(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
空孔の寸法及び連絡通路の寸法が制御され、特に骨代替物としての使用が意図されたマクロポーラスな合成セラミックスの製造方法において、以下の各工程から順に成ることを特徴とする製造方法：
ａ）容器中に、予め決められた形状を有する空孔生成有機化合物の粒子を充填する；
ｂ）該粒子同士を融合させるため、該有機化合物のガラス転移点より高い温度で該粒子に対して熱成形処理を行う；
ｃ）熱成形された粒子を容器から除去し多孔性の型に配置する；
ｄ）水性媒体中に懸濁させたリン酸カルシウム又はその類似物を主成分とする懸濁液を該粒子中に流通させ、該粒子間の空隙をその懸濁液で埋める；
ｅ）多孔性型に余分な水分が吸収されたら、得られた製品を型からはずす；
ｆ）有機物を全て燃やし製品に多孔性を付与するために結合除去加熱処理を行う；
ｇ）該製品を焼結し団結させるのに十分な温度で加熱する。
【請求項２】
工程ｂ）で行う熱成形は空孔生成要素を、全体的に又その表面を、有機化合物のガラス転移点より高い温度で均一に加熱することから成る請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項３】
工程ｂ）で行う熱成形は次の各工程から成ることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の製造方法：
ｉ）空の容器を有機化合物のガラス転移点より高い温度で予備加熱する；
ii）該容器に有機化合物の粒子を装入する；
iii）冷却終了まで該粒子を成形し融合させる；
iv）室温まで冷却する。
【請求項４】
該有機化合物は熱成形可能な熱可塑性重合体であることを特徴とする請求の範囲第２項および第３項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
該有機化合物は少なくとも構造の一部が非晶質、好ましくは全体が非晶質であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の製造方法。
【請求項６】
該有機化合物は特にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリスチレン、ポリエチレン及びこれらの類似物のようなアクリル酸樹脂から選ばれたものであることを特徴とする請求の範囲第２項から第５項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
工程ａ）は実質的に球形をした粒子を用いて行うことを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
リン酸カルシウムは特にヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸三石灰（βＴＣＰ）、これらの類似物及び混合物から選ばれたものであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
工程ｆ）の熱処理は有機化合物の熱分解温度に等しいかこれより高い温度で行うことを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
工程ｇ）の熱処理は約１，０００℃〜１，３００℃の温度で行うことを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
該容器が金属製、セラミック製、ポリマー製又は使用する有機化合物の少なくとも熱分解温度に耐えることのできるその他の全ての物質からできていることを特徴とする請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
該多孔性の型は目的のセラミックスの形状に対応し予め決められた特定の形状を有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
該多孔性の型は石こう、セラミックス、金属又は樹脂製の型から選ばれることを特徴とする請求の範囲第２項〜第１２項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
前記セラミックスの空孔の径が１００−８００μｍの範囲にあり、関連マクロポア径の０．１〜０．８倍の大きさの連絡通路を有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載の方法を行うことにより得られる合成セラミックスにおいて、空孔の径が１００−８００μｍの範囲にあり、関連マクロポア径の０．１〜０．８倍の大きさの連絡通路を有することを特徴とする前記合成セラミックス。
【請求項１６】
