(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一段階において、５−メチル−２−クロロピリジンをその無機酸塩の形態で場合により希釈剤の存在下で５０〜１５０℃の間の温度において、５−メチル−２−クロロピリジンの含有量が約３％未満となるまで塩素化し、そして次に、場合により希釈剤を除去した後に、第二段階において、生じた反応混合物を還元条件下で式（II）
Ｒ−ＮＨ2 （II）
［式中、
Ｒは水素または場合により置換されていてもよいＣ1−Ｃ4-アルキルである］
のアミンと反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
0004320059.tif 000007
［式中、
Ｒは水素または場合により置換されていてもよいＣ1−Ｃ4-アルキルである］
の５−アミノメチル−２−クロロピリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は５−クロロメチル−２−クロロピリジンおよび５−ジクロロメチル−２−クロロピリジンの混合物を置換アミン類と反応させることによる５−アミノメチル−２−クロロピリジン類の製造に関する。５−クロロメチル−２−クロロピリジンおよび５−ジクロロメチル−２−クロロピリジンの混合物は５−メチル−２−クロロピリジンの塩素化により得られる。
置換された５−アミノメチル−２−クロロピリジン類を与えるための５−クロロメチル−２−クロロピリジンとアミン類との反応は既知である。しかしながら、この目的のためには、出発物質である５−クロロメチル−２−クロロピリジンを高純度で製造することが必要である。このために、５−メチル−２−クロロピリジンが塩素化される。例えば５−ジクロロ−または５−トリクロロメチル−ピリジン類の如きさらに高度に塩素化されたピリジン類の生成を防止するためには、塩素化を低い転化率で終了させなければならない。すると生じた生成物が大量の出発物質を含有することとなり、それを除去しそしてハロゲン化に戻さなければならない。この反応の工業的な実施は費用がかかる。
５−トリクロロメチル−２−クロロメチルピリジンを還元条件下でアミン類と反応させる時に５−アミノメチル−２−クロロピリジン類も得られることは知れわたっている。しかしながら、これは大量の塩−含有排水を生じ、すなわち１モルのアミノメチルピリジン当たり３モルの塩化物が製造されるが、それは廃棄しなければならず、費用がかかる。さらに、この方法の収率は必ずしも常に満足のいくものではない。
第一段階において、５−メチル−２−クロロピリジンをその塩の形態で無機酸を使用して場合により希釈剤の存在下で５０〜１５０℃の間の温度において、好ましくはフリーラジカル生成剤の存在下で、５−メチル−２−クロロピリジンの含有量が約３％未満（＜約３％）となるまで塩素化し、そして次に、場合により希釈剤を除去した後に、第二段階において、生じた反応混合物を還元条件下で式（II）
Ｒ−ＮＨ2            （II）
［式中、
Ｒは水素または場合により置換されていてもよいＣ1−Ｃ4-アルキルである］
のアミンと反応させる時に、式（Ｉ）
0004320059.tif 000002
［式中、
Ｒは水素または場合により置換されていてもよいＣ1−Ｃ4-アルキルである］
の５−アミノメチル−２−クロロピリジン類が得られることが今回見いだされた。
新規な方法は５−エチル−２−クロロピリジンの複雑な選択的塩素化並びに同様に複雑な精製および分離工程を回避する。新規な方法は大量の塩−含有排水の生成を回避する。
５−クロロメチルおよび５−ジクロロメチル−２−クロロピリジンの反応混合物とアミンとの反応が所望する５−アミノ−２−クロロピリジンを良好な収率および高い純度で製造することは予期されていなかった。この混合物を使用する反応が対応する純粋なトリクロロメチル−またはジクロロメチルピリジン類を使用する時よりも良好な収率を生ずることは全く驚異的であった。
さらに、還元条件下で、ピリジン環上の２−塩素原子の結合開裂が抑制されることも驚異的であった。
