(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004320089.tif 000012
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子を表わし、
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基を表わし、
Ａは未置換であるかもしくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニル基又はナフチル基を表わす、
ただし、Ｒ3が水素原子を表わす場合、Ａは未置換のフェニル基を表わすことはない、
で示されるフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子を表わす請求項１に記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ａが４−位に置換している請求項１又は２に記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニル基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
【請求項５】
置換基の置換位置がフェニル基の２−及び／又は４−位である請求項４に記載のフェニルスルファメート誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のフェニルスルファメート誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のフェニルスルファメート誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）のフェニルスルファメート誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする乳癌、子宮体癌、子宮内膜増殖症、不妊症、子宮内膜症、子宮腺筋症、自己免疫疾患、痴呆症又はアルツハイマー病の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なフェニルスルファメート誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物はステロイドスルファターゼ阻害作用を有しており、エストロゲン等のステロイド類の生合成阻害剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、コレステロールスルフェート、エストロンスルフェート等のステロイド類のスルフェートは、ヒト体内のステロイド代謝における中間生成物であり、例えば、エストロンスルフェートは、生体内に存在するステロイドスルファターゼにより加水分解されて遊離型のエストロンに変化する。エストロンは、生体内で更に、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにより可逆的にエストラジオールに変化することが知られている。かかるステロイド代謝により生成されるエストロンやエストラジオール等のエストロゲン類は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮腺筋症、乳腺症等の疾病と深い関係があると考えられている。
【０００３】
従って、ステロイドスルファターゼの作用を効果的に阻害することができれば、エストロゲン等のステロイド類が関与する疾病の治療に有効であろうと考えられ、この考えに沿って、ステロイドスルファターゼ阻害作用を示すいくつかのステロイド性化合物、例えば、代表化合物としてエストロン−３−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）が提案されている（特表平７−５０１５１５号公報参照）。
【０００４】
しかし、ＥＭＡＴＥは強力なステロイドスルファターゼ阻害作用を示す一方、エストロゲン作用も強く、エストロゲン類が関与する疾病の治療薬としては不適当な化合物である。
【０００５】
また、ステロイドスルファターゼ阻害作用を有する非ステロイド性の化合物として、ある種のクマリン誘導体、例えば、４−メチルクマリン−７−スルファメート（ＣＯＵＭＡＴＥ）が提案されている（J.Med.Chem., Vol.37, 219(1994)参照 ）。さらに、ある種のフェニルスルファメート誘導体、例えば、４−（２−ミリストイルアミノエチル）フェニル  スルファメート（ＤＵ−１４）も提案されている（J.Med.Chem., Vol.39, 1349(1996)参照）。
【０００６】
しかし、これらＣＯＵＭＡＴＥやＤＵ−１４等の非ステロイド性の化合物は、副作用としてのエストロゲン作用は示さないものの、主作用であるステロイドスルファターゼ阻害作用が弱く、未だ満足のいく化合物ではない。
【０００７】
なお、特開平３−４７１６２号公報及びアメリカ特許第５１９２７８５号公報には、ある種のスルファメート化合物が開示されており、それらの化合物が慢性関節炎、骨粗鬆症、緑内障等の治療剤として有用である旨記載されているが、ステロイドスルファターゼ阻害作用については何ら記載も示唆もされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたステロイドスルファターゼ阻害作用を示し、しかもエストロゲン作用を示さない非ステロイド性の化合物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、フェニル基が特定の置換基、例えば、置換もしくは未置換のフェニル基、Ｎ−置換アミノメチル基、Ｎ−置換カルバモイル基等で置換された新規なフェニルスルファメート誘導体又はその塩が、優れたステロイドスルファターゼ阻害作用を示し、しかもエストロゲン作用は示さないことを見出し本発明を完成するに至った。
【００１０】
しかして、本発明によれば、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
0004320089.tif 000002
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基を表わし、
Ａは置換もしくは未置換のフェニル基；ナフチル基；ピリジル基；２−置換−チアゾール−４−イル基；３−置換−イソキサゾール−５−イル基又は式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基を表わし［ここで、ＸはＣＯ又はＣＨ2を表わし、Ｒ4は水素原子；低級アルキル基；置換もしくは未置換のフェニル基；低級アルカノイル基；置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；低級アルキルスルホニル基；スルファモイル基；低級アルカノイルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；ヘテロアリール基；ヘテロアリール置換低級アルキル基又は置換もしくは未置換のフェニルメチル基を表わし、Ｒ5は水素原子；置換もしくは未置換のフェニル基又は置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を表わす、ただし、Ｘ、Ｒ4又はＲ5のいずれか１つが以下の▲１▼、▲２▼又は▲３▼の場合に該当するとき、残りの２つは▲１▼、▲２▼又は▲３▼で定義される基以外の基を表わす、
▲１▼ＸがＣＯを表わす場合、
▲２▼Ｒ4が低級アルカノイル基；置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；低級アルキルスルホニル基又はスルファモイル基を表わす場合、
▲３▼Ｒ5が置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を表わす場合］或いはＲ3とＡとはそれらが結合しているフェニル基と一緒になってフルオレン−２−イル基又は９−オキソフルオレン−２−イル基を表わす、
ただし、Ｒ3が水素原子を表わす場合、Ａは未置換のフェニル基を表わすことはない、
で示されるフェニルスルファメート誘導体又はその塩が提供される。
【００１２】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１３】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｎ‐ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。また、「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ基等を挙げることができ、「低級アルカノイル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル基等を挙げることができる。
【００１４】
「低級アルカノイルアミノ基」は、上記のような「低級アルカノイル基」で置換されたアミノ基であり、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基等を挙げることができ、「ジ低級アルキルアミノ基」は、上記のような「低級アルキル基」でジ−置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基等を挙げることができ、また、「低級アルキルスルホニル基」は、上記のような「低級アルキル基」で置換されたスルホニル基であり、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等を挙げることができる。
【００１５】
「−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2」は、Ｎ原子が上記のような「低級アルキル基」でモノ−もしくはジ−置換されていてもよいスルファモイルオキシ基を意味し、例えば、未置換のスルファモイルオキシ基の他に、Ｎ−メチルスルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ基等を挙げることができる。
【００１６】
「アラルキル基」は、フェニル基、ナフチル基等の単環式もしくは多環式アリール基で置換されたアルキル基であり、好ましくはアリール置換低級アルキル基、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル基等が挙げられる。
【００１７】
Ａ、Ｒ4及びＲ5の定義において用いられる「置換もしくは未置換のフェニル基」におけるフエニル基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、スルファモイルオキシ基、Ｎ−低級アルキルスルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）スルファモイルオキシ基 、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられ、該フェニル基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニル基を挙げることができる。
【００１８】
また、Ｒ4及びＲ5の定義において用いられる「置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基」におけるフエニル基上の置換基としては、上記「置換もしくは未置換のフェニル基」において述べたのと同様な置換基が挙げられ、該フェニル基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、フエニル基がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルファモイルオキシ基 、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニルカルボニル基を挙げることができる。
【００１９】
更に、Ｒ4の定義において用いられる「置換もしくは未置換のフェニルメチル基」における置換基も、上記「置換もしくは未置換のフェニル基」において述べたのと同様な置換基が挙げられ、該フェニル基はこれらから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる。この中でも特に好適なものとしては、フエニル基がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルファモイルオキシ基 、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニルメチル基を挙げることができる。
【００２０】
Ａの定義において用いられる「２−置換−チアゾール−４−イル基又は３−置換−イソキサゾール−５−イル基」における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基等を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ4の定義における「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール置換低級アルキル基」において用いられる「ヘテロアリール（基）」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５〜７員環である単環式もしくは多環式の不飽和複素環式基を意味し、該複素環は芳香族炭化水素環と縮合環を形成していてもよい。そのようなヘテロアリール基の中でも好ましいものとしては、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有し且つ５もしくは６員の単環式ヘテロアリール基を挙げることができる。
【００２２】
しかして、これらの「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル基等を挙げることができる。
【００２３】
さらに、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【００２４】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｒ1及びＲ2が共に水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ａが４−位に置換している場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ａが置換フェニル基又は式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ａに対して定義された置換フェニル基が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ａに対して定義された置換フェニル基における置換基の置換位置がフェニル基の２−及び／又は4−位である場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ａが式−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5の基であり且つＲ4が水素原子、低級アルキル基又はヘテロアリール基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ4に対して定義されたヘテロアリール基が、窒素原子を１〜３個含有し且つ５もしくは６員の単環式のヘテロアリール基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｒ5が置換フェニル基、例えばヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、−ＯＳＯ2ＮＲ1Ｒ2 、ニトロ基及びシアノ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００３４】
２’−ニトロビフェニル−４−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
２’−シアノビフェニル−４−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
４’−ニトロビフェニル−４−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
２’−シアノ−４’−ニトロビフェニル−４−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
２’−ブロモビフェニル−４−イル  スルファメート、
４’−メチルビフェニル−４−イル  スルファメート、
４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル  スルファメート、
３’，４’−メチレンジオキシビフェニル−４−イル  スルファメート、
４’−スルファモイルオキシビフェニル−４−イル  アセテート、
ビフェニル−４,４’−ジイル  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート）  ４’−スルファメート、
４’−アミノビフェニル−４−イル  スルファメート、
４’−アセチルアミノビフェニル−４−イル  スルファメート、
４’−ジメチルアミノビフェニル−４−イル  スルファメート、
４’−スルファモイルオキシビフェニル−４−カルボン酸、
４’−メチルチオビフェニル−４−イル  スルファメート、
２’−シアノビフェニル−４，４’−ジイル  ジスルファメート、
２’−シアノ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル  スルファメート、
メチル  ２’−シアノ−４’−スルファモイルオキシ−４−ビフェニルカルボキシレート、
２’−シアノ−４’−シアノメチルビフェニル−４−イル  スルファメート、
４−シアノビフェニル−２，４’−ジイル  ジスルファメート、
ビフェニル−２，４，４’−トリイル  トリスルファメート、
３−クロロ−２’−シアノビフェニル−４−イル  スルファメート、
３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート、
３−クロロビフェニル−４，４’−ジイル  ジスルファメート、
３−クロロ−２’−シアノ −４’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート、
