(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004306822.tif 000033
［式中、
Ａはメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が１〜６であり、そのそれぞれが場合により１〜５個のハロゲン原子により置換されていることができるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを示し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、それぞれ炭素数が１〜４のアルキル又はヒドロキシアルキル、あるいは炭素数が１〜４であり且つ１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを示すか、あるいは
Ｚ１とＺ２、又はＺ１とＺ３、又はＺ３とＺ４はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって炭素数が５、６又は７の環状脂肪族環を形成する］
のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを、適宜希釈剤の存在下に及び適宜塩基又は酸の存在下において転位させ、そして
立体異性体の混合物として存在し得る得られる生成物を希釈剤の存在下に及び酸の存在下において異性化させて所望のＥ異性体を得る
ことを特徴とする式
【化２】
0004306822.tif 000034
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ上記で定義された通りである］
の化合物の製造法。
【請求項２】
Ａがメチル又はエチルを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル又はエチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルを示し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルを示すか、あるいは
Ｚ１とＺ２、又はＺ１とＺ３、又はＺ３とＺ４がそれらが結合している各炭素原子と一緒になって炭素数が５、６又は７の環状脂肪族環を形成する
式（Ｉ）の化合物を製造する請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、殺菌・殺カビ性を有する化合物の製造のための中間体として既知の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジン（ＷＯ  ９５−０４７２８）の製造のための新規な方法に関する。さらに本発明は新規な３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジン、その製造のための新規な中間体及び新規な中間体の製造のための複数の方法に関する。
【０００２】
ある種の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）−ジオキサジンを対応するヒドロキシフェニル酢酸エステルから出発して製造できることはすでに開示されている（ＷＯ  ９５−０４７２８を参照されたい）。かくして例えばヒドロキシフェニル酢酸メチル（ａ）をジヒドロピランと反応させ、得られるジヒドロピラニルエーテル（ｂ）を亜硝酸ｔ−ブチルを用いて２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシイミノ酢酸メチル（ｃ）に転化させ、この化合物をヨードメタンを用いてアルキル化して２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−メトキシイミノ酢酸メチル（ｄ）を得、これをヒドロキシルアミンと反応させて２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−メトキシイミノ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（ｅ）を得、それをジブロモエタンを用いて環化して３−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１−メトキシイミノ−メチル｝−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン（ｆ）を得、最後に酸触媒反応を用いてテトラヒドロピラニル基を除去することにより（５，６−ジヒドロ［１，４，２］ジオキサジン−３−イル）−（２−ヒドロキシフェニル）−メタノン−Ｏ−メチルオキシム（１）を製造することができる。この合成は下記の反応式により示すことができる：
【０００３】
【化８】
0004306822.tif 000002
【０００４】
この方法の主な欠点は、多数の段階を時々は低い収率で行わなければならないことであり、これは原価効率に決定的に悪影響を有する。
【０００５】
今回、（プロセスａ）式（ＩＩ）
【０００６】
【化９】
0004306822.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ａはアルキルを示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、それぞれ場合によりハロゲン−置換されていることができるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを示し、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、アルキル、ハロゲノアルキル又はヒドロキシアルキルを示すか、あるいは
Ｚ1とＺ2、又はＺ1とＺ3、又はＺ3とＺ4はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって環状脂肪族環を形成する］
のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを、適宜希釈剤の存在下に、及び適宜、塩基又は酸の存在下において転位させ、立体異性体の混合物として存在し得る得られる生成物を適宜、希釈剤の存在下に、及び適宜、酸の存在下において適宜、異性化させて所望のＥ異性体を得る場合に、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１０】
0004306822.tif 000004
【０００９】
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
の新規な及び既知の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジンが得られることが見いだされた。
【００１０】
定義において、アルコキシ又はアルキルチオの場合のように複素原子と組み合わされた場合を含むアルキルなどの飽和又は不飽和炭化水素鎖は、それぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状である。
【００１１】
本発明に従って製造することができる化合物及びその前駆体は、適宜、種々の考え得る異性体の、特に例えばＥ及びＺ異性体などの立体異性体の混合物として、ならびに適宜、互変異性体として存在することができる。Ｅ及びＺ異性体の両方、ならびにこれらの異性体の混合物、ならびに考え得る互変異性体が特許請求されている。
【００１２】
本発明のプロセスａ）の方法は、好ましくは、
Ａがメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピルを示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が１〜６であり、そのそれぞれが場合により１〜５個のハロゲン原子により置換されていることができるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを示し、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、それぞれ炭素数が１〜４のアルキル又はヒドロキシアルキル、あるいは炭素数が１〜４であり且つ１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子を有するハロゲノアルキルを示すか、あるいは
