(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
0004260370.tif 000017
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含み、該コーティング基剤は、エチルセルロース、又はアクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、該被膜は、該コーティング基剤１重量部に対して０．５重量部以上５重量部以下の該不溶性物質を含み、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【請求項２】
該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、少なくとも３０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の経口徐放性製剤。
【請求項３】
該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、９５重量％以上であり、１００重量％以下であることを特徴とする、請求項１に記載の経口徐放性製剤。
【請求項４】
該不溶性物質が、微粉末状または微粒子状であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項５】
該不溶性物質が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸からなる群より選ばれる１種以上の物質であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項６】
該芯を構成する添加剤が、白糖、デンプン、結晶セルロース群より選ばれる１種以上またはそれらのうち２種以上からなる混合物からなることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項７】
該コーティング基剤がエチルセルロースであり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項８】
該コーティング基剤がエチルセルロースであり、該不溶性物質がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項９】
該コーティング基剤が、アクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【請求項１０】
下記式
【化２】
0004260370.tif 000018
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、
（ａ）塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する芯に、
（ｂ）コーティング基剤を溶媒に溶解または懸濁し、さらに、薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を、該コーティング基剤１重量部に対して０．５重量部以上５重量部以下の量を溶解あるいは分散してコーティング液を得、
（ｃ）該芯の表面上に該コーティング液を被覆する、
工程を含む製造方法により調製された、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含む製剤であり、但し該コーティング基剤は、エチルセルロース、又はアクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【請求項１１】
下記式
【化３】
0004260370.tif 000019
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、
（ａ）塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する芯に、
（ｂ）コーティング基剤を溶媒に溶解または懸濁し、さらに、薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を、該コーティング基剤１重量部に対して０．５重量部以上５重量部以下の量を溶解あるいは分散してコーティング液を得、
（ｃ）該芯の表面上に該コーティング液を被覆する、
工程を含む製造方法により調製され得る製剤であり、但し該コーティング基剤は、エチルセルロース、又はアクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【請求項１２】
下記式
【化４】
0004260370.tif 000020
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤を、該有効成分の徐放能に関して評価する方法であって、該製剤を、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって試験に付して、該製剤からの該有効成分の溶出性について、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を基準にして検査して得られる評価結果により評価する方法。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口徐放性製剤に関する。更に詳しくは、本発明は、塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有効成分を含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び特定の不溶性物質を含み、該製剤が、溶出試験法によって測定した時に、該有効成分に関し、特定の溶出率を示すことを特徴とする製剤、および該有効成分を含有する経口徐放性製剤を、該有効成分の徐放能に関して評価する方法に関する。
本発明の経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能なので、適切な量の塩酸ファスジルが長時間にわたって放出され、塩酸ファスジルの作用が比較的長時間持続する。その結果、製剤の投与頻度が減り、服薬に伴う患者の負担が軽減され、コンプライアンスが向上し、塩酸ファスジルの治療効果が確実なものとなるので、極めて有用である。
【背景技術】
【０００２】
１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩（以降「塩酸ファスジル」と称する）は優れた血管拡張作用を有し、エリル注（ＥｒｉｌＩｎｊ．）（登録商標；旭化成工業株式会社）の商品名で市販され、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等を目的とした注射剤として臨床使用されている［特公平５−３８５１号明細書（米国特許第４，６７８，７８３号明細書に対応）を参照］。
また塩酸ファスジルの結晶には、結晶水を持たない結晶（以降「塩酸ファスジル無水物」と称する）と、結晶水を有する結晶（以降「塩酸ファスジル水和物」と称する）が存在することが知られている［国際出願公開公報第ＷＯ９７／０２２６０号明細書（欧州特許公開公報第０８７０７６７Ａ１号明細書に対応）を参照］。
【０００３】
【特許文献１】特公平５−３８５１号明細書（米国特許第４，６７８，７８３号明細書に対応）
【特許文献２】国際出願公開公報第ＷＯ９７／０２２６０号明細書（欧州特許公開公報第０８７０７６７Ａ１号明細書に対応）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
塩酸ファスジルは、その優れた血管拡張作用のため、前記の注射剤とは投与経路や用法・用量等を異にする、種々の製剤として提供されることが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
塩酸ファスジルは、その優れた血管拡張作用から、塩酸ファスジルを虚血性疾患、特に狭心症等の治療薬として用いることが可能であって、その場合、塩酸ファスジルを有効成分として含有する経口製剤は、医師により投与を受ける必要のある注射剤と違い、患者が自宅で服用することが可能であるため、通院治療に伴う患者の負担を大幅に軽減することができる。
以上のような観点から、本発明者らは、塩酸ファスジルを有効成分として含有する、狭心症などの虚血性疾患の治療を目的とした経口製剤の開発を試みた。
この開発過程において、塩酸ファスジルを有効成分として含有する従来型の経口製剤を用いて、十分な治療効果を得るためには、１日３回という高頻度の投与が必要であることが判明した。しかし、虚血性疾患のように、長期間に及ぶ薬剤投与が必要な疾患の治療に用いる薬剤が、高頻度の投与を必要とする場合、いわゆるコンプライアンスが低下することが多い。これは、患者がその薬剤の服用を忘れることが多くなるためであり、その結果確実な治療効果が得られないことがある。従って、確実な治療効果を得るためには、薬剤の投与頻度を減らすことにより、服薬に伴う患者の負担を軽減し、コンプライアンスを向上させることが好ましいとされている。
【０００６】
薬剤の投与回数を減らすための有効な手段の一つとして、薬剤を経口徐放性製剤とすることが挙げられる。そこで本発明者らが、塩酸ファスジルの経口徐放性製剤の開発を試みたところ、そのような製剤を開発するためには、以下に述べる２つの問題を解決する必要があることが判明した。
第１の問題は、塩酸ファスジルの溶出を制御する方法に関するものである。
一般に、製剤からの薬物の溶出速度を適切に制御することにより、比較的多量の薬物を含む製剤から、薬物が比較的長時間（以降、単に「長時間」という）にわたって徐々に放出されるようにすることができる。そのような製剤（徐放性製剤）を患者に投与すると、その製剤から適切な量の薬物が長時間にわたって徐々に放出され、患者の血液中の薬物の濃度がその時間にわたって適切な範囲に維持されるので、作用が長時間持続する。またこのことにより、製剤の投与頻度を減らすことが可能になる。
徐放性製剤を製造するための技術に関しては多数の報告があり、それらの技術が多くの医薬品に適用され、種々の有用な徐放性製剤が開発されている。
【０００７】
ところが、塩酸ファスジルを含む製剤からの、塩酸ファスジルの放出を制御することは、従来の方法では非常に困難であった。実際本発明者らは、これまでに報告されている種々の方法で、塩酸ファスジルを有効成分として含有する徐放性製剤の製造を試みたが、塩酸ファスジルは速やかに製剤から放出されてしまい、放出を制御することは不可能であった。この問題は、塩酸ファスジルが本質的に極めて水に溶けやすい性質を有していることに起因するものである。
