(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩：
【化１】
0004336039.tif 000021
［上記の式において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ１は、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アセトキシ基、または炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基からなるアラルキルオキシ基であり；そしてＹ２は、水素原子または炭素原子数が１〜１０のアルキル基である；なお、上記Ｒ１〜Ｒ４の各アリール基および各複素環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい］。
【請求項２】
式（１）のＲ１が、水素原子または炭素原子数が１〜６のアルキル基である請求の範囲第１項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項３】
式（１）のＲ２が、炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である請求の範囲第１項もしくは請求の範囲第２項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項４】
式（１）のＲ３が、水素原子または炭素原子数が６〜２０のアリール基である請求の範囲第１乃至３項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項５】
式（１）のＸが、−Ｏ−である請求の範囲第１乃至４項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項６】
生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である請求の範囲第１乃至５項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体の生理学的に許容できる塩。
【請求項７】
請求の範囲第１乃至６項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む骨疾患の治療薬。
【請求項８】
請求の範囲第１乃至６項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む関節炎の治療薬。
【請求項９】
下記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩：
【化２】
0004336039.tif 000022
［上記の式において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ２は、イソブチル基またはイソプロピル基であり；Ｒ３は、水素原子、または炭素原子数が６〜２０のアリール基であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ１は、ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；そしてＹ２は水素原子であり；なお、上記Ｒ５のアルキル基は、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよく、また上記Ｒ１、Ｒ３、そしてＲ５の各アリール基および各複素環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい］。
【請求項１０】
式（１）のＲ１が、水素原子または炭素原子数が１〜６のアルキル基である請求の範囲第９項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
式（１）のＸが、−Ｏ−である請求の範囲第９項もしくは第１０項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である請求の範囲第９乃至１１項のうちのいずれかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体の生理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求の範囲第９乃至１２項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む骨疾患の治療薬。
【請求項１４】
請求の範囲第９乃至１２項のうちの何れかの項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む関節炎の治療薬。
【請求項１５】
下記の化合物のうちのいずれかであるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンゾイル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンゾイル−２−メチルプロピル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（ヘキサノイルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル。
【請求項１６】
請求の範囲第１５項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む骨疾患の治療薬。
【請求項１７】
請求の範囲第１５項に記載のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む関節炎の治療薬。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、新規なエポキシコハク酸アミド誘導体、およびそのエポキシコハク酸アミド誘導体を用いた骨疾患および関節炎の治療薬に関する。
［背景技術］
骨組織は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を繰り返しており、このバランスの上に骨の構造および量が保持されている。しかし、骨吸収が優位な状態が長期間続くと骨粗鬆症などの骨疾患を発症する。また悪性高カルシウム血症及び骨パジェット病も骨吸収の異常亢進を伴う疾患と考えられている。
破骨細胞による骨吸収は、ミネラルの溶解（脱灰）と骨基質の分解のステップに分けることができ、骨基質の分解はリソソーム酵素により起こると考えられている。最近の研究では、リソソーム酵素の中で中心的に働いているものは、システインプロテアーゼであるカテプシンＬや、カテプシンＬ類似の酵素であるカテプシンＫといわれている（掛川、勝沼、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３０（１０），１３１０−１３１８（１９９３）、手塚ほか、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１０６−１１０９（１９９４）、乾ほか、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，８１０９（１９９７））。また、システインプロテアーゼ阻害剤が骨吸収を抑制することが報告されている（Ｊ．Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅほか、  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２５，４４１−４４７（１９８４））。そこで、カテプシンＬをはじめとするシステインプロテアーゼを阻害する化合物は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有望であると考えられている。
特公昭６１−５５５０９号公報は、チオール基がその活性の発現に関与する蛋白分解酵素の活性を阻害する化合物として、エポキシコハク酸誘導体（エポキシスクシナム酸化合物）を開示している。そして、いくつかのエポキシコハク酸誘導体を骨疾患の治療に用いることが既に提案されている（特開昭６３−２８４１２７号、特開平２−２１８６１０号各公報）。
また、特開平８−４１０４３号公報及び特開平８−１０４６８４号公報には、それぞれ特定の化学構造を持つエポキシコハク酸アミド誘導体が骨疾患の治療に有効であることが記載されている。さらに、ＷＯ９６／３０３５４号公報にも、新規なエポキシコハク酸アミド誘導体の骨疾患治療剤としての利用が記載されている。
従って、本発明は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨パジェット病等の骨疾患の予防または治療に有用な新規なエポキシコハク酸アミド誘導体、およびそれらの目的の薬剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、カテプシンＢ及びＬなどのシステインプロテアーゼ活性の異常亢進を伴なう変形性関節症や慢性関節リウマチの治療に有用な化合物および薬剤を提供することをも目的とする。
本発明は更に、カテプシンＢ及びＬが関与する筋ジストロフィーや筋萎縮症などの疾患の治療剤として有用な化合物を提供することもその目的とする。
［発明の開示］
本発明者は、上記の課題の解決のために鋭意研究した結果、下記式（１）で表わされる新規なエポキシコハク酸アミド誘導体、またはその生理学的に許容される塩が、カテプシンＬとＢに対する優れた阻害作用を示すと共に、強力な骨吸収抑制作用と閉経後骨粗鬆症モデルに対する有効性を示し、さらに慢性関節リウマチモデルに対する有効性を示すことを見い出した。
0004336039.tif 000002
［上記の式においてＲ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ１は、ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＳＲ６（Ｒ６は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり、モしてＲ８は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）；そしてＹ２は、水素原子または炭素原子数が１〜１０のアルキル基である；あるいはＹ１とＹ２とは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ９（Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、あるいは＝Ｎ−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）を表してもよい；なお、上記Ｒ５〜Ｒ１０のアルキル基はいずれも、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよく、また上記のＲ１〜Ｒ１０の各アリール基及び各複素環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基、及びグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい］。
従って、上記式（１）の新規なエポキシコハク酸アミド誘導体、またはその生理学的に許容される塩は、骨疾患および関節炎の予防または治療に有用である。
次に本発明の好ましい態様を記載する。
１）式（１）のＲ１が、水素原子または炭素原子数が１〜６のアルキル基である。
２）式（１）のＲ２が、炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である。
３）式（１）のＲ３が水素原子または炭素原子数が６〜２０のアリール基である。
４）式（１）のＸが、−Ｏ−である。
５）式（１）のＹ１が、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アセトキシ基、もしくは炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基からなるアラルキルオキシ基である。
６）式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である。
７）式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である。
８）式（１）のＹ１とＹ２とが一緒になって、＝Ｏを形成している。
９）生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である。
１０）式（１）のエポキシコハク酸アミドまたはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む骨疾患の治療薬。
