(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タザロテンおよびコルチコステロイドを含んで成る、乾癬を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
コルチコステロイドは、フルオシノロン・アセトニド、モメタゾン・フロエート、フルオシノニド、ジフロラゾン・ジアセテート、フルチカゾン・プロピオネート、ベタメタゾン・ジプロピオネート、クロベタゾール・プロピオネート、ベタメタゾン・バレレートから成る群から選択する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
タザロテンを０．１％ゲルとして含む請求項１記載の組成物。
【請求項４】
コルチコステロイドは、モメタゾン・フロエートおよびフルオシノロン・アセトニドから成る群から選択する請求項１記載の組成物。
【請求項５】
タザロテンおよびコルチコステロイドを含んで成る、ヒトの乾癬部皮膚に局所適用することにより、ヒトの乾癬を処置するための医薬組成物。
【請求項６】
タザロテンを０．１％ゲルとして含む請求項５記載の組成物。
【請求項７】
コルチコステロイドをクリームの形態で含む請求項６記載の組成物。
【請求項８】
コルチコステロイドは、モメタゾン・フロエートおよびフルオシノロンから成る群から選択する請求項７記載の組成物。
【請求項９】
タザロテンを１日１回、夜に投与し、コルチコステロイドを１日１回、朝に投与する請求項５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、皮膚に適用する医薬組成物、および増殖性皮膚疾患の処置方法に関する。本発明の組成物は、局所的に適用し得る。本発明による処置は、治療的にも予防的にも行い得る。
２．関連技術の説明
増殖性皮膚疾患は世界中に広まっており、何百万もの人々および家畜がそれに罹患している。本発明は、そのような疾患の処置方法を提供する。以下、明細書および請求の範囲において、「増殖性皮膚疾患」なる表現は、表皮、真皮またはそれらの付属器における細胞分裂亢進によって特徴付けられ、組織分化は不充分である、良性および悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。そのような疾患は、次のものを包含する：乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底および扁平上皮細胞癌、層状魚鱗癬、表皮剥離性角化症、前悪性日光誘発性角化症、非悪性角化症、アクネ、および脂漏性皮膚炎（ヒトのもの）、並びにアトピー性皮膚炎（家畜のもの）。
従来、増殖性皮膚疾患は通例、遺伝的な皮膚特性および外的因子によって重篤度の異なる継続的疾患であると人類に一般に認識され、また、見苦しく、痛みを伴う、不健全な疾患であると常に認識されてきた。人類の歴史において、無数の医薬および処置法が提案され、試みられ、用いられて、それぞれ程度の異なる効果が達成されてきた。
増殖性皮膚疾患の処置のために指示され、行われる方法は、下記のものを包含する：
（１）局所適用、例えばコールタール誘導体、５−フルオロウラシル、ビタミンＡ酸、グルココルチコイド（高用量）、浴用オイル、並びに非特異的皮膚軟化クリームおよび軟膏；
（２）全身的投与、例えばグルココルチコイドおよび従来の抗癌剤（例えばメトトレキサート、オキシ尿素、アザリビン、シクロホスファミド）；および
（３）物理療法、例えば紫外線、Ｘ線、および重篤な場合には手術。
このような処置法は、場合によっては、元の症状をある程度寛解するが、それぞれ何らかの短所を有し、その例は、症状緩和が一時的および不充分であること、緩和が止んで疾患がすぐに再発すること、グルココルチコイドを長期にわたって局所適用することにより、重篤で、しばしば不可逆的な傷害（萎縮）が起こること、急性骨髄抑制、メトトレキサートの長期使用による肝硬変（患者を死に至らしめることがある）、並びに抗癌剤、Ｘ線または紫外線の適用による発癌である。