２−メチル−２’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート、
２’−シアノ −２，４’−ジニトロビフェニル−４−イル  スルファメート、
２−ニトロビフェニル−４，４’−ジイル  ジスルファメート、
２，４’−ジシアノビフェニル−４−イル  スルファメート、
４−（２−ピリジル）フェニル  スルファメート、
４−（２−シアノチアゾール−４−イル）フェニル  スルファメート、
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
メチル  ４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンゾイル）アミノ］ベンゾアート、
４−［Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ，Ｎ−ジ（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンジル）アミノ］フェニル  スルファメート、
４−（スルファモイルアミノメチル）フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ’−アセチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）ヒドラジノカルボニル］フェニル  スルファメート、
４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニルヒドラジノカルボニル）フェニルスルファメート、
４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）カルバモイル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（ピラゾール−１−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（イミダゾール−１−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（テトラゾール−１−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−ベンゾイルアミノメチル］フェニル  スルファメート、
２−クロロ−４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール４−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート、
４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］−３−ニトロフェニル  スルファメート、
２’−シアノビフェニル−３−イル  スルファメート、
ビフェニル−３，４’−ジイル  ジスルファメート、
２’−シアノ−４’−ニトロビフェニル−３−イル  スルファメート等。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、置換基Ａの種類に応じて場合により塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００３６】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
【００３７】
【化３】
0004320089.tif 000003
式中、Ａ及びＲ3は前記の意味を有する、
のフェノール誘導体を式
【００３８】
【化４】
0004320089.tif 000004
式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
のアミドスルホン酸クロリドと反応させることにより製造することができる。
【００３９】
反応は、一般に不活性溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル類；ピリジン等の有機塩基類等の中で、必要に応じて、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムブトキシド、水酸化カリウム等のアルカリ類、又はトリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の有機塩基類の存在下に、−２０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０℃乃至室温の範囲内の温度で行うことができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）のアミドスルホン酸クロリドの使用割合は特に制限されるものではないが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１モル当たりアミドスルホン酸クロリドを少なくとも１モル、好ましくは１．１〜２０モル、さらに好ましくは２〜１０モル程度用いることができる。また、上記アルカリは式（ＩＩ）の化合物１モル当たり約２〜約１０モルの範囲内で用いるのが適当である。
【００４１】
また、前記式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が共に水素原子を表わす場合の化合物は、例えば、前記式（ＩＩ）のフェノール誘導体をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、次いで水で処理することにより製造することもできる。
【００４２】
前記式（ＩＩ）のフェノール誘導体とクロロスルホニルイソシアネートとの反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；アセトニトリル等の中で、５０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは８０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。
【００４３】
式（ＩＩ）のフェノール誘導体に対するクロロスルホニルイソシアネートの使用割合は特に制限されるものではないが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１モル当たりクロロスルホニルイソシアネートを少なくとも１モル、好ましくは１.０１〜２モル程度用いることができる。
【００４４】
次いで行なわれる水による処理は、通常、上記反応により生成する反応混合物に水を添加することにより容易に行なうことができる。
【００４５】
さらに、前記式（Ｉ）において、ＸがＣＨ2を表わし、Ｒ5が水素原子を表わし、且つＲ4が低級アルカノイル基；置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基；ヘテロアリールカルボニル基；低級アルキルスルホニル基；又はスルファモイル基以外の基を表わす場合の化合物は、例えば、式
【００４６】
【化５】
0004320089.tif 000005
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物を式
Ｈ2Ｎ−Ｒ41         （Ｖ）
式中、Ｒ41は水素原子；低級アルキル基；置換もしくは未置換のフェニル基；低級アルカノイルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；ヘテロアリール基；ヘテロアリール置換低級アルキル基；又は置換もしくは未置換のフェニルメチル基を表わす、
のアミノ化合物と反応させ、生成するシッフ塩基を還元することによっても製造することができる。
【００４７】
上記式（ＩＶ）のアルデヒド化合物と式（Ｖ）のアミノ化合物との反応は、一般に、溶媒の不在下又は水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒中で、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至１００℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００４８】
式（ＩＶ）のアルデヒド化合物に対する式（Ｖ）のアミノ化合物の使用割合は特に制限されるものではないが、一般には、式（ＩＶ）の化合物１モル当たり式（Ｖ）のアミノ化合物を少なくとも１モル、好ましくは１．１〜２０モル、さらに好ましくは２〜１０モル程度用いることができる。
【００４９】
シッフ塩基の還元は、通常、生成したシッフ塩基を含む反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の錯金属水素化物を加え、０℃乃至室温程度の反応温度で反応させることにより容易に行なうことができる。
【００５０】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の化合物が生成する。
【００５１】
前記反応において、出発原料として使用される前記式（ＩＩ）の化合物のうち、Ａが置換もしくは未置換のフェニル基；ナフチル基；ピリジル基；４−置換−チアゾール−２−イル基；又は３−置換−イソキサゾール−５−イル基を表わす場合の化合物は、その大部分は従来の文献に記載されている既知の化合物であり、新規な化合物であっても、既知化合物と同様な方法、例えば、Ａが置換フェニル基を表わす場合の式（ＩＩ）の化合物は、置換フェニルハライド化合物を４−メトキシフェニルホウ酸化合物と反応させ、これにより生成する置換アニソール化合物のヒドロキシ保護基（メチル基）を三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸又は臭化水素酸等の酸で離脱させることにより容易に製造することができる。なお、反応条件等の詳細は後記製造例１及び２を参照されたい。
【００５２】
一方、前記式（ＩＩ）の化合物のうち、Ａが−Ｘ−ＮＲ4Ｒ5を表わす場合の化合物は、その大部分は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、置換基Ｒ5の種類に応じて、下記反応式１又は２に示すルートに従って製造することができる。なお、反応条件等の詳細は後記製造例７〜１１、１４、２０、２２、２３、２５、２８、２９、３１、３４、３５、３８、４７及び５２を参照されたい。
Ｒ5が水素原子又は置換もしくは未置換のフェニル基を表わす場合：
【００５３】
【化６】
0004320089.tif 000006
上記各式中、Ｙはヒドロキシ保護基を表わし、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意味を有する。
Ｒ5が置換もしくは未置換のフェニルカルボニル基を表わす場合：
【００５４】
【化７】
0004320089.tif 000007
上記各式中、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記の意味を有する。
【００５５】
さらに、前記反応における出発原料である前記式（ＩＶ）のアルデヒド化合物は、その大部分が従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、式
【００５６】
【化８】
0004320089.tif 000008
式中Ｒ3は前記の意味を有する
のアルデヒド化合物を前記式(ＩＩＩ)のアミドスルホン酸クロリドと、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式(ＩＩＩ)のアミドスルホン酸クロリドとの反応において述べたのと同様にして反応させることにより容易に得ることができる。なお、本反応についても、反応条件等の詳細は後記製造例２４を参照されたい。
【００５７】
なお、前記の各反応において、反応に供せられる化合物中に該反応に関与する可能性のある置換基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基等が存在する場合、該置換基は必要に応じて保護基により保護しておき、反応が終了した後に該保護基を離脱するようにすることもできる。
【００５８】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００５９】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされるフェニルスルファメート誘導体又はその塩は、優れたステロイドスルファターゼ阻害作用を有しており、エストロゲン等のステロイド類が関与する疾病、例えば、乳癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮内膜増殖症、不妊症、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫、自己免疫疾患、痴呆症、アルツハイマー病、乳腺症、男性の女性化乳房症、前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症などの治療に有効である
本発明の式（Ｉ）の化合物のステロイドスルファターゼ阻害作用は次のとおりである。
（１）ステロイドスルファターゼ阻害作用（インビトロ）の測定：
無傷のＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を、６ウエルプレート（９．４cm2 ／ウエル）に約１Ｘ１０5 細胞／ウエル接種し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、０．０１１％ピルビン酸ナトリウムおよび０．３７％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて、細胞を８０％集密まで成長させた。
【００６０】
プレートをアール平衡塩溶液（Life Technologies Inc.,Grand Island, N.Y., USAからのEBSS）で洗浄し、無血清ＤＭＥＭ（２ｍｌ）中の４ｐｍｏｌ（４．４Ｘ１０5 ｄｐｍ）の［６，７− 3Ｈ］エストロン−３−スルフェート（New England Nuclear, Boston, Mass., USA からの比活性４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を試験化合物と共に３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベートした後、各プレートを冷却し、［４−14Ｃ］エストロン（６Ｘ１０3 ｄｐｍ）（New England Nuclear, Boston, Mass., USA からの比活性５２．５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１ｍｌ）をピペットで移した。混合物を、トルエン（４ｍｌ）とともに３０秒間十分に振とうした。９０％より多い［４−14Ｃ］エストロンが、この処理によって水性相から除去されたことが、実験によって示された。有機相の一部（２ｍｌ）を採取し、シンチレーション分光測定によって3Ｈおよび14Ｃ含有量を測定した。加水分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得られた 3Ｈ総数（用いた培地および有機相の容積、ならびに添加した［14Ｃ］エストロンの回収について補正した）および基質の比活性から計算した。その結果を下記表１に示す。
【００６１】
0004320089.tif 000009
（２）ステロイドスルファターゼ阻害作用（インビボ）の測定：
１群５匹の雌ＳＤ系ラット（体重１６８−１９４ｇ）に、０．５％ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート溶液（Tween80）に懸濁した試験化合物を１日１回で５日間投与した。
【００６２】
最終投与の4時間後にすべてのラットをエーテル麻酔により屠殺し、解剖して肝臓及び子宮を取り出して、冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）でそれぞれ１回洗浄した後、−７０℃以下で保存した。肝臓及び子宮は別々にハサミで細切し、冷した２５０ｍＭショ糖を含むＰＢＳ中に懸濁させた（５ｍｌ／ｇの組織）。氷冷下、それぞれの懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって均質化を行った。２０００ｘｇで３０分間遠心分離（４℃）することにより、核および細胞デブリを除去し、この上清のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Anal. Biochem., 72, 248‐254(1976)）によって測定した。
【００６３】
タンパク質濃度１００〜５００μｇ／ｍｌ及び基質濃度２０μＭの［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェート（New England Nuclear, Boston, Mass., USA からの比活性４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＰＢＳで全量１ｍｌにし、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベート（１ｍｌ）を行った後、上記（１）のインビトロの測定と同様にしてステロイドスルファターゼ活性を求めた。その結果を下記表２に示す。
【００６４】
0004320089.tif 000010
かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされるフェニルスルファメート誘導体又はその塩はステロイドスルファターゼ阻害剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６６】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量は、その剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６７】
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、好適には０．０２〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００６９】
実施例１