式（Ｉ）において、Ｒは好ましくは水素またはＣ1−Ｃ4-アルキルであり、それは場合によりＯＨ、ＮＨ2もしくは−ＮＨＲにより置換されていてもよい。
Ｒは、特に、メチル、エチル、ｎ−、イソ−プロピル、ｎ−ブチルであり、それらは場合によりＯＨ、ＮＨ2もしくは−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）-アルキルにより置換されていてもよい。
Ｒは特に好ましくはエチルまたはｎ−プロピルであり、それらは場合によりＯＨ、ＮＨ2もしくは−ＮＨＣＨ3により置換されていてもよい。
第一段階において、使用される５−メチル−２−クロロピリジンの塩類は好ましくは塩酸塩または硫酸塩である。塩酸塩が特に好ましい。
塩素化は希釈剤の存在下でまたは希釈剤なしで溶融物中のいずれかで実施される。挙げられる希釈剤は塩素化された炭化水素類、例えば、テトラクロロメタン、またはその他にアセトニトリルもしくは水である。
塩素化は約５０−１５０℃において、好ましくは７０−１２０℃において、実施される。
塩素化は好ましくはフリーラジカル生成剤、例えばアゾイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルの如き過酸化物、の存在下で実施することができる。
塩素化工程は、例えばガスクロマトグラフィーにより、連続的に監視される。５−メチル−２−クロロピリジンの含有量が約３％より下に低下した時に塩素化を終了させる。
この時点で、約１−９５％の５−クロロメチル−２−クロロピリジンおよび約５−９９％の５−ジクロロメチル−２−クロロピリジンの混合物が生成している。この混合物はそのままでまたは塩素化で使用した希釈剤の除去後に第二段階において使用される。
第二段階においては、１当量の反応させようとするピリジン化合物当たり約２〜３０当量の式IIのアミンが使用される。
３〜１５当量のアミンの使用が好ましい。
新規な反応の第二段階は第一段階で使用した希釈剤中で、またはその除去後に別の希釈剤中で、実施することができる。挙げられる希釈剤は不活性有機希釈剤または水である。
水、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化された炭化水素類、エーテル類またはこれらの溶媒と特に水との混合物が特に挙げられる。
挙げられるアルコール類はメタノール、エタノール、イソプロパノールである。
挙げられる炭化水素類はトルエン、キシレンである。
挙げられるハロゲン化された炭化水素類はクロロベンゼン、ジクロロベンゼンである。
挙げられるエーテル類はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ＴＡＭＥ（ｔ−アミルメチルエーテル）である。
水とアルコール類との混合物が特に好ましい。
反応の第二段階は還元条件下で実施される。このために、反応は水素下でラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下で実施される。１〜３０バールの、好ましくは１〜１５バールの、水素圧が使用される。
反応温度は２０〜５０℃、好ましくは周囲温度、である。もはや水素が吸収されなくなるまで反応は実施される。
第二段階で得られた反応混合物を一般的な方法で、例えば触媒を濾別し、溶媒およびアミンを蒸留除去し、そして生じた残渣を蒸留により精製することにより、処理する。
以下の実施例は本発明の主題を説明するものであり、それを何らかの方法で制限するものではない。
実施例１
２−クロロ−５−クロロメチル／ジクロロメチル−ピリジン（ＣＣＭＰ／ＤＣＭＰ）の混合物の製造のための２−クロロ−５−メチルピリジン（ＣＭＰ）の塩素化
９４．８ｇ（０．６モル）の２−クロロ−５−メチル−ピリジン塩酸塩を５００ｍｌのテトラクロロメタン中に導入しそして沸騰するまで加熱する。次に、５．５時間にわたり、６２．５ｇ（０．８８モル）の塩素を導入し、そして同時に３００ｍｌのテトラクロロメタン中の１．８ｇのアゾ−ビス−イソブチロニトリルを滴下する。これが透明な反応混合物を与える。
