(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004320849.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。）
で示される１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗１，４−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、芳香族炭化水素系溶媒およびクロロベンゼンからなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理して、該１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させて、精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶を分離することを特徴とする精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項２】
芳香族炭化水素系溶媒が、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素系溶媒である請求項１に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項３】
炭素数６〜１０の芳香族炭化水素系溶媒が、トルエン、キシレンまたはメシチレンである請求項２に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項４】
アルコール系溶媒が、炭素数１〜６の低級アルコール系溶媒である請求項１に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項５】
炭素数１〜６の低級アルコール系溶媒が、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである請求項４に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項６】
粗１，４−ジヒドロピリジン類が、一般式（２）
0004320849.tif 000010
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示される４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類と一般式（４）
0004320849.tif 000011
（式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるベンズアルデヒド類を反応させ、次いで酢酸の存在下、一般式（３）
0004320849.tif 000012
（式中、Ｒ2は上記と同一の意味を表わす。）
で示される３−アミノクロトン酸エステル類を反応させて得られる粗１，４−ジヒドロピリジン類である請求項１に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項７】
粗１，４−ジヒドロピリジン類が、請求項６に記載の一般式（２）で示される４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類、請求項６に記載の一般式（３）で示される３−アミノクロトン酸エステル類および請求項６に記載の一般式（４）で示されるベンズアルデヒド類を、酢酸の存在下に反応させて得られる粗１，４−ジヒドロピリジン類である請求項１に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項８】
粗１，４−ジヒドロピリジン類が、粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンである請求項１に記載の精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記式（５）
0004320849.tif 000002
【０００３】
で示される４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンに代表される一般式（１）
0004320849.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。）
で示される１，４−ジヒドロピリジン類は、高血圧、狭心症に有効な医薬品の重要な中間体として知られている。
【０００４】
かかる１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法としては、例えば４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類とベンズアルデヒド類を反応させ、次いで３−アミノクロトン酸エステル類を酢酸の存在下に反応させる方法、４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類、ベンズアルデヒド類および３−アミノクロトン酸エステル類を酢酸の存在下に反応させる方法等が知られている（例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，１６９６（１９８６）等）。
【０００５】
かかる公知の方法で得られる１，４−ジヒドロピリジン類は、種々の不純物を含んでいるため、通常メタノール、酢酸エチル等の溶媒中で再結晶され、精製されている。
しかしながら、不純物のなかでも、例えば３，５−ジ（アルコキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン類、３，５−ジ（アルコキシカルボニル）−２，６−ビス（２−フタルイミドエトキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジン類等の目的物以外の１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物は、目的物と構造が類似しているため、かかる再結晶処理を行なっても除去されにくく、該不純物の含量をさらに低下させるためには、再結晶処理を繰り返す必要があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、不純物、特に目的物以外の１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物がさらに少ない精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法について、鋭意検討したところ、１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗１，４−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、芳香族炭化水素系溶媒等の特定の溶媒中で晶析処理して、該１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒等の特定の溶媒と接触させて、精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶を分離することにより、不純物、特に目的物以外の１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物の少ない精１，４−ジヒドロピリジン類が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（１）
0004320849.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。）