２’−ニトロビフェニル−４−オール１０８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し氷冷した中へ、水素化ナトリウム１２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ懸濁液を加え、１０分氷冷下で攪拌した。そこへ、塩化スルファモイル３６７ｍｇを加え、室温下で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート１０６ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):5.07(2H, br s), 7.30‐8.00(8H, m)。
MS(m/z):294(M+), 215。
【００７０】
実施例２
２’−ニトロビフェニル−４−オール１０８ｍｇを塩化メチレン９．５ｍｌに溶解し、氷冷下で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン３１２ｍｇ、塩化スルファモイル３４７ｍｇを順次加え、室温下で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート１４９ｍｇを得た。
【００７１】
実施例３
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルカルボニトリル２７ｍｇを用いて同様に操作して、２’−シアノビフェニル−４−イル  スルファメート３４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):5.02(2H, br s), 7.34‐7.91(8H, m)。
MS(m/z):274(M+), 195。
【００７２】
実施例４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２’−フルオロビフェニル−４−オール７９ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、２’−フルオロビフェニル−４−イル  スルファメート８１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.95(2H, br s), 7.00‐7.71(8H, m)。
MS(m/z):267(M+), 188。
【００７３】
実施例５
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−オール４５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル  スルファメート２４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.96(2H, br s), 7.26‐7.85(8H, m)。
MS(m/z):317(M+), 238。
【００７４】
実施例６
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２’−メチルビフェニル−４−オール６４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、２’−メチルビフェニル−４−イル  スルファメート５１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.26(3H, s), 4.97(2H, br s), 7.10‐7.32(4H, m), 7.37(4H, s)。
MS(m/z):263(M+), 184。
【００７５】
実施例７
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにビフェニル−２，４’−ジオール３７ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、ビフェニル−２，４’−ジイル  ジスルファメート１７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.14‐7.68(8H, m)。
MS(m/z):344(M+), 265, 186。
【００７６】
実施例８
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルアセトニトリル２５ｍｇを用いて同様に操作して、２’−シアノメチルビフェニル−４−イル  スルファメート３０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.64(2H, s), 7.15‐ 7.63(8H, m)。
MS(m/z):288(M+), 209。
【００７７】
実施例９
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３’−フルオロビフェニル−４−オール７９ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、３’−フルオロビフェニル−４−イル  スルファメート７２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.94(2H, br s), 6.90‐7.71(8H, m)。
MS(m/z):267(M+), 188。
【００７８】
実施例１０
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３’−ニトロビフェニル−４−オール４９ｍｇを用いて同様に操作して、３’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート４０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.78(5H, m), 7.79‐7.98(1H, m), 8.11‐8.33(1H, m), 8.33‐8.50(1H, m)。
MS(m/z):294(M+), 215。
【００７９】
実施例１１
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボニトリル６６ｍｇを用いて同様に操作して、３’−シアノビフェニル−４−イル  スルファメート５５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):5.07(2H, br s), 7.34‐8.06(8H, m)。
MS(m/z):274(M+), 195。
【００８０】
実施例１２
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−３−ビフェニルアセトニトリル４０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、３’−シアノメチルビフェニル−４−イル  スルファメート１５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):3.97(2H, s), 7.34‐7.78(8H, m)。
MS(m/z):288(M+), 209。
【００８１】
実施例１３
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ブロモビフェニル−４−オール１２５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４’−ブロモビフェニル−４−イル  スルファメート１２３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.71(8H, m)。
MS(m/z):329(M++2), 327(M+), 249, 247。
【００８２】
実施例１４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−クロロビフェニル−４−オール１０２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４’−クロロビフェニル−４−イル  スルファメート１１１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.99(2H, br s), 7.30‐7.68(8H, m)。
MS(m/z):285(M++2), 283(M+), 205, 203。
【００８３】
実施例１５
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−メトキシビフェニル−４−オール１００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４’−メトキシビフェニル−４−イル  スルファメート９６ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.86(3H, s), 6.98 (2H, d, J=5.8Hz), 7.35‐7.67(6H, m)。
MS(m /z):279(M+), 199。
【００８４】
実施例１６
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ニトロビフェニル−４−オール１０８ｍｇを用いて同様に操作して、４’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート１０８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.83(6H, m), 8.30(2H, d, J=6.0Hz)。
MS(m/z):294(M+), 215。
【００８５】
実施例１７
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにメチル  ４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボキシレート２２８ｍｇを用いて同様に操作して、メチル  ４’−スルファモイルオキシ−４−ビフェニルカルボキシレート２７ｍｇを得た。
MS(m/z):307(M+), 227。
【００８６】
実施例１８
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリル５００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：酢酸エチル＝８：１）で精製して、４’−シアノビフェニル−４−イル  スルファメート４８９ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.41(2H, d, J=5.5Hz), 7.86(2H, d, J=5.5Hz), 7.93(4H, s), 8.06(2H, br s)。
MS(m/z):274(M+), 195。
【００８７】
実施例１９
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−オール５０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル  スルファメート３５ｍｇを得た。
1H ‐NMR(CDCl3, δ):4.96(2H, br s), 7.43(2H, d, J=6.0Hz), 7.62(2H, d, J=6.0Hz), 7.67(4H, s)。
MS(m/z):317(M+), 238。
【００８８】
実施例２０
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルアセトニトリル１３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４’−シアノメチルビフェニル−４−イル  スルファメート８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):3.93(2H, s), 7.24‐7.82(8H, m)。
MS(m/z):288(M+), 209。
【００８９】
実施例２１
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにビフェニル−４，４’−ジオール５０ｍｇを用いて同様に操作して、ビフェニル−４，４’−ジイル  ジスルファメート５２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):7.42(4H, d, J=5.8Hz), 7.66(4H, d, J=5.8Hz)。
MS(m/z):344(M+), 26 5, 186。
【００９０】
実施例２２
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２−ニトロビフェニル−４，４’−ジオール２３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、２−ニトロビフェニル−４，４’−ジイル  ジスルファメート９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):6.97‐7.43(7H, m)。
MS(m/z):389(M+), 310, 231。
【００９１】
実施例２３
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２’，４’−ジニトロビフェニル−４−オール４８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝５：１）で精製して、２’，４’−ジニトロビフェニル−４−イル  スルファメート４２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.32‐7.55(4H, m), 7.66(1H, d, J=5.3Hz), 8.49(1H, dd,J=1.5, 5.3Hz), 8.74(1H, d, J=1.5Hz)。
MS(m/z):339(M+), 260。
【００９２】
実施例２４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２，２’−ジニトロビフェニル−４，４’−ジオール５５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、２，２’−ジニトロビフェニル−４，４’−ジイル  ジスルファメート１２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):7.48(2H, d, J=5.7Hz), 7.73(2H, dd, J=1.7, 5.7Hz), 8.19(2H, d, J=1.5Hz)。
MS(m/z):355(M+‐ SO2NH), 276。
【００９３】
実施例２５
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−２−ビフェニルカルボニトリル４１ｍｇを用いて同様に操作して、２’−シアノ−４’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート４０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.40‐7.73(4H, m), 7.74(1H, d, J=5.8Hz), 8.51(1H, dd,J=1.5, 5.5Hz), 8.65(1H, d, J=1.5Hz)。
MS(m/z):319(M+), 240。
【００９４】
実施例２６
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボニトリル１３２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４’−シアノ−２’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート１１６ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.33‐7.70(4H, m), 7.60(1H, d, J=5.3Hz), 7.92(1H, dd,J=1, 5.3Hz), 8.19(1H, d, J=1Hz)。
MS(m/z):319(M+), 240。
【００９５】
実施例２７
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４’−ヒドロキシ−２，４−ビフェニルジカルボニトリル６８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して、２’，４’−ジシアノビフェニル−４−イル  スルファメート４４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):7.39‐7.78(4H, m), 7.76(1H, d, J=5.5Hz), 8.06(1H, dd,J=1.7, 5.5Hz), 8.28(1H, d, J=1.7Hz)。
MS(m/z):299(M+), 220。
【００９６】
実施例２８
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェノール９０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製して、４−［Ｎ−スルファモイル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンジル）アミノ］フェニル  スルファメート４９ｍｇを得た。
1H‐NMR (DMSO‐d6, δ):4.77(2H, s), 7.0‐8.1(14H, m)。
SIMS(m/z):453(MH+)。
【００９７】
実施例２９
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド２２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンジル）アミノ］フェニル  スルファメート１２ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):3.09(3H, s), 4.89(2H, s), 7.1‐8.1(12H, m).
SIMS(m/z):452(MH+)。
【００９８】
実施例３０
