(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は式（II）：
【化１】
0004326614.tif 000008
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノを表すか；あるいはＲ1及びＲ2は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合置換ベンゼン環、トリメチレン、テトラメチレン、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基又は式（ａ）：
【化２】
0004326614.tif 000009
の系を表し；Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノを表し；Ｒ4は、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを表し；Ｙは、ＣＲ7Ｒ8、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ1-8−アルキルを表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；ｎは、０又は１を表し；Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立して、水素又はＣ1-8−アルキルを表す）の化合物の製造方法であって、
一工程で、一般式（Ｉａ）又は（IIａ）：
【化３】
0004326614.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、上記意味を有する）の化合物を；
ａ）有機溶媒中において、−７０℃〜２０℃で、
ａ−１）式（ｂ１）又は（ｂ２）：
【化４】
0004326614.tif 000011
〔式中、Ｒ9は、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル又はフェニルを表し；Ｒ10は、Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを表し；Ｒ11及びＲ12は、同一の又は異なったＣ1-8−アルキル基を表し；Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、水素又はＣ1-8−アルコキシを表すか；あるいはＲ13は、水素又はＣ1-8−アルキルを表し、かつ、Ｒ14は、ＯＷを表すか；あるいはＲ13及びＲ14は、一緒になって、式（ｃ）〜（ｅ）：
【化５】
0004326614.tif 000012
（式中、Ｒ15は、Ｃ1-8−アルキルを表し；Ｒ16及びＲ17は、水素又は同一の若しくは異なったＣ1-8−アルキルを表し；及びＷは、リチウム、Ｍｇクロリド基、Ｍｇブロミド基若しくはＭｇヨーデイド基、又はマグネシウムアミド基を表す）のケタール基を表す〕の化合物０．５〜３当量と反応させるか；又は
ａ−２）Ｃ1-8−アルキルリチウム又はアリールリチウム溶液の存在下にて、触媒量の上記定義の式（ｂ１）又は（ｂ２）の化合物の１つと反応させるか；あるいは、
ａ−３）Ｃ1-8−アルキルリチウム又はアリールリチウム溶液と反応させ（ただし、ａ−３）における式（Ｉａ）又は（IIａ）の化合物は、Ｒ4が、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである化合物とする）；
ｂ）酸化力のある金属塩又は金属塩錯体０．５〜３当量を、−７０℃〜２０℃の温度範囲内で、工程ａ）で得られた混合物に加えて、式（Ｉ）又は（II）の化合物のラセミ体を得；
ｃ）所望ならば、ラセミ化合物の分割を行い、及び
ｄ）工程ｂ）又はｃ）で得られたビスホスホナートをビスホスフィンオキシドに変換させる方法。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノを表すか；あるいはＲ1及びＲ2は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合置換ベンゼン環、テトラメチレン基又は式（ａ）：
【化６】
0004326614.tif 000013
（式中、Ｒ6、Ｙ、Ｚ及びｎは、上記定義のとおり）の系を表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
テトラヒドロフラン中の式（Ｉａ）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムテトラメチルピぺリジド１〜１．５当量と−３０℃〜０℃で反応させ、ＦｅＣｌ3１〜２当量を、得られた懸濁液に−３０℃〜２０℃で加える、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
テトラヒドロフラン中の式（Ｉｂ）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムテトラメチルピぺリジド１〜１．５当量と反応させ、ＦｅＣｌ3１〜２当量を、得られた懸濁液に−３０℃で加える、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビスホスフィンオキシド化合物及びビスホスフィン配位子の製造用の中間体としてのビスホスホナートの新規な製造方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）又は（II）：
【０００３】
【化７】
0004326614.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノを表すか；あるいはＲ1及びＲ2は、一緒になって、縮合ベンゼン環、縮合置換ベンゼン環、トリメチレン、テトラメチレン、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ基又は式（ａ）：
【０００５】
【化８】
0004326614.tif 000003
【０００６】
の系を表し；Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ハロゲン又はジ−Ｃ1-8−アルキルアミノを表し；Ｒ4は、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを表し；Ｙは、ＣＲ7Ｒ8、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ1-8−アルキルを表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；ｎは、０又は１を表し；Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立して、水素又はＣ1-8−アルキルを表す）の化合物の製造方法に関する。
【０００７】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）及び（II）のビスホスホナート又はビスホスフィンオキシド化合物の既知の製造方法は、２工程方法である。第１工程において、以下に示す式（Ｉａ）及び（IIａ）の化合物は、約−７０℃でリチウムジアルキルアミドの存在下にて、ヨウ素又は臭素を用いて対応するヨウ化物又は臭化物に変換される。例えば、Ｎ−ヨード−又はブロモ−スクシン−アミド、１−ヨード−２−クロロエタン、１，２−ジブロモメタンなどのようなヨウ素又は臭素を生ずる試薬を、ヨウ素又は臭素の代わりに使用もできる。
【０００８】
式（Ｉａ）及び（IIａ）（式中、Ｒ4は、Ｃ1-8−アルキル又はフェノキシを表す）の出発物質は、触媒量のアミン、例えば、ジイソプロピルアミンの存在下にて、アルキルリチウム溶液、好ましくはブチルリチウム又はsec−ブチルリチウム溶液と反応させることもできる。所望ならば、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンのような付加的なtert−アミンを加える。
