(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
0004309041.tif 000045
(式中、下付ｎは２；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
ＮＯ２およびＣＮから選ばれる基；
Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＣＦ３から選ばれる基；
Ｒ４は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｙは−ＮＨ−；
およびＡｒは置換または非置換フェニル基であって、その置換基は独立して水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれる基；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
但し、Ｒ１とＲ３がＦで、Ｒ４がＣｌである場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＢｒである場合は、Ａｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されたフェニル以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＣｌである場合は、Ａｒはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、およびＮＲ'Ｒ”から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されたフェニル基であり(式中Ｒ'およびＲ”は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれる基である）；
および、
Ｒ１およびＲ３がＣｌである場合は、Ｒ４はクロロ以外の基である。)
【請求項２】
Ｒ３がＯＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＮから選ばれる基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項３または４記載の化合物。
【請求項６】
薬理学的に許容される賦形剤および式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【化３】
0004309041.tif 000046
(式中、下付ｎは２；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＮから選ばれる基；
Ｒ２は、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＣＦ３から選ばれる基；；
Ｒ４は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｙは−ＮＨ−；
およびＡｒは置換または非置換フェニル基であって、その置換基は独立して水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれる基；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
但し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＣｌである場合は、Ａｒはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、およびＮＲ'Ｒ”から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されたフェニル基であり(式中Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ８アルキル基から選ばれる基である）；および
Ｒ１およびＲ３がＣｌである場合は、Ｒ４はクロロ以外の基である。）
【請求項７】
Ｒ３がＯＣＦ３である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、あるいはＢｒである、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ４が水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＮから選ばれる基である、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、およびＣＦ３から選ばれる基である、請求項７または８記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩＩで示される化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、異常な高レベルの細胞増殖を示す疾病の治療用あるいは予防用医薬組成物。
【化５】
0004309041.tif 000047
(式中、下付ｎは２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基；
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)−フェニル、アジド、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２フェニル、トリメチルアンモニウム、−ＳＯ２Ｏフェニル、およびトリフルオロアセテートから選ばれる脱離基；
Ｙは−ＮＨ−；
Ａｒは置換されていてもよいアリール基（該置換基は独立して水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選ばれる基であり、該アリールはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを意味する）；および
Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルから選ばれる基（該ヘテロアルキルは、１〜６個の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる１または２個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖の基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。）であり；
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち、少なくとも１つはＦ以外の基である。）
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲン、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)−Ａｒ、ＳＯ２−Ｒ８、ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、Ｎ(Ｒ８)３＋、Ｎ(Ｒ８)２(Ａｒ)＋、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｒ８、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基であり、Ｒ６が水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルあるいは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキル（該ヘテロアルキルは、１〜６個の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる１または２個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖の基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。）である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、およびＣＯ２−Ｒ８から選ばれる基である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ３がハロゲンあるいはＯＣＦ３である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ３がＮＯ２、Ｎ３、Ｏ−ＳＯ２−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、およびＳＯ２−Ａｒから選ばれる基である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ３がＮ(Ｒ６)−ＳＯ２−ＣＦ３、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−Ａｒ、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−(Ｒ８)、Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ８]２、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ３から選ばれる基である、請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
細胞増殖性疾病が癌あるいは癌性症状、微生物の感染症、乾癬または血管狭窄である、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
式Ｉまたは式ＩＩで示されない他の腫瘍増殖阻害剤、化学療法剤、あるいは細胞毒剤の治療有効量と共に投与する、請求項１１〜１７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
該化合物をプロドラッグとして投与する請求項１１〜１８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
該化合物を標的細胞に選択的に向かわせる標的分子と結合させてなる、請求項１１〜１８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
経口投与用組成物である、請求項１１〜２０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
静脈内あるいは筋肉内投与用組成物である、請求項１１〜２０のいずれか１項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は置換ベンゼン誘導体およびその類縁体、および血漿コレステロール値を低下させ異常細胞増殖を阻害することができる薬理学的活性を有する薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【背景技術】
動脈硬化症はアメリカ合衆国における主たる死因の一つである。この疾病は動脈壁に過剰なコレステロールが蓄積し、血流を阻害し血餅形成を促進するプラークを形成することにより発症し、ついには心臓発作、脳卒中および跛行を引き起こす。これらのコレステロール沈着の主たる供給源は、血中に存在する低密度リポタンパク(ＬＤＬ)粒子である。動脈中のＬＤＬ濃度とプラーク形成の間には、直接的な相関関係がある。ＬＤＬ濃度は、ＬＤＬ粒子に結合し、ＬＤＬ粒子を血中から細胞内部に移す働きがある活性ＬＤＬ細胞表面受容体の供給により主に調節されている。依って、ＬＤＬ受容体発現をアップ・レギュレーションすることは重要な治療上の標的となる。
リポタンパク障害は、以前は高リポタンパク血症と呼ばれ、正常値より高いリポタンパク濃度の上昇として定義されていた。高リポタンパク血症はコレステロール、トリグリセリド、あるいは両者の上昇を起こし、それらの動脈硬化症や膵臓炎への関与により臨床的に重要である。
【０００３】
リポタンパクは脂質とプロテインの球面生体高分子複合体である。リポタンパクの脂質構成分子はエステル化、あるいは非エステル化(遊離)コレステロール、トリグリセリド、およびリン脂質である。リポタンパクはコレステロールとトリグリセリドを吸収・合成場所から利用場所に運ぶ。コレステロールエステルおよびトリグリセリドは非極性であり、様々な割合でリポタンパクの疎水性コアを構成する。リポタンパクの表面膜は、遊離コレステロール、リン脂質、アポリポタンパクなどの極性構成分子を含み、これらの粒子の血漿中での混和を可能にする。
【０００４】
コレステロールは肝臓での胆汁酸の合成、細胞膜の製造・補修、およびステロイドホルモンの合成に用いられる。コレステロールには外因性および内因性両者の供給源がある。平均的アメリカ人は一日約４５０ｍｇのコレステロールを摂取し、さらに肝臓や他の組織で５００ｍｇ〜１,０００ｍｇを作り出す。もうひとつの供給源として、腸管に毎日分泌される５００から１,０００ｍｇの胆汁性コレステロールがあり、その約５０パーセントは再吸収(腸肝循環)される。内因性コレステロール合成の律速酵素は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素である。グリセロールの基幹と様々な長さと様々な飽和度の３つの脂肪酸から構成される非極性脂質であるトリグリセリドは、脂肪組織での貯蔵とエネルギーに用いられる。
【０００５】
リポタンパクは大きさ、密度、電気泳動性、脂質およびプロテイン組成により分類される。超低密度リポタンパク(ＶＬＤＬ)は大きなトリグリセリドが豊富なリポタンパクで、肝細胞により合成・分泌される。ＶＬＤＬは毛細管内皮内でリポタンパクリパーゼと相互反応し、基幹トリグリセリドは加水分解されて、脂肪および筋肉組織に脂肪酸を供給する。分解されたＶＬＤＬ粒子の約半分は、肝臓ＬＤＬ受容体により捕獲され、他の半分は血漿中に残り、中程度密度リポタンパク(ＩＤＬ)となる。ＩＤＬはトリグリセリドに比してコレステロールエステルを多く含み、さらに小さく、さらに密度が高い、コレステロールエステルの豊富なＬＤＬに、肝臓トリグリセリドリパーゼにより徐々に変換される。ＩＤＬがＬＤＬに変換されるのにつれて、アポリポタンパクＥは解離となり、ただ一つのアポリポタンパク、apo Ｂ−１００が残る。
【０００６】
ＬＤＬは通常約７５パーセントの循環系コレステロールを運ぶ。細胞によるＬＤＬ取り込みは、apo Ｂ−１００に結合する糖タンパク受容体分子により媒介される。ＬＤＬの約７０パーセントは受容体取り込みにより消費され、残りは非受容体メカニズムを用いたスカベンジャー細胞経路により除かれる。ＬＤＬ受容体は細胞の形質膜にまたがり、細胞膜がコーテッドピット(coated pit)と呼ばれるくぼみを形成する特定の領域に群がっている。これらのピットは陥入して被覆小胞を形成し、そこでＬＤＬは受容体から脱離し、リソソームに運ばれ、消化酵素がコレステロールエステルを曝し、エステル結合を切断し、遊離コレステロールを形成する。受容体は細胞表面に再循環される。
