(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式Ｉ：
0004229219.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲン原子又はメチル基であり、
Ａは基−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）−であり、
Ｂは単結合、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
ＷはＣＨ又はＮであり、そして
ｎは２、３、４又は５である）の化合物；及び
（ｉｉ）上記化合物の付加塩、
からなる群から選択されるＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリン化合物。
【請求項２】
ＸがＣｌである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物の製造法であって、該方法は次の（１）〜（４）の反応に存在する工程を含んでいる：
（１）式ＩＩ：
0004229219.tif 000021
（式中、
Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、そして
Ｘはハロゲン又はメチル基である）の酸を式ＩＩＩ：
0004229219.tif 000022
（式中、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
ｎは２、３、４又は５であり、そして
Ｙはアミノ保護基である）のアミンと溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）から選択されるアクチベーターの存在下、室温に近い温度（約０から約４０℃の間、そして好ましくは１０から３５℃の間）で２〜５０時間反応させて式ＩＶ：
0004229219.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ及びｎは上記で定義したとおりである）の化合物を得；
（２）得られる式ＩＶの化合物を、保護基Ｙを水素原子で置換するために溶媒中室温（１５〜２５℃）で５〜３０時間脱保護して、式Ｖ：
0004229219.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｎは上記で定義したとおりである）の化合物を得；
（３）得られる式Ｖの化合物を式ＶＩ：
0004229219.tif 000025
（式中、
Ｂは単結合又は基−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−Ｏ−であり、そして
Ｗは−ＣＨ−又は窒素原子である）の酸と、上記工程（１）で推奨される条件に類似する条件下で、そして必要な場合、式Ｖのアミンがその塩に変換された形態で反応させられる場合、塩基の存在下て反応させて式Ｉ：
0004229219.tif 000026
（式中、
Ａは−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯ−であり、
Ｂは単結合、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ2及びＲ4は各々独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子又はメチル基であり、
ＷはＣＨ又はＮであり、そして
ｎは２、３、４又は５である）の化合物を得；そして
（４）必要な場合、得られる塩基の形態の式Ｉの化合物を鉱酸又は有機酸と反応させて、付加塩の形態の式Ｉの上記化合物を得る。
【請求項４】
請求項３に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法は次の（ａ）〜（ｅ）の反応に存在する工程を含んでいる：
（ａ）上記工程（２）で得られる式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩ：
0004229219.tif 000027
（式中、
Ｂは単結合、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2Ｏ−であり、そして
ＷはＣＨ又はＮである）の化合物と上記した工程（３）の操作条件に類似する条件下で反応させて、式ＩＸ：
0004229219.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは出発物質で定義したとおりである）の化合物を得；
（ｂ）得られる式ＩＸの化合物をヒドロキシルアミンと溶媒中室温で２〜１２時間反応させて式Ｘ：
0004229219.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは上記で定義したとおりである）の化合物を得：
（ｃ）得られる式Ｘの化合物を過剰の無水酢酸と溶媒中室温で１〜１５時間反応させて式ＸＩ：
0004229219.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは上記で定義したとおりである）の化合物を得；
（ｄ）得られる式ＸＩの化合物を溶媒中水素化触媒の存在下室温で、１０5から５×１０5Ｐａの間の水素圧下で触媒的に水素化して、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは上記で定義したとおりであり、Ａは基−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯ−であり、そしてアミジン基は出発酸のシアノ基の初期の位置を保持している）の化合物を得；そして
（ｅ）必要な場合、得られる塩基の形態の式Ｉの化合物を鉱酸又は有機酸と反応させて、付加塩の形態の式Ｉの上記化合物を得る。
【請求項５】
請求項３の工程（３）において、（ｉ）式ＶＩの酸が対応する酸クロリドで置換され、そして（ｉｉ）反応が溶媒中非プロトン性塩基の存在下で実施される請求項３に記載の方法。
【請求項６】
生理学的に許容可能な賦形剤と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びこれらの非毒性酸付加塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含有している治療用組成物。
【請求項７】
ブラジキニン又はその類似体に係わる病理学的状態の治療用医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその酸付加塩の使用。
【請求項８】
疼痛治療用医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその酸付加塩の使用。
【請求項９】
炎症治療用医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその酸付加塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はＮ-（ベンゼンスルホニル）-（Ｌ）-プロリンに由来する新規化合物、これら化合物の製造方法及びこれら化合物の治療法における使用に関する。
これらの新規化合物はブラジキニンに対して拮抗作用を有しており、そして治療法において、詳細には疼痛や炎症の治療に、そして特に喘息、脳外傷性ショック及びアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
先行技術
疼痛性及び／又は炎症性の或る種の病理学的状態（例えば、喘息、鼻炎、敗血症性ショック、歯痛等）の考えられる治療法の１つはブラジキニン又はカリジンのような或る種のホルモン作用を阻害することであることが知られている。これらのペプチドホルモンは実際上多数の生理学的過程に関与しており、そしてこれら過程の幾つかは上記の病理学的状態と密接に関係している。
この作用様式を有する製品は今まで販売されていないが、キニン、詳細にはブラジキニン及びその類似体の作用様式を理解し、そしてその後ブラジキニンレセプターに拮抗し得る化合物を創製するために多数の研究が行われてきた。この研究を報告している多数の刊行物のなかからファーマコロジカル レビューズ（Pharmacological Reviews）44巻、１号、1〜80頁（1992年）及びバイオポリマーズ（Biopolymers）（Peptide Science）37巻、143〜155頁（1995年）を引用することができる。
ブラジキニンは９個のアミノ酸（Ａrg-Ｐro-Ｐro-Ｇly-Ｐhe-Ｓer-Ｐro-Ｐhe-Ａrg）からなるペプチドホルモンであり、そしてカリジンはブラジキニンと比較して更にもう１個のアミノ酸（Ｌys）を含有しているペプチドホルモン（Ｌys-Ａrg-Ｐro-Ｐro-Ｇly-Ｐhe-Ｓer-Ｐro-Ｐhe-Ａrg）である。以前の研究によってブラジキニンレセプターと相互作用するペプチドを得ることができるようになったことが知られている：これらペプチドの幾つかはブラジコア（bradycor）（CORTECHから得られるCP.0127）、イカチバント（icatibant）（HOECHSTから得られるHOE 140）［「ブラジコア」及び「イカチバント」は国際一般名称（INN）である］又はＮＰＣ 17761（SCIOS-NOVAから得られる）はブラジキニンとそのＢ2レセプターとの結合に対して阻害作用を有している。更に最近、特にヨーロッパ特許出願公開0596406及びヨーロッパ特許出願公開0622361中で、ブラジキニンとそのＢ2レセプターとの結合に対するアンタゴニストとして非ペプチド化合物が提案されている。上記で引用した２件の特許出願中で言及された化合物と構造的に関係のある或る種の化合物はこれらの考えられる抗血栓特性について、特にドイツ特許出願公開3617183及びヨーロッパ特許出願公開0261539の公報中で既に記載されていることも知られている。
発明の目的
哺乳類、そして詳細にはヒトの疼痛や炎症を軽減するか又は消失させる需要がある。
この需要を満たすために、起源に関係なく、疼痛の治療、そして特に（ｉ）炎症現象に関連した疼痛及び（ii）炎症の治療において有効である新規な技術的解決が求められている。
本発明によって、ブラジキニンＢ2レセプターにおける（ｉ）ブラジキニンや関連又は類似ホルモンと（ii）アンタゴニスト間の競合的結合に係わり且つ上記した既知の製品とは構造的に異なっておりそしてブラジキニンや類似ホルモンと上記ブラジキニンＢ2レセプターとの結合を制限するか又は実質的に阻害し得るベンゼンスルホンアミドタイプの化合物を使用する新規な技術的解決を提供することが提案される。
この技術的な解決によれば、上記の新規化合物はブラジキニンＢ2レセプターと競合的に結合して、このレセプターに対するブラジキニンの効果を生じさせない（このような物質はアンタゴニストであると言われている）。この結果、ブラジキニンが存在しないときに観察される状態に類似する状態が出現する、即ち疼痛や炎症反応が軽減する。
この新規な技術的解決によって、本発明の第１の特徴に従って新しい産業的な製品としてＮ-（ベンゼンスルホニル）-（Ｌ）-プロリンから誘導される化合物を提供すること、本発明の第２の特徴に従って上記化合物の製造方法を提供すること、そして本発明の第３の特徴に従って、特に治療法において、これら化合物の鎮痛剤及び／又は抗炎症剤としての使用を提供することが提案される。
発明の対象
本発明の新規な技術的解決に従って、新しい産業的な製品として、Ｎ-（ベンゼンスルホニル）-Ｌ-プロリン化合物が推奨されており、そしてこの化合物は：
（ｉ）式Ｉ：
0004229219.tif 000002
（式中、
Ｘはハロゲン原子又はメチル基であり、
Ａは基-Ｎ（Ｒ3）-ＣＯ-又は-ＣＯ-Ｎ（Ｒ3）-であり、
Ｂは単結合、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-Ｏ-であり、
