(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004336913.tif 000004
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ1及びＲ2は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。〕
で表されるベンゼン誘導体をスルホン酸の存在下に一般式
ＭＸＣＮ
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を示す。〕
で表されるシアン化合物と反応させて、一般式
【化２】
0004336913.tif 000005
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記に同じ。〕
で表されるアミド誘導体を得ることを特徴とするアミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｘが硫黄原子である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が共にエトキシ基である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
ベンゼン誘導体に対してスルホン酸を等モル〜３０倍モル量使用する請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
ベンゼン誘導体に対してシアン化合物を少なくとも等モル量使用する請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｍがカリウム原子である請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
反応温度が０〜１００℃である請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
反応時間が１〜２４時間である請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式
【０００３】
【化３】
0004336913.tif 000002
【０００４】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ1及びＲ2は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｘは硫黄原子又は酸素原子を示す。〕
で表されるアミド誘導体は、例えば特開平５−５１３１８号公報に記載の活性酸素抑制剤を製造するための中間体として有用な化合物である。
【０００５】
従来、上記アミド誘導体は、例えば上記特許公報、Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｅｔ（Ｂ），１８Ｂ（５），ｐ４５５，１９７９  及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１），ｐ１４８，１９７６等に記載の方法で製造されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの方法は、アミド基の導入される位置（立体配向性）、目的物の収率、操作性等の点で問題点を有している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記一般式（１）のアミド誘導体の製造方法につき鋭意研究を重ねた結果、スルホン酸の存在下、下記一般式（２）のベンゼン誘導体にシアン化合物を反応させた場合に、簡便な操作で、位置選択的に（立体配向性よく）、従って高純度且つ高収率で、所望のアミド誘導体が製造されることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００８】
即ち、本発明は、一般式
【０００９】
【化４】
0004336913.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。〕
で表されるベンゼン誘導体をスルホン酸の存在下に一般式
ＭＸＣＮ    （３）
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。Ｘは前記に同じ。〕
で表されるシアン化合物と反応させて、一般式（１）で表されるアミド誘導体を得ることを特徴とするアミド誘導体の製造方法に係る。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、より具体的には次の通りである。
【００１２】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
【００１３】
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等の炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基が挙げられる。
【００１４】
アルカリ金属原子としては、例えばカリウム、ナトリウム等が挙げられる。
【００１５】
本発明において、出発原料として用いられる一般式（２）のベンゼン誘導体及び一般式（３）のシアン化合物は、いずれも入手容易な公知の化合物である。
【００１６】
本発明によれば、一般式（２）のベンゼン誘導体と一般式（３）のシアン化合物との反応は、スルホン酸の存在下に行われる。スルホン酸としては、従来公知のものを広く使用でき、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のアレンスルホン酸等を挙げることができる。本発明では、これらスルホン酸は、１種単独で又は２種以上混合して使用できる。スルホン酸の使用量としては、特に限定されるものではないが、通常一般式（２）のベンゼン誘導体に対して等モル〜３０倍モル量、好ましくは３〜２５倍モル量とするのがよい。
【００１７】
本発明では、一般式（２）のベンゼン誘導体と一般式（３）のシアン化合物との反応は、適当な溶媒の存在下又は不存在下にて、好ましくは溶媒の不存在下にて行われる。用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ニトロメタン等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１８】
一般式（２）のベンゼン誘導体と一般式（３）のシアン化合物との反応において、両者の使用割合としては、特に制限されるものではなく、広い範囲内から適宜選択され得るが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量使用するのがよい。
【００１９】
