(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸管中に放出するために薬理学的に有効な量の経口投与または直腸内投与による糸球体腎炎の治療用の薬剤を製造するための、少なくとも９０％の肝臓での初回通過代謝を有する、ブデソニド、ロフレポニド、ベクロメタソン  モノプロピオネート、ベクロメタソン  ジプロピオネート、シクレソニド、ティプレダン、フルニソリド、トリアムシノロン  アセトニドおよびフルチカソン  プロピオネートの中から選択される、グルココルチコイドの使用。
【請求項２】
グルココルチコイドが、ブデソニドである請求の範囲１に記載の使用。
【請求項３】
１日１回投与または１日２〜４回に分けて投与される１日の薬理学的に有効な量が０．１ｍｇ〜４０ｍｇである請求の範囲１又は２に記載の使用。
【請求項４】
１日１回投与または１日２〜４回に分けて投与される１日の薬理学的に有効な量が０．５ｍｇ〜２０ｍｇである請求の範囲１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
１日１回投与または１日２〜４回に分けて投与される１日の薬理学的に有効な量が１ｍｇ〜１０ｍｇである請求の範囲１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
薬剤が、経口投与を意図したものである請求の範囲１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、液剤および顆粒剤の中から選択される形態の薬剤の請求の範囲６に記載の使用であって、固体形態が担体および腸溶性コーティングを包含する使用。
【請求項８】
薬剤が、マイクロカプセルを包含するカプセル剤の形態である請求の範囲７に記載の使用。
【請求項９】
薬剤が、直腸内投与を意図したものである請求の範囲１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、浣腸および座薬の中から選択される請求の範囲９に記載の使用。
【請求項１１】
生来の腎臓または腎臓移植片におけるＩｇＡ腎症の治療のための薬剤の請求の範囲１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
腸管中に放出するために薬理学的に有効な量の経口投与によるＩｇＡ腎症の治療用の腸溶性コーティングを有する経口製剤を製造するための、少なくとも９０％の肝臓での初回通過代謝を有するブデソニドの使用。
【請求項１３】
腸管中に放出するために経口的または直腸内投与を意図された、少なくとも９０％の肝臓における初回通過代謝を有する、グルココルチコイドが、ブデソニド、ロフレポニド、ベクロメタソン  モノプロピオネート、ベクロメタソン  ジプロピオネート、シクレソニド、ティプレダン、フルニソリド、トリアムシノロン  アセトニドおよびフルチカソン  プロピオネートの中から選択される、グルココルチコイドの薬理学的に有効な量および製薬上許容される担体、アジュバントまたは希釈剤を包含する糸球体腎炎の治療のための製剤組成物。
【請求項１４】
グルココルチコイドが、ブデソニドである請求の範囲１３に記載の組成物。
【請求項１５】
グルココルチコイドが、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、液剤および顆粒剤の中から選択される形態で投与される請求の範囲１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
錠剤、丸剤、カプセル剤または顆粒剤が、担体および腸溶性コーティングを包含した形態である請求の範囲１５に記載の組成物。
【請求項１７】
マイクロカプセルを包含するカプセル剤の形態である請求の範囲１６に記載の組成物。
【請求項１８】
グルココルチコイドが、座薬および浣腸の中から選択される形態で直腸内投与される請求の範囲１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１９】
薬剤が、１日用量０．１ｍｇ〜４０ｍｇのグルココルチコイドからなる請求の範囲１３〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
薬剤が、１日用量０．５ｍｇ〜２０ｍｇのグルココルチコイドからなる請求の範囲１３〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
薬剤が、１日用量１ｍｇ〜１０ｍｇのグルココルチコイドからなる請求の範囲１３〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
