(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）テトラヒドロフラン及びトルエン、又は、（ii）テトラヒドロフラン及びキシレンの存在下、式（１）
【化１】
0004260241.tif 000021
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドの、（i）テトラヒドロフラン溶液、（ii）テトラヒドロフラン及びトルエン溶液、又は、（iii）テトラヒドロフラン及びキシレン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【化２】
0004260241.tif 000022
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【請求項２】
テトラヒドロフランの存在下、式（１）
【化３】
0004260241.tif 000023
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドの、（i）テトラヒドロフラン及びトルエン溶液、又は、（ii）テトラヒドロフラン及びキシレン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【化４】
0004260241.tif 000024
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品中間体として有用なイミダゾール誘導体の製造法に関する。更に詳しくは、ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール誘導体からグリニヤール反応により、優れたアンジオテンシンII拮抗作用及び血圧降下作用等を有する、ビフェニルメチルイミダゾール誘導体の中間体として有用な、ヒドロキシメチルエチルイミダゾール誘導体を製造する分野に利用することが出来る。
【０００２】
【従来の技術】
従来、式（１）
【０００３】
【化３】
0004260241.tif 000002
【０００４】
で示される、ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール誘導体、即ち２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール〔或いは「２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチル」ともいう〕から、式（２）
【０００５】
【化４】
0004260241.tif 000003
【０００６】
で示される、ヒドロキシメチルエチルイミダゾール誘導体、即ち２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール〔或いは４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル」ともいう〕を製造する方法としては、式（１）
【０００７】
【化５】
0004260241.tif 000004
【０００８】
で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールをメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液と反応させる方法（特公平７−１２１９１８号）がある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この従来技術では転換率が悪く、分離精製に手間がかかるため純度及び収率が余り満足すべきものではなく、工業的製法としては有利な方法とはいえなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、かかる観点から、目的化合物である前記式（２）のメチルヒドロキシエチルイミダゾール誘導体を、高純度、高収率で製造できる工業的製造法を鋭意研究した結果、
テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式（１）
【００１１】
【化６】
0004260241.tif 000005
【００１２】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することにより、式（２）
【００１３】
【化７】
0004260241.tif 000006
【００１４】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールを製造する方法を見出し本発明を完成した。
【００１５】
本発明の特徴は、従来技術中のメチルマグネシウムブロミドを、本発明では、メチルマグネシウムクロリドに代え、更に溶媒としてテトラヒドロフランばかりではなく、テトラヒドロフランと芳香族系溶媒との混合溶媒も使用出来るようにした点である。グリニヤール試薬のメチルマグネシウムブロミドを、メチルマグネシウムクロリドに代えることは僅かな相違のように思われるが、この変更により、従来技術の問題点、即ち転換率が悪く、分離精製に手間がかかるため、純度及び収率が低い等の問題点を、予想しなかったほど格段に改善出来ることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１６】
本発明で使用される芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられるが、最も好ましい例としては、反応性、取り扱い易さの面等からトルエンが挙げられる。
【００１７】
テトラヒドロフランと芳香族系溶媒は、テトラヒドロフラン単独で或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒を併用することが出来、併用する場合の割合は特に限定されないが、通常、テトラヒドロフランを芳香族系溶媒よりも等量（容量）以上使用する方がよく、さらに好ましくは、テトラヒドロフラン：芳香族系溶媒の割合（容量）が２：１〜４：１である。
【００１８】
メチルマグネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液からなるグリニヤール試薬溶液の調製法は、従来公知の方法で行うことが出来、例えば、容器中に、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒とマグネシウムを入れ、マグネシウムの表面を活性化するために有効な、少量のヨウ素、ヨウ化メチル或いはジブロムエタン等を添加し、マグネシウムを活性化させる。
【００１９】
次いでテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒を添加、希釈し、液温を２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃に維持し、そこへ塩化メチルをマグネシウムに対して１．０倍当量以上吹き込むと、マグネシウムは消失し、メチルマグネシウムクロリドのグリニヤール試薬溶液が得られる。
【００２０】
本発明の方法を更に詳細に説明すると、先に調製したメチルマグネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液に、前記式（１）で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールのテトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液を添加し、液温５〜３０℃、好ましくは１０〜２０℃で反応させる。その際のグリニヤール試薬の量は、式（１）の２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールに対して３．０倍当量以上、好ましくは３．５〜５．０倍当量であればよい。又、テトラヒドロフラン或いはテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の総量は、式（１）で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールに対して、８〜１１倍重量であればよい。また、加水分解する方法としては、水又はｐＨ７以上のアルカリ性水溶液、例えば塩化アンモニウム水溶液又は水酸化アンモニウム水溶液等のアンモニウム水溶液を用いることが出来るが、アンモニウム水溶液のような弱アルカリ性水溶液の方が好ましい。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の実施に当たっては、以下の実施態様を挙げることが出来る。
【００２２】
（１）テトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式（１）
【００２３】
【化８】
0004260241.tif 000007