１１）式（１）のエポキシコハク酸アミドまたはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む関節炎の治療薬。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明の式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体について更に詳しく説明する。
式（１）において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基で、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、ビニル、２−メチル−１−プロペニル  ２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であって、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、又は炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、フルフリル、２−テニル、２−（３−ピリジル）エチル）である。
Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、ビニル、２−メチル−１−プロペニル、２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であって、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、３−インドリルメチル、２−ピリジルメチル）である。
Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、ビニル、２−メチル−１−プロペニル、２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、３−インドリルメチル、２−ピリジルメチル）である。
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり、これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
Ｙ１は、ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＳＲ６（Ｒ６は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり、モしてＲ８は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であって、これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２およびＲ３の場合と同様である。
Ｙ２は、水素原子、または炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状、また環状であってもよい。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル  ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル）である。
式（１）において、Ｙ１とＹ２とは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ９（Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、あるいは＝Ｎ−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）を表わしてもよい。これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
式（１）で表されるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩の内で特に好ましいのは、以下の二例である。
１）Ｒ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、Ｙ２が水素原子であるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。Ｒ５が表すアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
２）Ｒ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、Ｙ２が水素原子であるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。Ｒ５の表すアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
前記の式（１）のＹ１もしくはＹ２において、Ｒ５〜Ｒ１０のアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソブチルアミノ）、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ）、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル、ジエチルボミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい。
また、Ｒ１〜Ｒ１０のアリール基及び複素環基はそれぞれ、炭素原子数が１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル）、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ）、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ）、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基（例、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル）、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい。
前記式（１）に含まれるオキシラン環の二つの炭素は、共に不斉炭素原子である。そして、式（１）は、オキシラン環に結合した二つのカルボニル基がトランス型であることを示す。すなわち、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、下記の（Ｔ１）または（Ｔ２）に示される光学異性体のいずれかのもの、あるいはこれらの混合物である。
0004336039.tif 000003
本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の具体例を、下記の第１表（第１−１表、第１−２表、第１−３表、そして第１−４表）に示す。第１−１表、第１−２表、第１−３表、そして第１−４表におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ前記の式（１）に示した記号に相当する。また、下記の各表において、各記号はそれぞれ下記の基を表わす。
Ｈ：水素、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｉＢｕ：イソブチル、ｓＢｕ：ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、４−ＭｅＰｈ：４−メチルフェニル、４−ＣｌＰｈ：４−クロロフェニル、４−ｔＢｕＰｈ：４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４’−ＨＯＢｎ：４’−ヒドロキシベンジル
0004336039.tif 000004
0004336039.tif 000005
0004336039.tif 000006
0004336039.tif 000007
0004336039.tif 000008
0004336039.tif 000009
0004336039.tif 000010
0004336039.tif 000011
0004336039.tif 000012
本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、生理学的に許容可能な塩として用いてもよい。例えば、Ｒ１が水素原子で、Ｘが−Ｏ−の場合における、アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム）との塩、アルカリ士類金属（例、カルシウム）との塩、有機アミン（例、トリエチルアミン、ピリジン）との塩を挙げることができる。
次に本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の製造方法について説明する。本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、公知の物質から、アミド結合の生成反応、エステル反応、あるいは加水分解反応を利用して製造することができる。下記に、それぞれの反応の反応式を示す。
１）アミド結合の生成
0004336039.tif 000013
２）アミド結合の生成（Ｘ＝−ＮＲ４−の場合）
0004336039.tif 000014
３）エステル反応（Ｒ５が、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、もしくは複素環アルキルカルボニル基である場合）
0004336039.tif 000015
４）エステル反応（Ｘ＝−Ｏ−で、かつＲ１が水素原子以外の基の場合）
0004336039.tif 000016
（上記の反応式で、Ｒ０は、Ｒ１と同一である、但し、水素原子は含まず）
５）加水分解反応（Ｘ＝−Ｏ−で、かつＲ１が水素原子の場合）
0004336039.tif 000017
（上記の反応式で、Ｒ０は、Ｒ１と同一である、但し水素原子は含まない。）
なお、上記の各反応の実施に際しては、必要に応じて、例えば、Ｒ１及び／又はＹ１などの基を公知の保護基で保護することもできる。
なお、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の製造に際しては、特公昭６１−５５５０９号公報、特開昭５２−３１０２４号公報、特開平８−４１０４３号公報、特開平８−１０４６８４号公報、ＷＯ９６／３０３５４号公報に記載のエポキシキハク酸誘導体の合成方法を参考にすることができる。また、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の具体的な製造条件については、後述する多数の実施例に代表的な製造条件の記載が示されている。
本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の投与方法は、経口投与でも非経口投与でもよい。経口投与剤の剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤が挙げられる。非経口投与の方法としては、粘膜投与、体表投与、血管投与および組織内投与がある。粘膜投与の場合は、点眼剤、吸入剤、噴霧剤あるいは座剤として使用する。体表投与の場合は、軟膏剤として使用する。血管投与および組織内投与の場合は、注射剤として使用する。
上記経口投与剤の製造は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素や希釈剤を用いて行なうことができる。賦形剤としては、ブドウ糖や乳糖が一般に使用される。崩壊剤の例には、澱粉およびカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルアルコールが用いられる。非経口投与製剤も通常の方法で製造できる。例えば、注射剤の場合、通常の注射用蒸留水、生理食塩水あるいはリンゲル液を用いればよい。
本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の投与量は、通常成人において、注射剤で一日０．０１乃至１００ｍｇ、経口投与で一日０．１乃至１ｇである。もちろん、投与量は、年齢、人種、症状などに応じて増減する。
［産業上の利用可能性］
本発明にかかるエポキシコハク酸アミド誘導体は、システインプロテアーゼ阻害作用を有する化合物である。システインプロテアーゼには、カテプシンＬ、Ｂ、Ｋ、およびカルパインなどが含まれる。従って、本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、これらのプロテアーゼが関与する疾患に対して、薬理作用が期待できる。
すなわち、カテプシンＬ及びＫが関与する疾患には、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症や骨パジェット病のような骨疾患が含まれる。従って、本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、これらの骨疾患の予防薬あるいは治療薬として有用である。
