(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
0004260886.tif 000007
〔式中、Ｒ1は、−OCH3，−SCH3，−Ｎ（CH3）2，−NHCH3，−CHO，−COCH3及び−CHOHCH3から成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ及びシピオニルオキシから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ3は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアシルオキシから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ4は、水素及びアルキルから成る群から選択されたメンバーであり；そして
Ｘは＝Ｏ及び＝Ｎ−OR5から成る群から選択されたメンバーであり、ここでＲ5は水素及びアルキルから成る群から選択されたメンバーである〕で表わされる化合物（但し、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり、Ｒ2がヒドロキシであり、そしてＲ4がアルキルである場合、Ｒ3はヒドロキシ以外である）。
【請求項２】
前記Ｒ1が−Ｎ（CH3）2である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ2がアルコキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ3がアシルオキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ4がアルキルである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｘが＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｘが＝Ｎ−OR5である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；
前記Ｒ2がアルコキシであり；
前記Ｒ3がアシルオキシであり；
前記Ｒ4がアルキルであり；そして
前記Ｘが＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ2がメトキシである請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ2がエトキシである請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ3がアセトキシである請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；
前記Ｒ2がヒドロキシであり；
前記Ｒ3がアシルオキシであり；
前記Ｒ4がアルキルであり；そして
前記Ｘが＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；
前記Ｒ2及びＲ3が両者ともアシルオキシであり；
前記Ｒ4がアルキルであり；そして
前記Ｘが＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ2及びＲ3が両者ともアセトキシである請求の範囲第13項記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ4が−Ｎ（CH3）2であり；
前記Ｒ2がシピオニルオキシであり；
前記Ｒ3がアセトキシであり；
前記Ｒ4がアルキルであり；そして
前記Ｘが＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；
前記Ｒ2がメトキシであり；
前記Ｒ3がアセトキシであり；
前記Ｒ4がアルキルであり；そして
前記Ｘが＝Ｎ−OR5である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；
前記Ｒ2及びＲ3が両者ともアセトキシであり；
前記Ｒ4がアルキルであり；そして
前記Ｘが＝Ｎ−OR5である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１８】
有効量の請求の範囲第１項〜第17項のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
患者に抗プロゲステロン効果を生成するための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
患者に月経を誘発するための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
エンドメトリオーシスを処理するための請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
月経困難症を処理するための請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
内分泌ホルモン−依存性腫瘍を処理するための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
患者の子宮線維症を処理するための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
患者における子宮内膜増殖を阻害するための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
分娩を誘発するための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
避妊方法のための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
性交後避妊のための、請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は一般的に、ステロイドの分野、及び特に、最少の抗グルココルチコイド活性を伴って、強力な抗プロゲステロン活性を有する新規の11β−置換−21−置換−19−ノル−プロゲステロン類似体に関する。
発明の背景
抗ホルモン活性を有するステロイドを製造するための多くの試みが過去数十年にわたって試みられて来た。それらは、抗−エストロゲン及びアンチ−アンドロゲンが関与している場合、適度に好結果をもたらして来た。しかしながら、効果的な抗プロゲステロン及び抗グルココルチコイドステロイドの発見は、ステロイド化学者のための恐るべき課題であることがわかっている。しかしながら、抗グルココルチコイドは、たとえばクッシング（Cushing’s）症候群、及びコルチゾンの過度の内因性生成により特徴づけられる他の状態の処置において非常に価値あるが、抗プロゲステロンステロイドが人口調節に広い適用能力を有することは、ここ数年、認識されて来ている。過去10年、フランスのRoussel-UclafグループのTeutschなどの努力を通して、プロゲステロン及びグルココルチコイド受容体のための強い親和性及び著しい抗プロゲステロン及び抗グルココルチコイド生体内活性を有する新規の一連の19−ノルテストステロン誘導体が合成された。この重要な発見は、選択された19−ノルテストステロン誘導体に対して大きな11β−置換基を提供することができる、プロゲステロン／グルココルチコイド受容体におけるポケットの存在を示した。そのような置換基の適切な選択により、抗ホルモン性質を有するステロイドが得られた。
抗プロゲステロン及び抗グルココルチコイドステロイドに対するTeutschなどの初期の研究が、RU−38,486、すなわち臨床学的開発のために選択されたこのタイプの最初のステロイドの発見を導く研究を記載する最近の総説文献（G．Teutsch in Adrenal Steroid Antagonism．Ed．M．K．Agarwal，Walter de Gruyter and Co．，Berlin，1984，pp.43-75）に要約されている。RU−38,486又はミフェプリストンは、妊娠の初期段階の間に投与される場合、効果的な抗プロゲステロン／避妊剤であることが見出された（IPPF Medical Balletin 20; No.5，1986）。それらの抗プロゲステロン特性の他に、ミフェプリストンは非常に有意な抗グルココルチコイド活性を有し、そしてクッシング症候群の処置において、Nieman，など．（J．Clin．Endocrinology Metab．61: 536，1985）により好結果をもって使用された。非常に多くのステロイドホルモン類似体と同じように、ミフェプリストンはさらに、広範囲の生物学的性質を示す。従って、たとえば、それは、エストロゲン−無感受性Ｔ47Dcoヒト乳癌細胞に対して増殖阻害性を示す（Horwitz，Endocrinology 116: 2236，1985）。実験的証拠は、ミフェプリストンに由来する代謝生成物がその抗プロゲステロン及び抗グルココルチコイド性に寄与することを示唆する（Heikinheimo，など．，J．Steroid Biochem．26: 279，1987）。
理想的には、避妊のためには、抗グルココルチコイド活性を伴わないで（又は最少に伴って）、抗プロゲステロン活性を有する化合物を有することが好都合である。抗グルココルチコイド活性からの抗プロゲステロン活性の分離を得るためにミフェプリストン構造を変更する多くの試みが存在するが、この目的はまだ十分には達成されていない。最少の抗グルココルチコイド活性を伴って、抗プロゲステロン活性を有する新規ステロイドの開発の必要性が、当業界において存続する。
発明の要約
本発明は、最小の抗グルココルチコイド活性を伴って、強力な抗プロゲステロン活性を有する新規ステロイドを供給する。より具体的には、本発明は、下記一般式：
0004260886.tif 000002
〔式中、Ｒ1は官能基、たとえば−OCH3，−SCH3，−Ｎ（CH3）2，−NHCH3，−CHO，−COCH3及び−CHOHCH3であるが、但しそれらだけには限定されず；Ｒ2は官能基、たとえばハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ（たとえば、アセトキシ、グリシネート、等）、アルキル  カーボネート、シピオニルオキシ（Cypionyloxy）、Ｓ−アルキル及びＳ−アシルであるが、但しそれらだけには限定されず；Ｒ3は官能基、たとえばアルキル（たとえば、メチル、メトキシメチル、等）、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、等）、及びアシルオキシであるが、但しそれらだけには限定されず；Ｒ4は官能基、たとえば水素及びアルキルであるが、但しそれらだけには限定されず；そしてＸは官能基、たとえば＝Ｏ及び＝Ｎ−OR5（ここで、Ｒ5は水素及びアルキルから成る群から選択されたメンバーである）であるが、但しそれらだけには限定されない〕を有する化合物を供給する。
式Ｉの化合物を供給する他に、本発明は、式Ｉの化合物が、中でも、内因性プロゲステロンを括抗し；月経を誘発し；エンドメトリオーシスを治療し；月経困難症を処理し；内分泌ホルモン−依存性腫瘍を処理し；子宮線維症を治療し；子宮内膜増殖を阻害し；分娩を誘発するために；及び避妊のために都合良く使用される方法を提供する。
本発明の他の特徴、目的及び利点、及びその好ましい態様は、次の特定の記載から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
図１〜３は、式Ｉの化合物を調製するために使用される合成スキームで示す。
発明の特定の記載及び好ましい態様
１つの観点において、本発明は、下記一般式：
0004260886.tif 000003
〔式中、Ｒ1は官能基、たとえば−OCH3，−SCH3，−Ｎ（CH3）2，−NHCH3，−CHO，−COCH3及び−CHOHCH3であるが、但しそれらだけには限定されず；Ｒ2は官能基、たとえばハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル  カーボネート、シピオニルオキシ（Cypionyloxy）、Ｓ−アルキル及びＳ−アシルであるが、但しそれらだけには限定されず；Ｒ3は官能基、たとえばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアシルオキシであるが、但しそれらだけには限定されず；Ｒ4は官能基、たとえば水素及びアルキルであるが、但しそれらだけには限定さない。最後に、Ｘは官能基、たとえば＝Ｏ及び＝Ｎ−OR5（ここで、Ｒ5は水素及びアルキルから成る群から選択されたメンバーである）であるが、但しそれらだけには限定されない〕を有する化合物を供給する。
用語“アルキル”は、１〜12個の炭素原子、及び好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、枝分れ又は枝なしの、飽和又は不飽和の一価炭化水素基を意味するために本明細書においては使用される。アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する場合、それは“低級アルキル”として言及される。適切なアルキル基は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（又はアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（又は２−メチルプロピル）、等を包含する。本明細書において使用される場合、用語アルキルは、“置換されたアルキル”を包含する。置換されたアルキルとは、１又は複数の官能基、たとえば低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン（すなわちアルキルハロ、たとえばCF3）、ヒドロキシ（たとえばヒドロキシメチル）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ（たとえばメトキシメチル）、メルカプト及び同様のものを包含するアルキルを言及する。それらの基は、低級アルキル成分のいづれかの炭素原子に結合され得る。
用語“アルコキシ”は、−OR基（ここでＲは低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、又は置換されたアラルキルである）を言及するために本明細書において使用される。適切なアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ（たとえばメトキシエトキシ、メトキシメトキシ、等）、等を包含する。
用語“アシルオキシ”は、水素原子の除去により有機酸から誘導される有機基を意味するために本明細書において使用される。有機基はさらに、１又は複数の官能基、たとえばアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ、等により置換され得る。そのような置換された有機基の例は、グリシネート（たとえば−OC（Ｏ）CH2NH2）である。適切なアシルオキシ基は、たとえばアヤトキシ、すなわち酢酸に由来するCH3COO-、ホルミルオキシ、すなわち蟻酸に由来するＨ−CO＝Ｏ−、及び３−シクロペンチルプロピオン酸に由来するシピオニルオキシを包含する。
用語“ハロゲン”は、弗素、臭素、塩素及びヨウ素原子を意味するために本明細書において使用される。
用語“ヒドロキシ”は、基−OHを意味するために本明細書において使用される。
用語“アシル”は、基−C（Ｏ）R（ここで、Ｒはアルキル又は置換されたアルキル、アリール又は置換されたアリールである）を示す。
用語“アリール”は、一緒に融合され、共有結合され、又は通常の基、たとえばエチレン又はメチレン成分に結合される、単環又は多環であり得る芳香族置換基を言及するために本明細書において使用される。芳香族基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチルを包含し、そしてヘテロ原子を含有するもの、たとえばチエニル、ピリジル及びキノキサリルであることができる。アリール基はまた、ハロゲン原子、又は他の基、たとえばニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ及び同様のものにより置換され得る。さらに、アリール基は、水素原子により占有されるアリール基上のいづれかの位置で他の成分に結合され得る（たとえば２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル）。
用語“アルキルカーボネート”は、基−OC（Ｏ）OR（ここで、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである）を意味するために本明細書において使用される。
用語“Ｓ−アルキル”は、基−SR（ここで、Ｒは低級アルキル又は置換された低級アルキルである）を意味するために本明細書において使用される。
用語“Ｓ−アシル”は、チオール基とアシル化剤との反応に由来するチオエステルを意味するために本明細書において使用される。適切なＳ−アシルは、たとえばＳ−アセチル、Ｓ−プロピオニル及びＳ−ピパロイルを包含する。当業者は、Ｓ−アシルがそれらの調製方法に関係なく、そのようなチオエステルを意味することを知るであろう。
用語“Ｎ−オキシム”及び“Ｎ−アルキルオキシム”は、基＝Ｎ−OR5（ここで、Ｒ5はたとえば、水素（Ｎ−オキシム）又はアルキル（Ｎ−アルキルオキシム）である）を言及するために本明細書において使用される。当業者は、オキシムがsyn−異性体、anti−異性体、又はsyn−及びanti−異性体の混合物から成ることを知るであろう。
式Ｉに関しては、一定の態様、すなわちＲ1が−Ｎ（CH3）2であるもの；Ｒ2がハロゲン又はアルコキシであるもの；Ｒ3がアシルオキシであるもの；Ｒ4がアルキル（たとえばメチル及びエチル）であるもの；及びＸが＝Ｏ又は＝Ｎ−OR5（ここで、Ｒ5はハロゲン又はアルキルである）であるものが好ましい。より具体的には、好ましい化合物は、Ｒ1が−Ｎ（CH2）2であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3がアシルオキシであり；そしてＲ4がアルキルであるものである。この態様に関しては、特に好ましい化合物は、Ｒ2がＦ，Br又はClであり；そしてＲ4がメチルであるものである。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2がアルキルであり；Ｒ3がアシルオキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物がまた好ましい。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2がアルコキシであり；Ｒ3がアシルオキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物がまた好ましい。この態様に関しては、特に好ましい化合物は、Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり；そしてＲ3がアセトキシであるものである。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2がヒドロキシであり；Ｒ3がアシルオキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物がまた好ましい。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2及びＲ3が両方ともアシルオキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物がまた好ましい。この態様に関しては、特に好ましい化合物は、Ｒ2及びＲ3が両者ともアセトキシであるものである。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2がＳ−アシルであり；Ｒ3がヒドロキシ又はアシルオキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物がまた好ましい。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2がシピオニルオキシであり；Ｒ3がアセトキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｏである化合物がまた好ましい。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2がメトキシであり；Ｒ3がアセトキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｎ−OR5（ここでＲ5は、たとえば水素又はアルキル（たとえばメチル、エチル、等）である）である化合物がまた好ましい。Ｒ1が−Ｎ（CH3）2であり；Ｒ2及びＲ3が両者ともアセトキシであり；Ｒ4がアルキルであり；そしてＸが＝Ｎ−OR5（ここで、Ｒ5はたとえば水素又はアルキル（たとえばメチル、エチル、等）である）である化合物がまた好ましい。
