(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004309473.tif 000047
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ1およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒは、水素または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｑ（式中、Ｑは水素または−ＣＯＯＨでありそしてｍは、整数１、２、３または４である）であり；
Ｚは、チオ、オキシまたはメチレン基であり；
Ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン基であり；
Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）n−（Ａｒ）〔式中、ｎは整数０、１、２または３でありそしてＡｒは、置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルまたはナフチルである〕である。但し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合は（ｉ）Ｒ5とＲ7の両方が−（ＣＨ2）n−Ａｒであるか、または（ｉｉ）Ｒ5もしくはＲ7のいずれか一方が−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、前記Ａｒはトリフルオロメチルか−ＮＲ8Ｒ9で置換されていることを条件とする。
【請求項２】
Ｒ1がメチルまたは第３ブチルであり；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立して水素、メチルまたは第３ブチルであり；Ｒ4が水素またはメチルであり；Ｒ5がメチルまたはフェニルであり；Ｒ6がメチルでありそしてＲが水素、アセチルまたはサクシニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7が−（ＣＨ2）n−（Ａｒ）（式中、ｎは整数０、１、２または３でありそしてＡｒは１〜３個の−ＮＲ8Ｒ9置換分により置換されたフェニルである）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが水素、アセチルまたはサクシニルであり；Ｒ1がメチルまたは第３ブチルであり；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立して、水素、メチルまたは第３ブチルであり；Ｒ4が水素またはメチルであり；Ｒ5およびＲ6がそれぞれメチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ8およびＲ9がそれぞれメチルでありそしてＲが水素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｑ（式中、Ｑは水素または−ＣＯＯＨでありそしてｍは整数１、２、３または４である）である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がメチルまたは第３ブチルであり；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立して水素、メチルまたは第３ブチルであり；Ｒ4が水素またはメチルであり；Ｒ5がメチルまたはフェニルであり；Ｒ6がメチルであり；そしてＲ8およびＲ9がそれぞれメチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがチオである請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがオキシである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）−メチルオキシ〕フェノール、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル、
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル、
２，５−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２，５−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル、
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール、
２，３，５−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−ｐ−メトキシルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールプロピオン酸エステル、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酪酸エステル、
２，５−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール、
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（メチル−ジ−ｐ−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール、または
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルベンジルシリル）メチルオキシ〕フェノール
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を医薬的に許容し得る担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症の進行を阻害する医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症を治療する医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ＬＤＬコレステロールの過酸化を阻害する医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１５】
血漿コレステロールレベルを低下させる医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
サイトカインにより誘発される血管細胞接着分子−１および（または）細胞間接着分子−１の発現を阻害する医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
喘息、慢性炎症、リウマチ様関節炎、自己免疫糖尿病、移植組織拒絶または腫瘍脈管形成から選ばれる慢性炎症性疾患の治療用医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
冠動脈心疾患（CHD）は、相変わらず依然として先進工業国における死亡の主要な原因である。最近のCHDの死亡率の低下にもかかわらず、CHDはなお、米国において毎年500,000人以上の死亡の原因となっている。米国ではCHDに、直接的および間接的に、１年当り1000億ドル以上の費用がかかっていると推定される。CHDの主な原因は、結果として血管通路の狭窄そして最終的には血管系の硬化を生ずる動脈血管壁における脂質の沈着によって特徴づけられる疾患であるアテローム性動脈硬化症である。
主な臨床上の合併症である虚血性心疾患において明らかであるアテローム性動脈硬化症は、動脈内皮に対する局所的損傷から始まり次いで病変における脂質の沈着および泡沫細胞の蓄積と一緒に中膜層から内膜層への動脈平滑筋細胞の増殖があると考えられる。アテローム性動脈硬化プラクが進行するにつれて、それは血管をだんだんと累進的に閉塞しそして結果として虚血または梗塞を招く。それ故に、患者のアテローム性動脈硬化症の進行を阻害する方法を提供することが望まれている。
高コレステロール血症は、CHDに関連した重要な危険因子である。例えば1984年12月に、National Institute of Health Consensus Development Conference Panelは、血漿コレステロールレベル（特に低密度リポ蛋白コレステロールの血中レベル）の低下は、明確に、CHDが原因の心臓発作の危険を減少するであろうという結論を下している。血清リポ蛋白は、循環における脂質に対する運搬体である。これらは、その密度によって、カイロマイクロン、超低密度リポ蛋白（VLDL）、低密度リポ蛋白（LDL）および高密度リポ蛋白（HDL）に分類される。カイロマイクロンは、主として、腸から脂肪組織および肝臓への食事のトリグリセライドおよびコレステロールの輸送に関与する。VLDLは、内因的に合成されたトリグリセライドを、肝臓から脂肪および他の組織に供給する。LDLは、コレステロールを末梢組織に輸送しそしてこれらの組織における内因性コレステロールレベルを調節する。HDLは、コレステロールを末梢組織から肝臓に輸送する。動脈壁コレステロールは、殆んどもっぱらLDLから誘導される。BrownおよびGoldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223（1983）；Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97（1980）。低いレベルのLDLを有する患者においては、アテローム性動脈硬化の発生は、まれである。したがって、高コレステロール血症のまたは高コレステロール血症を発生する危険のある患者の血漿コレステロールを減少する方法を提供することが望まれている。
上昇したコレステロールレベルはまた、再狭窄、アンギナ、脳動脈硬化症および黄色腫を包含する多数の疾患状態と関連する。再狭窄、アンギナ、脳動脈硬化症、黄色腫および上昇したコレステロールレベルに関連した他の疾患状態の患者またはこのような疾患にかかる危険のある患者の血漿コレステロールを減少する方法を提供することが望まれている。
血管細胞接着分子−１（VCAM-1）および細胞間接着分子−１（ICAM-1）は、例えばインターロイキン−１（IL-1）、インターロイキン−４（IL-4）および腫瘍壊死因子−α（TNF−α）のようなサイトカインによって血管内皮および平滑筋細胞においてアップレギュレート（upregulate）される免疫グロブリン・スーパーファミリーの接着分子である。適当なインテグリンカウンター受容体との相互作用によって、VCAM-1およびICAM-1は、炎症応答における白血球の接着および経内皮移動を仲介する。VCAM-1および（または）ICAM-1の阻害剤は、アテローム性動脈硬化症、喘息、リウマチ様関節炎および自己免疫糖尿病を包含する多くの型の慢性炎症疾患に対する治療に使用される。例えば、患者からのアテローム性動脈硬化プラクのin situハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学分析は、非疾患部と比較した場合に、接着分子（VCAM-1およびICAM-1）の増加したレベルを示す。O’Brien K.D等、J. Clin. Invest. 92, 945-951（1993）；Davies M.J.等、J. Pathol, 171, 223-229（1993）；Poston R.N.等、Am. J. Pathol. 140, 665-673（1992）。アテローム発生飼料は、ウサギのアテローム内大動脈内皮および血管平滑筋細胞におけるVCAM-1発現を誘発する。Poston R.N.等、同文献；Cybulsky M.I.等、Science 251, 788-791（1991）；Li H等、Arterioscler. Thromb. 13,197-204（1993）。これらの従来の研究を考慮した場合、増加されたVCAM-1発現は、病変面積に対する循環単球の漸増によって、アテローム性動脈硬化の開始および進行と関係があると信じられる。
さらに、VCAM-1はまた、喘息、リウマチ様関節炎および自己免疫糖尿病のような他の慢性炎症疾患におけるメディエーターとしても関与する。例えばVCAM-1およびICAM-1の発現は、喘息において増加されるということが知られている。Pilewski J.M.等、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3（1995）；Ohkawara Y.等、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12（1995）。さらに、VCAM-1およびICAM-1に対するインテグリン受容体（それぞれ、VLA-4およびLFA-1）のブロッキングは、アレルギー気道応答のオバルミン−感作ラットモデルにおいて、初期および後期段階の応答の両方を抑制する。Rabb H.A.等、Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191（1994）。また、リウマチ様滑膜のミクロ血管系において、VCAM-1を包含する内皮接着分子の増加された発現がみられる。Koch A.E.等、Lab. Invest. 64, 313-322（1991）；Morales-Ducret J.等、Immunol. 149, 1421-1431（1992）。VCAM-1またはそのカウンター受容体VLA-4に対して向けられた中和抗体は、自発的に疾患を発生するマウスモデル（NODマウス）における糖尿病の開始を遅延することができる。Yang X.D.等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10494-10498（1993）；Burkly L.C.等、Diabetes 43, 523-534（1994）；Baron J.L.等、J. Clin. Invest. 93, 1700-1708（1994）。VCAM-1に対するモノクローナル抗体もまた、同種移植片拒絶の動物モデルにおいて有利な作用を有することができ、VCAM-1発現の阻害剤を移植片拒絶の阻止に利用することができるということを示唆している。Orocz C.G等、Immunol. Lett. 32, 7-12（1992）。
VCAM-1は、膜結合した形態としておよび可溶性形態として、細胞によって発現される。可溶性形態のVCAM-1は、試験管内において血管内皮細胞の走化性を誘発しそしてラットの角膜における脈管形成応答を刺激することが証明されている。Koch A.E.等、Nature 376, 517-519（1995）。可溶性VCAM-1の発現の阻害剤は、腫瘍生長および転移を包含する強力な脈管形成成分を有する疾患の処置において有望な治療価値を有している。Folk-man J.およびShing Y., J. Biol. Chem. 10931-10934（1992）。
VCAM-1およびICAM-1の両方に対するプロモーターが、クローン化されそして特徴づけられている。例えば、両方のプロモーターは、転写因子NF-kBを結合することのできる複合DNA配列要素を含有する。Iademarco M.F.等、J. Biol. Chem. 267, 16323-16329（1992）；Voraberger G.等、J. Immunol. 147, 2777-2786（1991）。転写因子のNF-kBファミリーは、炎症の部位内でアップレギュレートされたいくつかの遺伝子の調節における中心である。転写因子としてのNF-kBの活性化は、細胞質における阻害サブユニットIkBからの解離にかかわる。NF-kBサブユニットは、核に転座し、特異的なDNA配列要素に結合しそしてVCAM-1およびICAM-1を包含するいくつかの遺伝子の転写を活性化する。Collins T.等、Lab. Invest. 68, 499-508（1993）。
VCAM-1遺伝子発現の調節は、特異的還元−酸化（redox）感受性の転写または転写後の調節因子による酸化ストレスと関連しているものと仮定されている。抗酸化剤ピロリジンジチオカルバメートおよびＮ−アセチルシスティンは、血管内皮細胞におけるVCAM-1（ICAM-1でない）のサイトカイン−誘発発現を阻害する。Mauri N.等、J. Clin. Invest. 92, 1866-1874（1993）。これは、抗酸化剤によるVCAM-1の阻害は、ICAM-1発現の調節に関与しない若干の追加的な因子と関係があることを示す。
2,6−ジアルキル−４−シリル−フェノールは、Parker等によって、1992年10月13日発行の米国特許第5,155,250号に抗アテローム性動脈硬化剤として開示されている。さらに、2,6−ジアルキル−４−シリル−フェノールが、1995年６月15日公開のPCT国際公開No. WO 95／15760に血清コレステロール低下剤として開示されている。
VCAM-1および（または）ICAM-1の放出を抑制しそしてVCAM-1および（または）ICAM-1仲介作用を処置することは有利である。また、抗炎症性ステロイドおよび非−ステロイド抗炎症剤の使用に付随することが知られている同時に生ずる副作用を生ずることなしに、慢性炎症を抑制または処置することも有利である。
