(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜の内部に内容物として不飽和脂肪酸またはその誘導体を封入したカプセル製剤であって、前記カプセル皮膜と内容物との間に、酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層が介在することを特徴とする、不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
【請求項２】
前記カプセル皮膜がショ糖を含んで成る請求項１記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
【請求項３】
前記カプセル皮膜が腸溶性であることを特徴とする請求項１または２記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
【請求項４】
不飽和脂肪酸またはその誘導体が、肝油、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）またはそれらのエステル、塩、アミド、あるいはそれらの混合物からなる群より選択される請求項１記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
【請求項５】
カプセル製剤の粒径が0.1〜20ｍｍである請求項１記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
【請求項６】
水溶性ゲル層の厚さが0.001〜5.00ｍｍである請求項１記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
【請求項７】
順次増大する半径を有して同心円上に配置された第１ノズル、第２ノズルおよび第３ノズルからそれぞれ不飽和脂肪酸またはその誘導体、酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層材料およびゼラチンを基剤とするカプセル皮膜材料を、同時に冷却液体中に押し出すことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、不飽和脂肪酸またはその誘導体を内部に充填したカプセル製剤であって、特に腸溶性でかつ経時的な劣化が生じないカプセル製剤、およびその製造法に関する。
背景技術
油性の液状成分等をゼラチン皮膜でカプセル化した水溶性のカプセル製剤は、その内容物である液体成分を外界と遮断された状態に保持できることから、内容物を保護するか、あるいは内容物の不快臭等を遮断するためなどの目的で、従来から使用されてきた。
ところで、最近、ＥＰＡ（エンコサペンタエン酸）やＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）のような不飽和脂肪酸またはその誘導体が、高脂血症の予防や治療に効果的であることが解り、これらを服用（経口投与）する必要が生じている。有用な前記不飽和脂肪酸等は、不快臭が強く、直接の服用が困難であることから、ゼラチン皮膜で被覆されたカプセル製剤の形態で製造されている。
しかしながら、前記不飽和脂肪酸等を封入したカプセル製剤は、ゼラチン皮膜の溶解性が経時的に低下し、最後には不溶化することが知られている。これは、不飽和脂肪酸またはその誘導体とゼラチンとの反応が原因と考えられている。
このようなゼラチンを基剤とするカプセル皮膜の不飽和脂肪酸等による不溶化を防止する方法として、ゼラチンにクエン酸を添加して皮膜とする方法（特開昭第５９−３９８３４号公報）、あるいはゼラチンをｐＨ５以下に調整して皮膜とする方法（特開昭第６４−３８０１９号公報）等が提案されている。また、特開平第７−６９８６１号公報には、高級脂肪酸や油脂を内容物とするカプセル製剤として、そのゼラチン皮膜に酸またはその酸性塩を配合して、ゼラチンと内容物との反応を防止する方法が提案されている。
上記公報に記載の方法を適用すると、いずれも、ゼラチン皮膜の不溶化は抑制されるが、逆に不具合も生じ得る。例えば、カプセル皮膜形成成分であるゼラチンと添加したクエン酸や酸成分が何らかの反応を引き起こすため、ゼラチン皮膜の一部（特に、空気と接する表皮部分）が脆弱化し、さらには褐変が生じてカプセル製剤自体が劣化および変質するという欠点がある。あるいは、カプセル製剤の製造時において、酸が逆に作用し、ゼラチンのゲル化を阻害して、製造に要する時間が長くなり、結果として製造効率が低下する。
発明の開示
従って、本発明の目的は、上記のような不都合（脆弱化、褐変および製造効率の悪化）がない、不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするゼラチンカプセル製剤を提供することである。