また、カテプシンＬ、Ｂは、関節炎における関節破壊に関与し、これらの阻害剤はラット関節炎モデルにおいて、関節破壊を抑制することが報告されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３７，２３６（１９９４））。また、カテプシンＫの阻害剤についても、ラット関節炎モデルにおいて、同様な効果が報告されている（Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１１，２４６（１９９６））。従って、本発明のエポキシコハク酸誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、慢性関節リウマチ及び変形性関節症に対しても有用である。
本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、カテプシンＢ阻害剤としても優れた作用を示す。カテプシンＢなどのシステインプロテアーゼが関与する疾患としては、筋ジストロフィーや筋萎縮症（カテプシンＢ、カルパインが関与）、アルツハイマー病（カルパインが関与）、神経細胞の脱髄によって起こるとされる疾患、例えば多発性硬化症や末端神経のニューロパシー（カルパインが関与）、白内障（カルパインが関与）、アレルギー疾患（チオールプロテアーゼが関与）、劇症肝炎（カルパインが関与）、乳癌、前立腺癌や前立腺肥大症（カルパインが関与）、癌の増殖や転移（カテプシンＢ、カルパインが関与）あるいは血小板の凝集（カルパインが関与）がある（特開平６−２３９８３５号公報参照）。従って、本発明のエポキシコハク酸誘アミド導体は、これらの疾患の治療剤および予防薬として有効である。
従って、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、上記の各種の疾患の予防薬あるいは治療薬としても有用であることが期待できる。本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体およびその生理学的に許容できる塩は、特に、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症や骨パジェット病のような骨疾患並びに、慢性関節リウマチや変形性関節症のような関節炎の予防または治療薬として有用である。
次に、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体（もしくはその塩）の製造実験例と薬理試験例を記載する。なお、各例に記載の「化合物番号」は、絶対配置に関する以外は、前記の第１表に記載の化合物番号に対応している。
［実施例１ａ］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキジベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボン酸（６９６ｍｇ，４．３４ミリモル）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（５５０ｍｇ，４．７８ミリモル）、続いて氷冷下に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９８６ｍｇ，４．７８ミリモル）を加えた。混合液を５℃で１時間攪拌した後、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１−ペンタノール（１．０１ｇ，５．２３ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。生成した不溶物を濾別し、濾液を２Ｎ塩酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を白色結晶として得た（１．２９ｇ，収率８９％）。
ｍｐ：１１７．５〜１１８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１〜１．５（３Ｈ，ｍ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２〜４．３（３Ｈ，ｍ）
４．８５（１Ｈ，ｂｒ）
６．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５４０，３２８０，２９６０，１７５０，１６６５，１５６５，１５５０，１２８０，１２７０，１２０５，１０２５，７０５．
［実施例１ｂ］
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキジベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２〜１．４（２Ｈ，ｍ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．５４（１Ｈ，ｍ）
２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ）
４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）
５．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）
［実施例２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（化合物番号２）
実施例１ａで得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキジベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（５５８ｍｇ，１．６６ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、０．５Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液（４．０ｍＬ，２．０ミリモル）を滴下した。室温で４時間撹拌後、反応混合物に水（４０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（約２ｍＬ）を加えて、ｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチルにて３回抽出した。抽出液を合せて水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去後、標題化合物を白色非晶質体として得た（４９０ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１／１）δ：
０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．２〜１．６（３Ｈ，ｍ）
３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
４．２２（１Ｈ，ｍ）
４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）
［実施例３］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキシベンジル］−２−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号９）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１−ペンタノール（その製造法は後述の参考例１に記載する）とを用い、実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９〜１．０（１Ｈ，ｍ）
０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ）
２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，７，５Ｈｚ）
４．１９〜４．３２（２Ｈ，ｍ）
４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）
５．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
７．２８〜７．４０（５Ｈ，ｍ）
［実施例４］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（αＳ，βＲ）−β−ヒドロキシ−α−フェニル］フェネチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１０）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：１７０〜１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１８〜４．３０（２Ｈ，ｍ）
５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）
５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）
６．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
６．９５〜７．０６（５Ｈ，ｍ）
７．１９〜７．２８（５Ｈ，ｍ）
［実施例５］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１１）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボン酸と１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチルアミン（その製造法は後述の参考例２に記載する）とを用い、実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：１０８〜１０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１５（１Ｈ，ｍ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２８〜１．４０（２Ｈ，ｍ）
３．３１（３Ｈ，ｓ）
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１６〜４．３４（４Ｈ，ｍ）
６．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
７．２６〜７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（ＭＨ＋）
［実施例６］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１３）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．４（２Ｈ，ｍ）
１．５〜１．６（１Ｈ，ｍ）
２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ）
３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５８（１Ｈ，ｍ）
３．６９（１Ｈ，ｍ）
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
［実施例７］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンゾイル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１５）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：１１８〜１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４〜１．７（３Ｈ，ｍ）
３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２２〜４．３５（２Ｈ，ｍ）
５．６６（１Ｈ，ｍ）
６．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４８〜７．５４（２Ｈ，ｍ）
７．６２（１Ｈ，ｍ）
７．９６〜８．０１（２Ｈ，ｍ）
［実施例８］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンゾイル−２−メチルプロピル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号１６）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２２（１Ｈ，ｍ）
３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２２〜４．３５（２Ｈ，ｍ）