【０００７】
ＬＤＬから離された遊離コレステロールは細胞内で蓄積される為、３つの重要な代謝結果が生じる。第一に、細胞による新たな(de novo)コレステロール生合成速度を調節する酵素：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成が減少する。第２に、遊離コレステロールをコレステロールの細胞内貯蔵形態であるコレステロールエステルにエステル化する、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)酵素が活性化される。第３に、コレステロール蓄積により新しいＬＤＬ受容体の細胞合成が抑制される。このフィードバック機構は循環系から細胞へのＬＤＬの取り込みを減少させる。
【０００８】
リポタンパクは動脈硬化症において中心的役割を担う。先進国での最も一般的な死因との関連は、高リポタンパク血症の主たる臨床的重要性を明らかにする。高いコレステロール値を持つ個人は動脈硬化症発症の危険が高い。疫学的、解剖学的、動物実験および臨床試験を含む種々の系統の証拠により、ＬＤＬはアテローム発生原因であり、ＬＤＬ値が高ければ高いほど、動脈硬化症とその臨床症状の発症の危険が多くなることが証明されている。或るレベルのＬＤＬ上昇は、その経過は他の無数の因子(例えば、血圧、喫煙習慣、血糖値、抗酸化剤値、および血液凝固因子)の影響を受けるけれども、動脈硬化の増悪の必須因子である。急性膵臓炎はリポタンパク異常のもう一つの主たる臨床徴候である。それは高カイロミクロン血症と上昇したＶＬＤＬ値を伴う。急性膵臓炎のほとんどの患者は２,０００ｍｇ/ｄＬ以上のトリグリセリド値を持っているが、１９８３ＮＩＨ合同開発会議(１９８３ ＮＩＨ consensus development conference)は、絶食時の値が５００ｍｇ/ｄＬを超えれば高トリグリセリド血症の予防的治療を開始すべきであると推奨した。高カイロミクロン血症と上昇したＶＬＤＬ値が膵臓炎を起こすメカニズムは不明である。膵臓リパーゼが膵臓毛細管でトリグリセリドに作用し、炎症を起こす毒性の脂肪酸の形成を起こすのかも知れない。
【０００９】
多くの証拠が、高リポタンパク血症の治療は動脈硬化性合併症を除去あるいは予防するであろうと示唆している。正常な体重を保持し、血漿中の脂質濃度を最小に保つ食事療法のほかに、リポタンパクの合成を減少させることにより、あるいはそれらの血漿中からの除去率を上げることにより、リポタンパクの血漿内濃度を低くする治療剤が臨床的に重要である。
高リポタンパク血症あるいは高コレステロール血症の治療に現在可能な薬剤の中で最も効果の期待できるクラスの薬剤は、内因性コレステロール合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより作用する。このクラスの薬剤は拮抗的に酵素の活性を阻害する。ついには、この阻害によりコレステロールの内因性合成が減少し、正常な恒常的メカニズムにより、血漿コレステロールはＬＤＬ受容体により取り込まれ、細胞内コレステロール均衡が復元される。
【００１０】
ＬＤＬの前駆体の放出と血清からの受容体によるＬＤＬ取り込みを通じて、肝臓細胞は血清コレステロール恒常性の保持に重要な役割を果たす。ヒトおよび動物の両モデルにおいて、肝臓ＬＤＬ受容体発現レベルとＬＤＬ結合血清コレステロール値との間に反比例の相関性があるようである。一般に、高い肝細胞ＬＤＬ受容体数はさらに低いＬＤＬ結合血清コレステロール値となる。肝細胞中に放出されたコレステロールはコレステロールエステルとして貯蔵され、胆汁酸に変換されて、胆汁管に放出されるか、あるいはオキシコレステロールプールに貯蔵される。ＬＤＬ受容体遺伝子およびコレステロール合成経路に関与する酵素の両者の最終生成物抑制に関与すると信じられているのは、このオキシコレステロールプールである。
【００１１】
おそらくオキシコレステロールの形で、細胞がコレステロールを過剰供給されると、ＬＤＬ受容体遺伝子の転写が抑制されることは知られている。ステロール調節エレメント(ＳＲＥ)として知られているＬＤＬ受容体プロモーター領域に存在するＤＮＡ配列は、このステロール最終生成物抑圧に関与しているように見える。このエレメントはさらに奥深く研究されている(ブラウン、ゴールドスタインおよびラッセル、米国特許第４７４５０６０号および第４９３５３６３号)。ＳＲＥはコレステロールと通常は反応しない遺伝子に挿入され、キメラ遺伝子のステロール最終生成物抑圧を起こす。この抑圧の正確なメカニズムは解明されていない。ブラウンとゴールドスタインは、細胞を刺激してＬＤＬ受容体を合成させる能力のある薬剤のスクリーニングにＳＲＥを用いる方法を開示している(米国特許第４９３５３６３号)。ＬＤＬ受容体の合成が遺伝子発現のレベルでアップ・レギュレーションされ得るならばそれは非常に望ましいことである。このレベルでのＬＤＬ受容体合成のアップ・レギュレーションにより、血清コレステロール値をさらに低く、臨床的にさらに望ましいレベルにまで再設定することを可能にする。しかしながら、現在のところ、遺伝子発現のレベルで作用すると知られているコレステロール低下剤はない。本発明はＬＤＬ受容体遺伝子の抑圧を直接的あるいは間接的に阻害し、肝臓細胞の表面にＬＤＬ受容体を誘導し、ＬＤＬ取り込み、コレステロール代謝物を除く胆汁酸合成と分泌、よってＬＤＬ結合血清コレステロール値を低くするのを容易にする方法および化合物を開示する。
【００１２】
多くのヒト疾病は統率できない、あるいは異常な細胞増殖に由来する。これらのなかで最も一般的なものは、統制されない成長、分化の欠如、および局所組織への侵害、転移を特徴とする、広範囲の細胞悪性腫瘍の一般的名称である、癌である。これらの新生物の悪性腫瘍は種々の程度の罹患率で、身体の各組織および器官に影響する。多くの治療剤が種々の型の癌の治療に、過去数十年に亘って開発されている。最も一般的に用いられる抗癌剤の型としては、ＤＮＡ−アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗剤、および５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗剤)、微小管破裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル)、ＤＮＡ挿入剤(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン)、およびホルモン療法(例えば、タモキシフェン、フルタミド)がある。理想的な抗腫瘍剤は、非悪性腫瘍細胞への毒性に対する広い治療係数を持つ、選択的に癌細胞を殺すものである。また、理想的な抗腫瘍剤は、悪性腫瘍細胞がその薬剤に長時間曝された後でも、その効力を保持するものである。生憎、現状の化学療法剤にはそのような理想的プロフィルを持つものはない。それらの多くは、非常に狭い治療係数を持ち、わずかなほとんど致死量に近い濃度の化学療法剤に曝すと、実際にはその度に、癌性細胞はその薬剤に対して耐性を持つようになり、非常にしばしば他のいくつかの抗腫瘍剤に対しても交叉耐性を示すようになる。
【００１３】
乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的に慢性皮膚病である乾癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、”軽度”から”非常に衰弱”まで重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコステロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微小管破裂剤コルヒチンで治療する。
【００１４】
異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌、など)もまた本組成物および本化合物を用いた選択的増殖統制の対象となる。
【００１５】
従って、本発明の目的は、直接的あるいは間接的にＬＤＬ受容体合成を遺伝子発現レベルでアップ・レギュレーションし、高コレステロール血症や高リポタンパク血症の治療に有用な化合物を供給することである。
本発明のさらなる目的は、該病状の治療の為の治療組成物を供給することである。
本発明のもうひとつの目的は、膵臓炎の治療の為の治療組成物を供給することである。
さらには、血清ＬＤＬコレステロール値を低下させ、動脈硬化症を予防・治療するための、ＬＤＬ受容体合成をアップ・レギュレーションする方法を供給することである。
さらに本発明の目的のひとつとしては、活性分裂細胞に対して直接的あるは間接的に毒性であり、癌、ウィルス性および細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患、および乾癬の治療に有用な化合物を提供することである。
さらなる目的は、該病状の治療の為の治療用組成物を供給することである。
もうひとつの目的は、癌細胞、細菌性細胞、上皮細胞などの活性増殖細胞を殺し、およびすべての型の癌、感染症、炎症疾患および一般的な細胞増殖状態を治療する方法を供給することである。本発明のさらなる目的は、乾癬や他の皮膚疾患などの、急速に増殖する細胞の存在を特徴とする他の医学的症状を治療する方法を提供することである。
本発明の他の目的、特徴および利点は下記の明細書および請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【００１６】
発明の概略
本発明は新規な置換ベンゼン誘導体およびその類縁体に関する方法および組成物、および薬理学的活性製剤としてその使用に関する。本発明の組成物は疾病、特に高コレステロール血症、動脈硬化症、癌、細菌感染、および乾癬の治療における医薬品として有用であり、あるいはそのような薬剤の開発のためのリード化合物として有用である。本発明は、本組成物のひとつあるいは複数の有効製剤を患者に投与することを特徴とする、高コレステロール血症、動脈硬化症、膵臓炎、および高リポタンパク血症などの病状の、新規な治療方法を提供する。
【００１７】
ひとつの態様として、本発明は一般式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化７】
0004309041.tif 000002
(式中、下付ｎは１あるいは２；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)、ＳＯ2−Ｒ8、ＣＯ2−Ｒ8、およびＣＯ−Ｒ8から選ばれる基；
Ｒ3は脱離基、例えばハロゲン、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｓ(Ｏ)−Ａｒ、ＳＯ2−Ｒ8、ＳＯ2−Ａｒ、Ｎ3、Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−(Ｒ8)、Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ａｒ、Ｎ(Ｒ6)−ＣＯ−Ｒ8、Ｎ(Ｒ6)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ8]2、Ｎ(Ｒ8)3+、Ｎ(Ｒ8)2(Ａｒ)+、Ｏ−ＳＯ2−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ8、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＣＯ−(Ｒ8)、Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｒ8、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ3から選ばれる基；
Ｙは単結合、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ9)−、−Ｎ(Ｒ9)−ＣＨ2−あるいは−ＣＨ(Ｒ9)−；
およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
(Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ8は低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選ばれる基；および
Ｒ9は水素原子、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルコキシ、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)ヘテロアルケニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルケニル、置換または非置換(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルカジエニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリール−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルケニル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ２−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換へテロアリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、および置換または非置換へテロアリールオキシ−(Ｃ２−Ｃ４)ヘテロアルキルから選ばれる基；
およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ9およびＡｒは連結基Ｅを介して結合して式：
【化８】
0004309041.tif 000003
(式中Ｅは結合手、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、あるいは(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキレンであり、Ｒ9、Ｅ、Ａｒおよび窒素原子で形成される環は８個を超えない原子を含む)
で示される置換基を形成してもよく、あるいは好ましくはＲ9およびＡｒは共有結合して、窒素原子と共に５員あるいは６員複素環を形成していてもよい)、
