(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）［化１］
【化１】
0004260911.tif 000010
一般式（１）において、Ｒ1が４−クロロフェニル基であり、そして
Ｑが一般式（６）［化２］
【化２】
0004260911.tif 000011
（式中、Ｒ6は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）で表される光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理してラセミ化した後、ピロリジノン誘導体を単離することなく分割剤を作用させて分割塩として取り出す方法。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ1が４−クロロフェニル基であり、Ｑが一般式（６）においてＲ6がメチル基で表される光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理してラセミ化させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒として水、アルコール類、エーテル類またはエステル類を単独または混合して使用し、塩基として一般式（７）［化３］
【化３】
0004260911.tif 000012
（式中、Ｍはアルカリ金属を示し、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で処理してラセミ化させる請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特開平７−２５２２１８、特開平７−２５２２１９、特開平７−２５２２２０、特開平９−４０６６７号の各公報および特願平９−２９２２２５号に記載の精神分裂病、痴呆症、そううつ病、不安症、薬物中毒、虚血性脳疾患などの中枢神経系疾患、免疫異常や内分泌異常に伴う疾患、消化器系潰瘍、糖尿病およびその合併症、緑内障などの疾患に対して有用な一般式（１）で表されるピロリジノン誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、ラセミ体のピロリジノン誘導体を光学分割した後の不要な光学活性ピロリジノン誘導体をラセミ化させて再利用する方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
上記のピロリジノン誘導体は精神分裂病、痴呆症、そううつ病、不安症、薬物中毒、虚血性脳疾患などの中枢神経系疾患、免疫異常や内分泌異常に伴う疾患、消化器系潰瘍、糖尿病およびその合併症、緑内障などの疾患に対して有用な作用を有することが知られている。光学活性ピロリジノン誘導体の製法として、特願平９−２９２２２５号に、光学分割剤を用いてジアステレオマー塩を形成させて分割する方法が記載されている。この方法では、もう一方の不要な光学活性体を何らかの手段で再利用しなければ、収率は５０％にも満たない等の問題が生じ、工業的には必ずしも満足できる方法とはいえない。しかしながら不要な光学活性ピロリジノン誘導体の再利用方法に関する先行技術はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記したようにピロリジノン誘導体を光学分割剤にて分割した後の不要な光学活性ピロリジノン誘導体を、簡便かつ安価な方法でラセミ化して再利用することを課題とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、この課題達成のために光学活性なピロリジノン誘導体のラセミ化方法について鋭意検討した結果、光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理することによりラセミ化したピロリジノン誘導体が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
［１］  一般式（１）［化９］
【０００５】
【化９】
0004260911.tif 000002
［式中、＊はＲまたはＳを示し、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基または一般式（２）［化１０］
【０００６】
【化１０】
0004260911.tif 000003
（式中、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、チオール基、炭素数１〜４のアルキルチオ基またはカルボキシ基を表す。ｐは１〜５の整数を示す。ただし、ｐが２以上のときＲ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｊは０〜２の整数を表す。）で示される置換基を表し、Ｑは一般式（３ａ）〜（３ｄ）［化１１］
【０００７】
【化１１】
0004260911.tif 000004
【０００８】
（式（３ａ）中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３とＲ４が結合してモルホリン環を形成してもよい。
【０００９】
式（３ｂ）中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１〜４の整数を表し、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｙは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、置換もしくは無置換フェニル基を表す。
【００１０】
式（３ｃ）中、Ｗは炭素数１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のフェニル基が置換した炭素数１〜２のアルキル基を表す。
式（３ｄ）中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１〜４の整数を表す。Ｚは水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のフェニル基が置換した炭素数１〜２のアルキル基、または一般式（４）［化１２］
【００１１】
【化１２】
0004260911.tif 000005
（式中、ｋは２〜３の整数を表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基または炭素数２〜３のアルキニル基を表す。））］で表される光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理してラセミ化させる方法。
【００１２】
［２］  一般式（１）において、Ｒ１が一般式（２）［化１３］
【００１３】
【化１３】
0004260911.tif 000006
［式中、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、ｐは１〜５の整数を示す。ただし、ｐが２以上のときＲ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｊが０であり、Ｑが一般式（５）［化１４］
【００１４】
【化１４】
0004260911.tif 000007
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して２〜３の整数を表し、ｋは２〜３の整数を表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基または炭素数２〜３のアルキニル基を表す。）］で表される光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理してラセミ化させる［１］に記載の方法。
【００１５】
［３］  一般式（１）において、Ｒ１が４−クロロフェニル基であり、Ｑが一般式（６）［化１５］
【００１６】
【化１５】
0004260911.tif 000008
（式中、Ｒ６は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）で表される光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理してラセミ化させる［１］に記載の方法。
【００１７】
［４］  一般式（１）において、Ｒ１が４−クロロフェニル基であり、Ｑが一般式（６）においてＲ６がメチル基で表される光学活性なピロリジノン誘導体を溶媒中、塩基で処理してラセミ化させる［１］に記載の方法。
【００１８】
［５］  溶媒として水、アルコール類、エーテル類またはエステル類を単独または混合して使用し、塩基として一般式（７）［化１６］
【００１９】
【化１６】
0004260911.tif 000009
