(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0004351445.tif 000027
式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-は式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
＞CH-NR9-       （y-3)
＞CH-CHR9-      （y-4)
式中、Ｒ9は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ2-6アルケニル-NR22R23、-CONR22R23または-NR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23の基である、
の三価の基であり；
Ｚは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR22-、-Alk-、C2-4アルケンジイル、
-O-Alk-、-Alk-O-、-S(O)0-2-Alk-、-Alk-S(O)0-2、-OC(O)-Alk-、-Alk-OC(O)-、
-NR22-Alk-、-Alk-NR22-、-NR22-C(O)または-C(O)-NR22-であり、ここでAlkまたはアルケンジイル部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルまたはAr2から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子は式（I）のＹ1基に連結している、
の基であり；
各Ｒ1およびＲ2は独立して、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、R24S C1-6アルキル、トリハロメチル、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルNR22Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルNR22-Het2、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-S-Ｃ1-6アルキル-Ar2、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-S-Ｃ1-6アルキル、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2（ここでAr2に隣接するＣ1-6アルキル部分は、場合によりＣ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換される）、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-Ｃ1-6アルキルNR22COＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22COAlkAr2、-Ｃ1-6アルキルNR22COAr2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、-OＣ1-6アルキル-NR22R23、トリハロメトキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Het2Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-6アルケニル、シアノＣ2-6アルケニル、
-Ｃ2-6アルケニル-NR22R23、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、-CHO、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、
-CONR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-CONR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、
-CONR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-CONR22-Het2、-CONR22Ar2、
-CONR22-O-Ｃ1-6アルキル、-CONR22-Ｃ1-6アルケニル、-NR22R23、-OC(O)R24、
-CR24=NR25、-CR24=N-OR25、-NR24C(O)NR22R23、-NR24SO2R25、-NR24C(O)R25、
-S(O)0-2R24、-SO2NR24R25、-C(NR26R27)=NR28；-Sn(R24)3、-SiR24R24R25、
-B(OR24)2、-P(O)OR24OR25、Ar2オキシ、Het2-オキシ、
または式
Ｚ、-CO-Zもしくは-CO-NRy-Z
式中、Ｒyは水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５-もしくは６-員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、
-COOR24、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、-NR22R23、
Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ1またはＲ2置換基は一緒に、式
-O-CH2-O-       （a-1）
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
-O-CH=CH-       （a-3）
-O-CH2-CH2-     （a-4）
-O-CH2-CH2-CH2- （a-5）
-CH=CH-CH=CH-   （a-6）
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ20およびＲ21は独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ22およびＲ23は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５-もしくは６-員の複素環式環を形成し；
Ｒ24およびＲ25は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立して水素およびＣ1-6アルキルまたは
C(O)C1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキル-CONR22R23、
アリールＣ1-6アルキル、Het2Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23、Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHet2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-S-R10      （b-2）
-NR11R12    （b-3）
-N=CR10R11  （b-4）
式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール、式-NR22R23もしくは-Ｃ1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルNR22R23の基、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｃ1-6アルキルオキシ、式-NR22R23の基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ハロＣ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニル、トリハロＣ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ1-6アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルである；
の基であり；
Ｒ4は、式
【化２】
0004351445.tif 000028
式中、
Ｒ16は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルS(O)0-2C1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、式-NR22R23の基、-NHCOC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、    Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノスルホニルまたは-Ｃ1-6アルキルP(O)OR24R25であり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aは、水素、-SHまたは-SC1-4アルキルである、
の基であり；
Ｒ5は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたは式-NR22R23もしくは-CONR22R23の基であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、アミノカルボニルＣ1-6アルキルまたは-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、R24SO2、R24SO2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-OR24、-Ｃ1-6アルキル-SR24、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Het2、-Ｃ1-6アルキルCONR22Ar2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-O-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルケニル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；
Ｒ7は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に式：
-CR30=CR31-N=       （x-1）        -CR30=CR31-CR32=     （x-6）
-CR30=N-N=          （x-2）        -CR30=N-CR31=        （x-7）
-C(=O)-NH-N=        （x-3）        -C(=O)-NH-CR30=      （x-8）
-N=N-N=             （x-4）        -N=N-CR30=           （x-9）または
-N=CR30-N=          （x-5）        -CH2-(CH2)0-1-CH2-N=  (x-10）
式中、各Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-OR24、-COOOR24、-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルOR24、-Ｃ1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル-、-CONR22R23、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルAr2、Ｃ2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-6アルキルチオ、-O-Ar2、-S-Ar2またはAr2である、
の三価の基を形成し；
Ar2は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式-O-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH2-O-の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Het2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-アルキルNR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単または二-環式複素環式環であり；
ここで、上記定義中AlkはＣ1-6アルカンジイルを表す、
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体。
【請求項２】
ｒおよびｓが、それぞれ独立して０、１または２であり；
ｔが、０または１であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-が式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
式中、Ｒ9は水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
Ｚが、Ｃ1-2アルカンジイルであり；
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキカルボニル、-CONR22R23または-CH=NOR25；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ1置換基は、式
-O-CH2-O-       （a-1）
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
の二価の基を一緒に独立して形成することができ；
Ｒ2が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、
-C1-6アルキルNR22R23;シアノＣ2-6アルケニル、-NR22R23、-CHO、
-CR24=N-OR25、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたは-CONR22R23であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ2置換基は、式
-O-CH2-O-       （a-1）
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
の二価の基を一緒に独立して形成することができ
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Het2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23または-Het2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-NR11R12    （b-3）
式中、
Ｒ10が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12が、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり、
Ｒ13が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ15が、水素またはＣ1-6アルキルである、
の基であり；
Ｒ4が、式（c-2）または（c-3）
式中、
Ｒ16が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ17が、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ18が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ18aが、水素である、
の基であり；
Ｒ5が、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、
-Ｃ1-6アルキル-C(O)NR22R23、Alk-Ar2、-AlkHet2または-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ7が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-1）、（x-2）、（x-3）、（x-4）または（x-9）の三価の基を形成し
Het2が、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５-もしくは６-員の単環式複素環式環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリル、あるいは特に酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含む複素環式環にベンゼン環が縮合した９-もしくは10-員の二環式複素環式環、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾジオキソラニルであり；
ここで、上記定義中AlkはＣ1-6アルカンジイルを表す、
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｒが０、１または２であり；
ｓが、０または１であり；
ｔが、０であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、式中、Ｒ9が水素またはハロであり；
Ｚが、Ｃ1-2アルカンジイルであり；
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ1置換基は、式（a-1）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ2が、ハロ、シアノ、ニトロ、-CHO、-CR24=N-OR25（ここでＲ24は水素であり、そしてＲ25は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ2置換基は、式（a-1）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ3が、水素あるいは式（b-1）または（b-3）
式中、
Ｒ10が、水素、または式-Alk-OR13の基であり；
Ｒ11が、水素であり；
