(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コバルトカルボニルを触媒として、エポキシド、アルコール及び一酸化炭素を反応させ、β−ヒドロキシエステルを製造するに際して、下記式（１）で表されるアミノ置換基を有するピリジン誘導体を助触媒として用いることを特徴とする該β−ヒドロキシエステルの製法。
【化１】
0004259523.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアリール基であるか、またはＲ１とＲ２が互いに結合して隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい。ｎは１〜２の整数を意味する。そして該ピリジン環は炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよく、また該ピリジン環の２位と３位、あるいは３位と４位でベンゼン環と融合し融合環を形成していてもよい。）
【請求項２】
ピリジン誘導体が下記式
0004259523.tif 000007
（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、各々独立して、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、ベンジル基を意味し、Ｒ１ａとＲ２ａが互いに結合して隣接する窒素原子と共に５〜６員環を形成していてもよい。ｎは１の整数である。）
で表される化合物である請求項１記載の製法。
【請求項３】
一酸化炭素の圧力が０．５〜３ＭＰａである請求項１〜２のいずれかに記載の製法。
【請求項４】
反応温度が１５〜５０℃である請求項１〜３のいずれかに記載の製法。
【請求項５】
ピリジン誘導体のアミノ置換基がピリジン環の４位に置換している請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
【請求項６】
ピリジン誘導体が４−アミノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである請求項５に記載の製法。
【請求項７】
ピリジン誘導体の添加量がコバルト金属原子に対して０．３〜１当量である請求項１〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項８】
コバルトカルボニル化合物がジコバルトオクタカルボニル錯体またはジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質である請求項１〜７のいずれかに記載の製法。
【請求項９】
エポキシドが１，２−エポキシドである請求項１〜８のいずれかに記載の製法。
【請求項１０】
１，２−エポキシドが光学活性エピクロロヒドリンである請求項９記載の製法。
【請求項１１】
アルコールが１０以下の炭素数からなる１級または２級アルコールである請求項１〜１０のいずれかに記載の製法。
【請求項１２】
アルコールが６以下の炭素数からなる脂肪族アルコールである請求項１１記載の製法。
【請求項１３】
アルコールがメタノールである場合、エーテル系溶媒もしくは３級アルコールを添加することを特徴とする請求項１２記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性な医薬品等の製造に有用なβ−ヒドロキシエステルの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ヒドロキシエステルの製法に関して、ジコバルトオクタカルボニル錯体などのコバルトカルボニル化合物存在下、エポキシドを一酸化炭素及びメタノールなどのアルコールと反応させてβ−ヒドロキシエステルが得られる（以下、この反応を「ヒドロエステル化反応」と称する。）ことは、多くの論文に報告されているが、選択性、収率が非常に悪く、また高圧条件（１４０atm）を必要とする(例えば、非特許文献１参照)。
【０００３】
また、この反応を効率よく進行させるために、ヒドロキシピリジン類を助触媒として用いることは、特許文献１に記載されている。この他に、助触媒としては、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピロールなどが効果的であることが特許文献２に記載されている。また、無機塩基を助触媒として用いた場合には、上記の触媒系と異なり、低い一酸化炭素の圧力で反応は進行することが報告されている（非特許文献２及び特許文献３参照）。
【特許文献１】欧州特許出願公開第５７７２０６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開Ａ２００２／００９９２４５号明細書
【特許文献３】特公昭５７−１８３７４９号公報
【非特許文献１】日本化学会誌，１９７９年，第５巻，ｐ.６３５
【非特許文献２】Synthesis, １９８６年, p.４９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記のヒドロキシピリジン類は高価であるため工業上大量に使用するのは経済的に不利であり、また一酸化炭素を高圧で使用する等、厳しい反応条件を必要とする。一方、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピロールなどを助触媒として用いる系ではコスト面では改善されているが、反応条件はヒドロキシピリジン類の場合とほぼ同様で過酷であり、効率よく反応を進行させるには、助触媒をコバルト金属に対して多量に添加する必要がある。他方、無機塩基を助触媒として用いる場合は、一酸化炭素の圧力が低く、反応条件は比較的穏和であるが、反応時間が長いという問題がある。このように、公知の方法では、穏和な条件で反応を効率的に進行させることができないのが現状である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記問題点を解決するために鋭意検討した結果、ヒドロエステル化反応によりβ−ヒドロキシエステルを製造するに際し、アミノ置換基を有するピリジン誘導体を助触媒を用いると、それを比較的少量用いることで、穏和な条件下において、反応の選択性、収率及び光学純度を高水準に維持しつつ、反応が速やかに進行することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
即ち、本発明は、コバルトカルボニルを触媒として、エポキシド、アルコール及び一酸化炭素を反応させ、β−ヒドロキシエステルを製造するに際し、下記式（１）
【化１】
0004259523.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素原子、ホルミル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアリール基であるか、またはＲ１とＲ２が互いに結合して隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよく、ｎは１〜２の整数を意味する。そして該ピリジン環は更に他の置換基を有していてもよく、また該ピリジン環の２位と３位、あるいは３位と４位でベンゼン環と融合し融合環を形成していてもよい。）
で表わされるアミノ置換基を有するピリジン誘導体を助触媒として用いることを特徴とする該β−ヒドロキシエステルの製法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本反応で用いられる基質のエポキシドは分子内部にオキシラン環を有する化合物であれば特に制限されないが、より収率良く反応を進行させることができる点で１，２−エポキシドが好ましい。
エポキシドの代表的な例としては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２−エポキシへキサン、２，３−エポキシプロピルベンゼンなどのアルキル基またはアラルキル基で置換されたエポキシド、エチルグリシジルエーテルやベンジルグリシジルエーテルなどのグリシジルエーテル、エピクロロヒドリンなどのエピハロヒドリンなどが好ましく挙げられる。
【０００８】
