(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離されているか又は一緒に塊状になっている不活性水溶性担体粒子と、親水性ポリマーと共に、該担体粒子表面に付着している２０μｍ未満の粒径を有するフェノフィブレート粒子とを含む粒状物を含む即時放出性フェノフィブレート組成物。
【請求項２】
粒状物が外部コーティングを受けている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
粒状物が塊状になっている、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
微粉化形態のフェノフィブレートが１０μｍ以下の大きさを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
不活性水溶性担体が親水性賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
不活性水溶性担体が５０〜５００μｍの粒径を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
不活性水溶性担体がラクトースを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン又はそれらの混合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬的に受け入れることができる賦形剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬的に受け入れることができる賦形剤が、バインダー、充填剤、色素、分解剤、滑剤、加湿剤、緩衝液又はそれらの混合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬的に受け入れることができる賦形剤が分解剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
分解剤が、デンプン、コロイド状シリカ、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプン又はそれらの混合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
医薬的に受け入れることができる賦形剤が滑剤を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
滑剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
微粉化形態のフェノフィブレートが１０μｍ以下の大きさを有し、不活性水溶性担体が５０〜５００μｍの粒径を有し、並びに親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの混合物を含み、さらに、架橋ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
不活性水溶性担体がラクトースを含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
粒状物を含む錠剤またはカプセルの形態である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解度が改善されることにより高いバイオアベイラビリティーを有する新規の医薬組成物、およびそれを調製するための方法に関する。本発明は、より詳しくは、経口投与による投与のための医薬組成物であって、水溶解度の乏しい活性成分を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の活性成分が、水性媒体中で溶解度が低く、これにより不十分な溶解プロフィールを有し、結果として経口投与後の生物内でのバイオアベイラビリティーが乏しいという欠点を有している。これにより、投与に必要とされる治療投与量は、この欠点を未然に防ぐために増加されなければならない。これは、特に、多数の低脂肪化活性成分、例えばフィブレートファミリーに属するものに適用される。
【０００３】
フェノフィブレートは、種々の投与量（１００および３００ｍｇの、例えばSecalip（登録商標））で市販されるが、活性成分のバイオアベイラビリティーの乏しい、形態であるフィブレートのファミリーからの公知の低脂肪化剤である。実際、その乏しい水溶解度のため、フェノフィブレートは、ほとんど消化管に吸収されず、結果としてそのバイオアベイラビリティーは不完全かつ不規則であり、しばしばヒトにより変わる。
【０００４】