Ｒ1は水素原子、線状若しくは分枝炭化水素鎖を有するＣ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素原子又は線状若しくは分枝炭化水素鎖を有するＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
ＷはＣＨ（この場合には、該芳香環はフェニル基である）又はＮ（この場合には該芳香環はピリジニル基である）であり、そして
ｎは２、３、４又は５である）の化合物；及び
（ii）上記化合物の付加塩、
からなる群から選択される。
本発明に従って、式Ｉの化合物及びこれらの付加塩の製造方法も推奨されている。
ブラジキニンやブラジキニンに類似するホルモンのレセプターのアンタゴニストの使用も推奨されており、その場合には、式Ｉの化合物及びこれらの非毒性付加塩から選択されるブラジキニンＢ2レセプターアンタゴニストは、ブラジキニン又はその類似体に係わる病理学的状態、特に疼痛と闘う治療法において、そして特に炎症又は疼痛状態に関連した病理学的状態の治療又は予防において使用することを意図した医薬品を得るために使用される。
発明の詳細な説明
本発明化合物の一般式Ｉにおいて、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味するものと理解され、好ましいハロゲンは塩素原子である。
線状又は分枝炭化水素鎖を有するＣ1〜Ｃ3アルキル基はここではメチル、エチル、プロピル又は１-メチルエチル基を意味するものと理解される。
式Ｉの化合物において、ピロリジンタイプの窒素複素環は１個の非対称炭素原子を含んでいる。本発明によれば、この炭素はＳ立体配置を有しており、そしてこれはＬ-プロリンの立体配置に相当する。
本発明による化合物の一般式で示されているように、この構造は芳香環にアミジン基、-Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2を含んでおり；このアミジン基はその芳香環の任意の置換可能な位置を占めていることができ；特に、上記環がフェニルである場合、アミジン基は２、３若しくは４位に位置していることができるか、又は上記環がピリジニルである場合、３、４、５若しくは６位に位置していることができる。
「付加塩」は、式Ｉの化合物を鉱酸又は有機酸と反応させて得られる酸付加塩を意味するものと理解される。式Ｉの塩基性化合物を塩に変換するのに好ましい鉱酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。式Ｉの塩基性化合物を塩に変換するのに好ましい有機酸はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸及びトリフルオロ酢酸である。
式Ｉの化合物を製造するために本発明に従って推奨される一般的な方法は次のような反応に存在する工程を含んでいる：
（１）式II：
0004229219.tif 000003
（式中、
Ｒ1は水素原子、鎖状又は分枝炭化水素鎖を有するＣ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、そして
Ｘはハロゲン又はメチル基である）の酸を式III：
0004229219.tif 000004
（式中、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素原子又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
ｎは２、３、４又は５であり、そして
Ｙはアミノ保護基、例えば基Ｂoc（１，１-ジメチルエトキシカルボニル）である）のアミンと溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中、ペプチドタイプの結合を創製するために通常使用される少なくとも１つのアクチベーター、例えば１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）の存在下、室温に近い温度（即ち、約０から約40℃の間の温度、そして好ましくは10から35℃の間の温度）で２〜50時間反応させて式ＩＶ：
0004229219.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ及びｎは上記で定義したとおりである）の化合物を得；
（２）得られた式ＩＶの化合物を、保護基Ｙを水素原子で置換するために脱保護して、例えばＹが基Ｂocである場合、式ＩＶの化合物をジクロロメタン又は酢酸エチルのような溶媒中室温（15〜25℃）でトリフルオロ酢酸と５〜30時間反応させて式Ｖ：
0004229219.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｎは上記で定義したとおりである）の化合物を得（この方法の変法として、基Ｂocは塩酸水溶液との反応によって置換することができ、その際式ＩＶの化合物は30から60℃の間の温度で１〜10時間反応させることができ、そしてこの場合には式Ｖの化合物は二塩酸塩の形態で得られる）；そして
（３）得られた式Ｖの化合物を式ＶＩ：
0004229219.tif 000007
（式中、
Ｂは単結合又は基-ＣＨ2-若しくは-ＣＨ2-Ｏ-であり、そして
Ｗは-ＣＨ-又はＮである）の酸と、上記工程（１）で推奨される条件に類似する条件下で、そして必要な場合、式Ｖのアミンがその塩に変換された形態で反応させられる場合Ｎ-メチルモルホリンのような塩基の存在下で反応させて、式Ｉ：
0004229219.tif 000008
（式中、
Ａは-Ｎ（Ｒ3）-ＣＯ-であり、
Ｂは単結合、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-Ｏ-であり、
Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
Ｘはハロゲン又はメチル基であり、
ＷはＣＨ又はＮであり、そして
ｎは２、３、４又は５である）の化合物を得る。
第１の変法、Ａにおいては、式Ｉ（式中、Ａは-Ｎ（Ｒ3）-ＣＯ-である）の化合物は上記工程（２）に従って得られる式Ｖの化合物を式ＶII：
0004229219.tif 000009
（式中、
Ｂは単結合、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-Ｏ-であり、そして
ＷはＣＨ又はＮである）の酸クロリドと溶媒、例えばジクロロメタン中及び非プロトン性塩基、例えばＮ-メチルモルホリンの存在下室温に近い温度で２〜30時間反応させて得ることができる。
Ｂと呼ばれる第２の変法においては、
（ａ）上記の工程（２）で得られる式Ｖの化合物を式ＶIII：
0004229219.tif 000010
（式中：
Ｂは単結合、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2Ｏ-であり、そして
ＷはＣＨ又はＮである）の化合物と上記した工程（３）の操作条件に類似する条件下で反応させて式ＩＸ：
0004229219.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは出発物質で定義したとおりである）の化合物を得；
（ｂ）得られた式ＩＸの化合物をヒドロキシルアミン（トリエチルアミンのような塩基との反応によって反応媒体中でその塩酸塩から遊離させた）と溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中室温で２〜12時間反応させて式Ｘ：
0004229219.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは上記で定義したとおりである）の化合物を得：
（ｃ）得られた式Ｘの化合物を過剰の無水酢酸と溶媒、例えばジクロロメタン中室温で１〜15時間反応させて式ＸＩ：
0004229219.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは上記で定義したとおりである）の化合物を得；そして
（ｄ）得られた式ＸＩの化合物を溶媒、例えばメタノール中でリンドラー触媒のような水素化触媒の存在下室温で、105から５×105Ｐａの間の水素圧下で触媒的に水素化して、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＢは上記で定義したとおりであり、Ａは基-Ｎ（Ｒ3）-ＣＯ-であり、そしてアミジン基は出発酸のシアノ基の初期の位置を保持している）の化合物を得る。
本発明による化合物の製造方法の、Ｃと呼ばれる第３の変法においては、
（α）式II：
0004229219.tif 000014
（式中、
Ｒ1は水素原子、線状若しくは分枝炭化水素鎖を有するＣ1〜Ｃ3アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、そして
Ｘはハロゲン又はメチル基である）の酸を式ＸII：
0004229219.tif 000015
（式中、
Ａは基-Ｎ（Ｒ3）-ＣＯ-又は基-ＣＯ-Ｎ（Ｒ3）-であり、
Ｂは単結合、-ＣＨ2-又は-ＣＨ2-Ｏ-であり、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、
ｎは２、３、４又は５であり、そして
ＷはＣＨ又は窒素原子である）のアミンと、一般的な方法の工程（１）で上記した条件に類似する条件下で反応させて式ＩＸａ：
0004229219.tif 000016
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ及びｎは出発物質で定義したとおりである）の化合物を得；そして
（β）変法Ｂで上記した工程に類似する工程を実施し、シアノ基をアミジン基に変換して式ＩＸａの化合物から式Ｉの化合物を得る、
ことが推奨される。
通常、上記方法に従って遊離塩基の形態で得られる式Ｉの化合物は、必要な場合には、一般的に過剰で且つ溶媒中で溶液になっている酸との反応によって該酸との塩の形態に変換させることができる。
本発明は以下の実施例及び木発明による化合物で得られた薬理試験の結果から一層明確に理解されよう。
勿論、これらの詳細は全体として、説明のために示すものであって、限定を意味するものではない。
構造中に非対称炭素を有する化合物の場合には、特に示していないか又は標記（Ｒ，Ｓ）によってこれらの化合物がラセミ体であることを意味し；キラル性を示す化合物の場合には、キラル性は上記非対称炭素が有している置換基の番号の直後に示し；その場合にはカーン・インゴールド：プレローグ規則に従って記号（Ｒ）又は（Ｓ）を使用する。実施例で使用した命名法はケミカルアブストラクツ（Chemical Abstracts）で推奨されたものであり；それ故、酸基とアミンの反応の後には、或るＬ-プロリン誘導体は２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド誘導体となる。
実験の項では、「製造例」は中間体に関するものであり、そして「実施例」は本発明による生成物に関するものである。
以下で示される融点（ｍ．ｐ．）は一般的にコッフラーベンチ（Koffler bench）を使用して測定され、そして補正されていないので、即時融点を表す。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナルのスペクトル特性はプロトン（1Ｈ）又は炭素の13同位元素（13Ｃ）で示され；化学シフトはテトラメチルシランシグナルに対して示されそしてその後に括弧内のシグナルの形状（シングレットはｓ、ダブレットはｄ、トリプレットはｔ、クァードラプレットはｑ、マルチプレットはｍ、ブロードシグナルはbs）とこのシグナルに対応するプロトンの数が続いている。表示によって、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは300ＭＨｚで実施された。
実施例１
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［２-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］エチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
