(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0004351444.tif 000034
式中、
ｓは、０または１であり；
ｔは、０であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-は式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
式中、Ｒ9は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルである、
の三価の基であり；
Ｒ1は、式-Z-Het2
式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基である：
の基であり；
Ｒ2は、ハロ、シアノ、ニトロ、-CHO、-CR24=N-OR25（ここでＲ24は水素であり、そしてＲ25は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ2置換基は、-O-CH2-O-の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、Het2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23またはHet2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-NR11R12    （b-3）
式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルの基、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
ここでAlkは、Ｃ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1-6アルキルである；
の基であり；
ｐは０〜５であり；
Ｒ20およびＲ21は独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、式
【化２】
0004351444.tif 000035
式中、
Ｒ16は水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ18aは、水素である、
の基であり；
Ｒ5は、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、-Ｃ1-6アルキルCONR22R23、-Alk-Ar2、-AlkHet2または-(ＣR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキルであり；
Ｒ22およびＲ23は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５-もしくは６-員の複素環式環を形成し；
Ｒ7は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に式：
-CR30=CR31-N=       （x-1）
-CR30=N-N=          （x-2）
-C(=O)-NH-N=        （x-3）
-N=N-N=             （x-4）
-N=N-CR30=          （x-9）
式中、各Ｒ30およびＲ31は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-OR24、-COOOR24、-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルOR24、-Ｃ1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル-、-CONR22R23、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルAr2、Ｃ2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-6アルキルチオ、-O-Ar2、-S-Ar2またはAr2である、
の三価の基を形成し；
Ar2は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式-O-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH2-O-の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Het2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体。
【請求項２】
ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が、式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９-もしくは10-員の複素環式環である）であり、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ10が水素、または式-Alk-OR13の基であり、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ13が水素である）であり、Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24（Ｒ24＝ＨまたはEt）、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）、（x-3）または（x-4）の三価の基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が、式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環である）であり、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）または（x-4）の三価の基を形成する、請求項１および２のいずれか１に記載の化合物。
【請求項４】
ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が、式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2がクロロ、メチルまたはフェニルで場合により置換されたチオフェン、ピリジルおよびチアゾリルから選択される）である、Ｒ2が4-クロロまたは4-シアノでであり、Ｒ3が式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10およびＲ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2で
あり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する、請求項１−３のいずれか１に記載の化合物。
【請求項５】
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(2-チエニル)-2(1H)-キノリノン
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-ピリジニル)-2(1H)-キノリノン、
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-メチル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン
N-[(4-クロロフェニル)[1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミドおよび
6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
から選択される請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な4-ヘテロシクリルキノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの調製、該新規化合物を含んで成る医薬組成物および薬剤としてのこれら化合物の使用、ならびに該化合物を投与することによる処置法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は、細胞の成長および分裂促進誘発の刺激を導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養した細胞中での癌遺伝子の発現は、軟質寒天中で細胞が成長する能力、および非形質転換細胞により現される接触阻害を欠く稠密な集団（dens foci）としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換を導く。特定の癌遺伝子の突然変異および／または過剰発現はヒトの癌に関連することが多い。癌遺伝子のある群は、哺乳動物、鳥、昆虫、軟体動物、植物、菌類および酵母で同定されたrasとして知られている。哺乳動物のras癌遺伝子のファミリーは３つの主なメンバー（「アイソフォーム」）から成る：H-ras、K-rasおよびN-ras癌遺伝子。これらのras癌遺伝子はp21rasとして一般に知られている高度に関連したタンパク質をコードする。いったん形質膜に付くと、p21rasの突然変異体または発癌性形態が形質転換および制御されていない悪性腫瘍細胞の成長のシグナルを提供する。この形質転換能力を獲得するために、p21ras癌タンパク質の前駆体はカルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的に触媒化されたファルネシル化を受けなければならない。したがってこの修飾を触媒する酵素のインヒビター、すなわちファルネシルトランスフェラーゼは、p21rasの膜への付着を防止し、そしてrasが形質転換する腫瘍の異常型の成長を遮断する。このように当該技術分野ではファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、rasが形質転換に貢献する腫瘍の抗ガン剤として大変有用であり得ると一般的に認識されている。
【０００３】
rasの突然変異した発癌形態はしばしば多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵臓癌腫の50％以上で見いだされるので（Kohl et al.,Science,vol 260,1834-1837,1993)、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターはこれらの種類の癌に対して大変有用になり得ると示唆された。
【０００４】
欧州特許第0,371,564号明細書では、レチノイン酸の血漿排出を抑制する(1H-アゾール-1-イルメチル)置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記載されている。これら化合物の中にはプロゲスチンからアンドロゲンの形成を抑制し、かつ／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力を有するものもある。
【０００５】
国際公開第97/16443号、同第97/21701号、同第98/40383号および同第98/49157号明細書では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を現す2-キノロン誘導体が記載されている。国際公開第00/39082号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害活性を示す、窒素-または炭素-連結イミダゾールを持つ新しい種類の1,2-環化キノリン化合物が記載されている。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際公開第00/12498、00/12499、00/47574および01/53289号明細書に記載されている。
【０００６】
予期せずに、本発明の新規な4-ヘテロシクリル キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０００７】
本発明は式（I）：−
【０００８】
【化８】
0004351444.tif 000002
式中、 
ｓは、０または１であり；
ｔは、０であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-は式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
式中、Ｒ9は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルである、
の三価の基であり；
Ｒ1は、式-Z-Het2
式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９-もしくは10-員の複素環式環である：
の基であり；
Ｒ2は、ハロ、シアノ、ニトロ、-CHO、-CR24=N-OR25（ここでＲ24は水素であり、そしてＲ25は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ2置換基は、式（a-1）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、Het2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23またはHet2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-NR11R12    （b-3）
式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルの基、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
ここでALKは、Ｃ1-6アルカンジイルであり、
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ15は、水素またはＣ1-6アルキルである；
の基であり；
ｐは０〜５であり；
Ｒ20およびＲ21は独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ4は、式
【化２】
0004351444.tif 000003
式中、
Ｒ16は水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ18aは、水素である、
の基であり；
Ｒ5は、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、-Ｃ1-6アルキルCONR22R23、-Alk-Ar2、-AlkHet2または-(ＣR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキルであり；
Ｒ22およびＲ23は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５-もしくは６-員の複素環式環を形成し；
Ｒ7は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に式：
-CR30=CR31-N=       （x-1）
-CR30=N-N=          （x-2）
-C(=O)-NH-N=        （x-3）
-N=N-N=             （x-4）
-N=N-CR30=          （x-9）
式中、各Ｒ30およびＲ31は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-OR24、-COOOR24、-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルOR24、-Ｃ1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル-、-CONR22R23、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルAr2、Ｃ2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-6アルキルチオ、-O-Ar2、-S-Ar2またはAr2である、
の三価の基を形成し；
Ar2は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式-O-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH2-O-の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Het2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体に関する。
【０００９】
