(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール中毒症の治療用の薬剤を製造するためのデオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる酸付加塩の１つの使用。
【請求項２】
経皮、経口または非経口投与のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤が、その全重量の０.１ないし９０重量％の活性化合物、および通例の添加剤を含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
薬剤が、その全重量の５ないし２０重量％の活性化合物、および通例の添加剤を含む、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
薬剤が持続作用を有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
活性化合物が無機または有機媒質中の、溶液の形でまたは分散物として存在する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
デオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる酸付加塩の１つを含む、経皮、経口または非経口投与用のアルコール中毒症の治療のための製剤。
【請求項８】
活性化合物が、不透過性裏層、活性化合物溜め、適宜活性化合物の放出を制御する膜、この系を皮膚に固定するための触圧接着剤装置、および適宜、この系の適用前に除去することができる保護層を含む経皮治療系に加えられている、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
有効量のデオキシペガニンおよび／またはその薬学的に許容できる酸付加塩の１つを固体形で、または無機もしくは有機媒質中の溶液もしくは分散液で製剤中に混入し、さらに通例の添加剤を加えることが可能である、アルコール中毒症の治療のための製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
デオキシペガニン（deoxypeganine）およびその薬学的に受容できる酸付加塩は、アルコール中毒症の治療のために使用することができる。これらの物質は好ましくは、連続的に、制御して投与される。医薬投与形は、例えば経口、経皮または別法として非経口投与のための制御放出を可能にする。
【０００２】
本発明は、アルコール中毒症の治療のためのデオキシペガニンおよびその薬学的に適当な酸付加塩の使用に関する。これらの化合物は、連続的に、そして制御して適当な医薬製剤から放出され、この医薬製剤は、例えば経口的、経皮的または別法として非経口的に投与される。
【０００３】
特に、本発明は、アルコール中毒症の治療のための適当な化合物を制御して放出する医薬製剤を入手可能にする。
アルコール依存している患者における急性禁断症状および専門病棟における生命を危険にする禁断譫妄の治療は、今日ではもはや医学の問題ではないが、慢性アルコール中毒症の満足すべき治療法はまだない。治療された飲酒家の約８０％が１年以内に再発する。彼らは、再発に導くアルコールに対する欲求に対して、確かに作用し、高度に許容できる薬剤による助けを必要とする。
【０００４】
人類の問題にもかかわらず、そして慢性アルコール中毒症の問題に関連する莫大な国家的経済的損害にもかかわらず、慢性アルコール中毒症の薬物治療における革新は、世界中そして特にドイツ連邦共和国で沈滞している。
【０００５】
アルコールの効果およびアルコール中毒症を制御するために使用される医薬の場合には、下記のものが区別されなくてはならない：
１．酔い覚まし剤（amethysts）。
２．生命をおびやかすアルコール中毒の治療用の薬剤、例えばナロキソン［ナルカンティ（Narcanti）］、フィゾスチグミン。
３．急性アルコール禁断症状をより楽にするための医薬、例えば神経弛緩剤［ニューロシル（Neurocil）、メレリル（Melleril）］、ピラセタム、クロニジン、カルバマゼピン、および禁断譫妄：クロメチアゾール［ディストラニューリン（Distraneurin）］。
４．アセトアルデヒド段階でアルコールの分解を遮断し、結果として人工のアルコール不耐性を生じる物質。
ジスルフィラム［アンタビュース（Antabuse）］、この群の典型は、アルコール中毒症の治療のために最も頻繁に使用される薬剤である。しかしながらアンタビュースは、このものおよび関連する物質がアルコールに対する欲求を減少させずまたその状態の原因に影響を及ぼしもしないので、治療法ではない。
５．アルコールに対する強迫的欲求（渇望）を満足させ、こうして治療された飲酒家の再発を予防することを目的とする薬剤。特にこれらの薬剤に対する緊急の必要性があるが、慢性アルコール中毒症の治療に有効な薬剤は、まだ見出されていない。
【０００６】
フェンフルオラミンおよびブロモクリプチンを用いた臨床試験は、繰り返されず、確認されなかった。
慢性アルコール中毒症のリチウム治療にかけられた大きな希望は、実現されていない。