（式中、Ｍはアルカリ金属を示し、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で処理してラセミ化させる［１］に記載の方法。
【００２０】
【発明の実施の形態】
次に本発明についてさらに詳細に説明する。
炭素数１〜３のアルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を示し、
炭素数１〜４のアルキル基とは、上記の他にｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を示し、
炭素数１〜１２のアルキル基とは、上記の他にアミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等を示し、
【００２１】
炭素数１〜１８のアルキル基とは、上記の他にトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等を示し、炭素数２〜３のアルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基等を示し、
炭素数２〜３のアルキニル基とは、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等を示し、
【００２２】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等を示し、
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基とは、トリフルオルメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基等を示し、炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基等を示し、
【００２３】
置換フェニル基とは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基等が置換したフェニル基を示し、
フェニル基が置換した炭素数１〜２のアルキル基とは、ベンジル基、フェネチル基等を示し、
アルカリ金属とはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウムを示す。
【００２４】
反応に用いる塩基としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミドまたはカリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド類、
【００２５】
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物類、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物類、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン等の環状構造をもつ２級アミン類、
ジエチルアミン、ジプロピルアミンまたはジブチルアミン等のアルキル基が置換した２級アミン類、
トリエチルアミン、トリプロピルアミンまたはトリブチルアミン等のアルキル基が置換した３級アミン類、
【００２６】
ピリジンまたはキノリン等の複素環状化合物類、
１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンまたは１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン等の橋かけ環状構造をもつアミン類、
ブチルリチウムもしくはフェニルリチウム等のアルキルまたはアリール金属化物等、アニリン、メチルアニリンもしくはジメチルアニリン等のアニリン誘導体類、またはアンモニア等が挙げられる。
【００２７】
塩基の使用量はモル比で０．００１〜１００であり、好ましくは０．１〜１０である。
反応に使用する溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ｎ−ヘキサン、石油エーテル、リグロイン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の含ハロゲン炭化水素類、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル、蟻酸エチル等のエステル類またはアセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して使用してもよい。
【００２８】
反応温度は特に限定しないが−１０℃〜用いた溶媒の沸点がよい。
反応時間は特に限定しないが、好ましくは０．１〜４８時間である。
上記反応後の処理方法は例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶など通常の精製方法が利用できる。
ラセミ化した後、ピロリジノン誘導体を単離することなく反応液にそのまま、あるいは適当な後処理をした後に、分割剤を作用させて分割塩として取り出すこともできる。
【００２９】
【実施例】
以下に、本発明の化合物の製造例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
（１）  １−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノンの合成
ｐ−クロロアニリン３７２ｇとγ−ブチロラクトン２５１ｇを混合し、塩酸７５ｍｌを加えた。徐々に加温し、内温１１０〜１１５℃で９時間還流した。さらに還流液を除きながら内温を徐々に上げ、１４０℃で８時間反応し、還流液（約８０ｍｌ）を留出させた。
【００３０】
内温を７０℃まで冷却後、酢酸エチル２０００ｍｌに溶かし、水、炭酸ナトリウム水溶液、水の順にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、約１０００ｍｌまで濃縮して析出晶を濾取した。濾液をさらに約２００ｍｌまで濃縮し、析出晶を先のものと合わせ酢酸エチルで洗浄した。これを減圧乾燥し、目的物３４７ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ）
【００３１】
（２）  １−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンの合成
水素化ナトリウム（６０％油性）２５．０ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に炭酸ジメチル２８．２ｇを加え、還流下に１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノン５２．０ｇのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を約１．５時間かけて滴下した。４．５時間還流した後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アルカリ性とし、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水、重曹水、水の順にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。ｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて析出した結晶を濾取した。
【００３２】
次にｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−ピロリジノン５６．９ｇを得た。次に１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−ピロリジノン２８．４ｇおよび無水塩化カルシウム１５ｇのメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム３．９ｇを室温で分割装入した。反応終了後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性にした。分液して得た有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００３３】
濃縮後、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルにて結晶化させた。結晶を濾取後、ｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して目的物２２ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．９４−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｂｓ），３．７５−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ）