多孔度の勾配を持つ構造を有し、ち密な部分を含むか、又は含まないことを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の合成セラミックス。
【発明の詳細な説明】
本発明は特に骨の代わりに使用することを意図したマクロポーラスな合成セラミックスの製造方法に関し、このセラミックスは空孔間の相互結合の大きさが制御されており、更に空孔の多孔度及び寸法も制御されている。
従来技術におけるこの種の製造方法はいくつかの欠点がある。
即ち、これらの方法では製品としての多孔性の構造物の完全な制御が不可能、特にマクロポアの寸法と形状、セラミック基体におけるマクロポアの分布、更にマクロポア間の相互結合の寸法の制御が不可能である。
このような制御不可能性により、セラミックスの生物学的効果は減少し、例えばそれを骨の代用品として用いる場合、骨組織の再生が不充分であり、少なくともそれは部分的にしか再生しない。
更に、構造物の再現性が不完全なので、往々にして機械的挙動、特に圧縮時における挙動が不均一となる。
製造方法によっては、空孔形成用の団結粉体に圧力を加えることにより相互結合部位の径を制御することを勧めているものもある。
この種の製造方法では、相互結合部位を効果的に制御すること、即ち均一にしかも再現と調節が容易な方法で制御することは不可能である。
更に、従来の人工セラミック骨の構造不均一性は往々にして不安定な機械的挙動の原因となった。
構造物を完全に制御することはできないので、機械的強度は、特に圧縮時には往々にして低いものである。インプラントにかかる機械的応力を減らしその結果、製造部品の寸法を減少させ最終的にインプラントとそれを固定する骨からなる系の機械的損傷の可能性を低くする必要がある。
以上の従来技術は特に、ＷＯ−Ａ−９２／０６６５３、ＤＥ−Ａ−４，４０３，５０９、ＤＥ−Ａ−３，１２３，４６０及びＷＯ−Ａ−９５／３２００８に開示されている。
従って、本発明の目的は上記の従来技術の欠点を解消することである。
従って、本発明の製造方法の目的は次の通りである。
１）合成セラミックを骨の代用品として用いた場合にセラミックのマクロポア間の相互結合部位を、特に骨細胞が通過できるように、従って生体の中心にまで新しい骨組織が形成されるように、再現可能なかつ調節可能な方法で制御すること、しかもこの制御は均一に、しかも骨代替物の寸法にかかわりなくその中心に達するように行う必要がある。
２）セラミックの多孔度と空隙の寸法を制御すること。
３）生体適合性セラミックをカスタムメードに、即ち所定の寸法と形状に作ること。
この目的を達成するため、本発明は前記したような製造方法であり、次の各工程から順に成る方法を提供する。
ａ）空孔生成要素の集合体を形成する。
ｂ）制御された融合が該空孔生成要素間に確立されるように、該集合体を熱成形する。
ｃ）該空孔生成要素間の空隙を埋めるように懸濁液で該集合体を含浸する。
ｄ）連絡通路の径が制御されたマクロ多孔性を付与するように、該空孔生成要素を除去する。
詳しくいうと本発明の方法では、熱膨張率の低い空孔生成有機化合物の粒子を容器につめる。該粒子は予め決められた形状を有する。
該粒子同士を密着させ、その結果マクロポア間に相互連絡通路を生成させるため該粒子に対して熱成形処理を行う。
この処理の目的は、有機化合物のガラス転移点を超える作業温度を得て、その結果該化合物をそのゴム状プラトー部に保持することにより該粒子同士を適度に融合させるためである。
粒子間に制御された結合を生成し、ひいてはマクロポア間に将来形成される相互連絡通路を制御するには、熱成形処理の際の時間と温度を調節することが必要である。
もし処理時間を短くしたい場合は他の方法を採用できる。例えば、作業温度を高くする（ただし重合体の分解温度までは高くしない）、又は重合体の基体に（そのガラス転移点を超える温度で）圧力を加えることにより融合生成速度を早めるという方法である。
一たん粒子同士が結合すると、この相互結合した粒子から形成される一体構造物を冷却後引抜き多孔性型に配置する。
次に、水性媒体にリン酸カルシウムの粉末を懸濁させたもので粒子間の空隙を埋めセラミックの補強体を形成する。
型の多孔構造を介して水を除去した後、得られた製品を型からはずし加熱処理を施す。この処理の目的は第一工程で有機化合物を除去して空孔を形成し、その後第二工程でセラミックスの内表面をち密にするためである。
本発明に用いる有機化合物はアクリル樹脂から選ばれ例えばポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリスチレン、ポリエチレン及びこれらの類似物である。
更に、本発明の一実施態様において、該粒子は実質的に球形をしている。
