(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分を含み、単独又は組み合わせて0.5%未満のアルコール及びプロピレングリコールを含む医薬組成物：
(a)医薬的に活性な薬剤としての、式Iのピラノン化合物、
【化１】
0004298998.tif 000007
(式中
R1はH-;
R2はC3-C5アルキル、フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-(CH2)2-、シクロプロピル-(CH2)2-、F-フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-フェニル-、又はF3C-(CH2)2-;
又はR1とR2が一緒になって二重結合を形成する;
R3はR4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5アルキル、フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、ピペラジン-1-yl-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、シクロプロピル-(CH2)2-、F-フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-フェニル、又はF3C-(CH2)2-;
nは0、1又は2;
R4はフェニル、het、シクロプロピル、H3C-[O(CH2)2]2-、het-SO2NH-、Br-、N3-、又はHO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
R5は-CH2-CH3、又は-CH2-シクロプロピル;
R6はシクロプロピル、CH3-CH2-、又はt-ブチル;
R7は-NR8SO2-het、-NR8SO2-フェニル、これはR9で任意に置換されていてもよい、-CH2-SO2-フェニル、これはR9で任意に置換されていてもよい、又は-CH2-SO2-het;
R8は-H、又は-CH3;
R9は-CN、-F、-OH、又は-NO2;
ここでhetは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1つから3つのヘテロ原子を含む5-、6-、又は7-員の飽和又は不飽和環;
及び上述の複素環の幾つかがベンゼン環又は他の複素環と縮合した二環式基を含み、これは-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2、又は-C(O)-NH2で置換されていてもよい）
又はその医薬として許容される塩；
(b)1もしくはそれ以上の医薬として許容される界面活性剤;
(c)平均分子量が300より大きく600未満のポリエチレングリコール溶媒；及び
(d)全組成の0.1重量%〜10重量%の塩基性アミンであって、該塩基性アミンが低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、又はコリン水酸化物であって、該低級アルキルアミンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノール、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからなる群より選択される、前記塩基性アミン。
【請求項２】
式Iの化合物を全組成の1重量%〜40重量%含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらにジグリセリドとモノグリセリドの混合物を全組成の5重量%〜35重量%含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ジグリセリドとモノグリセリドの混合物がカプリル及びカプリン酸のモノ-及びジ-グリセリドである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジグリセリド及びモノグリセリドが、8〜10の炭素鎖長を有するグリセロールのモノ-又はジ-飽和脂肪酸エステルである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
式Iのピラノン化合物が式IVの化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【化２】
0004298998.tif 000008
【請求項７】
ポリエチレングリコールを全組成の10重量%〜40重量%含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールが平均分子量400である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
界面活性剤を全組成の20重量%〜60重量%含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の成分を含む、請求項１記載の医薬組成物:
（a）式IVのピラノン化合物
【化３】
0004298998.tif 000009
を全組成の1重量%〜40重量%；
（b）全組成の5重量%〜35重量%の親油性相;
（c）300より大きく600未満の平均分子量を有するポリエチレングリコールを全組成の10重量%〜40重量%；
（d）ポリオキシルひまし油、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート、及び飽和ポリグリコール化カプリル-カプリングリセリドを含む群より選択される界面活性剤を、全組成の20重量%〜60重量%;及び
（e）低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、及びコリン水酸化物を含む群より選択される塩基性アミンを、全組成の0.1重量%〜10重量%、ここで該低級アルキルアミンはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノール及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからなる群より選択される。
【請求項１１】
親油性相がジグリセリドとモノグリセリドの混合物を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
以下の成分を含む、請求項１記載の医薬組成物：
（a）式IVのピラノン化合物
【化４】
0004298998.tif 000010
を全組成の1重量%〜40重量%；
（b）カプリル及びカプリン酸のモノ-及びジ-グリセリド、モノ-、ジ-及びトリ-グリセリドとポリエチレングリコールのモノ-及びジ-脂肪酸エステルの混合物であって、前記脂肪酸が主としてオレイン酸である、前記混合物、及びカプリル及びカプリン酸のトリグリセリドの混合物、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される親油性相を、全組成の5重量%〜35重量%;
（c）300より大きく600未満の平均分子量を有するポリエチレングリコールを、全組成の10重量%〜40重量%;
（d）ポリオキシルひまし油、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート、及び飽和ポリグリコール化カプリル-カプリングリセリドからなる群より選択される界面活性剤を、全組成の20重量%〜60重量%；並びに
低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、及びコリン水酸化物を含む群より選択される塩基性アミンを、全組成の0.1重量%〜10重量%、ここで該低級アルキルアミンはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノール及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからなる群より選択される。
【請求項１３】
弾性ソフトカプセルに封入可能な液体形態の、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
ハードゼラチン又は非ゼラチンカプセルに封入可能な液体形態の、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
以下の成分を含み、単独又は組み合わせて0.5%未満のアルコール及びプロピレングリコールを含む医薬組成物：
(a)医薬的に活性な薬剤としての、式Iのピラノン化合物、
【化５】
0004298998.tif 000011
(式中
R1はH-;
R2はC3-C5アルキル、フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-(CH2)2-、シクロプロピル-(CH2)2-、F-フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-フェニル-、又はF3C-(CH2)2-;
又はR1とR2が一緒になって二重結合を形成する;
