(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
0004222671.tif 000018
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）を接触還元し、還元触媒を除去した後、その反応液に硫黄系化合物を添加する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）
【化２】
0004222671.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）の製造方法。
【請求項２】
硫黄系化合物がハイドロサルファイトナトリウムである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
硫黄系化合物を添加する工程後、還元触媒および硫黄系化合物のうち反応液に含まれているものを除去する工程、その後、飽和炭化水素系溶媒を含有する溶媒で再結晶を行う工程を含むことを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉａ）で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）が、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンであり、式（ＩＩａ）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）が、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）
【化３】
0004222671.tif 000020
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）を接触還元し、還元触媒を除去した後、その反応液に硫黄系化合物および活性炭を添加する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）
【化４】
0004222671.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）の製造方法。
【請求項６】
硫黄系化合物がハイドロサルファイトナトリウムである請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
硫黄系化合物および活性炭を添加する工程後、還元触媒、硫黄系化合物および活性炭のうち反応液に含まれているものを除去する工程、その後、飽和炭化水素系溶媒を含有する溶媒で再結晶を行う工程を含むことを特徴とする請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉａ）で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）が、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンであり、式（ＩＩａ）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）が、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートである請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉａ）
【化５】
0004222671.tif 000022
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）を接触還元し、還元触媒を除去した後、その反応液に硫黄系化合物を添加する工程を含むことを特徴とする、溶液状態で安定な式（ＩＩａ）
【化６】
0004222671.tif 000023
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉａ）
【化７】
0004222671.tif 000024
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）を接触還元し、還元触媒を除去した後、その反応液に硫黄系化合物および活性炭を添加する工程を含むことを特徴とする、溶液状態で安定な式（ＩＩａ）
【化８】
0004222671.tif 000025
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）の製造方法。
【請求項１１】
硫黄系化合物がハイドロサルファイトナトリウムである請求項９または１０記載の製造方法。
【請求項１２】
式（Ｉａ）で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）が、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンであり、式（ＩＩａ）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）が、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートである請求項９〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｉａ）
【化９】
0004222671.tif 000026
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）を接触還元し、還元触媒を除去した後、その反応液に硫黄系化合物を添加し、式（ＩＩａ）
【化１０】
0004222671.tif 000027
