(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファモチジン、ステビア抽出物及び結合剤を含有させた水又は含水有機溶媒を含む混合物を練合することにより湿潤粉体を得る工程、及び
前記湿潤粉体を錠剤成型用の鋳型に充填し、フィルムを介して錠剤の形に圧縮成型する工程、
を含む製造方法により得られる、ファモチジン及びステビア抽出物を含有する速崩壊性錠剤。
【請求項２】
ステビア抽出物の配合比率が、速崩壊性錠剤１重量部に対して０．００１〜０．１重量部である請求項１記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｈ２受容体拮抗剤に、甘味剤としてステビア抽出物を配合してなる経口製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、薬剤を用いた十二指腸潰瘍や吻合部潰瘍の治療には、Ｈ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤が第１選択薬として使用されている。また、胃潰瘍治療においても、強力な胃酸分泌抑制作用を有するＨ２受容体拮抗剤やプロトンポンプ阻害剤と種々の粘膜防御因子増強剤等の服用が中心であり、高い治癒率が得られるようになってきた。特に、ファモチジン、ラニチジン又はシメチジン等のＨ２受容体拮抗剤は、最近では、医療用医薬品としてだけではなく一般薬として薬局店頭においても販売されるようなってきている。
しかしながら、これらのＨ２受容体拮抗剤は、わずかに苦味や特異な味等の不快な味を有する為、内服時の口腔内における服用感は、良好ではなかった。薬剤に由来する不快な味は、通常、製剤中への甘味剤の添加やフィルムコーティングや糖衣コーティング等の皮膜の被覆を施すことにより、ある程度のマスクは可能である。しかしながら、皮膜の被覆を施すことは口腔内での製剤の崩壊遅延をもたらす為、特に、高齢者にとっても服用が容易な口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性錠剤を調製する場合には難しい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、Ｈ２受容体拮抗剤を含有する服用感に優れる製剤、即ち、Ｈ２受容体拮抗剤由来のわずかな苦味や特異な味等の不快な味をマスクし、味を改善できる経口製剤の開発が、非常に待ち望まれている。
特に、高齢者にとって服用が容易であり、嚥下能力のある成人においても水なしでも服用できるＨ２受容体拮抗剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤の開発において、口腔内で不快な味を感じることなく、しかも安定性に優れる速崩壊性錠剤が待望されている。
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、Ｈ２受容体拮抗剤を含有してなる不快な味を改善した経口製剤並びにその製造法を探索すべく鋭意研究を行った。その結果、以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、Ｈ２受容体拮抗剤にステビア抽出物を配合してなる経口製剤である。本発明に係るＨ２受容体拮抗剤は、通常、苦味や特異な味等の不快な味を有しており、例えば、ファモチジン、ラニチジン又はシメチジンを挙げることができるが、もちろんこれらの化合物に限定される訳ではない。
また、本発明に係る経口製剤も特に限定されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤又は散剤などが挙げられる。
本発明に係るステビア抽出物は、甘味剤としての機能を有しており、その配合比率は、通常、経口製剤１重量部に対して０.０００１〜０.２重量部であり、好ましくは０.００１〜０.１重量部であり、更に好ましくは０．００１〜０.０５重量部である。
【０００５】
本発明は、また、ファモチジンに、ステビア抽出物を配合してなる錠剤である。
さらに、本発明は、ファモチジンに、ステビア抽出物を配合してなる速崩壊性錠剤である。本発明に係る速崩壊性錠剤とは、少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊する錠剤であり、例えば、服用後に口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性錠剤が挙げられる。また、本発明に係る速崩壊性錠剤の製造法は、特に限定されないが、例えば、ファモチジンに糖類とステビア抽出物を混合し、結合剤を含有させた水又は含水有機溶媒で練合後、鋳型に充填しフィルムを介して圧縮成型する方法等が挙げられる。
【０００６】
本発明におけるＨ２受容体拮抗剤に甘味剤としてステビア抽出物を配合してなる経口製剤は、Ｈ２受容体拮抗剤に由来する不快な味を改善するという顕著な効果を有している。また、該経口製剤は、驚くべきことに、加温・加湿保存条件下においても製剤の外観の着色変化やＨ２受容体拮抗剤の化学的分解が認められず製剤安定性に優れるという特性を有している。
Ｈ２受容体拮抗剤にステビア抽出物を配合してなる錠剤、顆粒剤、細粒剤又は散剤の経口製剤中には、必要に応じて、糖類を始めとする通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び/又は着色剤などを加えることができる。本発明に係る経口製剤は、Ｈ２受容体拮抗剤にステビア抽出物を配合して乾式造粒、湿式造粒等の造粒操作を施してもよいし、錠剤では添加剤を混合後に直接打錠をしてもよい。造粒操作を施す場合の造粒溶媒としては、水、有機溶媒、含水有機溶媒のいずれでもよい。有機溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。さらに、製剤化助剤を添加し溶媒を加えて行う練合および造粒操作は、通常用いられる装置により行うことができ、例えば、流動層造粒装置、転動造粒装置又は押し出し造粒装置を使用することができる。
【０００７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、コーンスターチ、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、種々のシクロデキストリン（αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシクロデキストリン）およびその誘導体、プルラン、アラビアゴム、珪酸類などを挙げることができる。崩壊剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸フマル酸ナトリウムなどが挙げられ、着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラ、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号などが挙げられる。清涼化剤としては、例えば、ｌーメントール、ハッカ水などが挙げられる。
本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて配合しても良い。