特に好ましい化合物は、次のものを包含するが、但し、それらだけには限定されない：17α−アセトキシ−21−フルオロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−クロロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−プロモロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α，21−ジアセトキシ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−ヒドロキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−アセチルチオ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メチル−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−（３′−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン、17α，21−ジアセトキシ−Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン３−オキシム、及び17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン３−オキシム。
本発明の化合物は、従来の合成化学技法を用いて、種々の手段で容易に合成され得る。典型的には、本発明の化合物は、図１，２及び３に示される合成スケムを用いて調製される。一般的に、多くの異なった官能基、たとえばＦ，Cl，Br，Me、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アシルオキシ、シピオニルオキシ及びアシルチオが、図１，２及び３に示される合成スケムを用いて、誘導化合物17α−アセトキシ−11β−（４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（CDB−2914又はＣ−21Ｈ）のＣ−21で導入されて来た。たとえば、17α−シアノヒドリン（５）に対する珪素求核環化工程（SNAP）が、21−フルオロ化合物を除くすべての21−ハロゲン化化合物を調製するために使用された。しかしながら、この化合物はクラウンエーテルの存在下で、21−メシレートとKFとをアセトニトリル下で反応せしめることによって容易に得られた。さらに、17α−アセトキシ−21−オール化合物（41）は、緩衝された加水分解によりエトキシエチリデンジオキシ誘導体（18）から選択的に得られ、ところが17α−オール−21−アセテート誘導体（８）は、21−ハロ化合物とKOAcとを反応せしめることから調製された。21−アセテート及び17−アセテートの両者は、塩基触媒されたノタノリシスにより17α，21−ジオール（９）を生成したことを注目すことは興味ある。その後、この17α，21−ジオールは、混合された無水物工程により17α，21−ジアセテート（15）に容易に転換された。17α−アセトキシ−21−シピオネート（40）の合成に関しては、17α，21−ジオール（９）のＣ−21でのヒドロキシル基は、まずその対応するシピオネート（39）に転換され、そして次に17α−OH基がアセチル化された。17α−アセトキシ−21−チオアセテート（17）が、その対応するブロモ化合物（７Ｂ）から現場生成された21−ヨージド化合物とチオ酢酸カリウムとの反応、続く図１に示される合成スケムに示されるような17α−アルコートのアセチル化により得られた。
さらに、21−メチル類似体（28）は、図２に示される合成路に従って調製された。このスケムにおけるキー反応は、（１）17β−シアノヒドリンの17α−トリメチルシリルオキシ、17β−アルデヒドへの転換、及び（２）21−メチルプロゲステロン骨格の創造（21→22）である。
さらに、21−メトキシ類似体（38）は、図３に示される合成スケムに従って得られた。このスケムにおけるキー段階は、低いヒンダードの21−ヒドロキシル基を選択的にメチル化するためにプロトンスポンジのような立体的によりヒンダードされた、低い求核性の塩基の存在下でMeerwein’sトリメチルオキソニウム  テトラフルオロボレートとＣ−３及びＣ−20で保護された17α，21−ジオールとの反応である。粗21−メトキシ化合物（34）の続くエポキシド化は、1Ｈ NMRにより明らかなようにα及びβエポキシドの２：１混合物を生成した。粗エポキシド（35）が合同（Ｉ）触媒された複合Grignard付加に直接的にゆだねられ、その粗エポキシドの66％が所望するαエポキシドであると仮定する場合、加水分解及びアセチル化は、98％の純度の21−メトキシ化合物（38）を付与した。類似する工程に続いて、21−エトキシ化合物（46）が、トリエチルオキソニウム四フルオロボレート塩を用いて得られた。ヒドロキシルアミンHClによる21−アセテート（15）及び21−メトキシ化合物（38）の処理、続くpH７への調節は、syn−及びanti−異性体の混合物として、それぞれ所望する３−オキシム47及び48を供給した。それらの条件下で、立体的にヒンダードされたＣ−20ケトンは、IR分光分析法により明らかにされるように、損なわれていなかった。本発明の化合物を調製するために使用される合成プロトコールのより詳細な記載は、例のセクションに示される。
まったく驚くべきことには、式Ｉの化合物は、最少の抗グルココルチコイド活性を伴って強力な抗プロゲステロン活性を有する。それらの抗プロゲステロン活性の結果として、式Ｉの化合物は、中でも、内因性プロゲステロンを括抗し；月経を誘発し；月経困難症を処理し；分泌ホルモン−依存性腫瘍を処理し；子宮線維症を処理し；子宮内膜増殖を阻害し；分娩を誘発するために；及び避妊のために都合良く使用され得る。
より特定には、抗−プロゲステロン活性を有する化合物は、プロゲステロンの効果を括抗することによって特徴づけられる。それ自体、本発明の化合物は、子宮内膜症及び月経困難症を制御するために、及び月経を誘発するために、月経サイクルにおけるホルモン不規則の調整において特に価値あるものである。さらに、本発明の化合物は、ホルモン治療を、単独で又はエストロゲン物質を組合して、閉経後女性において又は卵巣ホルモン生成が障害のある女性において提供する方法として使用され得る。
さらに、本発明の化合物は、生殖サイクルの間、受胎能の調節のために使用され得る。長期避妊のためには、本発明の化合物は、その用量に依存して、連続的に又は定期的に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、移植に対し不和な子宮を助けるための性交後避妊剤として、及び“月に１回の”避妊剤として特に価値あるものである。それらは、プロスタグランジン、分娩促進剤及び同様のものと共に使用され得る。
本発明の化合物のためのさらに重要な利用法は、ホルモン−依存性癌の増殖を遅延するそれらの能力にある。そのような癌は、プロゲステロン受容体を有することによって特徴づけられる、腎臓、乳、子宮内膜、卵巣癌及び前立腺癌を包含する。本発明の化合物の他の利用性は、乳房及び子宮の線維性ノウ胞症の処理を包含する。
本発明の上記方法への使用のために適切な化合物は、当業者により知られており、そして使用されるインビトロ及びインビボ  スクリーニング  アッセイを用いて容易に同定され得る。たとえば、一定の化合物は、たとえば抗−McGinty試験及び／又は例に記載される抗−Clauberg試験を用いてその抗プロゲステロン性質について容易にスクリーンされ得る。さらに、一定の化合物は、例に記載されるプロゲステロン及び／又はグルココルチコイド受容体を結合するその能力について容易にスクリーンされ得る。さらに、一定の化合物は、悪性細胞増殖を阻害し、又は悪性細胞の腫瘍形成をインビボ又はインピトロで廃止するその能力について容易にスクリーンされ得る。たとえば、腫瘍細胞系が興味ある種々の濃度の化合物に暴露され、そして細胞の生存性が、たとえばAlmar Blue▲Ｒ▼アッセイ（BioSource，International of Camarillo，Californiaから市販されている）を用いて、設定された時点で測定され得る。当業者に知られており、そして使用される他のアッセイは、本発明の方法において有用な化合物を同定するために使用され得る。
本発明の化合物は、温血動物、たとえばヒト、ペット及び家畜に投与され得る。ペットは、犬、ネコ、等を包含する。家畜は牛、馬、ブタ、羊、ヤギ、等を包含する。
単一投与形を生成するためにキャリヤー材料と組合され得る活性成分の量は、処理される疫病、哺乳類種及び投与の特定の型式に依存して変化するであろう。たとえば、ステロイドの単位用量は、好ましくは0.1mg〜１ｇの活性成分を含むことができる。より好ましい単位用量は、0.001〜0.5ｇである。しかしながら、特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因、たとえば使用される特定化合物の活性；処理される個人の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；投与の時間及び経路；排泄の速度；前に投与されている他の薬物；及び当業者により十分に理解されるような治療を受ける特定の疾病の重症度に依存するであろう。
本発明の化合物は種々の方法により投与され得る。従って、経口路によって活性的である本発明のそれらの生成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、たとえば舌下及び口内錠剤、軟質ゼラチンカプセル、たとえば軟質ゼラチンカプセルに使用される溶液、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、ピル、飴錠剤、トローチ、錠剤、シロップ又はエリキシル剤及び同様のものにおいて投与され得る。非経口投与に対して活性的である本発明の生成物は、貯蔵物注入、移植物、たとえばSilastic TM及び生物分解性移植物、筋肉内及び静脈内注射により投与され得る。
組成物は、医薬組成物の製造のために当業界において知られている方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択された１又は複数の剤を含むことができる。錠剤の製造のために適切である非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含む錠剤が許容できる。それらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、粒状化剤及び砕解剤、たとえばトウモロコシスターチ、又はアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクであり得る。錠剤は、被覆され得なくても良く、又は他方では、それらは胃腸管における砕解及び吸収を遅延するために既知の方法により被覆され得、そしてそれにより、長期間にわたって持効性作用を提供する。たとえば、遅延のためには、グリセリル  モノステアレート又はグリセリル  ジステアレートが単独で又はワックスを組合して、使用され得る。
経口使用のための配合物は硬質ゼラチンカプセルとして（ここで、活性成分は、不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと共に混合される）、又は軟質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は水、又は油媒、たとえばピーナッツ油、液体パラフィレ又はオリーブ油と共に混合される）として提供され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と混合して活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、たとえばナトリウム  カルボキシル  メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、分散又は湿潤剤、たとえば天然に存在するホスファチド（たとえばレシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸（たとえばポリオキシエチレン  ステアレート）との縮合生成物、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコール（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）に由来する部分エステルとの縮合生成物、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）に由来する部分エステルとの縮合生成物を包含する。水性懸濁液は、また１又は複数の保存剤、たとえばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は複数の着色剤、１又は複数の風味剤、及び１又は複数の甘味剤、たとえばスクロース、アスパルタミン、又はサッカリンを含むことができる。当業界において知られているような眼用配合物は、容量オスモル濃度のために調節され得る。
油懸濁液は、植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱油、たとえば液体パラフィンに活性成分を懸濁することによって配合され得る。油懸濁液は、増粘剤、たとえばハチミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤は、口に合った経口調製物を調製するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散剤、懸濁剤及び／又は湿潤剤、及び１又は複数の保存剤と混合して活性成分から配合され得る。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開されるものにより例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、風味剤及び着色剤がまた、存在することができる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形で存在することができる。油相は植物油、たとえばオリーブ油、落花生油、鉱油、たとえば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、たとえばアカシアゴム及びトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、たとえばダイズレシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、及びそれらの部分エステルと、酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを包含する。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤を含むことができる。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトール又はスクロースにより配合され得る。そのような配合物はまた、保護剤、保存剤、風味剤又は着色剤も含むことができる。
本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌調製物、たとえば注射可能水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記で言及されたそれらの適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って配合され得る。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒における注射可能滅菌溶液又は懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオールの溶液でもあり得る。使用され得る許容できるビークル及び溶媒の中には、リンガー溶液、等張塩化ナトリウムが存在する。さらに、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として通常使用され得る。このためには、いづれかの口あたりの良い固定油、たとえば合成モノ又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、たとえばオレイン酸が同様に、注射用物の調製に使用され得る。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形で投与され得る。それらの粗成物は、薬物と、通常の温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬物を開放するために直腸において溶融するであろう適切な非刺激性賦形剤と共に混合することによって調製され得る。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
それらはまた、鼻腔内、眼内、膣内及び直腸内路から、坐剤、吸入剤、粉末及びエアロゾル配合物により投与され得る。
局所路により好ましくは投与される本発明の生成物は、塗布棒、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ペイント、粉末及びエアロゾルとして投与され得る。
本発明は特定の例によってより詳細に記載されるであろう。次の例は例示目的であって、本発明を制限するものではない。
例
Ａ．式Ｉの化合物の調製
例Ｉ
この例は、５のSilicon Nucleophilic Annulation Process（SNAP）を通しての17α−アセトキシ−21−フルオロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（13）の調製及び性質を示す。
段階１．３，３−エチレンジオキシ−17β−シアノ−17β−トリメチルシリルオキシエストラ−５（10），９（11）−ジエン（２）：
窒素下で、ピリジン（８ml）中、シアノヒドリンケタール（１，15ｇ，43.9ｍモル）の溶液を、クロロトリメチルシラン（28ml＝27.11ｇ，221ｍモル）により処理し、そしてその混合物を室温で５時間、撹拌した。反応を、CH2Cl2中２％アセトンにおける薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニターした。反応混合物を、氷／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｌ）の50：50混合物中に注ぎ、水が溶融するまで撹拌し、そしてヘキサン（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物を水（２Ｘ）、ブライン（１Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮した。残るピリジンをヘプタンにより真空下で共沸除去し、発泡体として粗生成物18ｇを得た。エーテル／ヘキサンからの結晶化は、90％の収率；mp＝100〜102℃で白色固体として純粋なシリルエーテル（２）16.35ｇを付与した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax＝2880，2232及び1254cm-1．NMR（CDCl3），δ0.11（s，9H，OSiMe3），0.73（s，3H，18−CH3），3.83（s，4H，-OCH2CH2O-）及び5.49（br s，1H,11α-H）．