また、塩酸ファスジルの作用を長時間持続させるためには、後述する塩酸ファスジルの活性代謝物の血中濃度を長時間にわたって適切な範囲に維持する必要がある。そのためには、消化管内液の量が比較的多い消化管上部内において、塩酸ファスジルが製剤から急速に放出されることがなく、その一方で、消化管上部内に比べ消化管内液の量の少ない消化管下部内においても、十分な量の塩酸ファスジルが放出されるような製剤を用いる必要がある。
このため、塩酸ファスジルを有効成分として含有する経口徐放性製剤は、
（１）多量の水分の存在下においても、塩酸ファスジルの急速な放出を確実に抑制する
（２）少量の水分の存在下においても、十分な量の塩酸ファスジルを長時間にわたって確実に放出する
という、相反する機能を有する必要がある。このような製剤の開発は、従来の方法では極めて困難であった。
【０００８】
第２の問題は、塩酸ファスジルの体内動態に関するものである。
経口投与された塩酸ファスジルの大半は、代謝を受けた後に循環血中に移行する。代謝を受けず、未変化体のまま循環血中に移行する塩酸ファスジルの量はごくわずかである。塩酸ファスジルが代謝を受けて生じる代謝産物は、主として塩酸ファスジル分子中のイソキノリン骨格の１位に水酸基が導入された１−ヒドロキシ体であり、この１−ヒドロキシ体が、生体内において薬理作用を発現する。即ち、塩酸ファスジルの薬理作用は、実際には塩酸ファスジルの活性代謝物である１−ヒドロキシ体によるものである（以降、塩酸ファスジルの活性代謝物である１−ヒドロキシ体を、単に「活性代謝物」と称する）。従って、塩酸ファスジルの薬理作用を持続させるためには、塩酸ファスジル自体ではなく、活性代謝物の血中濃度を長時間適切な範囲に維持する必要がある。
【０００９】
ところが、この活性代謝物は速やかに血中より消失するので、活性代謝物の血中濃度を長時間適切な範囲に維持するためには、活性代謝物を継続的に循環血中に移行させ続けなければならない。これが達成されるためには、塩酸ファスジルを含有する製剤が経口投与されて消化管内に到達し、その後消化管下部に移送されるまでの間、適切な量の塩酸ファスジルが製剤から継続的に放出され、放出された塩酸ファスジルが消化管全域で吸収され、その後代謝されて活性代謝物となり、継続的に循環血中に移行することが必要と考えられる。
しかし、多くの薬物に関し、吸収や代謝の速度などが、消化管の各部位によって異なることが知られている。薬物の種類によっては、その薬物が受ける代謝の様式にまで差がある。従って、塩酸ファスジルのような、代謝を受けた後に薬理作用を発揮する薬物を徐放性製剤、特に経口徐放性製剤とする場合、その製剤設計、すなわち、活性代謝物の血中濃度を適切な範囲に長時間維持することを可能にするための、徐放性製剤からの塩酸ファスジルの放出パターンの設定が非常に困難であった。
【００１０】
このような状況下において、本発明者らは、上記２つの問題を解決し、有効成分として塩酸ファスジルを含有し、適切な量の塩酸ファスジルを長時間にわたって放出し、塩酸ファスジルの作用を長時間持続させることが可能な経口徐放性製剤を開発すべく、鋭意研究を行なった。その結果意外にも、有効成分として塩酸ファスジルを含有する経口徐放性製剤を、表面を有し且つ有効成分を含有する芯およびその芯の表面を被覆し且つコーティング基剤及び特定の不溶性物質を含む被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含む製剤とすることにより、製剤からの塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能となること、および上記のような製剤からの塩酸ファスジルの放出は、製剤の周囲に存在する水分の量にほとんど影響されないことを見いだした。
【００１１】
また、有効成分として塩酸ファスジルを含有する経口徐放性製剤が、溶出試験法によって測定した時に、有効成分に関し特定の溶出率を示すようにすることにより、上記の活性代謝物の血中濃度を長時間にわたり適切な範囲に維持することが可能となることを見いだし、本発明を完成するに至った。
従って、本発明の主な目的は、有効成分として塩酸ファスジルを含有し、適切な量の塩酸ファスジルを長時間にわたって放出し、塩酸ファスジルの作用を長時間持続させることが可能な経口徐放性製剤を提供することにある。
本発明の他の１つの目的は、有効成分として塩酸ファスジルを含有する経口徐放性製剤を、塩酸ファスジルの徐放能に関して評価する方法を提供することにある。
【００１２】
本発明によれば、下記式
【化１】
0004260370.tif 000002
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含み、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤が提供される。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【００１３】
次に、本発明の理解を容易にするために、本発明の基本的諸特徴及び好ましい態様を列挙する。
１．下記式
【化２】
0004260370.tif 000003
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含み、該芯が該有効成分を含有し、該被膜が、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含み、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
２．該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、少なくとも３０重量％であることを特徴とする、前項１に記載の経口徐放性製剤。
【００１４】
３．該芯中に含まれる該有効成分の量が、該製剤に含まれている該有効成分の全重量に対し、実質的に１００重量％であることを特徴とする、前項１に記載の経口徐放性製剤。
４．該被膜が、該コーティング基剤１重量部に対して０．５〜１０重量部の該不溶性物質を含むことを特徴とする、前項１〜３のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
５．該不溶性物質が、微粉末状または微粒子状であることを特徴とする、前項１〜４のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
６．該不溶性物質が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸からなる群より選ばれる１種以上の物質であることを特徴とする、前項１〜５のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
７．該芯を構成する添加剤が、白糖、デンプン、結晶セルロース群より選ばれる１種以上またはそれらのうち２種以上からなる混合物からなることを特徴とする、前項１〜６のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
８．該コーティング基剤がエチルセルロースであり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、前項１〜７のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
９．該コーティング基剤がエチルセルロースであり、該不溶性物質がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、前項１〜７のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
１０．該コーティング基剤が、アクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であり、該不溶性物質がタルクであることを特徴とする、前項１〜７のいずれかに記載の経口徐放性製剤。
【００１５】
１１．下記式
【化３】
0004260370.tif 000004
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、
（ａ）塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する芯に、
（ｂ）コーティング基剤を溶媒に溶解または懸濁し、さらに、薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を溶解あるいは分散してコーティング液を得、
（ｃ）該芯の表面上に該コーティング液を被覆する、
工程を含む製造方法により調整された、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含む製剤であり、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【００１６】
１２．下記式
【化３】
0004260370.tif 000005
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【００１７】
１３．下記式
【化４】
0004260370.tif 000006
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤の製造方法であって、
（ａ）塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する芯に、
（ｂ）コーティング基剤を溶媒に溶解または懸濁し、さらに、薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を溶解あるいは分散してコーティング液を得、
（ｃ）該芯の表面上に該コーティング液を被覆する、
工程を含む製造方法により調整された、表面を有する芯および該芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含む製剤であり、該製剤が、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示すことを特徴とする製剤。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【００１８】
１４．下記式
【化５】
0004260370.tif 000007