１日１回投与として、または２〜４回に分けて投与される請求の範囲１９〜２１に記載の組成物。
【請求項２３】
腎臓移植片を有している患者の治療に用いるための請求の範囲１３〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
腎臓移植片における糸球体腎炎を再発した患者の治療に用いるための請求の範囲１３〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ＩｇＡ腎症の治療に用いるための請求の範囲１３〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
腸管中に放出するために薬理学的に有効な量の経口的投与を意図された、少なくとも９０％の肝臓での初回通過代謝を有するブデソニドの薬理学的に有効な量および製薬上許容される担体、アジュバントまたは希釈剤を包含するＩｇＡ腎症の治療のための腸溶性コーティングを有する経口製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、糸球体腎炎を治療するための薬剤の製造におけるグルココルチコイドの使用、および、当該薬剤組成物に関する。
【０００２】
腎臓の機能的単位、例えば糸球体は、炎症を蒙り得る。糸球体における炎症発病は糸球体腎炎と呼ばれ、膜性糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis) 、び慢性メサンギウム増殖性糸球体腎炎（mesangial diffuse proliferative glomerulonephritis)、毛細管内および毛細管外増殖性糸球体腎炎のような亜群に分類され得る。組織病理学的技法を用いると、これらの亜群は顕微鏡的または免疫組織化学的像によって異なる。炎症の一因は、糸球体中の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の沈着による。この症状はＩｇＡ腎症（参考文献１−３）と呼ばれ、包括的見解において糸球体腎炎の最も一般的な形態である。
【０００３】
糸球体腎炎の重症度の評価は、複数の異なる検査結果に基づいている。最も重要な知見は、１）タンパク質の尿中排泄（タンパク尿）の程度、および２）血清クレアチニン（ｓ−クレアチニン）により評価され得る腎臓の濾過機能である。腎臓からの物質の組織学的検査（腎生検、renal biopsy）は、腎損傷の種類ならびに損傷の重症度についての情報をもたらす。糸球体腎炎の結果は可変性で、腎生検における組織学的および免疫組織化学的知見によっている。一定タンパク尿を有するＩｇＡ腎症患者は、しばしば、約５〜２０年の罹病後に腎不全および尿毒症を発症する（参考文献４）。
【０００４】
糸球体腎炎のための種々の治療が知られている。例えば、免疫系に作用する物質、例えばシクロホスファミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンが用いられてきた。経口的にまたは静注により投与され得るグルココルチコイド（主にプレドニソンまたはプレドニソン  アセテート）も用いられてきた（参考文献５、６）。残念ながら、これらの治療は重度の副作用を引き起こし、特に有効であるというわけではない。その他の示唆される治療としては、ＡＣＥ阻害剤（参考文献７）、多不飽和脂肪酸調剤（参考文献８）およびビタミンＥ（参考文献９）が挙げられる。ＩｇＡ腎症に対するこれらの療法に関する治療結果は全く失望させられるもので、進行性ＩｇＡ腎症に対する有効な治療は基本的に見つからない、と結論された（参考文献１０）。この理由のために、２０〜３０％という実質的数のＩｇＡ腎症患者がついには腎不全および尿毒症を発症する（参考文献１−４）。今日、尿毒症に役立つ治療は、透析または腎臓移植である。糸球体腎炎による尿毒症のために移植を受けた腎臓移植患者は、移植片における糸球体腎炎の再発を頻繁に起こし、その後移植片機能の段階的損失を蒙る（参考文献１１、１２）。これは、過去にＩｇＡ腎症に罹患した患者に最も一般的である。今日、移植片における糸球体腎炎の再発に対する有効な治療はない。
【０００５】
ＩｇＡ腎症並びにその他の種類の糸球体腎炎に用いられてきたグルココルチコイドは、経口投与後の実質的消化管吸収を特徴とし、循環白血球ならびに腎臓または腎移植片に浸潤した細胞に直接作用を発揮し、したがって全身性作用を有することを目指している。このような全身作用は、グルココルチコイドが静脈内注射として投与される場合にも、成し遂げられる。グルココルチコイドの全身投与は、いくつかの場合にはＩｇＡ腎症の結果に影響を及ぼし得た。
【０００６】
意外なことに、少なくとも９０％の肝臓での初回通過代謝（a first pass