Ｒ12が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ13が水素である、
の基であり；
Ｒ4が、式（c-2）または（c-3）
式中、
Ｒ16が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aが、水素である、
の基であり；
Ｒ6が、水素、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、
-Ｃ1-6アルキルC(O)NR22R23、-Alk-Ar2またはAlkHet2またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-1）、（x-2）、（x-3）、（x-4）または（x-9）の三価の基を形成し；
アリールがフェニルであり；
ここで、上記定義中AlkはＣ1-6アルカンジイルを表す、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、
＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、ＺがＣ1-2アルカンジイルであり、Ｒ1がハロ、Ｃ1-6アルキルであるか、または式（a-1）の二価の基を形成し、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ10が水素、または-Alk-OR13であり、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、そしてＲ13が水素である）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24（Ｒ24＝ＨまたはEt）、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）、（x-3）または（x-4）の三価の基を形成する、請求項１−３のいずれか１に記載の化合物。
【請求項５】
ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、
＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、ＺがＣ1-2アルカンジイルであり、Ｒ1がハロであり、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり；Ｒ4が式（c-1）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がアルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-Ｃ3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）または（x-4）の三価の基を形成する、請求項１−４のいずれか１に記載の化合物。
【請求項６】
ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｚが-(CH2)2-であり、Ｒ1が3-クロロであり、Ｒ2が4-クロロまたは4-シアノであり、Ｒ3が式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10およびＲ11が水素であり、そしてＲ12が水素または-Ｃ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する、請求項１−５のいずれか１に記載の化合物。
【請求項７】
6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、
α-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]-キノリン-7-メタンアミン
N-[(4-クロロフェニル)[5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-イル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミド
N-[(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)[5-(2-フェニルエチル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-イル]メチル]-アセトアミドおよび
4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な4-置換キノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの調製、該新規化合物を含んで成る医薬組成物および薬剤としてのこれら化合物の使用、ならびに該化合物を投与することによる処置法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は、細胞の成長および分裂促進誘発の刺激を導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養した細胞中での癌遺伝子の発現は、軟質寒天中で細胞が成長する能力、および非形質転換細胞により現される接触阻害を欠く稠密な集団（dens foci）としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換を導く。特定の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現はヒトの癌に関連することが多い。癌遺伝子のある群は、哺乳動物、鳥、昆虫、軟体動物、植物、菌類および酵母で同定されたrasとして知られている。哺乳動物のras癌遺伝子のファミリーは３つの主なメンバー（「アイソフォーム」）から成る：H-ras、K-rasおよびN-ras癌遺伝子。これらのras癌遺伝子はp21rasとして一般に知られている高度に関連したタンパク質をコードする。いったん形質膜に付くと、p21rasの突然変異体または発癌性形態が形質転換および制御されていない悪性腫瘍細胞の成長のシグナルを提供する。この形質転換能力を獲得するために、p21ras癌タンパク質の前駆体はカルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に触媒化されたファルネシル化を受けなければならない。したがってこの修飾を触媒する酵素のインヒビター、すなわちファルネシルトランスフェラーゼは、p21rasの膜への付着を防止し、そしてrasが形質転換する腫瘍の異常型の成長を遮断する。このように当該技術分野ではファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、rasが形質転換に貢献する腫瘍の抗ガン剤として大変有用であり得ると一般的に認識されている。
【０００３】
rasの突然変異した発癌形態はしばしば多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵臓癌腫の50％以上で見いだされるので（Kohl et al.,Science,vol 260,1834-1837,1993)、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはこれらの種類の癌に対して大変有用になり得ると示唆された。
【０００４】
欧州特許第0,371,564号明細書では、レチノイン酸の血漿排出を抑制する(1H-アゾール-1-イルメチル)置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記載されている。これら化合物の中にはプロゲスチンからアンドロゲンの形成を抑制し、かつ／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力を有するものもある。
【０００５】
国際公開第97/16443号、同第97/21701号、同第98/40383号および同第98/49157号明細書では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を現す2-キノロン誘導体が記載されている。国際公開第00/39082号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す、窒素-または炭素-連結イミダゾールを持つ新しい種類の1,2-環化キノリン化合物が記載されている。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際公開第00/12498、00/12499、00/47574および01/53289号明細書に記載されている。
【０００６】
予期せずに、本発明の新規な4-置換キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０００７】
本発明は式（I）：−
【０００８】
【化８】
0004351445.tif 000002
【０００９】
式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-は式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
＞CH-NR9-       （y-3)
＞CH-CHR9-      （y-4)
式中、Ｒ9は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ2-6アルケニル-NR22R23、-CONR22R23または-NR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23の基である、
の三価の基であり；
Ｚは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR22-、-Alk-、C2-4アルケンジイル、-O-Alk-、-Alk-O-、-S(O)0-2-Alk-、-Alk-S(O)0-2、-OC(O)-Alk-、-Alk-OC(O)-、-NR22-Alk-、-Alk-NR22-、-NR22-C(O)または-C(O)-NR22-（式中、AlkはC1-6アルカンジイルである）であり、ここでAlkまたはアルケンジイル部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルまたはAr2から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子(first atom)は式（I）のＹ1基に連結している、
の基であり；
各Ｒ1およびＲ2は独立して、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、
Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、R24S C1-6アルキル、トリハロメチル、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR22R23、
-Ｃ1-6アルキルNR22Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルNR22-Het2、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-S-Ｃ1-6アルキル-Ar2、
-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-S-Ｃ1-6アルキル、
-Ｃ1-6アルキルNR22Ｃ1-6アルキル-Ar2（ここでAr2に隣接するＣ1-6アルキル部分は、場合によりＣ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換される）、
-Ｃ1-6アルキルNR22Ｃ1-6アルキル-Het2、-Ｃ1-6アルキルNR22COＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22COAlkAr2、-Ｃ1-6アルキルNR22COAr2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、-OＣ1-6アルキル-NR22R23、トリハロメトキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Het2Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-6アルケニル、シアノＣ2-6アルケニル、-Ｃ2-6アルケニル-NR22R23、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、-CHO、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-CONR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、
-CONR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-CONR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-CONR22-Het2、
-CONR22Ar2、-CONR22-O-Ｃ1-6アルキル、-CONR22-Ｃ1-6アルケニル
、-NR22R23、-OC(O)R24、-CR24=NR25、-CR24=N-OR25、-NR24C(O)NR22R23、
-NR24SO2R25、-NR24C(O)R25、-S(O)0-2R24、-SO2NR24R25、-C(NR26R27)=NR28；
-Sn(R24)3、-SiR24R24R25、-B(OR24)2、-P(O)OR24OR25、Ar2オキシ、Het2-オキシ、
または式
Ｚ、-CO-Zもしくは-CO-NRy-Z
式中、Ｒyは水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５-もしくは６-員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、-COOR24、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ1またはＲ2置換基は一緒に、式
-O-CH2-O-       （a-1）
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
-O-CH=CH-       （a-3）
-O-CH2-CH2-     （a-4）
-O-CH2-CH2-CH2- （a-5）
-CH=CH-CH=CH-   （a-6）
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ20およびＲ21は独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ22およびＲ23は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５-もしくは６-員の複素環式環を形成し；
Ｒ24およびＲ25は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立して水素およびＣ1-6アルキルまたはC(O)C1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキル-CONR22R23、
アリールＣ1-6アルキル、Het2Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23、Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHet2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-S-R10      （b-2）
-NR11R12    （b-3）
-N=CR10R11  （b-4）
式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール、式-NR22R23もしくは-Ｃ1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルNR22R23の基、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｃ1-6アルキルオキシ、
式-NR22R23の基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ハロＣ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ1-6アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、
ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルである；
の基であり；
Ｒ4は、式
【００１０】
【化９】
0004351445.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ16は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルS(O)0-2C1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、式-NR22R23の基、-NHCOＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノスルホニルまたはＣ1-6アルキルP(O)OR24R25であり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aは、水素、-SHまたは-SC1-4アルキルである、
の基であり；
Ｒ5は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたは式-NR22R23もしくは-CONR22R23の基であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
シアノＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、アミノカルボニルＣ1-6アルキルまたは-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、R24SO2、R24SO2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-OR24、-Ｃ1-6アルキル-SR24、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Het2、-Ｃ1-6アルキルCONR22Ar2、