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド６０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンジル）アミノ］フェニル  スルファメート６１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.90(3H, br s), 4.86(2H, s), 6.9‐7.4(8H, m)。
HR‐SIMS(m/z):416.0582(MH+)。
【００９９】
実施例３１
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル  アセテート９６ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製して、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシベンジル）アミノ］フェニル  アセテート５７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.89(3H, br s), 4.85(2H, s), 6.9‐7.4(8H, m)。
MS(m/z):378(M+), 341, 151, 109, 107。
【０１００】
実施例３２
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をクロロホルムより結晶化して、４−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート２４２ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.26(2H, d, J=9Hz), 7.42(2H, d, J=9Hz), 7.83(2H, d, J=9Hz), 7.96(2H, d, J=9Hz), 8.10(4H, br s), 10.35(1H, br s)。
HR‐SIMS(m/z):388.0270(MH+)。
【０１０１】
実施例３３
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３１ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート２４２ｍｇを得た。1H‐NMR(CDCl3, δ):1.23(3H, t, J=7Hz), 3.94(2H, t, J=7Hz), 6.9‐7.4(8H, m)。
MS(m/z):415(M+), 336, 119。
【０１０２】
実施例３４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド２００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート２００ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.48(3H, s), 6.9‐7.4(8H, m)。
ESI‐MS(m/z):402(MH+)。
【０１０３】
実施例３５
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して、４−［Ｎ−（３−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート１８５ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.9‐8.2(12H, m),  10.44(1H, br s)。
ESI‐MS(m/z):388(MH+)。
【０１０４】
実施例３６
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド２２２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート１８８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.51(3H, s), 6.7‐8.5(8H, m）。
ESI‐MS(m/z):402(MH+）。
【０１０５】
実施例３７
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ’−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンゾヒドラジド８３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を酢酸エチルより結晶化して、４−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−フェニルヒドラジノカルボニル）フェニル  スルファメート５３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):1.90(3H, s), 7.1‐7.7(9H, m）。
MS(m/z):270, 200, 150, 121。
【０１０６】
実施例３８
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル５６８ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート５１２ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.08(2H, s), 6.74(2 H, d, J=9.2Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.96(2H, br s), 8.80(2H, s）。
MS(m/z):291(M+‐SO2NH), 185。
【０１０７】
実施例３９
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド２．８１ｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）カルバモイル］フェニル  スルファメート１．０７ｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.90(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(2H, br  s), 9.11(2H, s）。
MS(m/z):384(M+), 185。
【０１０８】
実施例４０
アニリン１１．５μｌ、エタノール０．２ｍｌ、酢酸ナトリウム２７ｍｇ、酢酸８４μｌおよび水０．２５ｍｌの混合物に、４−ホルミルフェニル  スルファメート３２ｍｇを加え、加熱溶解した。混合物を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−（Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル  スルファメート２７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.32(2H, s), 5.0(2H, br), 6.5‐7.5(10H, m）。
MS(m/z):278(M+), 199。
【０１０９】
実施例４１
実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベンゾニトリル１５ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート１６ｍｇを得た。
1H ‐NMR(CDCl3, δ):4.37(2H, s), 6.1(1H, br), 6.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.2‐7.5(6H, m）。
MS(m/z):303(M+), 224。
【０１１０】
実施例４２
実施例４０において、アニリンの代わりに２−アミノベンゾニトリル１５ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.44(2H, d, J=5.7Hz), 5.0(3H, br), 6.60(1H,  br d, J=7.7Hz), 6.74(1H, dd, J=1.0, 7.7Hz), 7.0‐8.0(6H, m）。
MS(m/z):303(M+), 224。
【０１１１】
実施例４３
実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノフェノール２７．５ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート２７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.24(2H, s), 6.4‐7.5(8H, m）。
MS(m/z):294(M+), 215。
【０１１２】
実施例４４
実施例４０において、アニリンの代わりに４−ニトロアニリン３４．８ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.43(2H, s), 6.56(2H, d, J=9.2Hz), 7.31(4H, s), 8.05(2H, d, J=9.2Hz）。
MS(m/z):323(M+), 244。
【０１１３】
実施例４５
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル６６ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．９ｍｌを用いて同様に操作して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート４７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.82(3H, s), 4.8‐5.1(4H, m), 6.5‐7.5(12H, m）。
MS(m/z):409(M+), 330。
【０１１４】
実施例４６
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−フェニルアミノ］ベンゾニトリル６０ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．９ｍｌを用いて同様に操作して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−フェニルアミノメチル］フェニル  スルファメート５１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.8‐5.1(4H, m), 6.5‐7.5(13H, m）。
MS(m/z):379(M+), 300。
【０１１５】
実施例４７
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−４，４’−イミノビスベンゾニトリル３３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４５ｍｌを用いて同様に操作して、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート１８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.9‐5.2(4H, m), 7.14(4H, d, J=9Hz), 7.28(4H, s), 7.54(4H, d, J=8.8Hz）。
MS(m/z):404(M+), 325。
【０１１６】
実施例４８
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１１ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ピリジル）アミノメチル］フェニル  スルファメート５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):5.06(2H, s), 6.83(2H, dd, J=1.5, 5.1Hz), 7.28(4H, s),7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 8.26(2H, dd, J=1.3, 5.1Hz）。
MS(m/z):301(M+‐SO2NH), 195。
【０１１７】
実施例４９
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−（Ｎ−フェニルアミノメチル）フェノール５０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−スルファモイルアミノメチル）フェニル  スルファメート２１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3+CD3OD, δ):4.79(2H, s), 7.2‐7.4(9H, m）。
MS(m/z):357(M+), 278。
【０１１８】
実施例５０
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル５６ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−スルファモイルアミノメチル］フェニル  スルファメート１８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.86(4H, s ), 4.37(2H, s), 6.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.2‐7.5(6H, m）。
MS(m/z):303(M+‐SO2NH), 224。
【０１１９】
実施例５１
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ニコチンアミド８３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−ニコチノイルアミノメチル］フェニル  スルファメート１９ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.19(2H, s), 7.1‐7.5(7H, m), 7.6‐7.8(3H, m), 7.93(2H, br s), 8.4‐8.6(2H, m）。
MS(m/z):329(M+‐SO2NH), 223。
【０１２０】
実施例５２
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド７８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート４５ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.93(2H, s), 7.1‐7.9(13H, m), 8.0‐8.2(2H, m）。
MS(m/z):328(M+‐SO2NH), 223。
【０１２１】
実施例５３
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド８９ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート１６ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.94(2H, s), 7.1‐7.8(10H, m), 8.07(2H, d, J=8.6Hz), 8.22(2H, d, J=8.4Hz）。
MS(m/z):353(M+), 236。
【０１２２】
実施例５４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジフェニルベンズアミド７３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−（Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバモイル）フェニル  スルファメート５０ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.0‐7.6(14H, m), 8.04(2H, br s）。
MS(m/z):368(M+), 289。
【０１２３】
実施例５５
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−ベンジル−４−ヒドロキシベンズアミド５３４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−(Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニルスルファメート２０４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.61(2H, d, J=5.7Hz), 7.0‐7.5(10H, m), 7.81(2H, d, J=8.6Hz）。
MS(m/z):306(M+), 227。
【０１２４】
実施例５６
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド５４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル  スルファメート４０ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ)7.0‐7.5(5H, m), 7.76(2H, d, J=7.9Hz), 7.9‐8.2(4H,m), 10.26(1H, br s）。
MS(m/z):292(M+), 213。
【０１２５】
実施例５７
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド４５ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製して４−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル  スルファメート５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.733.20(3H, m), 4.34.8 (2H, br), 5.30(2H, s), 7.07.4(4H, m), 7.53(2H, d, J=8.4Hz), 7.71(2H, d, J =8.3Hz）。
MS(m/z):345(M+), 266。
【０１２６】
実施例５８