metabolism in the liver of at least 90%)を有し、全身作用を軽減するグルココルチコイドは、生来の腎臓または腎臓移植片における糸球体腎炎、特にＩｇＡ腎症を制御するのに有効である、ということが今や判明している。本物質は、好ましくは、消化管の一定部分（小腸の下３分の１および大腸の上４分の１）の腸管壁においてその効力を発揮する。外見上健常な腸管の治療は炎症化腎に影響を及ぼすはずであるとは、当業者は予測しなかった。この発見は、それが、先行技術の療法に用いられる全身性グルココルチコイドを用いた療法により引き起こされる身体に及ぼす重症副作用、例えば骨格、代謝および筋肉に及ぼす作用を低減するという利点を有するために、糸球体腎炎の治療における突破口を示す。
【０００７】
本発明は、糸球体腎炎の治療のための経口または直腸内投与用の薬剤の製造のための、少なくとも９０％の肝臓における初回通過代謝を有し、最小の全身作用を与えるグルココルチコイドの使用に関する。さらに、特に本発明は、生来の腎臓または腎臓移植片における糸球体腎炎、特にＩｇＡ腎症の治療用の薬剤の製造のための前記で規定したグルココルチコイドの使用に関する。薬剤は、それが小腸の下３分の１および大腸の上４分の１を通過する時に外見上健常な腸管中で、活性物質が薬理学的有効量で放出される形態で提供される。本発明は、少なくとも９０％の肝臓における初回通過代謝を有し、全身作用を最小限にする薬理学的に有効な量のグルココルチコイド製剤の経口および直腸内投与による、糸球体腎炎の治療方法にも関する。本発明の方法では、製剤は、小腸の下３分の１および大腸の上４分の１を通過するときに、腸管中に放出される。本発明は、さらに、特に１日に０．１ｍｇ〜４０ｍｇの活性物質をそれを必要とする被験者に投与することによるＩｇＡ腎症の治療に関する。
【０００８】
本発明によれば、グルココルチコイドを製薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と共に包含する組成物であって、糸球体腎炎の治療に用いるための調剤組成物が提供される。経口的使用のためには、該組成物は、好ましくは錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤、粉末剤および顆粒剤の中から選択される形態で投与される。固体形態の製剤は、担体および腸溶性コーティングを包含し、最も好ましくは、マイクロカプセルを包含するカプセル剤の形態である。直腸内に用いられる場合、活性物質は、好ましくは泡剤、座薬および浣腸の中から選択される形態で投与される。
【０００９】
本発明の薬剤および方法は、好ましくは急性または慢性糸球体腎炎に罹患した患者を治療するために用いられる。糸球体腎炎は、炎症が位置する場所によって、膜性糸球体腎炎、巣状分節状増殖性糸球体腎炎、び慢性メサンギウム増殖性糸球体腎炎、毛細管内または毛細管外増殖性糸球体腎炎のような亜群に分類され得る。本発明の薬剤および方法は、好ましくはＩｇＡ腎症型の糸球体腎炎を治療するために用いられる。本発明は、糸球体腎炎（特にＩｇＡ腎症）に罹患し、移植を受け、そして移植された腎臓における糸球体腎炎（特にＩｇＡ腎症）の再発を起こした患者を治療するのに特に適している。
【００１０】
本発明に用いられるグルココルチコイドは、好ましくは少なくとも９０％の肝臓における初回通過代謝を有し、全身作用を最小限にするものである。グルココルチコイド物質の肝臓における初回通過代謝は、過去に開示された方法（参考文献１３）を用いて確定され得る。さらに好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、ロフレポニドまたはその誘導体、ベクロメタソン  モノプロピオネート、ベクロメタソン  ジプロピオネート、シクレソニド、ティプレダン、フルニソリド、トリアムシノロン  アセトニドまたはフルチスカソン  プロピオネートである。１６，１７−ブチリデンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンであるブデソニドは、特に好ましい。
【００１１】
グルココルチコイドは、経口的に投与される場合、一般に錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤の形態で、特にマイクロカプセルを包含するカプセル剤の形態で投与される。液体製剤、例えばシロップ剤および懸濁液剤も考えられる。直腸内投与される場合、それは泡剤、座薬または浣腸の形態である。
【００１２】