発明の要約
本発明は、式
0004309473.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
上記式において、
R1およびR6は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルであり；
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり；
Ｒは、水素または-C（O）-（CH2）m-Q（式中、Ｑは水素または-COOHでありそしてｍは、整数１、２、３または４である）であり；
Ｚは、チオ、オキシまたはメチレン基であり；
Ａは、C1〜C4アルキレン基であり；
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキルまたは-（CH2）n-（Ar）〔式中、ｎは整数０、１、２または３でありそしてArは、置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキルまたは-NR8R9（式中、R8およびR9はそれぞれ独立して水素またはC1〜C6アルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルまたはナフチルである〕である。但し、R2およびR5またはR7の少なくとも１個がC1〜C6アルキルでありそしてArがトリフルオロメチルまたは-NR8R9により置換されていない場合は、Ｒは-C（O）-（CH2）m-Qであるこということを条件とする。
本発明はまた、式（１）の化合物の有効な抗酸化量を患者に投与することからなる治療を必要とする患者におけるLDL脂質の過酸化を阻害する方法を提供する。
さらに本発明は、式（１）の化合物の血漿コレステロール低下量を投与することによって治療を必要とする患者における血漿コレステロールレベルを低下する方法を提供する。
さらに本発明は、式（１）の化合物の抗アテローム性動脈硬化量を患者に投与することからなる治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化の進行を阻害しおよび（または）アテローム性動脈硬化を処置する方法を提供する。
さらに本発明は、式（１）の化合物の有効な血管細胞接着分子−１および（または）細胞間接着分子−１阻害量を患者に投与することからなる治療を必要とする患者における血管細胞接着分子−１および（または）細胞間接着分子−１のサイトカイン−誘発発現を阻害する方法を提供する。
さらに本発明は、式（１）の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる慢性炎症疾患にかかった患者を処置する方法を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書において使用される“C1〜C6アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状または環状の配置の飽和ヒドロカルビル基を意味する。この用語の範囲には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどが包含される。
同様に、“C1〜C4アルキレン”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の配置の飽和ヒドロカルビルジイル基を意味する。この用語の範囲には、メチレン、1,2−エタン−ジイル、1,1−エタン−ジイル、1,3−プロパン−ジイル、1,2−プロパン−ジイル、1,3−ブタン−ジイル、1,4−ブタン−ジイルなどが包含される。
R5が-（CH2）n-（Ar）基である場合においては、“-（CH2）n-”部分は、直鎖状の配置の飽和のヒドロカルビルジイル基を示す。“ｎ”は、整数０、１、２または３として定義される。すなわち、部分“-（CH2）n-”は、単一の結合、メチレン、1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを示す。
“-（Ar）”部分は、置換されたまたは置換されないフェニルまたはナフチル基として定義されたアリール基を示す。-（Ar）が置換されたアリールである場合においては、フェニルまたはナフチルは、水素原子により占有されている何れかの位置において１〜３個の置換分を有することができる。置換分は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、弗素およびC1〜C6アルキル基からなる群から選択される。特に、用語“-（CH2）n-（Ar）”の範囲には、フェニル；ナフチル；フェニルメチル；フェニルエチル；3,4,5−トリヒドロキシフェニル；3,4,5−トリメトキシフェニル；3,4,5−トリエトキシフェニル；４−クロロフェニル；４−メチルフェニル；3,5−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロ−１−ナフチル；２−メチル−１−ナフチルメチル；２−ナフチルメチル；４−クロロフェニルメチル；４−第３ブチルフェニル；４−第３ブチルフェニルメチルなどが包含される。
“医薬的に許容し得る酸付加塩”なる表現は、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールのような式（１）の適当な化合物の何れかの非毒性の有機酸または無機酸付加塩に適用されることを企図するものである。
適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸およびオルト燐酸−水素ナトリウムおよび硫酸水素ナトリウムのような酸性金属塩を包含する。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジおよびトリカルボン酸を包含する。このような酸の例は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸を包含する。このような塩は、水和形態または実質的に無水の形態で存在することができる。
式（１）の化合物は、公知のおよび当該技術に精通せし者によって認められている操作および技術を利用することによって製造することができる。Ｚが硫黄または酸素である式（１）の化合物を製造する一般的な合成スキームは、スキームＡに記載する通りである。該スキームにおいて、とくにことわらない限り、置換分はすべて上述した通りである。
0004309473.tif 000003
一般に、構造1aのフェノールは、適当な非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中でまたは水性溶剤、例えば水／２−ブタノン中で、構造２の適当なアルキル−４−メルカプトフェノールまたはアルキルヒドロキノン（または適当に保護された誘導体）を、非−求核性塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどおよび構造３の適当なハロアルキレンシラン、例えば適当なクロロアルキレンシランと反応させることによって製造することができる。
構造1bのフェノールエステルは、標準アシル化技術により構造1aのフェノールをアシル化することによって製造することができる。例えば、構造1aのフェノールを、適当な非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、またはエーテル性溶剤、例えばジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解し、そして適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムで処理する。それから、過剰のＯ−アシル化剤を、室温で加えそして反応混合物を室温で１〜24時間撹拌する。Ｏ−アシル化剤の例は、塩化アセチル、塩化プロピオニル、モノエチルサクシニルクロライド、コハク酸無水物などである。それから生成物を、当該技術において公知の技術、例えば抽出法およびフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。場合によっては、水酸化ナトリウムのような適当な塩基およびその後の塩酸のような適当な酸による追加的な処理、次いで抽出およびフラッシュクロマトグラフィーを遂行して、構造1bのフェノールエステルを得ることができる。
スキームＡに記載した一般的合成操作に使用される出発物質は、当該技術に精通せし者によって容易に入手される。例えばＺが硫黄である式（１）の種々な化合物に対するある種のフェノール出発物質、例えば2,6−ジ第３ブチル−４−メルカプトフェノールおよび２−第３ブチル−４−メルカプトフェノールは、米国特許第3,576,883号、米国特許第3,952,064号、米国特許第3,479,407号、米国特許第4,975,467号、米国特許第5,155,250号および日本特許出願73-28425に記載されている。式（１）の化合物に対する他のフェノール出発物質は、商業的に入手できるトリメチルヒドロキノンおよび2,5−ジ第３ブチルヒドロキノンである。
式（１）の種々な化合物に対するシリル出発物質、例えば（トリメチルシリル）メチルアイオダイド、（トリメチルシリル）メチルブロマイド、（トリメチルシリル）メチルクロライド、（１−クロロプロピル）トリメチルシランは、Synthesis 4, 318-319（1988）およびJ. Am. Chem. Soc. 105, 5665-5675（1983）に記載されている。
適当なシランを製造する他の方法は、グリニヤール反応を包含する。例えば、R7がメトキシ置換分を含有するフェニル部分である場合は、４−ブロモアニソールをマグネシウム金属と反応させてグリニヤール試薬を形成させそしてこの試薬をクロロジメチルクロロメチルシランと反応させてクロロメチルジメチル−４−メトキシフェニルシランを得る。
0004309473.tif 000004
このようにする代わりに、アニソールを、ｎ−ブチルリチウムとの反応によってリチウム化し、そして形成されたリチオ化合物を、クロロジメチルクロロメチルシランと反応させてクロロメチルジメチル−２−メトキシフェニルシランを得ることができる。
0004309473.tif 000005
R7がジメチルアミンのような-NR8R9置換分を含有するフェニル部分である場合は、４−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンを、マグネシウム金属と反応させてグリニヤール試薬を形成させそしてこの試薬をクロロジメチルクロロメチルシランと反応させて４−N,N−ジメチルアミノフェニル（ジメチル）クロロメチルシランを得る。
R7がトリフルオロメチル置換分を含有するフェニル部分である場合は、ブロモベンゾトリフルオライドを、マグネシウム金属と反応させてグリニヤール試薬を形成させそしてこの試薬を、クロロジメチルクロロメチルシランと反応させてジメチル（クロロメチル）トリフルオロメチルフェニルシランを得る。
R5およびR7が両方フェニルである場合は、フェニルマグネシウムブロマイド約２モル当量を、ジクロロメチルクロロメチルシラン約１モル当量と反応させてメチルジフェニルクロロメチルシランを得る。
構造２の１−フェノール官能を有する化合物を、反応条件下で、構造３の化合物と反応させる場合においては、構造２の化合物の１−フェノール官能は、当該技術において公知でありそして認められている標準フェノールブロッキング剤でブロックすることができる。特定のブロッキング基の選定および利用は、当該技術に精通せし者によく知られている。一般に、次の合成工程の間問題のフェノールを十分に保護しそして所望の生成物の分解を起こさない条件下で容易に除去することのできるブロッキング基を選定しなければならない。
適当なフェノール保護基の例は、エーテル、例えばメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロ−ピラニル、ｔ−ブチルおよびベンジル；シリルエーテル、例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル；エステル、例えばアセテートおよびベンゾエート；カーボネート、例えばメチルカーボネートおよびベンジルカーボネート；ならびにスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトルエンスルホネートである。
R1およびR2がそれぞれｔ−ブチルである場合においては、スキームＡの反応は、１−フェノール官能のブロッキングなしに、有利に実施することができる。
以下の実施例は、スキームＡに記載されたような典型的な合成を示す。これらの実施例は、単に例示でありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではないということは理解されるべきである。実施例において使用される次の用語は、以下に示した意義を有す。“ｇ”はグラムを意味し、“mol”はモルを意味し、“mmol”はミリモルを意味し、“Ｌ”はリットルを意味し、“ml”はミリリットルを意味し、“bp”は沸点を意味し、“℃”は摂氏度を意味し、“mmHg”は水銀のミリメーターを意味し、“mp”は融点を意味し、“mg”はミリグラムを意味し、“μM”はミクロモルを意味し、“μg”はミクログラムを意味し、“ｈ”または“hrs”は時間を意味し、“min”は分を意味する。
実施例  １
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,599）
0004309473.tif 000006
工程ａ：クロロ（ジフェニル）メチルシランの製造
ブロモベンゼンの溶液（31.5ml、0.3モル）を、乾燥THF（450ml）中で−60℃に冷却した。この溶液に、反応温度を−55℃以下に保持しながら、2.5Mｎ−ブチルリチウム（120ml、0.3モル）を滴加した。添加完了時に、反応温度を−55℃以下に保持するような速度で、クロロメチル（ジクロロ）メチルシラン（18.9ml、0.15モル）を加えた。それから、混合物を室温に加温しそして酢酸エチル（５ml）を添加して未反応のｎ−ブチルリチウムをクエンチした。反応混合物を、水（250ml）に注加しそして有機相を分離した。それから、有機相を水（３×100ml）で洗浄し、その後飽和水性塩化ナトリウム（３×100ml）で処理し、無水の硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られた淡黄色の液体を、５mmHg下155〜160℃で蒸溜して水白色の液体として標記化合物（33.1ｇ、収率90％）を得た。GC／MSによって、生成物の構造および純度
0004309473.tif 000007
を確認した。
工程ｂ：ジフェニル（ヨードメチル）メチルシランの製造
２−ブタノン（250ml）中のクロロメチル（ジフェニル）メチルシラン（20.0ｇ、81ミリモル）および沃化ナトリウム（12.3ｇ、82ミリモル）の溶液を、一夜還流した。その後、溶液を濾過しそして蒸発した。得られた黄色の油を、酢酸エチル（250ml）に再溶解し、水（３×100ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×100ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過しそして蒸発した。淡黄色の油のGC／MSは、標記化合物がそのままで十分な純度
0004309473.tif 000008
を有していることを示す。
工程ｃ：2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,599）の製造
乾燥アセトニトリル（250ml）中のジフェニル（ヨードメチル）メチルシラン（9.17ｇ、27.1ミリモル）および2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（6.0ｇ、27ミリモル）の溶液を、窒素で完全に脱ガスした。この溶液に、炭酸カリウム（4.5ｇ、32.6ミリモル）を加えそして混合物を、窒素下で３日間還流した。反応混合物を冷却し、濾過しそして蒸発した。得られた油を、酢酸エチル（250ml）に再溶解し、水（３×100ml）および飽和塩化ナトリウム（３×100ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発した。この油を、５mmHg下150℃で蒸溜して低沸点の不純物を除去し、次いで溶離剤としてヘキサンを使用して数回注意深くクロマトグラフィー処理（シリカゲル）しそして最後にメタノールから再結晶して精製することによって、白色の固体として標記化合物（1.2ｇ、収率10％）を得た。融点92〜94℃。
分析値：C28H36O2Siに対する計算値：C 77.73; H 8.39。実測値：C 77.66; H 8.57。
NMR（CDCl3）：7.65-7.60（m, 4H）, 7.44-7.33（m, 6H）, 6.83（s, 2H）, 4.74（s, 1H）, 4.02（s, 2H）, 1.42（s, 18H）, 0.70（s, 3H）。
実施例  ２
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,556）
