(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミド類、尿素類からなる群より選ばれた少なくとも１つの非プロトン性極性溶媒中、一般式（１）
【化１】
0004296766.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、アルコキシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はシアノ基を示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）で示されるニトロベンゼン誘導体を環化反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004296766.tif 000006
（式中、Ｒ３は、Ｒ１又はＲ２のいずれか一方と同一であり、Ｘは、前記と同義である。）で示される３−置換アントラニル誘導体の製法。
【請求項２】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選ばれるすくなくとも１つの溶媒である請求項１に記載の３−置換アントラニル誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニトロベンゼン誘導体から3-置換アントラニル誘導体を製造する方法に関する。3-置換アントラニル誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ニトロベンゼン誘導体から3-置換アントラニル誘導体を製造する方法としては、以下の方法が開示されている。
▲１▼トリエチルアミンの存在下、5-ハロゲノ-2-ニトロフェニルアセトニトリルにテトラヒドロフラン中でトリメチルシリルクロライドを反応させて、3-シアノ-5-ハロゲノアントラニルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に（ハロゲン原子がフッ素原子の場合21時間、塩素原子の場合12時間）、目的物の収率が低い（ハロゲン原子がフッ素原子の場合33％、塩素原子の場合40％）という問題があった（非特許文献１参照）。
▲２▼o-ニトロマンデル酸メチルに4倍モルの塩化チオニルを反応させて、5-クロロアントラニル-3-カルボン酸メチルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、毒性の高い塩化チオニルを原料に対して過剰に用いるために後処理が繁雑となり、又、目的物の収率が63％と低いという問題があった（非特許文献２参照）。
▲３▼2-(2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸エチルを無溶媒にて120〜160℃で加熱して、収率6％で3-シアノアントラニルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、目的物の収率が極めて低いという問題があった（非特許文献３参照）。
▲４▼2-(2-ニトロフェニル)マロン酸ジエチルを乾燥キシレン中で100時間反応させて、収率63％で3-エトキシカルボニルアントラニルを得る方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に、目的物の収率が低いという問題があった（非特許文献４参照）。
【０００３】
【非特許文献１】
Synthesis,7,753(1997)（第754頁、表）
【非特許文献２】
J.Heterocycle.Chem.,16,1249(1979)（第1251頁、実験項）
【非特許文献３】
Helv.Chim.Acta.,207,1748(1961)（第1751頁、実験項）
【非特許文献４】
J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1995,2457（第2458頁、表１）
【０００４】
以上、いずれの方法においても問題があり、工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、高収率でニトロベンゼン誘導体から3-置換アントラニル誘導体を製造する、工業的に好適な3-置換アントラニル誘導体の製法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、アミド類、尿素類からなる群より選ばれた少なくとも１つの非プロトン性極性溶媒中、一般式（１）
【０００７】
【化３】
0004296766.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、アルコキシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はシアノ基を示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）
で示されるニトロベンゼン誘導体を環化反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００９】
【化４】
0004296766.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ３は、Ｒ１又はＲ２のいずれか一方と同一である。）
で示される3-置換アントラニル誘導体の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の環化反応において使用するニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基等のシクロアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロポキシカルボニル基、フェニルブトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェノキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アントラニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シアノ基を示す。又、Ｘは、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基を示す（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）。
【００１２】
なお、本発明の環化反応において使用するニトロベンゼン誘導体は、例えば、一般式（３）
【００１３】
【化５】
0004296766.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、前記と同義である。）
で示される反応によって得ることが出来る化合物である（後の参考例１〜４に記載）。
【００１５】
本発明の環化反応において使用する非プロトン性極性溶媒は、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、25℃における比誘電率が10〜50であるものが好ましく、具体的には、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、比誘電率は、例えば、「TECNIQUES OF CHEMISTRY Volume 2 ORGANIC SOLVENTS」（WILLY-INTERSCIENCE社）に記載されている。
【００１６】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、ニトロベンゼン誘導体1gに対して、好ましくは1〜500g、更に好ましくは4〜50gである。
【００１７】
本発明の環化反応は、例えば、ニトロベンゼン誘導体及び非プロトン性極性溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる（この時、必要ならば副生するアルコールを除去しながら反応させても良い）。その際の反応温度は、好ましくは5〜300℃、更に好ましくは50〜180℃であり、反応圧力は特に制限されないが、好ましくは常圧又は減圧である。
【００１８】
本発明の環化反応は、反応速度を向上させるために、有機塩基を存在させても良い。前記有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジメチルアミン、ベンジルジエチルアミン等の三級アミン；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン等のピリジン類が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、更に好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミンが使用される。なお、これらの有機塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１９】
前記有機塩基の使用量は、ニトロベンゼン誘導体1molに対して、好ましくは0.5〜100mol、更に好ましくは1.5〜10molである。
【００２０】
本発明の環化反応によって3-置換アントラニル誘導体が得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、蒸留、カラムクラマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
