｈ）、６．６（t，１Ｈ）、５．１８（s，２Ｈ）、４．７（d，２Ｈ）、２．１（s，３Ｈ）。
e）２−アミノ−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−３−カルボニトリル：
ナトリウム１．５gをエタノール３００mlに溶解させ、この溶液にマロン酸ジニトリル４．５gを添加し、４０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］アセトアミド１６．１gを添加した後、撹拌を４０℃でさらに１８時間おこなった。反応混合物を室温まで冷却させ、生成物を濾取した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：１０．３（s，１Ｈ）、７．４８（d，２Ｈ）、７．３５（m，５Ｈ）、７．０（d，２Ｈ）、６．４（s，１Ｈ）、５．７（s，２Ｈ）、５．１（s，２Ｈ）。
上記の実施例に準拠し、所定の置換アセトフェノン誘導体を用いて対応する以下のピロロポリイミジンを調製した。
実施例４： ５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン、Smp．：２７８−２８１℃。
実施例５： ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン、Smp．２４１−２４３℃。
実施例６： ５−（３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例７： ５−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例８： ５−（３−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例９： ５−（４−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０： ５−（３−ブロモ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１１： ５−（４−ブロモ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１２： ５−ｐ−トルイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３： ５−ｍ−トルイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１４： ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１５： ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
Ｇ．Ｌ．ベーカーらの次の文献の記載に従って（２Ｒ／４Ｓ）−４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルおよび（２Ｒ／４Ｓ）−４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル−２−エチルエステルを調製した：Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、第４６巻、第２９５４頁（１９８１年）。
実施例１６： （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン０．５４０g、炭酸カリウム０．７０gおよび１８−クラウン−６−エーテル０．６７０gをジメチルホルムアミド５mlに懸濁させ、７０℃で１５分間撹拌した後、（２Ｒ／４Ｓ）−４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル０．４２０gを添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過処理に付した後、酢酸エチルを用いて抽出した。この酢酸エチル溶液を３回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、溶剤を回転エバポレーターを用いて除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）］によって精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（s，１Ｈ）、７．５０−７．３０（m，５Ｈ）、６．９５（s，１Ｈ）、５．５（m，１Ｈ）、５．２２（s，２Ｈ）、４．６２−４．４２（m，１Ｈ）、４．２４（q，２Ｈ）、４．１２−３．８０（m，２Ｈ）、２．７５（m，１Ｈ）、２．５０（m，１Ｈ）、１．４８（s，９Ｈ）、１．３０（t，３Ｈ）。
実施例１７： （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１６）０．５００gを無水テトラヒドロフラン５mlに溶解させ、４Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。生成物を濾取し、高真空下で乾燥させることによって標記化合物のジヒドロクロリドを得た。Ｓmp．：１７６〜１７８℃。
実施例１８： （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１６）０．２００gをジエチルエーテル１５mlに溶解させ、０℃まで冷却し、メタノール０．０３mlと水素化ホウ素リチウム０．０１５gを添加した後、撹拌下で還流を２時間おこなった。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、溶剤を回転エバポレーターを用いて除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１０：０．４）］によって精製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3：ppm）：８．３１（s，１Ｈ）、７．５（m，５Ｈ）、６．９２（s，１Ｈ）、５．５（m，１Ｈ）、５．２０（s，２Ｈ）、４．３（m，１Ｈ）、３．９（m，１Ｈ）、３．８（m，１Ｈ）、２．５（m，１Ｈ）、２．２２（m，１Ｈ）、１．８８（s（ブロード），１Ｈ）、１．４８（s，９Ｈ）。
実施例１９： （２Ｒ／４Ｓ）−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール
（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例１８）０．０８０gをテトラヒドロフラン１mlに溶解させ、４Ｍ塩酸のジエチルエーテル８mlを加え、室温で２時間撹拌した。生成物を濾取し、高真空下で乾燥させることによって標記化合物のジヒドロクロリドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．４２（s，１Ｈ）、７．８８（s，１Ｈ）、７．５０（m，５Ｈ）、５．５２（m，１Ｈ）、４．０５（m，１Ｈ）、３．７５（m，１Ｈ）、３．５８（m，１Ｈ）、２．５２（m，１Ｈ）、２．４１（m，１Ｈ）。
実施例２０：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル０．０５０gをメタノール５mlに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）触媒０．０１０gを用いる標準圧下での水素化反応を１８時間おこなった。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１０：０．４）］によって精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３２（s，１Ｈ）、７．３２−７．２５（m，３Ｈ）、６．９５（d，２Ｈ）、６．８８（d，１Ｈ）、５．５（m，１Ｈ）、５．２０（s，２Ｈ）、４．６２−４．４８（m，１Ｈ）、４．２５（m，３Ｈ）、４．１９（m，１Ｈ）、２．７５（m，１Ｈ）、２．５２（m，１Ｈ）、１．４８（s，９Ｈ）、１．２５（t，３Ｈ）。
a）（２Ｒ／４Ｓ）−４［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル：
実施例１６に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例３）および（２Ｒ／４Ｒ）−４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルから調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（s，１Ｈ），７．５０−７．３５（m，７Ｈ），７．０８（d，２Ｈ），６．８９（d，１Ｈ），５．５０（m，１Ｈ），５．１８（s，２Ｈ），５．１１（s，２Ｈ），５．６０−５．４２（m，１Ｈ），４．２５（q，２Ｈ），４．１２（m，１Ｈ），３．９６−３．７５（m，１Ｈ），２．７５（m，１Ｈ），２．５０（m，１Ｈ），１．４９（s，９Ｈ），１．２８（t，３Ｈ）。