本発明は、ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜の内部に内容物として不飽和脂肪酸またはその誘導体を封入したカプセル製剤であって、前記カプセル皮膜と内容物との間に、酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層が介在することを特徴とする、不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤に関する。
本発明はまた、順次増大する半径を有して同心円上に配置された第１ノズル、第２ノズル、および第３ノズルからそれぞれ不飽和脂肪酸またはその誘導体、酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層材料、およびゼラチンを基剤とするカプセル皮膜材料を、同時に冷却液体中に押し出すことを特徴とする、不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤の製造法も提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
カプセル製剤
図１は、本発明で得られる不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするゼラチンカプセル製剤（２０）の断面を模式的に示す図である。図１において、１０はカプセル皮膜であり、１１は前記内容物を示し、１２は酸または酸性塩を含有する水溶性ゲル層である。
・カプセル皮膜
本発明のカプセル製剤の最外殻であるカプセル皮膜１０を形成するための材料は、ゼラチンを基剤とし、所望により、他の物質、例えばゼラチン以外のタンパク質または多糖類（具体的には、アルブミン、ペクチン、ジェランガム、カラギーナン、寒天等）を包含し得る。カプセル皮膜形成材料中にゼラチン以外のたんぱく質または多糖類を含有する場合、それは、基剤であるゼラチン１００重量部に対して、１００〜１重量部、好ましくは６７〜１重量部の量で含有されてよい。
さらに、カプセル皮膜１０には、基剤であるゼラチンおよび上記の他の物質以外に、腸溶化剤、並びに可塑剤、防腐剤および色素等の添加物をさらに配合していてよい。
本発明において適した腸溶化剤としては、ペクチン、アルギン酸、セルロース類（例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等）、オイドラジット（アクリル酸コポリマー）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のカプセル製剤において、最も好ましい腸溶化剤は、ペクチンである。カプセル皮膜１０に腸溶化剤を配合すると、カプセル製剤全体が腸溶性になるため、カプセル製剤は、服用しても胃では溶けない。その結果、いわゆる戻り臭（すなわちカプセル製剤が胃で溶解した結果、内容物である魚油等の特有の生臭い不快臭が胃から口などへ逆戻りしたもの）がなくなり、商品価値が上がる。
可塑剤としては、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。本発明において適した防腐剤および色素等は、当該分野において公知の物質（例えば、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、カラメル色素、クチナシ色素、カロチン色素、タール系色素等）がいずれも使用できる。
上記添加物の合計配合量は、カプセル皮膜形成材料であるゼラチン１００重量部に対して、２〜９８重量部であり得る。特に腸溶化剤は、ゼラチン１００重量部に対して、２〜９８重量部である。
本発明のカプセル製剤は、酸素透過性を抑制するために、その最外殻であるカプセル皮膜に、上記皮膜形成材料および添加物に加えて、ショ糖を包含し得る。ショ糖を添加しない場合、カプセル皮膜１０が酸素透過性を有するので、酸素がカプセル製剤の水溶性ゲル層１２を透過して不飽和脂肪酸またはその誘導体１１を酸化することが、長期保存中に起こり得る。酸化された不飽和脂肪酸等は、過酸化物価（ＰＯＶ）が高くなり、変質する。ショ糖は、これを有効に防止することができる。ショ糖の添加量は、ゼラチン１００重量部に対して、１〜１００重量部であってよい。
・水溶性ゲル層
本発明のカプセル製剤は、皮膜と内容物との間に水溶性ゲル層１２を含んでいる。水溶性ゲル層１２を形成する材料は、従来からカプセル製剤の形成に用いられてきたタンパク質または多糖類（具体的には、ゼラチン、ペクチン、ジェランガム、カラギーナン、寒天等）である。
さらに、この水溶性ゲル層１２は、上記皮膜形成材料に加えて、カプセル製剤の経時的な不溶化を防止するために、酸またはその酸性塩を含んで成る。