-Ｃ1-6アルキルCONR22-O-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルケニル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；
Ｒ7は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に式：
-CR30=CR31-N=       （x-1）       -CR30=CR31-CR32=     （x-6）
-CR30=N-N=          （x-2）       -CR30=N-CR31=        （x-7）
-C(=O)-NH-N=        （x-3）       -C(=O)-NH-CR30=      （x-8）
-N=N-N=             （x-4）       -N=N-CR30=           （x-9）または
-N=CR30-N=          （x-5）        -CH2-(CH2)0-1-CH2-N=  (x-10）
式中、各Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-OR24、-COOR24、-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルOR24、-Ｃ1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル-、-CONR22R23、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルAr2、Ｃ2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-6アルキルチオ、-O-Ar2、-S-Ar2
またはAr2である、
の三価の基を形成し；
Ar2は、フェニル、ナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-アルキル-NR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式-O-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH2-O-の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Het2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-アルキルNR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単-または二-環式複素環式環である、
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体に関する。
【００１２】
前述の定義および今後使用するように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル等と定義する；Ｃ1-6アルキルにはＣ1-4アルキルおよび５〜６個の炭素原子を有する例えばペンチル、2-メチル-ブチル、ヘキシル、2-メチルペンチル等のそれらのより高い相同体を含む；Ｃ1-6アルカンジイルとは例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイル、1,5-ペンタンジイル、1,6-ヘキサンジイルのような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、およびそれらの分枝化異性体と定義する；ハロＣ1-6アルキル基は、１以上のハロ置換基を含むＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメチルと定義する；Ｃ2-6アルケニル基は例えばエテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル等のような１個の二重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する。用語「S(O)」はスルホキシドを称し、そして「S(O)2」はスルホンを称する。アリールは、フェニル、ナフタレニル、または各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルと定義する。
【００１３】
これまでに挙げた医薬的に許容される酸付加塩とは、式（I）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の式（I）の化合物は、該塩基性形態を適当な酸で処理することによりそれらの医薬的に許容される酸付加塩に転換することができる。適当な酸には例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；および例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノ-サリチル酸、パーム酸（pamoic）等の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語は、式（I）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００１５】
今後使用する式（I）の化合物の立体化学的な異性体と言う用語は、同じ配列の結合により結合された同じ原子から作られるが、交換することができない異なる３次元的構造を有する、式（I）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態または各々の混合物である式（I）の化合物のすべての立体化学的異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１６】
式（I）の化合物の中にはそれらの互変異性体で存在することもできるものもある。しかし上記の式では明確に示されないそのような形態は、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００１７】
今後使用する時はいつでも、「式（I）の化合物」という用語は医薬的に許容される酸付加塩およびすべての立体異性体の形態を含むことを意味する。
【００１８】
式（I）の化合物の例には、１以上の以下の限定が適用される化合物を含む：
・ｒおよびｓが、各々独立して０、１または２であり；
・ｔが、０または１であり；
・＞Ｙ1-Ｙ2-が式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
式中、Ｒ9は水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
・ＺがＣ1-2アルカンジイルであり；
・Ｒ1がハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23または-CH=NOR25；あるいはフェニル環上で互いに隣接する２つのＲ1置換基は、式
-O-CH2-O-       （a-1）
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
の二価の基を一緒に独立して形成することができ；
・Ｒ2が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、
-C1-6アルキルNR22R23;シアノＣ2-6アルケニル、-NR22R23、-CHO、
-CR24=N-OR25、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ2置換基は、式
-O-CH2-O-       （a-1）
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
の二価の基を一緒に独立して形成することができ
・Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Het2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23または-Het2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-NR11R12    （b-3）
式中、
Ｒ10が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12が、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり、
式中、AlkはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ15が、水素またはＣ1-6アルキルである、
の基であり；
・Ｒ4が、式（c-2）または（c-3）
式中、
Ｒ16が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ17が、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ18が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ18aが、水素である、
の基であり；
・Ｒ5が、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
・Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、
-Ｃ1-6アルキル-C(O)NR22R23、Alk-Ar2、-AlkHet2または-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
・Ｒ7が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-1）、（x-2）、（x-3）、（x-4）または（x-9）の三価の基を形成し
・Het2が、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５-もしくは６-員の単環式複素環式環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリル、あるいは酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含む複素環式環にベンゼン環が縮合した９-もしくは10-員の二環式複素環式環、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾジオキソラニルである。
【００１９】
興味深い化合物の群は、以下の１以上の限定が適用される式（I）の化合物である：−
・ｒが０、１または２であり；
・ｓが、０または１であり；
・ｔが、０であり；
・＞Ｙ1-Ｙ2-が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、式中、Ｒ9が水素またはハロであり；
・ＺがＣ1-2アルカンジイルであり；
・Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ1置換基は、式（a-1）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
・Ｒ2が、ハロ、シアノ、ニトロ、-CHO、-CR24=N-OR25（ここでＲ24は水素であり、そしてＲ25は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ2置換基は、式（a-1）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
・Ｒ3が、水素あるいは式（b-1）または（b-3）
式中、
Ｒ10が、水素、または式-Alk-OR13の基であり；
Ｒ11が、水素であり；
Ｒ12が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシであり；
AlkがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ13が水素である、
の基であり；
・Ｒ4が、式（c-2）または（c-3）
式中、
Ｒ16が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aが、水素である、
の基であり；
・Ｒ6が、水素、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、
-Ｃ1-6アルキルC(O)NR22R23、-Alk-Ar2またはAlkHet2またはＣ1-6アルキルであり；
・Ｒ7が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-1）、（x-2）、（x-3）、（x-4）または（x-9）の三価の基を形成し；
・アリールがフェニルである。
【００２０】
化合物の特定の群は、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、ＺがＣ1-2アルカンジイルであり、Ｒ1がハロ、Ｃ1-6アルキルであるか、または式（a-1）の二価の基を形成し、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ10が水素、または式-Alk-OR13であり、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、そしてＲ13が水素である）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24（Ｒ24＝Ｈ、Et）、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）、（x-3）または（x-4）の三価の基を形成する式（I）の化合物から成る。
【００２１】
より好適な化合物は、ｒが０または１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、ＺがＣ1-2アルカンジイルであり、Ｒ1がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは3-クロロであり、Ｒ2がハロ、好ましくは4-クロロもしくは4-フルオロ、またはシアノ、好ましくは4-シアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、
-CH2-Ｃ3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）または（x-4）の三価の基を形成する式（I）の化合物である。
【００２２】
特に好適な化合物は、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｚが-(CH2)2-であり、Ｒ1がハロ、好ましくはクロロ、最も好ましくは3-クロロであり、Ｒ2がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは4-クロロまたはシアノ、好ましくは4-シアノであり、Ｒ3が式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10およびＲ11が水素であり、そしてＲ12が水素または-Ｃ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する式（I）の化合物である。
【００２３】
本発明による最も好適な化合物は：−
6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、
α-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)テトラゾロ[1,5-a]-キノリン-7-メタンアミン
N-[(4-クロロフェニル)[5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-イル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミド
N-[(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)[5-(2-フェニルエチル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-イル]メチル]-アセトアミドおよび
4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびN-オキシドおよび立体化学的異性体は、通例の様式、例えば：−
ａ）式（II）
【００２５】
【化１０】
0004351445.tif 000004
【００２６】
の化合物を、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が酸素である式（I）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（III）
【００２７】
【化１１】
0004351445.tif 000005
【００２８】
式中、Ｗ1は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（III）中のＷ1基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が酸素または硫黄基である式（I）の化合物を形成するか、あるいはＷ1基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ6およびＲ7が式（x-1）〜（x-10）から選択される三価の基を形成する式（I）の化合物を直接、または間接的に形成するか；あるいは
ｃ）式（IV）
【００２９】
【化１２】
0004351445.tif 000006
【００３０】
式中、Ｗ2は置換可能な基である、
の化合物を基Ｗ2を式（c-1）のＲ4基で置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか；あるいは
ｄ）式（V）
【００３１】
【化１３】
0004351445.tif 000007
【００３２】