４-（アミノイミノメチル）安息香酸塩酸塩0.15ｇ（7.25×10-4mol）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10ml）溶液を調製し、そして１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）0.15ｇ（7.98×10-4mol）及び１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）0.11ｇ（7.25×10-4mol）を加える。得られる混合物を室温（約20℃）で30分間撹拌し、そしてその後１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［２-アミノエチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド0.4ｇ（7.25×10-4mol）のＤＭＦ（10ml）溶液を滴加する。反応媒体を室温で５時間撹拌し、そしてその後氷水中に注ぐ。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨが８になるまで徐々に加え、そしてその後この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮する。この粗製生成物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（95/5;ｖ/ｖ）を使用してＮＨ2-グラフト化シリカゲル（LICHROPREP Ｒ NH2）クロマトグラフィーで精製して、上記予期生成物0.2ｇを得る（収率＝40％）。この生成物を直接使用してその塩を得る。
実施例２
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［２-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］エチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１によって得られる化合物0.2ｇ（0.287×10-3mol）を１Ｎ塩酸溶液２mlに溶解する。得られる溶液を凍結乾燥する。この凍結乾燥残渣を蒸留水２mlに溶解しそして再度凍結乾燥して、無定形白色固形物の形態の上記予期化合物220mgを得る（定量的収率）。
融点＝198℃
［α］D27＝−38°（ｃ＝0.31;ＣＨ3ＯＨ）
実施例３
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［２-［［２-［４-（アミノイミノメチル）フェノキシ］-１-オキソエチル］アミノ］エチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、４-（アミノイミノメチル）フェノキシ酢酸塩酸塩から出発し、実施例１に類似する方法に従って、白色固形物の形態で得られる（収率＝31％）。
融点＝156〜160℃
［α］D23＝−30°（ｃ＝0.25;ＣＨ3ＯＨ）
実施例４
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［２-［［２-［４-（アミノイミノメチル）フェノキシ］-１-オキソエチル］アミノ］エチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（実際上定量的収率）は、実施例３によって得られる化合物から出発し、実施例２に類似する方法に従って得られる。
融点＝184〜188℃
［α］D24＝−27°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
実施例５
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝48％）は、１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-アミノプロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩から出発しそしてＮ-メチルモルホリンの存在下で、実施例１に類似する方法に従って得られる。
融点＝178〜180℃
［α］D25＝−39°（ｃ＝0.32;ＣＨ3ＯＨ）
実施例６
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例５によって得られる化合物1.3ｇ（1.82×10-3mol）の酢酸エチル（20ml）及びエタノール（６ml）中溶液を調製する。エチルエーテル中塩化水素飽和溶液1.4mlを加える。形成される結晶をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、そしてその後蒸留水25mlに再度溶解する。得られる溶液を凍結乾燥して、無定形白色固形物の形態の上記予期生成物1.25ｇを得る（収率＝87.4％）。
融点＝200〜202℃
［α］D25＝−36°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
実施例７
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［２-［４-（アミノイミノメチル）フェニル］-１-オキソエチル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝39％）は４-（アミノイミノメチル）フェニル酢酸塩酸塩から出発し、実施例５に類似する方法に従って得られる。
融点＝184〜188℃
［α］D24＝−30°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
実施例８
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［２-［４-（アミノイミノメチル）フェニル］-１-オキソエチル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例７によって得られる化合物120mg（0.165×10-3mol）のエタノール（５ml）溶液を調製し、そしてエチルエーテル中塩化水素飽和溶液１mlを加える。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、この反応媒体を減圧下で濃縮する。残渣を水10mlに再度溶解する。ろ過後、溶液を凍結乾燥して、白色固形物形態の上記予期生成物130mgを得る（収率＝98％）。
融点＝186〜190℃
［α］D24＝−25°（ｃ＝0.30;ＣＨ3ＯＨ）
実施例９
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［２-［４-（アミノイミノメチル）フェノキシ］-１-オキソエチル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝35％）は、４-（アミノイミノメチル）フェノキシ酢酸塩酸塩から出発し、実施例７に類似する方法に従って得られる。
融点＝124〜128℃
［α］D24＝−21°（ｃ＝0.32;ＣＨＣｌ3）
実施例１０
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［２-［４-（アミノイミノメチル）フェノキシ］-１-オキソエチル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝96％）は、実施例９によって得られる化合物から出発し、実施例６に類似する方法に従って得られる。
融点＝168〜172℃
［α］D25＝−20°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
製造例Ｉ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（３-シアノフェニル）カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
３-シアノ安息香酸から出発し、実施例５に類似する方法に従って、上記予期生成物は、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（98/2;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に白色固形物形態で得られる（収率＝75％）。
融点＝102〜106℃
［α］D24＝−40°（ｃ＝0.33;ＣＨ3ＯＨ）
製造例II
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［３-［（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
製造例Ｉによって得られる化合物1.1ｇ（1.58×10-3mol）のジメチルスルホキシド（30ml）溶液を調製し、そして塩酸ヒドロキシルアミン0.55ｇ（7.9×10-3mol）、次いでトリエチルアミン0.8ｇ（7.9×10-3mol）を加える。室温で２時間撹拌した後、これら２つの試薬を同じ量だけ再度加え、そして４時間撹拌し続ける。次いで水200mlを加える。得られる沈殿物をろ過し、そしてジクロロメタンに再度溶解する。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮して、白色結晶形態の上記予期生成物1.13ｇを得る（収率＝98％）。
融点＝108〜110℃
［α］D24＝−30°（ｃ＝0.38;ＣＨ3ＯＨ）
製造例III
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［３-［（アミノ）（アセトキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
無水酢酸0.03ｇ（0.28×10-3mol）を、製造例IIによって得られる化合物0.2ｇ（0.27×10-3mol）の無水ジクロロメタン（10ml）溶液に加え、そしてこの反応混合物を15時間撹拌する。この混合物に約50mlのジクロロメタンを加えそしてこの有機相を水で洗浄し、そしてその後硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で濃縮した後、上記予期生成物0.20ｇが白色固形物形態で得られる（収率＝95％）。
融点＝100〜104℃
［α］D24＝−20°（ｃ＝0.29;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１１
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［３-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
製造例IIIによって得られる化合物0.2ｇ（0.26×10-3mol）のメタノール（５ml）溶液を調製し、そしてリンドラー触媒（５％のパラジウムを含有する）10mgを加える。この混合物を大気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌する。触媒をろ過して除去した後、溶液を減圧下で濃縮する。得られる粗製生成物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（95/5;ｖ/ｖ）を使用してＮＨ2-グラフト化シリカゲル（LICHROPREP Ｒ NH2）クロマトグラフィーで精製して、白色固形物形態の上記予期生成物0.11ｇを得る（収率＝55％）。
融点＝116〜120℃
［α］D24＝−36°（ｃ＝0.35;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１２