段階２．３，３−エチレンジオキシ−５α，10α−エポキシ−17β−シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラー９（11）−エン（３）：
過酸化水素（30％，６ml，58.6ｍモル）を、氷浴において０℃に冷却された（Ｈ2Cl2（150ml）中、ヘキサフルオロアセトン３水和物（11.8ｇ，53.6ｍモル）及びNa2HPO4（6.8ｇ，47.9ｍモル）の激しく撹拌された混合物に添加した。０℃で30分間の撹拌の後、０℃に予備冷却された、CH2Cl2（10ml）中、シリルエーテル（２，16ｇ，38.7ｍモル）の溶液を添加した。次に、その混合物を０℃で８時間撹拌した。その時点で、５％アセトン／CH2Cl2におけるTLCは不完全反応を示し、そして次に、その混合物を４℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（200ml）により希釈し、そして10％亜硫酸ナトリウム溶液（２Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄した。有機層を組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、５α，10α−エポキシド及び５β，10β−エポキシドの70：30混合物から成る粗エポキシド混合物16.8ｇを得た。エーテル／ヘキサンからその阻混合物の結晶化は、51％の収率；mp＝164−165℃で白色固体として純粋な５α，10α−エポキシド（３）8.5ｇを付与した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2940，2872，2228及び1252cm-1．NMR（CDCl3）δ0.23（s，9H，OSiMe3），0.91（s，3H，18-CH3），3.91（s，4H，OCH2CH2O）及び6.12（br s，1H，11α-H）．
段階３．３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−17β−シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエステル−９（10）−エン（４）：
マグネシウム（2.6ｇ,107ｍモル）を、磁気撹拌棒、追加の漏斗及び冷却機を備えた1.0ｌの３ツ首フラスコに添加した。ヨウ素の結晶を添加し、続いて無水THF（100ml）及び数滴の１，２−ジブロモエタンを添加した。混合物を窒素下で撹拌し、そして反応の形跡が観察されるまで温水において加熱した。無水THF（100ml）中、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（19.6ｇ，98ｍモル）の溶液を20分間にわたって滴下し、そしてその混合物をさらに1.5時間、撹拌した。固体の塩化銅（Ｉ）（１ｇ，10.1ｍモル）を添加し、30分後、無水THF（10ml）中、５α，10α−エポキシド（３,8.4ｇ,19.55ｍモル）の溶液を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次に、飽和NH4Cl溶液（100ml）の添加により急冷せしめた。激しい撹拌を伴って、空気を反応混合物から30分間、吸引した。その混合物をエーテル（250ml）により希釈し、そして層を分離した。THF／エーテル溶液を、10％，NH4Cl溶液（３Ｘ），２ＮのNH4OH溶液（３Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄した。有機層を組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物のエーテルからの結晶化は、80％の収率で白色固体として8.6ｇの純粋な生成物４を付与した；mp＝222−224℃（分解）．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax＝3221，2951，2232，1613，1517及び1253cm-1．．NMR（CDCl3）δ0.20（s，9H，OSiMe3），0.5（s，3H，18-CH3），2.83（s，6H，NMe3），3.9（m，4H，OCH2CH2O），4.3（m，1H，11α-H），6.63（d，J=9Hz，2H，3′及び5′芳香族CH）及び7.03（d，J=9Hz，2′及び6′芳香族CH）．
段階４．11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−17β−シアノ−17α−ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（５）：
Grignardアダクト（４,8.5ｇ，15.4ｍモル）の溶液を、THF（50ml）に溶解し、そしてそのシステムを窒素によりフラッシュした。氷酢酸（150ml）及び水（50ml）を添加し、そしてその混合物を50℃で４時間撹拌した。揮発性物質を窒素滴下で真空除去し、そして残留酸をNH4OHにより中和した。その混合物をCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を水（２Ｘ）、プライン（１Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮した。エーテルからの残留物の結晶化は、薄黄色の固体としてシアノヒドリン（５）3.1ｇを付与した。ヘキサン中、50％EtOAcにより溶出する母液のクロマトグラフィー処理、続く結晶化は、追加の生成物1.8ｇを付与した。シアノヒドリン５の合計収量は、4.9ｇであった；76.2％の収率；m.p.＝152−154℃ FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3384，2950，2231，1646，1606及び1520cm-1．NMR（CDCl3）δ0.67（s，3H，18-CH3），2.97（s，6H NMe2），4.38（br s，1H，11α-H），5.83（s，1H，4-CH），6.7（d，J=9Hz，2H,3′及び5′芳香族CH）及び7.1（d，J=9Hz，2H,2′及び6′芳香族CH）．
段階５．11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−17β−シアノ−17α−ブロモメチルジメチルシリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン（６）：
窒素下で、無水THF（50ml）中、シアノヒドリン（５）（4.8g,11.52ｍモル）、トリエチルアミン（2.5ml，17.8ｍモル）及びジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.4ｇ,3.3ｍモル）の溶液を、ブロモメチルジメチルシリルクロリド（２ml,14.66ｍモル）により処理した。その混合物を一晩室温で撹拌し、ヘキサンにより希釈し、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中、40％EtOAcを用いての残留物のフラッシュクロマトグラフィー処理は、73.4％の収率で白色固体として純粋なシリルエーテル（６）4.8ｇを付与した；m.p.＝176−177℃。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax＝2950，2882，2229，1660，1613及び1519cm-1．NMR（CDCl3）δ0.41（s，6H，OSi（CH3）2），0.6（s，3H，18-CH3），2.61（s，2H，-SiCH2Br），2.91（s，6H，NMe2），4.4（br m，1H，11-CH），5.77（s，1H，4-CH），6.66（d，J=9Hz，2H,3′及び5′芳香族CH）及び7.05（d，J=9Hz，2′及び6′芳香族CH）．
段階６Ａ．17α−ヒドロキシ−21−シアノ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（７Ａ）：
無水条件下で及び機械的撹拌機を用いて、無水THF（7.0ml）中、シリルエーテル（６）（370mg，0.71ｍモル）の溶液を−78℃に冷却し、そしてシクロヘキサン（1.2ml，1.77ｍモル）中、リチウムジイソプロピルアミドの1.5Ｍ溶液により滴下処理した。その反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、そして次に、−40℃に暖めた。反応を４ＮのHCl（10ml）の添加により急冷し、そして室温に暖めた。過剰の酸を、飽和NaHCO3溶液の注意しての添加により中和した。その混合物をEtOAcにより抽出した。有機抽出物を、H2O、及びブラインにより洗浄し、組合し、そしてNa2SO4上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発は粗生成物378mgを付与した。その物質を7.5％アセトン／CH2Cl2によりクロマトグラフィー処理し、54％の収率で安定した発泡体として21−クロロケトン（７Ａ）179mgを得た。MS（EI）m/z（相対的強度）467（M+，70），431（M+ -36.8），134（18）及び121（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3363，2940，1727，1641及び1517cm-1．NMR（CDCl3）δ0.37（s，3H，18-CH3），2.90（s，6H，NMe2），4.40（br．d，1H，11α-H），4.5（dd．，2H，J=15Hz，J′=12Hz，21-CH2Cl）3，5.77（s，1H，C-4H），6.67及び7.0（d，4H，芳香族CH）．
（５）からの（７Ａ）の生成：“ワンポット”（段階５及び６）クロロメチルジメチルシリル化／LDA反応：
THF（20ml）中、シアノヒドリン（５）（2.25ｇ,5.4ｍモル）、TEF（1.02ml，7.29ｍモル）及びDMAP（165mg，1.35ｍモル）の溶液を、クロロメチルジメチルシリルクロリド（0.82ml，6.21ｍモル）により処理した。反応を一晩撹拌し、そしてTHF（30ml）により希釈した。混合物を−78℃に冷却し、そしてLDA（1.5Ｍ／C6H12,14.4ml）により滴下処理した。混合物を−78℃で45分間撹拌し、そして次に、−40℃に暖めた。反応を４ＮのHClの添加により急冷し、そして室温に暖めた。過剰の酸を飽和NaHCO3溶液により中和し、そして水により希釈した。その水性混合物を塩化メチレンにより抽出した。有機抽出物を、H2O、ブラインにより洗浄し、組合し、そしてNa2SO4上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発は、残留物3.24ｇを付与した。その物質を、7.5％アセトン／CH2Cl2によりクロマトグラフィー溶出し、45％の収率で1.13ｇの７Ａを得；これは、前記２つの段階工程により得られた21−クロロケトン（７Ａ）に対してすべての点において同一であった。
段階６Ｂ．17α−ヒドロキシ−21−ブロモ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（７Ｂ）：
無水条件下で及び機械的撹拌機を用いて、無水THF（80ml）中、シリルエーテル（６）（2.9ｇ，5.11ｍモル）の溶液を−78℃に冷却し、そしてシクロヘキサン（10.2ml，15.3ｍモル）中、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）の1.5Ｍ溶液により滴下処理した。１時間後、その反応混合物は、非常に粘性、すなわちほとんどゲルになった。反応を４ＮのHBr（50ml,200ｍモル）の添加により−78℃で急冷し、そして室温に暖めた。過剰の酸を濃NaHCO3溶液（15ml）のゆっくりしての添加により中和し、そして水（100ml）中に注ぎ、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物を、水（３Ｘ）により抽出し、組合し、濾過しそしてNa2SO4上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、粗生成物3.1ｇを発泡体として付与した。フラッシュクロマトグラフィーを通しての精製は、λ＝302nmで1.0ml／分の流速でMeOH/H2O/Et3N（70：30：0.033）による溶出するNovaPakカラム上での逆相HPLCにより明らかにされる、21−ブロモ−（７Ｂ）及び21−クロロ−（７Ａ）の94：６混合物を付与した。MS（EI）m/z（相対的強度）：513（M+ ＋2，10），512（M+，20），431（18）及び121（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3327，2948，1723，1660,1611及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.3（s，3H，18-CH3），2.80（s，6H，NMe2），4.3（br m，3H,11α-H及び21-CH2Br），5.65（s，1H，4-CH），6.55（d，J=9Hz，2H,3′及び5′芳香族CH）及び6.9（d，J=9Hz，2′及び6′芳香族CH）．この混合物を、さらに精製しないで、続く反応のために使用した。
段階７．17α−ヒドロキシ21−アセトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（８）：
窒素下で、21−ハロゲン化ステロイド（７Ａ及び７Ｂ）及びアセトン中、酢酸カリウム（10ｇ，102ｍモル）の94：６混合物の溶液を２時間、還流した。この時点の最後で、TLC（10％アセトン／CH2Cl2）は、出発材料の存在を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮し、水（200ml）により希釈し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物を水（２Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で濃縮し、93％の収率で発泡体として粗アセテート（８）1.6ｇを得た。純粋アセテート（８）の小部分を、特徴化のためにエーテルと共に粉砕することにより固化した。この固体は正しい融点を有さず、そして300℃に加熱される場合、固体のまま存続した。MS（EI）m/z（相対的強度）：491（M+，72），431（6），314（17）及び121（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3326，2949，1752，1733，1639，1613，1588及び1519cm-1．NMR（CDCl3）δ0.43（s，3H，18-CH3），2.27（s，3H，OAc），3.0（s，6H，NMe2），4.5（br．d．，1H,11α-H），5.25（dd，J1=29.7Hz，J2=24Hz，2H，CH2OAc），5.87（s，1H，4-CH），6.77（d，J=9Hz，2H,3′及び5′−芳香族CH）及び7.17（d，J=8.7Hz，2H,2′及び6′−芳香族CH）．C30H97NO5・1/2H2Oについての計算値：C，71.97；H，7.65；N，2.80；実測値：C，72.16；H，7.48；N，2.90
段階８．17α，21−ジヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（９）：
MeOH（100ml）中、21−アセテート（８）（1.6ｇ，3.25ｍモル）の溶液を、窒素の遅い流れを通して30分間、泡立てることによって脱酸素化した。脱イオン水（10ml，５ｍモル）中、KHCO3の同様にして脱酸素化された0.5Ｍ溶液を添加し、そしてその混合物を窒素下で加熱還流し、そしてTLC（５％ｉ−PrOH／CH2Cl2）によりモニターし、これは２時間後、完全な反応を示した。混合物を１ＭのAcOH溶液により中和し、そして窒素流下でメタノールを真空除去した。残留物をCH2Cl2に取り、そして水（３Ｘ）により洗浄した。有機層を組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、残留物1.6ｇを得た。この材料を、３％のｉ−PrOH／CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて水によりメタノールから沈殿せしめ、75％の収率で黄色の非晶性固体としてジオール（９）1.1ｇを得た；mp＝130℃で軟化。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3391，2946，1712，1654，1612及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.35（s，3H，18-CH3），2.91（s，6H，NMe2），4.5（m，3H,11α-H及びCH2-OH），5.77（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H，3′及び5′芳香族CH）及び7.0（d，J=8.7Hz，2H，2′及び6′芳香族CH）．MS（EI）m/z（相対的強度）：449（M+，51），431（14），419（9），389（27），3432（9）及び121（100）．C28H35NO4・1/2H2Oについての計算値：C，73.33；H，7.91；N，3.05；実測値：C，73.52；H，7.70；N，3.06．
段階９．17α−ヒドロキシ21−メシルオキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（10）：
窒素下で、無水ピリジン（10ml）中、ジオール（９）（0.5ｇ，1.11ｍモル）及びトリエチルアミン（0.25ml，1.8ｍモル）の溶液を氷浴において０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（0.125ml,1.615ｍモル）により処理した。０℃で１時間撹拌した後、急冷された（EtOAc／H2O）アリコートのTLC（10％アセトン／CH2Cl2）は完全な反応を示した。冷水（50ml）を添加し、そしてその混合物をCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機層を水（３Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮した。ヘプタンを用いての微量のピリジンの共沸真空除去は、0.62ｇの残留物を付与した。10％のアセトン／CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィー処理による精製、Et2Oと共に続く粉砕は、78.4％の収率で黄色の固体として純粋な21−メシレート（10）0.46ｇを付与した；m.p.＝146−149℃。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3298，2947，2738，1630，1614，1518及び1174cm-1．NMR（CDCl3）δ0.39（s，3H，18-CH3），2.91（s，6H，NMe2），3.2（s，3H，OSO2CH3），4.4（br d，1H，11α-H），5.27（dd，J1=27Hz，J2=18Hz，2H，CH2OMs），5.79（s，1H，4-CH），6.69（d，J=9Hz，2H,3′及び5′−芳香族CH）及び7.07（d，J=9Hz，2H,2′及び6′−芳香族CH）．
