(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（III−Ｉ）
0004351298.tif 000215
式中、
Ｒ42は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルもしくはオキサジアゾリルを表し、これらはエトキシカルボニル、フェニル、メチルもしくはエチルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換されていてもよく、かつ、メチルもしくはエチルはさらにヒドロキシ、塩素、エトキシカルボニル、オキシカルボニルメチルもしくはメトキシにより置換されていてもよく、
Ｒ43およびＲ44は一緒になって、それらが結合している二重結合を含めてフェニル環を形成する原子団を表し、かつ、このフェニル環はニトロにより置換されていてもよく、そして
Ａ3はフェニル、またはフルオロもしくはピリジルにより置換されたフェニルを表す、
の化合物またはその異性体もしくは塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（III−Ｉ）の化合物の少なくとも１種含んでなる医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（III−Ｉ）の化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の有機硝酸塩もしくはNO供与体の組み合わせを含んでなる医薬製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（III−Ｉ）の化合物の少なくとも１種と環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物の組み合わせを含んで成る医薬製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（III−Ｉ）の化合物を有効成分として含んでなる心血管系疾患の治療用製薬学的製剤。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（III−Ｉ）の化合物を有効成分として含んでなる脳卒中、脳虚血または頭蓋脳の外傷の予防もしくは治療用製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規ヘテロシクリルメチル置換ピラゾール誘導体、それらの製造方法、および医薬、とりわけ心血管系疾患の治療のための医薬としてのそれらの使用に関する。
１−ベンジル−３−（置換ヘテロアリール）融合ピラゾール誘導体が刺激された血小板凝集をインビトロで阻害することが既に知られている（EP 667 345 A1を参照）。
Ｉ
本発明は、Ｉ（ローマ数字の１）と呼称される態様において、一般式（Ｉ−Ｉ）
0004351298.tif 000002
の新規ヘテロシクリルメチル置換ピラゾール誘導体、ならびにそれらの異性体、塩およびそれらのＮ−オキシドに関し、
上式中、
Ｒ1は、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの１個のヘテロ原子を有する５員芳香族ヘテロ環を表すか、あるいはフェニルを表し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、メルカプチル、ヒドロキシル、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル、あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、または式−ＯＲ4の基により置換されることができ、
式中
Ｒ4は５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルまたは式−ＳｉＲ5Ｒ6Ｒ7の基を示し、
ここで、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同一もしくは異なり、かつ、６ないし10個の炭素原子を有するアリールもしくは６個までの炭素原子を有するアルキルを示し、
そして／または、式
0004351298.tif 000003
の基により置換されており、
ここで、
ｂ１およびｂ１’は同一もしくは異なり、そして数０、１、２もしくは３を示し、
ａ１は数１、２もしくは３を示し、
Ｒ8は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
ｃ１は数１もしくは２を示し、そして
Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは異なり、そして水素、または10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これは場合によっては、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくは６ないし10個の炭素原子を有するアリールにより置換され、これらは順にハロゲンにより置換されることができるか、あるいは
６ないし10個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によってはハロゲンにより置換されるか、あるいは
３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、あるいは
Ｒ9およびＲ10は、窒素原子と一緒になって５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し、これは場合によっては１個のさらなる酸素原子もしくは基−ＮＲ11を含有することができ、ここで、
Ｒ11は、水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、または式
0004351298.tif 000004
の基を示すか、
あるいはベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系は場合によってはハロゲンにより置換され、
二重結合を包含するＲ2およびＲ3は、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの１個のヘテロ原子を有する５員芳香族ヘテロ環あるいはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロゲン、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、ここで、アルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、場合によっては式−Ｓ（Ｏ）c1’ＮＲ9’Ｒ10’の基により置換され、
ここで、ｃ１’、Ｒ9’およびＲ10’は前述のｃ１、Ｒ9およびＲ10の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なり、
Ａ1は、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族もしくは飽和のヘテロ環を表し、これは場合によってはメルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d1−ＮＲ12Ｒ13の基により置換され、
ここで、
ｄ１は数０もしくは１を示し、
Ｒ12およびＲ13は同一もしくは異なり、そして水素、フェニル、ベンジル、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す。
本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）の化合物はそれらの塩の形態でもまた存在し得る。有機もしくは無機の塩基もしくは酸との塩が一般にここで挙げられうる。
本発明の態様Ｉの文脈上、生理学的に許容できる塩が好ましい。ヘテロシクリルメチル置換ピラゾール誘導体の生理学的に許容できる塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との本発明の物質の塩であり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸もしくは安息香酸との塩である。
生理学的に許容できる塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属もしくはアンモニウム塩でもまたあり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、および、アンモニア、あるいは、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンのような有機アミン由来であるアンモニウム塩である。
本発明の化合物は、鏡像として挙動する（鏡像異性体）かもしくは鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）かのいずれかの立体異性体で存在し得る。本発明は、鏡像異性体もしくはジアステレオマーまたはそれらの特定の混合物の双方に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に既知の様式で立体異性的に均一の構成要素に分割され得る。
ヘテロ環は、本発明の態様Ｉの文脈上、また、前述の置換基に依存して、一般に５ないし６員のヘテロ環を表し、これは、Ｒ1の場合には５員環中に１個のヘテロ原子、ならびにＡの場合にはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を含有し得る。挙げられうる例は、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、モルホリニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルである。フリル、ピリジル、チエニル、ピロリル、ピリミジル、ピリダジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ1が、フリル、ピロリル、チエニルもしくはフェニルを表し、これらが、場合によっては、ホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合に４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、または式−ＯＲ4の基により置換されることができ、
ここで、
Ｒ4は４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルを示し、
そして／あるいは、式
0004351298.tif 000005
の基により置換され、
ここで、
ａ１は数１、２もしくは３を示し、
Ｒ8は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
二重結合を包含するＲ2およびＲ3がフリル、チエニルもしくはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
Ａ1が、テトラヒドロピラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル、モルホリニル、ピリミジル、ピリダジニルもしくはピリジルを表し、これらは場合によってはヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d1−ＮＲ12Ｒ13の基により置換され、
ここで、
ｄ１は数０もしくは１を示し、
Ｒ12およびＲ13は同一もしくは異なり、そして水素、フェニル、ベンジル、または各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す、
もの、ならびにそれらの異性体および塩ならびにそれらのＮ−オキシドである。
本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ｒ1がフリル、ピロリル、チエニルもしくはフェニルを表し、これらは場合によってはホルミル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより置換されることができ、
そして／あるいは、式
0004351298.tif 000006
の基により置換され、
ここで、
ａ１は数１もしくは２を示し、
Ｒ8は水素もしくはメチルを示し、
二重結合を包含するＲ2およびＲ3がフリル、チエニルもしくはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素、フェニル、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
Ａ1が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルもしくはピリジルを表し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d1−ＮＲ12Ｒ13の基により置換され、
ここで、
ｄ１は数０もしくは１を示し、
Ｒ12およびＲ13は同一もしくは異なり、そして水素、または各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す、
もの、ならびにそれらの異性体および塩ならびにそれらのＮ−オキシドである。
本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ｒ1がフリルを表し、これは場合によってはホルミルまたは式−ＣＨ2−ＯＨもしくは
0004351298.tif 000007
の基により置換され、
二重結合を包含するＲ2およびＲ3がフェニル環を形成し、これはフェニル、フッ素もしくはニトロにより置換され、
Ａ1がフリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニルを表し、これらは場合よっては塩素、臭素、メトキシ、メトキシカルボニルもしくはカルボキシルにより置換される
もの、ならびにそれらの塩、異性体およびＮ−オキシドである。
本発明は、さらに、本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
［Ａ１］一般式（Ｉ−II）
0004351298.tif 000008
式中
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述の意味を有する、
の化合物が、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、一般式（Ｉ−III）
Ｄ1−ＣＨ2−Ａ1                （Ｉ−III）
式中
Ａ1は前述の意味を有し、
また
Ｄ1はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくは臭素を表す、
の化合物と反応されるか、
または、
［Ｂ１］一般式（Ｉ−IV）
0004351298.tif 000009
式中、
Ａ1、Ｒ2およびＲ3は前述の意味を有し、
また
Ｌ1は式−ＳｎＲ14Ｒ15Ｒ16、ＺｎＲ17、ヨウ素もしくはトリフラートの基を表し、
ここで、
Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は同一もしくは異なり、そして４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
また
Ｒ17はハロゲンを示す、
の化合物が、不活性溶媒中のパラジウムで触媒される反応において、一般式（Ｉ−Ｖ）
Ｒ1−Ｔ1                          （Ｉ−Ｖ）
式中
Ｒ1は前述の意味を有し、
そして
Ｌ1＝ＳｎＲ14Ｒ15Ｒ16もしくはＺｎＲ17の場合は、
Ｔ1はトリフラートを表すか、もしくはハロゲン、好ましくは臭素を表し、
また
Ｌ1＝ヨウ素もしくはトリフラートの場合は、
Ｔ1は式ＳｎＲ14’Ｒ15’Ｒ16’、ＺｎＲ17’もしくはＢＲ18Ｒ19の基を表し、
ここで、
Ｒ14’、Ｒ15’、Ｒ16’およびＲ17’は前述のＲ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なり、
Ｒ18およびＲ19は同一もしくは異なり、そして、ヒドロキシル、６ないし10個の炭素原子を有するアリールオキシまたは各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒に５もしくは６員のカルボ環（carbocyclic ring）を形成する、
の化合物と反応され、
また、一般式（Ｉ−Ｉ）の未置換の化合物から出発する基−Ｓ（Ｏ）c1ＮＲ9Ｒ10および−Ｓ（Ｏ）c1’ＮＲ9’Ｒ10’の場合は、これらは最初に塩化チオニルと反応され、そして最後にアミン成分が使用され、
また、適切な場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および／もしくはＡ1のもとで列挙された置換基は、通例の方法、好ましくは還元、酸化、保護基の分裂（spliting off）および／もしくは求核置換により変えられるもしくは導入される、
ことを特徴とする。
本発明の方法は以下の等式により例として具体的に説明され得る。
0004351298.tif 000010
方法［Ａ１］の個々の段階にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分（petroleum fractions）、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドがとりわけ好ましい。
本発明の方法に使用され得る塩基は、一般に無機もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、あるいはナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートまたはカリウムtert−ブチラートのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアルコラート、あるいはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンのようなヘテロ環化合物を包含する。塩基としてナトリウムのようなアルカリ金属および水素化ナトリウムのようなその水素化物を使用することもまた可能である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、トリエチルアミンならびに水素化ナトリウムが好ましい。
塩基は、一般式（Ｉ−II）の化合物１モルあたり１モルないし５モル、好ましくは１モルないし３モルの量で使用される。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
方法［Ｂ１］にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ＤＭＥまたはジオキサンのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲノ炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンがとりわけ好ましい。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
本発明の状況で適するパラジウム化合物は、一般に、ＰｄＣｌ2（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）2、パラジウムビスジベンジリデンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、塩化［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）もしくはＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4である。Ｐｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4が好ましい。
一般式（Ｉ−III）および（Ｉ−Ｖ）の化合物はそれ自体が既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（Ｉ−II）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは新規であり、そしてその場合は一般式（Ｉ−VI）
0004351298.tif 000011
式中
Ｒ2およびＲ3は前述の意味を有し、
また
Ｌ1’は前述のＬ1の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の化合物が、前述の方法［Ｂ１］に類似に一般式（Ｉ−Ｖ）の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（Ｉ−IV）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは、スタンニルの場合は新規であり、そしてその場合は、例えば一般式（Ｉ−IＶａ）
0004351298.tif 000012
式中
Ｒ2、Ｒ3およびＡ1は前述の意味を有し、
また
Ｌ1”はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくはヨウ素を表す、
の化合物が、一般式（Ｉ−VII）
（ＳｎＲ14Ｒ15Ｒ16）2          （Ｉ−VII）
ここで、
Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は前述の意味を有する、
の化合物と、上述されたようにパラジウム触媒下に反応される方法により製造され得る。
一般式（Ｉ−IVａ）および（Ｉ−VII）の化合物はそれ自体が既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
還元は、一般に、還元剤、好ましくはカルボニルのヒドロキシ化合物への還元に適するものを用いて実施される。とりわけ適する還元は、ここでは、不活性溶媒中、適切な場合はトリアルキルボランの存在下での金属水素化物もしくは錯体金属水素化物での還元である。還元は、好ましくは、例えばリチウムボラネート（boranate）、ナトリウムボラネート、カリウムボラネート、亜鉛ボラネート、リチウムトリアルキルヒドリドボラネート、水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような錯体金属水素化物を用いて実施される。還元は、とりわけ好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびホウ水素化ナトリウムを用いて実施される。
還元剤は、一般に、還元されるべき化合物１モルあたり１モルないし６モル、好ましくは１モルないし４モルの量で使用される。
還元は、一般に、各場合で還元剤および溶媒の選択に依存して、−78℃から＋50℃まで、好ましくは−78℃から０℃までの温度範囲で、ＤＩＢＡＨの場合は０℃、ホウ水素化ナトリウムの場合には室温で進行する。
還元は一般に常圧下で進行するが、しかし、それを加圧もしくは減圧下で実施することもまた可能である。
保護基は、一般に、常圧下で０℃から70℃までの温度範囲、好ましくは室温で、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸もしくはトルエンスルホン酸の存在下、前述のアルコールの一および／またはＴＨＦもしくはアセトン、好ましくはメタノール／ＴＨＦ中で分裂される。
式−Ｓ（Ｏ）c1ＮＲ9Ｒ10および−Ｓ（Ｏ）c1’ＮＲ9’Ｒ10’の基が存在する場合は、対応する未置換の化合物が最初に塩化チオニルと反応される。前述のエーテルの一、好ましくはジオキサン中でのアミンとの反応が第二段階で実施される。ｃ１＝２の場合は、通例の方法による酸化がその後に実施される。当該反応は、常圧下、０℃から70℃までの温度範囲で実施される。
本発明は、さらに、本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）の化合物の有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組み合わせに関する。
本発明の状況での有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般に、それらの治療作用をＮＯもしくはＮＯ種の遊離を介して表す物質である。ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ニトログリセロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミンおよびＳＩＮ−１ならびに類似の物質が好ましい。
本発明はまた、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組み合わせにも関する。これらはとりわけホスホジエステラーゼ１、２および５（ビーヴォ（Beavo）とライフシュナイダー（Reifsnyder）（1990）TIPS 11 150-155ページに従った命名法）の阻害剤である。これらの阻害剤により本発明の化合物の作用が強力にされ、また、所望の薬理学的効果が増大される。
本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）の化合物は、予見されない、有益な薬理学的作用スペクトルを示す。
本発明の一般式（Ｉ−Ｉ）の化合物は血管の弛緩、血小板凝集の阻害、および血圧低下、ならびに冠血流の増大につながる。これらの作用は可溶性グアニル酸シクラーゼの直接の刺激およびｃＧＭＰの細胞内の増加を介して仲介される。さらに、本発明の化合物は、例えばＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸もしくはフェニルヒドラジン誘導体のようなｃＧＭＰレベルを増大させる物質の作用を増強する。
