(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004365554.tif 000123
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しうるへテロ環を形成でき；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５ａ、−Ｏ・アリール、−ＯＣＨ２・アリール、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＨ(ＯＲ５h)Ｒ６ｄ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成；
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇ，Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、それぞれ独立してアルキル；
Ｒ６，Ｒ６ａ，Ｒ６ｂ，Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素と共に合して、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３
であって、但し、Ａが(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つが−ＯＨもしくは−ＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇもしくは−ＳＯ２アリールである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ａが(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが−ＯＨもしくは−ＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つが−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つが−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリールもしくはハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
0004365554.tif 000124
（式中、各符号は請求項１の定義と同じ）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが(ＣＨ２)ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨ２またはＯもしくはＳである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＣＨ２またはＯもしくはＳ；
Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ５もしくは−ＯＣＨＦ２から選ばれ、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つがＨで、残りが低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ５もしくは−ＯＣＨＦ２；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、低級アルキル、−ＯＲ５ａ、−ＯＣＨＦ２、−ＳＲ５e、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−３，４−（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）−、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ６ｃ、−ＣＨ（ＯＲ５ｈ）Ｒ６ｄ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、アリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＣＯ２Ｈ、チアジアゾール、テトラゾール、−ＯＣＨ２アリール、−ＯＣＦ３、−Ｏ・アリールまたはＨ
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＨ２；Ｒ１が水素、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｒ２およびＲ２ａが共にＨ；Ｒ３がＨ；Ｒ４が低級アルキル、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３または−ＳＲ５ｅである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＨ２；Ｒ１が水素、ハロゲンまたは低級アルキル；およびＲ４が低級アルキル、−ＯＲ５ａ、−ＯＣＨＦ２または−ＳＲ５ｅである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が４−Ｃ２Ｈ５である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化４】
0004365554.tif 000125
【化５】
0004365554.tif 000126
で示される化合物の群から選ばれる１種である請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化６】
0004365554.tif 000127
［式中、Ａはグルコシドに対しメタ位のＣＨ２；Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは共にＨ；およびＲ３は４−Ｍe、４−ＯＨ、３−Ｍe、Ｈ、３−ＯＭe、４−ＣＯ２Ｍe、３,４−(ＯＣＨ２Ｏ)、４−ＣＦ３、４−ＮＨＡc、４−ＳＯ２Ｍe、４−Ｐh、４−ＮＨＳＯ２Ｐh−４’−Ｍe、４−ＮＨＳＯ２Ｍe、４−ＣＯ２Ｈ、４−チアジアゾール、４−テトラゾール、４−ＯＣＨ２Ｐh−４’−ＣＮ、４−ＯＣＨＦ２、４−イソプロピル、２−イソプロピル、４−Ｏ−ｎ−プロピル、４−テトラゾール−２’−Ｍe、４−テトラゾール−１’−Ｍe、４−ＯＰh、４−ｎ−プロピル、４−ｎ−ブチル、４−ＳＯ２Ｅt、４−ＳＯ２−ｎ−プロピル、４−ＳＯ２Ｐhまたは４−ＳＯＭeである］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化７】
0004365554.tif 000128
で示され、ここで、ＡおよびＲ３は下記表１に示すとおり（ただし、表１中、化合物番号９、１０および１１の３化合物のみＡの置換位置がメタ位以外である）、
【表１】
0004365554.tif 000129
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化８】
0004365554.tif 000130
で示され、ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表２に示すとおり、
【表２】
0004365554.tif 000131
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化９】
0004365554.tif 000132
（式中、Ｒ１およびＲ４は請求項１の定義と同じ）
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１１】
0004365554.tif 000133
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しうるへテロ環を形成でき；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５ａ、−Ｏ・アリール、−ＯＣＨ２・アリール、低級アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成；
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇおよびＲ５ｉは、それぞれ独立して低級アルキル；
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３
であって、但し、Ａが(ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが−ＯＨもしくは−ＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つは−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリールもしくはハロゲンである］；または式：
【化１２】
0004365554.tif 000134
［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有しうるへテロ環を形成でき；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５ａ、−Ｏ・アリール、−ＯＣＨ２・アリール、低級アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうるへテロ環を形成；
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇおよびＲ５ｉは、それぞれ独立して低級アルキル；
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有しうる５、６もしくは７員のへテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３である］
で示される化合物の群から選ばれる一種の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
式：
【化１２９】
0004365554.tif 000135
で示される３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、腸や腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーター（transporters）（ＳＧＬＴ２）の抑制剤である、Ｃ−アリールグルコシド化合物、並びに該Ｃ−アリールグルコシド化合物単独またはこれと１、２または３以上の他のタイプの抗糖尿病剤および／または１、２または３以上のその他治療剤（たとえば低脂質血症剤）を組合せて用いる、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、および高血糖症、高インスリン血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、アテローム硬化および関連疾患の処置法に関する。
【０００２】
（背景技術）
世界中で約１億人の人々が、過度の肝グルコース産生や末梢インスリン抵抗に基づき高血糖症が特徴である、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に苦しんでいるが、その根本的な原因は未だ知られていない。高血糖症は、糖尿病合併症の発現の主な危険因子と考えられ、そして進行したＮＩＤＤＭに見られるインスリン分泌の障害の直接の一因となると思われる。
【０００３】
ＮＩＤＤＭ患者における血漿グルコースの正規化は、インスリン作用を改善し、かつ糖尿病合併症の発現をオフセットする（offset）ことが予測される。ナトリウム依存グルコース・トランスポーターＳＧＬＴ２の抑制剤は、グルコース排泄を高めることにより、血漿グルコース量、および多分体重の正規化を助成することが予想される。
【０００４】
スルホニル尿素化合物、チアゾリジンジオン化合物、メトホルミンおよびインスリンを含む現存療法を補足したり、またこれらの作用薬使用に付随する潜在的副作用を回避するために、新規で、安全で経口活性な抗糖尿病剤の開発が望まれている。
【０００５】
高血糖症は、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の認証極印（hallmark）であり；糖尿病の血漿グルコース量の一貫したコントロールは、糖尿病合併症の発現や進行性疾患に見られるベータ細胞不全をオフセットすることができる。血漿グルコースは、腎臓の糸球体内で正常に濾過され、次いで近位細管に活発に再吸収される。ＳＧＬＴ２は、この部位での再摂取の責任を果しうる主なトランスポーターであると思われる。
【０００６】
ＳＧＬＴ特異的抑制剤フロリジン（phlorizin）または密接関連類縁体は、低血糖副作用を伴なわずに、グルコース排泄を促進することにより、糖尿病性げつ歯動物やイヌにおけるこの再摂取プロセスを抑制して、血漿グルコース量の正規化をもたらす。Zucker糖尿病性ラットのＳＧＬＴ２抑制剤による長期（６ヶ月）処置により、該ラットにおいて、腎臓の発見しうる病状や血漿の電解質不均衡が全くなく、糖血症に対するインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、かつ腎症や神経障害の兆候を遅延することが報告されている。
【０００７】
糖尿病患者のＳＧＬＴ２の選択的抑制は、尿中グルコースの排泄を高めることにより血漿グルコースを正規化し、これによって、インスリン感受性を改善し、かつ糖尿病合併症の発現を遅延することが予想される。
【０００８】
腎臓におけるグルコース再摂取の９０％は、腎皮質近位細管の初期Ｓ１区域の上皮細胞で起こり、そしてＳＧＬＴ２は、この再摂取の責任を果しうる主なトランスポーターと思われる。ＳＧＬＴ２は、腎近位細管の初期Ｓ１区域で優勢的に発現される、１４の膜−スパン（membrane−spanning）区域含有の６７２アミノ酸蛋白である。ＳＧＬＴ２の基質特異性、ナトリウム依存性および限局化は、ヒトの腎皮質近位細管に予め特徴がある、高容量、低親和力、ナトリウム依存のグルコース・トランスポーターの特性に一致する。
【０００９】
さらに、ハイブリッド枯渇（hybrid depletion）実験はＳＧＬＴ２を、近位細管のＳ１区域における優勢Ｎａ＋／グルコース・共トランスポーターとして結びつけるが、それは、ラット腎皮質からのｍＲＮＡにコード化される全てのＮａ依存グルコース輸送活性が、ラットＳＧＬＴ２に対し特異的な抗感覚（antisense）オリゴヌクレオチドによって抑制されるからである。ＳＧＬＴ２は、幾つかの形態の家族性糖尿の候補遺伝子（candidate gene）であって、その遺伝的異常において、腎グルコース再吸収は種々の程度にそこなう。
【００１０】
これらの症候群にあって、これまで、染色体１６上にＳＧＬＴ２遺伝子座を位置づける研究をしたものはない。しかしながら、相同性の高いげつ歯動物ＳＧＬＴの実験は、ＳＧＬＴ２をグルコースの主な腎ナトリウム依存トランスポーターとして強く結びつけ、かつ染色体上に位置づけられた糖尿遺伝子座がＳＧＬＴ２レギュレーターをコード化することを示唆する。ＳＧＬＴ２の抑制は、糖尿病患者におけるグルコース排泄の増加によって、血漿グルコース量を減少することが予測される。
【００１１】
ＳＧＬＴ１、すなわち、アミノ酸量がＳＧＬＴ２と同一の６０％である他のＮａ依存グルコース共トランスポーターは、小腸でおよび腎近位細管のより遠位のＳ３区域で発現される。ヒトＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２は、その配列類似に拘らず、生化学的に区別できる。
【００１２】
ＳＧＬＴ１の場合、Ｎａ＋と輸送されるグルコースのモル比は２：１、一方、ＳＧＬＴ２の場合のモル比は１：１である。Ｎａ＋のＫｍは、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の場合でそれぞれ３２および２５０〜３００ｍＭである。グルコースおよび非代謝性グルコース類縁体α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の摂取のＫｍ値は、ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の場合に類似し、すなわち、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２トランスポーターの場合それぞれ、０．８および１．６ｍＭ（グルコース）および０．４および１．６ｍＭ（ＡＭＧ）である。しかしながら、２つのトランスポーターは、糖類、たとえばＳＧＬＴ１のみの基質であるガラクトースに対する基質特異性が本当に異なる。
【００１３】
幾つかの糖尿病性げつ歯動物モデルや１つのイヌ糖尿病モデルにおいて、ＳＧＬＴ活性の特異的抑制剤，フロリジンの投与は、低血糖副作用もなく、グルコース排泄を促進し、断食および給餌血漿グルコースを低下し、かつグルコース利用度を促進することにより、インビボでの概念を証明した。２週間もの長期間にわたる、フロリジン処置の結果として、血漿イオンバランス、腎機能あるいは腎形態に関する悪影響は全く見られなかった。
【００１４】
さらに、フロリジンを正常な動物に投与したときも、糖尿の存在にも拘らず、低血糖または他の悪影響は全く見られなかった。肥満のＮＩＤＤＭラットモデルにおいて、６ヶ月間にわたる腎ＳＧＬＴ抑制剤の投与（田辺製薬）は、絶食および給餌血漿グルコースを改善し、インスリン分泌および利用度を改善し、そして低血糖または腎副作用がなく、腎症や神経障害の発現をオフセットすることが報告された。
【００１５】
フロリジン自体は経口用薬物としては魅力がないが、それは、腸でそのアグリコン・フロレチン（phloretin）に加水分解され、促進グルコース輸送の強力な抑制剤である、非特異的ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２抑制剤であることによる。促進性グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴｓ）の同時抑制は望ましくないが、それは、かかる抑制剤が末梢インスリン抵抗を悪化させ、並びにＣＮＳの低血糖を促進することが予測されるからである。
【００１６】
またＳＧＬＴ１の抑制は、遺伝性症候群グルコース／ガラクトース吸収不良（ＧＧＭ）で示されるように、重大で不利な結果をも有しうるが、ここで、ＳＧＬＴ１共トランスポーターの突然変異は、腸内の欠陥グルコース摂取、および生命をおびやかす下痢や脱水症をもたらす。ＳＧＬＴ２とＳＧＬＴ１の生化学的相違並びにそれらの配列発散（sequence divergence）の程度は、選択的ＳＧＬＴ２抑制剤の同定を可能ならしめる。
【００１７】
家族性糖尿症候群は、腸グルコース輸送や他のイオンおよびアミノ酸の腎輸送が正常である状況である。家族性糖尿患者は、正常に発育し、正常な血漿グルコース量を有し、かつ時折りグルコース排泄量が非常に高くても（１１０〜１１４ｇ／１日）、患者の障害の結果として、重い健康欠損に苦しむことはないと思われる。
【００１８】
これら患者における明らかな主な症状としては、多食、多尿および煩渇が挙げられ、腎臓の構造および機能は正常と思われる。すなわち、これまで入手しうる証拠から、他のすべての点で正常な個人において、グルコースの腎再摂取の欠陥は、最小長期の否定結果を有すると思われる。
【００１９】
以下に示す参考文献には、糖尿病を処置するＯ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２抑制剤の開示がある。
ＥＰ５９８３５９Ａ１（またＪＰ０３５９８８）（田辺製薬）に、下記構造Ａの化合物が開示されている。
【化１３】
0004365554.tif 000002
Ｒ１＝Ｈ、アシル
Ｒ２＝Ｈ、Ｍｅ
Ｒ４，Ｒ５は種々の置換基
【００２０】
ＥＰ０８５０９４８Ａ１に、下記類Ｂの構造が開示されている。
【化１４】
0004365554.tif 000003
Ｒ１＝Ｈ、アシル、ＣＯ（Ｏアルキル）
Ｒ２＝Ｈ、アリル
Ｒ３＝ＨまたはＭｅ
【００２１】
ＪＰ０９１８８６２５Ａは、構造Ｂの中にＲ３がＨであるおよび５員環が飽和であるＢの具体例並びにベンゾチオフェン化合物（Ｏ＝Ｓ）およびインデン化合物（Ｏ＝ＣＨ２）の対応物を含ませるように広げている。
【化１５】
0004365554.tif 000004
Ｒ１＝Ｈ、アシル、ＣＯ（Ｏアルキル）
Ｒ２＝Ｈ、アリル
Ｒ３＝ＨまたはＭｅ
【００２２】
ＪＰ０９１２４６８５Ａは、Ｒ３＝Ｈの構造Ｂの中に、アシル基が置換安息香酸もしくはピリジルカルボン酸または対応フェノールから生じるウレタンであるモノアシル化Ｃ６ヒドロキシルの誘導体を含ませるように広げている。
【化１６】
0004365554.tif 000005
Ｒ１＝Ｈ、アシルアリール、ＣＯ（Ｏアリール）
Ｒ２＝Ｈ
【００２３】
ＪＰ０９１２４６８４に、構造Ｂの下記誘導体が開示されている。
【化１７】
0004365554.tif 000006
Ｒ１，Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールまたは合せてオキソ
【００２４】
ＥＰ７７３２２６−Ａ１に、構造Ｂの下記誘導体が開示されている。
【化１８】
0004365554.tif 000007
Ｒ１＝アルカノイル（Ｒ２＝Ｈのとき）
Ｒ２＝アルコキシカルボニル（Ｒ１＝Ｈのとき）
【００２５】
ＪＰ０８０２７００６−Ａに、グルコースヒドロキシルの各種組合せがアシル化され、かつＥＰ５９８３５９Ａ１に類すると思われる構造Ａの誘導体が開示されている。
ＥＰ６８４２５４−Ａ１は、ＪＰ０９１８８６２５Ａに開示の構造Ｂの誘導体を包含すると思われる。
【００２６】
ＳＧＬＴ２抑制剤を開示する他の開示文献や出版物は、以下のものが挙げられる：
Ｋ．ツジハラらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４４、１１７４−１１８０、１９９６年）
Ｍ．Ｈonguらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４６、２２−２３、１９９８年）
Ｍ．Ｈonguらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」（４６、１５４５−１５５５、１９９８年）
Ａ．Ｏkuらの「Ｄiabetes」（４８、１７９４−１８００、１９９９年）
ＪＰ１０２４５３９１（大日本）に、糖尿病の治療用の低血糖剤として５００の構造が開示されている。これらは、ヒドロキシル化クマリン化合物のＯ−グルコシドである。
【００２７】
ＷＯ９８／３１６９７に、下記構造の化合物が開示されている。
【化１９】
0004365554.tif 000008
ここで、Ａｒとしては特に、フェニル、ビフェニル、ジフェニルメタン、ジフェニルエタンおよびジフェニルエーテルが包含され、Ｒ１はグリコシド、Ｒ２はＨ、ＯＨ、アミノ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、またはカルボキサミド、Ｒ３は水素、アルキルまたはアシル、およびｋ，ｍおよびｎはそれぞれ独立して、１〜４である。
【００２８】
ＷＯ９８／３１６９７に開示の化合物の部分集合に、下記構造の化合物が含まれ、これらは特に、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染、癌、癌転移、再灌流障害、血栓症、潰瘍、創傷、骨粗しょう症、真性糖尿病およびアテローム硬化症の治療や予防の用途が示されている。
【化２０】
0004365554.tif 000009