参考例１（2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド4.62g(83.8mmol)及びジメチルスルホキシド20mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度99％のシアノ酢酸メチル8.37g(83.8mmol)を10分間かけてゆるやかに滴下した。反応液の温度を20〜30℃に保ちながら、純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン6.76g(41.6mmol)を1時間かけてゆるやかに滴下した後、同温度で6時間反応させた。反応終了後、氷浴で反応液の温度を10℃以下に保ちながら、トルエン10mlを加え、1mol/l塩酸41.9ml(41.19mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄して、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度99.4％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル7.98gを得た(2,4-ジフルオロニトロベンゼン基準の単離収率：80.0％)。
2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２３】
融点；43〜44℃
EI-MS(m/e)；192(M-NO2)、CI-MS(m/e)；239(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.88(3H,s)、5.71(1H,s)、7.3〜7.4(1H,m)、7.45〜7.55(1H,m)、8.3〜8.4(1H,m)
【００２４】
実施例１（3-シアノ-5-フルオロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（25℃における比誘電率37.6）20mlを加え、攪拌しながら120℃まで昇温した。次いで、参考例１で合成した純度99.4％の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル1.50g(6.26mmol)を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlに溶解した溶液を、20分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン50ml及び水50mlを加えて攪拌した。有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度98.9％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の3-シアノ-5-フルオロアントラニル0.70gを得た(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の単離収率：68.5％)。
3-シアノ-5-フルオロアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００２５】
融点；59〜60℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；7.59〜7.62(1H,m)、7.89〜7.93(1H,m)、8.18〜8.19(1H,m)
【００２６】
実施例２（3-シアノ-5-フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒をN,N-ジメチルホルムアミド（25℃における比誘電率36.7）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-フルオロアントラニルが0.65g生成していた(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の反応収率：63.7％)。
【００２７】
実施例３（3-シアノ-5-フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒をジメチルスルホキシド（25℃における比誘電率46.7）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-フルオロアントラニルが0.69g生成していた(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の反応収率：67.4％)。
【００２８】
実施例４（3-シアノ-5-フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒をN-メチルピロリドン（25℃における比誘電率32.0）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-フルオロアントラニルが0.71g生成していた(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の反応収率：69.4％)。
【００２９】
比較例１（3-シアノ-5-フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒を混合キシレン（25℃における比誘電率2.3）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-フルオロアントラニルは全く生成していなかった。
【００３０】
参考例２（2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド2.79g(51.6mmol)及びジメチルスルホキシド15mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度99％のシアノ酢酸メチル5.16g(51.6mmol)を5分間かけてゆるやかに滴下した。更に、純度98％の2,4-ジクロロニトロベンゼン5.00g(25.8mmol)を1時間かけてゆるやかに滴下した後、40〜48℃で10分間、65℃で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸4.30ml(25.7mmol)及び水20mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、飽和食塩水50mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、帯黄色結晶として、純度99.0％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル6.11gを得た(2,4-ジフルオロニトロベンゼン基準の単離収率：92.0％)。
2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００３１】
融点；98〜100℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.88(3H,s)、5.68(1H,s)、7.62(1H,dd,J=8.8,2.2Hz)、7.77(1H,d,J=2.2Hz)、8.21(1H,d,J=8.8Hz)
【００３２】
実施例７（3-シアノ-5-クロロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（25℃における比誘電率37.6）20mlを加え、攪拌しながら120℃まで昇温した。次いで、参考例２で合成した純度99.0％の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル1.50g(5.89mmol)を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlに溶解した溶液を、20分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン50ml及び水50mlを加えて攪拌した。有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度99.0％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の3-シアノ-5-クロロアントラニル0.64gを得た(2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の単離収率：60.5％)。
3-シアノ-5-クロロアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００３３】
融点；99〜100℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；7.59〜7.62(1H,m)、7.89〜7.93(1H,m)、8.18〜8.19(1H,m)
【００３４】