それらは、従って、例えば高血圧および心不全、安定および不安定狭心症ならびに末梢および心の血管の疾患ならびに不整脈の治療のような心血管系疾患の治療、心筋梗塞、脳卒中、一過性かつ虚血性の発作および末梢循環障害のような血栓塞栓性疾患および虚血の治療、血栓溶解治療、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後のような再狭窄の予防、ならびにアテローム硬化症ならびに例えば前立腺肥大、勃起不全および尿失禁のような泌尿性器系の疾患の治療のための医薬で使用され得る。
以下の検討を実施して心血管系の作用を決定した。すなわち、ＮＯ供与体を伴うおよび伴わないグアニル酸シクラーゼ依存性のｃＧＭＰ形成に対する影響を、血管起源の細胞でのインビトロでの検討で試験した。抗凝集特性がコラーゲンで刺激されたヒト血小板で立証された。血管弛緩作用がフェニレフリンで前収縮されたウサギ大動脈輪で決定された。降圧作用は麻酔されたラットで検討した。
一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激
一次内皮細胞をコラゲナーゼ溶液での処理によりブタ大動脈から単離した。細胞をその後、コンフルエンスが達せられるまで培養培地中で培養した。検討のため、細胞を継代にかけ、細胞培養プレートに接種し、そしてコンフルエンスが達せられるまで二次培養した。内皮のグアニル酸シクラーゼを刺激するため、培養培地を吸引して除き、そして細胞をリンゲル溶液で１回洗浄し、そしてＮＯ供与体（ニトロプルシドナトリウム、ＳＮＰ、１μM）を含むもしくは含まない刺激緩衝液中でインキュベーションした。その後、試験物質（最終濃度１μM）を細胞上にピペットで移した。10分のインキュベーション期間の終了時に緩衝溶液を吸引して除き、そして細胞を−20℃で16時間溶解した。細胞内ｃＧＭＰをその後放射免疫学的に測定した。
0004351298.tif 000013
インビトロでの血管弛緩作用
ウサギから単離された大動脈の1.5mm幅の輪を、37℃に加温されかつカルボゲン（carbogen）でガスを供給されたクレープス・ヘンゼライト溶液を含む５mlの器官浴中に前伸張（pretension）下に個々に導入する。収縮力を増幅かつディジタル化し、そしてラインレコーダーで同時に記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンを増大する濃度で浴に累積的に添加する。
数回の対照周期の後、検討されるべき物質を、各場合で増大する投薬量でそれぞれのさらなる通過（pass）で検討し、そして比較を最後の予備通過で達成された収縮のレベルと行う。対照値のレベルを50％低下させるのに必要な濃度（ＩＣ50）をこれから算出する。標準的適用量は５μlである。
0004351298.tif 000014
麻酔ラットでの血圧測定
300〜350gの体重の雄性ウィスターラットをチオペンタール（100mg/kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、カテーテルを血圧測定のため大腿動脈に挿入する。試験されるべき物質を、チロース溶液中の懸濁液として多様な用量で胃チューブによって経口投与する。
インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集阻害作用を測定するため、双方の性の健康被験者からの血液を使用した。3.8％濃度の水性クエン酸ナトリウム溶液の１部分を抗凝固薬として９部分の血液に混合した。血小板強化クエン酸血漿（Platelet-richer citrate plasma）（ＰＲＰ）を遠心分離によってこの血液から得る。
検討のため、445μlのＰＲＰおよび５μlの有効成分溶液を水浴中37℃で前インキュベーションした。血小板凝集をその後、37℃で血小板凝集計で測定した。このために、50μlの凝集誘発剤コラーゲンを前インキュベーションされたサンプルに添加し、そして光学濃度の変化を記録した。定量的評価のため、最大凝集応答を測定し、そして対照と比較した阻害パーセントをそれから算出した。
本発明の態様Ｉに記述される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患と闘うための有効成分でもある。とりわけ、それらは、認識欠損の排除、学習および記憶の遂行能力の向上、およびアルツハイマー病の治療に適する。それらはまた、不安、ストレスおよびうつの状態のような中枢神経系の疾患、中枢神経起源の性的機能不全ならびに睡眠障害の治療、ならびに食物および嗜癖性物質の摂取における病理学的障害の調節にも適する。
これらの有効成分は、さらに、脳循環の調節にもまた適し、そして従って偏頭痛と闘うための有効成分である。
そられはまた、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳の外傷のような脳の梗塞事象（脳卒中）の予防およびその結果と闘うのにも適する。本発明の化合物は痛みの状態と闘うのにもまた使用され得る。
本発明は、非毒性の不活性の製薬学的に適する担体に加え１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んで成るか、または１種もしくはそれ以上の本発明の有効成分から成る製薬学的処方、およびこれらの処方の製造方法を包含する。
適切な場合には、有効成分もしくは有効成分類は、前述の担体の１種もしくはそれ以上中に微小被包性された（microencapsulated）形態でもまた存在し得る。
治療上活性の化合物は、好ましくは、混合物全体の約0.1ないし99.5、好ましくは約0.5ないし95重量％の濃度で前述の製薬学的処方中に存在するべきである。
前述の製薬学的処方はまた、本発明の化合物に加えてさらなる製薬学的有効成分も含み得る。
一般に、本発明の有効成分もしくは有効成分類を、適切な場合は数個の別個の用量の形態で24時間ごとに約0.5ないし約500、好ましくは５ないし100mg/kg体重の総量で投与して所望の結果を達成することがヒトおよび家畜の双方の医薬で有利と判明している。個々の用量は、好ましくは、約１ないし約80、とりわけ３ないし30mg/kg体重の量で本発明の有効成分もしくは有効成分類を含んで成る。
II
本発明は、II（ローマ数字２）と呼称される態様において、一般式（II−Ｉ）
0004351298.tif 000015
の新規１−ヘテロシクリルメチル置換ピラゾール、それらの異性体および塩ならびにそれらのＮ−オキシドに関し、
式中
Ｒ20は、３個までの窒素原子を有する６員の芳香族ヘテロ環を表し、これは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロゲン、フェニル、および／または式
−ＮＲ23Ｒ24
の基により同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、
ここで、
Ｒ23およびＲ24は、同一もしくは異なり、そして、水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルあるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、このアルキルは場合によっては３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより置換されるか、
あるいは、
Ｒ23およびＲ24は、窒素原子と一緒になって、３ないし７員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、これは場合によっては酸素もしくはイオウ原子または式−ＮＲ25の基を付加的に含有することができ、
ここで、
Ｒ25は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
そして／あるいは、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより置換され、これは順にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、または式−ＯＲ26の基により置換されることができ、
ここで、
Ｒ26は、５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルまたは式−ＳｉＲ27Ｒ28Ｒ29の基を示し、
ここで、
Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は同一もしくは異なり、そして６ないし10個の炭素原子を有するアリールもしくは６個までの炭素原子を有するアルキルを示し、
そして／あるいは、場合によっては式
0004351298.tif 000016
の基により置換され、
ここで、
ｂ２およびｂ２’は同一もしくは異なり、そして数０、１、２もしくは３を示し、
ａ２は数１、２もしくは３を示し、
Ｒ30は水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
ｃ２は数１もしくは２を示し、そして
Ｒ31およびＲ32は、同一もしくは異なり、そして、水素、または10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これは、場合によっては、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくは６ないし10個の炭素原子を有するアリールにより置換され、これらは順にハロゲンにより置換されることができるか、あるいは
６ないし10個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によってはハロゲンにより置換されるか、あるいは
３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、あるいは
Ｒ31およびＲ32は、窒素原子と一緒になって５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し、これは場合によってはさらなる酸素原子もしくは基−ＮＲ33を含有することができ、
ここで、
Ｒ33は水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、または式
0004351298.tif 000017
の基を示すか、
あるいは、ベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系は場合によってはハロゲンにより置換され、
二重結合を包含するＲ21およびＲ22は、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族ヘテロ環、またはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、ハロゲン、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができるか、あるいは、場合によっては式−Ｓ（Ｏ）c2’ＮＲ31’Ｒ32’の基により置換され、ここで、ｃ２’、Ｒ31’およびＲ32’は前述のｃ２、Ｒ31およびＲ32の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なり、
Ａ2は、フェニル、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族もしくは飽和のヘテロ環を表し、これは場合によってはメルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、ならびに／あるいは、式−（ＣＯ）d2−ＮＲ34Ｒ35の基により置換され、
ここで、
ｄ２は数０もしくは１を示し、
Ｒ34およびＲ35は同一もしくは異なり、そして水素、フェニル、ベンジル、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す。
本発明の態様IIの状況では、有機もしくは無機の塩基もしくは酸との生理学的に許容できる塩が好ましい。１−ヘテロシクリルメチル置換ピラゾールの生理学的に許容できる塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との本発明の物質の塩であり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸もしくは安息香酸との塩である。
生理学的に許容できる塩はまた、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属もしくはアンモニウム塩でもあり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、および、アンモニア、あるいは、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンのような有機アミン由来であるアンモニウム塩である。
態様IIに従う本発明の化合物は、鏡像として挙動する（鏡像異性体）かもしくは鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）かのいずれかの立体異性体で存在し得る。本発明は、鏡像異性体もしくはジアステレオマーまたはそれらの特定の混合物双方に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に既知の様式で立体異性的に均一の構成要素に分割され得る。
態様IIに従う本発明の状況でのヘテロ環は、Ｒ20の場合は６員の芳香族ヘテロ環、Ｒ21／Ｒ22の場合は１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族ヘテロ環、そしてＡ2の場合は５ないし６員の芳香族もしくは飽和のヘテロ環、また、基ＮＲ23Ｒ24の場合は飽和もしくは部分的に不飽和の３ないし７員のヘテロ環を表す。挙げられうる例は、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、モルホリニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルである。
本発明の一般式（II−Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ20が式
0004351298.tif 000018
の基を表し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル、および／または式
−ＮＲ23Ｒ24
の基により同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、
ここで、
Ｒ23およびＲ24は、同一もしくは異なり、そして水素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルあるいは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、このアルキルは場合によってはヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシにより置換されるか、あるいは
Ｒ23およびＲ24は、窒素原子と一緒になってモルホリン環もしくは式
0004351298.tif 000019
の基を形成し、
そして／あるいは、５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより置換され、これは順にヒドロキシル、アミノ、フルオル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、または式−ＯＲ26の基により置換されることができ、
ここで、
Ｒ26は、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルを示し、
そして／あるいは、場合によっては式
0004351298.tif 000020
の基により置換され、
ここで、
ｂ２およびｂ２’は同一もしくは異なり、そして数０、１、２もしくは３を示し、
ａ２は数１、２もしくは３を示し、
Ｒ30は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
二重結合を包含するＲ21およびＲ22が、フリル、チエニルもしくはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
Ａ2がフェニルを表すか、またはテトラヒドロピラニル、フリル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピリミジル、ピリダジニルもしくはピリジルを表し、これらは場合によってはヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d2−ＮＲ34Ｒ35の基により置換され、
ここで、
ｄ２は数０もしくは１を示し、
Ｒ34およびＲ35は同一もしくは異なり、そして水素、フェニル、ベンジル、または各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す
もの、それらの異性体および塩ならびにそれらのＮ−オキシドである。
本発明の一般式（II−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ｒ20が、式
0004351298.tif 000021
の基を表し、
式中、環系は、場合によっては、ホルミル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、メチルアミノ、アミノ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アジド、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより置換されることができ、
そして／あるいは、場合によっては式
0004351298.tif 000022
の基により置換され、
二重結合を包含するＲ21およびＲ22が、フリル、チエニルもしくはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素、フェニル、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
Ａ2が、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フリルもしくはピリジルを表し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換されるか、または、３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d2−ＮＲ34Ｒ35の基により置換され、
ここで、
ｄ２は数０もしくは１を示し、
Ｒ34およびＲ35は同一もしくは異なり、そして水素または各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す
もの、それらの異性体、塩およびＮ−オキシドである。
本発明の一般式（II−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は
Ｒ20が式
0004351298.tif 000023
の基を表し、式中、前述のヘテロ環系は、場合によってはメチル、フッ素、ホルミル、アミノ、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルアミノ、塩素、または式
0004351298.tif 000024
もしくは
0004351298.tif 000025
の基により同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、
二重結合を包含するＲ21およびＲ22が一緒にフェニル環を形成し、そして
Ａ2がフェニルを表し、これは場合によってはフッ素もしくはシアノにより置換される、
もの、ならびにそれらの異性体、塩およびＮ−オキシドである。
本発明は、さらに、一般式（II−Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
［Ａ２］一般式（II−II）
0004351298.tif 000026
式中
Ｒ20、Ｒ21およびＲ23は前述の意味を有する、
の化合物が、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、一般式（II−III）
Ｄ2−ＣＨ2−Ａ2                （II−III）
式中
Ａ2は前述の意味を有し
そして
Ｄ2はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくは臭素を表す、
の化合物と反応されるか、
あるいは、
［Ｂ２］一般式（II−IV）
0004351298.tif 000027
式中
Ａ2、Ｒ21およびＲ22は前述の意味を有し、
そして
Ｌ2は式−ＳｎＲ36Ｒ37Ｒ38、ＺｎＲ39、ヨウ素もしくはトリフラートの基を表し、
ここで、
Ｒ36、Ｒ37およびＲ38は同一もしくは異なり、そして４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
また
Ｒ39はハロゲンを示す、
の化合物が、不活性溶媒中のパラジウムで触媒される反応において、一般式（II−Ｖ）
Ｒ20−Ｔ2                      （II−Ｖ）
式中
Ｒ20は前述の意味を有し、
そして
Ｌ2＝ＳｎＲ36Ｒ37Ｒ38もしくはＺｎＲ39の場合は
Ｔ2はトリフラートを表すか、もしくはハロゲン、好ましくは臭素を表し、
また、
Ｌ2＝ヨウ素もしくはトリフラートの場合は、
Ｔ2は式ＳｎＲ36’Ｒ37’Ｒ38’、ＺｎＲ39’もしくはＢＲ40Ｒ41の基を表し、
ここで、
Ｒ36’、Ｒ37’、Ｒ38’およびＲ39’は前述のＲ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なり、
そして
Ｒ40およびＲ41は同一もしくは異なり、そしてヒドロキシル、６ないし10個の炭素原子を有するアリールオキシ、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒に５もしくは６員のカルボ環を形成する、
の化合物と反応され、
また、一般式（II−Ｉ）の未置換の化合物から出発する基−Ｓ（Ｏ）c2ＮＲ31Ｒ32および−Ｓ（Ｏ）c2’ＮＲ31’Ｒ32’の場合は、これらは最初に塩化チオニルと反応され、そして最後にアミン成分が使用され、
また、適切な場合は、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22Ｒおよび／もしくはＡ2のもとで列挙された置換基は、通例の方法、好ましくは還元、酸化、保護基の分裂および／もしくは求核置換により変えられるもしくは導入される、
ことを特徴とする。
態様IIの化合物の製造のための本発明の方法は、以下の等式により例として具体的に説明され得る。すなわち
0004351298.tif 000028
方法［Ａ２］の個々の段階にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドがとりわけ好ましい。
態様IIに従った本発明の方法に使用され得る塩基は、一般に無機もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートまたはカリウムtert−ブチラートのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、あるいはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンのようなヘテロ環化合物を包含する。塩基としてナトリウムのようなアルカリ金属および水素化ナトリウムのようなその水素化物を使用することもまた可能である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、トリエチルアミンならびに水素化ナトリウムが好ましい。
塩基は、一般式（II−II）の化合物１モルあたり１モルないし５モル、好ましくは１モルないし３モルの量で使用される。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
方法［Ｂ２］にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ＤＭＥまたはジオキサンのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲノ炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンがとりわけ好ましい。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
本発明の状況で適するパラジウム化合物は、一般に、ＰｄＣｌ2（（Ｃ6Ｈ5）3）2、パラジウムビスジベンジリデンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、塩化［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）もしくはＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4である。Ｐｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4が好ましい。
一般式（II−III）および（II−Ｖ）の化合物は既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（II−II）の化合物はいくつかの場合で既知であり、また、一般式（II−VI）
0004351298.tif 000029
式中