Ｚ1とＺ2、又はＺ1とＺ3、又はＺ3とＺ4はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって炭素数が５、６又は７の環状脂肪族環を形成する
式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる。
【００１３】
Ａがメチル又はエチルを示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル又はエチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロクロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルを示し、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4が同一又は異なり、それぞれ互いに独立して水素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルを示すか、あるいは
Ｚ1とＺ2、又はＺ1とＺ3、又はＺ3とＺ4がそれらが結合している各炭素原子と一緒になって炭素数が５、６又は７の環状脂肪族環を形成する
式（Ｉ）の化合物の製造が特に好ましい。
【００１４】
本発明は式（Ｉ−ａ）
【００１５】
【化１１】
0004306822.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ上記で定義された通りであるが、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4の少なくとも１つは水素と異なる］
の新規な３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシスミノメチル）ジオキサジンにも関する。
【００１７】
上記の一般的又は好ましい基の定義は、式（Ｉ）の化合物及びまた、対応して、製造のためのそれぞれの場合に必要な出発材料又は中間体の両方に適用される。
【００１８】
これらの基の定義は随意、互いに結合することができる、すなわち与えられる好ましい化合物の範囲の間の組み合わせを含むことができる。
【００１９】
式（ＩＩ）は本発明のプロセスａ）を行うための出発材料として必要なＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムの一般的定義を示す。この式（ＩＩ）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ、本発明に従って製造することができる式（Ｉ）の化合物の記載と関連して、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００２０】
式（ＩＩ）の出発材料は以前に開示されてはおらず、それらも新規な化合物として本出願の主題の一部を形成する。
【００２１】
式（ＩＩ）のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムは、
（プロセスｂ）式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化１２】
0004306822.tif 000006
【００２３】
［式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを式（ＩＶ）
【００２４】
【化１３】
0004306822.tif 000007
【００２５】
［式中、
Ｙ1はハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はアルカノイルオキシを示し、
Ｇは水素を示すか、あるいは
Ｙ1及びＧは単結合により連結され、ここで
Ｙ1は酸素を示し、
Ｇは
【００２６】
【化１４】
0004306822.tif 000008
【００２７】
を示すか、あるいは
Ｙ1及びＧは一緒になって単結合を示し、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のエタン誘導体と、適宜、希釈剤の存在下で、及び適宜、塩基の存在下において反応させると得られる。
【００２８】
式（ＩＩＩ）は、本発明のプロセスｂ）を行うための出発材料として必要なＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムの一般的定義を示す。この式（ＩＩＩ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の出発材料は以前に開示されてはおらず、それらも新規な化合物として本出願の主題の一部を形成する。
【００３０】
式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムは、
（プロセスｃ）式（Ｖ）
【００３１】
【化１５】
0004306822.tif 000009
【００３２】
［式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムを適宜、希釈剤の存在下で塩基と反応させる、あるいは
（プロセスｄ）式（ＶＩ）
【００３３】
【化１６】
0004306822.tif 000010
【００３４】
［式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のＯ−アルキル−ベンゾフラノンオキシムを適宜、希釈剤の存在下で、及び適宜、酸もしくは塩基の存在下でアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸アルキルと反応させると得られる。
【００３５】
式（Ｖ）は、本発明のプロセスｃ）を行うための出発材料として必要なω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの一般的定義を示す。この式（Ｖ）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００３６】
式（Ｖ）の出発材料は以前に開示されてはおらず、それも新規な化合物として本出願の主題の一部を形成する。
【００３７】
式（Ｖ）のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムは、
（プロセスｅ）式（ＶＩＩ）
【００３８】
【化１７】
0004306822.tif 000011
【００３９】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを式（ＶＩＩＩ）
Ａ−Ｏ−ＮＨ2          （ＶＩＩＩ）
［式中、
Ａは上記で定義された通りである］
のアルコキシアミン−あるいはその酸付加錯体−と、適宜、希釈剤の存在下で、及び適宜、酸受容体の存在下で反応させると得られる。
【００４０】
式（ＶＩＩ）は、本発明のプロセスｅ）を行うための出発材料として必要なω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの一般的定義を示す。この式（ＶＩＩ）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００４１】
式（ＶＩＩ）の出発材料は既知であり、既知の方法により得ることができる（Ｐｒｏｃ．−Ｉｎｄｉａｎ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｓｅｃｔ．Ａ，８３，１９７６，２３８，２３９，２４２；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１９７８，８６５，８７７；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７＜１９４５＞９９，１０１；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５，１９８２，３９７−３９９）。
