(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症疾患の予防および治療のための製剤であって、
下記一般式（Ｂ）
【化１】
0004298915.tif 000024
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4はアルキルＣ１〜Ｃ４、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは３、４、５である）であり、Ｒ６はアルキルＣ１〜Ｃ４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基であり、そしてＷは
【化２】
0004298915.tif 000025
（Ｘは
【化３】
0004298915.tif 000026
である）、
（但し、Ｗが−ＣＨ（Ｘ）ＣＨ２−でかつ、Ｘが−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であるときにはＲ６がＨである場合を除く。）、および
【化４】
0004298915.tif 000027
（Ｘは
【化５】
0004298915.tif 000028
である）、を含む群から選ばれる〕の環式立体障害アミンのモノマーから０．０１〜１０重量％の開始剤の存在下にラジカル重合を行うことにより製造される可溶性ポリマーもしくはコポリマー；
遊離反応性基の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、オキシランを含むポリマー、コポリマー、天然化合物であって、ポリ（ビニルアルコール）、セルロース、（２−ヒドロキシエチル）セルロース、（カルボキシメチル）セルロース、寒天誘導体、ジヒドロキシアルカン誘導体を用いた縮合により得られるポリマー、エチレングリコールもしくはプロピレングリコールのオリゴマーおよびポリマー、遊離のカルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基を含む天然もしくは合成のポリマーからなる群より選ばれ、適切な立体障害アミンを用いたポリマー類似反応によるポリマーまたは天然化合物の付加官能化により製造されるものであり、前記立体障害アミンは、
【化６】
0004298915.tif 000029
〔式中、Ｘは−ＮＨ２、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）、−ＣＨ２Ｂｒであり、Ｒ６はアルキルＣ１〜Ｃ４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の４−Ｘ−１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
下記一般式
【化７】
0004298915.tif 000030
〔式中、ｎは１〜１０であり、Ｘは−ＮＨ２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の４−（ｎ−Ｘ−アルキル）−１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
下記一般式
【化８】
0004298915.tif 000031
〔式中、Ｘは−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）、−ＣＨ２Ｂｒであり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の３−Ｘ−１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン、
下記一般式
【化９】
0004298915.tif 000032
〔式中、Ａは−ＣＯＯＨ（塩化物、混合無水物、活性化エステル、アジ化物）、グリシジルエステルであり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の２，２，５，５−テラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボン酸または酸誘導体、を含む群より選ばれる、ポリマー、コポリマー、天然化合物、からなる群より選ばれる、立体障害アミンの誘導体０．１〜９９．９重量％を含む製剤。
【請求項２】
下記式
【化１０】
0004298915.tif 000033
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の（１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アクリレート、（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の（１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタクリレート、
下記一般式
【化１１】
0004298915.tif 000034
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル（ｎ＋１）−（アクリロイルアミノ）アルカノエート、（１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（ｎ＋１）−（メタクリロイルアミノ）アルカノエート、
下記式
【化１２】
0004298915.tif 000035
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の（２−アクリロイルオキシエチル）１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキシレート、（２−メタクリロイルオキシエチル）１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキシレート、
下記式
【化１３】
0004298915.tif 000036
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−４−アクリロイルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−Ｒ６−４−メタクリロイルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
下記一般式
【化１４】
0004298915.tif 000037
（式中、ｍは１〜１０であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−｛ｍ−〔（１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕アルキル｝アクリルアミド、Ｎ−｛ｍ−〔（１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル〕アルキル｝メタクリルアミド、
下記式
【化１５】
0004298915.tif 000038
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）アクリルアミド、Ｎ−（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）メタクリルアミド、
下記式
【化１６】
0004298915.tif 000039
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−（１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）アクリルアミド、Ｎ−（１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メタクリルアミド、
下記式
【化１７】
0004298915.tif 000040
（式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−｛ｎ−〔（１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）カルバモイル〕アルキル｝アクリルアミド、Ｎ−｛ｎ−〔（１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）カルバモイル〕アルキル｝メタクリルアミド、
