(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム錯体を含む触媒系及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下、一般式(I)
【化１】
0004374407.tif 000010
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を表し、ｎは１〜４の整数を表す。但し、ｎが２〜４の整数の時、Ｘは同一でも異なってもよい。）で示されるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体と一酸化炭素及び水とを反応させて、一般式(II)
【化２】
0004374407.tif 000011
（式中、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される３−イソクロマノン誘導体を製造する方法において、アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系溶媒中で反応を行うことを特徴とする、前記一般式(II)で示される３−イソクロマノン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
アルカリ金属臭化物が、臭化リチウム、臭化カリウム又は臭化ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
水系溶媒が水又は水とtert-ブチルアルコールもしくはtert-アミルアルコールとの混合溶媒である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
パラジウム錯体を含む触媒系を構成するパラジウム錯体が、塩化パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエン)パラジウム又はジクロロビス(η3-アリル)二パラジウムで示されるパラジウム(II)錯体あるいは、トリストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、カルボニル(トリストリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウムで示されるパラジウム(0)錯体であり、パラジウム錯体を含む触媒系を構成する支持配位子が、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-o-メトキシフェニルホスフィンから選ばれるホスフィン配位子である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
パラジウム錯体を含む触媒系を構成するホスフィン配位子中のリン原子とパラジウム錯体中のパラジウム金属の比(P/Pd)が、１〜６である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ハロゲン化水素捕捉剤が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムから選ばれるものである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
30〜70℃の反応温度で実施することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬等の製造中間体として有用な３−イソクロマノン誘導体(II)をα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)から製造する方法に関し、特に該α,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)を一段階で目的とする３−イソクロマノン誘導体(II)に変換する方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
３−イソクロマノン誘導体(II)の中でも、農薬や医薬をはじめとする各種化合物の中間体として広く使用されている３−イソクロマノンの製造方法としては、(1)o-ブロモメチルベンジルアルコールをパラジウム触媒で一酸化炭素と反応させる方法(J. Am. Chem. Soc. 1980, 4193) 、(2)2-インダノンを溶媒中で、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物を用いてバイヤー−ビリガー反応により酸化する方法(Synthesis, 1981, 818) 、(3)式-1に示すように、α-メトキシ-α'-シアノ-o-キシレンを硫酸を使用して環化させる方法(J. Chem. Soc., 1954, 2819)、(4)式-2に示すように、o-エトキシカルボニルフェニル酢酸エチルをジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して環化し、更に酸化する方法(Tetrahedron Letters, 1973, 2359)、(5)式-3に示すように、o-メチルベンジルアルコールをブチルリチウム及び二酸化炭素により環化させる方法(Tetrahedron Letters, 1983, 1233)、(6)式-4に示すように、パラジウム錯体やコバルト化合物等の金属触媒及び水酸化カルシウムあるいは水酸化ナトリウム等のハロゲン化水素捕捉剤の存在下、α,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体と一酸化炭素及び水とをアルコール系溶媒中で反応させる方法(WO97/00850)等を使用して３−イソクロマノン誘導体が製造されている。
【０００３】
【化３】
0004374407.tif 000002
【０００４】
【化４】
0004374407.tif 000003
【０００５】
【化５】
0004374407.tif 000004
【０００６】
【化６】
0004374407.tif 000005
【０００７】
しかし(1)〜(5)の方法では、出発物質を純粋に得ることが困難であるため、その精製から合成工程を開始する必要ある。このため工程数が多くなりコスト的にも収率的にも不利で、いずれの方法も有用な工業的製法とは成り得ていない。(6)の方法では、α,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体から一段階で目的とする３−イソクロマノン誘導体を得ることができる。ただ、反応速度が遅く製造効率が低い点や、また反応には、例えば大量のアルコール系溶媒を有機溶媒として用いるため、反応の容積効率や生成物の単離操作の点で、３−イソクロマノン誘導体の工業的製造方法としては必ずしも満足できるものではない。また、(7)置換フェニル酢酸のクロロメチル化による方法(J. Chem. Soc. 1927, 178)も知られているが、この方法は収率が低く、工業的製法としては有利な方法とは言えない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは従来法の欠点を克服すべく鋭意検討を重ねた結果、パラジウム錯体を含む触媒及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下に、工業的に安価に入手できるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)を一酸化炭素及び水とを反応させて３−イソクロマノン誘導体(II)を製造する方法において、アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系溶媒中で反応を行うことにより、該３−イソクロマノン誘導体(II)を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
