(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0004387103.tif 000022
［式中：
Ｒ２はアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルチオ、Ｃ５−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ５−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルオキシ、フルオロ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され；
そしてＲ２中の任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、１または２位以上の位置で、好ましくは１または２つの位置で、互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ２−４−アルケニル、アリール−Ｃ２−４−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルコキシによって置換されてもよく、そして
Ｒ２のアリールまたはヘテロアリールの置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリールは、単独または他の一部として、１または２以上の位置で、好ましくは１の位置で互いに独立的に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、またはジメチルアミノによってさらに置換されても良く、
ただし、Ｒ２はフェニルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルまたはハロゲンによって置換されているフェニルではなく；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、メチルもしくはエチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリンもしくはピペリジン環を形成し；
Ｒ７は水素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、幾何異性体、互変体または光学異性体。
【請求項２】
請求項１の化合物であって:
２−（ベンジルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−ナフチルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フェノキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フェニルエチル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３−シアノベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−ベンジル−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（４−フェノキシブトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−｛［２−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（２−ナフチルオキシ）エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１−メチル−２−フェニルエトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−｛［２−（フェノキシメチル）ベンジル］オキシ｝−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−イルメトキシ］−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
２−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−６−（１−ピペラジニル）ピラジン、
およびそれらの薬理学的に許容される塩および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物の製造方法であって、以下の式
【化２】
0004387103.tif 000023
の化合物を取得し、式中、
ＸおよびＹが両方窒素であり、そしてＺがＣＨであり、ピラジン誘導体を形成し、
そしてここに、
それぞれのＨａｌが独立的にハロゲンであり、
そして該化合物を、１または２以上の化学的試薬と、１または２以上のステップで反応させ、請求項１の化合物を生産する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物に、該化合物を含む医薬組成物に、それらの製造方法に、並びに中枢神経系に特に作用する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
多くの、中枢神経系の疾患は、アドレナリン作動性、ドパーミン作動性およびセロトニン作動性神経伝達系によって影響を受ける。例えば、セロトニンは、中枢神経系に起源するある数の疾患および状態に関係した。セロトニンのレセプターに関係するある数の薬理学的および遺伝的実験は、食物摂取の調節における5-HT2C レセプター サブタイプに強く関係した(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S)。5-HT2C レセプターサブタイプは食欲調節と関連する視床下部構造において転写および発現される。5-HT2C レセプター アゴニストであるm-クロロフェニルピペラジン(mCPP)は、5-HT2C レセプターに対していくらか優先性を有し、これは通常の5-HT2C レセプターを発現するマウスの食物摂取を減少させる一方、該化合物は、5-HT2C レセプターの突然変異性不活性形態を発現しているマウスでは活性を欠くことが実証された(Nature 1995, 374, 542-546)。最近の臨床的研究では、わずかだが体重の持続的な減少が、肥満の対象におけるmCPPでの処置の2週間後に得られた(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312)。最近、一連のピロロ[3,2,1-ij]キノリン誘導体が、5-HT2Aレセプターを上回る選択性を有する5-HT2Cレセプターアゴニストであるものと同定された(Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921)。該化合物は、肥満および癲癇の処置への新規アプローチを供するといわれる。
【０００３】
体重減少はまた、他の"セロトニン作動性"剤(例えば、IDrugs 1998, 1, 456-470参照)での臨床研究から報告された。例えば、5-HT再取りこみ阻害剤であるフルオキセチンおよび5-HT放出剤/再取りこみ阻害剤デキソフレンフルアタミンは、制御された研究での体重減少を示した。しかし、現状の利用可能な、セロトニン作動性伝達を増加させる薬物は、ある場合には体重を調節し、一過性の影響を有するのみである。該5-HT2Cレセプターサブタイプはまた、CNS障害、例えばうつ病および不安に関係することが示唆された（Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120）。該5-HT2Cレセプターサブタイプはさらに、排尿障害、例えば尿失禁に間軽視することが示唆された(IDrugs, 1999, 2, 109-120)。
【０００４】
5-HT2C レセプターに選択的影響を有する化合物は、したがって、前記のような障害の処置において治療的効力を有する。もちろん、選択性はまた、他のセロトニンレセプターによって介在される不利な影響への可能性を減少させる。
【０００５】
情報開示
US-A-3,253,989は食欲抑制剤としてのmCPPを開示する。
EP-A1-863 136は、抗うつ活性を有する、そして喫食障害および不安を含む、セロトニン関連性障害を処置または予防するために有用であることができる5-HT2Cレセプターアゴニストであるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を開示する。
EP-A1-330263は、低血糖症剤としてのピペラジニルアルキルピリミジンを開示する。
【０００６】
WO87/04928は、神経障害を処置するための2-(1-ピペラジニル）ピリミジンを開示する。
EP-A2-226842は、抗アレルギー剤としての1,4-ナフタレンジオンヘテロ環式誘導体を開示し、2-(3-ブロモフェニル）-4-(1-ピペラジニル）-ピリミジンを含む抗喘息剤を開示する。
EP-A-657426は、5-HT2Cレセプターへの活性を有する、そしてなかんずく喫食障害を処置するため使用し得る、三環式ピロール誘導体を開示する。
EP-A-655440は、5-HT2Cレセプターへの活性を有する、そして喫食障害を処置するために使用し得る、1-アミノエチルインドールを開示する。
【０００７】
EP-A-572863は、5-HT2Cレセプターへの活性を有する、および喫食障害を処置するために使用し得るピラジノインドールを開示する。
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542およびUS-A-4,081,542は、一連の、中枢セロトニン擬態活性を有するピペラジニルピラジンを開示する。
US 4,078,063は、食欲抑制活性を有する一連のピペラジニルピリジンを開示する。
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101は、中枢セロトニン擬態活性を有する一連のピペラジニルキノキサリンを開示する。
ES 514549は食欲抑制作用を有するピペラジン誘導体を開示する。
EP 370560は、中枢神経系剤としての1-[モノ- またはビス(トリフルオロメチル)-2-ピペラジニル]ピペラジンを開示する。
【０００８】
J. Med. Chem. 1987, 30, 1794-1798は、2-フェノキシ-4-ピペラジン-1-イルピリミジンを含む2-(4-ヘテロシクリルピペラジン-1-イル)誘導体を開示する。
DE2202385は、2-(5-ニトロ-2-フリル）-4-(4-メチル-1-ピペラジニル）ピリミジンおよび2-(5-ニトロ-2-フリル）-4-[4-(2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジニル]ピリミジンを含む抗微生物性(5-ニトロ-2-フリル）ピリミジンおよびチアジアゾールを開示する。
J. Med Chem. 1987, 30, 1210-1214は、1-(6-メトキシ-2-ピリジニル）ピペラジン、1-(6-エトキシ-2-ピリジニル）ピペラジン、1-(6-イソプロポキシ-2-ピリジニル）ピペラジン、1-(6-イソブトキシ-2-ピリジニル）ピペラジン、1-(6-シクロプロピルメトキシ-2-ピリジニル）ピペラジン、1-(6-シクロヘキシルメトキシ-2-ピリジニル)ピラジニル)ピペリジン、および1-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ピリジニル）ピペラジンを含む抗痙攣剤としてのN,N-ジ置換 6-アルコキシ-2-ピリジンアミンピリジンアミンを開示する。
J. Med. Chem. 1989, 32, 1237-1242は、1-(6-ブチルチオ-2-ピリジニル）ピペラジンを含む、抗痙攣剤としての6-アルキルN,N-ジ置換-2-ピリミジンを開示する。
【０００９】
JP 07300474は、1-(6-フェノキシ-2-ピペラジニル)ピペラジンおよび1-[6-(置換)フェノキシ-2-ピペラジニル]ピペラジン、1-(6-ベンジルオキシ-2-ピペラジニル)ピペラジン、1-(6-シクロブチルオキシ-2-ピペラジニル)ピペラジン、および1-(6-シクロペンチルオキシ-2-ピペラジニル)ピペラジンを含む、セロトニン作動性神経に関連する疾患の処置のための薬物を開示する。
【００１０】
EP580465は、6-クロロ-2-(3-メチルピペラジニル)ピリジンおよび6-クロロ-2-(4-メチルピペラジニル)ピリジンを含む5-HT3 アゴニストとしてのヘテロ環式ピペラジンを開示する。
WO 00/12475は特に、肥満の処置のための、5-HT2b および/または5-HT2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
【００１１】
WO00/12475は、特に肥満の処置のための、50HT2bおよび/または5-HT2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を開示する。
WO 00/12510は、特に肥満の処置のための、5-HT2Cレセプターアゴニストとしてのピリドインドールおよびアゼピノインドールを開示する。
WO 00/12482は、特に抗肥満剤としての使用のための、選択的、直接的に活性の5-HT2Cレセプターリガンドである好ましくは5-HT2C レセプターアゴニストとしてのインダゾール誘導体開示する。
【００１２】
WO 00/12502は、特に抗肥満剤としての使用のための5-HT2Cレセプターアゴニストとしてのピロロキノリンを開示する。
WO 00/35922は、肥満の処置のために使用し得る、5HT2C アゴニストとしての2,3,4,4a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]キノキサリン-5(6H)オンを開示する。
【００１３】
WO 00/44737は、肥満の処置のために使用し得る5-HT2C アゴニストとしての、アミノアルキルベンゾフランを開示する。
5HT2Cレセプターアゴニストであるとして報告されたさらなる化合物は、例えば、WO00/12481に記載された型のインダゾリルプロピルアミン；WO00/17170に記載された型のインダゾール；WO00/76984に記載され型のピペラジニルピラジン；WO00/77001、WO00/77002およびWO00/77010に記載された型のへテロ環縮合性γ-カルボリン；WO00/09111およびWO01/09123に記載された型のベンゾフリルピペラジン；WO01/09122に記載された型のベンゾフラン；01/09126に記載された型のベンゾチオフェン；WO98/30548に記載された型のアミノアルキルインダゾール；WO01/12603に記載された型のインドール；WO01/12602に記載された型のインドリン；WO00/44753に記載された型のピラジノ(アザ）インドールおよびWO98/56768に記載された型の三環式ピロールである。
WO96/11920はCNS-関連性ピリジニルウレア誘導体を開示する。
【００１４】
WO95/01976は、5-HT2Cアンタゴニストとして活性のインドリン誘導体およびCNS障害の処置での有能な使用を開示する。
WO99/58490は、生物でのセロトニン作動性5-HT2Cレセプターの部分的または完全な阻止を実現し得るアリール-ヒドロナフタレン-アルカンアミンを開示する。
【００１５】
発明の概要
本発明にしたがって、一般式(I)の新規化合物を提供する：
【化９】
0004387103.tif 000002
式中、
(i)XおよびYは両方窒素でありそしてZはCHでありピラジン誘導体を形成し、または
(ii)XおよびZは両方CHであり、そしてYは窒素であり、ピリジン誘導体を形成し、または
(iii)XはC-CF3でありZはCHであり、そしてYは窒素であり、4-トリフルオロメチルピリジン誘導体を形成し、または
(iv)YおよびZは両方窒素であり、そしてXはCHであり、ピリミジン誘導体を形成し、そして式中、
R1およびR2はそれぞれ、独立的に
【化１０】
0004387103.tif 000003
からなる群Aから、またはアリール-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルコキシ、アリールオキシ-C2-C6-アルコキシ、ヘテロアリールオキシ-C2-C6-アルコキシ、1-インダニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C5-C6-シクロアルキルチオ、C5-C8-アルコキシ、C5-C8-アルキルチオ、C3-C6-アルキニルオキシ、C3-C6-アルケニルオキシ、フルオロ-C2-C4-アルコキシ、C4-C8-シクロアルキルオキシ、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、アリール-C1-C4-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-C4-アルキルチオ、アリール-C1-C4-アルキルアミノ、ヘテロアリール-C1-C4-アルキルアミノ、ヘテロアリール、アリールからなる群Bから選択される。
【００１６】
ただし
(i)R1およびR2は異なり、そして同時に群Aまたは群Bから両方選択されることはなく、そして
(ii)式(I)がピラジン誘導体であるとき、R1または R2は、フェニルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルまたはハロゲンによって置換されるフェニル以外であり；
【００１７】
(iii)(I)がピラジン誘導体であるとき、そしてR2が同時に2-メチルピペラジン-1-イル、2-エチルピペラジン-1-イルまたはトランス-2,5-ジメチルピペラジン-1-イルであるときのみ、式(I)のR1はハロゲン、特にクロロであり、
【００１８】
(iv)式(I)がピラジン誘導体であり、R1が4-ピペラジニルオキシであるとき、R2は3-ピピリジニルメトキシ、4-キノリニルメトキシ、2，4-ジメトキシベンジルオキシおよび3-(4-ピリジニル)プロポキシ以外であり、
【００１９】
(v)XおよびZの両方がCHであり、そしてYおよびNが式(I)であり、ピラジン誘導体を形成し、そしてR1が1-ピペラジニルまたは4-メチルピペラジン-1-イルであるとき、そのとき、R2は2-フェニルエチル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、フェニルチオ、フェノキシ、置換フェノキシ、C14-C8-シクロアｒキルオキシおよびC3-C8-シクロアルキルメトキシ以外であり、
(vi)式(I)においてXがCHであり、そしてZおよびY両方窒素であり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてR2が1-ピペラジニルであるとき、そのときR1はフェノキシ、フェニルまたはブロモによって置換されたフェニル、およびC5-C8アルコキシで以外であり、R2が4-メチルピペラジン-1-イルまたは4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルであるとき、そのときR1は5-ニトロ-2-フリル以外であり、
【００２０】
(vii)式(I)においてXがCHでありそしてZおよびYが両方窒素であり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてR1が1-ピペラジニルであるとき、そのときR2はC5-C8アルコキシ以外であり、
そしてここで
R3がHまたはC1-4-アルキル、アリル、2-ヒドロキシエチル、または2-シアノエチル、または窒素保護基、またはプロドラッグ部分、例えばアシル-またはアルコキシカルボニル基であり、切断可能アミドまたはカルバメート結合を形成し、
R3は好ましくは水素であり、
R4は水素またはC1-4-アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、より好ましくは水素またはメチルであり、
そしてここに、R1またはR2において、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、1または2以上の位置で好ましくは1または2の位置で互いに独立的に、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、、C2-4-アシル、C1-4-アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、N(R5)(R6)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリール-C2-4-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリール-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルコキシ、アリールオキシ-C1-4-アルキル、ジメチルアミノ-C2-4-アルコキシでさらに置換されてもよく、
【００２１】
そしてここに、R1またはR2において、アリールまたはヘテロアリール上の置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、1または2以上の位置で、好ましくは1つの位置で互いに独立的に、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノでさらに置換されてもよく、そして
R5およびR6は互いに独立的に水素、メチルまたはエチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリンまたはピペラジン環を形成する化合物、
およびその薬学的に許容される塩、水和物、幾何異性体、互変体、光学異性体、N-オキシド、およびプロドラッグ形態を提供する。
R3が窒素保護基として供するとき、R3はｔ−ブトキシカルボニル(t-BOC)、ベンジル、またはトリチルである。
【００２２】
式(I)の化合物が光学異性体の形態であることができる場合、本発明は、ラセミ混合物並びに個々のエナンチオマーそれ自体を含む。
式(I)の化合物が、互変体形態で存在し得る基を含む場合、本発明は該化合物の互変体形態並びにその混合物を含む。
【００２３】
式(I)の化合物が幾何異性体の形態で存在し得る場合、本発明は幾何異性体並びにその混合物を含む。
他の側面にしたがって、本発明は治療における使用のための前記式(I)の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の更なる側面は、活性成分として前記式(I)の化合物を、好ましくは薬学的に許容される担体と一緒に、望まれれば、他の薬理学的に活性の剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
なおさらなる側面では、本発明は、セロトニン関連性疾患、とくに5-HT2Cレセプター関連性、特に、喫食障害、特に肥満；記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかん、および排尿障害に罹患のヒトまたは動物対象の処置のための方法を提供する。
【００２６】
本発明の更なる側面は、セロトニン関連性疾患、好ましくは5-HT2Cレセプター関連性、特に、喫食障害、特に肥満；記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質濫用、性的不全、てんかん、および排尿障害に罹患のヒトまたは動物対象の処置のための医薬の製造のための前記式(I)の化合物の使用を提供する。
最後に、5HT2Cレセプター機能を調節するための方法は、本発明の1側面である。
【００２７】
発明の詳細な記載
本発明にしたがって、５−HT2Cレセプターに結合するある種の新規化合物(アゴニストまたはアンタゴニスト）が開発された。これはしたがって、セロトニン関連性障害の処置のために使用し得る。
【００２８】
最初に、一般式(Ｉ）を有する化合物の前記定義において、別々にそして組み合わせて使用する、種々の用語を説明する。
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、硫黄およびヘテロ芳香族環（ヘテロ芳香属、並びに飽和および部分的飽和ヘテロ環式環を含む）ではセレンを意味する。
【００２９】
用語「アリール」は、6ないし10環炭素を有する、芳香族環(単環式または二環式）、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1，2，3，4-テトラヒドロナフチル(任意の環の炭素原子を介して分子の残りに連結できる）およびインダニル(任意の環の炭素原子を介して分子の残りに連結できる）を含むことを意図する。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、単または二環式芳香族環系を意味し、1の環のみが芳香族であること必要とし、そしてそれは任意の環の炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結でき、そして5ないし10環原子を有し(単または二環式）ここに、該環原子の1または2以上は、炭素以外、例えば窒素、硫黄、酸素およびセレニウムである。そのようなヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チオアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジンキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾキサゾール、2,1,3-ベンゾイソオキサジアゾール、ベンゾチアゾール。2,1,3-ベンゾチアジアゾール、2,1,3-ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、1,3-ベンゾジオキソール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン、および2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサチインである。もし二環式アリールまたはヘテロアリール環が置換されるならば、任意の中において置換されてよい。
