(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0004364305.tif 000007
［式中、
−Ｒ1は、
Ｒ1は式−Ｃ（Ｏ）Ｒ2（ここでＲ2がＣ1-6アルキルを意味する）のアシルを表し、又は
Ｃ2-8アルケニル若しくはＣ2-8アルキニルを表すが、これらのそれぞれの基は１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ1-6アルコキシ基で置換されることができ、又は
オキソ（この場合１，２−及び６，７−環二重結合が１つの２，６−環二重結合によって置き換えられている）若しくは−Ｓ−Ｒ3（ここでＲ3がＣ1-6アルキル、アリール又はハロ−若しくはＣ1-6アルキル−置換アリールを意味する）基を表し、又は
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−ＯＳＯ2ＣＦ3、若しくは−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10、−Ｒ5−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10若しくは−Ｓ−Ｒ5−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10（ここでＲ5がＣ−1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン若しくはＣ2-6アルキニレンを、かつＲ8、Ｒ9及びＲ10のそれぞれが水素若しくはＣ1-6アルキルを意味する）を表し、かつ
−Ｒ11は、水素、ヒドロキシ基若しくはヒドロキシル保護基（この保護基はヒドロキシル基をトリフリル化から保護する）を表し、ヒドロキシル保護基はアシルオキシ基である]で表される遊離塩基形状化合物又はその薬剤として受け入れられる酸添加塩
【請求項２】
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が全てメチル基を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が−Ｃ1-6−アルキレン−Ｓｉ（ＣＨ3）3又はＳ−Ｃ1-6−アルキレン−Ｓｉ（ＣＨ3）3を表すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、（１）β−（トリメチルシリル）エチル、（２）（トリメチルシリル）メチル、（３）トリメチルシリル、（４）（トリメチルシリル）エテニルおよび（５）（トリメチルシリル）エチニルから選択された少なくとも１つの置換基を表すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
７−アセチルカンプトテシン；７−プロピオニルカンプトテシン；７−ケトカンプトテシン；７−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−２０−Ｏ−アセチルカンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−ビニルカンプトテシン；７−ビニルカンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−[（γ−トリメチルシリル）プロピン−２−イル]カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルチオ）カンプトテシン；７−（メチルチオ）カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルスルフィニル）カンプトテシン；７−（メチルスルフィニル）カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−（エチルチオ）カンプトテシン；７−（エチルチオ）カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−（イソプロピルチオ）カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−（フェニルチオ）カンプトテシン；７−（フェニルチオ）カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−［（４−フルオロフェニル）チオ］カンプトテシン；７−［（４−フルオロフェニル）チオ］カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−［トリメチルシリル］カンプトテシン；７−（トリメチルシリル）カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−［（β−トリメチルシリル）エチニル］カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−エチニルカンプトテシン；７−エチニルカンプトテシン；７−［（β−トリメチルシリル）エチル］カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−［（β−トリメチルシリル）エチルチオ］カンプトテシン；７−［（β−トリメチルシリル）エチルチオ］カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−［（トリメチルシリル）メチルチオ］カンプトテシン；７−［（トリメチルシリル）メチルチオ］カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−［（γ−トリメチルシリル）−α−プロペニル］カンプトテシン；２０−Ｏ−アセチル−７−（α−プロペニル）カンプトテシン；および７−［（γ−トリメチルシリル）−α−プロペニル］カンプトテシンからなる群から選択された化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
７−［（β−トリメチルシリル）エチル］カンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
７−アセチルカンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
７−ケトカンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
７−ビニルカンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
７−（メチルチオ）カンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
７−（フェニルチオ）カンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
７−（トリメチルシリル）カンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
７−［（β−トリメチルシリル）エチルチオ］カンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
７−［（トリメチルシリル）メチルチオ］カンプトテシンである請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は抗腫瘍剤であるカンプトテシン（ＣＰＴ）の誘導体に関する。
発明の背景
ひとの臨床発展を推進した置換ＣＰＴ誘導体の種々の基の中で、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）である７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシ−カンプトテシンは、癌患者における第Ｉ期（Ｐｈａｓｅ  Ｉ）及び第II期（Ｐｈａｓｅ  II）の臨床的試験において最も広範囲に研究されたものの１つである。水溶性のプロドラッグであるイリノテカンは生物学的には不活性で、かつ推定カルボキシエステラーゼ酵素による活性を要求する。このイリノテカンの活性種は、脱ピペリジノ化された（ｄｅｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌａｔｅｄ）誘導体で、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＳＢ３８：ミヤサカら，米国特許第４，４７３，６９２号明細書）である。ＳＮ３８は毒性で脂肪親和性の代謝産物で、推定カルボキシエステラーゼ酵素により生体内でイリノテカンの生物活性により形成される。
ＳＮ３８は水溶解性に極めて乏しく、これまで癌患者に直接投与されたことはなかった。最近、ＳＮ３８はさらに代謝を推し進められ、抗腫瘍活性に関する薬剤として不活性形態のグルクニド種を形成し、かつひとの毒性（下痢、白血球減少症）及び遊離代謝産物で、かつそのグルクニド薬剤水準で実質的患者変異性を作り出していると思われることがひと患者において報告されている。
イリノテカンは米国、欧州及び日本において人体臨床試験が行われた。約１００人のイリノテカン薬剤毒による患者の死が日本において報告されている。ミヤサカらの米国特許第４，４７３，６９２号明細書及び同第４，６０４，４６３号明細書の中で、この発明の目的は、「抗腫瘍活性が強く、かつ極めて低毒性で生体に良い吸収性を有している１０−置換カンプトテシンの提供であり」、かつ「抗腫瘍活性が強く、かつ極めて低毒性で水溶解性に優れている新規なカンプトテシン誘導体の提供である」と述べている。
薬害による多くの人の死及び患者への重大な毒性を有することは、前記特許の目的を達成する上においてミヤサカらの発明に明確な欠陥が存在するものと思われる。種々の形式の薬剤水準に関しての患者間の変異性、薬剤代謝、確かな薬剤動力学的性質及び毒性が、ひとの癌目的におけるイリノテカンの使用で報告されていることは注目される。イリノテカンの非経口投与で、イリノテカンのミクロモルの血漿濃度を達成することができ、代謝によりＳＮ３８を形成し、活性で代謝産生のＳＮ３８ナノモル濃度を産出することができる。最近、人体対象でＳＮ３８がさらに代謝を進めＳＮ３８グルクロニドを形成することが報告されている（Ｇｕｐｔａら，”Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｆａｔｅ  ｏｆ  Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｄｉａｒｒｈｅａ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４：３７２３−３７２５，１９９４）。
このイリノテカンのさらなる代謝性変換は重大であり、その理由はイリノテカンのＳＮ３８への変換における大きな変異性及び人体を対象にして不活性（毒性）のＳＮ３８グルクロニドを形成するＳＮ３８の代謝において、患者間の大きな変異性が報告されている（Ｇｕｐｔａら，ｌｏｃ．ｃｉｔ．ａｎｄ  Ｏｈｅ，Ｙ．ら，”ＰｈａｓｅＩ  Ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＣＰＴ−１１  ｗｉｔｈ  ５−Ｄａｙ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ”，  ＪＮＣＩ  ８４（１２）：９７２−９７４，１９９２）。
イリノテカン及び代謝されたＳＮ３８の量は個々の患者において推定し難く、重大な臨床限界が潜み、かつ生命−脅かし薬剤毒の危険をつくりだすか、及び／又は下記５つの可能な機構による薬剤不活性の危険を作り出す。（１）イリノテカンからＳＮ３８へのより多量の変換、（２）グルクロニド化によるＳＮ３８の不活性化、（３）ＳＮ３８グルクロニドの遊離ＳＮ３８への変換、（４）イリノテカンからＳＮ３８へのより少ない変換量による抗癌活性の欠乏及び（５）ＳＮ３８からグルクロニド種へのさらに速くかつ大量の変換による抗癌活性の欠乏。遊離ＳＮ３８がナノモル濃度において抗癌活性を示すために、よく効くイリノテカン代謝ＳＮ３８の血漿濃度の重なりさえもが重大な毒となる可能性があることを注目することが重要である。
患者間の変異性及び毒性の他の源はＳＮ３８及び類似のＣＰＴ誘導体の生体内での脱グルクロニド化で、遊離で活性種の薬剤を産生する。Ａ−環グルクロニド化に敏感なＳＮ３８のようなＣＰＴ誘導体の脱グルクロニド化は、血漿又は局所組織における薬剤の遊離及び活性形態濃度を高める結果となり、かつ患者の毒が十分高い濃度に達すると死に至らしめられる結果とさえなりうる。
