(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
0004366532.tif 000125
［式中、
0004366532.tif 000126
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジン環を意味し；
Ａｒ2は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を意味し；
Ｃｙは、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−Ｒ4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６ないし１０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基を意味し；
0004366532.tif 000127
は、
１，４−ピペリジンジイル、１，３−ピペリジンジイル又は１，３−ピロリジンジイルを意味し、該基は、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ｒ3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよく；
Ｒ1は、水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ａｒ2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を意味し；
Ｒ3は、アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、テトラゾリル基及び−Ｒ5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ4は、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基及びフェニル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ5は、フェニル又はピリジル基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ−ａ］
0004366532.tif 000128
［式中、
Ｃｙ10は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６ないし１０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基を意味し；
0004366532.tif 000129
は、１，４−ピペリジンジイル、１，３−ピペリジンジイル又は１，３−ピロリジンジイルを意味し、該基は、ハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ｒ30で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよく；
Ｒ10は、水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はシクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ａｒ2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ30は、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し、そして
0004366532.tif 000130
Ｒ2及び−Ａｒ2は、請求項１に同じである］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙの１、２又は３環性脂肪族炭素環基の炭素数が８ないし１０である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
0004366532.tif 000131
が、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙの炭素数６ないし１０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基がシクロヘキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙの炭素数６ないし１０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基がシクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、１−シクロオクテニル基、１−シクロノネニル基、１−シクロデセニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカ−２−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカ−３−イル基、トリシクロ［３．２．１．１3，7］ノナ−１−イル基又はトリシクロ［３．３．１．１3，7］デカ−１−イル基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙの炭素数６ないし１０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基がシクロオクチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
0004366532.tif 000132
が、１，４−ピペリジンジイル基、４−メトキシカルボニル−１，４−ピペリジンジイル基、３−メチル−１，４−ピペリジンジイル基、３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−１，４−ピペリジンジイル基、３−（アミノスルホニルアミノ）メチル−１，４−ピペリジンジイル基、３−（カルバモイルアミノ）メチル−１，４−ピペリジンジイル基、２−ヒドロキシメチル−１，４−ピペリジンジイル基、３−ヒドロキシメチル−１，４−ピペリジンジイル基、３−（１−ヒドロキシエチル）−１，４−ピペリジンジイル基、３−（１−ヒドロキシプロピル）−１，４−ピペリジンジイル基又は３−（３−ピリジルメチルオキシ）メチル−１，４−ピペリジンジイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
0004366532.tif 000133
が、１，４−ピペリジンジイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
0004366532.tif 000134
が、３−メチル−１，４−ピペリジンジイル基又は３−ヒドロキシメチル−１，４−ピペリジンジイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、水素原子、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ａｒ2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素原子又はメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
一般式［ＩＩ］
0004366532.tif 000135
［式中、
0004366532.tif 000136
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基、並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環又はピリジン環を意味し；
Ａｒ2pは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基、並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を意味し；
0004366532.tif 000137
は、１，４−ピペリジンジイル、１，３−ピペリジンジイル又は１，３−ピロリジンジイルを意味し、該基は、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ｒ3pで表される基、並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよく；
Ｒ1pは、水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基、又は保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基若しくは低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ａｒ2pで表される基、並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ3pは、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−Ｒ5pで表される基、並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ5pは、フェニル基又はピリジル基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表される化合物と、
一般式［ＩＩＩ］
0004366532.tif 000138
［式中、
Ｃｙpは、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−Ｒ4で表される基、並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数６ないし１０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基を意味し；
Ｌ1は、脱離基を意味し；
Ｒ2及びＲ4は、請求項１に同じである］で表される化合物とを反応させ、
一般式［ＩＶ］
0004366532.tif 000139
［式中、
0004366532.tif 000140
Ｒ1p、Ｒ2及びＣｙpは、前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、
一般式［Ｉ］
0004366532.tif 000141
［式中、
0004366532.tif 000142
Ｒ1、Ｒ2及びＣｙは、請求項１に同じである］で表される化合物又はその塩の製造法。
【請求項１４】
一般式［ＸＶＩＩ］
0004366532.tif 000143
［式中、
0004366532.tif 000144
及びＲ1pは、請求項１３に同じである］で表される化合物と、
一般式［ＸＶＩＩＩ］
0004366532.tif 000145
［式中、
0004366532.tif 000146
Ｌ1、Ｒ2及びＣｙpは、請求項１３に同じである］で表される化合物とを反応させ、
一般式［ＩＶ］
0004366532.tif 000147
［式中、
0004366532.tif 000148
Ｒ1p、Ｒ2及びＣｙpは、前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、一般式［Ｉ］
0004366532.tif 000149
［式中、
0004366532.tif 000150
Ｒ1、Ｒ2及びＣｙは、請求項１に同じである］で表される化合物又はその塩の製造法。
【請求項１５】
一般式［Ｉ］
0004366532.tif 000151
［式中、
0004366532.tif 000152
Ｒ1、Ｒ2及びＣｙは、請求項１に同じである］で表される化合物又はその塩を有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１６】
一般式［Ｉ］
0004366532.tif 000153
［式中、
0004366532.tif 000154
Ｒ1、Ｒ2及びＣｙは、請求項１に同じである］で表される化合物又はその塩を有効成分とする鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の２−オキソイミダゾール誘導体は、ノシセプチン受容体ORL1へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。
背景技術
ノシセプチン（orphanin FQと同一物質）はオピオイドペプチドと類似の構造を持つ17アミノ酸よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体ORL1を介して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与していると考えられている［ネイチャー（Nature）、377巻、532頁（1995年）；ソサイエティー・フォー・ニューロサイエンス（Society for Neuroscience）、22巻、455頁（1996年）；ニューロレポート（NeuroReport）、8巻、423頁（1997年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Eur.J.Neuroscience）、9巻、194頁（1997年）；ニューロサイエンス（Neuroscience）、75巻、1頁及び333頁（1996年）；ライフ・サイエンス（Life Sciences）、60巻、PL15頁及びPL141頁（1997年）等参照］。また、ノシセプチン受容体ORL1の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されることが知られている［ニューロサイエンス・レターズ（Neuroscience Letters）、237巻、136頁（1997年）等参照］。
したがって、ノシセプチン受容体ORL1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であることが期待できる。
本発明化合物と構造的に類似する化合物は、国際公開WO96／13262号公報等に開示されている。しかしながら、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされておらず、また、ノシセプチン受容体ORL1へのノシセプチンの結合を阻害する作用についても全く記載されていない。
発明の開示
本発明の目的は、ノシセプチン受容体ORL1へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬を提供することである。
本発明者らは、一般式［I］
0004366532.tif 000002
［式中、
0004366532.tif 000003
はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を；Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を；
0004366532.tif 000004
はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−R3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基を；R1は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；R2は水素原子又は低級アルキル基を；R3はアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；R4は炭素数3ないし10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；R5は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表される化合物がノシセプチン受容体に対して高い親和性を有し、ノシセプチンの作用を阻害することにより、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
本発明は、一般式［I］で表される化合物、その塩又はエステル並びにその製造法及び用途に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、炭素数1ないし6のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、ベンゼン環、ナフタレン環又はアントラセン環を意味する。
「芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる1若しくは2以上、好ましくは1ないし3の複素原子を含有する5員若しくは6員の単環式芳香族複素環又は該単環式芳香族複素環と前記芳香族炭素環が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環を意味し、例えばピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環基」とは、前記芳香族炭素環から形成される基を意味し、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味する。
「芳香族複素環基」とは、前記芳香族複素環から形成される基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
「低級アルキリデン基」とは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐状のアルキリデン基を意味し、例えばメチレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数2ないし6の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、1−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−エチル−1−エテニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、4−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、炭素数2ないし6の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、2−プロピニル基、1−メチル−2−プロピニル基、2−ブチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、2−ペンチニル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数3ないし6のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「1、2又は3環性脂肪族炭素環基」とは、飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基であって、1、2又は3環性の環式基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、1−シクロペンテニル基、2−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニル基、1−シクロヘキセニル基、2−シクロヘキセニル基、1,3−シクロヘキサジエニル基、1−シクロヘプテニル基、2−シクロヘプテニル基、1,3−シクロヘプタジエニル基、1−シクロオクテニル基、2−シクロオクテニル基、3−シクロオクテニル基、4−シクロオクテニル基、1,3−シクロオクタジエニル基、1−シクロノネニル基、2−シクロノネニル基、3−シクロノネニル基、4−シクロノネニル基、1,3−シクロノナジエニル基、1−シクロデセニル基、2−シクロデセニル基、3−シクロデセニル基、4−シクロデセニル基、1,3−シクロデカジエニル基、1−シクロウンデセニル基、2−シクロウンデセニル基、1,3−シクロウンデカジエニル基、1−シクロドデセニル基、2−シクロドデセニル基、1,3−シクロドデカジエニル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−1−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−6−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−1−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−3−イル基、トリシクロ［3.2.1.13,7］ノナ−1−イル基、トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−1−イル基、トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−2−イル基等が挙げられる。
「1又は2環性脂肪族含窒素複素環基」とは、環原子として少なくとも1つの窒素原子を含有する飽和の脂肪族複素環基であって、1又は2環性の環式基を意味し、例えば
0004366532.tif 000005
（ここにおいて、mは3ないし9の整数を；q、r及びtは同一又は異なって、0ないし3の整数を；sは1ないし4の整数を意味する）で表わされる基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、即ち、炭素数2ないし7のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、sec−ブチルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基によりジ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記低級アルキル基を有するスルホニルアミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、sec−ブチルスルホニルアミノ基、tert−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基」とは、前記低級アルキルアミノ基を有するスルホニルアミノ基を意味し、例えば（メチルアミノ）スルホニルアミノ基、（エチルアミノ）スルホニルアミノ基、（プロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（イソプロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（ブチルアミノ）スルホニルアミノ基、（sec−ブチルアミノ）スルホニルアミノ基、（tert−ブチルアミノ）スルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基」とは、前記ジ低級アルキルアミノ基を有するスルホニルアミノ基を意味し、例えば（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジエチルアミノ）スルホニルアミノ基、（エチルメチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジプロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（メチルプロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジイソプロピルアミノ）スルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルバモイル）アミノ基」とは、前記低級アルキルカルバモイル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基、（プロピルカルバモイル）アミノ基、（イソプロピルカルバモイル）アミノ基、（ブチルカルバモイル）アミノ基、（sec−ブチルカルバモイル）アミノ基、（tert−ブチルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基」とは、前記ジ低級アルキルカルバモイル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエチルカルバモイル）アミノ基、（エチルメチルカルバモイル）アミノ基、（ジプロピルカルバモイル）アミノ基、（メチルプロピルカルバモイル）アミノ基、（ジイソプロピルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイルオキシ基」とは、前記低級アルキルカルバモイル基を有するオキシ基を意味し、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、sec−ブチルカルバモイルオキシ基、tert−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」とは、前記ジ低級アルキルカルバモイル基を有するオキシ基を意味し、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジプロピルカルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「炭素数3ないし10のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。
一般式［I］で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式［I］で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、2−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニルアルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基とのエステル、1−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、1−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等の低級カルバモイルオキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル）メチル基等の（5−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
前記一般式［I］で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式［I］において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
本発明の一般式［I］の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式［I］の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
なお、本明細書では不必要な混乱を避けるため、本発明化合物の2−オキソイミダゾール環部の位置番号を、便宜上、下記式［a］
0004366532.tif 000006
のとおり定め、
0004366532.tif 000007
で表される芳香族炭素又は複素環の環原子についても、2以上の環に共有されない該環原子に対し、上記2−オキソイミダゾール環部に続けて右回りで順次番号を付けるものとする。
したがって、例えば、式［a］で表される基において、
0004366532.tif 000008
で表される芳香族炭素又は複素環がベンゼン環の場合、該基の位置番号は式［a’］
0004366532.tif 000009
のとおりとなる。
一般式［I−a］
0004366532.tif 000010
［式中、
0004366532.tif 000011
はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を；Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；Cy10はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を；
0004366532.tif 000012
はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−R30で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基を；R10は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はシクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；R2は水素原子又は低級アルキル基を；R30はアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する］で表される化合物は、一般式［I］で表される化合物に包含される。
0004366532.tif 000013
はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を意味し、隣接する2−オキソイミダゾール環とオルト縮合して縮合環を形成する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環」とは、無置換の前記芳香族炭素環若しくは前記芳香族複素環、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記芳香族炭素環若しくは前記芳香族複素環を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1又は2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基等が好適である。
0004366532.tif 000014
の芳香族炭素環としては、例えばベンゼン環等が、芳香族複素環としては、例えばチオフェン環、ピリジン環等が好適である。
0004366532.tif 000015
としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素環が好適である。
したがって、
0004366532.tif 000016
としては、例えばベンゼン環、4−フルオロベンゼン環、5−フルオロベンゼン環、6−フルオロベンゼン環、7−フルオロベンゼン環、4−クロロベンゼン環、5−クロロベンゼン環、6−クロロベンゼン環、7−クロロベンゼン環、4−メチルベンゼン環、5−メチルベンゼン環、6−メチルベンゼン環、7−メチルベンゼン環、4−メチルアミノベンゼン環、5−メチルアミノベンゼン環、6−メチルアミノベンゼン環、7−メチルアミノベンゼン環、4−ジメチルアミノベンゼン環、5−ジメチルアミノベンゼン環、6−ジメチルアミノベンゼン環、7−ジメチルアミノベンゼン環、4−メトキシベンゼン環、5−メトキシベンゼン環、6−メトキシベンゼン環、7−メトキシベンゼン環、ピリジン環等が挙げられ、中でもベンゼン環、4−フルオロベンゼン環等が好適である。
なお、ここにおいて位置番号は、当該芳香族炭素又は複素環が2−オキソイミダゾール環と縮合した際の当該芳香族炭素又は複素環の環原子の位置番号を示す。
Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基」とは、無置換の炭素数3ないし20の前記1、2若しくは3環性脂肪族炭素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数3ないし20の前記1、2若しくは3環性脂肪族炭素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1又は2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキリデン基としては、例えばメチレン基、エチリデン基等が好適である。
該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキニル基としては、例えばエチニル基、2−プロピニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
R4は炭素数3ないし10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。
「炭素数3ないし10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級アルキル基を意味し、該置換基は炭素数3ないし10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1選択することができる。
該置換基の炭素数3ないし10のシクロアルキル基としては、例えばシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が好適である。
該置換基の芳香族炭素環基としては、例えばフェニル基等が好適である。
該置換基の芳香族複素環基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基等が好適である。
R4の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が好適である。
したがって、R4としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基等が好適である。
Cyの置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、−R4で表される基等が好適である。
Cyの炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基としては、該脂肪族炭素環基の構成単位としてベンゼン環を含まないものが好ましく、また、炭素数が6ないし20、より好ましくは8ないし12の1、2又は3環性脂肪族炭素環基が好適である。より具体的には、例えばシクロヘキシル基の他、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、1−シクロオクテニル基、1−シクロノネニル基、1−シクロデセニル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−3−イル基、トリシクロ［3.2.1.13,7］ノナ−1−イル基、トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−1−イル基等が好適であり、特にシクロオクチル基等が好ましい。
したがって、Cyとしては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、1−シクロペンテニル基、2−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニル基、1−シクロヘキセニル基、2−シクロヘキセニル基、1,3−シクロヘキサジエニル基、1−シクロヘプテニル基、2−シクロヘプテニル基、1,3−シクロヘプタジエニル基、1−シクロオクテニル基、2−シクロオクテニル基、3−シクロオクテニル基、4−シクロオクテニル基、1,3−シクロオクタジエニル基、1−シクロノネニル基、2−シクロノネニル基、3−シクロノネニル基、4−シクロノネニル基、1,3−シクロノナジエニル基、1−シクロデセニル基、2−シクロデセニル基、3−シクロデセニル基、4−シクロデセニル基、1,3−シクロデカジエニル基、1−シクロウンデセニル基、2−シクロウンデセニル基、1,3−シクロウンデカジエニル基、1−シクロドデセニル基、2−シクロドデセニル基、1,3−シクロドデカジエニル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−1−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−2−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−6−イル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−1−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−3−イル基、トリシクロ［3.2.1.13,7］ノナ−1−イル基、トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−1−イル基、トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−2−イル基、5,5−ジフルオロシクロオクチル基、1−メチルシクロオクチル基、2−メチルシクロオクチル基、1−エチルシクロオクチル基、1−プロピルシクロオクチル基、2−メチレンシクロオクチル基、1−シクロヘキシルメチルシクロオクチル基、1−ベンジルシクロオクチル基等が挙げられ、中でもシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、1−シクロオクテニル基、1−シクロノネニル基、1−シクロデセニル基、ビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イル基、ビシクロ［4.4.0］デカ−3−イル基、トリシクロ［3.2.1.13,7］ノナ−1−イル基、トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−1−イル基、1−メチルシクロオクチル基、2−メチルシクロオクチル基、1−エチルシクロオクチル基、1−プロピルシクロオクチル基、2−メチレンシクロオクチル基等が好適である。