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）を得ることを特徴とする、溶液状態の式（ＩＩａ）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）を安定化する方法。
【請求項１４】
式（Ｉａ）
【化１１】
0004222671.tif 000028
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）を接触還元し、還元触媒を除去した後、その反応液に硫黄系化合物および活性炭を添加し、式（ＩＩａ）
【化１２】
0004222671.tif 000029
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）を得ることを特徴とする、溶液状態の式（ＩＩａ）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）を安定化する方法。
【請求項１５】
硫黄系化合物がハイドロサルファイトナトリウムである請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）が、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンであり、式（ＩＩａ）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）が、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートである請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶液状態でも安定な、式（ＩＩ）
【０００２】
【化８】
0004222671.tif 000002
【０００３】
で表される構造を有するヒドラジン誘導体（ＩＩ）の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
式（ＩＩ）
【０００５】
【化９】
0004222671.tif 000003
【０００６】
で表される構造を有するヒドラジン誘導体（ＩＩ）（以下、ヒドラジン誘導体（ＩＩ）ともいう）は通常、式（Ｉ）
【０００７】
【化１０】
0004222671.tif 000004
【０００８】
で表される構造を有するヒドラゾン誘導体（Ｉ）（以下、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）ともいう）を接触還元することにより得ることができる。従来公知の方法により得られた該ヒドラジン誘導体（ＩＩ）を適当な有機溶媒の溶液、例えばイソプロピルアルコール溶液として保存すると、ヒドラジン誘導体（ＩＩ）はヒドラゾン誘導体（Ｉ）へと戻り、次工程での不純物となることから、溶液状態でも安定なヒドラジン誘導体（ＩＩ）の製造方法が望まれていた。
【０００９】
また、ヒドラジン誘導体（ＩＩ）である、式（ＩＩｂ）
【００１０】
【化１１】
0004222671.tif 000005
【００１１】
（式中、ｔＢｕとはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
で表される、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼート（以下、ヒドラジン誘導体（ＩＩｂ）ともいう）は、抗ＨＩＶ薬である、式（Ａ）
【００１２】
【化１２】
0004222671.tif 000006
【００１３】
で表される化合物（Ａ）の合成中間体として有用である。例えば、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）である、式（Ｉｂ）
【００１４】
【化１３】
0004222671.tif 000007
【００１５】
（式中、ｔＢｕとはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
で表される、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（以下、ヒドラゾン誘導体（Ｉｂ）ともいう）からＷＯ９７／４００２９号に記載の方法により、ヒドラジン誘導体（ＩＩｂ）を経て、医薬化合物（Ａ）へと導くことができる。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、溶液状態でも安定なヒドラジン誘導体（ＩＩ）の製造方法を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）を接触還元後、その反応液に含有されている還元触媒の活性を失活させることにより、有機溶媒の溶液にして保存してもヒドラゾン誘導体（Ｉ）が生成することのない、溶液状態でも安定なヒドラジン誘導体（ＩＩ）が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
即ち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【００１９】
【化１４】
0004222671.tif 000008
【００２０】
で表される構造を有するヒドラゾン誘導体（Ｉ）を接触還元後、その反応液に含有されている還元触媒の活性を失活させる工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）
【００２１】
【化１５】
0004222671.tif 000009
【００２２】
で表される構造を有するヒドラジン誘導体（ＩＩ）の製造方法、
（２）式（Ｉ）
【００２３】
【化１６】
0004222671.tif 000010
【００２４】
で表される構造を有するヒドラゾン誘導体（Ｉ）が、式（Ｉａ）
【００２５】
【化１７】
0004222671.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）であり、式（ＩＩ）
【００２７】