５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ）
６．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４８〜７．５４（２Ｈ，ｍ）
７．６２（１Ｈ，ｍ）
７．９５〜８．０１（２Ｈ，ｍ）
［実施例９］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキシベンジル］−２−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（化合物番号１８）
実施例２に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９〜１．０（１Ｈ，ｍ）
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．４０〜１．５５（２Ｈ，ｍ）
３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，７，５Ｈｚ）
４．９（２Ｈ，ｂｒ）
４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
６．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
７．２８〜７．４０（５Ｈ，ｍ）
［実施例１０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（αＳ、βＲ）−β−ヒドロキシ−α−フェニル］フェネチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（化合物番号１９）
実施例２に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３＝１／１）δ：
３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
７．１〜７．３（１０Ｈ，ｍ）
［実施例１１］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（化合物番号２０）
実施例２に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．４２〜１．５８（３Ｈ，ｍ）
３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．２５（３Ｈ，ｓ）
３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．０７〜４．１５（２Ｈ，ｍ）
７．２５〜７．３７（５Ｈ，ｍ）
［実施例１２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（化合物番号２１）
実施例２に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．５（２Ｈ，ｍ）
１．６２（１Ｈ，ｍ）
３．４〜３．５（２Ｈ，ｍ）
３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．０２（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４２，３２６７，３０９９，２９５８，２８７２，２５９８，１７３６，１６６６，１５６０，１４６８，１３８７，１３６７，１２４０，１０７０，１０３０，９４９，８９５，８６４，７８５，６６１．
［実施例１３］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−アセトキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号２２）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．８９４ミリモル）をピリジン（０．６ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で無水酢酸（０．０８５ｍＬ，０．９０１ミリモル）を添加した。混合液を室温で１８時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、エーテル（８ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物を微褐色結晶として得た（２６７ｍｇ，収率７９％）。
ｍｐ：９４〜９６．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１９（１Ｈ，ｍ）
１．２８（１Ｈ，ｍ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４２（１Ｈ，ｍ）
２．１３（３Ｈ，ｓ）
３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
４．４５（１Ｈ，ｍ）
５．７８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０７，２９６４，２９３３，２８７３，１７５９，１７４１，１６７２，１５５２，１４９７，１４７１，１４３５，１３６９，１３３６，１３１７，１３０２，１３００，１２３４，１２００，１１５１，１０９７，１０２６，９６６，８９９，８７０，７７３，７３９，７０４，６７９，６３３，５９８，５７７，４８６．
［実施例１４］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸イソプロピル（化合物番号２４）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．３２７ミリモル）、２−プロパノール（３０μＬ，０．４０ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ，０．０７ミリモル）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７５ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。得られた混合物を５℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌し、その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルおよび１０％クエン酸を加え、不溶物を濾過した。濾液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物を白色結晶として得た（７０ｍｇ、収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１５（１Ｈ，ｍ）
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．２５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）
３．３０（４Ｈ，ｂｒｓ）
３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２０（１Ｈ，ｍ）
４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
５．１１（１Ｈ，ｍ）
６．１４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
７．２４〜７．４２（５Ｈ，ｍ）
［実施例１５］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ベンジル（化合物番号２５）
実施例１４に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１４（１Ｈ，ｍ）
１．２〜１．４（２Ｈ，ｍ）
３．３０（３Ｈ，ｓ）
３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１８（１Ｈ，ｍ）
４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
７．２４〜７．４２（５Ｈ，ｍ）
［実施例１６］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ベンジルオキシベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号２６）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１５（１Ｈ，ｍ）
１．２〜１．４（２Ｈ，ｍ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１〜４．３（４Ｈ，ｍ）
４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．１４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
［実施例１７］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号２７）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．５（３Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４２〜３．４９（２Ｈ，ｍ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１６（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
４．４８，４．５３（２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）
［実施例１８ａ］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号４３）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
１．８５（１Ｈ，ｍ）
３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ）
３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１３（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例１８ｂ］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｒ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号４３）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：６０〜６３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．７（３Ｈ，ｍ）
１．８３（１Ｈ，ｍ）
３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ）
３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１３（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例１９］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号４４）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ）
２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ）
３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４０〜３．４７（２Ｈ，ｍ）
４．２〜４．４（３Ｈ，ｍ）
４．４９，４．５４（２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
［実施例２０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−２−フェニルエチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号４５）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．８８（１Ｈ，ｍ）
２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ）
２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ）