超環状Ａ−環又はＢ−環グルクロニド化に進まず、かつ脱グルクロニド化に敏感でないＣＰＴ誘導体を見いだすことが課題であった。
発明の概要
本発明は極めて効果的な抗腫瘍薬剤として効果的に利用でき、かつ従来のＣＰＴ誘導体に比べ著しく低毒性のＣＰＴ誘導体を提供することにより上記課題を達成するものである。本発明のＣＰＴ誘導体は、Ａ−環又はＢ−環グルクロニド化（及び疑うことなしに脱グルクロニド化）に進まず、かつ代謝活性を要求するプロドラッグではない。さらに、極めて脂肪親和性で、活性ラクトン形態で直接投与可能であり、かつ水溶性ＣＰＴ誘導体に比べて優れた生体利用性を有している。
本発明の化合物は式：
0004364305.tif 000002
［式中、
−Ｒ1は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ2（ここでＲ2がＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル又はアリールを意味する）のアシルを表し、又はＣ2-8アルケニル若しくはＣ2-8アルキニルを表すが、これらのそれぞれの基は１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ1-6アルコキシ基で置換されることができ、又はオキソ（この場合１，２−及び６，７−環二重結合が１つの２，６−環二重結合によって置き換えられている）若しくは−Ｓ−Ｒ3（ここでＲ3がＣ1-6アルキル、アリール又はハロ−若しくはＣ1-6アルキル−置換アリールを意味する）基を表し、又は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−ＯＳＯ2ＣＦ3若しくは−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10、−Ｒ5−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10若しくは−Ｓ−Ｒ5−ＳｉＲ8Ｒ9Ｒ10（ここでＲ5がＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン若しくはＣ2-6アルキニレンを、かつＲ8、Ｒ9及びＲ10のそれぞれが水素若しくはＣ1-6アルキルを意味する）を表し、かつ
−Ｒ11は水素、ヒドロキシル基若しくはヒドロキシル保護基（この保護基はヒドロキシル基をトリフリル化（ｔｒｉｆｌｙｌａｔｉｏｎ）から保護する）を表す］で表される化合物又はその遊離塩基形状化合物又はその薬剤として受け入れられる酸添加塩。
式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ1がオキソ又はトリフリルオキシ（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）及び／又はＲ11がヒドロキシル保護基、例えばアセトキシを表す化合物は、好ましい式Ｉの他の活性化合物の調製における中間体として特に有用である。
本発明の他の目的は、生体利用性／薬物動力学及び抗ガン剤としての水溶性カンプトテシン又は９−アミノ若しくは９−ニトロ置換カンプトテシンの使用で観察される通常の癌治療薬剤の耐性機構における他の重大な限定の克服である。本発明の活性で新規のＣ−７置換ＣＰＴラクトン化合物は、いくつかの化学的及び薬理学的性質に基づく癌患者の処置にあたり優れた臨床的利便性を有している。
まず第一に、これらの富脂質可溶性カンプトテシンの直接投与により、比較的優れた組織浸透性、生体利用性及び組織貯留性のために他のＣＰＴ誘導体より臨床的利点において優れている。多くの臨床例において、癌患者に経口的に薬剤を投与することは有用性及び利便性において優れ、さらに富脂質溶解性で、かつ本発明の活性ＣＰＴ誘導体の分子の大きさが小さいので、経口（及び局所）投与の処置において水溶性ＣＰＴ誘導体より優れた利便性を有するのである。
本発明の活性ＣＰＴ誘導体は新しい種類の抗腫瘍化合物であり、代謝活性を要求せず、これに限定されないが肺、胸、前立腺、膵臓、頭及び頸、卵巣、黒色腫並に結腸の癌を含む通常の癌に対して効果的な抗腫瘍活性を示している。本発明の活性ＣＰＴ誘導体は他のＣＰＴ誘導体に似たトポイソメラーゼＩ型抑制性の活性を有するのみではなく、優れた活性部位結合能力及び組織浸透を与え、かつ都合の悪い代謝産生及び人及び他の哺乳動物に共通の薬剤耐性を回避する意義ある構造改良を有するものである。
これまで貧水溶性で脂肪親和性のＣＰＴ誘導体は、薬剤処方及び使用方法における制限のため、あまり取り入れられなかった。本発明の活性ＣＰＴ誘導体は、生理学的に安全性の高い有機溶媒又は有機溶媒混合物に本発明の薬剤化合物を溶解し、薬剤として受け入れられる方法で、すぐに処方可能であり、したがって癌患者に活性種として本発明の新規な化合物を直接投与可能である。
貧水溶性で、かつ極めて脂質溶解性の部類の有効活性ＣＰＴ誘導体は、その数において極めて限定されているので、その開発には明らかに非常に大きなニーズがあると思われ、それは、有力で新規な貧水溶性で極めて脂肪親和性のカンプトテシンが、活性種になるための代謝産生を要求せず、かつ代謝不活性及び臨床的に重大な薬剤耐性を殆ど受け入れないからである。本発明の活性で新規な化合物は、かってない規模の上記市場要求性を有している。
本発明の誘導体に係わる組立ＣＰＴの化学改良は、全体合成を経由するか（Ｃｏｍｉｎｓ  Ｄ．ら，ａｎｄ  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．ら  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｃｉｔｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ）又は比較的高価でなく、かつ直ちに利用できる前駆物質を利用する効果的な半合成手法により広く分類可能である。
以上の通り、本発明は新規な化学的置換反応、特に２０（Ｓ）ＣＰＴ分子又は２０（Ｓ）−富（ｒｉｃｈ）２０（ＲＳ）ＣＰＴ混合物に関し、以下の特性を付与可能である。
１．強力な抗腫瘍活性（ひと及び動物の癌細胞の成長を生体外で阻止するナノモル又はサブナノモル活性）、
２．トポイソメラーゼＩ型の強力な阻止、
３．ＭＤＲ／ＭＲＰ薬剤耐性への感受性の欠乏、
４．代謝薬剤活性の非要求、
５．Ａ−環又はＢ−環のグルクロニド化の欠乏、
６．種々の腫瘍治療目的にラクトン種にての直接投与可能であること、
７．小さな分子量（例えば、６００以下）、
８．薬剤の有機溶剤又は補助溶剤に高溶解（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００−４００、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルバイド、Ｎ−メチルピロリジノン）及び
９．非経口的及び局部的に加えて経口的に癌目的で投与可能であること。
ミヤサカらは米国特許第４，３９９，２８２号明細書で以下のことを述べている。
即ち、「カンプトテシンそれ自身は環Ｅとしてのラクトン環をもたらし、このラクトン環はアルカリ性試薬の作用で開環する。同様に、本発明のカンプトテシン誘導体に相当する化合物が、例えばアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩で、常法・室温又は昇温処理されると、この誘導体はナトリウム、カリウム又はリチウム塩のような相当するアルカリ金属塩に変換されうる。これらの塩は全て水溶性であり、かつ勿論本発明に相当する範囲に含まれている。これらの塩は、酸の作用又は生体内で再び遊離形に容易に変換される。このようにカンプトテシン誘導体の薬理学的効果はそのような処理によって影響されない。好ましいカンプトテシン誘導体の塩はナトリウム又はカリウム塩である。」と述べている。
本発明者らは、このミヤサカらの教示が非改良２０（Ｓ）Ｅ−環ラクトンを有するＣＰＴ誘導体に関して正しくなく、その理由は、ＣＰＴ誘導体の薬理学的挙動及び抗腫瘍活性は以下に述べる通りそのような処理により全く逆に影響されると報告する。即ち、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩でカンプトテシンを処理することにより、ＣＰＴ誘導体はＥ−環ラクトンの塩基作用加水分解によりＣＰＴカルボキシレート種を形成する。得られたＣＰＴカルボキシレート種は水溶性であり、実質的に減じられた抗腫瘍活性で、かつ逆に変えられた薬理学的及び／又は薬剤分配挙動を有し、さらに薬剤の好ましい形態ではない。本発明者らは、ＣＰＴ（及びその誘導体）のラクトンＥ−環種は癌目的投与の好ましい薬剤形態であると報告する。
さらに、カンプトテシン誘導体のカルボキシレート種に対し完全なままのラクトンＥ−環種の患者の生体での薬理学的性質及び挙動においては相違がある。カンプトテシン誘導体のカルボキシレート種は、ラクトン種より非常に短い血漿半減期を有し、かつ大きな毒性を示す。これは人及び他の哺乳動物種のナトリウムカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン及びトポテカンを用いた臨床的研究による薬理学的証拠により支持されている（Ｓｕｐｋｏ  ａｎｄ  Ｍａｌｓｐｅｉｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ９−Ａｍｉｎｏ  ａｎｄ  １０，１１−Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：３０６２−３０６９，１９９３；Ｈａａｓら”Ｐｈａｓｅ  Ｉ／Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ  ｂｙ  ２４−Ｈｏｕｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｗｅｅｋｌｙ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４：１２２０−１２２６，１９９４）。
薬剤の水溶性形態は、脂質溶解薬剤のように組織の脂質膜を浸透しないから、ＣＰＴ誘導体のカルボキシレート種は、ラクトンＥ−環を有するＣＰＴ誘導体より劣る生体利用性を有するものと予測される。その薬剤の低い生体利用性は、治療効果の減少をもたらし、かつ患者毒性の危険性を増す可能性もある。
本発明は市販品で比較的高価でない天然のＣＰＴ単離体を用いて、本発明の新規な置換ＣＰＴ誘導体の新しくかつ効果的な化学合成をも開示する。
したがって、本発明の多くの新規なＢ−環改良が教示される。特に、Ｂ−環のＣ−７位置は、本発明の新規な組成物に有用な薬理学的、生物学の、かつ化学的諸性質を与える新規な化学置換体を用いた化学改良の好ましい部位の１つである。
ＣＰＴのＣ−７位置のいくつかの脂肪親和性の置換反応は、プロトン化ＣＰＴ又は改良基質にミニシ形（Ｍｉｎｉｓｃｉ−ｔｙｐｅ）の游離基のアルキル化を経由する化学基を挿入するものである。ミニシ形の部位特定アルキル化は出発アルデヒド又はアルコール又はカルボン酸の炭素数１個少ないアルキル鎖の調製を行う。この反応機構は、アルデヒドの場合に、そのような側鎖の導入は、一酸化炭素の発生をともなう脱カルボニル化を経由して起こることを示唆している。
最終の脂肪親和性部位を目的とした他の合成法はあまり試みられていない。これらの方法は多くの工程を必要とし、貧水溶性化合物の使用又は窒素含有複素環が、フリーデル−クラフトアルキル化若しくはアシル化及びビルスミール−ハアーク（Ｖｉｌｓｍｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）反応のような求電子置換反応のために強烈な反応条件を必要とする。
本発明は、新規なＣＰＴ及びミニシ形反応に基づくＣ−７位置におけるＣＰＴ及びＣＰＴ誘導体の部位特定の同族アシル化方法を教示する。この反応に対する改良は１時的なアシル基を安定化させて、ＣＰＴの骨格にそのアシル基を高収率でアシル化反応させる。本発明はＣ−７部位に転移させるためのいくつかの鍵となる色々な働きをするシントンを供給する新規な方法を開示する。
本発明は式Ｉの化合物の薬理学的処方をも提供するが、この処方は本発明の化合物を１種以上の薬理学的に受け入れられる稀釈剤、担体又はぶ形剤と組み合わせるものである。勿論、これらは患者にとって安全なものでなければならないし、かつ活性薬剤成分の効力に影響するものであってはならない。
本発明はいくつかの腫瘍の治療方法をも提供するが、この方法は、上記病気に罹っている患者に本発明の１つの活性化合物の有効量の投与からなるものである。さらに、この方法は上記目的の薬剤への調製への使用のみならず、癌治療にこれらの化合物の使用を含む。