0004366532.tif 000017
はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−R3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し、隣接する
0004366532.tif 000018
（ここにおいて、
0004366532.tif 000019
及びR1は前記の意味を有する）で表わされる基とは置換可能な任意の環炭素原子上で結合し、
0004366532.tif 000020
（ここにおいて、Cy及びR2は前記の意味を有する）で表わされる基とは環窒素原子上で結合する。
「ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−R3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基」とは、無置換の炭素数3ないし14の前記1若しくは2環性脂肪族含窒素複素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数3ないし14の前記1若しくは2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−R3で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1又は2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキリデン基としては、例えばメチレン基、エチリデン基等が好適である。
該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキニル基としては、例えばエチニル基、2−プロピニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が好適である。
R3はアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。
「アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1又は2選択することができる。
該置換基の低級アルキルスルホニルアミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が好適である。
該置換基の（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基としては、例えば（メチルアミノ）スルホニルアミノ基、（エチルアミノ）スルホニルアミノ基等が好適である。
該置換基の（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基としては、例えば（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジエチルアミノ）スルホニルアミノ基等が好適である。
該置換基の（低級アルキルカルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。
該置換基の（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基の芳香族複素環基としては、例えばトリアゾリル基、テトラゾリル基等が好適である。
R5は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する。
「芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基」とは、無置換の前記低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しくは低級アルコキシ基又は置換可能な任意の位置に芳香族炭素若しくは複素環基を置換基として有する前記低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しくは低級アルコキシ基を意味する。
該置換基の芳香族炭素環基としては、フェニル基等が、芳香族複素環基としては、ピリジル基等が好適である。
R5の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
R5のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
R5の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
R5としては、置換可能な任意の位置に芳香族炭素又は複素環基を置換基として有する前記低級アルコキシ基等が好適である。
したがって、R5としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンジル（メチル）アミノ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、2−ピリジルメチルアミノ基、3−ピリジルメチルアミノ基、4−ピリジルメチルアミノ基、2−ピリジルメチルオキシ基、3−ピリジルメチルオキシ基、4−ピリジルメチルオキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、ベンジルオキシ基、3−ピリジルメチルオキシ基等が好適である。
R3の置換基としては、アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、−R5で表される基等、より好ましくは低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、水酸基、−R5で表される基等が好適である。
R3の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基等が好適である。
したがって、R3としては、例えばメチル基、エチル基、アミノメチル基、1−アミノエチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、メチルアミノメチル基、1−メチルアミノエチル基、2−メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、1−ジメチルアミノエチル基、2−ジメチルアミノエチル基、3−メチルアミノプロピル基、3−ジメチルアミノプロピル基、（メチルスルホニルアミノ）メチル基、2−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、（アミノスルホニルアミノ）メチル基、2−（アミノスルホニルアミノ）エチル基、［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］メチル基、2−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］エチル基、（カルバモイルアミノ）メチル基、2−（カルバモイルアミノ）エチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、カルバモイルオキシメチル基、2−（カルバモイルオキシ）エチル基、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基、2−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、1−メトキシカルボニルエチル基、2−メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、1−エトキシカルボニルエチル基、2−エトキシカルボニルエチル基、カルバモイルメチル基、1−カルバモイルエチル基、2−カルバモイルエチル基、メチルカルバモイルメチル基、1−メチルカルバモイルエチル基、2−メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、1−ジメチルカルバモイルエチル基、2−ジメチルカルバモイルエチル基、ベンジルオキシメチル基、（2−ピリジルメチルオキシ）メチル基、（3−ピリジルメチルオキシ）メチル基、（4−ピリジルメチルオキシ）メチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、（メチルスルホニルアミノ）メチル基、（アミノスルホニルアミノ）メチル基、（カルバモイルアミノ）メチル基、（3−ピリジルメチルオキシ）メチル基等が好適である。
0004366532.tif 000021
の置換基としては、低級アルコキシカルボニル基、−R3で表される基等が好適である。
0004366532.tif 000022
の炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基としては、例えば
0004366532.tif 000023
（ここにおいて、m、q、r、t及びsは前記の意味を有する）で表わされる基、より具体的には、例えば1,3−ピロリジンジイル基、1,3−ピペリジンジイル基、1,4−ピペリジンジイル基、2−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−2,5−ジイル基、8−アザビシクロ［4.3.0］ノナ−2,8−ジイル基等が挙げられ、中でも1,4−ピペリジンジイル基、2−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−2,5−ジイル基等が好適である。
したがって、
0004366532.tif 000024
としては、例えば1,3−ピロリジンジイル基、1,3−ピペリジンジイル基、1,4−ピペリジンジイル基、2−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−2,5−ジイル基、8−アザビシクロ［4.3.0］ノナ−2,8−ジイル基、3−メチレン−1,4−ピペリジンジイル基、3−ビニル−1,4−ピペリジンジイル基、3−アミノ−1,4−ピペリジンジイル基、3−カルボキシ−1,4−ピペリジンジイル基、4−メトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、2−エトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、3−エトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、4−エトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、2,3−ジエトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、2,4−ジエトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、3,4−ジエトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、3−カルバモイル−1,4−ピペリジンジイル基、2−メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−メチル−1,4−ピペリジンジイル基、4−メチル−1,4−ピペリジンジイル基、2,3−ジメチル−1,4−ピペリジンジイル基、2,4−ジメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3,3−ジメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3,4−ジメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3,5−ジメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−エチル−1,4−ピペリジンジイル基、2−アミノメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−アミノメチル−1,4−ピペリジンジイル基、4−アミノメチル−1,4−ピペリジンジイル基、2,3−ビス（アミノメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、2,4−ビス（アミノメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3,4−ビス（アミノメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（2−アミノエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（3−アミノプロピル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−メチルアミノメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−ジメチルアミノメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（3−メチルアミノプロピル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（3−ジメチルアミノプロピル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（メチルスルホニルアミノ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（アミノスルホニルアミノ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（カルバモイルアミノ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、2−ヒドロキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−ヒドロキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、4−ヒドロキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、2,3−ビス（ヒドロキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、2,4−ビス（ヒドロキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3,4−ビス（ヒドロキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（1−ヒドロキシエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（2−ヒドロキシエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（1,2−ジヒドロキシエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（1−ヒドロキシプロピル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（3−ヒドロキシプロピル）−1,4−ピペリジンジイル基、2−メトキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−メトキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、4−メトキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、2,3−ビス（メトキシメチル）���1,4−ピペリジンジイル基、2,4−ビス（メトキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3,4−ビス（メトキシメチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−カルバモイルオキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（2−エトキシカルボニルエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−ベンジルオキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（2−ピリジルメチルオキシ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（3−ピリジルメチルオキシ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（4−ピリジルメチルオキシ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（5−テトラゾリルメチル）−1,4−ピペリジンジイル基等が挙げられ、中でも1,4−ピペリジンジイル基、2−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−2,5−ジイル基、4−メトキシカルボニル−1,4−ピペリジンジイル基、3−メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（メチルスルホニルアミノ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（アミノスルホニルアミノ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（カルバモイルアミノ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基、2−ヒドロキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−ヒドロキシメチル−1,4−ピペリジンジイル基、3−（1−ヒドロキシエチル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（1−ヒドロキシプロピル）−1,4−ピペリジンジイル基、3−（3−ピリジルメチルオキシ）メチル−1,4−ピペリジンジイル基等が好適である。
R1は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。
R1の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基等が好適である。
R1の低級アルキニル基としては、例えばエチニル基、2−プロピニル基等が好適である。
R1のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が好適である。
R1の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
R1のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
R1の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
R1の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
R1の低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等が好適である。
R1のジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が好適である。
「ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1又は2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子等が好適である。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルスルホニルアミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が好適である。
該置換基の（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基としては、例えば（メチルアミノ）スルホニルアミノ基、（エチルアミノ）スルホニルアミノ基等が好適である。
該置換基の（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基としては、例えば（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジエチルアミノ）スルホニルアミノ基等が好適である。
該置換基の（低級アルキルカルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。
該置換基の（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルカルバモイルオキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が好適である。
Ar2はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基」とは、無置換の前記芳香族炭素環基若しくは前記芳香族複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記芳香族炭素環基若しくは前記芳香族複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より、同一又は異なって1又は2以上、好ましくは1又は2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が好適である。
該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基等が好適である。
Ar2の芳香族炭素環基としては、例えばフェニル基等が、芳香族複素環基としては、例えばピリジル基等が好適である。
したがって、Ar2としては、例えばフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メチルアミノフェニル基、3−メチルアミノフェニル基、4−メチルアミノフェニル基、2−ジメチルアミノフェニル基、3−ジメチルアミノフェニル基、4−ジメチルアミノフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基等が挙げられ、中でもフェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基等が好適である。
R1の低級アルキル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、−Ar2で表される基等が好適である。
R1の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基等が好適である。
したがって、R1の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、2−アミノエチル基、2−メチルアミノエチル基、2−ジメチルアミノエチル基、2−ジエチルアミノエチル基、2−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、2−（アミノスルホニルアミノ）エチル基、2−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］エチル基、2−（カルバモイルアミノ）エチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、2−メトキシエチル基、2−（カルバモイルオキシ）エチル基、カルボキシメチル基、ベンジル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、2−アミノエチル基、2−メチルアミノエチル基、2−ジメチルアミノエチル基、2−ヒドロキシエチル基等が好適である。
R1としては、例えば水素原子又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基等が好適である。
したがって、R1としては、例えば水素原子、2−プロペニル基、2−プロピニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ジメチルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、2−アミノエチル基、2−メチルアミノエチル基、2−ジメチルアミノエチル基、2−ジエチルアミノエチル基、2−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、2−（アミノスルホニルアミノ）エチル基、2−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］エチル基、2−（カルバモイルアミノ）エチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、2−メトキシエチル基、2−（カルバモイルオキシ）エチル基、カルボキシメチル基、ベンジル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基等が挙げられ、中でも水素原子、2−プロピニル基、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、2−アミノエチル基、2−メチルアミノエチル基、2−ジメチルアミノエチル基、2−ヒドロキシエチル基等が好適である。
R2は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
R2としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基等、より好ましくは水素原子、メチル基等が好適である。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
一般式［I］で表される本発明化合物は、例えば下記の製造法1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に示す方法により製造することができる。
製造法1
一般式［II］
0004366532.tif 000025
［式中、
0004366532.tif 000026
はハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を；Ar2pはハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；
0004366532.tif 000027
はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−R3pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基を；R1pは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基又は保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基若しくは低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；R3pはジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R5pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；R5pは芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表される化合物と、一般式［III］
0004366532.tif 000028
［式中、Cypはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を；L1は脱離基を意味し、R2及びR4は前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［IV］
0004366532.tif 000029
［式中、
0004366532.tif 000030
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I］で表される化合物を得ることができる。
L1で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばフタロイル基；例えばベンジリデン基、p−クロロベンジリデン基、o−ニトロベンジリデン基等のアラルキリデン基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基；例えば2,2,2−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；例えば2−プロペニル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、2−プロペニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
一般式［II］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物との反応は、化合物［II］と化合物［III］の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［II］で表される化合物1モルに対して、1モルないし過剰モル、好ましくは1〜2モルである。
反応温度は、通常、−78℃〜150℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは30分間〜24時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式［IV］で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式［IV］で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式［I］の化合物を製造することができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物［I］の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、T.W.グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons社（1981年）（以下、文献Pという）参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば0.01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
製造法2
一般式［II］
0004366532.tif 000031
［式中、
0004366532.tif 000032
及びR1pは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［V］
0004366532.tif 000033
［式中、Cypは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［VI］
0004366532.tif 000034
［式中、
0004366532.tif 000035
Cyp及びR1pは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで化合物［VI］を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−1］
0004366532.tif 000036
［式中、
0004366532.tif 000037
Cy及びR1は前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法2は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のR2が水素原子である化合物、即ち、一般式［I−1］で表される化合物の製造法である。
一般式［II］で表される化合物と一般式［V］で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、通常、5分間〜48時間、好ましくは10分間〜24時間である。
上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて一般式［VI］で表される化合物を単離し、以後の還元反応に付すことができる。
当該還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、又は例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。
特に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、一般式［VI］で表される化合物を単離せず、そのまま還元反応に付すことができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、前記イミン1モルに対して、1モルないし過剰モル、好ましくは1〜5モルである。
当該還元反応においては、還元剤の種類により、適宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは1時間〜6時間である。
なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜5気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物［VI］の重量1に対して、通常、1／100〜1倍量、好ましくは1／100〜1／10倍量である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−1］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法3
一般式［VII］
0004366532.tif 000038
［式中、
0004366532.tif 000039
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［VIII］
X1―CO―X2      ［ＶＩＩＩ］
［式中、X1及びX2は同一又は異なって、イミダゾリル基、メトキシ基又はエトキシ基を意味する］で表される化合物とを反応させ、一般式［IV］
0004366532.tif 000040
［式中、
0004366532.tif 000041
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I］で表される化合物を得ることができる。
一般式［VII］で表される化合物と一般式［VIII］で表される化合物との反応は、通常、一般式［VII］で表される化合物1モルに対して、一般式［VIII］で表される化合物を1モルないし過剰モル、好ましくは1〜2モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等、又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−78℃〜100℃、好ましくは室温ないし80℃である。
反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、上記反応は必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［VII］で表される化合物1モルに対して、2モルないし過剰モル、好ましくは2〜3モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法4
一般式［IX］
0004366532.tif 000042
［式中、Cyapはハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を意味し、
0004366532.tif 000043
R1p、R2及びR4は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［X］
Ra―Mg―X3      ［Ｘ］
［式中、Raは低級アルキル基を；X3はハロゲン原子を意味する］で表される化合物又は一般式［XI］
Ra―Li      ［ＸＩ］
［式中、Raは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［XII］
0004366532.tif 000044
［式中、
0004366532.tif 000045
Cyap、Ra、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物［XII］を脱水反応に付すことにより、一般式［IV−2］
0004366532.tif 000046
［式中、RaaはRaのCyapに結合する炭素原子が二価基になった低級アルキリデン基を意味し、
0004366532.tif 000047
Cyap、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物又は一般式［IV−3］
0004366532.tif 000048
［式中、Cybpはハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基であって、Raが結合する環炭素原子と該原子に隣接するいずれか一方の環炭素原子とが二重結合を形成する基を意味し、