【０００７】
最良の結果は、今までのところジメリジンを使用して達成されたが、このセロトニン再取り込み阻害剤［このものは、ノーマッド（Normud）という名前で抗うつ剤として市販された］は、重大な副作用のため回収されねばならなくて、もはや入手することができない。ガランタミン、ヒガンバナ科からのアルカロイドはまだ、現在臨床的に試験されている。
【０００８】
そのため本発明の目的は、経口、経皮またはそうではなく非経口用製剤の制御放出によって、アルコールに対する欲求を減少させることにより有効で実際的なアルコール中毒症の治療を可能にする薬剤の提供である。
この目的は、アルコール中毒症の治療のための製剤およびその使用によって本発明に従って達成されるが、この製剤は、有効量の活性化合物デオキシペガニン（１,２,３,９−テトラヒドロピロロ［２,１−ｂ］キナゾリン）および／またはその薬学的に許容できる酸付加塩の１つより成る。
【０００９】
この達成は、デオキシペガニンの薬理作用が、実際に、先のＵＳＳＲにおいて徹底的に研究されが、デオキシペガニンのものとされるデオキシペガニン含有製剤の、アルコールに対する飲酒家の欲求を減少させるという作用は、今まで記述されなかったので、さらに驚くべきことである。
【００１０】
デオキシペガニンは、ハルメルペガナム（harmel peganum）（Peganum harmala）からの単離によるかまたは合成によって得られる。
その薬理学的特性のために、デオキシペガニンは、可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤群に属する。それは、その作用においてフィゾスチグミン、ネオスチグミンおよびガランタミンに密接に関連するが、また特異性をも有する。デオキシペガニンは、アセチルコリンの分解のみならずドーパミンの分解をも阻害する。
【００１１】
この利点は、そのいくらか低い用量関連コリンエステラーゼ阻害作用を相殺する。デオキシペガニンは、先のソヴィエト連邦において有機チオリン酸エステルによる中毒における解毒剤および予防薬として指定された。
ネオスチグミンと対照的に、デオキシペガニンは、血液脳関門を通過し、そしてコリン作動性毒素の大脳作用に拮抗する。
【００１２】
本発明は、デオキシペガニンまたはその薬学的に受容できる酸付加塩の１つを連続的に、制御して放出する製剤を目的とする。
活性化合物を制御して放出する薬剤形は、先行技術において公知である。そのような製剤による薬学的に活性な化合物の投与は、経口的に、経皮的に、またはそうではなく非経口的に、実施することができる。
【００１３】
本発明の文脈において適当な経口投与用の製剤を以下に説明する。
このような製剤においては、薬学的活性化合物を、例えばセルロースアセテートのような半透膜中にカプセル封入する。ドリルまたはレーザーを使用して小さな穴をカプセル物質にあける。水をこのカプセル物質によって、治療されている患者の体内において吸収させる。薬学的活性化合物は、小さな開口部を通して浸透圧によって所望のように、一定して、そして制御して徐々に送られる。このような系は、米国特許３,７６０,８０５、３,７６０,８０６、３,７６４,９８４、３,８４５,７７０、３,９１６,８９９および３,９８７,７９０中に記載されている。これらの系においては、薬学的活性化合物は、固体形で存在することができるかまたはイオン交換樹脂上に吸収させることができる。
【００１４】
本発明に従う経口投与用の別の系は、米国特許４,１３７,３００中に Sheth および Leeson によって記載されている。この特許には、ろうマトリックスを含有する製剤が記載されている。
【００１５】
本発明の活性化合物は、適当な製剤によって適合させ適当な方法で投与される。固体活性化合物は、溶液で、または分散物として投与することができる。溶液または分散物媒質は、無機性または有機性であることができる。デオキシペガニンのための適当な溶液または懸濁液媒質は、例えば水、シリコーン油または鉱油である。
【００１６】
シリコーン油は、ここでは、線状重合体ジメチルシロキサンを意味するものとして理解され、そして鉱油は、事実上飽和炭化水素の混合物より成る鉱物原料（石油、亜炭タールおよびコールタール、木材、泥炭）から得られる蒸留生成物を意味するものとして理解される。
【００１７】
上記のような製剤による化合物の投与を可能にするために、下記の添加剤をこの系に加えることができる：
酸化防止剤、相乗剤、安定剤、
保存料、
香味矯正剤、
着色剤、
溶媒、可溶化剤、
界面活性剤（乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、泡止め剤）、
粘性−および軟度−影響剤、ゲル形成剤、
吸収促進剤、
吸着剤、
水分保持剤、
潤滑剤（例えば流動性調節剤）、
崩解−および溶解−影響剤、
充填剤（増量剤）、
ペプタイザー、
放出−遅延剤。
【００１８】
このリストは、どの請求項をも完全にはしない。多くの物質が１つの機能のみを果たすのではなく、そのためこれらは、言及される多くの賦形剤群に指定されるべきである。こうして、例えば種々の型のデンプンは、錠剤および散剤製造において充填剤として使用される。しかしながら同時にこれらは、流動性調節剤、吸着剤、ヒドロゲル−形成剤および増粘剤である。