実施例２１：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル０．１８３gをテトラヒドロフラン３mlに溶解させ、４Ｍ塩酸のジエチルエーテル２０mlを添加し、室温で撹拌を１６時間おこなった。得られた懸濁液を濾過処理に付し、生成物をジエチルエーテルで洗浄することによって標記化合物のジヒドロクロリドを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：９．８（s（ブロード），１Ｈ），８．５（s，１Ｈ），７．９（s，１Ｈ），７．３（d，２Ｈ），６．９（d，２Ｈ），５．６（m，１Ｈ），４．９（dd，１Ｈ），４．４９（q，２Ｈ），３．９（m，１Ｈ），３．６０（m，１Ｈ），２．７０（m，２Ｈ），１．２８（t，３Ｈ）。
実施例２２：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例２０に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：１０．５（s，１Ｈ），８．３（s，１Ｈ），７．３（d，２Ｈ），６．９５（d，２Ｈ），６．８５（s，１Ｈ），５．５８（m，１Ｈ），５．２２（s，２Ｈ），４．２８（m，１Ｈ），４．０−３．６２（m，４Ｈ），２．５（m，１Ｈ），２．２２（m，１Ｈ），１．５（s，９Ｈ）。
a）（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１８に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例２０a）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３２（s，１Ｈ），７．５−７．３（m，７Ｈ），７．１（d，２Ｈ），６．９（s，１Ｈ），５．５（m，１Ｈ），５．１２（s，２Ｈ），４．２５（m，１Ｈ），３．９８−３．７０（m，４Ｈ），２．５（m，１Ｈ），２．２（m，１Ｈ），１．５（s，９Ｈ）。
実施例２３：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル］−フェノール
（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル０．０３４gをメタノール５mlに溶解させ、Ｐd／Ｃ（１０％）触媒０．０１０gを用いる標準圧下での水素化反応を１７時間おこなった。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、残渣をジエチルエーテルを用いて処理した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．３８（s，１Ｈ），７．５２（s，１Ｈ），７．３２（d，２Ｈ），６．９２（d，２Ｈ），５．６２（m，１Ｈ），４．３０（m，１Ｈ），４．００−３．８８（m，４Ｈ），２．６０（m，２Ｈ）。
a）（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１８に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例２０a）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．５２（s，１Ｈ），７．５２−７．３２（m，７Ｈ），７．１（d，２Ｈ），６．９５（d，１Ｈ），５．５０（m，１Ｈ），５．１３（s，２Ｈ），４．６２−４．４２（m，２Ｈ），４．２８（m，２Ｈ），４．１０（m，１Ｈ），３．９５−３．７０（m，１Ｈ），２．７５（m，１Ｈ），２．５０（m，１Ｈ），１．４９（s，９Ｈ）。
b）（２Ｒ／４Ｓ）−｛４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール：
（２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル０．１００gをテトラヒドロフラン４mlに溶解させ、４Ｍ塩酸のジエチルエーテル１０mlを添加し、室温で撹拌を１時間おこなった。生成物を濾取して高真空下で乾燥させることによって標記化合物のジヒドロクロリドを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．４（s，１Ｈ），７．６０（s，１Ｈ），７．５−７．１０（m，９Ｈ），５．６５（m，１Ｈ），５．１８（s，２Ｈ），４．３２（m，１Ｈ），４．００−３．６５（m，４Ｈ），２．６０（m，２Ｈ）。
実施例２４：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．１３０gをメタノール８mlに溶解させ、Ｐd／Ｃ（１０％）触媒０．０３０gを用いる標準圧下での水素化反応を１時間おこなった。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１０：０．４）］によって精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．２（s，１Ｈ），７．５５−７．３０（m，６Ｈ），６．１５（s（ブロード），２Ｈ），５．９９（m，１Ｈ），４．６２（m，１Ｈ），４．３０−３．９８（m，４Ｈ），２．７８（m，１Ｈ），２．３０（m，１Ｈ），１．２２（t，３Ｈ），１．１０（m，９Ｈ）。
a）（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
カルボベンズオキシイミダゾリド（Ｚ−イミダゾール）１．５１gをジクロロメタン３０mlに溶解させ、この溶液を０℃まで冷却させた後、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート１．４１gを添加し、撹拌を０℃で１時間おこなった後、室温でさらに３時間おこなった。次いで、（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１６）０．５６０gを添加し、室温で撹拌を２０時間おこなった。反応混合物をジクロロメタン１５０mlで抽出し、硫酸水素ナトリウムの飽和溶液で２回、水で２回および塩化ナトリウムの飽和溶液で１回それぞれ処理した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過処理に付した後、溶剤を回転エバポレーターを用いて除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／石油エーテル（８：２）］によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．７０（s，１Ｈ），７．５０−７．３２（m，１０Ｈ），７．２３（s，１Ｈ），５．５５（m，１Ｈ），５．０８（s，２Ｈ），４．４８（m，１Ｈ），４．２５−４．１０（m，３Ｈ），３．８０（m，１Ｈ），２．９７（m，１Ｈ），２．４０（m，１Ｈ），１．４５（s，９Ｈ），１．２２（t，３Ｈ）。
Ｚ−イミダゾール［ＣＡＳ−Ｒeg−Ｎr．：２２１２９−０７−３］は次の文献の記載に従ってＺ−クロリドとイミダゾールから調製した：Ｂ．Ｅ．ワトキンスおよずＨ．ラポポルト，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、第４７巻、第４４７１頁〜第４４７７頁（１９８２年）。
b）（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
実施例１９に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルから標記化合物のヒドクロリドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．２８（s，１Ｈ），８．００（s，１Ｈ），７．６０−７．３０（m，１０Ｈ），５．８０（m，１Ｈ），５．３０（s，２Ｈ），４．７０（m，１Ｈ），４．３２（m，２Ｈ），４．１０−３．９０（m，２Ｈ），３．２０（m，１Ｈ），２．８０（m，１Ｈ），１．３２（t，３Ｈ）。
c）（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル：