Ｒ21およびＲ22は前述の意味を有し、
また
Ｌ2’は前述のＬ2の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の化合物が前述の方法［Ｂ２］に類似に一般式（II−Ｖ）の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（II−IV）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは、スタンニルの場合には新規であり、そしてその場合は、例えば一般式（II−IVａ）
0004351298.tif 000030
式中
Ｒ21、Ｒ22およびＡ2は前述の意味を有し、
また
Ｌ2”はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくはヨウ素を表す、
の化合物が、上述されたようにパラジウム触媒下で一般式（II−VII）
（ＳｎＲ36Ｒ37Ｒ38）2          （II−VII）
ここで、
Ｒ36、Ｒ37およびＲ38は前述の意味を有する、
の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（II−VII）の化合物は既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（II−IVａ）の化合物は大部分の場合で新規であり、そして、
一般式（II−VIII）
0004351298.tif 000031
式中
Ｒ21およびＲ22は前述の意味を有する、
の化合物が、前述の溶媒の一、好ましくはテトラヒドロフラン中、および水素化ナトリウムの存在下に、０℃から40℃までの温度範囲、好ましくは室温でかつ不活性ガス雰囲気下に、一般式（II−Ｖ）
Ｒ20−Ｔ2                      （II−Ｖ）
ここで、Ｒ20およびＴ2は前述の意味を有する、
の前述の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（II−VIII）の化合物は大部分の場合で既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
還元は、一般に、還元剤、好ましくはカルボニルのヒドロキシ化合物への還元に適するものを用いて実施される。とりわけ適する還元は、ここでは、不活性溶媒中、適切な場合はトリアルキルボランの存在下での金属水素化物もしくは錯体金属水素化物での還元である。還元は、好ましくは、例えばリチウムボラネート、ナトリウムボラネート、カリウムボラネート、亜鉛ボラネート、リチウムトリアルキルヒドリドボラネート、水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような錯体金属水素化物を用いて実施される。還元は、とりわけ好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびホウ水素化ナトリウムを用いて実施される。
還元剤は、一般に、還元されるべき化合物１モルあたり１モルないし６モル、好ましくは１モルないし４モルの量で使用される。
還元は、一般に、各場合で還元剤および溶媒の選択に依存して、−78℃から＋50℃まで、好ましくは−78℃から０℃までの温度範囲で、ＤＩＢＡＨの場合には０℃、ホウ水素化ナトリウムの場合には室温、とりわけ好ましくは−78℃で進行する。
還元は、一般に常圧下で進行するが、しかし、加圧もしくは減圧下でそれを実施することもまた可能である。
式−Ｓ（Ｏ）c2ＮＲ31Ｒ32および−Ｓ（Ｏ）c2’ＮＲ31’Ｒ32’の基が置換される場合には、対応する未置換の化合物が最初に塩化チオニルと反応され、そして前述のエーテル、好ましくはジオキサンの存在下にアミンと反応され、第二段階においてかつｃ２＝２の場合は、通例の方法による酸化がその後実施される。当該反応は一般に常圧下で０℃から70℃までの温度範囲で実施される。
保護基は、一般に、前述のアルコールの一および／またはＴＨＦもしくはアセトン、好ましくはメタノール／ＴＨＦ中で、常圧下、０℃から70℃までの温度範囲、好ましくは室温で塩酸もしくはトリフルオロ酢酸もしくはトルエンスルホン酸の存在下に分裂される。
本発明は、さらに、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との本発明の一般式（II−Ｉ）の化合物の組み合わせに関する。
本発明の文脈上、有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般に、ＮＯもしくはＮＯ種の遊離を介してそれらの治療作用を表す物質である。ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ニトログリセロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
本発明はまた、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組み合わせにも関する。これらはとりわけホスホジエステラーゼ１、２および５（ビーヴォ（Beavo）とライフシュナイダー（Reifsnyder）（1990）TIPS 11 150-155ページに従った命名法）の阻害剤である。これらの阻害剤により本発明の化合物の作用が強力にされ、また、所望の薬理学的効果が増大される。
本発明の一般式（II−Ｉ）の化合物は、予見されない、有益な薬理学的作用スペクトルを示す。
本発明の一般式（II−Ｉ）の化合物は血管の弛緩／血小板凝集の阻害、および血圧低下、ならびに冠血流の増大につながる。これらの作用は可溶性のグアニル酸シクラーゼの直接の刺激およびｃＧＭＰの細胞内の増加を介して仲介される。さらに、本発明の化合物は、例えばＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸もしくはフェニルヒドラジン誘導体のようなｃＧＭＰレベルを増大させる物質の作用を増強する。
それらは、従って、例えば高血圧および心不全、安定および不安定狭心症ならびに末梢および心の血管の疾患ならびに不整脈の治療のような心血管系疾患の治療、心筋梗塞、脳卒中、一過性かつ虚血性の発作および末梢循環障害のような血栓塞栓性疾患および虚血の治療、血栓溶解治療、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後のような再狭窄の予防、ならびにアテローム硬化症ならびに例えば前立腺肥大、勃起不全および尿失禁のような泌尿性器系の疾患の治療のための医薬で使用され得る。
以下の検討を実施して心血管系の作用を決定した。すなわち、ＮＯ供与体を伴うおよび伴わないグアニル酸シクラーゼ依存性のｃＧＭＰ形成に対する影響を、血管起源の細胞でのインビトロでの検討で試験した。抗凝集特性がコラーゲンで刺激されたヒト血小板で立証された。血管弛緩作用がフェニレフリンで前収縮されたウサギ大動脈輪で決定された。降圧作用は麻酔されたラットで検討した。
一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激
一次内皮細胞をコラゲナーゼ溶液での処理によりブタ大動脈から単離した。細胞をその後、コンフルエンスが達せられるまで培養培地中で培養した。検討のため、細胞を継代にかけ、細胞培養プレートに接種し、そしてコンフルエンスが達せられるまで二次培養した。内皮のグアニル酸シクラーゼを刺激するため、培養培地を吸引して除き、そして細胞をリンゲル溶液で１回洗浄し、そしてＮＯ供与体（ニトロプルシドナトリウム、ＳＮＰ、１μM）を含むもしくは含まない刺激緩衝液中でインキュベーションした。その後、試験物質（最終濃度１μM）を細胞上にピペットで移した。10分のインキュベーション期間の終了時に緩衝溶液を吸引して除き、そして細胞を−20℃で16時間溶解した。細胞内ｃＧＭＰをその後放射免疫学的に測定した。
0004351298.tif 000032
インビトロでの血管弛緩作用
ウサギから単離された大動脈の1.5mm幅の輪を、37℃に加温されかつカルボゲンでガスを供給されたクレープス・ヘンゼライト溶液を含む５mlの器官浴中に前伸張下に個々に導入する。収縮力を増幅かつディジタル化し、そしてラインレコーダーで同時に記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンを増大する濃度で浴に累積的に添加する。
数回の対照周期の後、検討されるべき物質を、各場合で増大する投薬量でそれぞれのさらなる通過で検討し、そして比較を最後の予備通過で達成された収縮のレベルと行う。対照値のレベルを50％低下させるのに必要な濃度（ＩＣ50）をこれから算出する。標準的適用量は５μlである。
0004351298.tif 000033
麻酔ラットでの血圧測定
300〜350gの体重の雄性ウィスターラットをチオペンタール（100mg/kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、カテーテルを血圧測定のため大腿動脈に挿入する。試験されるべき物質を、チロース溶液中の懸濁液として多様な用量で胃チューブによって経口投与する。
インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集阻害作用を測定するため、双方の性の健康被験者からの血液を使用した。3.8％濃度の水性クエン酸ナトリウム溶液の１部分を抗凝固薬として９部分の血液に混合した。血小板強化クエン酸血漿（ＰＲＰ）を遠心分離によってこの血液から得る。
これらの検討のため、445μlのＰＲＰおよび５μlの有効成分溶液を水浴中37℃で前インキュベーションした。血小板凝集をその後、37℃で血小板凝集計で濁度計測的方法により測定した。このために、50μlの凝集誘発剤コラーゲンを前インキュベーションされたサンプルに添加し、そして光学濃度の変化を記録した。定量的評価のために最大凝集応答を測定し、そして対照と比較した阻害パーセントをそれから算出した。
態様IIで本発明で記述される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患と闘うための有効成分でもある。とりわけ、それらは、認識欠損の排除、学習および記憶の遂行能力の向上、およびアルツハイマー病の治療に適する。それらはまた、不安、ストレスおよびうつの状態のような中枢神経系の疾患、中枢神経起源の性的機能不全ならびに睡眠障害の治療、ならびに食物および嗜癖性物質の摂取における病理学的障害の調節にも適する。
これらの有効成分は、さらに、脳循環の調節にもまた適し、そして従って偏頭痛と闘うための有効成分である。
そられはまた、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳の外傷のような脳の梗塞事象（脳卒中）の予防およびその結果と闘うのにも適する。本発明の化合物は痛みの状態と闘うのにもまた使用され得る。
本発明は、非毒性の不活性の製薬学的に適する担体に加え１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んで成るか、または１種もしくはそれ以上の本発明の有効成分から成る製薬学的処方、およびこれらの処方の製造方法を包含する。
適切な場合は、有効成分もしくは有効成分類は、前述の担体の１種もしくはそれ以上中に微小被包された形態でもまた存在し得る。
治療上活性の化合物は、好ましくは、混合物全体の約0.1ないし99.5、好ましくは約0.5ないし95重量％の濃度で前述の製薬学的処方中に存在するべきである。
前述の製薬学的処方はまた、本発明の化合物に加えてさらなる製薬学的有効成分も含み得る。
一般に、本発明の有効成分もしくは有効成分類を、適切な場合は数個の別個の用量の形態で24時間ごとに約0.5ないし約500、好ましくは５ないし100mg/kg体重の総量で投与して所望の結果を達成することがヒトおよび家畜双方の医薬で有利と判明している。個々の用量は、好ましくは、約１ないし約80、とりわけ３ないし30mg/kg体重の量で本発明の有効成分もしくは有効成分類を含んで成る。
略語：
Ｍｅ＝メチル
ＯＭｅ＝メトキシ
Ｅｔ＝エチル
ＯＥｔ＝エトキシ
Ｐｈ＝フェニル
III
本発明は、III（ローマ数字の３）と呼称される態様において、一般式（III−Ｉ）
0004351298.tif 000034
の新規３−ヘテロシクリル置換ピラゾール誘導体、ならびにそれらの異性体および塩に関し、
式中
Ｒ42は、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの２個までのヘテロ原子を有する飽和の６員のヘテロ環を表すか、あるいは、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの２ないし３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族もしくは飽和のヘテロ環を表し、これらはまた窒素原子を介しても結合され得、そして場合によってはホルミル、フェニル、メルカプチル、カルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、あるいは式−ＯＲ45の基により置換されることができ、
式中
Ｒ45は５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、または式−ＳｉＲ46Ｒ47Ｒ48の基を示し、
ここで、
Ｒ46、Ｒ47およびＲ48は同一もしくは異なり、そして６ないし10個の炭素原子を有するアリールもしくは６個までの炭素原子を有するアルキルを示し、
そして／あるいは、式
0004351298.tif 000035
の基により置換されることができ、
ここで、
ａ３、ｂ３およびｂ３’は数０、１、２もしくは３を示し、
Ｒ49は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
ｃ３は数１もしくは２を示し、そして
Ｒ50およびＲ51は、同一もしくは異なり、そして水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これは場合によっては、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくは６ないし10個の炭素原子を有するアリールにより置換され、これらは順にハロゲンにより置換されることができるか、あるいは、
６ないし10個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によってはハロゲンにより置換されるか、あるいは
３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、あるいはＲ50およびＲ51は、窒素原子と一緒になって、５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し、これは場合によってはさらなる酸素原子もしくは基−ＮＲ52を含有しすることができ、
ここで、
Ｒ52は、水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、または式
0004351298.tif 000036
の基を示すか、
あるいは、ベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系が場合によってはハロゲンにより置換され、
二重結合を包含するＲ43およびＲ44は、Ｎ、Ｓおよび／もしくはＯから成る系列からの１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族ヘテロ環またはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、場合によっては式−Ｓ（Ｏ）c3’ＮＲ50’Ｒ51’の基により置換され、式中、ｃ３’、Ｒ50’およびＲ51’は前述のｃ３、Ｒ50およびＲ51の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なり、
Ａ3は、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族もしくは飽和のヘテロ環またはフェニルを表し、これらは場合によってはアミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d3−ＮＲ53Ｒ54の基により置換され、
ここで、
ｄ３は数０もしくは１を示し、
Ｒ53およびＲ54は同一もしくは異なり、そして水素、フェニル、ベンジル、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す。
本発明の一般式（III−Ｉ）の化合物はまた、有機もしくは無機の塩基もしくは酸とのそれらの塩の形態でも存在し得る。
本発明の態様IIIの状況では生理学的に許容できる塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容できる塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との本発明の物質の塩であり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸もしくは安息香酸との塩である。
生理学的に許容できる塩はまた、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属もしくはアンモニウム塩でもあり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、および、アンモニア、あるいは、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンのような有機アミン由来であるアンモニウム塩である。
本発明の化合物は、鏡像として挙動する（鏡像異性体）かもしくは鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）かのいずれかの立体異性体で存在し得る。本発明は、鏡像異性体もしくはジアステレオマーまたはそれらの特定の混合物双方に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーと同様に既知の様式で立体異性的に均一の構成要素に分割され得る。
本発明の態様IIIの状況でのヘテロ環は、一般に、前述の置換基に依存して、飽和もしくは芳香族の５もしくは６員のヘテロ環を表し、これはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有し得、また、窒素原子の場合にはこれを介して結合もまたされ得る。挙げられうる例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルもしくはピペリジルである。オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリジルもしくはテトラヒドロピラニルが好ましい。
本発明の一般式（III−Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ42が、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニルもしくはモルホリニルを表し、これらは場合によってはホルミル、トリフルオロメチル、フェニル、カルボキシル、ヒドロキシル、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、または式−ＯＲ45の基により置換されることができ、
ここで、
Ｒ45は、4個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルまたは式−ＳｉＲ46Ｒ47Ｒ48の基を示し、
ここで、
Ｒ46、Ｒ47およびＲ48は同一もしくは異なり、そして４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
そして／または、式
0004351298.tif 000037
の基により置換され、
ここで、
ａ３は数０、１、２もしくは３を示し、
Ｒ49は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
二重結合を包含するＲ43およびＲ44が、フリル、チエニルもしくはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
Ａ3が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、フェニル、モルホリニル、ピリミジル、ピリダジニルもしくはピリジルを表し、これらは場合によってはヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d3−ＮＲ53Ｒ54の基により置換され、
ここで、
ｄ３は数０もしくは１を示し、
Ｒ53およびＲ54は同一もしくは異なり、そして水素、フェニル、ベンジル、または各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す
もの、ならびにそれらの異性体および塩である。
本発明の一般式（III−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ｒ42が、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルもしくはチアゾリルを表し、これらは場合によってはホルミル、トリフルオロメチル、フェニル、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、カルボキシル、アミノ、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノ、または式−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3の基により置換されることができ、
そして／あるいは、式
0004351298.tif 000038
の基により置換され、
ここで、
ａ３は数０、１もしくは２を示し、
Ｒ49は水素もしくはメチルを示し、
二重結合を包含するＲ43およびＲ44が、フリル、チエニルもしくはフェニル環を形成し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素、フェニル、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
Ａ3が、テトラヒドロピラニル、フェニル、チエニル、ピリミジルもしくはピリジルを表し、これらは場合によってはホルミル、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、このアルキルは順にヒドロキシル、カルボキシル、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されることができ、
そして／あるいは、式−（ＣＯ）d3−ＮＲ53Ｒ54の基により置換され、
ここで、
ｄ３は数０もしくは１を示し、
Ｒ53およびＲ54は同一もしくは異なり、そして水素、または各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアシルを示す、
もの、ならびにそれらの異性体および塩である。
本発明の一般式（III−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ｒ42が、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルもしくはオキサジアゾリルを表し、これらは場合によってはエトキシカルボニル、フェニル、またはメチルもしくはエチルにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、ここでアルキル基は順にヒドロキシル、塩素、エトキシカルボニル、オキシカルボニルメチルもしくはメトキシにより置換されることができ、
Ｒ43およびＲ44が一緒に二重結合を変えてフェニルを表し、これは場合によってはニトロにより置換され、
Ａ3が、フェニルもしくはフッ素により置換されるフェニル、またはピリミジルを表す、
もの、ならびにそれらの異性体および塩である。
本発明は、さらに、本発明の一般式（III−Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
［Ａ３］一般式（III−II）
0004351298.tif 000039
式中
Ｒ42、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、一般式（III−III）
Ｄ3−ＣＨ2−Ａ3                （III−III）
式中
Ａ3は前述の意味を有し、
また
Ｄ3はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくは臭素を表す、
の化合物と反応されるか、
または、
［Ｂ３］一般式（III−IV）
0004351298.tif 000040
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有し、
また
Ｌ3は、式−ＳｎＲ55Ｒ56Ｒ57、ＺｎＲ58、ヨウ素、臭素もしくはトリフラートの基を表し、
ここで、
Ｒ55、Ｒ56およびＲ57は同一もしくは異なり、そして４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
そして
Ｒ58はハロゲンを示す、
の化合物が、不活性溶媒中でパラジウムで触媒される反応において、一般式（III−Ｖ）
Ｒ42−Ｔ3                      （III−Ｖ）
式中
Ｒ42は前述の意味を有し、
そして、
Ｌ3＝ＳｎＲ55Ｒ56Ｒ57もしくはＺｎＲ58の場合は、
Ｔ3はトリフラートを表すか、もしくはハロゲン、好ましくは臭素を表し、
また
Ｌ3＝ヨウ素、臭素もしくはトリフラートの場合は、