本発明において、リン酸カルシウムはヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸三石灰（ＴＣＰβ）、これらの類似物又は混合物から選ばれる。
本発明の方法によれば、マクロポア間の相互連絡通路が完全に制御され、空孔の寸法が制御されており、予め決定された数及び面積で空孔が分布しているマクロポーラスな合成セラミックスが製造できる。
更に詳しく述べると本発明の方法によれば、球状の空孔の径を１００μｍから８００μｍの間で完全に制御でき、しかも空孔間の相互連絡通路がマクロポア径の０．１から０．８倍の大きさの間に入るよう完全に制御されている。好ましくは空孔径は４０μｍから６４０μｍの間に制御される。
更に、処理温度、圧力、時間のようなパラメータを制御することにより、空孔間の連絡通路の径を制御できる。
粒子間にくびれを形成するために、重合体をそのガラス転移点を超える温度で粘性流を作るように再分布させることにより、粒子の融合を自在に行うことができ、最終的に形成される連絡通路の完全な制御が可能となる。
実験規模ではあるが、マクロポア間の連絡通路の径が３０μｍを超えるセラミックスを製造できた。この結果、各粒子サイズのビーズを用いて、製品の粒子間融合、従って最終的な連絡通路の径を正確に調節することができる。なお、前記の２つのパラメータは互いに区別され、独立に調節することができる。
本発明は更に前記の種類のセラミックスを全ての寸法で製造することができる。このセラミックスは小さなものも大きなもの（数ｃｍ3）もあり、高い機械的強度を持つ。
更に、本方法によれば、複雑な形状を持ち多孔度が一定又は可変の骨代替物として使えるセラミックスを製造することができる。
最後に、本発明のもう一つの側面は、このようなセラミックスの骨代替物としての利用に関するものである。
本発明のその他の特徴と利点は、添付図面と写真を参照して以下の記載から明らかになるだろう。
第１図は重合体粒子の融合を示す電子顕微鏡写真である。
第２図は互いに結合した粒子から形成された一体構造を示す電子顕微鏡写真である。
第３図と第４図は５００μｍの空孔を持ち、連絡通路の径がそれぞれ１００μｍと２００μｍであるセラミックスを示す電子顕微鏡写真である。
第５図は５００℃の熱処理に付した後の粒子を示す電子顕微鏡写真である。
第６ａないし第６ｃ図は骨代替物としての使用を示す概略斜視図で端部に機械的補強をしている。
第７ａ及び第７ｂ図は骨代替物としての使用を示す概略斜視図で筒状の機械的補強をしている。
第８ａないし第８ｄ図は骨代替物として可能な使用を示す概略斜視図で、特に脛骨切骨手術における使用を示す（第８ａ図ないし第８ｃ図）。
第９ａないし第９ｃ図は第８ｄの代替物としての光学顕微鏡写真でそれぞれ上面、側面及び縦断面を示す。
本発明の一実施態様において、マクロポーラスなセラミックスは容器に充填させたポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）のようなアクリル樹脂の粒子を出発物質として製造される。
ＰＭＭＡの代わりにポリエチレン、ポリメタクリレート又はポリスチレンの粒子を用いることができる。
これらの化合物の共通点は空孔形成特性を有するということである。
一般的には、加熱による劣化を防ぐため熱膨張率の小さい有機化合物であれば全て使用できる。
従って、熱成形可能な熱可塑性樹脂が選ばれる。
更に、具体的な態様においては、加熱処理中の極端な体積増加を防ぐため、少なくとも構造の一部が非晶質の、好ましくは全体が非晶質の重合体を用いる。
最後に、空孔生成要素は低温で分解し残留不純物の量は無視できる程度で、しかも分解生成物は非腐食性でなくてはならない。
ＰＭＭＡは上記の特性をすべて満足する化合物である。
従って、以下の説明ではＰＭＭＡ粒子について述べているが、上記の特性を満足する限りその他の化合物はすべて使用できる。
使用するＰＭＭＡ粒子は実質的に同一、又は異なった寸法のビーズ形状を有する。
後者の場合、所定数の小さな球状粒子を容器の底にまずつめ、その上にこれより大きな球状粒子をのせる。この方法により異なった多孔度のセラミックスを作ることができる。
別法として、容器に複数のビーズを積層する際に徐々に粒径が増加するように充填することができる。この結果、得られたセラミックの多孔度に傾斜を持たせることができる。
球状のＰＭＭＡ粒子を使えば、粒子を互いに密着させその接触形態を様々に変更でき、形態的に均一な多孔性を得、又セラミックの最終的な空孔体積を制御することができる。
この理由は、ＰＭＭＡ粒子は上記したように変形しないか、してもわずかの変形しかおきないという特徴を持つからである。
この結果、得られた骨代替物中の空孔はもとの粒子と実質的に同一の径を持つ。
具体的な一実施態様において、ＰＭＭＡビーズは数ミクロンから約８５０ミクロンの粒径分布を有する。