フェノフィブレートおよびそのバイオアベイラビリティーの溶解プロフィールを改良し、それにより投与に、必要とされる量を減少させるため、１００％に近いレベルを得るためにその溶解度を増加させることが役に立つであろう。
【０００５】
更に、患者を楽にするため、１日に数回、投与するのと同じ効果を与えながら１日１回、薬剤が投与されることのみを要求する投与形態を見つけることが有利である。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０３３０５３２は、フェノフィブレートのバイオアベイラビリティーを改善するための方法を開示する。この特許は、フェノフィブレート溶解度を改善し、それによりそのバイオアベイラビリティーを増加させるために、フェノフィブレートを、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムと一緒に微粒化する効果を記述する。この特許は、フェノフィブレートを固体界面活性剤と共に微粉化することが、界面活性剤を加えることにより、または単にフェノフィブレートのみを微粉化することにより、または別個に微粉化されたフェノフィブレートおよび界面活性剤を観察に混合することにより得られるであろう改善よりかなり大きくフェノフィブレートのバイオアベイラビリティーを改善することを教授する。用いる溶解方法は、慣用的な回転ブレード技術（ヨーロッパ薬局方  European Pharmacopoeia））であり：製品溶解速度は、標準化された装置により撹拌した固定容量の溶解媒体において測定され；テストは、連続フローセル法を用いて、European Pharmacopoeiaにかわる技術でも行った。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０３３０５３２の方法は、固体界面活性剤と共に微粉化された活性成分が改良されたフェノフィブレート溶解を有し、これによりバイオアベイラビリティーを増加させ、所定レベルの有効性で薬剤の１日の投与量を減少させ（１００ｍｇおよび３００ｍｇのかわりに各々６７ｍｇおよび２００ｍｇ）ることを可能にする新しい投与形態を導く。
【０００８】
しかしながら、この特許の調製方法は、それが活性成分の完全なバイオアベイラビリティーを導かないので完全に満足いくものではなく、いくつかの欠点を有する。フェノフィブレートと固体界面活性剤と共に微粉化する技術は、それが本当なら、活性成分の溶解度を改善するが、この溶解度は完全ではない。
【０００９】
これにより、極めて短い時間で、１００％近いレベル（またはいずれかの場合、次の限界超である：７５ｒｐｍのブレード回転速度で、２％  Polysorbate ８０  を加えた１２００ｍｌの水、または  ０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを加えた１０００ｍｌの水からなる培体中、５分で１０％、１０分で２０％、２０分で５０％、そして３０分で７５％）を得るために、フェノフィブレートバイオアベイラビリティーを改善する必要があり、これは低い界面活性剤成分を有する溶解媒体を用いる場合でさえそうである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願人は、驚くことに、活性成分の懸濁液を不活性水溶性担体に噴霧することにより医薬組成物を調製するための新規方法によりこの問題を解決することが可能であることを見い出した。本発明は、これにより調製された医薬組成物にも関する。
【００１１】
その使用は、最大１０重量％で、０．５〜５重量％の濃度の錠剤を製造するためのポリビニルピロリドンのようなポリマーとして既に知られている。この場合、ポリビニルピロリドンはバインダーとして用いられる。同様に、粒化バインダーとしてのヒドロキシメチルプロピルメチルセルロースのようなポリマーの使用は周知である。これにより、欧州特許出願０，５１９，１４４は、流動床グラニュレーターにおいて不活性ペレット上に、前記ポリマーを含む溶液中の活性成分の分散液または懸濁液を噴霧することにより得られたほとんど溶けない物質、オメプラゾルのペレットを開示する。しかしながら、そのポリマー（ＨＰＭＣおよびＨＰＣ）は、活性成分の重量で約５０重量％の量で粒化バインダーとしてのみ用いられる。このことは、大きなサイズ（約７００μｍ）の不活性ペレットの存在および全体の最終的な重量が、最終的カバーされたペレットの重量に基いてわずか数パーセントのオーダーの極めて低い最終的活性成分およびポリマー成分を導くことが思いうかぶ。最後に、この文献における不活性ペレットのサイズはかなり大きく、フェノフィブレートの場合、直ちに口に投与するには大きすぎる容量を有する最終製剤を導くであろう。
【００１２】