下記式
【化１８】
0004298915.tif 000041
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イルアクリレート、１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イルメタクリレート、
下記一般式
【化１９】
0004298915.tif 000042
（式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル（ｎ＋１）（アクリロイルアミノ）アルカノエート、１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル（ｎ＋１）（メタクリロイルアミノ）アルカノエート、
下記一般式
【化２０】
0004298915.tif 000043
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロピロール−２，５−ジオン、
下記一般式
【化２１】
0004298915.tif 000044
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の４−Ｒ６−１−アクリロイル−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン、４−Ｒ６−１−メタクリロイル−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン、
下記一般式
【化２２】
0004298915.tif 000045
（式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−｛ｎ−〔（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）カルバモイル〕アルキル｝アクリルアミド、Ｎ−｛ｎ−〔（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）カルバモイル〕アルキル｝メタクリルアミド、からなる群より選ばれる環式立体障害アミンのモノマーを含むモノマーから、重合混合物の重量を基準として０．０１〜１０重量％の量の光、熱もしくはＵＶ開始剤を用いて、ラジカル重合により製造された可溶性ポリマーもしくはコポリマーを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
炎症疾患の予防および治療のための製剤であって、
下記式
【化２３】
0004298915.tif 000046
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の２−アクリロイルオキシエチル１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボキシレート、２−メタクリロイルオキシエチル１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボキシレート、より選ばれる環式立体障害アミンのモノマーから、重合混合物の重量を基準として０．０１〜１０重量％の量の光、熱もしくはＵＶ開始剤を用いて、ラジカル重合により製造された可溶性ポリマーもしくはコポリマーである立体障害アミンの誘導体０．１〜９９．９重量％を含む製剤。
【請求項４】
ポリマー中に存在するアミノ基はハロゲン化水素、酢酸、プロピオン酸、硫酸、クエン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸および桂皮酸からなる群より選ばれる酸により部分的にまたは完全に中和されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
アクリル酸およびメタクリル酸、アルキルアクリレートおよびメタクリレート、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、（アルキルオキシ）アルキルアクリレートおよびメタクリレート、（アシルオキシアルキル）アクリレートおよびメタクリレート、アクリルアミドおよびメタクリルアミド、置換Ｎ−アルキルアクリルアミドおよびＮ−アルキルメタクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシアルキル）アクリルアミドおよびＮ−（ヒドロキシアルキル）メタクリルアミド、１−ビニル−２−ピロリドン、ジアセトンアクリルアミド〔Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド〕からなる群より選ばれるビニルモノマーを含む重合混合物から製造される、請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
下記式
【化２４】
0004298915.tif 000047
の１，１’−ジビニル−３，３’−（エタン−１，１’−ジイル）ジ（２−ピロリドン）、
下記式
【化２５】
0004298915.tif 000048
のエチレンジアクリレート、エチレンジメタクリレート、
下記式
【化２６】
0004298915.tif 000049
（式中、ｎは２〜２０である）のポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレートからなる群より選ばれる架橋剤を０．０１〜４０％含む重合混合物から製造される、請求項１〜５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
下記式
【化２７】
0004298915.tif 000050
〔式中、
【化２８】
0004298915.tif 000051
はハロゲン、トシル、アセテート、シトレート、スルフェート、シンナメート、トルエン−４−スルホネートである）の１−アルキル−４−（または２−または３−）ビニルピリジニウムハロゲン化物、
下記式
【化２９】
0004298915.tif 000052
（式中、
【化３０】
0004298915.tif 000053
はハロゲン、トシル、アセテート、シトレート、スルフェート、シンナメート、トルエン−４−スルホネートであり、ｎは２〜１０である）のＮ−〔ｎ−（アクリロイルオキシ）アルキル）〕−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−メチルアンモニウムハロゲン化物、Ｎ−〔ｎ−（メタクリロイルオキシ）アルキル）〕−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−メチルアンモニウムハロゲン化物、
下記一般式
【化３１】
0004298915.tif 000054
（式中、
【化３２】
0004298915.tif 000055
はハロゲン、トシル、アセテート、シトレート、スルフェート、シンナメート、トルエン−４−スルホネートであり、ｎは２〜１０である）のＮ−〔ｎ−（アクリロイルアミノ）アルキル）〕−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−メチルアンモニウムハロゲン化物、Ｎ−〔ｎ−（メタクリロイルアミノ）アルキル）〕−Ｎ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−メチルアンモニウムハロゲン化物、
さらなる第四級化により第四級塩が得られる重合可能な第三級アミン、
下記式
【化３３】
0004298915.tif 000056
の４−（または２−または３−）ビニルピリジン、
下記式
【化３４】
0004298915.tif 000057
（式中、ｎは２〜１０である）のＮ−〔ｎ−（アクリロイルアミノ）アルキル〕ジアルキルアミン、Ｎ−〔ｎ−（メタクリロイルアミノ）アルキル〕ジアルキルアミン、
下記一般式
【化３５】
0004298915.tif 000058
（式中、ｎは２〜１０であり、Ｒ２、Ｒ３はアルキルＣ１−４である）のｎ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）アルキルアクリレート、ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）アルキルメタクリレートからなる群より選ばれる、全体の混合物を基準として１．０×１０−６〜１０重量％の濃度の重合可能な第三級アミンまたは重合可能な第四級アンモニウム塩を含む重合混合物から製造される、請求項１または３記載の製剤。