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．１５〜３．２１（２Ｈ，ｍ）
３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）
３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２〜４．３（３Ｈ，ｍ）
６．２９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ）
［実施例２１］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ジフェニルメトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号４７）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボン酸と１−（Ｓ）−（ジフェニルメトキシ）メチル−３−メチルブチルアミン（その製造法は後述参考例３に記載する）とを用い、実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４０〜１．５２（３Ｈ，ｍ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ）
３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）
３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１６（１Ｈ，ｍ）
４．２１〜４．３３（２Ｈ，ｍ）
５．３２（１Ｈ，ｓ）
６．２１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２２〜７．３６（１０Ｈ，ｍ）
［実施例２２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸（化合物番号４８）
実施例２に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１４Ｈｚ）
１．３１（１Ｈ，ｍ）
１．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１４Ｈｚ）
３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１７（１Ｈ，ｍ）
４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
７．３〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０４，３２８０，３０８８，３０３２，２９５８，２８７０，２６０５，１７４０，１６６４，１５４７，１４９７，１４４５，１３８７，１３６７，１２６５，１２０９，１１５５，１０８８，１０６８，１０２８，９８７，８５０，７５０，７０２，６５６，５９８，４９２，４６７．
［実施例２３］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム（化合物番号４９）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−２−フェニルエチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ，０．２６３ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム／エタノール溶液（０．６３ｍＬ，０．３１５ミリモル）を添加した。室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去（浴温３５℃以下）し、残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、エーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、無色油状物である遊離塩基（９１．９ｍｇ、定量的）を得た。ついで、この遊離塩基を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（２１．５ｍｇ，０．２５６ミリモル）の水溶液（６ｍＬ）と合わせ、分液ロート内で激し振とうした。水層を分取して、溶媒を減圧留去（浴温４０℃以下）し、標題化合物を白色非晶質体として得た（８８．８ｍｇ、収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：
２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ）
２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ）
３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ）
３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ）
４．３５（１Ｈ，ｍ）
４，５７，４．６３（２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１５，３２６５，３０３０，２８６４，１６５５，１６２０，１５５４，１４９７，１４５４，１３８５，１２７５，１２０７，１１９０，１１２４，１０９０，１０２８，９５３，８９９，８４５，７７９，７４４，６９８，５９８，５０７．
［実施例２４］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ベンジルオキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム（化合物番号５０）
実施例２３に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３〜１．４（２Ｈ，ｍ）
１．５６（１Ｈ，ｍ）
３．４０（１Ｈ，ｓ）
３．４７（１Ｈ，ｓ）
３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ）
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ）
４．１６（１Ｈ，ｍ）
４，５５，４．６１（２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
７．４〜７．５（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４６２，３４１３，３２５９，３０８９，３０３２，２９５６，２８６８，１６５９，１６３７，１５６０，１４９７，１４５４，１４３７，１３９８，１３１３，１２６１，１２０７，１１２０，１０９９，１０３０，８９５，８６０，７３９，６９８，６２１，４９８．
［実施例２５］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号４１）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：１２５．５〜１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４〜１．５（２Ｈ，ｍ）
１．５〜１．６（１Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４〜３．６（２Ｈ，ｍ）
４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．２３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
６．９２（１Ｈ，ｂｒ）
７．４〜７．５（３Ｈ，ｍ）
７．７〜７．８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１３，３２８６，３１０１，２９５６，２８７５，１７５５，１６６４，１６３５，１５６０，１４９１，１４３９，１３７１，１３４８，１３２５，１２９４，１２７７，１２４６，１２３０，１２０５，１１３２，１０２８，９８５，８９９，７０４，６９６．
［実施例２６］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［（Ｒ）−シクロヘキシル（メトキシ）メチル］−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号５５）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．０３（１Ｈ，ｍ）
１．１〜１．３（４Ｈ，ｍ）
１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．５（４Ｈ，ｍ）
１．５〜１．８（４Ｈ，ｍ）
１．９７（１Ｈ，ｍ）
２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１１（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
［実施例２７］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（４−イソプロピルベンジルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号５８）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
２．９１（１Ｈ，ｍ）
３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４〜３．５（２Ｈ，ｍ）
３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１３（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２〜７．３（４Ｈ，ｍ）
［実施例２８］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（２−クロロベンジルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号５９）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）
３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１〜４．３（３Ｈ，ｍ）
４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
６．２０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２〜７．５（４Ｈ，ｍ）
［実施例２９］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（３−アミノベンジルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号６２）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
３．４０〜３．４８（３Ｈ，ｍ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１４（１Ｈ，ｍ）
４．２０〜４．３３（２Ｈ，ｍ）
４．４２（２Ｈ，Ｓ）
６．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
６．５８〜６．７０（３Ｈ，ｍ）
７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
［実施例３０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（３−ピリジル）メトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号６３）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）
３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）
３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１７（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）
７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
８．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）