“固体分散液”を製造するためのポリビニルピロリドンのようなポリマーの使用も周知であり、一般に、同時沈殿、同時融合または液相混合の後の乾燥により得られる。我々が本明細書に記述するのは、固体の乏しい湿潤および粒子の再凝集の問題を避ける、ポリビニルピロリドン上の単離された微粒子内の活性成分の固定化である。Kuchikiら（Yakuzaigaku，４４  Ｎｏ．１，３１〜３７（１９８４））による記事“Stable Solid Dispersion System Against Humidity”は、ポリビニルピロリドンを用いて固体分散液を調製するための技術を記載する。ここでのＰＶＰの量は極めて高く、活性成分とＰＶＰ  との比は、１／１〜１／２０の間で含まれる。しかしながらその場合、不活性担体はない。
【００１３】
ＷＯ−Ａ−９６０１６２１は、更に、疎水性ポリマーとの混合物として活性成分を含み、活性成分／ポリマーの重量比が１０／１〜１／２の間に含まれ、活性成分／不活性コアの重量比が５／１〜１／２の重量比である層で、徐放特性を与える外層と共にコートされた不活性コア（全ての例においてシリカ）を含む徐放性組成物を開示する。これらの組成物は圧縮することができる。親水性ポリマーはポリビニルピロリドンであり得る。この文献は、前記組成物を調製するための方法も開示し；例えば流動床グラニュレーター内で、不活性コア上にポリマー溶液中の活性成分の分散物をスプレーするであろう。この文献は、単に徐放性組成物に関し、その解決すべき技術的問題は、徐放特性を与える外層の損傷なく圧縮することである。
【００１４】
しかしながら、この技術分野で、本発明を教示し、示唆するものは何もない。
【００１５】
これにより、本発明は、（ａ）２０μｍ未満のサイズを有する微粉化形態のフェノフィブレート活性成分、親水性ポリマー、および任意に界面活性剤を含む少なくとも１の層で被包された不活性水溶性担体であって、該親水性ポリマーが（ａ）の少なくとも２０重量％を構成する不活性水溶性担体；並びに（ｂ）任意に、１または複数の外部相または層を含む、即時放出性フェノフィブレート組成物を供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
一実施形態において、界面活性剤は、活性成分および親水性ポリマーと共に存在する。
【００１７】
本発明は、２重量％のポリソルベート８０を含む水により構成される溶解媒体中、または  ０．０２５Ｍラウリル硫酸ナトリウムを含む水により構成される溶解媒体中で、European Pharmacopeiaに従って７５ｒｐｍで回転ブレード法を用いて測定して、少なくとも、５分で１０％、１０分で２０％、２０分で５０％、そして３０分で７５％の溶解度を有するフェノフィブレートを含む組成物も供する。
【００１８】
（ａ）親水性ポリマーおよび任意に界面活性剤の溶液中に、２０μｍ未満の粒径を有する微粉化形態のフェノフィブレート懸濁液を調製し、（ｂ）ステップ（ａ）からの懸濁液を不活性水溶性担体に適用し、（ｃ）任意に、１または複数の相または層で、得られた粒子をコーティングすることを含む医薬組成物を調製するための方法も供する。
【００１９】
ステップ（ｂ）は、好ましくは、流動床グラニュレーター内で行われる。
【００２０】
その方法は、ステップ（ｂ）または（ｃ）から得られた製品が更なる賦形剤ありまたはなしで圧縮されるステップを含み得る。
【００２１】
本発明は、親水性ポリマーおよび任意に界面活性剤の溶液中の、１０μｍ未満のサイズを有する微粉化形態のフェノフィブレートの懸濁液も供する。
【００２２】
本発明は、添付の図面を引用して以下により詳細に記載されよう。
【００２３】
本発明における“微粉化形態”との表現は、その粒子の直径が約２０μｍ未満またはそれに等しい粒状形態の物質を意味する。
【００２４】
有利には、この直径は１０μｍ未満またはそれに等しい。
【００２５】
本発明の範囲内で、“不活性水溶性担体”とは、用いる作業条件下で化学反応をおこさせず、水性媒体、特に胃酸媒体中で可溶性である粒状形態の一般に新水性の、医薬的に不活性の、結晶性のまたはアモルファスのいずれかの賦形剤を意味する。このような賦形剤の例は、糖の誘導体、例えばラクトース、サッカロース、加水分解したデンプン（マルト−デキストラン）等である。混合物も適している。不活性水溶性担体の個々の粒径は、例えば、５０〜５００μｍ（ミクロン）であり得る。
【００２６】
本発明における“親水性ポリマー”との表現は、水に溶解してゲルを形成するのに十分な水に対するアフィニティーを有するいずれかの高分子量物質（例えば３００超）を意味するとして理解されるべきである。このようなポリマーの例は、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルメアルコール）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン等である。ポリマー混合物も適している。