最近、乾癬およびアクネの処置のための新規化合物タザロテン（tazarotene）が、米国食品医薬品局によって承認された。タザロテンは、Ｔazorac（商標）０．１％およびＴazorac（商標）０．０５％局所用ゲルとして、カリフォルニア州アーヴィンのＡllergan, Ｉnc.から入手し得る。
発明の概要
本発明は、タザロテン、好ましくはタザロテン０．１重量％含有ゲル、およびコルチコステロイド、好ましくはクリームによって、ヒトの乾癬を処置する方法に関する。タザロテンゲルを１日１回、夜に投与し得、コルチコステロイドクリームを１日１回、朝に患者に投与し得、あるいはゲルとクリームを毎日交互に投与し得る。タザロテンゲルは、Ｐrakash Ｃharuによる１９９６年３月２８日出願の、「皮膚症状の局所処置用の安定なゲル製剤」（Ｓtable Ｇel Ｆormulation for Ｔopical Ｔreatment of Ｓkin Ｃonditions）」と題する米国特許出願第６２３１８４号に開示されている。該特許出願全体を引用により本発明の一部とする。
本発明の一態様においては、コルチコステロイドは、Ｓynalar（商標）クリーム（０．０１％フルオシノロン・アセトニド）、Ｅlocon（商標）クリーム（０．１％モメタゾン・フロエート）、またはＬidex（商標）クリーム（０．０５％フルオシノニド）、すなわち、それぞれ低効力、中効力および高効力コルチコステロイドであり得る。
本発明の他の態様においては、コルチコステロイドは、フルオシノニド０．０５％軟膏Ｌidex（商標）（高効力ステロイド）、モメタゾン・フロエート０．１％軟膏Ｅlocon（商標）（高効力ステロイド）、ジフロラゾン・ジアセテート０．０５％軟膏Ｍaxiflor（商標）（高効力ステロイド）、フルチカゾン・プロピオネート０．００５％軟膏Ｃultivate（商標）（中効力ステロイド）、ベタメタゾン・ジプロピオネート０．０５％クリームＤiprosone（商標）（中効力ステロイド）、ジフロラゾン・ジアセテート０．０５％クリームＭaxiflor（商標）（中効力ステロイド）、クロベタゾール・プロピオネート０．０５％軟膏Ｔemovate（商標）（超高効力ステロイド）、ベタメタゾン・バレレート０．１％ローションＶalisone（商標）（中効力ステロイド）であり得る。
【図面の簡単な説明】
図１は、タザロテンと、プラシーボ、高効力コルチコステロイド、中効力コルチコステロイドおよび低効力コルチコステロイドとの組み合わせで１２週間にわたって処置した場合の、斑隆起（plaque elevation）の軽減を比較するグラフである。
図２は、図１の組み合わせ療法の有効性を示す。
発明の詳細な説明
本発明により、増殖性皮膚疾患に罹患した患者または動物を、以下詳細に説明する医薬化合物で処置することにより、該疾患が緩和されること、すなわち該疾患の症状が顕著に改善されるか、または消失することがわかった。
本明細書および請求の範囲において、発赤の残留、あるいはわずかな血管拡張の残留または色素沈着過度もしくは減少の残留の有無にかかわらず、触診により、病変厚さの顕著な減少が見られる場合に、増殖性皮膚疾患が緩和された、という。本明細書および請求の範囲において、鱗屑の無い乾癬病変の厚さが顕著に減少するか、または該病変が不完全でも顕著にもしくは完全に消失した場合に、乾癬が緩和された、という。
本発明の方法において使用する組成物は、局所的に適用し得る。
本発明において「局所的」とは、活性成分を適当な薬剤担体中に組み合わせて、局所的作用をもたらすために患部に適用して使用することに関する。従って、そのような局所用組成物は、化合物を、処置する皮膚表面と直接接触させることによって外用する医薬形態を包含する。この目的のための従来の医薬形態は、軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エーロゾル、浴用オイルなどを包含する。「軟膏」とは、油性、吸収性、水溶性およびエマルジョン型の基剤、例えば鉱油、ラノリン、ポリエチレングリコール、並びにそれらの混合物を含有する製剤（クリームを包含する）を包含する。処置部分よりも広い部分を密封して局所適用すると、密封しないで局所適用する場合と比較して、結果が良好となり得る。
