(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸水素塩及び生理的に許容されるカルボン酸を含み、6.9-7.8のpH値に調節した注入溶液または透析溶液の製法であって、
溶液に最低１種類のカルボン酸エステルを最低２mmol／ｌ濃度で加え、その溶液を１００℃以上の加熱処理にかけ、カルボン酸エステルをカルボン酸とアルコールに分解することを特徴とする製法。
【請求項２】
浸透活性物質をさらに含む腹膜透析のための溶液の製造における請求項１記載の方法の使用。
【請求項３】
少なくとも次の成分、すなわち炭酸水素塩、生理的に許容されるカルボン酸及び生理的に許容されるアルコールを含む、pH6.９ないし7.８をもつ医学的注入溶液または透析溶液。
【請求項４】
最低２mmol／ｌのカルボン酸エステルが加えられることを特徴とする請求項３記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生理的に耐え得るpH値をもつ炭酸水素塩含有注入または透析溶液の製法、及びこの方法の腹膜透析溶液製造への使用、及び注入または透析溶液、特に腹膜透析溶液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えば、急性または慢性腎不全患者では、代替療法によって低下した腎機能を代償しなければならない。このような代替療法とは血液透析及び腹膜透析である。いわゆる連続外来腹膜透析（ＣＡＰＤ）では腎臓病患者の腹腔に１日に何回も新鮮腹膜透析液を満たさなければならない。この種の透析では腹膜全体の内側に張りめぐらされた腹膜で解毒及び脱水が行われる。腹膜は物質交換においては半透膜となり、溶解した物質がそれを介して拡散して入る。２ないし３時間以内に拡散によって、作りたての、充填された腹膜透析溶液中に尿として排泄されるべき物質の濃度が増加する。同時に、浸透圧平衡にしたがい、限外濾過による液体の除去がおこなわれる。腹膜透析溶液は４ないし８時間腹腔にとどまり、その後カテーテルによって外に流し出される。その操作は通例１日４回行われる、すなわち流入及び流出時を除いて腹腔は常に溶液で満たされている。
【０００３】
電解質及び浸透活性物質の他にＣＡＰＤ溶液に、患者の酸塩基収支を調節する緩衝物質、特にアシドーシスを阻止または除去する緩衝液を含む。これまでは緩衝のためにはほとんど酢酸ナトリウムが使われてきた。しかしＣＡＰＤ溶液の生体親和性に関する研究において、ラクテート含有溶液がヒトの細胞の生命機能に不都合に作用することがわかった（参照例：Bronswijk,Verbrugh,Bos,Heezius, Oe,van der Meulen,Verhoef,市販連続外来腹膜透析（ＣＡＰＤ）液の細胞障害作用（Cytotoxic effects of commercial continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) fluids)、 Peritoneal Dialysis International 9 巻（１９８９）１９７−２０２ぺージ；または Witowski Topley, Jorres, ラクテート緩衝腹膜透析液の、ヒト腹膜中皮細胞インターロイキン・６及びプロスタグランジン合成に対する影響（Effect of Iactate-buffered peritoneal dialysis fluids onhuman peritoneal mesothelial cell interleukin-6 and prostaglandin synthesis)、 Kidney International 46 巻(1９９４）；２８２−２９３ページ）。生理的pH値を有する炭酸水素塩含有ＣＡＰＤ溶液がより良い耐溶性をもつことは証明されている（参照例：Schambye, Pederson, Christensen, Berthelsen, Wang,種々のバイカーボネート／ラクテート比をもつＣＡＰＤ溶液の細胞傷害性（The cytotoxicity of CAPD eolutions with different bicarbonate/lactate ratios)、 Peritoneal Dislysis International 13 巻、付録２（１９９３）：１１６−１１８ページ）。
【０００４】
ＥＰ  ０３３９５４９には、２コンパートメントの混合によって作られた炭酸水素塩イオン含有ＣＡＰＤ溶液が記載されている。生成混合溶液は7.２から7.４までの範囲の生理的pHを有し、２０ないし４０ mmol ／ｌ炭酸水素塩イオンを含む。炭酸水素塩含有溶液の調製はむずかしい、なぜならばこの塩の溶解後には次式による平衡によって常に二酸化炭素が形成されるからである。
【０００５】
【化１】
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二酸化炭素は挿入時、攪拌時及び保存時に溶液から除去され、従って、pH値の上昇を導く。pH値を目標のpH領域に保つためには、充填前にその溶液に二酸化炭素またはその他の酸を加えなければならない。しかし後者の場合炭酸水素塩含量が低下する；これは含量表示の点で、ひいてはこの溶液のＣＡＰＤへの使用の点で問題である。
ＣＡＰＤ溶液は先ず最初にフレキシブルな合成樹脂容器に満たし、その後加熱蒸気滅菌にさらす。ＣＯ2 に対する遮断作用をもった箔があるとはいえ、このプロセスでＣＯ2 損失及びpH上昇がおきるのは不可避である。
ＣＡＰＤ溶液におけるその他の困難は、高すぎるpH値では炭酸塩が生じ、それは溶液中にある電解質、特にカルシウムイオンと共に、例えば炭酸カルシウム沈殿の形で難溶性の沈殿物を形成する。したがって溶液の安定のためには、pH値の調節が非常に重要である。