【０００９】
式（Ｉａ）及び（IIａ）（式中、Ｒ4は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを表す）の出発物質は、アリールリチウム溶液、好ましくはフェニルリチウム、又はアルキルリチウム溶液、好ましくはtert−ブチルリチウム溶液と反応させることもできる。
【００１０】
第２工程において、ハロゲン化物アリールは、１１０℃〜２００℃で銅（０）の存在下にてビアリール化合物に変換される（ウルマンカップリング）。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
この２工程方法は、工業的規模で実行するにはあまり適切ではない。第１工程は、低温で行わなければならずかつ約７０％の収率でハロゲン化アリールを生成する。生じる副生成物の沈殿は、困難を生じさせる。他方、第２工程は、高温で行わなければならずかつ化学量論量の銅を必要とし、ウルマンカップリングは生態学的観点からも好ましくない。
【００１２】
本発明の目的は、ビスホスフィンオキシド化合物及びビスホスホナートの改良された製造方法を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
その目的は、一段階方法で、一般式（Ｉａ）又は（IIａ）：
【００１４】
【化９】
0004326614.tif 000004
【００１５】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＸは、上記意味を有し、及び、Ｒ4は、Ｃ1-8−アルコキシ、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを表す）の化合物を、ａ）有機溶媒中において、−７０℃〜２０℃で、好ましくは−３０℃〜０℃で、
ａ−１）式（ｂ１）又は（ｂ２）：
【００１６】
【化１０】
0004326614.tif 000005
【００１７】
〔式中、Ｒ9は、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル又はフェニルを表し；Ｒ10は、Ｃ1-8−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを表し；Ｒ11及びＲ12は、同一の又は異なったＣ1-8−アルキル基を表し；Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して水素又はＣ1-8−アルコキシを表すか；あるいはＲ13は、水素又はＣ1-8−アルキル及びＲ14は、ＯＷを表すか；あるいはＲ13及びＲ14は、一緒になって、式（ｃ）〜（ｅ）：
【００１８】
【化１１】
0004326614.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ15は、Ｃ1-8−アルキルを表し；Ｒ16及びＲ17は、水素又は同じか若しくは異なったＣ1-8−アルキルを表し；及びＷは、リチウム、Ｍｇクロリド基、Ｍｇブロミド基若しくはＭｇヨーデイド基、又はマグネシウムアミド基を表す）のケタール基を表す〕の化合物０．５〜３当量、好ましくは０．９〜１．２当量と反応させるか；又は
ａ−２）Ｃ1-8−アルキルリチウム又はアリールリチウム溶液の存在下にて、場合により補助剤のアミンの添加と共に、触媒量の式（ｂ１）又は（ｂ２）の上記定義の化合物の１つと反応させるか；あるいは、
ａ−３）式（Ｉａ）又は（IIａ）（式中、Ｒ4は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールを表す）の化合物を、Ｃ1-8−アルキルリチウム又はアリールリチウム溶液と、好ましくはtert−ブチルリチウム又はフェニルリチウム溶液と反応させ；
ｂ）酸化力のある金属塩又は金属塩錯体０．５〜３当量、好ましくは１〜１．５当量を、−７０℃〜２０℃、好ましくは−３０℃〜２０℃の温度範囲内で、工程ａで得られた混合物に加え、式（Ｉ）又は（II）の化合物のラセミ体を得；
ｃ）所望ならば、ラセミ化合物の分割を行い、及び
ｄ）工程ｂ）又はｃ）で得られたビスホスホナートをビスホスフィンオキシドに変換させる方法により達成される。
【００２０】
【発明の実施の態様】
「ハロゲン」なる用語は、置換基としてフッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含み、塩素、臭素又はヨウ素が好ましい。
【００２１】
「Ｃ1-8−アルキル」なる用語は、本発明の範囲においては、１〜８個の炭素原子を有する炭化水素、即ち直鎖状又は分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、tert−ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを表す。
【００２２】
「Ｃ1-8−アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して結合された上記定義のＣ1-8−アルキルを表す。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどを、例として挙げることができる。
【００２３】
「ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ」なる用語は、同一か若しくは異なっているか又はピロリジン、ピペリジン若しくはモルホリンのような環を形成できる２個のＣ1−Ｃ8アルキル基で置換されたアミンを表す。
【００２４】
「置換フェニル」、「置換フェニルオキシ」又は「置換ナフチル」なる用語は、本発明の範囲においては、モノ−又は多−置換フェニル、フェノキシ若しくはナフチルをも表す。
【００２５】
「置換ベンジルオキシ」なる用語は、置換フェニルメチルオキシを表す。
【００２６】
「縮合置換ベンゼン環」なる用語は、１以上の置換基を有していてもよい縮合ベンゼン環を表す。
【００２７】
フェニル、フェノキシ、ナフチル又はベンジルオキシ残基と同様に縮合ベンゼン環に適切な置換基は、ハロゲン、Ｃ1-8−アルキル、好ましくはメチル、Ｃ1-8−アルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−Ｃ1-8−アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ、トリアルキルシリル、好ましくはトリメチルシリル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルなどである。
【００２８】
「ヘテロアリール」なる用語は、本発明の範囲においては、窒素、酸素及び硫黄の群から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を有する５−及び／又は６−員芳香族の残基を表す。縮合ベンゼン環を有するヘテロ芳香族は、同様に含まれる。ピリジン、ピリミジン、キノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピロールなどを例として挙げることができる。
【００２９】
「置換ヘテロアリール」なる用語は、本発明の範囲においては、Ｃ1-8−アルキル又はＣ1-8−アルコキシでモノ−又は多−置換されたヘテロアリールを表す。
【００３０】
適切な有機溶媒は、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００３１】
「Ｃ1-8−アルキルリチウム」なる用語は、好ましくはブチルリチウム即ちsec−ブチルリチウムを表す。
【００３２】
「アリールリチウム」なる用語は、好ましくはフェニルリチウムを表す。
【００３３】