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［３-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝98％）は、実施例１１によって得られる化合物から出発し、実施例８に類似する方法に従って得られる。
融点＝192〜194℃
［α］D22＝−31°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＩＶ
Ｎ-エチル-Ｎ-（３-アミノプロピル）カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステル
Ｎ-エチル-Ｎ-（２-シアノエチル）カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステル3.42ｇ（0.017mol）のエタノール（70ml）溶液を調製し、そしてラネーニッケル0.5ｇを加える。この混合物を大気圧の水素雰囲気下、室温で６時間撹拌する。触媒をろ過し、そして次にろ液を減圧下で濃縮する。次いで、溶出剤としてトルエン／イソプロパノール混合物（95/5;ｖ/ｖ）を使用してＮＨ2-グラフト化シリカゲルクロマトグラフィーで残渣の油状物を精製して、無色油状物形態の上記予期生成物1.72ｇを得る（収率＝50％）。
1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ;ＣＤＣｌ3）
1.09（ｔ，３Ｈ）;1.28（ｄ，２Ｈ）;1.46（ｓ，９Ｈ）;1.64（ｍ，２Ｈ）;2.67（ｔ，２Ｈ）;3.25（ｍ，４Ｈ）
製造例Ｖ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（エチル）（１，１-ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリン3.85ｇ（7.55×10-3mol）のジクロロメタン（20ml）溶液を調製し、そしてＥＤＣＩ1.59ｇ（8.3×10-3mol）、ＨＯＡＴ1.13ｇ（8.3×10-3mol）、次いでＮ-エチル-Ｎ-（３-アミノプロピル）カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステルを加える。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、そしてその後減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（98/2;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無定形淡黄色固形物の形態の上記予期生成物５ｇを得る（収率＝95％）。
融点＝80℃
［α］D25＝−34°（ｃ＝0.47;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＶＩ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-（エチルアミノ）プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸３mlとアニソール0.408ｇ（3.78×10-3mol）を、前以て０℃に冷却した、製造例Ｖに従って得られる化合物2.62ｇ（3.78×10-3mol）のジクロロメタン（８ml）溶液に加える。この反応混合物を０℃で１時間、そしてその後室温で20時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に水を加え、そして水性相のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にする。酢酸エチルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮して、ベージュ色の固形物形態の上記予期生成物2.14ｇを得る（収率＝95％）。
融点＝70℃
［α］D25＝−44°（ｃ＝0.38;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１３
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［エチル］-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
製造例ＶＩによって得られる化合物0.2ｇ（0.337×10-3mol）のジクロロメタン（10ml）溶液を調製し、そしてこの溶液に４-（アミノイミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩0.07ｇ（0.337×10-3mol）及びＮ-メチルモルホリン0.027ｇ（0.27×10-3mol）を加える。この反応混合物を20時間撹拌し、そしてその後減圧下で濃縮する。残渣を水に再度溶解し、そして溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで僅かに塩基性にする。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（95/5;ｖ/ｖ）を使用してＮＨ2-グラフト化シリカクロマトグラフィーで精製して、クリーム白色固形物の形態の上記予期生成物0.12ｇを得る（収率＝48％）。
融点＝160℃
実施例１４
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［エチル］-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝80％）は、実施例１３によって得られる化合物から出発し、実施例８に類似する方法に従って得られる。
融点＝193℃
［α］D25＝−27°（ｃ＝0.37;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＶII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（メチル）（１，１-ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この生成物（収率＝73％）は、Ｎ-メチル-Ｎ-（３-アミノプロピル）カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステルから出発し、製造例Ｖに類似する方法に従って得られる。
融点＝80℃
［α］D25＝−40°（ｃ＝0.42;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＶIII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-（メチルアミノ）プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝92％）は、製造例ＶIIによって得られる化合物から出発し、製造例ＶＩに類似する方法に従って得られる。
融点＝85℃
［α］D25＝−37°（ｃ＝0.39;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１５
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［メチル］-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝51％）は、製造例ＶIIIによって得られる化合物から出発し、実施例１３に類似する方法に従って得られる。
融点＝158℃
［α］D25＝−29°（ｃ＝0.55;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１６
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［メチル］-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝76％）は、実施例１５によって得られる化合物から出発し、実施例８に類似する方法に従って得られる。
融点＝196℃
［α］D25＝−29°（ｃ＝0.36;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＩＸ
１-［［３-［（２-メチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（４-シアノフェニル）カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
４-シアノ安息香酸と１-［［３-［（２-メチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-アミノプロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩から出発し、実施例５に類似する方法に従うことによって、上記予期生成物（収率＝75％）は、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（98/2;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に得られる。
融点＝78〜80℃
［α］D24＝−39°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
製造例Ｘ
１-［［３-［（２-メチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-［（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝70％）は、製造例ＩＸによって得られる化合物から出発し、製造例IIに類似する方法に従って得られる。
融点＝120〜124℃
［α］D24＝−35°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＩ
１-［［３-［（２-メチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-［（アミノ）（アセトキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝72％）は、製造例Ｘによって得られる化合物から出発し、製造例IIIに類似する方法に従って得られる。
融点＝122〜126℃
［α］D24＝−36°（ｃ＝0.27;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１７
１-［［３-［（２-メチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝76％）は、製造例ＸＩによって得られる化合物から出発し、実施例１１に類似する方法に従って得られる。
融点＝118〜120℃
［α］D24＝−38°（ｃ＝0.35;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１８
１-［［３-［（２-メチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝97％）は、実施例１７によって得られる化合物から出発し、実施例８に類似する方法に従って得られる。
融点＝186〜188℃
［α］D23＝−37°（ｃ＝0.3;ＣＨ3ＯＨ）
実施例１９
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［４-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］ブチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