【００４２】
式（ＶＩ）は、本発明のプロセスｄ）を行うための出発材料として必要なＯ−アルキル−ベンゾフラノンオキシムの一般的定義を示す。この式（ＶＩ）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００４３】
式（ＶＩ）の出発材料は以前に開示されてはおらず、それらも新規な化合物として本出願の主題の一部を形成する。
【００４４】
式（ＶＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムは、
（プロセスｆ）式（ＩＸ）
【００４５】
【化１８】
0004306822.tif 000012
【００４６】
［式中、
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りであり、
Ｘはハロゲンを示す］
のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムを適宜、希釈剤の存在下で塩基と反応させるか、あるいは
（プロセスｇ）式（Ｘ）
【００４７】
【化１９】
0004306822.tif 000013
【００４８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のベンゾフラノンを式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン−もしくはその酸付加錯体−と、適宜、希釈剤の存在下で、及び適宜、酸受容体の存在下で反応させるか、あるいは
（プロセスｈ）式（ＸＩ）
【００４９】
【化２０】
0004306822.tif 000014
【００５０】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ上記で定義された通りである］
のベンゾフラノンオキシムを式
Ａ−Ｙ        （ＸＩＩ）
［式中、
Ａは上記で定義された通りであり、
Ｙはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを示す］
のアルキル化剤と、適宜、希釈剤の存在下で、及び適宜、塩基の存在下で反応させると得られる。
【００５１】
式（ＩＸ）は、本発明のプロセスｆ）を行うための出発材料として必要なω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの一般的定義を示す。この式（ＩＸ）において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。Ｘはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示す。
【００５２】
式（ＩＸ）の出発材料は以前に開示されてはおらず、それらも新規な化合物として本出願の主題を形成する。
【００５３】
式（ＩＸ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムは、
（プロセスｉ）式（ＸＩＩＩ）
【００５４】
【化２１】
0004306822.tif 000015
【００５５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸはそれぞれ上記で定義された通りである］
のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン−もしくはその酸付加錯体−と、適宜、希釈剤の存在下で、及び適宜、酸受容体の存在下で反応させると得られる。
【００５６】
式（ＸＩＩＩ）は、本発明のプロセスｉ）を行うための出発材料として必要なω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンの一般的定義を示す。この式（ＸＩＩＩ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。Ｘはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を示す。
【００５７】
式（ＸＩＩＩ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンは既知であり、既知の方法により製造することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），５５（１４），４３７１−７及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８８），（７），５４５−６）。
【００５８】
式（Ｘ）は、本発明のプロセスｇ）を行うための出発材料として必要なベンゾフラノンの一般的定義を示す。この式（Ｘ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００５９】
式（Ｘ）のベンゾフラノンは既知であり、既知の方法により製造することができる（Ｆｒｉｅｄｌａｅｎｄｅｒ；Ｎｅｕｄｏｅｒｆｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｒ．３０＜１８９７＞，１０８１）。
【００６０】
式（ＸＩ）は、本発明のプロセスｈ）を行うための出発材料として必要なベンゾフラノンオキシムの一般的定義を示す。この式（ＸＩ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ、本発明に従って製造できる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。
【００６１】
式（ＸＩ）のベンゾフラノンオキシムは既知であり、既知の方法により製造することができる（例えばＳｔｏｅｒｍｅｒ，Ｂａｒｔｓｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３３＜１９００＞，３１８０を参照されたい）。
【００６２】
式（ＸＩＩ）は本発明のプロセスｈ）を行うための出発材料としてさらに必要なアルキル化剤の一般的定義を示す。この式（ＸＩＩ）において、Ａは本発明に従って製造することができる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＡに関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。Ｙはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、アルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、好ましくはメトキシスルホニルオキシ、あるいはアリールスルホニルオキシ、好ましくは４−トリルスルホニルオキシを示す。
【００６３】
式（ＸＩＩ）のアルキル化剤は合成のための既知の化学品である。
【００６４】
式（ＶＩＩＩ）は本発明のプロセスｅ）、ｇ）及びｉ）を行うための出発材料としてさらに必要なアルコキシアミンの一般的定義を示す。この式（ＶＩＩＩ）において、Ａは本発明に従って製造することができる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＡに関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミンの好ましい酸付加錯体は、それらの塩酸塩、硫酸塩及び水素硫酸塩である。
【００６５】
式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン及びそれらの酸付加錯体は合成のための既知の化学品である。
【００６６】
式（ＩＶ）は本発明のプロセスｂ）を行うための出発材料としてさらに必要なエタン誘導体の一般的定義を示す。この式（ＩＶ）において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は本発明に従って製造することができる式（Ｉ）の化合物の記載と関連してＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4に関して好ましいか又は特に好ましいとしてすでに挙げた意味を有するのが好ましいか又は特に好ましい。Ｙ1はハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、アルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、好ましくは４−トリルスルホニルオキシ、あるいはアルカノイルオキシ、好ましくはアセチルオキシを示す。Ｇは水素を示すか、又は単結合によりＹ1に連結され、その場合Ｙ1は酸素を示し、Ｇはカルボニルを示すか、あるいはＧ及びＹ1は一緒になって単結合を示す。