前述の定義および今後使用するように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ1-4アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル等と定義する；Ｃ1-6アルキルにはＣ1-4アルキルおよび５〜６個の炭素原子を有する例えばペンチル、2-メチル-ブチル、ヘキシル、2-メチルペンチル等のそれらのより高い相同体を含む；Ｃ1-6アルカンジイルとは例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイル、1,5-ペンタンジイル、1,6-ヘキサンジイルのような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基、およびそれらの分枝化異性体と定義する；ハロＣ1-6アルキル基は、１以上のハロ置換基を含むＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメチルと定義する；Ｃ2-6アルケニル基は例えばエテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル等のような１個の二重結合を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する。用語「S(O)」はスルホキシドを称し、そして「S(O)2」はスルホンを称する。アリールは、ナフタレニル、フェニル、または各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基で置換されたフェニルと定義する。Het2の定義と関連して使用する用語「二環式複素環式環」とは、二環式環系が分子の残りを介して複素環式環に結合する場合には、複素環式環がベンゼン環と縮合した二環式系を含む。
【００１０】
これまでに挙げた医薬的に許容される酸付加塩とは、式（I）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の式（I）の化合物は、該塩基性形態を適当な酸で処理することによりそれらの医薬的に許容される酸付加塩に転換することができる。適当な酸には例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；および例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノ-サリチル酸、パーム酸（pamoic）等の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１１】
酸付加塩という用語は、式（I）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００１２】
今後使用する式（I）の化合物の立体化学的な異性体と言う用語は、同じ配列の結合により結合された同じ原子から作られるが、交換することができない異なる３次元的構造を有する、式（I）の化合物が有することができるすべての可能な化合物と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名は該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態または各々の混合物である式（I）の化合物のすべての立体化学的異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１３】
式（I）の化合物の中にはそれらの互変異性体で存在することもできるものもある。しかし上記の式では明確に示されないそのような形態は、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００１４】
今後使用する時はいつでも、「式（I）の化合物」という用語は医薬的に許容される酸付加塩およびすべての立体異性体の形態を含むことを意味する。
【００１５】
化合物の特定の群は、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９-もしくは10-員の複素環式環である）であり、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ10が水素、または式-Alk-OR13であり、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、そしてＲ13が水素である）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24（Ｒ24＝ＨまたはEt）、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）、（x-3）または（x-4）の三価の基を形成する式（I）の化合物から成る。
【００１６】
より好適な化合物は、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、特にイミダゾリル、チオフェン、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、Ｒ2がハロ、好ましくは4-クロロもしくは4-フルオロ、またはシアノ、好ましくは4-シアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）または（x-4）の三価の基を形成する式（I）の化合物である。
【００１７】
特に好適な化合物は、ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2がクロロ、メチルまたはフェニルで場合により置換されたチオフェン、特に2-チオフェン、ピリジル、特に3-ピリジルおよびチアゾリル、特に1,3-チアゾール-2-イルから選択される）であり、Ｒ2がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは4-クロロまたはシアノ、好ましくは4-シアノでであり、Ｒ3が式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10およびＲ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する式（I）の化合物である。
【００１８】
本発明による最も好適な化合物は：−
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(2-チエニル)-2(1H)-キノリノン
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-ピリジニル)-2(1H)-キノリノン、
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-メチル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン
N-[(4-クロロフェニル)[1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミドおよび
6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
およびそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１９】
式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびN-オキシドおよび立体化学的異性体は、通例の様式、例えば：−
ａ）式（II）
【００２０】
【化１０】
0004351444.tif 000004
【００２１】
の化合物を、Ｚが結合であり、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が酸素である式（I）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（III）
【００２２】
【化１１】
0004351444.tif 000005
【００２３】
式中、Ｗ1は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（III）中のＷ1基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が酸素または硫黄基である式（I）の化合物を形成するか、あるいはＷ1基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ6およびＲ7が式（x-1）〜（x-10）から選択される三価の基を形成する式（I）の化合物を直接、または間接的に形成するか；あるいは
ｃ）式（IV）
【００２４】
【化１２】
0004351444.tif 000006
【００２５】
式中、Ｗ2は置換可能な基である、
の化合物を基Ｗ2を式（c-1）のＲ4基で置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか、あるいは
ｄ）式（V）
【００２６】
【化１３】
0004351444.tif 000007
【００２７】
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ4が式（c-2）の基である化合物を形成するか、または3-メルカプト-4-Ｃ1-6アルキル-1,2,4-トリアゾール試薬と反応させて、対応する3-メルカプト-4-Ｃ1-6アルキル-1,2,4-トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する3-メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて3-メルカプトまたは3-メチルメルカプト基を除去して、Ｒ4が式（c-3）（式中、Ｒ18はＣ1-6アルキル基である）である式（I）の化合物を形成するか；あるいは3-ブロモピリジル試薬と反応させてＲ4が式（c-4）の基である式（I）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（VI）
【００２８】
【化１４】
0004351444.tif 000008
【００２９】
の化合物を該化合物（VI）を式（I）の化合物（式中、Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（i）式（I）の化合物を式（I）の異なる化合物に転換する；
（ii）式（I）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドに転換する；
（iii）式（I）の化合物の医薬的に許容される塩またはN-オキシドを、式（I）の元の化合物に転換する；
（iv）式（I）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドを調製する、
を所望の順序で行うことを含んで成る工程により調製することができる。
【００３０】
工程ａ）に関して、これは例えば上記で引用した国際公開第97/21701号および同第98/49157号明細書に記載された様式に準じて行うことができる。すなわち、環化は例えば式（II）の化合物を、反応に不活性な溶媒、例えばトルエン中で例えばカルボン酸の無水物、例えば無水酢酸を用いに処理によるアセチル化に供し、続いて1,2-ジメトキシエタンのような反応に不活性な溶媒中でカリウムtert-ブトキシドのような塩基と反応させることにより行うことができる。
【００３１】
工程ｂ）に関して、これはＲ7が酸素である化合物の調製に関して、例えば上記で引用した国際公開第97/21701号および同第98/49157号明細書に記載された様式に準じて例えばＷ1がＣ1-6アルキルオキシである式（II）のエーテルを塩酸のような水性の酸溶液中で加水分解することにより行うこともできる。
【００３２】
工程ｂ）に関して、Ｒ6およびＲ7が一緒に式（x-1）〜（x-10）の三価の基を形成する化合物の調製について、これは例えば上記で引用した国際公開第00/39082号明細書に記載されている様式に準じて行うことができる。例えばＷ1がクロロである時、式（III）の化合物は例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化合物と反応させて、Ｒ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する対応する式（I）の対応する化合物を形成することができる。
【００３３】
工程ｃ）に関して、これは例えばＷ2が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（IV）の中間体を、式（IVａ）の中間体を用いてN-アルキル化して、Ｒ4が式（c-1）の基である式（I−ａ）：
【００３４】
【化１５】
0004351444.tif 000009
【００３５】
により表される式（I）の化合物を形成することにより行うことができる。
【００３６】
この反応は、例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で、そして場合により例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応速度を上げることができる。反応は室温から還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００３７】
また式（I−ａ）の化合物は、Ｗ2がヒドロキシである式（V）の中間体を、Ｙが酸素または硫黄である例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールのような式（Ｘ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００３８】
【化１６】
0004351444.tif 000010
【００３９】
該反応は例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、そして室温から反応混合物の還流温度の間の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【００４０】
工程ｄ）に関して、Ｒ4が式（c-2）の基を表し、Ｒ3がヒドロキシであり、そしてＲ17がＣ1-6アルキルである式（I）の化合物（この化合物は式（I-b-1）の化合物と呼ぶ）は、式（V）の中間体ケトンを式（III−１）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応には例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、そして例えばトリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在下、例えばブチルリチウムのような適当な強塩基の存在が必要である。後処理中、中間体のシラン誘導体を加水分解する。シラン誘導体に対する保護基を用いた他の手法も適用することができる。
【００４１】
【化１７】
0004351444.tif 000011
【００４２】
Ｒ4が式（c-２）の基であり、Ｒ3がヒドロキシであり、そしてＲ17が水素である式（I）の化合物（この化合物は式（I−ｂ−２）の化合物と呼ぶ）は、式（V）の中間体ケトンを、PGが例えばスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基（これは付加反応後に除去することができる）である式（III−２）の中間体と反応させることにより調製することができる。該反応は式（I−ｂ−１）の化合物の調製に準じて行い、続いて保護基PGを除去し、式（I−ｂ−２）の化合物を得る。
【００４３】
また工程ｄ）に関して、Ｒ4が式（c-3）の基を表す式（I）の化合物は、式（IV）の化合物を好ましくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、-78℃から室温の範囲の温度でトリアゾール試薬と反応させることにより調製することができる。3-メルカプト誘導体がメチル化される時、これはナトリウムメチラートのような塩基の存在下でヨウ化メチルを用いて都合よく行われる。3-メルカプト基の除去は、硝酸の存在下で硝酸ナトリウム、例えばTHF/H2Oを用いて都合よく行われる。3-メチルメルカプト基の除去は、エタノールまたはアセトン中でラニーニッケルを用いて都合よく行われる。Ｒ4が式（c-4）の基を表す式（I）の化合物は、好ましくはテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中にて、ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、-78℃から室温の範囲の温度で式（IV）の化合物を3-ブロモピリジル試薬と反応させることにより調製することができる。
【００４４】
工程ｅ)に関して、これは例えば上記で引用した国際公開第97/21701号明細書に記載されているように、式（VI）のニトロンを、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸と反応させ、すなわちキノリン部分の2-位に対応するエステルを形成することにより行ってもよく、このエステルを次いで炭酸カリウムのような塩基を使用して、その場で対応するキノリノンに加水分解することができる。あるいは上記のニトロンをトシルクロライドと反応させて、対応するトシラートを調製し、これをその場で加水分解することができる。
【００４５】
式（I）の１つの化合物を異なる式（I）の化合物に内部転換（interconversion）する例には、以下の反応を含む：−
ａ）式（I−ｂ）の化合物は、式（I−ｂ）の化合物を、例えばホルムアミドの存在下で酢酸との撹拌、またはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸を用いた処理のような適当な還元条件に供することにより、Ｒ4が式（c-2）の基であり、そしてＲ3が水素である式（I）の化合物と定義される式(I−ｃ）の化合物に転換することができる。
【００４６】
【化１８】
0004351444.tif 000012
【００４７】