【００２７】
好ましい親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。本発明に用いるＰＶＰ  は、例えば、１０，０００〜１００，０００、好ましくは、例えば２０，０００〜５５，０００の間に含まれる分子量を有する。
【００２８】
用語“界面活性剤”は、本発明においてその慣用的な意味で用いられる。それが両性、非イオン性、カチオン性またはアニオン性であろうと、いずれの界面活性剤も適している。このような界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、または他の、ポリオキシエチレンソルビタン、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリン酸アルコール、セトステアリン酸アルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、poloxamer（登録商標）等のエステルである。界面活性剤の混合物も適している。
【００２９】
好ましい界面活性剤はフェノフィブレートと一緒に微粉化することができるラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３０】
本発明による組成物は、その活性成分と適合可能である医薬および化学分野に慣用的に用いられるいずれかの賦形剤、例えばバインダー、充填剤、色素、分解剤、滑剤、加湿剤、緩衝剤等を更に含み得る。例として、本発明に用いることができる賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、コロイド状シリカ、タルク、グリセロールエステル、ナトリウムステアリルフマレート、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、架橋ポリビニルピロリドン（AC DI SOL（登録商標））、カルボキシメチルデンプン（Explotab（登録商標），Primojel（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン等である。
【００３１】
ここで、表現“外部相または層”とは、要素（ａ）の活性成分でのいずれかのコーティング（“コアを形成する）を意味する。実際、そのコートされたコアの頂上に利用できる１または複数の相または層を有することが有用であり得る。これにより、本発明は、１層を有する単一コアばかりでなく、相内に複数のコアをも包含し、相と混合された複数の“コア”から形成された錠剤の場合も含む。
【００３２】
この外部層は、慣用的な賦形剤を含む。
【００３３】
錠剤の製造のために、添加物を含む層を供することも可能である。この実施形態において、外部層は、分解剤および例えば滑剤を含み；これにより、カバーされ混合された粒子は、直ちに圧縮され、水中で容易に分解され得る。
【００３４】
本発明による組成物は、一般に、外部相または層を除く全組成物重量に基づいて、１０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％を構成する不活性水溶性担体、５〜５０重量％、好ましくは２０〜４５重量％を構成するフェノフィブレート、２０〜６０重量％、好ましくは２５〜４５重量％を構成する親水性ポリマー、０〜１０重量％、好ましくは０．１〜３重量％を構成する界面活性剤を含む。
【００３５】
外部層または相は、存在するなら、全重量の８０重量％まで、好ましくは５０重量％までを構成し得る。
【００３６】
親水性ポリマーは、好ましくは、（ａ）の重量に基づいて２５重量％超を構成する。
【００３７】
フェノフィブレート／親水性ポリマーの重量比は、例えば、１／１０〜４／１の間、好ましくは例えば１／２〜２／１の間に含まれ得る。
【００３８】
界面活性剤を用いる場合、界面活性剤／親水性ポリマーの重量比は、例えば１／５００  〜１／１０の間、例えば１／１００  〜５／１０００の間に含まれ得る。
【００３９】
一実施形態において、本発明による組成物は、錠剤の形態をとる。
【００４０】
この錠剤は、好ましくは、外部相と一緒の（粒子の形態下での）要素（ａ）の圧縮から生ずる。
【００４１】
他の実施形態において、本発明の組成物は、カプセル内、例えばゼラチン内またはバッグの中に包含された粒子の形態をとる。
【００４２】
本発明の組成物は、経口投与により活性成分を投与するのに特に適する。
【００４３】
本発明による組成物は、親水性ポリマーおよび任意に界面活性剤の溶液中の微粉化形態の活性成分の懸濁液を不活性コアに噴霧することを含む新規方法により調製される。
【００４４】