水溶性ゲル層１２に適した酸または酸性塩としては、水溶性の有機酸および無機酸またはそれらの酸性塩（例えば、ナトリウム塩）である。適した有機酸は、炭素数２〜６までの化合物であって、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、酢酸、コハク酸等、およびそれらの酸性塩（例えば、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸カリウム、クエン酸カルシウム等）、並びにそれらの混合物が挙げられる。また無機酸としては、例えば、リン酸、ポリリン酸、炭酸、およびそれらの酸性塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム）、並びにそれらの混合物が挙げられる。
本発明のカプセル製剤において、水溶性ゲル層１２には、上記カプセル皮膜形成材料と酸または酸性塩の外に、ゼラチンカプセル皮膜１０において記載した腸溶化剤、可塑剤および色素等を加えてもよい。
上記酸または酸性塩の水溶性ゲル層への添加量は、上記被膜形成材料から成るゲル１００重量％当たり、通常、０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％である。上記酸または酸性塩の水溶性ゲル層への添加量が０．０１重量％未満であれば、経時的な不溶化傾向の防止が困難であり、５０重量％を超えるとゲル化力が低下して層の形成が不可能となるため好ましくない。
本発明において、上記カプセル皮膜形成材料（添加物を含む）および水溶性ゲル層形成材料はいずれも、カプセル製造時には水を加えて昇温して調製液の形態に調製するのが好ましい。
・カプセル内容物
本発明のカプセル製剤に封入する内容物は、不飽和脂肪酸またはその誘導体である。適した不飽和脂肪酸の例としては、魚油およびその精製物が挙げられ、例えば肝油、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、アラキドン酸、プロスタグランジン等、またはそれらの誘導体（例えば、エステル、塩、アミド等）、あるいはそれらの混合物からなる群より選択できる。
本発明のカプセル製剤の内容物として、不飽和脂肪酸またはその誘導体と共に、前記不飽和脂肪酸等のための各種安定剤（例えば、当該分野で通常使用される抗酸化剤、ビタミンＥ、ビタミンＣ、β−カロチン、小麦胚芽油等）を含んでもよい。
本発明のカプセル製剤内に封入される上記内容物の配合量は通常、カプセル全体の１０〜９５重量％、好ましくは４０〜９０重量％である。
カプセル製剤の製造方法
本発明の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤の製造方法としては、従来のソフトカプセル製造法が適用できる。そのようなカプセル製造法としては、例えば、ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜シート、および酸またはその酸性塩を含む水溶性ゲル層シートをそれぞれ予め調製した後、これらのシートを２層に重ね合わせ、乾燥させることにより乾燥シートを形成し、これを用いて、ロータリー式充填機で、内容物である不飽和脂肪酸またはその誘導体を封入し、カプセル製剤を成形する方法；並びに同芯多重ノズルを用いて、シームレスカプセルを製造する方法が挙げられる。
本発明のカプセル製剤を製造する方法としては、後者の同芯多重ノズル、特に同芯三重ノズルを用いる方法がより好ましい（特開平３−５２６３９号公報：特許第２８０６５６号）。この同芯三重ノズルにおいて、内側ノズルから内容物、中間ノズルから水溶性ゲル層形成物質、外側ノズルからカプセル皮膜形成材料を、それぞれ同時に冷却油中に吐出して、三重構造のカプセル製剤を連続的に成型する。この製造方法の実施態様を図２に示す。
図２は、本発明によるシームレスカプセル製剤を製造するのに好適な製造装置のノズル部の一態様を示す模式的縦断面図である。図２において、ノズル部に送給されたカプセル製剤の内容物である不飽和脂肪酸４を内ノズル（第１ノズル）１から、水溶性ゲル層形成材料５を中間ノズル（第２ノズル）２の環状孔先端部からそれぞれ押し出すと同時に、カプセル皮膜形成用液６を外ノズル（第３ノズル）３の環状孔先端部から押し出し、この三相複合ジェットを冷却液８中に放出して本発明による不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤７を得る。
本発明のカプセル製剤の製造法では、充填物が液状であるため、振動手段を用いて複合ジェット流に適度な振動を与えることによってジェット流の切れを良くしてカプセル化を容易にし、それによって粒径を均一にすることもできる。本発明のカプセル製剤の粒径は、通常、０．１〜２０ｍｍ、好ましくは０．３〜８ｍｍの範囲内の所望の大きさに成形することができる。
