(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマーまたは親水性セグメントを含むポリマーを含み、グリセリンおよびポリビニルピロリドンを含む水溶液中でγ線照射されて得られる、ポリスルホン系樹脂からなる膜であり、赤外吸収スペクトルにおいて２０×２０μmの視野角で１００点測定したとき、１６６０cm-1付近のC=O由来の吸収ピークの強度（Ａco）と、１５８０cm-1付近のポリスルホンのベンゼン環C=C由来の吸収ピークの強度（Ａcc）の比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下である測定点の数が５以下であり、比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μが０．１以上０．４未満であることを特徴とする親水性ポリスルホン系膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、タンパク吸着の抑制されたポリスルホン系膜に関するものであり、抗体、酵素などの分離、濃縮や血液透析、血液フィルターなどの血液浄化用に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ポリスルホン系ポリマーは耐放射線性および耐熱性に優れているが、ポリスルホン自体は疎水性であり、血液中の血小板や血球など、タンパクが吸着しやすいという欠点を有している。そのため、抗体、酵素などの分離、濃縮や血液透析、血液フィルターなど、血液浄化用として使用されるときは、血液適合性を付与するためにポリビニルピロリドンなどの親水性高分子をブレンドして用いられている。
【０００３】
親水性高分子のブレンドが、タンパクの吸着抑制に効果的である理由には、様々な説が考えられているが、たとえば、血液との接触表面における親水性向上により、タンパクとの疎水性相互作用が抑制されるため、また、接触表面からつきだした親水性高分子鎖のワイパー効果が発現する、あるいは、親水性高分子上にできると考えられている水の層構造が、タンパク吸着のきっかけである、不凍水とタンパクの水和水との接触を阻害することなどがある。しかしながら、このような親水性高分子の含有量が不十分であったり、ブレンドされた親水性高分子のポリスルホン系ポリマー中での分散状態が不均一であったりすると、局部的に疎水性の高い部分が生じ、その部分がタンパクの吸着を起こしやすくすると考えられる。
【０００４】
また、ブレンドされているポリビニルピロリドンは、放射線照射により架橋し、不溶化する。不溶化することで、血液接触時にポリビニルピロリドンの血液への溶出を低減することができると考えられているが、ポリビニルピロリドンが架橋しすぎると、血液が膜表面に接触した際に血小板が活性化することが知られている（特開平９−３２３０３１公報）。この理由についてはまだ、はっきりしたことはわかっていないが、放射線照射によるポリビニルピロリドン高分子鎖の分解および架橋により、分子鎖の可動性が低下し、ワイパー効果が低減するため、あるいはポリビニルピロリドンの架橋により、もともとポリスルホンの少ない部分のポリスルホン表面が露わになって、そこに血小板が吸着することなどが考えられる。
【０００５】
タンパク吸着が抑制されたポリスルホン系膜としては、膜表面の収着水構造とタンパク吸着の関係に着目し、赤外吸収スペクトル測定を行って、タンパク吸着の抑制された膜を特徴付ける試みがされているが、タンパク吸着はミクロな現象であり、同じ親水性表面といっても、よりミクロな視点で見ると親水性部位の分散状態が異なる場合もあり、前記赤外吸収スペクトル測定では、そこまでの膜特性を規定するものではなかった（特開平９−１２２４６２公報）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記のような欠点を克服し、タンパク吸着が抑制されたポリスルホン系膜を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明は以下の構成を有する。すなわち、（１）親水性ポリマーまたは親水性セグメントを含むポリマーを含み、グリセリンおよびポリビニルピロリドンを含む水溶液中でγ線照射されて得られる、ポリスルホン系樹脂からなる膜であり、赤外吸収スペクトルにおいて２０×２０μmの視野角で１００点測定したとき、１６６０cm-1付近のC=O由来の吸収ピークの強度（Ａco）と、１５８０cm-1付近のポリスルホンのベンゼン環C=C由来の吸収ピークの強度（Ａcc）の比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下である測定点の数が５以下であり、比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μが０．１以上０．４未満であることを特徴とする親水性ポリスルホン系膜。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の分離膜の形態は特に限定されるものではなく、平膜、中空糸膜などの形態で用いられる。しかし、人工腎臓機能を兼ねたり、処理効率すなわち血液と接触する表面積の確保などを考慮すると中空糸膜型であることが好ましい。
【００１１】
高分子溶質がタンパク質であり、ポリマーが疎水性の強いものである場合には、多量のタンパク質の吸着が観測される。このため、ポリマー表面を親水性に加工することによって、ある程度の吸着の抑制は可能であるが、このような親水化がポリマー表面に十分な密度で均一に行われていなくて、疎水性の強い部分が残っているとその部分にタンパクの吸着が起こると考えられる。