【００３１】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る、例示的アリール-C1-C6-アルキルは、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-1-プロピル、1-フェニルエチル、1-フェニル-2-プロピル等を含む。
【００３２】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る例示的アリール-C1-C8-アルコキシは、ベンジルオキシ、2-ナフチルメトキシ、2-フェニルメトキシ、3-フェニル-1-プロポキシ、1-フェニルエトキシ、1-フェニル-2-プロポキシ、2-フェニル-1-プロポキシ等を含む。
【００３３】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る例示的アリールオキシ-C2-C6-アルコキシは、2-フェノキシエトキシ、2-(1-ナフチルオキシ)エトキシ、3-(2-ナフチルオキシ)-1-プロポキシ、3-フェノキシ-1-プロポキシ、4-フェノキシ-1-ブトキシ、5-フェノキシ-1-ペントキシ、1-フェノキシ-2-プロポキシ等を含む。
【００３４】
ここで基のアルキル部分が直鎖または分枝鎖であり得る例示的C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルコキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、2-シクロヘキシルエトキシ、1-シクロヘキシルエトキシ、1-シクロプロピルエトキシ、1-シクロブチルエトキシ等を含む。
【００３５】
例示的ヘテロアリールC1-C4-アルキルアミノは、2-(2-ピリジニル)エチルアミノ、3-ピリジニルメチルアミノ、2-(2-チエニル)エチルアミノ、2-(1H-インドール3-イル)エチルアミノ等を含む。
【００３６】
例示的ヘテロアリールオキシーC2-C6-アルコキシは、2-(8-キノリニルオキシ)エトキシ、2-(3-ピリジニルオキシ)エトキシ、3-(8-キノリニルルオキシ)プロポキシ等を含む。
【００３７】
例示的C3-C6-アルキニルオキシは、プロパルギルオキシ、1-ヘキシニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、3-ブチニルオキシ、3-ペンチルオキシ等を含む。
【００３８】
C5-8-アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得る。例示的アルコキシ基は、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびイソヘキシルオキシを含む。ハロゲンはフッ素、塩素または臭素を含む。アリールおよびヘテロアリール残基が置換され得る(1または2以上の位置で）と言う場合、これはアリールおよびヘテロアリールそれ自体並びにアリールまたはヘテロアリール残基を含む任意の組み合わせれられた基、例えば、ヘテロアリールオキシ-C2-C6-アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールC1-C6-アルコキシ等に当てはまる。
用語「N-オキシド」は、化合物中に存在すとき、1または2以上の窒素原子がN-オキシド形態(N->O)であることを意味する。
【００３９】
用語「プロドラッグ形態」は、薬理学的に許容される誘導体、例えば、カルバメートまたはアミドを意味し、その誘導体は、体内で変換され薬物活性薬物を形成する。GilmanのThe Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, ''Biotransformation of Drugs, p.13-15を参照。
【００４０】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全、非毒性かつ生物学的にもその他の望ましくないこともない医薬組成物を調製することにおいて有用であることを意味し、そして獣医学的使用並びにヒト薬学的使用のため有用であることを含む。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」は、前定義のように薬学的に許容される塩を意味し、そしてそれは望まれる薬理学的活性を保有する。そのような塩は、有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコリビン酸等と形成される酸付加塩を含む。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様は：
―式(I)の化合物であって、式中XおよびYが両方窒素であり、ZがCHであり、ピラジン誘導体を形成するもの、
-式(I)の化合物であって、式中YおよびZの両方が、窒素であり、そしてXがCHDであり、ピリミジン誘導体を形成するもの、
-式(I)の化合物であって、式中、R1またはR2が、
【化１１】
0004387103.tif 000004
から選択され、そして式中、R3が水素であり、
-式(I)の化合物であって、式中R1またはR2が、
【化１２】
0004387103.tif 000005
から選択され、そしてここでR3が水素であり、そしてR4が水素またはメチルまたはエチルから選択されるもの、
-式(I)の化合物であって、式中R1またはR2が、
【化１３】
0004387103.tif 000006
であり、そしてここでR3は水素であり、そしてR4は水素またはメチルまたはエチルから選択されるもの、および
-式(I)の化合物であって、式中R1またはR2ｊは
【化１４】
0004387103.tif 000007
から選択されるものである。
【００４３】
さらなる好ましい実施態様では、式(I)の化合物は、式(II)
【化１５】
0004387103.tif 000008
のピラジン誘導体を与える、式中XおよびYの両方が窒素であり、そしてZがCHである、化合物から選択され、
式中、
R2およびR3は、前定義の通りであり、式中、R2における任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、1または2以上の位置で、好ましくは1または2の位置で、互いに独立的にさらに、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、C2-4-アシル、C1-4-アルキルスルフォニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−N(R5)(R6)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C2-4-アルケニル、アリールC2-4-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、またはヘテロアリールC1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルコキシ、アリールオキシ-C1-4-アルキル、ジメチルアミノ-C2-4-アルコキシで置換されてもよく、
ここでR2中のアリールまたはヘテロアリールの置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独または他の基の一部として、互いに独立的にさらに、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシまたはジメチルアミノによって置換されてもよく、
R5およびR6は前定義の通りであり、そして
R7は水素またはC1-4-アルキルである。
【００４４】
本発明の更なる側面はここでの式のいずれかの化合物であり、ここで、R3は水素であり、または式中R7は水素、メチル、またはエチルであり、またはここでR7はメチルであり、そしてピペラジン環のC2位置に付着され、またはここでR7は水素である。
【００４５】
式(II)において、R3は好ましくは水素であり、そしてR7は好ましくは水素またはC1-4-アルキルである。R7がC1-4-アルキルであるとき、それは最も好ましくはピペラジン環の2位で置換される。R7が最も好ましくは水素またはメチルである。
前記一般式(I)の好ましい化合物は：
2-(ベンジルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(1-ナフチルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(1-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[1-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(2-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-フェノキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-フェニルエチル)スルファニル]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3-シアノベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-クロロベンジル)スルファニル]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(1Ｈ−インドール-3-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(1H-インドール-1-イル)エトキシ]-6-1-ピペラジニル)ピラジン、
4-(ベンゾイルオキシ)-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、
4-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、
2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、
2-ベンジル-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3,5-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、
1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-エチルピペラジン、
1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-トランス-2,5-ジメチルピペラジン、
2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(4-フェノキシブトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(5-フェノキシペンチル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2,5-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-{[2-(2-フェニルエチル)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
(2R)-1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、
2-[2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(2-ナフチルオキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(1-メチル-2-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
2-{[2-(フェノキシメチル)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-6-(1ピペラジニル)ピラジン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2[2-(5-メチル-2-フェニルーオキサゾール-4-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(2-ナフタレン-2-イル-エトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-プロポキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イルメトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(1H-インドール-4-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
およびそれらの薬学的許容塩及び溶媒和物および
2-(ベンジルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(1-ナフチルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(1-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[1-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(3,4-ジヒドロ-2Ｈ−クロメン-4-イルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-(2-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-フェノキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-フェニルエチル)スルファニル]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3-シアノベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(2-クロロベンジル)スルファニル]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(1H-インドール-3-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[2-(1H-インドール-1-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
4-(ベンジルオキシ)-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、
4-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、
2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、
2-ベンジル-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
2-[(3,5-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、
1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、
およびその薬理学的に許容される塩および溶媒和物。
【００４６】
前記のとおり、本発明の化合物は、例えば、喫食障害、特に肥満；記憶障害、例えばアルツハイマー病；スキゾフレニア；気分障害、(限定しないが主要なうつ病および相極性うつ病(軽度および偏執性双極性障害を含む）、季節性影響性障害(SAD)を含む）；状況性不安、一般性不安障害、原初性不安障害(パニック障害、恐怖症、強迫性障害、およびトラウマ後ストレス障害）および二次的不安障害(例えば、物質濫用と関連する不安）；疼痛；物質濫用；性的不全；てんかん；および排尿障害、例えば尿失禁の、ヒトまたは動物(例えばペット含む）のセロトニン関連性障害、特に５−HT2Cレセプター関連性のものの処置(予防的処置を含む）のために有用である。追加的に、本発明の化合物は一般に、中枢神経系(CNS)の疾患および障害の処置において有用である。
放射性標識形態の本発明の化合物は、診断用剤として使用し得る。
【００４７】
本発明は、ここで記載の任意の過程を含む、任意の1または2以上の化合物またはここで記載の式を反応させることを含む、ここで記載の任意の式の化合物を作成する方法に関する。
【００４８】
ある側面では、本発明は、ここで記載の式(I)の化合物の製造方法であり、以下の式の化合物であって、
【化１６】
0004387103.tif 000009
【００４９】
式中、(i)XおよびYは、両方窒素であり、そしてZはCHであり、ピラジン誘導体を形成し、または(ii)XおよびZは両方CHであり、そしてYは窒素であり、ピリジン誘導体を形成し、または(iii)XはC-CF3であり、ZはCHでありそしてYは窒素であり、4-トリフルオロメチルピリジン誘導体を形成し、または(iv)YおよびZは両方窒素であり、そしてXはCHであり、ピリミジン誘導体を形成し、そしてここに、それぞれのHalは独立的にハロゲンである化合物を取得し、そして該化合物を1または2以上の化学試薬と、1または2以上のステップで反応させ、ここで記載の一般式(I）の化合物を生産する。
【００５０】
前記一般式(I)の化合物は、同様にまたは、慣行法によって、そして特に、以下の方法にしたがってまたは同様に製造し得る。
【００５１】
方法A:
前記式(I)の化合物であって、ここでR1(またはR2）が式(I)のピラジン、ピリジンまたはピリミジン環に、R1中のO、S、またはN原子を介して結合されるものを、構造式(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、
【化１７】
0004387103.tif 000010
(式中、Halはハロゲンである）
適当なアミン、アルコールまたはチオールまたはその対応するアニオンと反応させ、式(VII)、(VIII)、(IX)または(X)の化合物
【化１８】
0004387103.tif 000011
(式中R1(またはR2)は前定義の通りである。ただしR1(またはR2）は以下の基のいずれでもない）
【化１９】
0004387103.tif 000012
を生産する。
【００５２】
適当なアルコール、アミン、またはチオールを、その対応するアニオンに、塩基、例えばトリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン。K2CO3、NaOH、NaH、KO-ｔ−Bu、リチウムジイソプロピルアミド等で処理することによって完全にまたは部分的に変換し得る。この反応を、溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、tert-ブタノールまたはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中で、0-200℃1-24時間実施する。式(VII)、(VIII)、(IX)または(X)の化合物を、
【化２０】
0004387103.tif 000013
(式中R3およびR4は前定義の通りである）
から選択される適当なアミンの1ないし10モル当量と、溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、n-ブタノール、DMF、または溶媒の混合物、例えば、DMF/ジオキサン中で、所望により、塩基、例えばK2CO3、Cs2CO3、NaOH、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下で、0-200dp1-24時間反応させ、式(I)の化合物を生産する。R3が前定義のような窒素保護基であるとき、置換基N-脱保護を、慣行法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, 1991またはその続版に記載のようなものによって実施する。
【００５３】
方法B：
式(I)の化合物を、前記式(VII)、(VIII)、(IX)または(X)の化合物を、式(XI)
【化２１】
0004387103.tif 000014
(式中R3は前定義の通りである）
の4-ヒドロキシ置換ピペリジン化合物と反応させることによって調製する。
【００５４】
該反応を、溶媒、たとえは、トルエン、DMF、tert-ブタノールまたはジオキサン中で、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、KOH、KO-t-Bu、NaH等の存在下で、0-200℃1-24時間実施する。
(XI)中の窒素原子を、好適な保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルで保護し得る。N-脱保護を次いで、慣行法、例えば、Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 またはその続版に記載のようなものによって実施する。
【００５５】
方法C:
式(I)の化合物を、前記式(III)、(IV)、(V)または(VI)
の化合物を、
【化２２】
0004387103.tif 000015
から選択される適当なアミンまたは4-ヒドロキシ置換ピペリジン化合物(XI)
【化２３】
0004387103.tif 000016
と反応させることによって製造し、そしてここでR3およびR4は前定義のとおりであり、式(XII)または(XIII)
【化２４】
0004387103.tif 000017
の化合物を生産し、ここに、Halは前定義の通りであり、X、Y、Zは式(I)におけるのと同じ意味であり、そしてAmは
【化２５】
0004387103.tif 000018
から選択されるアミン残基であり、そしてここでR3およびR4は前定義の通りである。該反応条件は、前記方法AおよびBで記載のものであり得る。式(XII)または(XIII)の化合物を、適当なアルコール、アミン、(前記Amについて定義以外のもの）またはチオールまたはその対応するアニオンと反応させ、式(I)の化合物を生産し得る。反応条件は、前記方法Aで記載のものによりうる。R3が前定義の窒素保護基であるとき、該置換N-脱保護は、慣行法、例えば、Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991またはその続版に記載されたようなものによって実施し得る。
【００５６】
方法D:
他の一般法にしたがって(Suzuki反応;概説のために、Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483参照）、式中R1またはR2がアリールまたはヘテロアリールである式(I)の化合物を、式(III)、(IV)、(V)または(VI)の化合物を、ヘテロアリールーB(OH)2またはアリール-B(OH)2(式中ヘテロアリールおよびアリールは前定義の通りである）型のボロン酸誘導体と、遷移金属触媒、例えば(Ph2P)4Pd(式中Phはフェニルである）の存在下で、好適な溶媒、例えばエーテル(例えば1-2-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン)中で水または芳香族炭化水素(例えばトルエン）の存在または不存在下で調製し得る。該反応は好ましくは、塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウム）の存在下、還流までの好適な温度で、実施し、式(XIV)または(XV)
【化２６】
0004387103.tif 000019
の化合物を提供する。
【００５７】
式(XIV)または(XV)の化合物を、
【化２７】
0004387103.tif 000020
から選択される適当なアミンまたは４−ヒドロキシ置換ピペリジン化合物(XI)
【化２８】
0004387103.tif 000021
の1-10モル当量と反応させ、式(I)の化合物を生産し、そしてここでR3およびR4は前定義のとおりである。反応条件は前記方法AおよびBで記載のものであり得る。
【００５８】
方法E:
式(XII)または(XIII)の化合物を、ボロン酸誘導体ヘテロアリール-B(OH)2またはアリール-B(OH)2と反応させ、式(I)の化合物を提供する。ヘテロアリールおよびアリールは前定義の通りである。反応条件は方法Dで記載のとおりであり得る。
【００５９】
式(I)の取得された化合物を、当業界周知法によって式(I)のたの化合物に変換し得る。
【００６０】
前記方法を実施し得、遊離塩基または酸付加塩の形態の本発明の化合物を与える。薬学的に許容される酸付加塩を、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、そして溶液を酸と、塩基化合物から酸付加塩を調製する慣行方法にしたがって処理することによって取得し得る。付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