【化１８】
0004222671.tif 000012
【００２８】
で表される構造を有するヒドラジン誘導体（ＩＩ）が、式（ＩＩａ）
【００２９】
【化１９】
0004222671.tif 000013
【００３０】
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は前記と同義である）
で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）である上記（１）の製造方法、
（３）還元触媒の活性を失活させる工程が触媒毒および／または吸着剤の使用による上記（１）の製造方法、
（４）触媒毒が硫黄系化合物である上記（３）の製造方法、
（５）硫黄系化合物がハイドロサルファイトナトリウムである上記（４）の製造方法、
（６）吸着剤が活性炭である上記（３）の製造方法、
（７）還元触媒の活性を失活させる工程後、飽和炭化水素系溶媒を含有する溶媒で再結晶を行う工程を含むことを特徴とする上記（１）の製造方法、および
（８）式（ＩＩ）
【００３１】
【化２０】
0004222671.tif 000014
【００３２】
で表される構造を有するヒドラジン誘導体（ＩＩ）が、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートである上記（１）〜（７）のいずれかの製造方法に関する。
【００３３】
【発明の実施の形態】
まず、本明細書中の用語および置換基の定義を以下に説明する。
一般的な触媒毒とは、触媒反応において触媒作用を著しく減少させるか、または全く失わせる物質を指し、本明細書における「触媒毒」としては、後者のみを指す。
【００３４】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、特に限定がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子のことである。
【００３５】
本明細書における「アルキル」とは、特に限定がない限り、直鎖状または分岐鎖状のどちらでもよい炭素数１〜４のアルキルのことであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書における「アルコキシ」とは、特に限定がない限り、直鎖状または分岐鎖状のどちらでもよい炭素数１〜４のアルコキシのことであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３７】
本明細書における「アルコキシカルボニル」とは、特に限定がない限り、アルコキシ部が直鎖状または分岐鎖状のどちらでもよいアルコキシである、炭素数２〜５のアルコキシカルボニルのことであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３８】
Ｒにおける「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、および臭素原子である。
【００３９】
Ｒにおける「炭素数１〜４のアルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状のどちらでもよい炭素数１〜４のアルキルのことであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４０】
Ｒにおける「炭素数１〜４のアルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状のどちらでもよい炭素数１〜４のアルコキシのことであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。
【００４１】
Ｒにおける「置換基を有していてもよいアリール」とは、下記置換基で１〜３個、好ましくは１または２個置換されていてもよいアリールのことであり、置換位置は特に限定はなく、アリールとしてはフェニル、およびナフチルが挙げられる。また、置換基としては本発明の接触還元により還元されることのない置換基であればよく、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。該「置換基を有していてもよいアリール」としては、例えばフェニル、２−、３−、または４−トリル、２−、３−、または４−メトキシフェニル、２−、３−、または４−フルオロフェニル、２−、３−、または４−クロロフェニル、２−、３−、または４−カルボキシフェニル、および２−、３−、または４−シアノフェニルが挙げられ、好ましくはフェニルである。
【００４２】
Ｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」とは、下記置換基で１〜３個、好ましくは１または２個置換されていてもよい芳香族複素環基のことである。該芳香族複素環基とは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族複素環基のことであり、例えばフリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、およびピリミジニルが挙げられる。また、置換基としては本発明の接触還元により還元されることのない置換基であればよく、置換位置は特に限定はなく、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびシアノが挙げられる。該「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」としては、例えば２−、３−、または４−ピリジルが挙げられ、好ましくは２−ピリジルである。
【００４３】
Ｒ’およびＲ”における「アシル」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびベンゾイルが挙げられ、好ましくはアセチルおよびベンゾイルである。