セラミックス製品中のマクロポアの寸法を制御するためにＰＭＭＡ粉はあらかじめ機械的分級処理に付す。
比較的せまい粒子サイズのロットを得るようにＰＭＭＡ粉を異なったメッシュサイズのスクリーンに通す。
選択可能な粒子サイズの巾は０−１００μｍ、１００−２００μｍ、２００−３００μｍ、４００−５００μｍ、５００−６００μｍ、６００−７００μｍ、又は７００−８５０μｍである。
もし必要なら、もっと狭い粒子サイズ、例えば１９０−２００μｍを選ぶことができる。
ＰＭＭＡビーズの一部を中空にして使用することもできる。
使用する粒子の数、形状及び分布は型の形状と目的とするセラミックスにより変化する。
有機化合物の粒子を収容する容器は、少なくとも当該化合物の熱分解温度に耐える必要がある。
アクリル樹脂特にＰＭＭＡを使用する本例の場合、この温度は約２００℃である。
従って、容器は例えば金属製、セラミック製又は樹脂製のいずれでもよい。
第二工程において、ＰＭＭＡ粒子間の融合を行うためにこれを熱成形処理に付す。
実際、ＰＭＭＡのような非晶質重合体はそのガラス転移点Ｔｇを超える温度においてゴム状の、稠密度を示す。
尚、ＰＭＭＡのガラス転移点は約１１０℃である。
従って、ガラス転移点を超える温度では、重合体はその巨大分子に様々な変更が加えられ、粘性状態に近いゴム状稠密度が得られれる。この結果重合体の成型が容易になる。
このように物質が或る程度の可塑状態にあると、粒子同士の接触の結果、拡散機構により、各々の粒子に含まれる巨大分子の一部が少なくとも部分的に絡みあい互いに融合することになる。
所望の状態が得られたら室温に戻すだけでそれを固定することができる。
この理由は、得られた化合物の粘度は温度が下がると次第に増加するからである。
熱成形方法は一般的に当該粒子を全体的に又はその表面を、有機化合物のガラス転移点を超える温度で均一に加熱することにより行われる。
ＰＭＭＡの熱成形処理は例えば次の各工程から成る：
１）空の容器をＰＭＭＡのガラス転移点より高い温度で、本例の場合約１１０℃を超す温度で、予備加熱する；
２）該容器にＰＭＭＡのビーズを装入する；
３）冷却終了までビーズを成形し融合させる；
４）室温まで冷却する。
別の実施態様では、空の容器を予備加熱するのではなく、ビーズを充填後に容器を加熱することができる。
空孔生成要素の熱成形は再現性を持つのみならず、大表面積（数１０平方センチ）かつ大容積（数１０立方センチ）の集合体にも又適用できる。
連絡通路の径を制御する方法の効果は本質的に拡散により支配され、融合の良し悪しは温度、時間及び粒子間の接触の度合に依存する。
重合体の成形に最適な温度を決定するには、例えば様々な処理温度に予め加熱した金属容器にＰＭＭＡビーズを装入する。
このような温度はガラス転移点より高く各々１２０℃、１５０℃、１８０℃及び２００℃である。
以上の試験によれば、ビーズ間の架橋の変化を熱成形時間の関数としてモニタリングすることができる。この分析は走査電顕により行うことができる。
以上の試験はまず粒径分布が５００−６００μｍのＰＭＭＡビーズを用いて行う。毎回、一定重さ（５グラム）のビーズを２６ミリ径の円筒形の容器に装入する。
処理温度が１２０℃に等しく、加熱時間が２０ｈを超えた場合、ビーズ同士の凝集は全然みられない。この温度は採用した時間内に重合体ビーズ間に拡散及び十分な架橋を生じさせるには不十分なように思われる。
この粒子間の凝集は１５０℃で観察される（第５図を参照：そこでは５００−６００μｍの径を有する粒子に対して１５０℃、１６時間の処理を行っている）。
しかし、ＰＭＭＡ粒子間を正確に融合させるには長時間の処理が必要である。１６時間処理した試料を走査電顕で分析するとビーズ間の接触領域を観察でき、従って熱成形作業の効果を評価できる。
この接触領域は生体セラミックスのマクロポア間に将来形成される連絡通路に対応する。本例の場合、この接触線は各々独立した状態にあり、その径は１００μｍと推定される。
試験温度を１８０℃にした場合、処理時間が短くてもビーズ間に十分な融合を生じさせることができる。
従って、熱成形したＰＭＭＡ粒子を使えば、ビーズ間に所定数の空隙を有する一体構造が形成される（第１図及び第２図を参照）。
その後この一体構造物を容器から除去し多孔性の型に配置する。
本実施態様ではこの多孔性の型は石こうでできている。
セラミック製、金属製、樹脂製又はこれらの類似物からできた型を用いてもよい。
その後、水性媒体中に懸濁させたリン酸カルシウムを主成分とする濃厚懸濁液によりビーズ間の空隙をうめて含浸させる。
この懸濁液、即ちペーストはヒドロキシアパタイト（ＨＡ）又はリン酸三石灰（βＴＣＰ）から成る。又は、両者を全量が１００％になるよう混合させたものでもよい。
従って、懸濁液は粉末と水とでできており、石こうの多孔性に由来する毛管降下により徐々に一体構造の周りで乾燥していく。