【００６１】
式(I)の化合物は、1または2以上のキラル炭素原子を保有し得、そしてこれらはしたがって光学異性体の形態、例えば、純粋なエナンチオマー。またはエナンチオマーの混合物(ラセミ体）またはジアステレオマーを含む混合物として取得し得る。純粋エナンチオマーを取得するための光学異性体の混合物の分離は、当業界周知であり、例えば、光学的に活性な(キラルな）酸での塩の分別結晶化によって、またはキラルカラム上のクロマトグラフ的分離によって達成し得る。
【００６２】
式(I)の化合物を調製するための必要な出発材料は、既知でありまたは既知化合物の製造と同様に調製し得る。
【００６３】
本発明にしたがって、遊離塩基または生理学的に許容される酸との塩の形態の式(I)の化合物を、許容される薬学的手法にしたがって好適なガレヌス形態、例えば経口使用のため、注射のため、経鼻噴霧投与等のための組成物にもたらすことができる。そのような本発明の医薬組成物は、有効量の式(I)の化合物を、両立可能な薬学的に許容可能な担体材料、または希釈材とともに含み、当業界で周知のとおりである。該担体は、不活性材料、有機または無機の、経腸、経皮、皮下、または非経腸投与のために好適な不活性材料であり得、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性に酸化ケイ素等でありうる。そのような組成物はまた、他の薬理学的に許容される活性剤、および慣行添加剤、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、バッファー等を含み得る。
【００６４】
本発明にしたがう組成物は、経口投与のための固体または液体形態、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、坐薬等、非経腸投与のための滅菌溶液、懸濁液または乳化液形態の、噴霧、例えば経鼻噴霧、経皮調製品、例えばパッチ等に作成することができる。
【００６５】
前記の様に、本発明の化合物を、ヒトおよび動物のセロトニン関連性障害、例えば喫食障害、特に肥満、記憶障害、スキゾフレニア、気分障害、不安障害、疼痛、物質乱用、性的不全、癲癇および排尿障害の処置のために使用し得る。特定化合物の用量レベルおよび投与頻度は、使用特定化合物の効力、代謝的安定性およびその化合物の作用の代謝的安定性および長さ、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出の率、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度および治療を経験する患者を含む種々の要因に依存して変化する。1日用量は、例えば、体重キロあたり約0.001mgないし約100mgの範囲で、それぞれ例えば約0.01mgないし約25mgの単一または複数回投与で投与し得る。通常は、そのような投与を、経香的に与えるが、皮経腸投与を又選択し得る。
【００６６】
個々で引用のすべての文献は、要約、記事、日録、刊行物、原文、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公開を含むが限定することなく、印刷、電気的、コンピューター読み取り可能蓄積媒体または他の形態であれ、それら全体を引用により完全に含める。
【００６７】
本発明は今、以下の実施例で説明し、しかしこれは、例示目的であり、発明の範囲を限定することを意図しない。
【００６８】
実施例
全般
製造した化合物の構造を、標準的分光学的方法、元素分析および/または高解像度MSによって確認した、NMRデータを、JEOL JNM-EX 270, a Bruker 400 DPXまたは a Bruker DRX 500スペクトロメーターにおいて取得した。IRスペクトルを、Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IRスペクトロメーターにおいて取得した、高解像度MSを、Micromass LCTスペクトロメーターにおいて取得した。元素分析をMIkro Kmi AB, Uppsala, Sweeden またはPharmacia AB, Stockholm, Sweedenによって実施した。あれば融点を、BuechiまたはGallenkamp融点装置によって取得し、そして補正しない。
【００６９】
実施例1
2-(1-ナフチルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
2,6-ジクロロピラジン(298mg、2mmol)および1-ナフチルメタノール(348mg、2.2mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、NaH(鉱油中55 %、96mg、2.2mmol)を室温で添加した。反応物を、室温で撹拌し、そしてGCによって監視した。3時間後、ピペラジン(189mg、2.2mmol)およびNaH(油中55%、96mg、2.2mmol)を反応フラスコに室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残さにピペラジン(671mg、7.80mmol)およびアセトニトリル(5mL)を添加し、そして溶液を還流下で5時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルの短いカラムにフラッシュカラムクロマトグラフィーのために負荷した。MeOH/ジクロロメタン(1:9)による溶出によって0.41g(64%)の表題生成物を得た。C19H20N4O(M)+ について算出されたHRMSm/z321.1715、実測値 321.1721。分析値(C19H20N4O・0.1 H2O)C、H、N。
【００７０】
実施例2
2-[1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-[1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]ピラジン。
2,6-ジクロロピラジン(298mg、2.00mmol)および1-(3-フルオロフェニル)エタノール(308mg、2.2mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、NaH(油中55%、96mg、2.2mmol)を室温で添加した。 反応混合物を、終夜撹拌した。水(0.5mL)を添加しそして、該混合物を15分撹拌し、K2CO3で乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を油として得た(0.55 g)。これを次ステップへ直接的に使用した。MSm/z254(M+H)+。
【００７１】
ステップ2: 2-[1-(3-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1 からの生成物(粗、1.09g、〜4.3mmol)、ピペラジン(1.03g、12.0mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を、還流下で終夜(20時間)加熱した。冷却後、酢酸エチル(15mL)および水(5mL)を添加した。 酢酸エチル層をシリカゲルの短いカラムを経由してろ過し、MeOH/エチルエーテル(1:1)溶離剤として使用し、0.72g(55%)の表題生成物を油として得た。C16H19N4O4F(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 302.1543、実測値 302.1528。分析値(C16H19N4OF・0.5 H2O)C、H、N。
【００７２】
実施例3
2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメトキシ)-6-クロロピラジン。
2,6-ジクロロピラジン(298mg、2.00mmol)およびピペロニルアルコール(335mg、2.20mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、NaH(55 % 鉱油中、96mg、2.2mmol)を室温で添加した。反応混合物を、終夜撹拌した。水(0.5mL)を添加し、そして該混合物を15分撹拌した。乾燥し、Na2CO3、濾過および減圧濃縮し油を得(0.54 g)、これを直接的に次ステップに使用した。C12H9ClN2O3(M)+について算出されたHRMSm/z264.0302、実測値 264.0303。
【００７３】
ステップ2: 2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
前記ステップ1からの生成物(0.54g、2.0mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を還流下で5時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を添加した。保存した酢酸エチル層を、溶離剤としてメタノール/エチルエーテル(1:1)を使用するシリカゲルの短いカラムを経由してろ過した。これにより表題化合物の遊離塩基を、油として得た(0.43 g)。この材料を、メタノール中に溶解し、そして酢酸(0,5ml)を添加した。溶液を濃縮した。ジエチルエーテル(25ml)を添加し、そしてフラスコを結晶化が開始するまで振とうした。結晶を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥し、0.34g(45%)の表題化合物を得た: mp 124-127℃。C16H18N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 314.1379、実測値 314.1308。分析値(C16H18N4O3・CH3COOH・1.6H2O)C、H、N。
【００７４】
実施例4
2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ピラジン。
2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)および3-メトキシベンジルアルコール(455mg、3.30mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、NaH(油中55%、144mg、3.30mmol)を室温で添加した。反応混合物を、終夜撹拌した。水(0.5mL)および酢酸エチル(10mL)を添加しそして混合物を15分撹拌しそれからろ過した。濾液をK2CO3で乾燥しそして濃縮して油を得(0.86 g)、これを直接的に次ステップに使用した。MSm/z250(M+H)+。
【００７５】
ステップ2: 2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
前記ステップ1の生成物(0.57g、〜2.0mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を、還流下で10時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(30mL)を添加した。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、Na2CO3で乾燥しそして減圧蒸発させた。残さをエチルエーテル中に溶解した。酢酸(0.5mL)を添加し、そして溶液を室温で結晶化のために放置した。結晶を収集し、エチルエーテルで洗浄し、そして減圧濃縮し0.54g(75 %)の表題生成物を得た: mp 111-113℃。C16H20N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z300.1586、実測値 300.1589。分析値(C16H20N4O2・CH3COOH)C、H、N。
【００７６】
実施例5
2-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、ジヒドロクロリド。
ステップ1: 2-クロロ-6-[(2-メトキシベンジル)オキシ]ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(298mg、2.00mmol)、2-メトキシベンジルアルコール(303mg、2.20mmol)およびNaH(鉱油中55%、96mg、2.2mmol)から出発し、実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。粗生成物の収率は0.49g(98%)であり、そして直接的にそれ自体次ステップに使用した。MSm/z250(M)+。C12H11ClN2O2(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 250.0509、実測値 250.0522。
【００７７】
ステップ2: 2-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、ジヒドロクロリド。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.49 g)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し、実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。これにより表題化合物の遊離塩基を油として得た。収率0.43g(73%)。遊離塩基をエチルエーテル中に溶解し、そしてHClのエチルエーテル中の溶液を、それ以上沈殿が形成されないまで添加した。沈殿物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧濃縮し、0.41g(56%)の表題生成物を得た: mp 171-173℃)。C16H20N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z理論値300.1586、実測値 300.1586。分析値(C16H20N4O2・2HCl)C、H、N。
【００７８】
実施例6
2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)、3,5-ジフルオロベンジルアルコール(475mg、3.30mmol)およびNaH(鉱油中55 %、144mg、3.30mmol)から出発して実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。固体生成物を収集し、水で洗浄し、そして乾燥し0.77g(100%)の粗生成物を得、これを次ステップへ直接的に使用した。分析的サンプルをエチルエーテル/ヘキサンから再結晶した: mp 70-71℃。MSm/z257(M+H)+。分析値(C11H7ClFN2O)C、H、N。
【００７９】
ステップ2: 2-[(3,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.51g、〜2.0mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し、実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率 0.49g、(67%); mp 70-72℃; C15H16F2N4O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 306.1292、実測値 306.1292。分析値(C15H16F2N4O・CH3COOH・H2O)C、H、N。
【００８０】
実施例7
2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-6-クロロピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)、p-フェニルベンジルアルコール(607mg、3.30mmol)およびNaH(鉱油中55%、144mg、3.30mmol)から出発し 実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。ヘキサンから再結晶化し0.55g(88%)の表題生成物を得た: mp 86-87℃。MS m/z: 297(M+H)+。分析値(C17H13ClN2O)C、H、N。
【００８１】
ステップ2: 2-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.54g、1.87mmol)、ピペラジン(0.86g、10.0mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し 実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.35g(44%); mp 102-104℃。C21H22N4O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値346.1794、実測値 346.1777。分析値(C21H22N4O・CH3COOH・0.55H2O)C、H、N。
【００８２】
実施例8
2-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)-2-ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)およびm-クロロフェネチルアルコール(515mg、3.30mmol)およびNaH(鉱油中55%、144mg、3.30mmol)から出発し実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。 粗生成物(0.92 g)を直接 次ステップに使用した。MSm/z269(M+H)+。
【００８３】
ステップ2: 2-[2-(3-クロロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.81g、3.02mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.75g(65%); mp 118-119℃。C16H19ClN4O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値318.1247、実測値 318.1249。分析値(C16H19ClN4O・CH3COOH)C、H、N。
【００８４】
実施例9
6-(1-ピペラジニル)-2-ピラジニル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンイルエーテル、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンニルオキシ)ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフトール(488mg、3.30mmol)およびNaH(油中55%、144mg、3.30mmol)から出発し 実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。 粗生成物(0.86 g)を直接次ステップに使用した。MSm/z261(M+H)+。
【００８５】
ステップ2: 6-(1-ピペラジニル)-2-ピラジニル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニルエーテル、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.75g、2.88mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.59g(55 %); mp 160-162℃。310(M)+。C18H22N4O(M)+について算出されたMSm/z HRMSm/z310.1794、実測値 310.1799。分析値(C18H22N4O・CH3COOH)C、H、N。
【００８６】
実施例10
2-(1-ピペラジニル)-6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)および4-トリフルオロメチルベンジルアルコール(581mg、3.30mmol)およびNaH(鉱油中55%、144mg、3.30mmol)実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。ヘキサンからの再結晶化により0.81g(93%)の表題生成物を得た: mp 67-69 ℃。
MSm/z289(M+H)+。分析値(C12H8ClF3N2O)C、H、N。
【００８７】
ステップ2: 2-(1-ピペラジニル)-6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.54g、1.89mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し、実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.36g(48%); mp 84-85 ℃。MSm/z338(M)+。C16H17 F3N4O(M)+ について算出されたHRMSm/z338.1054、実測値 338.1063。分析値(C16H17ClF3N4O・CH3COOH)C、H、N。
【００８８】
実施例11
2-(1-ピペラジニル)-6-(3-ピペラジニルメトキシ)ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-(3-ピペラジニルメトキシ)ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)、ジオキサン(5mL)中のニコチノール(360mg、3.30mmol)およびNaH(油中55%、144mg、3.30mmol)から出発し、実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。粗生成物を油として得(0.72 g)、次ステップに直接使用した。MSm/z221(M)+。
【００８９】
ステップ2: 2-(1-ピペラジニル)-6-(3-ピペラジニルメトキシ)ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.74g、3.35mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し、実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.73g(44 %); mp 98-99℃; MSm/z271(M)+。C14H17N5O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 271.1433、実測値 271.1425。分析値(C14H17N5O・CH3COOH)C、H、N。
【００９０】
実施例12
2-(1-ピペラジニル)-6-[2-(3-ピペラジニル)エトキシ]ピラジン、アセテート。
ステップ1: 2-クロロ-6-[2-(3-ピペラジニル)エトキシ]ピラジン。
表題化合物を、2,6-ジクロロピラジン(444mg、3.00mmol)および2-(3-ピリジル)エタノール(405mg、3.30mmol)およびNaH(鉱油中55%、144mg、3.30mmol)から出発して、実施例4、ステップ1の手法にしたがって製造した。粗生成物を、油として得(0.62g、88% 収率)、これを直接的に次ステップに使用した。MSm/z235(M)+。
【００９１】
ステップ2: 2-(1-ピペラジニル)-6-[2-(3-ピペラジニル)エトキシ]ピラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.62g、2.64mmol)、ピペラジン(0.86g、10mmol)およびK2CO3(1.00g、7.2mmol)から出発し、実施例4、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.40g(44%); mp 90-91℃。MSm/z285(M)+。C15H19N5O(M)+について算出されたHRMSm/z285.1590、実測値 285.1598。分析値(C15H19N5O・ CH3COOH)C、H、N。
【００９２】
実施例13
2-(2-フリルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: tert-ブチル 4-(6-クロロ-2-ピラジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート。
tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート(5.07g、27.2mmol)、2,6-ジクロロピラジン(3.38g、22.7mmol)、およびK2CO3(4.09g、30.0mmol)のアセトニトリル(20mL)中の混合物を65℃で12.5時間撹拌し、そしてさらに15時間室温で撹拌した。エーテルを添加しそして懸濁物をろ過した。減圧濃縮により油として粗生成をえ、これを静置して結晶化させた。酢酸エチル/n-ヘキサン(6:4)を溶離剤として使用してシリカゲル上クロマトグラフィーし、6.1g(90%)の表題生成物を固体として得た。C13H19ClN4O2(M)+について算出されたHRMSm/z298.1197、実測値 298.1211。分析値(C13H19ClN4O2)C、H、N。