【００６７】
式（ＩＶ）のエタン誘導体は合成のための既知の化学品である。
【００６８】
本発明のプロセスａ）を酸の存在下で行う場合、適した希釈剤はすべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル、あるいはスルホン類、例えばスルホラン、ならびに上記の希釈剤のいずれかの混合物が含まれる。特に好ましい希釈剤はエーテル類、例えばジエチルエーテル、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンである。
【００６９】
本発明のプロセスａ）を塩基の存在下で行う場合、適した希釈剤は水及びすべての有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物が含まれる。好ましい希釈剤は水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ならびに水とのそれらの混合物である。この場合に特に好ましい希釈剤は水又はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物である。
【００７０】
本発明のプロセスｂ）を行うのに適した希釈剤は、水及びすべての有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物が含まれる。好ましい希釈剤は水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ならびに水とのそれらの混合物である。特に好ましい希釈剤は水又はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物である。
【００７１】
本発明のプロセスｃ）を行うのに適した希釈剤は水及びすべての有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物が含まれる。好ましい希釈剤は水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル；あるいはニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル、ならびに水とのそれらの混合物である。
【００７２】
本発明のプロセスｄ）を行うのに適した希釈剤は水及びすべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；有機酸、例えば酢酸；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸ブチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物あるいは純粋な水が含まれる。
【００７３】
本発明のプロセスｅ）、ｇ）及びｉ）を行うのに適した希釈剤はすべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくは芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；有機酸、例えば酢酸；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物あるいは純粋な水が含まれる。特に好ましい希釈剤はアミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、水とのそれらの混合物、あるいは純粋な水である。さらに２相混合物、例えば水／トルエンも特に好ましい。
【００７４】
本発明のプロセスｆ）を行うのに適した希釈剤はすべての不活性な有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ならびに水とのそれらの混合物あるいは純粋な水、ならびに例えば水／トルエンなどの２相混合物が含まれる。特に好ましい希釈剤は脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ならびに例えば水／トルエンなどの２相混合物である。
【００７５】
本発明に従って製造することができる式（Ｉ）の化合物の異性化を行うのに適した希釈剤は、すべての不活性有機溶媒である。これらには好ましくは脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；エステル類、例えば酢酸メチル又は酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；あるいはスルホン類、例えばスルホランが含まれる。
【００７６】
本発明に従って製造することができる式（Ｉ）の化合物の異性化は、適宜、酸の存在下で行われる。適した酸はすべての無機及び有機プロトン性酸、ならびにルイス酸である。これらには例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、三フッ化酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素（エーテレートとしても）、三臭化ホウ素が含まれる。
【００７７】
本発明のプロセスａ）は、適宜、酸又は塩基の存在下で行われる。適した酸はすべての無機及び有機プロトン性酸、ならびにルイス酸、ならびに又すべてのポリマー酸である。これらには例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、蟻酸、酢酸、三フッ化酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素（エーテレートとしても）、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩＩ）、五塩化アンチモン、酸性イオン交換剤、酸性アルミナ及び酸性シリカゲルが含まれる。塩化水素又は臭化水素が好ましい。適した塩基はすべての通常の無機又は有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド類、アルコキシド類、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸アンモニウム、ならびに第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、あるいはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。特に好ましい塩基はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム及び第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）である。
【００７８】
本発明のプロセスｂ）は適宜、適した酸受容体の存在下で行われる。適した酸受容体はすべての通常の無機もしくは有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド類、アルコキシド類、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸アンモニウム、ならびに第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、あるいはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。特に好ましい塩基はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム及び第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）である。