R3はR4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5アルキル、フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、ピペラジン-1-yl-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、シクロプロピル-(CH2)2-、F-フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-フェニル、又はF3C-(CH2)2-;
nは0、1又は2;
R4はフェニル、het、シクロプロピル、H3C-[O(CH2)2]2-、het-SO2NH-、Br-、N3-、又はHO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
R5は-CH2-CH3、又は-CH2-シクロプロピル;
R6はシクロプロピル、CH3-CH2-、又はt-ブチル;
R7は-NR8SO2-het、-NR8SO2-フェニル、これはR9で任意に置換されていてもよい、-CH2-SO2-フェニル、これはR9で任意に置換されていてもよい、又は-CH2-SO2-het;
R8は-H、又は-CH3;
R9は-CN、-F、-OH、又は-NO2;
ここでhetは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1つから3つのヘテロ原子を含む5-、6-、又は7-員の飽和又は不飽和環;
及び上述の複素環の幾つかがベンゼン環又は他の複素環と縮合した二環式基を含み、これは-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2、又は-C(O)-NH2で置換されていてもよい）
又はその医薬として許容される塩；
(b)1もしくはそれ以上の医薬として許容される界面活性剤;
(c)平均分子量が300より大きく600未満のポリエチレングリコール溶媒；及び
(d) ジグリセリドとモノグリセリドの混合物を全組成の5重量%〜35重量%、ここで、該ジグリセリド及びモノグリセリドは、8〜10の炭素鎖長を有するグリセロールのモノ-又はジ-飽和脂肪酸エステルである。
【請求項１６】
ジグリセリドとモノグリセリドの混合物がカプリル及びカプリン酸のモノ-及びジ-グリセリドである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
式Iの化合物を全組成の1重量%〜40重量%含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
さらに塩基性アミンを全組成の0.1重量%〜10重量%含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
塩基性アミンが低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、又はコリン水酸化物であって、該低級アルキルアミンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノール、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
式Iのピラノン化合物が式IVの化合物である、請求項１５記載の医薬組成物。
【化６】
0004298998.tif 000012
【請求項２１】
ポリエチレングリコールを全組成の10重量%〜40重量%含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ポリエチレングリコールが平均分子量400である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
界面活性剤を全組成の20重量%〜60重量%含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン化合物のユニークな経口投与製剤に関するものである。特に本発明は、実質的にアルコール-フリー及びプロピレングリコール-フリーの5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンプロテアーゼインヒビターのマイクロエマルジョン製剤に関し、室温における生体内利用効率及び安定性を実質的に改良した製剤に関する。
【０００２】
（背景技術）
1980年代初期における後天性免疫不全症候群(AIDS)の認知以来、AIDS及びその甚大な被害結果は、マスコミの激しい報道対象及び化学論文の研究対象となっている。この症候群は、一般的にヒト免疫不全ウイルス(HIV)と呼ばれるレトロウイルスの感染によるものであると広く考えられている。およそ20年前のこの認知から今日までに、AIDSは少数の人々のみに影響を与える医学的好奇心から主要な割合を占める問題へと発展した。アメリカ合衆国だけでも何百万人の人々がHIVに対して血清反応陽性であると信じられている。
HIVに感染した個人の治療に対して承認された最初の薬剤は、1987年3月20日におけるジドブジン(zidovudine)(AZT)である。ジドブジンすなわちAZTはニューモシスティス・カリニ肺炎、カリニ肺炎の初期症状にあるAIDS患者、又はウイルスに感染し末梢血中のCD4リンパ球絶対数が200/mm3未満である患者を治療するために承認された。AZTは、ヒト免疫不全ウイルスの複製に必要な酵素であるウイルス逆転写酵素を阻害することによって作用すると信じられている。
【０００３】
非常に短期間のうちに、承認された抗レトロウイルス薬の数は、緩やかな活性の1薬剤から十分な効力がある12薬剤へと増加した。承認された抗レトロウイルス薬は3種類に分類される：ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤；非ヌクレオシドアナログ逆転者酵素阻害剤；及びプロテアーゼインヒビター。高度活性化抗レトロウイルス療法（highly active anti-retroviral therapy）（“HAART”として知られる）は、他分類から1もしくはそれ以上の薬剤と一緒に併用して、ほぼ必ずプロテアーゼインヒビターを含んでいる。プロテアーゼインヒビター類は、強力な抗レトロウイルス活性を示す。
最初のプロテアーゼインヒビターは、1995年にアメリカ合衆国食品医薬品局(“U.S. FDA”)によって承認され、このようなクラスの薬剤はHIV感染症の治療法を根本的に変えたと言ってもよい。プロテアーゼインヒビターは、かつて一様に不治の病であると考えられていた病気を、より治療可能な慢性的感染の病へと変化させるものと特徴付け得る。今日では、U.S. FDAによって以下の5つのプロテアーゼインヒビターが承認されている。：アンプレナバー(amprenavir)、インディナバー(indinavir)、ネルフィナバー(nelfinavir)、リトナバー(ritonavir)、及びサクイナバー(saquinavir)。
【０００４】
レトロウイルスプロテアーゼは、ウイルス粒子が成熟し感染性段階に達するのに不可欠な酵素である。この酵素の阻害、又は欠損、又は機能不全は、ウイルスの効率的な複製を不可能とし、結果的として感染性ウイルス粒子の産生を防ぐ。例えば、最も小さな酵素の1つであるレトロウイルスプロテアーゼ“ギャグ(gag)‐プロテアーゼ”はすでに特徴付けられており(たった99のアミノ酸からなり、ペプシン及びレニンのようなアスパルチル(aspartyl)プロテアーゼに対する相同性を示す）、“グループ特異的抗原”（“gag”）をコードするゲノム領域より生成された前駆タンパク質の正確なタンパク分解性切断を担う。このプロテアーゼは、逆転写酵素及びインテグラーゼの領域も含むウイルスゲノムの“pol”領域によってコードされていると信じられている。gag-プロテアーゼは、HIV-1及びHIV-2の主要なコアタンパク質p24のプロリン残基のN末端側を優先的に切断する。；例えば、二残基Phe-Pro、Leu-Pro、Tyr-Proにおいて。切断する間に、ウイルスコアの構造タンパク質が遊離する。つまり、gag-プロテアーゼは、キャプシド及び複製酵素（例えば、逆転写酵素、インテグラーゼ）を含むgag及びgag/pol融合ポリペプチドの成熟を可能にする、HIV融合ポリペプチド前駆体のプロセシングに必要である。
強力な効力を持つHIVプロテアーゼインヒビターの幾つかについては、文献に記述されている。プロテアーゼインヒビターは、ウイルス由来のアスパルテートプロテアーゼを阻害し、哺乳動物におけるHIVのようなレトロウイルスによって引き起こされたウイルス感染症の予防法及び治療法に有用な化合物群を意味する。プロテアーゼインヒビターは、ウイルスDNAポリメラーゼ逆転写酵素阻害剤と一緒に用いる併用療法によりウイルスの複製を見かけ上完全に抑制し得るという点で、HIV感染症の治療法を根本から変えたと言える。プロテアーゼインヒビターに対する耐性は、レトロウイルスプロテアーゼをコードするドメイン内の突然変異の結果生ずると信じられている。不運にも、アメリカ合衆国において現在承認されている5つのプロテアーゼインヒビターに関して、上記突然変異の大部分は交差耐性を継続し得る。(Swanstrom et al., Pharmacol. Ther., 86(2):145-170(2000)).