好ましい具体例の記載
定義
「組立（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）」は式Ｉの分子の固定された部分、即ち７−位置が未置換で、かつ通常２０−位置において２０（Ｓ）ＣＰＴ又は２０（ＲＳ）ＣＰＴ混合物と同じ立体化学を有するＣＰＴを意味する。
「ＣX−ＣY」アルキル（アルコキシ、アルケニル、アルキニル）はＸからＹの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル（アルコキシ、アルケニル、アルキニル）を意味する。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」（低級アルキルとも略称する）は全炭素数６以下の直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。
「ＣX−ＣYアルケニル」（同様に、「ＣX−ＣYアルキニル」）は、２つの炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合（アルケニル）又は三重結合（アルキニル）を持つ直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、
「ＣX−ＣYアルキレン」、「ＣX−ＣYアルケニレン」及び「ＣX−ＣYアルキニレン」は上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基の二価形態であり、
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2（Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル又はアリールを表す）を意味し、かつ
「アリール」は１個以上の環の芳香族炭素環基を意味する。
上記のそれぞれの例を以下に示す。
Ｃ1−Ｃ6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミル及びヘキシルを含み、同様にＣ1−Ｃ6アルコキシはメトキシ〜ヘキシルオキシを含み、
同様に、Ｃ1−Ｃ6アルキレンはメチンレン、１，１−及び１，２−エチレン、１，１−、１，２−及び１，３−プロピレン、ブチレン類、ペンチレン類及びヘキシレン類を含み、
Ｃ2−Ｃ8アルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニレン）又はＣ2−Ｃ8アルキニル（Ｃ2−Ｃ8アルキニレン）は、好ましくはＣ2−Ｃ6アルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニレン）又はＣ2−Ｃ6アルキニル（Ｃ2−Ｃ6アルキニレン）及びビニル（ビニレン）、プロペニル（プロペニレン）、ブテニル（ブテニレン）、アセチレニル（アセチレニレン）、エチニル（エチニレン）、プロピニル（プロピニレン）及び二重又は三重結合を有する他の基を含み、かつ
アシルはアセチル、プロピオニル、及び他のアシルを含み、
アリールはフェニル及びナフチルを含むが、これらの基において、環に結合した少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えば、４−ハロフェニル）又はＣ1−Ｃ6アルキルにより置換可能である。
好ましいＲ8、Ｒ9及びＲ10は全てメチル、それはトリメチルシリル基となり、好ましくは組立カンプトテシンに直接結合しているか、又は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−基を介して結合している。
陽子付加されたカンプトテシンのＣ−７アシル化
求電子芳香族置換がこれら複素環系の形式のものでは一般的に効果的でないために、カンプトテシンのような複素環塩基のアシル化は合成の大きな興味ある課題である。その上、酸性条件のもとで増大する求核性によるカンプトテシンの７−位置の高い反応性と選択性により、望ましくない最小の副生成物をともなう望ましい生成物が提供される。低温で過剰のトリフルオロ酢酸の存在で、それぞれのＣ1単位の排除のないアシル基が相当するアルデヒドから容易に得られることが出来る。ミニシ形アルキル化処方（Ｍｉｎｉｓｃｉ，Ｆ．１９７３）は、種々のカンプトテシン誘導体に極めて効果的であることが見いだされた。しかしながら、このアルキル化は、出発物質より炭素が１個少ない炭素鎖又は単位をもたらす。本発明は改良ミニシ形反応、即ち反応媒質に使用されるアルデヒドの種類と同一の炭素鎖生成を決定因子としてもたらす反応を教示する。この種の同族置換反応は、古典的フリーデル−クラフト反応が効果的でない複素環系の方法として広く受け入れられている。原理的には、カルボニウムイオンが安定であればあるほど、相当する基は、より求核的になるものと思われる。
それ故、フリーデル−クラフト反応に有用なほとんど全ての求電子種が、複素環芳香族塩基の選択的置換反応用に利用可能である。この反応の利用により、基の源としての多くの種類の有機化合物をカンプトテシンのＣ−７置換に役立たせられる。これら化合物は、アルカン、アルケン、アルキルベンゼン、アルキルハロゲン化物、アルコール、エーテル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミン、アミド、オキサジリジン、Ｎ−クロルアミン等を含む。望ましいアルキル化生成物又はアシル化生成物を得るためには、その反応の重要な決定因子は、過剰の酸の存在及び遊離基開始剤の種類で、これらによりほとんど調節される。
Ｃ−７ハロゲン化
好ましいＣ−７ハロ基は、塩素及び臭素である。カンプトテシンのＣ−７位置の塩素化及び臭素化は、電子不足の窒素含有カンプトテシン骨格により容易に行われる。キノリン部分でＮ1位置の酸化物としての機能が、複素環塩基のα及びγ位置に実質的な求核性を発生させることは文獻により明らかである。このような効果は、さらに前記Ｎ1酸化物に陽子付与化を強めるものと思われる。組立カンプトテシンの場合には、α位置が封鎖されながら、γ位置の選択性が完全になされるものと思われる。４０℃で、過剰のトリハロホスフィンオキシドの存在で、このような求核的ハロゲン化が、緩慢かつ選択的に２０−Ｏ−アセチル−カンプトテシン−１−オキシドにより進行することが、発明者らにより観察されている。このようにして調製されたカンプトテシン誘導体は、次に述べる交差カップリング反応のシントンとして利用される。
Ｃ−７位置におけるスティレ形カップリング
スティレの方法（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．，１９８６；Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．，１９８７）は、炭素−炭素結合を形成する１つの最も有用な方法を提供している。この反応は、ハロゲン化リチウムの存在で有機求電子試薬及び有機スタンナンのカップリングを経由して周期律表ＩＡ族金属の有機金属試薬により触媒活性化で行われる。臭素酸又はエステルが有機スタンナンのところで使用される類似の交差カップリングは、スズキ交差カップリング反応（ＧｅｏｒｇｅＢ．Ｓ．，１９９４）と呼ばれる。塩化リチウムが、塩化トリブチルスズ及びリチウムトリフラートの形成に消費されるので、この反応の完結のためには塩化リチウムの化学量論的過剰量が必要である。種々の有機求電子試薬が、交差カップリング反応に使用され、臭化物、沃化物及びトリフラートが広範囲に研究されている（Ｒｉｔｔｅｒ  Ｋ．，１９９３）。反応速度は、有機求電子試薬の組成及び濃度によって容易に調節可能である。速度制限金属交換反応の機構的側面をよく理解すると、最近の発達したこのカップリング反応に助触媒としてＣｕ（Ｉ）及びＰｄ（０）種が使用されることがよくわかる。Ｃｕ（Ｉ）種の役割はＳｎ／Ｃｕ交換反応にあるものと想像される。得られた有機銅種はそのスタンナン自身より速い速度でＰｄ（II）上で金属交換反応を行う。これは「銅効果」として広く知られている。反応の適用範囲は極端に広い。錫のビニル、アルキル、アリル、アリール、アセチレン性、アミノ、アミド及び（トリメチルシリル）メチル部位を含む構造的に変化している多くの有機基が、ビニルトリフラート又は不飽和ハロゲン化物と置き換えられながらアリール及び複素環アリールの骨格上に高収率で容易に移される。しかしながら、慣用のスティレ反応条件は、いくつかの誘導体の調製を受け入れない。このようにして、高収率のみならず極端に穏和な条件で機能化を可能とするパラジウム触媒交差カップリングにより改良が行われた。これら全てのカップリング反応において、トリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（０）が触媒として役立たせられ、かつトリ（２−フリル）ホスフィンが室温においてさえ、配位子性質の活性化速度を高めて著しい役割を示した。
スズキ交差カップリング反応
スティレカップリング及びスズキカップリングは、基礎的な面において多くの観点でよく似ているが、新しい化合物の大規模生産能力の点で、スズキカップリングがいくつかの有利性を有している。スティレ反応は化学量論量の錫を必須使用するので、この点に関してスズキカップリングが非常に魅力的に受け取られる。しかしながら、この反応を効果ずけるための一般的に適用可能な反応条件が、まだ見いだされていない。同時に、スズキカップリングは、組立カンプトテシンにシクロプロピル、フェニル及びいくつかの他のポリフルオロアルキル機能性の挿入に極めて有用な手法である。ライト及び共同研究者ら（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．，１９９４）の最近の報告によると、ボロネートアニオン作り出すために、不適合塩基の代りにフッ化物イオンを用いて反応条件が単純化されている。しかしながら、ボロネートアニオンが、反応媒体において硼素をパラジウム金属交換反応に効果ずけさせるためには難しいかも知れない。最近の報告は、硼素への優れた適合性及びフッ化硼素酸塩の著しい安定性を発揮するフッ化物イオンの能力を明確に示唆している。加えて、スズキカップリング反応においては、弱塩基性度及びフッ化物イオンの貧求核性及びパラジウム−フッ化物結合の弱さを支持することも報告されている。
ピリドン化学
組立カンプトテシンに発生させられているピリドン部分の効果的な機能化は、極めて脂肪親和性のカンプトテシン類似物としてのＣ−７置換カンプトテシン誘導体を調製することである。カンプトテシノンは、キーとしてのＣ−７トリフリルオキシ誘導体を調製するための多様な働きをするシントンとして利用される。γ位置における部位特定化は、α位置がすでに環構造の一部であるような一連のカンプトテシンの場合には容易に達成される。本来の場所に生成されているトリメチルスルホニルエノレートは、水の存在で望まれるケト部位に都合良く加水分解される。このＣ−７−オキソ−ジヒドロ−ＣＰＴ（「ケト」）中間体をジメチルスルフェート及び炭酸カリで処理すると７−メトキシカンプトテシンを生成する。このケト化合物は、適合した有機塩基の存在、無水反応条件下でトリフリック無水物で処理することにより相当する７−トリフラートに変換される。
重要な中間体としての７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２０−Ｏ−アセチルカンプトテシン
本発明の好ましい具体例として、Ｃ−７カンプトテシントリフレートの広範な利用により、交差カップリングされた炭素含有部分、ビニル置換基、アセチレン性置換基、薬理学的に重要なチオエーテル及びオルガノキュプレート追加のための前駆体のような新規な存在物をＣ−７位置に挿入され、かつトリメチルシリルのような重要で嵩高い置換体の挿入も行われる。
Ｃ−７シリル化
リチウム又はカリウムのような有効なアルカリ金属補助のアルキル化又は異種原子挿入の方法又は有機金属作用のアルキル化又はカンプトテシンへの異種原子の挿入は、Ｃ−５ベンジル性プロトン及びラクトンとの関連のＥ−環メチレンプロトンの極端な感受性のために、これまで成功して行われていなかった。慣用のアルキル化手法は、分子の少なくともこれら２つの部位が、塩基の当量により攻撃されるという重大な不利益をこうむる。これらの様子から、これら問題を回避する粘り強い努力がなされた。いくつかのパラヂウム仲介交差カップリング反応が、成功することなしに試みられた。有機パラジウム中間体を経由する望ましい生成物の提供の失敗で、Ｃ−７の非常に嵩高いトリメチルシリルの立体障害性が示唆された。加えて、いくつかのミニシ形反応が、電子不足のＣ−７位置において本来の場所に遊離基のアルキル化を発生させた。我々の研究努力中に以下の極めて効果的な原理体系が発明された。