「酸化力のある金属塩又は金属塩錯体」なる用語は、本発明の範囲においては、例えば、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、銀、金、ルテニウム若しくはモリブデンなどの遷移金属の塩、又は、例えば、錯体配位子との該金属の錯体を表す（例えば、溶媒と共に）。塩としては、通常の塩、例えば、塩化物、臭化物及びヨウ化物のようなハロゲン化物；例えば、酢酸塩、アセチルアセトナートのようなカルボン酸塩が考慮される。Ｆｅ(III）アセチルアセトナート、ＦｅＣｌ3XＴＨＦ、ＦｅＣｌ3X２ＤＭＳＯ、〔Ｆｅ（ＤＭＦ)6〕Ｃｌ2、〔ＦｅＣｌ4-〕ＮＥｔ4+、ＣｕＣｌ2、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4を例として挙げることができる。Ｆｅ(III)塩及びＣｕ(II)塩は、好ましい金属塩である。ＦｅＣｌ3は、特に好ましい。
【００３４】
式（ｂ１）又は（ｂ２）のＬｉ化合物は、既知の方法、例えば、テトラヒドロフランのような有機溶媒中のジアルキルアミン又はテトラアルキルピペリジンを、保護ガス雰囲気（例えば、アルゴン中）下の適切な反応管中に入れ、０℃未満の温度に冷却しながら、アルキルリチウム溶液、例えば、ヘキサン中のブチルリチウムを滴下することにより製造できる。このようにして得られたリチウムジアルキルアミド又はリチウムテトラアルキルピペリジド溶液は、本発明に従う方法の工程ａ）で使用される。
【００３５】
式（ｂ１）又は（ｂ２）のＭｇ化合物は、アルキルリチウム溶液を用いる代わりに、アルキルマグネシウムハロゲン化物溶液、例えば、臭化メチル−又は臭化エチル−マグネシウム溶液を用いて同様に製造できる。反応は、０〜６５℃で行われる。
【００３６】
Ｍｇ−有機化合物は、例えば、二臭化マグネシウムを用いてＬｉ−有機化合物の金属交換反応によって製造もできる。Ｗがマグネシウムアミドを表すＭｇ−有機化合物は、約０〜６５℃で、ジアルキルマグネシウム溶液、例えば、テトラヒドロフランのような有機溶媒中のジブチルマグネシウムと反応させることによりジアルキルアミン又はテトラアルキルピペリジンから製造できる。
【００３７】
式（Ｉａ）の化合物は、一般に既知の方法に従って、例えば、式（Ｉａa）：
【００３８】
【化１２】
0004326614.tif 000007
【００３９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記意味を有する）の化合物をテトラヒドロフラン中に溶解し、保護ガス雰囲気（例えば、アルゴン）下でその溶液をテトラヒドロフラン中のマグネシウム懸濁液に加えるか又はそれをヘキサン中のリチウム溶液と反応させることにより製造できる。Ｃｌ−Ｐ（−Ｒ4)2（式中、Ｒ4は、上記意味を有する）の添加及び次のＨ2Ｏ2を用いた酸化後、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【００４０】
Ｃｌ−Ｐ（−Ｒ4)2の代わりに、Ｃｌ−Ｐ（Ｏ）（−Ｒ4)2を使用することもでき、この場合に酸化は不必要である。Ｒ4がＣ1-8−アルコキシ又はフェノキシの場合には、Ｃｌ−Ｐ（Ｏ）（−Ｒ4)2を用いる反応を行うことが好ましい。
【００４１】
Ｒ4がＣ1-8−アルコキシである式（Ｉ）の化合物を製造するために、式（Ｉａa）の化合物は、触媒量のＰｄ若しくはＮｉ塩又はそれらの錯体の存在下にて、例えば、ＰｄＣｌ3又はＮｉＣｌ2の存在下にて、Ｐ（Ｏ−Ｃ1-8−アルキル)3と直接反応させることもできる。
【００４２】
式（Ｉｂ）の化合物は、既知の方法に従って、例えば、−７０℃〜−１０℃で、テトラヒドロフラン中のベンゾチオフェン又は置換ベンゾチオフェンを、ヘキサン中のブチルリチウム溶液に滴下することにより製造することもできる。Ｃｌ−Ｐ（−Ｒ4)2を用いる反応及びＨ2Ｏ2を用いる酸化により、式（Ｉｂ）の化合物を生成する。また式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物の製造と同様にしてＣｌ−Ｐ（Ｏ）（−Ｒ4)2又はＰ（Ｏ−Ｃ1-8−アルキル)3と反応させることにより製造できる。
【００４３】
式（Ｉ）及び（II）のリン化合物は、ラセミ形態ばかりでなく、光学活性形態でも存在できる。
【００４４】
（ＲＳ）形態で表される式（Ｉ）及び（II）の化合物のラセミ化合物の分割は、既知の方法、例えば、（−）−若しくは（＋）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴ）又は（−）−若しくは（＋）−Ｏ，Ｏ′−ジ−ｐ−トリル酒石酸（ＤＴＴ）を用いて行うことができる。これは、不活性有機溶媒中において約０℃〜約６０℃の温度で好都合に行われる。ここで溶媒としては、特にクロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メタノール又はエタノールのようなアルコールなどばかりでなくそれらの混合物も挙げることができる。
【００４５】
次いでこのようにして得られた（−）−又は（＋）−ＤＢＴ又はＤＴＴを有する式（Ｉ）又は（II）の化合物の付加物は、無機塩基を用いて処理でき、それぞれ式（Ｉ）又は（II）の化合物の（Ｒ）又は（Ｓ）形態に遊離される。
【００４６】
ラセミ化合物の分割は、例えば、Helvetica Chimica Acta Vol.74(1991) p.370以下に記載されている。
【００４７】
Ｒ4がＣ1-8−アルコキシを表す化合物である式（Ｉ）又は（II）のビスホスホナート化合物は、最初に、例えば、ＳＯＣｌ2と反応させることにより対応するビス（ホスホン酸ジクロリド）に変換し、次いでフェニル−、置換フェニル−、ナフチル−、置換ナフチル−、ヘテロアリール−、置換ヘテロアリール−、Ｃ1-8−アルキル−若しくはＣ3-7−シクロアルキル−グリニャール化合物、例えば、塩化フェニルマグネシウム、又はリチウム化合物と反応させて、対応するビスホスフィンオキシドを得る。反応は、ラセミ化合物の分割の前後に行うことができるが、しかし、ラセミ化合物の分割後に行うことが好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）又は（II）の化合物は、ジホスフィン配位子の製造において重要な中間体である。これらは、とりわけ不斉水素化における触媒として有用である遷移金属、特にルテニウム、ロジウム又はイリジウムのようなVIII族の金属を有する錯体の重要な構成要素でもある。遷移金属を有するジホスフィン配位子の錯体と同様に不斉水素化のためのそれらの使用は、既知であり、例えば、米国特許第５，４３０，１９１号に記載されている。
【００４９】
ラセミ形態又は（Ｒ）若しくは（Ｓ）形態で存在し、Ｒ4がＣ1-8−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを表す式（Ｉ）又は（II）のビスホスフィンオキシド化合物の還元は、それ自体既知の方法、例えば、Helvetica Chimica Acta Vol.74(1991) p.370以下に記載されたような方法で行うことができる。これは、例えば、沸騰キシレンのような芳香族炭化水素中で、又はアセトニトリル中などでも、シラン、例えば、トリクロロシランを使用して、好都合には、例えば、トリエチルアミン、又は好ましくはトリブチルアミンのような補助剤の塩基の存在下にて行うことができる。所望ならば、この還元は、加圧下のオートクレーブ中で行うことができる。
【００５０】
以下の例は、本発明を説明するが、それに限定されるものではない。これらの例において、用いられる略語は、以下の意味を有する：
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ                      核磁気共鳴分光学
ＲＶ                        回転エバポレータ
ＲＴ                        室温
ＨＶ                        高真空：０．１ミリバール
ＧＣ                        毛管ガスクロマトグラフィー
ｅ．ｅ．                    エナンチオマー過剰率