４-（アミノイミノメチル）安息香酸塩酸塩0.34ｇ（1.69×10-3mol）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ml）溶液を調製し、そしてＥＤＣＩ0.46ｇ（1.69×10-3mol）及びＨＯＡＴ0.32ｇ（1.69×10-3mol）を加える。この混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、得られる溶液を１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［４-アミノブチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド（二塩酸塩の形態で）１ｇ（1.53×10-3mol）のＤＭＦ（５ml）溶液及びトリエチルアミン0.46ｇ（4.6×10-3mol）に滴加する。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、そしてその後氷水中に注ぐ。１Ｎ ＮａＯＨ溶液を徐々に加えてｐＨを８にし、そしてこの混合物をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮する。粗製生成物は、１回目には溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（98/2;ｖ/ｖ）を使用してＮＨ2-グラフト化シリカゲルクロマトグラフィーで、そして２回目には溶出剤としてジクロロメタンとメタノール中0.2Ｎ ＨＣｌガスの混合物（98/2;ｖ/ｖ）を使用してＣ18-グラフト化シリカゲル（タイプＲＰ18）で精製する。減圧下で溶媒を留去した後、生成物を蒸留水５mlに溶解させ、そしてこの溶液を凍結乾燥して、淡黄色固形物の形態の上記予期生成物150mgを得る（収率＝13％）。
融点＝196〜200℃
［α］D26＝−20°（ｃ＝0.285;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［５-［（１，１-ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］ペンチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝43％）は、（５-アミノペンチル）カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステルから出発し、製造例Ｖに類似する方法に従って得られる。
融点＝78〜82℃
製造例ＸIII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-（５-アミノペンチル）-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
製造例ＸIIによって得られる化合物2.9ｇ（4.2×10-3mol）を１Ｎ塩酸溶液25mlに加え、そしてこの混合物を50℃で３時間撹拌する。次いで、この反応媒体を15℃に冷却し、そして酢酸エチルで洗浄する。水性相を減圧下で濃縮し、そしてその後、蒸留水50mlにとる。この溶液をろ過し、そしてその後凍結乾燥して白色固形物形態の上記予期生成物を得る（収率＝90％）。
融点＝162〜166℃
［α］D24＝−29°（ｃ＝0.31;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２０
１-［［３-［（２，４−ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［５-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］ペンチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝30％）は、製造例ＸIIIによって得られる化合物から出発し、実施例１に類似する方法に従って得られる。
融点＝150〜152℃
［α］D24＝−14°（ｃ＝0.32;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２１
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［５-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］ペンチル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝97％）は、実施例２０によって得られる化合物から出発し、実施例８に類似する方法に従って得られる。
融点＝182〜185℃
［α］D25＝−15°（ｃ＝0.31;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＩＶ
Ｎ-（メチル）-Ｎ-［３-［（４-シアノフェニル）カルボニルアミノ］プロピル］カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステル
Ｎ-メチル-Ｎ-［３-アミノプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル1.23ｇ（6.53×10-3mol）のジクロロメタン（10ml）及びビリジン（５ml）中溶液を調製し、そして４-シアノベンゾイルクロリド1.08ｇ（6.53×10-3mol）を加える。室温で20時間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、そして有機相を水、次いで１Ｎ塩酸溶液、そしてその後再度水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後有機相を減圧下で濃縮する。得られる残渣を、溶出剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（8/2;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、クリーム白色固形物の形態の上記予期生成物１ｇを得る（収率＝48％）。
融点＝＜50℃
製造例ＸＶ
４-シアノ-Ｎ-［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド
この予期生成物は、製造例ＸＩＶによって得られる化合物から出発し、製造例ＶＩに類似する方法に従って淡黄色油状物の形態で得られる（収率＝89％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
1.70（ｑ，２Ｈ）;2.34（ｓ，３Ｈ）;2.61（ｔ，３Ｈ）;3.3（ｍ，３Ｈ）;7.97（ｓ，４Ｈ）;8.83（bs，１Ｈ）
製造例ＸＶＩ
１-［［３−［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（４-シアノフェニル）カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝40％）は、製造例ＸＶによって得られる化合物から出発し、製造例Ｖに類似する方法に従って得られる。
融点＝100℃
［α］D19＝−30°（ｃ＝0.32;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＶII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［［４-［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝95％）は、製造例ＸＶＩで得られる化合物から出発し、製造例IIに類似する方法に従って得られる。
融点＝65〜70℃
［α］D18＝＋18°（ｃ＝0.25;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＶIII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［［４-［アミノ（アセトキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝87％）は、製造例ＸＶIIで得られる化合物から出発し、製造例IIIに類似する方法に従って得られる。
融点＝70℃
［α］D19＝−4.3°（ｃ＝0.32;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２２
１-［［３-［（２，４−ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝73％）は、製造例ＸＶIIIで得られる化合物から出発し、実施例１１に類似する方法に従って得られる。
融点＝133℃
［α］D19＝−40°（ｃ＝0.33;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２３
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例２２によって得られる化合物0.15ｇ（0.20×10-3mol）の無水メタノール（５ml）溶液を調製し、そして塩化水素を飽和したエチルエーテル１mlを加える。この混合物を10分間撹拌し、そしてその後エチルエーテル20mlを加える。得られる沈殿物をろ過し、エーテルですすぎ、そして蒸留水５mlに再度溶解する。この溶液を凍結乾燥した後、上記予期生成物0.15ｇが黄色がかった白色固形物の形態で得られる（収率＝91％）。
融点＝211℃
［α］D19＝−8°（ｃ＝0.32;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＩＸ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（メチル）（１，１-ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝78％）は、Ｎ-メチル-Ｎ-［３-（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステルから出発し、製造例ＶIIに類似する方法に従って得られる。
融点＝50℃
［α］D21＝−17°（ｃ＝0.38;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-（メチルアミノ）プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝99％）は、製造例ＸＩＸによって得られる化合物から出発し、製造例ＶIIIに類似する方法に従って得られる。
融点＝150℃
［α］D21＝−26°（ｃ＝0.33;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸＩ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（メチル）［（４-シアノフェニル）カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝90％）は、製造例ＸＸによって得られる化合物と４-シアノ安息香酸から出発し、製造例Ｉに類似する方法に従って得られる。
融点＝60℃
［α］D21＝＋6°（ｃ＝0.72;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（メチル）［［４-［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＩによって得られる化合物から出発し、製造例IIに類似する方法に従って油状生成物の形態で得られる（収率＝77％）。
ｎD23＝1.571
［α］D21＝−18°（ｃ＝0.55;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸIII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（メチル）［［４-［アミノ（アセトキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝60％）は、製造例ＸＸIIで得られる化合物から出発し、製造例IIIに類似する方法に従って得られる。