本反応で用いられる助触媒は、上記式（１）で表されるアミノ置換基を有するピリジン誘導体である。この場合、アミノ置換基を２個有するものであってよいが、１個が好ましく、ピリジン環の４位に有しているのが特に好ましい。また、必須のアミノ置換基の他に、ピリジン環はヒドロエステル化反応に悪影響を与えない限り、更なる置換基を有していてもよい。またビリジン環はベンゼン環と融合し、キノリン環やイソキノリン環を形成していてもよい。
式（１）中、Ｒ１及び／またはＲ２が、置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル（アリールアルキル）基である場合、その構成アルキル基（部）の炭素数が１〜２０からなる基が好ましく、より好ましくは１〜１０からなる基である。アルコキシカルボニル基におけるアルキル部の好ましい炭素数は１〜５である。アミノ置換基の炭素原子以外の原子をも加えた基の総原子量は５００以下が好ましい。
【０００９】
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と共に環を形成している場合、該環は４〜１０員からなる環が好ましく、より好ましい環は５または６員環である。また、この場合、炭素以外の原子をも加えた環状アミノ置換基の総原子量は７００以下が好ましい。
ここでいうピリジン誘導体は、ピリジン核、すなわち１つのイミノ窒素を含む６員芳香族複素環が、該誘導体の主要部分をなす如何なる化合物をも意味するものとし、キノリンやイソキノリンのような２環式芳香族化合物であっても、ピリジン核上に該アミノ置換基を有している場合には本発明でいうピリジン誘導体に含まれる。
好ましいアミノ置換基を有するピリジン誘導体は下記式（１a）で示される。
【化２】
0004259523.tif 000003
(式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ１a及びＲ２aは、各々独立して、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、ベンジル基を意味し、Ｒ１aとＲ２aが互いに結合して隣接する窒素原子と共に５〜６員環を形成していてもよい。ｎは１〜２の整数である。）
【００１０】
具体例としては、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、３，４−ジアミノピリジン、２−アミノ−４−メチルピリジン、４−（メチルアミノ）ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペリジノピリジン、４−（１−ピペラジニル）ピリジン、２−（ベンジルアミノ）ピリジン、２−アニリノピリジンが挙げられる。中でも、ピリジン環の４位にアミノ置換基を有する誘導体が好ましく、４−アミノピリジンがとりわけ好ましい。
また、該ピリジン誘導体は、化学結合でポリマー、シリカゲルなどの不溶性の担体に固定化して用いてもよい。結合位置は特に限定されず、ピリジン環に直結させてもよいし、アミノ置換基のＲ１、Ｒ２あるいはＲ１a、Ｒ２aうち少なくとも一方に代替させてもよい。
【００１１】
本反応で用いられるアミノ置換基を有するピリジン誘導体の割合は、コバルト金属原子に対して、０.１〜１０当量添加するのが好ましく、さらに好ましくは０.３〜１当量である。
本反応で触媒として用いられるコバルトカルボニル化合物としては、ヒドロエステル化反応で通常用いられる従来公知のコバルトカルボニル化合物であってよい。例えば、ジコバルトオクタカルボニル、テトラコバルトドデカカルボニル、テトラカルボニルコバルト酸ナトリウム、コバルトヒドロカルボニル、ヘキサカルボニルビス（トリ−ｎ−ブチルホスフィン）二コバルトが挙げられる。
また、本発明で使用されるコバルトカルボニル化合物は、ジコバルトオクタカルボニル錯体であってもよい。ジコバルトオクタカルボニル錯体は精製物（例えば錯体の結晶）を用いるのが好ましいが、公知の方法に従って作製されたジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質、例えば酢酸コバルト、水酸化コバルトなどを一酸化炭素と反応させてカルボニル化して得られた、ジコバルトカルボニル錯体を含有する溶液をそのまま使用することも可能である。
【００１２】
コバルトカルカルボニル化合物の使用量はエポキシド１モルに対して０.００５〜０.２モルであってよいが、好ましくは、０.０１〜０.１モルである。
本反応で用いられるアルコールは特に限定されないが、１０以下の炭素数からなる１級または２級アルコールが好ましい。アルコールの炭素鎖は直鎖以外に分岐、環状であってよい。例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、シクロヘキサノール、フェネチルアルコール、ベンジルアルコールが挙げられる。特に好ましくは、メタノール、エタノールに代表される炭素数が６以下の脂肪族アルコールである。
本発明においては、反応体であるアルコールが溶媒の役割をも果たすことから、原則として溶媒は必要ではない。しかし、反応液の粘度調整その他の目的のために、適宜種々の溶媒を添加することができる。使用できる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，２−ジエトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系の溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系の溶媒、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなどの３級アルコールが好ましく挙げられる。また、アルコールとしてメタノールを用いる場合には、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒もしくはｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなどの３級アルコールを添加することで反応を促進させることができる。
【００１３】
本反応に用いられる一酸化炭素の圧力は常圧〜１５MPaが好ましく、より好ましくは０.５〜３MPaである。また、一酸化炭素は高純度品を使用するのが好ましいが、本発明における反応に悪影響を与えない限りにおいて水素、不活性ガスなどとの混合ガスであってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、０〜１４０℃が好ましく、さらに好ましくは１５〜５０℃である。
本反応では、反応体に光学活性なエポキシドを用いた場合には、光学純度が低下することなく光学活性なβ−ヒドロキシエステルが得られる。とりわけ光学活性エピクロロヒドリンが好ましく用いられる。
本反応を、プロピレンオキシドとメタノールを例にとり、反応式で示すと、以下の通りである。
【化３】
0004259523.tif 000004
本反応の生成物であるβ−ヒドロキシエステルは、反応終了後、減圧蒸留することにより容易に精製することができる。溶媒触媒であるコバルトは、公知の方法に従い、蒸留残渣に塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸及び非水溶性有機溶媒を加え、水溶性の塩基性コバルト塩として水層に抽出することができる。この水層に水酸化ナトリウムを加えることで水酸化コバルト、炭酸ナトリウムを加えることで炭酸コバルトとして回収し、再び使用することが可能である。
【実施例】
【００１４】
以下、実施例、比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造:
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エピクロロヒドリン１.９ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、３０℃で３０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３.１ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。また、その沸点は８０℃/0.6mmHgであった。
【００１６】
実施例２
