(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化ルテニウム又は酸化ルテニウムと酸化レニウムからなる触媒の存在下で水素を用いて還元することにより、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−プロリン、Ｌ−ピログルタミン酸及びＬ−フェニルアラニンよりなる群から選ばれる光学的に活性なアミノ酸から対応する光学的に活性なアミノアルコールを製造する方法であって、還元を硫酸を添加して行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はルテニウム触媒を使用する対応するアミノ酸類の還元により光学的に活性なアミノアルコール類を製造するための改良された方法に関する。
【０００２】
ルテニウム触媒上で対応するアミノ酸類の接触水素化により光学的に活性なアミノアルコール類を製造する方法はＥＰ−Ａ ６９６ ５７５に記載されている。この方法で製造されるアミノアルコール類のエナンチオマー過剰率は医薬品および作物保護剤用の前駆体に期待される高い要求にまだ合致していない。さらに、ＥＰ−Ａ ６９６ ５７５の方法で得られる収率および必要な反応時間は特に好ましいものではない。
【０００３】
従って、容易に、簡単に且つ費用をかけずに実施できる９９％を越えるエナンチオマー過剰率を有する光学的に活性なアミノアルコール類を製造する方法に関する要望がある。
【０００４】
我々は、今回、ルテニウム−含有触媒の存在下で水素を用いて還元することにより光学的に活性なアミノ酸類から光学的に活性なアミノアルコール類を製造する方法であって、還元を酸類を添加して行うことを特徴とする方法を見いだした。
【０００５】
本発明の方法は、例えば、式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0004326147.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ12-アルキル、Ｃ7−Ｃ12-アラルキルまたはＣ6−Ｃ10-アリールを表し、それらは各々ＮＲ3Ｒ4、ＯＨまたはＣＯＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は各々、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ12-アルキルまたはＣ3−Ｃ8-シクロアルキルを表し、ここで
Ｒ1およびＲ2並びにＲ3およびＲ4は各場合とも、互いに独立して、一緒になって−(ＣＨ2)m−を表してもよく、ここでｍは４〜７の整数であり、そして
ここでＲおよびＲ1は一緒になって−(ＣＨ2)o−を表してもよく、ここでｏは２〜６の整数であり、そして
ｎは０または１〜５の整数を表す］
の光学的に活性なアミノ酸類を用いて行うことができ、式（II）
【０００８】
【化４】
0004326147.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式（Ｉ）に関して定義された通りである］
の光学的に活性なアミノアルコール類を与える。
【００１０】
式（Ｉ）および（II）において、Ｒは好ましくはＮＲ3Ｒ4、ＯＨもしくはＣＯＯＨにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ4-アルキルを表すかまたはベンジルを表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は好ましくは各々、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1−Ｃ4-アルキルを表し、ここでＲ1およびＲ2並びにＲ3およびＲ4は各場合とも、互いに独立して、一緒になって−(ＣＨ2)m−を表してもよく、ここでｍは４または５であり、そしてここでＲおよびＲ1は一緒になって−(ＣＨ2)o−を表してもよく、ここでｏは３または４である。ｎは好ましくは０、１または２を表す。
