(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム及び合成ケイ酸アルミニウムよりなる群から選ばれる少なくとも１種の無機安定化剤が０．１〜５．０重量％配合され、さらに、乳糖、Ｄ−マンニトール及び無水リン酸水素カルシウムよりなる群から選ばれる賦形剤を５０．０〜９０．０重量％含み、結晶セルロースを含有しない甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物。
【請求項２】
無機安定化剤の配合量が０．２〜３．０重量％である請求項１に記載の固形製剤組成物。
【請求項３】
甲状腺ホルモンがレボチロキシンナトリウムである請求項１又は２に記載の固形製剤組成物。
【請求項４】
固形製剤が錠剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤の形態である請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は甲状腺ホルモンを含有する安定化された固形製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
甲状腺ホルモン含有製剤、例えばレボチロキシンナトリウム製剤は、甲状腺機能低下症、粘液水腫、クレチン病、甲状腺腫等の治療剤として、現在、固形製剤の形態で市販されているが、一般に、甲状腺ホルモン含有製剤は温度、湿度、曝光，酸化等に対して敏感であり、その安定化についての研究、改良がつづけられている。
【０００３】
例えば、米国特許第５２２５２０４号明細書には、レボチロキシンナトリウムの安定な投与形態として、セルロース化合物、ポリビニルピロリドン又はポロキサマーとレボチロキシンナトリウムの複合体が開示されている。また、特表平１１−５１４６２９号公報には、安定化成分としてチオ硫酸ナトリウムを配合した甲状腺ホルモン含有薬剤が開示されている。さらに、特表２０００−５００１５５号公報には、無機塩、５００以上の分子量を有する炭水化物又はグリシンを含有し、且つラクトース、グルコース、スクロース、ポリビニルピロリドン及びポロキサマーを実質的に含有しない安定な固体用量形の甲状腺ホルモン含有製剤が開示されている。なお、これらの３つの特許文献の実施例に記載された固形製剤は、いずれも相当量の結晶セルロースを含有している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、結晶セルロースを実質的に含有しない安定化された甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、安定な甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物について鋭意研究を行った結果、今回、安定化剤として製剤の全量に対して０．１〜５．０重量％の無機化合物を配合すると、レボチロキシンナトリウムのヨウ素の解離が少なくなり、甲状腺ホルモン含有固形製剤の安定性が著しく増大すること、そしてその安定性の増大効果は、使用する賦形剤等の添加剤の種類及び量に拘わらず生じるので、甲状腺ホルモン含有固形製剤の添加剤として従来用いられてきた結晶セルロースを敢えて用いる必要がないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
かくして、本発明によれば、０．１〜５．０重量％の無機安定化剤が配合された、結晶セルロースを実質的に含有しない甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、無機安定化剤としては、常温で固体の無毒性の製薬学的に許容されうる無機化合物が使用され、具体的には、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の酸化物、水酸化物、ハロゲン化物又は無機酸塩等が包含される。しかして、本発明において使用可能な無機安定化剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。本発明においては、これらの無機安定化剤のうち特に、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム又は合成ケイ酸アルミニウムが有利に使用される。これらの無機安定化剤は、本発明の固形製剤組成物においてそれぞれ単独で又は２種類以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【０００８】
上記の無機安定化剤は、甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物の全重量に対して、一般に０．１〜５．０重量％、好ましくは０．２〜３．０重量％の割合で用いることができる。
【０００９】
本発明の固形製剤組成物において、薬効成分として用いることができる甲状腺ホルモンとしては、例えば、レボチロキシン及びそのナトリウム塩、リオチロニン及びそのナトリウム塩、乾燥甲状腺等が挙げられ、この中でも特にレボチロキシンナトリウムが好適に用いられる。
【００１０】
これらの甲状腺ホルモンの固形製剤組成物中における含有量は、甲状腺ホルモンの種類や固形製剤の剤形等に応じて広範にわたり変えることができるが、例えば、レボチロキシンナトリウムを含有する錠剤の場合、レボチロキシンナトリウムの含有量は、一般に１錠当たり２５〜３００μgの範囲内とすることができる。
【００１１】
固形製剤には、一般に、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、坐剤等が包含されるが、本発明における固形製剤としては、特に、錠剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤が好ましい。これらの固形製剤の製剤化において用いることのできる添加剤としては、前記の無機安定化剤以外に、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、コーティング剤、矯味剤等が挙げられ、製剤化に際してはこれらの添加剤を適宜選択して用いることができる。
【００１２】
ここで、賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等が挙げられる。
【００１３】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００１４】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００１５】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等が挙げられる。