Ｔ3は式ＳｎＲ55’Ｒ56’Ｒ57’、ＺｎＲ58’もしくはＢＲ59Ｒ60の基を表し、
ここで、
Ｒ55’、Ｒ56’、Ｒ57’およびＲ58’は前述のＲ55、Ｒ56、Ｒ57およびＲ58の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なり、
また
Ｒ59およびＲ60は同一もしくは異なり、そしてヒドロキシル、６ないし10個の炭素原子を有するアリールオキシ、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒に５もしくは６員のカルボ環を形成する、
の化合物と反応されるか、
あるいは
0004351298.tif 000041
式中
Ｒ61は４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表す、
の場合は、
一般式（III−VI）
0004351298.tif 000042
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が、銅塩もしくはロジウム塩の存在下に、一般式（III−VII）
0004351298.tif 000043
式中
Ｒ62は４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表す、
のジアゾ化合物と反応されて、一般式（III−Ｉａ）
0004351298.tif 000044
式中
Ａ3、Ｒ43、Ｒ44およびＲ62は前述の意味を有する、
の化合物を与え、
0004351298.tif 000045
の場合は、
一般式（III−VIII）
0004351298.tif 000046
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が、系ＮａＯＣＯ−ＣＨ3／Ｎ−メチルピロリジン中で、一般式（III−IX）
0004351298.tif 000047
の化合物との反応により、一般式（III−Ｉｂ）
0004351298.tif 000048
式中
Ｒ43、Ｒ44およびＡ3は前述の意味を有する、
の化合物に直接転化され、
そして、アセチル基がその後メタノール中での水酸化カリウムの作用により分裂されるか、
または
一般式（III−VIII）の化合物の式（III−IX）の化合物との反応により、一般式（III−Ｘ）
0004351298.tif 000049
式中
Ｒ43、Ｒ44およびＡ3は前述の意味を有する、
の化合物が最初に製造され、
そして、ヒドロキシメチル化合物が、水酸化カリウムの作用によりさらなる段階で製造されるかのいずれかであり、
そして、適切な場合は、通例の方法によるアルキル化により対応するアルコキシ化合物に転化されるか、
あるいは
［Ｅ３］一般式（III−XI）
0004351298.tif 000050
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する
の化合物が、一般式（III−XII）
0004351298.tif 000051
の化合物との反応により、一般式（III−XIII）
0004351298.tif 000052
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が製造され、
そして、その後、逆ディールス・アルダー反応（J.Org.Chem.、1988、58、3387-90を参照）の状況で反応されるか、
あるいは
［Ｆ３］一般式（III−XIV）
0004351298.tif 000053
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が、一般式（III−XV）
Ｂｒ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ63        （III−XV）
式中
Ｒ63は、各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシカルボニルを示す、
の化合物と不活性溶媒中で反応されて一般式（III−Ｉｃ）
0004351298.tif 000054
式中
Ａ3、Ｒ43、Ｒ44およびＲ63は前述の意味を有する
（Oxazoles、J.Wiley/ニューヨーク、1986、11/12ページを参照）
の化合物を与え、
また、エステルの場合（Ｒ63＝ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル））は、還元が通例の方法により実施されて対応するヒドロキシメチル化合物を与えるか、
あるいは
0004351298.tif 000055
の場合は、
一般式（III−XVI）
0004351298.tif 000056
式中、
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する
のカルボン酸が、最初にヒドラジン水和物で一般式（III−XVII）
0004351298.tif 000057
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する
の化合物に転化され、
さらなる段階において、式（III−XVIII）
Ｃｌ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｃｌ        （III−XVIII）
の化合物で、一般式（III−XIX）
0004351298.tif 000058
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が製造され、
その後、オキシ三塩化リンの作用のもとに環化が実施されて一般式（III−Ｉｄ）
0004351298.tif 000059
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する
の化合物を与え、
そして、既に上述されたように、−ＣＨ2−ＯＨ置換された化合物が、対応する−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3置換された化合物の段階を介して製造される（Arzn.Forsch.45（1995）10、1074-1078を参照）か、
あるいは、
［Ｈ３］Ｒ42が式
0004351298.tif 000060
式中
Ｒ64は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、そして
Ｒ65はヘテロ環基Ｒ42のもとで上に列挙された二次置換基の意味の範囲を有する、
の基を表す場合は、
一般式（III−XX）
0004351298.tif 000061
式中
Ａ3、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ64およびＲ65は前述の意味を有する、
の化合物が、塩基の存在下に系ＰＰｈ3／Ｉ2中で好ましくはトリエチルアミンと反応されるか、
あるいは
［Ｉ３］Ｒ42が式
0004351298.tif 000062
ここで、ａ３は前述の意味を有する、
の基を表す場合は、
一般式（III−XXI）
0004351298.tif 000063
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有し、また
Ｒ66は前述のＲ64の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の化合物が、最初に通例の方法による還元により一般式（III−XXII）
0004351298.tif 000064
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物に転化され、
そして、一般式（III−XXIII）
0004351298.tif 000065
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物がその後酸化により製造されるか、または、
一般式（III−XXI）の化合物が還元により一般式（III−XXIII）の化合物に直接転化されるかのいずれかであり、
そして、最後に、これらが慣習的方法により１，２−もしくは１，３−ジヒドロキシ化合物と反応されるか、
あるいは
［Ｊ３］Ｒ42が式
0004351298.tif 000066
ここで、
Ｒ67は前述のＲ65の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の基を表す場合は、
一般式（III−XXIV）
0004351298.tif 000067
式中
Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有し、また、
Ｑは水素を表すか、もしくは−ＣＨ2−Ａ3の基を表し、そして
Ｒ68はハロゲン、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ、好ましくは塩素、メトキシもしくはエトキシを表す、
の化合物が、一般式（III−XXV）
0004351298.tif 000068
式中
Ｒ67は前述の意味を有する、
の化合物と、適切な場合は塩基の存在下に反応され、また、Ｑ＝Ｈの場合は、生成物がその後一般式Ａ3−ＣＨ2−Ｂｒ（III−XXVI）（式中Ａは前述の意味を有する）の化合物と反応されるか、または、
一般式（III−XXVII）
0004351298.tif 000069
式中
Ａ3、Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有する、
の化合物が、一般式（III−XXVIII）
Ｒ67’−ＣＯ−Ｒ68’              （III−XXVIII）
式中
Ｒ67’は前述のＲ67の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なり、また、
Ｒ68’は前述のＲ68の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の化合物と、適切な場合は塩基の存在下に反応されるかのいずれかであり、
また、一般式（III−Ｉ）の未置換の化合物から出発する基−Ｓ（Ｏ）c3ＮＲ50Ｒ51および−Ｓ（Ｏ）c3’ＮＲ50’Ｒ51’の場合は、最初に塩化チオニルとのそして最後にアミン成分との反応が実施され、
そして、適切な場合は、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44および／もしくはＡ43のもとに列挙された置換基は、通例の方法、好ましくは還元、酸化、保護基の分裂および／もしくは求核置換により変えられるもしくは導入される、ことを特徴とする。
上述された本発明の方法は以下の等式により例として説明され得る。すなわち
0004351298.tif 000070
0004351298.tif 000071
0004351298.tif 000072
0004351298.tif 000073
0004351298.tif 000074
方法［Ａ３］の個々の段階にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドがとりわけ好ましい。
本発明の方法に使用され得る塩基は、一般に無機もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、あるいはナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートまたはカリウムtert−ブチラートのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、あるいはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、メチルピペリジンもしくはモルホリンのようなヘテロ環化合物を包含する。塩基としてナトリウムのようなアルカリ金属および水素化ナトリウムのようなその水素化物を使用することもまた可能である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムならびにＮ−メチルピロリドンが好ましい。
塩基は、一般式（III−II）の化合物１モルあたり１モルないし５モル、好ましくは１モルないし３モルの量で使用される。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施され得る。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
方法［Ｂ３］にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ＤＭＥまたはジオキサンのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲノ炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンがとりわけ好ましい。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施され得る。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
本発明に関して適するパラジウム化合物は、一般に、ＰｄＣｌ2（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）2、パラジウムビスジベンジリデンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、塩化［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）もしくはＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4である。Ｐｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4が好ましい。
方法［Ｃ３］に適する溶媒は前述の溶媒のいくつかであり、ベンゼンがとりわけ好ましい。
本発明に関して適する金属塩は、例えばＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ａｃａｃ）2およびＲｈ（ＯＡｃ）2のような銅塩もしくはロジウム（II）塩である。銅アセチルアセトネートが好ましい。
塩は触媒量で使用される。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施され得る。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
本発明の方法［Ｄ３］は、前述の環状アミン塩基の一、好ましくはＮ−メチルピロリドンを用い、100℃から200℃までの温度範囲、好ましくは150℃で実施される。
本発明の方法［Ｅ３］は、150℃から210℃までの温度範囲、好ましくは195℃で実施される。
本発明の方法［Ｆ３］は、一般に、前述のエーテルの一、好ましくはテトラヒドロフラン中、還流温度で実施される。
対応するメチルアルコキシ化合物を与える遊離のメチルヒドロキシ基の反応は、前述の塩基の一、好ましくは水素化ナトリウムの存在下でのハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルでのアルキル化による通例の方法により実施される。
一般式（III−III）、（III−Ｖ）、（III−VI）、（III−VII）、（III−VIII）、（III−IX）、（III−XI）、（III−XII）、（III−XIV）、（III−XVI）および（III−XVIII）の化合物は、それら自体が既知であるか、もしくは、通例の方法により製造され得る。
一般式（III−II）の化合物はいくつかの場合で既知であり、かつ、一般式（III−XXXIX）
0004351298.tif 000075
式中
Ｒ43およびＲ44は前述の意味を有し、
また
Ｌ3’は前述のＬ3の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の化合物が前述の方法［Ｂ３］に類似に一般式（III−Ｖ）の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（III−IV）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは、スタンニルの場合は新規であり、そして例えば一般式（III−IVａ）
0004351298.tif 000076
式中
Ｒ43、Ｒ44およびＡ3は前述の意味を有し、
また
Ｌ3”はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくはヨウ素を表す、
の化合物が、上述されたようなパラジウム触媒下で一般式（III−XXX）
（ＳｎＲ55Ｒ56Ｒ57）2              （III−XXX）
ここで、
Ｒ55、Ｒ56およびＲ57は前述の意味を有する、
の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（III−IVａ）および（III−XXX）の化合物は既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（III−Ｘ）、（III−XIII）、（III−XVII）および（III−XIX）の化合物はいくつかの場合で新規であり、そして例えば上述されたように製造され得る。
方法［Ｈ３］は、本発明の状況で、通例の方法により、とりわけ出版物ヴィフ（P.Wipf）、ミラー（CP.Miller）、J.Org.Chem.1993、58、3604、ムーディ（C.S.Moody）ら、Synlett 1996、825ページからの記述に従って進行する。
一般式（III−XX）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは、ロジウム塩触媒下でのα−ジアゾ−β−ケトエステルとの反応により対応するアミドから製造され得る（この状況においては、ムーディ（C.J.Moody）ら、Synlett 1996、825を参照）。
方法［Ｉ３］はアセタールの通例の製造方法により実施される。還元段階が下に詳細に記述される。
一般式（III−XXI）、（III−XXII）および（III−XXIII）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは種として新規であり、そしてその場合は上述されるように製造され得る。
方法［Ｉ３］は、出版物、チム（S.Chim）とシリー（H.J.Shirie）、J.Heterocycl.Chem.1989、26、125およびJ.Med.Chem.1990、33、113に類似に実施される。
一般式（III−XXIV）および（III−XXV）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（III−XXVI）の化合物はいくつかの場合で既知であるかもしくは新規であり、そしてその場合は対応するシアノ置換された化合物および塩酸ヒドロキシルアミンから製造され得る。適切な場合は、塩基、好ましくはメタノール中ナトリウムメタノラートがこの反応のために添加され得る。
一般式（III−XXVII）の化合物はそれ自体が既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
方法［Ｈ３］ないし［Ｊ３］は、一般に、常圧下に０℃から特定の還流温度までの温度範囲で進行する。
還元は、一般に、還元剤、好ましくはカルボニルのヒドロキシ化合物への還元に適するものを用いて実施される。とりわけ適する還元は、ここでは、不活性溶媒中、適切な場合はトリアルキルボランの存在下での金属水素化物もしくは錯体金属水素化物での還元である。還元は、好ましくは、例えばリチウムボラネート、ナトリウムボラネート、カリウムボラネート、亜鉛ボラネート、リチウムトリアルキルヒドリドボラネート、水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような錯体金属水素化物を用いて実施される。還元は、とりわけ好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびホウ水素化ナトリウムを用いて実施される。
還元剤は、一般に、還元されるべき化合物１モルあたり１モルないし６モル、好ましくは１モルないし４モルの量で使用される。
還元は、一般に、各場合で還元剤および溶媒の選択に依存して、−78℃から＋50℃まで、好ましくは−78℃から０℃までの温度範囲で、ＤＩＢＡＨの場合は０℃、ホウ水素化ナトリウムの場合は室温、とりわけ好ましくは−78℃で進行する。
還元は一般に常圧下で進行するが、しかし、加圧もしくは減圧下でそれを実施することもまた可能である。
保護基は、一般に、前述のアルコールの一および／またはテトラヒドロフランもしくはアセトン、好ましくはメタノール／テトラヒドロフラン中で、常圧下、０℃から70℃までの温度範囲、好ましくは室温で、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸もしくはトルエンスルホン酸の存在下に分裂される。
式−Ｓ（Ｏ）c3ＮＲ50Ｒ51および−Ｓ（Ｏ）c3’ＮＲ50’Ｒ51’の基が存在する場合は、対応する未置換の化合物が最初に塩化チオニルと反応される。前述のエーテルの一、好ましくはジオキサン中でのアミンとの反応がさらなる段階で実施される。ｃ３＝２の場合は、通例の方法による酸化がその後実施される。当該反応は常圧下で０℃から70℃までの温度範囲で実施される。
Ｒ42が式（III−XXVIII）
0004351298.tif 000077
（式中、ＹおよびＺは下に与えられる意味を有する）のオキサゾリル基を表す態様IIIに従った本発明の化合物は、好ましくは下で記述される新規方法により製造され得、その方法は一般にこの型のオキサゾリル化合物の製造に使用され得る。
本発明は、従って、さらに、一般式（III−XXIX）
0004351298.tif 000078
のオキサゾリル化合物の製造法に関し、
式中
ＸおよびＹは同一もしくは異なり、そして飽和、不飽和または芳香族、ヘテロ単環もしくはヘテロ多環の基を包含する、場合によっては置換される脂肪族、脂環式、アラ脂肪族（araliphatic）、芳香族およびヘテロ環の基、
カルボキシル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはシアノを表し得るか、あるいは、水素
を表し得、ここで芳香族およびヘテロ環の基は、
ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、アルコキシ、アローキシ、アシルオキシ、場合によってはアルキル置換されたアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フェニル、およびアルキル
から成る群から選ばれる１種もしくはそれ以上の置換基により置換されることができ、
このアルキルは、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルならびにヘテロシクリルおよびフェニル
から成る群から選ばれる１種もしくはそれ以上の置換基により置換されることができ、
このヘテロシクリルおよびフェニルは、
アミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、アシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル、および場合によってはヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されるアルキルから選ばれる１個もしくはそれ以上の置換基により置換されることができ、
また、ここで、脂肪族、脂環式およびアラ脂肪族の基は、フッ素、ヒドロキシル、アルコキシ、アローキシ、アシルオキシ、アルキル置換されたアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアシルから成る群から選ばれる１種もしくはそれ以上の置換基により置換されることができ、
Ｚは、
ヒドロキシル、アルコキシ、場合によってはアルキルおよび／もしくはハロゲンで置換されたアリールアルコキシ、場合によってはアルキルおよび／もしくはハロゲンで置換されたアローキシ、アローイルオキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、場合によってはアルキルおよび／もしくはハロゲンで置換されたアリールチオ、ジアシルイミド、または式（III−XXX）
0004351298.tif 000079
式中ＹおよびＸは前述の意味を有する、
の基
から成る群から選ばれ、
式（III−XXXI）
0004351298.tif 000080
（式中ＹおよびＸは前述の意味を有し、また、Ｈａｌは塩素もしくは臭素を表す）のアミドが、式Ｍ１+Ｚ-もしくはＭ２2+（Ｚ-）2（式中Ｍ１はアルカリ金属であり、Ｍ２はアルカリ土類金属であり、そしてＺは上に定義されるようである）の化合物と反応されることを特徴とする。
それらの範囲の置換基の上の定義を含有する具体的な例に関して、言及が、本発明の態様IIIの化合物に対し上に与えられた説明での対応する意味になされる。
本方法の好ましい一態様において、上の一般式（III−XXIX）中のＸが
0004351298.tif 000081
式中Ｒ43、Ｒ44およびＡ3は上で定義されたようであり、また、Ｙはアルキルまたは場合によってはアルキルもしくはハロゲンで置換されたフェニルである、
である本発明のオキサゾリル化合物が製造される。