［実施例３１］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（３−チエニル）メトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号６４）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：６１．０〜６２．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ）
３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１５（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
６．１４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ）
７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ）
７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２６７，３２４２，３０８９，２９６０，２８７１，１７４１，１６８７，１５６０，１４７３，１４６４，１４３９，１３６７，１３４６，１３４４，１２７５，１２５２，１２０７，１２０５，１１５７，１０８６，１０５５，１０３２，９６２，９２０，８９５，８５８，８３３，８１８，７９６，６９０，６８８，６３６，５９６，５６１．
［実施例３２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（２−ベンズイミダゾリル）メトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号６５）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２４〜１．４０（２Ｈ，ｍ）
１．５２（１Ｈ，ｍ）
３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ）
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ）
３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．２０〜４．３１（３Ｈ，ｍ）
４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）
４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）
６．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２３〜７．２５（２Ｈ，ｍ）
７．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）
［実施例３３］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−フェノキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号６８）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４６〜１．６２（３Ｈ，ｍ）
３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）
４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
４．２０〜４．３９（３Ｈ，ｍ）
６．２３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
６．８９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
６．９７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．２５〜７．３２（２Ｈ，ｍ）
［実施例３４］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（２−フェニルエトキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号６９）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．２〜１．６（３Ｈ，ｍ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．３７〜３．４５（３Ｈ，ｍ）
３．５９〜３．７０（３Ｈ，ｍ）
４．０９（１Ｈ，ｍ）
４．２０〜４．３３（２Ｈ，ｍ）
６．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．１６〜７．３２（５Ｈ，ｍ）
［実施例３５］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（３−メチルブチルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７２）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（５Ｈ，ｍ）
１．６８（１Ｈ，ｍ）
３．３６〜３．４９（５Ｈ，ｍ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１１（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例３６］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−ヘキシルオキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７３）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２〜１．６（１１Ｈ，ｍ）
３．３７〜３．４３（５Ｈ，ｍ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１２（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例３７］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（シクロプロピルメトキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７４）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．１７〜０．２１（２Ｈ，ｍ）
０．５０〜０．５５（２Ｈ，ｍ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．０２（１Ｈ，ｍ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ）
３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１３（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例３８］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（シクロヘキシルメトキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７５）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１〜１．８（１４Ｈ，ｍ）
３．１５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）
３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１２（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例３９］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７６）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．７２（３Ｈ，ｓ）
３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
４．９０（１Ｈ，ｍ）
４．９３（１Ｈ，ｍ）
６．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例４０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７８）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．５（３Ｈ，ｍ）
３．３９（３Ｈ，ｓ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４８〜３．５５（４Ｈ，ｍ）
３．５９〜３．６２（２Ｈ，ｍ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１３（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．２６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例４１］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号７９）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：６４〜６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
２．９５（３Ｈ，ｓ）
２．９６（３Ｈ，ｓ）
３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１０（１Ｈ，ｍ）
４．１６（２Ｈ，ｓ）
４．２０〜４．３３（２Ｈ，ｍ）
７．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
［実施例４２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（４−ジエチルアミノブチルオキシ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号８１）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２〜１．７（７Ｈ，ｍ）
２．４〜２．７（６Ｈ，ｍ）
３．３〜３．５（５Ｈ，ｍ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１２（１Ｈ，ｍ）
４．２０〜４．３３（２Ｈ，ｍ）
６．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
［実施例４３］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸イソプロピル（化合物番号８２）
実施例１４に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：３６〜３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．２９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
１．８５（１Ｈ，ｍ）
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３６〜３．４１（３Ｈ，ｍ）
３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１２（１Ｈ，ｍ）
５．１１（１Ｈ，ｍ）
６．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例４４］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号８３）
実施例１４に記載の方法と同様な方法で，標題化合物を得た。
ｍｐ：７３．５〜７４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
１．４９（９Ｈ，ｓ）
１．８５（１Ｈ，ｍ）
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）
３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１１（１Ｈ，ｍ）
４．２０〜４．３３（２Ｈ，ｍ）
６．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例４５］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸シクロへキシル（化合物番号８４）
