(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２
の化合物又はその製剤的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
下垂体成長ホルモン産生細胞からの成長ホルモンの拍動性放出は、成長ホルモン放出ホルモンとソマトスタチンという２つの視床下部神経ペプチドによって調節されている。ソマトスタチンが成長ホルモンの分泌を阻害するのに対し、成長ホルモン放出ホルモンは、成長ホルモンの放出を刺激する（Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253, 及び Strobi et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34）。
【０００２】
下垂体成長ホルモン産生細胞からの成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）によっても制御することができる。ヘキサペプチドのＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド（ＧＨＲＰ−６）は、ヒトが含まれるいくつかの種において、成長ホルモン産生細胞より成長ホルモンを用量依存的なやり方で放出させることが見出された（Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545）。ＧＨＲＰ−６に関する後続の化学的な研究は、ＧＨＲＰ−Ｉ、ＧＨＲＰ−２及びヘキサレリンのような他の強力な成長ホルモン分泌促進物質の同定をもたらした（Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798、「下垂体障害における分子論及び臨床上の進歩（Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders）」Melmed, S.（監修）；内分泌研究及び教育社（Endocrine Research and Education, Inc.）、ロサンゼルス、カリフォルニア州、アメリカ（1993年）、153-157頁中、Bowers, C. Y.「新規のＧＨ放出ペプチド（Novel GH-Releasing Peptides）」、及び Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328）：
ＧＨＲＰ−Ｉ  Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−（２’）−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
ＧＨＲＰ−２  Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−（２’）−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
ヘキサレリン  Ｈｉｓ−Ｄ−２−ＭｅＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
ＧＨＲＰ−Ｉ、ＧＨＲＰ−２、ＧＨＲＰ−６、及びヘキサレリンは、合成の成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）である。ＧＨＳは、成長ホルモン放出ホルモンのそれとは異なる機序によって成長ホルモンの分泌を刺激する（Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545、Cheng et al. Endocrinology 1989, 124, 2791-2798、「下垂体障害における分子論及び臨床上の進歩（Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders）」Melmed, S.（監修）；内分泌研究及び教育社（Endocrine Research and Education, Inc.）、ロサンゼルス、カリフォルニア州、アメリカ（1993年）、153-157頁中、Bowers, C. Y.「新規のＧＨ放出ペプチド（Novel GH-Releasing Peptides）」、及び Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328）。
【０００３】
このペプチジル成長ホルモン分泌促進物質の低い経口アベイラビリティ（＜１％）は、ＧＨＲＰ−６の下垂体における作用を模倣する非ペプチド化合物への探求を促した。いくつかのベンゾラクタム及びスピロインダンが様々な動物種とヒトにおいて成長ホルモン放出を刺激すると報告されている（Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643、Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7001-7005、及び Chen et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169）。ＭＫ−０６７７は、小さなスピロインダンの特殊な例である（Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7001-7005）：
【０００４】
【化１】
0004365319.tif 000002
【０００５】
上記ＧＨＳ（ペプチドと非ペプチドの両方）の作用は、特定の成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ受容体）により仲介されるらしい（Howard et al., Science 1996, 273, 974-977 及び Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61）。この受容体（ＧＨＳＲ１ａ）は様々な哺乳動物種の下垂体及び視床下部に存在し、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体とは異なる。ＧＨＳ受容体は、中枢神経系の他の領域と末梢組織、例えば、副腎及び甲状腺、心臓、肺、腎臓、及び骨格筋にも検出された（Chen et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169、Howard et al., Science 1996, 273, 974-977、Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61、Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 及び McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434）。ＧＨＳＲ１ａの末端切断型が報告されている（Howard et al., Science 1996, 273, 974-977）。
【０００６】
ＧＨＳ受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体である。ＧＨＳ受容体活性化の効果には、カリウムチャネルの脱分極及び阻害、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）の細胞内濃度の増加、並びに細胞内カルシウムの濃度の一過性増加が含まれる（Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61、Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 及び McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434）。
【０００７】
グレリンは天然に存在するペプチドであり、ＧＨＳ受容体の内因性リガンドであると考えられている（Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660）。いくつかの哺乳動物及び非哺乳動物種の動物由来のグレリンのネーティブ構造が知られている（Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; 国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ００／０４９０７（ＷＯ０１／０７４７５））。グレリンに存在するコア領域は、ＧＨＳ受容体で活性をもたらすことが見出された。このコア領域は、４つのＮ末端アミノ酸を含み、ここでは、３位のセリンが通常ｎ−オクタン酸で修飾されている。しがしながら、ｎ−オクタン酸によるアシル化に加えて、ネーティブなグレリンは、ｎ−デカン酸でもアシル化されていることが観察された（Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448）。グレリン類似体には、研究ツールとしての使用だけでなく、多様な異なる治療上の使用がある。
【０００８】
発明の要約
本発明は、ＧＨＳ受容体で活性のあるペプチジル類似体を特徴とする。本発明の類似体は、ＧＨＳ受容体へ結合して、好ましくは、シグナル伝達を引き起こすことができる。
【０００９】
従って、第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ｒ２    （Ｉ）
に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩を特徴とする［式中：
Ａ１は、Ａｉｂ、Ａｐｃ又はＩｎｐであり；
Ａ２は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ３は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ４は、２Ｆｕａ、Ｏｒｎ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｐｆｆ、Ｐｈｅ、Ｐｉｍ、Ｔａｚ、２Ｔｈｉ、３Ｔｈｉ、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）であり；
Ａ５は、Ａｐｃ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎであるか、又は欠失し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ５−１４）アリール、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ５−１４）アリール、（Ｃ３−８）シクロアルキル、又は（Ｃ２−１０）アシルであり；そして
Ｒ２は、ＯＨ又はＮＨ２である；
但し：
Ａ５が、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、又はＯｒｎである場合、そのとき：
Ａ２は、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌである；又は