本発明の反応は、冷却下、室温下及び加温下のいずれでも進行するが、通常０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃程度で反応を行うのがよく、一般に１〜２４時間程度で該反応は完結する。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、簡便な操作で、位置選択的に（立体配向性よく）、従って高純度且つ高収率で、一般式（１）のアミド誘導体が製造され得る。本発明で製造される一般式（１）のアミド誘導体は、後記参考例に示す方法に従って活性酸素抑制剤として重要な２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール等の２−（置換フェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾールに誘導され得る。
【００２１】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００２２】
実施例１
４−メトキシベンズチオアミドの製造
アニソール７．６０ｇに氷冷下メタンスルホン酸８７ｍｌ、次いでロダンカリ（チオシアン酸カリウム）７．８５ｇを加えた。氷浴を外し、室温で５時間攪拌した。氷水３００ｍｌを注入し、析出晶を濾取した。６０℃で終夜乾燥し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより再結晶して７．６３ｇの４−メトキシベンズチオアミドを得た。再結晶母液と濾取時の水層からの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−メトキシベンズチオアミド０．８２ｇを得、トータルとして８．４５ｇの４−メトキシベンズチオアミドを黄色針状結晶として得た。
【００２３】
融点：１５１．５−１５２．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０５−７．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５５−７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【００２４】
実施例２
３，４−ジエトキシベンズチオアミドの製造
ｏ−ジエトキシベンゼン５０．００ｇに氷冷下メタンスルホン酸３７１ｍｌ、次いでロダンカリ（チオシアン酸カリウム）３３．６０ｇを加えた。氷浴を外し、室温で４時間２０分攪拌した。氷水１リットルを注入し、析出晶を濾取した。６０℃で終夜乾燥し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより再結晶して５７．５３ｇの３，４−ジエトキシベンズチオアミドを得た。再結晶母液と濾取時の水層からの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，４−ジエトキシベンズチオアミド５．３９ｇを得、トータルとして６２．９２ｇ（収率９２．８％）の３，４−ジエトキシベンズチオアミドを黄色針状結晶として得た。
【００２５】
融点：１５１．５−１５３．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５５−７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００２６】
実施例３
３，４−ジメトキシベンズチオアミドの製造
ベラトロール（１，２−ジメトキシベンゼン）５．００ｇを用い、実施例１と同様にして黄色顆粒状の３，４−ジメトキシベンズチオアミド５．９２ｇを得た。
【００２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【００２８】
実施例４
４−メトキシベンズアミドの製造
アニソール５．００ｇに氷冷下メタンスルホン酸５７ｍｌ、次いでシアン酸カリウム４．３１ｇを加えた。室温で４時間３０分攪拌した。更にシアン酸カリウム４．３１ｇを追加し、室温で更に１９時間攪拌した。氷水２００ｍｌを注入し、析出晶を濾取した。６０℃で終夜乾燥し、３．６７ｇの４−メトキシベンズアミドを得た。濾取時の水層は塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、２位及び４位の混合物としてメトキシベンズアミド（２位：４位＝１：２）を２．０６ｇを得、トータルとして５．７３ｇの２位及び４位の混合物（２位：４位＝１：７）を酢酸エチルで再結晶して３．９９ｇの無色柱状の４−メトキシベンズアミドを得た。
【００２９】
融点：１６６．５−１６７．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；３．８６（３Ｈ，ｓ），５．８０−６．１５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【００３０】
参考例１
６−カルボキシ−２−メトキシカルボニルピリジン１８０ｇをジクロロメタンに懸濁させた。この懸濁液に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３等量）、次いで塩化チオニル（１．０等量）を加えた。４時間加熱還流後、室温に冷却して６−メトキシカルボニル−２−ピリジンカルボニルクロライドの塩化メチレン溶液を得た。
【００３１】
マロン酸モノエチルエステルカリウム塩（１．４等量）をアセトニトリルに懸濁させた。この懸濁液に氷冷下トリエチルアミン（３．０等量）、次いで塩化マグネシウム（３．０等量）を加えた。３０℃前後で３時間３０分攪拌後、氷冷下、この反応液に、上記で得られた６−メトキシカルボニル−２−ピリジンカルボニルクロライドの塩化メチレン溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、氷冷下希塩酸を加えクエンチした。常法に従い抽出及び洗浄処理し、エチル  ３−オキソ−３−（６−メトキシカルボニル−２−ピリジル）プロピオネート２１０ｇを得た。
【００３２】
上記で得られたエチル  ３−オキソ−３−（６−メトキシカルボニル−２−ピリジル）プロピオネートをジクロロメタンに溶解し、氷冷下に塩化スルフリル（１．０５等量）のジクロロメタン溶液を滴下した。２０分攪拌後、氷水（３．６倍容量）及び濃塩酸（４．２等量）を反応液に加えた。加熱してジクロロメタンを除去した後、更に９０℃で３時間３０分間攪拌した。室温でエチレングリコールジメチルエーテル及び上記実施例２で得られた３，４−ジエトキシベンズチオアミド（１．０等量）を加えた後、２時間還流した。氷冷し、析出した結晶を濾取して、２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾールの粗結晶を得た。これを精製し、６０℃で乾燥して、２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール１７４ｇを得た。