【０００５】
HIVプロテアーゼインヒビターは、自然状態ではペプチド様又は非ペプチド様として存在し得る。
ペプチド性質が弱まった化合物、又は非ペプチド性質の化合物は、一般的にそのペプチド性(peptidic)対応物よりも改良された薬物動態特性を示す。ペプチド性HIVプロテアーゼインヒビターは、胃腸の急激な衰弱によって、しばしば不十分な生体内利用効率を示し急速に排出される。一般に、非ペプチド性(non-peptidic)化合物は優れた生体内利用効率を有し、急速には排出されない。
現在有効な非ペプチド性プロテイナーゼインヒビターは、疎水性及び/又は親油性の性質として特徴付けることができる。この溶解性質すなわち低水溶性により、これらのインヒビターを含む従来型の固体及び液体の医薬製剤は満足な様態で吸収され得ない。経口的な投与の場合、薬剤の生体内利用効率に対して多様な要素が影響することがあり（水溶性、消化管での薬剤吸収、用量力価、及び初回通過効果を含む）、水溶性は最も重要な要素として示されることが多い。低水溶性の化合物は不安定又は不十分な吸収性を示すことが多く、従って決して望ましくない応答を生ずることとなる。
5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン化合物は、レトロウイルスプロテアーゼの強力なインヒビターとして知られている。従ってこれらは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1又はHIV-2の菌株)及び/又はヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-I又はHTLV-II)の複製を阻害し、AIDSを予防するのに用いられる。しかしながら、これらのプロテアーゼインヒビターは一般的に極端な低水溶性を示す。例えば、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンスルホンアミド化合物の遊離酸型であるティプラナバー(tipranavir)は、pH約6〜約7で約10 μg/mlという極端に低い水溶性を有する。1回の服用量おおよそ15カプセルを1日2回、二ナトリウム塩のもの(4.5グラム)を、薬物治療水準を達成するために服用しなければならない。この化合物以外の塩で固体形状において実質的に改良された水溶性を示し得るものを決定する試みは、成功しなかった。これらの化合物の塩で作った製剤は、一般的に消化管内において元の遊離酸が沈殿し易い。
【０００６】
一般に非ペプチド性プロテアーゼインヒビター、特に5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンペプチダーゼインヒビターの生体内利用効率を改良する多くの試みが行われた。適当な経口生体内利用効率、安定性及び副作用プロフィールを示し得る、改良されたHIVプロテアーゼインヒビター経口投与製剤の開発が、この技術分野で必要とされている。遊離型及び塩化合物型において低溶解性を示す多くの非ペプチド性プロテアーゼインヒビターに対して、いわゆる“乳化”製剤、すなわち薬剤、親水性相、及び親油性相を含む製剤を薬に提供する幾つかの試みを行った。このストラテジーは、シクロスポリン類の環状ポリ-N-メチレートウンデカペプチドの可溶化に関して行われた同様な以下のストラテジーを取り入れている。中鎖脂肪酸トリグリセリドの親油性相、Cremophor RH 40(BASF Corp.)のような親水性界面活性剤、及びプロピレングリコールを含むエマルジョンを混合することにより、生体内利用効率が著しく改良した(欧州特許 No. 0 539 319 B1を参照)。いわゆるSEDDS(自己乳化薬剤デリバリーシステム)製剤は、水性媒体との混合の際に薬剤を適切に分散させるために、脂質及び界面活性剤を高含有率で用いる。
Abbott Laboratoriesの国際出願 No. PCT/US97/20794 (WO 98/22106)は、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン類の特定のプロテアーゼインヒビターを含み、HIVプロテアーゼインヒビターの経口生体内利用効率を改良すると記述される経口液体SEDDS医薬組成物を開示している。この組成物は、長鎖脂肪酸組成物を含み医薬として許容される乳化組成物、又は医薬として許容される長鎖脂肪酸と医薬として許容されるアルコールの混合物を含み、この混合物に界面活性剤(Cremophor EL, BASF Corpのような)を含んでいてもよい。好ましい組成物は、エタノール又はプロピレングリコール又はその両方を含む。長鎖脂肪酸組成物を全溶液の約40〜約70重量%、界面活性剤を全溶液の約5〜約10重量%、及びエタノール又はプロピレングリコールを全溶液の約1〜約15重量%含むのが好ましいことが記載されている。ビーグル犬及び人間において少なくとも5つのHIVプロテアーゼインヒビターに対する研究が行われ、HIVプロテアーゼインヒビターであるリトナバーの遊離塩基及びビストキシル化(bis-toxylate)塩について、平均生体内利用効率の改良が示された。
【０００７】
Abbott Laboratoriesの米国特許 No. 5,484,801は、以下の成分を含み医薬として許容される有機溶媒にHIVプロテアーゼ阻害化合物を含む医薬組成物をカバーしている。：(a)プロピレングリコール及びポリエチレングリコールより選択された溶媒(全溶液の約10重量%〜約50重量%)、又は(b)ポリオキシエチレングリコール、トリリシノレート、ポリエチレングリコール40硬化ひまし油、精留ヤシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、及び2-(2-エトキシエトキシ)エタノールより選択された溶媒(全溶液の約5重量%〜約35重量%)、又は(c)上記混合物、及びエタノール又はプロピレングリコール(全溶液の約5重量%〜約45重量%)。
F.Hoffmann-La Roche AGの国際出願No. PCT/EP96/02431(WO 96/39142)及び米国特許 No. 6,008,228は、プロテアーゼインヒビターの生体内利用効率を改良するとも言われている医薬組成物を示している。この組成物は、中鎖脂肪酸のモノグリセリド、好ましくはC6〜C12の飽和脂肪酸で酸価約2.5以下のモノグリセリドを含む、医薬として許容される担体を含む。プロテアーゼインヒビターに対する中鎖脂肪酸のモノグリセリドの割合は、少なくとも約1.5であるのが好ましいと述べられている。
UpJohnの国際特許No. PCT/US95/0529は、このような化合物に固有な生体内利用効率を認識せずにレトロウイルス感染症を治療することができる、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン化合物の有用性を開示している。この特許は、これらの化合物を二ナトリウム塩のような従来型の圧縮錠(タルク、マグネシウムステアレート等の従来成分と一緒に化合物を混合)、又は従来型のシロップ及びエリキシル剤として提供し得ることを示している。
【０００８】