ｂ）式（I−ｂ）の化合物は、式（I−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤で処理することにより、Ｒ3がハロである式（I−ｆ）の化合物に転換することができる。続いて式（I−ｆ）の化合物は反応に不活性な溶媒中で式H-NR11R12の試薬で処理することができ、これにより式（I−ｇ）の化合物を得る。
【００４８】
【化１９】
0004351444.tif 000013
【００４９】
ｃ）式（I−ｂ）の化合物は、例えばSOCl2、そして次いで例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのNH3/iPrOHでの処理により、または120〜180℃の範囲の温度での酢酸アンモニウム塩を用いた処理により、または120〜180℃の範囲の温度でのスルファミドでの処理により式（I−ｇ）の化合物に転換することができる；
ｄ）式（I−ｆ）の化合物は、酢酸中、還流で濃HClの存在下で例えばSnCl2での処理により式（I−ｃ）の化合物に転換することができる；
ｅ）＞Ｙ1−Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の基を表す式（I)の化合物は、通例の還元手法、例えば水素化、または適当な溶媒、例えばメタノール中でのホウ水素化ナトリウムを用いた処理による還元により、＞Ｙ1−Ｙ2がそれぞれ式（y-3）または（y-4）の基を表す対応する式（I）の化合物に転換することができ、そしてその逆も通例の酸化手法により；
例えば反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中でのMnO2での酸化により可能である；
ｆ）Ｘが酸素である式（I）の化合物は、適当な溶媒、例えばピリジン中で五硫化リンのような試薬またはLawessonの試薬を用いてＸが硫黄である対応する式（I）の化合物に転換することができる；
ｇ）Ｒ9がＣ1-6アルキルオキシカルボニルである式（I）の化合物は、例えば水素化リチウムアルミニウムの使用を用いた通例の還元手順により、Ｒ9がヒドロキシメチルである対応する式（I）の化合物に転換することができる；
ｈ）Ｒ3が式（b-1）の基である式（I）の化合物（式中、Ｒ10は水素である）は、例えば適当なニトリル、例えばアセトニトリルを用いることにより、Ｒ3が式（b-3）の基である対応する式（I）の化合物（式中、Ｒ11は水素であり、そしてＲ12はＣ1-6アルキルカルボニルである）に転換することができる。
ｉ）Ｒ6が水素である式（I）の化合物は、塩基、例えばNaHの存在下で、THFまたはDMFのような適切な溶媒中で、適当なアルキル化剤、例えばＣ1-6アルキルハライドを用いた処置により、対応するＲ6がＣ1-6アルキルである式（I）の化合物に転換することができる。
【００５０】
式（I）の化合物は、技術的に知られている反応または官能基変換を介して互いに変換することもできる。多数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールまたはフェニル上のアミノ基は、技術的には知られているジアゾ化反応、そして続いて水素によるジアゾ−基の置換により水素へ置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ；１級アミンは２級または３級アミンに転換することができ；二重結合は対応する単結合に水素添加することができる。
【００５１】
上に記載した工程で使用する中間体および出発材料は、例えば上に挙げた特許明細書である国際公開第97/16443号、同第97/21701号、同第98/40383号、同第98/49157号および同第00/39082号明細書に記載されているように当該技術分野で既知の手順を使用した通常の様式で調製することができる。
【００５２】
すなわち工程ｂ）で出発材料として使用するＷ1がクロロである式（III）の化合物は、例えばＲ3がヒドロキシであり、そしてＲ4が式（c-2）または（c-3）の基である場合、式（VII）：
【００５３】
【化２０】
0004351444.tif 000014
【００５４】
の化合物を、上記工程ｄ）で記載した様式に準じてイミダゾールまたはトリアゾール試薬と反応させることにより調製することができる。
【００５５】
式（VII）の化合物は、式（VIII）
【００５６】
【化２１】
0004351444.tif 000015
【００５７】
の化合物を塩化することにより調製することができる。
【００５８】
式（VII）の上記化合物の塩化は、オキシ塩化リンを用いた処置により都合よく行うことができる。
【００５９】
式（VIII）の化合物は、式（IX）：
【００６０】
【化２２】
0004351444.tif 000016
【００６１】
の化合物を酸化することにより調製することができる。
【００６２】
式（IX）の化合物の酸化は、例えば化合物を3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸のような過-酸を、好ましくはジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で用いて処理することにより行うことができる。
【００６３】
式（IX）の化合物は、式（X）：
【００６４】
【化２３】
0004351444.tif 000017
【００６５】
式中、Ｗ3はエチレンジオキシ基のようなオキソ基または保護されたオキソ基であり、そしてＷ4はＲ1部分の脱離基または前駆体である、
の化合物から調製することができ：
Ｗ4が脱離基である時、これは式：
Ｒ1−Ｗ5
式中、Ｗ5は適当な脱離基である、
の化合物と反応することができる例えばハロ、例えばクロロ基あることができ：例えばＲ1中のＺが-O-である時、脱離基Ｗ5は水素であることができ、そしてＷ4がクロロである時、反応は好ましくはジメチルホルムアミドのような溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で行うことができる。あるいはＷ4がクロロであり、そしてＲ1中のＺが結合である時、Ｗ5脱離基は-B(OH)2であることができ、反応は炭酸カリウムのような塩基の存在下、そしてDMEのような適当な溶媒中でトリフェニルホスフィン-パラジウム試薬を用いて都合よく行う。
【００６６】
Ｗ4が前駆体基である時、これは例えばメチル基であることができ、これを式：
Het2-CH2-W6
式中、Ｗ6はハロ（例えばクロロ）基のような適当な脱離基である、
の化合物と反応させて、Ｚが-CH2CH2-基である式（I）の化合物を形成することができ；
反応は例えばN-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミンおよびN,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミンを含んで成る塩基性媒質中で、テトラヒドロフランのような溶媒中のブチルリチウムを用いて有利に行う。
【００６７】
オキソ保護は式（X）の化合物の反応後に、メタノールのような溶媒中で例えば塩酸のような酸を用いた処理により除去することができる。あるいはオキソ保護は式（VII）または（VIII）の化合物の対応するオキソ−保護された形態を形成するために保持し、そのような保護はそのような化合物の個々の形成後に除去する；除去は式（X）の化合物を式（IX）の化合物へ転換するために記載した様式に準じて行うことができる。
【００６８】
上記の中間体として使用する式（X）の化合物は、通例の様式で調製することができる。すなわちＷ4がメチル基である時、化合物は式（XI）：
【００６９】
【化２４】
0004351444.tif 000018
【００７０】
の化合物を塩酸のような酸と反応させ、次いでFeCl3およびZnCl2と反応させた後、3-ブテン-2-オンを加える。Ｗ4が異なるＣ1-6アルキル基である式(X)の化合物は、類似様式で得ることができる。Ｗ4がクロロ基である式（X）の化合物は、式（XII）の化合物中の対応するヒドロキシ基の塩化で得ることができる：
式（XII）の化合物は、従来様式で式（XI）の化合物の環化により得ることができる。
【００７１】
Ｗ1がＣ1-6アルキルオキシ基であり、そしてＲ3がヒドロキシである式（III）
の化合物は、あるいは例えば式（XIII）：
【００７２】
【化２５】
0004351444.tif 000019
【００７３】
式中、Ｗ7は例えばハロ、例えばブロモ基のような脱離基である、
の化合物を、式（XIV）
【００７４】
【化２６】
0004351444.tif 000020
【００７５】
の化合物と反応させることにより調製することができる。式（XIII）および（XIV）の化合物の反応は、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中でn-ブチルリチウムの存在下で都合よく行うことができる。
【００７６】
上記の式（XIII）の化合物は対応するキノリノン化合物から、例えばPOCl3を用いた処理により調製して、対応する2-クロロ化合物を形成することができ、これを次いで適当なＣ1-6アルカノールと反応させて所望する2-Ｃ1-6アルコキシ化合物を形成することができる。出発キノリノン化合物は、以下の実施例に記載する環化反応により得ることができる。
【００７７】
上記工程ｃ）の出発材料として使用する、例えばＲ3が水素であり、そしてＷ2がヒドロキシである式（IV）の化合物は、工程ｄ）の出発材料として使用する対応する式（V）の化合物の還元により調製することができ：還元はメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムにより都合よく行う。Ｗ2がハロ、例えばクロロである式（IV）の対応する化合物は、前者のヒドロキシ化合物を、例えば塩化チオニルを用いてハロゲン化することにより得ることができる。
【００７８】
工程ｄ）で出発材料として使用する式（V）の化合物は、例えば上記の式（VIII）の化合物を工程ｅ）について記載した様式に準じた処理により、例えばトシルクロライドを用いた反応、そして続いて生成したトシラートの加水分解により調製することができる。所望によりＲ6が水素である生成した化合物は、上記のような異なるＲ6基を有する化合物に転換することができる。
【００７９】
あるいはＲ1がHet2であり、そしてＺが結合である式（V）の化合物は、式（XV）：
【００８０】
【化２７】
0004351444.tif 000021
【００８１】
の化合物を環化し、そして必要ならばＷ3オキソ保護を除去することにより得ることができる。
【００８２】
式（XV）の化合物の環化は通例の様式、例えば国際公開第97/16443号明細書に記載された手法に準じた手法を使用して通例の様式により、有利には式（XV）の化合物を例えば場合により反応中に遊離する酸を捕捉するための塩基の存在下で、トルエンのような反応に不活性な溶媒中の無水酢酸を用いた処理によるアセチル化反応、そして続いて反応に不活性な溶媒、例えば1,2-ジメトキシエタン中でカリウムtert-ブトキシドのような塩基を用いた処理に供することにより行うことができる。Ｗ3オキソ保護基は、通例の様式、例えば上記のように遊離のオキソ基に転換することができる。
【００８３】
式（XV）の化合物は、国際公開第97/16443号明細書に記載された様式に準じた通例の様式で、式（XVI）：
【００８４】
【化２８】
0004351444.tif 000022
【００８５】
の化合物から得ることができる。
【００８６】
式（XVI）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中でTiCl3を使用して式（XV）の化合物に還元することができる。
【００８７】
上記の式（XVI）の化合物は、式（XVII）：
【００８８】
【化２９】
0004351444.tif 000023
【００８９】
の化合物を式（XVIII）の化合物：
R1-CH2CN            （XVIII）
と、メタノール中の例えば水酸化ナトリウムのような塩基性条件を使用して反応させることにより得ることができる。
【００９０】
あるいはＺが結合である式（V）の化合物は、式（XIX)：
【００９１】
【化３０】
0004351444.tif 000024
【００９２】
式中、Ｌ1は環化できるか、またはHet2環を形成するための試薬と反応することができる基である、
の前駆体化合物の環化により調製することができる。
【００９３】
このように例えばＬ1が-C(=S)NH2基である式（XIX)の化合物、すなわち式（XIX−ａ)の化合物はCH3COCH2Clと反応させて、Ｒ1が4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル基である式（V）の化合物を形成することができる。他の複素環式R1基は類似様式で構築することができる。
【００９４】
上記の式（XIX−ａ)の化合物は、式（XX）：
【００９５】
【化３１】
0004351444.tif 000025
【００９６】
の対応する4-メチル化合物から調製することができる。
【００９７】
上記の式（XX）の化合物は、以下の一連の通常の変換に従うことにより所望する式（XIX−ａ）の化合物に転換することができる。
ａ）式（XX）の4-メチル化合物の例えばSeO2での酸化により、対応する4-アルデヒド化合物を形成する；
ｂ）4-アルデヒド化合物の、例えばKMnO4での酸化により、対応する4-カルボキシル化合物を形成する；
ｄ）4-カルボキシル化合物の、例えばSOCl2での塩化により、対応する4-カルボニルクロライド化合物を形成する；
ｅ）4-カルボニルクロライド化合物とアンモニアの反応により、対応する4-CONH2化合物を形成する；
ｆ）4-CONH2化合物とオキシ塩化リンの反応により、対応する4-シアノ化合物を形成する；
ｇ）4-シアノ化合物とピリジンの反応により、対応する式（XIX−ａ）の4-C(=S)NH2化合物を形成する。
【００９８】
上記の変換順序は他の反応、例えばＲ6基の変換、4-カルボキシ基の例えばエステル基を用いた保護、または例えば上記のような対応するキノリノン化合物（ここでＲ7は酸素である）に転換することができる対応するキノリン化合物の使用を含んでもよい。
【００９９】
上記の4-カルボニルクロライド化合物はまた、以下のように対応する4-オキサジアゾリル化合物を調製するためにも使用することができる：すなわち該4-カルボニルクロライド化合物を(CH3)2NH2CCH2OHと反応させて対応する4-CONHC(CH3)2CH2OH化合物を形成し、これは例えば塩化チオニルで塩化して4-CONHC(CH3)2CH2Cl化合物を形成し、これを好ましくは例えばナトリウムメトキシドを使用して塩基性の条件下で環化して式（I）の4,4-ジメチル-1,3-オキサジアゾール-2-イル化合物を形成することができる。式（I）の他の類似化合物は、適当な類似する手順により調製することができる。
【０１００】
式（I）の化合物および幾つかの中間体は、それらの構造に少なくとも１つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳの立体配置で存在することができる。
【０１０１】
これまでに記載した方法で調製した式（I）の化合物は、一般には技術的に既知の分割法に従い互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。式（I）のラセミ化合物は、適当なキラル酸を用いた反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態は、続いて例えば選択的または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりエナンチオマーをそれらから遊離する。式（I）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の様式には、キラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。この純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、対応する純粋な立体化学的異性体の適当な出発材料から誘導することもできる。好ましくは特別な立体異性体を所望する場合、該化合物は立体特異的な調製法により合成される。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。
【０１０２】
式（I）の化合物、それらの医薬的に許容される酸付加塩および立体異性体は、有力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPTase）阻害効果を有するので、それらは貴重な薬理学的特性を有する。
【０１０３】
本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、形質転換した細胞を含む細胞の異常な成長を抑制する方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節メカニズムから独立した（例えば接触阻害の喪失）細胞の成長を称する。これには：（１）活性化されたras癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）rasタンパク質が別の遺伝子の発癌性の突然変異の結果として活性化された腫瘍細胞;（３）異所性(aberrant)のras活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長を含む。さらに技術文献ではras癌遺伝子が腫瘍細胞の成長に直接効果を及ぼすことによりインビボで腫瘍の成長に寄与するだけでなく、間接的、すなわち腫瘍が誘導する血管新生を容易にすることによっても寄与していることが示唆された（Rak.J.et al.Cancer Research,55,4574-4580,1995）。したがって突然変異体のras癌遺伝子を薬理学的に標的にすることは、部分的には腫瘍が誘導する血管新生を阻害することによりインビボでの充実性腫瘍の成長をおそらく抑制することができる。