上記のようにして製造される本発明のカプセル製剤は、皮膜に水分を含む未乾燥状態のまま、または乾燥処理された状態のいずれの状態でも使用できる。
本発明のカプセル製剤内の水溶性ゲル層１２の厚さは、０．００１〜５．００ｍｍ、好ましくは０．０１〜１ｍｍの範囲である。
実    施    例
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
実施例１
カプセル皮膜形成用液、水溶性ゲル層形成用液およびカプセル製剤の内容物である不飽和脂肪酸をそれぞれ、表１に示した組成を混合することで調製した。次に、それらを、シームレスカプセル製造機（森下仁丹製）内の同芯三重ノズルの各ノズルから冷却液（植物油）中に吐出させて、３層構造のカプセル製剤を製造した。
実施例２および３並びに比較例１〜３
カプセル皮膜形成用液、水溶性ゲル層形成用液およびカプセル製剤の内容物である不飽和脂肪酸をそれぞれ、表１に示した組成で調製したこと以外は、実施例１と同様にして３層構造のカプセル製剤を製造した。
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評価方法
（１）経時安定性試験
得られた各カプセル製剤を１００ｇずつ密閉容器にサンプリングし、４０℃で６カ月間まで保持し、保存初期、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月および６ヶ月後に経時安定性試験（ＰＯＶ変化測定）を実施した。結果を表２に示す。
（２）経時溶解速度評価
上記（１）と同様にして保存した各カプセル製剤の経時的な溶解速度を評価するために、第１３日本薬局方の崩壊試験法に基づき、保存初期、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月および６ヶ月後に測定を行った。結果を表３に示す。
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表１〜３に示す結果より、実施例１〜３（本発明のカプセル製剤）は、溶解時間の経時的な遅延やカプセル製剤の劣化や変質が認められないことが分かる。
一方、従来処方のカプセル製剤を表す比較例１〜３からは、溶解性の顕著な遅延およびカプセル製剤の劣化や変質によるＰＯＶの上昇および不溶化現象が認められた。
発明の効果
（１）本発明のカプセル製剤２０は、不飽和脂肪酸またはその誘導体である内容物１１を酸（特にクエン酸）配合の水溶性ゲル層１２で封入し、それをさらにゼラチンを基剤とするカプセル皮膜１０で被覆した構造になっている。この構造では、クエン酸を配合することによる水溶性ゲル層１２に生じる欠陥（脆弱化および褐変）をその外側に形成されるカプセル皮膜１０により保護することで有効に防止することができる。また、水溶性ゲル層１２の外側に、ゼラチン皮膜１０を設けることで、水溶性ゲル層１２が補強され、水溶性ゲル層１２のゲル化時間が長くなってもゼラチン皮膜１０のゲル化時間が製造時間を決定するため、製造効率が向上する。また、本発明のカプセル製剤の製造において同芯多重ノズル法を採用することにより、大量にかつ高い製造効率で生産できる。
（２）さらに、最外殻であるゼラチン皮膜１０にショ糖を配合することで、カプセル製剤自体の酸素透過性を抑制し、酸素がカプセル内に透過することにより起こる内容物である不飽和脂肪酸等の酸化、劣化も有効に防止することができる。
また、カプセル皮膜１０を腸溶化すると、カプセル製剤が胃で溶解することにより生じる生臭い戻り臭が生じず、しかも腸内では有効に溶解して不飽和脂肪酸等、特にＥＰＡやＤＨＡ服用の効果は維持される。
（３）本発明のカプセル製剤では、不飽和脂肪酸等と外皮から成る２重構造のカプセルでは達し得なかった多くの機能を、最外殻であるゼラチン皮膜を中間層である水溶性ゲル層の上に設けて３重構造とすることにより付与できる。このことにより、不飽和脂肪酸等を内容物とするカプセル製剤としての有効性および商品価値が大きく向上する。また、２重構造で生じ得る多くの欠点も、３重構造とすることにより全て解消する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のカプセル製剤（２０）を表す模式的断面図である。
図２は、本発明によるシームレスカプセル製剤を製造するのに好適な製造装置のノズル部の一態様を示す模式的縦断面図である。
【図１】
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【図２】
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