段階10．17α−ヒドロキシ21−フルオロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（11）及び17−スピロオキセタノ−３′−オキソ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（12）：
窒素下で、無水CH3CN（15ml）中、21−メシレート（10）（0.4ｇ,0.758ｍモル）、弗化カリウム（0.5ｇ,8.6ｍモル）及び18−クラウン−６（0.5ｇ,1.9ｍモル）の混合物を加熱還流し、そしてTLC（６％アセテート／CH2Cl2）によりモニターし、これは１時間後、出発材料の消費及び２つの主生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（150ml）により希釈し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物を水（３Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮した。その混合物を６％アセトン／CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、46％の収率で濃い黄色の固体として21−フルオロ化合物（11）0.158ｇを得た；m.p.132−135℃。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3492-3303，2948，1733，1652，1610及び1519cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，18-CH3），2.90（s，6H，NMe2），4.4（br d，1H，11α-H），5.26（dd，JHF=48.6Hz，J1=16.2Hz，J2=22Hz，2H，CH2F），5.77（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H,3′及び5′−芳香族CH）及び7.01（d，J=9Hz，2H,2′及び6′−芳香族CH），MS（EI）m/z（相対的強度）：451（M+，33）及び121（100）．
前記化合物11の他に、オキセタン−３′−オン（12）0.177ｇを54.1％の収率でオフホワイト色の非晶粉末として得た；m.p.＝95℃で軟化する。MS（EI）：m/z（相対的強度）431（M+，38），134（14）及び121（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2941，1809，1663，1613及び1519cm-1．１ml／分の流速及びλ＝302nmで、CH3CN/H2O/Et3N（50：50：0.033）により溶出するNovaPak C18カラム上での逆相HPLCによる分析は、この材料が97％の純度であり、この保持時間（Rr）が13.39分であることを示した。NMR（CDCl3）δ0.55（s，3H，18-CH3），2.91（s，6H，NMe2），4.45（br d，J=6.7Hz，1H，11α-H），5.03（dd，J1=17.1Hz，J2=15.3Hz，2H，21-CH3），5.79（s，1H，4-CH），6.69（d，J=9Hz，2H,3′及び5′−芳香族CH）．7.03（d，J=9Hz，2H,2′及び6′−芳香族CH）．C28H33NO3についての計算値：C，77.93；H，7.71；N，3.25；実測値：C，77.80；H，7.62；N．3.11．
段階11．17α−アセトキシ−21−フルオロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（13）：
窒素下で、無水トリフルオロ酢酸（1.75ml,12.39ｍモル）、氷酢酸（0.7ml,12.14ｍモル）及び無水CH2Cl2（10ml）を組合し、そして室温で30分間撹拌した。混合物を氷浴において０℃に冷却し、そしてトルエンスルオン酸１水和物（0.1ｇ，0.53ｍモル）を添加した。無水CH2Cl2中、21−フルオロ−17α−アルコール（11）（0.28ｇ，0.62ｍモル）の溶液を注射器により導入し、そして混合物を０℃で6.5時間撹拌した。その時点の後、TLC（10％アセトン／CH2Cl2）は、完全な反応を示した。その混合物を水（３Ｘ）により希釈し、濃NH4OH溶液により中和し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物を水（３）により洗浄し、組合し、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で濃縮し、発泡体として粗生成物0.32ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／CH2Cl2）を通しての精製、続くヘプタン及びペンタンと共に粉砕は、58.8％の収率で白色非晶性固体として純粋な21−フルオロ−17α−アセテート（13）0.18ｇを付与した；m.p.169−173℃．１ml分の流速及びλ＝302nmでMeOH/H2O/Et2N（70：30：0.033）により溶出するNovaPak C18カラム上での逆相HPLCによる分析は、この材料が98.9％の純度であることを示し、それはまた、Rr＝5.97分の保持時間を有する。MS（EI）m/z（相対的強度）：493（M+，32），134（14），122（13）及び121（100）．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2946，1739，1662，1612及び1510cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，18-CH3），2.10（s，3H，OAc），2.90（s，6H，NMe2），4.4（br d．1H,11α-H），4.95（dq，JHF=48Hz，J1=16Hz，J2=22Hz，2H，CH2F），5.80（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H,3′及び5′−芳香族CH）及び7.03（d，J=9Hz，2H,2′及び6′−芳香族CH）．C30H36FNO4についての計算値：C，73.00；H，7.35；N，2.84；実測値：C，72.96；H，7.47；N，2.84．
例II
この例は、17α−アセトキシ−21−クロロ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（14Ａ）の調製及び性質を示す。
CH2Cl2（25ml）中、無水トリフルオロ酢酸（2.2ml,15.56ｍモル）の溶液を酢酸（0.89ml,15.56ｍモル）により処理した。その混合物を室温で30分間撹拌し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（137ml，0.72ｍモル）を添加した。その混合物を０℃に急冷し、そしてCH2Cl2（2.0ml）中、７Ａ（364ml，0.78ｍモル）の溶液を添加した。その混合物を２時間撹拌し、そして飽和NaHCO3溶液の注意しての添加により急冷した。その混合物をCH2Cl2により抽出した。有機抽出物を水及びブラインにより洗浄し、組合し、そしてNa2SO4上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発は安定した発泡体412mgを付与した。その材料をCH2Cl2中、５％アセトンによりクロマトグラフィー溶出し、種々の溶媒からの再結晶化を接続する非晶性発泡体として53％の収率で210mgの８を付与した。1.0ml／分の流速及びλ＝260nmで0.033％のTEAと共に30％水性MeOHにより溶出するNovaPak C18カラム上での逆相HPLCによる分析は、材料が約95％の純度であることを示した。従って、その材料を、10ml／分の流速及びλ＝325nmで0.033％のTEAと共に水性MeOHによる溶出するWhatman Magnum Partisil 10-ODS-3カラム上での分離用HPLCにより精製し、48％の収率で非晶性黄色の発泡体として158mgの14Ａを付与した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2947，1731，1660，1610及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，18-CH3），2.13（s，3H，17α-OAc），2.90（s，6H，N（CH3）2），4.23（dd，J=15Hz,J′=9Hz，2H，-CH2Cl），4.4（br d．1H，11α-H），5.72（s，1H，C-4H），6.67及び7.0（d，4H、芳香族CH）．MS（EI）m/z（相対的強度）：510（M+，6），509（M+ -1，16），134及び121（100）．C30H36NO4Clについての計算値：C，70.64；H，7.11；N，2.75；実測値：C，70.46；H，7.10；N，2.76．
例III
この例は、17α−アセトキシ−21−ブロモ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（14Ｂ）の調製及び性質を示す。
段階１．７Ｂの精製
純粋な21−ブロモ化合物（７Ｂ）を、21−ハロ生成物（７Ｂ：７Ａ）の90：10混合物から、35ml／分の流速及びλ＝334nmで30％水性MeOH及び0.03％Et3Nにより溶出するNovaPak C18カラム（40×100mm）上でのWaters Prep LCシステムにより単離した。合計量0.75ｇの90：10混合物（７Ｂ：７Ａ）をそれぞれ75mgづつ10回クロマトグラフィー処理し、67％の収率で薄い黄色の固体として純粋な21−ブロモ化合物（７Ｂ）0.5ｇを得た。この材料は、分析用HPLCによれば99％以上の純度であった。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3327，2948，1723，1660，1611，及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.3（s，3H，18-CH3），2.80（s，6H，NMe2），4.33（dd，J1=12Hz，J2=9Hz，2H，21-CH2Br），4.40（br d，1H，11α-H），5.65（s，1H，4-CH），6.55（d，J=9Hz，2H，3′及び5′芳香族CH）．6.9（d，J=9Hz，2′及び6′芳香族CH)．
段階２．標的化合物（14Ｂ）の調製
室温下で、トリフルオロ酢酸（1.64ml11.68ｍモル）、氷酢酸（0.67ml,11.62ｍモル）及び無水CH2Cl2（10ml）の混合物を室温で30分間撹拌し、そして次に、氷浴において０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（0.1ｇ，0.52ｍモル）続いて無水CH2Cl2（２ml）中、21−ブロモアルコール（７Ｂ）（0.3ｇ，0.59ｍモル）の溶液を添加した。その反応混合物を０℃で撹拌し、そしてTLC（10％アセトン／CH2Cl2）によりモニターし、これは２時間での完全な反応を示した。この混合物を水（10ml）により希釈し、濃NH4OH溶液により中和し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物をH2O（３Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で濃縮し、発泡体として残留物0.35ｇを得た。この材料を、５％アセトン／CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて、Et2O／ヘキサンからの結晶化により精製し、21−ブロモアセテート（14Ｂ）0.24ｇを得た。NMRによる分析は、結晶化の溶媒として有意な量のエーテルを示した。この材料をCH2Cl2（３ml）に溶解し、そして溶媒を吹き落し、油状物を得た。ヘプタンと共に粉砕、続くペンタンによる洗浄及び真空下での乾燥は、49％の収率で白色結晶固体として純粋な21−ブロモ化合物（14Ｂ）0.16ｇを付与した；mp 141−145℃．MS（EI）m/z（相対的な強度）：555（M+ ＋2，82），553（M+，76），475（13），414（8），372（13），134（15）及び121（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2933，1730，1664，1613，1596及び1519cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，18-CH3），2.13（s，3H，OAc），2.80（s，6H，NMe2），4.07（dd，J1=14Hz，J2=7Hz，2H，21-CH2Br），4.40（br d，1H，11α-H），5.83（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H，3′及び5′芳香族CH），7.07（d，J=9Hz，2H,2′及び6′芳香族CH）．C30H36BrNO4・1.5H2Oについての計算値：C，64.98；H，6.54；Br，14.41；N，2.53；実測値：C，64.82；H，6.62；N，2.27．
例IV
この例は、17α，21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（15）の調製及び性質を示す。
窒素下で、トリフルオロ酢酸（4.0ml，28.3ｍモル）、氷酢酸（1.0ml，27.7ｍモル）及び無水CH2Cl2（10ml）の混合物を室温で30分間撹拌し、そして次に、氷浴において０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（0.1ｇ，0.52ｍモル）続いて無水CH2Cl2（２ml）中、17α，21−ジオール（９,0.345ｇ，0.77ｍモル）の溶液を添加した。その反応混合物を０℃で撹拌し、そしてTLC（10％アセトン／CH2Cl2）によりモニターし、これは２時間での完全な反応を示した。この混合物を水（10ml）により希釈し、濃NH4OH溶液により中和し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機層をH2O（３Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で濃縮し、発泡体として残留物0.4ｇを得た。この材料を、５％アセトン／CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて、ヘプタン及びペンタンにより粉砕し、58.4％の収率で黄色の非晶性固体として0.24ｇの17α，21−ジアセテート（15）を得た；mp 128−134℃．１ml／分の流速及びλ＝302nmでCH3CN：H2O：Et3N（１：１：0.033）により溶出するNovaPak C18カラム上での逆相HPLCによる分析は、15が98％以上の純度のものであり、これが12分の保持時間を有することを示した。MS（HI）m/z（相対的強度）：533（M+,24），134（14），122（11）及び121（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2942，1738，1663，1611，1518及び1233cm-1．NMR（CDCl3）δ0.33（s，3H，18-CH3），2.10（s，3H，OAc），2.13（s，3H，OAc），2.90（s，6H，NMe2），4.43（br d．1H，11α-H），4.84（dd，J1=29.7Hz，J2=18Hz，2H 21-CH2Br），5.80（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H，3′及び5′芳香族CH），7.05（d，J=9Hz，2H,2′及び6′芳香族CH）．C32H39NO6・1/3H2Oについての計算値：C，71.22；H，7.41；N，2.60；実測値：C，71.27；H，7.35；N，2.61．
例Ｖ
この例は、17α−アセトキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（17）の調製及び性質を示す。
段階１．17α−ヒドロキシ−21−アセチルチオ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（16）：
アセトン（150ml）に溶解された17α−ヒドロキシ−21−ブロモ化合物（７Ｂ）（2.79ｇ，5.44ｍモル）を、窒素雰囲気下で１時間、ヨウ化ナトリウム18.16ｇ，54.4ｍモル）と共に還流し、そして次に、アセトン（150ml）中、チオ酢酸カリウム（6.2ｇ，54.4ｍモル）の懸濁液中に直接的に濾過した。さらに2.5時間、還流した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮し、H2Oにより希釈し、そしてCH2Cl2により抽出した。有機画分を水及びブラインにより洗浄し、組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。濾液を蒸発し、そして残留物をフラッシュシリカゲルカラム（６％アセトン／CH2Cl2）を通して精製し、72.1％の収率で黄色の発泡体として1.99ｇの16を得た。EtOAc／ヘキサンからの前記発泡体の結晶化は、m.p．197−198℃を有する黄色の結晶を付与した。198℃．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3483，2943，1722，1696，1642，1615，1585及び1520cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，18-CH3），2.41（s，3H，Ac），2.93（s，6H，NMe2），3.32（s，1H，17α-OH），3.65及び4.31（AB-System，J=16.5Hz，2H，21−CH2），4.36（br d．1H，11α-H），5.73（s，1H，4-CH），6.66（d，J=9Hz，2H，3′及び5′芳香族CH）及び7.07（d，J=9Hz，2H,2′及び6′芳香族CH）．MS（EI）m/z（相対的強度）：507（M+）．C30H37O4NSについての計算値：C，70.79；H，7.35；N，2.76；s，6.31；実測値：C，70.97；H，2.75；N，2.76，s，6.29．
段階２．標的化合物（17）の調製
窒素下で、無水トリフルオロ酢酸（8.5ml,61.95ｍモル）、氷酢酸（3.5ml，60.7ｍモル）及び無水CH2Cl2（100ml）を組合し、そして室温で20分間撹拌した。その混合物を氷浴において０℃に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸１水和物（0.5ｇ，2.65ｍモル）を添加した。無水CH2Cl2中、17−アルコール（16）（1.99ｇ，3.99ｍモル）の溶液を添加し、そしてその混合物を０〜５℃で10時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3溶液により中和し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を水（３Ｘ）により洗浄し、組合し、そしてNa2SO4上で乾燥せしめた。濾液を蒸発し、そして残留物をフラッシュシリカゲルカラム（4.6％アセトン／CH2Cl2）により精製し、80.4％の収率で黄色の発泡体として1.73ｇの17を得た；m.p.＝123−124℃．MS（EI）m/z（相対的強度）：549（M+）．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2946，1736，1692，1663，1611及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.39（s，3H，18-CH3），2.18（s，3H，OAc），2.38（s，3H，SAc），2.92（s，6H，NMe2），3.91（s，2H，21-CH2），4.44（br d．1H,11α-H），5.78（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H，3′及び5′−芳香族CH）及び7.08（d，J=9Hz，2H 2′及び6′−芳香族CH）．C32H39NO5Sについての計算値：C，69.92；H，7.15；N，2.55；S，5.83；実測値：C，69.66，H，7.12；N，2.58；S，5.59．