【００４４】
Ｒ’およびＲ”における「アルコキシカルボニル」とは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニルのことであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４５】
Ｒ’およびＲ”における「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状のどちらでもよい炭素数１〜８個、好ましくは１〜４個のアルキルのことであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、およびプロピルである。
【００４６】
Ｒ’およびＲ”における「置換基を有していてもよいフェニル」とは、下記置換基で１〜３個、好ましくは１または２個置換されていてもよいフェニルのことであり、置換位置は特に限定はなく、置換基としては本発明の接触還元により還元されることのない置換基であればよく、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルが挙げられる。該「置換基を有していてもよいフェニル」としては、フェニル、２−、３−、または４−トリル、２−、３−、または４−アルコキシフェニル、２−、３−、または４−ハロフェニル、および２−、３−、または４−カルボキシフェニルが挙げられ、好ましくはフェニルである。
【００４７】
次に、本発明について以下に詳細に説明する。
本発明の方法においてヒドラゾン誘導体（Ｉ）を接触還元する工程は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）を適当な反応溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下で接触還元する。接触還元後、反応液から触媒を濾去し、得られた濾液から溶媒を濃縮留去および／または結晶化することにより、ヒドラジン誘導体（ＩＩ）を得ることができる。本発明の方法においては、接触還元後、その反応液に含有されている還元触媒の活性を失活させる工程を導入することにより、溶液状態でも安定なヒドラジン誘導体（ＩＩ）が得られる。
【００４８】
本発明におけるヒドラゾン誘導体（Ｉ）としては、例えば、式（Ｉａ）
【００４９】
【化２１】
0004222671.tif 000015
【００５０】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ’は水素原子、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表し、Ｒ”はアシル、アルコキシカルボニル、アルキル、または置換基を有していてもよいフェニルを表す。）
で表されるヒドラゾン誘導体（Ｉａ）が挙げられる。ヒドラゾン誘導体（Ｉａ）としては、例えばＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが挙げられる。
【００５１】
本発明におけるヒドラジン誘導体（ＩＩ）としては、例えば、式（ＩＩａ）
【００５２】
【化２２】
0004222671.tif 000016
【００５３】
（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は前記と同義である）で表されるヒドラジン誘導体（ＩＩａ）が挙げられる。ヒドラジン誘導体（ＩＩａ）としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートが挙げられる。
【００５４】
接触還元で使用する触媒としては、通常この分野で使用されるものであれば特に限定はなく、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒等のパラジウム系触媒、白金炭素、白金黒等の白金系触媒、ロジウム系触媒、ルテニウム系触媒、およびラネーニッケル等のニッケル系触媒が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素が挙げられる。
【００５５】
該触媒の使用量は、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）１重量部に対して１重量％〜１０重量％、好ましくは３重量％〜６重量％である。
【００５６】
接触還元に使用する反応溶媒としては、通常この分野で使用されるものであれば特に限定はなく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、およびベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、好ましくはアルコール系溶媒、特に好ましくはイソプロピルアルコールが挙げられる。
【００５７】
該反応溶媒の使用量は、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）１重量部に対して２重量部〜１０重量部、好ましくは３重量部〜６重量部である。
【００５８】
接触還元は１０〜７０℃、好ましくは４０〜５０℃の温度範囲で行う。
【００５９】
接触還元は常圧から５気圧、好ましくは常圧から２気圧下で行う。
【００６０】
接触還元の終了は、例えばＨＰＬＣを用いて、原料であるヒドラゾン誘導体（Ｉ）のピークの消失を確認することにより決定できる。
【００６１】
溶液状態でも安定なヒドラジン誘導体（ＩＩ）を得るためには、接触還元の終了を確認後、接触還元後の反応液に含有されている還元触媒の活性を失活させる工程を行えばよい。還元触媒の活性を失活させる工程としては、好ましくは触媒毒および／または吸着剤の使用であり、失活作用の増強の面から触媒毒と吸着剤の併用がより好ましい。
【００６２】