本発明の好ましい具体例として、我々はトリメチルシリル基でＣ−７トリフラート部分の手際のよいオルガノキュプレート仲介移動を提供する。ヨウ化銅、ｎ−ブチルホスフィン及びトリメチルシリルリチウムから生じるノヨリ（Ｎｏｙｏｒｉ）法類似の有機銅配合体が、Ｃ−５ベンジル性プロトン又はＣ−１７メチレンプロトンで妨害されることなくＣ−７トリフラートを低温で都合良く移動させる融通性を有していることを例示する。トリメチルシリルアニオンは、低温で適合した有機塩基の存在下でヘキサメチルジシランから都合良く生成される。
他方では、Ｃ−７における（トリメチルシリル）エチル基は、ミニシ形アルキル化を経由して行われる。キーのシリルシントンは、（トリメチルシリル）プロパノールから調製される。アルコールが、塩化メチレン中ピリジニウムクロロクロマートを用いて相当するアルデヒドに室温で酸化される。このようにして得られたアルデヒドは、自己縮合アルドール生成物を除去するために分別される。ミニシ形アルキル化は、カンプトテシンで実行され、これによって全体の合成手法は単一工程手法に減少可能である。
次の図式は、本発明の新規なカンプトテシン誘導体の製造に使用される一般的な方法を例示するものであるが、本発明を限定するものではない。
0004364305.tif 000003
図式Ｉは本発明のＣ７−アシル誘導体の調製を例示するもので、ＣＰＴの２０−デオキシ誘導体の調製の例示でもある。
Ｂ−環のＣ７位置での選択的アシル化が、上記概略説明の手法により達成される。上記図式において、「Ａ」は７−アセチル−ＣＰＴ又は７−プロピオニル−ＣＰＴを形成するための１−６、特に好ましくは１−２個の炭素原子のアルキル鎖を表し、かつＲ11はヒドロキシである。
その２０−ヒドロキシ部分の水素原子への変換は、選択的なＣ−２０の脱水酸基化により達成される。新規な脱水酸基化は、ラウスソン（Ｌａｗｓｓｏｎ）試薬の融通性を利用するか、又は２０−ヒドロキシル部分をより緩やかに良いリービング基、好ましくはトリメタンスルホニルオキシ−ブロックに変換し、続いて相応のスタニル水素化物を用いる還元開裂により達成される。
0004364305.tif 000004
図式IIは７−ハロＣＰＴの調製を例示し、かつキーの中間体である７−ケトＣＰＴをも例示している。これらの化合物の合成の第一工程は、ＣＰＴのカンプトテシン−１−オキシドへの変換である。図式IIにおいて、Ｒ11は、典型的な保護されたヒドロキシ部分、例えば７−位置部分が加えられた後ヒドロキシに変換される脂肪族エーテル又はアシルオキシ部分、特に好ましくはアセトキシ部分である。ヒドロキシル基は、このようにハロゲン化剤との反応から保護される。２０−Ｏ−アセチル部分の典型的な脱保護及び２０−ヒドロキシへの変換は、アルカリ金属塩及びアルコール、特に好ましくは炭酸カリウム及びメタノールの使用により達成される。
Ｃ−７のハロゲン化は上記記載の一般的手法により達成される。ＣＰＴ−１−オキシドの７−オキソ−ジヒドロ−ＣＰＴ（７−ケトＣＰＴ）への変換及び部位特定化は、上記記載の通りの下記実施例３に概説される特に好ましい手法のものである。７−ケトＣＰＴは、本発明の７−置換ＣＰＴ誘導体を製造するための多くの選択的図式におけるキーの中間体として広く使用されている。図式III及びIVは本発明の新規なＣＰＴ誘導体を作る合成処方を詳細に説明している。
0004364305.tif 000005
図式IIIは本発明の主題を形成する種々の７−位置部分の置換にキーである７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ中間体の合成を例示する。
図示されているように、図式IIとの関連において述べられたヒドロキシ基の保護（この場合はトリフリル化からの保護）の後、７−ケトＣＰＴは、スルフェートエステル及びアルカリ金属塩と反応させ、それからトリフリック無水物（ヘキサフルオロジメチルスルホニルエステル）と反応させて、７−トリフラート中間体に変換される。得られた７−トリフラート中間体は、分子に実行される置換反応に優れた性質を有し、組立ＣＰＴに攻撃される種々の部分を可能にする。
0004364305.tif 000006
図式IVは本発明の新規なＣ７−置換ＣＰＴ誘導体の合成を例示する。キーの中間体である７−トリフルオロメタンスルホニルオキシＰＣＴは、明細書に記載の一般的方法（前記参照）により本発明の新規な化合物の１つに変換される。
トリフリルオキシ部分に直接置換される２つの一般的な部分は、図式IVに示されるようにシリル部分及びチオエーテル部分である。上記記載のように、シリル部分は、パラヂウム仲介のトリブチルチン−アルキルシラン置換を用いる改良スティレカップリングにより形成される。（    ）ｎ−は、アルキル（又はアルケニル又はアルキニル）基を意味し、式中ｎが炭素原子の数であり、好ましくは０−６、特に好ましくは０−３を表す。ｎが０の時、好ましい合成は、好ましい試薬としてヘキサメチルジシランを用いるオルガノリチウム仲介の移動を利用する。
シリル部分はアルカリ金属塩と反応させシリル部分を移動させて７−アルケニル又は７−アルキニル部分（文字「Ｚ」でしめされている）に変換されえ、かつ２０−Ｏ−アセチル部分をヒドロキシに変換されるように作用する。７−アルケニル及び７−アルキニル置換ＣＰＴ誘導体は、前記記載のように改良スティレカップリングにより７−トリフラートから直接調製可能である。
７−チオエーテルは７−トリフラートと適合したアルキル硫化物とを塩基性条件下で反応させて調製される。式（    ）ｍ−において、アルキル（又はアルケニル又はアルキニル）基を意味し、式中ｍが０−６、特に好ましくは０−３を表す。Ｙはトリメチルシリルのような選択できるシリル部分であり、試薬の端末に任意的に付加可能なもので、得られる化合物に移されるものである。チオエーテル試薬の例は、１−トリメチルシリル−２−メルカプトエタンであり、７−（β−トリメチルシリル）エチルチオ−ＣＰＴを形成する。
７−チオエーテルは過安息香酸、特に好ましくはｍ−クロロ過安息香酸のような過酸と反応させて７−スルフィニル誘導体に変換可能である。他の誘導体は以下に記載の具体的実施例と関連させながら上記記載の合成を利用して調製可能である。
具体的実施例
以下の本発明を限定しない実施例により本発明を具体的に説明する。「フロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）」は登録商標である。
実施例１
７−アセチルカンプトテシン
カンプトテシン（５ｇ、１４．３６ミリモル）をトリフルオロ酢酸：酢酸（６０ｍＬ、比率＝１：１）中に溶解し、イオン交換水（１５ｍＬ）及び蒸留精製したアセトアルデヒド（２０ｍＬ、過剰）を添加し、続いて濃硫酸（５ｍＬ）を氷浴をもちいて０℃で１５分かけて１滴ずつ添加した。攪拌中の上記反応媒質に、ｔ−ブチルヒドロ過酸化物（３ｍＬ）の７０％水溶液を加え、続いて水１ｍＬ中硫酸鉄７水和物（７．８ｇ、２８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃−２５℃で２４時間さらに攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ×１）、クロロホルム（２５０ｍＬ×１）及びｎ−ブタノール（２５０ｍＬ×１）を用いて抽出した。有機状の部分をジエチルエーテル及びクロロホルムを用いて抽出し、目的生成物を含まない部分として捨て、ｎ−ブタノール部分を４０℃で濃縮・蒸発乾固して、得られた粗製品である生成物を９０％クロロホルム−メタノール混合物から再結晶し、標記の化合物４．２ｇを得た（収率７５％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８６δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２．７８δ（３Ｈ，ｓ）；５．２９δ（２Ｈ，ｍ）；５．３８δ（２Ｈ，ｍ）；６．５１δ（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）、７．３５δ（１Ｈ，ｓ）；７．７８δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；７．９２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）；８．１３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；８．２３ｄ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）；
13Ｃ  ＮＭＲ：δ７．８４，３０．４１，３１．７，５０．２７，６５．３５，７３．２１，９７．４２，１１９．７８，１２３．２６，１２４．８６，１２６．１２，１３１．４，１３８．５，１４３．８７，１４３．２５，１４５．３１，１４９．３４，１５０．０５，１５６．６３，１５７．６８，１７２．４６，２０５．０５
ＦＡＢ−ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）
実施例２
７−プロピオニルカンプトテシン
カンプトテシン（１ｇ、２．８ミリモル）をトリフルオロ酢酸−酢酸（６ｍＬ、比率＝１：１）中に溶解し、イオン交換水（３ｍＬ）及び蒸留したてのプロピオンアルデヒド（３．０ｍＬ、過剰）を添加し、続いて濃硫酸（１ｍＬ）を氷浴をもちいて０℃で１５分かけて１滴ずつ添加した。攪拌中の上記反応媒質を、ｔ−ブチルヒドロ過酸化物（３ｍＬ）の７０％水溶液に添加し、続いて水１ｍＬ中硫酸鉄７水和物（１．５６ｇ、５．６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃−２５℃で２４時間さらに攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×１）、クロロホルム（５０ｍＬ×１）及びｎ−ブタノール（１００ｍＬ×４）を用いて抽出した。有機状の部分をジエチルエーテル及びクロロホルムを用いて抽出し、目的生成物を含まない部分として捨てて、ｎ−ブタノール部分を４０℃で濃縮し、得られた粗製品である生成物を９０％クロロホルム−メタノール混合物から再結晶し、標記の化合物０．８６ｇを得た（収率７４％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．８４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．１５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）５．２９δ（２Ｈ，ｍ）；５．３８δ（２Ｈ，ｍ）；６．５１δ（１Ｈ，ｂｓ）；７．３５δ（１Ｈ，ｓ）；７．７２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；７．９０δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）；７．９８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；８．２０δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ７．５４，７．７４，３０．３１，３６．７，４９．８１，６５．２１，７２．３３，９６．８８．１１９．４８，１２３．１２，１２５．６９，１３０．６３，１３１．７２，１４０．９７，１４３．１４，１４３．２５，１４５．３１，１４９．９７，１５６．５５，１５７．６８，１７２．３６，２０４．９１
ＦＡＢ−ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）
実施例３
７−オキソ−ジヒドロカンプトテシン（７−ケトカンプトテシン又はカンプトテシノンとも呼ばれる）