Pharmacia & UpJohn Companyの国際特許出願 PCT/US98/14816 (WO 99/06043)、PCT/US98/14817 (WO 99/06044)、PCT/US98/14818 (WO 99/06024)、及び米国特許 No. 6,121,313は、上記化合物の経口生体内利用効率を改良すると言われるアルカリ性活性化合物を含む自己乳化製剤を示している。この特許は、1ないしはそれ以上の医薬として許容される界面活性剤及び溶媒に加え、ジグリセリドとモノグリセリドの混合物又は塩基性アミンを含み、絶対的経口生体内利用効率を高めると言われる組成物を開示している。好ましい界面活性剤はCremophor EL又はCremophor RH40であり、好ましい溶媒はプロピレングリコール又はプロピレングリコールと95%(v/v)エタノールを含む混合物である。
PCT/US98/14816では、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンプロテアーゼインヒビターに関し、用いる溶媒は、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコールフロール、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、又はこれらの混合物を含んでもよいことを示している。上記化合物に対して好ましい溶媒はプロピレングリコール、又はプロピレングリコールと95%(v/v)エタノールを含む混合物であると述べられている。プロピレングリコールとエタノールの混合物では、プロピレングリコールは約50%〜約95%であると述べられている。上記化合物に対する有用性が見出された界面活性剤は、ポリオキシル40硬化ひまし油(例えばCremophor RH40）、ポリオキシル35ひまし油(例えばCremophor EL又はCremophor EL-P)、ポリソルベート、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-oleate、ポリオキシエチレンステアレート、飽和ポリグリコール化グリセリド、又はポリオキサマーを含む非イオン性界面活性剤であると開示されている。この乳化組成物に対して好ましい界面活性剤は、Cremophor RH40又はCremophor ELであると示されている。アミンが組成物に使用される場合には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、又はエチレンジアミンのような低級アルキルアミン；コリン水酸化物のような第四アンモニウム；及びアルギニン、リシン、又はグアニジンのような塩基性アミノ酸を含むのがよいことを開示している。好ましい低級アルキルアミンは、ジメチルアミノエタノール又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。ジグリセリドとモノグリセリドの混合物が組成物に含まれる場合は、ジグリセリド及びモノグリセリドは16〜22の炭素原子鎖長を有するグリセロールのモノ-又はジ-不飽和脂肪酸エステルであって、約9:1〜約6:4重量比(ジグリセリド：モノグリセリド)で含まれるのが好ましい。この発明の典型的なピラノン組成物は、1〜40%の薬剤、約5〜35%のジグリセリドとモノグリセリドの混合物、及び約10〜約50重量%の医薬として許容される溶媒を含むと述べられている。塩基性アミンは、全組成の約0.1〜約10重量%加えられていてもよい。
【０００９】
上記5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロン類はプロテアーゼインヒビター活性を有することが知られており、5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンスルホンアミド類は特に高いプロテアーゼインヒビター活性を示すことが見出された(Turner et al., J Med.Chem., 41(3):3467-3476(1998))。逆転写酵素阻害剤ジドブジン及びデラバージン(delavirdine)耐性菌株を含む多様なHIVタイプI実験菌株及び臨床分離株のウイルス性アスパルテートプロテアーゼに対して、特に優れた効力を示すのが、非ペプチド性化合物HIVプロテアーゼインヒビターのティプラナバー、(6R)-3-[{(1R)-1-[3-({[5-(トリフルオロメチル)(2-ピリジル)]スルホニル}アミノ)フェニル]プロピル}-4-ヒドロキシ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(U-140690及びPNU-140690でも公表されている)。
【化６】
0004298998.tif 000002
ティプラナバー(式IV)(M.W. = 602.98)は、ペプチド様プロテアーゼインヒビター耐性HIV-1変異株に対し、高い活性を示すことが知られている(Poppe et al., Antimicrob. Agents Chemother., 41(5): 1058-1063(1997))。In vitroの研究では、この薬剤は約8 pMのKi値(すなわち、高い酵素阻害性)及び抗ウイルス細胞培養(antiviral cell culture)では約100 nMのIC90値を示す(Turner et al., J. Med. Chem., 41(18):3467-3476(1998))。約6.1のLog P、及びpKasを6.2及び8.2に持つ。ティプラナバーはプロテアーゼ活性部位に対して柔軟に結合するため、他の現在有効なプロテアーゼインヒビターよりも優れていると仮定される(Larder et al., IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, June 23-26(1999))。
【００１０】
現在有効なペプチド様プロテアーゼインヒビターに対し広範囲な耐性を示す134の臨床分離株をin vitroで培養した研究において、3又は4つのプロテイナーゼインヒビターに対し10倍より大きな耐性があり、かつプロテアーゼ酵素遺伝子において平均6.1の変異を有する105のウイルスの90%は、ティプラナバーに対して感受性が高かった(Larder et al., AIDS, 14(13):1943-1948(2000))。別の研究では、インディナバー、リトナバー、及びネルフィナバーの現在有効な3つのプロテアーゼインヒビターに対する耐性を持つ分離株に対して、ティプラナバーは十分な抗ウイルス活性を保持することが示された(Rusconi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 44(5):1328-1332(2000))。サクイナバー耐性株に関しても、同様の持続した活性が報告された(Larder et al., IAPAC 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies, June 23-26(1999))。
5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンプロテアーゼインヒビター、特にティプラナバーのような5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンスルホンアミドインヒビターは、経口投与形態に調製することが特に困難であるのが見出されている。これらの薬剤を合理的な生体内利用効率の経口製剤として調製するために、数多くの試みが行われた。ティプラナバーは例えば、薬剤の安定性を減少させる高吸湿性の塩を生成する。ティプラナバーの改良を試みる者は、最適な経口製剤を決定する試みを何年も行った後に、薬剤、ジグリセリドとモノグリセリドの混合物を含む親油性相、界面活性剤、塩基性アミン、及びプロピレングリコール及びアルコールを含む水性相を含み、全体をソフトゼラチンカプセルに封入した乳化製剤を現在提供している。この製剤は薬剤の良好な経口生体内利用効率を提供する一方で、以下のことを含む幾つかの難点を有する。：時間の経過によりカプセルが軟らかくなり、互いにくっつく性質；ソフトゼラチンカプセルに封入した後の生体内利用効率の著しい減少；カプセル組成の変化を防ぐために、使用まで製剤を冷蔵保存する必要性；及び、特にエタノールの高い揮発性に起因して、一貫したカプセル充填量を提供するために行われる複雑な製造工程の必要性。