本発明で使用する触媒毒としては、一般的に公知の触媒毒であれば特に限定はなく、例えばＶａ属（Ｐ，Ａｓ，Ｓｂ，Ｂｉ）およびＶＩａ属（Ｓ，Ｓｅ，Ｔｅ）の単体、並びにそれらの誘導体が挙げられ、取扱が容易であるという点から硫黄系化合物が好ましい。
【００６３】
本発明で使用する硫黄系化合物としては、例えば硫黄単体、二硫化炭素、−ＳＨ基を含有する誘導体、潜在的に−ＳＨ基を含有する誘導体、およびＳ−Ｓ結合を含有する誘導体が挙げられ、好ましくは潜在的に−ＳＨ基を含有する誘導体が挙げられる。
【００６４】
「−ＳＨ基を含有する誘導体」とは、−ＳＨ基を１つまたはそれ以上含有する誘導体であり、例えば硫化水素、ＮａＳＨ、ＮＨ4 ＳＨ、ＫＳＨ等のチオールの塩、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール等のアルカンチオール、ベンゼンチオール等のアレーンチオール、およびメタンジチオール、エタンジチオール等の−ＳＨ基を２つ以上含有する誘導体が挙げられる。
【００６５】
「潜在的に−ＳＨ基を含有する誘導体」とは、もとは−ＳＨ基を含有しておらず、中和または対イオンを水素原子に置き換えることにより−ＳＨ基を含有するような誘導体のことであり、例えば−ＳＮａ基は中和によりＳＨ基となるため、−ＳＮａ基を有する誘導体は潜在的に−ＳＨ基を含有する誘導体といえる。具体的には、硫化ソーダ、硫化アンモニウムが挙げられる。
【００６６】
「Ｓ−Ｓ結合を含有する誘導体」とは、Ｓ−Ｓ結合を１つまたはそれ以上含有する誘導体であり、例えばジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド等の有機ジスルフィド誘導体、Ｓ−Ｓ結合を連続して３つ以上含有する有機ポリスルフィド誘導体、およびポリ硫化アンモニウム等の無機ポリスルフィド誘導体が挙げられる。また、硫黄系化合物の例として、ハイドロサルファイトナトリウムが挙げられる。
【００６７】
該触媒毒の使用量は、触媒毒の種類並びに触媒の種類および使用量に依存し、使用した触媒活性が失活するまで触媒毒を添加すればよい。例えば、還元触媒としてパラジウム炭素をヒドラゾン誘導体（Ｉ）１重量部に対して５重量％使用し、触媒毒としてハイドロサルファイトナトリウムを使用した場合、触媒毒はヒドラゾン誘導体（Ｉ）１重量部に対して１〜１０重量％、好ましくは３〜６重量％使用すればよい。
【００６８】
本発明で使用する吸着剤としては、使用した還元触媒を吸着するものであれば特に限定はなく、たとえば活性炭、シリカゲル、アルミナゲルなどが挙げられ、好ましくは活性炭が挙げられる。
【００６９】
該吸着剤の使用量は、ヒドラゾン誘導体（Ｉ）１重量部に対して、１〜１０重量％、好ましくは３〜６重量％である。
【００７０】
触媒毒および／または吸着剤の反応液への添加は、反応が終了後触媒を除去する前、または触媒を除去した後のどちらでもよく、触媒を除去した後が好ましい。反応液または濾液に触媒毒および／または吸着剤を添加後、よく攪拌し、触媒活性を失活させる。その後、触媒、触媒毒、および吸着剤のうち反応液に含まれているものを濾去し、濾液を精製することにより、高純度のヒドラジン誘導体（ＩＩ）を得ることができる。触媒活性を失活する工程における温度は１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、失活に要する時間は１０分〜６０分である。
【００７１】
上記の様にして得られたヒドラジン誘導体（ＩＩ）は、通常の方法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより精製することができ、経済性の点から再結晶により精製することが好ましい。
【００７２】
本発明における再結晶溶媒としては、飽和炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、およびエステル系溶媒が挙げられる。再結晶溶媒として同系溶媒を１種またはそれ以上使用してもよく、また異系溶媒同士を併用してもよい。
【００７３】
本発明における再結晶溶媒としては、飽和炭化水素系溶媒を含有する溶媒が好ましい。再結晶溶媒に含有されている飽和炭化水素系溶媒の含有量は、再結晶溶媒に含有されている、飽和炭化水素系溶媒および飽和炭化水素系溶媒以外の溶媒の種類に依存する。例えば、飽和炭化水素系溶媒としてヘプタン、飽和炭化水素系溶媒以外の溶媒としてイソプロピルアルコールを含有する「飽和炭化水素系溶媒を含有する溶媒」とは、ヘプタン１００重量部に対して、イソプロピルアルコールを５〜２０重量部含有する混合溶媒のことである。
【００７４】
飽和炭化水素系溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられ、比較的蒸気圧が低く取扱い易いという点から、ヘプタンが好ましい。これらの飽和炭化水素系溶媒を再結晶溶媒として、１種または２種以上使用してもよい。
【００７５】
アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどが挙げられる。これらのアルコール系溶媒を再結晶溶媒として、１種または２種以上使用してもよい。
【００７６】
芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどが挙げられる。これらの芳香族炭化水素系溶媒を再結晶溶媒として、１種または２種以上使用してもよい。
【００７７】
エーテル系溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。これらのエーテル系溶媒を再結晶溶媒として、１種または２種以上使用してもよい。
【００７８】
エステル系溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどが挙げられる。これらのエステル系溶媒を再結晶溶媒として、１種または２種以上使用してもよい。
【００７９】
再結晶溶媒の使用量は、ヒドラジン誘導体（ＩＩ）１重量部に対して１〜１０重量部、好ましくは２〜５重量部である。