ＡはＯまたは（ＣＨ２)ｘ、ここで、ｘは０〜３
Ｒ３は水素、アルキルまたはアシル基、ｎは１〜４
Ｒ２は水素、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＯ２Ｈまたはカルボキシイミド、ｋは１〜４
【００２９】
（発明の説明）
本発明によれば、下記式Ｉで示されるＣ−アリールグルコシド化合物が提供され、その医薬的に許容しうる塩、全ての立体異性体および全てのプロドラッグエステルも包含される。
【化２１】
0004365554.tif 000010
【００３０】
式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ５、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＲ５ｉもしくはハロゲン、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはそれらが結合する炭素と共に合して、環化された（annelated）５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成でき；
【００３１】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、Ｏ・アリール、ＯＣＨ２・アリール、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＣＯＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリール、あるいは５、６もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、環化された５、６もしくは７員の炭素環あるいは環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成；
【００３２】
Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，Ｒ５ｃ，Ｒ５ｄ，Ｒ５ｅ，Ｒ５ｆ，Ｒ５ｇ，Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは、それぞれ独立してアルキル；
Ｒ６，Ｒ６ａ，Ｒ６ｂ，Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはシクロアルキル、またはＲ６とＲ６ａはそれらが結合する窒素と共に合して、環化された５、６もしくは７員の環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である１〜４個のヘテロ原子を含有しうるヘテロ環を形成；
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたは（ＣＨ２)ｎ、ここで、ｎは０〜３
である。
【００３３】
また、上記定義の式Ｉの本発明化合物は、以下の但し書をも包含する。すなわち、Ａが（ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つがＯＨもしくはＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つはＣＦ３、ＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つはＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、ＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇもしくは−ＳＯ２アリールである。
【００３４】
上記定義の式Ｉの好ましい化合物は、以下の但し書を包含する。すなわち、Ａが（ＣＨ２)ｎ（ここで、ｎは０、１、２または３）、またはＡがＯで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つがＯＨもしくはＯＲ５である場合、Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも１つがＣＦ３、ＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２および／またはＲ３とＲ４の少なくとも１つがＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５ｂ、ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、−ＮＨＣＯＲ５ｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ５ｅ、−ＳＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｇ、−ＳＯ２アリールもしくはハロゲンである。
【００３５】
式Ｉの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に見られるナトリウム依存グルコース・トランスポーターの抑制剤としての活性を有し、糖尿病や、糖尿病のミクロおよびマクロ血管合併症、たとえば網膜症、神経障害、腎症の処置、および創傷治癒に有用である。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用法を提供する。
【００３７】
さらに本発明によれば、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、神経障害、腎症および遅延創傷治癒を包含）を含む糖尿病、特にＩ型およびＩＩ型糖尿病、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性（欠陥グルコース恒常性）、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、アテローム硬化および高血圧の進行もしくは兆候を処置もしくは遅延し、および高比重リポ蛋白濃度を増加する方法であって、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法が提供される。
【００３８】
さらにまた本発明によれば、糖尿病および上記および後記の関連疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の、式Ｉの化合物と他種の抗糖尿病剤および／または他種の治療剤（たとえば低脂質血症剤）の組合せを投与することから成る方法が提供される。
【００３９】
状況、疾患および疾病を集合的に“Ｘ症候群”（代謝症候群としても公知）と指称し、これらはＪohannssonの「Ｊ．Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab.」（８２、７２７−７３４、１９９７年）に詳述されている。
【００４０】
本明細書で用いる語句“他種の治療剤”とは、１種以上の抗糖尿病剤（式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤以外）、１種以上の抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および／または１種以上の脂質低下剤（抗アテローム硬化剤を包含）を指称する。
【００４１】
本発明の上記方法において、式Ｉの本発明化合物と、１、２または３以上の抗糖尿病剤および／または１、２または３以上の他種治療剤の重量比は（施行モードに応じて）、約０．０１：１〜３００：１、好ましくは約０．１：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【００４２】
下記式ＩＡの化合物が好ましい。
【化２２】
0004365554.tif 000011
［式中、ＡはＣＨ２またはＯもしくはＳで、グルコシドに対しメタ位に結合し；
Ｒ１，Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ５もしくはＯＣＨＦ２から選ばれ、またはＲ１，Ｒ２およびＲ２ａの２つはＨで、残りが低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ５もしくはＯＣＨＦ２；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル、
【化２３】
0004365554.tif 000012
アリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｄ、ＣＯ２Ｈ、チアジアゾール、テトラゾール、ＯＣＨ２アリール、−ＯＣＦ３、Ｏ・アリールまたはＨ
である］
【００４３】
より好ましいのは、ＡがＣＨ２；
Ｒ１が水素、ハロゲンまたは低級アルキル；
Ｒ２およびＲ２ａが共にＨ；
Ｒ３がＨ；
Ｒ４が低級アルキル、−ＣＯＲ６ｂ、−ＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃ、−ＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄ、Ｒ５ａＯ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３または−ＳＲ５ｅの式Ｉの化合物である。
【００４４】
最も好ましいのは、下記構造ＩＢの化合物Ｉである。
【化２４】
0004365554.tif 000013
ここで、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル；およびＲ４は低級アルキ、Ｒ５ａＯ、−ＯＣＨＦ２または−ＳＲ５ｅである。
Ｒ１はグルコシド結合に対しパラ位で結合し、Ｒ４置換基はパラ位で結合することが好ましい。
【００４５】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの本発明化合物は、下記反応式およびその説明で示されるようにして製造することができ、ここで、温度は℃で表示される。
【００４６】
式Ｉの化合物は、下記反応式１で示されるように、式：
【化２５】
0004365554.tif 000014
（Ｂｎ＝ベンジル）
の化合物を、触媒、たとえば１）ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒を用いるＰｄ／Ｃ、または２）好ましくはＥｔＯＡｃなどの溶媒を用いるＰｄ(ＯＨ)２の存在下、Ｈ２で処理することによって製造することができる。
【００４７】
別法として、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物をＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、−７８℃にてルイス酸、たとえばＢＢｒ３、ＢＣｌ３またはＢＣｌ３・Ｍｅ２Ｓで処理することによって製造することができる。また式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物をＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ含有のＥｔＳＨなどの溶媒中、２０℃にて処理することによっても製造することができる。
【００４８】
式ＩＩの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式：
【化２６】
0004365554.tif 000015
の化合物を、ＢＦ３・ＥｔＯなどのルイス酸含有の、ＭｅＣＮまたはＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物などの溶媒中、−３０℃にてＥｔ３ＳｉＨまたは好ましくは（ｉＰｒ)３ＳｉＨなどのシラン化合物で処理することによって製造することができる。
【００４９】
式ＩＩＩの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式：
【化２７】
0004365554.tif 000016
の化合物を、式：
【化２８】
0004365554.tif 000017
の化合物とカップリング反応させることによって製造することができる。
【００５０】
式ＩＶの化合物はカップリング反応のため、ラクトンＶの添加の前に、ＴＨＦなどの溶媒中−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉによる処理で活性化する。ラクトンＶの製法は、Ｒ．Ｂenhaddu、Ｓ．Ｃzerneckiらの「Ｃarbohydr．Ｒes．」（２６０、２４３−２５０、１９９４年）に記載されている。
【００５１】
反応式１：
【化２９】
0004365554.tif 000018
【００５２】
Ａが（ＣＨ２)ｎ、ｎ＝１〜３の式ＩＶの化合物は、下記反応式２に示されるように、式：
【化３０】
0004365554.tif 000019
の化合物を、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸含有の、ＭｅＣＮまたはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、−３０〜＋６０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨなどのシラン化合物で処理することによって製造することができる。
【００５３】
式ＶＩの化合物は、当業者によく知られている条件を用い、商業上入手しうる式：
【化３１】
0004365554.tif 000020
のブロモベンズアルデヒド化合物を、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、式：
【化３２】
0004365554.tif 000021
の化合物のリチウムまたはマグネシウム有機金属誘導体のいずれかとカップリング反応させることにより、製造することができる。
【００５４】
式ＶＩＩＩの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは当業者にとって公知の標準法によって容易に製造される。
反応式２：
【化３３】
0004365554.tif 000022
【００５５】
Ｒ４がＣＨ(ＯＲ５ｈ)Ｒ６ｄである式Ｉの化合物は、Ｒ４がＣＯＲ６ｂである式Ｉの化合物を、１）ピリジン単独、あるいは１．５当量のＥｔ３Ｎなどの塩基含有のＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、Ａｃ２Ｏなどのアセチル化剤、２）ＥｔＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ４などの還元剤、３）ＤＭＦなどの溶媒中ＮＡＨなどの塩基の存在下、Ｒ５ｈＢｒまたはＲ５ｈＩなどのアルキル化剤、および４）ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：３：１）混合物中、ＬｉＯＨなどのアルカリ性エステル加水分解条件で連続して処理することにより、製造することができる。
【００５６】
Ｒ４がＣＨ(ＯＨ)Ｒ６ｃである式Ｉの化合物は、Ｒ４がＣＯＲ６ｂである式Ｉの化合物をＥｔＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ４などの還元剤で処理して製造することができる。
Ｒ４がＣＯＲ６ｂである式Ｉの化合物は、Ｒ４がＣＯＲ６ｂである式ＩＩの化合物をＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、−７８℃にてＢＣｌ３またはＢＢｒ３などのルイス酸で処理して製造することができる。
【００５７】
ＡがＣＨ２およびＲ４が−ＣＯＲ６ｂである式ＩＩの化合物は、下記反応式３に示されるように、式：
【化３４】
0004365554.tif 000023
（式中、ＺはＢｒまたはＣｌ）
の商業上入手しうるまたは容易に利用できる化合物と、式：
【化３５】
0004365554.tif 000024
の化合物を、ＰｈＭｅなどの溶媒中、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４などの触媒の存在下、該２成分の加熱でカップリング反応させることによって製造することができる。
【００５８】
式Ｘの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式：
【化３６】
0004365554.tif 000025
の化合物から、トルエンなどの溶媒中Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４などの触媒および（Ｂｕ３Ｓｎ)２による処理によって製造することができる。
【００５９】
式ＸＩの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式：
【化３７】
0004365554.tif 000026
の化合物から、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸含有のＭｅＣＮなどの溶媒中−３０℃にて、ｉＰｒ３ＳｉＨまたはＥｔ３ＳｉＨなどのシラン化合物による処理によって製造することができる。
【００６０】
式ＸＩＩの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式：
【化３８】
0004365554.tif 000027
の化合物のＴＨＦ中−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉによる処理で得られる有機リチウム化合物と、化合物Ｖのカップリング反応によって製造することができる。
【００６１】
反応式３：
【化３９】
0004365554.tif 000028
【００６２】
ＡがＣＨ２である式ＩＶの化合物の別法合成（下記反応式４）には、式：
【化４０】
0004365554.tif 000029
の化合物の、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどの触媒含有の、ＭｅＣＮもしくはＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物などの溶媒中、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤による還元反応が必要である。
【００６３】
式ＸＩＶの化合物は、式：
【化４１】
0004365554.tif 000030
の商業上入手しうる炭化水素の、２当量のＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３などのルイス酸含有の、ＣＳ２などの溶媒中、式：
【化４２】
0004365554.tif 000031
の容易に入手しうる酸クロリドによるフリーデル−クラフトアシル化によって、容易に製造することができる。
【００６４】
反応式４：
【化４３】
0004365554.tif 000032
【００６５】
Ａが結合である式ＩＩの化合物は、下記反応式５に示されるように、式：
【化４４】
0004365554.tif 000033
の化合物または式：
【化４５】
0004365554.tif 000034
の対応ボロン酸とカップリング反応させて、製造することができる。
【００６６】
このカップリング反応には、Ｎａ２ＣＯ３含有のＰｈＭｅ／ＥｔＯＨ（３：１）などの溶媒を用い、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４などの触媒の存在下での加熱が必要となる。式ＸＶＩＩＩの化合物は、商業上入手しうるか、あるいは式ＸＶＩＩの化合物の、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中ＢＣｌ３による処理で製造することができる。
【００６７】
式ＸＶＩＩの化合物は、式：
【化４６】
0004365554.tif 000035
の化合物を、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆなどの触媒およびＫＯＡｃなどの塩基含有の、ＤＭＳＯなどの溶媒中、式：
【化４７】
0004365554.tif 000036
の化合物と共に加熱することによって、製造することができる。
【００６８】
反応式５：
【化４８】
0004365554.tif 000037
【００６９】
Ａ＝ＣＨ２およびＲ２＝ＯＨの式ＩＩの化合物は、下記反応式６に示されるように、式：
【化４９】
0004365554.tif 000038
の化合物をＮａＨなどの塩基で処理した後、ＰｈＭｅなどの溶媒中、式ＩＸの化合物と共に加熱することにより、製造することができる。
【００７０】
式ＸＸＩの化合物は、式：
【化５０】
0004365554.tif 000039
の化合物から、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸含有の、ＭｅＣＮなどの溶媒中−３０℃にて、Ｅｔ３ＳｉＨまたはｉ−Ｐｒ３ＳｉＨなどのシラン化合物による処理で製造することができる。
【００７１】
式ＸＸＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を、式：
【化５１】
0004365554.tif 000040
の化合物の活性化金属化誘導体とカップリング反応させて製造でき、該誘導体は、化合物ＸＸＩＩＩをＮａＨ、ＫＨまたはＫＯｔＢｕなどの塩基で処理した後、乾燥ＴＨＦなどの溶媒中ｎＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉなどのアルキルリチウムで処理して製造される。
【００７２】
反応式６：
【化５２】
0004365554.tif 000041
【００７３】
Ａ＝ＯまたはＮＨの式Ｉの化合物は、下記反応式７に示されるように、式：
【化５３】
0004365554.tif 000042
の化合物と、式：
【化５４】
0004365554.tif 000043
（式中、Ｘ＝ＯまたはＮＨ）
の商業上入手しうる化合物を、Ｅｔ３Ｎなどの塩基、Ｃｕ(ＯＡｃ)２などの触媒およびモレキュラーシーブ含有の、ピリジンなどの溶媒中の加熱によりカップリング反応させて、製造することができる。
【００７４】
式ＸＸＩＶの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式：
【化５５】
0004365554.tif 000044
の化合物をＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、−７８℃にてＢＣｌ３で処理することによって、製造することができる。
【００７５】
式ＸＸＶＩの化合物（これ自体、新規中間体である）は、式ＸＩの化合物をＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆなどの触媒およびＫＯＡｃなどの塩基含有の、ＤＭＳＯなどの溶媒中、式ＸＸの化合物と共に加熱して製造することができる。
【００７６】
反応式７：
【化５６】
0004365554.tif 000045
【００７７】
ＡがＯまたはＮＨである式ＩＶの化合物は、下記反応式８に示されるように、式：
【化５７】
0004365554.tif 000046
の化合物と、式：
【化５８】
0004365554.tif 000047
（式中、Ｘ＝ＯまたはＮＨ）
の化合物を、Ｅｔ３Ｎなどの塩基、Ｃｕ(ＯＡｃ)２などの触媒およびモレキュラーシーブ含有のピリジンなどの溶媒中、加熱によるカップリング反応によって製造することができる。
【００７８】
反応式８：
【化５９】
