(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゼチジン−３−オール・モノ酒石酸塩。
【請求項２】
アゼチジン−３−オールのアルコール溶液に、酒石酸を加えることを特徴とするアゼチジン−３−オール・モノ酒石酸塩の製造法。
【請求項３】
エピハロヒドリンとα−フェネチルアミン又はベンジルアミンをアルコール系溶媒中で無機塩基の存在下反応させることを特徴とする1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールの製造法。
【請求項４】
エピクロルヒドリンとα−フェネチルアミン又はベンジルアミンをイソプロピルアルコール溶媒中で炭酸水素ナトリウムの存在下反応させる請求項３に記載の1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールの製造法。
【請求項５】
エピクロルヒドリンとα−フェネチルアミン又はベンジルアミンをイソプロピルアルコール溶媒中で炭酸水素ナトリウムの存在下反応させて1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールを製造し、ついでこれを酒石酸の存在下パラジウム−炭素触媒を用いて水素添加することを特徴とするアゼチジン−3−オール又はその酒石酸塩の製造法。
【請求項６】
1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールを酒石酸の存在下パラジウム−炭素触媒を用いて水素添加することを特徴とするアゼチジン−3−オール又はその酒石酸塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は結晶性に優れたアゼチジン−3−オールの酒石酸塩及びその製法、並びに１−置換アゼチジン−3−オールの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アゼチジン−3−オール類は医薬や農薬の中間体として有用である。例えば、カルバペネム抗菌剤の原料として利用されている。
アゼチジン−3−オールの合成法としては、エピクロルヒドリンとベンズヒドリルアミンと反応して得られる1−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール塩酸塩をパラジウム−炭素触媒で水素添加して、アゼチジン−3−オール塩酸塩を得る方法[Chem．Commum．( 1968，Issue 2．93)]や、エピクロルヒドリンとtert−ブチルアミンを反応して得られるN−tert−ブチルアゼチジン−３−オールを無水酢酸中、3−フッ化ほう素エーテラートと反応し、３−アセトキシ−N−tert-ブチルアゼチジンとした後、塩酸で加水分解してその塩酸塩を得る方法[（J．Org．Chem．32 ，2972〜6（1967）、同 61，5453〜5(1996) ]などが知られているが、いずれも塩酸塩の形で製造されている。
【０００３】
１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールは、水素添加してアゼチジン−3−オールに誘導されることが期待されるが、この１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールの合成法についても、種々の方法が知られている。
例えば、エピクロルヒドリンとα−フェネチルアミンを室温で3日間攪拌後、還流下72時間反応させ、水酸化ナトリウムで遊離塩基にする方法[Chem．Pharm．Bull．43(5)，797〜817(1995) ]や、エピクロルヒドリンとα−フェネチルアミンをヘキサン中室温で2日間攪拌後、溶媒をアセトニトリルに代えて還流下5時間反応させ、アルカリで遊離塩基にして抽出、そして蒸留する方法[Chem．Pharm．Bull．，22(7)，1490〜1497(1974) ]などが知られている。
【０００４】
しかし、前者の方法は追試しても１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールが殆ど得られなかった。後者の方法は１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールの蒸留精製が困難で、得られた該化合物の純度も悪く、収率も低いものであった。
また、ベンジルアミンとエピクロロヒドリンとの反応に関しては、反応させたが、環化せず目的とする閉環体が得られなかったと報告されている[Chem. Commu. (1968, Issue 2. 93)]。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、公知の方法でアゼチジン−3−オール類を工業的に製造するには下記の様な問題点があった。