(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを１０ｍＬ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エピクロロヒドリン１.９ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、３３℃で２５時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（S）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを２.６ｇ（８５％,＞９９％ee）得た。
【００１７】
実施例３
(R)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、ＴＨＦを１０ｍL入れ、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ（0.5 mmol）、(R)−エピクロロヒドリン１.９ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニルを１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を２MPa加圧し、４０℃で１６時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(R)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを２.８ｇ（８３％,＞９９％ee）得た。
【００１８】
実施例４
(S)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、トルエンを１０ｍL入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エチルグリシジルエーテル２.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で１８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(S)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３.０ｇ（８５％,＞９９％ee）得た。
【００１９】
実施例５
(R)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ｎ−ブチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したｎ−ブタノールを２０ｍＬ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(R)−エチルグリシジルエーテル２.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４５℃で１２時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(R)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ブチルを３.７ｇ（９０％,＞９９％ee）得た。
【００２０】
実施例６
(S)−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、酢酸エチルを１０mL入れ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−１，２−エポキシヘキサン２.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa、水素１MPa加圧し、３５℃で２８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(S)−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルを２.９２ｇ（８５％,＞９９％ee）得た。
【００２１】
実施例７
(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルの製造：
内容積５０mLのオートクレーブに脱気したイソプロパノールを２０mL、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エピクロロヒドリン１.９ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１.５MPa加圧し、４０℃で２５時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルを２.７ｇ（８０％,＞９９％ee）得た。
【００２２】
実施例８
(S)−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを２５ｍＬ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−プロピレンオキシド１.２ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa、水素１MPa加圧し、４０℃で２４時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の３−ヒドロキシブタン酸エチルを２.４ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。
【００２３】
実施例９
(S)−４−フェノキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを２０ｍＬ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−フェニルグリシジルエーテル３.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を０.５MPa加圧し、３０℃で３０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（S）−４−フェノキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを３.８ｇ（９０％,＞９９％ee）得た。
【００２４】
実施例１０
(R)−４−ベンジロキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを１５ｍＬ、ＴＨＦを１０ｍL入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(R)−ベンジルグリシジルエーテル３.３ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、３５℃で２４時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(R)−４−ベンジロキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを４.０ｇ（８９％,＞９９％ee）得た。
【００２５】
実施例１１
(S)−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、トルエンを１０ｍL入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−メチルグリシジルエーテル１.８ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で２０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(S)−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３.０ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。
【００２６】
実施例１２