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ          （６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ        （６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）
ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ    （５，５′，６，６′−テトラメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）
ＴｒｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ  （４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシ−ビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）
all−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ   （４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシ−ビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシド）
ＢＩＴＩＡＮＰＯ            ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノイル）−３，３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオフェン
Ｆｅ（ａｃａｃ）            鉄（III）アセチルアセトナート
すべて温度は、摂氏温度で示される。
【００５１】
【実施例】
実施例１
式（Ｉ）（式中、Ｒ1はメトキシを表し、Ｒ2及びＲ3は水素を表し及びＲ4はフェニルを表す）の化合物（ＭＥＯＢＩＰＨＥＰＯ）の製造
ａ）冷却器、温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する滴下漏斗を備えた４．５Lの４つ口フラスコ中において、アルゴン下にて、マグネシウム３６．８ｇ（１．５９６mol）をテトラヒドロフラン２００ml中に懸濁した。激しく撹拌しながら、温度を４５〜５５℃に保持したまま、テトラヒドロフラン４００ml中に３−ブロモアニソール２９８．０ｇ（１．５９３mol）を含む溶液を、１．７５時間かけて懸濁液に滴下した。滴下完了後、得られた灰色の溶液を４０〜４５℃でさらに１時間撹拌した。反応溶液を氷浴を用いて約１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン４００ml中にｐ−クロロジフェニルホスフィン３６２ｇ（１．６４１mol）を含む溶液を用いて１時間かけて滴下して処理した。その間、氷−水浴を用いて温度を２５〜３０℃に保持した。約２５℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を氷浴を用いて１０℃に冷却した。続いて、激しく撹拌しながら、温度を最大３５℃に上げて、脱イオン水４００mlを滴下漏斗からそこへ迅速に加えた。冷却により反応温度を２５〜３０℃に保持したまま、３０％過酸化水素溶液１８０．０ｇ（１．５８７mol）を、濁った黄色がかった溶液に４５分かけて滴下した。過酸化水素の滴下完了後直ちに、反応をＴＬＣによって終了した。得られた澄んだ黄色の溶液を、飽和ＮａＳＯ3溶液１００mlを用いて２５℃で処理することにより、過酸化物は反応混合物中にもはや検出されなくなった。反応混合物の水性相を分離し、ヘプタン３００mlを用いて逆抽出した。組み合せた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液５００mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ＲＶで蒸発させた。残留物（４５９．６ｇ、９３．６％）を７０℃でトルエン８００mlに溶解し、ヘプタン８００mlを用いて処理し、ＲＴまで徐冷した。その間、結晶化が始まり、その後０℃にて１時間で完了した。母液をデカンテーションにより除去した。結晶をヘプタン３００ml中を用いて５０℃で短時間に再度熟成し、０℃で１時間放置した。次いで白色結晶を吸引しながら濾別し、３回ともヘプタン１００mlを用いて洗浄し、８０℃でＨＶ下にて３時間乾燥した。
収量は、（３−メトキシフェニル）ジフェニルホスフィンオキシド４４８．３ｇ（８８．８％）であった。
【００５２】
ｂ）冷却器、温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する滴下漏斗を備えた２．５Lの４つ口フラスコ中に、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミン４０ｇ（０．３９５mol）及びテトラヒドロフラン２５０mlを入れた。−１８℃に冷却後、撹拌しながら、温度を−１５℃以下に保持したまま、ヘキサン中にブチルリチウムを含む溶液２２０ml（０．３５２mol）を３０分かけて滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌した。温度を−１５℃以下に保持したまま、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン３５０ml中に（３−メトキシフェニル）ジフェニルホスフィンオキシド１００ｇ（０．３１６mol）を含む溶液を３０分間かけて滴下した。−２０℃にさらに１時間保持後、−１５℃に予冷した、テトラヒドロフラン４００ml中に塩化鉄（III）（無水）７２．５ｇ（０．４４７mol）からなる懸濁液を直接加えた。さらに１時間撹拌後、冷却せずに反応混合物を７０℃／１５ミリバールで濃縮した。暗褐色の油状残留物を塩化メチレン１，０００mlに溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、温度を１５℃以下に保持したまま、２５％水酸化アンモニウム溶液７５ml（１．０mol）を用いて滴下して処理した。ＲＴでさらに１時間撹拌後、得られた鉄塩の懸濁液を１６時間そのまま放置した。次いで、それを濾過し、濾過残渣を塩化メチレン１，０００mlを用いてすすいだ。褐色がかった濾液を５０℃、６００ミリバールで元の体積の約１０％に濃縮し、メタノール１５０mlを用いて処理した。ＲＶで塩化メチレンを蒸発させる間、結晶化が生起しＲＴで１６時間で完了した。結晶を吸引濾過で濾別し、メタノール５０mlを用いて３回洗浄し、ＨＶ下にて１４０℃で１時間乾燥した。収量：白色粉末として（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ８２．８ｇ（８５．３％）；ＨＰＬＣ含量１００％。
【００５３】
ｃ）冷却器、温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する滴下漏斗を備えた１．５Lの４つ口フラスコ中に、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミン７．８７ｇ（７７．７mmol）及びテトラヒドロフラン５０mlを入れた。−６０℃に冷却後、撹拌しながら、ヘキサンの１．６Mブチルリチウム溶液４３ml（３０．９mmol）を５分かけて滴下した。反応混合物を−５５℃でさらに１５分間撹拌した。温度を−７０℃以下に保持したまま、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン８０ml中に（３−メトキシフェニル）ジフェニルホスフィンオキシド２０ｇ（６４．２mmol）を含む溶液を滴下した。−７０℃でさらに２時間撹拌後、温度を−６０℃に上げたままで、鉄（III）アセチルアセトナート３１．７ｇ（８９．８mmol）の溶液を一度に加えた。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶで濃縮し、残留物を塩化メチレン１０００mlに溶解した。得られた溶液を、２N塩酸４０ml、２５％水酸化アンモニウム溶液５０ml、３N水酸化ナトリウム溶液５０mlを用いてこの順序で５回及び最後に脱イオン水２００mlを用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。油状残留物（２６ｇ）は、（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ３５％及び出発物質３１％を含んでいた。収率：４６％。