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する経口徐放性製剤を、該有効成分の徐放能に関して評価する方法であって、該製剤を、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって試験に付して、該製剤からの該有効成分の溶出性について、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を基準にして検査した場合に得られる評価結果と、実質的に同じ評価結果を与える溶出試験法により長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持される製剤を選別する方法。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能なので、適切な量の塩酸ファスジルが長時間にわたって放出され、塩酸ファスジルの作用が長時間持続する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明の経口徐放性製剤は、下記式
【化６】
0004260370.tif 000008
で表わされる塩酸ファスジル（その水和物を含む）を有効成分として含有する。
塩酸ファスジル（無水物）は、公知の方法、例えば特公平５−３８５１号明細書（米国特許第４，６７８，７８３号明細書に対応）に記載の方法により製造することができる。
また、塩酸ファスジル水和物もまた公知の方法、例えば国際出願公開公報第ＷＯ９７／０２２６０号明細書（欧州特許公開公報第０８７０７６７Ａ１号明細書に対応）に記載の方法により製造することができる。なお、塩酸ファスジル水和物としては、塩酸ファスジル１／２水和物、塩酸ファスジル３水和物などが知られているが、本発明においてはそれらのいずれを用いてもよい。
【００２１】
本発明の経口徐放性製剤においては、塩酸ファスジル無水物または塩酸ファスジル１／２水和物を有効成分として含有することが好ましい。
なお、本発明において、塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算する、又は塩酸ファスジル無水物の重量を塩酸ファスジル水和物の重量に換算する必要がある場合には、それらの分子量比（水和物の場合は、水和水の分子量も考慮する）から容易に行なうことができる。例えば、塩酸ファスジル１／２水和物の重量に０．９７３３を乗ずることにより、塩酸ファスジル無水物の重量に換算することができる。
本発明の経口徐放性製剤は、表面を有する芯およびその芯の表面を被覆する被膜よりなる少なくとも１個の徐放性被覆粒子を含む。
上記の「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」という用語は、「顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）」、「散剤（ｐｏｗｄｅｒ）」、「丸剤（ｐｉｌｌｓ）」などを構成する、種々の大きさの粒子の総称である。本発明においては、上記徐放性被覆粒子は顆粒状であることが好ましい。
【００２２】
また、本発明の経口徐放性製剤は、上記徐放性被覆粒子を１個だけ含むものであってもよいが、複数個含むものの方がより好ましい。
上記の芯は、上記有効成分を含有する。即ち、上記の芯、又は上記粒子が複数の場合にはそれらが全体として、上記有効成分の少なくとも一部を含有する。
本発明の経口徐放性製剤に含まれている上記有効成分の全重量に対する、上記の芯に含まれる上記有効成分の重量比は特に限定されないが、経口徐放性製剤の品質を均一なものとし、経口徐放性製剤から放出され、体内に吸収される有効成分の量にバラツキが生じることを防ぐ、という観点から、この重量比は高い方が好ましい。上記の芯に含まれる上記有効成分の重量比は、本発明の経口徐放性製剤に含まれている有効成分の全重量に対して、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、更に好ましくは少なくとも８０重量％、特に好ましくは実質的に１００重量％であることが好ましい。この「実質的に１００重量％」とは、通常９５重量％以上であり、好ましくは１００重量％であることを意味する。
【００２３】
また、上記の芯における有効成分の含量は特に限定されないが、好ましくは、上記の芯が、芯の重量に対して３０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上の有効成分を含むことが好ましく、有効成分のみからなる芯を用いることも可能である。
なお、上記有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。
芯の大きさは特に限定されないが、平均粒子径として表わした芯の粒子径の下限を１００μｍとすることが好ましく、より好ましくは３００μｍ、特に好ましくは５００μｍである。また平均粒子径として表わした芯の粒子径の上限は５０００μｍとすることが好ましく、より好ましくは２０００μｍ、更に好ましくは１５００μｍ、特に好ましくは１０００μｍである。
上記の被膜は、コーティング基剤及び薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質である不溶性物質を含む。
【００２４】
本発明において用いられるコーティング基剤は、薬学的に許容され、被膜形成能を有する物質であれば特に限定されないが、その例としては疎水性高分子と親水性高分子を挙げることができる。これらは単独で用いても、両者を組み合わせて用いても良い。
コーティング基剤として疎水性高分子が用いられる場合、本発明の経口徐放性製剤が投与された後、消化管内において、消化管内液が被膜内を透過して、上記徐放性被覆粒子内に侵入し、粒子の内部にある芯が消化管内液に接触する。その結果、芯内の有効成分は侵入した消化管内液に溶解し、被膜内を透過して、徐放性被覆粒子外に拡散・放出されるものと推定される。
また、コーティング基剤として親水性高分子が用いられる場合、本発明の経口徐放性製剤が投与された後、被膜が消化管内において消化管内液に接触すると、徐々に溶解または分解し、芯の表面の一部が消化管内液に接触する。その結果、芯内の有効成分が消化管内液に溶解して、徐放性被覆粒子外に拡散・放出されるものと推定される。
【００２５】
疎水性高分子の例としては、エチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル、アクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体などのアクリル酸系合成ポリマー等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、エチルセルロース、セルロースアセテート、アクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等が好ましい。
親水性高分子としては、水溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、胃腸両溶性高分子等を用いることができる。
水溶性高分子の例としては、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等が好ましい。
【００２６】
腸溶性高分子とは、ｐＨ５未満の酸性条件下では不溶性又は安定であり、ｐＨ５以上の条件下で溶解または分解する高分子性物質をいう。そのような物質の例としては、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ビニルアセテート／マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル／マレイン酸無水物共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステル共重合体、メチルアクリレート／メタアクリル酸共重合体、スチレン／アクリル酸共重合体、メチルアクリレート／メタアクリル酸／オクチルアクリレート共重合体、メタアクリル酸／メタアクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、またはメタアクリル酸／メタアクリル酸メチル共重合体が好ましい。
【００２７】
胃溶性高分子とは、ｐＨ６を超える弱酸性〜塩基性条件下では不溶性又は安定であり、ｐＨ６以下の条件下で溶解または分解する高分子性物質をいう。そのような物質の例としては、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、ビニルジエチルアミン／ビニルアセテート共重合体、ビニルベンジルアミン／ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ビニルピペリジルアセトアセタール／ビニルアセテート共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸ブチル／メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、ポリジメチルアミノエチルメタアクリレート等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはメタアクリル酸メチル／メタアクリル酸ブチル／メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体が好ましい。
【００２８】
胃腸両溶性高分子とは、ｐＨ４．５を超えｐＨ６未満の条件下では不溶性又は安定であり、ｐＨ４．５以下およびｐＨ６以上の条件下で溶解または分解する高分子性物質をいう。そのような物質の例としては、２−メチル−５−ビニルピリジン／メチルメタアクリレート／メタアクリル酸共重合体、２−メチル−５−ビニルピリジン／メチルアクリレート／メタアクリル酸共重合体、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタアクリル酸／スチレン共重合体、２−ビニル−５−エチルピリジン／メタアクリル酸／メチルアクリレート共重合体、２−ビニルピリジン／メタアクリル酸／メチルアクリレート共重合体、２−ビニルピリジン／メタアクリル酸／アクリロニトリル共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシメチルベンジルアミノセルロース、ポリ２−ビニルフェニルグリシン、Ｎ−ビニルグリシン／スチレン共重合体等が挙げられる。以上の物質は、単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２９】