【請求項８】
ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（メタクリル酸ナトリウム）、寒天、ゼラチンからなる群より選ばれる他のポリマーと混合することにより得られる複合材系からなる、請求項１〜５および７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項９】
可溶性複合材系は、Ｎ−ビニルピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれる適切なモノマー中に溶解され、そして続いて重合されて、可溶性または不溶性複合材材料とされたものである、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
可溶性複合材系は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、α，ω−アルカンジオール、α，ω−アルカンジアミン、アルカン二酸（ハロゲン化物、活性化エステル、ジアジ化物）、α，ω−アルカンジイルイソシアネートからなる群より選ばれる重縮合を受けるポリマーを含む混合物中に存在する、請求項８記載の製剤。
【請求項１１】
複合材系は、下記式
【化３６】
0004298915.tif 000059
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４はアルキルＣ１〜Ｃ４であり、Ｒ６はアルキルＣ１〜Ｃ４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基であり、そしてＷは
【化３７】
0004298915.tif 000060
（Ｘは
【化３８】
0004298915.tif 000061
である）、
（但し、Ｗが−ＣＨ（Ｘ）ＣＨ２−でかつ、Ｘが−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であるときにはＲ６がＨである場合を除く。）、および
【化３９】
0004298915.tif 000062
（Ｘは
【化４０】
0004298915.tif 000063
である）、を含む群から選ばれる〕、または
下記の式
【化４１】
0004298915.tif 000064
（式中、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）アクリルアミド、Ｎ−（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）メタクリルアミド、
下記一般式、
【化４２】
0004298915.tif 000065
（式中、ｎは１〜１０であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）のＮ−｛ｎ−〔（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）カルバモイル〕アルキル｝アクリルアミド、Ｎ−｛ｎ−〔（７−Ｒ６−７−アザジスピロ〔５．１．５．３〕ヘキサデカン−１５−イル）カルバモイル〕アルキル｝メタクリルアミド、の立体障害環式アミンの誘導体を０．１〜１５重量％の量で含む請求項８〜１０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１２】
立体障害アミンの誘導体は、下記式
【化４３】
0004298915.tif 000066
（式中、Ｘは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、アシルオキシ、アシルアミノ基であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の４−Ｘ−１−Ｒ６−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
下記式
【化４４】
0004298915.tif 000067
（式中、Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、アシルオキシ、アシルアミノ基であり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボン酸、
下記式
【化４５】
0004298915.tif 000068
（式中、Ｙは−ＣＯＯＨであり、Ｒ６はアルキルＣ１−４、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である）の１−Ｒ６−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボン酸、からなる群より選ばれる、請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アルキルアクリレート）、ポリ（アルキルメタクリレート）、寒天、ゼラチンからなる群より選ばれる他のポリマーと混合することにより得られる複合材系中に０．１〜１５重量％の量で含まれる、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
１−ビニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−アセトキシエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルメタクリレートからなる群より選ばれる適切なモノマー中に溶解されて、続いて重合されて可溶性または不溶性の複合材材料となった複合材系中に０．１〜１５重量％の量で含まれる、請求項１２記載の製剤。
【請求項１５】
ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、アルカン−α，ω−ジオール、アルカン−α，ω−ジアミン、アルカンジオイルジハロゲニド、ジイソシアネートからなる群より選ばれる縮合を受けるポリマーを含む複合材混合物中に０．１〜１５重量％の量で含まれる、請求項１１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は広い生体学的範囲を網羅してラジカル掃去能力を有する炎症の症状を防止しそして治療するための製剤に関する。この製剤は酸素還元により生じるラジカルの大量増殖および反応性酸素生成物の生成に伴う種々の深さで広がる皮膚、ハイド、顔および筋肉表面の負傷および傷の治療および防止に応用可能である。
【０００２】
背景技術
ＵＶ、ガンマ、Ｘ−線および同様の放射線のような種々のタイプの放射線の効果並びに負傷したときまたは特定の病気の結果としての、酸素過剰、外来生体により、生体は種々の深さで皮膚、顔および筋肉に影響を与える表面の傷害に苦しむことがある。負傷時に、反応性酸素化合物の生成に伴う酸素還元によりラジカルの大量増殖が起こる。ラジカル増殖の理由は、負傷時のレドックス酵素システムの配位の欠陥および存在する白血球の活性による。反応性酸素化合物は、殆どラジカルの性質であり、生体システムに攻撃的な衝撃を与え、そしてしばしば修復不可能な変化、例えば、脂質、タンパク質またはＤＮＡとの反応を起こし、そして生体システムに対する反応性酸素生成物の悪影響を防止する生理学的保護機構に対する損傷を生じる。同様に、酵素システムは活性化され、それが反応性酸素生成物の発生に寄与する。
【０００３】
生体内に生理学的に存在する保護システムはビタミンＣ、Ｅ、グルタチオンのような低分子量化合物であるか、または、酵素、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオン、レダクターゼ、ペルオキシダーゼまたはシクロオキシゲナーゼのような高分子量化合物である。深い組織の損傷の場合には、上記の化合物は白血球の食細胞の活性とともに、満足できる治療効果を確保することができる程度にフリーラジカルの増殖を抑制することができない。
【０００４】