【００１１】
さらに、Ｒ1およびＲ2が同一であるかまたは一緒になってポリメチレン架橋を表すことが好ましい。同じことがＲ3およびＲ4にも適用される。
【００１２】
式（Ｉ）の特に好ましいアミノ酸類はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニンまたはプロリンである。
【００１３】
本発明の方法は、例えば、使用される光学的に活性なアミノ酸中の１当量の塩基性基当たり０.５〜１.５当量の有機または無機酸を添加して行うことができる。酸としては、無機酸、特に硫酸、塩酸および燐酸が好ましい。酸は、例えばそのままで、水溶液の形態でまたは使用されるアミノ酸とのそれらの別個に製造される付加物、例えば硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸塩、燐酸塩、燐酸二水素塩または燐酸一水素塩の形態で使用することができる。
【００１４】
加えられる酸の量は好ましくはその添加後に使用されるアミノ酸中の全てのカルボキシル基がプロトン化された形態で存在するように選択される。アミノ酸の１当量の塩基性基当たり１〜１.３当量の有機または無機酸を使用することが好ましい。
【００１５】
本発明の方法に適する触媒は、例えば、ルテニウム、二元金属性（bimetallic）ルテニウム／金属Ｘ触媒および三元金属性（trimetallic）ルテニウム／金属Ｘ／金属Ｙ触媒であり、それらは全てそのままで使用するかまたは担体に適用することができる。金属ＸおよびＹは各々、例えば、２３〜８２の範囲内の原子番号を有する金属および遷移金属よるなる群から選択される金属でありうる。触媒はルテニウムおよび、所望に応じて、金属Ｘおよび、所望に応じて、金属Ｙを、種々の形態で、例えば元素状形態で、ルテニウムまたはルテニウムおよび金属Ｘまたはルテニウム並びに金属ＸおよびＹの化合物の形態で、或いはルテニウムおよび金属Ｘおよび、所望に応じて、金属Ｙの金属間化合物の形態で含有することができる。触媒が担持された形態で使用されない場合には、それらは、例えば、コロイド形態でまたは微細に分割された固体状で存在しうる。触媒の例は、例えば金属状形態でのまたはそれらの酸化物、水酸化物、ハロゲン化物、硝酸塩、カルボン酸塩、アセチルアセトネートの形態でのまたはアミン錯体状の、微細に分割されたルテニウム／レニウム、ルテニウム／オスミウム、ルテニウム／鉄、ルテニウム／コバルト、ルテニウム／ロジウム、ルテニウム／パラジウム、ルテニウム／白金、ルテニウム／銅、ルテニウム／亜鉛、ルテニウム／銀、ルテニウム／錫、ルテニウム／ゲルマニウム、ルテニウム／ガリウム、ルテニウム／鉛、ルテニウム／レニウム／銅、ルテニウム／レニウム／銀およびルテニウム／レニウム／錫粒子である。
【００１６】
適する担体材料は、例えば、炭素、カーボンブラック、グラファイト、酸化アルミニウム、二酸化珪素、シリケート類、ゼオライト類およびクレー類である。担持された触媒は、例えば、１〜５０重量％の金属を元素状形態でまたは化合物の形態で含有することができる。
【００１７】
使用される触媒は、所望に応じて、硫黄化合物、例えばチオエーテル類を用いる処理により改質されていてもよい。
【００１８】
担体なしで且つ５０〜１５０ｍ2／ｇの高い比表面積を有する二元金属性触媒粒子状のルテニウムおよびレニウムを含有する触媒が好ましい。そのような触媒は、例えば、高い表面積（例えば５０〜３００ｍ2／ｇ）を有する酸化ルテニウム水和物上にレニウム溶液から水素の作用によりレニウムを還元的に沈澱させることにより製造することができる。これが高い表面積および２種の金属間の密な接触を有する二元金属性触媒を与える。驚くべきことに、溶解したレニウムの還元はルテニウムの存在下ではルテニウムの不存在下よりかなり低い温度において行うことができる。原則的には、第二金属の析出は触媒製造の一部としてまたはその場で水素化反応中に行うことができる。