上記の通り、本発明において用いられる不溶性物質とは、薬学的に許容され且つ水及びエタノールのいずれにも不溶な物質を意味する。ここで「不溶である」とは、第十三改正日本薬局方通則第２３項において定義されている「ほとんど溶けない」と理解することが好ましい。即ち、所定の条件下において、ある物質１ｇまたは１ｍｌをある溶媒に溶解する際、その溶媒が１００００ｍｌ以上必要であると理解することが好ましい。
不溶性物質の例としては、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。このうちタルクおよびステアリン酸マグネシウムが好ましい。
不溶性物質の量は特に限定されないが、その下限は、好ましくはコーティング基剤１重量部に対し０．５重量部、より好ましくは０．７重量部、さらに好ましくは１重量部である。またその上限は、好ましくはコーティング基剤１重量部に対し１０重量部、より好ましくは７重量部、さらに好ましくは５重量部である。  また不溶性物質は、微粉末状または微粒子状のものを用いることが好ましい。その場合、不溶性物質の平均粒子径の下限は０．１μｍが好ましく、より好ましくは０．３μｍ、さらに好ましくは０．５μｍである。また、不溶性物質の平均粒子径の上限は、３００μｍが好ましく、より好ましくは１００μｍ、さらに好ましくは５０μｍである。
【００３０】
上記コーティング基剤および不溶性物質の組み合わせに特に限定はないが、好ましい組み合わせの例としては、コーティング基剤がエチルセルロース、不溶性物質がタルクである組み合わせ、コーティング基剤がエチルセルロース、不溶性物質がステアリン酸マグネシウムである組み合わせ、コーティング基剤がアクリル酸エチル／メタアクリル酸メチル／メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、不溶性物質がタルクである組み合わせが挙げられる。
なお上記被膜は、上記芯の表面に均一に形成されていることが好ましい。また上記被膜の厚みは特に限定されないが、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。
本発明において用いられる徐放性被覆粒子の製造方法は特に限定されないが、その一例として、塩酸ファスジルおよびその水和物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有効成分を含有する芯前駆体を製造し、得られた芯前駆体の表面に、上記コーティング基剤及び上記不溶性物質を含む被膜を形成させることにより、徐放性被覆粒子を製造する方法を挙げることができる。以降、この方法による徐放性被覆粒子の製造につき説明する。
【００３１】
芯前駆体の形状は特に限定されないが、通常は球形であることが好ましい。また、芯前駆体の大きさも特に限定されないが、芯前駆体の平均粒子径の下限を１００μｍとすることが好ましく、より好ましくは３００μｍ、特に好ましくは５００μｍである。また芯前駆体の平均粒子径の上限は５０００μｍとすることが好ましく、より好ましくは２０００μｍ、更に好ましくは１５００μｍ、特に好ましくは１０００μｍである。
芯前駆体の製造方法は特に限定されないが、例えば、
ａ）遠心転動造粒機や転動流動層造粒機、流動層造粒機などを用い、核の表面に塩酸ファスジルを含む溶液または懸濁液を付着させつつ、上記溶液または懸濁液に含まれる溶媒を温風により蒸発させて、核の表面を塩酸ファスジルで被覆することによって造粒し、乾燥して芯前駆体を得る方法；
ｂ）上記と同様の造粒機などを用い、核の表面を直接塩酸ファスジル粉末で被覆することによって造粒し、乾燥して芯前駆体を得る方法；および
ｃ）核を用いず、塩酸ファスジルの原末を流動層造粒機や押出し造粒機などを用い、直接造粒法により造粒し、所望であれば得られた粒子を球形化整粒機を用いて球形とし、芯前駆体を得る方法
などが挙げられる。
【００３２】
上記の核とは、その表面を薬物で被覆することによって顆粒などの粒子を製造することを目的として、薬学的に許容される賦形剤を造粒し微粒子状にしたものであり、白糖、デンプン、結晶セルロースなど、またはそれらのうち２種以上からなる混合物からなる核が市販されている。
なお、上記の芯前駆体の製造は結合剤の存在下で行なってもよい。好ましい結合剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
芯前駆体の表面に、上記コーティング基剤及び上記不溶性物質を含む被膜を形成させる方法は特に限定されないが、例えば、遠心転動造粒機や転動流動層造粒機、流動層造粒機などを用いて、以下のような方法で実施することができる。まず、水、エタノール、塩化メチレン、アセトンなどの溶媒に、上記コーティング基剤を溶解または懸濁させた溶液または懸濁液に、上記不溶性物質を分散させてコーティング液を調製する。次いで、流動層造粒機などを用い、調製したコーティング液を芯前駆体の表面に付着させつつ、コーティング液に含まれる溶媒を温風により蒸発させて、芯前駆体の表面に被膜を形成させて、徐放性被覆粒子を得る。
【００３３】
なお本発明において用いられる徐放性被覆粒子は、所望であれば、芯および／または被膜中に、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、ｐＨ調節剤、滑沢剤、粘稠剤、着色剤などを含有していてもよい。
以上のようにして調製した徐放性被覆粒子を、カプセルに充填してカプセル剤とする、または打錠して得られる錠剤とするなどの方法により、本発明の経口徐放性製剤を得ることができる。また、上記徐放性被覆粒子を、そのまま本発明の経口徐放性製剤とすることもできる。この場合、上記徐放性被覆粒子は、顆粒剤、散剤または丸剤などとして用いられる。本発明の経口徐放性製剤の剤型としては、これらのうち、カプセル剤および顆粒剤（散剤または丸剤の場合を含む）が好ましい。
なお、上記徐放性被覆粒子を打錠して錠剤とする場合、例えば川島嘉明らの記載（「粉体の圧縮成形技術」、ｐ．１７２、青木真司ら著、粉体工学会・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社発行、１９９８年）などを参照することができる。
【００３４】
本発明の経口徐放性製剤における有効成分の含有量は、その構成成分の種類や量、適応症などにより変動し得るため特に限定されない。本発明の経口徐放性製剤は、種々の疾患の治療に用いることができるが、例えば、本発明の経口徐放性製剤を、狭心症などの虚血性疾患の治療に用いる場合、本発明の経口徐放性製剤における有効成分の含有量は、一回に投与される量の製剤あたり、塩酸ファスジル１／２水和物の重量として、通常１〜１０００ｍｇ、好ましくは１５〜３００ｍｇの範囲から適宜選択される量であることが好ましい。
本発明の経口徐放性製剤は、所望であれば、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、ｐＨ調節剤、滑沢剤、粘稠剤、着香剤、着色剤等を含有していても良い。
【００３５】
また、本発明の経口徐放性製剤は、有効成分の放出に関する特性を異にする、２種類以上の上記徐放性被覆粒子を含んでいてもよく、また上記有効成分を含有する速放性粒子を含んでいてもよい。速放性粒子とは、上記有効成分が速やかに放出される粒子を意味し、その例としては、上記の方法ｃ）によって得られるような、有効成分のみからなる芯前駆体をはじめとする、上記の種々の方法で得られる芯前駆体それ自体や、それを公知の方法、または上記したような芯を被覆する方法に準ずる方法でコーティングして得られる速放性被覆粒子などを挙げることができる。本発明の経口徐放性製剤が２種類以上の徐放性被覆粒子、または徐放性被覆粒子と速放性粒子とを含む場合、それらの粒子の重量比については、例えば、以下のような方法により求めることができる。
【００３６】
ｎ種類の粒子Ｋ1 、Ｋ2 …Ｋi …Ｋn を組み合わせるものとし、
粒子Ｋ1 、Ｋ2 …Ｋi …Ｋn の総重量に対する、粒子Ｋi の重量比をＸi とし、
粒子Ｋi の重量に対する、粒子Ｋi 中の有効成分の重量比をＺi とし、
粒子Ｋ1 、Ｋ2 …Ｋi …Ｋn 中の有効成分の総重量（本発明の経口徐放性製剤に元から含まれている有効成分の全重量に相当）に対する、粒子Ｋi 中の有効成分の重量比をＹi とすると、
Ｙ1 ：Ｙ2 ：…Ｙi ：…：Ｙn ＝Ｘ1 ×Ｚ1 ：Ｘ2 ×Ｚ2 
：…Ｘi ×Ｚi ：…：Ｘn ×Ｚn 
であるから、
Ｘi ＝Ｙi ／Ｚi             （ａ）
である。
【００３７】
一方、粒子Ｋi に関し、後述するパドル法（またはそれと実質的に同等の結果を得ることのできる方法）により、溶出試験開始から３、６および１５時間後の時点での有効成分の溶出率Ｑi3、Ｑi6およびＱi 15を測定する。
その後、下記の要件（Ｉ）、（II）および（III）を全て満足するＹi を、粒子Ｋ1 、Ｋ2 …Ｋi …Ｋn のそれぞれに関して適宜選択し、これらの値とＺi から、上記式（ａ）に従ってＸi を算出することができる。
【化７】
0004260370.tif 000009
なお、上記の有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。
【００３８】
本発明の経口徐放性製剤は、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）によって測定した時に、該有効成分に関し、下記（１）、（２）および（３）の溶出率を示す。
（１）溶出試験開始から３時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜４０％、
（２）溶出試験開始から６時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し３５〜７０％、および
（３）溶出試験開始から１５時間後の時点で、該製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し７０％以上。
上記の溶出試験法第２法（以降単に「パドル法」と称する）は、第十三改正日本薬局方（１９９６年より適用）の一般試験法の項に記載されている。以降、パドル法による溶出試験の実施方法の一例について説明する｛なお、第十三改正日本薬局方の英語版（１９９６年発行）は、日本国、薬事日報社より入手できる｝。
【００３９】
なお以降の説明において、有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。