（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド０．２５０gをテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（１：１）４mlに懸濁させ、この懸濁液にトリエチルアミン０．１４０mlおよびピバロイドクロリド０．０６mlを添加し、室温で撹拌を３時間おこなった。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、水洗を３回おこなった。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を回転エバポレーターを用いて除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１０：０．２）］によって精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．７５（s，１Ｈ），７．５２−７．３１（m，１０Ｈ），７．０９（s，１Ｈ），５．６５（m，１Ｈ），５．１０（s，２Ｈ），４．８０（m，１Ｈ），４．４０−４．２０（m，２Ｈ），４．１２（q，２Ｈ），２．７５（m，１Ｈ），２．４５（m，１Ｈ），１．３０−１．１８（m，１２Ｈ）。
実施例２４の手順に準拠して以下の実施例２５〜２９の化合物を調製した。
実施例２５：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９（ｓ、１Ｈ），５．７０（ｓ（ブロード），２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
実施例２６：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ（ブロード），２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例２７：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−t−ブトキシアセチルピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．００（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
実施例２８：  （２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．０３（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）。
実施例２９：  （２Ｒ／４Ｓ）−１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ppm）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ（ブロード），２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３８−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）。
実施例３０：  （２Ｒ／４Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
実施例２４に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−｛７−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸−ベンジルエステルから調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３（s，１Ｈ），７．５２−７．３８（m，５Ｈ），６．９（s，１Ｈ），２Ｈ），５．５５（m，１Ｈ），５．２０（s（ブロード），４．７５（m，１Ｈ），４．１８−３．７０（m，４Ｈ），２．６０（m，１Ｈ），２．２５（m，１Ｈ），１．７０（s（ブロード），１Ｈ），１．００（s，９Ｈ）。
a）（２Ｒ／４Ｓ）−｛７−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸−ベンジルエステル：
実施例１８に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−エチルエステル（実施例２４c）から調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３０（m，１０Ｈ），７．０２（s，１Ｈ），５．５９（m，１Ｈ），５．０８（s，２Ｈ），４．７５（m，１Ｈ），４．２０−３．７０（m，４Ｈ），２．５１（m，１Ｈ），２．２５（m，１Ｈ），１．７５（s（ブロード），１Ｈ），１．１２（s，９Ｈ）。
実施例３０の手順に準拠して以下の実施例３１〜３４の化合物を調製した。
実施例３１：  （２Ｒ／４Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例３２：  （２Ｒ／４Ｓ）−１−｛４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
実施例３３：  （２Ｒ／４Ｓ）−１−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−２−t−ブトキシ−エタノン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
実施例３４：  （２Ｒ／４Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタン−１−オン−ジヒドロクロライド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ppm）：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．８０−０．６８（ｍ，５Ｈ）。
実施例３５：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例１６に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルおよび５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例１）から調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（s，１Ｈ），７．５０−７．３５（m，５Ｈ），７．１０（s，１Ｈ），５．５２（m，１Ｈ），５．２０（s，２Ｈ），４．４５（m，１Ｈ），４．３０−４．０８（m，３Ｈ），３．８０（m，１Ｈ），２．９０（m，１Ｈ），２．３５（m，１Ｈ），１．４８（s，９Ｈ），１．３０（t，３Ｈ）。
実施例３６：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例３５）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．４０（s，１Ｈ），７．７０（s，１Ｈ），７．５０−７．３０（m，５Ｈ），５．７０（m，１Ｈ），４．８０（m，１Ｈ），４．３５（q，２Ｈ），４．０２−３．９０（m，２Ｈ），３．１５（m，１Ｈ），２．７０（m，１Ｈ），１．２７（t，３Ｈ）。
実施例３７：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１８に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例３５）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（s，１Ｈ），７．５０−７．３５（m，５Ｈ），７．０２（s，１Ｈ），５．３０（m，１Ｈ），５．１７（s，２Ｈ），４．２０（m，２Ｈ），３．８５（m，１Ｈ），３．７５（m，１Ｈ），３．６０（m，１Ｈ），２．６５（m，１Ｈ），２．２０（m，１Ｈ），１．４８（s，９Ｈ）。
実施例３８：  （２Ｒ／４Ｒ）−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−２−イル］−メタノール
実施例１９に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例３７）から調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．４２（s，１Ｈ），７．８１（s，１Ｈ），７．５２−７．４０（m，５Ｈ），５．８０（m，１Ｈ），４．１０−３．８０（m，５Ｈ），２．７０（m，１Ｈ），２．４５（m，１Ｈ）。
実施例３９：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例２０に準拠して（２Ｒ／４Ｓ）−４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルおよび５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例３）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（s，１Ｈ），７．３（d，２Ｈ），７．０３（s，１Ｈ），６．９２（d，２Ｈ），５．４９（m，１Ｈ），５．１９（s，２Ｈ），４．４５（m，１Ｈ），４．２８−４．０２（m，３Ｈ），３．７５（m，１Ｈ），２．９０（m，１Ｈ），２．３５（m，１Ｈ），１．４８（s，９Ｈ），１．２２（t，３Ｈ）。
