(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004366865.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状アルキルを、Ｘはハロゲン原子、シアノまたは水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンを示す。〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル、Ｘはハロゲン原子、Ｙはハロゲン原子または水素原子、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンである請求の範囲第１項記載の脊柱管狭窄症治療剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるピリダジノン化合物が、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンである請求の範囲第１項記載の脊柱管狭窄症治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、特定のピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤に関する。
背景技術
本発明のピリダジノン化合物およびその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管拡張作用、抗ＳＲＳ−Ａ（Ｓｌｏｗ  Ｒｅａｃｔｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｏｆ  Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）作用、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害作用等を有することが知られており（特公平７−１０７０５５号公報、特開平７−２８５８６９号公報参照）、抗血小板剤等として期待される薬物である。
しかしながら、該ピリダジノン化合物が脊柱管狭窄症に対してどのような効果を持つかについては報告がない。
脊柱管狭窄症は、脊柱管の発育障害や変形性脊椎症、椎間板変性症、無分離脊椎すべり症、黄色靱帯骨化症などによる脊柱管の狭小化が原因で、馬尾神経を圧迫し、間欠跛行を特徴とする疾患であり、症状が発現するのは中年以降で退行変性が始まるころが一般的である。
なかでも腰部脊柱管狭窄症は腰部における馬尾神経や神経根が圧迫され、腰痛、下肢痛、間欠跛行を発症させる。
頸部脊柱管狭窄症の多くはいわゆる頸椎症として発症し、手指のしびれ、麻痺、痙性歩行、対麻痺などの症状を示す。
脊柱管狭窄症に対する治療法は様々であり、薬物療法も確立した治療法の一つではあるが、更に優れた薬物療法が待ち望まれている。
発明の開示
従って、本発明の目的は優れた脊柱管狭窄症治療剤を提供することである。
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる該ピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩が脊柱管狭窄症に対して優れた効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
0004366865.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子、シアノまたは水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンを示す。〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤である。
好ましくは、本発明は一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル、Ｘはハロゲン原子、Ｙはハロゲン原子または水素原子、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンであるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤である。
一般式（Ｉ）で表されるピリダジノン化合物の特に好ましい例は、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンである。
発明の詳細な説明
本明細書中で用いられている各記号について以下に説明する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３における低級アルキルとは、炭素数１〜６であって直鎖状でも分岐鎖状でもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
好ましいＲ１およびＲ２としては、それぞれ、水素原子が、好ましいＲ３としては、水素原子および炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ３における炭素数１〜４のアルキルとしては、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｘ、Ｙにおけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
好ましいＸとしては、ハロゲン原子が、好ましいＹとしては、ハロゲン原子および水素原子が挙げられる。
Ａにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンとは、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジエチルエチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、３−ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。
好ましいＡとして、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンが挙げられる。
一般式（Ｉ）において、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されないが、好ましくはピリジン環の窒素原子に対して３位である。
また、Ｙはベンゼン環上のいずれの位置で置換されていてもよいが、好ましくは４位である。
特に一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が水素原子、Ｒ３が水素原子または炭素数１〜４のアルキル、Ｘがハロゲン原子、Ｙがハロゲン原子または水素原子、Ａが水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンであるピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩が好ましい。