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ4が式（c-2）の基である化合物を形成するか、または3-メルカプト-4-Ｃ1-6アルキル-1,2,4-トリアゾール試薬と反応させて、対応する3-メルカプト-4-Ｃ1-6アルキル-1,2,4-トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する3-メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて3-メルカプトまたは3-メチルメルカプト基を除去して、Ｒ4が式（c-3）（式中、Ｒ18はＣ1-6アルキル基である）である式（I）の化合物を形成するか；あるいは3-ブロモピリジル試薬と反応させてＲ4が式（c-4）の基である式（I）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（VI）
【００３３】
【化１４】
0004351445.tif 000008
【００３４】
の化合物を該化合物（VI）を式（I）の化合物（式中、Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（i）式（I）の化合物を式（I）の異なる化合物に転換する；
（ii）式（I）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドに転換する；
（iii）式（I）の化合物の医薬的に許容される塩またはN-オキシドを、式（I）の元の化合物に転換する；
（iv）式（I）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドを調製する、
を所望の順序で行うことを含んで成る工程により調製することができる。
【００３５】
工程ａ）に関して、これは例えば上記に引用した国際公開第97/21701号および同第98/49157号明細書に記載されたように行うことができる。すなわち、環化は例えば式（II）の化合物を、反応に不活性な溶媒、例えばトルエン中で例えばカルボン酸の無水物、例えば無水酢酸を用いに処理によるアセチル化に供し、続いて1,2-ジメトキシエタンのような反応に不活性な溶媒中でカリウムtert-ブトキシドのような塩基と反応させることにより行うことができる。
【００３６】
工程ｂ）に関して、これはＲ7が酸素である化合物の調製に関して、例えば上記に引用した国際公開第97/21701号および同第98/49157号明細書に記載されたように、例えばＷ1がＣ1-6アルキルオキシである式（II）のエーテルを塩酸のような水性の酸溶液中で加水分解することにより行うこともできる。
【００３７】
工程ｂ）に関して、Ｒ6およびＲ7が一緒に式（x-1）〜（x-10）の三価の基を形成する化合物の調製について、これは例えば上記で引用した国際公開第00/39082号明細書に記載されにように行うことができる。例えばＷ1がクロロである時、式（III）の化合物は例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化合物と反応させて、Ｒ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する対応する式（I）の対応する化合物を形成することができる。
【００３８】
工程ｃ）に関して、これは例えばＷ2が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（IV）の中間体を、式（IVａ）の中間体を用いてN-アルキル化して、Ｒ4が式（c-1）の基である式（I−ａ）：
【００３９】
【化１５】
0004351445.tif 000009
【００４０】
により表される式（I）の化合物を形成することにより行うことができる。
【００４１】
この反応は、例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応速度を上げることができる。反応は室温から還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４２】
また式（I−ａ）の化合物は、Ｗ2がヒドロキシである式（V）の中間体を、Ｙが酸素または硫黄である例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールのような式（Ｘ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００４３】
【化１６】
0004351445.tif 000010
【００４４】
該反応は例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、そして室温から反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４５】
工程ｄ）に関して、Ｒ4が式（c-2）の基を表し、Ｒ3がヒドロキシであり、そしてＲ17がＣ1-6アルキルである式（I）の化合物（この化合物は式（I-b-1）の化合物と呼ぶ）は、式（V）の中間体ケトンを式（III−１）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応には例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、そして例えばトリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在下、例えばブチルリチウムのような適当な強塩基の存在が必要である。後処理の手順中、中間体のシラン誘導体を加水分解する。シラン誘導体に準じる保護基を用いた他の手法も適用することができる。
【００４６】
【化１７】
0004351445.tif 000011
【００４７】
Ｒ4が式（c-２）の基であり、Ｒ3がヒドロキシであり、そしてＲ17が水素である式（I）の化合物（この化合物は式（I-b-2）の化合物と呼ぶ）は、式（V）の中間体ケトンを、PGが例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基（これは付加反応後に除去することができる）である式（III−２）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応は式（I−ｂ−１）の化合物の調製に準じて行い、続いて保護基PGを除去し、式（I−ｂ−２）の化合物を得る。
【００４８】
また工程ｄ）に関して、Ｒ4が式（c-3）の基を表す式（I）の化合物は、式（IV）の化合物を好ましくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、-78℃から室温の範囲の温度でトリアゾール試薬と反応させることにより調製することができる。3-メルカプト誘導体がメチル化される時、これはナトリウムメチラートのような塩基の存在下でヨウ化メチルを用いて都合よく行われる。3-メルカプト基の除去は、硝酸の存在下で硝酸ナトリウム、例えばTHF/H2O中で都合よく行われる。3-メチルメルカプト基の除去は、エタノールまたはアセトン中でラニーニッケルを用いて都合よく行われる。
【００４９】
工程ｅ)に関して、これは例えば上記で引用した国際公開第97/21701号明細書に記載されているように、式（VI）のニトロンを、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸と反応させ、すなわちキノリン部分の2-位に対応するエステルを形成することにより行ってもよく、このエステルを次いで炭酸カリウムのような塩基を使用して、その場で対応するキノリノンに加水分解することができる。あるいは上記のニトロンをトシルクロライドと反応させて、対応するトシラートを調製し、これをその場で加水分解することができる。
【００５０】
式（I）の１つの化合物を異なる式（I）の化合物に内部転換（interconversion）する例には、以下の反応を含む：−
ａ）式（I-b）の化合物は、式（I-b）の化合物を、例えばホルムアミドの存在下で酢酸中での撹拌、またはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処理のような適当な還元条件に供することにより、Ｒ4が式（c-2）の基であり、そしてＲ3が水素である式（I）の化合物と定義される式(I-c）の化合物に転換することができる。
【００５１】
【化１８】
0004351445.tif 000012
【００５２】
ｂ）式（I-b）の化合物は、式（I-b）の化合物を、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤を用いて反応させることにより、Ｒ3がハロである式（I-f）の化合物に転換することができる。続いて式（I-f）の化合物は反応に不活性な溶媒中で式H-NR11R12の試薬で処理することができ、これにより式（I-g）の化合物を得る。
【００５３】
【化１９】
0004351445.tif 000013
【００５４】
ｃ）式（I-b）の化合物は、例えばSOCl2、そして次いで例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのNH3/iPrOHでの処理により、または120〜180℃の範囲の温度での酢酸アンモニウム塩を用いた処理により、または120〜180℃の範囲の温度でのスルファミドでの処理により式（I-g）の化合物に転換することができる；
ｄ）式（I-f）の化合物は、酢酸中、還流で濃HClの存在下で例えばSnCl2での処理により式（I-c）の化合物に転換することができる；
ｅ）Ｘが酸素である式（I）の化合物は、適当な溶媒、例えばピリジン中で五硫化リンのような試薬またはLawessonの試薬を用いてＸが硫黄である対応する式（I）の化合物に転換することができる；
ｆ）Ｒ9がＣ1-6アルキルオキシカルボニルである式（I）の化合物は、例えば水素化リチウムアルミニウムの使用を用いた通例の還元手順により、Ｒ9がヒドロキシメチルである対応する式（I）の化合物に転換することができる；
ｇ）Ｒ3が式（b-1）の基である式（I）の化合物（式中、Ｒ10は水素である）は、例えば適当なニトリル、例えばアセトニトリルを用いることにより、Ｒ3が式（b-3）の基である対応する式（I）の化合物（式中、Ｒ11は水素であり、そしてＲ12はＣ1-6アルキルカルボニルである）に転換することができる。
ｈ）Ｒ6が水素である式（I）の化合物は、塩基、例えばNaHの存在下で、THFまたはDMFのような適切な溶媒中で、適当なアルキル化剤、例えばＣ1-6アルキルハライドを用いた処置により、対応するＲ6がＣ1-6アルキルである式（I）の化合物に転換することができる。
【００５５】
式（I）の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換を介して互いに変換することもできる。多数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的には知られているジアゾ化反応、そして続いて水素によるジアゾ−基の置換により水素へ置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ；１級アミンは２級または３級アミンに転換することができ；二重結合は対応する単結合に水素添加することができる。
【００５６】
上に記載した工程で使用する中間体および出発材料は、例えば上に挙げた特許明細書である国際公開第97/16443号、同第97/21701号、同第98/40383号、同第98/49157号および同第00/39082号明細書に記載されているように当該技術分野で既知の手順を使用した通常の様式で調製することができる。
【００５７】
すなわち工程ｂ）で出発材料として使用するＷ1がクロロである式（III）の化合物は、例えばＲ3がヒドロキシであり、そしてＲ4が式（c-2）または（c-3）の基である場合、式（VII）：
【００５８】
【化２０】
0004351445.tif 000014
【００５９】
の化合物を、上記工程ｄ）で記載した様式に準じてイミダゾール、トリアゾールまたはピリジル試薬と反応させることにより調製することができる。
【００６０】
式（VII）の化合物は、式（VIII）
【００６１】
【化２１】
0004351445.tif 000015
【００６２】
の化合物を塩化することにより調製することができる。
【００６３】
式（VII）の上記化合物の塩化は、オキシ塩化リンを用いた処置により都合よく行うことができる。
【００６４】
式（VIII）の化合物は、式（IX）：
の化合物を酸化することにより調製することができる。
【００６５】
式（IX）の化合物の酸化は、例えば
【００６６】
【化２２】
0004351445.tif 000016
【００６７】
の化合物を3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸のような過-酸を用いて、好ましくはジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で処理することにより行うことができる。
【００６８】
式（IX）の化合物は、式（X）：
【００６９】
【化２３】
0004351445.tif 000017
【００７０】
式中、Ｗ3はエチレンジオキシ基のようなオキソ基または保護されたオキソ基であり、そしてＷ4は部分（Ａ）
【００７１】
【化２４】
0004351445.tif 000018
【００７２】
の脱離基または前駆体基である：
の化合物から調製することができ：
Ｗ4が脱離基である時、これは式：
【００７３】
【化２５】
0004351445.tif 000019
【００７４】
式中、Ｗ5は脱離基である、
の化合物と反応することができる例えばハロ、例えばクロロ基あることができ：例えばＺが-O-である時、脱離基Ｗ5は水素であることができ、そしてＷ4がクロロである時、反応は好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で行うことができる。
【００７５】
Ｗ4が前駆体基である時、これは例えばメチル基であることができ、これを式：
【００７６】
【化２６】
0004351445.tif 000020
【００７７】
式中、Ｗ6はハロ（例えばクロロ）基のような適当な脱離基である、
の化合物と反応させて、Ｚが-CH2CH2-基である式（I）の化合物を形成することができ；反応は例えばN-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミンおよびN,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミンを含んで成る塩基性媒質中で、テトラヒドロフランのような溶媒中のブチルリチウムを用いて有利に行う。
【００７８】
オキソ保護は式（X）の化合物の反応後に、メタノールのような溶媒中で例えば塩酸のような酸を用いた処理により除去することができる。あるいはオキソ保護は式（VII）または（VIII）の化合物の対応するオキソ−保護された形態を形成するために保持し、そのような保護はそのような化合物の個々の形成後に除去し；除去は式（X）の化合物を式（IX）の化合物へ転換するために記載した様式に準じて行うことができる。
【００７９】
上記の中間体として使用する式（X）の化合物は、通例の様式で調製することができる。すなわちＷ4がメチル基である時、化合物は式（XI）：
【００８０】
【化２７】
0004351445.tif 000021
【００８１】
の化合物を塩酸のような酸と反応させ、次いでFeCl3およびZnCl2と反応させた後、3-ブテン-2-オンを加えることにより調製できる。Ｗ4が異なるＣ1-6アルキル基である式(X)の化合物は、類似様式で得ることができる。Ｗ4がクロロ基である式（X）の化合物は、式（XII）の化合物中の対応するヒドロキシ基の塩化で得ることができる：
【００８２】
【化２８】
0004351445.tif 000022
【００８３】
式（XII）の化合物は、従来様式で式（XI）の化合物の環化により得ることができる。
【００８４】
Ｗ1がＣ1-6アルキルオキシ基であり、そしてＲ3がヒドロキシである式（III）の化合物は、あるいは例えば式（XIII）：
【００８５】
【化２９】
0004351445.tif 000023
【００８６】
式中、Ｗ7は例えばハロ、例えばブロモ基のような脱離基である、
の化合物を、式（XIV）
【００８７】
【化３０】
0004351445.tif 000024
【００８８】
の化合物と反応させることにより調製することができる。式（XIII）および（XIV）の化合物の反応は、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中でn-ブチルリチウムの存在下で都合よく行うことができる。
【００８９】
上記の式（XIII）の化合物は対応するキノリノン化合物から、例えばPOCl3を用いた処理により調製して、対応する2-クロロ化合物を形成することができ、これを次いで適当なＣ1-6アルカノールと反応させて所望する2-Ｃ1-6アルコキシ化合物を形成することができる。出発キノリノン化合物は、以下の実施例に記載する環化反応により得ることができる。
【００９０】
上記工程ｃ）の出発材料として使用する、例えばＲ3が水素であり、そしてＷ2がヒドロキシである式（IV）の化合物は、工程ｄ）の出発材料として使用する対応する式（V）の化合物の還元により調製することができ：還元はメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムにより都合よく行う。Ｗ2がハロ、例えばクロロである式（IV）の対応する化合物は、前者のヒドロキシ化合物を、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化することにより得ることができる。
【００９１】
工程ｄ）で出発材料として使用する式（V）の化合物は、例えば上記の式（VIII）の化合物を工程ｅ）について記載した様式に準じた処理により、例えばトシルクロライドを用いた反応、そして続いて生成したトシラートの加水分解により調製することができる。所望によりＲ6が水素である生成した化合物は、上記のような異なるＲ6基を有する化合物に転換することができる。
【００９２】
あるいは式（V）の化合物は、式（XV）：
【００９３】
【化３１】
0004351445.tif 000025
【００９４】
の化合物を環化し、そして必要ならばＷ3オキソ保護を除去することにより得ることができる。
【００９５】
式（XV）の化合物の環化は通例の様式、例えば国際公開第97/16443号明細書に記載された手法に準じた手法を使用して通例の様式により、有利には式（XV）の化合物を例えば場合により反応中に遊離する酸を捕捉するための塩基の存在下で、トルエンのような反応に不活性な溶媒中の無水酢酸を用いた処理によるアセチル化反応、そして続いて反応に不活性な溶媒、例えば1,2-ジメトキシエタン中でカリウムtert-ブトキシドのような塩基を用いた処理に供することにより行うことができる。Ｗ3オキソ保護基は、通例の様式、例えば上記のように遊離のオキソ基に転換することができる。