界面活性剤が存在するなら、活性成分は、界面活性剤と一緒に微粉化することができる。次に、ＥＰ−Ａ−０３３０５３２の技術を有利に用いられるであろう。
【００４５】
本発明による方法は、改良された溶解プロフィールを、これにより上昇したバイオアベイラビリティーを達成するために、流動床粒化原理を、特定の出発材料で用いることからなる。特に、本発明は、親水性ポリマーおよび任意に界面活性剤の溶液中の微粉化活性成分の懸濁液を用いる。
【００４６】
流動床粒化技術は、カプセルまたは錠剤を調製するための医薬工業において広く用いられる。慣用的には、先行技術によれば、粉末または粉末の混合物（活性成分−賦形剤）はグラニュレーター内の流動床内の懸濁液に入られ、バインダーおよび任意に界面活性剤を含む溶液をこの床に噴霧して粒子を形成する。流動床粒化技術は当業者に公知であり、標準的な研究、例えば“Die Tablette”（Ritschel,Ed． Cantor Aulendorf，pages２１１〜２１２）を参照のこと。
【００４７】
本発明は、上述の通り、親水性ポリマーと共に微粉化された活性成分の懸濁液を、不活性担体に噴霧することを含む。粒化の後、形成された粒状物は、単離された（またはスプレー溶液と一緒に塊状になった）、例えばラクトースの結晶、並びにその結晶表面に付着した活性成分およびＰＶＰの粒子からなる。その粒状物は、塊状になったコートされた結晶、またはコーティングされた塊状物から構成される。
【００４８】
本発明による組成物は、他の方法により、例えば微粉化活性成分の溶液を水溶性不活性担体に噴霧することによっても調製することができる。
【００４９】
これにより得られた粒状物には、必要に応じて、外部コーティングが供され、または錠剤に圧縮され、または塊状になる。
【００５０】
外部層または複数の層は、慣用的なコーティング技術、例えばパンまたは流動床コーターでのコーティングを用いて適用される。
【００５１】
得られた粒状物は、（後にコートされるか否かにかかわらず）圧縮されて錠剤を形成し、このステップは、適切ないずれかの慣用技術を用いて、例えば反復または回転圧縮装置を用いて行うことができる。
【００５２】
有意な出発製品は活性成分の懸濁液である。この懸濁液は、微粉化活性成分を、溶媒中の溶液中の親水性ポリマーおよび任意に界面活性剤を含む溶液中の懸濁液に入れることにより調製される。界面活性剤を用いるなら、それは溶媒中の溶液に入る（ビーカー＋磁石またはファンスターラー）。次に、親水性ポリマーは、先に得られた溶液中で撹拌しながら分散させられる。ポリマーの溶解度により、これは、溶液に溶けるか、または種々の濃度を有するゲルまたは懸濁液を形成する。なお撹拌しながら、微粉化活性成分は、微細なシャワーの形態で上述の溶液または懸濁液に分散されて均一な懸濁液を形成する。これらのステップの順序は逆でもよい。用いる溶媒は、水性でも有機性（例えばエタノール）でもよい。例えば脱塩水を用いることができる。
【００５３】
懸濁液中の活性成分の濃度は１〜４０重量％、好ましくは１０〜２５重量％である。
【００５４】
懸濁液中の親水性ポリマーの濃度は５〜４０重量％、好ましくは１０〜２５重量％である。
【００５５】
懸濁液中の界面活性剤濃度は０〜１０重量％、好ましくは５％未満である。
【００５６】
本発明は、この新規懸濁液も包含する。
【００５７】
特定の理論に結びつけるつもりはないが、出願人は、この新規方法は、親水性ポリマー溶液中の微粉化活性成分懸濁液の使用により、その活性成分が非再塊形成形態である新規組成物を得ることを可能にすると確信する。
【００５８】
以下の例はそれを限定することなく本発明を詳述する。
【実施例】
【００５９】
実施例１：本発明によるフェノフィブレートの医薬組成物の調製
要素として、ａ）、微粉化フェノフィブレート、Plasdone（登録商標），Capsulac（登録商標）およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を調製した。
【００６０】
微粉化フェノフィブレートは、Coulterカウンターを用いて測定して約５μｍの粒径を有していた。
【００６１】
Plasdone  Ｋ２５（登録商標）は、ポリビニルピロリドンＰＶＰ  ＩＳＰ  に相当し、Capsulac  ６０（登録商標）は粗結晶ラクトース−水和物（Meggle）（１００〜４００  μｍの粒径）に相当する。
【００６２】
ラウリル硫酸ナトリウム（７ｇ）を水（脱塩水、１７５０ｇ）に溶かし、その微粉化フェノフィブレート（３５０ｇ）を（例えば１０分、３００ｒｐｍでヘリックススターラーを用い、次に１０分、１０，０００ｒｐｍでUltraturrax撹拌機を用いて）得られた混合物中の懸濁液に入れる。この後、ＰＶＰ（３５０ｇ）を撹拌しながら加え、その撹拌（ヘリックススターラー）を、後者が溶けるまで（３０分）続ける。それを全てふるい（３５０μｍ）に通して可能な限り塊を除去する。