【００３４】
（３）  １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル−２−ピロリジノンの合成
１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン２３．２ｇおよびトリエチルアミン１２．５ｇのジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド１４．０ｇを滴下した。室温で２時間反応後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮して結晶化させ、ジエチルエーテルにてスラッジした。濾取後さらにジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して目的物２９．８ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．１６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．６７（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ）
【００３５】
（４）  １−ホルミル−４−（２−メトキシエチル）ピペラジンの合成
Ｎ−ホルミルピペラジン３７．１ｇおよび無水炭酸ナトリウム３７．１ｇのメタノール（５０ｍｌ）溶液に、メトキシエチルブロミド５３．１５ｇを滴下し、３．５時間還流した。室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。濾液に水、クロロホルムを加えて分液し有機層を得た。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して目的物５７．２ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．４５−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６１（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
【００３６】
（５）  １−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸塩の合成
１−ホルミル−４−メトキシエチルピペラジン５７．２ｇのメタノール（１００ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１８０ｍｌを１．５時間かけて滴下した。室温で１時間攪拌後結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥して、目的物６８．８ｇを得た。
【００３７】
（６）  １−（２−メトキシエチル）ピペラジンの合成
１−メトキシエチルピペラジン二塩酸塩６８．８ｇの水溶液（５０ｍｌ）に、水酸化ナトリウム３３．０ｇの水溶液（１００ｍｌ）を氷冷しつつ滴下した。３０分間攪拌後、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去して目的物４１．３ｇを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１．８０（１Ｈ，ｓ），２．４７−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ）
【００３８】
（７）  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの合成
１−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン１８．５ｇおよび１−（２−メトキシエチル）ピペラジン１７．６ｇのアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８．０ｇを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、水を加えて析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して目的物１８．５ｇを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００３９】
参考例２  （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の製造
４０℃前後に加温した１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン６６．６ｇの酢酸エチル（３５０ｍｌ）溶液に、約４０℃に加温したした（Ｒ）−（−）−マンデル酸２７．９ｇの酢酸エチル（１２０ｍｌ）溶液を加えた。室温に冷却後析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して目的物３６．４ｇを得た。
融点：１３７〜１３８℃
鏡像異性体過剰率  ９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ面積比より算出）
【００４０】
なお鏡像異性体過剰率は、キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーによりピーク面積から算出した。以下も同様である。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８３−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．９７（１４Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ）
【００４１】
参考例３  １−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル−２−ピロリジノンの製造
（１）  １−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−２−ピロリジノンの製造
５８．６ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−ピロリジノンを４５ｇのエタノールと混合した。次いで４６．１ｇの水酸化ナトリウムを１００ｍｌの水に溶かした溶液を加え、混合した。一度完全に溶解後、多量の結晶が析出した。これに水を加え、結晶を濾別、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液にジエチルエーテルを加えて攪拌後、水層を分液して取った。先の結晶と水層を合わせ、よく攪拌しつつ塩酸で酸性とした。結晶を濾取、水洗して１−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−２−ピロリジノン５１．３ｇを得た。
融点  １７０℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）  ２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｔ），３．８−３．９５（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ）
【００４２】
（２）  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
３．０ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−２−ピロリジノンと２．３２ｇの４−（２−メトキシエチル）ピペラジンを６ｍｌのメタノールと混合し、０．４６５ｇの８０％パラホルムアルデヒドを加えた。還流下に１０．５時間反応した後、室温まで冷却し、１０ｍｌのメタノールを加え、不溶物を濾別した。減圧下に濃縮、残留物に１５ｍｌの水を加えた後、析出した結晶を濾取、９５％含水メタノール３ｍｌで２回洗浄して１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン３．４２ｇを得た。
【００４３】
融点  １０３−１０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）  ２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００４４】
製造例１  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
３．０ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを５０ｍｌのメタノールに溶かし、１．０ｇの水酸化カリウムを５０ｍｌの水に溶解させた水溶液と室温で混合した。１．５時間攪拌後、還流下にさらに１．５時間攪拌した。