0004365554.tif 000048
【００７９】
ＡがＳである式ＩＶの化合物は、下記反応式９に示されるように、式：
【化６０】
0004365554.tif 000049
のアリールジスルフィドを、式ＸＩＩＩの化合物のＴＨＦ中−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉによる金属化で得られる有機リチウム化合物とカップリング反応させることによって製造することできる。
【００８０】
反応式９：
【化６１】
0004365554.tif 000050
【００８１】
本発明の説明に用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特別な場合に特に他の限定がない限り、本明細書を通じて個別にまたは大なる基の一部として用いられる語句に適用される。
【００８２】
本発明において、以下に示す略語を用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
【００８３】
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウム・アルミニウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
【００８４】
ＥＤＣ（またはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ(ＯＡｃ)２＝酢酸パラジウム
(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ＝テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
【００８５】
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ=薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ｄｐｐｆ＝ジフェニルホスフィノフェロセン
【００８６】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”としては、炭素数１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、そして本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アルキル”および“alk”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基の１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩまたはＣＦ３などのハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、必要に応じて置換されるアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを有するものが挙げられる。
【００８７】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を含有し、これらの環を形成する総数３〜２０の炭素を有し、好ましくは１つの環を形成する３〜１０の炭素を有する飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が包含され、かつアリールの場合の記載と同様に、１または２つの芳香族環に縮合してもよく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化６２】
0004365554.tif 000051
が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【００８８】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２の炭素、好ましくは５〜１０の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じてシクロアルキルの場合と同様に置換されてよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００８９】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”とは、炭素数２〜８の直鎖または分枝鎖基を指称し、そして本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【００９０】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”とは、炭素数２〜８の直鎖または分枝鎖基を指称し、そして本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。
【００９１】
単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルキル”、“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記アルキル基が２つの異なる炭素原子にて他の基に結合する単結合を有する場合、それは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルキル”の場合と同様に置換されてよい。
【００９２】
上記アルケニル基および上記アルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子にて結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
【００９３】
本明細書記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、（ＣＨ２)ｍまたは（ＣＨ２)ｐ（ｐは１〜８、好ましくは１〜５、およびｍは１〜５、好ましくは１〜３；アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基を包含）は、必要に応じてノルマル鎖に酸素または窒素を含有してよく、また必要に応じて１、２または３個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが挙げられる。
【００９４】
(ＣＨ２)ｍまたは（ＣＨ２)ｐ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化６３】
0004365554.tif 000052
【化６４】
0004365554.tif 000053
が挙げられる。
【００９５】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素を指称し、塩素または弗素が好ましい。  語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンやマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００９６】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合する１〜３つの追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは
【化６５】
0004365554.tif 000054
などのシクロヘテロアルキル環）を有してよく、また必要に応じて有効炭素原子を介して、１、２または３個の基で置換されてよく、かかる置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフイニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノは１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義で述べた他のアリール化合物のいずれかである）を有する］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフイニル、アリールスルフイニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または上記アルキル置換基のいずれかから選ばれる。
【００９７】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものを包含する。
【００９８】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを指称し、かかる置換基としては同一または異なって、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００９９】
加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラニジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【０１００】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
【０１０１】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いられる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し；アシル基の具体例としては、アルキル置換基のいずれかがカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【０１０２】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、１〜２のヘテロ原子（たとえば窒素、酸素および／または硫黄）を有し、可能ならば、必要に応じて結合基(ＣＨ２)ｐ（ここで、ｐは１、２または３）を介して炭素原子またはヘテロ原子によって結合する、５、６または７員飽和もしくは部分不飽和環を指称し、たとえば
【化６６】
0004365554.tif 000055
等が挙げられる。
【０１０３】
これらの基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または上記アルキル置換基のいずれかを含有してもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しうる。
【０１０４】
他に特別な指示がない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、１、２、３または４つのヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する５または６員芳香族環、および該環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニルまたはインドリル）に縮合したものを指称し、かつ可能なＮ−オキシド体も含まれる。ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上記アルキル置換基のいずれかを含有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、
【化６７】
0004365554.tif 000056
等が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して(ＣＨ２)ｐ鎖に結合したものを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して、上記の−(ＣＨ２)ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【０１０６】
本明細書で用いる語句“５、６もしくは７員の炭素環またはヘテロ環”とは、上述のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基または上述のヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基を指称し、たとえばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣ１、好ましくはＦを有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、式Ｉの化合物のヒドロキシルの１つ以上を、当業者にとって公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより、形成されるエステルやカーボネートが挙げられる。加えて、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸エステルの場合に、当該分野で公知のプロドラッグエステルが挙げられる。
【０１０９】
かかるプロドラッグエステルの具体例としては、
【化６８】
0004365554.tif 000057
が挙げられる。
【０１１０】
式Ｉの化合物が酸形状にある場合、該化合物は、医薬的に許容し得る塩を形成することができ、かかる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムの塩および他のカチオン、たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンの塩が挙げられる。
【０１１１】
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状で意図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造法の出発物質として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物を製造する場合、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、所望ならば、他種の抗糖尿病剤の１種以上および／または他種の治療剤の１種以上と組合せて使用でき、これらを同一の投与製剤、別々の経口投与製剤または注射で投与することができる。
【０１１３】
必要に応じて式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と組合せて使用しうる他種の抗糖尿病剤は、インスリン分泌促進薬あるいはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤、または好ましくはＳＧＬＴ２抑制とは異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病剤の１、２、３または４以上であってよく、かつビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、グルコシダーゼ抑制剤、ＰＰＡＲ  γ作用剤（たとえばチアゾリジンジオン化合物）、ａＰ２抑制剤、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用剤、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）抑制剤、および／またはメグリチニド化合物、並びにインスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＰＴＰ１Ｂ抑制剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ抑制剤および／またはグルコース６−ホスファターゼ抑制剤が包含される。
【０１１４】
必要に応じて式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と組合せて使用しうる他種の治療剤としては、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化剤および／または脂質低下剤が挙げられる。
また式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤は、必要に応じて糖尿病合併症の治療剤と組合せて使用することもできる。これらの治療剤としては、ＰＫＣ抑制剤および／またはＡＣＥ抑制剤が挙げられる。
【０１１５】
式Ｉの化合物と他の抗糖尿病剤の１、２、３または４以上の組合せ使用は、これら薬剤の個々単独から可能なものより、かつこれら薬剤によって生じる相加的な抗高血糖効果の和より大なる抗高血糖結果を引き起こすと思われる。
【０１１６】
他の抗糖尿病剤は、経口用の抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェノホルミンなどのビグアニドまたはその塩（好ましくはメトホルミンＨＣl）であってよい。
他の抗糖尿病剤がビグアニドである場合、式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜５：１の範囲内で選定される。
【０１１７】
また他の抗糖尿病剤は、好ましくはスルホニル尿素化合物、たとえばグルブリド（グリベンクラミド（glibenclamide）としても公知）、グリメピリド（glimepiride）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（gliclazide）もしくはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素化合物もしくは他の抗高血糖剤であってもよく、グルブリドやグリピジドが好ましく、これらの抗糖尿病剤は同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【０１１８】
式Ｉの化合物とスルホニル尿素化合物の重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.２：１〜１０：１の範囲で選定される。
また経口用の抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ抑制剤、たとえばアカーボース（acarbose）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）であってもよく、これらは同一のまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
式Ｉの化合物とグルコシダーゼ抑制剤の重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.５：１〜５０：１の範囲内で選定される。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγ作用剤、たとえばチアゾリジンジオン経口用抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（troglitazone（Ｗarner−Ｌambert's  Ｒezulin（登録商標）、Ｕ.Ｓ．特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ.Ｓ．特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示）、Ｇlaxo−Ｗelcomes'  ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）もしくはダアーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍerck）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄr．Ｒeddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用することもできる。
【０１２０】
式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.２：１〜１０：１の範囲内で選定される。
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオン化合物は、約１５０mgの経口用抗糖尿病剤より少ない量で、式Ｉの化合物を有する単一の錠剤の中に組込むことができる。
【０１２１】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖剤、たとえばインスリンまたはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ.Ｓ．特許Ｎｏ．５６１４４９２に開示）並びにＡＣ２９９３（Ａmylen）およびＬＹ−３１５９０２（Ｌilly）と組合せて使用することができ、これらは、注射、鼻腔内、もしくは経皮またはバッカル器具を介して投与されてよい。
【０１２２】
存在する場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグルブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドおよびグルコシダーゼ抑制剤アカーボースもしくはミグリトールまたはインスリン（注射可、肺、バッカル、または経口）は、上述の配合にて、かつフィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）に開示の量および投与法で使用されてよい。
【０１２３】
存在する場合の、メトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００mgの範囲内の量で使用されてよく、かつ１日当り１回または２〜４回の分割用量で投与されうる。
存在する場合の、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、約０.０１〜２０００mg／日の範囲内の量で使用されてよく、かつ１日当り１回または２〜４回の分割用量で投与されうる。
【０１２４】
存在する場合のインスリンは、フィジシャンズ・デスク・リファレンスに開示の配合、量および投与法で使用されてよい。
存在する場合のＧＬＰ−１ペプチド化合物は、Ｕ.Ｓ．特許Ｎｏ．５３４６７０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の、経口バッカル配合、鼻腔投与または非経口投与で投与されてよい。
【０１２５】
また他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用薬、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇlaxo／Ｗellcome）、ＫＲＰ２９７（Ｋyorin  Ｍerck）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新しいインスリン感作物質はペルオキシソーム増殖のコリガンドとして作用する−活性化レセプタアルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマ  ズッカー・ファッティ・ラット（ｚucker  Ｆatty  Ｒats）の肝臓の異常な脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ活性化の効果”、およびＵ.Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１５５４００（１９９９年９月２２日出願）（代理人ファイルＬＡ２９）に開示のものであってもよい（上記出願に記載の用量を使用し、上記出願で好ましいと指示された化合物が好ましい）。