カンプトテシン１−オキシド（１ｇ，２．７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、無水塩化メチレン（１５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（１６ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴン加圧で４８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で稀釈し、６時間攪拌した。反応混合物を砕氷に注いで沈殿させて生成物を得た。沈殿による生成物を濾過し、過剰の水にて水洗し、ジエチルエーテルで１度洗い、真空下で乾燥し目的生成物６８７ｍｇを得た（収率＝６６％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９６δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．８６δ（２Ｈ，ｍ）；５．４０δ（２Ｈ，ｍ）；６．８１δ（１Ｈ，ｂｓ）；７．３８δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；７．４７δ（１Ｈ，ｓ）；７．７１δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）；７．７３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；８．１４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ６．８９，２９．５５，４９．６，６６．１２３，７９．９０，９４．７８，１０５．１２，１１８．４８，１２３．３１，１２４．２６，１２４．９５，１３２．０６，１４１．６９，１４３．５５，１５５．３５，１６４．８８，２００．４３２
ＦＡＢ−ＭＳ：４６１（トリフリック酸塩用  Ｍ＋１）
実施例４
７−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−２０−Ｏ−アセチルカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチルカンプトテシノン（２２０ｍｇ、０．５４ミリモル）を無水ピリジン（４ｍＬ）及び無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴を用いて温度を−１０℃に低下させながらよく攪拌した。これにトリフリック無水物（０．５ｍＬ、１．０５モル）を徐々に加え、反応を続行して完結した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で稀釈し、水洗して有機の部分を蒸発乾固した。得られた生成物を分析すると実質的に純粋なものであった。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１４δ（１Ｈ，ｓ）；７．９７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．０５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３５δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）
実施例５
２０−Ｏ−アセチル−７−クロロカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチルカンプトテシン−１−オキシド（８００ｍｇ、１．９６ミリモル）をオキシ塩化燐（１０ｍＬ）中に懸濁させ、不活性ガスの加圧雰囲気下、４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、氷浴を用いて０℃に冷却した。次に反応混合物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、３時間攪拌した。有機部分を塩化メチレン（５０ｍｌ×５）を用いて抽出、濃縮し、クロロホルムを用いてシリカゲル床でフラッシュして目的生成物を得た（６４２ｍｇ、収率＝７７．１％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４２５．１（Ｍ＋１）
実施例６
７−クロロカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−クロロカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリ水溶液（５ｍｌ水中２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間混合した。得られた反応混合物を真空下で５ｍＬに濃縮し、水（２０ｍＬ）で稀釈した。沈殿生成物を濾過、乾燥、分析して目的生成物を得た（６０ｍｇ、６７％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．３１δ（２Ｈ，ｓ）；５．４３δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．５４，３０．３１，４９．８１，６５．２１，７２．３３，９６．８８，１１９．４８，１２３．１２，１２５．６９，１２６．９６，１３０．６３，１３１．７２，１４０．９７，１４３．１４，１４３．２５，１４５．３１，１４９．９７，１５６．５５，１５７．６８，１７２．３６
ＦＡＢ−ＭＳ：３８３．１（Ｍ＋１）
実施例７
２０−Ｏ−アセチル−７−ビニルカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−トリフラート（１００ｍｇ、０．１８５５ミリモル）を無水及び脱ガス無水ジメチホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ミリモル）を添加した。これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラヂウム（０）（１７ｍｇ、０．３７１ミリモル）を、続いてトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で約３０分間攪拌した。次にビニルトリブチルチン（６０ｍＬ、０．２２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４８時間混合した。得られた暗茶色の反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し水（１５ｍＬ）で洗った。濃縮して得られた粗製品である生成物を、活性化珪酸マグネシウム「フロリシル」の丸床でフラッシュし、分別物を集め、濃縮し、真空下で乾燥し、分析した。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．１５δ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；６．４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
実施例８
７−ビニルカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−ビニルカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリ水溶液（５ｍｌ水中２０ｍｇ）を添加し、混合物を低温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝４の酸性にし、沈殿生成物を濾過、乾燥、分析して目的生成物を得た（３０ｍｇ、４７％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；６．１５δ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；６．４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．５４，３０．３１，４９．８１，６５．２１，７２．３３，９６．８８，９９．６，１１９．４８，１２３．１２，１２５．６９，１２６．９６，１３０．６３，１３１．７２，１３７．２，１４０．９７，１４３．１４，１４３．２５，１４５．３１，１４９．９７，１５６．５５，１５７．６８，１７２．３６
ＦＡＢ−ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）
実施例９
２０−Ｏ−アセチル−７−［（γ−トリメチルシリル）プロピン−２−イル］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−トリフラート（１００ｍｇ、０．１８５５ミリモル）を無水及び脱ガス無水ジメチホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ミリモル）を添加した。これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラヂウム（０）（１７ｍｇ、０．３７１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）、続いてトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で約３０分間攪拌した。次にプロパルギリックトリメチルシラン（プロプ−２−イニルトリメチルシラン）（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間混合した。得られた暗茶色の反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、濾過し、水（１５ｍＬ）で洗った。濃縮して得られた粗製品である生成物を、「フロリシル」の丸い床でフラッシュし、分別物を集め、濃縮し、真空下で乾燥し、分析した。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．３８δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．３δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
実施例１０
２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルチオ）カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつメタンチオールを徐々に５分間かけて泡だたたせ、次に反応混合物を低圧（風船気圧）で１５時間攪拌した。１５時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して目的の粗製品である生成物を約８０．５％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋１）
実施例１１
７−（メチルチオ）カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルチオ）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。
得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ラクトン形の化合物を沈殿させた。沈殿化合物を水（２０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（６５ｍｇ、７７％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋１）
実施例１２
２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルスルフィニル）カンプトテシン
２０−アセトキシ−７−（メチルチオ）カンプトテシン（２５ｍｇ、０．０５７ミリモル）を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下氷浴を用いて０℃に冷却した。次に精製したｍ−クロロ過安息香酸（１０．３ｍｇ、１当量）を添加し、反応混合物を低温で２時間混合した。次に反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で稀釈し、水（１０ｍＬ×４）で洗い、乾燥し、濃縮して目的の粗製品である生成物を得た。得られた粗製品である生成物をクロロホルム中１０％メタノールを用い、「フロリシル」床でフラッシュクロマトグラフに供し、ジアステレオマー混合物として目的のスルホキシドを収率６０％で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．３２δ（３Ｈ，ｓ）５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）
実施例１３