実施例４０：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例２１に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例３９）から調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．３２（s，１Ｈ），７．５３（s，１Ｈ），７．３０（d，２Ｈ），６．９２（d，２Ｈ），５．６５（m，１Ｈ），４．７２（m，１Ｈ），４．３８（m，２Ｈ），４．０２−３．８８（m，２Ｈ），３．１５（m，１Ｈ），２．７８（m，１Ｈ），１．３２（t，３Ｈ）。
実施例４１：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−２−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例２２に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．１２（s，１Ｈ），７．３２（d，２Ｈ），７．３０（s，１Ｈ），６．９８（d，２Ｈ），５．２２（m，１Ｈ），４．１５（m，１Ｈ），４．０３（m，１Ｈ），３．８５（m，１Ｈ），３．７０（m，１Ｈ），３．５０（m，１Ｈ），２．７５（m，１Ｈ），２．４０（m，１Ｈ），１．５０（s，９Ｈ）。
実施例４２：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチル）−ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル］−フェノール
実施例２３に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−［４−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル−２−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．３２（s，１Ｈ），７．６２（s，１Ｈ），７．３０（d，２Ｈ），６．９２（d，２Ｈ），５．６５（m，１Ｈ），４．０２−３．８０（m，２Ｈ），２．８０（m，１Ｈ），２．４５（m，１Ｈ）。
実施例４３：  （２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２４に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．２２（s，１Ｈ），７．６０−７．４０（m，５Ｈ），７．３３（s，１Ｈ），５．５２（m，１Ｈ），４．６８（t，１Ｈ），４．５０（m，１Ｈ），４．２０（q，２Ｈ），３．９８（t，１Ｈ），２．９０（m，１Ｈ），２．３１（m，１Ｈ），１．３０（m，１２Ｈ）。
実施例４４：  （２Ｒ／４Ｒ）−１−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
実施例３０に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−｛７−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸−ベンジルエステルから調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３（s，１Ｈ），７．５２−７．４０（m，５Ｈ），７．０５（s，１Ｈ），２Ｈ），５．３０（s，２Ｈ），５．２０（m，１Ｈ），５．３０（s（ブロード），２Ｈ），４．５０（m，２Ｈ），３．９０（m，１Ｈ），３．７５−３．６５（m，２Ｈ），２．７０（m，１Ｈ），２．２０（m，１Ｈ），１．３０（s，９Ｈ）。
実施例４５：  ３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１６に準拠して５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例１）および３−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル［ＣＡＳ  Ｒｅg．Ｎr．：１０３０５７−４５−０］から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３２（s，１Ｈ），７．５１−７．３５（m，５Ｈ），６．９９（s，１Ｈ），５．５０（m，１Ｈ），５．１８（s，２Ｈ），３．９８−３．４０（m，４Ｈ），２．４９（m，１Ｈ），２．２５（m，１Ｈ），１．４５（s，９Ｈ）。
実施例４６：  ５−フェニル−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１７に準拠して３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例４５）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．５８（s，１Ｈ），８．１０（s，１Ｈ），７．５８−７．３８（m，５Ｈ），５．６０（m，１Ｈ），３．８６−３．３０（m，４Ｈ），２．５２（m，１Ｈ），２．３８（m，１Ｈ）。
実施例４７：  （２Ｒ／４Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１６に準拠して５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例１）および（２Ｓ／４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（トルイル−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３０（s，１Ｈ），７．５０−７．３８（m，５Ｈ），６．９２（s，１Ｈ），５．１２（s，２Ｈ），４．６０−４．３２（m，４Ｈ），４．１０（m，１Ｈ），３．６０（m，１Ｈ），３．４０（m，１Ｈ），１．４９（s，９Ｈ）。
（２Ｓ／４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（トルイル−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルは次の文献の記載に従って調製した：Ｔ．ナカムラら、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、第５７巻、第３７８３頁〜第３７８９頁（１９９２年）。
実施例４８：  （３Ｒ／５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
実施例１７に準拠して（２Ｓ／４Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例４７）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ppm）：８．５８（s，１Ｈ），７．９５（s，１Ｈ），７．５５（m，５Ｈ），４．７５（m，２Ｈ），４．４８（m，１Ｈ），４．７５（m，１Ｈ），３．４４（m，１Ｈ），３．０（m，１Ｈ），２．０５（m，１Ｈ），１．８２（m，１Ｈ）。
実施例４９：  （２Ｒ／４Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１６に準拠して５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例１）および（２Ｒ／４Ｒ）−４−（t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（トルイル−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリドン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm）：８．３１（s，１Ｈ），７．５２−７．３２（m，５Ｈ），７．１０（s，１Ｈ），５．２２（s，２Ｈ），４．８０（m，１Ｈ），４．５５（m，２Ｈ），４．３０（m，２Ｈ），３．６０（m，１Ｈ），３．４８（m，１Ｈ），１．４９（s，９Ｈ）。