【００５４】
ｄ）１ｃ）と同様にして、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の代わりに固体形態の塩化銅（II）１２．５ｇ（９３mmol）を酸化剤として使用した。１５％の（ＲＳ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯを含有した褐色の油２１ｇを単離した。
【００５５】
実施例２
式（Ｉ）（式中、Ｒ1及びＲ2はメトキシを表し、Ｒ3は水素を表し、Ｒ4はフェニルを表す）の化合物（ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）の製造
温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する２５０mlの滴下漏斗を備えた５００mlの４つ口フラスコ中に、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミン３．５ｇ（３４．６mmol）及びテトラヒドロフラン２３mlを入れた。−1６℃に冷却後、ヘキサンの１．６Mブチルリチウム溶液１９ml（３０．４mmol）を２分間かけて滴下した。反応混合物を−１８℃でさらに１５分間撹拌した。温度を−１５℃以下に保持したまま、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン１００ml中に（３，４−ジメトキシフェニル）ジフェニルホスフィンオキシド１０ｇ（２８．８mmol）を含む溶液を滴下した。−１７℃でさらに１．５時間撹拌後、温度を１１℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）６．５ｇ（４０．１mmol）をベージュ色の懸濁液に一度に加えた。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶによって真空中にて６０℃で濃縮した。残留物を塩化メチレン２００ml及び２N塩酸４０ml中に溶解した。抽出後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いでＲＶで乾燥するまで蒸発させた。暗褐色の残留物（１１．１ｇ）を、塩化メチレン／メタノール（５〜１５％メタノール）を用いてシリカゲル３００ｇ上で濾過した。溶離液（第１画分）をＲＶで蒸発させ、６５〜７０℃で残留物（９．８ｇ）をメタノール１００ml中に溶解した。ＲＴで脱イオン水１００mlをこの溶液に滴下して、結晶化を生起させた。結晶化を４℃で一晩で完了させた。結晶を濾別し、水／エタノール（２：１）１０mlを用いて３回洗浄し、９０℃でＨＶ下にて６時間乾燥した。収量は、（ＲＳ）−（５，５′，６，６′−テトラメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）７．５ｇ（７７％）であった。
【００５６】
実施例３
式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はメトキシを表し、Ｒ4はフェニルを表す）の化合物（ＴｒｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰＯ）の製造
温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する１００mlの滴下漏斗を備えた２５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中に、アルゴン下にジイソプロピルアミン３．４ｇ（３３．８mmol）及びテトラヒドロフラン２２mlを入れた。−２０℃に冷却後、ヘキサンの１．６Mブチルリチウム溶液１８ml（２８．８mmol）を５分かけて滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１５分間撹拌した。温度を−１５℃以下に保持したまま、このリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン６０ml中に（３，４，５−トリメトキシフェニル）ジフェニルホスフィンオキシド１０ｇ（２７mmol）を含む溶液を滴下した。−２０℃でさらに１時間撹拌後、温度を２０℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）６．３ｇ（３８．９mmol）を暗褐色の懸濁液に加えた。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶで真空中にて６０℃で濃縮した。残留物を塩化メチレン１００ml中に溶解した。激しく撹拌しながら、２５％水酸化アンモニウム溶液６ml及び硫酸マグネシウム６ｇを得られた溶液に加えた。さらに１５分間撹拌後、褐色の沈殿物を濾別し、塩化メチレン約５０mlを用いて洗浄した。濾液をＲＶで乾燥するまで蒸発させ、トルエン／ジエチルエーテル／メタノール（７／２／１）を用いてシリカゲル５０ｇ上で濾過した。溶媒を蒸発後、残留物を塩化メチレンに溶解し、トルエンを用いて処理した。溶液をＲＶで濃縮して、結晶化を生起させた。結晶を吸引しながら濾別し、トルエンを用いて処理し、ＨＶ下で乾燥した。収量は、（ＲＳ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）６．５ｇ（６５％）であった。
【００５７】
実施例４
式（Ｉ）（式中、Ｒ1はメトキシを表し、Ｒ2及びＲ3は水素を表し、Ｒ4はエトキシを表す）の化合物の製造
ａ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する１００mlの滴下漏斗を備えた２５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中に、アルゴン下にて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン６．６ｇ（４７mmol）及びテトラヒドロフラン３０mlを入れた。−１７℃に冷却後、ヘキサンの１．６Mブチルリチウム溶液２７ml（４３．２mmol）を２分間かけて滴下した。反応混合物を−１７℃でさらに１５分間撹拌した。温度を−１５℃以下に保持したまま、このリチウムテトラメチルピペリジン溶液に、テトラヒドロフラン４０ml中にジエチル３−メトキシフェニルホスホナート１０ｇ（４０．８mmol）を含む溶液を滴下した。−２０℃でさらに１．５時間撹拌後、温度を１０℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）８．６ｇ（５３mmol）を暗褐色の反応溶液に一度に加えた。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物をＲＶで真空中にて６０℃で濃縮した。残留物を塩化メチレン１００ml中に溶解し、２N塩酸５０mlを用いて３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いでＲＶで乾燥するまで蒸発させた。残留物（７．８ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル３０mlに溶解し、ヘキサン２０mlを用いて希釈して、結晶化を生起させた。結晶を吸引しながら濾別し、ヘキサンを用いて洗浄し、ＨＶ下で乾燥した。収量は、（ＲＳ）−（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）４．１ｇ（４１％）であった。融点：１４６．８℃。