【００９６】
式（I）の化合物および幾つかの中間体は、それらの構造に少なくとも１つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳの立体配置で存在することができる。
【００９７】
これまでに記載した方法で調製した式（I）の化合物は、一般には技術的に既知の分割法に従い互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。式（I）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態は、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりエナンチオマーをそれらから遊離する。式（I）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、対応する純粋な立体化学的異性体の適当な出発材料から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。
【００９８】
式（I）の化合物、それらの医薬的に許容される酸付加塩および立体異性体は、有力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPTase）阻害効果を有するので、それらは貴重な薬理学的特性を有する。
【００９９】
本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、形質転換した細胞を含む細胞の異常な成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節メカニズムから独立した（例えば接触阻害の喪失）細胞の成長を称する。これには：（１）活性化されたras癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）rasタンパク質が別の遺伝子の発癌性の突然変異の結果として活性化された腫瘍細胞;（３）異所性(aberrant)のras活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長を含む。さらに技術文献ではras癌遺伝子が腫瘍細胞の成長に直接効果を及ぼすことによりインビボで腫瘍の成長に寄与するだけでなく、間接的、すなわち腫瘍が誘導する血管新生を容易にすることによっても寄与していることが示唆された（Rak.J.et al.Cancer Research,55,4574-4580,1995）。したがって突然変異体のras癌遺伝子を薬理学的に標的にすることは、部分的には腫瘍が誘導する血管新生を阻害することによりインビボでの充実性腫瘍の成長をおそらく抑制することができる。
【０１００】
また本発明は、効果的な量の本発明の化合物を腫瘍の成長を抑制することが必要な個体、例えば哺乳動物（そしてより特別にはヒト）に投与することにより腫瘍の成長を抑制するための方法も提供する。特に本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、活性化ras癌遺伝子を発現している腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。抑制され得る腫瘍の例は、限定するわけではないが肺癌(例えば腺癌、そして非-小細胞肺癌を含む）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌腫のような膵臓癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌腫）、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血性腫瘍（例えば急性白血球性白血病、Ｂ-細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系白血病（例えば急性骨髄性白血病（AML)）、甲状腺小胞癌、骨髄異形成症候群（MDS）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、胸部癌腫（例えば進行した胸部癌）、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および上皮癌腫である。
【０１０１】
本発明は、rasタンパク質が遺伝子中の発癌性の突然変異の結果として異所的に活性化されている、良性および悪性の両方の増殖性の疾患を抑制する方法も提供する。該抑制はそのような処置が必要な患者に、本明細書に記載した効果的な量の化合物を投与することにより達成される。例えば良性の増殖性障害である神経線維腫症、またはrasがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異または過剰発現により活性化された腫瘍は、本発明の化合物により抑制することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は他の治療目的にも使用することができ、例えば：
ａ）例えば国際公開第00/01411号明細書に記載されているように、癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明の化合物を投与することにより、放射線療法に対する腫瘍の感作：
ｂ）例えば国際公開第00/01386号明細書に記載されているような慢性関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのようなアトロパシー（athropath）の処置；
ｃ）例えば国際公開第98/55124号明細書に記載されている血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を含む平滑筋の細胞増殖の阻害；
ｄ）潰瘍性腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（uticaria）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、脂漏、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性状態の処置；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性不正子宮出血および子宮内膜過形成の処置；
ｆ）網膜および脈絡網の血管に影響を及ぼす血管症を含む目の脈管形成の処置；
ｇ）以下の生物機能または障害に関連する疾患を含むヘテロ三量体Ｇタンパク質の膜固定化から生じる病状の処置；匂い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺機能、自己分泌およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫機能、糖尿病、肥満；
ｈ）例えばＤ型肝炎ウイルスのラージ デルタ抗原のようなウイスタンパク質のプレニル化またはプレニル化後の反応を阻害することにより、ウイルスの形態形成を阻害すること;およびHIV感染の処置；
ｉ）腎多嚢胞症の処置；
ｊ）一酸化窒素を含む誘導性一酸化窒素誘導またはサイトカインが媒介する障害の抑制、敗血症ショック、アポトーシスの抑制および一酸化窒素の細胞傷害性の抑制；
ｋ）マラリアの処置。
【０１０３】
本発明の化合物はK-ras Bアイソフォームが発癌性の突然変異の結果として活性化される、良性および悪性の増殖性疾患の処置に有用となり得る。  このように本発明は、薬剤として使用するための式（I）の化合物、ならびに１以上の上記状態を処置するための薬剤の製造に、これら式（I）の化合物の使用を開示する。
【０１０４】
上記の状態を処置するために、本発明の化合物は、抗癌剤のような１以上の他の薬剤、例えば
白金配位化合物、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン、タキサン化合物、例えばパシリタキセルまたはドセタキセル、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン、抗腫瘍ビンカ アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5-フルオロウラシル、ジェムシタビンまたはカペシタビン、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンまたはイダルビシン；HER2抗体、例えばトラスツズマブ（transtzmab）；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド；およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、好ましくはタモキシフェンを含むアンチエストロゲン剤、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、あるいはエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールを含むアロマターゼインヒビター、と組み合わせで有利に使用することができる。
【０１０５】
癌を処置するために、本発明の化合物は上記のような患者に放射線と合わせて投与することができ；そのような処置はファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが例えば国際公開第00/01411号明細書に記載されているように放射線増感剤として作用することができるので特に有利となることができ、そのような放射線の治療的効果を強める。
【０１０６】
照射とは電離放射線、そして特に直線加速器により、または今日では一般に使用されている放射性核種により発せられる特にガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は、外部的または内部的であることができる。
【０１０７】
好ましくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与は、腫瘍の照射前、最高１カ月、特に最高10日または１週間から始める。さらに腫瘍の照射を分画し、そしてファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与を最初と最後の照射期の間の間隔に投与することが有利である。
【０１０８】
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの量、照射の用量および照射の中断は、腫瘍の種類、その場所、患者の化学−または放射線療法に対する反応のような一連のパラメーターに依存し、そして最終的には個々の場合で医師および放射線専門家が決定する。
【０１０９】
また本発明は腫瘍を持つ宿主の癌治療法に関し、この方法は、
−放射線の増感に効果的な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを前、最中または後に投与し
−該宿主の腫瘍の近位に放射線を投与する、
工程を含んで成る。
【０１１０】
主題の化合物の有用な薬理学的特性の観点から、それらは投与を目的とした様々な医薬品形態に配合することができる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩の形態の特定の化合物の効果的な量は、投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができるキャリアーである医薬的に許容されるキャリアーとの完全な混合物に合わせられる。これらの医薬組成物は、好ましくは経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬用媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアーを使用することができる。
【０１１２】
錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口用の組成物にはキャリアーは通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に例えば溶解性を目的としての材料も含むことができる。注入可能な溶剤は、例えばキャリアーが塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、キャリアーは場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット-オン（spot-ｏn）として、軟膏として投与することができる。
【０１１３】
前記の医薬組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、本明細書では単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な医薬キャリアーと一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【０１１４】
当業者はこれから提示する試験結果から、効果的な量を容易に決定することができる。一般に、効果的な量は0.01mg/kg〜100mg/kg体重、そして特に0.05mg/kg〜10mg/kg体重である。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（sub）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば0.5〜500mg、特に単位投薬剤形あたり１mg〜200mgの有効成分を含む単位投薬剤形として配合することもできる。
【０１１５】
【実施例】
実験の部
今後“THF"はテトラヒドロフランを意味し、“DIPE"はジイソプロピルエーテルを意味し、“EtOAc"は酢酸エチルを意味し、“DCM"はジクロロメタンを意味し、“DMF"はジメチルホルムアミドを意味し、そして“BuLi"はn-ブチルリチウムを意味し、“BTEAC"はベンジルトリエチルアンモニウム塩を意味する。
【０１１６】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）(4-アミノフェニル)(4-クロロフェニル)-メタノン（0.104モル）およびジエチル(エトキシメチレン)マロネート（0.114モル）を撹拌し、そして130℃で一晩加熱した。生成物をさらに精製することなく使用してエチル 2-[[[4-(4-クロロベンゾイル)フェニル]アミノ]カルボニル]-3-エトキシ-2-プロペノエート（中間体１）を得た。
ｂ）中間体１(0.104モル)の混合物（100mlの1-1'-オキシビス-ベンゼン中)を撹拌し、そして300℃で８時間加熱した。混合物をジエチルエーテルに溶解し、そして生成物を濾過し、14.6g（39.5％）のエチル 6-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレート、融点＞300℃（中間体２）を得た。
ｃ）中間体２（0.051モル）（35mlの水酸化ナトリウムおよび100ml水中）の混合物を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を冷却し、そして水に注いだ。混合物のpHはHCl 6Nを加えることにより７とし、そして混合物を濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、DCMに溶解し、そして濾過した。生成物はさらに精製することなく使用して、16gの6-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸（中間体３）を得た。
ｄ）中間体３（0.039モル）、Cu粉末（0.031モル）およびキノリン（0.465モル）を250℃で１時間15分間撹拌した。混合物を冷却し、DCMに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させて7.9g（71％）の(4-クロロフェニル)(4-ヒドロキシ-6-キノリニル)メタノン（中間体４）を得た。
ｅ）中間体４（0.027モル）の混合物（100mlのホスホリルクロライド中）を60℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、そしてK2CO310％で塩基性とした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、7.6g（91％）の(4-クロロフェニル)(4-クロロ-6-キノリニル)メタノン（中間体５）を得た。
ｆ）フェノール（0.026モル）および水素化ナトリウム（0.035モル）の混合物（15mlのDMF中）をを室温で１時間撹拌した。中間体５（0.025モル)を数部に分けて室温で加え、次いでDMF（80ml）を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水をを加え、そして混合物を蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物さらに精製することなく使用して、(4-クロロフェニル)(5-フェノキシ-6-キノリニル)メタノン（中間体６）を得た。
ｇ）中間体６（0.025モル）および3-クロロ-ベンゼンカルポペルオキソ酸（0.05モル）の混合物（150mlのDCM中）を、室温で12時間撹拌した。混合物をK2CO310％の溶液で塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物さらに精製することなく使用して、(4-クロロフェニル)(4-フェノキシ-6-キノリニル)メタノン、N-オキシド（中間体７）を得た。
ｈ）中間体７（0.025モル）、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロライド（0.0312モル）の混合物（100mlのK2CO3 10％および100mlのDCM中）を、室温で12時間撹拌した。有機層をデカントし、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、沈殿を濾過し、そして乾燥させ、５g（53％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-フェノキシ-2(1H)-キノリノン（中間体８）を得た。