【００７９】
本発明のプロセスｃ）は適宜、適した酸受容体の存在下で行われる。適した酸受容体はすべての通常の無機もしくは有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水素化物、水酸化物、アミド類、アルコキシド類、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸アンモニウム、ならびに第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、あるいはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。特に好ましい塩基はアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸アンモニウム、及び第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）である。
【００８０】
本発明のプロセスｄ）は適宜、酸又は塩基の存在下で行われる。適した酸はすべての無機及び有機プロトン性酸である。これらには例えば塩化水素、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、三フッ化酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸が含まれる。適した塩基はすべての通常の無機又は有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水素化物、水酸化物又はアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが含まれる。
【００８１】
本発明のプロセスｅ）、ｇ）及びｉ）は適宜、適した酸受容体の存在下で行われる。適した酸受容体はすべての通常の無機もしくは有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属水酸化物、アルコキシド類、酢酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸アンモニウム、ならびに第３アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、あるいはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が含まれる。
【００８２】
本発明のプロセスａ）及びｂ）の実行において、反応温度は比較的広い範囲に及んで変化させることができる。反応は一般に−２０℃〜１００℃の温度、好ましくは０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００８３】
本発明のプロセスｃ）の実行において、反応温度は比較的広い範囲に及んで変化させることができる。反応は一般に０℃〜１５０℃の温度、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で行われる。
【００８４】
本発明のプロセスｅ）、ｇ）及びｉ）の実行において、反応温度は比較的広い範囲に及んで変化させることができる。反応は一般に０℃〜１５０℃の温度、好ましくは０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００８５】
本発明のプロセスｄ）の実行において、反応温度は比較的広い範囲に及んで変化させることができる。反応は一般に−２０℃〜１５０℃の温度、好ましくは０℃〜１００℃の温度で行われる。
【００８６】
本発明のプロセスｆ）の実行において、反応温度は比較的広い範囲に及んで変化させることができる。反応は一般に０℃〜２００℃の温度、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で行われる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明のプロセスａ）の実行においては、式（ＩＩ）のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムの１モル当たり一般に１〜１５モル、好ましくは２〜６モルの塩基が用いられる。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物の製造のための本発明のプロセスｂ）の実行においては、式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムの１モル当たり一般に１〜１５モル、好ましくは３〜６モルの式（ＩＶ）のエタン誘導体が用いられる。
【００８９】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造のための本発明のプロセスｃ）の実行においては、式（Ｖ）のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの１モル当たり一般に１〜１５モル、好ましくは２〜８モルの塩基が用いられる。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造のための本発明のプロセスｄ）の実行においては、式（ＶＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフラノンオキシムの１モル当たり一般に１〜５モル、好ましくは１〜３モルのアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸アルカリが用いられる。
【００９１】
式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＩＸ）の化合物の製造のための本発明のプロセスｅ）、ｇ）及びｉ）の実行においては、それぞれ式（ＶＩＩ）のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、式（Ｘ）のベンゾフラノン及び式（ＸＩＩＩ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンの１モル当たり、それぞれ一般に１〜１５モル、好ましくは１〜８モルの式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン−もしくはその酸付加錯体−が用いられる。
【００９２】
式（ＶＩ）の化合物の製造のための本発明のプロセスｆ）の実行においては、式（ＩＸ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムの１モル当たり一般に１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの塩基が用いられる。
【００９３】
本発明のプロセスａ）〜ｉ）は一般に大気圧において行われる。しかし高圧又は減圧において−一般に０．１バール〜１０バールにおいてプロセスを行うこともできる。
【００９４】
好ましいプロセス変法（Ａ）の場合、プロセスｅ）に記載されている通り、式（ＶＩＩ）のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを適宜、緩衝系、例えば酢酸ナトリウム／酢酸中で式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン−もしくはその酸付加錯体−と反応させることにより式（Ｖ）のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムに転化させる。化合物（Ｖ）を塩基、例えば重炭酸ナトリウム水溶液と反応させて式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを得る。式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを塩基性溶液、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中で式（ＩＶ）のエタン誘導体と反応させ、式（ＩＩ）のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを得、それを好ましくは仕上げなしでさらに塩基性溶液中で反応させ、所望の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジンを得る。これを適宜、例えば酢酸エチルなどの有機溶媒中で塩化水素などの酸を用いる処理により所望のＥ異性体に異性化させる。