実施例１４に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２〜１．６（９Ｈ，ｍ）
１．７〜１．９（５Ｈ，ｍ）
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３８〜３．４３（３Ｈ，ｍ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１２（１Ｈ，ｍ）
４．８７（１Ｈ，ｍ）
６．１９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例４６］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸フェニル（化合物番号８５）
実施例１４に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
１．８７（１Ｈ，ｍ）
３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３８〜３．４７（２Ｈ，ｍ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１５（１Ｈ，ｍ）
６．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．１０〜７．１５（２Ｈ，ｍ）
７．２７（１Ｈ，ｍ）
７．３７〜７．４４（２Ｈ，ｍ）
［実施例４７］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（化合物番号８６）
実施例１４に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３２（９Ｈ，ｓ）
１．３〜１．６（３Ｈ，ｍ）
１．８７（１Ｈ，ｍ）
３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）
３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３８〜３．４５（２Ｈ，ｍ）
３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．１５（１Ｈ，ｍ）
６．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．０５（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．４０（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例４８］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム（化合物番号８７）
実施例２３に記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：
０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．８８，０．９１（６Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．５（２Ｈ，ｍ）
１．５９（１Ｈ，ｍ）
１．８３（１Ｈ，ｍ）
３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ）
３．５０〜３．５６（２Ｈ，ｍ）
４．１６（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，３２６７，３０８９，２９５６，２８７２，１６７２，１６３３，１５５４，１４７０，１４３７，１４０２，１３６７，１３１１，１２６９，１１２０，１０６５，９６２，８９５，８６２，７９５，７６９，７１２，６７３，４９８．
［実施例４９］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−２−メチルプロピル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号８８）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：４０．５〜４５．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．８〜２．０（２Ｈ，ｍ）
３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）
３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ）
３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ）
３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．７８（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．３１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，３２５５，３０７６，２９５８，２８７３，１７５５，１６７４，１６５５，１５５８，１４７５，１４６６，１３８７，１３６９，１３４６，１２８６，１２６１，１２２７，１１９８，１１４６，１１１３，１０３８，９８９，８９５，８４７，７４４，６９８，６６３，６３３．
［実施例５０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−イソブトキシメチル−２−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号８９）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．８９（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．０６（１Ｈ，ｍ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４２（１Ｈ，ｍ）
１．６６（１Ｈ，ｍ）
１．８４（１Ｈ，ｍ）
３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）
３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）
３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ）
３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ）
３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．８５（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．３２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
［実施例５１］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（ヘキサノイルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号９３）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
ｍｐ：１２０〜１２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８３〜０．９５（９Ｈ，ｍ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２〜１．４（６Ｈ，ｍ）
１．５〜１．７（３Ｈ，ｍ）
３．２〜３．４（２Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．０５（１Ｈ，ｍ）
４．２０〜４．３５（２Ｈ，ｍ）
５．９３（１Ｈ，ｂｒ）
６．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２７０，２９５０，２９２０，１７２５，１６６０，１６４０，１５４５，１４６５，１３７０，１３００，１２７５，１２１５，１０２５，８９５．
［実施例５２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号９４）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３〜１．４（２Ｈ，ｍ）
１．５３（１Ｈ，ｍ）
２．２４（３Ｈ，ｓ）
２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ）
２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ）
３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
４．０７（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ）
５．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）
［実施例５３］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［１−（Ｓ）−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸エチル（化合物番号９５）
実施例１ａに記載の方法と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．２〜１．６（１１Ｈ，ｍ）
２．２１（３Ｈ，ｓ）
２．２５〜２．４０（４Ｈ，ｍ）
３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
３．９９（１Ｈ，ｍ）
４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）
６．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
［参考例１］
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１−ペンタノール（実施例３の原料化合物）
１）無水ベンゼン（３００ｍＬ）に五塩化リン（３１．４ｇ，０．１５１ミリモル）を懸濁させ、氷冷下にて撹拌しながら、Ｌ−イソロイシン（１９．６７ｇ，０．１５１ミリモル）を加え、氷冷下で２時間、室温で１７時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷し、無水塩化アルミニウム（６０ｇ）を少量ずつ加え、徐々に加熱して２時間かけて還流温度まで昇湿した。さらに３時間加熱還流後、氷冷し、濃塩酸（４５ｍＬ）と氷（０．３ｋｇ）の混合物にゆっくり注ぎ込んだ。５℃で４０分間撹拌し、析出した結晶を濾取して、ベンゼンで洗浄した。これを風乾後、２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１−ペンタノン塩酸塩を白色結晶として得た（２９．２ｇ、収率８５％）。
２）上記の１）で得た２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１−ペンタノン塩酸塩（２４．２ｇ，０．１０６ミリモル）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて撹拌しながら、内温を１０℃以下に維持して、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ，０．１０ミリモル）を少量ずつ加えた。同温度にて１時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、残留物にクロロホルム（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を合せて、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去後、標題化合物を白色結晶として得た（１７．８ｇ、収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１３（１Ｈ，ｍ）
１．３８（１Ｈ，ｍ）
１．５６（１Ｈ，ｍ）
２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２５〜７．３８（５Ｈ，ｍ）
［参考例２］
１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチルアミン（実施例５の原料化合物）