融点＝70℃
［α］D21＝−12°（ｃ＝0.45;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２４
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（メチル）［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物（収率＝72％）は、製造例ＸＸIIIで得られる化合物から出発し、実施例１１に類似する方法に従って得られる。
融点＝170℃
［α］D21＝−16.2°（ｃ＝0.69;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２５
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［メチル］-Ｎ-［３-［（メチル）［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニル］アミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
この予期生成物（収率＝86％）は、実施例２２で得られる化合物から出発し、実施例８に類似する方法に従って得られる。
融点＝175℃
［α］D21＝−2.4°（ｃ＝0.38;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸＩＶ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（５-シアノピリジン-２-イル）カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
５-シアノピコリン酸塩酸塩1.90ｇ（10.3×10-3mol）のジクロロメタン（50ml）中懸濁液を調製し、そしてＮ-メチルモルホリン1.10ml（34×10-3mol）を加える。30分間撹拌した後、ＨＯＡＴ1.68ｇ（12.3×10-3mol）、そしてその後ＥＤＣＩ2.37ｇ（12.3×10-3mol）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてその後１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-アミノプロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩6.65ｇ（10.3×10-3mol）及びＮ-メチルモルホリン2.55ml（72×10-3mol）をジクロロメタン30mlに溶解して滴加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を水100ml中に注ぎ、そしてその後ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られる粗製生成物（3.16ｇ）を、溶出剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色結晶形態の上記予期生成物2.18ｇを得る（収率＝30.4％）。
融点＝91〜93℃
［α］D20＝−39°（ｃ＝0.99;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸＶ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［５-［（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン-２-イル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＩＶによって得られる化合物から出発し、製造例IIに類似する方法に従って淡黄色結晶の形態で得られる（収率＝72％）。
融点＝134〜136℃
［α］D21＝−32℃（ｃ＝1.00;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸＶＩ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［５-［（アミノ）（アセトキシイミノ）メチル］ピリジン-２-イル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＶによって得られる化合物から出発し、製造例IIIに類似する方法に従ってクリーム白色結晶の形態で得られる（収率＝92％）。
融点＝116〜118℃
［α］D22＝−13°（ｃ＝1.05;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２６
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［５-（アミノイミノメチル）ピリジン-２-イル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＶＩによって得られる化合物から出発し、実施例１１に類似する方法に従って白色結晶の形態で得られる（収率＝65％）。
融点＝145〜147℃
［α］D22＝−36°（ｃ＝1.03;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２７
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［５-（アミノイミノメチル）ピリジン-２-イル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二メタンスルホン酸塩
実施例２６によって得られる化合物0.64ｇ（0.9×10-3mol）のメタノール（12.5ml）溶液を調製し、そしてメタンスルホン酸86.3mgを加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてその後撹拌しながらエチルエーテル700ml中に注ぐ。得られる沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして水60mlに再度溶解する。得られる溶液をろ過しそして凍結乾燥して、白色薄片の形態の上記予期生成物0.675ｇを得る（収率＝92％）。
融点＝160℃（分解）
［α］D21＝−21°（ｃ＝1.03;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸＶII
３-［［１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］ピロリジン-２-イル］カルボニルアミノ］プロピオン酸メチルエステル
Ｎ-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリン6.85ｇ（13.4×10-3mol）、ＨＯＡＴ2.01ｇ（14,7×10-3mol）及びＥＤＣＩ2.83ｇ（14.7×10-3mol）のジメチルホルムアミド（50ml）中混合物を調製する。室温で15分間撹拌した後、この混合物をジメチルホルムアミド35mlとＮ-メチルモルホリン1.48ml（13.4×10-3mol）中2.06ｇのメチル４-アミノブチレート（塩酸塩の形態で）の溶液に滴加する。この反応混合物を室温で20時間撹拌し、そしてその後ジクロロメタン500ml、続いて水300mlを加える。傾瀉後有機相を再度水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮する。得られる粗製生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（3/7;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色結晶形態の上記予期生成物5.3ｇを得る（収率＝64.5％）。
融点＝64〜67℃
［α］D24＝−40.4°（ｃ＝1.10;ＣＨ2Ｃｌ2）
製造例ＸＸＶIII
３-［［１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］ピロリジン-２-イル］カルボニルアミノ］プロピオン酸塩酸塩
製造例ＸＸＶIIによって得られる化合物5.07ｇと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液9.1mlの混合物を90〜100℃で１時間加熱する。冷却後、水30mlを加え、そして水性相を酢酸エチル50mlで２回抽出し、そしてその後１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。不溶性生成物をジクロロメタンに再度溶解し、そして有機相を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、白色結晶形態の上記予期生成物2.8ｇを得る（収率＝53％）。
融点＝146〜148℃
［α］D24＝−21.2°（ｃ＝1.00;ＣＨ3ＯＨ）
実施例２８
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］メチルアミノカルボニル］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
製造例ＸＸＶIIIによって得られる酸２ｇ（1.58×10-3mol）のジメチルホルムアミド（20ml）溶液を調製し、そしてＥＤＣＩ0.364ｇ（1.89×10-3mol）及びＨＡＴＵ［Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート］0.723ｇ（1.89×10-3mol）を加える。30分間撹拌した後、Ｎ-メチルモルホリン0.52ml（4.7×10-3mol）、そしてその後４-（アミノイミノメチル）フェニルメタンアミン二塩酸塩0.352ｇ（1.58×10-3mol）を加える。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、そしてその後エチルエーテル150mlを加える。形成される沈殿物をろ過し、水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液10ml、そしてその後再度水で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥する。得られる粗製生成物を、溶出剤としてジクロロメタン／エタノール混合物（95/5;ｖ/ｖ）を使用しＮＨ2-グラフト化シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色結晶形態の上記予期生成物0.21ｇを得る（収率＝18％）。
融点＝112〜114℃
［α］D23＝−24°（ｃ＝0.64;ＣＨＣｌ3）
実施例２９
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］メチルアミノカルボニル］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩
実施例２８によって得られる化合物0.169ｇ（0.23×10-3mol）のジクロロメタン（８ml）溶液を調製し、そして１mol/lの塩化水素を含有するエチルエーテル溶液0.23mlを加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をエチルエーテルにとり、そしてろ過する。得られる固形物をエーテルで洗浄し、そしてその後水20mlに再度溶解する。得られる溶液をろ過し、そして凍結乾燥して、白色結晶形態の予期生成物0.16ｇを得る（収率＝90％）。
融点＝178〜180℃
［α］D27＝−3.5°（ｃ＝0.96;Ｃ2Ｈ5ＯＨ）
実施例３０