Ａ３は、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌである；又は
Ａ４は、２Ｔｈｉ、３Ｔｈｉ、Ｔａｚ、２Ｆｕａ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｏｒｎ、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、又はＰｆｆであり；
Ａ５が欠失している場合、そのとき：
Ａ３は、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、又はＤ−Ｄｉｐである；又は
Ａ４は、２Ｆｕａ、Ｐｆｆ、Ｔａｚ、又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）である；又は
Ａ１は、Ａｐｃである、そして：
Ａ２は、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌである；又は
Ａ３は、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌである；又は
Ａ４は、２Ｔｈｉ、３Ｔｈｉ、Ｏｒｎ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌである］。
【００１０】
１群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ａ１が、Ａｉｂ、Ａｐｃ又はＨ−Ｉｎｐであり；
Ａ２が、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ３が、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ４が、Ｏｒｎ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｐｆｆ、Ｐｈｅ、Ｐｉｍ、Ｔａｚ、２Ｔｈｉ、又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり；そして
Ａ５が、Ａｐｃ、Ｌｙｓであるか、又は欠失している、式（Ｉ）による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１１】
１Ａ群化合物と呼ぶ、好ましい１群化合物は、
Ａ１が、Ａｐｃ又はＨ−Ｉｎｐであり；
Ａ２が、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−１Ｎａｌ、又はＤ−２Ｎａｌであり；
Ａ３が、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−２Ｎａｌ、又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ４が、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｐｆｆ、Ｐｈｅ、Ｐｉｍ、Ｔａｚ、２Ｔｈｉ、又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）である、式による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１２】
２群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、
式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−２Ｎａｌ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１３】
２Ａ群化合物と呼ぶ、好ましい２群化合物は、
式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−２Ｎａｌ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−２Ｆｕａ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｆｆ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１４】
２Ｂ群化合物と呼ぶ、好ましい２Ａ群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−２Ｎａｌ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍによる化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１５】
２Ｂ−１群化合物と呼ぶ、好ましい２Ｂ群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１６】
２Ｂ−１ａ群化合物と呼ぶ、好ましい２Ｂ−１群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１７】
２Ｂ−１ｂ群化合物と呼ぶ、より好ましい２Ｂ−１群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１８】
２Ｂ−１ｃ群化合物と呼ぶ、なおより好ましい２Ｂ−１群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００１９】
特に好ましい２Ｂ−１ｃ群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２０】
２Ｂ−１ｄ群化合物と呼ぶ、別のなおより好ましい２Ｂ−１群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２１】
２Ｂ−２群化合物と呼ぶ、別の好ましい２Ｂ群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｂｐａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−２Ｎａｌ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍによる化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２２】
２Ｂ−２ａ群化合物と呼ぶ、好ましい２Ｂ−２群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｆｆ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍ；又は
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ψ）−Ｐｉｍによる化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２３】
２Ｃ群化合物と呼ぶ、別の好ましい２群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−４Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｐａｌ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−３Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２４】
２Ｃ−１群化合物と呼ぶ、好ましい２Ｃ群化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２５】
３群化合物と呼ぶ、本発明の特に好ましい化合物は、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ２；又は
Ｈ−Ａｐｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２による化合物、又はその製剤的に許容される塩である。
【００２６】
別の側面において、本発明は、ＧＨＳ受容体へ結合する化合物の能力を決定する方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）によるか又は１、１Ａ、２、２Ａ、２Ｂ、２Ｂ−１、２Ｂ−１ａ、２Ｂ−１ｂ、２Ｂ−１ｃ、２Ｂ−１ｄ、２Ｂ−２、２Ｂ−２ａ、２Ｃ、又は２Ｃ−１群のいずれか１つよる化合物の、前記受容体へ、前記受容体の断片へ、前記受容体の前記断片を含んでなるポリペプチドへ、又は前記ポリペプチドの誘導体への結合に影響を及ぼす化合物の能力を測定する工程を含んでなる。
【００２７】
別の側面において、本発明は、有益な影響を被検者において達成するための方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、疾患又は障害を治療する（例えば、治癒するか又は重症度を抑える）か又は予防する（例えば、発症又は重症の可能性を低下させる）ことを助ける点で有益な効果をもたらすのに有効である。
【００２８】
別の側面において、本発明は、成長ホルモン分泌をそのような刺激の必要な被検者において刺激するための方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群によるグレリンアゴニスト又はその製剤的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌における検出可能な増加をもたらすのに少なくとも十分な量であり、そして好ましくは、有益な影響を患者において達成するのに十分な量である。
【００２９】
直前の側面の１つの態様において、前記の成長ホルモン分泌の刺激は、成長ホルモン欠乏状態の治療、筋肉重量を高めること、骨密度を高めること、男性又は女性の性機能障害、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体機能の維持を促進すること、身体機能の回復を促進すること、及び／又は食欲増加を促進することに適応される。好ましくは、前記の体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、及び／又は食欲増加を促進することは、体重減少を伴う疾患又は障害を有するか又は治療を受けている患者に適応される。より好ましくは、前記の体重減少を伴う疾患又は障害には、食欲不振、過食症、癌悪液質、ＡＩＤＳ（例、衰弱）、悪液質、及び虚弱高齢者の衰弱が含まれる。また好ましくは、前記の体重減少を伴う治療には、化学療法、放射線療法、一過性又は永久性の固定、及び透析が含まれる。
【００３０】
別の側面において、本発明は、成長ホルモン分泌をそのような抑制の必要な被検者において抑制するための方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群によるグレリンアンタゴニスト又はその製剤的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌における検出可能な減少をもたらすのに少なくとも十分な量であり、そして好ましくは、有益な影響を患者において達成するのに十分な量である。
【００３１】