当該製造方法により得られるオキサゾールの挙げられうる例は、２，４−ジメチル−５−メトキシメチルオキサゾール、２−エチル−５−メトキシメチルオキサゾール、２−イソプロピル−４−エチル−５−エトキシメチルオキサゾール、２−シクロプロピル−４−ヘキシル−５−イソプロポキシメチルオキサゾール、２−フェニル−４−メチル−５−メトキシメチルオキサゾール、２−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−４−ブトキシメチルオキサゾール、４−メチル−５−メトキシメチル−２−（ｍ−トリフルオロフェニル）オキサゾール、２−フェニル−４−メチル−５−フェノキシメチルオキサゾール、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−５−ｐ−tert−ブチルフェノキシメチルオキサゾール、２，４−ジメチル−５−アセトキシメチルオキサゾール、２，４−ジメチル−５−（３−ヘプチルカルボニルオキシ）メチルオキサゾール、２−フェニル−４−メチル−５−アセトキシメチルオキサゾール、２−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチルオキサゾール、５−アセトキシメチル−２−（１−ベジルインダゾル−３−イル）−４−メチルオキサゾール、２−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）−５−メトキシメチル−４−メチルオキサゾール、２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−５−ヒドロキシメチル−４−メチルオキサゾール、２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−５−メトキシメチル−４−メチルオキサゾール、２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−４−メチル−５−（Ｎ−フタルイミドメチル）オキサゾール、４−エチル−２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾール、２−フェニル−４−エチル−５−ベンゾイルオキシメチルオキサゾール、２−フェニル−４−メチル−５−メチルメルカプトメチルオキサゾール、ビス［（２−フェニル−４−メチルオキサゾル−５−イル）メチル］ジスルフィド、および２−フェニル−４−メチル−５−Ｎ−フタルイミドメチルオキサゾールである。
オキサゾール化合物の製造のための本発明の方法は、例えば、等式（ａ）に従ってアミドが式Ｍ１+Ｚ-もしくはＭ２2+（Ｚ-）2の化合物と反応される方法により実施される。すなわち
0004351298.tif 000082
化合物Ｍ１+Ｚ-中のＭ１は、例えばリチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）もしくはカリウム（Ｋ）から選ばれるアルカリ金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウムである。式Ｍ１+Ｚ-の化合物の挙げられうる例は、ナトリウムメチラート、ナトリウムブチラートもしくはカリウムtert−ブチラートのようなアルコラート、ナトリウムフェノラートおよびナトリウム４−tert−ブチルフェノラートのようなフェノラート、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、酪酸リチウム、安息香酸ナトリウムおよび２，６−ジフルオロ安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸塩、フタルイミドカリウムおよびフタルイミドナトリウムのようなフタルイミド塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムのような水酸化物、メチルメルカプタンもしくはチオフェノールのナトリウム塩のようなメルカプチド、ならびに式
0004351298.tif 000083
のジスルフィドにつながる硫化ナトリウムである。
化合物Ｍ２2+（Ｚ-）2中のＭ２は、例えばマグネシウムもしくはカルシウムから選ばれるアルカリ土類金属である。
等式（ａ）に従う本発明の反応は、溶媒中、約20℃から200℃までの温度で実施される。適する溶媒は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタムおよびジメチルスルホキシドのような極性化合物であり、また、式Ｚ−Ｈの化合物がさらにまた溶媒としても可能であり、例えば、ナトリウムメチラートとのアミドの反応はメタノール中で成功裏に実施され得る。例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような塩基性補助物質の添加が有利でありうる。生じるオキサゾールは、濾過による不溶性塩の除去および適切な場合は蒸留による溶媒の除去の後に、例えば、シクロヘキサンもしくはトルエンのような炭化水素、または例えばジクロロメタンもしくはクロロベンゼンのような塩素化炭化水素、または酢酸エチルのようなエステル、またはエーテルのような適する溶媒での粗生成物からのオキサゾールの抽出により単離され、粗生成物には水溶性生成物を除去するために水が添加されている。粗生成物は、例えば蒸留もしくは結晶化のような通例の方法またはクロマトグラフィーにより精製され得る。
出発化合物としてのアミドは、例えば、式ａ、ｂもしくはｃの化合物から出発する既知の方法により得られる。
0004351298.tif 000084
式ａのアミンから出発すれば、式（III−XXXI）のアミンが、例えば酸ハロゲン化物、エステルもしくは酸のような対応するアシル化剤との反応により既知の様式で得られる。
式ｂもしくはｃの化合物から出発すれば、アミドが、強酸の存在下でのニトリルとの反応により既知の様式で得られる。
式ａに対応するアミンは、例えば酸性条件下のアミドからの加水分解により入手可能であり、アミドは式ｂおよびｃのハロゲン化アルキルもしくはアリルアルコールからリッター反応により既知の様式で得られる。最後に、こうしたアミンはまた、例えば、対応する置換フタルイミドの段階およびその後の加溶媒分解を介して、式ｃの対応するハロゲン化アリルからのフタルイミド塩でのアリル求核置換を介しても得られることができる。
式ｂの化合物は、既知の様式で単純な出発原料から２反応段階で等式（ｂ）および（ｃ）に従って容易に入手可能である。すなわち
0004351298.tif 000085
式ｃの化合物は、例えばフリーラジカルにより開始される四塩化炭素もしくは四臭化炭素の対応するオレフィン化合物への付加、および等式（ｄ）に従うその後のハロゲン化水素の除去により、既知の様式で得られる。すなわち
0004351298.tif 000086
本発明は、さらに、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との本発明の一般式（III−Ｉ）／（III−Ｉａ）の化合物の組み合わせに関する。
本発明の状況での有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般に、ＮＯもしくはＮＯ種の遊離を介してそれらの治療作用を表す物質である。ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ニトログリセロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
本発明はまた、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組み合わせにも関する。これらはとりわけホスホジエステラーゼ１、２および５（ビーヴォ（Beavo）とライフシュナイダー（Reifsnyder）（1990）TIPS 11 150-155ページに従った命名法）の阻害剤である。これらの阻害剤により本発明の化合物の作用が強力にされ、また、所望の薬理学的効果が増大される。
本発明の一般式（III−Ｉ）／（III−Ｉｄ）の化合物は、予見されない、有益な薬理学的作用スペクトルを示す。
本発明の一般式（III−Ｉ）／（III−Ｉｄ）の化合物は血管の弛緩／血小板凝集の阻害、および血圧低下、ならびに冠血流の増大につながる。これらの作用は可溶性のグアニル酸シクラーゼの直接の刺激およびｃＧＭＰの細胞内の増加を介して仲介される。さらに、本発明の化合物は、例えばＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸もしくはフェニルヒドラジン誘導体のようなｃＧＭＰレベルを増大させる物質の作用を増強する。
それらは、従って、例えば高血圧および心不全、安定および不安定狭心症ならびに末梢および心の血管の疾患ならびに不整脈の治療のような心血管系疾患の治療、心筋梗塞、脳卒中、一過性かつ虚血性の発作および末梢循環障害のような血栓塞栓性疾患および虚血の治療、血栓溶解治療、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後のような再狭窄の予防、ならびにアテローム硬化症ならびに例えば前立腺肥大、勃起不全および尿失禁のような泌尿性器系の疾患の治療のための医薬に使用され得る。
以下の検討を実施して心血管系の作用を決定した。すなわち、ＮＯ供与体を伴うおよび伴わないグアニル酸シクラーゼ依存性のｃＧＭＰ形成に対する影響を、血管起源の細胞でのインビトロでの検討で試験した。抗凝集特性がコラーゲンで刺激されたヒト血小板で立証された。血管弛緩作用がフェニレフリンで前収縮されたウサギ大動脈輪で決定された。降圧作用は麻酔されたラットで検討した。
一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激
一次内皮細胞をコラゲナーゼ溶液での処理によりブタ大動脈から単離した。細胞をその後、コンフルエンスが達せられるまで培養培地中で培養した。検討のため、細胞を継代にかけ、細胞培養プレートに接種し、そしてコンフルエンスが達せられるまで二次培養した。内皮のグアニル酸シクラーゼを刺激するため、培養培地を吸引して除き、そして細胞をリンゲル溶液で１回洗浄し、そしてＮＯ供与体（ニトロプルシドナトリウム、ＳＮＰ、１μM）を含むもしくは含まない刺激緩衝液中でインキュベーションした。その後、試験物質（最終濃度１μM）を細胞上にピペットで移した。10分のインキュベーション期間の終了時に緩衝溶液を吸引して除き、そして細胞を−20℃で16時間溶解した。細胞内ｃＧＭＰをその後放射免疫学的に測定した。
0004351298.tif 000087
インビトロでの血管弛緩作用
ウサギから単離された大動脈の1.5mm幅の輪を、37℃に加温されかつカルボゲンでガスを供給されたクレープス・ヘンゼライト溶液を含む５mlの器官浴中に前伸張下に個々に導入する。収縮力を増幅かつディジタル化し、そしてラインレコーダーで同時に記録する。収縮を生じさせるためにフェニレフリンを増大する濃度で浴に累積的に添加する。
数回の対照周期の後、検討されるべき物質を、各場合で増大する投薬量でそれぞれのさらなる通過で検討し、そして比較を最後の予備通過で達成された収縮のレベルと行う。対照値のレベルを50％低下させるのに必要な濃度（ＩＣ50）をこれから算出する。標準的適用量は５μlである。
0004351298.tif 000088
麻酔ラットでの血圧測定
300〜350gの体重の雄性ウィスターラットをチオペンタール（100mg/kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、カテーテルを血圧測定のため大腿動脈に挿入する。試験されるべき物質を、チロース溶液中の懸濁液として多様な用量で胃チューブによって経口投与する。
インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集阻害作用を測定するため、双方の性の健康被験者からの血液を使用した。3.8％濃度の水性クエン酸ナトリウム溶液の１部分を抗凝固薬として９部分の血液に混合した。血小板強化クエン酸血漿（ＰＲＰ）を遠心分離によってこの血液から得る。
検討のため、445μlのＰＲＰおよび５μlの有効成分溶液を水浴中37℃で前インキュベーションした。血小板凝集をその後、濁度計測的方法を使用して37℃で血小板凝集計で測定した。このために、50μlの凝集誘発剤コラーゲンを前インキュベーションされたサンプルに添加し、そして光学濃度の変化を記録した。定量的評価のために最大凝集応答を測定し、そして対照と比較した阻害パーセントをそれから算出した。
0004351298.tif 000089
本発明で記述される態様IIIの化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患と闘うための有効成分でもある。とりわけ、それらは、認識欠損の排除、学習および記憶の遂行能力の向上、およびアルツハイマー病の治療に適する。それらはまた、不安、ストレスおよびうつの状態のような中枢神経系の疾患、中枢神経起源の性的機能不全ならびに睡眠障害の治療、ならびに食物および嗜癖性物質の摂取における病理学的障害の調節にも適する。
これらの有効成分は、さらに、脳循環の調節にもまた適し、そして従って偏頭痛と闘うための有効な作用物質である。
そられはまた、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳の外傷のような脳の梗塞事象（脳卒中）の予防およびその結果と闘うのにも適する。本発明の化合物は痛みの状態と闘うのにもまた使用され得る。
本発明は、非毒性の不活性の製薬学的に適する担体に加え１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んで成るか、または１種もしくはそれ以上の本発明の有効成分から成る製薬学的処方、およびこれらの処方の製造方法を包含する。
適切な場合には、有効成分もしくは有効成分類は、前述の担体の１種もしくはそれ以上中に微小被包された形態でもまた存在し得る。
治療上活性の化合物は、好ましくは、混合物全体の約0.1ないし99.5、好ましくは約0.5ないし95重量％の濃度で前述の製薬学的処方中に存在するべきである。
前述の製薬学的処方はまた、本発明の化合物に加えてさらなる製薬学的有効成分も含み得る。
一般に、本発明の有効成分もしくは有効成分類を、適切な場合は数個の別個の用量の形態で24時間ごとに約0.5ないし約500、好ましくは５ないし100mg/kg体重の総量で投与して所望の結果を達成することがヒトおよび家畜双方の医薬で有利と判明している。個々の用量は、好ましくは、約１ないし約80、とりわけ３ないし30mg/kg体重の量で本発明の有効成分もしくは有効成分成分類を含んで成る。
IV
態様IVに従えば、本発明は、一般式（IV−Ｉ）
0004351298.tif 000090
の１−ベンジル−３−（置換ヘテロアリール）融合ピラゾール誘導体、ならびにそれらの異性体および塩に関し、
式中
Ａ4はフェニルを表し、これは場合によってはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、各場合で６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、
Ｒ69は式
0004351298.tif 000091
の基を表し、
ここで、
Ｒ72は、式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3の基、または２ないし６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これはヒドロキシルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシにより１回ないし２回置換されるか、あるいは、
ホルミル、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、ニトロ、または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、このアルキルはアミノ、アジドもしくは式−ＯＲ73の基により置換され、
ここで、
Ｒ73は５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルまたは式−ＳｉＲ74Ｒ75Ｒ76、
0004351298.tif 000092
の基を示し、
ここで、
Ｒ74、Ｒ75およびＲ76は同一もしくは異なり、そして６ないし10個の炭素原子を有するアリールまたは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
Ｒ78は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
そして
Ｒ79は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示すか、
あるいは、
Ｒ72は、式
0004351298.tif 000093
の基を示し、
ここで、
Ｒ80は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
Ｒ81は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
そして
ａ４は数１、２もしくは３を示し、
ｂ４およびｂ４’は同一もしくは異なり、そして数０、１、２もしくは３を示し、
ｃ４は数１もしくは２を示し、そして
Ｒ82およびＲ83は、同一もしくは異なり、そして水素、または10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これは場合によっては、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは６ないし10個の炭素原子を有するアリールにより置換され、これらは順にハロゲンにより置換されることができるか、あるいは
６ないし10個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によってはハロゲンにより置換されるか、あるいは
３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、あるいは
Ｒ82およびＲ83は、窒素原子と一緒になって、５ないし７員の飽和ヘテロ環を形成し、これは場合によってはさらなる酸素原子もしくは基−ＮＲ84を含有することができ、
ここで、
Ｒ84は、水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、または式
0004351298.tif 000094
の基を示すか、
あるいは、ベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系は場合によってはハロゲンにより置換されるか、
あるいは
Ｒ72は、式−ＣＨ2−Ｒ85の基を示し、
ここで、
Ｒ85は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
Ｒ70およびＲ71は一緒に式
0004351298.tif 000095
の基を形成し、
ここで、
Ｒ86は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、または各場合で４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシ、あるいは式−Ｓ（Ｏ）c4’ＮＲ82’Ｒ83’の基を示し、式中ｃ４’、Ｒ82’およびＲ83’は前述のｃ４、Ｒ82およびＲ83の意味を有し、そしてこれらと同一もしくは異なるが、
ただし、フェニル環の場合かつヘテロ原子に直接隣接する位置のＲ72は、Ａ4がフェニルを表し、これがシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、カルボキシルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニルにより置換されるか、あるいは上に列挙された基により最低２回置換されるかのいずれかである場合にのみ、式−ＣＨ2−ＯＲ85の基を表してもよいか、あるいは、Ｒ86がニトロ、アミノ、トリフルオロメチルを表すか、もしくは式−Ｓ（Ｏ）c4ＮＲ82’Ｒ83’の基を表す。
本発明の一般式（IV−Ｉ）の化合物はそれらの塩の形態でもまた存在し得る。有機もしくは無機の塩基もしくは酸との塩が一般にここで挙げられてよい。
生理学的に許容できる塩が本発明の態様IVの状況で好ましい。生理学的に許容できる塩は、無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸との本発明の物質の塩であり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸もしくは安息香酸とのものである。
生理学的に許容できる塩はまた、それらが遊離のカルボキシル基を有する場合は本発明の化合物の金属もしくはアンモニウム塩でもあり得る。とりわけ好ましい塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、および、アンモニア、または、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンのような有機アミン由来であるアンモニウム塩である。
本発明の一般式（IV−Ｉ）の好ましい化合物は、
Ａ4がフェニルを表し、これは場合によってはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、
Ｒ69が、式
0004351298.tif 000096
の基を表し、
ここで、
Ｒ72は、式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3の基、または２ないし４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これはヒドロキシルまたは３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシにより１回ないし２回置換されるか、あるいは
ホルミル、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、ニトロ、または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、このアルキルはアミノ、アジドもしくは式−ＯＲ73の基により置換され、
ここで、
Ｒ73は４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、または式
0004351298.tif 000097
の基を示し、
ここで、
Ｒ78は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
また
Ｒ79は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示すか、
あるいは
Ｒ72は、式
0004351298.tif 000098
の基を示し、
ここで、
Ｒ80は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
Ｒ81は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
そして
ａ４は数１もしくは２を示すか、
あるいは
Ｒ72は、式−ＣＨ2−ＯＲ85の基を示し、
ここで、
Ｒ85は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
Ｒ70およびＲ71が一緒に、式
0004351298.tif 000099
の基を形成し、
ここで、
Ｒ86は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、または各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを示す、
もの、ならびにそれらの異性体および塩であるが、
ただし、フェニル環の場合かつヘテロ原子に直接隣接する位置のＲ72が、Ａ4がフェニルを表し、これがシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、カルボキシルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニルにより置換されるか、あるいは上に列挙された基により最低２回置換されるかのいずれかである場合にのみ式−ＣＨ2−ＯＲ85の基を表してよいか、あるいは、
Ｒ86がニトロ、アミノもしくはトリフルオロメチルを表す。
本発明の一般式（IV−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ａ4がフェニルを表し、これが場合によってはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アジド、各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより同一もしくは異なる様式で３回まで置換され、
Ｒ69が、式
0004351298.tif 000100
の基を表し、
ここで、
Ｒ72は、式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3の基、または２ないし４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、これはヒドロキシル、メチル、もしくはメトキシにより１回ないし２回置換されるか、あるいは、
ホルミル、３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシル、ニトロ、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、このアルキルはアミノ、アジドもしくは式−ＯＲ73の基により置換され、
ここで、
Ｒ73は３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアシルまたは式
0004351298.tif 000101
の基を示し、
ここで、
Ｒ78は水素もしくはメチルを示し、
そして
Ｒ79は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示すか、
あるいは、
Ｒ72は、式