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつは水素原子または低級アルキル以外の基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＦである場合は、Ｙは単結合あるいは−ＣＨ(Ｒ9)−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＣｌ、ｎが２、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニルあるいは非置換ｐ−ビフェニル以外の基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＢｒ、ｎが２、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の基であり；
Ｒ3がハロゲン、ｎが２、Ｙが−ＮＨ−あるいは−Ｎ(Ｒ9)−、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつがハロゲンである場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつは水素原子以外の基であり；
Ｒ1がＨ、ｎが２、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ1およびＲ5がＨ、ｎが２、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ1およびＲ5がハロゲン、Ｒ2およびＲ4がＨ、ｎが２、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ3はクロロまたはブロモ以外の基であり；
Ｒ1およびＲ2がハロゲン、Ｒ4およびＲ5がＨ、ｎが２、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ3はクロロまたはブロモ以外の基であり；
Ｒ1およびＲ4がハロゲン、Ｒ2およびＲ5がＨ、およびｎが２である場合は、Ｒ3はクロロまたはブロモ以外の基であり；
Ｒ1およびＲ5がハロゲン、Ｒ2およびＲ4がＨ、およびＹが−Ｏ−である場合は、Ａｒはキノリニル以外の環状基であり；
Ｒ1がＦ、Ｒ3およびＲ4がＣｌ、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは１,３,４−チアジアゾリル以外の環状基であり；
Ｒ1およびＲ3がＦ、Ｒ4がＣｌ、およびＹが−ＮＨ−あるいは−Ｏ−である場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の環状基であり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がＢｒ、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは低級アルキルで置換されたフェニル以外の環状基であり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がＣｌ、Ｙが−ＮＨ−、およびＲ9がＨあるいはメチルである場合は、Ａｒはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ2、ＮＨＲ'、およびＮＲ'Ｒ”から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されたフェニル基であり(Ｒ'およびＲ”は以下の定義通り)；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＣｌ、Ｙが−ＮＨ−、およびＲ9がプロパルギルである場合は、Ａｒは非置換環状基、あるいはトリフルオロメチルまたはニトロ以外の基で置換された環状基であり；
Ｒ1およびＲ3がＣｌ、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ2およびＲ4は両者共クロロ以外の基であり；
Ｒ2がＣＦ3、Ｒ3がＣｌ、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ａｒはトリフルオロメチル、ニトロ、クロロ、あるいは低級アルキル基で置換されたフェニル環ではなく、あるいは２−ベンゾチアゾリル環でもなく；
Ｒ2がＣＯ2ＨあるいはＮＯ2、Ｒ3がＣｌ、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ａｒは非置換フェニルあるいはＣＯ2ＨあるいはＣＯ2−Ｒ'以外の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ1がＮＯ2、Ｒ3がＣｌ、およびＹが−ＮＨ−である場合は、ＡｒはＢｒあるいはＮＯ2で置換されたフェニル以外の環状基である)。
【００１８】
アルキル、アルコキシ、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルカジエニル基の置換基としては、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、−Ｎ[(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル]2、−ＳＨ、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、−ハロ、および−Ｓi[(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル]3から選ばれる、０から(２Ｎ＋１)個の基であり、Ｎはその基の総炭素数である。
【００１９】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基としては、それぞれ独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−ＮＨ2、−ＮＨＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＨ、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−Ｒ'、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ”、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−ＮＲ”−Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ'、−ＮＲ”−Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐh)2、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリールアミノ、置換または非置換ヘテロアリールアミノ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、パーフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれる基であり、その数は０から芳香環系における開放原子価の総数の間の数である。Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立して、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)ヘテロアルキル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、置換または非置換(Ｃ５−Ｃ６)シクロアルケニル、置換または非置換(Ｃ５−Ｃ６)シクロアルカジエニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換ヘテロアリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、および置換または非置換ヘテロアリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキルから選ばれる基である。
【００２０】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−Ｕ−(ＴおよびＵは独立してＮ、Ｏ、およびＣから選ばれる基であり、ｎは０〜２である)で示される置換基と置き換わっていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ａ−(ＣＨ2)p−Ｂ−(ＡおよびＢは独立してＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、およびＳＯ2ＮＲ'から選ばれる基であり、ｐは１〜３である)で示される置換基と置き換わっていてもよい。かくして形成される新しい環の単結合中のひとつは、二重結合で置き換わってもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−(ＣＨ2)q−Ｘ−(ＣＨ2)r−(ｑおよびｒはそれぞれ独立して１〜３、ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、およびＳＯ2ＮＲ'から選ばれる基、ＳＯ2ＮＲ'の置換基Ｒ'は水素原子あるいは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである)で示される置換基と置き換わっていてもよい。
【００２１】
別の態様として、本発明は一般式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩の薬理学的使用、および一般式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容される塩の薬理学的組成物を提供する。
【化９】
0004309041.tif 000004
(式中、下付ｎは１あるいは２；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、ＳＯ2−Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)、ＳＯ2−Ｒ8、ＣＯ2−Ｒ8、およびＣＯ−Ｒ8から選ばれる基；
Ｒ3は脱離基、例えばハロゲン、ＮＯ2、ＯＣＦ3、Ｓ(Ｏ)−Ａｒ、ＳＯ2−Ｒ8、ＳＯ2−Ａｒ、Ｎ3、Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ8、Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ａｒ、Ｎ(Ｒ6)−ＣＯ−(Ｒ8)、Ｎ(Ｒ6)−ＣＯ−Ａｒ、Ｎ[ＣＯ−Ｒ8]2、Ｎ(Ｒ8)3+、Ｎ(Ｒ8)2(Ａｒ)+、Ｏ−ＳＯ2−Ａｒ、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ8、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＣＯ−(Ｒ8)、Ｏ−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｒ8、およびＯ−ＣＯ−ＣＦ3から選ばれる基である；
Ｙは単結合、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ9)−、−Ｎ(Ｒ9)−ＣＨ2−あるいは−ＣＨ(Ｒ9)−；
およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基；
(Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選ばれる基；
Ｒ8は低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選ばれる基；および
Ｒ9は水素原子、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、置換または非置換(Ｃ１−Ｃ１０)アルコキシ、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換(Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)ヘテロアルケニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ６)アルキニル、置換または非置換(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルケニル、置換または非置換(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルカジエニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリール−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ５−Ｃ７)シクロアルケニル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、置換または非置換アリール−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換アリール−(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換アリールオキシ−(Ｃ２−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−(Ｃ３−Ｃ６)アルケニル、置換または非置換へテロアリールオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、および置換または非置換へテロアリールオキシ−(Ｃ２−Ｃ４)ヘテロアルキルから選ばれる基；
およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ9およびＡｒは連結基Ｅを介して結合して式：
【化１０】
0004309041.tif 000005
(式中Ｅは結合手、(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、あるいは(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキレンであり、Ｒ9、Ｅ、Ａｒおよび窒素原子で形成される環は８個を超えない原子を含む)
で示される置換基を形成してもよく、あるいは好ましくはＲ9およびＡｒは共有結合して、窒素原子と共に５員あるいは６員複素環を形成していてもよい)、