直前の側面の１つの態様において、前記の成長ホルモン分泌の抑制は、過剰な成長ホルモン分泌を特徴とする疾患又は状態の治療、体重減少の促進、食欲減少の促進、体重維持の促進、肥満を治療すること、糖尿病を治療すること、網膜症が含まれる糖尿病の合併症を治療すること、及び／又は心臓血管系障害を治療することに適応される。
【００３２】
直前の側面の好ましい態様において、過剰な体重は、高血圧、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石、骨関節炎、及び癌が含まれる疾患又は状態への促進要因である。より好ましくは、前記の体重減少の促進によりそのような疾患又は状態の可能性が低下する。また、より好ましくは、前記の体重減少の促進がそのような疾患又は状態の治療の少なくとも一部を含む。
【００３３】
グレリンアゴニスト効果を被検者において誘発する方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による１以上のグレリンアゴニスト又はその製剤的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌における検出可能な増加をもたらすのに少なくとも十分な量であり、そして好ましくは、有益な影響を患者において達成するのに十分な量である。
【００３４】
別の側面において、本発明は、グレリンアンタゴニスト効果を被検者において誘発する方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による１以上のグレリンアンタゴニスト又はその製剤的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌における検出可能な減少をもたらすのに少なくとも十分な量であり、そして好ましくは、有益な影響を患者において達成するのに十分な量である。
【００３５】
本発明の化合物は、ＧＨＳ受容体で活性がある。本化合物は、該受容体へ結合して、好ましくは、受容体活性を刺激することができる。従って、本発明の化合物は、研究ツールとしても、及び／又は治療薬剤としても、機能性のグレリン類似体として有用である。
【００３６】
研究ツールの応用は、一般に、本発明の化合物の使用とＧＨＳ受容体又はその断片の存在を伴う。ＧＨＳ受容体は、哺乳動物の被検者、全細胞、又は細胞膜断片のような異なる環境に存在し得る。研究ツール応用の例には、ＧＨＳ受容体で活性のある化合物をスクリーニングすること、試料又は調製品におけるＧＨＳ受容体の存在を決定すること、及び、グレリンの役割又は効果を検証することが含まれる。
【００３７】
本発明の１つの側面は、グレリンアゴニスト及び／又はグレリンアンタゴニストのスクリーニングの方法を特徴とする。グレリンアゴニストのスクリーニングは、例えば、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による化合物又はその製剤的に許容される塩を、試験化合物との競合実験において使用することによって実施することができる。グレリンアンタゴニストのスクリーニングは、例えば、ＧＨＳ受容体活性を産生するために式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による化合物又はその製剤的に許容される塩を使用してから、ＧＨＳ受容体活性を改変させる試験化合物の能力を測定することによって実施することができる。
【００３８】
本発明の別の側面は、ＧＨＳ受容体へ結合することが可能な化合物のスクリーニングの方法を特徴とする。この方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による化合物又はその製剤的に許容される塩の、該受容体、グレリン結合部位を含んでなる該受容体の断片、該断片を含んでなるポリペプチド、又は該ポリペプチドの誘導体のいずれかへの結合に影響を及ぼす試験化合物の能力を測定する工程を含む。
【００３９】
グレリンアゴニストは、有益な効果を被検者において達成するために使用することができる。例えば、グレリンは、一次培養下垂体細胞からの成長ホルモンの放出を、他の下垂体ホルモンの放出を刺激することなく、用量依存的なやり方で誘導する。麻酔したラットへ静脈内注射すると、グレリンは、成長ホルモンの拍動性放出を刺激した（Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660）。このように、そのような有益な効果が適応され得る例の非限定的なリストには、成長ホルモン欠乏状態を治療すること、筋肉重量を高めること、骨密度を高めること、男性又は女性の性機能障害を治療すること、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体機能の維持を促進すること、身体機能の回復を促進すること、及び／又は食欲増加を促進することが含まれよう。体重増加、体重の維持、又は食欲増加を促進することは、体重減少を伴う疾患又は障害を有するか又は治療を受けている被検者に特に有用である。体重減少を伴う疾患又は障害には、例えば、食欲不振、過食症、癌悪液質、ＡＩＤＳ（例、衰弱）、悪液質、及び虚弱高齢者の衰弱、等が含まれる。体重減少を伴う治療には、例えば、化学療法、放射線療法、一過性又は永久性の固定、透析、等が含まれる。
【００４０】
このように、本発明の別の側面は、有益な影響を被検者において達成するための方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による１以上の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、疾患又は障害を治療する（例えば、治癒するか又はその重症度を抑える）か又は予防する（例えば、その発症又は重症の可能性を低下させる）ことを助ける点で有益な効果をもたらすのに有効である。
【００４１】
直前の方法の好ましい態様において、前記有益な影響は、成長ホルモン分泌をそのような刺激の必要な被検者において刺激することを含み、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による１以上の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌における検出可能な増加をもたらすのに少なくとも十分な量であり、そして好ましくは、有益な影響を患者において達成するのに十分な量である。
【００４２】
直前の方法のより好ましい態様において、前記の成長ホルモン分泌の刺激は、成長ホルモン欠乏状態の治療、筋肉重量を高めること、骨密度を高めること、男性又は女性の性機能障害、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体機能の維持を促進すること、身体機能の回復を促進すること、及び／又は食欲増加を促進することに適応される。
【００４３】
直前の方法の別の好ましい態様において、前記の体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、及び／又は食欲増加を促進することは、体重減少を伴う疾患又は障害を有するか又は治療を受けている患者に適応される。より好ましくは、前記の体重減少を伴う疾患又は障害には、食欲不振、過食症、癌悪液質、ＡＩＤＳ（例、衰弱）、悪液質、及び虚弱高齢者の衰弱が含まれる。
【００４４】
直前の方法の別のより好ましい態様において、前記の体重減少を伴う治療には、化学療法、放射線療法、一過性又は永久性の固定、及び透析が含まれる。
グレリンアンタゴニストも、有益な効果を患者において達成するために使用することができる。例えば、グレリンアンタゴニストは、体重減少を促進する、食欲減少を促進する、体重維持を促進する、肥満を治療する、糖尿病を治療する、網膜症が含まれる糖尿病の合併症を治療する、及び／又は心臓血管系障害を治療するために使用することができる。過剰な体重は、高血圧、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石、骨関節炎、及びある形態の癌が含まれる様々な疾患への促進要因である。体重減少を引き起こすことは、例えば、そのような疾患の可能性を減らすために、そしてそのような疾患の治療の一部として使用することができる。
【００４５】
本発明の化合物はまた、グレリンの効果に in vitro 及び in vivo で拮抗する場合がある。従って、本発明のなお別の側面は、成長ホルモン分泌をそのような抑制の必要な被検者において抑制するための方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）、１群、１Ａ群、２群、２Ａ群、２Ｂ群、２Ｂ−１群、２Ｂ−１ａ群、２Ｂ−１ｂ群、２Ｂ−１ｃ群、２Ｂ−１ｄ群、２Ｂ−２群、２Ｂ−２ａ群、２Ｃ群、又は２Ｃ−１群による１以上の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌における検出可能な減少をもたらすのに少なくとも十分な量であり、そして好ましくは、有益な影響を患者において達成するのに十分な量である。
【００４６】
直前の方法の好ましい態様において、前記の成長ホルモン分泌の抑制は、過剰な成長ホルモン分泌を特徴とする疾患又は状態の治療、体重減少の促進、食欲減少の促進、体重維持の促進、肥満を治療すること、糖尿病を治療すること、網膜症が含まれる糖尿病の合併症を治療すること、及び／又は心臓血管系障害を治療することに適応される。
【００４７】
直前の方法のより好ましい態様において、過剰な体重は、高血圧、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石、骨関節炎、及び癌が含まれる疾患又は状態への促進要因である。
【００４８】
直前の方法の別のより好ましい態様において、前記の体重減少の促進は、そのような疾患又は状態の可能性を低下させる、及び／又は、前記の体重減少の促進は、そのような疾患又は状態の治療の少なくとも一部を含む。
【００４９】
また、当業者により理解されるように、グレリンとそのアゴニストはまた、有益な心臓血管効果を達成するために使用してよい（Nagaya, et al., Regul Pept. 2003 Jul 15: 114(2-3): 71-77）。例えば、グレリンが心筋細胞及び内皮細胞のアポトーシスを in vitro で阻害すること、グレリンの反復投与により心不全のラットにおいて心臓の構造及び機能が改善されて心臓悪液質の進展が減弱化すること、そして、グレリンが心不全のヒト患者において全身血管抵抗を減少させて心拍出量を増加させることが知られている（同上）。このように、グレリンとグレリンアゴニストは、重症慢性心不全の治療への潜在的な治療薬になると認知されている。
【００５０】
本明細書に記載のグレリンアゴニストを使用する方法のそれぞれの特に好ましい態様において、グレリンアゴニストは、式：
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ２；
による化合物又はその製剤的に許容される塩である。
【００５１】
