(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エピナスチンを塩化水素を含有するアルコールで処理して塩酸エピナスチンを調製し、その塩酸エピナスチンを炭素数２以上のアルコールに溶解しエーテル系溶媒を加えることを特徴とする塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項２】
塩酸エピナスチンを溶解させる炭素数２以上のアルコールが炭素数２〜３のアルコールである請求項１記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項３】
炭素数２〜３のアルコールがエタノールである請求項２記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項４】
エーテル系溶媒がt-ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフランである請求項１記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項５】
エピナスチンを塩化水素を含有するアルコールで処理して塩酸エピナスチンを調製し、その塩酸エピナスチンをアルコールに溶解しエステル系溶媒を加えることを特徴とする塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項６】
塩酸エピナスチンを溶解させるアルコールが炭素数２〜３のアルコールである請求項５記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項７】
炭素数２〜３のアルコールがエタノールである請求項６記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項８】
エステル系溶媒が酢酸エチルである請求項５記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項９】
エピナスチンを塩化水素を含有するアルコールで処理して塩酸エピナスチンを調製し、その塩酸エピナスチンをアルコールに溶解し結晶化することを特徴とする塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１０】
塩酸エピナスチンを溶解させるアルコールが炭素数３〜４のアルコールである請求項９記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１１】
炭素数３〜４のアルコールが１−プロパノールである請求項１０記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１２】
エピナスチンを塩化水素を含有するアルコールで処理して塩酸エピナスチンを調製し、その塩酸エピナスチンをジメチルホルムアミドに溶解し結晶化することを特徴とする塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１３】
エピナスチンを塩化水素を含有するアルコールで処理して塩酸エピナスチンを調製し、その塩酸エピナスチンをアルコールに溶解しアセトニトリルを加えることを特徴とする塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１４】
塩酸エピナスチンを溶解させるアルコールが炭素数１〜３のアルコールである請求項１３記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１５】
炭素数１〜３のアルコールがメタノールである請求項１４記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１６】
エピナスチンを塩化水素を含有するアルコールで処理して塩酸エピナスチンを調製し、その塩酸エピナスチンをジメチルスルホキシドに溶解しアセトンを加えることを特徴とする塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【請求項１７】
塩化水素を含有するアルコールが炭素数１〜３のアルコールである請求項１〜１６のいずれかに記載の塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
アレルギー性疾患治療剤である塩酸エピナスチンの高融点型結晶の工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
塩酸エピナスチンは約２５０℃から２６３℃で融解する低融点型結晶と、約２７５℃から２８１℃で融解する高融点型結晶の２つの結晶多形が公知である。塩酸エピナスチンの製造法としては、幾つかの方法が知られている。
【０００３】
特開平３−６６３１１号公報ではメタノール中で懸濁したエピナスチンを塩化水素を含有するエーテルで処理し、エーテルで沈殿させることにより塩酸エピナスチンが得られる。この欠点は、低融点型結晶が含まれる点にあることがＷＯ ０１／４０２２９で報告されている。
【０００４】
ＷＯ ０１／４０２２９ではエピナスチンを水に懸濁し、塩酸を用いpHを定められた非常に狭い範囲内に調製し塩酸エピナスチンの高融点型結晶を沈殿させることにより得られる。この種の操作は極めて複雑で、工業的生産に適していない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
通常、結晶多形が存在する化合物は結晶形によって種々の性質が相違する。よって、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、安定性、溶解度、溶解速度などの性質の違いによって吸収や製剤化の問題となることが多く知られている。塩酸エピナスチンが医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、単一の結晶性の化合物を常に一定して提供することが必要である。
【０００６】
これまでの製造法では一定の品質が得られない、操作が複雑である等の欠点があり、工業的生産に適しているとは言えなかった。本発明は、従来の技術の欠点がない工業規模で利用できる塩酸エピナスチンの高溶解型結晶の製造法を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来の技術の欠点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、本発明の製造法が塩酸エピナスチンの高融点型結晶を常に一定して得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００８】
本発明は、より具体的には図１に示すように示差熱分析(DSC)において融解ピーク：約２７５℃から２８１℃を有することにより特徴付けられる塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
塩酸エピナスチンの高融点型結晶の製造法について、具体的に述べる。なお、本発明におけるエピナスチンとは、塩酸エピナスチンの遊離体、すなわち３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンを意味する。
【００１０】
１）塩酸エピナスチンをアルコールに加熱溶解し、エーテル系溶媒またはエステル系溶媒を加え、結晶化することにより製造する。アルコールとしてはエタノール、１−プロパノール、２−プロパノールがあげられる。エーテル系溶媒としてはイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどがあげられ、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランが医薬品の安全性の点から好ましい。エステル系溶媒としては酢酸エチル、酢酸ブチルがあげられ、安価な酢酸エチルが好ましい。
【００１１】