本発明において使用する活性成分、すなわちコルチコステロイドの含量は、医薬製剤の約０．００１〜１％ｗ／ｗ、好ましくは約０．００５〜０．１重量％である。
本発明において使用する活性成分、すなわちタザロテンの含量は、医薬製剤の約０．０１〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１〜２％ｗ／ｗであり、そのような製剤中、前記の局所適用用薬剤担体が製剤の大部分を占める。
好ましくは、タザロテンは、ヒトの皮膚症状を局所処置するための安定なゲル製剤として使用する。この安定なゲル製剤は、タザロテンを可溶化し、かつ、それと共にゲルを形成する複数の非水性賦形剤中に、エチル６−［２−（４,４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネートを含んで成る。上記非水性賦形剤は、皮膚患部へのゲルの局所適用を可能にし、複数の賦形剤は、ゲルから皮膚患部へのタザロテン放出を調節するような量と組み合わせで存在する。タザロテン製剤において、その中に複数の賦形剤が存在する場合、ゲルからの活性剤（すなわち、タザロテン）の放出を最大とするように選択した量で、各賦形剤が存在する。好ましくは、製剤は三賦形剤を含有し、より好ましくは、製剤は、活性剤を可溶化し、かつ、ゲルを形成するよう使用する三賦形剤を含有する。
そのような製剤は好ましくは、例えばポリソルベート４０、ポロキサマー４０７、およびヘキシレングリコールの三賦形剤を含有する。ポリソルベート４０は、式：
0004387463.tif 000002
［式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚの合計値は２０であり、Ｒは（Ｃ15Ｈ31)ＣＯＯである。］
で示される。ポロキサマー４０７はＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨであり、次のような特性を有する。
0004387463.tif 000003
より好ましくは、タザロテンは
（ａ）水；
（ｂ）エデト酸二ナトリウム；
（ｃ）アスコルビン酸；
（ｄ）カルボマー９３４Ｐ；
（ｅ）ポロキサマー４０７；
（ｆ）ポリエチレングリコール；
（ｇ）ポリソルベート４０；
（ｈ）ヘキシレングリコール；
（ｉ）ブチル化ヒドロキシトルエン；
（ｊ）ブチル化ヒドロキシアニソール；
（ｋ）ベンジルアルコール；および
（ｌ）トロメタミン
から成る薬剤担体中に有効量のエチル６−［２−（４,４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネートを含有する安定な乾癬局所処置用ゲル製剤として使用する。
このタザロテン製剤は、ポリソルベート４０を約０．４重量％までの量、ポロキサマー４０７を約０．４重量％までの量、ヘキシレングリコールを約２重量％までの量で含有し得、より好ましくはポリソルベート４０を約０．３２重量％、ポロキサマー４０７を約０．１８重量％、ヘキシレングリコールを約２重量％含有し得る。
最も好ましくは、タザロテン製剤は下記組成を有する：
0004387463.tif 000004
タザロテン製剤およびコルチコステロイド製剤はそれぞれ、不都合な応答を起こすことなく増殖性皮膚疾患症状を緩和する効果を最大とする量で局所適用し得る。そのような各製剤の量は、当業者の技術範囲内で選択できる。
タザロテン製剤は、好ましくは罹患皮膚１ｃｍ2当たりタザロテン約０．５〜５ｍｇを提供するように、より好ましくは約１〜３ｍｇ／ｃｍ2（例えば２ｍｇ／ｃｍ2）を提供するように使用する。