グルココルチコイドはそのまま、または製薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組合せた製剤組成物として投与され得る。特に好ましいのは、副作用、例えばアレルギー反応を引き起こし得る物質を含有しない組成物である。
【００１３】
グルココルチコイド物質は、アジュバントまたは担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合材、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックスおよび／またはパラフィンと混和され、次いで錠剤に圧縮され得る。被覆された錠剤が必要な場合には、前記のように調製されたコアは、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石粉および／または二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液で被覆され得る。あるいは、錠剤は易揮発性有機溶媒中に溶解された適切なポリマーで被覆され得る。錠剤は、好ましくは下部腸管中でのグルココルチコイド物質の放出を可能にする腸溶性コーティングを有する。適切なカプセル剤は、EP-A-502092 、WO97/27843またはWO95/08323に記載された方法を用いることにより調製され得る。
【００１４】
軟質ゼラチンカプセルの調製に関しては、グルココルチコイド物質は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混和され得る。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤のための前記の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体またはゼラチンを用いる物質の顆粒を含有し得る。グルココルチコイド物質の液体または半固体処方も、硬質ゼラチンカプセル中に充填され得る。
【００１５】
経口用途の液体製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、例えばグルココルチコイド物質を含有する溶液の形態であり得るし、その残りは、糖と、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。任意に、このような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業界で既知のその他の賦形剤を含有し得る。
【００１６】
直腸浣腸処方は、製薬上許容される担体中のグルココルチコイド物質の簡単な懸濁液の形態であり得るし、または、例えばEP-A-468555 に記載されているような直腸の泡剤処方の形態であり得る。
【００１７】
グルココルチコイド物質は、好ましくは１日１回投与物として、または１日２〜４回に分けての投与物として、０．１〜４０ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇ、最も好ましくは１〜１０ｍｇの投与方式で投与される。本発明に用いられる経口投与のための製剤組成物は、好ましくはグルココルチコイド物質が小腸の下３分の１および大腸の上４分の１の通過中に放出されるように調製されるべきである。これは、腸管のこれらの部分におけるグルココルチコイドの高局所濃度を達成するためであり、したがってグルココルチコイドは、好ましくは腸管のこれらの部分の腸壁を通してその効果を発揮する。
【００１８】
本発明は、以下の実施例により説明されるが、ここではエントコルト(Entocort 、商品名）製剤（錠剤形態）を用いてブデソニドが生来の腎臓または腎臓移植片におけるＩｇＡ腎症に罹患した患者に経口投与された。
【００１９】
実施例１
５２歳男性は、1982年にタンパク尿および尿中赤血球により示されるような腎疾患の徴候を伴って具合が悪くなった。腎生検および腎組織の組織学的分析後、彼はＩｇＡ腎症と診断された。彼は種々の抗高血圧薬で治療されたが、しかしタンパク尿は増大し、1990年までに彼は腎不全を発症し、その年の末に彼は尿毒症を発症して、次いで透析治療を必要とした。1993年、彼は死亡した人からの腎臓を受け入れた。移植された腎臓は、最初の２４ヶ月間申し分なく働き、患者は全身作用を有するグルココルチコイド物質（プレドニソロン）ならびに免疫抑制薬（シクロスポリン）で処置された。1995年、移植腎の腎障害の最初の徴候が検出され、タンパク尿の増大および血清クレアチニン濃度の変化により測定された腎機能の低下を伴った。移植片の腎生検とその後の組織学的分析の後、組織はＩｇＡ腎症に冒されたことが示された。この段階で、ブデソニド（商品名：エントコルト(Entocort)、９ｍｇ／日）による治療を開始した。治療開始前に、彼はかなりのタンパク尿（３．１ｇアルブミン／日、正常範囲は０．３ｇ／日）、および腎濾過能力低下（血清クレアチニン２６４μｍｏｌ／Ｌ、正常範囲は８０〜１１５μｍｏｌ／Ｌ）を示した。ブデソニドによる治療後、タンパク尿および腎機能はともに、表１に示したように、有意に改善された。