混合物を冷却した後に、水を加えそして水酸化ナトリウム溶液を使用してそれをアルカリ性にする。有機相を分離し、水で１回洗浄し、乾燥しそして蒸発により濃縮する。
これが１０３．６ｇの塩素化混合物を与え、ガスクロマトグラフィーによる分析に従うとそれの４５％はＣＣＭＰからなりそしてそれの５５％はＤＣＭＰからなる。ＣＭＰ含有量は１％未満（＜１％）である。
実施例２
0004320059.tif 000003
０．３リットルのオートクレーブに１２８．６ｇ（２モル）の７０％強度エチルアミン水溶液を充填する。５ｇのラネーニッケルを加えそしてオートクレーブに水素を流す。
次に、３５℃において、水素圧を９．５バールに保ちながら４０ｍｌのエタノール中に溶解させた３０ｇの塩素化混合物（４５％のＣＣＭＰ、５５％のＤＣＣＰ）をポンプ注入する。もはや水素が吸収されない３時間後に、オートクレーブを冷却しそして減圧し、そして触媒を濾別する。水酸化ナトリウム溶液を加え、そしてエチルアミン＋エタノールを蒸留除去する。
水相をトルエンで３回抽出し、そして有機相を一緒にしそして蒸留により処理する。
トルエンを蒸留除去すると、２６．６ｇの褐色油が残り、それを蒸留により精製する。
収量：２４．６ｇの２−クロロ−５−エチルアミノメチルピリジン（理論値の８６．３％）
実施例３
0004320059.tif 000004
２リットルのオートクレーブに４３６．８ｇ（７．２８モル）のエチレンジアミン、２３９ｇのエタノールおよび１０ｇのラネーニッケルを充填しそして水素を流す。
次に、３５℃において、水素圧を３〜９バールの間に保ちながら３５℃の１５６ｇのエタノール中の１０２．２ｇの「塩素化混合物」（４５％のＣＣＭＰ、５５％のＤＣＣＰ）をポンプ注入する。もはや水素が吸収されない時に、オートクレーブを室温に冷却しそして減圧し、そして触媒を濾別する。濾液を水−ポンプ真空中での４０℃における濃縮により蒸発させる。
これが１６１．６ｇの透明な褐色油を与え、内標準を用いるＨＰＬＣ分析に従うとそれの４９．８％は２−クロロ−５−アミノエチル−アミノメチル−ピリジンからなり、それは理論値の７６．０％の収率に相当する。
比較例Ａ
0004320059.tif 000005
０．３リットルのオートクレーブに１２８．６ｇ（２．０モル）の７０％強度エチルアミン溶液を充填し、５ｇのラネーニッケルをそれに加えそしてオートクレーブに水素を流す。
次に、３５℃において、水素圧を９．５バールに保ちながら７０ｍｌのエタノール中に溶解させた４９．１ｇ（０．２５モル）の５−ジクロロメチル−２−クロロ−ピリジンをポンプ注入する。もはや水素が吸収されない時に、オートクレーブを室温に冷却しそして減圧し、そして触媒を濾別する。過剰のエチルアミンおよびエタノールを蒸留除去する。
水相をトルエンで３回抽出し、そして有機相を一緒にし、乾燥しそして蒸留により処理する。
トルエンを蒸留除去すると、３４．９ｇの薄赤色の油が残り、それを水−ポンプ真空中で蒸留する。
これが２１．７ｇの１１５−１１７℃／５ミリバールの沸点を有する２−クロロ−５−エチルアミノメチルピリジン（理論値の５０．９％）を与える。
比較例Ｂ
0004320059.tif 000006
１００ｍｌのオートクレーブに４２ｇ、０．７モルのエチレンジアミン、２３ｇのエタノールおよび２．５ｇのラネーニッケルを充填し、そしてオートクレーブに水素を流す。次に、３５℃において、水素圧を３−９バールに保ちながら１０ｍｌのエタノール中に溶解させた９．８ｇ（０．０５モル）のジクロロメチル−クロロピリジンをポンプ注入する。もはや水素が吸収されない時に、オートクレーブを室温に冷却しそして減圧し、触媒を濾別しそして濾液を蒸発により濃縮する（水−ポンプ真空、４０℃）。これが１２．３ｇの透明な褐色油を与え、内標準を用いるＨＰＬＣ分析に従うとそれの３９．８％は２−クロロ−５−アミノエチル−アミノメチル−ピリジンからなり、それは理論値の５２．７％の収率に相当する。