で示される１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗１，４−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理して、該１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒およびエーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させて、精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶を分離することを特徴とする精１，４−ジヒドロピリジン類の製造方法を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
下記一般式（１）
0004320849.tif 000005
で示される１，４−ジヒドロキシピリジン類の式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を表わす。
【０００９】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の低級アルキル基が挙げられ、なかでも炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、フッ素原子、塩素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００１０】
かかる１，４−ジヒドロピリジン類としては、例えば４−フェニル−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−フェニル−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２−クロロフェニル）−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、
【００１１】
４−（２，３−ジクロロフェニル）−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、
【００１２】
４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン、４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン等が挙げられる。
【００１３】
本発明において用いられる粗１，４−ジヒドロピリジン類は、１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とするものであり、粗１，４−ジヒドロピリジン類中の１，４−ジヒドロピリジン類の含量は、通常７０重量％以上、好ましくは７５重量％以上であり、不純物として、例えば３，５−ジ（アルコキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン類、３，５−ジ（アルコキシカルボニル）−２，６−ビス（２−フタルイミドエトキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジン類等の目的物以外の１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物等を含んでいる。
また、該粗１，４−ジヒドロピリジン類中には、例えばメタノール、イソプロパノール、トルエン、クロロホルム、酢酸等の溶媒等が含まれていてもよい。
【００１４】
かかる粗１，４−ジヒドロピリジン類は、１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とするものであれば特に限定されず、例えば下記一般式（２）
0004320849.tif 000006
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示される４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類、一般式（３）
0004320849.tif 000007
（式中、Ｒ2は上記と同一の意味を表わす。）
で示される３−アミノクロトン酸エステル類および一般式（４）
0004320849.tif 000008
（式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるベンズアルデヒド類を、酢酸の存在下に反応させ、濃縮あるいは冷却する方法、あるいは一般式（２）で示される４−（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類と一般式（４）で示されるベンズアルデヒド類を反応させ、次いで一般式（３）で示される３−アミノクロトン酸エステル類を、酢酸の存在下に反応させ、濃縮あるいは冷却する方法等により得られる。
【００１５】
一般式（２）で示される４−（フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エステル類としては、例えば４−（フタルイミドエトキシ）アセト酢酸メチル、４−（フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル、４−（フタルイミドエトキシ）アセト酢酸ｎ−プロピル、４−（フタルイミドエトキシ）アセト酢酸イソプロピル、４−（フタルイミドエトキシ）アセト酢酸ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１６】
一般式（３）で示される３−アミノクロトン酸エステル類としては、例えば３−アミノクロトン酸メチル、３−アミノクロトン酸エチル、３−アミノクロトン酸ｎ−プロピル、３−アミノクロトン酸イソプロピル、３−アミノクロトン酸ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１７】
一般式（４）で示されるベンズアルデヒド類としては、例えばベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２，３−ジクロロベンズアルデヒド、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−３−クロロベンズアルデヒド等が挙げられる。
【００１８】
本発明は、一般式（１）で示される１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗１，４−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理して、該１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得、該酢酸塩の結晶をアルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒およびエーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させて、精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶を分離するものである。
【００１９】
まず、粗１，４−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒中で晶析処理し、該１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を得る工程について説明する。
【００２０】
脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の炭素数５〜１０の直鎖状、分枝状もしくは環状の脂肪族炭化水素類が挙げられ、実用的にはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンが好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、ベンゼン、エチルベンゼン等の炭素数６〜１０の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、実用的には、トルエン、キシレン、メシチレンが好ましい。ハロゲン化炭化水素としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジブロモベンゼン等が挙げられ、実用的にはジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンが好ましい。
【００２１】
かかる溶媒のなかでも、１，４−ジヒドロピリジン類およびその酢酸塩の溶解度等の点で、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエン、クロロベンゼンが特に好ましい。なお、溶媒は、それぞれ単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
【００２２】
溶媒の使用量は、その種類にもよるが、あまり多すぎると、１，４−ジヒドロピリジン類の取得率が悪くなるため、粗１，４−ジヒドロピリジン類に対して、通常０．５〜１０重量倍、好ましくは１〜３重量倍である。
【００２３】
粗１，４−ジヒドロピリジン類は、酢酸の存在下に晶析処理することが重要であり、酢酸の使用量は、粗１，４−ジヒドロピリジン類中に含まれる１，４−ジヒドロピリジン類に対して、通常１モル倍以上、該１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の取得率を上げる観点から、好ましくは１．５モル倍以上、より好ましくは２モル倍以上である。酢酸の使用量の上限は特にないが、経済的な観点から、通常５モル倍以下である。
なお、用いた粗１，４−ジヒドロピリジン類中に酢酸が含まれている場合には、粗１，４−ジヒドロピリジン類中に含まれる酢酸を含めて、酢酸の使用量を決めてもよい。
【００２４】
晶析処理は、通常の晶析処理でよく、例えば粗１，４−ジヒドロピリジン類を、酢酸の存在下、溶媒に溶解させ、次いで冷却する方法等が挙げられ、得られた１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶は、通常の濾過操作により容易に取り出すことができる。取り出した該酢酸塩の結晶は、必要に応じて、上記した溶媒で洗浄処理したり、乾燥処理してもよい。
【００２５】
かくして得られた１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒およびエーテル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の溶媒と接触させることにより、精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶が得られる。
【００２６】
１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を前記溶媒と接触させる操作は、特に限定されず、通常該酢酸塩と前記溶媒を混合することにより行われる。かかる操作においては、例えば攪拌等により該酢酸塩の結晶と前記溶媒との接触をよくすることが好ましい。
【００２７】
アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール等の炭素数１〜６の低級アルコール系溶媒が挙げられ、実用的な面で、メタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましく、なかでもメタノールが特に好ましい。ケトン系溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等の炭素数３〜８の脂肪族ケトン系溶媒が挙げられ、実用的には、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンが好ましい。
【００２８】
エステル系溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、プロピオン酸メチル等の脂肪族カルボン酸低級アルキルエステルが挙げられ、実用的には酢酸エチルが好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン等の炭素数４〜８のエーテル系溶媒が挙げられ、実用的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましい。
【００２９】
上記した溶媒は、単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
かかる溶媒の使用量は、１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩と用いた溶媒が十分に接触するに足る量であればよく、１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは１重量倍以上である。使用量の上限は、特に制限されないが、容積効率を考慮すると、実用的には１０重量倍以下、好ましくは５重量倍以下である。
【００３０】
１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を上記した溶媒と接触させる温度は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
【００３１】
かくして、１，４−ジヒドロピリジン類の酢酸塩の結晶を上記した溶媒と接触させることにより、精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶が得られる。精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶は、通常の濾過等により容易に分離でき、分離した精１，４−ジヒドロピリジン類の結晶は、必要に応じて洗浄処理、乾燥処理等行なってもよい。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、１，４−ジヒドロピリジン類を主成分とする粗１，４−ジヒドロピリジン類から、不純物、特に目的物以外の１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物が少ない精１，４−ジヒドロピリジン類を得ることができる。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３４】
１，４−ジヒドロピリジン類および不純物の含量は、高速液体クロマトグラフィ（ＬＣ）分析法により、酢酸の含量はガスクロマトグラフィ分析法により求めた。なお、不純物の含量は、ＬＣ面積百分率値で表わした。
結晶の融点は、全自動融点測定装置（ＭＥＴＴＬＥＲ社製  ＦＰ６２）を用いて測定した。
【００３５】
また、実施例において、目的物以外の１，４−ジヒドロピリジン骨格を有する不純物をＡ成分、Ｂ成分と略記した。Ａ成分は、４−（２−クロロフェニル）−３，５−ジ（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジンを表わし、Ｂ成分は、４−（２−クロロフェニル）−３，５−ジ（エトキシカルボニル）−２，６−ビス（２−フタルイミドエトキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジンを表わす。
【００３６】
参考例１