７−（メチルスルフィニル）カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルスルフィニル）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。
得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ラクトン形の化合物を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（６５ｍｇ、６１％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）
実施例１４
２０−Ｏ−アセチル−７−（エチルチオ）カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつエタンチオール（０．４ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を換気装置中、低圧（風船気圧）で１５時間攪拌した。１５時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して目的の粗製品である生成物を約８０．５％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．２１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７ｄ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）
実施例１５
７−（エチルチオ）カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（エチルチオ）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ラクトン形の化合物を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（６９ｍｇ、７６％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．２１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．１９ｄ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６ｄ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４２５（Ｍ＋１）
実施例１６
２０−Ｏ−アセチル−７−（イソプロピルチオ）カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつイソプロパンチオール（１ｍＬ）を徐々に添加し、反応混合物を換気装置中、風船気圧で１５時間攪拌した。４８時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して目的の粗製品である生成物を約６０．５％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．５９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋１）
実施例１７
２０−Ｏ−アセチル−７−（フェニルチオ）カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつフェニルメルカプタン（０．２ｍＬ）を徐々に添加し、反応混合物を換気装置中、風船気圧で１５時間攪拌した。４８時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して目的の粗製品である生成物を約８０．５％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．９３−７．６１δ（５Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．３２，２０．５６，３１．６３，５０．０８，６６．９１，６６．９８，７５．４３，９５．９７，１２０．４７，１２５．４６，１２７．１４，１２７．４９，１２８．５，１２８．５５，１２８．７２，１２９．０７，１２９．９２，１３０．１５，１３０．９９，１３１．１２，１３１．５６，
実施例１８１４０．１９，１４５．７６，１４６．１１，１４９，２３，１５２．０３，１５７．０７，１６７．５９、及び１６９．９４
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５００
実施例１８
７−（フェニルチオ）カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（フェニルチオ）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ラクトン形の化合物を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（７９ｍｇ、８０％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．９３−７．６１δ（５Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ７．３２，２０．５６，３１，６３，５０．０８，６６．９１，６６．９８，７５．４３，９５．９７，１２０．４７，１２５．４６，１２７．１４，１２７．４９，１２８．５，１２８．５５，１２８．７２，１２９．０７，１２９．９２，１３０．１５，１３０．９９，１３１．１２，１３１，５６，１４０．１９，１４５．７６，１４６．１１，１４９．２３，１５２．０３，１５７．０７，１６７．５９及び１６９．９４
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５７
実施例１９
２０−Ｏ−アセチル−７−［（４−フルオロフェニル）チオ］カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつ４−フルオロフェニルメルカプタン（０．２ｍＬ）を徐々に添加し、反応混合物を換気装置中、風船気圧で１５時間攪拌した。４８時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して目的化合物の粗製品である生成物を約８０．５％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）６．９３−７．６１δ（４Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ７．４２，３１．６３，５０．０８，６６．０１，６６．９８，７２．４９，９８．０１，１１６．９２，１１７．２１，１１８．８４，１２５．１２，１２８．３８，１２８．５２，１３０．４３，１３０．８４，１３１．４８，１３３．１９，１３３．３，１３９．６９，１４６．１７，１４９．３６，１４９．３６，１４９．９８，１５２．０７，１６０．９９及び１７３．８２
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１８
実施例２０
７−［（４−フルオロフェニル）チオ］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−［（４−フルオロフェニル）チオ］カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、ラクトン形の化合物を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（７９ｍｇ、８０％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２３δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．９３−７．６１δ（４Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ７．４２，３１．６３，５０．０８，６６．０１，６６．９８，７２．４９，９８．０１，１１６．９２，１１７．２１，１１８．８４，１２５．１２，１２８．３８，１２８．５２，１３０．４３，１３０．８４，１３１．４８，１３３．１９，１３３．３，１３９．６９，１４６．１７，１４９．３６，１４９．３６，１４９．９８，１５２．０７，１６０．９９及び１７３．８２
ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋１）：４７５
実施例２１
２０−Ｏ−アセチル−７−［トリメチルシリル］カンプトテシン
ヘキサメチルジシラン（６２μＬ、０．３ミリモル）をアルゴンのもとで火炎乾燥丸底フラスコに充填し、それに、無水ヘキサメチルホスホルアミド（０．５ｍＬ）及び無水テトラヒドロフランを室温で加えた。反応媒質を氷浴中で０℃に冷却し、メチルリチウム（２２０μＬ、ｍＬ当たり３０．８ｍｇとして添加）を注加した。薄黒色の溶液を低温で２０−３０分攪拌した。沃化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）を別の乾燥済み丸底フラスコに充填し、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加して、沃化銅の懸濁液を調製した。
この懸濁液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１１７μＬ、０．４７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた均一な無色の溶液を０℃に冷却し、これを−７８℃のカニューレを用いて調製された上記有機リチウム試薬に移した。次に反応媒質を約１５−２０分攪拌した。進行している中間体のトリフラートシントン（１１４ｍｇ、０．２１３ミリモル）を精製したアルゴン雰囲気中で無水テトラヒドロフランに加え、これを−７８℃の上記キュプレート試薬に移した。得られた薄黒色の反応溶液を１５時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機溶液部分をクロロホルム（２５ｍＬ）に入れた。水溶液部分をクロロホルム（２５ｍＬ×３）で繰り返し抽出した。有機の部分を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して目的化合物の生成物を粗製品として得た。クロロホルム中１０％メタノールを用い、シリカゲル床でフラッシュクロマトグラフに供し、収率７５％で目的の化合物を得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．６４５δ（９Ｈ，ｓ）；０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ１．０３，７．５８，３０．２３，５１．７，６５．２３，７２．３６，９６．４３，９６．４３，１１８．８８，１２７．５１，１２８．３１，１２８．７０，１２９．６９，１３０．４８，１３１．４４，１３５．９５，１４３．４６，１４５．４２，１４７．２０，１５０．１５，１５６．７４，１７２．５８
ＦＡＢ−ＭＳ：４６４（Ｍ＋１）
実施例２２
７−（トリメチルシリル）カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（トリメチルシリル）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。得られた反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にして、化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（６０ｍｇ、６３％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．６４５δ（９Ｈ，ｓ）；０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ１．０３，７．５８，３０．２３，５１．７，６５．２３，７２．３６，９６．４３，９６．４３，１１８．８８，１２７．５１，１２８．３１，１２８．７０，１２９．６９，１３０．４８，１３１．４４，１３５．９５，１４３．４６，１４５．４２，１４７．２０，１５０．１５，１５６．７４，１７２．５８
ＦＡＢ−ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）
実施例２３