例VI
この例は、17α−アセトキシ−21−メチル−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（28）の調製及び性質を示す。
段階１．３，３−エチレンジオキシ−17α−トリメチルシリルオキシエストラー５（10），９（11）−17β−アルデヒド（21）。
シアノトリメチルシリルエーテル（２）（16ｇ，38.7ｍモル）を、オーブン乾燥されたガラス器具においてTHF（30ml、リチウムアルミニウム水素化物（LAH）から蒸留された）に溶解し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（300ml）を添加した。その混合物を氷浴において０℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウム水素化物（DIBAL-H）（75ml、トルエン中、１Ｍ）を添加用漏斗を用いて、30分間にわたって前記混合物に添加した。反応混合物を室温で窒素下で撹拌し、そしてHPLCによりモニターした（CH3CN/H2O/75：25により溶出するNovaPak C18カラム上で）。反応は４時間で完結した。それを氷浴において０℃に冷却し、そして水性酢酸（40ml，50％）を添加した。その混合物を水により希釈し、そしてエーテル（３Ｘ）により抽出した。エーテル抽出物を10％酢酸、水、飽和NaHCO3溶液、水及びブラインにより洗浄した。組合された有機層をNa2SO4上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、粗アルデヒド（21）15.11ｇを得た。１％THF/CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィー処理は、65％の収率で白色固体として純粋な生成物10.6ｇを付与した；mp＝105−109℃．MS（EI）m/z（相対的強度）：416（M+,30），270（47），169（44），129（47），99（73），86（31）及び73（100）．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2910及び1731cm-1．NMR（CDCl3）δ0.11（s，9H，Si（CH3）3），0.67（s，3H，18-CH3），3.98（s，4H，OCH2CH2O），5.60（br s，1H，C-11H）及び9.67（s，1H，17β-CHO）．C24H36O4Si・1/6ヘキサン（C6H14）についての計算値：C,69.67；H，8.60；実測値：C，69.07；H，8.79．
段階２．３，３−エチレンジオキシ−17α−トリメチルシリルオキシ−20ε−ヒドロキシ−21−メチル−19−ノルプレグナー５（10），９（11）−ジエン（22）．
オーブン乾燥されたガラス器具において、粗アルデヒド（21）（30.35ｇ，72.8ｍモル）をTHF（432ml,LAHから蒸留された）に溶解し、そして窒素下で０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（37ml、エーチル中、３Ｍ）を、追加の漏斗に二重先端針を通して移し、そして次に、反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を室温で撹拌し、TLC（２％アセトン／CH2Cl2）によりモニターした。反応は３時間で完結し、その結果、混合物を０℃に冷却し、そして飽和NH4Cl溶液（310ml）をゆっくり添加した。THFを真空下で蒸発した。混合物をエーテル（３Ｘ）及びブラインにより抽出し、そしてNa2SO4上で乾燥せしめた。溶媒を蒸発し、95％の収率で発泡体として粗20−ヒドロキシ生成物（22）31.03ｇを得た。この材料を、さらなる精製を伴わないで、続く反応に直接的に使用した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3503及び2951cm-1．NMR（CDCl3）δ0.16（s，9H，Si（CH3）3），0.75，0.78（2s，C-18 CH3 for 20-α及び20-β異性体），1.01（t，J=6Hz，3H，C-21 CH3），3.98（s，4H，3-OCH2CH2O-）及び5.60（br s，1H，11α-H）．MS（EI）m/z（相対的強度）：447（M+,4.2），418（17），387（32），356（70）及び297（100）．
段階３．３，３−エチレンジオキシ−17α−トリメチルシリルオキシ−21−メチル−19−ノルプレグナ−５（10），９（11）−ジエン−20−オン（23）：
Ｃ−20アルコール（22）（25.34ｇ，56.7ｍモル）をアセトンに溶解し、そして氷浴において０℃で撹拌した。Jone’s試薬（42ml）を上記溶液に、その反応混合物がオレンジ色を存続するまで、ゆっくりと添加した。次に、緑色が存続するまで、イソプロパノールを添加した。氷水（２ｌ）を添加し、そして十分に撹拌した。その混合物をEtOAc（３Ｘ）により抽出し、水（２Ｘ）、飽和NaHCO3、水及びブラインにより洗浄した。組合された有機層をNa2SO4上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、粗ケトン（23）18.83ｇを得た。１％エーテル／CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィー処理は、29％の収率で発泡体として精製された生成物7.3ｇを付与した。NMR（CDCl3）δ0.10（s，9H，Si（CH3）3），0.51（s，3H，C-18 CH3），1.04（t，J=7Hz，3H，C-21CH3），3.99（s，4H，C-3ケタール）及び5.61（br s，1H，11α-H）．
段階４．３，３−エチレンジオキシ−５α，10α−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ−21−メチル−19−ノルプレグナ−９（11）−エン−20−オン（24）：
ヘキサフルオロアセトン３水和物（2.20ｇ，10ｍモル）及びCH2Cl2（23ml）を、氷浴において窒素下で激しく撹拌した。固体Na2HPO4（0.78ｇ，6.5ｍモル）を添加した。30％過酸化水素（1.50ml）を前記混合物中に注いだ。それを30分間撹拌した。CH2Cl2（23ml）中、Ｃ−20ケトン（23）（3.00ｇ，6.75ｍモル）の急冷された溶液をピペットでゆっくり添加した。反応混合物を４℃で冷たい部屋において一晩撹拌した。TLC（２％アセトン／CH2Cl2）は、反応が朝に完結したことを示した。CH2Cl2を反応混合物に添加し、そしてそれをNa2SO4（２Ｘ）、飽和NaHCO3及びブラインにより洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥せしめ、そして濃縮し、95％の収率で、NMRでの粗α：β−エポキシド（24）の77：25混合物2.98ｇを得た。この混合物を、さらなる精製を伴わないで、続く反応に直接的に使用した。NMR（CDCl3）δ0.10（s，9H，Si（CH3）3），0.51（s，3H，C-18 CH3），1.05（t，J=6Hz，3H，C-21 CH3），3.94（s，4H，3-OCH2CH2O-），5.90（β−エポキシドに関しては、br s，1H，11α-H）及び6.09（α−エポキシドに関しては、br s，1H，11α-H）．
段階５．３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−17α−トリメチルシリルオキシ−21−メチル−19−ノルプレグン−９（10）−エン−20−オン（25）：
0.1ＮのHCl、次にH2O及びアセトンにより洗浄され、そして真空乾燥せしめられたMg（2.80ｇ,116.2ｍモル）を、還流冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中に計量添加した。ヨウ素の小さな結晶を添加し、そしてそのシステムを窒素によりフラッシュし、そして火炎−乾燥せしめた。フラスコを室温に冷却し、そしてLAHから蒸留らえたTHF 68.5mlを注射器を通して添加した。１，２−ジブロモエタン（約0.5ml）を添加し、そしてその混合物を室温で撹拌した。泡の発生が始まった後及びＩ2の色が消出した後、THF（34ml）中、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（20.43ｇ,102.1ｍモル）の溶液を注射器により添加した。混合物を、ほとんどのMgが反応するまで、撹拌した。塩化銅（Ｉ）（1.13ｇ，114.2ｍモル）を、固体として添加し、そして20分間撹拌した。次に、THF（49ml）中、粗エポキシド（24）（7.33ｇ,15.91ｍモル）を、注射器を用いて添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、反応はTLC（２％アセトン／CH2Cl2）により完結した。飽和NH4Cl溶液（25ml）を添加し、そしてわずかな真空により空気を送りながら、30分間撹拌した。その混合物を水により希釈し、CH2Cl2（３Ｘ）により抽出し、水（２Ｘ）及びブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥せしめ、そして減圧下で蒸発せしめた。残留物を３％アセトン／CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、46.1％の収率で純粋な生成物（25）4.27ｇを得た。IR（KBr、拡散反射率）νmax 3531，2940，1708，1614，及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.09（s，9H，Si（CH3）3），0.19（s，3H，C-18 CH3），1.02（t，J=7Hz，3H，C-21 CH3），2.88（s，6H，N（CH3）2），3.99（m，4H，-OCH2CH2O-），4.26（br d，1H,11α-H），6.85（dd，J=41Hz，J′=10Hz,4H、芳香族CH）．MS（EI）m/z（相対的強度）：581（M+,46），563（34），391（37），134（65）及び121（100）．
段階６．３，３−エチレンジオキシ−５α，17α−ジヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−21−メチル−19−ノルプレグン−９（10）−エン−20−ホン（26）：
テトラブチルアンモニウムフルオリド（18.1ml，THFにおいて１Ｍ）を、室温下で１時間、分子節により撹拌した。LAHから蒸留されたTHF（21ml）中、17α−トリメチルシリルオキシ化合物（25）（3.50ｇ,6.0ｍモル）を前記混合物に添加し、そして室温で１時間撹拌した。H2Oを添加し、そしてTHFを真空下で除去した。EtOAcを前記混合物に添加し、そしてセライトを通して濾過した。生成物をEtOAcにより抽出し、H2O及びブラインにより洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発は、粗５α，17α−ジヒドロキシ化合物（26）3.19ｇを定量収率で付与した。この材料をさらなる精製を伴わないで続く反応に直接的に使用した。IR（KBr、拡散反射率）νmax 3506，2934，1704，1613及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.36（s，3H，C-18 CH3），1.03（t，J=7Hz，3H，C-21 CH3），2.84（s，6H，N（CH3）2），4.00（s，4H，3-OCH2CH2O-），4.16（d，1H，11α-H）及び6.85（dd，J=29Hz，J1=10Hz 4H、芳香族CH）．MS（EI）m/z（相対的強度）：509（M+,20），491（11），134（27）及び121（100）．
段階７．17α−ヒドロキシ−21−メチル−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（27）：
５α，17α−ジヒドロキシ化合物（26）（3.19ｇ，6.26ｍモル）を、THF（25ml）に溶解した。氷酢酸（75ml）、続いてH2O（25ml）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で、TLC（10％アセトン／CH2Cl2）は朝に反応が完結したことを示した。THF及び酢酸を高い真空下で除去し、そして残留物をEtOAc（３ｘ）により抽出し、そして飽和NaHCO3溶液、H2O及びブラインにより洗浄した。組合された有機抽出物をNa2SO4上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮し、100％の収率で発泡体として粗ジエンジオン17−アルコール（27）2.81ｇを付与した。IR（KBr、拡散反射率）νmax 3419，2942，1705，1655，1612及び1581cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，C-18 CH3），1.02（t，J=7Hz，3H，C-21 CH3），2.88（s，6H，N（CH3）2），4.37（br d，1H,11α-H），5.76（s，1H C-4 H）及び6.85（dd，J=24Hz,J′=9Hz，7H、芳香族CH）MS（EI）m/z（相対的強度）：447（M+,25），211（4），134（23）及び121（100）．
段階８．17α−アセトキシ−21−メチル−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（28）：
オーブン乾燥されたガラス器具において、無水トリフルオロ酢酸（18.75ml）及び氷酢酸（7.2ml）を、CH2Cl2（50ml）に添加し、そして窒素下で室温で30分間撹拌した。固体ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（1.19ｇ）を添加し、そしてその混合物を氷浴において０℃に冷却した。CH2Cl2（22ml）中、17−アルコール（27）（2.77ｇ，6.17ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を０℃で1.5時間撹拌した。飽和K2CO3を、CO2の泡が止まるまで、注意して滴下した。混合物をH2Oにより希釈し、CH2Cl2（３Ｘ）により抽出し、そしてH2O（２Ｘ）及びブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4を通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物（28）3.12ｇを得た。その粗アセテートを、3.5％アセトン／CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてHPLC（70％MeOH／30％H2O/0.03％TEA）により98％以上の純度の画分をヘプタンにおいて粉砕し、薄い黄色の非晶性固体600mg（収率20％）を形成した。λ＝260nmで同じ溶離剤を用いてのHPLCによる固体の分析は、100％の純度であることを示した；mp＝125−133℃：［α］37D＝＋163.16°（c=1.0，CHCl3），FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 1732，1713及び1662cm-1．MS（EI）m/z（相対的強度）：489（M+,27），372（4），251（4），134（14）及び121（100）．NMR（CDCl3）δ0.330（s，3H，C-18 CH3），1.039（t，J=7.2Hz，3H，C-21 CH3），2.112（s，3H，17-OAc），2.904（s，6H，N（CH3）2），4.380（d，J=6.6Hz，1H，11α-H），5.773（s，1H，C-4H），6.635（d，J=8.4Hz，2H芳香族3′及び5′CH）及び6.978（d，J=8.7Hz,2H、芳香族2′及び6′CH）．C21H39O4Nについての計算値：C，76.04；H，8.03；N，2.86；実測値：C，76.03；H，8.05；N，2.91．
例VII
この例は、17α−アセトキシ−21−ヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（41）の調製及び性質を示す。
段階１．17α，21−（１−エトキシエチリデンジオキシ）−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（18）の合成：
ベンゼン（50ml）中、17α，21−ジオール（９）（1.0ｇ，1.11ｍモル）、トリエチルオルトアセテート（２ml，10.9ｍモル）及びビリジニウムｐ−トルエンスルホネート（0.1ｇ,0.4ｍモル）の溶液を、水を除去するためのDean-Starkトラップを備えたシステムにおいて窒素下で加熱還流した。１時間の還流の後、TLC（５％アセトン／CH2Cl2）によるモニターリングは、完全な反応を示した。ピリジン（１ml，12.4ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を窒流の流れ下で40〜50℃で真空下で濃縮した。残留物を水（約100ml）により希釈し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。組合された有機抽出物を水（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄し、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％アセトン／CH2Cl2）による残留物の精製、続くエーテル／ペンタンからの結晶化が、70％の収率で白色非晶性固体として中間体エトキシエチリデンジオキシ化合物（18）0.81ｇを付与した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2947，1716，1660，1614，1599及び1518cm-1．MS（EI）m/z（相対的強度）：519（M+,65），308（23），134（31）及び121（100）．NMR（CDCl3）δ0.33（s，3H，18-CH3），1.13（t，J=7.5Hz，3H，OCH2CH3），1.60（s，3H,エチリデンジオキシCH3），2.90（s，6H，NMe2），3.59（q，J=7.5Hz，2H，OCH2CH2），4.13（dd，J1=25.8，J2=17.4Hx，2H，21-CH2），4.43（br．d J=8.4Hz，1H，11α-H），5.80（s，1H，4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H，3′及び5′−芳香族CH）及び7.07（d，J=9Hz，2H,2′及び6′芳香族CH）．C32H41NO5についての計算値：C，73.96：H，7.95；N，2.70；実測値：C，73.70；H，7.89；N，2.73．
段階２．標的化合物（41）の調製：