【００２４】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００２５】
【化９】
0004260241.tif 000008
【００２６】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００２７】
（２）テトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒の存在下、式（１）
【００２８】
【化１０】
0004260241.tif 000009
【００２９】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００３０】
【化１１】
0004260241.tif 000010
【００３１】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００３２】
（３）テトラヒドロフランの存在下、式（１）
【００３３】
【化１２】
0004260241.tif 000011
【００３４】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン及び芳香族系溶媒溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００３５】
【化１３】
0004260241.tif 000012
【００３６】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００３７】
（４）テトラヒドロフランの存在下、式（１）
【００３８】
【化１４】
0004260241.tif 000013
【００３９】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００４０】
【化１５】
0004260241.tif 000014
【００４１】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００４２】
（５）テトラヒドロフラン：芳香族系溶媒が２：１〜４：１の存在下、式（１）
【００４３】
【化１６】
0004260241.tif 000015
【００４４】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン：芳香族系溶媒が２：１〜４：１の溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００４５】
【化１７】
0004260241.tif 000016
【００４６】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００４７】
（６）テトラヒドロフラン：芳香族系溶媒が２：１〜４：１の存在下、式（１）
【００４８】
【化１８】
0004260241.tif 000017
【００４９】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００５０】
【化１９】
0004260241.tif 000018
【００５１】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００５２】
（７）テトラヒドロフランの存在下、式（１）
【００５３】
【化２０】
0004260241.tif 000019
【００５４】
で示される、２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾールと、メチルマグネシウムクロリドの、テトラヒドロフラン：芳香族系溶媒が２：１〜４：１であるグリニヤール試薬溶液とを反応させた後、加水分解することを特徴とする、式（２）
【００５５】
【化２１】
0004260241.tif 000020
【００５６】
で示される、２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾールの製造法。
【００５７】
これらの実態態様の中、好ましい実態態様としては、（１）〜（３）及び（５）〜（７）を挙げる事が出来、もっとも好ましくは（１）及び（５）を挙げることが出来る。
【００５８】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００５９】
［実施例１］
窒素置換した４ツ口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン２７６．７ｇとトルエン１３７．６ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１２２．４ｇとトルエン５２．４ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８ｇに添加し加水分解する。有機層を水洗し、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール６３ｇ（純度９７．５％，収率９３．０％）を得た。
【００６０】
［実施例２］
窒素置換した４ツ口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン２７６．７ｇとトルエン１３７．６ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８ｇに添加し、加水分解する。トルエン５００ｍｌで抽出した有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール６２ｇ（純度９８．０％，収率９２．０％）を得た。
【００６１】
［実施例３］
窒素置換した４ツ口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン４１４．３ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１２２．４ｇとトルエン５２．４ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬溶液に、１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８ｇに添加し、加水分解する。有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール６１ｇ（純度９８．５％，収率９１．０％）を得た。
【００６２】
［実施例４］
窒素置換した４ツ口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。次にテトラヒドロフラン４１４．３ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら塩化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込みグリニヤール試薬溶液を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を予め調製したグリニヤール試薬溶液に１５〜２０℃で添加し１５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１，０６８ｇに添加し加水分解する。トルエン５００ｍｌで抽出した有機層を水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール５６ｇ（純度９５．０％，収率８０．０％）を得た。
【００６３】
［比較例１］  （メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を使用する従来法）窒素置換した４ツ口フラスコにマグネシウム３０．２ｇ、テトラヒドロフラン４５．３ｇを仕込み、更にヨウ化メチル０．２ｇを加え、５０℃までゆっくり加熱し反応をスタートさせ、マグネシウムを活性化させる。
【００６４】
次にテトラヒドロフラン４１４．３ｇを添加し希釈する。液温を４０℃に保ちながら臭化メチルガスを１２５ｍｌ／分の速度で合計３０Ｌを吹き込み、グリニヤール試薬を調製する。このときマグネシウムはほとんど消失する。２−ｎ−プロピル−４，５−ビス（エトキシカルボニル）イミダゾール６９．９ｇをテトラヒドロフラン１７４．８ｇに溶解した液を、予め調製したグリニヤール試薬に１５〜２０℃で添加し、１５分間反応させる。得られた反応液を２０％塩化アンモニウム水溶液１０６８ｇに添加し加水分解する。トルエン５００ｍｌで抽出した有機層を、水洗、濃縮、再結晶し、濾過、洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−イミダゾール４４ｇ（純度７５．０％，収率５０．０％）を得た。この結果、転換率が悪く、分離精製に手間どり、純度及び収率が低くなった。
【００６５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、転換率がよく、分離精製に手間どることなく、目的化合物を高純度、高収率で工業的に得る事が出来る。