【００１２】
そこで親水性ポリマー、特にC=O基を持つ親水性ポリマーまたは、C=O基を持つ親水性セグメントを含むポリマーを含むポリスルホン系樹脂における、親水性セグメントの含有量およびその平面的な分散状態を解析する上で赤外吸収スペクトルを用い、タンパク吸着との相関について研究を行った結果、親水性ポリマーまたは親水性セグメントを含むポリマーを含むポリスルホン系樹脂からなる膜であり、赤外吸収スペクトルにおいて２０×２０μmの視野角で１００点測定したとき、１６６０cm-1付近のC=O由来の吸収ピークの強度（Ａco）と、１５８０cm-1付近のポリスルホンのベンゼン環C=C由来の吸収ピークの強度（Ａcc）の比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下である測定点の数が５以下であり、比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μが０．１以上０．４未満である親水性ポリスルホン系膜が特にタンパク質などの吸着が少なく、抗体、酵素などの分離、濃縮や血液透析、血液フィルターなどの血液浄化用に有用であることを見出した。
【００１３】
本発明におけるポリスルホン系樹脂としては、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンなどが挙げられる。
【００１４】
本発明における親水性ポリマーとしては、分子中にC=O基を含む水溶性ポリマーであればよいが、例えばポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等を挙げることができ、好ましくはポリビニルピロリドンである。また、親水性セグメントを含むポリマーとしては、主鎖がC=O基を含む親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマー、高分子鎖の幹がC=O基を含む親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、枝が疎水性セグメントからなる、あるいは逆に幹が疎水性で、枝がC=O基を含む親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンからなるグラフトコポリマーなどを挙げることができる。好ましい疎水性セグメントとしては、ポリスチレンセグメントやポリメチル（メタ）アクリレート、ポリブチル（メタ）アクリレート等の疎水性（メタ）アクリレート系ポリマーセグメントを挙げることができ、さらに好ましくはポリスチレンセグメントを挙げることができる。
【００１５】
上記親水性ポリマー、または親水性セグメントを含むポリマーの分子量としては、３万ダルトンから２００万ダルトンの範囲にあることが好ましく、より好ましくは５万ダルトンから１５０万ダルトンである。分子量が小さすぎると膜からの溶出が多くなり、使用上好ましくなく、分子量が大きすぎると、ポリスルホン樹脂との混合性が悪くなり、分散性が悪くなることがある。
【００１６】
本発明における最も重要な点は、親水性ポリマー、親水性セグメントを含むポリマーのポリスルホン樹脂における含有量、および分散性にある。まず、赤外吸収スペクトルにおいて２０×２０μmの視野角で１００点測定したとき、１６６０cm-1付近のC=O由来の吸収ピークの強度（Ａco）と、１５８０cm-1付近のポリスルホンのベンゼン環C=C由来の吸収ピークの強度（Ａcc）の比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下である測定点の数が５以下であることが必要であり、５を超える場合は、親水性が弱い部分が多く、その部分にタンパクが付着しやすくなる。本発明の前記吸収ピーク強度比（Ａco）／（Ａcc）は膜の親水性を表す指標であり、一般的に値が大きいほど親水性が高く、タンパク吸着が抑制されると考えられるが、大きすぎると膜からの溶出が多くなるという欠点がある。したがって、前記比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μが０．１以上０．４未満であることが必要であり、０．１未満の場合にはポリスルホン系樹脂の親水性が十分でなく、０．４を超える場合はポリスルホン樹脂からの親水性ポリマー、親水性セグメントを含むポリマーの溶出が多くなり、実用上好ましくない。具体的に本発明の膜の測定は、同じ膜から、１０個の測定サンプルを調製し、１個のサンプルから１０点、合計１００点行う。それぞれ１個のサンプル内での測定は、前記 ２０×２０μmの正方形の視野角が縦に２個横に５個隙間無く並ぶ形で、互いの視野角が重ならないように、しかも互いの視野角が隙間無く接触するように、走査して行う。尚、本発明における赤外吸収スペクトルの吸収ピークの強度は実施例中に記載の方法で求められる。
【００１７】
上記の条件を満たす膜は、乾湿式法によって紡糸し、グリセリンを含む水溶液中でγ線を照射することによって得ることができる。さらに親水性ポリマー、親水性セグメントを含むポリマーの組成、製膜条件、後処理条件を調整することにより、親水性ポリマー、親水性セグメントを含むポリマーがポリスルホン系樹脂に適切に配合された膜を得ることができる。
【００１８】
【実施例】
次に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。まず、本実施例において用いられる評価法について記載する。
【００１９】
（１）赤外吸収スペクトル測定サンプルの調整