【０１２６】
他の抗糖尿病剤は、Ｕ.Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）およびＵ.Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１２７７４５（１９９９年４月５日出願）（代理人ファイルＬＡ２７＊）に開示されるようなａＰ２抑制剤であってよい（これらの出願に記載の用量を使用）。上記の出願で好ましいと指示された化合物が好ましい。
【０１２７】
他の抗糖尿病剤は、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるようなＤＰ４抑制剤、Ｈughesらの「Ｂiochemistry」（３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−[[[２−[（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎovartis）（好ましい）、ヤマダらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、Ａshworthらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（Ｖol．６、Ｎo．２２、１１６３−１１６６頁および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物であってよい（上記参考文献に記載の用量を使用）。
【０１２８】
必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋissei）であってよく、レパグリニドが好ましい。
式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と、メグリチニド、ＰＰＡＲ  γ作用薬、ＰＰＡＲ  α／γ二元作用薬、ａＰ２抑制剤またはＤＰ４抑制剤の重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.２：１〜１０：１の範囲内で選定される。
【０１２９】
必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる低脂質血症剤または脂質低下剤としては、ＭＴＰ抑制剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブリック酸（fibric  acid）誘導体、ＡＣＡＴ抑制剤、リポキシゲナーゼ抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、回腸のＮa＋／胆汁酸共トランスポーター抑制剤、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３または４以上が挙げられる。
【０１３０】
本発明で使用されるＭＴＰ抑制剤としては、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５５９５８７２、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５７３９１３５、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５７１２２７９、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５７６０２４６、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５８２７８７５、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５８８５９８３およびＵ.Ｓ．特許出願Ｎo．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５９６２４４０）に開示のＭＴＰ抑制剤が挙げられる。上記特許および出願のそれぞれに開示の好ましいＭＴＰ抑制剤が好ましい。
【０１３１】
低脂質血症剤は、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤であってよく、たとえば、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。また低脂質血症剤は、Ｕ.Ｓ．仮出願Ｎo．６０／２１１５９４および６０／２１１５９５に開示の化合物であってもよい。
【０１３２】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン（atorvastatin）、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５０１１９３０に開示のアタバスタチン［日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）］、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５２６０４４０に開示のシオノギ−Ａstra／Ｚenecaビサスタチン（ＺＤ−４５２２）およびＵ.Ｓ．特許Ｎo．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＳearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許Ｎo．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、コーロッパ特許出願Ｎo．０２２１０２５に開示の２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願Ｎo．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、およびＵ.Ｓ．特許Ｎo．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１３３】
さらに、本発明での使用に好適な、ＨＭＧ  ＣoＡレゼクターゼを抑制するのに有用なホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、これらに限定されるものでないが、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５７１２３９６に開示のα−ホスホノ−スルホネート化合物、Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎo．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含む化合物、並びにたとえばＵ.Ｓ．特許Ｎo．４８７１７２１および４９２４０２４におよびＢiller  Ｓ．Ａ．、Ｎeuenschwander  Ｋ．、Ｐonpipom  Ｍ．Ｍ．およびＰoulter  Ｃ．Ｄ．の「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示のその他公知のスクアレン・シンセターゼ抑制剤が挙げられる。
【０１３４】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ抑制剤としては、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellanoらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート、ＣoreyおよびＶolanteの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、ＭcＣlard  Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に報告のホスフィニルホスホネート、およびＣapson  Ｔ．Ｌ．のＰhＤ論文「Ｄept．Ｍed．Ｃhem．」（ユタ大学、アブストラクト、テーブル・オブ・コンテンツ、１６，１７，４０−４３，４８−５１頁、要約、１９８７年６月）に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【０１３５】
本発明での使用に好適な他の低脂質血症剤としては、これらに限定されるものでないが、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリック酸誘導体、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−Ｓephadex（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））などの胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル（Ｒhone−Ｐoulenc）、Ｅisai  Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニシキル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（melinamide）（住友）、Ｓandoz５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス（acipimox）、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．４０２７００９に開示の第四アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１３６】
他の低脂質血症剤は、「Ｄrugs  of  the  Ｆuture  ２４」（９−１５、１９９９年），（Ａvasimibe），“ＡＣＡＴ抑制剤，Ｃ１−１０１１は、ハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防および後退において有効である”；Ｎicolosiらの「Ａtherosclerosis」（Ｓhannon，Ｉrel、１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ１００−含有リポ蛋白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される強力な低脂質血症活性を持つ新しいＡＣＡＴ抑制剤”；Ｇhiselli  Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug  Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＲＰ７３１６３：生理学的利用性のアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ抑制剤”；Ｓmith  Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＡＣＡＴ抑制剤：実験動物における低脂質血症および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”；Ｋrauseらの「Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways」（１７３−１９８、１９９５年、出版者：ＣＲＣ，Ｂoca  Ｒaton，Ｆla．、編集者：Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ．，Ｊr．、Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．），“ＡＣＡＴ抑制剤：潜在的抗アテローム硬化剤”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“アシル−ＣoＡの抑制剤：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）６．脂質調節活性を持つ第１水溶性ＡＣＡＴ抑制剤  アシル−ＣoＡの抑制剤：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）７．高い低コレステロール血症活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ'−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”；Ｓtoutらの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示されるようなＡＣＡＴ抑制剤、またはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。
【０１３７】
低脂質血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）やＬＹ２９５４２７（イーライ・リリィー）などの、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーターであってよい。
低脂質血症剤は、コレステロール吸収抑制剤、好ましくはＳchering−ＰloughのＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃehm．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってよい。
低脂質血症剤は、「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示の如く回腸Ｎa＋／胆汁酸共トランスポーター抑制剤であってよい。
【０１３８】
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
上述のＵ.Ｓ．特許を参考までに本明細書に導入する。使用量および調剤は、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）および／または上記特許に表示のものに準じる。
式Ｉの本発明化合物と低脂質血症剤（存在の場合）の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
【０１３９】
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与の型式、投与剤形、生活規制および所望結果に応じて注意深く調整しなければならない。
低脂質血症剤用の調剤および配合については、上述の各種特許や出願の開示に準ずる。
適用できる場合に使用される他の低脂質血症剤の調剤や配合については、フィジシャンズ・デスク・リファレンスの最新版に記載される。
【０１４０】
経口投与の場合、ＭＴＰ抑制剤を約０.０１〜５００mg、好ましくは約０.１〜１００mgの範囲内の量で、１日１回または２〜４回に分けて用いることにより、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰ抑制剤を約１〜５００mg、好ましくは約２〜４００mg、より好ましくは約５〜２５０mgの量で、１日１回または２〜４回に分けて含有する。
【０１４１】
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣoＡレゼクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンをフィジシャンズ・デスク・リファレンスに示される如く使用剤形にて、たとえば約１〜２０００mg、好ましくは約４〜２００mgの範囲内の量で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
スクアレンシンセターゼ抑制剤は、約１０〜２０００mg、好ましくは約２５〜２００mgの範囲内の量の剤形で使用しうる。
【０１４２】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ  ＣoＡレダクターゼ抑制剤を約０.１〜１００mg、好ましくは約５〜８０mg、より好ましくは約１０〜４０mgの量で含有する。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ抑制剤を約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２００mgの量で含有する。
【０１４３】
また他の低脂質血症剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）抑制剤を含むリポキシゲナーゼ抑制剤、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ抑制剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重大な抗酸化薬特性がない高選択性１５−リポキシゲナーゼ抑制剤による、ウサギのダイエット誘発アテローム硬化症の減衰作用”やＣornicelliらの「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼとその抑制：血管病の新しい治療ターゲット”に開示の１５−ＬＯ抑制剤であってよい。
【０１４４】
式Ｉの化合物と低脂質血症剤は、共に合せて同一の経口投与剤形にて、あるいは別々の経口投与剤形で同時に使用されてよい。
上述の組成物（製剤）は、上記の投与剤形にて１日１回または２〜４回の分割投与されてよい。患者への投与は、最初は低用量コンビネーションで、そして徐々に高用量コンビネーションに増やすことが望まれる。
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびロスバスタチンである。
【０１４５】
必要に応じて式ＩのＳＧＬＴ２抑制剤と共に使用しうる他種の治療剤が、抗肥満剤の１、２、３または４以上であるとき、該抗肥満剤としては、ベータ３アドレナリン様作用薬、リパーゼ抑制剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤、チロイドレセプタ・ベータ薬、食欲抑制薬、ＮＰＹ拮抗薬、レプチン類縁体および／またはＭＣ４作用薬が挙げられる。
【０１４６】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン様作用薬は、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍerck）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）もしくはＵ.Ｓ．特許Ｎo．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３作用薬であってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ抑制剤は、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
【０１４７】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取抑制剤は、シブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate）（Ｊohnson  ＆  Ｊohnson）またはアキソキン（axokine）（Ｒegeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるチロイドレセプタベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal．ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示のチロイドレセプタ・リガンドであってよく、上記ＫaroＢio出願の化合物が好ましい。
【０１４８】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
上述の種々の抗肥満剤は、式Ｉの化合物と共に同一の投与剤形に、または異なる投与剤形にて、当該分野またはＰＤＲで広く知られている用量および生活規制で使用されてよい。
【０１４９】
必要に応じて本発明の組合せに使用しうる抗血小板剤の具体例としては、アブシキシマブ（abciximab）、チクロピジン、エプチフィバチド（eptifibatide）、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド（anagrelide）、チロフィバン（tirofiban）および／またはクロピドグレル（clopidogrel）が挙げられる。
【０１５０】
必要に応じて本発明の組合せに使用しうる抗高血圧剤の具体例としては、ＡＣＥ抑制剤、カルシウム拮抗薬、アルファ遮断薬、利尿薬、中枢作用剤、アンギオテンシン−ＩＩ拮抗薬、ベータ−遮断薬およびバソペプチダーゼ（vasopeptidase）抑制剤が挙げられる。
【０１５１】
ＡＣＥ抑制剤の具体例としては、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラット、モエキシプリル、トランドラプリルおよびペリンドプリルが挙げられ；カルシウム拮抗薬の具体例としては、アンロジピン（amlodipine）、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン（isradipine）およびニカルジピンが挙げられ；アルファ遮断薬の具体例としては、テラゾシン、ドキサゾシンおよびプラゾシンが挙げられ；利尿薬の具体例としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド（torasemide）、フロセミド、スピロノラクトノおよびインダパミドが挙げられ；中枢作用剤の具体例としては、クロニジンおよびグアンファシン（guanfacine）が挙げられ；アンギオテンシン−ＩＩ拮抗薬の具体例としては、アーベサータン（irbesartan）、ロサータン、バルサータン、カンデサータン（candesartan）およびテルミサータンが挙げられ；ベータ−遮断薬の具体例としては、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールおよびソタロールが挙げられ；およびバソペプチダーゼ抑制剤の具体例としては、オマパトリラット（omapatrilat）およびゲモパトリラット（gemopatrilat）が挙げられる。
【０１５２】
本発明の方法を実施するに際し、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に式Ｉの化合物を含有し、他の抗糖尿病剤および／または抗高脂質血症剤、または他種治療剤を有しまたは有さない医薬組成物が用いられる。医薬組成物の処方配合は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤と、所定の投与型式に適する種類の医薬用添加成分を用いて行うことができる。
【０１５３】
これらの配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対して、経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒または粉剤の形状で投与することができ、あるいは注射用製剤の形状で非経口ルートによって、あるいは鼻腔内もしくは経皮パッチで投与することができる。成人の場合の用量は、１０〜２０００mg／日が好ましく、１日当り１回用量でまたは２〜４回の個々の分割用量で投与することが好ましい。