【００４５】
減圧下にメタノールを溜去し、残留物を酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して２．２ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００４６】
製造例２  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
１．７ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを５０ｍｌのメタノールに溶かし、１．０ｇの水酸化ナトリウムを５０ｍｌの水に溶解させた水溶液と室温で混合した。１．５時間攪拌後、還流下にさらに１．５時間攪拌した。
減圧下にメタノールを溜去し、残留物を酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００４７】
乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して１．２ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００４８】
製造例３  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
２．５ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを５０ｍｌのメタノールに溶かし、０．８ｇの水酸化リチウムを５０ｍｌの水に溶解させた水溶液と室温で混合した。１．５時間攪拌後、還流下にさらに１．５時間攪拌した。減圧下にメタノールを溜去し、残留物を酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。
【００４９】
残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して１．９ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００５０】
製造例４  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
３．０ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、０．６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを氷冷下に加えた。室温で１時間攪拌後、減圧下にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、水洗した。
【００５１】
有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して１．２ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００５２】
製造例５  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
４．３ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、０．５ｇのナトリウムメトキシドを氷冷下に加えた。室温で１時間攪拌後、減圧下にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、水洗した。有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。
【００５３】
残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して３．３ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００５４】
製造例６  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
２．２ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、０．５ｇのナトリウムエトキシドを氷冷下に加えた。室温で１時間攪拌後、減圧下にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、水洗した。有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。
【００５５】
残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して１．６ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００５６】
製造例７  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
２．９ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、０．５ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを氷冷下に加えた。室温で２時間攪拌後、減圧下にテトラヒドロフランを溜去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、水洗した。
【００５７】
有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して２．１ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００５８】
製造例８  （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の製造
１０．０ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを１００ｍｌのメタノールに溶かし、３．０ｇの水酸化ナトリウムを１００ｍｌの水に溶かした溶液を加えた。
【００５９】
還流下に２時間攪拌後、減圧下にメタノールを溜去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に約９０ｍｌの酢酸エチルを溜去した。残った酢酸エチルの溶液に３．６ｇの（Ｒ）−（−）−マンデル酸を加えた。１時間攪拌後、析出晶を濾取して４．１ｇの（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩を得た。
【００６０】
融点：１３７〜１３８℃
鏡像異性体過剰率  ９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ面積比より算出）
なお鏡像異性体過剰率は、キラルカラムを用いた液体クロマトグラフィーによりピーク面積から算出した。以下も同様である。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８３−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．９７（１４Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ）
【００６１】
製造例９  １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの製造
５．０ｇの（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを１００ｍｌのメタノールに溶かし、１．０ｇのナトリウムメトキシドを氷冷下に加えた。室温で１時間攪拌後、減圧下にメタノールを溜去し、残留物を酢酸エチル１００ｍｌに溶かし、水洗した。有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に濃縮した。
【００６２】
残留物に少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させ、スラッジング後に結晶を濾取して３．１ｇの１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンを得た。
融点：１０３〜１０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）
【００６３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば不要な光学活性ピロリジノン誘導体からラセミ化したピロリジノン誘導体を高収率で回収できるばかりでなく、一旦ラセミ化したピロリジノン誘導体を単離操作することなく該有機溶媒層にて、そのまま光学分割操作に付すことのできる利点もあり、工業的にも価値が高い。