本発明の方法は、コルチコステロイドをも使用する。「コルチコステロイド」とは、天然の副腎皮質産物、またはその合成類似体で、抗炎症活性を有し、鉱質コルチコイド活性または性ステロイド活性は殆んどまたは全く持たないものをさす。コルチコステロイドは、グルココルチコイドを包含する。天然グルココルチコイドのうち、例えばヒドロコルチゾンを、また、合成グルココルチコイドとしては、例えばメチルプレドニゾロン・アセテート（プレドニゾン）またはトリアムシノロンを局所処置に使用し得る。コルチコステロイドは、好ましくは罹患皮膚１ｃｍ2当たり０．５〜５ｍｇ、より好ましくは約１〜３ｍｇ／ｃｍ2（例えば２ｍｇ／ｃｍ2）の量で使用する。
処置期間は１２週間とし、追跡調査期間を４週間とし得る。患者の斑隆起、鱗屑および紅斑を評価し、約５０％またはそれ以上の改善を有効な処置と定義する。処置期間中、タザロテンと中または高効力コルチコステロイドとの組み合わせは、タザロテンとプラシーボとの組み合わせよりも、斑隆起、鱗屑、紅斑および全体的重篤度の軽減において、顕著に良好な結果をもたらした。４週間の処置後期間中は、タザロテン／中または高効力コルチコステロイドによる結果は、タザロテン／プラシーボ、またはタザロテン／低効力コルチコステロイドの結果と同等またはそれよりも良好であった。
処置による最も一般的な副作用は、灼熱感、そう痒および紅斑であった。しかし、タザロテン／中または高効力コルチコステロイドで処置した患者において、そのような副作用の発生率はより低かった。
従って、タザロテン／中または高効力コルチコステロイド組み合わせは、タザロテン／低効力コルチコステロイド、またはタザロテン／プラシーボ組み合わせよりも、ヒトの乾癬の処置に有効で、副作用（例えば、灼熱感、そう痒および紅斑）の発生率も低い。
本発明を以下の実施例により、更に説明する。実施例は本発明の種々の態様を説明するものであって、請求の範囲により規定される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１
この試験では、タザロテン０．１％ゲルとコルチコステロイドまたはプラシーボのクリームとを毎晩交互に用いる組み合わせ療法を行った。この試験の目的は、両薬物の処置活性を最大とする一方で、コルチコステロイド使用をできるだけ少なくしてコルチコステロイド誘発性副作用の可能性を低下することによる臨床的有益性に、交互療法が寄与するかを調べることであった。
この試験は、複数の医療機関で、調査者を秘した並行群試験として、安定斑乾癬の患者３９８人に対して行った。タザロテン０．１％ゲルを隔日の夜に局所適用し、下記クリームのいずれか１種を隔日の夜に投与した：プラシーボ；低効力コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン・アセテート１％）；中効力コルチコステロイド（アルクロメタゾン・ジプロピオネート０．０５％）；または高効力コルチコステロイド（ベタメタゾン・バレレート０．１％）。
試験には、１２週間の処置期間と、４週間の追跡調査期間とを要した。患者は、評価可能データを示した３８８人（男性２３１人、女性１５７人）を含み、平均年齢４６．７歳（２１〜８８歳の範囲）、平均乾癬罹患期間１７．３９年であった。
いずれの処置群においても、処置および処置後のすべての検査時点で、臨床的に有意な斑隆起の軽減が見られた。試験の間にわたって、タザロテン／高効力組み合わせ（taz／high）群が常に、他の処置群よりも大きな軽減を達成した。第４週に、その軽減は、いずれの他処置群の軽減よりも顕著に大きかった。taz／highはまた、他の処置よりも短期間で斑隆起の臨床的に顕著な軽減を達成した。すなわち、taz／highによる第２週の効果が、他のすべての群の第４週の効果に匹敵していた（図１に示す結果を参照されたい）。