【００９５】
さらに好ましいプロセス変法（Ｂ）の場合、プロセスｉ）に記載されている通り、式（ＸＩＩＩ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを適宜、緩衝系、例えば酢酸ナトリウム／酢酸中で式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン−もしくはその酸付加錯体−と反応させることにより式（ＩＸ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシムに転化させる。式（ＩＸ）の化合物を水／メチルｔ−ブチルエーテル系において塩基、例えば重炭酸ナトリウムで処理することにより環化し、式（ＶＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフラノンオキシムを得る。酸性又は塩基性溶液中でアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸アルキルで処理すると、式（ＶＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフラノンオキシムは式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを与える。式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを塩基性溶液、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中で式（ＩＶ）のエタン誘導体と反応させ、式（ＩＩ）のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを得、それを好ましくは仕上げなしでさらに塩基性溶液中で反応させ、所望の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジンを得る。これを適宜、例えば酢酸エチルなどの有機溶媒中で塩化水素などの酸を用いる処理により所望のＥ異性体に異性化させる。
【００９６】
第３の好ましいプロセス変法（Ｃ）の場合、プロセスｇ）に記載されている通り、式（Ｘ）のベンゾフラノンを適宜、緩衝系、例えば酢酸ナトリウム／酢酸中で式（ＶＩＩＩ）のアルコキシアミン−もしくはその酸付加錯体−と反応させることにより、式（ＶＩ）のＯ−アルキルベンゾフラノンオキシムに転化させる。酸性又は塩基性溶液中でアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸アルキルで処理すると、式（ＶＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフラノンオキシムは式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを与える。式（ＩＩＩ）のＯ−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを塩基性溶液、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中で式（ＩＶ）のエタン誘導体と反応させ、式（ＩＩ）のＯ−ヒドロキシエチル−Ｏ’−アルキル−ベンゾフランジオンジオキシムを得、それを好ましくは仕上げなしでさらに塩基性溶液中で反応させ、所望の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジンを得る。これを適宜、例えば酢酸エチルなどの有機溶媒中で塩化水素などの酸を用いる処理により所望のＥ異性体に異性化させる。
【００９７】
本発明の方法が、特に組み合わされた時に、高収率で高純度の生成物を与えることは非常に驚くべきことである。一般式（Ｖ）の化合物が塩基で処理されると、室温などの低温で水の存在下においてさえ容易に水を脱離させて環化し、高収率の式（ＩＩＩ）の化合物を与え、それを濾過により簡単に高純度で単離できることは、特に驚くべきことである。既知の文献に従うと、これらの条件下では式（Ｖ）の化合物の脱プロトン化のみが予想されるべきであった。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物がアルカリ性条件下で問題なくエポキシドと反応し、式（ＩＩ）の化合物を与えることができ、それを今度は適宜、仕上げなしでさえ、直接所望の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジンに環化できることは、特に驚くべきことである。例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０２，１６４０は、ベンゾフランジオンモノオキシムが酸を用いる、及び塩基を用いる両方の処理により分裂してサリチル酸誘導体又はヒドロキシフェニルグリオキサル酸誘導体を与えると記載している。かくして式（ＩＩＩ）の化合物は与えられた反応条件下で同様に分解することが予想されてしかるべきであった。式（ＶＩ）の化合物の容易なニトロソ化（プロセスｄ）も驚くべきことであり、それはオキシムに対してα位に位置するメチル又はメチレン基のニトロソ化は、ケト基に対してα位に位置するメチル又はメチレン基と対照的に、以前には記載がないからである。
【００９８】
本発明の方法は複数の利点を有する。かくして該方法は大量の３−（１−ヒドロキシフェニル−１−アルコキシイミノメチル）ジオキサジンを高収率及び高純度で製造することを可能にする。出発材料として必要な式（ＩＶ）のエタン誘導体、式（ＶＩＩ）のω−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノン、式（Ｘ）のベンゾフラノン及び式（ＸＩＩＩ）のω−ハロゲノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを大量にでも、低い経費で容易に得られ得ることは、さらなる利点である。
【００９９】
【実施例】
製造及びプロセス実施例：
実施例１：
プロセス変法（Ａ）
【０１００】
【化２２】
0004306822.tif 000016
【０１０１】
段階１
化合物（Ｖ−１）
【０１０２】
【化２３】
0004306822.tif 000017
【０１０３】
プロセスｅ）
２０℃において７３．５ｇ（０．８８モル）のメトキシアミン塩酸塩を、５００ｍｌのメタノール中の８０．０ｇ（０．４４モル）のｏ−ヒドロキシ−ω−ニトロアセトフェノンの溶液に加え、混合物を４５〜５０℃において８〜１２時間撹拌する。溶液を２０℃に冷却し、１ｌの氷−水中に注ぎ、１時間撹拌する。結晶性生成物を濾過し、５００ｍｌの水を用いて１回に少量で洗浄し、真空乾燥室において４０℃で乾燥する。７２ｇ（理論値の７４．６％）の１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ニトロ−エタノン  Ｏ−メチル−オキシムが立体異性体の混合物として得られる。
【０１０４】
ＨＰＬＣ：ｌｏｇＰ＝１．８７（１２．３％），２．２７（８３．５％）
段階２
化合物（ＩＩＩ−１）
【０１０５】
【化２４】
0004306822.tif 000018
【０１０６】
プロセスｃ）
７１．８ｇの１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−ニトロ−エタノン  Ｏ−メチル−オキシムを７００ｍｌの水中の１２１ｇ（０．３４２モル）の重炭酸ナトリウムの溶液に加える。３０分以内に混合物を９０〜９５℃に加熱し、そうすると未溶解の出発材料が溶融し、反応し、生成物が析出する。混合物を２０℃に冷却し、生成物を濾過し、５００ｍｌの水を用いて１回に少量で洗浄し、空気乾燥する。５７．４ｇ（理論値の９１．３％）のベンゾフラン−２，３−ジオン３−（Ｏ−メチル−オキシム）  ２−オキシムが２つの立体異性体の混合物として得られる。