【００５８】
ｂ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する１００mlの滴下漏斗を備えた２５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中で、温度を−６５℃に保持したまま、シクロヘキサンの１．３Msec−ブチルリチウム溶液３６ml（４６．８mmol）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルジアミン１７．６ml（１１７mmol）中にジエチル３−メトキシフェニルホスホナート１０ｇ（４０．８mmol）及びテトラヒドロフラン５０ml中にジイソプロピルアミン０．０６ml（０．４２mmol）を含む溶液に滴下した。さらに１．５時間撹拌後、温度を５℃に上げて、塩化鉄（III）（無水）８．６ｇ（５３mmol）をオレンジ色に乳濁した反応溶液に一度に加えた。ＲＴでさらに１６時間撹拌後、反応混合物を４ａ）の条件のもとで処理した。収量は、（ＲＳ）−（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）５．５ｇ（５５％）であった。融点：１４６℃。
【００５９】
実施例５
式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はメトキシを表し、Ｒ4はメトキシで３置換されたフェニルを表す）の化合物の製造及び次のラセミ化合物の分割（all−ＭＥＯＢＩＰＨＥＰＯ）
ａ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する２５０mlの滴下漏斗を備えた７５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中で、温度を３５℃以上に上げないようにして、３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン８５ｇ（０．３４４mmol）を、テトラヒドロフラン５０ml中にマグネシウム９．２ｇ（０．３７８mol）からなる懸濁液に、４０分間かけてアルゴン下に滴下した。得られた灰色の溶液を３５℃でさらに１時間撹拌した。１０℃に冷却後、温度が１５℃を超えないようにして、テトラヒドロフラン５０ml中の三塩化リン１４．２ｇ（０．１１５mol）を、５０分間かけて滴下した。灰色の懸濁液をＲＴで一晩撹拌し、次いで温度を最大４０℃に上げて、飽和塩化アンモニウム溶液１００mlを用いて処理した。相を分離し、有機相を脱イオン水４００mlで２回洗浄した。水性相を合わせ、酢酸エチル３００mlを用いて再抽出した。組み合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液３００mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ＲＶによって５０℃で蒸発させた。撹拌しながら、ＲＴで黄色がかった油状の残留物をエタノール１５０mlを用いて処理して、結晶化を生起させた。０℃で３０分間撹拌後、結晶性物質を吸引しながら濾別し、エタノール３０mlを用いて３回洗浄し、ＨＶ下にて８０℃で２時間乾燥した。収量は、トリス（３，４，５−トリメトキシフェニルホスフィン）３１．６ｇ（５２％）であった。融点：１３０〜１３５℃。
【００６０】
ｂ）温度計、機械かき混ぜ機、１００mlの滴下漏斗及び冷却器を備えた５００mlの４つ口スルホネーションフラスコ中で、トリス（３，４，５−トリメトキシフェニルホスフィン）３１．６ｇ（５９．３mmol）を、塩化メチレン１００ml及びエタノール１５０mlの混合物中に溶解した。温度を１５〜２０℃に保持したまま、３０％過酸化水素６．８ｇ（６０mmol）を、得られた溶液に１５分間かけて滴下した。過酸化水素の滴下完了後直ちに、反応をＴＬＣによって終了させた。得られた反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液５mlを用いて処理することにより、過酸化物は反応混合物中からもはや検出されなくなった。反応混合物を塩化メチレン２００mlを用いて処理し、脱イオン水３００mlを用いて２回抽出した。組み合せた相を塩化メチレン３００mlを用いて再抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液３００mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、ヘキサン２００mlを用いて処理した。得られた溶液をＲＶによって５０℃／６００ミリバールで濃縮し、結晶化を生起させた。０℃で２時間撹拌後、結晶性物質を吸引しながら濾別し、ヘキサン５０mlを用いて２回洗浄し、ＨＶ下にて１００℃で２時間乾燥した。トリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシド１３．０ｇを第１の結晶として単離した。さらにトリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシド１２．７ｇを母液から第２の結晶として得た。両結晶は同一であり均質であった。トリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシドの全収量は、２５．７ｇ（７９％）であった。
【００６１】
ｃ）冷却器、機械かき混ぜ機、圧力補償機能を有する１００mlの滴下漏斗及びアルゴンガス用のヘッドピースを備えた３５０mlの４つ口フラスコ中に、テトラヒドロフラン８０mlのジイソプロピルアミン４．１ｇ（２８．９mmol）を−２０℃で入れた。撹拌しながら、ヘキサン中１．６Mブチルリチウム溶液１６ml（２５．６mmol）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１５分間撹拌した。得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、トリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンオキシド１２．７ｇ（２３．２mmol）を−２０℃で一度に加えた。得られた暗赤色の反応溶液に、トルエン２０ml及びテトラヒドロフラン１０ml中に塩化鉄(III)（無水）５．３４ｇ（３２．９mmol）を含む溶液を加えた。添加後、撹拌しながら反応溶液をＲＴに温めたままにした。次いで反応混合物をＲＶにより６０℃で蒸発させた。暗色の油状残留物を塩化メチレン２００mlに溶解し、０℃に冷却後、２５％水酸化アンモニウム溶液６ml（８０mmol）を用いて処理した。０℃で３０分間撹拌後、鉄塩を濾別し、塩化メチレン１００mlを用いてすすいだ。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物１５．３ｇを暗色の油として得た。同一の方法で同一の条件で第２の反応を行うことにより、さらに粗生成物１４．９ｇを得た。両粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／エタノール（９／１〜１／１）を用いてシリカゲル２００ｇのクロマトグラフに一緒に付した。高真空における溶媒の蒸発及び乾燥後、予備精製された生成物２．４ｇを無色の樹脂として得た。ＮＭＲにより、原料は、（ＲＳ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド７２％及びトリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ホスフィンオキシド２８％から成っていた。
【００６２】