【００１９】
１モルの使用される光学的に活性なアミノ酸を基準にして、触媒の使用量は、例えば、０.１〜１０ｇの金属もしくは金属化合物または１〜５０ｇの金属もしくは金属化合物を含有する担持された触媒でありうる。
【００２０】
本発明の方法は一般的には光学的に活性なアミノ酸および光学的に活性なアミノアルコールのための溶媒の存在下で行われる。適する溶媒は、例えば、水、水−混和性有機溶媒およびこれら２種の混合物である。水−混和性溶媒としては、低級アルコール類および水−混和性エーテル類が挙げられる。好ましい溶媒は水および水と低級アルコール類またはテトラヒドロフランを含有する混合物である。
【００２１】
本発明の方法は、例えば、０〜１５０℃の範囲内の温度および５〜３００バールの範囲内の圧力において行うことができる。０〜１３０℃の温度および１０〜２８０バールの圧力が好ましい。３０〜８０℃の温度および１５０〜２５０バールの圧力が特に好ましい。所望に応じて、水素を用いる還元を相対的に低い圧力において、例えば５０〜１５０バールにおいて、開始しそして次にそれを相対的に高い圧力、例えば１５０〜３００バールにおいて完了させることも可能である。もはや水素が吸収されない時に反応は完了し、それは一般的には１〜１０時間後の状態である。低圧および低温においては、反応時間はより長くもなりうる。
【００２２】
反応混合物を処理するためには、例えば、最初に反応混合物を冷却し、触媒を例えば濾過により分離し、存在する揮発性成分（一般的には溶媒および反応水）を、所望に応じて減圧下で、部分的にまたは完全に蒸留により除去し、アミノアルコールを残渣中のその塩から塩基（例えば水性アルカリ金属水酸化物またはアルコール性アルコキシド溶液）により遊離し、沈澱した塩を分離しそして濾液を減圧下で分別することが可能である。分離された触媒は、溶媒と同様に、再使用することができる。
【００２３】
本発明の方法は連続的に、半連続的にまたはバッチ式に行うことができる。適する反応器は、例えば、撹拌される容器および細流相反応器である。方法は有利にはバッチ供給流方法として行われ、触媒が最初に溶媒中に充填されそしてアミノ酸の酸溶液が水素化で消費される速度でポンプ導入される。これにより、反応器中のアミノ酸の濃度を低い水準に保つことができ、それは触媒寿命および収率に好影響を与え且つ反応媒体の腐食を減少させる。
【００２４】
本発明の方法は、ルテニウム−含有触媒を用いる光学的に活性なアミノ酸類の水素化において、光学的に活性なアミノアルコール類が酸を添加せずに得られるものより高い純度で、より高いエナンチオマー過剰率で、より高い収率で、より低い温度でそしてより短い反応時間で入手できるという利点を有する。ルテニウムの他に少なくとも１種の別の金属、特にレニウムを含有する触媒が光学的に活性なアミノ酸類の水素化において一元金属性ルテニウム触媒よりかなり良好な性能を有することも見いだされた。本発明のこれらの利点は非常に驚異的である。
【００２５】
実施例
断らない限り、百分率は重量による。
【００２６】
実施例１
０.７リットルのステンレス鋼オートクレーブ中で、３.９ｇの酸化レニウム（VII）（７６.８７％のＲｅ）を２１０ｍ2／ｇの表面積を有する３３.６ｇの（水で）湿っている酸化ルテニウム水和物（８.９３％のＲｕ）の１００ｍｌの水中懸濁液に加えた。窒素を流した後に、１００バールの水素を注入しそして混合物を１２０℃に加熱した。水素圧を次に１５０バールに高めそして混合物を１２０℃で１時間撹拌した。
【００２７】
６０.０ｇのＬ−アラニンおよび３２.９ｇの硫酸の３７０ｇの水中溶液を、生じたＲｕ−Ｒｅブラックの懸濁液に加えた。窒素を流した後に、オートクレーブを閉めそして１００バールの水素を注入した。３０分間の期間にわたり、温度を６０℃に高めそして水素圧を２００バールに高めた。７時間の反応時間後に、水素吸収が止んでいた。オートクレーブを室温に冷却し、排気し、触媒を反応混合物から濾過により分離しそして水を濾液から蒸留した。残渣を５９.７ｇの４５％強度水性水酸化ナトリウムを用いて１１.４のｐＨにしそして５０ミリバールにおいて分別蒸留した。これが３５.７ｇの純粋なＬ−アラニノール（沸点：９４℃／５０ミリバール）、ｅｅ＞９９.９％を与えた。これは理論値の７１％の収率に相当する。ここでそして他の実施例において、ｅｅはガスクロマトグラフィーにより測定された。