適当な生理学的に受容できる物質は、当業者には公知である。
【００１９】
本発明に従う化合物の経皮投与用の製剤においては、薬学的活性化合物は、マトリックス中に含有されることができ、そのマトリックスからそれが所望のように徐々に、一定して、そして制御して放出される。化合物の放出中のマトリックスの透過性は、拡散に基づく。この型の系は、ドイツ特許ＤＥ ３３１５２７２に記載されている。この系は、不透過性裏層、これに連合し、重合体マトリックスでできた特別に構成された過飽和活性化合物溜め（reservoir）、この溜めに連合する活性化合物に対して透過性の触圧接着剤層、および使用のために再除去することができて、この触圧接着剤層を覆う保護層より成る。溜め層が非常に高い固有粘着性を有し、その結果それが同時に触圧接着剤層である系もまた可能である。
もし活性化合物が皮膚を通して吸収されるならば、このようにして治療されるべき患者は、制御されしかも予め決定することができる活性化合物の供給を受ける。
【００２０】
その他の適当な経皮用製剤は、米国特許３,７４２,９５１、３,７９７,４９４、３,９９６,９３４および４,０３１,８９４に記載されている。これらの製剤は基本的に、両面の一方である裏層、他方の表面である活性化合物に対する透過性接着剤層、および最後に、表面を形成している２つの層の間の活性化合物を含有する溜めより成る。これに代わるものとして、活性化合物はまた、透過性接着剤層中に分布させた多数のマイクロカプセル中に含まれることもできる。各々の場合に、活性化合物は、溜めまたはマイクロカプセルから膜を通して活性化合物に対して透過性の接着剤層中に連続的に放出され、そして活性化合物は、治療されるべき患者の皮膚または粘膜と接触する。マイクロカプセルの場合には、カプセル物質はまた、膜としても作用する。
【００２１】
デオキシペガニンおよびその塩の別法の非経口投与のために適当である製剤は、活性化合物の持続作用を可能にするものである。これに関連して、この製剤は、非水性の注射溶液として投与される。可能な溶媒は、当業者には公知である。言及することができる例は、個々の薬局方が指示する植物油である。落花生油、オリーブ油、アーモンド油、ひまわり油、大豆油およびごま油が卓越している。ひまし油はしばしば、薬剤に対して特に好ましい溶解性を示し；さらに動物由来の油もまた適当である。これらの油類は、生理学的に無作用であって、高度に許容性である。これに対する必要条件は、これらが特別に精製されており、低い酸および過酸化物カウント（counts）を有することである。静脈内投与は、血清との混和性の欠如のために可能ではなく、肺塞栓症を起こす可能性があるので、筋肉内および皮下注射製剤のためのその使用のみが可能である。油性溶液および懸濁液は、非常に長時間（しばしば１ヶ月まで）投与の部位に残留し、活性化合物を長期間にわたって放出する。
【００２２】
デオキシペガニンまたはその薬学的に受容できる酸付加塩の用量は、永続する作用が達成されるほど高くてなくてはならず、そして個々の調整を必要とする。本製剤の活性化合物含量は、製剤の全重量を基にして、好ましくは０.１ないし９０重量％、特に好ましくは５ないし２０重量％である。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明する：
【００２３】
実施例
遺伝的エタノール嗜好ラットの随意アルコール消費におけるデオキシペガニンＨＣｌの影響
実験動物は、各々の場合に、６匹のメスのフィンランド（Finnish）ＡＡラット系統にさかのぼる系統のラットであった。この近交系の動物は、もし純水が付加的にそれらに提供されるならば（自由選択）飲料液体として１０％アルコールを好む。
【００２４】
これらの動物を個々に、室温２３℃で１時間に９回空気交換する型３マクロロン（Makrolon）檻に入れておいた。乾燥飼料顆粒［アルトロミン（Altromin）1311；ビタミン、ミネラル、アミノ酸および微量元素を加えた食物；製造者：Altromin Spezialfutterwerke GmbH、ラーゲ（Lage）］、飲料水およびエタノール溶液（１０％ ｖ／ｖ）は、２０．００時から０８．００時までの暗相の間だけ彼らに無制限量で、すなわち損失のない摂食および飲むことを保証する特別の容器内で、得ることができるようにした。消費された量は、重量計量によって決定し;飲料の量は、自動的にそして継続的に１２の秤量セルの助けによって決定した。飲料の全量に対するエタノール溶液の％で示した各々の比率は、アルコール嗜好の尺度として役立った：０％は、水のみ、エタノール溶液なし、が飲まれたことを意味し、１００％は、排他的にエタノール溶液が飲まれたことを意味する。非処置実験動物の平均アルコール嗜好は、７８％または８３％であった。
結果を下の表中に再現する：
【００２５】
【表１】
0004365533.tif 000002
【００２６】
表が示すように、アルコールに対する欲求は、デオキシペガニンの投与によってかなり減少させることができた。食物の摂取および飲料の全量は、有意には変化しなかった。