【０１０４】
また本発明は、効果的な量の本発明の化合物を腫瘍の成長を抑制することが必要な個体、例えば哺乳動物（そしてより特別にはヒト）に投与することにより腫瘍の成長を抑制するための方法も提供する。特に本発明は、効果的な量の本発明の化合物を投与することにより、活性化ras癌遺伝子を発現している腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。抑制され得る腫瘍の例は、限定するわけではないが肺癌(例えば腺癌、そして非-小細胞肺癌を含む）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌腫のような膵臓癌腫）、結腸癌（例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌腫）、進行した疾患を含む前立腺癌、リンパ系統の造血性腫瘍（例えば急性白血球性白血病、Ｂ-細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄系白血病（例えば急性骨髄性白血病（AML)）、甲状腺小胞癌、骨髄異形成症候群（MDS）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、胸部癌腫（例えば進行した胸部癌）、腎臓癌腫、卵巣癌腫、膀胱癌腫および上皮癌腫である。
【０１０５】
本発明は、rasタンパク質が遺伝子中の発癌性の突然変異の結果として異所的に活性化されている、良性および悪性の両方の増殖性の疾患を抑制する方法も提供する。該抑制はそのような処置が必要な患者に、本明細書に記載した効果的な量の化合物を投与することにより達成される。例えば良性の増殖性障害である神経線維腫症、またはrasがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異または過剰発現により活性化された腫瘍は、本発明の化合物により抑制することができる。
【０１０６】
本発明の化合物はK-ras Bアイソフォームが発癌性の突然変異の結果として活性化される、良性および悪性の増殖性疾患の処置に有用となり得る。
【０１０７】
本発明の化合物は他の治療目的にも使用することができ、例えば：
ａ）例えば国際公開第00/01411号明細書に記載されているように、癌を処置するための腫瘍の照射の前、最中または後に本発明の化合物を投与することにより、放射線療法に対する腫瘍の感作：
ｂ）例えば国際公開第00/01386号明細書に記載されているような慢性関節リウマチ、変形性関節炎、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのようなアトロパシー（athropath）の処置；
ｃ）例えば国際公開第98/55124号明細書に記載されている血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を含む平滑筋の細胞増殖の阻害；
ｄ）潰瘍性腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、移植片対宿主病、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア（uticaria）、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、脂漏、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性状態の処置；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性不正子宮出血および子宮内膜過形成の処置；
ｆ）網膜および脈絡網の血管に影響を及ぼす血管症を含む目の脈管形成の処置；
ｇ）以下の生物機能または障害に関連する疾患を含むヘテロ三量体Ｇタンパク質の膜固定化から生じる病状の処置；匂い、味、光、知覚、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺機能、自己分泌およびパラクリン調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫機能、糖尿病、肥満；
ｈ）例えばＤ型肝炎ウイルスのラージ デルタ抗原のようなウイスタンパク質のプレニル化またはプレニル化後の反応を阻害することにより、ウイルスの形態形成を阻害すること;およびHIV感染の処置；
ｉ）腎多嚢胞症の処置；
ｊ）一酸化窒素を含む誘導性一酸化窒素誘導またはサイトカインが媒介する障害の抑制、敗血症ショック、アポトーシスの抑制および一酸化窒素の細胞傷害性の抑制；
ｋ）マラリアの処置。
【０１０８】
このように本発明は、薬剤として使用するための式（I）の化合物、ならびに１以上の上記状態を処置するための薬剤の製造に、これら式（I）の化合物の使用を開示する。
【０１０９】
上記の状態を処置するために、本発明の化合物は、抗癌剤のような１以上の他の薬剤、例えば
白金配位化合物、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン、タキサン化合物、例えばパシリタキセルまたはドセタキセル、カンプトテシン化合物、例えばイリノテカンまたはトポテカン、抗腫瘍ビンカ アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5-フルオロウラシル、ジェムシタビンまたはカペシタビン、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンまたはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンまたはイダルビシン；HER2抗体、例えばトラスツズマブ（transtzmab）；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドまたはテニポシド；およびエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、好ましくはタモキシフェンを含むアンチエストロゲン剤、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、あるいはエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールを含むアロマターゼインヒビター、と組み合わせで有利に使用することができる。
【０１１０】
癌を処置するために、本発明の化合物は上記のような患者に放射線と合わせて投与することができ；そのような処置はファルネシルトランスフェラーゼインヒビターが例えば国際公開第00/01411号明細書に記載されているように放射線増感剤として作用することができるので特に有利となることができ、そのような放射線の治療的効果を強める。
【０１１１】
照射とは電離放射線、そして特に直線加速器により、または今日では一般に使用されている放射性核種により発せられる特にガンマ放射線を意味する。放射性核種による腫瘍の照射は、外部的または内部的であることができる。
【０１１２】
好ましくはファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与は、腫瘍の照射前、最高１カ月、特に最高10日または１週間から始める。さらに腫瘍の照射を分画し、そしてファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの投与を最初と最後の照射期の間の間隔に投与することが有利である。
【０１１３】
ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの量、照射の用量および照射の中断は、腫瘍の種類、その場所、患者の化学−または放射線療法に対する反応のような一連のパラメーターに依存し、そして最終的には個々の場合で医師および放射線専門家が決定する。
【０１１４】
また本発明は腫瘍を持つ宿主の癌治療法に関し、この方法は、
−放射線の増感に効果的な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを前、最中または後に投与し
−該宿主の腫瘍の近位に放射線を投与する、
工程を含んで成る。
【０１１５】
主題の化合物の有用な薬理学的特性の観点から、それらは投与を目的とした様々な医薬品形態に配合することができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩の形態の特定の化合物の効果的な量は、投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができるキャリアーである医薬的に許容されるキャリアーとの完全な混合物に合わせられる。これらの医薬組成物は、好ましくは経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬用媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体キャリアーを使用することができる。
【０１１７】
錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。非経口用の組成物にはキャリアーは通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に例えば溶解性を目的としての材料も含むことができる。注入可能な溶剤は、例えばキャリアーが塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。皮下投与に適する組成物では、キャリアーは場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット-オン（spot-ｏn）として、軟膏として投与することができる。
【０１１８】
前記の医薬組成物を投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、本明細書では単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な医薬キャリアーと一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入用溶液または懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【０１１９】
当業者はこれから提示する試験結果から、効果的な量を容易に決定することができる。一般に、効果的な量は0.01mg/kg〜100mg/kg体重、そして特に0.05mg/kg〜10mg/kg体重である。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（sub）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば0.5〜500mg、特に単位投薬剤形あたり１mg〜200mgの有効成分を含む単位投薬剤形として配合することもできる。
【０１２０】
以下の実施例は具体的説明の目的で提供する。
【０１２１】
【実施例】
実験の部
今後“THF"はテトラヒドロフランを意味し、“DIPE"はジイソプロピルエーテルを意味し、“DME"は1,2-ジメトキシエタンを意味し、“EtOAc"は酢酸エチルを意味し、“DCM"はジクロロメタンを意味し、“DMF"はジメチルホルムアミドを意味し、そして“BuLi"はn-ブチルリチウムを意味する。
【０１２２】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）(4-アミノフェニル)(4-クロロフェニル)-メタノン（0.104モル）およびジエチル(エトキシメチレン)マロネート（0.114モル）を撹拌し、そして130℃で一晩加熱した。生成物をさらに精製することなく使用してエチル 2-[[[4-(4-クロロベンゾイル)フェニル]アミノ]カルボニル]-3-エトキシ-2-プロペノエート（中間体１）を得た。
ｂ）中間体１(0.104モル)の混合物（100mlの1-1'-オキシビス-ベンゼン中)を撹拌し、そして300℃で８時間加熱した。混合物をジエチルエーテルに溶解し、そして生成物を濾過し、14.6g（39.5％）のエチル 6-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシレート、融点＞300℃（中間体２）を得た。
ｃ）中間体２（0.051モル）（35mlの水酸化ナトリウムおよび100mlの水中）の混合物を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を冷却し、そして水に注いだ。混合物のpHはHCl 6Nを加えることにより７とし、そして混合物を濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、DCMに溶解し、そして濾過した。生成物はさらに精製することなく使用して、16gの6-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸（中間体３）を得た。
ｄ）中間体３（0.039モル）、Cu粉末（0.031モル）およびキノリン（0.465モル）を250℃で１時間15分間撹拌した。混合物を冷却し、DCMに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させて7.9g（71％）の(4-クロロフェニル)(4-ヒドロキシ-6-キノリニル)メタノン（中間体４）を得た。
ｅ）中間体４（0.027モル）の混合物（100mlのホスホリルクロライド中）を60℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、そしてK2CO310％で塩基性とした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用して、7.6g（91％）の(4-クロロフェニル)(4-クロロ-6-キノリニル)メタノン（中間体５）を得た。
ｆ）3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸（0.042モル）を室温で中間体５（0.021モル)の溶液（60mlのDCM中）に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。K2CO310％およびDCMを加え、有機層をデカントし、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして100mlの容量まで蒸発させ、これをさらに精製することなく使用して、(4-クロロ-1-オキシド-6-キノリニル)(4-クロロフェニル)-メタノン（中間体６）を得た（定量的）。
ｇ）4-メチル-ベンゼンスルホニルクロライド（0.027モル）を、中間体６（0.021モル）の溶液（80mlのK2CO310％および100mlのDCM中）に室温で数部に分けて加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾した。生成物をさらに精製することなく使用して、6.6g（99％）の4-クロロ-6-(4-クロロベンゾイル)-2(1H)-キノリノン（中間体７）を得た。
ｈ）中間体７（0.0189モル）および1-H-イミダゾール（0.113モル）を120℃で24時間撹拌した。混合物をDCMおよびメタノールに溶解し、そしてK2CO310％で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて、2.3g（34％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-(1H-イミダゾール-1-イル)-2(1H)-キノリノン（中間体８）を得た。
ｉ）ヒトラヒドロホウ酸ナトリウム（0.00571モル）を５℃で中間体８（0.00571モル）の溶液（20mlのメタノールおよび20mlのTHF中）に数部に分けて加え、そして混合物を５℃で30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過し、そして乾燥させて、1.8g（85％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル]-4-(1H-イミダゾール-1-イル)-2(1H)-キノリノン（中間体９）を得た。
ｊ）中間体９（0.00483モル）の混合物（50mlの塩化チオニル中）を室温で12時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして生成物をさらに精製することなく使用して、1.8g（定量的)の6-[クロロ(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-1-イル)-2(1H)-キノリノン（中間体１０）を得た。
実施例Ａ２
ａ）2-チオフェンアセトニトリル（0.147モル）、そして次いで2-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン(0.0818モル)を、水酸化ナトリウム（0.327モル）の溶液（100mlのメタノール中）に加えた。混合物を60℃で４時間撹拌した。氷水を加えた。混合物をDCMで抽出し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（92g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：DCM;20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、９ｇ（29％）の5-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-3-(2-チエニル)-2,1-ベンズイソキサゾール（中間体１１）を得た。