もし、傷がバクテリアにより攻撃されると、反応性酸素ラジカルは組織に対して損傷を与えるが、バクテリアの増殖を止めるのに十分でなく、組織の巨大分子の分解を起こさせ、そして白血球の侵入を伴い、化膿を起こす主たる原因となる。次いで、バクテリアフローラの生成が抑制されたとしても、このようなラジカルは過剰のシトキン生成を起こし、そして、線維芽細胞の増殖を促進し、そして、豊富な肉芽化のために、上皮形成が抑制され、そして再び治癒プロセスが遅くなる。
【０００５】
従来の医学治療は殆ど炎症段階に集中しており（バクテリア除去性の抗生物質、プロスタグランジンを含む肉芽化薬剤の使用）、そして上皮形成段階においては殆ど不十分であり、例えば、傷の治療は行うが、肉芽化が行われにくいかまたは肉芽化は旺盛であるが、傷が上皮形成に向かわない。
【０００６】
発明の要旨
炎症疾患の防止および治療のための製剤の本発明の目的は、上記の不便をかなりの程度排除することである。製剤は、０．１〜９９．９重量％の立体障害アミンの誘導体を含み、この立体障害アミンの誘導体は、
【０００７】
下記一般式（Ａ）
【化９０】
0004298915.tif 000002
【０００８】
〔式中、ＲA 〜ＲF は種々の組み合わせおよび表示でアルキルＣ1 〜Ｃ4 、−（ＣＨ2 ）n −（ｎは３、４、５である）、ビニル重合性基であり、Ｒ6 は個々またはいずれかの組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の脂肪族アミンモノマーを個々にまたは組み合わせとして含む重合混合物中において、０．０１〜１０重量％の開始剤の存在下にラジカル重合を行うことにより製造される可溶性ポリマーもしくはコポリマー；
【０００９】
下記一般式（Ｂ）
【化９１】
0004298915.tif 000003
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 はアルキルＣ1 〜Ｃ4 、−（ＣＨ2 ）n −（ｎは３、４、５である）であり、Ｒ6 は個々にまたはいずれかの組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基であり、そしてＷは
【００１０】
【化５１】
0004298915.tif 000004
【００１１】
（Ｘは
【化９３】
0004298915.tif 000005
である）、
【００１２】
【化９４】
0004298915.tif 000006
【００１３】
（Ｘは
【化５２】
0004298915.tif 000007
【００１４】
である）、および−Ｏ−，−ＯＣＨ2 −（Ｒ1 〜Ｒ4 は１個の重合性ビニル基を有する基である）を含む群から選ばれる〕の環式立体障害アミンのモノマーから０．０１〜１０重量％の開始剤の存在下にラジカル重合を行うことにより製造される可溶性ポリマーもしくはコポリマー；
【００１５】
下記一般式（Ｆ）
【化９６】
0004298915.tif 000008
【００１６】
〔式中、ＲA 〜ＲF は種々の組み合わせおよび表示のアルキルＣ1 〜Ｃ4 、−（ＣＨ2 ）n −（ｎは３、４、５である）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル（ハロゲン化物、活性化エステル、アジ化物）、イソシアナトアルキルであり、Ｒ6 は個々にまたはいずれかの組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の二官能性立体障害アミンの重縮合を行うことにより製造される可溶性ポリマー；
【００１７】
下記一般式（Ｇ）
【化９７】
0004298915.tif 000009
【００１８】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 はアルキルＣ1 〜Ｃ4 、−（ＣＨ2 ）n −（ｎは３、４、５である）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル（ハロゲン化物、活性化エステル、アジ化物）、イソシアナトアルキルであり、Ｒ6 は個々にまたはいずれかの組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基であり、そしてＷは
【００１９】
【化９８】
0004298915.tif 000010
【００２０】
（Ｒ1 〜Ｒ4 はヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル（ハロゲン化物、活性化エステル、アジ化物）、イソシアナトアルキルである）、−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）ＣＨ2 −（Ｘは
【００２１】
【化９９】
0004298915.tif 000011
【００２２】
であり、ｎは１〜１０であり、ｍは２〜１０である）の基から選ばれる〕
【００２３】
【化１００】
0004298915.tif 000012
【００２４】
（式中、Ａ、ＢはＯＨ、ＮＨ2 、ＣＯＯＨである）の二官能性立体障害アミンの重縮合により製造される可溶性ポリマーもしくはコポリマー；
【００２５】
一般式（Ｇ）の二官能性環式立体障害アミンと、下記一般式（Ｈ）
【化１０１】
0004298915.tif 000013
【００２６】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 はアルキルＣ1 〜Ｃ4 、−（ＣＨ2 ）n −（ｎは４または５である）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルまたはその反応性誘導体であり、Ｒ6 は個々にまたはいずれかの組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基であり、そしてＷは−Ｏ−、−ＯＣＨ2 −、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2 −（Ｒ1 〜Ｒ4 がヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルである）、−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）ＣＨ2 −（Ｘは−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）、−ＮＣＯ、
【００２７】
【化１０２】
0004298915.tif 000014
（ｎは２〜１０であり、ｍは１〜１０である）からなる群より選ばれる〕の０．１〜１５重量％の量（合計の重合混合物を基準）の一官能性環式立体障害アミンとの重縮合により製造される可溶性コポリマー；
下記一般式（Ｏ）
【００２８】
【化１０３】
0004298915.tif 000015
【００２９】
〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は組み合わせまたはいずれかの表示のアルキルＣ1 〜Ｃ4 、−（ＣＨ2 ）n −（ｎは３〜５である）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルであり、Ｒ6 はいずれかの表示のアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは酸素基であり、そしてＷは−Ｏ−、−ＯＣＨ2 −、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2 −、−ＣＨ（Ｘ）−、−ＣＨ（Ｘ）ＣＨ2 −（Ｘは
【００３０】
【化１０４】
0004298915.tif 000016
【００３１】
であり、Ｒ1 、Ｒ2 はアルキルＣ1 〜Ｃ10である）からなる群より選ばれる〕の立体障害アミンの誘導体；
【００３２】
遊離反応性基の−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、オキシランを含むポリマー、コポリマー、天然化合物であって、ポリ（ビニルアルコール）、セルロース、（２−ヒドロキシエチル）セルロース、（カルボキシメチル）セルロース、寒天誘導体、ジヒドロキシアルカン誘導体を用いた縮合により得られるポリマー、エチレングリコールもしくはプロピレングリコールのオリゴマーおよびポリマー、適切な立体障害アミンを用いたポリマー類似体化反応によるポリマーまたは天然化合物の付加官能化により製造される、遊離カルボキシル基、アミノ基またはアルデヒド基を含む天然もしくは合成のポリマーで、前記立体障害アミンは、