0004366532.tif 000049
Ra、R1p、R2及びR4は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−2］
0004366532.tif 000050
［式中、Cyaはハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を意味し、
0004366532.tif 000051
Raa、R1、R2及びR4は前記の意味を有する］で表される化合物又は一般式［I−3］
0004366532.tif 000052
［式中、Cybはハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基であって、Raが結合する環炭素原子と該原子に隣接するいずれか一方の環炭素原子とが二重結合を形成する基を意味し、
0004366532.tif 000053
Ra、R1、R2及びR4は前記の意味有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法4は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のCy上に置換基として低級アルキリデン基を有する化合物又は式中のCy上に少なくとも1つの二重結合を有する化合物、即ち、一般式［I−2］で表される化合物又は一般式［I−3］で表される化合物の製造法である。
一般式［IX］で表される化合物と一般式［X］又は一般式［XI］で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が好ましい。
反応温度は、通常、−100℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−70℃〜50℃である。
反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは10分間〜24時間である。
化合物［XII］の脱水反応は、例えば、酢酸エチル等の不活性溶媒中、化合物［XII］に、トリエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホニルを作用させ、対応するメシラートとした後、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−7−ウンデセン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の塩基をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で作用させることにより行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−2］の化合物又は一般式［I−3］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法5
一般式［IV−2］
0004366532.tif 000054
［式中、
0004366532.tif 000055
Cyap、Raa、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物又は一般式［IV−3］
0004366532.tif 000056
［式中、
0004366532.tif 000057
Cybp、Ra、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物を還元し、一般式［IV−4］
0004366532.tif 000058
［式中、Cyaapはハロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を意味し、
0004366532.tif 000059
Ra、R1p、R2及びR4は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−4］
0004366532.tif 000060
［式中、Cyaaはハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−R4で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を意味し、
0004366532.tif 000061
Ra、R1、R2及びR4は前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法5は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のCy上に置換基として少なくとも1つの低級アルキル基を有する化合物、即ち、一般式［I−4］で表される化合物の製造法である。
一般式［IV−2］で表わされる化合物又は一般式［IV−3］で表わされる化合物を還元する反応は、通常、不活性溶媒中、パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒又は白金触媒等を用いる接触還元により行うことができる。
当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノーノ、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは10分間〜24時間である。
なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜5気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物［IV−2］又は［IV−3］1gに対して、通常、0.01〜1g、好ましくは0.05〜0.2gである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−4］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法6
一般式［IV−5］
0004366532.tif 000062
［式中、
0004366532.tif 000063
Cyp及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［XIII］
Rlap―L2      ［ＸＩＩＩ］
［式中、R1apは低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基又は保護されていてもよい、カルボキシル基、カルバモイル基若しくは低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を；L2は脱離基を意味し、Ar2pは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［IV−6］
0004366532.tif 000064
［式中、
0004366532.tif 000065
Cyp、R1ap及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−5］
0004366532.tif 000066
［式中、R1aは低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し、
0004366532.tif 000067
Ar2、Cy及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法6は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のR1が低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である化合物、即ち、一般式［I−5］で表される化合物の製造法である。
L2で示される脱離基としては、前記L1と同じ脱離基が挙げられる。
一般式［IV−5］で表される化合物と一般式［XIII］で表される化合物との反応は、前記製造法1における一般式［II］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物との反応に準じて行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−5］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法7
一般式［XIV］
0004366532.tif 000068
［式中、
0004366532.tif 000069
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物を加水分解し、一般式［IV−7］
0004366532.tif 000070
［式中、R3aはカルバモイル基又はカルボキシル基を意味し、
0004366532.tif 000071
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ、R3aがカルボキシル基のときは、該カルボキシル基を低級アルコキシカルボニル基へと変換した後、保護基を除去することにより、一般式［I−6］
0004366532.tif 000072
［式中、R3bはカルバモイル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を意味し、
0004366532.tif 000073
Cy、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法7は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、
0004366532.tif 000074
で表される基と
0004366532.tif 000075
で表わされる基が結合する同一の環炭素原子上に置換基としてカルバモイル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を有する化合物、即ち、一般式［I−6］で表される化合物の製造法である。
一般式［XIV］で表わされる化合物の加水分解反応は、通常、例えば水、含水メタノール、含水エタノール、含水ジオキサン等の溶媒中、該化合物に、過剰量の、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を作用させることにより行うことができる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点である。
反応時間は、R3aがカルバモイル基の化合物を製造する場合、通常、10分間〜24時間、好ましくは30分間〜8時間であり、R3aがカルボキシル基の化合物を製造する場合、通常、1時間〜7日間、好ましくは8時間〜3日間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行うか、R3aがカルボキシル基の場合、有機化学の分野でよく知られた方法で該カルボキシル基を低級アルコキシカルボニル基へと変換した後、上記と同様に処理して一般式［I−6］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法8
一般式［II］
0004366532.tif 000076
［式中、
0004366532.tif 000077
及びR1pは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［XV］
HOOC―Cyp      ［ＸＶ］
［式中、Cypは前記の意味を有する］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、一般式［XVI］
0004366532.tif 000078
［式中、
0004366532.tif 000079
Cyp及びR1pは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで化合物［XVI］を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−1］
0004366532.tif 000080
［式中、
0004366532.tif 000081
Cy及びR1は前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法8は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のR2が水素原子である化合物、即ち、一般式［I-1］で表される化合物の製造法である。
一般式［XV］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
また、一般式［XV］のカルボン酸を用いる場合には、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリルクロリド等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
一般式［II］で表される化合物と一般式［XV］のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、一般式［II］で表される化合物1モルに対して、一般式［XV］のカルボン酸又はその反応性誘導体を1モルないし過剰モル、好ましくは1〜5モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃〜100℃である。
反応時間は、通常、5分間〜7日間、好ましくは10分間〜24時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。
当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［XV］のカルボン酸の反応性誘導体1モルに対して、1モルないし過剰モル、好ましくは1〜5モルである。
一般式［XV］の化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［XV］のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
一般式［XV］の化合物の混合酸無水物は、一般式［XV］のカルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；アセチルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式［XV］の化合物の活性エステルは、一般式［XV］のカルボン酸を常法に従って、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシ化合物；4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［XV］の化合物の活性アミドは、一般式［XV］のカルボン酸を常法に従って、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、1,1’−カルボニルビス（2−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて一般式［XVI］で表される化合物を単離し、以後の還元反応に付すことができる。
当該還元反応は、還元剤として、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−硫化ジメチル錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体等の水素化金属錯体等を用いて行うことができる。
還元剤の使用量は、通常、一般式［XVI］で表される化合物1モルに対して、1モルないし過剰モル、好ましくは1〜5モルである。
当該還元反応においては、還元剤の種類に応じて、適宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、0℃〜100℃、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、通常、10分間〜2日間、好ましくは30分間〜8時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−1］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法9
一般式［XVII］
0004366532.tif 000082
［式中、
0004366532.tif 000083
及びR1pは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［XVIII］
0004366532.tif 000084
［式中、
0004366532.tif 000085
Cyp、L1及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［IV］
0004366532.tif 000086
［式中、
0004366532.tif 000087
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式[I]で表される化合物を得ることができる。
一般式［XVII］で表される化合物と一般式［XVIII］で表される化合物との反応は、前記製造法1における一般式[II]で表される化合物と一般式[III]で表される化合物との反応に準じて行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式[I]の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法10
一般式［IV−8］
0004366532.tif 000088
［式中、R3aaは低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基を意味し、
0004366532.tif 000089
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物を還元し、一般式［IV−9］
0004366532.tif 000090
［式中、R3bbはヒドロキシメチル基又はヒドロキシメチル基を有する低級アルキル基を意味し、
0004366532.tif 000091
Cyp、R1p及びR2は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−7］
0004366532.tif 000092
［式中、
0004366532.tif 000093
Cy、R1、R2及びR3bbは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法10は、一般式[I]で表される本発明化合物のうち、
0004366532.tif 000094
で表される基上に置換基として少なくとも1つ存在する低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基を有する低級アルキル基を還元して、該基をヒドロキシメチル基又はヒドロキシメチル基を有する低級アルキル基へ変換する方法、即ち、一般式［I−7］で表される化合物の製造法である。
一般式［IV−8］で表される化合物の還元反応は、還元剤として、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム、水素化ホウ素トリsec−ブチルリチウム、水素化ホウ素トリsec−ブチルカリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソブチル、ボラン−硫化ジメチル錯体等、好ましくは水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソブチル等の水素化金属錯体等を用いて行うことができる。
還元剤の使用量は、通常、一般式［IV−8］で表される化合物1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
当該還元反応においては、還元剤の種類に応じて、適宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−78℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−78℃ないし室温である。
反応時間は、通常、10分間〜24時間、好ましくは30分間〜2時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−7］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法がそのまま適用できる。
上記の方法により得られた一般式［I］、［I−2］、［I−3］、［I−4］、［I−5］、［I−6］又は［I−7］の化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
一般式［I］、［I−2］、［I−3］、［I−4］、［I−5］、［I−6］又は［I−7］の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式［II］、［III］、［V］、［VII］、［VIII］、［IX］、［X］、［XI］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVII］又は［XVIII］で表される化合物は例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公開WO96／13262号公報；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、33巻、2157頁（1968年）；同43巻、147頁（1978年）；オーガニック・リアクションズ（Organic Reactions）、405頁（1975年）等参照］又はこれらの方法に準ずる方法、あるいは以下の方法又は参考例に記載した方法等により製造することができる。
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［式中、L3は脱離基を；Rppはアミノ基の保護基を意味し；
0004366532.tif 000096
L2、R1ap、X1及びX2は前記の意味を有する］
本製造法は一般式8又は9で表される化合物の製造法である。本製造法によれは、一般式1で表される化合物に一般式2で表される化合物を作用させ一般式3で表される化合物とし、次いで該化合物3のニトロ基を還元することにより一般式6で表される化合物を製造し、続いて、（1）該化合物6に一般式［XIII］で表される化合物を作用させ一般式7で表される化合物とした後、該化合物7に一般式［VIII］で表される化合物を作用させて一般式9で表される化合物を製造するか、又は（2）該化合物6に一般式［VIII］で表される化合物を作用させ一般式8で表される化合物とした後、該化合物8に一般式［XIII］で表される化合物を作用させて一般式9で表される化合物を製造することができる。
なお、一般式6で表される化合物は、一般式4で表される化合物に一般式5で表される化合物を作用させイミンを形成し、次いでこれを還元することによっても製造することができる。
L3で示される脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
Rppで示されるアミノ基の保護基としては、前記製造法1に記載したアミノ基の保護基を挙げることができるが、中でもt−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が好ましい。
化合物1から化合物3を製造する工程は、前記製造法1で一般式［II］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物3から化合物6を製造する工程は、例えば、含水メタノール、含水エタノール、含水ジオキサン等の溶媒中、化合物3に鉄粉及び塩化アンモニウムを作用させることにより行うことができる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点である。
反応時間は、通常、10分間〜24時間、好ましくは30分間〜8時間である。
化合物6から化合物7を製造する工程及び化合物8から化合物9を製造する工程は、それぞれ前記製造法1で一般式[II]で表される化合物と一般式［III］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物6から化合物8を製造する工程及び化合物7から化合物9を製造する工程は、それぞれ前記製造法3で一般式［VII］で表される化合物と一般式［VIII］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物4から化合物6を製造する工程は、前記製造法2で一般式［II］で表される化合物と一般式［V］で表される化合物とを反応させた後、得られた化合物を還元反応に付す工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
一般式8又は9で表される化合物は、当該化合物の保護基Rppを脱保護することにより、一般式［II］で表される化合物へ導くことができる。
当該保護基の除去は前記文献P記載の方法に従って行うことができる。
なお、一般式1、2又は4で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
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［式中、Acはアセチル基を；L4は脱離基を；Rbは低級アルキル基を意味し；
0004366532.tif 000098
Rpp、X1及びX2は前記の意味を有する］
本製造法は一般式11又は13で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式3で表される化合物のニトロ基を、ラネーニッケルの存在下、ヒドラジンで還元し、一般式10で表される化合物とし、次いで該化合物10に一般式［VIII］で表される化合物を作用させ一般式11で表される化合物を製造することができ、更に該化合物11に、塩基の存在下、一般式12で表される化合物を作用させることにより一般式13で表される化合物を製造することができる。
なお、一般式11で表される化合物は、一般式3で表される化合物にパラホルムアルデヒド及びシアン化物を作用させ一般式21で表される化合物とし、次いで該化合物21に塩基を作用させることによっても製造することができる。
L4で示される脱離基としては、前記L1と同じ脱離基が挙げられる。
化合物3から化合物10を製造する工程は、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム又はその混合溶媒等の溶媒中、ラネーニッケル触媒の存在下、化合物3にヒドラジンを作用させることにより行うことができる。
ラネーニッケル触媒の使用量は、化合物3の重量1に対して、1／100〜1倍量、好ましくは1／100〜1／10倍量であり、ヒドラジンの使用量は、化合物3の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは0℃ないし室温である。
反応時間は、通常、10分間〜24時間、好ましくは30分間〜8時間である。
化合物10から化合物11を製造する工程は、前記製造法3で一般式［VII］で表される化合物と一般式［VIII］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物11から化合物13を製造する工程は、前記製造法1で一般式[II]で表される化合物と一般式［III］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。また、化合物12に替えて、例えばジアゾメタン等のジアゾ化合物を用い、常法に従って化合物11の水酸基をアルキル化することも可能である。
化合物3から化合物21を製造する工程は、例えば、酢酸、水、メタノール、エタノール、ジオキサン等又はその混合溶媒中、塩化亜鉛等のルイス酸の存在下、パラホルムアルデヒド及び例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム等のシアン化物を作用させることにより行うことができる。
ルイス酸、パラホルムアルデヒド又はシアン化カリウムの使用量は、それぞれ化合物3の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし60℃である。
反応時間は、通常、15分間〜3日間、好ましくは30分間〜24時間である。
化合物21から化合物11を製造する工程は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒中、化合物21に塩基を作用させることにより行うことができる。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、化合物21の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし反応に用いる溶媒の沸点である。
反応時間は、通常、15分間〜2日間、好ましくは30分間〜8時間である。
一般式11又は13で表される化合物は、当該化合物の保護基Rppを脱保護することにより、一般式［II］で表される化合物へ導くことができる。
当該保護基の除去は前記文献P記載の方法に従って行うことができる。
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［式中、
0004366532.tif 000100
L4、Rb、Rpp、X1及びX2は前記の意味を有する］
本製造法は一般式15又は17で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式6で表される化合物にクロラミンを作用させ一般式14で表される化合物とし、次いで該化合物14に一般式［VIII］で表される化合物を作用させ一般式15で表される化合物を製造することができ、更に該化合物15に、塩基の存在下、一般式12又は16で表される化合物を作用させることにより一般式17で表される化合物を製造することができる。
化合物6から化合物14を製造する工程は、例えば、ゼラチンの存在下、化合物3にクロラミン水溶液を作用させる、いわゆるラッシング（Rasching）反応［ベリヒテ（Ber.）、40巻、4580頁（1907年）参照］を応用することにより行うことができる。
クロラミンの使用量は、化合物6の1モルに対して、0.1〜2モル、好ましくは0.2〜0.8モルである。
反応温度は、通常、0℃〜100℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、通常、10分間〜24時間、好ましくは30分間〜8時間である。
化合物14から化合物15を製造する工程は、前記製造法3で一般式［VII］で表される化合物と一般式［VIII］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物15から化合物17を製造する工程は、前記製造法1で一般式［II］で表される化合物と一般式[III]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
一般式15又は17で表される化合物は、当該化合物の保護基Rppを脱保護することにより、一般式［II］で表される化合物へ導くことができる。
当該保護基の除去は前記文献P記載の方法に従って行うことができる。
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［式中、
0004366532.tif 000102
L2、L3、R1ap、R2及びCypは前記の意味を有する］
本製造法は一般式［VII−a］又は［VII−b］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式1で表される化合物に一般式18で表される化合物を作用させ一般式19で表される化合物とし、次いで該化合物19のニトロ基を還元することにより一般式［VII−a］で表される化合物を製造することができ、更に該化合物［VII−a］に一般式［XIII］で表される化合物を作用させることにより一般式［VII−b］で表される化合物を製造することができる。
化合物1から化合物19を製造する工程は、前記製造法1で一般式［II］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物19から化合物［VII−a］を製造する工程は、前記製造法Aで化合物3から化合物6を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物［VII−a］から化合物［VII−b］を製造する工程は、前記製造法1で一般式[II]で表される化合物と一般式［III］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
なお、一般式18で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
0004366532.tif 000103
［式中、
0004366532.tif 000104
R2及びCypは前記の意味を有する］
本製造法は一般式［VII−c］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式19で表される化合物のニトロ基を、ラネーニッケルの存在下、ヒドラジンで還元することにより一般式［VII−c］で表される化合物を製造することができる。
本工程は、前記製造法Bで化合物3から化合物10を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
0004366532.tif 000105
［式中、
0004366532.tif 000106
R2及びCypは前記の意味を有する］
本製造法は一般式［VII−d］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式［VII−a］で表される化合物にクロラミンを作用させることにより一般式［VII−d］で表される化合物を製造することができる。
本工程は、前記製造法Cで化合物6から化合物14を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
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［式中、
0004366532.tif 000108
R1p及びCyapは前記の意味を有する］
本製造法は一般式［IX−a］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式［II］で表される化合物にパラホルムアルデヒド及び一般式20で表される化合物を作用させることにより一般式［IX−a］で表される化合物を製造することができる。
本工程は、有機合成化学の分野においてよく知られた、いわゆるマンニッヒ（Mannich）反応を応用することができ、したがって反応条件等も一般的なマンニッヒ反応の条件を適用することができる。
例えば、水、メタノール、エタノール、ジオキサン等の溶媒中、酢酸、塩酸等を添加し酸性下、化合物［II］にパラホルムアルデヒド及び一般式20で表されるケトンを作用させることにより一般式［IX−a］で表される化合物を製造することができる。
パラホルムアルデヒドの使用量は、化合物［II］の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜3モルであり、一般式20で表されるケトンは、化合物［II］の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜3モルが用いられる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点である。
反応時間は、通常、10分間〜24時間、好ましくは30分間〜8時間である。
なお、一般式20で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
0004366532.tif 000109
［式中、
0004366532.tif 000110
Rpp、R2及びCypは前記の意味を有する］
本製造法は一般式［VII−e］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式22で表される化合物のニトロ基を還元することにより一般式23で表される化合物を製造し、該化合物23に一般式24で表される化合物を作用させイミンを形成し、次いでこれを還元することにより一般式［VII−e］で表される化合物を製造することができる。
化合物22から化合物23を製造する工程は、前記製造法Aで化合物3から化合物6を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物23から一般式［VII−e］で表される化合物を製造する工程は、前記製造法2で一般式［II］で表される化合物と一般式［V］で表される化合物とを反応させた後、得られた化合物を還元反応に付す工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
なお、一般式22又は24で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
0004366532.tif 000111
［式中、
0004366532.tif 000112
L2、L3、R1ap、Rpp、R2、Cyp、X1及びX2は前記の意味を有する］