実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノ−１，２，４−トリアゾール３２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製して４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート３９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):4.10(2H, s), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.06(2H, d, J=8.6Hz), 8 .27(2H, s）。
【０１２７】
実施例５９
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド２６ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製して４−［Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェニル  スルファメート１０ｍｇを得た。
1H‐NMR( DMSO‐d6, δ):5.60(2H, s), 7.168.06(8H, m), 8.168.27(2H, m), 9.24(1H, s), 10.90(1H, s）。
MS(m/z):399(MH+）。
【０１２８】
実施例６０
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル７１ｍｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノメチル］フェニル  スルファメート５２ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.12(2H, s), 6.87(2H, d, J=5.8Hz), 7.12‐7.97(8H, m), 8.41(1H, dd, J=1.2, 3.0Hz), 8.59(1H, d, J=1.7Hz）。
MS(m/z):301(M+‐SO2NH）。
【０１２９】
実施例６１
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル３８ｍｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルアミノメチル］フェニル  スルファメート１９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):3.15(3H, s), 4.67(2H, s), 6.80(2H, d, J=7.8Hz), 7.26(4H, s), 7.44(2H, d, J=7.8Hz ）。
MS(m/z):317(M+), 238(M+‐ SO2NH）。
【０１３０】
実施例６２
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル２４ｍｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチルアミノメチル］フェニル  スルファメート１３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):1.23(3H, t, J=4.5Hz), 3.59(2H, dd, J=4.7, 8.7Hz), 4.64(2H, s), 6.76(2H, d, J=5.8Hz), 7.25(4H, s), 7.40(2H, d, J=5.8Hz）。
MS(m/z):331(M+), 252(M+‐ SO2NH）。
【０１３１】
実施例６３
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド３７ｍｇ、塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタン０．９ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルカルボニル）アミノメチル］フェニル スルファメート１７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):5.05(2H, d, J=2.2Hz), 5.22(2H, br s), 6.70‐7.72(11H,m）。
MS(m/z):413(M+), 334(M+‐ SO2NH）。
【０１３２】
実施例６４
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−チオフェンカルボキサミド４３ｍｇ、塩化メチレンの代わりに１，２−ジクロロエタン１．０ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−チエニルカルボニル）アミノメチル］フェニル スルファメート２３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):5.16(2H, s), 6.74‐7.77(11H, m）。
MS(m/z):334(M+‐  SO2NH）。
【０１３３】
実施例６５
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド８３ｍｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．６ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１３：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):6.87(2H, d, J=5.8Hz), 7.56‐8.00(6H, m）。
MS(m/z):238(M+‐ SO2NH）。
【０１３４】
実施例６６
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド２７９ｍｇ、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．４ｍｌを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１３：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］フェニル  スルファメート１４３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):3.50(3H, s ), 7.08‐7.49(6H, m), 7.63(2H, d, J=6.0Hz）。
MS(m/z):331(M+), 252(M+‐ SO2NH）。
【０１３５】
実施例６７
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ’，Ｎ’−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド２４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製して、４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）フェニル  スルファメート２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):2.65( 6H, s), 7.39(2H, d, J=5.5Hz), 7.83(2H, d, J=5.7Hz）。
MS(m/z):259(M+）。
【０１３６】
実施例６８
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用いて同様に操作して、２−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート２１ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6 .7‐8.4(12H, m), 10.49(1H, br s）。
MS(m/z):308(M+‐SO2NH), 229。
【０１３７】
実施例６９
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用いて同様に操作して、３−［Ｎ−（２−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート２６ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.3‐8.3(1 3H, m）。
MS(m/z):290(M+‐HOSO2NH2), 211。
【０１３８】
実施例７０
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用いて同様に操作して、３−［Ｎ−（３−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート２５ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.9‐8.1(12H, m), 10.48(1H, br s ）。
MS(m/z):290(M+‐HOSO2NH2）。
【０１３９】
実施例７１
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用いて同様に操作して、３−［Ｎ−（４−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート３３ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.1‐8.1(12H, m), 10.41(1H, br s）。
MS(m/z) :290(M+‐HOSO2NH2), 229。
【０１４０】
実施例７２
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド２３ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを用いて同様に操作して、４−［Ｎ−（２−スルファモイルオキシフェニル）カルバモイル］フェニル  スルファメート１８ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.3‐8.5(12H, m）。
MS(m/z):290(M+‐HOSO2NH2), 211 。
【０１４１】
実施例７３
実施例２において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ピラジニル）アミノ］ベンゾニトリル２７１ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ピラジニル）アミノメチル］フェニル  スルファメート２１１ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):5.32(2H, s), 7.19(2H, d, J=5.5Hz), 7.35(2H , d, J=6.0Hz), 7.53(2H, d, J=6.0Hz), 7.77(2H, d, J=5.5Hz), 7.83‐8.39(3H, m）。
MS(m/z):302(M+‐ SO2NH）。
【０１４２】
実施例７４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル１１８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１０：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−テニル）アミノメチル］フェニル  スルファメートを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):4.75(2H, s), 4.89(2H, s), 6.73‐7.54(11H, m）。
MS(m/z):320(M+‐ SO2NH）。
【０１４３】
実施例７５
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル８８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１０：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３−テニル）アミノメチル］フェニル  スルファメートを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):4.74(4H, s), 6.69‐7.51(11H, m）。
MS(m/z):399(M+), 320(M+‐ SO2NH）。
【０１４４】
実施例７６
２’−ニトロビフェニル−４−オール２１５ｍｇおよびトルエン１ｍｌの混合物を氷冷し、クロロスルホニルイソシアネート１４８ｍｇを滴下した後、１７時間還流した。氷冷下、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、２’−ニトロビフェニル−４−イル  スルファメート１６０ｍｇを得た。
【０１４５】
実施例７７
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−（１−ナフチル）フェノール８８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４−（１−ナフチル）フェニル  スルファメート６３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.99(2H, br s), 7.28‐7.66(8H, m), 7.66‐8.03(3H, m）。
MS(m/z):299(M+), 220。
【０１４６】
実施例７８
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに２−ヒドロキシ−９−フルオレノン９８ｍｇを用いて同様に操作して、９−オキソフルオレン−２−イル  スルファメート５５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.22‐7.77(7H, m）。
MS(m/z):275(M+), 196。
【０１４７】
実施例７９
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにフルオレン−２−オール３６ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製して、フルオレン−２−イル  スルファメート２２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.91(2H, s), 7.13‐7.91(7H, m）。
MS(m/z):261(M+), 181。
【０１４８】
実施例８０
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−（３−ピリジル）フェノール３３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−（３−ピリジル）フェニル  スルファメートを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):7.32‐7.85(4H, m), 7.97‐8.19(1H, m), 8.53(1H, dd, J=1.2, 3.2Hz), 8.80(1H, d, J=1.5Hz）。
MS(m/z):250(M+), 171。
【０１４９】
実施例８１
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノール１０２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル  スルファメート１４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.77(3H, s), 7.31(1H, s), 7.35(2H, d, J=6Hz), 7.85(2H, d, J=5.7Hz）。
MS(m/z):270(M+), 190。
【０１５０】
実施例８２
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェノール５２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−（２−スルファモイルアミノチアゾール−４−イル）フェニル  スルファメート８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):6.96(1H, s), 7.30(2H, d, J=5.7Hz), 7.86(2H, d, J=5.7Hz), 8.21(1H, s）。
MS(m/z):350(M+), 270, 192。
【０１５１】
実施例８３
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−イソキサゾールカルボキサミド２３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、４−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）イソキサゾール−５−イル］フェニル  スルファメート８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):2.94(3H, s), 7.07(1H, s), 7.48(2H, d, J=5.7Hz), 7.93(2H, d, J=5.7Hz）。
MS(m/z):297(M+), 218。
【０１５２】
実施例８４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−クロロビフェニル−４−オール１０２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、３−クロロビフェニル−４−イル  スルファメート６８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):5.07(2H, br s), 7.30‐7.76(8H, m）。
MS(m/z):285(M++2), 283(M+), 206, 204.
