(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0004366533.tif 000008
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を有効成分として含む概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項２】
ｎが１である請求項１に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
アルキレンジオキシベンゼン誘導体が５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソールである請求項１に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
概日リズム睡眠障害が時差帯域変化症候群である請求項１〜３のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である請求項１〜３のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
概日リズム睡眠障害が睡眠相後退症候群である請求項１〜３のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防及び／又は治療に用いる請求項１〜３のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
高照度光療法に用いる請求項１〜７のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、睡眠障害の治療及び／又は予防に有用な医薬に関する。さらに詳しくは、特定のアルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分として含み、睡眠障害、例えば、時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、又は睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬の発明に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
概日リズム睡眠障害は、夜間に正常な睡眠が得られないことを本人の主訴または主症状とする疾患であり、睡眠障害のために通常の社会行動に支障をきたす場合もある。この疾患は、時差帯域変化症候群や交代勤務睡眠障害等のような外因性の急性症候群のほか、体内時計又はその同調機構の障害により引き起こされる睡眠相後退症候群等の内因性慢性症候群などの多様な病態を包含している。概日リズム睡眠障害に対して種々の薬物治療が試みられているが、ベンゾジアゼピン系を中心とする睡眠薬では十分な治療効果が得られないことが知られている（「概日リズム睡眠障害」の病態、治療法などについては、総説として、尾崎茂、大川匡子共著、「睡眠障害と生体リズム」、特集時間薬理学−新しい投薬の指針、Molecular Medicine, Vol.34(3), pp.355-365, 1997 などを参照のこと）。
【０００３】
種々の体内時計の同調因子が知られているが、それらのなかでも、光は最も位相調節作用の強い因子であることが知られている。また、高照度光療法が概日リズム睡眠障害の治療に有効であるという報告もある。従って、概日リズムに対する光の位相調節作用を増強する化合物は、概日リズム睡眠障害に対して有用な治療剤となる可能性がある。例えば、ビタミンＢ１２は睡眠相後退症候群などの治療に有効であることが知られているが（Takahashi et al. pp. 369-382 in Evolution of circadian clock (1994), Hokkaido University Press) 、ラットにおいて光の概日リズム位相前進作用を増強することが報告されている（Ikeda et al. Experimentia, 52 (1996) 691-694）。
【０００４】
一方、下記の式：
【化２】
0004366533.tif 000002
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体が知られている（特開平３−２６４５２８号公報、特開平４−２８８０７２号公報）。これらの刊行物には、上記の一般式で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体が、セロトニン１Ａ受容体サブタイプに結合するとともに、抗コンフリクト作用を示し、不安障害、精神分裂病、及び躁うつ病等の治療に有用であることが開示されている。
【０００５】
より具体的には、ｍ＝３；ｎ＝２；メタ置換の化合物（Ｎｏ．１）、ｍ＝３；ｎ＝２；メタ置換の化合物（Ｎｏ．２）、ｍ＝３；ｎ＝３；メタ置換の化合物（Ｎｏ．３）、ｍ＝４；ｎ＝１；メタ置換の化合物（Ｎｏ．４）、ｍ＝４；ｎ＝３；メタ置換の化合物（Ｎｏ．６）、ｍ＝５；ｎ＝１；メタ置換の化合物（Ｎｏ．７）、ｍ＝３；ｎ＝１；オルト置換の化合物（Ｎｏ．１３）について、セロトニン１Ａ受容体サブタイプに対する親和性（Ｋｉ値）が開示されている。また、同公報には上記のＮｏ．１の化合物、Ｎｏ．２の化合物、Ｎｏ．３の化合物が抗コンフリクト作用を有し、不安障害、精神分裂病、躁うつ病等の治療に有用であることが開示されている。しかしながら、これらの刊行物には、上記の化合物の概日リズム睡眠障害に対する治療の可能性は示唆ないし教示されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、睡眠障害、例えば、概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することを課題としている。より具体的には、睡眠相後退症候群等の内因性の概日リズム睡眠障害や外因性の睡眠障害を有効に予防及び／又は治療できる医薬を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、特定のアルキレンジオキシベンゼン誘導体が、概日リズムに対する光の位相調節作用を顕著に増強し、生体を体内時計に同調させる作用を有することを見出した。また、上記の誘導体が概日リズム睡眠障害を含む睡眠障害に対する予防及び／又は治療に有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）；
【化３】
0004366533.tif 000003
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を有効成分として含む睡眠障害の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【０００９】