【００９３】
ステップ2: 6-クロロ-2-(1-ピペラジニル)ピラジン。＊
トリフルオロ酢酸(TFA; 6mL)のジクロロメタン(24mL)中の溶液を、撹拌中の前記ステップ1の生成物(5.79g、19.4mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に0℃で添加した。1時間、および1.5時間の撹拌後、TFAの追加的部分(10および5mL)を添加した。破砕氷および5M 水性NaOHを添加し、そして混合物をジクロロメタン(12 x 200mL)で抽出した。合わせた有機層(K2CO3)を乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。これより3.48g(90%)の表題生成物を淡黄色固形として得た。
＊a)J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542; b)US 4,082,844に以前記載された。
ステップ3: 2-(2-フリルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
K-t-BuO(1.55g、13.8mmol)を前記ステップ2の生成物(1.40g、7.05mmol)および2-フランメタノール(5.3g、54mmol)に添加した。7.5時間110℃で撹拌後、該混合物をシリカのベッドに適用した(16 x 6 cm)。 CHCl3/MeOH(95:5 次いで90:10)での溶出により1.35g(74%)の表題生成物を油として得た。C13H16N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z260.1273、実測値 260.1276。分析値(C13H16N4O2)C、H、N。
【００９４】
実施例14
2-(2-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
K-t-BuO(0.80g、7.13mmol)を実施例13、ステップ2からの生成物(0.638g、3.21mmol)および2-フェニルエタノール(5.62g、46.0mmol)の混合物に添加した。5時間シールしたフラスコ中で105℃撹拌した後、該混合物をシリカベッド(16 x 5 cm)上に適用した。CHCl3/MeOH(97:3 次いで90:10)での溶出により0.68 gの深ベージュ色油を得た。この材料を酢酸エチル中に溶解し、そしてK2CO3を添加した。 濾過および減圧濃縮により0.67g(74%)の遊離塩基の表題生成物を油として得た。C16H20N4O(M)+について算出されたHRMSm/z284.1637、実測値 284.1630。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、これをメタノール/エーテルから再結晶化した: mp 166-168℃。分析値(C16H20N4O・C4H4O4)C、H、N。
【００９５】
実施例15
2-(2-フリル)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-(2-フリル)ピラジン。
1,2-ジメトキシエタン(130mL)をテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.93g、0.80mmol)および2,6-ジクロロピラジン(2.55g、17.1mmol)に添加した。5分の室温での撹拌後、フラン-2-ボロン酸(1.91g、17.1mmol)次いで水性Na2CO3(30mL; 2 M)を添加した。該混合物を還流で1時間加熱した [SiO2/n-ヘキサン/酢酸エチル(90:10)によってTLC監視]。層を分離しそして淡褐色水層をジクロロメタン(2 x 200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(K2CO3)、ろ過および減圧濃縮した。黄褐色 油を取得し、n-ヘキサン/酢酸エチル(90:10)で溶出させるシリカゲル クロマトグラフィー(18.5 x 4 cm)により精製した。これにより1.47g(48%)の表題生成物を淡黄色固形として得た。C8H5ClN2O(M)+について算出されたHRMSm/z180.0090、実測値 180.0092。分析値(C8H5ClN2O)C、H、N。
【００９６】
ステップ2: 2-(2-フリル)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1からの生成物(0.94g、5.2mmol)、ピペラジン(1.28g、14.9mmol、K2CO3(0.87g、6.3mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物をシールしたpyrexフラスコで85℃で3時間加熱した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。油状残さをシリカゲルクロマトグラフィー(18 x 4 cm)により精製し、黄色油を得た。この材料を小体積のCHCl3/エーテル(9:1)中に溶解し、そして短い(4 cm)アルミナプラッグを経由し、エーテル/メタノール(96:4)で溶出させつつろ過した。濾液を減圧濃縮し、0.77g(64%)の表題化合物を淡黄色固形として得た。C12H14N4O(M)+について算出されたHRMSm/z 230.1168、実測値 230.1170。分析値(C12H14N4O)C、H、N。
【００９７】
実施例16
2-(1-ピペラジニル)-6-(3-チエニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-(3-チエニル)ピラジン。
1,2-ジメトキシエタン(120mL)をテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.87g、0.75mmol)および2,6-ジクロロピラジン(2.43g、16.3mmol)の混合物に添加した。15分の室温での撹拌後、チオフェン-3-ボロン酸(2.09g、16.3mmol)次いで水性 Na2CO3(2M; 25mL)を添加した。該混合物を還流で2時間 加熱した[SiO2/n-ヘキサン/酢酸エチル(85:15)によるTLC監視]。層を分離しそして淡褐色水層をエーテルで(2 x 100mL)抽出した。合わせた有機層を乾燥し(K2CO3)、ろ過しそして減圧濃縮た。取得した褐色油をn-ヘキサン/酢酸エチル(85:15)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(18 x 5 cm)によって精製した。これにより1.46g(45%)の表題生成物をオフホワイト色固形として得た。C8H5ClN2S(M)+について算出されたHRMSm/z195.9862、実測値 195.9868。分析値(C8H5ClN2S)C、H、N。
【００９８】
ステップ2: 2-(1-ピペラジニル)-6-(3-チエニル)ピラジン。
前記ステップ1からの生成物(1.04g、5.29mmol)、ピペラジン(1.32g、15.3mmol)、およびK2CO3(0.81g、5.82mmol)のアセトニトリル(6mL)中の混合物をシールした pyrexフラスコ中85℃で8.5時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲル(18 x 5 cm)上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、油を得た。材料を酢酸エチルに再溶解し、ろ過し、および減圧濃縮した。これにより 0.98g(75%)の表題化合物を黄色粘着性油として得た。C12H14N4S(M)+について算出されたHRMSm/z246.0939、実測値 246.0943。分析値(C12H14N4S)C、H、N。
【００９９】
実施例17
N-ベンジル-6-(1-ピペラジニル)-2-ピラジンアミン。
ステップ1: N-ベンジル-6-クロロ-2-ピラジンアミン。
2,6-ジクロロピラジン(1.31g、8.8mmol)、ベンジルアミン(1.15g、10.7mmol)およびK2CO3(1.65g、11.9mmol)のアセトニトリル(6mL)中の混合物を85℃で13時間シールした pyrexフラスコ中で加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。黄色固形残さを小体積のメタノールで希釈し、そしてCHCl3/MeOH(98:2)を溶離剤として使用してシリカゲル クロマトグラフィー(18 x 4 cm)によって精製した。CHCl3を使用して第二精製し(SiO2; 16 x 4 cm)、1.55g(81%)の表題化合物を淡黄色固形として得た。C11H10ClN3(M)+について算出されたHRMSm/z219.0563、実測値 219.0568。分析値(C11H10ClN3)C、H、N。
【０１００】
ステップ2: N-ベンジル-6-(1-ピペラジニル)-2-ピラジンアミド。
前記ステップ1からの生成物(1.25g、5.7mmol)、ピペラジン(1.0g、11.6mmol)、およびK2CO3(1.0g、7.3mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物を、160℃で11時間シールしたpyrexフラスコで加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。赤褐色残さを小体積のCHCl3/MeOH(9:1)で希釈しそして、溶離剤として CHCl3/MeOH(95:5、次いで9:1)を使用するシリカゲル クロマトグラフィー(15 x 4 cm)によって精製した。遊離塩基を褐色固形として取得した(0.9g、3.33 mol)。これをメタノール(10mL)中に再溶解した。マレイン酸(0.45g、3.83mmol)のメタノール(5mL)溶液を添加し、そして塩をエーテルの添加によって沈殿させた。塩をMeOH-エーテルから再結晶しそして最終的にアルカリ化(10% 水性Na2CO3)によって遊離塩基に変換しそしてエーテル(5 x 60mL)で抽出した。合わせた エーテル層を乾燥し(K2CO3)、ろ過そして濃縮した。これにより0.36g(23%)の表題化合物を淡黄色粉末として得た。C15H19N5(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 269.1640、実測値 269.1641。分析値(C15H19N5)C、H、N。
【０１０１】
実施例18
1-[6-(2-チエニルメトキシ)-2-ピペラジニル]ピペラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-(2-チエニルメトキシ)ピリジン。＊
K-t-BuO(1.70g、15.1mmol)を一部づつ2-チオフェンメタノール(2.14g、18.7mmol)および2,6-ジクロロピリジン(2.13g、14.4mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物に室温で添加した。発熱性反応(exotermic reaction）が開始しそしてより多いジオキサン(3mL)を添加した。3時間の室温での撹拌後、反応混合物を、n-ヘキサン/酢酸エチル(85:15)を溶離剤として使用するシリカのカラムを経由して通過させた。 n-ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を使用するシリカの(16 x 4 cm)第二精製により3.0g(93%)の表題生成物を淡ベージュ色油として得た。C10H8ClNOS(M)+について算出されたHRMSm/z225.0015、実測値 225.0022。分析値(C10H8ClNOS)C、H、N。
＊EP 693490に以前記載された。
【０１０２】
ステップ2: 1-[6-(2-チエニルメトキシ)-2-ピペラジニル]ピペラジン。
前記ステップ1からの生成物(1.35g、5.98mmol)、ピペラジン(1.55g、17.9mmol)およびK2CO3(0.91g、6.58mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を125℃で6.5時間シールしたpyrexフラスコで加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用してシリカゲル(16 x 4 cm)クロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させ、および油状 残さをCHCl3/エーテル(1:1)中に再溶解した。濾過および減圧濃縮し0.78g(47%)の表題化合物をベージュ色油として得た。
C14H17N3OS(M)+ について算出されたHRMSm/z275.1092、実測値 275.1101。分析値(C14H17N3OS)C、H、N。
【０１０３】
実施例19
2-(2-フェノキシエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-(2-フェノキシエトキシ)ピラジン。
K-t-BuO(1.61g、14.3mmol)を一部ずつ2,6-ジクロロピラジン(2.03g、13.6mmol)および2-フェノキシエタノール(2.54g、18.4mmol)のジオキサン(8mL)中の0℃(アイスバス)撹拌混合物に添加した。  5分の撹拌後、アイスバスを除去しそして該混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、エーテルで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。油状残さを溶離剤としてn-ヘキサン/酢酸エチル(92:8)使用する シリカゲルクロマトグラフィー(18 x 5 cm)によって精製した。これにより 2.92g(86%)の表題生成物を白色固形として得た。C12H11ClN2O2(M)+について算出されたHRMS m/z250.0509、実測値 250.0511。分析値(C12H11ClN2O2)C、H、N。
【０１０４】
ステップ2: 2-(2-フェノキシエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1からの生成物(1.29g、5.15mmol)、ピペラジン(1.30g、15.1mmol)およびK2CO3(0.71g、5.14mmol)中のアセトニトリル(5mL)混合物を、シールしたpyrexフラスコで100℃で4時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。淡褐色半固形残さを、溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用する シリカゲル クロマトグラフィー(15 x 4 cm)によって精製した。溶媒を蒸発させおよび残さをエーテル/CHCl3(1:1)に再溶解した。濾過および減圧濃縮し1.05g(68%)の表題生成物を白色固形として得た。C16H20N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z300.1586、実測値 300.1578。分析値(C16H20N4O2)C、H、N。
【０１０５】
実施例20
2-(ベンジルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。＊
実施例13、ステップ2 からの生成物(0.73g、3.68mmol)、ベンジルアルコール(9.4g、87mmol)およびK-t-BuOの混合物を125℃で4.5時間加熱した。反応混合物を、溶離剤として CHCl3/MeOH(7:3 次いで9:1)を使用する シリカゲルクロマトグラフィー(13 x 5 cm)によって精製した。溶媒を蒸発させ、そして残さを酢酸エチルに再溶解した。濾過および減圧濃縮し0.90g(90%)の表題生成物をベージュ色油として得た。C15H18N4O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値270.1481、実測値 270.1482。分析値(C15H18N4O)C、H、N。
＊この化合物をまたマレイン酸塩として特性把握した: mp 155-156℃。C15H18N4O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 270.1481、実測値 270.1482。分析値(C15H18N4O・C4H4O4)C、H、N。
【０１０６】
実施例21
2-フェノキシ-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
実施例13、ステップ2 で取得した生成物(1.97g、9.92mmol)、フェノール(2.43g、25.8mmol)、CuO(1.0g、12.6mmol)、およびK2CO3(1.43g、10.3mmol)のジオキサン(2mL)中の混合物を、4.5時間165℃でシールした pyrex管で加熱した。反応混合物を、CHCl3で希釈しそしてセライトのパッドでろ過した。パッドを数部のCHCl3/MeOH(95:5)で洗浄した。減圧溶媒除去により暗褐色油を得、これを、溶離剤としてCHCl3/MeOH(95:5、次いで90:10)を使用するシリカゲル(14 x 5 cm)上のカラムクロマトグラフィーで精製した。褐色油を(1.66 g)反復カラムクロマトグラフィーに付し、最初は溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲル(18 x 4 cm)、最終的に溶離剤としてエーテル/MeOH(95:5)を使用するアルミナ(4 x 5 cm)上であった。これにより1.37g(54%)の表題生成物を淡ベージュ色油として得た。C14H16N4O(M)+について算出されたHRMSm/z256.1324、実測値 256.1321。分析値(C14H16N4O)C、H、N。
【０１０７】
実施例22
2-(1-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-(1-フェニルエトキシ)ピラジン。
K-t-BuO(2.1g、18.7mmol)を1-フェニル-1-エタノール(2.45g、20.1mmol)のジオキサン(30mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌溶液に添加した。10分の撹拌後、2,6-ジクロロピラジン(2.49g、16.7mmol)を添加し、それにより反応混合物はオレンジ色に変化した。さらに1.5時間の撹拌後、エーテルを添加しそして該混合物をろ過した。減圧濃縮によりオレンジ色となり、これを溶離剤として n-ヘキサン 酢酸エチル(9:1)を使用するシリカゲル クロマトグラフィー(15 x 5 cm)によって精製した。これにより3.29g(84%)の表題生成物を無色油として得た。C12H11ClN2O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値234.0560、実測値 234.0551。
【０１０８】
ステップ2: 2-(1-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1からの生成物(1.53g、6.5mmol)、ピペラジン(1.62g、18.9mmol)およびK2CO3(0.90g、6.5mmol)のアセトニトリル(6mL)中の混合物を、シールしたpyrexフラスコで90℃で3.5時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過および減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(13 x 4 cm)によって精製した。溶媒を蒸発させそして残りの油をCHCl3に溶解し、アルミナの短いプラッグを経由したろ過しそして減圧濃縮した。これにより1.34g(72%)の表題生成物を油として得、これを冷却し固形化した。C16H20N4O(M)+について算出されたHRMSm/z284.1637、実測値 284.1650。分析値(C16H20N4O・C4H4O4)C、H、N。
【０１０９】
実施例23
2-(2-フルオロエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
ステップ1: 2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピラジン。
K-t-BuO(1.32g、11.8mmol)を一部ずつ、2-フルオロエタノール(2.16g、33.7mmol)および2,6-ジクロロピラジン(1.61g、10.8mmol)のジオキサン(2mL)中の0℃の(アイスバス)撹拌混合物に添加した。反応混合物を次いで、室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。残さを、溶離剤としてn-ヘキサン/酢酸エチル(85:15)を使用するシリカゲル(19 x 4 cm)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより1.49g(78%)の表題生成物をベージュ色液体として得た。分析値(C6H6FClN2O)C、H、N。
【０１１０】
ステップ2: 2-(2-フルオロエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
前記ステップ1からの生成物(0.94g、5.31mmol)、ピペラジン(1.40g、16.3mmol)およびK2CO3(0.81g、5.9mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を、室温で8.5時間および65℃で4時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(17 x 4 cm)によって精製した。溶媒を蒸発させ、そして残りの油(0.73 g)を、エーテル/CHCl3(1:1)中に溶解しそして、溶離剤としてエーテル/MeOH(96:4)を使用し短い(4 cm)アルミナのプラッグを経由してろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残さをエーテル中に再溶解しそしてK2CO3を添加した。濾過および減圧濃縮により、0.57g(47%)の遊離塩基の表題化合物を油として得、これをマレイン酸塩に変換した。MeOH/エーテルから再結晶化し0.58 gの表題生成物を白色粉末として得た。分析値(C10H15FN4O・C4H4O4)C、H、N。
【０１１１】
実施例24
2-(シクロペンチルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-(シクロペンチルメトキシ)ピラジン。
K-t-BuO(1.65g、14.7mmol)を一部ずつ、シクロペンタンメタノール(2.99g、29.9mmol)および2,6-ジクロロピラジン(1.90g、12.8mmol)のジオキサン(6mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を、次いで2.5 時間、温度が室温に達するに任せつつ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン/エーテル(1:1)で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。ベージュ色液体を、溶離剤としてn-ヘキサン/酢酸エチル(94:6)を使用するシリカゲル(18 x 4 cm)上のカラム クロマトグラフィーによって精製した。2回のクロマトグラフィー稼動により 1.66g(61%)の表題生成物を無色油として得た。C10H13ClN2O(M)+について算出されたHRMSm/z212.0716、実測値 212.0723。分析値(C10H13ClN2O)C、H、N。
【０１１２】
ステップ2: 2-(シクロペンチルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1の生成物(1.12g、5.27mmol)、ピペラジン(1.36g、15.8mmol)およびK2CO3(0.77g、5.6mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を、100℃で4.5時間シールしたpyrexフラスコ中で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤として CHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲル クロマトグラフィー(15 x 4 cm)によって精製した。溶媒を蒸発させ、そして残りの濃厚油をエーテル中に再溶解した。濾過および減圧濃縮により1.02g(74%)の表題化合物としてベージュ色油得た。C14H22N4O(M)+について算出されたHRMSm/z262.1794、実測値 262.1800。分析値(C14H22N4O)C、H、N。
【０１１３】
実施例25
2-ベンジル-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-ベンジルピラジン
表題化合物を、20mmol-規模で、わずかな変更とともにWO 94/26715に記載の手法にしたがって製造した。反応を、50℃で8時間実施し、次いで10時間室温で実施した。収率: 0.75g(18%)。C11H9ClN2(M)+についてのHRMSm/z理論値204.0454,実測値 204.0450.