ｂ）中間体１１（0.03モル）の混合物（60mlの水中Ti Cl315％および60mlのTHF中）を室温で週末撹拌した。水を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、K2CO310％で洗浄し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、10g（98％）の[2-アミノ-5-(4-クロロベンゾイル)フェニル]-2-チエニル メタノン（中間体１２）を得た。
ｃ）中間体１２（0.029モル）および無水酢酸（0.058モル）の混合物（150mlのトルエン中）を、120℃で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用して、N-[4-(4-クロロベンゾイル)-2-(2-チエニルカルボニル)フェニル]-アセトアミド（中間体１３）を得た。
ｄ）中間体１３（0.029モル）および2-メチル-2-プロパノール、カリウム塩（0.116モル）の混合物（110mlの1,2-ジメトキシエタン中）を室温で一晩撹拌した。水を加えた。溶媒を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用して、6-(4-クロロベンゾイル)-4-(2-チエニル)-2(1H)-キノリノン（中間体１４）を得た。
ｅ）ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（0.0029モル）、そして次いでヨードメタン（0.058モル）を、中間体１４（0.029モル）の混合物（100mlのTHFおよび100mlの濃水酸化ナトリウム中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNから結晶化した。沈殿を濾過し、DIPEで洗浄し、そして乾燥させて7.3g（66％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1-メチル-4-(2-チエニル)-2(1H)-キノリノン（中間体１５）を得た。
実施例Ａ３
ａ）ヘキサン（0.165モル）中のBuLi 1.6Mを、ジエチルエーテル（850ml）に溶解した3-ブロモ-ピリジン（0.15モル）に-78℃で加え、そして混合物を-78℃で30分間撹拌した。6-ブロモ-2-メチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン（0.15モル）を数部に分けて加え、そして混合物を-20℃とした。混合物を加水分解し、デカントし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣（41.1g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.5/0.5/0.1）（35〜70μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させ、15g（31％）のN-[4-ブロモ-2-(3-ピリジニルカルボニル)フェニル]-アセトアミド（中間体１６）を得た。
ｂ）2-メチル-2-プロパノール、カリウム塩（0.188モル）を、1,2-ジメトキシエタン（150ml）に溶解した中間体１６（0.0476モル）に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を加水分解し、そして蒸発させた。残渣をDCMおよびエタノールに溶解し、そしてデカントした。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固して、12.3g（89％）の6-ブロモ-4-(3-ピリジニル)-2(1H)-キノリノン（中間体１７）を得た。
ｃ）中間体１７（0.0445モル）の混合物（135mlのホスホリルクロライド中）を撹拌し、そして40℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固して、15.8g（定量的）の6-ブロモ-2-クロロ-4-(3-ピリジニル)-キノリノンヒドロクロライド（1:1）（中間体１８）を得た。
ｄ）CH3ONa30％／CH3OH（250ml）を、中間体１８（0.0445モル）の溶液（100mlのメタノール中）に加え、そして混合物を撹拌し、そして60℃で一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ、水を加え、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルおよびDIPEから結晶化し、濾過し、そして乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1）（15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させ、3.2g（23％）の6-ブロモ-2-メトキシ-4-(3-ピリジニル)-キノリン（中間体１９）を得た。
ｅ）ヘキサン（0.0109モル）中のBuLi 1.6Mを、THF（40ml）中の中間体１９（0.0073モル）の混合物に-70℃で滴下した。混合物を-70℃で30分間撹拌した。(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-メタノン（0.0109モル）の混合物（50mlのTHF中）を滴下した。混合物を-70℃で２時間撹拌し、加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（4.84g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.2；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.2g（36％）のα-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-α-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(3-ピリジニル)-6-キノリンメタノール（中間体２０）を得た。
実施例Ａ４
ａ）HCl/ジエチルエーテル（0.15モル）を(4-アミノフェニル)(4-クロロフェニル)-メタノン(0.15モル）の溶液（250mlのエタノール中）に滴下し、そして混合物を15分間撹拌した。FeCl3.6H2O（0.255モル）、そして次にZnCl2（0.015モル）を加え、そして混合物を65℃で30分間撹拌した。3-ブテン-2-オン（0.15モル）を加え、そして混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を氷に注ぎ、そしてNH4OHで塩基性とした。懸濁液はセライト（celite）を通して濾過し、そして濾液をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4)、濾過し、そして蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、43.1g（100％）の(4-クロロフェニル)(4-メチル-6-キノリニル)-メタノン、融点114℃（中間体２１）を得た。
ｂ）中間体２１（0.177モル）およびSeO2（0.177モル）の混合物（160mlのジオキサンおよび38mlの水中）を撹拌し、そして一晩還流し、次いで冷却した。DCMを加えた。混合物はセライト上で濾過し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固して、60.9g（＞100％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-キノリンカルボキシアルデヒド（中間体２２）を得た。
ｃ）KMnO4（0.23モル）の溶液（500mlの水中）を中間体２２（0.177モル）の混合物（1400mlの2-プロパノン中）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライト上で濾過した。2-プロパノンを蒸発させた。濃縮物をHCl 3Nで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた：44.8g（81％）の画分１を得た。この画分１の一部（1.5g）をメタノールおよびH2Oから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.3g（87％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-キノリンカルボン酸（中間体２３）、融点＞260℃を得た。
ｄ）塩化チオニル（0.352モル）を、中間体２３（0.131モル）の混合物（400mlのメタノール中）に０℃でＮ2流下で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、80℃で一晩撹拌し、そして冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をK2CO3 10％に溶解し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固して、30g（78％）の画分１を得た。この画分１の一部をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/EtOAc 95/5；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンおよびメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.2gの6-(4-クロロベンゾイル)-4-キノリンカルボン酸、メチルエステル（中間体２４）、融点126℃を得た。
ｅ）中間体２４（0.0189モル）および3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸（0.0245モル）の混合物（60mlのDCM中）を室温で３時間撹拌した。K2CO3 10％を加え、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した：8.5g（＞100％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-キノリンカルボン酸、メチルエステル、1-オキシド（中間体２５）を得た。
ｆ）中間体２５（0.0189モル）の混合物（80mlのHCl 6Nおよび80mlのメタノール中）を撹拌し、18時間還流した。混合物を加水分解した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて５g（77％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-4-キノリンカルボン酸、メチルエステル（中間体２６）を得た。
ｇ）油中の水素化ナトリウム 80％（0.0908モル）を中間体２６（0.0568モル）の混合物（200mlのDMF中）に、Ｎ2流下で数部に分けて加えた。混合物を60℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（0.0908モル）を加えた。混合物を60℃で２時間撹拌し、次いで加水分解し、濾過し、そしてメタノールに溶解した。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて17.3g（85％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-キノリンカルボン酸、メチルエステル、融点182℃（中間体２７）を得た。
ｈ）中間体２７（0.0464モル）の混合物（60mlの濃水酸化ナトリウムおよび120mlのメタノール中）を、室温で15分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そしてHCl 3Nで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてメタノールおよびジエチルエーテルで乾燥させて、12.4g（78％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-キノリンカルボン酸、融点＞260℃（中間体２８）を得た。
ｉ）中間体２８（0.0664モル）の混合物（200mlの塩化チオニル中)を撹拌し、そしてしばらく還流した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-キノリンカルボニルクロライド（中間体２９）を得た。
ｊ）中間体２９（0.0246モル）の溶液（40mlのTHF中）を、NH3/2-プロパノール（40ml）に５℃で滴下した。混合物を室温で週末撹拌した。水（20ml）およびジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾過し、そしてトルエンに溶解した。溶媒を蒸発乾固して、7.1g（85％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-キノリンカルボキサミド（中間体３０）を得た。
ｋ）中間体３０（0.0208モル）の混合物（50mlの塩化ホスホリル中）を撹拌し、そして一晩還流した。溶媒を蒸発乾固した。残渣を氷上で冷却した。メタノールを加えた。沈殿を濾過し、DIPEで洗浄し、乾燥させて5.6g（83％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-キノリンカルボニトリル（中間体３１）を得た。
ｌ）H2Sを、中間体３１（0.102モル）およびアセトニトリル（0.102モル）の混合物（350mlのピリジン中）に60℃で4.5時間通気した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をHCl 1Nに溶解し、そして混合物をDCMで抽出した（沈殿が生じた）。溶媒を蒸発乾固した。残渣を2-プロパノンに溶解した。沈殿を濾過し、2-プロパノンで、そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて31.5g（87％）の画分１を得た。この画分１の一部（1.2g）をDCMおよびメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて0.8g（67％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-キノリンカルボチオアミド（中間体３２）、融点210℃を得た。
ｍ）中間体３２（0.0119モル）および2-ブロモ-1-フェニル-エタノン（0.0131モル）の混合物（150mlのエタノール中）を撹拌し、そして２時間還流し、そして次いで冷却した。DCMを加えた。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（7.8g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/EtOAc 95/5および94/6；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。４g（74％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（中間体３３）、融点216℃を得た。
実施例Ａ５
中間体３２（0.0224モル）および1-クロロ-2-プロパノン（0.0247モル）の混合物（160mlのエタノール中）を撹拌し、そして一晩還流し、次いでDCMおよびメタノールに溶解し、そしてK2CO3 10％で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（８g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5および98/2）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて2.3g（26％）の6-(4-クロロベンゾイル)-1-メチル-4-(4-メチル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（中間体３４）、融点236℃を得た。
実施例Ａ６
ａ）NaBH4（0.0044モル）を、中間体３３（0.0044モル）の混合物（20mlのメタノールおよび20mlのTHF中）に０℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（２g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98/2；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノンおよびジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.45g（72％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシメチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（中間体３５）、融点192℃を得た。