ｉ）テトラヒドロホウ酸ナトリウム（0.0159モル）を、室温で中間体８（0.0133モル）の溶液（50mlのメタノール中）に数部に分けて加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物を蒸発させた。沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、４g（80％）の(±)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-フェノキシ-2(1H)-キノリノン（中間体９）を得た。
実施例Ａ２
ａ）HCl/ジエチルエーテル（0.15モル）を、(4-アミノフェニル)(4-クロロフェニル)-メタノン(0.15モル)の溶液（250mlのエタノール中）に滴下し、そして混合物を15分間撹拌した。FeCl3.6H2O（0.255モル）、そして次いでZnCl2（0.015モル）を加え、そして混合物を65℃で30分間撹拌した。3-ブテン-2-オン（0.15モル）を加え、そして混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ、そしてNH4OHで塩基性とした。懸濁液はセライト（celite）を通して濾過し、そして濾液をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して43.1ｇ（100％）(4-クロロフェニル)(4-メチル-6-キノリニル)-メタノン、融点114℃（中間体１０）を得た。
ｂ）中間体１０（0.15モル）、1,2-エタンジオール（0.54モル）およびパラトルエンスルホン酸（0.18モル）の混合物（600mlのトルエン中）を撹拌し、そしてDean Stark装置中で一晩還流した。混合物を冷却し、K2CO310％で塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.2）（35〜70μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて35g（73％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)]-4-メチル-キノリン（中間体１１）を得た。
ｃ）BuLi（0.0612モル）を、冷却したN,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミン（0.0612モル）およびN-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン（0.0612モル）の溶液（20mlのTHF中）に滴下し、そして混合物を-20℃で15分間撹拌した。中間体１１（0.0408モル）の溶液（45mlのTHF中）をゆっくりと加え、そして混合物を-20℃で１時間撹拌した。1-クロロ-3-(クロロメチル)-ベンゼン（0.049モル）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で止め、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そしてを蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン/EtOAc 70/30）（15〜40μm）。純粋な画分を集めて3.9gの6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-キノリン（中間体１２ａ）および3.9gの4-[2-(3-クロロフェニル)-1-[(3-クロロフェニル)メチル]エチル]-6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-キノリン（中間体１２ｂ）を得た。
ｄ）3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（0.042モル）を、中間体１２ａ（0.021モル）の混合物（100mlのDCM中）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。K2CO3 10％を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用して、6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-,1-オキシド キノリン（中間体１３）を得た。
ｅ）K2CO3 10％（150ml）、そして次いで4-メチル-ベンゼンスルホニルクロライド（0.0315モル)を、中間体１３（0.021モル）の混合物（150mlのDCM中）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。混合物をデカントし、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて７g（71％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-2(1H)-キノリノン（中間体１４）を得た。
ｆ）BTEAC（0.0015モル）、そして次にヨードメタン（0.03モル）を、中間体１４（0.015モル）の混合物（50mlの濃水酸化ナトリウムおよび50mlのTHF中）に加えた。混合物を室温で週末撹拌した。水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、7.5g（＞100％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（中間体１５）を得た。
ｇ）中間体１５（0.015モル）の混合物（70mlのHCl 3Nおよび70mlのTHF中）を撹拌し、そして一晩還流した。水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿を濾過し、DIPEで洗浄し、そして乾燥させて、4.5g（69％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（中間体１６）を得た。
実施例Ａ３
ａ）2-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン（国際公開第97/16443号明細書に記載されている）（0.164モル）の混合物（500mlのメタノール中）を、３バールの圧力下で触媒としてラニーニッケル（50g）を使用して３時間、水素付加した。Ｈ2（３当量）の取り込み後、触媒はセライトを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。反応は再度、同じ量を使用して行った。残渣を合わせ、そしてさらに精製することなく使用して、88g（97.3％）の4-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-ベンゼンアミン（中間体１７）を得た。
ｂ）中間体１７（0.32モル）および（エトキシメチレン）-1-プロパン二酸、ジエチルエステル（0.352モル）を、Dean-Stark装置を使用して130℃で一晩撹拌し、そして次いで室温に冷却した。DCMを加えた。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（160g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン/EtOAc 75/25;15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、120g（82.7％）の2-[[[4-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]-3-エトキシ-(2Z)-プロペン酸エチルエステル（中間体１８）を得た。
ｃ）中間体１８（0.09モル）の混合物（110mlの1,1-オキシビス-ベンゼン中）を、300℃で20時間撹拌し、そして次に冷却した。DIPEおよび石油エーテルを加えた。沈殿を濾過し、洗浄し、そして乾燥させた。反応を再度、同じ量を使用して行った。残渣を合わせ、そしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 96/4；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、11.5gの6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチルエステル（中間体１９）を得た。
ｄ）中間体１９（0.0175モル）の混合物（70mlのホスホリルクロライド中）を60℃で２時間撹拌し、そして次に冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解した。有機溶液をK2CO3 10％で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、8.1gの4-クロロ-6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-3-キノリンカルボン酸エチルエステル（中間体２０）を得た。
ｅ）水素化ナトリウム（0.0298モル）を、3-クロロ-フェノール（0.0193モル）の溶液（50mlのDMF中）に10℃で、Ｎ2流下で加えた。混合物を１時間撹拌した。中間体２０（0.0175モル）の溶液（50mlのDMF中）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、水にに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、9.01gの4-(3-クロロフェノキシ)-6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-3-キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２１）を得た。
ｆ）3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を、室温で中間体２１（0.0175モル）の混合物（100mlのDCM中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。K2CO3 10％を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そしてさらに精製することなくそのまま使用して、4-(3-クロロフェノキシ)-6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-3-キノリンカルボン酸、エチルエステル、1-オキシド（中間体２２）を得た。
ｇ）K2CO3 10％（150ml）を、中間体２２（0.0175モル）の溶液（150mlのDCM中）に加えた。次いで4-メチル-ベンゼンスルホニルクロライド（0.0219モル)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、13gの4-(3-クロロフェノキシ)-6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２３）を得た。
ｈ）中間体２３（0.0175モル）の混合物（140mlのHCl 3Nおよび30mlのTHF中）を撹拌し、そして４時間還流し、次いで冷却し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、K2CO3 10％で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（11.4g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、6.4g（76％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-(3-クロロフェノキシ)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２４）を得た。
ｉ）テトラヒドロ硼酸ナトリウム（0.034モル）を、中間体２４（0.017モル）の溶液（100mlのメタノール中）に10℃で数部に分けて加えた。混合物を１時間撹拌した。水を加え、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、7.5g（91％）の4-(3-クロロフェノキシ)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル］-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２５）を得た。
ｊ）中間体２５（0.0155モル）の混合物（75mlの塩化チオニル中）を撹拌し、そして24時間還流し、そして次いで冷却した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、6-[クロロ(4-クロロフェニル)メチル-4-(3-クロロフェノキシ)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリンカルボン酸、エチルエステル（中間体２６）を得た。
実施例Ａ４
ａ）中間体１２ａ（0.0087モル）および中間体１２ｂ（0.0087モル）の混合物（80mlのHCl 3Nおよび30mlのメタノール中）を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を氷に注ぎ、NH4OHで塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4)、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/EtOAc 96/4；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて、2.4g（34％）の(4-クロロフェニル)[4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-キノリニル]-メタノン（中間体２７ａ）および2.8g（44％）の(4-クロロフェニル)[4-[2-(3-クロロフェニル)-1-[(3-クロロフェニル)メチル]エチル]-6-キノリニル]-メタノン（中間体２７ｂ）を得た。
ｂ）3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸（0.0129モル）を、中間体２７ａ（0.0059モル）の溶液（25mlのDCM中）に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。K2CO3 10％溶液を加え、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして50mlの溶媒容量まで蒸発させ、これをさらに精製せずに使用して、(4-クロロフェニル)[4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-オキシド-6-キノリニル]-メタノン（中間体２８）を得た（定量的）。
ｃ）中間体２８（0.0337モル）の混合物（100mlの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして30分間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣を氷およびNH4OHに溶解した。混合物を３時間撹拌し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（14.2g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン/EtOAc 90/10；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDCMおよび少量のメタノールに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて7.45g（50％）の[2-クロロ-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-キノリニル](4-クロロフェニル)-メタノン、融点180℃（中間体２９）を得た。
ｄ）BuLi 1.6M（ヘキサン中)を、1-メチル-1H-イミダゾール（0.0098モル）の混合物（15mlのTHF中）に-70℃で滴下した。混合物を30分間撹拌した。ClSiEt3（0.0098モル）を加えた。混合物をゆっくりと10℃とし、そして再度-70℃に冷却した。BuLi 1.6M（6.1mlのヘキサン中)を滴下した。混合物を１時間撹拌し、素早く-15℃とし、そして再度-70℃に冷却した。中間体２９（0.0082モル）の溶液（40mlのTHF中）を滴下した。混合物を-50℃で撹拌し、次いで加水分解し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（5.4g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 87/13/0.5；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、2.15g（50％）の2-クロロ-α-(4-クロロフェニル)-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-6-キノリンメタノール（中間体３０）を得た。
実施例Ａ５
ａ）BuLi（0.058モル）を、N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン（0.058モル）およびN,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミン（0.058モル）の溶液（95mlのTHF中）に-20℃で滴下し、そして混合物を-20℃で15分間撹拌した。中間体１１（0.0387モル）の溶液（13mlのTHF中）を-20℃で滴下し、そして混合物を-20℃で１時間撹拌した。(クロロメチル)-ベンゼン（0.0464モル）を-20℃で加え、そして混合物を室温まで加熱した。混合物を加水分解し、そして蒸発乾固した。残渣をDCMおよびK2CO3 10％に溶解した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン/EtOAc 60/40)(35〜70μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて、９g（56％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-(2-フェニルエチル)-キノリン（中間体３１）を得た。