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつは水素原子または低級アルキル以外の基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＦである場合は、Ｙは単結合あるいは−ＣＨ(Ｒ9)−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＣｌ、ｎが２、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニルあるいは非置換ｐ−ビフェニル以外の基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＢｒ、ｎが２、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ａｒは非置換フェニル以外の基であり；
Ｒ3がハロゲン、ｎが２、Ｙが−ＮＨ−あるいは−Ｎ(Ｒ9)−、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつがハロゲンである場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつは水素原子以外の基であり；
Ｒ1がＨ、ｎが２、およびＹが−ＮＨ−である場合は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ1およびＲ5がＨ、ｎが２、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくともひとつはクロロ以外の置換基であり；
Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がＣｌ、Ｙが−ＮＨ−、およびＲ9がＨあるいはメチルである場合は、Ａｒはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ2、ＮＨＲ'、およびＮＲ'Ｒ”から独立して選ばれる１〜４個の基で置換されたフェニル基であり(Ｒ'およびＲ”は以下の定義通り)；
Ｒ1およびＲ3がＣｌ、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ｒ2およびＲ4は両者共クロロ以外の基であり；および
Ｒ2がＣＦ3、Ｒ3がＣｌ、およびＹが−Ｎ(Ｒ9)−である場合は、Ａｒはトリフルオロメチル、ニトロ、クロロ、あるいは低級アルキル基で置換されたフェニル環ではなく、あるいは２−ベンゾチアゾリル環でもない。
【００２２】
さらに別の態様として、本発明は前記一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の新規な使用方法に関する。本発明は本組成物の１つまたは複数の有効な製剤を患者に投与することを特徴とする、癌、細菌感染症、乾癬、高コレステロール血症、動脈硬化症、膵臓炎、および高リポタンパク血症などの疾病の新規な治療方法に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しない限り、指定の数(例えばＣ１−Ｃ１０は１から１０個の炭素原子を意味する)の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の、二価および多価の基を含む炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルや、n−ペンチル、n−ヘキシル、２−メチルペンチル、１,５−ジメチルヘキシル、１−メチル−４−イソプロピルヘキシル等の同族体および異性体などの直鎖または分岐鎖基を意味する。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、アルカンから誘導される二価の基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。「低級アルキル」とは比較的短い鎖のアルキルを意味し、一般的には６あるいはそれ以下の炭素原子のものを意味する。
【００２４】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる１または２個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖の基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。該へテロ原子は、ヘテロアルキル基の最末端の炭素原子に結合することのみならず、ヘテロアルキル基が結合する断片とヘテロアルキル基の残りの部分の間も含め、ヘテロアルキル基のどの位置にあってもよい。例として、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3が含まれる。２個までのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように連続していてもよい。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−等のヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。
【００２５】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味し、例えば、シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２６】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルケニル」とは、特に言及しない限り、安定な直鎖または分岐鎖のモノ不飽和またはジ不飽和の、規定の数の炭素原子を持つ炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニル、およびより高級な同族体および異性体が挙げられる。アルケンから誘導される二価の基としては−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が例示される。
【００２７】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルケニル」は、特に言及しない限り、安定な直鎖または分岐鎖の、モノ不飽和またはジ不飽和の、規定の数の炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１個あるいは２個のヘテロ原子からなる炭化水素基を意味し、該窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。２個までのヘテロ原子は隣接して位置していてもよい。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、および−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳＨ等が挙げられる。
【００２８】
単独で用いられる、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルキニル」とは、特に言及しない限り、安定な直鎖または分岐鎖の、規定の数の炭素原子を持つ、１個または２個の炭素−炭素間３重結合を含む炭化水素基を意味し、例えばエチニル、１−および３−プロピニル、４−ブト−１−イニル、およびより高級な同族体および異性体が挙げられる。
【００２９】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルコキシ」とは、特に言及しない限り、酸素原子を介して分子の残りと結合した上記のアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、およびより高級な同族体および異性体が挙げられる。
【００３０】
単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。
【００３１】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アリール」とは、特に言及しない限り、フェニル、１−ナフチル、あるいは２−ナフチル基を意味し、これら環状基の置換基の最大数は、おのおの５、７および７である。置換基は上記で列挙した許容される置換基から選ばれる。
【００３２】
単独、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」とは、特に言及しない限り、非置換または置換された、４〜１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる、安定な単環または二環の芳香族複素環基をいい、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。複素環系は特に言及しない限り化学的に安定な構造を形成できるいずれのヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。複素環系は上記の許容される芳香族置換基から選ばれる、それぞれ独立して１〜４個の置換基で置換されていてもよい。そのような複素環基の例としては、例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニル、および６−キノリニルが挙げられる。
【００３３】
単独であるいは他の用語と一緒になって用いられる用語「低級」とは、該基または置換基が総数が１から１０の重原子(炭素、酸素、窒素、等)を含有することを意味する。
【００３４】
「脱離基」とは、溶媒、ｐＨ、イオン強度および温度などの様々な条件下で、ヘテロ求核原子(特にスルフヒドリル基)により置き換えることができる、芳香環上の置換基として定義される。芳香脱離基が求核原子で置き換わる化学反応は、「芳香置換」あるいは「ＳNＡｒ」反応として知られている。ＳNＡｒ型の反応はしばしば付加脱離反応と呼ばれ、マイゼンハイマー錯体として呼ばれるσ−錯体を介して溶液内で進行する。脱離基の本質に基づき、マイゼンハイマー錯体は中間体あるいは変移体であり得る。ＳNＡｒ反応における脱離基の概念は、ジェリー・マーチによる、Advanced Organic Chemistry, 2 ed., マグロウ・ヒル、ニューヨーク、１９９７、５９４−５９５頁、および同じテキストの１３章、脚注２の引例に詳述されている。脱離基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨード、ニトロ、トリフルオロメトキシ、Ｐｈ−Ｓ(Ｏ)−、アジド、ＣＦ3ＳＯ2ＮＨ−、ＰｈＳＯ2ＮＨ−、トリメチルアンモニウム、ＰｈＯＳＯ2−、およびトリフルオロアセテートが挙げられる。本発明の明細書に例示した脱離基に加えて、式Ｉの化合物の、チオレート求核分子とＳNＡｒ反応を行う能力を評価するために数学的計算を行うことにより、追加の脱離基を同定することは可能であり、それらは本発明範囲に包含するものである。反応中間体および錯体において、最初にアブイニシオ量子機械計算をまず行い、幾何最適化を行うことにより達成できる。ついで、それらのエネルギーおよび熱力学的性質を計算する。アブイニシオ計算は、ガウシアン社、ピッツバーグ、ＰＡのＧＡＵＳＳＩＡＮ ９４などのプログラムを用いてＨＦ／６−３１＋Ｇ**理論レベルで行う。溶媒和遊離エネルギーは、溶媒効果をモデル化したプログラムを用いてアブイニシオ結果から計算する。これはＰＳ−ＧＶＢなどの市販のプログラムを用いて行う。ＳNＡｒ反応の総合的遊離エネルギーは、気体層と溶液遊離エネルギープロファイルを加えることにより得られる。この方法を用いて、水溶液中でのチオレートイオンとＳNＡｒ反応を行う為の、式Ｉの特殊な化合物の自由エネルギー障壁を計算することができる。ゼン(Zheng)およびオーンスタイン(Ornstein)(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 648-355)は１−クロロ−２,４−ジニトロベンゼンとチオレートイオン間のＳNＡｒ反応の評価にこの方法を開発して用い、ＨＦ／６−３１＋Ｇ**の理論レベルにおいて、理論的および実験的エネルギー価は良好に一致することを発見した。
【００３５】
式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基とこれらの化合物との塩を意味し、それは式Ｉの特定の化合物に見られる特殊な置換基に依存する。式Ｉの化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物Ｉを十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。式Ｉの化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物Ｉを十分量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる(バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、”薬理学的塩”、ジャーナル オブ ファーマシューティカル サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)。塩基性および酸性官能基を両方持つ式Ｉのある特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
【００３６】
遊離塩基は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
【００３７】
本発明のある化合物は水和物を含めた溶媒和物と同様に非溶媒和物としても存在し得る。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含されるものである。
【００３８】
本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー体、および個々の異性体もすべて本発明範囲に包含されるものである。
【００３９】
本発明化合物は、そのような化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3Ｈ)や炭素−１４(14Ｃ)のような、放射性同位体を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
【００４０】
本薬理学的方法の化合物および医薬組成物の例示は下記のとおりである：