そのため、一般的なプロテアーゼインヒビター、特に5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンプロテアーゼインヒビター、中でも特にティプラナバーのような5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-ピロンスルホンアミドプロテアーゼインヒビターの経口製剤の改良が必要である。
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、ピラノンプロテアーゼインヒビターの改良された経口製剤及びこれらの調製方法を開示する。これらの製剤は、ピラノン薬剤に改良された溶解性、安定性及び/又は生体内利用効率を提供し、充填過程において行われる面倒な工程を減らすことができ、室温で保存できるカプセル剤にすることを可能にする。特にティプラナバーの優れた経口投与製剤を提供することができる。
【００１２】
"ピラノン"化合物とは式Iの化合物：
【化７】
0004298998.tif 000003
（式中、
R1はH-;
R2はC3-C5アルキル、フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-(CH2)2-、シクロプロピル-(CH2)2-、F-フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-フェニル-、又はF3C-(CH2)2-;
又はR1とR2が一緒になって二重結合を形成し、
R3はR4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5アルキル、フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、ピペラジン-1-yl-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、シクロプロピル-(CH2)2-、F-フェニル-(CH2)2-、het-SO2NH-フェニル、又はF3C-(CH2)2-;
nは0、1、又は2;
R4はフェニル、het、シクロプロピル、H3C-[O(CH2)2]2-、het-SO2NH-、Br-、N3-、又はHO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-;
R5は-CH2-CH3、又は-CH2-シクロプロピル;
R6はシクロプロピル、CH3-CH2-、又はt-ブチル;
R7は-NR8SO2-het、-NR8SO2-フェニル、これはR9で任意に置換されていてもよい、-CH2-SO2-フェニル、これはR9で任意に置換されていてもよい、又は-CH2-SO2-het；
R8は-H、又は-CH3；
R9は-CN、-F、-OH、又は-NO2；
ここで、hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1つから3つのヘテロ原子を含む5-、6-、又は7-員の飽和又は不飽和環；
及び上述の複素環の幾つかがベンゼン環又は他の複素環と縮合した二環式基を含み、これは、-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2、又は-C(O)-NH2で置換されていてもよい）
又はその医薬として許容される上記化合物の塩を表す；及び
【化８】
0004298998.tif 000004
同様に式IIと式IIIの化合物：
(式中、
R10はH-、CH3O-、又はCH3O-[(CH2)2O]3-;
R11はシクロプロピル、又は-CH2-CH(CH3)2;
R12は-NR14SO2-フェニル、これはR15で任意に置換されていてもよい、-NR14SO2-het、-CH2-SO2-フェニル、これはR15で任意に置換されていてもよい、又は-CH2-SO2-het;
R13は-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-シクロプロピル、又は-CH2-フェニル;
R14は-H、又は-CH3;
R15は-CN、-F、-CH3、-COOH、又は-OH;
hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1つから3つのヘテロ原子を含む5-、6-、又は7-員の飽和又は不飽和環であり;
及び上述の複素環の幾つかが1つのベンゼン環又は他の複素環と縮合した二環式基を含み、これは1つ又は2つの、-CH3、-CN、-C(O)OC2H5、又は-OHで置換されていてもよい）
又はその医薬として許容される塩を表す。
【００１３】
今現在、ピラノンプロテアーゼインヒビター経口製剤にエタノール及びプロピレングリコールを使用することに関して多くの問題点が明らかになっている。先行技術の開示に関してすでに議論したように、ピラノンプロテアーゼインヒビター化合物のマイクロエマルジョンの形成において他の溶媒の有用性が見出されたことが示唆される一方で、エタノール及びプロピレングリコールをこれらのマイクロエマルジョン製剤に含有させることは好ましいことであり、結果的に最適な製剤を調製できると以前から考えられている。これらの溶媒はピラノンプロテアーゼインヒビターのエマルジョンを形成するのに非常に適している一方で、これらのマイクロエマルジョン製剤を取り囲むゼラチン殻に移動することが明らかとなっている。それによって製剤の相組成、薬品の溶解度が変化を引き起こし、かつカプセルの構造的な品質に悪影響を及ぼし得る。その結果、カプセルは室温では粘着性となり、冷蔵状態での保存を必要とする。
エタノール又はプロピレングリコールを製剤中に含有させることを必要としない、新規自己乳化製剤が見出された。これらの製剤は室温において特に安定であるために、ピラノンプロテアーゼインヒビターの経口投与用の著しく改良された医薬品製剤が開示される。この製剤はピラノンプロテアーゼインヒビターを服用している患者に対して、適切な冷蔵を提供する設備に手が届く範囲内の場所から自由に行動することを可能にし得るものである。さらにその上この製剤は、調製に大量のエタノール又はプロピレングリコールを使用している現在の製剤に比べて、著しく一貫した生体内利用効率を示す。
【００１４】
本発明は、大量のエタノール及びプロピレングリコールを実質的に含まない製剤(好ましくは約0.5%未満、さらに好ましくは約0.1%未満、単独又は組み合わせて)に関し、ピラノンプロテアーゼインヒビター、特にティプラナバーのようなスルホンアミドピラノンプロテアーゼインヒビターの著しく安定な製剤を提供する。これらの製剤はピラノンプロテアーゼインヒビターを全組成の約1重量%〜約40重量%、親油性相、好ましくはジグリセリドとモノグリセリドの混合物を全組成の約5重量%〜約35重量%、界面活性剤を全組成の約20重量%〜約60重量%、及び平均分子量約300より大きく600未満のポリエチレングリコールを全組成の約10重量%〜約40重量%、及び1ないしそれ以上の塩基性アミンを全組成の約0.1重量%〜約10重量%含む。