実施例８（3-シアノ-5-クロロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（25℃における比誘電率37.6）20mlを加え、攪拌しながら120℃まで昇温した。次いで、参考例２で合成した純度99.0％の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル1.50g(5.89mmol)を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlに溶解した溶液を、20分間かけてゆるやかに滴下し、減圧下（0.003〜0.006MPa）にて副生するメタノールを留去しながら、同温度で3時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-クロロアントラニルが0.68g生成していた(2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の反応収率：64.8％)。
【００３５】
実施例９（3-シアノ-5-クロロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（25℃における比誘電率37.6）20ml及びエチルジイソプロピルアミン1.52g(11.78mmol)を加え、攪拌しながら120℃まで昇温した。次いで、参考例２で合成した純度99.0％の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル1.50g(5.89mmol)を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン5mlに溶解した溶液を、20分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で1時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-クロロアントラニルが0.64g生成していた(2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の反応収率：60.8％)。
【００３６】
実施例１０（3-シアノ-5-クロロアントラニルの合成）
実施例７において、溶媒をN-メチルピロリドン（25℃における比誘電率32.0）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、3-シアノ-5-クロロアントラニルが0.66g生成していた(2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の反応収率：63.2％)。
【００３７】
参考例３（2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド3.40g(62.9mmol)及びジメチルスルホキシド20mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度99％のマロン酸ジメチル8.31g(62.3mmol)を5分間かけてゆるやかに滴下した。その後、20℃まで冷却し、2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.10g(31.4mmol)を5分間かけてゆるやかに滴下し、80℃にて1時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸5.25ml(31.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水30ml、飽和食塩水30mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、白色結晶として、純度97.2％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチル6.55gを得た(単離収率：75.0％)。
2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルの物性値は以下の通りであった。
【００３８】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.82(6H,s)、5.40(1H,s)、7.20〜7.35(2H,m)、8.1〜8.2(1H,m)
【００３９】
実施例１１（3-メトキシカルボニル-5-フルオロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（25℃における比誘電率37.6）20mlを加え、攪拌しながら130℃まで昇温した。次いで、参考例３で合成した純度99.4％の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-マロン酸ジメチル2.00g(7.37mmol)を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン10mlに溶解した溶液を、20分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン50ml及び水50mlを加えて攪拌した。有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度99.4％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の3-メトキシカルボニル-5-フルオロアントラニル0.91gを得た(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチル基準の単離収率：63.2％)。
3-メトキシカルボニル-5-フルオロアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００４０】
融点；131〜132℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；4.01(3H,s)、7.54〜7.56(1H,m)、7.57〜7.58(1H,m)、7.99〜8.03(1H,m)
【００４１】
参考例４（2-(2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド4.62g(83.8mmol)及びジメチルスルホキシド20mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度99％のシアノ酢酸メチル8.37g(83.8mmol)を10分間かけてゆるやかに滴下した。反応液の温度を20〜30℃に保ちながら、純度98％の2-クロロニトロベンゼン6.68g(41.6mmol)を1時間かけてゆるやかに滴下した後、60℃で3時間反応させた。反応終了後、氷浴で反応液の温度を10℃以下に保ちながら、トルエン10mlを加え、1mol/l塩酸41.9ml(41.19mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄して、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度99.4％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の2-(2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル8.66gを得た(2-クロロニトロベンゼン基準の単離収率：94.0％)。
2-(2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００４２】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.85(3H,s)、5.70(1H,s)、7.5〜8.2(3H,m)、8.1〜8.2(1H,m)
【００４３】
実施例１２（3-シアノアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（25℃における比誘電率37.2）20mlを加え、攪拌しながら130℃まで昇温した。次いで、参考例４で合成した純度99.4％の2-(5-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル2.00g(9.03mmol)を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン10mlに溶解した溶液を、20分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン50ml及び水50mlを加えて攪拌した。有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度99.4％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の3-メトキシカルボニル-5-フルオロアントラニル0.79gを得た(2-(2-ニトロフェニル)シアノ酢酸メチル基準の単離収率：60.2％)。
3-シアノアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００４４】
融点；58〜59℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；7.44〜7.49(1H,m)、7.59〜7.64(1H,m)、7.90〜7.92(1H,m)、7.94〜8.02(1H,m)
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、高収率でニトロベンゼン誘導体から3-置換アントラニル誘導体を製造する、工業的に好適な3-置換アントラニル誘導体の製法を提供することが出来る。