４−フルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−３−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５−トリフルオロ−２−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４−トリフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２,３,４−トリフルオロベンゼン；
２,３,４−トリフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,６−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,６−テトラフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
４−フルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)メチルスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
２−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
４,５−ジフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメチルスルホンアミド−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメチルスルホンアミド−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメチルスルホンアミド−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−(ジアセチルアミノ)−２,３−ジフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−５−ニトロベンゼン；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
１−クロロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチルスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)スルホニル]−３−ニトロベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)スルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)スルフェニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]ベンゼン；
２,３,４,６−テトラフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチルスルホニル]ベンゼン；
２−フロオロ−５−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]ベンゾニトリル；
２−フロオロ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチルスルホニル]ベンゾニトリル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)スルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−ジメチルアミノフェニル)スルフェニル]安息香酸エチルエステル；
１−クロロ−４− [(４−メトキシフェニル)メチルスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４− [(４−ジメチルアミノフェニル)スルホニル]−２−ニトロベンゼン；
２−クロロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
４−フルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；および
４,５−ジフルオロ−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン。
【００４１】
本発明にはいくつかの好ましい態様がある。そのような態様の一つに、一般式Ｉの化合物あるいはその薬理学的許容される塩において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＳＯ2−低級アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、およびＳＯ2−Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)から選ばれる基；Ｒ3がハロゲンあるいはＯＣＦ3；ｎが２；Ｙが単結合、−Ｎ(Ｒ9)−、あるいは−ＣＨ(Ｒ9)；Ａｒが置換されていてもよいアリールあるいはヘテロアリール基；およびＲ6、Ｒ7およびＲ9がそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選ばれる基である化合物が挙げられる。
【００４２】
あるいはＲ9とＡｒの間に連結基Ｅが存在しない、式Ｉの化合物もまた好ましい。
式Ｉの化合物において、最も好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、およびＣＮから選ばれる基；Ｒ3がハロゲンあるいはＯＣＦ3；Ｙが−ＮＨ−；ｎが２；Ａｒが置換されていてもよいアリール基；Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立して低級アルキルから選ばれる基；およびＲ9が水素原子である化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明のこの態様の好ましい化合物および組成物は特異的な薬理作用を持つ。本発明のこの態様の最も好ましい化合物および組成物の例として以下のものが挙げられる。
４−フルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−フルオロ−１−[(４−アミノフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
２−フルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]−２−フルオロベンゾニトリル；
４,５−ジフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４,５−ジフルオロ−１−[(４−アミノフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５−トリフルオロ−２−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−３,４,５−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
３,４,５−トリフルオロ−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−クロロ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
２−クロロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−クロロ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−クロロ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−クロロ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−ブロモ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−ブロモ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−ブロモ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
１−ブロモ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]−２−ニトロベンゼン；
２−ブロモ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−ブロモ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−ブロモ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−ブロモ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−ブロモ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−ブロモ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−ブロモ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−ブロモ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−ブロモ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−ブロモ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
１−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
４−トリフルオロメトキシ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメトキシ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメトキシ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメトキシ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
４−トリフルオロメトキシ−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゾニトリル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２−トリフルオロメトキシ−５−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]安息香酸エチルエステル；
２,３,５,６−テトラフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,５,６−テトラフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,５,６−テトラフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,５,６−テトラフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,５,６−テトラフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,６−トリフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,６−トリフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,６−トリフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；
２,３,６−トリフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(４−ジメチルアミノフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン；あるいは
２,３,６−トリフルオロ−１−トリフルオロメトキシ−４−[(３,４−ジメトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン。
【００４４】
合成
本発明は目的化合物および組成物の調製方法を提供する。一般的態様のひとつとして、反応工程式１に略述したように、適当なスルホニルクロリド(ｉｉｉ)と適当なアニリン(ｉｖ)を結合させて、スルホンアミド(ｖ)を得る方法がある。必要なスルホニルクロリド(ｉｉｉ)は適当な置換芳香族化合物(ｉ)を発煙硫酸でスルホン化し、ついでＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3のような塩化剤で処理して得ることができる(反応工程式１)。スルホンアミドがある種の基、例えばクロロあるいはブロモなどを包含している場合は、そのような基は接触還元して他の類縁体スルホンアミド(ｖｉ)を得ることができる。
【００４５】
反応工程式１
【化１１】
0004309041.tif 000006
【００４６】
所望のスルホニルクロリド(ｉｉｉ)を調製する他の方法としては、出発物質芳香族化合物(ｉ)を反応工程式２に示すように、クロロスルホン酸と加熱する方法がある。
【００４７】
反応工程式２
【化１２】
0004309041.tif 000007
【００４８】
別法として、所望のスルホニルクロリド(ｉｉｉ)は、その対応するアニリン(ｖｉｉ)からそのアニリンをＨＣｌなどの酸性水溶液中に溶解し、硝酸ナトリウム水溶液を常温以下、一般的には−２０〜＋５℃の間で加えることにより調製できる。所望のジアゾニウム塩を含む得られた混合液をついで二酸化イオウの塩化銅(Ｉ)を含む氷酢酸飽和溶液中に、−１０〜＋１０℃の間の温度下で加えて得る(反応工程式３参照)。
【００４９】
反応工程式３
【化１３】
0004309041.tif 000008
【００５０】
所望のスルホニルクロリド(ｉｉｉ)は、反応工程式４に示すように、それぞれのチオフェノール(ｉｘ)を塩素および過酸化水素と酢酸中で酸化して得ることができる。
【００５１】
反応工程式４
【化１４】
0004309041.tif 000009
【００５２】
本特許に開示するスルフィンアミドは、反応工程式５に示すように、所望のスルフィニルクロリド(ｘｉｉｉ)を適当なアミン(ｉｖ)と反応させて合成できる。必要なスルフィニルクロリド(ｘｉｉｉ)は適当なアリールブロミド、クロリドあるいはヨージド(ｘ)を、ブチル−リチウムなどのアルキルリチウム試薬で、あるいは金属マグネシウムで、金属−ハロゲン交換反応させて、ついで得られたアリール有機金属化合物(ｘｉ)を二酸化イオウで処理してリチウムスルフィネート(ｘｉｉ)を得、これをさらにチオニルクロリドと反応させて得ることができる。