【００６３】
別個に、ラクトース（４００ｇ）を（Glatt（登録商標）ＧＰＣＧ１−Top Spray typeまたは等価物の）流動空気床グラニュレーター内の懸濁液に入れ、４０℃の温度に加熱する。
【００６４】
フェノフィブレート懸濁液をラクトースに噴霧する。このステップは、次の条件下で行う：２．１ｂａｒ、空気スループット７０ｍ３／ｈ、空気入口温度：４５℃；空気出口温度：３３℃；製品温度３４℃；噴霧の時間：３時間。
【００６５】
これにより得られた粒状物は、カプセル内に入れ、または錠剤に変換することができる。このような投与形態を調製するためのいずれの適切な慣用技術も用いることができる。
【００６６】
錠剤形態への変換のため、（例えばミキサー−グラインダー型混合装置、プラネタリーミキサーまたはターン・オーバーミキサーを用いて）得られた粒状物  １９１ｇを以下の組成を有する外部層と混合するであろう。
【００６７】
−５６ｇのPolyplasdone  ＸＬ（登録商標）（crospovidoneの名前で  USA Pharmacopoeia“ＵＳＰ−ＮＦ”に記載される架橋ポリビニルピロリドンＩＳＰ、平均分子量＞１，０００，０００）；
【００６８】
−８８ｇのAvicel（登録商標）ＰＨ２００（微結晶性セルロース）；
−３．５ｇのナトリウムステアリルフマレート（Mendell, U.S.A．）；および
−２ｇのAerosil（登録商標）２００（コロイド状シリカ）
架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ナトリウムステアリルフマレートおよびコロイド状シリカは各々分解剤、バインダー、滑剤および流動増強剤である。
【００６９】
錠剤は、反復圧縮機（例えばKorsch  ＥＫＯ）または回転機（例えばFette Perfecta  ２）で行うことができる。
【００７０】
これにより、以下の組成（ｍｇ）を有する錠剤を得る：
−要素（ａ）：
微粉化フェノフィブレート              １００．０
ＰＶＰ                                １００．０
ラクトース                            １１４．３
ナトリウムラウリルスルフェート            ２．０
−外部相（または層）：
架橋ＰＶＰ                              ９２．７
微結晶性セルロース                    １４５．７
ナトリウムステアリルフマレート            ５．８
コロイド状シリカ                          ３．３
【００７１】
実施例２：本発明による組成物および先行技術による組成物の溶解
ａ）溶解媒体および溶解度を測定するための手順  識別する溶解媒体、即ち胃液内で極めて異なる溶解プロフィールを有する２つの製品が極めて異なる溶解曲線を有するであろうものを捜す。
【００７２】
このため、Polysorbate  ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）である界面活性剤を含む水性媒体を用いる。この界面活性剤は、種々の供給元から直ちに利用でき、Pharmacopoeiasにおけるモノグラフの目的物であり、これにより操作が容易である（水溶性溶液製品でもある）。他の界面活性剤も用いることができる。
【００７３】
回転プレード法（European Pharmacopocia）を以下の条件下で用いる： 媒体の容量：１２００ｍｌ；媒体温度：３７℃；ブレード回転速度：７８ｒｐｍ  ；サンプル採取：  ２．５分毎。溶解した量の測定を分光光度計により行う。テストを６回にわたってくり返す。
【００７４】
ｂ）結果
本発明による組成物は、実施例１に従って調製した約１００ｍｇフェノフィブレートを含む２つの錠剤からなる。
【００７５】
先行技術組成物は、（ラウリル硫酸ナトリウムと一緒に微粉化され、ラクトース、プレゼラチン化デンプン、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む  ２００ｍｇフェノフィブレートのカプセル（ＥＰ−Ａ−０３３０５３２の技術）に相当する）２００ｍｇ  フェノフィブレートを含むLaboratoires FournierからのLipanthyl（登録商標）２００Ｍであった。
【００７６】
得られた結果を図１にグラフで示す。ここでは溶解の割合（％）が示され、その観察された標準偏差を括弧内に示す。
【００７７】
これらの結果は、本発明による組成物が、先行技術の組成物のものより明白に優れた溶解プロフィールを有することを明らかに示す。
【００７８】