【００８０】
原料であるヒドラゾン誘導体（Ｉ）は公知化合物であり、例えばヒドラジン化合物（−ＨＮ−ＮＨ2 ）とアルデヒド化合物（−ＣＨＯ）との反応により得られる。具体的には、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩＩ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（ＩＶ）とを反応させることにより、ヒドラゾン誘導体（Ｉｂ）を得ることができる（ＷＯ９７／４００２９号）。
【００８１】
【化２３】
0004222671.tif 000017
【００８２】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルである）
【００８３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
参考例１
３００ｍｌ容の４つ口フラスコにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（２０ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（８０ｍｌ）、およびパラジウム炭素（１ｇ）を仕込み、大気圧下、５０℃で水素を添加した。同条件下で８時間水素を添加し続けた後、反応液を濾過して触媒を除去した。得られた濾液中のイソプロピルアルコールの９割を濃縮留去した後、同容量のヘプタンを加えた。攪拌しながら冷却すると４０℃付近で結晶が析出した。さらに攪拌しながら５℃まで冷却した後、得られた結晶を濾取し乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートの白色結晶１６．９１ｇを得た。収率は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンに対して８４．０％であった。
【００８４】
次に、得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼート（２０ｍｇ）をイソプロピルアルコールに溶解して２０ｍｌにしてＨＰＬＣ分析を行ったところ、面積百分率は９９．５６％であり、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンのピークは検出されなかった。この溶液を２２時間、室温で放置後ＨＰＬＣ分析を再度行ったところ、面積百分率は９９．４９％であり、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが０．０６％生成していた。
【００８５】
参考例２
参考例１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼート（２０ｍｇ）にイソプロピルアルコールを加えて２０ｍｌとし、これにパラジウム炭素（２ｍｇ）を添加したものを調製した。この溶液を２２時間室温で放置後、ＨＰＬＣ分析を行ったところ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンが１．２％生成していた。
【００８６】
実施例１
３００ｍｌ容の４つ口フラスコにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（２０ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（８０ｍｌ）、およびパラジウム炭素（１ｇ）を仕込み、大気圧下、５０℃で水素を添加した。同条件下で８時間水素を添加し続けた後、反応液を濾過して触媒を除去した。次に、得られた濾液にハイドロサルファイトナトリウム（１ｇ）および活性炭（１ｇ）を添加し、２０〜３０℃で３０分間攪拌した後、濾過してハイドロサルファイトナトリウムおよび活性炭を除去した。得られた濾液中のイソプロピルアルコールの９割を濃縮留去した後、同容量のヘプタンを加えた。攪拌しながら冷却すると４０℃付近で結晶が析出した。さらに攪拌しながら５℃まで冷却した後、得られた結晶を濾取し、乾燥させるとｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼートの白色結晶１６．８４ｇを得た。収率は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンに対して８３．６％であった。
【００８７】
次に、得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（ピリジン−２−イル）ベンジル］カルバゼート（２０ｍｇ）をイソプロピルアルコールに溶解して２０ｍｌにしてＨＰＬＣ分析を行ったところ面積百分率は９９．６４％であり、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンのピークは検出されなかった。この溶液を２６時間、室温で放置後、ＨＰＬＣ分析を再度行ったところ、面積百分率は９９．６５％であり、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンのピークは検出されなかった。
【００８８】
公知方法により得られたヒドラジン誘導体（ＩＩｂ）をイソプロピルアルコール溶液とし、室温で２２時間放置した場合、元のヒドラゾン誘導体（Ｉｂ）が存在した。これに比べて本発明の製造方法により得られたヒドラジン誘導体（ＩＩｂ）は、同条件下でさらに４時間延長して放置しても元のヒドラゾン誘導体（Ｉｂ）には全く戻らず、ヒドラジン誘導体（ＩＩｂ）は高純度のままであった。
【００８９】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、溶液状態でも安定なヒドラジン誘導体（ＩＩ）を製造することができる。また、本発明の製造方法は工業的にも優れた方法である。