本発明の化合物又は諸化合物は、被検者へ投与することができる。「被検者」は、例えば、そして限定せずに、ヒト、ラット、マウス、又は飼育動物が含まれる哺乳動物又は非哺乳動物を意味する。被検者への言及は、必ずしも疾患又は障害の存在を示唆しない。このように、用語「被検者」には、さらに、例えば、実験の一部としてグレリン類似体を投薬される哺乳動物又は非哺乳動物、疾患又は障害を緩和することを助けるために治療される哺乳動物又は非哺乳動物、並びに、疾患又は障害の発症を遅らせるか又は予防するために予防的に治療される哺乳動物又は非哺乳動物が含まれる。
【００５２】
本発明の他の特徴及び利点は、本明細書に提供される、様々な実施例が含まれる追加の記載より明らかである。提供する実施例は、本発明を実施するのに有用な様々な構成要素及び方法論を例示する。実施例は、特許請求する本発明を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を同定して利用することができる。
【００５３】
他に述べなければ、キラル中心のあるアミノ酸は、Ｌ−エナンチオマーで提供される。「その誘導体」への言及は、対応するＤ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、β−アミノ酸、又は標識アミノ酸のような修飾アミノ酸を意味する。
【００５４】
発明の詳細な説明
本発明は、ＧＨＳ受容体で活性のあるペプチジル類似体を特徴とする。ヒトのグレリンは、セリンのヒドロキシル基がｎ−オクタン酸によりエステル化されている、２８のアミノ酸の修飾ペプチドである（Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660、及び Kojima (抄録)、「成長ホルモン分泌促進物質に関する第３回国際シンポジウム（Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues）」キーストン、コロラド州、アメリカ、2000年2月17-19）。
【００５５】
本発明の化合物中に存在するいくつかのアミノ酸を本明細書では以下のように表す：
Ａ３ｃ    １−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸
Ａ４ｃ    １−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸
Ａ５ｃ    １−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸
Ａ６ｃ    １−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸
Ａｂｕ    α−アミノ酪酸
Ａｃｃ    １−アミノ−１−シクロ（Ｃ３−Ｃ９）アルキルカルボン酸
Ａｃｔ    ４−アミノ−４−カルボキシテトラヒドロピラン、即ち：
【００５６】
【化２】
0004365319.tif 000003
【００５７】
Ａｉｂ    α−アミノイソ酪酸
Ａｌａ又はＡ    アラニン
β−Ａｌａ    β−アラニン
Ａｐｃ    アミノピペリジニルカルボン酸、即ち：
【００５８】
【化３】
0004365319.tif 000004
【００５９】
Ａｒｇ又はＲ    アルギニン
ｈＡｒｇ    ホモアルギニン
Ａｓｎ又はＮ    アスパラギン
Ａｓｐ又はＤ    アスパラギン酸
Ｂａｌ    ３−ベンゾチエニルアラニン、即ち：
【００６０】
【化４】
0004365319.tif 000005
【００６１】
Ｂｉｐ    ４，４’−ビフェニルアラニン、即ち：
【００６２】
【化５】
0004365319.tif 000006
【００６３】
Ｂｐａ    ４−ベンゾイルフェニルアラニン、即ち：
【００６４】
【化６】
0004365319.tif 000007
【００６５】
Ｃｈａ    β−シクロヘキシルアラニン；
Ｃｙｓ又はＣ    システイン；
Ｄａｂ    ２，４−ジアミノ酪酸（α，γ−ジアミノ酪酸）；
Ｄａｐ    ２，３−ジアミノプロピオン酸（α，β−ジアミノプロピオン酸）；
Ｄｉｐ    β，β−ジフェニルアラニン、即ち：
【００６６】
【化７】
0004365319.tif 000008
【００６７】
Ｄｈｐ    ３，４−デヒドロプロリン
Ｄｍｔ    ５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸
２Ｆｕａ    β−（２−フリル）−アラニン、即ち：
【００６８】
【化８】
0004365319.tif 000009
【００６９】
Ｇｌｎ又はＱ    グルタミン
Ｇｌｕ又はＥ    グルタミン酸
Ｇｌｙ又はＧ    グリシン
Ｈｉｓ又はＨ    ヒスチジン
３Ｈｙｐ    ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、即ち：（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
４Ｈｙｐ    ４−ヒドロキシプロリン、即ち：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
Ｉｌｅ又はＩ    イソロイシン
Ｉｎｃ    インドリン−２−カルボン酸
Ｉｎｐ    イソニペコチン酸、即ち：
【００７０】
【化９】
0004365319.tif 000010
【００７１】
Ｋｔｐ    ４−ケトプロリン
Ｌｅｕ又はＬ    ロイシン
ｈＬｅｕ    ホモロイシン
Ｌｙｓ又はＫ    リジン
Ｍｅｔ又はＭ    メチオニン
１Ｎａｌ    β−（１−ナフチル）アラニン：
２Ｎａｌ    β−（２−ナフチル）アラニン；
Ｎｌｅ    ノルロイシン
Ｎｖａ    ノルバリン
Ｏｉｃ    オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
Ｏｒｎ    オルニチン
２Ｐａｌ    β−（２−ピリジル）−アラニン、即ち：
【００７２】
【化１０】
0004365319.tif 000011
【００７３】
３Ｐａｌ    β−（３−ピリジル）−アラニン、即ち：
【００７４】
【化１１】
0004365319.tif 000012
【００７５】
４Ｐａｌ    β−（４−ピリジル）−アラニン、即ち：
【００７６】
【化１２】
0004365319.tif 000013
【００７７】
Ｐｆｆ    ペンタフルオロフェニルアラニン、即ち：
【００７８】
【化１３】
0004365319.tif 000014
【００７９】
Ｐｈｅ又はＦ    フェニルアラニン
ｈＰｈｅ    ホモフェニルアラニン
Ｐｉｍ    ２’−（４−フェニル）イミダゾリル、即ち：
【００８０】
【化１４】
0004365319.tif 000015
【００８１】
Ｐｉｐ    ピペコリン酸
Ｐｒｏ又はＰ    プロリン
Ｓｅｒ又はＳ    セリン
Ｔａｚ    β−（４−チアゾリル）アラニン、即ち：
【００８２】
【化１５】
0004365319.tif 000016
【００８３】
２Ｔｈｉ    β−（２−チエニル）アラニン、即ち：
【００８４】
【化１６】
0004365319.tif 000017
【００８５】
３Ｔｈｉ    β−（３−チエニル）アラニン、即ち：
【００８６】
【化１７】
0004365319.tif 000018
【００８７】
Ｔｈｒ又はＴ    スレオニン
Ｔｈｚ    チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｔｉｃ    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｌｅ    ｔｅｒｔ−ロイシン
Ｔｒｐ又はＷ    トリプトファン
Ｔｙｒ又はＹ    チロシン
Ｖａｌ又はＶ    バリン
本明細書に使用するいくつかの他の略号を以下のように定義する：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｄｍａｂ：４−｛Ｎ−（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル）−アミノ｝ベンジル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェニル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ｃＨｅｘ：シクロヘキシル
ＨＯＡＴ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
Ｍｍｔ：４−メトキシトリチル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＯＳ：トシル
ｔｒｔ：トリチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ：テトラメチルフルオロホルアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００８８】
他に述べなければ、明らかに、本開示におけるアミノ酸の略号（例、Ａｌａ）は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又はアミノ酸の側鎖である（例えば、ＡｌａではＲ＝ＣＨ３、Ｒ’＝Ｈである）、又はＲとＲ’は、結合して環系を生じる場合がある。
【００８９】
「アルキル」は、１以上の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し、ここで多数の炭素原子は、存在すれば、単結合によって結合する。アルキル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐又は環式基を含有してもよい。
【００９０】
「置換アルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられているアルキルを意味する。−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の産生をもたらす。−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨを含有するか又はそれからなるアルキル酸の例には、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸及び３−シクロペンチルプロピオン酸が含まれる。
【００９１】
「ヘテロアルキル」は、炭化水素基中の１以上の炭素原子が以下の基の１以上で置き換えられているアルキルを意味する：アミノ、アミド、−Ｏ−、又はカルボニル。異なる態様において、１又は２のヘテロ原子が存在する。
【００９２】
「置換へテロアルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられているヘテロアルキルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【００９３】
「アルケニル」は、２以上の炭素より構成されて、１以上の炭素−炭素二重結合が存在する炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐又は環式基を含有してもよい。
【００９４】