【０１０７】
ＨＰＬＣ：ｌｏｇＰ＝１．５６（２８．４％），１．７２（７１．６％）
段階３
化合物（ＩＩ−１）
【０１０８】
【化２５】
0004306822.tif 000019
【０１０９】
プロセスｂ）
２０℃において、２６４．３ｇ（６．０モル）のエチレンオキシドを２ｌの水中の１９２．２ｇ（１．０モル）のベンゾフラン−２，３−ジオン  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）  ２−オキシムの溶液中に８５分間かけて通過させる。溶液を５℃に冷却し、７０ｇ（１．０６モル）の水酸化ナトリウムペレットを加え、そうすると温度が１０℃に上昇する。さらに冷却せずに混合物をさらに１６５分間撹拌し、形成される沈澱を吸引濾過し、５００ｍｌの氷−水を用いて１回に少量で洗浄し、真空乾燥室において４０℃で乾燥する。１４３．０ｇ（理論値の６１％）のベンゾフラン−２，３−ジオン  ２−［Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム］  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）が２つの立体異性体の混合物として得られる。
【０１１０】
ＨＰＬＣ：ｌｏｇＰ−１．６５（０．５％），１．７９（９９．５％）
段階４
化合物（Ｉ−１）
【０１１１】
【化２６】
0004306822.tif 000020
【０１１２】
プロセスａ）
２５０ｍｌの水中の２５．６ｇ（０．１０８４モル）のベンゾフラン−２，３−ジオン  ２−［Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキシム］  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）及び１４．２ｇ（０．２１６モル）の水酸化カリウムペレットの溶液を６０℃において１９５分間撹拌する。溶液１０℃に冷却し、氷酢酸を用いてｐＨ５〜６に酸性化する。結晶性生成物を吸引濾過し、２００ｍｌの水を用いて１回に少量で洗浄し、真空乾燥炉中で４５℃において乾燥する。１７．７ｇ（理論値の６７．７％）のＥ−（５．６−ジヒドロ−［１，４，２］ジオキサジン−３−イル）−（２−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン  Ｏ−メチル−オキシムが得られる。
【０１１３】
ＨＰＬＣ：ｌｏｇＰ＝１．２２
実施例２
化合物（Ｉ−１）
【０１１４】
【化２７】
0004306822.tif 000021
【０１１５】
プロセスａ）及びｂ）のワン−ポット変法
２０℃において、１９．８ｇ（０．３モル）の水酸化カリウムペレットを４００ｍｌの水中の３８．４ｇ（０．２モル）のベンゾフラン−２，３−ジオン  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）  ２−オキシムの懸濁液に加え、混合物を３０分間撹拌し、そうすると溶液が生成する。２０℃において、１７．６ｇ（０．４モル）のエチレンオキシドを７５分間かけて導入し、混合物を２０℃で終夜撹拌すると沈澱が生成する。次いで混合物を６０℃で１１時間撹拌すると沈澱が再溶解する。溶液を冷却し、氷酢酸を用いてｐＨ５〜６に酸性化する。結晶性生成物を吸引濾過し、３００ｍｌの水を用いて１回に少量で洗浄し、真空乾燥室中で４５℃において乾燥する。１９．６ｇ（理論値の３９．３％）の（５，６−ジヒドロ−［１，４，２］ジオキサジン−３−イル）−（２−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン  Ｏ−メチル−オキシムが得られる。
【０１１６】
ＨＰＬＣ：ｌｏｇＰ＝１．２４（Ｅ異性体９４．２％）；２．０５（Ｚ異性体０．６％）
実施例３
化合物（Ｉ−１）
【０１１７】
【化２８】
0004306822.tif 000022
【０１１８】
異性化
１１２ｇの塩化水素を８０６ｇ（４．１９モル）の（５，６−ジヒドロ−［１，４，２］ジオキサジン−３−イル）−（２−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン  Ｏ−メチル−オキシム（３３．３％のＺ異性体、６６．６％のＥ異性体）の溶液中に６０分かけて導入し、そうすると溶液は２０℃〜２７℃に温まる。混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮する。残留物を真空乾燥室中で４０℃において乾燥する。９４．８％（ＨＰＬＣ）のＥ異性体含有率を有する８０６ｇ（理論値の１００％）の（５，６−ジヒドロ−［１，４，２］ジオキサジン−３−イル）−（２−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン  Ｏ−メチル−オキシムが得られる。
【０１１９】
実施例４
化合物（ＩＩＩ−１）
【０１２０】
【化２９】
0004306822.tif 000023
【０１２１】
プロセスｄ）
４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中に３．９２ｇ（０．０３５モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを溶解する。この溶液に１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の５．７ｇ（０．０３５モル）のベンゾフラン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシム及び７．２ｇ（０．０７モル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を加える。混合物を冷却せずに２時間撹拌し、次いで２０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液と混合する。結晶性生成物を濾過し、水で繰り返し洗浄し、デシケーター中で乾燥する。３．１９ｇ（理論値の４７．１％）のベンゾフラン−２，３−ジオン  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）  ２−オキシムが８６．３３％の異性体Ａ及び１２．９８％の異性体Ｂ（ＨＰＬＣ）を含む２つの異性体の混合物として得られる。
【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：δ＝４．１０（３Ｈ，異性体Ｂ）；４．１１（３Ｈ；異性体Ａ）；７．２１／７．２４／７．２６（１Ｈ）；７．３１／７．３４（１Ｈ）；７．５１／７．５３／７．５６（１Ｈ）；７．６３／７．６５（１Ｈ，異性体Ｂ）  ８．０２／８．０５（１Ｈ，異性体Ａ）；１１．３６（１Ｈ，異性体Ａ）；１１．７５（１Ｈ，異性体Ｂ）ｐｐｍ。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブタノールの代わりに酢酸ブチルを用いると、同一の結果が得られる。
【０１２４】
実施例５
化合物（ＩＩＩ−１）
【０１２５】
【化３０】
0004306822.tif 000024
【０１２６】
プロセスｄ）
−１０℃において、２ｇ（０．０１９モル）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを、乾燥塩化水素で飽和された３０ｍｌの酢酸エチルに滴下し、混合物をこの温度で１５分間撹拌する。−１０℃において、５ｍｌの酢酸エチルに溶解された１．６ｇ（０．００９８モル）のベンゾフラン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシムを次いで加え、温度を０℃に上昇させ、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。結晶性生成物を濾過し、１．０８ｇの結晶性ベンゾフラン−２，３−ジオン  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）  ２−オキシムを、ＨＰＬＣに従い５４．７％（理論値の５６％）の異性体Ｂ及び４２．９％の異性体Ａを含む２つの立体異性体の混合物として得る。