ベンズヒドリルアミンを用いてアゼチジン−3−オールを製造する方法はアミンが高価であり、得られるアゼチジン−3−オールの塩酸塩は吸湿性が強く、純度良く単離することが困難である。
tert−ブチルアミンを用いてアゼチジン−3−オールを製造する方法は、3−フッ化ほう素エーテラートを使うので、装置上の制約もあり、工程数も多い。更にアゼチジン−3−オールは上記と同様に塩酸塩の形で得られる欠点を有する。
一方、α−フェネチルアミンを用いて１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを製造する方法は、その収率が低いか、殆ど得られない。
また、α−フェネチル基やベンジル基の脱離はパラジウム触媒を使用する水素添加による通常の方法では収率よく進行しない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究の結果、安価なα−フェネチルアミン又はベンジルアミンを原料として、これとエピクロルヒドリンとを特定の条件下、反応させることにより、対応する閉環体を収率よく製造しうることを見出した。更にこの閉環体をパラジウム還元するに際して、酒石酸の存在下行うと反応が収率よく進行することを見出した。
更に、この過程において、アゼチジン−3−オールはその酒石酸塩の形にすることによって潮解性もない高純度の結晶として得られることを見出した。
【０００７】
まず、本発明者らは、α−フェネチルアミンを原料として１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを得るために、溶媒、反応温度等を変化させ、気−ガスクロマトグラフィー（GLC）で反応の経時変化を調べた。その結果、中間体は閉環体に変化せず、反応時間を長くしても、反応温度を上げても閉環体の生成率は上昇せず、分解生成物が増加した。ところが、反応の系に無機塩基、殊に炭酸水素ナトリウムを添加して反応を行った結果、驚くべきことに、中間体は閉環体に完全に変化し、ほぼ定量的に閉環体が得られたのである。
【０００８】
この反応を反応式で示すと、以下の通りである。
【化１】
0004260941.tif 000002
即ち、本発明に係るα−フェネチルアミンとエピクロルヒドリンの反応は、炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ等の無機塩基の存在下行われる。特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ヘキサン等の溶媒が使用されるが、好ましくは、アルコール系の溶媒で、最も好ましくは、イソプロパノールである。反応温度は、50〜100℃、好ましくは60〜90℃であり、最も好ましくは75〜85℃である。
α−フェネチルアミンに代えて、ベンジルアミンを用いても同様に反応が進行する。また、エピクロルヒドリンに代えて、他のエピハロヒドリンを用いてもよい。
本反応により、閉環体、即ち1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールを収率よく得ることができる。
【０００９】
上記の様にして得られる閉環体を、脱保護すべく、通常の条件下パラジウム−炭素を触媒として水素添加を試みたが、殆ど原料の回収に終わった。しかし、これに酒石酸を加えて、反応を行った結果、意外にも高収率で、高純度のアゼチジン−3−オールが得られたのである。
即ち、他の本発明によれば、1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オールを酒石酸の存在下、溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として水素添加することにより、アゼチジン−3−オールがモノ酒石酸塩の形で得られる。
本反応に用いられる溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール等のアルコールが好ましいが、水素添加反応を阻害せず、原料、生成物が溶ける溶媒ならいかなる溶媒でもよい。反応温度は、30〜70℃で、好ましくは40〜60℃、最も好ましくは45〜55℃である。
酒石酸の使用量は閉環体に対し、好ましくは当量である。
【００１０】