ｄ）冷却器、２分液漏斗及びマグネチックスターラーを備えた２５０mlの丸底フラスコ中において、トリス（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ホスフィンオキシド２８％を依然として含む（ＲＳ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド２４ｇ（１７．３mmol）及び（−）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１１ｇ（３０．７mmol）を、酢酸エチル４０ml中で還流しながら短時間一緒に加熱した。撹拌しながら、混合物を一晩ＲＴに冷却したままにした。白色の結晶を吸引しながら濾別し、酢酸エチル１０mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド／（−）−ＤＢＴ付加物９ｇを得た。
【００６３】
ｄａ）（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド/（−）−ＤＢＴ付加物９ｇを、脱イオン水５０ml中に炭酸ナトリウム１ｇ（１０mmol）を含む溶液を用いて、撹拌しながら酢酸エチル５０ml中で処理した。２相を分離し、水性相を酢酸エチル２０mlを用いて抽出した。組み合せた有機相を脱イオン水５０mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ＲＶで乾燥するまで濃縮し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシドの収量は、５．９ｇ（（ＲＳ）化合物に基づいて理論量の６８％）であった。
【００６４】
ｅ）冷却器及びマグネチックスターラーを有する５００mlの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド／（−）−ＤＢＴ付加物の母液を、脱イオン水５０ml中に炭酸ナトリウム５ｇ（４７mmol）を含む溶液を用いて処理した。２相を分離し、水性相を酢酸メチル５０mlを用いて抽出した。組み合せた有機相をさらに脱イオン水５０mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾別し、ＲＶで乾燥するまで濃縮した。残留物及び酢酸エチル４０ml中の（＋）−Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１１ｇ（３０．７mmol）を還流しながら短時間加熱した。撹拌しながら、混合物を一晩ＲＴに冷却したままにした。白色結晶を吸引して濾別し、酢酸エチル１０mlを用いて２回洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド／（＋）−ＤＢＴ付加物８ｇを得た。
【００６５】
ｅａ）（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド/（＋）−ＤＢＴ付加物８ｇを、脱イオン水５０ml中に炭酸ナトリウム１ｇ（１０mmol）を含む溶液を用いて、撹拌しながら酢酸エチル５０ml中で処理した。２相を分離し、水性相を酢酸メチル２０mlを用いて抽出した。組み合せた有機相を脱イオン水５０mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾別し、ＲＶによって乾燥するまで濃縮し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシドの収量は、５．６ｇ（（ＲＳ）化合物に基づいて理論量の６４％）であった。
【００６６】
実施例６
実施例５に記載された化合物の還元
ａ）キシレン（異性体混合物）３０ml、（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド５．６ｇ（５．１mmol）、トリブチルアミン１５ml（６３mmol）及びトリクロロシラン５．１ml（５０mmol）を、ＲＴでアルゴン下にて、冷却器、温度計、マグネチックスターラー、septum stopper及びアルゴンガス発生用のヘッドピースを備えた１００mlの４つ口スルホネーションフラスコ中に撹拌しながら入れた。混合物を還流しながら８時間沸騰させ、５０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム溶液５０mlを用いて処理した。混合物をＲＴに冷却し、トルエン１００mlを用いて処理し、脱イオン水１００mlを用いて希釈した。有機相を分離し、２N水酸化ナトリウム溶液１００mlを用いて２回、飽和ＮａＣｌ溶液５０mlを用いて３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＶ下にて１００℃で２時間乾燥した。残留物（６ｇ）を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いてシリカゲル１００ｇ上で濾過した。溶媒の蒸発及びＨＶ下での乾燥後、（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンを単離した。（Ｓ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンの収量は、無色の樹脂として４．８ｇ（８８％）であった。
【００６７】
ｂ）キシレン（異性体混合物）３０ml、（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）〕ホスフィンオキシド５．４ｇ（４．９mmol）、トリブチルアミン１５ml（６３mmol）及びトリクロロシラン５．１ml（５０mmol）を、ＲＴでアルゴン下にて、冷却器、温度計、マグネチックスターラー、septum stopper及びアルゴンガス発生用のヘッドピースを有する１００mlの４つ口スルホン化フラスコ中に撹拌しながら入れた。混合物を還流しながら８時間沸騰させ、５０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム溶液５０mlを用いて処理した。混合物をＲＴに冷却し、トルエン１００mlを用いて処理し、脱イオン水１００mlを用いて希釈した。有機相を分離し、２N水酸化ナトリウム溶液１００mlを用いて２回、飽和ＮａＣｌ溶液５０mlを用いて３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＶ下にて１００℃で２時間乾燥した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いてシリカゲル１００ｇ上で濾過した。溶媒の蒸発及びＨＶ下での乾燥後、（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンを単離した。（Ｒ）−（４，４′，５，５′，６，６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィンの収量は、無色の樹脂として５ｇ（９６％）であった。
【００６８】
実施例７
式（II）（式中、Ｒ5は水素を表し、Ｘは硫黄を表し、Ｒ4はフェニルを表す）の化合物（ＢＩＴＡＮＰＯ）の製造
ａ）冷却器、機械かき混ぜ機、温度計及び圧力補償機能を有する５００mlの滴下漏斗を備えた１．５Lの４つ口フラスコ中に、ヘキサン５０mlに対しヘキサン中１．６Mブチルリチウム溶液３００ml（０．４８mol）を、ＲＴでアルゴン下にて−７０℃で撹拌しながら入れた。温度を最大−５０℃まで上げて、テトラヒドロフラン２００ml中のベンゾチオフェン８５ｇ（０．６３３mol）を、この混合物に滴下した。添加完了後、撹拌しながら、反応溶液を−１０℃に温めたままにした。そのうえ溶液を−７０℃に再度冷却し、温度が−５５℃を超えないようにして、ｐ−クロロジフェニルホスフィン１０３ｇ（０．４６７mol）を滴下した。次いで冷却しないでＲＴになるまで反応溶液を撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液２００mlを用いて処理した。脱イオン水２００ml及び塩化メチレン４００mlの添加後、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて２回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、ＲＶで濃縮した。加熱・還流しながら、残留物をエタノール３５０ml中に溶解し、溶液を一晩冷却したままにした。白色の結晶を吸引しながら濾別し、エタノール５０mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。31Ｐ−ＮＭＲにより、２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−ジフェニルホスフィン及び２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−ジフェニルホスフィンオキシドの約６／１混合物からなる粗生成物１０５ｇを得た。