上記発明の好ましい態様として、睡眠障害が概日リズム睡眠障害である上記の予防及び／又は治療剤；概日リズム睡眠障害が、時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、又は睡眠相後退症候群である上記の予防及び／又は治療剤；加齢に伴う概日リズム異常によって引き起こされる老人性概日リズム睡眠障害に伴う各種症状（例えば、せん妄や夜間徘徊など）の予防及び／又は治療に用いる上記の予防及び／又は治療剤；並びに、高照度光療法に用いる上記の予防及び／又は治療剤が提供される。さらに好ましい態様として、上記式（Ｉ）においてｎが１である化合物〔特に好ましくは５−［３−［（２Ｓ）−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロポキシ］−１，３−ベンゾジオキソール〕若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む上記の睡眠障害の予防及び／又は治療剤が提供される。
【００１０】
別の好ましい態様では、上記の予防及び／又は治療剤は、有効成分である上記式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。さらに本発明の別の態様によれば、上記睡眠障害、好ましくは概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療剤の製造のための、上記式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその生理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；並びに、上記式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその生理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、睡眠障害の予防及び／又は治療方法、好ましくは概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療方法が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の予防及び／又は治療剤は、上記式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を有効成分として含むことを特徴としている。一般式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体は公知であり、例えば、特開昭５７−１０８０８８号公報、同５８−２１９１１４号公報、及び特開平３−２６４５２８号公報に開示されているので、当業者は容易に入手可能である。上記式（Ｉ）に包含されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体のうち、ｎが１である誘導体が好適である。フェニル基上に置換するアミノアルキレンオキシ基の結合位置はアルキレンジオキシ基の１個の酸素原子に対してオルト位又はメタ位のいずれでもよいが、メタ位であることが好ましい。
【００１２】
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で示される遊離形態のアルキレンジオキシベンゼン誘導体のほか、生理学的に許容されるそれらの塩を用いてもよい。このような塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、又は硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。また、遊離形態の化合物又は上記の塩の任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。溶媒和物を形成しうる溶媒は生理学的に許容される溶媒であれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、又は酢酸エチル等を挙げることができる。これらのうち、エタノール溶媒和物などを好適に用いることができる。
【００１３】
一般式（Ｉ）で示されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体は１個の不斉炭素を有しており、２種類の光学異性体が存在する。このような光学異性体の製造方法及び医薬用途については、特開平４−２８８０７２号公報に記載があり、２種の光学異性体はいずれも当業者に利用可能である。本発明の医薬の有効成分としては、上記アルキレンジオキシベンゼン誘導体の光学的に純粋な形態の光学異性体、又は光学異性体の任意の混合物のいずれを用いてもよい。光学異性体を用いる場合にはＳ体を用いることが好ましい。また、光学異性体の等量混合物であるラセミ体を用いてもよい。
【００１４】
本発明の医薬の有効成分として好適なアルキレンジオキシベンゼン誘導体を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の誘導体に限定されることはない。
【００１５】
【化４】
0004366533.tif 000004
【表１】
0004366533.tif 000005
【００１６】
【化５】
0004366533.tif 000006
【表２】
0004366533.tif 000007
【００１７】
上記の表１及び２に例示された化合物のうち、特に好ましい化合物としてＮｏ．１の化合物を挙げることができるが、この化合物は、特開平３−２６４５２８号公報及び特開平４−２８８０７２号公報に具体的に示されている。なお、特開平３−２６４５２８号公報及び特開平４−２８８０７２号公報には、本発明の有効成分である式（Ｉ）のアルキレンジオキシベンゼン誘導体がセロトニン１Ａ受容体サブタイプに高い親和性を有しており、抗コンフリクト作用を有することが示されている。また、これらの刊行物には、該アルキレンジオキシベンゼン誘導体が不安障害、精神分裂病、又は躁うつ病等の治療に有用であることが開示されているが、これらの誘導体が睡眠障害の治療、例えば概日リズム睡眠障害の治療に有用であることは全く示唆ないし教示されていない。
【００１８】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬は、恒暗条件下において、光が概日リズムの位相を前進させる作用を顕著に増強し、概日リズムを体内時計に対して同調させる光の作用を顕著に増強することができる。従って、本発明の医薬は、内因的な概日リズム睡眠障害、例えば、睡眠相後退症候群や老人性概日リズム睡眠障害などの予防及び／又は治療に有用であり、加齢に伴う概日リズム異常によって引き起こされる睡眠障害に伴う症状、例えば、せん妄や夜間徘徊などの予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１９】