ピリダジノン化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。
ピリダジノン化合物（Ｉ）は、公知の手段により上記の塩とすることができる。
より好ましいピリダジノン化合物（Ｉ）としては、４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキン〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明におけるピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩には、立体および光学異性体も包含される。
ピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、公知化合物であり、低毒性であることが知られている。当該化合物は、例えば、特公平７−１０７０５５号公報、米国特許５３１４８８３号公報、欧州特許４８２２０８号公開公報、特開平７−２５２２３７号公報、米国特許５７５０５２３号公報、欧州特許７４２２１１号公開公報に開示の方法等により製造することができる。
本発明のピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ウサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、優れた脊柱管狭窄症治療効果を有する。
ピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与、または錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
ピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤などは、賦形剤（例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉、マンニット等）、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば澱粉、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール等）、滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等）、潤滑剤（例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等）などを使用して常套手段にて調製される。
また、注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤などは、ピリダジノン化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の液剤（例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレンゲリコール、ポリエチレングリコール等）、界面活性剤（例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等）、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等）、保存剤（例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等）などを使用して常套手段にて調製される。坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等を使用して常套手段にて調製される。
ピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、体重、症状の程度によって適宜選択すればよく、通常、ヒト成人に対しては０．００１ｍｇ〜５ｇ／日、好ましくは０．００５〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１〜数回に分けて投与する。
以下、本発明を詳細に説明するため実験例および実施例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
試薬として、常法に従って製造された化合物Ａ（４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩）を使用した。
実験例１
ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経伝導速度、馬尾神経組織血流量および馬尾神経組織酸素分圧の変動に対する化合物Ａの効果
▲１▼ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルとしてのウサギ馬尾神経漸増絞扼モデルの作製
ペントバルビタールナトリウム（大日本製薬）の静注による麻酔下（２５ｍｇ／ｋｇ）に日本白色種雄性ウサギを腹位に固定し、顕微鏡（ＯＬＹＭＰＵＳ  ＯＭＥ）観察下に第５腰椎の椎弓を除去した後、馬尾神経を露出させた。腸線縫合糸（クロミックカットグット（糸４−０、針１２．９ｍｍ）、ジョンソンエンドジョンソン）を用いて馬尾神経束を１箇所２６Ｇ注射針と共に緩やかに結紮した後、注射針を抜き取り、切開部を縫合した。偽手術群については馬尾神経の露出のみを行い、切開部を縫合した。
▲２▼群分けと薬物投与
群分けは順番に偽手術群（６羽）、溶媒群（６羽）、化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇ投与群（６羽）、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群（６羽）、化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群（６羽）、対照薬として化合物Ａと同じ抗血小板薬であるシロスタゾール（大塚製薬）３００ｍｇ／ｋｇ投与群（６羽）とした。
薬物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させ５ｍＬ／ｋｇの投与容量になるように調製し、モデル作製翌日より１日１回、７日間反復経口投与した。尚、溶媒群には０．５％メチルセルロース溶液５ｍＬ／ｋｇを同様に投与した。偽手術群には何も投与しなかった。
▲３▼評価方法
最終投与終了の翌日（モデル作製８日後）、モデルをペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ）の静注により麻酔して気管カテーテルを挿入し、モデルを腹位に固定した。ベンチレーター（４５回／ｍｉｎ）につなぎ臭化パンクロニウム〔三共（株）〕を静脈内投与（０．０８ｍｇ／ｋｇ）した後、顕微鏡観察下でレーザー血流計〔ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＬＡＳＥＲ  ＦＬＯＷＭＥＴＥＲ  ＡＬＦ２１００、（株）アドバンス〕を用いて経硬膜的に結紮部位より下方域の馬尾神経組織血流量を測定した。馬尾神経組織酸素分圧は同箇所においてｐＯ２モニター（ｍｏｄｅｌ  ＰＯＧ−２０１、ユニークメディカル）により測定した。また、馬尾神経伝導速度は、脊髄電気刺激により誘発される活動電位を結紮部の上方および下方で導出し、両点間の距離を立ち上がり潜時の差で除して求めた。