【発明の実施の形態】
すなわち本発明は、パラジウム錯体を含む触媒系及びハロゲン化水素捕捉剤の存在下、一般式(I)
【００１０】
【化７】
0004374407.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基を表し、ｎは１〜４の整数を表す。但し、ｎが２〜４の整数の時、Ｘは同一でも異なってもよい。）で示されるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体と一酸化炭素及び水とを反応させて、一般式(II)
【００１２】
【化８】
0004374407.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示される３−イソクロマノン誘導体を製造する方法において、アルカリ金属臭化物存在下に芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系溶媒中で反応を行うことを特徴とする、該３−イソクロマノン誘導体(II)を製造する方法に関するものである。
【００１４】
本発明で原料として使用するα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体は、安価な有機化合物であるo-キシレン類の光塩素化反応により得られ、蒸留精製により安価に工業的に高純度で大量に入手し得る。
【００１５】
一般式(I)及び(II)において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子あるいは臭素原子を例示することができる。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基としては直鎖状または分岐鎖状アルキル基を例示でき、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等を例示することができる。また、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基を例示でき、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基等を例示することができる。
【００１６】
本発明の製造方法において使用するパラジウム錯体を含む触媒系とは、パラジウム錯体と必要に応じて使用される支持配位子から構成される触媒系を意味するものである。
【００１７】
パラジウム錯体を含む触媒系を構成するパラジウム錯体としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラブロモパラデート、ジカルボニルジクロロ二パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、硝酸パラジウム、ビス(アセチルアセトナト)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジヨードビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジヨードビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリプロピルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリイソプロピルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリイソプロピルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-メトキシフェニルホスフィン)パラジウム、ビス[{3-(ナトリウムスルホナト)フェニル}ジフェニルホスフィン]ジクロロパラジウム、ジクロロビス(ジメチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ジエチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(ジエチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ジブチルフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス{トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン}パラジウム、ジアセタトビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ{1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン}パラジウム、ジクロロビス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム、ジクロロビス(亜リン酸トリメチル)パラジウム、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエン)パラジウム又はジクロロビス(η3-アリル)二パラジウム等のパラジウム(II)錯体、あるいは、トリストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ジブチルフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、テトラキス(亜リン酸トリフェニル)パラジウム、カルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス{1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン}パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム等のパラジウム(0)錯体を例示することができる。
【００１８】
パラジウム錯体としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジブロモビス(ベンゾニトリル)パラジウム、ジクロロビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリメチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリブチルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム、ジクロロ(1,5-シクロオクタジエン)パラジウム、ジクロロ(ノルボルナジエン)パラジウム又はジクロロビス(η3-アリル)二パラジウム、トリストリフェニルホスフェインパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、カルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム等のパラジウム錯体が触媒活性が高い点で好ましい。
【００１９】
トリフェニルホスフィンや1,5-シクロオクタジエン等を支持配位子として有するパラジウム錯体を使用する場合、支持配位子をあらかじめパラジウムに配位あるいは酸化的付加させた錯体を用いてもよいが、例えば塩化パラジウムに必要量の配位子を加えて反応系中でパラジウム錯体を調製しても構わない。