溶出試験装置は、日本薬局方に準拠したもので、パドル法による溶出試験を実施できるものであれば特に限定されない。
まず、溶出試験装置に取り付けられている容器に、適当な方法で脱気した試験液を９００ｍｌとり、液の温度を３７±０．５℃に保つ。本発明の経口徐放性製剤を溶出試験に付す場合、通常試験液として蒸留水を用いる。また脱気の方法は特に限定されないが、試験液を減圧下におく方法、試験液を超音波処理する方法、試験液を減圧下で超音波処理する方法などを挙げることができる。これらの脱気操作は、通常５〜１０分間行なわれる。
【００４０】
次に、試験装置にパドルを取り付け、本発明の経口徐放性製剤を容器内底の中心部に沈めた後、直ちにパドルを回転させる。パドルの回転数は、１００±４回転／分に調節する。以降の操作中は、容器にふたをして試験液の蒸発を防ぐ。
本発明の経口徐放性製剤の量は、通常１回の投与に用いられる量とする。例えば、本発明の経口徐放性製剤がカプセル剤や錠剤である場合、通常１個を用いる。これらの製剤は試験液に浮く場合があるので、日本薬局方に記載されている規定のシンカーに製剤を入れて容器内の中央底部に沈める。また、本発明の経口徐放性製剤が顆粒剤、散剤などである場合、１回の投与に用いられる量の製剤を計り取り、直接容器内に入れる。この場合、通常シンカーを使用する必要はない。試験の開始、即ちパドルの回転開始の時点から、少なくとも３、６および１５時間後の時点、好ましくは、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５および２０時間の時点で、試験液面とパドルの上端の中間で、容器壁から１０ｍｍ離れた位置から、製剤より放出された有効成分を含む試験液（以降「溶出液」と称する）を１０ｍｌ採取し、直ちに３７±０．５℃に加温した１０ｍｌの蒸留水を注意して補う。溶出液を孔径０．５μｍのメンブランフィルターで濾過し試料溶液とする。
【００４１】
別に、既知重量の塩酸ファスジル標準品を蒸留水に溶解してその体積を１０００ｍｌとし、既知濃度の標準溶液を調製する。試料溶液および標準溶液に関し、２７５ｎｍにおける吸光度（以降単に「吸光度」と称する）を測定する。
上記のようにして、第１番目、第２番目…第ｎ番目（ｎは３以上の整数を表わす）の試料溶液を、溶出試験開始の時点からｔ1 時間後、ｔ2 時間後…ｔn 時間後にそれぞれ採取した場合、第１番目の試料溶液を得た時点、即ち溶出試験開始の時点からｔ1 時間後の時点での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％）（以降単に「溶出率」と称する）は、下記の式により算出することができる。
溶出試験開始の時点からｔ1 時間後の時点での溶出率（％）
＝１００×｛ｍs ×Ａ1 ÷（Ａs ×１０００÷９００）＋ｍ1 ｝
上記式中の略号の意味は以下の通りである。
ｍt ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量
ｍs ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量
Ａ1 ：第１番目の試料溶液の吸光度
Ａs ：標準溶液の吸光度
【００４２】
また、第ｉ番目（ｉは２〜ｎまでの整数を表わす）の試料溶液を得た時点、即ち溶出試験開始の時点からｔi 時間後の時点での溶出率（％）は、下記の式により算出することができる。
【化８】
0004260370.tif 000010
上記式中の略号の意味は以下の通りである。
【化９】
0004260370.tif 000011
以上の試験を通常６回実施して、溶出試験開始からｔ1 時間後の時点での有効成分の溶出率の平均値を求める。
上記した通り、本発明の経口徐放性製剤においては、以上のようにして求めた、溶出試験開始から３、６および１５時間後の時点での有効成分の溶出率（平均値）が、上記の要件（１）〜（３）を満たす。
【００４３】
本発明の経口徐放性製剤においては、溶出試験開始から３時間後の時点での有効成分の溶出率が、製剤に元から含まれている該有効成分の全重量に対し５〜３５％であることが好ましい。
また本発明の経口徐放性製剤においては、溶出試験開始から６時間後の時点での有効成分の溶出率が、３時間後の時点での有効成分の溶出率を下回らず、１５時間後の時点での有効成分の溶出率が、６時間後の時点での有効成分の溶出率を下回らないことが好ましい。
なお、上記のパドル法によって得られる結果と実質的に同等の結果が得られることを確認できる限りにおいては、本発明の経口徐放性製剤からの有効成分の溶出率を、上記のパドル法とは別の方法によって測定してもよい。そのような方法の例としては、例えば、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第１法（回転バスケット法）および第３法（フロースルーセル法）、アメリカ薬局方第ＸＸIII版（１９９５年より適用）第１７９１頁「Dissolution」の項に記載の「装置２」を用いる方法およびこれに準ずる方法、ヨーロッパ薬局方第３版（１９９７年より適用）第１２８頁［2.9.3.Dissolution Test for Solid Dosage Forms」の項に記載の［Paddle apparatus」を用いる方法およびこれに準ずる方法を挙げることができる。
【００４４】
本発明の経口徐放性製剤は経口投与される。本発明の経口徐放性製剤の投与量は、その構成成分の種類や量、適応症、患者の様態、年齢、性別などにより大幅に変動し得る。本発明の経口徐放性製剤を、狭心症などの虚血性疾患の治療に用いる場合、一回当たり、塩酸ファスジル１／２水和物の重量に換算して通常１〜１０００ｍｇ、好ましくは１５〜３００ｍｇの範囲から適宜選択される量の本発明の経口徐放性製剤を、成人に対し、通常１日１〜２回、または２日に１回程度経口投与することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に、参考例、実施例、比較例及び実験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
以下の参考例、実施例および比較例において、有効成分である塩酸ファスジルの他、次のような製剤原料を用いた。
１）核（微粒子状にした賦型剤）
ノンパレル１０５（乳糖および結晶セルロースからなる粒子径５００〜７１０μｍの球状顆粒。日本国、フロイント産業株式会社製。）
セルフィアＣＰ−５０７（結晶性セルロースからなる粒子径５００〜７１０μｍの顆粒。日本国、旭化成工業株式会社製。）
２）コーティング基剤
エチルセルロース（グレード：１０ｃｐｓ。米国、ダウ・ケミカル社製。）
オイドラギットＲＬＰＯ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体。ドイツ国、レーム社製。）
オイドラギットＲＳＰＯ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体。ドイツ国、レーム社製。上記オイドラギットＲＬＰＯとはコモノマー単位の含有率が異なる。）
アクアコート（エチルセルロース水分散液。日本国、旭化成工業株式会社製。）
３）不溶性物質
タルク（日本薬局方準拠。平均粒子径１１．０μｍ。日本国、林化成株式会社製。）
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方準拠。平均粒子径１１．３μｍ。日本国、太平化学産業株式会社製。）
酸化チタン（アナターゼ型。日本国、和光純薬工業株式会社製。）
【００４６】
４）その他
ＨＰＣ−Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロース。日本国、日本曹達株式会社製。）
クエン酸トリエチル（日本国、ファイザー株式会社製。）
ＴＣ−５Ｒ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０。日本国、信越化学工業株式会社製。）
Ｄ−マンニトール（日本国、東和化成工業株式会社製。）
ＮＳ−３００（カルメロース。日本国、五徳薬品株式会社製。）
アビセルＰＨ３０１（結晶セルロース。日本国、旭化成工業株式会社製。）
アドソリダー１０１（軽質無水ケイ酸。日本国、フロイント産業株式会社製。）
ＴＣ−５ＲＷ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０。日本国、信越化学工業株式会社製。上記ＴＣ−５Ｒを脱色し白色としたもの。）
ポリシングＷＡＸ１０３（カルナウバロウ。日本国、フロイント産業株式会社製。）
トウモロコシデンプン（日本国、日本食品化工株式会社製。）
プリモジェル（カルボキシメチルスターチナトリウム。日本国、松谷化学工業株式会社製。）
エタノール（日本薬局方準拠。日本国、和光純薬株式会社製。）
１号カプセル（日本薬局方準拠。日本国、シオノギクオリカプス株式会社製。）
２号カプセル（日本薬局方準拠。日本国、シオノギクオリカプス株式会社製。）
３号カプセル（日本薬局方準拠。日本国、シオノギクオリカプス株式会社製。）
【００４７】
後述する実験例において、ラットの血中薬物濃度測定は、下記１）の方法で調製したサンプルを、下記２）に示す条件下でＨＰＬＣ法によって行なった。なお、この方法で測定対象となる薬物は、塩酸ファスジルの１−ヒドロキシ体（活性代謝物）のみであり、これ以外の代謝物や未変化体は、この方法では検出されなかった。
１）ＨＰＬＣ用サンプルの調製
ラットから採取した血液１ｍｌを遠心分離し、得られた上清（血漿）を蒸留水８ｍｌで希釈し、これを予めメタノール３ｍｌ、次いで蒸留水３ｍｌによりコンディショニングした固相抽出用カラム、ボンドエルートＣＢＡ（日本国、ジーエルサイエンス株式会社製）にアプライした。このカラムを、蒸留水３ｍｌ、次いでメタノール９ｍｌで洗浄し、活性代謝物以外の物質の大半をカラムから溶出させた。その後、濃アンモニア水２％を含むメタノール４ｍｌでカラムを洗浄し、活性代謝物を含む画分を得た。この画分を遠心エバポレーターを用いて濃縮・乾固させた後、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）２００μｌに溶解し、得られた溶液をフィルターにより濾過し、得られた濾液をＨＰＬＣ用サンプルとした。
【００４８】
２）ＨＰＬＣの装置及び条件
装置：Ｄ７０００型システム（日本国、日立製作所製）
カラム：ＹＭＣＡＭ−３０２（日本国、株式会社ワイエムシィ製）
カラム温度：３０℃
移動相：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）：アセトニトリル＝８５：１５（ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