【０１５４】
典型的な注射用製剤は、式Ｉの化合物２５０mgをバイアルの中に無菌状態で入れ、次いで無菌状態で凍結乾燥およびシールを行なうことによって製せられる。使用に際し、バイアルの内容物を２mLの生理的食塩水と混合して、注射用製剤を作成する。
【０１５５】
本発明化合物のＳＧＬＴ２抑制剤活性は、下記のアッセイシステムを用いて測定しうる。
ＳＧＬＴ２活性のアッセイ
ヒト腎臓ｍＲＮＡから、標準分子生物学法を用いて、ヒトＳＧＬＴ２（ＧenＢanｋ  ＃Ｍ９５５４９）のｍＲＮＡ配列を、逆転写および増幅でクローン化する。ｃＤＮＡ配列をＣＨＯセルに安定してトランスフェクションし、次いで本質的にＲyanらの文献（１９９４年）の記載に準じ、クローンのＳＧＬＴ２活性をアッセイする。
【０１５６】
クローン選定した細胞系におけるＳＧＬＴ２活性の抑制の評価は、本質的にＲyanらの文献の記載に準じ、かつ以下に示す変更を加えて行なう。細胞は、Ｆ−１２養分混合物（ＨamのＦ−１２）、１０％ウシ胎児血清、３００ug／mlゲネチシンおよびペニシリン−ストレプトマイシン中、９６−ウエル（well）平板で２〜４日間、７５０００または３００００細胞／ウエルまで成長させる。合流時、細胞を１０ｍＭのＨepes／Ｔris（pＨ７.４）、１３７ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、５.４ｍＭのＫＣl、２.８ｍＭのＣaＣl２、１.２ｍＭのＭgＳＯ４で２回洗う。
【０１５７】
次いで細胞を、１０ｍＭのＨepes／Ｔris（pＨ７.４）、１３７ｍＭのＮaＣl、５.４ｍＭのＫＣl、２.８ｍＭのＣaＣl２、１．２ｍＭのＭgＳＯ４中３７℃にて、１０μＭ［１４Ｃ］ＡＭＧ、および１０μＭ抑制剤（最終ＤＭＳＯ＝０.５％）と共に１.５時間（hr）培養する。摂取分析物を、０.５ｍＭフロリジン含有の氷冷１ｘＰＢＳと共に冷却し、次いで細胞を０．１％ＮaＯＨで溶解させる。
【０１５８】
ＭicroＳcintシンチレーション流体の添加後、細胞を１時間振とうせしめ、次いでＴopＣountシンチレーション計数計で［１４Ｃ］ＡＭＧを定量する。ＮaＣlを用いおよび用いず対照を行なう。
【０１５９】
ＥＣ５０値の測定にあって、適当なレスポンス範囲において２ログ・インターバル（log  intervals）にわたり１０の抑制剤濃度を用い、そして３回平板を平均する。
Ｒyan  Ｍ．Ｊ．、Ｊohnson  Ｇ、Ｋirk  Ｊ．、Ｆuerstenberg  Ｓ．Ｍ．、Ｚager  Ｒ．Ａ．およびＴorok−Ｓtorb  Ｂ．の「Ｋidney  Ｉnternational」（４５、４８−５７、１９９４年），“ＨＫ−２：正常な成人腎臓からの不朽化近位細管上皮細胞系”
【０１６０】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を示す。全ての温度は、他に特別な指示がない限り、℃で表示する。
実施例１
【化６９】
0004365554.tif 000058
【０１６１】
Ａ．３−ブロモ−４’−エチルベンジルヒドロール
乾燥Ｍｇ削りくず（４．４ｇ、０．１７８モル）をＡｒ下で一夜撹拌し、これに１００ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏを加えた後、２０ｍＬのＥｔ２Ｏ中のｐ−ブロモエチルベンゼン（２２ｇ、０．１１９モル）を１ｈｒにわたって加える。（結局、反応は開始せず、０．５ｍＬの１，２−ジブロモエタンを加える）。一夜撹拌後、２０ｍＬのＥｔ２Ｏ中のｍ−ブロモベンズアルデヒド（１１ｇ、０．０６モル）をゆっくりと加える。得られる明溶液をＨＰＬＣで４〜６ｈｒにわたり監視して、反応終了時を判定する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑えた後、反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。得られる黄色油状物をシリカゲルにて、クロマトグラフィーに付し、非極性不純物の溶離に５％ＥｔｏＡｃ／ヘキサンを用い、そして７〜９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、１２．４ｇ（７１％）の３−ブロモ−４’−エチルベンズヒドロールを明黄色油状物で溶離する。
【０１６２】
Ｂ．３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン
１２０ｍＬのＭｅＣＮ中の上記Ａの３−ブロモ−４’−エチルベンズヒドロール（１２．４ｇ、０．０４２６モル）の−３０℃撹拌溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６．０４ｇ、０．０４２６モル）、次いでＥｔ３ＳｉＨ（９．９ｇ、０．８５２モル）を加える。暗色反応液を、−３０℃で１ｈｒで撹拌後、ゆっくりと−５℃まで加温する。ｔｌｃで反応終了時、飽和水性Ｋ２ＣＯ３の添加で反応を抑える。１００ｍＬのＨ２Ｏの添加後、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン（１１．１７ｇ、９５％）を明黄色油状物で得、これをさらに精製せずに用いる。
【０１６３】
Ｃ．
【化７０】
0004365554.tif 000059
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン（１０．９ｇ、０．０４モル）の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、２５．７ｍＬの１．７Ｍ−ｔ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを２０分にわたって加える。１ｈｒ後、３０ｍＬのＴＨＦ中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（２３．５ｇ、０．０４３７モル）を１５分にわたって加える。溶液を−７８℃で１ｈｒ撹拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。２０℃に加温後、反応液をＥｔＯＡｃで２倍に希釈してから、Ｈ２Ｏで次いで塩水で洗う。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後に、２９．２ｇの所望標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０１６４】
Ｄ．
【化７１】
0004365554.tif 000060
１００ｍＬのＭｅＣＮ中の上記Ｃラクトール（２９．１ｇ、０．０４モル）の−３０℃撹拌溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５．６２ｇ、０．０４モル）、次いでＥｔ３ＳｉＨ（９．２１ｇ、０．０８モル）を加える。２ｈｒ後ｔｌｃで反応の終了を確認すると、飽和水性Ｋ２ＣＯ３を加え、懸濁液を２０℃で１ｈｒ撹拌してから、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで希釈する。
【０１６５】
３回のＥｔ２Ｏ抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して、２８．３ｇの明黄色シロップを得る。シリカゲルにて５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、非極性不純物を溶離した後、ゆっくりと所望のベータ・アノマー、次いでアルファ・アノマーを溶離する。ベータ・アノマーに豊富な画分をさらに、ヘキサンと共にトリチュレートするか、あるいはＥｔＯＨから再結晶することにより精製して、６ｇの所望標記ベータ・テトラ−Ｏ−ベンジル  Ｃ−グルコシドを得る。（注：Ｅｔ３ＳｉＨが還元剤のときは、ベータ／アルファ（５：１）アノマー混合物が得られ、一方、ｉＰｒ３ＳｉＨに換えると、３０：１混合物が得られる）。
【０１６６】
Ｅ．
【化７２】
0004365554.tif 000061
１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３５ｇ）含有のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の上記Ｄのテトラ−Ｏ−ベンジル  Ｃ−グルコシド（２．４ｇ、３．３５ミリモル）の溶液を、１気圧Ｈ２下で一夜撹拌する。ＨＰＬＣで反応終了を確認後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去して、１．１ｇの所望のベータ・Ｃ−グルコシド（９２％）を白色結晶固体で得る。
【０１６７】
ＨＰＬＣ保持時間：７．０４分、純度１００％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４．６×５０ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで５分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ２ＳＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、７．１−７．０（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、１１Ｈｚ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５、１１．５Ｈｚ）、３．５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０１６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１４３、１４２．８、１４１、１４０、１２９．９、１２９．６、１２９．５、１２９．１、１２８．８、１２６．７、８３．８、８２．３、７９．９、７６．４、７２．０、６３．２、４２．５、２９．４、１６．２
元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］：計算値３７６、実測値３７６
【０１６９】
実施例２
【化７３】
0004365554.tif 000062
Ａ．３−ブロモ−４’−メトキシベンズヒドロール
２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のｍ−ジブロモベンゼン（７０．９ｇ、０．３モル）の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、１１７ｍＬの２．５６Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ（０．３モル）／ヘキサンを１０分にわたって加える。３０分後、５０ｍＬのＴＨＦ中のｐ−メトキシベンズアルデヒド（２７．２ｇ、０．０２モル）を２０分にわたって加える。
【０１７０】
溶液を−７８℃で１ｈｒ撹拌してから（ｔｌｃにより終了）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。２０℃に加温後、反応液をＥｔＯＡｃで２倍に希釈してから、Ｈ２Ｏ、次いで塩水で洗う。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後、１０３ｇの３−ブロモ−４’−メトキシベンズヒドロールを黄色油状物で得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０１７１】
Ｂ．３−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタン
３００ｍＬのＭｅＣＮ中の上記Ａの粗３−ブロモ−４’−メトキシベンズヒドロール（１０３ｇ、０．２モル）の−４０℃撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（６４ｍＬ、０．４モル）、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２７．７ｇ、０．２モル）を加える。ｔｌｃにより反応終了時、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）の添加で反応を抑える。１００ｍＬのＨ２Ｏの添加後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、粗標記３−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタン（９２ｇ）をシリカゲルにて、９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、１７ｇの清浄な生成物、次いで純度の低い画分を溶離する。
【０１７２】
Ｃ．
【化７４】
0004365554.tif 000063
５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの３−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタン（９．６ｇ、０．０３５モル）の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、１４ｍＬの２．５Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを５分にわたって加える。３０分の撹拌後、２０ｍＬのＴＨＦ中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（１２．５ｇ、０．０２３モル）を１０分にわたって加える。溶液を−７８℃で１ｈｒ撹拌し、ここで、ｔｌｃ分析により反応の終了を確認する。
【０１７３】
飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で反応を抑制し、２０℃に加温後、反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。有機層をＨ２Ｏ、次いで塩水で洗う。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後、所望の標記ラクトールをシリカゲルにて、１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、８．１ｇ（純度＞９０％）のラクトール、次いで９．７ｇ（純度＞８０％）を溶離する。
【０１７４】
Ｄ．
【化７５】
0004365554.tif 000064
１００ｍＬのＭｅＣＮ中の上記Ｃラクトール（７．８ｇ、０．０１９モル）の−４０℃撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．４２ｍＬ、０．０４モル）、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．３７ｍＬ、０．０２モル）を加える。１ｈｒ後、ｔｌｃにより反応の終了を確認したとき、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を２０℃で１ｈｒ撹拌してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して、８ｇの粗生成物を得る。シリカゲルにて５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行ない、非極性の不純物を溶離した後、０．９２ｇの純粋な標記β−テトラ−Ｏ−ベンジル  Ｃ−グルコシド、次いで両アノマー含有の６．５ｇを溶離する。
【０１７５】
Ｅ．
【化７６】
0004365554.tif 000065
上記Ｄ化合物の２つの画分を別々に、ＥｔＯＡｃ（１２．５ｍＬ／上記Ｄ化合物（ｇ））中１気圧Ｈ２にて、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２重量％）上で一夜水素添加する。濾過および溶媒除去後、混合画分の水添分解生成物を、ＹＭＣ  Ｓ１０逆相カラムを用いる分取ＨＰＬＣで精製する。コンバインした物質は、１．８５ｇの純粋なβアノマーを白色固体で生成する。
【０１７６】
ＨＰＬＣ保持時間：６．０４分、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４．６×７５ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８８（ｓ、２Ｈ、）、３．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ）、３．４（ｍ、４Ｈ）
【０１７７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１５８．６、１４２．１、１４０．２、１３３．８、１３０．０、１２８．７、１２８．６、１２８．３、１２５．８、８２．９、８１．３、７９．０、７５．５、７１．１、６２．５、５５．１、４１．１
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：計算値３５９、実測値３５９
【０１７８】
実施例３
【化７７】
0004365554.tif 000066
Ａ．
【化７８】
0004365554.tif 000067
５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のｍ−ジブロモベンゼン（１２．６ｇ、５３ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、２０ｍＬの２．５６Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ（５１ミリモル）／ヘキサンを１０分にわたって加える。
【０１７９】
４０分後、３０ｍＬのＴＨＦ中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（１２ｇ、２２ミリモル）を１５分にわたって加える。溶液を−７８℃で１ｈｒ撹拌してから（ｔｌｃにより反応終了）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で反応を抑える。２０℃に加温後、反応液をＥｔＯＡｃで２倍に希釈してから、Ｈ２Ｏ、次いで塩水で洗う。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥および回転エバポレータでの濃縮後、２０ｇの粗標記ラクトールを油状物で得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０１８０】
Ｂ．
【化７９】
0004365554.tif 000068
６０ｍＬのＭｅＣＮ中の粗上記Ａラクトール（２０ｇ、０．２モル）の−４５℃撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（７．８ｍＬ、４５ミリモル）を加えた後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．２ｍＬ、２２ミリモル）を２０分にわたりゆっくり加える。
【０１８１】
１時間後ｔｌｃにより反応が終了すると、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）の添加で反応を抑え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。得られる油状物を５０ｍＬヘキサンと共にトリチュレートすると、１ｈｒ後に固体が沈殿する。この物質を濾取し、冷ヘキサンで２回洗い、風乾して８．９ｇの所望標記β−ｍ−ブロモフェニル−Ｃ−グルコシドを得る。
【０１８２】
Ｃ．
【化８０】
0004365554.tif 000069
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の上記Ｂのβ−ｍ−ブロモフェニル  Ｃ−グルコシド（１．３６ｇ、２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ミリモル）およびヘキサブチルジスタンナン（stannane）（２．７２４ｇ、６ミリモル）の溶液を、Ａｒ下８０℃にて撹拌しながら１５ｈｒ加熱する。回転エバポレータを用いてトルエンの除去後、残渣をシリカゲルにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、所望の標記アリールスタンナン（７６１ｍｇ）、プラス混合画分を溶離し、その後、第２カラムから別途９２ｍｇの清浄な標記スタンナンを得た後（トータル収率４８％）、２３０ｍｇの出発上記Ｂのβ−ｍ−ブロモフェニル−Ｃ−グルコシドを回収する。
【０１８３】
Ｄ．
【化８１】
0004365554.tif 000070
上記Ｃスタンナン（２．６６ｇ、３ミリモル）、ｐ−トリフルオロメトキシベンジルクロリド（１．０４ｇ、６ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中Ａｒ下で１５ｈｒ還流する。回転エバポレータでＴＨＦの除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、１．３ｇの所望標記テトラベンジルエーテルを溶離する。
【０１８４】
Ｅ．
【化８２】
0004365554.tif 000071
２９５ｍｇの上記ＤテトラベンジルエーテルをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中、１気圧のＨ２下でＰｄ（ＯＨ）２（１５ｍｇ）と共に１５ｈｒ撹拌することにより、最終遊離グルコシドへの変換を行なう。濾過、分取ＨＰＬＣおよび溶媒の除去後に、標記生成物（１０４ｍｇ）を単離する。
【０１８５】
ＨＰＬＣ保持時間：７．２１分、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４．６×７５ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ）、３．４（ｍ、４Ｈ）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：計算値４１３、実測値４１３
【０１８６】
実施例４
【化８３】
0004365554.tif 000072
Ａ．
【化８４】
0004365554.tif 000073
乾燥トルエン（５ｍＬ）中の実施例３／Ｂのβ−ｍ−ブロモフェニル−Ｃ−グルコシド（３．０ｇ、４．４１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．１３ミリモル）、およびヘキサブチルジスタンナン（６．０ｇ、１３．２ミリモル）の混合物を、Ａｒ下８８℃にて撹拌しながら３ｈｒ加熱すると、ｔｌｃ分析によって反応の９０％終了が認められる。トータル５ｈｒ後に反応を終了させる。回転エバポレータを用いてトルエンの除去後、残渣をシリカゲルにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：８）を用いるクロマトグラフィーに付し、２．９５ｇの所望アリールスタンナンを溶離する。
【０１８７】
Ｂ．
【化８５】
0004365554.tif 000074