0004351298.tif 000102
の基を示し、
ここで、
Ｒ80は水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、
Ｒ81は水素もしくはメチルを示し、
そして
ａ４は数１もしくは２を示すか、
あるいは
Ｒ72は、式−ＣＨ2−ＯＲ85の基を示し、
ここで、
Ｒ85は水素もしくはメチルを示し、
Ｒ70およびＲ71が一緒に、式
0004351298.tif 000103
の基を形成し、
ここで、
Ｒ86は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシルまたは各場合で３個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを示す、
もの、ならびにそれらの異性体および塩である。
本発明の一般式（IV−Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ａ4がフェニルを表し、これは場合によってはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより同一もしくは異なる様式で２回まで置換され、そして二重結合を包含するＲ70およびＲ71が一緒にフェニル環を形成し、これは場合によってはニトロ、フッ素、アミノもしくはメトキシにより置換される、
ものであるが、
ただし、フェニル環の場合かつヘテロ原子に直接隣接する位置のＲ72が、Ａ4がフェニルを表し、これがシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、カルボキシルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニルにより置換されるか、あるいは上に列挙された基により最低２回置換されるかのいずれかである場合にのみ式−ＣＨ2ＯＲ85の基を表してよいか、
あるいは、
Ｒ86がニトロ、アミノもしくはトリフルオロメチルを表す。
本発明は、さらに、本発明の一般式（IV−Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
［Ａ４］一般式（IV−II）
Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＨ2−Ａ4        （IV−II）
式中
Ａ4は前述の意味を有する、
の化合物が、不活性溶媒中、適切な場合には酸の存在下に、一般式（IV−III）
0004351298.tif 000104
式中
Ｒ69、Ｒ70およびＲ71は前述の意味を有する、
の化合物との反応により、一般式（IV−IV）
0004351298.tif 000105
式中
Ａ4、Ｒ69、Ｒ70およびＲ71は前述の意味を有する、
の化合物に転化され、
そしてこの生成物が最後に四酢酸鉛／三フッ化ボラン×エーテルを用いて酸化されかつ環化されるか、
あるいは
［Ｂ４］一般式（IV−Ｖ）
0004351298.tif 000106
式中
Ｒ69、Ｒ70およびＲ71は前述の意味を有する、
の化合物が、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、一般式（IV−VI）
Ｄ4−ＣＨ2−Ａ4                （IV−VI）
式中
Ａ4は前述の意味を有し、
また
Ｄ4はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくは臭素を表す、
の化合物と反応されるか、
あるいは
［Ｃ４］一般式（IV−VII）
0004351298.tif 000107
式中
Ａ4、Ｒ70およびＲ71は前述の意味を有し、
また
Ｌ4は式−ＳｎＲ87Ｒ88Ｒ89、ＺｎＲ90、ヨウ素もしくはトリフラートの基を表し、
ここで、
Ｒ87、Ｒ88およびＲ89は同一もしくは異なり、かつ
４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを示し、そして
Ｒ90はハロゲンを示す、
の化合物が、不活性溶媒中でパラジウムに触媒される反応において、一般式（IV−III）
Ｒ69−Ｔ4                      （IV−III）
式中
Ｒ69は前述の意味を有し、
そして
Ｌ4＝ＳｎＲ87Ｒ88Ｒ89もしくはＺｎＲ90の場合は、
Ｔ4はトリフラートを表すか、もしくはハロゲン、好ましくは臭素を表し、
また
Ｌ4＝ヨウ素もしくはトリフラートの場合は、
Ｔ4は式ＳｎＲ87’Ｒ88’Ｒ89’、ＺｎＲ90’もしくはＢＲ91Ｒ92の基を表し、
ここで、
Ｒ87’、Ｒ88’、Ｒ89’およびＲ90’は前述Ｒ87、Ｒ88、Ｒ89およびＲ90のの意味を有し、かつ、これらと同一もしくは異なり、
そして
Ｒ91およびＲ92は同一もしくは異なり、かつ
ヒドロキシル、６ないし10個の炭素原子を有するアリールオキシ、または各場合で５個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒に５もしくは６員のカルボ環を形成する、
の化合物と反応されるか、
あるいは
［Ｄ４］Ｒ72が、ヒドロキシルにより２回置換される２ないし６個の炭素原子を有するアルキルを表す場合は、
一般式（IV−Ｉａ）
0004351298.tif 000108
式中
Ａ4、Ｒ70およびＲ71は前述の意味を有する、
の化合物が、最初に系（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ▲＋▼−ＣＨ2▲−▼中でのウィッティッヒ反応により、一般式（IV−IX）
0004351298.tif 000109
式中
Ｒ70、Ｒ71およびＡ4は前述の意味を有する
の化合物に転化され、
そして最後にヒドロキシル官能基が四酸化オスミウムを用いて導入され、また、適する場合は、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71および／もしくはＡ4のもとで列挙された置換基が、通例の方法、好ましくは還元、酸化、保護基の分裂および／もしくは求核置換により変えられるもしくは導入される、ことを特徴とする。
本発明の方法は以下の等式により例として具体的に説明され得る。すなわち
0004351298.tif 000110
0004351298.tif 000111
方法「Ａ４」の個々の段階に適する溶媒は、一般に、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲノ炭化水素、メタノール、エタノールもしくはプロパノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。エタノールおよびＴＨＦが方法［Ａ４］の第一段階に好ましく、また、ジクロロメタンが環化に好ましい。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
適する酸は、一般に、例えば酢酸のようなカルボン酸、トルエンスルホン酸、硫酸もしくは塩化水素である。酢酸が好ましい。
方法［Ｂ４］の個々の段階にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドがとりわけ好ましい。
本発明の方法に使用され得る塩基は、一般に無機もしくは有機の塩基である。これらは、好ましくは、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートまたはカリウムtert−ブチラートのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、あるいはトリエチルアミンのような有機アミン（トリアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アミン）、あるいは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンのようなヘテロ環化合物を包含する。塩基としてナトリウムのようなアルカリ金属および水素化ナトリウムのようなその水素化物を使用することもまた可能である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、トリエチルアミンならびに水素化ナトリウムが好ましい。
塩基は、一般式（IV−II）の化合物１モルあたり１モルないし５モル、好ましくは１モルないし３モルの量で使用される。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
方法［Ｃ４］および［Ｄ４］にここで適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ＤＭＥまたはジオキサンのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロゲノ炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような炭化水素を包含する。溶媒の混合物を使用することもまた可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンがとりわけ好ましい。
当該反応は、一般に、０℃から150℃まで、好ましくは＋20℃から＋110℃までの温度範囲で実施される。
当該反応は、常圧、加圧もしくは減圧（例えば0.5ないし５bar）下で実施され得る。それは一般に常圧下で実施される。
本発明の状況で適するパラジウム化合物は、一般に、ＰｄＣｌ2（（Ｃ6Ｈ5）3）2、パラジウムビスジベンジリデンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、塩化［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）もしくはＰｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4である。Ｐｄ（Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3）4が好ましい。
一般式（IV−II）、（IV−III）、（IV−VI）および（IV−VIII）の化合物はそれ自体が既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（IV−IV）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは上述されるように製造され得る。
一般式（IV−Ｖ）の化合物はいくつかの場合で既知であり、かつ、一般式（IV−IX）
0004351298.tif 000112
式中
Ｒ70およびＲ71は前述の意味を有し、
また
Ｌ4’は前述のＬ4の意味を有し、そしてこれと同一もしくは異なる、
の化合物が、前述の方法［Ｃ４］に類似に一般式（IV−VIII）の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（IV−VII）の化合物はいくつかの場合で既知であるか、もしくは、スタンニルの場合は新規であり、そしてその場合は、例えば、一般式（IV−VIIａ）
0004351298.tif 000113
式中
Ｒ70、Ｒ71およびＡ4は前述の意味を有し、
また
Ｌ4”はトリフラートもしくはハロゲン、好ましくはヨウ素を表す、
の化合物が、上述されたようにパラジウム触媒下で一般式（IV−Ｘ）
（ＳｎＲ87Ｒ88Ｒ89）2          （IV−Ｘ）
ここで、
Ｒ87、Ｒ88およびＲ89は前述の意味を有する、
の化合物と反応される方法により製造され得る。
一般式（IV−VIIａ）、（IV−IX）および（IV−Ｘ）の化合物は既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。
一般式（IV−IX）の化合物は新規であり、そして上述されたように製造され得る。
還元は、一般に、還元剤、好ましくはカルボニルのヒドロキシ化合物への還元に適するものを用いて実施される。とりわけ適する還元は、ここでは、不活性溶媒中、適切な場合はトリアルキルボランの存在下での金属水素化物もしくは錯体金属水素化物での還元である。還元は、好ましくは、例えばリチウムボラネート、ナトリウムボラネート、カリウムボラネート、亜鉛ボラネート、リチウムトリアルキルヒドリドボラネート、水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような錯体金属水素化物を用いて実施される。還元は、とりわけ好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびホウ水素化ナトリウムを用いて実施される。
還元剤は、一般に、還元されるべき化合物１モルあたり１モルないし６モル、好ましくは１モルないし４モルの量で使用される。
還元は、一般に、各場合に還元剤および溶媒の選択に依存して、−78℃から＋50℃まで、好ましくは−78℃から０℃までの温度範囲で、ＤＩＢＡＨの場合は０℃、ホウ水素化ナトリウムの場合には室温で、とりわけ好ましくは−78℃で進行する。
還元は、一般に常圧下で進行するが、しかし、加圧もしくは減圧下でそれを実施することもまた可能である。
基−Ｓ（Ｏ）c4ＮＲ81Ｒ82および−Ｓ（Ｏ）c4’ＮＲ81’Ｒ82’の場合は、一般式（IV−Ｉ）の対応する未置換の化合物が最初に塩化チオニルと反応される。前述のエーテルの一、好ましくはジオキサン中でのアミンとの反応がさらなる段階で実施される。ｃ４＝２の場合は、通例の方法による酸化がその後に実施される。当該反応は常圧下に０℃から70℃までの温度範囲で実施される。
保護基は、一般に、常圧下で０℃から70℃までの温度範囲、好ましくは室温で、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸もしくはトルエンスルホン酸の存在下、前述のアルコールの一および／またはテトラヒドロフランもしくはアセトン、好ましくはメタノール／テトラヒドロフラン中で分裂される。
一般式（IV−Ｉｃ）の化合物は新規であり、かつ、方法［Ａ４］ないし［Ｃ４］のもとで記述されたように製造され得る。
本発明は、さらに、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との本発明の一般式（IV−Ｉ）および（IV−Ｉａ）の化合物の組み合わせに関する。
本発明の状況での有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般に、それらの治療作用をＮＯもしくはＮＯ種の遊離を介して表す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
本発明はまた、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組み合わせにも関する。これらはとりわけホスホジエステラーゼ１、２および５（ビーヴォ（Beavo）とライフシュナイダー（Reifsnyder）（1990）TIPS 11 150-155ページに従った命名法）の阻害剤である。これらの阻害剤により本発明の化合物の作用が強力にされ、また、所望の薬理学的効果が増大される。
本発明の一般式（IV−Ｉ）および（IV−Ｉａ）の化合物は、予見されない、有益な薬理学的作用スペクトルを示す。
本発明の一般式（IV−Ｉ）および（IV−Ｉａ）の化合物は血管の弛緩／血小板凝集の阻害、および血圧低下、ならびに冠血流の増大につながる。これらの作用は可溶性のグアニル酸シクラーゼの直接の刺激およびｃＧＭＰの細胞内の増加を介して仲介される。さらに、本発明の化合物は、例えばＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸もしくはフェニルヒドラジン誘導体のようなｃＧＭＰレベルを増大させる物質の作用を増強する。
それらは、従って、例えば高血圧および心不全、安定および不安定狭心症ならびに末梢および心の血管の疾患ならびに不整脈の治療のような心血管系疾患の治療、心筋梗塞、脳卒中、一過性かつ虚血性の発作および末梢循環障害のような血栓塞栓性疾患および虚血の治療、血栓溶解治療、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後のような再狭窄の予防、ならびにアテローム硬化症ならびに例えば前立腺肥大、勃起不全および尿失禁のような泌尿性器系の疾患の治療のための医薬に使用され得る。
以下の検討を実施して心血管系の作用を決定した。すなわち、ＮＯ供与体を伴うおよび伴わないグアニル酸シクラーゼ依存性のｃＧＭＰ形成に対する影響を、血管起源の細胞でのインビトロでの検討で試験した。抗凝集特性がコラーゲンで刺激されたヒト血小板で立証された。血管弛緩作用がフェニレフリンで前収縮されたウサギ大動脈輪で決定された。降圧作用は麻酔されたラットで検討した。
一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激
一次内皮細胞をコラゲナーゼ溶液での処理によりブタ大動脈から単離した。細胞をその後、コンフルエンスが達せられるまで培養培地中で培養した。検討のため、細胞を継代にかけ、細胞培養プレートに接種し、そしてコンフルエンスが達せられるまで二次培養した。内皮のグアニル酸シクラーゼを刺激するため、培養培地を吸引して除き、そして細胞をリンゲル溶液で１回洗浄し、そしてＮＯ供与体（ニトロプルシドナトリウム、ＳＮＰ、１μM）を含むもしくは含まない刺激緩衝液中でインキュベーションした。その後、試験物質（最終濃度１μM）を細胞上にピペットで移した。10分のインキュベーション期間の終了時に緩衝溶液を吸引して除き、そして細胞を−20℃で16時間溶解した。細胞内ｃＧＭＰをその後放射免疫学的に測定した。
0004351298.tif 000114
インビトロでの血管弛緩作用
ウサギから単離された大動脈の1.5mm幅の輪を、37℃に加温されかつカルボゲンでガスを供給されたクレープス・ヘンゼライト溶液を含む５mlの器官浴中に前伸張下に個々に導入する。収縮力を増幅かつディジタル化し、そしてラインレコーダーで同時に記録する。収縮を生じさせるためにフェニレフリンを増大する濃度で浴に累積的に添加する。
数回の対照周期の後、検討されるべき物質を、各場合で増大する投薬量でそれぞれのさらなる通過で検討し、そして比較を最後の予備通過で達成された収縮のレベルと行う。対照値のレベルを50％低下させるのに必要な濃度（ＩＣ50）をこれから算出する。標準的適用量は５μlである。
0004351298.tif 000115
麻酔ラットでの血圧測定
300〜350gの体重の雄性ウィスターラットをチオペンタール（100mg/kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、カテーテルを血圧測定のため大腿動脈に挿入する。試験されるべき物質を、チロース溶液中の懸濁液として多様な用量で胃チューブによって経口投与する。
本発明は、非毒性の不活性の製薬学的に適する担体に加え１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んで成るか、または１種もしくはそれ以上の本発明の有効成分から成る製薬学的処方、およびこれらの処方の製造方法を包含する。
インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集阻害作用を測定するため、双方の性の健康被験者からの血液を使用した。3.8％濃度の水性クエン酸ナトリウム溶液の１部分を抗凝固薬として９部分の血液に混合した。血小板強化クエン酸血漿（ＰＲＰ）を遠心分離によってこの血液から得る。
これらの検討のため、445μlのＰＲＰおよび５μlの有効成分溶液を水浴中37℃で前インキュベーションした。血小板凝集をその後、濁度計測的方法を使用して37℃で血小板凝集計で測定した。このために、50μlの凝集誘発剤コラーゲンを前インキュベーションされたサンプルに添加し、そして光学濃度の変化を記録した。定量的評価のため、最大凝集応答を測定し、そして対照と比較した阻害パーセントをそれから算出した。
0004351298.tif 000116
態様IVで本発明に記述される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患と闘うための有効成分でもある。とりわけ、それらは、認識欠損の排除、学習および記憶の遂行能力の向上、およびアルツハイマー病の治療に適する。それらはまた、不安、ストレスおよびうつの状態のような中枢神経系の疾患、ならびに食物および嗜癖性物質の摂取における中枢神経起源の病理学的障害の治療にも適する。
これらの有効成分は、さらに、脳循環の調節にもまた適し、そして従って偏頭痛と闘うための有効な作用物質である。
そられはまた、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳の外傷のような脳の梗塞事象（脳卒中）の予防およびその結果と闘うのにも適する。本発明の化合物は痛みの状態と闘うのにもまた使用され得る。
本発明は、非毒性の不活性の製薬学的に適する担体に加え１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んで成るか、または１種もしくはそれ以上の本発明の有効成分から成る製薬学的処方、およびこれらの処方の製造方法を包含する。
適切な場合には、有効成分もしくは有効成分類は、前述の担体の１種もしくはそれ以上中に微小被包された形態でもまた存在し得る。
治療上有効な化合物は、好ましくは、混合物全体の約0.1ないし99.5、好ましくは約0.5ないし95重量％の濃度で前述の製薬学的処方中に存在するべきである。
前述の製薬学的処方はまた、本発明の化合物に加えてさらなる製薬学的有効成分も含み得る。
一般に、本発明の有効成分もしくは有効成分類を、適切な場合は数個の別個の用量の形態で24時間ごとに約0.5ないし約500、好ましくは５ないし100mg/kg体重の総量で投与して所望の結果を達成することがヒトおよび家畜双方の医薬で有利と判明している。個々の用量は、好ましくは、約１ないし約80、とりわけ３ないし30mg/kg体重の量で本発明の有効成分もしくは有効成分類を含んで成る。
出発化合物
本発明の態様Ｉ
実施例Ｉ／１  Ａ
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−トリブチルスタンニルフラン
0004351298.tif 000117
200mlのsec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中1.3M溶液、260mmol）を、20分の間に−70℃で320mlのＴＨＦ中の34.4gの２−（２−フリル）−１，３−ジオキサン（224mmol、フルフラールおよびプロパン−１，３−ジオールから得られる）の溶液に滴下した。この溶液を30分間−20℃に加温し、そしてその後再度−78℃に冷却した。160mlのＴＨＦ中の60.8mlの塩化トリブチルスタンニルの溶液をその後、30分の間に滴下し、その後、混合物を室温に温まらせた。2.5時間後に水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮し、そして残渣を蒸留した（沸点0.8  180℃）。93gを得た。
実施例Ｉ／２  Ａ
３−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）フラン−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000118
10g（41mmol）の３−ヨウ化インダゾール（ヴルゼシオノ（U.Wrzeciono）ら、Pharmazie 1979、34、20）をアルゴン下に125mlのＤＭＦに溶解し、0.7gのＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加し、そして混合物を15分間攪拌する。19.4g（43.9mmol）の２−（５−トリブチルスタンニル−２−フラニル）−１，３−ジオキサンを添加し、そして混合物を100℃で2時間攪拌する。溶媒を真空で蒸発させ、そして残渣を、溶離液としてトルエンおよびトルエン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。10g（理論の90.3％）の３−（２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フリル）インダゾールを得る。
Ｒf（シリカ、トルエン／酢酸エチル＝４：１）：0.1
ＭＳ（ＥＳＩ／ＰＯＳ）：271（82、Ｍ＋Ｈ）、213（100）、157（10）
本発明の態様    II
実施例II／３  Ａ
２−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−トリメチルスタンニルピリジン
0004351298.tif 000119
６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（Inorg.Chem.1971、10、2474）および１，３−プロパンジオールから得られる２−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−ブロモピリジン（Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.67）２g（8.19mmol）を最初に50mlのエーテル中に導入し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの2.5N溶液3.6mlを−80℃で添加する。混合物を−80℃で30分間攪拌し、そして5mlのエーテル中の1.8gの塩化トリメチルスズを添加する。混合物を最初に−80℃で攪拌し、そしてその後−30℃に行かせる。それを水中に導入し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で蒸発させる。生成物（1.1g）はさらなる精製なしで次段階に使用され得る。
Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.2