【００６９】
ｂ）７ａ）で得られた粗生成物をメタノール２００ml中に溶解し、温度が３０℃超えないようにして、撹拌しながら、３０％過酸化水素３７．０ｇ（０．３２６mol）を用いて滴下処理した。得られた澄んだ反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液５０mlを用いてＲＴ下で処理することにより、過酸化物は反応混合物中にもはや検出されなくなった。メタノールをＲＶで蒸留除去した。水性残留物を塩化メチレン２００mlを用いて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過し、ＲＶで蒸発させた。残留物をトルエン１５０ml中に７０℃で溶解し、ヘキサン１５０mlを用いて処理し、ＲＴまで徐冷した。結晶を吸引しながら濾別し、ヘキサン１００mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にてＲＴで１時間乾燥した。収量は、白色粉末として２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−ジフェニルホスフィンオキシド１０１ｇ（６３％）であり、融点１４４〜１４５℃であった。
【００７０】
ｃ）温度計、機械かき混ぜ機及び圧力補償機能を有する２５０mlの滴下漏斗を有する７５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中に、ジイソプロピルアミン１１．０ｇ（０．１０８mol）及びテトラヒドロフラン７５mlを、アルゴンガス発生下で入れた。−１８℃に冷却後、温度が−１５℃を超えないようにして、ヘキサン中１．６Mブチルリチウム溶液６６ml（０．１０５mol）を滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌した。温度を−１５℃に保持したまま、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、テトラヒドロフラン１５０ml中の２−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル−ジフェニルホスフィンオキシド３３．４ｇ（０．１mol）からなる溶液を滴下した。その混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌した。この混合物に、−１５℃に冷却した、テトラヒドロフラン１５０ml中に塩化鉄（III）（無水）２４ｇ（０．１４５mol）を含む懸濁液を一度に加えて、温度を５℃に上げた。さらに１時間撹拌後、冷却せずに反応混合物をＲＶで濃縮した。暗褐色の残留物を塩化メチレン２５０ml中に溶解した。溶液を氷浴によって冷却し、２５％水酸化アンモニウム溶液２５ml（０．３３mol）を用いて１０分間かけて滴下処理した。得られた鉄塩の懸濁液を濾過し、塩化メチレン１００mlを用いて洗浄した。茶色がかった濾液を、ＲＶで元の体積の約１０％に濃縮し、酢酸エチル２００mlを用いて処理した。その間、結晶化が生起した。ＲＶによる残留塩化メチレンの蒸発により、結晶化は完了した。黄色の結晶性物質を吸引しながら濾別し、酢酸エチル５０mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にて乾燥した。（ＲＳ）−ビス（ジフェニルホスフィノイル）−３，３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオフェンの収量は、２７ｇ（８２％）であった。
【００７１】
実施例８
式（II）（式中、Ｒ5は水素を表し、Ｘは硫黄を表し、Ｒ4はエトキシを表す）の化合物の製造
ａ）ジエチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホスホナートの製造：
１０cmのVigreux蒸留ヘッドピース、マグネチックスターラ、温度計、圧力補償機能を有する５０mlの滴下漏斗及びアルゴンガス発生用のヘッドピースを備えた５０mlの４つ口スルホネーションフラスコ中で、２５℃でアルゴン下にて、２−ブロモベンゾチオフェン６５ｇ（ＧＣ純度９２％；０．２８０mol）を、塩化パラジウム１．５ｇ（０．０８４mol）によく撹拌しながら加えた。１６０℃に加熱後、亜リン酸トリエチル６１ｇ（０．３６７mol）をこの混合物に２時間かけて滴下した。生成した臭化エチルをドライアイスレシーバ中で連続的に蒸留除去した。次に反応溶液を１６０℃で１時間撹拌した。過剰の亜リン酸トリエチルを、水流バキューム内で蒸留除去した。次いで、ジエチル（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホスホナートを、高真空（浴１６０℃、ヘッド１４０℃）で蒸留除去した。収量：無色油としてジエチル（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホスホナート６７．４ｇ（８９％）。
【００７２】
ｂ）（ＲＳ）−（３，３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２，２′−ジイル）ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）の製造
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン７１ml（０．４１８mol）及びテトラヒドロフラン２００mlを、アルゴン下にａ）に記載した装置内に入れた。−７０℃に冷却後、温度を常に−５０℃以下に保持して、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム溶液２０８ml（０．３３４mol）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を−１０℃でさらに１５分間撹拌した。溶液を−７０℃に再度冷却し、温度を−６０℃以下に保持したまま、ジエチル（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）ホスホナート８４．４ｇ（０．２９９mol）及びテトラヒドロフラン２００mlをよく撹拌しながら滴下した。−７０℃でさらに２時間撹拌後、温度を−４５℃に上げて、−１０℃に予冷した、テトラヒドロフラン２００ml中に無水塩化鉄（III）６８ｇ（０．４１８mol）含む懸濁液を一度に流し込んだ。さらに１時間撹拌後、冷却しないで反応混合物を２N塩酸４００ml及びトルエン６００ml中に溶解した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２００mlを用いて洗浄し、脱イオン水２００mlを用いて２回洗浄し、硫酸マグネシウム約５０ｇで乾燥し、濾過し、ＲＶで濃縮した。残留物をトルエンを用いてKieselgel60２００ｇで濾過した。蒸発後、温めながら残留物を酢酸エチル１００ml中に溶解し、溶液を４℃のまま２時間放置した。得られた純粋な結晶を吸引しながら濾別し、ヘキサン約５０mlを用いて洗浄し、ＨＶ下にて６０℃で１時間乾燥した。収量：白色粉末として（ＲＳ）−（３，３′−ビベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２，２′−ジイル）ビス（ホスホン酸ジエチルエステル）５１．６ｇ（６４．１％）。