上記Ａスタンナン（２．６６ｇ、３ミリモル）、ｐ−メチルチオベンジルクロリド（１．０４ｍｇ、６．０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．０９ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ａｒ下で、１５ｈｒ還流する。回転エバポレータでＴＨＦの除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、１．２ｇの所望標記テトラ−Ｏ−ベンジルエーテル、次いで６００ｍｇの標記テトラ−Ｏ−ベンジルエーテル（Ｐｈ３Ｐを含有）を溶離する。
【０１８８】
Ｃ．
【化８６】
0004365554.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中の上記Ｂテトラベンジルエーテル（２９５ｍｇ、０．４ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、１Ｍ−ＢＣｌ３／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ、８ミリモル）を５分にわたって加える。３０分後、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＰｈＭｅ（２：１）、次いで２ｍＬのＭｅＯＨを加える。
【０１８９】
回転エバポレータを用いて容量を半分に縮小し、１０ｍＬのＭｅＯＨを加える。このプロセスを３回繰返した後、全ての揮発分を減圧除去する。残渣をシリカゲルにて、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーに付し、１４３ｍｇの所望グルコシド（純度９０％）を溶離する。この物質をさらに逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１０４ｍｇの最終の所望グルコシドを得る。
ＨＰＬＣ保持時間：６．６９分、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４．６×７５ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで３分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６Ｓとして），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：計算値３７５、実測値３７５
【０１９１】
実施例５
【化８７】
0004365554.tif 000076
Ａ．
【化８８】
0004365554.tif 000077
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ミリモル）の撹拌懸濁液にＡｒ下、２−ブロモフェノール（３５０μＬ、３ミリモル）を加える。
【０１９２】
１５分の撹拌後、反応液を−７８℃に冷却し、１．４Ｍ−ｔ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．３６ｍＬ、３．３ミリモル）を滴下する。１０分後、該溶液をカニューレで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（１．６２ｇ、３．０ミリモル）の−７８℃撹拌溶液に移す。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏをゆっくり加えて反応を抑え、次いで２０℃に加温せしめ、ここで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加える。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続的に洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるクロマトグラフィーを行い、３９０ｍｇの所望標記ラクトールを得る。
【０１９３】
Ｂ．
【化８９】
0004365554.tif 000078
上記Ａラクトール（３９０ｍｇ、０．６２ミリモル）を含有する撹拌ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１）混合物（４ｍＬ）に−３０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（１９７μＬ、１．２３ミリモル）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７８μＬ、０．６２ミリモル）を加える。１ｈｒ後、１ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３の添加で反応を抑え、２０℃に加温し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続的に洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、２６９ｍｇの所望標記フェノール性Ｃ−グルコシドを得る。
【０１９４】
Ｃ．
【化９０】
0004365554.tif 000079
上記Ｂフェノール化合物（１３９ｍｇ、０．２２ミリモル）のＰｈＭｅ溶液（１．１ｍＬ）にＡｒ下、６０％ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２７ミリモル）を加える。１０分後、青色溶液に固体の４−メチルベンジルブロミド（４６ｍｇ、０．２５ミリモル）を加え、次いで８０℃にてｔｌｃ分析により反応が終了するまで３．５ｈｒ加熱する。冷却、次いで水性ＮＨ４Ｃｌの添加後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーに付して、７１ｍｇの所望の標記テトラ−Ｏ−ベンジルグルコシドを得る。
【０１９５】
Ｄ．
【化９１】
0004365554.tif 000080
上記Ｃテトラ−Ｏ−ベンジルグルコシドを１気圧のＨ２下、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ上の水添分解により、最終標記生成物を得、これをＣ１８逆相カラムにて、４５〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配を用いる１０分にわたる分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のβ−Ｃ−グルコシド（２ｍｇ）を溶離する。
【０１９６】
ＨＰＬＣ保持時間：６．７５４分、純度１００％、ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで５分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９、１２．１）、３．４９−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値３６１、実測値３６１
【０１９７】
実施例６
【化９２】
0004365554.tif 000081
Ａ．ｐ−クロロメチルアセトフェノン
８ｍＬのＴＨＦ中のｐ−クロロメチルベンゾイルクロリド（３９０ｍｇ、２．０６ミリモル）の撹拌溶液にＡｒ下−２０℃にて、トリブチルホスフィン（４０６ｍｇ、２．２９ミリモル）を加える。
【０１９８】
得られる黄色溶液を−２０〜−１５℃で２０分間撹拌後、０．７ｍＬの３Ｍ臭化メチルマグネシウム／エーテル（２．１ミリモル）を一度に加えて、赤色溶液を生成し、その後１０分にわたってオレンジ色になる。１Ｎ水性ＨＣｌの添加で反応を抑える。Ｈ２Ｏで希釈後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｈ２Ｏで洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後に得られる残渣をシリカゲルにて、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、１７１ｍｇ（５０％）のｐ−クロロメチルアセトフェノンを溶離する。
【０１９９】
Ｂ．
【化９３】
0004365554.tif 000082
実施例３／Ｃ記載のスタンナン（３００ｍｇ、０．３３ミリモル）、ｐ−クロロメチルアセトフェノン（１１４ｍｇ、０．６６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）、トリフェニルホスフィンオキシド（１８０ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中Ａｒ下、７０℃にて１６ｈｒ加熱する。回転エバポレータでＴＨＦの除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１〜１０：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、所望のテトラベンジルエーテル（１７０ｍｇ、７０％）を溶離する。
【０２００】
Ｃ．
【化９４】
0004365554.tif 000083
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記Ｂテトラベンジルエーテル（６０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液をＡｒ下、−７８℃に冷却してから、０．８ｍＬの１Ｍ−ＢＣｌ３／ＣＨ２Ｃｌ２を加える。
【０２０１】
−７８℃で１ｈｒの撹拌後、撹拌反応液に第２の０．８ｍｌの１Ｍ−ＢＣｌ３を加える。１時間後、０．５ｍＬのＰｈＭｅを加え、次いで０．５ｍＬのＭｅＯＨを滴下する。回転エバポレータで揮発分を除去し、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１）混合物の添加後揮発分除去のプロセスを繰返す。得られる残渣をシリカゲルにて、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーに付して、２０ｍｇの最終生成物テトラオールを収率６７％で得る。
【０２０２】
ＨＰＬＣ保持時間：２．３５分、純度１００％、ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの４分勾配、１００％Ｂで４分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２００．３、１４８．８、１４１．４、１４１．２、１３６．３、１３０．２、１２９．７、１２９．６、１２９．３、１２７．０、８３．６、８２．２、７９．８、７６．４、７１．９、６３．１、４２．７、２６．６
元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）：計算値３９０．２、実測値３９０．２
【０２０３】
実施例７
【化９５】
0004365554.tif 000084
５ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例６の最終生成物（１５ｍｇ、０．０４ミリモル）の撹拌溶液を、−２０℃に冷却し、これにＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加える。２０分後ｔｌｃ分析により反応が終了し、２・３滴の飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行ない、１０ｍｇ（６７％）の所望生成物を得る。
【０２０４】
ＨＰＬＣ保持時間：５．２分、純度１００％、ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで５分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２１−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｑ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１４５．２、１４２．５、１４１．５、１４０．９、１２９．８、１２９．６、１２９．５、１２９．２、１２６．７、１２６．６、８３．７、８２．２、７９．８、７６．４、７２．０、６３．２、４２．５、２５．５
元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４＋）：計算値３９２．２、実測値３９２．１
【０２０６】
実施例８
【化９６】
0004365554.tif 000085
Ａ．５−ブロモ−２−メチル安息香酸
ｏ−トルイル酸（２８ｇ、２０６ミリモル）、鉄粉（０．７４ｇ、１３ミリモル）およびＢｒ２（４２ｇ、２６０ミリモル）の混合物を、０℃で２ｈｒ撹拌する。
【０２０７】
この時点で反応は〜４０％進行しており、撹拌を容易にするため、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。次いで反応液を４５℃で１６ｈｒ加熱して、反応終了を余儀なくする。冷却し、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３で２回、塩水で１回洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、５−ブロモ／３−ブロモ（２：１）トルイル酸混合物からなる残渣を、９５％ＥｔＯＨより再結晶して、１４．４ｇの５−ブロモ−２−メチル安息香酸を得る。
【０２０８】
Ｂ．５−ブロモ−２−メチル−４’−メトキシベンゾフェノン
塩化オキサリル（８ミリモル）含有の１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．２９ｇ、６ミリモル）の撹拌懸濁液に、２滴のＤＭＦを加える。いったん激しいガス発生が止まると、反応液を６ｈｒ撹拌してから、回転エバポレータで揮発分を除去する。粗５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを１５ｍＬのＣＳ２に溶解した後、撹拌混合物を４℃に冷却後、アニソール（０．７ｇ、６．６ミリモル）、次いでＡｌＣｌ３（１．７ｇ、１２ミリモル）を加える。
【０２０９】
反応液を２０℃に１ｈにわたって加温後、１５ｈｒ撹拌してから、１Ｎ−ＨＣｌで反応を抑える。その後、懸濁液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機抽出物をそれぞれ、１Ｎ−ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で１回洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、得られる黄褐色固体を９５％ＥｔＯＨより再結晶して、１．６ｇの５−ブロモ−２−メチル−４’−メトキシベンゾフェノンを得る。
【０２１０】
Ｃ．５−ブロモ−２−メチル−４’−メトキシジフェニルメタン
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ（１：４）混合物１１ｍＬ中のＥｔ３ＳｉＨ（２．５ｍＬ、１５．５ミリモル）、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．３ｍＬ、１０ミリモル）および５−ブロモ−２−メチル−４’−メトキシベンゾフェノン（１．６ｇ、５．２５ミリモル）の溶液を、２０℃で一夜撹拌する。ＨＰＬＣにより５％の出発ケトンが残存しているので、溶液を４０℃で１ｈｒ加熱してから、１０％ＮａＯＨで反応を抑える。Ｈ２Ｏで希釈後、反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏで２回、塩水で１回洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、５−ブロモ−２−メチル−４’−メトキシジフェニルメタンを無色油状物で溶離する（１．４ｇ、９５％）。
【０２１１】
Ｄ．
【化９７】
0004365554.tif 000086
７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｃの５−ブロモ−２−メチル−４’−メトキシジフェニルメタン（０．４３ｇ、１．５ミリモル)の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、０．９ｍＬの１．８Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを滴下する。
【０２１２】
２ｈｒ後、３ｍＬのＴＨＦ中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（０．８８ｇ、１．６ミリモル）を１分にわたって加える。溶液を−７８℃で２ｈｒ撹拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。反応液を２０℃に加温後、Ｈ２Ｏで２倍に希釈してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ画分を塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、１．１ｇの所望の標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０２１３】
Ｅ．
【化９８】
0004365554.tif 000087
１０ｍＬのＭｅＣＮ中の上記Ｄラクトール（１．１ｇ、１．４７ミリモル）の−３０℃撹拌溶液に、ｉＰｒ３ＳｉＨ（０．７ｇ、４．５ミリモル）、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３８ｇ、２．６ミリモル）を加える。−４０〜−３０℃で３ｈｒ後、ｔｌｃにより反応の終了が認められる。
【０２１４】
飽和水性Ｋ２ＣＯ３を加え、懸濁液を２０℃で１ｈｒ撹拌してから、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。３回のＥｔＯＡｃ抽出からのコンバインした有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して、１．２ｇの明黄色シロップを得る。シリカゲルにて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、非極性不純物、次いで所望のベータＣ−アリールグルコシド（０．５４ｇ）を溶離する。
【０２１５】
Ｆ．
【化９９】
0004365554.tif 000088
１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）含有のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の、上記Ｅテトラ−Ｏ−ベンジル・Ｃ−グルコシド（５１５ｍｇ、０．７ミリモル）の溶液を、１気圧のＨ２下で一夜撹拌する。ＨＰＬＣで反応の終了を確認した後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去して、白色ガラス状固体を得、これをさらに、Ｃ１８逆相カラムにて分取ＨＰＬＣで精製して、２２０ｍｇの所望のベータＣ−グルコシドを無色シロップで得る。
【０２１６】
ＨＰＬＣ保持時間：６．４３分、純度１００％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４．６×５０ｍｍカラム、２．５ｍＬ／分、２２０ｎＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで５分保持。溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８９（ＡＢｑ、４Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１５９．３、１４０．３、１３８．３、１３７．４、１３３．７、１３１．０、１３０．８、１３０．６、１２６．９、１１４．７、８３．５、８２．１、７９．８、７６．３、７１．９、６３．１、５５．６、５９．６、１９．５
元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］：計算値３７３、実測値３７３
【０２１８】
実施例９
【化１００】
0004365554.tif 000089
Ａ．５−ブロモ−２−メチル−４’−ヒドロキシジフェニルメタン（１．０ｇ、３．４ミリモル）（実施例８／Ｃ参照）の−７８℃撹拌ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、４．１２ｍＬの１Ｍ−ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２を加える。２ｈｒ後、反応液を−４０℃で２０ｈｒ維持すると、ＨＰＬＣにより出発エーテルの残存は全く認められない。水性ＮａＯＨで反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、塩水で洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、０．８４ｇの５−ブロモ−２−メチル−４’−ヒドロキシジフェニルメタンをシロップで得、これをさらに精製せずに用いる。
【０２１９】
Ｂ．５−ブロモ−２−メチル−４’−ベンジルオキシジフェニルメタン
上記Ａの５−ブロモ−２−メチル−４’−ヒドロキシジフェニルメタン（７３５ｍｇ、２．６５ミリモル）、ベンジルブロミド（５４８ｍｇ、３．２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７３２ｍｇ、５．３ミリモル）を含有する１０ｍＬのＤＭＦ溶液を、一夜撹拌する。次いで、反応液を６０℃で６ｈｒ加熱して、８０％から１００％への変換を余儀なくする。Ｈ２Ｏで希釈後、反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏおよび塩水で洗ってから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒の減圧除去後、残渣をシリカゲルにて、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、７８５ｍｇの５−ブロモ−２−メチル−４’−ベンジルオキシジフェニルメタンを無色シロップで溶離する。
【０２２０】
Ｃ．
【化１０１】
0004365554.tif 000090
７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの５−ブロモ−２−メチル−４’−ベンジルオキシジフェニルメタン（０．４３ｇ、１．２ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡｒ下、０．６８ｍＬの１．９Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを滴下する。
【０２２１】
３０分後、３ｍＬのＴＨＦ中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（０．７ｇ、１．３ミリモル）を、１分にわたって加える。溶液を−７８℃で０．７５ｈｒ撹拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を抑える。反応液を２０℃に加温後、Ｈ２Ｏで２倍に希釈してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ画分を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、０．９６ｇの所望の標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０２２２】
Ｄ.