実施例８５
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−ブロモビフェニル−４−オール２５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製して、３−ブロモビフェニル−４−イル  スルファメート１７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):7.30‐7.80(8H, m）。
MS(m/z):329(M++2), 327(M+), 249。
【０１５３】
実施例８６
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに３−ヨードビフェニル−４−オール３０ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製して、３−ヨードビフェニル−４−イル  スルファメート１０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):5.12(2H, br s), 7.30‐7.70(8H, m）。
MS(m/z):375(M+), 296。
【０１５４】
実施例８７
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりにＮ−（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）アセトアミド２２８ｍｇを用いて同様に操作して、３−（Ｎ−アセチル）アミノビフェニル−４−イル  スルファメート９２ｍｇを得た。
1H‐NMR( CDCl3, δ):2.22(3H, s), 7.31‐7.67(8H, m), 8.40(1H, br s）。
MS(m/z):306(M+), 227, 185。
以下、上記実施例で用いた原料化合物の製造例を示す。
【０１５５】
製造例１
２−ブロモフェニルアセトニトリル３９２ｍｇ、４−メトキシフェニルホウ酸３３４ｍｇ、酢酸パラジウム０．９ｍｇ、炭酸カリウム６９１ｍｇ、臭化テトラブチルアンモニウム６４５ｍｇ、蒸留水２．２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリル３４３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.62(2H, s), 3.86(3H, s), 6.86‐7.70(8H, m）。
MS(m/z):223(M+）。
【０１５６】
製造例２
４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリル８９ｍｇを塩化メチレン０．６６ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液０．８ｍｌを加え４０分攪拌する。室温に戻し、さらに４０分攪拌する。反応混合物を飽和食塩水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４’−ヒドロキシ−２−ビフェニルアセトニトリル４３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.62(2H, s), 6.73‐7.64(8H, m）。
MS(m/z):209(M+）。
【０１５７】
製造例３
製造例１において、２−ブロモフェニルアセトニトリルの代わりに２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル３６５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：クロロホルム＝１：２）で精製し、４’−メトキシ−４−ニトロ−２−ビフェニルカルボニトリル４２８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.89(3H, s), 7.07(2H, d, J=5.5Hz), 7.55(2H, d, J=5.8Hz), 7.67(1H, d, J=6.0Hz), 8.43(1H, dd, J=1.7, 5.5Hz), 8.60(1H, d, J=1. 5Hz）。
MS(m/z):254(M+）。
【０１５８】
製造例４
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりに４’−メトキシ−４−ニトロ−２−ビフェニルカルボニトリル１０２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４’−ヒドロキシ−４−ニトロ−２−ビフェニルカルボニトリル８７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):6.99(2H, d, J=5.8Hz), 7.49(2H, d, J=5.3Hz), 7.68(1H, d,  J=5.8Hz), 8.44(1H, dd, J=1.7, 5.3Hz), 8.60(1H, d, J=1.5Hz）。
MS(m/z):240(M+）。
【０１５９】
製造例５
製造例１において、２−ブロモフェニルアセトニトリルの代わりに４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル５４８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：クロロホルム＝１：２）で精製し、４’−メトキシ−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボニトリル６４０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3 .86(3H, s), 6.98(2H, d, J=5.7Hz), 7.24(2H, d, J=5.7Hz), 7.58(1H, d, J=5.3Hz), 7.83(1H, dd, J=1.2, 5.3Hz), 8.06(1H, d, J=1.2Hz）。
MS(m/z):254(M+）。
【０１６０】
製造例６
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりに４’−メトキシ−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボニトリル２０８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４’−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボニトリル１４０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ): 6.91(2H, d, J=6.0Hz), 7.16(2H, d, J=5.3Hz), 7.59(1H,d, J=5.3Hz), 7.85(1H, dd, J=0.8, 5.3Hz), 8.07(1H, d, J=0.8Hz）。
MS(m/z):240(M+）。
【０１６１】
製造例７
４−ベンジルオキシベンジルクロリド１５ｇおよび４−アミノフェノール１５ｇの混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中で３０分間還流した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：アセトン＝５０：１）で精製し、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェノール１１ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.19(2H, s), 5.05(3H, s), 6.4‐7.5(13H, m）。
MS(m/z):305(M+), 197, 91。
【０１６２】
製造例８
４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェノール５００ｍｇをピリジン４ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル１ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応混合物に水に加え、析出した結晶を濾取し、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネート７１９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.93(3H, s), 3.13(3H, s), 4.77(2H, s), 5.02(2H, s), 6.7‐7.5 (13H, m）。
MS(m/z):1 97, 91。
【０１６３】
製造例９
４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネート３５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇおよびジオキサン１０ｍｌの混合物を２日間常圧水素下で攪拌した。不溶物を濾取して除き、濾液を留去し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネート２６０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.94(3H, s), 3.15(3H, s), 4.73(2H, s), 6.72(2H, d,  J=9Hz), 7.06(2H, d, J=9Hz), 7.25(4H, s）。
MS(m/z):371(M+), 265, 186, 107。
【０１６４】
製造例１０
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネート８０ｍｇおよび２８％ナトリウムメトキシド  メタノール溶液０．５ｍｌの混合物をメタノール２ｍｌおよびテトラヒドロフラン１ｍｌ中、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド３８ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.91(3H, s), 4.66(2H, s), 6.6‐7.2(8H, m）。
MS(m/z):293(M+), 212, 187, 108。
【０１６５】
製造例１１
４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェノール１００ｍｇをピリジン４ｍｌに溶解し、無水酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水に加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム）で精製し、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェニル  アセテート１１４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.87(3H, s), 2.29(3H, s), 4.79(2H, s), 5.03(2H, s), 6.7‐7.5(13H, m）。
MS(m/z):38 9(M+), 197,91。
【０１６６】
製造例１２
製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェニル  アセテート４００ｍｇを用い、ジオキサンの代わりにエタノール６ｍｌを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル  アセテート２７０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.88(3H, s),2.29(3H, s), 4. 78(2H, s), 6.6‐7.3(8H, m）。
MS(m/z):299(M+), 193, 151, 109, 107。
【０１６７】
製造例１３
製造例１０において、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル  アセテート４５ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド２０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.84(3H , s), 4.72(2H, s), 6.70(2H, d, J=9Hz), 6.74(4H, s), 6.98(2H, d, J=9Hz）。
MS(m/z):257(M+), 151, 109。
【０１６８】
製造例１４
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド６００ｍｇおよび６０％水素化ナトリウム１５０ｍｇの混合物をジメチルスルホキシド７．５ｍｌ中、５０℃で１０分間攪拌した。ヨウ化エチル１．０５ｍｌを加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝８０：１）で精製し、Ｎ−エチル−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド５９１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.19(3H, t, J=7Hz), 3.73(3H, s), 3.75(3H, s), 3.90(2H, q, J=7Hz), 6.5‐7.4(8H, m）。
MS(m/z):285(M+), 135。
【０１６９】
製造例１５
製造例２において、４´−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりにＮ−エチル−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド５８５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド４６６ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.17(3H, t, J=7Hz), 3.87(2H, q, J=7Hz), 6.4‐7.3(8H, m）。
MS(m/z):257(M+), 137, 121。
【０１７０】
製造例１６
製造例１４において、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチル１．２ｍｌを用いて同様に操作し、４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド６２９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.43(3H, s), 3.74(3H, s), 3.75(3H, s), 6.5‐7.3(8H, m）。
MS(m/z):271(M+), 135。
【０１７１】
製造例１７
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりに４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド６０３ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド４８９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.40(3H, s), 6.4‐7.3(8H, m）。
MS(m/z):243(M+), 123, 121。
【０１７２】
製造例１８
製造例１４において、４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの代わりに４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミドを用い、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチル１．２ｍｌを用いて同様に操作し、４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド６２５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.46(3H, s), 3.69(3H, s) , 3.74(3H, s), 6.5‐7.4(8H, m）。
MS(m/z):271(M+), 135。
【０１７３】
製造例１９
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりに４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド６１８ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド４４２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.42(3H, s), 6.4‐7.3(8H, m）。
MS(m/z):243, (M+), 123, 121。
【０１７４】
製造例２０
フェニルヒドラジン１．０８ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、氷冷下で無水酢酸０．７８ｇを加え、２０分間攪拌した。次に、４−メトキシベンゾイルクロリド２．０ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％塩酸および５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、Ｎ’−アセチル−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゾヒドラジド１．０ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.07(3H, s), 3.76(3H, s), 6.72(2H, d, J=9Hz), 7.21(5H,s), 7.43(2H, d , J=9Hz), 8.09(1H, br s）。