【００３３】
【化１０５】
0004298915.tif 000017
【００３４】
〔式中、Ｘは−ＮＨ2 、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）、−ＣＨ2 Ｂｒであり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の４−Ｘ−１−Ｒ6 −２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
【００３５】
下記一般式
【化１０６】
0004298915.tif 000018
【００３６】
〔式中、ｎは１〜１０であり、Ｘはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、混合無水物、活性化エステル、アジ化物）であり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の（ｎ−Ｘ−アルキル）−１−Ｒ6 −（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミン、
【００３７】
下記一般式
【化１０７】
0004298915.tif 000019
【００３８】
〔式中、ｎは１〜１０であり、Ｘは−ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性エステル、混合無水物、アジ化物）、−ＮＣＯであり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の１−Ｒ6 −（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（ｎ＋１）−Ｘ−アルカノエート、
【００３９】
下記一般式
【化１０８】
0004298915.tif 000020
【００４０】
〔式中、ｎは１〜１０であり、Ｘは−ＮＨ2 、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性エステル、混合無水物、アジ化物）であり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1 〜Ｃ4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の４−（ｎ−Ｘ−アルキル）−１−Ｒ6 −２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
【００４１】
下記一般式
【化１０９】
0004298915.tif 000021
【００４２】
〔式中、Ｘは−ＮＨ2 、−ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）、−ＣＨ2 Ｂｒであり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1-4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の３−Ｘ−１−Ｒ6 −２，２，５，５−テトラメチルピロリジン、
【００４３】
下記一般式
【化１１０】
0004298915.tif 000022
〔式中、ｎは１〜１０であり、Ｘは−ＮＨ2 、−ＯＨ、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＨ（ハロゲン化物、活性化エステル、混合無水物、アジ化物）であり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1-4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の１−Ｒ6 −（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）（ｎ＋１）−Ｘ−アルカノエート、
【００４４】
下記一般式
【化１１１】
0004298915.tif 000023
【００４５】
〔式中、Ａは−ＣＯＯＨ（塩化物、混合無水物、活性化エステル、アジ化物）、グリシジルエステルであり、Ｒ6 は個々にまたは組み合わせでアルキルＣ1-4 、Ｈ、ＯＨまたは付加酸化により得られる酸素基である〕の１−Ｒ6 −２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボン酸
含む群より選ばれる、天然もしくは合成のポリマー、
から選ばれるポリマー、コポリマー、天然化合物、
から群より選ばれる。
【００４６】
本発明のさらなる開発および改良は従属請求項に挙げられた種々の化合物、および、次の実施例に示されるかかる化合物の製造および効果を参照することにより示される。本発明は、立体障害アミノ基が反応性酸素誘導体を実質的に消失させることができ、この為、損傷した組織を素早く治癒させることができることを新たに発見したことに基づく。生体に対する効果の機構は記載されないが、酸素反応性基の排除の化学作用はポリマー系に対して説明されるものと同様であることができる。このようなアミンの酸化状態（ヒドロキシルアミンまたはニトロキシド）の存在は、損傷した組織の治癒を加速する。というのは、生体組織内で生成した、過酸化水素、有機過酸化物ラジカル、ハイパーオキシド等のような酸化剤またはフリーラジカルとの再結合により、かなり広い範囲の化合物は掃去できるからである。
【００４７】
本発明の製剤に含まれる化合物には、重合性立体障害アミンから形成される可溶性もしくは架橋したポリマーまたはコポリマーが含まれる。ここで、重合性アミンから形成される重合体もしくはシーケンスのほか、適切なモノマー、有利には親水性のモノマーが含まれてもよい。アミノ基への接近可能性は立体的な観点から実質的に制約されている。化合物の基に由来する安定な遊離された基はラジカル重合を開始することができない。立体障害アミンは重合においてその初期状態で残り、即ち、アミンとして残り、または、ある場合には、より高い酸化状態で残り、即ち、ヒドロキシアミンまたはニトロキシドとして残る。
【００４８】
このタイプのアミンまたはその誘導体は好ましくは酸素およびその還元誘導体、例えば、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、アルキルペルオキシド、アルキルハイパーオキシド等と反応し、そして破壊的な酸化から組織を保護する。親水性ポリマーはゲル、ホイル、治療用コンタクトレンズ、パウダー等の形の医薬品における用途に適切である。フォーム、スポンジ等のような適切な形状がある。上記のポリマー系は負傷した組織から水分を同時に除去することができる。
【００４９】
塩化物、活性化エステル、混合無水物のような二官能性および多官能性酸誘導体または二官能性イソシアネートのような反応性誘導体と、二官能性または多官能性アルコール、アミン、アミノアルコールとの縮合により、ポリエステル、ポリアミド、ウレタンまたはそれらの組み合わせ化合物の生成時に製造されるポリマーの製造において同一の効果が得られる。縮合により生成されるこのようなポリマーにおいて、適切な反応性基を備えたビルトインされた立体障害アミンを含むことが勿論前提である。縮合により製造されるこのようなポリマーは、重合条件によって、可溶性の形態または架橋された形態で製造されることができる。
【００５０】
新たな製剤との関係において、第四級アンモニウム塩の抗バクテリア効果が用いられてよく、そしてこの場合、立体障害アミンおよびその酸化誘導体のポリマー誘導体の治療効果は第四級アンモニウム塩のポリマー誘導体の治療効果と組み合わされることができ、それにより、実質的に長期間の治療効果が達成され、このような治療効果は汚染されることなくポリマー系を適用するために必要なことでありうる。例えば、義歯における改良された抗バクテリア効果は、結合された第四級アンモニウム塩の存在により確保でき、この結合された第四級アンモニウム塩は、上記の特定の重合混合物と、重合可能な第四級アンモニウム塩とを共重合させることによって、または、第四級アンモニウム塩の前駆体と共重合させ、続いて第四級化を行うことによって、或いは、第四級化が続いて行われるようにして置換アミンを縮合させることによって製造できる。
【００５１】