【００５３】
反応工程式５
【化１５】
0004309041.tif 000010
【００５４】
この特許で開示するスルホキシド(ｘｖｉｉｉ)およびスルホン(ｘｉｘ)は、反応工程式６に示すように、所望の置換チオフェノール(ｘｖ)を誘導したベンジルハライド(ｘｖｉ)と反応させて対応するスルフィド(ｘｖｉｉ)を得、これをさらに酸化して得られる。
【００５５】
別法として、チオフェノール(ｘｖ)は、反応工程式７に示すように、ジアゾニウム塩(ｖｉｉｉ)をエチルキサントゲン酸カリウムで処理し、得られたキサントゲン酸塩をサポニン化して得られる。所望の置換チオフェノール(ｘｖ)の他の合成法は化学文献に開示されており、有機合成分野に精通した技術者にはよく知られたものである。
【００５６】
反応工程式６
【化１６】
0004309041.tif 000011
【００５７】
反応工程式７
【化１７】
0004309041.tif 000012
【００５８】
式Ｉの所望の化合物が臭素、塩素あるいはヨウ素原子を１個あるいは複数個を持っている場合は、これらはパラジウム炭素などの触媒存在下で水素添加し、対応する脱ハロゲン化化合物にすることができる。この工程は反応工程式１に略述する。本発明で初期出発物質として用いる化合物は市販品か、あるいはこの分野の技術者によく知られた標準的工程により容易に合成できる。
【００５９】
式Ｉの化合物のいくつかは構造異性体として存在し、本発明はこれら化合物のすべての活性構造異性体も包含するものである。光学活性異性体は、対応する光学活性前駆体より、上記の方法あるいはラセミ混合物を光学分割することにより得られる。分割はクロマトグラフィー、誘導された不斉塩の繰り返し再結晶、誘導体化(derivatization)等の、この分野の技術者によく知られた種々の技法により行うことができる。
【００６０】
本発明化合物は様々の方法で標識できる。例えば、化合物は3Ｈ(トリチウム)と14Ｃ(炭素１４)などのアイソトープなどの放射性同位体として供給される。同様に、本化合物は、共有結合または非共有結合で、それによりプロドラッグとして、また担体、標識、アジュバンド、共活性体、安定剤等として機能する、広範囲の他の化合物と直接的にあるいは連結分子を介して有利に結合することができる。そのような標識および結合化合物は本発明範囲内に包含される。
【００６１】
化合物の分析
本化合物および組成物がインビトロおよびインビボ分析で薬理活性を示すこと、つまり細胞性生理学を特異的に調節して付随する病変を減少し、あるいはその予防処置を提供、あるいは増強することが立証された。
ある種の好ましい化合物および組成物はＬＤＬ受容体遺伝子発現を特異的に調節することが出来る。化合物は、ウエスタン・ブロット法を用いて、例えば、タムら、(１９９１)Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.、２６６巻、１６７６４頁に記載のように、ＬＤＬ受容体発現増強能でインビトロで評価される。化合物のコレステロール低下能を評価するための確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、本明細書で開示の化合物は高コレステロール食餌で飼育されたハムスターのコレステロール値を低くすることが、スパディーら、(１９８８)、Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest.、８１巻、３００頁；エバンスら、(１９９４)、Ｊ. Ｌipid. Ｒes.、３５巻、１６３４頁；リンら、(１９９５)、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.、３８巻、２７７頁に記載の方法に類似の工程を用いて示される。
【００６２】
好ましい化合物および組成物は種々の型の細胞に対して、特異的毒性を発揮する。本発明のある化合物および組成物は細胞性チューブリンと相互反応してその細胞毒性作用を発揮する。本発明のある好ましい化合物および組成物にとっては、この相互反応は共有的および不可逆的である。化合物および組成物は、例えばＳ.Ａ.アーメドら(１９９４)、Ｊ. Immunol. Methods １７０：２１１に記載のように、細胞成長阻害能でインビトロで評価することができる。さらに、化合物の抗増殖作用を評価するために確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、本明細書で開示のいくつかの化合物は、免疫不能マウスに移植されたヒト腫瘍の成長を阻害能で、リガードおよびポブルセン、Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1969, 77,758、およびジオバネラおよびＪ. ホー Adv. Cancer Res., 1985, 44,69 に開示の方法と同様の方法を用いて、評価される。
【００６３】
製剤および化合物および医薬組成物の投与
本発明は、細胞内のＬＤＬ受容体遺伝子発現をアップ・レギュレーションし、ホストの血中コレステロール濃度を減少し、腫瘍の成長を遅延させ、および／または低下させる、本化合物と組成物を用いて疾病を治療する方法あるいは医薬的予防法を提供する。これらの方法は一般的に本化合物あるいはその薬理学的に許容される組成物の有効量を、細胞に接触させるか、ホストに投与することを含む。
【００６４】
本発明の組成物、化合物およびその薬理学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与、あるいは局所投与等いずれの有効な方法によっても投与できる。一般的に、変更・調整は対象疾病、患者、および投与方法により必要ではあるが、化合物は一日あたり約２ｍｇから約２,０００ｍｇの範囲の投与量で投与できる。好ましい投与量は、経口投与の場合、一日あたり体重１ｋｇあたり、約０.０５ｍｇ/ｋｇから約２０ｍｇ/ｋｇの範囲であり、さらに好ましくは、約０.０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ/ｋｇの範囲であり、最も好ましくは約０.０５ｍｇ/ｋｇから約０.２ｍｇ/ｋｇの範囲である。
【００６５】
ひとつの態様として、本発明は無菌食塩水や他の溶媒、水、ゼラチン、油等の薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、薬理学的に許容される組成物を形成する本化合物を提供するものである。組成物および／または化合物は単独で、あるいは他の通常の担体、希釈剤等と一緒に投与でき、一回あるいは複数個の投与単位に分けて投与される。利用できる担体としては、固体、半固体、あるいは水や非毒性有機溶媒を含む液体溶媒が含まれる。
【００６６】
他の態様として、本発明はプロドラッグの形の本化合物を提供し、それは投与されたホストにより代謝されて本化合物に変換される。広範囲のプロドラッグ製剤が本分野では知られている。
組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等を含む通常の製剤として提供される。組成物そのものは、薬理学的許容される投与単位あるいはバルクの状態で、広範囲から選ばれる容器に封入される。例えば、投与単位はカプセル剤、丸剤等を含む広範囲の容器に封入される。
【００６７】
組成物は本化合物とは異なった、他のコレステロール低下および／または脂質低下治療剤、他の増殖抑制治療薬あるいは予防剤と有利に混合され、および／または一緒に用いられる。多くのケースでは、本組成物との共に投与することにより、そのような薬剤の効果は高められる。そのような増殖抑制薬の例としては、シクロフォスファミド、メトトレキセート、アドリアマイシン、シスプラチン、ダウノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンアレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、フルタミド、オキシ尿素、およびこれらの混合物が挙げられる。またコレステロール低下剤および／または脂質低下剤の例としては、４級アミン(コレスチラミンやコレスチポール)のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；ニコチン酸およびその誘導体；メバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジルおよびゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、およびシポフィブラート等の他のフィブリン酸；プロブコール；ラロキシフェンおよびその誘導体；およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６８】
化合物および組成物はまた診断試験を含む種々のインビトロおよびインビボ試験に有用である。例えば、種々のアロタイプＬＤＬ受容体遺伝子発現工程は本化合物、組成物、あるいはそのパネル体の感度実験で顕著である。ある種の試験およびインビトロ分散試験、例えば放射性リガンド置換試験等では、本化合物と組成物の標識したものを使用することが望ましい。依って、本発明は、光学分析可能な(例えば蛍光)、放射活性な探知可能標識を含んだ本発明化合物および組成物も提供する。
下記の実施例は例示の為に記述したものであり、本発明を限定するものではない。
【００６９】
実施例
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン ジェミニ ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする：プロトン数、多重度(ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線、ｍ、多重線)、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒュレット パッカード ５９８９Ａ質量分析計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、各イオンの比存在度はカッコ内に示す。
【００７０】
合成中間体の調製
本発明の実施例の合成に用いる出発物質の多くは市販品か、あるいは出版文献に記載の既知化合物である。以下の実施例に参照として一般的に用いる文献は以下に示す。
１) Organic Synthesis, Coll. Vol. VII; 1990, Jeremiah P. Freeman 編、John Wiley & Sons, 508-511;
２) Robson, P., Smith, T.A., Stephens, R., Tatlow, J., J. Chem. Soc., 1963, 3692-3703;
３) Synthesis of Fluorooraganic Compounds; 1985, Knunyants, I.および Yakobson, G., Springer-Verlag, 190
先に開示していない選ばれた一群の出発物質の合成は以下に例示する。
【００７１】
実施例Ａ
【化１８】
0004309041.tif 000013
４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリド：
２−フルオロニトロベンゼン１０.０ｇ(７０.９ミリモル)をクロロスルホン酸１０.０ｍｌ(１５０ミリモル)に６５℃で加えた。８５℃で１８時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、氷片上に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(２×２５０ｍｌ)で抽出した。集めた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。室温で濃縮し、ついで高圧下１００℃で濃縮して、標記化合物２.４０ｇ(１４％)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.76 (1H, dd, J=2.4, 6.5 Hz), 8.33 (1H, ddd, J=2.4, 3.8, 9.2 Hz), 7.61 (1H, t, J=9.2 Hz)
MS (EI): 239 (15, M+), 204 (100)
【００７２】
実施例Ｂ
【化１９】
0004309041.tif 000014
３,５−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド：
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロベンゼン５.０ｇ(２５ミリモル)およびクロロスルホン酸１０.０ｍｌ(１５０ミリモル)を常温で窒素雰囲気下混合し、反応液を８０℃で２４時間加熱した。混合物を常温まで放冷し、破砕氷１２ｇ上に注いだ。ついで生成物をジエテルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発留去して標記化合物４.９ｇを得、これはさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS(EI): 300 (30, M+), 298 (28), 263 (100), 199 (80)
【００７３】
実施例Ｃ
【化２０】
0004309041.tif 000015
２,４,６−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド：
標記化合物を１,３,５−トリフルオロベンゼンから実施例Ｂに記載の方法と同様にして合成した。
MS (EI): 2300 (20, M+), 195 (80), 131 (50), 81 (100)
【００７４】
実施例ＤおよびＥ
【化２１】
0004309041.tif 000016
５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｄ)および２−ブロモ−３,４,５−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｅ)：
標記化合物を１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロベンゼンから、実施例Ｂで用いた方法と同様の方法により混合物として得た。
【００７５】
実施例Ｆ
【化２２】
0004309041.tif 000017
２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド：