MS(m/z):284(M+), 135。
【０１７５】
製造例２１
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりにＮ’−アセチル−４−メトキシ−Ｎ−フェニルベンゾヒドラジド５００ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して、Ｎ’−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンゾヒドラジド２２４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3+CD3OD, δ):2.04(3H, s), 6.6 6(2H, d, J=9Hz), 7.21(5H, s), 7.35(2H, d, J=9Hz）。
MS(m/z):270(M+), 121。
【０１７６】
製造例２２
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアルコール１６７ｍｇ及び塩化チオニル１ｍｌの混合物を１時間加熱還流した。反応混合物から減圧下塩化チオニルを留去し、トルエン共沸を３回行うことにより、塩化チオニルを除去した。残査をアセトニトリル４．３ｍｌに溶解し、４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル１０８ｍｇ及び炭酸カリウム１７２ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル１０２ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.89(2H, s), 6.6‐6.8(4H, m), 7 .04(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(2H, d, J=9.0Hz), 8.65(2H, s), 9.40(1H, s）。
MS(m/z):291(M+), 185。
【０１７７】
製造例２３
４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル１０．４３ｇ、トリエチルアミン７．９ｍｌ及び塩化メチレン５６ｍｌの混合物を氷冷下攪拌し、４−（トリメチルシリルオキシ）ベンゾイルクロリド２３．７ｇおよび塩化メチレン２８ｍｌからなる混合物を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生成物をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド６．２ｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ): 6.71(2H, d, J=8.8Hz), 7. 38(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(2H, d, J=8.8Hz), 9.05(2H, s), 10.21(1H, br s）。
MS(m/z):305(M+), 185。
【０１７８】
製造例２４
実施例１において、２’−ニトロビフェニル−４−オールの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒド２４４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：アセトン＝１９：１）で精製して、４−ホルミルフェニル  スルファメート２０３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ): 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(2H, d, J=9.0Hz), 10.00(1H,s）。
MS(m/z):201(M+), 121。
【０１７９】
製造例２５
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアルコール２８６ｍｇ及び塩化チオニル１．７５ｍｌの混合物を１時間加熱還流した。反応混合物から減圧下塩化チオニルを留去し、トルエン共沸を３回行うことにより、塩化チオニルを除去して、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルクロリドを得た。
【０１８０】
４−［Ｎ−（４―メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル２２４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。先に調製した塩化 ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、氷冷下反応混合物に加えた後、室温で２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残査をテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．２ｍｌを加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチル）で精製し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル２２９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.82(3H, s), 4.7‐5.0(3H, m), 6.4‐7.4(12H, m）。
MS(m/z):330(M+), 224。
【０１８１】
製造例２６
製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−（Ｎ−フェニルアミノ）ベンゾニトリル１９４ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−フェニルアミノ］ベンゾニトリル１７２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.9(2H, br s), 5.1‐6.4(1H, br), 6.7‐7.9(13H, m）。
MS(m/z):300(M+), 194。
【０１８２】
製造例２７
製造例２２において、４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４，４‘−イミノビスベンゾニトリル２１９ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−４，４’−イミノビスベンゾニトリル９５ｍｇを得た。
【０１８３】
次いで、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−４，４’−イミノビスベンゾニトリル９２ｍｇをテトラヒドロフラン０．２１ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．２１ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝３９：１）で精製し、Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４，４’−イミノビスベンゾニトリル５４ｍｇを得た。
1H‐NMR(C DCl3, δ):4.8‐5.1(3H, m), 6.7‐7.6(12H, m）。
MS(m/z):325(M+), 219。
【０１８４】
製造例２８
金属カリウム９００ｍｇを窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌと混合し、加熱還流して均一な溶液とした。反応混合物から、窒素雰囲気下、溶媒を留去し、さらにトルエンを加えて共沸留去する操作を２回行った。残査を減圧乾燥し、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを調製した。
【０１８５】
このカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドにジメチルスルホキシド１０ｍｌを加え、氷水浴で冷却した。混合物を２０℃以下に保ち、４−アミノピリジン１．８８２ｇを加えた後、室温で１時間攪拌した。４−フルオロベンゾニトリル１．２１ｇをジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解し、内温を３０℃以下に保った先の反応混合物に滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、希塩酸を加えて酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。生成物をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出し、有機層を水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−［Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１．８５ｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):7.0‐7.2(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.1Hz), 7.71(2H, d,J=8.8Hz), 7.9‐8.1(2H, m）。
MS(m/z):195(M+）。
【０１８６】
製造例２９
製造例２２において、４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１１４ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル４８ｍｇを得た。
【０１８７】
次いで、４−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル３１ｍｇをテトラヒドロフラン０．３３ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．１５ｍｌを加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.96(2H, s), 6.7‐6.9(4H, m), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.3 Hz), 7.63(2H, d,  J=9.0 Hz), 8.22(2H, br d, J=6.4 Hz）。
MS(m/z):301(M+), 195。
【０１８８】
製造例３０
実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベンゾニトリル３．５８ｇ、４−ホルミルフェニル  スルファメートの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒド４．６２ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：アセトン＝３９：１）で精製して、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル３．３７ｇを得た。
1H‐NM R(CDCl3, δ): 4.25(2H, s), 6.59(2H, d, J=9.0Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.8Hz）。
MS(m/z):224(M+), 118。
【０１８９】
製造例３１
４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル２２４ｍｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌおよびテトラヒドロフラン７ｍｌを混合し、塩酸塩化ニコチノイル１７８ｍｇを徐々に加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテル（１：１）で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ニコチンアミド２９２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ): 4.2‐4.7(3H, m), 6.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.1‐7.7(6H, m), 8.44(1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 8.86 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 9.39(1H, d,J=1.5Hz）。
MS(m/z):329(M+), 223。
【０１９０】
製造例３２
製造例３１において、塩酸 塩化ニコチノイルの代わりに塩化ベンゾイル０．１１６ｍｌを用いて同様に反応し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム）で精製し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド３３７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.39(2H, s), 4.5(1H, br), 6.61(2H, d, J =9Hz), 7.1‐7.7(9H, m), 8.19(2H, dd, J=1.8, 7.9Hz）。MS(m/z):328(M+）。
【０１９１】
製造例３３
製造例３１において、塩酸 塩化ニコチノイルの代わりに４−シアノベンゾイルクロリド１６６ｍｇを用いて同様に反応し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム）で精製し、４−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド３４４ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):4.39(2H, d, J=5.9Hz), 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 6.8‐8.0(7H, m), 8.09(2H, d, J=8.1Hz), 8.25(2H, d, J=8.4Hz）。
MS(m/z):353(M+), 247。
【０１９２】
製造例３４
４−シアノベンゾイルクロリド８２５ｍｇをジクロロエタン９ｍｌに溶解し、４−メトキシベンジルアミン０．６９ｍｌ、トリエチルアミン１．５７ｍｌを混合して２．５時間攪拌後、蒸留水１ｍｌを添加して反応を停止した。クロロホルムで抽出し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：アセトン＝２０：１）で精製して４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド１．２９ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.80(3H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 6.2‐6.5(1H, br), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.60‐8.05(4H, m）。
MS(m/z):266(M+), 235。
【０１９３】
製造例３５
４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド７９ｍｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム２４ｍｇを加えて窒素雰囲気下、５分間加熱還流した。放冷後、ヨウ化メチル０．１ｍｌを加え１５分間攪拌し、蒸留水１ｍｌを加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出後、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド７２ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.68‐3.17(3H, m), 3.81(3H, s), 4.30‐4.80(2H, m), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.0‐7.4(2H, m), 7.51(2H, d, J=6.4Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz)）。
MS(m/z):280(M+), 265。
【０１９４】
製造例３６
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりに４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド７１ｍｇを用い、塩化メチレンの代わりにトルエンを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製して４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド５３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):2.68‐3.20(3H, m), 4.20‐4.77(2H, m), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 6.9‐7.4(2H, m), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.6H z）。
MS(m/z):266(M+), 251。
【０１９５】
製造例３７