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、（２−フタルイミドエトキシ）アセト酢酸エチル１４１．７ｇ（純度：７０．７重量％）および２−プロパノール５６４．７ｇを加え、内温２５℃でｏ−クロロベンズアルデヒド６１．７ｇを滴下した。さらにピペリジン３．７５ｇを加えた後、同温度で６時間攪拌、保持した。その後、酢酸３５．１ｇを加え、減圧下、内温５０℃で濃縮し、濃縮残渣に酢酸６０２．４ｇおよび３−アミノクロトン酸メチル１５１．６ｇを加え、内温４５℃に昇温した。同温度で９時間攪拌、保持した後、５時間かけて内温２０℃に冷却し、同温度で２時間攪拌、保持した。析出結晶を濾別し、結晶を、酢酸／水、次いで水で洗浄した後、減圧条件下、５５℃で乾燥し、粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン１６０．４ｇを得た（含量：７９．９重量％、Ａ成分：０．６０％、Ｂ成分：０．７５％、酢酸：９．０重量％）。
【００３７】
実施例１
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン１２０．０ｇ（含量：７９．９重量％、Ａ成分：０．６０％、Ｂ成分：０．７５％、酢酸：９．０重量％）およびトルエン１５６ｇを加え、内温７５℃まで昇温し、完溶させた。内温７０℃で酢酸１２．０ｇを加え、内温６５℃で３０分保温した後、６時間かけて内温５℃まで冷却した。内温５℃で一晩保冷熟成した後、析出した４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩を濾別した。該酢酸塩を容器にとり、メタノール１２０ｇと混合し、３０分間室温で攪拌した。結晶を濾別後、もう一度同じ操作を繰り返した。再度結晶を濾別し、減圧下、５５℃で５時間乾燥し、精４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン９２．９ｇ（含量：９７．４重量％、Ａ成分：０．０２％、Ｂ成分：０．１２％、酢酸：検出限界以下）を得た。精製収率：９４．４％。
【００３８】
実施例２
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン１５０．０ｇ（含量：８５．４重量％、Ａ成分：０．５７％、Ｂ成分：０．４７％、酢酸：１０．０重量％）およびトルエン１９５ｇを加え、内温７５℃まで昇温し、完溶させた。内温７０℃で酢酸１５．０ｇを加え、同温度で３０分保温した後、６時間かけて内温５℃まで冷却した。内温５℃で２時間保冷熟成した後、析出した４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩を濾別した。該酢酸塩を容器にとり、メタノール１５０ｇと混合し、３０分間室温で攪拌した。結晶を濾別後、もう一度同じ操作を繰り返した。再度結晶を濾別し、減圧下、５５℃で５時間乾燥し、精４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン１２４．８ｇ（含量：９７．７重量％、Ａ成分：０．０３％、Ｂ成分：０．０７％、酢酸：検出限界以下）を得た。精製収率：９５．２％。融点：１４８℃。
【００３９】
実施例３
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン２０．０ｇ（含量：８７．５重量％、Ａ成分：０．４９％、Ｂ成分：０．４５％、酢酸：１０．３重量％）およびトルエン３６ｇを加え、内温７０℃まで昇温し、完溶させた。酢酸２．０ｇを添加した後、内温６５℃で１時間保温した後、８時間かけて内温２０℃まで冷却した。内温２０℃で２時間保温熟成した後、結晶を濾過した。得られた結晶を１０ｇのトルエンで洗浄した後、減圧下、５５℃で５時間乾燥し、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン酢酸塩１７．９ｇ（含量：８９．２重量％、Ａ成分：０．０３％、Ｂ成分：０．０１％、酢酸：９．７重量％）を得た。酢酸塩の取得率：９０．９％、酢酸塩の融点：１１８℃。
得られた酢酸塩は、実施例１と同様にメタノールで処理することにより、精４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得ることができる。
【００４０】
実施例４
実施例３において、粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン２０．０ｇ（含量：８４．６重量％、Ａ成分：０．４４％、Ｂ成分：０．２６％、酢酸：７．７重量％）を用い、酢酸２．０ｇを添加しない以外は実施例３と同様に実施し、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩１４．４ｇ（含量：８９．２重量％、Ａ成分：０．０３％、Ｂ成分：０．００３％、酢酸：９．１重量％）を得た。酢酸塩の取得率：７６．０％。
得られた酢酸塩は、実施例１と同様にメタノールで処理することにより、精４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得ることができる。
【００４１】
実施例５
実施例３において、実施例４で用いたと同じ粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン２０．０ｇを用い、トルエン３６ｇに代えてクロロベンゼン３６ｇを用い、酢酸２．０ｇを添加しない以外は実施例３と同様に実施して、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩１３．２ｇ（含量：８９．１重量％、Ａ成分：０．０５％、Ｂ成分：０．００３％、酢酸：９．１重量％）を得た。酢酸塩の取得率：６９．５％。
得られた酢酸塩は、実施例１と同様にメタノールで処理することにより、精４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンを得ることができる。
【００４２】
比較例１
攪拌装置、冷却管を付した反応容器に、実施例１で用いたと同じ粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン３５．１ｇおよび酢酸エチル６３ｇを加え、内温８０℃まで昇温し、完溶させた。内温７７℃で１時間、攪拌保持した後、３時間かけて内温６５℃まで冷却し、同温度で２時間攪拌保持した。その後、さらに６時間かけて内温５℃まで冷却し、内温５℃で、一晩保冷熟成した後、析出結晶を濾取した。結晶を冷酢酸エチル１７．６ｇで洗浄し、減圧下、５５℃で乾燥し、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン２６．４ｇ（含量：９７．８重量％、Ａ成分：０．０７％、Ｂ成分：０．３１％、酢酸：検出限界以下）を得た。精製収率９２．０％。
【００４３】
実施例６
粗４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンを、実施例３と同様に、酢酸の存在下、トルエン中で晶析処理して、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩を得た。該酢酸塩を、４重量倍のエタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよびアセトンとそれぞれ混合し、室温で２時間攪拌した後、濾過処理し、得られた結晶が、それぞれ４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンであることを確認した。
【００４４】
比較例２
実施例６で用いたと同じ４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩を、４重量倍のヘキサンおよび２重量倍のジクロロエタンと混合し、室温で２時間攪拌した後、濾過処理したが、得られた結晶は、それぞれ４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジンの酢酸塩であった。