ｂ）中間体３５（0.0048モル）の混合物（20mlの塩化チオニル中)を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用して、6-[クロロ(4-クロロフェニル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（中間体３６）を得た。
実施例Ａ７
ａ）中間体２１（0.15モル）、1,2-エタンジオール（0.54モル）およびパラトルエンスルホン酸（0.18モル）の混合物（600mlのトルエン中）を撹拌し、そしてDean Stark装置中で一晩還流した。混合物を冷却し、K2CO3 10％で塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.2）（35〜70μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させて35g（73％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-メチル-キノリン（中間体３７）を得た。
ｂ）BuLi（0.0239モル）を、N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン HCl（0.0239モル）およびN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（0.0239モル）の混合物（40mlのTHF中）に-20℃でＮ2流下で滴下した。混合物を-20℃で１５分間撹拌した。中間体３７（0.0184モル）の溶液（20mlのTHF中）を加えた。混合物を-20℃で１時間撹拌した。2,5-ビス(クロロメチル)-チオフェン（0.0221モル）を加えた。混合物を４時間、室温にした。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（10.2g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣（4.4g、52％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、1.9g（23％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-キノリン（中間体３８）、融点94℃を得た。
ｃ）m-クロロペルオキシ安息香酸（0.0083モル）を、中間体３８（0.0041モル）の混合物（19mlのDCM中）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、K2CO3に注ぎ、DCMで抽出し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を15mlのDCMが残るまで蒸発乾固してり、6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-キノリン、1-オキシド（中間体３９）を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。
ｄ）中間体３９（0.0041モル）およびトシル-クロライド（0.0062モル）の混合物（20mlの炭酸カリウムおよび20mlのDCM中）を、室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて１g（51％）の6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-2(1H)-キノリノン（中間体４０）を得た。
ｅ）BTEAC（0.00021モル）、次にヨードメタン（0.0042モル）を、中間体４０（0.0021モル）の混合物（３mlのNaOHおよび７mlのTHF中）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、1.1gの6-[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（中間体４１）を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。
ｆ）中間体４１（0.0032モル）の混合物（８mlのHCl 3Nおよび８mlのTHF中）を撹拌し、そして18時間還流し、次いで冷却し、水に注ぎ、NH4OHで塩基性とし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.4g）を2-プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.51g（35％）の6-(4-クロロベンゾイル)-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（中間体４２）、融点151℃を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
中間体１０（0.00483モル）および1H-イミダゾール（0.029モル）の混合物（100mlのアセトニトリル中）を撹拌し、そして３時間還流した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、そして濾過した。油性残渣をDCMに溶解し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2）（15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよび2-プロパノンから再結晶化して、0.6g（30％）の6-[(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-(1H-イミダゾール-1-イル)-2(1H)-キノリノン、融点242.3℃を得た。
実施例Ｂ２
BuLi（41ml）を1-メチル-1H-イミダゾール（0.066モル）の溶液（200mlのTHF中）に-70℃でＮ2下で加えた。そして混合物を-70℃で45分間撹拌した。クロロトリエチル-シラン（0.066モル）を加え、そして混合物を室温に温めた。混合物を-70℃に冷却し、BuLi（41ml）をゆっくりと加え、そして混合物を-70℃で１時間撹拌した。混合物を-15℃とし、そして再度-70℃に冷却した。中間体（１５）（0.013モル）を加え、そして混合物を-10℃とした。水を加えた。混合物をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（18g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；15〜40μm）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、2.1gのF1および1.1gのF2（全収率 53％）を得た。F1を2-プロパノンから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて1.7g（80％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(2-チエニル)-2(1H)-キノリノン、融点＞260℃を得た。
実施例Ｂ３
中間体（２０）（0.0026モル）の混合物（15mlのHCl 3Nおよび15mlのTHF中）を撹拌し、そして一晩還流した。混合物を氷に注ぎ、そしてNH4OHで塩基性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そしてジエチルエーテルで乾燥させた。残渣を2-プロパノンおよびメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて0.75g（65％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-ピリジニル)-2(1H)-キノリノン、融点＞250℃を得た。
実施例Ｂ４
ヘキサン（6.6ml）中のBuLi 1.6Mを1-メチル-1H-イミダゾール（0.0105モル）の混合物（30mlのTHF中）に-70℃で滴下した。混合物を30分間撹拌した。クロロトリエチル-シラン（0.0105モル）を加えた。混合物をゆっくりと室温とし、そして再度-70℃に冷却した。ヘキサン（6.6ml）中のBuLi 1.6Mを滴下した。混合物を-70℃で１時間撹拌し、すばやく-15℃とし、そして-70℃に冷却した。中間体（３３）（0.0088モル）の懸濁液（40mlのTHF中）を滴下した。混合物を-20℃とし、そして加水分解した。沈殿を濾過した。濾液をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（4.9g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.6g（12％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン、融点200℃を得た。
実施例Ｂ５
BuLi（6.3ml）を1-メチル-1H-イミダゾール（0.01モル）の混合物（35mlのTHF中）に-70℃で滴下した。そして混合物を30分間撹拌した。クロロトリエチル-シラン（0.01モル）を滴下した。混合物をゆっくりと10℃とし、そして再度-70℃に冷却した。BuLi（6.3ml）を滴下した。混合物を-70℃で１時間撹拌し、-40℃とし、そして再度-70℃に冷却した。中間体（３４）（0.0084モル）を数部に分けて加えた。混合物を-50℃とし、加水分解し、そしてDCM/メタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（3.7g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 85/15/1；15〜40μm）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、0.28gのF1（７％）および1.15gのF2（出発材料の35％:中間体３４）を得た。F1を2-プロパノンに溶解し、そしてエタン二酸塩に転換した（1:1）。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.3g（６％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-メチル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン エタン二酸塩（1:1）水和物（1:1）、融点174℃を得た。
実施例Ｂ６
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（実施例Ｂ４を参照）（0.0046モル）の混合物（10mlのホルムアミドおよび20mlの酢酸中）を160℃で２時間撹拌し、氷に注ぎ、NH4OHで塩基性とし、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（2.9g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNおよびDIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて1.7g（70％）の6-[(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン、融点171℃を得た。
実施例Ｂ７
ａ）塩化チオニル（20ml）を５℃で撹拌した。6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（実施例Ｂ４を参照）（0.0037モル）を数部に分けて加え、そして反応混合物を６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、6-[クロロ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノンの粗残渣を得た（定量的収率；さらに精製することなく次の反応段階に使用した）。
ｂ）6-[クロロ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（実施例Ｂ７ａを参照）（0.0037モル）の溶液（20mlのTHF中）を５℃で撹拌した。NH3 2.5N/2-プロパノール（10ml）を加え、そして反応混合物を５℃で３時間撹拌した。反応混合物を10％ K2CO3で加水分解し、次いでDCM/メタノールで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（2.6g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（450g、20〜45μm：溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 85/15/0.2）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて0.55g（F1）および0.76g（F2）を得た。画分（F2）をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶化し、濾過し、そして乾燥させて、0.70g（35％）の6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン、融点237℃を得た。
実施例Ｂ８
濃H2SO4（１ml）を6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン（実施例Ｂ４を参照）の混合物（10mlのアセトニトリル中）に加えた。混合物を80℃で45分間撹拌し、そして冷却した。K2CO3 10％を加えた。混合物をDCMおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（0.81g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1そして90/10/0.1；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル、2-プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.54g（62％）のN-[(4-クロロフェニル)[1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミド、融点244℃を得た。
実施例Ｂ９
炭酸カリウム（0.0218モル）、そして次に2-フェニル-1H-イミダゾール（0.0164モル）を、中間体３６（0.0109モル）の混合物（60mlのアセトニトリル中）に加えた。混合物を撹拌し、そして2.5時間還流し、加水分解し、そしてDCMおよび少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固した。残渣（7.3g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：トルエン/2-プロパノール/NH4OH 87/13/1；20〜45μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりC18上で再度精製した（溶出液：H2O/CH3OH 20/80）。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させて２つの画分、最初に１gのF1（15％）そして次に0.5gのF2（８％）を得た。F1を2-プロパノン中で塩酸塩（1:1）に転換した。混合物を2-プロパノンおよびDIPEから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.6g（９％）の6-[(4-クロロフェニル)(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン HCl.H2O、融点155℃を得た。F2をCH3CN、2-プロパノンおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて0.3g（５％）の6-[(4-クロロフェニル)(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン、融点190℃を得た。
実施例１０Ｂ
BuLi（1.1ml、0.0017モル）を中間体４２（0.0009モル）の混合物（3mlのTHF中）に-70℃でＮ2流下にて滴下した。混合物を-70℃で15分間撹拌した。クロロトリエチル-シラン（0.0017モル）を滴下した。混合物を-70℃で15分間撹拌した。nBuLi（0.95ml、0.0015モル）を滴下した。混合物を-70℃で15分間撹拌した。中間体４１（0.0009モル）の溶液（４mlのTHF中）を-70℃で加えた。混合物を-70℃で15分間撹拌した。H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.7g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.29g（56％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点128℃を得た。
実施例Ｂ１１