また、本発明の医薬は、環境の変化によって引き起こされる外因的な概日リズム睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群や交代勤務睡眠障害などの予防及び／又は治療にも有用である。さらに、本発明の医薬は、概日リズム睡眠障害以外の各種睡眠障害の予防及び／又は治療にも有用である。本発明の医薬は、睡眠障害の予防及び／又は治療を目的として行われる他の薬物療法と組み合わせて用いてもよく、また、高照度光療法などの理学療法を行うに際して、治療効果を高めるための補助的な医薬として用いてもよい。
【００２０】
上記アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、それ自体をヒトを含む哺乳類に投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質の１種又は２種と製剤用添加物とを含む医薬組成物を製造して患者に投与することが好適である。このような医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下剤、若しくは液剤などの経口投与用の製剤、または注射剤、点滴剤、座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入剤、若しくは経皮吸収型の貼付剤等の非経口投与用の製剤を挙げることができる。
【００２１】
経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、又は湿潤剤のような通常の製剤用添加物を用いて製造することができる。錠剤は当業界で周知の方法に従って、例えば、腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、又はラクトースなどの充填剤；澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、又はナトリウム澱粉グリコラートなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いて製造してもよい。
【００２２】
経口投与用の液剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤などのほか、使用前に水又は適当な水性媒体を添加することにより溶解可能な凍結乾燥品などの形態の乾燥製剤として提供することができる。このような液剤には、通常の製剤用添加物、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステル）、プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステル、又はソルビン酸のような保存剤；及び必要に応じて通常の香味剤又は着色剤を配合することができる。
【００２３】
経口投与用の製剤は、混合、充填、または打錠などの当業界で周知の方法により製造することができる。また反復複合操作を用いて、多量の充填剤などを使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。注射剤や点滴剤などの非経口投与用の製剤は、一般的には、有効成分である上記の物質と滅菌媒体とを含有する単位投与量製剤として提供されるが、上記物質を適宜の媒体に溶解して滅菌濾過し、ついで適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造することができる。安定性を高めるために、組成物を凍結した後にバイアル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口投与用の懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁してエチレンオキシドなどのガス滅菌を行うことにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に応じて界面活性剤や湿潤剤等を添加してもよい。
【００２４】
本発明の医薬の投与量は、治療や予防の目的、治療又は予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、成人１日あたり、経口投与により有効成分量として０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１〜１００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与してもよい。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、実施例において、本発明の医薬の有効成分として上記表１に例示されたＮｏ．１の化合物（ｍ＝３；ｎ＝１；メタ置換：以下、実施例において「本発明医薬」と略記する。）を用いた。
【００２６】
例１
ハムスターを回転かごのついた飼育ケージで恒暗条件下に飼育した。回転かごの回転数によってハムスターの活動リズムを経日的に測定した。恒暗条件下に飼育されているハムスターは約２４時間周期の活動リズム（概日リズム）を示した。活動期の始まりをサーカディアンタイム（circadian time：以下、ＣＴと略す）１２とした。２週間の飼育の後、ＣＴ２０に６０ルックスの光を１５分間照射した。本発明医薬を光照射の３０分前、５分後または６０分後に腹腔内投与した。光照射単独では概日リズムは２時間前進した（図１）。光照射３０分前に本発明医薬を投与すると、この位相前進作用は用量依存的に増強され、３ｍｇ／ｋｇの投与量では有意差が認められた（図１）。
【００２７】
本発明医薬を光照射の５分後、または６０分後に投与した場合にも位相前進増強作用は認められたが（図２）、光照射を行わずに本発明医薬を３ｍｇ／ｋｇの用量を単独投与した場合には位相の変化は認められなかった。一方、セロトニン１Ａ受容体の部分作動薬であるタンドスピロン（比較例）を１０及び２０ｍｇ／ｋｇを投与した場合には、光による位相前進作用に有意差は認められなかった（図３）。これらの結果は、光同調を増強する本発明医薬の作用がセロトニン１Ａ受容体の刺激にのみ起因するものではないことを示している。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の医薬は、光による概日リズムの位相変化を増強するので、種々の睡眠障害、例えば概日リズム睡眠障害の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  光照射後に惹起される概日リズムの位相前進に対する本発明の医薬の作用（光照射３０分前投与）を示した図である。
【図２】  光照射後に惹起される概日リズムの位相前進に対する本発明の医薬の作用を、投与時間を変化させて観測した結果を示す図である。図中、＊は危険率５％をもって対照群に対して有意差があることを示す。
【図３】  光照射後に惹起される概日リズムの位相前進に対するタンドスピロン（比較例）の作用（光照射３０分前投与）を示した図である。
【図１】
0004366533.tif 000009
【図２】
0004366533.tif 000010
【図３】
0004366533.tif 000011