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］アミノカルボニル］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＶIIIによって得られる酸と４-（アミノイミノメチル）アニリンから出発し、実施例２８に類似する方法に従って白色結晶の形態で得られる（収率＝10％）。
融点＝140〜141℃
実施例３１
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］アミノカルボニル］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩
この予期生成物は、実施例３０によって得られる化合物から出発し、実施例２９に類似する方法に従って白色結晶の形態で得られる（収率＝90％）。
融点＝192〜193℃
製造例ＸＸＩＸ
４-［（２-メトキシフェニル）イミノ］-１，１，１-トリフルオロ-２-ペンタノン
２-メトキシアニリン28.4ｇ（0.23mol）と１，１，１-トリフルオロ-２，４-ペンタンジオン43.2ｇ（0.28mol）の混合物を調製し、そして撹拌しながら100〜105℃で１時間加熱する。冷却後、反応混合物をエチルエーテルに再度溶解し、そして得られる溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮して、ベージュ色の固形物形態の上記予期生成物59.1ｇを得る（収率＝99％）。
融点＝40℃
製造例ＸＸＸ
８-メトキシ-２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン
製造例ＸＸＩＸによって得られる化合物10ｇ（38×10-3mol）をポリリン酸50ｇと混合し、そしてこの混合物を撹拌しながら165℃で３時間加熱する。冷却後、反応媒体を氷水中に注ぐ。得られる混合物をエチルエーテルで抽出し、そして有機相を重炭酸ナトリウム溶液、希塩酸溶液、そしてその後水で洗浄する。有機相を乾燥しそして減圧下で濃縮した後、上記予期生成物5.2ｇがクリーム色の固形物形態で得られる（収率＝56％）。
融点＝112〜113℃
製造例ＸＸＸＩ
８-ヒドロキシ-２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン
製造例ＸＸＸによって得られる化合物6.15ｇ（25.5×10-3mol）のジクロロメタン（200ml）溶液を−60℃に冷却し、そしてジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液130mlを撹拌しながら滴加する。反応媒体を室温に戻しそして12時間撹拌する。この混合物を−60℃に冷却し、そしてメタノール140mlを徐々に加える。次いで、これを室温に戻し、そして２時間撹拌する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタンにとる。有機相を重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、そしてその後硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、黄色固形物の形態の上記予期生成物5.60ｇを得る（収率＝96％）。
融点＝60〜61℃
製造例ＸＸＸII
Ｎ-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリンメチルエステル
製造例ＸＸＸＩによって得られる化合物1.08ｇ（4.8×10-3mol）のジメチルホルムアミド（20ml）溶液を調製し、そして水素化ナトリウム0.156ｇ（5.2×10-3mol）を80％の油中懸濁物として加える。室温で１時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド25mlに溶解したＮ-［（３-ブロモメチル-２，４-ジクロロフェニル）スルホニル］-Ｌ-プロリンメチルエステル2.05ｇ（4.8×10-3mol）を加える。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、そしてその後水250mlを徐々に加える。この混合物をエチルエーテルで数回抽出し、そして合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮する。得られる粗製生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（70/30;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物の形態の上記予期生成物1.23ｇを得る（収率＝45％）。
融点＝164〜165℃
［α］D21＝−16°（ｃ＝1.00;ＣＨ2Ｃｌ2）
製造例ＸＸＸIII
Ｎ-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリン
メタノール10ml及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10ml中で、製造例ＸＸＸIIによって得られるエステル1.08ｇ（1.9×10-3mol）の溶液を調製し、撹拌しながらこの混合物を90〜100℃で２時間加熱し、そしてその後反応媒体を減圧下で濃縮する。残渣を水にとり、エチルエーテルを加え、そしてこの混合物を希塩酸溶液でｐＨ2.5に酸性化する。傾瀉しそして水性相をエチルエーテルで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮する。溶出剤として酢酸エチル／メタノール混合物（90/10;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、上記予期生成物0.95ｇがクリーム色粉末の形態で得られる（収率＝90％）。
融点＝215℃
［α］D25＝−2.3°（ｃ＝0.78;ＤＭＳＯ）
製造例ＸＸＸＩＶ
［３-［（４-シアノベンゾイル）アミノ］プロピル］カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステル
（３-アミノプロピル）カルバミン酸１，１-ジメチルエチルエステル（又はＮ-Ｂoc-１，３-プロパンジアミン）10ｇ（57×10-3mol）のジクロロメタン（75ml）溶液を調製し、そしてトリエチルアミン15.9ml（114×10-3mol）を加える。この混合物を氷浴で冷却し、そして４-シアノベンゾイルクロリド10.38ｇ（60×10-3mol）を徐々に加える。反応媒体を室温に戻し、10分間撹拌し、そしてその後水150ml中に注ぐ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、そして得られる有機相を１Ｎ塩酸溶液、次いで水で洗浄し、そして最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、黄土色結晶形態の上記予期生成物16.4ｇを得る（収率＝94％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
1.37（ｓ，９Ｈ）;1.63（ｍ，２Ｈ）;2.97（ｍ，２Ｈ）;3.26（ｍ，２Ｈ）;6.84（ｔ，１Ｈ）;7.97（ｓ，４Ｈ）;8.70（ｔ，１Ｈ）
製造例ＸＸＸＶ
Ｎ-（３-アミノプロピル）-４-シアノベンズアミド塩酸塩
製造例IIIによって得られる化合物16.4ｇ（54×10-3mol）を酢酸エチル150mlに溶解し、そしてその後2.6mol/lの塩化水素を含有する酢酸エチル溶液104mlを加える。この混合物を室温で24時間撹拌し、そしてその後減圧下で濃縮する。得られる粗製生成物をエチルエーテルで洗浄し、そして真空下40℃で乾燥して、オフホワイト固形物形態の上記予期生成物12.15ｇを得る（収率＝94％）。
融点＝176〜180℃
製造例ＸＸＸＶＩ
１-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（４-シアノフェニル）カルボキシルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＸIII及びＸＸＸＶによって得られる化合物から出発しそしてＮ-メチルモルホリンの存在下で、製造例Ｖに類似する方法に従って白色結晶の形態で得られる（収率＝53％）。
融点＝92〜94℃
［α］D24＝−30°（ｃ＝1.01;ＣＨＣｌ3）
製造例ＸＸＸＶII
１-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-［（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＸＶＩによって得られる化合物から出発し、製造例IIに類似する方法に従って黄色結晶の形態で得られる（収率＝16％）。
融点＝192〜194℃
［α］D22＝−11°（ｃ＝1.00;ＤＭＳＯ）
製造例ＸＸＸＶIII
１-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-［（アミノ）（アセトキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＸＶIIによって得られる化合物から出発し、製造例IIIに類似する方法に従って白色結晶の形態で得られる（収率＝96％）。
融点＝170〜172℃
［α］D24＝−13°（ｃ＝0.49;ＤＭＳＯ）
実施例３２
１-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＸＸＶIIIによって得られる化合物から出発し、実施例１１に類似する方法に従って、淡黄色固形物の形態で得られる（収率＝70％）。
融点＝142〜144℃
［α］D24＝−35°（ｃ＝0.95;ＣＨ3ＯＨ）
実施例３３
１-［［３-［［２-メチル-４-（トリフルオロメチル）キノリン-８-イル］オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミドメタンスルホン酸塩
この予期生成物は、実施例３２によって得られる化合物から出発し、実施例２７に類似する方法に従って、凍結乾燥後に、淡黄色薄片の形態で得られる（収率＝97％）。
融点＝150〜154℃
［α］D21＝−33.5°（ｃ＝0.98;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＸＸＩＸ
２，６-ジメチル-３-（クロロスルホニル）安息香酸
クロロスルホン酸４mlを２，６-ジメチル安息香酸１ｇ（0.067mol）に徐々に加え、そしてこの反応混合物を55℃で１時間撹拌する。冷却後、混合物を氷水100ml中に注ぐ。形成される沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、そしてその後真空下のデシケーターで乾燥して、白色固形物の形態の上記予期生成物1.22ｇを得る（収率＝73％）。
融点＝146℃
製造例ＸＬ
２，６−ジメチル-３-［［２（Ｓ）-（メトキシカルボニル）ピロリジン-１-イル］スルホニル］安息香酸
この予期生成物は、製造例ＸＸＸＩＸによって得られる酸クロリドとＬ-プロリンメチルエステルから出発し、製造例ＸＩＶに類似する方法に従って、クリーム色固形物の形態で得られる（収率＝32％）。
融点＝110℃
［α］D29＝−30.5°（ｃ＝0.60;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＬＩ
Ｎ-［（２，４-ジメチル-３-（クロロカルボニル）フェニル）スルホニル］-Ｌ-プロリンメチルエステル
製造例ＸＬによって得られる酸0.77ｇ（2.26×10-3mol）のトルエン（25ml）中懸濁物を調製し、そして塩化チオニル0.30ｇ（2.5×10-3mol）を加える。この反応混合物を、撹拌しながら４時間還流し、そしてその後減圧下で濃縮する。冷却すると油状残渣は結晶化してベージュ色の固形物形態の上記予期生成物0.80ｇが得られる（収率＝98％）。
融点＝92℃
［α］D26＝−13°（ｃ＝0.33;ＣＨＣｌ3）