【０１１４】
ステップ2: 2-ベンジル-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1の生成物(0.83g、4.0mmol)、ピペラジン(1.1g、12.8mmol)およびK2CO3(0.62g、4.49mmol)のアセトニトリル(7mL)中の混合物を、85℃で8.5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(20 x 4 cm)によって精製した。得られた油をCHCl3中に再溶解しそして、溶離剤としてエーテル/MeOH(96:4)を使用し短い(4 cm)アルミナのプラッグを経由しろ過した。減圧溶媒除去により0.59g(57%)の表題生成物を油として得、これを冷却し半固形となった。C15H18N4(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 254.1531、実測値 254.1527。分析値(C15H18N4)C、H、N。
【０１１５】
実施例26
2-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
ステップ1: 2-クロロ-6-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルオキシ)ピラジン。
K-t-BuO(1.28g、11.42mmol)を4-クロマノール(1.81g、12.0mmol)のジオキサン(30mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌溶液に添加した。5分室温で撹拌後、該混合物を0℃(アイスバス)に冷却しそして2,6-ジクロロピラジン(1.49g、10.0mmol)を添加した。反応混合物を、室温で15分撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。濾過および減圧濃縮により、オレンジ色濃厚油を得、これを、溶離剤としてn-ヘキサン/酢酸エチル(8:2)を使用するシリカゲル(15 x 4 cm)上のクロマトグラフィーにより精製した。これにより1.87g(71%)の表題生成物を無色油として得た。C13H11ClN2O2(M)+について算出されたHRMSm/z262.0509、実測値 262.0520。分析値(C13H11ClN2O2)C、H、N。
【０１１６】
ステップ2: 2-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン,マレエート。
前記ステップ1からの生成物(1.53g、5.81mmol)、ピペラジン(1.45g、16.9mmol)およびK2CO3(0.80g、5.81mmol)のアセトニトリル(10mL)中の混合物を、シールしたpyrexフラスコで110℃で6.5時間加熱した。反応混合物を、CHCl3で希釈し、ろ過および減圧濃縮した。半固形残さを、溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカ上の(13 x 4 cm)カラムクロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基の表題化合物を、粘凋油(1.76g、97%)として得、これをそのマレイン酸塩に変換した。MeOH/エーテルからの再結晶化により1.78g(74%)の表題化合物を淡黄色粉末として得た: mp 179.5-182℃。C17H20N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z理論値 312.1586、実測値 312.1581。分析値(C17H20N4O2・C4H4O4)C、H、N。
【０１１７】
実施例27
2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
ステップ1: 2-クロロ-6-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]ピラジン。
K-t-BuO(2.27g、20.3mmol)を4-(ジメチルアミノ)フェネチルアルコール(3.55g、21.5mmol)のジオキサン(35mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌溶液に添加した。0℃で5分および室温で12分撹拌後、該混合物を0℃(アイスバス)に冷却し、そして2,6-ジクロロピラジン(2.62g、17.6mmol)を添加した。反応混合物を、0℃で5分間撹拌しそして室温で20分撹拌しそしてジクロロメタン/エーテル(1:1)で希釈した。K2CO3でカバーしたセライトのパッドを経由して濾過し、そして減圧濃縮し黄色油を得た。この材料を、n-ヘキサン/酢酸エチル(85:15)を使用するシリカゲル(15 x 5 cm)上のクロマトグラフィーによって精製した。第二クロマトグラフィーとしてn-ヘキサン/酢酸エチル(88:12)を使用するシリカゲル(14 x 5 cm)上のクロマトグラフ稼動し、3.91g(80%)の表題生成物を無色油として得た。分析値(C14H16ClN3O)C、H、N。
【０１１８】
ステップ2: 2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
前記ステップ1からの生成物(1.83g、6.59mmol)、ピペラジン(1.69g、19,6mmol)およびK2CO3(0.92g、6.7mmol)のアセトニトリル(25mL)中の混合物を、還流下で8.5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを経由してろ過し、そして減圧濃縮した。 半固形残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(92:8)を使用するシリカ上の(13 x 4 cm)カラムクロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基の表題化合物をベージュ色粘凋油として得た(1.17g、54%)これを、そのマレイン酸塩に変換した。MeOH/エーテルから再結晶化し1.33 gの表題化合物を淡黄色 粉末として得た。C18H25N5O(M)+について算出されたHRMSm/z327.2059、実測値 327.2066。分析値(C18H25N5O・C4H4O4)C、H、N。
【０１１９】
実施例28
2-[2-(1H-インドール-1-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
ステップ1: 2-(1H-インドール-1-イル)エタノール。＊
インドール(5.71g、48.7mmol)、エチレンカルボナート(4.72g、53.6mmol)およびK2CO3(6.73g、48.7mmol)のDMF(20mL)中の混合物を、還流下で 2時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。
【０１２０】
淡褐色油状残さを溶離剤として n-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)として使用するシリカゲル(13 x 6 cm)上のクロマトグラフィー によって精製した。これにより1.78g(23%)の表題生成物をベージュ色油として得た。C10H11NO(M)+について算出されたHRMSm/z161.0841、実測値 161.0849。分析値(C10H11NO・0.1H2O)C、H、N。
＊ a)J. Med. Chem. 1992, 35, 994-1001; b)ibid. 1998, 41, 1619-1630に以前記載された。
【０１２１】
ステップ2: 2-クロロ-6-[2-(1H-インドール-1-イル)エトキシ]ピラジン。
K-t-BuO(0.67g、5.93mmol)を、前記ステップ1で取得した生成物(0.67g、5.93mmol)のジオキサン(20mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌溶液に添加した。7分0℃および5分室温の撹拌後、該混合物を0℃(アイスバス)に冷却しそして2,6-ジクロロピラジン(2.62g、17.6mmol)を添加した。黄色反応物を、0℃で20分および室温で10分撹拌し、それからジクロロメタンで希釈した。乾燥し(K2CO3)、濾過、および減圧濃縮し、ベージュ色油を得た。この材料を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80:20)を使用するシリカゲル(13 x 4 cm)上のクロマトグラフィーによって精製した。これにより1.39g(94%)の表題生成物を油として得、これを静置して固形化した。C14H12ClN3O(M)+について算出されたHRMSm/z273.0669、実測値 273.0671。分析値(C14H12ClN3O)C、H、N。
【０１２２】
ステップ3: 2-[2-(1H-インドール-1-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
前記ステップ1からの生成物(1.05g、3.84mmol)、ピペラジン(0.96g、11.1mmol)およびK2CO3(0.53g、3.84mmol)の混合物を85℃で7時間加熱した。反応混合物を、CHCl3 で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。 半固形残さを、溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲル(11 x 4 cm)上のクロマトグラフィー によって精製した。得られた油をCHCl3に再溶解し、そしてK2CO3によってカバーされた短い(4 cm)アルミナのプラッグを経由しCHCl3を溶離剤として使用しろ過した。減圧溶媒除去により、1.02g(82%)の遊離塩基の表題化合物をベージュ色油として得、これをそのマレエートに変換した。MeOH/エーテルからの再結晶化により1.00g(75%)の表題化合物を淡黄色粉末として得た: mp 160.5-163℃。C18H21N5O(M)+について算出されたHRMSm/z理論値323.1746、実測値 323.1757。分析値(C18H21N5O・C4H4O4)C、H、N。
【０１２３】
実施例29
2-[2-(1H-インドール-3-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-[2-(1H-インドール-3-イル)エトキシ]ピラジン。
K-t-BuO(2.32g、20.6mmol)を、トリプトフォール(tryptophol）(1.7g、10.6mmol)のジオキサン(30mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌溶液に添加した。10分間0℃および10分間室温で撹拌後、該混合物を0℃(アイスバス)に冷却し、そして2,6-ジクロロピラジン(1.37g、9.17mmol)を添加した。該黄色の反応混合物を、0℃で30分間およびさらに室温で20分撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈した。反応混合物を、ろ過および減圧濃縮し、褐色油を得た。この材料をn-ヘキサン/酢酸エチル(75:25)を使用するシリカゲル(14 x 5 cm)上のクロマトグラフィーによって精製した。これにより1.38g(55%)の表題生成物をベージュ色固形として得た。純度>90% CDCl3における1H NMR による。
【０１２４】
ステップ2:2-[2-(1H-インドール-3-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1からの生成物(1.07g、3.90mmol)、ピペラジン(0.98g、
11.3mmol)およびK2CO3(0.54g、3.9mmol)のアセトニトリル(11mL)中の混合物を、85℃で5時間加熱し、そして110℃で8時間シールしたpyrexフラスコで加熱した。反応混合物を、CHCl3で希釈し、ろ過し、そして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲル(11 x 4 cm)上のクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をCHCl3に溶解し、そして溶離剤としてCHCl3を使用してK2CO3、によってカバーされた短いアルミナのプラッグを経由してろ過した。減圧溶媒除去により0.50g(23%)の表題生成物を油として得、これを静置して固形化した: mp 133-135℃。C18H21N5O(M)+について算出されたHRMSm/z323.1746、実測値 323.1763。分析値(C18H21N5O)。
C、H、N。
【０１２５】
実施例30
4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、ジヒドロクロリド。
K-t-BuO(0.224g、2.00mmol)を4-フルオロベンジルアルコール(0.252g、2.00mmol)のtert-ブタノール(5.4mL)中の溶液に添加する。30分室温で撹拌した後、2,4-ジクロリリミジン(dichloryrimidine）(0.298g、2.00mmol)のtert-ブタノール(2mL)中の溶液を添加した。反応混合物を、終夜撹拌し、5% 水性NaOHに注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)そして減圧濃縮した。ピペラジン(0.516g、6.00mmol)のTHF(5mL)中の溶液を添加し、そして得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、濃縮し、そしてジクロロメタン/MeOH(1% HCl)を使用するシリカ上のクロマトグラフィーで精製し(勾配99:1ないし9:1を使用する)0.24g(33%)の表題生成物を得た。MSm/z288(M)+および5フラグメントは、述べた構造を支持している。C15H17FN4O(M)+についての算出されたHRMSm/z288.1386、実測値 288.1378。
【０１２６】
実施例31
4-[(2-メトキシベンジル)オキシ]-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、ジヒドロクロリド。
表題化合物を、2-メトキシベンジルアルコール(0.28g、2.0mmol)から出発し、実施例30の手法にしたがって製造し、0.30g(40%)の表題生成物を得た。MSm/z300(M)+および3フラグメントは述べた構造を支持した。C16H20N4O2(M)+について算出された HRMSm/z300.1586、実測値 300.1586。
【０１２７】
実施例32
4-(ベンジルオキシ)-2-(1-ピペラジニル)ピリミジン、ジヒドロクロリド。
表題化合物を、ベンジルアルコール(0.22g、2.0mmol)から出発し、実施例30の手法にしたがって製造し、0.23g(31%)の表題生成物を得た。MSm/z270(M)+および6フラグメントは述べた構造を支持した。C15H18N4O(M)+について算出されたHRMSm/z270.1481、実測値 270.1488。
【０１２８】
実施例33
4-(1-ピペラジニル)-2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}ピリミジン,トリフルオロアセテート。
ステップ1: 2-クロロ-4-[1-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]ピリミジン。＊
1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(3.72g、0.02 mol)を、2,4-ジクロロピリミジン(2.98g、0.02 mol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.58g、0.02 mol)のジクロロメタン(200mL)中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、環境温度で48時間撹拌し、それから減圧で濃縮した。取得残さを溶離剤としてジクロロメタン/エーテル(4:1)を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフし、3.44g(58 %)の表題化合物を無色固体として得、そのNMRおよびMSスペクトルは予測された構造と一致した。MS(ES+)m/z 299および301(M+H)+.
＊WO 9911657に以前記載された。
【０１２９】
ステップ2: 2-クロロ-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン。＊
2-クロロ-4-[1-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]ピリミジン。(2.00g、6.7mmol; 前記ステップ1で取得)をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン(25mL)中の25 % v/v 溶液に溶解した。溶液を室温で40分撹拌し、それから溶媒をげ減圧で蒸発した。油状残さを酢酸エチルおよび飽和水性炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を乾燥し、そして減圧で蒸発させ、1.04g(79%)の表題化合物を無色固形として得、そのNMRおよびMSスペクトルは予測された構造と一致した。MS(ES+)m/z 199および301(M+H)+。
＊WO 9535293に以前記載された。
【０１３０】
ステップ3: 4-(1-ピペラジニル)-2-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}ピリミジン、トリフルオロアセテート。
2-クロロ-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン(0.04g、0.2 mmol;前記ステップ2で取得)および3-トリフルオロメトキシベンジルアルコール(0.077g、0.4mmol)のテトラヒドロフラン(4.0mL)中の溶液を、K-t-BuOのtert-ブタノール(1M; 0.4mL、0.4mmol)中の溶液で処理した。得られた混合物を、70℃終夜加熱し、次いで冷えるに任せた。溶媒を減圧で蒸発させ、次いで粗反応混合物を、酢酸エチル(4.0mL)および水(2.0mL)の間で分配した。有機層を蒸発させ、次いでCH3CN/H2O/TFA(勾配: CH3CN 20% ないし97%、TFA 0.1%)を使用する分取C-18 HPLCによって精製し、11 mg(12%)の表題生成物を得た。純度 85%(HPLC)。MS(ES+)m/z 355(M+H)+.
【０１３１】
実施例34
2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、トリフルオロアセテート。
表題化合物を、3-メトキシベンジルアルコール(0.055g、0.40mmol)から出発し、実施例33、ステップ3の手法にしたがって製造し、5mg(6%)の予測された生成物を得た。純度> 90%(HPLC)。MS(ES+)m/z 301(M+H)+。
【０１３２】
実施例35
2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、トリフルオロアセテート。
表題化合物を、3-ベンジルオキシベンジルアルコール(0.086g、0.40mmol)から出発し、実施例33、ステップ3の手法にしたがって製造し、10 mg(10%)の予測された産物を得た。純度 > 90%(HPLC)。MS(ES+)m/z 377(M+H)+。
【０１３３】
実施例36
2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、トリフルオロアセテート。
表題化合物を、実施例33、ステップ3の手法にしたがって3-フェノキシベンジルアルコール(0.08g、0.4mmol)から出発して製造し8 mg(8%)の予測された生成物を得た。純度 > 90%(HPLC)。MS(ES+)m/z 363(M+H)+。
【０１３４】
実施例37
2-(2-ナフチルメトキシ)-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、トリフルオロアセテート.
表題化合物を、2-ナフチルメチルアルコール(0.063g、0.4mmol)から出発し、実施例33、ステップ3の手法にしたがって製造し、10 mg(12%)の予測された生成物を得た。純度 > 90%(HPLC)。MS(ES+)m/z 321(M+H)+。
【０１３５】
実施例38
4-(1-ピペラジニル)-2-{[3-(2-トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリミジン、トリフルオロアセテート。
2-クロロ-4-[1-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]ピリミジン(実施例33で取得、ステップ1; 0.04g、0.2 mmol)および2-トリフルオロメチルベンジルアルコール(0.035g、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)中の溶液を、K-t-BuOのtert-ブタノール(1M; 0.2mL、0.2mmol)中の溶液で処理した。得られた混合物を、65℃で終夜加熱し、次いで冷えるに任せた。溶媒を減圧で蒸発させ、次いで粗反応混合物を酢酸エチル(4.0mL)および水(2.0mL)の間で分配した。有機層を蒸発させ、次いでCH3CN/H2O/TFA(勾配: CH3CN 20% ないし97%、TFA 0.1%)を使用する分取C-18 HPLCで精製し、BOC保護生成物を得た。この材料を次いで、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(5.0mL)中の25%(v/v)溶液で処理し、そして室温で30分静置した。減圧溶媒除去により40 mg(44 %)の表題生成物を得た。純度 > 90%(HPLC)。MS(ES+)m/z 339(M+H)+。
【０１３６】
実施例39
(2S)-1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン。
ステップ1:(3S)-3-メチル-1-トリチルピペラジン。
2-(S)-メチルピペラジン(2.62g、26.2mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に、トリチル クロリド(7.30g、26.2mmol)を添加し、そして混合物を環境温度で1.5時間撹拌した。有機層を水性1M K2CO3で、次いで水および最終的に塩水で1回洗浄した。乾燥し(MgSO4)そして減圧溶媒除去により定量的収率の表題化合物をガラス状油として得、これを直接的に次ステップに使用した。
【０１３７】
ステップ2:(2S)-1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-メチルピペラジン。
2-6-ジクロロピラジン(1.10g、7.39mmol)、および 前記ステップ1からの生成物(2.30g、6.72mmol)およびK2CO3(1.0g、7.39mmol)の乾燥DMF(40mL)中の混合物を、110℃終夜撹拌した。暗反応混合物をシリカのプラッグを経由してろ過しそして溶媒を減圧除去した。残りの油をCHCl3/n-ヘプタン(1:1)に溶解し、そしてろ過しそしてもう1つのシリカのプラッグを経由してろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残りの黄色油をEtOH(80mL)に懸濁し、4M 水性 HCl(2mL)を添加し、そして該混合物を20分間超音波処理した。溶媒を蒸発させそして残りの油を水/CHCl3の間で採った。有機層をアルカリ化し(11M 水性 NaOH)そしてCHCl3で二回抽出した。プールした、乾燥(MgSO4)有機層を減圧濃縮し、0.75g(54%)の表題生成物を黄色油として得た。MSm/z212/214(M)+(35Cl/ 37Cl-アイソトープパターン)。HRMSm/z理論値 for C9H13ClN4(M)+ 212.0829、実測値 212.0827。