【化１０２】
0004365554.tif 000091
１０mLのＭeＣＮ中の上記Ｃラクトール（０.９６g、１.１６ミリモル）の−３０℃撹拌溶液に、ｉＰr３ＳiＨ（０.３７g、２.３ミリモル）、次いでＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.２g、１.４ミリモル）を加える。−４０〜３０℃で３hr後、飽和水性Ｋ２ＣＯ３を加え、懸濁液を２０℃で１hr撹拌してから、Ｈ２ＯおよびＥtＯＡcで希釈する。３回のＥtＯＡc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮して１.２gの明黄色シロップを得る。シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、９％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて非極性不純物を溶離し；１０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて所望のベータＣ−アリールグルコシド（０.２６g）を溶離する。
【０２２３】
Ｅ.
【化１０３】
0004365554.tif 000092
１０％Ｐd(ＯＨ)２／Ｃ（６５mg）含有のＥtＯＡc（１０mL）中の、上記Ｄのペンタ−Ｏ−ベンジル・Ｃ−グルコシド（２５５mg、０.３１ミリモル）の溶液を、１気圧のＨ２下で２４hr撹拌する。ＨＰＬＣで反応の終了を認めた後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去して、１１５mgの白色ガラス状固体を得、これをさらに精製せずに用いる。
【０２２４】
Ｆ.
【化１０４】
0004365554.tif 000093
磁気撹拌機、４mLのｉＰrＯＨおよび上記Ｅフェノール性Ｃ−グルコシド（８０mg、０.１６ミリモル）を含有するねじ込み管を、−７８℃に冷却し、これにガスを凝縮させて１.５gのＣＨＣlＦ２を加える。
【０２２５】
３mLの２５％水性ＮaＯＨを加えた後、管をテフロン（登録商標）栓でシールし、７０℃に２hr加熱する。ＨＰＬＣによると、反応液は出発フェノール／所望エーテル（２：３）混合物を含有する。（長期反応時間による変換を余儀なくする努力は、うまくいかなかった）。冷却後、十分な１Ｎ−ＨＣlを加えて、pＨを２に調整し、回転エバポレータでほとんどの揮発分を除去する。残渣をＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）に溶解後、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ１８逆相カラム（２０×１００mm）を備え、４５〜９０％水性ＭeＯＨの１０分直線勾配を２０mL／分で用いる分取ＨＰＬＣで精製して、４０mgの所望フェノール性エーテルを得る。
【０２２６】
ＨＰＬＣ保持時間：６.６分、純度９５％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４.６×５０mmカラム、２.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで５分保持。溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％  Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２２（ｓ、１Ｈ）、７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.１２（ｍ、１Ｈ）、７.０６（ＡＢq、４Ｈ）、６.７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２７Ｈz）、４.０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈz）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.８９（ｄ、１Ｈ）、３.６８（ｄｄ、１Ｈ）、３.４７−３.３０（ｍ、４Ｈ）、２.１７（ｓ、３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ１３８.７、１３８.２、１３７.７、１３６.６、１３０.３、１３０.２、１３０.１、１２６.４、１１９.３、１１７.０、８２.７、８１.４、７９.０、７５.６、７１.１、６２.３、４９.０、３８.８、１８.６
元素分析（Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］：計算値４２８、実測値４２８
【０２２８】
実施例１０
【化１０５】
0004365554.tif 000094
Ａ.５−ブロモ−２−メチル−４'−チオメチルベンゾフェノン
粗５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリド（４６６mg、２ミリモル）（実施例８／Ｂ参照）およびチオアニソール（２７０mg、２.３ミリモル）の４℃撹拌ＣＳ２（５mL）溶液に、ＡlＣl３（５３５mg、４ミリモル）を加える。反応液を１hrにわたり２０℃に加温した後、２hr撹拌してから、１Ｎ−ＨＣlで反応を抑える。その後、懸濁液を５０mLのＨ２Ｏで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を、１Ｎ−ＨＣl、Ｈ２Ｏ、水性ＮaＨＣＯ３および塩水で１回洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、１５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、４５０mgの５−ブロモ−２−メチル−４'−チオメチルベンゾフェノンを白色固体で溶離する。
【０２２９】
Ｂ．５−ブロモ−２−メチル−４'−チオメチルジフェニルメタン
３mLのＣＨ２Ｃl２／ＭeＣＮ（１：９）混合物中のＥt３ＳiＨ（０.４５mL、２.８５ミリモル）、ＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.３mL、２.４ミリモル）および上記Ａの５−ブロモ−２−メチル−４'−チオメチルベンゾフェノン（４５０mg、１.４ミリモル）の溶液を、２０℃で一夜撹拌する。１０％ＮaＯＨで反応抑制およびＨ２Ｏ希釈後、反応液をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏで２回、塩水で１回洗った後、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付して、４１６mgの５−ブロモ−２−メチル−４'−チオメチルジフェニルメタンを無色油状物で溶離する。
【０２３０】
Ｃ.
【化１０６】
0004365554.tif 000095
１０mLの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの５−ブロモ−２−メチル−４'−チオメチルジフェニルメタン（２００mg、０.６５ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡr下、０.４２mLの１.８Ｍ−ｎ−ＢuＬi／ヘキサンを滴下する。
【０２３１】
２hr後、この溶液をカニューレで、５mLのＴＨＦ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（０.８８g、１.６ミリモル）の−７８℃撹拌溶液に移す。溶液を−７８℃で２hr撹拌後、飽和水性ＮＨ４Ｃlで反応を抑える。反応液を２０℃に加温後、Ｈ２Ｏで２倍に希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、５５０mgの所望の標記ラクトールを無色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０２３２】
Ｄ.
【化１０７】
0004365554.tif 000096
６mLのＭeＣＮ中の上記Ｃラクトール（５５０mg、０.７２ミリモル）の−４０℃撹拌溶液に、ｉＰr３ＳiＨ（０.２２mL、１.０ミリモル）、次いでＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.１１mL、０.８ミリモル）を加える。−４０〜−３０℃で１.５hr後、ｔｌｃで反応終了を確認したとき、飽和水性Ｋ２ＣＯ３を加え、懸濁液を２０℃で１hr撹拌してから、Ｈ２ＯおよびＥtＯＡcで希釈する。３回のＥtＯＡc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として９％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、２４０mgの所望ベータＣ−アリールグルコシドを溶離する。
【０２３３】
Ｅ.
【化１０８】
0004365554.tif 000097
ＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.２４mL、２ミリモル）含有のＥtＳＨ（１.５mL）中の、上記Ｄのテトラ−Ｏ−ベンジル・Ｃ−グルコシド（７０mg、０.１ミリモル）の溶液を、２０℃で２hr撹拌する。さらに１hrしてから別途０.１２mLのＢＦ３・Ｅt２Ｏを加えた後、反応が終了する。
【０２３４】
０.４mLのピリジンをゆっくり加えて反応を抑えた後、水性ＮＨ４Ｃlで希釈する。３回のＥtＯＡc抽出からのコンバインした有機層を、塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。Ｃ１８逆相カラムを用いる分取ＨＰＬＣで残渣を精製して、凍結乾燥後に２０mgの所望のベータＣ−グルコシドを白色凍結乾燥物で得る。
【０２３５】
ＨＰＬＣ保持時間：３.８分、純度９５％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４.６×５０mmカラム、２.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの４分勾配、１００％Ｂで４分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２１−７.１１（ｍ、５Ｈ）、７.０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz）、４.０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９.１Ｈz）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２.６Ｈz）、３.６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.２、１２.１Ｈz）、３.４９−３.３０（ｍ、４Ｈ）、２.４１（ｓ、３Ｈ）
【０２３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ１３９.８、１３８.９、１３８.４、１３７.５、１３７.１、１３１.１、１３０.９、１２９.１、１３０.３、１２７.８、１２７.１、８３.６、８２.２、７９.８、７６.４、７２.０、６３.２、３９.９、１９.５、１６.１
元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５Ｓとして），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］：計算値４０８、実測値４０８
【０２３７】
実施例１１
【化１０９】
0004365554.tif 000098
Ａ.５−ブロモ−２−クロロ−４'−チオメチルベンゾフェノン
塩化オキサリル（２.４ミリモル）含有の１０mLのＣＨ２Ｃl２中の、市販の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５０６mg、２.１２ミリモル）の撹拌懸濁液に、２滴のＤＭＦを加える。いったん激しいガス発生が止まると、反応液を１.５hr撹拌した後、回転エバポレータで揮発分を除去する。
【０２３８】
粗５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドを８mLのＣＳ２に溶解した後、撹拌混合物を４℃に冷却してから、チオアニソール（２６０mg、２.１２ミリモル）、次いでＡlＣl３（５６６mg、４.２５ミリモル）を加える。反応液を２０℃に１hrにわたって加温した後、２０hr撹拌してから、１Ｎ−ＨＣlで反応を抑える。その後、懸濁液を５０mLのＨ２Ｏで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を、１Ｎ−ＨＣl、Ｈ２Ｏ、水性ＮaＨＣＯ３および塩水で１回洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、７１０mgの粗５−ブロモ−２−クロロ−４'−チオメチルベンゾフェノンをさらに精製せず。
【０２３９】
Ｂ．５−ブロモ−２−クロロ−４'−チオメチルジフェニルメタン
１０mLのＣＨ２Ｃl２／ＭeＣＮ（１：４）混合物中の、Ｅt３ＳiＨ（１.４mL、８.８ミリモル）、ＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.８３mL、６.６ミリモル）および上記Ａの５−ブロモ−２−クロロ−４'−チオメチルベンゾフェノン（７１０mg、２.１ミリモル）の溶液を、２０℃で２hr撹拌する。１０％ＮaＨＣＯ３で反応抑制およびＨ２Ｏで希釈後、反応液をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏで２回、塩水で１回洗った後、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、６３０mgの５−ブロモ−２−クロロ−４'−チオメチルジフェニルメタンを無色油状物で溶離する。
【０２４０】
Ｃ.
【化１１０】
0004365554.tif 000099
６mLの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの５−ブロモ−２−クロロ−４'−チオメチルジフェニルメタン（２００mg、０.６１ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡr下、０.４８mLの１.５Ｍ−ｎ−ＢuＬi／ヘキサンを滴下する。
【０２４１】
３５分後、この溶液をカニューレで、５mLのＴＨＦ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（３６１mg、０.６７ミリモル）の−７８℃撹拌溶液に移す。溶液を−７８℃にて１.５hr撹拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃlで反応を抑える。２０℃に加温後、反応液をＨ２Ｏで２倍に希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、２５０mgの所望標記ラクトールを溶離する。
【０２４２】
Ｄ.
【化１１１】
0004365554.tif 000100
５mLのＭeＣＮ中の上記Ｃラクトール（２５０mg、０.３２ミリモル）の−３０℃撹拌溶液に、ｉＰr３ＳiＨ（０.１０mL、０.５６ミリモル）、次いでＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.０４８mL、０.３８ミリモル）を加える。−３０℃で０.５hr後、ｔｌｃで反応終了を認めたとき、飽和水性ＮaＨＣＯ３を加え、懸濁液を２０℃で１hr撹拌してから、Ｈ２ＯおよびＥtＯＡcで希釈する。３回のＥtＯＡc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として９％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、２００mgの所望ベータＣ−アリールグルコシドを溶離する。
【０２４３】
Ｅ.
【化１１２】
0004365554.tif 000101
ＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.２４mL、２ミリモル）含有のＥtＳＨ（２mL）中の上記Ｄのテトラ−Ｏ−ベンジル・Ｃ−グルコシド（６０mg、０.１ミリモル）の溶液を、２０℃で３hr撹拌する。０.４mLのピリジンをゆっくり加えて反応を抑えてから、水性ＮＨ４Ｃlで希釈する。３回のＥtＯＡc抽出からのコンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣を、Ｃ１８逆相カラムを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に２１.５mgの所望ベータＣ−グルコシドを白色凍結乾燥物で得る。
【０２４４】
ＨＰＬＣ保持時間：３.９６分、純度９５％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４.６×５０mmカラム、２.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの４分勾配、１００％Ｂで４分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３６−７.２７（ｍ、３Ｈ）、７.１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.３Ｈz）、７.１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.３Ｈz）、４.１０−４.０４（ｍ、３Ｈ）、３.８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈz）、３.７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.１、１１.８Ｈz）、３.４７−３.２６（ｍ、４Ｈ）、２.４２（ｓ、３Ｈ）
【０２４５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ１４０.１、１３９.３、１３８.０、１３７.５、１３４.５、１３２.０、１３０.４、１３０.２、１２８.４、１２８.０、８２.９、８２.８、８２.２、７９.７、７６.５、７１.８、６３.１、３９.５、１６.１
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３ＣlＯ５Ｓとして），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］：計算値４０９、実測値４０９
【０２４６】
実施例１２
【化１１３】
0004365554.tif 000102
Ａ．５−ブロモ−２−クロロ−４'−メトキシベンゾフェノン
塩化オキサリル（２.４ミリモル）含有の１０mLのＣＨ２Ｃl２中の、市販５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５０６mg、２.１２ミリモル）の撹拌懸濁液に、２滴のＤＭＦを加える。いったん激しいガス発生が止まると、反応液を１.５hr撹拌してから、回転エバポレータで揮発分を除去する。
【０２４７】
粗５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドを８mLのＣＳ２に溶解後、撹拌混合物を４℃に冷却してから、アニソール（２４０mg、２.１２ミリモル）、次いでＡlＣl３（５６６mg、４.２５ミリモル）を加える。反応液を１hrにわたり２０℃に加温後、２０hr撹拌してから、１Ｎ−ＨＣlで反応を抑える。その後、懸濁液を５０mLのＨ２Ｏで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。混合物をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を、１Ｎ−ＨＣl、Ｈ２Ｏ、水性ＮaＨＣＯ３および塩水で１回洗ってから、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、１５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、４５０mgの粗５−ブロモ−２−クロロ−４'−メトキシベンゾフェノンを溶離する。
【０２４８】
Ｂ．５−ブロモ−２−クロロ−４'−メトキシジフェニルメタン
３mLのＣＨ２Ｃl２／ＭeＣＮ（１：９）混合物中の、Ｅt３ＳiＨ（０.４５mL、２.８５ミリモル）、ＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.３mL、２.４ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロ−４'−メトキシベンゾフェノン（４５０mg、１.４ミリモル）の溶液を、２０℃で一夜撹拌する。１０％ＮaＯＨで反応抑制およびＨ２Ｏで希釈後、反応液をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層をＨ２Ｏで２回、塩水で１回洗った後、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、２％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、４１６mgの５−ブロモ−２−クロロ−４'−メトキシジフェニルメタンを無色油状物で溶離する。
【０２４９】
Ｃ.