驚くべきことに本発明者により、平均分子量約300より大きく600未満（好ましくは約400）のポリエチレングリコールを、ピラノンプロテアーゼインヒビター、中でも特にスルホンアミドピラノンプロテアーゼを可溶化するために自己乳化マイクロエマルジョン製剤に使用することが可能であり、アルコール又はプロピレングリコールを必要とせず、かつこれらのポリマーはゼラチンカプセルの中に取り込まれず悪影響を与えないことも見出された。
アルコール又はプロピレングリコールを用いないピラノンプロテアーゼインヒビター調製に対しては多くの代替方法の可能性が存在しており、臨床的に重要な生体内利用効率を有する機能性製剤を定めるために、材料の多様な組み合わせを用いて多くのマイクロエマルジョン相研究が行われている。多くの失敗した試みの後、適当な分子量を持つ特定のポリエチレングリコールを、従来のピラノンプロテアーゼインヒビター製剤において使用されるプロピレングリコール及び/又はエタノールと効果的に置き換えることが可能であることが示された。この代替方法は相対的に費用が安く効果的であり、かつ生物学的利用効率及び安定性を有意に改善することが驚くべきことに発見された。
【００１５】
一つの態様として、アルコール及びプロピレングリコールを実質的に含まず、医薬的な活性剤として式I、II又はIIIのピラン化合物、1ないしそれ以上の医薬として許容される界面活性剤、及び平均分子量が300より大きく600未満のポリエチレングリコールを含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は、より好ましくは、全組成の約1%重量〜40重量%の式I、II又はIIIの化合物、さらに塩基性アミンを全組成の約0.1重量%〜約10重量%含む。塩基性アミンは、低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸又はコリン水酸化物が好ましく、低級アルキルアミンはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミノエタノール及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからなる群より選択されるのが好ましい。この医薬組成物はさらに、全組成の約5重量%〜約35重量%のモノグリセリドとジグリセリドの混合物、好ましくはCapmul MCMを含んでいてもよい。この組成物はティプラナバー、式IVの化合物と一緒になって特によく機能する。より好ましいのは、ポリエチレングリコールが全組成の約10重量%〜約40重量%含まれる場合である。ポリエチレングリコールは平均分子量約400であることが、さらに好ましい。医薬として許容される界面活性剤は、全組成の約20重量%〜約60重量%含むことが好ましく、ポリオキシル40硬化ひまし油、ポリオキシル35ひまし油、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-oleate、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキサマー、ポリソルベート、及び飽和ポリグリコリール化グリセリドからなる群より選択されるのが好ましい。ポリオキシル35硬化ひまし油はCremophor EL、又はCremophor EL-Pであるのが好ましい。
【００１６】
本発明のもう一つの態様は、アルコール及びプロピレングリコールを実質的に含まず、ティプラナバー(式IV)を全組成の約1重量%〜約40重量%；親油性相を全組成の約5重量%〜約35重量%；平均分子量が約300より大きく約600未満のポリエチレングリコールを全組成の約10重量%〜約40重量%；医薬として許容される界面活性剤は、好ましくは硬化ポリオキシひまし油、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート、及び飽和ポリグリコール化カプリル-カプリングリセリドからなる群より選択され、全組成の約20重量%〜約60重量%；及び塩基性アミンは、好ましくは低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、及びコリン水酸化物からなる群より選択され、全組成の約0.1重量%〜約10重量%含む医薬組成物の開示である。好ましい親油性相は、Capmul MCMのような中鎖のモノグリセリドとジグリセリドの混合物を含む。
また本発明の別の態様は、アルコールとプロピレングリコールを実質的に含まず、ティプラナバー(式IV)を全組成の約1重量%〜約40重量%；親油性相、好ましくはCapmul MCM、Labrafil M-1944 CS、Miglyol-812又はこれらの組み合わせから選ばれ、全組成の約5重量%〜約35重量%；平均分子量が約300より大きく約600未満のポリエチレングリコールを全組成の約10重量%〜約40重量%；及び医薬として許容される界面活性剤、好ましくはポリオキシひまし油、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート、及び飽和ポリグリコリール化カプリル-カプリングリセリドからなる群より選択され、全組成の約20重量%〜約60重量%含む医薬組成物の開示である。この組成は、さらに塩基性アミン、好ましくは低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、及びコリン水酸化物からなる群より選択され、全組成の約0.1重量%〜約10重量%含むのが好ましい。
本発明のさらなる目的、特徴、及び効果だけでなく上述の事柄も、添付図面と一緒に以下の詳細な記述の解釈を参照することにより、より完全に理解され得るであろう。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ピラノンプロテアーゼインヒビターの決して望ましくない安定性及び製剤特性に関連する問題の多くを克服する。本発明はピラノンプロテアーゼインヒビターの新規製剤を提供し、これは経口投与形態でのプロテアーゼインヒビターの溶解性及び生体内利用効率を著しく改良する。
溶解性能は、どの経口製剤においても重要な考慮すべき問題である。しかしながら製剤は、生理化学的に安定である広範囲な経口効能を実現する、経済的に実施可能な調製方法の必要性も考慮しなければならない。さらに、製剤成分は十分な加工特性を有していなければならない。本発明は、改良された生体内利用効率を有するピラノンプロテアーゼインヒビターの生理化学的に安定な経口投与形態の経済的な製造及び加工を提供する。
本出願の式I、II、III、及びIVの化合物は国際特許出願No. PCT/US95/05219において開示及びクレームされており、国際特許出願No. WO 95/30670に述べられた方法に従って調製することができ、この開示は引用により、本願明細書に含まれるものとする。 “ピラノンプロテアーゼインヒビター”は、レトロウイルスプロテアーゼを阻害する式I、II、III、及びIVにより定義される化合物を意味する。
本発明の自己乳化製剤は、ピラノンプロテアーゼインヒビター、親油性相、好ましくはポリエチレングリコールを含む親水性相、1ないしはそれ以上の医薬として許容される界面活性剤、及び塩基性アミンを全組成の0.1重量%〜約10重量%含む組成物を指す。“自己乳化製剤”は、十分量の水性媒体と混合することによりエマルジョン又はマイクロエマルジョンを形成することができる濃縮化合物を意味する。本発明によって形成されるエマルジョン又はマイクロエマルジョンは親水性相と親油性相を含む溶液である。マイクロエマルジョンは、その熱力学的安定性及び小型の平均液滴サイズ、一般的に約0.15ミクロン未満、によっても特徴付けられる。