窒素下で、メタノール（30ml）中、粗エトキシエチリデンジオキシ化合物（18，0.56ｇ，1.11ｍモル），0.2ＭのNaOAC（３ml，0.3ｍモル）の混合物を加熱還流した。TLC（５％アセトン／CH2Cl2）によるモニターリングは、3.5時間での完全な反応を示した。メタノールを窒素の流れ下で真空下で除去し、残留物を水（約50ml）により希釈し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を組合し、H2O（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で濃縮し、発泡体として粗21−オール、17α−アセラート（41）0.56ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（7.5％アセトン／CH2Cl2）によるこの材料の精製、続くエーテル／ペンタンによる粉砕は、84％の収率でオフホワイトの固体として0.32ｇの標的化合物、21−OH，17α−アセテートを得た。NMRは、この生成物が汚染物として17α-OH，21-OAc（８）異性体5.3％を含むことを示した。化合物41は、塩基に対して非常に不安定であり、関連する化合物のHPLC分析のために通常使用される逆相条件（MeOH/H2O/Et3N）下で化合物８に急速に転換する。このエステル交換は、溶媒系がリン酸によりpH7.0で緩衝される場合にさえ、適切な速度で生じる。アセテート混合物（８及び41）の純度は、通常の相HPLC分析（２ml／分の流速及び、λ＝302nmでCH3CN/CH2Cl2（40：60）を用いてのWater Associates  μPorasil Silica）により99％以上であることが確かめられた。それらの条件下で、２つのアセテートは、4.69分の同一の保持時間を有する。MS（EI）m/z（相対的強度）：491（M+,45），431（32），134（7）及び121（100）．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3362，2949，2886，1730，1656，1611，1597及び1518cm-1．NMR（300MHz，CDCl3）δ0.37（s，3H，18-CH3），2.11（s，3H，OAc），2.90（s，6H，NMe2），4.23（d，J=17.4，1H，21-CH2），4.36（d，J=17.4Hz，1H，21-CH2），4.39（d，J=6Hz，1H，11α-H），5.78（s，1H 4-H），6.63（d，J=8.7Hz，2H，3′及び5′芳香族CH），6.97（d，J=8.7Hz,2′及び6′芳香族CH）．5.3％の程度までの17α−OH，21-OAc異性体（８）の存在は、２つのタブレットの出現により検出され、ここで１つのダブレットは4.88で他は5.11で出現し、両者はJ=18.3Hzを有する。
例VIII
この例は、17α−アセトキシ−21−（３′−シクロペンチルプロピオニルオキシ）11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナジン−３，20−ジオン（40）の調製及び性質を示す。
段階１．17α−ヒドロキシ−21−（３′−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（39）：
窒素下で、無水ベンゼン（20ml）中、ジオール（９,0.5ｇ，1.1ｍモル）の溶液を、３−シクロペンチルプロピオニルクロリド（0.2ml，1.31ｍモル）により処理した。その反応混合物を室温で撹拌し、そしてTLC（10％アセトン／CH2Cl2）によりモニターし、１時間後、約50％の反応を示した。追加の塩化シプオニル（0.2ml，1.31ｍモル）を導入し、そしてその反応を室温で土に１時間撹拌した。その時点でのTLCによる分析は、完全な反応を示した。反応混合物を窒素流下で真空下で濃縮し、そして残留物を水により希釈した。その混合物をCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を組合し、そして水（２Ｘ）、ブライン（１Ｘ）により洗浄し、乾燥せしめ（Na2SO4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、油状物として残留物0.63ｇを得た。７％アセトン／CH2Cl2を用いてのフラッシュクロマトグラフィーによるこの材料の精製は、油状物として0.51ｇの17α−ヒドロキシ21−シピオネート（39）を付与した。エーテルと共にこの材料の粉砕は、67％の収率で純粋な固体（39）0.43ｇを付与した；mp＝137−140℃．MS（HI）m/z相対的強度：573（M+,46），431（11），134（15）及び121（100）．FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3509，2944，1726，1643，1613及び1520cm-1．NMR（CDCl3）δ0.38（s，3H，18-CH3），2.90（s，6H，NMe2），4.4（br d，J=6Hz,11α-H），5.03（dd，J1=31.5Hz，J2=18Hz，2H，21-CH2-OCyp），5.76（s，1H 4-CH），6.67（d，J=9Hz，2H、芳香族3′及び5′CH）及び7.07（d，J=9Hz，2H、芳香族2′及び6′CH）．
段階２．17α−アセトキシ−21−（３′−シクロペンチルプロピオニルオキシ）−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（40）：
窒素下で、無水トリフルオロ酢酸（2.0ml，14.2ｍモル）、氷酢酸（0.8ml,13.99ｍモル）及び無水CH2Cl2（10ml）を組合し、そして室温で30分間撹拌した。その混合物を氷浴において０℃に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１ｇ，0.53ｍモル）を添加した。次に、無水CH2Cl2中、17α−ヒドロキシ−21−シピオネート（39,0.4ｇ,0.7ｍモル）の溶液を導入し、そしてその反応混合物を０℃で撹拌し、そしてTLC（５％アセトン／CH2Cl2）によりモニターした。０℃で２時間後、この特定の反応が他の17α−アセチル化に関して観察されるよりもより遅い速度で進行することが明らかになった。氷浴を取り除き、そして反応を撹拌し、そして室温でTLCによりモニターした。室温で６時間後、TLCは約75％の転換率を示した。次に、反応混合物を水（10ml）により希釈し、濃NH4OHにより中和し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を組合し、水（２Ｘ）、ブライン（１Ｘ）により洗浄し、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で濃縮し、油状物として残留物0.53ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセテート／CH2Cl2）による精製は、発泡体として0.21ｇの純粋な17−アセテート（40）を付与した。この材料を、EtOH（約２ml）に溶解し、H2Oによる希釈に基いて黄色の非晶性固体として沈殿せしめ、音波処理し、そして冷却し、28％の収率で純粋な固体（40）0.21ｇを得た；mp.=96℃で軟化する。MS（EI）m/z（相対的強度）：615（M+,80），555（10），372（18），134（14）及び120（100）FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2950，2868，1737，1664，1612及び1519cm-1．NMR（CDCl3）δ0.43（s，3H 18-CH3），2.11（s，3H，OAc），2.91（s，6H，NMe2），4.42（br d，J=6Hz,11α-H）．4.84（dd，J=29Hz，J2=17Hz，2H，21-CH2-OCyp），5.80（s，1H，4-CH），5.80（s，1H，4-CH），6.70（d，J=9Hz，2H、芳香族3′及び5′CH）及び7.07（d，9Hz，2H、芳香族2′及び6′CH）．C38H48NO4・1/4C3H12についての計算値：C，74.38；H，8.27；N，2.21；実測値：C，74.39；H，8.28；N，2.20．
例IX
この例は、17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（38）の調製及び性質を示す。
段階１．17α−ブロモメチルジメチルシリルオキシ−17β−シアノ−３，３−エチレンジオキシエストラ−５（10），９（11）−ジエン（29）：
窒素及び無水条件下で、無水THF（300ml）中、シアノヒドリンケタール（１,35.45ｇ,104ｍモル）、ジメチルアミノピリジン（6.33ｇ，52ｍモル）及び無水Et3N（21.7ml,155ｍモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。この後、２％アセトン／CH2Cl2を用いてのTLCは、約95％の反応の完結性を示した。その混合物をヘキサン（約250ml）により希釈し、約10分間撹拌し、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮し、残留物（46.38ｇ）を得、これはTLCにより、予測される生成物（29）及びDMAP塩酸塩の混合物から成ることが明らかにされた。この材料を、溶離剤としてエーテルを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シリルエーテル（29，35.53ｇ，69.5％）を付与した。この材料を、さらなる精製又は特徴化を伴わないで、続く反応に直接的に使用した。
段階２．17α−ヒドロキシ−21−ブロモ−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（30）：
窒素下で、無水THF（1200ml）中、粗17α−ブロモ化合物（29,35.53ｇ，72ｍモル）の溶液を、氷／イソプロパノール浴において−78℃に冷却し、そしてシクロヘキサン（105ml,157.5ｍモル）中、リチウムジイソプロピルアミドの1.5Ｍ溶液により約15分間にわたって滴下処理した。この混合物を−78℃で１時間撹拌した。水性HBr（4.45Ｍ,350ml，1.56モル）をゆっくり添加し、そしてその混合物を室温に暖め、そして30分間撹拌した。この時点で取られる、５％アセトン／CH2Cl2を用いてのTLCは、不完全な反応（３生成物）を示した。次に、その混合物を室温で一晩、再び撹拌した。この時点でのTLCによる分析は、１つの重要生成物の形成を示した。次に、その反応混合物を氷浴において冷却し、濃NH4OH溶液（105ml）により注意して中和し、そしてEtOAc（３Ｘ）により抽出した。有機画分をH2O（２Ｘ）により洗浄し、組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、そして真空下で濃縮した。エーテルと共にその固体残留物の粉砕は、オフホワイトの粉末として60.4％の収率で17α−ヒドロキシ−21−ブロモ化合物（30,17.14ｇ）を付与した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3476，2948，1726，1644，1598及び1572cm-1．NMR（DMSO-d6＋CDCl3）δ0.70（s，3H，18-CH3），4.43（dd J1=27Hz，J2=15Hz，2H，21-CH2Br）及び5.60（s，1H，4-H）．MS（EI）m/z（相対的強度）：392（M+,11），313（100），159（77）及び91（71）．
段階３．17α−ヒドロキシ−21−アセトキシ−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（31）：
21−ブロモ−17α−ヒドロキシ化合物（30，6.57ｇ，16.7ｍモル）を、窒素によりパージされ、冷却器及び磁気撹拌棒を備えた、３ツ首の１ｌフラスコに添加した。アセトン（500ml）を添加し、続いて酢酸カリウム（17.3ｇ,176.2ｍモル）を添加した。その懸濁液を磁気的に撹拌し、そして窒素下で還流した。還流に達した後、数分で、溶液が形成した。30分後、反応をTLC（シリカ：CH2Cl2中、５％アセトン）により試験した。すべての出発材料は、生成物に転換された。反応を室温に冷却し、沈殿されたKBrを濾過により除去し、そして溶液を真空下で蒸発した。粗生成物（6.63ｇ）を得、CH2Cl2に取り、そして水（２Ｘ）、続いてブライン（１Ｘ）により洗浄した。組合された有機抽出物をNa2SO4を通して濾過し、そして真空下で蒸発し、99％の収率で21−アセトキシ−17α−ヒドロキシ化合物（31）6.41ｇを得た。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3474，2946，1744，1720，1645及び1607cm-1．NMR（CDCl3）δ0.80（s，3H，18-CH3），2.13（s，3H C-21-OAc），5.0（dd，2H，C-21-CH2，J1=24Hz，J2=9Hz）及び5.68（s，1H，4-H）MS（EI）m/z（相対的強度）：372（M+,55），312（68），271（69），253（97）及び213（100）．
段階４．17α，21−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（32）：
MeOH（800ml）中、21−アセトキシ−17α−ヒドロキシ化合物（31，9.43ｇ，25.32ｍモル）の懸濁液を、窒素による30分間のパージにより脱酸素化した。同様に脱酸素化された、KHCO2（78ml，39ｍモル）の0.5Ｍ溶液を前記懸濁液に添加し、そしてその混合物を窒素下で還流した。KHCO3の添加後すぐに、溶液が形成した。30分間の還流の後、その反応混合物を、TLC（シリカ、CH2Cl2中、５％イソプロパノール）により試験した。反応は95％以上、完結した。反応を室温に冷却し、次に、氷酢酸2.24ml（39ｍモル）の添加により中和した。CH3OHを真空下で蒸発した。残留物を500mlのCH2Cl2に取り、そしてH2O（３Ｘ）により洗浄した。組合された有機抽出物を、Na2SO4を通しての濾過により乾燥せしめ、そして真空下で蒸発せしめ、100％の収率で非晶性の黄色の材料（8.50ｇ，32）を回収した。この材料は、熱いアセトン（100ml）から容易に結晶化された。結晶をBuchner漏斗上に集め、エーテルにより十分に粉砕し、そして空気乾燥せしめた。それは、57.6％の収率で4.82ｇの32を付与した。追加の材料を母液のクロマトグラフィー処理により得た、FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3517，2944，1714，1657,1598及び1578cm-1．NMR（CDCl3）δ0.82（s，3H，18-Me），4.53（dd，2H，C-21-CH2-，J1=42Hz，J2=21Hz），５．７２（s，1H，4-H）．MS（EI）m/z（相対的強度）：330（M+,100），253（83），228（98），213（95）及び91（91）．
段階５．３，20−ビス−エチレンジオキシ−17α，21−ジヒドロキシ−19−ノルプレグナ−５（10），９（11）−ジエン（33）：
3.8ｇの（11.5ｍモル）の量の17α，21−ジヒドロキシ化合物、200mg（1.05ｍモル）のｐ−トルエンスルホン酸、及び300mlのエチレングリコールを、真空蒸留ヘッドを備えた500mlの丸底フラスコに入れた。その混合物を油浴において加熱し、そして温度を100〜105℃で維持した。エチレングリコールを、75℃の温度で、真空下で（５mmHg）、蒸留した。反応を３時間続け、そして室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液を添加し、そしてその混合物をCH2Cl2により抽出した。有機抽出物を水（１Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄した。有機抽出物をNa2SO4を通しての濾過により乾燥せしめ、そして真空下で蒸発せしめた。粗ジケタール（6.2ｇ）を得た。TLC（シリカ、CH2Cl2中、５％イソプロパノール）によるこの材料の試験は、ほとんどすべての出発材料が、Rf＝0.38を有する主要生成物としてジケタールに、Rf＝0.63を有するマイナー生成物として中間生成物に、又はRf＝0.63（反応が長過ぎる場合、上昇する）を有する第３材料に転換されたことを示した。粗材料を熱いCH2Cl2  30mlから結晶化した。結晶をBachner漏斗上に集め、エーテルにより十分に粉砕し、そして空気乾燥せしめ、62.5％の収率で3.01ｇの33を得た。この生成物は、次の反応上で実施されるためには、十分に純粋であると思われた。非常に純粋な材料を、CH2Cl2中、５％イソプロパノールを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィー処理により得た。FTIR（KBr、拡散反射率）：3418及び2896cm-1；CO領域においていづれの吸光度も形跡が存在しなかった。NMR（CDCl3）δ0.8（s，3H，18-CH3），3.88（m，10H，C-3及びC-20-OCH2CH2O-，C-21-CH2），4.0（s，4H，C-3-OCH2CH2O-），5.58（br s，1H，11-H）．MS（EI）m/z（相対的強度）：418（M+,2），387（1.4），297（3）及び103（100）．
段階６．３，20−ビス−（エチレンジオキシ）−17α−ヒドロキシ−21−メトキシ−19−ノルプレグナ−５（10），９（11）−ジエン（34）：
CH2Cl2（250ml）中、17α，21−ジヒドロキシジケタール（33,2.0ｇ，4.78ｍモル）の溶液に、固体１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン（“プロトンスポンジ”）7.20ｇ（33.6ｍモル）、続いてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート4.97ｇ（33ｍモル）を添加した。不均質混合物を窒素下で氷浴において撹拌し、そして前記氷浴が溶解するにつれて室温になった。2.5時間後、TLC（シリカ；CH2Cl2中、５％イソプロパノール）は、反応が完全であることを示した。混合物を分離用漏斗に移し、そして氷冷却された１ＮのHCl（250ml）、飽和NaHCO3溶液及び水により洗浄した。組合された有機抽出物（３Ｘ）を、固体Na2SO4を通しての濾過により乾燥せしめ、そして真空下で蒸発した。TLCによる試験は、得られる黄色の油状物が塩基により重度に汚染されたことを示した。その油状物をCH2Cl2（75ml）に取り、そしてDowex 50×８−200（80ml、乾量）により15分間、激しく撹拌した。これは、すべての残存するプロトンスポンジを効果的に除去した。この混合物を濾過し、そしてDowexをCH2Cl2により十分に洗浄した。塩化メチレンを真空下で蒸発し、そして残留物を高い真空下で一晩乾燥せしめ、79％の収率で、青白い発泡体1.63ｇを得た。この材料は、次の反応に使用するために十分に純粋であった。非常に純粋な材料を、CH2Cl2中、20％EtOAcによるフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出、続く、水と共に少量のメタノールからの結晶化により得た。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3510，2898，1720，1450及び1370cm-1．NMR（CDCl3）δ0.8（s，3H，18-CH3），3.43（s，3H，C-21-OCH3），3.67（dd，2H，C21-CH2，J1=18Hz，J2=10.5Hz），4.0（s，4H，C-3-OCH2CH2O），4.09（m，8H，C-3及びC-20-OCH2CH2O）及び5.58（br s，1H，C-11 H）．MS（EI）m/z（相対的強度）：432（M+,1.4），387（3），297（2.6）及び117（100）．