【化１１４】
0004365554.tif 000103
８mLの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの５−ブロモ−２−クロロ−４'−メトキシジフェニルメタン（２１２mg、０.６８ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡr下、０.３６mLの１.９Ｍ−ｎ−ＢuＬi／ヘキサンを滴下する。
【０２５０】
３０分後、この溶液をカニューレで、５mLのＴＨＦ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（０.３９g、０.７１ミリモル）の−７８℃撹拌溶液に移す。溶液を−７８℃で２hr撹拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃlで反応を抑える。反応液を２０℃に加温後、Ｈ２Ｏで２倍に希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、１４２mgの所望標記ラクトールを溶離する。
【０２５１】
Ｄ.
【化１１５】
0004365554.tif 000104
１.５mLのＭeＣＮ中の上記Ｃラクトール（１４２mg、０.１８ミリモル）の−４０℃撹拌溶液に、ｉＰr３ＳiＨ（０.０４１mL、０.２ミリモル）、次いでＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.０２６mL、０.２ミリモル）を加える。−４０℃で２hr後、ｔｌｃで反応終了を認めると、飽和水性ＮaＨＣＯ３を加え、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃl２で希釈する。３回のＣＨ２Ｃl２抽出からのコンバインした有機層を、塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として２５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、１３９mgの所望ベータＣ−アリールグルコシドを溶離する。
【０２５２】
Ｅ.
【化１１６】
0004365554.tif 000105
ＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.４６mL、３.６ミリモル）含有のＥtＳＨ（１.０mL）中の上記Ｄのテトラ−Ｏ−ベンジル・Ｃ−グルコシド（１３６mg、０.１８ミリモル）の溶液を、２０℃で４hr撹拌する。反応液をＣＨ２Ｃl２で希釈し、次いで回転エバポレータで濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解後、水性ＮＨ４Ｃl、Ｈ２Ｏ、塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。粗生成物を、Ｃ１８逆相カラムを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に２６mgの所望ベータＣ−グルコシドを白色凍結乾燥物で得る。
【０２５３】
ＨＰＬＣ保持時間：３.０７分、純度９５％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４.６×５０mmカラム、２.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの４分勾配、１００％Ｂで４分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３５−７.２８（ｍ、３Ｈ）、７.１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８.３Ｈz）、４.０５−３.９０（ｍ、３Ｈ）、３.８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２.３Ｈz）、３.６７（ｓ、３Ｈ）、３.６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４.８、１１.９Ｈz）、３.４２−３.２５（ｍ、４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ１５９.６、１４０.０、１３９.９、１３４.５、１３３.０、１３１.９、１３０.８、１３０.１、１１４.８、８２.９、８２.２、７９.８、７６.５、７１.９、６３.１、５５.６、３９.２
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３ＣlＯ６として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］：計算値４１２、実測値４１２
【０２５４】
実施例１３
【化１１７】
0004365554.tif 000106
Ａ．５−ブロモ−２−メトキシ−４'−エチルベンズヒドロール
１０mLの乾燥ＴＨＦ中のｐ−ブロモエチルベンゼン（２.０３g、１１ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡr下、５mLの２.５Ｍ−ｎ−ＢuＬi（１２ミリモル）／ヘキサンを１０分にわたって加える。温度を２hrにわたり−１０℃まで上昇せしめ、ここで、反応液を−７８℃に冷却した後、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド固体（２.１５g、１０ミリモル）を加える。２０℃で一夜撹拌後、飽和水性ＮＨ４Ｃlで反応を抑え、Ｈ２Ｏで５倍に希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、１０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、１.４４gの５−ブロモ−２−メトキシ−４'−エチルベンズヒドロールを溶離する。
【０２５５】
Ｂ．５−ブロモ−２−メトキシ−４'−エチルジフェニルメタン
粗上記Ａの５−ブロモ−２−メトキシ−４'−エチルベンズヒドロール（１.４４g、４.５ミリモル）、Ｅt３ＳiＨ（０.７５mL、５ミリモル）およびＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.６mL、６.４ミリモル）を含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ（１：８）溶液（９mL）を、２０℃で一夜撹拌する。飽和水性ＮaＯＨで反応を抑えた後、混合物をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、残渣をシリカゲルにて、２％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、１.２８gの５−ブロモ−２−メトキシ−４'−エチルジフェニルメタンを溶離する。
【０２５６】
Ｃ.
【化１１８】
0004365554.tif 000107
７mLの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｂの５−ブロモ−２−メトキシ−４'−エチルジフェニルメタン（０.２５g、０.８２ミリモル）の−７８℃撹拌溶液にＡr下、０.５mLの１.８Ｍ−ｎ−ＢuＬi／ヘキサンを滴下する。２hr後、３mLのＴＨＦ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（０.４８g、０.９ミリモル）を１分にわたって加える。溶液を−７８℃で２hr撹拌してから、飽和水性ＮＨ４Ｃlで反応を抑える。反応液を２０℃に加温後、Ｈ２Ｏで５倍に希釈してから、ＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc画分を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥する。回転エバポレータで濃縮後、０.６７gの所望標記ラクトールを明黄色シロップで得、これをさらに精製せずに次反応に用いる。
【０２５７】
Ｄ.
【化１１９】
0004365554.tif 000108
１０mLのＭeＣＮ中の上記Ｃラクトール（４５０mg、０.５９ミリモル）の−３０℃撹拌溶液に、ｉＰr３ＳiＨ（０.２mL、０.９ミリモル）、次いでＢＦ３・Ｅt２Ｏ（０.１mL、０.７ミリモル）を加える。−４０℃で１.５hr後、ｔｌｃにより反応終了した反応液に水性ＮaＨＣＯ３の添加で反応を抑え、次いでＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、１０％ＥtＯＡc／ヘキサンによるクロマトグラフィーに付し、３２０mgの所望ベータＣ−アリールグルコシドを溶離する。
【０２５８】
Ｅ.
【化１２０】
0004365554.tif 000109
１０％Ｐd(ＯＨ)２／Ｃ（３０mg）含有のＥtＯＡc（１５mL）中の、上記Ｄのテトラ−Ｏ−ベンジル・Ｃ−グルコシド（３２０mg、０.７ミリモル）の溶液を、１気圧Ｈ２下で一夜撹拌する。ＨＰＬＣで反応終了を認めた後、触媒を濾去し、回転エバポレータで溶媒を除去する。粗生成物をさらに、Ｃ１８逆相カラムを用いる分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に２４mgの所望ベータＣ−グルコシドを白色固体で得る。
【０２５９】
ＨＰＬＣ保持時間：３.８４分、純度９５％、ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃ−１８  ４.６×５０mmカラム、２.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの４分勾配、１００％Ｂで４分保持、溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈz）、７.１７（ｓ、１Ｈ）、７.０５（ＡＢq、４Ｈ）、６.８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈz）、４.０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈz）、３.９２−３.８３（ｍ、３Ｈ）、３.７６（ｓ、３Ｈ）、３.６６（ｄｄ、１Ｈ）、３.４５−３.２９（ｍ、４Ｈ）、２.５５（ｑ、２Ｈ）、１.１６（ｔ、３Ｈ）
元素分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｏ６として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］：計算値４０６、実測値４０６
【０２６０】
実施例１４
【化１２１】
0004365554.tif 000110
Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ−４−メトキシベンジル−２,６−ジヒドロキシベンズアミド
ＤＭＦ（１０mL）中のＮ−エチル−４−メトキシベンジルアミン（１.０７g、６.４９ミリモル）の撹拌溶液に、２,６−ジヒドロキシ安息香酸（１.０g、６.４９ミリモル）を加えた後、ＨＯＡt（０.９７g、７.１４ミリモル）およびＥＤＣ（１.３１g、６.８１ミリモル）を加える。一夜撹拌後、反応液をＥtＯＡcで希釈してから、Ｈ２Ｏで３回洗う。コンバインした水性層をＥtＯＡcで１回抽出する。有機画分をコンバインし、塩水で１回洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥してから、回転エバポレータで濃縮する。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として７５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付す。得られる有望な不純画分をさらに、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。トータル６３１mgの所望Ｎ−エチル−Ｎ−４−メトキシベンジル・２,６−ジヒドロキシベンズアミドを得る。
【０２６１】
Ｂ.
【化１２２】
0004365554.tif 000111
トルエン（３０mL）中の上記Ａアミド（６３０mg、２.０９ミリモル）、ＣdＣＯ３（９３９mg、５.４４ミリモル）の撹拌懸濁液を、ディーン・スターク・トラップ（Ｄean  Ｓtark  trap）で１.５hr還流してから、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコソピラノシルブロミド（１.１２g、２.７２ミリモル）を加える。１５hrの還流後、ｔｌｃ分析によって出発アミドの残存は全くない。温懸濁液をセライトで濾過し、温ＰhＭeで洗い、温ＣＨＣl３で３回洗う。回転エバポレータで揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。Ｏ−グルコシド混合物をＥtＯＡc／ヘキサン（１：１）で溶離してから、所望標記Ｃ−グルコシドのテトラアセテート；１７２mgの厳しく汚染した標記Ｃ−グルコシドを得る。
【０２６２】
Ｃ.
【化１２３】
0004365554.tif 000112
上記Ｂ不純エステルを、ＫＯＨ（１４０mg、２.５ミリモル）含有のＥtＯＨ／Ｈ２Ｏ（６：１、１.４mL）中で１６hr撹拌する。得られる溶液を４℃に冷却し、pＨ５に酸性化し、次いでＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc層を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥してから、回転エバポレータで濃縮する。残渣をＣ１８ＹＭＣ逆相カラムにて、４５〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配を３０分にわたって用いる分取ＨＰＬＣで精製して、所望の標記Ｃ−グルコシド（７.８mg）を溶離する。
【０２６３】
ＨＰＬＣ：９９.１％、Ｓhimadzu  ＬＣ−６Ａ、ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ（６.０×１５０mm）、流速１.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの３０分にわたる溶離勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＭeＯＨ，０.２％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ＝９０％ＭeＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０.２％Ｈ３ＰＯ４）；保持時間＝２３.４分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ１.２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２Ｈz）、３.４−３.５（６Ｈ、ｍ）、３.７３（３Ｈ、ｓ）、３.７４（１Ｈ、ｍ）、３.７７（１Ｈ、ｍ）、３.８−３.９（２Ｈ、ｍ）、４.３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈz）、６.７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１８（１Ｈ、ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ１４.９、３５.１、３５.１、５５.７、６２.５、７１.２、７５.８、７９.６、８０.３、８２.３、１０４.８、１１４.７、１１７.１、１２２.７、１３０.７、１３４.５、１３４.６、１５１、１５９.３、１６１、１７１.９
元素分析（Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ９として），ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］：計算値４６２、実測値４６２
【０２６４】
実施例１５
【化１２４】
0004365554.tif 000113
Ａ.
【化１２５】
0004365554.tif 000114
ＰhＭe／ＥtＯＨ（３：１）中の実施例３／Ｂのβ−ｍ−ブロモフェニル−Ｃ−グルコシド（１００mg、０.１４ミリモル）、ｐ−メチルフェニルボロン酸（５９mg、０.４３ミリモル）、Ｎa２ＣＯ３（４６mg、０.４３ミリモル）およびＰd(ＰＰh３)４（１５３mg、０.１３ミリモル）の混合物を、Ａr下８０℃で１５hr撹拌する。回転エバポレータで揮発分の除去後、残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc（１０：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、所望標記ビフェニルＣ−グルコシド（９０mg）を透明油状物で溶離する。
【０２６５】
Ｂ.
【化１２６】
0004365554.tif 000115
Ａr下上記Ａのテトラ−Ｏ−ベンジルエーテル（６５mg、０.０９ミリモル）の−７８℃撹拌ＣＨ２Ｃl２溶液（０.４mL）に、０.３７mLの１Ｍ−ＢＣl３／ＣＨ２Ｃl２を加える。１hr後、２mLのＭeＯＨで反応を抑え、２０℃に加温せしめる。pＨを水性ＮaＨＣＯ３で〜７に調整した後、懸濁液をＣＨ２Ｃl２で２回抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られる残渣を、Ｃ１８逆相カラムにて分取ＨＰＬＣで精製して、６.６mgの最終標記生成物を得る。（注：生成物は、ＢＣl３のＭeＯＨ反応抑制によって生じる強酸性媒体により一部破壊する）。
【０２６６】
ＨＰＬＣ保持時間：６.３５３分、純度１００％、Ｚorbax  Ｃ−１８  ４.６×５０mm、２.５mL／分、２２０nＭで検出；０〜１００％Ｂの８分勾配、１００％Ｂで５分保持。溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４、溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０.２％Ｈ３ＰＯ４。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤ３ＯＤ）：δ７.６５（ｓ、１Ｈ）、７.５３−７.５０（ｍ、３Ｈ）、７.３９−７.３７（ｍ、２Ｈ）、７.２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７.９Ｈz）、４.２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９.３Ｈz）、３.８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２.２、１１.９Ｈz）、３.７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５.７、１１.９Ｈz）、３.５０−３.４０（ｍ、４Ｈ）、２.３６（ｓ、３Ｈ）、
元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５として），Ｌow  Ｒes  ＭＳ［Ｍ−Ｈ］：計算値３２９、実測値３２９
【０２６７】
実施例１６〜８０
実施例１〜１５の手順および前記反応式１〜９を用いて、下記式および表に示される実施例１６〜８０の化合物を製造した。なお、グルコシドに結合するアリール環のオルト、メタまたはパラ位で結合しうるＡが、(ＣＨ２)ｎ、Ｏ、ＮＨまたはＳのいずれかであって、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａ，Ｒ３およびＲ４が前記の置換基のいずれかである化合物は、実施例１〜１５の手順および反応式１〜９を用いて製造できることが理解されよう。
【０２６８】
【化１２７】
0004365554.tif 000116
【０２６９】
【表４】
0004365554.tif 000117
【０２７０】
【表５】
0004365554.tif 000118
【０２７１】
【表６】
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【化１２８】
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【０２７２】
【表７】
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【０２７３】
【表８】
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