「置換アルケニル」は、１以上の水素が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換えられているアルケニルを意味する。異なる態様において、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【００９５】
「アリール」は、２つまでの共役又は縮合環系を含有する共役π電子系を有する、少なくとも１つの環がある、随意に置換された芳香族基を意味する。アリールには、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基が含まれる。好ましくは、アリールは、５若しくは６員の環である。複素環式アリールに好ましい原子は、１以上のイオウ、酸素、及び／又は窒素である。アリールの例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾール、及び９−アントラセンが含まれる。アリール置換基は、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、１〜５のハロゲンで置換された−Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群より選択される。異なる態様において、アリールは、１、２、３又は４の置換基を含有する。
【００９６】
「アルキルアリール」は、「アリール」へ結合した「アルキル」を意味する。
非アミノ酸イミダゾール部分（例、上記に定義される、Ｐｉｍ）が本発明の化合物のＣ末端に存在するとき、このイミダゾール部分は、シュードペプチド結合により隣接アミノ酸へ付き、ここではイミダゾール環の２位炭素とアミノ酸のα炭素の間に結合が形成されると理解される。例えば、隣接アミノ酸がＤ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）であり、イミダゾール部分がＰｉｍである場合、このペプチドのＣ末端は以下のようになるだろう：
【００９７】
【化１８】
0004365319.tif 000019
【００９８】
明確化のために、このような化合物について記載する式では、この結合の存在をギリシャ文字「Ψ」だけを括弧に入れて示す。例えば、記載の式：Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−２Ｎａｌ（Ψ）−Ｐｉｍは、構造：
【００９９】
【化１９】
0004365319.tif 000020
【０１００】
を示す。
本発明には、ジアステレオマーだけでなく、そのラセミ型と分割された鏡像異性的に純粋な型も含まれる。グレリン類似体は、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、又はそれらの組合せを含有する場合がある。好ましくは、グレリン類似体に存在するアミノ酸は、Ｌ−エナンチオマーである。
【０１０１】
本発明の類似体の好ましい誘導体は、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、β−アミノ酸、及び／又は１以上の標識アミノ酸（Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、又はβ−アミノ酸の標識形が含まれる）を含む。標識誘導体は、アミノ酸又はアミノ酸誘導体の検出可能な標識での改変を示す。検出可能な標識の例には、発光、酵素、及び放射活性の標識が含まれる。標識の種類と標識の位置の両方が類似体活性に影響を及ぼす場合がある。標識は、グレリン類似体のＧＨＳ受容体での活性を実質的に改変させないように選択して位置づけるべきである。特別な標識及び位置のグレリン活性に及ぼす効果は、グレリンの活性及び結合を測定するアッセイを使用して決定することができる。
【０１０２】
Ｃ末端のカルボキシ基へ共有結合した保護基は、カルボキシ末端の反応性を in vivo 条件下で抑える。カルボキシ末端の保護基は、好ましくは、最終アミノ酸のα−カルボニル基へ付ける。好ましいカルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミド、及びエチルアミドが含まれる。
【０１０３】
実施例
実施例を以下に提供して、本発明の様々な特徴をさらに例示する。この実施例はまた、本発明を実施するのに有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求される本発明を限定するものではない。
【０１０４】
合成
本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られている技術だけでなく、本明細書の実施例に開示する技術を使用して生成することができる。例えば、ＧＨＲＰ類似体のポリペプチド領域は、化学的に又は生化学的に合成及び修飾することができる。核酸の細胞への導入と核酸の発現に関与する生化学合成技術の例は、Ausubel,「分子生物学の最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」ジョン・ウィリー、1987-1998 と Sambrook et al.「分子クローニング：実験マニュアル（Molecular Cloning, A Laboratory Manual）」第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス、1989 に提供されている。ポリペプチドの化学合成の技術も当該技術分野でよく知られている（例えば、Vincent「ペプチド及びタンパク質の薬物送達（Peptide and Protein Drug Delivery）」、ニューヨーク、ニューヨーク州、デッカー、1990 を参照のこと）。例えば、本発明のペプチドは、標準的な固相ペプチド合成によって製造することができる（例えば、Stewart, J. M. et al.,「固相合成（Solid Phase Synthesis）」（ピアス・ケミカル社、第２版、1984）を参照のこと）。
【０１０５】
上記の式（Ｉ）の置換基Ｒ１は、当該技術分野で知られる標準法によってＮ末端アミノ酸のフリーアミンへ付けることができる。例えば、還元アルキル化を使用して、アルキル基（例、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル）を付けることができる。ヒドロキシアルキル基（例、（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキル）も、還元アルキル化を使用して付けることができて、ここではフリーのヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基（例、ＣＯＥ１）は、完了した樹脂を塩化メチレン中３モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと約１時間混合することによって、遊離酸（例、Ｅ１ＣＯＯＨ）をＮ末端アミノ酸のフリーアミンへカップリングすることにより付けることができる。遊離酸がフリーのヒドロキシ基を含有するならば（例、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸）、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢＴと一緒に実施すべきである。
【０１０６】
本発明のペプチドはまた、ＡＣＴ３９６マルチプル・バイオモレキュラー・シンセサイザー（Multiple Biomolecular Synthesizer）（アドバンスト・ケムテク、ルイスビル、ケンタッキー州）（「合成機」）で、以下のように並列式に合成することができて、そのように合成した。以下の反応サイクルを実施するように合成機をプログラム化した：（１）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での洗浄、（２）ＤＭＦ中２０％ピペリジンで１ｘ５分間と１ｘ２５分間によりＦｍｏｃ保護基を外すこと、（３）ＤＭＦでの洗浄、（４）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、Ｆｍｏｃアミノ酸と室温で１時間のカップリング、及び（５）工程４を繰り返すこと。
【０１０７】
実施例１〜６５
反応ウェルのそれぞれに０．０６７５ミリモルのＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（置換＝０．７２ミリモル／ｇ，ノババイオケム、サンディエゴ、カルフォルニア州）を含めた。以下のＦｍｏｃアミノ酸（ノババイオケム、サンディエゴ、カルフォルニア州；Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ウッドデール、イリノイ州；ＳｙｎｔｈｅＴｅｃｈ，オールバニー、オレゴン州；ファルマ・コア、ハイポイント、ノースカロライナ州）を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｈ−Ｉｎｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−１Ｎａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−３Ｐａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−４Ｐａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｂｉｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｐｆｆ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−２Ｔｈｉ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔａｚ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｄｉｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｂｐａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｂａｌ−ＯＨ，及びＦｍｏｃ−Ａｐｃ（Ｂｏｃ）−ＯＨ。
【０１０８】
Ｆｍｏｃアミノ酸のそれぞれをＨＯＢｔのＤＭＦ中０．３Ｎ溶液に溶かした（ここで、生じるＦｍｏｃアミノ酸の濃度は、０．３Ｎである）。４倍過剰量（０．２７ミリモル、０．３Ｎ溶液の０．９ｍＬ）のＦｍｏｃアミノ酸をそれぞれのカップリングに使用した。各カップリングのカップリング試薬としてＤＩＣ（０．２７ミリモル、ＤＭＦ中０．４５Ｎ  ＤＩＣ溶液の０．６ｍＬ）を使用した。ＤＭＦ中２０％ピペリジン（残基あたり２ｘ１．５ｍＬ）を使用することによって脱保護化を実施した。
【０１０９】