【０００６】
ＥＰ  ５６４６７２Ａ１からは、pH安定性が改良された、pH値の観点で生理的組成をもつ腹膜透析液が公知である。この腹膜透析液は、使用直前に２つの個々の溶液から作られる；その際第１の単一溶液は浸透活性物質を含み、第２の単一溶液は炭酸水素塩イオンを含む。第１の単一溶液はモノ及び／またはジカルボン酸のアニオンを含み、pH値4.５ないし5.８を有し、第２の単一溶液はアミノ酸成分またはペプチド成分を含み、7.２ないし１0.０のpH値を有する。使用するばかりになった溶液は２３ないし２６mmol／ｌの炭酸水素塩イオンを含む。この前から公知の腹膜透析液でも、別々に準備した個々の溶液を一緒に混ぜ、それから短時間内に使用することが依然として必要である。
前に腹膜透析に関して行われた考察は一般的に炭酸水素塩含有注入または透析溶液に当てはまる。
すべての方法で共通なのは、予定した加熱蒸気滅菌或いは加熱滅菌の範囲でＣＯ2 は逃げ去り、それによってpH値は上昇する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明の目的は、生理的に耐え得るpH値をもち、それぞれに調節したpH値の変動ができるだけ小さい、炭酸水素塩含有注入または透析溶液の製法を開発することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明により、この目的は、種類ごとの方法から始まり請求項１の特徴的指標によって解決する。それによると、溶液にカルボン酸エステルを入れ、その溶液を１００℃以上に加熱処理する；その結果カルボン酸エステルはほとんど完全にカルボン酸とアルコールに分解する。
加えるカルボン酸エステルはカルボン酸の中性誘導体である。水溶性カルボン酸エステルは溶液のpH値と温度にしたがって等式２により種々の速度で加水分解する。
【０００９】
【化２】
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【００１０】
高められた温度では加水分解は速やかにかつ定量的に進行する。溶液を加熱蒸気滅菌の場合のように、１００℃以下の温度で加熱滅菌すると、カルボン酸エステルのほぼ定量的な加水分解がおきる。カルボン酸エステルの加水分解が塩基の存在下でおきると、等式２から発生したカルボン酸は対応する塩を形成する。その塩基が例えば炭酸水素ナトリウムである場合、等式（３）にしたがい、カルボン酸のナトリウム塩と二酸化炭素が生成する。エステルの加水分解の際には溶液の酸性化もおきる。
【００１１】
【化３】
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本発明により、上記の反応によって炭酸水素塩含有溶液のpH値は確実に調節される。
本発明の方法の好適形は、主たる請求に続く副請求から明らかになる。
本発明はさらに本発明による上記の方法を腹膜透析溶液に使用することに関係する。この際その溶液は技術的現状から公知のように、付加的に浸透活性物質、例えばグルコースを含む。
最後に、本発明は医学的注入または透析溶液、特に、少なくとも下記の諸成分を含む腹膜透析溶液に関係する；炭酸水素塩、特に炭酸水素ナトリウム、生理的に許容されるカルボン酸及び生理的に許容されるアルコール；この際pH値は6.９から7.８までの範囲に調節される。請求項１２にしたがうこの医学的注入または透析溶液の好適実施態様は請求項１３ないし１７から明らかである。
本発明のその他の詳細及び利点は次に詳しく記載される例から明らかである：
比較例では、１０mmol／ｌエチルラクテートを６０mmol／ｌ炭酸水素ナトリウム溶液中で、室温で２４時間、下記の等式（等式４）によるエステル加水分解にかける；
【００１２】
【化４】
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室温ではこの場合２４時間中にエステルの約６％だけが加水分解された。
これに対して、上記の溶液を１２１℃で加熱した。これは加熱蒸気滅菌の条件に相当する。結果を表１に示す。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
表１から、約２０分後にエステルはほぼ定量的に加水分解されることがわかる。
ここに挙げた例では乳酸の他に、炭酸水素ナトリウムの存在下で、カルボン酸の対応する塩−乳酸ナトリウム−も生成する。等式５でこれをあらわすと次のようになる。
【００１５】
【化５】
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表２には、種々のカルボン酸エステルを種々の濃度で炭酸水素塩含有溶液に加えた場合にあらわれるpH値が例として記載される。これらの例は或るカルボン酸エステルまたはこれらエステルの或る濃度の使用に制限するものではない。
カルボン酸に代わるものとして炭酸エステルも使用できる。それは分解してＨ2 ＣＯ3 になり、或いは水と二酸化炭素になる。
【００１６】
【化６】
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本発明の観点では炭酸エステルはカルボン酸エステルに包含され、或いは炭酸はカルボン酸に包含されるものとする。
表２に示した実験結果に基づく溶液を１リットル合成樹脂溶液に満たした。充填容器を温度１２１℃のオートクレーブに入れた。このオートクレーブ温度に達した後この温度を３０分間保持した。滅菌後あらわれるpH値を表２に示す。
【００１７】
【表２】
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