0004309473.tif 000009
工程ａ：クロロメチル（ジメチル）−４−N,N−ジメチルアミノフェニルシランの製造
マグネシウム片（9.7ｇ、0.4グラム原子）を、窒素下において、テフロン▲Ｒ▼製パドルを使用して一夜撹拌した。この“活性化した”マグネシウムを、乾燥THF（100ml）中で懸濁しそして沃素の結晶を加えた。この懸濁液に、おだやかな還流を維持するような速度で、THF（400ml）中の４−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン（80.0ｇ、0.4モル）の溶液を加えた。添加完了時に、マグネシウムの殆んどすべてが消費されるまで、撹拌を続けた（〜２時間）。それから、乾燥THF（220ml）中のクロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（52.7ml、0.4モル）の溶液を、滴加しそして混合物を、室温で一夜撹拌した。それから、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（500ml）でクエンチしそして室温で撹拌した（〜２時間）。それから、沈澱したマグネシウム塩を濾過しそしてそれから、反応混合物をエーテル（300ml）でうすめた。有機相を分離し、水（３×250ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×250ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られた褐色の油（〜90ｇ）を、蒸溜によって精製して水白色の液体として標記化合物（83.5ｇ、収率92％）を得た。５mmHgにおける沸点145℃。GC／MSによって、生成物の構造および純度（〜100％）を確認した。
工程ｂ：４−N,N−ジメチルアミノフェニル（ジメチル）ヨードメチルシランの製造
２−ブタノン（500ml）中のクロロメチル（ジメチル）−４−N,N−ジメチルアミノフェニルシラン（50.0ｇ、0.22モル）および沃化ナトリウム（33.0ｇ、0.22モル）の溶液を、一夜還流した。それから、溶液を濾過しそして蒸発した。それから得られた液体を、酢酸エチル（500ml）に再溶解し、水（３×200ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×200ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られた淡黄色の液体を、５mmHg下165℃で蒸溜して水白色の液体として標記化合物（63.7ｇ、収率91％）を得た。GC／MSによって、生成物の構造および純度（〜100％）を確認した。
工程ｃ：2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,556）の製造
乾燥アセトニトリル（1.5Ｌ）中の４−N,N−ジメチルアミノフェニル（ジメチル）ヨードメチルシラン（444ｇ、1.39モル）および2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（309ｇ、1.39モル）の溶液を、窒素で完全に脱ガスした。この溶液に、炭酸セシウム（435ｇ、1.39モル）を加えそして混合物を、窒素下で24時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（1.5Ｌ）でうすめ、水（３×500ml）、飽和塩化ナトリウム（３×500ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発した。得られた褐色の固体を、メタノール（１Ｌ）と一緒にすりつぶし、濾過しそして真空中で乾燥してばら色の固体（350ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル／メタノール（〜１：10、２Ｌ）から再結晶した。この物質は、ワックス様の白色の固体として生ずる。これをテフロン製パドルを使用して機械的に撹拌することによって均質化した。このワックス様固体を濾過し、ドライアイス／アセトン中で冷却したメタノール（１Ｌ）で洗浄しそして真空中で乾燥して、白色の固体として標記化合物（260ｇ、収率45％）を得た。融点115〜117℃。
分析値：C25H39NO2Siに対する計算値：C 72.59；H 9.50；N 3.39。実測値：C 72.47；H 9.50；N 3.32。
NMR（CDCl3）：7.47（d, 2H, J=8.6Hz）, 6.81（s, 2H）, 6.75（d, 2H, J=8.6Hz）, 4.70（s, 1H）, 3.69（s, 2H）, 2.96（s, 6H）, 1.42（s, 18H）, 0.38（s, 6H）。
実施例  ３
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 105,975）
0004309473.tif 000010
工程ａ：ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルクロロメチルシランの製造
マグネシウム金属削りくず（9.7ｇ、0.4モル）を、三頸フラスコに入れそして窒素雰囲気下でオーバーヘッド撹拌機を使用して一夜撹拌して金属を活性化した。THF（100ml）および沃素の結晶を加えそして還流を維持する速度で、THF（500ml）中の４−ブロモベンゾトリフルオライド（90ｇ、0.4モル）の溶液を加えた。混合物をさらに、４時間撹拌し、ほぼ還流を維持する速度でTHF（100ml）中のクロロジメチルクロロメチル−シラン（57.2ｇ、0.4モル）の溶液を加えそして混合物を、周囲温度で一夜撹拌した。混合物をエーテル／水性塩化アンモニウム（それぞれ１Ｌ）の混合物に注加しそして有機層を単離し、乾燥しそして蒸発した。残留物を蒸溜して透明な液体として標記化合物（53ｇ、53％）を得た。沸点：0.1mmHgで87〜89℃。
分析値：C10H12ClE3Siに対する計算値：C 47.52；H 4.79。実測値：C 47.31；H 4.77。
工程ｂ：2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 105,975）の製造
乾燥アセトニトリル（200ml）中のジメチル（ヨードメチル）−４−トリフルオロメチルフェニルシラン（12.0ｇ、35ミリモル）および2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（6.5ｇ、29.2ミリモル）の溶液を、窒素で完全に脱ガスした。この溶液に、炭酸カリウム（4.8ｇ、35ミリモル）を加えそして混合物を、窒素下で36時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過しそして蒸発した。得られた油を、酢酸エチル（250ml）に再溶解し、水（３×100ml）、飽和塩化ナトリウム（３×100ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発した。この油を５mmHg下200℃で蒸溜して低沸点の不純物を除去し次いで生成物を蒸溜（沸点５mmHgで215〜220℃）することによって精製した。放置によって結晶化した標記化合物（6.87ｇ）を、メタノールから再結晶しそして真空中で乾燥して白色の固体（3.95ｇ、31％）を得た。融点107〜110℃。
分析値：C24H33F3O2Siに対する計算値：C 65.72；H 7.58。実測値：C 65.46；H 7.46。
NMR（CDCl3）：7.73（d, 2H, J=7.5Hz）, 7.61（d, 2H, J=7.5Hz）, 6.79（s, 2H）, 4.74（s, 1H）, 3.75（s, 2H）, 1.42（s, 18H）, 0.44（s, 6H）。
実施例  ４
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 105,726）
0004309473.tif 000011
工程ａ：クロロメチル（ジメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルシランの製造
マグネシウム片（9.7ｇ、0.4グラム原子）を、窒素下で、テフロン▲Ｒ▼製パドルを使用して一夜撹拌した。この“活性化した”マグネシウムを、乾燥THF（100ml）に懸濁しそして沃素の結晶を加えた。この懸濁液に、おだやかな還流を維持するような速度で、THF（400ml）中の３−ブロモ−ベンゾトリフルオライド（56ml、0.4モル）の溶液を加えた。添加完了時に、殆んどすべてのマグネシウムが消費されるまで、撹拌をつづけた（〜２時間）。それから、乾燥THF（220ml）中のクロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（52.7ml、0.4モル）の溶液を滴加しそして混合物を、室温で一夜撹拌した。それから、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（500ml）でクエンチしそして室温で約２時間撹拌した。それから、沈澱したマグネシウム塩を濾過しそしてそれから、反応混合物をエーテル（300ml）でうすめた。有機相を分離し、水（３×250ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×250ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。得られた褐色の油（〜90ｇ）を、蒸溜により精製して水白色の液体として標記化合物（69.2ｇ、収率69％、沸点：５mmHgで95℃）を得た。GC／MSによって、生成物の構造および純度（〜100％）を確認した。
工程ｂ：ジメチル（ヨードメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルシランの製造
２−ブタノン（400ml）中のクロロメチル（ジメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルシラン（25.3ｇ、0.1モル）および沃化ナトリウム（15.3ｇ、0.102モル）の溶液を、一夜還流した。それから、溶液を濾過しそして蒸発した。それから得られた液体を、酢酸エチル（500ml）に再溶解し、水（３×250ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×250ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。淡オレンジ色の液体としての得られた標記化合物（33.2ｇ、収率97％）は、そのまま使用するのに十分に純粋（〜96％）であった。
工程ｃ：2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 105,726）の製造
乾燥アセトニトリル（250ml）中のジメチル（ヨードメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルシラン（15.5ｇ、45ミリモル）および2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（10ｇ、45ミリモル）の溶液を、窒素下で十分に脱ガスした。この溶液に、炭酸カリウム（6.2ｇ、45ミリモル）を加えそして混合物を、窒素下で３日間還流した。反応混合物を冷却し、濾過しそして蒸発した。得られた赤色の油を、酢酸エチル（250ml）に再溶解し、水（３×100ml）、飽和塩化ナトリウム（３×100ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発した。得られた赤色の油（〜24ｇ）を、５mmHg下150℃で蒸溜して低沸点不純物を除去した。ポット中に残った物質（〜12ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー処理（20％CH2Cl2−ヘキサン）し、メタノールから２回再結晶しそして真空中で乾燥して、白色の固体として標記化合物（1.5％、収率８％）を得た。融点79〜83℃。
分析値：C24H33F3O2Siに対する計算値：C 65.72；H 7.58。実測値：C 65.62；H 7.53。
NMR（CDCl3）：7.88（m, 1H）, 7.81（dm, 1H, J=7.3Hz）, 7.64（dm, 1H, J=7.3Hz）, 7.49（t, 1H, J=7.3Hz）, 6.81（s, 2H）, 4.75（s, 1H）, 3.76（s, 2H）, 1.44（s, 18H）, 0.46（s, 6H）。
実施例  ５
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 103,491）
0004309473.tif 000012
２−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン（33.2ｇ、0.2モル）、クロロメチルジメチルフェニルシラン（37.0ｇ、0.2モル）、臭化リチウム（17.4ｇ、0.2モル）、炭酸カリウム（27.6ｇ、0.2モル）およびアセトニトリル（800ml）の混合物を、撹拌下で５日間加熱還流した。混合物を冷却し、水でうすめそしてエーテル中で抽出した。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発乾固して暗色の油（66.1ｇ）を得た。この油をクーゲルロール（kugelrohr）中で蒸溜した。集めたフラクション（0.1mmHgで135〜155℃）から油29.9ｇを得た。これを再蒸溜（0.1mmHgで135〜155℃）しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して、明るい黄色の油として２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）−メチルオキシ〕フェノール29.2ｇを得た。沸点135℃（0.1mmHg）。
分析値：C19H26O2Siに対する計算値：C 72.56；H 8.33。実測値：C 72.32；H 8.32。
実施例  ６
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル（MDL 103,076）
0004309473.tif 000013
ジメチルアセトアミド（100ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（5.0ｇ、13.5ミリモル、米国特許第5,155,250号）および水素化ナトリウム（油中60％の0.6ｇ、15ミリモル）を、室温で１時間撹拌した。モノエチルサクシニルクロライド（2.46ｇ、15ミリモル）を、撹拌しながら反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌しそれから、90℃で２時間加熱しそして冷却した。混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発乾固して黄色の油6.6ｇを得た。この油をメタノール100mlと合しそして加熱還流した。水酸化ナトリウム（水20ml中1.0ｇ）を加えそして反応混合物を、30分還流し、それから水でうすめそして冷却する。水性懸濁液を、濃塩酸で酸性にしそして混合物を、エーテルおよびテトラヒドロフランで抽出した。有機層を分離し、蒸発乾固して黄色の油を得、これをヘキサンから結晶化させる。白色結晶性の粉末として、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル3.9ｇを得た。融点115〜117℃。
分析値：C27H38O5Siに対する計算値：C 68.90；H 8.14。実測値：C 68.78；H 7.93。
実施例  ７
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル（MDL 104,399）
0004309473.tif 000014
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（6.3ｇ、20ミリモル、実施例５）、コハク酸無水物（2.2ｇ、22ミリモル）、トリエチルアミン（2.23ｇ、22ミリモル）およびアセトニトリル（100ml）を、合しそして室温で一夜撹拌し、それから２時間加熱還流した。冷却した混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル層を蒸発乾固して白色の固体を得、これをアセトニトリルから再結晶した。２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステルの白色の固体（6.1ｇ）を得た。融点92〜93℃。
分析値：C23H30O5Siに対する計算値：C 66.63；H 7.29。実測値：C 66.63；H 7.35。
実施例  ８
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル（MDL 103,141）
0004309473.tif 000015