コポリマーの製造方法は、幾つかの上記のビニルモノマーまたはその組み合わせ、重合性の立体障害アミンまたはその混合物、または、ある場合には、ヒドロキシルアミン誘導体、そして、必要ならば、架橋剤および開始剤、を含む重合混合物を重合させ、可溶性または不溶性ポリマーの粉末を形成させ、または、ホイル、レンズ等のような重合成形型中において成形品を形成させることからなる。親水性ゲル製品の製造において、第一の段階において、アミン、ヒドロキシルアミンまたはニトロキシド基により表される種々の酸化状態の立体障害アミンおよびアミノ基を含む粉末の親水性ポリマー、または、種々の酸化状態を有する種々のタイプの立体障害第二級アミン誘導体の粉末のポリマー形態のもの（これらは組み合わされてよい）が製造され、第二段階で、所望のゲルがこのような混合物から製造される。
【００５２】
ゲルコポリマー構造の利点は治療される傷を完全に覆うことができることである。種々の促進医薬品も上記の方法で製造されるゲルに添加されてよい。
【００５３】
重縮合により製造されるポリマーはポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはその混合物である。重縮合は、二官能性立体障害アミンを用いて、または、他の二官能性モノマーの存在下に行われる。このようなポリマーの製造は重縮合によるポリマーの製造の一般的なルールに支配される。
【００５４】
縮合により生成される可溶性および不溶性の両方のポリマーには、適切な誘導体の手段によって、第四級アンモニウム塩が取り込まれてよい。前駆体はさらに第四級化されねばならない。
【００５５】
図面の説明
図１は例１６に記載の過酸化水素による酸化の後のコンタクトレンズ中の固定化されたニトロキシド基のＥＰＲスペクトルを示す。
【００５６】
実施例
例１
８０ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．５ｇのＮ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）メタクリルアミド、０．６ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）（ＡＩＢＮ）の混合物を１０００ｍｌのベンゼン中で７０℃で１２時間加熱した。生成したポリマーを１０００ｍｌのベンゼンを用いて室温で抽出した。粉末化されたポリマーを、水とポリ（エチレングリコール）３００（マクロゴルム３００）との混合物中で攪拌し、治療用途に適する、要求されるコンシステンシーのゲルを得た。
【００５７】
例２
例１に記載された通りに製造された重合混合物に、０．０８ｇの２−ジメチルアミノエチルメタクリレートを添加し、１０００ｍｌのベンゼン中で７０℃の温度で１２時間加熱した。コポリマーを１０００ｍｌのベンゼンを用いて室温で抽出し、１０ｍｌのヨウ化メチルと室温で４８時間反応させ、１０００ｍｌのベンゼンのみでさらに２日間置いた。得られた粉末化されたポリマーを乾燥した。
【００５８】
例３
例１により製造されたポリマーを、コポリマーのポリ〔（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）−コ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルトリメチルアンモニウムブロミド〕の４％水溶液と混合し、得られたポリマー中のアンモニウム塩の濃度は１０- 5 ｇ／ｋｇであった。
【００５９】
例４
７０ｇの１−ビニルピロリジン−２−オン、１０ｇの２−メトキシエチルメタクリレート、７ｇのＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アクリルアミド、０．５ｇの１，１’−ジビニル−３，３’−（エタン−１，１−ジイル）ジ（２−ピロリドン）、０．１ｇのＡＩＢＮを３００ｍｌのメタノール中、６０℃で１０時間加熱した。得られたコポリマーをエタノールで抽出し、そして乾燥後に粉砕した。コポリマーは水中で膨潤し、６７％までの水分を維持した。
【００６０】
例５
６０ｇの２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルメタクリレート、３ｇの２−（メタクリロイルオキシ）エチル−１−Ｒ6 −２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボキシレート、０．２ｇの４−ビニルピリジン、０．５ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．５ｇのＡＩＢＮの混合物を９５０ｍｌのトルエン中、７２℃で１１時間加熱した。このコポリマーを、２５℃で、５００ｍｌのエタノールと５００ｍｌのベンゼンと１０ｍｌのヨウ化メチルの混合物と７２時間反応させた。溶剤を除去した後に、２５０ｍｌの水および２５０ｍｌのポリエチレングリコール３００（マクロゴルム３００）を得られたポリマーに添加してゲルを製造した。
【００６１】
例６
１００ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．４ｇのエチレングリコールジメタクリレート、１ｇの２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン、６ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルメタクリレートおよび０．０３ｇの２−ジメチルアミノエチルメタクリレートを、ポリプロピレンホイル上で、１８ｃｍの距離からインラインで配置された幾つかの１７５ＷのＵＶランプを用いて１０分間重合させた。１ｍｍの厚いホイルが得られ、これを、０．３％のヨウ化メチルを含むエタノール／アセトン混合物（１：１）と４８時間反応させた。ホイルは水中で膨潤し、３６％の水を吸収することができる。
【００６２】
例７
１００ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．４ｇのエチレングリコールジメタクリレート、１ｇの２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン、６ｇのＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタクリルアミドを、ポリプロピレンホイル上で、１８ｃｍの距離からインラインで配置された幾つかの１７５ＷのＵＶランプを用いて１０分間重合させた。１ｍｍの厚さのホイルが得られ、これを３０％エタノールで抽出した。ホイルは水中で膨潤し、３６％の水を吸収することができた。実用のために、ホイルは医薬目的の分子量３００のポリ（エチレングリコール）としても知られている、５０％マクロゴルム３００（Czech Pharmacopoeia 参照) 中に膨潤することができる。
【００６３】
例８
１０００ｍｌのトルエン中の１００ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、５ｇの２−アセトキシエチルメタクリレート、１−メタクリロイル−３，３，５，５−テトラメチルピペラジン、０．５ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．０２ｇの２−（メタクリロイルオキシ）エチル−トリメチルアンモニウムヨージド、０．５ｇのＡＩＢＮを７２℃で１１時間加熱した。ベンゼンで抽出し、そして乾燥した後に、コポリマーは、水と４００の分子量のポリ（エチレングリコール）との混合物（１：１）５００ｍｌと混合することにより膨潤し、ゲルが得られた。
【００６４】
例９
１００ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．４ｇのエチレングリコールジメタクリレート、１ｇの２−メトキシ−１，２−ジフェニルエタノン、６ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアクリレートを、ポリプロピレンホイル上で、１８ｃｍの距離でインラインで配置された幾つかの１７５ＷのＵＶランプを用いて１０分間重合させた。１ｍｍの得られたホイルを、エタノールとアセトンの混合物（１：１）で抽出した。ホイルを３０％過酸化水素（５００ｍｌ）で酸化し、それにより、３７％のニトロキシド基が含まれた（添加された重合性の第二級アミンの量を基準とする）。ホイルは水中で膨潤し、３６％の水を吸収することができる。
【００６５】
例１０