段階７．３，20−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，10α−エポキシ−17α−ヒドロキシ−21−メトキシ−19−ノルプレグン−９（11）−エン（35）：
固体Na2HPO4（0.45ｇ，3.14ｍモル）及び30％H2O2（0.84ml）を、CH2Cl2（13ml）中、ヘキサフルオロアセトン３水和物（1.24ｇ，0.79ml,5.7ｍモル）の激しく撹拌された溶液に添加した。この混合物を氷浴において30分間、窒素下で撹拌した。CH2Cl2（13ml）中、21−メトキシ−17α−ヒドロキシ化合物（34，1.63ｇ，3.77ｍモル）の急冷された溶液をピペットによりゆっくり添加した。その反応物を冷たい部屋に移し、そして４℃で一晩撹拌した。次の朝、TLC（シリカ；CH2Cl2中、25％EtOAc）による試験は、すべての出発材料が２種のより極性の成分の混合物に転換されたことを示した。塩化メチレン（25ml）を添加し、そしてその混合物を10％Na2SO4（２Ｘ）、飽和NaHCO3溶液及びH2Oにより洗浄した。組合された有機抽出物（３Ｘ）を、Na2SO4を通しての濾過により乾燥せしめ、真空下で蒸発し、そして高い真空下で数時間乾燥せしめ、非晶性固体1.86ｇを定量吸率で得、これは少なくとも４種のエポキシドから成ることが、1Ｈ NMRにより明らかにされた。NMR（CDCl3）δ0.77（s，3H，18-CH3），3.40（s，3H，C-21 OCH3），3.60（dd，C-21-CH2 J1=15Hz，J2=9Hz），3.9（s，C-3-OCH2CH2O），4.0（m，C-3-及びC-20-OCH2CH2O），5.83（br s，11β-H）及び6.03（br s，11α-H）．
段階８．３，20−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，17α−ジヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−21−メトキシ−19−ノルプレグン−９（10）−エン（36）：
100mlの丸底フラスコに、磁気撹拌機、還流冷却機及びゴム製隔壁を備え付け、そしてＮ2の流れ下で火炎乾燥せしめた。マグネシウム（0.50ｇ，20.7ｍモル）、続いてヨウ素の結晶、無水THF（20ml）、及び１〜２滴のジブロモエタンを添加した。その混合物をＮ2下で、温水浴において約30分間加熱したが、しかし観察できる変化は存在しなかった。THF（10ml）中、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（3.77ｇ,18.85ｍモル）の溶液を注射器により数分間にわたって添加し、そして追加のTHF（10ml）によりすすいだ。マグネシウムが黒く変化するにつれてすぐに、反応の形跡が存在した。1.5時間の撹拌の後、固体塩化銅（Ｉ）（0.21ｇ，2.07ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物をさらに30分間撹拌した。粗エポキシド（前の反応から3.77ｍモルと推定される）を、THF（５ml）における溶液として添加し、そして追加のTHF（５ml）によりすすいだ。反応を室温で１時間撹拌し、そして次に、飽和塩化アンモニウム（50ml）の添加により急冷した。空気を30分間、激しく撹拌することによって、混合物から抜き取った。エーテルを添加し、そして層を分離した。有機溶液を10％NH4Cl（２Ｘ），２ＮのNH4OH（３Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄した。有機画分を組合し、Na2SO4上で乾燥せしめ、濾過し、そして真空下で蒸発せしめ、粗材料3.37ｇを得た。TLC（シリカ；CH2Cl2中、20％アセトン）による分析は、新規のより極性の化合物の形成を示した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；CH2Cl2中、20％アセトン）は、63％の収率で純粋な生成物0.890ｇを生成し、これは、出発材料の66％が所望する５α，10α−エポキシドであることが推定される。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3494，2936，1612及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.47（s，3H，18-CH3），2.90（s，6H，-N（CH3）2），3.43（s，3H，C-21-OCH3），4.03（m，10H，C-3及びC-20-OCH2CH2O-及びC-21-CH2），6.67（d，2H、芳香族、J=9Hz），及び7.10（d，2H、芳香族、J=9Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：569（M+,4），551（11），506（4），134（27），121（49）及び117（100）．C33H47O7Nについての計算値：C，69.57；H，8.31；N，2.46；実測値：C，69.40；H，8.19；N，2.53．
段階９．17α−ヒドロキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（37）：
ジケタール（36，1.81ｇ，3.18ｍモル）を、THF（20ml）に溶解し、そしてその溶液を窒素下で室温で磁気的に撹拌した。トリフルオロ酢酸（60ml）、続いて水（20ml）を添加した。１時間後、反応をTLC（シリカ；CH2Cl2中、20％アセトン；展開する前、濃NH4OHにより中和された）により試験した。すべての出発材料を生成物に転換した。反応を濃NH4OH（55ml）の注意しての添加により中和した。十分な追加のNH4OHを添加し、pHは６〜７にした。生成物をCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機抽出物を組合し、水（１Ｈ）により洗浄し、そしてNa2SO4を通しての濾過により乾燥せしめた。真空下での蒸発、続く高い真空下での一晩の乾燥は、琥珀色のガラス状物（1.42ｇ，96.3％）として37を付与した。得られる油状物を水による粉砕により結晶化し、そして音波処理し、明るい黄色の粉末を生成した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3408，2943，1722，1663，1612及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.37（s，3H，18-CH3），2.90（s，6H，-N（CH3）2），3.43（s，3H，C-21-OCH3），4.43（dd，2H，C-21-CH2，J1=27Hz，J2=18Hz），5.77（s，1H，C-4H），6.65（d，2H、芳香族J=9Hz）及び7.03（d，2H、芳香族、J=9Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：463（M+,20），134（21）及び121（100）．C29H37O4N・2/3H2Oについての計算値：C，73.23；H，8.12；N，2.94；実測値：C，73.09；H，7.88；N，2.97．
段階10．標的化合物（38）の調製：
CH2Cl2（35ml）、無水トリフルオロ酢酸（6.0ml）及び氷酢酸（2.43ml）を、窒素下で室温で撹拌した。30分後、混合物を氷水浴において０℃に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（350mg）を添加した。CH2Cl2（４ml）中、17α−ヒドロキシ−21−メトキシ化合物（37，730mg,1.57ｍモル）の溶液を添加し、そしてCH2Cl2（２×４ml）によりすすいだ。０℃で1.5時間の撹拌の後、TLC（シリカ；CH2Cl2中、10％アセトン、NH4OHによる中和の後）による試験は、反応が95％以上完結したことを示した。その反応混合物を水（35ml）により希釈し、そして濃NH4OHにより中和した。生成物をCH2Cl2（３Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により抽出した。組合された有機抽出物を、Na2SO4を通しての濾過により乾燥せしめ、そして真空下で蒸発し、粗生成物0.91ｇを得た。CH2Cl2中、10％アセトンを用いてのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー処理、続く真空下での蒸発及び高い真空下での乾燥は、純粋な薄黄色の発泡体（0.6ｇ，75.8％）として38を生成した。ペンタンによる処理、続く音波処理は、細かな粉末を生成した：m.p.116℃で軟化する。１ml／分及びλ＝302で、0.03％Et3Nと共にH2O中、70％（H3OHにより溶出するNovaPakC18カラム上でのHPLC分析は、Rr＝5.08分の保持時間を有する、98.06％の純度の生成物38を示した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2940，1734，1663，1612，1518，1446，1370，1235、及び1124cm-1．NMR（CDCl3）δ0.38（s，3H，18-CH3），2.08（s，3H，OAc），2.90（s，6H，NMe2），3.42（s，3H，21-OCH3），4.20（dd，2H，C-21-CH2，J1=24Hz，J2=15Hz），5.80（s，1H，C-4-H），6.67（d，2H、芳香族、J=9Hz）及び7.0（d，2H、芳香族、J=9Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：505（M+,75），445（1,1），430（８％），372（2.7），134（16）及び121（100）．C31H39O5Nについての計算値：C，73.64；H，7.77；N，2.77；実測値：C，73.34；H，7.74；N，2.70．
例Ｘ
この例は、17α−アセトキシ−21−エトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（46）の調製及び性質を示す。
段階１．３，20−ビス−（エチレンジオキシ）−17α−ヒドロキシ−21−エトキシ−19−ノルプレグナ−５（10），９（11）−ジエン（42）：
窒素下で氷浴における、CH2Cl2（700ml）中、17α，21−ジヒドロキシジケタール（33，5.66ｇ,13.53ｍモル）の冷溶液に、固体１，８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレン（“プロトンスポンジ”）20.3ｇ（94.7ｍモル）、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロポレート（18.0ｇ，94.7ｍモル）を添加した。その反応混合物を、氷浴が溶解するにつれて、室温に徐々に暖めた。１時間後、TLC（シリカ；CH2Cl2中、５％イソプロパノール）は、反応が95％以上完結したことを示した。反応を、合計２時間後、水の添加により急冷せしめた。その混合物を分離用漏斗に移し、そして水（２Ｘ）により洗浄した。組合された有機画分を、Na2SO4を通しての濾過により乾燥せしめ、そして真空下で蒸発した。得られる残留物をEtOAcに取り、そして氷冷却された１ＮのHCl（２Ｘ）、飽和NaHCO3及び水により洗浄した。組合された有機画分を、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で蒸発し、油状物6.86ｇを回収した。CH2Cl2中、５％アセトンを用いてのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによるこの油状物の精製は、72.4％の収率で無色の発泡体4.37ｇを付与した；mp＝62℃で軟化する。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3485，2889，2738，1440，1371，1216，1120及び1058cm-1．NMR（300MHZ，CDCl3）δ0.8（s，3H，18-CH3），1.22（t，3H，C-21OCH2CH3，J=6.9Hz），3.0（s，1H，C-17 OH），3.46-3.82（m，4H，C-21 CH2及びC-21 OCH2CH3），3.98（s，4H，C-3  OCH2CH2O），3.84-4.28（m，8H，C-3及びC-20 OCH2CH2O）、及び5.55（br s，1H，C-11H）．MS（EI）m/z（相対的強度）；446（M+,2），400（0.9），387（6.6），369（2.8），297（5.5）及び131（100）．
段階２．３，20−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，10α−エポキシ−17α−ヒドロキシ−21−エトキシ−19−ノルプレグン−９（11）−エン（43）：
CH2Cl2（35ml）中、ヘキサフルオロアセトン３水和物（2.05ml，14.7ml）の溶液に、固体Na2HPO4（1.17ｇ，8.24ｍモル）、続いて30％のH2O3（2.2ml）を添加した。その混合物を、窒素下で氷浴において激しく30分間撹拌した。CH2Cl2（35ml）中、21−エトキシ−17α−ヒドロキシ化合物（42，4.37ｇ，9.79ｍモル）の急冷された溶液を、ピペットによりゆっくり添加した。その反応物を冷たい部屋に移し、そして４℃で一晩撹拌した。次の朝、TLC（シリカ；CH2Cl2中、50％アセトン）による反応混合物の試験は、出発材料のすべてが約２：１の比で２種のより極性の成分に転換されたことを示した。その反応混合物を分離用漏斗に移し、そして10％Na2SO4（２Ｘ）、飽和NaHCO3，H2O及びブラインにより洗浄した。組合された有機画分をNa2SO4を通して濾過し、そして真空下で蒸発し、無色の発泡体4.84ｇを回収した。この粗生成物のBt2Oによる粉砕は、白色固体を生成した。その固体をBuchuer漏斗上で集め、そして真空下で一晩乾燥せしめ、38.1％の収率で白色結晶1.73ｇを得た。TLC及びNMRによるこの材料の試験は、それが純粋な５α，10α−エポキシド（43）であることを示した。CH2Cl2中、７％アセトンにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる母液の精製は、追加の0.6ｇの５α，10α−エポキシド（43）を付与した。精製された５α，10α−エポキシド（43）の合計収量は2.33ｇ（51.3％）であり；mp＝154−166℃（分解）。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3566，2934，2890，2441，1375，1212，1118，1064及び1044cm-1．NMR（CDCl3）δ0.78（s，3H，C-18CH3），1.2（t，3H，C-21 OCH2CH3，J=6Hz），2.88（s，1H，C-17 OH），3.33-3.73（m，4H，C-21 CH2及びC-21 OCH2CH3），3.93（s，4H，C-3 OCH2CH2O），3.73-4.27（m，8H，C-3及びC-20 OCH2CH2O），6.03（br，s，1H，C-11 CH）．MS（EI）m/z（相対的強度）：462（M+,1.1），403（8.9），385（5.9），131（100）及び87（32）．
段階３．３，20−ビス−（エチレンジオキシ）−５α，17α−ジヒドロキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−21−エトキシ−19−ノルプレグン−９（10）−エン（44）：
三ツ首丸底フラスコ（250ml）に、磁気撹拌機、冷却機、ガラスストッパー及びゴム製隔壁を備え付け、そして窒素の流れ下で火炎乾燥せしめた。マグネシウム（665mg，24.5ｍモル）、続いてヨウ素の結晶、無水THF（25ml）、及び１〜２滴のジブロモエタンを添加した。その混合物をＮ2下で、温水浴において約30分間加熱したが、しかし観察できる変化は存在しなかった。無水THF（13ml）中、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（4.9ｇ，24.5ｍモル）の溶液を注射器により数分間にわたって添加し、そして追加のTHF（13ml）によりすすいだ。THFが還流し始め、そしてマグネシウムの表面が黒く変化するにつれて、すぐに反応は生じた。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの添加の約10分後、加熱を中断したが、しかし反応は浴において存続した。1.5時間の撹拌の後、塩化銅（Ｉ）（267mg,2.7ｍモル）を固体として添加し、そして撹拌をさらに30分間続けた。５α，10α−エポキシド（43，2.27ｇ，4.9ｍモル）を、無水THF  6.5mlにおける溶液として注射器により添加し、そしてTHF  6.5mlによりすすいだ。２時間後、シリカ上でのTLC（CH2Cl2中、20％アセトン；展開の前、飽和NH4Clにより急冷された）による反応混合物の試験は、すべてのエポキシドが新しいより極性の材料に転換されたことを示した。反応を、飽和NH4Cl（65ml）の添加により急冷し、そして空気を、30分間、激しく撹拌することによって混合物から抜き取った。その反応混合物を分離用漏斗に移し、エーテルを添加し、そして層を分離した。有機画分を10％ NH4Cl（１Ｘ），２ＮのNH4OH（１Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄した。組合された有機画分（３Ｘ）をNa2SO4を通して濾過し、そして真空下で蒸発し、粗材料5.62ｇを得た。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをまず、CH2Cl2により洗浄し、高いRtを有する不純物を除去し、その後、CH2Cl2中、20％アセトンにより生成物を溶出した。適切な画分を組合し、そして真空下で蒸発し、結晶化する油状物を得た。最少量の熱いエーテルからのこの材料の結晶化は、淡青色の粉末（44）2.09ｇ（73％の収率）を付与した：mp＝199−201℃（分解）。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3591，3529，3421，2971，2882，1615，1562，1519，1443，1354，1190，1122及び1053cm-1．NMR（CDCl3）δ0.47（s，3H，C-18 CH3），1.23（t，3H，C-21 OCH2CH3，J=6Hz），2.90（s，6H，-N（CH3）2），3.43-3.80（m，4H，C-21 CH2及びC-21 OCH2CH3），3.80-4.33（m，9H，C-3及びC-20-OCH2CH2O-,及びC-11 CH），6.67（d，2H、芳香族、J=9Hz），7.10（d，2H、芳香族、J=9Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：538（M+,14），565（19），506（13）及び131（100）．C34H49O7Nについての計算値：C，69.96；H，8.46；N，2.40．実測値：C，69.78；H，8.37；N，2.35．
段階４．17α−ヒドロキシ−21−エトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン（45）：