ペプチド−樹脂を室温で２時間トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中８％トリイソプロピルシラン（ＴＩＰ）（反応ウェルにつき１．５ｍＬ）で処理することによって、ペプチドを樹脂より切断した。樹脂を濾過により除去した。それぞれの濾液を遠心分離管においてエーテルで２５ｍＬへ希釈した。各管において生じた沈殿を遠心分離し、溶媒を沈殿からデカントした。次いで、各管中の沈殿をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、水（１ｍＬ）で希釈した。粗生成物の精製は、ＬＵＮＡ  ５μ  Ｃ８（２）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス、カリフォルニア州）のカラム（１００ｘ２１．２０ｍｍ，５μ）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣで行った。各ペプチドにつき、「８５％  Ａ及び１５％  Ｂ」から「２５％  Ａ及び７５％  Ｂ」への線形勾配で、２５ｍＬ／分の流速で１５分のうちにカラムを溶出させた。Ａは水中０．１％  ＴＦＡで、Ｂはアセトニトリル／水（８０／２０，  ｖ／ｖ）中０．１％  ＴＦＡであった。分析用ＨＰＬＣにより分画を検査して、純粋な生成物を含有するものを合わせて、凍結乾燥させた。
【０１１０】
収率は１３％〜７１％の範囲で、実施例１〜６５のそれぞれの純度は、分析用ＨＰＬＣの分析に基づけば、９４％を超えていた。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）分析を実施すると、観測分子量は計算分子量に一致していた。この結果を以下の表１に詳解する。
【０１１１】
実施例６６〜６９
実施例６６〜６９は、以下の手順に従って合成した。
１．ａ．メタノール（３６ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−ＯＨ（４．０ｇ，１３．１ミリモル）（ノババイオケム、サンディエゴ、カリフォルニア州）と水（１０ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ，６．５７ミリモル）を合わせ、この混合物を撹拌して、均質な混合物を得た。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶かした。この溶液へＤＭＦ（９ｍｌ）中の２−ブロモアセトフェノン（２．６１ｇ，１３．１ミリモル）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。臭化セシウムを濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。生じた濃縮物をキシレン（４５ｍｌ）に溶かし、ＮＨ４ＯＡｃ（１７．１ｇ）を加え、この溶液を還流で１時間加熱した。冷却した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４５ｍｌ）で２回、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。生じた有機層をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．１ｇ（７７％）の中間体１Ａ（スキーム１Ａに図示する、「化合物１Ａ」）を得た。
【０１１２】
【化２０】
0004365319.tif 000021
【０１１３】
１ｂ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８ｍｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍｌ）及びトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）（１．４ｍｌ）の混合物を使用して、化合物１Ａ（４０３ｍｇ）を脱保護した。１時間混合した後で、この溶液を窒素の蒸気下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍｌ）で２回洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、以下のスキーム１Ｂに図示する、中間生成物１Ｂの溶液を得た。
【０１１４】
【化２１】
0004365319.tif 000022
【０１１５】
１ｃ．〜ｆ．中間生成物１Ｂの上記溶液を４つの等しい分量へ分けて、以下の反応スキーム１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、及び１Ｆに要約されるように、Ｆｍｏｃ保護化アミノ酸のプレ活性化ＨＯＢＴエステルとカップリングした。実施例６６、６７、６８及び６９のそれぞれに使用したアミノ酸は以下の通りである：
−実施例６６：ＦＭＯＣ−Ｄ−２Ｎａｌ−ＯＨ（１３０ｍｇ，０．３０ミリモル）（ＳｙｎｔｈｅＴｅｃｈ，オールバニー、オレゴン州）
−実施例６７：ＦＭＯＣ−Ｄ−１Ｎａｌ−ＯＨ（１３０ｍｇ，０．３０ミリモル）（アドバンスト・ケムテク、ルイスビル、ケンタッキー州）
−実施例６８：ＦＭＯＣ−Ｄ−Ｂａｌ−ＯＨ（１３２ｍｇ，０．３０ミリモル）（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ，ウッドデール、イリノイ州）
−実施例６９：ＦＭＯＣ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１２４ｍｇ，０．３０ミリモル）（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ，ウッドデール、イリノイ州）
直前のアミノ酸のそれぞれをＤＣＭ（５ｍｌ）中のＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＤＩＣ（３８ｍｇ，０．３０ミリモル）で１０分間プレ活性化した後で、中間生成物１Ｂの上記溶液の４分量の１つへ加えた。次いで、カップリング反応を室温で３０分間進行させた。
【０１１６】
【化２２】
0004365319.tif 000023
【０１１７】
【化２３】
0004365319.tif 000024
【０１１８】
１．ｇ〜ｊ．先の工程からのそれぞれの反応混合物へのトリス（２−アミノエチル）アミン（０．９ｍｌ）の添加と室温で３０分間の混合によって、生じた化合物１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ及び１ＦのそれぞれよりＦＭＯＣ基を外す。次いで、この脱ブロック化合物を含有する反応混合物を１０％リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）（１０ｍｌ）で３回洗浄した。
【０１１９】
生じたフリーアミン溶液を、以下のように、ＦＭＯＣのプレ活性化ＨＯＢＴエステル又はＢＯＣ保護化アミノ酸とカップリングした：
−実施例６６：ＦＭＯＣ−Ｉｎｐ−ＯＨ（１０５ｍｇ，０．３０ミリモル）（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ，ウッドデール、イリノイ州）
−実施例６７：ＦＭＯＣ−Ｉｎｐ−ＯＨ（１０５ｍｇ，０．３０ミリモル）
−実施例６８：ＢＯＣ−Ｉｎｐ−ＯＨ（６８．３ｍｇ，０．３０ミリモル）（Ｂａｃｈｅｍ，トーランス、カリフォルニア州）
−実施例６９：ＢＯＣ−Ａｉｂ−ＯＨ（６０．６ｍｇ，０．３０ミリモル）（Ｂａｃｈｅｍ，トーランス、カリフォルニア州）
直前のアミノ酸のそれぞれをＤＣＭ（５ｍｌ）中のＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＤＩＣ（３８ｍｇ，０．３０ミリモル）で１０分間プレ活性化した後で、適切な脱保護化アミンへ加えた。次いで、カップリング反応を室温で１時間進行させた。
【０１２０】
化合物６６〜６７の脱保護化。トリス（２−アミノエチル）アミン（０．９ｍｌ）の添加と３０分間の混合によって、生じたＦＭＯＣ保護化合物よりＦＭＯＣ基を外した。この脱ブロック化合物を１０％リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）（１０ｍｌ）で３回洗浄し、粗生成物を沈殿として採取した。
【０１２１】
化合物６８〜６９の脱保護化。ＢＯＣ保護化合物は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してから、ＤＣＭ（２．７５ｍｌ）中のＴＩＰＳ（０．５０ｍｌ）、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）で１時間脱ブロックした。次いで、この粗生成物を真空下で濃縮して乾燥させた。
【０１２２】
ＨＰＬＣによる精製により、実施例６６及び６７の化合物ではそれぞれ５％及び２９％の収率で、そして実施例６８及び６９の化合物ではそれぞれ１５％及び４３％の収率で生成物を得た。
【０１２３】
上記の保護化、カップリング、及び脱保護化の工程を以下の反応スキーム１Ｇ、１Ｈ、１Ｉ及び１Ｊに要約する。
【０１２４】
【化２４】
0004365319.tif 000025
【０１２５】
【化２５】
0004365319.tif 000026
【０１２６】
実施例７０：Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−２Ｎａｌ（Ψ）−Ｐｉｍ
化合物７０は、以下の手順に従って合成した。
２．ａ．１及び２．ａ．２：ＢＯＣ−Ｄ−２Ｎａｌ−ＯＨ及び２−ブロモアセトフェノンを出発材料として使用して、化合物１Ａに類似したやり方で化合物２Ａを作製した。
【０１２７】
工程２．ａ．１及び２．ａ．２を以下のようにスキーム２Ａに要約する。
【０１２８】
【化２６】
0004365319.tif 000027
【０１２９】
２．ｂ．１．化合物２Ａ（１００ｍｇ，０．２４２ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中で１時間脱ブロックした。次いで、揮発物質を窒素の蒸気下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした。生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄して、フリーアミン型の化合物２Ａの溶液を得た。
【０１３０】
２．ｂ．２．ＦＭＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ−（ＢＯＣ）−ＯＨ（１５３ｍｇ，０．２９０ミリモル）の活性エステルをＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ；３３ｍｇ，０．２９０ミリモル）及びＤＩＣ（３７ｍｇ，０．２９０ミリモル）で前もって形成した。１時間後にジイソプロピル尿素を濾過により除去し、濾液を化合物２Ａ（フリーアミン）の溶液へ加えた。生じた溶液をＤＣＭで４ｍｌへ希釈して、カップリング反応を３０分間進行させた。
【０１３１】
工程２．ｂ．１及び２．ｂ．２を以下のスキーム２Ｂに要約する。
【０１３２】
【化２７】
0004365319.tif 000028
【０１３３】