テトラヒドロフラン（200ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール（10.0ｇ、25.9ミリモル、米国特許第5,155,250号）および水素化ナトリウム（油中60％の1.03ｇ、25.9ミリモル）の混合物を、室温で１時間撹拌した。モノエチルサクシニルクロライド（4.26ｇ、25.9ミリモル）を、撹拌しながら反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌しそれから２時間加熱還流しそして冷却した。混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発乾固してワックス様の固体12.3ｇを得た。この固体をメタノール200mlと合しそして加熱還流した。水酸化ナトリウム（水20ml中5.0ｇ）を加えそして反応混合物を30分還流し、それから水でうすめそして冷却した。水性懸濁液を、濃塩酸で酸性にしそして固体10.6ｇを集め、これをヘキサンから結晶化して、融点146〜147℃を有する白色の結晶性粉末として、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル9.3ｇを得た。
分析値：C27H38O4SSiに対する計算値：C 66.62；H 7.87。実測値：C 66.53；H 7.68。
実施例  ９
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル（MDL 104,863）
0004309473.tif 000016
ジメチルアセトアミド（50ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノール（4.3ｇ、13.2ミリモル、米国特許第5,155,250号）および水素化ナトリウム（油中の60％の0.48ｇ、12ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。モノエチルサクシニルクロライド（2.2ｇ、13.2ミリモル）を加えそして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発乾固して褐色の油5.4ｇを得た。この油を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して、油3.4ｇを得た。この油をメタノール50mlと合し加熱還流した。水酸化ナトリウム（水10ml中0.6ｇ）を加えそして反応混合物を30分還流し、それから水でうすめそして冷却した。水性懸濁液を、濃塩酸で酸性にしそしてエーテルで抽出する。エーテル層を分離しそして蒸発乾固して白色の固体フォーム状物質3.0ｇを得た。この固体を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、次にエタノール水から再結晶して、白色の結晶性粉末として、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル1.2ｇを得た。融点127〜128℃。
分析値：C22H36O4SSiに対する計算値：C 62.22；H 8.55。実測値：C 62.33；H 8.69。
実施例  10
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル（MDL 105,443）
0004309473.tif 000017
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（4.8ｇ、15.3ミリモル、実施例５）、トリエチルアミン（3.04ｇ、30ミリモル）およびエーテル100mlを合しそして室温で撹拌した。塩化アセチル（2.4ｇ、30ミリモル）を撹拌しながら徐々に加えた。混合物を４時間撹拌し、それから水でうすめた。層を分離しそして有機層を蒸発乾固して油5.6ｇを得た。この油をクーゲルロール中で150〜160℃（0.1mmHg）で蒸溜して、明るい黄色の油として標記化合物5.2ｇを得た。
分析値：C21H28O3Siに対する計算値：C 70.74；H 7.92。実測値：C 71.00；H 8.09。
実施例  11
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル（MDL 103,377）
0004309473.tif 000018
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（6.2ｇ、16.7ミリモル、米国特許第5,155,250号）、水素化ナトリウム（油60％の0.67ｇ、16.7ミリモル）およびジメチルアセトアミド50mlを、合しそして室温で30分撹拌した。塩化アセチル（2.6ｇ、33.5ミリモル）を、反応混合物に徐々に加えそして反応を一夜つづけた。反応混合物を水およびエーテルでうすめそして層を分離した。エーテル層を蒸発乾固して、ワックス様の固体7.0ｇを得た。クーゲルロール（150〜165℃、0.1mmHg）中で蒸溜し次いでヘキサンから再結晶して、白色の結晶性の固体として2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステルを得た。融点100〜101℃。
分析値：C25H36O3Siに対する計算値：C 72.76；H 8.79。実測値：C 72.90；H 8.59。
実施例  12
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル（MDL 103,157）
0004309473.tif 000019
工程ａ：４−アセトキシ−2,3,5−トリメチル−フェノールの製造
トリメチルヒドロキノン（15.2ｇ、0.1モル）、トリエチルアミン（25.3ｇ、0.25モル）およびエーテル（500ml）を、氷浴中で撹拌した。塩化アセチル（19.6ｇ、0.25モル）を撹拌しながら徐々に加え、反応混合物を室温に１時間加温し、それから水でうすめそして層を分離した。エーテル層を蒸発乾固して、黄褐色の結晶性固体ジアセテート（23.1ｇ、融点＝105〜108℃）を得た。このジアセテートをメタノール（300ml）に溶解した。強水酸化アンモニウム（11ml）を加えそして混合物を、室温で一夜撹拌した。溶剤を減圧下で溜去しそして残留物をエーテルに溶解した。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発乾固して黄褐色の固体（18.4ｇ）を得た。ヘキサン−エーテルから再結晶して、４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノール16.7ｇを得た。融点＝106〜107℃。
工程ｂ：2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル（MDL 103,157）の製造
４−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェノール（8.1ｇ、41.7ミリモル）、クロロメチルジメチルフェニルシラン（7.7ｇ、41.7ミリモル）、臭化リチウム（3.6ｇ、41.7ミリモル）、炭酸カリウム（5.8ｇ、41.7ミリモル）およびアセトニトリル150mlを合しそして撹拌しながら、３日間加熱還流した。混合物を冷却し、水でうすめ、濃塩酸で酸性にしそしてエーテルに抽出した。エーテル層を蒸発乾固して黄色の油14.9ｇを得た。クーゲルロール（145〜160℃、0.1mmHg）中で蒸溜し次いでシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して、無色の油として標記化合物8.6ｇを得た。
分析値：C20H26O3Siに対する計算値：C 71.13；H 7.65。実測値：C 70.82；H 7.74。
実施例  13
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 104,962）
0004309473.tif 000020
2,5−ジ−ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン（66.7ｇ、0.3モル、Aldrich Chemical Company, Milwaukee WI 53233）、クロロメチルジメチルフェニルシラン（55.4ｇ、0.3モル）、臭化リチウム（8.7ｇ、0.1モル）、炭酸カリウム（41.5ｇ、0.3モル）、沃化ナトリウム（2.0ｇ）およびアセトニトリル（600ml）の混合物を、撹拌しながら３日間加熱還流した。混合物を冷却し水でうすめそしてエーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発乾固して、暗色の油120ｇを得た。この油をクーゲルロール中において蒸溜した。集めたフラクション（150〜170℃、0.1mmHg）から油20.1ｇを得た。この油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して、明るい黄色の油18.3ｇを得た。
分析値：C23H34O2Siに対する計算値：C 74.54；H 9.25。実測値：C 74.71；H 9.27。
実施例  14
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル（MDL 106,290）
0004309473.tif 000021
エーテル（150ml）中の2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（7.4ｇ、20ミリモル、実施例13）、トリエチルアミン（2.53ｇ、25ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。塩化アセチル（1.96ｇ、25ミリモル）を加えそして混合物を一夜撹拌した。水およびエーテルを加えそして層を分離した。有機層を蒸発してこはく色の油8.2ｇを得、そしてこの油をクーゲルロール中において150〜180℃（0.1mmHg）で蒸溜した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して、無色の油として標記化合物7.5ｇを得た。
分析値：C25H36O3Siに対する計算値：C 72.76；H 8.79。実測値：C 72.99；H 8.85。
実施例  15
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール（MDL 104,571）
0004309473.tif 000022
２−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール（9.1ｇ、50ミリモル）、クロロメチルジメチルフェニルシラン（9.3ｇ、50ミリモル）、重炭酸カリウム（5.0ｇ、50ミリモル）、炭酸カリウム（0.1ｇ）、沃化カリウム（2.0ｇ）およびイソプロパノール（150ml）の混合物を、撹拌しながら一夜加熱還流した。混合物を冷却し、水およびエーテルでうすめそして層を分離した。有機層を蒸発乾固してこはく色の油18.0ｇを得そしてこれをクーゲルロール中で150〜170℃（0.1mmHg）で蒸溜した。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（クロロホルム）によって、無色の油11.3ｇを得た。
分析値：C19H26OSSiに対する計算値：C 69.03；H 7.93。実測値：C 69.44；H 8.05。
実施例  16
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 105,314）
0004309473.tif 000023
トリメチルヒドロキノン（10.0ｇ、66ミリモル、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233）、クロロメチルジメチルフェニルシラン（12.2ｇ、66ミリモル）、炭酸カリウム（9.12ｇ、66ミリモル）、沃化ナトリウム（9.9ｇ）およびアセトニトリル（150ml）の混合物を、撹拌しながら５日間加熱還流した。混合物を冷却し、水およびエーテルでうすめそして層を分離した。有機層を蒸発乾固してこはく色の油16.2ｇを得そしてこれを、クーゲルロール中で145〜165℃（0.1mmHg）で蒸溜した。得られた油をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（１：１のクロロホルム：四塩化炭素）して油を得そしてこの油を、145〜155℃（0.1mmHg）で蒸溜して、明るいわら色の油として、2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール6.2ｇを得た。
分析値：C18H24O2Siに対する計算値：C 71.95；H 8.05。実測値：C 71.88；H 8.14。
実施例  17
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 103,653）
0004309473.tif 000024
実施例16の上記反応生成物のクロマトグラフィー（クロロホルム）次いで140〜150℃（0.1mmHg）における蒸溜によって、無色の油として2,3,5−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール0.8ｇを得た。
分析値：C18H24O2Siに対する計算値：C 71.95；H 8.05。実測値：C 71.67；H 8.08。
実施例  18
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−ｐ−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 106,834）
0004309473.tif 000025
アセトニトリル（250ml）に、ヨードメチルジメチル（４−メトキシ）フェニルシラン（31.26ｇ、102ミリモル）、炭酸セシウム（36.6ｇ、112.2ミリモル）およびｔ−ブチルヒドロキノン（18.6ｇ、112.2ミリモル、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233）を加えた。混合物を90℃に加熱しそして42時間撹拌した。混合物を室温に冷却しそして濾過した。アセトニトリルを真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル（500ml）にとった。有機相を水（200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして真空中で濃縮した。残留物を溶離剤として20：１のヘキサン／酢酸エチルを使用して、シリカゲル上で３回カラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、明るい褐色の油として標記化合物（6.8ｇ、収率19.3％）を得た。
分析値：C20H28O3Siに対する計算値：C 69.72；H 8.19。実測値：C 69.29；H 9.13。
実施例  19
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールプロピオン酸エステル
0004309473.tif 000026
エーテル（150ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール（8.26ｇ、20ミリモル、実施例２）、トリエチルアミン（2.53ｇ、25ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。塩化プロピオニル（23ｇ、25ミリモル）を加えそして混合物を一夜撹拌した。水およびエーテルを加えそして層を分離した。有機層を蒸発して油を得そしてそれから、この油をクーゲルロール中で蒸溜した。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理（クロロホルム）によって、標記化合物を得た。
実施例  20
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酪酸エステル
0004309473.tif 000027
エーテル（150ml）中の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（8.76ｇ、20ミリモル、実施例３）、トリエチルアミン（2.53ｇ、25ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。塩化ブチリル（2.66ｇ、25ミリモル）を加えそして混合物を一夜撹拌した。水およびエーテルを加えそして層を分離した。有機層を蒸発して油を得そしてそれから、この油をクーゲルロール中で蒸溜した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム）によって、標記化合物を得た。
実施例  21
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