【０１３８】
ステップ3:(2S)-1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、アセテート。
(2S)-1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-メチルピペラジン(前記ステップ2で取得; 0.16g、0.72mmol)およびベンジルアルコール(0.12g、1.1mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、Na-t-BuO(0.14g、1.4mmol)を添加し、そして該混合物150℃終夜撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、そして残さをCHCl3/H2Oの間で取った。有機層を濃縮しそして粗生成物を、アセトニトリル/H2O/HOAcを使用し254 nmのUV検出を有する分取C18-HPLCによって精製した。
収率: 1 mg(0.4%)。MSm/z284(M)+。C16H20N4O(M)+についてのHRMSm/z理論値 284.1637、実測値 284.1640。
【０１３９】
実施例40
(2S)-1-[6-(ベンジルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピペラジニル]-2-メチルピペラジン、アセテート。
ステップ1:(2S)-1-[6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピペラジニル]-2-メチルピペラジン。
油として得られる、表題化合物を、実施例39、ステップ1の生成物(2.62g、7.62mmol)および2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン(1.81g、8.38mmol)から、実施例39、ステップ2の手法にしたがって製造した。収率: 0.24g(11%)。
MSm/z279/281(M)+(35Cl/ 37Cl-アイソトープパターン)。C11H13ClF3N3(M)+についてのHRMSm/z理論値 279.0750、実測値 279.0751。
【０１４０】
ステップ2:(2S)-1-[6-(ベンジルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピペラジニル]-2-メチルピペラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(0.24g、0.86mmol)、ベンジルアルコール(0.14g、1.29mmol)およびNa-t-BuO(0.165g、1.72mmol)から、実施例39、ステップ3の手法にしたがって製造した。MSm/z351(M)+。C18H20F3N3O(M)+について算出されたHRMS m/z351.1558、実測値 351.1555。
【０１４１】
実施例41
1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-エチルピペラジン、アセテート。
ステップ1: 1-ベンジル-3-エチルピペラジン。＊
ベンジルブロミド(38.7g、0.22 mol)を、一度に2-エチルピペラジン(25g、0.22 mol)のDMF(150mL)中の氷温(〜0℃)溶液に、温度が20℃を超えないような早さで添加した。該混合物を1時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残さをCHCl3/0.5M 水性 HClの間で分配した。水層を、アルカリ化した(11M NaOH)そしてCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。得られた油を溶離剤としてCHCl3、次いでCHCl3/MeOH/NH4OH(95:5:0.3)を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、31.6g(70%)の表題化合物を黄油として得た。分析値(C13H20N2)H、N; C: 理論値、76.42 実測値 75.85; H、N。
＊WO00/76984に記載される。
【０１４２】
ステップ2: 4-ベンジル-1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-エチルピペラジン。
表題化合物を、前記ステップ1の生成物(4.60g、22.5mmol)、2,6-ジクロロピラジン(3.90g、26.2mmol)およびK2CO3(6.22g、45.0mmol)から出発し、実施例39、ステップ2の手法にしたがって製造した。 収率: 6.15g(86%)。MSm/z316/318(M)+(35Cl/ 37Cl-アイソトープパターン)。C17H21ClN4(M)+についてのHRMSm/z理論値316.1455、実測値 316.1455。
【０１４３】
ステップ3: 1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-エチルピペラジン。
1-クロロエチルクロロホルメート(4.16g、29.1mmol)を、滴状に2時間にわたり前記ステップ2 からの生成物に(6.15g、19.4mmol)の乾燥ジクロロメタン(75mL)の0℃の溶液に添加した。室温で15時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、そしてメタノールを添加した。該混合物を2時間還流で加熱し、そして濃縮した。残さをCHCl3に溶解し、溶離剤としてCHCl3/MeOH(8:2)を使用する短い(4 cm)シリカゲルのプラッグを通過させた。溶媒を蒸発させそして残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH/Et3N(95:5:0.2)を使用するシリカゲル(12 x 5 cm)上のクロマトグラフィー によって精製した。これにより1.9g(43%)の表題生成物を油として得た。MSm/z226/228(M)+(35Cl/ 37Cl-アイソトープパターン)。C10H15ClN4(M)+についてのHRMSm/z理論値226.0985、実測値 226.0986。
【０１４４】
ステップ4: 1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-エチルピペラジン、アセテート。
表題化合物を、前記ステップ3の生成物(0.163g、0.72mmol)、ベンジルアルコール(0.12g、1.08mmol)およびNa-t-BuO(0.14g、1.4mmol)から出発し、実施例39、ステップ3の手法にしたがって製造した。MSm/z298(M)+。C17H22N4O(M)+についてのHRMSm/z298.1794、実測値 298.1802。
【０１４５】
実施例42
2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
4-フルオロベンジルアルコール(0.189g、1.50mmol)をTHF(1mL)に溶解しそして NaH(0.065g、55% 鉱油中の分散物、1.5mmol)で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。2,6-ジクロロピラジン(1.57g、10.5mmol)のTHF(7mL)中の溶液を添加し、そして得られた混合物を、4時間室温で撹拌した。ピペラジン(0.580g、6.75mmol)およびK2CO3(0.43g、4.5mmol)を添加し、そして該混合物を60℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮し、そして溶離剤として  酢酸エチル/酢酸/メタノール/水(24:3:3:2)を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、0.20g(46%)の表題生成物を白色固形として得た: mp 183℃。C15H17FN4O(M)+についてのHRMSm/z理論値288.1386、実測値 288.1380。分析値(C15H17FN4O・2.6H2O)C、H、N。
【０１４６】
実施例43
2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
表題化合物を、4-メトキシベンジルアルコール(0.207g、1.50mmol)から出発し、実施例42の手法にしたがって製造し、そして黄色固形として単離した。収率: 0.79g(67%)。C16H20N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z300.1586、実測値 300.1584。
【０１４７】
実施例44
2-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、0.5アセテート。
表題化合物を、2-(4-フルオロフェニル)エタノール(0.210g、1.50mmol)から出発し、実施例42の手法にしたがって製造し、そして黄色固形として単離した。収率: 0.145g(27%)。C16H19FN4O(M)+について算出されたHRMSm/z302.1543、実測値 302.1554。分析値(C16H19FN4O・0.5CH3COOH・H2O)C、H、N。
【０１４８】
実施例45
2-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
ステップ1: tert-ブチル 4-[(6-クロロ-2-ピラジニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボキシレート。
2,6-ジクロロピラジン(5.00g、33.6mmol)、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(6.76g、33.6mmol)およびK-t-BuO(1 M in tert-ブタノール; 35mL、35mmol)のEt3N(200mL)中の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応物を、水(50mL)でクエンチし、そして減圧濃縮した。残さを、酢酸エチルで抽出し、飽和水性KH2PO4で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧濃縮した。残さを、エタノール/水から再結晶させ、9.50g(90 %)の表題化合物を白色固形として得た: mp 86-87℃; MSm/z313(M)+。分析値(C14H20ClN3O3)C、H、N。
【０１４９】
ステップ2: 2-クロロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
水性3.0 M HCl(12mL)を、前記ステップ1の生成物 (5.00g、15.9mmol)のメタノール(200mL)中の溶液に添加した。反応混合物を、50℃で5時間撹拌し、そして減圧濃縮した。 残さを水(50mL)に溶解し、そしてK3PO4塩基性化した。水層を酢酸エチル(5 x 40mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧濃縮し、3.08g(91%)の表題生成物を無色油として得、これをゆっくり静置して分解した。C9H12ClN3O(M)+について算出されたHRMSm/z213.0669、実測値 213.0663。
【０１５０】
ステップ3: 2-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
前記ステップ2の生成物(0.043g、0.20mmol)のDMF(1.1mL)中の溶液を、3-メトキシフェネチルアルコール(0.061g、0.40mmol)およびK-t-BuO(1.0 M tert-ブタノール中; 0.4mL、0.40mmol)のDMF(0.8mL)中混合物に添加した。反応混合物を、16時間50℃窒素下で強撹拌し、水(0.1mL)でクエンチしそして減圧濃縮した。 残さを水(2mL)および4 酢酸エチル(4mL)の間で分配させそしてヒドロマトリクスカラムを経由して注ぎ、これを酢酸エチル/Et3N(95:5)で溶出させた。溶媒を蒸発させ、そして残さをメタノール/水(50mL)に溶解しそしてコンディショニングした弱いカチオン交換SPEカラム(1g、Amberlyst CG-50 I)に負荷した。カラムを水(10mL)および メタノール(10mL)で洗浄した。化合物をメタノール(20 m)中の水性2.0 M NH3で溶出させ、そして減圧濃縮した。残さを同一性および純度についてMC-UV/MSによって分析した。収率: 8 mg(12%)。C18H23N3O3(M)+について算出されたHRMSm/z329.1739、実測値 329.1743。
【０１５１】
実施例46
2-(2-フェニルエトキシ)-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
表題化合物を、実施例45、ステップ3の手法にしたがって、2-フェニルエタノール(49mg、0.40mmol)から出発し製造した。生成物を、同一性および純度についてLC-UV/MSによって分析した。収率: 7 mg(12%)。C17H21N3O2(M)+について算出されたHRMSm/z299.1634、実測値 299.1630。
【０１５２】
実施例47
2-(3-フェノキシプロポキシ)-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
表題化合物を、実施例45、ステップ3の手法にしたがって、3-フェノキシ-1-プロパノール(61mg、0.40mmol)から製造した。生成物を同一性および純度についてLC-UV/MSによって精製した。収率: 28 mg(43%)。C18H23N3O3(M)+について算出されたHRMSm/z329.1739、実測値 329.1743。
【０１５３】
実施例48
2-[(5-フェニルペンチル)オキシ]-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
表題化合物を、実施例45、ステップ3の手法によって、5-フェニル-1-ペンタノール(66mg、0.40mmol)から製造した。生成物を同一性および純度についてLC-UV/MSによって分析した。収率: 17 mg(25%)。
【０１５４】
実施例49
2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-6-(4-ピペリジニルオキシ)ピラジン。
表題化合物実施例45、ステップ3の手法にしたがって、3-ベンジルオキシベンジルアルコール(86mg、0.40mmol)から出発して製造した。生成物を、同一性および純度についてLC-UV/MSによって分析した。収率: 43 mg(55%)。C23H25N3O3(M)+について算出されたHRMSm/z391.1896、実測値 391.1905。
【０１５５】
実施例50
2-[1-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1: 2-クロロ-6-[1-(2-メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン。
K-t-BuO(0.67g、5.97mmol)を、1-(2-メトキシフェニル)エタノール(0.96g、6.28mmol)のジオキサン(15mL)中の0℃(アイスバス)の撹拌溶液に添加した。5分の室温での撹拌後、反応混合物を、0℃(アイスバス)に冷却しそして2,6-ジクロロピラジン(0.78g、5.23mmol)を添加し、これにより反応混合物は黄色になった。35分間撹拌後、ジクロロメタンおよびK2CO3を添加しそしてび該混合物をろ過した。減圧濃縮により黄色油を得、これを溶離剤としてn-ヘキサン 酢酸エチル(8:2)を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(15 x 4 cm)によって精製した。これにより1.21g(92%)の表題生成物を、無色油として得た。C13H13ClN2O2(M)+について算出されたHRMSm/z264.0666、実測値 264.0677。分析値(C13H13ClN2O2)C、H、N。
【０１５６】
ステップ2: 2-[1-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
前記ステップ1からの生成物(0.93g、3.53mmol)、ピペラジン(0.88g、10.2mmol)およびK2CO3(0.49g、3.53mmol)のアセトニトリル(7mL)中の混合物を、シールしたpyrexフラスコで90℃で6.5時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン で希釈し、ろ過しそして減圧濃縮した。半固形残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(13 x 4 cm)によって精製した。溶媒を蒸発させそして残りの油をCHCl3に溶解し、溶離剤として CHCl3を使用するK2CO3 によってカバーされた短いアルミナノプラッグを経由してろ過した。減圧溶媒除去により 0.74g(67%)の表題生成物をベージュ色油として得た。C17H22N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z314.1743、実測値 314.1733。分析値(C17H22N4O2・0.5H2O)C、H、N。
【０１５７】
実施例51
1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-トランス-2,5-ジメチルピペラジン。
ステップ1: 1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-トランス-2,5-ジメチルピペラジン。
2,6-ジクロロピラジン(0.40g、2.68mmol)、トランス-2,5-ジメチルピペラジン(0.62g、5.43mmol)、K2CO3(0.41g、3.0mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を、90℃で6時間シールしたpyrex管で加熱した。冷却後、反応混合物を、ろ過および減圧濃縮した。油状残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH(9:1)を使用するシリカ上のカラム クロマトグラフィーによって精製した。これにより0.15g(25%)の表題化合物を得た。 C10H15ClN4(M)+について算出されたHRMSm/z226.0985、実測値 226.0983。
【０１５８】
ステップ2: 1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-トランス-2,5-ジメチルピペラジン。
表題化合物を、実施例20の手法にしたがって、1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-トランス-2,5-ジメチルピペラジン(1.23g、5.40mmol；前記ステップ1から取得)、ベンジルアルコール(8.36g、77.3mmol)、およびK-t-BuO(1.99g、17.7mmol)から製造した。反応混合物を、95℃5.5時間加熱した。表題化合物の州立は、0.47g(29%)であり、これを油として取得した。純度99%（HPLC).MSm/z298(M)+。C17H22N4O(M)+について算出されたHRMSm/z298.1794、実測値298.1798。
【０１５９】
実施例52
2-[(2,3-ジメトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン,マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(2,6-ジメトキシベンジル)オキシ]ピラジン(0.65g、2.2mmol; 実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2-(2,3-ジメトキシフェニル）エタン-1-オール、ピペラジン(0.57 g,6.7mmol)およびK2CO3(0.31g、2.22mmol)から出発し製造した。遊離塩基を得て、表題化合物を、0.45g(44%)を得た。純度98%(HPLC)。MSm/z345(M+H)+。C18H24N4O3(M)+について計算されたHRMSm/z344.1848、実測値344.1861．
【０１６０】
実施例53
2-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]ピラジン(2.76g、10.9mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2-フルオロフェネチルアルコールから出発して取得）およびK2CO3(1.51g,10.9mmol)から出発して製造した。表題化合物の遊離塩基の収率は、1.88g(57%)であり、これをそのマレイン酸塩に変換した。MeOH-エーテルからの再結晶により、2.11gの表題化合物を得た。純度100%(HPLC)。MSm/z303(M+H)+。C16H19FN4O(M)+について計算されたHRMSm/z302.1543、実測値302.1550。
【０１６１】
実施例54
2-[(2,3-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(2,3-ジメトキシベンジル)オキシ]ピラジン(2.51g、8.93mmol;実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2,3-ジメトキシベンジルアルコールから出発し取得)、ピペラジン(2.38g、27.7mmol)およびK2CO3(1.23g、8.9mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は1.66g(56%)であり、これを油として取得した。MSm/z331(M + H)+.C17H22N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z330.1692、実測値330.1690。
【０１６２】
実施例55
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルメトキシ)ピラジン(3.22g、13.1mmol;実施例50、ステップ1の手法にしたがって、1-インダノールから出発して取得)、ピペラジン(3.49g、40.5mmol)およびK2CO3(1.8g、13.0mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率を2.19g(57%)であり、これを油として取得した。MSm/z297(M + H)+。
【０１６３】
実施例56
2-(4-フェノキシブトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(4-フェノキシブトキシ)ピラジン(1.99g、7.14mmol;実施例50、ステップ1の手法にしたがって、4-フェノキシ-1-ブタノール＊から出発し取得)、ピペラジン(1.84g、21.4mmol)およびK2CO3(0.99g、7.14mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は 1.52g(65%)であり、これを油として取得した。MSm/z329(M + H)+.C18H24N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z328.1899、実測値328.1894。
＊対応する酸の還元(LiAIH4)によって製造(参照 J. Org. Chem. 1965, 30, 2441-2447; ibid. 1968, 33, 2271-2284）.