８０ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、５ｇのＮ−｛３−オキソ−３−〔（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ〕プロピル｝メタクリルアミド、０．６ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチル−プロパンニトリル）の混合物を、１０００ｍｌのベンゼン中に７０℃で１２時間加熱した。得られたポリマーを室温で１０００ｍｌのベンゼンで抽出し、そして連続攪拌下に、室温で２４時間、８ｇの３−クロロ過安息香酸により懸濁液中において酸化した。乾燥し、そして水中で膨潤させた後に、ポリマーは３５％の水を含んだ（ニトロキシドの含有量は酸化を受けるアミンの含有量を基準として４８％であった）。
【００６６】
例１１
８０ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、５ｇのＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタクリルアミド、０．６ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）の混合物を、アルゴン流によりバブリング（１０分間）した後に、コンタクトレンズの製造に適する成形型に不活性雰囲気下に入れ、混合物を７０℃で１２時間重合した。得られた円筒形物（１４ｍｍ直径、１０ｍｍ高さ）を旋盤切断により治療用コンタクトレンズの製造のための材料として用いた。水中での膨潤後に、レンズは３６％の水を含んだ。それは目の治療のために直接に使用することができた。
【００６７】
例１２
８０ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、５ｇの２−（メタクリロイルオキシ）エチル２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロリジン−３−カルボキシレート、０．６ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）の混合物を、アルゴン流によりバブリング（１０分間）した後に、コンタクトレンズの製造に適する成形型に不活性雰囲気下に入れ、混合物を７０℃で１２時間重合した。得られた円筒形物（１４ｍｍ直径、１０ｍｍ高さ）を旋盤切断により治療用コンタクトレンズの製造のための材料として用いた。水中での膨潤後に、レンズを種々の時間、３０％過酸化水素溶液で酸化した（２ｍｌの溶液中に１つのレンズ）。室温での６日間の酸化の後に、顕著な効果をもって、レーザー手術後の目の処置のためにレンズを使用した。
【００６８】
例１３
８０ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、５ｇのＮ−（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メタクリルアミド、０．６ｇのエチレングリコールジメタクリレート、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）の混合物を１０００ｍｌのベンゼン中に７０℃で１２時間加熱した。得られたポリマーを１０００ｍｌのベンゼンで抽出し、そして１０００ｍｌのベンゼン中の懸濁液中に、８ｇの３−ニトロ過安息香酸で、攪拌下に室温で２４時間酸化した。乾燥および水中での膨潤の後に、それは約３５％の水をふくんだ（酸化を受けるアミンを基準としてニトロキシド含有分３９％）。
【００６９】
例１４
１００ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．４ｇのエチレングリコールジメタクリレート、１ｇの２−メトキシ−１，２−ジフェニルエタノン、３ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルメタクリレート、３ｇのＮ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタクリルアミドヒドロクロリドを、ポリプロピレンホイル上で、１８ｃｍの距離でインラインで配置された幾つかの１７５ＷのＵＶランプを用いて１０分間重合させた。１ｍｍの厚さの得られたホイルを、エタノールとアセトンの混合物（１：１）で抽出した。５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）によりアルカリ化した後に、ホイルを３０％過酸化水素（５００ｍｌ）で酸化し、それにより、３７重量％のニトロキシド基が含まれた。ホイルは水中で膨潤し、３６重量％の水を吸収した。
【００７０】
例１５
６０ｇのジエチレングリコールメタクリレート、３ｇの２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イルメタクリレート、０．５ｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）の混合物を９５０ｍｌのトルエン中に１１時間加熱した。コポリマーを２５℃で、５００ｍｌのエタノールおよび５００ｍｌのベンゼン中の７ｇの３−クロロ過安息香酸の溶液で２日間酸化した。溶剤の除去の後に、１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのポリ（エチレングリコール）３００を添加することにより、得られたポリマーを処理し、ゲル構造を得た。ニトロキシドの含有分は４１重量％であった。
【００７１】
例１６
１００ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレート、０．４ｇのエチレングリコールジメタクリレート、１ｇの２−メトキシ−１，２−ジフェニルエタノン、６ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルメタクリレートおよび０．０３ｇの２−ジメチルアミノエチルメタクリレートを、ポリプロピレンホイル上で、１８ｃｍの距離でインラインで配置された幾つかの１７５ＷのＵＶランプを用いて１０分間重合させた。１ｍｍの厚さの得られたホイルを、１００ｍｌの３０％過酸化水素を含むエタノールとアセトンの混合物（１：１）３０００ｍｌの混合物で５日間抽出した。ホイルは水中で膨潤し、３６重量％の水を保持することができた。ニトロキシドの含有分は１５％であった。ＥＰＲスペクトルを図１に示す。
【００７２】
例１７
例４に記載のモノマーの混合物の成形型中での共重合により、ホイル（２ｍｍ厚さ）が得られ、それを水中で膨潤させた後に、やけどの処置のために使用した。ホイルにより覆った傷の治癒はこのように処置しなかった傷と比較して約５日間短縮された。かなり少量の膿の量が産生された。
【００７３】
例１８
１：１の水とマクロゴルム３００の混合物中に膨潤した、例２により製造されたコポリマーを、膿が出ている傷に適用した。傷の治癒では全く合併症がなかった。
【００７４】
例１９
接近可能性の低い傷（指の間）に、例３により製造したゲルを適用した。この処置により、従来法と比較して、加速的な治癒が行われ、感染は検知されなかった。
【００７５】
例１９ａ
新たな擦り傷を例７で製造したホイルで覆った。その殆どは３日間で最終的に治癒した。
【００７６】
例２０
感染した擦り傷を例７により製造したホイルで処置した。膿の発生によって、２日間の間隔でホイルを取り替えた。処置を上皮形成段階によって繰り返し、ほぼ２〜３回繰り返した。
【００７７】
例２１
第一段階のやけどを例９に記載されるホイルで覆った。表面を２〜３日間覆えば十分であることが証明された。裂溝に、例１により製造されたゲルを２〜３日間、１日あたり１度適用した。傷は目に見える影響なく数日間で治癒した。
【００７８】
例２２
第二段階のやけどを同様に処置した。水泡が損傷されなければ、表皮を除去する必要はなかった。その接近可能性によって、例７により製造したホイルの繰り返しの包囲（リバンデージ）または例１で製造したゲルの適用により処置した。ホイルは２日に１回取り替え、裂溝１日に１回ゲルで処置した。治癒プロセスは結果的に瘢痕が生じることなく加速された。
【００７９】
例２３
第三段階および第四段階のやけどを輸送目的および初期治療のために例７により製造したホイルで覆った。
【００８０】
例２４