【００２８】
実施例２
実施例１の工程を繰り返したが、水素化を８０℃において行った。水素吸収は５時間後に完了した。理論値の６９％の収率に相当する３５.０ｇの純粋なＬ−アラニノールが得られた。ｅｅは＞９９.９％であった。
【００２９】
実施例３
実施例１の工程を繰り返したが、水素化を１００℃において行った。水素吸収は３時間後に完了した。理論値の５３％の収率に相当する２６.５ｇの純粋なＬ−アラニノールが得られた。ｅｅは９０.３％であった。
【００３０】
実施例４
実施例１の工程を５回繰り返し、各々の繰り返しは前のバッチから分離された触媒を用いて行われた。生じたＬ−アラニノールのエナンチオマー過剰率における変化は見られなかった。
【００３１】
実施例５
実施例１の工程を繰り返したが、等モル量のＬ−バリンをＬ−アラニンの代わりに使用した。蒸留で３３.５ｇの純粋なＬ−バラニノールを与えた。これは理論値の４９％の収率に相当する。ｅｅは９９.９％より上であった。
【００３２】
実施例６
実施例１の工程を繰り返したが、触媒製造において酸化レニウム（VII）は加えられなかった。水素化時間は３５時間であった。処理で、理論値の７２％の収率に相当する３６.２ｇの純粋なＬ−アラニノールを与えた。ｅｅは９９.９％より上であった。
【００３３】
実施例７（比較例）
実施例２の工程を繰り返したが、硫酸を加えずそして触媒を分離した後に水性水酸化ナトリウムを加えなかった。２０時間後に、水素はもはや吸収されなかった。処理で、理論値の１５％の収率に相当する７.３ｇの純粋なＬ−アラニノールを与えた。ｅｅは９４.２％であった。
【００３４】
実施例８
５８.８ｇの（水で）湿っているＲｕＯ2（１０.１９％のＲｕ）、７.８ｇのＲｅ2Ｏ7（７６.９％のＲｅ）および１００ｍｌの水を０.７リットルのステンレス鋼オートクレーブ中に入れた。窒素を流した後に、１００バールのＨ2を注入しそして混合物を撹拌しながら（８００ｒｐｍ）１２０℃に加熱した。この温度に達した後に、Ｈ2圧を１５０バールに高めそして触媒を１２０℃において１時間予備還元した。
【００３５】
オートクレーブを７０℃に冷却した後に、１３８ｇのＬ−アラニン（９９.２％純度）（１.５４モル）の２５６ｇの３０％強度水性Ｈ2ＳＯ4中溶液を生じたＲｕ−Ｒｅブラックの懸濁液に加えそしてＨ2圧を２００バールに高めた。８時間後に、水素吸収は止んでいた。
【００３６】
室温に冷却した後に、触媒を反応混合物から濾別しそして２３ｇの水で洗浄した。
【００３７】
これが５４８.４ｇの粗製溶液を与え、それから３００ｇの水が回転蒸発器上で７０℃および２５０−３０ミリバールにおいて蒸留された。
【００３８】
２７９ｇの３０％強度メタノール性ナトリウムメトキシド溶液を残渣に３０分間の期間にわたり室温で撹拌しながら滴下した。温度は添加中に約３５℃に上昇した。生じた懸濁液をさらに１５分間撹拌した。
【００３９】
沈澱した硫酸ナトリウム（１１６.３ｇ、湿っている）を吸引濾別しそして各回とも３０ｇのメタノールで３回洗浄した。残渣を３０ｃｍビグリューカラムを介して蒸留した。
【００４０】
３７０ｇのメタノール／水から構成される第一画分後に、９４ｇの(Ｓ)−２−アミノ−プロパノール（ＧＣによると＞９９％純度）が９３−９６℃および５０ミリバールにおいて得られた。
【００４１】
これは理論値の８０％の収率に相当する。
【００４２】
ｅｅは９９.９％であった。
【００４３】
実施例９−１８
表１に示されたアミノ酸類を実施例８と同じ方法で水素化した（反応条件は最適化されなかった）。
【００４４】
【表１】
0004326147.tif 000004