（２Ｒ／４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（トルイル−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル［ＣＡＳ−Ｒeg．Ｎr．：１４１８５０−５４−６］は次の文献の記載に従って調製した：Ｔ．ナカムラら、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、第５７巻、第３７８３頁〜第３７８９頁（１９９２年）。この化合物とt−ブチルジメチルシリルクロリドとの反応によって（２Ｒ／４Ｒ）−−４−（t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（トルイル−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルを調製した。
実施例５０：  （３Ｒ／５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
実施例１７に準拠して（２Ｒ／４Ｒ）−２−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例４９）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．６０（s，１Ｈ），７．７５（s，１Ｈ），７．５５−７．３６（m，５Ｈ），４．７０（m，２Ｈ），４．４１（m，１Ｈ），４．１０（m，１Ｈ），３．２３（m，２Ｈ），２．８０（m，１Ｈ），１．８０（m，１Ｈ）。
実施例１６に準拠して５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン（実施例１）および４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル、４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルまたは３−（トルイル−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから以下の実施例５１〜５４の化合物を調製した。
実施例５１： ３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５２： ４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｎ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例５３： ４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ppm）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
実施例５４： ３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ppm）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
実施例５５：  ３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例５１）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４０（m，５Ｈ），５．００（m，１Ｈ），４．７８（m，１Ｈ），４．５０−４．３７（m，２Ｈ），３．６０（m，２Ｈ），３．６０（m，２Ｈ），２．７８（m，２Ｈ），２．４８（m，１Ｈ），２．２８（m，１Ｈ），１．２０（t，３Ｈ）。
実施例５６：  ４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例５２）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ppm）：８．４１（s，１Ｈ），７．６０（s，１Ｈ），７．５２−７．４２（m，５Ｈ），５．５０（m，１Ｈ），５．００（d，１Ｈ），４．１８−４．０２（m，２Ｈ），３．８０（m，１Ｈ），３．３８（m，１Ｈ），２．２８（m，２Ｈ），２．１２（m，１Ｈ），２．００（m，１Ｈ），０．９８（t，３Ｈ）。
実施例５７：  （５−フェニル−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン）−４−イル−アミン−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例５３）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ppm）：８．５１（s，１Ｈ），７．６８（s，１Ｈ），７．５１−７．４０（m，５Ｈ），５．００（m，１Ｈ），３．４８（m，２Ｈ），３．１８（m，２Ｈ），２．４０（m，２Ｈ），２．１８（m，２Ｈ）。
実施例５８：  （５−フェニル−７−ピペリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン）−４−イル−アミン−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例５４）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．５５（s，１Ｈ），７．９０（s，１Ｈ），７．５０−７．４０（m，５Ｈ），５．２０（m，１Ｈ），３．５１−３．３０（m，３Ｈ），２．８８（m，１Ｈ），２．３０−１．８９（m，４Ｈ）。
実施例１６に準拠して５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンから実施例５９〜６２の化合物を調製した。
実施例５９：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例６０：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例６１：  ３−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ppm）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
実施例６２：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ppm）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２０／２１に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび３−（トルオール−４−スルホニルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから実施例６３および６４の化合物を調製した。
実施例６３：  ５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イルアミン−ジヒドロクロライド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６４：  ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イルアミン−ジヒドロクロライド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０／２０aに準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび３−（トルオール−４−スルホニルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから実施例６５の化合物を調製した。
実施例６５：  ３−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：９．５２（s，１Ｈ），８．２７（s，１Ｈ），７．２８（d，２Ｈ），６．８９（d，２Ｈ），６．０９（s；ブロード），２Ｈ），５．２８（m，１Ｈ），３．８０（m，１Ｈ），３．６２−３．４０（m，３Ｈ），２．３８（m，２Ｈ），１．４２（s，９Ｈ）。
実施例２１に準拠して３−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例６５）から実施例６６の化合物を調製した。
実施例６６：  ４−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル）−フェノール−ジヒドロクロライド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：９．９９（ｓ；ブロード）、１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例５９）から実施例６７〜７０の化合物を調製した。