微細な挫傷を例９により製造したホイルにより２日間覆い、傷は実質的に治癒したことが判った。
【００８１】
例２５
虫さされにより影響を受けたところを、例３８で製造したホイルで覆った。２日後に、影響なく治癒した。
【００８２】
例２６
接触した皮膚の炎症に、例９により製造したホイルを適用した。ホイルを２〜３日間、１日に１度取り替えた（または炎症の程度によってはより長く）。結果はやけどの場合と同様であった。治癒の経過はより緩やかであった。
【００８３】
例２７
脂漏性皮膚炎および湿疹を主に例１により製造されたゲルにより１日当たり１時間処置した。処置の３〜４日後に、疾患は事実上治癒した。
【００８４】
例２８
脚の潰瘍を例７により製造したホイルで覆った。治癒の程度に応じて１〜２日後にホイルを取り替えた。時々、ホイルを除去し、そして一定時間、乾燥包帯に取り替えなければならなかった。実質的な快方は適用の３〜４日後に観測された。
【００８５】
例２９
慢性皮膚疾患であるフィステルを例６により製造したホイルで覆った。水泡皮膚疾患では、排泄時のレリーフによって、ホイルを１〜３日後に取り替えた。
【００８６】
例３０
食道、胃および十二指腸の潰瘍、クローン病、潰瘍性大（結）腸炎の潰瘍疾患に、例１によるゲルを投与した。再吸収されることなく、炎症の緩和のためにゲルを用いることができた。
【００８７】
例３１
水疱性皮膚疾患は、例１で製造したゲルまたは例７により製造したホイルによる処置の後に、炎症の元を除去することができなくても、焼き付きおよび苦痛の除去を伴う改良された感覚が検知された（例えば、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、乾癬で、膿疱性の形態、剥脱性の形態のものでも）。
【００８８】
例３２
新たなケロイド状瘢痕が例７により製造されたホイルの１０日間の適用に後に殆ど除去できる。ケロイドの除去は知覚可能であった。
【００８９】
例３３
動脈内膜用ステント(endarterial stents)を例７により製造されたホイルにより覆い、アテローム材料の成長を回避した。
【００９０】
例３４
結合した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミンを含む架橋剤としての３０％グリコールメタクリレートおよびグリシジルメタクリレートからグリシジル基のアミノ基との反応により製造したポリマービーズで充填された血液灌流カートリッジを用いて、遊離酸素ラジカルの過度の生成に伴う疾患部に存在する過剰のフリーラジカルの除去のために用いた。
【００９１】
例３５
例１０により製造したコンタクトレンズを、アルカリ、ＵＶ線、機械摩擦、やけど、慢性炎症、目のレーザー適用後の術後合併症のような種々の媒体および影響により損傷を受けた角膜の処置のために、例１０により製造したコンタクトレンズを用いた。レンズを一日８時間装着して、１週間後に実質的な改良が見られた。
【００９２】
例３６
例５において製造された粉末化ポリマーと、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの混合物から製造したペーストで上口蓋の完全義歯を覆った。分離ホイル（セロハン）で義歯の表面を覆った後に、上口蓋の詳細な形状を形成した。ＵＶ開始剤である２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（２％）の存在の作用により、１０ｃｍの距離からの１２５ＷのＵＶランプによる１２分間の照射後に、親水性弾性表面が形成する。
【００９３】
例３７
３０ｇのトリブロックコポリマーであるポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）（分子量３０００）、３．３ｇのビス（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン、０．５ｇの４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、０．３ｇのポリ（ビニルアルコール）および０．８ｇの１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンを混合し、そしてポリエステルホイル上に注いだ。赤外線ランプによる４０℃での２時間の加熱時に、望ましいフィルムが形成された。
【００９４】
例３８
１５ｇのポリ（プロピレンオキシド）（分子量１５００）、２．１ｇのヘキサン−１，６−ジイルジイソシアネート、０．７ｇの２−エチル−２（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、０．５ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イルオキシル、０．１ｇの３−ジエチルアミノプロピルアミンの混合物を疎水化ガラス上に注ぎ、そして３５℃で２時間加熱した。親水性ホイルを得て、それを２００ｍｌのエタノールと１０ｍｌのヨウ化メチルの混合物で抽出した。５００ｍｌのエタノール／水の混合物による抽出を次いで行った。
【００９５】
例３９
親水性のコンタクトレンズを、標準重合条件下に０．３％のグリコールジメタクリレートとともに２−ヒドロキシエチルメタクリレートのブロック重合を行うことにより製造したブロックの旋盤切断により製造した。１，２−ジメトキシエタン溶液中で、コンタクトレンズの親水性基と３−イソシアナト−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イルオキシルとを反応させることにより、コンタクトレンズの表面を改質した。その後、１００ｍｍ水柱の過圧および白金ネットによる触媒作用下に、存在するラジカルを水素により部分的に還元してヒドロキシルアミンとした。
【００９６】
例４０
４−メタクリロイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシル（分子量２６００）のアニオン重合により製造したホモポリマーを、ポリ（２−ヒドロキシエチル）メタクリレートのエタノール性溶液中に溶解させ、そしてホイルを溶液からキャスティングした。ホイルを前腕のやけどの処置の比較のために用いた。治療効果は従来の方法と比較して実質的により良好であった。
【００９７】
例４１
ポリ（エチレングリコール）モノエチルエーテル（分子量６００）および２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロピロール−３−カルボン酸から製造したエステルを、ブロックコポリマーであるポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）（分子量８００）とヘキサン−１，６−ジイルジイソシアネートとの縮合における３％（重量％）の混合物として使用した。ポリマーがホイルとして得られ、それを水／マクロゴルム３００の混合物中で膨潤させた後に、ベッド中に長期間居ることにより起こる床擦れに適用した。結果は従来法により得られた結果よりも実質的に良好であった。
【００９８】
例４２
カルボン酸末端基を有するポリ（エチレングリコール）（分子量３０００）を、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンと反応させることによりジアミドに転化させた。このポリマーを、成形型中での２−ヒドロキシエチルメタクリレートのラジカル重合において５％成分として用い、２ｍｍの厚さのホイルを得た。このホイルを脚の潰瘍の治療のためにうまく用いた。
【００９９】
産業上の利用性
本発明による製剤は、反応性酸素生成物の生成下の酸素還元による大量のラジカル生成を伴う、種々の深さに広がっている炎症疾患、皮膚の表面の負傷、ハイド、顔および筋肉および傷の治療および防止のために広く応用可能である。この製剤は衛生所、病院およびポストホスピタル医療での応用が可能であり、そして前記のタイプの傷のための第一の手当手段として使用される全ての製剤に加えることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  例１６による過酸化水素による酸化の後のコンタクトレンズ中の固定化されたニトロキシド基のＥＰＲスペクトルを示す。
【図１】
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