(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
耐糖能が低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進するための輸液であって、グルコース及びグリセリンを２：１〜１：２の質量比率で含有し、かつ、グリセリンの濃度が２.５〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする栄養輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、耐糖能が低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進するための糖質と多価アルコールを配合した栄養輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、外科領域において術前術後の栄養補給や経口的に栄養摂取が不可能か困難な患者には、例えば糖質配合輸液、アミノ酸輸液、脂肪乳剤、電解質輸液等の各種輸液が適宜混合することにより、経静脈的に投与されている。
しかし、外科手術など侵襲時には生体内の耐糖能が低下し、グルコースの利用率が下がっているにもかかわらず糖質配合輸液が使用されている（奥村ら、JJPEN、７（４）、６６７、１９８６）。実際、臨床現場においてカロリー、水分補給を目的とする糖質配合輸液は維持輸液として有用であり、第一に選択される糖質がグルコースである。そのため、市販されている糖質配合輸液の多くが糖質としてグルコースを主体に、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール等を用いており、従来使用されている糖質配合輸液は、生体内の耐糖能の低下時に対する考慮がなされていないのが現状である。
従って、耐糖能低下時においても糖の利用率を亢進することができる新しい輸液剤が切望されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記現状に鑑み、耐糖能が低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進するための新しい栄養輸液剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を鋭意研究を行った結果、栄養輸液剤に糖質と多価アルコールをバランスよく配合することにより、上記課題を解決できることを見い出し、本発明を完成することができた。
【０００５】
すなわち、本発明は、耐糖能が低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進するための輸液であって、糖質及び多価アルコールを有する栄養輸液剤に係わる。
【０００６】
特に、本発明によれば、少なくとも下記組成を有し、ｐＨが４．０〜７．５に調整されていることを特徴する栄養輸液剤が提供される。
成  分                            配合量（１ｌ中）
糖質                            ０．０１〜６００  ｇ
多価アルコール                  ０．０１〜３００  ｇ
ナトリウム                      ０      〜２５０  ｍEｑ
カリウム                        ０      〜２００  ｍEｑ
カルシウム                      ０      〜  ５０  ｍEｑ
マグネシウム                    ０      〜  ５０  ｍEｑ
塩素                            ０      〜２５０  ｍEｑ
亜鉛                            ０      〜１００  μｍｏｌ
リン                            ０      〜  ６０  ｍｍｏｌ
【０００７】
本発明の栄養輸液剤は上記構成を有し、経静脈的に投与することによって、耐糖能が低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進するという特徴を有している。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の栄養輸液剤を構成する糖質としては、単糖類、二糖類、糖アルコール等が用いられる。例えばグルコース、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、ラクトース、ガラクトース等を挙げることができ、これら２種以上を混合して用いてもよいが、特にグルコースを用いるのが好ましい。
また本発明に用いられる多価アルコールとしては、グリセリンが好ましい。
【０００９】
本発明において、上記糖質と多価アルコールの配合量は、耐糖能が低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進するに十分な量であり、かつ生体における代謝に悪影響を与えない量を配合する。具体的にはそれぞれ０．０１〜６００ｇ／ｌ、０．０１〜３００ｇ／ｌであり、より好ましくは０．０２〜４００ｇ／ｌ、０．０１〜２００ｇ／ｌである。
【００１０】
また、本発明において用いられる多価アルコールの使用量は、糖質１０重量部に対して０．１〜２０重量部、好ましくは０．５〜１０重量部の範囲から選ばれるのがよい。
【００１１】
更に、本発明の栄養輸液剤の電解質組成を与える原料として、従来より輸液に用いられている各種水溶性塩が挙げられ、例えば生体の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種無機成分（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン等）の水溶性塩が挙げられる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００１２】
上記電解質の配合量は、通常のそれらと同様でよく、患者の要求量に応じて適宜決定することができる。例えば具体的配合量としては、１ｌ中にナトリウム２０〜１５０ｍＥｑ、カリウム５〜５０ｍＥｑ、カルシウム２〜１０ｍＥｑ、マグネシウム１〜８ｍＥｑ、塩素２０〜１５０ｍＥｑ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ、リン０〜２０ｍｍｏｌ程度が好ましい。
【００１３】
また、本発明の栄養輸液剤にアルカリ化剤として、炭酸水素イオン、酢酸イオン、乳酸イオンを必要に応じて添加することも可能である。
【００１４】
本発明の栄養輸液剤の製造は、公知の輸液の方法に準拠して製造できる。例えば所定の成分を秤量し、対応する量の注射用蒸留水に混合溶解し、必要に応じて安定化剤、例えば亜硫酸ナトリウム等やｐＨ調整剤を添加することもできる。
本発明の栄養輸液剤のｐＨは、一般には４．０〜７．５の範囲、好ましくは４．５〜６．５程度に調整され、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸の酸類や水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ類を用いて行うことができる。特に、クエン酸を用いるとキレート力を有するので難溶性沈殿の生成を防止するのに役立つ。