２０−Ｏ−アセチル−７−［（β−トリメチルシリル）エチニル］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−トリフラート（１００ｍｇ、０．１８５５ミリモル）を無水及び脱ガス無水ジメチホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ミリモル）を添加した。これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラヂウム（０）（１７ｍｇ、０．３７１ミリモル）、続いてトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で約３０分間攪拌した。次にアセチレニックトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間混合した。得られた暗茶色の反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、濾過し、水（１５ｍＬ）で洗った。濃縮して得られた粗製品である生成物を、「フロリシル」の丸い床でフラッシュし、分別物を集め、濃縮し、真空下で乾燥して、分析した。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．４５δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋１）：５０１
実施例２４
２０−Ｏ−アセチル−７−エチニルカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（トリメチルシリル）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約１５分間攪拌した。得られた反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にして、化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し目的化合物であることがわかった（４０ｍｇ、５３％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２３δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．０６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２ｄ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．４７δ（１．Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
実施例２５
７−エチニルカンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−エチニルカンプトテシン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）を試薬級メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約２時間攪拌した。得られた反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にして、化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し、目的化合物を得た（６０ｍｇ、６３％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．０６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．４７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
実施例２６
７−［（β−トリメチルシリル）エチル］カンプトテシン
カンプトテシン（５００ｍｇ、１．４４ミリモル）をイオン交換水（１０ｍＬ）で懸濁液とし、蒸留精製した３−トリメチルシリル−１−プロパナル（３．０ｍＬ、過剰）を添加し、続いて濃硫酸（５．５ｍＬ）を氷浴をもちいて０℃で１５分かけて１滴ずつ添加した。攪拌中の上記反応媒質に、過酸化水素水溶液（２ｍＬ）を添加し、続いて水１ｍＬ中硫酸鉄７水和物（１５６ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間さらに攪拌した。反応混合物を氷冷水で稀釈し、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。集めた有機部分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して６５％の収率で粗製品である生成物を得た。粗製品である生成物を９０％クロロホルム−メタノール混合物溶液を用いてシリカゲル上で精製して０．４ｇの目的化合物を得た（収率＝５４％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．０１δ（９Ｈ，ｓ）；０．４８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．５３δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６ｄ（１Ｈ，ｓ）：５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ１．０３，７．５８，９．６２，２３．４８，３０．２３，５１．７，６５．２３，７２．３６，９６．４３，９６．４３，１１８．８８，１２７．５１，１２８．３１，１２８．７０，１２９．６９，１３０．４８，１３１．４４，１３５．９５，１４３．４６，１４５．４２，１４７．２０，１５０．１５，１５６．７４，１７２．５８
ＦＡＢ−ＭＳ：４４９（Ｍ＋１）
実施例２７
２０−Ｏ−アセチル−７−［（β−トリメチルシリル）エチルチオ］カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつトリメチルシリルエタンチオール（０．２５ｍＬ）を徐々に添加し、反応混合物を換気装置中、アルゴンの風船気圧で１５時間攪拌した。１５時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目的化合物の粗製品である生成物を約８０％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．０１δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；０．９８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１．８９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；３．０５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５２３（Ｍ＋１）
実施例２８
７−［（β−トリメチルシリル）エチルチオ］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（エチルチオ）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し、目的化合物を得た（６９ｍｇ、７６％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．０１δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；０．９８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１．８９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；３．０５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４８１（Ｍ＋１）
実施例２９
２０−Ｏ−アセチル−７−［（トリメチルシリル）メチルチオ］カンプトテシン
中間体のトリフラート（１００ｍｇ、０．１８６ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下で０℃に冷却した。それにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５７ミリモル）を添加し、かつ（トリメチルシリル）メタンチオール（０．２ｍＬ）を徐々に添加し、反応混合物を換気装置中、アルゴンの風船気圧で１５時間攪拌した。４８時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２０ｍＬ×４）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して目的化合物の粗製品である生成物を約７０％の収率で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．１５δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（２Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５ｄ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５ｄ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５５δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０９（Ｍ＋１）
実施例３０
７−［（トリメチルシリル）メチルチオ］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−（メチルチオ）カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約３時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にして、化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し、目的化合物を得た（５９ｍｇ、６７％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．１５δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（２Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４６７（Ｍ＋１）
実施例３１
２０−デオキシカンプトテシン（実施例３７で使用）
カンプトテシン（５００ｍｇ、１．４４ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、ラウスソン試薬（２９０．５ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。反応混合物を不活性雰囲気中、９０℃に昇温し１０時間加熱した。得られた均一な反応混合物を濃縮し、有機部分をクロロホルム（２５ｍＬ）に注加し、水溶液部分をクロロホルム（２５ｍＬ×３）で繰り返し抽出した。有機の部分を合わせて濃縮し、目的化合物の粗製品である生成物を得た。この粗製品をメタノール中１０％クロロホルム溶液を用い、「フロリシル」床でフラッシュクロマトグラフに供し、収率４０％でジアステレオマー混合物の目的化合物を得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．０７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６９δ（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．５９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．６２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７１δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．０１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；８．４７δ（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ１１．１，２５．２５，２９．６，４５．８１，４９．９３，６６．０４，９９．７６，１２０．７９，１２８．１０，１２８．２４，１２８．７２，１２９．８，１３０．７３，１３１．２，１４６．１２，１４７．２７，１４９．０６，１５８．０１及び１７１．０１