【００１８】
“塩基性アミン”は、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、又はエチレンジアミンのような低級アルキルアミン；例えばコリン水酸化物のような第四アンモニウム；例えばアルギニン、リシン、又はグアニジンのような塩基性アミノ酸を意味する。好ましい低級アルキルアミンはジメチルアミノエタノール、又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
“医薬として許容される界面活性剤”という用語は非イオン性界面活性剤を含むことを意味し、例えばCremophor RH40の商品名で販売されるポリオキシル40硬化ひまし油；例えばCremophor EL又はCremophor EL-P(BASF Corp.)の商品名で販売されるポリオキシル35ひまし油；ポリソルベート；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-oleate；ポリオキシエチレンステアレート；例えばLabrasol(Gattefosse, Westwood NJ)の商品名で販売される飽和ポリグリコリール化カプリル-カプリングリセリド；飽和ポリグリコール化グリセリド；又はポリオキサマーを含み、これらの全ては市販品である。好ましい界面活性剤はCremophor ELである。
“親油性成分”又は“親油性相”は、脂質様の性質及び脂質に対する高い溶解性を示す成分の多くを含むことを意味し、例えばCaptex 300(Abitec, Columbus OH)の商品名で販売されるカプリル/カプリン酸のトリグリセリド、例えばLabrafil M 1944 CS(Gattefosse, Westwood, NJ)の商品名で知られるカーネルオイル（kernel oil）とPEGのエステル交換反応生成物(又はグリセリドを含むアプリコットカーネルオイルとPEGエステルの部分的アルコーリシスによって得られる不飽和ポリグリコール化グリセリド)；例えばCapmul MCM(Abitec, Columbus OH)の商品名で知られるグリセロールにおけるカプリル及びカプリン酸のモノ-及びジ-グリセリド；及び例えばMiglyol 812の商品名で知られるカプリル-カプリン酸トリグリセリドを含む精留油(fractionated oil)（例えばヤシ油）を含む。
【００１９】
“モノグリセリド”という用語はHOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR)又はHOCH2-CH(O2CR)-CH2OHの構造式を持つグリセロールの脂肪酸エステルを意味し、ここでRは8から10の炭素原子を有するモノ-飽和又はジ-飽和アルキル基である。“ジグリセリド”という用語はHOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)-又は(RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR)の構造式を持つグリセロールの脂肪酸エステルを意味し、ここでRは8から10の炭素原子を有するモノ-飽和又はジ-飽和アルキル基である。ジグリセリドとモノグリセリドの混合物は、各々のジグリセリド及びモノグリセリドを適当な組成比で混合すること及び/又はトリグリセリドの部分加水分解、又はトリグリセリド、ジグリセリドのグリセロールとのエステル交換反応によって調製され得る。
ポリエチレングリコールすなわちPEGはHOCH2(CH2OCH2)mCH2OHの一般式を持つポリマーを意味し、ここでmはオキシエチレン基の平均数を表す。PEGに続く数はポリマーの平均分子量を示す。商業上、他にも供給源はあるが、PEGは例えばUnion Carbide Corp.から入手することができる。
【００２０】
式IV（ティプラナバー）の組成物に関して本発明で特に優れているのは、約10%〜約40%のPEG 400（より好ましくは約15%〜約30%のPEG 400）、約20%〜約60%のCremophor EL（より好ましくは約35%〜約50%のCremophor EL）、約5%〜約35%のCapmul MCM（より好ましくは約7%〜約15%のCapmul MCM）、及び約0.1%〜約10%の塩基性アミンを含む、PEGを基礎材料とした自己乳化ビヒクル（vehicle）の提供である。
プロピレングリコール及び/又はアルコールを含んでいる従来のピラノンプロテアーゼインヒビターの自己乳化製剤は、ソフトゼラチンカプセル中に保存される期間中に水性媒体への分散が遅く不完全になり、作りたての製剤と比較して溶解がおよそ40%低下することが述べられている。また、これらの薬剤の人間における生体内利用効率が、投与直前にゼラチンカプセルに充填されたのと同様の製剤のバルク溶液の生体内利用効率より低いことも述べられている。このような効果は、製剤中の溶媒がカプセル中に移動することに起因し得ると仮定された。
初期の研究では、乳化製剤からカプセルへの溶媒の移動を防ぐために、カプセルのゼラチン組成を変更することが行われた。この試みは成功しなかった。そこで、従来の製剤に使用されているプロピレングリコール及びアルコール溶媒を、他の溶媒と全部又は一部交換し得るか判断する研究が行われた。尚、本発明の医薬組成物は、弾性ソフトカプセルに封入可能な液体形態をとることもでき、またハードゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに封入可能な液体形態をとることもできる。
マイクロエマルジョン状態図は、種々の親油相、親水相、及び界面活性剤を含む系から構成される。度重なる研究の後、ティプラナバーを含む幾つかのピラノンプロテアーゼインヒビターは規定した平均分子量範囲のポリエチレングリコールに可溶であり、このような薬剤の従来型マイクロエマルジョン製剤にみられるプロピレングリコール及びエタノールと置き換えて用いるのが可能であることを決定した。
【００２１】
図1は界面活性剤としてCremophor EL、親油性相としてCapmul MCM、及び従来のピラノンプロテアーゼインヒビター製剤の場合における親水性相としてプロピレングリコールを、相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。図に示すように、この組成は各成分の広範囲な濃度にわたって、安定なマイクロエマルジョンを提供する。プロピレングリコールは製剤の周囲のカプセルに可溶であるが、しかしながら、状態図において製剤を規定する点は、時間により多くのプロピレングリコールがエマルジョンから除去されるにつれ相当変化し得る。従って、製剤中の薬剤の溶解度は時間が経つにつれて、かなり変化し得る。
図2は、界面活性剤としてCremophor EL、親油性相としてCapmul MCM、及び親水性相としてPEG-400を、先程と同じように相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。PEG-400（図1の場合はプロピレングリコール）を用いている状態図は、図1において認められるのと類似した特性を示し得る。