【０００８】
本発明に係る経口製剤は、例えば、次のようにして製造することができる。
ファモチジン２０ｇ、乳糖１８８ｇとステビア抽出物２ｇをミキサー内で十分に混合する。この混合物に、１ｇのポリビニルアルコールを溶解した５５％エタノール水溶液を加えて、約５分間練合する。次に、この練合物を、例えば、特開平８ー１９５８９号公報において開示されている錠剤製造装置を用いて、鋳型に充填しフィルムを介して径８mmの杵で３５ｋｇ/ｃｍ２の圧縮圧で、圧縮成型する。この成型物を、６０℃の乾燥機内で約３時間の乾燥を行うことにより、一錠（２１０ｍｇ）中にファモチジン２０ｍｇを含む速崩壊性錠剤を製造することができる。
【０００９】
【発明の効果】
本発明によると、Ｈ２受容体拮抗剤由来のわずかな苦味や特異な味等の不快な味をマスクし味を改善できる、安定性に優れた経口製剤の製造が可能である。
その効果例を以下に示す。
実験例
【００１０】
本発明に係るステビア抽出物を配合したＨ２受容体拮抗剤含有製剤による不快な味の改善効果と良好な化学的安定性
下記に示す実施例１及び実施例２で得られた「ファモチジンに、ステビア抽出物を各々１％、２％配合した速崩壊性錠剤」について、官能試験による錠剤の味覚評価と錠剤中に含まれるファモチジンの化学的安定性の評価を行なった。
また、対照例として、甘味剤を含まない錠剤（対照例１）、アスパルテームを配合した錠剤（対照例２）、サッカリンナトリウムを配合した錠剤（対照例３）を、実施例１及び実施例２の製剤と同様の方法で甘味剤の種類のみを変えて製造し、同様の評価を行なった。
尚、官能試験による錠剤の味覚評価は、口腔内に錠剤を約１０秒間含ませて錠剤の一部又は大部分が崩壊した状態になった時に、苦味又は特異な味等の不快な味を感じるかどうかの評価を行なった。また、ファモチジンの化学的安定性の評価は、４０℃相対湿度７５％の条件下で、以下の包装形態で各々３ヶ月間保存し、冷所保存品を対照にして錠剤外観の変化の有無を目視により評価した。
（包装形態）
（ａ）錠剤を開放下で保存
（ｂ）ＰＴＰ包装（ポケット部：塩化ビニル、底部：アルミニウム）して保存（ＰＴＰ）
（ｃ）ＰＴＰ包装品をアルミニウム袋に入れて保存（ＰＴＰ/ＡＬ包装）
（ｄ）ＰＴＰ包装品を乾燥剤と共にアルミニウム袋に入れて保存（ＰＴＰ/乾燥剤/ＡＬ包装）
各処方を表１に示した。また、錠剤の味覚評価を表２に、外観安定性評価の結果を表３に各々示した。
【００１１】
【表１】
0004351359.tif 000002
【００１２】
【表２】
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【００１３】
【表３】
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【００１４】
官能試験による錠剤の味覚評価の結果、甘味剤を配合していない錠剤では不快な味が感じられるが、甘味剤を配合した錠剤では、甘味剤（ステビア抽出物、アスパルテーム、サッカリンナトリウム）の種類にかかわらずファモチジンの苦味がマスクされた錠剤が得られた。
しかしながら、錠剤の安定性に関しては、本発明に係る甘味剤としてステビア抽出物を配合したファモチジン含有速崩壊性錠剤（実施例、１及び実施例２）は、甘味剤を含有しない速崩壊性錠剤（対照例１）と同様に大きな変化は認められれず安定であったが、アスパルテーム又はサッカリンナトリウムを各々配合したファモチジン含有速崩壊性錠剤（対照例２、対照例３）では、開放下、ＰＴＰ包装、ＰＴＰ/ＡＬ包装等の包装形態において外観変化が顕著に認められた。また、本実験とは別に、甘味剤としてグリチルリチン酸ジカリウムを添加した実験も行なったが、錠剤の着色変化が大きく認められ、また、ＨＰＬＣ分析において分解物量の増加が認められた。
本発明に係るステビア抽出物を配合したファモチジン錠剤は、不快な味の改善効果を有しており、しかも良好な化学的安定性を有していることは明らかである。
【００１５】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００１６】
実施例１
ファモチジン２００ｇ、乳糖１７６２ｇ、１ーメントール４ｇ、ステビア抽出物２０ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、１４ｇのポリビニルアルコールを３００ｇの５５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８ー１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で２８ｋｇ/ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型し、その後に６０℃で３時間乾燥させることにより一錠２００ｍｇ中にファモチジン２０ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は１５秒以内であった。
【００１７】
実施例２
ファモチジン２００ｇ、乳糖１７４２ｇ、１ーメントール４ｇ、ステビア抽出物４０ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、１４ｇのポリビニルアルコールを３００ｇの５５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８ー１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で２８ｋｇ/ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型し、その後に６０℃で３時間乾燥させることにより一錠２００ｍｇ中にファモチジン２０ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は１５秒以内であった。
【００１８】
実施例３
ファモチジン１００ｇ、乳糖４００ｇ、トウモロコシ澱粉３６０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、ステビア抽出物４０ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、２０ｇのヒドロキシプロピルセルロースを３８０ｇの精製水に溶解した水溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した粉体を６０℃で３時間乾燥させ、篩で篩過して１ｇ中ファモチジン１００ｍｇを含む顆粒剤、細粒剤を製造した。
【００１９】
実施例４
ファモチジン１００ｇ、乳糖４００ｇ、トウモロコシ澱粉３６０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、ステビア抽出物４０ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、２０ｇのヒドロキシプロピルセルロースを３８０ｇの精製水に溶解した水溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した粉体を６０℃で３時間乾燥させた後に、通常の打錠機で打錠し、一錠１００ｍｇ中にファモチジン１０ｍｇを含む錠剤を製造した。