（ＳＩＧＮＡＬ  ＰＲＯＣＥＳＳＯＲ，  Ｓａｎ−ｅｉ）
▲４▼統計処理
得られた結果は平均値±標準誤差で表した。ＳＡＳ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて以下の統計処理を行った。偽手術群と溶媒群との比較はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔで検定した。薬物の効果については、溶媒群を対照にして、Ｄｕｎｎｅｔｔ法で検定した。いずれの検定においてもｐ＜０．０５を統計上有意とした。
▲５▼結果
結果を表１、図１、図２および図３に示す。
0004366865.tif 000003
ｉ）馬尾神経伝導速度（表１、図１）
馬尾神経伝導速度は溶媒群では偽手術群と比較して有意に低下（遅延）していた。これを化合物Ａは用量依存的に改善した。また、馬尾神経組織血流量の有意な増加が見られなかった化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群においても伝導速度を有意に増加させた。一方シロスタゾール３００ｍｇ／ｋｇ投与群では改善は見られなかった。
ｉｉ）馬尾神経組織血流量（表１、図２）
馬尾神経組織血流量は溶媒群では偽手術群と比較して有意に減少していた。これを化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群は有意に増加させたが、シロスタゾール３００ｍｇ／ｋｇ投与群では改善は見られなかった。
ｉｉｉ）馬尾神経組織酸素分圧（表１、図３）
馬尾神経組織酸素分圧は溶媒群では偽手術群と比較して有意に低下していた。シロスタゾール３００ｍｇ／ｋｇ投与群では増加効果は見られなかったが、化合物Ａは用量依存的に増加させ、３０ｍｇ／ｋｇ投与群では有意に増加させた。
以上の実験結果より、次のことが分かった。
化合物Ａは１０ｍｇ／ｋｇ投与、３０ｍｇ／ｋｇ投与で馬尾神経伝導速度の遅延、３０ｍｇ／ｋｇ投与で馬尾神経組織血流量の減少および馬尾神経組織酸素分圧の低下をそれぞれ有意に抑制した。一方、シロスタゾールは３００ｍｇ／ｋｇ投与でも明らかな効果を示さなかった。
従って、化合物Ａは、一部神経組織での血流障害を改善し、組織酸素分圧を増加させることで、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルで観察される神経伝導障害を改善することが明らかとなった。
また、化合物Ａは、有意な馬尾神経組織血流量の増加が見られない用量（１０ｍｇ／ｋｇ）から、馬尾神経伝導速度を改善したことから、この改善作用は、血流増加による酸素分圧の改善によるものだけではなく、他の作用の寄与の可能性が示唆された。
実施例１（錠剤）
下記成分を常法により混合した後、１錠中に５０ｍｇの化合物Ａを含有する糖衣錠とした。
0004366865.tif 000004
実施例２（カプセル剤）
下記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に５０ｍｇの化合物Ａを含有するカプセル剤とした。
0004366865.tif 000005
実施例３（軟膏）
下記成分を常法により混合し、１重量％軟膏とした。
0004366865.tif 000006
実施例４（エアゾール懸濁液）
下記成分（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４６〜２．８１ｍｇ／ｃｍ２ゲージ圧までバルブノズルから圧入し、エアゾール懸濁液とした。
（Ａ）化合物Ａ                                      ０．２５重量％
ミリスチン酸イソプロピル                      ０．１０重量％
エタノール                                  ２６．４０重量％
（Ｂ）１，２−ジクロロテトラフルオロエタンと
１−クロロペンタフルオロエタンの
６０−４０重量％                            ７３．２５重量％
産業上の利用可能性
本発明におけるピリダジノン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、脊柱管狭窄症治療剤として有用である。
本出願は日本で出願された平成１０年特許願第２４６８８６号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経伝導速度に対する４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（以下、化合物Ａとも言う）およびシロスタゾールの効果を比較した図である。＊は溶媒群を対照としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った結果、ｐ＜０．０５で有意差があったことを示す。＊＊は溶媒群を対照としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った結果、ｐ＜０．０１で有意差があったことを示す。Ｐ＜０．０１はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔで検定した結果、偽手術群に対してＰ＜０．０１で有意差があったことを示す。
図２は、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経組織血流量に対する化合物Ａおよびシロスタゾールの効果を比較した図である。＊は溶媒群を対照としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った結果、ｐ＜０．０５で有意差があったことを示す。Ｐ＜０．０５はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔで検定した結果、偽手術群に対してＰ＜０．０５で有意差があったことを示す。
図３は、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経組織酸素分圧に対する化合物Ａおよびシロスタゾールの効果を比較した図である。＊は溶媒群を対照としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った結果、ｐ＜０．０５で有意差があったことを示す。Ｐ＜０．０１はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔで検定した結果、偽手術群に対してＰ＜０．０１で有意差があったことを示す。
【図１】
0004366865.tif 000008
【図２】
0004366865.tif 000009
【図３】
0004366865.tif 000010