２．ｃ．１．直前のカップリング反応溶液へのトリス（２−アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）（０．９ｍｌ）の添加と室温で３０分間の混合によって、化合物２Ｂを脱ブロックした。次いで、この反応溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）で３回、続いて１０％リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）（１０ｍｌ）で３回洗浄して、フリーアミン型の化合物２Ｂの溶液を得た。
【０１３４】
２．ｃ．２．ＢＯＣ−Ｉｎｐ−ＯＨ（６６．５ｍｇ，０．２９０ミリモル）の活性エステルをＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のＨＯＳｕ（３３ｍｇ，０．２９０ミリモル）及びＤＩＣ（３７ｍｇ，０．２９０ミリモル）で前もって形成した。１時間後にジイソプロピル尿素を濾過により除去し、濾液を化合物２Ｂ（フリーアミン）の溶液へ加えた。生じた溶液をＤＣＭで４ｍｌへ希釈して、カップリング反応を１２時間進行させた。
【０１３５】
次いで、この反応混合物を１０％リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）（１０ｍｌ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３６】
２．ｃ．３．この中間体を、ＴＦＡ（２．７５ｍｌ）とＤＣＭ（２．７５ｍｌ）中のＴＩＰＳ（０．５ｍｌ）を使用して、３０分間脱ブロックした。揮発物質を窒素の蒸気下で反応混合物より除去し、残渣をエーテル（１５ｍｌ）で摩砕した。遠心分離の後でエーテルをデカントして、生じた固形物をＨＰＬＣへ処して、精製した化合物７０を収率３９％で得た。
【０１３７】
工程２．ｃ．１及び２．ｃ．２及び２．ｃ．３．を以下のスキーム２Ｃに要約する。
【０１３８】
【化２８】
0004365319.tif 000029
【０１３９】
本発明の他のペプチドは、表１に図示する化合物と同じように、上記に概ね開示した合成法、及び／又は先の実施例において具体的に開示した合成法に類似した合成法を使用して当業者により製造することができる。
【０１４０】
【表１】
0004365319.tif 000030
【０１４１】
【表２】
0004365319.tif 000031
【０１４２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のＧＨＳ受容体での活性は、以下に提供する実施例に記載するような技術を使用して決定することができて、実際に決定した。様々な態様において、グレリン類似体は、以下に記載する１以上の「機能活性」アッセイを使用して決定するように、グレリンに対して少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも９０％の機能活性を有し；及び／又は、以下に記載の「受容体結合」アッセイを使用するとき、約１，０００ｎＭより大きい、約１００ｎＭより大きい、又は約５０ｎＭより大きいＩＣ５０を有する。ＩＣ５０に関しては、「より大きい」が効力を意味するので、結合阻害を達成するにはより少ない量が必要とされることを示す。
【０１４３】
ＧＨＳ受容体へ結合する化合物の能力を測定するアッセイは、ＧＨＳ受容体、グレリン結合部位を含んでなるその受容体の断片、そのような断片を含んでなるポリペプチド、又はそのポリペプチドの誘導体を利用する。好ましくは、このアッセイは、ＧＨＳ受容体又はその断片を使用する。グレリンへ結合するＧＨＳ受容体断片を含んでなるポリペプチドはまた、ＧＨＳ受容体には見出されない１以上のポリペプチド領域を含有する場合がある。そのようなポリペプチドの誘導体は、グレリンへ結合するＧＨＳ受容体断片を１以上の非ペプチド成分とともに含む。
【０１４４】
結合に関与するＧＨＳ受容体のアミノ酸配列は、標識グレリン又はグレリンの構造若しくは機能類似体と様々な受容体断片を使用して容易に同定することができる。様々な戦略を利用して、試験すべき断片を選択し、結合領域を絞ることができる。そのような戦略の例には、Ｎ末端からはじまる長さ約１５のアミノ酸の連続した断片を試験することと、より長い長さの断片を試験することが含まれる。より長い長さの断片を試験するならば、グレリン結合領域をさらに定位するために、グレリンへ結合する断片を細分割してよい。結合試験に使用する断片は、組換え核酸技術を使用して産生することができる。
【０１４５】
結合アッセイは、個別の化合物か又は異なる数の化合物を含有する調製物を使用して実施することができる。ＧＨＳ受容体へ結合する能力を有する異なる数の化合物を含有する調製物は、試験し得る化合物のより小さな群へ分割して、ＧＨＳ受容体へ結合する化合物を同定することができる。本発明の態様において、結合アッセイには少なくとも１０種の化合物を含有する試験調製物を使用する。
【０１４６】
結合アッセイは、様々な環境に存在する組換え的に産生したＧＨＳ受容体ポリペプチドを使用して実施することができる。そのような環境には、例えば、組換え核酸又は天然に存在する核酸より発現されるＧＨＳ受容体ポリペプチドを含有する細胞抽出物及び精製細胞抽出物が含まれ；そしてまた、例えば、組換え手段によるか又は様々な環境へ導入される天然に存在する核酸より産生される精製ＧＨＳ受容体ポリペプチドの使用が含まれる。
【０１４７】
ＧＨＳ受容体活性化合物のスクリーニング
ＧＨＳ受容体活性化合物のスクリーニングは、組換え的に発現される受容体を使用して促進される。組換え的に発現されるＧＨＳ受容体を使用することは、その受容体を一定の細胞系において発現させる能力のようないくつかの利点を提供し、それによりある化合物に対するＧＨＳ受容体での応答を他の受容体での応答からより容易に区別することができる。例えば、ＧＨＳ受容体は、ＨＥＫ２９３、ＣＯＳ７、及びＣＨＯのような、通常はこの受容体を発現しない細胞系において、発現ベクターにより発現させることができて、ここで発現ベクターのない同じ細胞系は、対照として作用することができる。
【０１４８】
ＧＨＳ受容体活性を低下させる化合物のスクリーニングは、グレリン機能類似体のこのアッセイにおける使用により促進される。グレリン機能類似体のスクリーニングアッセイにおける使用は、ＧＨＳ受容体活性をもたらす。そのような活性に及ぼす試験化合物の効果を測定して、例えば、アロステリックモジュレーターやアンタゴニストを同定することができる。
【０１４９】
ＧＨＳ受容体活性は、ＧＨＳ受容体の細胞内コンホメーション、Ｇタンパク質共役活性、及び／又は細胞内メッセンジャーにおける変化を検出することといった、様々な技術を使用して測定することができる。好ましくは、ＧＨＳ受容体活性は、細胞内Ｃａ２＋を測定することのような技術を使用して測定する。Ｃａ２＋を測定するために利用することができる、当該技術分野でよく知られた技術の例には、Ｆｕｒａ−２のような色素の使用と、イクオリン（aequorin）のようなＣａ２＋−生物発光体感受性レポータータンパク質の使用が含まれる。イクオリンを利用してＧタンパク質活性を測定する細胞系の例は、ＨＥＫ２９３／ａｅｑ１７．（Button et al., 1993, Cell Calcium 14, 663-671, 及び Feighner et al., 1999, Science 284, 2184-2188）である。
【０１５０】
異なるＧタンパク質へ機能的に共役したグレリン結合領域を含有するキメラ受容体もＧＨＳ受容体活性を測定するために使用してよい。キメラＧＨＳ受容体は、Ｎ末端細胞外ドメイン；膜貫通領域、細胞外ループ領域、及び細胞内ループ領域より構成される膜貫通ドメイン；及び、細胞内カルボキシ末端を含有する。キメラ受容体を産生してＧタンパク質共役応答を測定するための技術は、例えば、国際特許出願番号ＷＯ９７／０５２５２と米国特許第５，２６４，５６５号に提供され、そのいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
ＧＨＳ受容体活性の刺激
グレリンの構造及び／又は機能類似体を使用して、ＧＨＳ受容体活性を刺激することができる。そのような刺激を使用して、例えば、ＧＨＳ受容体モジュレーションの効果を研究する、成長ホルモン分泌の効果を研究する、グレリンアンタゴニストを探すか又は研究する、又は有益な効果を被検者において達成することができる。達成し得る有益な効果には、以下の１以上が含まれる：成長ホルモン欠乏状態を治療すること、筋肉重量を高めること、骨密度を高めること、男性又は女性の性機能障害を治療すること、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体機能の維持を促進すること、身体機能の回復を促進すること、及び／又は食欲増加を促進すること。
【０１５２】
体重又は食欲を高めることは、体重不足の被検者、又は体重や食欲に影響を及ぼす疾患を有するか又はその治療を受けている患者において、体重を維持するか又は体重若しくは食欲の増加をもたらすために有用であり得る。さらに、例えば、ブタ、ウシ、及びニワトリのような飼育動物を治療して、体重を増やすことができる。
【０１５３】
体重不足の被検者には、「正常な」体重範囲又はボディ・マス指数（「ＢＭＩ」）の下端より約１０％以下、２０％以下、又は３０％以下少ない体重を有する被検者が含まれる。ＢＭＩは、被検者の身長／体重比を測定し、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割って計算することによって決定される。ＢＭＩは貴方の身長／体重比を測定する。それは、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割って計算することによって決定される。ヒトのＢＭＩ「正常」範囲は、一般に、１９〜２２であるとみなされている。「正常な」体重範囲は当該技術分野でよく知られていて、被検者の年齢、身長、及び体型のような因子が考慮される。
【０１５４】
生物学的アッセイ−実施例
１．受容体結合アッセイ
Ａ．ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の調製
ヒト成長ホルモン分泌物質受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ、又はグレリン受容体）のｃＤＮＡを、鋳型としてのヒト脳ＲＮＡ（クローンテク、パロアルト、カリフォルニア州）、ｈＧＨＳ−Ｒの全長コード配列に隣接する遺伝子特異プライマー（Ｓ：５’−ＡＴＧＴＧＧＡＡＣＧＣＧＡＣＧＣＣＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧ−３’（配列番号１）及びＡＳ：５’−ＴＣＡＴＧＴＡＴＴＡＡＴＡＣＴＡＧＡＴＴＣＴＧＴＣＣＡ−３’（配列番号２））、及びＡｄｖａｎｔａｇｅ  ２  ＰＣＲ  Ｋｉｔ（クローンテク）を使用して、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりクローニングした。Ｏｒｉｇｉｎａｌ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（インビトロゲン、カールスバッド、カリフォルニア州）を使用して、ｐＣＲ２．１ベクターへＰＣＲ産物をクローニングした。全長ヒトＧＨＳ−Ｒを哺乳動物発現ベクターのｐｃＤＮＡ３．１（インビトロゲン）へサブクローニングした。このプラスミドをチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞系、ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド州）へリン酸カルシウム法（Wigler, M. et al., Cell 11, 223, 1977）によりトランスフェクトした。１０％胎仔ウシ血清と１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充し、０．８ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（ギブコ、グランドアイランド、ニューヨーク州）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地中のクローニング環において増殖したトランスフェクト細胞を選択することによって、ｈＧＨＳ−Ｒを安定的に発現する単一細胞クローンを入手した。