図2のマイクロエマルジョンの相安定性における親油性相の効果を定めるために行った研究は、親油性相はCapmul MCMに認められるような中鎖のモノ-及びジ-グリセリドの混合物を含むのが好ましいことを示唆した。図3は、界面活性剤としてCremophor EL、親水性相としてPEG 400、及び親油性相としてLabrafil-M-1944 CSを、相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。Labrafil-M-1944はカーネルオイルとPEGのエステル交換生成物、すなわち、グリセリド及びPEGエステルからなるアプリコットカーネルオイルの部分的加水分解によって得られる不飽和ポリグリコール化グリセリドである。成分の広範囲な濃度にわたるマイクロエマルジョンの安定性は、親油性相としてCapmul MCMを用いた図2のマイクロエマルジョン系よりも限定されることが見出された。Capmul MCMは、グリセロールにおけるカプリル/カプリン酸のモノ-及びジ-グリセリド混合物である。
図2のマイクロエマルジョンの安定性は、界面活性剤としてCremophor ELよりもLabrasolを用いることによって、僅かな改良が認められる。図4は、界面活性剤としてLabrasol、親水性相としてPEG 400、及び親油性相としてCapmul MCMを、相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。Labrasolは安定性の改良を与える一方、人間への経口使用に対して長期的な安全性が未だ実証されていないという不都合を欠点として持つ。
【００２２】
図5は、表1及び表2に示した2つの自己乳化製剤からの、ティプラナバーのin vitroにおける溶出グラフである。表2に示す製剤は、表1に示すものとアルコール及びプロピレングリコールをPEG 400と交換した点が異なる。
【表１】
0004298998.tif 000005
【表２】
0004298998.tif 000006
【００２３】
表2の製剤（表1の製剤に親水性相として用いられたアルコール及びプロピレングリコール溶媒の代わりに、PEG 400を使用した）のin vitroにおける溶出は、ソフトゼラチンカプセルに充填されて間もない表1の製剤の場合と、ほぼ等しいことが見出された。その反面、表2の製剤のin vitroにおける溶出は、表1の製剤がソフトゼラチンカプセル中に4℃で14ヶ月間冷蔵された場合よりも、溶出時間に関して実質的に良好であることが見出された。
表2の自己乳化製剤は、親水性又は親油性どちらのソフトゼラチンカプセルの中に入れてインダクションシール化（induction-sealed）HDPEボトルで保存しても、冷蔵状態下と同様に室温においても非常に良い安定性を提供することが見出された。
図6は、表2に示す製剤を親水性のソフトゲルカプセルに封入してインダクションシール化HDPEボトルに入れ、異なる温度及び/又は相対湿度で異なる期間保存した後のものからの、ティプラナバーのin vitroにおける溶出グラフである。3ヶ月間5℃に保ったもの、3ヶ月間室温(25℃)で相対湿度60%に保ったもの、及び3ヶ月間30℃で相対湿度70%に保ったものの3つの製剤全てが、結果としてほぼ同様の溶出特性を示した。
図7は、表2に示す製剤を親油性のソフトゲルカプセルに封入して異なる温度及び/又は相対湿度で異なる期間保存した後のものからの、ティプラナバーのin vitroにおける溶出グラフである。親水性のソフトゲルカプセルに封入した製剤にみられるのとほぼ同様の傾向が認められた。親油性のソフトゲルカプセルに封入した表2の製剤は、3ヶ月間5℃又は30℃、相対湿度70%でインダクションシール化HDPEボトルに保存した場合に、溶出特性においての顕著な安定性が実証された。
【００２４】
実施例1-PEGを基礎材料としたティプラナバーSEDDS製剤の調製
455 mgのCremophor EL、75 mgのCapmul MCM、及び173 mgのPEG 400を混合容器に加え、抗酸化剤として2 mgのプロピルガレートを添加しながら混合した(700 rpm)。溶液が透明になるまで混合し続け、15 mgのトリス（水に1:2の割合で溶解しておく）を添加した。高速(1600 rpm)で混合し続け、ティプラナバー(250 mg)を溶液に添加した。ティプラナバーが完全に溶解した後に混合を止め、脱気のために静置した。
実施例2-PEGを基礎材料としたティプラナバー自己乳化製剤の生体内利用効率
体内における経口生体内利用効率の研究に、雄のビーグル犬を用いた。ソフトゼラチンカプセルに封入してから犬に投与して、表2に示すPEGを基礎材料としたティプラナバー製剤を表1に示すプロピレングリコール/エタノール製剤と比較した。2つの製剤の生体内利用効率は、統計的に同等であることが認められた。
さらなる安定性の研究を、表2で示す製剤を標準規格(standard)のソフトゼラチンカプセルに入れた状態で行った。この研究は、本発明の製剤は不純物がより少なく、標準規格のソフトゼラチンカプセルに入れた表1に示す製剤よりも安定なようであることを示した。さらに、本発明に基づく自己乳化製剤を有するソフトゼラチンカプセルは、30℃、70%相対湿度において6ヶ月間粘着性を示さなかった。
発明の好ましい態様について述べたが、当業者であれば、付随の請求項によって定義される発明の真意又は範囲から離れることなしに、発明に対しての多様な変化及び/又は改良を立案し得ることを容易に理解し得るであろう。ここで参照された文献は、引用により、そのまま本明細書に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図1は、界面活性剤としてCremophor EL、親水性相としてポリエチレングリコール、及び親油性相としてCapmul MCMを、相互に対して異なった濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。
【図２】  図2は、界面活性剤としてCremophor EL、親水性相としてPEG 400、及び親油性相としてCapmul MCMを、相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。
【図３】  図3は、界面活性剤としてCremophor EL、親水性相としてPEG 400、及び親油成相としてLabrafil M-1944 CSを、相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。
【図４】  図4は、界面活性剤としてLabrasol、親水性相としてPEG 400、及び親油性相としてCapmul MCMを、相互に対して異なる濃度比率で含むマイクロエマルジョンの状態図である。
【図５】  図5は、表1及び表2に示す2つのマイクロエマルジョン製剤からの、ティプラナバーのin vitroにおける溶出グラフである。
【図６】  図6は、親水性のソフトゲルカプセルに封入した表2に示す自己乳化製剤を異なる温度及び/又は相対湿度で3ヶ月間保存したものからの、ティプラナバーのin vitroにおける溶出グラフである。
【図７】  図7は、親油性のソフトゲルカプセルに封入した表2に示す自己乳化製剤を異なる温度及び/又は相対湿度で3ヶ月間保存したものからの、ティプラナバーのin vitroにおける溶出グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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