ＭＳ（ＣＩ）：330（80、M＋H）、166（100）。
実施例II／４  Ａ
３−（６−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ピリジル）インダゾール
0004351298.tif 000120
60mgのＰｄ（ＰＰｈ3）4をアルゴン下室温で10mlのＤＭＦ中の0.82g（3.35mmol）の３−ヨウ化インダゾールに添加し、そして混合物を15分間攪拌する。1.1g（3.35mmol）の２−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−トリメチルスタンニルピリジンを添加し、そして混合物を100℃で４時間攪拌する。それをその後真空で蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。300mg（理論の32％）の油状物を得る。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：283（100、Ｍ+Ｈ）。
実施例II／５  Ａ
３−ヨウ化インダゾール
0004351298.tif 000121
58.1gのヨウ素（229mmol）を、１時間の間に、625mlのメタノールおよび625mlの２N水酸化ナトリウム溶液中の25.6gのインダゾール（217mmol）の懸濁液に部分で導入した。混合物を室温で３日間攪拌し、そして75mlの濃塩酸をその後氷で冷却しながら添加し、混合物を２N塩酸で酸性にし、そして20％濃度のチオ硫酸ナトリウム五水和物溶液をヨウ素の色が消失するまで添加した。分離していた沈殿を吸引を用いて濾過分離し、水で中性に洗浄し、そして真空乾燥キャビネット中50℃で乾燥した。精製のため固形物をメタノールに溶解した。溶解されない構成要素を濾過分離した後に濾液をロータリーエバポレーターで乾固まで濃縮し、生成物をほぼ白色の固形物として得た。
収量：52.6g（定量的）
Ｒf値：0.63（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）
融点：137℃
実施例II／６  Ａ
１−ベンジル−３−ヨウ化インダゾール
0004351298.tif 000122
1.49gの95％純粋な水素化ナトリウム（59.0mmol）を、アルゴン下に100mlの無水テトラヒドロフラン中の12.0g（49.2mmol）の３−ヨウ化インダゾールの溶液に部分で添加した。混合物を室温で45分間攪拌した後、7.02ml（59.0mmol）の臭化ベンジルを滴下した。混合物を室温で一夜攪拌し、そしてジエチルエーテルおよび水をその後添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで乾固まで濃縮した。過剰の臭化ベンジルをバルブチューブ蒸留（bulb tube disrillation）により分離した。蒸留残渣は油状物の形態の生成物を与え、これは徐々に結晶化した。
収量：15.4g（理論の94％）
Ｒf値：0.78（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）
融点：54℃
実施例II／７  Ａ
１−ベンジル−３−トリメチルスタンニルインダゾール
0004351298.tif 000123
240mlの無水１，４−ジオキサン中の8.00gの１−ベンジル−３−ヨウ化インダゾール（24.0mmol）、23.7gのヘキサメチル二スズ（72.0mmol）および2.00gのｐｄ（ＰＰｈ3）4（7.2モル％）をアルゴン雰囲気中で還流下に一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、72mlの１Mフッ化カリウム溶液および200mlの酢酸エチルを添加し、そして混合物を30分間攪拌した。沈殿物をセライト上で濾過分離した後に濾液の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒から除いた（freed）。残渣をｎ−ペンタン中で攪拌し、そして沈殿物を吸引を用いて濾過分離し、かつ高真空下に50℃で乾燥し、それに際して生成物を白色固形物の形態で得た。
収量：6.05g（68％；純度：ＧＣにより88％）
Ｒf値：0.47（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル  10：１）
融点：122℃
ＭＳ−ＥＩ：372（Ｓｎ、Ｍ+、23）、357（Ｓｎ、56）、207（100）、165（Ｓｎ、61）、91（68）。
略号：
Ｐｈ＝フェニル
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
ＥＥ＝酢酸エチル
Ｈ＝ヘキサン
ＰＥ＝石油エーテル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅ＝エーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ａｃ＝アセチル
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
本発明の態様III
実施例III／８  Ａ
１−ベンジル−３−ヨウ化インダゾール
0004351298.tif 000124
10mlのＴＨＦ中の2.99gのヨウ化インダゾール（12.25mmol）の溶液を、20mlのＴＨＦ中の515mgの水素化ナトリウム（油中60％、12.88mmol）の懸濁液に滴下した。15分後に1.55mlの臭化ベンジルを添加した。室温で６時間かつ40℃で３時間の後、水を反応混合物に添加し、そして混合物をエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル：酢酸エチル９：１）後に真空で固化する粘性油状物3.351gを得た。
融点：51.5〜52.5℃
Ｒf＝0.38（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）
実施例III／９  Ａ
１−ベンジル−３−シアノインダゾール
0004351298.tif 000125
420mgの水素化ナトリウム（油中60％、10.3mmol）を、６mlのＴＨＦ中の1.0gの３−シアノインダゾール（7.0mmol）および1.7mlの臭化ベンジル（14.0mmol）に部分で添加し、そして混合物を室温で15時間攪拌した。反応を２滴の水で抑え（quenched）、混合物を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー分離した（シリカ；石油エーテル：酢酸エチル  ３：１）。1.3gの固形物を得た。
融点：91℃
実施例III／10  Ａ
１−ベンジル−３−トリメチルスタンニルインダゾール：
0004351298.tif 000126
1.67gの１−ベンジル−３−ヨウ化インダゾール（5.00mmol）、4.95gのヘキサメチル二スズ（15.0mmol）および530mgのＰｄ（ＰＰｈ3）4（10モル％）を、50mlの無水１，４−ジオキサン中で還流下に一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、15mlの１Mフッ化カリウム溶液および50mlの酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を30分間攪拌した。沈殿物を濾過分離した後に濾液の有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒から除いた。残渣の高真空下50℃での乾燥は白色固形物の形態の生成物を与え、これはさらなる精製なしにその後のＰｄに触媒されるカップリングで使用し得た。
収率：78％
Ｒf：0.32（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル  16：１）
ＭＳ−ＥＩ：372（Ｓｎ、Ｍ+、23）、357（Ｓｎ、56）、207（100）、165（Ｓｎ、61）、91（68）。
本発明の態様IV
実施例IV／11  Ａ
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−トリブチルスタンニルフラン
0004351298.tif 000127
200mlのsec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中1.3M溶液、260mmol）を、−70℃で20分の間に320mlのＴＨＦ中の34.4gの２−（２−フリル）−１，３−ジオキサン（224mmol、フルフラールおよびプロパン−１，３−ジオールから得られる）の溶液に滴下した。溶液を30分間−20℃に加温し、そしてその後再度−78℃に冷却した。160mlのＴＨＦ中の60.8mlの塩化トリブチルスタンニルの溶液をその後、３0分の間に滴下し、その後混合物を室温に温まらせた。2.5時間後に水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ濃縮し、そして残渣を蒸留した（沸点0.8180℃）。93gを得た。
実施例IV／12  Ａ
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000128
10g（41mmol）の３−ヨウ化インダゾール（ヴルゼシオノ（U.Wrzeciono）ら、Pharmazie 1979、34、20）をアルゴン下に125mlのＤＭＦに溶解し、0.7gのＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加し、そして混合物を15分間攪拌する。19.4g（43.9mmol）の２−（５−トリブチルスタンニル−２−フラニル）−１，３−ジオキソランを添加し、そして混合物を100℃で2時間攪拌する。溶媒を真空で蒸発させ、そして残渣を、溶離液としてトルエンおよびトルエン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。10g（理論の90.3％）の３−（２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フリル）インダゾールを得る。
Ｒf（シリカ、トルエン／酢酸エチル＝４：１）：0.1。
製造実施例
本発明の態様Ｉ
実施例Ｉ／１
３−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）フラン−２−イル）−１−（４−ピコリル）インダゾール
0004351298.tif 000129
10mlのＤＭＦ中の２g（7.41mmol）の３−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）フラン−２−イル）インダゾールの溶液を、アルゴン下に10mlのＤＭＦ中の355mgの水素化ナトリウム（パラフィン中60パーセント）の懸濁液に添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌する。1.46gの塩化４−ピコリル塩酸塩、次いで335mgの水素化ナトリウム（パラフィン中60パーセント）をその後添加する。混合物を室温で１時間、そしてその後100℃で１時間攪拌し、水中に導入し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル混合物を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。１g（理論の37％）の油状物を得る。
Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.25
実施例Ｉ／２
３−（５−ホルミル−２−フリル）−１−（４−ピコリル）インダゾール
0004351298.tif 000130
１g（2.77mmol）の３−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）フラン−２−イル）−１−（４−ピコリル）インダゾールを10mlのアセトンに溶解し、そして20mlの50パーセント濃度の酢酸を添加する。混合物を１時間沸騰させ、水中に導入し、そして酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させて0.8g（理論の95.3％）の油状物を与える。
Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.25
実施例Ｉ／３
３−（２−（５−ヒドロキシメチルフリル））−１−（４−ピコリル）インダゾール
0004351298.tif 000131
0.4g（1.3mmol）の３−（５−ホルミル−２−フラニル）−１−（４−ピコリル）インダゾールを20mlのプロパノールに懸濁し、そして0.4gのホウ水素化ナトリウムを０℃でゆっくりと添加する。混合物を室温で１時間攪拌した後に澄明な溶液を水中に導入しかつ酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル混合物を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。
200mg（理論の50％）の結晶を得る。
融点183℃
Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.14
表Ｉ／１、Ｉ／２およびＩ／３に列挙される化合物は、実施例Ｉ／１、Ｉ／２およびＩ／３の説明に類似に製造される。すなわち、
0004351298.tif 000132
0004351298.tif 000133
0004351298.tif 000134
0004351298.tif 000135
0004351298.tif 000136
0004351298.tif 000137
本発明の態様II
実施例II／34
１−ベンジル−３−（６−１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ピリジル）インダゾール
0004351298.tif 000138
580mgの水素化ナトリウム（パラフィン中60パーセント濃度）を、アルゴン下にＴＨＦ中の3.7g（13.1mmol）の３−（６−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ピリジル）インダゾールにゆっくりと添加する。混合物を30分間攪拌した後に17.1mlの臭化ベンジルを添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌する。それをその後水中に導入しかつ酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー分離し、かつ酢酸エチル／トルエン混合物で溶出する。15.2g（理論の31％）の油状物を得る。
Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.3
ＭＳ  372（100、Ｍ＋１）
実施例II／35
１−ベンジル−３−（６−ホルミル−２−ピリジル）インダゾール
0004351298.tif 000139
1.52g（4.1mmol）の１−ベンジル−３−（６−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ピリジル）インダゾールを10mlのアセトンに溶解し、そして20mlの50パーセント濃度の酢酸を添加する。化合物を50℃で３時間攪拌し、水中に導入し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして残渣をトルエン／酢酸エチル混合物を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー分離して180mg（理論の14％）の油状物を与える。
Ｒf（シリカ、トルエン／酢酸エチル）：0.7
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：314（100、Ｍ＋Ｈ）。
実施例II／36
１−ベンジル−３−（６−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）インダゾール
0004351298.tif 000140
180mg（0.57mmol）の１−ベンジル−３−（６−ホルミル−２−ピリジル）インダゾールを20mlのプロパノールに懸濁し、そして180mgのホウ水素化ナトリウムをゆっくりと添加する。混合物を室温で30分間攪拌した後に透明な溶液を水中に導入し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして残渣を溶離液としてトルエン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。
120mg（理論の66％）の結晶を得る。
融点75℃
Ｒf（シリカ、酢酸エチル）：0.15
ＭＳ（ＣＩ、ＮＨ3）：316（100、Ｍ＋Ｈ）。
実施例II／37
１−ベンジル−３−（２−ピリミジル）インダゾール
0004351298.tif 000141
2.5mlのトルエン中の200mgの１−ベンジル−３−トリメチルスタンニルインダゾール（粗生成物、ＧＣにより70％）、35mgの２−クロロピリミジン（0.30mmol）および29mg（0.025mmol）のＰｄ（ＰＰｈ3）4をアルゴン雰囲気中で還流下に一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒から除いた。精製を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（10：１から１：１までの濃度勾配）を使用するアルミナでのクロマトグラフィーにより実施した。
収量：80mg（93％）
Ｒf値：0.67（アルミナ；シクロヘキサン／酢酸エチル  10：１）
融点：154℃
ＭＳ−ＥＩ：286（Ｍ+、100）、285（64）、209（40）、91（71）
実施例II／38
１−ベンジル−３−（４，５−ジメチル−２−ピリミジル）インダゾール
0004351298.tif 000142
20mlのトルエン中の640mgの１−ベンジル−３−トリメチルスタンニルインダゾール（1.72mmol）、212mgの２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン*（1.49mmol）および72mg（0.10mmol）のＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（5.8モル％）を、アルゴン雰囲気中で還流下に一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒から除いた。精製を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（10：１から１：１までの濃度勾配）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより実施した。
収量：239mg（理論の51％）
Ｒf値：0.33（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）
融点：119℃
*スガサワ（Sugasawa）ら、薬学雑誌、71、1951、1345、1348、Chem.Abstr.、1952、8034。
表II／１、II／２およびII／３に列挙された実施例は、実施例II／34〜38の説明に類似に製造した。
0004351298.tif 000143
0004351298.tif 000144
0004351298.tif 000145
0004351298.tif 000146
0004351298.tif 000147
0004351298.tif 000148
0004351298.tif 000149
0004351298.tif 000150
0004351298.tif 000151
本発明の態様III
実施例III／69
１−ベンジル−３−（１−メチルイミダゾール−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000152
10mlのＤＭＦ中の2.50gの１−ベンジル−３−ヨウ化インダゾール（7.48mmol）、3.33gの１−メチル−２−トリブチルスタンニルイミダゾール（8.98mmol）（ガーレ（K.Gaare）、ウントハイム（K.Undheim）ら、Acta Chem.Scand.1993、47、57）および432mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.37mmol）をアルゴン下に80℃で２日間加熱した。冷却した後に水を混合物に添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン：メタノール  100：１）後に2.40gの油状物を得た。
ＭＳ（ＣＩ、ＮＨ3）：289（Ｍ＋Ｈ+、100）。
実施例III／70
エチル２−（１−ベンジル−インダゾル−３−イル）オキサゾール−５−カルボキシレート
0004351298.tif 000153
４mlのベンゼン中のエチルジアゾピルベート（250mg、1.76mmol）（オースミ（T.Ohsumi）とノインホファー（H.Neunhofer）、Tetrahedron 1992、48、5227）の溶液を、４時間の間に、１mlのベンゼン中の600mgの１−ベンジル−３−シアノインダゾール（2.57mmol）および0.8mgの銅（II）アセチルアセトネート（３mmol）の還流溶液に滴下した。その後、反応混合物を還流下にさらなる15分間加熱し、冷却し、そして真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー分離した（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：１）。67mgの黄色油状物を得た。
Ｒf＝0.11（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）。
実施例III／71
１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチルオキサゾル−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000154
18mgの水素化アルミニウムリチウム（0.47mmol）を、２mlのエーテル中の67mgのエチル２−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）オキサゾール−５−カルボキシレートの溶液に０℃で添加した。０℃で３時間の後に反応混合物を室温でさらなる24時間攪拌し、水をその後添加し、そして混合物をエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル２：１ないし３：２）後に12mgの白色固形物を得た。
Ｒf＝0.12（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）。
実施例III／72
エチル２−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
0004351298.tif 000155
148mgの１−ベンジル−３−トリメチルスタンニルインダゾール（0.399mmol）、86mgのエチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（0.364mmol）（エルレンマイヤー（Erlenmeyer）ら、Helv.Chim.Acta 1942（25）1073）および42mgのＰｄ（ＰＰｈ3）4を、２mlのＤＭＦ中でアルゴン下に80℃で２日間攪拌した。冷却した後に水を混合物に添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル：酢酸エチル  ３：１）後に75mgの白色固形物（52％）を得た。
Ｒf：0.31（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）
融点：95〜96℃
表III／１に列挙される化合物は上に与えられた説明に類似に製造した。
0004351298.tif 000156
表III／２に列挙された化合物は、上に与えられた説明に類似に製造したか、もしくは、［Ａ３］〜［Ｇ３］のもとで記述された方法の変法により対応するインダゾール誘導体
0004351298.tif 000157
（インダゾール−ＣＯ2Ｈ、インダゾール−ＣＯ−Ｃｌもしくはインダゾール−ＣＯ−ＮＨ2により従う（follow）もので同定される）
を介して得られたのいずれかであった。
0004351298.tif 000158
0004351298.tif 000159
0004351298.tif 000160
0004351298.tif 000161
0004351298.tif 000162
0004351298.tif 000163
0004351298.tif 000164
0004351298.tif 000165
0004351298.tif 000166
0004351298.tif 000167
0004351298.tif 000168
0004351298.tif 000169
0004351298.tif 000170
0004351298.tif 000171
0004351298.tif 000172
0004351298.tif 000173
一般式III−XXIXのオキサゾリル化合物およびＲ42が式III−XXVIIIの基を表す化合物の製造のための本発明の方法の実施例：
以下の実験の記述において、保持係数Ｒfは別に述べられない限りシリカゲルのＴＬＣで測定する。Ｈ＝ヘキサン、ＥＥ＝酢酸エチル。
方法実施例Ｉ
0004351298.tif 000174