パラジウム錯体の使用量は、原料基質であるα,α'-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)に対して0.01〜10モル％、好ましくは0.03 〜5モル％用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００２０】
パラジウム錯体を含む触媒系を構成する支持配位子としてはホスフィン配位子が好ましく、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジブチルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-o-メトキシフェニルホスフィン、{3-(ナトリウムスルホナト)フェニル}ジフェニルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリス(ジメチルアミノ)ホスフィン、亜リン酸トリフェニル等のホスフィン配位子を例示することができる。中でも、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-o-メトキシフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンが収率が良い点で好ましい。
【００２１】
ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム錯体を含む触媒系を構成するホスフィン配位子中のリン原子とパラジウム錯体中のパラジウム金属の比(P/Pd)が１〜６の範囲にある場合、さらに好ましくは、P/Pd比が３〜５である場合に収率よく目的物を得ることができる。
【００２２】
本発明の製造方法では、ハロゲン化水素捕捉剤として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物あるいはカルボン酸塩を使用することができる。中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが目的物の収率がよい点で好ましい。ハロゲン化水素捕捉剤はα，α’-ジクロロ-o-キシレン誘導体(I)に対して1〜10当量用いる。
【００２３】
本製造方法においては、アルカリ金属臭化物存在下に反応を実施することが必須である。アルカリ金属臭化物としては、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等を例示することができる。アルカリ金属臭化物は、基質に対して0.1〜10mol％用いることにより、反応の進行を促進し、かつ目的物の収率を向上させる点で好ましい。
【００２４】
本製造方法では、反応を芳香族系溶媒と水系溶媒の二層系で実施することが収率が良い点で好ましい。芳香族系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クメン、アニソール、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼン等を例示することができる。中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンが、安価に入手でき、水に対する分配係数が小さく、さらに目的物の収率が高い点で好ましい。
【００２５】
水系溶媒としては、水単独あるいは水とイソプロピルアルコール、sec-ブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール等の２級あるいは３級アルコール系溶媒との混合系を例示することができ、アルコール系溶媒としては、tert-ブチルアルコール又はtert-アミルアルコール等の３級アルコールが収率及び選択性が良い点で好ましい。
【００２６】
芳香族系溶媒と水系溶媒の二層溶媒系で実施する本製造方法においては、相間移動触媒を使用することにより、さらに反応を円滑に進行させることもできる。
相間移動触媒としては、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩などの陰イオン界面活性剤、あるいは脂肪族四級アンモニウム塩、芳香族四級アンモニウム塩、複素環四級アンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、さらには両性界面活性剤や非イオン性界面活性剤を用いることができる。中でも汎用されているアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、四級アンモニウム塩が入手が容易である点で好ましい。
【００２７】
スルホン酸塩や硫酸塩としては、1-ブタンスルホン酸ナトリウム、1-ペンタンスルホン酸ナトリウム、1-ヘキサンスルホン酸ナトリウム、1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム、1-オクタンスルホン酸ナトリウム、1-ノナンスルホン酸ナトリウム、1-デカンスルホン酸ナトリウム、1-ウンデカンスルホン酸ナトリウム、1-ドデカンスルホン酸ナトリウム、1-トリデカンスルホン酸ナトリウム、4-オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、1-ナフタレンスルホン酸ナトリウム、2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム、1,5-ジイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、1,5-ジ(sec-ブチル)ナフタレンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、トリデシル硫酸ナトリウム、7-エチル-2-メチルウンデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(ノニルフェニル)エーテル硫酸ナトリウム、さらにはこれらのカリウム塩等を例示することができる。
【００２８】
また、４級アンモニウム塩としては、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、過塩素酸テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、p-トルエンスルホン酸テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ホウフッ化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、パラトルエンスルホン酸テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラフェニルアンモニウム、臭化テトラフェニルアンモニウム、ヨウ化テトラフェニルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化エチルトリプロピルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、臭化フェニルトリメチルアンモニウム、塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化ドデシルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルトリエチルアンモニウム、臭化ヘキサデカピリジニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等を例示することができる。
【００２９】