実施例Ｂ１０で得た6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（0.0002モル）およびCH3COONH4（１g）の混合物を、140℃で30分間撹拌し、次いで冷却した。水およびDCMを加えた。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.09g）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル（kromasil）上で２回精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/ 100/0〜90/10；10μm、次いでトルエン/iPrOH 80/20；５μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.025gの6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、MS(MH+) m/z:523、525、527を得た。
実施例Ｂ１２
実施例Ｂ１１で得た6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（0.0009モル）および2,2,2-トリクロロエチルカルボノクロライドの酸エステル（0.0047モル）の混合物（５mlのTHF中）を撹拌し、そして48時間還流し、次いで冷却し、そして氷水に注いだ。有機層をEtOAcで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.7ｇ)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.06g（９％）の[(4-クロロフェニル)[4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-カルバミン酸、2,2,2-トリクロロエチルエステル、MS(MH+) m/z:697、699、701、703、705、707を得た。
実施例Ｂ１３
BuLi（0.0061モル）を3-ブロモ-ピリジン（0.0056モル）の混合物（50mlのジエチルエーテル中）に-70℃でＮ2流下にて滴下した。混合物を30分間撹拌した。中間体４２（0.0047モル）を数部に分けて加えた。THF（30ml）を加えた。混合物を-70℃で45分間撹拌し、水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.9g）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15〜40μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.808g（33％）の6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点110℃を得た。
実施例Ｂ１４
ａ）実施例Ｂ１３で得た6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン（0.0009モル）の混合物（５mlの塩化チオニル中)を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、0.55gの6-[クロロ(4-クロロフェニル)-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノンヒドロクロライドを得た。この生成物を直接、次の反応段階で使用した。
ｂ）NH3/iPrOH（10ml）を、6-[クロロ(4-クロロフェニル)-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノンヒドロクロライド（0.0009モル）の混合物（５mlのTHF中）に、10℃で滴下した。混合物を室温とし、２時間撹拌し、氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（0.56g）をカラムクロマトグラフィーによりクロマシル上で精製した（溶出液：トルエン/iPrOH/NEt3 92/8/0.3〜CH2Cl2/CH3OH 97/3；10μm）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、0.25g（50％）の6-[アミノ(4-クロロフェニル)-3-ピリジニルメチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン、融点100℃を得た。
【０１２３】
以下の化合物は上記実施例の１つに準じて調製した（それらが調製された実施例に準じる番号は、四角括弧中に示す）。
【０１２４】
【表１】
0004351444.tif 000026
【０１２５】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関するインビトロアッセイは、本質的に国際公開第98/40383号明細書、第33〜34頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．２：「Ras-形質転換細胞の表現型逆転アッセイ」
Ras-形質転換細胞の表現型逆転アッセイは、本質的に国際公開第98/40383号明細書、第34〜36頁に記載されているように行った。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデル」
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター第２腫瘍モデルは、国際公開第98/40383号明細書、第37頁に記載されているように使用した。
Ｄ．組成物実施例：フィルム−コート錠剤
錠剤芯の調製
100gの式（I）の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニル-ピロリドン溶液（約200mlの水中）で湿潤化する。湿潤粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかける。次いて100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与え、各々が10mgの式（I）の化合物を含んで成る。
コーティング
10gのメチルセルロース溶液（75mlの変性エタノール中）に、５gのエチルセルロース溶液（150mlのジクロロメタン中）を加える。次いで75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3-プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、５gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色の懸濁液を加え、そして全体を均一化する。錠剤の芯をこのようにして得られた混合物でコーティング装置中にて覆う。
以下に本発明および関連する発明の主な特徴と態様を列挙する。
１．  式（I）：
【化１】
0004351444.tif 000027
式中、 
ｓは、０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-は式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
＞CH-NR9-       （y-3)
＞CH-CHR9-      （y-4)
式中、Ｒ9は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたは式-NR22R23、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ2-6アルケニル-NR22R23、-CONR22R23または-NR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23の基である、
の三価の基であり；
Ｒ1は、式-Z-Het2
式中、Het2は以下に定義する通りであり、そしてＺは結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR22-、-Alk-、C2-4アルケンジイル、-O-Alk-、-Alk-O-、-S(O)0-2-Alk-、-Alk-S(O)0-2、-OC(O)-Alk-、-Alk-OC(O)-、-NR22-Alk-、-Alk-NR22-、-NR22-C(O)または-C(O)-NR22-（式中、AlkはC1-6アルカンジイルである）であり、ここでAlkまたはアルケンジイル部分は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルまたはAr2から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されてもよく、そしてＺ基の立体配置を確立することが必要な場合は、そのような基において上で言及した最初の原子は式（
I）のＹ1基に連結している、
の基であり；
Ｒ2は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、R24S C1-6アルキル、トリハロメチル、アリールC1-6アルキル、Het2C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルNR22Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルNR22-Het2、-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-S-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-S-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2（ここでAr2に隣接するＣ1-6アルキル部分は、場合によりＣ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換される）、-Ｃ1-6アルキルNR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-Ｃ1-6アルキルNR22COＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22COAlkAr2、-Ｃ1-6アルキルNR22COAr2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、-OＣ1-6アルキル-NR22R23、トリハロメトキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Het2Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-6アルケニル、シアノＣ2-6アルケニル、-Ｃ2-6アルケニル-NR22R23、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、-CHO、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-CONR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-CONR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-CONR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-CONR22-Het2、-CONR22Ar2、-CONR22-O-Ｃ1-6アルキル、-CONR22-Ｃ1-6アルケニル、-NR22R23、-OC(O)R24、-CR24=NR25、-CR24=N-OR25、-NR24C(O)NR22R23、-NR24SO2R25、-NR24C(O)R25、-S(O)0-2R24、-SO2NR24R25、-C(NR26R27)=NR28；-Sn(R24)3、-SiR24R24R25、-B(OR24)2、-P(O)OR24OR25、Ar2オキシ、Het2-オキシ、または式
Ｚ、-CO-Zもしくは-CO-NRy-Z
式中、Ｒyは水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＺはフェニルまたは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む５-もしくは６-員の複素環式環であり、フェニルまたは複素環式環は、各々がハロ、シアノ、-COOR24、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換される、
の基、
であるか、あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ2置換基は一緒に、式
-O-CH2-O-       （a-1）  
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
-O-CH=CH-       （a-3）
-O-CH2-CH2-     （a-4）
-O-CH2-CH2-CH2- （a-5）
-CH=CH-CH=CH-   （a-6）
の二価の基を形成することができ、
ｐは０〜５であり；
Ｒ20およびＲ21は独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、そして各々についてｐの反復は１を越えるように独立して定義され；
Ｒ22およびＲ23は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであるか、あるいは隣接する窒素原子と一緒に酸素、窒素または硫黄から選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された５-もしくは６-員の複素環式環を形成し；
Ｒ24およびＲ25は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-Ｃ3-10シクロアルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはC(O)C1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキル-CONR22R23、アリールＣ1-6アルキル、Het2Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23、Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHet2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-S-R10      （b-2）
-NR11R12    （b-3）
-N=CR10R11  （b-4）
式中、
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール、式-NR22R23もしくは-Ｃ1-6アルキルC(O)OC1-6アルキルNR22R23の基、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｃ1-6アルキルオキシ、式-NR22R23の基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ハロＣ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル（ここでアルキル部分は、アリールおよびＣ1-6アルキルオキシカルボニル置換基から独立して選択される１以上の置換基で場合により置換されても良い）、アミノカルボニルカルボニル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-6アルキルカルボニル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルである；
の基であり；
Ｒ4は、式
【化２】
0004351444.tif 000028
式中、
Ｒ16は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルS(O)0-2C1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、式-NR22R23の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリールであり、
Ｒ17は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノスルホニルまたはＣ1-6アルキルP(O)OR24R25であり；
Ｒ18は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aは、水素、-SHまたは-SC1-4アルキルである、
の基であり；
Ｒ5は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Het2C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたは式-NR22R23もしくは-CONR22R23の基であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、アミノカルボニルＣ1-6アルキルまたは-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、R24SO2、R24SO2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-OR24、-Ｃ1-6アルキル-SR24、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-Het2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルキル-Ar2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Het2、-Ｃ1-6アルキルCONR22Ar2、-Ｃ1-6アルキルCONR22-O-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCONR22-Ｃ1-6アルケニル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；