製造例ＸＬII
Ｎ-［（２，４-ジメチル-３-（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル］-Ｌ-プロリンメチルエステル
製造例ＸＬＩによって得られる酸クロリド0.83ｇ（2.31×10-3mol）のジグリム（30ml）溶液を調製し、そして水素化ホウ素ナトリウム0.1ｇを80℃で少量ずつ加える。この反応混合物を80℃で30分間撹拌し、そしてその後冷却する。水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮する。この粗製生成物を、溶出剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物（9/1;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、油状物形態の上記予期生成物500mgを得る（収率＝69％）。
［α］D26＝−28.5°（ｃ＝0.66;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＬIII
Ｎ-［［２，４-ジメチル-３-（メチルスルホニルメチル）フェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリンメチルエステル
製造例ＸＬIIによって得られるアルコール0.46ｇ（1.4×10-3mol）のジクロロメタン（７ml）溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン0.356ｇ（3.5×10-3mol）、次いでメタンスルホニルクロリド0.37ｇ（3.2×10-3mol）を加える。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして続いて重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。有機相を乾燥し、そしてその後減圧下で濃縮して、主として上記予期生成物及びその対応するクロロメチル化誘導体を含有する油状物0.57ｇを得る。この油状物を次の工程で直接使用する。
製造例ＸＬＩＶ
Ｎ-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリンメチルエステル
水素化ナトリウム（油中80％懸濁物として）45mg（1.5×10-3mol）を２，４-ジメチル-８-ヒドロキノリン0.23ｇ（1.3×10-3mol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に加える。室温で30分間撹拌した後、製造例ＸＬIIIによって得られる化合物550mgのジメチルホルムアミド（３ml）溶液を加える。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷水100ml中に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物（80/20;ｖ/ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無定形固形物の形態の上記予期生成物367mgを得る（収率＝56％）。
融点＝50℃
［α］D26＝−15°（ｃ＝0.39;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＬＶ
Ｎ-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｌ-プロリン
この予期生成物は、製造例ＸＬＩＶによって得られる化合物から出発し、製造例ＸＸＸIIIに類似する方法に従って、白色固形物の形態で得られる（収率＝88％）。
融点＝136℃
［α］D26＝−67°（ｃ＝0.57;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＬＶＩ
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［（４-シアノフェニル）カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＬＶ及びＸＸＸＶによって得られる化合物から出発し、製造例Ｖに類似する方法に従って、白色結晶の形態で得られる（収率＝78％）。
融点＝68℃
［α］D23＝−28°（ｃ＝0.33;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＬＶII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-［（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＬＶＩによって得られる化合物から出発し、製造例IIに類似する方法に従って白色固形物の形態で得られる（収率＝93％）。
融点＝130℃
［α］D23＝−23°（ｃ＝0.40;ＣＨ3ＯＨ）
製造例ＸＬＶIII
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-［（アミノ）（アセトキシイミノ）メチル］フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＬＶIIによって得られる化合物から出発し、製造例IIIに類似する方法に従って白色結晶の形態で得られる（収率＝93％）。
融点＝60℃
［α］D23＝−24°（ｃ＝0.39;ＣＨ3ＯＨ）
実施例３４
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド
この予期生成物は、製造例ＸＬＶIIIによって得られる化合物から出発し、実施例１１に類似する方法に従って白色固形物の形態で得られる（収率＝79％）。
融点＝150℃
［α］D23＝−35°（ｃ＝0.39;ＣＨ3ＯＨ）
実施例３５
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジメチルフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩
実施例３４によって得られる化合物0.56ｇ（0.83×10-3mol）のメタノール（４ml）溶液を調製し、そしてエチルエーテル中塩化水素飽和溶液１mlを加える。この混合物を15分間撹拌した後、エチルエーテル50mlを加える。形成される沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥し、そしてその後水10mlに溶解する。得られる溶液をろ過し、そして凍結乾燥して、白色粉末形態の上記予期生成物0.58ｇを得る（収率＝94％）。
融点＝195℃
［α］D19＝−86°（ｃ＝0.47;ＣＨ3ＯＨ）
実施例３６
１-［［３-［（２，４-ジメチルキノリン-８-イル）オキシメチル］-２，４-ジクロロフェニル］スルホニル］-Ｎ-［３-［［４-（アミノイミノメチル）フェニル］カルボニルアミノ］プロピル］-２（Ｓ）-ピロリジンカルボキサミド二メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸1.59ｇ（16.5×10-3mol）のメタノール（15ml）溶液を調製し、そして実施例５によって得られる化合物5.87ｇ（8.25×10-3mol）のメタノール溶液を撹拌しながら徐々に加える。この混合物を室温で30分間撹拌し、そしてその後得られる溶液をエチルエーテル600ml中に注ぐ。形成される白色沈殿物をろ過し、フィルター上でエーテルで洗浄し、そしてその後真空下のデシケーター中で乾燥し、そして水50mlに再度溶解する。得られる溶液をろ過し、そしてその後凍結乾燥して、白色粉末形態の上記予期生成物6.6ｇを得る（収率＝88％）。
融点＝174〜176℃
［α］D24＝−29°（ｃ＝0.30;ＣＨ3ＯＨ）
本発明による生成物の活性はブラジキニンレセプターと結合する能力に関して評価した。ブラジキニンを主要な代表例とするキニンは、実際上炎症性応答の重要な原因となりそしてそれ故炎症性疾患の病態生理学に関与していると思われる小さなペプチドの１つの群を形成する。更に、ブラジキニンは既知の最も強力な鎮痛剤の１つである。キニンはＢ1及びＢ2と呼ばれる２つのタイプのレセプターを活性化する。Ｂ2レセプターは、Ｇタンパク質と結合した７個の膜貫通ドメインを有するレセプターの大きなファミリーに属する。本発明において、本発明者はＢ2レセプターと結合しそしてそれによってブラジキニンの結合を遮断する化合物を記載する。
次の薬理試験を使用する：回腸断片を雄モルモット［Dunkin-Hartley系（Iffa Credo, l’Arbresle、フランス国）から単離し、そして次のＴＥＳ緩衝液：ＴＥＳ25mＭ、1,10-フェナンスロリン１mＭ（ｐＨ6.8）、バシトラシン140μg/ml、ＢＳＡ １ｇ/l、中で粉砕する。次いで、遠心（18,000rpm;20分;４℃）して膜を単離する。結合試験は、このＴＥＳ緩衝液中、20℃で90分の平衡時間で１試験当たり［3Ｈ］-ブラジキニン（120pＭ）及び膜タンパク質50μg（最終容量500μl）を使用して実施する。次いで、［3Ｈ］-ブラジキニンの結合阻害パーセントを、10-6Ｍの濃度の本発明による試験化合物の１つの存在下で測定する。
これらの試験から得られる結果（「活性」として示されている）は本明細書に示した実施例を参照して下記表Ｉで照合されている。この表では、Ｐosは基Ｂに対する芳香環（又は複素芳香環）上のアミジン基の位置を示し；「塩」の欄では、Ｃhlはその化合物が塩酸塩の形態であることを示し、そしてＭｓはその化合物がメタンスルホン酸塩の形態であることを示している。
［3Ｈ］-ブラジキニンとモルモットＢ2レセプターとの結合を阻害する本発明の化合物（表Ｉ参照）はまた、クローン化しそして安定な態様でＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）中にトランスフェクションしたヒトＢ2レセプターとも結合する。かくして、この試験では、幾つかの化合物は10μＭの濃度で［3Ｈ］-ブラジキニンとＢ2レセプターとの結合を少なくとも95％阻害する。
本発明の化合物は疼痛の治療、そして特に、ブラジキニン又はその類似体に係わる多数の病理学的状態の治療において有用である。これらの病理学的状態には、敗血症性及び出血性ショック、アナフィラキシー反応、関節症、リウマトイド多発性関節炎、鼻炎、喘息、胃腸管の炎症性疾患（例えば、大腸炎、直腸炎、クローン病）、膵臓炎、或る種の腫瘍、遺伝性血管浮腫、偏頭痛、脳脊髄炎、髄膜炎、大脳血管合併症（特に、脳外傷性ショックによって引き起こされるもの）、或る種の神経障害、血管炎症状態（例えば、下肢のアテローム性動脈硬化症及び動脈炎）、疼痛状態（例えば、頭痛、歯痛、生理痛）、早発性子宮収縮、膀胱炎及び火傷が含まれる。本発明による化合物はまた、抗ウイルス剤の増強にも有用である。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で又は非毒性付加塩の形態で、生理学的に許容可能な賦形剤と一緒に使用することができ、そしてヒト治療法では一般的に、経口、静脈内、筋肉内若しくは皮下注射、経皮、エアゾール又は坐剤で投与できる形態で約１〜1000mg／日の投与量で処方される。
これらの化合物はまた、局所的に、例えばゲル又は軟膏の形態で投与することもできる。
本発明の化合物はまた、特にホルモン−レセプター相互作用を試験するための薬理学的試薬としても有用である。薬理学的試薬としての使用では、ブラジキニンＢ2レセプターの立体配座研究用又はこのタイプのレセプターに係わる結合試験用、例えばブラジキニンＢ2レセプターに対して親和性を示し得る新規化合物の評価用に意図された放射性リガンドを得るために、本発明による化合物の１つを放射能標識した誘導体（例えば、トリチウム［3Ｈ］又は硫黄［35Ｓ］を使用して）が必要である。
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