処置有効性は、中程度、高度、ほぼ完全、または完全な応答として定義した（全体的臨床的改善が≧５０％）。タザロテン／コルチコステロイド処置群はいずれも、４週間以内に＞５０％の処置有効性を達成した。１２週間の処置期間を通じて、taz／high組み合わせが、タザロテン／プラシーボ（taz／plac）およびタザロテン／中効力コルチコステロイド（taz／med）組み合わせよりも顕著に大きい処置有効性を達成した。処置有効性ピークは、５６％（taz／plac処置患者において、第８週）ないし７７％（taz／high処置において第８週）であった。
４週間の追跡調査期間中、いずれの群も乾癬の全体的臨床的改善≧６０％を維持した。第１６週の処置有効性は６０％（taz／med）ないし７５％（taz／high）であった。このような改善は、処置前レベルと比較して統計学的および臨床的に有意であった。追跡調査期間終了時には、群間に有意差は無かった（図２参照）。
第１２週に、いずれの検査においても処置有効性が認められる患者の割合は、taz／high群では７７％であった。他の群における処置有効性は５６〜６１％であった。
taz／high組み合わせは、また、処置有効性を他の組み合わせよりも顕著に速く達成した。処置有効性を達成するまでの中央時間は、taz／high群では２週間、他群ではそれぞれ４週間であった。
処置期間中にいずれの処置群も臨床的に有意な鱗屑軽減を達成した。１２週間の処置期間を通じて、taz／high組み合わせが一貫して最も有効であった。処置期間終了までにいずれの群においても達成された鱗屑軽減は、全般に４週間の追跡調査期間中も維持された。
処置期間中にいずれの処置群も、統計学的に有意な紅斑軽減を達成した。この点でも、taz／high組み合わせが最も有効であった。追跡調査期間中、いずれの群も、ベースラインレベルと比較して有意な紅斑軽減を維持した。この軽減は、taz／high、taz／medおよびtaz／plac群において臨床的に有意であった。
処置相関の可能性があるか、またはそれが確実な副作用の全体的発生率は、コルチコステロイド効力が高いほど低かった。すなわち、taz／plac群で４２％であったものが、タザロテン／低効力コルチコステロイド（taz／low）、taz／medおよびtaz／high群でそれぞれ３６％、３２％および３１％と低くなった（下記表II参照）。
0004387463.tif 000005
上記実施例から、次のような結論が導かれる。タザロテン０．１％ゲルと高効力コルチコステロイドクリームとの隔日交互処置は、斑隆起、鱗屑および紅斑の軽減において、他の三処置よりも一貫して効果的であった。また、タザロテン／高効力コルチコステロイド群の患者は、他群の患者よりも顕著に高い処置有効性（≧５０％全体的臨床的改善）を達成し、処置有効性をより速くもたらした。処置に関連する副作用は、主として軽度ないし中程度の局所的刺激（皮膚のそう痒、紅斑および灼熱感を包含する）であった。処置関連副作用の発生率は、コルチコステロイドクリームの効力が高いほど低かった。
実施例２
コルチコステロイドとして、フルオシノロン・アセトニド０．０１％クリーム（低効力）、モメタゾン・フロエート０．１％クリーム（中効力）およびフルオシノニド０．０５％クリーム（高効力）を使用して、実質的に実施例１に従って試験を行った。この試験においては、タザロテン０．１％ゲル／中効力または高効力コルチコステロイド組み合わせは、タザロテン／プラシーボクリームと比較して、顕著に高い処置有効性をもたらし、鱗屑、紅斑および全体的病変重篤度のより大きな軽減を達成し、副作用発生率はより低かった。上記コルチコステロイドはそれぞれ、Ｓynalar（商標）クリーム、Ｅlocon（商標）クリーム、およびＬidex（商標）クリームであった。
本発明の特定の態様を説明したが、多くの改変が明らかに可能であるから本発明は説明した態様に制限されるものではなく、請求の範囲に含まれ得るいずれの改変をも本発明に包含することを意図すると、当然理解される。
以上が本発明の説明で、以下、請求の範囲を示す。
【図１】
0004387463.tif 000006
【図２】
0004387463.tif 000007