本製造法は一般式［XIV−a］又は［XIV−b］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式24で表される化合物に一般式25で表される化合物及びシアン化物を作用させ一般式26で表される化合物とし、次いで該化合物26の保護基Rppを除去することにより一般式28で表される化合物を製造し、続いて、（1）該化合物28に一般式［XIII］で表される化合物を作用させ一般式29で表される化合物とした後、該化合物29に一般式［VIII］で表される化合物を作用させて一般式［XIV−b］で表される化合物を製造するか、又は（2）該化合物28に一般式［VIII］で表される化合物を作用させ一般式［XIV−a］で表される化合物とした後、該化合物［XIV−a］に一般式［XIII］で表される化合物を作用させて一般式［XIV−b］で表される化合物を製造することができる。
なお、一般式28で表される化合物は、一般式24で表される化合物に塩化アンモニウム及びシアン化物を作用させ一般式27で表される化合物とし、次いで該化合物27に一般式1で表される化合物を作用させた後、得られた化合物のニトロ基を還元することによっても製造することができる。
化合物24から化合物26又は27を製造する工程は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジオキサン等の溶媒中、酢酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸等の存在下、化合物24に、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド等のシアン化物及び化合物25又は塩化アンモニウムを作用させる、いわゆるストレッカー（Strecker）反応を応用することにより行うことができる。
シアン化物の使用量は、化合物24の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
化合物25又は塩化アンモニウムの使用量は、それぞれ化合物24の1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは0℃ないし室温である。
反応時間は、通常、30分間〜5日間、好ましくは1時間〜24時間である。
化合物26から化合物28を製造する工程は、前記文献P記載の方法に従って保護基Rppを脱保護することにより行うことができる。
化合物27から化合物28を製造する工程は、前記製造法Aで化合物1から化合物3を経由して化合物6を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物28から化合物29を製造する工程及び化合物［XIV−a］から化合物［XIV−b］を製造する工程は、それぞれ前記製造法1で一般式［II］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
化合物28から化合物［XIV−a］を製造する工程及び化合物29から化合物［XIV−b］を製造する工程は、それぞれ前記製造法3で一般式［VII］で表される化合物と一般式［VIII］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
なお、一般式25で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
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［式中、
0004366532.tif 000114
R1p、X1及びX2は前記の意味を有する］
本製造法は一般式［XVII］で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式30で表される化合物に一般式［VIII］で表される化合物を作用させることにより一般式［XVII］で表される化合物を製造することができる。
本工程は、前記製造法3で一般式［VII］で表される化合物と一般式［VIII］で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。
なお、一般式30で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
以上の製造法1ないし10及びAないしJで得られる化合物の置換基は、必要に応じ、それ自体有機化学の分野でよく知られた方法を用いて化学的修飾を施すことにより、他の置換基へ導くことができ、これにより他の所望の化合物を製造することも可能である。
例えば置換基として水酸基が存在する場合、該水酸基を例えばカルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等へ変換することができる。また、水酸基を酸化してホルミル基を形成した後、該ホルミル基を有する化合物を各種増炭反応に付すか、又は還元的アミノ化反応に付すこともできる。
水酸基のカルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基又はジ低級アルキルカルバモイルオキシ基への変換は、該水酸基を有する化合物と、例えばホスゲンと、例えばアンモニア、メチルアミン等の低級アルキルアミン又はジメチルアミン等のジ低級アルキルアミンとを反応させることにより行うことができる。
水酸基のアミノ基への変換は、例えばアジド基、ハロゲン原子等を経由することにより行うことができる。
アジド基のアミノ基への変換は、例えばパラジウム−炭素触媒等の金属触媒を用いる接触還元、ホスフィン還元、又は水素化金属錯体を用いる還元等により行うことができる。
ハロゲン原子のアミノ基への変換は、例えばアミノ基による置換を行うか、又はアジド基へと変換した後、上記の方法を用いる等により行うことができる。
水酸基の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基への変換は、例えばウィリアムソン（Williamson）エーテル合成法等を用いて行うことができる。
水酸基のホルミル基への酸化は、例えばスワーン（Swern）酸化法、ピリジニウムクロロクロメイト（PCC）酸化法、ピリジニウムジクロメイト（PDC）酸化法等を用いて行うことができる。
増炭反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた炭素−炭素結合形成反応を用いて行うことができ、該炭素−炭素結合形成反応としては、例えば塩基の存在下に行われる置換反応若しくは付加反応；有機金属試薬を作用させることによる付加反応；マイケル型付加反応；塩基存在下におけるホスホニウム塩若しくはホスホナートとの反応；テッベ型試薬、野崎−ロンバルド型試薬若しくは金属アルキリデンカルベン錯体等を用いるウィティッヒ相当反応；ハロゲン化物等へ変換後、ハロゲン−金属交換等を行うか、若しくはトシルヒドラゾンへ変換後、n−ブチルリチウム等のアルカリ金属塩基等を作用させることによりアニオン種を発生させることによる付加反応；又はシモンズ−スミス反応等を挙げることができる。
また、例えば置換基としてアミノ基が存在する場合、該アミノ基を例えば低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基等へ変換することができる。
アミノ基の低級アルキルスルホニルアミノ基への変換は、該アミノ基を有する化合物と、例えば塩化メタンスルホニル等の低級アルキルスルホニルクロリド等とを反応させることにより行うことができる。
アミノ基のアミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基又は（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基への変換は、該アミノ基を有する化合物と、例えばスルファモイルクロリド、メチルスルファモイルクロリド等の低級アルキルスルファモイルクロリド又はジメチルスルファモイルクロリド等のジ低級アルキルスルファモイルクロリド等とを反応させることにより行うことができる。
アミノ基のカルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基又は（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基への変換は、該アミノ基を有する化合物と、例えばホスゲンと、例えばアンモニア、メチルアミン等の低級アルキルアミン又はジメチルアミン等のジ低級アルキルアミンとを反応させることにより行うことができる。
上記置換基の変換反応を行う場合、反応に関与しない官能基は、必要に応じ、適宜、保護した後反応を行い、反応終了後、当該保護基を除去することが好ましい。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例1（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするcDNAを発現ベクターpCR3（Invitrogen）に組み込み、pCR3／ORL1を作製した。次にpCR3／ORL1をトランスフェクタム（Nippongene）を用いてCHO細胞に導入し、1mg／ml G418に耐性の安定発現株（CHO／ORL1細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。
膜画分11μg、50pM［125I］Tyr14−Nociceptin（Amersham）、1mgSPA（Amersham）及び被験化合物をNC buffer（50mM Hepes、10mM塩化ナトリウム、1mM塩化マグネシウム、2.5mM塩化カルシウム、0.1％ BSA、0.025％バシトラシン、pH7.4）に懸濁し、37℃で60分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、様々な濃度の本発明化合物による［125I］Tyr14−Nociceptin結合の50％阻害濃度（IC50値）で表した。その結果を表1に示す。
0004366532.tif 000115
薬理試験例2（ノシセプチン誘導G蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ORL1を安定発現したCHO細胞を用いて、ノシセプチン誘導G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。CHO／ORL1細胞より調製した膜画分、50nMノシセプチン、200pM GTPγ［35S］（NEN）、1.5mg SPA（Amersham）及び被験化合物をGDP buffer（20mM Hepes、100mM塩化ナトリウム、10mM塩化マグネシウム、1mM EDTA、5μM GDP、pH7.4）中で混合し、25℃で150分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、様々な濃度の本発明化合物によるGTPγ［35S］結合の50％阻害濃度（IC50値）で表した。その結果を表2に示す。このことから本発明化合物はノシセプチンによるG蛋白質活性化に対して拮抗作用を有することが示された。
0004366532.tif 000116
以上の結果より、本発明の化合物はノシセプチン受容体ORL1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。
一般式[I]で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の1.0〜100重量％、好ましくは1.0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あたり、0.0l〜20mg／kgを1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、0.002〜10mg／kgを1〜数回に分けて投与するのが好ましい。また、症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例1
1−（1−シクロヘキシルメチル−4−ピペリジル）−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−5−メチル−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン50mg及び炭酸カリウム48mgのジメチルホルムアミド3ml懸濁液に、室温下シクロヘキシルメチルブロミド58mgを加え、80℃に加熱し2時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物27mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−1.85（13H,m）,2.06（2H,m）,2.16（2H,d,J＝7.5Hz）,2.36（3H,s）,2.40（2H,m）,3.00（2H,m）,4.32（1H,m）,6.87（2H,m）,7.15（1H,d,J＝7.8Hz）
FAB−MS（M＋H）+：328
実施例2
1−（1−シクロプロピルメチル−4−ピペリジル）−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
シクロプロピルメチルブロミドを用い、実施例1と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.13（1H,m）,0.54（1H,m）,0.90（1H,m）,1.25（2H,s）,1.81（3H,m）,2.18（2H,m）,2.30−2.58（6H,m）,3.25（2H,m）,4.36（1H,m）,6.85（1H,d,J＝8.1Hz）,6.91（1H,s）,7.21（1H,d,J＝8.1Hz）,9.10（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：286
実施例3
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−5−メチル−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン50mg及びシクロオクタンカルバルデヒド62mgのテトラヒドロフラン3ml溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム93mgを加え室温で3時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝3／1）にて分離精製し、表題化合物43mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.40−1.85（15H,m）,2.04−2.20（4H,m）,2.35−2.48（5H,m）,3.02（2H,m）,4.32（1H,m）,6.85（1H,d,J＝8.1Hz）,6.90（1H,s）,7.15（1H,d,J＝8.1Hz）,8.66（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：356
実施例4
1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−3−イルメチル）−4−ピペリジル］−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
ビシクロ［4.4.0］デカン−3−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.82−1.45（10H,m）,1.45−1.80（8H,m）,2.00−2.21（5H,m）,2.36（3H,s）,2.42（2H,m）,3.03（2H,m）,4.35（1H,m）,6.88（2H,m）,7.16（1H,d,J＝7.8Hz）,8.31（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：382
実施例5
1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−4−ピペリジル］−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
ビシクロ［4.4.0］デカン−2−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.68−1.00（4H,m）,1.09−1.35（5H,m）,1.40−1.84（9H,m）,2.00（3H,m）,2.23（2H,m）,2.36（3H,s）,2.45（2H,m）,3.04（2H,m）,4.35（1H,m）,6.86（1H,d,J＝8.1Hz）,6.93（1H,s）,7.16（1H,d,J＝8.1Hz）,9.23（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：382
実施例6
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.28（5H,m）,1.42−1.84（12H,m）,2.05−2.18（4H,m）,2.45（2H,m）,3.04（2H,m）,4.35（1H,m）,7.06（3H,m）,7.28（1H,m）,9.10（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：342
実施例7
1−［1−（1−シクロヘキシルエチル）−4−ピペリジル］−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−シクロヘキシルエチルp−トルエンスルホネートを用い、実施例1と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.92（3H,d,J＝6.6Hz）,1.19（2H,m）,1.25（5H,m）,1.75（5H,m）,2.10（1H,m）,2.26（3H,m）,2.37（3H,s）,2.40（1H,m）,2.64（1H,m）,2.80（2H,m）,4.28（1H,m）,6.87（2H,m）,7.14（1H,d,J＝8.1Hz）,8.52（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：342
実施例8
1−［1−（1−シクロヘキシルエチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと1−シクロヘキシルエチルp−トルエンスルホネートを用い、実施例1と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.92（3H,d,J＝6.6Hz）,1.15−1.40（7H,m）,1.68−1.89（5H,m）,2.12（1H,m）,2.20−2.50（4H,m）,2.68（1H,m）,2.84（2H,m）,4.33（1H,m）,7.08（3H,m）,7.32（1H,m）,8.92（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：328
実施例9
1−［1−（トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ−1−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとトリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−1−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.52（4H,m）,1.70（9H,m）,1.96（6H,m）,2.42（4H,m）,2.89（2H,m）,4.29（1H,m）,7.08（3H,m）,7.28（1H,m）,8.76（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：366
実施例10
1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとビシクロ［4.4.0］デカン−2−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−1.01（4H,m）,1.10−1.32（5H,m）,1.40−1.85（9H,m）,2.00（3H,m）,2.22（2H,m）,2.48（2H,m）,3.04（2H,m）,4.38（1H,m）,7.06（3H,m）,7.30（1H,m）,9.19（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：368
実施例11
1−（1−シクロノニルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとシクロノナンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（4H,m）,1.34（1H,m）,1.42−1.68（9H,m）,1.79（3H,m）,2.14−2.20（5H,m）,2.45（2H,m）,2.64（1H,s）,3.03（2H,m）,4.35（1H,m）,7.06（3H,m）,7.34（1H,m）,9.44（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：356
実施例12
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（3−ヒドロキシプロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとt−ブチルジメチルシリルオキシプロピルブロミドを用い、実施例30と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.40−1.98（18H,m）,2.05−2.19（4H,m）,2.45（2H,m）,3.03（2H,m）,3.54（2H,m）,4.07（2H,t,J＝9.1Hz）,4.36（1H,m）,7.02−7.15（3H,m）,7.32（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例13
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン30mgのジメチルホルムアミド3ml溶液に60％水素化ナトリウム6mgを加え、室温で1時間撹拌し、次いでプロパルギルブロミド22mgを加え、更に室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／2）にて分離精製し、表題化合物29mgを無色液体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（1H,m）,1.40−1.85（16H,m）,2.03−2.18（4H,m）,2.28（1H,t,J＝2.7Hz）,2.42（2H,m）,3.00（2H,m）,4.34（1H,m）,4.68（2H,d,J＝2.7Hz）,7.10（2H,m）,7.19（1H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：380
実施例14
1−（1−シクロデシルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとシクロデカンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.38−1.69（18H,m）,1.80（3H,m）,2.04−2.18（4H,m）,2.45（2H,m）,3.02（2H,m）,4.35（1H,m）,7.07（3H,m）,7.28（1H,m）,9.19（m,brs）
FAB−MS（M＋H）+：370
実施例15
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（4−ピリジルメチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩の製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン30mgのジメチルホルムアミド3ml溶液に60％水素化ナトリウム9mgを加え、室温で1時間撹拌し、次いで4−ピリジルメチルクロリド46mgのジメチルホルムアミド1ml溶液を加え、更に室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100／1）にて分離精製し、10％塩化水素−メタノールに溶解後、溶媒を留去し、表題化合物32mgを白色固体として得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.28−2.12（17H,m）,2.88−3.08（4H,m）,3.17（2H,m）,3.60（2H,m）,4.65（1H,m）,5.38（2H,s）,7.10（3H,m）,7.81（1H,d,J＝4.8Hz）,7.86（2H,d,J＝6.6Hz）,8.82（2H,d,J＝6.6Hz）,10.39（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：433
実施例16
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
ヨードメタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24（3H,m）,1.40−1.80（14H,m）,2.02−2.16（4H,m）,2.42（2H,m）,2.99（2H,m）,3.41（3H,s）,4.35（1H,m）,6.97（1H,m）,7.07（2H,m）,7.27（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：356
実施例17
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（3−ピリジルメチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩の製造
3−ピリジルメチルクロリドを用い、実施例15と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.28−1.69（12H,m）,1.75（2H,m）,1.90（2H,m）,2.04（1H,m）,2.92（4H,m）,3.15（2H,m）,3.60（2H,m）,4.64（1H,m）,5.26（2H,s）,7.06（2H,m）,7.26（1H,m）,7.87（2H,m）,8.31（1H,m）,8.78（1H,t,J＝5.1Hz）,8.88（1H,d,J＝5.1Hz）,10.50（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：433
実施例18
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（2−ピリジルメチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩の製造
2−ピリジルメチルクロリドを用い、実施例15と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.20−1.68（12H,m）,1.75（2H,m）,1.90（2H,m）,2.05（1H,m）,2.94（4H,m）,3.15（2H,m）,3.62（2H,m）,4.63（1H,m）,5.24（2H,s）,7.06（3H,m）,7.38（1H,m）,7.46（1H,m）,7.76（1H,d,J＝7.2Hz）,7.95（1H,m）,8.60（1H,m）,10.18（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：433
実施例19
1−（1−シクロヘプチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとシクロヘプチルメチルメタンスルホネートを用い、実施例1と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.15（2H,m）,1.40−1.74（9H,m）,1.82（4H,m）,2.05−2.19（4H,m）,2.45（2H,m）,3.01（2H,m）,4.35（1H,m）,7.08（3H,m）,7.28（1H,m）,9.36（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：328
実施例20
1−［1−（ビシクロ［3.2.1］オクタ−3−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンとビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.03（2H,t,J＝12.0Hz）,1.25−1.95（11H,m）,2.04−2.25（6H,m）,2.42（2H,m）,3.01（2H,m）,4.35（1H,m）,7.07（3H,m）,7.28（1H,m）,9.30（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：340
実施例21
1−［1−（1−シクロオクテニルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと1−シクロオクテンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.45−1.68（8H,m）,1.79（2H,m）,2.00−2.15（4H,m）,2.25（2H,m）,2.44（2H,m）,2.88（2H,s）,3.04（2H,m）,4.35（1H,m）,5.53（1H,t,J＝7.8Hz）,7.07（3H,m）,7.29（1H,m）,8.77（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：340
実施例22
1−［1−（1−シクロデセニルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと1−シクロデセニルメチルメタンスルホネートを用い、実施例1と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.15−1.84（10H,m）,2.02−2.50（10H,m）,2.89（6／5H,s）,2.96（4／5H,s）,3.05（4H,m）,3.44（1H,m）,5.36（2／5H,t,J＝9.0Hz）,5.66（3／5H,J＝7.8Hz）,7.06（3H,m）,7.28（1H,m）,8.66（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：368
実施例23
1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）ピペリジンの製造
4−アミノ−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）ピペリジン100mg及び2−フルオロニトロベンゼン57mgのシクロヘキサノール2ml溶液に炭酸ナトリウム43mg及びヨウ化カリウム40mgを加え、150℃で3時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／10）にて分離精製し、表題化合物140mgを黄色油状物質として得た。
（2）1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）ピペリジン140mgをメタノール10ml−クロロホルム5ml混合溶媒に溶解し、10％パラジウム−炭素50mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロロホルム10mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール130mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物123mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.81（3H,t,J＝7.5Hz）,1.23（2H,m）,1.36（2H,q,J＝7.5Hz）,1.42−1.75（12H,m）,2.10（2H,s）,2.42（4H,m）,2.89（2H,m）,4.29（1H,m）,7.07（3H,m）,7.25（1H,m）,8.25（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：370
実施例24
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
ヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.26（3H,m）,1.34（3H,t,J＝7.2Hz）,1.40−1.80（14H,m）,2.03−2.18（4H,m）,2.42（2H,m）,2.98（2H,m）,3.94（2H,q,J＝7.2Hz）,4.34（1H,m）,7.00（1H,m）,7.05（2H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：370
実施例25
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
イソプロピルプロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（3H,m）,1.43−1.84（20H,m）,2.02−2.18（4H,m）,2.43（2H,m）,2.99（2H,m）,4.36（1H,m）,4.74（1H,quintet,J＝6.9Hz）,7.05（2H,m）,7.14（1H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：384
実施例26
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−イソブチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
イソブチルヨージドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.96（6H,d,J＝6.6Hz）,1.26（3H,m）,1.42−1.84（14H,m）,2.02−2.28（5H,m）,2.43（2H,m）,2.99（2H,m）,3.67（2H,d,J＝6.9Hz）,3.34（1H,m）,6.98（1H,m）,7.05（2H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：398
実施例27
1−［1−（2−メチレンシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［1−（2−オキソシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン218mgのエタノール3ml溶液に、氷冷下1N塩酸1ml及びパラホルムアルデヒド40mgを加え室温にした。ここへシクロオクタノン155mgのエタノール2ml溶液を加えた後、55℃に加熱し2時間、更に75℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し飽和重曹水10mlを加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、表題化合物330mgを黄色油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.22−1.32（1H,m）,1.38−1.90（11H,m）,2.08−2.23（2H,m）,2.31−2.47（5H,m）,2.78（1H,dd,J＝12Hz,8.9Hz）,2.91−3.04（2H,brm）,3.09（1H,brd,J＝12Hz）,4.27−4.38（1H,m）,7.01−7.07（2H,m）,7.08−7.14（1H,m）,7.18−7.24（1H,m）,9.84（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：356
（2）1−［1−（2−ヒドロキシ−2−メチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［1−（2−オキソシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン27mgのテトラヒドロフラン2ml溶液を−76℃に冷却し、メチルリチウム、臭化リチウム錯塩のエーテル溶液（1.5M）0.15mlを加え40分間撹拌した。水5mlを加えて室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物23mgを黄色油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.34（3H,s）,1.38−1.67（10H,m）,1.76−1.85（3H,m）,1.91−2.03（2H,m）,2.15−2.31（2H,m）,2.34−2.51（2H,m）,2.65（1H,dd,J＝13Hz,4.6Hz）,2.78（1H,dd,J＝13Hz,5.1Hz）,3.12（1H,brd,J＝11Hz）,3.29（1H,brd,J＝11Hz）,4.35−4.46（1H,m）,5.9−6.4（1H,br）,6.98−7.10（3H,m）,7.17−7.21（1H,m）,9.2−9.8（1H,br）
HR−MS（M＋H）+：372.2633