１）Ｎ−［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−ヒドロキシベンジル］−３−メチルブチル］フタルイミド（３０．４ｇ，９４．０ミリモル）のトルエン（３８０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（１９．２ｇ，１０３ミリモル）、続いて６０％水素化ナトリウム（４．１３ｇ，１０３ミリモル）を加えた。撹拌しながら１８時間加熱還流後、室温まで冷却し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を中圧カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、Ｎ−［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］フタルイミドを白色結晶として得た（２５．６ｇ、収率８１％）。
２）上記の１）で得たＮ−［１−（Ｓ）−［α−（Ｒ）−メトキシベンジル］−３−メチルブチル］フタルイミド（２５．６ｇ，７５．９ミリモル）のエタノール（２５０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（７．５ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。氷浴で冷却後、４Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えて５℃で１時間撹拌し、不溶物を濾別し、４Ｎ塩酸で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、減圧下にエタノールを留去し、残留物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約１１に塩基性化し、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１５．５ｇ、純度９１％、収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）
１．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，１０，４Ｈｚ）
１．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４，１０，３Ｈｚ）
１．７６（１Ｈ，ｍ）
３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０，５，３Ｈｚ）
３．２４（３Ｈ，ｓ）
３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
７．２６〜７．３９（５Ｈ，ｍ）
［参考例３］
１−（Ｓ）−（ジフェニルメトキシ）メチル−３−メチルブチルアミン（実施例２１の原料化合物）
（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（１１８ｍｇ，１．０ミリモル）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（９６ｍｇ，１．０ミリモル）、続いてトリス（ジフェニルメチル）ホスフェート（０．６０ｇ，１．０ミリモル）を加えた。３０分間加熱還流後、室温まで冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にクロロホルム（１０ｍＬ）を加えて不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をエーテル（２ｍＬ）に溶解した。この溶液をシュウ酸・二水和物（０．１４ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に撹拌下に加え、一晩静置した。析出した結晶を濾取し、メタノール／エーテル（１／１）混合溶媒で洗浄して、乾燥した。得られたシュウ酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１２６ｍｇ、収率４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１６〜１．２８（２Ｈ，ｍ）
１．６８（１Ｈ，ｍ）
１．９８（２Ｈ，ｂｒ）
３．１１（１Ｈ，ｍ）
３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，８Ｈｚ）
３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ）
５．３５（１Ｈ，ｓ）
７．２１〜７．３７（１０Ｈ，ｍ）
（薬理試験）
［薬理試験例１］骨吸収抑制作用の評価（低カルシウム食摂餌ラットにおける血漿カルシウム濃度低下作用による）
（１）ラットをカルシウム欠乏食で飼育すると、骨量減少症を引き起こす。これは、血中のカルシウム濃度を正常範囲内に維持しようとするために、骨からカルシウムが溶出（骨吸収）される結果である。従って、本モデルにおいて骨吸収を抑制する物質は、骨から血中へのカルシウム溶出を抑制することによって、血中カルシウム濃度を低下させる。従って、下記の実験（Ｊ．Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２５，４４１（１９８４）参照）により、その血中カルシウム濃度低下作用を検討し、本発明の化合物の骨吸収抑制作用を評価した。
（２）実験法
ウイスター系雄性ラット（５〜６週齢）を低カルシウム食（Ｃａ：０．０２％、オリエンタル酵母工業株式会社製）で１週間飼育し、骨吸収亢進モデルラットとした。１００ｇ体重当り０．２ｍＬの投与量になるように試験化合物を１％メチルセルロース水溶液に懸濁し（試験化合物が油状の場合には、非イオン性界面活性剤であるツイーン２０を添加した）、強制経口投与した。投与６時間後に、尾静脈より採血し、血漿カルシウム濃度をＯＣＰＣ法により測定した。
試験化合物の血漿カルシウム濃度低下作用は次式により算出した。
１００×［（化合物投与群の６時間後の血漿Ｃａ濃度）−（化合物非投与群の６時間後の血漿Ｃａ濃度）］／（化合物非投与群の６時間後の血漿Ｃａ濃度）
（３）実験結果
測定の結果を第２表に示す（試験化合物は、実施例の番号で示す）。この結果から、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、血漿カルシウム濃度を低下させ、亢進した骨吸収を抑制することが示された。
0004336039.tif 000018
［薬理試験例２］カテプシンＬ阻害作用
（１）ラット肝臓リソソーム分画の調製
ウイスター系雄性ラットを脱血致死させ、門脈より氷冷した生理食塩水を注入して還流後、肝臓を摘出した。以下の操作は４℃で行なった。はさみで細切後、５ｇを量りとり、９倍量の０．２５Ｍスクロース液を加えてホモジナイズ（ポッター型テフロンホモジナイザー）した。ホモジネートを８００×ｇで１０分間遠心分離して得た上清を、さらに１２０００×ｇで２０分間遠心分離した。得られた沈澱に０．２５Ｍスクロース液２５ｍＬを加えてホモジナイズした後、１２０００×ｇで２０分間遠心分離した。得られた沈澱に０．２５Ｍスクロース液１０ｍＬを加えてホモジナイズしたものをリソソーム分画とした。次いで、この分画を０．３３％トリトンＸ−１００を含む０．２５Ｍスクロース液で希釈してカテプシンＬ活性の測定に供した。
（２）カテプシンＬ活性の測定
３４０ｍＭ酢酸ナトリウム、６０ｍＭ酢酸、４ｍＭＥＤＴＡ及び８ｍＭジチオスレイトールを含む溶液（ｐＨ：５．５）０．２５ｍＬに、リソソーム分画０．１ｍＬ、被検化合物溶液５μＬおよび蒸留水０．５４５ｍＬを加えて３０℃で１５分間プレインキュベートした後、基質として５０μＭカルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−４−メチルクマリル−７−アミド（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡ）溶液０．１ｍＬを加えて反応を開始した。３０℃で２０分間反応させた後、１００ｍＭモノクロル酢酸ナトリウム、３０ｍＭ酢酸ナトリウムおよび７０ｍＭ酢酸を含む溶液（ｐＨ：４．３）１ｍＬを加えて反応を停止させた。最終溶液の蛍光強度を励起波長３８０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで測定した。
なお、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＭＣＡは、リソソーム分画に含まれるカテプシンＢによっても分解されるため、カテプシンＢ特異的阻害剤であるＣＡ−０７４［村田他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２８０，３０７−３１０（１９９１）］を反応溶液に１０−７Ｍ添加してカテプシンＢを完全に阻害した条件下で測定を行なった。
（３）測定結果
測定の結果は第３表に示す（試験化合物は、実施例の番号で示す）。
［薬理試験例３］カテプシンＢ阻害作用
（１）測定法
３５２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、４８ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、５．３２ｍＭのＥＤＴＡ・２Ｎａおよび１０ｍＭのＬ−システインを含む溶液（ｐＨ６．０）０．２５ｍＬにリソソーム分画０．１ｍＬ、試験化合物５μＬおよび蒸留水０．５４５ｍＬを加えて、３０℃で１５分間プレインキュベーションした後、基質として、５０μＭのカルボベンゾキシ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン−４−メチルクマリル−７−アミド（Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＭＣＡ）溶液０．１ｍＬを加えて反応を開始させた。３０℃で２０分間反応させた後、その反応液に１００ｍＭのモノクロル酢酸ナトリウム、３０ｍＭの酢酸ナトリウム及び７０ｍＭの酢酸を含む水溶液（ｐＨ４．３）１ｍＬを加えて、反応を停止させた。最終容量の蛍光強度を励起波長３８０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで測定した。
（２）測定結果
測定の結果は第３表に示す（試験化合物は、実施例の番号で示す）。
0004336039.tif 000019
第３表の結果から、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、カテプシンＬ阻害作用に加えて、カテプシンＢ阻害作用を有することが分る。
［薬理試験例４］ラット卵巣摘出モデルに対する作用
（１）ラット卵巣摘出モデルは、ヒトの閉経後骨粗鬆症の実験モデルであり、本モデルにおける発明化合物の作用を検討した。
（２）実験法
雌性ＳＤ系ラット（１３週齢）の両側卵巣を摘出し、翌日から試験化合物（実施例５の化合物）３００ｍｇ／ｋｇを４週間１日１回経口投与した（薬物群、８例）。最終投与後、第４腰椎を摘出し、末梢骨骨密度測定装置ｐ−ＱＣＴにより総骨密度を測定し、化合物非投与群（コントロール群、７例）と比較した。尚、偽手術群（７例）を別途設けた。
（３）実験結果
測定の結果を第４表に示す。この結果から、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、卵巣摘出による骨密度減少を抑制し、骨粗鬆症に有用であることが示された。
0004336039.tif 000020
［薬理試験例５］ラット・アジュバンド関節炎に対する作用
（１）ラット・アジュバンド関節炎は、ヒトの慢性関節リウマチに類似した実験モデルであり、本モデルにおける発明化合物の作用を検討した。
（２）実験法
雄性ウイスター系ラット（５週齢）の右後肢足蹠皮下に、流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を注射して感作した。試験化合物（実施例５の化合物）３００ｍｇ／ｋｇは、感作翌日から２１日間１日１回経口投与した（薬物群、８例）。最終投与後、非処置側の後肢足蹠容積をＶｏｌｕｍｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｔｅｒを用いて測定し、化合物非投与群（コントロール群、８例）と比較した。尚、アジュバンド非処置群（正常群、８例）を別途設けた。
試験化合物の足蹠の腫脹抑制率は、次式により算出した。
１００×（薬物群−コントロール群）／（正常群−コントロール群）
（３）実験結果
試験化合物は、足蹠の腫脹を４２％抑制した（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ’ｓ  Ｕ  ｔｅｓｔでコントロール群に対して危険率１％未満で有意）。この結果から、本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、慢性関節リウマチの治療に有用であることが示された。