製造例３４において、４−メトキシベンジルアミンの代わりに４−［Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノメチル］フェノール１０１ｍｇ、４−シアノベンゾイルクロリドの代わりに３−シアノベンゾイルクロリド１０５ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して３−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド２６ｍｇを得た。
1H‐NMR (CD3OD, δ):4.97(2H, s), 6.47 and 7.01(2H, JAB=6.8 Hz), 8.41(2H,s）。
MS(m/z):319(M+), 251。
【０１９６】
製造例３８
４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル１９０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム４４ｍｇを加え、４０−５０℃で３０分攪拌した。４−ベンジルオキシベンジルクロリド２７３ｍｇを氷冷下反応混合物に加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水にあけ、生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル２３４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.93(2H, s), 5.03(2H, s), 6.67‐7.63(15H, m), 8.44(1H, dd, J=1.2, 3.0Hz), 8.54(1H, d, J=1.5Hz）。
MS(m/z):391(M+）。
【０１９７】
製造例３９
製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル２２２ｍｇを用い、ジオキサンの代わりに酢酸エチル３ｍｌを用いて同様に操作し、３日間常圧水素下で攪拌した。不溶物を濾取して除き、濾液を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリル９５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.92(2H, s), 6.58‐7.70(10H, m), 8.39(1H, dd, J=1.2, 3.2Hz), 8.48(1H, d, J=1.5Hz）。
MS(m/z):301(M+）。
【０１９８】
製造例４０
製造例７において、４−アミノフェノールの代わりに４−アミノベンゾニトリル２．９５ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル５．１９４ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.40(2H, d, J=3.0Hz), 4.4(1H, br), 5.06(2H, s), 6.56(2H, d, J=5.8Hz), 6.78‐7.52(11H, m）。
MS(m/z):314(M+）。
【０１９９】
製造例４１
製造例３８において、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル３１４ｍｇ、４−ベンジルオキシベンジルクロリドの代わりにヨウ化メチル１４２ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル１７３ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.08(3H, s), 4.56(2H, d, J=5.8Hz), 5.05(2H, s), 6.42‐7.55(13H, m）。
MS(m/z):328(M+）。
【０２００】
製造例４２
製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル１６４ｍｇを用い、ジオキサンの代わりに酢酸エチル３ｍｌを用いて同様に操作し、４時間常圧水素下で攪拌した。不溶物を濾取して除き、濾液を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾニトリル４４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.09(3H, s), 4.52(2H, s), 6.4 3‐7.57(8H, m）。
MS(m/z):238(M+）。
【０２０１】
製造例４３
製造例３８において、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル３１４ｍｇ、４−ベンジルオキシベンジルクロリドの代わりにヨウ化エチル１５６ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾニトリル１１４ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.22(3H, t, J=4.7Hz), 3.50(2H, dd, J=4.7, 9.5Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 5.05(2H, s), 6.64(2H, d, J=6.0Hz), 6.93(2H, d, J=5.3Hz), 7.07(2H, d, J=6.0Hz), 7.17‐7.56(7H, m）。
MS(m/z):342(M+）。
【０２０２】
製造例４４
製造例９において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ］フェニル  メタンスルホネートの代わりに４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ベンゾニトリル１１１ｍｇを用い、ジオキサンの代わりに酢酸エチル３ｍｌを用いて同様に操作し、４時間常圧水素下で攪拌した。不溶物を濾取して除き、濾液を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル２９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):1.22(3H, t, J=4.7Hz), 3.50(2H, dd, J=4.7, 8.8H z), 4.49(2H, s), 6.45‐7.55(8H, m）。
MS(m/z):252(M+）。
【０２０３】
製造例４５
製造例７において、４−ベンジルオキシベンジルクロリドの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルクロリド２．０５８ｇ、４−アミノフェノールの代わりに４−アミノベンゾニトリル０．９４６ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して４−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル０．６８２ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):0.17(6H, s), 0.96(9H, s), 4.23(2H, d, J=5.2Hz), 4.6(1H, br), 6.63(2H, d, J=8.4Hz), 6.79(2H, d, J=8.2Hz), 7.17(2H, d, J=8.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz）。
【０２０４】
製造例４６
製造例８において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェノールの代わりに４−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル１９５ｍｇ、塩化メタンスルホニルの代わりに２−チオフェンカルボニルクロリド８４ｍｇを用いて同様に操作し、１９時間室温下で攪拌した。反応混合物を希塩酸にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製してＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド１９６ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):0.17(6H, s), 0.96(9H, s), 5.00(2H, s), 6.60‐7.67(11H, m）。
MS(m/z):448(M+）。
【０２０５】
製造例４７
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド１８０ｍｇをテトラヒドロフラン３．５ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム３８６ｍｇを氷冷下加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水にあけ、ジエチルエーテルを加え、生成物を抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド４７ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):5.02(2H, s), 6.56‐7.76(11H, m）。
MS(m/z):334(M+）。
【０２０６】
製造例４８
製造例８において、４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ］フェノールの代わりに４−［Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル２０３ｍｇ、塩化メタンスルホニルの代わりに３−チオフェンカルボニルクロリド１１０ｍｇを用いて同様に操作し、１９時間室温下で攪拌した。反応混合物を希塩酸にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製してＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド１９１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):0.17(6H, s), 0.96(9H, s), 5.03(2H, s), 6.61‐7.60(11H, m）。
MS(m/z):448(M+）。
【０２０７】
製造例４９
製造例４７において、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドの代わりに、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド１８０ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−チオフェンカルボキサミド６０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):5.04(2H, s), 6.55‐7.70(11H, m）。
MS(m/z):334(M+）。
【０２０８】
製造例５０
製造例３８において、４−［Ｎ−（３−ピリジル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりにＮ−（４−シアノフェニル）−４−メトキシベンズアミド５０４ｍｇ、４−ベンジルオキシベンジルクロリドの代わりにヨウ化メチル７０７ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの粗生成物６２０ｍｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):3.45(3H, s), 3.72(3H, s), 6.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(2H, d, J=8.4Hz）。
【０２０９】
製造例５１
製造例２において、４’−メトキシ−２−ビフェニルアセトニトリルの代わりに、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド５５６ｍｇを用いて同様に操作し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの粗生成物４６３ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ): 3.27(3H, s), 6.42‐7.40 (8H, m）。
MS(m/z):252(M+）。
【０２１０】
製造例５２
３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド４５１ｍｇ及びピリジン塩酸塩１．５８ｇを混合し、１９０℃の油浴上で２時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、希塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をメタノールから再結晶して、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド１０９ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.9‐7.1(1H, m), 7.2‐7.9(9H, m), 9.90(1H, s）。
MS(m/z):211(M+‐H2O）。
【０２１１】
製造例５３
製造例５２において、３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミドの代わりに３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド５３６ｍｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をジエチルエーテルより結晶化して、３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド１２７ｍｇを得た。
1H‐NMR(DMSO‐d6, δ):6.73(2H, d, J=7Hz), 6.8‐7.4(4H, m), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 9.4(2H, br), 9.87(1H, br s）。MS(m/z):229(M+), 121。
【０２１２】
製造例５４
製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（２−ピラジニル）アミノ］ベンゾニトリル３９２ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−ピラジニル）アミノ］ベンゾニトリル４４５ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):5.19(2H, s), 6.68(2H, d, J=5.5Hz), 7.06(2H, d, J=5.5Hz), 7.40(2H, d, J=5.8Hz), 7.67(2H, d, J=5.8Hz) 7.80‐8.27(3H, m）。
MS(m/z):302(M+）。
【０２１３】
製造例５５
実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベンゾニトリル１．４３ｇ、４−ホルミルフェニル  スルファメートの代わりに２−チオフェンカルバルデヒド１．５７ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４−［Ｎ−（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル０．９８ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.56(2H, s), 6.46‐6.76(2H, m), 6.87‐7.83(5H, m）。
MS(m/z):214(M+）。
【０２１４】
製造例５６
製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル４２８ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（２−テニル）アミノ］ベンゾニトリル３４９ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):4.60(2H, s), 4.83(2H, s), 6.55‐7.55(11H, m）。
MS(m/z):320(M+）。
【０２１５】
製造例５７
実施例４０において、アニリンの代わりに４−アミノベンゾニトリル１．４３ｇ、４−ホルミルフェニル  スルファメートの代わりに３−チオフェンカルバルデヒド１．５７ｇを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４−［Ｎ−（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル１．００ｇを得た。
1H‐NMR(CDCl3, δ):4.40(2H, s), 6.44‐6.73(2H, m), 6.90‐7.56(5H, m）。
MS(m/z):214(M+）。
【０２１６】
製造例５８
製造例２５において、４−［Ｎ−（４―メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリルの代わりに４−［Ｎ−（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル４２８ｍｇを用いて同様に操作し、４−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−テニル）アミノ］ベンゾニトリル３９１ｍｇを得た。
1H‐NMR(CD3OD, δ):4.62(2H, s), 4.67(2H, s), 6.60‐7.53(11H, m）。
MS(m/z):320(M+）。
製剤例Ａ
【０２１７】
【表１】
0004320089.tif 000011
活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。