（3）1−［1−（2−メチレンシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［1−（2−ヒドロキシ−2−メチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン29mgの酢酸エチル0.5ml溶液にトリエチルアミン0.02ml及びメタンスルホニルクロリド0.5mlを加え、室温で1時間40分撹拌した。生成した不溶物を濾去し濾液を濃縮して得られた残渣をアセトニトリル0.5mlに溶解した。ここへ1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン20mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液を加え、室温で13.5時間撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し、表題化合物16mgを黄色油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.20−1.90（14H,m）,2.03−2.47（7H,m）,3.00−3.10（2H,m）,4.30−4.40（1H,m）,4.80（1H,s）,4.87（1H,s）,7.03−7.11（3H,m）,7.26−7.30（1H,m）,9.40−9.75（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：354
実施例28
1−［1−（2−メチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［1−（2−メチレンシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン7mgの酢酸エチル5ml溶液に10％パラジウム−炭素7mgを加え、水素気流下21.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し、表題化合物2.5mgを油状物として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.81−0.96（3H,m）,1.20−1.50（7H,m）,1.53−1.73（3H,m）,1.77−2.0（7H,m）,2.07−2.30（3H,m）,2.37−2.50（2H,m）,4.27−4.40（1H,m）,7.04−7.10（2H,m）,7.26−7.30（2H,m）,8.59（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：356
実施例29
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
プロピルヨージドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.98（3H,t,J＝7.5Hz）,1.27（3H,m）,1.44−1.80（18H,m）,2.03−2.15（4H,m）,2.42（2H,m）,2.98（2H,m）,3.84（2H,t,J＝7.2Hz）,4.36（1H,m）,6.99（1H,m）,7.06（2H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：384
実施例30
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（2−ヒドロキシエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン30mgのジメチルホルムアミド3ml溶液に60％水素化ナトリウム9mgを加え、室温で1時間撹拌し、次いでt−ブチルジメチルシリルオキシエチルブロミド69mgのジメチルホルムアミド1ml溶液を加え、更に室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム3mlを加え、続いて室温で1Mフッ素化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液0.35mlを加え1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100／1）にて分離精製し、表題化合物15mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.38−1.83（15H,m）,2.02−2.16（4H,m）,2.43（2H,m）,3.00（2H,m）,3.97（2H,t,J＝5.4Hz）,4.05（2H,t,J＝5.4Hz）,4.35（1H,m）,7.18（3H,m）,7.20（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：386
実施例31
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−メトキシメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
メトキシメチルクロリドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.26（2H,m）,1.40−1.82（15H,m）,2.04−2.18（4H,m）,2.44（2H,m）,3.00（2H,m）,3.37（3H,s）,3.46（1H,m）,5.29（2H,s）,7.07−7.18（3H,m）,7.29（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：386
実施例32
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（2−メトキシエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
メトキシエチルブロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.40−1.82（15H,m）,2.02−2.18（4H,m）,2.43（2H,m）,3.00（2H,m）,3.34（3H,s）,3.68（2H,t,J＝5.7Hz）,4.05（2H,t,J＝5.7Hz）,4.35（1H,m）,7.08（3H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例33
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン二塩酸塩の製造
ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例15と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.30−1.92（15H,m）,2.83（3H,s）,2.85（3H,s）,2.95（2H,m）,2.34（2H,m）,3.40（2H,t,J＝6.3Hz）,3.56−3.72（6H,m）,4.24（2H,t,J＝6.3Hz）,4.59（1H,m）,7.10（2H,m）,7.36（1H,m）,7.82（1H,m）,10.52（2H,br）
FAB−MS（M＋H）+：412
実施例34
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（2−ジエチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン二塩酸塩の製造
ジエチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を用い、実施例15と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.21（6H,t,J＝7.2Hz）,1.30−1.92（15H,m）,2.92（4H,m）,3.06−3.55（10H,m）,3.60（2H,m）,4.27（2H,t,J＝6.6Hz）,4.59（1H,m）,7.10（1H,m）,7.41（1H,m）7.80（1H,m）,10.46（1H,br）,10.70（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：440
実施例35
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−ベンジル−3−メチル−4−アミノピペリジンの製造
1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリドン500mgのメタノール20ml溶液に、酢酸アンモニウム1.9g及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム310mgを加え、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウムで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物470mgを油状物質として得た。
（2）（3RS,4RS）−3−メチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジンの製造
1−ベンジル−3−メチル−4−アミノピペリジン470mg及び2−フルオロニトロベンゼン325mgのシクロヘキサノール5ml溶液に炭酸ナトリウム245mg及びヨウ化カリウム20mgを加え、150℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／10）にて分離精製し、表題化合物（3RS,4RS）−3−メチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジン287mgを黄色油状物質として、また（3RS,4SR）−3−メチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジン218mgを黄色油状物質として得た。
（3）1−［（3RS,4RS）−1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（3RS,4RS）−3−メチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジン285mgをメタノール10ml−クロロホルム1ml混合溶媒に溶解し、10％パラジウム−炭素80mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロロホルム10mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール220mgを加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100／1）にて分離精製し、表題化合物155mgを白色固体として得た。
（4）（3RS,4RS）−4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）−3−メチルピペリジンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン150mgをメタノール5ml及びクロロホルム3mlの混合溶媒に溶解し、20％水酸化パラジウム50mgを加え、3気圧の水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を留去し、表題化合物140mgを白色固体として得た。
（5）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（3RS,4RS）−4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）−3−メチルピペリジン及びシクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.76（3H,d,J＝6.6Hz）,1.26（2H,m）,1.45−1.82（14H,m）,2.13（4H,m）,2.42（1H,m）,2.55（1H,m）,2.99（2H,m）,3.98（1H,m）,7.07（3H,m）,7.25（1H,m）,8.48（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：355
実施例36
1−［（3RS,4SR）−1−シクロオクチルメチル−3−メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例35（2）で得られた（3RS,4SR）−3−メチル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジンを用い、実施例35（3）、（4）及び（5）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.16（3H,d,J＝7.2Hz）,1.45−1.80（14H,m）,2.04（3H,m）,2.28（2H,m）,2.76（1H,m）,3.03（2H,m）,4.46（1H,m）,7.05（3H,m）,7.20（1H,m）,8.31（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：355
実施例37
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリドンの製造
3−エトキシカルボニル−4−ピペリドン塩酸塩500mg及びシクロオクタンカルバルデヒド420mgのテトラヒドロフラン25ml溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1000mgを加え室温で13時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝30／1）にて分離精製し、表題化合物325mgを無色固体として得た。
（2）（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンの製造
1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリドン200mgのメタノール10ml溶液に酢酸アンモニウム523mg及びシアノ水素化ナトリウム85mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウムで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシクロヘキサノール1mlに溶解し、2−フルオロニトロベンゼン116mg、炭酸ナトリウム88mg及びヨウ化カリウム10mgを加え、150℃で17時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝10／1）及び分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254,Art5744（メルク社製）；酢酸エチル／ヘキサン＝2／1）にて分離精製し、表題化合物67mgを黄色油状物質として、また異性体（3RS,4SR）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン30mgを黄色油状物質として得た。
（3）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例35（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.96（3H,t,J＝7.5Hz）,1.25（2H,m）,1.44−1.83（14H,m）,2.16（3H,m）,2.25（1H,t,J＝11.7Hz）,2.56（1H,m）,3.00（1H,m）,3.19（1H,m）,3.64（1H,m）,3.90（2H,m）,4.40（1H,m）,7.05（3H,m）,7.16（1H,m）,8.40（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例38
1−［（3RS,4SR）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37（2）で得られた（3RS,4SR）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例35（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.09（3H,t,J＝7.2Hz）,1.21（2H,m）,1.42−1.75（14H,m）,1.99（1H,m）,2.10（1H,m）,2.17（2H,m）,2.38（1H,m）,3.06（1H,m）,3.28（1H,m）,3.34（1H,m）,3.98（2H,m）,4.36（1H,m）,7.02（3H,m）,7.53（1H,m）,8.10（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例39
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン12mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、水素化リチウムアルミニウム3mgを加え室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル1mlを加え5分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）にて分離精製し、表題化合物5mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.35−1.90（15H,m）,2.05−2.30（4H,m）,2.36（1H,m）,2.62（1H,m）,3.03（2H,m）,3.38（2H,m）,4.38（1H,m）,7.08（3H,m）,7.30（1H,m）,9.18（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：372
実施例40
1−［（3RS,4SR）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4SR）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.10−1.90（18H,m）,2.04（1H,m）,2.15（2H,m）,2.61（1H,m）,3.15（2H,m）,3.38（1H,m）,3.92（1H,m）,4.70（1H,m）,7.08（3H,m）,7.87（1H,m）,9.21（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：372
実施例41
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.91（3H,t,J＝7.2Hz）,1.25（2H,m）,1.32（3H,t,J＝7.2Hz）,1.42−1.80（13H,m）,2.17（4H,m）,2.26（1H,t,J＝11.4Hz）,2.58（1H,m）,2.99（1H,m）,3.18（1H,m）,3.66（1H,m）,3.86（2H,q,J＝7.2Hz）,3.91（2H,q,J＝7.2Hz）,4.39（1H,m）,6.98（1H,m）,7.06（2H,m）,7.16（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：442
実施例42
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24（2H,m）,1.34（3H,t,J＝7.2Hz）,1.40−1.78（13H,m）,1.89（1H,m）,2.04−2.33（6H,m）,2.61（1H,m）,3.00（2H,m）,3.34（2H,m）,3.96（2H,m）,4.39（1H,m）,7.08（3H,m）,7.32（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：400
上記で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを光学活性カラム（ダイセル社製CHIRALPAKADカラム；0.1％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝800／200）にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体、
0004366532.tif 000117
と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*,4S*）体、
0004366532.tif 000118
と称する化合物を得た。
実施例43
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードプロパンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.91（3H,t,J＝7.1Hz）,0.95（3H,t,J＝7.4Hz）,1.22（2H,m）,1.40−1.80（16H,m）,2.16（3H,m）,2.26（1H,t,J＝11.4Hz）,2.58（1H,m）,2.98（1H,m）,3.16（1H,m）,3.67（1H,m）,3.83（2H,t,J＝7.4Hz）,3.86（2H,q,J＝7.1Hz）,4.39（1H,m）,6.96（1H,m）,7.05（2H,m）,7.15（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：456
実施例44
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.96（3H,t,J＝7.2Hz）,1.24（2H,m）,1.40−1.92（18H,m）,2.16（3H,m）,2.26（1H,m）,2.60（1H,m）,3.00（2H,m）,3.33（2H,m）,3.87（2H,t,J＝7.2Hz）,4.39（1H,m）,7.06（3H,m）,7.31（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
上記で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−プロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを光学活性カラム（ダイセル社製CHIRALPAKADカラム；0.1％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝800／200）にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*,4S*）体と称する化合物を得た。
実施例45
1−［（3RS,4RS）−1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−1−ベンジル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−ベンジル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリドンを用い、実施例37（2）及び（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−ベンジル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、参考例2（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
（3）1−［（3RS,4RS）−1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン及びビシクロ［4.4.0］デカン−2−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
（4）1−［（3RS,4RS）−1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−1.04（4H,m）,1.06−2.72（21H,m）,2.92−3.18（2H,m）,3.39（2H,s）,4.30−4.43（1H,m）,7.03−7.34（4H,m）,9.10（1H,s）
FAB−MS（M＋H）+：398
実施例46
1−［（3RS,4RS）−1−シクロノニルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−1−シクロノニルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例45（2）で得られた1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとシクロノナンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−シクロノニルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロノニルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.78−0.92（4H,m）,1.08−2.40（19H,m）,2.51−2.68（1H,m）,3.03（2H,m）,3.38（2H,s）,4.24−4.43（2H,m）,7.04−7.34（4H,m）,8.46（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：386
実施例47
1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩の製造
（1）1−ベンジル−3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−4−ピペリドンの製造
1−ベンジル−4−ピペリドン0.96gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、35％ホルムアルデヒド0.6mlを加えた。これを氷冷し、炭酸カリウム104mgの水溶液20mlを加え、2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝3／1）にて分離精製し、表題化合物266mgを無色結晶として得た。
（2）1−ベンジル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリドンの製造
1−ベンジル−3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−4−ピペリドン259mgを塩化メチレン4mlに溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてメトキシメチルクロリド0.18ml及びジイソプロピルエチルアミン0.45mlを加え、室温で11時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物236mgを無色油状物として得た。
（3）1−ベンジル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンの製造
1−ベンジル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリドンを用い、実施例35（1）及び（2）と同様の方法で表題化合物を得た。
（4）1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−ベンジル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例35（3）、（4）及び（5）と同様の方法で表題化合物を得た。
（5）1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩の製造
1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン7mgをテトラヒドロフラン0.2mlに溶解し、6N塩酸2mlを加え、60℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物9mgを無色粉末として得た。
1H−NMR（D2O）δ：1.32−1.79（17H,m）,1.95−2.14（4H,m）,3.00−3.06（2H,br）,3.14−3.78（9H,m）,7.07−7.31（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：402
実施例48
1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例47（4）で得られた1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス（ヒドロキシメチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［1−シクロオクチルメチル−3,3−ビス［（メトキシメチルオキシ）メチル］−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例47（5）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CD3OD）δ：1.31（3H,t,J＝7.2Hz）,1.36−1.87（15H,m）,1.96−2.04（1H,m）,2.17−2.25（1H,m）,3.05（2H,brd,J＝7.8Hz）,3.13−3.35（2H,m）,3.52−3.62（4H,m）,3.65−3.82（2H,m）,3.93−4.03（2H,m）,7.10−7.27（3H,m）,7.72−7.75（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：430
実施例49
1−［（2RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−ベンジル−6−メトキシカルボニル−1,6−ジヒドロ−4（5H）−ピリジノンの製造
窒素雰囲気下、2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチルエステル480mgのテトラヒドロフラン40ml溶液にモレキュラーシーブ3A 4gを加え、更にベンジルアミン0.44mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去し、濾液にトランス−1−メトキシ−3−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン2.6mlを加え、次いで1.0M塩化亜鉛−エーテル溶液4.0mlを滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3〜2／1）にて分離精製し、表題化合物422mgを黄色油状物として得た。
（2）1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピペリジンの製造
1−ベンジル−6−メトキシカルボニル−1,6−ジヒドロ−4（5H）−ピリジノン212mgのメタノール−テトラヒドロフラン（1：1）6ml溶液を、窒素雰囲気下、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム342mgを加え、室温で14時間撹拌した。反応液に塩化リチウム175mgを加え、6時間後、塩化リチウム125mgを追加し、更に3日間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物204mgを得た。
（3）1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−4−ヒドロキシピペリジンの製造
上記反応で得られた1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピペリジンの粗生成物204mgを塩化メチレン4mlに溶解し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド149mg、トリエチルアミン0.14ml及び4−ジメチルアミノピリジン11mgを加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／2〜2／1）にて分離精製し、表題化合物126mgを無色油状物として得た。
（4）（2RS,4RS）−及び（2RS,4SR）−4−アジド−1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペリジンの製造
1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−4−ヒドロキシピペリジン123mgのテトラヒドロフラン4ml溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン146mg、ジフェニルりん酸アジド0.12ml及びジイソプロピルアゾカルボキシラート0.12mlを順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水及び水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／6）にて分離精製し、表題化合物の（2RS,4SR）体40mgを無色油状物として、表題化合物の（2RS,4RS）体85mgを黄色油状物として得た。
（5）（2RS,4RS）−1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンの製造
（2RS,4RS）−4−アジド−1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペリジン82mgを水−テトラヒドロフラン（1：10）3mlに溶解し、トリフェニルホスフィン61mgを加え、85℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を用い、実施例35（2）と同様の方法で表題化合物を得た。
（6）1−［（2RS,4RS）−1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（2RS,4RS）−1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例35（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
（7）1−［（2RS,4RS）−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（2RS,4RS）−1−ベンジル−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン22mgをメタノール20mgに溶解し、10％パラジウム−炭素を加え、水素圧4kg／cm2にて22時間反応させた。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣を用い、実施例35（5）と同様の方法で表題化合物を得た。
（8）1−［（2RS,4RS）−2−（tert−トブチルジメチルシリルオキシメチル）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（2RS,4RS）−2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（9）1−［（2RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−2−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（2RS,4RS）−2−（tert−プチルジメチルシリルオキシメチル）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン2mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液0.05mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254,Art5744（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物1.3mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.32（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.78（15H,brm）,1.82−1.92（1H,m）,1.92−2.12（1H,m）,2.80−2.90（1H,m）,2.95−3.10（2H,m）,318−3.44（2H,m）,3.60−3.69（2H,m）,3.78−3.98（4H,m）,4.27−4.46（1H,m）,7.01−7.17（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例50
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−メトキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン28mgのジメチルホルムアミド溶液に60％水素化ナトリウム4mgを加え、室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン45μlを加え、更に室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／4）にて分離精製し、表題化合物4mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−0.93（1H,m）,1.18−1.39（6H,m）,1.40−1.88（13H,m）,1.88−2.19（4H,m）,2.42−2.83（2H,m）,2.94−3.20（6H,m）,3.90−4.00（2H,m）,4.10−4.23（1H,m）,6.98−7.12（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例51