【０１６４】
実施例57
2-[(5-フェノキシペンチル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(5-フェノキシペンチル)オキシ]ピラジン(2.06g、7.03mmol;実施例50、ステップ1の手法にしたがって、5-フェノキシ-1-ペンタノールから取得＊)、ピペラジン(1.88g、21.8mmol)およびK2CO3(0.97g、7.03mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は1.15g(48%)であり、これを白色固形として取得した。MSm/z343(M + H)+。C19H26N4O2(M)+について計算されたHRMSm/z342.2056、実測値342.2054．＊ J. Org. Chem. 1968, 33, 2271-2284に記載された。
【０１６５】
実施例58
2-[(2,5-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(2,5-ジメトキシベンジル)オキシ]ピラジン(1.02g、3.63mmol;実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2,5-ジメトキシベンジルアルコールから出発し取得)、ピペラジン(0.94g、10.9mmol)およびK2CO3(0.50g、3.63mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は0.64g(53%)であり、これをベージュ色固形として取得した。MSm/z331(M + H)+.C17H22N4O3(M)+について計算されたHRMSm/z330.1692、実測値330.1692。
【０１６６】
実施例59
2-[2-(3,4-(ジメトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって,2-クロロ-6-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ]ピラジン(2.13g、7.23mmol;実施例50、ステップ1の手法にしたがって2-(3,4-ジメトキシフェニル）エタン-1-オールから取得)、ピペラジン(1.93g、22.04mmol)およびK2CO3(1.0g、7.2mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は 1.72g(69%)であり、これをベージュ色油として取得した。純度100%。MSm/z345(M+H)+.遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。C18H24N4O3(M)+について計算されたHRMSM/z344.1848、実測値344.1832。
【０１６７】
実施例60
2-{[2-(2-フェニルエチル)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-{[2-(2-フェニルエチル)ベンジル]オキシ}ピラジン(1.72g、5.30mmol;実施例50、ステップ1、の手法にしたがって、2-フェネチルベンジルアルコールから取得)、ピペラジン(1.37g、16.0mmol)およびK2CO3(0.73g、5.3mmol)から出発して製造した。
表題化合物の収率は1.38g(69%)であり、これを油として得た。純度100%(HPLC)。MSm/z375(M+H)+。C23H26N4O(M)+について計算されたHRMSm/z374.2107、実測値374.2113。
【０１６８】
実施例61
2-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]ピラジン(1.99g、6.36nnol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、3-フェノキシベンジルアルコール、ピペラジン(1.94g、22.5mmol)およびK2CO3(0.88g,6.4mmol)から出発して取得）から出発して製造した。表題化合物の収率は、1.58g(69%)であり、これを油として取得した。純度100%(HPLC)。MSm/z363(M+H)+。C21H22N4O2(M)+について計算されたHRMSm/z362.1743、実測値362.1739。
【０１６９】
実施例62
(2R)-1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、マレエート。
ステップ1：(3R)-3-メチル-1-トリチルピペラジン。
表題化合物を、実施例39、ステップ１の手法にしたがって、ただし、(2R)-メチルピペラジンを、(2S)-メチルピペラジンと置き換え、製造した。表題化合物を淡黄色クリスピー固形として得た。
【０１７０】
ステップ2：(2R)-1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-メチルピペラジン、マレエート
2,6-ジクロロピラジン(2.33g、15.7mmol)、前記ステップ1からの生成物(5.11g,14.9mmol)およびK2CO3(3.09g、22.4mmol)の乾燥DMF(50mL)中の混合物を、120℃7.5時間撹拌した。暗反応混合物を、エーテルで希釈し、そして固形を、濾別した。フィルターケーキを、CHCl3で洗浄した。フィルターケーキを減圧濃縮した。残さをCHCl3(150mL)に溶解し、そして5M  水性HCl(20mL)を添加し、そして混合物を室温で8.5時間撹拌した。5M  水性NaOH(25mL)を注意深く添加し、そして層を分離した水性層を、CHCl3(2x150mL)で抽出した。合わせた、乾燥された(K2CO3)、有機層を、減圧濃縮した褐色油状残さを、CHCl3/MeOH(92:8)を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィー(ベッドサイズ:11x6cm)によって精製した。表題化合物の遊離塩基の収率は、1.74g(55%)であり、これを黄褐色油として取得した。純度99%(HPLC)。C9h13ClN4(M)+について算出されたHRMSm/z212.0829、実測値212.0819。
【０１７１】
ステップ3：(2R)-1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、マレエート。
K-t-BuO(2.07g、18.4mmol)を(2R)-1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-メチルピペラジン（前記ステップ2で製造；1.31g、6.15mmol)およびベンジルアルコール(10.0g、92.5mmol)の混合物に添加した。7時間95℃で撹拌後、混合物を、シリカのベッド(12X6cm)に添加した。CHCl3/MeOH(97：3次いで92.8)で溶出させ、1.44g(82%)の遊離塩基の表題化合物を淡黄色油として得た。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度99%(HPLC)。MSm/z284(M + H)+.C16H20N4O(M)+について計算されたHRMSm/z284.1637、実測値284.1633。
【０１７２】
実施例63
(2R)-1-[6-(ベンジルオキシ)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-2-メチルピペラジン。
表題化合物を、実施例40の手法にしたがって、ただし、ステップ1の(2R)-メチルピペラジンを(2S)-メチルピペラジンで置き換えて、およびステップ2のN-脱保護(脱トリチル化)をジクロロメタン(3:1)中のトリフルオロ酢酸を使用して実施し、製造した。MSm/z352(M+H)+。C18H20F3N3O(M)+について計算されたHRMSm/z351.1558。実測値351.1549。
【０１７３】
実施例64
(2R)-1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ピリジニル]-2-メチルピペラジン。
表題化合物を、実施例39の手法にしたがって、ただしステップ1の(2R)-メチルピペラジンを(2S)-メチルピペラジンで置き換えて、そしてステップ２の2,6-ジクロロピリジンを、2,6-ジクロロピラジンで置き換えて、そしてさらに、ステップ2のN-脱保護(N-脱トリチル化）をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(3:1)を使用して実施し、製造した。MSm/z284(M+H)+。
【０１７４】
実施例65
2-(1-ピペラジニル)-6-{[3-(1H-ピロール-1-イル)-2-チエニル]メトキシ}ピラジン。
ステップ1:2-クロロ-6-{[3-(1H-ピロール-1-イル)-2-チエニル]メトキシ}ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ1の手法にしたがって、3-(ピロール-1-イル)チオフェン-2-メタノール(2.5g、14mmol)、K-t-BuO(1.43g、12.7mmol)および2,6-ジクロロピラジン(1.73g、11.6mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、3.05g(90%)であり、そして油として取得した。分析置(C13H10ClN3OS)C、H、N。
【０１７５】
ステップ2:2-(1-ピペラジニル)-6-{[3-(1H-ピロール-1-イル)-2-チエニル]メトキシ}ピラジン。
表題化合物を、前記ステップ1で取得した生成物(1.78g、6.10mmol)、ピペラジン(1.58g、18.3mmol)およびK2CO3(0.86g、6.2mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、1.43g(69%)であり、そしてベージュ色固形として取得した。HRMSm/z C17H19N5OS(M)+についての理論値341.1310、実測値341.1301。
【０１７６】
実施例66
2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
ステップ1:2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-6-クロロピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ1の手法にしたがって、3-ベンジルオキシベンジルアルコール(3.46g、16.02mmol)、K-t-BuO(1.69g、15.1mmol)および2,6-ジクロロピラジン(1.97g、13.2mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、2.64g(61%)であり、そして油として取得した。分析値(C18H15ClN2O2)C、H、N。
【０１７７】
ステップ２；2-{[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、前記ステップ1で取得した生成物(1.62g、4.96mmol）、ピペラジン(1.28g、14.9mmol)およびK2CO3(0.70g、5.1mmol)から出発し、製造した。表題化合物の収率は1.16g(62%)であり、そして油として取得した。HRMSm/zC22H24N4O2(M)+についての理論値376.18999．実測値376.1890分析値(C22H24N4O2)C、H、N。
【０１７８】
実施例67
2-(1-ピペラジニル)-6-[3-(2-ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレエート。
ステップ1:2-クロロ-6-[3-(2-ピリジニル)プロポキシ]ピリジン。
表題化合物を実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2-ピリジンプロパノール(4.08g、29.7mmol)、K-t-BuO(3.17g、28.3mmol)および2,6-ジクロロピラジン(3.69g、24.8mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、5.18g(84%)であり、そして油として取得した。(C12H12ClN3O)C、H、N。
【０１７９】
ステップ2:2-(1-ピペラジニル)-6-[3-(2-ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、前記ステップ1の生成物(1.80g、7.20mmol)、ピペラジン(1.87g、21.6mmol)およびK2CO3(1.0g、7.2mmol)から出発して製造した。表題化合物の遊離塩基（1.23g)を、そのマレエートに変換した。MeOH-エーテルからの再結晶により1.32g(38%)の表題化合物を得た。
C16H21N5O(M)+について算出されたHRMSm/z299.1758、実測値299.1748、分析値(C16H21N5O・1.5C4H4O4・0.5H2O)C、H、N。
【０１８０】
実施例68
2-[(3,5-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
ステップ1:2-クロロ-6-[(3,5-ジメトキシベンジル)オキシ]ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ1の手法にしたがって、3,5-ジメトキシベンジルアルコール(2.16g、12.8mmol)、K-t-BuO(1.34g、11.9mmol)および2,6-ジクロロピラジン(1.59g、10.7mmol)から製造した。表題化合物の収率は、2.56g(84%)であり、そして白色固形として取得した。
C13H13NlN2O3(M)+について算出されたHRMSm／z280.0615、実測値280.0627、分析値(C13H13ClN2O3)C、H、N。
【０１８１】
ステップ2:2-[(3,5-ジメトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、前期ステップ1で取得した生成物(1.26g、4.50mmol)、ピペラジン(1.12g、13.0mmmol)、およびK2CO3(0.62g、4.5mmol)から製造した。MeOH-エーテルからの再結晶により、1.05g(68%)の表題化合物を得た。
mp134-137℃。C17H22N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z330.1692、実測値330.1699、分析値(C17H22N4O3・C4H4O4)C、H、Ｎ。
【０１８２】
実施例69
2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
ステップ1:2-クロロ-6-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン。
表題化合物を、実施例50、ステップ1の手法にしたがって、4-メトキシフェネチルアルコール(1.99g、13.1mmol)、K-t-BuO(1.34g、12.0mmol)および2,6-ジクロロピラジン(1.56g、10.5mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、2.14g(77%)であり、そして白色固形として取得した。
分析値(C13H13ClN2O2)C、H、N。
【０１８３】
ステップ2:2-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、前記ステップ1で取得た生成物(1.31g、4.95mmol）、ピペラジン(1.24g、14.4mmol)およびK2CO3(0.68g、4.9mmol)から出発し、製造した。遊離塩基(1.29g)の表題化合物を、そのマレイン酸塩に変換いた。MeOH-エーテルからの再結晶により、1.41g(79%)の表題化合物を得た：
mp149-151℃。C17H22N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z314.1743、実測値314.1727、分析値(C17H22N4O2・C4H4O4)C、H、N。
【０１８４】
実施例70
2-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、アセテート。
表題化合物を、実施例42の手法にしたがって、4-メチル-5-ヒドロキシエチルチアゾール(0.215g、1.50mmol)から製造し、そして褐色油として単離した。収率:0.41g(66%)。HRMSm/zC16H19N5OS(M)+についての理論値305.1310.実測値300.1325。分析値(C14H19N5OS・1.5CH3COOH・0.7H2O)。
【０１８５】
実施例71-96で記載の表題化合物の合成の一般手法
乾燥DMF(5ml)中の適当なアルコールまたはチオール(1.8mmol)に、Na-t-BuO(DMF中1.20ml、2.5M)を添加し、そして室温で15分間撹拌した。混合物に、適当なピペラジノ置換クロロへテロ環(DMF中0.625ml、2.0M)を添加し、そして混合物を100℃5時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、そして溶媒を減圧除去した。残さを水/CHCl3(20:80;5mL)にとり、そして水(5mL)が添加されたHydromatrix(40mL)のカラムに適用した。CHCl3(4X8ml)での溶出により、粗成生物を得た。減圧濃縮および残さの分取HPLCによる精製により、所望の生成物をそれらの酢酸塩として得た。
【０１８６】
実施例71
2-[2-(3-メトキシフェノキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩。
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジン＊、および2-(3-メトキシフェノキシ)-エタノール。純度90%(HPLC)。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。
C17H22N4O3(M)+について計算されたHRMSm/z330.1692、実測値330.1681．＊実施例13、ステップ2で取得。
【０１８７】
実施例72
2-[2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジン追いよび2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-エタノール。フラグメント化質量分析は述べた構造を支持する。純度90%HPLC)。C16H18F2N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z336.1398、実測値336.1403
【０１８８】
実施例73
2-[2-(キノリン−8-イルオキシ)エトキシ]−6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ−6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(キノリン−8-イルオキシ)エタノール＊。
フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C19H21N5O2(M)+について算出されたHMRS、351.1695、実測値351.1683．＊WO00/76984に記載された。
【０１８９】
実施例74
2-[(2R)-2，3-ジヒドロ-1，4-ベンゾジオキシン-2-イルメトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-(クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(2R)-2-ヒドロキシメチル-1，4-ベンゾジオキサン＊。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C17H20N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z328.1535、実測値328.1524．Tetrahedron Lett.1988,29,3671-4に記載された。
【０１９０】
実施例75
2-[2-(2-ナフチルオキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-エタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C20H22N4O2(M)+についての計算値350.1743、実測値350.1752
【０１９１】
実施例76
2-{2-[(2-エトキシ-3-ピリジニル)オキシ]エトキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(2-エトキシピリジン-3-イルオキシ)-エタノール＊。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度80%(HPLC)。C17H23N5O3(M)+について算出されたHRMSm/z345.1801、実測値345.1793．＊WO00/76984に記載された。
【０１９２】
実施例77
2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシベンジルオキシ]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C23H26N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z406.2005、実測値406.1967
【０１９３】
実施例78
2-{[5-フェニルエチニル)-2-チエニル]メトキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩。
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(5-フェニルエチニル-チオフェン-2-イル)-メタノール。
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度80%(HPLC)。C21H20N4OS(M)+について算出されたHRMSm/Z376.1358、実測値376.1346．
【０１９４】
実施例79
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル）ピラジンおよび(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C17H20N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z328.1535、実測値328.1543
【０１９５】
実施例80
2-(1-メチル-2-フェニルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸
一般手法に従い、ただし、反応混合物を終夜100℃過熱した。出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび1-フェニルプロパン-2-オール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度70％(HPLC)。C17H22N4O(M)+について算出されたHRMSm/z 298.1794、実測値298.1801．
【０１９６】
実施例81
2-[(2-クロロベンジル)スルファニル]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(2-クロロフェニル)-メタンチオール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C15H17ClN4S(M)+について算出されたDRMSm/z320.0862、実測値320.0868
【０１９７】
実施例82
2-[(2-フェニルエチル)スルファニル]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-フェニルーエタンチオール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C16H20N4S(M)+について算出されたHRMSm/z300.1409、実測値300.1419．
【０１９８】
実施例83
2-[(4-フェノキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび4-フェノキシベンジルアルコール＊。
【０１９９】
フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C21H22N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z362.1743、実測値362,1738．＊4-フェノキシベンズアルデヒドの還元によって製造。
【０２００】
実施例84
2-{[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび[4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-メタノール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C20H29N5O2(M)+について算出されたHRMSm/z371.2321、実測値371.2314
【０２０１】
実施例85
2-{2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-エタノール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度70％(HPLC)。C23H26N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z390.2056、実測値390.2043．(2-ベンジルオキシ-フェニル)-酢酸の還元によって製造。
【０２０２】
実施例86
2-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エタノール＊。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度80%(HPLC)。C18H24N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z344.1848、実測値344.1861．(2,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸の還元によって製造。
【０２０３】
実施例87
2-(1-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩。
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよびベンゾフラン-2-イルメタノール。＊
フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度80%(HPLC)。C17H18N4O2(M)+についての算出されたHRMSm/z310.1430、実測値310.1419.＊ベンゾフラン-2-カルボアルデヒドの還元によって製造。
【０２０４】
実施例88
2-{2-[3-メトキシ-2-(フェノキシメチル)フェニル]エトキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(3-メトキシ-2-フェノキシメチル-フェニル)メタノール。＊フラグメント化質量分析は述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C23H26N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z406.2005、実測値406.2011.＊3-メトキシ-2-フェノキシメチル-ベンズアルデヒドの還元によって製造。
【０２０５】
実施例89
2-[2-(イソキノリン-7-イルオキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
ステップ1：2-(7-イソキノリニルオキシ)エタノール。
7-ヒドロキシキノリン(1.15g、7.9mmol)、エチレンカルボネート(0.98g、11.1mmol)、粉末状K2CO3(0.65g、4.7mmol)の乾燥DMF(20mL)中の混合物を、145℃で2時間撹拌した。反応をMeOH(1ml）でクエンチし、ろ過し、そして溶媒を減圧除去した。残さをアルカリ水(K2CO3)およびCHCl3の間にとった。乾燥(MgSO4)有機層の濃縮により、1.4g(94％)の表題化合物を黄色油として得、これを静置して固形化した。純度91％(HPLC)。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。
【０２０６】
ステップ2：2-[2-(イソキノリン-7-イルオキシ)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
一般手法に従い、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(7-イソキノリニルオキシ)エタノールから出発した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度80%(HPLC)。C19H21N5O2(M)+について算出されたFRMSm/z351.1695、実測値351.1696
【０２０７】
実施例90
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-インダノール。一般手法に従い、ただし、反応混合物を、100℃終夜過熱した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C17H20N4O(M)+について算出されたHRMSm/z296.1637、実測値296.1652
【０２０８】
実施例91
2-{[2-(フェノキシメチル)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-フェノキシメチル-ベンジルアルコール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C22H24N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z376.1899、実測値376.1889．THF中のリチウムアルミニウムヒドリドによる2-フェノキシメチル安息香酸の添加によって製造。J. Chem.Soc. 1954, 2819と比較せよ。
【０２０９】
実施例92
2-(2-シクロヘキシルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル）ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-シクロヘキシル-エタノール。フラグメント化質量分析は述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C16H26N4O(M)+について算出されたHRMSm/z290.2107、実測値290.2109
【０２１０】
実施例93
2-[2-(2-アミノ−キノリン−8-イルオキシ)エトキシ]−6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ−6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび2-(2-アミノーキノリン−8-イルオキシ)−エタノール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(ＨＰＬＣ).C19H22N6O2(M)+について算出されたHRMSm/z366.1804、実測値366.1791．WO00/76984に記載されたように製造した。
【０２１１】
実施例94
2-[(3-シアノベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび3-シアノベンジルアルコール。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C16H17N5O(M)+について算出されたHRMSm/z295.1433、実測値295.1431．
【０２１２】
実施例95
2-[(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび(5-フルオロ-2-メトキシ-ベフェニル)-メタノール。＊フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。純度90%(HPLC)。C16H19FN4O2(M)+について算出されたHRMSm/z318.1492、実測値318.1490．＊5-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒドの還元によって製造。
【０２１３】
実施例96