(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ入れ、酢酸コバルト四水和物２５０ｍｇ（１mmol）、１０％Pd/C １０ｍｇ加え、蓋をした後、一酸化炭素１MPa、水素１MPaをこの順に圧入し、８０℃、３時間加熱した。３時間後、室温に戻してから、混合ガスを放出し、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有溶液を得、これに４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エピクロロヒドリン１.８ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、３５℃で２８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３.１ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。
【００２７】
実施例１３
(S)−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルの製造：
実施例１２と同様の方法で触媒を還元した後、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エポキシヘキサン２.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加え、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で２０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(S)−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルを２.９２ｇ（８５％,＞９９％ee）得た。
【００２８】
実施例１４
(R)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
実施例１２と同様の方法で触媒を還元した後、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(R)−エチルグリシジルエーテル２.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素を２MPa加圧し、５０℃で１６時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(R)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３.１７ｇ（９０％,＞９９％ee）得た。
【００２９】
実施例１５
(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したイソプロパノールを１０ｍＬ、ＴＨＦ１０ｍL入れ、酢酸コバルト四水和物２５０ｍｇ（１mmol）、１０％Rh/C １０ｍｇ加え、蓋をした後、一酸化炭素１MPa、水素１MPaをこの順に圧入し、１００℃、３時間加熱した。３時間後、室温に戻してから、混合ガスを放出し、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有溶液を得、これに４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エピクロロヒドリン１.８ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素を１.３MPa加圧し、３５℃で３０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルを３.３ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。
【００３０】
実施例１６
(S)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノール１０ｍＬ、トルエン１０ｍL入れ、水酸化コバルト（Co含有量約６０％）１００ｍｇ（１mmol）、１０％Pd/C １０ｍｇ加え、蓋をした後、一酸化炭素１MPa、水素１MPaをこの順に圧入し、１２０℃、２時間加熱した。２時間後、室温に戻してから、混合ガスを放出し、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有溶液を得、これに４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(R)−エチルグリシジルエーテル２.０ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で２０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(Ｓ)−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを２.９２ｇ（９０％,＞９９％ee）得た。
【００３１】
実施例１７
(S)−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを５ｍＬ、ｔ−ブタノール３ｍＬ入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−エピクロロヒドリン１.９ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で５時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（S）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを２.８ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。
【００３２】
実施例１８
(R)−４−ベンジロキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを１０ｍＬ、ｔ−ブチルメチルエーテルを１０ｍL入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(R)−ベンジルグリシジルエーテル３.３ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で６時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(R)−４−ベンジロキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを４.３ｇ（９５％,＞９９％ee）得た。
【００３３】
実施例１９
(S)−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを１０ｍＬ、ｔ−アミルアルコールを１０ｍL入れ、４−アミノピリジン４７ｍｇ（0.5 mmol）、(S)−メチルグリシジルエーテル１.８ｇ（20 mmol,＞９９％ee）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１７１ｍｇ（0.5 mmol）加え、蓋をした後、一酸化炭素を１MPa加圧し、４０℃で８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の(S)−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを２.７ｇ（９２％,＞９９％ee）得た。
【００３４】
比較例１〜４及び実施例１Ａ
助触媒として４−アミノピリジンを使用する代わりに、下記に示す助触媒をそれぞれ用いた以外は実施例１と同条件下で１６時間反応を行った後の反応変化率を表１に示す。本発明開示の助触媒を使用しない場合には十分反応が進行しないことが認められる。また、参考として実施例１の１６時間反応後の反応変化率を実施例１Aとして示す。
【表１】
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一方、実施例１と同じ反応条件で、助触媒（４−アミノピリジン）を全く用いない反応系では、１６時間反応を行っても４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルは８％しか得られなかった。