１−ブロモ−２,３,４,５−テトラフルオロベンゼン５.０ｇ(２１.８ミリモル)を常温で２０％発煙硫酸２０ｍｌと混合した。混合物を４０℃で３時間攪拌し、ついで１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を常温まで放冷し、破砕氷１２ｇ上に注いだ。主に２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホン酸から成る固体が形成するまで、混合物に濃ＨＣｌ ２ｍｌを滴下して酸性とした。該固体を濾過し、１２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、高真空乾燥して２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホン酸５.３ｇを白色の吸湿性固体として得、これをさらに精製することなく用いた。スルホン酸３.０ｇ(９.７ミリモル)についで５塩化リン８.０ｇ(３８.４ミリモル)を、常温下で少量ずつ加えた(注意：ＨＣｌのかなりの放出を伴う発熱反応)。最後に５塩化リン添加後２０分間攪拌して、反応を進めた。反応混合物をついで粉砕氷上に注ぎ、生成した白色固体を濾過し、乾燥して標記化合物２.８ｇを得、これをさらに精製することなく用いた。
MS (EI):328 (30, M+), 293 (70), 229 (30), 148 (100)
【００７６】
実施例Ｇ
【化２３】
0004309041.tif 000018
３−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド：
標記化合物を１−ブロモ−２,３,４,６−テトラフルオロベンゼンから実施例Ｆと同様の方法にて合成した。
MS (EI):328 (20, M+), 293 (70), 229 (50), 148 (100)
【００７７】
実施例Ｈ
【化２４】
0004309041.tif 000019
４−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド：
標記化合物を１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンから実施例Ｆと同様の方法にて合成した。
MS (EI): 328 (20, M+), 293 (70), 229 (50), 148 (100)
【００７８】
実施例１
【化２５】
0004309041.tif 000020
４−フルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン：
p−アニシジン７６０ｍｇ(６.１８ミリモル)を４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリド７４０ｍｇ(３.０９ミリモル)のＭｅＯＨ１０ｍｌ溶液に常温で加えた。室温で１５分間攪拌後、反応混合液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにて標記化合物６０３ｍｇ(６０％収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.42 (1H, dd, J=2.3, 6.8 Hz), 7.88 (1H, ddd, J=2.4, 4.0, 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.8, 9.9 Hz), 6.98 (2H, m), 6.81 (2H, m), 6.45 (1H, s), 3.77 (3H, s)
MS (EI): 326 (11, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H11FN2O5Sとして)：C, 47.85; H, 3.40; N, 8.59; S, 9.83
実測値：C, 47.68; H, 3.44; N, 8.54; S, 9.88
【００７９】
実施例２
【化２６】
0004309041.tif 000021
４−フルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３−ニトロベンゼン：
標記化合物を、ｐ−アニシジンの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.41 (1H, dd, J=2.4, 6.7 Hz), 7.92 (1H, m), 7.14 (1H, ddd, J=2.4, 4.0, 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=9.6, 9.0 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 6.44 (1H, s), 5.64 (1H, s), 3.85 (3H, s)
元素分析：
計算値(C13H11FN2O6Sとして)：C, 45.62; H, 3.24; N, 8.18; S, 9.37
実測値：C, 45.71; H, 3.25; N, 8.17; S, 9.29
【００８０】
実施例３
【化２７】
0004309041.tif 000022
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、ｐ−アニシジンの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンを用い、また４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに、２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｆ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.28 (br s, 1H), 6.69 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)
MS (EI): 431 (20), 429 (20), 138 (100)
元素分析：
計算値(C13H8BrF4NO4Sとして)：C, 36.30; H, 1.87; N, 3.26; S, 7.45
実測値：C, 36.20; H, 1.90; N, 3.31; S, 7.39
【００８１】
実施例４
【化２８】
0004309041.tif 000023
１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｆ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.23 (1H, br s), 7.07 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.78 (2H, dd, J=9.0 および 2.0 Hz), 3.75 (3H, s)
MS (EI): 415/413 (10, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H8BrF4NO3Sとして)：C, 37.70; H, 1.95; N, 3.38; S, 7.74
実測値：C, 37.60; H, 1.92; N, 3.30; S, 7.71
【００８２】
実施例５
【化２９】
0004309041.tif 000024
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに３−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｇ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.10 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 7.07 (1H, br s), 6.82 (2H, dd, J=9.0 および 2.0 Hz), 3.77 (3H, s)
MS (EI): 415/413 (10, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H8BrF4NO3Sとして)：C, 37.70; H, 1.95; N, 3.38; S, 7.74
実測値：C, 37.66; H, 1.94; N, 3.33; S, 7.67
【００８３】
実施例６
【化３０】
0004309041.tif 000025
１−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｈ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.16 (1H, br s), 7.11 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.82 (2H, dd, J=9.0 および 2.0 Hz), 3.77 (3H, s)
MS (EI): 415/413 (10, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H8BrF4NO3Sとして)：C, 37.70; H, 1.95; N, 3.38; S, 7.74
実測値：C, 37.62; H, 1.95; N, 3.34; S, 7.66
【００８４】
実施例７
【化３１】
0004309041.tif 000026
１−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロ−４−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに４−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリドを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90 (1H, br s), 6.83 (2H, J=9.0 Hz), 3.78 (3H, s)
MS (EI): 369 (20, M+), 122 (100)
【００８５】
実施例８
【化３２】
0004309041.tif 000027
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに３,５−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｂ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 6.85 (1H, br s), 6.82 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.77 (3H, s)
MS (EI): 386 (15, M+), 385 (20), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H8Cl2F3NO3Sとして)：C, 40.43; H, 2.09; N, 3.63; S, 8.30
実測値：C, 40.34; H, 2.06; N, 3.70; S, 8.22
【００８６】
実施例９
【化３３】
0004309041.tif 000028
１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、ｐ−アニシジンの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンを用い、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに３,５−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｂ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.88 (1H, br s), 6.7-6.8 (3H, m), 5.66 (1H, s), 3.85 (3H, s)
MS (EI): 402 (15, M+), 401 (20), 138 (100)
元素分析：
計算値(C13H8Cl2F3NO4Sとして)：C, 38.83; H, 2.00; N, 3.48; S, 7.97
実測値：C, 38.66; H, 1.97; N, 3.39; S, 7.86
【００８７】
実施例１０
【化３４】
0004309041.tif 000029
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例１０)および１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例１１)を用い、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｄ)と２−ブロモ−３,４,５−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｅ)の混合物を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。２個の異性体はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)で分離した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.76 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0Hz), 6.82 (1H, br s), 6.80 (2H, d, J=9.0Hz), 3.75 (3H, s)
MS (EI): 397/395 (20, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H9BrF3NO3Sとして)：C, 39.41; H, 2.29; N, 3.54; S, 8.08
実測値：C, 39.34; H, 2.23; N, 3.47; S, 7.99
【００８８】
実施例１１
【化３５】
0004309041.tif 000030
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
1H-NMR (CDCl3):δ 7.69 (1H, m), 7.08 (1H, br s), 7.03 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.76 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 3.75 (3H, s)