10gの３−（ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルアミド）−１，１−ジクロロブト−１−エン、5.1gのナトリウムメチラートおよび35mlのジメチルアセトアミドの混合物を25℃で一夜攪拌し、50mlの水をその後添加し、そして混合物をジクロロメタンで数回抽出する。ジクロロメタン相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濾過し、そして溶媒を真空ロータリーエバポレーターで除去する。生じる粗生成物の蒸留は、7.3gの４−メチル−５−メトキシメチル−２−（ｍ−トリフルオロフェニル）オキサゾール（沸騰範囲96〜100℃／0.2mbar）を与える。
使用された１，１−ジクロロ−３−（ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルアミド）ブト−１−エンの製造：
第一段階
0004351298.tif 000175
フリーラジカルにより開始されるプロペンへの四塩化炭素の付加により得られる１，１，１，３−テトラクロロブタン615g、13.3gの臭化テトラブチルアンモニウムおよび390mlの水中の138.2gの水酸化ナトリウムの溶液の混合物を、室温で24時間攪拌することにより十分に混合する。２lの水をその後添加し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。１，１，３−トリクロロブト−１−エンおよび１，１，１−トリクロロブト−２−エンの混合物を粗生成物の蒸留により得る（492gの沸騰範囲45〜50℃／20mbar）。
第二段階
0004351298.tif 000176
１，１，３−トリクロロブト−１−エンおよび１，１，１−トリクロロブト−２−エンの混合物210gならびに52mlの無水シアン化水素酸を、１時間の間に、40℃に加熱された568gの濃硫酸中の38gの水の溶液中に攪拌しながら同時に計量して供給する。さらなる78mlのシアン化水素酸をその後２時間の間に添加する。さらなる２時間の反応時間の後に過剰のシアン化水素酸を蒸留分離する。反応混合物を20％濃度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そして粗生成物（195g）をジクロロメタンを用いる抽出により分離する。
この粗生成物を、950mlの半濃縮（half-concentrated）塩酸と攪拌しながら混合し、混合物を還流冷却（reflux cooling）のもと沸点で加熱する。24時間後に混合物を冷却し、そして少量の副生成物をジクロロメタンを用いる抽出により除去する。水相をロータリーエバポレーターで乾固まで濃縮する。半濃縮水酸化ナトリウム溶液をその後添加し、そして混合物を攪拌し、ｐＨを９に調節する。分離するアミンを単離しかつ蒸留する。156gの３−アミノ−１，１−ジクロロブト−１−エンを得る。沸点45〜50℃／18mbar。
第三段階
0004351298.tif 000177
25mlのジクロロメタン中の26.9gの塩化ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルの溶液を、21.0gの３−アミノ−１，１−ジクロロブト−１−エン、35mlのジクロロメタンおよび45mlの水中の15.9gの炭酸ナトリウムの溶液の混合物に、氷で冷却しかつ活発に攪拌しながら30分の間に滴下する。さらなる１時間の反応時間の後に相を分離する。有機相の濃縮が39.0gの２，２−ジクロロ−３−（ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルアミド）ブト−１−エンを与える。
方法実施例２
0004351298.tif 000178
１，１−ジクロロ−４−（ｍ−トリフルオロメチルベンゾイルアミド）ブト−１−エン、4.2gのナトリウムブチラートおよび35mlのジメチルアセトアミドの混合物を攪拌しながら100℃で７時間加熱する。反応後、混合物を実施例１に類似に処理する。生じる粗生成物の真空蒸留は、6.4gの５−ブトキシメチル−４−メチル−２−（ｍ−トリフルオロフェニル）オキサゾール（沸騰範囲106〜110℃／0.2mbar）を与える。
方法実施例３
20mlのメタノール中の1.8gの３−アセトアミド−１，１−ジクロロブト−１−エンおよび1.0gのナトリウムメチラートの溶液を、沸点で還流下に24時間加熱する。その後、メタノールを蒸留分離し、残渣を５mlの水および30mlのジクロロメタンに溶解し、そして有機相を分離しかつ真空で蒸留する。0.9gの２，４−ジメチル−５−メトキシメチルオキサゾールを得る。沸点54℃／20mbar。
方法実施例４
0004351298.tif 000179
７gの３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイルアミド）−１，１−ジクロロブト−１−エン、11.7gのナトリウム４−tert−ブチルフェノラートおよび100mlのＮ−メチルピロリドンの混合物を攪拌しながら100℃で８時間加熱する。溶媒をその後真空蒸留により分離し、残渣を水およびジクロロメタンに溶解し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空ロータリーエバポレーターで溶媒から除く。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。5.1gの２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−tert−ブチルフェノキシメチル）オキサゾールを得る。
方法実施例５
0004351298.tif 000180
５gの３−ベンゾイルアミド−１，１−ジクロロブト−１−エン、36gの酢酸ナトリウムおよび500mlのＮ−メチルピロリドンの混合物を攪拌しながら150℃で36時間加熱する。粗生成物をその後、実施例４に記述されたものに類似の様式で単離する。真空蒸留が35gの５−アセトキシメチル−４−メチル−２−フェニルオキサゾール（沸騰範囲88〜91℃／0.1mbar）を与える。
方法実施例６
0004351298.tif 000181
80μlの１M水酸化ナトリウムを、アルゴン下に20μlのＮ−メチルピロリドン中の15mgの３−（１−ベンジルインダゾール−３−カルボキシアミド）−１，１−ジクロロブト−１−エン（40μmol）に添加し、そして混合物を55℃で１時間加熱した。それを冷却し、そして0.8mlの水および８mlの酢酸エチルを添加した。有機相を濃縮し、そして残渣を調製ＴＬＣ（シリカ）により精製した。9.9mg（77％）の２−（１−ベンジルインダゾール−３−イル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチルオキサゾールを得た（融点127〜129℃）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：320（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.17（Ｈ：ＥＥ  １：１）。
方法実施例７
0004351298.tif 000182
（この実施例については、アミド中間段階を式３ａおよび酸塩化物からインシトゥで製造した）
500mgの塩化１−ベンジルインダゾール−３−カルボキシル（1.847mmol）、260mgの３−アミノ−１，１−ジクロロブト−１−エン（1.847mmol）および318mgの酢酸ナトリウム（3.88mmol）を、４mlのＮ−メチルピロリドン中、アルゴン下に150℃で５日間攪拌した。粗混合物を冷却し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムで）かつ濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー分離した（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）。２種の生成物すなわち１，１−ジクロロ−３−（１−ベンジルインダゾール−３−カルボキシアミド）ブト−１−エン（400mg、59％）Ｒf：0.26（Ｈ：ＥＥ  ３：１）および５−アセトキシメチル−２−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）−４−メチルオキサゾール（160mg、24％）を単離した。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：362（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.17（Ｈ：ＥＥ  ３：１）。
方法実施例８
0004351298.tif 000183
100mgの３−（１−ベンジルインダゾール−３−カルボキシアミド）−１，１−ジクロロブト−１−エン（0.267mmol）および29mgのナトリウムメチラートを0.5mlのＮ−メチルピロリドン中でアルゴン下に100℃で一夜攪拌した。粗混合物を冷却し、そして直接カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：１）により精製した。35.9mg（40％）の２−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）−５−メトキシメチル−４−メチルオキサゾールを帯黄色油状物として単離した。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：334（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.67（ジクロロメタン：メタノール  100：５）。
方法実施例９
0004351298.tif 000184
730mgの１，１−ジクロロ−３−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシアミド］ブト−１−エン（1.86mmol）および3.75mlの１N水酸化ナトリウム（3.75mmol）を、7.4mlのＮ−メチルピロリドン中でアルゴン下に50℃で一夜攪拌した。冷却した後に混合物を氷水上に注ぎ、そして沈殿していた生成物を濾過分離しかつ乾燥した。最後にそれをカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１）により精製した。375mg（60％）の２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−５−ヒドロキシメチル−４−メチルオキサゾールを白色結晶として得た。
融点144℃。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳＩＴＩＶＥ）：338（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.20（Ｈ：ＥＥ  １：１）。
使用した１，１−ジクロロ−３−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシアミド］ブト−１−エンは以下のように製造した。すなわち、120μlのピリジンを、1.5mlのＴＨＦ中の400mgの塩化１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシ（1.385mmol）および200mgの３−アミノ−１，１−ジクロロブト−１−エンに添加し、そして混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチルおよび水をその後添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。粗生成物１，１−ジクロロ−３−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシアミド］ブト−１−エンは、ＴＬＣによれば直接さらに反応されるのに十分純粋である。
Ｒf：0.32（Ｈ：ＥＥ  ３：１）。
方法実施例１０
0004351298.tif 000185
136mgの１，１−ジクロロ−３−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシアミド］ブト−１−エン（0.267mmol）および47mgのナトリウムメチラートを0.6mlのＮ−メチルピロリドン中アルゴン下で100℃で一夜攪拌した。粗混合物を冷却し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ）により直接精製した。24mg（20％）の２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−５−メトキシメチル−４−メチルオキサゾールを帯黄色結晶として単離した。
融点86〜88℃。ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳＩＴＩＶＥ）：374（100、Ｍ＋Ｎａ+）、352（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.18（ジクロロメタン：メタノール  100：１）。
方法実施例１１
0004351298.tif 000186
136mgの１，１−ジクロロ−３−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシアミド］ブト−１−エン（0.267mmol）および164mgのフタルイミドカリウムを0.6mlのＮ−メチルピロリドン中アルゴン下に150℃で一夜攪拌した。Ｎ−メチルピロリドンをその後高真空下に60℃に抜き（striped off）、そして残渣をクロマトグラフィー分離して（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）48.5mg（36％）の２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−イル］−４−メチル−５−（Ｎ−フタルイミドメチル）オキサゾールを与えた。帯黄色結晶。
融点175〜177℃。ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳＩＴＩＶＥ）：467（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.64（ジクロロメタン：メタノール  100：１）。
方法実施例１２
0004351298.tif 000187
1.05gの１，１−ジクロロ−３−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾール−３−カルボキシアミド］ペント−１−エン（2.58mmol）および5.20mlの１N水酸化ナトリウム（5.20mmol）を15mlのＮ−メチルピロリドン中でアルゴン下に50℃で2日間攪拌した。冷却した後に混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）かつ濃縮した（Ｎ−メチルピロリドンを高真空下で抜いた）。残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。470mg（52％）の５−エチル−２−［１−（２−フルオロベンジル）インダゾル−３−イル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾールを白色結晶として得た。
融点137〜139℃。ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳＩＴＩＶＥ）：352（100、ＭＨ+）。Ｒf：0.08（アルミナ、シクロヘキサン：ＥＥ  ２：１）。
本発明の態様IVの製造実施例
実施例IV／134
１−（２−シアノベンジル）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000188
10mlのＤＭＦ中の２g（7.41mmol）の３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル）インダゾールの溶液を、アルゴン下に10mlのＤＭＦ中の355mgの水素化ナトリウム（パラフィン中60パーセント）の懸濁液に添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌する。1.5gの臭化２−シアノベンジルをその後添加する。混合物を100℃で30分間攪拌し、水中に導入し、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル混合物を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。2.1g（理論の73.5％）の油状物を得る。
Ｒf（シリカ、トルエン／酢酸エチル  １：１）：0.63
実施例IV／135
１−（２−シアノベンジル）−３−（５−ホルミル−２−フラニル）インダゾール
0004351298.tif 000189
2.1g（5.5mmol）の１−（２−シアノベンジル）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル）インダゾールを20mlのアセトンに溶解し、そして40mlの50％濃度の酢酸を添加する。混合物を１時間沸騰させ、水中に導入しかつ酢酸エチルで抽出し、そして有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させて1.61g（理論の89％）の固形物を与える。
融点：137℃
Ｒf（シリカ、トルエン／酢酸エチル  ４：１）：0.4
実施例IV／136
１−（２−シアノベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000190
0.8g（2.44mmol）の１−（２−シアノベンジル）−３−（５−ホルミル−２−フラニル）インダゾールを50mlのプロパノールに懸濁し、そして0.8gのホウ水素化ナトリウムを０℃でゆっくりと添加する。混合物を室温で１時間攪拌した後、澄明な溶液を水中に導入しかつ酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空で蒸発させ、そして、残渣を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル混合物を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。
600mg（理論の75％）の結晶を得る。
融点147℃
Ｒf（シリカ、トルエン／酢酸エチル  １：１）：0.52
実施例IV／137
１−ベンジル−３−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル］インダゾール
0004351298.tif 000191
2.5mlのＤＭＦ中の661mgの５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−トリブチルスタンニルフラン（1.54mmol）（ヤマモト（M.Yamamoto）、イズカワ（H.Izukawa）、サイキ（M.Saiki）、ヤマダ（K.Yamada）、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1988、560）、431.5mgの１−ベンジル−３−ヨウ化インダゾール（1.29mmol）および90mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.078mmol）をアルゴン下に80℃で10時間加熱した。冷却後に水を混合物に添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）は381.3mgの粘性油状物を与えた。
Ｒf：0.16（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）
実施例IV／138
１−ベンジル−３−（５−ホルミルフラン−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000192
336mgの１−ベンジル−３−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フラン−２−イル］インダゾール（0.97mmol）を、５mlのアセトンおよび0.3mlの水中のｐ−トルエンスルホン酸の一対の結晶とともに還流下に20時間加熱した。その後、40mlのエーテルを反応混合物に添加した。有機相を少量の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。残渣はゆっくりと結晶化した。結晶を少量のエーテルで洗浄し、そして真空で乾燥した。210.4mg。
Ｒf：0.24（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）
融点：97〜99℃
実施例IV／139
１−［５−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）フラン−２−イル］エタノール
0004351298.tif 000193
300μlのメチルリチウム溶液（エーテル中1.6M；0.480mmol）を、３mlのＴＨＦ中の１−ベンジル−３−（５−ホルミルフラン−２−イル）インダゾール（134.1mg；0.44mmol）の−78℃に冷却された溶液に滴下した。10分後に水性塩化アンモニウムを混合物に添加し、そして混合物をエーテルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル：酢酸エチル  ２：１）は133mgの粘性油状物を与えた。
Ｒf：0.11（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）
ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）：319（Ｍ＋Ｈ+、100）。
実施例IV／140
３−（５−アセチルフラン−２−イル）−１−ベンジルインダゾール
0004351298.tif 000194
２mlのクロロホルム中の１−［５−（１−ベンジルインダゾル−３−イル）フラン−２−イル］エタノール（51.2mg；0.160mmol）および250mgの二酸化マンガン（2.9mmol）の混合物を還流下に加熱した。12時間後にさらなる250mgの二酸化マンガンを添加した。さらなる12時間後に混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー分離した（シリカ；石油エーテル：酢酸エチル  ３：１）。29.8mgの淡黄色固形物を得た。
Ｒf：0.21（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）
融点：99〜100℃
実施例IV／141
３−（５−アジドメチルフラン−２−イル）−１−ベンジルインダゾール
0004351298.tif 000195
195.1mgの１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）インダゾール（0.64mmol）（クオ（Kuo S.-C.）、ユー・リー（Yu Lee F.）、トン（Teng C.-M.）EP 0 667 345 A1）、252mgのトリフェニルホスフィン（0.96mmol）および60.3mgのアジ化ナトリウム（0.93mmol）を2.5mlのＤＭＦに溶解した。308.4mgの四臭化炭素を添加し、そして生じる混合物を室温で20時間攪拌した。５mlの水の添加後にそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１）は206.7mgの粘性油状物を与え、これはゆっくりと固化する。
Ｒf：0.63（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）
融点51〜52℃。
実施例IV／142
３−（５−アミノメチルフラン−２−イル）−１−ベンジルインダゾール
0004351298.tif 000196
121.5mgの３−（５−アジドメチルフラン−２−イル）−１−ベンジルインダゾール（0.369mmol）および102mgのトリフェニルホスフィン（0.389mmol）を１mlのＴＨＦ中で3.5時間攪拌した。10μlの水をその後添加した。24時間後にエーテルおよび0.3Nの水性塩酸を反応混合物に添加した。濾過されていた固形物および水相を合わせ、２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、そしてエーテルで抽出した。有機相を少量の水、およびその後塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。79.9mgの黄色油状物を得た。
実施例IV／143
１−ベンジル−３−（５−ニトロフラン−２−イル）インダゾール
0004351298.tif 000197
800mgの５−ニトロフラン−２−イルフェニルケトンベンジルヒドラゾン（Ｅ＋Ｚの混合物、2.49mmol）を35mlのジクロロメタンに溶解した。1.99gの四酢酸鉛（4.49mmol）および15.6mlの三フッ化ボランエーテレート（etherate）（エーテル中50％、62mmol）を添加し、そして混合物を還流下に１時間加熱した。冷却した後に反応混合物を氷上に注ぎ、そして有機相を分離し、0.2M水酸化ナトリウム、およびその後水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ濃縮した。クロマトグラフィーは140mgの黄色結晶を与えた。
Ｒf：0.20（石油エーテル／酢酸エチル  10：１）
融点：148〜151℃（分解）
表IV／１、IV／２、IV／３、IV／４およびIV／５に要約される化合物は、上に与えられた実施例の説明に類似に製造した。
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