Ｒ7は、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7は一緒に式：
-CR30=CR31-N=       （x-1）        -CR30=CR31-CR32=     （x-6）
-CR30=N-N=          （x-2）        -CR30=N-CR31=        （x-7）
-C(=O)-NH-N=        （x-3）        -C(=O)-NH-CR30=      （x-8）
-N=N-N=             （x-4）        -N=N-CR30=           （x-9）または
-N=CR30-N=          （x-5）        -CH2-(CH2)0-1-CH2-N=  (x-10）
式中、各Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、-OR24、-COOOR24、-NR22R23、-Ｃ1-6アルキルOR24、-Ｃ1-6アルキルSR24、R23R22NC1-6アルキル-、-CONR22R23、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルAr2、Ｃ2-6アルケニルHet2、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-6アルキルチオ、-O-Ar2、-S-Ar2またはAr2である、
の三価の基を形成し；
Ar2は、フェニルまたはナフチル、あるいは各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキル-NR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニル、あるいは式-O-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH2-O-の二価の置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Het2は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-NR22R23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換された単環式または二環式複素環式環である、の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドまたは立体化学的異性体。
２．  ｓが、０、１または２であり；
ｔが、０または１であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-が式
＞Ｃ=Ｎ-        （y-1）
＞Ｃ=CR9-       （y-2）
式中、Ｒ9は水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはアミノカルボニルである、
の三価の基であり；
Ｒ1が、式-Z-Het2
式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Ｃ1-6アルキルオキシ、OCF3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23、-NR22R23Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９-もしくは10-員の複素環式環である、
の基であり；
Ｒ2が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、-C1-6アルキル-NR22R23;シアノＣ2-6アルケニル、-NR22R23、-CHO、-CR24=N-OR25、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、-CONR22R23であるか；あるいは
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ2置換基は、式
-O-CH2-O-       （a-1）  
-O-CH2-CH2-O-   （a-2）
の二価の基を一緒に独立して形成することができ；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルNR22R23、Het2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ2-6アルケニルNR22R23または-Het2；あるいは式
-O-R10      （b-1）
-NR11R12    （b-3）
式中、
Ｒ10が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり；
Ｒ11が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12が、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Het2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式-Alk-OR13もしくは-Alk-NR14R15の基であり、
式中、AlkはＣ1-6アルカンジイルである、
Ｒ13が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ14が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ15が、水素またはＣ1-6アルキルである、
の基であり；
Ｒ4が、式（c-2）または（c-3）
式中、
Ｒ16が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ17が、水素、Ｃ1-6アルキル、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ18が、水素、Ｃ1-6アルキルまたは-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ18aが、水素である、
の基であり；
Ｒ5が、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、
-Ｃ1-6アルキル-CONR22R23、Alk-Ar2、-AlkHet2または-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキルであり；
Ｒ7が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-1）、（x-2）、（x-3）、（x-4）または（x-9）の三価の基を形成する、
１項に記載の化合物。
３．  ｓが、０または１であり；
ｔが、０であり；
＞Ｙ1-Ｙ2-が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、式中、Ｒ9が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ1が、式-Z-Het2の基であり、式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９-もしくは10-員の複素環式環であり：
Ｒ2が、ハロ、シアノ、ニトロ、-CHO、-CR24=N-OR25（ここでＲ24は水素であり、そしてＲ25は水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、あるいはフェニル環上で互いにオルトである２つのＲ2置換基は、式（a-1）の二価の基を独立して一緒に形成することができ；
Ｒ3が、水素あるいは式（b-1）または（b-3）
式中、
Ｒ10が、水素、または式-Alk-OR13の基であり；
Ｒ11が、水素であり；
Ｒ12が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシであり；
AlkがＣ1-6アルカンジイルであり、そしてＲ13が水素である、
の基であり；
Ｒ4が、式（c-2）または（c-3）
式中、
Ｒ16が水素、ハロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ17が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18が、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aが、水素である、
の基であり；
Ｒ6が、水素、-(CR20R21)p-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24、-Ｃ1-6アルキルCONR22R23、-Alk-Ar2またはAlkHet2またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7が、酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-1）、（x-2）、（x-3）、（x-4）または（x-9）の三価の基を形成し；そして
アリールがフェニルである、
１項または２項に記載の化合物。
４．  ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が、式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環、あるいは酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個ヘテロ原子を含み、そして各々がハロ、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された複素環式環にベンゼン環が縮合した二環式の９-もしくは10-員の複素環式環である）であり、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ10が水素、または式-Alk-OR13の基であり、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ13が水素である）であり、Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキル、-Ｃ1-6アルキルCO2R24（Ｒ24＝ＨまたはEt）、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、-Alk-Ar2またはAlkHet2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）、（x-3）または（x-4）の三価の基を形成する、前記いずれかの項に記載の化合物。
５．  ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が、式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2が酸素、硫黄および窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式の５-もしくは６-員の複素環式環である）であり、Ｒ2がハロまたはシアノであり、Ｒ3が水素あるいは式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素であり、Ｒ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-2）または（x-4）の三価の基を形成する、前記いずれかの項に記載の化合物。
６．  ｓが１であり、ｔが０であり、＞Ｙ1-Ｙ2が式（y-1）または（y-2）の三価の基であり、Ｒ1が、式-Z-Het2の基（式中、Ｚが結合または-(CH2)2-基であり、そしてHet2がクロロ、メチルまたはフェニルで場合により置換されたチオフェン、ピリジルおよびチアゾリルから選択され、Ｒ2が4-クロロまたは4-シアノでであり、Ｒ3が式（b-1）または（b-3）の基（式中、Ｒ9が水素であり、Ｒ10およびＲ11が水素であり、そしてＲ12が水素またはＣ1-6アルキルカルボニルである）であり；Ｒ4が式（c-2）または（c-3）の基（式中、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ18がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ18aが水素である）であり；Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルキル、-CH2-C3-10シクロアルキルまたは-Ｃ1-6アルキルAr2であり；Ｒ7が酸素または硫黄であるか；あるいはＲ6およびＲ7が一緒に式（x-4）の三価の基を形成する、前記いずれかの項に記載の化合物。
７．  6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(2-チエニル)-2(1H)-キノリノン
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-ピリジニル)-2(1H)-キノリノン、
6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-メチル-4-(4-メチル-2-チアゾリル)-2(1H)-キノリノン
N-[(4-クロロフェニル)[1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニル-2-チアゾリル)-6-キノリニル](1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-アセトアミドおよび
6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)エチル]-1-メチル-2(1H)-キノリノン
から選択される１項に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
８．  １項に記載の化合物の調製法であって：
ａ）式（II）
【化３】
0004351444.tif 000029
の化合物を、Ｚが結合であり、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が酸素である式（I）の化合物を形成するために役立つ試薬を用いて環化し；
ｂ）式（III）
【化４】
0004351444.tif 000030
式中、Ｗ1は置換可能または反応性の基を表す、
の化合物を、化合物（III）中のＷ1基を反応または置換するために役立つ試薬と反応させて、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7が酸素または硫黄基である式（I）の化合物を形成するか、あるいはＷ1基および隣接する窒素原子と反応させるために役立つ試薬と反応させて、Ｒ6およびＲ7が式（x-1）〜（x-10）から選択される三価の基を一緒に形成するか；あるいは
ｃ）式（IV）
【化５】
0004351444.tif 000031
式中、Ｗ2は置換可能な基である、
の化合物を基Ｗ2を式（c-1）のＲ4基に置換するために役立つイミダゾール試薬と反応させるか、あるいは
ｄ）式（V）
【化６】
0004351444.tif 000032
の化合物をイミダゾール試薬と反応させて、Ｒ4が式（c-2）の基である化合物を形成するか、または3-メルカプト-4-Ｃ1-6アルキル-1,2,4-トリアゾール試薬と反応させて、対応する3-メルカプト-4-Ｃ1-6アルキル-1,2,4-トリアゾール誘導体を形成し、これを場合によりメチル化して対応する3-メチルメルカプト誘導体を形成し、そして続いて3-メルカプトまたは3-メチルメルカプト基を除去して、Ｒ4が式（c-3）（式中、Ｒ18はＣ1-6アルキル基である）である式（I）の化合物を形成するか、あるいは3-ブロモピリジル試薬と反応させてＲ4が式（c-4）の基である式（I）の化合物を形成するか；あるいは
ｅ）式（VI）
【化７】
0004351444.tif 000033
の化合物を該化合物（VI）を式（I）の化合物（式中、Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は酸素である）に転換するために役立つ試薬と反応させ；そして場合により１以上の以下の転換：−
（i）式（I）の化合物を式（I）の異なる化合物に転換する；
（ii）式（I）の化合物をそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドに転換する；
（iii）式（I）の化合物の医薬的に許容される塩またはN-オキシドを、式（I）の元の化合物に転換する；
（iv）式（I）の化合物の立体化学的異性体またはそれらの医薬的に許容される塩またはN-オキシドを調製する、
を所望する順序で行う上記調製法。
９．  薬剤として使用するための１項ないし７項のいずれかに記載の化合物。
１０．  腫瘍の成長の抑制に使用する、９項に記載の化合物。
１１．  １項に記載の化合物の効果的な量を、腫瘍の成長の抑制の処置が必要な個体に投与することを含んで成る、腫瘍の成長の抑制法。