MS (EI): 397/395 (20, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H9BrF3NO3Sとして)：C, 39.41; H, 2.29; N, 3.54; S, 8.08
実測値：C, 39.32; H, 2.31; N, 3.44; S, 7.99
【００８９】
実施例１２
【化３６】
0004309041.tif 000031
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例１２)および１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例１３)を用い、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｄ)と２−ブロモ−３,４,５−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｅ)の混合物を用い、ｐ−アニシジンの代わりに３−ヒドロキシ−4−メトキシアニリンを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。二個の異性体はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)で分離した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.79 (1H, m), 6.72-6.62 (4H, m), 5.65 (1H, s), 3.85 (3H, s)
【００９０】
実施例１３
【化３７】
0004309041.tif 000032
１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
1H-NMR (CDCl3):δ 7.73 (1H, m), 6.94 (1H, br s), 6.72-6.62 (3H, m), 5.63 (1H, s), 3.83 (3H, s)
【００９１】
実施例１４
【化３８】
0004309041.tif 000033
２,３,４−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリドを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.51 (1H, m), 7.02 (3H, m), 6.78 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.65 (1H, br s), 3.76 (3H, s)
MS (EI): 317 (20, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H10F3NO3Sとして)：C, 49.21; H, 3.18; N, 4.41; S, 10.10
実測値：C, 49.10; H, 3.14; N, 4.32; S, 9.99
【００９２】
実施例１５
【化３９】
0004309041.tif 000034
２,３,４−トリフルオロ−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、ｐ−アニシジンの代わりに３−フルオロ−４−メトキシアニリンを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.52 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.80 (2H, m), 6.70 (1H, br s), 3.80 (3H, s)
【００９３】
実施例１６
【化４０】
0004309041.tif 000035
１−[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２,３,４−トリフルオロベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、ｐ−アニシジンの代わりに３−クロロ−４−メトキシアニリンを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.56 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=2.0Hz), 7.02 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.72 (1H, br s), 3.83 (3H, s)
MS (EI): 352 (7, M+), 351 (20), 156 (100)
元素分析：
計算値(C13H9ClF3NO3Sとして)：C, 44.39; H, 2.58; N, 3.98; S, 9.11
実測値：C, 44.31; H, 2.58; N, 3.96; S, 9.08
【００９４】
実施例１７
【化４１】
0004309041.tif 000036
１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−２,３,４−トリフルオロベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、ｐ−アニシジンの代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンを用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.55 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.70 (2H, m), 6.60 (2H, m), 5.61 (1H, s), 3.83 (3H, s)
元素分析：
計算値(C13H10F3NO4Sとして)：C, 46.85; H, 3.02; N, 4.20; S, 9.62
実測値：C, 46.79; H, 3.03; N, 4.24; S, 9.53
【００９５】
実施例１８
【化４２】
0004309041.tif 000037
２,４,６−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、４−フルオロ−３−ニトロフェニルスルホニルクロリドの代わりに２,４,６−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｃ)を用いる以外は、実施例１の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.08 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.8-6.7 (5H, m), 3.75 (3H, s)
元素分析：
計算値(C13H10F3NO3Sとして)：C, 49.21; H, 3.18; N, 4.41; S, 10.10
実測値：C, 49.13; H, 3.20; N, 4.39; S, 10.01
【００９６】
実施例１９
【化４３】
0004309041.tif 000038
２,３,４,６−テトラフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン２５０ｍｇ(０.６ミリモル)(実施例５)をメタノール２５ｍｌに溶解し、密閉容器に入れた。１０％Ｐｄ炭素の触媒量(２５ｍｇ)を加え、混合物を６０ｐｓｉ水素圧下４時間水素添加した。混合物をセライト濾過し、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４)で精製して、標記化合物８２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.10 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.94 (1H, br s), 6.85 (1H, m), 6.79 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 3.75 (3H, s)
MS (EI): 335 (20, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H9F4NO3Sとして)：C, 46.57; H, 2.71; N, 4.18; S, 9.56
実測値：C, 46.46; H, 2.67; N, 4.17; S, 9.52
【００９７】
実施例２０
【化４４】
0004309041.tif 000039
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例４)を用いる以外は、実施例１９の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.40 (1H, m), 7.05 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 6.80 (2H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 3.76 (3H, s)
MS (EI): 335 (20, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H9F4NO3Sとして)：C, 46.57; H, 2.71; N, 4.18; S, 9.56
実測値：C, 46.44; H, 2.67; N, 4.13; S, 9.47
【００９８】
実施例２１
【化４５】
0004309041.tif 000040
２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例３)を用いる以外は、実施例１９の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.43 (1H, m), 6.80 (1H, br s), 6.73-6.60 (3H, m), 5.67 (1H, s), 3.84 (3H, s)
MS (EI): 351 (20, M+), 138 (100)
元素分析：
計算値(C13H9F4NO4Sとして)：C, 44.45; H, 2.58; N, 3.99; S, 9.13
実測値：C, 44.39; H, 2.59; N, 3.94; S, 9.24
【００９９】
実施例２２
【化４６】
0004309041.tif 000041
３,４,５−トリフルオロ−１−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例１１)を用いる以外は、実施例１９の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.35 (2H, t, J=6.0Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 6.81 (2H, d, J=9.0Hz), 3.78 (3H, s)
MS (EI): 317 (20, M+), 122 (100)
元素分析：
計算値(C13H10F3NO3Sとして)：C, 49.21; H, 3.18; N, 4.41; S, 10.10
実測値：C, 49.09; H, 3.15; N, 4.37; S, 10.03
【０１００】
実施例２３
【化４７】
0004309041.tif 000042
３,４,５−トリフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：
標記化合物を、１−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロ−３−[(４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼンの代わりに、１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン(実施例１３)を用いる以外は、実施例１９の方法と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.38 (2H, t, J=6.0Hz), 6.74 (1H, d, J=9.0Hz), 6.64 (1H, d, J=2.0Hz), 6.58 (1H, dd, J=9.0 および 2.0Hz), 5.64 (1H, s), 3.88 (3H, s)
元素分析：
計算値(C13H10F3NO4Sとして)：C, 46.85; H, 3.02; N, 4.20; S, 9.62
実測値：C, 46.75; H, 3.01; N, 4.20; S, 9.56
【０１０１】
実施例２４
生物学的活性の評価：
化合物は、可能性のある治療剤の細胞毒性を評価するために一般的に用いられる、ヒト子宮頸癌から誘導された不朽のセルラインである、ヒーラー細胞の成長に対するインビトロでの阻害能により評価した。下記のデータは本発明の選ばれた例示の細胞毒性を表す。得られた値は、培養細胞における細胞代謝の総合的なレベルに直接相関し、一般的に細胞成長に適したマーカーとして認められているアラマールブルー(Alamar Blue；バイオソース インターナショナル、カマリロ、ＣＡ)のヒーラー細胞による取込みを５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。試験はアーメドら(1994)、J. Immunol. Methods 170:211の方法に従って行った。下記の選ばれた例示は、０.０５μＭから５.０μＭの間のＩＣ50で、この実験において強力な細胞毒性活性を発揮する。
【０１０２】
【表１】
0004309041.tif 000043
【０１０３】
ある種の化合物は、タムら、J. Biol. Chem.,266, 16764 (1991)に記載の、ウエスタン・ブロット法を用い、Ｈep Ｇ２細胞におけるＬＤＬ受容体発現増加能により評価した。得られたデータ(ＥＣmax)はＬＤＬ受容体レベルの最大誘導が観察される各化合物の最小濃度を表す。すべてのケースで、試験化合物非存在下、無脂質条件下(活性化系)で観察されたものより、誘導レベルは大きかった。
【０１０４】
【表２】
0004309041.tif 000044
【０１０５】
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、あたかも各出版物あるいは特許出願が特別にまた個別的にそれぞれ参照により組み込まれると示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。