0004309473.tif 000028
実施例１の工程ｃに記載した操作と同様なやり方で、乾燥アセトニトリル（250ml）中のジフェニル（メチル）ヨードメチルシラン（9.17ｇ、27.1ミリモル、実施例１、工程ｂ）および2,5−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（6.0ｇ、27ミリモル）の溶液を、窒素で完全に脱ガスしそして炭酸カリウム（4.5ｇ、32.6ミリモル）を加えて標記化合物を得た。
実施例  22
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 107,917）
0004309473.tif 000029
アセトニトリル（500ml）中の２−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（30ｇ、0.18モル）、メチルジフェニルクロロメチルシラン（45ｇ、0.18モル）、炭酸セシウム（58ｇ、0.18モル）および臭化リチウム（５ｇ）の混合物を、窒素下で７日間加熱還流し、冷却しそして水（１Ｌ）に注加した。有機層を単離し、乾燥しそして蒸発した。残留物をクーゲル装置に入れそして90℃（0.1mm）の温度で２時間加熱した。残留物をクロマトグラフィー処理（９／１のヘキサン／酢酸エチル）した。精製した物質を0.08モルの第２の実験を使用して、再結晶して、白色の固体として生成物（16.2ｇ、12％）を得た。融点100〜101.5℃。
分析値：C24H28O2Siに対する計算値：C 76.55；H 7.49。実測値：C 76.35；H 7.49。
実施例  23
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（メチル−ジ−ｐ−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 108,208）
0004309473.tif 000030
工程ａ：クロロメチルビス（４−メトキシフェニル）メチルシランの製造
THF（500ml）中の４−ブロモアニソール（50ml、0.4モル）の溶液を、沃素の結晶を含有する乾燥THF（100ml）中の“活性化された”マグネシウム（9.7ｇ、0.4グラム原子）の懸濁液に加えた。それから、乾燥THF（100ml）中のクロロメチル（ジクロロ）メチルシラン（25.5ml、0.2モル）の溶液を、実施例２の工程ａによるやり方で、すべてを加えて淡黄色の油を得た。この淡黄色の油を５mmHg下200℃で蒸溜して低沸点不純物を除去した。GC／MSによって標記化合物の構造および純度（〜87％）を確認した（51.9ｇ、収率85％）。
工程ｂ：ヨードメチルビス（４−メトキシフェニル）メチルシランの製造
２−ブタノン（400ml）中のクロロメチルビス（４−メトキシフェニル）メチルシラン（51.9ｇ、0.169モル）および沃化ナトリウム（25.5ｇ、0.17モル）の溶液を、一夜還流した。それから溶液を濾過しそして蒸発した。得られた液体を酢酸エチル（500ml）に再溶解し、水（３×250ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×250ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。淡オレンジ色の液として得られた標記化合物（63.8ｇ、収率95％）は、そのまま使用するのに十分に純粋（〜87％）であった。
工程ｃ：2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（メチル−ジ−ｐ−メトキシフェニル−シリル）メチルオキシ〕フェノールの製造
乾燥アセトニトリル（500ml）中のヨードメチルビス（４−メトキシフェニル）メチルシラン（53.7ｇ、0.135モル）および2,6−ジ−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（30.0ｇ、0.135モル）の溶液を、窒素で完全に脱ガスした。この溶液に炭酸カリウム（20.0ｇ、0.145モル）を加えそして混合物を、窒素下で３日間還流した。この時間後に、GCは僅かな生成物のみを示した。それ故に、臭化リチウム（2.0ｇ）を加えそして還流を一夜つづけた。GCは〜10％の生成物を示した。その結果、臭化リチウム添加を一日間隔で２回反復した。また炭酸セシウム（2.0ｇ）も、これらの間隔で加えた。全体で15日の還流後に、反応は〜30％の生成物であると思われる。反応混合物を冷却し濾過しそして蒸発した。得られた油を、酢酸エチル（500ml）に再溶解し、水（３×250ml）、飽和水性塩化ナトリウム（３×250ml）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発した。得られた黄色の油は、放置によって結晶化させた。この固体をメタノールとともにすりつぶし次いでメタノールから再結晶して、白色の固体として標記化合物（15.8ｇ、収率24％）を得た。融点131〜133℃。
分析値：C30H40O4Siに対する計算値：C 73.13；H 8.18。実測値：C 73.14；H 8.20。
NMR（CDCl3）：7.54（d, 4H, J=8.5）, 6.92（d, 4H, J=8.5）, 6.82（s, 2H）, 4.73（s, 1H）, 3.96（s, 2H）, 3.81（s, 6H）, 1.42（s, 18H）, 0.64（s, 3H）。
実施例  24
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルベンジルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 108,804）
0004309473.tif 000031
工程ａ：ジメチルベンジルクロロメチルシランの製造
THF（400ml）中の臭化ベンジル（68.4ｇ、0.4モル）の溶液を、沃素の結晶を含有する乾燥THF（100ml）中の“活性化された”マグネシウム（9.7ｇ、0.4モル）の懸濁液に加えた。それから、乾燥THF（200ml）中のジメチルクロロメチルシラン（52.7ml、0.4モル）の溶液を、実施例２の工程ａによるやり方ですべてを加えて、標記化合物を得た。収率67％。５mmHgにおける沸点60〜80℃。
分析値：C9H15ClOSiに対する計算値：C 60.43；H 7.61。実測値：C 60.29；H 7.77。
工程ｂ：２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルベンジルシリル）メチルオキシ〕フェノール（MDL 108,804）の製造
アセトニトリル（600ml）中のジメチルベンジルクロロメチルシラン（55.2ｇ、0.3モル）および沃化ナトリウム（52ｇ、0.35モル）の混合物を、24時間加熱還流し、溶剤（20ml）を溜去して水を除去しそして混合物を、周囲温度に冷却した。この冷却した混合物に、２−ｔ−ブチルベンズヒドロキノン（49.8ｇ、0.3モル）および炭酸セシウム（50ｇ、0.15モル）を加えた。混合物を不活性雰囲気下で85〜90℃で３日間加熱し、冷却しそして水／酢酸エチル（それぞれ１Ｌ）の混合物に注加した。有機層を単離し、乾燥しそして蒸発した。残留物をクーゲルロール装置中で90℃で３時間加熱した。残留物をクロマトグラフィー処理（９／１のヘキサン／酢酸エチルで２回、それから１／１のヘキサン／酢酸エチルで１回溶離）した。残留物は液体（10.5ｇ、10％）であった。
分析値：C20H28O2Siに対する計算値：C 73.12；H 8.59。実測値：C 72.60；H 8.89。
実施例１〜24に記載した操作と同様な操作によって、次の化合物を製造することができる。
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリエチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリイソプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジイソプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリイソブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジイソブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリ−ｔ−ブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−メチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−メチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−メチル−４−〔（ジブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−メチル−４−〔（トリ−ｔ−ブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−メチル−４−〔（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−エチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−エチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−エチル−４−〔（トリ−ｔ−ブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−エチル−４−〔（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−プロピル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−プロピル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−イソプロピル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−イソプロピル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ブチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジメチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジブチル−４−〔（トリエチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジブチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（トリエチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（トリプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（トリイソプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジイソプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（トリブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（トリイソブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジイソブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（トリ−ｔ−ブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（トリエチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（トリプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（トリイソプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジイソプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（トリブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（トリイソブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジイソブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（トリ−ｔ−ブチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（トリエチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（トリプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（トリイソプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールプロピオン酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酪酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酪酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノールプロピオン酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールプロピオン酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酪酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,3,5−トリメチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルチオ〕フェノールプロピオン酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリエチルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリプロピルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリイソプロピルシリル）メチルチオ〕フェノールプロピオン酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジイソプロピルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール酪酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリブチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリイソブチルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジイソブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリ−ｔ−ブチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール酢酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル。
Ｚがメチレンである式１の化合物を製造する一般的合成スキームは、スキームＢに記載する通りである。スキームＢにおいて、とくにことわらない限り、置換分はすべて上述した通りである。
0004309473.tif 000032
一般に、構造１ｃのフェノールは、スキームＢによって２工程の方法で製造することができる。工程ａにおいては構造３の適当なハロアルキレンシランを適当な非プロトン性溶剤、例えばエチルエーテル中において、マグネシウム金属と反応させて、マグネシウムハライド塩を形成させる。それからマグネシウムハライド塩（グリニヤール試薬）を、構造４の適当なアルキル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（または適当な保護された誘導体）と反応させて構造５のアルコールを得る。工程ｂにおいては、構造５のアルコールは、当該技術においてよく知られそして認められている種々な還元技術および操作によって、構造１ｃの所望のフェノールに還元することができる。例えば、構造５のアルコールは、Birch還元によりそれを液体アンモニア中でナトリウムと反応させることによって還元することができる。
構造１ｄのフェノールエステルは、スキームＡにおいて上述したような標準アシル化技術により構造１ｃのフェノールをアシル化することによって製造することができる。