２）塩酸エピナスチンをアルコールに溶解し結晶化することにより製造する。アルコールとしては炭素数３〜４のアルコールがあげられ、具体的には１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールが用いられ、特に１−プロパノールが収率の点から好ましい。
【００１２】
３）塩酸エピナスチンをジメチルホルムアミドに溶解し結晶化することにより製造する。
【００１３】
４）塩酸エピナスチンをアルコールに加熱溶解し、アセトニトリルを加え、結晶化することにより製造する。アルコールとしてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールがあげられる。
【００１４】
５）塩酸エピナスチンをジメチルスルホキシドに加熱溶解し、アセトンを加え、結晶化することにより製造する。
【００１５】
６）エピナスチンをアルコールに懸濁し塩化水素/アルコールを加え加熱溶解後、減圧下にて濃縮して得られた塩酸エピナスチンを用い上記１）〜５）の方法により製造する。アルコールとしてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールがあげられる。
【００１６】
【実施例】
実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００１７】
[実施例１]
塩酸エピナスチン1gをエタノール2mlに加熱溶解した。ここにテトラヒドロフラン20mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチン高融点型結晶0.6gを得た。
【００１８】
[実施例２]
塩酸エピナスチン15gをエタノール60mlに加熱溶解した。ここにt-ブチルメチルエーテル150mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチン高融点型結晶13gを得た。
【００１９】
[実施例３]
塩酸エピナスチン15gをエタノール45mlに加熱溶解した。ここに酢酸エチル225mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチン高融点型結晶11gを得た。
【００２０】
[実施例４]
塩酸エピナスチン30gを1-プロパノール90mlに加熱溶解した。室温まで30分間かけて冷却後、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチン高融点型結晶24gを得た。
【００２１】
[実施例５]
塩酸エピナスチン１gをジメチルホルムアミド５mlに加熱溶解した。氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチン高融点型結晶0.8gを得た。
【００２２】
[実施例６]
塩酸エピナスチン3gをメタノール3mlに加熱溶解した。ここにアセトニトリル10mlを加え、約1/5量の溶媒を減圧下留去した。残留混合物にアセトニトリル2mlを加え氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶1.6gを得た。
【００２３】
[実施例７]
塩酸エピナスチン１gをジメチルスルホキシド２mlに加熱溶解した。ここにアセトン５mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチン高融点型結晶0.7gを得た。
【００２４】
[実施例８]
エピナスチン52gをエタノール240mlに懸濁した。攪拌下、13%-塩化水素/エタノール 64gを加え40℃で加熱溶解した。これに、活性炭3gを添加し40℃で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残留物にエタノール125mlを加え加熱溶解後、冷却し室温まで戻した。ここにテトラヒドロフラン1200mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶36gを得た。
【００２５】
[実施例９]
エピナスチン5gをエタノール23mlに懸濁した。攪拌下、18%-塩化水素/エタノール 4.4gを加え40℃で加熱溶解した。これに、活性炭0.3gを添加し40℃で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残留物にエタノール23mlを加え加熱溶解後、冷却し室温まで戻した。ここにt-ブチルメチルエーテル57mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶4.9gを得た。
【００２６】
[実施例１０]
エピナスチン5gをエタノール23mlに懸濁した。攪拌下、18%-塩化水素/エタノール 4.4gを加え40℃で加熱溶解した。これに、活性炭0.3gを添加し40℃で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残留物にエタノール17mlを加え加熱溶解後、冷却し室温まで戻した。ここに酢酸エチル86mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶4.1gを得た。
【００２７】
[実施例１１]
エピナスチン5gをエタノール23mlに懸濁した。攪拌下、18%-塩化水素/エタノール 4.4gを加え40℃で加熱溶解した。これに、活性炭0.3gを添加し40℃で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残留物に１−プロパノール17mlを加え加熱溶解後、冷却し室温まで戻し、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶4.6gを得た。
【００２８】
[実施例１２]
エピナスチン82gをエタノール380mlに懸濁した。攪拌下、19%-塩化水素/エタノール 66.1gを加え40℃で加熱溶解した。これに、活性炭4gを添加し40℃で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残留物にジメチルホルムアミド470mlを加え加熱溶解後、冷却し室温まで戻し、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶67gを得た。
【００２９】
[実施例１３]
エピナスチン2.5gをメタノール10mlに懸濁した。攪拌下、18%-塩化水素/メタノール 2.2gを加え40℃で加熱溶解後、減圧下にて濃縮した。残留物にメタノール3mlを加え加熱溶解後、アセトニトリル10mlを加え、約1/5量の溶媒を減圧下留去した。残留混合物にアセトニトリル2mlを加え氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶1.4gを得た。
【００３０】
[実施例１４]
エピナスチン5gをエタノール23mlに懸濁した。攪拌下、18%-塩化水素/エタノール 4.4gを加え40℃で加熱溶解した。これに、活性炭0.3gを添加し40℃で30分間攪拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残留物にジメチルスルホキシド10mlを加え加熱溶解後、冷却し室温まで戻した。ここにアセトン25mlを加え、氷冷攪拌下、析出した結晶をろ別・乾燥し、塩酸エピナスチンの高融点型結晶4gを得た。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、塩酸エピナスチンの高融点型結晶を簡単な操作で容易に製造することができるという効果が奏される。
【００３２】
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸エピナスチンの高融点型結晶の示差熱分析(DSC)である。
【図１】
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