ｂ）中間体３１（0.0216モル）の混合物（50mlのHCl 3Nおよび50mlのメタノール中）を60℃で一晩撹拌した。混合物はNH4OHを用いて塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製せずに使用して、6.5g（80％）の(4-クロロフェニル)[4-(2-フェニルエチル)-6-キノリニル]-メタノン（中間体３２）を得た。
ｃ）中間体３２（0.0175モル）および3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸（0.035モル）の混合物（100mlのDCM中）を室温で３時間撹拌した。混合物はK2CO3 10％溶液で塩基性とした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物をさらに精製せずに使用して6.7g（100％）の(4-クロロフェニル)[1-オキシド-4-(2-フェニルエチル)-6-キノリニル]-メタノン（中間体３３）を得た。
ｄ）中間体３３（0.0242モル）の混合物（100mlの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして1時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解した。混合物を氷水に注ぎ、そしてNH4OHを用いて塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶解を蒸発乾固した。残渣を2-プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて4.8g（49％）の(4-クロロフェニル)[2-クロロ-4-(2-フェニルエチル)-6-キノリニル]-メタノン（中間体３４）を得た。
ｅ）BuLi 1.6M（8.9mlのヘキサン中)を、1-メチル-1H-イミダゾール（0.0118モル）の混合物（20mlのTHF中）に-70℃でＮ2流下にて滴下した。混合物を30分間撹拌した。ClSiEt3（0.0142モル）を加えた。混合物をゆっくりと室温とし、そして再度-70℃に冷却した。Ｃ（8.9ml)を滴下した。混合物を１時間撹拌し、素早く-20℃とし、そして再度-70℃に冷却した。中間体３４（0.0118モル）の溶液（50mlのTHF中）を滴下した。混合物を-70℃で１時間撹拌し、加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（8.8g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 85/15/0.5；20〜45μm）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、1.7g（35％）の出発材料の中間体３４および2.3g（40％）の2-クロロ-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(2-フェニルエチル)-6-キノリンメタノール（中間体３５）を得た。
実施例Ａ６
ａ）4-メチルベンゼンスルホネート（0.0364モル）、そして次いでトリメトキシ-メタン（3.636モル）を、5-ブロモ-1H-インドール-2,3-ジオン（0.364モル）の混合物（1200mlのメタノール中）に加えた。混合物を撹拌し、そして３時間還流し、氷水に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（125g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1そして98/2；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（50g、52％）をDIPEに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて45g（45％）の5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3,3-ジメトキシ-2H-インドール-2-オン（中間体３６）を得た。
ｂ）ヘキサン中のBuLi 1.6M（0.127モル)を、中間体３６（0.0577モル）の混合物（150mlのTHF中）に-70℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した。4-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド（0.0634モル）の溶液（30mlのTHF中）を滴下した。混合物を室温とし、室温で３時間撹拌し、加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣を2-プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、DIPEで洗浄し、そして乾燥させて8.05g（42％）の5-(4-クロロベンゾイル)-1,3-ジヒドロ-3,3-ジメトキシ-2H-インドール-2-オン、融点170℃（中間体３７）を得た。
ｃ）中間体３７（0.151モル）の混合物（300mlのHCl 3Nおよび300mlのTHF中）を撹拌し、そして一晩還流し、次いで冷却した。溶媒を一部蒸発させた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄し、そしてトルエンを用いて真空下で乾燥させて、40g（93％）の5-(4-クロロベンゾイル)-1H-インドール-2,3-ジオン（中間体３８）を得た。
ｄ）中間体３８（0.119モル）の混合物（150mlの無水酢酸中）を撹拌し、そして１時間還流し、そして冷却した。DIPEを加えた。沈殿を濾過し、DIPEで数回洗浄し、そして乾燥させて、35.5g（91％）の1-アセチル-5-(4-クロロベンゾイル)-1H-インドール-2,3-ジオン（中間体３９）を得た。
ｅ）中間体３９（0.078モル）、プロパン二酸（0.094モル）およびNaOAc（0.0094モル）の混合物（140mlのHOAc中)を撹拌し、そして48時間還流し、そして次いで冷却した。水を加えた。沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、そしてトルエンを用いて真空下で乾燥させた。反応を３回行った。残渣を合わせて、72.9g（95％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-4-キノリノンカルボン酸、融点＞260℃（中間体４０）を得た。
ｆ）1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミドヒドロクロライド（0.037モル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.037モル）およびトリエチルアミン（0.037モル）を、室温で中間体４０（0.0244モル）および3-クロロ-ベンゼンアミド（0.037モル）の溶液（240mlのTHF中）にＮ2流下で加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（11g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；15〜35μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて3.2g（30％）を得た。この画分の一部（0.2g）をCH2Cl2/ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.16gの6-(4-クロロベンゾイル)-N-(3-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-4-キノリンカルボキサミド水和物（1:1）、融点214℃（中間体４１）を得た。
ｇ）中間体４１（0.0059モル）、ヨードメタン(0.0088モル）およびBTEAC（0.0003モル）の混合物（30mlのNaOH 3Nおよび30mlのTHF中）を、室温で６時間撹拌し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（2.4g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/〜95/5/0.2；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた：0.98g（35％）の残渣を得た。残渣のサンプル（0.75g）をCH3CN/ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.585gの6-(4-クロロベンゾイル)-N-(3-クロロフェニル)-1,2-ジヒドロ-N,1-ジメチル-2-オキソ-4-キノリンカルボキサミド、融点184℃（中間体４２）を得た。
実施例Ａ７
ａ）1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド ヒドロクロライド（0.037モル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.037モル）およびトリエチルアミン（0.037モル）の混合物を、室温で中間体４０（0.0244モル）および3-メチル-ベンゼンアミン（0.037モル）の溶液(240mlのTHF中）にＮ2流下で加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣（7.3g、72％）の一部（0.2g）をCH2Cl2/ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.16gの6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-N-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-4-キノリンカルボキサミド、融点230℃（中間体４３）を得た。
ｂ）中間体４３（0.017モル）、ヨードメタン（0.034モル）およびBTEAC（0.0008モル）の混合物（70mlのNaOH 3Nおよび70mlのTHF中）を、室温で５時間撹拌し、そして氷水に注いだ。EtOAcを加えた。混合物をセライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2／ジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして捨てた。濾液を蒸発させ、そして残渣（4.1g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた：残渣の2.18gをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でさらに精製した（溶出液：トルエン/CH3OH 95/5；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた：1.9g（25％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-N,1-ジメチル-N-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-4-キノリンカルボキサミド、融点91℃を得た（中間体４４）。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
中間体９（0.0106モル）、1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.0318モル）およびNaH（0.0001モル）の混合物（60mlのTHF中）を室温で30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 90/10/0.1）（15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残渣（2.1g）を2-プロパノン/DIPEから結晶化して、1.2g（46％）の(±)-6-[(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-フェノキシ-2(1H)-キノリノン、融点233.3℃を得た。
実施例Ｂ２
1-メチル-1H-イミダゾール（0.0206モル）の混合物（35mlのTHF中）をＮ2下で-70℃に冷却した。BuLi 1.6M（12.9ml）を滴下した。混合物を-70℃で30分間撹拌した。クロロトリエチル-シラン（0.0206モル）を加えた。混合物を10℃に温め、そして次いで-70℃に冷却した。BuLi 1.6M（12.9ml）を滴下した。混合物を-70℃で１時間撹拌し、ついで-15℃とし、-70℃に冷却し、そしてＮ2流下で中間体１６（0.00825モル）の溶液（18mlのTHF）に注いだ。混合物を30分間、-70℃で撹拌し、次いで加水分解し、EtOAcで抽出し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（９g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣は2-プロパノン/CH3CN/DIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.9gの4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点190℃を得た。
実施例Ｂ３
ａ）塩化チオニル（30ml）を氷浴上で冷却し、  そして次いで冷却した4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（実施例Ｂ２を参照）（0.0025モル）に注いだ。混合物を40℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、6-[クロロ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン ヒドロクロライドを得た。
ｂ）NH3/2-プロパノール飽和（80ml）を、10℃で6-[クロロ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（実施例Ｂ３ａを参照）（0.017モル）の混合物（80mlのTHF中）に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（14g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：シクロヘキサン/2-プロパノール/NH4OH 64/35/1そして48/50/2；15〜35μm）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて7.2gの残渣を得、これをCH3CNから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。残渣（5.3g）はカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH3OH/(NH4OAc １％、H2O中） 80/20）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（3.8g）をCH3CNから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて3.2g（36％）の6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点165℃を得た。
実施例Ｂ４
中間体２６（0.0155モル）、2-フェニル-1H-イミダゾール（0.0233モル）およびK2CO3（0.0465モル）の混合物（200mlのアセトニトリル中）を撹拌し、そして６時間還流し、そして次いで冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（10.7g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5；15〜40μm）。２つの純粋な画分（F1およびF2）を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、1.35gのF1(14％）4-(3-クロロフェノキシ)-6-[(4-クロロフェニル)(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリノンカルボン酸、エチルエステルおよび0.8gのF2（８％）を得た。F2を2-プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.65g（７％）の4-(3-クロロフェノキシ)-6-[(4-クロロフェニル)(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリノンカルボン酸エチルエステル、融点189℃を得た。
実施例Ｂ５
4-(3-クロロフェノキシ)-6-[(4-クロロフェニル)(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3-キノリノンカルボン酸、エチルエステル（実施例Ｂ４を参照）（0.00221モル）の溶液（12mlのTHF中）を、５℃でＮ2流下でLiAlH4（0.00443モル）の混合物（10mlのTHF中）に滴下した。混合物を５℃で１時間撹拌し、室温とし、室温で２時間撹拌し、そして次いで冷却した。EtOAcを滴下した。混合物をゆっくり加水分解し、セライトで濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.25g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.72g（57％）の4-(3-クロロフェノキシ)-6-[(4-クロロフェニル)(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-3-(ヒドロキシメチル)-2(1H)-キノリノン、融点246℃を得た。
実施例Ｂ６