【０１５５】
Ｂ．ＧＨＳ−Ｒ結合アッセイ：
放射リガンド結合試験用の膜は、ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現する先述のＣＨＯ−Ｋ１細胞の２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおけるＢｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ウェストベリ、ニューヨーク州）（６に設定、１５秒）を用いたホモジェナイゼーションにより調製可能であり、調製した。ホモジェネートを遠心分離（３９，０００ｇ／１０分）により２回洗浄し、最終ペレットを、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．１％  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいて再懸濁した。アッセイ用に、アリコート（０．４ｍｌ）を、本発明の非標識競合試験化合物の０．０５ｍｌを含めて、そして含めずに、０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）グレリン（約２０００Ｃｉ／ミリモル、パーキンエルマー・ライフサイエンス、ボストン、マサチューセッツ州）とともにインキュベートした。６０分のインキュベーション（４℃）の後で、０．５％ポリエチレンイミン／０．１％  ＢＳＡにすでに浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルター（ブランデル、ゲイサースブルグ、メリーランド州）を通す急速濾過により、結合した（１２５Ｉ）グレリンをフリーのものから分離した。次いで、このフィルターを氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び０．１％ウシ血清アルブミンの５ｍｌアリコートで３回洗浄し、フィルターに捕捉された結合放射活性をγ−スペクトロメトリー（Ｗａｌｌａｃ  ＬＫＢ，ゲイサースブルグ、メリーランド州）により計数した。特異結合を「全結合（１２５Ｉ）グレリン」−「１０００ｎＭグレリン（Ｂａｃｈｅｍ，トーランス、カリフォルニア州）の存在下での結合（１２５Ｉ）グレリン」と定義した。
【０１５６】
２．ＧＨＳ−Ｒ機能活性アッセイ
Ａ．in vitro のＧＨＳ受容体仲介性細胞内Ｃａ２＋可動化
ヒトＧＨＳ受容体を発現する先述のＣＨＯ−Ｋ１細胞を、０．３％  ＥＤＴＡ／リン酸緩衝化生理食塩水溶液（２５℃）においてインキュベートすることによって採取し、遠心分離により２回洗浄した。洗浄済みの細胞を蛍光Ｃａ２＋指示薬、Ｆｕｒａ−２ＡＭのローデイングのためにハンクス緩衝化生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）に再懸濁した。ほぼ１０６細胞／ｍｌの細胞懸濁液を２μＭ  Ｆｕｒａ−２ＡＭとともに約２５℃で３０分間インキュベートした。非ロードのＦｕｒａ−２ＡＭをＨＢＢＳ中２回の遠心分離により除去し、磁気撹拌装置と温度調節キュベット・ホルダーを取り付けた分光蛍光計（日立  Ｆ−２０００）へ最終懸濁液を移した。３７℃への平衡化の後で、細胞内Ｃａ２＋可動化の測定のために本発明の化合物を加えた。励起及び放射の波長は、それぞれ３４０及び５１０ｎｍであった。
【０１５７】
Ｂ．in vivo のＧＨ放出／抑制
当該技術分野でよく知られているように、成長ホルモン（ＧＨ）の放出を in vivo で刺激するか又は抑制する能力を化合物について試験することができる（例えば、Deghenghi, R., et al., Life Sciences 54, 1321-1328 (1994)；国際特許出願番号ＷＯ０２／０８２５０を参照のこと）。従って、例えば、ＧＨ放出を in vivo で刺激する化合物の能力を確かめるには、化合物を例えば３００ｍｇ／ｋｇの用量で１０日齢のラットに皮下注射することができる。例えば、注射の１５分後に循環ＧＨを定量して、溶媒対照を注射したラットのＧＨレベルと比較することができる。
【０１５８】
同様に、グレリン誘発性のＧＨ分泌に in vivo で拮抗する能力を化合物について試験することができる。従って、化合物を例えば３００ｍｇ／ｋｇの用量でグレリンと一緒に１０日齢のラットに皮下注射することができる。やはり、例えば注射の１５分後に循環ＧＨを定量して、グレリン単独を注射したラットのＧＨレベルと比較することができる。
【０１５９】
投与
本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られた技術とともに本明細書に提供するガイダンスを使用して、製剤化して被検者へ投与することができる。好ましい投与経路は、化合物の有効量が標的に達することを確実にする。医薬投与のガイダンス全般は、例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、Gennaro 監修、マック・パブリッシング（１９９０）及び「現代の医薬品（Modern Pharmaceuticals）」第２版、Banker and Rhodes 監修、マーセル・デッカー社（１９９０）に提供され、そのいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
本発明の化合物は、酸性塩でも塩基性塩でも調製可能である。製剤的に許容される塩（水溶性、脂溶性又は分散性の生成物の形態で）には、例えば、無機又は有機の酸又は塩基より形成される、慣用の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩のような酸付加塩；並びに、アンモニウム縁、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、アルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩といった塩基性の塩が含まれる。
【０１６１】
本発明の化合物は、経口、経鼻、注射による、経皮、及び経粘膜が含まれる様々な経路を使用して投与することができる。懸濁液剤として経口投与される有効成分は、医薬製剤化の当該技術分野でよく知られた技術に従って調製することができて、バルク構成用の微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び甘味剤／芳香剤を含有してよい。即時放出錠剤として、上記の組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖、及び／又は他の賦形剤、結合剤、膨張剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有する場合がある。
【０１６２】
経鼻エアゾール又は吸入により投与される製剤は、例えば、ベンジルアルコールや他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤を利用し、フルオロカーボンを利用する、及び／又は他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水の溶液として調製することができる。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下、咬合を伴うか又は伴わない局所、又は筋肉内の形態で投与してよい。注射により投与するとき、リンゲル液又は等張塩化ナトリウム溶液のような好適な無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、又は合成モノ若しくはジグリセリドが含まれる無菌のブランド脂肪油とオレイン酸が含まれる脂肪酸のような好適な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用して、注射可能な溶液剤又は懸濁液剤を製剤化することができる。
【０１６４】
好適な投薬方式は、好ましくは、投薬される被検者のタイプ；被検者の年齢、体重、性別及び医学的状態；投与の経路；被検者の腎及び肝機能；所望される効果；並びに、利用する特別な化合物が含まれる、当該技術分野でよく知られた因子を考慮して決定する。
【０１６５】
毒性のない効力を生じる範囲内の薬物濃度を達成するときの最適な精度には、薬物の標的部位へのアベイラビリティの動態に基づいた治療方式が必要とされる。このことは、薬物の分布、平衡化、及び消失に関する考察を伴う。被検者への１日用量は、被検者につき１日あたり０．０１ｍｇと１，０００ｍｇの間であると予測される。
【０１６６】
本発明の化合物は、キットで提供することができる。そのようなキットは、典型的には、活性化合物を投与用の剤形で含有する。剤形は、１日以上のクールの間に１日１〜６回といった規則的な間隔の間に被検者へ投与するときに所望される効果が得られるように、十分量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、所望の影響を達成するための剤形の使用と特定の期間にわたり服用すべき剤形の量を指示する説明書を含有する。
【０１６７】
本発明を例示的なやり方で記載してきたが、使用してきた用語は、限定ではなく説明のための言葉であることを企図していると理解されたい。明らかに、上記の教示に照らして、本発明の多くの修飾及び変更が可能である。故に、本発明は、具体的に記載される以外は、付帯の特許請求の範囲内で実施可能であると理解されたい。
【０１６８】
本明細書において言及した特許及び学術文献は、当業者に利用可能である知識を代表するものである。本明細書に引用したすべての特許、特許公開公報、及び他の公表物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
他の態様
本発明をその詳細な説明に関連して記載したが、上述の記載は本発明を例示することを企図していて、その範囲を制限することを企図せず、本発明は、付帯の特許請求の範囲により規定されると理解されたい。他の側面、利点、及び修飾もこの特許請求の範囲内にある。
【配列表】
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