相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、出発物質に対して0.1 〜3重量％用いることにより、収率よく３−イソクロマノン誘導体(II)を製造することができる。
本発明の製造方法は、室温〜100℃の範囲の温度で行なうことができ、反応が円滑に進行し、かつ触媒が失活しない程度の30〜70℃の加熱下で実施することが望ましい。
【００３０】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び参考例によりさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００３１】
参考例−１
【００３２】
【化９】
0004374407.tif 000008
【００３３】
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、トリフェニルホスフィン(0.52g, 2.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.70g, 1.0mmol)及び水酸化カルシウム(7.65g, 0.10mol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水(10mL)を添加し、同条件下でさらに4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(機種: SHIMADZU GC17A; カラム:HR-1[0.25mmφ x 50m]; カラム温度; 150℃; インジェクター温度; 200℃; 検知器温度; 200℃; キャリアーガス: He; FID: H2[50kPa]/Air[50kPa])で分析した結果、３−イソクロマノンが2.3％(面積比)生成していることを確認した。
【００３４】
参考例−２
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(200cc)に、tert-ブチルアルコール(100mL)、トリフェニルホスフィン(0.54g, 1.92mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.60g, 0.8mmol)及び水酸化カルシウム(13.4g, 0.18mol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(18.7g, 107mmol)のtert-ブチルアルコール(67mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水(11mL)を添加し、同条件下でさらに9時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、濾過し、得られた固形物を4Ｎ塩酸(80mL)に溶解させた。不溶性の固体を濾別した後、トルエン(50mL x 3)で抽出した。トルエン層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL x 2)及び1Ｎ塩酸(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(6.78g, 収率42.9％)を得た。
【００３５】
実施例−１
【００３６】
【化１０】
0004374407.tif 000009
【００３７】
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(40mL)、トリフェニルホスフィン(0.52g, 2.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.70g, 1.0mmol)、水酸化カルシウム(7.65g, 0.10mol)及び臭化カリウム(1.2g, 10.1mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水(10mL)を添加し、同条件下でさらに4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析を行い、目的とする３−イソクロマノンが86.4％(面積比)生成していることを確認した。
【００３８】
実施例−２
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(3000cc)に、tert-ブチルアルコール(700mL)、トリフェニルホスフィン(10.49g, 40mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.03g, 20mmol)、水酸化カルシウム(148.18g, 2.0mol)及び臭化カリウム(11.9g, 0.1mol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、α,α'-ジクロロ-o-キシレン(175.1g, 1.0mol)のトルエン(500mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(100mL)を加え、1時間後に50mL、さらに30分後に50mLの水を添加し、さらに2.5時間撹拌した。最初の水を加えてから4時間反応させた後、少量の反応混合物を採取し、濃塩酸を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析した結果、３−イソクロマノンが93.2％(面積比)の収率で生成していることを確認した。室温まで冷却した全ての反応溶液を濾過し、得られた固形物をトルエンで洗浄した。この固形物を濃塩酸(200mL)及び飽和食塩水(200mL)の混合溶液に加え、析出した沈殿物を瀘別した。瀘液にトルエン(1.0L)を加え水層を分離し、有機層を0.1N水酸化ナトリウム水溶液(10mLx3)及び0.1N塩酸(10mLx5)で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を瀘別後、瀘液を減圧下に濃縮することにより、粗３−イソクロマノン(118.9g, 収率70.3％, 純度80.3％)を得た。
【００３９】
実施例−３
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、水酸化リチウム(6.30g, 0.15mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(10mL)を添加し4時間撹拌後、トルエン(15mL)及び水(20mL)を加え、さらに2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸(20mL)とトルエン(20mL)を加え充分攪拌した後、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析した結果、３−イソクロマノンが91.0％(面積比)生成していることを確認した。
【００４０】
実施例−４
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL: 15％含水)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.4g, 0.2mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(35mL)を添加し4時間撹拌した。少量の反応液を採取し、濃塩酸を加え酸性にし、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で反応溶液を分析したところ、３−イソクロマノンが93.7％(面積比)で生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却後、10N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え有機層を分離した。アルカリ性水層に、少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで、水層にさらに濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(4.09g, 収率55.2％)を得た。