【００１６】
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素等が挙げられる。
【００１７】
コーティング剤としては、例えば、精製白糖，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１８】
矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等が挙げられる。
【００１９】
これらの添加剤は製剤学的にそれ自体既知の量で本発明の固形製剤に配合することができるが、例えば、錠剤の場合、賦形剤は一般に１０．０〜９９．０重量％、好ましくは５０．０〜９０．０重量％の範囲内、崩壊剤は一般に０〜４０．０重量％、好ましくは５．０〜３０．０重量％の範囲内、結合剤は一般に０〜１０．０重量％、好ましくは２．０〜５．０重量％の範囲内、そして滑沢剤は一般に０〜３．０重量％、好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲内で配合することができる。さらに必要に応じて、着色剤、コーティング剤、矯味剤等をそれ自体既知の量で適宜配合することもできる。
【００２０】
本発明の固形製剤は種々の方法で製造することができる。例えば、固形製剤が錠剤である場合には、先ず、甲状腺ホルモン、無機安定化剤、賦形剤及び崩壊剤の粉末を混合機中で混合し、それに結合剤を加えて造粒し、得られる顆粒を乾燥、整粒後、滑沢剤を加えて打錠することにより製造することができる。
【００２１】
以上に述べたとおり、本発明によれば、従来の固形製剤処方に安定化剤として０．１〜５．０重量％の無機化合物を配合するだけで非常に簡単な操作により甲状腺ホルモン製剤の顕著な安定化を達成することができる。したがって、本発明の甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物は、特別な貯蔵方法や貯蔵装置がなくても、室温環境で製品を長期間安定に保存することができる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。なお、これらの実施例は本発明の単なる例示であり、これらに限定されるものではない。また、以下の実施例は錠剤についての具体例であるが、その他の固形製剤、例えばカプセル剤、顆粒剤又は散剤についても、それぞれ既知の製剤化方法に従って製造することがきる。
実施例１
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、水酸化マグネシウム（１．０重量％）、乳糖（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２５．４重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例２
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、炭酸カルシウム（５．０重量％）、乳糖（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２１．４重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例３
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、ケイ酸カルシウム（４．０重量％）、乳糖（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２２．４重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例４
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、酸化マグネシウム（２．０重量％）、D-マンニトール（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２４．４重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例５
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、リン酸水素二ナトリウム（０．２重量％）、D-マンニトール（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２６．２重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例６
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、水酸化マグネシウム（１．０重量％）、D-マンニトール（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２５．４重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例７
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、無水炭酸ナトリウム（０．５重量％）、無水リン酸水素カルシウム（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２５．９重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
実施例８
レボチロキシンナトリウム（０．０５重量％）、合成ケイ酸アルミニウム（３．０重量％）、無水リン酸水素カルシウム（７０．０重量％）及びトウモロコシデンプン（２３．４重量％）を混合機中で混合する。これにトウモロコシデンプン（２．５５重量％）から調製した結合剤を加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後、整粒する。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．０重量％）を加えて混合し、打錠機を用いて打錠する。
安定性試験
実施例１〜８で得られた錠剤について、６０℃、７５％相対湿度の保存条件下における安定性試験を行った。安定性試験開始時のレボチロキシンナトリウムの含量に対する経時後のレボチロキシンナトリウムの含量を測定し、無機安定化剤が添加されていない錠剤における経時後のレボチロキシンナトリウムの含量との比較から安定性の上昇率（％）を求めた。その結果を表1に示す。表1の結果から、無機安定化剤を添加することにより、甲状腺ホルモン含有固形製剤の安定性が向上することがわかる。
【００２３】
【表１】
0004291962.tif 000002