上記の如く、公知のアゼチジン−3−オールの塩酸塩は吸湿性が強く、工業的に極めて単離しにくく、また使用しにくい。本発明者らは、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、乳酸、コハク酸等の塩について、工業的に単離し易く、精製効果のある塩ができないか検討したが、所望の塩は得られなかった。しかしながら、酸として酒石酸を用いた場合には、意外にも結晶形として塩が生成し、しかもその塩は潮解性もない高純度の結晶で得られたのである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明を更に具体的に説明する。
【実施例】
【００１２】
実施例１
エピクロルヒドリン 37.02 g（0.40 mol）、α−フェネチルアミン 48.49 g（0.40 mol）をイソプロピルアルコール280 mlに溶かし、炭酸水素ナトリウム54.40 g（0.60 mol）を添加して、加熱、還流下7時間反応した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル160 mlに溶解し、飽和食塩水 160 mlで洗浄後、減圧濃縮して1−α−フェネチルアゼチジン−3−オール 73.81 gを得た。 収率 96.5％、純度（GLC）92.7％
＜GLC測定条件＞
カラム： G-100（20 m，Φ＝1.2  mm）
カラム温度： 70℃（4分保持）→ 200℃
昇温速度：10℃／分
キャリアガス：He
キャリアガス流量：1.0 kg／cm2
検出器：FID（水素イオン化検出器）
INJ．温度：210 ℃
【００１３】
実施例２
イソプロピルアルコールに代えてエタノールを溶媒に使用して実施例１と同様に反応させ、１−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを収率 90.0％、 純度88.1％で得た。
比較例１
炭酸水素ナトリウムを添加しないでエタノールを溶媒に使用して、実施例1と同様な手法で反応させ1−α−フェネチルアゼチジン−3−オールを収率 45％、純度 40％で得た。
【００１４】
実施例３
１−α−フェネチルアゼチジン−3−オール 1.79 ｇ（10.1 mmol）、L-酒石酸 1.51ｇ（10.1 mmol）をエタノール20 ml に加熱溶解後、10％ Pd-C（水分53.2％）0.18 ｇを添加し、水素雰囲気下、50℃で24時間攪拌した。触媒を濾別した後溶媒を留去し、残渣をエタノール4.8 mlに溶かし、析出した結晶を濾取 、減圧乾燥してアゼチジン3−オール・モノ酒石酸塩1.80 gを得た（収率 80％）。この塩は実施例４で得られた酒石酸塩と同じ物性値を示した。
【００１５】
比較例２
L−酒石酸に代えて酢酸を1−α−フェネチルアゼチジン−3−オールに対して当モル添加して、実施例３と同様な手法にて反応させたが、未反応原料が約20％残存し、アゼチジン−3−オールの純度も悪かった。
実施例４
純度(GLC)92％のアゼチジン−3−オール8.31 g(100 mmol)をメタノール83 mlに溶解し、これにL−(+)−酒石酸16.50 g(110 mmol)のメタノール165 mlに溶かした溶液を添加した。析晶した結晶を濾取後アセトンで洗浄し、室温下減圧乾燥して、アゼチジン−3−オール・モノ酒石酸塩18.5 g(収率82%)を得た。
この塩は以下の物性を示す。
1H−NMR（500MHz， CD3OD，δ）： 3.89〜3.92 (2H，m) ，4.20〜4.23 （2H，m） 4.40（２H,s），4.66〜4.69 （1H，m）
元素分析：実測値    C：37.53％， H：5.76％，N：6.26％
計算値    C：37.67％， H：5.87％  N：6.28％
結晶のＸ線回析：２θ；17.6°, 20.3°, 21.2°, 21.9° 23.5°, 25.0° , 26.8°, 37.5°±0.2°（Ｘ線回析パターン中、最も強いピーク強度との比が0.3以上である。）
【００１６】
実施例５
エピクロルヒドリン 4.63 g（50.04 mmol）、ベンジルアミン 5.36 g（50.02 mmol）、炭酸水素ナトリウム6.30 g（75 mmol）をイソプロピルアルコール35 ml中で、加熱、還流下7時間反応した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を酢エチル20 mlに溶解し、水洗（10m１)後、飽和食塩水 5 mlで洗浄し、有機層を減圧濃縮して1−ベンジルアゼチジン−3−オール の薄茶色オイル状物質9.4 gを得た。純度（GLC）92.0％
【００１７】
【発明の効果】
本発明方法により、1−α−フェネチル又は１−ベンジルアゼチジン−3−オール及びアゼチジン−3−オール又はその酒石酸塩が効率よく得られ、殊に該酒石酸塩は潮解性もなく高純度の形で得られるので、工業的原料として極めて有用である。