【００４１】
実施例−５
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(200cc)に、臭化カリウム(0.476g, 4.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.703g, 1.0mmol)及びトルエン(20mL)を加えた。フラスコ内を40℃に維持し、十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で30分間激しく撹拌した。反応溶液に、撹拌しながら、酢酸ナトリウム(32.8g, 0.4mol)を加え、次いで、α,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.5g, 0.1mol)のトルエン(30mL)溶液を10分間で滴下した。次いで、反応溶液に40℃で、水(70mL)を2時間かけて滴下し、さらに同条件下で6時間撹拌した。反応溶液を20℃以下に冷却した後、濃塩酸(15mL)を加え、pHを1以下とした。析出した不純物を濾過により除去し、得られた濾液のトルエン層を高速液体クロマトグラフィー（カラム：YMC-PackODS-AM Aー312；カラム温度：40℃；溶離液：アセトニトリル-0.05％リン酸水溶液(60:40)；流量：1mL/min.；検出器：ＵＶ254nm）により分析したところ、３−イソクロマノンが62.3％(絶対検量線法)の収率で生成していることを確認した。次に得られた濾液に、20℃以下で、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を加え、pHを13以上のアルカリ性とし、有機層を分離した。アルカリ性水層に、20℃以下で、濃塩酸(20mL)を加え、pHを1以下の酸性とし、トルエン(100mL)で抽出した。トルエン層を乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(8.79g, 収率59.4％)を得た。このものの純度は、高速液体クロマトグラフィー(同条件)により95.2％(絶対検量線法)であることを確認した。
【００４２】
実施例−６
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(10mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.40g, 0.2mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を55℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で10分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(8.75g, 50mmol)のトルエン(30mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した後、水(30mL)を加え1時間撹拌した。次いで、反応混合物に水酸化ナトリウム(4.0g, 0.1mol)を水(5mL)溶液を30分間かけて滴加し、さらに水(10mL)を加えた後、2.5時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、３−イソクロマノンが94.1％(面積比)生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却した後、10N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え有機層を分離した。アルカリ性水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(4.16g, 収率56.2％)を得た。
【００４３】
実施例−７
撹拌機、温度計、滴下ロート及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)、酢酸ナトリウム(16.4g, 0.2mol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で15分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.50g, 0.1mol)のトルエン(15mL)溶液を添加し、15分間同条件下で撹拌した。次いで、反応溶液に水(35mL)を添加し、さらに同条件下で11時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、α,α'-ジクロロ-o-キシレンが55.4％(面積比)残存し(転化率44.6％)、３−イソクロマノンが41.0％(面積比)生成していることを確認した。反応溶液を室温まで冷却し、10N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え有機層を分離した。得られたアルカリ性水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(6.66g, 収率45.0％; 転化収率:100％)を得た。
【００４４】
実施例−８
撹拌機、温度計及び一酸化炭素導入管を備えた丸底フラスコ(100cc)に、tert-ブチルアルコール(20mL)、トリフェニルホスフィン(0.26g, 1.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35g, 0.5mmol)及び臭化カリウム(0.24g, 2.0mmol)を加えた。フラスコ内を50℃に維持し、フラスコ内を十分に一酸化炭素で置換した後、常圧の一酸化炭素雰囲気下で10分間激しく撹拌した。反応溶液にα,α'-ジクロロ-o-キシレン(17.50g, 0.1mol)のトルエン(10mL)溶液を添加し、10分間同条件下で撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム(8.0g, 0.2mol)の水(20mL)溶液をシリンジポンプを用いて3.5時間かけて添加し、同条件下で2.5時間撹拌した。少量の反応溶液を採取し、濃塩酸を加えて充分に攪拌し、トルエン層をキャピラリーガスクロマトグラフィー(同条件)で分析したところ、α,α'-ジクロロ-o-キシレンが45.0％(面積比)残存し(転化率55.0％)、３−イソクロマノンが49.3％(面積比)生成していることが確認された。反応溶液を室温まで冷却し、10N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え有機層を分離した。得られたアルカリ性水層に少量の氷を加えて冷却し、濃塩酸を加えてpH4に調整した後、トルエン(10mLx3)で洗浄した。次いで水層に濃塩酸を加えてpH1に調整した後、トルエン(20mLx3)で抽出し、有機層を合せ、乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより、３−イソクロマノン(6.36g, 収率42.9％; 転化収率: 78.1％)を得た。