ＵＶ検出器：Ｌ−７４００型ＵＶ検出器（日本国、日立製作所製）
検出波長：３００ｎｍ
サンプル注入量：１００μｌ
【００４９】
〔参考例１〕
塩酸ファスジル無水物４００ｇを精製水６００ｍｌに溶解して得られた塩酸ファスジル水溶液と、ノンパレル１０５  ３５０ｇをＬＡＢ−１型流動層造粒機（日本国、株式会社パウレック製）に入れ、給気温度８０℃、風量５０ｍ3 ／ｈｒの条件下でワースター法によりノンパレル１０５を流動させながら、噴霧液量２ｍｌ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で塩酸ファスジル水溶液を噴霧することにより、ノンパレル１０５の表面を塩酸ファスジルで被覆し、粒子径６００〜８５０μｍの芯前駆体７１０ｇを得た。同様の方法を計３回繰り返し、合計で３ロット、約２０００ｇの芯前駆体を得た。
【００５０】
〔参考例２〕
塩酸ファスジル無水物４００ｇの代わりに塩酸ファスジル１／２水和物４００ｇ、ノンパレル１０５  ３５０ｇの代わりにセルフィアＣＰ−５０７  ３５０ｇを用いる以外は参考例１と同様の方法で、粒子径６００〜８５０μｍの芯前駆体７００ｇを得た。同様の方法を計３回繰り返し、合計で３ロット、約２０００ｇの芯前駆体を得た。
【００５１】
〔参考例３〕
塩酸ファスジル１／２水和物１４００ｇとＨＰＣ−Ｌ７０ｇを精製水２１００ｍｌに溶解して得られた水溶液と、セルフィアＣＰ−５０７  ７００ｇをＭＰ−０１型転動流動層造粒機（日本国、株式会社パウレック製）に入れ、給気温度８５℃、風量７０ｍ3 ／ｈｒ、ローター回転数４００ｒｐｍの条件下でセルフィアＣＰ−５０７を流動させながら、噴霧液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．３ＭＰａ／ｃｍ2 の条件下で上記水溶液を噴霧することにより、セルフィアＣＰ−５０７の表面を塩酸ファスジルで被覆し、粒子径７１０μｍ〜１０００μｍの芯前駆体２１５５ｇを得た。
【００５２】
〔実施例１〕
エチルセルロース１２ｇを３００ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、タルク３６ｇを分散させて、コーティング液を調製した。このコーティング液と、参考例１で製造した芯前駆体２００ｇをＬＡＢ−１型流動層造粒機（日本国、株式会社パウレック製）に入れ、給気温度５０℃、風量５０ｍ3 ／ｈｒの条件下でワースター法により上記芯前駆体を流動させながら、噴霧液量５ｍｌ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で上記コーティング液を噴霧することにより、上記芯前駆体をコーティングし、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに１８５ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５３】
〔実施例２〕
参考例１で製造した芯前駆体の代わりに参考例２で製造した芯前駆体を用い、タルクの重量を６０ｇに変更する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を２号カプセルに２１５ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５４】
〔実施例３〕
参考例２で製造した芯前駆体の重量を１３０ｇに、エチルセルロースの重量を８ｇに、タルクの重量を２４ｇに変更し、また芯前駆体を流動させる際の風量を４０ｍ3 ／ｈｒに、コーティング液の噴霧液量を４ｍｌ／ｍｉｎに変更する以外は、実施例２と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに２００ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５５】
〔実施例４〕
オイドラギットＲＳＰＯ１４．３ｇを１２５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、タルク４２．９ｇを分散させて得られる分散液をコーティング液として用い、参考例１で製造した芯前駆体の重量を１９０ｇに変更する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに１９４ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５６】
〔実施例５〕
タルクの代わりにステアリン酸マグネシウム１１．４ｇを用い、エチルセルロースの重量を１１．４ｇに、エタノールの体積を２８５ｍｌに、参考例１で得た芯前駆体の重量を１９０ｇに変更する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに１６７ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５７】
〔実施例６〕
アクアコート３３３ｇにクエン酸トリエチル３３ｇ及びステアリン酸マグネシウム１００ｇを添加し、３５０ｍｌの蒸留水で希釈して得られる分散液をコーティング液として用い、給気温度を７０℃に、コーティング液の噴霧液量を２ｍｌ／ｍｉｎに変更する以外は、実施例２と同様の操作を繰り返して粒子を得た。この粒子を８０℃で１２時間乾燥することにより、粒子径７１０〜１１８０μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を１号カプセルに３４０ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５８】
〔実施例７〕
オイドラギットＲＬＰＯ１．５ｇ及びオイドラギットＲＳＰＯ１３．５ｇを２５０ｍｌのエタノールに溶解させて得られる溶液に、タルク４５ｇを分散させて得られる分散液をコーティング液として用いる以外は、実施例１と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに１９４ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００５９】
〔実施例８〕
ＴＣ−５Ｒ２ｇを５０ｍｌの水／エタノール混液（体積比１：１）に溶解させて得られる溶液をコーティング液として用い、コーティング液の噴霧液量を３ｍｌ／ｍｉｎに変更する以外は、実施例２と同様の操作を繰り返し、塩酸ファスジルを５０重量％（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する、粒子径６００〜８５０μｍの被覆粒子Ａ（以降単に「Ａ粒子」と称する）を得た。
一方、オイドラギットＲＬＰＯ２．２５ｇおよびオイドラギットＲＳＰＯ２０．２５ｇをエタノール３７５ｍｌに溶解した溶液に、タルク６７．５ｇを分散させて得られる分散液をコーティング液として用いる以外は、実施例２と同様の操作を繰り返し、塩酸ファスジルを３５重量％（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する、粒子径６００〜１０００μｍの徐放性被覆粒子Ｂ（以降単に「Ｂ粒子」と称する）を得た。
上記Ａ粒子３２ｇと上記Ｂ粒子１８３ｇ（塩酸ファスジル１／２水和物の重量比で、Ａ粒子２重量部及びＢ粒子８重量部に相当）を均一に混合し、得られた混合粒子２１５ｍｇを２号カプセルに充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００６０】
〔実施例９〕
参考例２で製造した芯前駆体の代わりに参考例３で製造した芯前駆体３００ｇを用い、エチルセルロースの重量を１８ｇに、タルクの重量を１８ｇに変更する以外は、実施例２と同様の操作を繰り返し、粒子径８５０〜１１８０μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに１４３ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００６１】
〔実施例１０〕
エチルセルロース１８ｇを３０６ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、タルク９０ｇを分散させて、コーティング液を調製した。このコーティング液と、参考例３で製造した芯前駆体４００ｇをＳＦＣ−ＭＩＮＩ型転動流動層造粒機（日本国、フロイント産業株式会社製）に入れ、給気温度４０℃、流動エアー風量０．３ｍ3 ／ｍｉｎ、スリットエアー風量０．３ｍ3 ／ｍｉｎ：ローター回転数８００ｒｐｍの条件下で上記芯前駆体を流動させながら、噴霧液量８ｍｌ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ2 の条件下で上記コーティング液を噴霧することにより、上記芯前駆体をコーティングし、粒子径８５０〜１１８０μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を３号カプセルに１５８ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを８０ｍｇ（塩酸ファスジル無水物としての重量）含有する経口徐放性製剤を得た。
【００６２】
〔実施例１１〕
エチルセルロースの重量を２０ｇに、タルクの重量を１００ｇに、エタノールの体積を３４０ｍｌに変更する以外は、実施例１０と同様の操作を繰り返し、粒子径８５０〜１１８０μｍの徐放性被覆粒子を得た。得られた徐放性被覆粒子を１６３ｍｇずつ分包し、顆粒剤である経口徐放性製剤とした。この経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルを一包当たり８０ｍｇ（塩酸ファスジル１／２水和物としての重量）含有する。
【００６３】
〔比較例１〕
タルクを用いない以外は、実施例１と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を２号カプセルに２００ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。
〔比較例２〕
オイドラギットＲＬＰＯ３ｇ及びオイドラギットＲＳＰＯ２７ｇを５００ｍｌのエタノールに溶解させて得られる溶液をコーティング液として用いる以外は、実施例２と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を２号カプセルに２００ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。