これらの結果は、本発明の組成物で、観察された標準偏差が先行技術の組成物の場合より明白に低いことも明らかに示す。
【００７９】
実施例３：本発明による組成物および先行技術の組成物のバイオアベイラビリティーの研究
【００８０】
健康な有志者でのバイオアベイラビリティーのテストを行った。
以下の組成物をテストした。
−本発明による組成物：２００ｍｇのフェノフィブレートを含む実施例１により調製された粒子を含むカプセル。
【００８１】
−先行技術による第１の組成物：先の例のものと同一である  ２００ｍｇフェノフィブレートを含むLaboratoires FournierからのLipanthyl（登録商標）２００Ｍ。
【００８２】
−第２の先行技術の組成物：カプセル形態のSecalip（登録商標）（３つの１００ｍｇカプセルの形態の３００ｍｇフェノフィブレート）。
【００８３】
投与の間、最小６日の休息でフェノフィブレートの一回の投与を６人の健康な有志者に行って研究を行った。薬理速度分析のためのサンプルを、各々の投与後、次の時間に収集した：薬剤の投与後、０．５ｈ；１ｈ；２ｈ；３ｈ；４ｈ；５ｈ；６ｈ；８ｈ；１０ｈ；１２ｈ；２４ｈ；３６ｈ；４８ｈ；７２ｈ；および９６ｈ。血漿内のフェノフィブリン酸含有量を各々のサンプルについて測定した。
【００８４】
得られた結果を以下の表１に示す。
【００８５】
【表１】
0004365343.tif 000002
【００８６】
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに達する時間
ｔ１／２：血漿半減期
ＡＵＣ  ０−ｔ：０〜ｔの曲線下の領域
ＡＵＣ  ０−∞：０〜∞の曲線下の領域
その結果は、本発明の組成物が、先行技術の組成物より優れた改良のある溶解プロフィールを用し、先行技術の組成物で得られるのと比較してかなり増強された活性成分のバイオアベイラビリティーを導くことを明らかに示す。
【００８７】
実施例４：本発明による組成物の溶解プロフィールとドイツ市場の現在の製品のものとの溶解プロフィールの比較
【００８８】
ドイツ市場においては、即時放出性または徐放性フェノフィブレート製剤が存在する。フランスのように、１００ｍｇおよび  ３００ｍｇ（慣用的）形態が、６７および  ２００ｍｇ形態（ＥＰ−Ａ−０３３０５３２の教示に従う増強されたバイオアベイラビリティーを有するもの）と同時に存在する。これらの製品は次の通りである：
【００８９】
−Fenofibrate -ratiopharm；Ratiopharm-Ulm；
カプセル；
組成：１００ｍｇ  フェノフィブレート；
賦形剤：ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、Ｅ１７１着色料、ゼラチン。
【００９０】
−Durafenat ；Durachemie-Wolfratshausen
カプセル；
組成：１００ｍｇ  フェノフィブレート；
賦形剤：ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、Ｅ１７１着色料、ゼラチン。
【００９１】
−Normalip pro；Kholl -Ludwigshafen；
カプセル；
組成：２００ｍｇ  フェノフィブレート；
賦形剤：Crospovidone、ゼラチン、モノヒドレートラクトース、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｅ１３２およびＥ１７１着色料。
【００９２】
次の間で比較を行った：
−実施例１を用いて調製した本発明の錠剤（２×１００ｍｇ）；
−Normalip pro（登録商標）（２００ｍｇ）；
−Lipanthyl（登録商標）２００Ｍ（２００ｍｇ）（先の例によるもの）；
−Ratiopharm（登録商標）によるFenofibrate（２×１００ｍｇ）；
−Durafenat（登録商標）（２×１００ｍｇ）。
テストは、先の例と同じ条件下で行った。図２は、その結果を要約する。
これらの結果は、本発明の組成物が、先行技術の組成物に比べて、明白に改良された溶解度を有することを明らかに示す。
【００９３】
明らかに、本発明は、上述される実施形態に限定されず、当業者が直ちにアクセスできる多数のバリエーションを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、Lipanthyl（登録商標）２００Ｍのものと比較した本発明による組成物の溶解プロフィールの比較研究のグラフである。
【図２】図２は、本発明による組成物の溶解プロフィールの比較研究およびドイツ市場で市販される医薬製品のものの比較研究を示すグラフである。
【図１】
0004365343.tif 000003
【図２】
0004365343.tif 000004