スキームＢにおいて記載した一般的合成操作に使用される出発物質は、容易に入手することができるかまたは標準技術および操作によって容易に製造することができる。望ましくない副反応を阻止することが必要である場合は、スキームＢにおける構造４のアルキル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの１−フェノール官能は、グリニヤール反応の前に、スキームＡにおいて上述したような標準フェノールブロッキング剤によってブロッキングすることができる。
以下の実施例は、スキームＢに記載したような典型的な合成を示す。この実施例は、単に例示でありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
実施例  25
2,3,6−トリメチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
0004309473.tif 000033
工程ａ：マグネシウム片（240mg、10ミリモル）および無水のエチルエーテルを、不活性雰囲気下で混合した。無水のエチルエーテル中のクロロメチルトリメチルシラン（1.9ｇ、10ミリモル）の溶液を加えた。マグネシウム金属が溶解するまで撹拌した。無水のエチルエーテル中の2,3,5−トリメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（1.7ｇ、10ミリモル）の溶出液を加えた。反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。エーテル層を分離し、水で洗浄しそして乾燥（MgSO4）した。蒸発して４−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル−α−〔（トリメチルシリル）メチル〕ベンゼンメタノールを得そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
工程ｂ：ナトリウム金属（520mg、22.6ミリモル）および液体アンモニア（13ml）を混合した。この溶液に、エチルアルコール（0.5ｇ）およびエチルエーテル（５ml）中の４−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル−α−〔（トリメチルシリル）メチル〕ベンゼンメタノール（2.37ｇ、10ミリモル）の溶液を、滴加によって加えた。青色が消失した後、注意深く水（13ml）を加え、エチルエーテルで抽出し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
上述したようにする代わりに、Ｚがメチレンである式（１）の化合物は、スキームＣに記載した操作によって製造することができる。とくにことわらない限り、置換分はすべて上述した通りである。
0004309473.tif 000034
一般に、構造１ｃのフェノールは、はじめに、適当な非プロトン性の溶剤、例えばエチルエーテル中で、構造３の適当なハロアルキレンシランをマグネシウム金属と反応させてマグネシウムハライド塩を形成させることによって製造することができる。それからマグネシウムハライド塩（グリニヤール試薬）を、構造６の適当なアルキル−４−ヒドロキシ−ベンジルハライド（または適当に保護された誘導体）と反応させて、構造１ｃの所望のフェノールを得る。
構造１ｄのフェノールエステルは、スキームＡにおいて上述したような標準アシル化技術により構造１ｃのフェノールをアシル化することによって製造することができる。
スキームＣに記載した一般的合成操作において使用される出発物質は、容易に入手することができるかまたは標準技術および操作によって容易に製造することができる。例えば、3,5−ジメチル−４−アセトキシ−ベンジルブロマイドの製造は、Tetrahedron 33, 3097-103（1977）に記載されている。3,5−ジメチル−４−アセトキシ−ベンジルブロマイドは、標準加水分解操作によって、相当するフェノール性出発物質に変換することができる。
望ましくない副反応を阻止することが必要である場合は、スキームＣにおける構造６のアルキル−４−ヒドロキシ−ベンジルハライドの１−フェノール官能を、グリニヤール反応の前に、スキームＡにおいて上述したような標準フェノールブロッキング剤でブロッキングすることができる。
以下の実施例は、スキームＣにおいて記載された典型的な合成を示す。これらの実施例は、単に例示でありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
実施例  26
2,6−ジエチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
0004309473.tif 000035
マグネシウム片（240mg、10ミリモル）および無水のエチルエーテルを、不活性雰囲気下で混合する。無水のエチルエーテル中の４−N,N−ジメチルアミノフェニル（ジメチル）ヨードメチルシラン（3.19ｇ、10ミリモル、実施例２）の溶液を加えた。マグネシウム金属が溶解するまで撹拌した。無水のエチルエーテル中の４−ブロモメチル−2,6−ジエチルフェノール（2.43ｇ、10ミリモル）の溶液を加えそして混合物を反応が完了するまで還流した。氷／塩酸の混合物に注加しそして層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発して標記化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
実施例  27
2,6−ジエチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール酢酸エステル
0004309473.tif 000036
エーテル（150ml）中の2,6−ジエチル−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール（7.1ｇ、20ミリモル、実施例26）、トリエチルアミン（2.53ｇ、25ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。塩化アセチル（1.96ｇ、25ミリモル）を加えそして混合物を一夜撹拌した。水およびエーテルを加えそして層を分離した。有機層を蒸発して油を得そしてこの油を、クーゲルロール中において蒸溜した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム）して標記化合物を得た。
実施例  28
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）エチル〕フェノール
0004309473.tif 000037
実施例26に記載した操作と同様のやり方で、無水のエチルエーテル中のジフェニル（メチル）クロロメチルシラン（1.85ｇ、10ミリモル、実施例１）の溶液を、マグネシウム片（240mg、10ミリモル）および無水のエチルエーテルの混合物と反応させそしてその後、無水のエチルエーテル中の４−ブロモメチル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール（2.9ｇ、10ミリモル、Maybridge ＃ MB 00185）の溶液と反応させて標記化合物を得た。
実施例25〜28に記載した操作と同様な操作によって、次の化合物を製造することができる。
2,5−ジプロピル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジプロピル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジイソプロピル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジイソプロピル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジイソブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジイソブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリ−ｔ−ブチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジメチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジメチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,3,5−トリ−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,3,5−トリ−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,3,5−トリ−ｔ−ブチル−４−〔２−（トリ−ｔ−ブチルシリル）エチル〕フェノール
2,3,5−トリ−ｔ−ブチル−４−〔２−（ジ−ｔ−ブチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔２−（トリメチルシリル）エチル〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔２−（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）エチル〕フェノール酪酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール酪酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−アミノフェニルジメチルシリル）エチル〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリエチルシリル）エチル〕フェノール酪酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジエチルフェニルシリル）エチル〕フェノールコハク酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル。
式（１）の化合物が、種々な立体異性形態で存在し得ることは理解されるべきである。立体異性構造を示す標準慣習によって解釈されるような上記構造式と一致する立体異性形態は、すべて本発明の範囲に包含されることを企図する。
式（１）の好ましい化合物は、Ｒが水素、アセチルまたはサクシニルであり；R1がメチルまたは第３ブチルであり；R2およびR3がそれぞれ独立して、水素、メチルまたは第３ブチルであり；R4が水素またはメチルであり；R6がメチルであり；Ａがメチレンであり；そしてR5およびR7がそれぞれ独立して、メチルまたは-（CH2）n-（Ar）〔式中、ｎは０または１でありそしてArは置換されていないかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキルまたは-NR8R9（式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素またはメチルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されているフェニルである〕である化合物である。
より好ましい化合物は、次の化合物である。
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（４−N,N−ジメチルアミノフェニルジメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−３−トリフルオロメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（トリメチルシリル）メチルチオ〕フェノールコハク酸エステル
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール酢酸エステル
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルチオ〕フェノール
2,3,6−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,3,5−トリメチル−４−〔（ジメチルフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−ｐ−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,5−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジフェニルメチルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（メチル−ジ−ｐ−メトキシフェニルシリル）メチルオキシ〕フェノール
2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチル−ｐ−メトキシベンジルシリル）メチルオキシ〕フェノールおよび
２−ｔ−ブチル−４−〔（ジメチルベンジルシリル）メチルオキシ〕フェノール。
本明細書において使用される“患者”なる用語は、慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症を治療する必要のあるまたは血管細胞接着分子−１および（または）細胞間接着分子−１のサイトカイン−誘発発現を阻害する必要のある温血動物または哺乳動物を意味する。ヒトを包含するモルモット、犬、猫、ラット、マウス、ハムスター、ウサギおよび霊長類の動物が、この用語の意味の範囲内の患者の例であるということは理解されるべきである。
アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化病変またはプラクの発生および生長によって特徴づけられる疾患状態である。アテローム性動脈硬化症を治療する必要のある患者の確認は、当該技術に精通せし者の能力および知識の範囲内にある。例えば、臨床的に有意なアテローム性動脈硬化症にかかったまたは臨床的に有意なアテローム性動脈硬化症を発生する危険のある患者は、アテローム性動脈硬化症を治療する必要のある患者である。当該技術に精通せし臨床医は、臨床試験、物理的検査および医学的／家族的病歴から、患者がアテローム性動脈硬化症を治療する必要のある患者であるかどうかを容易に決定することができる。
式（１）の化合物の有効な抗アテローム性動脈硬化量は、治療を必要とする患者のアテローム性動脈硬化症の発生または生長を阻害するのに有効な量である。アテローム性動脈硬化症の患者の満足すべき治療は、アテローム性動脈硬化病変またはプラクの発生または生長を有効に緩慢化、妨害または中止することを包含しそして必ずしもアテローム性動脈硬化症の完全除去を示すものではないことは理解されるべきである。さらに、当該技術に精通せし者によって理解されるように、アテローム性動脈硬化症の満足すべき治療は、アテローム性動脈硬化病変またはプラク形成を阻止する予防を包含する。
LDLコレステリルエステルおよび燐脂質の不飽和脂肪酸部分のようなLDL脂質の過酸化は、マクロファージ中におけるコレステロールの沈着を容易にし、これがその後血管壁に沈着されそして泡沫細胞に変換されることが知られている。LDL脂質の過酸化の阻害を必要とする患者の確認は、当該技術に精通せし者の能力および知識の範囲内にある。例えば、上述したようなアテローム性動脈硬化症を治療する必要のある患者は、また、LDL脂質の過酸化の阻害を必要とする患者である。式（１）の化合物の有効な抗酸化量は、患者の血液中のLDL脂質の過酸化を阻害するのに有効な量である。
高コレステロール血症は、当該技術に精通せし者によって正常であるとみなされる量以上の臨床的に有意な量まで上昇される血清コレステロールまたはLDLコレステロールのレベルによって特徴づけられる疾患状態である。高コレステロール血症を治療する必要のある患者の確認は、当該技術に精通せし者の能力および知識の範囲内にある。例えば、臨床実験試験によって測定して、実質的におよび慢性的に当業者によって正常であるとみなされる以上に上昇した血清コレステロールレベルまたはLDLコレステロールレベルを有する患者は、高コレステロール血症を治療する必要のある患者である。さらに、例えば、高コレステロール血症を発生する危険のある患者も、また、高コレステロール血症を治療する必要のある患者である。当該技術に精通した臨床医は、臨床試験、物理的検査および医学的／家族的病歴から、高コレステロール血症にかかったおよび高コレステロール血症を発生する危険のある患者を容易に確認することができそして結果として患者が高コレステロール血症を治療する必要のある患者であるかどうかを容易に決定することができる。
“慢性炎症性疾患”なる用語は、同定できる刺激物または微生物病原体の不存在における持続性炎症によって特徴づけられる疾患または状態を意味する。式（１）の化合物による治療が特に有用である炎症性疾患は、喘息、慢性炎症、リウマチ様関節炎、自己免疫糖尿病、移植組織拒絶および腫瘍脈管形成を包含する。式（１）の化合物の“治療的に有効な量”は、患者に対する一回または多数回の投与によって、慢性炎症性疾患に関連した症状の軽減を与えるのに有効である量である。式（１）の化合物の“有効な血管細胞接着分子−１および（または）細胞間細胞接着分子−１阻害量”は、患者に対する一回または多数回の投与によって、血管細胞接着分子−１および（または）細胞間接着分子−１仲介状態に関連した症状の軽減を与えるのに有効である量である。