測定サンプルはあらかじめ、水等に最低１時間浸漬して、よく洗浄しておく必要があり、中空糸の場合には、管軸を通る平面で膜を切断してから洗浄する。サンプルは平膜であれば、約5mm角の大きさの正方形を１０個をお互いにできるだけ離れた場所でサンプリングしたもの、中空糸であれば、１０本の糸から各々、上記のように管軸を通る平面で切断したものを用意する。
【００２０】
（２）赤外吸収スペクトル測定
測定は顕微赤外吸収スペクトル測定装置を用い、反射モードで、赤外光のあたる範囲である視野角を２０μ×２０μｍに設定する。１個のサンプルにつき１０点を各々のサンプルで測定するため、合計１００点測定することになる。１個のサンプル内の測定方法は、まず、上記視野角を各々の測定範囲が重ならないようにスキャンし、全体で縦５点×横２点、縦２点×横５点すなわち、１００μ×４０μｍの範囲を見ることとする。測定条件は分解能４、積算回数６４回とする。
【００２１】
（３）赤外吸収スペクトル強度
得られた赤外吸収スペクトルのベースライン補正を行う。補正は１７００cm-1および１０００cm-1の点を吸収強度０にすることとする。１６６０cm-1付近のC=O由来の吸収ピークの強度（Ａco）と、１５８０cm-1付近のポリスルホンのベンゼン環C=C由来の吸収ピークの強度（Ａcc）を求め、その比（Ａco）／（Ａcc）を計算し、比が０．１５以下の測定点の数と１００個の測定点の平均値(μ）を求める。
【００２２】
（４）血小板付着量評価
各々のサンプルの血小板付着量は、サンプルが中空糸の場合で評価した。被測定中空糸膜を長さ１２ｃｍに切り、３０本束ねて小型モジュール化を行い、クエン酸添加家兎新鮮血を０．５９ml/minにて６０分間通過灌流させ、続いて生理食塩水を１分間通過させた。次に、中空糸１００ｃｍを細断し、０．５％トリトンＸ−１００を含む生理食塩水中で超音波照射して、膜表面に粘着した血小板から放出される乳酸脱水素酵素を定量した。酵素活性の測定は、モノテストＬＤＨ（ロッシュ）を使用した。この際、灌流血として、ウサギ血を用いた。
【００２３】
実施例１
ポリスルホン（テイジンアモコ社製ユーデルＰ−３５００）１８部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９部をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、９０℃１４時間加熱溶解した。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金より吐出し芯液としてジメチルアセトアミド５８部、水４２部からなる溶液を吐出させ、乾式長３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導き中空糸を得た。得られた中空糸膜をグリセリン０．５％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ９０）０．１％を含む水溶液中でγ線照射した。γ線照射線量は２５ｋＧｙであった。この中空糸１０本を各々管軸を通る平面で切断して、水に１時間以上浸漬した後に、赤外吸収スペクトルを測定したところ、比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下である測定点の数は０で、比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μの値は０．３３であった。血小板付着量を評価した結果、３．０unit/cmであった。
【００２４】
実施例２
ポリスルホン（テイジンアモコ社製ユーデルＰ−３５００）１８部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９部をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、９０℃１４時間加熱溶解した。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金より吐出し芯液としてジメチルアセトアミド５８部、水４２部からなる溶液を吐出させ、乾式長３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導き中空糸を得た。得られた中空糸膜をグリセリン０．１％を含む水溶液中でγ線照射した。γ線吸収線量は２５ｋＧｙであった。この中空糸１０本を各々管軸を通る平面で切断して、水に１時間以上浸漬した後に、赤外吸収スペクトルを測定したところ、比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下である測定点の数は０で、比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μの値は０．３２であった。血小板付着量を評価した結果、７．２unit/cmであった。
【００２５】
比較例１
実施例１と同様にして得られた中空糸膜を純水中でγ線照射した。γ線吸収線量は２５ｋＧｙであった。この中空糸１０本を各々管軸を通る平面で切断して、水に１時間以上浸漬した後に、赤外吸収スペクトルを測定したところ、比（Ａco）／（Ａcc）が０．１５以下の測定点の数は７で、比（Ａco）／（Ａcc）の平均値μの値は０．２９であった。血小板付着量を評価した結果、５３．５unit/cmであった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によれば、抗体、酵素などの分離、濃縮や血液透析、血液フィルターなどの血液浄化用膜として、タンパク吸着が抑制されたポリスルホン系膜を提供することができる。