【００６４】
〔比較例３〕
ステアリン酸マグネシウムを用いず、クエン酸トリエチルの重量を３３．５ｇに、蒸留水の体積を３００ｍｌｇに変更する以外は、実施例６と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を２号カプセルに２００ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。
〔比較例４〕
オイドラギットＲＳＰＯ１１．５ｇを４００ｍｌのエタノールに溶解させて得られる溶液に、タルク１７２．５ｇを分散させて得られる分散液をコーティング液として用いる以外は、実施例４と同様の操作を繰り返し、粒子径６００〜１０００μｍの被覆粒子を得た。得られた被覆粒子を２号カプセルに２００ｍｇずつ充填し、塩酸ファスジルを含有する経口カプセル剤を得た。
【００６５】
〔比較例５〕
塩酸ファスジル無水物８０ｇ、Ｄ−マンニトール３６０ｇ、ＮＳ−３００２８ｇ、ＨＰＣ−Ｌ１２ｇ、アビセルＰＨ３０１１２０ｇ、アドソリダー１０１４ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．２ｇを混合し、乾式造粒機ローラーコンパクターミニ（日本国、フロイント産業株式会社製）にて圧縮成型した後整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム４．８ｇと混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒をＣＰ−１２型ロータリー式打錠機（日本国、株式会社菊水製作所製）に導入して打錠し、１錠１５３ｍｇの素錠を得た。
次に、ＴＣ−５ＲＷ１９．６ｇとエチルセルロース２．８ｇを、３７５ｍｌの精製水／エタノール混液（体積比１：４）に溶解した溶液に、酸化チタン（アナターゼ型）５．６ｇを分散させてコーティング液を調製した。上記素錠を、ＤＲＣ−３００型コーティング機（日本国、株式会社パウレック製）に入れ、温風（給気温度：８０℃、風量：１．２ｍ3 ／ｍｉｎ．）を吹き込みつつ上記コーティング液を噴霧し、錠剤のコーティングを行なった。その後、上記コーティング機内にポリシングＷＡＸ１０３約０．１３ｇを添加し、温風（給気温度：６０℃）を吹き込みつつ３０分間転動した後、温風を停止して３０分間転動してつや出しを行ない、１錠１６０ｍｇの錠剤を得た。
また、塩酸ファスジル無水物の代わりに塩酸ファスジル１／２水和物８２．２ｇ（塩酸ファスジル無水物として８０ｇ）を用いる以外は上記と同様の操作を行ない、１錠１６０．６ｍｇの錠剤を得た。
【００６６】
〔比較例６〕
塩酸ファスジル１／２水和物８２２ｇとＤ−マンニトール３０７８ｇおよびトウモロコシデンプン１０００ｇをＦＬＯ−１５型流動層造粒機（日本国、フロイント産業株式会社製）に入れ、流動させた。これにＨＰＣ−Ｌ１２０ｇを精製水２４８０ｇに溶解した溶液を、トップスプレー方式により噴霧しながら造粒、乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒に、プリモジェル（崩壊剤）１２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）６０ｇを混合して打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒をＣＰ−１２型ロータリー式打錠機（日本国、株式会社菊水製作所製）に導入して打錠し、１錠１３０ｍｇの素錠を得た。
次に、ＴＣ−５ＲＷ２２０ｇを精製水３６００ｇに溶解した溶液に、酸化チタン６０ｇを分散させてコーティング液を調製した。上記素錠を、ＤＲＣ−６５０型コーティング機（日本国、株式会社パウレック製）に入れ、温風（給気温度：８０℃、風量：６ｍ3 ／ｍｉｎ．）を吹き込みつつ上記コーティング液を噴霧し、錠剤のコーティングを行なった。その後、上記コーティング機内にポリシングＷＡＸ１０３約１．３ｇを添加し、温風（給気温度：６０℃）を吹き込みつつ３０分間転動した後、温風を停止して３０分間転動してつや出しを行ない、１錠１３７ｍｇの錠剤を得た。
また、塩酸ファスジル１／２水和物の代わりに塩酸ファスジル無水物８００ｇを用いる以外は上記と同様の操作を行ない、１錠１３６．５ｍｇの錠剤を得た。
【００６７】
〔実験例１〕
実施例１〜１１で得られた経口徐放性製剤、比較例１〜４で得られた経口カプセル剤および比較例５〜６で得られた錠剤を、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）に付し、それらの製剤からの有効成分の溶出率を測定した。試験の方法は以下の通りである。なお以降の説明において、有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。
溶出試験装置として、ＤＴ−６１０型溶出試験機（日本薬局方準拠、日本国、日本分光株式会社製）を用いた。
また、減圧下（アスピレーター使用）、約１０分間超音波処理することにより脱気した蒸留水を、試験液として用いた。
試験液９００ｍｌを溶出試験装置に取り付けられた容器にとり、液の温度を３７±０．５℃に保った。
【００６８】
次に、試験装置にパドルを取り付け、上記の製剤１個をシンカーに入れて（実施例１１で得られた経口徐放性製剤については、一包分１６３ｍｇをシンカーに入れず直接）容器内底の中心部に沈めた後、直ちにパドルを回転させた。パドルの回転数は、１００±４回転／分に調節した。以降の操作は、試験液の蒸発を防ぐため、容器にふたをして行なった。
試験の開始、即ちパドルの回転開始の時点から、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５および２０時間後の時点で、試験液面とパドルの上端の中間で、容器壁から１０ｍｍ離れた位置から、製剤より放出された有効成分を含む試験液（以降「溶出液」と称する）を１０ｍｌ採取し、直ちに３７±０．５℃に加温した１０ｍｌの蒸留水を注意して補った。溶出液を直径２５ｍｍ、孔径０．５μｍのメンブランフィルター（オムニポアメンブレンマイレクスＬＨ、日本国、日本ミリポア社製）で濾過し試料溶液とした。
溶出試験開始の時点から１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５および２０時間後に採取した試料溶液を、それぞれ「第１番目、第２番目…第１０番目の試料溶液」と称する。
別に、塩酸ファスジル標準品約８０ｍｇを精密に量り、蒸留水に溶解して体積を１０００ｍｌとすることにより、標準溶液を調製し、試料溶液および標準溶液に関し、２７５ｎｍにおける吸光度（以降単に「吸光度」と称する）を測定した。
【００６９】
第１番目の試料溶液を得た時点（即ち、溶出試験開始の時点から１時間後の時点）での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％）（以降単に「溶出率」と称する）を、下記の式により算出した。
第１番目の試料溶液を得た時点での溶出率（％）
＝１００×｛ｍs ×Ａ1 ÷（Ａs ×１０００÷９００）÷ｍt ｝
上記式中の略号の意味は以下の通りである。
ｍt ：製剤に元から含まれている有効成分の全重量
ｍs ：標準溶液の調製に用いた有効成分の重量
Ａ1 ：第１番目の試料溶液の吸光度
Ａs ：標準溶液の吸光度
また、第ｉ番目（ｉは２〜１０の整数を意味する）の試料溶液を得た時点（即ち、溶出試験開始の時点から２、３、４、６、８、１０、１２、１５または２０時間後の時点）での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％）を、下記の式により算出した。
【００７０】
上記式中の略号の意味は以下の通りである。
【化１０】
0004260370.tif 000012
以上の試験を通常６回実施して、溶出試験開始からｉ時間後の時点での有効成分の溶出率の平均値を求めた。
その結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
0004260370.tif 000013
【００７２】
表１に示す通り、不溶性物質を含む被膜を用いている、実施例１〜１１で得られた本発明の経口徐放性製剤では、試験開始から３時間の時点で５〜３５％、６時間の時点で３５〜６５％、１５時間の時点で７０％以上の有効成分が製剤から放出された。
一方、不溶性物質を含まない被膜を用いている、比較例１〜３で得られたカプセル剤では、試験開始から３時間以内に５０％以上の有効成分が製剤から速やかに放出された。
また、不溶性物質を含む被膜を用いているにもかかわらず、比較例４で得られたカプセル剤では、有効成分の放出が極度に遅かった。これは、被膜中の不溶性物質の量が過剰であったためと思われる。
比較例５および６で得られた製剤は、不溶性物質を含む被膜で被覆された錠剤であるが、徐放性被覆粒子を含まない。このような錠剤の場合、比較例１〜３で得られたカプセル剤と同様、試験開始から３時間以内に有効成分が製剤から速やかに放出された。
以上のことから、塩酸ファスジルまたはその水和物を有効成分として含有する製剤からの、有効成分の放出を制御するためには、不溶性物質を含む被膜を有する徐放性被覆粒子を用いることが必要であることがわかった。
【００７３】
〔実験例２〕
本発明の経口徐放性製剤の、消化管内液の量が少ない消化管下部における有効成分の放出に関する特性を調べるため、試験液が微量しか存在しない条件下で溶出試験を行った。以下にその方法を示す。なお以降の説明において、有効成分の重量は、塩酸ファスジル無水物の重量、または塩酸ファスジル水和物の重量を塩酸ファスジル無水物の重量に換算した重量を意味するものとする。
装置としては、下記の貯槽、定流量ポンプおよびセルをこの順序で接続し、貯槽内の試験液が、定流量ポンプによってセル内に導入されるようにしたものを用いた。
・貯槽：テルモシリンジＳＳ−１０Ｓ（内容量１０ｍｌ、日本国、テルモ株式会社製）
・定流量ポンプ：２３０Ｐ型微量送液ポンプ（米国、ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．製）以降単に「ポンプ」と称する。
・セル：テルモシリンジＳＳ−０１Ｐ（内容量１ｍｌ、日本国、テルモ株式会社製）のシリンダー部を長さ２３ｍｍに切断して円筒状とし、その両端に各１個ずつガスケット（上記シリンジのピストン部の先端に取り付けられているゴム製パッキング）をはめ込んだものをセルとして用いた。ガスケット間の間隔は１５．５ｍｍとし、セルの内容量が約０．５ｍｌになるようにした。
【００７４】