2-(1-シクロペンチルエトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、酢酸塩
出発材料、2-クロロ-6-(1-ピペラジニル)ピラジンおよび1-シクロペンチル-エタノール。一般手法に従い、ただしジオキサンを溶媒として使用し、そしてシールした管を、マイクロウェーブで160℃20分間加熱した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持した。純度90%(HPLC)。C15H24N4O(M)+について算出されたHRMSm/z276.1950、実測値276.1955．
【０２１４】
実施例97
2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法に従い、2-クロロ-6-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]ピペラジン(3.43g、13.4mmol；2,5-ジフルオロベンジルアルコールから出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(3.51g、40.07mmol)およびK2CO3(1.94g、14.0mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由の最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、2.84g(69％)であり、これを油として得た。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度100％(HPLC)。MSm/z306(M)+。C15H16F2N4O(M)+について算出したHRMSm/z306.1292、実測値306.1297．
【０２１５】
実施例98
2-[(3-ジメチルアミノベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(3-ジメチルアミノベンジル)オキシ]ピラジン(3.04g、11.5mmol；3-ジメチルアミノベンジルアルコールから出発して、実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(3.08g、35.7mmol)およびK2CO3(1.59g、11.5mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は2.06g(57％)であり、これをベージュ色油として取得し、これを冷却して固形化した。純度98％(HPLC)。MSm/z313(M)+C17H23N5O(M)+について算出されたHRMSm/z313.1903、実測値313.1910．
【０２１６】
実施例99
2-[{4-(2-ピリジニル)ベンジル}オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[{4-(2-ピリジニル)ベンジル}オキシ]ピペラジン(2.73g、9.16mmol；4-(2-ピリジニル)ベンジルアルコール＊から出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(2.41g、27.9mmol)およびK2CO3(1.33g、9.62mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は、2.06g(65％)であり、これをベージュ色油として取得し、冷却して固形化した。純度100％(HPLC)．MSm/z347(M)+。C20H21N5O(M)+について算出されたHRMSm/z347.1746．実測347.1749．＊4-(2-ピリジル)ベンズアルデヒドの還元(NaBH4)によって取得。
【０２１７】
実施例100
2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
【０２１８】
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン(3.68g、15.4mmol；2-フルオロベンジルアルコールから出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(4.06、47.1mmol）およびK2CO3(2.24g、16.2mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、3.28g(74％)であり、これを油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度100％(HPLC)。MSm/z288(M)+。C15H17FN4O(M)+について算出されたHRMSm/z288.1386、実測値288.1378。
【０２１９】
実施例101
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)ピラジン(2.88g、10.4mmol；ベンゾ[b]チオフェン-3-メタノールから出発し、実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(2.73g、31.7mmol)およびK2CO3(1.51g、10.9mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は2.34g(69％)であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度99％(HPLC)。C17H18N4OS(m)について算出されたHRMSm/z326.1201、実測値326.1207．
【０２２０】
実施例102
2-(3-フェノキシ-チオフェン-2-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(3-フェノキシ-チオフェン-2-イルメトキシ)ピラジン[2.83g、8.88mmol；(3-フェノキシー2-チエニル)メタノールから出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン(2.33g、27.1mmol)およびK2CO3(1.29g、9.3mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の流率は1.80g(55％)であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度98％(HPLC)。MSm/z368(M)+。C19H20N4O2S(M)+について算出されたHRMSm/z368.1307、実測値368.1306．
【０２２１】
実施例103
2-[5-(2-ピリジニル)-チオフェン-2-イルメトキシ)]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[5-(2-ピリジニル)-チオフェン-2-イルメトキシ)]ピラジン[2.17ｇ、7.13mmol；5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-メタノールから出発して、実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン(1.84g、21.4mmol)およびK2CO3(0.99g、7.1mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、1.66g(66％)であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度100％(HPLC)。MSm/z353(M)+。C18H19N5OS(M)+について算出されたHRMSm/z353.1310.実測値353.1307．
【０２２２】
実施例104
2-[2-(5-メチル-2-フェニルーオキサゾール-4-イル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[2-(メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)エトキシ]ピラジン[2.90g、9.18mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノールから出発して取得]、ピペラジン(2.37g、27.5mmol)およびK2CO3(1.27g、9.19mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は2.09g(62％)であり、これを淡黄色油として取得し、冷却して固形化した。純度100％(HPLC)。MSm/z365(M)+。C20H23N5O2(M)+について算出されたHRMSm/z365.1852、実測値365.1855．
【０２２３】
実施例105
2-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]ピラジン(3.20g、11.8mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2,6-ジフルオロ-α-メチルベンジルアルコールから出発して取得）、ピペラジン(3.05g、35.4mmol)およびK2CO3(1.63g、11.8mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、２．９５ｇ(７８％）であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。MSm/z320(M)+。C16H18F2N4O(M)+について算出したHRMSm/z320.1449、実測値320.1447．
【０２２４】
実施例106
2-(2-ナフタレン-2-イル-エトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2にしたがって、2-クロロ-6-(2-ナフタレン-2-イル-エトキシ)ピラジン(2.73g、9.60mmol；2-ナフタレン-エタノールから出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(2.89g、33.5mmol)およびK2CO3(1.39g、10.1mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は2.63g(82％)であり、これを無色油として取得した。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度99％(HPLC)。MSm/z334(M)+。C20H22N4O(M)+について算出されたHRMSm/z334.1794、実測値334.1794．
【０２２５】
実施例107
2-[3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-プロポキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって製造し、2-クロロ-6-[3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-プロポキシ]ピラジン[2.24g、7.12mmol；3-(ナフタレン-2-イルオキシ)-プロパン-1-オール*から出発して実施例50ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン（1.90g、22.1mmol)およびK2CO3(1.03g、7.45mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は1.10g(42％)であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度100％(HPLC)。MSm/z364(M)+。C21H24N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z364.1899、実測値364.1895。*J. Am. Chem. Soc. 1929. 51,3417およびibid.1954, 76,56に記載された
【０２２６】
実施例108
2-(4-フェニルエチニル-チオフェン-2-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(4-フェニルエチニル-チオフェン-2-イルメトキシ)ピラジン[2.05g、6.28mmol；4-(フェニルエチニル)チオフェン-2-メタノール＊から出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン(1.62g、18.8mmol)およびK2CO3(0.89g、6.4mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は1.80g(76%)であり、これを淡ベージュ色油として取得した。遊離塩基を、そのマレイン酸塩に変換した。純度100%HPLC)。MSm/z３７６(M)+。C21H20N4OS(M)+について算出されたHRMSm/z376.1358．実測値376.1351．＊4-(フェニルエチニル)チオフェン-2-カルボキシアルデヒドの還元(NaBH4)によって取得。
【０２２７】
実施例109
2-(1-シクロプロピル-エトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(1-シクロプロピル-エトキシ)ピラジン(2.38g、12.0mmol；α-メチルシクロプロパンエタノールから出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(3.60g、41.8mmol)およびK2CO3(1.75g、12.7mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、2.05g(69％)であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度100％(HPLC)。MSm/z248(M)+。C13H20N4O(M)+について算出されたHRMSm/z248.1637、実測値248.1636
【０２２８】
実施例110
2-[2-(6-メトキシーナフタレン-2-イルオキシ)-エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[2-(メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エトキシ]ピラジン[0.94g、2.8mmol；2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)エタノール＊から出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン(1.00g、11.6mmol)およびK2CO3(0.50g、3.6mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は0.52g(48％)であり、これをベージュ色固形として取得した。純度100％(HPLC)。MSm/z380(M)+。C21H24N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z380.1848、実測値380.1845．＊WO00/76984において実施例134、ステップ1の手法にしたがって6-メトキシ-2-ナフトールおよびエチレンカーボナート(ethylene carbonat）から製造された。反応混合物を2時間還流した。純粋な2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)エタノールを、MeOH/CHCl3/n-ヘキサンからの再結晶によって取得した。
【０２２９】
実施例111
2-[2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エトキシ]ピラジン[1.19g、3.60mmol；2-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルオキシ)エタノール＊から出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン(1.25g、14.5mmol)およびK2CO3(0.60g、4.3mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の収率は、0.98g(71％)であり、これを油として取得し、冷却して固形化した。純度100％(HPLC)。MSm/z380(M)+。C21H24N4O3(M)+について算出されたHRMSm/z380.1848、実測値380.1851．＊7-メトキシ-2-ナフトールおよびエチレンカルボナートから、WO00/76984の実施例134、ステップ1の手法にしたがって製造した。反応混合物を2時間還流した。純粋2-(7-メトキシ−ナフタレン−2-イルオキシ)エタノールを、n-へキサン/酢酸エチル(6：4)を溶離剤として使用してシリカゲンル上のカラムクロマトグラフィー後に取得した。
【０２３０】
実施例112
2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イルメトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イルメトキシ]ピラジン[3.14g、9.39mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、5-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-メチルフランから出発し取得]、ピペラジン(2.47g、28.6mmol)およびK2CO3(1.36g、9.86mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の収率は、2.11g(58％)であり、これをベージュ色固形として取得した。純度100％(HPLC)。MSm/z384(M)+。C2OH21ClN4O2(M)+について算出されたHRMSm/z384.1353、実測値384.1357.
【０２３１】
実施例113
2-(1H-インドール-4-イルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート。
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(1H-インドール-4-イルメトキシ)ピラジン[0.486g、1.87mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、(1H-インドール-4-イル)メタノール*から出発して取得]、ピペラジン、(0.491g、5.71mmol）およびK2CO3(0.272g、1.96mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過は省略した。表題化合物の遊離塩基の取率は、0.198g(34%)であり、これを油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度100%(HPLC)。MSm/z309(M)+。C17H19N5(M)+についての計算したHRMSm/z309.1590．実測値309.1582．*反応を、(1H-インドール-4-イル)-メタノール(0.712g、4.84mmol)、K-t-BuO(0.517g、4.61mmol）および2,6-ジクロロピラジン(0.687g、4.61mmol)を使用して実施した。
【０２３２】
実施例114
2-(2-フェニル-プロポキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(2-フェニループロポキシ)ピラジン(2.39g、9.61mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって、2-フェニル-1-プロパノールから出発して取得）、ピペラジン(2.90G、3.36mmol)およびK2CO3(1.40g、10.1mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、1.66g(58％)であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度99％(HPLC)。C17H22N4O(M)+について算出されたHRMSm/z298.1794、実測値298.1795．
【０２３３】
実施例115
2-[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[2-(2-メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン(0.967g、3.65mmol；2-メトキシフェニルアルコールから出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(0.913g、10.6mmol)およびK2CO3(0.505g、3.65mmol)から出発して製造した。表題化合物の遊里塩基の収率は0.63g(55％)であり、これを無色油として取得した。遊里塩基をそのマレイン酸塩に変換した。純度100％(HPLC).C17H22N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z314.1743、実測値314.1750
【０２３４】
実施例116
2-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ピラジン(1.12g、4.23mmol；3-メトキシフェニルアルコールから出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得]、ピペラジン(1.06g、12.3mmol)およびK2CO3（0.585g、4.23mmol）から出発して製造した。表題化合物の収率は、0.91g(69％)であり、これを淡ベージュ色油として取得した。C17H22N4O2(M)+について算出されたHRMSm/z314.1743、実測値314.1759.分析値(C17H22N4O2)C、H、N。
【０２３５】
実施例117
2-[(2-フェノキシベンジル)オキシ]-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-[(2-フェノキシベンジル)オキシ]ピラジン(0.981g、3.14mmol；2-クロロ-6-[(2-フェノキシベンジル)アルコールから出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(0.784g、9.10mmol)およびK2CO3(0.434g、3.14mmol)から出発して製造し、ただし、アルミナ経由最終ろ過を省略した。表題化合物の遊離塩基の収率は、0.80g(70％)であり、これを無色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。分析値(C21H22N4O2・C4H4O4)C、H、N。
【０２３６】
実施例118
2-ベンジルアミノ-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、ヒドロクロリド
ステップ1：2-ベンジルアミノ-4-[1-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]ピリミジン
2-クロロ-4-[1-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]ピラジン(実施例33、ステップ1で取得；1.80g、6.02mmol)、ベンジルアミン(10ml、十分過剰）および炭酸カリウム(0.91g、6.62mmol)を50mlのプロピオニトリルを110℃1.5時間撹拌した。混合物を水(200ml)に注ぎそして終夜放置した。表題化合物を収集し、水+10％メタノールで洗浄し、そして乾燥した。収率：2.08g(94％)。純度>90％(HPLC)。C20H27N5O2(M)+について算出されたHRMSm/z329.2165、実測値369.2152．
【０２３７】
ステップ2：2-ベンジルアミノ-4-(1-ピペラジニル)ピリミジン、ヒドロクロリド
2-ベンジルアミノ-4-[1-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペアジニル]ピリミジン(37mg、0.10mmol)のメチルtertブチルエーテル(3ml)およびメタノール(1ml)中の溶液に、ジオキサン(1ml)中の4.0M  HClを添加した。反応物を終夜振とうした。メチルtertブチルエーテル(2ml)を添加した。表題化合物を白色固形として収集した。収率：29mg(95％)。純度>90％(HPLC)。MSm/z270(M+H)+
【０２３８】
実施例119
(2R)-1-[6-{(2-クロロベンジル)スルファニル}-2-ピラジニル]-2-メチルピペラジン、ヒドロクロリド
Na-t-BuO(8.7mmol、0.84mmol)を、2-クロロベンジルチオール(5.7mmol、0.9mmol)の乾燥DMF(25ml)中の溶液に添加し、そして混合物を室温で10分間撹拌した。(2R)-1-(6-クロロ-2-ピラジニル)-2-メチルピペラジン(0.92g、4.35mmol；実施例62、ステップ2で取得)を添加し、そして反応を70℃で2時間撹拌した。混合物をシリカのプラッグを経由してろ過し、濾液を減圧で蒸発させた。褐色残さを溶離剤としてCHCl3/MeOH/水性NH3  90/10/0.25を使用してシリカゲル上でクロマトグラフした。これにより表題化合物の遊離塩基を黄色油として得た。遊離塩基を、HCl/エーテルでそのHCl塩として沈殿させ、1.10g(68％)の表題化合物を淡黄色結晶として得た。純度98％(HPLC)。C16H19ClN4S(M)+についてのHRMSm/zは334.1019と計算され、実測値は334.1036.
【０２３９】
実施例120
2-(3-チエニルメトキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例20の手法にしたがって、3-チオフェニメタノール(6.05g、53.0mmol、K-T-BuO(0.897g、7.99mmol)および6-クロロ-2-(1-ピペラジニル)ピラジン(0.845g、4.25mmol；実施例13、ステップ2で取得)から出発して製造した。反応混合物を、105℃7.5時間撹拌した。シリカのクロマトグラフィーに続いて、溶媒を蒸発させた。残りの油を、酢酸エチルに溶解し、そして溶離剤としてエーテル/MeOH(96：4)を使用しアルミナの短いプラッグ(5X3cm)を経由してろ過した。減圧溶媒除去し、0.76g(64％)の表題化合物を無色油として得た。C13H16N4OS(M)+についてのHRMSm/zは276.1045と計算され、実測値276.1037、分析値(C13H16N4OS・0.25H2O)C,H,N。
【０２４０】
実施例121
2-(3-フェノキシプロポキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(3-フェノキシプロポキシ)ピラジン(1.04g、3.93mmol；3-フェノキシ-1-プロパノールから出発し、実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(0.981g、11.4mmol)およびK2CO3(0.543g、3.93mmol)から出発して製造した。シリカゲルのクロマトグラフィーに続いて、溶媒を除去した。半固形残さを(0.83g)をCHCl3に溶解しそしてろ過した。透明溶液を減圧濃縮し、そして得られた遊離塩基の表題化合物を、そのマレイン酸塩に変換した。収率：0.90g(53％)。C17H22N4O2(M)+について計算されたHRMSm/z314.1743、実測値314.1728、分析値(C17H22N4O2・C4H4O4)C,H,N。
【０２４１】
実施例122
2-{[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-{[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}ピラジン(1.14g、3.52mmol；4-ベンジルオキシベンジルアルコールから出発し実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(0.894g、10.4mmol)およびK2CO3(0.486g、3.52mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、0.57g(43％)であり、これを無色粘凋油として取得し、静置して固形化した。フラグメント化質量分析は、述べた構造を支持する。C22H34N4O2(M)+について計算されたHRMSm/z376.1899、実測値376.1892．
【０２４２】
実施例123
2-(n-ヘキシルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン
表題化合物を、実施例50、ステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(n-ヘキシルオキシ)ピラジン(1.54g、7.17mmol；実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得）、ピペラジン(1.90g、22.1mmol)およびK2CO3(0.99g、7.16mmol)から出発して製造した。表題化合物の収率は、1.21g(64％)であり、これを無色油として取得したC14H24N4O(M)+ついて計算されたHRMSm/z264.1950、実測値264.1953、分析値(C14H24N4O)C,H,N。
【０２４３】
実施例124
2-(プロパルギルオキシ)-6-(1-ピペラジニル)ピラジン、マレエート
表題化合物を、実施例50Mステップ2の手法にしたがって、2-クロロ-6-(プロパルギルオキシ)ピラジン(1.70g、10.1mmol；プロパルギルアルコールから出発して実施例50、ステップ1の手法にしたがって取得)、ピペラジン(1.91g、22.2mmol)およびK2CO3(1.39g、10.1mmol)から出発して製造し、ただしアルミナ経由最終ろ過を省略した。シリカの反復クロマトグラフィーに続いて、溶媒を除去した。表題化合物の遊離塩基の収率は、0.48g(22％)であり、これをベージュ色油として取得した。遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。C11H14N4O(M)+について計算されたHRMSm/z218.1168、実測値218.1158.分析値(C11H14N4O・C4H4O4)C,H,N。
【０２４４】
医薬組成物の製造
実施例:錠剤の製造
活性成分                            mg/錠剤
1.活性化合物                        10.0
2.セルロース、微結晶性              57.0
3.リン酸水素カルシウム              15.0
4.ナトリウムスターチグリコレート    5.0
5.二酸化ケイ素、コロイド性          0.25
6.ステアリン酸マグネシウム          0.75
【０２４５】
該活性成分1を、成分2、3、4、および５と約10分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを次いで添加しそして得られた混合物を約5分間混合し、そしてフィルム被覆のあるまたはない錠剤形態に圧縮する。
【０２４６】
薬理学的試験
本発明の化合物の、特異的5-HTレセプターサブタイプに結合または作用する能力を、当業界既知インビトロまたはインビボアッセイを使用して決定できる。実施例調製化合物の生物学的活性を、種々の試験を使用して試験した。
【０２４７】
親和性アッセイ
実施例の化合物の５−HT2Cレセプター親和性を、競合性試験で決定し、ここで一連希釈のそれぞれの化合物の、ヒト5-HT2Cレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性HEK293細胞株から調製した膜に結合した、3H-標識した5-HTを置換する能力を、Sintillation Proximity Assay技法によって監視した。非特異的結合を、５μMミアンセリンを使用して定義した。本発明の例示定化合物について取得した結果を、以下の表１に例示する。典型的には、5-HT2Cレセプター親和性値(Ki、nM)は、1nMないし1500nMの範囲内であった。
【０２４８】
表1
化合物          Ki(nM)
実施例  2       8
実施例 12     197
実施例 15     616
実施例 18      92
実施例 20      28
実施例 23     478
実施例 32      48
実施例 48      37
【０２４９】
効験アッセイ
実施例の化合物の5-HT2Cレセプターでのアゴニスト効験を、それぞれの化合物の、ヒト5-HT2Cレセプタータンパク質を安定的に発現するトランスフェクト性BHEK293細胞における細胞内カルシウムを固定化する能力によって、カルシウムキレート化蛍光色素FLUO-3(Sigma, St. Louis, MO, USA）を使用して決定した。典型的には、5-HT2Cアゴニストの最大応答は、1μMの濃度の5-HT(セロトニン)の最大応答に対して20-199%の範囲内であった。