アジ化ナトリウム（0.0123モル）を中間体３０（0.0041モル）の混合物（50mlのDMF中）に加えた。混合物を140℃で５時間撹拌し、そして水に注いだ。沈殿を濾過し、そしてDCMに溶解した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（2.2g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 90/10/0.6；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンおよびCH3CNから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１g（46％）のα-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール、融点242℃を得た。
実施例Ｂ７
ａ）α-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール（実施例Ｂ６を参照）（0.00302モル）の混合物（15mlの塩化チオニル中）を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、7-[クロロ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-テトラゾロ[1,5-a]キノリン ヒドロクロライド（1:1）を得た。
ｂ）2-プロパノール/NH3飽和（10ml）を０℃で7-[クロロ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-テトラゾロ[1,5-a]キノリン ヒドロクロライド（1:1)（実施例Ｂ７ａを参照）（0.00302モル）の混合物（20mlのTHF中）に滴下した。混合物を０℃で30分間撹拌し、加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（1.65g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 90/10/0.2;15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNに溶解し、そしてエタン二酸塩(1:2)に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.18g（8.2％）のα-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタンアミン、融点160℃を得た。
実施例Ｂ８
中間体３５（0.0047モル）およびアジ化ナトリウム（0.0141モル）の混合物（25mlのDMF中）を140℃で３時間撹拌し、そして氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてDCMに溶解した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣を2-プロパノンおよびDIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、２g（86％）のα-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-(2-フェニルエチル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール、融点247℃を得た。
実施例Ｂ９
濃硫酸（0.8ml）を、α-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール（実施例Ｂ６を参照）（0.0019モル）の混合物（10mlのアセトニトリル中）に加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いでK2CO3 10％に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.51g（47％）のN-[(4-クロロフェニル)[5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-イル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミド、融点200℃を得た。
実施例１０Ｂ
濃硫酸（0.5ml）を、α-(4-クロロフェニル)-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-(2-フェニルエチル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール（実施例Ｂ８を参照）（0.00202モル）の混合物（10mlのアセトニトリル中）に加えた。混合物を撹拌し、そして2時間還流し、氷および濃NH4OH溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.45g（42％）のN-[(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)[5-(2-フェニルエチル)テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-イル]メチル]-アセトアミド、融点170℃を得た。
実施例Ｂ１１
BuLi 1.6M（1.6ml、0.0025モル）を、-70℃で1-メチル-1H-イミダゾール（0.0025モル）の溶液（5mlのTHF中）にＮ2流下にて滴下した。混合物を10分間撹拌した。ClSiEt3（0.0026モル）を加えた。混合物を10分間撹拌した。BuLi 1.6M（1.4ml、0.0022モル)を加えた。混合物を15分間撹拌した。中間体４２（0.00143モル）の溶液（15mlのTHF中）を加えた。混合物を-70℃で１時間30分間撹拌し、NH4Cl 10％に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.15g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.3g)を2-プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.21g（27％）のN-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-N,1-ジメチル-2-オキソ-4-キノリノンカルボキサミド、融点218℃を得た。
実施例Ｂ１２
BuLi（4.4ml、0.0071モル）を、-70℃で1-メチル-1H-イミダゾール（0.0071モル）の溶液（15mlのTHF中）にＮ2流下にて滴下した。混合物を10分間撹拌した。クロロトリエチル-シラン（0.0073モル）を加えた。混合物を10分間撹拌した。BuLi（3.9ml、0.0063モル）を加えた。混合物を10分間撹拌した。中間体４４（0.004モル）の溶液（20mlのTHF）を加えた。混合物を-70℃で１時間30分間撹拌し、NH4Cl 10％に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（3.8g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて1.1gの残渣を得、これを石油エーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.92g（43％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-N,1-ジメチル-N-(3-メチルフェニル)-2-オキソ-4-キノリノンカルボキサミド、融点185℃を得た。
実施例Ｂ１３
2,2,2-トリクロロエチル-カルボノクロライドの酸エステル（0.0072モル）を、室温で実施例Ｂ３で得られた6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（0.0014モル）の混合物（10mlのDMF中）に加えた。混合物を１時間撹拌し、氷水に注ぎ、K2CO3で塩基性とし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN/DIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.54g（65％）のN'-[(Z)-(4-クロロフェニル)[4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-N,N-ジメチル-メタンイミドアミド(E)、融点198℃を得た。
実施例Ｂ１４
BuLi（0.0105モル）を、-70℃で3-ブロモ-ピリジン（0.0105モル）の混合物（15mlのジエチルエーテル中）にＮ2流下にて滴下した。混合物を-70℃で15分間撹拌した。中間体１６（0.0053モル)の溶液(25mlのTHF中）を-70℃で加えた。そして混合物を-70℃で30分間撹拌し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて1.5g（55％）の4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点115℃を得た。
実施例Ｂ１５
ａ）実施例Ｂ１４で得た4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（0.0026モル）の混合物（15mlのSOCl2中)を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解した。溶媒を蒸発させ、1.5gの6-[クロロ(4-クロロフェニル)-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノンヒドロクロライド(1:1)を得た。この生成物を直接、次の反応段階で直接使用した。
ｂ）NH3/iPrOH（20ml）を、6-[クロロ(4-クロロフェニル)-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（0.0026モル）の混合物（15mlのTHF中）に、10℃で滴下した。混合物を室温とし、２時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.5g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.65g（48％）の6-[アミノ(4-クロロフェニル)-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点90℃を得た。
実施例Ｂ１６
2,2,2-トリクロロエチル-カルボノクロライドの酸エステル（0.00724モル）を、実施例Ｂ３で得られた6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン(R121550）(0.00145モル）の溶液（10mlのDMF中）に加えた。混合物を80℃で２時間撹拌し、そして氷水に注いだ。AcOEtを加え、そして混合物を炭酸カリウムで塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.6g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.32gの残渣を得、これをさらにカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール 90/10;クロマシル（kromasyl）５μm）。0.139g（14％）の[(4-クロロフェニル)[4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]カルバミン酸、2,2,2-トリクロロエチル エステル、MS（MH+)m/e:691,693,695,697,699を得た。
実施例Ｂ１７
濃H2SO4（３滴）を、実施例Ｂ６で得られたα-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール（0.0013モル）の混合物（７mlの1,2-エタンジオール中）に加えた。混合物を125℃で18時間撹拌し、次いで氷／K2CO3 10％に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（0.88g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/iPrOH/NH4OH 85/15/1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.4g、54％）をCH3CNから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.32g（43％）の2-[(4-クロロフェニル)[5-[2-(3-クロロフェニルエチル]テトラゾロ[1,5-a]-キナゾリン-7-イル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ]-エタノール、融点229℃を得た。
実施例Ｂ１８
H2SO4（３滴）を、実施例Ｂ６で得られたα-(4-クロロフェニル)-5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-テトラゾロ[1,5-a]キノリン-7-メタノール（0.0013モル）の混合物（７mlの1,2-メトキシ-エタノール中）に加えた。混合物を125℃で48時間撹拌し、氷／K2CO3 10％に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.12g、16％）を2-プロパノン／DIPEに溶解してエタン二酸塩に転換した。沈殿を濾過して0.1g（11％）の5-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-7-[(4-クロロフェニル)(2-メトキシエトキシ)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-テトラゾロ[1,5-a]キノリン エタン二酸塩(1:1）水和物（1:1）、融点156℃を得た。
実施例Ｂ１９
ヘキサン中のBuLi 1.6M（0.014モル）を、-70℃で2,4-ジヒドロ-4-メチル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン（0.0074モル）の混合物（40mlのTHF中）にＮ2流下にて滴下した。混合物を-70℃で30分間撹拌し、次いで０℃とし、30分間撹拌し、そして再度-70℃に冷却した。中間体１６（0.0038モル）を滴下した。混合物を30分間撹拌し、次いで０℃とし、室温で週末撹拌し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.22g（10％）の4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(5-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、MS(MH+)m/e:551,553,555を得た。
実施例Ｂ２０
亜硝酸ナトリウム（0.0007モル）を０℃で、硝酸（0.0007モル)の混合物(1ml の水中)に加えた。実施例Ｂ１９で得られた4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(5-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン）（0.0007モル）の溶液（３mlのTHF中）を滴下した（大変な発熱反応）。混合物を室温で30分間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、K2CO3 10％で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4；５μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.25g）をCH3CNから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.12g（32％）の4-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点200℃を得た。
【０１１７】
以下の化合物は上記実施例の１つに準じて調製した（それらが調製された実施例に準じる番号は、四角括弧中に示す）。
【０１１８】
【表１】
0004351445.tif 000026
【０１１９】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイは、本質的に国際公開第98/40383号明細書、第33〜34頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．２：「Ras-形質転換細胞の表現型逆転アッセイ」
Ras-形質転換細胞の表現型逆転アッセイは、本質的に国際公開第98/40383号明細書、第34〜36頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデル」
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデルは、国際公開第98/40383号明細書、第37頁に記載されているように使用した。
Ｄ．組成物実施例：フィルム−コート錠剤
錠剤芯の調製
100gの式（I）の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニル-ピロリドン溶液（約200mlの水中）で湿潤化する。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかける。次いて100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与え、各々が10mgの式（I）の化合物を含んで成る。
コーティング
10gのメチルセルロース溶液（75mlの変性エタノール中）に、５gのエチルセルロース溶液（150mlのジクロロメタン中）を加える。次いで75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3-プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、５gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色の懸濁液を加え、そして全体を均一化する。錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティング装置中にて覆う。