【００１５】
上記で調整される輸液を０．２２μｍメンブランフィルターで濾過し、濾液をガラス容器やプラスチック容器（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体等）の適当な容器に充填し、空間部を窒素置換後、密栓し、滅菌（高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等）は、常法に準じて、約１００〜１３０℃で１０〜６０分間行われる。
【００１６】
本発明の栄養輸液剤は単独で若しくは必要に応じてアミノ酸、脂肪乳剤等の輸液、薬剤等と混合されて非経口的に投与される。また、１日投与量は患者の状態に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当り約１０００〜２０００ｍｌ程度の量とされるのがよい。
【００１７】
更にアミノ酸輸液を利用する本発明の栄養輸液剤の場合、アミノ酸輸液と糖質配合輸液とを別々に複数の室を有する容器に収容することがメイラード反応を防止する意味で重要である。本発明栄養輸液の好ましい態様としては例えば第１室に本発明の栄養輸液剤、第２室にはアミノ酸輸液を収容することができる。
【００１８】
アミノ酸としては、従来より栄養補給を目的として利用されている各種のアミノ酸が挙げられ、例えばＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン等が例示される。前記アミノ酸は、通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウムとの金属塩、酢酸、リンゴ酸との有機酸塩、塩酸、硫酸との鉱酸塩等の形態でもよい。
【００１９】
更に、必要に応じて、微量元素、各種ビタミン類等を配合することができる。微量元素としては、従来より輸液に用いられている生体のバランスを維持する上で必要とされる元素（亜鉛、ヨウ素、マンガン，銅、鉄等）が挙げられ、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸マンガン、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
ビタミン類としては、パルミチン酸レチノール、塩酸チアミン、リボフラミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビオチン、フィトナジオン等が挙げられる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例と試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明するが、本発明は、これらに限定するものではない。
【００２２】
〔実施例１〕
グルコース５０ｇ、グリセリン２５ｇ、塩化ナトリウム１．４６ｇ、酢酸ナトリウム（３水塩）０．８２ｇ、塩化カルシウム（２水塩）０．３７ｇ、塩化マグネシウム（６水塩）０．５１ｇ、リン酸水素二カリウム１．７４ｇ及び硫酸亜鉛（７水塩）０．００１４ｇを順次注射用蒸留水に溶解し、クエン酸を用いてｐＨを５．０に調整後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍｌとした。０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過して、５００ｍｌの輸液用プラスチックバッグに５００ｍｌづつ分注した。これを１２１℃、２０分間高圧蒸気滅菌した後、ガスバリアー性包材で包装し、本発明の栄養輸液剤を製造した。
【００２３】
〔実施例２〕
グルコース２５ｇ、グリセリン５０ｇとした以外は、実施例１と同様にして本発明の栄養輸液剤を製造した。
【００２４】
〔比較例１〕
グルコース７５ｇとした以外は、実施例１と同様にして比較液１を製造した。
【００２５】
〔比較例２〕
グリセリン７５ｇとした以外は、実施例１と同様にして比較液２を製造した。
【００２６】
〔安定性試験〕
各実施例及び比較例の輸液剤を４０℃で３ヵ月間保存後、着色（透過率４３０ｎｍ）、外観（沈殿の有無）の観察、グルコースの分解（２８４ｎｍにおける吸光度）及びｐＨを測定した。
【００２７】
その結果、滅菌後及び３ヵ月保存後においても実施例及び比較例２の輸液は、着色、外観、グルコースの分解及びｐＨには変化が認められなかった。一方、比較例１は３ヵ月保存後、外観及びｐＨには変化が認められなかったが、グルコースの分解及びそれに伴う着色が認められた。結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
0004320795.tif 000002
【００２９】
〔作用機序〕
体重１６０〜２２０ｇのＳＤ系雄性ラットにストレプトゾトシン４５ｍｇ／ｋｇを投与し、糖尿病ラットを作製した。その７日後に頸静脈より、上大静脈起始部にシリコンラバーカテーテルを挿入留置し、無拘束下に静脈内投与できるようにした。その後、モデルラットに実施例１及び比較例１の輸液を２７０ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙの速度で翌日まで投与した（各群４匹）。また、正常ラットにも同様にカテーテルを留置し、比較液１を同様の方法で投与した（４匹）。翌日、輸液投与終了後、すぐに各群ラットに14Ｃ標識グルコース液を投与した。投与直後より、メタボリカにおいて２４時間飼育し、14ＣＯ2を採取して呼気中14ＣＯ2排泄率を測定した。結果を図１に示す。
【００３０】
実施例群では、比較例群に比べて病態で低下したグルコースの利用率を正常群レベルまで有意に上昇させた。この結果より、本発明栄養輸液剤は、グルコースの利用率を亢進させることが明らかとななった。
【００３１】
〔栄養評価試験〕
体重１６０〜２２０ｇのＳＤ系雄性ラットにストレプトゾトシン４５ｍｇ／ｋｇを投与し、糖尿病ラットを作製した。その７日後に頸静脈より、上大静脈起始部にシリコンラバーカテーテルを挿入留置し、無拘束下に静脈内投与できるようにした。その後、実施例１及び比較例１の輸液を２７０ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙの速度で３日間投与した（各群４匹）。３日後に各群ラットの体重、血中グルコース濃度及び血中インシュリン濃度を測定した。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
0004320795.tif 000003
【００３３】
実施例群では、比較例群に比べて体重減少を有意に抑制していた。また、血中インシュリン濃度も実施例群で高値を示した。血中グルコース濃度については両群に差は認められなかった。この結果より、本発明の栄養輸液剤は、栄養効果においても優れていることが明らかとなった。
【００３４】
【発明の効果】
上述した通り、本発明の栄養輸液剤は、糖質と多価アルコールがバランスよく配合されているので、外科手術など侵襲時における耐糖能の低下している患者の栄養状態を改善し、糖の利用率を亢進することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２における本発明の栄養輸液剤投与群及び比較例投与群のそれぞれのグルコース利用率を示すグラフである。
【図１】
0004320795.tif 000004