また、上記計２個のガスケットの中央部にガスケットを貫通する穴を空け、それぞれの穴に送液用シリコンチューブ（長さ１０ｃｍ、内径１ｍｍ、外径３ｍｍ）を１本ずつ挿入した。
上記ポンプとセルの接続に際しては、このシリコンチューブのうちの１本をポンプに接続し、ポンプによってセル内に導入された試験液が、セル内を通過して、ポンプに接続されていない方のシリコンチューブから排出されるようにした。以降、「セルから排出される」とは、ポンプに接続されていないシリコンチューブを通してセルから排出されることを意味するものとする。
以上の装置全体を３７±０．５℃の恒温室内に設置し、第十三改正日本薬局方に記載の溶出試験法第３法（フロースルーセル法）の要領で試験を行なった。
上記セル内に、直径６ｍｍの円形濾紙を２枚入れ、その濾紙の間に、実施例２で製造した（カプセルに充填する前の）徐放性被覆粒子１８３ｍｇを入れた。円形濾紙は徐放性被覆粒子の流出を防ぐためのものである。
【００７５】
上記貯槽内に試験液（蒸留水、３７℃）を入れ、上記ポンプによって試験液を０．４ｍｌ／ｈｒの速度で送液し、上記セル内に導入した。セルから排出された、製剤より放出された有効成分を含む試験液（以降「溶出液」と称する）を、送液開始の時点から送液開始１時間後の時点まで１０ｍｌメスフラスコ中に採取した。同様にして、セルから排出された溶出液を１時間にわたって採取することを計２０回繰り返した。採取した溶出液をそれぞれ１０ｍｌに希釈した後、さらに１００倍に希釈して試料溶液とした。
溶出試験開始から（ｉ−１）〜ｉ時間後（ｉは１〜２０の整数を意味する）に採取した溶出液から調製した試料溶液を、それぞれ「第ｉ番目の試料溶液」と称する。
別に、塩酸ファスジル標準品約８０ｍｇを精密に量り、蒸留水に溶解して体積を１００ｍｌとし、得られた溶液１ｍｌを１００倍に希釈して標準溶液を調製し、試料溶液および標準溶液に関し、２７５ｎｍにおける吸光度（以降単に「吸光度」と称する）を測定した。
【００７６】
第ｉ番目の試料溶液を得た時点での、製剤に元から含まれている有効成分の全重量に対する、有効成分の溶出率（％）（以降単に「溶出率」と称する）を、下記の式により算出した。
【化１１】
0004260370.tif 000014
上記式中の略号の意味は以下の通りである。
【化１２】
0004260370.tif 000015
得られた結果を表２に示した（「微量溶出試験」の項）。
また比較のため、実施例２で製造した徐放性カプセル剤を、上記のパドル法による溶出試験（実験例１参照）に付して得られた結果を、合わせて表２に示した（「パドル法」の項）。
【００７７】
【表２】
0004260370.tif 000016
表２に示すように、試験液が微量しか存在しない条件下でも、本発明の経口徐放性製剤からの有効成分の放出は、大量（９００ｍｌ）の試験液が存在する場合とほぼ同様の挙動を示した。
この結果は、消化管内液の量が少ない消化管下部においても、十分な量の有効成分が本発明の経口徐放性製剤から放出されることを示し、本発明の経口徐放性製剤の有用性を示唆するものである。
【００７８】
〔実験例３〕
塩酸ファスジル無水物として約１．５ｍｇに相当する量の、実施例２で製造された徐放性被覆粒子を、ラット用ミニカプセル（直径約２ｍｍ、長さ約８ｍｍ）に充填し、ラット用徐放性カプセル剤を製造した。
得られたカプセル剤を、絶食したラットに０．５ｍｌの水と共に経口投与した後、一定時間後に採血し、上記のＨＰＬＣ法により、ラット血中における塩酸ファスジルの１−ヒドロキシ体（以降単に「活性代謝物」と称する）の濃度を測定した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図１に示した。
図１より明らかな通り、実施例２で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。
【００７９】
〔実験例４〕
実施例２で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例３で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例３と同様の操作を繰り返した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図２に示した。
図２より明らかな通り、実施例３で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。
〔実験例５〕
実施例２で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例４で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例３と同様の操作を繰り返した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図３に示した。
図３より明らかな通り、実施例４で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。
【００８０】
〔実験例６〕
実施例２で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例８で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例３と同様の操作を繰り返した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図４に示した。
図４より明らかな通り、実施例８で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。
〔実験例７〕
実施例２で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、実施例１０で製造された徐放性被覆粒子を用いる以外は、実験例３と同様の操作を繰り返した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図５に示した。
図５より明らかな通り、実施例１０で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。
【００８１】
〔実験例８〕
実施例２で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、比較例３で製造された被覆粒子を用いる以外は、実験例３と同様の操作を繰り返した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図６に示した。
図６より明らかな通り、比較例３で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、活性代謝物の血中濃度は急速に上昇した後、急速に低下してしまうため、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度を適切な範囲に維持することは不可能であった。
〔実験例９〕
実施例２で製造された徐放性被覆粒子の代わりに、比較例４で製造された被覆粒子を用いる以外は、実験例３と同様の操作を繰り返した。
ラット血中における活性代謝物濃度の経時変化を図７に示した。
図７より明らかな通り、比較例４で製造された経口徐放性製剤を経口投与すると、活性代謝物の血中濃度が十分に上昇しないため、活性代謝物の血中濃度を適切な範囲に維持することは不可能であった。
【００８２】
実験例３〜７の結果から明らかなように、本発明の経口徐放性製剤をラットに経口投与すると、長時間にわたって活性代謝物の血中濃度が適切な範囲に維持された。このことは、適当な量の有効成分が長時間にわたって製剤から放出され、放出された有効成分がラット消化管全域において吸収され、代謝を受けて活性代謝物に変換され、循環血中に継続的に供給されたことを示すと考えられる。
これに対し、実験例８に用いた比較例３の製剤では、有効成分が製剤から急速に放出され、これに伴って活性代謝物の血中濃度は急速に上昇するが、その後短時間のうちに有効成分の放出が終了してしまい、これに伴って活性代謝物の血中濃度が急速に低下してしまうため、活性代謝物の血中濃度を長時間にわたって適切な範囲に維持することができないと考えられる。
また、実験例９に用いた比較例４の製剤では、製剤からの有効成分の放出が極度に遅いため、十分な量の有効成分が放出されず、そのため十分な量の有効成分が消化管から吸収されなかったため、活性代謝物の血中濃度が十分に上昇しなかったものと考えられる。
以上のことから、塩酸ファスジルまたはその水和物を有効成分として含有する製剤を用いて、活性代謝物の血中濃度長時間にわたってを適切な範囲に維持するためには、その製剤が、上記のような方法によって測定した時に、有効成分に関し、上記のような適切な溶出率を示すことが必要であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明の経口徐放性製剤は、塩酸ファスジルの放出を確実に制御することが可能なので、適切な量の塩酸ファスジルが長時間にわたって放出され、塩酸ファスジルの作用が長時間持続する。その結果、製剤の投与頻度が減り、服薬に伴う患者の負担が軽減され、コンプライアンスが向上し、塩酸ファスジルの治療効果が確実なものとなるので、極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】実施例２で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図２】実施例３で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図３】実施例４で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図４】実施例８で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図５】実施例１０で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図６】比較例３で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図７】比較例４で製造した経口徐放性製剤をラットに経口投与したときの、活性代謝物の血中濃度の経時変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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