1−［（3RS,4RS）−3−ベンジルオキシメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
ベンジルプロミドを用い、実施例50と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.81−0.92（1H,m）,1.18−1.39（8H,m）,1.40−1.82（10H,m）,1.82−2.57（7H,m）,2.80−3.34（4H,m）,3.83−4.02（2H,m）,4.15−4.32（2H,m）,6.97−7.39（9H,m）
FAB−MS（M＋H）+：490
実施例52
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.19−1.37（4H,m）,1.40−1.93（12H,m）,1.98−2.40（12H,m）,2.51−2.71（3H,m）,2.95−3.08（2H,m）,3.27−3.38（2H,m）,3.93−4.10（2H,m）,4.32−4.44（1H,m）,7.02−7.13（3H,m）,7.29−7.35（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：443
上記で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを光学活性カラム（ダイセル社製CHIRALPAK ADカラム；0.1％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝400／200）にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体、
0004366532.tif 000119
と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体、
0004366532.tif 000120
と称する化合物を得た。
実施例53
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとイソプロピルブロミドを用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.16−1.35（5H,m）,1.37−1.79（18H,m）,1.98−2.40（5H,m）,2.49−2.69（1H.m）,2.96−3.07（2H,m）,3.25−3.38（2H,m）,4.30−4.42（1H,m）,4.68−4.80（1H,m）,7.02−7.39（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例54
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−（2−メトキシエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとメトキシエチルブロミドを用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−1.33（5H,m）,1.38−1.92（12H,m）,1.95−2.25（6H,m）,2.98−3.14（2H,m）,3.24−3.39（5H,m）,3.68（2H,m）,4.05−4.13（2H,m）,4.31−4.47（1H,m）,7.02−7.17（3H,m）,7.29−7.40（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：430
実施例55
1−［1−（1−メチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと1−メチルシクロオクタン−1−カルバルデヒドを用い、実施例3、次いで実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.89（3H,s）,1.28（3H,m）,1.40−1.75（13H,m）,2.10（2H,s）,2.27（1H,t,J＝2.7Hz）,2.48（4H,m）,2.89（2H,m）,4.27（1H,m）,4.67（2H,d,J＝2.7Hz）,7.12（2H,m）,7.18（1H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：394
実施例56
1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例23で得られた1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80（3H,t,J＝7.8Hz）,1.18−1.74（18H,m）,2.09（2H,s）,2.27（1H,t,J＝2.1Hz）,2.41（4H,m）,2.88（2H,m）,4.28（1H,m）,4.67（2H,d,J＝2.1Hz）,7.11（2H,m）,7.18（1H,m）,7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：408
実施例57
1−［1−（1−プロピルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと1−プロピルシクロオクタン−1−カルバルデヒドを用い、実施例3、次いで実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.88（3H,t,J＝6.9Hz）,1.25（6H,m）,1.40−1.74（14H,m）,2.10（2H,s）,2.27（1H,t,J＝2.7Hz）,2.40（4H,m）,2.85（2H,m）,4.28（1H,m）,4.67（2H,d,J＝2.7Hz）,7.10（2H,m）,7.18（1H,m）,7.25（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：422
実施例58
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ジメチルアミノメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例42で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン480mg及びトリエチルアミン1.0mlのジメチルスルホキシド10ml溶液に、室温下、三酸化硫黄・ピリジン錯体570mgのジメチルスルホキシド10ml溶液を加え、室温下2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物253mgを得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ジメチルアミノメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.85−0.94（3H,m）,1.18−1.38（5H,m）,1.39−1.80（13H,m）,1.96−2.25（10H,m）,2.37−2.73（2H,m）,2.94−3.27（2H,m）,3.90−4.13（3H,m）,6.98−7.30（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：427
実施例59
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−メチルアミノメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例58で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとメチルアミン塩酸塩を用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.16−1.38（6H,m）,1.38−1.90（13H,m）,1.92−2.67（12H,m）,2.94−3.20（2H,m）,3.93（2H,m）,4.10−4.23（1H,m）,6.97−7.12（3H,m）,7.24−7.31（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：413
実施例60
1−［（3S*,4S*）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3S*,4S*）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例42で得られた1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン99mgの酢酸エチル7ml溶液に、室温下トリエチルアミン86μl、次いでメタンスルホニルクロリド30μlを加え、30分間室温で撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド2.5mlに溶解し、アジ化ナトリウム48mlを加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）にて分離精製し、表題化合物75mgを無色固体として得た。
（2）1−［（3S*,4S*）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3S*,4S*）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン350mgをメタノール35mlに溶解し、20％水酸化パラジウム150mg及び10％塩化水素−メタノール5mlを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で15時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮した。続いて、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1）にて分離精製し、表題化合物223mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−0.97（3H,m）,1.86−1.36（8H,m）,1.42,−1.88（8H,m）,1.88−2.32（7H,m）,2.42−2.58（3H,m）,3.03−3.16（2H,m）,3.91−3.99（2H,m）,4.26−4.31（1H,m）,6.99−7.12（3H,m）,7.30−7.34（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：399
0004366532.tif 000121
実施例61
3−（2−アミノエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン360mgのジメチルホルムアミド8ml溶液に60％水素化ナトリウム64mgを加え、室温で1時間撹拌し、次いでビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチルブロミド515mgを加え、80℃で更に15時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を10％塩化水素−メタノールに溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝40／1）にて分離精製し、表題化合物307mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−2.03（19H,m）,2.10−2.20（4H,m）,2.48（2H,m）,3.02−3.14（4H,m）,3.96（2H,t,J＝6.3Hz）,4.38（1H,m）,7.08（3H,m）,7.32（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：385
実施例62
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾ［4,5−c］ピリジン−2−オンの製造
4−クロロ−3−ニトロピリジンと4−アミノ−1−シクロオクチルメチルピペリジンを用い、実施例23と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.26（2H,m）,1.42−1.86（15H,m）,2.10（4H,m）,2.36（2H,m）,3.02（2H,m）,4.32（1H,m）,7.22（1H,m）,8.30（1H,m）,8.36（1H,s）,8.48（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：343
実施例63
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−エトキシカルボニルエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例58（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン60mgのテトラヒドロフラン1.5ml溶液に、氷冷下トリエチルホスホノアセタート45μl、次いで60％水素化ナトリウム9mgを加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、1N硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール5mlに溶解し、10％パラジウム−炭素50mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で12時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）にて分離精製し、表題化合物26mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.13（3H,m）,1.18−1.28（3H,m）,1.34（3H,m）,1.40−1.81（17H,m）,2.02−2.58（6H,m）,2.95−3.07（2H,m）,3.87−4.19（5H,m）,6.93−7.13（3H,m）,7.18−7.24（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：470
実施例64
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−ヒドロキシプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例63で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−エトキシカルボニルエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.08−1.40（10H,m）,1.40−1.92（15H,m）,1.96−2.25（3H,m）,2.25−2.62（2H,m）,2.97−3.12（2H,m）,3.40−3.52（2H,m）,3.89−4.21（3H,m）,6.98−7.13（3H,m）,7.20−7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：428
実施例65
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド400mgのテトラヒドロフラン7ml溶液に、氷冷下カリウムtert−ブトキシド127mgを加え30分間撹拌し、次いで実施例58（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン60mgのテトラヒドロフラン8ml溶液を加え、更に氷冷下で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール10mlに溶解し、10％パラジウム−炭素100mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で12時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）にて分離精製し、表題化合物65mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.75（3H,m）,0.96−1.17（1H,m）,1.17−1.49（7H,m）,1.50−1.89（14H,m）,1.98−2.20（3H,m）,2.24−2.50（2H,m）,2.95−3.12（2H,m）,3.90−4.18（3H,m）,6.97−7.11（3H,m）,7.21−7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：398
実施例66
1−［（3RS,4RS）−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと1−エチルシクロオクタン−1−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.83（3H,t,J＝6.6Hz）,1.14−1.20（4H,m）,1.20−1.86（13H,m）,2.30−2.65（6H,m）,2.92（2H,m）,3.38（2H,brs）,4.34（1H,m）,7.11（3H,m）,7.28（1H,m）,9.14（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例67
1−［（3RS,4RS）−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例66（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−エトキシカルボニル−1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.81（3H,t,J＝7.2Hz）,1.20−1.70（18H,m）,1.78（1H,m）,2.30（1H,t,J＝2.4Hz）,2.32−2.64（4H,m）,2.89（2H,m）,3.33（2H,brs）,4.32（1H,m）,4.70（2H,m）,7.13（2H,m）,7.20（1H,m）,7.29（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：438
実施例68
3−（2−アミノエチル）−1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン及び3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1−［（3R*,4R*）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例61と同様の方法で3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得た。
上記で得られた化合物を光学活性カラム（ダイセル社製CHIRALPAK ADカラム；0.1％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝800／200）にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3S*,4S*）体と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体と称する化合物を得た。
（2）3−（2−アミノエチル）−1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを10％塩化水素−メタノールで脱保護した後、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.28（3H,m）,1.40−2.32（17H,m）,2.45（1H,m）,2.69（1H,m）,3.08（4H,m）,3.34（2H,m）,4.00（2H,m）,4.39（1H,m）,7.08（3H,m）,7.38（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：415
0004366532.tif 000122
実施例69
1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−4−ピペリジル］−3−プロパギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例10で得られた1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−1.02（3H,m）,1.12−1.34（5H,m）,1.46（2H,m）,1.54−2.10（11H,m）,2.22（2H,m）,2.28（1H,t,J＝2.4Hz）,2.45（2H,m）,2.90−3.11（2H,m）,4.34（1H,m）,4.68（2H,d,J＝2.4Hz）,7.10（2H,m）,7.18（1H,m）,7.29（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：406
実施例70
3−ベンジル−1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例10で得られた1−［1−（ビシクロ［4.4.0］デカ−2−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとベンジルブロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.83−1.01（2H,m）,1.10−1.84（16H,m）,1.88−2.06（2H,m）,2.20−2.28（2H,m）,2.45（3H,m）,2.95（1H,m）,3.05（1H,m）,4.39（1H,m）,5.07（2H,s）,6.88（1H,m）,7.01（2H,m）,7.30（6H,m）
FAB−MS（M＋H）+：458
実施例71
3−エチル−1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例23で得られた1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80（3H,t,J＝7.5Hz）,1.24（2H,m）,1.34（3H,t,J＝7.2Hz）,1.36（2H,q,J＝7.5Hz）,1.40−1.72（14H,m）,2.09（2H,s）,2.41（4H,m）,2.88（2H,m）,3.94（2H,q,J＝7.2Hz）,4.30（1H,m）,7.01（1H,m）,7.07（2H,m）,7.24（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：398
実施例72
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ヒドロキシエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド400mgのテトラヒドロフラン7ml溶液に、氷冷下カリウムtert−ブトキシド127mgを加え30分間撹拌し、次いで実施例58（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン157mgのテトラヒドロフラン8ml溶液を加え、更に氷冷下で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン3mlに溶解し、氷冷下、9−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン173mgを加え、1時間撹拌した。水100μl、3N水酸化ナトリウム水溶液3ml、30％過酸化水素水3mlを加え、更に室温で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物57mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−0.92（1H,m）,1.15−1.38（6H,m）,1.40−1.95（14H,m）,2.03−2.21（4H,m）,2.29−2.78（2H,m）,2.97−3.16（2H,m）,3.51（2H,t,J＝6.6Hz）,3.75−3.84（1H,m）,3.88−4.00（2H,m）,4.02−4.21（1H,m）,6.99−7.12（3H,m）,7.23−7.34（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例73
3−シクロプロピルメチル−1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例23で得られた1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとシクロプロピルメチルブロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.43（2H,m）,0.54（2H,m）,0.80（3H,t,J＝7.5Hz）,1.24（2H,m）,1.36（2H,q,J＝7.5Hz）,1.40−1.73（14H,m）,2.09（2H,s）,2.41（4H,m）,2.88（2H,m）,3.75（2H,d,J＝6.9Hz）,4.30（1H,m）,7.06（3H,m）,7.25（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：424
実施例74
1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−（2−ヒドロキシエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例23で得られた1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン25mgのジメチルホルムアミド1.5ml溶液に、室温下60％水素化ナトリウム5.5mgを加え、30分間撹拌した。反応液に2−トリメチルシリルオキシエチルブロミド60mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液を加え、更に10時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム1mlに溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液1.0mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）にて分離精製し、表題化合物7mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80（3H,t,J＝7.5Hz）,1.24（2H,m）,1.36（2H,q,J＝7.5Hz）,1.40−1.74（14H,m）,2.09（2H,s）,2.40（4H,m）,2.89（2H,m）,3.98（2H,m）,4.04（2H,m）,4.30（1H,m）,7.08（3H,m）,7.27（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例75
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（1,2−ジヒドロキシエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド400mgのテトラヒドロフラン7ml溶液に、氷冷下カリウムtert−ブトキシド127mgを加え30分間撹拌し、次いで実施例58（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン157mgのテトラヒドロフラン8ml溶液を加え、更に氷冷下で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル4ml及び水2mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、N−メチルモルホリン−N−オキシド83mg、次いで四酸化オスミウム（5mg／ml tert−ブタノール溶液）3mlを加え、徐々に室温まで昇温しながら12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物43mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.83−0.93（1H,m）,1.20−1.39（6H,m）,1.40−2.20（18H,m）,2.20−2.39（1H,m）,2.42−2.80（2H,m）,2.95−3.11（2H,m）,3.27−3.39（1H,m）,3.49−3.56（1H,m）,3.90−3.99（2H,m）,4.23−4.48（1H,m）,7.01−7.22（3H,m）,7.27−7.35（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：430
実施例76
3−（2−アミノエチル）−1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例23で得られた1−［1−（1−エチルシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例61と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.81（3H,t,J＝7.5Hz）,1.25（2H,m）,1.37（2H,q,J＝7.5Hz）,1.42−1.75（14H,m）,2.11（2H,s）,2.42（4H,m）,2.90（2H,m）,3.12（2H,t,J＝6.0Hz）,3.63（2H,br）,3.99（2H,t,J＝6.0Hz）,4.29（1H,m）,7.08（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：413
実施例77
1−［（3RS,4RS）−3−カルボキシル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン50mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、室温下2N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、2日間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物32mgを白色固体として得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.20（2H,m）,1.35−1.75（14H,m）,2.02−2.15（4H,m）,2.29（1H,m）,2.89（1H,m）,3.08（1H,m）,3.45（2H,m）,4.20（1H,m）,6.95（3H,m）,7.15（1H,m）,10.75（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：386
実施例78
1−［（3RS,4RS）−3−カルバモイル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例77で得られた1−［（3RS,4RS）−3−カルボキシル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン10mgを塩化チオニル0.5mlに溶解し、室温下、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物5mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24（2H,m）,1.35−1.90（12H,m）,2.10−2.55（6H,m）,3.04（1H,m）,3.18（1H,m）,3.54−3.78（2H,m）,4.32（1H,m）,5.75（1H,br）,6.16（1H,br）,7.03（3H,m）,7.16（1H,m）,9.24（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：385
実施例79
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（メチルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例61で得られた3−（2−アミノエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン65mgのピリジン2ml溶液に、トリフルオロ酢酸無水物0.5mlを加え、室温下12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100／1）にて分離精製し、表題化合物33mgを得た。
（2）1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（メチルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（トリフルオロアセチルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン33mgのジメチルホルムアミド2ml溶液に60％水素化ナトリウム6mgを加え室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン20μlを加え、更に室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を水−メタノール（1／10）2mlに溶解し、炭酸カリウム30mgを加え、室温下6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物3mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.40−1.93（15H,m）,2.08−2.18（4H,m）,2.45（2H,m）,2.50（3H,s）,3.04（4H,m）,4.04（2H,t,J＝6.3Hz）,4.37（1H,m）,7.06（3H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：399
実施例80
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ジメチルアミノエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例72で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ヒドロキシエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン35mgのジメチルスルホキシド1ml溶液に、トリエチルアミン72μl及び三酸化硫黄・ピリジン錯体41mgのジメチルスルホキシド0.5ml溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物6mgを得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ジメチルアミノエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと2Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−0.93（2H,m）,1.15−1.86（23H,m）,1.91−2.28（9H,m）,2.32−2.61（1H,m）,2.97−3.09（2H,m）,3.89−4.18（3H,m）,6.97−7.12（3H,m）,7.20−7.31（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：441
実施例81
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ホルミルエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例64で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−ヒドロキシプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例80（1）と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ホルミルエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと2Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.82−0.91（2H,m）,1.01−1.38（11H,m）,1.38−1.83（13H,m）,1.90−2.20（10H,m）,2.35−2.53（1H,m）,2.95−3.10（2H,m）,3.89−4.15（3H,m）,7,00−7.12（3H,m）,7.22−7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：455