かくしてセラミックスと重合体ビーズの二相混合物である粗（green）生成物が得られる。
本発明の具体的な一実施態様において、多孔性の型はその内部に十分な量のペーストを収容できる容器である。
この容器を使えば、すべての空隙がペーストで完全に埋まるように、一体構造物を連続的に含浸させることができる。含浸は該ペーストが乾くまで行なわれる。この容器はペーストを流延させながら使うことができる。
懸濁液を流延する際、最適脱塊を達成するために解凝工程を行う。
ヒドロキシアパタイトのようなリン酸カルシウムの懸濁液の解凝化はセラミック業界で広く用いられるカルボキシレートタイプのポリ電解質、即ちアンモニウムポリアクリレート（ＡＰａ）を用いて達成することができる。
所定の条件（ＡＰａを０．６％及びｐＨ１１）から出発して、ＨＡ濃度を８２％、８４％、８６％と増加させて様々な懸濁液を試験した。
上記のペーストの粘度を次に１００ｓ-1の速度勾配で測定した。
その結果、固形分８２％の懸濁液は比較的低い粘度を有し、ＰＭＭＡ球状粒子中に存在する空隙をすべて埋めることができた。
即ち、固形分濃度の低い懸濁液は特に粘度を下げ、重合体構造への含浸を容易にするのに適している。
得られた粗（green）生成物は次に型からはずす。
次に多孔性を付与するために、粗（green）生成物を低温で熱処理に付す。但し、この熱処理温度は使用する化合物の熱分解温度（本例の場合約２００℃）より高くする必要がある。
本実施態様の場合、この処理温度は約３００℃よりも低い。
この熱処理により有機物はすべて燃えてなくなり、かくしてビーズが除去されその跡に空隙が生成する。
最後に、生成物の凝集力と剛性を増加させるために、これを１，１００℃から１，３００℃の間の温度で焼結熱処理に付す。
この結果、制御された連絡通路を有するマクロポーラスなセラミックスが得られ、これは骨の代替物として用いることができる。
第３図と第４図をみれば連絡通路の径が制御され増大しているのがよくわかる（小さな黒点は空隙を示す）。そして多孔度は５００μｍである。
尚、石こう製の型は単純な形、複雑な形いずれの形も様々にとりうる。
従って、この型は例えば、実質的に平行四辺形又は円柱形の形状をとりうることができ、これも又は単純な形である。
更に、様々な内表面形状の型を用いることにより、複雑な形状のセラミックスを得るようにしてもよい。
実際上、石こう型の形状により最終的なセラミックスの形状が決まるのである。
第６ａ図から第９ｃ図は得られたセラミックス、従って多孔性型が複雑な形状を有する例を示す。
従って、ち密な部分を設けて骨代替物の特定のゾーンを機械的に補強することができる。
従って、重合体の基体はち密な部分を設けたい部位ではビーズを含まない。
第６ａ図ないし第６ｃ図では、骨代替物の端部に最もち密な部分Ｄが位置する。
骨代替物は平行四辺形（第６ａ図及び第６ｂ図）か又は円筒形（第６ｃ図）である。
ち密な部分をマクロポーラスな部分の間に挿入することもできる（図示せず）。
更に第７ａ図及び第７ｂ図は円筒形をした骨代替物の例を示しこれはち密な部分Ｄ、マクロポーラスな部分Ｍ、それに中空部分Ｃから構成される。
第７ａ図では、ち密な部分Ｄが中空部分Ｃとマクロポーラスな部分Ｍの間に挿入されており、一方第７ｂ図ではち密な部分が骨代替物の周りに位置している。
最後に、第８ａ図ないし第８ｃ図は骨代替物が複雑な形状、即ち「くさび」形をしている場合を示す。ここではち密な部分又はマイクロポーラスな部分がＤで示され、マイクロポーラスな部分がＭで示される。
上記の実施態様において、部分Ｍは部分Ｄの間に挿入されている。
このような骨代替物は例えば脛骨切骨手術に利用することができる。
第８ｄ図は第９ａ図ないし第９ｃ図と同様に、概ね円錐台形をした骨代替物を示しており、これは概ね円筒形をしたち密な部分Ｄを内部に、実質的に円錐台形をした多孔性部分を外部に配置して成るものである。
ち密な部分Ｄは例えば小さな粒子を利用して低い多孔度を付与することにより得られることができる。
骨代替物の強度、従ってその密度は、より多くのペーストを含浸できるように粒子間の空隙を増やすか、又は特定のゾーン中の粒子を減らし当該ゾーンをペーストで充填するか、いずれの方法によっても増大させることができる。
当然のことながら、本発明はこれまで述べてきた実施態様にのみ限定されるものではない。
実際のところ、セラミックス、従って多孔性の型は上記以外の形状を有してもよく、又粒子も上記以外の形状を有していてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図８ｄ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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