【０１２７】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：δ＝４．１０（３Ｈ，異性体Ｂ）；４．１１（３Ｈ，異性体Ａ）；７．２１−７．２６（１Ｈ）；７．３１−７．３５（１Ｈ）；７．５−７．６５（２Ｈ，異性体Ｂ＋１Ｈ，異性体Ａ）；８．０２−８．０５（１Ｈ，異性体Ａ）；１１．３６（１Ｈ，異性体Ａ）；１１．７５（１Ｈ，異性体Ｂ）ｐｐｍ。
【０１２８】
類似の方法で５−メチルベンゾフラン−２，３−ジオン  ３−（Ｏ−メチル−オキシム）  ２−オキシム（ＩＩＩ−２）を得た。
【０１２９】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：δ＝２．２４（３Ｈ，異性体Ｂ）；２．２５（３Ｈ，異性体Ａ）ｐｐｍ。
【０１３０】
実施例６
化合物（ＶＩ−１）
【０１３１】
【化３１】
0004306822.tif 000025
【０１３２】
プロセスｆ）
７４ｇ（０．３０３モル）の２−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン  Ｏ−メチル−オキシムを３５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、４００ｍｌの水中の４０ｇ（０．３７７モル）の炭酸ナトリウムの溶液と共に激しく撹拌しながら５日間還流下で加熱する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸留し、４５．５ｇ（理論値の８２．８％、ＨＰＬＣ分析に従い９０％のＺ異性体）の粗ベンゾフラン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシムを得る。
【０１３３】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：δ＝３．９３（３Ｈ）；５．１６（２Ｈ）；７．０−７．０７（２Ｈ）；７．３９−７．４５（１Ｈ）；７．５４−７．５７（１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３４】
類似の方法で５−メチルベンゾフラン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシム（ＶＩ−２）を得た。
【０１３５】
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+＝１７７；ＨＰＬＣ：ｌｏｇＰ＝２．８８
実施例７
化合物（ＶＩ−１）
【０１３６】
【化３２】
0004306822.tif 000026
【０１３７】
プロセスｇ）
６．７ｇ（０．０５モル）のベンゾフラン−３−オンを５０ｍｌのメタノール中の４．２ｇ（０．０５モル）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び４．１ｇ（０．０５モル）の酢酸ナトリウムと一緒に３時間、還流下で加熱する。溶媒を減圧下で蒸留し、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸留する。７．２７ｇ（理論値の８９．２％）の粗ベンゾフラン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシムが得られる。分析のために、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒを用い、２トール及び７０℃において粗生成物を蒸留する。油が得られ、それはＮＭＲ分析及びＨＰＬＣ分析の両方に従うと、２つの立体異性体を含む（７９％の異性体Ｂ及び２１％の異性体Ａ）。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：δ＝３．９３（３Ｈ，異性体Ｂ）；３．９３（３Ｈ，異性体Ａ）；５．１１（２Ｈ，異性体Ａ）；５．１６（２Ｈ，異性体Ｂ）；７．０−７．０７（２Ｈ）；７．３９−７．４５（１Ｈ）；７．５４／７．５７（１Ｈ，異性体Ｂ）；７．９５−８．０２（１Ｈ，異性体Ａ）ｐｐｍ。
【０１３９】
実施例８
化合物（ＶＩ−１）
【０１４０】
【化３３】
0004306822.tif 000027
【０１４１】
プロセスｈ）
３．７ｇのベンゾフラン−３−オンオキシムを１５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。２０℃において１ｇの水素化ナトリウム（６０％）を加え、気体の発生が止むまで混合物を撹拌する。次いで３．１５ｇの硫酸ジメチルを滴下し、混合物を２０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸留する。残留物をｎ−ヘキサン／アセトン（４：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。１．７ｇ（理論値の４２％）のベンゾフラン−３−オン  Ｏ−メチル−オキシムが油として得られる。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＭＳ）：δ＝３．９３（３Ｈ）；５．１６（２Ｈ）；７．０−７．０７（２Ｈ）；７．３９−７．４５（１Ｈ）；７．５４／７．５７（１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４３】
実施例９
化合物（ＩＸ−１）
【０１４４】
【化３４】
0004306822.tif 000028
【０１４５】
プロセスｉ）
５００ｍｌのメタノール中の１０７．５ｇ（０．５モル）のω−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンを４１．７５ｇ（０．５モル）のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と共に還流下で４時間加熱する。メタノールを減圧下で蒸留し、残留物を５００ｍｌの水と混合し、１００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸留する。０℃において、残留物を石油エーテルと共に撹拌し、７４ｇ（理論値の５２％）の結晶性２−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン  Ｏ−メチル−オキシムを２つの立体異性体（５３％の異性体Ｂ及び３３％の異性体Ａ）の混合物として得る。
【０１４６】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：δ＝３．９８（３Ｈ，異性体Ｂ）；３．９９（３Ｈ，異性体Ａ）；４．５３（３Ｈ，異性体Ａ）；４．６９（３Ｈ，異性体Ｂ）；６．８５−６．９３（２Ｈ）；７．２６−７．３５（２Ｈ）；１０．２１（１Ｈ，異性体Ｂ）；１０．２５（１Ｈ，異性体Ａ）ｐｐｍ。
【０１４７】
類似の方法で２−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−エタノン  Ｏ−メチル−オキシム（ＩＸ−２）が得られた。
【０１４８】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）：δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４９】
実施例１及び２と同様にして、及び本発明のプロセスａ）の一般的記載に従って、表１に挙げられている式（Ｉ−ａ）の化合物が得られた：
【０１５０】
【化３５】
0004306822.tif 000029
【０１５１】
【表１】
0004306822.tif 000030
【０１５２】
実施例１、化合物（ＩＩ−１）と同様にして、及び本発明のプロセスｂ）の一般的記載に従って表２に挙げられている式（ＩＩ−ａ）の化合物が得られた：
【０１５３】
【化３６】
0004306822.tif 000031
【０１５４】
【表２】
0004306822.tif 000032