実施例82
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−プロパルギル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24（2H,m）,1.38−1.91（14H,m）,2.00−2.23（6H,m）,2.29（1H,t,J＝2.1Hz）,2.59（1H,m）,3.02（2H,m）,3.36（2H,m）,4.38（1H,m）,4.69（2H,m）,7.12（2H,m）,7.22（1H,m）,7.31（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：410
実施例83
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（1−ヒドロキシエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例58（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン34mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に、氷冷下0.87Mメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液120μlを加え、室温下で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝3／1）にて分離精製し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体と称する化合物4mgを、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*,4S*）体と称する化合物5mgを得た。
（3R*,4R*）体
1H−NMR（CDCl3）δ：0.84−0.94（2H,m）,1.07−1.13（3H,m）,1.14−1.95（19H,m）,1.97−2.36（4H,m）,2.50−2.75（1H,m）,2.97−3.12（2H,m）,3.41−3.56（1H,m）,3.86−4.08（2H,m）,4.35−4.55（1H,m）,7.02−7.16（3H,m）,7.28−7.37（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
（3S*,4S*）体
1H−NMR（CDCl3）δ：0.93（3H,m）,1.20−1.41（6H,m）,1.41−1.87（13H,m）,1.97−2.23（6H,m）,2.42−2.72（1H,m）,2.95−3.13（2H,m）,3.53−3.68（1H,m）,3.88−4.02（2H,m）,4.27−4.45（1H,m）,7.00−7.12（3H,m）,7.30−7.4（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例84
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（1−ヒドロキシプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1.0Mエチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液を用い、実施例83と同様の方法で、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*,4R*）体と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*,4S*）体と称する化合物を得た。
（3R*,4R*）体
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−0.91（5H,m）,1.21−1.38（7H,m）,1.40−1.89（13H,m）,2.01−2.22（5H,m）,2.53−2.70（1H,m）,2.92−3.16（3H,m）,3.89−4.08（2H,m）,4.38−4.57（1H,m）,7.03−7.13（3H,m）,7.31−7.35（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：428
（3S*,4S*）体
1H−NMR（CDCl3）δ：0.70−0.98（4H,m）,1.07−1.87（18H,m）,1.98−2.70（9H,m）,2.92−3.26（3H,m）,3.85−4.07（2H,m）,4.30−4.52（1H,m）,7.00−7.16（3H,m）,7.30−7.42（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：428
実施例85
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例61で得られた3−（2−アミノエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン50mgの塩化メチレン2ml溶液に、トリエチルアミン60μl及びメタンスルホニルクロリド17μlを加え、室温下30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物47mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.20−1.31（2H,m）,1.39−1.85（15H,m）,2.02−2.18（4H,m）,2.44（2H,m）,2.88（3H,s）,3.02（2H,m）,3.53（2H,m）,4.09（2H,t,J＝5.7Hz）,4.33（1H,m）,5.10（1H,m）,7.10（3H,m）,7.31（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：463
実施例86
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（スルファモイルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例61で得られた3−（2−アミノエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン50mgの塩化メチレン2ml溶液に、トリエチルアミン92μl、tert−ブタノール400μl及びクロロスルホニルイソシアナート170μlの塩化メチレン3.5ml溶液250μlを加え、室温下30分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を10％塩化水素−メタノール1mlに溶解し、室温下2時間撹拌した。反応液を再び濃縮後、酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物41mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.15−1.30（2H,m）,1.35−1.84（15H,m）,2.00−2.16（4H,m）,2.42（2H,m）,2.98（2H,m）,3.50（2H,m）,4.12（2H,t,J＝5.7Hz）,4.29（1H,m）,5.15（2H,br）,5.34（1H,br）,7.18（3H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：464
実施例87
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−［2−（ジメチルスルファモイルアミノ）エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例61で得られた3−（2−アミノエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン50mgの塩化メチレン2ml溶液に、トリエチルアミン60μl、次いでジメチルスルファモイルクロリド24μlを加え、室温下1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）にて分離精製し、表題化合物32mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.39−1.80（15H,m）,2.01−2.20（4H,m）,2.44（2H,m）,2.73（6H,s）,3.01（2H,m）,3.46（2H,m）,4.07（2H,t,J＝6.0Hz）,4.33（1H,m）,5.02（1H,m）,7.10（3H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：492
実施例88
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−メチルアミノプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例81（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ホルミルエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとメチルアミン塩酸塩を用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.83−1.00（4H,m）,1.02−1.83（20H,m）,1.90−2.52（11H,m）,2.96−3.08（2H,m）,3.89−4.17（3H,m）,6.96−7.09（3H,m）,7.19−7.27（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：441
実施例89
1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−（メチルスルホニルアミノ）メチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例60で得られた1−［（3S*,4S*）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例85と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.15−1.40（5H,m）,1.41−1.91（14H,m）,1.98−2.30（4H,m）,2.39−2.68（2H,m）,2.68−2.85（4H,m）,2.97−3.14（3H,m）,3.88−4.08（2H,m）,4.16−4.34（1H,m）,5.30−5.55（1H,br）,7.03−7.18（3H,m）,7.25−7.33（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：477
実施例90
1−［（3RS,4RS）−3−（3−アミノプロピル）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例64で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−ヒドロキシプロピル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例60と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−0.94（6H,m）,1.17−2.39（29H,m）,3.85−4.13（3H,m）,6.98−7.17（3H,m）,7.25−7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：427
0004366532.tif 000123
実施例91
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ビニル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド400mgのテトラヒドロフラン7ml溶液に、氷冷下カリウムtert−ブトキシド127mgを加え30分間撹拌し、次いで実施例58（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ホルミル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン157mgのテトラヒドロフラン8ml溶液を加え、更に氷冷下で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100／1）にて分離精製し、表題化合物141mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.19−1.33（6H,m）,1.40−1.84（13H,m）,1.94−2.17（4H,m）,2.37−2.52（1H,m）,2.91−3.23（3H,m）,3.93（2H,m）,4.08−4.30（1H,m）,4.76−4.85（2H,m）,5.49−5.61（1H,m）,6.96−7.09（3H,m）,7.20−7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：396
実施例92
1−（1−シクロオクチルメチル−3−メチレン−4−ピペリジル）−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−3−ブロモメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例42で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン49mgのクロロホルム2.5ml溶液に、トリフェニルホスフィン39mg及び四臭化炭素81mgを加え、室温下2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）にて分離精製し、表題化合物30mgを無色固体として得た。
（2）1−（1−シクロオクチルメチル−3−メチレン−4−ピペリジル）−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−ブロモメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン15mgのトルエン1.5ml溶液に、ヨウ化ナトリウム24mg及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−7−ウンデセン49μlを加え、110℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／2）にて分離精製し、表題化合物2mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.84−0.93（2H,m）,1.22−2.13（18H,m）,2.17−2.57（3H,m）,2.75−3.17（2H,m）,3.43−3.53（1H,m）,3.91−4.05（2H,m）,4.43（1H,s）,4.92（1H,s）,5.01−5.16（1H,m）,6.99−7.22（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：382
実施例93
1−［（3RS,4RS）−3−（2−アミノエチル）−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例72で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ヒドロキシエチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例60と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.78−0.96（6H,m）,1.05−2.38（27H,m）,3.88−4.07（2H,m）,4.22−4.37（1H,m）,6.92−7.15（3H,m）,7.21−7.28（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：413
実施例94
1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−（ジメチルスルファモイル）アミノ−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例60で得られた1−［（3S*,4S*）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例87と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−1.40（5H,m）,1.40−1.89（13H,m）,2.03−2.28（4H,m）,2.39−2.65（2H,m）,2.67−2.78（6H,m）,2.90−3.09（5H,m）,3.91−4.04（2H,m）,4.17−4.32（1H,m）,5.20−5.38（1H,br）,7.03−7.15（3H,m）,7.26−7.32（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：506
実施例95
1−［（3S*,4S*）−1−シクロオクチルメチル−3−スルファモイルアミノ−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例60で得られた1−［（3S*,4S*）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例86と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−1.39（6H,m）,1.40−1.97（13H,m）,2.02−2.24（4H,m）,2.41−2.72（2H,m）,2.81−3.10（4H,m）,3.88−4.03（2H,m）,4.18−4.38（1H,m）,4.77−4.91（2H,br）,5.01−5.20（1H,m）,7.03−7.17（3H,m）,7.24−7.32（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：478
0004366532.tif 000124
実施例96
5−ブロモ−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）5−ブロモ−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
5−ブロモ−2−フルオロニトロベンゼンを用い、実施例37（2）、次いで実施例35（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）5−ブロモ−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
5−ブロモ−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（3）5−ブロモ−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
5−ブロモ−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.26（2H,m）,1.35（3H,t,J＝7.2Hz）,1.41−1.95（12H,m）,2.02−2.40（6H,m）,2.54（2H,m）,3.03（2H,m）,3.34（2H,m）,3.94（2H,m）,4.38（1H,m）,7.19（3H,m）
FAB−MS（M＋H）+：478／480
実施例97
1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例39で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例60（1）と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（3）1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例60（2）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（3H,m）,1.27−2.28（19H,m）,2.32（6H,s）,2.52（2H,m）,2.64（2H,m）,3.05（2H,m）,4.00（2H,m）,4.24（1H,m）,7.07（3H,m）,7.32（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：442
実施例98
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（メチルスルホニルアミノ）メチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例97で得られた1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例85と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（3H,m）,1.35−1.90（13H,m）,1.98−2.22（4H,m）,2.31（6H,s）,2.43−2.72（4H,m）,2.76（3H,s）,2.83（1H,m）,3.02（3H,m）,4.00（2H,m）,4.23（1H,m）,5.48（1H,br）,7.08（3H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：520
実施例99
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（スルファモイルアミノ）メチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例97で得られた1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−（2−ジメチルアミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例86と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24（4H,m）,1.40−1.88（12H,m）,2.02−2.20（4H,m）,2.30（6H,s）,2.52（2H,m）,2.77−3.08（6H,m）,3.86（1H,m）,4.22（2H,m）,4.90（1H,br）,5.06（2H,br）,7.04（1H,m）,7.10（2H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：521
実施例100
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（メチルスルホニルアミノ）メチル−4−ピペリジル］−3−（2−アミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例97（1）で得られた1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−アジドメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン39mgのテトラヒドロフラン−水（10：1）3.3ml溶液にトリフェニルホスフィン18mgを加え、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物25mgを得た。
（3）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（メチルスルホニルアミノ）メチル−4−ピペリジル］−3−（2−アミノエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン13mgの塩化メチレン1ml溶液に、トリエチルアミン18μl及びメタンスルホニルクロリド3μlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を10％塩化水素−メタノールに溶解し、更に室温下2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1、0.1％アンモニア水）にて分離精製し、表題化合物2mgを無色液体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.17−1.32（5H,m）,1.40−1.91（17H,m）,2.07−2.23（2H,m）,2.63（3H,s）,2.75−3.17（5H,m）,3.91−4.16（2H,m）,4.16−4.36（1H,m）,7.02−7.13（3H,m）,7.30−7.38（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：492
実施例101
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−（2−フルオロエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと2−フルオロエチルブロミドを用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−1.38（4H,m）,1.39−1.94（13H,m）,1.99−2.48（5H,m）,2.63（1H,br）,3.06（2H,br）,3.36（2H,d,J＝2.8Hz）,4.13−4.47（3H,m）,4.72（2H,dt,J＝4.8Hz,47.1Hz）,7.08−7.43（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：418
実施例102
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−（2,2−ジフルオロエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと2,2−ジフルオロエチルブロミドを用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.20−1.38（4H,m）,1.40−1.81（10H,m）,1.82−2.30（7H,m）,2.30−2.71（2H,m）,2.98−3.12（2H,m）,3.37（2H,s）,4.17−4.43（3H,m）,6.05（1H,tt,J＝4.2Hz,55.2Hz）,7.09−7.39（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：436
実施例103
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例37で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンと2,2,2−トリフルオロエチルヨージドを用い、実施例13、次いで実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−1.38（5H,m）,1.40−1.94（12H,m）,1.94−2.28（7H,m）,2.30−2.71（2H,m）,2.98−3.12（2H,m）,3.38（2H,s）,4.33−4.60（3H,m）,7.08−7.40（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：454
実施例104
1−［1−（5,5−ジフルオロシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと5,5−ジフルオロシクロオクタン−1−カルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.10−1.38（3H,m）,1.51−1.93（10H,m）,1.93−2.24（6H,m）,2.37−2.53（2H,m）,2.89−3.13（2H,m）,4.23−4.46（1H,m）,6.98−7.33（4H,m）,9.37（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：378
実施例105
1−（1−シクロオクチルメチル−3−ピロリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−（3−ピロリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとシクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24−1.84（15H,m）,2.10−2.40（5H,m）,2.55（1H,m）,3.13（2H,m）,5.20（1H,m）,7.07（3H,m）,7.84（1H,brs）,8.93（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：328
実施例106
1−（1−シクロオクチルメチル−3−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−（3−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとシクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.21（2H,m）,1.38−2.23（20H,m）,2.65（1H,m）,2.91（2H,m）,4.45（1H,m）,7.06（3H,m）,7.20（1H,m）,8.96（1H,brs）
FAB−MS（M＋H）+：342
実施例107
3−（2−アミノエチル）−1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ピペリジル−3−（スルファモイルアミノ）メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例100（2）で得られた1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−［2−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例86と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.20−1.38（6H,m）,1.40−2.60（21H,m）,2.90−3.09（3H,m）,3.15−3.23（1H,m）,3.93−4.38（3H,m）,7.05−7.36（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：493
実施例108
3−カルボキシメチル−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−エトキシカルボニルメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとブロモ酢酸エチルを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）3−カルボキシメチル−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−エトキシカルボニルメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン3mgのテトラヒドロフラン1ml溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液100μlを加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝5／1）にて分離精製し、表題化合物2mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.80−1.80（5H,m）,1.82−2.55（18H,m）,2.97（2H,m）,4.35（3H,m）,6.90（3H,m）,7.35（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例109
1−［（3RS,4RS）−3−アミノ−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例77で得られた1−［（3RS,4RS）−3−カルボキシル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン10mgのベンゼン1.5ml溶液に、トリエチルアミン4μl及びジフェニルりん酸アジド6μlを加え、4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物1mgを無色液体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.17−1.40（4H,m）,1.40−1.94（15H,m）,2.01−2.48（2H,m）,2.94−3.22（2H,m）,3.48−3.70（1H,m）,3.93−4.11（1H,m）,7.03−7.41（4H,m）,8.30（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：357
実施例110
1−（2−シクロオクチルメチル−2−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−5−イル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）2−ベンジル−5−（2−ニトロフェニルアミノ）−2−アザビシクロ［2.2.2］オクタンの製造
2−ベンジル−2−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−5−オン オキシム150mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に水素化アルミニウムリチウム100mgを加え、2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し硫酸ナトリウム・10水和物10gを加え、10分間室温で撹拌後、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣をn−ブタノール4mlに溶解し、2−フルオロニトロベンゼン92mg及び炭酸ナトリウム138mgを加え、14時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／4）にて分離精製し、表題化合物のアクシャル体40mg及び表題化合物のエクアトリアル体80mgを得た。
（2）1−（2−シクロオクチルメチル−2−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−5−イル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
2−ベンジル−5−（2−ニトロフェニルアミノ）−2−アザビシクロ［2.2.2］オクタンのエクアトリアル体及びアクシャル体を用い、それぞれ実施例35（3）、（4）及び（5）と同様の方法で、表題化合物のエクアトリアル体及びアクシャル体を得た。
エクアトリアル体
1H−NMR（CDCl3）δ：1.05−1.34（8H,m）,1.34−2.20（13H,m）,2.40（2H,m）,3.34（2H,m）,3.40（2H,d,J＝6.9Hz）,4.78（1H,m）,7.15（4H,m）,8.88（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：368
アクシャル体
1H−NMR（CDCl3）δ：1.20−1.40（4H,m）,1.40−1.89（15H,m）,2.03（2H,m）,2.24（2H,m）,2.33（2H,m）,2.49（2H,m）,4.72（1H,m）,7.15（3H,m）,7.30（1H,m）,8.57（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：368
実施例111
1−（8−シクロオクチルメチル−8−アザビシクロ［4.3.0］ノナ−2−イル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
2−アミノ−8−ベンジル−8−アザビシクロ［4.3.0］ノナンを用い、実施例35（3）、（4）及び（5）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18（2H,m）,1.34−2.00（20H,m）,2.18−3.26（7H,m）,4.57（1H,m）,7.04（3H,m）,7.12（1H,m）,8.70（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：382
実施例112
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（2−ピリジルメチル）オキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