実施例６７：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−１−（３，３−ジメチルブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例６８：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−１−（３，３−ジメチルブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例６９：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例７０：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−１−（２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例３０に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例５９または実施例６０）から実施例７１および７２の化合物を調製した。
実施例７１：  １−｛４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
実施例７２：  １−｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
実施例１７に準拠して実施例７３〜７６の化合物を調製した。
実施例７３：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例５９）から調製した。
実施例７４：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例６０）から調製した。
実施例７５：  ５−（４−メトキシ−フェニル）−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して３−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例６１）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：１０．０（s；ブロード），１Ｈ），９．８０（s（ブロード），１Ｈ），８．５２（s，１Ｈ），７．９８（s，１Ｈ），７．４２（d，２Ｈ），７．０８（d，２Ｈ），５．１０（m，１Ｈ），３．７５（m，１Ｈ），３．６０（m，２Ｈ），３．４０（m，１Ｈ），２．５５（m，１Ｈ），２．３２（m，１Ｈ）。
実施例７６：  ５−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して３−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例６２）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：１０．１０（s，１Ｈ），９．８０（s，１Ｈ），８．５２（s，１Ｈ），８．１０（s，１Ｈ），７．４２（m，１Ｈ），７．１０（m，２Ｈ），６．９９（m，１Ｈ），５．１０（m，１Ｈ），３．７５（m，１Ｈ），３．５４（m，２Ｈ），３．３８（m，１Ｈ），２．５２（m，１Ｈ），２．３２（m，１Ｈ）。
実施例２３に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび３−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから実施例７７および７８の化合物を調製した。
実施例７７：  ４−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例７８：  ３−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例４５に準拠して５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび相当する１−置換３−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジンから実施例７９〜８３の化合物を調製した。
実施例７９：  ２−｛２−［３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル−アミノ｝−エタノール
実施例８０：  ７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例８１：  ７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例８２：  ２−［３−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノール
実施例８３：  ７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例２０に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−ベンジルオキシ−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび相当する１−置換３−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジンから実施例８４〜９９の化合物を調製した。
実施例８４：  ４−（４−アミノ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例８５：  ３−（４−アミノ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例８６：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例８７：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例８８：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例８９：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９０：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９１：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９２：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９３：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９４：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９５：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例９６：  ｛３−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸−メチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：８．３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例９７：  ｛３−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸−メチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：９．５９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ；ブロード），２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），３．１６−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９８：  ２−｛３−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例９９：  ２−｛３−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ；ブロード），１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ；ブロード），１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ；ブロード），２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５に準拠して５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび相当する１−置換３−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピロリジンから実施例１００〜１０９の化合物を調製した。