【００２０】
【表１】
0004326696.tif 000002
【００２１】
実施例２
２９歳のＩｇＡ腎症患者（女性）の場合、腎生検からの物質の組織学的検査は、メサンギウムの不規則な拡大およびメサンギウムマトリックスの僅かな増大を示したが、細胞増殖は認められなかった。彼女は早期に免疫抑制薬および抗高血圧薬による治療を受けたが、腎機能の改善またはタンパク尿の低減に関しては如何なる成功も示さなかった。ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療を開始し、３ヶ月の治療後に、表２に示すように、タンパク尿の５０％低減が検出された。
【００２２】
【表２】
0004326696.tif 000003
【００２３】
実施例３
４７歳の患者（男性）は、ＩｇＡ腎症をわずらい、1996年８月にそれと診断された。腎生検からの物質の組織学的検査は、メサンギウムの僅か乃至中等度の拡大、メサンギウムマトリックスの僅かな増大、および僅かなメサンギウム増殖を示した。さらに、巣状慢性炎症が間質（interstitium) 中に存在し、巣状線維症が認められ、部分的萎縮性尿細管が存在した。ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療を開始し、１２週間の治療後に、表３に示すように、タンパク尿が低減され、腎機能（血清クレアチニン）が改善された。
【００２４】
【表３】
0004326696.tif 000004
【００２５】
実施例４
３７歳のＩｇＡ腎症患者（男性）の場合は、腎生検の組織学的検査は、２／１５の糸球体が硬化性で、他の糸球体はメサンギウム増殖変化を示した。僅かな巣状腸管線維症および尿細管萎縮も実証された。ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療を開始し、１２週間の治療後に、表４に示すように、タンパク尿が低減され、腎機能は基本的に変わらなかった。
【００２６】
【表４】
0004326696.tif 000005
【００２７】
実施例５
５２歳のＩｇＡ腎症患者（女性）の場合、腎生検からの物質の組織学的検査は、２〜４／１５の糸球体における実質的分節性硬化性変化（segmental sclerotic changes)、および残りの糸球体における僅かなメサンギウムの増殖性変化を示した。また、僅かな腸管線維症が認められ、尿細管萎縮も存在した。ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療を開始し、１２週間の治療後に、表５に示すように、タンパク尿は低減され、腎機能はおそらくは改善された。
【００２８】
【表５】
0004326696.tif 000006
【００２９】
実施例６
２６歳のＩｇＡ腎症患者（男性）を、ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療の前および治療中に調べた。１２週間の治療後、表６に示したように、タンパク尿は低減した。
【００３０】
【表６】
0004326696.tif 000007
【００３１】
実施例７
２７歳のＩｇＡ腎症患者（女性）の場合、腎生検からの物質の組織学的検査は、メサンギウムの不規則な拡大およびメサンギウムマトリックスの巣状増大、ならびに僅かなメサンギウム増殖を示した。間質、尿細管および脈管は正常外観を有した。ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療を開始し、１２週間の治療後に、表７に示すように、タンパク尿が低減した。
【００３２】
【表７】
0004326696.tif 000008
【００３３】
実施例８
３６歳のＩｇＡ腎症患者（男性）の場合、腎生検からの物質の組織学的検査は、１４／２８の糸球体が完全に硬化性であり、残りの糸球体においては、メサンギウムの拡大および僅かなメサンギウム増殖およびメサンギウムマトリックスの増大が認められたことを示した。巣状線維症も間質中で見出された。ブデソニド（９ｍｇ／日）による治療を開始し、６週間の治療後に、表８に示すように、タンパク尿は低減され、腎機能は改善された。
【００３４】
【表８】
0004326696.tif 000009
【参考文献】
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