ジヒドロキシジケタール（44,2.0ｇ，3.43ｍモル）を、THF（20ml）に溶解し、そして窒素下で室温で磁気的に撹拌した。トリフルオロ酢酸（60ml）、続いて水（20ml）を添加した。40分後、TLC（CH2Cl2中、20％アセトン、展開の前、濃NH4OHにより中和された）は、反応が完結したことを示した。反応をさらに１時間続け、その後、濃NH4OH（55ml）を注意して添加することによって中和した。追加のNH4OHを添加し、pHを６〜７にし、CH2Cl2を添加し、その混合物を分離用漏斗に移し、そして層を分離した。有機層をH2O（１Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により再び洗浄した。組合されたCH2Cl2抽出物をNa2SO4を通して濾過し、そして真空下で蒸発し、琥珀色の発泡体1.73ｇを得た。CH2Cl2中、20％アセトンにより溶出する、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、78％の収率で、淡黄色発泡体として1.28ｇの純粋な45を付与した；mp＝96℃で軟化する。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 3440，2944，2880，1721，1658，1612，1518，1443，1347，1211及び1136cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，C-18 CH3），1.3（t，3H，C-21 OCH2CH3，J=6Hz），2.93（s，6H，-N（CH3）2），3.4-3.8（m，3H，C-21 OCH2CH3及びC-17 OH），4.13-4.63（m，3H，C-21 CH2及びC-11 CH），5.80（s，1H，C-4 CH），6.68（d，2H、芳香族、J=9Hz），7.05（d，2H、芳香族、J=9Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：477（M+，42），280（14）,134（26）及び121（100）．C30H39O4Ｎ・1/3H2Oについての計算値：C，74.50；H，8.21；N，2.90．実測値：C，74.46；H，8.21；N，2.93．
段階５．標的化合物（46）の調製：
CH2Cl2（50ml）中、無水トリフルオロ酢酸（9.77ml）及び氷酢酸（3.9ml）を、窒素下で室温で撹拌した。30分後、混合物を氷水浴において０℃に冷却し、そしてトルエンスルホン酸（0.57ｇ，３ｍモル）を添加した。CH2Cl2（10ml）中、17α−ヒドロキシ−21−メトキシ化合物（45，7.22ｇ，2.55ｍモル）の溶液を添加し、そして次にCH2Cl2（10ml）によりすすいだ。０℃で２時間の撹拌の後、TLC（シリカ；CH2Cl2中、10％アセトン、展開する前、濃NH4OHにより中和された）による試験は、反応が95％以上完結したことを示した。その反応混合物を水（50ml）により希釈し、そして濃NH4OHを注意して添加することにより中和した。さらに、CH2Cl2及び水を添加し、その混合物を分離用漏斗に移し、そして層を分離した。有機画分を水及びブラインにより再び洗浄した。組合されたCH2Cl2抽出物（３Ｘ）を、Na2SO4を通して濾過し、そして真空下で蒸発し、琥珀色の発泡体1.35ｇを得た。この粗生成物を、CH2Cl2中、８％アセトンにより溶出する、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２度精製した。適切な画分を組合し、真空下で蒸発し、エーテルによりチェースし、発泡体0.81ｇを得た。ペンタンによる処理は、淡黄色の粉末を生成した。粉末を58℃で真空下で一晩乾燥せしめ、すべての微量な溶媒を除去した。純粋な46の合計収量は491mg（37％）であった；mp＝104℃で軟化する。１ml／分の流速及びλ＝302で、CH3OH中、0.03％トリエチルアンモニウムホスフェート（pH7.0）と共に30％水により溶出するPhenomenex Prodigy 5 ODS-2カラム（150×4.6mm）上でのHPLC分析は、16.64分の保持時間（Rr）を有する、98.76％の純度の生成物を示した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2945，2890，1734，1663，1612，1562，1518，1446，1368及び1235cm-1．NMR（CDCl3）δ0.43（s，3H，C-18 CH3），1.28（t，3H，C-21 OCH2CH3，J=6Hz），2.15（s，3H，C-17 OAc），2.95（s，6H，-N（CH3）2），3.63（q，2H，C-21-OCH2CH3，J=6Hz），4.03-4.60（m，3H，C-21 CH2及びC-11 CH），5.87（s，1H，C-4 CH），6.72（d，2H、芳香族、J=9Hz）及び7.08（d，2H、芳香族、J=9Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：519（M+,34），459（4.5），372（7.4），134（18）及び121（100）．C32H41O5Nについての計算値：C，73.95；H，7.96；N，2.70；実測値：C，73.84；H，8.20；N，2.65．
例XI
この例は、syn及びamt−異性体（47）の混合物としての17α，21−ジアセトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン−３−オキシムの調製及び性質を示す。
無水エタノール（25ml）中、ジアセテート（15，0.5ｇ,0.937ｍモル）及びヒドロキシアミン塩酸塩（0.651ｇ,937ｍモル）の溶液を、室温で窒素下で撹拌した。2.5時間後、TLC（CH2Cl2中、10％アセトン）は、完全な反応を示した。反応混合物をH2O（200ml）により希釈し、飽和NaHCO3溶液によりpHを７に調節し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を、H2O（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄し、組合し、乾燥せしめ（Na2SO4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、残留物0.56ｇを発泡体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／CH2Cl2）による精製、続く、ペンタンによるエーテル溶液からの沈殿は、オフホワイトの非晶性粉末として、オキシム（47）0.3ｇ（58％）を付与した。２ml／分の流速及びλ＝274nmでCH3CN：H2O：Et3N  45：55：0.033により溶出するNovaPak C18カラム上でのHPLCによる分析は、Syn−及びanti−異性体の32：68混合物から成る約98％の純度を示した。NMRによる分析は、43：57のsyn：antiの比；mp＝151℃で焼結する；そして次に分解することを示した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2946，1737，1612及び1518cm-1．NMR（CDCl3）δ0.40（s，3H，18-CH3），3.93（s，6H，NMe2），4.40（br．s，1H，11α-H），4.87（dd，J1=29.7Hz，J2=18Hz，2H，21-CH2OAc），5.97（s，0.57 H，4-CH，anti−異性体に関して），6.63（s，0.43 H，4-CH，syn−異性体に関して），6.70（d，2H，J=9Hz，3′及び5′芳香族CH）及び7.10（d，2H，J=9Hz，2′及び6′芳香族CH）．Ms（EI）m/z（相対的強度）：549（M+H）+,63）及び275（100）．
例XII
この例は、syn及びanti−異性体（48）の混合物としての17α−アセトキシ−21−メトキシ−11β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，20−ジオン−３−オキシムの調製及び性質を示す。
無水エタノール（５ml）中、21−メトキシ化合物（38,0.1ｇ,0.2ｍモル）及びヒドロキシアミン塩酸塩（0.139ｇ，２ｍモル）の溶液を、室温で窒素下で撹拌した。１時間後、TLC（CH2Cl2中、10％アセトン）は、完全な反応を示した。反応混合物をH2Oにより希釈し、飽和NaHCO3溶液によりpHを７に調節し、そしてCH2Cl2（３Ｘ）により抽出した。有機画分を、H2O（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）により洗浄し、組合し、乾燥せしめ（Na2SO4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を発泡体として得た。この材料を、追加の粗生成物0.12ｇと共に、組合し、そしてその合計量（0.21ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（15％アセトン／CH2Cl2）により精製し、続けてペンタンによる粉砕し、白色の非晶性粉末としてオキシム（48）0.12ｇ（58％の収率）を得た。１ml／分の流速及びλ＝276nmでMeOH：H2O：Et3N  65：35：0.0033により溶出するNovaPak C18カラム上でのHPLCによる分析は、Syn−及びanti−異性体の混合物の約97％の純度を示した。２種の異性体の保持時間は共に接近し過ぎており（Rr＝8.8及び9.2分）、正確な統合比を付与した。NMRによる分析は、26：74のsyn：antiの比；mp＝142℃での焼結；及び146〜162℃での溶融を示した。FTIR（KBr、拡散反射率）νmax 2938，1733，1613及び1517cm-1．NMR（300 MHZ，CDCl3）δ0.36（s，3H，18-CH3），2.10（s，3H，17α-OAc），2.89（s，6H，NMe2），3.41（s，3H，OCH3），4.10（d，1H 21-CH2，J=16.8Hz），4.30（m，2H，11α-H+21-CH2），5.88（anti−異性体に関して、s，0.74 H，4-CH），6.53（syn−異性体に関して、s，0.26 H，4-CH），6.62（d，2H，3′及び5′芳香族CH，J=8.7（Hz）及び6.99（d，2H，2′及び6′芳香族CH，J=8.7Hz）．MS（EI）m/z（相対的強度）：521（M+H）+,100）及び261・67）．
Ｂ．式Ｉの化合物の生物学的性質
材料及び方法
抗McGinty試験
New Zealand White品種の未成熟雌ウサギ（約１kgの体重）を、標準の実験条件下で維持し、そして６日間連続して、毎日、10％エタノール／ゴマ油中、５μｇのエストラジオールの皮下注射を受けた。エストラジオールの最後の注射（７日目）の24時間後、動物は、両子宮角の３〜４cm部分を連結するために腹部の手術を受けた。適切な溶媒（通常、10％エタノール／ゴマ油）における実験化合物を、１つの子宮角の連結された部分中に管腔内注射し、そして対側角の連結部分中にビークルのみを注射した。注射用量は、0.1mlに制限され、そして漏れを防ぐために注意が払われた。プロゲステロンの刺激用量（267μｇ／日）を、子宮内膜の増殖を誘発するために、次の３日間（７，８及び９日目）、毎日、個々のウサギに皮下投与した。すべての動物を子宮の除去のために10日目に殺害し、ここで前記連結に対して中央の部分が除去され、そして10％中性緩衝ホルマリンに固定され、そして組織学的工程のために提供された。ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）により染色された５μ断片を、McPhailの方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について顕微鏡により評価した。個々のウサギに関しての子宮内膜増殖の％阻害率を計算し、そして５匹の動物のグループの平均を記録した。
Anti Clauberg試験
New Zealand White品種の未成熟雌ウサギ（約１kgの体重）を、標準の実験条件下で維持し、そして６日間連続して、毎日、10％エタノール／ゴマ油中、５μｇのエストラジオールの皮下注射を受けた。エストラジオールの最後の注射（７日目）の24時間後、動物は、５日間連続して、皮下注射によりプロゲステロン（160μｇ／日）を、及び経口又は皮下的に、適切なビークル（通常、10％エタノール／ゴマ油）中、実験化合物を受けた。ウサギの１つのグループはプロゲステロンのみを受けた。最後の投与の24時間後、すべての動物を、子宮の除去のために殺害し、子宮がすべての脂肪及び結合組織を除去され、0.2mg近くに計量し、そして続く組織学的処理のために10％中性緩衝ホルマリンに配置した。ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）により、染色された５μ断片を、McPhailの方法に従って、子宮内膜腺増殖の程度について顕微鏡により評価した。実験化合物の個々の用量レベルでの子宮内膜増殖の％阻害率を、プロゲステロン刺激された動のみとの比較により誘導した。
プロゲステロン及び糖コルチコイド受容体のための相対的結合親和性
子宮及び胸腺を、New Zealand White株のエストラジオール−感作された未熟雌ウサギから得た。組織を切除し、そしてすぐに、氷冷却されたTEGDM緩衝液（10mMのトリス、pH7.4；1.5mMのEDTA：10％のグリセロール体積／体積：１mMのジチオトレイトール（OTT）；及び20mMのモリブデン酸ナトリウム）中に配置した。組織から結合組織及び脂肪を切除し、計量し、そして細かく切り刻んだ。切り刻まれた組織を、最大速度の半分に設定されたVirTris Cycloneの４回の10秒間のバーストを伴って３体積のTEGDM／gに均質化された（バースト間では、30秒間の冷却期間（氷中での）が伴った）。均質物を109,663ｇで１時間４℃で遠心分離し、可溶性サイトゾル画分を生成した。サイトゾルのアリコートをすぐに凍結し、そして−75℃で貯蔵した。
すべての結合アッセイを、２〜６℃で16〜18時間実施した。次の放射性リガンドが使用された：プロゲステロン受容体（PR）のためには〔１，２−3Ｈ（Ｎ）〕−プロゲステロン（50.0Ci／ｍモル）及び糖コルチコイド受容体（GR）のためには〔６，７−3Ｈ（Ｎ）〕−デキサメタゾン（39.2Ci／ｍモル）。プロゲステロン受容体RBAアッセイのためには、0.02mlの子宮サイトゾル又はTEDGM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験化合物又はプロゲステロン、0.13mlTEGDM緩衝液、及び0.05mlの〔3Ｈ〕−プロゲステロンを二重反復試験管に添加した。糖コルチコイド受容体RBAアッセイのためには、0.1mlの胸腺サイトゾル又はTEDGM緩衝液、0.05mlの種々の濃度の試験化合物又はデキサメタゾン、0.05mlのTEGDM緩衝液、及び0.05mlの〔3Ｈ〕−デキサメタゾンを二重反復試験管に添加した。試験化合物、プロゲステロン及びデキサメタゾンの濃度は、0.5〜500nMの範囲であった。合計の結合を、3.5nMの放射性リガンド濃度で測定し、そして非特異的結合を、それぞれ200倍のモル過剰のラベルされていないプロゲステロン（PR）又はデキサメタゾン（GR）の存在下で測定した。
すべてのインキュベーションにおいて、結合されたリガンド及び遊離リガンドを、デキストラン−被覆された木炭（DCC）を用いて分離した。DCC（0.5％木炭／0.05％デキストランＴ−70）の0.1mlアリコートを個々の管に添加した。管をかきまぜ、そして氷上で10分間インキュベートした。次に、５／10mlのTEG緩衝液（DTT又はモリブデートを含まない）をすべての管に添加し、遠心分離による上清液の回収を改良した。木炭を、2,100ｇで15分間、４℃で遠心分離することによりペレット化した。〔3Ｈ〕−ステロイド受容体複合体を含む上清液を、４mlのOptifluor（Packard Instrument Co．）を含むバイアル中にデカントし、かきまぜ、液体シンチレーションカウンターにおいて30分間、平衡化し、そして次に、２分間、数えた。これは、個々の競争体濃度での受容体結合された〔3Ｈ〕−ステロイドの量を提供する。
個々の標準曲線及び個々の化合物曲線のためのEC50（効果的濃度）を、前記計数データ（受容体結合された〔3Ｈ〕−プロゲステロン又は〔3Ｈ〕−デキサメタゾン）を、４パラメーターＳ字形コンピュータープログラム（RlaSmart▲Ｒ▼ Immunoassay Data Reduction Program，Packard Instrument Co．，Meriden，CT）中に入力することによって測定した。
0004260886.tif 000004
ここで、EC50標準＝それぞれの緩衝液対照（100％結合されたリガンド）の50％に、結合された〔3Ｈ〕−プロゲステロン（PR）又は〔3Ｈ〕−デキサメタゾン（GR）を低めるために必要とされるラベルされていないプロゲステロン又はデキサメタゾンのモル濃度、及びEC50試験化合物＝それぞれの緩衝液対照（100％結合されたリガンド）の50％に、結合された〔3Ｈ〕−プロゲステロン（PR）又は〔3Ｈ〕−デキサメタゾン（GR）を低めるために必要とされる試験化合物のモル濃度。
結  果
それらの化合物のanti McGinty及び経口anti Clauberg試験、並びに相対的結合親和性の結果が表１に示される。最初の化合物（CDB-2914，21-H）と比較する場合、21−アセトキシ（15）及び21−メトキシ（38）類似体は、糖コルチコイド結合親和性の実質的な低下を伴って、経口anti Clauberg試験により評価されるような抗プロゲステロン能力のそれぞれ2.79及び3.61倍を示した。さらに、管腔内投与に続く21−アセトキシ類似体（15）のanti McGinty試験の結果は、経口投与に続くanti Clauberg試験に観察される結果と密接に類似した。ミフェプリストン（CDB-2477）は時おり、対照標準として使用されるので、表２は、CDB-2914のプロゲステロン及び糖コルチコイド受容体のための抗プロゲステロン活性及び相対的結合親和性とこの標準とを比較するデータを含む。最近の研究は、副腎切除された雄ラットにおけるデキサメタゾン−誘発された胸腺退縮の拮抗性に基づく生物学的試験と糖コルチコイド受容体のための相対的結合親和性との間に良好な相互関係を示している。
ハロゲン化された類似体（13，14Ａ，14Ｂ）は、抗プロゲステロン活性においても、又はプロゲステロン受容体に対する相対的結合親和性においても、最初の化合物CDB-2914と有意な差異は示さなかった。他の21−置換類似体は一般的に、低められた抗プロゲステロン活性を示したが、但しanti Clauberg試験において約50％以上の能力を有するシピオネート（40）を除く。これは、その対応する21−ヒドロキシ化合物への加水分解のためである。しかしながら、位置21での追加の嵩高性の存在は生物学的活性の増強に必ずしも好ましくはなく（14Ｂを参照のこと）、そしてプロゲステロン受容体のための増強された相対的結合親和性は、より高い抗プロゲステロン活性を必ずしも示さなかった（12を参照のこと）。従って、最初の化合物（CDB-2914）の21−置換類似体のための糖コルチコイド受容体のための相対的結合親和性における低下を伴って、増強された抗プロゲステロン活性のための機会の窓口は、非常に制限され、そして多くの類似体が合成され、そして試験された後でのみ、同定される。
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上記の記載は例示的であって、制限的ではないことが理解されるべきである。多くの態様が上記の記載を読むことによって当業者に明らかになるであろう。従って、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではないが、しかし代わりに、付随する請求の範囲、及びそのような請求の範囲の同等物の十分な範囲に関して決定されるべきである。すべての文献及び参照、たとえば特許出願及び出版物の開示は、引用により本明細書に組込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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