2−クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例50と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.21−1.32（5H,m）,1.40−1.83（14H,m）,1.94−2.19（4H,m）,2.41−2.96（2H,m）,2.97−3.25（2H,m）,3.28−3.38（2H,m）,3.85−3.92（2H,m）,4.20−4.43（3H,m）,6.93−7.30（6H,m）,7.49−7.57（1H,m）,8.41−8.46（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：491
実施例113
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（4−ピリジルメチル）オキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例50と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.19−1.32（5H,m）,1.40−1.67（6H,m）,1.67−1.88（8H,m）,1.92−2.20（4H,m）,2.42−2.92（2H,m）,2.95−3.22（2H,m）,3.22−3.35（2H,m）,3.80−3.90（2H,m）,4.19−4.32（3H,m）,6.90−7.30（6H,m）,8.41（2H,d,J＝6.0Hz）
FAB−MS（M＋H）+：491
実施例114
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（3−ピリジルメチル）オキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
3−クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例50と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.19−1.31（6H,m）,1.34−1.88（13H,m）,1.91−2.18（4H,m）,2.42−2.60（1H,m）,2.76−3.17（3H,m）,3.20−3.32（2H,m）,3.83−4.32（5H,m）,6.96−7.42（6H,m）,8.33（1H,d,J＝1.8Hz）,8.46（1H,dd,J＝1.8Hz,4.8Hz）
FAB−MS（M＋H）+：491
実施例115
1−［（3RS,4RS）−3−（カルバモイルアミノ）メチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例60で得られた1−［（3RS,4RS）−3−アミノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン10mgのテトラヒドロフラン溶液にカルボニルジイミダゾール20mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を25％アンモニア水−テトラヒドロフラン（5：1）2mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物4mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.16−1.30（3H,m）,1.35（3H,t,J＝7.2Hz）,1.39−1.78（11H,m）,1.78−2.21（7H,m）,2.38−2.63（2H,m）,2.96−3.12（2H,m）,3.43−3.54（1H,m）,3.86−4.07（2H,m）,4.26（1H,br）,4.43（2H,br）,5.55（1H,br）,7.03−7.38（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：442
実施例116
1−［（3RS,4RS）−3−カルバモイルオキシメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例41で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−エトキシカルボニル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン30mgのトルエン1ml溶液にクロロスルホニルイソシアナート9μlを加え、室温で30分間撹拌し、次いで水1mlを加え、更に室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物18mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.30（3H,m）,1.25−1.76（15H,m）,1.88（2H,br）,2.40−3.50（9H,m）,3.63−4.06（4H,m）,4.51（1H,br）,7.06（3H,m）,7.43（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：443
実施例117
3−［2−（カルバモイルアミノ）エチル］−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例61で得られた3−（2−アミノエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例115と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.17−1.38（3H,m）,1.40−1.65（7H,m）,1.65−1.79（6H,m）,2.02−2.20（5H,m）,2.37−2.53（2H,m）,3.01（2H,m）,3.49−3.57（2H,m）,4.03（2H,m）,4.22−4.35（1H,m）,4.62（2H,br）,5.56（1H,br）,7.07−7.32（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：428
実施例118
1−（1−シクロオクチルメチル−3,3−ジメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−シクロオクチルメチル−3,3−ジメチル−4−ピペリドンの製造
1−シクロオクチルメチル−4−ピペリドン300mgのジメチルホルムアミド6ml溶液に60％水素化ナトリウム105mgを加え、室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン160μlを加え、更に8時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／20）にて分離精製し、表題化合物45mgを無色液体として得た。また、1−シクロオクチルメチル−3,5−ジメチル−4−ピペリドン42mgを無色液体として得た。
（2）1−（1−シクロオクチルメチル−3,3−ジメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−シクロオクチルメチル−3,3−ジメチル−4−ピペリドンを用い、35（1）、（2）及び（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.85−0.95（6H,br）,1.10−1.88（10H,m）,1.90−2.19（6H,m）,2.51（1H,m）,2.75（2H,m）,3.00（2H,m）,3.50（1H,m）,4.28（2H,m）,7.05（3H,m）,7.30（1H,m）,9.30（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：370
実施例119
1−（1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−t−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−t−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンの製造
実施例118（1）で得られた1−シクロオクチルメチル−3,5−ジメチル−4−ピペリドンを用い、実施例35（1）及び（2）と同様の方法で表題化合物を得た。また、1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−c−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンも得た。
（2）1−（1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−t−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−t−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例35（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.85（6H,d,J＝6.9Hz）,1.20−1.95（15H,m）,2.90（2H,m）,3.24（2H,m）,3.33（2H,m）,3.74（2H,m）,4.28（1H,m）,6.98−7.20（4H,m）,7.77（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：370
実施例120
1−（1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−c−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例119（1）で得られた1−シクロオクチルメチル−r−3,c−5−ジメチル−c−4−（2−ニトロフェニルアミノ）ピペリジンを用い、実施例35（3）と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.75（6H,m）,1.16−1.91（17H,m）,2.12（2H,m）,2.49（2H,m）,2.98（2H,m）,3.75（1H,m）,7.06（4H,m）,8.98（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：370
実施例121
1−［1−（5,5−ジフルオロシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−3−［2−（ジメチルアミノ］エチル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例104で得られた1−［1−（5,5−ジフルオロシクロオクチルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.09−1.36（4H,m）,1.50−1.69（3H,m）,1.70−1.96（5H,m）,1.96−2.18（7H,m）,2.30−2.56（2H,m）,2.34（6H,s）,2.65（2H,t,J＝7.5Hz）,2.91−3.03（2H,m）,4.00（2H,t,J＝7.5Hz）,4.22−4.42（1H,m）,7.01−7.30（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：449
実施例122
3−アリル−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとアリルブロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.15−1.37（1H,m）,1.39−1.86（17H,m）,2.01−2.24（3H,m）,2.32−2.60（2H,m）,2.95−3.12（2H,m）,4.27−4.56（3H,m）,5.16−5.28（2H,m）,5.80−6.01（1H,m）,6.94−7.32（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：382
実施例123
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−シクロペンチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例6で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとシクロペンチルブロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.18−1.36（2H,m）,1.39−1.87（18H,m）,1.88−2.27（9H,m）,2.31−2.60（2H,m）,2.90−3.11（2H,m）,4.23−4.43（1H,m）,4.79−4.93（1H,m）,6.96−7.34（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：410
実施例124
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−シクロオクチルメチルピペリジンの製造
1−シクロオクチルメチル−4−ピペリドンを用い、実施例35（1）及び（2）と同様の方法で表題化合物を得た。
（2）4−［N−（シアノメチル）−2−ニトロフェニルアミノ］−1−シクロオクチルメチルピペリジンの製造
4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−シクロオクチルメチルピペリジン100mgの酢酸2ml溶液に、シアン化カリウム60mg、塩化亜鉛100mg及びパラホルムアルデヒド27mgを加え、60℃で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N水酸化カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／2）にて分離精製し、表題化合物13mgを得た。
（3）1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−［N−（シアノメチル）−2−ニトロフェニルアミノ］−1−シクロオクチルメチルピペリジン13mgを90％エタノール−水1mlに溶解し、炭酸ナトリウム10mgを加え、80℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて分離精製し、表題化合物6mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.24（2H,m）,1.36−1.81（15H,m）,1.94−2.28（4H,m）,2.37（2H,m）,2.99（2H,m）,3.18（1H,br）,4.22（1H,m）,7.11（2H,m）,7.31（2H,m）
FAB−MS（M＋H）+：358
実施例125
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例124で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン4mgをクロロホルム1mlに溶解し、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液0.5mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝40／1）にて分離精製し、表題化合物3mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.28（4H,m）,1.40−1.87（13H,m）,2.11（4H,m）,2.43（2H,m）,3.02（2H,m）,4.10（3H,s）,4.35（1H,m）,7.12（3H,m）,7.30（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：372
実施例126
1−［1−［1−（シクロヘキシルメチル）シクロオクチル］メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−シクロヘキシルメチル−1−シクロオクタンカルボン酸125mgを塩化チオニル6mlに溶解し、ピリジン6mlを加え、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム5mgを加え、50℃で30分間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／4）にて分離精製し、表題化合物10mgを無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.86−1.02（2H,m）,1.10−1.41（8H,m）,1.41−1.93（18H,m）,2.17−2.27（3H,m）,2.33−2.52（4H,m）,2.87−3.00（2H,m）,4.25−4.38（1H,m）,7.02−7.30（4H,m）,9.09（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：438
実施例127
1−［1−（1−ベンジルシクロオクチル）メチル−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−ベンジル−1−シクロオクタンカルボン酸を用い、実施例126と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.38−1.80（14H,m）,2.09−2.18（4H,m）,2.26−2.57（4H,m）,2.68（2H,s）,2.92−3.01（2H,m）,4.25−4.39（1H,m）,7.02−7.36（9H,m）,9.33（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：432
実施例128
1−［1−（トリシクロ［3.2.1.13,7］ノナ−1−イルメチル）−4−ピペリジル］−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
3−ノルアダマンタンカルボン酸を用い、実施例126と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.45−1.98（12H,m）,1.99−2.08（1H,m）,2.10−2.38（4H,m）,2.38−2.60（4H,m）,2.98−3.19（2H,m）,4.26−4.41（1H,m）,7.00−7.33（4H,m）,9.68（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：352
実施例129
1−（1−シクロオクチルメチル−4−メトキシカルボニル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−（4−シアノ−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1,2−フェニレンジアミン620mg、1−シクロオクチルメチル−4−ピペリドン1.3g及びシアン化カリウム370mgを50％含水メタノール4mlに溶解し、10％塩化水素−メタノール1mlを加え、室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム8mlに溶解し、トリエチルアミン390μl及びカルボニルジイミダゾール690mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を光学活性カラム（ダイセル社製CHIRALPAK ADカラム；0.1％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝400／100）にて分離精製し、表題化合物352mgを得た。
（2）1−（1−シクロオクチルメチル−4−メトキシカルボニル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−（4−シアノ−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン9mgをメタノール1mlに溶解し、6N水酸化ナトリウム水溶液300μlを加え、3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し10％塩化水素−メタノールを加え、pHを約8とした後、不溶物を濾去、溶媒を留去し、得られた残渣を塩化チオニル1mlに溶解し、室温で5分間撹拌した。塩化チオニルを留去し、得られた残渣にメタノール5mlを加え、室温で10分間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／2）にて分離精製し、表題化合物3mgを得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.21（2H,m）,1.37−1.80（13H,m）,2.10（2H,d,J＝7.5Hz）,2.48−2.65（6H,m）,2.84（2H,m）,3.70（3H,s）,7.04（3H,m）,7.17（1H,d,J＝7.2Hz）,8.87（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例130
3−シクロブチル−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
シクロブチルブロミドを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.07−1.31（4H,m）,1.32−1.79（16H,m）,1.79−2.18（4H,m）,2.30−2.50（3H,m）,2.80−3.07（4H,m）,4.26−4.39（1H,m）,4.91（1H,m）,7.01−7.32（4H,m）
FAB−MS（M＋H）+：396
実施例131
1−（1−シクロオクチルメチル−4−メトキシカルボニル−4−ピペリジル）−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例129で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−メトキシカルボニル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンとヨードエタンを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.26（2H,m）,1.32（3H,t,J＝7.2Hz）,1.37−1.78（13H,m）,2.10（2H,m）,2.45−2.66（6H,m）,2.84（2H,m）,3.70（3H,s）,3.90（2H,q,J＝7.2Hz）,6.97−7.12（3H,m）,7.19（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：428
実施例132
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例129で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−メトキシカルボニル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.20−1.32（4H,m）,1.40−1.79（11H,m）,1.99（2H,m）,2.13（2H,m）,2.30（2H,m）,2.79（4H,m）,4.15（2H,s）,7.06（3H,m）,7.64（1H,m）,8.41（1H,br）
FAB−MS（M＋H）+：372
実施例133
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル）−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例131で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−メトキシカルボニル−4−ピペリジル）−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例39と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.21−1.30（2H,m）,1.33（3H,t,J＝7.2Hz）,1.40−1.79（13H,m）,1.98（2H,m）,2.11（2H,m）,2.27（2H,m）,2.79（4H,m）,3.91（2H,q,J＝7.2Hz）,4.16（2H,s）,7.00−7.13（3H,m）,7.66（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：400
実施例134
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−ジメチルアミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−ジメチルアミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン11.2mg、60％水素化ナトリウム7.6mg及びヨウ化カリウム108mgのジメチルホルムアミド1.0ml懸濁液に、室温下4−ブロモ−1−シクロオクチルメチルピペリジン36.8mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液を加え、150℃にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60F254,Art5744（メルク社製）；酢酸エチル／ヘキサン＝1／2）にて分離精製し、表題化合物0.7mgを無色液体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.26（2H,m）,1.38−1.81（15H,m）,2.00−2.14（4H,m）,2.27−2.50（2H,m）,2.96−3.00（2H,m）,3.01（6H,s）,4.30（1H,m）,7.05（2H,m）,7.18（1H,m）,7.23（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：385
実施例135
1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（5−テトラゾリルチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−［（3RS,4RS）−3−シアノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例42で得られた1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−ヒドロキシメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン0.3gの酢酸エチル10ml溶液に、トリエチルアミン0.26ml及びメタンスルホニルクロリド87μlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液から不溶物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド6mlに溶解し、シアン化ナトリウム0.11gを加え、60℃で13時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）にて分離精製し、表題化合物301mgを得た。
（2）1−［（3RS,4RS）−1−シクロオクチルメチル−3−（5−テトラゾリルメチル）−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−［（3RS,4RS）−3−シアノメチル−1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル］−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン49mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、塩化アルミニウム32mg及びアジ化ナトリウム70mgを加え10時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1）にて分離精製し、表題化合物5mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.83−1.75（19H,m）,1.80−1.96（2H,m）,2.05（2H,d,J＝6.9Hz）,2.52−2.69（2H,m）,2.72−3.02（2H,m）,3.06−3.21（2H,m）,3.94−4.26（3H,m）,7.12−7.25（3H,m）,7.41（1H,d,J＝6.9Hz）
FAB−MS（M＋H）+：452
実施例136
1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−エトキシカルボニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
クロロギ酸エチルを用い、実施例13と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：1.25（2H,m）,1.48（3H,t,J＝7.5Hz）,1.50−1.79（15H,m）,2.10（4H,m）,2.47（2H,m）,3.00（2H,m）,4.32（1H,m）,4.51（2H,q,J＝7.5Hz）,7.09−7.21（2H,m）,7.28（1H,m）,7.92（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：414
実施例137
3−（2−カルバモイルオキシエチル）−1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
実施例30で得られた1−（1−シクロオクチルメチル−4−ピペリジル）−3−（2−ヒドロキシエチル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用い、実施例116と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ：0.88（2H,m）,1.15−1.80（15H,m）,2.05−2.20（4H,m）,2.42（2H,m）,3.01（2H,m）,4.14（2H,m）,4.36（2H,m）,4.60（1H,m）,7.15（3H,m）,7.29（1H,m）
FAB−MS（M＋H）+：429
参考例1
4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンの製造
（1）4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジンの製造
4−アミノ−1−ベンジルピペリジン2.0g及び2−クロロニトロベンゼン2.4gのシクロヘキサノール10ml溶液に炭酸ナトリウム1.4g及びヨウ化カリウム20mgを加え、150℃で24時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／10）にて分離精製し、表題化合物2.77gを黄色油状物質として得た。
（2）1−（1−ベンジル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ニトロフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジン2.77gをメタノール60mlに溶解し、10％パラジウム−炭素500mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロロホルム50mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール2.2gを加え室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物1.29gを白色固体として得た。
（3）4−（2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンの製造
1−（1−ベンジル−4−ピペリジル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン1.2gをメタノール50mlに溶解し、20％水酸化パラジウム400mgを加え、3気圧の水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を留去し表題化合物1.0gを白色固体として得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.80（2H,m）,2.64（2H,m）,3.08（2H,m）,3.37（2H,m）,3.80（1H,br）,4.52（1H,m）,6.98（3H,m）,7.48（1H,m）,10.93（1H,brs）
参考例2
4−（2−ケト−5−メチル−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンの製造
（1）4−（2−ニトロ−4−メチルフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジンの製造
4−アミノ−1−ベンジルピペリジン11.0g及び4−クロロ−3−ニトロトルエン10.0gのシクロヘキサノール50ml溶液に炭酸ナトリウム6.2g及びヨウ化カリウム50mgを加え、150℃で41時間加熱撹拌した。室温に戻し酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物6.2gを黄色油状物質として得た。
（2）1−（1−ベンジル−4−ピペリジル）−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
4−（2−ニトロ−4−メチルフェニルアミノ）−1−ベンジルピペリジン6.2gをメタノール60ml−テトラヒドロフラン15mlの混合溶媒に溶解し、10％パラジウム−炭素1.5gを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロロホルム100mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール4.6gを加え室温で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）にて分離精製し、表題化合物3.6gを白色固体として得た。
（3）4−（2−ケト−5−メチル−1−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンの製造
1−（1−ベンジル−4−ピペリジル）−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン2.5gをエタノール100mlに溶解し、20％水酸化パラジウム800mgを加え、3気圧の水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を留去し、表題化合物1.6gを白色固体として得た。
1H−NMR（DMSO−d6）δ：1.54（2H,m）,2.15（2H,m）,2.28（3H,s）,2.54（2H,m）,3.04（2H,m）,3.28（1H,br）,4.18（1H,m）,6.77（2H,m）,7.14（1H,m）,10.69（1H,br）
参考例3
1−ジメチルアミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
（1）1−アセトアミド−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
N’−（2−アミノフェニル）アセトヒドラジド450mgのピリジン5ml溶液にクロロギ酸エチル286μlを滴下し、室温下1時間撹拌後、14時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム及び水で希釈し、水層をクロロホルムで洗浄し、水層から得られた結晶を濾取し、減圧下乾燥し、表題化合物167mgを白色固体として得た。
（2）1−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩の製造
1−アセトアミド−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン200mgを濃塩酸5mlに懸濁し、120℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物167mgを白色固体として得た。
（3）1−ジメチルアミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの製造
1−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン塩酸塩10mg、35％ホルマリン20μl及び10％パラジウム−炭素の酢酸1ml懸濁液を、水素雰囲気下、常圧、室温で30分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物11.2mgを白色固体として得た。
1H−NMR（CD3OD）δ：2.98（6H,s）,6.98−7.21（4H,m）
産業上の利用可能性
本発明の化合物はノシセプチン受容体ORL1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。