本明細書において使用される慢性炎症性疾患または血管細胞接着分子−１仲介状態の“症状の軽減”は、処置のほどこされない場合に予期される症状の激しさの軽減を意味し、必ずしも疾患全体の除去または治癒を示すものではない。症状の軽減は、また、予防を包含することを企図する。
式（１）の化合物の治療的に有効な量または投与量、有効な抗酸化量または投与量、血漿コレステロール低下量または投与量、有効な抗アテローム性動脈硬化量または投与量または有効なVCAM-1および（または）ICAM-1阻害量の決定においては、限定するものではないが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康；関係する特異的な疾患；疾患の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ；選択された用法・用量；同時的医薬の使用および他の関連した状況を包含する多数の因子が、担当の診断医によって考慮される。
式（１）の化合物の治療的に有効な量、有効な抗酸化量、血漿コレステロール低下量、有効な抗アテローム性動脈硬化量または有効なVCAM-1および（または）ICAM-1阻害量は、一般に、約１mg／体重のkg／日（mg／kg／日）〜約５ｇ／体重のkg／日（ｇ／kg／日）の間に変化することができる。約１mg／kg〜約500mg／kgの１日当たりの投与量が好ましい。
本発明の化合物は、VCAM-1および（または）ICAM-1発現の阻害剤である。本発明の化合物は、サイトカインによるVCAM-1および（または）ICAM-1アップレギュレーションの阻害によって阻害作用を示し、そしてそれによって喘息、慢性炎症、リウマチ様関節炎、自己免疫糖尿病などを包含する慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症の病状を阻止または軽減するものと信じられる。しかしながら、本発明は、最終使用の適用におけるその有効性を説明する何れの特定の理論または提案された機構によっても限定されるものでないことは理解されるべきである。
患者の有効な治療においては、式（１）の化合物は、経口的および非経口的経路を包含する、化合物を有効な量で生物学的に利用することを可能にする何れかの形態または方法で投与することができる。例えば、化合物は、経口的に、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的に、経皮的に、鼻内的に、直腸的におよび他の同様な方法で投与することができる。経口的投与が一般に好ましい。処方を製造する当業者は、治療される疾患状態、疾患の段階および他の関連した状況によって、適当な投与の形態および方法を容易に選択することができる。Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. （1990）。
式（１）の化合物は、式（１）の化合物を医薬的に許容し得る担体または賦形剤と合することによって製造される医薬組成物または医薬の形態で投与することができる。これらの組成物の割合および性質は、選定された投与の経路および標準医薬プラクティスによって決定される。
医薬組成物または医薬は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤は、活性成分に対するビヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術において公知である。医薬組成物は、経口的または非経口的に使用することができそして錠剤、カプセル、坐剤、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
医薬組成物は、例えば不活性希釈剤と一緒にまたは可食担体と一緒に経口的に投与することができる。これらの組成物は、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的に対して、式（１）の化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、式（１）の化合物少なくとも４％を含有しなければならない。しかしながら、活性成分は、特定の形態によって変化することができそして普通、単位の重量の４〜約70％の間にすることができる。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位投与形態が得られるような量である。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また１種または２種以上の次の補助剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えばはっか、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記型の物質のほかに、液状担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変性する他の種々の物質、例えばコーティングを含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シエラックまたは他の腸溶被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性成分のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの種々の組成物の製造において使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非毒性でなければならない。
非経口的投与の目的に対しては、式（１）の化合物を、溶液または懸濁液中に混入することができる。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％を含有しなければならないが、製剤の重量の約0.1〜50％の間に変化することができる。このような組成物中に存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られるような量である。
溶液または懸濁液は、また、式（１）の化合物の溶解性および他の性質によって、１種または２種以上の以下の補助剤を含有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張性の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチックから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数回投与バイアルに封入することができる。
実施例  29
VCAM-1／ICAM-1に対する細胞表面ELISA
Clonetics（San Diego, CA）からの増殖ヒトへそ静脈内皮細胞（HUVEC）またはヒト大動脈平滑筋細胞（HASMC）を、96−ウエルプレート上で、１cm2当たり20,000の細胞において１ウエル当たり100μlの培地中で平板培養した。サイトカインまたは薬剤の添加に先だって、培養物を増殖培地（EGMまたはSMGM2, Clonetics, San Diego, CA）中で２日間維持した。接着分子レベルに対する分析に先だって20〜24時間サイトカイン＋または−化合物を加えた。腫瘍壊死因子（Genzyme, Cambridge, MA）は、500〜1000単位／mlで培地に加えた。インターロイキン−４（GIBCO-BRL, Gaithersburg, MD）は100〜200pg／mlで培地に加えた。（添加は、別個の96−ウエルプレート上で連続的に希釈したサイトカイン＋化合物の100μlを、細胞を含有するプレートに移すことによって行った。エフェクターの添加に先だって、培養物に対する培地は、交換しなかった）。培地を除去しそして単層を、室温でHanks緩衝化塩溶液（HBSS）で２回洗浄した。一次抗体（Upstate Biotechnology Inc., Lake Placid, NYからの抗−ヒトVCAM-1またはImmunotech Inc., Westbrook, MEからの抗−ヒトICAM-1）を、それぞれのウエルに加え〔HBSS＋５％新生児牛血清（GIBCO-BRL, Gaithersburg, MD）中の１μg／ml〕そして37℃で１時間インキュベートした。ウエルを、HBSSで２回洗浄し、それから、HBSS＋５％の新生児の牛血清中のセイヨウワサビペルオキシダーゼに複合した山羊の抗−マウスIgG（BioRad, Hercules, CA）の１／1000希釈液の100μlを、それぞれのウエルに加え、37℃で１時間インキュベートした。ウエルを、HBSSで３回洗浄し、それから、TMB基質（BioRad, Hercules, CA）100μlを、それぞれのウエルに加えた。反応は、１Ｎ H2SO4 50μlの添加によって青色を発色した後に、中止した。
吸光度は、プレートリーダーを使用して450nmにおいて測定した。IC50値は、化合物の連続希釈（ジメチルスルホキシドに溶解した）から得られた吸光度値の曲線から測定した。
IC50値は、サイトカイン−誘発接着分子発現を50％阻害する薬剤の濃度として定義される。培養物における接着分子発現の基礎レベル（−サイトカイン）から、サイトカイン−誘発培養物における接着分子発現の最高値を差引いて誘発のレベルを測定した。VCAM-1は、典型的に約５〜７倍誘発された。ICAM-1は、典型的に約５〜10倍誘発された。それぞれの薬剤濃度を、４重のウエル中で試験した。データが、基礎発現に対する補正なしに阻害のレベルを示すということを除いて、50μMにおける化合物のシングルポイント（single point）の試験をIC50値について上述したように検査した。（基礎接着分子発現は、全体の誘発された発現の10〜20％であった）。
表１は、ヒト大動脈平滑筋細胞（HASMC）を使用したときのVCAM-1を阻害する本発明の種々な化合物の能力を要約する。これらの実験において、細胞は、細胞表面VCAM-1レベルを検査する前に、インターロイキン−４および表に示した化合物と一緒に約20時間インキュベートした。それぞれの欄は、別個の実験を示す。
0004309473.tif 000038
表２は、増殖ヒトへそ静脈内皮細胞（HUVEC）を使用した場合のVCAM-1を選択的に阻害するまたはVCAM-1およびICAM-1の両方を阻害する本発明の種々な化合物の能力を要約する。これらの実験において、細胞は、細胞表面接着分子発現を検査する前に、腫瘍壊死因子−αおよび表に示した化合物と一緒に約20〜24時間インキュベートした。
0004309473.tif 000039
これらの化合物の生体内活性は、また上昇したVCAM-1レベルを伴うことが予期される他の炎症のモデルにおいても評価することができる。喘息のような呼吸疾患に対するこのようなモデルのひとつは、オバルブミン−感作モデルである。Kung TT等, Int. Arch. Allergy Immunol. 105, 83-90（1994）。この肺炎症のモデルは、IgE仲介されそして好酸球増加（喘息のヒトにおけるような）を伴う。実験動物から得られた気管支肺胞洗浄（BAL）液を、可溶性接着分子発現および白血球蓄積を包含する多数のパラメーターについて評価することができる。接着分子発現は、実験動物の組織、特に肺内における免疫組織化学によって評価することができる。MDL 29,353のような請求された化合物の作用は、BAL液中におけるVCAM-1発現のアップレギュレーションを抑制しそして好酸球蓄積を阻害する筈である。阻害剤は、これまでに抗−ICAM-1モノクローナル抗体に応答することが証明されているアジュバント関節炎のラットモデルにおいて試験することができる。Iigo Y.等, J. Immunol. 147, 4167-4171（1991）。このモデルにおいては、接着分子発現が、実験動物の肢（関節）において評価される。自己免疫糖尿病に対しては、化合物を、NODマウスモデルにおける疾患の開始を遅延させ、または疾患の養子免疫伝達を阻止する化合物の能力について試験することができる。Heinke E.W.等, Diabetes 42, 1721-1730（1993）；Baron J.L.等, J. Clin. Invest. 93, 1700-1708（1994）。さらに、実験動物における組織（例えば膵臓）中のVCAM-1発現のレベルを監視しならびに糖尿症の発生を監視することができる。移植組織拒絶に対する治療的可能性は、心臓の同種移植片生存を監視することによって評価することができる（C3H／He受容者に移植されたBalb／ｃ心臓）。Isobe M.等, J. Immunol. 153, 5810-5818（1994）。抗−VCAM-1および抗−VLA-4モノクローナル抗体の生体内投与は、このマウスモデルにおける心臓同種移植片および可溶性抗原に対する免疫抑制を誘発する。腫瘍転移および脈管形成に対する化合物の作用は、多数のモデルにおいて評価することができる。これらは、実験転移に対するB16（ネズミ）およびM24met（ヒト）黒色腫モデルを包含する。Fidler I.J., Cancer Res. 35, 218-224（1975）；Meuller B.M.等, Cancer Res. 51, 2193-2198。化合物の活性は、発生する肺転移の数に対する化合物の作用ならびにマウス呼吸モデルに対して上述したような肺におけるVCAM-1発現に対する化合物作用によって評価することができる。化合物を試験するために使用することのできる抗脈管形成化合物を評価するモデルは、マウスに皮下的に注入された基底膜蛋白と混合された脈管形成因子の混合物に対する血管応答を監視することからなる。Passaniti A.等, Lab. Invest. 67, 519-528（1992）。脈管形成は、マトリゲル（matrigel）に漸増する血管の数によっておよびゲルのヘモグロビン含量によって評価する。接着分子発現および白血球の蓄積は、すべての上記例におけるような免疫組織化学的方法によって測定することができる。
実施例  30
コレステロール−供給した雌のニュージーランド白ウサギにおける式（１）の化合物の血中コレステロール低下および抗酸化作用
Ａ．実験プロトコール
５つの独立した実験を、以下の方法において遂行した。それぞれの研究は、１つの比較対照グループおよびMDL化合物で処置した１〜５つのグループ（１グループ当たりＮ＝５）を有す。MDL化合物0.4％（但し、MDL 108,804は0.26％およびMDL 103,491は0.6％）を有しているかまたは有していない0.2％のコレステロールに富んだウサギの餌（chow）（Purina ＃5322）を、雌のニュージーランド白ウサギ（Hazelton, 〜2.0−2.3kg）に与えた。MDL化合物は、100％エタノールに溶解した。MDL 108,208は、100％エタノールに可溶性でないけれども、それはジエチルエーテル：エタノール（３：２の容量比）に可溶性である。上記の餌に、MDL混合物を散布しそして化学的煙霧フード中で一夜乾燥した。比較対照用の餌には、エタノールを散布した。ウサギに、１日当たり加工食品（food）100ｇを７日間与えた（0.6％のMDL 103,491は、14日間与えた）。水は、自由に利用させた。７日目に、ウサギ（一夜絶食した）の周縁耳静脈から採血（〜２ml）した。0.6％のMDL 103,491で処置したウサギは、14日目に試験した。ウサギを、二酸化炭素過量によって安楽死させた。全体重および肝臓の重量を、グラムで記録した。加工食品消費は、グラム・日-1・ウサギ-1として記録した。新鮮な血清のアリコートを、臨床化学、リポ蛋白コレステロール測定、チオバルビツール酸反応性物質（TBARS）および血清中の化合物および代謝産物の濃度に対して使用した。肝臓（〜５ｇのアリコート）は、後の化合物および代謝産物の濃度測定のために−20℃で凍結した。
Ｂ．臨床化学
血液を、室温で30分凝血させた。GHローターを具備したベックマンGPKR遠心分離機中で５℃および3000rpmで10分遠心分離した後に、血清を得た。新鮮な血清を、Rocheの診断試薬を使用してCOBAS MIRA自動分析機（Roche Diagnostics）によって、全コレステロール（CHOL、Kit ＃44334）およびトリグリセライド（TG、Kit ＃44120）について分析した。コレステロールおよびトリグリセライドは、mg／dlとして計算した。
Ｃ．TBARSの検査