実施例１００：  ２−（２−｛３−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−エタノール
実施例１０１：  ２−（２−｛３−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−エタノール
実施例１０２：  ５−（４−メトキシ−フェニル）−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０３：  ５−（３−メトキシ−フェニル）−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０４：  ７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０５：  ７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０６：  ７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０７：  ７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］−ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１０８：  ｛３−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
実施例１６に準拠して５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エステルから実施例１０９および１１０の化合物を調製した。
実施例１０９：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例１１０：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例２０に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステルから実施例１１１〜１１５の化合物を調製した。
実施例１１１：  ４−［４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１０−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
実施例１１２：  ４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例１１３：  ４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル
実施例１７に準拠して実施例１１４〜１１７の化合物を調製した。
実施例１１４：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１００）から調製した。
実施例１１５：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１１０）から調製した。
実施例１１６：  ４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１１２）から調製した。
実施例１１７：  ４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−２−カルボン酸−エチルエステル
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２−エチルエステル（実施例１１３）から調製した。
実施例１６に準拠して５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから実施例１１８および１１９の化合物を調製した。
実施例１１８：  ４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１１９：  ４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．０８−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６に準拠して５−（３−フルオル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステルから実施例１２０の化合物を調製した。
実施例１２０：  ４−［４−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
実施例２０に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−ジカルボン酸−t−ブチルエステルから実施例１２１および１２２の化合物を調製した。
実施例１２１：  ４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル
実施例１２２：  ４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ；ブロード），２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１７に準拠して実施例１２３〜１２６の化合物を調製した。
実施例１２３：  ５−（４−メトキシ−フェニル）−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例１１８）から調製した。
実施例１２４：  ５−（３−メトキシ−フェニル）−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例１１９）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ppm）：９．４８（m；ブロード），１Ｈ），９．３０（m；ブロード），１Ｈ），８．５２（s，１Ｈ），７．７０（s，１Ｈ），７．４２（t，１Ｈ），７．１２（m，２Ｈ），６．９９（m，１Ｈ），５．００（m，１Ｈ），３．８２（s，３Ｈ），３．４６（m，２Ｈ），３．１２（m，２Ｈ），２．４０（m，２Ｈ），２．１２（m，２Ｈ）。
実施例１２５：  ４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例１２１）から調製した。
実施例１２６：  ３−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例１２２）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6），９．８０（s；ブロード，１Ｈ），９．３９（m，１Ｈ），９．２０（m，１Ｈ），８．５４（s，１Ｈ），７．６２（s，１Ｈ），７．３０（t，１Ｈ），６．９２−６．８０（m，３Ｈ），５．００（m，１Ｈ），３．４９（m，２Ｈ），３．１８（m，２Ｈ），２．３８（m，２Ｈ），２．１７（m，２Ｈ）。
実施例１２７：  ５−（３−フルオル−フェニル）−７−ピペリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イルアミン−ジヒドロクロリド
実施例１７に準拠して４−［４−アミノ−５−（３−フルオル−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸−t−ブチルエステル（実施例１２０）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6，ppm）：９．４５（m，１Ｈ），９．３２（m，１Ｈ），８．５８（s，１Ｈ），７．７８（s，１Ｈ），７．５５（m，１Ｈ），７．３８−７．１５（m，３Ｈ），５．００（m，１Ｈ），３．４１（m，２Ｈ），３．１５（m，２Ｈ），２．３５（m，２Ｈ），２．１４（m，２Ｈ）。
実施例１６に準拠して５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび相当する１−置換４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジンから実施例１２８〜１４２の化合物を調製した。
実施例１２８：  ７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１２９：  ７−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３０：  ７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３１：  ７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３２：  ２−［４−（４−アミノ−５−フェニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール
実施例１３３：  ５−（４−メトキシ−フェニル）−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３４：  ５−（３−メトキシ−フェニル）−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３５：  ７−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル）−ピペリジン−４−イル｝−５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３６：  ７−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル］−５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３７：  ７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３８：  ７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１３９：  ７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−（４−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１４０：  ７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−５−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル−アミン
実施例１４１：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
実施例１４２：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
実施例１４３：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４４：  ｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸−メチルエステル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，ｐｐｍ）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１０−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４５：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ；ブロード），２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４６：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１-イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Ｓｍｐ：  ２１４−２１６℃
実施例１４７：  ｛４−［４−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０に準拠して５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンまたは５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−d］ピリミジン−４−イル−アミンおよび相当する１−置換４−（トルイル−４−スルホニルオキシ）−ピペリジンから実施例１４８−１５７の化合物を調製した。
実施例１４８：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例１４９：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例１５０：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例１５１：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例１５２：  ４−（４−アミノ−７−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例１５３：  ３−（４−アミノ−７−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−フェノール
実施例１５４：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例１５５：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例１５６：  ４−｛４−アミノ−７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例１５７：  ３−｛４−アミノ−７−［１−（２−イミダゾル−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例１５８：  ｛４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル１−酢酸−メチルエステル
実施例１５９：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
実施例１６０：  ２−｛４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
実施例１６１：  ｛４−［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸
実施例ＡおよびＢ：薬学的製剤
実施例Ａ：錠剤（各々の錠剤は作用物質を５０mg含有する）
組成（錠剤１００００個）
作用物質                          ５００．０g
ラクトース                        ５００．０g
ジャガイモデンプン                ３５２．０g
ゼラチン                              ８．０g
タルク                              ６０．０g
ステアリン酸マグネシウム            １０．０g
二酸化ケイ素（高分散）              ２０．０g
エタノール                          十分量
作用物質をラクトースとジャガイモデンプン（２９２g）と混合し、この混合物をゼラチンのエタノール溶液を用いて湿らせた後、篩を通して顆粒化した。乾燥後、残りのジャガイモデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび二酸化ケイ素を混合し、該混合物を錠剤に加圧成形した（１錠あたりの重さは１４５mgで、作用物質の含有量は５０mgである）。これらの錠剤には投与に適合させるために刻み目を部分的に入れてもよい。
実施例Ｂ：被覆錠剤（各々の錠剤は作用物質を１００mg含有する）
組成（被覆錠剤１０００個）
作用物質                          １００．０g
ラクトース                        １００．０g
トウモロコシデンプン                ７０．０g
タルク                                ８．５g
ステアラン酸カルシウム                １．５g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．３６g
シェラック                            ０．６４g
水                                    十分量
ジクロロメタン                        十分量
作用物質、ラクトースおよびトウモロコシデンプン（４０g）を混合し、該混合物を、トウモロコシデンプン（１５g）と水から加温下で調製した糊で湿らした後、顆粒化した。この顆粒を乾燥させた後、残りのトウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸カルシウムと混合した。得られた混合物を加圧下で錠剤化し（１錠あたりの重量：２８０mg）、これらの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースとシェラックを含有するジクロロメタン溶液で被覆した（被覆錠剤の最終重量：２８３mg）。