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１．２
実施例３２
２０−（メタンスルホニル）カンプトテシン（実施例３３で使用）
ジクロルメタン１００ｍＬ中カンプトテシン（２．０ｇ、５．７ミリモル）の懸濁液にピリジン２０ｍＬ及びメタンスルホニルクロライド６．５ｍＬを添加した。この混合物を窒素雰囲気中室温で３１日間攪拌した。その結果、均一な溶液に変わった。高い真空で溶媒を除去した。残さをエチルアセテートを展開液としてフラッシュカラムクロマトグラフにより精製した。１．１３５ｇの２０−メシルカンプトテシンを収率４６％で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３８δ（１Ｈ，ｓ）；８．２３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６６δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６２δ（１Ｈ，ｓ）；５．６４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）；５．３６δ（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）；５．２９δ（２Ｈ，ｓ）；３．３２δ（３Ｈ，ｓ）；２．２９δ（２Ｈ，ｍ）；０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例３３
２０−デオキシカンプトテシン
ジオキサン３０中２０−メシルカンプトテシン（０．５９ｇ、１．３８ミリモル）の溶液に沃化ナトリウム０．３０ｇ及びトリブチルスタニルヒドライド（０．９０ｍＬ、２．５当量）を添加した。混合物を４時間環流加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル５０ｍＬで稀釈した。沈殿物を濾過した。母液をヘキサン５０ｍＬで稀釈した。沈殿物を集め、クロロホルムに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、２０−デオキシカンプトテシン０．３８６ｇを収率６９％で得た。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３９δ（１Ｈ，ｓ）；８．２２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８３δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６６δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．１８δ（１Ｈ，ｓ）；５．６４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；５．３６δ（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；５．２９δ（２Ｈ，ｓ）；３．６２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．０９δ（２Ｈ，ｍ）；１．０９δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例３４
２０−Ｏ−アセチル−７−［（γ−トリメチルシリル）−α−プロペニル］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−トリフラート（１００ｍｇ、０．１８５５ミリモル）を無水及び脱ガス無水ジメチホルムアミド（５ｍｌ）及び塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ミリモル）に添加した。これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラヂウム（０）（１７ｍｇ、０．３７１ミリモル）、続いてトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で約３０分間攪拌した。次にプロペニリックトリメチルシラン［（３−トリメチルシリル）−１−プロペン］（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間混合した。得られた暗茶色の反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で稀釈し、濾過し、水（１５ｍＬ）で洗った。濃縮して得られた粗製品である生成物を、「フロリシル」の丸床でフラッシュし、分別物を集め、濃縮し、真空下で乾燥して、分析した。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．２６δ（９Ｈ，ｓ）；０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．０２δ（２Ｈ，ｓ）；２．２４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋１）：５０１
実施例３５
２０−Ｏ−アセチル−７−（α−プロペニル）カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−［（γ−トリメチルシリル）プロペン−α−イル］カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を試薬級メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約１５分間攪拌した。得られた反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にして、化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し、目的化合物を得た（４０ｍｇ、５３％）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．０２δ（２Ｈ，ｓ）；２．２４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
実施例３６
７−［（γ−トリメチルシリル）−α−プロペニル］カンプトテシン
２０−Ｏ−アセチル−７−［（γ−トリメチルシリル）−α−プロペニル］カンプトテシン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）を試薬級メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬ水中２５ｍｇ）を加え、混合物を低温で約２時間攪拌した。得られた反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にして化合物のラクトン形を沈殿させた。沈殿生成物を濾過し、水（１０ｍＬ×４）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗い、真空下で乾燥した。薄い黄色の粉末を分析し、目的化合物、即ちＣＰＴ−７−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＴＭＳ及び７−アレニック誘導体、７−［（γ−トリメチルシリル）−α，β−プロパジエニル］カンプトテシン、即ちＣＰＴ−７ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−ＴＭＳに相当する異性化同族体１０％を得た（６０ｍｇ、６３％）。
得られた代表的化合物のＮＭＲスペクトルは以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．２６δ（９Ｈ，ｓ）；０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．０２δ（２Ｈ，ｓ、アセチレニック相当部）；２．２４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
実施例３７
７−エチル−２０−デオキシカンプトテシン
２０−デオキシカンプトテシン（２００ｍｇを水（１０ｍＬ）で懸濁液とし、これに硫酸第一鉄７水和物（４００ｍｇ）を添加し、続いて氷酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１５分間攪拌し、続いて反応温度を約１５℃に維持しながら濃硫酸（４ｍＬ）を１滴ずつ添加した。最後に、上記反応混合物に３０％過酸化水素（０．２ｍＬ）を添加し、室温で３時間攪拌した。有機部分をクロロホルムに加えた。水溶液部分をクロロホルム（５０ｍＬ×５）で繰り返し抽出した。集めた有機部分を水、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を含む部分を濾過し、蒸発させて粗製品として目的の生成物を１２０ｍｇ得た。この粗製品をエチルアセテート−クロロホルム混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフに供して目的の化合物を得た（８５ｍｇ）。
得られた化合物のＮＭＲ測定結果は以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：８．３９δ（１Ｈ，ｓ）；８．２２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８３δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６６δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．１８δ（１Ｈ，ｓ）；５．６４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；５．３６δ（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；５．２９δ（２Ｈ，ｓ）；３．６２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．０９δ（２Ｈ，ｍ）；１．０９δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）及び０．１２δ（９Ｈ，ｓ）
実施例３８
２０−Ｏ−アセチロカンプトテシン
カンプトテシン（２グラム、５．７ミリモル）を無水ピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１５ｍＬ）を発熱反応を維持しながら徐々に添加した。反応を３０分間攪拌し、次に触媒のジメチルアミノピリジン（約７０ｍｇ）を添加し、反応を室温で１２−１５時間続けて完結した。砕氷に反応混合物を入れて生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、冷水、続いて冷エーテルで洗浄した。上記生成物を展開液としてクロロホルムを用い、シリカゲルマトリックスでフラッシュクロマトグラフに供して良好な精製をして、収率８５％で目的の化合物を得た。
得られた代表的化合物のＮＭＲスペクトルは以下の通りである。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ1＝１７．５Ｈｚ；Ｊ2＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１４δ（１Ｈ，ｓ）；７．９７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．０５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３５δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）及び８．４５δ（１Ｈ，ｓ）
上記処方は、カンプトテシノンから２０−Ｏ−アセチルカンプトテシノン及びカンプトテシン−１−オキシドから２０−Ｏ−アセチルカンプトテシン−１−オキシドを調製するのに用いられた。これらの化合物は実施例４及び５に使用された。