TBARSは、試料中の脂質の酸化の定性的指標である。この検査においては、血清脂質の酸化をCuSO4で開始して、マロンジアルデヒド（MDA）のようなアルデヒドの形成を得た。チオバルビツール酸と一緒にインキュベーションすることによって、アルデヒドの吸光度を530〜540nmにおいて検出することができる。比較対照血清値よりも低いTBARS値は、酸化を阻害する化合物の相対的能力を示す。TBARSは、次のようにして測定した。血清50μlを、0.9％生理食塩水50μlおよび５mM CuSO4溶液400μlと混合しそして37℃で５時間インキュベートした。反応は、20％トリクロロ酢酸1.0mlの添加によって中止した。それから、0.05Ｎ水酸化ナトリウム中の0.67％チオバルビツール酸1.0mlを加え、混合しそして試料を90℃で30分インキュベートした。試料を短時間遠心分離して溶解しない物質をペレット化しそして上澄液を、96−ウエルのミクロタイタープレートに移す。BiotekモデルEL311ミクロプレートリーダーを使用して、吸光度を540nmにおいて測定した。生成されたMDAのナノモルを、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）から製造されたMDAの０〜10ナノモルの標準曲線から計算した。処置したウサギからの血清試料を、MDL化合物を与えない比較対照ウサギからの血清試料と比較した。
Ｄ．血清および肝臓における化合物および代謝産物濃度のHPLC定量化
もとの化合物および代謝産物ビスフェノールおよびジフェノキノンの血清および肝臓濃度を、Waters 990 Powerline系を使用して逆相HPLCによって測定した。肝臓（１ｇ）を、セッテング５におけるポリトロン組織ホモゲナイザーを使用して、PBS（pH7.4）5.0mlと一緒に20〜30秒均質化した。血清または肝臓均質化物を、次の通り抽出した。血清または均質化物100μlを、管を旋回しながら、ジエチルエーテル：エタノール（３：１）2.0mlに加えた。試料管にふたをかぶせそしてGH 3.7ローターを具備したベックマンGPKR遠心分離機中で５℃および3500rpmで10分遠心分離した。上澄液を清浄な管に移しそしてN2下で乾燥した。試料を、アセトニトリル：ヘキサン：0.1Ｍ酢酸アンモニウム（90：6.5：3.5の容量比）200μlで再構成した。それから、100μlを、Waters Deltapak C18-300Åカラムに注入しそして1.5ml／分の流速でアセトニトリル83％：水17％移動相で溶離した。240、254および420nmの波長における吸光度を、記録した。化合物濃度は、回収に対する補正後、真正のもとの化合物の既知量から計算した。スパイク試料からの回収の範囲は、40〜100％であった。この級の化合物のもっとも低い検出できる限界は、〜0.5μg／mlであった。濃度は、血清の１ml当たりのμgおよび肝臓の１ｇ当たりのμgとして計算した。
Ｅ．リポ蛋白サブフラクションコレステロールレベルのHPLC分離および定量化
リポ蛋白フラクション（超低密度リポ蛋白VLDL、低密度リポ蛋白LDLおよび高密度リポ蛋白HDL）を、Waters Powerline HPLC系に取り付けたSepharose 6HRカラム（１×30cm、Pharmacia）上で分離した。血清50μlを、カラム上に注入しそして0.5ml／分の流速でpH7.4の燐酸塩緩衝塩溶液で溶離した。コレステロール試薬（Roche Diagnostics、Kit ＃44334、水20mlそしてそれから0.9％食塩溶液20mlで希釈した）を、0.2ml／分でポストカラム溶出液に加えそしてKnitted PFTE Kratos反応コイル（Applied Biosystems）中において37℃で５分インキュベートした。吸光度を、500nmで測定した。リポ蛋白サブフラクションは、次のようにして定量化した。
（全血清コレステロール）×（それぞれのサブフラクションに対する曲線下の面積％）
以下の表３および４は、この試験操作の個々の実験からの要約データを示す。
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実施例  31
雄のスプラグ−ダウレーラットにおける生体内スクリーニングによる式（１）の化合物の抗酸化活性およびバイオアベイラビリティの測定
Ａ．実験プロトコール
典型的な実験は、ラット（１グループ当たりＮ＝５）の４〜６つのグループからなりそして１つのグループはMDL化合物を与えない比較対照でありそして他のグループはMDL化合物0.3％で処置したグループである。若干の化合物は、0.3％で反復するかまたは0.1％の低投与用で再び評価した。雄のスプラグ−ダウレーラット（50〜100ｇ）（Harlan Laboratories, Indianapolis, IN）を、５匹のグループで飼育し、水を自由に与えそして食飼混合物としてMDL化合物を含有しているかまたは含有していないPurina Rodent餌（chow）（＃5002）を４日間与えた。食飼混合物（0.3％）は、MDL化合物1.2ｇをPurina Rodent餌（＃5002）400ｇと混合することによって製造した。MDL化合物は、乳鉢および乳棒を使用して加工食品約50ｇと混合した。これを、加工食品の残りに加えそして回転混合機で３時間混合した。５日目の朝に、非−絶食ラットを二酸化炭素で麻酔しそして血液を心臓穿刺によって集めた。ラットを、頸部脱臼によって犠牲にした。体重および肝臓重量は、グラムで記録した。加工食品消費は、グラム・日-1・ラット-1として記録した。死亡は、死亡率として記録した。新鮮な血清のアリコートを、臨床化学、チオバルビツール酸反応性物質（TBARS）および共役ジエン測定に対して使用した。血清のアリコート（〜0.5ml）および全肝臓は、後の化合物および代謝産物濃度測定のために−20℃で凍結した。
Ｂ．臨床化学
血液を、室温で30分凝血させた。JS-4.2ローターを具備したベックマンJ-6M／Ｅ遠心分離機中で４℃および3000rpmで10分間遠心分離した後に、血清を得た。新鮮な血清を、Roche診断試薬を使用してCOBAS MIRA S自動分析機（Roche Diagnostics）によって、次の臨床化学測定：アルカリ性ホスファターゼ（ALP、Kit ＃44553）、アラニントランスアミナーゼ（ALT、Kit ＃42375）、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ（AST、Kit ＃42381）、全コレステロール（CHOL、Kit ＃44334）、トリグリセライド（TG、Kit ＃44120）およびグルコース（GLU、Kit ＃44558）について分析した。ALP、ALTおよびASTは、単位／Ｌとして計算した。コレステロール、トリグリセライドおよびグルコースは、mg／dlとして計算した。
Ｃ．血清および肝臓における化合物または代謝産物の濃度のHPLC−定量化
もとの化合物および代謝産物ビスフェノールおよびジフェノキノンの血清および肝臓濃度を、Waters 990 Powerline系を使用して逆相HPLCによって測定した。肝臓（試料１ｇ）を、セッテング５におけるポリトロン組織ホモゲナイザー使用して、PBS（pH7.4）5.0mlと一緒に20〜30秒均質化した。血清または肝臓均質化物を、以下の通り抽出した。血清または均質化物100μlを、管を旋回しながら、ジエチルエーテル：エタノール（３：１）2.0mlに加えた。試料管にふたをかぶせそしてGH 3.7ローターを具備したベックマンGPKR遠心分離機中で５℃および3500rpmで10分遠心分離した。上澄液を、清浄な管に移しそしてN2下で乾燥した。試料を、アセトニトリル：ヘキサン：0.1Ｍ酢酸アンモニウム（90：6.5：3.5の容量比）200μlで再構成した。それから、100μlを、Waters Deltapak C18-300Åカラムに注入しそして1.5ml／分の流速で、アセトニトリル83％：水17％移動相で溶離した。240、254および420nmの波長における吸光度を記録した。化合物濃度は、回収に対する補正後、真正のもとの化合物の既知量から計算した。スパイク試料からの回収の範囲は、40〜100％であった。この級の化合物に対するもっとも低い検出できる限界は、〜0.5μg／mlであった。濃度は、μg／mlとして計算した。濃度は、血清の１ml当たりのμgおよび肝臓の１ｇ当たりのμgとして計算した。
Ｄ．チオバルビツール酸反応性物質（TBARS）検査
この検査においては、血清脂質の酸化をCuSO4で開始して、マロンジアルデヒド（MDA）のようなアルデヒドを形成させる。チオバルビツール酸と一緒にインキュベーションして、アルデヒドの吸光度を、530〜540nmにおいて検出することができる。上記実施例において述べたように、対照血清値より低いTBARS値は、試料中の脂質の酸化を阻害する試験化合物の相対的能力を示す。TBARSは次のようにして測定した。血清100μlを５ミリモルCuSO4溶液400μlと混合しそして37℃で３時間インキュベートした。反応は、20％トリクロロ酢酸1.0mlの添加によって中止した。それから、0.05Ｎ水酸化ナトリウム中の0.67％チオバルビツール酸1.0mlを加え、混合しそして試料を、90℃で30分インキュベートした。試料を短時間遠心分離して未溶解物質をペレット化しそして上澄液を、96−ウエルミクロタイタープレートに移した。BiotekモデルEL311ミクロプレートリーダーを使用して、吸光度を540nmにおいて測定した。生成されたMDAのナノモルを、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）から製造されたMDAの０〜10ナノモルの標準曲線から計算した。処置したラットからの血清試料を、MDL化合物を与えない対照ラットからの血清試料と比較した。
Ｅ．共役ジエン測定
共役ジエン遅滞期（lag phase）は、脂質の酸化の他の指標である。脂質を、230〜235nmの範囲の紫外線を吸収するCu++形態共役ジエンにさらした。ジエン形成の遅滞期は、脂質の酸化の量の指標を与える。対照試料より長い遅滞期は、酸化の阻害を示す。共役ジエン遅滞期は、30℃でVarian DMS200分光光度計（一定温度の５個のキュベット試料チェンジャーを具備）を使用して測定した。プールした血清20μlを、燐酸塩緩衝化塩溶液（pH7.5）3.0mlを含有するキュベットに加えそして混合した。すべてのキュベットの吸光度を測定しそして装置基線を、もっとも低い吸収試料を使用して０にセットした。次の１ミリモルCuSO4 100μlを加えそして直ぐに混合した。それぞれのキュベットの吸光度を、２分間隔で840分の間記録した。データを捕捉しそしてMicrosoft EXCEL▲Ｒ▼スプレッドシートに移した。曲線はなめらかでありそして示差が得られた。遅滞時間は、数字的に分として測定した。血清試料は、プールした（Ｎ＝５）。与えられたデータは、２回の測定の平均値である。処置したラットからの血清試料を、MDL化合物を与えない対照ラットからの血清試料と比較した。
以下の表５、６および７は、この試験操作の個々の実験からの概要データを示す。表５は、雄のスプラグ−ダウレーラットにおける血清化学の測定を示し、表６は、動物パラメーターを示しそして表７は、血清および肝臓両方の薬剤または代謝産物の濃度を与える。
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実施例  32
コレステロール供給した雌のニュージーランド白ウサギにおける式（１）の化合物の抗アテローム性動脈硬化作用
Ａ．実験プロトコール
４つの独立した実験を実施した。それぞれの実験は、１つの対照グループおよびMDL化合物で処置した１〜５つのグループ（１グループ当たりＮ＝５）を有す。雌のニュージーランド白ウサギ（Hazelton、〜2.0−2.3kg）に、0.4％のMDL化合物を加えたまたは加えない１％のコレステロールに富んだウサギの餌（chow）（Purina ＃5322）を供給した。MDL化合物は、100％エタノールに溶解し、餌に散布しそして化学的煙霧フード中において一夜乾燥した。あるいはまた、MDL化合物は、Purina製造のウサギ用加工食品中に混入することができる。対照餌には、エタノールを散布した。ウサギに１日当たり加工食品100ｇを70日間供給しそして水を自由に利用させた。ウサギ（一夜絶食させた）の周縁耳静脈から定期的に採血（〜２ml）して、血清コレステロールレベルを監視した。70日目に、ウサギを二酸化炭素過量により安楽死させた。全体重量および肝臓の重量をグラムで記録した。加工食品消費は、グラム・日-1として記録した。新鮮な血清のアリコートを、臨床化学、リポ蛋白コレステロール測定、チオバルビツール酸反応性物質（TBARS）および血清中の化合物および代謝産物の濃度に対して使用した。肝臓（〜５ｇのアリコート）を、後の化合物および代謝産物濃度の測定のために、−20℃で凍結した。
それぞれのウサギを殺した直後に大動脈を解剖した。外来の脂肪組織のデブリドマン（debridement）後、大動脈を上行弓から腸骨分岐まで切除した。最終のデブリドマンまで、大動脈を４℃の燐酸塩緩衝化塩溶液（pH7.4）中で一夜貯蔵した。大動脈を、縦方向に切断開口しそしてスダンIVで染色した。染色後に、大動脈をピンで平らにしそしてイメージの捕捉後に、スダン親和性レジオンの面積を電子的に定量化する。
Ｂ．臨床化学
血液を、室温で30分凝血させた。GH 3.7ローターを具備したベックマンGPKR遠心分離機で５℃および3000rpmで10分遠心分離した後に、血清を得た。新鮮な血清を、Roche診断試薬を使用してCOBA MIRA S自動分析機によって、全コレステロール（CHOL、Kit ＃44334）およびトリグリセライド（TG、Kit ＃44120）について分析した。コレステロールおよびトリグリセライドは、mg／dlとして計算した。
Ｃ．TBARS検査
血清脂質の酸化を、CuSO4で開始して、マロンジアルデヒド（MDA）のようなアルデヒドを形成させた。チオバルビツール酸と一緒にインキュベーションして、530〜540nmにおけるアルデヒドの吸光度を検出した。TBARSを、次のようにして測定した。血清50μlを、0.9％生理食塩水50μlおよび５ミリモルCuSO4溶液400μlと混合しそして37℃で５時間インキュベートした。反応を、20％トリクロロ酢酸1.0mlの添加によって中止した。0.05Ｎ水酸化ナトリウム中の0.67％チオバルビツール酸1.0mlを加え、混合しそして試料を、90℃で30分インキュベートした。試料を短時間遠心分離して未溶解物質をペレット化しそして上澄液を、96−ウエルミクロタイタープレートに移す。BiotekモデルEL 311ミクロプレートリーダーを使用して、吸光度を540nmで測定した。生成したMDAのナノモルを、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）から製造されたMDAの０〜10ナノモルの標準曲線から計算する。処置したウサギからの血清試料を、MDL化合物を与えない対照ウサギからの血清試料と比較した。
Ｄ．血清および肝臓の化合物および代謝産物濃度のHPLC−定量化
Waters 990 Powerline系を使用して逆相HPLCによって、もとの化合物および代謝産物、ビスフェノールおよびジフェノキノンの血清および肝臓の濃度を測定した。セッテング５におけるポリトロン組織ホモゲナイザーを使用して、肝臓（１ｇ）をPBS（pH7.4）5.0mlと一緒に20〜30秒均質化した。血清または肝臓均質化物を、以下のようにして抽出した。管を旋回しながら、血清または均質化物100μlを、ジエチルエーテル：エタノール（３：１）2.0mlに加えた。ふたをしそして試料管を、GH 3.7ローターを具備したベックマンGPKR遠心分離機中で５℃および3500rpmで10分間遠心分離した。上澄液を、清浄な管に移しそしてN2下で乾燥した。試料を、アセトニトリル：ヘキサン：0.1Ｍ酢酸アンモニウム（90：6.5：3.5の容量比）200μlで再構成した。それから、100μlを、Waters Deltapak C18-300Åカラムに注入しそして1.5ml／分の流速でアセトニトリル83％：水17％移動相で溶離した。240、254および420nmの波長における吸光度を記録した。回収に対する補正後、真正なもとの化合物の既知の量から、化合物濃度を計算した。濃度は、血清１ml当たりのμgおよび肝臓１ｇ当たりのμgとして計算した。
Ｅ．リポ蛋白サブフラクションコレステロールレベルのHPLC−分離および定量化
VLDL、LDLおよびHDLのリポ蛋白フラクションを、Waters Powerline HPLC系に取り付けたセファローズ６HRカラム（１×30cm、Pharmacia）上で分離した。血清50μlを、カラムに注入しそして0.5ml／分の流速で、燐酸塩緩衝化塩溶液（pH7.4）で溶離した。コレステロール試薬（Roche Diagnostics、Kit ＃44334、水20mlそしてそれから0.9％生理食塩水20mlで希釈）を、ポストカラム溶出液に0.2ml／分で加えそしてKnitted PFTE Kratos反応コイル（Applied Biosystems）中で37℃で５分インキュベートした。吸光度は500nmで測定した。リポ蛋白サブフラクションは、以下のようにして定量化した。
（全血清コレステロール）×（それぞれのサブフラクションに対する曲線下の面積％）
さらに、式（１）の化合物は、例えばゴム、プラスチック、脂肪、石油製品などのような普通、酸化分解をうけやすい有機物質における化学的抗酸化添加剤として使用することができる。一般に、保護される物質の酸化分解を阻害するに十分な濃度の式（１）の化合物の保存量が、酸化される物質と混合される。式（１）の化合物の保存量は、一般に、約0.01〜約1.0重量％である。